(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のメチルスルホンアミドおよびＮ−ホルムアミド誘導体、ならびにそれらの合成方法に関する。本発明はまた、これらの誘導体を含有する医薬組成物、および該化合物を使用して喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖（これは再狭窄および虚血性心不全を招く）、脳卒中、腎臓疾患、腫瘍転移、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現および過剰活性化に特徴があるその他の炎症性疾患を処置する方法に関する。【化１】2013538821.tif 000103
2013538821.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013538821.tif 000026
（式中、
Ｌ１は、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＲ４、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯ（Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ（Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｓ）、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨまたは−ＣＯＯ−（式中、ｎは、０または１〜２の整数である）から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルは、場合により、Ｒ５から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される）から選択され；
Ｒ２は、ＣＨＯまたはＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、非置換もしくは置換ヘテロアリールまたは−ＯＣＯＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、これらはそれぞれ、場合により、Ｒ５から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される）であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ｎは、先に定義した通りであり、ｍは、０〜２の整数である｝から選択される）
の化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー；またはそれらの製薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
２−［ホルミル（４’−メチルビフェニル−４−イル）アミノ］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１）；
４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［ホルミル（４’−メチルビフェニル−４−イル）アミノ］ブタン酸（化合物番号２）；
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）（ホルミル）アミノ］−４−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３）；
Ｏ−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ホモセリン（化合物番号４）；
Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−Ｏ−［（４−メチルフェニル）カルバモイル］ホモセリン（化合物番号５）；
Ｏ−［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ホモセリン（化合物番号６）；
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｏ−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝ホモセリン（化合物番号７）；
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｏ−［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミルホモセリン（化合物番号８）；
Ｏ−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミルホモセリン（化合物番号９）；
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｏ−［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミルホモセリン（化合物番号１０）；
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｏ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ホモセリン（化合物番号１１）；
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｏ−［（２−メチルフェニル）カルバモイル］ホモセリン（化合物番号１２）；
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｏ−［（４−エチルフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミルホモセリン（化合物番号１３）；
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］ホモセリン（化合物番号１４）；
Ｏ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミルホモセリン（化合物番号１５）；
２−［ビフェニル−４−イル（メチルスルホニル）アミノ］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸（化合物番号１６）；
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号１７）；
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号１８）；
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９）；
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号２０）；
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号２１）；
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号２２）；
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号２３）；
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号２４）；
２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号２５）；
２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２６）；
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２７）；
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２８）；
２−｛［４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２９）；
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３０）；
２−［（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３１）；
２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３２）；
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号３３）；
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号３４）；
２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインド−２−イル）ブタン酸（化合物番号３５）；
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号３６）；
４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号３７）；
２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３８）；
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３９）；
２−｛（メチルスルホニル）［４’−（プロパン−２−イル）ビフェニル−４−イル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４０）；
２−［ビフェニル−４−イル（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４１）；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４２）；
２−｛（メチルスルホニル）［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４３）；
２−｛（メチルスルホニル）［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４４）；
２−｛（メチルスルホニル）［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４５）；
２−｛（メチルスルホニル）［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４６）；
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４７）；
２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４８）；
２−［（２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４９）；
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５０）；
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−｛（メチルスルホニル）［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝ブタン酸（化合物番号５１）；
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛（メチルスルホニル）［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝ブタン酸（化合物番号５２）；
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛（メチルスルホニル）［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝ブタン酸（化合物番号５３）；
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−［（４−エチルフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号５４）；
２−［（４−エチルフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸（化合物番号５５）；
２−［（４−エチルフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５６）；
２−［（４−エチルフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５７）；
２−［（メチルスルホニル）（フェニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５８）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸（化合物番号５９）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６０）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６１）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６２）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号６３）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６４）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６５）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６６）；
４−｛（メチルスルホニル）［１−オキソ−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−１−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ブタン−２−イル］アミノ｝安息香酸（化合物番号６７）；
２−［｛４−［（４−メチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６８）；
２−［｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６９）；
２−｛（メチルスルホニル）［４−（フェニルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７０）；
２−［｛４−［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７１）；
２−［（メチルスルホニル）（４−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝フェニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７２）；
２−［｛４−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７３）；
２−［｛４−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７４）；
２−［（メチルスルホニル）（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝フェニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７５）；
（２Ｒ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７６）；
（２Ｒ）−２−｛（メチルスルホニル）［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７７）；
（２Ｒ）−２−｛（メチルスルホニル）［４’−（プロパン−２−イル）ビフェニル−４−イル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７８）；
（２Ｒ）−２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７９）；
（２Ｒ）−２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８０）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８１）；
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８２）；
（２Ｒ）−２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８３）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８４）；
（２Ｒ）−２−［ビフェニル−４−イル（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８５）；
（２Ｒ）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８６）；
（２Ｓ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８７）；
（２Ｓ）−２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８８）；
（２Ｓ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８９）；
（２Ｓ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９０）；
（２Ｒ）−２−［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９１）；
（２Ｒ）−２−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９２）；
（２Ｒ）−２−［（４’−メトキシ−３’−メチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９３）；
（２Ｒ）−２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９４）；
（２Ｒ）−２−｛（メチルスルホニル）［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９５）；
（２Ｒ）−２−｛［４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９６）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号９７）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９８）；
（２Ｒ）−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号９９）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１００）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０１）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（８−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０２）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０３）；
４−（５−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−クロロフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号１０４）；
２−［（４−ブロモフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０５）；
２−［（４−クロロフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０６）；
２−［（４−クロロフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０７）；
２−［（４−クロロフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０８）
である、式Ｉの化合物、そのラセミ体、もしくはジアステレオマー；またはそれらの製薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
治療有効量の請求項１および２に記載の化合物と、１種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤とを一緒に含有する、医薬組成物。
【請求項４】
炎症性疾患もしくはアレルギー性疾患を患う動物もしくはヒトの処置または予防における使用のための、請求項１および２に記載の化合物。
【請求項５】
炎症性疾患またはアレルギー性疾患が、喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖であって再狭窄および虚血性心不全に関連する新生内膜増殖、脳卒中、腎臓疾患、腫瘍転移である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
請求項３に記載の医薬組成物であって：
ａ）抗炎症薬であって、（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、フェナム酸類、ピラゾロン類、サリチル酸類、ＰＤＥ−４阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ／カテプシン阻害剤、（ｉｉ）ロイコトリエン類ＬＴＣ４／ＬＴＤ４／ＬＴＥ４／ＬＴＢ４−阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびＰＡＦ−受容体アンタゴニスト、（ｉｉｉ）Ｃｏｘ−２阻害剤、（ｉｖ）その他のＭＭＰ阻害剤、および（ｖ）インターロイキン−Ｉ阻害剤から選択される抗炎症薬；
ｂ）降圧薬であって、（ｉ）エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、テルミサルタンおよびキナプリルのようなＡＣＥ阻害剤、（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストおよびアゴニスト、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、およびエプロサルタン、（ｉｉｉ）β遮断薬、および（ｉｖ）カルシウムチャネル遮断薬から選択される降圧薬；
ｃ）免疫抑制剤であって、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート、および抗炎症性コルチコステロイド類から選択される免疫抑制剤；
から選択される１種またはそれ以上の追加の有効成分をさらに含有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式１０（Ｒ３がヘテロアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｒ２がＣＨＯであり、Ｒ１が置換アリールまたはヘテロアリールである場合の式１）および式１３（Ｒ３が−ＯＣＯＮＨＲ’であり、Ｌ１が結合であり、Ｒ２がＣＨＯであり、Ｒ１が置換アリールまたはヘテロアリールである場合の式１）の化合物の製造方法であって、
ａ）４−ブロモ−４−ニトロベンゼンを式２の化合物と反応させて式３の化合物を得ること；
【化２】
2013538821.tif 000027
【化３】
2013538821.tif 000028
ｂ）式３の化合物を還元して式４の化合物を得ること；
【化４】
2013538821.tif 000029
ｃ）式４の化合物をα−ブロモラクトンと反応させて式５の化合物を得ること；
【化５】
2013538821.tif 000030
ｄ）式５の化合物をホルミル化して式６の化合物を得ること；
【化６】
2013538821.tif 000031
ｅ）式６の化合物を開環して式７の化合物を得ること；
【化７】
2013538821.tif 000032
ｆ）式７の化合物を式８の化合物と反応させて式９の化合物を得ること；
【化８】
2013538821.tif 000033
【化９】
2013538821.tif 000034
ｇ）式９の化合物を脱保護して式１０の化合物を得ること；
【化１０】
2013538821.tif 000035
または
ｈ）式７の化合物を式１１の化合物と反応させて式１２の化合物を得ること；
【化１１】
2013538821.tif 000036
【化１２】
2013538821.tif 000037
ｉ）式１２の化合物を脱保護して式１３の化合物を得ること；
【化１３】
2013538821.tif 000038
（式中、
【化１４】
2013538821.tif 000039
は、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｐは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチル、シリル、ＢＯＣ無水物などのカルボキシ保護基であり；
【化１５】
2013538821.tif 000040
は、ヘテロアリール環であり；
Ｒ’は、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、これらはそれぞれ、場合により、Ｒ５から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され；ｎは、０または１〜２の整数であり得、ｍは、０〜２の整数である｝である）
を含む、製造方法。
【請求項８】
式２０（Ｒ３がヘテロアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｒ２がＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルであり、Ｒ１が置換アリールまたはヘテロアリールである場合の式１）の化合物の製造方法であって、
ａ）式１４の化合物をα位でハロゲン化して式１５の化合物を得ること；
【化１６】
2013538821.tif 000041
【化１７】
2013538821.tif 000042
ｂ）式１５の化合物を保護して式１６の化合物を得ること；
【化１８】
2013538821.tif 000043
ｃ）式１６の化合物を式１７（式中、Ｒｋは、ハロゲンである）の化合物と反応させて式１８の化合物を得ること；
【化１９】
2013538821.tif 000044
ｄ）式１８の化合物を式２の化合物とカップリングして式１９の化合物を得ること；
【化２０】
2013538821.tif 000045
ｅ）式１９の化合物を脱保護して式２０の化合物を得ること；
【化２１】
2013538821.tif 000046
または
ｆ）式１６の化合物を式１７（式中、Ｒｋは、Ｒ６で置換されたアリール／ヘテロアリールである）の化合物と反応させて式１９の化合物を得ること；
【化２２】
2013538821.tif 000047
【化２３】
2013538821.tif 000048
ｇ）式１９の化合物を脱保護して式２０の化合物を得ること；
【化２４】
2013538821.tif 000049
（式中、
【化２５】
2013538821.tif 000050
は、ヘテロアリール環であり；
Ｒｐは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチル、シリル、ＢＯＣ無水物などのカルボキシ保護基であり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され；ｎは、０または１〜２の整数であり得、ｍは、０〜２の整数である｝であり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
