(57)【要約】  本発明は、（ａ）アニオン性ポリマー材料と、（ｂ）６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の１種以上の塩とを含む、医薬的、栄養補助的又は美容的に活性な成分のコーティング又は結合のためのコーティング組成物であって、前記組成物中における前記モノカルボン酸の前記塩の量が、前記ポリマー材料中におけるアニオン性基の量の３〜５０モルパーセントに相当することを特徴とする、コーティング組成物に関する。また、本発明は、前記組成物から分散液を製造するための方法と、腸溶コーティングされた固形剤形における前記組成物の使用とにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）アニオン性ポリマー材料と、
（ｂ）６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の１種以上の塩と
を含む、医薬的、栄養補助的又は美容的に活性な成分のコーティング又は結合のための組成物であって、前記組成物中における前記モノカルボン酸の前記塩の量が、前記ポリマー材料中におけるアニオン性基の量の３〜５０モルパーセントに相当することを特徴とする、組成物。
【請求項２】
成分（ａ）及び（ｂ）とは異なり、且つ抗酸化剤、光沢剤、賦香剤、流動助剤、芳香剤、滑剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマー、細孔形成剤又は安定剤から成る群から選択される医薬的、栄養補助的又は美容的に許容し得る賦形剤を含有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物が粉末として存在することを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
組成物が水性分散液、懸濁液又は溶液の形態で存在することを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項５】
ポリマー化合物（ａ）が、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル２５〜９５質量％及びアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマー５〜７５質量％のフリーラジカル重合単位から成るアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーであることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
化合物（ａ）のアニオン性ポリマーが、６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の塩ではないアルカリ金属塩及びアンモニウム塩から成る群から選択されるアルカリ剤によって更に部分的に中和されることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の塩である成分（ｂ）は、カプロン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸若しくはベヘン酸又はそれらの混合物から成る群から選択されるモノカルボン酸の塩であることを特徴とする、請求項１から６までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
成分（ｂ）が、カプリル酸ナトリウム又はステアリン酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
組成物が、医薬的、栄養補助的若しくは美容的剤形又はかかる剤形の一部であるマトリックス構造体内において医薬的、栄養補助的又は美容的に活性な成分及び場合によって更なる賦形剤と一緒に結合剤として存在することを特徴とする、請求項１から３まで及び請求項５から８までのいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
水性コーティング分散液又は溶液の製造方法であって、前記分散液が請求項１から９までのいずれか一項に記載の組成物を含んでおり、前記アニオン性ポリマー材料（ａ）のアニオン性基が、６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の１種以上の塩（ｂ）によって３〜５０モルパーセントの程度に中和され、前記方法が、アニオン性ポリマーと６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の塩と水とを組み合わせ、混合し、水性コーティング分散液又は水溶液を得る工程を含んでいる、方法。
【請求項１１】
顔料、離型剤、可塑剤又は乳化剤から成る群から選択される医薬的、栄養補助的又は美容的に許容し得る添加剤が分散液に加えられることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸が、アルカリ金属水酸化物又は水酸化アンモニウムと一緒に加えられ、インサイチュで反応されて、６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の塩となることを特徴とする、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
成分（ａ）及び（ｂ）が湿式造粒によって互いに混合され、それによってポリマー成分（ａ）が有機溶液の形態で使用されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
医薬的、栄養補助的又は美容的に活性な成分を有するコアと請求項１若しくは２又は請求項５から９までのいずれか一項に記載の組成物を含むコーティング層とを含む、胃耐性で腸溶コーティングされた医薬的、栄養補助的又は美容的剤形。
【請求項１５】
医薬的、栄養補助的又は美容的固形剤形のコーティング剤又は結合剤としての請求項１から１２までのいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アニオン性ポリマー材料、特により迅速で且つより容易な分散のためのアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーを含むコーティング組成物又は結合組成物と、容易に使用できる製剤としての胃耐性で、腸溶コーティングされた固形剤形と、その製造方法と、胃耐性で、腸溶コーティングされた固形剤形のコーティングを製造するための前記組成物又は水性分散液の使用とに関する。
【０００２】
本発明の背景
腸溶性生成物は、胃内において無傷のままで、次いで腸上部で活性物質を放出するように設計される。腸溶コーティングは、固形剤形、例えば顆粒剤、ペレット剤、カプセル剤又は錠剤に適用され得る。腸溶コーティングの目的は、胃をアスピリン等の刺激性活性化合物から保護することであるか、又は酸若しくは胃の酵素に不安定な薬物の分解を防止することによって薬物の生物学的利用能を向上させることである。
【０００３】
先行技術の説明
幾つかの水性腸溶性フィルムコーティング系が公知である。文献ＵＳ６，４２０，４７３は、アクリル樹脂と、反応後に０．１〜１０モルパーセントの酸性基が塩形態で存在するようにそのアクリル樹脂と反応することができるアルカリ剤と、粘着除去剤とを含む、医薬錠剤をコーティングする際に使用することができる水性腸溶性懸濁液の作製に用いるための無毒性、食用、腸溶性フィルムコーティング乾燥粉末組成物に関する。これによって、水に容易に分散することができ且つ医薬錠剤に適用することができる完全製剤化腸溶性フィルムコーティング組成物が提供された。
【０００４】
ＥＰ１１０１４９０Ｂ１には、腸管内の標的部位で薬物を放出することができる医薬組成物が記載されている。その医薬組成物は、疎水性有機化合物と腸溶性ポリマーとを含む混合フィルムがコーティングされた医療用物質を有するコアを含む。疎水性有機化合物は、好ましくは、不飽和結合を有し得る６〜２２個の炭素原子を有する高級脂肪酸である。疎水性有機化合物は塩でないと明確に述べられている。
【０００５】
課題と解決
水性分散液として安定で且つ容易に使用できる完全製剤化腸溶性フィルムコーティング組成物に対する要求がある。更に、目的は、分散時間が向上し且つ医薬錠剤に容易に適用され得る組成物を提供することであった。
【０００６】
前記課題は、（ａ）アニオン性ポリマー材料と、（ｂ）６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の１種以上の塩とを含む、医薬的、栄養補助的又は美容的に活性な成分のコーティング又は結合のための組成物であって、前記組成物中における前記モノカルボン酸の前記塩の量が、前記ポリマー材料中におけるアニオン性基の量の３〜５０モルパーセントに相当することを特徴とする、組成物によって解決された。
【０００７】
本発明の組成物は、抗酸化剤、光沢剤、賦香剤、流動助剤、芳香剤、滑剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマー、細孔形成剤又は安定剤から成る群から選択される医薬的、栄養補助的又は美容的に許容し得る添加剤を更に含むことができる。医薬的、栄養補助的又は美容的に許容し得る添加剤は当業者に周知である。
【０００８】
本発明による医薬的又は栄養補助的組成物は、好ましくは、胃耐性で腸溶コーティングされた医薬的又は栄養補助的固形剤形のためのコーティング剤として使用され得る。前記コーティング剤は、無毒性、食用、腸溶性フィルムコーティングであり、乾燥粉末組成物又は水性分散液の形態を有している。乾燥粉末組成物の場合、それは、医薬錠剤、小型錠剤、顆粒剤及び結晶をコーティングする際に使用することができる水性腸溶性懸濁液の作製に用いるためのものである。
【０００９】
最も好ましい実施形態において、本発明は、胃耐性で腸溶コーティングされた医薬的、栄養補助的又は美容的薬物形態で形成するために医薬的、栄養補助的又は美容的に活性な成分を含むコア上にコーティング層として噴霧され得る安定で且つ容易に使える水性分散液を製造するための完全予備製剤化腸溶性フィルムコーティング組成物の形態の医薬的、栄養補助的又は美容的に活性な成分を含むコアのコーティングのためのコーティング組成物を提供する。
【００１０】
別の一実施形態において、本発明は、マトリックス製剤の形態における医薬的、栄養補助的又は美容的に活性な成分の結合のための完全予備製剤化結合組成物を提供する。結合組成物は、医薬的、栄養補助的又は美容的な目的のためのマトリックス薬物、例えばペレット剤の形態において形成するために医薬的、栄養補助的又は美容的に活性な成分と一緒に結合剤として、例えば粉末積層又は造粒方法において噴霧され得る。乾燥粉末の形態において、コーティング及び結合組成物は、分散時間の短縮を示し、容易に分散させることができ、次いで分散液として医薬的又は栄養補助的固形剤形に適用することができる。
【００１１】
好ましい一実施形態において、化合物（ａ）は、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルのフリーラジカル重合単位とアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーとから成るアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーである。好ましくは、化合物（ａ）は、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル２５〜９５質量％のフリーラジカル重合単位とアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマー５〜７５質量％とから成るアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーである。より好ましい化合物（ａ）は、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル４５〜７５質量％のフリーラジカル重合単位とアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマー２５〜５５質量％とから成るアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーである。
【００１２】
化合物（ａ）のアニオン性ポリマーは、６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の塩でなくアルカリ金属塩及びアンモニウム塩から成る群から選択されるアルカリ剤によって更に部分的に中和され得る。
