(57)【要約】  本発明は、投与形態製造工程中および／または有効保存期間中に保存中のギ酸および／またはホルミル種の生成を阻止するかまたは減少させる水溶性抗酸化剤を含む、固体、半固体または液体製剤に関する。本発明の製剤は、製造工程中および／または有効保存期間中に保存中のＮ−ホルミル不純物(およびゼラチン架橋)の形成を阻止するかまたは減少させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)  次のものを含む錠剤コア
(ｉ)  場合により少なくとも１種の抗糖尿病剤または薬学的に許容されるその塩(抗糖尿病剤はサクサグリプチン以外である)；
(ｂ)  次のものを含む、錠剤コアを被覆する第一層
(ｉ)  コーティング物質；および
(ii)  場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤；
(ｃ)  次のものを含む、第一層を被覆する第二層
(ｉ)  コーティング物質；
(ii)  少なくとも１種の水溶性抗酸化剤；および
(iii)  活性医薬成分または薬学的に許容されるその塩(ここで、活性医薬成分は１級アミンまたは２級アミンである)；および
(ｄ)  次のものを含む、第二層を被覆する第三層
(ｉ)  コーティング物質；および
(ii)  場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤
を含む、被覆錠剤。
【請求項２】
活性医薬成分がサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンまたはアログリプチンである、請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項３】
活性医薬成分がサクサグリプチンである、請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項４】
水溶性抗酸化剤がアスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸またはそれらの組み合わせである、請求項１〜３のいずれかに記載の被覆錠剤。
【請求項５】
水溶性抗酸化剤がアスコルビン酸または没食子酸プロピルである、請求項１〜３のいずれかに記載の被覆錠剤。
【請求項６】
第二コーティング層のコーティング物質が少なくとも約１０wt％ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)またはそれらの組み合わせを含む、請求項１〜５のいずいれかに記載の被覆錠剤。
【請求項７】
錠剤コアが２種の充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含み、コーティング物質がOpadry(登録商標)IIである、請求項１〜５のいずれかに記載の被覆錠剤。
【請求項８】
(ａ)  錠剤コアが
(ｉ)  約９９mgsのラクトース一水和物；
(ii)  約９０mgsの微結晶性セルロース；
(iii)  約１０mgsのクロスカルメロースナトリウム；および
(iv)  約１mgのステアリン酸マグネシウムを含み；
(ｂ)  第一層が
(ｉ)  約２１mgs  Opadry(登録商標)II白色を含み；
(ｃ)  第二層が
(ｉ)  約２０mgs  Opadry(登録商標)II白色；
(ii)  約０.５mgs  没食子酸プロピル；および
(iii)  約２.５mgs  サクサグリプチンを含み；そして
(ｄ)  第三層が
(ｉ)  約１７mgs  Opadry II有色を含む、
請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項９】
錠剤コアが結合剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含み、抗糖尿病剤がグリブリド、メトホルミン、グルコバンス(登録商標)、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項１０】
コーティング中の活性医薬成分がサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンまたはアログリプチンである、請求項９に記載の被覆錠剤。
【請求項１１】
錠剤コアが結合剤、湿潤剤、滑沢剤および抗糖尿病剤を含み、抗糖尿病剤がメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはそれらの組み合わせであり、活性医薬成分がサクサグリプチンである、請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項１２】
水溶性抗酸化剤がアスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸またはそれらの組み合わせである、請求項１１に記載の被覆錠剤。
【請求項１３】
水溶性抗酸化剤がアスコルビン酸または没食子酸プロピルであり、コーティング物質がOpadry(登録商標)IIである、請求項１１に記載の被覆錠剤。
【請求項１４】
(ａ)  錠剤コアがダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物、結合剤、湿潤剤および滑沢剤を含み；
(ｂ)  第一層がOpadry(登録商標)II白色を含み；
(ｃ)  第二層がOpadry(登録商標)II白色、アスコルビン酸または没食子酸プロピルおよびサクサグリプチンを含み；そして
(ｄ)  第三層がOpadry II有色を含む、
請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項１５】
(ａ)  錠剤コアがダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物、ポビドン、精製水およびステアリン酸マグネシウムを含み；
(ｂ)  第一層がOpadry(登録商標)II白色を含み
(ｃ)  第二層がOpadry(登録商標)II白色、アスコルビン酸または没食子酸プロピルおよびサクサグリプチンを含み；そして
(ｄ)  第三層がOpadry II有色を含む、
請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項１６】
(ａ)  錠剤コアが塩酸メトホルミン、結合剤、湿潤剤および滑沢剤を含み；
(ｂ)  第一層がOpadry(登録商標)II白色を含み
(ｃ)  第二層がOpadry(登録商標)II白色、アスコルビン酸または没食子酸プロピルおよびサクサグリプチンを含み；そして
(ｄ)  第三層がOpadry II有色を含む、
請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項１７】
(ａ)  錠剤コアが塩酸メトホルミン、ポビドン、精製水およびステアリン酸マグネシウムを含み；
(ｂ)  第一層がOpadry(登録商標)II白色を含み；
(ｃ)  第二層がOpadry(登録商標)II白色、アスコルビン酸または没食子酸プロピルおよびサクサグリプチンを含み；そして
(ｄ)  第三層がOpadry II有色を含む、
請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項１８】
(ａ)  錠剤コアが
(ｉ)  約５００mgsの塩酸メトホルミン；
(ii)  約２０mgsのポビドン；
(iii)  約５mgsの精製水；および
(iv)  約１.７５mgsのステアリン酸マグネシウムを含み；
(ｂ)  第一層が
(ｉ)  約２１mgs  Opadry(登録商標)II白色を含み；
(ｃ)  第二層が
(ｉ)  約２０mgs  Opadry(登録商標)II白色；
(ii)  約０.５mgs  没食子酸プロピル；および
(iii)  約２.５mgs  サクサグリプチンを含み；そして
(ｄ)  第三層が
(ｉ)  約１７mgs  Opadry II有色を含む、
請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項１９】
錠剤コアが崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含み、抗糖尿病剤がグリブリド、メトホルミン、グルコバンス(登録商標)、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項２０】
活性医薬成分がサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンまたはアログリプチンである、請求項１８に記載の被覆錠剤。
【請求項２１】
錠剤コアが崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤、滑沢剤および抗糖尿病剤を含み、抗糖尿病剤がメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはそれらの組み合わせであり、活性医薬成分がサクサグリプチンである、請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項２２】
水溶性抗酸化剤がアスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸またはそれらの組み合わせである、請求項２１に記載の被覆錠剤。
【請求項２３】
水溶性抗酸化剤がアスコルビン酸または没食子酸プロピルであり、コーティング物質がOpadry(登録商標)IIである、請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項２４】
(ａ)  錠剤コアがダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物、崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤および滑沢剤を含み；
(ｂ)  第一層がOpadry(登録商標)II白色を含み；
(ｃ)  第二層がOpadry(登録商標)II白色を含みアスコルビン酸または没食子酸プロピル；
およびサクサグリプチンを含み；そして
(ｄ)  第三層がOpadry II有色を含む、
請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項２５】
(ａ)  錠剤コアがダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、精製水およびステアリン酸マグネシウムを含み；
(ｂ)  第一層がOpadry(登録商標)II白色を含み；
(ｃ)  第二層がOpadry(登録商標)II白色、アスコルビン酸または没食子酸プロピルおよびサクサグリプチンを含み；そして
(ｄ)  第三層がOpadry II有色を含む、
請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項２６】
(ａ)  錠剤コアが塩酸メトホルミン、崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤および滑沢剤を含み；
(ｂ)  第一層がOpadry(登録商標)II白色を含み；
(ｃ)  第二層がOpadry(登録商標)II白色、アスコルビン酸または没食子酸プロピルおよびサクサグリプチンを含み；そして
(ｄ)  第三層がOpadry II有色を含む、
請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項２７】
(ａ)  錠剤コアが塩酸メトホルミン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、精製水およびステアリン酸マグネシウムを含み；
(ｂ)  第一層がOpadry(登録商標)II白色を含み；
(ｃ)  第二層がOpadry(登録商標)II白色、アスコルビン酸または没食子酸プロピルおよびサクサグリプチンを含み；そして
(ｄ)  第三層がOpadry II有色を含む、
請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項２８】
(ａ)  錠剤コアが
(ｉ)  約５００mgsの塩酸メトホルミン；
(ii)  約５０mgsのカルボキシメチルセルロースナトリウム；
(iii)  約３７０mgsのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
(iv)  約１００mgsの微結晶性セルロース；
(ｖ)  約５mgsの精製水；および
(vi)  約３.５mgsのステアリン酸マグネシウムを含み；
(ｂ)  第一層が
(ｉ)  約２１mgs  Opadry(登録商標)II白色を含み；
(ｃ)  第二層が
(ｉ)  約２０mgs  Opadry(登録商標)II白色；
(ii)  約０.５mgs  没食子酸プロピル；および
(iii)  約２.５mgs  サクサグリプチンを含み；そして
(ｄ)  第三層が
(ｉ)  約１７mgs  Opadry II有色を含む、
請求項１に記載の被覆錠剤。
【請求項２９】
固体、半固体または液体製剤における活性医薬成分のＮ−ホルミル化を阻止するかまたは減少させる方法であって、少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を固体、半固体または液体製剤に添加することを含み、該活性医薬成分が１級アミンまたは２級アミンであり、該固体、半固体または液体製剤がポリエチレングリコールを単独でまたはポリビニルアルコールと組み合わせて含む、方法。
【請求項３０】
固体、半固体または液体製剤がOpadry(登録商標)IIを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
活性医薬成分がサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンまたはアログリプチンである、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
