(57)【要約】 【課題】新規なチオウレア又はウレア誘導体、その製造方法、及びそれを有効成分として含有するエイズ予防又は治療用薬学組成物を提供すること。【解決手段】本発明に係るチオウレア又はウレア誘導体は、ＨＩＶウイルスの発現を抑制することによりＨＩＶ阻害活性に優れるから、エイズの予防又は治療に有用に使用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表されるチオウレア又はウレア誘導体、又はその薬学的に許容される塩：
<化学式１>
【化１】
2013530182.tif 000039
式中、
Ａは−ＣＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｂは−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｃ（＝Ｓ）であり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキルが置換又は非置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ２０のアリールオキシ、又は
【化２】
2013530182.tif 000040
であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に同じでも異なってもよく、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６の直鎖又は側鎖アルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２のアルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル）、
【化３】
2013530182.tif 000041
、
【化４】
2013530182.tif 000042
、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、（ナフタレン−２−イル）−メチル、
【化５】
2013530182.tif 000043
、（ピリジン−３−イル）−メチル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、又はＲ２及びＲ３が互いに連結されて環が形成された
【化６】
2013530182.tif 000044
又は
【化７】
2013530182.tif 000045
であり、
ｎは０、又は１ないし４の整数であり、
ｍは０、１又は２の整数であり、
ＸはＨ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール、ヒドロキシ又はハロゲン原子であり、
ＹはＨ又はヒドロキシであり、
但し、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）、Ｂが−Ｃ（＝Ｓ）、及びＲ１がＨであれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３−Ｎ−（ＣＨ３）２、フェニル、４−メチル−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、又は（ピリジン−２−イル）−エチルである場合を除き、またＲ２がＨではなくＲ３と互いに連結されて環が形成された
【化８】
2013530182.tif 000046
である場合を除き、
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）、Ｂが−Ｃ（＝Ｓ）、及びＲ１がｔｅｒｔ−ブチルであれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がフェニル又は（ピリジン−２−イル）−メチルである場合を除き、
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）、Ｂが−Ｃ（＝Ｓ）、及びＲ１がメチルであれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がフェニル又はピリジン−２−イルである場合を除き、
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）、Ｂが−Ｃ（＝Ｓ）、及びＲ１がＣ１であれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロヘキシル又はナフタレンである場合を除き、
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）、Ｂが−Ｃ（＝Ｏ）、及びＲ１がＨであれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がベンジルである場合を除く。  
【請求項２】
前記化学式１において、
Ｒ１はＨ、Ｃｌ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、（ｔｅｒｔ−ブチル）−フェニル、イソプロポキシ、フェノキシ、又は
【化９】
2013530182.tif 000047
であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に同じでも異なってもよく、Ｈ、メチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、
【化１０】
2013530182.tif 000048
、ナフタレン−１−イル、５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル、７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、ピリジン−２−イル、（ピリジン−２−イル）−メチル、（ピリジン−２−イル）−エチル、（ピリジン−３−イル）−メチル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、又はＲ２及びＲ３が互いに連結されて環が形成された
【化１１】
2013530182.tif 000049
又は
【化１２】
2013530182.tif 000050
であり、
ｎは０、又は１ないし４の整数であり、
ＸはＨ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである、請求項１に記載のチオウレア又はウレア誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記化学式１の化合物は下記の化合物よりなる群から選ばれたものを含む、請求項１に記載のチオウレア又はウレア誘導体、又はその薬学的に許容される塩：
１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
２）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−チオウレア、
３）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−チオウレア、
４）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボチオイル）−ベンゾアミド、
５）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１−メチル−チオウレア、
６）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−メチル−チオウレア、
７）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−チオウレア、
８）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（４−メチル−ベンジル）−チオウレア、
９）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（２−メチル−ベンジル）−チオウレア、
１０）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（３−プロピルアミノ−プロピル）−チオウレア、
１１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−フェネチル−チオウレア、
１２）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロ−ベンジル）−チオウレア、
１３）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（３−クロロ−ベンジル）−チオウレア、
１４）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−チオウレア、
１５）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボチオイル］−ベンズアミド、
１６）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−シクロヘキシル−チオウレア、
１７）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−ベンジル）−チオウレア、
１８）１−ベンゾイル−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−チオウレア、
１９）１−ベンゾイル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−チオウレア、
２０）１−ベンゾイル−３−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−チオウレア、
２１）Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボチオイル］−ベンズアミド、
２２）３−ベンゾイル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１−メチル−チオウレア、
２３）Ｎ−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボチオイル）−４−メチル−ベンズアミド、
２４）１−シクロヘキシル−３−（４−メチル−ベンゾイル）−チオウレア、
２５）１−（４−クロロ−ベンジル）−３−（４−メチル−ベンゾイル）−チオウレア、
２６）１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−（４−メチル−ベンゾイル）−チオウレア、
２７）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（３−メチル−ベンジル）−チオウレア、
２８）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（４−フェニル−ブチル）−チオウレア、
２９）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（３−フェニル−プロピル）−チオウレア、
３０）１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−３−（４−メチル−ベンゾイル）−チオウレア、
３１）１−ベンゾイル−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−チオウレア、
３２）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−チオウレア、
３３）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−チオウレア、
３４）１−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−３−（４−メチル−ベンゾイル）−チオウレア、
３５）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−チオウレア、
３６）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
