(57)【要約】  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸが、本明細書中に定義の式Ｉを有する化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤である。更に開示するのは、ＨＣＶ感染を処置するおよびＨＣＶ複製を阻害する組成物および方法である。2013530198.tif 000020
2013530198.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013530198.tif 000018
［式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり：
Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ：
【化２】
2013530198.tif 000019
から成る群より選択され、ここにおいて、
Ｒ５は、水素またはＣ１−３アルキルであり、そしてＲ１ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよく；
Ｒ２は、（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリール、または（ｃ）ＮＲａＲｂであり、ここにおいて、該アリールまたは該ヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてよく；
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、環状アミンであって、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（式中、ｎは、０〜２である）で独立して置換された、そして更に、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよいものであり；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｏ２ＳＲ４であり、ここにおいて、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−ＮＲｅＲｆであり；
ＲｅおよびＲｆは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたは（ＣＨ２）２−６ＮＲｇＲｈであり、または（ii）それらが結合している窒素と一緒に、（ＣＨ２）２Ｘ５（ＣＨ２）２であり、ここにおいて、Ｘ５は、ＯまたはＮＲｇであり、そしてＲｇは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシルまたはＣ１−３アルキルスルホニルであり；
Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、ＣＨＲ４ａＲ４ｂまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、
（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＤ３、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはヒドロキシより選択され；または
（ii）一緒になった場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキル、ＣＤ３、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはＣ１−２フルオロアルキルであり、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、３−オキセタニルまたはテトラヒドロフラン−２−イルである］
を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよいＲ１ａであり、Ｒ２が、（ａ）アリールまたは（ｂ）ヘテロアリールであり、ここにおいて、該アリールまたは該ヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換され、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよく、ｎが０であり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択され、または（ii）一緒になった場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノまたはＣ１−２フルオロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、フェニルであり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、ＭｅまたはＣＤ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよいＲ１ａであり、Ｒ２が、ＮＲａＲｂであり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択され、または（ii）一緒になった場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノまたはＣ１−２フルオロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＮＲａＲｂが、Ｎ１−ピロリジン−３−イルメチルメタンスルホンアミドである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｒ１ｄであり；Ｒ２が、（ａ）アリールまたは（ｂ）ヘテロアリールであり、ここにおいて、該アリールまたは該ヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換され、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよく、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択され、または（ii）一緒になった場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノまたはＣ１−２フルオロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、フェニルであり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、ＭｅまたはＣＤ３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｒ１ｄであり、Ｒ２が、ＮＲａＲｂであり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択され、または（ii）一緒になった場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノまたはＣ１−２フルオロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＮＲａＲｂが、Ｎ１−ピロリジン−３−イルメチルメタンスルホンアミドである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｒ１ｂであり、Ｒ５が、水素またはメチルであり、Ｒ２が、フェニルであって、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換された、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよいものであり、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、ＭｅまたはＣＤ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｒ１ｃであり、Ｒ２が、フェニルであって、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換された、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよいものであり、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、ＭｅまたはＣＤ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｒ１ｅであり、Ｒ２が、フェニルであって、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換された、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよいものであり、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、ＭｅまたはＣＤ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物であって、
Ｎ−｛４−［２−tert−ブチル−４−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−キナゾリン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−tert−ブチル−４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−キナゾリン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−tert−ブチル−４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−キナゾリン−７−イル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−tert−ブチル−４−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−キナゾリン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−tert−ブチル−４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−｛４−［２−tert−ブチル−４−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
治療的活性物質として用いるための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の処置または予防のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の処置または予防用の薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の処置または予防のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／または、ＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬を共投与することを更に含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
免疫系モジュレーターが、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
免疫系モジュレーターが、インターフェロンまたは化学誘導体化インターフェロンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
抗ウイルス化合物が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
細胞中におけるＨＣＶの複製を阻害する方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を送達することによる方法。
【請求項２４】
医薬組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＨＣＶ ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼを阻害する、式Ｉを有する非ヌクレオシド化合物およびそれらの特定の誘導体を提供する。これら化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染の処置に有用である。それらは、特に、Ｃ型肝炎ウイルス（Hepatitis Ｃ Virus：ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶ複製の阻害剤として、そしてＣ型肝炎感染の処置用に有用である。
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中至る所で慢性肝臓疾患の主要原因である。（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112）。ＨＣＶに感染した患者は、肝臓の硬変およびそれに続く肝細胞癌を発生するリスクがあり、したがって、ＨＣＶは、肝臓移植のための主要な指標である。
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス属、ペスチウイルス属、およびＣ型肝炎ウイルスを包含するハパセイウイルス（hapaceiviruses）属を包含するフラビウイルス科（Flaviviridae）というウイルス科のメンバーとして分類された（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。ＨＣＶは、およそ９．４ｋｂのポジティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープ付きウイルスである。そのウイルスゲノムは、高度に保存された５’未翻訳領域（ＵＴＲ）、およそ３０１１アミノ酸のポリタンパク質前駆体をエンコードしている長いオープンリーディングフレーム、および短い３’ＵＴＲから成る。
【０００４】
ＨＣＶの遺伝分析は、ＤＮＡ配列の３０％を超えて異なる６種類の主要遺伝子型を識別した。３０を超えるサブタイプが区別された。米国では、感染した個体のおよそ７０％が、１ａ型および１ｂ型感染を有する。１ｂ型は、アジアにおいて最も優勢なサブタイプである。（X. Forns and J. Bukh, Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 1995 15:41-63）。残念ながら、１型感染性は、２型かまたは３型かどちらの遺伝子型よりも療法に耐性である（N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235）。
【０００５】
ウイルス構造タンパク質には、ヌクレオキャプシドコアタンパク質（Ｃ）および二つのエンベロープ糖タンパクＥ１およびＥ２が含まれる。ＨＣＶは、更に、二つのプロテアーゼ、すなわち、ＮＳ２−ＮＳ３領域によってエンコードされる亜鉛依存性メタロプロテイナーゼおよびＮＳ３領域中にエンコードされるセリンプロテアーゼをエンコードしている。これらプロテアーゼは、前駆体ポリタンパク質の特定領域の成熟ペプチドへの切断に必要とされる。非構造タンパク質５のカルボキシル半分であるＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含有する。残りの非構造タンパク質ＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂの機能およびＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端半分）の機能は、依然として未知である。ＨＣＶ  ＲＮＡゲノムによってエンコードされる非構造タンパク質の大部分は、ＲＮＡ複製に関与していると考えられる。
【０００６】
現在、一定数の承認された療法が、ＨＣＶ感染の処置に利用可能である。ＨＣＶ感染を処置するおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための新しいおよび既存の治療的アプローチは、概説されてきた。R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker et al., Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219。
【０００７】
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；Virazole（登録商標））は、合成の非インターフェロン誘発性広域スペクトル抗ウイルスヌクレオシド類似体である。リバビリンは、Flaviviridae を含めたいくつかのＤＮＡウイルスおよびＲＮＡウイルスに対してin vitro 活性を有する（Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114）。単独療法の場合、リバビリンは、４０％の患者において血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常レベルへ減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低下させることはない。リバビリンは、更に、有意の毒性を示し、貧血を引き起こすことが知られている。ビラミジン（Viramidine）は、肝細胞中においてアデノシンデアミナーゼによってリバビリンに変換されるリバビリンプロドラッグである（J. Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9）。
【０００８】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、慢性肝炎の処置に、ほぼ１０年間利用されてきている。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞によって生産される糖タンパク質である。二つの異なったタイプのインターフェロンが認められている。１型には、いくつかのインターフェロンαおよび一つのインターフェロンβが含まれ、２型には、インターフェロンγが含まれる。１型インターフェロンは、主に、感染した細胞によって生産され、そして隣接する細胞をde novo感染から保護する。ＩＦＮは、ＨＣＶを含めた多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、しかもＣ型肝炎感染の単独処置として用いられる場合、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能レベルへ抑制する。更に、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常にする。残念ながら、ＩＦＮの作用は一時的である。療法の停止は、７０％の再発率を生じ、そして１０〜１５％だけが、正常血清アラニントランスフェラーゼレベルで持続性ウイルス学的応答を示す。（Davis, Luke-Bakaar，上記）。
