(57)【要約】【化１】2013507420.tif 000016  本発明は、７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩、部分的ドーパミンＤ２受容体作動薬および完全セロトン５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬の新規調製法に関する。式（Ｉ）７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩。また本発明は該化合物の多形、ならびにこれら化合物を含有する製薬学的組成物、この化合物の調製法、それらの合成に有用な新規中間体の調製法、および組成物の調製法に関する。また本発明はそのような化合物および組成物の使用、特にドーパミン作動性および／またはセロトニン作動性の障害により引き起こされる中枢神経系の障害または疾患、例えば不安障害（全般性不安、パニック障害および強迫性障害を含む）、鬱、自閉、統合失調症、パーキンソン病、不穏下肢症候群、および認知および記憶障害に治療的効果を達成するために、それらを患者に投与するためのそれらの使用に関する。【選択図】  図１
2013507420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１７．４、２１．５、２３．３および２８．８で特徴的反射（回折角度２θで表す）を有するＸ線粉末回折パターン、および約２４５４および１６０４で逆センチメートルで表される特徴的吸収帯を有する減衰全反射で記録される赤外線スペクトル、および約３０７９、３０３１および１６３２で逆センチメートルで表される特徴的吸収帯を有するラマンスペクトルを持つ７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩のα−多形。
【請求項２】
約１５．３、１７．４、１８．４、２０．１、２０．９、２１．５、２３．３、２３．６、２５．４、２８．８で特徴的反射（回折角度２θで表す）を有するＸ線粉末回折パターン、および約２４５４、１７４９、１６３２、１６０４、１４５６、１３９４、１２６５、１１４４、９４７、７３５で逆センチメートルで表される特徴的吸収帯を有する減衰全反射で記録される赤外線スペクトル、および約３０７９、３０３１、２９８７、２９７２、１６３２、１２６２、８５９、５６１、４９９、２７３で逆センチメートルで表される特徴的吸収帯を有するラマンスペクトルを持つ請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
薬剤に使用するための請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
製薬学的に許容され得る担体および少なくとも１つの製薬学的に許容され得る補助物質に加えて、有効成分として薬理学的に活性な量の請求項１または請求項２に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項５】
不安障害、鬱、自閉、統合失調症、パーキンソン病、不穏下肢症候群、および認知および記憶障害から選択される中枢神経系障害を処置する製薬学的組成物の調製のための請求項１または請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項６】
７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩のα−多形の調製法であって：
（ｉ）７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（５）を極性溶媒と水との混合物に溶解し
【化１】
2013507420.tif 000015
（ｉｉ）ＨＣｌを加え
（ｉｉｉ）生成物を結晶生成物として単離する、
工程を含んでなる上記調製法。
【請求項７】
上記極性溶媒がアセトニトリル、メチルエチルケトンおよびイソプロピルアルコールから選択され、そして好ましくはアセトニトリルである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
上記混合物が１０（重量／重量）％から３０（重量／重量）％の間の水を含んでなる、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
好ましくは水中３６％塩酸の状態で１．０５から１．４５当量の間のＨＣｌが使用される請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬化学および有機化学の分野に関する。本発明の態様は、７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩、部分的ドーパミン−Ｄ２受容体作動薬および完全セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬の調製法に関し、そしてそれを提供する。また本発明は該化合物の多形、ならびに製剤および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
向精神薬であるピペラジン誘導体７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン一塩酸塩は、ＳＬＶ３０８として、そして最近ではパルドプルノックス（ｐａｒｄｏｐｒｕｎｏｘ）としても知られているが、最初に特許文献１に開示された。この化合物は部分的ドーパミン−Ｄ２受容体作動薬であると同時に、完全なセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬である。これはパーキンソン病の処置のための臨床試験段階である（非特許文献１）。
【０００３】
【化１】
2013507420.tif 000003
【０００４】
