(57)【要約】本発明は、（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩の新規結晶形態に係るものである。具体的には、本発明は、図１で示されたような粉末Ｘ線回折スペクトルおよび／または図２で示されたようなＤＳＣプロファイルおよび／または図３で示されたようなＴＧＡプロファイルおよび／または図４で示されたようなＩＲスペクトルを特徴とする（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩の結晶多形に係るものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のピーク±０．２０°（２シータ）：
５．１０；１０．０７；１４．９０；１５．１５；１５．６７；１７．２４；１７．８４；１８．５１；１９．２３；２０．２５；２０．３７；２２．０１；２２．６３；２３．１２；２４．７６；２５．４０；２７．７８；２８．９７；３１．０２、
を有する粉末Ｘ線回折スペクトルを有することを特徴とする結晶形態ＩＩの（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩。
【請求項２】
ピーク開始が１９９〜２０１℃、ピークが２０６〜２０７℃、及び融解エンタルピーが１５〜４０ジュール／ｇの吸熱ピークを示すＤＳＣプロファイルを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形態ＩＩの（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩。
【請求項３】
ピーク開始が１９９．６℃、ピークが２０６．８℃および融解エンタルピーが３３．７ジュール／ｇの吸熱ピークを示すＤＳＣプロファイルを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形態ＩＩの（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩。
【請求項４】
約２００℃まで質量損失に顕著な変化が認められないＴＧＡプロファイルを特徴とする請求項１に記載の結晶形態ＩＩの（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩。
【請求項５】
以下のピーク（±２ｃｍ-1）：
３２６５；３１１７；２５７８；１７３１；１６４０；１５５６；１５０４；１４７１；１４０６；１３１４；１２７２；１２５９；１２１２；１１６７；１１５１；１１２８；１０５５；１０２１；１０１０；９９９；８９４；８５９；８１６；７６２；７４０；７１４ｃｍ-1、
を示すＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形態ＩＩの（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩。
【請求項６】
（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩に、アルコール、エステル、ケトン、エーテル、アミド、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ニトリルおよび／またはそれらの混合物などの溶媒からの結晶化を行うことを含むことを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＩの（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩を得るための方法。
【請求項７】
前記溶媒は、Ｃ1〜Ｃ6アルコールおよび／またはＣ1〜Ｃ6カルボン酸のＣ1〜Ｃ6アルキルエステルであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−メトキシエタノール、イソブタノールであることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒は、メタノールとエステル、好ましくはギ酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、炭酸ジエチル、安息香酸エチルとの混合物、メタノールとエーテル、好ましくは１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチルエーテルとの混合物、アセトンとアミド、好ましくはジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドとの混合物、メタノールとベンゾニトリルとの混合物、ベンジルアルコールとメチルシクロヘキサンとの混合物、メタノールとトルエンとの混合物であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＩの（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩および少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤および／またはアジュバントを含むことを特徴とする固形の医薬製剤。
【請求項１１】
錠剤の形態であることを特徴とする請求項１０に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩は、ＩＴＦ２３５７としても知られているとおり、Ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ（登録商標）の国際一般名称（ＩＮＮ）を有する免疫抑制活性および抗炎症活性を備えた有機化合物で、そのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての薬理活性に着目して、現在、いくつかの疾患で臨床試験が行われている。
【０００２】
このような分子の構造は以下のとおりである。
【０００３】
【化１】
2013518091.tif 000002
【背景技術】
【０００４】
特許文献１は、（Ａ）の調製方法を報告しており、一方、特許文献２は、結晶多形形態Ｉと称される化合物（Ａ）の１水和物結晶多形形態の特性および調製について述べられている。
【０００５】
特許文献１の実施例１２では、実際に、化合物（Ａ）の調製が報告されており、生成物は融点１６２〜１６５℃（分解有り）の白色固形物として単離されている。特許文献２では、特許文献１に関して、特許文献１にしたがって得られた生成物は無水アモルファスで、吸湿性、潮解性のある生成物で、取り扱いが困難であることが記載されている。実際のところ、特許文献２では、以前に記載された無水生成物に対して安定で扱いが容易で、産業上の使用に特に有利な化合物（Ａ）の新規１水和物結晶形態が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，０３４，０９６号明細書
【特許文献２】米国特許第７，３２９，６８９号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Pharmaceutical Research,Vol.12,n.3,1995,page413 "correlations between in vitro dissolution and in vivo bioavailability are extensive..."