【００１３】
医薬的、栄養補助的又は美容的に活性な成分
本発明の組成物は、医薬的、栄養補助的又は美容的に活性な成分のコーティング又は結合のために使用され得る。医薬的、栄養補助的又は美容的に活性な成分は、それらが生物体の健康、例えばヒトの健康に対する陽性の効果を有する活性成分であることを共通して有する。また、それらは、それらの製剤がしばしば同一であるか又は非常に類似的であることをも共通して有する。また、しばしば、同じ種類の賦形剤又は添加剤が、これらの種類の活性成分と組み合わせて用いられる。医薬的に活性な成分を用いて、疾患が治療され、多かれ少なかれ直接的に生物体の健康、例えばヒトの健康がもたらされる。栄養補助的活性成分を用いて、栄養が補われ、しかるに間接的に生物体の健康、例えばヒト又は動物の健康が支えられる。美容的に活性な成分は、例えばヒトの皮膚の含水率をバランスさせることによって間接的にヒトの健康を支えるはずである。
【００１４】
６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の塩
本発明の更に好ましい一実施形態において、成分（ｂ）に関する塩は、アルカリ金属塩又はアンモニウム塩から成る群から選択される。好ましくは、６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の塩は、水溶性塩又は水分散性塩である。
【００１５】
本発明の特に好ましい一実施形態において、成分（ｂ）に関する塩は、カプロン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸若しくはベヘン酸又はそれらの混合物の塩から成る群から選択され得る、６〜２２個、好ましくは６〜１０個又は１６〜２０個の炭素原子を有する飽和、好ましくは非分枝、好ましくは非置換モノカルボン酸（脂肪酸）の塩である。そのアルカリ金属塩又はアンモニウム塩が一層より好ましい。カプリル酸の塩が一層更に好ましく、特に好ましくはカプリル酸ナトリウム又はステアリン酸ナトリウムである。
【００１６】
本発明の目的のために、以下の飽和モノカルボン酸の塩類が適切である。
【００１７】
Ｃ6：カプロン酸（Ｃ5Ｈ11ＣＯＯＨ）、
Ｃ7：ヘプタン酸（Ｃ6Ｈ13ＣＯＯＨ）、
Ｃ8：カプリル酸（Ｃ7Ｈ15ＣＯＯＨ）、
Ｃ9：ペラルゴン酸（Ｃ8Ｈ17ＣＯＯＨ）、
Ｃ10：カプリン酸（Ｃ9Ｈ19ＣＯＯＨ）、
Ｃ12：ラウリン酸（Ｃ11Ｈ23ＣＯＯＨ）、
Ｃ14：ミリスチン酸（Ｃ13Ｈ27ＣＯＯＨ）、
Ｃ16：パルミチン酸（Ｃ15Ｈ31ＣＯＯＨ）、
Ｃ17：マルガリン酸（Ｃ16Ｈ33ＣＯＯＨ）
Ｃ18：ステアリン酸（Ｃ17Ｈ35ＣＯＯＨ）、
Ｃ20：アラキジン酸（Ｃ19Ｈ39ＣＯＯＨ）、
Ｃ22：ベヘン酸（Ｃ21Ｈ43ＣＯＯＨ）
６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸（脂肪酸）の塩以外の有機酸又は無機酸の塩は、本発明の目的に適切ではないと考えられる。
【００１８】
６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸（脂肪酸）は、それらがアルカリ金属又は水酸化アンモニウムと一緒に適用されてインサイチュで塩の形態に反応しない限り、本発明の目的に適切でない（実施例１１及び１２参照）。
【００１９】
６〜２２個、好ましくは６〜１０個又は１６〜２０個の炭素原子を有する飽和、好ましくは非分枝モノカルボン酸（脂肪酸）の塩は、好ましくは非置換である。６〜２２個、好ましくは６〜１０個又は１６〜２０個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸（脂肪酸）の塩が１個のヒドロキシル基と置換され得ることは好ましくない。この例外的な場合において、例えば２−ヒドロキシ−オクタン酸ナトリウム（Ｎａ−２−ヒドロキシ−オクタノエート）は、適切な塩であり得る（実施例３４参照）。
【００２０】
本発明の意味において適切である６〜２２個、好ましくは６〜１０個又は１６〜２０個の炭素原子を有する飽和、好ましくは非分枝、好ましくは非置換モノカルボン酸（脂肪酸）の全ての塩は、医薬成分として許容し得ると考えられる。
【００２１】
６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の塩の量
組成物中又は分散液中におけるモノカルボン酸（脂肪酸）の塩の量は、ポリマー材料中に存在するアニオン性基の量の３〜５０モルパーセント、最も好ましくは５〜２５モルパーセント、一層より好ましくは５〜１５モルパーセントに相当する。これは、水を含む環境において（ａ）及び（ｂ）がまとめられる場合、ポリマー材料中に存在するアニオン性基を有するモノマーの総量の３〜５０パーセント、最も好ましくは５〜２５パーセント又は一層より好ましくは５〜１５パーセントの部分中和度に相当する。質量パーセントにおける特定の量は、ポリマー材料とモノカルボン酸成分の塩との既知の分子量を用いてモルパーセント比と対応する質量パーセント比とを算出することによって決定され得る。モノカルボン酸の塩の適切なモルパーセント比及び対応する質量パーセント比は、ポリマー材料の既知の酸価から導き出すこともできる。
【００２２】
また、本発明は、水性コーティング分散液の製造方法であって、その分散液が、６〜２２個、好ましくは６〜１０個又は１６〜２０個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の１種以上の塩によってアニオン性基が３〜５０モルパーセントの程度に中和されたアニオン性ポリマー材料を含んでいる、製造方法をも提供する。前記方法は、アニオン性ポリマーと６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の塩と水とを組み合わせ、混合し（均質化、例えば激しく撹拌することによる又は高圧の均質化による）、水性コーティング分散液を得る工程を含んでいる。
【００２３】
顔料、離型剤、可塑剤又は乳化剤から成る群から選択される医薬的に許容し得る添加剤は、分散液に加えることができる。医薬的に許容し得る添加剤は、乾燥段階における成分（ａ）及び（ｂ）に、又は水性分散液中に既に分散した成分（ａ）及び（ｂ）に加えることができる。顔料、離型剤、可塑剤及び乳化剤から成る群から選択される場合によって医薬的に許容し得る添加剤は、当業者に公知の方法に関与することができるが、それ自体で本発明に寄与するものではない。
【００２４】
胃耐性で腸溶コーティングされた固形剤形
本発明の組成物は、胃耐性で腸溶コーティングされた医薬的又は栄養補助的薬物形態を作製するために医薬的又は栄養補助的に活性な成分を含むコア上にコーティング層として噴霧される水性分散液の形態で使用され得る。
【００２５】
従って、本発明は、医薬的又は栄養補助的に活性な成分を有するコアと本発明による組成物を含むコーティング層とを含む胃耐性で腸溶コーティングされた医薬的又は栄養補助的薬物形態を開示する。
【００２６】
また、本発明は、胃耐性で腸溶コーティングされた医薬的又は栄養補助的固形剤形のコーティングを製造するための本発明の組成物の使用をも開示する。
【００２７】
アニオン性ポリマー化合物
適切なアニオン性ポリマー材料は、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ＨＰ５０、ＨＰ５５）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ、−ＭＦ、−ＨＦ）又はポリビニルアセテートフタレート若しくはビニルアセテートとクロトン酸との９：１のコポリマーにより例示される通りのアクリル酸やメタクリル酸以外の不飽和カルボン酸から誘導される構造単位を含むビニルコポリマーであってよい。ポリアクリル酸、とりわけ高分子量ポリアクリル酸、とりわけ架橋及び／又は非架橋ポリアクリル酸は、好ましくは、その極めて高い粘性のために本発明の組成物中に存在しない。
【００２８】
本発明の好ましい一実施形態によれば、ポリマー化合物（ａ）は、好ましくは、カルボキシル官能性（メタ）アクリルポリマーから選択される。
【００２９】
好ましい一実施形態において、化合物（ａ）は、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルのフリーラジカル重合単位とアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーとから成るアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーである。好ましくは、化合物（ａ）は、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル２５〜９５質量％、好ましくは４０〜７５質量％又は４５〜６０質量％のフリーラジカル重合単位とアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマー５〜７５質量％、好ましくは２５〜６０質量％又は４０〜５５質量％とから成るアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーである。
【００３０】
本発明の特に好ましい一実施形態において、成分（ｂ）に関する塩は、カプロン酸、ヘプタン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸若しくはベヘン酸又はそれらの混合物から成る群から選択される６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の塩であり、一層より好ましくはそのアルカリ金属塩であり、一層更に好ましくはカプリル酸の塩であり、特に好ましくはカプリル酸ナトリウムである。ステアリン酸ナトリウムも好ましい。
【００３１】
本発明は、腸溶コーティングされた固形剤形を提供する。腸溶コーティングされた固形剤形として、本発明による剤形は、胃耐性であり、ＵＳＰ２８に従って少なくとも１２０分間模擬胃液中において１０パーセント未満の薬剤放出を示す。例えば、胃耐性を示すことに対するこの試験は、０．１Ｎ、ｐＨ１．２の塩酸溶液中において実施され得る。
【００３２】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマー
好ましい一実施形態において、そのコーティングのためにアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーが使用される。そのアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、アクリル酸又はメタクリル酸のフリーラジカル重合Ｃ1〜Ｃ4−アルキルエステル２５〜９５質量％、好ましくは４０〜９５質量％、特に６０〜４０質量％とアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマー７５〜５質量％、好ましくは６０〜５質量％、特に４０〜６０質量％とを含む。
【００３３】
記載の割合は、通常は合計で１００質量％になる。しかしながら、更に、本質的特性の低下又は変更につながることなく、ビニル共重合可能な約０〜１０質量％、例えば１〜５質量％の少量の更なるモノマー、例えばヒドロキシエチルメタクリレート又はヒドロキシエチルアクリレートが存在することも可能である。ビニル共重合可能な更なるモノマーが存在しないことが好ましい。
【００３４】
アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステルは、特に、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びアクリル酸ブチルである。
【００３５】
アニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、アクリル酸、好ましくはメタクリル酸である。
【００３６】
適切なアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、４０〜６０質量％のメタクリル酸と６０〜４０質量％のメタクリル酸メチル又は６０〜４０質量％のアクリル酸エチルとから構成されるものである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５型）。
【００３７】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００は、５０質量％のメタクリル酸メチルと５０質量％のメタクリル酸とのコポリマーである。腸液又は模擬腸液中における特定の活性成分の放出の開始時のｐＨは、ｐＨ６．０であると規定され得る。