特許文献１の実施例２でパルドプルノックスは塩酸塩として知られている。この特許に概説されている合成経路は許容できる収率を有するが、臨床的開発で薬剤に必要とされる規模の合成には適さず、まして市販薬物に必要な規模には及ばない。元の合成に付随する問題は多種多様である：それには発癌性が疑われるビス−クロロ−エチルアミンの使用を必要とすること、最終中間体の処理が難しいこと、そして最終生成物が比較的大量の不純物を含むことがある。７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン  メシレートの新規合成経路は、特許文献２に開示された。合成の問題は克服されたが、後にパルドプルノックスを塩酸塩として開発することが決まった。この化合物をキログラム量でどのように安全かつ経済的に実行可能な方法で得るかは明らかであった。その方法は特許文献２に記載されているメシレートを合成し、それを遊離塩基に転換し、そしてそれから塩酸塩を調製する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第００／０２９３９７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０６６４４９号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒ．Ｆｅｅｎｓｔｒａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ，２６（２），１２８−１３２，２００１
【発明の概要】
【０００７】
驚くことに、７−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩をその遊離塩基から合成する幾つかの実験的変法を調査すると、２種の多形が見いだされた。変法の１つの最終産物はα−多形であり、一方他の変法はβ−多形を生じる。基本特許（特許文献１）に開示された実験条件の実験条件を繰り返して、この経路が不変的にβ−多形を導くことが証明された。
【０００８】
安定性試験では、α−多形がβ−多形よりも安定であることが示された。この理由から、α−多形が患者を処置するために使用する製薬学的組成物中の有効成分として好ましい。
【０００９】
α−多形は７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンを十分量のアセトニトリルと水との混合物中に還流で溶解することにより得ることができる。次に還流でＨＣｌを加え、次いで混合物を冷却し、生成物を単離し、そして洗浄する。高温および低圧で一定重量に乾燥した後、α−多形は高収率で得られる。
【００１０】
β−多形は７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンを十分量のアセトニトリルに溶解することにより得ることができ、還流で透明溶液を得る。次に還流でＨＣｌを加えた後、混合物を冷却し、生成物を単離し、そして洗浄する。高温および低圧で乾燥後、β−多形は高収率で得られる。
【００１１】
７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩のα−多形は、以下の物理化学的特徴により定められる：
（ｉ）約１５．３、１７．４、１８．４、２０．１、２０．９、２１．５、２３．３、２３．６、２５．４、２８．８で特徴的な反射（回折角度２θで表す）を有するＸ線粉末回折（＝ＸＲＰＤ）パターン。回折角は６回の独立した測定の平均値（±０．１゜）として示される。多形αの完全なＸＲＰＤパターンは図１に示す。最も特徴的なピークは約１７．４、２１．５、２３．３および２８．８のものである。
（ｉｉ）約２４５４、１７４９、１６３２、１６０４、１４５６、１３９４、１２６５、１１４４、９４７、７３５で逆（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ）センチメートルで表される特徴的吸収帯を有する減衰全反射（＝ＡＴＲ）で記録された赤外線（＝ＩＲ）スペクトル。吸収帯は６回の独立した測定の平均値として示される。多形αの完全なＩＲスペクトルは図２に示す。最も特徴的な帯は約２４５４および１６０４のものである。
（ｉｉｉ）約３０７９、３０３１、２９８７、２９７２、１６３２、１２６２、８５９、５６１、４９９、２７３で逆センチメートルで表される特徴的吸収帯を有するラマンスペクトル。吸収帯は６回の独立した測定の平均値として示される。多形αの完全なラマンスペクトルは図３に示す。最も特徴的な帯は約３０７９、３０３１および１６３２のものである。
【００１２】
７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩のβ−多形は、以下の物理化学的特徴により定められる：
（ｉ）約８．６、１０．９、１５．３、１７．２、１８．３、２１．７、２１．８、２２．３、２５．３、２５．９で特徴的な反射（回折角度２θで表す）を有するＸＲＰＤパターン。回折角は６回の独立した測定の平均値（±０．１゜）として示される。多形βの完全なＸＲＰＤパターンは図４に示す。最も特徴的なピークは約１０．９、１５．３、１８．３および２２．３のものである。
（ｉｉ）約２７０９、１７６１、１６３５、１４５９、１４０５、１２６８、９７５、９３０、７７２、７２６で逆センチメートルで表される特徴的吸収帯を有するＡＴＲで記録
されたＩＲスペクトル。吸収帯は６回の独立した測定の平均値として示される。多形βの完全なＩＲスペクトルは図５に示す。最も特徴的な帯は約２７０９および９７５のものである。
（ｉｉｉ）約３０９５、３０２３、３００２、２９６８、１６３６、１４０８、１２６０、８５８、５５８、２８４で逆センチメートルで表される特徴的吸収帯を有するラマンスペクトル。吸収帯は６回の独立した測定の平均値として示される。多形βの完全なラマンスペクトルは図６に示す。最も特徴的な帯は約３０９５、３００２および１４０８のものである。