活性医薬成分がサクサグリプチンである、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３３】
水溶性抗酸化剤がアスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸またはそれらの組み合わせである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
水溶性抗酸化剤がアスコルビン酸または没食子酸プロピルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
固体、半固体または液体製剤におけるギ酸レベルを阻止するかまたは減少させる方法であって、少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を固体、半固体または液体製剤に添加することを含み、該固体、半固体または液体製剤がポリエチレングリコールを単独でまたはポリビニルアルコールと組み合わせて含む、方法。
【請求項３６】
固体、半固体または液体製剤がOpadry(登録商標)IIを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
水溶性抗酸化剤がアスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸またはそれらの組み合わせである、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
水溶性抗酸化剤がアスコルビン酸または没食子酸プロピルである、請求項３５または３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、製造工程中および／または有効保存期間中の保存中に、投与形態製剤のギ酸および／またはホルミル種産生を阻止するかまたは減少させる水溶性抗酸化剤を含む固体、半固体または液体製剤に関する。本発明の製剤は、製造工程中および／または有効保存期間の保存中に、Ｎ−ホルミル化不純物(およびゼラチン架橋)の形成を阻止するかまたは減少させる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
サクサグリプチンは、現在２型糖尿病の処置に使用され、商品名Onglyza(登録商標)で販売されているジペプチジルペプチダーゼIV(ＤＰＰ−IV)阻害剤である。
【０００３】
サクサグリプチン錠２.５mgおよび５mgが、活性コーティング法を使用して開発されている。本工程においては、不活性錠剤コアをｐＨ調節Opadry(登録商標)II含有コーティング懸濁液の三層でフィルムコーティングする。その第一層はシールコートであって、Opadry白色を含み、第二層はサクサグリプチンおよびOpadry白色を含み、そして第三の外層は異なる用量と区別するための有色のOpadryを含む。
【０００４】
さらに、サクサグリプチンと塩酸メトホルミン即時放出型(Ｍｅｔ  ＩＲ)および徐放型(Ｍｅｔ  ＸＲ)錠剤の固定用量組合せ(ＦＤＣ)錠剤が同じ活性コーティング法で、不活性錠剤コアをＭｅｔ  ＩＲまたはＭｅｔ  ＸＲコア錠剤に置き換えることにより開発されている。ＦＤＣ錠剤は異なる作用機序の２種の薬物を一錠で提供することにより患者コンプライアンスを改善する意図がある。
【０００５】
錠剤では、サクサグリプチンは、ＷＯ２００５／１１７８４１に記載のとおり環状アミジン(ＣＡ)を形成する分子内環化を経て分解する。第二コーティングとしてのOpadry(登録商標)II白色とのサクサグリプチンの製剤はＣＡの形成を減少させる。しかしながら、第二コーティングの製造過程中、Ｎ−ホルミル付加物(ＮＦＡ)不純物が観察される。サクサグリプチンの一級アミンが、サクサグリプチンとギ酸、ギ酸エステル類またはホルメート類および／またはギ酸無水物のようなホルミル化種との反応によりホルミル化される。それ故、サクサグリプチン製造工程中ならびに有効保存期間中の保存中の分解を阻止するかまたは減少させる必要性がある。
【０００６】
本発明は、活性医薬成分の１級および／または２級アミノ基がＮＦＡを形成することを阻止するかまたは減少させる水溶性抗酸化剤を含む製剤を提供する。特に、本発明の製剤は、製造工程中および／または有効保存期間中の保存中におけるサクサグリプチンのホルミル化を阻止するかまたは減少させる。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
一つの面において、本発明は、少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む固体、半固体または液体製剤を提供する。本発明の製剤は、製造工程中および／または有効保存期間中の保存中におけるホルムアルデヒド、ギ酸および／またはそれらの誘導体の形成を阻止するかまたは減少させ、それにより、ＮＦＡのようなホルミル不純物を阻止するかまたは減少させる。本発明の固体および半固体製剤は、錠剤、保存顆粒(stock granulation)またはカプセル製剤を含むが、これらに限定されない。本発明の液体製剤は、製造工程中、ホルムアルデヒド、ギ酸および／またはそれらの誘導体を形成する傾向にあるかまたはそれらの形成を支持するコーティング製剤を含むが、これらに限定されない。
【０００８】
他の面において、本発明は、三層でコーティングされた錠剤コアを含む錠剤を提供する。錠剤コアは不活性でも、１種以上の抗糖尿病剤を含んでもよい。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、１級アミンまたは２級アミンである活性医薬成分をコーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤と組み合わせて含む。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。
【０００９】
他の面において、本発明は即時放出型および徐放型錠剤を提供する。錠剤コアは抗糖尿病剤および３種のコーティングを含む。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、１級アミンまたは２級アミンである活性医薬成分をコーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤と組み合わせて含む。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。
【００１０】
他の面において、本発明は、１級アミンまたは２級アミンである活性医薬成分のＮ−ホルミル化を阻止するかまたは減少させる固体、半固体または液体製剤の製造方法であって、少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を該製剤に添加することを含む、方法を提供する。
【００１１】
他の面において、本発明は、固体、半固体または液体製剤におけるギ酸形成を阻止するかまたは減少させる方法であって、少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を該製剤に添加することを含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】サクサグリプチンの分解産物を説明する。
【図２】ホルミル化種を産生するに至るポリエチレングリコール(ＰＥＧ)の可能性ある分解経路を説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な開示
本発明は、アミン含有活性医薬成分のＮ−ホルミル化を阻止するかまたは減少させる固体、半固体または液体製剤における水溶性抗酸化剤の使用を開示する。アミン性薬物、例えばサクサグリプチンはギ酸またはその誘導体と反応してＮＦＡ不純物を形成し得る。水溶性抗酸化剤はギ酸またはその誘導体と反応して、Ｎ−ホルミル化を阻止するかまたは減少させる。あるいは、抗酸化剤はポリエチレングリコール(ＰＥＧ)および／またはギ酸の形成に至る製剤中の他の添加物の酸化的分解を阻止し得る。
【００１４】
驚くべきことに、ギ酸の酸化的産生が、医薬品の高温／多湿条件への短期間暴露または医薬品製造工程中のコーティング分散液(それはＰＥＧを含む)の保存を経た医薬品の長期間安定性に影響することが判明した。ギ酸形成はフリーラジカル機構に従うと考えられており、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)またはブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)がフリーラジカル介在酸化反応を阻止するかまたは減少させることが知られている。また、驚くべきことに、アスコルビン酸または没食子酸プロピルのような水溶性抗酸化剤が、水にほとんど溶けないＢＨＡおよびＢＨＴのような抗酸化剤よりも、ギ酸生成の阻止または減少に有効であることが判明した。
【００１５】
本発明はまた、医薬品安定性を確実にするための、１種以上の水溶性抗酸化剤の１種以上の低水溶性抗酸化剤と組み合わせた使用も含む。水溶性抗酸化剤は、医薬品製造中および高温／多湿条件に暴露中のギ酸産生を阻止するかまたは減少させる。水難溶性抗酸化剤は、固体状態の長期間医薬品安定性をもたらし、これらの医薬品の有効保存期間を延ばす。
【００１６】
活性医薬成分のＮ−ホルミル化に寄与し得る因子は、温度、湿度、存在するホルミル化種の量および固体相反応に対する微細環境効果である。液体状態で、ＮＦＡを形成するアミン含有活性医薬成分とギ酸(またはフォルメートまたはホルムアルデヒド)が関与する二分子反応は、反応種の濃度に直接比例する。固体状態で、温度および湿気は反応種の可塑性および分子移動性を上昇させることにより役割を演じる。ホルミル化種の起源は、おそらく錠剤(または液体製剤)の製造工程中または保存中の添加物の分解によるものである。
【００１７】
医薬品のホルミル不純物は、製剤中のホルミル化種の存在を阻止するかまたは減少させることにより制御し得る。しかしながら、製造工程中および／または有効保存期間中に保存中に産生されるホルミル化種レベルの制御は相当困難である。例えば、ホルミル化種のタイプおよび相対的比率は未知である。存在し得る種はとりわけギ酸、ホルメート類、酢酸ギ酸無水物および他の未知種の可能性がある。これらの様々な種はアミン性薬物との二分子反応で異なる反応性を有することが予測される。
【００１８】
ホルミル種の定量的分析方法の開発は困難である。ホルミル種検出方法は通常アルコール、例えばエタノールで誘導体化してエステルを形成させ、続いて高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)またはガスクロマトグラフィー(ＧＣ)分離および検出することを必要とする。これらの方法は出発物質に存在するホルミル種のタイプおよび相対的比率を特定できない。
【００１９】
ホルミル化種は、製剤工程開始前に添加物中に存在している場合がある。例えば、本発明のコーティングに使用するポリビニルアルコール(ＰＶＡ)は、酢酸ポリビニルから加水分解により製造される。市販され、フィルムコーティング工程で使用されているＰＶＡポリマーは、残留酢酸を含む。そして、相対的に高レベルのギ酸が、使用するＰＶＡに不純物として存在し得る。コーティング製剤中の酢酸およびギ酸両者の存在が、極めて反応性の酢酸ギ酸無水物の形成を容易にし得る。
【００２０】
ギ酸は、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)が高温多湿条件へ暴露されることによって生成し、フリーラジカルが関与する酸化的機構の結果であると考えられている(図２)。そして、ＰＥＧとＰＶＡが併用されたとき、ＰＥＧ単独と比較して、保存中に生成するギ酸レベルが上昇する。
【００２１】
カプセル投与形態製剤またはカプセル製剤において、ＰＥＧから生成したホルムアルデヒドは、活性成分のＮ−ホルミル化に加えて、ゼラチンと反応してゼラチンを架橋する。架橋ゼラチン殻は水性媒体に容易には溶けず、カプセル殻溶解および活性成分放出の減速または欠如に至る。ゼラチンの架橋は、室温で固体である高い(＞２０００)分子量のＰＥＧを含む固体製剤成分を用いて開発された硬ゼラチンカプセル投与形態製剤で見られる。架橋はまた室温で液体または半固体である低い(＜２０００)分子量のＰＥＧを含む液体または半固体充填軟ゼラチン製剤でも見られる。カプセル製剤および／または医薬品製剤における水溶性抗酸化剤の使用は、活性成分の架橋および／またはＮ−ホルミル化を阻止するかまたは減少させる。
【００２２】
抗酸化剤は作用機序に基づき一般に３種に分類される。先ず、フリーラジカル介在連鎖反応初期相を阻止するおよび／または触媒的イニシエーターを除去する開始阻害剤がある。その例は、キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)である。また、フリーラジカルと反応し、フリーラジカル連鎖反応の伝搬相を阻止するフリーラジカルターミネーターがある。その例はＢＨＡおよびＢＨＴである。さらに、製剤中の酸化基質よりも低いレドックス能を有し、その優先的酸化をもたらす還元剤がある。その例はアスコルビン酸、チオール類(例えばチオグリセロールおよびチオグリコール酸)およびポリフェノール類(例えば没食子酸プロピル)である。
【００２３】
固体状態での長期有効保存期間中の保存安定性は、通常、錠剤のような経口固体投与製剤およびOpadryのような市販コーティング物質に使用する抗酸化剤の選択の指標である。この目的のためには、フリーラジカル連鎖反応ターミネーター、例えばＢＨＴの使用が好ましい。また、サクサグリプチン錠のようなＮ−ホルミル化に感受性がある活性医薬成分を含む錠剤中におけるギ酸の酸化的生成阻止にもこれが適合することを示唆する報告がある。
【００２４】
ホルミル化種が錠剤中で次の三つの異なる期間中に上昇し得ることが判明した：粉末としてのOpadry(コーティング物質)(固体状態のＰＥＧ)の有効保存期間における保存中；被覆錠剤(固体状態のＰＥＧ)の有効保存期間における保存中；および懸濁液保持時間として認識される錠剤(溶液状態のＰＥＧ)の製造中。さらに、錠剤内でのＮ−ホルミル化は、最初に薬物を、短期間高温／多湿条件に曝した後に上昇することが判明した(実施例１)。