Ａｋは、Ｃ１−６アルキルであり；
【化２６】
2013538821.tif 000051
は、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
を含む、製造方法。
【請求項９】
式２６ｂ（Ｒ３がヘテロアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｒ２がＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルであり、Ｒ１がＯＲ６’で置換されたアリール／ヘテロアリールである場合の式１）および式２９（Ｒ３がヘテロアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｒ２がＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルであり、Ｒ１がハロゲン／水素、アルコキシ／アリールオキシである場合の式１）の化合物の製造方法であって、
ａ）式１７ａの化合物をαヒドロキシラクトンと反応させて式２１の化合物を得ること；
【化２７】
2013538821.tif 000052
ｂ）式２１の化合物を開環して式２２の化合物を得ること；
【化２８】
2013538821.tif 000053
ｃ）式２２の化合物のカルボキシル基を保護して式２３の化合物を得ること；
【化２９】
2013538821.tif 000054
ｄ）式２３（式中、Ｒｋ’は、ハロゲンである）の化合物のヒドロキシル基を保護して式２４の化合物を得ること；
【化３０】
2013538821.tif 000055
ｅ）式２４の化合物を式２４ａの化合物とカップリングして式２５の化合物を得ること；
【化３１】
2013538821.tif 000056
ｆ）式２５の化合物を脱保護して式２６の化合物を得ること；
【化３２】
2013538821.tif 000057
ｇ）式２６の化合物を式２７の化合物と反応させて式２６ａの化合物を得ること；
【化３３】
2013538821.tif 000058
ｈ）式２６ａの化合物を脱保護して式２６ｂの化合物を得ること；
【化３４】
2013538821.tif 000059
または
ｉ）式２３（式中、Ｒｋ’は、アルコキシ／アリールオキシ／ハロゲン／水素である）の化合物を式２７の化合物と反応させて式２８の化合物を得ること；
【化３５】
2013538821.tif 000060
【化３６】
2013538821.tif 000061
ｊ）式２８の化合物を脱保護して式２９の化合物を得ること；
【化３７】
2013538821.tif 000062
（式中、
Ａｋは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｐは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチル、シリル、ＢＯＣ無水物などのカルボキシ保護基であり；
Ｒｐ’は、ベンゾイル、シリル基ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、トリイソプロピルシリルなどのヒドロキシル保護基であり；
【化３８】
2013538821.tif 000063
は、ヘテロアリール環であり；
Ｒｋ’は、水素、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、カルボキシであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され；ｎは、０または１〜２の整数であり得、ｍは、０〜２の整数である｝であり、
【化３９】
2013538821.tif 000064
は、アリールまたはヘテロアリール環であり；
ＯＲ６’のＲ６’は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
を含む、製造方法。
【請求項１０】
式３１（Ｒ３がヘテロアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｒ２がＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルであり、Ｒ１がハロゲンで置換されたアリール／ヘテロアリールである場合の式１）および式３６（Ｒ３がヘテロアリールであり、Ｌ１が−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ２がＳＯ２−Ａｋであり、Ｒ１がアリール／ヘテロアリールである場合の式１）の化合物の製造方法であって、
ａ）式２３（式中、Ｒｋ’は、ハロゲンで置換されたアリール／ヘテロアリールであり、Ｒｐは、アリルである）の化合物を式２７の化合物と反応させて式３０の化合物を得ること；
【化４０】
2013538821.tif 000065
【化４１】
2013538821.tif 000066
ｂ）式３０の化合物を脱保護して式３１の化合物を得ること；
【化４２】
2013538821.tif 000067
または
ｃ）式２３（式中、Ｒｋ’は、−ＣＯＯＲｐである）の化合物を式２７の化合物と反応させて式３２の化合物を得ること；
【化４３】
2013538821.tif 000068
式２３                式２７
【化４４】
2013538821.tif 000069
ｄ）式３２の化合物を脱保護して式３３の化合物を得ること；
【化４５】
2013538821.tif 000070
ｅ）式３３の化合物を式３４の化合物とカップリングして式３５の化合物を得ること；
【化４６】
2013538821.tif 000071
【化４７】
2013538821.tif 000072
ｆ）式３５の化合物を脱保護して式３６の化合物を得ること；
【化４８】
2013538821.tif 000073
（式中、
Ａｋは、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
Ｒｐは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチル、シリル、ＢＯＣ無水物などのカルボキシ保護基であり；
【化４９】
2013538821.tif 000074
は、アリールまたはヘテロアリール環であり；
【化５０】
2013538821.tif 000075
は、ヘテロアリール環であり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され；ｎは、０または１〜２の整数であり得、ｍは、０〜２の整数である｝であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
を含む、製造方法。
【請求項１１】
式４３（Ｒ３がヘテロアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｒ２がＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルであり、Ｒ１がアリール／ヘテロアリールである場合の式１）の化合物の製造方法であって、
ａ）式３７の化合物を保護して式３８の化合物を得ること；
【化５１】
2013538821.tif 000076
ｂ）式３８の化合物を式３９の化合物と反応させて式４０の化合物を得ること；
【化５２】
2013538821.tif 000077
ｃ）式４０の化合物を脱保護して式４１の化合物を得ること；
【化５３】
2013538821.tif 000078
ｄ）式４１の化合物を式２７の化合物と反応させて式４２の化合物を得ること；
【化５４】
2013538821.tif 000079
ｅ）式４２の化合物を脱保護して式４３の化合物を得ること；
【化５５】
2013538821.tif 000080
（式中、
Ａｋは、Ｃ１−６アルキルであり；
【化５６】
2013538821.tif 000081
は、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒｐは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチル、シリル、ＢＯＣ無水物などのカルボキシ保護基であり；
Ｒｐ’は、ベンゾイル、シリル基ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、トリイソプロピルシリルなどのヒドロキシル保護基であり；
【化５７】
2013538821.tif 000082
は、ヘテロアリール環であり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され；ｎは、０または１〜２の整数であり得、ｍは、０〜２の整数である｝であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
を含む、製造方法。
【請求項１２】
式５２（Ｒ３がヘテロアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｒ２がＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルであり、Ｒ１が置換アリール／ヘテロアリールである場合の式１）の化合物の製造方法であって、
ａ）式４４の化合物を４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル１，３−ジオキソランと反応させて式４５の化合物を得ること；
【化５８】
2013538821.tif 000083
ｂ）式４５の化合物を開環して式４６の化合物を得ること；
【化５９】
2013538821.tif 000084
ｃ）式４６の化合物を保護して式４７の化合物を得ること；
【化６０】
2013538821.tif 000085
ｄ）式４７の化合物を式４８の化合物と反応させて式４９の化合物を得ること；
【化６１】
2013538821.tif 000086
ｅ）式４９の化合物を式２の化合物とカップリングして式５０の化合物を得ること；
【化６２】
2013538821.tif 000087
ｆ）式５０の化合物を脱保護して式５１の化合物を得ること；
【化６３】
2013538821.tif 000088
ｇ）式５１の化合物を酸化して式５２の化合物を得ること；
【化６４】
2013538821.tif 000089
（式中、
Ａｋは、Ｃ１−６アルキルであり；
【化６５】
2013538821.tif 000090
は、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒｐ’は、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、トリイソプロピルシリルを含むシリルなどのヒドロキシル保護基であり；
【化６６】
2013538821.tif 000091
は、ヘテロアリール環であり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；および
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
を含む、製造方法。
【請求項１３】
式６１（Ｒ３がヘテロアリールであり、Ｌ１が結合であり、Ｒ２がＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルであり、Ｒ１が置換アリール／ヘテロアリールである場合の式１）の化合物の製造方法であって、
ａ）４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル１，３−ジオキソランを保護して式５３の化合物を得ること；
【化６７】
2013538821.tif 000092
ｂ）式５３の化合物を開環して式５４の化合物を得ること；
【化６８】
2013538821.tif 000093
ｃ）式５４の化合物を保護して式５５の化合物を得ること；
【化６９】
2013538821.tif 000094
ｄ）式５５の化合物を式４８の化合物と反応させて式５６の化合物を得ること；
【化７０】
2013538821.tif 000095
ｅ）式５６の化合物を式２の化合物とカップリングして式５７の化合物を得ること；
【化７１】
2013538821.tif 000096
ｆ）式５７の化合物を脱保護して式５８の化合物を得ること；
【化７２】
2013538821.tif 000097
ｇ）式５８の化合物を式２７の化合物と反応させて式５９の化合物を得ること；
【化７３】
2013538821.tif 000098
ｈ）式５９の化合物を脱保護して式６０の化合物を得ること；
【化７４】
2013538821.tif 000099
ｉ）式６０の化合物を酸化して式６１の化合物を得ること；
【化７５】
2013538821.tif 000100
（式中、
Ａｋは、Ｃ１−６アルキルであり；
【化７６】
2013538821.tif 000101
は、アリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒｐ’およびＲｐ’’は、ベンゾイル、シリル基ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、トリイソプロピルシリルなどのヒドロキシル保護基であり；
【化７７】
2013538821.tif 000102
は、ヘテロアリール環であり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され；ｎは、０または１〜２の整数であり得、ｍは、０〜２の整数である｝であり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；および
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
を含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メチルスルホンアミドおよびＮ−ホルムアミド誘導体、ならびにそれらの合成方法に関する。本発明はまた、これらの誘導体を含有する医薬組成物、および該化合物を使用して、喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖（これは再狭窄および虚血性心不全を招く）、脳卒中、腎臓疾患、腫瘍転移、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現および過剰活性化に特徴があるその他の炎症性疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、ほとんどの哺乳動物において認められる天然に存在するプロテイナーゼ（酵素）のスーパーファミリーである。このスーパーファミリーは、多くの細胞種によって産生され且つ構造的および機能的特徴を共有する亜鉛含有酵素の少なくとも２６メンバーから構成される。構造的および機能的考察に基づいて、プロテイナーゼは、種々のファミリーおよびサブファミリー（Ｖａｒｔａｋら、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、１５、ｐ．１−２０（２００７）、およびＨｏｐｐｅｒ、ＦＥＢＳ、３５４、ｐ．１−６（１９９４））、例えばコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８およびＭＭＰ−１３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９）、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）、ＭＴ−ＭＭＰ（ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−２４およびＭＭＰ−２５）、マトリリシン（ＭＭＰ−７およびＭＭＰ−２６）、ストロメライシン（ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０およびＭＭＰ−１１）およびシェダーゼ、例えばＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ、およびＡＣＥ）に分類されている。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、リモデリング、例えば気道疾患、胚発生、骨形成および生理中の子宮リモデリングに関与する生理学的疾患プロセスにおいて重要であると考えられている。ＭＭＰの重要な生物学的機能の一つは、組織またはマトリックスの種々の成分を加水分解するその能力によって、結合組織または細胞外マトリックスの分解を触媒することである。結合組織の分解におけるその役割とは別に、ＭＭＰは、その他のＭＭＰの酵素原（前駆体）型の活性化に関与し、それによってＭＭＰの活性化を誘導する。ＭＭＰはまた、多数の病理学的状態に関係するＴＮＦ−αの生合成にも関与する。
【０００４】
ゼラチナーゼファミリーに属するＭＭＰ−９は、ＣＯＰＤ、喘息および関節リウマチのような慢性炎症性疾患において主な役割を果たす。ＭＭＰ−９の濃度は、喘息、間質性肺線維症（ＩＰＦ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）のような疾患において、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において上昇すると報告されている。ＭＭＰ−９は、そのタンパク質分解能のために、慢性炎症性疾患、例えば重篤な喘息およびＣＯＰＤにおける気道および肺の組織リモデリングに関与している。ＭＭＰ−９はまた、細胞外マトリックスの成分の消化ならびにその他のプロテイナーゼおよびサイトカインの活性を調節するその能力のために、生理学的に重要であると思われる。ＭＭＰ−９は、サイトカインおよび増殖因子によって容易に誘導される好中球、マクロファージ、および破骨細胞において分泌され、種々の生理学的および病理学的プロセスにおいて役割を果たす。
【０００５】
マクロファージエラスターゼまたはメタロエラスターゼとしても知られているＭＭＰ−１２は、活性化マクロファージにおいて発現され、喫煙者由来の肺胞マクロファージから分泌されること、およびアテローム性動脈硬化症の泡沫細胞において分泌されることが示されている。ＭＭＰ−１２ノックアウトマウスの研究により、顕著な気腫の発症が示され、したがってＣＯＰＤにおけるその役割が裏付けられている。ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ、９２ｋＤａのＩＶ型コラゲナーゼ）は、酵素前駆体として放出され、その後に生体内でプロテアーゼカスケードによって活性化されるＭＭＰファミリーの一員である。
【０００６】
ＭＭＰの過剰発現もしくは過剰活性化、またはＭＭＰとマトリックスメタロプロテイナーゼの天然（すなわち、内因性）組織阻害剤（ＴＩＭＰ）との間の不均衡は、結合組織または細胞外マトリックスの分解に特徴がある疾患の病因に関連している。
【０００７】
１種またはそれ以上のＭＭＰの活性の阻害は、種々の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー疾患、例えば関節の炎症、胃腸管の炎症、皮膚の炎症、コラーゲンリモデリング、創傷治癒障害などの処置に有益であり得る。
【０００８】
ＭＭＰ阻害剤の設計および治療応用により、分子が酵素のＭＭＰクラスの有効な阻害剤である必要条件は、活性部位Ｚｎ２＋イオンにキレート化することができる官能基（例えば、カルボン酸、ヒドロキサム酸、またはスルフヒドリル）であることが明らかにされている（Ｗｈｉｔｔａｋｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９９、ｐ．２７３５−７６（１９９９））。
【０００９】
国際公開第９５／３５２７６号明細書には、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、Ｎ−置換アリールスルホニルアミノ酸およびそのヒドロキサム酸誘導体が開示されている。国際公開第００／０６５６１号明細書には、マトリックスメタロプロテイナーゼとして、三環系スルホンアミド化合物が開示されている。米国特許第６，３６６，６７５号明細書には、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として使用されるＮ−スルホニル−ジアミノ：カルボン酸誘導体が開示されている。国際公開第２００４／１１３２７９号明細書には、炎症状態または自己免疫疾患を処置するのに有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として、置換グリシン誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９５／３５２７６号明細書
【特許文献２】国際公開第００／０６５６１号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３６６，６７５号明細書
【特許文献４】国際公開第２００４／１１３２７９号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９９、ｐ．２７３５−７６（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
研究が、例えば、数種のＭＭＰサブタイプに対して選択性である阻害剤の同定について行われている。改良された選択性をもつＭＭＰ阻害剤は、処置される疾患の病因に関与していないＭＭＰ類の阻害に伴う潜在的な副作用を回避するであろう。
【００１３】
また、より選択性のＭＭＰ阻害剤の使用は、多数のＭＭＰの間で、別の方法で必要とされ、投与後に生体内で分配されるよりも少ない量の疾患処置用の阻害剤の投与を必要とするであろう。さらにまた、より少ない量の化合物の投与は、治療活性に必要とされる阻害剤の用量と、毒性が認められる阻害剤の用量との間の安全性の限界を高めるであろう。
【００１４】
多くの薬物は、不斉三次元分子、すなわちキラルとして存在し、したがって、存在するキラル中心の数に応じていくつかの立体異性体を有するであろう。キラル中心を有する新たな化学物質を単一の異性体として評価することの重要性は、薬理学的および毒物学的な観点に対するその影響を理解することにある。鏡像異性体／ジアステレオマーの間には、薬力学的相違、薬物動態的相違および／または毒性学的相違が存在する場合が多い。たとえ天然の生理学的メディエータがアキラルであるとしても、その標的環境に基づいて、その受容体／酵素は、アゴニスト、アンタゴニストまたは阻害剤の唯一の光学的に純粋な鏡像異性体に対する選好を実証し得る。薬物動態の観点から、キラリティーは、薬物の吸収、分布、代謝および排泄に影響を及ぼし得る。純粋な単一の異性体は、また、これらの薬物動態パラメーターの観点から利点を提供し得るため、薬物候補としてのこのような分子の開発可能性をより良くすることができる。キラリティーは、キラル分子の物理化学的特性および結晶性に著しい影響を及ぼし、そして、これらが分子の薬物動態および開発可能性に重大な影響を及ぼすことも知られている。前述の事柄の他に、望ましくない異性体と望ましくない分子標的との相互作用により生じ得る薬理学的な問題、薬物動態的な問題および毒性学的な問題を回避するために、調節原理に基づいて、薬物候補として単一の異性体を開発することが好ましい。
【００１５】
これに関連して、純粋な単一の異性体を製造するための合成法は、費用および効率の観点ばかりではなく、多量の化合物を入念な薬剤試験のために調製できるという観点でも、異性体の分離の分析法に勝る利点を提供する。したがって、単一のキラル異性体である本発明の化合物は、ラセミ化合物に比べて改善された効能、改善された薬物動態および／または改善された物理化学的性質を有する。
【００１６】
本発明は、当技術分野で遭遇する問題を克服することを対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の概要
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてメチルスルホンアミドおよびホルムアミド誘導体、本発明の化合物の対応する合成方法および本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明は、該化合物を使用した種々の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー疾患、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現および過剰活性化に特徴があるその他の炎症性疾患の処置において有効な治療または予防薬として有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤に関する。
【００１８】
本発明は、二重ＭＭＰ−９／１２阻害剤であり、望ましい活性プロファイルを有する新規のクラスの化合物を開示する。本発明の化合物は、有益な効能および／または選択性を有する。
【００１９】
このような化合物を含有する医薬組成物は、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置または予防に使用できる、製薬学的に許容し得る担体または希釈剤と一緒に提供される。これらの医薬組成物は、例えば、経口、局所、直腸、鼻腔内または非経口経路などの多種多様な経路によって投与または同時投与し得る。組成物は、持続放出剤形でも投与または同時投与し得る。
【００２０】
例として具体的な鏡像異性体を示したが、ラセミ体、ジアステレオマー、および製薬学的に許容し得る塩も提供される。これらの化合物、その鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、および製薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物も包含される。
【００２１】
治療有効量の１種またはそれ以上の本発明の化合物は、１種またはそれ以上のその他の治療剤、例えば、その他の抗炎症薬、降圧剤および免疫抑制剤と併用できる。
【００２２】
その他の目的は説明に伴って記載し、当該部分において当該説明から明らかであるか、または本発明の実施によってなされ得る。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
発明の詳細な説明
一つの態様によれば、式１の構造を有する化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、もしくはジアステレオマー；またはそれらの製薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００２４】
【化１】
2013538821.tif 000003
式１
【００２５】
（式中、
Ｌ１は、結合、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＮＲ４、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＣＯ（Ｏ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ（Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｓ）、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨまたは−ＣＯＯ−（式中、ｎは、０または１〜２の整数であり得る）から選択でき；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルは、場合により、Ｒ５から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される）から選択でき；
Ｒ２は、ＣＨＯまたはＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり得；
Ｒ３は、非置換もしくは置換ヘテロアリールまたは−ＯＣＯＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルであり、これらはそれぞれ、場合により、Ｒ５から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換される）であり得；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり得；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ｎは、先に定義した通りであり、ｍは、０〜２の整数である｝から選択できる）
