(57)【要約】  構造式（Ｉ）の置換されたスピロ環状アミンはソマトスタチンサブタイプ受容体５（ＳＳＴＲ５）の選択的アンタゴニストであって、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群、鬱病および不安のような、ＳＳＴＲ５の拮抗作用に対して応答性である障害の治療、制御および予防において有用である。【化１】2013529210.tif 000307
2013529210.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2013529210.tif 000292
［式中、Ｒａの各出現は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；
Ｒ２はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから独立して選択される１から３の置換基で置換されており；
αは：
ハロゲン、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
−ＯＨ、
−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、
−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
−Ｏ−アリール、
−Ｏ−複素環、
−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、
−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、
−ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、
−ＮＲｂＲｃ、
−ＣＮ、
−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、
アリール、
複素環、
ハロゲン−置換複素環、
Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、
ハロゲン−置換アリール、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、
−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、
−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、
−ＮＯ２、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、
−ＣＯＯＨ、
−ＣＯ２Ｒｄ、および
−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ
よりなる群から選択され；
ここに、ＲｂおよびＲｃは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。］
の化合物、およびその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒａの各出現において、Ｒａが水素である請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩
【請求項３】
Ｒ１がフェニルである請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がピリジンである請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が−ＣＯＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで置換されている請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がフェニル、ピリジンまたはピラゾールである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２がフェニルである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２がピリジンである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２がピラゾールである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２がαから独立して選択される２つの置換基で置換された請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２がαから独立して選択される３つの置換基で置換された請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２がハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリールおよび−ＣＯＯＨよりなる群から選択される１から３の置換基で置換された請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２がハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環またはハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される１から３の置換基で置換された請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される１から３の置換基で置換された請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
【表１】
2013529210.tif 000293
2013529210.tif 000294
2013529210.tif 000295
2013529210.tif 000296
2013529210.tif 000297
2013529210.tif 000298
2013529210.tif 000299
2013529210.tif 000300
2013529210.tif 000301
2013529210.tif 000302
2013529210.tif 000303
2013529210.tif 000304
よりなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
【表２】
2013529210.tif 000305
2013529210.tif 000306
よりなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、代謝症候群、鬱病および不安よりなる群から選択される障害、疾患または病気を治療する方法。
【請求項１８】
それを必要とする対象において２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、代謝症候群、鬱病および不安を治療するための医薬の製造用の、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチンサブタイプ受容体５（ＳＳＴＲ５）の選択的アンタゴニストであって、２型真正糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群、鬱病および不安のようなＳＳＴＲ５の拮抗作用に応答する障害の治療、制御または予防に有用な選択的アンタゴニストである置換スピロイソオキサゾリン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、多数の原因因子に由来し、かつ経口グルコース耐性試験の間における絶食状態において、またはグルコースの投与の後における血漿中グルコースの上昇したレベル（高血糖症）によって特徴付けられる病気である。２つの一般的に認められた糖尿病の形態がある。１型糖尿病、またはインスリン依存性真正糖尿病（ＩＤＤＭ）において、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんどまたは全く生産しない。２型糖尿病または非インスリン依存性真正糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、インスリンは膵臓中の島細胞によって依然として生産される。２型糖尿病を有する患者はインスリンの効果に対して抵抗性を有する。これらの患者は、しばしば、正常なレベルのインスリンを有し、高インスリン血症（上昇した血漿中インスリンレベル）を有し得る。というのは、それらは増大した量のインスリンを分泌することによってインスリンの低下した有効性を補償するからである（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２４  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ２９−３１，２０００）。膵臓島内のベータ細胞は、最初に、インスリン出力を増加させることによってインスリン抵抗性を補償する。インスリン抵抗性は、限定された数のインスリン受容体によってではなく、未だ完全には理解されていないポスト−インスリン受容体結合の欠陥によって主として引き起こされる。インスリンに対する応答性のこの欠如の結果、筋肉中でのグルコースの摂取、酸化および貯蔵の不十分なインスリン媒介活性化、および脂肪組織における脂肪分解、および肝臓におけるグルコースの生産および分泌の不適切なインスリン媒介抑制をもたらす。結局、患者は、インスリン抵抗に対して適切に補償することができないため糖尿病となるであろう。ヒトにおいては、ベータ細胞質量の不十分な増加（または現実の減少）による２型糖尿病の発病は、明らかに、非糖尿病性インスリン抵抗性個体に対する増大したベータ細胞アポトーシスによるものである（Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５２：１０２−１１０，２００３）。
【０００３】
糖尿病に伴って起こる執拗なまたは制御されない高血糖症は、増大したおよび未成熟罹病率および死亡率に関連付けられる。しばしば、異常なグルコースホメオスタシスは、共に、肥満、高血圧、および脂質の改変、リポ蛋白質およびアポリポ蛋白質の代謝、ならびに他の代謝および血液力学病と直接的におよび間接的に関連する。２型糖尿病の患者は、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心臓病、発作、末梢血管病、高血圧、腎臓障害、神経障害、および網膜障害を含めた、マクロ血管およびミクロ血管合併症の有意に増大した危険性を有する。従って、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満および高血圧の有効な治療的制御は、糖尿病の臨床的管理および治療において非常に重要である。
【０００４】
インスリン抵抗性を有する患者は、しばしば、ともに症候群Ｘまたは代謝症候群といわれるいくつかの症候群を呈する。１つの広く用いられる定義によると、代謝症候群を有する患者は、以下の５つの症候群の群：（１）腹部肥満、（２）高トリグリセリド血漿、（３）低レベルの高密度リポ蛋白質コレステロール（ＨＤＬ）、（４）高い血圧、および（５）患者がやはり糖尿病である場合、２型糖尿病に特徴的な範囲にあり得る上昇した絶食グルコースから選択される３以上の症候群を有するものとして特徴付けられる。これらの症候群の各々は、臨床的には、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｏｉｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩまたはＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０において臨床的に定義されている。代謝症候群を持つ患者は、彼らが明白な糖尿病を有するかまたは発症しているかを問わず、アテローム性動脈硬化症、および冠動脈心臓病のような、２型糖尿病で起こるマクロ血管またはミクロ血管合併症を発生する増大した危険性を有する。
【０００５】
その各々がそれ自体の限界および潜在的リスクを有する２型糖尿病に対していくつかの利用可能な治療がある。物理的な運動、およびカロリーのダイエット摂取の低下は、しばしば、糖尿病の状態を劇的に改良し、２型糖尿病、およびインスリン抵抗性に関連するプレ糖尿病状態の通常の推奨される第１線の治療である。この治療でのコンプライアンスは、すっかり定着した座りがちのライフスタイル、および特に、多量の脂肪および炭水化物を含有する食品の過剰な食品消費のため一般には非常に貧弱である。薬理学的治療は病理生理学の大きく３つの領域に焦点を当てている：（１）肝臓グルコース生産（フェンフォルミンおよびメトフォルミンのようなビグアニド）、（２）インスリン抵抗性（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンのようなＰＰＡＲアゴニスト）、（３）インスリン分泌促進物質（トルブタミド、グリピジドおよびグリメピリドのようなスルホニル尿素）；（４）インクレチンホルモンミメティック（エキセナチドおよびルラグリチドのようなＧＬＰ−１誘導体およびアナログ）；および（５）インクレチンホルモン分解の阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、セキサグリプチンおよびアログリプチンのようなＤＤＰ−４阻害剤）。
【０００６】
最近の研究は、グルコース依存性インスリン分泌によって制御される膵臓島ベースのインスリン分泌に焦点を当ててきた。このアプローチは、ベータ細胞の機能の安定化および回復に対しての可能性を有する。この点に対して、研究は、ソマトスタチン受容体の１以上の拮抗する影響に対して行われてきた。ソマトスタチン（ＳＳＴ）は、身体全体に広く分布しており、成長ホルモン、膵臓インスリン、グルカゴンおよびガストリンの放出のような、機能がほとんど阻害性である多数の生物学的機能を呈する環状テトラデカペプチドホルモンである。
【０００７】
ＳＳＴホルモン活性は、５つの異なるＳＳＴ受容体サブタイプ（ＳＳＴＲ１から５）に異なって結合するＳＳＴ−１４およびＳＳＴ−２８イソ形態を通じて媒介される。ヒトにおいては、ＳＳＴＲ１およびＳＳＴＲ２は、下垂体、小腸、心臓および脾臓で見出され、ＳＳＴＲ２は膵臓、下垂体および胃で圧倒的である。ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ４は下垂体、心臓、肝臓、脾臓、胃、小腸および腎臓で見出される。ＳＳＴＲ５は下垂体、ならびに膵臓において高い濃度で見出される。Ｓ−２８およびＳ−１４は、同様な親和性をもってＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ４に結合する。受容体ＳＳＴＲ５はＳ−２８に対するその優先的な親和性によって特徴付けることができる（Ｃｈｉｓｈｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．２８３：Ｅ３１１−Ｅ３１７（２００２））。
【０００８】
ＳＳＴＲ５は、インスリンおよびアミリンを生産することを担うヒト島β細胞によって発現される。従ってＳＳＴＲ５への結合はインスリン分泌に影響し得る。例えば、３月齢マウスから単離されインビトロかん流された膵臓調製物をインビトロで用いることによって、ＳＳＴＲ５全ノックアウトマウスの膵臓は低い基礎インスリン生産であるが、グルコース刺激に対する正常に近い応答を有することが実証された。ＳＳＴＲ５と共に、ＳＳＴＲ１もまた島β細胞において発現されるので、アップレギュレートされたＳＳＴＲ１は若いノックアウトマウスにおいてＳＳＴＲ５の喪失を補償することが理論立てられた。しかしながら、マウスが加齢するにつれ、ＳＳＴＲ１の発現はノックアウトマウスおよび年齢制御野生型マウスの双方で減少した。インビトロでのより低いＳＳＴＲ１発現にて、ＳＳＴＲ５ノックアウトマウスは、阻害性ＳＳＴ応答の引き続いての喪失を伴うノックアウトマウス島β細胞に対するＳＳＴＲのほぼ完全な欠如のため増大した基礎およびグルコース刺激インスリン分泌を有した（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２９，６４−７２（２００５））。
【０００９】
回腸におけるＳ−２８を生産するＤ細胞およびＧＬＰ−１を含有するＬ−細胞の近接は、ＳＳＴＲ５を介して作用するＳ−２８が、加えて、ＧＬＰ−１分泌の直接的調節に関与し得ることを示唆する。ＳＳＴＲ５を介して作用するＳ−２８がＧＬＰ−１分泌の直接的調節に関与しているかを決定するために、胎児ラット腸細胞培養を、ＳＳＴＲ２から５に対して比較的高い特異性を持つソマトスタチンアナログで処理した。ＧＬＰ−１分泌は、ＳＳＴＲ５選択的アナログによって、Ｓ−１４よりもより強力に、かつＳ−２８とほとんど同程度に効果的に阻害された（Ｃｈｉｓｈｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．２８３：Ｅ３１１−Ｅ３１７，２００２）。ＳＳＴＲ５の選択的アンタゴニストは、内因性ソマトスタチンペプチドによってＧＬＰ−１分泌の抑制をブロックし、それにより、循環ＧＬＰ−１のレベルを上昇させると予測される。上昇した内因性ＧＬＰ−１レベルは、２型糖尿病の治療において有益な効果に関連する（Ａｒｕｌｍｏｚｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２８，９６−１０８（２００６））。
【００１０】
米国特許出願公開第２００８／０２９３７５６号は、糖尿病を治療するのに有用なＳＳＴ受容体サブタイプ５アンタゴニストとしての４，４  ジ置換ピペリジン誘導体を開示する。
【００１１】
小分子ＳＳＴＲアンタゴニストもまた米国特許出願公開第２００８０２４９１０１号；国際公開第２００８０３１７３５号；同第２００８０１９９６７号；同第２００６０９４６８２号；同第２００６１２８８０３号；同第２００７０２５８９７号；同第２００７０１１０３４０号および同第２００８０００６９２号に開示されている。
【００１２】
当該分野で知られた他の小分子ペプチドＳＳＴＲアンタゴニストはＷｉｌｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１８，４４５−４４７（１９９６）；Ｈｏｃａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，１１４６−１１５４（１９９８）；Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１，２７３１−２７３４（２００１），Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０，６２９１−６２９５（２００７）およびＧｕｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０，６２９５−６２９８（２００７）に開示されている。
【００１３】
本明細書中において、ＳＳＴＲ５の変調に関連する病気の治療および／または予防用の治療的に活性な剤として有用な、選択的な直接的に作用するＳＳＴＲ５アンタゴニストが記載される。ＳＳＴＲ５アンタゴニストで治療し、または予防することができる病気は、糖尿病、損なわれたグルコース耐性および上昇した絶食グルコースを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／０２９３７５６号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８／０２４９１０１号明細書
【特許文献３】国際公開第２００８／０３１７３５号
【特許文献４】国際公開第２００８／０１９９６７号
【特許文献５】国際公開第２００６／０９４６８２号
【特許文献６】国際公開第２００６／１２８８０３号
【特許文献７】国際公開第２００７／０２５８９７号
【特許文献８】国際公開第２００７／０１１０３４０号
【特許文献９】国際公開第２００８／０００６９２号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２４  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ２９−３１，２０００
【非特許文献２】Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５２：１０２−１１０，２００３
【非特許文献３】Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｏｉｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩまたはＡＴＰ  ＩＩＩ），Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．０１−３６７０
【非特許文献４】Ｃｈｉｓｈｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．２８３：Ｅ３１１−Ｅ３１７（２００２）
【非特許文献５】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２９，６４−７２（２００５）
【非特許文献６】Ａｒｕｌｍｏｚｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２８，９６−１０８（２００６）
【非特許文献７】Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１８，４４５−４４７（１９９６）
【非特許文献８】Ｈｏｃａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，１１４６−１１５４（１９９８）
【非特許文献９】Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１，２７３１−２７３４（２００１）
【非特許文献１０】Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０，６２９１−６２９５（２００７）
【非特許文献１１】Ｇｕｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０，６２９５−６２９８（２００７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、構造式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2013529210.tif 000003
［式中、Ｒａの各出現は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルよりなる群から選択され；Ｒ１はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；Ｒ２はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから独立して選択される１から３の置換基で置換されており；およびαはハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄよりなる群から選択され、ここにＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。］
の化合物、およびその医薬上許容される塩に関する。
【００１８】
これらの置換されたスピロイソオキサゾリンはＳＳＴＲ５のアンタゴニストとして効果的であって、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂肪障害、肥満、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群、鬱病および不安のような、ＳＳＴＲ５の拮抗作用に対して応答性である障害の治療、制御または予防で有用である。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００２０】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、それを必要とする対象において、ＳＳＴＲ５の拮抗作用に対して応答性である障害、病気または疾患を治療、制御または予防する方法にも関する。
【００２１】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することによって、２型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、および代謝症候群を治療、制御または予防する方法にも関する。
【００２２】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することによって、鬱病および不安を治療、制御または予防する方法にも関する。
【００２３】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することによって、ＧＬＰ−１分泌を増強する方法にも関する。
【００２４】
本発明は、肥満を治療するのに有用なことが知られている治療有効量のもう１つの剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、肥満を治療、制御または予防する方法にも関する。
【００２５】
本発明は、２型糖尿病を治療するのに有用なことが知られている治療有効量のもう１つの剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、２型糖尿病を治療、制御または予防する方法にも関する。
【００２６】
本発明は、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有用なことが知られている治療有効量のもう１つの剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、アテローム性動脈硬化症を治療、制御または予防する方法にも関する。
【００２７】
本発明は、脂質障害を治療するのに有用なことが知られているもう１つの剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、脂質障害を治療、制御または予防する方法にも関する。
【００２８】
本発明は、代謝症候群を治療するのに有用なことが知られているもう１つの剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、代謝症候群を治療する方法にも関する。
【００２９】
本発明は、鬱病または不安を治療するのに有用なことが知られているもう１つの剤の治療有効量と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって、鬱病および不安を治療、制御または予防する方法にも関する。
【００３０】
本発明は、ＳＳＴＲ５の拮抗作用に対して応答性である障害、病気、または疾患の治療、制御または予防用の医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
【００３１】
本発明は、２型糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、および代謝障害の治療、制御または予防用の医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
【００３２】
本発明は、鬱病および不安の治療、制御または予防用の医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
【００３３】
本発明は、それを必要とする対象におけるＧＬＰ−１分泌の抑制用の医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
【００３４】
本発明は、糖尿病の治療用の治療有効量のもう１つの剤も含む医薬の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明は、ＳＳＴＲ５のアンタゴニストとして有用な置換されたスピロイソオキサゾリンに関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００３６】
【化２】
2013529210.tif 000004
［式中、Ｒａの各出現は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルよりなる群から選択され；Ｒ１はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；Ｒ２はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから独立して選択される１から３の置換基で置換されており；およびαはハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄよりなる群から選択され、ここにＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。］
およびその医薬上許容される塩によって記載される。
【００３７】
ある実施形態において、Ｒａの各出現において、Ｒａは式Ｉａ：
【００３８】
【化３】
2013529210.tif 000005
［式中、Ｒ１はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから選択される少なくとも１つの置換基で置換されており；Ｒ２はフェニルおよび複素環よりなる群から選択され、ここに、該フェニルおよび複素環はαから独立して選択される１から３の置換基で置換されており；およびαはハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄよりなる群から選択され、ここにＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。］
に示されるように、水素である。
【００３９】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ１は複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は複素環基であり、ここに、該複素環基は少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄を有する５または６員の環である。その例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、トリアジン、チオフェン、インドール、ジヒドロベンゾチエンを含む。
【００４０】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ１は複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は複素環基であり、ここに、該複素環基は少なくとも１つの窒素を有する５または６員の環であり、その例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾールおよびピロールを含む。例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ１はピリジンである。
【００４１】
Ｒ１がピリジンである場合、窒素は以下の位置：
【００４２】
【化４】
2013529210.tif 000006
のうちのいずれか１つであり得る。
【００４３】