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、化合物（Ａ）の新規結晶多形形態、およびその調製方法にある。新規結晶形態に係る本発明の課題は、化合物（Ａ）の結晶多形形態ＩＩであり、以下に詳述されるが、特許文献２に記載された１水和物、すなわち化合物（Ａ）の結晶多形形態Ｉよりも優れた水溶性を有する特性をその特徴とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
化合物（Ａ）の新規固形形態を同定することを目的とした実験の最中に、公知の１水和物形態Ｉよりも水溶性特性が良好なこのような化合物の新規結晶形態ＩＩが驚くべきことに発見され、新規形態ＩＩは形態Ｉよりも優れた溶解性を備えていた。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ＩＴＦ２３５７の形態ＩＩのＰＸＲＤプロファイルを示した図である。
【図２】ＩＴＦ２３５７の形態ＩＩのＤＳＣプロファイルを示した図である。
【図３】ＩＴＦ２３５７の形態ＩＩのＴＧＡプロファイルを示した図である。
【図４】ＩＴＦ２３５７の形態ＩＩのＦＴＩＲプロファイルを示した図である。
【図５】ＩＴＦ２３５７の形態ＩＩの４０℃、相対湿度７５％での様々な時間におけるディフラクトグラムによる安定性のプロファイルを示した図である。具体的には、下から１番目のディフラクトグラムは０時点に実施され、下から２番目のディフラクトグラムは２日後に実施され、下から３番目のディフラクトグラムは７日後に実施され、下から４番目のディフラクトグラムは１５日後に実施される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
新規結晶多形の特性は、化合物の水溶性が、このような化合物の生物学的利用率に影響を及ぼすならば特に興味深く（非特許文献１参照）、したがって、生物がより利用可能な形態の化合物（Ａ）の投与の可能性を有し、活性成分の使用の可能性を高め、それらの投与の多様化に貢献する。
【００１２】
実際に、化合物（Ａ）の形態Ｉ（特許文献２に記載されたように調製された１水和物）と本発明の成果物である化合物（Ａ）の形態ＩＩとの間の比較実験を実施した。
【００１３】
結晶形態Ｉの化合物（Ａ）１０ｍｇを、０．９％塩化ナトリウム溶液（等張液）１０ｍｌ中において３７℃で２４時間撹拌した。液相中の生成物の濃度を最後に測定した。表１は得られた溶解データを示している。
【００１４】
【表１】
2013518091.tif 000003
【００１５】
表示したデータは、新規形態ＩＩの溶解性が公知の形態Ｉの１．４７倍であることを示している。
【００１６】
ＩＴＦ２３５７の結晶形態ＩＩは、図１で例示されたような粉末Ｘ線ディフラクトグラムプロファイル（ＰＸＲＤ）および／または図２で例示されたようなＤＳＣプロファイルおよび／または図３で例示されたようなＴＧＡプロファイル（熱重量分析）および／または図４で例示されたようなＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外分光法）プロファイルによって特徴付けられる。
【００１７】
前述のＰＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＦＴＩＲ図を区別する特徴的なピークは以下に示したものである。
【００１８】
したがって、本発明の成果物は、図１に示した粉末Ｘ線ディフラクトグラムプロファイル（ＰＸＲＤ）を特徴とし、特徴的ピークが以下の位置の２シータ：５．１０；１０．０７；１４．９０；１５．１５；１５．６７；１７．２４；１７．８４；１８．５１；１９．２３；２０．２５；２０．３７；２２．０１；２２．６３；２３．１２；２４．７６；２５．４０；２７．７８；２８．９７；３１．０２度で、各ピークについて示された値の誤差の限度が±０．２０度（２シータ）である結晶形態ＩＩの（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩である。
【００１９】
表２は、ＰＳＲＤディフラクトグラムで認められたピークに関するデータを示している。結晶形態ＩＩは、図２に示したＤＳＣプロファイルが特徴である。このような図は、生成物の融解による吸熱ピークを示しており、ピーク開始は１９９．６℃、ピークは２０６．８℃、融解エンタルピーは３３.７ジュール／ｇである。したがって、本発明の好ましい実施形態は、ピーク開始が１９９と２０１℃の間で、ピークが２０６と２０７℃の間で、融解エンタルピーが１５と４０ジュール／ｇの間である吸熱ピークを示すＤＳＣプロファイルを有するＩＴＦ２３５７の結晶形態ＩＩによって表される。
【００２０】