【００３８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５は、５０質量％のアクリル酸エチルと５０質量％のメタクリル酸とのコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５は、３０質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５を含む分散液である。腸液又は模擬腸液中における特定の活性成分の放出の開始時のｐＨは、ｐＨ５．５であると規定され得る。
【００３９】
同様に、２０〜４０質量％のメタクリル酸と８０〜６０質量％のメタクリル酸メチルとから構成されるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ型）が適切である。腸液又は模擬腸液中における特定の活性成分の放出の開始時のｐＨは、ｐＨ７．０であると規定され得る。
【００４０】
適切な（メタ）アクリレートコポリマーは、１０〜３０質量％のメタクリル酸メチル、５０〜７０質量％のアクリル酸メチル及び５〜１５質量％のメタクリル酸から成るものである（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ型）。腸液又は模擬腸液中における特定の活性成分の放出の開始時のｐＨは、ｐＨ７．０であると規定され得る。
【００４１】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳは、２５質量％のメタクリル酸メチルと、６５質量％のアクリル酸メチルと、１０質量％のメタクリル酸とのコポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄは、３０質量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳを含む分散液である。
【００４２】
更に、
２０〜３４質量％のメタクリル酸及び／又はアクリル酸、
２０〜６９質量％のアクリル酸メチル、及び
０〜４０質量％のアクリル酸エチル、及び／又は、適切な場合、
ビニル共重合可能な０〜１０質量％の更なるモノマー
から構成されるコポリマーが適切であるが、
但しＩＳＯ１１３５７−２（サブセクション３．３．３）によるコポリマーのガラス転移温度は６０℃以下である。この（メタ）アクリレートコポリマーは、その良好な破断点伸び特性のため、錠剤へのペレット剤の圧縮に特に適切である。
【００４３】
更に、
２０〜３３質量％のメタクリル酸及び／又はアクリル酸、
５〜３０質量％のアクリル酸メチル、及び
２０〜４０質量％のアクリル酸エチル、及び
１０超〜３０質量％のメタクリル酸ブチル、及び、適切な場合、
ビニル共重合可能な０〜１０質量％の更なるモノマー
（ここでモノマーの割合は合計で１００質量％になる）
から構成されるコポリマーが適切であるが、
但しＩＳＯ１１３５７−２（サブセクション３．３．３（中間温度Ｔmg））によるコポリマーのガラス転移温度は、５５〜７０℃である。この型のコポリマーは、その良好な機械的性質のため、錠剤へのペレット剤の圧縮に特に適切である。
【００４４】
上述のコポリマーは、特に、
２０〜３３、好ましくは２５〜３２、特に好ましくは２８〜３１質量％のメタクリル酸又はアクリル酸、好ましくはメタクリル酸、
５〜３０、好ましくは１０〜２８、特に好ましくは１５〜２５質量％のアクリル酸メチル、
２０〜４０、好ましくは２５〜３５、特に好ましくは１８〜２２質量％のアクリル酸エチル、及び
１０超〜３０、好ましくは１５〜２５、特に好ましくは１８〜２２質量％のメタクリル酸ブチル
のフリーラジカル重合単位から構成され、
ここでモノマー組成は、コポリマーのガラス転移温度が５５〜７０℃、好ましくは５９〜６６、特に好ましくは６０〜６５℃であるように選択される。
【００４５】
ガラス転移温度は、この点について、特にＩＳＯ１１３５７−２（サブセクション３．３．３）による中間温度Ｔmgを意味する。測定は、可塑剤を加えることなく、１００ｐｐｍ未満の残留モノマー含有率（ＲＥＭＯ）で、２０℃／分の加熱速度で、窒素雰囲気下で行う。
【００４６】
前記コポリマーは、好ましくは、上述の量の範囲内の９０、９５又は９９〜１００質量％のモノマー、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル及びメタクリル酸ブチルから本質的乃至排他的に成る。
【００４７】
しかしながら、必然的に本質的特性の低下につながることなく、ビニル共重合可能な０〜１０、例えば１〜５質量％の範囲の少量の更なるモノマー、例えばメタクリル酸メチル、アクリル酸ブチル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルマロン酸、スチレン、ビニルアルコール、酢酸ビニル及び／又はそれらの誘導体が更に存在することが可能である。
【００４８】
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの製造
アニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、モノマーのフリーラジカル重合によってそれ自体公知の方法で製造され得る（例えば、ＥＰ０７０４２０７Ａ２及びＥＰ０７０４２０８Ａ２参照）。本発明によるコポリマーは、例えばＤＥ−Ｃ２１３５０７３に記載されている方法によって、好ましくはアニオン性乳化剤の存在下で水相中におけるフリーラジカル乳化重合によってそれ自体公知の方法で製造され得る。
【００４９】
前記コポリマーは、バッチプロセス、例えば、フリーラジカル形成開始剤及び、適切な場合、ビーズ重合によって溶液中に、又はエマルション中に希釈されていない分子量を調整するための調節剤の存在下における乳化重合によるフリーラジカル重合の従来方法によって連続的又は非連続的に製造され得る。平均分子量Ｍｗ（質量平均（例えば溶液粘度を測定することによって決定される））は、例えば８００００〜１００００００（ｇ／ｍｏl）の範囲内であってよい。水溶性開始剤及び（好ましくはアニオン性）乳化剤の存在下での水相中における乳化重合が好ましい。
【００５０】
バルク重合の場合、前記コポリマーは、破砕、押出、造粒又はホットカットによって固形形態で得ることができる。
【００５１】
前記（メタ）アクリレートコポリマーは、フリーラジカルバルク、溶液、ビーズ又は乳化重合によってそれ自体公知の方法で得られる。それらは、適切な粉砕、乾燥又は噴霧方法によって、加工前に本発明の粒径範囲にされなければならない。これは、押出及び冷却ペレット剤の単純な破砕、又はホットカットによって行うことができる。
【００５２】
粉末の使用は、とりわけ他の粉末又は液体との混合において有利であり得る。粉末を製造するための適切な装置、例えばエアジェットミル、ピンディスクミル、コンパートメントミルは、当業者に知られている。適切な場合、適切な篩別工程を含むことが可能である。産業的な大きな量のための適切なミルは、例えば、約６ｂａｒのゲージ圧で操作される対向ジェットミル（Ｍｕｌｔｉ  Ｎｏ.４２００）である。
【００５３】
更なる部分中和
化合物（ａ）は、６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の塩でなく、アルカリ金属塩及びアンモニウム塩から成る群から選択されるアルカリ剤によって更に部分的に中和され得る。かかる更なる中和度は、約１〜２０又は１〜１０モル％であってよい。これは、懸濁液が完全に安定でなく、沈殿物を形成する傾向がある場合、有利であり得る。これは、例えば、比較的多量の顔料が分散液に加えられる場合であり得る。多量の顔料は、例えば、アニオン性ポリマー材料の１００質量％超であり得る。
【００５４】
かかる目的に適切な塩基は、ＥＰ００８８９５１Ａ２又はＷＯ２００４／０９６１８５に明示的に記載されているものである。以下のものは、特に除外される。水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液（ＫＯＨ）、水酸化アンモニウム又は有機塩基、例えばトリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウム若しくはアンモニア、又は生理学的に忍容性を示すアミン、例えばトリエタノールアミン若しくはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。
【００５５】
更に適切なカチオン性有機塩基は、塩基性アミノ酸、ヒスチジン、アルギニン及び／又はリジンである。
【００５６】
混合物による更なる部分中和度の調整
アニオン性ポリマー材料の混合物は、６〜２２個の炭素原子を有する飽和モノカルボン酸の塩でないアルカリ剤による更なる部分中和度の調整における技術的利点となることもできる。コーティングを製造するための本発明の好ましい一実施形態において、それは、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル２５〜９５質量％のフリーラジカル重合単位とアニオン性基を有する（メタ）アクリレートモノマー５〜７５質量％とから成る部分中和度が異なるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの混合物を利用し、ここで混合物について算出された平均として１から５０モル％までの含有アニオン性基が塩基によって中和される。例えば、部分的に中和されず、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル２５〜９５質量％のフリーラジカル重合単位とアニオン性基を有する（メタ）のアクリレートモノマー５〜７５質量％とから成るアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーと、同じモノマー組成の部分的に中和された（メタ）アクリレートコポリマーとを、規定された定量範囲内で、混合物について算出された平均として１〜２０モル％の含有アニオン性基が中和されるように混合することが可能である。前記混合物は、例えば、部分的に中和されなかったアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの分散液中に例えば噴霧乾燥又は凍結乾燥によって部分的に中和されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーの分散液から得られた粉末を撹拌することによって製造され得る。
【００５７】
粉末形態
本発明による組成物は、成分（ａ）及び（ｂ）と場合によって更なる医薬賦形剤との乾燥混合物である（一次）粉末として存在することができる。この場合、中和プロセスは、粉末が水中に分散して分散液又は懸濁液が得られた後で行う。本発明による組成物は、凍結乾燥又は噴霧乾燥によって成分（ａ）及び（ｂ）と場合によって更なる医薬賦形剤との乾燥混合物の分散液から得られる（二次）粉末形態として存在してもよい。この場合、アニオン性材料は、粉末形態で既に中和されている。
【００５８】
コーティング
本発明による組成物は、胃耐性腸溶コーティング固形剤形のコーティングフィルムとして存在することができる。
【００５９】
結合
本発明による組成物は、医薬的、栄養補助的若しくは美容的剤形又はかかる剤形の一部であるマトリックス構造体内における医薬的、栄養補助的又は美容的に活性な成分及び場合によって更なる賦形剤の結合のための結合剤として存在することができるか又は使用され得る。
【００６０】
混合物
本発明に従って部分的に中和されたアニオン性ポリマー材料は、その特性を改変するために、他の医薬的に利用されるポリマー又はコポリマーと混合するのに更に適切である。これは、特異的に改変された放出プロファイルを調整する際に当業者によって構成の範囲を増大させる。他の医薬的に利用されるポリマー又はコポリマーの割合は、アニオン性ポリマー材料に対して最高４０質量％、最高３０質量％、最高２０質量％又は最高１０質量％であってよい。しかし、本質的にいずれかの又はいずれか他の医薬的に利用されるコポリマーが含まれる可能性もある。従って、本発明は、メタクリル酸メチル及び／若しくはアクリル酸エチルと、適切な場合、５質量％未満のメタクリル酸とのコポリマー、メタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチルとメタクリル酸ジメチルアミノエチルとのコポリマー、メタクリル酸メチルとアクリル酸エチルとメタクリル酸トリメチルアンモニウムエチルとのコポリマー、メタクリル酸メチルとアクリル酸エチルとのコポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標））、デンプン及びその誘導体、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ（登録商標））、ポリビニルアセテート（ＰＶＡｃ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）、ビニルアセテート−ビニルピロリドンコポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）、１０００（ｇ／ｍｏl）を上回る分子量を有するポリエチレングリコール、キトサン、アルギン酸ナトリウム並びに／又はペクチンとの混合物中に存在することを特徴とする、部分的に中和された（メタ）アクリレートコポリマーに関する。しかし、前述のポリマー若しくはコポリマーのいずれかは、混合物中に存在してよいか、又は可能な混合物から除外されてもよい。
