(57)【要約】  本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を患う患者を治療するためのＢＩ  ６７２７またはその塩もしくはその水和物の使用であって、シタラビンと組み合わせてもよい、高用量のＢＩ  ６７２７の、特定の投与スケジュールに従う投与を含む使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３５０〜５００ｍｇのＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物を、ＡＭＬを患う患者に投与することを特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療における使用のための、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
【請求項２】
ＡＭＬを患う患者への、
ａ）４週間の治療サイクルの少なくとも２日間における、有効量のＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物の投与と、
ｂ）前記４週間の治療サイクルのうちの少なくとも１日間における、有効量のシタラビンの投与と
を含むかまたはこれらからなる投与スケジュール（Ｉ）を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療における使用のための、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
【請求項３】
４週間の治療サイクルの１日目および７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日目のうちの１日間において投与する、請求項２に記載の使用のための、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
【請求項４】
投与日１日当たり３５０〜５００ｍｇを投与する、請求項２または３に記載の使用のための、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
【請求項５】
前記４週間の治療サイクルのうちの１０日間においてシタラビンを投与する、請求項２から４のいずれかに記載の使用のための、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
【請求項６】
前記４週間の治療サイクルのうちの１〜１０日目においてシタラビンを投与する、請求項２から５のいずれかに記載の使用のための、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
【請求項７】
投与日１日当たり４０ｍｇのシタラビンを投与する、請求項２から６のいずれかに記載の使用のための、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
【請求項８】
ＡＭＬを再発性ＡＭＬとすることを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の使用のための、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
【請求項９】
ＡＭＬを不応性ＡＭＬとすることを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の使用のための、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
【請求項１０】
ＡＭＬを患う患者を集中治療に不適格とすることを特徴とする、請求項１から７のいずれかに記載の使用のための、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物。
【請求項１１】
ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せてもよい、有効量のＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物と、有効量のシタラビンとを含む医薬組成物であって、前記指示書に従い、ＢＩ  ６７２７を上述の投与スケジュールに従って投与する医薬組成物。
【請求項１２】
ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せてもよい、有効量のＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物を含む第１のコンパートメントと、有効量のシタラビンを含む第２のコンパートメントとを含む医薬キットであって、前記指示書に従い、ＢＩ  ６７２７（好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇのＢＩ  ６７２７）およびシタラビン（好ましくは、４０ｍｇ／日のシタラビン）を、上述の投与スケジュールのうちの１つに従って投与する医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を患う患者を治療するためのＢＩ  ６７２７またはその塩もしくはその水和物の使用であって、シタラビンと組み合わせてもよい、高用量のＢＩ  ６７２７の、特定の投与スケジュールに従う投与を含む使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
