(57)【要約】  ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体、及び放出制御賦形剤を含む単位であって；前記単位が０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、単位。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって；前記単位が、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、単位。
【請求項２】
前記単位が、錠剤、顆粒、丸薬；又は２若しくはそれを超える組み合わせの形態である、請求項１に記載の単位。
【請求項３】
前記医薬的に許容される塩が、メシル酸ネラメキサンである、請求項１又は２に記載の単位。
【請求項４】
前記単位が、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体からなる固体マトリックスを含み；前記固体マトリックスが、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされる（ｃｏａｔｅｄ）、請求項１〜３のいずれか一項に記載の単位。
【請求項５】
前記単位が、前記固体マトリックスに埋め込まれる又は分散される、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み；前記固体マトリックスが前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の単位。
【請求項６】
前記単位が、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤に埋め込まれる又は分散される、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の単位。
【請求項７】
前記単位が、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤に埋め込まれる又は分散される、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み；前記固体マトリックスが、少なくとも一つの更なる放出制御賦形剤でコートされ；前記放出制御賦形剤が同一の賦形剤でも、又は互いに異なってもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の単位。
【請求項８】
前記単位が、固体マトリックス、及び前記固体マトリックス上に被覆される（ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ）、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含み；前記固体マトリックス、及び前記被覆されたネラメキサン、医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体は、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の単位。
【請求項９】
前記少なくとも一つの放出制御賦形剤が、水膨潤性及び／又は不水溶性及び／又は多孔質性ポリマーである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の単位。
【請求項１０】
前記少なくとも一つの放出制御賦形剤と、前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体の重量比が、１５：１〜１３：１である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の単位。
【請求項１１】
前記少なくとも一つの放出制御賦形剤が、投与において、欧州薬局方ＥＰ５に従って決定されるように、前記活性薬剤の最大８０重量％が前記錠剤から１時間以内に放出されるように選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の単位。
【請求項１２】
最大５０重量％が放出される、請求項１１に記載の単位。
【請求項１３】
前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤が、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらが互いに異なる、請求項４、５、７、又は８に記載の単位。
【請求項１４】
前記単位が、請求項５に定義される単位である、請求項１３に記載の単位。
【請求項１５】
前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤、及び前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤が、ポリアクリレート及び／又はポリメタクリレートから選択される少なくとも一つのポリマーである、請求項１３又は１４に記載の単位。
【請求項１６】
前記ポリアクリレート及び／又はポリメタクリレートが、イオン性ポリアクリレート及び／又はイオン性ポリメタクリレート及び／又はそれらの２若しくはそれを超える混合物である、請求項１５に記載の単位。
【請求項１７】
前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤が、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、及び／又はエチルセルロースから選択されるポリマーであり；前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤が、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、多糖及びそれらの誘導体、酢酸フタル酸セルロース、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシエチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギネート、カラギーン、ガラクトマンナン、トラガカント、アガー、アカシア、ジェラン、グアーガム、アラビアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ペクチン、シェラック、カルボキシメチルアミロペクチン、キトサン、無水マレイン酸コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、及びポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、架橋されたポリアクリル酸及びそれらの誘導体；ブロックコポリマー及びグラフトポリマーを含む前述のポリマーのコポリマー；例えば蜜ろう、中鎖及び長鎖脂肪酸の天然若しくは合成のモノ−、ジ−、トリグリセリド、例えば硬化植物油、カルナバ・ワックス、石油ワックス、微結晶性ワックス、長鎖脂肪酸、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸及び脂肪アルコールのエステルを含む脂質及びワックス；並びにそれら化合物の任意の混合物から選択されるポリマーである、請求項１３又は１４に記載の単位。
【請求項１８】
前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤が、ポリアクリレート及び／又はポリメタクリレート及び／又はそれらの２若しくはそれを超える混合物から選択される、請求項１７に記載の単位。
【請求項１９】
前記ポリ（メタ）アクリレートが、非イオン性ポリ（メタ）アクリレートである、請求項１７又は１８に記載の単位。
【請求項２０】
前記ポリ（メタ）アクリレートが、ポリ（メタ）アクリレートのエステルである、請求項１９に記載の単位。
【請求項２１】
前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の単位。
【請求項２２】
前記少なくとも一つの第一の放出制御剤がエチルセルロースである、請求項１７に記載の単位。
【請求項２３】
前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤がポリビニルアルコール又はポリ酢酸ビニルである、請求項２２に記載の単位。
【請求項２４】
少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤と少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤の重量比が、２０：１〜１：１；又は１５：１〜２：１の範囲である、請求項１３〜２３のいずれか一項に記載の単位。
【請求項２５】
少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤の重量が、単位の合計重量に基づいて２〜２５％の範囲である、請求項１３〜２４のいずれか一項に記載の単位。
【請求項２６】
前記コーティングが、サブコーティング、固着防止剤、及び／又は可塑剤を更に含む、請求項１３〜２５のいずれか一項に記載の単位。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に定義される少なくとも一つの単位を含む、又は複数単位剤形である、改変された放出剤形。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の少なくとも二つの単位を含む錠剤であって、前記単位は、顆粒及び／又は丸薬である、錠剤。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか一項に定義される少なくとも一つの単位を含む、又は請求項２７に定義される改変された放出剤形を含む、又は請求項２８に定義される少なくとも一つの錠剤を含む、カプセル又はスティックパック。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ネラメキサンの改変された放出剤形に関する。前記改変された放出剤形は、複数単位剤形、例えば錠剤、顆粒、及び丸薬でもよい。斯かる形態は、特に経口投与に適している。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ネラメキサン、別称１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサンは、耳鳴りを含む様々な疾患の治療に有用であることが分かっている。ネラメキサンは、経口投与後、治療的に有効であるようにみえる。典型的に、ネラメキサンは、連続治療の間、治療的に有効な血漿濃度が維持され、血漿レベルの変動を限定することを確実にするために、少なくとも１日２回投与される。
【０００３】
改変された放出固体経口剤形は、延長された時間間隔に亘り治療的に有効な血漿レベルを維持し、及び／又は活性成分の他の薬物速度論的特性を改変するために、同様に延長された時間間隔に亘り活性成分の改変された放出を可能にする。
【０００４】
国際公開第２００７／０６２８１５Ａ１号は、ネラメキサンの治療的有効量、及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む経口用の改変された放出剤形を提案する。
【０００５】
国際公開第２００７／００９６９１号は、マイクロ錠剤の形態で、抗−依存性薬剤、例えばネラメキサンと組み合わせた特定のピラゾール誘導体の混合物を提案する。
【０００６】
欧州特許第１６８４７２９号明細書は、制御された活性成分放出のための複数層医薬品形態を提案する。ネラメキサンは、様々な他の化合物の中で活性成分として言及される。
【０００７】
米国特許出願公開第２００７／０２３１３９７Ａ１号明細書は、安定的な活性成分放出プロファイルを有する医薬品形態を提案する。ネラメキサンは、様々な他の化合物の中で活性成分として言及される。
【０００８】
米国特許出願公開第２００８／０３１２５８７Ａ１号明細書は、認知症患者に固体を経口投与するためのシステムを提案する。認知症治療剤は、ネラメキサンでもよい。
【０００９】
国際公開第２００９／０３３６４９号は、ネラメキサンを用いた間隔及び／又は維持療法に関し、ここでネラメキサンは、例えばポリグリコール酸に基づくマイクロスフェア、又はマイクロカプセルに導入されてもよい。
【００１０】
米国特許出願公開第２００７／０１４１１４８号明細書は、ネラメキサンの経口用の改変された放出剤形に関する。
【００１１】
米国特許出願公開第２００６／００２９９９号明細書は、１−アミノシクロヘキサン、例えばネラメキサンの即時放出剤形に関する。
【００１２】
国際公開第２００６／０５８０５９号は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばメマンチンを対象に投与するための方法及び組成物に関する。
【００１３】
国際公開第２００６／１３８２２７号は、メマンチンを含む即時放出剤形に関する。
【００１４】
改変された放出剤形はまた、他の活性薬剤で知られている。放出制御賦形剤を含むミニ錠剤は、例えば原発性（突発性）てんかんの治療のための薬剤である、ｏｒｆｉｒｉｌ（登録商標）で知られている。
【００１５】
放出剤形は、単一単位（分割されていない製剤）、又は複数単位（分割されている製剤）剤形のいずれかで利用可能である。単一単位剤形は、通常、薬物が固体マトリックスを介して溶出又は分散し、薬物の放出が、マトリックス中の好適な充填剤を組み込むことにより、又は膨潤性若しくは非膨潤性ポリマーフィルム（単数又は複数）でマトリックスをコートすることにより制御又は持続する、拡散制御システムを意味する。前者の場合は、マトリックスを介した薬物の拡散が律速段階である、モノリシックシステムとして知られている。ポリマーから作られるモノリシック調製では、薬物放出は、一般的にポリマーマトリックスの膨潤速度により支配される。二番目の場合では、システムのポリマーコーティング又は層を介した薬物の拡散が律速段階である。
【００１６】
複数単位剤形は、単一単位製剤中で薬物−賦形剤、又は薬物−薬物相互作用が起こりうる場合、必須である。それらは、胃腸管を通る輸送時間において単一単位剤形よりも少ない分散（ｖａｒｉａｎｃｅ）を有することが知られている。複数単位剤形は、通常、サブ単位、例えば顆粒、丸薬、又はミニ錠剤に基づく。それらは、通常、ＧＩ管の水性媒体中ですくに分解する、硬ゼラチンカプセルで輸送され、又は錠剤に転換され、改変された放出単位を放出する。
【００１７】
複数単位剤形は、単一単位システムを超える利点と欠点を提供し得る。一方では、複数単位形態は、より予測可能な胃内容排出、栄養状態にあまり依存しない胃内容排出、消化管における分散の高い程度、吸収の低い変動性、用量ダンピングの低いリスクを与え得る。他方では、複数単位調製物は、いくつかの欠点を示す。それらの製造は、より複雑で、より高価であり、ゼラチンカプセルの充填は、特に異なるサブ単位が含まれる場合に遂行することが困難で有り、ミニ錠剤の調製プロセスは、錠剤化機械の更なるケア及び微調整を必要とする。
【００１８】
もっとも、二つの製剤（単一及び複数単位）の特有の利点についての議論は、文献において長い間行なわれており、それは、現在までこれらの製剤の性能について何らかの明確な結論は出ておらず、挙動における違いは議論の余地がある（ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２０００；１（４）：ａｒｔｉｃｌｅ  ３４）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
発明の目的
広いｐＨ範囲に亘る水性媒体におけるネラメキサンの高い可溶性、及びヒト胃腸管における高い浸透性のために、挑戦的で継続的な必要性は、対象期間に亘り信頼できる遅い吸収を容易にする、ネラメキサン又はその医薬的に許容される塩を含む改変された放出製剤について、存在する。特に、１日１回投与に好適であり、良好な耐容性を示し、従って反復投与を不要にする、ネラメキサンの改変された放出剤形についての必要性が存在する。更に、頑強であり、その溶出挙動が消化の状態又は胃腸管を通過する剤形に依存しない、ネラメキサンの改変された放出剤形についての必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
発明の概要
これらの目的は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位であって；前記単位は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、単位により達成される。
【００２１】
一つの実施形態では、前記単位は、錠剤、顆粒、若しくは丸薬；又は２若しくはそれを超えるそれらの組み合わせの形態である。
【００２２】
一つの実施形態では、前記単位は、顆粒の形態ではない。
【００２３】
別の実施形態では、前記単位は、丸薬の形態ではない。
【００２４】
一つの実施形態では、前記単位の直径は、０．１〜５ｍｍ、０．２〜４．５ｍｍ、又は０．５〜２．５ｍｍである。
【００２５】
別の実施形態では、前記単位の重量は、０．１〜１００ｍｇ、又は０．１〜２０ｍｇ、又は１〜１５ｍｇ、又は２〜１０ｍｇである。
【００２６】
一つの実施形態では、前記医薬的に許容される塩は、メシル酸ネラメキサンである。
【００２７】
第一の態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体からなる固体マトリックス；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位であって；前記固体マトリックスは、少なくとも一つの前記放出制御賦形剤でコートとされ（ｃｏａｔｅｄ）；前記単位は０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、単位を提供する。
【００２８】
第二の態様によれば、本発明は、前記マトリックス中に埋め込まれる又は分散される、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって；前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートとされ；前記単位は０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、単位を提供する。
【００２９】
第三の態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって；前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体は、前記放出制御賦形剤中に埋め込まれ、又は分散され；前記単位は０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、単位を提供する。
【００３０】
第四の態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位であって；前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体は、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤中に埋め込まれ、又は分散され；前記固体マトリックスは、放出制御賦形剤でコートされ；前記放出制御賦形剤は、同一の賦形剤である、又は互いに異なり；前記単位が０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、単位を提供する。
【００３１】
第五の態様によれば、本発明は、固体マトリックス上に被覆される（ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ）、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって；前記の被覆されたネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む前記固体マトリックスが、前記放出制御賦形剤でコートされ；前記単位が０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、単位を提供する。
【００３２】
一つの実施形態では、本発明は、第一、第二、第四又は第五の態様による少なくとも一つの単位であって、コーティングの厚みが、１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍである、単位を提供する。
【００３３】
本発明の一つの実施形態では、放出制御賦形剤は、水膨潤性ポリマーである。
【００３４】
一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、多糖、及びそれらの誘導体、酢酸フタル酸セルロース、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシエチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギネート、カラギーン、ガラクトマンナン、トラガカント、アガー、アカシア、ジェラン、グアーガム、アラビアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ペクチン、シェラック、カルボキシメチルアミロペクチン、キトサン、無水マレイン酸コポリマー、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、及びポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、架橋されたポリアクリル酸、及びそれらの誘導体、並びにこれらの任意の混合物から選択されるポリマーである。
【００３５】
一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、任意でアクリル酸アンモニウム部分及び／若しくはメタクリル酸アンモニウム部分を含むポリアクリレート及び／若しくはポリメタクリレートから；又はポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物から；又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから；又は２若しくはそれを超える混合物から選択される。
【００３６】
一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤はタルクを含む。
【００３７】
一つの実施形態では、前記単位中の前記放出制御賦形剤、と前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体との重量比は、１５：１〜１３：１である。
【００３８】
一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、適用において、欧州薬局方、ＥＰ５により決定されるように、１時間以内に、前記活性薬剤の最大８０重量％が前記錠剤から放出されるように選択される。