【００２５】
自己伝播性連鎖反応の開始の原因となり得る最初の、短期間酸化促進条件は、Opadry懸濁液の保存維持時間を含む。実施例２に示すとおり、ホルミル種は、室温で保存中のOpadry懸濁液中で比較的急速に増加し得る。Opadry懸濁液のホルミル種の形成のこの初期増加が最終包装中の医薬品安定性に影響し得る。実施例３に示すとおり、通常の製造操作中の室温で最大７２時間までのOpadry懸濁液の保存が、最終医薬製品中の高いＮＦＡ形成の原因となり得る。
【００２６】
ＢＨＴが固体状態のＰＥＧ中でのギ酸生成を有効に阻止することが示されているが、乾燥粉末と比較して、反応性種の分子の運動性が高い可能性がある溶液状態および可塑化Opadryフィルム中のギ酸産生の阻止には有効でない可能性がある。この場合では、アスコルビン酸または没食子酸プロピルのような水溶性抗酸化剤の使用が有益であり得る(実施例４)。
【００２７】
ここに記載する実施例は、Opadry(登録商標)II懸濁液の保存中の高いギ酸産生傾向および高温・多湿条件への初期短期間暴露の長期間蓄積効果を示す。Opadryフィルムにおけるギ酸産生阻止に対する水溶性抗酸化剤の高い効果も示す。医薬品製造中または初期取扱中の酸化工程の有効な阻害は、医薬品の長期間有効保存期間中の安定性に重要であり得る。
【００２８】
従って、本発明の一つの面は、実質的混合物で１級または２級アミン含有活性医薬成分および水溶性抗酸化剤を含む医薬投与形態である。即ち、一級または２級アミン含有活性医薬成分および水溶性抗酸化剤が、互いの化学環境が実質的に同一であるように、互いに密接に接触している。好ましくは、一級または２級アミン含有活性医薬成分および水溶性抗酸化剤は均質に混合されている。当然、ある態様においては、ある程度不均質であり得る；例えば、医薬成分の粒子および／または水溶性抗酸化剤の粒子が実質的に混合された物質であり得る。一級または２級アミン含有活性医薬成分および溶性抗酸化剤を、互いに、例えば、錠剤コアに、粒子状または造粒製剤にまたは活性コーティング層に分散させ得る。水溶性抗酸化剤は、例えば、それを分散させる物質の約０.００１wt％〜約１wt％または約０.０１〜約０.５wt％の範囲の濃度で提供できる。
【００２９】
ある態様においては、一級または２級アミン含有活性医薬成分および水溶性抗酸化剤は、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)またはそれらの組み合わせと実質的混合物である。例えば、ある態様においては、アミン化合物および一級または２級アミン含有活性医薬成分は、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％または少なくとも約５０％ものポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)またはそれらの組み合わせ(溶媒を除いてｗｔ／ｗｔベースで計算)である実質的に混合された物質の一部である。ある態様においては、一級または２級アミン含有活性医薬成分および溶性抗酸化剤は、下記のOpadry(登録商標)II物質に基づく活性コーティング層の場合のように、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)または両者と実質的混合物である。従って、本発明の一つの面において、ここに記載する製剤で、一級または２級アミン含有活性医薬成分が分散しているコーティング物質(例えば、第二層のコーティング物質)は、少なくとも約１０wt％、少なくとも約２５wt％または少なくとも約５０wt％ものポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)またはそれらの組み合わせを含む。
【００３０】
多様な水溶性抗酸化剤を本発明の実施に際して使用できる。ある態様においては、水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸またはそれらの組み合わせである。例えば、ある態様においては、水溶性抗酸化剤は没食子酸プロピルである。他の態様において、水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸である。当業者には当然であるが、水溶性抗酸化剤は水溶性抗酸化剤の組み合わせとして提供してよい。
【００３１】
ある態様においては、一級または２級アミン含有活性医薬成分はサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンまたはアログリプチンである。例えば、一つの態様において、活性医薬成分はサクサグリプチンである。活性医薬成分はその遊離塩基、薬学的に許容される塩またはそれらの組み合わせとして提供できる。例えば、活性医薬成分は実質的にアンモニウム塩または塩酸塩として提供できる。
【００３２】
上記の本発明のある態様を、多様な投与形態について以下にさらに詳細に記載する。
【００３３】
他の面において、本発明は、実質的に混合された固体、半固体または液体製剤材料中の活性医薬成分のＮ−ホルミル化を阻止するかまたは減少させる方法であって、製剤材料に水溶性抗酸化剤を添加することを含む、方法を提供する。固体、半固体または液体製剤材料はポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)またはそれらの組み合わせを含み得る。例えば、ある態様においては、製剤は、Opadry(登録商標)II物質における場合により、ポリ(エチレングリコール)を、場合によりポリ(ビニルアルコール)と組み合わせて含む。活性医薬成分は１級または２級アミンである。好ましい活性医薬成分は、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンおよびアログリプチンから選択される。最も好ましい活性医薬成分はサクサグリプチンである。好ましい水溶性抗酸化剤は上記のものを含む。最も好ましい水溶性抗酸化剤は没食子酸プロピルおよびアスコルビン酸である。投与形態についてここに記載するとおりの本開示の教示は、当業者により本発明の方法に適用できる。
【００３４】
不活性錠剤コア態様(表１２)
一つの面において、本発明は、場合により少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含んでよい錠剤コアを含む錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はサクサグリプチン以外である。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分は１級または２級アミンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００３５】
他の面において、本発明は、場合により少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含んでよいここで、抗糖尿病剤はサクサグリプチン以外である錠剤コアを含む錠剤を含む。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンまたはアログリプチンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００３６】
他の面において、本発明は場合により少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含んでよい錠剤コアを含む錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はサクサグリプチン以外である。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００３７】
他の面において、本発明は場合により少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含んでよい錠剤コアを含む錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はサクサグリプチン以外である。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、Opadry(登録商標)IIおよび少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００３８】
他の面において、本発明は場合により少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含んでよい錠剤コアを含む錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はサクサグリプチン以外である。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸またはそれらの組み合わせである。
【００３９】
他の面において、本発明は場合により少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含んでよい錠剤コアを含む錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はサクサグリプチン以外である。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、Opadry(登録商標)IIおよび少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により水溶性抗酸化剤を含む。水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸またはそれらの組み合わせである。
【００４０】
他の面において、本発明は場合により少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含んでよい錠剤コアを含む錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はサクサグリプチン以外である。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸または没食子酸プロピルである。
【００４１】
他の面において、本発明は場合により少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含んでよい錠剤コアを含む錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はサクサグリプチン以外である。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、Opadry(登録商標)IIおよび少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により水溶性抗酸化剤を含む。水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸または没食子酸プロピルである。
【００４２】
他の面において、本発明は、２種の充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含む錠剤コアを含む錠剤を提供する。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、Opadry(登録商標)IIおよび少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により水溶性抗酸化剤を含む。水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸または没食子酸プロピルである。
【００４３】
他の面において、本発明は、２種の充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含む錠剤コアを含む錠剤を提供する。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIである。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、Opadry(登録商標)IIおよび少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンであり、溶性抗酸化剤はアスコルビン酸または没食子酸プロピルである。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIを含む。
【００４４】
他の面において、本発明は、２種の充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含む錠剤コアを含む錠剤を提供する。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIである。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、Opadry(登録商標)IIおよび少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はシタグリプチンであり、溶性抗酸化剤はアスコルビン酸または没食子酸プロピルである。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIを含む。
【００４５】
他の面において、本発明は、２種の充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含む錠剤コアを含む錠剤を提供する。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIである。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、Opadry(登録商標)IIおよび少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はビルダグリプチンであり、溶性抗酸化剤はアスコルビン酸または没食子酸プロピルである。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIを含む。