【００１３】
７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩の多形αおよびβの結晶構造決定に関する単結晶Ｘ線回折データを以下に列挙する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
また本発明は７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩の少なくとも約５０重量％（ｗｔ％）、好ましくはその少なくとも約６０重量％、より好ましくはその少なくとも約８０重量％、さらに有利には少なくとも約９０重量％、さらにより一層好ましくはその少なくとも約９５重量％が多形αであり、そしてそのβ多形を実質的に含まない化合物に関する。実質的に含まないとは１０％未満の量、好ましくは５重量／重量％未満の量を意味する。さらにより好ましくは少なくとも約９９重量％の７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩が多形α形態である。
【００１５】
また本発明は７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩の調製法に関し、この方法は：
（ｉ）５−クロロ−７−ニトロ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（１）の触媒的水素化により７−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（２）を得：
【００１６】
【化２】
2013507420.tif 000004
【００１７】
（ｉｉ）７−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（２）をＮ−メチルジエタノールアミン（３）と無水メタンスルホン酸の存在下で反応させて、７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンメタンスルホン酸塩（４）を得：
【００１８】
【化３】
2013507420.tif 000005
【００１９】
（ｉｉｉ）７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンメタンスルホン酸塩（４）を塩基と反応させて７−［（４−メチル）−１−ピペラジニ
ル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（５）を得：
【００２０】
【化４】
2013507420.tif 000006
【００２１】
（ｉｖ）α−またはβ−多形のいずれかの条件に依存して、７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（５）を塩酸と反応させて、７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩（６）を得る、
【００２２】
【化５】
2013507420.tif 000007
【００２３】
工程を含んでなる。
【００２４】
これまでの工程、および７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンメタンスルホン酸塩（４）を含め、合成工程は特許文献２に記載されたように行うことができる。
【００２５】
工程３で使用される塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ化合物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化マグネシウムのようなアルカリ水酸化物、リン酸水素二カリウムのようなリン酸アルカリから選択される。またこれらのアルカリ化合物の混合物も使用することができる。好適なアルカリ化合物は重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸カルシウムである。さらにより好ましくはアルカリ化合物は炭酸ナトリウムである。
【００２６】
工程４でα−多形を合成するために、化合物（５）を極性溶媒と水との十分量の混合物に溶解する。適切な極性溶媒はアセトニトリル、メチルエチルケトンおよびイソプロピルアルコールである。最も好適な極性溶媒はアセトニトリルである。
【００２７】
工程５における混合物中の水の量は、好ましくはおよそ１０（重量／重量）％から３０（重量／重量）％の間である。化合物（５）を溶解するために、極性溶媒と水との混合物は加熱され、好ましくは加熱還流される。
【００２８】
化合物が溶解した時、ＨＣｌが混合物中の化合物（５）の量に基づき算出される１．０５から１．４５モル当量（ｍ／ｍ）の間の量で加えられる。ＨＣｌの好適な量は１．１当量（ｍ／ｍ）である。ＨＣｌは好ましくは濃縮水溶液の状態、最も好ましくは３６％水溶液で加えられる。
【００２９】
ＨＣｌの添加後、そして好ましくは透明溶液が得られた時、混合物は２５℃から０℃の間の温度、好ましくは約０℃に冷却される。
【００３０】
結晶生成物が形成されたら直ちに、生成物は濾過または遠心のような当該技術分野で既知の方法により単離される。
【００３１】
単離後、生成物は好ましくは高温および低圧で乾燥される。好適な乾燥温度は２０℃から７０℃の間である。最も好適な乾燥温度は５０℃である。乾燥中の好適な圧は約１，０００から３０ｍｂａｒの間である。乾燥中の最も好適な圧は約１００ｍｂａｒである。
【００３２】
工程４でβ−多形を合成するために、化合物（５）を十分量の極性溶媒中に溶解する。適切な極性溶媒はアセトニトリル、メチルエチルケトンおよびイソプロピルアルコールである。最も好適な極性溶媒はアセトニトリルである。
【００３３】
化合物（５）を溶解するために、極性溶解は加熱、好ましくは加熱還流される。
【００３４】
