(57)【要約】  本発明は、増殖性腫瘍、特に固形腫瘍、例えば結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌などの患者を治療するための、プロパン-１-スルホン酸{３-[５-(４-クロロフェニル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ] ピリジン-３-カルボニル]-２,４-ジフルオロ-フェニル}-アミドまたはその薬学的に許容される塩とトポイソメラーゼ阻害剤の併用治療に関する。特に、本発明は、トポイソメラーゼ阻害剤がイリノテカンまたはその薬学的に許容される塩であり、疾患がＶ６００Ｅ変異を有するｂ-Ｒａｆ含む腫瘍を含む結腸直腸癌であるような治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロパン-１-スルホン酸{３-[５-(４-クロロフェニル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ] ピリジン-３-カルボニル]-２,４-ジフルオロ-フェニル}-アミドまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第１の成分（Ａ）と、トポイソメラーゼ阻害剤を活性剤として含んでなる第２の成分（Ｂ）を、Ｖ６００変異を有するｂ-Ｒａｆを含む増殖性疾患、特に癌、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなる、医薬品。
【請求項２】
前記増殖性疾患がＶ６００Ｅ変異を有するｂ-Ｒａｆを含む腫瘍である請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
前記トポイソメラーゼ阻害剤がイリノテカンまたはその薬学的に許容される塩である請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項４】
ＥＧＦＲ阻害剤を活性剤として含んでなる第３の成分（Ｃ）をさらに含んでなる請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項５】
前記ＥＧＦＲ阻害剤がセツキシマブである請求項４に記載の医薬品。
【請求項６】
プロパン-１-スルホン酸{３-[５-(４-クロロフェニル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ] ピリジン-３-カルボニル]-２,４-ジフルオロ-フェニル}-アミドまたはその薬学的に許容される塩が、非晶質の形態である請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項７】
非晶質の形態に固定化されるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートで形成される固形の分子複合体に含有されるプロパン-１-スルホン酸{３-[５-(４-クロロフェニル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ] ピリジン-３-カルボニル]-２,４-ジフルオロ-フェニル}-アミドまたはその薬学的に許容される塩を含んでなる請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項８】
プロパン-１-スルホン酸{３-[５-(４-クロロフェニル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ] ピリジン-３-カルボニル]-２,４-ジフルオロ-フェニル}-アミドまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第１の成分（Ａ）と、トポイソメラーゼ阻害剤を活性剤として含んでなる第２の成分（Ｂ）を含んでなるキット。
【請求項９】
ＥＧＦＲ阻害剤を活性剤として含んでなる第３の成分をさらに含んでなる請求項８に記載のキット。
【請求項１０】
Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ-Ｒａｆを含む増殖性疾患、特に癌、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌の治療に使用される請求項８または９に記載のキット。
【請求項１１】
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第１の成分（Ａ）と、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第２の成分（Ｂ）を、増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなり、
（Ａ）が約２００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日から約２５００ｍｇ／日、約１７００ｍｇ／日から約２１００ｍｇ／日または約１９２０ｍｇ／日の量で投与され、
（Ｂ）が約１から約２５０ｍｇ／ｍ２／週、約５０から約２００ｍｇ／ｍ２／週または約１２５ｍｇ／ｍ２／週の量で投与される、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項１２】
セツキシマブを活性剤として含有する溶液を第３の成分としてさらに含んでなる請求項１１に記載の医薬品。
【請求項１３】
セツキシマブが、初回投与量は約４００ｍｇ／ｍ２から約５００ｍｇ／ｍ２、その後の各投与量は約２００ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２で毎週投与される、請求項１２に記載の医薬品。
【請求項１４】
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第１の成分（Ａ）と、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第２の成分（Ｂ）と、セツキシマブを活性剤として含んでなる第３の成分（Ｃ）を、増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなり、
（Ａ）が約２００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日から約２５００ｍｇ／日、約１７００ｍｇ／日から約２１００ｍｇ／日または約１９２０ｍｇ／日の量を投与され、
（Ｂ）が約１から約２５０ｍｇ／ｍ２／週、約５０から約２００ｍｇ／ｍ２／週または約１２５ｍｇ／ｍ２／週の量を投与され、
（Ｃ）が約５０ｍｇ／ｍ２／週から約７００ｍｇ／ｍ２／週、約１００ｍｇ／ｍ２／週から約６００ｍｇ／ｍ２／週または約２００ｍｇ／ｍ２／週から約５００ｍｇ／ｍ２／週の量を投与される、請求項４に記載の医薬品。
【請求項１５】
プロパン-１-スルホン酸{３-[５-(４-クロロフェニル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ] ピリジン-３-カルボニル]-２,４-ジフルオロ-フェニル}-アミドまたはその薬学的に許容される塩と、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩の、すべてＶ６００変異を、特にＶ６００Ｅ変異を有するｂ-Ｒａｆを含む癌などの増殖性疾患、より詳細には結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌の治療用医薬の製造への使用。
