(57)【要約】  本発明は、フェニルＣ−グルコシド構造を有するナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、その調製方法、それを含有する医薬組成物、並びに、糖尿病の治療及び抗糖尿病薬の調製におけるその使用に関する。本発明は、一般式Ｉ［式中、Ｒ５及びＲ６の定義は、以下：（１）Ｒ５＝Ｒ６＝Ｍｅ、（２）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝ＯＭｅ、（３）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｈ、（４）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｆ、（５）Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ、及び（６）Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｈから選択される］    【化１】2013518065.tif 000064の構造を有する化合物、並びにその薬学的に許容される塩及びプロドラッグエステルを提供する。
2013518065.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステル：
【化１】
2013518065.tif 000044
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ７、ＳＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは両方とも、Ｆ及びＣｌから選択される１又は２以上の原子で置換されていてもよく、
環Ａは、芳香族単環及び芳香族二環から選択され、前記芳香族二環における２つの環は、縮合して縮合環を形成しているか、又は、２つの独立した芳香環として共有結合により連結しているかのいずれかであり、前記芳香族単環及び前記芳香族二環は両方とも、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子で置換されていてもよい５〜１２員環であり、環Ａは、任意の可能な位置で化合物Ｉの他の部分と連結されており、
Ｒ５及びＲ６の定義は、以下：
（１）Ｒ５＝Ｒ６＝Ｍｅ、
（２）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝ＯＭｅ、
（３）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｈ、
（４）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｆ、
（５）Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ、及び
（６）Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｈ
から選択される］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ７、ＳＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され、前記アルキル及びシクロアルキルが両方とも、Ｆ及びＣｌから選択される１又は２以上の原子で置換されていてもよく、
環Ａが、芳香族単環及び芳香族二環から選択され、前記芳香族単環及び芳香族二環が両方とも、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子で置換されていてもよい５〜１２員環であり、環Ａが、任意の可能な位置で化合物Ｉの他の部分と連結されており、
Ｒ５及びＲ６の定義が、以下：
（１）Ｒ５＝Ｒ６＝Ｍｅ、
（２）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｈ、
（３）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｆ、及び
（４）Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ
から選択される、請求項１に記載の一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステル。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ７、ＳＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び３〜４個の炭素原子を有するシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され、前記アルキル及びシクロアルキルが両方とも、１又は２以上のＦ原子で置換されていてもよく、
環Ａが、ベンゼン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾフラン環、アズレン、任意の可能な形態で共有結合により連結されているベンゼン環及びチオフェン環、並びに任意の可能な形態で共有結合により連結されているベンゼン環及びフラン環からなる群から選択され、環Ａが、任意の可能な位置で化合物Ｉの他の部分と連結されており、
Ｒ５及びＲ６の定義が、以下：
（１）Ｒ５＝Ｒ６＝Ｍｅ、
（２）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｈ、及び
（３）Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ
から選択される、請求項１又は２に記載の一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステル。
【請求項４】
化合物の構造が、以下：
【化２】
2013518065.tif 000045
2013518065.tif 000046
2013518065.tif 000047
の構造から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステル。
【請求項５】
薬学的に許容されるプロドラッグエステルが、分子中に存在する任意の１又は２以上のヒドロキシル基を、アセチル、ピバロイル、ホスホリル、カルバモイル及びアルコキシホルミルのうち１又は２以上でエステル化することにより形成されるエステルを包含する、請求項１〜４のいずれかに記載の一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステル。
【請求項６】
【化３】
2013518065.tif 000048
（式中、塩基Ａは、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン及び４−ジメチルアミノピリジンから選択され、塩基Ｂは、酢酸ナトリウム無水物、ピリジン及び４−ジメチルアミノピリジンから選択され、塩基Ｃは、ナトリウムメトキシド、ＮａＯＨ及びＫＯＨから選択される）
のステップを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステルを調製する方法。
【請求項７】
トリメチルシリル化試薬がトリメチルクロロシランであり、アルキルリチウム試薬がｎ−ブチルリチウムであり、酸がメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選択され、ルイス酸がＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＢＦ３・ＭｅＣＮ及びトリフルオロ酢酸から選択され、還元剤がトリエチルシラン及びトリイソプロピルシランから選択され、アセチル化試薬が無水酢酸及び塩化アセチルから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
（１）Ｒ５＝Ｒ６＝Ｍｅであるとき、化合物IVが、IV−１
【化４】
2013518065.tif 000049
であり、前記化合物IV−１が、以下の経路：
【化５】
2013518065.tif 000050
（式中、化合物XVIIIはＭｅＬｉ、ＭｅＭｇＩ又はＭｅＭｇＢｒで処理されて化合物XIXを生じ、化合物XIXは、酸の存在下で化合物XIIと反応して化合物IV−１を生じ、前記酸はメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は濃硫酸である）により合成され、又は
（２）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝ＯＭｅであるとき、化合物IVが、IV−２
【化６】
2013518065.tif 000051
であり、前記化合物IV−２が、以下の経路：
【化７】
2013518065.tif 000052
［式中、化合物XIIIは、ＭｅＬｉ、ＭｅＭｇＩ又はＭｅＭｇＢｒで処理されて化合物XXを生じ、該化合物XXは、塩基の存在下でメチル化試薬で処理されて化合物IV−２を生じ、前記塩基はＮａＨ、ＫＨ又はＮａＮＨ２であり、前記メチル化試薬はＭｅ２ＳＯ４又はＭｅＩであり、
代替的に、前記化合物XXは、以下の経路：
【化８】
2013518065.tif 000053
（式中、化合物XIVは、ｎ−ＢｕＬｉ又は金属Ｍｇで処理されて化合物XVを生じ、該化合物XVは、化合物XXIと反応して化合物XXを生じる）により合成される］により合成され、又は
（３）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｈであるとき、化合物IVが、IV−３
【化９】
2013518065.tif 000054
であり、前記化合物IV−３が、以下の経路：
【化１０】
2013518065.tif 000055
（式中、化合物XXは、酸の存在下で還元剤により還元されて化合物IV−３になり、前記酸はＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ又はトリフルオロ酢酸であり、前記還元剤はトリエチルシラン又はトリイソプロピルシランである）により合成され、又は
（４）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｆであるとき、化合物IVが、IV−４
【化１１】
2013518065.tif 000056
であり、前記化合物IV−４が、以下の経路：
【化１２】
2013518065.tif 000057
（式中、化合物XXは、フッ素化剤と反応して化合物IV−４を生じ、前記フッ素化剤はＳＦ４又はＥｔ２ＮＳＦ３である）により合成され、又は
（５）Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈであるとき、化合物IVが、IV−５
【化１３】
2013518065.tif 000058
であり、前記化合物IV−５が、以下の経路：
【化１４】
2013518065.tif 000059
（式中、化合物XVIIは、フッ素化剤と反応して化合物IV−５を生じ、前記フッ素化剤はＳＦ４又はＥｔ２ＮＳＦ３であり、前記化合物XVIIは、以下の反応により化合物XIIIを還元することにより生成され、還元剤は、ＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４及びＬｉＢＨ４から選択される）
【化１５】
2013518065.tif 000060
により合成され、又は
（６）Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｈであるとき、化合物IVが、IV−６
【化１６】
2013518065.tif 000061
であり、前記化合物IV−６が、以下の経路：
【化１７】
2013518065.tif 000062
（式中、化合物XVIIは、塩基の存在下でメチル化試薬で処理されて化合物IV−６を生じ、前記塩基はＮａＨ、ＫＨ又はＮａＮＨ２であり、前記メチル化試薬はＭｅ２ＳＯ４又はＭｅＩである）により合成される、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
【化１８】
2013518065.tif 000063