本明細書中に記載された化合物のなお他の実施形態において、Ｒ１はフェニルまたはピリジンであり得る。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Ｒ１はフェニルである。
【００４４】
本明細書中に記載された化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はフェニルまたは複素環である。Ｒ１はαから選択される少なくとも１つの置換基で置換でき、ここに、αはハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄを含み、ここに、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。
【００４５】
ある実施形態において、Ｒ１はαから選択される１つの置換基で置換される。他の実施形態において、Ｒ１はαから選択される２つの置換基で置換される。なお他の実施形態において、Ｒ１はαから選択される３つの置換基で置換される。
【００４６】
本明細書中において、Ｒ１が少なくとも１つの−ＣＯＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルで置換された化合物が記載される。また、本明細書中において、Ｒ１が少なくとも１つのハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルで置換された化合物が記載される。本明細書中に記載された化合物の実施形態の他の例は、Ｒ１が少なくとも１つの−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環および−Ｏ−ハロゲン−置換アリールで置換された実施形態を含む。
【００４７】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ２は複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は複素環基であり、ここに、該複素環基は少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄を有する５または６員の環である。その例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアジアゾール、チアゾール、イミダゾール、フラン、トリアジン、チオフェン、インドール、ジヒドロベンゾチエンを含む。
【００４８】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ２は複素環であり、ここに、該複素環基は少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄を有する二環である。その例は、限定されるものではないが：
【００４９】
【化５】
2013529210.tif 000007
を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は複素環基であり、ここに、該複素環基は二環または少なくとも１つの窒素を有する５または６員の環であり、その例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、
【００５１】
【化６】
2013529210.tif 000008
を含む。例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ２はピリジン、
【００５２】
【化７】
2013529210.tif 000009
よりなる群から選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は複素環基であり、ここに、該複素環基は、少なくとも１つの窒素を有する５または６員の環であり、その例は、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラゾールおよびピロールを含む。例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ２はインドール、インダゾールまたはピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ２はピリジン、イミダゾール（ｉｍｉｄｉａｚｏｌｅ）またはピラゾールである。ある実施形態において、Ｒ２はピリジンである。他の実施形態において、Ｒ２はイミダゾール（ｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）である。なお、他の実施形態において、Ｒ２はピラゾールである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は複素環基であり、ここに、複素環基は少なくとも１つの酸素を有する二環または５または６員の単環であり、その例は、限定されるものではないが、フラン、テトラヒドロピランおよびベンゾテトラヒドロピランを含む。例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ２はベンゾテトラヒドロフランである。
【００５５】
本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。本明細書中に記載された化合物のさらに他の実施形態において、Ｒ２はフェニルまたはピラゾールである。本明細書中に記載された化合物のさらに他の実施形態において、Ｒ２はフェニルまたはピリジンであり得る。本明細書中に記載された化合物のなお他の実施形態において、Ｒ２はフェニル、ピラゾールまたはピリジンであり得る。
【００５６】
本明細書中に記載された化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２はフェニルまたは複素環であり、Ｒ２はαから選択される１から３の置換基で置換でき、ここに、αはハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄを含み、ここに、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。
【００５７】
ある実施形態において、Ｒ２はαから選択される１つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２はαから選択される５つの置換基で置換されている。他の実施形態において、Ｒ２はαから選択される３つの置換基で置換されている。さらに他の実施形態において、Ｒ２はαから選択される３つの置換基で置換されている。なお他の実施形態において、Ｒ２はαから選択される２つの置換基で置換されている。ある実施形態において、Ｒ２はαから選択される１つの置換基で置換されている。
【００５８】
本明細書中に記載されるある実施形態において、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリールおよび−ＣＯＯＨよりなる群から選択される１から３の置換基で置換されている。ある実施形態において、Ｒ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されており、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルはＲ２からの炭素を含んでいてもよい。他の実施形態において、Ｒ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されており、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルはＲ２からの炭素を含んでいなくてもよい。
【００５９】
本明細書中に記載されたある実施形態において、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリールおよび−ＣＯＯＨよりなる群から選択される１から３の置換基で置換されている。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環またはハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される１から３の置換基で置換されている。なお他の実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される１から３の置換基で置換されている。なお他の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０アルキルよりなる群から選択される１から３の置換基で置換されている。
【００６０】
また、本明細書中において、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から選択される１から３の置換基で置換されている化合物が記載される。本明細書中で記載された化合物の実施形態の他の例は、Ｒ２が−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環および−Ｏ−ハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される１から３の置換基で置換されている実施形態を含む。
【００６１】
本明細書中に記載されたある実施形態において、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリールおよび−ＣＯＯＨよりなる群から選択される２から３の置換基で置換されている。
【００６２】
本明細書中に記載されたある実施形態において、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリールおよび−ＣＯＯＨよりなる群から選択される２から３の置換基で置換されている。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環またはハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される２から３の置換基で置換されている。なお他の実施形態において、Ｒ２は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルおよびハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される２から３の置換基で置換されている。
【００６３】
また、本明細書中には、Ｒ２がハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルよりなる群から選択される２から３の置換基で置換された化合物が記載されている。本明細書中に記載された化合物の実施形態の他の例は、Ｒ２が−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環および−Ｏ−ハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される２から３の置換基で置換されている実施形態を含む。
【００６４】
また、本明細書中には、構造式Ｉｂ：
【００６５】
【化８】
2013529210.tif 000010
［式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−Ｎ−、−ＣＨ−および−Ｃ−から選択され、ここに、−Ｃ−はＲ５またはＲ６で置換でき；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄよりなる群から選択され、ここにＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され；およびＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され；ならびにここに、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は全てが同時に水素ではない。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩が記載される。
【００６６】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｘは−Ｎ−である。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Ｙは−Ｎ−である。さらに他の実施形態において、Ｚは−Ｎ−である。本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｘは−ＣＨ−である。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Ｙは−ＣＨ−である。さらに他の実施形態において、Ｚは−ＣＨである。さらに他の実施形態において、Ｚは−Ｃ−であり、ここに、−Ｃ−はＲ５またはＲ６で置換できる。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Ｙは−Ｃ−であり、ここに、−Ｃ−はＲ５またはＲ６で置換できる。
【００６７】
例えば、本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｘは−Ｎ−であって、ＹおよびＺは−ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺは−ＣＨ−である。さらに他の実施形態において、ＸおよびＺは−ＣＨ−であって、Ｙは−Ｎ−である。なお他の実施形態において、ＸおよびＹは−ＣＨ−であって、Ｚは−Ｎ−である。さらに他の実施形態において、ＸおよびＺは−Ｎ−であって、Ｙは−ＣＨ−である。なお他の実施形態において、ＸおよびＹは−Ｎ−であって、Ｚは−ＣＨ−である。
【００６８】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｘは−Ｎ−であって、ＹおよびＺは−ＣＨ−または−Ｃ−であり、ここに、−Ｃ−はＲ５またはＲ６で置換できる。他の実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺは−ＣＨ−または−Ｃ−であり、ここに、−Ｃ−はＲ５またはＲ６で置換できる。さらに他の実施形態において、ＸおよびＺは−ＣＨ−または−Ｃ−であり、ここに、−Ｃ−はＲ５またはＲ６で置換でき、およびＹは−Ｎ−である。なお他の実施形態において、ＸおよびＹは−ＣＨ−または−Ｃ−であり、ここに、−Ｃ−はＲ５またはＲ６で置換でき、およびＺは−Ｎ−である。さらに他の実施形態において、ＸおよびＺは−Ｎ−であって、Ｙは−ＣＨ−または−Ｃ−であり、ここに、−Ｃ−はＲ５またはＲ６で置換できる。なお他の実施形態において、ＸおよびＹは−Ｎ−であって、Ｚは−ＣＨ−または−Ｃ−であり、ここに、−Ｃ−はＲ５またはＲ６で置換できる。
【００６９】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄよりなる群から選択することができ、ここに、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環から選択される。
【００７０】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄよりなる群から選択することができ、ここに、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。
【００７１】
本明細書中において、Ｒ３が−ＣＯＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである化合物が記載される。また、本明細書中において、Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から選択される化合物が記載される。本明細書中に記載された化合物の実施形態の他の例は、Ｒ３が−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環または−Ｏ−ハロゲン−置換アリールである実施形態を含む。ある実施形態において、Ｒ３は−ＣＯＯＨである。
【００７２】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄよりなる群から選択することができ、ここに、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。
【００７３】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄよりなる群から選択することができ、ここに、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。
【００７４】
本明細書中において、Ｒ４が水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換複素環およびハロゲン−置換アリールである化合物が記載される。また、本明細書中において、Ｒ４がハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換複素環およびハロゲン−置換アリールである化合物が記載される。ある実施形態において、Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から選択される。本明細書中に記載された化合物の実施形態の他の例は、Ｒ４が−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環または−Ｏ−ハロゲン−置換アリールである実施形態を含む。なお他の実施形態において、Ｒ４はハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリールよりなる群から選択することができる。ハロゲンの例は塩素、臭素およびフッ素を含む。Ｃ１−Ｃ１０アルキルの例はメチルおよびｔ−ブチルを含む。−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルの例はメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシを含む。−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルの例はトリフルオロメトキシを含む。複素環の例はチアゾ−ルを含む。ハロゲン−置換複素環の例はフルオロピリジンを含む。ハロゲン−置換アリールの例はフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニルおよびクロロフルオロフェニルを含む。さらに他の実施形態において、Ｒ４はハロゲンおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルよりなる群から選択される。なお他の実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
【００７５】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄよりなる群から選択することができ、ここに、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。
【００７６】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ５はハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄよりなる群から選択することができ、ここに、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択される。
【００７７】
本明細書中において、Ｒ５が水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換複素環およびハロゲン−置換アリールである化合物が記載される。また、本明細書中において、Ｒ５がハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換複素環およびハロゲン−置換アリールである化合物が記載される。ある実施形態において、Ｒ５はハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から選択される。本明細書中に記載される化合物の実施形態の他の例は、Ｒ５が−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環または−Ｏ−ハロゲン−置換アリールである実施形態を含む。なお他の実施形態において、Ｒ５はハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリールよりなる群から選択することができる。ハロゲンの例は塩素、臭素およびフッ素を含む。Ｃ１−Ｃ１０アルキルの例はメチルおよびｔ−ブチルを含む。−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルの例はメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシを含む。−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルの例はトリフルオロメトキシを含む。複素環の例はチアゾールを含む。ハロゲン−置換複素環の例はフルオロピリジンを含む。ハロゲン−置換アリールの例はフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニルおよびクロロフルオロフェニルを含む。さらに他の実施形態において、Ｒ５はハロゲンおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルよりなる群から選択される。なお他の実施形態において、Ｒ５は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
【００７８】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄよりなる群から選択することができ、ここに、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。
【００７９】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ６はハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄよりなる群から選択することができ、ここに、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。
【００８０】
本明細書中において、Ｒ６が水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換複素環およびハロゲン−置換アリールである化合物が記載される。また、本明細書中においてＲ６がハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換複素環、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−置換複素環、およびハロゲン−置換アリールである化合物が記載される。ある実施形態において、Ｒ６はハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から選択される。本明細書中に記載される化合物の実施形態の他の例は、Ｒ６が−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環または−Ｏ−ハロゲン−置換アリールである実施形態を含む。なお他の実施形態において、Ｒ６はハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリールよりなる群から選択することができる。ハロゲンの例は塩素、臭素およびフッ素を含む。Ｃ１−Ｃ１０アルキルの例はメチルおよびｔ−ブチルを含む。−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルの例はメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシを含む。−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルの例はトリフルオロメトキシを含む。複素環の例はチアゾールを含む。ハロゲン−置換複素環の例はフルオロピリジンを含む。ハロゲン−置換アリールの例はフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニルおよびクロロフルオロフェニルを含む。さらに他の実施形態において、Ｒ６はハロゲンおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルよりなる群から選択される。なお他の実施形態において、Ｒ６は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。
【００８１】
ある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される。
【００８２】
本明細書中に記載される化合物のある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は以下の立体配置：
【００８３】
【化９】
2013529210.tif 000011
のうちのいずれか１つであり得る。
【００８４】
ある実施形態において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素ではない。他の実施形態において、Ｒ４は水素であって、Ｒ５およびＲ６は水素でない。さらに他の実施形態において、Ｒ５は水素であって、Ｒ４およびＲ６は水素でない。他の実施形態において、Ｒ６は水素であって、Ｒ５およびＲ４は水素でない。本明細書中に記載された全ての実施形態において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同時に水素ではない。
【００８５】
また、本明細書中において、構造式Ｉｃ：
【００８６】
【化１０】
2013529210.tif 000012
［式中、Ｘは−Ｎ−および−ＣＨ−から選択され；Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、独立して、αから選択され；ここに、αはハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄを含み、ここに、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。
【００８７】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｘは−Ｎ−である。本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Ｘは−ＣＨ−である。
【００８８】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄよりなる群から選択することができ、ここに、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。
【００８９】
本明細書中において、Ｒ３が−ＣＯＯＨまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである化合物が記載される。また、本明細書中において、Ｒ３がハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよびハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルよりなる群から選択される化合物が記載される。本明細書中に記載される化合物の実施形態の他の例は、Ｒ３が−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環または−Ｏ−ハロゲン−置換アリールである実施形態を含む。他の実施形態において、Ｒ３は−ＣＯＯＨである。
【００９０】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ７はハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄよりなる群から選択することができ、ここに、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。例えば、ある実施形態において、Ｒ７は−Ｃ１−Ｃ１０アルキルである。−Ｃ１−Ｃ１０アルキルの例はｔ−ブチルを含む。
【００９１】
本明細書中に記載された化合物のある実施形態において、Ｒ８はハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換複素環、−Ｏ−ハロゲン−置換アリール、−ＮＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、アリール、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ｎＲｂＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄよりなる群から選択することができ、ここに、ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、および複素環よりなる群から選択され；ならびにＲｄはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールおよび複素環よりなる群から選択される。例えば、ある実施形態において、Ｒ８はハロゲン−置換アリールである。
【００９２】
本明細書中に記載された化合物の他の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、複素環、ハロゲン−置換複素環、ハロゲン−置換アリールよりなる群から選択される。ハロゲンの例は塩素、臭素およびフッ素を含む。Ｃ１−Ｃ１０アルキルの例はメチルおよびｔ−ブチルを含む。−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキルの例はメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシを含む。−Ｏ−ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルの例はトリフルオロメトキシを含む。複素環の例はチアゾールを含む。ハロゲン−置換複素環の例はフルオロピリジンを含む。ハロゲン−置換アリールの例はフルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニルおよびクロロフルオロフェニルを含む。
【００９３】
本明細書中に記載された化合物の例は表１および２に示されるものを含む。
【００９４】
【表１】
2013529210.tif 000013
2013529210.tif 000014
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2013529210.tif 000024
例えば、本明細書中に記載される化合物は以下を含む。
【００９５】
【表２】
2013529210.tif 000025
定義
「ハロゲン」の例はフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を含む。
【００９６】
「Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル」は縮合した１以上のカルボン酸環を形成する、３から１０の炭素原子を有するシクロアルキルを含む。「シクロアルキル」は、結合点が非芳香族部分にある、アリール基に縮合した単環も含む。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等を含む。
【００９７】
「−ＯＣ１−Ｃ１０アルキル」は、アルコキシ基としても知られた、酸素に連結した１から１０の炭素を有するアルキル基をいう。その例はメトキシ、エトキシ、ブトキシ、イソプロポキシおよびプロポキシを含む。「−ＯＣ１−Ｃ１０ハロゲン−置換アルキル」とはアルコキシ基をいい、ここに、１以上の水素はハロゲンで置き換えられている。その例はトリフルオロメトキシを含む。
【００９８】
用語「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、１から１０の炭素数を有する直鎖アルキル、および３から１０の炭素数を有する分岐鎖アルキルを含む。その具体的な例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル等を含む。
【００９９】
用語「ハロゲン−置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、ハロゲンで部分的にまたは完全に置換されたその水素原子を持つＣ１−Ｃ１０アルキルを含み、その例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル等を含む。
【０１００】
「複素環」は、特に指示のない限り、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を有する芳香族、部分的芳香族または非芳香族単環または多環（二環を含む）を意味する。複素環基の例はピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等を含む。「複素環」の例はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリニル、２Ｈ−フタラジニル、イソインドリニル、ベンゾオキサゼピニル、５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、窒素を介して結合した２−または４−ピリドン、またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）も含む。該用語は５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、および３−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、およびアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのような架橋された環も含む。「ハロゲン−置換複素環」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を有する芳香族、部分的芳香族、または非芳香族単環または多環（二環を含む）を意味し、ここに、水素原子の１以上はハロゲンで置換されている。その例はフルオロピリジンを含む。
【０１０１】
「シクロアルキル」は、その各々が、特に指示のない限り、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルのような、３から１０の炭素原子を有する単環または二環または架橋された飽和炭素環を意味する。該用語は、結合点が非芳香族部分にある、アリール基に縮合した単環も含む。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等を含む。
【０１０２】
「アリール」は、炭素原子のみを含有する単環または二環芳香族環を意味する。該用語は、結合点が芳香族部分にある、単環シクロアルキルまたは単環シクロヘテロアルキル基に縮合したアリール基も含む。アリールの例はフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル等を含む。「ハロゲン−置換アリール」は、炭素原子のみを含有する単環または二環芳香族環を意味し、ここに、水素原子の１以上はハロゲンで置き換えられている。その例は、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニルおよびクロロフルオロフェニルを含む。
【０１０３】
「オキソ」は、例えば、（１）「Ｃ＝（Ｏ）」、すなわち、カルボニル基；（２）「Ｓ＝（Ｏ）」、すなわち、スルホキシド基；および（３）「Ｎ＝（Ｏ）」、すなわち、ピリジル−Ｎ−オキシドのようなＮ−オキシド基のような官能基「＝Ｏ」を意味する。
【０１０４】
用語「医薬上許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含めた医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製される塩をいう。用語「医薬上許容される塩」内に含まれる塩基性化合物の塩は、一般に、遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることによって調製される、本発明の化合物の非毒性塩をいう。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、限定されるものではないが、以下の：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチアン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩を含む。さらに、本発明の化合物が酸性部位を運ぶ場合、その適当な医薬上許容される塩は、限定されるものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含めた無機塩基に由来する塩を含む。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
【０１０５】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含有し、かくして、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして起こり得る。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を含むことを意図する。
【０１０６】
本明細書中で記載される化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含有し、特に指示のない限り、ＥおよびＺ双方の幾何異性体を含めることを意図する。
【０１０７】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示された方法の適当な修飾によって当該分野で知られているように達成することができる。それらの絶対立体化学は、必要な場合には、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【０１０８】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。該分離は、ジアステレオマー混合物を形成するための、化合物のラセミ混合物のエナンチオマー的に純粋な化合物へのカップリング、続いての、分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離のような、当該分野でよく知られた方法によって行うことができる。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用してクロマトグラフィー方法によって直接分離することもでき、その方法は当該分野でよく知られている。
【０１０９】
別法として、化合物のいずれかのエナンチオマーは、当該分野でよく知られた方法によって、光学的に純粋な出発物質または公知の立体配置の試薬を用いて立体選択的合成によって得ることができる。
【０１１０】
本明細書中で用いるように、本明細書中に記載された構造式の化合物への言及は、医薬上許容される塩、およびそれらを遊離化合物またはそれらの医薬上許容される塩への前駆体として用いる場合には、または他の合成操作においては医薬上許容されるものではない塩も含めることを意図することが理解されるであろう。
【０１１１】
また、これらのアルコール化合物は、薬物動態学または医薬的特性を改良するのにプロドラッグとして用いることができる、リン酸、アミノ酸、酢酸等のエステルに変換することができるのも理解されるであろう。
【０１１２】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に、水和物は同様に本発明に含まれる。
【０１１３】
本明細書中に記載された化合物のいくつかは、１以上の二重結合のシフトが伴う水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在することができる。例えば、ケトンおよびそのエノール形態はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体ならびにその混合物は本発明の化合物と共に含まれる。
【０１１４】
本明細書中に記載された化合物において、原子はそれらの天然の同位体の豊富性を呈することができ、または原子の１以上は、同一の原子番号を有するが、天然で圧倒的に見出される原子質量または原子数とは異なる原子質量または原子数を有する特別な同位体が人工的に豊富化されていてもよい。本発明は、本明細書中に記載された化合物の全ての適当な同位体バリエーションを含めることを意図する。例えば水素（Ｈ）の異なる同位体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは天然で見出される圧倒的な水素の同位体である。ジューテリウムの豊富化は、インビボの半減期を増大させ、または用量要件を低下させるようなある種の治療的利点を供することができ、または生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を提供することができる。一般式内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または本明細書中のスキームおよび実施例に記載されたのと同様なプロセスによって、適当な同位体的に豊富化された試薬および／または中間体を用いて過度な実験無くして調製することができる。
【０１１５】
いずれかの変数（例えば、Ｒ１、α等）がいずれかの構成要素において、または式Ｉにおいて１回を超えて起こる場合、各出現でのその定義は、他のあらゆる出現におけるその定義から独立している。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せの結果、安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容される。
【０１１６】
本発明の化合物を選択するにおいて、当業者であれば、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２等は、化学構造結合性および安定性のよく知られた原理と適合させて選択されるべきことは当業者が認識するであろう。
【０１１７】
用語「置換された」は、命名された置換基による置換の多重度を含めるとみなされるべきである。多数の置換基部位が開示され、または特許請求されている場合、置換された化合物は、１回、または複数回、開示されたまたは特許請求された置換基部位の１以上によって独立して置換され得る。独立して置換されるとは、（２以上の）置換基は同一または異なり得ることを意味する。
使用の方法
本発明は、ＳＳＴＲ５の拮抗作用に対して応答性である病気の治療、制御または予防の方法に関する。本明細書中に記載される化合物は、ＳＳＴＲ５の優れたかつ選択的アンタゴニストである。該化合物は、一般にはアンタゴニストである、ＳＳＴＲ５リガンドによって変調される病気の治療で有効である。以下の病気の１以上を、治療有効量の本明細書中に記載される式の化合物、またはその医薬上許容される塩のそれを必要とする対象への投与によって治療することができる：（１）（非インスリン依存性真正糖尿病、またはＮＩＤＤＭとしても知られた）２型糖尿病、（２）高血糖症、（３）損なわれたグルコース耐性、（４）インスリン抵抗性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）脂質異常症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化症およびその余病、（１４）血管再狭窄、（１５）腹部肥満、（１６）網膜障害、（１７）代謝症候群、（１８）高い血圧（高血圧）（１９）混合または糖尿病性脂質異常症、および（２０）高アポリポ蛋白質血症。
【０１１８】
また、本発明は、対象に、本明細書中に記載された化合物および医薬組成物を投与することによって、限定されるものではないが、糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症および代謝症候群を含めた病気の治療、制御または予防方法にも関する。また、本明細書中に記載された式の化合物は、これらの病気の１以上を治療するための医薬の製造で用いることができる。
【０１１９】
該化合物の使用の１つの実施形態は、治療有効量を治療を必要とする対象に投与することによる以下の領域の１以上の病気の治療に関する：２型糖尿病；インスリン抵抗性；高血糖症；脂質障害；代謝症候群；肥満；およびアテローム性動脈硬化症。
【０１２０】
該化合物は、これらの病気の１以上の治療で用いられる医薬の製造で用いることができる。
【０１２１】
該化合物は、損なわれたグルコース耐性を有し、および／またはプレ糖尿病状態にある、糖尿病患者および非糖尿病患者においてグルコースおよび脂質を降下させるのに有効であると予測される。該化合物は、これらの患者でしばしば起こる血清グルコースのレベルの振れを変調することによって、しばしば、糖尿病またはプレ糖尿病患者で起こる高インスリン血症を緩和することができる。該化合物は、インスリン抵抗性を治療または低下させるのにやはり有効であり得る。該化合物は、妊娠性糖尿病を治療し、または予防するのに有効であり得る。
【０１２２】
本明細書中に記載された化合物、組成物および医薬は、代謝症候群に関連する有害な余病の危険性を低下させるのに、およびアテローム性動脈硬化症を発症する危険性を低下させるのに、アテローム性動脈硬化症の発症を遅らせるのに、および／またはアテローム性動脈硬化症の余病の危険性を低下させるのにやはり有効であり得る。アテローム性動脈硬化症の余病は、狭心症、跛行、心臓発作、卒中その他を含む。
【０１２３】
高血糖症を制御下に維持することによって、該化合物は血管再狭窄および糖尿病性網膜障害を遅延させ、または予防するのにやはり有効であり得る。
【０１２４】
本発明の化合物はそれらが１型糖尿病を治療するのに、または２型糖尿病を持つ患者がインスリン療法を必要とするのを遅らせ、または妨げるのに有用であり得るように、β−機能を改善しまたは回復させるのに利用性を有することもできる。
【０１２５】
本発明の１つの局面は、治療有効量の本明細書中に記載された式の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、混合または糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、および／または高トリグリセリド血症の治療および制御方法を提供する。該化合物は単独で、あるいは有利には、コレステロール生合成阻害剤、特に、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、およびＺＤ−４５２２のようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と共に投与することができる。該化合物は、有利には、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、チケサイドのようなステロールグリコシド、およびエゼチミブのようなアゼチジノン）、（アバシミブのような）ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤（例えば、トルセトラピブおよび公開された出願国際公開第２００５／１００２９８号、同第２００６／０１４４１３号、および同第２００６／０１４３５７号に記載されたもの）、ナイアシンおよびナイアシン受容体アゴニスト、胆汁酸隔離剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤、および胆汁酸再摂取阻害剤のような他の脂質降下薬物と組み合わせて用いることもできる。これらの組合せ治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬ、低ＨＤＬよりなる群から選択される１以上の関連疾患の治療および制御で有効であり得る。
【０１２６】
本明細書中で用いる用語「糖尿病」は、インスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、１型糖尿病としても知られている）、およびインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としても知られている）の双方を含む。
【０１２７】
糖尿病は、１２６ｍｇ／ｄｌよりも大きな、またはそれと同等な絶食血漿中グルコースレベルによって特徴付けられる。糖尿病対象は、１２６ｍｇ／ｄｌよりも大きな、またはそれと同等な絶食血漿中グルコースレベルを有する。プレ糖尿病は、１１０ｍｇ／ｄｌよりも大きな、またはそれと同等な、かつ１２６ｍｇ／ｄｌ未満の損なわれた絶食血漿中グルコース（ＦＰＧ）レベル；または損なわれたグルコース耐性；またはインスリン抵抗性によって特徴付けられる。プレ糖尿病対象は、損なわれた絶食グルコース（１１０ｍｇ／ｄｌよりも大きな、またはそれと同等な、かつ１２６ｍｇ／ｄｌ未満の絶食血漿中グルコース（ＦＰＧ）レベル）；または損なわれたグルコース耐性（＞１４０ｍｇ／ｄｌかつ＜２００ｍｇ／ｄｌの２時間血漿中グルコースレベル）；または糖尿病を発症する増大した危険性がもたらされるインスリン抵抗性を持つ対象である。
【０１２８】
本明細書中に記載された化合物および組成物は、１型糖尿病および２型糖尿病の双方の治療で有用である。該化合物および組成物は、特に、２型糖尿病の治療で有用である。本明細書中に記載された化合物および組成物は、特に、プレ糖尿病の治療および／または予防で有用である。また、本明細書中に記載された化合物および組成物は、特に、妊娠性真正糖尿病の治療および／または予防で有用である。
【０１２９】
真正糖尿病の治療とは、糖尿病対象を治療するための本明細書中に記載された化合物または組成物の投与をいう。糖尿病の治療の１つの結果は、増大した血漿中グルコース濃度を低下させることである。糖尿病の治療のもう１つの結果は、増大したインスリン濃度を低下させることである。糖尿病の治療のさらにもう１つの結果は、増大した血中トリグリセリド濃度を低下させることである。糖尿病の治療のさらにもう１つの結果は、インスリン感受性を増大させることである。糖尿病の治療のさらにもう１つの結果は、グルコース不耐性を持つ対象におけるグルコース耐性を増強させることができる。糖尿病の治療のさらにもう１つの結果は、インスリン抵抗性を低下させることである。糖尿病の治療のもう１つの結果は、血漿中インスリンレベルを降下させることである。糖尿病の治療のさらにもう１つの結果は、特に、２型糖尿病対象における血糖制御の改良である。治療のなおもう１つの結果は、肝臓インスリン感受性を増加させることである。
【０１３０】
真正糖尿病、特に、肥満に関連する糖尿病の予防とは、それを必要とする対象において、糖尿病の発病を妨げ、または治療するための、本明細書中に記載された化合物または組合せの投与をいう。糖尿病の予防を必要とする対象は、プレ糖尿病対象である。ある実施形態において、本明細書中に記載された化合物は、２型糖尿病の治療、制御または予防において、および代謝症候群Ｘ、反応性低血糖症、および糖尿病性脂質異常症を含めた、しばしば２型糖尿病を伴う多数の疾患の治療、制御および予防で有用であり得る。以下に議論する肥満は、本明細書中で記載された化合物での治療に応答し得る２型糖尿病と共にしばしば見出されるもう１つの疾患である。
【０１３１】
以下の病気、障害および疾患は２型糖尿病に関連し、従って、本明細書中に記載された化合物での処置によって、治療し、制御し、またはいくつかの場合には予防することができる：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその余病、（１３）血管再狭窄、（１４）刺激性腸症候群、（１５）クローン病および潰瘍性結腸炎を含めた炎症性腸病、（１６）他の炎症性疾患、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性病、（２０）網膜障害、（２１）腎臓障害、（２２）神経障害、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣高アンドロゲン病（多嚢胞卵巣症候群）、およびインスリン抵抗が構成要素である他の障害。
【０１３２】
脂質異常症または脂質代謝の障害は、１以上の脂質（すなわち、コレステロールおよびトリグリセリド）、および／またはアポリポ蛋白質（すなわち、アポリポ蛋白質Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ）、および／またはリポ蛋白質（すなわち、脂質によって形成されるマクロ分子複合体、およびＬＤＳ、ＶＬＤＬおよびＨＤＬのような、血液中を脂質が循環するのを可能とするアポリポ蛋白質）の異常な濃度によって特徴付けられる種々の疾患を含む。脂質異常症は、アテローム生成的な脂質異常症を含む。高脂血症は、脂質、ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロール、および／またはトリグリセリドの異常に高いレベルに関連する。高脂血症を含めた、脂質異常症の治療の結果は、増大したＬＤＬコレステロール濃度を低下させることである。治療のもう１つの結果は、ＨＤＬコレステロールの低濃度を増大させることである。治療のもう１つの結果は、超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）および／または小密度ＬＤＬを減少させることである。
【０１３３】
症候群Ｘとしても知られた、用語「代謝症候群」は、成人における高血中コレステロールの検出、評価および治療に関する国内コレステロール教育プログラム専門家パネルの第三報告（ＡＴＰ−ＩＩＩ）において定義されている。Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９。簡単に述べれば、個人は、該個人が以下の兆候：異常な肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高い血圧、および高い絶食血漿中グルコースのうちの３以上を有する場合、代謝症候群を有すると定義される。これらの基準はＡＴＰ−ＩＩＩにおいて定義されている。
【０１３４】
本明細書中で用いる用語「肥満」は、過剰な体脂肪があり、かつ内臓肥満を含む疾患である。肥満の操作定義は、平方メートルにおける身長当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される、体質量指標（ＢＭＩ）に基づく。「肥満」とは、それにより、そうでない健康な対象が３０ｋｇ／ｍ２よりも大きな、またはそれと等しい体質量指標（ＢＭＩ）を有する疾患、またはそれにより少なくとも１つの共罹病率を持つ対象が２７ｋｇ／ｍ２よりも大きな、またはそれと等しいＢＭＩを有する疾患である。「肥満対象」は、３０ｋｇ／ｍ２よりも大きな、またはそれに等しい体質量指標（ＢＭＩ）を持つそうでない健康な対象、または２７ｋｇ／ｍ２よりも大きなまたはそれに等しいＢＭＩを持つ少なくとも１つの共罹病率を持つ対象である。「肥満の危険性がある対象」は、２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを持つそうでない健康な対象、または２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを持つ少なくとも１つの共罹病率を持つ対象である。肥満に関連する増大した危険性は、欧州人およびアメリカ人におけるよりもアジア人においてより低い体質量指標（ＢＭＩ）で起こる。日本を含めたアジアの国々においては、「肥満」とは、それにより、体重の低下を必要とする、少なくとも１つの肥満誘導または肥満関連共罹病率を持つか、または体重低下によって改良される対象が２５ｋｇ／ｍ２よりも大きな、またはそれと等しいＢＭＩを有する疾患をいう。アジア太平洋において、「肥満の危険性がある対象」は、２３ｋｇ／ｍ２よりも大きく、から２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを持つ対象である。
【０１３５】
本明細書中で用いるように、用語「肥満」は、肥満の前記定義の全てを含めることを意図する。
【０１３６】
肥満誘導または肥満関連共罹病率は、限定されるものではないが、糖尿病、損なわれたグルコース耐性、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈病、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸、ヒックウイック症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血性発作、整形外科的障害、変形関節炎、腰痛、月経異常、および不妊症を含む。特に、共罹病率は：高血圧、高脂血症、脂質異常症、グルコース不耐性、心血管病、睡眠時無呼吸、真正糖尿病および他の肥満関連疾患を含む。
【０１３７】
肥満および肥満関連障害の治療とは、肥満対象の体重を低下させ、または維持するための、本明細書中に記載された化合物または組合せの投与をいう。治療の１つの結果は、本明細書中に記載された化合物または組合せの投与の直前に、その対象の体重に対して肥満対象の体重を低下させることができることである。治療のもう１つの結果は、内臓体脂肪を含めた体脂肪を減少させることができる。治療のもう１つの結果は、体重増加を予防することができる。治療のもう１つの結果は、ダイエット、運動または薬療法の結果として従前に失われた体重の体重再増加を予防することができる。治療のもう１つの結果は、肥満関連病の出現および／または重症度を減少させることができる。治療は、適切に、全食物摂取の低下、または炭水化物もしくは脂肪のようなダイエットの具体的成分の摂取の低下；および／または栄養素吸収の阻害；および／または代謝速度の低下の阻害を含めた、対象による食物またはカロリー摂取の低下をもたらすことができる。治療は、また、代謝速度の低下の阻害よりはむしろ、またはそれに加えて、代謝速度の増加のような代謝速度の改変；および／または体重喪失に通常は由来する代謝耐性の最小化をもたらすことができる。
【０１３８】
肥満および肥満関連障害の予防とは、肥満の危険性がある対象の体重を低下させ、または維持するための、本明細書中に記載された化合物または組合せの投与をいう。予防の１つの結果は、本明細書中に記載された化合物または組合せの投与の直前における、その対象の体重に対する肥満の危険性がある対象の体重を低下させることができる。予防のもう１つの結果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果として従前に失われた体重の体重再増加を予防することができる。予防のもう１つの結果は、肥満の危険性がある対象における肥満の開始に先立って処置が投与された場合、肥満が起こることを予防することができる。予防のもう１つの結果は、肥満の危険性がある対象において肥満の開始に先立って処置が投与された場合、肥満関連障害の出現および／または重症度を減少させることができる。さらに、既に肥満の対象において処置が開始された場合、そのような処置は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞卵巣病、心血管病、骨関節炎、皮膚科学的障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および胆石症のような、肥満関連障害の出現、進行または重症度を予防することができる。
【０１３９】
用語「対象」は、限定されるものではないが、ヒト、ネコおよびイヌを含めた哺乳動物である。
【０１４０】
ある実施形態において、本明細書中に記載された医薬処方は、肥満および肥満に関連する疾患の治療、制御または予防で有用である。肥満は、遺伝的または環境的を問わず、いずれの原因によるものであってもよい。肥満に関連する他の疾患は、上昇した血漿中インスリン濃度、損なわれたグルコース耐性、損なわれた絶食グルコースおよびインスリン抵抗性症候群のような、妊娠性真正糖尿病およびプレ糖尿病疾患を含む。プレ糖尿病は１１０ｍｇ／ｄｌよりも大きな、またはそれと等しいかつ１２６ｍｇ／ｄｌ未満の損なわれた絶食血漿中グルコース（ＦＰＧ）レベル；または損なわれたグルコース耐性；またはインスリン抵抗性によって特徴付けられる。プレ糖尿病対象は損なわれた絶食グルコース（１１０ｍｇ／ｄｌよりも大きな、またはそれと等しい、かつ１２６ｍｇ／ｄｌ未満の絶食血漿中グルコース（ＦＰＧ）レベル）；または損なわれたグルコース耐性（＞１４０ｍｇ／ｄｌおよび＜２００ｍｇ／ｄｌの２時間血漿中グルコースレベル）；または糖尿病を発症する増大した危険性をもたらすインスリン抵抗性を持つ対象である。
【０１４１】
また、本明細書中において、本明細書中に記載された化合物および医薬組成物を対象に投与することによって該対象においてＧＬＰ−１分泌を増強させる方法が記載される。インクレチンホルモンＧＬＰ−１は、真正糖尿病および肥満の治療でいくつかの有利な効果を有すると考えられている。ＧＬＰ−１は、インスリンのグルコース依存性生合成および分泌を刺激し、グルカゴン分泌を抑制し、および胃が殻になるのを遅らせる。グルカゴンは、肝臓糖新生のその阻害においてインスリンの効果を減衰させる主な調節ホルモンとして働き、かつ血液中グルコースレベルの降下に応答する膵臓島におけるアルファ細胞によって通常は分泌される。該ホルモンは、解糖、およびｃＡＭＰ媒介事象を通じる糖新生の増加をトリガーする肝臓細胞中の特異的受容体に結合する。これらの応答はグルコースを生じさせて（例えば、肝臓グルコースの生産）、血中グルコースレベルが有意に降下するのを妨げることによって正常血糖を維持するのを助ける。循環インスリンの上昇したレベルに加えて、２型糖尿病は、血漿中グルカゴンの上昇したレベル、および肝臓グルコース生産の増大した速度を有する。ＧＬＰ−１分泌を増強させることができる化合物は、肝臓においてインスリン応答性を改善し、糖新生および解糖の速度を減少させ、および肝臓グルコース出力の速度を降下させ、その結果、血漿中グルコースのレベルの減少をもたらすのに有用である。
投与および用量の範囲
投与のいずれかの適当な経路は、対象、特に、ヒトに有効用量の本明細書中に記載された化合物を提供するために使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、目、肺、鼻などを使用することができる。剤形は錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、アエロゾル等を含む。好ましくは、本明細書中に記載された化合物は経口投与される。