【００６１】
分散液又は溶液
中和されない又は部分的に中和された（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、固形分が１０〜５０パーセントの水性分散液又は水溶液の形態であってよい。
【００６２】
中和されない又は部分的に中和された（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば噴霧乾燥によって分散液から得られた再分散性粉末の形態であってよい。
【００６３】
分散／部分中和
乳化ポリマーは、好ましくは、固形分が１０〜５０質量パーセント、特に２０〜４０質量％の水性分散液又は水溶液の形態で製造され、使用される。３０質量％の固形分は、市販の形態として好ましい。メタクリル酸単位の部分中和のために、６〜２２個、好ましくは６〜１０個又は１６〜２０個の炭素原子を有する飽和、好ましくは非分枝、好ましくは非置換モノカルボン酸（脂肪酸）の塩でない塩基を加工のために調剤することができるが；しかし、コーティング剤分散液の安定化又は濃厚化が望ましい場合、例えば最高５又は１０モル％の程度が可能である。ラテックス粒子の質量平均径（半径）は、通常は４０〜１００ｎｍ、好ましくは５０〜７０ｎｍであり、しかるにこれにより加工技術に好都合な１０００ｍＰａ・ｓ未満の粘性が確保される。粒径は、例えばＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｃ．から）を使用してレーザー回折によって決定され得る。
【００６４】
アニオン性コポリマーの溶液を製造するためには、通常、酸性基を部分的又は完全に中和することが必要である。アニオン性コポリマーは、例えば水中に１〜４０質量％の終濃度で徐々に撹拌することができ、その間に本発明による塩基性物質（液体又は固体）、例えばＮａＯＨを加えることによって部分的又は完全に中和することができる。粉末が既に（部分的に）中和されたポリマーであるように、（部分）中和の目的のためにその製造の間に既に塩基を加えたコポリマーの粉末を用いることも可能である。溶液のｐＨは、通常は４超、例えば４から約８の範囲内である。この点について、完全に又は部分的に中和された分散液のバッチを例えば中和されていない分散液と混合し、記載の方法で更に処理すること、即ち、コーティングのための混合物を使用すること、又は最初に凍結乾燥若しくは噴霧乾燥して粉末を得ることも可能である。
【００６５】
分散液は、例えばそれ自体公知の方法で噴霧乾燥又は凍結乾燥することもでき、再分散性粉末の形態で提供することもできる（例えばＥＰ−Ａ０２６２３２６参照）。別法は、凍結乾燥又は凝固を行い、押出機において水を絞り出し、次に造粒を行うことである（例えば、ＥＰ−Ａ０６８３０２８参照）。
【００６６】
噴霧乾燥又は凍結乾燥し、再分散した粉末のコポリマー分散液は、剪断安定性の増加を示すことができる。これは、特に噴霧の適用のために有利である。この利点は、特に、分散液中に存在するコポリマーが（コポリマー中に存在する酸性基に対して）２〜１０、好ましくは５〜７モル％の程度まで部分的に中和される場合、非常に明白である。アニオン性乳化剤は、好ましくは０．１〜２質量％の量で存在する。
【００６７】
医薬的、栄養補助的又は美容的賦形剤
本発明による組成物は、抗酸化剤、光沢剤、賦香剤、流動助剤、芳香剤、滑剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマー、細孔形成剤又は安定剤から成る群から選択され得る医薬的、栄養補助的又は美容的に許容し得る添加剤又は賦形剤を含むことができることを更に特徴とする。いずれの場合においても、含み得る賦形剤又は添加剤は、本発明による成分（ａ）及び（ｂ）とは異なる。
【００６８】
例えば、成分（ａ）及び（ｂ）の総質量に対して最高２００質量％、最高６０質量％、最高５０質量％、最高４０質量％、最高３０質量％、最高２０質量％又は最高１０質量％のかかる賦形剤を含有することができる。しかし、本発明による組成物は、いずれかの又は本質的にいずれかの医薬的、栄養補助的又は美容的賦形剤を含有する方がよい。好ましくは、アニオン性ポリマー材料（ａ）と相互作用し得るカチオン性（メタ）アクリレートコポリマーは含まれない。従って、前記組成物は、１００％の成分（ａ）及び（ｂ）に本質的に構成されるか又は構成される。
【００６９】
医薬的、栄養補助的又は美容的賦形剤という用語は、当業者に周知である。かかる賦形剤は、薬学において通例であるが、栄養補助又は美容の分野においても通例であり、場合により、それらは通例の添加剤として参照される。もちろん、用いられる全ての賦形剤又は通例の添加剤は、特に食品又は薬物において、カスタマー又は患者に対するリスクなしで毒性学的に許容し得且つ使用可能であることが常に必要である。
【００７０】
通常、医薬分野における要件は、より高いにもかかわらず、医薬の目的のために使用する賦形剤と栄養補助の目的のために使用するものと間に広い重複がある。通常、全ての医薬的賦形剤は、栄養補助の目的のために使用することができ、少なくとも多くの栄養補助的賦形剤は、同様に医薬の目的のために使用することができる。賦形剤は、好ましくは顆粒剤の粉末製造の混合、固体若しくはパッチのコーティング、又は半固体の分散の間、本発明の製剤に加えてよい。
【００７１】
成分（ａ）及び（ｂ）とは異なる医薬的、栄養補助的又は美容的賦形剤は、実用的理由のため、例えば粘着性を回避するため又は色を加えるために含有することができる。しかし、これらの賦形剤は、通常、本明細書で主張される通りの本発明そのものに対して寄与しないか、又は何らかの効果を示すか若しくはほとんど効果を示さない。
【００７２】
医薬的、栄養補助的又は美容的賦形剤は、成分（ａ）及び（ｂ）の相互作用性に基づく狭義の本発明に寄与しない。本発明の主要な有益効果、例えば製造時間に対する又は分散液の粘性に対する本質的な悪影響を有する可能性がある医薬的、栄養補助的又は美容的賦形剤は、避けるべきであり、除外することができる。
【００７３】
成分（ａ）及び（ｂ）とは異なる典型的な医薬的、栄養補助的又は美容的賦形剤は、当業者に知られている。例としては、抗酸化剤、光沢剤、賦香剤、流動助剤、芳香剤、滑剤（離型剤）、浸透促進剤、顔料、可塑剤、細孔形成剤又は安定剤がある。それらは、加工補助剤として使用することができ、信頼性が高く且つ再現可能な製造方法並びに良好な長期貯蔵安定性を確保することを意図するものであるか、又はそれらは医薬的形態における更なる有利な特性を達成する。それらは、加工前にポリマー製剤に加えられ、コーティングの浸透性に影響を及ぼす可能性がある。この特性は、更なる制御パラメータとして必要に応じて使用され得る。
【００７４】
可塑剤
可塑剤は、加える量に応じて、ポリマーとの物理的相互作用性によりガラス転移温度の低下を達成し、フィルム形成を促進する。適切な物質は、通常、１００から２００００の間の分子量を有し、分子中に１個以上の親水基、例えばヒドロキシル、エステル又はアミノ基を含む。
【００７５】
適切な可塑剤の例としては、アルキルシトレート、グリセロールエステル、アルキルフタレート、アルキルセバケート、ショ糖エステル、ソルビタンエステル、ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール２００〜１２０００がある。好ましい可塑剤は、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）、アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＥＣ）、ジエチルセバケート及びジブチルセバケート（ＯＢＳ）である。更に、通常は室温で液体であるエステル、例えばシトレート、フタレート、セバケート又はヒマシ油を挙げるべきである。クエン酸及びセバシン酸のエステルが好ましくは使用される。
【００７６】
製剤への可塑剤の添加は、水溶液中において直接に、又は混合物の熱による前処理の後で、既知の方法で行うことができる。可塑剤の混合物を用いることも可能である。
【００７７】
滑剤／離型剤／粘着除去剤：
滑剤、離型剤又は粘着除去剤は、通常は親油性を有し、通常は噴霧懸濁液に加えられる。それらは、フィルム形成の間のコアの凝集を防止する。好ましくは、タルク、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、粉砕シリカ、カオリン又はＨＬＢ価が２から８の間の非イオン乳化剤が使用される。本発明のコーティング及び結合剤中における離型剤の使用のための標準的割合は、成分（ａ）及び（ｂ）に対して０．５から７０質量％の間の範囲である。
【００７８】
充填剤
標準的充填剤は、通常、コーティング及び結合剤への加工の間に本発明の製剤に加えられる。導入される量及び医薬コーティング又は上層中における標準的充填剤の使用は、当業者に知られている。標準的充填剤の例としては、離型剤、顔料、安定剤、抗酸化剤、細孔形成剤、浸透促進剤、光沢剤、芳香剤又は賦香剤がある。それらは、加工補助剤として使用することができ、信頼性が高く且つ再現可能な製造方法並びに良好な長期貯蔵安定性を確保することを意図するものであるか、又はそれらは医薬的形態における更なる有利な特性を達成する。それらは、加工前にポリマー製剤に加えられ、コーティングの浸透性に影響を及ぼす可能性がある。この特性は、更なる制御パラメータとして必要に応じて使用され得る。
【００７９】
滑剤（離型剤）：
滑剤又は離型剤は、通常は親油性を有し、通常は噴霧懸濁液に加えられる。それらは、フィルム形成の間のコアの凝集を防止する。好ましくは、タルク、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、粉砕シリカ、カオリン又はＨＬＢ価が２から８の間の非イオン乳化剤が使用される。本発明のコーティング及び結合剤中における離型剤の使用のための標準的割合は、コポリマーに対して０．５から１００質量％の間の範囲である。
【００８０】
特に有利な一実施形態において、離型剤は、外層として濃縮形態で加えられる。適用は、粉末の形態で、又は５〜３０％の固形分を有する水性懸濁液からの噴霧によってなされる。必要な濃度は、ポリマー層内の組み込みのためのものより低く、医薬的形態の質量に対して０．１〜２％に達する。
【００８１】
顔料：
可溶形態で加えられる顔料は、ほとんどない。概して、酸化アルミニウム又は酸化鉄顔料は、分散形態で使用される。二酸化チタンは、白化顔料として使用される。本発明のコーティング及び結合剤中における顔料の使用のための標準的割合は、成分（ａ）及び（ｂ）の混合物に対して１０から２０００質量％の間の範囲である。
【００８２】
しかし、高顔料結合能のため、１００質量％もの高い割合を加工することもできる。
【００８３】
特に有利な一実施形態において、顔料は、直接、外層として濃縮形態で使用される。適用は、粉末の形態で、又は５〜３５％の固形分を有する水性懸濁液からの噴霧によってなされる。必要な濃度は、ポリマー層内の組み込みのためのものより低く、医薬的形態の質量に対して０．１〜２％に達する。
【００８４】
原則として、使用する全ての物質は、もちろん、毒性学的に安全でなければならず、患者に対するリスクなしで医薬中において使用されなければならない。
【００８５】
製造方法
成分（ａ）及び（ｂ）を、水の添加と共に又は添加なしで互いに混合し、後者の場合、その後続いて水の添加を行う。医薬的形態のコーティングは、例えば、噴霧によって製造される。この点について、フィルム（コーティング）への前記組成物の変換は、医薬的形態の機能効果のための前提条件である。
【００８６】
本発明によれば、成分（ａ）及び（ｂ）、好ましくは成分（ａ）は、有機溶媒中における溶液として加工され得る。適切な溶媒は、液体アルコール、エステル又はケトン、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン又はエチルアセテートであってよい。溶媒は、混合後に蒸発させることができる。
