(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）［式中、Ｘは、結合又は−ＣＨ２−基であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、水素、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はＳ−低級アルキルである］で示される化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体に関する。一般式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物は、神経障害及び精神神経障害の処置において適切な、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、且つグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見いだされた。
2013529609.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）：
【化３０】
2013529609.tif 000033
［式中、
Ｘは、結合又は−ＣＨ２−基であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、水素、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はＳ−低級アルキルである］で示される化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体。
【請求項２】
ＸがＣＨ２である、式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項３】
化合物が、２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（１Ｓ，Ｒ；９ａＲ，Ｓ）−１−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項２記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項４】
Ｘが結合である、式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項５】
化合物が、２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（８Ｓ，Ｒ；８ａＲ，Ｓ）−８−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−８−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項４記載の式（Ｉ−Ａ）の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨ２である、式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項７】
化合物が、２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである、請求項６記載の式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項８】
Ｘが結合である、式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項９】
化合物が、
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（６−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ジアステレオ異性体１）又は
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（６−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ジアステレオ異性体２）である、請求項８記載の式（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項１０】
請求項１に開示された式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の調製方法であって、
ａ）  式（ＩＩＩ）：
【化３１】
2013529609.tif 000034
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化３２】
2013529609.tif 000035
で示される化合物と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【化３３】
2013529609.tif 000036
で示される化合物とすること［式中、置換基は、請求項１に定義されたとおりである］、又は
ｂ）  式（Ｖ）：
【化３４】
2013529609.tif 000037
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化３５】
2013529609.tif 000038
で示される化合物と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
【化３６】
2013529609.tif 000039
で示される化合物とすること［式中、置換基は、請求項１に定義されたとおりである］を含む、方法。
【請求項１１】
請求項１０の方法に従って製造された、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項１３】
精神病、疼痛、記憶及び学習における機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知症障害又はアルツハイマー病の治療又は予防のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
精神病、疼痛、記憶及び学習における機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知症障害又はアルツハイマー病の治療又は予防のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
精神病、疼痛、記憶及び学習における機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知症障害又はアルツハイマー病の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
精神病、疼痛、記憶及び学習における機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知症障害又はアルツハイマー病の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか一項に定義されている化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）：
【化１】
2013529609.tif 000003
［式中、
Ｘは、結合又は−ＣＨ２−基であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、水素、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はＳ−低級アルキルである］で示される化合物、或いはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体に関する。