のステップを含む、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステル、或いは、請求項６〜９のいずれかに記載の方法により調製される一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステルの、ナトリウム−グルコース共輸送体２の阻害における使用。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式Ｉの構造を有する化合物及びその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステル、或いは、請求項６〜９のいずれかに記載の方法により調製される一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステルの、糖尿病の治療における使用。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステル、或いは、請求項６〜９のいずれかに記載の方法により調製される一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステルの、ナトリウム−グルコース共輸送体２阻害剤の調製における使用。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステル、或いは、請求項６〜９のいずれかに記載の方法により調製される一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステルの、糖尿病を治療するための医薬の調製における使用。
【請求項１４】
有効量の、請求項１〜５のいずれかに記載の一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステル、或いは、請求項６〜９のいずれかに記載の方法により調製される一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステルを患者に投与するステップを含む、糖尿病を治療する方法。
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステル、或いは、請求項６〜９のいずれかに記載の方法により調製される一般式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステルと、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
固体経口製剤、液体経口製剤又は注射用製剤である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
固体経口製剤及び液体経口製剤が、分散錠、腸溶コーティング錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、カプセル剤、顆粒剤及び経口液剤を包含し、注射用製剤が、バイアル注射剤、注射用の凍結乾燥粉末剤、大量注入剤（large volume infusion）及び小量注入剤（small volume infusion）を包含する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病のための関連薬物の分野に関する。とりわけ、本発明は、糖尿病の治療に有効な、フェニルＣ−グルコシド構造を有するナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２、sodium glucose cotransporter 2）阻害剤、その調製方法、及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現時点では、世界中で１億７０００万人の糖尿病患者が存在し、その大部分はII型糖尿病患者（すなわち、インスリン非依存型）である。現在、臨床使用のための抗糖尿病薬としては、主に、メトホルミン、スルホニル尿素、インスリン、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤及びジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤が挙げられる。これらの薬は治療においては有効であるものの、長期治療の場合に安全上の懸念（例えば肝毒性）が存在し、中には体重増加など多くの問題を引き起こすと考えられるものもある。
【０００３】
ナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）は、糖尿病の治療のための新しい標的であることが、近年発見された。ＳＧＬＴ２は、腎臓の近位尿細管に主に分布し、尿中のグルコースを吸収し、これを血液に戻す役割を果たしている。そのため、ＳＧＬＴ２を阻害すると、結果として、血液中のグルコース濃度を低下させることができ、それにより、以前のものとは異なる経路により血中グルコース値が低下する。ＳＧＬＴ２の機能が阻害されると、より多くのグルコースが尿中に分泌することになると考えられ、これにより、糖尿病患者が正常な血中グルコース値を維持できるようになる。ＳＧＬＴ２阻害剤は、グルコース代謝に関与しないので、血中グルコースを制御するための主要な方法の補助的な手段として役立つと考えられる。
【０００４】
中国特許出願第ＣＮ２００６１００９３１８９．９号明細書には、ＳＧＬＴ２阻害剤として、以下の構造：
【０００５】
【化１】
2013518065.tif 000003
【０００６】
［式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎ＝０〜３である）である］
を有する化合物が開示されている。
【０００７】
中国特許出願第ＣＮ２００３８０１１００４０．１号明細書には、ＳＧＬＴ２阻害剤として、以下の構造：
【０００８】
【化２】
2013518065.tif 000004
【０００９】
［式中、Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎ＝１〜３である）である］
を有する化合物が開示されている。
【００１０】
中国特許出願第ＣＮ２００４８０００６７６１．２号明細書には、ＳＧＬＴ２阻害剤として、以下の構造：
【００１１】
【化３】
2013518065.tif 000005
【００１２】
［式中、Ｘは、共有結合又は低級アルキレン基である］
を有する化合物が開示されている。
【００１３】
国際公開第２００５／０１２３２６号パンフレットには、ＳＧＬＴ２阻害剤として、以下の構造：
【００１４】
【化４】
2013518065.tif 000006
【００１５】
を有する化合物が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】中国特許出願第ＣＮ２００６１００９３１８９．９号明細書
【特許文献２】中国特許出願第ＣＮ２００３８０１１００４０．１号明細書
【特許文献３】中国特許出願第ＣＮ２００４８０００６７６１．２号明細書
【特許文献４】国際公開第２００５／０１２３２６号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
先行技術の欠点及び短所を克服するために、本発明の一目的は、良好な活性を有するＳＧＬＴ２阻害剤を提供することであり、前記阻害剤は、一般式Ｉの構造を有するフェニルＣ−グルコシド並びにその薬学的に許容される塩及びプロドラッグエステルである。
【００１８】
本発明の別の目的は、一般式Ｉの構造を有するフェニルＣ−グルコシドを調製する方法を提供することである。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、活性成分としての一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグエステルと、１又は２以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物、並びに、ナトリウム−グルコース共輸送体２の阻害におけるその使用（糖尿病の治療における使用など）を提供することである。
【００２０】
本発明により提供されるフェニルＣ−グルコシド誘導体は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病の治療にさらに使用できる医薬を調製するための主成分として役立つ、新規のＳＧＬＴ２阻害剤である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
次に、本発明の目的と併せて、本発明を詳細に記載する。
【００２２】
本発明は、一般式Ｉの構造を有する化合物を提供する：
【００２３】
【化５】
2013518065.tif 000007
【００２４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ７、ＳＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され、前述のアルキル及びシクロアルキルは両方とも、Ｆ及びＣｌから選択される１又は２以上の原子で置換でき、
環Ａは、芳香族単環（aromatic monocycle）及び芳香族二環（aromatic bicycle）から選択され、該芳香族二環における２つの環は、縮合して縮合環を形成しているか、又は、２つの独立した芳香環として共有結合により連結しているかのいずれかとすることができる。前記芳香族単環及び前記芳香族二環は両方とも、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子で置換できる５〜１２員環であり、環Ａは、任意の可能な位置で化合物Ｉの他の部分と連結でき、
Ｒ５及びＲ６の定義は、以下：
（１）Ｒ５＝Ｒ６＝Ｍｅ、
（２）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝ＯＭｅ、
（３）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｈ、
（４）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｆ、
（５）Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ、及び
（６）Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｈ
から選択される］。
【００２５】
一般式Ｉの構造を有する好ましい化合物は、以下の通りである：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ７、ＳＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され、前述のアルキル及びシクロアルキルは両方とも、Ｆ原子及びＣｌ原子から選択される１又は２以上の原子で置換でき、
環Ａは、芳香族単環及び芳香族二環から選択され、該芳香族二環における２つの環は、縮合して縮合環を形成しているか、又は、２つの独立した芳香環として共有結合により連結しているかのいずれかとすることができる。前記芳香族単環及び前記芳香族二環は両方とも、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子で置換できる５〜１２員環であり、環Ａは、任意の可能な位置で化合物Ｉの他の部分と連結でき、
Ｒ５及びＲ６の定義は、以下：
（１）Ｒ５＝Ｒ６＝Ｍｅ、
（２）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｈ、
（３）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｆ、及び
（４）Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ
から選択される］。
【００２６】
一般式Ｉの構造を有する、より好ましい化合物は、以下の通りである：
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ７、ＳＲ８、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル及び３〜４個の炭素原子を有するシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立に選択され、前述のアルキル及びシクロアルキルは両方とも、１又は２以上のＦ原子で置換でき、