【００８７】
粉末混合方法
成分（ａ）及び（ｂ）を、ミキサ装置を用いて粉末段階において互いに混合する。粉末段階は、成分の粒子が、１ｍｍ未満、好ましくは０．５ｍｍ未満、とりわけ１００μｍ以下、好ましくは１０〜１００μｍの範囲内の平均粒径を有することができるように定めることができる。粉末混合の方法は、当業者に周知である。平均粒径は、篩別技術又はレーザー回折法によって決定され得る。
【００８８】
乾式造粒方法
成分（ａ）及び（ｂ）を、ミキサ装置を用いて顆粒化剤の形態で互いに混合する。顆粒化剤は、１ｍｍ以上、好ましくは１〜５ｍｍの範囲内の平均粒径を有することができる。
【００８９】
湿式造粒方法
成分（ａ）及び（ｂ）の粉末又は顆粒剤を、粉末又は顆粒化剤を水又は有機溶媒で湿潤させ、次いでミキサ又は混練装置を使用することによって湿潤段階で互いに混合する。湿潤段階は、例えば１０〜１００質量％の範囲内の含水率で手動で混練することができるものより湿性の塊があることを意味する。湿潤及び混合をそれぞれ行い、混練した後、湿性の塊を乾燥させ、次いで再び顆粒剤又は粉末に変化させる。湿式造粒の方法は、当業者に周知である。メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチルアセテート又はアセトン等の有機溶媒中のポリマー溶液を、湿式造粒方法において使用することもできる。有機溶媒は、場合によって最高５０％（ｖ／ｖ）の水を含有することができる。
【００９０】
溶融造粒方法
成分（ａ）及び（ｂ）の粉末又は顆粒剤を、通常、溶媒の添加なしで、少なくともコポリマーが溶融段階にある高温で互いに混合する。これは、加熱されたミキサ内で、又は押出機内で、好ましくは二軸スクリュー押出機内で行うことができる。混合後、溶融塊を冷却し、次いで再び顆粒剤又は粉末に変化させる。溶融造粒の方法は、当業者に周知である。
【００９１】
分散又は溶解方法
成分（ａ）及び（ｂ）を、室温で従来の撹拌機により穏やかに撹拌しながら次々に粉末混合物、顆粒剤又は単一物として水性分散又は溶液剤、好ましくは精製水に加える。有利には、本発明によれば、高剪断ミキサ又は特殊な分散機の必要性は必要でない。更に、懸濁液の加熱は必要でない。５時間未満の撹拌後、コーティング若しくは造粒方法において噴霧すること及び／又は乾燥後にフィルムを形成することができるように分散液又は溶液を形成する。分散液又は溶液は、３５質量％未満、好ましくは２５質量％未満の総固形分及び３〜８のｐＨ値を有することができる。分散液又は溶液のｐＨ値は、４〜７、好ましくは５〜６の範囲内であってよい。
【００９２】
分散液製造時間
分散液製造時間は、例えば、偏光顕微鏡検査によって観察し、決定することができる。乾燥粉末状又は顆粒化剤混合物を水中に撹拌する時点を出発点と規定する。分散水性混合物を室温（約２２℃）で更に撹拌する。開始時は、混濁状の分散液があるが、撹拌する間、まずそれが白色になり、次いでますます透明になる。次いで分散水性混合物の液滴を１０分毎に採取し、位相フィルタの支持と共に１００倍の拡大倍率で偏光顕微鏡下において観察する。顕微鏡下でかかる液滴の流体中に粒子が全く又はほとんど全く（視野内に少なくとも１０個未満の粒子）観察されない時点を分散方法の終了点とする。この定量法の精度は、異なる分散液製造の製造時間を互いに区別するのにほとんどの場合において十分である。本発明の組成物は、室温における水中への乾燥粉末状又は顆粒化剤混合物の撹拌からそれぞれ測定を開始し、更なる撹拌を行い、それによって成分を透明な分散液又は溶液にそれぞれ溶解させる、４時間以下、好ましくは２．５時間以下、最も好ましくは１．５時間以下の分散液製造時間を特徴とすることができる。
【００９３】
実用的適用：
本発明による分散液は、栄養補助剤、栄養補助品、化粧品、薬用化粧品、医薬中間体又は医薬品の開発及び製造における造粒又はコーティング方法において使用され得る。本発明の分散化合物において維持されるポリマーの物理化学的特性のため、着色、味覚マスキング、湿気防止、光防止、臭気マスキング又は膨潤の容易化等の機能が、最終剤形に導入される。
【００９４】
適用手順及び方法は、当業者に公知であり、例えば、
Ｇ．Ｃｏｌｅ，Ｊ．Ｈｏｇａｎ，Ｍ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，１９９５
Ｋ．Ｈ．Ｂａｕｅｒ，Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈ．Ｐ．Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ，Ｇ．Ｒｏｔｈｇａｎｇ，"Ｃｏａｔｅｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ"，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  １９９８
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ａｎｄｒｅｗ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ；Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５
Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００６
Ｊ．Ｗ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｌ．Ａ．Ｆｅｌｔｏｎ，ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００８
に公開されている。
【００９５】
フィルムへの変換は、適用方法に関係なくエネルギーの投入によって生じる。これは、対流（熱）、放射（赤外線若しくはマイクロ波）又は伝導によって達成され得る。次いで、適用のための沈殿防止剤として使用する水を蒸発させる。必要に応じて、蒸発を促進するために真空を用いることもできる。フィルムへの変換のために必要とされる温度は、使用する成分の組み合わせに依存する。
【００９６】
部分的に中和された（メタ）アクリレートコポリマーの使用
部分的に中和されたアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは、ｐＨ１．２及び活性成分放出の開始時のｐＨへの緩衝液の次の変化における２時間後のＵＳＰ２８放出試験において、規定時間内に９０％、好ましくは９５又は１００％の含有活性成分を放出する医薬的形態を製造するためのコーティング剤として使用することができる。
【００９７】
特にＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（＝装置２）によるＵＳＰ２８放出試験は、当業者に十分に周知である。
【００９８】
典型的な試験手順は、以下の通りである
１．  放出装置の容器に９００ｍｌの０．１Ｍ−ＨＣｌ（ｐＨ１．２）を各々装入し、水浴の温度を３７±０．５℃に調整する。
２．  回転速度５０ｒｐｍでパドル撹拌機のスイッチを入れる。
３．  １錠又は１錠と同等の量の活性成分を含有する一定量のペレット剤を装置の各容器内に入れる。ペレット剤又は錠剤の表面上に気泡ないように注意する。
４．  １２０分後、錠剤又はペレット剤を酸から取り除き、ｐＨ５．５；５．６；５．８；６．０又は７．０のｐＨ値を有する９００ｍｌのリン酸緩衝液中に入れる。
５．  循環方法における、例えばテオフィリンの場合は２７１ｎｍの又はプレドニゾロンの場合は２４７ｎｍの光度測定法による、活性成分に依存した、時間の関数としての活性成分放出のパーセンテージの決定。
【００９９】
医薬的又は栄養補助的剤形
本発明の好ましい一実施形態において、医薬的形態は、活性医薬成分を有するコアを含んでおり、且つ部分的に中和された（メタ）アクリレートコポリマーのポリマーコーティングを含んでいる。医薬的形態は、好ましくは、０〜７０質量％の可塑剤と組み合わせて中和剤としてＮａＯＨを有するポリマーコーティングを含むことができる。
【０１００】
対応する医薬的形態は、例えば、多粒子状医薬的形態、ペレット剤含有錠剤、小型錠剤、カプセル剤、サシェ剤、発泡錠又は再構成可能な粉末の形態であってよい。
【０１０１】
医薬的形態を製造するための方法
本発明は、医薬的に通例の方法によって、例えば、直接圧縮、乾式、湿式若しくは焼結顆粒剤の圧縮、押出、及び次の丸めること、湿式若しくは乾式造粒又は直接ペレット成形によって、或いは活性成分を含まないビーズ若しくは中性コア（ノンパレイユ）又は活性成分含有粒子の上に粉末を結合（粉末積層）することによって、並びに噴霧方法で又は流動床造粒によってポリマーコーティングを適用することによって、それ自体公知の方法で本発明による医薬的形態を製造するための方法に更に関する。
【０１０２】
多粒子状医薬的形態の製造
本発明は、本発明によるコポリマーが充填剤を有するペレット剤の圧縮の高圧に耐えるので、特に多粒子状医薬的形態に適切である。
【０１０３】
活性成分含有粒子を有する医薬的に通常の結合剤の圧縮による多粒子状医薬的形態の製造は、例えば、Ｂｅｃｋｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６），"Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｔｅｒｉｃ−ｃｏａｔｅｄ  ｐｅｌｌｅｔｓ  ｔｏ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  ｔａｂｌｅｔｓ"，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １４３，ｐｐ．１３−２３及びＷＯ９６／０１６２４に詳細に記載されている。
【０１０４】
活性成分含有ペレット剤は、積層方法によって活性成分を適用することによって製造することができる。この目的のために、活性成分を更なる賦形剤（離型剤、適切な場合、可塑剤）と共に均質化させ、結合剤中に溶解又は懸濁させる。その液体を、溶媒又は懸濁剤の蒸発と共にプラセボペレット剤又は他の適切なキャリア材料に流動床法によって適用することができる（文献：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １４３，ｐｐ．１３−２３）。その製造方法の後、乾燥工程を行うことができる。活性成分を複数の層中に適用することができる。
【０１０５】
幾つかの活性成分、例えばアセチルサリチル酸は、活性成分の結晶の形態で商業的に入手可能であり、活性成分含有ペレット剤の代わりにこの形態で用いることができる。
【０１０６】
通常、活性成分含有ペレット剤上に対するフィルムコーティングは、流動床装置において適用される。製剤の例は、この適用において挙げられる。通常、フィルム形成剤を適切な方法によって可塑剤及び離型剤と混合する。この場合、フィルム形成剤は、溶液又は懸濁液の形態であることが可能である。同様に、フィルム形成のための賦形剤を溶解又は懸濁することができる。有機又は水性溶媒又は分散剤を使用することができる。更に、分散液を安定させるための安定剤（例えば：Ｔｗｅｅｎ８０又は他の適切な乳化剤若しくは安定剤）を使用することが可能である。
【０１０７】
離型剤の例としては、グリセロールモノステアレート若しくは他の適切な脂肪酸誘導体、シリカ誘導体又はタルクがある。可塑剤の例としては、プロピレングリコール、フタレート、ポリエチレングリコール、セバケート又はシトレート、及び前記文献に記載の他の物質がある。
【０１０８】
コーティング粒子から錠剤を製造するための混合物は、ペレット剤と適切な錠剤化用結合剤とを混合し、必要に応じて崩壊促進物質を加え、必要に応じて潤滑剤を加えることによって製造される。その混合は、適切な機械において行うことができる。適切でないミキサは、コーティング粒子に対する損傷につながるもの、例えば鋤の刃ミキサである。コーティング粒子への賦形剤の添加の特定の系列は、適切な短い崩壊時間を達成するのに必要であり得る。それは、その表面を疎水性にし、しかるに付着を避けるための潤滑剤又は離型剤ステアリン酸マグネシウムによるコーティング粒子との予備混合によって可能である。
【０１０９】
錠剤化に適切な混合物は、通常、３〜１５質量％の崩壊助剤、例えばデンプン又は架橋ポリビニルピロリドンと、例えば０．１〜１質量％の潤滑剤及び離型剤、例えばステアリン酸マグネシウムとを含む。結合剤含有率は、コーティング粒子の必要な割合によって決定される。
【０１１０】
典型的な結合剤の例としては、Ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ（登録商標）、ラクトース若しくは他の適切な糖、硫酸カルシウム又はデンプン誘導体がある。見掛け密度が低い物質が好ましい。