また急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）としても知られる急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）とは、骨髄中に凝集し、正常な血液細胞の生成に干渉する、異常な白血球の急速な増殖を特徴とする、血液細胞の骨髄系のがんである。急性白血病であるＡＭＬは、急速に進行し、治療せずに放置すると、数週間または数カ月間以内に致死性となることが典型的である。ＡＭＬとは、成人性白血病の、特に、高齢者において最も高頻度の形態であり、女性より男性においてわずかにより一般的である。ＡＭＬの推定有病数は、米国において３０，０００例であり、ＥＵにおいて４７，０００例である。
【０００３】
ＡＭＬの発症率は、年齢と共に増大し、診断時における中央値の年齢は、６７歳である。２０１３年に、ＡＭＬについての世界規模の発症率のＣＡＧＲは、１．４％に達した。現在のところ全てのＡＭＬ症例のうちの１０〜２０％を占める、がん生存者における治療関連のＡＭＬの発症率の増大と共に、人口の老齢化が、ＡＭＬの発症率を駆動すると予測されている。加えて、ＡＭＬの発症率には、ある程度の地理的なばらつきも認められる。成人では、最高の発症率が見られるのが北米、欧州、およびオセアニアであるのに対し、アジアおよびラテンアメリカでは、成人性ＡＭＬがまれとなる。
ＡＭＬは、全てのがんによる死亡のうちの約１．２％を占める。ＡＭＬの５年間生存率は、治療の失敗および患者の再発に駆動されて低い。５年間生存率は、＜６５歳の患者において３４．４％であり、＞６５歳の患者においてわずかに５％である。
【０００４】
仏米英（ＦＡＢ）分類システムによれば、ＡＭＬは、白血病が発症する細胞型およびその成熟度に基づく亜型（Ｍ０〜Ｍ８亜型）に分けられる。ＷＨＯによる分類では、遺伝子の異常を、ＡＭＬの診断のための診断アルゴリズムに組み込んでいる。この分類は、悪性細胞の外見を、光学顕微鏡下で観察し、細胞遺伝学および分子遺伝学を用いて根底的な任意の染色体異常または遺伝子変化を特徴付けることによりなされる。亜型は、予後診断、治療への応答、および治療の決定に影響を及ぼす。
ＷＨＯによる亜型は、以下の通りである。
急性骨髄性白血病および類縁の新生物
・再発性の遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病
○ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ＲＵＮＸ１−ＲＵＮＸ１Ｔ１を伴うＡＭＬ
○ｉｎｖ（１６）（ｐ１３．１ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３．１；ｑ２２）、ＣＢＦＢ−ＭＹＨ１１を伴うＡＭＬ
○ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）、ＰＭＬ−ＲＡＲＡを伴うＡＰＬ
○ｔ（９；１１）（ｐ２２；ｑ２３）、ＭＬＬＴ３−ＭＬＬを伴うＡＭＬ
○ｔ（６；９）（ｐ２３；ｑ３４）、ＤＥＫ−ＮＵＰ２１４を伴うＡＭＬ
○ｉｎｖ（３）（ｑ２１ｑ２６．２）またはｔ（３；３）（ｑ２１；ｑ２６．２）、ＲＰＮ１−ＥＶＩ１を伴うＡＭＬ
○ｔ（１；２２）（ｐ１３；ｑ１３）、ＲＢＭ１５−ＭＫＬ１を伴うＡＭＬ（巨核芽球性ＡＭＬ）
○暫定的実体：ＮＰＭ１が突然変異したＡＭＬ
○暫定的実体：ＣＥＢＰＡが突然変異したＡＭＬ
・骨髄異形成関連の変化を伴う急性骨髄性白血病
・治療関連の骨髄性新生物
・他の点では性状が明らかでない急性骨髄性白血病
○分化が最小であるＡＭＬ
○未成熟のＡＭＬ
○成熟したＡＭＬ
○急性骨髄単球性白血病
○急性単芽球性／単球性白血病
○急性赤白血病
■純粋赤白血病
■赤血球性／骨髄性赤白血病
○急性巨核芽球性白血病
○急性好塩基球性白血病
○骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症
・骨肉腫
・ダウン症候群と関連する骨髄増殖
○一過性の骨髄造血異常
○ダウン症候群と関連する骨髄性白血病
・芽球性形質細胞様樹状細胞新生物
【０００５】
化学療法剤の有効性は、投与スケジュールを改善することにより改善することもでき、かつ／または他の化合物との組合せ療法を用いて改善することもできる。複数の治療剤または投与スケジュールの改善を組み合わせる概念は既に示唆されているが、標準的な療法を凌駕する利点を示す、がん疾患の治療のための新規の有効な治療概念が依然として必要とされている。
【０００６】
ＢＩ  ６７２７とは、細胞周期の進行に対する重要な制御因子であるセリン−トレオニンＰｏｌｏ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の極めて強力かつ選択的な阻害剤である。ＢＩ  ６７２７とは、顕著な薬物動態（ＰＫ）特性を伴う、第２世代のジヒドロプテリジノン誘導体である。本発明の根底をなす問題は、ＡＭＬにおいて、活性を最大とし、かつ、毒性を制限する、ＢＩ  ６７２７およびシタラビンの単剤療法および組合せ療法のための改善された投与スケジュールを開発することであった。