化合物が溶解した時、ＨＣｌが混合物中の化合物（５）の量に基づき算出される１．０５から１．４５当量（ｍ／ｍ）の間の量で加えられる。ＨＣｌの好適な量は１．１当量（ｍ／ｍ）である。ＨＣｌは好ましくは濃縮水溶液の状態、最も好ましくは３６％水溶液で加えられる。
【００３５】
ＨＣｌの添加後、そして好ましくは透明溶液が得られた時、混合物は２５℃から０℃の間の温度、好ましくは約０℃に冷却される。
【００３６】
結晶生成物が形成されたら直ちに、生成物は濾過または遠心のような当該技術分野で既知の方法により単離される。
【００３７】
単離後、生成物は好ましくは高温および低圧で乾燥される。好適な乾燥温度は２０℃から７０℃の間である。最も好適な乾燥温度は５０℃である。乾燥中の好適な圧は約１，０００から３０ｍｂａｒの間である。乾燥中の最も好適な圧は約１００ｍｂａｒである。
【００３８】
本発明の化合物は興味深い薬理学的特性、特に部分的ドーパミンＤ２−受容体活性化作用（ａｇｏｎｉｓｍ）と完全なセロトニン５−ＨＴ１Ａ−受容体活性化作用の両方の組み合わせによる薬理学的特性を有する（特許文献１、Ｆｅｅｎｓｔｒａ，２００１）。それらはドーパミン作動系および／またはセロトニン作動系の障害により引き起こされる中枢神経系の障害または疾患、例えば不安症候群（全般性不安、パニック障害および強迫性障害を含む）、鬱、自閉、統合失調症、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知および記憶障害の処置に価値があると思われる。
【００３９】
本発明の他の態様には以下を含む：
例えばドーパミンＤ２および／またはセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体を活性化することにより処置できる障害または状態を処置するための製薬学的組成物、この組成物は７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩のα−多形および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる；
不安症候群（全般性不安、パニック障害および強迫性障害を含む）、鬱、自閉、統合失
調症、パーキンソン病、不穏下肢症候群、認知および記憶障害の処置から選択される障害または状態を処置するための製薬学的組成物；
本明細書に列挙する障害から選択される障害または状態を処置するための製薬学的組成物、この組成物は本発明の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる；
本明細書に列挙する障害から選択される障害または状態を処置する方法、この方法はそのような処置が必要な患者に本発明の化合物を投与することを含んでなる。また本発明は薬剤を製造するための本発明の化合物の使用も提供する。
【００４０】
さらに本発明は、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物または製剤を含んでなる組み合わせ療法に関し、この組み合わせ療法は列挙する１もしくは複数の状態を処置するために同時に、または逐次に、あるいは別の治療薬（１もしくは複数）との組み合わせ調製物として投与される。そのような他の治療薬（１もしくは複数）は、本発明の化合物の投与前、それと同時、またはその後に投与することができる。
【００４１】
定義
より簡潔な説明を提供するために、用語「化合物（１もしくは複数）」には、明確に言及しない場合は、Ｎ−オキシド、同位元素で標識した類似体または薬理学的に許容され得る塩も含む。
【００４２】
「形態」はすべての固体：多形、溶媒和物、無定形を包含する用語である。「結晶形」は同じ化合物の種々の固体状態、例えば多形、溶媒和物および無定形を指す。「無定形」は長距離秩序がない非結晶物質であり、一般に明確な粉末Ｘ線回折パターンを与えない。結晶形は一般に記載されている（Ｂｙｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２（７），９４５−９５４，１９９５；Ｍａｒｔｉｎ，Ｅ．Ｗ．（Ｅｄｉｔｏｒ），“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，Ｖｏｌ  ２．，Ｃｈａｐｔｅｒ
８３，１４４７−１４６２，１９９５）。
【００４３】
「多形」は、化合物が異なる結晶充填配列で結晶でき、そのすべてが同じ元素組成を有する結晶構造である。多形は頻繁に生じる現象であり、温度、過飽和のレベル、不純物の存在、溶媒の極性、冷却速度のような幾つかの結晶化条件により影響を受ける。異なる多形は通常、異なるＸ線回折パターン、固体状態のＮＭＲスペクトル、赤外線またはラマンスペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度および他の因子が一結晶形の占有を生じ得る。
【００４４】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に与える定量的表現の幾つかは、用語「約」または「およそ」のいずれかにより限定されない。用語「約」または「およそ」のいずれかが明確に使用されていてもいなくても、本明細書に与える各量は実際に与える値を指すことを意味し、そしてまた当該技術分野の通例の技術に基づき合理的に推測されるそのような所定値の近似値を指し、そのような所定値に関する実験または測定条件による近似値を含むことを意味すると理解される。
【００４５】
本明細書の記載および特許請求の範囲を通して、用語「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその語の変形、例えば「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、他の添加物、成分、材料または工程を排除しないことを意図している。
【００４６】
本発明の化合物を未加工の化学物質として投与することができるが、それらは「製薬学