【０００２】
更に、本発明は、式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物を含有する医薬組成物、ならびに神経障害及び精神神経障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
驚くべきことに、一般式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物は、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であること、そしてグリシントランスポーター２（ＧｌｙＴ−２）阻害剤に対する良好な選択性を有することが見いだされた。
【０００４】
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害及び精神病のような突発性の陽性症状、ならびに平坦化情動、注意障害及び社会的ひきこもりのような持続的な陰性症状、ならびに認識障害を特徴とする、進行性で破壊的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron,2000, 28:325-33）。数十年間、研究は「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入を導いてきた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A and Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98）。この薬理学的アプローチは、機能性の転帰の最良の予測因子である、陰性及び認識症状への取り組みが不充分である（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51）。
【０００５】
１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）及び関連物質（ケタミン）のような化合物による、グルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常発現性作用に基づく、統合失調症の補完モデルが提案された。興味深いことに健常ボランティアでは、ＰＣＰ誘発精神異常発現性作用が、認識機能障害と同様に陽性及び陰性症状を併せ持ち、よって患者の統合失調症に酷似している（Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679及び本明細書中の参考文献）。更に、ＮＭＤＡＲ１サブユニットの発現レベルが減少しているトランスジェニックマウスは、薬理学的に誘発した統合失調症のモデルにおいて観察されるのと同様な行動異常障害を示しており、このことは、ＮＭＤＡ受容体活性の低下によって統合失調症様挙動に至るモデルを支持している（Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236）。
【０００６】
グルタミン酸神経伝達、特にＮＭＤＡ受容体活性は、シナプス可塑性、学習及び記憶において決定的に重要な役割を果たし、例えば、ＮＭＤＡ受容体は、シナプス可塑性及び記憶形成の閾値を開閉するための段階的スイッチとして働くようである（Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39）。ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂサブユニットを過剰発現するトランスジェニックマウスは、シナプス可塑性の増強ならびに学習及び記憶における優れた能力を示す（Tang JP et al., 1999, Nature: 401- 63-69）。
【０００７】
よってグルタミン酸欠乏が統合失調症の病態生理に関係しているならば、特にＮＭＤＡ受容体活性化を介してのグルタミン酸伝達の増強は、抗精神病作用と認識増強効果の両方を生み出すことが予測されよう。
【０００８】
アミノ酸のグリシンは、ＣＮＳにおいて少なくとも２つの重要な機能を有することが知られている。これは、阻害性アミノ酸として、ストリキニーネ感受性グリシン受容体に結合して作用し、そしてまた、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体機能に対してグルタミン酸との必須コアゴニストとして作用して、興奮作用に影響を及ぼす。グルタミン酸は、シナプス終端から活性依存的に放出されるが、グリシンは、恐らくもっと一定レベルで存在しており、そしてグルタミン酸に対するその反応のために受容体を調節／制御しているようである。
【０００９】
神経伝達物質のシナプス濃度を制御するための最も有効な方法の１つは、シナプスでのその再取り込みに影響を及ぼすことである。神経伝達物質トランスポーターは、細胞外空間から神経伝達物質を除去することにより、その細胞外寿命を制御することができ、それによってシナプス伝達の大きさを調節することができる（Gainetdinov RR et al, 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373）。
【００１０】
神経伝達物質トランスポーターのナトリウム及び塩化物ファミリーの一部を形成する、グリシントランスポーターは、シナプス前神経終端及び周囲の微細なグリア突起へのグリシンの再取り込みにより、シナプス後グリシン作動性作用の終了及び低細胞外グリシン濃度の維持において重要な役割を果たす。
【００１１】
二つの異なるグリシントランスポーター遺伝子が、哺乳動物の脳からクローン化されており（ＧｌｙＴ−１及びＧｌｙＴ−２）、そしてこれらは、約５０％のアミノ酸配列相同性を持つ二つのトランスポーターを生み出す。ＧｌｙＴ−１は、選択的スプライシング及び選択的プロモーター使用法から生じる四つのアイソホームを呈する（１ａ、１ｂ、１ｃ及び１ｄ）。これらアイソホームのうちの二つのみが、げっ歯類の脳において見いだされた（ＧｌｙＴ−１ａ及びＧｌｙＴ−１ｂ）。ＧｌｙＴ−２もまた、ある程度の異型遺伝子性を呈する。二つのＧｌｙＴ−２アイソホーム（２ａ及び２ｂ）がげっ歯類の脳において同定されている。ＧｌｙＴ−１は、ＣＮＳ及び末梢組織に局在していることが知られているが、一方、ＧｌｙＴ−２は、ＣＮＳに特異的である。ＧｌｙＴ−１は、大部分グリアに分布しており、そしてストリキニーネ感受性グリシン受容体に相当する領域だけでなく、その外側の領域（ＮＭＤＡ受容体機能の調節に関係すると仮定されている）にも見いだされる（Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20）。即ち、ＮＭＤＡ受容体活性を増強するための１つの方策は、ＧｌｙＴ−１トランスポーターの阻害により、シナプスＮＭＤＡ受容体の局所的微小環境におけるグリシン濃度を上昇させることである（Bergereon R. Et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703）。
【００１２】