【００４６】
他の面において、本発明は、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤コアを含む錠剤を提供する。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)II白色を含む。第二層は第一層を被覆し、サクサグリプチン、Opadry(登録商標)II白色および没食子酸プロピルを含む。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)II有色を含む。
【００４７】
他の面において、本発明は、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤コアを含む錠剤を提供する。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)II白色を含む。第二層は第一層を被覆し、シタグリプチン、Opadry(登録商標)II白色および没食子酸プロピルを含む。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)II有色を含む。
【００４８】
他の面において、本発明は、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤コアを含む錠剤を提供する。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)II白色を含む。第二層は第一層を被覆し、ビルダグリプチン、Opadry(登録商標)II白色および没食子酸プロピルを含む。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)II有色を含む。
【００４９】
即時放出型態様(表１３)
他の面において、本発明は結合剤、湿潤剤、滑沢剤および場合により少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む即時放出錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はサクサグリプチン以外である。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分は１級または２級アミンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００５０】
他の面において、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む即時放出錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はアルファグルコシダーゼ阻害剤、インスリン、メグリチニド、スルホニルウレア、ビグアナイド、ビグアナイド／グリブリド合剤、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質(ａＰ２)の阻害剤、ＧＰＲ−１１９モジュレーター、ＧＰＲ  ４０モジュレーター、グルコキナーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)およびＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、サクサグリプチン以外のジペプチジルペプチダーゼIV(ＤＰＰ４)阻害剤またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分は１級または２級アミンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００５１】
他の面において、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む即時放出錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はアカルボース、ミグリトール、インスリン、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1229、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリクロピラミド、トラザミド、トルブタミド、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン、グルコバンス(登録商標)、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、MCC-555、ファルグリタザル、エングリタゾン、ダルグリタゾン、CP-86325、イサグリタゾン、レグリタザル、JTT-501、リボグリタゾン、R-119702、リラグルチド、(Ｚ)−１,４−ビス−４−[(３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル)]フェノキシブト−２−エン、YM-440、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザル  AR-HO39242、GW-501516、KRP297、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンおよびアログリプチン、NVP-DPP728A(１−[[[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン)、TSL-225(トリプトフィル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物、レモグリフロジン、セルグリフロジンまたはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分は１級または２級アミンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００５２】
他の面において、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む即時放出錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はグリベンクラミド(グリブリド)、メトホルミン、グルコバンス(登録商標)、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分は１級または２級アミンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００５３】
他の面において、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む即時放出錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はグリブリド、メトホルミン、グルコバンス(登録商標)、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンまたはアログリプチンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００５４】
他の面において、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む即時放出錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はグリブリド、メトホルミン、グルコバンス(登録商標)、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、Opadry(登録商標)IIおよび少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンまたはアログリプチンである。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００５５】
他の面において、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む即時放出錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００５６】
他の面において、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む即時放出錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、Opadry(登録商標)IIおよび少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００５７】
他の面において、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む即時放出錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸またはそれらの組み合わせである。
【００５８】
他の面において、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む即時放出錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、Opadry(登録商標)IIおよび少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により水溶性抗酸化剤を含む。水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸またはそれらの組み合わせである。
【００５９】
他の面において、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む即時放出錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、Opadry(登録商標)IIおよび少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により水溶性抗酸化剤を含む。水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸または没食子酸プロピルである。
【００６０】
他の面において、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤およびダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物を含む錠剤コアを含む即時放出錠剤を提供する。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIである。第二層は第一層を被覆し、サクサグリプチン、Opadry(登録商標)IIおよびアスコルビン酸または没食子酸プロピルを含む。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIを含む。
【００６１】
他の面において、本発明は、ポビドン、精製水、ステアリン酸マグネシウムおよびダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物を含む錠剤コアを含む即時放出錠剤を提供する。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)II白色を含む。第二層は第一層を被覆し、サクサグリプチン、Opadry(登録商標)II白色およびアスコルビン酸または没食子酸プロピルを含む。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)II有色を含む。
【００６２】
他の面において、本発明は、を含む錠剤コアを含む即時放出錠剤を提供する結合剤、湿潤剤、滑沢剤および塩酸メトホルミン。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)II白色を含む。第二層は第一層を被覆し、サクサグリプチン、Opadry(登録商標)II白色およびアスコルビン酸または没食子酸プロピルを含む。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)II有色を含む。
【００６３】
他の面において、本発明は、ポビドン、精製水、ステアリン酸マグネシウムおよび塩酸メトホルミンを含む錠剤コアを含む即時放出錠剤を提供する。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)II白色を含む。第二層は第一層を被覆し、サクサグリプチン、Opadry(登録商標)II白色およびアスコルビン酸または没食子酸プロピルを含む。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)II有色を含む。
【００６４】
徐放型態様(表１４)
他の面において、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤(release modifier)、増量剤、湿潤剤、滑沢剤および場合により少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む徐放型錠剤を提供し、ここで、抗糖尿病剤はサクサグリプチン以外である。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分は１級または２級アミンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００６５】