的組成物」として与えられることが好ましい。さらなる観点に従い、本発明は本発明の少なくとも１種の化合物、その少なくとも１種の製薬学的に許容され得る塩、または前記いずれかの混合物を、１もしくは複数のその製薬学的に許容され得る担体と一緒に、そして１もしくは複数の他の治療用成分を共に含んで、または含まずになる製薬学的組成物を提供する。担体（１もしくは複数）は、製剤の他の成分と適合性するという意味で「許容され得る」ものでなければならず、そしてその受容体に有害であってはならない。本明細書で使用する用語「組成物」は、予め定めた量または比率で特定の成分を含んでなる生成物、ならびに特定量で組み合わせる特定の成分から直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含する。製薬学的組成物に関連して、この用語は１もしくは複数の有効成分、および不活性成分を含んでなる自由選択の担体、ならびに任意に２以上の成分の組み合わせ、錯化もしくは凝集から、あるいは１もしくは複数の成分の解離から、あるいは１もしくは複数の成分の別の種類の反応もしくは相互作用から直接的または間接的に生じる任意の生成物を含んでなる生成物を包含する。一般に製薬学的組成物は、有効成分を液体担体または微細に分割した固体担体もしくは双方と均一かつ完全に会合するようにし、次いで必要ならば生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。製薬学的組成物は、疾患の進行または状態に望む効果を生じるために十分な活性対象化合物を含む。したがって本発明の製薬学的組成物は、本発明の化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することにより作成される任意の組成物を包含する。「製薬学的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、そしてその受容体に有害であってはならないことを意味する。
【００４７】
用量。本発明の化合物のドーパミンＤ２およびセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性は、特許文献１に記載されているように測定された。本発明の所定の化合物について測定された結合親和性から、理論的な最低有効用量を推測することができる。測定されたＫｉ−値の２倍に等しい化合物濃度で、ほぼ１００％の受容体が化合物により結合（ｏｃｃｕｐｉｅｄ）される。濃度を患者の体重１ｋｇあたりの化合物ｍｇに変換することにより、理論的な最低有効用量を得、理想的なバイオアベイラビリティーを想定する。薬物動態学的、薬力学的および他の考察により、実際に投与される用量をより高いまたは低い値に変えることができる。有効成分の典型的な毎日の用量は広い範囲内で変動し、そして関連する徴候、投与経路、患者の年齢、体重および性別のような種々の因子に依存し、そして医師により決定され得る。一般に患者への毎日の全投与量は、単回または個別の用量で例えば１日あたり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、そしてより通常には１日あたり０．０１〜１，０００ｍｇ、または１日あたり０．０１〜１００ｍｇの全有効成分量となり得る。そのような投薬用量は処置が必要な患者に毎日１〜３回、または効力に必要な頻度で、そして少なくとも２カ月、より典型的には少なくとも６カ月、または長期にわたり投与されるだろう。
【００４８】
本明細書で使用する用語「治療に有効な量」とは、本発明の組成物を投与することにより治療できる状態を処置するための治療薬の量を指す。その量には組織系またはヒトで検出可能な治療的または改善的応答を現すために十分な量を含む。この効果には例えば本明細書に列挙する状態を処置することを含む。一個体に関して厳密な製薬学的に有効な量は、その個体のサイズおよび健康状態、処置する状態の性質および程度、処置する医師の推薦および投与するために選択された治療薬または治療薬の組み合わせに依存する。このように前以て厳密な製薬学的に有効な量を特定することは有用ではない。「製薬学的塩」とは、活性な製薬学的成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ：ＡＰＩ）を追加の非毒性分子種と一緒に同じ結晶構造中に含有する酸：塩基複合体を指す。用語「製薬学的に許容され得る塩」とは、正当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、炎症、アレルギー応答等無しでヒトの組織と接触するための使用に適し、しかも合理的な利益／リスク比が釣り合っているこれらの塩を指す。製薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で周知である。それらは本発明の化合物を最終的に単離し、そして精製
する場合にその場で調製することができ、あるいは無機または有機塩基および無機または有機酸を含め製薬学的に許容され得る非毒性の塩基または酸との反応により別々に調製することができる（Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．：“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１−１９（１９７７））。
【００４９】
「遊離塩基」形は塩と塩基または酸とを接触させ、そして元の化合物を従来の様式で単離することにより再生することができる。化合物の元の形は特定の物理的特性、例えば極性溶媒中での溶解性が種々の塩形では異なるが、それ以外は塩は本発明の目的に関し化合物の元の形態と同等である。
【００５０】