グリシントランスポーター阻害剤は、神経障害及び精神神経障害の処置に適している。関係する大多数の病態は、精神病、統合失調症（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572）、精神病性気分障害、例えば重篤な大うつ病性障害、双極性障害に関連する急性躁病又はうつ病のような精神障害に関連する気分障害、及び統合失調症に関連する気分障害（Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202）、自閉性障害（Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535）、認識障害、例えば、加齢関連認知症及びアルツハイマー型老年性認知症を含む認知症、ヒトを含む哺乳類の記憶障害、注意欠陥障害及び疼痛（Armer RE and Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572）である。
【００１３】
よって、ＧｌｙＴ−１阻害を介してＮＭＤＡ受容体の活性化を上昇させることが、精神病、統合失調症、認知症、及び注意欠陥障害やアルツハイマー病のような認識過程に障害のある他の疾患を処置する薬剤を導き得る。
【００１４】
本発明の目的は、式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物それ自身、Ｇｌｙｔ−１阻害を介するＮＭＤＡ受容体の活性化に関連する疾患の処置用の医薬の製造のための、式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用、その製造、本発明に従う化合物に基づく医薬及びその生産、ならびに、精神病、記憶及び学習における機能不全、統合失調症、認知症及び認識過程に障害のある他の疾患（例えば、注意欠陥障害又はアルツハイマー病）のような疾病の制御又は予防における、式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物の使用である。
【００１５】
本発明の更なる目的は、精神病、疼痛、記憶及び学習における機能不全、注意欠陥、統合失調症、認知症障害又はアルツハイマー病の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む方法である。
【００１６】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、統合失調症、認識障害及びアルツハイマー病である。
【００１７】
更に本発明は、全てのラセミ混合物、全てのその対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。
【００１８】
本明細書で使用する、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖状又は分岐鎖状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１９】
本明細書で使用する、「低級アルコキシ」という用語は、Ｏ原子と結合している、先に定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。
【００２０】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２１】
「ハロゲンで置換されている低級アルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基、例えば以下の基：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦＣＦ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３又はＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＣＨ２Ｆを意味する。好ましい「ハロゲンで置換されている低級アルキル」基は、ＣＦ３である。
【００２２】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２３】
本発明の一つの実施態様は、ＸがＣＨ２である、式（Ｉ−Ａ）の化合物、例えば、
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（１Ｓ，Ｒ；９ａＲ，Ｓ）−１−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００２４】
本発明の更なる実施態様は、Ｘが結合である、式（Ｉ−Ａ）の化合物、例えば、
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（８Ｓ，Ｒ；８ａＲ，Ｓ）−８−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−８−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００２５】
本発明の一つの実施態様は、ＸがＣＨ２である、式（Ｉ−Ｂ）の化合物、例えば、
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。
【００２６】
本発明の一つの実施態様は、Ｘが結合である、式（Ｉ−Ｂ）の化合物、例えば、
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（６−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ジアステレオ異性体１）又は
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（６−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ジアステレオ異性体２）である。
【００２７】
式（Ｉ）の本化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法により、例えば、以下に記載された方法により調製することができ、該方法は、
ａ）  式（ＩＩＩ）：
【化２】
2013529609.tif 000004
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化３】
2013529609.tif 000005
で示される化合物と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、反応させて、式（Ｉ−Ａ）：
【化４】
2013529609.tif 000006
で示される化合物とすること［式中、置換基は、先に定義されたとおりである］を含む。
【００２８】
式（Ｉ−Ｂ）の本化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法により、例えば、以下に記載された方法により調製することができ、該方法は、
ａ）  式（Ｖ）：
【化５】
2013529609.tif 000007
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化６】
2013529609.tif 000008
で示される化合物と、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、反応させて、式（Ｉ−Ｂ）：
【化７】
2013529609.tif 000009
で示される化合物とすること［式中、置換基は、先に定義されたとおりである］を含む。
【００２９】
式（Ｉ−Ａ）［式中、Ｘは、−ＣＨ２−基である］の化合物は、変法ａ）及び以下のスキーム１に従って調製し得る。出発物質は、市販されているか又は公知の方法に従って調製し得る。
【００３０】
【化８】
2013529609.tif 000010
【００３１】