環Ａは、ベンゼン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、アズレン、任意の可能な形態で共有結合により連結されているベンゼン環及びチオフェン環、並びに任意の可能な形態で共有結合により連結されているベンゼン環及びフラン環からなる群から選択され、環Ａは、任意の可能な位置で化合物Ｉの他の部分と連結でき、
Ｒ５及びＲ６の定義は、以下：
（１）Ｒ５＝Ｒ６＝Ｍｅ、
（２）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｈ、及び
（３）Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ
から選択される］。
【００２７】
一般式Ｉの構造を有する最も好ましい化合物の構造は、以下の通りである：
【００２８】
【化６】
2013518065.tif 000008
2013518065.tif 000009
2013518065.tif 000010
【００２９】
本発明の一般式Ｉの化合物は、以下のステップ：
【００３０】
【化７】
2013518065.tif 000011
【００３１】
［式中、塩基Ａは、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン及び４−ジメチルアミノピリジンから選択でき、塩基Ｂは、酢酸ナトリウム無水物、ピリジン及び４−ジメチルアミノピリジンから選択でき、塩基Ｃは、ナトリウムメトキシド、ＮａＯＨ及びＫＯＨから選択できる］
により合成できる。
【００３２】
前述の合成ステップにおいて、トリメチルシリル化試薬はトリメチルクロロシランであってもよく、アルキルリチウム試薬はｎ−ブチルリチウムであってもよく、酸はメタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸から選択でき、ルイス酸はＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＢＦ３・ＭｅＣＮ及びトリフルオロ酢酸から選択でき、還元剤はトリエチルシラン及びトリイソプロピルシランから選択でき、アセチル化試薬は無水酢酸及び塩化アセチルから選択できる。
【００３３】
化合物IIを、塩基の存在下にてトリメチルシリル化試薬で処理して化合物IIIを生じる。塩基は、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどであり、トリメチルシリル化試薬は、トリメチルクロロシランなどである。
【００３４】
化合物IVを、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬で処理して化合物Ｖを生じ、化合物Ｖは、単離せず、反応混合物中で化合物IIと直接反応して化合物VIを生じる。化合物VIを、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などの酸の触媒作用下にてメタノールで処理して化合物VIIを生じる。化合物VIIを、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、ＢＦ３・ＭｅＣＮ又はトリフルオロ酢酸などのルイス酸の存在下で、トリエチルシラン、トリイソプロピルシランなどの還元剤により還元して化合物VIIIとする。化合物VIIIを、酢酸ナトリウム無水物、ピリジン及び４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下にて、無水酢酸、塩化アセチルなどのうち１つでアセチル化してIXとする。化合物IXを、カラムクロマトグラフィー又は再結晶化などにかけて化合物Ｘを生じる。化合物Ｘを、ナトリウムメトキシド、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの塩基で処理してアセチルを除去して化合物Ｉを生じる。
【００３５】
とりわけ、本発明の一般式Ｉの化合物は、以下のステップ：
【００３６】
【化８】
2013518065.tif 000012
【００３７】
により合成される。
【００３８】
化合物IVは、Ｒ５及びＲ６の選択の違いによって、以下の異なる経路により調製できる。
【００３９】
（１）Ｒ５＝Ｒ６＝Ｍｅ
この場合、化合物IVは、化合物IV−１と表すことができる。
【００４０】
【化９】
2013518065.tif 000013
【００４１】
化合物IV−１は、以下の経路：
【００４２】
【化１０】
2013518065.tif 000014
【００４３】
により合成される。
【００４４】
化合物XVIIIを、ＭｅＬｉ、ＭｅＭｇＩ又はＭｅＭｇＢｒなどの試薬で処理して化合物XIXを生じる。化合物XIXは、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は濃硫酸などの酸の存在下で化合物XIIと反応して、化合物IV−１を生じる。
【００４５】
（２）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝ＯＭｅ
この場合、化合物IVは、化合物IV−２と表すことができる。
【００４６】
【化１１】
2013518065.tif 000015
【００４７】
化合物IV−２は、以下の経路：
【００４８】
【化１２】
2013518065.tif 000016
【００４９】
により合成される。
【００５０】
化合物XIIIを、ＭｅＬｉ、ＭｅＭｇＩ又はＭｅＭｇＢｒなどの試薬で処理して化合物XXを生じる。化合物XXを、ＮａＨ、ＫＨ又はＮａＮＨ２などの塩基の存在下で、Ｍｅ２ＳＯ４又はＭｅＩなどのメチル化試薬で処理して化合物IV−２を生じる。
【００５１】
代替的に、前述の経路における化合物XXは、以下の方法：
【００５２】
【化１３】
2013518065.tif 000017
【００５３】
により合成できる。
【００５４】
化合物XIVを、ｎ−ＢｕＬｉ又は金属Ｍｇで処理して化合物XVを生じる。化合物XVは、化合物XXIと反応して、化合物XXを生じる。
【００５５】
（３）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｈ
この場合、化合物IVは、化合物IV−３と表すことができる。
【００５６】
【化１４】
2013518065.tif 000018
【００５７】
化合物IV−３は、以下の経路：
【００５８】
【化１５】
2013518065.tif 000019
【００５９】
により合成される。
【００６０】
化合物XXを、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ又はトリフルオロ酢酸などの酸の存在下で、トリエチルシラン又はトリイソプロピルシランなどの還元剤で還元して化合物IV−３とする。
【００６１】
（４）Ｒ５＝Ｍｅ、Ｒ６＝Ｆ
この場合、化合物IVは、化合物IV−４と表すことができる。
【００６２】
【化１６】
2013518065.tif 000020
【００６３】
化合物IV−４は、以下の経路：
【００６４】
【化１７】
2013518065.tif 000021
【００６５】
により合成される。
【００６６】
化合物XXは、ＳＦ４又はＥｔ２ＮＳＦ３などのフッ素化剤と反応して、化合物IV−４を生じる。
【００６７】
（５）Ｒ５＝Ｆ、Ｒ６＝Ｈ
この場合、化合物IVは、化合物IV−５と表すことができる。
【００６８】
【化１８】
2013518065.tif 000022
【００６９】
化合物IV−５は、以下の経路：
【００７０】
【化１９】
2013518065.tif 000023
【００７１】
により合成される。
【００７２】
化合物XVIIは、ＳＦ４又はＥｔ２ＮＳＦ３などのフッ素化剤と反応して、化合物IV−５を生じる。
【００７３】
【化２０】
2013518065.tif 000024
【００７４】
化合物XVIIは、化合物XIIIを、ＮａＢＨ４、ＫＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４及びＬｉＢＨ４などから選択される還元剤で還元することにより生成できる。
【００７５】
（６）Ｒ５＝ＯＭｅ、Ｒ６＝Ｈ
この場合、化合物IVは、化合物IV−６と表すことができる。
【００７６】
【化２１】
2013518065.tif 000025
【００７７】
化合物IV−６は、以下の経路：
【００７８】
【化２２】
2013518065.tif 000026
【００７９】
により合成される。
【００８０】
化合物XVIIを、ＮａＨ、ＫＨ又はＮａＮＨ２などの塩基の存在下で、Ｍｅ２ＳＯ４又はＭｅＩなどのメチル化試薬で処理して化合物IV−６を生じる。
【００８１】
本発明の一般式Ｉの化合物の薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、その分子中に存在する任意の１又は２以上のヒドロキシル基を、アセチル、ピバロイル、多様なホスホリルのうち１つ、カルバモイル、アルコキシホルミルなどでエステル化することにより形成されるエステルを包含する。
【００８２】
本発明の一般式Ｉの化合物を、１又は２以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて、医薬組成物を調製してもよい。この医薬組成物は、固体経口製剤、液体経口製剤、注射用製剤などに製剤化してもよい。前記固体経口製剤及び液体経口製剤は、錠剤、分散錠、糖衣製剤、顆粒剤、乾燥散剤、カプセル剤及び液剤を包含する。注射用製剤は、バイアル注射剤、注入用の液剤及び凍結乾燥粉末注射剤などを包含する。
【００８３】
本発明の組成物の薬学的に許容される補助材料は、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、発泡剤、中和剤（corrective）、保存剤、コーティング材又は他の賦形剤から選択される。
【００８４】
充填剤には、乳糖、ショ糖、デキストリン、デンプン、アルファ化デンプン、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム（calcium hydrophosphate）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム及び微結晶性セルロースのうち１又は２以上が含まれてもよい。粘着剤（adhesive）には、ショ糖、デンプン、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、医薬用エタノール及び水のうち１又は２以上が含まれてもよい。崩壊剤には、デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び発泡性の崩壊剤のうち１又は２以上が含まれてもよい。
【００８５】
本発明の一般式Ｉの化合物は、ＳＧＬＴ２の阻害において有効であり、糖尿病を治療するための医薬の調製において活性成分として使用できる。本発明の一般式Ｉの化合物の活性は、インビボで低血糖モデルにより確認される。
【００８６】
一般式Ｉの化合物は、非常に広い用量範囲で有効である。例えば、１日用量は１人当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇであってもよく、単回又は複数回投与の形で投与できる。一般式Ｉの化合物を摂取するための実際の用量は、関連する条件を勘案して医師が決定できる。そうした条件としては、対象の体の状態、投与経路、年齢、体重、医薬に対する個人的な反応、症状の重症度などが挙げられる。
【００８７】
本発明の実施形態
以下の項では、実施例と併せて本発明をさらに記載する。以下の実施例は、本発明を例証することを意図したものであって、本発明を限定することを意図したものではないことは理解されるべきである。本発明の教示に照らして当業者が行うことができる多様な改変は、本出願の特許請求の範囲により特許請求されている保護範囲内に包含されるべきである。
［実施例１］
【００８８】
１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）フルオロメチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
【００８９】
【化２３】
2013518065.tif 000027
【００９０】