３７）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−チオウレア、
３８）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（３−クロロ−フェニル）−チオウレア、
３９）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
４０）１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−チオウレア、
４１）１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−チオウレア、
４２）１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
４３）１−（４−フェノキシ−ベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−チオウレア、
４４）１−（ビフェニル−４−カルボニル）−３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−チオウレア、
４５）１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−カルボニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−チオウレア、
４６）１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−チオウレア、
４７）１−（ビフェニル−４−カルボニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−チオウレア、
４８）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
４９）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
５０）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（キノリン−５−イル）−チオウレア、
５１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−チオウレア、
５２）１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−３−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−チオウレア、
５３）１−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
５４）１−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−３−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−チオウレア、
５５）１−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−チオウレア、
５６）１−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−３−（ｍ−トリル）−チオウレア、
５７）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（４−フェニル−ブチル）−チオウレア、
５８）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（４−フェニル−プロピル）−チオウレア、
５９）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−チオウレア、
６０）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（３−メチル−ベンジル）−チオウレア、
６１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（キノリン−８−イル）−チオウレア、
６２）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ｍ−トリル）−チオウレア、
６３）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ピラジン−２−イル）−チオウレア、
６４）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チオウレア、
６５）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
６６）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チオウレア、
６７）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−チオウレア、
６８）１−ビフェニル−３−イル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−チオウレア、
６９）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−チオウレア、
７０）Ｎ−（２−フルオロフェニルカルバモチオイル）−４−イソプロポキシベンズアミド、
７１）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモチオイル）−４−イソプロポキシベンズアミド、
７２）Ｎ−（ビフェニル−３−イルカルバモチオイル）−４−イソプロポキシベンズアミド、
７３）Ｎ−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イルカルバモチオイル）−４−イソプロポキシベンズアミド、
７４）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
７５）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−ウレア、
７６）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア、
７７）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−シクロヘキシル−ウレア、
７８）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−ウレア、
７９）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−ウレア、
８０）１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−３−（４−メチル−ベンゾイル）−ウレア、
８１）１−シクロヘキシル−３−（４−メチル−ベンゾイル）−ウレア、
８２）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−ウレア、
８３）１−ベンゾイル−３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−ウレア、及び
８４）３−ベンゾイル−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−メチル−ウレア。
【請求項４】
１）化学式２のカルボン酸化合物と塩化オキサリルを有機溶媒の下で反応させて化学式３の化合物を製造する段階、
２）前記１）段階で製造された化学式３の化合物を有機溶媒の下でチオシアン酸カリウム（potassium thiocyanate、ＫＳＣＮ）と反応させて化学式４の化合物を製造する段階、及び
３）前記２）段階で製造された化学式４の化合物を有機溶媒の下で化学式５のアミン化合物と反応させて化学式１−１の化合物を製造する段階を含んでなり、下記反応式１で表される、請求項１の化合物の製造方法：
<反応式１>
【化１３】
2013530182.tif 000051
式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキルが置換又は非置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ２０のアリールオキシ、又は
【化１４】
2013530182.tif 000052
であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に同じでも異なってもよく、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６の直鎖又は側鎖アルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２のアルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル）、
【化１５】
2013530182.tif 000053
、
【化１６】
2013530182.tif 000054
、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、（ナフタレン−２−イル）−メチル、
【化１７】
2013530182.tif 000055
、（ピリジン−３−イル）−メチル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、又はＲ２及びＲ３が互いに連結されて環が形成された
【化１８】
2013530182.tif 000056
又は
【化１９】
2013530182.tif 000057
であり、
ｎは０、又は１ないし４の整数であり、
ｍは０、１又は２の整数であり、
ＸはＨ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール、ヒドロキシ、ハロゲン原子であり、
ＹはＨ又はヒドロキシであり、
但し、Ｒ１がＨであれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３−Ｎ−（ＣＨ３）２、フェニル、４−メチル−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、又は（ピリジン−２−イル）−エチルである場合を除き、またＲ２がＨではなく
【化２０】
2013530182.tif 000058
である場合を除き、
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルであれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がフェニル又は（ピリジン−２−イル）−メチルである場合を除き、
Ｒ１がメチルであれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がフェニル又はピリジン−２−イルである場合を除き、
Ｒ１がＣ１であれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロヘキシル及びナフタレンである場合を除く。
【請求項５】
化学式５のアミン化合物を有機溶媒の下で炭酸水素ナトリウムと攪拌させた後、チオホスゲン及び化学式６のアミン化合物と反応させて化学式１−２の化合物を製造することを特徴とし、下記反応式２で表される、請求項１の化合物の製造方法：
<反応式２>
【化２１】
2013530182.tif 000059
式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキルが置換又は非置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ２０のアリールオキシ、又は
【化２２】
2013530182.tif 000060
であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に同じでも異なってもよく、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６の直鎖又は側鎖アルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２のアルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル）、