他の面において、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む徐放型錠剤を提供し、ここで抗糖尿病剤はアルファグルコシダーゼ阻害剤、インスリン、メグリチニド、スルホニルウレア、ビグアナイド、ビグアナイド／グリブリド合剤、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質(ａＰ２)の阻害剤、ＧＰＲ−１１９モジュレーター、ＧＰＲ  ４０モジュレーター、グルコキナーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)およびＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、サクサグリプチン以外のジペプチジルペプチダーゼIV(ＤＰＰ４)阻害剤またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分は１級または２級アミンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００６６】
他の面において、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む徐放型錠剤を提供し、ここで抗糖尿病剤はアカルボース、ミグリトール、インスリン、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1229、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリクロピラミド、トラザミド、トルブタミド、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン、グルコバンス(登録商標)、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、MCC-555、ファルグリタザル、エングリタゾン、ダルグリタゾン、CP-86325、イサグリタゾン、レグリタザル、JTT-501、リボグリタゾン、R-119702、リラグルチド、(Ｚ)−１,４−ビス−４−[(３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル)]フェノキシブト−２−エン、YM-440、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザル  AR-HO39242、GW-501516、KRP297、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンおよびアログリプチン、NVP-DPP728A(１−[[[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン)、TSL-225(トリプトフィル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物、レモグリフロジン、セルグリフロジンまたはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分は１級または２級アミンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００６７】
他の面において、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む徐放型錠剤を提供し、ここで抗糖尿病剤はグリベンクラミド(グリブリド)、メトホルミン、グルコバンス(登録商標)、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分は１級または２級アミンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００６８】
他の面において、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む徐放型錠剤を提供し、ここで抗糖尿病剤はグリブリド、メトホルミン、グルコバンス(登録商標)、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンまたはアログリプチンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００６９】
他の面において、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む徐放型錠剤を提供し、ここで抗糖尿病剤はグリブリド、メトホルミン、グルコバンス(登録商標)、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、Opadry(登録商標)IIおよび少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンまたはアログリプチンである。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００７０】
他の面において、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む徐放型錠剤を提供し、ここで抗糖尿病剤はメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００７１】
他の面において、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む徐放型錠剤を提供し、ここで抗糖尿病剤はメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、Opadry(登録商標)IIおよび少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により水溶性抗酸化剤を含む。
【００７２】
他の面において、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む徐放型錠剤を提供し、ここで抗糖尿病剤はメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、コーティング物質および場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、コーティング物質および少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、コーティング物質および場合により水溶性抗酸化剤を含む。水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸またはそれらの組み合わせである。
【００７３】
他の面において、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む徐放型錠剤を提供し、ここで抗糖尿病剤はメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、Opadry(登録商標)IIおよび少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により水溶性抗酸化剤を含む。水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸またはそれらの組み合わせである。
【００７４】
他の面において、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも１種の抗糖尿病剤またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤コアを含む徐放型錠剤を提供し、ここで抗糖尿病剤はメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物またはこれらの組み合わせである。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含む。第二層は第一層を被覆し、活性医薬成分、Opadry(登録商標)IIおよび少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を含み、ここで、活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)IIおよび場合により水溶性抗酸化剤を含む。水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸または没食子酸プロピルである。
【００７５】
他の面において、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤、滑沢剤およびダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物を含む錠剤コアを含む徐放型錠剤を提供する。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)II白色を含む。第二層は第一層を被覆し、サクサグリプチン、Opadry(登録商標)II白色およびアスコルビン酸または没食子酸プロピルを含む。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)II有色を含む。
【００７６】
他の面において、本発明は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、精製水、ステアリン酸マグネシウムおよびダパグリフロジンまたはダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物を含む錠剤コアを含む徐放型錠剤を提供する。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)II白色を含む。第二層は第一層を被覆し、サクサグリプチン、Opadry(登録商標)II白色およびアスコルビン酸または没食子酸プロピルを含む。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)II有色を含む。
【００７７】
他の面において、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、増量剤、湿潤剤、滑沢剤および塩酸メトホルミンを含む錠剤コアを含む徐放型錠剤を提供する。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)II白色を含む。第二層は第一層を被覆し、サクサグリプチン、Opadry(登録商標)II白色およびアスコルビン酸または没食子酸プロピルを含む。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)II有色を含む。
【００７８】
他の面において、本発明は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、精製水、ステアリン酸マグネシウムおよび塩酸メトホルミンを含む錠剤コアを含む徐放型錠剤を提供する。第一層は錠剤コアを被覆し、Opadry(登録商標)II白色を含む。第二層は第一層を被覆し、サクサグリプチン、Opadry(登録商標)II白色およびアスコルビン酸または没食子酸プロピルを含む。第三層は第二層を被覆し、Opadry(登録商標)II有色を含む。
【００７９】
他の面において、本発明は、固体、半固体または液体製剤における活性医薬成分のＮ−ホルミル化を阻止するかまたは減少させる方法であって、少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を該製剤に添加することを含む、方法を提供する。固体、半固体または液体製剤はポリエチレングリコールを単独でまたはポリビニルアルコール、例えばOpadry(登録商標)IIと組み合わせて含む。活性医薬成分は１級または２級アミン。好ましい活性医薬成分は、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンおよびアログリプチンから選択される。最も好ましい活性医薬成分はサクサグリプチンである。好ましい水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸およびこれらの組み合わせから選択される。最も好ましい水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸および没食子酸プロピルから選択される。本発明はまた水難溶性抗酸化剤または水への溶解度が０.１mg／mL未満である抗酸化剤と組み合わせた水溶性抗酸化剤も意図する。水難溶性抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アルファ−トコフェロール、ベータ−トコフェロール、ガンマ−トコフェロール、デルタ−トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルを含むが、これらに限定されない。
【００８０】
他の面において、本発明は、固体、半固体または液体製剤におけるギ酸の産生を阻止するかまたは減少させる方法であって、少なくとも１種の水溶性抗酸化剤を該製剤に添加することを含む、方法を提供する。固体、半固体または液体製剤は、ポリエチレングリコールを単独でまたはOpadry(登録商標)IIを含むが、これに限定されないポリビニルアルコールと組み合わせて含む。活性医薬成分は１級または２級アミンである。好ましい活性医薬成分は、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンおよびアログリプチンから選択される。最も好ましい活性医薬成分はサクサグリプチンである。好ましい水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸およびこれらの組み合わせから選択される。最も好ましい水溶性抗酸化剤はアスコルビン酸および没食子酸プロピルから選択される。本発明はまた水難溶性抗酸化剤または水への溶解度が０.１mg／mL未満である抗酸化剤と組み合わせた水溶性抗酸化剤も意図する。水難溶性抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アルファ−トコフェロール、ベータ−トコフェロール、ガンマ−トコフェロール、デルタ−トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルを含むが、これらに限定されない。