【請求項１６】
本明細書に実質的に記載された新規の調製剤、キットおよび使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロパン-１-スルホン酸{３-[５-(４-クロロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボニル-２,４-ジフルオロ-フェニル]-アミド}およびトポイソメラーゼ阻害剤を患者に投与することを含む、増殖性疾患、特に固形腫瘍、例えば結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌などの患者を治療するための併用治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常に機能するｂ-Ｒａｆは、細胞膜から核へのシグナルのリレーに関与するキナーゼであり、このようなシグナルのリレーに必要なときのみ活性である。しかし、Ｖ６００Ｅ変異を有する変異型ｂ-Ｒａｆは常に活性であるので、腫瘍の発達において所定の役割を果たしている。このような変異型ｂ-Ｒａｆは様々な腫瘍、例えば結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌などに関連づけられる。
【０００３】
プロパン-１-スルホン酸{３-[５-(４-クロロ-フェニル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボニル-２,４-ジフルオロ-フェニル]-アミド}（以後「化合物Ｉ」とも呼ぶ）は、Ｖ６００Ｅ変異を有する変異型ｂ-Ｒａｆを特異的に標的とする、ｂ-ｒａｆキナーゼ阻害剤である。この化合物は国際公開第２００７／００２３２５号に記載されている。したがって、このような阻害剤は、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ-Ｒａｆを含む腫瘍、特に固形腫瘍、例えば結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌などの阻害に使用される。
【０００４】
トポイソメラーゼはＤＮＡの巻き戻しにおいて機能する酵素であり、ＤＮＡの転写および複製を可能にする。したがって、トポイソメラーゼを阻害すると抗増殖効果がある。しかし、Ｖ６００Ｅ変異を含む腫瘍は、トポイソメラーゼ阻害剤を使用する治療に対し回復力がある（resilient）ことが知られている。PrewettらのClin. Cancer Res. (2002), 8:994-1003およびAbalらのOncogene (2004), 23:1737-44を参照されたい。出願人らはしかし、思いがけないことに、化合物Ｉとトポイソメラーゼ阻害剤の併用がこのような回復力を低減できるだけでなく、各化合物を単独で使用して得られる結果を有意に上回る優れた抗悪性腫瘍効果が毒性を有意に増加させることなく得られることを発見した。
【０００５】
上記に加えて、出願人らはさらに、化合物Ｉとトポイソメラーゼ阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤の併用により、抗悪性腫瘍効果が一層向上することを発見した。
【発明の概要】
【０００６】
一実施態様では、本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第１の成分（Ａ）と、トポイソメラーゼ阻害剤を活性剤として含んでなる第２の成分（Ｂ）を、増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなる医薬品に関する。前記活性剤の量は、その併用が前記増殖性疾患の治療において治療効果があるような量である。
【０００７】
本発明はまた、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第１の成分（Ａ）と、トポイソメラーゼ阻害剤を活性剤として含んでなる第２の成分（Ｂ）を含んでなるキットに関する。
【０００８】
加えて、本発明は、増殖性疾患の治療への化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩とトポイソメラーゼ阻害剤の使用に関する。
本発明のさらなる態様は、増殖性疾患の治療用の医薬を調製するための化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩とトポイソメラーゼ阻害剤の使用に関する。
【０００９】
さらに別の実施態様では、本発明は、増殖性疾患患者の治療法に関し、患者に、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第１の成分（Ａ）と、トポイソメラーゼ阻害剤を活性剤として含んでなる第２の成分（Ｂ）を投与することを含んでなり、前記活性剤の量は、その併用が前記増殖性疾患の治療において治療効果があるような量である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄの単剤治療、セツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋの単剤治療、イリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５の単剤治療、化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５の併用治療、セツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５の併用治療、化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとセツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋの併用治療、化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとセツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５の併用治療の耐容性を体重変化（％）によって証明して示している。
【００１１】
【図２】図２は、化合物Ｉの２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄでの単剤治療、セツキシマブの４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋでの単剤治療、イリノテカンＨＣｌの４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５での単剤治療、化合物Ｉの２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとイリノテカンＨＣｌの４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５での併用治療、セツキシマブの４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋとイリノテカンＨＣｌの４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５での併用治療、化合物Ｉの２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとセツキシマブの４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋでの併用治療、化合物Ｉの２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとセツキシマブの４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋとイリノテカンＨＣｌの４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５での併用治療の抗癌作用を腫瘍の平均体積の経時変化によって証明して示している。