【０００７】
ＢＩ  ６７２７（Ｉ）は、化合物Ｎ−［トランス−４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］シクロヘキシル］−４−［［（７Ｒ）−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−８−（１−メチルエチル）−６−オキソ−２−プテリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンザミド、
【０００８】
【化１】
2013543879.tif 000002
(I)
として知られている。
【０００９】
この化合物は、ＷＯ０４／０７６４５４において開示されている。さらに、その三塩酸塩の塩形態および水和物は、ＷＯ０７／０９０８４４からも知られている。これらは、これらの形態をとりわけ医薬としての使用に適するものとする特性を有する。上述の特許出願は、とりわけ過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のために意図される医薬組成物の調製のための、この化合物またはそのモノエタンスルホン酸塩の使用もさらに開示する。
シタラビンは、とりわけ、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ、Ｔａｒａｂｉｎｅ  ＰＦＳ、ＤｅｐｏＣｙｔｅ、およびＡｒａＣの商標名で知られている。シタラビンは、主に、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、およびリンパ腫の治療において用いられる。
ＡＭＬを患う患者による臨床試験では、ＢＩ  ６７２７を、充実性腫瘍を伴う患者における場合より高用量および短間隔で投与しうることが見出されている。加えて、ＢＩ  ６７２７は、副作用のプロファイルがＢＩ  ６７２７についての副作用のプロファイルと同様なシタラビンと組み合わせて、これらの副作用を強めることなく、これらの高用量および短間隔で投与しうることも見出されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明の第１の目的を、投与１回当たり３５０〜５００ｍｇ、好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇのＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物を投与することを特徴とする、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療する方法とする。好ましくは、４週間の治療サイクルの少なくとも２日間において、好ましくは、１日目および７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日目のうちの１日間において、より好ましくは、４週間の治療サイクルの１日目および１５日目において、等用量のＢＩ  ６７２７を投与する。
【００１１】
本発明の別の目的は、投与１回当たり３５０〜５００ｍｇ、好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇのＢＩ  ６７２７を投与することを特徴とする、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬの治療における使用のための、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物に関する。好ましくは、４週間の治療サイクルの少なくとも２日間において、好ましくは、１日目および７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日目のうちの１日間において、より好ましくは、４週間の治療サイクルの１日目および１５日目において、等用量のＢＩ  ６７２７を投与する。
本発明の別の目的は、ＡＭＬを治療するための医薬の製造のための、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物の使用であって、医薬を、投与１回当たり３５０〜５００ｍｇ、好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇのＢＩ  ６７２７の投与のために調製する使用に関する。好ましくは、４週間の治療サイクルの少なくとも２日間において、好ましくは、１日目および７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日目のうちの１日間において、より好ましくは、４週間の治療サイクルの１日目および１５日目において、等用量のＢＩ  ６７２７を投与する。
【００１２】
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者への、
ａ）４週間の治療サイクルの少なくとも２日間における、有効量のＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物の投与と、