一般式（Ｉ−Ａ）［式中、Ｘは、−ＣＨ２−基である］の化合物は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、式（ＩＩＩ）のアミノ−キナゾリジン誘導体と式（ＩＶ）の酸クロリドとを反応させることにより調製することができる。式（ＩＩＩ）のアミノ−キナゾリジン誘導体は、硫酸のような酸の存在下、キノリジジノール（quinolizidinol）（ＶＩ）とアセトニトリルとを反応させることにより、アセトアミド誘導体（ＶＩＩ）を与え、これをＨＣｌのような酸の存在下、（ＩＩＩ）に変換して、調製することができる。
【００３２】
式（Ｉ−Ａ）［式中、Ｘは、結合である］の化合物は、変法ｂ）及び下記スキーム２に従って調製し得る。出発物質は、市販されているか又は公知の方法に従って調製し得る。
【００３３】
【化９】
2013529609.tif 000011
【００３４】
一般式（Ｉ−Ａ）［式中、Ｘは、結合である］の化合物は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、式（ＩＩＩ）のアミノ−インドリジジン誘導体と式（ＩＶ）の酸クロリドとを反応させることにより調製することができる。１Ｈ−ピロリン（ＶＩＩＩ）とニトロ−ベンジル誘導体（ＩＸ）とを反応させることにより対応するマンニッヒ（Mannich）付加物を与え、これを塩化アクリロイルでインサイチューにてトラップして（Ｘ）を与えることができ、これがAmberlyst A21のような塩基の存在下、分子内マイケル（Michael）反応を受けてインドリジドン（indolizidone）（ＸＩ）を与えて、式（ＩＩＩ）のアミノ−インドリジジン誘導体を調製することができる。（ＸＩ）は、ラネーニッケルのような金属触媒の存在下、水素化により還元してアミノ−インドリジドン（indolizidone）誘導体（ＸＩＩ）とすることができる。（ＸＩＩ）と、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤との反応により、式（ＩＩＩ）のアミノ−インドリジジン誘導体を与える。
【００３５】
式（Ｉ−Ｂ）［式中、Ｘは、−ＣＨ２−基又は結合である］の化合物は、変法ｃ）及び下記スキーム３に従って調製し得る。出発物質は、市販されているか又は公知の方法に従って調製し得る。
【化１０】
2013529609.tif 000012
【００３６】
一般式（Ｉ−Ｂ）［式中、Ｘは、結合又は−ＣＨ２−基である］の化合物は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下、式（Ｖ）のアミノ−インドリジジン（Ｘ＝結合）又はキノリジジン（Ｘ＝−ＣＨ２−）誘導体と、式（ＩＶ）の酸クロリドとを反応させることにより、調製することができる。ブチルリチウムのような塩基の存在下、ＢＯＣ−保護ブロモ誘導体（ＸＩＩＩ）とニトロ−ベンジル誘導体（ＩＸ）とを反応させることにより付加物（ＸＩＶ）を与え、続いてＨＣｌのような酸の存在下、ＢＯＣ−保護基の脱離、ホルムアルデヒドとの分子内マンニッヒ反応、そして最後にラレーニッケルのような金属触媒の存在下、ニトロ基の水素化により、（Ｖ）を調製することができる。
【００３７】
キラル化合物（Ｉ）のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。
【００３８】
式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどのような適切な塩基の少なくとも化学量論的当量で処理することにより、対応する遊離塩基に変換し得る。
【００３９】
実験部分：
略語
ＨＡＴＵ              Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ            テトラメチルエチレンジアミン
【００４０】
中間体の調製
実施例Ａ．１
（１Ｒ，Ｓ；９Ｓ，Ｒ）−１−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−１−イルアミンの調製
【化１１】
2013529609.tif 000013
ａ）工程１：  Ｎ−（（１Ｒ，Ｓ；９Ｓ，Ｒ）−１−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）−アセトアミド
【化１２】
2013529609.tif 000014
アセトニトリル５．３mL中の１−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−１−オール（CAS: 22525-61-7）７１０mg（３．０６９mmol）の懸濁液に、硫酸（９８％）１．８mLを０℃で１５分間かけて滴下した。次に無色の溶液を室温で４８時間撹拌した。溶液を氷の上に注いだ。混合物を５N ＮａＯＨで塩基性化し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルから形成する勾配（０〜１００％）で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物６２５mg（７４．８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４１】
ｂ）工程２：  （１Ｒ，Ｓ；９Ｓ，Ｒ）−１−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−１−イルアミン
【化１３】
2013529609.tif 000015
５N ＨＣｌ ５．０mL中のＮ−（（１Ｒ，Ｓ；９Ｓ，Ｒ）−１−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）−アセトアミド２７０mg（０．９９１mmol）の溶液を、１０５℃の油浴中で６日間加熱した。溶液を氷浴中で冷却し、そして５N ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。水層をジクロロメタンで６回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル及びメタノールから形成する勾配（０〜５０％）で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物９０mg（４０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４２】
実施例Ａ．２
（８Ｒ，Ｓ；８ａＳ，Ｒ）−８−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−８−イルアミンの調製
【化１４】
2013529609.tif 000016
ａ）工程１：  （８Ｒ，Ｓ；８ａＳ，Ｒ）−８−ニトロ−８−フェニル−ヘキサヒドロ−インドリジン−５−オン
【化１５】
2013529609.tif 000017
ジオキサン３mL中のニトロメチル−ベンゼン２８０mg（２．０４２mmol）の室温の溶液に、ジオキサン０．５mL中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（CAS: 638-31-3）１４１mg（２．０４２mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で１０分間、次に６０℃で２．５時間撹拌し、次に５〜１０℃に冷却し、そして塩化アクリロイル１９８．２μL（２．４５mmol）を滴下した。次に混合物を室温に温め、そして１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルでクエンチした。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、明黄色の油状物５１１mgを与えた。粗化合物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜４０％）から溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、油状物３３２mgを与え、これをジオキサン ３mLに溶解し、そしてAmberlyst A-21 ８１６mgを加えた。反応混合物をに７０℃に一晩加熱し、室温に冷まし、Amberlystを濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜１００％）から溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３２９mg（収率：６２％）を無色の油状物として与えた。（Ｍ＋Ｈ＋：２６１．１）。