【０００９】
早期ＩＦＮ療法の一つの限界は、血液からのタンパク質の急速クリアランスであった。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）でのＩＦＮの化学誘導体化は、実質的に改善された薬物動態学的性質を有するタンパク質を生じた。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、インターフェロンα−２ａおよび４０ｋＤ分枝状モノメトキシＰＥＧのコンジュゲートであり、そしてＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）は、インターフェロンα−２ｂおよび１２ｋＤモノメトキシＰＥＧのコンジュゲートである。（B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release 2001 72:217-224）。
【００１０】
リバビリンおよびインターフェロン−□でのＨＣＶの組み合わせ療法は、現在、ＨＣＶのための最適療法である。リバビリンおよびＰＥＧ−ＩＦＮ（以下）を組み合わせることは、１型ＨＣＶの患者の５４〜５６％に持続性ウイルス応答（ＳＶＲ）を引き起こす。そのＳＶＲは、２型および３型ＨＣＶについて８０％に近づく。（Walker，上記）。残念ながら、組み合わせ療法は、臨床的挑戦を与える副作用も生じる。うつ病、インフルエンザ様症状および皮膚反応は、皮下ＩＦＮ−□に関連し、そして溶血性貧血は、リバビリンでの持続性処置に関連している。
【００１１】
抗ＨＣＶ治療薬としての薬物開発に可能性がある多数の分子標的が、現在、識別されており、ＮＳ２−ＮＳ３オートプロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼが含まれるが、これに制限されるわけではない。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、一本鎖ポジティブセンスＲＮＡゲノムの複製に絶対不可欠である。この酵素は、医薬品化学者の間の有意の関心を引き出した。
【００１２】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、更に、ウイルス感染、具体的には、Ｃ型肝炎感染および生体宿主の疾患を処置するおよび予防する場合に、互いの組み合わせで用いた時に、および他の生物活性剤であって、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉性ＲＮＡ化合物、アンチセンス化合物、ヌクレオチド類似体、ヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、イムノモジュレーター、肝臓保護剤（hepatoprotectants）、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス薬および抗感染化合物から成る群が含まれるがこれに制限されるわけではないものとの組み合わせで用いた時に有用である。このような組み合わせ療法は、更に、本発明の化合物を、他の薬剤または増強剤であって、リバビリンおよび関連化合物、アマンタジンおよび関連化合物、いろいろなインターフェロンであって、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ等、更には、ペグ化インターフェロンなどの別の形のインターフェロンなどのものなどと同時にかまたは逐次的に与えることを含んでよい。更に、リバビリンおよびインターフェロンの組み合わせは、本発明の少なくとも一つの化合物との追加の組み合わせ療法として投与することができる。
【００１３】
現在開発中の他のインターフェロンには、アルブインターフェロン（albinterferon）−α−２ｂ（Albuferon）、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−ω、ＬＯＣＴＥＲＯＮＴＭおよびインターフェロン−α−２ｂＸＬが含まれる。これらおよび他のインターフェロンは、市場に届いているので、本発明の化合物との組み合わせ療法でのそれらの使用が期待される。
【００１４】
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、薬物発見のための別の標的であり、開発中の化合物には、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１２８、ＩＤＸ１８４／ＩＤＸ１０２、ＰＦ−８６８５５４（Pfizer）、ＶＣＨ−７５９（ViroChem）、ＧＳ−９１９０（Gilead）、Ａ−８３７０９３およびＡ−８４８８３７（Abbot）、ＭＫ−３２８１（Merck）、ＧＳＫ９４９６１４およびＧＳＫ６２５４３３（Glaxo）、ＡＮＡ５９８（Anadys）、ＶＢＹ７０８（ViroBay）が含まれる。
【００１５】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤は、更に、ＨＣＶの処置に潜在的に有用であると識別された。臨床試験中のプロテアーゼ阻害剤には、ＶＸ−９５０（Telaprevir, Vertex）、ＳＣＨ５０３０３４（Broceprevir, Schering）、ＴＭＣ４３５３５０（Tibotec/Medivir）およびＩＴＭＮ−１９１（Intermune）が含まれる。開発の早期段階にある他のプロテアーゼ阻害剤には、ＭＫ７００９（Merck）、ＢＭＳ−７９００５２（Bristol Myers Squibb）、ＶＢＹ−３７６（Virobay）、ＩＤＸＳＣＡ／ＩＤＸＳＣＢ（Idenix）、ＢＩ１２２０２（Boehringer）、ＶＸ−５００（Vertex）、ＰＨＸ１７６６ Phenomix）が含まれる。
【００１６】
研究中の抗ＨＣＶ療法のための他の標的には、ＮＳ５ｂへのＲＮＡ結合を阻害するシクロフィリン阻害剤；ニタゾキサニド（nitazoxanide）；Celgosivir（Migenix）；α−グルコシダーゼ−１の阻害剤；カスパーゼ阻害剤；Toll 様受容体アゴニスト；および Zadaxin（SciClone）などの免疫刺激剤が含まれる。
【００１７】
現在のところ、Ｃ型肝炎（Hepatitis Ｃ）ウイルス（ＨＣＶ）の予防的処置は存在しないし、しかもＨＣＶに対してのみ存在する現在承認されている療法は限られている。新しい医薬化合物の設計および開発が不可欠である。
【００１８】
本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸが、次の通りである式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１９】
【化１】
2013530198.tif 000003
【００２０】
Ｘは、ＣＨまたはＮである。
Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ：
【００２１】
【化２】
2013530198.tif 000004
【００２２】
（式中、Ｒ５は、水素またはＣ１−３アルキルである）
から成る群より選択され、そしてＲ１ａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよい。
【００２３】
Ｒ２は、（ａ）アリール、（ｂ）ヘテロアリール、または（ｃ）ＮＲａＲｂであり、ここにおいて、このアリールまたはこのヘテロアリールは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜３個の置換基で独立して置換されていてよい。
【００２４】
ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、環状アミンであって、該、環状アミンは、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ（式中、ｎは、０〜２である）で独立して置換され、そして更に、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンより独立して選択される１個または２個の基で置換されていてよい。
【００２５】
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アシル、Ｏ２ＳＲ４であり、ここにおいて、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−ＮＲｅＲｆである。
【００２６】
ＲｅおよびＲｆは、（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、または（ＣＨ２）２−６ＮＲｇＲｈであり、または（ii）それらが結合している窒素と一緒に、（ＣＨ２）２Ｘ５（ＣＨ２）２であり、ここにおいて、Ｘ５は、ＯまたはＮＲｇであり、そしてＲｇは、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アシルまたはＣ１−３アルキルスルホニルである。
【００２７】
Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ３−５シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、ＣＨＲ４ａＲ４ｂまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、
（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキル、ＣＤ３、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２フルオロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはヒドロキシより選択され；または
（ii）一緒になった場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、水素、Ｃ１−３アルキル、ＣＤ３、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、シアノまたはＣ１−２フルオロアルキルであり、または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒に、３−オキセタニルまたはテトラヒドロフラン−２−イルである。
【００２８】
本発明は、更に、式Ｉを有する化合物の薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明は、更に、Ｃ型肝炎ウイルス（Hepatitis Ｃ Virus）（ＨＣＶ）ウイルス感染である疾患を処置する方法であって、それを必要としている患者に、治療的有効量の式Ｉによる化合物を投与することによる方法を提供する。その化合物は、単独で投与することができるしまたは他の抗ウイルス化合物またはイムノモジュレーターと共投与することができる。
【００２９】
本発明は、更に、細胞中のＨＣＶの複製を阻害する方法であって、ＨＣＶを阻害する有効量の式Ｉによる化合物を投与することによる方法を提供する。
本発明は、更に、医薬組成物であって、式Ｉによる化合物および少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３０】
本明細書中で用いられる「ある（aまたはan）」物質という句は、一つまたはそれを超えるその物質を意味し、例えば、ある化合物は、一つまたはそれを超える化合物または少なくとも一つの化合物を意味する。「ある」、「一つまたはそれを超える」および「少なくとも一つの」という用語は、それ自体で、本明細書中において同じ意味に用いることができる。
【００３１】
「本明細書中の上に定義の」という句は、各々の基について、発明の要旨および最も広い請求の範囲に与えられるような最も広い定義を意味する。下に与えられる全ての他の態様において、各々の態様に存在しうる置換基および明確に定義されていない置換基は、発明の要旨に与えられる最も広い定義を有する。
【００３２】
本明細書中で用いられるように、連結句中であれ、請求の範囲の主文中であれ、「含む」および「含むこと」という用語は、はっきりした制限のない意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、それら用語は、「少なくとも有すること」または「少なくとも包含すること」という句と同義に解釈されるべきである。方法の文脈中で用いられる場合、「含むこと」という用語は、その方法が、挙げられている工程を少なくとも包含するが、追加の工程を包含してよいということを意味する。化合物または組成物の文脈中で用いられる場合、「含むこと」という用語は、その化合物または組成物が、挙げられている特徴または成分を少なくとも包含するが、追加の特徴または成分を包含してもよいということを意味する。
【００３３】
「独立して」という用語は、本明細書中において、可変部分が、同じ化合物内のその同じまたは異なった定義を有する可変部分の存在または不存在にかかわりなく、いずれか一つの場合に適用されるということを示すのに用いられる。したがって、Ｒ”が二回現れ且つ「独立して、炭素または窒素」として定義される化合物において、双方のＲ”は、炭素でありうる、双方のＲ”は、窒素でありうる、または一方のＲ”は、炭素でありうるし、そして他方は窒素でありうる。
【００３４】
いずれかの可変部分（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１またはＨｅｔ）が、本発明に用いられるまたは特許請求の範囲に記載される化合物を示している且つ記載しているいずれかの残基または式中に２回以上存在する場合、各々の存在でのその定義は、他のすべての存在でのその定義とは無関係である。更に、置換基および／または可変部分の組み合わせは、このような化合物が安定な化合物を生じる場合にのみ許される。
【００３５】
結合の最後にある「＊」または各々の結合中に描かれる「
【００３６】
【化３】
2013530198.tif 000005
【００３７】
」という記号は、官能基または他の化学残基の、それが一部分である分子の残り部分への結合点を意味する。したがって、例えば、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、ここにおいて、
【００３８】
【化４】
2013530198.tif 000006
【００３９】
である。
環系中に描かれた結合は（異なった交点での連結状態とは反対に）、その結合が、いずれかの適する環原子に結合していてよいということを示している。
【００４０】
本明細書中で用いられる「任意の」または「場合により」という用語は、続いて記載されるイベントまたは状況が、存在してよいが、存在する必要はないということ、およびその説明が、そのイベントまたは状況が存在する場合およびそれが存在しない場合を包含するということを意味する。例えば、「置換されていてよい」は、置換されていてよい残基が、水素または置換基を包含してよいということを意味する。
【００４１】
「約（about）」という用語は、本明細書中において、およそ（approximately）、ほぼ（in the region of）、大まかに（roughly）または近く（around）を意味するのに用いられる。「約」という用語を、数値範囲と一緒にして用いる場合、それは、示されている数値より上および下に境界を拡張することでその範囲を修飾する。概して、「約」という用語は、本明細書中において、ある数値を、指定値より上および下に２０％の分散で修飾するのに用いられる。
【００４２】
本明細書中で用いられるように、変数の数値範囲の詳説は、その範囲内のいずれかの値に等しい変数で本発明を実施することができるということを意味するものである。したがって、本質的に不連続である変数について、その変数は、その範囲の終点を含めた数値範囲のいずれかの整数値に等しいことがありうる。同様に、本質的に連続している変数について、その変数は、その範囲の終点を含めた数値範囲のいずれかの実数値に等しいことがありうる。例として、０〜２の値を有すると記載されている変数は、本質的に不連続である変数について、０、１または２でありうるし、そして本質的に連続している変数について、０．０、０．１、０．０１、０．００１またはいずれか他の実数値でありうる。
【００４３】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性体化合物は、二つまたはそれを超える相互変換可能な種として存在しうる。プロトン放出性互変異性体は、二つの原子間での共有結合した水素原子の転位によって生じる。互変異性体は、概して、平衡状態で存在するので、個々の互変異性体を単離する試みは、通常は、混合物を生じ、その化学的および物理的性質は、化合物の混合物と一致する。平衡点は、その分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンの場合、ケト形が優先的に存在するが；フェノールの場合、エノール形が優先的に存在する。一般的なプロトン放出性互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−□−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−□−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−□−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。後者の二つは、特に、ヘテロアリール環および複素環式環において一般的であり、本発明は、全ての互変異性体形の化合物を包含する。
【００４４】
式Ｉの化合物は、酸性または塩基性中心を含有してよく、適する塩は、無毒性塩を形成してよい酸または塩基から形成され、それらは、類似の抗ウイルス活性を有する。無機酸の塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩が含まれる。有機酸の塩の例には、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、カンシル酸塩、ＤおよびＬ−乳酸塩、ＤおよびＬ−酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシル酸塩、トルエンスルホン酸塩、ヒベンゼート（hibenzate）、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカラート、安息香酸塩、エシレイトおよびパモ酸塩が含まれる。適する塩の概説については、Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19 および G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665を参照されたい。