Ａ．（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）フルオロメタン
２．３５ｇの５−ブロモ−２−クロロ安息香酸、１．４０ｇの塩化オキサリル及び５ｍｌの無水ジクロロメタンを１００ｍｌの丸底フラスコ中に加え、室温で磁気撹拌した。１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをその中に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌してから、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。その結果得られる残留物を５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、１．３４ｇのフェネトールを加えた。その結果得られる混合物を氷水浴中で磁気撹拌してから、１．７３ｇの塩化アルミニウムを少しずつゆっくり加え、その後、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。次に、反応混合物を氷水中に慎重に注ぎ、撹拌し、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させた。その結果得られる混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると無色の結晶が得られ、これが、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノンであった。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３３９．３（［Ｍ（７９Ｂｒ）＋１］）、３４１．２（［Ｍ（８１Ｂｒ）＋１］）。
【００９１】
前述の通りに調製した（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン３．４０ｇ及び２０ｍｌの無水ＴＨＦを１００ｍｌの丸底フラスコ中に加え、氷水浴中で撹拌した。０．３８ｇのＬｉＡｌＨ４を少しずつ加え、その後、結果として得られる混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を、２００ｍｌの氷水中に慎重に注いでから、濃塩酸でｐＨ２〜３に調節した。その結果得られる酸性の混合物を１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させるとオフホワイトの固体が得られ、これが、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノールであった。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４１．１（［Ｍ（７９Ｂｒ）＋１］）、３４３．３（［Ｍ（８１Ｂｒ）＋１］）。
【００９２】
前述の通りに調製した（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノール３．０７ｇを１０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解してから、５ｍｌの（ジエチルアミノ）イオウ三フッ化物（Ｅｔ２ＮＳＦ３）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、２００ｍｌの氷水中に注いでから、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させると、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後に無色の油性の生成物が得られた。シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した後に無色の油性の生成物が得られ、これが、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）フルオロメタンであった。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４３．２（［Ｍ（７９Ｂｒ）＋１］）、３４５．３（［Ｍ（８１Ｂｒ）＋１］）。
【００９３】
Ｂ．１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）フルオロメチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
前述の通りに調製した（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）フルオロメタン２．７２ｇ、１０ｍｌの無水ＴＨＦ及び磁気撹拌用のバーを１００ｍｌの丸底フラスコ中に加えた。フラスコをラバーセプタムで密封し、アセトン−ドライアイス系中に入れ、−７８℃に冷却した。撹拌中に、８ｍｌ（１．０Ｍ）のｎ−ＢｕＬｉを注射器により反応混合物中にゆっくり加え、その後、この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌してから、１０ｍｌの乾燥トルエン中の、実施例１で調製した２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリルグルコノラクトンの溶液を注射器により反応混合物中にゆっくり加えた。添加後、この混合物をさらに１時間撹拌してから、１０ｍｌの無水トルエンに溶解した１．９２ｇのメタンスルホン酸の溶液を注射器により滴下添加し、次いで、この混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液中に注ぎ、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、メチル１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）フルオロメチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノシド、ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５７．１（［Ｍ＋１］）であった。
【００９４】
結果として得られたメチル１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）フルオロメチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノシド３．０７ｇを３ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、氷水浴中で撹拌してから、２ｍｌのトリエチルシラン及び１ｍｌの三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを連続的に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍｌの氷水中に慎重に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８に調節し、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が生じ、これが、１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）フルオロメチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノース、ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２７．４（［Ｍ＋１］）であった。
【００９５】
結果として得られた１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）フルオロメチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノースの無色の油性の生成物２．５７ｇを２０ｍｌの無水酢酸に溶解し、０．５ｇの酢酸ナトリウム無水物をその中に加えた。その結果得られる溶液を磁気撹拌し、１時間加熱還流した。冷却した後、この混合物を１００ｍｌの水中に注ぎ、室温で一晩撹拌し、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると、オフホワイトの固体が得られた。シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した後に無色の結晶が生じ、これが、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）フルオロメチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝５９５．２（［Ｍ＋１］）であった。
【００９６】
２．８６ｇの前述の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）フルオロメチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノースを、０．１１ｇのナトリウムメトキシドを含有する７ｍｌの無水メタノールに溶解し、室温で５時間撹拌した。次いで、１ｇの乾燥した強酸性樹脂を加え、室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過により除去し、その結果得られる濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると白色の固体が得られ、これが、１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）フルオロメチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２７．２（［Ｍ＋１］）であった。
［実施例２−１５］
【００９７】
実施例１の方法及びプロセスを用いるがＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び環Ａを変えると、以下の表に列挙する化合物を作製できることは理解できる。
【００９８】
【化２４】
2013518065.tif 000028
【００９９】
【表１】
2013518065.tif 000029
2013518065.tif 000030
［実施例１６］
【０１００】
１−｛４−クロロ−３−［（ジメチル）（４−エトキシフェニル）メチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
【０１０１】
【化２５】
2013518065.tif 000031
【０１０２】
Ａ．（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）（ジメチル）メタン
２．６４ｇのエチル５−ブロモ−２−クロロ安息香酸及び１０ｍｌの無水ＴＨＦを１００ｍｌの丸底フラスコ中に加え、その結果得られる溶液を氷水浴中で冷却し、磁気撹拌してから、等圧滴下漏斗（pressure-equalizing funnel）を用いて、２５ｍｌ（１．０Ｍ）の、ＴＨＦ中のメチルヨウ化マグネシウム（methyl iodine magnesium）を加えた。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、２００ｍｌの氷水中に慎重に注ぎ、濃塩酸でｐＨ＝３〜４に調節した。その結果得られる酸性の混合物を１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ジメチルメタノールであった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ  ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ及び８．６Ｈｚ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝２４９．２（［Ｍ（７９Ｂｒ）＋１］）、２５１．３（［Ｍ（８１Ｂｒ）＋１］）。
【０１０３】