【００１２】
【図３】図３は、化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄの単剤治療、セツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋの単剤治療、イリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５の単剤治療、化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５の併用治療、セツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５の併用治療、化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとセツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋの併用治療、化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとセツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５の併用治療の生存効果をマウスの経時残存パーセントによって証明して示している。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
上述したように、本明細書では、「化合物Ｉ」はプロパン-１-スルホン酸{３-[５-(４-クロロフェニル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボニル]-２,４-ジフルオロ-フェニル}-アミドを指す。これは以下の構造を有する化合物である。
2013538200.tif 000002
化合物Ｉは、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ-Ｒａｆを特異的に標的とするｂ-Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。
ｂ-Ｒａｆの「Ｖ６００Ｅ」変異は、本明細書では、ｂ-Ｒａｆタンパク質の変異を指し、バリン残基はｂ-Ｒａｆの６００位でグルタミン酸により置換される。
本明細書でＨＥＲ-２やＥＧＦＲ（ＨＥＲ-１）のようなＨＥＲファミリーの受容体チロシンキナーゼを指すとき、「ＨＥＲ」という頭字語は、ヒト上皮受容体を指し、頭字語「ＥＧＦＲ」は上皮増殖因子受容体を指す。
【００１４】
本明細書では、「薬学的に許容される担体」という語は、当該担体は、適度に慎重な医師が、治療すべき疾患や状態および投与の各経路を考慮したうえで、患者への投与を避ける原因となるような特性がないことを示す。
【００１５】
本明細書では、ある化合物の「薬学的に許容される塩」という語は、その化合物の生物学的効果および性質を保持する、任意従来の塩または塩基付加塩を指し、適切な非毒性の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基から形成される。
【００１６】
本明細書では「治療効果がある」という語は、例えば癌性腫瘍の増殖を食い止めまたは収縮させるか、または患者の寿命を延ばすなど、患者への投与で望ましい治療効果を産むのに有効な薬物、併用剤または組成物の量を意味する。
【００１７】
「細胞増殖性疾患」及び「増殖性疾患」という語は、ある程度の異常細胞の増殖に関連する疾患を指す。一実施態様において、増殖性疾患は癌である。
【００１８】
「癌」及び「癌性」という語は、調節されない細胞成長/細胞増殖を典型的に特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すかまたは記述する。癌の例として、限定ではないが、結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌などが含まれる。
【００１９】
「結腸直腸腫瘍」または「結腸直腸癌」という語は、結腸（盲腸から直腸までの大腸）および直腸を含む大腸の任意の腫瘍または癌を指し、例えば、腺癌や、リンパ腫や扁平上皮癌などのより罹患率の低い形態を含む。
【００２０】
「細胞の成長及び増殖の阻害」は、細胞の成長及び増殖を少なくとも、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は１００％減少させることを意味し、かつ細胞死を誘導することを含む。
【００２１】
本明細書では、「実質的に減少した」または「実質的に異なる」という語句は、２つの数値間（一般的に、ある分子に関連づけられる数値と、参照／コンパレーター分子に関連づけられる数値）の差が十分に大きいことを指し、当業者であれば、その２つの数値間の差が、これらの数値で測定される生物学的特徴のコンテキスト内で統計学的に有意であると思料しよう。
【００２２】
本明細書では、「腫瘍」という語は、悪性又は良性に関わらず、すべての新生細胞成長および増殖、およびすべての前癌性および癌性の細胞及び組織を意味する。「癌」、「癌性」、「細胞増殖性疾患」、「増殖性疾患」および「腫瘍」という語は、本明細書では相互排他的ではない。
【００２３】
腫瘍の「退縮」は、治療後、前記腫瘍の体積が減少したとき生じるとされている。腫瘍が依然として存在するが（腫瘍体積＞０ｍｍ３）、その体積は治療開始時よりも減少している場合、「部分退縮」（ＰＲ）が生じているとされる。治療後、腫瘍が触診で存在しない場合、「完全退縮」（ＣＲ）が生じたとされる。
【００２４】
本発明は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第１の成分（Ａ）と、トポイソメラーゼ阻害剤を活性剤として含んでなる第２の成分（Ｂ）を、増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなる医薬品に関し、前記活性剤の量は、その併用が前記増殖性疾患の治療において治療効果があるような量である。
【００２５】
増殖性疾患の治療は、腫瘍の大きさを維持または減少させること、腫瘍の（部分的または完全な）退縮を誘導すること、腫瘍増殖を阻害すること、および／または前記疾患患者の寿命を延長することを含むと理解されたい。ある実施態様では、この併用剤、つまり（Ａ）と（Ｂ）または（Ａ）と（Ｂ）と（Ｃ）は、付加的（相乗的）という以上の治療効果を示す可能性がある。
【００２６】