【００３９】
一つの実施形態では、最大５０重量％が放出される。
【００４０】
第六の態様によれば、本発明は、本発明による少なくとも一つの単位を含む、改変された放出剤形を提供する。
【００４１】
一つの実施形態では、前記改変された放出剤形は、複数単位剤形である。
【００４２】
別の態様によれば、本発明は、本発明による少なくとも二つの単位を含む錠剤であって、前記単位は、顆粒及び／又は丸薬である、錠剤を提供する。
【００４３】
別の態様によれば、本発明は、本発明の少なくとも一つの単位を含むカプセル又はスティックパック、又は改変された放出剤形、又は本発明の少なくとも二つの単位を含む錠剤（前記単位は顆粒及び／又は丸薬である）を提供する。
【００４４】
第七の態様によれば、本発明は、第一、第二、第四、又は第五の態様による単位であって、前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なる、単位に関する。
【００４５】
一つの実施形態では、前記単位は、本発明の第二の態様による単位である。
【００４６】
一つの実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤、及び前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート及び／又はポリメタクリレートから選択されるポリマーである。
【００４７】
一つの実施形態では、前記ポリアクリレート及び／又はポリメタクリレートは、イオン性ポリアクリレート及び／又はイオン性ポリメタクリレートである。
【００４８】
別の実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、及び／又はエチルセルロースから選択されるポリマーであり；前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、多糖及びそれらの誘導体、酢酸フタル酸セルロース、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシエチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギネート、カラギーン、ガラクトマンナン、トラガカント、アガー、アカシア、ジェラン、グアーガム、アラビアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ペクチン、シェラック、カルボキシメチルアミロペクチン、キトサン、無水マレイン酸コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、及びポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、架橋されたポリアクリル酸、及びそれらの誘導体；ブロックコポリマー及びグラフトポリマーを含む前述のポリマーのコポリマー；例えば蜜ろう、中鎖及び長鎖脂肪酸の天然若しくは合成のモノ−、ジ−、トリグリセリド、例えば硬化植物油、カルナバ・ワックス、石油ワックス、微結晶性ワックス、長鎖脂肪酸、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸及び脂肪アルコールのエステルを含む脂質及びワックス；並びにこれらの化合物の任意の混合物から選択されるポリマーである。
【００４９】
一つの実施形態では、段落番号［００４８］の欄に定義されるような前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート及び／又はポリメタクリレートから選択されるポリマーである。
【００５０】
一つの実施形態では、前記ポリ（メタ）アクリレートは、非イオン性ポリ（メタ）アクリレートである。
【００５１】
一つの実施形態では、前記非イオン性ポリ（メタ）アクリレートは、ポリ（メタ）アクリレートのエステルである。
【００５２】
一つの実施形態では、段落番号［００４８］〜［００５１］に定義されるような実施形態による前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００５３】
別の実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御剤は、エチルセルロースである。
【００５４】
別の実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御剤がエチルセルロースであり；前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤がポリビニルアルコール又はポリ酢酸ビニル、又はポリエチレングリコールでグラフト化されたポリビニルアルコールである。
【００５５】
一つの実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤と少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤との重量の比は、２０：１〜１：１、又は１５：１〜２：１の範囲である。
【００５６】
別の実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤の重量は、前記単位の合計重量に基づいて、２〜２５％又は５〜２０％に及ぶ。
【００５７】
別の実施形態では、前記コーティングは、サブコーティング、固着防止剤及び／又は可塑剤を更に含む。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１は、実施例２〜６（Ｅｘ２〜Ｅｘ６）に従って調製された錠剤の放出プロファイルを示す。
【図２】図２は、実施例１０、１１、及び１２に従って調製された錠剤の放出プロファイルを示す。
【図３】図３は、実施例１３〜１６に従って調製された錠剤の放出プロファイルを示す。
【図４】図４は、実施例１７及び１８に従って調製された錠剤の放出プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
発明の詳細な説明
この開示に用いられる用語
用語「カプセル」とは、医薬の用量を封入する容器を含む。
【００６０】
用語「コンジュゲート」とは、ネラメキサンが共有結合的に、又は非共有結合的に、担体と結合した生成物を含む。
【００６１】
用語「被覆された」（ｄｅｐｏｓｉｔｅｄ  ｏｎ）とは、活性薬剤が固体マトリックスの表面上にのみ配置される実施形態、及び／又は活性薬剤が表面から固体マトリックスの内部に部分的に浸透する実施形態を含む。
【００６２】
用語「その誘導体」とは、アミノ基が１又は２つのアルキル基で誘導体化されたネラメキサンを含む。
【００６３】
用語「直径」とは、単位の最も長い直径、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬の最も長い直径を定義する。
【００６４】
用語「賦形剤」とは、活性薬剤のために担体として用いられる不活性物質（化合物、薬剤、成分）を含む。用語「賦形剤」とはまた、医薬的に許容される、生理的に不活性な成分、例えば結合剤、充填剤、コーティング形成化合物、コーティングのための可塑剤、臭いを隠す化合物等を含む。更なる任意の賦形剤の例としては、顔料、香料、甘味料、乳白剤、付着防止剤、保存剤、流動促進剤、滑剤、吸着剤が挙げられる。好適な物質は本技術分野において知られている。
【００６５】
用語「形態」とは、その外観、及び定義された投与経路を介して患者に投与するための剤形の形状により記述される製剤の種類を含む。
【００６６】
用語「顆粒」とは、複数粒子実在物を形成する粒子、例えば粉末粒子の凝集体を含む。調剤学的用語では、顆粒は、元の粒子が未だ特定され得る、大きい、崩れない凝集体に集められた小粒子を含む。顆粒は、粉末粒子が、様々な物理的機構により互いに付着する造粒プロセスにおいて得られる。プロセス、例えば熱可塑性造粒、水性又は有機溶媒に基づくポット造粒、タンブリング混合器における造粒、流動床造粒器中における造粒、噴霧乾燥による造粒、又は圧搾による乾燥造粒は、医薬組成物の分野において知られている。
【００６７】
用語「即時放出」とは、少なくとも８０％の活性薬剤が３０分後に放出される放出速度を定義する。放出を測定するための実験条件は、米国薬局方、例えばＵＳＰ３２、又は欧州薬局方、例えばＥＰ５に定義されるような条件である。
【００６８】
用語「独立した」とは、活性薬剤の放出に関連して、二つの錠剤又はマトリックスのインビトロ放出プロファイルが、薬物放出の初期段階（０〜１時間）後の任意の時点において、組み込まれた用量の約１０％超異ならないことを意味する。
【００６９】
用語「成分」とは、製剤、例えばメシル酸ネラメキサンにおいて、薬理学的に活性な物質を意味する、活性、活性成分、活性物質、活性部分なる語句と同時に用いられる。
【００７０】
用語「異性体」とは、ネラメキサンの可能性のある立体異性体、例えば配座異性体、及びエナンチオマー又はジアステレオマーを含む。
【００７１】
用語「改変された放出剤形」とは、組み込まれた活性化合物（又は薬剤、又は成分、又は物質）が、下記に詳細に定義されるような期間に亘り、ゆっくりと放出される剤形を含む。前記用語は、ネラメキサンの治療的有効量、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体、及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む医薬的製剤を含む。前記用語は、それらを必要とする患者に経口投与され得る形態を含む。
【００７２】
用語「複数単位」とは、少なくとも２つの実在物、例えば少なくとも２つの単一の錠剤、少なくとも２つの顆粒、及び少なくとも２つの丸薬を含む。
【００７３】
用語「複数単位剤形」とは、有効量のネラメキサンを含む、又は有効量のネラメキサンからなる、少なくとも２つの単位からなる剤形を含む。
【００７４】
用語「ネラメキサン」とは、１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、並びにその医薬的に許容される塩（単数）若しくは塩（複数）、溶媒和物（単数）若しくは溶媒和物（複数）、コンジュゲート若しくはコンジュゲート（複数）、プロドラッグ（単数）若しくはプロドラッグ（複数）、多形形態（単数）若しくは多形形態（複数）、異性体（単数）若しくは異性体（複数）、又は誘導体（単数）若しくは誘導体（複数）を意味する。
【００７５】
用語「丸薬」（ｐｅｌｌｅｔ）とは、特別な造粒技術により典型的に作られる球状粒子を含む。丸薬は、開始粒子上に活性材料を層化することにより、押し出し成形及び球状化により、又は流動床中で丸薬化することにより、又は熱融解、成形、冷却プロセスにより、製造されてもよい。丸薬を製造するための斯かるプロセスは、医薬製剤開発の分野において知られている。
【００７６】
用語「医薬的に許容される」とは、成分（又は物質、又は化合物、又は薬剤）に関連して、ヒトの安全に影響しない、及び／又は投与後ヒトに良好な耐容性を示す成分（又は物質、又は化合物、又は薬剤）を含む。
【００７７】
用語「多形形態」とは、異なる結晶構造又は格子を形成する、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、異性体、又は誘導体を含む。
【００７８】
用語「プロドラッグ」とは、ネラメキサン由来の物質、又はそれからネラメキサンがインビボで調製され得る、及びネラメキサン自身と比較して不活性又は活性の低い形態で投与される物質を含む。
【００７９】
用語「保護する」とは、必要に応じて、対象における疾患の進行又は持続又は悪化の遅延の予防、又は治療、又は全てを意味する。
【００８０】
用語「放出制御賦形剤」とは、前記活性成分それ自体の溶出、即ち、活性成分の放出の妨害が達成されない即時放出環境と比較して、剤形又は製剤、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬からの活性化合物の放出速度を減少し得る薬剤を定義する。
【００８１】
用語「塩」とは、１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサンと酸との生成物を含み、従って前記塩を形成する。
【００８２】
用語「単一単位」とは、単一の構成成分、例えば単一の錠剤、単一の顆粒、及び単一の丸薬を含む。
【００８３】
用語「単一単位剤形」とは、有効量のネラメキサンを含む、又は有効量のネラメキサンからなる、一つの単位のみからなる剤形を定義する。
【００８４】
用語「固体マトリックス」とは、その中に活性薬剤が分散され得る、若しくは埋め込まれ得る、又はその上に活性薬剤がコートされ得る任意の材料を定義する。固体マトリックスは、上記で定義されたような賦形剤、及び放出制御賦形剤を含んでも、からなってもよい。固体マトリックスはまた、活性薬剤からなってもよい。
【００８５】
用語「溶媒和物」とは、１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサンが溶媒の分子と結合した、又は斯かる分子を引き込む生成物を含む。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」とも称される。
【００８６】
用語「スティックパック」（ｓｔｉｃｋｐａｃｋ）とは、医薬の容量を同封する小さいチューブ状バッグを定義する。
【００８７】
用語「錠剤」とは、活性成分を含む任意の固体医薬組成物を定義する。前記用語は、圧搾された製剤又は圧搾されていない製剤の双方を含む。圧搾されていない製剤は、例えば熱又は融解プロセスにより製造され得る。錠剤は、任意の形状、例えば円形、長方形、又は楕円形、凸形状、又はディスクの形状、又はビーズの形状を有し、それは錠剤の分野において一般的である。形状はまた、不整形である。前記用語はまた、用語「ミニ錠剤」及び「マイクロ錠剤」を含む。斯かる用語は、医薬組成物の分野において知られている。錠剤は、顆粒及び／又は丸薬から作られてもよい。顆粒及び／又は丸薬の錠剤への加工は、当業者に知られている。
【００８８】
用語「タルク」又は「タルカン」とは、化学式Ｈ2Ｍｇ3（ＳｉＯ3）4又はＭｇ3Ｓｉ4Ｏ10（ＯＨ）2を有する水和したケイ酸マグネシウムからなる鉱物を含む。緩い形態では、それはタルカン粉末としてよく知られている。薬剤学においてそれらの使用は知られている。それは、例えば固着防止剤として用いられる。
【００８９】
用語「味マスキングコーティング」（ｔａｓｔｅ  ｍａｓｋｉｎｇ  ｃｏａｔｉｎｇ）とは、改変された放出マトリックスの薬物放出プロファイルに実質的に影響を与えないコーティングを定義する。言い換えると、おそらく薬物放出の初期段階においてを除いて、コートされていないマトリックス、並びに同様に製剤化され、加工された味マスキングコーティングを有するマトリックスから放出される用量部分の間で、任意の時間において実質的な違いは存在しない。さらに、実質的な違いは、マトリックス中に組み込まれる活性化合物の用量の１０％以上の差として理解される。薬物放出プロファイルの形状に関する味マスキングコーティングの大きな影響は、薬物放出初期段階、例えば最初の１５又は３０分の間においてであり、それは、改変された放出剤形の全体的な放出特性に関連しないと考えられる。
【００９０】
用語「治療的有効量」とは、例えば、治療される特定の疾患状態、投与計画、患者の疾患状態、及び患者の体重等の要因を考慮した、活性成分の量として定義される。「治療的有効量」は、状態、疾患、又は症状を治療するために哺乳動物に投与される場合、斯かる治療に有効であるのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、及び治療される哺乳動物の年齢、体重、生理的条件、並びに反応性に依存して変化する。本発明に従って、一つの実施形態では、ネラメキサンの治療的有効量は、耳鳴りを治療するために有効な量である。別の実施形態では、治療的有効量は、神経因性疼痛、又は他の疼痛状態、例えば内臓過敏を治療するために有効な量である。他の使用は、これに限定されないが、認知症及び鬱病の治療を含む。薬理作用のための薬物の有効量、及び従って錠剤強度は、疾患それ自身に依存する。
【００９１】
用語「治療する」とは、例えば耳鳴りを含む、対象における疾患の少なくとも一つの症状を取り除く又は緩和することを意味する。前記用語は、所定の刺激（例えば圧力、組織障害、低温等）に応答して対象により経験される疾患の兆候の強度及び／又は持続を取り除く又は緩和することを意味してもよい。例えば、認知症に関して、用語「治療する」とは、認識機能障害（例えば記憶障害及び／又は適応障害）、又は広範囲な機能（日常生活動作、ＡＤＬ）の障害を取り除く又は緩和すること、及び／又はＡＤＬ又は認識機能障害の進行性劣化を遅くする、又は逆行させることを意味してもよい。本発明の意味の内で、用語「治療する」はまた、発症（即ち、疾患の臨床症状の前の期間）を停止する、遅らせる、及び／又は疾患の進行又は悪化のリスクを減少させることを意味する。
【００９２】
用語「単位」とは、ネラメキサン及び放出制御賦形剤を含む、又はネラメキサンと放出制御賦形剤からなる実在物を含む。斯かる単位は、錠剤、顆粒、若しくは丸薬として定義され；又は斯かる単位又は実在物は、錠剤、顆粒、若しくは丸薬であり；又は錠剤、顆粒、若しくは丸薬の形態を有する。
【００９３】
比及び比率は、他に示されない限り、重量比及び重量比率に関する。
【００９４】
本発明の一般的な態様
本発明は、ネラメキサン、及びその医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体から選択される治療的有効量の活性化合物、及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、改変された放出剤形を提供する。
【００９５】
一つの実施形態では、放出剤形は、単一単位剤形である。
【００９６】
別の実施形態では、放出剤形は、複数単位剤形である。
【００９７】
具体的には、本発明は、改変された放出用量、例えば治療的有効量のネラメキサン、及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、複数単位剤形を提供する。
【００９８】
より具体的には、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって；前記単位は０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、単位を提供する。
【００９９】
一つの実施形態では、前記単位は、錠剤、顆粒、若しくは丸薬である；又は錠剤、顆粒、若しくは丸薬の形態で存在する。
【０１００】
複数単位剤形は、少なくとも２つの錠剤、少なくとも２つの顆粒（即ち、顆粒材料の二つの部分又は粒子）、及び／又は少なくとも２つの丸薬を含む。
【０１０１】
一つの実施形態では、本発明は、活性薬剤として、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む医薬組成物、及び放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位、例えば錠剤、顆粒及び／又は丸薬を含む、改変された放出剤形であって、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び／又は丸薬は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、改変された放出剤形を提供する。
【０１０２】
一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び／又は丸薬は、０．１〜５ｍｍの直径を有する。
【０１０３】
別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び／又は丸薬は、０．２〜４．５ｍｍの直径を有する。
【０１０４】
さらに別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び／又は丸薬は、０．５〜２．５ｍｍの直径を有する。
【０１０５】
直径の測定は、本技術分野で知られている方法に従って（例えば顕微鏡法により、又はキャリパーゲージにより）行なわれてもよい。
【０１０６】
一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び／又は丸薬は、０．１〜１００ｍｇに及ぶ重量を有する。
【０１０７】
別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び／又は丸薬は、０．１〜２００ｍｇの重量を有する。
【０１０８】
別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び／又は丸薬は、１〜１５ｍｇの重量を有する。
【０１０９】
さらに別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒及び／又は丸薬は、２〜１０ｍｇの重量を有する。
【０１１０】
一つの実施形態では、放出制御賦形剤は、水膨潤性及び／又は不水溶性及び／又は多孔質性ポリマーである。好適なポリマーは、一般的に当業者に知られている。例としては、これに限定されないが、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースを含むセルロースポリマー及びそれらの誘導体、多糖及びそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシエチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギネート、カラギーン、ガラクトマンナン、トラガカント、アガー、アカシア、ジェラン、グアーガム、アラビアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ペクチン、シェラック、カルボキシメチルアミロペクチン、キトサン、無水マレイン酸コポリマー、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、及びポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、架橋されたポリアクリル酸及びそれらの誘導体、並びにそれらの任意の混合物が挙げられる。
【０１１１】
更に好適な化合物及びポリマーは、例えば、蜜蝋、天然又は合成の中及び長鎖脂肪酸のモノ−、ジ−、及びトリグリセリド、例えば硬化植物油、カルナバ・ワックス、石油ワックス、微晶質ワックス、長鎖脂肪酸、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸及び脂肪アルコールのエステル等を含む放出制御脂質及びワックスである。
【０１１２】