【化２３】
2013530182.tif 000061
、
【化２４】
2013530182.tif 000062
、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、（ナフタレン−２−イル）−メチル、
【化２５】
2013530182.tif 000063
、（ピリジン−３−イル）−メチル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、又はＲ２及びＲ３が互いに連結されて環が形成された
【化２６】
2013530182.tif 000064
又は
【化２７】
2013530182.tif 000065
であり、
ｎは０、又は１ないし４の整数であり、
ｍは０、１又は２の整数であり、
ＸはＨ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール、ヒドロキシ、ハロゲン原子であり、
ＹはＨ又はヒドロキシである。
【請求項６】
化学式５のアミン化合物を有機溶媒の下で炭酸水素ナトリウムと攪拌させた後、ホスゲン及び化学式６のアミン化合物と反応させて化学式１−３の化合物を製造することを特徴とし、下記反応式３で表される、請求項１の化合物の製造方法：
<反応式３>
【化２８】
2013530182.tif 000066
式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキルが置換又は非置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ２０のアリールオキシ、又は
【化２９】
2013530182.tif 000067
であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に同じでも異なってもよく、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６の直鎖又は側鎖アルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２のアルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル）、
【化３０】
2013530182.tif 000068
、
【化３１】
2013530182.tif 000069
、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、（ナフタレン−２−イル）−メチル、
【化３２】
2013530182.tif 000070
、（ピリジン−３−イル）−メチル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、又はＲ２及びＲ３が互いに連結されて環が形成された
【化３３】
2013530182.tif 000071
又は
【化３４】
2013530182.tif 000072
であり、
ｎは０、又は１ないし４の整数であり、
ｍは０、１又は２の整数であり、
ＸはＨ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール、ヒドロキシ、ハロゲン原子であり、
ＹはＨ又はヒドロキシである。
【請求項７】
１）化学式２のカルボン酸化合物と１，１’−カルボニルジイミダゾールを有機溶媒の下で反応させて化学式７の化合物を製造する段階、及び
２）化学式５のアミン化合物を有機溶媒の下で炭酸水素ナトリウムと攪拌させた後、ホスゲン及び前記１）段階で製造した化学式７の化合物と反応させて化学式１−４の化合物を製造する段階を含んでなり、下記反応式４で表示される、請求項１の化合物の製造方法：
<反応式４>
【化３５】
2013530182.tif 000073
式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキルが置換又は非置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ２０のアリールオキシ、又は
【化３６】
2013530182.tif 000074
であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に同じでも異なってもよく、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６の直鎖又は側鎖アルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２のアルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル）、
【化３７】
2013530182.tif 000075
、
【化３８】
2013530182.tif 000076
、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、（ナフタレン−２−イル）−メチル、
【化３９】
2013530182.tif 000077
、（ピリジン−３−イル）−メチル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、又はＲ２及びＲ３が互いに連結されて環が形成された
【化４０】
2013530182.tif 000078
又は
【化４１】
2013530182.tif 000079
であり、
ｎは０、又は１ないし４の整数であり、
ｍは０、１又は２の整数であり、
ＸはＨ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール、ヒドロキシ、ハロゲン原子であり、
ＹはＨ又はヒドロキシであり、
但し、Ｒ１がＨであれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がベンジルである場合を除く。
【請求項８】
１）化学式２のカルボン酸化合物と塩化オキサリルを有機溶媒の下で反応させて化学式３の化合物を製造する段階、及び
２）前記１）段階で製造した化学式３の化合物を有機溶媒の下で塩化錫（ＳｎＣｌ４）、シアン酸ナトリウム（ＮａＯＣＮ）及び化学式５のアミン化合物と反応させて化学式１−４の化合物を製造する段階を含んでなり、下記反応式５で表される、請求項１の化合物の製造方法：
<反応式５>
【化４２】
2013530182.tif 000080
式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキルが置換又は非置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ２０のアリールオキシ、又は
【化４３】
2013530182.tif 000081
であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に同じでも異なってもよく、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６の直鎖又は側鎖アルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２のアルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル）、
【化４４】
2013530182.tif 000082
、
【化４５】
2013530182.tif 000083
、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、（ナフタレン−２−イル）−メチル、
【化４６】
2013530182.tif 000084
、（ピリジン−３−イル）−メチル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、又はＲ２及びＲ３が互いに連結されて環が形成された
【化４７】
2013530182.tif 000085
又は
【化４８】
2013530182.tif 000086
であり、
ｎは０、又は１ないし４の整数であり、
ｍは０、１又は２の整数であり、
ＸはＨ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール、ヒドロキシ、ハロゲン原子であり、
ＹはＨ又はヒドロキシであり、
但し、Ｒ１がＨであれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がベンジルである場合を除く。
【請求項９】
請求項１のチオウレア又はウレア誘導体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、エイズ予防又は治療用薬学組成物。
【請求項１０】
下記化合物よりなる群から選ばれた化合物を有効成分として含有する、エイズ予防又は治療用薬学組成物：
８５）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボチオイル）−ベンズアミド、
８６）１−ベンゾイル−３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−チオウレア、
８７）１−ベンゾイル−３−（４−メチル−ベンジル）−チオウレア、
８８）１−ベンゾイル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−チオウレア、
８９）Ｎ−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボチオイル）−ベンズアミド、
９０）１−ベンゾイル−３−（４−クロロ−ベンジル）−チオウレア、
９１）１−ベンゾイル−３−フェニル−チオウレア、
９２）１−ベンゾイル−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−チオウレア、
９３）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−フェニル−チオウレア、
９４）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−チオウレア、
９５）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ピリジン−４−イルメチル）−チオウレア、
９６）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−チオウレア、
９７）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−フェニル−チオウレア、
９８）１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−チオヘキシル−チオウレア、
９９）１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−チオウレア、及び
１００）１−ベンゾイル−３−ベンジル−ウレア。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なチオウレア又はウレア誘導体、その製造方法、及びそれを有効成分として含有するエイズ予防又は治療用薬学組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エイズは、１９８１年に最初のエイズ患者が報告された後、１９８４年にエイズ患者からエイズウイルスとしてのＨＩＶ(ヒト免疫不全ウイルス  Human Immunodeficiency Virus)を分離することにより、ＨＩＶがエイズの重要な病原因であることが確認された。
【０００３】
ＨＩＶは、レトロウイルス属に分類され、その中でもレンチウイルス(lentivirus)グループに細分される。ＨＩＶ粒子は、約１０ミクロンの直径を有し、外部は一般細胞膜のようにリン脂質(phospholipid)で囲まれており、内部には、ＲＮＡよりなるウイルスゲノム２個がタンパク質の殻(capsid、core protein)内に保護されている。このようなＨＩＶゲノムは１０個の遺伝子から構成されているが、これはゲノムの全体サイズに比べて多くの遺伝子を有している。
【０００４】