本発明はまた、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第１の成分（Ａ）と、トポイソメラーゼ阻害剤を活性剤として含んでなる第２の成分（Ｂ）を含んでなるキットまたは組成物に関する。キットまたは組成物は、例えば増殖性疾患の治療に使用されうる。
【００２７】
本発明の一実施態様では、増殖性疾患は固形腫瘍である。
本発明の別の実施態様では、増殖性疾患はＶ６００変異を、好ましくはＶ６００Ｅ変異を有するｂ-Ｒａｆを含む腫瘍である。
本発明の別の実施態様では、増殖性疾患は結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌からなる群より選択され、この癌はＶ６００変異を、好ましくはＶ６００Ｅ変異を有するｂ-Ｒａｆを有する腫瘍を含む。
本発明のさらに別の実施態様では、増殖性疾患はＶ６００変異を、好ましくはＶ６００Ｅ変異を有するｂ-Ｒａｆを含む固形腫瘍である。
本発明のさらに別の実施態様では、増殖性疾患は結腸直腸癌である。
本発明のさらに別の実施態様では、増殖性疾患はＶ６００変異を、好ましくはＶ６００Ｅ変異を有するｂ-Ｒａｆを有する腫瘍を含む結腸直腸癌である。
【００２８】
本発明の一実施態様では、トポイソメラーゼ阻害剤は、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤である。
本発明の別の実施態様では、トポイソメラーゼ阻害剤は、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤である。
本発明のさらに別の実施態様では、トポイソメラーゼ阻害剤はイリノテカンまたはその薬学的に許容される塩である。例えば、阻害剤は、カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標）としてファイザー社（New York, U.S.A.）が販売しているイリノテカン塩酸塩（イリノテカン  ＨＣｌ）でよい。
【００２９】
さらに別の実施態様では、本発明は、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ-Ｒａｆを有する腫瘍を含む結腸直腸癌の治療用の、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第１の成分（Ａ）と、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第２の成分（Ｂ）を、前記結腸直腸癌の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなる医薬品に関し、前記活性剤の量は、その併用が前記癌の治療において治療効果があるような量である。
【００３０】
この方法により投与される各成分の量は、それ自体が治療効果があってもよいが必要ではない。つまり、本発明は特に、併用における化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の量、および／またはトポイソメラーゼ阻害剤の量が、これらの薬剤をそれぞれ単剤治療で投与したときに治療効果がある場合よりも少量でもよい併用剤を企図している。
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、経口投与してよい。イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、腹腔内または静脈内投与してよい。
本発明の第１の成分と第２の成分は、その併用量が増殖性疾患の治療に効果がある任意の量および任意の期間投与される。
【００３１】
本発明のある実施態様では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日から約２５００ｍｇ／日、または約１７００ｍｇ／日から約２１００ｍｇ／日の投与量を投与する。さらに別の実施態様では、投与量は１日約１９２０ｍｇである。
本発明の一実施態様では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の前述の量は、１日単回投与または例えば（ただし必要ではないが）等量に分割し１日２回（ｂｉｄ）に分けて投与してよい。例えば、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇから約１５００ｍｇ  ｂｉｄ、約５００ｍｇから約１２５０ｍｇ  ｂｉｄ、約５００mgから約１２５０ｍｇ  ｂｉｄ、約８５０ｍｇから約１０５０ｍｇ  ｂｉｄまたは約９６０ｍｇ  ｂｉｄの量を投与してよい。
本発明の一実施態様では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の投与は、疾患の増悪または忍容不能な毒性の発現まで発生する。
【００３２】
本発明の一実施態様では、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を約１から約４００ｍｇ／ｍ２／週、または約１から約２５０ｍｇ／ｍ２／週の量を投与する。別の実施態様では、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を約５０から約２００ｍｇ／ｍ２／週の投与量を投与する。さらに別の実施態様では、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を約１２５ｍｇ／ｍ２／週の投与量を投与する。
別の実施態様では、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩の投与は、毎週約７５から約１７５ｍｇ／ｍ２を６週サイクルで、例えば最初の４週間は毎週約１２５ｍｇ／ｍ２を、例えば１日目、８日目、１５日目および２２日目に投与する。さらに別の実施態様では、毎週約１３０から約２３０ｍｇ／ｍ２を６週サイクルで、例えば第１週から２週間おきに、約１８０ｍｇ／ｍ２を、例えば１日目、１５日目および２９日目に投与する。さらに別の実施態様では、イリノテカンの投与を３週間に一度、約３００から約４００ｍｇ／ｍ２を、例えば約３５０ｍｇ／ｍ２投与する。さらに別の実施態様では、イリノテカンを２週間に一度、約１３０から約２３０ｍｇ／ｍ２を、例えば約１８０ｍｇ／ｍ２投与する。例えば、約９０分かけて注入により投与してよい。治療は疾患の増悪または忍容不能な毒性の発現まで行ってよい。
【００３３】
本発明はまた、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第１の成分（Ａ）と、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第２の成分（Ｂ）を、増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなる医薬品を提供し、
（Ａ）を約２００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日から約２５００ｍｇ／日、約１７００ｍｇ／日から約２１００ｍｇ／日、または約１９２０ｍｇ／日の量を投与し、
（Ｂ）を約１から約２５０ｍｇ／ｍ２／週、約５０から約２００ｍｇ／ｍ２／週、または約１２５ｍｇ／ｍ２／週の量を投与する。