【００８１】
本発明はまたコーティング物質、少なくとも１種の放出調節成分、場合により活性医薬成分および場合により水溶性抗酸化剤を含むを含む放出調節コーティングの使用も意図する。各またはいずれかの領域(例えば錠剤コアまたはコーティング)からの活性成分についての持続放出特性は、存在し得る添加物またはコーティングのいずれかを修飾することを含む、組成物の各成分の修飾により変更し得る。特に活性成分の放出は、コーティングが存在するならば、粒子上のそのような放出調節コーティングの組成物および／または量を変えることにより制御し得る。１種を超える放出調節成分が存在するとき、これらの成分各々の放出調節コーティングは同一でも異なってもよい。同様に、放出調節が放出調節マトリックス物質の包含により促進されるとき、活性成分の放出は使用する放出調節マトリックス物質の選択および量により制御し得る。放出調節コーティングは、各成分に、各特定の成分について所望の遅延時間を生じるのに十分な量で存在し得る。放出調節コーティングは、各成分に、成分間の所望のタイムラグを生じるのに十分な量で存在し得る。各成分からの活性成分の放出についての時間のずれまたは遅延時間はまた、存在し得る添加物およびコーティングの調節を含む、成分各々の粗製の調節によりっても変え得る。例えば第一成分は、活性成分が実質的に投与直後に放出される即時放出成分であり得る。あるいは、第一成分は、例えば、活性成分が実質的に時間遅延直後に放出される、時間遅延即時放出成分であり得る。第二成分は、例えば、直前に記載した時間遅延即時放出成分であっても、あるいは、活性成分が長期間制御された方式で遊離される時間遅延持続放出または徐放型成分であってもよい。
【００８２】
本発明の製剤に使用するのに適する結合剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース(カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む)、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−ＥＸＦなどを含む)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コーンデンプン、アルファ化デンプン、修飾コーンデンプン、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)(ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８を含む)、ラクトース、アカシアガム、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、エチルセルロース、酢酸セルロース、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、プルラン、ならびに蝋結合剤、例えばカルナウバ蝋、パラフィン、鯨蝋、ポリエチレン類または微結晶性蝋、ならびに他の慣用の結合剤および／またはそれらの２種以上の混合物を含むが、これらに限定されない。本発明の好ましい結合剤はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドンである。
【００８３】
本発明の製剤に使用するのに適する崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、ポテトデンプン、アルファ化デンプン、コーンデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ２１、架橋ポリビニルピロリドンおよび他の既知崩壊剤を含むが、これらに限定されない。数種の崩壊剤がここに記載する製剤において使用するのに適する。例えば、例えばクロスポビドンXL-10を含みおよびKollidon CL(登録商標)、Polyplasdone XL(登録商標)、Kollidon CL-M(登録商標)、Polyplasdone XL-10(登録商標)およびPolyplasdone INF-10(登録商標)から成る群から選択されるメンバーを含むあらゆるグレートのクロスポビドンを使用できる。一つの態様において、保存顆粒の崩壊剤は、存在するならば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはクロスポビドンである。好ましい崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムである。
【００８４】
本発明の製剤に使用するのに適する充填剤は、セルロース誘導体、例えば微結晶性セルロースまたは木部セルロース(微結晶性セルロース３０２を含む)、ラクトース、無水ラクトース、スクロース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストロース、マンニトール(マンニトールPearlitol SD 200を含む)、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、コーンデンプン、修飾コーンデンプン、無機塩類、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、デキストリン／デキストレート類、マルトデキストリン、圧縮性糖類および他の既知増量剤または充填剤および／またはそれらの２種以上の混合物を含むが、これらに限定されない。例えば、Avicel(登録商標)タイプ：PH101、PH102、PH103、PH105、PH112、PH113、PH200、PH301および他のタイプの微結晶性セルロース、例えばケイ化微結晶性セルロースから成る群から選択される微結晶性セルロースを含む、数種の微結晶性セルロースがここに記載する製剤に使用するのに適する。例えば、無水ラクトース、ラクトース一水和物、速流ラクトース、直接圧縮可能無水ラクトースおよび修飾ラクトース一水和物から成る群から選択されるラクトースを含む、数種のラクトースがここに記載する製剤に使用するのに適する。本発明の好ましい充填剤は微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物である。
【００８５】
本発明の製剤で使用するのに適する流動促進剤および／または抗接着剤は、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルクおよび他の形態の二酸化ケイ素、例えば凝集シリケート類および水和シリカを含むが、これらに限定されない。好ましい流動促進剤はタルク、レシチンおよびコロイド状二酸化ケイ素である。
【００８６】
本発明の製剤に使用するのに適する滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバ蝋、ステアリン酸、パルミチン酸、フマル酸ステアリルナトリウム  ラウリル硫酸ナトリウム、パルミトステアリン酸グリセリン、パルミチン酸、ミリスチン酸および水素化植物油類および脂肪類、ならびに他の既知滑沢剤および／またはそれらの２種以上の混合物を含むが、これらに限定されない。本発明の好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸である。
【００８７】
本発明の製剤に使用するのに適する放出修飾剤は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、メチルセルロース(ＭＣ)、エチルセルロース(ＥＣ)、アクリル酸ポリマー類、あらゆるグレードのEudragit(登録商標)、例えばEudragit RLまたはRS、ポリアクリル酸およびポリアクリレートおよびメタクリレートコポリマー類、例えば商品名Eudragite SおよびLで市販のもの、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルローススクシネート、セラック；ヒドロゲルおよびゲル形成物質、例えばカルボキシビニルポリマー類、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルメロース、カルシウムカルメロース、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、デンプンおよびセルロースベースの架橋ポリマー類(ここで、架橋の程度は、水の吸収とポリマーマトリックス拡張を促進するために十分に低くなければならない)、ヒドキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶性セルロース、キチン、アミノアクリル−メタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標) RS-PM, Rohm & Haas)、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、(膨潤性親水性ポリマー類)ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)(分子量〜５ｋ−５,０００ｋ)、ポリビニルピロリドン(分子量〜１０ｋ−３６０ｋ)、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、低残留アセテートのポリビニルアルコール、寒天とカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物、マレイン無水物およびスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンのコポリマー類、ペクチン(分子量〜３０ｋ−３００ｋ)、ポリサッカライド類、例えば寒天、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギン類およびグアー、ポリアクリルアミド類、Polyox(登録商標)ポリエチレンオキシド類(分子量〜１００ｋ−５,０００ｋ)、AquaKeep(登録商標)アクリル酸ポリマー類、ポリグルカン、架橋ポリビニルアルコールおよびポリＮ−ビニル−２−ピロリドンのジエステルルオ、デンプングリコール酸ナトリウム(例えばExplotab(登録商標); Edward Mandell C. Ltd.)；親水性ポリマー類、例えばポリサッカライド類、メチルセルロース、ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル類、ポリエチレンオキシド類(例えばPolyox(登録商標)、Union Carbide)、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、グリセロール脂肪酸エステル類、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸のコポリマー類またはメタクリル酸(例えばEudragit(登録商標)、Rohm and Haas)、他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル類、天然ゴム類、レシチン類、ペクチン、アルギネート類、アルギン酸アンモニア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天およびガム類、例えばアラビア、カラヤ、イナゴマメ、トラガカント、カラゲナン類、グアー、キサンタン、スクレログルカンおよびその混合物および混成物を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明の製剤に使用するのに適する湿潤剤は、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、アニオン性界面活性剤(持続性アニオン類、例えばスルフェート、スルホネート、ホスフェートまたはｐＨ依存性アニオン類、例えばカルボキシレート)、例えばラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)、ラウレス硫酸ナトリウム(ナトリウムラウリルエーテルスルフェート(ＳＬＥＳ)としても知られる)、マイレス硫酸ナトリウム；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホネート(ＰＦＯＳ)、ペルフルオロブタンスルホネート；アルキルベンゼンスルホネート類；アルキルアリールエーテルホスフェート類、アルキルエーテルホスフェート類、アルキルカルボキシレート類、例えば脂肪酸塩類(石鹸)、ステアリン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム；カルボキシレートフルオロ界面活性剤：ペルフルオロノナノエート、ペルフルオロオクタノエート；ｐＨ依存性であるカチオン性界面活性剤(例えば、１級、２級または３級アミン類)、例えば二塩酸オクテニジン；持続性に荷電された４級アンモニウムカチオン、例えばアルキルトリメチルアンモニウム塩類、例えば、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド(ＣＴＡＢ)またはヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、セチルトリメチルアンモニウムクロライド(ＣＴＡＣ)；セチルピリジニウムクロライド(ＣＰＣ)；ポリエトキシル化獣脂アミン(ＰＯＥＡ)；塩化ベンザルコニウム(ＢＡＣ)；塩化ベンゼトニウム(ＢＺＴ)；５−ブロモ−５−ニトロ−１,３−ジオキサン；ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロライド；ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロマイド(ＤＯＤＡＢ)；双性イオン性または両性界面活性剤、例えばスルホネート類、例えば、ＣＨＡＰＳ(３−[(３−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−１−プロパンスルホネート)、スルテイン類：ココアミドプロピルヒドロキシスルテイン；カルボキシレート類、例えばアミノ酸、イミノ酸、ベタイン類、例えば、ココアミドプロピルベタイン；ホスフェート類、例えばレシチン；非イオン性界面活性剤、例えば脂肪アルコール類、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール(主にセチルアルコールおよびステアリルアルコールから成る)、オレイルアルコール；ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル類(Brij)：ＣＨ３−(ＣＨ２)１０−１６−(Ｏ−Ｃ２Ｈ４)１−２５−ＯＨ：オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル類：ＣＨ３−(ＣＨ２)１０−１６−(Ｏ−Ｃ３Ｈ６)１−２５−ＯＨ；グルコシドアルキルエーテル類：ＣＨ３−(ＣＨ２)１０−１６−(Ｏ−グルコシド)１−３−ＯＨ：デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド；ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル類：Ｃ８Ｈ１７−(Ｃ６Ｈ４)−(Ｏ−Ｃ２Ｈ４)１−２５−ＯＨ：triton