【００４３】
ｂ）工程２：  （８Ｒ，Ｓ；８ａＳ，Ｒ）−８−アミノ−８−フェニル−ヘキサヒドロ−インドリジン−５−オン
【化１６】
2013529609.tif 000018
ＴＨＦ １mL中の（８Ｒ，Ｓ；８ａＳ，Ｒ）−８−ニトロ−８−フェニル−ヘキサヒドロ−インドリジン−５−オン ６０mg（０．２３１mmol）の溶液に、ラネーニッケル（水中５５％）１００μLを加えた。混合物を、室温で水素雰囲気下、９０時間撹拌した。装置をアルゴンでパージした。触媒を濾過（アルゴン下）し、ＴＨＦで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物３８mg（収率：７２％）を無色の油状物として与えた。（Ｍ＋Ｈ＋：２３１．３）。
【００４４】
ｃ）工程３：  （８Ｒ，Ｓ；８ａＳ，Ｒ）−８−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−８−イルアミン
【化１７】
2013529609.tif 000019
ＴＨＦ ０．４mL中のＬｉＡｌＨ４ １４mg（０．３３mmol）のスラリーに、ＴＨＦ ０．４mL中の（８Ｒ，Ｓ；８ａＳ，Ｒ）−８−アミノ−８−フェニル−ヘキサヒドロ−インドリジン−５−オン ３８mg（０．１６５mmol）の溶液を室温で滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌し、そして次に３０分間還流し、氷浴中で冷却し、水１５μL、５N ＮａＯＨ １５μL、そして最後に水４５μLで注意深くクエンチした。酢酸エチルを加えた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物３０mg（収率：８４％）を無色の油状物として得た。（Ｍ＋Ｈ＋：２１７．４）。
【００４５】
実施例Ａ．３
６−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−６−イルアミンの調製
【化１８】
2013529609.tif 000020
ａ）工程１：  ２−（３−ニトロ−３−フェニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１９】
2013529609.tif 000021
モレキュラーシーブ上のテトラヒドロフラン４．３mL及びＨＭＰＡ ８５１．０μL中の２−（２−ブロモ−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS: 958026-65-8）２００mg（１．４６０mmol）の−７８℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６M）１．９２mL（３．０６４mmol）を滴下した。−７８℃で４５分後、モレキュラーシーブ上のテトラヒドロフラン０．６mL中のニトロメチル−ベンゼン４０６．２mg（１．４６０mmol）の溶液を滴下した。−７８℃で１時間後、反応混合物をゆっくりと（５時間の間に）−２℃に温まるにまかせた。次に混合物を再び−７８℃に冷却し、そしてこの温度にて酢酸０．４mLで、次に飽和塩化アンモニウム８mLでクエンチした。室温に戻し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。黄色の粗油状物（９９３mg）を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜１５％）から溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物２４２mg（収率：４９．６％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４６】
ｂ）工程２：  ２−（３−ニトロ−３−フェニル−プロピル）−ピロリジン
【化２０】
2013529609.tif 000022
メタノール３．５mL中の２−（３−ニトロ−３−フェニル−プロピル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２３０mg（０．６８８mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ溶液８６０μL（０．３．４４mmol）を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶解した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、そしてジクロロメタンで６回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、標記化合物９６mg（収率：５９．６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４７】
ｃ）工程３：  ６−ニトロ−６−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン
【化２１】
2013529609.tif 000023
ジオキサン１．５mL中の２−（３−ニトロ−３−フェニル−プロピル）−ピロリジン ９５mg（０．４０５mmol）の懸濁液に、ホルムアルデヒド（水中３７％）３２．５μL（０．４４６mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌して溶液を得て、そして次に６５℃の油浴中で４時間加熱した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで希釈した。硫酸ナトリウムを加えた。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物（９９３mg）を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜１０％）から溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物６６mg（収率：６６．１％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４８】
ｄ）工程４：  ６−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−６−イルアミン
【化２２】
2013529609.tif 000024
ＴＨＦ ２．０mL中の６−ニトロ−６−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン ６２mg（０．２５２mmol）の溶液に、ラネーニッケル（水中５０％）１５０μLを加えた。混合物を水素雰囲気下、２時間撹拌した。装置をでアルゴンでパージした。触媒を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物５７mg（収率：１００％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００４９】