この実施態様では、増殖性疾患は固形腫瘍であり、特に、Ｖ６００Ｅ変異を含むｂ-Ｒａｆを有する腫瘍を含む結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌からなる群より選択される腫瘍、特にＶ６００Ｅ変異を有するｂ-Ｒａｆを含む腫瘍を含む結腸直腸癌である。
【００３４】
本発明はさらに、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第１の成分（Ａ）と、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第２の成分（Ｂ）を含んでなるキットまたは組成物を提供する。
【００３５】
本発明の別の態様では、本明細書の上述の医薬品を、放射線療法との組み合わせおよび／または別の活性剤との組み合わせで投与する。
【００３６】
本発明の別の実施態様では、本明細書の上述の医薬品を、ＥＧＦＲを活性剤として含んでなる第３の成分（Ｃ）と一緒に投与する。前述したように、この併用剤で、またはこの方法に従って投与される各成分の量は、それ自体が治療効果があってもよいが必要ではなく、本発明は、これらの薬剤をそれぞれ単剤治療で投与したときに治療効果がある場合よりも少量でよい併用剤を企図している。
本発明の一実施態様では、ＥＧＦＲ阻害剤（つまり成分（Ｃ））はセツキシマブである。
本発明の別の実施態様では、本発明は、上記に定義した成分（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を含んでなる医薬品を提供し、セツキシマブは、約５０ｍｇ／ｍ２／週から約７００ｍｇ／ｍ２／週、約１００ｍｇ／ｍ２／週から約６００ｍｇ／ｍ２／週、または約  ２００ｍｇ／ｍ２／週から約５００ｍｇ／ｍ２／週の投与量を投与する。
さらに別の実施態様では、本発明は、上記に定義した成分（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を含んでなる医薬品を提供し、セツキシマブを、初回投与量は約４００ｍｇ／ｍ２から約５００ｍｇ／ｍ２、その後の各投与量は約２００ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２で毎週投与する。
さらに別の実施態様では、上記に定義した成分（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を含んでなる医薬品は、セツキシマブを、初回投与量は約４５０ｍｇ／ｍ２から約５００ｍｇ／ｍ２、その後の各投与量は約２５０ｍｇ／ｍ２から約３００ｍｇ／ｍ２で毎週投与することを含んでよい。
本発明の一実施態様では、セツキシマブの投与は、疾患の増悪または忍容不能な毒性の発現まで発生する。
【００３７】
各成分の投与レベルは、医師により、患者の必要性および患者の治療への反応に応じて、本明細書に記載されるよりも低レベルまたは高レベルに調製してよい。投与量は、患者の必要に応じて医師により決定された任意の投与スケジュールに応じて投与してよい。例えば、２つの成分の各投与量は、単回または数日に分けて、または隔日などのスケジュールで投与してよい。
【００３８】
本発明はまた、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第１の成分（Ａ）と、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第２の成分（Ｂ）と、セツキシマブを活性剤として含んでなる第３の成分（Ｃ）を、前記増殖性疾患の治療に同時または順次使用する併用調製剤として含んでなる医薬品であって、（Ａ）を約２００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日から約２５００ｍｇ／日、約１７００ｍｇ／日から約２１００ｍｇ／日または約１９２０ｍｇ／日の量を投与し、（Ｂ）を約１から約２００ｍｇ／ｍ２／週、約５０から約２００ｍｇ／ｍ２／週または約１２５ｍｇ／ｍ２／週の量を投与し、（Ｃ）を約５０ｍｇ／ｍ２／週から約７００ｍｇ／ｍ２／週、約１００ｍｇ／ｍ２／週から約６００ｍｇ／ｍ２／週または約２００ｍｇ／ｍ２／週から約５００ｍｇ／ｍ２／週の量を投与する、医薬品である。
この実施態様では、増殖性疾患は固形腫瘍であり、特に、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ-Ｒａｆを有する腫瘍を含む結腸直腸癌、黒色腫および甲状腺癌からなる群より選択される腫瘍、特にＶ６００Ｅ変異を有するｂ-Ｒａｆを含む腫瘍を含む結腸直腸癌である。
【００３９】
本発明はさらに、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第１の成分（Ａ）と、イリノテカンまたはその薬学的に許容される塩を活性剤として含んでなる第２の成分（Ｂ）と、セツキシマブを活性剤として含んでなる第３の成分（Ｃ）を含んでなるキットまたは組成物を提供する。
【００４０】
化合物Ｉは自然の状態では結晶の形態で存在する。しかし、この化合物の非晶質の形態は結晶の形態と比べて水溶性が高いので溶出速度も速く、したがって結晶の形態と比べてバイオアベイラビリティーも高い。したがって、この化合物の非晶質の形態が好ましい。したがって、本発明の方法およびキットの好ましい実施態様では、化合物Ｉは実質的に非晶質の形態であり、より好ましくは非晶質の形態である。本明細書では、「実質的に非晶質の」物質という語は、結晶化度が約１０％以下の物質を指し、「非晶質の」物質は結晶化度が約２％以下の物質を指す。
しかし、非晶質の形態の化合物Ｉは、結晶化傾向があるので安定していない。本発明の一実施態様では、化合物Ｉはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ-ＡＳ）で形成される固形の分子複合体に含まれる。本明細書では、「固形の分子複合体」という語は化合物ＩがＨＰＭＣ-ＡＳにより形成されたマトリックス内にランダムに分布した（「分子的に分散した」）組成物を意味する。好ましくは化合物ＩとＨＰＭＣ-ＡＳのこのような構造は一相系を形成し、化合物Ｉの結晶形態に関連する結晶信号が実質的にない、またはないＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。ある実施態様では、化合物Ｉは再分割の最終段階のポリマー中に存在する。ある実施態様では、化合物ＩはＨＰＭＣ-ＡＳマトリックス内で分子的に分散して、その非晶質の形態に固定化される。「固定化される」とは、化合物Ｉの分子がＨＰＭＣ-ＡＳの分子と相互作用して前述のマトリックスに保持され、可動性がないので結晶核形成が阻止されることを意味する。いくつかの実施態様では、ポリマーは、化合物Ｉの分子間の水素結合、または２つ若しくはそれ以上の分子間の弱い分散力を阻止できる。
いくつかの実施態様では、固形の分子複合体中の化合物ＩのＨＰＭＣ-ＡＳに対する比率は、重量基準量で約１：９から約５：５である。一実施態様では、前記比率は約２：８から約４：６である。別の実施態様では、前記比率は約３：７である。
【００４１】
本発明の方法およびキットのある実施態様では、第１の成分は、コロイド状二酸化ケイ素と混合された前述の化合物ＩとＨＰＭＣ-ＡＳの固形の分子複合体を含んでなる。ある実施態様では、混合は少なくとも二酸化ケイ素０．５重量％である。本発明の一実施態様では、混合は約９７％の複合体と約３％の二酸化ケイ素である。