【００２６】
一つの態様において、本発明は、例えば、
２−［ホルミル（４’−メチルビフェニル−４−イル）アミノ］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１）；
４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［ホルミル（４’−メチルビフェニル−４−イル）アミノ］ブタン酸（化合物番号２）；
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）（ホルミル）アミノ］−４−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３）；
Ｏ−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ホモセリン（化合物番号４）；
Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−Ｏ−［（４−メチルフェニル）カルバモイル］ホモセリン（化合物番号５）；
Ｏ−［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ホモセリン（化合物番号６）；
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｏ−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝ホモセリン（化合物番号７）；
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｏ−［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミルホモセリン（化合物番号８）；
Ｏ−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミルホモセリン（化合物番号９）；
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｏ−［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミルホモセリン（化合物番号１０）；
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｏ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ホモセリン（化合物番号１１）；
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｏ−［（２−メチルフェニル）カルバモイル］ホモセリン（化合物番号１２）；
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｏ−［（４−エチルフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミルホモセリン（化合物番号１３）；
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］ホモセリン（化合物番号１４）；
Ｏ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミルホモセリン（化合物番号１５）；
２−［ビフェニル−４−イル（メチルスルホニル）アミノ］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸（化合物番号１６）；
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号１７）；
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号１８）；
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９）；
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号２０）；
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号２１）；
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号２２）；
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号２３）；
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号２４）；
２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号２５）；
２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２６）；
２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２７）；
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２８）；
２−｛［４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２９）；
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３０）；
２−［（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３１）；
２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３２）；
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号３３）；
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号３４）；
２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインド−２−イル）ブタン酸（化合物番号３５）；
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号３６）；
４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号３７）；
２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３８）；
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３９）；
２−｛（メチルスルホニル）［４’−（プロパン−２−イル）ビフェニル−４−イル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４０）；
２−［ビフェニル−４−イル（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４１）；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４２）；
２−｛（メチルスルホニル）［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４３）；
２−｛（メチルスルホニル）［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４４）；
２−｛（メチルスルホニル）［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４５）；
２−｛（メチルスルホニル）［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４６）；
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４７）；
２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４８）；
２−［（２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４９）；
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５０）；
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−｛（メチルスルホニル）［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝ブタン酸（化合物番号５１）；
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛（メチルスルホニル）［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝ブタン酸（化合物番号５２）；
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛（メチルスルホニル）［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝ブタン酸（化合物番号５３）；
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−［（４−エチルフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号５４）；
２−［（４−エチルフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸（化合物番号５５）；
２−［（４−エチルフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５６）；
２−［（４−エチルフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５７）；
２−［（メチルスルホニル）（フェニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５８）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸（化合物番号５９）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６０）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６１）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６２）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号６３）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６４）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６５）；
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６６）；
４−｛（メチルスルホニル）［１−オキソ−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−１−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ブタン−２−イル］アミノ｝安息香酸（化合物番号６７）；
２−［｛４−［（４−メチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６８）；
２−［｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６９）；
２−｛（メチルスルホニル）［４−（フェニルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７０）；
２−［｛４−［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７１）；
２−［（メチルスルホニル）（４−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝フェニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７２）；
２−［｛４−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７３）；
２−［｛４−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７４）；
２−［（メチルスルホニル）（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝フェニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７５）；
（２Ｒ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７６）；
（２Ｒ）−２−｛（メチルスルホニル）［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７７）；
（２Ｒ）−２−｛（メチルスルホニル）［４’−（プロパン−２−イル）ビフェニル−４−イル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７８）；
（２Ｒ）−２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７９）；
（２Ｒ）−２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８０）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８１）；
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８２）；
（２Ｒ）−２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８３）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８４）；
（２Ｒ）−２−［ビフェニル−４−イル（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８５）；
（２Ｒ）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８６）；
（２Ｓ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８７）；
（２Ｓ）−２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８８）；
（２Ｓ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８９）；
（２Ｓ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９０）；
（２Ｒ）−２−［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９１）；
（２Ｒ）−２−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９２）；
（２Ｒ）−２−［（４’−メトキシ−３’−メチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９３）；
（２Ｒ）−２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９４）；
（２Ｒ）−２−｛（メチルスルホニル）［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９５）；
（２Ｒ）−２−｛［４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９６）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号９７）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９８）；
（２Ｒ）−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号９９）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１００）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０１）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（８−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０２）；
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０３）；
４−（５−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−クロロフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号１０４）；
２−［（４−ブロモフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０５）；
２−［（４−クロロフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０６）；
２−［（４−クロロフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０７）；
２−［（４−クロロフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０８）
を含む化合物を包含する。
【００２７】
別の態様において、治療有効量の１種またはそれ以上の本明細書に記載の化合物と、１種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤とを一緒に含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【００２８】
別の態様において、種々の炎症性疾患もしくはアレルギー性疾患を患う動物もしくはヒトを処置または予防するための方法であって、治療有効量の１種またはそれ以上の本明細書に記載の式１の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が本明細書において提供される。
【００２９】
一つの実施形態において、炎症の疾患または状態および関連病状は、喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖（これは再狭窄および虚血性心不全を招く）、脳卒中、腎臓疾患、腫瘍転移、およびその他の炎症性疾患から選択される。
【００３０】
さらに別の態様において、本発明は、種々の炎症性疾患およびアレルギー疾患を処置するのに使用される１種またはそれ以上のその他の治療剤と組み合わせた治療有効量の式Ｉの化合物に関する。このような治療剤の例としては、以下に限定されないが、
１）抗炎症薬（実験または市販抗炎症薬）、（ｉ）例えば、非ステロイド性抗炎症薬ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、フェナム酸類、ピラゾロン類、サリチル酸類、ＰＤＥ−４／ｐ３８ＭＡＰキナーゼ／カテプシン阻害剤、（ｉｉ）ロイコトリエン類ＬＴＣ４／ＬＴＤ４／ＬＴＥ４／ＬＴＢ４−阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびＰＡＦ−受容体アンタゴニスト、（ｉｉｉ）Ｃｏｘ−２阻害剤、（ｉｖ）ＭＭＰ阻害剤、および（ｖ）インターロイキン−Ｉ阻害剤；
２）降圧薬、（ｉ）ＡＣＥ阻害剤、例えば、エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、テルミサルタンおよびキナプリル、（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストおよびアゴニスト、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびエプロサルタン、（ｉｉｉ）β遮断薬、および（ｉｖ）カルシウムチャネル遮断薬、
３）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート、抗炎症性コルチコステロイド
が挙げられる。
【００３１】
以下の定義が、本明細書で使用される用語に適用される。
【００３２】
「アルキル」という用語は、特に明記しない限りは、１〜２０個の炭素原子を有する１価の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基で例示される。
【００３３】
「アルケニル」という用語は、特に明記しない限りは、２〜２０個の炭素原子を有し、シス配置、トランス配置またはジェミナル配置を有する１価の分岐または非分岐不飽和炭化水素基を指す。
【００３４】
「アルキニル」という用語は、特に明記しない限りは、２〜２０個の炭素原子を有する１価の不飽和炭化水素を指す。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、特に明記しない限りは、単一の環を有するかまたは多数の縮合した環を有する３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を指し、定義によって制約されない限りは、場合により１個またはそれ以上のオレフィン結合を含有していてもよい。このようなシクロアルキル基としては、例えば単一の環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロオクチル、シクロペンテニルなど、または多重環構造、例えばアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタン、またはアリール基が縮合している環状アルキル基、例えばインダンなどを挙げることができる。スピロおよび縮合環構造も挙げることができる。
【００３６】
「アリール」という用語は、特に明記しない限りは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族系を指し、この場合に前記環系は、単環式、二環式または三環式であることができかつ炭素環式芳香族基である。例えば、アリール基としては、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、アントリルまたはナフチル環などが挙げられる。
【００３７】
「アリールオキシ」という用語は、基Ｏ−アリールを表し、この場合のアリールは前記で定義したものと同じである。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、特に明記しない限りは、５個または６個の環原子を含有する芳香族環構造を指すかあるいは８〜１０個の環原子を有する二環式または三環式芳香族基を指し、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個またはそれ以上の異種原子を有しかつ場合によって５〜６個の環メンバーを有するベンゾ縮合または縮合ヘテロアリールである。
【００３９】
「ヘテロシクリル」という用語は、特に明記しない限りは、５〜１０個の原子を有する非芳香族単環式または二環式シクロアルキル基を指し、この場合の環中の１〜４個の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される異種原子で置換され、かつ場合によって５〜６個の環メンバーを有するベンゾ縮合または縮合ヘテロアリールである。
【００４０】
「シクロアルキルアルキル」、「アリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基を介して分子の残部に連結されたシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基をそれぞれ指す。
【００４１】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【００４２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００４３】
「脱離基」という用語は、合成条件下で不安定であり且つ定義された条件下で合成生成物から容易に分離される性質を示すかまたは示す可能性がある基を指す。脱離基の例としては、以下に限定されないが、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トリフラート基、トシラート基、メシラート基、アルコキシ基、チオアルコキシ基またはヒドロキシ基などが挙げられる。
【００４４】
「保護基」という用語は、その分子の化学修飾中に、影響を受けない状態にしておくことを意図した分子の位置で化学反応を防止する部分を指す。特に明記しない限りは、保護基は、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシなどの基に使用し得る。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．に見出される。用いられるカルボキシル保護基、アミノ保護基またはヒドロキシ保護基の種類は、その誘導体化された複数個または１個の部分がその後の反応の条件に対して安定であり且つ分子の残部を分解させることなく除去できる限りは、重要ではない。
【００４５】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができ、したがってラセミ混合物、鏡像異性体、およびジアステレオマーとして存在し得る。これらの化合物はまた、立体配座異性体／回転異性体として存在することもできる。これらの化合物のこのような異性体はすべて、本発明に包含される。それぞれの立体性を有する炭素原子は、Ｒ配置またはＳ配置であり得る。本出願において例示される具体的な化合物は特定の立体化学的配置で表示し得るが、任意の所定のキラル中心で反対の立体化学を有する化合物またはその混合物が、本発明の一部として意図される。
【００４６】
本発明の一部を形成する「製薬学的に許容し得る塩」という用語は、化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって調製し得るカルボン酸部分の塩を包含する。このような塩基の例は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムである。また、有機塩基、例えばリシン、アルギニン、グアニジン、エタノールアミン、コリンなどの塩；無機塩基の塩、例えば、アンモニウム塩または置換アンモニウム塩も包含される。適切ならば、製薬学的に許容し得る有機酸および無機酸を有する化合物、例えばハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩；その他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など；ならびにアルキルおよびモノ−アリールスルホネート、例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート；ならびにその他の有機酸およびその対応する塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩など。
【００４７】
別の態様において、本明細書において開示される化合物は、スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩに示される反応順序にしたがって製造できる。
【００４８】
【化２】
2013538821.tif 000004
【００４９】
式１０（経路Ａ）および式１３（経路Ｂ）の化合物は、スキームＩにしたがって製造できる。したがって、４−ブロモ−ニトロベンゼンを式２（式中、
【化３】
2013538821.tif 000005