ＨＩＶ感染は、ウイルスの表面にある表皮タンパク質(envelop protein：ｇｐ１２０）と標的細胞の表面にある受容体とが接合されることによりなされる。この受容体はＣＤ４抗原と呼ばれる細胞表面タンパク質分子であって、細胞の表面に該ＣＤ４抗原を多く含んでいるヘルパーＴ細胞(helper T cell)やマクロファージがＨＩＶの主要標的となる原因である。このウイルスと細胞の接合により、ウイルスのリン脂質外皮は細胞の表面に融合し、ウイルスのゲノムと核タンパク質は細胞の内部に流入する。この際、ウイルスゲノムは、ウイルス粒子にある逆転写酵素によりＲＮＡからＤＮＡに転換された後、細胞核に輸送されて宿主細胞のゲノム内に挿入される。この過程は、レトロウイルスのみが有する特性の一つである。ＨＩＶは、宿主細胞内の最も安全な所にこのように潜伏しながら生長に必要なあらゆる機序と資源を細胞から供給される。また、状況と条件に応じて増殖を抑制又は促進しながら免疫体などから自分を保護しつつ生存する。
【０００５】
エイズウイルスは、ＨＩＶ−１とＨＩＶ−２の２種類に大別される。ＨＩＶ−１は、韓国を含むいろいろな国家の患者から発見されるので、エイズウイルスの代名詞と呼ばれる。西アフリカ地域の患者から主に発見されるＨＩＶ−２は、ゲノムの塩基配列がＨＩＶ−１とはわずか５５％程度同一であり、猿エイズウイルスであるＳＩＶ(Simian Immunodeficiency Virus)ともっと類似している。ＨＩＶ−２の毒性はＨＩＶ−１より弱いと知られている。ＨＩＶは、遺伝的だけでなく、生物学的にも非常に多様である。いろいろなエイズ患者から分離抽出したＨＩＶの塩基配列がそれぞれ異なるのはもとより、同じ患者から採取したものでも、病気の進行状態によってウイルスの塩基配列が互いに異なる。甚だしくは、ウイルスを一定の時間に同じ患者から分離する場合、組織部位によって塩基配列の異なるウイルスが検出される。このように多様な塩基配列は、ウイルスの多様な生物学的特性を決定付けるのに多くの連関がある。塩基配列の異なるウイルス毎に、特定の細胞に対する感染選好性、増殖率、ウイルス生産程度、細胞に対する毒性、多核巨大細胞形成率、潜伏期と活性期、中和抗体に対する敏感度などがそれぞれ違う。このように多様な生物学的特性とエイズ発病との連関性についての現在までの研究結果によれば、初期患者から分離したウイルスは、多核巨大細胞を形成せず（ＮＳＩ：Nonsyncytia-Inducing）、マクロファージを好んで感染する。ところが、エイズ末期に進行するほど、多核巨大細胞形成能力（ＳＩ：Syncytia-Inducing）が増加し、マクロファージの代わりにヘルパーＴ細胞を好んで感染するウイルスに変わる。これは、ＨＩＶの生物学的特性と発病とは関連があることを示唆する。
【０００６】
ＨＩＶ感染１週後にウイルスの増殖が旺盛になり、患者の血液から容易にウイルスが検出できる。この段階をウイルス血症(viremia)という。このウイルスは１〜２週内に分離が難しい程度と急激に減少する。このような潜伏期状態を相当期間維持した後、エイズに進行するにつれてさらにウイルス増殖が活発になり、ウイルス血症状態となる。最近、ポリメラーゼ連鎖重合反応を用いた研究の結果、潜伏期中にも続いてウイルスが作られるという報告があり、注目されている。ＣＤ４細胞は、初めてウイルス血症期間中に突然にその数が減ったが、ウイルス増殖が減少しながらさらに一定の値に回復する（健康な人：５００〜１０００ＣＤ４ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３）。以後、数年にわたってＣＤ４細胞が徐々に減少して血液１ｍｍ３当り２００個以下に減少すれば、ＡＲＣ(AIDS-related Complex)又はエイズに進行する。エイズ患者は、日和見感染(opportunistic infection)の確率が高まり、ニューモシスチスカリニ肺炎などにかかって亡くなる。感染初期増殖が増加したＨＩＶが急速に減少する時期と、ＣＤ８細胞が増加する時期とが一致するが、ＣＤ８Ｔ細胞は、細胞の生長を抑制させ、或いはウイルスに感染した細胞を選別して殺す役目をすると知られている。したがって、初期感染ウイルスに対しては、ＣＤ８細胞が重要な免疫効果を示すものと見られる。抗体は、時期的にウイルスが減少した後に生成される。感染初期からエイズ発病まで続いてＣＤ８細胞と抗体などが存在するが、既にその機能が喪失又は変質しており、さらにはウイルス感染をむしろ促進させることがある。感染初期に抗ウイルス効果を示した免疫体系がどのようにその機能を喪失するかは未だ解明すべき課題である。ヒトにのみ発病するエイズの特殊性のため、ＨＩＶの発病原因に対する理解は極めて初歩的な段階であるといえる。学者らは、ＣＤ４細胞の減少が免疫欠乏症を引き起こす直接的な原因になることには共感するが、ＨＩＶがＣＤ４細胞をどのように減少させるかについては多くの異見がある。その減少に対する説明として、多核巨大細胞形成、挿入されていないウイルスＤＮＡの蓄積、宿主細胞膜の構造への影響、プログラムされた細胞死滅の誘起、感染細胞からの毒性物質の分泌、自己免疫による細胞破壊などの多くの理論が提示されている。ところが、生体内で実際起こる事実により証明されたことは未だ何もない。猿と猿エイズウイルスＳＩＶを用いてＨＩＶ病の発生過程について多くの研究が行われているが、驚くべき新しい発見はない。
【０００７】
現在最も広く使われているエイズ治療剤としては、ＨＩＶ逆転写酵素の機能を抑制するＡＺＴ(Zidovudine)があり、その効果についても最も盛んに研究されている。ところが、ＡＺＴを感染初期に使用する場合、臨床状態をある程度は好転させるが、患者の生命延長には影響を及ぼさない。すなわち、骨髄に毒性を及ぼすなどの副作用があり、長期間使用する場合には耐性を有するウイルスが出現するなどエイズ治療剤としての限界性がある。ＡＺＴと同じ機能の薬剤としてＦＤＡの承認を受けたＤＤＩ、ＤＤＣ、ｄ４Ｔなどもやはり耐性ウイルスが生じたが、毒性はＡＺＴより少ない。
【０００８】
この他にも、ウイルスの生長を抑制するために多くの方法が開発され、効能を検証中である。例えば、ウイルスが細胞に接合することを抑制する方法、ウイルスに感染した細胞のみを選別して殺す方法、ウイルスの生長に重要な酵素機能を抑制する薬（例えば、プロテアーゼ、インテグラーゼ、ｔａｔ阻害剤、ｒｅｖ阻害剤）を使用する方法、サイトカインを用いる治療法、ＣＤ８細胞を注入する法、遺伝子治療法などである。ＨＩＶのワクチン開発にも多くの進展があった。死んだウイルス又は弱毒化ウイルス(attenuated virus)を使用する方法、遺伝工学的方法を用いてウイルスの特定タンパク質を発現させた後これを使用する方法（サブユニットワクチン）、抗イジディタイプ抗体、ＤＮＡ遺伝子を直接注射する法など非常に多様に開発されている。ところが、ワクチン開発の根本的な問題点は、ウイルスがあまり多様であることにある。例えば、予防接種の後、ワクチン開発のために用いた元来のウイルスでチャレンジする場合には抗体によってウイルスの生長が抑制されたが、患者から新しく採取した感染細胞又はウイルスでチャレンジする場合には全く抑制されていない。このようなウイルスの多様性を克服しなければならないことが解決課題として残っている。
【０００９】
したがって、前述したエイズ治療剤の副作用や耐性ウイルスの出現などの問題点を克服して代替することが可能なエイズ治療剤の開発が切実に求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者は、副作用及び耐性ウイルスの出現が少ないエイズ治療剤について研究した結果、新規なチオウレア又はウレア誘導体を製造し、前記製造されたチオウレア又はウレア誘導体がＨＩＶ阻害活性に優れることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、新規なチオウレア又はウレア誘導体、その製造方法、及びそれを有効成分として含有するエイズ予防又は治療用薬学組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明に係るチオウレア又はウレア誘導体は、ＨＩＶウイルスの発現を抑制することによりＨＩＶ阻害活性に優れるから、エイズの予防又は治療に有用に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、下記化学式１で表されるチオウレア又はウレア誘導体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
<化学式１> 
【化１】
2013530182.tif 000002
式中、
Ａは−ＣＨ２又は−Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｂは−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｃ（＝Ｓ）であり、
Ｒ１はＨ、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキルが置換又は非置換されたフェニル、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ２０のアリールオキシ、又は
【化２】
2013530182.tif 000003
であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に互いに同じでも異なってもよく、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６の直鎖又は側鎖アルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２のアルキル）２、−（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル）、
【化３】
2013530182.tif 000004
、
【化４】
2013530182.tif 000005
、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、（ナフタレン−２−イル）−メチル、
【化５】
2013530182.tif 000006
、（ピリジン−３−イル）−メチル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、又はＲ２及びＲ３が互いに連結されて環が形成された
【化６】
2013530182.tif 000007
又は
【化７】
2013530182.tif 000008
であり、
ｎは０、又は１〜４の整数であり、
ｍは０、１又は２の整数であり、
ＸはＨ、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖又は側鎖アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０のアリール、ヒドロキシ又はハロゲン原子であり、
ＹはＨ又はヒドロキシであり、
但し、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）、Ｂが−Ｃ（＝Ｓ）、及びＲ１がＨであれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３−Ｎ−（ＣＨ３）２、フェニル、４−メチル−ベンジル、４−クロロ−ベンジル、又は（ピリジン−２−イル）−エチルである場合を除き、またＲ２がＨではなくＲ３と互いに連結されて環が形成された
【化８】
2013530182.tif 000009
である場合を除き、
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）、Ｂが−Ｃ（＝Ｓ）、及びＲ１がｔｅｒｔ−ブチルであれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がフェニル又は（ピリジン−２−イル）−メチルである場合を除き、
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）、Ｂが−Ｃ（＝Ｓ）、及びＲ１がメチルであれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がフェニル又はピリジン−２−イルである場合を除き、