別の実施態様では、第１の成分は、上述のように二酸化ケイ素との混合または非混合の、前述の固形の分子複合体を含む組成物と、薬学的に許容される担体を含む。ある実施態様では、前述の複合体またはこれを含む混合物を担体に懸濁する。担体の一例は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。一実施態様では、ビヒクルは約２重量％のＨＰＣを含む。
【００４２】
各成分はまた、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変えるための塩、バッファー、被覆材および酸化防止剤などの添加剤を含んでよい。
【００４３】
ある実施態様では、第１の成分は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシルプロピルセルロース、クロスポビドン（崩壊剤）、ステアリン酸マグネシウム（錠剤やカプセル化の工程で使用されうる潤滑剤）および／またはクロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）と混合された、化合物ＩとＨＰＭＣ-ＡＳの固形の分子複合体を含んでよい。
一実施態様では、第１の成分は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシルプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムと混合された、化合物ＩとＨＰＭＣ-ＡＳの固形の分子複合体を含む硬質ゼラチンカプセルである。
一実施態様では、第１の成分は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤である。一実施態様では、錠剤は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩とＨＰＭＣ-ＡＳの固形の分子複合体を含む。例えば、複合体は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシルプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムと混合してよい。例えば、錠剤は、フィルム状コーティングでコーティングしてよい。例えば、フィルム状コーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリスチレングリコール３３５０、タルクおよび赤色酸化鉄を含んでよい。
【００４４】
ある実施態様では、第２の成分は溶液中にセツキシマブを含んでよい。一実施態様では、溶液は２ｍｇ／ｍｌセツキシマブ溶液である。
ある実施態様では、第２の成分は、イリノテカンまたは例えばイリノテカン塩酸塩などその薬学的に許容される塩を含む溶液を含んでよい。一実施態様では、溶液は約５％のブドウ糖溶液である。一実施態様では、溶液の各ｍｌは、イリノテカン塩酸塩約２０ｍｇ、ソルビトール約４５ｍｇおよび乳酸約０．９ｍｇを含む。一実施態様では、溶液は約３．０から約３．８、例えば約３．５のｐＨを有する。
【００４５】
ある実施態様では、第３の成分は、エルロチニブまたは例えばエルロチニブ塩酸塩などその薬学的に許容される塩を含む錠剤を含んでよい。
【００４６】
加えて、本発明は、増殖性疾患の治療への化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩とトポイソメラーゼ阻害剤の使用を提供する。
本発明はさらに、増殖性疾患の治療用の医薬を調製するための化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩とトポイソメラーゼ阻害剤の使用を提供する。
【００４７】
本発明はまた、増殖性疾患患者を治療する方法を提供し、これらの医薬品のいずれかを本明細書で前述した用量および治療スケジュールで投与することを含む。
【００４８】
出願人らは、ヒト結腸直腸癌の異種移植片を含むマウスを使用して研究を行った。
出願人らは、化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとイリノテカン塩酸塩を４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５の併用により、相関的な単剤治療の結果よりも有意によい腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）と延長寿命（ＩＬＳ）の結果をｐ＜０．０５で得られることを発見した。加えて、併用治療を受けた１０匹のマウスのうち４匹に部分退縮が認められたが、単剤治療群では（部分的または完全）退縮は観察されなかった。上記に加えて、出願人らは、化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとセツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋとイリノテカン塩酸塩を４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５の併用により、ｐ＜０．０５での相関的単剤治療結果および化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとイリノテカン塩酸塩を４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５の併用治療の結果よりも有意によい腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）と延長寿命（ＩＬＳ）の結果が得られることを発見した。化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとセツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋとイリノテカン塩酸塩を４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５の治療では、１０中１０の退縮が得られ、このうち９は部分退縮で１は完全退縮であった。
これらの研究は、化合物Ｉとイリノテカンを組み合わせて患者を治療することは、これらの薬剤の単剤治療よりも優れていることを示している。加えて、これらの研究は、化合物Ｉ、セツキシマブおよびイリノテカン塩酸塩を組み合わせて患者の治療を行うことで、さらに優れた結果が得られることを示している。
【実施例】
【００４９】
本発明は以下の実施例を参照することにより、さらに十分に理解されるであろう。しかし、それらは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は以下のとおりである。
ｑ．ｓ．  必要量だけ
×        回数
ｐｏ      経口
ｉｐ      腹腔内
ｂｉｄ    １日２回
ｗｋ      週
ｑｄ      １日１回
ｑ４ｄ  ×５  ４日おきに合計５回投与
ＢＷＬ    体重減少
【００５０】
実施例１
この実施例は化合物Ｉを含む懸濁液の形成について記述する。
化合物Ｉとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣ-ＡＳ）の固形の分子複合体を形成した。