ｂ）前記４週間の治療サイクルのうちの少なくとも１日間における、有効量のシタラビンの投与と
を含むかまたはこれらからなる投与スケジュール（Ｉ）を特徴とする、ＡＭＬを治療する方法とする。
【００１３】
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療する方法（投与スケジュール（ＩＩ））であって、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物を、４週間の治療サイクルの１日目および７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日目のうちの１日間において投与する、投与スケジュール（Ｉ）を特徴とする方法とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療する方法（投与スケジュール（ＩＩＩ））であって、投与日１日当たり３５０〜５００ｍｇ、好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ、最も好ましくは、３５０ｍｇのＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物を投与する、上記の投与スケジュール（投与スケジュール（Ｉ）または（ＩＩ））のうちの１つを特徴とする方法とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療する方法（投与スケジュール（ＩＶ））であって、前記４週間の治療サイクルのうちの１０日間においてシタラビンを投与する、上記の投与スケジュール（投与スケジュール（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ））のうちの１つを特徴とする方法とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療する方法（投与スケジュール（Ｖ））であって、前記４週間の治療サイクルのうちの１〜１０日目においてシタラビンを投与する、上記の投与スケジュール（投与スケジュール（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ））のうちの１つを特徴とする方法とする。
【００１４】
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療する方法（投与スケジュール（ＶＩ））であって、投与日１日当たり４０ｍｇのシタラビンを投与する、上記の投与スケジュール（投与スケジュール（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ））のうちの１つを特徴とする方法とする。
本発明の別の目的は、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物を、投与スケジュール（Ｉ）〜（ＶＩ）のうちの１つに従い投与することを特徴とする、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬの治療における使用のための、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物に関する。
【００１５】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬの治療における使用のためのシタラビンであって、投与スケジュール（Ｉ）〜（ＶＩ）のうちの１つに従いシタラビンを投与することを特徴とするシタラビンに関する。
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療するための医薬の製造のための、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくはその水和物の使用であって、投与スケジュール（Ｉ）〜（ＶＩ）のうちの１つに従う投与のために医薬を調製する使用に関する。
【００１６】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを治療するための医薬の製造のためのシタラビンの使用であって、投与スケジュール（Ｉ）〜（ＶＩ）のうちの１つに従う投与のために医薬を調製する使用に関する。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せた、有効量のＢＩ  ６７２７および有効量のシタラビンを含む医薬組成物であって、前記指示書に従い、ＢＩ  ６７２７を、上述の投与スケジュールに従って投与する医薬組成物とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せて、有効量のＢＩ  ６７２７を含む第１のコンパートメントと、有効量のシタラビンを含む第２のコンパートメントとを含む医薬キットであって、前記指示書に従い、ＢＩ  ６７２７（好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ、より好ましくは、３５０ｍｇのＢＩ  ６７２７）およびシタラビン（好ましくは、４０ｍｇ／日のシタラビン）を、上述の投与スケジュールのうちの１つに従って投与する医薬キットとする。