更なる例は、ブロックコポリマー及びグラフトポリマーを含む、上記に記載のポリマーのコポリマーである。コポリマーの特定の例としては、市販されているポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーが挙げられ、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）及びＴｅｃｔｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）の商標の下で知られている。更なる例は、一般的に「Ｓｕｐｅｒ  Ｓｌｕｒｐｅｒ」（Ｉｌｌｉｎｏｉｓ  Ｃｏｒｎ  Ｇｒｏｗｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）として知られている、市販されている加水分解でんぷんポリアクリロニトリルグラフトポリマーが挙げられる。
【０１１３】
ポリビニルピロリドンに基づく放出制御賦形剤は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（ＢＡＳＦ）、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲの商標で市販されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲは、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物を含む。特に、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲは、８０％のポリ酢酸ビニル、及び１９％ポリビニルピロリドンの混合物を含む。混合物は、約０．８％ラウリル硫酸ナトリウム、及び０．２％シリカ（重量に対して）を含む。
【０１１４】
ポリメタクリレート及び／又はポリメタクリレートコポリマーに基づく放出制御賦形剤は、例えば、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔの下で市販されている。グレードは、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ４０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０  Ｄ、又は２若しくはそれを超える組み合わせである。
【０１１５】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０  Ｄは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．２０．に従って決定される乾燥物質に基づいて、６．１１〜８．２６％のメタクリル酸アンモニウム部分を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．２０．に従って決定される乾燥物質に基づいて、１０．１８〜１３．７３％のメタクリル酸アンモニウム部分を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．２０．に従って決定される乾燥物質に基づいて、４．４８〜６．７７％のメタクリル酸アンモニウム部分を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０  Ｄは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの中性コポリマーである。
【０１１６】
上述の水膨潤性ポリマーの中で、いくつかは、考慮された非イオン性ポリマー、例えば非イオン性セルロースエーテルでもよい。斯かるポリマーの例としては、ヒプロメロースとも称される、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が挙げられ、それは単独で、又は他のポリマーと組み合わせて用いられてもよい。
【０１１７】
本発明のヒドロキシプロピルメチルセルロースの様々なグレードとしては、市販されているグレード、例えばＨＰＭＣ  ２２０８、ＨＰＭＣ  ２９０６、及びＨＰＭＣ  ２９１０が挙げられる。これらのグレードは、メチル（又はメトキシル）、及びヒドロキシプロピル（又はヒドロキシプロポキシル）基の双方に関するそれらの置換の程度が異なる。ＨＰＭＣ  ２２０８では、セルロースの元のヒドロキシル基の平均約２２％（範囲：１９〜２４％）が、メトキシル基に反応しており、平均約８％（範囲：７〜１２％）が、ヒドロキシプロポキシル基に反応している。ＨＰＭＣ  ２９０６は、約２９％のメトキシル基、及び約６％のヒドロキシプロポキシル基を含み、ＨＰＭＣ  ２９１０は、約２９％のメトキシル基、及び約１０％のヒドロキシプロポキシル基を含む。
【０１１８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの典型的なグレードは、ＨＰＭＣ  ２２０８であり、それは、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ  １００Ｍ  ＣＲとして市販されている。
【０１１９】
ヒドロキシプロピルセルロースは、例えば商標Ｋｌｕｃｅｌの下で市販されている。
【０１２０】
エチルセルロースは、例えば商標Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の下で市販されている。代表的に言及される種類は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−１９０１０、及びＥ−７−１９０５０である。
【０１２１】
別のグレードは、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０である。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０は、可塑剤を含むエチルセルロースである。
【０１２２】
所望の放出特性を達成するために必要とされる水膨潤性及び／又は不水溶性及び／又は多孔質性ポリマーの相対量は、とりわけ、選択されるポリマーの種類及びグレード、薬物放出に影響を与える他の賦形剤の存在若しくは不存在、及びマトリックスの所望の薬物負荷に依存する。このポリマーと活性化合物の比は、典型的に、約２０：１〜約１：２０、又は約１５：１〜約１：１５、又は約１０：１〜約１：１０の範囲において選択され、約５：１〜約１：５でもよい。一つの実施形態では、ポリマーと活性化合物の比は、約１５：１〜約１３：１である。一つの実施形態では、前記比は、１４：１（重量／重量）である。
【０１２３】
一つの実施形態では、ポリマーは、セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０１２４】
高粘性ＨＰＭＣ、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ  １００Ｍ  ＣＲが主な放出制御賦形剤として選択される場合、ＨＰＭＣと活性化合物との典型的な比は、約４：１〜約１：４、又は約２：１〜１：２である。
【０１２５】
医薬的に許容される水膨潤性及び／又は不水溶性及び／又は多孔質性ポリマー、脂質、及びワックスの更なる例としては、薬学における当業者によく知られている。
【０１２６】
一つの実施形態では、１又はそれを超える上記で定義された放出制御賦形剤は、本発明の単位及び改変された放出剤形に用いられる。
【０１２７】
一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤はタルクを含み、又はタルクと組み合わせて用いられる。
【０１２８】
一つの実施形態では、ネラメキサンは、その塩の一つの形態で本発明の剤形に組み込まれる。前記塩は、一般的に、実質的に水溶性である。
【０１２９】
ネラメキサンの潜在的に好適な塩は、これに限定されないが、酸付加塩、例えば、塩酸、メチルスルホン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、及び２−アセトキシ安息香酸で作られる塩を含む。
【０１３０】
一つの実施形態では、前記付加塩は、メシル酸ネラメキサンである。
【０１３１】
本発明の複数単位剤形として同一の重量の活性薬剤を含む単一単位剤形又はモノリシック形態と比較して、複数単位剤形は、単位時間あたり少ない活性薬剤が放出されるので、改良された遅延を提供する。ヒト胃腸管における斯かる単一単位剤形分布、及び経過時間は、疾患状態に従って変わり得としても、この挙動は、統計的予測から複数単位剤形については見込みがない。これはまた、複数単位剤形に対してモノリシックの経過時間に関する食事の影響について予測される。それ故、複数単位剤形において、ネラメキサンの吸収がより均一である高い確率が存在する。更に、血漿濃度は、より均一であり、副作用は最小限化し得る。
【０１３２】
一つの実施形態では、前記比較は、同じコーティングの厚みを有するコーティングでコートされる、単一単位剤形又はモノリシック形態、及び複数単位剤形に関する。
【０１３３】
本発明の第一の態様
活性薬剤が放出制御賦形剤でコートされる固体マトリックスを形成する、改変された放出剤形
第一の態様の態様によれば、本発明は、前記単位がネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体剤を含む固体マトリックス；及び少なくとも一つの放出制御賦形を含み；前記固体マトリックスが少なくとも一つの前記放出制御賦形剤でコートされ；前記単位が、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、少なくとも一つの単位を含む、改変された放出剤形を提供する。
【０１３４】
この第一の態様の態様によれば、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体からなる固体マトリックス；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含み；前記固体マトリックスが少なくとも一つの前記放出制御賦形剤でコートされ；前記単位が、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、単位が提供される。
【０１３５】
従って、固体マトリックス用量は、任意の賦形剤を含まない。
【０１３６】
単位は、錠剤、顆粒、若しくは丸薬；又はそれらの混合物でもよい。
【０１３７】
錠剤は、本技術分野において知られている方法、例えば「用語の定義」の欄に言及されるような、圧搾プロセス、又は熱若しくは融解プロセスにより製造されてもよい。
【０１３８】
それらの調製のための典型的な方法は、湿式又は乾式造粒により調製される顆粒の圧搾、及び粉末混合物の成形体への直接圧搾を含む。湿式造粒は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を計量し、及びそれを錠剤に圧搾することを含む。
【０１３９】
乾式造粒では、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体は計量され、例えばローラー圧搾により圧搾され、続けて分割され又はふるいに掛けられる。ふるいに掛けられた顆粒は、錠剤に圧搾される。
【０１４０】
顆粒は、粉末粒子が様々な物理的機構により互いに付着する造粒プロセスにおいて得られてもよい。プロセス、例えば熱可塑性造粒、水性又は有機溶媒に基づくポット造粒、タンブリング攪拌器における造粒、流動床造粒器における造粒、噴霧乾燥による造粒、又は圧搾による乾式造粒が用いられてもよい。
【０１４１】
丸薬は、開始粒子上に活性物質を層形成することにより、又は押し出し成形及び球形化により、又は流動床中で丸薬化することにより、又は熱溶融、成形、冷却プロセスにより、製造され得る。
【０１４２】
錠剤、顆粒、又は丸薬の調製に続いて、前記少なくとも一つの単位は、前記放出制御賦形剤でコートされる。
【０１４３】
適切なコーティングプロセスは、医薬製剤の分野において知られている。
【０１４４】
一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、不水溶性液体及びワックス、不水溶性及び／又は水膨潤性及び／又は多孔質性ポリマーからなる群から選択される。それはまた、様々な化学的下位群からの賦形剤と組み合わせることは可能である。上記で定義された放出制御賦形剤は、前記コーティングのために用いられてもよい。
【０１４５】
一つの実施形態では、放出制御賦形剤として用いられるポリマーは、有機溶液、有機懸濁液、有機分散液、水性溶液、水性懸濁液、又は水性分散液として提供され、従来のコーティング装置を用いて錠剤上に噴霧され得る。典型的に、コーティング溶液、懸濁液、又は分散液はまた、１又はそれを超える可塑剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、ヒマシ油、モノ−及びジグリセリド等を含む。
【０１４６】
一つの実施形態では、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体からなる固体マトリックスは、技術分野において知られている流動床コーティング機を用いてコートされてもよい。コーティング条件、例えば気流速度、噴霧速度、及び噴霧圧は、典型的に、当業者に理解され、知られているように制御される。固体マトリックスの温度は、例えば約４０℃〜５５℃に及んでもよい。気流速度は、約５〜９ｍ／ｓに及んでもよい。噴霧速度は、約９〜４２ｇｍ／分に及んでもよい。噴霧圧は、約１．５〜２．０ｂａｒに及んでもよい。コーティングに続いて、コートされた固体マトリックスは、例えば約４５℃〜約５０℃の温度で、少なくとも５分、又は少なくとも１５分、又は少なくとも３０分、コーティング装置の流動床で乾燥されてもよい。
【０１４７】
コーティングが接着性を提供する場合、ポリマーの少なくとも第二の層は、粘着を防ぎ得る前記第一のコーティングに塗布されてもよい。
【０１４８】
いくつかの場合、マトリックス製剤の表面上に、主要な非機能性サブコーティング層を配置することが必須である。この製剤構想は、例えば、活性成分が機能性コーティング層において賦形剤と相互作用する場合、又は製剤の表面特性が、機能性コーティングの直接コーティングに不適切である場合に用いられる。
【０１４９】
一つの実施形態では、放出制御賦形剤は、ポリアクリレート又はポリメタクリレートに、又はポリアクリレート及び／又はポリメタクリレート−コポリマーに基づき、それは任意で、アクリル酸アンモニウム部分及び／又はメタクリル酸アンモニウム部分を含む。好適なポリマーは、例えば上述の商標、例えばＥｕｄｒａｇｉｔの下で市販されている。グレードは、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ４０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ、又はそれらの２若しくはそれを超える組み合わせである。
【０１５０】
一つの実施形態では、本発明は、単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬であって、前記単位が、メシル酸ネラメキサンからなる固体マトリックスを含み；前記固体マトリックスが、ポリアクリレート、又はポリメタクリレート、又はポリアクリレートコポリマー、及び／又はポリメタクリレートコポリマーに基づく放出制御賦形剤でコートされ、それは任意で、アクリル酸アンモニア部分、及び／又はメタクリル酸アンモニウム部分を含み；前記単位が、１．５〜２．５ｍｍの直径を有する、単位に関する。
【０１５１】
別の実施形態では、前記錠剤、顆粒、又は丸薬は、エチルセルロースでコートされる。一つの実施形態では、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅグレード、例えばＳｕｒｅｌｅａｓｅ  Ｅ−７−７０５０が用いられる。
【０１５２】
別の実施形態では、前記錠剤、顆粒、又は丸薬は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）でコートされる。上述のグレード、例えばＨＰＭＣ  ２２０８、ＨＰＭＣ  ２９０６、及びＨＰＭＣ  ２９１０が用いられてもよい。
【０１５３】
別の実施形態では、前記錠剤、顆粒、又は丸薬は、エチルセルロース、例えば上述のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）グレード、例えばＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０でコートされる。
【０１５４】
別の実施形態では、前記錠剤、顆粒、又は丸薬は、酢酸セルロースでコートされる。
【０１５５】
一つの実施形態では、エチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン；酢酸セルロースから選択される１又は２又はそれを超える上述のポリマーは、コーティングの調製に用いられてもよい。
【０１５６】
一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、タルクを含む、又はタルク若しくはタルカン粉末と組み合わせて用いられる。
【０１５７】
一つの実施形態では、コーティングの調製のために、前記放出制御賦形剤は、タルク又はタルカン粉末と混合される。混合に続いて、混合物は、上述の方法に従って、塗布（例えば噴霧）されてもよい。
【０１５８】
一つの実施形態では、放出制御剤とタルクの重量比は、１：１．５〜１．５：１、又は１．２５：１〜１：１．２５である、又は１：１である。
【０１５９】
一つの実施形態では、前記錠剤、顆粒、又は丸薬は、２〜３ｍｇの量でネラメキサンを含む。
【０１６０】
一つの実施形態では、前記錠剤、顆粒、又は丸薬は、１．０ｍｇ〜３．０ｍｇの量で前記放出制御賦形剤を含む。
【０１６１】
一つの実施形態では、放出制御賦形剤及びタルクの重量の合計は、１．５ｍｇ〜３ｍｇ、又は１．８ｍｇ〜２．４ｍｇ、又は２．０ｍｇ〜２．２ｍｇである。
【０１６２】
一つの実施形態では、錠剤、顆粒、又は丸薬の合計重量は、４〜１０ｍｇに及ぶ。
【０１６３】
放出制御賦形剤、又は賦形剤の混合物は、以下に記載される放出特性を達成するために十分な量において選択される。その種類に依存して、賦形剤の典型的な含量は、錠剤の合計重量に基づいて、約１０ｗｔ．−％〜約８０ｗｔ．−％である。
【０１６４】
一つの実施形態では、前記錠剤、顆粒、又は丸薬は、２〜３ｍｇの量でネラメキサン、１．０〜３．０ｍｇの量で前記放出制御賦形剤を含み、ここで錠剤の合計重量は、４〜１０ｍｇ、又は４〜８ｍｇに及ぶ。
【０１６５】
単位のコーティングの厚み及び重量
一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、及び／又は丸薬がコートされるコーティングの厚みは、１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍである。
【０１６６】
コーティングの厚みは、例えば錠剤を横に切断することにより、顕微鏡で決定されてもよい。斯かる方法は、医薬製剤科学における当業者に知られている。
【０１６７】
一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、０．１〜１００ｍｇの重量を有し、コーティングの厚みは１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍに及ぶ。
【０１６８】
別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、０．１〜２０ｍｇの重量を有し、コーティングの厚みは１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍに及ぶ。
【０１６９】
別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、１〜１５ｍｇの重量を有し、コーティングの厚みは１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍに及ぶ。
【０１７０】
別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、２〜１０ｍｇの重量を有し、コーティングの厚みは１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍに及ぶ。
【０１７１】
一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬の重量は、０．１〜１００ｍｇ、又は０．１〜２０ｍｇ、又は１〜１５ｍｇ、又は２〜１０ｍｇの重量を有し、コーティングの厚みは１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は１５０〜３００μｍに及ぶ。
【０１７２】
発明の第二の態様
活性薬剤が放出制御賦形剤でコートされる固体マトリックス中に埋め込まれた又は分散されている、改変された放出剤形
第二の態様によれば、本発明は、前記固体マトリックス中に埋め込まれた又は分散されているネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって；前記固体マトリックスが前記放出制御賦形剤でコートされ；前記単位は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する単位を含む、改変された放出剤形を提供する。
【０１７３】
第二の態様によれば、前記固体マトリックスに埋め込まれ又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって；前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートされ；前記単位は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する単位が提供される。
【０１７４】
一つの実施形態では、放出制御賦形剤は、前記固体マトリックスの内部に存在しない。
【０１７５】
一つの実施形態では、前記固体マトリックスは、前記活性薬剤であるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む医薬組成物を含む。一つの実施形態では、前記医薬組成物は、前記活性薬剤、及び放出制御賦形剤とは異なる上述の１又はそれを超える賦形剤を含む、又はからなる。従って、マトリックスは、賦形剤及び／又は医薬製剤に一般的に用いられる更なる化合物と一緒に、活性化合物を含んでもよい。
【０１７６】
一つの実施形態では、前記改変された剤形は複数単位剤形である。
【０１７７】
一つの実施形態では、単位は、錠剤、顆粒、及び／又は丸薬、又はそれらの２又は３の組み合わせから選択される。
【０１７８】
錠剤に基づく改変された放出剤形
一つの実施形態では、本発明は、活性薬剤として、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む医薬組成物（前記活性薬剤は、固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散される）；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位を含む、改変された放出剤形であって、前記固体マトリックスが、前記放出制御賦形剤でコートされ、前記単位が錠剤であり、前記単位が、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、改変された放出剤形を提供する。