２．３５ｇの前述の（５−ブロモ−２−クロロフェニル）ジメチルメタノール及び２．４４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のフェネトールを２５ｍｌの丸底フラスコ中に加え、磁気撹拌してから、４．１１ｇの塩化アルミニウム無水物を加えた。反応混合物を２０℃で一晩撹拌し、２００ｍｌの氷水中に慎重に注いだ。その結果得られる酸性の混合物を１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、２．６９ｇの（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）（ジメチル）メタンであった。収率は８１％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ  ７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ及び８．４Ｈｚ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．６４（ｓ，６Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５３．４（［Ｍ（７９Ｂｒ）＋１］）、３５５．２（［Ｍ（８１Ｂｒ）＋１］）。
【０１０４】
Ｂ．１−｛４−クロロ−３−［（ジメチル）（４−エトキシフェニル）メチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
前述の通りに調製した（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）ジメチルメタン２．６９ｇ、１０ｍｌの無水ＴＨＦ及び磁気撹拌用のバーを１００ｍｌの丸底フラスコ中に加えた。フラスコをラバーセプタムで密封し、アセトン−ドライアイス系中に入れ、−７８℃に冷却した。撹拌中に、８ｍｌ（１．０Ｍ）のｎ−ＢｕＬｉを注射器により反応混合物中にゆっくり加え、その後、この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌してから、１０ｍｌの無水トルエン中の、実施例１で調製した通りの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリルグルコノラクトンの溶液を注射器により反応混合物中にゆっくり加えた。添加後、この混合物をさらに１時間撹拌してから、１０ｍｌの無水メタノール中の１．９２ｇのメタンスルホン酸の溶液を注射器により加え、次いで、この混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液中に注ぎ、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、１−｛４−クロロ−３−［（ジメチル）（４−エトキシフェニル）メチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−メチルグルコピラノシド、ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６７．１（［Ｍ＋１］）であった。
【０１０５】
結果として得られたメチル１−｛４−クロロ−３−［（ジメチル）（４−エトキシフェニル）メチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノシド３．０９ｇを３ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、氷水浴中で撹拌してから、２ｍｌのトリエチルシラン及び１ｍｌの三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを連続的に加えた。その結果得られる反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍｌの氷水中に慎重に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８に調節してから、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、１−｛４−クロロ−３−［（ジメチル）（４−エトキシフェニル）メチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノース、ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３７．２（［Ｍ＋１］）であった。
【０１０６】
結果として得られた無色の油性の生成物１−｛４−クロロ−３−［（ジメチル）（４−エトキシフェニル）メチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノース２．６２ｇを２０ｍｌの無水酢酸に溶解し、０．５ｇの酢酸ナトリウム無水物を加えた。その結果得られる溶液を磁気撹拌し、１時間加熱還流した。冷却した後、この混合物を１００ｍｌの水中に注ぎ、室温で一晩撹拌し、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると、オフホワイトの固体が得られた。シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した後に無色の結晶が生じ、これが、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）メチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノースであった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、４．１４〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝６０５．３（［Ｍ＋１］）。
【０１０７】
前述の通りに調製した２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）メチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース３．２７ｇを、０．１１ｇのナトリウムメトキシドを含有する７ｍｌの無水メタノールに溶解し、室温で５時間撹拌してから、１ｇの乾燥した強酸性樹脂を加え、室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過により除去し、その結果得られる濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると白色の固体が得られ、これが、１−｛４−クロロ−３−［（ジメチル）（４−エトキシフェニル）メチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノースであった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ  ７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．９３〜４．９５（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７１〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、１．６５３（ｓ，３Ｈ）、１．６４５（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３７．４（［Ｍ＋１］）。
［実施例１７−３５］
【０１０８】
実施例１６の方法及びプロセスを用いるがＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び環Ａを変えると、以下の表に列挙する化合物を作製できることは理解できる。
【０１０９】
【化２６】
2013518065.tif 000032
【０１１０】
【表２】
2013518065.tif 000033
2013518065.tif 000034
2013518065.tif 000035
［実施例３６］
【０１１１】
１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
【０１１２】
【化２７】
2013518065.tif 000036
【０１１３】
Ａ．１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−（４−エトキシフェニル）エタン
３．４０ｇの（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−（４−エトキシフェニル）ケトン及び１０ｍｌの無水ＴＨＦを１００ｍｌの丸底フラスコに加え、その結果得られる溶液を氷水浴中で冷却し、磁気撹拌してから、等圧滴下漏斗で、１０ｍｌ（１．０Ｍ）の、ＴＨＦ中のメチルヨウ化マグネシウムを加えた。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、２００ｍｌの氷水中に慎重に注ぎ、濃塩酸でｐＨ＝３〜４に調節した。その結果得られる酸性の混合物を１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が生じ、これが、１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−（４−エトキシフェニル）エタノールであった。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５５．２（［Ｍ（７９Ｂｒ）＋１］）、３５７．２（［Ｍ（８１Ｂｒ）＋１］）。
【０１１４】
３．２０ｇの前述の１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−（４−エトキシフェニル）エタノールを２５ｍｌの丸底フラスコ中に加え、３ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、磁気撹拌した。次に、２ｍｌのトリエチルシラン及び１ｍｌの三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを連続的に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌してから、２００ｍｌの氷水中に慎重に注いだ。その結果得られる酸性の混合物を１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が生じ、これが、１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−（４−エトキシフェニル）エタンであった。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３３９．２（［Ｍ（７９Ｂｒ）＋１］）、３４１．３（［Ｍ（８１Ｂｒ）＋１］）。
【０１１５】
Ｂ．１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
前述の通りに調製した１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−（４−エトキシフェニル）エタン２．４５ｇ、１０ｍｌの無水ＴＨＦ及び磁気撹拌用のバーを１００ｍｌの丸底フラスコ中に加えた。フラスコをラバーセプタムで密封し、アセトン−ドライアイス系中に入れ、−７８℃に冷却した。撹拌中に、８ｍｌ（１．０Ｍ）のｎ−ＢｕＬｉを注射器により反応容器中にゆっくり加え、その後、この反応物を−７８℃でさらに１時間撹拌してから、１０ｍｌの無水トルエン中の、実施例１で調製した通りの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリルグルコノラクトンの溶液を注射器により反応混合物中にゆっくり加えた。添加後、この混合物をさらに１時間撹拌してから、１０ｍｌの無水メタノール中の１．９２ｇのメタンスルホン酸の溶液を注射器により加え、この混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液中に注ぎ、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、メチル１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノシド、ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５３．４（［Ｍ＋１］）であった。
