(57)【要約】本発明は、高い水溶性を有する抗ヒスタミン剤である、化合物ＩＩに関する。本発明は、その医薬製剤およびその調製プロセスにも関する。2013530998.tif 000016
2013530998.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
2013530998.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
治療に用いられる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アレルギー性障害の治療に用いられる請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
アレルギー性鼻炎または蕁麻疹の治療に用いられる請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
水性液体医薬組成物である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
０．０１ｇ／Ｌ〜１０ｇ／Ｌの請求項１に記載の化合物を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
経口使用を意図する、請求項５〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
第２抗ヒスタミン剤を含む、請求項５〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第２抗ヒスタミン剤がロラタジン、デスロラタジン、ルパタジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、フェニラミン、セチリジン、エバスチン、プロメタジン、クロルフェニラミンおよびレボセチリジン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記第２抗ヒスタミン剤がルパタジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の調製プロセスであって、式Ｉの化合物を式ＩＩＩの化合物と溶媒中で反応させるステップを含み、式中、ＬＧが脱離剤である、プロセス。
【化２】
2013530998.tif 000014
【請求項１３】
前記溶媒がアルコール、水、アルコールおよび水の混合物ならびに水および極性非プロトン性溶媒の混合物から選択される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記溶媒がアルコールである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の調製プロセスであって、式Ｉの化合物をフマル酸と酸性条件下で反応させるステップを含む、プロセス。
【化３】
2013530998.tif 000015
【請求項１６】
アレルギー性障害の治療方法であって、それを必要とする対象に該障害を治療するのに効果的な量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１７】
前記アレルギー性障害が蕁麻疹である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アレルギー性障害がアレルギー性鼻炎である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は新規抗ヒスタミン剤およびその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ルパタジン（Ｉ）は認可された抗ヒスタミン剤であり、ＩＵＰＡＣ名８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［（５−メチル−３−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン、遊離塩基のＣＡＳ番号１５８８７６−８２−５および以下の化学式：
【化１】
2013530998.tif 000003
を有する。
【０００３】
ルパタジンは欧州特許第ＥＰ０５７７９５７号に開示されている。ルパタジンは現在、１０ｍｇタブレットで成人およびティーンエイジャーのアレルギー性鼻炎および蕁麻疹の治療のためのフマル酸ルパタジンとして市販されている。フマル酸ルパタジンは最初スペイン特許出願第ＥＳ２０８７８１８号に開示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許第ＥＰ０５７７９５７号
【特許文献２】スペイン特許出願第ＥＳ２０８７８１８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ヒスタミンＨ１受容体を阻害する新規化合物、すなわち抗ヒスタミン剤を提供することは常に望ましい。さらに、異なる医薬剤形に適したものにする特性を有する新規化合物を提供することは常に望ましい。
【０００６】
フマル酸ルパタジンは低い水溶性（２．９ｍｇ／ｍＬ）を有し、抗ヒスタミン剤で治療することができる疾患の治療のための液体製剤を容易に調製するため、高い溶解性を有する抗ヒスタミン剤を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は構造式ＩＩ：
【化２】
2013530998.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、治療に用いられる式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、アレルギー性障害の治療に用いられる式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、アレルギー性鼻炎または蕁麻疹の治療に用いられる式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、アレルギー性障害の治療方法であり、それを必要とする対象に該障害を治療するのに効果的な量の式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、アレルギー性障害の治療のための式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用である。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、式ＩＩの化合物の調製プロセスであり、式Ｉの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させるステップを含み、式中、ＬＧは脱離基である。好適な実施形態では、反応は溶媒中で行われる：