【０１７９】
錠剤は、本技術分野において知られている方法、例えば「用語の定義」の欄に言及されるような圧搾プロセス、又は熱プロセス若しくは融解プロセスにより製造されてもよい。
【０１８０】
一つの実施形態では、マトリックスは、圧搾されたマトリックスであり、即ち、改変された放出剤形は、圧搾されたマトリックス錠剤である。その調製のための典型的な方法は、湿式又は乾式造粒により調製される顆粒の圧搾、及び粉末混合物の成形体への直接圧搾を含む。
【０１８１】
湿式造粒は、活性化合物及び大部分の賦形剤、加えて液体結合剤溶液を含む成分を計量すること、成分を混合すること、それらを凝集されること、それらをふるいに掛けること、それらを湿らせ、乾燥させること、乾燥ふるいに掛けること、潤滑化、及び結果混合物の錠剤への圧搾を含む。湿式造粒の利点としては、粉末の凝集性及び圧搾率の向上、圧搾に適した優れた粒度分布、粉塵及び空気汚染の減少、及び成分の分離の防止が挙げられる。
【０１８２】
乾式造粒では、成分は計量され、混合され、例えばローラー圧搾により圧搾され、続けて分割され、又はふるいに掛けられる。ふるいに掛けられた顆粒は、潤滑化され、錠剤に圧搾される。液体結合剤溶液が凝集のために用いられないので、乾燥形態で造立される粉末混合物は、少なくとも一つの乾燥結合剤、例えば微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、又はラクトース及び微結晶性セルロースの共加工された混合物を含むべきである。乾式造粒方法の一つの利点は、プロセスの間、水が添加されず、加熱が顆粒を乾燥させるために必要とされないので、感受性物質、例えば水分又は熱感受性成分の処理にそれらが好適であり得ることである。
【０１８３】
微結晶性セルロースのグレードは、例えば商標Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２の下で知られている。
【０１８４】
一つの実施形態では、前記固体マトリックスは、デンプン、糖、セルロース、又は修飾されたセルロース、例えば微結晶性セルロース、又は他のセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、糖アルコール、例えばキシリトール、ソルビトール、マルチトール（ｍａｔｉｔｏｌ）から選択される結合剤を含む。結合剤はまた、ゼラチン及びポリビニルピロリドンを含む。
【０１８５】
製剤はまた、更なる成分、例えば未処理の昇華された（ｆｕｍｅｄ）シリカを含んでもよい。適切なグレードは、商標ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）、例えばＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ５の下で知られている。
【０１８６】
別の実施形態では、固体マトリックスは、例えば前記マトリックスを形成するための成分を熱又は溶融処理することにより非圧搾マトリックスとして調製される。
【０１８７】
前記活性薬剤を含む固体マトリックスの調製に続いて、前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートされる。
【０１８８】
一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、不水溶性液体及びワックス、不水溶性ポリマー及び／又は水膨潤性ポリマー及び／又は多孔質性ポリマーからなる群から選択される。それはまた、様々な化学的下位群からの賦形剤と組み合わせることが可能である。上記で定義された放出制御賦形剤は、前記コーティングのために用いられてもよい。
【０１８９】
適切なコーティングプロセスは、薬学の分野において知られている。
【０１９０】
一つの実施形態では、放出制御賦形剤として用いられるポリマーは、有機溶液、有機懸濁液、有機分散液、水性溶液、水性懸濁液、又は水性分散液として提供され、従来のコーティング装置を用いて錠剤上に噴霧されてもよい。典型的に、コーティング溶液、懸濁液、又は分散液はまた、１又はそれを超える可塑剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、ヒマシ油、モノ−及びジグリセリド等を含む。
【０１９１】
コーティングが接着性を提供する場合、ポリマーの少なくとも第二の層は、固着を防ぎ得る前記第一のコーティングに塗布されてもよい。
【０１９２】
いくつかの場合、マトリックス製剤の表面上に主要な非機能性サブコーティング層を配置することが必須である。この製剤構想は、例えば、活性成分が機能性コーティング層において賦形剤と相互作用する場合、又は製剤の表面特性が、機能性コーティングの直接コーティングに不適切である場合に用いられる。
【０１９３】
一つの実施形態では、放出制御賦形剤は、ポリアクリレート又はポリメタクリレートに、又はポリアクリレート及び／又はポリメタクリレート−コポリマーに基づき、それは任意でアクリル酸アンモニウム部分及び／又はメタクリル酸アンモニウム部分を含む。好適なポリマーは、例えば上述の商標、例えばＥｕｄｒａｇｉｔの下で市販されている。グレードは、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ４０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ、又はそれらの２若しくはそれを超える組み合わせである。
【０１９４】
従って、一つの実施形態では、本発明は、活性薬剤として、ネラメキサンの医薬的に許容される塩、例えばメシル酸ネラメキサン、及び放出制御賦形剤としてポリアクリレート又はポリメタクリレート、又はポリアクリレートコポリマー及び／又はポリメタクリレートコポリマー（それは任意でアクリル酸アンモニウム部分及び／又はメタクリル酸アンモニウム部分を含んでもよい）を含む医薬組成物を含む錠剤であって、前記活性薬剤は、固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散され、前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートされ、前記錠剤は１．５〜２．５ｍｍの直径を有する、錠剤に関する。
【０１９５】
別の実施形態では、前記錠剤は、エチルセルロースでコートされる。一つの実施形態では、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅグレード、例えばＳｕｒｅｌｅａｓｅ  Ｅ−７−７０５０が用いられる。
【０１９６】
別の実施形態では、前記錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）でコートされる。上述のグレード、例えばＨＰＭＣ  ２２０８、ＨＰＭＣ  ２９０６、及びＨＰＭＣ  ２９１０が用いられてもよい。
【０１９７】
別の実施形態では、前記錠剤は、エチルセルロース、例えば上述のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）グレード、例えばＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｅ−７−７０５０でコートされる。
【０１９８】
別の実施形態では、前記錠剤は、酢酸セルロースでコートされる。
【０１９９】
一つの実施形態では、エチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン；酢酸セルロースから選択される１又は２又はそれを超える上述のポリマーは、コーティングの調製のために用いられてもよい。
【０２００】
従って、一つの実施形態では、本発明は、活性薬剤として、ネラメキサンの医薬的に許容される塩、例えばメシル酸ネラメキサン、及び放出制御賦形剤として１又はそれを超える以下：エチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン；酢酸セルロースを含む医薬組成物を含む錠剤であって；前記活性薬剤は、固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散され；前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートされ；及び前記錠剤は１．５〜２．５ｍｍの直径を有する錠剤に関する。
【０２０１】
一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、タルクを含む、又はタルク若しくはタルカン粉末と組み合わせて用いられる。
【０２０２】
一つの実施形態では、コーティングの調製のために、前記放出制御賦形剤は、タルク又はタルカン粉末と混合される。混合に続いて、混合物は、上述の方法に従って、塗布（例えば噴霧）されてもよい。
【０２０３】
一つの実施形態では、放出制御剤とタルクの重量比は、１：１．５〜１．５：１、又は１．２５：１〜１：１．２５である、又は１：１である。
【０２０４】
一つの実施形態では、前記錠剤は、２〜３ｍｇの量でネラメキサンを含む。
【０２０５】
一つの実施形態では、前記錠剤は、１．０ｍｇ〜３．０ｍｇの量で放出制御賦形剤を含む。
【０２０６】
一つの実施形態では、放出制御賦形剤及びタルクの重量の合計は、１．５ｍｇ〜３ｍｇ、又は１．８ｍｇ〜２．４ｍｇ、又は２．０ｍｇ〜２．２ｍｇである。
【０２０７】
一つの実施形態では、前記錠剤は、２〜３ｍｇの量で前記活性薬剤を含む。
【０２０８】
一つの実施形態では、前記錠剤は、１．０〜３．０ｍｇの量で前記放出制御賦形剤を含む。
【０２０９】
一つの実施形態では、錠剤の合計重量は、４〜１０ｍｇに及ぶ。
【０２１０】
放出制御賦形剤、又は賦形剤の混合物は、以下に記載される放出特性を達成するために十分な量において選択される。その種類に依存して、賦形剤の典型的な含量は、錠剤の合計重量に基づいて、約１０ｗｔ．−％〜約８０ｗｔ．−％である。
【０２１１】
一つの実施形態では、前記錠剤は、２〜３ｍｇの量で前記活性薬剤を、１．０〜３．０ｍｇの量で前記放出制御賦形剤を含み、ここで錠剤の合計重量は、４〜１０ｍｇに及ぶ。
【０２１２】
顆粒及び／又は丸薬に基づく改変された放出剤形
更なる実施形態では、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体（前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体は、固体マトリックスに埋め込まれ、又は分散される）；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位を含む、改変された放出剤形であって；前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤にコートされ；前記単位は顆粒又は丸薬であり；前記単位は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、改変された放出剤形を提供する。
【０２１３】
錠剤の固体マトリックスの調製に関連して上記で記載されるような成分は、顆粒（単数又は複数）及び丸薬（単数又は複数）の調製に用いられてもよい。顆粒は、粉末粒子が様々な物理的機構により互いに付着する造粒プロセスにおいて得られてもよい。プロセス、例えば熱可塑性造粒、水性又は有機溶媒に基づくポット造粒、タンブリング攪拌器における造粒、流動床造粒器における造粒、噴霧乾燥による造粒、又は圧搾による乾式造粒が用いられてもよい。丸薬は、開始粒子上に活性物質を層形成することにより、又は押し出し成形及び球形化により、又は流動床中で丸薬化することにより、又は熱融解、成形、冷却プロセスにより、製造され得る。
【０２１４】
放出制御賦形剤を用いた顆粒又は丸薬のコーティングについて、錠剤のコーティングに関連して記載されるような方法及び成分、例えば噴霧方法は、用いられてもよい。
【０２１５】
一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、タルクを含む、又はタルク若しくはタルカン粉末と組み合わせて用いられる。
【０２１６】
一つの実施形態では、コーティングの調製のために、前記放出制御賦形剤は、タルク又はタルカン粉末と混合される。混合に続いて、混合物は、上述の方法に従って、塗布（例えば噴霧）されてもよい。
【０２１７】
一つの実施形態では、放出制御剤とタルクの重量比は、１：１．５〜１．５：１、又は１．２５：１〜１：１．２５である、又は１：１である。
【０２１８】
一つの実施形態では、前記顆粒、又は丸薬は、２〜３ｍｇの量でネラメキサンを含む。
【０２１９】
一つの実施形態では、前記顆粒、又は丸薬は、１．０ｍｇ〜３．０ｍｇの量で前記放出制御賦形剤を含む。
【０２２０】
一つの実施形態では、放出制御賦形剤、及びタルクの重量の合計は、１．５ｍｇ〜３ｍｇ、又は１．８ｍｇ〜２．４ｍｇ、又は２．０ｍｇ〜２．２ｍｇである。
【０２２１】
単位のコーティングの厚み及び重量
一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、及び／又は丸薬がコートされるコーティングの厚みは、１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍである。
【０２２２】
コーティングの厚みは、例えば錠剤を横に切断することにより、顕微鏡で決定されてもよい。斯かる方法は、医薬製剤科学の当業者に知られている。
【０２２３】
一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、０．１〜１００ｍｇの重量を有し、コーティングの厚みは１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍに及ぶ。
【０２２４】
別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、０．１〜２０ｍｇの重量を有し、コーティングの厚みは１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍに及ぶ。
【０２２５】
別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、１〜１５ｍｇの重量を有し、コーティングの厚みは１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍに及ぶ。
【０２２６】
別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、２〜１０ｍｇの重量を有し、コーティングの厚みは１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍに及ぶ。
【０２２７】
一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬の重量は、０．１〜１００ｍｇ、又は０．１〜２０ｍｇ、又は１〜１５ｍｇ、又は２〜１０ｍｇの重量を有し、コーティングの厚みは１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は１５０〜３００μｍに及ぶ。
【０２２８】
本発明の第三の態様
活性薬剤及び放出制御賦形剤が、固体マトリックス中に埋め込まれた又は分散されている、改変された放出剤形
第三の態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位を含む、改変された放出剤形であって；ここで前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体、及び前記放出制御賦形剤は、前記固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散され；単位が０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、改変された放出剤形を提供する。
【０２２９】
一つの実施形態では、固体マトリックスは、放出制御賦形剤でコートされない。
【０２３０】
一つの実施形態では、前記固体マトリックスは前記放出制御賦形剤からなる、又は含む。
【０２３１】
一つの実施形態では、マトリックスは、前記活性薬剤が分散され、又は埋め込まれた放出制御賦形剤を含む、又は逆に活性薬剤及び放出制御賦形剤の双方はマトリックスの成分である。
【０２３２】
第三の態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス、及び前記固体マトリックス中に埋め込まれた又は分散された少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって；前記単位は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する単位を提供する。
【０２３３】
一つの実施形態では、前記固体マトリックスは、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体からなり、前記放出制御賦形剤は、前記固体マトリックス中に埋め込まれ又は分散される。この実施形態の同義語は、前記固体マトリックスが前記放出制御賦形剤からなり；前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体が前記固体マトリックス中に埋め込まれ又は分散される、実施形態である。
【０２３４】
一つの実施形態では、前記改変された剤形は、複数単位剤形である。
【０２３５】
一つの実施形態では、単位は、錠剤、顆粒、及び／若しくは丸薬、又はそれらの２又は３の組み合わせから選択される。
【０２３６】
一つの実施形態によれば、単位は錠剤である。一つの実施形態では、前記錠剤は、それに活性薬剤が埋め込まれ、又は分散される、及びそれから延長された期間に亘りゆっくりと放出される、固体の改変された放出マトリックスとして設計される。前記減少は、マトリックスに既に含まれる、前記放出制御賦形剤により制御される。
【０２３７】
放出制御賦形剤又は賦形剤の混合物は、本明細書で後述される放出特性を達成するのに十分な量において選択される。その種類に応じて、固体マトリックス中の賦形剤の典型的な含量は、錠剤の合計重量に基づいて、約１０ｗｔ．−％〜約８０ｗｔ．−％である。
【０２３８】
典型的に、マトリックスは、生理的温度及びｐＨ値において、水性媒体中で迅速に崩壊しない。マトリックスからの活性化合物放出は、マトリックスを通した活性化合物の拡散により、マトリックスの浸食により、又はその双方により、制御されてもよい。
【０２３９】
マトリックスの親水性（侵食され易い、又は侵食されない）又は疎水性の性質に依存して、マトリックスは、対象が消化状態にある間、胃液と接触すると、胃中での保持を助けるのに十分に大きいサイズにまで膨らむ材料でもよい。これらの拡散に基づく材料に加えて、マトリックスはまた、侵食され易い形態でもよい。消化状態は、食品摂取により誘導され、胃腸（ＧＩ）管の上部の運動パターンにおける迅速で大きな変化から開始される。その変化は、胃が受ける収縮振幅の減少、及び部分的な閉鎖状態までの幽門開口の減少からなる。この結果は、幽門よりも大きい消化しにくい粒子が逆戻りし（ｒｅｔｒｏｐｅｌｌｅｄ）、胃の中に保持される一方で、液体及び小さい粒子が、部分的に開いた幽門を通過することを可能にするふるい分けプロセスである。言い換えると、生体液は、マトリックスを通して移動し、放出速度を同時に調節するマトリックスを通した拡散により放出される活性成分を溶出する。本発明のこの態様、及びこの態様の実施形態による制御された放出マトリックスは、それ故、逆戻りし（ｒｅｔｒｏｐｅｌｌｅｄ）、それにより胃の中に保持されるのに十分に大きいサイズまで膨潤するものとして選択され、腸よりもむしろ胃において生じる薬物の延長された放出を引き起こす。
【０２４０】
一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、上記で定義された不水溶性液体及びワックス、不水溶性ポリマー、及び水膨潤性ポリマーからなる群から選択される。１を超える放出制御賦形剤がマトリックス中に存在する場合、様々な化学的下位群から賦形剤を組み合わせることはまた、可能である。
【０２４１】
一つの実施形態では、固体マトリックスは、水膨潤性ポリマーの群から選択される放出制御賦形剤を含む水膨潤性の親水性マトリックスとして設計される。好適なマトリックスを形成するポリマーは、水溶性又は水不溶性でもよい。好適なポリマーは、典型的に水性ゲルの形成をもたらす水性媒体と接触させた場合、相当量の水を吸収する。水性ゲルの強度は、ポリマーの種類及び量、並びにマトリックス中の他の化合物の存在に依存する。薬物放出は、三次元ポリマーゲルネットワーク内の水性微小孔、又は微小流路を通じた活性化合物の拡散を通じて、またマトリックスの大部分のゲル表層の連続的浸食又は分解を通して生じてもよい。
【０２４２】
「本発明の一般的な態様」の欄で定義されるポリマー、例えばこれに限定されないが、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースを含む、セルロースポリマー及びそれらの誘導体、多糖及びそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシエチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギネート、カラギーン、ガラクトマンナン、トラガカント、アガー、アカシア、ジェラン、グアーガム、アラビアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ペクチン、シェラック、カルボキシメチルアミロペクチン、キトサン、無水マレイン酸コポリマー、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、及びポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、架橋されたポリアクリル酸、及びそれらの誘導体、並びにそれらの任意の混合物は、用いられてもよい。
【０２４３】
更なる例は、ブロックコポリマー、及びグラフトポリマー、及び脂質を含む上記に挙げられたポリマーのコポリマーである。
【０２４４】
一つの実施形態では、前記活性物質は、上記で定義されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースに埋め込まれる。
【０２４５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、別の放出制御賦形剤を添加することなく、それからネラメキサンの高水溶性形態、例えばメシル酸ネラメキサンが延長された期間に亘り放出される、膨潤性マトリックスを形成し得ることは、驚くべきことに発見されている。これは、実質的に、一つの水膨潤性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース単独に基づく水溶性活性薬剤を用いて、改変された放出マトリックスを製剤化することは、困難であるという一般的な考えとは対照的である。
【０２４６】