【００１７】
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者に、ＢＩ  ６７２７（好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ、より好ましくは、３５０ｍｇのＢＩ  ６７２７）およびシタラビン（好ましくは、４０ｍｇ／日のシタラビン）を、上述の投与スケジュールに従って投与することを特徴とする、そのシタラビンとの共投与のための化合物ＢＩ  ６７２７とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せて有効量のＢＩ  ６７２７およびシタラビンを含む医薬組成物の調製のためのＢＩ  ６７２７の使用であって、前記指示書に従い、ＢＩ  ６７２７（好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ、より好ましくは、３５０ｍｇのＢＩ  ６７２７）およびシタラビン（好ましくは、４０ｍｇ／日のシタラビン）を、上述の投与スケジュールに従って投与する使用とする。
本発明の別の目的を、ＡＭＬを患う患者への両方の有効成分の投与のための指示書と併せてもよい、有効量のＢＩ  ６７２７を含む第１のコンパートメントと、シタラビンを含む第２のコンパートメントとを含む医薬キットの調製のためのＢＩ  ６７２７の使用であって、前記指示書に従い、ＢＩ  ６７２７（好ましくは、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ、より好ましくは、３５０ｍｇのＢＩ  ６７２７）およびシタラビン（好ましくは、４０ｍｇ／日のシタラビン）を、上述の投与スケジュールに従って投与する使用とする。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
例えば、４週間の治療サイクルの少なくとも２日間におけるＢＩ  ６７２７の投与とは、４週間の治療の異なる２日間においてＢＩ  ６７２７を投与することを意味する。
前記４週間の治療サイクルの少なくとも１日間における有効量のシタラビンの投与とは、ＢＩ  ６７２７を少なくとも２回にわたり投与する４週間の治療サイクルにおいて、また、シタラビンも少なくとも１日間において投与することを意味する。
【００１９】
４週間の治療サイクルの１日目および１５日目におけるＢＩ  ６７２７の投与とは、ＡＭＬを患う患者に、ＢＩ  ６７２７またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の１回分の用量を、４週間の治療サイクルの１日目に投与し、２回目の用量を、４週間の治療サイクルの１５日目に投与することを意味する。
４週間の治療サイクルの１〜１０日目におけるシタラビンの投与とは、４週間の治療サイクルの１日目に始まり１０日目における最後の用量で終わる、シタラビンまたはその薬学的に許容される塩の毎日の用量を、ＡＭＬを患う患者に投与することを意味する。
【００２０】
したがって、上述の投与スケジュールのうちの１つに従う完全な４週間の治療サイクルは、以下の投与：
１日目：ＢＩ  ６７２７の１回分の用量（例えば、３５０ｍｇ）およびシタラビンの２回分の用量（１日２回２０ｍｇずつ）；
２日目〜１０日目（を含めた）：１日当たり２０ｍｇのシタラビンの２回分の用量；
１１日目〜１４日目（を含めた）：ＢＩ  ６７２７およびシタラビンの投与なし；
１５日目：ＢＩ  ６７２７の１回分の用量（例えば、３５０ｍｇ）；
１６日目〜２８日目（を含めた）：ＢＩ  ６７２７およびシタラビンの投与なし
を含みうる。
この治療サイクルは、反復されるサイクルにわたり患者が適格である限りにおいて、すなわち、疾患の進行まで、および患者または治験責任医師のいずれもが治療の中断を要求しない限りにおいて、反復することができる。
共投与のための指示書は、医薬に適する任意の形態、例えば、二次包装内の剤形に添付された添付文書または一次もしくは二次包装における印字の形態とすることが可能である。
【００２１】
用量／ＢＩ  ６７２７：
静脈内治療の場合、ＢＩ  ６７２７は、毎日の用量を１回の適用当たり３５０〜５００ｍｇ、好ましくは、１回の適用当たり３５０、４００、４５０、または５００ｍｇとし、特に好ましくは、１回の適用当たりの用量を３５０ｍｇとし、シタラビン（１〜１０日目において１日２回２０ｍｇずつ）と組み合わせてヒト患者に投与することができる。例えば、ＢＩ  ６７２７は、数時間にわたる、例えば、約１、２、４、６、１０、１２、または２４時間、好ましくは、約１または２時間にわたる緩徐な静脈内注入として投与することができる。
用量／シタラビン：
シタラビンは、毎日の総用量を１０〜１５０ｍｇとして、例えば、毎日１もしくは２回にわたり２０、３０、４０、５０ｍｇずつ、または毎日１回１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、もしくは１５０ｍｇずつ投与することができる。毎日の総用量はまた、１日以内に施される２または３回分の部分用量へと分けることもできる。毎日の経口用量は、４０ｍｇの単回投与または２０ｍｇずつの２回の投与として投与することが好ましい。