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）、Ｂが−Ｃ（＝Ｓ）、及びＲ１がＣ１であれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がシクロヘキシル又はナフタレンである場合を除き、
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）、Ｂが−Ｃ（＝Ｏ）、及びＲ１がＨであれば、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がベンジルである場合を除く。
【００１４】
好ましくは、前記化学式１において、
Ｒ１はＨ、Ｃｌ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、（ｔｅｒｔ−ブチル）−フェニル、イソプロポキシ、フェノキシ、又は
【化９】
2013530182.tif 000010
であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に互いに同じでも異なってもよく、 Ｈ、メチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ２ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、
【化１０】
2013530182.tif 000011
、ナフタレン−１−イル、５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル、７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、ピリジン−２−イル、（ピリジン−２−イル）−メチル、（ピリジン−２−イル）−エチル、（ピリジン−３−イル）−メチル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル、又はＲ２及びＲ３が互いに連結されて環が形成された
【化１１】
2013530182.tif 000012
又は
【化１２】
2013530182.tif 000013
であり、
ｎは０、又は１〜４の整数であり、
ＸはＨ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。
【００１５】
本発明の化学式１の化合物は、下記の化合物よりなる群から選ばれたものを含む：
１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
２）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−チオウレア、
３）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−チオウレア、
４）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボチオイル）−ベンゾアミド、
５）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１−メチル−チオウレア、
６）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−メチル−チオウレア、
７）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−チオウレア、
８）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（４−メチル−ベンジル）−チオウレア、
９）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（２−メチル−ベンジル）−チオウレア、
１０）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（３−プロピルアミノ−プロピル）−チオウレア、
１１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−フェネチル−チオウレア、
１２）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（４−クロロ−ベンジル）−チオウレア、
１３）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（３−クロロ−ベンジル）−チオウレア、
１４）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−チオウレア、
１５）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボチオイル］−ベンズアミド、
１６）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−シクロヘキシル−チオウレア、
１７）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−ベンジル）−チオウレア、
１８）１−ベンゾイル−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−チオウレア、
１９）１−ベンゾイル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−チオウレア、
２０）１−ベンゾイル−３−（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−チオウレア、
２１）Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボチオイル］−ベンズアミド、
２２）３−ベンゾイル−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１−メチル−チオウレア、
２３）Ｎ−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボチオイル）−４−メチル−ベンズアミド、
２４）１−シクロヘキシル−３−（４−メチル−ベンゾイル）−チオウレア、
２５）１−（４−クロロ−ベンジル）−３−（４−メチル−ベンゾイル）−チオウレア、
２６）１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−（４−メチル−ベンゾイル）−チオウレア、
２７）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（３−メチル−ベンジル）−チオウレア、
２８）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（４−フェニル−ブチル）−チオウレア、
２９）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（３−フェニル−プロピル）−チオウレア、
３０）１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−３−（４−メチル−ベンゾイル）−チオウレア、
３１）１−ベンゾイル−３−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−チオウレア、
３２）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（ピリジン−３−イルメチル）−チオウレア、
３３）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−チオウレア、
３４）１−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−３−（４−メチル−ベンゾイル）−チオウレア、
３５）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−チオウレア、
３６）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
３７）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−チオウレア、
３８）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（３−クロロ−フェニル）−チオウレア、
３９）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
４０）１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−チオウレア、
４１）１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−チオウレア、
４２）１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
４３）１−（４−フェノキシ−ベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−チオウレア、
４４）１−（ビフェニル−４−カルボニル）−３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−チオウレア、
４５）１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−カルボニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−チオウレア、
４６）１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−３−（ナフタレン−２−カルボニル）−チオウレア、
４７）１−（ビフェニル−４−カルボニル）−３−（３−クロロ−フェニル）−チオウレア、
４８）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
４９）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
５０）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（キノリン−５−イル）−チオウレア、
５１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−チオウレア、
５２）１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−３−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−チオウレア、
５３）１−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
５４）１−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−３−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−チオウレア、
５５）１−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−チオウレア、
５６）１−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−３−（ｍ−トリル）−チオウレア、
５７）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（４−フェニル−ブチル）−チオウレア、
５８）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（４−フェニル−プロピル）−チオウレア、
５９）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−チオウレア、
６０）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（３−メチル−ベンジル）−チオウレア、
６１）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（キノリン−８−イル）−チオウレア、
６２）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ｍ−トリル）−チオウレア、