【０１４２】
使用される有効成分の有効な用量は、使用される特定の化合物、投与の態様、治療されるべき疾患、および治療される疾患の重症度に依存して変化し得る。そのような容量は当業者によって容易に確認され得る。
【０１４３】
真正糖尿病および／または高血糖症または高トリグリセリド血症、または本明細書中に記載された化合物が示される他の病気を治療または制御する場合、一般に、本明細書中に記載される化合物が、好ましくは、単一の日用量として、または分割された用量にて、１日につき２から６回、または徐放形態で与えられて、動物体重キログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で投与された場合に、満足する結果が得られる。最も大きな対象では、合計日用量は約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラムである。７０ｋｇの成人ヒトの場合には、合計日用量は、一般に、約１ミリグラムから約５００ミリグラムとなる。特に強力な化合物では、成人ヒトについての用量は０．１ｍｇと低くすることができる。いくつかの場合には、日用量は１グラムと高くすることができる。投薬計画は、この範囲内で、またはこの範囲の外部でさえ調整して、最適な治療的応答を提供することができる。
【０１４４】
経口投与は、通常、錠剤またはカプセルを用いて行われる。錠剤またはカプセル中の用量の例は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、および７５０ｍｇである。他の経口形態もまた同一または同様な用量を有することができる。
医薬組成物
本発明のもう１つの局面は、本明細書中に記載された式の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての、本明細書中に記載された式の化合物または医薬上許容される塩、ならびに医薬上許容される担体および置換されていないまたは他の治療成分を含む。用語「医薬上許容される塩」とは、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含めた医薬上許容される非毒性塩基または酸から調製された塩をいう。医薬組成物は、プロドラッグが投与される場合、プロドラッグ、またはその医薬上許容される塩を含んでもよい。
【０１４５】
該組成物は経口、直腸、局所、（皮下、筋肉内、および静脈内を含めた）非経口、目（眼内）、肺（鼻または頬吸入）、または鼻投与に適した組成物を含むが、いずれかの所与の場合における最も適当な経路は治療される疾患の性質および重症度、および有効成分の性質に依存する。それらは、便宜には、単位剤形にて供し、かつ製薬の分野でよく知られた方法のいずれかによって調製することができる。
【０１４６】
現実的な使用においては、本明細書中に記載された式の化合物を、慣用的な医薬配合技術に従って、医薬担体と緊密に混合する有効成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）投与に望まれる製剤の形態に依存して広く種々の形態を取ることができる。経口剤形としての組成物を調製するにおいて、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液のような経口液体製剤の場合において、例えば、水、グリコール、油、アルコール、フレーバー剤、保存剤、着色剤等；例えば、粉末、ハードおよびソフトカプセルおよび錠剤のような経口固体製剤の場合には、澱粉、糖、マイクロクリスタリンセルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤等のような担体のような通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
【０１４７】
投与のその容易性のため、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投与単位形態を表し、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。所望ならば、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によって被覆することができる。そのような組成物および製剤は少なくとも０．１パーセントの活性な化合物を含有すべきである。これらの組成物における活性化合物のパーセンテージは、もちろん、変化させることができ、便宜には、単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントの間とすることができる。そのような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものである。活性化合物は、例えば、液体点剤またはスプレイとして鼻内に投与することもできる。
【０１４８】
錠剤、丸剤、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチンのようなバインダー；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を含有することもできる。投与単位形態がカプセルである場合、それは、前記タイプの物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含有することができる。
【０１４９】
いくつかの場合において、投与される化合物または塩の溶解度に応じて、化合物または塩を、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリエトキシル化トリグリセリド、および１以上の中鎖脂肪酸のジグリセリドのような１以上のイオン性またはノニオン性界面活性剤を含めた、１以上の中鎖脂肪酸のトリグリセリドのような油、トリアセチンのような親油性溶媒、親水性溶媒（例えば、プロピレングリコール）、またはこれらの２以上の混合物中の溶液として、また置き換えられていないものとして処方するのが有利である。界面活性剤（特に、２以上の界面活性剤）を含有する溶液は、水との接触に際してエマルジョンまたはミクロエマルジョンを形成する。該化合物は、水溶性ポリマー中で処方することもでき、そこでは、それはホットメルト押出および噴霧乾燥のような方法によってアモルファス相として分散されており、そのようなポリマーは、ホモポリマーおよびコポリマーを含めた、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＳ）を含む。
【０１５０】
種々の他の物質をコーティングとして、または投与単位の物理的形態を修飾するために存在させることができる。例えば、錠剤はシェラック、糖または双方で被覆することができる。シロップまたはエリキシルは、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジフレーバーのようなフレーバーを含有することができる。
【０１５１】
本明細書中に記載された式の化合物は、非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤、またはヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０、および中鎖および長鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドのような界面活性剤の混合物と適切に混合された水中で調製することができる。また、分散液をグリセロール、液体ポリエチレングリコール、油中のそれらの混合物で調製することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は微生物の成長を妨げるために保存剤を含有する。
【０１５２】
注射に適した医薬形態は、滅菌注射溶液または分散液の即席製剤用の滅菌水性溶液または分散液および滅菌粉末を含む。全ての場合において、該形態は滅菌されていなければならず、および容易なシリンジ性が存在する程度に流体でなければならない。それは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、かつ細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。
組み合わせ療法
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて、前記した病気、障害および疾患の予防または治療のための方法でさらに有用である。
【０１５３】
本発明の化合物は、本明細書中に記載された式の化合物または他の薬物が利用性を有することができる病気または疾患の治療、予防、抑制または緩和において１以上の他の薬物と組み合わせて用いることができ、ここに、薬物の組合せは一緒になっていずれかの薬物単独よりも安全でありまたはより効果的である。そのような他の薬物は、従って通常に用いられる経路によって、および量にて、本明細書中に記載された式の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本明細書中に記載された式の化合物が１以上の他の薬物と同時に用いられる場合、そのような他の薬物、および本明細書中に記載された式の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ療法は、本明細書中に記載された式の化合物および１以上の他の薬物が異なる重複するスケジュールで投与される療法も含むこともできる。また、１以上の他の有効成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物および他の有効成分は、各々が単独で用いられるよりも低い用量で用いることができることも企図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本明細書中に記載された式の化合物に加えて、１以上の他の有効成分を含有するものを含む。
【０１５４】
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて投与することができ、および別々にまたは同一の医薬組成物中で投与することができる他の有効成分の例は限定されるものではないが：
（１）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（２）（ｉ）（１）ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザールおよびナベグリタザールのようなＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（２）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、シプロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト（３）国際公開第０２／０６０３８８号、同第０２／０８１８８号、同第２００４／０１９８６９号、同第２００４／０２０４０９号、同第２００４／０２０４０８号、および同第２００４／０６６９６３号に開示されたもののような、選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）、および（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニストを含めた、グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、およびバラグリタゾン）および他のＰＰＡＲリガンドのようなＰＰＡＲγアゴニスト；（ｉｉ）メトフォルミンおよびその医薬上許容される塩、特に、メトフォルミン塩酸塩、およびＧｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（登録商標）、およびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（登録商標）のようなその延長放出処方のようなビグアニド；（ｉｉｉ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含めたインスリン増感剤；
（３）インスリンリスプロ、インスリンデテミール、インスリングラルギン、インスリングルリシン、およびその各々の吸入剤処方のようなインスリンまたはインスリンアナログ；
（４）レプチンおよびレプチン誘導体およびアゴニスト；
（５）アミリン、およびプラムリンチドのようなアミリンアナログ；
（６）スルホニル尿素、およびナテグリニドおよびレパグリニドのような、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、およびメグリチニドのような非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質；
（７）（アカルボーズ、ボグリボーズおよびミグリトールのような）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（８）国際公開第９８／０４５２８号、同第９９／０１４２３号、同第００／３９０８８号、および同第００／６９８１０号に開示されたもののようなグルカゴン受容体アンタゴニスト；
（９）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、誘導体、およびミメティックのようなインクレチンミメティック；およびその鼻内、経皮、および毎週１回処方を含めた、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ−１１３１、およびＢＩＭ−５１０７７のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（１０）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチン）、（ｉｉ）（コレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、および架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような）胆汁酸隔離剤、（ｉｉｉ）エゼチミブのようなコレステロール吸収の阻害剤、および（ｉｖ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＬＤＬコレステロール降下剤；
（１１）ナイアシンまたはその塩およびその延長放出バージョン；ナイアシン延長放出およびＤＰ−１アンタゴニストＭＫ−５２４の組合せである、ＭＫ−５２４Ａ；およびニコチン酸受容体アゴニストのようなＨＤＬ上昇薬物；
（１２）抗肥満化合物；
（１３）アスピリン、非ステロイド抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、および選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症性疾患で用いるのを意図した剤；
（１４）（エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル、およびタンドラプリルのような）ＡＣＥ阻害剤、（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタンのような）Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー、（アリスキレンのような）レニン阻害剤、（カルシウムチャネルブロッカーのような）ベータブロッカーのような抗高血圧剤；
（１５）ＬＹ２５９９５０６のようなグルコキナーゼアクチベータ（ＧＫＡ）；
（１６）米国特許第６，７３０，６９０号；国際公開第０３／１０４２０７号；および同第０４／０５８７４１号に開示されたもののような１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤；
（１７）トルセトラピブおよびＭＫ−０８５９のようなコレステリルエステル移動蛋白質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；
（１８）米国特許第６，０５４，５８７号；同第６，１１０，９０３号；同第６，２８４，７４８号；同第６，３９９，７８２号；および同第６，４８９，４７６号に開示されたもののようなフルクトース１，６−ビホスファターゼの阻害剤；
（１９）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１または２（ＡＣＣ１またはＡＣＣ２）の阻害剤；
（２０）ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベータ；
（２１）Ｇ−プロテイン結合受容体のアゴニスト：ＧＰＲ−１０９、ＧＰＲ−１１９、およびＧＰＲ−４０；
（２２）国際公開第２００９／０１１８３６号に開示されたもののようなＳＳＴＲ３アンタゴニスト；
（２３）限定されるものではないが、ニューロメジンＳ（ＮＭＳ）を含めた、国際公開第２００９／０４２０５３号に開示されたもののようなニューロメジンＵ受容体アゴニスト；
（２４）ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤；
（２５）国際公開第２００９／００００８７号に開示されたもののようなＧＰＲ−１０５アンタゴニスト；
（２６）ＳＧＬＴ−１；ダパグリフロジンおよびレモグリフロジンのようなＳＧＬＴ−２；およびＳＧＬＴ−３のような、ナトリウム−グルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤およびその種々のイソ形態のようなグルコース摂取の阻害剤；
（２７）アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２）の阻害剤；
（２８）脂肪酸シンターゼの阻害剤；
（２９）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１および２（ＡＣＣ−１およびＡＣＣ−２）の阻害剤；
（３０）アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＭＧＡＴ−１およびＭＧＡＴ−２）の阻害剤；
（３１）（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１、およびＭ−ＢＡＲとしても知られた）ＴＧＲ５受容体のアゴニスト；および
（３２）ブロモクリプチンメシレートおよびその迅速放出処方
を含む。
【０１５５】
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤は、限定されるものではないが、（米国特許第６，６９９，８７１号に開示された）シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、カルメグリプチン、デュトグリプチン、メログリプチン、リナグリプチン、およびその医薬上許容される塩、およびこれらの化合物とメトフォルミン塩酸塩、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シンバスタチン、アトルバスタチン、またはスルホニル尿素との固定用量組合せを含む。
【０１５６】
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができる他のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤は、限定されるものではないが：
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩；および
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；および
その医薬上許容される塩を含む。
【０１５７】
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物はトピラメート；ゾニサミド；ナルトレキソン；フェンテルミン；ブプロピオン；ブプロピオンおよびナルトレキソンの組合せ；ブプロピオンおよびゾニサミドの組合せ；トピラメートおよびフェンテルミンの組合せ；フェンフルラミン；デクスフェンフルラミン；シブトラミン；オルリスタットおよびセチリスタットのようなリパーゼ阻害剤；ネラノコルチン受容体アゴニスト、特に、メラノコルチン−４受容体アゴニスト；ＣＣＫ−Ｉアゴニスト；メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（ＭＫ−０５５７のような）ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト；（リモナバントおよびトラナバントのような）ＣＢ１受容体逆アゴニストおよびアンタゴニスト；β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト；グレリンアンタゴニスト；（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニストのような）ボンベシン受容体アゴニスト；およびロルカセリンのような５−ヒドロキシトリプタミン−２ｃ（５−ＨＴ２ｃ）アゴニストを含む。本発明の化合物と組み合わせることができる抗肥満化合物のレビューについては、Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ」，Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）；およびＫ．Ｍ．Ｇａｄｄｅ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，１０：９２１−９２５（２００９）を参照されたし。
【０１５８】
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるグルカゴン受容体アンタゴニストは、限定されるものではないが：
Ｎ−［４−（（１Ｓ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−［４−（（１Ｒ）−１−｛３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛１−［３−（２，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；および
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（４−クロロフェニル）（６−クロロ−８−メチルキノリン−４−イル）メチル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニン；および
その医薬上許容される塩を含む。
【０１５９】
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤は、限定されるものではないが：
［５−（５−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸；
（２’−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−２，５’−ビ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸；
（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］イソオキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸；
（３−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸；
（５−｛５−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸；および
（５−｛２−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸；
およびその医薬上許容される塩を含む。
【０１６０】
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるグルコキナーゼアクチベータは、限定されるものではないが：
３−（６−エタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−（１−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−（１−メトキシメチル−プロポキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−イソプロポキシ−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
５−（２−フルオロ−１−フルオロメチル−エトキシ）−３−（６−メタンスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
３−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−（｛４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝チオ）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］−３−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］チオ｝ピリジン−２−カルボキサミド；および
１−［（４−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）チオ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキサミド；およびその医薬上許容される塩を含む。
【０１６１】
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるＧＰＲ−１１９受容体のアゴニストは、限定されるものではないが：
ｒａｃ−シス５−クロロ−２−｛４−［２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−｛［５−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
ｒａｃシス−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−クロロ−２−［４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−クロロ−２−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
ｒａｃシス−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［３−（メチルスルホニル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；および
ｒａｃシス−５−クロロ−２−［４−（２−｛２−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］エチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；およびその医薬上許容される塩を含む。
【０１６２】
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができる選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）は、限定されるものではないが：
（２Ｓ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンズイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンズイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛［６−クロロ−３−（６−フェノキシ−２−プロピルピリジン−３−イル）−１，２−ベンズイソオキサゾール−５−イル］オキシ｝プロパン酸；
（２Ｒ）−２−（｛６−クロロ−３−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルピリジン−３−イル］−１，２−ベンズイソオキサゾール−５−イル｝オキシ）プロパン酸；
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸；
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸；
２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸；および
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−クロロ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸；およびその医薬上許容される塩を含む。
【０１６３】
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができる１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤は、限定されるものではないが：
３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−４，５−ジシクロプロピル−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−４−シクロプロピル−５−（１−メチルシクロプロピル）−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）−トランス−３−フルオロシクロブチル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ｒ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−｛４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
４−メチル−３−｛４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール；
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロエチル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール；
２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；および
５−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−｛４−メチル−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；およびその医薬上許容される塩を含む。
【０１６４】
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるソマトスタチンサブタイプ受容体３（ＳＳＴＲ３）アンタゴニストは、限定されるものではないが：
【０１６５】
【化１１】
2013529210.tif 000026
2013529210.tif 000027
およびその医薬上許容される塩を含む。
【０１６６】