【００４５】
本明細書中で用いられる専門用語および科学用語は、特に断らない限り、本発明が関する当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書中において、当業者に知られているいろいろな方法および材料を論及する。薬理学の一般的な原理を記載している標準的な参考書には、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) が含まれる。これら化合物を製造する場合に用いられる出発物質および試薬は、概して、Aldrich Chemical Co. などの商業供給者から入手可能であるかまたは、当業者に知られている方法により、参考文献に記載の手順にしたがって製造される。以下の説明および実施例において論及される材料、試薬等は、特に断らない限り、商業源から入手可能である。一般的な合成手順は、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; および Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 などの専門書に記載されており、当業者に公知であろう。
【００４６】
本発明の一つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇおよびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物を提供する。
【００４７】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよいＲ１ａであり、Ｒ２が、（ａ）アリールまたは（ｂ）ヘテロアリールであり、ここにおいて、このアリールまたはこのヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換され、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよく、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択され、または（ii）一緒になった場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノまたはＣ１−２フルオロアルキルである式Ｉによる化合物を提供する。
【００４８】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよいＲ１ａであり、Ｒ２が、（ａ）アリールまたは（ｂ）ヘテロアリールであり、ここにおいて、このアリールまたはこのヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換され、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよく、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＦ３である式Ｉによる化合物を提供する。
【００４９】
本発明の別の態様において、Ｘが、ＣＨであり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよいＲ１ａであり、Ｒ２が、（ａ）アリールまたは（ｂ）ヘテロアリールであり、ここにおいて、このアリールまたはこのヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換され、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよく、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択され、または（ii）一緒になった場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノまたはＣ１−２フルオロアルキルである式Ｉによる化合物を提供する。
【００５０】
本発明の別の態様において、Ｘが、Ｎであり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよいＲ１ａであり、Ｒ２が、（ａ）アリールまたは（ｂ）ヘテロアリールであり、ここにおいて、このアリールまたはこのヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換され、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよく、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択され、または（ii）一緒になった場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノまたはＣ１−２フルオロアルキルである式Ｉによる化合物を提供する。
【００５１】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよいＲ１ａであり、Ｒ２が、フェニルであって、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換された、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよいものであり、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、ＭｅまたはＣＤ３である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５２】
本発明の別の態様において、Ｘが、ＣＨであり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよいＲ１ａであり、Ｒ２が、フェニルであって、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換された、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよいものであり、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、ＭｅまたはＣＤ３である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５３】
本発明の別の態様において、Ｘが、ＣＨであり、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよいＲ１ａであり、Ｒ２が、ピリジニルであって、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換された、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよいものであり、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、ＭｅまたはＣＤ３である式Ｉによる化合物を提供する。
【００５４】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよいＲ１ａであり、Ｒ２が、フェニルであって、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換された、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよいものであり、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、シアノまたはＣ１−２フルオロアルキルである式Ｉによる化合物を提供する。
【００５５】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよいＲ１ａであり、Ｒ２が、ＮＲａＲｂであり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択され、または（ii）一緒になった場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノまたはＣ１−２フルオロアルキルである式Ｉによる化合物を提供する。
【００５６】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよいＲ１ａであり、Ｒ２が、ＮＲａＲｂであり、そしてＲ３が、ＣＦ３またはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択される式Ｉによる化合物を提供する。
【００５７】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよいＲ１ａであり、Ｒ２が、Ｎ１−ピロリジン−３−イルメチルメタンスルホンアミドであり、そしてＲ３が、ＣＦ３またはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択される式Ｉによる化合物を提供する。
【００５８】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよいＲ１ａであり、Ｒ２が、Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチルメタンスルホンアミドであり、そしてＲ３が、ＣＦ３またはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択される式Ｉによる化合物を提供する。
【００５９】
本発明のまた別の態様において、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシで置換されていてよいＲ１ａであり、Ｒ２が、Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチルメタンスルホンアミドであり、そしてＲ３が、ＣＦ３またはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルより選択される式Ｉによる化合物を提供する。
【００６０】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、Ｒ１ｄであり、Ｒ２が、（ａ）アリールまたは（ｂ）ヘテロアリールであり、ここにおいて、このアリールまたはこのヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換され、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよく、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択され、または（ii）一緒になった場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノまたはＣ１−２フルオロアルキルである式Ｉによる化合物を提供する。
【００６１】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、Ｒ１ｄであり、Ｒ２が、（ａ）アリールまたは（ｂ）ヘテロアリールであり、ここにおいて、このアリールまたはこのヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換され、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよく、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＦ３である式Ｉによる化合物を提供する。
【００６２】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、Ｒ１ｄであり、Ｒ２が、フェニルであって、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換された、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよいものであり、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、ＭｅまたはＣＤ３である式Ｉによる化合物を提供する。
【００６３】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、Ｒ１ｄであり、Ｒ２が、フェニルであって、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換された、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよいものであり、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、ＭｅまたはＣＤ３である式Ｉによる化合物を提供する。
【００６４】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、２，４−ジオキソテトラヒドロピリミジン−１−イルであり、Ｒ２が、ピリジニルであって、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換された、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよいものであり、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、ＭｅまたはＣＤ３である式Ｉによる化合物を提供する。
【００６５】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、Ｒ１ｄであり、Ｒ２が、フェニルであって、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換された、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよいものであり、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、シアノまたはＣ１−２フルオロアルキルである式Ｉによる化合物を提供する。
【００６６】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、Ｒ１ｄであり、Ｒ２が、ＮＲａＲｂであり、そしてＲ３が、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＲ４ａＲ４ｂまたはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、（ｉ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択され、または（ii）一緒になった場合、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒に、Ｃ２−４アルキレンであり、そしてＲ４ｃは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、シアノまたはＣ１−２フルオロアルキルである式Ｉによる化合物を提供する。
【００６７】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、Ｒ１ｄであり、Ｒ２が、ＮＲａＲｂであり、そしてＲ３が、ＣＦ３またはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択される式Ｉによる化合物を提供する。
【００６８】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、Ｒ１ｄ、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシであり、Ｒ２が、Ｎ１−ピロリジン−３−イルメチルメタンスルホンアミドであり、そしてＲ３が、ＣＦ３またはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択される式Ｉによる化合物を提供する。
【００６９】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、Ｒ１ｄであり、Ｒ２が、Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチルメタンスルホンアミドであり、そしてＲ３が、ＣＦ３またはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルまたはＣＤ３より選択される式Ｉによる化合物を提供する。
【００７０】
本発明のまた別の態様において、Ｒ１が、Ｒ１ｄであり、Ｒ２が、Ｎ−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチルメタンスルホンアミドであり、そしてＲ３が、ＣＦ３またはＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立して、Ｃ１−３アルキルより選択される式Ｉによる化合物を提供する。
【００７１】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、Ｒ１ｂであり、Ｒ５が、水素またはメチルであり、Ｒ２が、フェニルであって、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換された、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよいものであり、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、ＭｅまたはＣＤ３である式Ｉによる化合物を提供する。
【００７２】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、Ｒ１ｃであり、Ｒ５が、水素またはメチルであり、Ｒ２が、フェニルであって、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換された、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよいものであり、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、ＭｅまたはＣＤ３である式Ｉによる化合物を提供する。
【００７３】