（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩の結晶形態ＩＩは、図３に示したＴＦＡプロファイルが特徴である。このような図は、おそらく試料の分解によって漸進的に質量損失が開始する２００℃を超えるまでは、質量損失に顕著な変化を示さない。
【００２１】
（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩の結晶形態ＩＩは図４に示したＦＴＩＲスペクトル（ヌジョールに分散）が特徴で、特徴的なピークは以下の振動数：３２６５；３１１７；２５７８；１７３１；１６４０；１５５６;１５０４；１４７１；１４０６；１３１４；１２７２；１２５９；１２１２；１１６７；１１５１；１１２８；１０５５；１０２１；１０１０；９９９；８９４；８５９；８１６；７６２；７４０；７１４ｃｍ-1に認められ、各ピークについて示された値の誤差の限度は±２（ｃｍ-1）である。
【００２２】
【表２】
2013518091.tif 000004
【００２３】
本発明の成果物、ＩＴＦ２３５７の結晶形態ＩＩは、様々な結晶化技術によって入手することができる。例えば、アルコール、エステル、ケトン、エーテル、アミド、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ニトリルおよび／またはそれらの混合物などの溶媒から、特許文献１の実施例１２で得られたようなアモルファス生成物を結晶化することによって入手することができる。具体的には、Ｃ1〜Ｃ6アルコール溶媒、Ｃ1〜Ｃ6カルボン酸のＣ1〜Ｃ6アルキルエステルが好ましい。さらに具体的には、形態ＩＩは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−メトキシエタノール、イソブタノール、ならびに、メタノールとギ酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、炭酸ジエチルおよび安息香酸エチルなどのエステルとの混合物、メタノールと１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテルおよびｔ−ブチル−メチルエーテルなどのエーテルとの混合物、アセトンとジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドなどのアミドとの混合物、メタノールとベンゾニトリルとの混合物、ベンジルアルコールとメチルシクロヘキサンとの混合物、メタノールとトルエンとの混合物、からのＩＴＦ２３５７を結晶化することによって得られる。
【００２４】
安定性の試験は、ＩＴＦ２３５７の形態ＩＩについて実施し、このような結晶形態が安定であることが明らかになった。詳細には、ＩＴＦ２３５７の形態ＩＩの試料をペトリ皿上で厚さ約０．５ｃｍの薄層中に沈着させ、７５％の一定湿度、４０℃の一定温度の環境で２週間静置した。試料を２、７および１５日後に採取し、粉末Ｘ線回折（ＰＳＲＤ）で分析した。このような実験の結果を図５にまとめて示しており、様々な収集物の試料から得られたディフラクトグラムは重ねて示した。図５は、試験した試料のいずれにおいても結晶形態にいかなる変更も認められず、したがって、ＩＴＦ２５３７の結晶形態ＩＩは負荷の多い保存条件下であっても高い安定性を示すことを明らかに示している。
【００２５】
結晶形態ＩＩの（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸（６−ジメチルアミノメチル−２−ナフタレニル）エステルの塩酸塩および薬学的に許容される添加剤および／またはアジュバントを含む医薬製剤も本発明の成果物であり、このような製剤は固形であることが好ましく、錠剤の形態であることがさらにより好ましい。
【００２６】
以下の実施例は、ＩＴＦ２３５７の形態ＩＩを得るために使用した条件を詳細に明示しているが、本発明の保護の範囲に関して制限するものではない。
【００２７】
実験の内容
ＩＴＦ２３５７結晶形態ＩＩの特徴確認は、以下の実験条件により、以下の分光技術によって実施した。
【００２８】
ＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）
（実験条件）
装置の種類：                          Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ
測定の種類：                          １スキャン
測定波長：                            ＣｕＫα１
電極構成物質：                        Ｃｕ
Ｘ線管電圧：                          ４０