本明細書で使用する用語「処置」は、ヒトの状態または疾患の処置を指し、そして：（１）疾患または状態の抑制、すなわちその進行の阻止、（２）疾患または状態の軽減、すなわち状態の退行を引き起こすこと、または（３）疾患の症状の停止を含む。用語「抑制」とは、その一般に受け入れられている意味を含み、進行、重篤度、または結果として症状の制止、緩和、改善、および遅延、停止または逆行を含む。本明細書で使用する用語「薬物療法」が意図することには、ヒトにインビボまたはエクスビボで行われる診断的および治療的レジメンを含む。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩の多形αのＸＲＰＤパターンである。
【図２】７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩の多形αのＩＲ（ＡＴＲ）スペクトルである。
【図３】７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩の多形αのラマンスペクトルである。
【図４】７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩の多形βのＸＲＰＤパターンである。
【図５】７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩の多形βのＩＲ（ＡＴＲ）スペクトルである。
【図６】７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩の多形βのラマンスペクトルである。
【実施例１】
【００５２】
分析法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは粉末Ｘ線回折装置で、ＣｕＫα１照射（管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡ）を使用して、室温でブラッグ−ブレンターノ配置を用いて低いバックグラウンドのシリコンウェハで測定した。
【００５３】
ＩＲスペクトルは、１ｃｍ−１のスペクトル解像度でフーリエ変換ＩＲ分光計を減衰全反射法で（菱形結晶）用いて、重水素化硫酸トリグリシン検出器を使用して記録した。
【００５４】
ラマンスペクトルは、２ｃｍ−１のスペクトル解像度でフーリエ変換ラマン分光計を用いて、Ｇｅダイオード検出器を使用して記録した。約２５０ｍＷのレーザー出力光を１０
６４ｎｍの励起波長で適用した。
【００５５】
単結晶Ｘ線データはＮｏｎｉｕｓ  ｋ−ＣＣＤ粉末Ｘ線回折装置で、ＭｏＫα照射を使用して、１５０Ｋの温度で回転する陽極で集めた。
【実施例２】
【００５６】
パルドプルノックスのα−およびβ−多形の合成
７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩の合成
工程１：５−クロロ−７−ニトロ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（１）の水素化により７−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（２）を得る：
【００５７】
【化６】
2013507420.tif 000008
【００５８】
１．０モルの５−クロロ−７−ニトロ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（１）、４．３リットルのエタノール、１５０ｍｌのアンモニア２５％および３５ｇのＰｄ／Ｃ  １０％の懸濁液を６０℃で作成した。この混合物を１時間、４ｂａｒの水素圧下で水素化した。溶液を２５℃に冷却し、そしてハイプロ（ｈｙｆｌｏ）上で濾過した。溶媒を水に変え、そして０℃に冷却した。結晶化した７−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（２）を濾過により単離し、そして水／エタノールで洗浄した。生成物を５０℃および１００ｍｂａｒで一定重量に乾燥した。この工程の全収率は約９１％であった（粗生成物対原料）。
【００５９】
工程２：７−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（２）とＮ−メチルジエタノールアミン（３）との反応によりピペラジン環系を構築して７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンモノメタンスルホン酸塩（４）を得る。
【００６０】
【化７】
2013507420.tif 000009
【００６１】
１４．９ｇのＮ−メチルジエタノールアミン（３）、４４．５ｇのトリエチルアミンおよび１２０ｍｌのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）の混合物に、５１．６ｇのメタンスルホン酸無水物および１００ｍｌのＭＥＫの混合物を０℃で添加した。続いて１４．５ｇのメタンスルホン酸を０℃で添加した。その後、１４．５ｇの７−アミノ−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（２）を加え、そして混合物を加熱還流し、続いて４８時間還流し、その間に生成物が結晶化した。０℃に冷却した後に生成物を濾取し、そしてＭＥＫで洗浄した。生成物を５０℃および１００ｍｂａｒで一定重量に乾燥した。この工程の全収率は約６７
％であった（粗生成物対原料）。
【００６２】
工程３：７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンモノメタンスルホン酸塩（４）から７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（５）への遊離塩基の調製
【００６３】
【化８】
2013507420.tif 000010
【００６４】