本発明の別の態様において、Ｒ１が、Ｒ１ｅであり、Ｒ５が、水素またはメチルであり、Ｒ２が、フェニルであって、（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄで置換された、そして更に、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、（ＣＨ２）０−２ＣＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルスルフィニルおよびＣ１−６アルキルスルホニルから成る群より選択される１〜２個の置換基で独立して置換されていてよいものであり、ｎが、０であり、そしてＲ３が、ＣＲ４ａＲ４ｂＲ４ｃであり、ここにおいて、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、ＭｅまたはＣＤ３である式Ｉによる化合物を提供する。
【００７４】
本発明の別の態様において、表１より選択される化合物を提供する。
本発明の別の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇおよびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
本発明の別の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇおよびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量；および少なくとも一つの免疫系モジュレーターおよび／または、ＨＣＶの複製を阻害する少なくとも一つの抗ウイルス薬を共投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
本発明の別の態様において、ＨＣＶによって引き起こされる疾患の処置を必要としている患者のＨＣＶによって引き起こされる疾患を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇおよびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量；およびインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子またはコロニー刺激因子より選択される少なくとも一つの免疫系モジュレーターを共投与することを含む方法を提供する。
【００７７】
本発明の別の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇおよびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量；およびインターフェロンまたは化学誘導体化インターフェロンを共投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
本発明の別の態様において、ＨＣＶ感染の処置を必要としている患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇおよびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物の治療的有効量；およびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプライマーゼ阻害剤およびＨＣＶ融合阻害剤から成る群より選択される別の抗ウイルス化合物を共投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
本発明の別の態様において、細胞中におけるウイルス複製を阻害する方法であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇおよびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と混合した状態で送達することによる方法を提供する。
【００８０】
本発明の別の態様において、組成物であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇおよびｎが、本明細書中の上に定義の通りである式Ｉによる化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む組成物を提供する。
【００８１】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、単独でも他の基との組み合わせでも更に制限されることなく、１〜１０個の炭素原子を含有する未分枝のまたは分枝状鎖の飽和一価炭化水素残基を示す。本明細書中で用いられる「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびオクチルが含まれる低級アルキル基が含まれるが、これに制限されるわけではない。炭素水素結合はいずれも、本発明の範囲から逸脱して、炭素重水素結合で置き換えることができる。
【００８２】
本明細書中に記載の定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等などの化学的に関係のある組み合わせを形成するように付け加えられてよい。「アルキル」という用語を、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」の場合のように、別の用語の後に接尾辞として用いる場合、これは、他の具体的に挙げられた基より選択される１〜２個の置換基で置換されている上に定義のアルキル基を意味するものである。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、したがって、それには、ベンジル、フェニルエチルおよびビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等が含まれる。したがって、本明細書中で用いられるように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下に定義のヘテロアルキル基のサブセットを定義するのに用いられる。（アラ）アルキルという用語は、未置換のアルキル基かまたはアラルキル基を意味する。（ヘテロ）アリールまたは（ヘテロ）アリールという用語は、アリール基かまたはヘテロアリール基を意味する。
【００８３】
本明細書中で用いられる「アルキレン」という用語は、特に断らない限り、１〜１０個の炭素原子を有する二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、または２〜１０個の炭素原子を有する分枝状飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。Ｃ０−４アルキレンは、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝状飽和二価炭化水素基を意味し、またはＣ０の場合、そのアルキレン基は省かれている。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空き原子価は、同じ原子に付いていない。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００８４】
本明細書中で用いられる「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここにおいて、アルキルは、上に定義のように、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの、それらの異性体を含めたものである。本明細書中で用いられる「低級アルコキシ」は、前に定義の「低級アルキル」基を含むアルコキシ基を示す。本明細書中で用いられる「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを意味する。
【００８５】
本明細書中で用いられる「ハロアルキル」という用語は、上に定義の未分枝のまたは分枝状鎖アルキル基であって、１個、２個、３個またはそれを超える水素原子が、ハロゲンで置き換えられているものを示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１  ２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。本明細書中で用いられる「フルオロアルキル」という用語は、フッ素がハロゲンであるハロアルキル残基を意味する。
【００８６】
本明細書中で用いられる「アシル」（または「アルカノイル」）という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素または本明細書中に定義の低級アルキルである）を有する基を示す。本明細書中で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のアルキルである）を有する基を示す。Ｃ１−６アシルまたは「アルカノイル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。Ｃ１アシル基は、Ｒ＝Ｈであるホルミル基であり、そしてＣ６アシル基は、アルキル鎖が未分枝である場合のヘキサノイルを意味する。本明細書中で用いられる「アリールカルボニル」または「アロイル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を有する基を意味する；本明細書中で用いられる「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基または「アロイル」基である。
【００８７】
本明細書中で用いられる「アルキルスルホニル」および「アリールスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを有する基を示し、ここにおいて、Ｒは、それぞれ、アルキルまたはアリールであり、そしてアルキルおよびアリールは、本明細書中に定義の通りである。本明細書中で用いられるＣ１−３アルキルスルホニルアミドという用語は、ＲＳＯ２ＮＨ−基を意味し、ここにおいて、Ｒは、本明細書中に定義のＣ１−３アルキル基である。Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルスルホニルまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルスルホニルという用語は、化合物Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを意味し、ここにおいて、Ｒは、それぞれ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【００８８】
本明細書中で用いられる「アルキルスルホニルアミド」および「アリールスルホニルアミド」という用語は、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを有する基を示し、ここにおいて、Ｒは、それぞれ、アルキルまたはアリールであり、Ｒ’は、水素またはＣ１−３アルキルであり、そしてアルキルおよびアリールは、本明細書中に定義の通りである。「スルホニルアミノ」という用語は、接頭辞として用いることができるが、「スルホニルアミド」は、該当する接尾辞である。
【００８９】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環式環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを示す。本明細書中で用いられる「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環中に３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを意味する。
【００９０】
本明細書中で用いられる「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルアルキル残基の結合点はアルキレン基上であろうと理解して、基Ｒ’Ｒ”−［式中、Ｒ’は、本明細書中に定義のシクロアルキル基であり、そしてＲ”は、本明細書中に定義のアルキレン基である］を意味する。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルが含まれるが、これに制限されるわけではない。Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、基Ｒ’Ｒ”［式中、Ｒ’は、Ｃ３−７シクロアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書中に定義のＣ１−３アルキレンである］を意味する。
【００９１】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書中で用いられる「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中に定義のアルキル基であって、それぞれ、異なった炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基またはアルコキシ基で置き換えられているものを示す。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル残基は、１〜３個の水素原子が、Ｃ１−３アルコキシで置き換えられていて且つそのアルコキシの結合点が、酸素原子であるＣ１−６アルキル置換基を意味する。
【００９２】
本明細書中で用いられる「アルコキシカルボニル」および「アリールオキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを有する基を示し、ここにおいて、Ｒは、それぞれ、アルキルまたはアリールであり、そしてアルキルおよびアリールは、本明細書中に定義の通りである。
【００９３】
本明細書中で用いられる「シアノ」という用語は、三重結合、すなわち、−Ｃ≡Ｎによって窒素に連結した炭素を意味する。本明細書中で用いられる「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。本明細書中で用いられる「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００９４】
オキソという用語は、二重結合した酸素（＝Ｏ）、すなわち、カルボニル基を意味する。
本明細書中で用いられる「アシル」（または「アルカノイル」）という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素または本明細書中に定義の低級アルキルである）を有する基を示す。本明細書中で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中に定義のアルキルである）を有する基を示す。Ｃ１−６アシルまたは「アルカノイル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。Ｃ１アシル基は、Ｒ＝Ｈであるホルミル基であり、そしてＣ６アシル基は、アルキル鎖が未分枝である場合のヘキサノイルを意味する。本明細書中で用いられる「アリールカルボニル」または「アロイル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を有する基を意味する；本明細書中で用いられる「ベンゾイル」という用語は、「アリールカルボニル」基または「アロイル」基であり、ここにおいて、Ｒは。
【００９５】
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、追加の定義または制限を伴うことなく、「ピリジニル」環、「ピラジニル」環および「ピリダジニル」環を意味する。「ピリジン」（ピリジニル）という用語は、１個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環を意味する。「ピリミジン」（ピリミジニル）、「ピラジン」（「ピラジニル」）および「ピリダジン」（「ピリダジニル」）という用語は、それぞれ、１，３、１，４および１，２の関係で配置された２個の窒素原子を含む６員の非縮合ヘテロ芳香環を意味する。それぞれの基の名称は、括弧内である。
【００９６】
本明細書中で用いられる「スルファモイル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基を意味する。本明細書中で用いられる「Ｎ−アルキルスルファモイル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”基を意味し、ここにおいて、それぞれ、Ｒ’およびＲ”は、水素および低級アルキルであり、そしてＲ’およびＲ”は、独立して、低級アルキルである。Ｎ−アルキルスルファモイル置換基の例には、メチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル置換基の例には、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルメチルアミノスルホニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００９７】
本明細書中で用いられる「カルバモイル」という用語は、−ＣＯＮＨ２基を意味する。「Ｎ−アルキルカルバモイル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」という接頭辞は、それぞれ、ＣＯＮＨＲ’基またはＣＯＮＲ’Ｒ”基を意味し、ここにおいて、Ｒ’基およびＲ”基は、独立して、本明細書中に定義のアルキルである。「Ｎ−アリールカルバモイル」という接頭辞は、ＣＯＮＨＲ’基を示し、ここにおいて、Ｒ’は、本明細書中に定義のアリール基である。
【００９８】
本明細書中で用いられる「アルキルスルフィニル」および「アリールスルフィニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒを有する基を示し、ここにおいて、Ｒは、それぞれ、アルキルまたはアリールであり、そしてアルキルおよびアリールは、本明細書中に定義の通りである。
【００９９】
本明細書中で用いられる「アルキルスルホニル」および「アリールスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒを有する基を示し、ここにおいて、Ｒは、それぞれ、アルキルまたはアリールであり、そしてアルキルおよびアリールは、本明細書中に定義の通りである。
【０１００】
本明細書中で用いられる「ベンジル」という用語は、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２基を意味し、ここにおいて、フェニル環は、特に断らない限り、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイルおよびジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノより独立して選択される１個またはそれを超える、好ましくは、１個または３個の置換基で置換されていることもありうる。