上記で定義のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード、例えばＨＰＭＣ  ２２０８、ＨＰＭＣ  ２９０６、及びＨＰＭＣ  ２９１０が用いられてもよい。
【０２４７】
上記で定義されたポリマー、例えばセルロースエーテル、例えばエチルセルロースは、用いられてもよい。ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及び／又はポリメタクリレート、又はポリメタクリレート−コポリマーに基づく放出制御賦形剤はまた、好適である。
【０２４８】
一つの実施形態では、放出制御賦形剤は、ポリアクリレート又はポリメタクリレート、又はポリアクリレート、又はポリアクリレート及び／若しくはポリメタクリレート−コポリマーに基づき、それは任意でアクリル酸アンモニウム部分及び／又はメタクリル酸アンモニウム部分を含む。好適なポリマーは、例えば商標Ｅｕｄｒａｇｉｔの下で市販されている。グレードは、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ４０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ、又はそれらの２若しくはそれを超える組み合わせである。
【０２４９】
別の実施形態では、前記活性物質は、エチルセルロースに埋め込まれる。一つの実施形態では、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅグレード、例えばＳｕｒｅｌｅａｓｅ  Ｅ−７−７０５０が用いられる。
【０２５０】
別の実施形態では、前記活性物質は、酢酸セルロースに埋め込まれる。
【０２５１】
一つの実施形態では、１又は２又はそれを超える上述のポリマー、即ちポリアクリレート及び／又はポリメタクリレート；エチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン；酢酸セルロースは、マトリックスの調製に用いられてもよい。
【０２５２】
所望の放出特性を達成するために必要とされる水膨潤性ポリマーの相対量は、とりわけ選択されるポリマーの種類及びグレード、薬物放出に影響を与える他の賦形剤の存在又は不存在、並びにマトリックスの所望の薬物負荷に依存する。このポリマーと活性化合物との比は、典型的に、約２０：１〜約１：２０、又は約１５：１〜約１：１５、又は約１０：１〜約１：１０の範囲において選択され、約５：１〜約１：５でもよい。一つの実施形態では、ポリマーと活性化合物との比は、約１５：１〜約１３：１である。一つの実施形態では、その比は、１４：１（重量／重量）である。
【０２５３】
一つの実施形態では、ポリマーは、セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０２５４】
高粘度ＨＰＭＣ、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ  １００Ｍ  ＣＲが主な放出制御賦形剤として選択される場合、ＨＰＭＣと活性化合物との典型的な比は、約４：１〜約１：４、又は約２：１〜約１：２である。
【０２５５】
しばしば錠剤化助剤、充填剤、希釈剤、又は増量剤として言及される乾燥結合剤、又は圧搾助剤の分類から選択される更なる賦形剤とともに、薬物原体及び水膨潤性ポリマーを組み合わせることが有用であることは発見されている。斯かる賦形剤は、圧搾後、マトリックスの内部結合力を増加させることが可能である。通常、それらは塑性変形能の高い程度を有する。それらの薬物拡散又は薬物放出への影響は、比較的穏やかであり得る。この賦形剤分類の好適な部材の例としては、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、及び共処理されたラクトースと微結晶性セルロースの混合物（例えばＣｅｌｌａｃｔｏｓｅとして市販されている）が挙げられる。典型的な乾燥結合剤は、結晶性セルロース、例えば市販されているＡｖｉｃｅｌ  ＰＨである。
【０２５６】
様々な種類の微結晶性セルロースは、本発明の実行に好適である。市販されている製品グレードは、粒子径及び水分含量において大きく異なり、マトリックスの調製のための方法に応じて選択されるべきである。例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２及び特定の他のＡｖｉｃｅｌグレードは、直接圧搾又は熱若しくは融解プロセスによるマトリックス錠剤の調製に特に適していることが分かっている。
【０２５７】
本発明の剤形において、乾燥結合剤又は圧搾助剤の含量は、様々な製剤基準、例えば乾燥助剤又は圧搾助剤の種類及びグレード、水膨潤性ポリマーの種類、グレード及び量、活性化合物負荷、圧搾率に影響を与える更なる賦形剤の存在等に従って選択される。典型的に、含量は、マトリックスの重量に対して少なくとも約１０ｗｔ．−％、及びしばしば少なくとも約１５ｗｔ．−％．である。更なる実施形態では、含量は、約１５ｗｔ．−％〜約６０ｗｔ．−％、例えば約１５ｗｔ．−％〜約５０ｗｔ．−％である。
【０２５８】
マトリックス中の水膨潤性及び／又は多孔質性ポリマーと乾燥結合剤又は圧搾助剤の比は、典型的にそれぞれ約１０：１〜１：２０、例えば６：１〜１：６、例えば約５：１〜１：５、特定の実施形態では、約３：１〜約１：３、及び約２：１〜１：２の範囲である。別の実施形態では、水膨潤性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特にＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ  １００Ｍ  ＣＲであり、乾燥結合剤又は圧搾助剤は微結晶性セルロースであり、それらはマトリックス中に約２：１〜約１：２の比で、マトリックス中の双方の賦形剤の合計含量において、約５０ｗｔ．−％〜約８５ｗｔ．−％、例えば約６０ｗｔ．−％〜約７５ｗｔ．−％で存在する。
【０２５９】
前述の通り、それは剤形、特に錠剤の実施形態であり、それは、マトリックス、例えば圧搾された、又は圧搾されないマトリックス錠剤として設計される。
【０２６０】
様々な方法は、斯かる錠剤の調製のために利用可能で有り、好適である。一つの典型的な方法は、湿式若しくは乾式造粒により調製される顆粒の圧搾、粉末混合物の成形体への直接圧搾、又は熱若しくは融解プロセスである。
【０２６１】
湿式造粒及び乾式造粒方法は、「本発明の第二の態様」の欄で言及される方法を含む。
【０２６２】
直接圧搾は、事前の造粒を含まない、錠剤への粉末混合物の圧搾を含む。この方法は、顆粒の調製に関する一連の加工ステップを回避するので、潜在的にコスト効率がよく、それはまた、影響を受けやすい活性化合物の加工に適している。製剤中の乾燥結合剤又は圧搾助剤の存在は、通常要求され、有用な錠剤強度を達成するために望まれる。しかしながら、直接圧搾は、常に可能ではない。例えば、特定の粉末混合物は、錠剤圧搾に関して十分な製品フローを示さない、又は好適な錠剤の物理的特性を生じないため、これらの場合において造粒の使用は好ましい。
【０２６３】
水膨潤性ポリマー、乾燥結合剤又は圧搾助剤、及びネラメキサンの水溶性塩、並びに任意で更なる賦形剤の粉末混合物が直接圧搾に適していることは、発見されている。典型的に、３つの成分（即ち、水膨潤性ポリマー、乾燥結合剤、及びネラメキサン塩）は、粉末混合物の少なくとも約７５ｗｔ．−％を示し、任意の更なる賦形剤は、わずか約２５ｗｔ．−％に過ぎない。別の実施形態では、水膨潤性ポリマー（又は水膨潤性ポリマーの混合物）、乾燥結合剤又は圧搾助剤（又はこの分類の１を超える部材の混合物）、及び活性化合物はともに、マトリックス製剤の少なくとも約８５ｗｔ．−％、例えば８５ｗｔ．−％〜約９９．９ｗｔ．−％、又は約９０ｗｔ．−％〜約９９．５ｗｔ．−％を示す。更なる実施形態では、それらは、マトリックスの約９５ｗｔ．−％〜約９９ｗｔ．−％を構成する。
【０２６４】
別の実施形態によれば、本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ  １００Ｍ  ＣＲ、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、及びネラメキサン、例えばメシル酸ネラメキサンを含む粉末混合物の直接圧搾に関する。典型的にこれらの３つの成分のそれぞれは、マトリックスを形成するための圧搾される粉末の約１０ｗｔ．−％〜約５０ｗｔ．−％を示す。別の実施形態では、メシル酸ネラメキサンと他の２つの成分の比は、約１：１〜約１：５、より好ましくは約１：１〜約１：３、例えば約１：２である。
【０２６５】
粉末混合物は、１又はそれを超える更なる賦形剤を含んでもよい。更なる賦形剤としては、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱物油、水素化された植物油、及びポリエチレングリコール；並びに流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、デンプン、ステアリン酸カルシウム又はマグネシウム、及びタルクの分類の部材が挙げられる。
【０２６６】
滑剤は、典型的に、マトリックスの重量に対して約０．１ｗｔ．％〜約２ｗｔ．−％のレベルで用いられる。代表的な滑剤は、いくらかの流動促進特性もまた有するステアリン酸マグネシウムである。ステアリン酸マグネシウムが選択される場合、有用な含量範囲は、約０．２ｗｔ．−％〜約１．５ｗｔ．−％、特に約０．２５ｗｔ．−％〜約１ｗｔ．−％である。
【０２６７】
同様に、流動促進剤の量は、未満の相対的に低いレベル、例えば約５ｗｔ．−％で選択されるべきである。代表的な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、及びタルクが挙げられる。１又は双方のこれらの流動促進剤は、組み込まれる場合、マトリックス中の流動促進剤含量は、典型的に約０．２５ｗｔ．−％〜約２．５ｗｔ．−％、又は約０．５ｗｔ．−％〜約１．５ｗｔ．−％の範囲である。
【０２６８】
斯かるマトリックス剤形は、好都合な錠剤特性を示すことが驚くべきことに発見されている。例えば、活性化合物の放出プロファイルは、少なくとも実際に有用な圧搾力の広い範囲に亘り、圧搾力から比較的独立していることが発見された。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ  １００Ｍ  ＣＲ、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、メシル酸ネラメキサン、ステアリン酸マグネシウム、及びコロイド状ケイ素の混合物は、約２ｋＮ〜約２１ｋＮに及ぶ主な圧搾力を用いて、標準的なロータリー錠剤圧搾機上で圧搾され得た。得られる錠剤はより硬い錠剤をもたらす高い圧搾力とともに、それらの引張強度を実質的に約１０Ｎから約１００Ｎに変えた。しかしながら、これらの錠剤の溶出特性は、最も硬い錠剤が同一の組成を有する最も柔らかい錠剤と比較された場合でも、実質的に同様であり、著しく頑強な製剤を示した。特に、約２０Ｎ〜約８０Ｎの硬度範囲において、溶出プロファイルが、錠剤の硬度又は引張強度から実質的に独立していることは、発見された。引張強度は、約３０Ｎ〜約５００Ｎ、例えば約４０Ｎ〜約３００Ｎ、又は約５０Ｎ〜約２００Ｎで変更してもよい。更に、フィルムコートされた錠剤の引張強度は、１２０Ｎ超でもよい。
【０２６９】
他の実施形態では、錠剤は、圧搾ステップを要求しない方法により製造される。好適な方法、例えば熱プロセス、及び融解プロセスは、本技術分野において知られている。
【０２７０】
固体マトリックスの味マスキングコーティング
更なる実施形態によれば、剤形、特に本発明の錠剤は、コーティングでコートされていない活性薬剤及び放出制御賦形剤を含む、圧搾された、又は圧搾されていないマトリックスとして設計される。一つの実施形態では、コーティングは、放出制御賦形剤を含まない。
【０２７１】
一つの実施形態では、斯かるコーティングは、典型的に味の悪い活性化合物の味マスキングを提供する、糖又はポリマーコーティングである。
【０２７２】
典型的に、マトリックスのコーティングは、ポリマーフィルムコーティングである。味マスキングに好適なフィルム組成物は、医薬の分野において広く知られており、それらは、ポリマーの様々な種類に基づいてもよい。典型的に、味マスキングコーティングは、投与の間、活性化合物と唾液の直接接触を防ぎ、剤形が飲み込まれた後、迅速な溶出又は消化を防ぐ。
【０２７３】
斯かるコーティングのための好適なポリマーとしては、例えば、カチオン性メタクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸ジメチルアミノエチル−メタクリル酸メチルコポリマー（ＤＭＡ−ＭＭＡ）が挙げられ、それはｐＨ５超（例えば唾液）の水性媒体中で不溶性であるが、酸性媒体（例えば胃液）中で溶出する。他の可能性のあるの好適なポリマーとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ＤＭＡ−ＭＭＡ以外のメタクリル酸コポリマー、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール、カラギーナン、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０２７４】
コーティング組成物は、コーティングの特性又はその加工性を向上させるための更なる賦形剤、例えば可塑剤、安定化剤、色素、着色剤、分散剤、界面活性剤、糖、充填剤、付着防止剤、水蒸気透過性改変剤等の分類から選択される１又はそれを超える賦形剤を含んでもよい。市販されているコーティング組成物は、しばしば１又はそれを超えるフィルム形成ポリマー、及び少なくとも一つの更なる賦形剤のプレ混合物をしばしば意味する。有用な市販されているコーティング組成物としては、水溶性グレードのＳｅｐｉｆｉｌｍ、例えばＳｅｐｉｆｉｌｍ  ００２、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ  ００３、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ  ７５２、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰ  ７７０を含むＳｅｐｉｆｉｌｍ  ＬＰグレード；水溶性グレードのＫｏｌｌｉｃｏａｔ、例えばＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｐｒｏｔｅｃｔ；更にＯｐａｄｒｙ、実質的に全てのグレードのＩｎｓｔａｃｏａｔ、ＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ、及び同様の製品が挙げられる。
【０２７５】
味マスキングコーティングは、他の機能を有してもよい。例えば、コーティングは、潜在的にマトリックス錠剤の機構的及び化学的安定性を向上させ、それはまた、錠剤の外観、患者に対するそのアピール、飲み込み易さ、及び他の特性を向上させる。
【０２７６】
コーティングは、従来の技術及び装置、例えばパンコーティング又は流動床コーティングによりマトリックスに塗布されてもよい。典型的に、分散された、又は溶出されたフィルム形成ポリマー（単数又は複数）、及び任意の更なる賦形剤を含む水性、含水アルコール、又は有機液体は、任意で脱塵される錠剤コア上のコーティング組成物を乾燥するための温風の連続フロー下で、予め形成された錠剤コア上に噴霧及び被覆される。
【０２７７】
一つの実施形態では、本発明は、改変された放出剤形、例えば改変された複数単位剤形に関し、ここで、単位は、メシル酸ネラメキサン、放出制御賦形剤としてポリビニルピロリドン、又はポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤であり、前記メシラート、及び前記ポリビニルピロリドン、又はポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散されれ、前記錠剤は、１．５〜３．５ｍｍの直径を有する。
【０２７８】
一つの実施形態では、前記錠剤は、０．５〜３ｍｇの量で前記活性薬剤を含む。
【０２７９】
一つの実施形態では、前記錠剤は、４．０ｍｇ〜１５．０ｍｇの量で前記放出制御賦形剤を含む。
【０２８０】
一つの実施形態では、錠剤の合計重量は、５〜２０ｍｇに及ぶ。
【０２８１】
一つの実施形態では、前記錠剤は、１．５〜３．５ｍｇの量で前記活性薬剤を、４．０〜１５．０ｍｇの量で前記放出制御賦形剤を含み、ここで錠剤の合計重量は、５〜２０ｍｇに及ぶ。
【０２８２】
本発明の第四の態様
活性薬剤及び放出制御賦形剤が固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散され；固体マトリックスが放出制御賦形剤でコートされる、改変された放出剤形
第四の態様によれば、本発明は、本発明の第二、及び第三の態様に従って改変された放出剤形の組み合わせである、改変された放出剤形を提供する。本明細書で開示される方法及び放出制御賦形剤は、改変された放出剤形のそれぞれの製剤の調製のために用いられ得る。
【０２８３】
従って、この態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス、及び前記固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散される少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位を含む改変された放出剤形であって；前記固体マトリックスが放出制御賦形剤でコートされ；前記放出制御賦形剤が同一の賦形剤でも、又は互いに異なっていてもよく；前記単位が０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、改変された放出剤形を提供する。
【０２８４】
この第四の態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックス、及び前記固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散される少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの単位であって；前記固体マトリックスが放出制御賦形剤でコートされ；前記放出制御賦形剤が、同一の賦形剤でも、又は互いに異なるっていてもよく；前記単位が、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、単位を提供する。
【０２８５】
一つの実施形態では、前記固体マトリックスは、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体からなり；前記放出制御賦形剤は前記固体マトリックス中に埋め込まれ、又は分散される。この実施形態の同義語は、前記固体マトリックスが放出制御賦形剤からなり；前記ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体が前記固体マトリックスに埋め込まれ、又は分散される、実施形態である。
【０２８６】
一つの実施形態では、固体マトリックス中の放出制御賦形剤は、固体マトリックスがそれでコートされる放出制御賦形剤と同一である。
【０２８７】
別の実施形態では、固体マトリックス中の放出制御賦形剤は、固体マトリックスがそれでコートされる放出制御賦形剤と異なる。
【０２８８】
一つの実施形態では、前記マトリックスは、前記活性薬剤を含む医薬組成物を含む。一つの実施形態では、前記医薬組成物は、前記活性薬剤及び１又はそれを超える上述の賦形剤を含む、又はからなる。
【０２８９】
一つの実施形態では、固体マトリックス、及び／又はコーティング中の放出制御賦形剤は、タルクを含む、又はタルク若しくはタルカン粉末と組み合わせて用いられる。
【０２９０】
一つの実施形態では、前記改変された剤形は、複数単位剤形である。
【０２９１】
一つの実施形態では、単位は、錠剤、顆粒、及び／若しくは丸薬、又はそれらの２又は３の組み合わせから選択される。
【０２９２】
単位のコーティングの厚み及び重量
一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、及び／又は丸薬がコートされるコーティングの厚みは、１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍである。
【０２９３】
コーティングの厚みは、例えば錠剤を横に切断することにより、顕微鏡で決定されてもよい。斯かる方法は、医薬製剤科学の当業者に知られている。
【０２９４】
一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、０．１〜１００ｍｇの重量を有し、コーティングの厚みは１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍに及ぶ。
【０２９５】
別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、０．１〜２０ｍｇの重量を有し、コーティングの厚みは１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍに及ぶ。
【０２９６】
別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、１〜１５ｍｇの重量を有し、コーティングの厚みは１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍに及ぶ。
【０２９７】
別の実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬は、２〜１０ｍｇの重量を有し、コーティングの厚みは１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍに及ぶ。
【０２９８】
一つの実施形態では、前記単位、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬の重量は、０．１〜１００ｍｇ、又は０．１〜２０ｍｇ、又は１〜１５ｍｇ、又は２〜１０ｍｇの重量を有し、コーティングの厚みは１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は１５０〜３００μｍに及ぶ。
【０２９９】
本発明の第五の態様
活性薬剤が固体マトリックス上に被覆され、前記被覆された活性薬剤を含む固体マトリックスが放出制御賦形剤でコートされる、改変された放出剤形
第五の態様によれば、本発明は、固体マトリックス上に被覆されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む、前記固体マトリックス；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位を含む改変された放出剤形であって；前記被覆されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートされ；前記単位は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、改変された放出剤形を提供する。
【０３００】