は、アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｒ６は、水素、アルキル、ハロゲン、アルコキシまたはハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである）の化合物と反応させて式３の化合物を得て、これを還元して式４の化合物を形成させる。式４の化合物をα−ブロモラクトンと反応させて式５の化合物を得て、これをホルミル化して式６の化合物を形成させる。式６の化合物を開環して式７（式中、Ｒｐは、メチル、エチル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチル、シリル、ＢＯＣ−無水物などのカルボキシ保護基である）の化合物を形成させ、これを式８（式中、
【化４】
2013538821.tif 000006
は、ヘテロアリール環であり、Ｒ５は、先に定義したものと同じである）の化合物と反応させて式９の化合物を得て、最後にこれを脱保護して式１０の化合物を得る。式７の化合物を式１１（式中、Ｒ’は、先に定義したものと同じである）の化合物と反応させて式１２の化合物を得て、これを脱保護して式１３の化合物を得る。
【００５０】
式３の化合物を得るための４−ブロモ−ニトロベンゼンと式２の化合物とのカップリングは、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムから選択される無機塩基の存在下で行うことができる。
【００５１】
式４の化合物を得るための式３の化合物の還元は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ジオキサンまたはそれらの混合物の存在下、例えば、ラネーニッケル（ヒドラジン水和物またはギ酸アンモニウム中）、亜鉛、スズまたは鉄（塩酸または水素化アルミニウムリチウムの存在下）、Ｐｄ／Ｃ（Ｈ２中）から選択される還元剤を使用して行うことができる。
【００５２】
式５の化合物を得るための式４の化合物とα−ブロモラクトンとのカップリングは、例えば、アセトニトリル、水またはそれらの混合物から選択される溶媒を使用して、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、重炭酸ナトリウムから選択される無機塩基を使用して行うことができる。
【００５３】
式６の化合物を得るための式５の化合物のホルミル化は、例えば、トルエン、ジメトキシメタン、キシレンまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、活性化ギ酸エステル、ギ酸アンモニウムを使用して、例えば、ギ酸、酢酸ギ酸無水物、クロラール、活性化ギ酸から選択されるホルミル化剤を使用して行うことができる。
【００５４】
式７の化合物を得るための式６の化合物の開環は、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物の存在下、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムから選択される１種またはそれ以上の無機塩基を使用して、１８−クラウン−６の存在下、ハロゲン化アルキル／アリールを用いて行うことができる。
【００５５】
式９の化合物を得るための式７の化合物と式８の化合物とのカップリングは、レドックス対の存在下で行うことができる。レドックス対の酸化部分は、例えば、１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン（ＡＤＤＰ）、４，７−ジメチル−３，５，７−ヘキサヒドロ−１，２，４，７−テラゾシン−３，８−ジオン（ＤＨＴＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシラートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）から選択される。レドックス対の還元部分は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはそれらの混合物の存在下、例えば、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ｐ−（ジメチルアミノフェニル）またはトリスシクロヘキシルホスフィンから選択される。
【００５６】
式１０の化合物を得るための式９の化合物の脱保護は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物から選択される溶媒中、鉱酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸の存在下で行うことができる。
【００５７】
または別の方法として、式１０の化合物を得るための式９の化合物の脱保護は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物から選択される溶媒中、１種またはそれ以上の有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはショウノウスルホン酸の存在下で行うことができる。
【００５８】
または別の方法として、式１０の化合物を得るための式９の化合物の脱保護は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物から選択される溶媒中、無機塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸カリウムの存在下で行うことができる。
【００５９】
または別の方法として、式１０の化合物を得るための式９の化合物の脱保護は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物から選択される溶媒を使用して、脱保護剤、例えば、Ｐｄ／Ｃ（Ｈ２の存在下）、ギ酸アンモニウムと一緒にしたＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ｃ（トリエチルシランの存在下）、オゾン、三塩化ホウ素ジメチルスルフィド（ＢＣｌ３．ＳＭｅ２）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、テトラキストリフェニルホスフィン（モルホリンの存在下）の存在下で行うことができる。
【００６０】
式１２の化合物を得るための式７の化合物と式１１の化合物との反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはそれらの混合物から選択される溶媒中、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、１−メチルピペリジン、Ｎ−エチルジイソプロピル（ｐｒｏｙｌ）アミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンから選択される塩基の存在下で行うことができる。
【００６１】
式１３の化合物を得るための式１２の化合物の脱保護は、式１０の化合物を得るために式９の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００６２】
【化５】
2013538821.tif 000007
【００６３】
式２０の化合物は、スキームＩＩにしたがって製造できる。したがって、式１４（式中、
【化６】
2013538821.tif 000008
は、ヘテロアリール環であり、Ｒ５は、先に定義したものと同じである）の化合物をαハロゲン化して式１５（式中、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）の化合物を得て、これを保護して式１６（式中、Ｒｐは、先に定義したものと同じである）の化合物を得る。式１６の化合物と式１７（式中、Ａｋは、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒｋは、アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールである）の化合物との反応は、２つの経路で起こすことができる。
【００６４】
経路Ｃ（Ｒｋがハロゲンである場合）：式１６の化合物を式１７の化合物と反応させて式１８の化合物を形成させ、これを式２（式中、
【化７】
2013538821.tif 000009
は、アリールまたはヘテロアリール環であり、Ｒ６は、先に定義したものと同じである）の化合物とカップリングして式１９の化合物を得る。式１９の化合物を脱保護して式２０の化合物を得る。
【００６５】
経路Ｄ（ＲｋがＲ６で置換されたアリール／ヘテロアリールである場合）：式１６の化合物を式１７の化合物と反応させて式１９の化合物を得て、これを脱保護して式２０の化合物を得る。
【００６６】
式１５の化合物を形成させるための式１４の化合物のαハロゲン化は、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下、赤リン／Ｂｒ２の存在下で行うことができる。
【００６７】
式１６の化合物を得るための式１５の化合物のＯ−保護は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはそれらの混合物から選択される溶媒を使用して、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、１−メチルピペリジン、Ｎ−エチルジイソプロピル（ｐｒｏｙｌ）アミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンから選択される有機塩基の存在下、カルボキシ保護基、例えば、メチル、ベンジル、アリル、ｔ−ブチル、シリル、ＢＯＣ無水物を用いて行うことができる。
【００６８】
または別の方法として、式１６の化合物を得るための式１５の化合物のＯ−保護は、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合物から選択される１種またはそれ以上の溶媒中、重炭酸ナトリウム、重炭酸リチウム、重炭酸カリウムから選択される無機塩基の存在下、カルボキシ保護基、例えば、メチル、ベンジル、アリル、ｔ−ブチル、シリル、ＢＯＣ無水物を用いて行うことができる。
【００６９】
式１８の化合物を得るための式１６の化合物と式１７の化合物との反応（経路Ｃ）は、溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物を使用して、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウムから選択される無機塩基の存在下で行うことができる。
【００７０】
式１９の化合物を得るための式１８の化合物と式２の化合物とのカップリングは、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下、例えば、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムから選択される適切な塩基を用いて、例えば、ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムＩＩジクロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］、酢酸パラジウムまたはジクロロトリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）から選択される無機触媒の存在下で行うことができる。
【００７１】
式２０の化合物を得るための式１９の化合物の脱保護は、式１０の化合物を得るために式９の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
式１９の化合物を得るための式１６の化合物と式１７の化合物との反応（経路Ｄ）は、溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物中、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸バリウムから選択される無機塩基の存在下で行うことができる。
【００７２】
スキームＩＩＩ
【化８】
2013538821.tif 000010
【００７３】
式２６ｂ（経路Ｅ）、式２９（経路Ｆ）、式３１（経路Ｇ）、式３６（経路Ｈ）の化合物は、スキームＩＩＩにしたがって製造できる。したがって、式１７ａ（式中、Ｒｋは、水素、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、カルボキシである）の化合物をα−ヒドロキシラクトンと反応させて式２１の化合物を得て、これを開環して式２２の化合物を得る。式２２の化合物をカルボキシ保護して式２３（式中、Ｒｐは、先に定義したものと同じである）の化合物を得る。
【００７４】
経路Ｅ（Ｒｋ’がハロゲンである場合）：式２３の化合物をヒドロキシ保護して式２４（式中、Ｒｐ’は、ヒドロキシ保護基である）の化合物を得る。式２４の化合物を式２４ａ（式中、Ｒ６’は、アルキル、アリール、ヘテロアリールである）の化合物とカップリングして式２５の化合物を得て、これを脱保護して式２６の化合物を得る。式２６の化合物を式２７の化合物と反応させて式２６ａの化合物を得る。式２６ａの化合物を脱保護して式２６ｂの化合物を得る。
【００７５】
経路Ｆ（Ｒｋ’がアルコキシ／アリールオキシ／ハロゲン／水素である場合）：式２３の化合物を式２７の化合物と反応させて式２８の化合物を得て、これを脱保護して式２９の化合物を得る。
【００７６】
経路Ｇ（Ｒｋ’がハロゲンで置換されたアリールであり、Ｒｐがアリルである場合）：式２３の化合物を式２７の化合物と反応させて式３０の化合物を得て、これを脱保護して式３１の化合物を得る。
【００７７】
経路Ｈ（Ｒｋ’がＣＯＯＲｐである場合）：式２３の化合物を式２７の化合物とカップリングして式３２の化合物を得て、これを脱保護して式３３の化合物を得る。式３３の化合物を式３４の化合物とカップリングして式３５の化合物を得て、最後にこれを脱保護して式３６の化合物を形成させる。
【００７８】
式２１の化合物を得るための式１７ａの化合物とα−ヒドロキシラクトンとの反応は、式９の化合物を得るための式７の化合物と式８の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００７９】
式２２の化合物を得るための式２１の化合物の開環は、式７の化合物を得るために式６の化合物に関して記載したように行うことができる。
【００８０】
式２３の化合物を得るための式２２の化合物のカルボキシ保護は、式１６の化合物を得るために式１５の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００８１】
式２４の化合物を得るための式２３の化合物のヒドロキシ保護（経路Ｅ）は、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはそれらの混合物の存在下、塩基、例えば、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ’ジメチルアミノピリジンの存在下、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルクロリド（ＴＯＭＣｌ）、トリイソプロピルシリルクロリド（ＴＩＰＳＣｌ）、塩化ベンゾイルから選択される保護基を使用して行うことができる。
【００８２】
式２５の化合物を得るための式２４の化合物と式２４ａの化合物とのカップリングは、式１９の化合物を得るための式１８の化合物と式２の化合物との反応と同様の条件下で行うことができる。
【００８３】
式２６の化合物を得るための式２５の化合物の脱保護は、溶媒、例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物の存在下、例えば、三フッ化ホウ素エーテラート（ＢＦ３．ＯＥｔ２）、ＨＦ−ピリジン、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、フッ化カリウム（ＫＦ）、ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド、Ｐｄ／Ｃ（Ｈ２中）、炭酸カリウムから選択される脱保護剤を使用して行うことができる。
【００８４】
式２６ａの化合物を得るための式２６の化合物と式２７の化合物との反応は、式９の化合物を得るための式７の化合物と式８の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００８５】
式２６ｂの化合物を得るための式２６ａの化合物の脱保護は、式１０の化合物を得るための式９の化合物の脱保護に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００８６】
式２８の化合物を得るための式２３の化合物と式２７の化合物との反応（経路Ｆ）は、式９の化合物を得るための式７の化合物と式８の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００８７】
式２９の化合物を得るための式２８の化合物の脱保護は、式１０の化合物を得るための式９の化合物の脱保護に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００８８】
式３０の化合物を得るための式２３の化合物と式２７の化合物との反応（経路Ｇ）は、式９の化合物を得るための式７の化合物と式８の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００８９】
式３１の化合物を得るための式３０の化合物の脱保護は、式１０の化合物を得るための式９の化合物の脱保護に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００９０】
式３２の化合物を得るための式２３の化合物と式２７の化合物との反応（経路Ｈ）は、式９の化合物を得るために式７の化合物と式８の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００９１】
式３３の化合物を得るための式３２の化合物の脱保護は、式１０の化合物を得るために式９の化合物に関して記載したように行うことができる。
【００９２】
式３５の化合物を得るための式３３の化合物と式３４の化合物とのカップリングは、例えば、Ｎ，Ｎ’ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下、適切な縮合剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて、添加剤、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、２−ヒドロキシピリジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの存在下、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、１−メチルピペリジン、Ｎ−エチルジイソプロピル（ｐｒｏｙｌ）アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンから選択される塩基を使用して行うことができる。
【００９３】
式３６の化合物を得るための式３５の化合物の脱保護は、式１０の化合物を得るために式９の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００９４】
スキームＩＶ
【化９】
2013538821.tif 000011
【００９５】
式４３の化合物は、スキームＩＶにしたがって製造できる。したがって、式３７（式中、Ｒｐは、先に定義したものと同じである）の化合物を保護して式３８（式中、Ｒｐ’は、先に定義したものと同じである）の化合物を得て、これを式３９（式中、Ｒ６は、アルキルであり、Ａｋは、先に定義したものと同じである）の化合物と反応させて式４０の化合物を得る。式４０の化合物を脱保護して式４１の化合物を得て、これを式２７（式中、Ｒ５は、先に定義したものと同じである）の化合物と反応させて式４２の化合物を形成させる。式４２の化合物を脱保護して式４３の化合物を得る。
【００９６】
式３８の化合物を得るための式３７の化合物の保護は、式２４の化合物を得るために式２３の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００９７】
式４０の化合物を得るための式３８の化合物と式３９の化合物との反応は、式９の化合物を得るための式７の化合物と式８の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００９８】
式４１の化合物を得るための式４０の化合物の脱保護は、式２６の化合物を得るために式２５の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００９９】
式４２の化合物を得るための式４１の化合物と式２７の化合物との反応は、式９の化合物を得るための式７の化合物と式８の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【０１００】
式４３の化合物を得るための式４２の化合物の脱保護は、式１０の化合物を得るために式９の化合物に関して記載したように行うことができる。
【０１０１】
スキームＶ
【化１０】
2013538821.tif 000012
【０１０２】
式５２の化合物は、スキームＶにしたがって製造できる。したがって、４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル１，３−ジオキソランを式４４の化合物と反応させて式４５の化合物を得て、これを開環して式４６の化合物を得る。式４６の化合物をＯ−保護して式４７（式中、Ｒｐ’は、先と同じである）の化合物を得て、これを式４８（式中、ＨａｌおよびＡｋは、先に定義したものと同じである）の化合物と反応させて式４９の化合物を得る。式４９の化合物を式２の化合物とカップリングして式５０の化合物を得る。式５０の化合物を脱保護して式５１の化合物を形成させ、最後にこれを酸化して式５２の化合物を得る。
【０１０３】
式４５の化合物を形成させるための４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル１，３−ジオキソランと式４４の化合物との反応は、式９の化合物を得るための式７の化合物と式８の化合物に関するものと同様の条件下で行うことができる。
【０１０４】
式４６の化合物を得るための式４５の化合物の開環は、溶媒、例えば、アセトン、ニトロメタン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物を使用して、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸から選択される鉱酸の存在下、または触媒量のセリウム（ＩＶ）硝酸アンモニウム（ＣＡＮ）、セリウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートの存在下で行うことができる。
【０１０５】
式４７の化合物を得るための式４６の化合物の保護は、式２４の化合物を得るために式２３の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【０１０６】
式４９の化合物を得るための式４７の化合物と式４８の化合物との反応は、式９の化合物を得るための式７の化合物と式８の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【０１０７】
式５０の化合物を得るための式４９の化合物と式２の化合物とのカップリングは、式１９の化合物を得るための式１８の化合物と式２の化合物とのカップリングに関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【０１０８】
式５１の化合物を得るための式５０の化合物の脱保護は、式２６の化合物を得るための式２５の化合物の脱保護に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【０１０９】
式５２の化合物を得るための式５１の化合物の酸化は、アセトニトリル、四塩化炭素、水またはそれらの混合物から選択される溶媒を使用して、酸化剤、例えば、亜塩素酸ナトリウムおよび次亜塩素酸ナトリウム（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル）（ＴＥＭＰＯ）の存在下）、過ヨウ素酸ナトリウム（三塩化ルテニウムの存在下）、重クロム酸カリウム、過マンガン酸カリウムを使用して行うことができる。
【０１１０】
スキームＶＩ
【化１１】
2013538821.tif 000013
【０１１１】
式６１の化合物は、スキームＶＩにしたがって製造できる。したがって、４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル１，３−ジオキソランを保護して式５３（式中、Ｒｐは、先に定義したものと同じである）の化合物を得て、これを開環して式５４の化合物を形成させる。式５４の化合物をさらに保護して式５５（式中、Ｒｐ’は、先に定義したものと同じである）の化合物を得て、これを式４８（式中、Ｈａｌは、先に定義したものと同じである）の化合物と反応させて式５６の化合物を得る。式５６の化合物を式２の化合物とカップリングして式５７の化合物を得て、これを脱保護して式５８の化合物を形成させる。式５８の化合物を式２７（式中、Ｒ５は、先に定義したものと同じである）の化合物と反応させて式５９の化合物を得る。式５９の化合物を脱保護して式６０の化合物を得て、これを酸化して式６１の化合物を形成させる。
【０１１２】
式５３の化合物を得るための４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル１，３−ジオキソランの保護は、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはそれらの混合物の存在下、水素化リチウム、水素化ナトリウムから選択される無機塩基、またはピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンもしくは２，６−ルチジンから選択される有機塩基を使用して、ハロゲン化アルキル／アリールを使用して行うことができる。
【０１１３】
式５５の化合物を得るための式５３の化合物の開環は、式４６の化合物を得るために式４５の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【０１１４】
式５５の化合物を得るための式５４の化合物の保護は、式２４の化合物を得るための式２３の化合物の保護に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【０１１５】
式５６の化合物を得るための式５５の化合物と式４８の化合物との反応は、式９の化合物を得るために式７の化合物と式８の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【０１１６】
式５７の化合物を得るための式５６の化合物と式２の化合物とのカップリングは、式１９の化合物を得るための式１８の化合物と式２の化合物とのカップリングに関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【０１１７】
式５８の化合物を得るための式５７の化合物の脱保護は、式１０の化合物を得るための式９の化合物の脱保護に関して記載したように行うことができる。
【０１１８】
式５９の化合物を得るための式５８の化合物と式２７の化合物とのカップリングは、式９の化合物を得るために式７の化合物と式８の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【０１１９】
式６０の化合物を得るための式５９の化合物の脱保護は、式２６の化合物を得るために式２５の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【０１２０】
式６１の化合物を得るための式６０の化合物の酸化は、式５２の化合物を得るために式５１の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【０１２１】
上記のスキームにおいて、特定の試薬、例えば、塩基、酸、溶媒、縮合剤、還元剤、脱保護剤、加水分解剤、触媒などについて述べられている場合には、当業者に公知のその他の試薬、例えば、その他の酸、塩基、溶媒、縮合剤、還元剤、脱保護剤、加水分解剤、触媒なども使用し得ると理解されるべきである。同様に、反応温度および反応の時間は、過度な実験を行わずに当業者の能力内で、求められる必要性にしたがって調節し得る。