【０１０１】
本明細書中で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、追加の定義または制限を伴うことなく、「ピリジニル」環、「ピラジニル」環および「ピリダジニル」環を意味する。「ピリジン」（ピリジニル）という用語は、１個の窒素原子を含む６員ヘテロ芳香環を意味する。「ピリミジン」（ピリミジニル）、「ピラジン」（「ピラジニル」）および「ピリダジン」（「ピリダジニル」）という用語は、それぞれ、１，３、１，４および１，２の関係で配置された２個の窒素原子を含む６員の非縮合ヘテロ芳香環を意味する。それぞれの基の名称は、括弧内である。
【０１０２】
「オキセタン」（オキセタニル）、「テトラヒドロフラン」（テトラヒドロフラニル）および「テトラヒドロピラン」（テトラヒドロピラニル）という用語は、１個の酸素原子を各々含有する、それぞれ、４員、５員および６員の非縮合複素環式環を意味する。
【０１０３】
本明細書中で用いられる「アリール」という用語は、フェニルを意味する。
「環状アミン」という用語は、上に定義の３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環であって、それら炭素原子の少なくとも一つが、Ｎ、ＯまたはＳから成る群より選択されるヘテロ原子で置き換えられているもの、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソチオモルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、アゼチジンであって、それら環状の炭素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、低級アルキル、低級アルコキシから成る群より選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよい、または炭素上の２水素原子が、双方ともオキソ（＝Ｏ）で置き換えられているものを意味する。環状アミンがピペラジンである場合、一方の窒素原子は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルキルスルホニルで置換されていることもありうる。
【０１０４】
（ｉ）２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル（Ｒ５がＨである場合）、（ii）２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル、（iii）２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルまたは（iv）３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−４−イルという用語は、次の残基を意味する。
【０１０５】
【化５】
2013530198.tif 000007
【０１０６】
３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル、（ii）３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル、（iii）２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−オン−５−イル、（iv）２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、（ｖ）６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−５−イルおよび（vi）
一般的に用いられる略語には、アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、気圧（Ａｔｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチルまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号（Chemical Abstracts Registration Number、ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチル tert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、ｓａｔｄ．（飽和）、tert−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、トリフラートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。ノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）およびneo−という接頭辞を含めた慣用的な命名法は、アルキル残基と一緒に用いられた場合、���れらの慣例の意味を有する。（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【０１０７】
本発明によって包含される且つ本発明の範囲内の代表的な化合物の例を、次の表に与える。以下のこれら実施例および製造例は、当業者が、本発明をより明確に理解し且つ実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではなく、単に、本発明を詳しく説明し且つ代表するものとして解釈されるべきである。
【０１０８】
概して、本出願に用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ系統命名法の作成用の Beilstein Institute コンピューター化システムであるＡＵＴＯＮＯＭＴＭｖ．４．０に基づいている。描かれている構造と、その構造に与えられている名称との間に不一致が存在する場合、描かれている構造を、より重要と考えるべきである。更に、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば、肉太線または破線で示されていない場合、その構造または構造の一部は、その立体異性体をすべて包含すると解釈されるべきである。
【０１０９】
【表１】
2013530198.tif 000008
【０１１０】
本発明の化合物は、下に示され且つ記載される代表する合成反応スキームに表されているいろいろな方法によって製造することができる。これら化合物を製造する場合に用いられる出発物質および試薬は、概して、Aldrich Chemical Co. などの商業供給者から入手可能であるかまたは、当業者に知られている方法により、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; および Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 などの参考文献に記載の手順にしたがって製造される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に詳しく説明するものであり、これら合成反応スキームへのいろいろな修飾は、行うことができるし、しかも本出願に含まれる開示に関していると当業者に示唆するであろう。
【０１１１】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望ならば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等が含まれるがこれに制限されるわけではない慣用的な技法を用いて単離し且つ精製することができる。このような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含めた慣用的な手段を用いて特性決定することができる。
【０１１２】
特に断らない限り、本明細書中に記載の反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧において、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくは且つ好都合には、約室温（または周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
【０１１３】
次の反応スキームにおけるいくつかの化合物は、一般的な置換基で描かれているが；しかしながら、当業者は、Ｒ基の性質を、本発明に包含されるいろいろな化合物を与えるように変えることができるということを直ちに理解するであろう。更に、反応条件は、代表するものであり、別の条件は周知である。次の実施例における反応配列順序は、特許請求の範囲に記載の発明の範囲を制限するものではない。
【０１１４】
【化６】
2013530198.tif 000009
【０１１５】
本発明の範囲内のキナゾリン誘導体は、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−tert−ブチルキナゾリン（２２ａ）から製造する。２２ａの製造は、５−ブロモアントラニルイミドのアセチル化によって製造される２０ｂの環化によって達成される。４−メタンスルホンアミン置換基は、Suzukiプロトコールを用いて、４−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸および２２ａのパラジウムで触媒されるカップリングによって導入する。
【０１１６】
そのSuzuki反応は、ボロン酸（Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２）（式中、Ｒは、アリールまたはビニルである）と、アリールまたはビニルハライドまたはトリフラート［Ｒ’Ｙ（式中、Ｒ’＝アリールまたはビニル；Ｙ＝ハライドまたはＯＳＯ２ＣＦ３）］とのパラジウムで触媒されるカップリングであり、化合物Ｒ−Ｒ’を与える。典型的な触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が含まれる。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）について、第一級アルキルボラン化合物は、β脱離を伴うことなく、アリールまたはビニルハライドまたはトリフラートへカップリングすることができる。極めて活性な触媒が識別されてきた（例えば、J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561 および A. F. Littke et al., J. Am. Chem. Soc. 2000 122(17):4020-4028 を参照されたい）。その反応は、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＰｈＭｅ、ＭｅＯＨ、ＤＭＳＯおよびアセトニトリルを含めたいろいろな有機溶媒、水性溶媒中においておよび二相条件下で行うことができる。反応は、典型的に、約室温〜約１５０℃で行う。添加剤（例えば、ＣｓＦ、ＫＦ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＥｔおよびＫＯＨ）は、しばしば、カップリングを促進する。Suzuki 反応には、パラジウム源、リガンド、添加剤および温度を含めた多数のパラメーターが存在するが、最適条件は、時々、ある一定の反応物対のためのパラメーターの最適化を必要とする。A. F. Littke et al., 上記は、ＲＴでＰｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（tert−ｂｕ）３を利用した高収率のアリールボロン酸でのSuzuki クロスカップリングの条件；およびＲＴでＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）３を利用したアリールトリフラートおよびビニルトリフラートのクロスカップリングの条件を開示している。J. P. Wolf et al., 上記は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｏ−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニルまたはｏ−（ジシクロヘキシリホスフィノ）ビフェニルを利用した Suzuki クロスカップリングに有効な条件を開示している。当業者は、過度の実験を伴うことなく、最適条件を決定することができる。
【０１１７】
アミン置換基ＮＲａＲｂの導入は、パラジウムで触媒されるアミノ化を行った。アリール環またはヘテロアリール環上の塩素、臭素、ヨウ素、メシレート（メタンスルホネート）またはトリフラート（トリフルオロメタンスルホネート）置換基などの適する脱離基のアミンでの置換は、十分に確立された手順となった（例えば、Buchwald-Hartwig カップリング；（ａ）J. P. Wolfe, S. Wagaw and S. L. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216；（ｂ）J. P. Wolfe and S. L. Buchwald Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362；（ｃ）J. P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux and S. L. Buchwald Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818；（ｄ）B. H. Yang and S. L. Buchwald J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146；（ｅ）J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067 を参照されたい）。（ヘテロ）アリールハライドまたはスルホネートのアミノ化は、トリス−（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）またはＰｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（rac−ＢＩＮＡＰ）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）−ホスファン（Ｘ−Phos）、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−tert−ブチルホスフィン（Josiphos；Q. Shen, S. Shekhar, J. P. Stambuli and J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375 を参照されたい）、Ｐ（Ｃ６Ｈ１１）３、Ｐ（オルト−Ｔｏｌ）３またはＰ（tert−Ｂｕ）３のようなホスフィンリガンドによって触媒される。トルエン、ＥｔＯＨ、ＤＭＥ、ジオキサンまたは水またはそれらの混合物のような溶媒中のＣｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４またはＫＯ−tert−Ｂｕなどの塩基性添加剤が、一般的に用いられる。Ｃ−Ｎ形成は、ＲＴで、または加熱を好都合に行うことができる高温で行うことができるし、またはマイクロ波照射によって行うことができる（Palladium(0) Complexes in Organic Chemistry, in Organometallics in Synthesis (Ed. M. Schlosser), Chapter 4, 2nd Edition, 2002, JohnWiley & Sons, Ltd, Chichester, UK and D. Prim et al., Tetrahedron 2002 58:2041-2075 も参照されたい）。
【０１１８】
ヘテロアリール置換基は、引き続き、ＰＯＣｌ３で行われる４−ヒドロキシ基の該当する塩化物への変換によって導入する。置換されていてよい２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（または該当するボロン酸エステル）は、２４とのSuzukiカップリングを行って２６を与えることができ、それを、ＨＢｒ／ＨＯＡｃで脱メチルして、所望の生成物を与えた。
【０１１９】
本発明の化合物の製造に有用であるボロン酸には２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ １６３１０５−９０−６）、２−ベンジルオキシ−３−ピリジンボロン酸、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−ボロン酸（ＣＡＳＲＮ ９５１６５５−４９−５）、５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（ＣＡＳＲＮ ９５７１２０−３２−０）、２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ １０００８０２−７５−４）、５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ ９４３１５３−２２−８）、２，６−ジメトキシピリジン−３−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ ２２１００６−７０−８）または２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イルボロン酸（ＣＡＳＲＮ ７０５２３−２２−７）が含まれるが、これに制限されるわけではない。当業者は、ボロン酸および４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル基などのボロン酸エステルを、Suzukiカップリングにおいて交換可能に用いることができるということを理解するであろう。
【０１２０】
或いは、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルは、銅で触媒されるアリールアミノ化反応により、アリールハライドをウラシルで置換して取り付けることができる。ＣｕＩで触媒されるアリールアミノ化について極めて多数の手順が報告されてきた（R. Wagner et al. ＷＯ２００９／０３９１２７号は、ウラシルによるアリールハライドのＣｕＩで触媒される置換を開示している）。３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフランの逐次的一臭素化によって製造される二臭化物４２に、最初に、２９との Suzuki カップリングを行って、４４および異性体カップリング生成物を与えた。それら異性体を分離し、そして双方を、ウラシル、ＣｕＩ、（２−シアノフェニル）−ピリジン−２−カルボキサミドおよびＣｓ２ＣＯ３でアミノ化して、Ｉ−１およびＩ−４を与えた。