しかし、体重または投与法、投薬に対する個体の応答、用いられる製剤の性質、およびそれが投与される期間または時間間隔に応じて、ＢＩ  ６７２７およびシタラビンについて指定された用量から逸脱することが必要となってもよい。したがって、ある場合には、上記で指定した最小量未満を用いることが十分でありうる一方、他の場合には、指定した上限を超えなければならない。大量を投与する場合、それらを１日間にわたる多数回の単回投与に拡散させることが推奨されうる。例えば、集中治療スケジュールでは、体表面積１平方メートル当たり最大４０００ｍｇずつ、好ましくは、体表面積１平方メートル当たり最大３０００ｍｇずつのシタラビンを投与することができる。
【００２２】
剤形および製剤についての態様
ＢＩ  ６７２７についての本発明の任意の態様に関して述べると、その薬学的に許容される塩または水和物、好ましくは、ＷＯ０７／０９０８４４に開示されている三塩酸塩形態およびそれらの水和物を用いることができる。本発明の文脈で提供される活性物質の用量または量とは、いずれの場合においても、遊離塩基同等物、すなわち、遊離塩基形態におけるＢＩ  ６７２７を指す。
「治療有効量」という用語は、研究者または医師によって探索されている組織系、動物、またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発し、その結果として、少なくとも統計学的に有意な患者の部分について、症状の改善、治癒、疾患負荷の低減、腫瘍塊の軽減もしくは白血病細胞数の低減、寿命の延長、または生活の質の改善などの有益な効果をもたらす薬物または医薬薬剤の量を意味するものとする。
４週間の治療サイクルの１日目は、ＢＩ  ６７２７またはシタラビンの１回目分の用量を投与する日として定義する。
【００２３】
「再発性ＡＭＬ」という用語は、ＣＲ（完全寛解）後における、他の原因に帰せられない、血中の白血病芽細胞の再出現、または骨髄中の＞５％の芽細胞の再出現として定義する。患者が再発性ＡＭＬを示すには、ベースラインの骨髄評価における＞５％の芽細胞が要請される。
【００２４】
「不応性ＡＭＬ」という用語は、先行治療後におけるＣＲまたはＣＲｉ（血液回復が不完全な完全寛解）の達成の失敗として定義する。任意の数の先行の抗白血病スケジュールが許容される。
【００２５】
「完全寛解」という用語は、形態的な無白血病状態（すなわち、骨髄の形態基準による芽細胞を＜５％とし、アウエル小体を伴わず、骨髄外白血病の証拠を伴わない）、ならびに≧１，０００個／μＬの絶対好中球カウントおよび＞１００，０００個／μＬの血小板として定義する。
【００２６】
「血液回復が不完全な完全寛解」という用語は、形態的な無白血病状態（すなわち、骨髄の形態基準による芽細胞を＜５％とし、アウエル小体を伴わず、骨髄外白血病の証拠を伴わない）、および＜１，０００個／μＬの血中好中球カウントまたは＜１００，０００個／μＬの血中血小板として定義する。
【００２７】
集中治療について不適格であると考えられるＡＭＬ患者は、容認された亜集団を構成するが、集中治療についての患者の適格性を決定するための検証されたアルゴリズムが確立されているわけではない。最新の実施ガイドライン（ＮＣＣＮ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（商標）、Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｖ．２．２０２１）に反映されている通り、患者の年齢および以前の寛解の持続期間が、集中治療についての患者の適格性を評価するのに重要な変数である。しかし、他の多くの因子も、医学的評価（例えば、ＡＭＬについての細胞遺伝学、全身状態、先行する幹細胞移植、併存疾患の診断）に寄与する。したがって、規定された均一の患者集団を確保するには、集中治療についての不適格性の評価が要請される。この評価は、各患者について実施され、異なるスケジュールのシタラビンおよびアントラサイクリンとの集中化学療法の組合せを伴う治療後における好ましくない転帰を予測する予後診断因子についての広範な文献の総説を介して同定される、規定された一連の基準に基づく。
【００２８】
本発明における「ＡＭＬ」という用語は、世界保健機関（ＷＨＯ）による骨髄性新生物および急性白血病の分類の２００８年改訂版に従う、急性骨髄性白血病の全ての形態および類縁の新生物を包含すると理解される。さらに、それらの再発性状態または不応性状態における上述の全ての亜集団も包含される。これらは、以下の通りである。
・再発性の遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病
○ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）、ＲＵＮＸ１−ＲＵＮＸ１Ｔ１を伴うＡＭＬ
○ｉｎｖ（１６）（ｐ１３．１ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３．１；ｑ２２）、ＣＢＦＢ−ＭＹＨ１１を伴うＡＭＬ
○ｔ（９；１１）（ｐ２２；ｑ２３）、ＭＬＬＴ３−ＭＬＬを伴うＡＭＬ
○ｔ（６；９）（ｐ２３；ｑ３４）、ＤＥＫ−ＮＵＰ２１４を伴うＡＭＬ