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベータは、限定されるものではないが：
【０１６７】
【化１２】
2013529210.tif 000028
2013529210.tif 000029
およびその医薬上許容される塩を含む。
【０１６８】
本明細書中に記載された式の化合物と組み合わせて用いることができるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１および２（ＡＣＣ−１およびＡＣＣ−２）の阻害剤は、限定されるものではないが：
３−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝安息香酸；
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；
１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；
１’−［（１−シクロプロピル−４−エトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；および
５−｛１’−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；および
その医薬上許容される塩を含む。
【０１６９】
本発明のもう１つの局面において、以下の剤：
（ａ）構造式Ｉ、構造式Ｉａ、式Ｉｂまたは式Ｉｃの化合物；
（ｂ）
（１）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（２）（ｉ）（１）ムラグリタザール、アレグリタザール、ソデルグリタザールおよびナベグリタザールのようなＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（２）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、シプロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト（３）選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）、および（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニストを含めた、グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、およびバラグリタゾン）および他のＰＰＡＲリガンドのようなＰＰＡＲγアゴニスト；（ｉｉ）メトフォルミンおよびその医薬上許容される塩、特に、メトフォルミン塩酸塩、およびＧｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（登録商標）、およびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（登録商標）のようなその延長放出処方のようなビグアニド；（ｉｉｉ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含めたインスリン増感剤；
（３）スルホニル尿素、およびナテグリニドおよびレパグリニドのような、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ミチグリニド、およびメグリチニドのような非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質；
（４）（アカルボーズ、ボグリボーズおよびミグリトールのような）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（５）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（６）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、およびロスバスタチン）、（ｉｉ）（コレスチラミン、コレスチミド、コレセベラム塩酸塩、コレスチポール、および架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体のような）胆汁酸隔離剤、（ｉｉｉ）エゼチミブのようなコレステロール吸収の阻害剤、および（ｉｖ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＬＤＬコレステロール降下剤；
（７）ナイアシンまたはその塩およびその延長放出バージョン；ナイアシン延長放出およびＤＰ−１アンタゴニストＭＫ−５２４の組合せである、ＭＫ−５２４Ａ；およびニコチン酸受容体アゴニストのようなＨＤＬ上昇薬物；
（８）抗肥満化合物；
（９）アスピリン、非ステロイド抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、および選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症性疾患で用いるのを意図した剤；
（１０）（エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、キナプリル、およびタンドラプリルのような）ＡＣＥ阻害剤、（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタンのような）Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー、（アリスキレンのような）レニン阻害剤、（カルシウムチャネルブロッカーのような）ベータブロッカーのような抗高血圧剤；
（１１）ＬＹ２５９９５０６のようなグルコキナーゼアクチベータ（ＧＫＡ）；
（１２）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤；
（１３）トルセトラピブおよびＭＫ−０８５９のようなコレステリルエステル移動蛋白質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；
（１４）フルクトース１，６−ビホスファターゼの阻害剤；
（１５）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１または２（ＡＣＣ１またはＡＣＣ２）の阻害剤；
（１６）ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）アクチベータ；
（１７）Ｇ−プロテイン結合受容体のアゴニスト：ＧＰＲ−１０９、ＧＰＲ−１１９、およびＧＰＲ−４０；
（１８）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト；
（１９）限定されるものではないが、ニューロメジンＳ（ＮＭＳ）を含めた、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト；
（２０）ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤；
（２１）ＧＰＲ−１０５アンタゴニスト；
（２２）ＳＧＬＴ−１；ダパグリフロジンおよびレモグリフロジンのようなＳＧＬＴ−２；およびＳＧＬＴ−３のような、ナトリウム−グルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤およびその種々のイソ形態のようなグルコース摂取の阻害剤；
（２３）アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２）の阻害剤；
（２４）脂肪酸シンターゼの阻害剤；
（２５）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１および２（ＡＣＣ−１およびＡＣＣ−２）の阻害剤；
（２６）アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＭＧＡＴ−１およびＭＧＡＴ−２）の阻害剤；
（２７）（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１、およびＭ−ＢＡＲとしても知られた）ＴＧＲ５受容体のアゴニスト；および
（２８）ブロモクリプチンメシレートおよびその迅速放出処方
よりなる群から選択される１以上の化合物；および
（ｃ）医薬上許容される担体；
の１以上を含む医薬組成物が開示される。
【０１７０】
本発明の化合物を１以上の他の薬物と同時に用いる場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の有効成分も含有するものを含む。
【０１７１】
第二の有効成分に対する本発明の化合物の重量比率は変化させることができ、かつ各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。かくして、例えば、本発明の化合物をもう１つの剤と組み合わせる場合、他の剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲となる。本発明の化合物および他の有効成分の組合せは、一般には、前記範囲内にやはりなるが、各々の場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。
【０１７２】
そのような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性な剤は別々にまたは組み合わせて投与することができる。加えて、１つのエレメントの投与は他の剤の投与に先立ち、同時に、または引き続いてもよい。
実施例
本発明の化合物は、適当な物質を用い、以下のスキーム、中間体および実施例の手法に従って調製することができ、以下の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書中に含まれた開示に記載された手法を利用することによって、当業者であれば、本明細書中で特許請求された本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例に説明された化合物は、本発明として考えられる上位概念のみを形成すると解釈されるべきではない。実施例は、さらに、本発明の化合物の調製についての詳細を示す。当業者であれば、以下の調製手法の条件およびプロセスの公知の変形を用いてこれらの化合物を調製することができるのを容易に理解するであろう。本発明の化合物は、一般に、本明細書中で記載したもののような、それらの医薬上許容される塩の形態で単離される。所望の反応を容易としかつ望まない反応を最小化するためのアミンおよびカルボン酸官能性のための保護基の使用がよく記載されている。保護基を除去するのに必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１のような標準的なテキストブックに見出される。ＣＢＺおよびＢＯＣは有機合成において共通して用いられる保護基であって、それらの除去の条件は当業者に知られている。
【０１７３】
水分または空気に対して感受性の反応は、無水溶媒および試薬を用いて窒素またはアルゴン下で行った。反応の進行は、分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）いずれかによって決定した。溶液の濃縮は、減圧下にてロータリーエバポレーターで行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特に指示のない限り、ＣＤＣｌ３溶液中で５００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ＩＮＯＶＡ  ＮＭＲスペクトロメーターで獲得した。化学シフトは１００万当たりの部（ｐｐｍ）で報告した。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）をＣＤ３Ｃｌ溶液中で内部参照として用い、および残存ＣＨ３ＯＨピークまたはＴＭＳはＣＤ３ＯＤ溶液中の内部参照として用いた。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で報告した。特に指示のない限り、全ての温度は度摂氏である。マススペクトル（ＭＳ）は電子スプレイイオン質量分析方法によって測定した。
【０１７４】
以下のスキームおよび実施例で用いる略語：
ａｃ．：水性；ＡＰＩ−ＥＳ：雰囲気圧力イオン化−電子スプレイ（質量スペクトル用語）；Ａｃ：アセテート；ＡｃＣＮ：アセトニトリル；Ｂｏｐ試薬：ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｂ（ＯＴＭＳ）３：ホウ酸トリス（トリメチルシリル）；ＣｅｌｉｔｅＴＭ：珪藻土；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ｄ：日；ｄはダブレット（ＮＭＲ）；ＤＣＭ：ジクロロメタン；Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬：１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン；ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＥＡおよびＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＴＢＰＦは１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセンである；ｅｑ：当量；Ｅｔはエチルである；ＯＥｔはエトキシである；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇ：グラム；ｈまたはｈｒ：時間；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ／ＭＳ：高速クロマトグラフィー／質量スペクトル；ｉｎ  ｖａｃｕｏ：減圧下での回転蒸発；ｉＰｒＯＨまたはＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＩＰＡＣまたはＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル；［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２：クロロ−１，５−シクロオクタジエンイリジウム（Ｉ）ディマ；Ｌ：リットル；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量スペクトル；ｍはマルチプレット（ＮＭＲ）；Ｍ：モラー；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：メチルシアニド；ＭｅＩ：ヨウ化メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｍｓ：メタンスルホニル；ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｇ：ミリグラム；ｍｉｎ：分；ｍｌまたはｍＬ：ミリリットル；ｍｍｏｌ：ミリモル；ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー；ＭＳまたはｍｓ：質量スペクトル；Ｎ：規定；ｎＭ：ナノモル；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ｑはクアドルプレット（ＮＭＲ）；Ｒｔ：保持時間；ｒｔまたはＲＴ：室温；ｓはシングレットである（ＮＭＲ）；ｓａｔｄ．：飽和；ＳＲＩＦはソマトトロピン放出阻害因子またはソマトスタチン；ｔはトリプレットである（ＮＭＲ）；ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである；ＴＢＳＣｌは塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣまたはｔｌｃ：薄層クロマトグラフィー；Ｔｆはトリフルオロメタンスルホネートである；およびＴｓはトルエンスルホニルである。
【０１７５】
本発明の化合物は、以下に提供される一般的スキームならびに実施例中に提供された手法に従って調製することができる。以下のスキームおよび実施例は、範囲をさらに記載するが、それを限定しない。
【０１７６】
スキーム１はスピロイソオキサゾリン化合物の合成を説明する。アルデヒドおよびヒドロキシルアミンの縮合によりオキシム中間体が得られ、これはＮＣＳおよびＴＥＡ処理に際して適当なオレフィンでの２＋３二極シクロ付加を受けることができる。保護基（Ｂｏｃ）を除去し、適当なアリールメチルハライドおよび塩基での処理によって、または種々の還元的アミノ化条件を介してピペリジン窒素をアルキル化することができる。
スキーム１
【０１７７】
【化１３】
2013529210.tif 000030
中間体１
３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
【０１７８】
【化１４】
2013529210.tif 000031
工程Ａ：４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メチルの合成
【０１７９】
【化１５】
2013529210.tif 000032
１００ｍＬの丸底フラスコに４−ホルミル安息香酸メチル（３３０ｍｇ、２．０ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ、３．０ミリモル）、炭酸ナトリウム（２ｍＬ、２Ｍ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を５０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．２（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ１８０。
工程Ｂ：３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０１８０】
【化１６】
2013529210.tif 000033
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メチル（２ｇ、１１．２ミリモル）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。ＮＣＳを少量ずつ室温にて攪拌された混合物に加えた。塩素化の進行はＮＭＲによってモニターした。次いで、４−メチリデンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ、１６．７４ミリモル）を混合物に加え、続いて、シリンジポンプを介してＴＥＡ（４．６７ｍＬ）を３時間にわたってゆっくりと加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再度溶解させた。それを、順次、１Ｎ  ＨＣｌ、１０％ＫＯＨおよびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、表記化合物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ３７５。
工程Ｃ：３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩の合成
【０１８１】
【化１７】
2013529210.tif 000034
２５０ｍＬの丸底フラスコに３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、５．３４ミリモル）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。ジオキサン（６．６ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌの溶液を該溶液に滴下した。混合物を室温で１時間攪拌した。白色沈澱が観察された。揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をエーテルで洗浄し、減圧下で脱水して、表記化合物（１．６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２７５。
中間体２
３−（４−カルボキシフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩
【０１８２】
【化１８】
2013529210.tif 000035
中間体１（１６００ｍｇ、５．１５ミリモル）およびＬｉＯＨ（４３２ｍｇ、１８．０ミリモル）に水（８．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１７．２ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で３時間攪拌した。ＭｅＯＨを真空中で蒸発させ、溶液を３Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。沈澱を収集し、エーテルで洗浄し、減圧下で脱水して、表記化合物が白色固体（１４５７ｍｇ）として得られ、これはさらなる精製を必要としなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．２０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、１．９８（ｍ，４Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２６１。
中間体３
４−エトキシ−２’，３’，４’−トリフルオロビフェニル−２−カルボキシアルデヒド
【０１８３】
【化１９】
2013529210.tif 000036
工程Ａ：２−ブロモ−５−エトキシベンズアルデヒドの合成
【０１８４】
【化２０】
2013529210.tif 000037
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、２４．８７ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（６．８８ｇ、４９．７ミリモル）を少量ずつ加えた。ヨードエタン（５．８２ｇ、３７．３ミリモル）をゆっくりと加え、得られた反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。雰囲気温度まで反応物を冷却した後、それを１００ｍＬのエーテル／ヘキサン（１：１）および１００ｍＬの水で希釈した。有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表記化合物２−ブロモ−５−エトキシベンズアルデヒドを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｑ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：４−エトキシ−２’，３’，４’−トリフルオロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドの合成
【０１８５】
【化２１】
2013529210.tif 000038
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−ブロモ−５−エトキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．３１ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（５３．８ｍｇ、０．１３１ミリモル；Ｓ−Ｐｈｏｓリガンド）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．７ｍｇ、０．０６５ミリモル）の脱気した溶液にＫ３ＰＯ４（８３４ｍｇ、３．９３ミリモル）および２，３，４−トリフルオロフェニルボロン酸（２７６ｍｇ、１．５７ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で７０℃にて１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させることによって濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の５から１０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシリカゲルカラムで精製して、表記化合物４−エトキシ−２’，３’，４’−トリフルオロビフェニル−２−カルボキシアルデヒドを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｑ，２Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体４
４−エトキシ−２’，３’，４’−トリフルオロ−５−メチルビフェニル−２−カルボキシアルデヒド
【０１８６】
【化２２】
2013529210.tif 000039
工程Ａ：２−ブロモ−５−エトキシ−４−メチル安息香酸エチルの合成
【０１８７】
【化２３】
2013529210.tif 000040
５０ｍＬのフラスコ中の酢酸（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の５−エトキシ−４−メチル安息香酸エチル（５００ｍｇ、２．４０ミリモル）の溶液に、臭素を室温にて加えた。得られた反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を１００ｍＬのヘキサン：エーテル（８０：２０）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の５から１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物２−ブロモ−５−エトキシ−４−メチルベンゾエートを淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，２Ｈ）、４．０９（ｑ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：（２−ブロモ−５−エトキシ−４−メチルフェニル）メタノールの合成
【０１８８】
【化２４】
2013529210.tif 000041
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−エトキシ−４−メチルベンゾエート（６６０ｍｇ、２．２３ミリモル）および２０ｍＬのエーテルを加えた。トルエン中のＤＩＢＡＬ（５．７５ｍＬ、１Ｍ）を０℃にて反応混合物に加えた。得られた反応混合物を０℃にて１０分間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）および湿ったシリカゲル（約５０ｇのシリカゲルおよび３ｍＬの水）を０℃にて少量ずつ加えた。得られたスラリーを約１５分間攪拌し、次いで、濾過し、２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）で溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物（２−ブロモ−５−エトキシ−４−メチルフェニル）メタノールを無色液体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２１（ｑ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：２−ブロモ−５−エトキシ−４−メチルベンズアルデヒドの合成
【０１８９】
【化２５】
2013529210.tif 000042
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（２−ブロモ−５−エトキシ−４−メチルフェニル）メタノール（２．３０ｇ、９．３８ミリモル）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５．９７ｇ、１４．０８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、真空中で濃縮して小さな容量とした。残渣を３０ｍＬのエーテル中に取り、次いで、１５ｍＬの１：１  １０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、続いて、１０ｍＬの水および１０ｍＬのブラインで洗浄した。水性洗浄液を２０ｍＬのエーテルで逆抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ヘキサン中の５から１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物２−ブロモ−５−エトキシ−４−メチルベンズアルデヒドを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ：４−エトキシ−２’，３’，４’−トリフルオロ−５−メチルビフェニル−２−カルボキシアルデヒドの合成
【０１９０】
【化２６】
2013529210.tif 000043
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−ブロモ−５−エトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．３１ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（５３．８ｍｇ、０．１３１ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＵＳＡから商業的に入手可能なＳ−Ｐｈｏｓリガンド［ＣＡＳ＃６５７４０８−０７−６］および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．７ｍｇ、０．０６５ミリモル）の脱気した溶液にＫ３ＰＯ４（８３４ｍｇ、３．９３ミリモル）および（２，３，４−トリフルオロフェニル）ボロン酸（２７６、１．５７ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて７０℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発によって濃縮した。ヘキサン中の５から１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物４−エトキシ−２’，３’，４’−トリフルオロ−５−メチルビフェニル−２−カルボキシアルデヒドを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体５
５−エトキシ−４−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
【０１９１】
【化２７】
2013529210.tif 000044