２５０ｇの５％Ｎａ２ＣＯ３溶液を、３２．９ｇの７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンモノメタンスルホン酸塩（４）の混合物（５００ｍｌの酢酸エチル中）に加え、そして室温で１５分間撹拌した。層が分離し、そして水層を３回、１５０ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を合わせ、そして溶媒を除去した。１５０ｍｌのエタノール９６％を５０℃で残渣に加えた。混合物を０℃に冷却し、そして生成物を濾過により単離し、そしてエタノール９６％で洗浄した。生成物を５０℃および１００ｍｂａｒで一定重量に乾燥した。この工程の全収率は約９０％であった。
【００６５】
工程４：７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（５）の７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロンモノ塩酸塩への塩酸塩の調製
【００６６】
【化９】
2013507420.tif 000011
【００６７】
７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩のα−多形：
７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（５）を、アセトニトリルと水との十分量の混合物（９０／１０  重量／重量）に溶解して還流で透明溶液を得た。１．１当量の３６％ＨＣｌを還流で加えた。混合物を０℃に冷却し、そして生成物を濾取し、そしてアセトニトリルで洗浄した。生成物を５０℃および１００ｍｂａｒで一定重量に乾燥した。この工程の全収率は約９１％であった（純粋生成物対原料）。
【００６８】
７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン塩酸塩のβ−多形：
７−［（４−メチル）−１−ピペラジニル］−２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン（５）を、十分量のアセトニトリルに溶解して還流で透明溶液を得た。１．１当量の３６％ＨＣｌを還流で加えた。混合物を０℃に冷却し、そして生成物を濾取し、そしてアセトニトリルで洗浄した。生成物を５０℃および１００ｍｂａｒで一定重量に乾燥した。この工程の全収率は約１００％であった（純粋生成物対原料）。
【実施例３】
【００６９】
物理化学的特性
αおよびβ−多形は、単結晶Ｘ線回折により同定された：
【００７０】
【表１】
2013507420.tif 000012
【実施例４】
【００７１】
安定性試験
パルドプルノックスのαおよびβ−多形の相対的安定性を、６種の溶媒中でエージング（ａｇｅｉｎｇ）およびスラリー実験により測定した。固体材料の結晶修飾はＸＲＰＤを使用して測定した。混合物に関して、αおよびβの量は、それぞれα−およびβ−多形の特異的反射のピーク高の比率に基づき半定量的な計算を使用して測定した。２３．３゜２θでのピークをα−多形に使用し、そして１５．３゜２θでのピークをβ−多形に使用した。サンプル調製の影響、結晶配向および応答因子の差により、この予測は半定量的である。
【００７２】
エージング実験
エージング実験について、特異的多形（αまたはβ）の２連の飽和溶液を６種の溶媒中で３７５ｒｐｍで１週間、１つは周囲温度（約２０℃）そして１つは５０℃で振盪した。４０ｍｌの試験管に０．５ｇの適切な多形および２５ｍｌの溶媒（または混合物）を充填した。１週間後、沈殿を濾過し、そして減圧下、周囲温度で乾燥した。α−およびβ−多形に関するエージング実験の結果を表１に与える。
【００７３】
【表２】
2013507420.tif 000013
【００７４】
スラリー実験
スラリー実験には、特異的多形（αまたはβ）の２連の飽和溶液を６種の溶媒中で３７５ｒｐｍで１日、１つは周囲温度そして１つは５０℃で振盪した。４０ｍｌの試験管に０．５ｇの適切な多形および２５ｍｌの溶媒（または混合物）を充填した。１日後、約２．５ｍｌのサンプルを各試験管から取り、濾過し、そして減圧下、周囲温度で乾燥した。続いて結晶修飾を測定した。サンプルを採取した後、各試験管に１５〜２０ｍｇのもう一方の多形を播いた。次いですべての試験管を１週間、３７５ｒｐｍにて周囲温度または５０℃で振盪した。最後に沈殿を濾過し、そして減圧下、周囲温度で乾燥し、そして結晶修飾を測定した。α−およびβ−多形に関するスラリー実験の結果を表２に与える。
【００７５】
【表３】
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【００７６】
結論：
エージングまたはスラリー実験のいずれにおいても、α−からβ−多形への転換は観察されない。
【００７７】
エージングならびにスラリー実験では、周囲温度および５０℃の両方で、β−からα−多形への完全な転換がエタノールおよび１０：３のトルエン／メタノール混合物中で観察された：アセトニトリル中では実質的な転換が観察され、一方他の溶媒中では転換は最少であった。
【００７８】
これらの結果は適用した実験条件で結晶修飾αが、結晶修飾βよりも安定であることを示している。
【実施例５】
【００７９】
製薬学的調製物
臨床的使用には本発明の化合物が製薬学的組成物に配合され、これはそれらが本明細書に開示される化合物を含むので本発明の新規態様である。使用できる製薬学的組成物の種類には、錠剤、チュワブル錠剤、カプセル（マイクロカプセルを含む）、溶液、非経口溶液、軟膏（クリームおよびゲル）、座薬、懸濁液および本明細書に開示する他の種類、あるいは本明細書から、および当該技術分野の一般知識から当業者に明白な他の種類を含む。有効成分はシクロデキストリン中に封入された複合体状態、それらのエーテルまたはそれらのエステル状態でもよい。組成物は経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻内、肺、経皮、口内、直腸、非経口または他の投与方法に使用される。製薬学的製剤は本発明の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容され得る補助剤、希釈剤および／または担体との混合物中に含む。本発明の態様では、有効成分の全量は製剤の約０．１（重量／重量）％〜約９５（重量／重量）％の範囲、例えば０．５％〜５０（重量／重量）％、そして好ましくは１％〜２５（重量／重量）％であることができる。幾つかの態様では、有効成分の