【０１１１】
典型的な崩壊助剤（崩壊剤）は、架橋デンプン又はセルロース誘導体、及び架橋ポリビニルピロリドンである。同様に、セルロース誘導体が適切である。崩壊助剤の使用を、適切な結合剤の選択によって施すことができる。
【０１１２】
典型的な潤滑剤及び離型剤は、ステアリン酸マグネシウム若しくは脂肪酸の他の適切な塩又はこの目的のための文献に記載の物質（例えば、ラウリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等）である。混合物中における潤滑剤及び離型剤の使用は、適切な機械（例えば外部潤滑を伴う打錠機）又は適切な製剤の使用によって調剤され得る。
【０１１３】
適切な場合、混合物に流動性向上助剤を加えることができる（例えばコロイダルシリカ誘導体、タルク等）。
【０１１４】
錠剤化は、５〜４０ｋＮ、好ましくは１０〜２０ｋＮの範囲の圧縮力で従来の打錠機（偏心又は回転打錠機）で行うことができる。打錠機は、外部潤滑のための系を備えることができる。適切な場合、インペラパドルによってキャビティ充填を回避するキャビティ充填のための特別な系を用いる。
【０１１５】
本発明による医薬的形態を製造するための更なる方法
好ましくは、コーティングとしての適用を水性分散液の噴霧適用によって行う。或いは、コーティングとしての適用を、溶媒系液体の噴霧適用によって又は直接の粉末適用若しくは粉末コーティングによって行うことができる。実現のための重要な要因は、均一で細孔を含まないコーティングが生じることである。
【０１１６】
先行技術の適用方法については、例えば、Ｂａｕｅｒ，Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ，Ｒｏｔｈｇａｎｇ，"Ｕｅｂｅｒｚｏｇｅｎｅ  Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎ"Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ７，ｐｐ．１６５−１９６を参照すること。
【０１１７】
適用のための関連の特性、必要な試験及び規格は、薬局方に列挙されている。
【０１１８】
詳細は、通例のテキストブック、例えば：
−  Ｖｏｉｇｔ，Ｒ．（１９８４）：Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ；Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ−Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ／Ｆｌｏｒｉｄａ−Ｂａｓｅｌ．
−  Ｓｕｃｋｅｒ，Ｈ．，Ｆｕｃｈｓ，Ｐ．，Ｓｐｅｉｓｅｒ，Ｐ．：Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  （１９９１）、とりわけＣｈａｐｔｅｒｓ  １５  ａｎｄ  １６，ｐｐ．６２６−６４２．
−  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．（ｅｄｉｔｏｒ），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８５），Ｃｈａｐｔｅｒ  ８８，ｐｐ．１５６７−１５７３．
−  Ｌｉｓｔ，Ｐ．Ｈ．（１９８２）：Ａｒｚｎｅｉｆｏｒｍｅｎｌｅｈｒｅ，Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｍｂＨ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ．
に見出される。
【０１１９】
更に、以下の実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、それらの実施例は、いかなる形であれ本発明の範囲を限定するものではないと理解される。
【０１２０】
栄養補助品
栄養補助品は、ヒトの健康に対する医学的効果を有すると主張される食品の抽出物であると定義され得る。栄養補助品は、通常、処方用量でカプセル剤、錠剤又は粉末等の医学的形式中に含まれる。栄養補助品の例としては、抗酸化剤としてのブドウ生成物由来のレズベラトロール、可溶性食物繊維生成物、例えば高コレステロール血症を減少させるためのオオバコ種子外皮、癌予防剤としてのブロッコリ（スルファン）、及び動脈の健康を向上させるためのダイズ又はクローバ（イソフラボノイド）がある。他の栄養補助品の例としては、フラボノイド、抗酸化剤、アマ種子由来のアルファ−リノール酸、マリゴールド花弁由来のベータ−カロチン又はベリー由来のアントシアニンがある。栄養補助物という表現は、栄養補助品の同義語として時々使用される。
【０１２１】
化粧品
化粧品は、ヒトの身体の外見又は匂いを増強又は保護するために用いる物質である。化粧品としては、スキンケアクリーム、ローション、パウダー、香水、口紅、指の爪及び足指の爪のマニキュア、目及び顔のメイクアップ、パーマ、カラーコンタクトレンズ、毛髪着色剤、ヘアスプレー及びジェル、デオドラント、乳児用製品、浴用オイル、泡風呂、バスソルト、バター、並びに多くの他の型の製品が挙げられる。それらの使用は、とりわけ西欧諸国における女性の中で普及している。一部の化粧品は、使用者の外見を変化させることを意図する着色製品を主に指す「メイクアップ」と呼ばれる。多くの製造業者は、装飾用化粧品とケア用化粧品とを区別する。
【０１２２】
使用
本発明は、医薬的、栄養補助的又は美容的組成物の噴霧コーティング又は結合のためのコーティング又は結合剤としての前記組成物の使用を開示する。好ましい活性成分含有組成物は、ペレット剤、顆粒剤、小型錠剤、錠剤若しくはカプセル剤又は栄養補助的組成物若しくは美容的組成物の形態であることができる。コーティング溶液としての使用としては、他のコーティングと組み合わせたサブコート又はトップコートとしての使用が挙げられる。
【０１２３】
実施例
実施例において、以下のコポリマーを使用した。
【０１２４】
コポリマー１：
５０質量パーセントのアクリル酸エチル及び５０質量パーセントのメタクリル酸から得られたものであり（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５）、中和せずに使用した。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５の３０質量％の水性分散液である。
【０１２５】
コポリマー２：
５０質量パーセントのメタクリル酸メチル及び５０質量パーセントのメタクリル酸から得られたもので（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００）、中和せずに使用した。
【０１２６】
コポリマー３：
７０質量パーセントのメタクリル酸メチル及び３０質量パーセントのメタクリル酸から得られたもので（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００）、中和せずに使用した。
【０１２７】
実施例のための要約表
【表１】
2013500280.tif 000002
【０１２８】
【表２】
2013500280.tif 000003
【０１２９】
略語：
Ｅｘ．Ｎｒ．＝実施例番号；「Ｃ」から始まる数は、比較例である
ｄ＝コポリマーが、分散液形態の形態で使用される（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）
モル％＝モル％におけるコポリマーのアニオン性基の中和度
コポリマー１＝ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５；コポリマー２＝ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ；
コポリマー３＝ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ、
ＨＰ５５＝ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
【０１３０】
実施例１：
７．７ｇのステアリン酸ナトリウムを８０．０ｇの脱イオン水に加え、簡単な撹拌下で５２℃に加熱した。高粘性の水性懸濁液が形成された。５０．０ｇのコポリマー１を１５０ｇの脱イオン水中に懸濁させ、５５０ｒｐｍの速度で溶解撹拌機を用いて１０分間撹拌した。ステアリン酸ナトリウム懸濁液をコポリマー懸濁液に加え、低粘性の分散液が得られるまで室温で更に６０分間撹拌した。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。室温で試料を乾燥させた後、固体で脆性の透明なフィルムが形成されたが、これはフィルム形成機能性を示した。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１３１】
実施例２：
４．９ｇのカプリン酸ナトリウムを８０．０ｇの脱塩水に加え、簡単な撹拌下で５２℃に加熱した。低粘着性のコロイド溶液が形成された。５０．０ｇのコポリマー１を１４０ｇの脱イオン水中に懸濁させ、５５０ｒｐｍの速度で溶解撹拌機を用いて１０分間撹拌した。カプリン酸ナトリウム懸濁液をコポリマー懸濁液に加え、低粘性の分散液が得られるまで室温で更に６０分間撹拌した。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。室温で試料を乾燥させた後、固体で脆性の透明フィルムが形成されたが、これはフィルム形成機能性を示した。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１３２】
実施例３：
１０．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５及び１．５５のステアリン酸ナトリウムを、Ｔｕｒｂｕｌａｒシェーカ−ミキサを用いて１５分間粉末形態で混合した。少量のこの混合物を、室温（２５℃）で撹拌しながら６５．５ｇの脱塩水に加えた。粉末混合物は、前記水に加えた際に容易に分散した。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１３３】
実施例４：４０．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５と、４．６５のステアリン酸ナトリウムと、１５．０ｇのタルクと、３．０ｇの顔料Ｃａｎｄｕｒｉｎ  Ｒｅｄとを１５分間粉末形態で混合し、その後、
６３．４質量パーセントのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５；
２３．９質量パーセントのタルク、
７．５質量パーセントのステアリン酸ナトリウム、及び
４．８の顔料Ｃａｎｄｕｒｉｎ  Ｒｅｄ  Ｌｕｓｔｒｅ
から成る均質な粉末混合物を得るために０．４ｍｍの篩を用いる篩別工程に供した。
【０１３４】
前記組成物中におけるステアリン酸ナトリウムの量は、ポリマー材料中におけるアニオン性基の量の約７モルパーセントに相当する。
【０１３５】
実施例５：少量の実施例４の粉末混合物２５．０ｇを１４１．６７ｇの脱塩水に加え、溶解撹拌機を用いて毎分５５０回転で１０分間撹拌した。一旦粉末混合物を水に完全に加え、混合物を室温で１時間更に撹拌した。１時間後、混合物は完全に溶解した。得られた分散液は、乾燥させた際に赤色で可撓性〜脆性のフィルムを形成している。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。分散液の組成は、以下の通りであった。
【０１３６】
１５．９５ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５（９．６質量パーセント）；
５．９８ｇのタルク（３．６質量パーセント）、
１．８５ｇのステアリン酸ナトリウム（１．１質量パーセント）、
１．２０ｇの顔料Ｃａｎｄｕｒｉｎ  Ｒｅｄ  Ｌｕｓｔｒｅ（０．７質量パーセント）、及び
１４１．６７ｇの脱塩水（８５質量パーセント）。
【０１３７】
実施例６：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５噴霧コーティング及び放出試験
１００ｇのテオフィリンペレット剤（サイズが１．０〜１．２５ｍｍ）を、実施例５により調製した分散液を用いてＨｕｅｔｔｌｉｎ  Ｍｙｃｒｏｌａｂ装置でコーティングした。第１表に、テオフィリンペレット剤についてのコーティング条件をまとめる。
【０１３８】
第１表：テオフィリンペレット剤についてのコーティング条件