【０１２２】
本明細書に記載の化合物は、処置のために、動物に対し、経口的、局所、直腸内、鼻腔内、または非経口経路によって投与し得る。本明細書において開示される医薬組成物は、１種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、賦形剤、または希釈剤と一緒に製剤化される、本明細書に記載の化合物の製薬学的有効量を含む。
【０１２３】
経口投与用固形調製物としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、顆粒、ドロップ、トローチ、カシェ剤および坐剤が挙げられる。固形調製物のために、活性化合物は、１種またはそれ以上の不活性の、製薬学的に許容し得る賦形剤または担体と混合し得る。経口投与用錠剤およびカプセルは、通常の賦形剤、例えば結合剤および／または溶解促進剤、例えばポリビニルピロリジン、セルロース、でん粉の粘液、ゼラチン、ソルビトール、シロップ、アカシアゴムまたはトラガカント；充填剤または増量剤、例えば微結晶性セルロース、糖、トウモロコシでん粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはラクトース；湿潤剤、例えばタルク、シリカ、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸；崩壊剤および結合剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、αでん粉、でん粉グリコール酸ナトリウムまたはじゃが芋でん粉；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素またはタルク；抗接着剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、およびコーティング材料を含有し得る。
【０１２４】
カプセル、錠剤、または丸剤はまた、バッファー剤を含み得る。
【０１２５】
錠剤、カプセル、丸剤、または顆粒は、有効成分の放出を調節するための１種またはそれ以上のコートまたはシェル、例えば、腸コート、または当業者に公知のその他のコートを使用して調製できる。
【０１２６】
一般例
錠剤製剤は、典型的には、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含有し得るが、錠剤の充填重量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり得る。一例を以下に示す：
【０１２７】
2013538821.tif 000014
【０１２８】
経口投与用液状調製物としては、製薬学的に許容し得る乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、またはエリキシル剤が挙げられる。このような液状調製物では、活性化合物は、水または１種もしくはそれ以上の非毒性溶媒、可溶化剤または乳化剤、例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびごま油、グリセロール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはそれらの混合物と混合し得る。経口組成物はまた、１種またはそれ以上の補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、芳香剤、香料、またはそれらの混合物を含み得る。
【０１２９】
注入調製物、例えば、無菌注入剤、および水性懸濁液は、当業者に公知の方法にしたがって、特に、１種またはそれ以上の適切な分散剤、または湿潤剤および懸濁剤を使用して、製剤化し得る。使用され得る許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、等張の塩化ナトリウム、またはそれらの混合物の１種またはそれ以上が挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物の直腸投与用の坐剤は、薬物と、常温では固形であるが体温では液体であるため直腸中で溶けて薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコールなどの適切な無刺激性賦形剤とを混合することによって調製できる。
【０１３１】
本発明の化合物の局所または経皮投与用剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、１種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、および必要な場合は場合により任意の防腐剤またはバッファーと混合し得る。眼科製剤、点耳剤、眼科軟膏、粉剤、および溶液も、本発明の範囲内に含まれる。
【０１３２】
医薬調製物は、単位剤形で存在し得る。単位剤形では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割し得る。単位剤形は、個別のカプセル、粉剤、バイアルまたはアンプル入りの、軟膏、カプセル、サシェ剤、錠剤、ゲル、クリーム、またはこのような包装形態の任意の組み合わせおよび数を含有する包装調製物であり得る。
【０１３３】
【表１】
2013538821.tif 000015
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【実施例】
【０１３４】
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物を製造するための一般的な合成手順を示すために記載するものである。実施例は、本開示の特定の態様を説明するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１３５】
実験
文献に記載されている手順にしたがって、種々の乾燥試薬を使用して、種々の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、テトラヒドロフランなどを乾燥させた。
【０１３６】
中間体の合成
６−メチル−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５（１４），ｐ．２６２６−２６３０（１９９２）に概説されている手順にしたがって、標記化合物を製造した。
ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの以下の類似体を同様に製造した：
７−メトキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
７−メチル−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−メトキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−クロロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
７−クロロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−メトキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
５−フルオロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
８−メトキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−フルオロ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン。
【０１３７】
５−メチル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成
Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１８７７，１０，１１６３に概説されている手順にしたがって、標記化合物を製造した。
【０１３８】
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸の合成
γ−アミノ酪酸（２０．６８ｇ、０．１９９モル）および無水フタル酸（２９．６ｇ、０．１９９モル）をトルエン（３００ｍＬ）に溶解させた溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ、０．０２１５モル）を添加し、１１０℃で約１８時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を４０℃で１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、固形物を有機層から晶出させた。残留物をろ過し、水で洗浄し、真空下で一晩乾燥させて、所望の生成物を得た。
収量：３１．６４ｇ
ＬＣＭＳ：２３４．２（Ｍ＋１）
【０１３９】
Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルホンアミドの合成
４−ブロモアニリン（１００ｇ、５８１ｍモル）をジクロロメタン（７５ｍＬ）およびピリジン（７５ｍＬ）に溶解させた溶液に、メタンスルホニルクロリド（９９ｇ、８７２ｍモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を同じ温度で約１時間撹拌した。１時間後、希塩酸を反応混合物に添加して、ピリジンを除去した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで６０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：１１０ｇ
ＬＣＭＳ：２６７．０３，２６８．９７（Ｍ＋Ｎａ）
【０１４０】
Ｎ−［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミドの合成
４−（４−メチルフェノキシ）アニリン（３．５ｇ、１７．６ｍモル）をピリジン（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）に０℃で溶解させた溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．２ｍＬ、２６．４ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で約２時間撹拌した。反応終了後、ピリジンを蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで２５％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：３．１ｇ
【０１４１】
したがって、以下の化合物を製造できる：Ｎ−（４−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド。
【０１４２】
ベンジル２，４−ジヒドロキシブタノアートの合成
α−ヒドロキシラクトン（１０ｇ、０．０９８モル）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、水（１０ｍＬ）に溶解させた水酸化ナトリウム（５．８８ｇ、０．１４７モル）を添加し、室温で約１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解させ、臭化ベンジル（１４ｍＬ、０．１１７モル）を一滴ずつ添加した。反応混合物を再度室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を真空下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで８０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：１０．４ｇ
ＬＣＭＳ：２１１．４７（Ｍ＋１），２３３．５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１４３】
Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メタンスルホンアミドの合成
４−ビフェニルアミン（１ｇ、０．００５９モル）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭酸カリウム（１．６３ｇ、０．０１１８モル）を添加し、約１０分間撹拌し、次いで、メタンスルホニルクロリド（３．６４ｍＬ、０．０４７２モル）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で約３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を得た。
収量：０．７５ｇ
【０１４４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ブタン−２−イル］（メチルスルホニル）アミノ｝ベンゾアートの合成
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ニトロベンゾアートの製造
ｐ−ニトロフェノール（１０ｇ、５９．８８ｍモル）をｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（１．４ｇ、１１．９７ｍモル）およびＢｏｃ無水物（３８．４ｍＬ、１７９．６４ｍモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で約１０時間撹拌した。温度を３５℃にゆっくりと上昇させ、反応混合物を約６時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで２０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：１２ｇ
【０１４５】
工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンゾアートの製造
工程ａから得られた化合物（１１ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を添加し、Ｐａｒｒ装置において、Ｈ２を６０ｐｓｉで約２時間供給した。完了後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ過物を真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。
収量：１０ｇ．
ＬＣＭＳ：１９４．４７（Ｍ＋１）
【０１４６】
工程ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）アミノ］ベンゾアートの製造
工程ｂから得られた化合物（１０ｇ、５１．８１ｍモル）をピリジン（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド（８．８６ｇ、７７．７２ｍモル）を添加した。反応混合物を同じ温度で約１時間撹拌した。１時間後、ＨＣｌ（１１Ｎ）溶液を添加して、反応混合物のｐＨを中性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで５０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：１０ｇ
ＬＣＭＳ：２９３．７６（Ｍ＋Ｎａ）
【０１４７】
工程ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］ベンゾアートの製造
α−ヒドロキシラクトン（１ｇ、９．８０ｍモル）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、工程ｃから得られた化合物（２．６ｇ、９．８０ｍモル）およびトリフェニルホスフィン（１３．６ｇ、１４．７０ｍモル）を添加した。反応混合物を約１５分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）（２．９ｇ、１４．７０ｍモル）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で約２時間撹拌した。出発物質が完全に変換した後、溶媒を真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムで３０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：６ｇ
ＬＣＭＳ：３５４．８２（Ｍ）．
【０１４８】
工程ｅ：Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ホモセリンの製造
工程ｄから得られた化合物（４ｇ、１１．２６ｍモル）をエタノール（３０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、水（５ｍＬ）に溶解させた水酸化ナトリウム（０．４９５ｇ、１２．３９ｍモル）を添加した。反応混合物を同じ温度で約３０分間撹拌した。３０分後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。水層を重硫酸ナトリウム水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、所望の化合物を得た。
収量：３ｇ
【０１４９】
工程ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−ヒドロキシ−１−オキソ−１−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ブタン−２−イル］（メチルスルホニル）アミノ｝ベンゾアートの製造
工程ｅから得られた化合物（３ｇ、８．０４ｍモル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、重炭酸ナトリウム（１ｇ、１２．０６ｍモル）および臭化アリル（１．０７ｇ、８．８４ｍモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で約１２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで４０％酢酸エチル：ヘキサンを使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：１．４ｇ．
ＬＣＭＳ：４１３．８７（Ｍ＋１）．
【０１５０】
プロパ−２−エン−１−イルＮ−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ホモセリネートの合成
工程ａ：Ｎ−（４’−クロロビフェニル−４−イル）メタンスルホンアミドの製造
Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（２ｇ、０．００８モル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、４−クロロフェニルボロン酸（２．４９ｇ、０．０１６モル）、炭酸カリウム（３．３ｇ、０．０２４モル）およびテトラキストリフェニルホスフィン（２７７ｍｇ、０．００２モル）を添加した。反応混合物を１００℃に約１４時間加熱した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで２５％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：１．８ｇ
【０１５１】
工程ｂ：Ｎ−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）メタンスルホンアミドの製造
工程ａから得られた化合物（１０ｇ、０．０３５モル）を溶解させたテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に、α−ヒドロキシラクトン（８．８ｇ、０．０５モル）およびトリフェニルホスフィン（１３．９ｇ、０．０５モル）を０℃で添加した。反応混合物を約１０分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートＤＩＡＤ（１０．７ｍＬ、０．０５モル）をそれに０℃で添加した。反応混合物を再度室温で約２時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで２０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：１０ｇ
ＬＣＭＳ：３６５．７１（Ｍ＋１）
【０１５２】
工程ｃ：Ｎ−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ホモセリンの製造
工程ｂから得られた化合物（１０ｇ、０．０２７３モル）をエタノール：水混合液（１０：１）（１００ｍｌ：１０ｍＬ）に０℃で溶解させた溶液に、水（２ｍＬ）に溶解させた水酸化ナトリウム（１．２ｇ、０．０３７モル）を添加した。反応混合物を０℃で約２時間撹拌した。２時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。得られた水層を重亜硫酸ナトリウム水溶液で酸性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、標記化合物を得た。
収量：１０ｇ
【０１５３】
工程ｄ：プロパ−２−エン−１−イルＮ−（４’−クロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ホモセリネートの製造
工程ｃから得られた化合物（１０ｇ、０．０２６モル）を室温で溶解させたエタノール：水：ＤＭＦ混合液（６０ｍＬ：６ｍＬ：６０ｍＬ）に、重炭酸ナトリウム（２．１ｇ、０．０２６モル）を添加した。反応混合物を室温で約３０分間撹拌した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンで処理した。トルエンを蒸発させ、このようにして得られた残留物を乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に室温で溶解させた。この反応混合物に、臭化アリル（３．４ｇ、０．０２８モル）をゆっくりと添加し、室温で一晩撹拌した。完了後、水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム溶液で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで３０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：５．２ｇ
【０１５４】
実施例１：２−［ホルミル（４’−メチルビフェニル−４−イル）アミノ］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１）（スキームＩ、経路Ａ）の合成
工程ａ：４−メチル−４’−ニトロビフェニルの製造
４−ブロモ−ニトロベンゼン（５ｇ、０．０２４７モル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭酸カリウム（１０．２ｇ、０．０７４１モル）および４−メチルボロン酸（４ｇ、０．０２９７モル）をアルゴン雰囲気下で添加し、１００℃で約３時間加熱した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで１５％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：５．３ｇ
ＬＣＭＳ：２３６．０７（Ｍ＋２３）
【０１５５】
工程ｂ：４’−メチルビフェニル−４−アミンの製造
工程ａから得られた化合物（５．２ｇ、０．０２４４モル）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．２ｇ）を真空下で添加し、次いで、バルーンによって水素ガスを供給した。反応混合物を室温で約２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ過物を真空下で濃縮して、標記化合物を得た。
収量：５ｇ
ＬＣＭＳ：１８４．０１（Ｍ＋１）
【０１５６】
工程ｃ：３−［（４’−メチルビフェニル−４−イル）アミノ］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの製造
α−ブロモラクトン（３ｇ、０．０１８モル）に、工程ｂから得られた化合物（４．９ｇ、０．０２７モル）を添加し、１００℃〜１１０℃に約３時間加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで２０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：４ｇ
ＬＣＭＳ：２６８．１１（Ｍ＋１）
【０１５７】
工程ｄ：Ｎ−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ホルムアミドの製造
工程ｃから得られた化合物（２ｇ、０．００７４９モル）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ギ酸（０．４ｇ、０．００８９モル）を添加し、約９時間還流した。完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで１５％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：１．９ｇ
ＬＣＭＳ：２９５．９４（Ｍ＋１）
【０１５８】
工程ｅ：メチルＮ−ホルミル−Ｎ−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ホモセリネートの製造
工程ｄから得られた化合物（１．９ｇ、０．００６４モル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（０．３０９ｇ、０．００７７モル）を添加し、室温で約３０分間撹拌した。３０分後、重炭酸ナトリウム（０．６２４ｇ、０．００７４モル）、１８−クラウン−６（０．１６８ｇ、０．０００６４モル）およびヨウ化メチル（１．３ｇ、０．０９１４モル）を反応混合物に添加し、再度室温で一晩撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで８％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製した。
収量：２．１ｇ
【０１５９】
工程ｆ：メチル２−［ホルミル（４’−メチルビフェニル−４−イル）アミノ］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの製造
工程ｅから得られた化合物（０．３ｇ、０．０００９モル）を溶解させたテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に、６−メチルベンゾトリアジノン（０．１７７ｇ、０．００１１モル）およびトリフェニルホスフィン（０．３５３ｇ、０．００１３モル）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、それにジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．２７２ｇ、０．００１３モル）を添加し、室温で約３０分間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得て、これを、シリカゲルカラムで７％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：０．１５ｇ
ＬＣＭＳ：４７０（Ｍ＋１）
【０１６０】
工程ｇ：２−［ホルミル（４’−メチルビフェニル−４−イル）アミノ］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸の製造
工程ｆから得られた化合物（０．１５ｇ、０．０００３モル）を溶解させたテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に、水酸化リチウム（０．０１８ｇ、０．０００４モル）を水（１ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。完了後、反応混合物を重硫酸ナトリウム溶液（ｐＨ〜２）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗化合物を得て、これを、分取ＴＬＣにより１０％メタノール：ジクロロメタンを移動相として使用して精製した。