【化３】
2013530998.tif 000005
【００１５】
本発明のさらなる実施形態は、式ＩＩの化合物の調製プロセスであり、式Ｉの化合物をフマル酸と酸性条件下で反応させるステップを含む：
【化４】
2013530998.tif 000006
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。式ＩＩの化合物は抗ヒスタミン剤である（実施例２参照）。
【化５】
2013530998.tif 000007
【００１７】
化合物ＩＩは互変異性型で存在することができる、すなわち以下に示すように異なる位置に水素原子を有する。式ＩＩの化合物のすべての互変異性型を本明細書に含む。
【化６】
2013530998.tif 000008
【００１８】
さらに、本発明者らは化合物ＩＩが高い水溶性（＞５０ｇ／Ｌ）を示すことも見出したが、これは水性液体製剤の容易な調製を可能にするので、非常に望ましい特徴である。
【００１９】
抗ヒスタミン剤として、化合物ＩＩは、アレルギー性障害（例えばアレルギー性鼻炎、結膜炎、掻痒症、蕁麻疹、皮膚炎）、喘息およびアナフィラキーショックのようなヒスタミンが介在する疾患の治療に有用である。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、治療に用いられる式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、アレルギー性障害の治療に用いられる式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩である。別の実施形態は、アレルギー性障害はアレルギー性鼻炎または蕁麻疹である。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、アレルギー性障害の治療方法であり、それを必要とする対象、とくに人間に、該障害を治療するのに効果的な量の式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。別の実施形態では、アレルギー性障害は蕁麻疹またはアレルギー性鼻炎である。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、アレルギー性障害の治療のための式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用である。別の実施形態では、アレルギー性障害はアレルギー性鼻炎または蕁麻疹である。
【００２４】
本明細書を通して、「治療」または「治療する」の語は、障害の原因または作用を除去、低減または改善することを意味する。本発明の目的のため、治療としては、これらに限定されないが、障害の１つ以上の症状の軽減、改善または除去；障害の程度の減弱；障害の状態の安定化（すなわち悪化させないこと）；障害進行の遅延または緩慢化；障害状態の改善または一時的緩和；ならびに障害の（部分または完全）寛解が挙げられる。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」の語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なく、医療診断に応じてヒトおよび他の哺乳類の組織と接触させて用いるのに適した塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。賦形剤は、組成物の他の成分と相溶性である、またはそのレシピエントに対して有毒でないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される賦形剤は当技術分野において周知である。例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００５，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ，  Ｐａｕｌ  Ｊ．Ｓｈｅｓｋｅｙ，  Ｓｉaｎ  Ｃ．  Ｏｗｅｎ，  ＩＳＢＮ−１０：  １５８２１２０５８７を参照されたい。
【００２７】
本発明の化合物は、いずれかの医薬製剤の形態で投与することができ、その性質は、周知のように、活性化合物の性質およびその投与経路によって決まるだろう。いずれの投与経路、例えば経口、非経口、経鼻、経眼、および局所投与を用いてもよい。
【００２８】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、顆粒およびカプセルが挙げられる。いずれかの例では、製造方法は、活性化合物の賦形剤との単純な混合物、乾燥造粒または湿式造粒に基づく。これらの賦形剤は、例えば、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトールまたはリン酸水素カルシウムのような希釈剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはポビドンのような結合剤；カルボキシメチルデンプンナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムのような分解剤；および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような潤滑剤とすることができる。錠剤は、消化管におけるそれらの分解および吸収を遅延し、それにより長期にわたる持続的作用をもたらす目的で、またはそれらの官能特性もしくはそれらの安定性を単純に向上させるため、既知技術を用いることにより適切な賦形剤でさらにコーティングすることができる。活性化合物は、天然または合成フィルムコーティング剤を用い、不活性ペレット上にコーティングすることにより組み入れることもできる。軟質ゼラチンカプセルも可能であり、その中で活性化合物は水または油性媒体、例えばココナツ油、鉱油またはオリーブ油と混合される。
【００２９】
水の添加により経口懸濁剤に調製される粉末および顆粒は、活性化合物を分散または湿潤剤；懸濁剤および防腐剤と混合することにより得ることができる。他の賦形剤、例えば甘味、香味および着色剤も添加することができる。
【００３０】