【０１１６】
結果として得られた油性の生成物メチル１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノシド２．７７ｇを３ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、氷水浴中で撹拌してから、２ｍｌのトリエチルシラン及び１ｍｌの三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを連続的に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍｌの氷水中に慎重に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８に調節し、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノース、ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２３．２（［Ｍ＋１］）であった。
【０１１７】
結果として得られた無色の油性の生成物１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノース２．３２ｇを２０ｍｌの無水酢酸に溶解し、０．５ｇの酢酸ナトリウム無水物を加えた。その結果得られる溶液を磁気撹拌し、１時間加熱還流した。冷却した後、この混合物を１００ｍｌの水中に注ぎ、室温で一晩撹拌してから、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると、オフホワイトの固体が得られた。シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した後に無色の結晶が生じ、これが、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノースであった。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝５９１．４（［Ｍ＋１］）。
【０１１８】
３．１２ｇの前述の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノースを、０．１１ｇのナトリウムメトキシドを含有する７ｍｌの無水メタノールに溶解し、室温で５時間撹拌してから、１ｇの乾燥した強酸性樹脂を加え、室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過により除去し、その結果得られる濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると白色の固体が得られ、これが、１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）エチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２３．２（［Ｍ＋１］）であった；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）、δ  ７．３０〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０８〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．７９〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、４．４３〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜４．０３（ｍ，３Ｈ）、３．６８〜３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．４２〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．２９（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２７〜１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
［実施例３７−５０］
【０１１９】
実施例３６の方法及びプロセスを用いるがＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及び環Ａを変えると、以下の表に列挙する化合物を作製できることは理解できる。
【０１２０】
【化２８】
2013518065.tif 000037
【０１２１】
【表３】
2013518065.tif 000038
2013518065.tif 000039
［実施例５１］
【０１２２】
１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−メトキシエチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
【０１２３】
【化２９】
2013518065.tif 000040
【０１２４】
Ａ．１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−（４−エトキシフェニル）−１−メトキシエタン
３．４０ｇの（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）（メチル）メタノール及び１０ｍｌの無水ＴＨＦを１００ｍｌの丸底フラスコ中に加え、その結果得られる溶液を氷水浴中で冷却し、磁気撹拌した。０．４０ｇ（６０％）の固体のＮａＨを少しずつ加え、その後、その結果得られる混合物をさらに１時間撹拌してから、１．７０ｇの乾燥ＭｅＩを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、２００ｍｌの氷水中に慎重に注いでから、濃塩酸を用いてｐＨを２〜３に調節した。その結果得られる酸混合物を１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−（４−エトキシフェニル）−１−メトキシエタンであった。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３６９．２（［Ｍ（７９Ｂｒ）＋１］）、３７１．４（［Ｍ（８１Ｂｒ）＋１］）。
【０１２５】
Ｂ．１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−メトキシ−エチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
前述の通りに調製した１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−（４−エトキシフェニル）−１−メトキシエタン３．４０ｇ、１０ｍｌの無水ＴＨＦ及び磁気撹拌用のバーを１００ｍｌの丸底フラスコ中に加えた。フラスコをラバーセプタムで密封し、アセトン−ドライアイス系中に入れ、−７８℃に冷却した。撹拌中に、１０ｍｌ（１．０Ｍ）のｎ−ＢｕＬｉを注射器により反応混合物中にゆっくり加え、その後、この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌してから、１０ｍｌの無水トルエン中の、実施例１で調製した通りの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリルグルコノラクトンの溶液を注射器により反応混合物中にゆっくり加えた。添加後、この混合物をさらに１時間撹拌し、１０ｍｌの無水メタノール中の１．９２ｇのメタンスルホン酸の溶液を注射器により加えてから、この混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液中に注ぎ、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、メチル１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−メトキシメチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノシド、ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８３．４（［Ｍ＋１］）であった。
【０１２６】
結果として得られたメチル１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−メトキシ−エチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノシド３．６９ｇを３ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、氷水浴中で撹拌してから、２ｍｌのトリエチルシラン及び１ｍｌの三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを連続的に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍｌの氷水中に慎重に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８に調節し、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−メトキシエチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノース、ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５３．４（［Ｍ＋１］）であった。
【０１２７】
結果として得られた油性の生成物１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−メトキシエチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノース３．１３ｇを２０ｍｌの無水酢酸に溶解し、０．５ｇの酢酸ナトリウム無水物を加えた。その結果得られる溶液を磁気撹拌し、１時間加熱還流した。冷却した後、この混合物を１００ｍｌの水中に注ぎ、室温で一晩撹拌し、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると、オフホワイトの固体が得られた。シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した後に無色の結晶が生じ、これが、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）−１−メトキシエチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノースであった。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝６２１．４（［Ｍ＋１］）。
【０１２８】
４．０７ｇの前述の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−メトキシエチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノースを、０．１１ｇのナトリウムメトキシドを含有する７ｍｌの無水メタノールに溶解し、室温で５時間撹拌した。次いで、１ｇの乾燥した強酸性樹脂を加え、室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過により除去し、その結果得られる濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると白色の固体が得られ、これが、１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−メトキシエチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノースであった。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５３．４（［Ｍ＋１］）。
［実施例５２］
【０１２９】