【表３】
2013500280.tif 000004
【０１３９】
ポリマー質量に対して１０パーセントの質量増加のための噴霧時間は、５６分間であった（実施例５により得られた１１６．９ｇの分散液）。ポリマー質量に対する１５パーセントの質量増加のための噴霧時間は、７０分間であった。噴霧方法によって得られたコーティングペレット剤をテオフィリンの放出について試験した。
【０１４０】
活性成分としてテオフィリンを含むコーティングペレット剤についての溶出試験を、ＢＰ法ＩＩパドル装置（Ｍｏｄｅｌ  ＰＴＷＳ，Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ，Ｈａｉｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて行った。試験液の量は、３７±０．５℃で維持された９００ｍｌであり、１００ｒｐｍのパドル速度を用いた。コーティング錠又はペレット剤から放出されるテオフィリンの量を、テオフィリンについての２７１ｎｍでＵＶ分光光度計により測定した。ペレット剤を０．１ＮのＨＣｌ中に１２０分間入れ、その後ｐＨ６．０のリン酸緩衝液中に入れた。第２表に、テオフィリンの放出をまとめる。
【０１４１】
第２表は、０．１ＮのＨＣｌ中に２時間、その後ｐＨ６．０のリン酸緩衝液中におけるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５テオフィリンペレット剤の溶出プロファイルを示す。
【０１４２】
【表４】
2013500280.tif 000005
【０１４３】
実施例７：３０．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００を、
５８．８８質量パーセントのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００；
２９．４４質量パーセントのタルク、
５．７９質量パーセントのカプリン酸ナトリウム、及び
５．８９の顔料Ｃａｎｄｕｒｉｎ  Ｒｅｄ  Ｌｕｓｔｒｅ
から成る均質の粉末混合物を得るためにＴｕｒｂｕｌａｒシェーカ−ミキサにおいて粉末形態で２．９５のカプリン酸ナトリウム、１５．０ｇのタルク及び３．０ｇの顔料Ｃａｎｄｕｒｉｎ  Ｒｅｄと１５分間混合した。
【０１４４】
前記組成物中におけるカプリン酸ナトリウムの量は、ポリマー材料中におけるアニオン性基の量の約９モルパーセントに相当する。
【０１４５】
実施例８：少量の実施例７の粉末混合物２５．０ｇを１４１．６７ｇの脱塩水に加え、溶解撹拌機を用いて毎分５５０回転で１０分間撹拌した。一旦粉末混合物を水に完全に加え、混合物を１１００ｒｐｍで室温で１時間更に撹拌した。１時間後、混合物は完全に溶解した。得られた分散を顕微鏡によって検査した際、いかなるポリマー粒も観察されなかった。得られた分散液は、乾燥させた際に脆性で不透明〜赤色のフィルムを形成している。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。分散液の組成は、以下の通りであった。
【０１４６】
１４．７２ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００（８．８３質量パーセント）；
７．３６ｇのタルク（４．４２質量パーセント）、
１．４５ｇのカプリン酸ナトリウム（０．８７質量パーセント）、
１．４７ｇの顔料Ｃａｎｄｕｒｉｎ  Ｒｅｄ  Ｌｕｓｔｒｅ（０．８８質量パーセント）、及び
１４１．６７ｇの脱塩水（８５質量パーセント）。
【０１４７】
実施例９：２５．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００に１００ｇの脱塩水を加え、５分間撹拌した。次いで、５．４５ｇのカプリン酸ナトリウムを２２．０ｇの脱塩水中に溶解し、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００混合物に加えた。５分以内でポリマーは完全に分散する。アニオン性ポリマーの中和度は、約２０モル％であった。一部の分散液を室温で乾燥させ、脆性で且つ濁ったフィルムを得た。他の一部の分散液を４０℃で乾燥させ、脆性で、透明で、光沢のあるフィルムを得た。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１４８】
実施例１０：３０．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５と４．６５ｇのステアリン酸ナトリウムとを、Ｔｕｒｂｕｌａｒシェーカ−ミキサを用いて粉末形態で１５分間混合した。５．０ｇのこの粉末混合物を０．４３のクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）と混合し、室温で撹拌しながら２０．０ｇの脱塩水を加えた。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。粉末混合物が完全に溶解した際、分散液を乾燥させて透明〜濁った可撓性フィルムとすることができた。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１４９】
実施例１１：ａ）１２．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５を２４ｇの脱塩水に加え、室温で撹拌した。ｂ）６．３４ｇの１ＮのＮａＯＨに７９．０ｇの脱塩水と１．８ｇのステアリン酸とを加え、５８℃で溶解した。４０℃の溶液に冷却した後、ａ）及びｂ）を混合し、ポリマーが完全に分散した低粘性の分散液を得た。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。得られた分散液が室温で乾燥して固体で透明〜濁ったフィルムとなった。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１５０】
実施例１２：ａ）１２．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５を５０ｇの脱塩水に加え、室温で撹拌し、ｂ）３０．０ｇの脱塩水に６．３４ｇの１ＮのＫＯＨと１．８ｇのステアリン酸とを加え、５８℃で溶解した。５０℃の溶液に冷却した後、ａ）及びｂ）を混合し、１時間撹拌した。ＫＯＨとステアリン酸とがインサイチュで反応してステアリン酸ナトリウムを形成する。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。ポリマーが完全に分散した分散液を得た。得られた分散液が室温で乾燥して固体で透明〜濁ったフィルムとなった。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１５１】
実施例１３：２５．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００を１００ｇの脱塩水に加え、溶解撹拌機を用いて撹拌した。その後、２５．０５ｇの脱塩水中において１．４８ｇのカプリン酸ナトリウムを含有する溶液を加えた。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。得られた分散液が室温で乾燥して不透明で脆性のフィルムを形成した。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１５２】
実施例１４：ａ）１２０．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５分散液を１６．０ｇの脱塩水で希釈した。ｂ）５．５７ｇのステアリン酸ナトリウムを６０℃で５５．７ｇの脱塩水で溶解し、溶液を５０℃に冷却するために更なる１６．０ｇの冷脱塩水を加えた。その溶液を、６００ｒｐｍにおける溶解撹拌機を用いた撹拌下で溶液ａ）に加えた。粘性が一時的に２分間増加した後、分散液を得るために溶液を１０００ｒｐｍで３０分間撹拌した。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。０．３１５ｍｍの篩を用いた篩別工程に分散液を供した際、０．０５質量パーセントの残留物を得る。得られた分散液が室温で乾燥して不透明で脆性のフィルムを形成した。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１５３】
実施例１５：ａ）１２０．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５分散液を１９．０ｇの脱塩水で希釈した。ｂ）３．５３ｇのカプリン酸ナトリウムを室温で５５．３ｇの脱塩水中に溶解し、６００ｒｐｍにおける溶解撹拌機を用いた撹拌下で溶液ａ）に加えた。粘性が一時的に２分間増加した後、分散液を得るために溶液を１０００ｒｐｍで３０分間撹拌する。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。０．３１５ｍｍの篩を用いた篩別工程に分散液を供した際、泡だけが保持される。得られた分散液が室温で乾燥して不透明で脆性のフィルムを形成した。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１５４】
実施例１６：ａ）１２０．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５分散液を２０．０ｇの脱塩水で希釈した。ｂ）３．０２ｇのカプリル酸ナトリウムを室温で５２．３ｇの脱塩水中に溶解し、６００ｒｐｍにおける溶解撹拌機を用いた撹拌下で溶液ａ）に加えた。粘性が一時的に２分間増加した後、分散液を得るために溶液を１０００ｒｐｍで３０分間撹拌する。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。０．３１５ｍｍの篩を用いた篩別工程に分散液を供した際、残留物は残らない。分散液が乾燥して、可撓性で、透明で、光沢があるフィルムとなる。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。１０％の質量増加を用いてテオフィリンペレット剤を噴霧コーティングした際、実施例６とほとんど同じ胃耐性及び腸溶コーティング特性を得た。
【０１５５】
実施例１７：アニオン性基の２０％が反応に関与するように、実施例１３において得られた６０．０ｇの分散液に０．７１６のカプリン酸ナトリウムを加えた。アニオン性ポリマーの中和度は、約２０モル％であった。実施例１３に記載したように分散液が室温で乾燥して白色／不透明脆性層となった。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。可塑剤（例えば、ポリマーの質量に対して５０質量パーセントのクエン酸トリエチル）の添加によって、フィルムの特性を著しく向上させることができる。
【０１５６】
実施例１８：実施例１３において得られた４０．０ｇの分散液に１．３２ｇのプロピレングリコールを加え、撹拌した。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。分散液が乾燥して透明、光沢〜不透明の脆性フィルムとなった。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１５７】
実施例１９：赤色で均質の粉末混合物を得るために、３０．０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００と、１０，０ｇのＰＥＧ６０００と、３．０ｇのタルクと、３．０ｇの顔料Ｃａｎｄｕｒｉｎ  Ｒｅｄ  Ｌｕｓｔｒｅと、４．６７ｇのステアリン酸ナトリウム（アニオン性基の１５％の部分中和に相当する）とをＴｕｒｂｕｌａｒシェーカ−ミキサにおいて１５分間混合した。
【０１５８】
実施例２０：実施例１９において得られた２０．０ｇの混合物を８０．０ｇの脱塩水に加え、室温で撹拌し、分散液を得て、それが乾燥して白色／不透明脆性層となった。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１５９】
比較例２１：２．４３ｇのプロパン酸ナトリウム（３個の炭素原子）を簡単な撹拌下で８０．０ｇの脱イオン水に加えた。５０．０ｇのコポリマー１を１５０ｇの脱イオン水中に懸濁させ、５５０ｒｐｍの速度で溶解撹拌機を用いて１０分間撹拌した。プロパン酸ナトリウム溶液をコポリマー懸濁液に加え、室温で更に２４時間撹拌したが、分散液は得られなかった。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。室温で試料を乾燥させた後、固体で脆性の不透明な不均質人工産物を形成した。０．３ｇの人工産物は、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定でなかった。人工産物は、完全に溶解した。