第五の態様によれば、固体マトリックス上に被覆されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む前記前記固体マトリックス；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位であって；前記被覆されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートされ；前記単位は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する、単位を提供する。
【０３０１】
一つの実施形態では、前記改変された剤形は複数単位剤形である。
【０３０２】
一つの実施形態では、前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤からなる又は含む。
【０３０３】
一つの実施形態では、固体マトリックスは、糖、例えばスクロース、マンニトール；ポリマー、例えば固体ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；無機物質、例えばリン酸カルシウム、タルク、昇華されたシリカの粒子である。
【０３０４】
一つの実施形態では、固体マトリックスは、糖球、微結晶性セルロース、又は水和した糖、例えばマンニトール又はソルビトールで作られる。
【０３０５】
一つの実施形態では、固体マトリックスは、多糖、例えばデンプン、又はデンプン及び糖、例えばサッカロースの組み合わせ、から選択される。
【０３０６】
一つの実施形態では、前記多糖は、一般的に糖として知られるサッカロースである。一つの実施形態では、前記多糖は、結晶化している。
【０３０７】
一つの実施形態では、活性薬剤は、有機溶液、又は水性分散液として提供されてもよく、従来のコーティング装置を用いて前記マトリックス上に噴霧されてもよい。典型的に、溶液又は分散液はまた、賦形剤、例えば結合剤を含む。好適な結合剤は、例えば市販されているグレード、例えばＫｌｕｃｅｌ又はＯｐａｄｒｙグレードである。
【０３０８】
続いて、それら上に被覆された前記活性薬剤を含む前記マトリックスは、例えば「本発明の一般的な態様」の欄に言及される方法において、前記放出制御賦形剤でコートされてもよい。
【０３０９】
一つの実施形態では、ポリメタクリレート及び／又はポリメタクリレート−コポリマーに基づく放出制御賦形剤、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０  Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０  Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ４０  Ｄ、又はそれらの２若しくはそれを超える組み合わせが用いられる。
【０３１０】
一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤はタルクを含み、又はタルク若しくはタルカン粉末と組み合わせて用いられる。
【０３１１】
一つの実施形態では、コーティングの調製のために、前記放出制御賦形剤は、タルク又はタルカン粉末と混合される。混合に続いて、混合物は、上述の方法に従って、例えば噴霧により塗布されてもよい。
【０３１２】
一つの実施形態では、本発明は、メシル酸ネラメキサン、及びポリアクリレート、又はポリメタクリレート、又はポリアクリレートコポリマー、及び／又はポリメタクリレートコポリマー（それは任意でアクリル酸アンモニウム部分及び／又はメタクリル酸アンモニウム部分を含んでもよい）に基づく少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位を含む改変された放出剤形であって、前記単位は糖又はデンプンであり、前記活性薬剤は固体マトリックスとして糖結晶、又はデンプン上に被覆され；それら上に被覆された前記活性薬剤を含む前記固体マトリックスは、前記放出制御賦形剤でコートされ；前記単位は、０．３〜１．０ｍｍの直径を有する、改変された放出剤形に関する。
【０３１３】
一つの実施形態では、前記単位は、０．１〜３ｍｇの量で前記活性薬剤を含む。
【０３１４】
一つの実施形態では、前記単位は、０．１〜３．０ｍｇの量で前記放出制御賦形剤を含む。
【０３１５】
別の実施形態では、単位の合計重量は、１〜８ｍｇに及ぶ。
【０３１６】
一つの実施形態では、前記単位は、０．１〜３ｍｇの量で前記活性薬剤を、０．１〜３．０ｍｇの量で前記放出制御賦形剤を含み、ここで単位の合計重量は、１〜８ｍｇに及ぶ。
【０３１７】
一つの実施形態では、単位がコートされるコーティングの厚みは、１〜５００μｍ、例えば１〜１００μｍ、又は５〜７５μｍ、又は２５〜５０μｍ、又は５０〜５００μｍ、又は７５〜４００μｍ、又は１００〜３５０μｍ、又は１５０〜３００μｍである。
【０３１８】
一つの実施形態では、本発明は、活性薬剤としてネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む医薬組成物、及び放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの単位を含む放出剤形であって、前記単位が０．１〜６ｍｍ未満の直径を有し、前記活性薬剤が固体マトリックス上に被覆されず、前記被覆された活性薬剤を含む前記固体マトリックスが前記放出制御賦形剤でコートされない、放出剤形を提供する。
【０３１９】
第一、第二、第三、第四、及び第五の態様による一つの実施形態では、前記放出制御賦形剤は、任意でアクリル酸アンモニウム部分及び／又はメタクリル酸アンモニウム部分を含む、ポリアクリレート及び／又はポリメタクリレート；又はポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの物理的混合物；又はヒドロキシプロピルメチルセルロース；又はそれらの２若しくはそれを超える混合物から選択される。活性薬剤はネラメキサン、その医薬的に許容される塩、例えばメシラート、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体である。一つの実施形態では、活性薬剤はメシル酸ネラメキサンである。
【０３２０】
本発明の第六の態様
第六の態様によれば、本発明は、上述の少なくとも一つの単位を含む改変された放出剤形を提供する。
【０３２１】
一つの実施形態では、前記改変された放出剤形は、複数単位剤形である。
【０３２２】
更なる態様では、本発明は、少なくとも２つの本発明の単位を含む錠剤を提供し、ここで前記単位は顆粒及び／又は丸薬である。錠剤は、「用語の定義」の欄に言及されるような方法従って、例えば圧搾、又は熱若しくは融解プロセスにより、顆粒及び／又は丸薬から製造されてもよい。
【０３２３】
一つの実施形態では、本発明による少なくとも一つの単位、又は本発明による改変された放出剤形、又は本発明による少なくとも２つの単位を含む本発明による錠剤は、パッケージ化されてもよい。
【０３２４】
一つの実施形態では、本発明による単位、又は本発明による改変された放出剤形、又は本発明による少なくとも２つの単位を含む本発明による少なくとも一つの錠剤は、カプセル又はスティックパックでもよい。
【０３２５】
従って、本発明は、本発明による少なくとも一つの単位を含むカプセル、又は本発明による改変された放出剤形、又は本発明による少なくとも２つの単位を含む本発明による少なくとも一つの錠剤、又は本発明による少なくとも一つの単位を含むスティックパック、又は本発明による放出剤形、又は本発明による少なくとも２つの単位を含む本発明による少なくとも一つの錠剤を提供する。
【０３２６】
一つの実施形態では、前記カプセル又はスティックパックは、本発明による少なくとも一つの単位、又は本発明による複数単位剤形、又は本発明による少なくとも２つの単位を含む本発明による少なくとも一つの錠剤を含む。
【０３２７】
一つの実施形態では、前記複数単位剤形は、前記カプセルによりカプセル化される。
【０３２８】
それらの中に包まれた、又はカプセル化された医薬的活性成分を有するカプセルは、本技術分野において知られている。
【０３２９】
一つの実施形態では、前記カプセルは、本技術分野において知られている硬殻カプセルである。
【０３３０】
一つの実施形態では、前記カプセルは、ゼラチン、又は植物性ゲル化物質、例えばカラギーナン、又はセルロース、及び誘導体、又はデンプン誘導体、並びにデンプン及びセルロースの改変された形態から作られる。
【０３３１】
一つの実施形態では、カプセルは、本技術分野において知られている二つの部分で作られる。使用の前に、二等分に分けられ、カプセルの半分を同様物で充填することにより、カプセルは、本発明による複数単位剤形、例えば錠剤、顆粒、又は丸薬で、カプセルで充填され、カプセルの他方の半分はプレスされる。
【０３３２】
一つの実施形態では、カプセルは、本発明の放出剤形の１又は好ましくは１を超える単位で充填される。単位の数は、それらに含まれる活性薬剤（成分）の量、及び要因、例えば処理される特定の条件、患者の体重、患者の状態、投与計画等に依存する。
【０３３３】
約５〜約１５０ｍｇ、例えば約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、又は約５ｍｇ〜１００ｍｇのネラメキサン、又はネラメキサンの塩、例えばメシル酸ネラメキサンの積算された毎日の経口投与量は、ネラメキサンが有用であるように見える少なくともいくつかの症状の処置に治療的に有効である。約１０ｍｇ〜約９０ｍｇのネラメキサン、又はネラメキサンの塩、例えばメシル酸ネラメキサンの積算された毎日の経口投与量は、更に有用であり得る。
【０３３４】
更に、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば６２．５ｍｇ、７５ｍｇ、８７．５ｍｇ、及び１００ｍｇのメシル酸ネラメキサン、又は等モル量のネラメキサン、その別の医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、コンジュゲート、プロドラッグ、又は誘導体、例えばネラメキサン塩酸塩の積算された毎日の経口投与量は、治療的に有効であり、同時に過度な副作用を回避する。更に、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、又は約５０ｍｇ〜約７５ｍｇのメシル酸ネラメキサン、又は等モル量のネラメキサン、別のその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、コンジュゲート、プロドラッグ、又は誘導体、例えばネラメキサン塩酸塩の積算された毎日の経口投与量はまた、有用であり得る。
【０３３５】
カプセルは、本発明の放出剤形、例えば複数単位剤形をＧＩ管まで送達することを可能にする。カプセルの殻の崩壊後、単位は、下記に説明されるように活性薬剤を放出する。
【０３３６】
代替の実施形態では、本発明による放出剤形、例えば複数単位剤形は、スティックパック中にカプセル化される。
【０３３７】
スティックパックは、例えば粉末又はビーズ等の形態において、栄養補助食品、又は医薬を梱包するための技術分野において知られている。
【０３３８】
放出剤形の投与のために、スティックパックは、開かれ、それらの内容物は、飲み込まれる。
【０３３９】
本発明の第七の態様
第七の態様によれば、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって；前記単位は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有し；放出プロファイルは、所定の又はテーラーメードの溶出プロファイルに更に調整され得る、単位に関する。
【０３４０】
一つの実施形態では、斯かる所定の又はテーラーメードの溶出プロファイルは、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含む、少なくとも一つの放出制御賦形剤を用いることにより、提供され得、ここで、少なくとも一つの第一の、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、互いに異なる。
【０３４１】
一つの実施形態では、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって；前記単位は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有し；前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は互いに異なる、単位に関する。
【０３４２】
一つの実施形態では、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位（前記単位は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有する）は、コーティング中に前記少なくとも一つの放出制御賦形剤を含み、ここで前記少なくとも一つの放出制御賦形剤及びそれ故コーティングは、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は互いに異なる。
【０３４３】
より具体的には、一つの実施形態では、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって；前記単位は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有し、本発明の第一、第二、第四、及び／又は第五の態様による単位のコーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、互いに異なる、単位に関する。
【０３４４】
一つの実施形態では、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって；前記単位は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有し；前記単位はネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み；前記固体マトリックスは前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされ；前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み；少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は互いに異なる、単位に関する。
【０３４５】
別の実施形態では、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって；前記単位は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有し；前記単位はネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み；前記固体マトリックスは前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされ；前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なる、単位に関する。
【０３４６】
更なる実施形態では、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって、前記単位は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有し；前記単位は前記少なくとも一つの放出制御賦形剤中に埋め込まれ又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み；前記固体マトリックスは少なくとも一つの更なる放出制御賦形剤でコートされ；前記放出制御賦形剤は、同一の賦形剤でも、互いに異なっていてもよく；前記コーティングに用いられる少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なる、単位に関する。
【０３４７】
更に別の実施形態では、本発明は、ネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体；及び少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位であって；前記単位は、０．１〜６ｍｍ未満の直径を有し；前記単位は前記固体マトリックス上に被覆されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み；前記被覆されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む前記固体マトリックスは、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされ；前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なる、単位に関する。
【０３４８】
用語「それらは互いに異なる」とは、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤が、それらの化学組成に関して互いに異なることを意味する。別の実施形態では、用語「それらは互いに異なる」とは、少なくとも一つの第一の、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤が、物理的特性に関して互いに異なることを意味する。更に別の実施形態では、用語「それらは互いに異なる」とは、少なくとも一つの第一の、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤が、それらの化学組成に関してだけでなく、物理特性に関しても互いに異なることを意味する。
【０３４９】
一つの実施形態では、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、「本発明の概要」の欄で定義される賦形剤から選択される。
【０３５０】
一つの実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤と少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤との重量比は、２０：１〜１：１の範囲である。
【０３５１】
別の実施形態では、前記比は、１５：１〜２：１の範囲である。
【０３５２】
一つの実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤の重量％で表される重量は、単位の合計重量に基づいて、２〜２５％に及ぶ。別の実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤の重量％で表される重量は、単位の合計重量に基づいて、５〜２５％又は５〜２０％に及ぶ。
【０３５３】
別の実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤と少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤の重量は、単位の合計の重量に基づいて、５〜２５％に及び；少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤と少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤の重量比は、２０：１〜１：１、又は１５：１〜２：１の範囲である。
【０３５４】
一つの実施形態では、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、前記コーティングに用いられ、例えば前記少なくとも一つの第一、及び前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含む混合物の形態中の前記固体マトリックスに塗布される。
【０３５５】
別の実施形態では、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、互いに分離された形態において前記コーティングに用いられるが、同時に前記コーティングに用いられる。
【０３５６】
別の実施形態では、前記少なくとも一つの第一、及び前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、前記コーティングに用いられ、例えば連続して前記固体マトリックスに塗布される。
【０３５７】
少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、既知の方法に従って、例えば噴霧技術により固体マトリックスに塗布されてもよい。例えば「本発明の第一の態様」の欄に開示される方法が用いられてもよい。
【０３５８】
一つの実施形態では、コーティングは、サブコーティング、固着防止剤、可塑剤、流動促進剤、滑剤及び／又は安定化剤を更に含む。
【０３５９】
用語「サブコーティング」（ｓｕｂ−ｃｏａｔｉｎｇ）とは、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含む少なくとも一つの放出制御賦形剤での固体マトリックスのコーティングの前に、固体マトリックスがコートされることを意味する。一つの実施形態では、コーティングは、「本発明の概要」の欄に定義されるような放出制御賦形剤を含む、又はからなってもよい。別の実施形態では、サブコーティングは、コーティングを形成し得る任意のポリマーを含む、又はからなってもよい。
【０３６０】
好適な固着防止剤は、例えば錠剤を調製する分野において知られている。一つの実施形態では、タルクは、好適な固着防止剤として用いられてもよい。
【０３６１】
流動促進剤は、例えばシリカ又はタルクである。
【０３６２】
流動促進剤は、例えばステアリン酸マグネシウムである。
【０３６３】
安定化剤は、少なくとも第一、及び少なくとも第二の放出制御賦形剤を含むコーティングを形成する成分の適合性を改良するために用いられてもよい。好適な安定化剤は、例えば錠剤を調製する分野において知られている。一つの実施形態では、ポリソルベートは、安定化剤として用いられてもよい。
【０３６４】
好適な可塑剤は、例えば錠剤を調製する分野において知られている。一つの実施形態では、クエン酸のエステル、例えばクエン酸トリエチルが用いられてもよい。他の実施形態では、可塑剤は、例えば「本発明の第一の態様」の欄に開示されるような可塑剤は、用いられてもよい。
【０３６５】
一つの実施形態では、単位のコーティングの厚み及び重量は、「本発明の第一の態様」の欄に開示されるコーティングの厚み及び重量に対応する。
【０３６６】
特定の実施形態
一つの実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤及び前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート及び／又はポリメタクリレート（ポリ（メタ）アクリレート）から選択されるポリマーである。