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−エトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（２２０ｍｇ、０．９１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（７１．２ｍｇ、０．２７ミリモル）の脱気した溶液に２−（トリブチルスタナニル）−１，３−チアゾール（３７２ｍｇ、１．０ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．３ｍｇ、０．０９０ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で７０℃にて１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物をエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。エーテル層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ヘキサン中の５から１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物５−エトキシ−４−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒドを淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１０．４９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体６
４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシアルデヒド
【０１９２】
【化２８】
2013529210.tif 000045
工程Ａ：４−ブロモフェニル３−メチルブタ−３−エン−１−イルエーテルの合成
【０１９３】
【化２９】
2013529210.tif 000046
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモフェノール（４．０８ｇ、２３．６ミリモル）、３−メチルブタ−３−エン−１−イルジフェニルホスフェート（５．０ｇ、１５．７ミリモル、米国特許第５００６５５０号、１９９１年４月９日中の手法に従って合成）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．４ｇ、４７．１ミリモル）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を１３０℃で１５分間加熱した。それを室温まで冷却し、１００ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で希釈した。層を分離し、有機層を３０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。１００％ヘキサンから１：９酢酸エチル：ヘキサンの溶媒グラジエントで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物（２．１ｇ）を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：６−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメンの合成
【０１９４】
【化３０】
2013529210.tif 000047
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＡｌＣｌ３およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−ブロモフェニル３−メチルブタ−３−エン−１−イルエーテルの溶液を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、１００ｍＬの１０％ＫＯＨおよび粉砕した氷を含有する三角フラスコに注いだ。得られた混合物を７５ｍＬのヘキサンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。１００％ヘキサンから１：９酢酸エチル：ヘキサンの溶媒グラジエントで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ：４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシアルデヒドの合成
【０１９５】
【化３１】
2013529210.tif 000048
窒素をフラッシュした１００ｍＬの丸底フラスコに６−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン（１ｇ、４．１５ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。ｎ−ＢｕＬｉ（１．７６ｍＬ、２．６Ｍヘキサン溶液）の溶液をシリンジを介して−７８℃で加えた。得られた反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、その時、ＤＭＦ（０．４８ｍＬ、６．２２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温めた。酢酸エチル（２５ｍＬ）および湿ったシリカゲル（１０ｇシリカゲル／０．５ｍＬの水）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、濾過した。得られた固体を酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮した。１００％ヘキサンから１：４酢酸エチル：ヘキサンの溶媒グラジエントで溶出するシリカゲルカラムで残渣を精製して、表記化合物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）。
中間体７
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド
【０１９６】
【化３２】
2013529210.tif 000049
工程Ａ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）エチリデン］ヒドラジンの合成
【０１９７】
【化３３】
2013529210.tif 000050
酢酸ナトリウム（１６５ｍｇ、２．００ミリモル）を、エタノール（６ｍＬ）中のｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（２５０ｍｇ、２．００ミリモル）および２，３，４−トリフルオロフェニルアセトフェノン（３４９ｍｇ、２．００ミリモル）の攪拌された混合物に加え、混合物を７０℃にて２時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮して、表記化合物をＥおよびＺ  １−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）エチリデン］ヒドラジンの混合物として得た。
工程Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒドの合成
【０１９８】
【化３４】
2013529210.tif 000051
ＤＭＦ（０．４６６ｍＬ、６．０２ミリモル）を、０℃にて、ＰＯＣｌ３（０．５６１ｍＬ、６．０２ミリモル）の攪拌溶液に加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル−２−［１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）エチリデン］ヒドラジン（４９０ｍｇ、２．００６ミリモル）を０℃で反応混合物にゆっくりと加え、反応混合物を７５℃にて１６時間加熱した。反応物を炭酸カリウムの冷却された飽和溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表記化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ９．７７（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｓ，９Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２８３。
中間体８
６−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）ピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
【０１９９】
【化３５】
2013529210.tif 000052
工程Ａ：６−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）ピリジン−３−カルボン酸メチル二塩酸塩の合成
【０２００】
【化３６】
2013529210.tif 000053
工程Ａにおいて６−ホルミルピリジン−３−カルボン酸メチルを用いる以外は、中間体１についての実施的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した。
工程Ｂ：６−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）ピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩の合成
【０２０１】
【化３７】
2013529210.tif 000054
工程Ａからの６−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）ピリジン−３−カルボン酸メチル二塩酸塩を用いる以外は、中間体２についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した。
中間体９ＡからＭ
工程Ａにおける適当なヒドロキシベンズアルデヒドおよび工程Ｂにおける適当なホウ酸を用いる以外は、中間体３についてと実質的に同一の手法を用い、以下のアルデヒドを調製した。
Ａ  ４−エトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニル−２−カルボキシアルデヒド
Ｂ  ４−エトキシ−３’，４’−ジフルオロビフェニル−２−カルボキシアルデヒド
Ｃ  ４−エトキシ２’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−カルボキシアルデヒド
Ｄ  ５−エトキシ−２−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
Ｅ  ６−エトキシ−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシアルデヒド
Ｆ  ２−エトキシ−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−カルボキシアルデヒド
Ｇ  ３’，４’−ジフルオロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−カルボキシアルデヒド
Ｈ  ４−（プロパン−２−イルオキシ）−２’，３’，４’−トリフルオロビフェニル−２−カルボキシアルデヒド
Ｉ  ４−（プロパン−２−イルオキシ）−２’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−カルボキシアルデヒド
Ｊ  ３−エトキシ−４−（チアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド
Ｋ  ２’，３’，４’−トリフルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−カルボキシアルデヒド
Ｌ  ２−（２−フルオロピリジン−５−イル）−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド
Ｍ  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−フルオロピリジン−５−イル）ベンズアルデヒド
中間体１０
【０２０２】
【化３８】
2013529210.tif 000055
２−フルオロピリジン−５−イルボロン酸を用いる以外は、中間体４についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した。
中間体１１
【０２０３】
【化３９】
2013529210.tif 000056
工程Ａにおいて３−クロロ−４−フルオロフェニルアセトフェノンを用いる以外は、中間体７についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した。
中間体１２
２，６−ジクロロ−４’−フルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒド
【０２０４】
【化４０】
2013529210.tif 000057
工程Ａ：２，６−ジクロロ−４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸の合成
【０２０５】
【化４１】
2013529210.tif 000058
２０ｍＬのマイクロ波反応バイアル中の３，５−ジクロロ−４−ヨード安息香酸（４００ｍｇ、１．２６ミリモル）および４−フルオロフェニルボロン酸（２２０ｍｇ、１，５８ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）および２ＭのＫ２ＣＯ３溶液（３．２ｍＬ、６．４ミリモル）中に取り、バイアルを窒素でフラッシュした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８４ｍｇ、０．０７６ミリモル）を加え、バイアルを窒素で再度フラッシュし、シールした。反応を１１５℃で３０分間加熱した。反応を水および２Ｍ  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＦ１２ｇｍカラム、１００％ＤＣＭ、次いで、５％酢酸エチル／ＤＣＭ、次いで、１％ＨＯＡｃ／ＤＣＭを含有する５から２０％酢酸エチルのグラジエント）で精製して、ＬＣ−ＭＳによると表記化合物および３，５−ジクロロ安息香酸副産物の混合物を含有する、ＴＬＣによると単一のバンド（２８０ｍｇ）を得た。混合物を工程Ｂで直接的に用いた。
工程Ｂ：（２，６−ジクロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メタノールの合成
【０２０６】
【化４２】
2013529210.tif 000059
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（３５０ｍｇ、１．１５５ミリモル）の溶液に、室温にて、ＴＨＦ中の２Ｍのボラン−硫化メチル錯体（０．３５ｍＬ、０．７０ミリモル）を加えた。２０時間後、反応物を２Ｍ  ＨＣｌおよび水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムを含有するブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＦ  １２ｇｍカラム、１００％ＤＣＭ、次いで、２から１０％酢酸エチル／ＤＣＭのグラジエント）によって精製して、表記化合物および工程Ａ不純物からの３，５−ジクロロベンジルアルコール副産物の１：１混合物を含有するＴＬＣによると単一のバンド（６５ｍｇ）を得た。混合物を工程Ｃで直接用いた。
透明な表記化合物の１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３９５（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、４．６９２（ｓ，２Ｈ）、２．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
工程Ｃ：２，６−ジクロロ−４’−フルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒドの合成
【０２０７】
【化４３】
2013529210.tif 000060
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩化オキサリル（４１．３ｕＬ、０．４７ミリモル）の溶液を、窒素下で、ドライアイス／アセトン浴中で冷却し、ＤＭＳＯ（８４ｕＬ、１．１８ミリモル）をゆっくりと加えた。１５分後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の工程Ｂからのアルコール（６５ｍｇ）の混合物を加えた。−７８℃でさらに１時間後、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．４１２ｍＬ、２．４ミリモル）を加え、反応物を１時間で室温まで温めた。反応物を水および１８％クエン酸で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウムを含有するブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＦ  １２ｇｍカラム、１００％ヘキサン、次いで、２，６−ジクロロベンズアルデヒド不純物を除去するための１０から２０％ＤＣＭ／ヘキサンのグラジエント、次いで、２０から４０％ＤＣＭ／ヘキサン）で精製して、表記化合物（３０ｍｇ）を得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２６９。
中間体１３
２，６−ジクロロ−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒド
【０２０８】
【化４４】
2013529210.tif 000061
工程Ａ：３，５−ジクロロ−４−ヨードベンジルアルコールの合成
【０２０９】
【化４５】
2013529210.tif 000062
中間体１２、工程Ｂについてと実質的に同一の手法を用い、ＴＨＦ中の２Ｍボラン−硫化メチル錯体（４．０ｍＬ、８．０ミリモル）を用いて３，５−ジクロロ−４−ヨード安息香酸（１９００ｍｇ、６．０ミリモル）を表記化合物（１０５０ｍｇ）まで還元した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３４２（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ：（２，６−ジクロロ−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メタノールの合成
【０２１０】
【化４６】
2013529210.tif 000063
マイクロ波にて２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４５６ｍｇ、２．８９ミリモル）および３，５−ジクロロ−４−ヨードベンジルアルコール（３５０ｍｇ、１．１５５ミリモル）を１１５℃にて１２０分間加熱する以外は、中間体１２、工程Ａについてと実質的に同一のカップリング手法を用い、表記化合物（２４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９−７．０５（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、１．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
工程Ｃ：２，６−ジクロロ−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒドの合成
【０２１１】
【化４７】
2013529210.tif 000064
中間体１２、工程Ｃについてと実質的に同一のスワン（Ｓｗｅｒｎ）手法を用い、（２，６−ジクロロ−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メタノール（４５０ｍｇ、１．５５７ミリモル）を表記化合物（４４０ｍｇ）まで酸化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．９６３（ｓ，１Ｈ）、７．８９９（ｓ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９−７．０５（ｍ，２Ｈ）。
中間体１４
２，６−ジクロロ−３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒド
【０２１２】
【化４８】
2013529210.tif 000065
３，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いる以外は、中間体１３、工程ＢからＣについてと実質的に同一の手法を用い、３，５−ジクロロ−４−ヨードベンジルアルコール（中間体９、工程Ａ）を、スワン酸化後に、表記化合物に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．９５３（ｓ，１Ｈ）、７．８８６（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）。
中間体１５
２，６−ジメチル−４’−フルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒド
【０２１３】
【化４９】
2013529210.tif 000066
工程Ａ：３，５−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンズアルデヒドの合成
【０２１４】
【化５０】
2013529210.tif 000067
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンジルアルコール（９００ｍｇ、６．０ミリモル）およびＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．５７ｇ、７．１９ミリモル）の溶液に、窒素下で、室温にて、ＴＥＡ（１．６７ｍＬ、１２ミリモル）をゆっくりと加えた。反応物を室温にて２０時間攪拌し、次いで、水でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＦ２４ｇｍカラム、１００％ヘキサン、次いで、０から３５％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して、表記化合物（１．６３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２８２。
工程Ｂ：２，６−ジメチル−４’−フルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒドの合成
【０２１５】
【化５１】
2013529210.tif 000068
５ｍＬのマイクロ波反応バイアル中の３，５−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）および４−フルオロボロン酸（７４ｍｇ、０．５３ミリモル）をジオキサン（３ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（１．１ｍＬ、１．１ミリモル）中に取り、バイアルを窒素でフラッシュした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２５ｍｇ、０．０２１ミリモル）を加え、バイアルを再度窒素でフラッシュし、シールした。反応物をマイクロ波にて１１０℃にて２０分間加熱した。反応物を水で希釈し、層を分離した。有機層を濾過し、濃縮した。残渣は直接的に用いることができたか、またはシリカゲル（ＣＦ１２ｇｍカラム、１００％ヘキサン、次いで、０から１０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）によって精製して、表記化合物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，２Ｈ）、７．１２および７．２０（２ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）。
中間体１６
２，６−ジメチル−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒド
【０２１６】
【化５２】
2013529210.tif 000069
２，４−ジフルオロボロン酸（９２ｍｇ、０．５８ミリモル）を用いる以外は、中間体１５、工程Ｂについてと実質的に同一の手法を用い、３，５−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンズアルデヒド（１１０ｍｇ、０．３９ミリモル）（中間体１１、工程Ａ）を表記化合物（９４ｍｇ粗製）に変換した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２４７。
中間体１７
４−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２１７】
【化５３】
2013529210.tif 000070
工程Ａ：４−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドの合成
【０２１８】
【化５４】
2013529210.tif 000071
炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．６９ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（５００ｍｇ、２．２３ミリモル）の攪拌された氷浴冷却溶液に加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、２−ヨードプロパン（０．４４６ｍＬ、４．４６ミリモル）を加え、溶液を８０℃で２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製表記化合物（４８０ｍｇ）が得られ、これを工程Ｂで直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１０．９２５（ｓ，１Ｈ）、８．１７９（ｓ，１Ｈ）、７．５１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７９（ｈｅｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２６６、２６８。
工程Ｂ：４−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドの合成
【０２１９】
【化５５】
2013529210.tif 000072
ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（５８０ｍｇ、２．２ミリモル）、４−フルオロボロン酸（３９６ｍｇ、２．８３ミリモル）、炭酸カリウム（９０４ｍｇ、６．５４ミリモル）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭアダクト（１４２ｍｇ、０．１９４ミリモル）の混合物を、窒素下で、２０ｍＬのマイクロ波リアクターバイアルに入れ、１４０℃で２５分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＦ８０ｇカラム、０から１００％酢酸エチル／ヘキサン）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（５１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．４７５（ｓ，１Ｈ）、８．１２５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３９１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６２（ｍ，３Ｈ）、４．１７９（ｈｅｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２８２。
中間体１８
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２２０】
【化５６】
2013529210.tif 000073
（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（３４４ｍｇ、２．４４ミリモル）を用いる以外は、中間体１７、工程Ｂと実質的に同一の手法を用い、４−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（５００ｍｇ、１．８８ミリモル）（中間体１３、工程Ａ）を表記化合物（５２０ｍｇ）に変換した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２８３．
中間体１９
４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２２１】
【化５７】
2013529210.tif 000074
（２，４，５−トリフルオロフェニル）ボロン酸（７９ｍｇ、０．４５ミリモル）を用いる以外は、中間体１７、工程Ｂについてと実質的に同一の手法を用い、４−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１００ｍｇ、０．３７６ミリモル）（中間体１３、工程Ａ）を表記化合物（８０ｍｇ）に変換した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ３１８。
中間体２０
４−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒド
【０２２２】
【化５８】
2013529210.tif 000075
工程Ａ：４−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルの合成
【０２２３】
【化５９】
2013529210.tif 000076
炭酸セシウム（１．９２ｇ、５．８８ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．９６ミリモル）の攪拌された氷浴冷却溶液に加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、２−ヨードプロパン（０．３９２ｍＬ、３．９２ミリモル）を加え、溶液を８０℃にて２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗製表記化合物（５００ｍｇ）が得られ、これを工程Ｂで直接用いた。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２９７／２９９、２２３／２２５（１００％）。
工程Ｂ：４−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルの合成
【０２２４】
【化６０】
2013529210.tif 000077
ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（４７８ｍｇ、１．６１ミリモル）、４−フルオロボロン酸（２９３ｍｇ、２．０９ミリモル）、炭酸カリウム（６６７ｍｇ、４．８３ミリモル）およびジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭアダクト（１０５ｍｇ、０．１４４ミリモル）の混合物を２０ｍＬマイクロ波リアクターバイアル中に窒素下で入れ、１４０℃で２５分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＦ４０ｇカラム、０から１００％酢酸エチル／ヘキサン）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（２００ｍｇ）を得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ３１３、２３９（１００％）。