【０１２１】
類似のピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、２０ａを、３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イルカルボキサミドで置き換えることを除いて、同様に製造する。４−置換基および７−置換基の導入は、上記のように行うことができる。
【０１２２】
Ｒ１がＲ１ｂであり、そしてＲ５がＣ１−３アルキルである化合物は、２，４−ジメトキシピリミジン−５−イルボロン酸（またはそのエステル）のパラジウムで触媒されるカップリング後、その付加物をヨウ化メチル（またはその均等物）で処理して、４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル誘導体を生じ、それを、本明細書中に記載のようにＨＢｒ／ＨＯＡｃで処理して、１−メチル−２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジン−５−イル類似体を与えることによって製造することができる。Ｒ１がＲ１ｅである化合物は、本明細書中の上に記載のように製造することができる該当する４−アミノ誘導体から製造する。トリアゾロンの生成は、緩酸性条件下においてオルト酢酸トリエチルおよびヒドラジンメチルカルボキシレートでアミンを処理後、アルカリアルコキシドで環化することによって達成される。
【０１２３】
ＨＣＶ活性の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、in vivo およびin vitro検定を含めた、当業者に知られているいずれか適する方法によって測定することができる。例えば、式Ｉの化合物のＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性は、Behrens et al., EMBO J. 1996 15:12-22、Lohmann et al., Virology 1998 249:108-118 および Ranjith-Kumar et al., J. Virology 2001 75:8615-8623 に記載の標準的な検定手順を用いて決定することができる。特に断らない限り、本発明の化合物は、このような標準検定において、in vitro ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害活性を示した。本発明の化合物について用いられるＨＣＶポリメラーゼ検定条件は、実施例８に記載されている。ＨＣＶのための細胞に基づくレプリコン系が開発されたが、そこにおいて、非構造タンパク質は、Ｈｕｈ７細胞中でサブゲノムウイルスＲＮＡを安定して複製する（V. Lohmann et al., Science 1999 285:110 およびK. J. Blight et al., Science 2000 290:1972）。本発明の化合物について用いられる細胞に基づくレプリコン検定条件は、実施例４に記載されている。ウイルス非構造タンパク質および宿主タンパク質から成る精製済み機能性ＨＣＶレプリカーゼの不存在下において、Flaviviridae ＲＮＡ合成についての本発明者の理解は、活性な組換えＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを用いた研究およびこれら研究のＨＣＶレプリコン系における検証に由来する。in vitro 生化学検定での化合物での組換え精製ＨＣＶポリメラーゼの阻害は、そのレプリコン系を用いて検証することができるが、そこでのポリメラーゼは、適当な化学量論の他のウイルスポリペプチドおよび細胞ポリペプチドと会合したレプリカーゼ複合体中に存在する。ＨＣＶ複製の細胞に基づく阻害の証明は、in vitro生化学検定でのＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害活性の証明よりも、in vivo 機能を予測するものでありうる。
【０１２４】
本発明の化合物は、広範囲の経口投与剤形および担体中で製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ゼラチン硬および軟カプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤または懸濁剤の形でありうる。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、持続（静脈内滴注）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を包含してよい）、口腔、鼻、吸入および坐剤投与を含めた他の投与経路によって投与する場合に効力がある。好ましい投与方式は、概して、好都合な１日投与計画を用いた経口であり、それは、苦痛の程度および活性成分への患者の応答によって調整することができる。
【０１２５】
本発明の一つまたは複数の化合物、並びにそれらの薬学的に使用可能な塩は、一つまたはそれを超える慣用的な賦形剤、担体または希釈剤と一緒に、医薬組成物の形および単位剤形にすることができる。医薬組成物および単位剤形は、追加の活性化合物または因子を含んでまたは含むことなく、慣用的な成分を慣用的な比率で含んで成ることができ、そして単位剤形は、用いられる予定の１日投薬範囲に相応したいずれか適する有効量の活性成分を含有してよい。医薬組成物は、経口使用のための錠剤または充填剤入りカプセル剤などの固形剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などの液状剤、または充填剤入りカプセル剤として；または直腸または膣内投与用の坐剤の形で；または非経口使用のための滅菌注射可能液剤の形で用いることができる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の一つまたは複数の活性化合物を含有するであろう。「製剤」または「剤形」という用語は、活性化合物の固形および液状双方の製剤を包含するものであり、そして当業者は、活性成分が、標的臓器または組織に依存しておよび所望の用量および薬物動態学的パラメーターに依存して、異なった製剤中に存在しうるということを理解するであろう。
【０１２６】
本明細書中で用いられる「賦形剤」という用語は、医薬組成物を製造する場合に有用である、概して、安全で、無毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないことがない化合物を意味し、そして獣医学的使用並びにヒトへの医薬使用に許容しうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、概して、予定の投与経路および標準的な医薬慣例に関して選択される一つまたはそれを超える適する医薬賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。
【０１２７】
「薬学的に許容しうる」は、概して安全で、無毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないことがない医薬組成物を製造する場合に有用であることを意味し、そしてヒトへの医薬使用に許容しうることを包含する。
【０１２８】
「薬学的に許容しうる塩」の形の活性成分は、非塩の形では不存在であった活性成分に望ましい薬物動態学的性質を最初に与えることもでき、しかも体内でのその治療的活性に関して、活性成分の薬力学にプラスに影響することさえもできる。化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうる且つ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、（１）酸付加塩であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸で形成されるもの；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等などの有機酸で形成されるもの；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられているか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等などの有機塩基で配位している場合に形成される塩が含まれる。
【０１２９】
固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が含まれる。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料として作用することもできる一つまたはそれを超える物質であってよい。散剤の場合、担体は、概して、微粉活性成分との混合物である微粉固体である。錠剤の場合、活性成分は、概して、必要な結合容量を有する担体と、適する比率で混合し、そして望まれる形状およびサイズに圧縮する。適する担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂等が含まれるが、これに制限されるわけではない。固形製剤は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【０１３０】
液状製剤も、経口投与に適し、それには、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含めた液状製剤が含まれる。これらには、使用直前に液状形製剤へ変換することを予定している固形製剤が含まれる。乳剤は、液剤中で、例えば、プロピレングリコール水溶液中で製造してよいし、またはレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアラビアゴムなどの乳化剤を含有してよい。水性液剤は、活性成分を水中に溶解させ、そして適する着色剤、着香剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。水性懸濁剤は、微粉活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の周知の懸濁化剤などの粘稠材料と一緒に水中に分散させることによって製造することができる。
【０１３１】
本発明の化合物は、（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）非経口投与用に製剤化することができ、そして添加保存剤を含むアンプル、プレフィルシリンジ（pre-filled syringes）、小容量注入または多数回用量容器中に単位用量の形で与えることができる。それら組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形をとることができる。油状または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が含まれ、そしてそれらは、保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散助剤などの配合剤（formulatory agents）を含有してよい。或いは、活性成分は、適するビヒクル、例えば、滅菌発熱物質不含水で使用前に構成するための、滅菌固体の無菌単離によってまたは溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形であってよい。
【０１３２】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤として、または経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油状基剤で、適する増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って製剤化することができる。ローション剤は、水性または油状基剤で製剤化することができ、しかも概して、一つまたはそれを超える乳化剤、安定化剤、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有するであろう。口内の局所投与に適する製剤には、着香済み基剤、通常は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；および適する液状担体中に活性成分を含む含嗽剤が含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化することができる。脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂などの低融点ロウを、最初に溶融させ、そして活性成分を、例えば、撹拌することによって均一に分散させる。次に、溶融均一混合物を、好都合なサイズの型に注入し、冷却させ且つ凝固させる。
【０１３４】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術分野において適当であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤または噴霧剤。本発明の化合物は、鼻内投与用に製剤化することができる。液剤または懸濁剤は、慣用的な手段によって、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーで、鼻腔に直接的に適用する。それら製剤は、単回または多数回用量の形で与えることができる。この滴瓶またはピペットの場合、これは、患者が、適当な所定容量の溶液または懸濁液を投与して達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば、計量霧化スプレーポンプによって達成することができる。
【０１３５】
本発明の化合物は、特に、気道への、鼻腔内投与を含めたエアゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、概して、例えば、５（５）ミクロンまたはそれ未満のオーダーの小さい粒子サイズを有するであろう。このような粒子サイズは、当該技術分野において知られている手段によって、例えば、超微粉砕によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素または他の適するガスなどの適する噴射剤を含む加圧パック中で与えられる。エアゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブによって調節することができる。或いは、活性成分は、乾燥粉末の形、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのデンプン誘導体などの適する粉末基剤中の化合物の粉末配合物の形で与えることができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位用量の形で、例えば、吸入器によってそれから粉末を投与することができる、例えば、ゼラチンまたはブリスターパックのカプセルまたはカートリッジで与えることができる。
【０１３６】
所望の場合、製剤は、活性成分の徐放または制御放出投与に適応した腸溶コーティングで製造することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下用薬物送達装置中で製剤化することができる。これら送達システムは、化合物の徐放が必要である場合および処置計画についての患者コンプライアンスが極めて重要である場合に好都合である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば、皮膚接着固形支持体に付着している。目的の化合物は、更に、浸透促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。徐放性送達システムは、外科手術または注射によって皮下層中に皮下挿入される。皮下植込剤は、化合物を、脂質可溶性メンブラン、例えば、シリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に封入している。
【０１３７】
医薬担体、希釈剤および賦形剤と一緒の適する製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania に記載されている。当製剤科学者は、本明細書の内容の範囲内で製剤を修飾して、本発明の組成物を不安定にすることなくまたはそれらの治療的活性に影響することなく、特定の投与経路のための極めて多数の製剤を提供することができる。
【０１３８】
例えば、本化合物を水または他のビヒクル中に一層可溶性にする修飾は、当該技術分野において十分に常套技術の範囲内であるより少ない修飾（塩製剤化、エステル化等）によって容易に達成することができる。本化合物の薬物動態を患者への最大限有益な作用にするために、特定の化合物の投与経路および投薬計画を修飾することも、十分に当該常套技術の範囲内である。
【０１３９】
本明細書中で用いられる「治療的有効量」という用語は、個体の疾患の症状を減少させるのに必要な量を意味する。その用量は、各々の具体的な場合の個々の必要条件へ調整されるであろう。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および全身健康状態、その患者が処置されている他の薬剤、投与経路および形態、および関与している医療の実務者の選択および経験などの極めて多数の因子に依存して、広い限界内で変動することがありうる。経口投与には、１日につき約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投薬量が、単独療法および／または組み合わせ療法において適当であるべきである。好ましい１日投薬量は、１日につき約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは、１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与には、投薬量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであると考えられる。その１日投薬量は、単回投薬量としてまたは分割投薬量で、典型的に、１日につき１〜５回の投薬量で投与することができる。概して、処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投薬量で開始する。その後、投薬量を、個々の患者に最適な作用に達するまで、少ない増加量で増加させる。本明細書中に記載の疾患を処置している当業者は、過度の実験を伴うことなく且つ個人情報、経験および本出願の開示を信頼して、一定の疾患および患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