１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−フルオロエチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
【０１３０】
【化３０】
2013518065.tif 000041
【０１３１】
Ａ．１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−（４−エトキシフェニル）−１−フルオロエタン
実施例３６によって調製した（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）（メチル）メタノール３．５６ｇ及び１０ｍｌの無水ジクロロメタンを１００ｍｌの丸底フラスコに加えた。その結果得られる溶液を氷水浴中で冷却し、磁気撹拌してから、２ｍｌの（ジエチルアミノ）イオウ三フッ化物（Ｅｔ２ＮＳＦ３）を加え、次いで、反応混合物を一晩撹拌してから、２００ｍｌの氷水中に慎重に注いだ。その結果得られる混合物を１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−（４−エトキシフェニル）−１−フルオロエタンである。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５７．３（［Ｍ（７９Ｂｒ）＋１］）、３５９．１（［Ｍ（８１Ｂｒ）＋１］）。
【０１３２】
Ｂ．１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−フルオロエチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
前述の通りに調製した１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−１−（４−エトキシフェニル）−１−フルオロエタン３．４０ｇ、１０ｍｌの無水ＴＨＦ及び磁気撹拌用のバーを１００ｍｌの丸底フラスコ中に加えた。フラスコをラバーセプタムで密封し、アセトン−ドライアイス系中に入れ、−７８℃に冷却した。撹拌中に、１０ｍｌ（１．０Ｍ）のｎ−ＢｕＬｉを注射器により反応容器中にゆっくり加え、その後、この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌してから、１０ｍｌの無水トルエン中の、実施例１で調製した通りの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリルグルコノラクトンの溶液を注射器により反応混合物中にゆっくり加えた。添加後、この混合物をさらに１時間撹拌してから、１０ｍｌの無水メタノール中の１．９２ｇのメタンスルホン酸の溶液を注射器により加えてから、この混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液中に注ぎ、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、メチル１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−フルオロエチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノシド、ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７１．３（［Ｍ＋１］）であった。
【０１３３】
結果として得られたメチル１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−フルオロエチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノシド３．５８ｇを３ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、氷水浴中で撹拌してから、２ｍｌのトリエチルシラン及び１ｍｌの三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを連続的に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍｌの氷水中に慎重に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８に調節し、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−フルオロエチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノースであった。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４１．２（［Ｍ＋１］）。
【０１３４】
結果として得られた無色の油性の生成物１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−フルオロエチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノース３．０２ｇを２０ｍｌの無水酢酸に溶解してから、０．５ｇの酢酸ナトリウム無水物を加えた。その結果得られる溶液を磁気撹拌し、１時間加熱還流した。冷却した後、この混合物を１００ｍｌの水中に注ぎ、室温で一晩撹拌し、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると、オフホワイトの固体が得られた。シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した後に無色の結晶が生じ、これが、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−フルオロエチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝６０９．２（［Ｍ＋１］）であった。
【０１３５】
前述の通りに調製した２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）−１−フルオロエチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース３．９８ｇを、０．１１ｇのナトリウムメトキシドを含有する７ｍｌの無水メタノールに溶解し、室温で５時間撹拌してから、１ｇの乾燥した強酸性樹脂を加え、室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過により除去し、その結果得られる濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると白色の固体が得られ、これが、１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）−１−フルオロエチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノースであった。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４１．２（［Ｍ＋１］）。
［実施例５３］
【０１３６】
１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）（メトキシル）メチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
【０１３７】
【化３１】
2013518065.tif 000042
【０１３８】
Ａ．（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）（メトキシ）エタン
実施例１によって調製した（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノール３．４２ｇ及び１０ｍｌの無水ＴＨＦを１００ｍｌの丸底フラスコ中に加え、その結果得られる溶液を氷水浴中で冷却し、磁気撹拌した。０．４０ｇ（６０％）の固体のＮａＨを少しずつ加え、その後、その結果得られる混合物をさらに１時間撹拌してから、１．７０ｇの乾燥ＭｅＩを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、２００ｍｌの氷水中に慎重に注ぎ、濃塩酸でｐＨを４〜５に調節した。その結果得られる酸性の混合物を１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）（メトキシ）メタンであった。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５５．２（［Ｍ（７９Ｂｒ）＋１］）、３５７．２（［Ｍ（８１Ｂｒ）＋１］）。
【０１３９】
Ｂ．１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）（メトキシ）メチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース
前述の通りに調製した（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）（メトキシ）メタン３．２０ｇ、１０ｍｌの無水ＴＨＦ及び磁気撹拌用のバーを１００ｍｌの丸底フラスコ中に加えてから、フラスコをラバーセプタムにより密封し、アセトン−ドライアイス系中に入れ、−７８℃に冷却した。撹拌中に、１０ｍｌ（１．０Ｍ）のｎ−ＢｕＬｉを注射器により反応混合物中にゆっくり加え、その後、この混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。次いで、１０ｍｌの無水トルエン中の、実施例１によって調製した２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリルグルコノラクトンの溶液を注射器により反応容器中にゆっくり加えた。添加後、この混合物をさらに１時間撹拌し、１０ｍｌの無水メタノール中の１．９２ｇのメタンスルホン酸の溶液を注射器により加え、次いで、この混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液中に注ぎ、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、メチル１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）（メトキシ）メチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノシドであった。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６９．３（［Ｍ＋１］）。
【０１４０】
結果として得られたメチル１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）（メトキシ）メチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノシド３．６３ｇを３ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、氷水浴中で撹拌し、２ｍｌのトリエチルシラン及び１ｍｌの三フッ化ホウ素ジエチルエーテレートを連続的に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１００ｍｌの氷水中に慎重に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝８に調節し、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると無色の油性の生成物が得られ、これが、１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）（メトキシル）メチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノースであった。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３９．１（［Ｍ＋１］）。
【０１４１】