【０３６７】
用語「ポリアクリレート及び／又はポリメタクリレート（ポリ（メタ）アクリレート）」とは、ポリアクリレート若しくはポリメタクリレート部分からなる、又はポリアクリレート若しくはポリメタクリレート部分からなるポリマーに限定されず、むしろポリアクリレート若しくはポリメタクリレート部分を含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）若しくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）任意のポリマーを含む。従って、該用語は、例えばポリ（メタ）アクリレートのコポリマーを含む。ポリマー内のカルボキシル基は、カルボキシル基、例えばエステル基、又はカルボキシル基として存在してもよく、対イオンは、好ましくはアンモニウムイオンから選択される。
【０３６８】
一つの実施形態では、該用語は、アクリル酸及びメタクリル酸のコポリマー、即ちポリアクリレート及びポリメタクリレート部分からなるポリマーを含む。
【０３６９】
一つの実施形態では、前記ポリ（メタ）アクリレートは、イオン性ポリ（メタ）アクリレートである。
【０３７０】
一つの実施形態では、第一、及び第二の放出制御賦形剤は、イオン性ポリ（メタ）アクリレートから選択され、ポリ（メタ）アクリレートは互いに異なる。一つの実施形態では、ポリ（メタ）アクリレートは、イオン基の量に関して互いに異なる。
【０３７１】
一つの実施形態では、イオン性ポリ（メタ）アクリレートは、カルボキシル基を含む。別の実施形態では、イオン性ポリ（メタ）アクリレートは、カルボキシル基、及びカリウム又はアンモニウムから選択されるイオンを含む。
【０３７２】
一つの実施形態では、前記イオン性ポリ（メタ）アクリレートは、（メタ）アクリル酸アンモニウム部分を含む。
【０３７３】
用語「アンモニウムイオン」とは、陽子付加されたアンモニア、及び陽子付加された第一級、第二級、又は第三級アミン、並びに第四級窒素塩基の陽イオンを含む。
【０３７４】
アンモニア又はアンモニウムイオンを含むイオン性ポリ（メタ）アクリレート、例えばイオン性ポリ（メタ）アクリレートは、本技術分野において知られており、及び／又は既知の方法に従って調製されてもよい。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄは、市販されている製品である。
【０３７５】
一つの実施形態では、第一、及び第二の放出制御賦形剤として、様々なイオン性ポリ（メタ）アクリレート、例えば（メタ）アクリル酸アンモニウム部分を含むポリ（メタ）アクリレート（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ）を含むコーティングは、「脈動放出プロファイル」を提供する。
【０３７６】
別の実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート、又はポリメタクリレート、又はエチルセルロースから選択されるポリマーである；又はそれらの２若しくはそれを超える混合物である。
【０３７７】
用語「エチルセルロース」は、エチルセルロース部分からなるポリマーに限定されず、むしろエチルセルロース部分を含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）任意のポリマーを含む。
【０３７８】
一つの実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート、又はポリメタクリレート、又はエチルセルロースから選択されるポリマーであり；又はそれらの２若しくはそれを超える混合物であり；少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、多糖、及びそれらの誘導体、酢酸フタル酸セルロース、ポリアルキレンオキシド、ポリオキシエチレンオキシドポリマー、ポリエチレングリコール、キトサン、アルギネート、カラギーン、ガラクトマンナン、トラガカント、アガー、アカシア、ジェラン、グアーガム、アラビアガム、トラガカントガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ペクチン、シェラック、カルボキシメチルアミロペクチン、キトサン、無水マレイン酸コポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルコポリマー、及びポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、架橋されたポリアクリル酸、及びそれらの誘導体；ブロックコポリマー及びグラフトコポリマーを含む前述のポリマーのコポリマー；例えば蜜蝋、天然又は合成の中及び長鎖脂肪酸のモノ−、ジ−、及びトリグリセリド、例えば硬化植物油、カルナバ・ワックス、石油ワックス、微結晶性ワックス、長鎖脂肪酸、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸及び脂肪アルコールのエステルを含む液体及びワックス；並びにそれら化合物の任意の混合物から選択されるポリマーである。
【０３７９】
一つの実施形態では、前記ポリ（メタ）アクリレートは、非イオン性ポリ（メタ）アクリレートである。
【０３８０】
一つの実施形態では、前記非イオン性ポリ（メタ）アクリレートは、ポリ（メタ）アクリレートのエステルである。
【０３８１】
非イオン性ポリ（メタ）アクリレート、例えば非イオン性ポリ（メタ）アクリレートは、本技術分野において知られており、及び／又は既知の方法に従って調製されてもよい。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄは、市販されている製品である。
【０３８２】
一つの実施形態では、前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はポリビニルアルコール、又はポリ酢酸ビニルである。
【０３８３】
用語「ポリビニルアルコール」とは、ポリビニルアルコール部分のみを含むポリマーに限定されず、むしろポリビニルアルコールの部分を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）任意のポリマー、例えばグラフト化ポリビニルアルコールを含む。グラフト化ポリビニルアルコールは、例えばポリエチレングリコールでグラフト化されたポリビニルアルコールである。
【０３８４】
用語「ポリ酢酸ビニル」とは、ポリ酢酸ビニルの部分のみを含むポリマーに限定されず、むしろポリ酢酸ビニルの部分を含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）又は含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）任意のポリマーを含む。
【０３８５】
一つの実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、非イオン性ポリ（メタ）アクリレート、例えばエステル基を含むポリ（メタ）アクリレートから選択されるポリマーであり；少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されるポリマーである。
【０３８６】
一つの実施形態では、第一、及び第二の放出制御賦形剤としての、非イオン性ポリ（メタ）アクリレートの斯かる組み合わせ、例えばエステル化されたポリ（メタ）アクリレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースは、「平坦な（ｆｌａｔ）シグモイド形状」又は「平坦な（ｆｌａｔ）直線形状」により特徴付けられ得る放出プロファイルを提供する。
【０３８７】
更に別の実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、エチルセルロースから選択されるポリマーであり、少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、ポリビニルアルコール、例えばグラフト化ポリビニルアルコールから選択されるポリマーである、又はポリ酢酸ビニルである。グラフト化ポリビニルアルコールは、例えばポリエチレングリコールでグラフト化されたポリビニルアルコールである。この実施形態とともに、全体の遅延期間を更に延長すること、即ち放出される活性薬剤を最小化すること、及び放出期間を延長することが可能である。
【０３８８】
一つの実施形態では、本発明による単位は、前記固体マトリックスに埋め込まれ、又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み；ここで前記固体マトリックスは、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされ；前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なっており；前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤及び前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、イオン性ポリアクリレート及び／又はポリメタクリレートから選択されるポリマーであり；重量％で表される固体マトリックスの重量は、８０〜９０％の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、７〜１８％の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、０．１〜１１％の範囲であり、固体マトリックス及び第一、及び第二の放出制御賦形剤の重量の合計が、１００％と等しい。
【０３８９】
一つの実施形態では、固体マトリックスの重量は、８１〜８８％の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、８〜１７％の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、０．５〜１０％の範囲である。
【０３９０】
一つの実施形態では、コーティングは、可塑剤、例えばクエン酸トリエチル；安定化剤、例えばポリソルベート；及び／又は固着防止剤、例えばタルクを更に含む。
【０３９１】
一つの実施形態では、前記固体マトリックスに埋め込まれた、又は分散されたネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体の重量は、固体マトリックスの合計重量に基づいて３０〜６０重量％又は３５〜４５重量％に及ぶ。
【０３９２】
一つの実施形態では、固体マトリックスは、結合剤、例えば微結晶性セルロース；流動促進剤、例えばシリカ及び／又はタルク；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを更に含む。
【０３９３】
一つの実施形態では、前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤及び前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、イオン性ポリアクリレート及び／又はポリメタクリレートから選択されるポリマーであり；重量％で表される固体マトリックスの重量は、８０〜９０％の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、７〜１８％の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、０．１〜１１％の範囲であり；又は固体マトリックスの重量は、８１〜８８％の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、８〜１７％の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、０．５〜１０％の範囲であり；固体マトリックス及び第一、及び第二の放出制御賦形剤の重量の合計が、１００％と等しく；コーティングは、１又はそれを超えるクエン酸トリエチル；ポリソルベート及び／又はタルクを更に含み；前記固体マトリックスに埋め込まれ、又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体の重量は、固体マトリックスの重量に基づいて３０〜６０重量％、又は３５〜４５重量％に及び；固体マトリックスは、１又はそれを超える微結晶性セルロース；シリカ、タルク；及び／又はステアリン酸マグネシウムを更に含む。
【０３９４】
別の実施形態では、本発明による単位は、前記固体マトリックスに埋め込まれ、又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み；前記固体マトリックスは、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされ；前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なっており；前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート及び／又はポリメタクリレートから選択されるポリマーであり；前記ポリ（メタ）アクリレートは、ポリ（メタ）アクリレートのエステルであり；前記第二の放出制御賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり；重量％で表される固体マトリックスの重量は、８０〜９０％の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、８〜１９％の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、０．５〜２％の範囲であり、固体マトリックス及び第一、及び第二の放出制御賦形剤の重量の合計が、１００％と等しい。
【０３９５】
一つの実施形態では、固体マトリックスの重量は、８１〜８８％の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、１０〜１７％の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、０．６〜１．８％の範囲である。
【０３９６】
一つの実施形態では、コーティングは、可塑剤、例えばクエン酸トリエチル；安定化剤、例えばポリソルベート、及び／又は固着防止剤、例えばタルクを更に含む。
【０３９７】
一つの実施形態では、前記固体マトリックスに埋め込まれる又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体の重量は、固体マトリックスの合計重量に基づいて、３０〜６０重量％、又は３５〜４５重量％の範囲に及ぶ。
【０３９８】
一つの実施形態では、固体マトリックスは、結合剤、例えば微結晶性セルロース、流動促進剤、例えばシリカ又はタルク、及び／又は滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを更に含む。
【０３９９】
一つの実施形態では、前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なっており；前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、ポリアクリレート及び／又はポリメタクリレートから選択されるポリマーであり；前記ポリ（メタ）アクリレートは、ポリ（メタ）アクリレートのエステルであり；前記第二の放出制御賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり；重量％で表される固体マトリックスの重量は、８０〜９０％の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、８〜１９％の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、０．５〜２％の範囲である；又は固体マトリックスの重量は、８１〜８８％の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、１０〜１７％の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、０．６〜１．８％の範囲であり；固体マトリックス及び第一、及び第二の放出制御賦形剤の重量の合計が、１００％と等しく；コーティングは、１又はそれを超えるクエン酸トリエチル；ポリソルベート及び／又はタルクを更に含み；固体マトリックスは１又はそれを超える微結晶性セルロース；シリカ、タルク；及び／又はステアリン酸マグネシウムを更に含む。
【０４００】
更に別の実施形態では、本発明による単位は、前記固体マトリックスに埋め込まれ、又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体を含む固体マトリックスを含み；前記固体マトリックスは、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤でコートされ；前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、それらは互いに異なっており；前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、エチルセルロースであり；前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤はポリエチレングリコールでグラフト化されたポリビニルアルコールであり；重量％で表される固体マトリックスの重量は、８０〜９０％の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、１２〜１９％の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、０．５〜２％の範囲であり、固体マトリックス及び第一、及び第二の放出制御賦形剤の重量の合計が、１００％と等しい。
【０４０１】
一つの実施形態では、固体マトリックスの重量は、８１〜８４％の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、１４〜１８％の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、０．６〜１．８％の範囲である。
【０４０２】
一つの実施形態では、コーティングは、可塑剤、例えばクエン酸トリエチル；安定化剤、例えばポリソルベート、及び／又は固着防止剤、例えばタルクを更に含む。
【０４０３】
一つの実施形態では、前記固体マトリックスに埋め込まれる又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体の重量は、固体マトリックスの合計重量に基づいて、３０〜６０重量％、又は３５〜４５重量％の範囲である。
【０４０４】
一つの実施形態では、結合剤、例えば微結晶性セルロース、流動促進剤、例えばシリカ又はタルク、及び／又は滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを更に含む。
一つの実施形態では、前記コーティングに用いられる前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤（それらは互いに異なる）を含み；前記少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、エチルセルロースであり；前記少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤は、ポリエチレングリコールでグラフト化されたポリビニルアルコールであり；重量％で表される固体マトリックスの重量は、８０〜９０％の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、１２〜１９％の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、０．５〜２％の範囲である；又は固体マトリックスの重量は、８１〜８４％の範囲であり、第一の放出制御賦形剤の重量は、１４〜１８％の範囲であり、第二の放出制御賦形剤の重量は、０．６〜１．８％の範囲であり；固体マトリックス並びに第一、及び第二の放出制御賦形剤の合計重量は、１００％に等しく；コーティングは、１又はそれを超えるクエン酸トリエチル、ポリソルベート、及び／又はタルクを更に含み；前記固体マトリックスに埋め込まれる又は分散されるネラメキサン、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、コンジュゲート、プロドラッグ、多形形態、異性体、又は誘導体の重量は、固体マトリックスの合計重量に基づいて３０〜６０重量％、又は３５〜４５重量％に及び；固体マトリックスは、１又はそれを超える微結晶性セルロース；シリカ、タルク；及び／又はステアリン酸マグネシウムを更に含む。
【０４０５】
改変された放出剤形からの活性薬剤の放出
本発明の改変された放出剤形の好ましい特徴は、溶出媒体のｐＨから比較的独立した活性化合物の放出である。
【０４０６】
一つの実施形態では、前記期間は、実質的に約３０分より長く、２４時間より短い。
【０４０７】
別の実施形態では、前記期間は、確立されており、一般的に許容される方法、例えば溶出媒体として１．０〜７．２のｐＨ範囲の典型的なバッファを用いる、米国薬局方ＵＳＰ３２、又は欧州薬局方ＥＰ５によるインビトロ溶出試験に従って決定され、少なくとも約４〜１２時間である。前記方法は調整され、結果は比較可能である。この定義は、放出プロファイルの形状、即ち、線形、時間動特性の１次、２次、又は平方根の曲線、シグモイド等から独立している。従って、改変された放出は、延長された放出、長期に亘る放出、持続する放出、緩徐放出、及び関連する薬物放出特性についての同様の表現を含むことを理解すべきである。
【０４０８】
一つの実施形態では、本発明の剤形は、時間に亘り減少する放出速度を有し、少なくとも６時間の期間に亘り非線形の様式で、ネラメキサンを放出する製剤である。
【０４０９】
別の実施形態では、ネラメキサンは、少なくとも６時間に亘り、実質的に線形の様式で放出される。放出される活性化合物の組み込まれた量の５０ｗｔ．−％についての溶出時間は、典型的に、少なくとも１時間であり、少なくとも１．５時間でもよい。
【０４１０】
別の実施形態では、放出される活性化合物の組み込まれた量の４０ｗｔ．−％についての溶出時間は、典型的に、少なくとも１時間であり、少なくとも１．５時間でもよい。
【０４１１】
別の実施形態では、放出される活性化合物の組み込まれた量の６０ｗｔ．−％についての溶出時間は、典型的に、少なくとも１時間であり、少なくとも１．５時間でもよい。別の実施形態では、放出される活性化合物の組み込まれた量の１０〜７０ｗｔ．−％についての溶出時間は、約１〜８時間である。
【０４１２】