【０１４０】
本発明の態様において、活性化合物または塩は、リバビリン、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、別のＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤などの別の抗ウイルス薬との組み合わせで投与することができる。活性化合物またはその誘導体または塩を、別の抗ウイルス薬との組み合わせで投与する場合、その活性は、親化合物を超えて増加することがありうる。その処置が、組み合わせ療法である場合、このような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に関して同時または逐次的であってよ。したがって、本明細書中で用いられる「同時投与」には、同じ時点または異なった時点でのそれら物質の投与が含まれる。二つまたはそれを超える物質の同時点での投与は、二つまたはそれを超える活性成分を含有する単一製剤によって、または単一活性剤を含む二つまたはそれを超える剤形の実質的に同時の投与によって達成することができる。
【０１４１】
本明細書中の処置の意味は、予防へ、更には、既存の状態の処置へと拡大するということは理解されるであろう。更に、本明細書中で用いられるＨＣＶ感染の「処置」という用語も、ＨＣＶ感染に関連したまたはそれによって媒介される疾患または状態、またはその臨床症状の処置または予防を包含する。
【０１４２】
本明細書中で用いられる「治療的有効量」という用語は、個体の疾患の症状を減少させるのに必要な量を意味する。その用量は、各々の具体的な場合の個々の必要条件へ調整されるであろう。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢および全身健康状態、その患者が処置されている他の薬剤、投与経路および形態、および関与している医療の実務者の選択および経験などの極めて多数の因子に依存して、広い限界内で変動することがありうる。経口投与には、１日につき約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投薬量が、単独療法および／または組み合わせ療法において適当であるべきである。好ましい１日投薬量は、１日につき約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして最も好ましくは、１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与には、投薬量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであると考えられる。その１日投薬量は、単回投薬量としてまたは分割投薬量で、典型的に、１日につき１〜５回の投薬量で投与することができる。概して、処置は、化合物の最適用量未満であるより少ない投薬量で開始する。その後、投薬量を、個々の患者に最適な作用に達するまで、少ない増加量で増加させる。本明細書中に記載の疾患を処置している当業者は、過度の実験を伴うことなく且つ個人情報、経験および本出願の開示を信頼して、一定の疾患および患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
【０１４３】
本発明の化合物および場合により、一つまたはそれを超える追加の抗ウイルス薬の治療的有効量は、ウイルス負荷量を減少させるまたは治療への持続ウイルス応答を達成するのに有効な量である。ウイルス負荷量に加えて、持続応答に有用な指標には、肝線維症、血清トランスアミナーゼレベルの上昇および肝臓の壊死性炎症活性が含まれるが、これに制限されるわけではない。マーカーの一つの一般的な例は、具体例であり且つ制限するものではないが、血清アラニントランスアミナーゼ（transminase）（ＡＬＴ）であり、それは、標準的な臨床検定によって測定する。本発明のいくつかの態様において、有効な処置計画は、ＡＬＴレベルを約４５ＩＵ／ｍＬ血清未満へ減少させるものである。
【０１４４】
例えば、本化合物を水または他のビヒクル中に一層可溶性にする修飾は、当該技術分野において十分に常套技術の範囲内であるより少ない修飾（塩製剤化、エステル化等）によって容易に達成することができる。本化合物の薬物動態を患者への最大限有益な作用にするために、特定の化合物の投与経路および投薬計画を修飾することも、十分に当該常套技術の範囲内である。
【０１４５】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の製造および生物学的評価を詳しく説明する。以下のこれら実施例および製造例は、当業者が、本発明をより明確に理解し且つ実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではなく、単に、本発明を詳しく説明し且つ代表するものとして解釈されるべきである。
【０１４６】
実施例１
Ｎ−｛４−［２−tert−ブチル−４−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−キナゾリン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−１；スキームＡ）
工程１：０℃に冷却し且つＮ２雰囲気下で維持したＤＣＭ中の２０ａ（３ｇ，１４ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ １１２２５３−７０−０）の懸濁液に、ＴＥＡを加え、懸濁液を１５分間撹拌した。その懸濁液に、塩化ピバロイル（１．６８ｇ，１４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、その溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を０℃に再冷却し、もう一つのアリコートの塩化ピバロイル（３００μＬ）を加え、得られた混合物を、０℃で２時間撹拌後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮して、２０ｂを与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０１４７】
工程２：２０ｂ（４．２ｇ，１４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２８ｍＬ）の懸濁液に、水性ＮａＯＨ（２．８ｍＬ，２８ｍｍｏｌ，１０Ｍ溶液）を加え、得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下で還流しながら１．５時間加熱した。その溶液を、室温に冷却し、氷上に注ぎ、１ＮのＨＣｌで中和した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、２．０７ｇの２２ａを黄色固体として得た。
【０１４８】
工程３：マイクロ波バイアルに、２２ａ（０．５ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホンアミドフェニルボロン酸（０．４２１ｇ，１．９６ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ ３８０４３０−５７−９）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２０６ｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５６６ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびトルエン（１．５ｍＬ）を入れた。そのバイアルを、Ａｒで５分間フラッシし、密封し、そしてマイクロ波シンセサイザー中において１１５℃で照射した。反応混合物を、冷却し且つ濃縮した。不溶性物質をＥｔ２Ｏで摩砕して、０．５５ｇ（８４．３％）の２２ｂを褐色固体として得た。
【０１４９】
工程４：ベンゼン（０．５ｍＬ）中の２２ｂ（０．１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、逐次的に、ジエチルアニリン（７３．０μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１４．８μＬ）を加えた。その混合物を、還流しながら６時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を、逐次的に、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。その溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、２４を得た。
【０１５０】
工程５：バイアルに、２４（０．１０７ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）、６−メチル−２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．０５５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１０ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８２２ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）を入れ、Ａｒで１０分間パージし、密封し、１時間加熱した。その溶液を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして逐次的に、Ｈ２Ｏおよびブラインで２回抽出した。得られた溶液を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、０．０８ｇの２６を得た。
【０１５１】
工程６：２６（０．０８ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、４８％水性ＨＢｒ（５２μＬ）およびＨＯＡｃの混合物を、密封管中において６０℃で３時間加熱した。その管を冷却し、そして混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、残った黄色固体を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで洗浄した。その固体を、真空オーブン中において７０℃で一晩乾燥させて、Ｉ−１を得た。
【０１５２】
実施例２
Ｎ−｛４−［２−tert−ブチル−４−（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−キナゾリン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−２）
【０１５３】
【化７】
2013530198.tif 000010
【０１５４】
Ｎ−ピロリジン−３−イルメチルメタンスルホンアミド（２８）−ＴＥＡ（１．０５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（１ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。次に、メタンスルホニルクロリド（０．４３ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌後、反応混合物を水で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質を、室温においてＭｅＯＨ中の１ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、０．９５ｇの２８を白色固体として得た。
【０１５５】
工程１−バイアルに、２２ａ（０．１５４ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、２８（０．１３０ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、tert−ブチル−ジ−１−アダマンチルホスフィン（１９．７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，３２１９２１−７１−５）、ＮａＯＡｃ（０．２１１ｇ）およびトルエン（２ｍＬ）を入れ、アルゴンで１０分間パージし、密封し、そしてマイクロ波シンセサイザー中において１２０℃で２０分間照射した。黒色フィルムで管壁を被覆し、混合物を乾燥ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）で希釈し、バイアルを密封し、そして１２０℃で更に２０分間照射した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（４０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、３０ａを得た。
【０１５６】
工程２−２０ａの３０ｂへの変換は、実施例１の工程４に記載の手順にしたがって、ＰＯＣｌ３で行った。
工程３−バイアルに、３０ｂ（０．０２５ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、ウラシル（０．０２２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０４２ｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を入れ、密封し、１００℃で２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして逐次的に、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２により、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶離して精製して、１４ｍｇの純粋なＩ−２を白色固体として得た。
【０１５７】
実施例３
Ｎ−｛４−［２−tert−ブチル−４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−キナゾリン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３）は、実施例２の工程３に記載の手順にしたがって、ウラシルでの２４のアミノ化によって製造した。
【０１５８】
実施例４
Ｎ−｛４−［２−tert−ブチル−４−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−キナゾリン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−４）
Ｎ−｛４−［２−tert−ブチル−４−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−キナゾリン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（３２）は、実施例１の工程４に開示の手順にしたがって、２４および２，６−ジメトキシピリジン−３−イルボロン酸のパラジウムで触媒されるカップリングによって製造した。
【０１５９】
工程１−密封可能な管に、３２（１１５ｍｇ，２３３０．２２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）およびＨＢｒ（５６．７ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）を入れた。管を密封し、６０℃で２時間加熱した。室温で一晩放置後、ＨＢｒのアリコートを加え、その溶液を７０℃で更に３時間加熱した。薄層クロマトグラフィーによって出発物質は不検出であった。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和して、橙色沈澱を生じた。その固体を、ＥｔＯＡｃで管から洗い落とし、濾液を蒸発させた。黄色沈澱を集め、Ｈ２Ｏ、ＤＣＭおよびＥｔ２Ｏで十分にすすぎ洗浄し、真空オーブン中において７０℃で１時間乾燥させて、７５．５ｍｇ（６９．６％）のＩ−４を得た。
【０１６０】
実施例５
Ｎ−｛４−［２−tert−ブチル−４−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−５）
【０１６１】
【化８】
2013530198.tif 000011
【０１６２】
工程１−ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の３４ａ（１．０５ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，ＣＡＳＲＮ ６６９０６６−８９−１）、ＴＥＡ（６３９ｍｇ，８８１μＬ，６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ピバロイル（５８６ｍｇ，５９８μＬ，４．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で撹拌した。更に等量のＴＥＡおよび０．５ｅｑの塩化ピバロイルを加え、その溶液を、週末にわたって撹拌した。混合物を、ＤＣＭとＨ２Ｏとに分配し、１ＮのＨＣｌで中和した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１．４３ｇ（９８％）の３４ｂを得、それを、更に精製することなく用いた。
【０１６３】
工程２−３４ｂ（４．７３ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．１５ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ，１ＭのＥｔＯＨ溶液）およびＥｔＯＨ（３１．５ｍＬ）の溶液を、加熱して２．５時間還流して、均一溶液を生じた。その反応を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、逐次的に、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた橙色固体を、Ｅｔ２Ｏで摩砕して、２．６３ｇ（５９．２％）の３６ａを白色固体として得、それを、更に精製することなく用いた。
【０１６４】