○ｉｎｖ（３）（ｑ２１ｑ２６．２）またはｔ（３；３）（ｑ２１；ｑ２６．２）、ＲＰＮ１−ＥＶＩ１を伴うＡＭＬ
○ｔ（１；２２）（ｐ１３；ｑ１３）、ＲＢＭ１５−ＭＫＬ１を伴うＡＭＬ（巨核芽球性ＡＭＬ）
○暫定的実体：ＮＰＭ１が突然変異したＡＭＬ
○暫定的実体：ＣＥＢＰＡが突然変異したＡＭＬ
・骨髄異形成関連の変化を伴う急性骨髄性白血病
・治療関連の骨髄性新生物
・他の点では性状が明らかでない急性骨髄性白血病
○分化が最小であるＡＭＬ
○未成熟のＡＭＬ
○成熟したＡＭＬ
○急性骨髄単球性白血病
○急性単芽球性／単球性白血病
○急性赤白血病
■純粋赤白血病
■赤血球性／骨髄性赤白血病
○急性巨核芽球性白血病
○急性好塩基球性白血病
○骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症
・骨肉腫
・ダウン症候群と関連する骨髄増殖
○一過性の骨髄造血異常
○ダウン症候群と関連する骨髄性白血病
・芽球性形質細胞様樹状細胞新生物
【００２９】
本発明に従うＢＩ  ６７２７は、非経口注射（例えば、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、経皮注射、または皮下注射）を介して投与することができ、各投与経路に適切な、従来の非毒性で薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する適切な用量単位製剤に単独で調合することもでき、併せて調合することもできる。当技術分野では、本発明の範囲内にある適切な両方の活性物質の剤形および製剤が知られている。例えば、このような剤形および製剤には、ＢＩ  ６７２７についてＷＯ２００６／０１８２２１において開示されている剤形および製剤が含まれる。
【００３０】
本発明に従うシタラビンは、非経口投与経路（例えば、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、経皮注射、もしくは皮下注射、または植込み）を介して投与することができ、各投与経路に適切な、従来の非毒性で薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する適切な用量単位製剤に単独で調合することもでき、併せて調合することもできる。
以下の例は、それを限定することなく本発明を例示するのに用いられる。
【実施例】
【００３１】
（例）
臨床試験
方法：
ＢＩ  ６７２７（３５０ｍｇ）を、２８日ごとの１＋１５日目において、固定用量のＬＤ−Ａｒａ−Ｃ（低用量のシタラビン）（毎日２回ずつ２０ｍｇのｓ．ｃ．［皮下］投与）と組み合わせて、１時間にわたる静脈内注入として投与した。ＢＩ  ６７２７の出発用量は、充実性腫瘍患者において以前に決定されたＭＴＤに基づいた。第１のサイクル後に進行を伴わない患者は、治療の継続が許容された。
【００３２】
結果：３２例の患者（２１例の男性、１１例の女性）において、ＬＤ−Ａｒａ−Ｃと組み合わせたＢＩ  ６７２７用量の増大について評価した。患者の特徴は、以下の通り：中央値の年齢が７１歳（範囲：４０〜８１歳）；Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐによる全身状態スコアが０である患者：９例；１である患者：１８例；２である患者：５例であった。安全性：薬物関連の有害事象（ＡＥ）は、３２例中１８例の患者（５６．３％）において報告された。報告される薬物関連のＡＥで最も高頻度な（＞５％の）ＡＥは、各々９．７％ずつの貧血、下痢、熱性好中球減少症、および悪心）、ならびに食欲不振、頭痛、粘膜炎および四肢痛（各々６．５％ずつ）であった。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、ＢＩ  ６７２７＋ＬＤ−Ａｒａ−Ｃで治療された患者４例において報告された。プロトコールに従い評価されるＤＬＴは、肺炎、粘膜炎、感覚過敏／アレルギー反応、および心筋梗塞であった。ＤＬＴに基づき、ＬＤ−Ａｒａ−Ｃと組み合わせたＢＩ  ６７２７（２８日ごとの１＋１５日目）のＭＴＤは、３５０ｍｇであると決定した。
有効性：ＬＤ−Ａｒａ−Ｃと組み合わせた、異なるＢＩ  ６７２７用量で治療した再発性／不応性ＡＭＬを伴う患者３２例の最良の応答についての予備データが入手可能である：７例の患者が不完全な血液カウントの回復（ＣＲｉ）または完全寛解（ＣＲ）を達成し、１例の患者が部分寛解を達成した。６例の患者が、一時的に安定的な血液値（最良の応答としての「変化なし」）を示した。１１例の患者が、第１の治療サイクル中または第１の治療サイクル終了時に進行を患い、７例の患者が応答評価を受けなかった（未決定）。
【００３３】
結論：結果は、ＬＤ−Ａｒａ−Ｃと組み合わせたＢＩ  ６７２７の、集中治療について不適格である、再発性／不応性ＡＭＬを伴う患者における忍容性が良好であったことを示す。ＬＤ−Ａｒａ−Ｃと組み合わせたＢＩ  ６７２７のＭＴＤは、３５０ｍｇに決定した。ＬＤ−Ａｒａ−Ｃと組み合わせたＢＩ  ６７２７は、ＡＭＬ患者における臨床的活性の第１の徴候を示した。
【国際調査報告】
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