収量：０．０３０ｇ
ＬＣＭＳ−４５５．３５（Ｍ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ８．４０（１Ｈ，ｓ），８．０３−８．０５（１Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２６（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３３（６Ｈ，ｍ）．
【０１６１】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［ホルミル（４’−メチルビフェニル−４−イル）アミノ］ブタン酸（化合物番号２）；
ＬＣＭＳ−４４７．２３（Ｍ−２８）
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）（ホルミル）アミノ］−４−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３）；
ＬＣＭＳ−４６９．３４（Ｍ−１）
【０１６２】
実施例２：Ｏ−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ホモセリン（化合物番号４）（スキームＩ、経路Ｂ）の合成
工程ａ：メチルＯ−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ホモセリネートの製造
メチルＮ−ホルミル−Ｎ−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ホモセリネート（０．３ｇ、０．０００９モル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、トリエチルアミン（０．２７２ｇ、０．００２７モル）および１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（０．１４７ｇ、０．００１０モル）を、アルゴン雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を室温で約２時間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムで１５％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：０．１５ｇ
ＬＣＭＳ：４６４．９３（Ｍ＋１）
【０１６３】
工程ｂ：Ｏ−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ホモセリンの製造
工程ａから得られた化合物（０．１５ｇ、０．０００３モル）を溶解させたテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）に、水酸化リチウム（０．０１８ｇ、０．０００４モル）を水に溶解させた溶液を添加し、室温で約１時間撹拌した。完了後、反応混合物を重亜硫酸ナトリウム（ｐＨ〜２）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗化合物を得て、これを、分取ＴＬＣにより１０％メタノール：ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：０．０３ｇ
ＬＣＭＳ−４４９．２８（Ｍ−１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ΜΗｚ）−δ９．６３（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１４（４Ｈ，ｍ），４．８９−４．９３（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１０（２Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．４３（３Ｈ，ｍ）．
【０１６４】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４’−メチルビフェニル−４−イル）−Ｏ−［（４−メチルフェニル）カルバモイル］ホモセリン（化合物番号５）；
ＬＣＭＳ−４１７．２７（Ｍ−２８）
Ｏ−［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４’−メチルビフェニル−４−イル）ホモセリン（化合物番号６）；
ＬＣＭＳ−５０１．１５（Ｍ）  
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｏ−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝ホモセリン（化合物番号７）；
ＬＣＭＳ−４８７．３５（Ｍ−１）
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｏ−［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミルホモセリン（化合物番号８）；
ＬＣＭＳ−４６３．３３（Ｍ−１）
Ｏ−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミルホモセリン（化合物番号９）；
ＬＣＭＳ−４８１．３２（Ｍ−１）
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｏ−［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミルホモセリン（化合物番号１０）；
ＬＣＭＳ−４６３．３３（Ｍ−１）
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｏ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝ホモセリン（化合物番号１１）；
ＬＣＭＳ−５１３．３２（Ｍ−１）
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｏ−［（２−メチルフェニル）カルバモイル］ホモセリン（化合物番号１２）；
ＬＣＭＳ−４５９．３３（Ｍ−１）
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｏ−［（４−エチルフェニル）カルバモイル］−Ｎ−ホルミルホモセリン（化合物番号１３）；
ＬＣＭＳ−４７３．３０（Ｍ−１）
Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミル−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］ホモセリン（化合物番号１４）；
ＬＣＭＳ−４７５．３５（Ｍ−１）
Ｏ−［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−Ｎ−（４’−エチルビフェニル−４−イル）−Ｎ−ホルミルホモセリン（化合物番号１５）；
ＬＣＭＳ−５１５．２９（Ｍ−１）
【０１６５】
実施例３：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチル）アミノ］ブタン酸（化合物番号１８）；（スキームＩＩ、経路Ｃ）の合成
工程ａ：２−ブロモ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸の製造
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸（１１．７ｇ、０．０５０モル）を四塩化炭素（６０ｍＬ）に溶解させた溶液に、赤リン（５．２ｇ、０．１６７モル）を添加し、約６０℃で加熱した。この反応混合物に、臭素（４０ｍＬ、０．７９２モル）を約１時間にわたってゆっくりと添加し、再度６０℃に約８時間加熱し、次いで、０℃に冷却した。その後、水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物を凝固させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた水層を、塩酸水溶液を使用して酸性（ｐＨ〜２）にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、所望の生成物を得た。
収量：１０．８ｇ
ＬＣＭＳ：３１３．４（Ｍ＋１）
【０１６６】
工程ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタノアートの製造
工程ａから得られた化合物（１８０ｍｇ、０．５７６ｍモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｂｏｃ無水物（１ｍＬ、０．４６１ｍモル）およびＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ、０．０５７ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で約１８時間撹拌した。反応終了後、トルエンおよび酢酸エチルを使用して溶媒を共沸蒸留して、粗生成物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムで２０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：１８０ｍｇ
【０１６７】
工程ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−ブロモフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタノアートの製造
Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（１ｇ、０．０４モル）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭酸カリウム（０．２７６ｇ、０．００２モル）を室温で添加した。反応混合物を約１５分間撹拌し、次いで、工程ｂから得られた化合物（１．４７２ｇ、０．００４モル）を添加した。反応混合物を約８０℃で約５６時間加熱した。完了後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣにより３０％酢酸エチル：ヘキサンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：１．７ｇ
ＬＣＭＳ：５５５．９（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１６８】
工程ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタノアートの製造
工程ｃから得られた化合物（０．２０５ｇ、０．３８１モル）を乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、テトラキストリフェニルホスフィン（８ｍｇ、０．００７モル）、炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５２７モル）および４−メトキシフェニルボロン酸（０．１９１ｇ、１．２５９モル）を室温で添加した。反応混合物を１０５℃に約４．５時間加熱した。４．５時間後、それを室温に冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、分取ＴＬＣにより３０％酢酸エチル：ヘキサンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：０．１６１ｇ
ＬＣＭＳ：５８７．１（Ｍ＋Ｎａ）
【０１６９】
工程ｅ：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−［（４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸の製造
工程ｄから得られた化合物（０．１４４ｇ、０．０００２５モル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で約３時間撹拌し、次いで、室温で約４時間撹拌した。完了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水および食塩水で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで５０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：０．１１３ｇ
ＬＣＭＳ：５０９．１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．８４（２Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｍ），７．６２（４Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ）．
【０１７０】
実施例４：２−［ビフェニル−４−イル（メチルスルホニル）アミノ］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸（化合物番号１６）（スキームＩＩ、経路Ｄ）の合成
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−［ビフェニル−４−イル（メチルスルホニル）アミノ］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタノアートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタノアート（３００ｍｇ、０．８１５ｍモル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ−（ビフェニル−４−イル）メタンスルホンアミド（１６１ｍｇ、０．６５２ｍモル）および炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８１５ｍモル）を添加した。反応混合物を８０℃で約７．５時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、水をそれに添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで４０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：１５２ｍｇ
ＬＣＭＳ：５５２．１（Μ＋ΝΗ４＋）
【０１７１】
工程ｂ：２−［ビフェニル−４−イル（メチルスルホニル）アミノ］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸の製造
工程ａから得られた化合物（１５２ｍｇ、０．０００２モル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を添加し、室温で約２．５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで４０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：４１．６ｍｇ
ＬＣＭＳ：４７９．０（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．８５（４Ｈ，ｍ），７．７８（４Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ）．
【０１７２】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号１７）；
ＬＣＭＳ：５１０．１（Ｍ＋１）
【０１７３】
実施例５：２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１９）（Ｒｋがハロゲンである場合）（スキームＩＩＩ、経路Ｅ）の合成
工程ａ：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）メタンスルホンアミドの製造
０℃のα−ヒドロキシラクトン（６７３ｍｇ、０．００７２モル）溶液に、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（１．５ｇ、０．００６モル）およびトリフェニルホスフィン（２．３５ｇ、０．００９モル）を添加した。反応混合物を０℃で約１５分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．８ｇ、０．０００９モル）を添加した。反応混合物を再度０℃で約３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで４０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：９２０ｍｇ
ＬＣＭＳ：３５１．１８および３５３．１２（Μ＋ΝΗ４＋）
【０１７４】
工程ｂ：ナトリウム２−［（４−ブロモフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタノアートの製造
工程ａから得られた化合物（１．５ｇ、０．００４４モル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（７９ｍｇ、０．００４４モル）を添加し、室温で約１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮して、酢酸エチルを添加し、デカントして、所望の生成物を得た。
収量：８５０ｍｇ．
【０１７５】
工程ｃ：ベンジルＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ホモセリネートの製造
工程ｂから得られた化合物（８００ｍｇ、０．００２２モル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に０℃で溶解させた溶液に、臭化ベンジル（３８８ｍｇ、０．００２２モル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで７０％酢酸エチル：ヘキサンを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：８５０ｍｇ．
【０１７６】
工程ｄ：ベンジルＮ−（４−ブロモフェニル）−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ホモセリネートの製造
工程ｃから得られた化合物（８００ｍｇ、０．００１８モル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３２５ｍｇ、０．００２１モル）およびイミダゾール（３６９ｍｇ、０．００５４モル）を添加した。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
収量：１．２ｇ
ＬＣＭＳ：５５６．７７および５５８．７８（Ｍ＋１）
【０１７７】
工程ｅ：ベンジルＯ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ホモセリネートの製造
工程ｄから得られた化合物（１．７ｇ、０．００４５モル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、５−メトキシピリジンボロン酸（９２９ｍｇ、０．００６１モル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１７６ｍｇ、０．０００８モル）および炭酸カリウム（１．２６ｇ、０．００９１モル）を添加した。添加終了後、反応混合物を１１０℃に約３時間加熱した。３時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで４０％酢酸エチルを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：１．３ｇ
【０１７８】
工程ｆ：ベンジルＮ−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ホモセリネートの製造
工程ｅから得られた化合物（１．１ｇ、０．００１９モル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、三フッ化ホウ素エーテラートＢＦ３．ＯＥｔ（１．１ｇ、０．００９５モル）を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで４０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：７５０ｍｇ
ＬＣＭＳ：４７１．３０（Ｍ＋１）
【０１７９】
工程ｇ：ベンジル２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの製造
工程ｆから得られた化合物（２５０ｍｇ、０．５３１ｍモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に０℃で溶解させた溶液に、ベンゾトリアジノン（７８ｍｇ、０．５３１ｍモル）およびトリフェニルホスフィン（２７８ｍｇ、１．０６３ｍモル）を添加した。反応混合物を０℃で約１５分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１６１ｍｇ、０．７９７ｍモル）を同じ温度で添加した。反応混合物を再度同じ温度で約１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで４０％酢酸エチル：ヘキサンを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：２００ｍｇ．
ＬＣＭＳ：６００．８８（Ｍ＋１）
【０１８０】
工程ｈ：２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸の製造
工程ｇから得られた化合物（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、Ｐａｒｒ装置において、水素を５５ｐｓｉ、室温で約８時間供給した。完了後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、残留物を２０％メタノール：ジクロロメタンで洗浄した。ろ過物を濃縮して、固形物を得て、これを酢酸エチルで処理した。酢酸エチル層をデカントして、所望の生成物を得た。
収量：１８ｍｇ
ＬＣＭＳ：５１０．７０（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：８．５２（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．４８（３Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），２．３（１Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ）．
【０１８１】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号２０）；
ＬＣＭＳ：５４０．７１（Ｍ＋１）
２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号２１）；
ＬＣＭＳ：５７８．７４（Ｍ＋１）
【０１８２】
実施例６：２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３２）（スキームＩＩＩ、経路Ｆ）の合成
工程ａ：ベンジル２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの製造
ベンジルＮ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ホモセリネート（２００ｍｇ、０．５０８モル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、トリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７６３モル）およびベンゾトリアジノン（８２ｍｇ、０．５５０モル）を０℃で添加した。反応混合物を約１５分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１５４ｍｇ、０．７６３モル）をそれに０℃で添加した。反応混合物を再度室温で約２時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで３０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：１８０ｍｇ
【０１８３】
工程ｂ：２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸の製造
工程ａから得られた化合物（１８０ｍｇ）を溶解させたテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を添加し、Ｐａｒｒ装置において、水素ガスを５０ｐｓｉ、室温で約１時間供給した。１時間後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、得られた残留物を１０％メタノール：ジクロロメタンで洗浄した。ろ過物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。
収量：２４ｍｇ
ＬＣＭＳ：４３３．６９（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．６７（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ）．
【０１８４】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号２３）；
ＬＣＭＳ：５３９．８４（Ｍ＋１）
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号２４）；
ＬＣＭＳ：５２３．７８（Ｍ＋１）
２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号２５）；
ＬＣＭＳ：５７２．８６（Ｍ＋１）
２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２６）；
ＬＣＭＳ：５０９．７４（Ｍ＋１）
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号３３）；
ＬＣＭＳ：４６３．７９（Ｍ＋１）
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号３４）；
ＬＣＭＳ：４３３．６３（Ｍ＋１）
２−［（４−メトキシフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸（化合物番号３５）；
ＬＣＭＳ：４６９．７０（Ｍ＋１）
４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号３６）；
ＬＣＭＳ：５３９．８４（Ｍ＋１）
４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−｛［４−（４−メチルフェノキシ）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号３７）；
ＬＣＭＳ：５２３．８５（Ｍ＋１）
２−［（メチルスルホニル）（フェニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５８）；
ＬＣＭＳ：４０２．８５（Ｍ＋１）
４−（５−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（４−クロロフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号１０４）；
ＬＣＭＳ：４７３．６７（Ｍ＋１）
２−［（４−ブロモフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０５）；
ＬＣＭＳ：４８１．５４および４８３．５１（Ｍ＋１）
２−［（４−クロロフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０６）；