Ｘ線管電流（ｍＡ）：                  ４０
試料の動きの種類：                    回転
試料（複数可）の回転時間：            １．０
フィルターの厚さ（ｍｍ）：            ０．０２０
フィルターの物質：                    Ｎｉ
検出器の名称：                        Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
検出器の種類：                        ＲＴＭＳ検出器
スキャン軸：                          Ｇｏｎｉｏ
スキャン範囲（゜）：                  ３．００００〜３９．９９８７
測定範囲の大きさ（゜）：              ０．０１６７
Ｎ゜点：                              ２２１４
スキャンモード：                      連続
カウント時間：                        １２．７００
アプリケーションソフトウェア：        Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ                                      ｖｓ．２．２ｄ
装置制御ソフトウェア：                ＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ  ｖｓ．１．９Ｂ
温度：                                周囲温度
【００２９】
ＦＴＩＲ
（実験条件）
装置の種類：                          Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＦＴ−ＩＲ  ６７００
ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒ
スペクトル範囲（標準）：              ７８００〜３５０ｃｍ-1
スペクトル範囲（任意選択、ＣｓＩ  Ｏｐｔｉｃｓ）:
６４００〜２００ｃｍ-1
スペクトル範囲（任意選択、Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒａｎｇｅ  Ｏｐｔｉｃｓ）：
１１０００〜３７５ｃｍ-1
スペクトル範囲（任意選択、Ｍｕｌｔｉ−Ｒａｎｇｅ  Ｏｐｔｉｃｓ）：
２７０００〜１５ｃｍ-1
光学的分解：                          ０．０９ｃｍ-1
ピークからピークまでのバックグラウンドノイズ（１分スキャン）：
＜８．６８×１０-6ＡＵ*
ＲＭＳバックグラウンドノイズ（１分スキャン）：
＜１.９５×１０-6ＡＵ*
縦軸直線性：                          ０．０７％Ｔ
波長精度：                            ０．０１ｃｍ-1
最小直線スキャン速度：                ０．１５８ｃｍ／秒
最大直線スキャン速度：                ６．３３ｃｍ／秒
スキャンスピード数：                  １５
迅速スキャン（スペクトル／秒＠１６ｃｍ-1、３２ｃｍ-1）：
６５．９５
試料スキャン数：                      ３２
バックグラウンドスキャン数：          ３２
分解：                                ４．０００ｃｍ-1
サンプルゲイン：                      ８．０
光学的速度：                          ０．６３２９
開始：                                １００．００
検出器：                              ＤＴＧＳＫＢｒ
線バッフル（Ｒａｙ  ｂａｆｆｌｅ）：  ＫＢｒ
光源：                                ＩＲ
【００３０】
ＤＳＣ／ＴＧＡ
（実験条件）
装置の種類：                          ＳＴＡ  ４０９  ＰＣ  Ｌｕｘｘ（登録商標）                                      Ｎｅｔｚｓｃｈ
加熱および冷却速度：                  ０.０１Ｋ／分…５０Ｋ／分
ＴＧ分解：                            ０．００００２％まで
ＤＳＣ分解；                          ＜１μＷ（Ｋセンサー）