化合物ＩとＨＰＭＣ-ＡＳをおよそ３：７の比率でジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解させた。次いで、得られた溶液を撹拌しながら非常に冷たい希釈塩酸に加えると、化合物ＩとＨＰＭＣ-ＡＳが固形の分子複合体として共沈し、化合物Ｉはナノ粒子サイズ範囲で存在した。ＤＭＡの酸に対する比率は、１：５から１：１０の範囲であった。
次いで、評価に先立ち、共沈物を水で洗ってＤＭＡを除去し、濾過し、＜２％水分含有量まで乾燥し、＃３０メッシュスクリーンにかけた。得られた固形の分子複合体は化合物Ｉが３０重量％、ＨＰＭＣが７０重量％であった。
次いで複合体をコロイド状二酸化ケイ素（アエロジル（登録商標）２００としてEvonik Industries AG, Essen, Germanyから入手可能）と混合し、１００ｇの混合当たり９７ｇの複合体と３ｇのコロイド状二酸化ケイ素となるようにした。
次いで２％のヒドロキシプロピルセルロース（クルーセル（登録商標）ＬＦとしてAqualon社, Wilmington, Delaware, USAから入手可能）と、ｐＨ調製のためｐＨ４になる適量の１Ｎ  ＨＣＬとを含む水性ビヒクルを調製した。
ビヒクル３９．６ｍＬを室温に平衡化し、前述の混合物４２９．６ｍｇにゆっくり移し、均質の懸濁液が得られるまでゆっくり撹拌した。こうして化合物Ｉを３．１２５ｍｇ／ｍＬ含有する懸濁液を得た。
懸濁液は２〜８℃で遮光保存した。
【００５１】
実施例２
マウスにヒトＨＴ-２９細胞の異種移植片を移植した。細胞株を使用したマウスと移植を以下に記述する。
雌の無胸腺Crl:NU-Foxn1nuマウスを有効性試験に使用した（Charles River, Wilmington, MA, USA）。マウスは１０〜１２週齢、体重２３〜２５グラムであった。マウスの健康評価は、観察および同ラックのセンチネル動物から採取した血液サンプルの分析により毎日行った。すべての動物に順化のため、および輸送関連のストレスからの回復のため一週間与えた。オートクレーブ処理した水と照射食（5058-ms Pico Lab  マウスチャウ、Purina Mills社 Richmond, IN, USA）を適宜与え、動物を１２時間の明暗サイクルに置いた。ケージ、寝床および水ボトルは使用前にオートクレーブ処理し、毎週取り替えた。全ての動物実験は、「実験動物の管理及び使用に関する指針（Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）」、地方条例および当社のAAALAC認可設備のRoche Animal Care and Use Committeeが承認したプロトコールに準拠して実施した。
ＨＴ-２９細胞（American Type Culture Collection, Rockville, MD）を１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）と１％の２００ｎＭのＬ-グルタミンを添加したＭｃＣｏｙ-５培地で成長させ、スケールアップ、ハーベストを行い、各マウスが、カルシウムとマグネシウムを含まない０．２ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中３×１０６個の細胞を受けるように調製した。細胞は各マウスの右側腹部に皮下移植した。
ヒト異種移植片を移植されたマウスを腫瘍体積に応じて各１０匹の群にランダムに振り分け、すべての群において開始時の腫瘍平均体積が同様であるようにした。この研究の開始時腫瘍平均体積は、およそ１３５ｍｍ３であった。
【００５２】
実施例３
化合物Ｉを、実施例１に記載のように、懸濁液として処方した。セツキシマブはインクローンシステムズ社（アービタックス（登録商標）として入手可能）から２ｍｇ／ｍｌ溶液として購入した。イリノテカンＨＣｌ塩酸塩はファイザー社（カンプトサール（登録商標）として入手可能）から２０ｍｇ／ｍｌ滅菌原液として購入し、必要に応じて滅菌食塩水で２ｍｇ／ｍｌまで希釈した。
【００５３】
治療は細胞移植後１１日目に開始し、細胞移植後３２日目に終了した。実施例２で開発した８群のマウスを使用した。各群は以下のとおり異なる治療を受けた。
（１）化合物Ｉビヒクルｂｉｄ  ｐｏとセツキシマブビヒクル２×／ｗｋ  ｉｐとイリノテカンＨＣｌビヒクル  ｑ４ｄ  ×５  ｉｐで受けるマウス；
（２）イリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ  ×５  ｉｐで受けるマウス；
（３）化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ  ｐｏで受けるマウス；
（４）セツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋ  ｉｐで受けるマウス；
（５）化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ  ｐｏとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ  ×５  ｉｐで受けるマウス；
（６）セツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋ  ｉｐとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ  ×５  ｉｐで受けるマウス；
（７）化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ  ｐｏとセツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋ  ｉｐで受けるマウス；
（８）化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄ  ｐｏとセツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋ  ｉｐとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ  ×５  ｉｐで受けるマウス。
【００５４】
化合物Ｉの懸濁液とそれに対するビヒクルを滅菌１ｃｃシリンジと１８-ゲージの給餌針（０．２ｍｌ／動物）を使用して１日２回投与した。セツキシマブとそれに対するビヒクルを滅菌１ｃｃシリンジと２６-ゲージの給餌針（０．２ｍｌ／動物）を使用して週２回、月曜日／木曜日または火曜日／金曜日のスケジュールで腹腔内投与した。イリノテカンＨＣｌとそれに対するビヒクルを滅菌１ｃｃシリンジと２６-ゲージの給餌針（０．２ｍｌ／動物）を使用してｑ４ｄ  ×５のスケジュールで腹腔内投与した。用量はすべてマウスの平均体重２５グラムを基にした。
【００５５】
腫瘍の測定は週１回または２回行った。すべての動物を実験の間個別にフォローした。
【００５６】
体重減少は式：（（Ｗ−Ｗ０）／Ｗ０）×１００を使用して群平均体重のパーセント変化として図示した。Ｗは特定の日の治療群の平均体重を表し、Ｗ０は同じ治療群の治療開始時の平均体重を表す。最高体重減少も上記の式を使用して表し、特定の群の実験全体の間任意の時に観察された最高体重減少を示した。
【００５７】