結果として得られた無色の油性の生成物１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）（メトキシ）メチル］フェニル｝−α／β−Ｄ−グルコピラノース３．１３ｇを２０ｍｌの無水酢酸に溶解し、０．５ｇの酢酸ナトリウム無水物を加えた。その結果得られる溶液を磁気撹拌し、１時間加熱還流した。冷却した後、この混合物を１００ｍｌの水中に注ぎ、室温で一晩撹拌し、１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせたものを飽和ＮａＣｌ溶液により１回洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると、オフホワイトの固体が得られた。シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した後に無色の結晶が生じ、これが、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）（メトキシル）メチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース、ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝６０７．３（［Ｍ＋１］）であった。
【０１４２】
前述の通りに調製した２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシフェニル）（メトキシル）メチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース４．１０ｇを、０．１１ｇのナトリウムメトキシドを含有する７ｍｌの無水メタノールに溶解し、室温で５時間撹拌してから、１ｇの乾燥した強酸性樹脂を加え、室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過により除去し、その結果得られる濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾燥させると白色の固体が得られ、これが、１−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシフェニル）（メトキシル）メチル］フェニル｝−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノースであった。ＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３９．１（［Ｍ＋１］）。
［実施例５４］
【０１４３】
用量／錠
実施例２の試料                      １０ｍｇ
微結晶性セルロース                  ８０ｍｇ
アルファ化デンプン                  ７０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                  ６ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム    ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
タルク粉末                            ２ｍｇ
【０１４４】
活性成分、アルファ化デンプン及び微結晶性セルロースをふるいにかけ、徹底的に混合した。ポリビニルピロリドン溶液を加え、その結果得られる混合物を混合し、湿った塊に調製し、次いで、これをふるいにかけ、湿り気のある顆粒に調製してから５０〜６０℃で乾燥させた。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びタルク粉末をあらかじめふるいにかけ、錠剤化のために、前述の顆粒中に加えた。
［実施例５５］
【０１４５】
用量／錠
実施例１の試料                      １０ｍｇ
微結晶性セルロース                  ８０ｍｇ
アルファ化デンプン                  ７０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                  ６ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム    ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
タルク粉末                            ２ｍｇ
【０１４６】
活性成分、アルファ化デンプン及び微結晶性セルロースをふるいにかけ、徹底的に混合した。ポリビニルピロリドン溶液を加え、その結果得られる混合物を混合し、湿った塊に調製し、次いで、これをふるいにかけ、湿り気のある顆粒に調製してから５０〜６０℃で乾燥させた。カルボキシメチルデンプンナトリウム塩、ステアリン酸マグネシウム及びタルク粉末をあらかじめふるいにかけ、錠剤化のために、前述の顆粒中に加えた。
［実施例５６］
【０１４７】
用量／錠
実施例１６の試料                    １０ｍｇ
微結晶性セルロース                  ３０ｍｇ
アルファ化デンプン                  ２０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                  ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
タルク粉末                            １ｍｇ
【０１４８】
活性成分、アルファ化デンプン及び微結晶性セルロースをふるいにかけ、徹底的に混合した。ポリビニルピロリドン溶液を加え、その結果得られる混合物を混合し、湿った塊に調製し、次いで、これをふるいにかけ、湿り気のある顆粒に調製してから５０〜６０℃で乾燥させた。ステアリン酸マグネシウム及びタルク粉末をあらかじめふるいにかけてから、前述の通り顆粒中に加え、その結果得られる混合物をカプセル中に充填した。
［実施例５７］
【０１４９】
用量／錠
実施例３１の試料                    １０ｍｇ
微結晶性セルロース                  ３０ｍｇ
アルファ化デンプン                  ２０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                  ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
タルク粉末                            １ｍｇ
【０１５０】
活性成分、アルファ化デンプン及び微結晶性セルロースをふるいにかけ、徹底的に混合した。ポリビニルピロリドン溶液を加え、その結果得られる混合物を混合し、湿った塊に調製し、次いで、これをふるいにかけ、湿り気のある顆粒に調製してから５０〜６０℃で乾燥させた。ステアリン酸マグネシウム及びタルク粉末をあらかじめふるいにかけてから、前述の通り顆粒中に加え、その結果得られる混合物をカプセル中に充填した。
［実施例５８］
【０１５１】
用量／５０ｍｌ
実施例４５の試料                    １０ｍｇ
クエン酸                            １００ｍｇ
ＮａＯＨ                            適切な量（ｐＨ４．０〜５．０に）
蒸留水                              ５０ｍｌ
【０１５２】
初めに、クエン酸を蒸留水中に加えた。撹拌及び溶解の後、試料を加えた。溶解させるために溶液をわずかに加熱し、ｐＨ４．０〜５．０に調節した。０．２ｇの活性炭を加え、溶液を室温で２０分間撹拌してから濾過した。濾液の濃度を制御し、測定してから、濾液を１アンプル当たり５ｍｌずつ詰め、高温で３０分間滅菌した。こうして、注射剤が得られる。
［実施例５９］
【０１５３】
用量／５０ｍｌ
実施例４６の試料                    １０ｍｇ
クエン酸                            １００ｍｇ
ＮａＯＨ                            適切な量（ｐＨ４．０〜５．０に）
蒸留水                              ５０ｍｌ
【０１５４】
初めに、クエン酸を蒸留水中に加えた。撹拌及び溶解の後、試料を加えた。溶解させるために溶液をわずかに加熱し、ｐＨ４．０〜５．０に調節した。０．２ｇの活性炭を加え、溶液を室温で２０分間撹拌してから濾過した。濾液の濃度を制御し、測定してから、濾液を１アンプル当たり５ｍｌずつ詰め、高温で３０分間滅菌した。こうして、注射剤が得られる。
［実施例６０］
【０１５５】
実施例４７の試料                    ３．０ｇ
ポロキサマー                        １．０ｇ
水酸化ナトリウム                    ０．２ｇ
クエン酸                            適量
マンニトール                        ２６．０ｇ
乳糖  ２３．０ｇ
注射用水  １００ｍｌ
【０１５６】
調製プロセス：主薬、マンニトール、乳糖及びポロキサマーを８０ｍｌの注射用水中に加え、撹拌して溶解させた。１ｌ当たり１ｍｏｌのクエン酸を加えてｐＨを７．０〜９．０に調節し、水を加えて１００ｍｌにした。０．５ｇの活性炭を加え、その結果得られる混合物を３０℃で２０分間撹拌してから、脱炭素処理した。Milliporeフィルターを用いて、細菌を濾過により除去した。濾液を１ストリップ当たり１ｍｌ詰めた。２時間凍結させた後、試料を凍結下で１２時間低圧乾燥させた（hypobaric dried）。試料の温度を室温に戻した後、試料をさらに５時間乾燥させると白色の脆いブロックが生じ、生成が終わる前にこれを密封した。
［実施例６１］
【０１５７】
顆粒  １００袋
実施例４８の試料                    ３０．０ｇ
乳糖                                ５５．０ｇ
マンニトール                        １４．０ｇ
アスパルテーム                      ０．０５ｇ
エッセンス                          ０．０５ｇ
２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（純水で調製）  適量
【０１５８】
調製プロセス：主薬及び補助材料を１００メッシュのふるい（screen）によりふるいにかけ、徹底的に混合してから、処方用量の補助材料を計量し、主薬と徹底的に混合した。粘着剤を加えてから、この混合物を湿った塊に調製し、１４メッシュのふるいを用いて顆粒化し、５５℃で乾燥させ、１２メッシュのスクリーンにより、ふるいにかけて調整した。袋の重量を計量してから、これを包装した。
［実施例６２］
【０１５９】
１ｍｌ当たり５ｍｇの試験化合物の懸濁液を、試料を１％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に溶解することにより調製した。投与用量は、体重２０ｇ当たり０．２ｍｌであり、これは、１ｋｇ当たり１０ｍｇの用量に等しい。
【０１６０】
健康なＩＣＲマウスの雌雄は半分ずつであり、標準的なレベルのマウスに従い、体重は２０〜２４ｇである。動物は１６時間絶食させた。試験化合物の投薬２時間後に、生理食塩水中のグルコース２ｇ／ｋｇを腹腔内注射し（ダパグリフロジンについては、投薬１．５時間後にグルコースを注射した）、血液試料は、グルコースで負荷をかけた（challenging）後、０．５時間、１時間、２時間、３時間及び４時間の一定の時間で、毛細管を用いてマウスの尾静脈から採取した。遠心分離を用いて血清を分離した。グルコースオキシダーゼ法を用いて、異なる時点における血清のグルコース含有量を測定した。結果を以下の表に示す。
【０１６１】
【表４】
2013518065.tif 000043
【０１６２】
この結果から、全ての化合物は耐糖能を顕著に改善できることが示唆される。
【国際調査報告】
2013518065.tif 000065
2013518065.tif 000066
2013518065.tif 000067
2013518065.tif 000068
2013518065.tif 000069
2013518065.tif 000070
2013518065.tif 000071
2013518065.tif 000072