ＬＣＭＳ：４３７．３３（Ｍ＋１）
２−［（４−クロロフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０７）；
ＬＣＭＳ：４５１．７０（Ｍ＋１）
２−［（４−クロロフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０８）
ＬＣＭＳ：４６７．７５（Ｍ＋１）
【０１８５】
実施例７：２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸（化合物番号５９）（スキームＩＩＩ、経路Ｇ）の合成
工程ａ：プロパ−２−エン−１−イル２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタノアートの製造
ヒドロキシル誘導体（０．２５０ｇ、０．５９１モル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、トリフェニルホスフィン（０．２３２ｇ、０．８８モル）および４−メチルフタルイミド（０．１０４ｇ、０．６５モル）を０℃で添加した。反応混合物を約１５分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．１７９ｇ、０．０．８８モル）をそれに０℃で添加した。反応混合物を再度室温で約２時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで３０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：０．２５ｇ．
【０１８６】
工程ｂ：２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸の製造
工程ａから得られた化合物（２５０ｍｇ、０．４４１モル）を０℃で溶解させたアセトニトリル（１０ｍＬ）に、テトラキストリフェニルホスフィン（５１ｍｇ、０．０４４モル）およびモルホリン（３８４ｍｇ、４．４モル）を添加した。反応混合物を０℃で約３時間撹拌した。３時間後、水を添加することによって反応混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた水層を重亜硫酸ナトリウムで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣにより１０％メタノール：ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：３５ｍｇ
ＬＣＭＳ：５２６．８４（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ  （ＭｅＯＨ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．６１（６Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｍ）．
【０１８７】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６０）；
ＬＣＭＳ：５４６．６６（Ｍ）
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６１）；
ＬＣＭＳ：５４６．７３および５４８．６８（Ｍ＋１
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６２）；
ＬＣＭＳ：５２６．７０および５２８．７２（Ｍ＋１）  
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号６３）；
ＬＣＭＳ：５８０．７４（Ｍ＋１）
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６４）；
ＬＣＭＳ：５４２．７６（Ｍ＋１）
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６５）；
ＬＣＭＳ：５３０．７３（Ｍ＋１）
２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６６）；
ＬＣＭＳ：５４３．６（Ｍ＋１）
【０１８８】
実施例８：２−［｛４−［（４−メチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６８）スキームＩＩＩ、経路Ｈ）の合成
工程ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛（メチルスルホニル）［１−オキソ−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−１−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ブタン−２−イル］アミノ｝ベンゾアートの製造
ヒドロキシル誘導体（１．４ｇ、３．３８９ｍモル）をテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎ）（２０ｍＬ）に０℃で溶解させた溶液に、トリフェニルホスフィン（１．７７ｇ、６．７７９ｍモル）および１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（０．４９８ｇ、３．３８９ｍモル）を添加し、５分後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．０２７ｇ、５．０８４ｍモル）を同じ温度で添加した。次いで、反応混合物を同じ温度で約３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル６０〜１２０メッシュカラムで４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、３ｇｍの生成物を得た。
ＬＣＭＳ：５４２．８３（Ｍ＋１）
【０１８９】
工程ｂ：４−｛（メチルスルホニル）［１−オキソ−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−１−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ブタン−２−イル］アミノ｝安息香酸の製造
工程ａから得られた化合物（３ｇ、５．５３５ｍモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ、２８．７８２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を同じ温度で約２時間撹拌した。２時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液によって中性にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
収量：１ｇ
ＬＣＭＳ：４８６．７８（Ｍ＋１）
【０１９０】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
４−｛（メチルスルホニル）［１−オキソ−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−１−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ブタン−２−イル］アミノ｝安息香酸（化合物番号６７）；
ＬＣＭＳ：４８６．７８（Ｍ＋１）
【０１９１】
工程ｃ：プロパ−２−エン−１−イル２−［｛４−［（４−メチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタノアートの製造
工程ｂから得られた化合物（４００ｍｇ、０．８２３ｍモル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、ｐ−トルイジン（ｔｏｌｕｄｉｎｅ）（８８ｍｇ、０．８２３ｍモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２３６ｍｇ、１．２３４ｍモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６４ｍモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１１１ｍｇ、０．８２３ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で約１２時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで８０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：５２０ｍｇ
【０１９２】
工程ｄ：２−［｛４−［（４−メチルフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸の製造
工程ｃから得られた化合物（５２０ｍｇ、０．９０４ｍモル）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２０８ｍｇ、０．１８０ｍモル）およびモルホリン（７８６ｍｇ、９．０４３ｍモル）を添加した。反応混合物を同じ温度で約３０分間撹拌した。３０分後、溶媒を蒸発させ、重硫酸ナトリウム水溶液を使用して反応混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣで１０％メタノール：ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：２５０ｍｇ．
ＬＣＭＳ：５３５．８４（Ｍ＋１），５５７．８２（Ｍ＋Ｎａ）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．３（１Ｈ，ｓ），８．２５（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．０６−８．１０（３Ｈ，ｍ），７．９６（４Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｍ）．４．５１（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．９５（ｌＨ，ｍ）．
【０１９３】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
２−［｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号６９）；
ＬＣＭＳ：５５５．７４および５５７．７２（Ｍ＋１）
２−｛（メチルスルホニル）［４−（フェニルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７０）；
ＬＣＭＳ：５２１．８０（Ｍ＋１）
２−［｛４−［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７１）；
ＬＣＭＳ：５３９．７４（Ｍ＋１）
２−［（メチルスルホニル）（４−｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝フェニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７２）；
ＬＣＭＳ：５６３．８０（Ｍ＋１）
２−［｛４−［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７３）；
ＬＣＭＳ：５５１．７７（Ｍ＋１）
２−［｛４−［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］フェニル｝（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７４）；
ＬＣＭＳ：５３９．７４（Ｍ＋１）
２−［（メチルスルホニル）（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝フェニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７５）；
ＬＣＭＳ：５８９．７５（Ｍ＋１）
【０１９４】
実施例９：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−｛（メチルスルホニル）［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝ブタン酸（化合物番号５１）（スキームＩＶ）の合成
工程ａ：ベンジル４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシブタノアートの製造
ベンジル２，４−ジヒドロキシブタノアート（１０．４ｇ、４９．５２ｍモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン（８．３ｍＬ、５９．４２ｍモル）を添加し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８．２０ｇ、５４．４７ｍモル）およびＮ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（２４１ｍｇ、１．９８ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗化合物を得た。シリカゲルを使用し、１０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより、得られた粗化合物を精製して、所望の化合物を得た。
収量：９．６ｇ
ＬＣＭＳ：３２５．６７（Ｍ＋１），３４７．６４（Ｍ＋Ｎａ）
【０１９５】
工程ｂ：ベンジルＯ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］ホモセリネートの製造
工程ａから得られた化合物（１ｇ、３．０８ｍモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、Ｎ−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（７２２ｍｇ、３．３９ｍモル）およびトリフェニルホスフィン（１．２１ｇ、４．６２ｍモル）をアルゴン雰囲気下で添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．６７ｍＬ、３．３９ｍモル）を一滴ずつ添加し、反応混合物を同じ温度で約３０分間撹拌した。完了後、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた粗化合物を、シリカゲルで２０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：１．７ｇ．
【０１９６】
工程ｃ：ベンジルＮ−（メチルスルホニル）−Ｎ−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］ホモセリネートの製造
工程ｂから得られた化合物（１．７ｇ、３．２７ｍモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、三フッ化ボランエーテラートＢＦ３．ＯＥｔ２（２ｍＬ、１６．３５ｍモル）を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗化合物を、シリカゲルカラムで４０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として用いる溶出で精製して、所望の生成物を得た。
収量：５１０ｍｇ
【０１９７】
工程ｄ：ベンジル４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−｛（メチルスルホニル）［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝ブタノアートの製造
工程ｃから得られた化合物（１７０ｍｇ、０．４１ｍモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、フタルイミド（６７ｍｇ、０．４６ｍモル）およびトリフェニルホスフィン（１６１ｍｇ、０．６１ｍモル）を添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０９ｍＬ、０．４６ｍモル）を反応混合物に添加し、同じ温度で約３０分間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで５０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：１５０ｍｇ
【０１９８】
工程ｅ：４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−｛（メチルスルホニル）［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝ブタン酸の製造
工程ｄから得られた化合物（１５０ｍｇ、０．２８０ｍモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に室温で溶解させた溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、バルーンによって水素ガスを供給した。反応混合物を同じ温度で約３０分間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトパッドを使用してろ過し、得られた残留物を１０％メタノール：ジクロロメタン溶液で洗浄した。ろ過物を濃縮して、分取ＴＬＣで１０％メタノール：ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：３０ｍｇ．
ＬＣＭＳ：４４５．７９（Ｍ＋１），４６７．７５（Ｍ＋Ｎａ）
１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．７８−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．９１  （２Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【０１９９】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛（メチルスルホニル）［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝ブタン酸（化合物番号５２）；
ＬＣＭＳ：４７５．８２（Ｍ＋１）
４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−｛（メチルスルホニル）［４−（プロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝ブタン酸（化合物番号５３）；
ＬＣＭＳ：４５９．８３（Ｍ＋１）
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−［（４−エチルフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号５４）；
ＬＣＭＳ：４３１．７５（Ｍ＋１）
２−［（４−エチルフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン酸（化合物番号５５）；
ＬＣＭＳ：４４５．７９（Ｍ＋１）
２−［（４−エチルフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（７−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５６）；
ＬＣＭＳ：４４５．７９（Ｍ＋１）
２−［（４−エチルフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５７）；
ＬＣＭＳ：４６１．７９（Ｍ＋１）
【０２００】
実施例１０：２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２７）（スキームＶ）の合成
工程ａ：３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル］−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの製造
４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン（３．８ｇ、０．０２５モル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、ベンゾトリアジノン（４．２ｇ、０．０２８モル）およびトリフェニルホスフィン（１３．６ｇ、０．０５１モル）を添加した。反応混合物を０℃で約１５分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７．３ｍＬ、０．０３８モル）をそれに添加した。反応混合物を再度室温で約２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで３０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：１１ｇ
ＬＣＭＳ：２９４．９９（Ｍ＋Ｎａ）
【０２０１】
工程ｂ：３−（３，４−ジヒドロキシブチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの製造
工程ａから得られた化合物（１１ｇ、３９．９５４ｍモル）をアセトン（６０ｍＬ）に溶解させた溶液に、濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で約１時間撹拌した。１時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。得られた粗化合物を、シリカゲルカラムで７０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：４．５ｇ
ＬＣＭＳ：２３６．４９（Ｍ＋１）
【０２０２】
工程ｃ：２−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブチルベンゾアートの製造
工程ｂから得られた化合物（１ｇ、０．００４２モル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、０．００８５モル）および塩化ベンゾイル（０．５ｍＬ、０．００４２モル）を添加し、同じ温度で約２時間撹拌し、室温で約３時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで７０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：１．８ｇ
ＬＣＭＳ：３４０．５９（Ｍ＋１）
【０２０３】
工程ｄ：２−［（４−ブロモフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブチルベンゾアートの製造
工程ｃから得られた化合物（１．８ｇ、０．００５３モル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン（２．７８ｇ、０．０１６１モル）およびＮ−（４−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（１．４６ｇ、０．００５８４モル）を添加した。反応混合物を約１５分間撹拌し、次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．５ｍＬ、０．００７９６モル）を同じ温度で添加した。反応混合物を再度室温で約１時間撹拌した。１時間後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで３０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：１．３ｇ．
【０２０４】
工程ｅ：２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブチルベンゾアートの製造
工程ｄから得られた化合物（４００ｍｇ、０．０００７モル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（４０ｍｇ、０．００００３５モル）、炭酸カリウム（２９０ｍｇ、０．００２１モル）および３，４−ジフルオロベンゼンボロン酸（２２１ｍｇ、０．００１４モル）を添加した。反応物を１１０℃に約３時間加熱した。３時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで５０％酢酸エチル：ヘキサンを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：３００ｍｇ
ＬＣＭＳ：６０６．２７（Ｍ＋２）．
【０２０５】
工程ｆ：Ｎ−（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−［１−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造
工程ｅから得られた化合物（３００ｍｇ、０．４９６モル）をメタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４５モル）を添加し、室温で約１時間撹拌した。１時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで６０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：２００ｍｇ
ＬＣＭＳ：５０１．８１（Ｍ＋１）
【０２０６】
工程ｇ：２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸の製造
工程ｆから得られた化合物（２００ｍｇ、０．４モル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル（６ｍｇ、０．０４モル）、亜塩素酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．８モル）および５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５９ｍｇ、０．８モル）を添加した。反応物を３５℃に約６時間加熱した。６時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣで１０％メタノール：ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：３０ｍｇ．
ＬＣＭＳ：５１５．７２（Ｍ＋１）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８および４Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｍ），７．８５  （４Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ＨＺ），４．５６（２Ｈ，ｍ，−ＮＣＨ２），３．２１（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｍ）．
【０２０７】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝ブタン酸（化合物番号２２）；
ＬＣＭＳ：５１０．６９（Ｍ＋１）
２−［（４’−エチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２８）；
ＬＣＭＳ：５０７．７９（Ｍ＋１）
２−｛［４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号２９）；
ＬＣＭＳ：５１１．７６（Ｍ＋１）
２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３０）；
ＬＣＭＳ：５１１．７６（Ｍ＋１）
２−［（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３１）；
ＬＣＭＳ：５３９．８４（Ｍ＋１）
２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３８）；
ＬＣＭＳ：５０９．８１（Ｍ＋１）
２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号３９）；