更なる実施形態では、放出は非線形であり、放出される活性化合物の組み込まれた量の５０ｗｔ．−％についての溶出時間は、約１〜５時間、又は約１〜４時間、又は約１．５〜３時間である。対照的に、放出プロファイルが実質的に線形である場合、その結果、用量の５０ｗｔ．−％についての溶出時間は、少なくとも約２時間、又は少なくとも約３時間、例えば約４時間〜約８時間である。
【０４１３】
本発明の一つの実施形態では、インビトロ活性化合物放出プロファイルは、活性化合物の量の５０ｗｔ．−％の画分について、約１時間〜約３時間に及ぶ溶出時間により特徴付けられる。
【０４１４】
１日２回、特に１日１回の投与に好適である非線形放出プロファイルは、活性化合物の量の約５０ｗｔ．−％〜約９５ｗｔ．−％に及ぶ用量画分について、約４時間の溶出時間により、更に特徴付けられる。
【０４１５】
別の実施形態では、４時間後に放出される用量画分は、約６５ｗｔ．−％〜約９５ｗｔ．−％に及ぶ。別の実施形態では、４時間後に放出される用量画分は、約５５ｗｔ．−％〜約８５ｗｔ．−％に及ぶ。あるいは、４時間後に放出される用量画分は、約７０ｗｔ．−％〜約８５ｗｔ．−％に及ぶ。斯かる放出挙動は、１日１回の投与と同等の定常状態において、ネラメキサンの治療的血漿濃度を達成、及び維持するために有用である。
【０４１６】
別の実施形態では、約７５ｗｔ．−％〜約９５ｗｔ．−％に及ぶ用量画分は、６時間の溶出時間後に放出され、例えば約８０ｗｔ．−％〜約９０ｗｔ．−％である。
【０４１７】
一つの実施形態では、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、投与において、前記活性薬剤の最大８０重量％が３時間以内に前記錠剤から放出されるように、選択される。
【０４１８】
別の実施形態では、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、最大５０重量％が３時間以内に放出されるように、選択される。
【０４１９】
別の実施形態では、前記少なくとも一つの放出制御賦形剤は、最大５０重量％が１０時間以内に放出されるように、選択される。
【０４２０】
一つの実施形態では、一つの放出制御賦形剤のみが、少なくとも一つの放出制御賦形剤として用いられ、即ち、少なくとも一つの放出制御賦形剤は、一つのみの放出制御賦形剤を含む。
【０４２１】
別の実施形態では、一つの放出制御賦形剤のみを含む少なくとも一つの放出制御賦形剤を含む単位は、ほぼ完全な短期間内で遅延期間後、活性薬剤を放出する。
一つの実施形態では、斯かる放出プロファイルは、「脈動放出プロファイル」として特徴付けられ得る。
【０４２２】
用語「脈動放出プロファイル」とは、活性薬剤、例えばネラメキサンが、明確な遅延時間に続いて、活性薬剤の迅速な放出相の後、放出される放出プロファイルを含む。
【０４２３】
少なくとも一つの放出制御賦形剤が前記コーティングに用いられる一つの実施形態では、少なくとも一つの放出制御賦形剤により形成されるコーティングはそれぞれ、少なくとも一つの第一、及び少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤を含み、ここで第一、及び第二の放出制御賦形剤は互いに異なり、前記放出制御賦形剤は、水又は水を含む液体中で、それらの溶出速度、又は膨潤速度に関して異なる。
【０４２４】
一つの実施形態では、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤は、水又は水を含む液体中で、それが、少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤よりも遅い溶出速度、又は膨潤速度を有するように、選択される。
【０４２５】
一つの実施形態では、少なくとも一つの第二の放出制御賦形剤の前記溶出速度、又は膨潤速度は、少なくとも一つの第一の放出制御賦形剤の溶出速度、又は膨潤速度よりも２〜１，０００倍早い。一つの実施形態では、前記因数（ｆａｃｔｏｒ）は、５〜１，０００、又は１０〜１，０００、又は１００〜１，０００倍に及ぶ。一つの実施形態では、適切な因数を選択することにより、水又は水を含む液体、例えば体液中での、単位の溶出プロファイルは、規定されてもよい。
【０４２６】
因数が相対的に低い一つの実施形態では、遅延時間後、活性薬剤は、短い期間内でほぼ完全に放出され得る。
【０４２７】
斯かる放出プロファイルは、「脈動放出プロファイル」として特徴付けられ得る。
【０４２８】
一つの実施形態では、例えば１又は２時間、放出を遅延することが可能である。この時間は、活性薬剤の早期に放出することなく、投与後、単位が、ヒトの胃腸管を通過することを可能にするのに十分であってもよい。しかしながら、胃腸管の通過に続いて、活性薬剤は、例えば小腸においてほぼ完全に放出されてもよく、疾患、例えば耳鳴りを効果的に改善するために、各々の受容体と結合するのに十分な高い濃度で提供されてもよい。
【０４２９】
前記因数が比較的高い別の実施形態では、遅延時間後、活性薬剤は、延長された期間内で、比較的、連続的に放出され得る。放出プロファイルは、「平坦なシグモイド形状」又は「平坦な直線形状」により特徴付けられ得る。斯かるプロファイルは、放出プロファイルが、延長された期間に亘り、活性薬剤の比較的一定な、連続的な量で対象に提供することを望ましい場合、有利である。
【０４３０】
放出プロファイルは、第一、及び第二の放出制御賦形剤、賦形剤の重量比、単位中の前記賦形剤の量、及びコーティングの厚みの適切な選択により調整され得る。
【０４３１】
医薬製剤の分野における当業者は、水に高い溶解性を示す物質、例えばネラメキサンが、活性薬剤の遅延された放出を示すように製剤化され得ることが、驚くべきことであることを知っている。更に、遅延は、本発明の第一〜第五、及び第七の態様に定義されるような単位を提供する本発明の放出制御賦形剤を用いることにより、投与の特定の必要性に、テーラーメードの様式で調節されてもよく、ここで単位は、改変された放出剤形の形態で用いられてもよく、それは、本発明の第六の態様による複数単位剤形、錠剤、又はカプセル、又はスティックパックの形態で提供されてもよい。
【０４３２】
改変された放出剤形の使用
本発明によれば、改変された放出剤形、例えば複数単位剤形、例えば錠剤、顆粒若しくは丸薬、又は少なくとも２つの錠剤、顆粒若しくは丸薬を含むカプセル若しくはスティックパックは、ヒト、又は動物対象に、ネラメキサン、又はそれらの許容される塩の１日一回の投与で提供される。
【０４３３】
本発明のネラメキサン製剤は、これに限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛、脳虚血、てんかん、緑内障、肝性脳症、多発性硬化、脳卒中、鬱病、遅発性ジスキネジー、筋萎縮性側索硬化症、過敏性腸症候群、食欲障害、むちゃ食い障害、自閉症、注意欠陥症候群、注意欠陥過多動性障害、双極性障害、耳鳴り、マラリア、ボルナウイルス、Ｃ型肝炎の治療を含む、疾患の治療に好適である。ネラメキサンがその治療に好適である更なる病理は、本技術分野において開示される。不断の疼痛除去を提供する能力は、特に興味深い。従って、本発明は、ヒト、又は動物対象において障害の治療的、又は予防的処置のための方法を更に提供し、その方法は、本発明に従って、剤形を対象に投与することを含む。
【０４３４】
本発明による単位を含む、本発明による改変された放出剤形、又は複数単位剤形、又は錠剤、又はカプセル、又はスティックパックは、それらを必要とする対象に、活性薬剤の投与を可能にし、それは、モノリシック剤形、又は単一の剤形の投与と比較して、血液、それぞれ血漿内での活性薬剤の比較的一定レベルを提供し得る。理論に拘束されることなく、モノリシック剤形の投与の成功は、剤形が、早期に溶出することなく胃腸間を通過する経路を乗り切るかどうかに強く依存し得ることであることが考えられている。従って、斯かる形態の投与は、血液及び血漿内で、活性薬剤のレベルの変化をもたらし得る。これに対して、本発明による単位の多数を含む、本発明による改変された放出剤形、又は複数単位剤形、錠剤、又はカプセル、又はスティックパックは、それらを必要とする対象に投与され、もっともいくつかの単位は、胃腸管内で早期に溶出し得るが、血液、それぞれ血漿内で、活性薬剤の比較的一定なレベルを維持するように、十分な数の単位が胃腸管を通過し、活性薬剤を放出する。これは、従来の剤形、例えばモノリシック剤形、又は単一の剤形を超える利点である。
【実施例】
【０４３５】
実施例１：
本発明の第二の態様による剤形（錠剤）
約２．５ｍｇのメシル酸ネラメキサンを含む錠剤は、以下のように調製される。適切な量のメシル酸ネラメキサン、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）、シリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ５）、ステアリン酸マグネシウムは計量され、自然落下混合器（Ｂｏｈｌｅ  ＰＴＭ  ２００）を用いて混合される。或いは、適切な量のメシル酸ネラメキサン、微結晶性セルロース、シリカ、ステアリン酸マグネシウムは、自然落下混合器を用いて混合される前に、ふるいに掛けられる。粉末は、約１０〜２０ｋＮの主な圧搾力を適用する、ロータリー錠剤成形プレス機を用いて、両凸マトリックス錠剤に圧搾される。水性ポリメタクリレート分散物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  ３０Ｄ）は、錠剤に噴霧される。乾燥後、各錠剤は、約２．５ｍｇのメシル酸ネラメキサン、３．３ｍｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、０．０６ｍｇのＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ５、０．１２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、１．５ｍｇのポリメタクリレートを含む。錠剤の合計重量は、約７．５ｍｇである。直径は約２ｍｍである。
５０ｍｇのメシル酸ネラメキサンの合計量に対応する錠剤は、ｐＨ６．８の９００ｍｌのリン酸バッファ中で懸濁される。１００ｒｐｍでバスケット（ｂａｓｋｅｔｓ）を用いて３時間撹拌後、活性薬剤の約２０％が放出される。
【０４３６】
実施例２：
本発明の第二の態様による剤形（錠剤）
約２．５ｍｇのメシル酸ネラメキサンを含む錠剤は、以下のように調製される。適切な量のメシル酸ネラメキサン、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）、シリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ５）、ステアリン酸マグネシウムは計量され、自然落下混合器（Ｂｏｈｌｅ  ＰＴＭ  ２００）を用いて混合される。或いは、適切な量のメシル酸ネラメキサン、微結晶性セルロース、シリカ、ステアリン酸マグネシウムは、自然落下混合器を用いて混合される前に、ふるいに掛けられる。粉末は、約１０〜２０ｋＮの主な圧搾力を適用する、ロータリー錠剤成形プレス機を用いて、両凸マトリックス錠剤に圧搾される。タルカン粉末を含む水性ポリ（メタ）アクリレート分散物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ）は、錠剤に噴霧される。乾燥後、各錠剤は、約２．５ｍｇのメシル酸ネラメキサン、３．３ｍｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、０．０６ｍｇのＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ５、０．１２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、０．９ｍｇのポリメタクリレート、及び０．９ｍｇのタルカン粉末を含む。錠剤の合計重量は、約７．８ｍｇである。直径は約２ｍｍである。
５０ｍｇのメシル酸ネラメキサンの合計量に対応する錠剤は、ｐＨ６．８の９００ｍｌのリン酸バッファ中で懸濁される。１００ｒｐｍでバスケット（ｂａｓｋｅｔｓ）を用いて３時間撹拌後、活性薬剤の約１３％が放出され、１０時間後に約７０％が放出される。
【０４３７】
実施例３：
錠剤が１．２ｍｇのポリ（メタ）アクリレート、及び０．９ｍｇのタルカンを含む点を除いて、錠剤は、実施例２に従って調製される。放出プロファイルは、実施例２の方法に従って決定される。
【０４３８】
実施例４：
錠剤が０．６ｍｇのポリ（メタ）アクリレート、及び０．６ｍｇのタルカンを含む点を除いて、錠剤は、実施例２に従って調製される。放出プロファイルは、実施例２の方法に従って決定される。
【０４３９】
実施例５：
錠剤が０．７ｍｇのポリ（メタ）アクリレート、及び０．７ｍｇのタルカンを含む点を除いて、錠剤は、実施例２に従って調製される。放出プロファイルは、実施例２の方法に従って決定される。
【０４４０】
実施例６：
錠剤が１．８ｍｇのポリ（メタ）アクリレート、及び０．８ｍｇのタルカンを含む点を除いて、錠剤は、実施例２に従って調製される。放出プロファイルは、実施例２の方法に従って決定される。
実施例２〜６（Ｅｘ２〜Ｅｘ６）に従って調製された錠剤の放出プロファイルは、図Ｉにおいて比較される。
【０４４１】
実施例７：
本発明の第二の態様による剤形（顆粒）
実施例１のレシピは、顆粒の調製に用いられる。顆粒は、乾燥造粒により調製される。適切な量のメシル酸ネラメキサン、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）、シリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ５）、ステアリン酸マグネシウムは計量され、混合される。混合物は、実験室用圧搾機に供給される。圧搾された生成物は、優れた造粒機を用いることにより約１．５ｍｍの直径を有する顆粒に造粒される。水性ポリメタクリレート分散物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  ３０）は、（流動床反応器中で）錠剤に噴霧される。
顆粒は、実施例１の錠剤と同様の放出プロファイルを有する。
【０４４２】
実施例８：
本発明の第三の態様による剤形（錠剤）
約１．０ｍｇのメシル酸ネラメキサンを含むマトリックス錠剤は、以下のように調製される。適切な量のメシル酸ネラメキサン、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルの混合物（ここではＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲ）、シリカ（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ５）、ステアリン酸マグネシウムは計量され、自然落下混合器（Ｂｏｈｌｅ  ＰＴＭ  ２００）を用いて混合される。或いは、適切な量のメシル酸ネラメキサン、ポリビニルピロリドン混合物、シリカ、ステアリン酸マグネシウムは、自然落下混合器を用いて混合される前に、ふるいに掛けられる。粉末は、約３〜２０ｋＮの主な圧搾力を適用する、ロータリー錠剤成形プレス機を用いて、両凸マトリックス錠剤に圧搾される。錠剤の直径は約３ｍｍである。各錠剤は、約１．０ｍｇのメシル酸ネラメキサン、１３．７ｍｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＳＲ、０．１５ｍｇのＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ５、０．１５のステアリン酸マグネシウムを含む。
５０ｍｇのメシル酸ネラメキサンの合計量に対応する錠剤は、ｐＨ６．８の９００ｍｌのリン酸バッファ中で懸濁される。１００ｒｐｍでバスケット（ｂａｓｋｅｔｓ）を用いて３時間撹拌後、活性薬剤の約８０％が放出される。
【０４４３】
実施例９：
約２００ｍｇの量の改変された放出コートされた球で充填されたカプセル
第一の層（活性薬剤成分（ＡＰＩ）の層）：約１００ｍｇの約０．６ｍｍの直径を有する球は、５０ｍｇのＡＰＩ、及び１０ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶液で噴霧される。
第二の層（制御された放出層／膜）：層を重ねた球は、放出プロファイルを調整するために、規定量のＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０  Ｄ、及び／又はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０  Ｄ、又はＳｕｒｅｌｅａｓｅでコートされる。最終ポリマー層は塗布され得る。その後、球は乾燥される。
【０４４４】
実施例１０：
本発明の第七の態様による剤形（錠剤）
錠剤は実施例１の方法に従って調製され、ここで錠剤は、コーティング中に、例えば２．５ｍｇのメシル酸ネラメキサン、０．８０ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０Ｄ、及び０．０８ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０Ｄ（イオン性ポリ（メタ）アクリレート）、０．４４ｍｇのタルク、及び０．１８ｍｇのクエン酸トリエチルを含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０Ｄ及び０．０８ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０Ｄは、噴霧より混合物の形態に塗布される。
５０ｍｇのメシル酸ネラメキサンの合計量に対応する錠剤は、ｐＨ６．８の９００ｍｌのリン酸バッファ中で懸濁される。１００ｒｐｍでバスケット（ｂａｓｋｅｔｓ）を用いて撹拌後、約１時間後に活性薬剤の約５％が放出され、約２時間後に７０％、約３時間後にほぼ１００％が放出される。放出プロファイルは、「脈動する放出プロファイル」として特徴付けられてもよい。
【０４４５】
実施例１１：
錠剤が１．２０ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０  Ｄ、０．１２ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０  Ｄ、０．６６ｍｇのタルク、０．２７ｍｇのクエン酸トリエチルを含む点を除いて、錠剤は、実施例１０に従って調製される。放出プロファイルは、実施例１０の方法に従って決定される。
【０４４６】
実施例１２：
錠剤が０．６６ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ３０  Ｄ、０．６６ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ３０  Ｄ、０．６６ｍｇのタルク、０．２７ｍｇのクエン酸トリエチルを含む点を除いて、錠剤は、実施例１０に従って調製される。放出プロファイルは、実施例１０の方法に従って決定される。
実施例１０、１１、及び１２に従って調製された錠剤の放出プロファイルは、図ＩＩにおいて比較される。
【０４４７】
実施例１３：
錠剤は、実施例１の方法に従って調製され、ここで錠剤は、コーティング中に、２．５ｍｇのメシル酸ネラメキサン、０．９６ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄ（中性ポリ（メタ）アクリレート）、０．９６ｍｇのタルク、０．０９６ｍｇのポリソルベート（商標Ｍｏｎｔａｎｏｘ  ８０  ＰＰＩの下で市販される）、及び０．０９６ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５  ＬＶの下で市販される）を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースは、噴霧より混合物の形態に塗布される。
５０ｍｇのメシル酸ネラメキサンの合計量に対応する錠剤は、ｐＨ６．８の９００ｍｌのリン酸バッファ中で懸濁される。１００ｒｐｍでバスケット（ｂａｓｋｅｔｓ）を用いて撹拌後、約２時間後に活性薬剤の約５％が放出され、約３時間後に１５％、約４時間後に４０％、約６時間後に７０％、約８時間後に９０％、約１０時間後にほぼ１００％が放出される。放出プロファイルは、「平坦なシグモイド形状」を有するプロファイルとして特徴付けられてもよい。
【０４４８】
実施例１４：
錠剤が１．２０ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄ、１．２０ｍｇのタルカン、０．１２ｍｇのポリソルベート、及び０．１２ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む点を除いて、錠剤は、実施例１３に従って調製される。放出プロファイルは、実施例１３の方法に従って決定される。
【０４４９】
実施例１５：
錠剤が０．７２ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄ、０．７２ｍｇのタルカン、０．０７２ｍｇのポリソルベート、及び０．０７２ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む点を除いて、錠剤は、実施例１３に従って調製される。放出プロファイルは、実施例１３の方法に従って決定される。
【０４５０】
実施例１６：
錠剤が１．２０ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄ、１．２０ｍｇのタルカン、０．１２ｍｇのポリソルベート、及び０．０６ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む点を除いて、錠剤は、実施例１３に従って調製される。放出プロファイルは、実施例１３の方法に従って決定される。
実施例１３〜１６に従って調製された錠剤の放出プロファイルは、図ＩＩＩにおいて比較される。
【０４５１】
実施例１７：
錠剤は、実施例１の方法に従って調製され、ここで錠剤は、例えば２．５ｍｇメシル酸ネラメキサン、１．２ｍｇエチルセルロース（商標Ａｑｕａｃｏａｔ  ＥＣＤの下で市販される）、０．３６ｍｇクエン酸トリエチル、及び０．０６ｍｇポリエチレングリコールでグラフト化されたポリビニルアルコール（商標Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ９の下で市販される）を含む。
５０ｍｇのメシル酸ネラメキサンの合計量に対応する錠剤は、ｐＨ６．８の９００ｍｌのリン酸バッファ中で懸濁される。１００ｒｐｍでバスケット（ｂａｓｋｅｔｓ）を用いて撹拌後、約６時間後に活性薬剤の約１５％が放出され、約１０時間後に約４０％が放出される。
【０４５２】
実施例１８：
錠剤が１．２０ｍｇのエチルセルロース、０．２６ｍｇのクエン酸トリエチル、及び０．０６ｍｇのポリエチレングリコールでグラフト化されたポリビニルアルコールを含む点を除いて、錠剤は、実施例１７に従って調製される。放出プロファイルは、実施例１７の方法に従って決定される。
実施例１７及び１８に従って調製された錠剤の放出プロファイルは、図ＩＶにおいて比較される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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