実施例Ａ．４
３−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−３−イルアミンの調製
【化２３】
2013529609.tif 000025
標記化合物（無色の油状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１．４（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例Ａ３の調製に関して記載された反応と同じ順序に従って、出発物質として２−（２−ブロモ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS: 210564-52-6）を用いて調製した。
【００５０】
実施例Ｂ．１
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの調製
【化２４】
2013529609.tif 000026
トルエン（０．５mL）中の２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（CAS 1208984-79-5）５１mg（０．１９１mmol）と塩化チオニル１４０μL（１．９１mmol）との混合物を、８０℃の油浴中で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を与えた。
【００５１】
活性な実施例の説明：
実施例１
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（１Ｓ，Ｒ；９ａＲ，Ｓ）−１−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−１−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２５】
2013529609.tif 000027
ジクロロメタン（０．３３mL）中の（１Ｒ，Ｓ；９Ｓ，Ｒ）−１−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−１−イルアミン（実施例Ａ１）３３mg（０．１４３mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン７４μL（０．４２９mmol）の溶液に、ジクロロメタン（０．３mL）中の２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（実施例Ｂ１）５３mg（０．１８６mmol）の溶液を室温で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を２M 重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄した。水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜５０％）から溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４４mg（収率：６４．２％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５２】
実施例２
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（（８Ｓ，Ｒ；８ａＲ，Ｓ）−８−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−８−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２６】
2013529609.tif 000028
標記化合物（無色のガム状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１に関して記載された手順に従って、出発物質として（８Ｒ，Ｓ；８ａＳ，Ｒ）−８−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−８−イルアミン（実施例Ａ．２）を用いて調製した。
【００５３】
実施例３
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（６−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ジアステレオ異性体１）
【化２７】
2013529609.tif 000029
【００５４】
実施例４
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（６−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ジアステレオ異性体２）
【化２８】
2013529609.tif 000030
ジクロロメタン（０．９mL）中の６−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−６−イルアミン（実施例Ａ．３）５５mg（０．２５４mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン１３０μL（０．７６２mmol）の溶液に、ジクロロメタン（０．６mL）中の２−メトキシ−６−メチルスルファニル−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（実施例Ｂ．１）６３mg（０．２２mmol）の溶液を室温で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を２M 炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄した。水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチル（０〜５０％）から溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例３の（２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（６−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、ジアステレオ異性体１、第１生成化合物）２６mg（収率：２２％）を明黄色のガム状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び実施例４の（２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（６−フェニル−オクタヒドロ−インドリジン−６−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、ジアステレオ異性体２、第２生成化合物）４９mg（収率：４１．５％）、白色の固体として与えた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５５】
実施例５
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−Ｎ−（３−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化２９】
2013529609.tif 000031
標記化合物（白色の泡状物、ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７９．１（Ｍ＋Ｈ＋））を、実施例１に関して記載された手順に従って、出発物質として３−フェニル−オクタヒドロ−キノリジン−３−イルアミン（実施例Ａ．４）を用いて調製した。