量は約９５（重量／重量）％より多く、または約０．１（重量／重量）％より少なくてもよい。
【００８０】
本発明の化合物は、液体または固体、微粉化材料のような補助物質、例えば製薬学的に通例の液体または固体充填剤および増量剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、香料、着色剤および／または緩衝物質を使用して通例の方法により投与に適する形態とすることができる。しばしば使用される補助物質には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖または糖アルコール、タルク、ラクトプロテイン、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚の肝油、ヒマワリ、アメリカホドイモまたはゴマ油、ポリエチレングリコール、および溶媒、例えば滅菌水およびモノ−もしくは多価アルコール、例えばグリセロール、ならびに崩壊剤および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスがある。次いで混合物は顆粒に加工されるか、または錠剤に打錠される。錠剤は以下の成分を使用して調製することができる：
成分                                    量（ｍｇ／錠剤）
パルドプルノックスのα−多形            １０
セルロース、微晶質                      ２００
二酸化ケイ素、燻蒸                      １０
ステアリン酸                            １０            
計                            ２３０
【００８１】
成分をブレンドし、そして打錠して各２３０ｍｇの錠剤を形成する。有効成分は他の非有効成分と別個に順次プレミックスした後、製剤を形成するために混合することができる。
【００８２】
軟質ゼラチンカプセルは、本発明の有効成分、植物油、脂肪または軟質ゼラチンカプセル用に適する他の賦形剤の混合物を含有するカプセルを用いて調製することができる。硬質ゼラチンカプセルは、有効成分の粒末を含むことができる。また硬質ゼラチンカプセルは有効成分を固体の粉末化材料、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと一緒に含むことができる。
【００８３】
直腸投与用の投薬単位は、（ｉ）中性の脂肪基剤と混合した有効成分を含む座薬の形態に、（ｉｉ）植物油、パラフィン油またはゼラチン直腸カプセル用に適した他の賦形剤との混合物中に活性物質を含むゼラチン直腸カプセルの形態に、（ｉｉｉ）既製の微小浣腸形態に、または（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒中に再構成される乾燥微小浣腸製剤の形態に調製することができる。
【００８４】
液体調製物は、シロップ、エリキシル、濃縮ドロップまたは懸濁液、例えば有効成分および残りが例えば糖もしくは糖アルコール、およびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなるものを含有する溶液または懸濁液の形態に調製することができる。所望によりそのような液体調製物は着色剤、香料、保存剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含んでよい。また液体調製物は、使用前に適切な溶媒で再構成される乾燥粉末の形態に調製することもできる。非経口投与用の溶液は、本発明の製剤を製薬学的に許容され得る溶媒中の溶液として調製することができる。またこれらの溶液は安定化成分、保存剤および／または緩衝成分を含むこともできる。非経口投与用の溶液は、使用前に適切な溶媒で再構成される乾燥調製物として調製することもできる。
【００８５】
また本発明に従い提供されるものは、薬物療法に使用するための本発明の製薬学的組成物の１もしくは複数の成分を充填した１もしくは複数の容器を含んでなる配合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）および「部分キット（ｋｉｔｓ  ｏｆ  ｐａｒｔｓ）」である。そのような容器（１もしくは複数）に付随できるものは、使用説明のための、または医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定された形式の通知のような種々手書きの物であることができ、この通知はヒトへ投与するための製造、使用または販売の該機関による認可を反映している。ドーパミンＤ２および／またはセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化が必要または所望される状態の処置に使用する薬剤の製造、および薬物処置法への本発明の製剤の使用は、本発明の少なくとも１つの化合物の治療に有効な全量を、ドーパミンＤ２および／またはセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化が必要または所望される状態に罹患している、またはそれが疑われる患者に投与することを含んでなる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
2013507420.tif 000023
2013507420.tif 000024