有効性データを腫瘍平均体積±平均値標準誤差（ＳＥＭ）として図示した。 加えて、治療群の腫瘍体積は式１００×（（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｃ０））を使用して対照群の腫瘍体積のパーセント（％Ｔ／Ｃ）として示した。Ｔは実験の間特定の日の治療群の腫瘍平均体積を表し、Ｔ０は同じ治療群の治療初日の腫瘍平均体積を表し、Ｃは実験の間特定の日の対照群の腫瘍平均体積を表し、Ｃ０は同じ治療群の治療初日の腫瘍平均体積を表した。
【００５８】
腫瘍体積（立方ミリメートル）は楕円体の式：（Ｄ×（ｄ２））／２を使用して計算した。Ｄは腫瘍の大径を表し、ｄは小径を表す。
【００５９】
また、腫瘍の退縮および／または腫瘍体積のパーセント変化は式：（（Ｔ−Ｔ０）／Ｔ０）×１００を使用して計算した。Ｔは特定の日の治療群の腫瘍平均体積を表し、Ｔ０は同じ治療群の治療開始時の腫瘍平均体積を表す。
【００６０】
統計分析は、順位和検定、一元配置分散分析および事後Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｔ検定によって決定した（SigmaStat, version 2.0, Jandel Scientific社, San Francisco, CA, USA）。群間の差は、確率値（ｐ）が≦０．０５のとき有意とした。
【００６１】
生存評価では、延長寿命（ＩＬＳ）のパーセントは１００×[（治療群の生存日の中央値−対照群の生存日の中央値）／対照群の生存日の中央値］として計算した。生存中間値はカプランマイヤー生存分析法を使用して決定した。治療群の生存をビヒクル群と統計学的に比較し、ログランク検定を使用して群間の生存比較を行った（グラフパッドプリズム、La Jolla, CA, USA）。群間の差は、確率値（ｐ）が≦０．０５のとき有意とした。
【００６２】
毒性
一般に、体重変化の測定や個々の動物の全体的な観察で評価し記述したこの研究のどの投与群にも毒性の主な兆候は認められなかった。表１および図１を参照されたい。セツキシマブで治療したマウスには、継続治療下にあっても、ＥＦＧＲ阻害剤関連の自己制限的性質の皮疹が一般にみられた。
2013538200.tif 000003
【００６３】
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）
化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄの単剤治療を受けた群は７６％のＴＧＩを示した。セツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋの単剤治療を受けた群は５８％のＴＧＩを示した。イリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５の単剤治療を受けた群は５９％のＴＧＩを示した。化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５で受けた群は９８％のＴＧＩを示した。セツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５で受けた群は９２％のＴＧＩを示した。化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとセツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋで受けた群は＞１００％のＴＧＩを示した。化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとセツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５で受けた群は＞１００％のＴＧＩを示した。どの単剤治療群にも腫瘍退縮は観察されなかった。化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとセツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋで受けた群は、１０のうち５が部分退縮（ＰＲ）を示したが、完全退縮（ＣＲ）はなかった。化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとセツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５で受けた群は、１０のうち９がＰＲで、１０のうち1がＣＲを示した。
表２および表３ならびに図２を参照されたい。
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【００６４】
生存評価
化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄの単剤治療を受けた群は８０％のＩＬＳを示した。セツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋの単剤治療を受けた群は２７％のＩＬＳを示した。イリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５の単剤治療を受けた群は１７％のＩＬＳを示した。化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５で受けた群は１６３％のＩＬＳを示した。セツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５で受けた群は８０％のＩＬＳを示した。化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとセツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋで受けた群は１２７％のＩＬＳを示した。化合物Ｉを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄとセツキシマブを４０ｍｇ／ｋｇ  ２×／ｗｋとイリノテカンＨＣｌを４０ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄ×５で受けた群は２５９％のＩＬＳを示した。表４および図３を参照されたい。
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【００６５】
統計学的分析
化合物Ｉ／セツキシマブ、化合物Ｉ／イリノテカンＨＣｌおよび化合物Ｉ／セツキシマブ／イリノテカンＨＣｌの併用療法のＴＧＩ（％）は、すべての単剤治療アームよりも統計学的に優れていた（ｐ＜０．０５）。化合物Ｉ／セツキシマブ／イリノテカンＨＣｌの併用療法のＴＧＩ（％）はまた、化合物Ｉ／イリノテカンＨＣｌおよびセツキシマブ／イリノテカンＨＣｌの併用治療のそれよりも統計学的に優れていた（ｐ＜０．０５）。
化合物Ｉ／セツキシマブ、化合物Ｉ／イリノテカンＨＣｌおよび化合物Ｉ／セツキシマブ／イリノテカンＨＣｌの併用療法のＩＬＳ（％）は、すべての単剤治療アームよりも統計学的に優れていた（比較はすべてｐ＜０．０５）。化合物Ｉ／セツキシマブ／イリノテカンＨＣｌの併用療法のＩＬＳ（％）はまた、化合物Ｉ／イリノテカンＨＣｌおよび化合物Ｉ／セツキシマブの併用治療のそれよりも統計学的に優れていた。
表５を参照されたい。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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