【００５６】
式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびにそれらの薬学的に使用しうる付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物は、グリシントランスポーターＩ（ＧｌｙＴ−１）の良好な阻害剤であることが見いだされた。
【００５７】
該化合物は、本明細書の下記に記載された試験に従って検討された。
【００５８】
溶液及び材料
ＤＭＥＭ完全培地：  栄養混合物Ｆ−１２（Gibco Life-technologies）、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）５％、（Gibco life technologies）、ペニシリン／ストレプトマイシン１％（Gibco life technologies）、ハイグロマイシン０．６mg/ml（Gibco life technologies）、グルタミン１mM（Gibco life technologies)。
【００５９】
取り込み緩衝液（ＵＢ）：  １５０mM ＮａＣｌ、１０mM Hepes-Tris、ｐＨ７．４、１mM ＣａＣｌ２、２．５mM ＫＣｌ、２．５mM ＭｇＳＯ４、１０mM（＋）Ｄ−グルコース。
ｍＧｌｙＴ１ｂ ｃＤＮＡで安定にトランスフェクトした、Flp-in（登録商標）−ＣＨＯ（Invitrogen カタログ番号R758-07）細胞。
【００６０】
グリシン取り込み阻害アッセイ（ｍＧｌｙＴ−１ｂ）
１日目に、ｍＧｌｙＴ−１ｂ ｃＤＮＡでトランスフェクトした哺乳類細胞（Flp-in（登録商標）−ＣＨＯ）を、９６−ウェル培養プレート中のハイグロマイシンを含まない完全Ｆ−１２培地中に、４０，０００細胞／ウェルの密度で平板培養した。２日目に、培地を吸引し、そして細胞を取り込み緩衝液（ＵＢ）で２回洗浄した。次に細胞を、（ｉ）潜在的競合物質無し、（ii）１０mM 非放射性グリシン、（iii）ある濃度の潜在的阻害剤のいずれかと共に、２２℃で２０分間インキュベートした。ある範囲の濃度の潜在的阻害剤を使用して、５０％の効果を生じる阻害剤の濃度を計算するためのデータを作成した（例えばＩＣ５０、グリシンの取り込みを５０％阻害する競合物質の濃度）。次に６０nM［３Ｈ］−グリシン（１１〜１６Ci/mmol）及び２５μM 非放射性グリシンを含有する溶液を直ちに加えた。プレートを穏やかに振盪しながらインキュベートし、混合物を吸引し、そしてそして氷冷ＵＢで洗浄（３回）して、反応を停止させた。細胞をシンチレーション液に溶解し、３時間振盪し、そしてシンチレーションカウンターを用いて細胞内の放射活性を計数した。
【００６１】
実施例１〜５に記載した化合物は、＜１．０μM のＩＣ５０データを有する。式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物についてのＩＣ５０データを、表１に示す。
【表１】
2013529609.tif 000032
【００６２】
式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤型で直腸内に、例えば注射剤の剤型で非経口的に行うこともできる。
【００６３】
式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常、担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００６４】
医薬製剤は、更に、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００６５】
式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩ならびに治療上不活性な担体を含む医薬もまた、式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物ならびに／又は薬学的に許容しうる酸付加塩の一つ以上と、所望により、他の治療上有用な物質の一つ以上とを、治療上不活性な担体の一つ以上と共に、製剤投与形態にすることを含む製造方法と同様に、本発明の目的である。
【００６６】
本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、統合失調症、認識障害及びアルツハイマー病の治療又は予防である。
【００６７】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人における投与量は、一般式（Ｉ−Ａ）及び（Ｉ−Ｂ）の化合物の１日あたり約０．０１mg〜約１０００mg、又はその薬学的に許容しうる塩の対応する量の間で変更することができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００６８】
錠剤の処方（湿式造粒法）
品目 成分 mg／一錠当たり
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．  式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物  ５      ２５      １００      ５００
２．  乳糖無水ＤＴＧ                  １２５    １０５        ３０      １５０
３．  Sta-Rx 1500                         ６        ６          ６        ３０
４．  微晶質セルロース                  ３０      ３０        ３０      １５０
５．  ステアリン酸マグネシウム            １        １          １          １
合計                            １６７    １６７      １６７      ８３１
【００６９】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、そして精製水を用いて顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、そして３分間混合する；適切な成形機で圧縮する。
【００７０】
カプセル剤の処方
品目 成分 mg／カプセル剤当たり
５mg    ２５mg    １００mg  ５００mg
１．  式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物  ５      ２５      １００    ５００
２．  含水乳糖                        １５９    １２３      １４８    −−−
３．  トウモロコシデンプン              ２５      ３５        ４０      ７０
４．  タルク                            １０      １５        １０      ２５
５．  ステアリン酸マグネシウム            １        ２          ２        ５
合計                          ２００    ２００      ３００    ６００
【００７１】
製造手順
１．品目１、２及び３を、適切なミキサー中で３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【国際調査報告】
2013529609.tif 000040
2013529609.tif 000041
2013529609.tif 000042