経口投与のための液体形態としては、精製水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（マクロゴール）およびプロピレングリコールのような、一般的に用いられる不活性希釈剤を含有するエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。前記組成物は湿潤、懸濁、甘味、香味剤、防腐剤および緩衝剤のようなコアジュバントを含有することもできる。
【００３１】
注射剤は、本発明によると、非経口投与のため、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたは植物油のような水性または非水性溶媒中に、無菌溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む。これらの組成物は、湿潤、乳化、分散剤および防腐剤のようなコアジュバントを含有することもできる。それらはいずれかの既知の方法により殺菌する、または無菌固体組成物として調製することができ、これは使用直前に水またはその他の無菌注射媒体に溶解される。無菌材料から出発し、それらをすべての製造プロセスを通してこの条件下に維持することも可能である。
【００３２】
本発明の化合物はその局所投与用に製剤することもでき、これは目、皮膚および腸管のような、この経路によって到達可能な領域または臓器において起こる病理を治療する。製剤としては、化合物が適切な賦形剤中に分散または溶解されるクリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液およびパッチが挙げられる。
【００３３】
経鼻投与のため、または吸引のため、化合物はエアロゾルとして製剤することができ、適切な推進剤を用いて便利に放出することができる。
【００３４】
投与量および投与回数は、治療する疾患の性質および重症度、患者の年齢、一般的な症状および体重、ならびに投与経路、等によって決まるだろう。適切な投与量範囲の代表的な例は１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇであり、一回または分割量として投与することができる。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む水性液体医薬組成物である。１つの実施形態では、前記水性液体医薬組成物は０．０１ｇ／Ｌ〜１０ｇ／Ｌの式ＩＩの化合物を含む。別の実施形態では、水性液体医薬組成物は経口使用を意図する。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であり、第２抗ヒスタミン剤をさらに含む。抗ヒスタミン剤はヒスタミンＨ１受容体を阻害する化合物である。文献において既知のいずれかの抗ヒスタミン剤を第２抗ヒスタミン剤として用いることができる。特定の実施形態では、第２抗ヒスタミン剤はロラタジン、デスロラタジン、ルパタジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、フェニラミン、セチリジン、エバスチン、プロメタジン、クロルフェニラミンおよびレボセチリジン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。さらに好適な実施形態では、第２抗ヒスタミン剤はルパタジンまたはその薬学的に許容される塩、とくにフマル酸ルパタジンである。
【００３７】
本発明のさらなる実施形態は、式ＩＩの化合物の調製プロセスであり、式Ｉの化合物を式ＩＩＩの化合物と溶媒中で反応させるステップを含み、式中、ＬＧは脱離基である：
【化７】
2013530998.tif 000009
【００３８】
好適には、溶媒はアルコール、水、アルコールおよび水の混合物、ならびに水および極性非プロトン性溶媒の混合物から選択される。極性非プロトン性溶媒は、その分子中で電荷の分離を示し、水素イオンを別の化合物と交換することができない溶媒である。いずれの極性非プロトン性溶媒を用いることもできる。特定の実施形態では、極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトン等である。いずれかの液体アルコールを反応温度で用いることができる。１つの実施形態では、アルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール等である。１つの実施形態では、反応は溶媒としてアルコールを用いて行う。反応は室温から溶媒の沸点までの温度で行うことができる。
【００３９】
上記のように、ＬＧは脱離基である。脱離基は、異方性結合切断において２つの電子を保持する分子の一部である。文献に開示されるいずれの脱離基も原則として用いることができる。適切な脱離基としては、ハロゲン原子（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）；Ｒ１がＣＦ３、メチル、トリルまたはＦである、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ１、等が挙げられる。さらなる脱離基はＳｍｉｔｈ，  Ｍａｒｃｈ．  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６ｔｈ  ｅｄ．  （ｐｇ．５０１−５０２）に開示されている。
【００４０】
本発明のさらなる実施形態は、式ＩＩの化合物の調製プロセスであり、式Ｉの化合物をフマル酸と酸性条件下で反応させるステップを含む。
【化８】
2013530998.tif 000010
【実施例】
【００４１】
以下の実施例は本発明の範囲を例示する。
【００４２】
［実施例１］
化合物ＩＩの調製
【化９】
2013530998.tif 000011
１０００ｍＬフラスコ中で３５ｇ（０．０８４ｍｏｌ）のルパタジン（Ｉ）を２６０ｍＬのエタノールに溶解した。その溶液に、１６．１ｇ（０．０８７ｍｏｌ）のブロモコハク酸を添加し、混合物を室温で一晩反応させた。混合物を体積の半分まで濃縮し、室温で５日間反応させた。
【００４３】
溶媒を真空除去し、固体をエタノールおよびエタノール：水：アンモニア混合物で洗浄した。次に、これを９：１：１のエタノール：アンモニア：水混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００４４】