ＬＣＭＳ：４９７．７８（Ｍ＋１）
２−｛（メチルスルホニル）［４’−（プロパン−２−イル）ビフェニル−４−イル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４０）；
ＬＣＭＳ：５２１．８２（Ｍ＋１）
２−［ビフェニル−４−イル（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４１）；
ＬＣＭＳ：４７９．７８（Ｍ＋１）
２−｛［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４２）；
ＬＣＭＳ：４９４．８３（Ｍ＋１）
２−｛（メチルスルホニル）［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４３）；
ＬＣＭＳ：４８１．７９（Ｍ＋１）
２−｛（メチルスルホニル）［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４４）；
ＬＣＭＳ：４８０．７９（Ｍ＋１）
２−｛（メチルスルホニル）［４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４５）；
ＬＣＭＳ：５４７．８３（Ｍ＋１）
２−｛（メチルスルホニル）［４−（ピリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４６）；
ＬＣＭＳ：４８０．７９６９（Ｍ＋１）
２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４７）；
ＬＣＭＳ：５４７．７６および５４９．７１（Ｍ＋１）
２−［（４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４８）；
ＬＣＭＳ：５３５．８７（Ｍ＋１）
２−［（２’，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号４９）；
ＬＣＭＳ：５１５．７９（Ｍ＋１）
２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号５０）；
ＬＣＭＳ：５２７．８１（Ｍ＋１）
【０２０８】
実施例１１：（２Ｒ）−２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７９）；スキームＶの合成
工程ａ：３−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル］−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの製造
４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン（２０ｇ、０．１３６モル）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、ベンゾトリアジノン（２２ｇ、０．１５０モル）およびトリフェニルホスフィン（７１ｇ、０．２７３モル）を添加した。反応混合物を０℃で約１５分間撹拌し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４１．５ｇ、０．２０５モル）をそれに添加した。反応混合物を再度室温で約２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで３０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：６９ｇ
【０２０９】
工程ｂ：３−（３，４−ジヒドロキシブチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンの製造
工程ａから得られた化合物（６９ｇ、０．２５０モル）をアセトン（２００ｍＬ）に溶解させた溶液に、濃ＨＣｌ（７０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で約１時間撹拌した。１時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。得られた粗化合物を、シリカゲルカラムで７０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：２１ｇ
【０２１０】
工程ｃ：２−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブチルベンゾアートの製造
工程ｂから得られた化合物（２１ｇ、０．０８９モル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン（２７ｇ、０．２６８モル）および塩化ベンゾイル（１５．５ｍＬ、０．１３４モル）を添加し、同じ温度で約３時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウム溶液で脱水し、真空下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで７０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：１６ｇ
【０２１１】
工程ｄ：２−［（４−ブロモフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブチルベンゾアートの製造
工程ｃから得られた化合物（１１ｇ、０．０３２モル）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、トリフェニルホスフィン（１７ｇ、０．０６４モル）およびＮ−（４−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（８．９５ｇ、０．０３５モル）を添加した。反応混合物を約１５分間撹拌し、次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（９．８ｇ、０．０４８モル）を同じ温度で添加した。反応混合物を再度室温で約１時間撹拌した。１時間後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで３０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：１．３ｇ．
【０２１２】
工程ｅ：２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブチルベンゾアートの製造
工程ｄから得られた化合物（０．８ｇ、０．００１４モル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０８ｇ、０．００００７モル）、炭酸カリウム（．５８ｇ、０．００４２モル）および３，４−クロロベンゼンボロン酸（０．５３５ｇ、０．００２８モル）を添加した。反応物を１１０℃に約３時間加熱した。３時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで５０％酢酸エチル：ヘキサンを使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：８５０ｍｇ
【０２１３】
工程ｆ：Ｎ−（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）−Ｎ−［１−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン−２−イル］メタンスルホンアミドの製造
工程ｅから得られた化合物（０．８５ｇ、０．００１３３モル）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、炭酸カリウム（０．２７６ｇ、０．００２０モル）を添加し、室温で約１時間撹拌した。１時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムで６０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：０．４３０ｇ．
ＬＣＭＳ：５３３．１３（Ｍ＋）
【０２１４】
工程ｇ：２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸の製造
工程ｆから得られた化合物（０．４３ｇ０．０００８モル）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル（０．０１２ｇ、０．０００００７モル）、亜塩素酸ナトリウム（０．１４５ｇ、０．００１６モル）および５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（０．１２ｇ、０．００１６モル）を添加した。反応物を３５℃に約６時間加熱した。６時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣで１０％メタノール：ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：０．１５ｇ．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．２２（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０５（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７１（６Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ）
ＬＣＭＳ：５４７．１１（Ｍ＋１）
【０２１５】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
（２Ｒ）−２−［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７６）；
ＬＣＭＳ：４９７．１９（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−｛（メチルスルホニル）［４−（ピリミジン−５−イル）フェニル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７７）；
ＬＣＭＳ：４８１．２１（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−｛（メチルスルホニル）［４’−（プロパン−２−イル）ビフェニル−４−イル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号７８）；
ＬＣＭＳ：５２１．２９（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−［（３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８０）；
ＬＣＭＳ：５１５．２２（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８１）；
ＬＣＭＳ：５１１．３２（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８２）；
ＬＣＭＳ：５１３．７１（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−［（３’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８３）；
ＬＣＭＳ：５０９．２５（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８４）；
ＬＣＭＳ：５２７．２２（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−［ビフェニル−４−イル（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８５）；
ＬＣＭＳ：４７９．２５（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−｛［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８６）；
ＬＣＭＳ：５１０．１６９（Ｍ＋１）
（２Ｓ）−２−［（４’−クロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８７）；
ＬＣＭＳ：５１３．２３（Ｍ＋１）
（２Ｓ）−２−［（３’，４’−ジクロロビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８８）；
ＬＣＭＳ：５４７．２２および５４９．１１（Ｍ＋１）
（２Ｓ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号８９）；
ＬＣＭＳ：５１１．２７（Ｍ＋１）
（２Ｓ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９０）；
ＬＣＭＳ：５２７．２８（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９１）；
ＬＣＭＳ：５３７．５（Ｍ−１）
（２Ｒ）−２−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フェニル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９２）；
ＬＣＭＳ：５３７．３０（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−［（４’−メトキシ−３’−メチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９３）；
ＬＣＭＳ：５４５．２２（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−［（４’−フルオロ−３’−メチルビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９４）；
ＬＣＭＳ：５３３．２７（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−｛（メチルスルホニル）［４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−イル］アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９５）；
ＬＣＭＳ：５６３．１６（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−｛［４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］（メチルスルホニル）アミノ｝−４−（４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９６）；
ＬＣＭＳ：５８１．９（Ｍ＋１）
【０２１６】
実施例１２：（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸（化合物番号９７）（スキームＶＩ）の合成
工程ａ：（４Ｓ）−４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの製造
２−［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］エタノール（５ｇ、３４．２４ｍモル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、水素化ナトリウム（１．０６ｇ、４４．５２ｍモル）を添加し、約１５分間撹拌した。１５分後、臭化ベンジル（７．０２ｇ、４１．０９ｍモル）を添加し、再度同じ温度で約１時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を添加し、溶媒を真空下で蒸発させた。反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで２０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：８ｇ
ＬＣＭＳ：２３７．３０（Ｍ＋ｌ）
【０２１７】
工程ｂ：（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）ブタン−１，２−ジオールの製造
工程ａから得られた化合物（８ｇ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、塩酸（１２ｍＬ、１１Ｎ）を室温で添加し、室温で約３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって、ｐＨを中性に調整した。反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで２０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：５ｇ
ＬＣＭＳ：１９７．２４（Ｍ＋ｌ）
【０２１８】
工程ｃ：（２Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシブチルベンゾアートの製造
工程ｂから得られた化合物（５ｇ、３１．０５ｍモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン（９．４ｇ、９３．１６ｍモル）および塩化ベンゾイル（３．９ｇ、２７．９５ｍモル）を添加した。反応混合物を同じ温度で約４５分間撹拌した。４５分後、反応混合物を水で洗浄しながらジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで６０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：５ｇ
ＬＣＭＳ：３０１．２５（Ｍ＋ｌ）
【０２１９】
工程ｄ：（２Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−ブロモフェニル）（メチルスルホニル）アミノ］ブチルベンゾアートの製造
工程ｃから得られた化合物（５ｇ、１６．６６ｍモル）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に０℃で溶解させた溶液に、トリフェニルホスフィン（８．７ｇ、３３．３３モル）、Ｎ−（４−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド（４．５８ｇ、１８．３３ｍモル）およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（５ｇ、２５ｍモル）を添加した。反応混合物を同じ温度で約１時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムのカラムクロマトグラフィーで６０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：１４ｇ
ＬＣＭＳ：５３４．０４（Ｍ＋２）
【０２２０】
工程ｅ：（２Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］ブチルベンゾアートの製造
工程ｄから得られた化合物（５ｇ、９．３９８ｍモル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（３．１９ｇ、１８．７９６ｍモル）、炭酸カリウム（３．８９ｇ、２８．１９５ｍモル）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５４２ｍｇ、０．４６９ｍモル）を添加した。反応混合物を１１０℃に約３時間加熱した。３時間後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで３０％酢酸エチルヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：４．３ｇ
【０２２１】
工程ｆ：（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチルベンゾアートの製造
工程ｅから得られた化合物（４．３９ｇ、０．００８モル）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を、バルーンを使用して供給した水素ガスの存在下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物をセライトに通してろ過し、このようにして得られた残留物を１０％メタノール：ジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ過物を回収し、乾燥させて、所望の化合物を得た。
収量：２．５ｇ
ＬＣＭＳ：４８８．１６
【０２２２】
工程ｇ：（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブチルベンゾアートの製造
工程ｆから得られた化合物（２．５ｇ、０．００５１モル）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、７−トリフルオロメトキシベンゾトリアジノン（１．２１ｇ、０．００５６４モル）およびトリフェニルホスフィン（２．６８ｇ、０．０１０モル）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。５分後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．５５ｇ、０．００７７モル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を同じ温度で約１時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで３０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：４．２ｇ
ＬＣＭＳ：６８５．１５（Ｍ＋１）
【０２２３】
工程ｈ：Ｎ−（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−｛（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン−２−イル｝メタンスルホンアミドの製造
工程ｇから得られた化合物（４．２ｇ、０．００６１４モル）をメタノール（４０ｍＬ）に室温で溶解させた溶液に、炭酸カリウム（１．２７ｇ、０．００９２１モル）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を同じ温度で約１時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムで４０％酢酸エチル：ヘキサンを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：３．１ｇ
ＬＣＭＳ：５８１．０４
【０２２４】
工程ｉ：（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−［４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル］ブタン酸の製造
工程ｈから得られた化合物（９００ｍｇ、１．５５２ｍモル）をアセトニトリル：四塩化炭素：水（１２ｍｌ：１２ｍｌ：１６ｍｌ）に室温で溶解させた溶液に、三塩化ルテニウム（１３ｍｇ、０．０６２ｍモル）および過ヨウ素酸ナトリウム（９９６ｍｇ、４．６６ｍモル）を添加した。反応混合物を同じ温度で約３０分間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で洗浄しながら酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣで１０％メタノール：ジクロロメタンを移動相として使用して精製して、所望の生成物を得た。
収量：１０７ｍｇ
ＬＣＭＳ：５９５（Ｍ＋ｌ）
１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．５９（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５９（３Ｈ，  ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｍ），  ４．５５（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．１７（３Ｈ，ｓ，Ｓ−ＣＨ３），２．４（１Ｈ，ｍ），１．９０（ｌＨ，ｍ）．
【０２２５】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（８−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号９８）；
ＬＣＭＳ：５４１．１１（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−４−（７−クロロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］ブタン酸（化合物番号９９）；
ＬＣＭＳ：５６１．００（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（７−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１００）；
ＬＣＭＳ：５５７．１０（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（６−メチル−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０１）；
ＬＣＭＳ：５４１．０５（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（８−メトキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０２）；
ＬＣＭＳ：５５７．１０（Ｍ＋１）
（２Ｒ）−２−［（３’−フルオロ−４’−メトキシビフェニル−４−イル）（メチルスルホニル）アミノ］−４−（６−フルオロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３（４Ｈ）−イル）ブタン酸（化合物番号１０３）；
【０２２６】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）のアッセイ
本発明の新規化学物質（ＮＣＥ）および本発明で使用する対応する標準は、１００％ＤＭＳＯ中で調製し（原液１０ｍＭ）、その後に５０％ＤＭＳＯ−５０％ＴＣＮＢ（５０ｍＭトリス、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％ブリッジ−３５、ｐＨ７．５）で希釈を行った。１μｌの化合物および８８μｌのＴＣＮＢを９６ウェルプレートのウェルに添加し、ＮＣＥの所望の最終濃度を達成した（最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％を超えるべきではない）。１μｌの活性化した組換えＭＭＰを、「陰性ウェル」を除く各ウェルに添加した（２０〜１００ｎｇ／１００μｌ反応混合物）。（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４酵素は、予備活性化を必要とする。このために、供給した酵素を、ＡＰＭＡ（最終濃度１ｍＭ）と共に、３７℃で１時間インキュベートした）。インキュベーションを、室温（〜２５℃）で４分間〜５分間行った。反応は、１０μｌの１００μＭ基質（ＥＳ００１：アリコートをＴＣＮＢで新たに希釈した；原液：２ｍＭ）を用いて開始し、蛍光の増加を、励起波長３２０ｎｍで監視し、次いで４０５ｎｍでの発光を２５〜３０サイクルについて監視した。蛍光の増加（ＲＦＵ）を、陽性ウェル、陰性ウェル、およびＮＣＥ／標準ウェルについて算出した。対照と比べた％阻害を算出し、ＩＣ５０値をＧｒａｐｈ−ｐｒｉｓｍソフトウエアを使用して決定した。
【０２２７】
ＭＭＰ９に対する活性は、１０マイクロモル未満のＩＣ５０値を提供した。ＭＭＰ１２に対する活性は、３５ナノモル〜１０マイクロモルのＩＣ５０値を提供した。
【国際調査報告】
2013538821.tif 000104
2013538821.tif 000105
2013538821.tif 000106