工程３−マイクロ波管に、３６ａ（４６３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸（３７０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５２１ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、トルエン（１．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００μＬ）を入れた。その混合物に、アルゴンを１０分間散布し、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）４（９４．８ｍｇ，８２．０μｍｏｌ）を加えた。アルゴンを散布することを、更に５分間続けた。バイアルを密封し、反応を１２０℃で８時間加熱した。混合物は、黄色の撹拌不能な不透明混合物を形成した。その混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、水性酸と一緒に撹拌して、不溶性白色固体を生じ、それを濾過し、真空中で乾燥させて、０．６０６ｇの３６ｂを得た。ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。
【０１６５】
工程４−ベンゼン（３ｍＬ）中の３６ｂ（０．４ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３６ｍｇ，３１６μｌ，１．８３ｍｍｏｌ）を含有する懸濁液に、ＰＯＣｌ３（９８．８ｍｇ，６０．１μＬ，６４４μｍｏｌ）を加え、その混合物を、加熱して２時間還流した。追加のＰＯＣｌ３（２０ｕＬ）を加え、還流を更に３時間続けた。反応は緩慢であった。反応混合物を、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、氷と一緒に撹拌し、そして得られた褐色固体を可溶化させるように酸性にした。その混合物を抽出し、有機抽出物を、逐次的に、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。得られた溶液を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、高真空下で乾燥させた。粗生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（３５〜６０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して精製して、０．１５１ｇの３６ｃを得た。
【０１６６】
工程５−マイクロ波バイアルに、３６ｃ（６２．５ｍｇ，１６０μｍｏｌ）、ウラシル（５３．８ｍｇ，４８０μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０４ｍｇ，３２０μｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．１４ｍＬ）を入れて、淡褐色懸濁液を生じた。その混合物を、密封管中において１２０℃で４の間加熱した。出発物質はすべて消費された。粗生成物を、分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレート上において、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開して精製して、７．３ｍｇのＩ−５を得た。
【０１６７】
実施例６
Ｎ−｛４−［２−tert−ブチル−４−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−キナゾリン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−６）１
工程１−バイアルに、３６ｃ（３７ｍｇ，９４．７μｍｏｌ，Ｅｑ）、２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イルボロン酸（１９．０ｍｇ，１１４μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９２．５ｍｇ，２８４μｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００μＬ）を入れた。その懸濁液にアルゴンを散布し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．４６ｍｇ，４．７３μｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、１２０℃で１時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配し、１ＮのＨＣｌで中和した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレート上において、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して精製して、２４．３ｍｇ（５３．８％）のＮ−（４−（２−tert−ブチル−４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（３８）を得た。
【０１６８】
工程２−密封可能なバイアルに、３８（２４．３ｍｇ，５０．９μｍｏｌ）、ＨＢｒ（２５．７ｍｇ，１７．３μＬ、１５３μｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を入れ、アルゴンでフラッシし、密封し、６０℃で３時間加熱した。その混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＳｉＯ２ＴＬＣプレート上において５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して精製して、２０．４ｍｇのＩ−６を得た。
【０１６９】
実施例７
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡポリメラーゼ活性
ＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）の酵素活性を、酸性不溶性ＲＮＡ産物中への放射性標識ヌクレオチド一リン酸の取込みとして測定した。取込まれていない放射性標識基質を、濾過によって除去し、そしてシンチラントを、放射性標識ＲＮＡ産物が入っている洗浄・乾燥したフィルタープレートに加えた。反応の最後にＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１によって生成されたＲＮＡ産物の量は、シンチラントによる発光量に正比例した。
【０１７０】
ＨＣＶ Ｃｏｎ１株由来のＮ末端６−ヒスチジン標識付きＨＣＶポリメラーゼである遺伝子型１ｂ（ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１）は、完全長ＨＣＶポリメラーゼに相対してＣ末端に２１アミノ酸欠失を含有するが、それを、大腸菌（E. coli）菌株ＢＬ２１（ＤＥ）ｐＬｙｓＳから精製した。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ Ｃｏｎ１（GenBank 受託番号ＡＪ２４２６５４）のコーディング配列を含有するコンストラクトを、Ｔ７プロモーター発現カセットの下流のプラスミドコンストラクトｐＥＴ１７ｂ中に挿入し、Ｅ．coli 中に形質転換した。単一コロニーを、スターター培養物として一晩増殖させた後、用いて、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを補足した１０ＬのＬＢ培地に３７℃で接種した。タンパク質発現は、６００ｎＭの培養物での光学濃度が、０．６〜０．８の時点で、０．２５ｍＭイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）の添加によって誘発し、そして細胞を、３０℃で１６〜１８時間後に採取した。ＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１は、Ｎｉ−ＮＴＡ、ＳＰ−Sepharose ＨＰおよびSuperdex ７５樹脂上の続きのカラムクロマトグラフィーを含めた三段プロトコルを用いて精製して均一にした。
【０１７１】
各々５０μＬの酵素反応は、Internal Ribosome Entry Siteの相補的配列（ｃＩＲＥＳ）に由来する２０ｎＭのＲＮＡ鋳型、２０ｎＭのＮＳ５Ｂ５７０ｎ−Ｃｏｎ１酵素、０．５μＣｉのトリチウム化ＵＴＰ（Perkin Elmer カタログ番号ＴＲＫ−４１２；比活性：３０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；７．５ｘ１０−５Ｍ〜２０．６ｘ１０−６Ｍの原溶液濃度）、各１μＭのＡＴＰ、ＣＴＰおよびＧＴＰ、４０ｍＭのTris−ＨＣｌ ｐＨ８．０、４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＤＴＴ（ジチオトレイトール）、４ｍＭのＭｇＣｌ２および５μＬのＤＭＳＯ中で連続希釈した化合物を含有した。反応混合物を、９６ウェルフィルタープレート（ｃａｔ＃ＭＡＤＶＮ０Ｂ，Millipore Co.）中で集合させ、３０℃で２時間インキュベートした。反応を、１０％最終（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸の添加によって止め、４℃で４０分間インキュベートした。反応を濾過し、８反応容量の１０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸酢酸、４反応容量の７０％（ｖ／ｖ）エタノールで洗浄し、自然乾燥させ、そして２５μＬのシンチラント（Microscint ２０，Perkin-Elmer）を、各々の反応ウェルに加えた。
【０１７２】
シンチラントからの発光量は、Topcount（登録商標）プレートリーダー［Perkin-Elmer、エネルギー範囲（Energy Range）：低、効率モード（Efficiency Mode）：普通、カウント時間（Count Time）：１分、バックグラウンド差引（Background Subtract）：なし、クロストーク減少（Cross talk reduction）：オフ］で、カウント／分（ＣＰＭ）へ変換した。
【０１７３】
データは、Excel（登録商標）（Microsoft（登録商標））およびActivityBase（登録商標）（ｉｄｂｓ（登録商標））で分析した。酵素の不存在下における反応を用いて、バックグラウンドシグナルを決定し、それを、酵素反応から差し引いた。正対照反応は、化合物の不存在下で行い、それにより、バックグラウンド補正済み活性を、１００％ポリメラーゼ活性として設定した。データは全て、正対照の百分率として表した。酵素で触媒されるＲＮＡ合成速度を５０％減少させた化合物濃度（ＩＣ５０）は、方程式（ｉ）
【０１７４】
【数１】
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【０１７５】
（式中、「Ｙ」は、（％での）相対酵素活性に相当し、「％Ｍｉｎ」は、飽和化合物濃度で残留する相対活性であり、「％Ｍａｘ」は、相対最大酵素活性であり、「Ｘ」は、化合物濃度に相当し、そして「Ｓ」は、Hill係数（または勾配）である）
を、データに適合することによって計算した。
【０１７６】
実施例８
ＨＣＶレプリコン検定
この検定は、ＨＣＶ ＲＮＡ複製を阻害する式Ｉの化合物の能力を、したがって、ＨＣＶ感染の処置のためのそれらの潜在的有用性を測定する。検定は、細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルの簡単な読取りとしてレポーターを利用する。Renilla ルシフェラーゼ（Renilla luciferase）遺伝子を、内部リボソームエントリー部位（ＩＲＥＳ）配列直後の、遺伝子型１ｂレプリコンコンストラクトＮＫ５．１の最初のオープンリーティングフレーム中に導入し（N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614）、そして口蹄疫ウイルスからの自己切断ペプチド２Ａによってネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（ＮＰＴＩＩ）遺伝子と融合させた（M.D. Ryan & J. Drew, EMBO 1994 13(4):928-933）。in vitro 転写後、そのＲＮＡを、ヒト肝細胞癌Ｈｕｈ７細胞中にエレクトロポレーションし、そしてＧ４１８耐性コロニーを単離し且つ増殖させた。安定して選択される細胞系２２０９−２３は、複製性ＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含有し、そのレプリコンによって発現される Renilla luciferaseの活性は、細胞中のそのＲＮＡレベルを反映する。検定は、化合物の抗ウイルス活性および細胞障害性を平行して測定するために、二重反復プレートで、すなわち、不透明白色のものおよび透明なもので行って、認められる活性が、減少した細胞増殖のためでも細胞死のためでもないことを確かめた。
【０１７７】
Renilla luciferaseレポーターを発現するＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）を、５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Invitrogen カタログ番号１００８２−１４７）を含む Dulbecco’s ＭＥＭ（Invitrogen カタログ番号１０５６９−０１０）中で培養し、９６ウェルプレート上に５０００個細胞／ウェルでプレーティングし、そして一晩インキュベートした。２４時間後、増殖培地中の異なった希釈度の化合物を、それら細胞に加えた後、更に、３７℃で３日間インキュベートした。そのインキュベーション時間の最後に、白色プレート中の細胞を採取し、そしてルシフェラーゼ活性を、Ｒ．luciferase Assayシステム（Promega カタログ番号Ｅ２８２０）を用いることによって測定した。次の段落中に記載の試薬はすべて、製造者のキット中に包含されており、それら試薬の製造については、製造者の取扱説明書にしたがった。細胞を、１００μＬ／ウェルのリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）で１回洗浄し、そして２０μＬの１ｘＲ．luciferase Assay溶解緩衝液で溶解後、室温で２０分間インキュベーションした。次に、プレートを、Centro ＬＢ９６０マイクロプレートルミノメーター（Berthold Technologies）中に挿入し、１００μＬのＲ．luciferase Assay緩衝液を、各々のウェルに注入し、そしてシグナルを、２秒遅れ２秒測定プログラムを用いて測定した。レプリコンレベルを、未処理細胞対照値に関して５０％減少させるのに必要な薬物の濃度であるＩＣ５０は、上記のように、ルシフェラーゼ活性の減少百分率対薬物濃度のプロットから計算することができる。
【０１７８】
Roche Diagnostic 製のＷＳＴ−１試薬（カタログ番号１６４４８０７）を、細胞障害性検定に用いた。１０μＬのＷＳＴ−１試薬を、ブランクとして培地単独が入っているウェルを含めた透明プレートの各ウェルに加えた。次に、細胞を３７℃で２時間インキュベートし、そしてＯＤ値を、ＭＲＸ Revelation 微量滴定プレートリーダー（Lab System）を用いて４５０ｎｍで測定した（６５０ｎｍで基準フィルター）。再度、細胞増殖を、未処理細胞対照値に関して５０％減少させるのに必要な薬物の濃度であるＣＣ５０は、上記のように、ＷＳＴ−１値の減少百分率対薬物濃度のプロットから計算することができる。
【０１７９】
【表２】
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【０１８０】
実施例９
いくつかの経路による投与用の本化合物の医薬組成物を、この実施例に記載のように製造した。
【０１８１】
【表３】
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【０１８２】
それら成分を混合し、計量分配して、約１００ｍｇを各々含有するカプセル剤とする。一つのカプセルが、全１日投薬量に近似すると考えられる。
【０１８３】
【表４】
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【０１８４】
それら成分を一緒にし、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。次に、その製剤を乾燥させ、適当なタブレット成形機で成形して、（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）錠剤とする。
【０１８５】
【表５】
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【０１８６】
それら成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成する。
【０１８７】
【表６】
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【０１８８】
活性成分を、注射用水の一部分に溶解させる。次に、溶液を等張にする十分量の塩化ナトリウムを、撹拌しながら加える。その溶液を、残りの注射用水で重量調整し、０．２ミクロンメンブランフィルターを介して濾過し、無菌条件下で包装する。
【０１８９】
前述の説明または特許請求の範囲に開示され、それらの具体的な形で表される、または開示の機能を実行する手段または開示の結果を達成する方法またはプロセスによって表される特徴は、適宜、単独にまたはこのような特徴のいずれかの組み合わせで、本発明をその異なった形で実現するのに利用することができる。
【０１９０】
前述の発明を、明確さおよび理解のために、図解および実施例によってある程度詳細に記載してきた。特許請求の範囲の範囲内で変更および修飾を行うことができるということは、当業者に明らかであろう。したがって、上の説明は、詳しく説明するためのものであり、制限するものではないということは理解されるはずである。本発明の範囲は、したがって、上の説明に関して決定されるべきではなく、それよりも、特許請求の範囲に関して、このような請求の範囲に与えられる均等物の全範囲と一緒に決定されるべきである。
【０１９１】
本明細書中に挙げられている特許、公開出願および科学文献は、当業者の知識を確定し、これによって、各々具体的に且つ個々に援用されると示されている場合と同程度にそのまま援用される。本明細書中に引用されるいずれかの参考文献と、本明細書中の具体的な内容との間の不一致はいずれも、後者を支持して解決されるであろう。同様に、語句の技術的に理解される定義と、本明細書中に具体的に示されている語句の定義との間の不一致はいずれも、後者を支持して解決されるであろう。
【国際調査報告】
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