最終的に４．５１ｇ（０．００８５ｍｏｌ、９．７％収率）の所望の生成物（ＩＩ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．７１（幅広シグナル、２Ｈ）、８．３１（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、４Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝３．２９Ｈｚ、Ｊ＝１１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ、４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５．４３ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：１７６．３５、１７２．２０、１５８．７３、１４７．００、１４４．６５、１４３．３１、１４３．２６、１４１．１５、１４０．０３、１３９．６９、１３９．４７、１３８．６５、１３８．６２、１３５．８５、１３４．０６、１３３．７２、１３１．９１、１３０．３３、１２７．０１、１２４．０８、７５．８１、５９．３６、５５．４７、５５．４２、４２．３０、３２．７５、３２．０３、３１．８１、３１．７７、１８．３８
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１２、１５８７、１４７４、１４３７、１３７９、１１７６、１０８６、９９２、８７４、８２９、６６３ｃｍ−１
ＥＡ：予測（Ｃ３０Ｈ３０ＣＩＮ３Ｏ４・ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）：Ｃ６３．５４；Ｈ６．２２；Ｎ９．８８
観測：Ｃ６３．４７；Ｈ６．４１；Ｎ９．６１
【００４５】
［実施例２］
化合物ＩＩのヒスタミンＨ１受容体阻害能の測定
化合物ＩＩの抗Ｈ１活性を、標準的なＨ１結合アッセイを用いて測定した。試験はＳｍｉｔ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９６  １１７（６），  １０７１−１０８０）に基づく手順に従って行った；結合はヒトＨ１受容体を発現する組換ＨＥＫ−２９３細胞上で行った。対照化合物は１ｎＭの［３Ｈ］−ピリラミンだった。組換ＨＥＫ−２９３誘導膜を異なる濃度の化合物ＩＩの存在下で［３Ｈ］−ピリラミンと２２℃で６０分間培養した。測定はシンチレーションカウンティングを用いて行った。
【００４６】
化合物ＩＩはこのアッセイにおいて０．３７μＭのＩＣ５０値を示した。
【００４７】
［実施例３］
化合物ＩＩの液体製剤
【表１】
2013530998.tif 000012
前記製剤は化合物ＩＩをプロピレングリコールに溶解することにより調製される；これは「活性溶液」である。他の賦形剤は水に溶解され、これは「賦形剤溶液」である。両方の溶液を完全に溶解した後、それらを混合し、さらに所望の体積まで水を添加する。
【手続補正書】
【提出日】平成25年2月19日(2013.2.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
2013530998.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
治療に用いられる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アレルギー性障害の治療に用いられる請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
アレルギー性鼻炎または蕁麻疹の治療に用いられる請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
水性液体医薬組成物である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
０．０１ｇ／Ｌ〜１０ｇ／Ｌの請求項１に記載の化合物を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
経口使用を意図する、請求項５〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
第２抗ヒスタミン剤を含む、請求項５〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第２抗ヒスタミン剤がロラタジン、デスロラタジン、ルパタジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、フェニラミン、セチリジン、エバスチン、プロメタジン、クロルフェニラミンおよびレボセチリジン、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記第２抗ヒスタミン剤がルパタジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の調製プロセスであって、式Ｉの化合物を式ＩＩＩの化合物と溶媒中で反応させるステップを含み、式中、ＬＧが脱離剤である、プロセス。
【化２】
2013530998.tif 000018
【請求項１３】
前記溶媒がアルコール、水、アルコールおよび水の混合物ならびに水および極性非プロトン性溶媒の混合物から選択される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記溶媒がアルコールである、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の調製プロセスであって、式Ｉの化合物をフマル酸と酸性条件下で反応させるステップを含む、プロセス。
【化３】
2013530998.tif 000019
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物を有効成分として含むアレルギー性障害の治療剤。
【請求項１７】
前記アレルギー性障害が蕁麻疹である、請求項１６に記載の治療剤。
【請求項１８】
前記アレルギー性障害がアレルギー性鼻炎である、請求項１６に記載の治療剤。
【請求項１９】
アレルギー性障害の治療に用いられる請求項５〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記アレルギー性障害が蕁麻疹である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記アレルギー性障害がアレルギー性鼻炎である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2013530998.tif 000020
2013530998.tif 000021
2013530998.tif 000022