X-100；ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル類：Ｃ９Ｈ１９−(Ｃ６Ｈ４)−(Ｏ−Ｃ２Ｈ４)１−２５−ＯＨ：ノノキシノール−９；グリセロールアルキルエステル類、例えばラウリン酸グリセリル；ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル類：ポリソルベート類；ソルビタンアルキルエステル類：スパン類；ココアミドＭＥＡ、ココアミドＤＥＡ；ドデシルジメチルアミンオキシド；およびポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー類、例えばポロキサマー類を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
ここで使用する用語“コーティング物質”は、ギ酸、ホルメート類、ホルムアルデヒドおよび／またはそれらの誘導体を含むが、これらに限定されないホルミル化種を形成させる傾向にあるかまたはそれを支持するあらゆるコーティング物質を意味する。
【００９０】
用語“Opadry(登録商標)II有色”は、Opadry(登録商標) HP、Opadry(登録商標)II白色、Opadry(登録商標)II橙色、Opadry(登録商標)II褐色またはOpadry(登録商標)II黄色を含むが、これらに限定されない。Opadry II有色に加えて、第三層はまた場合により抗接着剤または流動促進剤、例えばタルク、フュームドシリカまたはステアリン酸マグネシウムまたは不透明化剤、例えば二酸化チタンも含んでよい。第三層は、場合により１種以上のOpadry II有色の組み合わせを含み得る。本発明の好ましいコーティングは、Opadry(登録商標)II白色、Opadry(登録商標)II褐色、Opadry(登録商標)II橙色およびOpadry(登録商標)II黄色であり得る。
【００９１】
ここで使用する用語“Opadry(登録商標) HP”は、４０％ポリビニルアルコール、２０％ポリエチレングリコール、１５％タルクおよび２５％二酸化チタンを含む錠剤用フィルムコーティングを意味する。
【００９２】
ここで使用する用語“Opadry(登録商標)II”は、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)およびタルクを含む錠剤用フィルムコーティングを意味する。Opadry(登録商標)II白色85F18422はポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよびタルクから成る。Opadry(登録商標)II黄色85F92582はポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルクおよび黄色二酸化鉄から成る。
【００９３】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”または“塩”は、当分野で周知の塩類を意味する。例えば、S. M Berge et al. は、J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)に薬学的に許容される塩類の詳細を記載している。薬学的に許容される塩類の例は、当分野で周知の方法を使用して製造される酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ニコチン酸、リン酸、コハク酸、硫酸または酒石酸を含む。本発明の方法で使用するためのサクサグリプチンの好ましい薬学的に許容される塩はＨＣｌである。
【００９４】
ここで使用する用語“水難溶性抗酸化剤”は、０.１mgs／mL未満の水溶解度を有するあらゆる抗酸化剤を意味する。
【００９５】
ここで使用する用語“水溶性抗酸化剤”は、０.１mgs／mL以上のの水溶解度を有するあらゆる抗酸化剤を意味する。
【００９６】
本発明の製剤に使用するのに適当な抗糖尿病剤は、アルファグルコシダーゼ阻害剤(アカルボースまたはミグリトール)、インスリン類(インスリン分泌促進物剤またはインスリン増感剤を含む)、メグリチナイド(レパグリニド、ナテグリニドまたはKAD1229(PF/Kissei))、スルホニルウレア類、ビグアナイド類(ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン)、ビグアナイド／グリブリド合剤(グルコバンス(登録商標))、チアゾリジンジオン類、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質(ａＰ２)の阻害剤、ＧＰＲ−１１９モジュレーター、ＧＰＲ  ４０モジュレーター、グルコキナーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)およびＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤およびサクサグリプチン以外のジペプチジルペプチダーゼIV(ＤＰＰ４)阻害剤を含むが、これらに限定されない。本発明の製剤で使用する抗糖尿病剤は、the Physician’s Desk Referenceに指示される量でまたは上に記載した引用特許および特許出願に指示される量で、もしくは他に当業者に知られ、かつ使用されている量で使用できる。
【００９７】
適当なチアゾリジンジオン類は、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、MCC-555(米国特許５,５９４,０１６、三菱に記載)、ファルグリタザル(GI-262570, Glaxo-Wellcome)、エングリタゾン(CP-68722, Pfizer)またはダルグリタゾン(CP-86325, Pfizer；イサグリタゾン、MIT/Johnson& Johnson)、レグリタザル(JTT-501、JPNT/Pharmacia & Upjohn)、リボグリタゾン(R-119702, Sankyo/WL)、リラグルチド(NN-2344, Dr. Reddy/NN)および(Ｚ)−１,４−ビス−４−[(３,５−ジオキソ−１,２,４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル)]フェノキシブト−２−エン(YM-440、Yamanouchi)を含むが、これらに限定されない。好ましいチアゾリジンジオン類はロシグリタゾンおよびピオグリタゾンである。
【００９８】
適当なスルホニルウレア類は、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリクロピラミド、トラザミドおよびトルブタミドを含むが、これらに限定されない。好ましいスルホニルウレアはグリブリドである。
【００９９】
本発明の製剤に使用するのに適当な形態の抗糖尿病剤メトホルミンは、その薬学的に許容される塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩またはパモ酸塩を含む。フマル酸塩およびコハク酸塩は、好ましくはメトホルミン(２：１)フマル酸塩およびメトホルミン(２：１)コハク酸塩である。塩酸メトホルミンが好ましい塩である。
【０１００】
適当なＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストおよびＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニストは、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザルAR-HO39242(Astra/Zeneca)、GW-501516(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)、ならびにMurakami et al, “A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma.  Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”, Diabetes 47, 1841-1847 (1998)；ＷＯ０１／２１６０２および米国特許６,４１４,００２および米国特許６,６５３,３１４(これらの開示を引用によりその全体を本明細書に包含させる)に開示のものを含むが、これらに限定されず、それらに記載された投与量で用いる。一つの態様において、引用文献中で好ましいとされている化合物は、ここで使用するのに好ましい。
【０１０１】
適当なａＰ２阻害剤は、１９９９年９月７日出願の米国特許出願０９／３９１,０５３および米国特許６,５４８,５２９(これらの開示を引用によりその全体を本明細書に包含させる)に開示のものを含むが、これらに限定されず、それらに記載された投与量で用いる。
【０１０２】
適当なＤＰＰ４阻害剤は、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンおよびアログリプチン、ならびにＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９(PROBIODRUG)、ＷＯ９９／６７２７８(PROBIODRUG)、ＷＯ９９／６１４３１(PROBIODRUG)に開示のもの、Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999に開示のNVP-DPP728A(１−[[[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン)(Novartis)、TSL-225(トリプトフィル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸(Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540により開示)、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748 (1996)に開示の２−シアノピロリジド類および４−シアノピロリジド類、米国特許出願１０／８９９,６４１に開示の化合物(これら全ての開示を引用によりその全体を本明細書に包含させる)を含むが、これらに限定されず、それらに記載された投与量で用いる。錠剤コア(抗糖尿病剤)のための好ましいＤＰＰ４阻害剤はシタグリプチンおよびビルダグリプチンから選択される。サクサグリプチンは、コーティングまたは層のために好ましい活性医薬成分である。
【０１０３】
サクサグリプチンまたは(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル)アセチル]−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリルは、米国特許６,３９５,７６７に、特に実施例６０に記載されている合成方法を使用して製造できる。本発明は、ここに記載する方法に使用するための、ここに定義するとおりのサクサグリプチンの薬学的に許容される塩類、特にサクサグリプチンの安息香酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩を包含する。サクサグリプチン塩類は、当分野で周知の方法を使用してまたは米国特許６３９５７６７および７４２００７９およびＷＯ０８／１３１１４９(その全体を引用によりあらゆる目的のために本明細書に包含させる)に記載の方法を使用して製造する。本発明の方法はまた水和物および／または溶媒和物としての結晶形態のサクサグリプチンも包含する。特に、サクサグリプチンの一水和物は本発明の方法に包含される。ヘミ水和物または(２：１)サクサグリプチン：Ｈ２Ｏを含む他の水和物形態も本発明により企図される。サクサグリプチン塩類の水和物も本発明の方法により企図され、ＷＯ０８／１３１１４９に開示の結晶性塩／水和物を含む。サクサグリプチンは、ＤＰＰ４を阻害し、ヒトＤＰＰ４阻害でＫｉ＝１.３nMである。
【０１０４】
適当なＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジンおよびセルグリフロジンを含む。
【０１０５】
【化１】
2013538814.tif 000002
ダパグリフロジン
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル)−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオール
ダパグリフロジンは、米国特許６,５１５,１１７または国際公開出願ＷＯ０３／０９９８３６およびＷＯ２００８／１１６１７９に記載の方法に準じて製造できる。これらの開示は、引用によりそれらの全体をあらゆる目的のために本明細書に包含させる。ＳＧＬＴ２  ＥＣ５０＝１.１nM。