ＤＳＣ感度：                          ８μＶ／ｍＷ（Ｋセンサー）
雰囲気：                              不活性（窒素）
ガス流の制御：                        ２フラッシュガスおよび１プロテクションガス
フラッシュガス：                      窒素
フラッシュガス速度：                  ６０ｍｌ／分
プロテクションガス：                  窒素
プロテクションガス速度：              ２０ｍｌ／分
るつぼ：                              ＤＳＣ／ＴＧｐａｎ  Ａｌ
加熱速度：                            １０℃／分
ＤＳＣ加熱ランプ：                    ３０℃から２８０℃
ＴＧＡ加熱ランプ：                    ４０℃から５００℃
【実施例】
【００３１】
以下の実施例において開始物質として使用したＩＴＦ２３５７の調製は、特許文献１または特許文献２で記載された方法によって実施することができる。
【実施例１】
【００３２】
メタノールからの結晶化による結晶形態ＩＩのＩＴＦ２３５７の調製
ＩＴＦ２３５７、４．０ｇを、２５０ｍｌフラスコに導入し、その後メタノール８０ｍｌを導入する。混合物を攪拌し、固形物が完全に溶解するまで還流加熱する。還流は１５分間維持し、その後混合物を２５℃まで冷却し、このような条件下で１時間撹拌したままにする。その後、得られた固形物を漏斗で濾過し、メタノール１０ｍｌで洗浄する。これによって湿った固形物３．１ｇが得られ、回転式エバポレーターを用いて、真空下（４５ｍｍＨｇ）において４５℃で一晩乾燥させる。ＰＸＲＤ分析によって確認されたように、ＩＴＦ２３５７、２．１ｇが結晶形態ＩＩで得られる。
【実施例２】
【００３３】
エタノール中での再懸濁による結晶形態ＩＩのＩＴＦ２３５７の調製
ＩＴＦ２３５７の４．０ｇおよび無水エタノール１８０ｍｌを、２５０ｍｌフラスコに添加する。この混合物を撹拌しながら還流させ、まだ存在する不溶物をそのような温度で濾過し、エタノールで洗浄し、４５℃で真空下（４５ｍｍＨｇ）において１０時間乾燥し、結晶形態ＩＩのＩＴＦ２３５７、２．８ｇを得る。
【実施例３】
【００３４】
イソプロパノール中での再懸濁による結晶形態ＩＩのＩＴＦ２３５７の調製
ＩＴＦ２３５７の４．０ｇおよびイソプロパノール４０ｍｌを、２５０ｍｌフラスコに添加する。この混合物を攪拌しながら２５℃で８時間維持し、次に得られた固形物を濾過し、イソプロパノール１０ｍｌで洗浄する。得られた生成物を４０℃で真空下（５０ｍｍＨｇ）において１６時間乾燥させ、結晶形態ＩＩのＩＴＦ２３５７、３．７ｇを得る。
【実施例４】
【００３５】
メタノール−アセトンからの結晶化による結晶形態ＩＩのＩＴＦ２３５７の調製
ＩＴＦ２３５７、５．０ｇおよびメタノール７０ｍｌを、２５０ｍｌフラスコに添加し、還流温度（６５℃）にすると、このような温度で完全な溶解が認められる。こうしてアセトン４４ｍｌをこの溶液に約２０分かけて添加する。いくらかの結晶の沈殿が認められる。温度を２５℃にすると多くの沈殿が形成する。こうして５℃まで冷却し、このような条件下で撹拌しながら３０分放置する。その後、固形物を漏斗で濾過し、固形物をアセトン１０ｍｌで洗浄する。湿った固形物５．４ｇが得られ、真空下（５０ｍｍＨｇ）において４５℃で１２時間乾燥させる。こうして結晶形態ＩＩのＩＴＦ２３５７、４．２ｇが得られる。
【実施例５】
【００３６】
メタノール−メチル−ｔ−ブチルエーテルからの結晶化による結晶形態ＩＩのＩＴＦ２３５７の調製
ＩＴＦ２３５７、５．０ｇおよびメタノール７０ｍｌを、２５０ｍｌフラスコに添加し、還流温度（６５℃）にすると、このような温度で完全な溶解が認められる。こうしてメチル−ｔ−ブチルエーテル１４ｍｌをこの溶液に約１０分で添加する。
【００３７】
温度を２５℃にすると多くの沈殿が形成し、このような条件下で撹拌しながら３０分放置する。その後、固形物を漏斗で濾過し、固形物をメチル−ｔ−ブチルエーテル１０ｍｌで洗浄する。湿った固形物４．９ｇが得られ、真空下（５０ｍｍＨｇ）において４５℃で１２時間乾燥させる。こうして結晶形態ＩＩのＩＴＦ２３５７、４．５ｇが得られる。
【図１】
2013518091.tif 000005
【図２】
2013518091.tif 000006
【図３】
2013518091.tif 000007
【図４】
2013518091.tif 000008
【図５】
2013518091.tif 000009
【国際調査報告】
2013518091.tif 000010
2013518091.tif 000011