６３）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ピラジン−２−イル）−チオウレア、
６４）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チオウレア、
６５）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
６６）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チオウレア、
６７）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（４−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−チオウレア、
６８）１−ビフェニル−３−イル−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−チオウレア、
６９）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−チオウレア、
７０）Ｎ−（２−フルオロフェニルカルバモチオイル）−４−イソプロポキシベンズアミド、
７１）Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルカルバモチオイル）−４−イソプロポキシベンズアミド、
７２）Ｎ−（ビフェニル−３−イルカルバモチオイル）−４−イソプロポキシベンズアミド、
７３）Ｎ−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イルカルバモチオイル）−４−イソプロポキシベンズアミド、
７４）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−チオウレア、
７５）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−ウレア、
７６）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア、
７７）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−シクロヘキシル−ウレア、
７８）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−ウレア、
７９）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−ウレア、
８０）１−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−３−（４−メチル−ベンゾイル）−ウレア、
８１）１−シクロヘキシル−３−（４−メチル−ベンゾイル）−ウレア、
８２）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−ウレア、
８３）１−ベンゾイル−３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−ウレア、及び
８４）３−ベンゾイル−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−メチル−ウレア。
【００１６】
本発明の化学式１のチオウレア又はウレア誘導体は、当該技術分野における通常の方法によって、薬学的に許容される塩及び溶媒和物に製造できる。
【００１７】
前記薬学的に許容される塩としては、遊離酸によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、通常の方法、例えば化合物を過量の酸水溶液に溶解させ、この塩をメタノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルなどの水混和性有機溶媒を用いて沈殿させて製造する。同モル量の化合物及び水中の酸又はアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、その混合物を蒸発させて乾燥させ或いは析出された塩を吸引濾過させることができる。
【００１８】
前記遊離酸としては有機酸と無機酸を使用することができる。無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、スズ酸などを使用することができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、炭酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などを使用することができる。
【００１９】
また、塩基を用いて、薬学的に許容される金属塩を製造することができる。アルカリ金属又はアルカリ土金属塩は、例えば化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩を濾過した後、濾液を蒸発、乾燥させて得る。この際、金属塩としては、特にナトリウム、カリウム又はカルシウム塩を製造することが製薬上適する。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属又はアルカリ土金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。
【００２０】
本発明のチオウレア又はウレア誘導体の薬学的に許容される塩は、特に言及されない限り、チオウレア又はウレア誘導体に存在しうる酸性又は塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容される塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム、カルシウム及びカリウム塩が含まれ、アミノ基のその他の薬学的に許容される塩としては、ヒドロブロミド、硫酸塩、水素硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、二水素リン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）及びｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート）があり、当業界における公知の塩の製造方法又は製造過程によって製造できる。
【００２１】
また、本発明は、化学式１のチオウレア又はウレア誘導体の製造方法を提供し、反応式１〜５で表示される。
【００２２】
前記化学式１の化合物において、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｂが−Ｃ（＝Ｓ）である場合、
本発明の化学式１のチオウレア又はウレア誘導体の製造方法は、
１）化学式２のカルボン酸化合物と塩化オキサリルを有機溶媒の下で反応させて化学式３の化合物を製造する段階、
２）前記１）段階で製造された化学式３の化合物を有機溶媒の下でチオシアン酸カリウム（potassium thiocyanate、ＫＳＣＮ）と反応させて化学式４の化合物を製造する段階、及び
３）前記２）段階で製造された化学式４の化合物を有機溶媒の下で化学式５のアミン化合物と反応させて化学式１−１の化合物を製造する段階を含んでなり、下記反応式１で表される。
<反応式１>
【化１３】
2013530182.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記化学式１での定義と同様である。
【００２３】
また、前記化学式１の化合物において、Ａが−ＣＨ２であり、Ｂが−Ｃ（＝Ｓ）である場合、
本発明の化学式１のチオウレア又はウレア誘導体の製造方法は、化学式５のアミン化合物を有機溶媒の下で炭酸水素ナトリウムと攪拌させた後、チオホスゲン及び化学式６のアミン化合物と反応させて化学式１−２の化合物を製造することを特徴とし、下記反応式２で表示される。
<反応式２>
【化１４】
2013530182.tif 000015
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記化学式１での定義と同様である。
【００２４】
また、前記化学式１の化合物において、Ａが−ＣＨ２であり、Ｂが−Ｃ（＝Ｏ）である場合、
本発明の化学式１のチオウレア又はウレア誘導体の製造方法は、化学式５のアミン化合物を有機溶媒の下で炭酸水素ナトリウムと攪拌させた後、ポスゲン及び化学式６のアミン化合物と反応させて化学式１−３の化合物を製造することを特徴とし、下記反応式３で表される。
<反応式３>
【化１５】
2013530182.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記化学式１での定義と同様である。
【００２５】
また、前記化学式１の化合物において、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｂが−Ｃ（＝Ｏ）である場合、
本発明の化学式１のチオウレア又はウレア誘導体の製造方法は、
１）化学式２のカルボン酸化合物と１，１’−カルボニルジイミダゾールを有機溶媒の下で反応させて化学式７の化合物を製造する段階、及び
２）化学式５のアミン化合物を有機溶媒の下で炭酸水素ナトリウムと攪拌させた後、ホスゲン及び前記１）段階で製造した化学式７の化合物と反応させて化学式１−４の化合物を製造する段階を含んでなり、下記反応式４で表示される。
<反応式４>
【化１６】
2013530182.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記化学式１での定義と同様である。
【００２６】
また、前記化学式１の化合物において、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｂが−Ｃ（＝Ｏ）である場合、
本発明の化学式１のチオウレア又はウレア誘導体の他の製造方法は、
１）化学式２のカルボン酸化合物と塩化オキサリルを有機溶媒の下で反応させて化学式３の化合物を製造する段階、及び
２）前記１）段階で製造した化学式３の化合物を有機溶媒の下で塩化錫（ＳｎＣｌ４）、シアン酸ナトリウム（ＮａＯＣＮ）及び化学式５のアミン化合物と反応させて化学式１−４の化合物を製造する段階を含んでなり、下記反応式５で表示される。
<反応式５>
【化１７】
2013530182.tif 000018
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記化学式１での定義と同様である。
【００２７】
前記反応式１〜反応式５で使用された有機溶媒は、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及びトルエンよりなる群から選ばれた少なくとも１種を含むが、これに限定されない。
【００２８】
また、本発明は、前記化学式１のチオウレア又はウレア誘導体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、エイズ予防又は治療用薬学組成物を提供する。
【００２９】
また、本発明は、下記化合物よりなる群から選ばれた化合物を有効成分として含有する、エイズ予防又は治療用薬学組成物を提供する：
８５）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボチオイル）−ベンズアミド、
８６）１−ベンゾイル−３−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−チオウレア、
８７）１−ベンゾイル−３−（４−メチル−ベンジル）−チオウレア、
８８）１−ベンゾイル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−チオウレア、
８９）Ｎ−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボチオイル）−ベンズアミド、
９０）１−ベンゾイル−３−（４−クロロ−ベンジル）−チオウレア、
９１）１−ベンゾイル−３−フェニル−チオウレア、
９２）１−ベンゾイル−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−チオウレア、
９３）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−フェニル−チオウレア、