【０１０６】
【化２】
2013538814.tif 000003
ダパグリフロジン(Ｓ)ＰＧＳ
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル)−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオール(Ｓ)−プロパン−１,２−ジオール水和物(１：１：１)
ダパグリフロジン(Ｓ)−プロピレングリコール水和物(１：１：１)は、公開出願ＷＯ０８／００２８２４およびＷＯ２００８／１１６１７９に記載の方法に準じて製造できる。これらの開示は、引用によりそれらの全体をあらゆる目的のために本明細書に包含させる。ＳＧＬＴ２  ＥＣ５０＝１.１nM。
【０１０７】
【化３】
2013538814.tif 000004
ダパグリフロジン(Ｒ)ＰＧＳ
(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ)−２−(４−クロロ−３−(４−エトキシベンジル)フェニル)−６−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３,４,５−トリオール(Ｒ)−プロパン−１,２−ジオール水和物(１：１：１)
ダパグリフロジン(Ｒ)プロピレングリコール水和物(１：１：１)は、ＷＯ０８／００２８２４およびＷＯ２００８／１１６１７９に記載の方法に準じて製造できる。これらの開示は、引用によりそれらの全体をあらゆる目的のために本明細書に包含させる。ＳＧＬＴ２  ＥＣ５０＝１.１nM。
【０１０８】
本発明はまたＳＧＬＴ２阻害剤が米国特許６,４１４,１２６(引用によりその全体をあらゆる目的のために本明細書に包含させる)に記載の式(Ｉ)の化合物である製剤も企図する。本発明により企図される他のＳＧＬＴ２阻害剤は、セルグリフロジン、レモグリフロジン、エタボナート、カナグリフロジン、BI-10773およびBI-44847、ASP-1941、R-7201、LX-4211、YM-543、AVE 2268、TS-033またはSGL-0100およびＵＳ７,５８９,１９３、ＷＯ２００７００７６２８、ＥＰ２００９０１０、ＷＯ２００９０３５９６、ＵＳ２００９０３０１９８、ＵＳ７,２８８,５２８およびＵＳ２００７／０１９７６２３(引用によりそれらの全体をあらゆる目的のために本明細書に包含させる)に開示の化合物を含む。ダパグリフロジンに加えて、次のＳＧＬＴ２阻害剤が好ましい：
【化４】
2013538814.tif 000005
【実施例】
【０１０９】
実施例１
サクサグリプチン錠２.５mgを１日間６０℃／７５％ＲＨに曝露し、続いて、乾燥剤を入れ、誘導密封した高密度ポリエチレン容器(ＨＤＰＥ容器)で３０℃／６５％ＲＨで１２ヶ月間保存した。
対照試験において、サクサグリプチン錠を、ＨＤＰＥ容器中、３０℃／６５％ＲＨで１２ヶ月間、予め６０℃／７５％ＲＨに曝露することなく保存した。
曝露した錠剤のＮＦＡレベルは、曝露していない錠剤より顕著に高かった(〜０.４−０.５％ｗ／ｗ(サクサグリプチン)対＜０.０５％ｗ／ｗ)。両者のＣＡレベルは同等であった(〜０.０５％ｗ／ｗ(サクサグリプチン))。
【０１１０】
実施例２
サクサグリプチン第二層コーティング懸濁液の製造工程に従って、Opadry(登録商標)II白色の４バッチを使用して、水中１７.５％ｗ／ｗ濃度のコーティング懸濁液を調製し、塩酸を使用してｐＨ２.０±０.３に調節した。懸濁液を室温(〜２５℃)で８日間または１４日間保存した。誘導体化ガスクロマトグラフィー(ＧＣ)法により総ホルミル種レベルを分析した。結果を表１に示す。
【０１１１】
【表１】
2013538814.tif 000006
表１のデータは、全Opadry(登録商標)II白色バッチについてコーティング物質の懸濁液中のギ酸レベルの顕著な上昇を示す。販売業者により推奨され、医薬品製造の常法によるこのデータの保存維持時間７２時間への換算は、ギ酸レベルの１〜２倍上昇を示す。
【０１１２】
実施例３
錠剤中のＮＦＡ形成に対するOpadry懸濁液の待機保存の影響
サクサグリプチン第二層コーティング懸濁液の製造工程に従って、Opadry(登録商標)II白色粉末を水に１７.５％ｗ／ｗ濃度で分散させ、塩酸を使用してｐＨ２.０±０.３に調節した。このOpadry懸濁液を使用して、上の実施例１に記載した第三層コーティング法を実施してサクサグリプチン錠２.５mgを製造し、その間懸濁液を、１例について各層最大７２時間(日常的な製造で許容される最大待機保存)待機させ、他例では最大１２時間(日常的な製造で可能な最短保存)待機させた。前の例では、懸濁液を最初のコーティング前に４８時間待機させ、懸濁液の総待機保存時間(コーティング終了まで)を最大７２時間とした。後の例では、コーティングを懸濁液製造直後に開始し、懸濁液の総保存時間(コーティング終了まで)を最大１２時間とした。被覆錠剤を、乾燥剤を入れ、吸引密閉したＨＤＰＥ容器に包装した。包装医薬品製品を４０℃、７５％ＲＨで６ヶ月間または５０℃で１ヶ月間保存し、不純物を分析した。この試験の結果を表２に示す。
【０１１３】
【表２】
2013538814.tif 000007
【０１１４】
４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間保存後、製品製造中７２時間、室温で保持した医薬品のＮＦＡレベルはサクサグリプチンの０.２４％ｗ／ｗであり、製品製造中１２時間保持した医薬品のＮＦＡレベルは０.０６％ｗ／ｗであった。同様に、５０℃で１ヶ月間保存後、製品製造中７２時間、室温で保持した医薬品のＮＦＡレベルはサクサグリプチンの４.１６％ｗ／ｗであり、製品製造中１２時間保持した医薬品のＮＦＡレベルは＜０.０５％ｗ／ｗであった。
異なる待機時間のバッチ間の％ＣＡおよび総不純物を比較して、ＮＦＡは懸濁液の待機時間の関数として増加する主分解産物であることが判明した。これらのデータは、製品製造中の懸濁液の待機時間が、医薬品保存中のＮＦＡの成長に影響することを示した。
【０１１５】
実施例４
Opadryフィルムのホルムアルデヒドおよびギ酸レベル減少における抗酸化剤の相対的効果
Opadry(登録商標)II白色粉末を塩酸含有水に溶解し、ｐＨ２.０±０.３に調節した。５００μLのコーティング懸濁液を５mLシンチレーションバイアルに分配した。開放バイアルを一夜、４０℃に維持して、フィルムを形成させた。バイアルにゴム栓をし、密閉した。密閉バイアルを６０℃で５日間維持し、ＧＣ法によりホルムアルデヒドおよびギ酸レベルを分析した。
並行実験で、０.２％ｗ／ｖ脂質可溶性抗酸化剤(ＢＨＴ)または２％ｗ／ｖ  水溶性抗酸化剤(アスコルビン酸または没食子酸プロピル)を含むOpadry懸濁液ｃを調製し、同様に処理した。これらの濃度は、各抗酸化剤の推奨使用濃度の最大値であり、それらの最大効果を試験するために使用した。この試験の結果を表３に示す。
【０１１６】
【表３】
2013538814.tif 000008
水溶性抗酸化剤含有サンプル中のホルムアルデヒドおよびギ酸のレベルは、脂質可溶性抗酸化剤含有サンプルより顕著に低いことが判明した。これらの結果は、水溶性抗酸化剤による酸化工程の顕著な阻害を示す。
【０１１７】
ＢＨＡ、ＢＨＴ、アスコルビン酸および没食子酸プロピルの水溶性を下の表４に示す。
【表４】
2013538814.tif 000009
【０１１８】
実施例５
コーティング剤
経口固体投与形態、例えば即時放出錠剤のフィルムコーティング用の典型的コーティング剤を表５に例示する。
【表５】
2013538814.tif 000010
【０１１９】
本発明の知見に基づき、Ｎ−ホルミル化に感受性である１級または２級アミンである活性医薬成分を含む経口固体投与形態、例えば即時放出錠剤のフィルムコーティング用の提案される典型的コーティング剤を表６に例示する。
【表６】
2013538814.tif 000011
【０１２０】
実施例６
コア中に薬物が存在する錠剤
本明細書に開示する知見はまた錠剤のコアに薬物が存在する経口固体投与形態にも適用可能である。本発明の製剤を、ギ酸またはホルミル化種、例えばギ酸エステル類または無水物と反応する薬物に使用できる。水溶性抗酸化剤を、種々の残存レベル(５ppm以上の範囲)のギ酸または種々のホルミル化種を含む製剤に添加し得る。製剤は、ホルミル化種を最初から含むおよび／または２日間〜３ヶ月間の期間、高温(例えば４０℃〜６０℃)および／または多湿(例えば７５％ＲＨ〜９５％ＲＨ)条件での保存により形成するものであり得る。本錠剤は被覆されていても、被覆されていなくてもよい。錠剤が被覆されているならば、本発明で提案される抗酸化剤を錠剤のコーティングまたはコアまたは両者に使用できる。
【０１２１】
このような被覆即時放出錠剤の例を表７に挙げる。本発明の発見に基づき、表７に記載する例について提案される製剤組成は水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロールまたはチオグリコール酸を含む。本抗酸化剤を錠剤のコア(表８)、コーティング物質(表９)または両者(表１０)に包含させ得る。さらに、１種を超える水溶性抗酸化剤を同時に用いることができる。これは、製剤中の個々の抗酸化剤の量を減らすために行い得る。
【０１２２】
水溶性抗酸化剤と水不溶性抗酸化剤の組み合わせも使用し得る。これは、抗酸化剤が異なる反応性および／または安定性を有するときに使用し得る。例えば、懸濁液製剤への水溶性抗酸化剤の取り込みは懸濁液待機時間中のあらゆるホルミル化種の増加を阻止し、コーティング物質への水不溶性抗酸化剤の使用は、固体状態でのホルミル化種の増加を阻止する。これらの抗酸化剤を医薬品製剤で使用し得る濃度範囲を表１１に記載する。
【０１２３】
【表７】
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＊使用し得るレベル(総コーティング物質、コア錠剤重量または総錠剤重量中の％ｗ／ｗ)
【０１２４】
【表８】
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＊使用し得るレベル(総コーティング物質、コア錠剤重量または総錠剤重量の％ｗ／ｗ)
【０１２５】
【表９】
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＊使用し得るレベル(総コーティング物質、コア錠剤重量または総錠剤重量の％ｗ／ｗ)
【０１２６】
【表１０】
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＊使用し得るレベル(総コーティング物質、コア錠剤重量または総錠剤重量の％ｗ／ｗ)
【０１２７】
【表１１】
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【０１２８】
実施例７
サクサグリプチン錠剤
サクサグリプチン錠剤を、三層コーティング工程でプラセボコア錠剤をポリビニルアルコール(ＰＶＡ)ベースのOpadryコーティング物質でコーティングして、コーティング物質にサクサグリプチンを混入することにより製造する。本発明によるサクサグリプチン錠剤の製剤組成を表１２に記載する。本組成物は、２.５mgsのサクサグリプチン投与量を反映する。種々の投与量のサクサグリプチン錠剤は、有効医薬物質の負荷ならびに添加物組成および総錠剤重量の修飾により製造できる。
【０１２９】
【表１２】
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【０１３０】
実施例８
サクサグリプチン／メトホルミン即時放出型固定投与量錠剤
サクサグリプチン／塩酸メトホルミン即時放出(Ｓａｘａ／Ｍｅｔ  ＩＲ)錠剤を、三層コーティング工程でＭｅｔ  ＩＲコア錠剤をＰＶＡベースのOpadryコーティング物質でコーティングして、コーティング物質にサクサグリプチンを混入することにより製造する。Ｓａｘａ／Ｍｅｔ  ＩＲ錠剤の製剤組成を表１３に記載する。本組成物はサクサグリプチン投与量２.５mgおよび塩酸メトホルミン投与量５００mgを反映する。他の固定用量組み合わせ製品は、有効医薬物質の負荷ならびに錠剤のコアまたはコーティングにおける添加物の組成および総錠剤重量の修飾により製造できる。
【０１３１】
【表１３】
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【０１３２】
実施例９
サクサグリプチン／メトホルミン徐放型固定投与量錠剤
サクサグリプチン／塩酸メトホルミン徐放型(Ｓａｘａ／Ｍｅｔ  ＸＲ)錠剤を、三層コーティング工程でＭｅｔ  ＸＲコア錠剤をＰＶＡベースのOpadryコーティング物質でコーティングして、コーティング物質にサクサグリプチンを混入することにより製造する。Ｓａｘａ／Ｍｅｔ  ＸＲ錠剤の製剤組成を表１４に記載する。本組成物はサクサグリプチン投与量２.５mgおよび塩酸メトホルミン投与量５００mgを反映する。他の固定用量組み合わせ製品は、有効医薬物質の負荷ならびに錠剤のコアまたはコーティングにおける添加物の組成および総錠剤重量の修飾により製造できる。
【０１３３】
【表１４】
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【０１３４】
実施例１０
液体および半固体製剤
本発明の製剤はまた経口、外用または非経腸使用を対象とし得る液体製剤にも適用できる。これらの製剤は溶液、懸濁液、エマルジョン、軟膏、ゲル、坐薬、自己乳化系、自己マイクロエマルジョン化系および他の半固体投与形態を含み得る。本発明の液体製剤は、ギ酸またはホルミル化種、例えばギ酸エステル類または無水物と反応する薬物に使用できる。水溶性抗酸化剤を、一定残存レベルのギ酸または種々のホルミル化種(５ppm以上の範囲)を含む製剤に添加し得る。製剤は、ホルミル化種を最初から含むおよび／または２日間〜３ヶ月間の期間、高温(例えば４０℃〜６０℃)および／または多湿(例えば７５％ＲＨ〜９５％ＲＨ)条件での保存により形成するものであり得る。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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