工程Ｃ：（４−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノールの合成
【０２２５】
【化６１】
2013529210.tif 000078
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．６３ｍＬ、ＤＣＭ中の１Ｍ溶液）を、窒素下で−７８℃まで冷却した乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０．５４４ミリモル）の溶液に滴下した。−７８℃にて３時間攪拌した後、反応物をＮａ２ＳＯ４の飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えることによってクエンチし、混合物を室温まで温めた。混合物を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製表記化合物（１５０ｍｇ）を次の工程で直接用いた。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２８５、２２５（１００％）。
工程Ｄ：４−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒドの合成
【０２２６】
【化６２】
2013529210.tif 000079
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．３５２ミリモル）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２２４ｍｇ、０．５２８ミリモル）を加えた。懸濁液を室温で１６時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＣＦ２４ｇカラム；０から７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表記化合物（７０ｍｇ）を得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２８３、２４１（１００％）。
中間体２１
４−（４−フルオロフェニル）１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
【０２２７】
【化６３】
2013529210.tif 000080
工程Ａ：４−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒドの合成
【０２２８】
【化６４】
2013529210.tif 000081
炭酸セシウム（２．１７ｇ、６．６７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（５００ｍｇ、２．２２ミリモル）の攪拌された氷浴冷却溶液に加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、２−ヨードプロパン（０．４４４ｍＬ、４．４４ミリモル）を加え、溶液を８０℃で２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製表記化合物（７００ｍｇ）が得られ、これを工程Ｂで直接用いた。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２６７／２６９。
工程Ｂ：４−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒドの合成
【０２２９】
【化６５】
2013529210.tif 000082
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（３００ｍｇ、０．９０ミリモル）、４−フルオロボロン酸（２５１ｍｇ、１．８０ミリモル）、炭酸カリウム（３７３ｍｇ、２．７０ミリモル）およびジクロロ１，１’−ビス（ビフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭアダクト（５９ｍｇ、０．０９０ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気下で、５ｍＬのマイクロ波リアクターバイアル中に入れ、１４０℃で２５分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣクロマトグラフィー（０．０１％ＴＦＡを含む水中の５から９５％アセトニトリル）によって精製して、表記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２８３。
中間体２２
７−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２３０】
【化６６】
2013529210.tif 000083
７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（３８０ｍｇ、２．３８７ミリモル）を用いる以外は、中間体１７、工程Ａについてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物（４００ｍｇ）を得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２０２。
中間体２３
７−メチル−１−（シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２３１】
【化６７】
2013529210.tif 000084
ジクロロエタン（１５ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（５４０ｍｇ、６．２８ミリモル）、７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（５００ｍｇ、３．１４ミリモル）、２，２’−ビピリジン（２９４ｍｇ、１．８８５ミリモル）、および炭酸ナトリウム（６６６ｍｇ、６．２８ミリモル）の懸濁液に熱ＤＣＥ（５ｍＬ）中の酢酸銅（ＩＩ）（５７１ｍｇ、３．１４ミリモル）の懸濁液を加えた。混合物を７０℃まで温め、２時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、続いて、さらに水を加えた。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＦ４０ｇｍカラム０から１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、表記化合物（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．９５２（ｓ，１Ｈ）、８．１７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９４（ｓ，１Ｈ）、７．２０７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３８（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，４Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２００。
中間体２４
１−（プロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２３２】
【化６８】
2013529210.tif 000085
４，５，６，７−テトラフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド２００ｍｇ、１．２５６ミリモル）を用いる以外は、中間体１７、工程Ａと実質的に同一の手法を用い、表記化合物（５３０ｍｇ）が得られた。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２６０、２１８（１００％）。
中間体２５
４−（シクロプロピル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２３３】
【化６９】
2013529210.tif 000086
ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１００ｍｇ、０．３７６ミリモル）（中間体１３、工程Ａ）、（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロパン（９５ｍｇ、０．５６４ミリモル）、水酸化リチウム一水和物（６３ｍｇ、１．５０ミリモル）およびジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ＤＣＭアダクト（２５ｍｇ、０．０３８ミリモル）の溶液を、窒素下で５ｍＬのマイクロ波リアクターバイアルに入れ、１２０℃にて１５分間加熱した。反応を冷却し、減圧下で濃縮した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルを飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＣＦ２４ｇカラム；ヘキサン中の０から１００％酢酸エチルで溶出）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１０．５２０（ｓ，１Ｈ）、８．０９７（ｓ，１Ｈ）、７．３１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２７（ｈｅｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２２８。
中間体２６
７−（シクロプロピル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２３４】
【化７０】
2013529210.tif 000087
（中間体１３、工程Ａと同様に調製した）７−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１００ｍｇ、０．３７６ミリモル）を用いる以外は、中間体２５についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物（６０ｍｇ）を得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２２８。
中間体２７
１，５−（ジシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２３５】
【化７１】
2013529210.tif 000088
（中間体１９と同様に調製した）５−ブロモ−１−（シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１００ｍｇ、０．３７９ミリモル）を用いる以外は、中間体２５についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物（６０ｍｇ）を得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２２６。
中間体２８
１，７−（ジシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２３６】
【化７２】
2013529210.tif 000089
（中間体１９と同様に調製した）７−ブロモ−１−（シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１００ｍｇ、０．３７９ミリモル）を用いる以外は、中間体２５についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物（７５ｍｇ）を得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２２６、１９８（−２８＝ＣＯ，１００％）。
中間体２９
１，６−（ジシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２３７】
【化７３】
2013529210.tif 000090
（中間体１９と同様に調製した）６−ブロモ−１−（シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１２０ｍｇ、０．４５４ミリモル）を用いる以外は、中間体２５についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物（７４ｍｇ）を得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２２６、１９８（−２８＝ＣＯ，１００％）。
中間体３０
１，３−ジブロモ−５−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン
【０２３８】
【化７４】
2013529210.tif 000091
１，３−ジブロモ−２−クロロ−５−メチルベンゼン（１０００ｍｇ、３．５２ミリモル）にＮＢＳ（６８８ｍｇ、３．８７ミリモル）およびＡＩＢＮ（５７．７ｍｇ、０．３５２ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、一晩で８０℃まで加熱した。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表記化合物（７４０ｍｇ）を透明な油として得た。
中間体３１
３，５−ジシクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
【０２３９】
【化７５】
2013529210.tif 000092
工程Ａ：３，５−ジブロモ−４−｛［（フェニルスルファニル）カルボノチオイル］オキシ｝安息香酸メチルの合成
【０２４０】
【化７６】
2013529210.tif 000093
３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０００ｍｇ、３．２３ミリモル）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン（０．７０９ｍｇ、６．４５ミリモル）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、クロロジチオギ酸フェニル（０．５４９ｍＬ、３．８７ミリモル）を加えた。混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表記化合物を透明な油（１４９１ｍｇ）として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４６１。
工程Ｂ：３，５−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルの合成
【０２４１】
【化７７】
2013529210.tif 000094
３，５−ジブロモ−４−｛［（フェニルスルファニル）カルボノチオイル］オキシ｝安息香酸メチル（１４９１ｍｇ、３．２３ミリモル）をポリプロピレン製の丸底フラスコに入れ、ＤＣＭ（１６ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃まで冷却し、次いでＨＦ−ピリジン（１３０３μＬ、１０．４９ミリモル）をゆっくりと加えた。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（７５０ｍｇ、２．６２ミリモル）を少量ずつ加えた。混合物を室温まで２時間にわたってゆっくりと温め、次いで、混合物を室温にてさらに１時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、１０％ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、透明な油（１００７ｍｇ）として表記化合物を得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ３７７。
工程Ｃ：３，５−ジシクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルの合成
【０２４２】
【化７８】
2013529210.tif 000095
３，５−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．３２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５８６ｍｇ、７．９４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１．９ｍｇ、０．０５３ミリモル）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（４７０ｍｇ、３．１８ミリモル）およびジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（２８．５ｍｇ、０．０７９ミリモル）にトルエン（１２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩で１００℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表記化合物（２５９ｍｇ）を得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ３０１。
工程Ｄ：［３，５−ジシクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノールの合成
【０２４３】
【化７９】
2013529210.tif 000096
３，５−ジシクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（２５９ｍｇ、０．８６３ミリモル）をＤＣＭ（８．６ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ（１．７３ｍＬ、１．７３ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌおよび水の添加でクエンチした。混合物を３０分間激しく攪拌し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、透明な油（１９０ｍｇ）を得た。
工程Ｅ：３，５−ジシクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの合成
【０２４４】
【化８０】
2013529210.tif 000097
［３，５−ジシクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール（１９０ｍｇ、０．６９８ミリモル）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４４４ｍｇ、１．０５ミリモル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表記化合物を透明な油（１７４ｍｇ）として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２７１。
中間体３２
１，３−ジクロロ−５−（ジブロモメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
【０２４５】
【化８１】
2013529210.tif 000098
工程Ａ：Ｏ−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）Ｓ−フェニルカルボノジチオエートの合成
【０２４６】
【化８２】
2013529210.tif 000099
表記化合物は、中間体３１の工程Ａに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノール（１０００ｍｇ、５．６４ミリモル）から調製した。表記化合物は透明な油（１８６０ｍｇ）として得られた。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ３２９。
工程Ｂ：１，３−ジクロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの合成
【０２４７】
【化８３】
2013529210.tif 000100
表記化合物は、中間体３１の工程Ｂに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、Ｏ−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）Ｓ−フェニルカルボノジチオエート（１８６０ｍｇ、５．６５ミリモル）から調製した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表記化合物を透明な油（１２４０ｍｇ）として得た。
工程Ｃ：１，３−ジクロロ−５−（ジブロモメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの合成
【０２４８】
【化８４】
2013529210.tif 000101
１，３−ジクロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（６９７ｍｇ、２．８４ミリモル）にＮＢＳ（３０４ｍｇ、１．７０７ミリモル）およびＡＩＢＮ（２３．３６ｍｇ、０．１４２ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで一晩で８０℃まで加熱した。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表記化合物を透明な油（６４６ｍｇ）として得た。
中間体３３
１−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロベンゼン
【０２４９】
【化８５】
2013529210.tif 000102
表記化合物は、中間体３０について記載されたのと実質的に同一の手法に従って、１−ブロモ−２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼン（１２００ｍｇ、５ミリモル）から調製した。表記化合物は透明な油（１２３２ｍｇ）として得られた。
中間体３４
２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【０２５０】
【化８６】
2013529210.tif 000103
表記化合物は、中間体３０に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、２−ブロモ−４−メチル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９６３ｍｇ、３．８３ミリモル）から調製した。表記化合物は、透明な油（１０４３ｍｇ）として得られた。
中間体３５
５−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２５１】
【化８７】
2013529210.tif 000104
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（５００ｍｇ、３．０６ミリモル）を用いる以外は、中間体１７についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した（５１８ｍｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２０６。
中間体３６
７−クロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２５２】
【化８８】
2013529210.tif 000105
７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（５００ｍｇ、２．７８ミリモル）を用いる以外は、中間体１７についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した（５３８ｍｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２３８／２４０。
中間体３７
５−シクロプロピル−７−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２５３】
【化８９】
2013529210.tif 000106
（中間体１３、工程Ａと同様に調製した）５−ブロモ−７−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２００ｍｇ、０．７１４ミリモル）を用いる以外は、中間体２５についてと実質的に同一の方法を用い、表記化合物を調製した（９７ｍｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２４２。
中間体３８
５−フルオロ−７−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２５４】
【化９０】
2013529210.tif 000107
５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２００ｍｇ、２．２５８ミリモル）を用いる以外は、中間体２５についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した（４３７ｍｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２２０。
中間体３９
１−（シクロプロピル）−５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２５５】
【化９１】
2013529210.tif 000108
５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（４１５ｍｇ、２．３４２ミリモル）を用いる以外は、中間体２３についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した（３６５ｍｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２１８。
中間体４０
１，５−（ジシクロプロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２５６】
【化９２】
2013529210.tif 000109
（中間体１９、工程Ａについてと同様に調製した）５−ブロモ−１−（シクロプロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２５０ｍｇ、０．８９９ミリモル）を用いる以外は、中間体２５についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した（９０ｍｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２４０。
中間体４１
７−クロロ−１−（シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２５７】
【化９３】
2013529210.tif 000110
５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（４７０ｍｇ、２．６２ミリモル）を用いる以外は、中間体２３についてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した（３５０ｍｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２２０／２２２。
中間体４２
７−クロロ−４−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２５８】
【化９４】
2013529210.tif 000111
７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１７０ｍｇ、０．８７８ミリモル）を用いる以外は、中間体１７、工程Ａについてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した（１１０ｍｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２３６／２３８。
中間体４３
５−クロロ−７−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２５９】
【化９５】
2013529210.tif 000112
工程Ａ：５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドの合成
【０２６０】
【化９６】
2013529210.tif 000113
オキシ塩化リン（４２２ｕＬ、４．５３ミリモル）を−２℃にて乾燥ＢＭＦ（２ｍＬ）に滴下し、−５℃で３０分間攪拌した。乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−クロロ−７−メチルインドール（５００ｍｇ、３．０２ミリモル）の溶液を−２０℃で前記混合物に加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温まで温めた。１時間後、反応物を氷に注ぎ、固体ＮａＯＨで塩基性化し、さらに１５分間攪拌した。得られた沈澱を濾過して、表記化合物を淡黄色固体（４５０ｍｇ）として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ１９４／１９６。
工程Ｂ：５−クロロ−７−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドの合成
【０２６１】
【化９７】
2013529210.tif 000114
工程Ａからの５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（３００ｍｇ、１．５５ミリモル）を用いる以外は、中間体１３、工程Ａについてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した（３００ｍｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２３６／２３８。
中間体４４
４，７−ジクロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２６２】
【化９８】
2013529210.tif 000115
工程Ａ：４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドの合成
【０２６３】
【化９９】
2013529210.tif 000116
４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、２．３２ミリモル）で出発する以外は、中間体４３と実質的に同一の手法を用い、表記化合物（４５０ｍｇ）を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１０．４５９（ｓ，１Ｈ）、８．３１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３１５（ＡＢｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２１４／２１６。