９４）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）−チオウレア、
９５）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ピリジン−４−イルメチル）−チオウレア、
９６）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−チオウレア、
９７）１−（４−メチル−ベンゾイル）−３−フェニル−チオウレア、
９８）１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−チオヘキシル−チオウレア、
９９）１−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−（ナフタレン−２−イルメチル）−チオウレア、及び
１００）１−ベンゾイル−３−ベンジル−ウレア。
【００３０】
本発明に係るチオウレア又はウレア誘導体は、ＨＩＶウイルスの発現を抑制することによりＨＩＶ阻害活性に優れる。よって、本発明に係るチオウレア又はウレア誘導体はエイズの予防又は治療に有用に使用できる。
【００３１】
本発明の組成物は、チオウレア又はウレア誘導体と共に、ＨＩＶ阻害活性を有する公知の有効成分を少なくとも１種含有することができる。
【００３２】
本発明の組成物は、投与のために、上述した有効成分以外に、さらに薬学的に許容される担体を少なくとも１種含んで製造することができる。薬学的に許容される担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール及びこれらの成分のうち少なくとも１成分を混合して使用することができ、必要に応じて他の通常の添加剤、例えば抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などを添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤及び潤滑剤をさらに添加して水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒及び錠剤に製剤化することができる。ひいては、当分野における適正の方法で或いは文献［Remington’s Pharmaceutical Science（最近版）、Mack Publishing Company、Easton PA］に開示されている方法を用いて各疾患或いは成分に応じて好ましく製剤化することができる。
【００３３】
本発明の組成物は、目的の方法に応じて経口投与又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は局所に適用）することができ、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食事、投与時間、投与方法、排泄率及び疾患の重症度などによってその範囲が異なる。前記チオウレア又はウレア誘導体の１日投与量は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２〜１０ｍｇ／ｋｇである。さらに好ましくは１日１回〜数回に分けて投与する。
【００３４】
本発明の組成物は、エイズの予防及び治療のために、単独で使用してもよく、手術、ホルモン治療、薬物治療及び／又は生物学的反応調節剤を用いる方法と併用して使用してもよい。
【実施例】
【００３５】
以下、本発明の理解を助けるために好適な実施例を提示する。ところが、これらの実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
【００３６】
実施例１：反応式１による１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−チオウレアの製造
【化１８】
2013530182.tif 000019
１．４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンゾイルクロリドの製造
常温で４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−安息香酸（０．５ｇ、２．８０ｍｍｏＬ）に塩化メチレン（２８ｍＬ、０．１Ｍ）及び２Ｍ塩化オキサリル（４．２ｍＬ、８．４ｍｍｏＬ）を加え、ジメチルホルムアミドを２〜３滴滴下した後、７０℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物を得た。
２．４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンゾイルイソチオシアネートの製造
常温で、上記１で製造した４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンゾイルクロリドにアセトニトリル（２４ｍＬ、０．２Ｍ）及びチオシアン酸カリウム（１．０８ｇ、１１．２ｍｍｏＬ）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を常温に低めた後、濾過して塩を除去し、しかる後に、減圧濃縮して標題化合物を得た。
３．１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−チオウレアの製造
常温で、上記２で製造した４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンジルイソシアネートにアセトニトリル（２４ｍＬ、０．２Ｍ）及び５−アミノ−ナフタレン−１−オル（０．８９ｇ、５．６０ｍｍｏＬ）を加え、還流させた。反応混合物を濾過して塩を除去した後、減圧濃縮した。ここに塩化メチレンを入れ、生成された塩をもう１回さらに除去した後、減圧濃縮した。こうして得た生成物をシリカゲルクロマトグラフィー方法で精製して標題化合物０．３７ｇ（収率：３６．４３％）を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 12.78(s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.23(d, J=8.5Hz, 1H), 8.08(d, J=8.0Hz, 1H), 7.91(d, J=8.5Hz, 2H), 7.63-7.55(m, J=4H), 7.40(t, J=8.5Hz, 1H), 6.88(d, J=7.0Hz, 1H), 1.39(s, 9H)
LC-MS (M+H): 379
【００３７】
実施例２〜７３：
実施例１の方法と同様にして、実施例２〜７３の化合物を製造した。前記製造された実施例２〜７３の化合物の構造式、ＭＳデータ及び１Ｈ ＮＭＲデータを表１に示す。
【表１】
2013530182.tif 000020
2013530182.tif 000021
2013530182.tif 000022
2013530182.tif 000023
2013530182.tif 000024
2013530182.tif 000025
2013530182.tif 000026
2013530182.tif 000027
2013530182.tif 000028
【００３８】
実施例７４：反応式２による１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−チオウレアの製造
【化１９】
2013530182.tif 000029
常温で５−アミノ−ナフタレン−１−オル（０．５ｇ、３．１４ｍｍｏＬ）に塩化メチレン（３１．４ｍＬ、０．１Ｍ）及び炭酸水素ナトリウム（２．６４ｇ、３１．４ｍｍｏＬ）を加え、０℃で１５分間攪拌した。反応混合物にチオホスゲン（１．２０ｍＬ、１５．７１ｍｍｏＬ）を加え、２時間攪拌した。その後、反応混合物に４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミン（０．６０ｍＬ、３．４５ｍｍｏＬ）を加え、常温で６時間攪拌した。生成物を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー方法で精製して標題化合物６５ｍｇ（収率：５．７３％）を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 12.92(s, 1H), 10.59(s, 1H), 7.65(d, J=8.5Hz, 1H), 7.48-7.45(m, 2H), 7.36-7.32(m, 2H), 7.23(s, 1H), 7.17(d, J=8.0Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.84(d, J=8.0Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 4.63(s, 1H), 4.56(s, 2H), 1.33(s, 9H)
LC-MS(M+H) : 365
【００３９】
実施例７５：反応式３による１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−ウレアの製造
【化２０】
2013530182.tif 000030
常温で５−アミノ−ナフタレン−１−オル（０．５ｇ、３．１４ｍｍｏＬ）に塩化メチレン（３１．４ｍＬ、０．１Ｍ）及び炭酸水素ナトリウム（２．６４ｇ、３１．４ｍｍｏＬ）を加え、０℃で１５分間攪拌した。反応混合物にホスゲン（８．２６ｍＬ、１５．７１ｍｍｏＬ）を加え、２時間攪拌した。その後、反応混合物に４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミン（０．６０ｍＬ、３．４５ｍｍｏＬ）を加え、常温で６時間攪拌した。生成物を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー方法で精製して標題化合物１５７ｍｇ（収率：１４．３３％）を得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3): 8.17(d, J=9.0Hz, 1H), 7.53(s, 2H), 7.48(s, 1H), 7.37-7.32(m, 2H), 7.17(d, J=7.5Hz, 2H), 6.88(d, J=7.0Hz, 1H), 4.43(s, 2H), 4.14(d, J=7.5Hz, 2H), 1.37-1.26(m, 9H)
LC-MS(M+H) : 349
【００４０】
実施例７６〜７７：
実施例７５の方法と同様にして、実施例７６〜７７の化合物を製造した。前記製造された実施例７６〜７７の化合物の構造式、ＭＳデータ及び１ＨＮＭＲデーを表２に示す。
【表２】
2013530182.tif 000031
【００４１】
実施例７８：反応式４による１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−ウレアの製造
【化２１】
2013530182.tif 000032
１．４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾアミドの製造
常温で４−ｔｅｒｔ−ブチル−安息香酸（２ｇ、１１．２２ｍｍｏＬ）にテトラヒドロフラン（２２４．４ｍＬ、０．０５Ｍ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２ｇ、１２．３４ｍｍｏＬ）を加え、１２時間攪拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（５６．１ｍＬ、０．２Ｍ）を入れ、常温で４時間攪拌した。反応混合物を水層と有機層に分離して有機層を得た後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧蒸留した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー方法で精製して標題化合物を得た。
２．１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−ウレアの製造