【０１６０】
比較例２２：２．４５ｇのクエン酸ナトリウム（トリカルボン酸の塩）を簡単な撹拌下で８０．０ｇの脱イオン水に加えた。５０．０ｇのコポリマー１を１５０ｇの脱イオン水中に懸濁させ、５５０ｒｐｍの速度で溶解撹拌機を用いて１０分間撹拌した。クエン酸ナトリウム溶液をコポリマー懸濁液に加え、室温で更に２４時間撹拌したが、分散液は得られなかった。アニオン性ポリマーの中和度は、約３モル％であった。室温で試料を乾燥させた後、固体で脆性の不透明な不均質人工産物を形成した。０．３ｇの人工産物は、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定でなかった。人工産物は、完全に溶解した。
【０１６１】
比較例２３：７．３８ｇのクエン酸ナトリウムを簡単な撹拌下で８０．０ｇの脱イオン水に加えた。５０．０ｇのコポリマー１を１５０ｇの脱イオン水中に懸濁させ、５５０ｒｐｍの速度で溶解撹拌機を用いて１０分間撹拌した。クエン酸ナトリウム溶液をコポリマー懸濁液に加え、分散液が得られるまで室温で更に６０分間撹拌した。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。室温で試料を乾燥させた後、固体で脆性の不透明なフィルムを形成した。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定でなかった。人工産物は、完全に溶解した。
【０１６２】
実施例２４：７．２ｇのベヘン酸ナトリウムを８０．０ｇの脱イオン水に加え、簡単な撹拌下で５２℃に加熱した。高粘性の水性懸濁液が形成された。５０．０ｇのコポリマー１を１５０ｇの脱イオン水中に懸濁させ、５５０ｒｐｍの速度で溶解撹拌機を用いて１０分間撹拌した。ベヘン酸ナトリウム懸濁液をコポリマー懸濁液に加え、粘性の分散液が得られるまで室温で更に６０分間撹拌した。アニオン性ポリマーの中和度は、約７モル％であった。室温で試料を乾燥させた後、固体で脆性の透明なフィルムが形成されたが、これはフィルム形成機能性を示した。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１６３】
実施例２５：ａ）１００．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５分散液を１６．０ｇの脱塩水で希釈した。ｂ）４．６５ｇのステアリン酸ナトリウム及び１．５ｇのモノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ９００）を７０℃で５５．７ｇの脱塩水で分散させ、分散液を５０℃に冷却するために更なる１６．０ｇの冷脱塩水を加えた。その分散液を、６００ｒｐｍにおける溶解撹拌機を用いた撹拌下で分散液ａ）に加えた。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。粘性が一時的に２分間増加した後、分散液を得るために分散液を１０００ｒｐｍで３０分間撹拌した。０．３１５ｍｍの篩を用いた篩別工程に分散液を供した際、０．０６質量パーセントの残留物を得る。分散液が乾燥して、可撓性で白色の光沢があるフィルムとなる。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１６４】
実施例２６：ａ）３．０ｇのカプリル酸ナトリウムを室温で７．０ｇの脱塩水中に溶解し、６００ｒｐｍにおける溶解撹拌機を用いた撹拌下で１００．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５分散液に加えた。粘性が一時的に２分間増加した後、分散液を１０００ｒｐｍで３０分間撹拌した。ｂ）１．０ｇのＧＭＳ−ＳＥ（自己乳化型モノステアリン酸グリセロール）を１２．３ｇの脱塩水に加え、７０℃に加熱し、激しく２分間撹拌した。アニオン性ポリマーの中和度は、約１０．７モル％であった。懸濁液ｂ）を室温で冷却し、分散液ａ）に加えた。分散液が乾燥して可撓性で透明な光沢があるフィルムとなる。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１６５】
実施例２７：ａ）１．１３ｇのカプリル酸ナトリウムを室温で１５．２ｇの脱塩水中に溶解し、６００ｒｐｍにおける溶解撹拌機を用いた撹拌下で７５．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５分散液に加えた。粘性が一時的に２分間増加した後、分散液を１０００ｒｐｍで３０分間撹拌した。ｂ）０．７ｇのＧＭＳ−ＳＥを１６．９ｇの脱塩水に加え、７０℃に加熱し、激しく２分間撹拌した。懸濁液ｂ）を室温で冷却し、分散液ａ）に加えた。アニオン性ポリマーの中和度は、約５モル％であった。分散液が乾燥して可撓性で透明な光沢があるフィルムとなる。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。６％の質量増加を用いてテオフィリンペレット剤を噴霧コーティングした際、実施例６とほとんど同じ胃耐性及び腸溶コーティング特性を得た。
【０１６６】
実施例２８：ａ）１．８ｇのカプリル酸ナトリウムを室温で６．９ｇの脱塩水中に溶解し、６００ｒｐｍにおける溶解撹拌機を用いた撹拌下で１２０．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５分散液に加えた。粘性が一時的に２分間増加した後、分散液を１０００ｒｐｍで３０分間撹拌した。ｂ）１．５ｇのＧＭＳ−ＳＥと０．２６ｇのＳｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ＦＰとを２２．４ｇの脱塩水に加え、７０℃に加熱し、激しく２分間撹拌した。懸濁液ｂ）を室温で冷却し、分散液ａ）に加えた。アニオン性ポリマーの中和度は、約５．４モル％であった。分散液が乾燥して可撓性で透明な光沢があるフィルムとなる。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。６％の質量増加を用いてテオフィリンペレット剤を噴霧コーティングした際、実施例６とほとんど同じ胃耐性及び腸溶コーティング特性を得た。
【０１６７】
実施例２９：ａ）２．０ｇのカプリル酸ナトリウムを室温で４．７ｇの脱塩水中に溶解し、６００ｒｐｍにおける溶解撹拌機を用いた撹拌下で１３３．３ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ５５分散液に加えた。粘性が一時的に２分間増加した後、分散液を１０００ｒｐｍで３０分間撹拌した。ｂ）１．８２ｇのＧＭＳ−ＳＥと０．２ｇのＡｅｒｏｓｉｌ  Ｒ９７２とを３８．０ｇの脱塩水に加え、７０℃に加熱し、激しく２分間撹拌した。懸濁液ｂ）を室温で冷却し、分散液ａ）に加えた。アニオン性ポリマーの中和度は、約５．４モル％であった。分散液が乾燥して可撓性で透明な光沢があるフィルムとなる。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。６％の質量増加を用いてテオフィリンペレット剤を噴霧コーティングした際、実施例６とほとんど同じ胃耐性及び腸溶コーティング特性を得た。
【０１６８】
実施例３０：２．０ｇのヘキサン酸ナトリウムを簡単な撹拌下で８．０ｇの脱塩水に加えた。低粘性のコロイド溶液を形成した。３０．０ｇのコポリマー１を１２０ｇの脱イオン水中に懸濁させ、５５０ｒｐｍの速度で溶解撹拌機を用いて３０分間撹拌した。ヘキサン酸ナトリウム懸濁液をコポリマー懸濁液に加え、低粘性の分散液が得られるまで室温で更に２４０分間撹拌した。アニオン性ポリマーの中和度は、約８．６モル％であった。室温で試料を乾燥させた後、固体で可撓性の透明なフィルムを形成したが、これはフィルム形成機能性を示した。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１６９】
比較例３１：３０．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００を１００ｇの脱塩水に加え、溶解撹拌機を用いて撹拌した。その後、５７．２ｇの脱塩水中において９．２ｇのカプリル酸ナトリウムを含有する溶液を加えた。アニオン性ポリマーの中和度は、約５４．５モル％であった。得られた分散液が室温で乾燥して、固体で不透明なフィルムを形成した。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定でなかった。フィルムは、完全に溶解した。
【０１７０】
実施例３２：７．２ｇのカプリル酸ナトリウムを簡単な撹拌下で１６．８ｇの脱塩水に加えた。低粘性のコロイド溶液が形成された。４６．４ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ５５）を２７７ｇの脱イオン水中に懸濁させ、５５０ｒｐｍの速度で溶解撹拌機を用いて３０分間撹拌した。カプリル酸ナトリウム懸濁液をＨＰ５５懸濁液に加え、低粘性の分散液が得られるまで室温でホモジナイザを用いて更に２４０分間均質化した。アニオン性ポリマーの中和度は、約５０モル％であった。室温で試料を乾燥させた後、透明で可撓性のフィルムを形成したが、これはフィルム形成機能性を示した。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１７１】
比較例３３：０．６ｇのカプリル酸ナトリウムを簡単な撹拌下で８．０ｇの脱塩水に加えた。低粘性のコロイド溶液が形成された。３０．０ｇのコポリマー１を９０．９ｇの脱イオン水中に懸濁させ、５５０ｒｐｍの速度で溶解撹拌機を用いて３０分間撹拌した。カプリル酸ナトリウム懸濁液をコポリマー懸濁液に加え、室温で更に２４０分間撹拌したが、分散液は得られなかった。アニオン性ポリマーの中和度は、約２モル％であった。
【０１７２】
実施例３４：２．８ｇの２−ヒドロキシ−オクタン酸ナトリウムを簡単な撹拌下で８．０ｇの脱塩水に加えた。低粘性のコロイド溶液が形成された。３０．０ｇのコポリマー１を１２０ｇの脱イオン水中に懸濁させ、５５０ｒｐｍの速度で溶解撹拌機を用いて３０分間撹拌した。２−ヒドロキシ−オクタン酸ナトリウム懸濁液をコポリマー懸濁液に加え、低粘性の分散液が得られるまで室温で更に２４０分間撹拌した。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。室温で試料を乾燥させた後、固体で可撓性の透明なフィルムを形成したが、これはフィルム形成機能性を示した。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【０１７３】
比較例３５：２．２ｇのカプリル酸を簡単な撹拌下で８．０ｇの脱塩水に加えた。低粘性のエマルションが形成された。３０．０ｇのコポリマー１を１２０ｇの脱イオン水中に懸濁させ、５５０ｒｐｍの速度で溶解撹拌機を用いて３０分間撹拌した。カプリル酸エマルションをコポリマー懸濁液に加え、室温で更に２４０分間撹拌したが、分散液は得られなかった。アニオン性ポリマーの中和度に相当するカプリル酸の量は、約９モル％であった。
【０１７４】
比較例３６：４．３ｇのステアリン酸を簡単な撹拌下で８．０ｇの脱塩水に加えた。高粘性の懸濁液が形成された。３０．０ｇのコポリマー１を１２０ｇの脱イオン水中に懸濁させ、５５０ｒｐｍの速度で溶解撹拌機を用いて３０分間撹拌した。ステアリン酸懸濁液をコポリマー懸濁液に加え、室温で更に２４０分間撹拌したが、分散液は得られなかった。アニオン性ポリマーの中和度に相当するステアリン酸の量は、約９モル％であった。
【０１７５】
実施例３７：３．４ｇのカプリル酸ナトリウムと１２．０ｇのステアリン酸ナトリウムとを室温で４８０ｇの脱塩水中に溶解し、６００ｒｐｍにおける溶解撹拌機を用いた撹拌下で１２０．０ｇのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５分散液に加えた。粘性が一時的に２分間増加した後、分散液を１０００ｒｐｍで３０分間撹拌した。アニオン性ポリマーの中和度は、約９モル％であった。分散液が乾燥して可撓性で透明な光沢があるフィルムとなる。０．３ｇのフィルムは、５０ｒｐｍにおけるＵＳＰ２８＜７１１＞パドル法（装置２）に従って、１２０分間に亘って０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中において安定であった。
【国際調査報告】
2013500280.tif 000006
2013500280.tif 000007
2013500280.tif 000008