常温で５−アミノ−ナフタレン−１−オル（０．５ｇ、３．１４ｍｍｏＬ）に塩化メチレン（１０．４６ｍＬ、０．３Ｍ）及び炭酸水素ナトリウム（０．９７ｇ、３１．４ｍｍｏＬ）を加え、０℃で１５分間攪拌した。反応混合物にホスゲン（８．２６ｍＬ、１５．７１ｍｍｏＬ）を加え、２時間攪拌した。その後、反応混合物に、上記１で製造した４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾアミド（０．６１ｇ、３．４５ｍｍｏＬ）を加え、常温で６時間攪拌した。生成物を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー方法で精製して標題化合物１２０ｍｇ（収率：１０．５１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO): 11.54(s, 1H), 11.14(s, 1H), 10.28(s, 1H), 8.17-7.87(m, 3H), 7.59-7.47(m, 5H), 6.96(s, 1H), 4.14(t, J=6.8Hz, 1H), 1.33(s, 9H)
【００４２】
実施例７９：反応式５による１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−ピリジン−２−イル−ウレアの製造
【化２２】
2013530182.tif 000033
１．４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンゾイルクロリドの製造
常温で４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−安息香酸（２ｇ、１１．２２ｍｍｏＬ）に塩化メチレン（１１２．２ｍＬ、０．１Ｍ）及び２Ｍ塩化オキサリル（１６．８ｍＬ、３３．６ｍｍｏＬ）を加え、ジメチルホルムアミドを２〜３滴滴下した後、７０℃で６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物を得た。
２．１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイル）−３−（ピリジン−２−イル）−ウレアの製造
上記１で製造した４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ベンゾイルクロリドにアセトニトリル（２２．４４ｍＬ、０．５Ｍ）及びトルエン（２２．４４ｍＬ、０．５Ｍ）を入れて混合した後、１Ｍ塩化錫（ＳｎＣｌ４）（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏＬ）及びシアン酸ナトリウム（ＮａＯＣＮ）（０．８８ｇ、１３．４６ｍｍｏＬ）を加え、８時間還流させた。反応混合物を減圧蒸留した後、ここに２−アミノピリジン（１．０６ｇ、１１．２２ｍｍｏＬ）を加え、常温で２時間攪拌した。反応混合物を水層と有機層に分離して有機層を得た後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧蒸留した。得られた一次化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー方法で精製して標題化合物６６ｍｇ（収率：３．９２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 11.36(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.39-8.37(m, 1H), 8.13(d, J=8.0Mz, 1H), 7.93(d, J=9.0Mz, 3H), 7.75-7.71(m, 1H), 7.56-7.54(m, 3H), 7.10-7.08(m, 1H)
LC-MS(M+H) : 298
【００４３】
実施例８０〜８４：
実施例７８の方法と同様にして、実施例８０〜８４の化合物を製造した。前記製造された実施例８０〜８４の化合物の構造式、ＭＳデータ及び１Ｈ ＮＭＲデータを表３に示す。
【表３】
2013530182.tif 000034
【００４４】
実施例８５〜９９：
実施例１の方法（反応式１の方法）と同様にして、実施例８５〜９９の化合物を製造した。前記製造された実施例８５〜９９の化合物の構造式、ＭＳデータ及び１Ｈ ＮＭＲデータを表４に示す。
【表４】
2013530182.tif 000035
2013530182.tif 000036
【００４５】
実施例１００：
実施例７８の方法（反応式４の方法）と同様にして、実施例 100の化合物を製造した。前記製造された実施例１００の化合物の構造式、ＭＳデータ及び１Ｈ ＮＭＲデータを表５に示す。
【表５】
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【００４６】
実験例１：本発明のチオウレア又はウレア誘導体のＨＩＶ阻害活性の測定
本発明のチオウレア又はウレア誘導体のＨＩＶ阻害活性を確認するために、下記の実験を行った。
１．ＨＩＶウイルスの準備
ＨＩＶゲノムを発現させるｐＮＬ４−３ベクターを２９３ＦＴ細胞に形質導入した。ｐＮＬ４−３のＨＩＶゲノムはｎｅｆ位置にＥＧＦＰ遺伝子が置換されており、人体には感染しない。３．０×１０５程度の２９３ＦＴ細胞を、抗生剤のない１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭを含む６−ウェルプレートに接種し、４８時間培養した。形質導入の際に９０〜９５％程度のコンフルエンシ(confluency)を示すようにした。
低血清培地であるＯｐｔｉ−ＭＥＭ Ｉ（ＧＩＢＣＯＴＭ、米国）培地２５０μＬにＤＮＡ（ｐＮＬ４−３）を最終濃度１０ｎｇ／ｍＬとなるように添加し、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ Ｉ （ＧＩＢＣＯＴＭ）培地２５０μＬに４μＬのリポフェクタミン２０００（ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅＴＭ２０００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国）を添加した。室温で２０分間放置した後、ＤＮＡ（ｐＮＬ４−３）とリポフェクタミンを１：２で混合して室温で２０分間反応させた。次いで、前記で製造した細胞培養液から培地を除去した後、ＤＮＡ−リポフェクタミン複合体を添加して二酸化炭素細胞培養器で４時間培養し、細胞培養液を、１０％ＦＢＳを含有する抗生剤のないＤＭＥＭで交換した後、４８時間さらに培養した。ＨＩＶを含む培養液を１５００ｒｐｍにて５分間遠心分離して回収した後、ウイルス上澄み液を得た。
ＭＴ−４細胞を、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩを含む６−ウェルプレートに１．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬで接種し、４時間培養した後、上記ウイルス上澄み液を１：１の比率で感染させた。二酸化炭素細胞培養器で４８時間培養した後、新しい培地で交換し、さらに７２時間培養した。その後、増幅されたウイルス上澄み液は１５００ｒｐｍで５分間遠心分離して集め、Ｖｉｒｏｎｏｎｓｔｉｋａ ＨＩＶ−１ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｍｉｃｒｏｅｌｉｓａ ｓｙｓｔｅｍキット（ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ，Ｉｎｃ．オランダ）を用いてウイルス濃度を測定した。
２．ＨＩＶ阻害活性の測定
実施例１〜９４で製造したチオウレア又はウレア誘導体をＤＭＳＯに溶かして１０ｍＭ又は２０ｍＭ貯蔵溶液として準備し、これを−２０℃に保管した。こうして製造した貯蔵溶液をＤＭＳＯで希釈して開始濃度を２００μＭにして実験に使用した。
２４−ウェルプレートにおいて４×１０５のＭＴ−４細胞をＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ、１０％ＦＢＳ）培地２００μＬに懸濁し、２０万ｐｇ／ｍＬのウイルス溶液２００μＬを感染させて総体積を４００μＬとした。２００μＭの貯蔵溶液、又は貯蔵溶液をＤＭＳＯで１０倍ずつ希釈したチオウレア又はウレア誘導体をそれぞれ２μＬずつ処理して最終濃度が１μＭ又はそれより低い濃度となるようにした。陽性対照群としては１０μＭ ＡＺＴ（azidothymidine、Ｓｉｇｍａ、米国）を最終濃度５０ｎＭ、陰性対照群としてはＤＭＳＯを最終濃度０．５％となるように処理して使用した。二酸化炭素細胞培養器（３７℃、５％ＣＯ２）で４８時間培養した後、最終濃度１μＭのチオウレア又はウレア誘導体で処理された新しいＲＰＭＩ１６４０で交換し、４８時間さらに培養した。それぞれの細胞とウイルススープは１５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、もう１回１３０００ｒｐｍで５分間遠心分離して細胞残留物を除去した。生成されたウイルスはＶｉｒｏｎｏｎｓｔｉｋａ ＨＩＶ−１ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｍｉｃｒｏｅｌｉｓａ ｓｙｓｔｅｍキット（ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ，Ｉｎｃ．オランダ）を用いてｐ２４抗原に対するＥＬＩＳＡによって濃度を計算し、チオウレア又はウレア誘導体のＨＩＶ阻害活性を測定した。
【００４７】
本発明のチオウレア又はウレア誘導体のＨＩＶ阻害活性濃度（μＭ）を表６に示す。
【００４８】
【表６】
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【００４９】
表６に示すように、本発明のチオウレア又はウレア誘導体はＨＩＶ阻害活性に優れることを確認した。
【００５０】
次に、本発明の組成物のための製剤例を例示する。
【００５１】
製剤例１：散剤の製造
本発明のチオウレア又はウレア誘導体  ０．１ｇ
乳糖                                  １．５ｇ
タルク                         ０．５ｇ
これらの成分を混合し、気密布に充填して散剤を製造した。
【００５２】
製剤例２：錠剤の製造
本発明のチオウレア又はウレア誘導体  ０．１ｇ
ラクトース                            ７．９ｇ
結晶性セルロース                      １．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．５ｇ
これらの成分を混合した後、直接打錠法(direct tableting method)で錠剤を製造した。
【００５３】
製造例３：カプセル剤の製造
本発明のチオウレア又はウレア誘導体  ０．１ｇ
コーンスターチ                        ５ｇ
カルボキシセルロース           ４．９ｇ
これらの成分を混合して粉末を製造した後、該粉末を通常のカプセル剤の製造方法によって硬質カプセルに充填してカプセル剤を製造した。
【００５４】
製造例４：注射剤の製造
本発明のチオウレア又はウレア誘導体  ０．１ｇ
注射用滅菌蒸留水                      適量
ｐＨ調節剤                            適量
安定化剤                              適量
通常の注射剤の製造方法によって１アンプル当たり（２ｍＬ）上記の成分含量で製造した。
【００５５】
製剤例５：液剤の製造
本発明のチオウレア又はウレア誘導体  ０．１ｇ
異性化糖                              １０ｇ
マンニトール                   ５ｇ
精製水                        適量
通常の液剤の製造方法によって精製水にそれぞれの成分を加えて溶解させ、レモン香を適量加えた後、上記の成分を混合した。その後、精製水を加えて全体１００ｍＬに調節した後、褐色瓶に充填し、滅菌させて液剤を製造した。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明に係るチオウレア又はウレア誘導体は、エイズの予防又は治療に有用に使用できる。
【国際調査報告】
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