工程Ｂ：４，７−ジクロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドの合成
【０２６４】
【化１００】
2013529210.tif 000117
４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１００ｍｇ、０．４７ミリモル）で出発する以外は、中間体４３、工程Ｂと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した（１００ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１０．７６７（ｓ，１Ｈ）、８．２１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２０４（ＡＢｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．７３７（ｈｅｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２５６／２５８。
中間体４５
５−クロロ−７−メチル−１−（シクロプロパニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２６５】
【化１０１】
2013529210.tif 000118
５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（３００ｍｇ、１．５５ミリモル）を用いる以外は、中間体２３と実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した（３３０ｍｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２３４／２３６。
中間体４６
７−クロロ−４−メチル−１−（シクロプロパニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２６６】
【化１０２】
2013529210.tif 000119
７−クロロ−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２００ｍｇ、１．０３３ミリモル）を用いる以外は、中間体２３と実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した（１７０ｍｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２３４／２３６。
中間体４７
４，７−ジクロロ−１−（シクロプロパニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２６７】
【化１０３】
2013529210.tif 000120
中間体４０、工程Ａからの４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２００ｍｇ、０．９３４ミリモル）を用いる以外は、中間体２３と実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した（５４ｍｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２５４／２５６。
中間体４８
５，７−ジクロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２６８】
【化１０４】
2013529210.tif 000121
５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１５０ｍｇ、０．５６１ミリモル）を用いる以外は、中間体１７、工程Ａと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した（１０５ｍｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２５６／２５８。
中間体４９
５，７−ジクロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２６９】
【化１０５】
2013529210.tif 000122
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒドを用いる以外は、中間体１７、工程Ｂと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２４０。
中間体５０
７−クロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２７０】
【化１０６】
2013529210.tif 000123
７−クロロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシアルデヒドを用いる以外は、中間体１７、工程Ａと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１０．２２２（ｓ，１Ｈ）、７．５４３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５６（ｈｅｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２２２／２２４。
中間体５１
２，３−ジメチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド
【０２７１】
【化１０７】
2013529210.tif 000124
２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアルデヒド（５００ｍｇ、２．８９ミリモル）を用いる以外は、中間体１７、工程Ａと実質的に同一の手法を用い、表記化合物を調製した（３００ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１０．０４０（ｓ，１Ｈ）、８．０５３（ｓ，１Ｈ）、７．６８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１５（ｈｅｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１９（ｓ，３Ｈ）、２．３１１（ｓ，３Ｈ）、１．６４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２１６、１８８（−２８＝ＣＯ，１００％）。
中間体５２
２−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【０２７２】
【化１０８】
2013529210.tif 000125
温度計を付けた１００ｍＬの三頸丸底フラスコを窒素下に置き、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）、続いて、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２８．８ｍＬ、４６ミリモル）を加えた。溶液を−１０から−５℃までドライアイス／アセトン浴中で冷却し、その時、溶液の温度を−１０から−５℃程度に維持しつつ純物テトラメチルピペリジン（７．８ｍＬ、４６ミリモル）を加えた。明るい茶色沈澱が形成されつつ、得られた混合物をこの温度でさらに３０分間攪拌した。次いで、反応物をさらに−７８℃まで冷却し、しかる後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−トリフルオロメチルトルエン（５ｇ、２０．９２ミリモル）を滴下した。反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、次いで、温度を−７８℃に維持しつつＤＭＦ（１．５５ｍＬ、２１ミリモル）を加えた。氷浴冷却を１０分間維持し、次いで、それを取り除いて、反応物を室温まで温めた。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、エーテルで３回抽出した。合わせた有機層を４Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中の５から１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム（２４ｇ）で精製して、表記化合物を黄色固体（１．７ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）。
中間体５３
８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
【０２７３】
【化１０９】
2013529210.tif 000126
工程Ａ：４−ブロモ−２−クロロ−１−［（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］ベンゼンの合成
【０２７４】
【化１１０】
2013529210.tif 000127
室温のＤＭＦ（４．４９ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロフェノール（０．９８ｇ、４．７１ミリモル）およびＣｓＣＯ３（２．０５ｇ、６．２８ミリモル）の混合物に、シリンジを介して、３−メチルブタ−３−エン−１−イルジフェニルホスフェート（１．００ｇ、３．１４ミリモル、米国特許第５００６５５０号、１９９１年４月９日中の手法に従って合成）を加えた。反応混合物を１時間で８５℃まで加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、水（２０．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をヘキサン（７５．０ｍＬ、２×）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を０から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：６−ブロモ−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメンの合成
【０２７５】
【化１１１】
2013529210.tif 000128
−７８℃まで冷却された塩化アルミニウム（４０３ｍｇ、３．０３ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）の混合物に、カニューレを介して、ＣＨ２Ｃｌ２（６．００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−１−［（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）オキシ］ベンゼン（７５８ｍｇ、２．７５ミリモル）を加えて、明るい黄色溶液を得た。反応混合物を室温まで温め、５分間攪拌し、次いで、冷１０％ＮａＯＨ溶液（７５．０ｍＬ）を含有する三角フラスコに注いだ。混合物をヘキサン（４０．０ｍＬ、３×）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を０から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ：８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドの合成
【０２７６】
【化１１２】
2013529210.tif 000129
Ｎ２雰囲気下で、ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン（４８３ｍｇ、１．７５ミリモル）を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（８４１μＬ、２．１０ミリモル）をシリンジを介して滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（５４３μＬ、７．０１ミリモル）をシリンジを介して、滴下した。得られた混合物を室温まで温め、湿ったシリカゲル（５．０ｇ／０．５ｍＬの水）を加えた。混合物を室温で１０分攪拌し、その後、それを濾過した。シリカゲルをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣を０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）。
中間体５４
８−シクロプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
【０２７７】
【化１１３】
2013529210.tif 000130
バイアルにＰｄ（ＯＡｃ）２（２．４０ｍｇ、１０．７μモル）、ＸＰｈｏｓ（１０．２ｍｇ、０．０２ミリモル）、炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．０７ミリモル）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（５８．０ｍｇ、０．３９ミリモル）、および８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド（８０．０ｍｇ、０．３６ミリモル、中間体５３）を充填した。混合物をシクロプロピルメチルエーテル（２．００ｍＬ）：水（０．２０ｍＬ）に溶解させ、Ａｒでパージした。次いで、反応混合物を１００℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗製残渣を０から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３−２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）、０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，６．１Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体５５
８−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
【０２７８】
【化１１４】
2013529210.tif 000131
工程Ａ：４−ブロモ−２−クロロ−１−［（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシ］ベンゼンの合成
【０２７９】
【化１１５】
2013529210.tif 000132
室温のＤＭＦ（６．８９ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロフェノール（１．００ｇ、４．８２ミリモル）および炭酸セシウム（３．１４ｇ、９．６４ミリモル）の混合物に、シリンジを介して、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（０．６８ｍＬ、５．７８ミリモル）を滴下した。反応混合物を８５℃にて１時間攪拌し、その後、それを室温まで冷却した。次いで、水（３０．０ｍＬ）を加え、混合物をヘキサン（７５．０ｍＬ、２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を０から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３−５．４７（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：６−ブロモ−８−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメンの合成
【０２８０】
【化１１６】
2013529210.tif 000133
ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（０．７１ｇ、５．３５ミリモル）を、カニューレを介して、−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）に溶解させた４−ブロモ−２−クロロ−１−［（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシ］ベンゼン（１．３４ｇ、４．８６ミリモル）に加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、その後、同一温度で１０％ＫＯＨ（２．００ｍＬ）溶液を加えた。次いで、混合物を室温まで温め，およびＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ、２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を０から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ：８−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドの合成
【０２８１】
【化１１７】
2013529210.tif 000134
ＴＨＦ（８．７６ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン（４８３ｍｇ、１．７５ミリモル）を−７８℃まで冷却し、シリンジを介してｎ−ＢｕＬｉ（８４１μＬ、２．１０ミリモル）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、シリンジを介してＤＭＦ（５４３μＬ、７．０１ｍミリモル）を滴下した。得られた混合物を室温まで温め、湿ったシリカゲル（５．０ｇ／０．５ｍＬの水）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、それを濾過した。シリカゲルをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空下で濃縮した。粗製混合物を０から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ７．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１，８４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）。
中間体５６
８−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
【０２８２】
【化１１８】
2013529210.tif 000135
バイアルにＰｄ（ＯＡｃ）２（７．９９ｍｇ、０．０４ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（２５．５ｍｇ、０．０５ミリモル）、炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．０７ミリモル）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（５８．０ｍｇ、０．３９ミリモル）、および８−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．３６ミリモ、中間体５５）を充填した。混合物をシクロプロピルメチルエーテル（１．６２ｍＬ）：水（０．１６ｍＬ）に溶解させ、Ａｒでパージした。次いで、反応混合物を１００℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗製残渣を０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．７５（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）、０．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６．４Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６．１Ｈｚ，４．３Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体５７
２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド
【０２８３】
【化１１９】
2013529210.tif 000136
工程Ａ：４−ブロモ−２−メチル−１−［（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシ］ベンゼンの合成
【０２８４】
【化１２０】
2013529210.tif 000137
中間体５５、工程Ａと実質的に同一の手法を用い：４−ブロモ−２−メチフェノール（１．００ｇ、５．３５ミリモル）、炭酸セシウム（３．４８ｇ、１０．７ミリモル）および４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（０．７５ｍＬ、６．４２ミリモル）によって所望の生成物を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２−５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：６−ブロモ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメンの合成
【０２８５】
【化１２１】
2013529210.tif 000138
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（０．７６ｇ、５．６９ミリモル）を、シリンジを介して、ＣＨ２Ｃｌ２（４．００ｍＬ）に溶解させた４−ブロモ−２−メチル−１−［（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）オキシ］ベンゼン（１．３２ｇ、５．１７ミリモル）に加えた。反応混合物を室温まで温め、さらに５分間攪拌した。次いで、冷１０％ＮａＯＨ溶液（２０．０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ、２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を０から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．９７−７．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ：２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒドの合成
【０２８６】
【化１２２】
2013529210.tif 000139
中間体５５、工程Ｃと実質的に同一の手法を用い：６−ブロモ−２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン（６８４ｍｇ、２．６８ミリモル）、ｎ−ＢｕＬｉ（１．３０ｍＬ、３．２２ミリモル）、およびＤＭＦ（８３０μＬ、１０．７ミリモル）によって、所望の生成物を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｔ，Ｊ＝６．７ＨＺ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）。
中間体５８
２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【０２８７】
【化１２３】
2013529210.tif 000140
ＴＨＦ（３．６０ｍＬ）に溶解させた２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸（３００ｍｇ、１．４５ミリモル）を０℃まで冷却し、ＢＨ３・ＴＨＦ（５．８２ｍＬ、５．８２ミリモル）を、シリンジを介して、滴下した。得られた溶液を６５℃にて１時間攪拌し、次いで室温まで放冷し、その後、０℃にて６Ｎ  ＨＣｌ（２．５０ｍｌ）を加えた。混合物を６５℃で３０分間再度加熱した。溶液を室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（４０．０ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製アルコールが無色油として得られ、これを次の工程で直接用いた。該粗製アルコールをＣＨ２Ｃｌ２（５．００ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２３ｇ、２．９１ミリモル）を室温にて一度に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、シリカゲル上にて真空下で濃縮した。粗製残渣を０から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．４（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）。
中間体５９
６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【０２８８】
【化１２４】
2013529210.tif 000141
工程Ａ：２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸メチルの合成
【０２８９】
【化１２５】
2013529210.tif 000142
０℃まで冷却されたメタノール（２．１０ｍＬ）：トルエン（５．２０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸（３００ｍｇ、１．４５ミリモル）の溶液に、シリンジを介して、ＴＭＳ−ジアゾメタン（１．８２ｍＬ、３．６４ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、４５分間攪拌した。次いで、０℃まで放冷し、酢酸（２．００ｍＬ）を注意深く加えた。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（８０．０ｍＬ）に再度溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０．０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、残渣を真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程で直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ：６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸メチルの合成
【０２９０】
【化１２６】
2013529210.tif 000143
ＣＨ２Ｃｌ２（３．７４ｍＬ）：メタノール（３．７４ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボン酸メチル（３３０ｍｇ、１．５０ミリモル）の溶液に１０℃の濃塩酸（６１．５μＬ、０．７５ミリモル）を加え、次いで、ＮＣＳ（２０６ｍｇ、１．５４ミリモル）を少量ずつ加えた。溶液を８から１２℃で１時間攪拌した。次いで、溶液を水（５．００ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム（５．００ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（５．００ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）の混合物に注いだ。混合物を室温にて１５分間攪拌し、２つの相を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ、２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を０から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ：６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドの合成
【０２９１】
【化１２７】
2013529210.tif 000144
６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．３７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（６．８７ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．１２ｍＬ、４．１２ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。次いで、それを０℃まで放冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）で希釈し、水（２．００ｍＬ）をゆっくりと加え、続いて、１５％ＮａＯＨ溶液（５．００ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで温め、１５分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製アルコールをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。粗製アルコールをＣＨ２Ｃｌ２（７．００ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２０ｇ、２．７５ミリモル）を室温にて一度に加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いでシリカゲル上にて真空下で濃縮した。次いで、それを０から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）。
中間体６０
６−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【０２９２】
【化１２８】
2013529210.tif 000145
中間体５４と実質的に同一の手法を用い：Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．０４ｍｇ、０．０３ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２９．９ｍｇ、０．０６ミリモル）、炭酸カリウム（４３４ｍｇ、３．１４ミリモル）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１７０ｍｇ、１．１５ミリモル）、および６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（２３５ｍｇ、１．０５ミリモル、中間体５９）によって所望の生成物を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）、０．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，６．３Ｈｚ，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，６．２Ｈｚ，４．３Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体６１
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルバルデヒド
【０２９３】
【化１２９】
2013529210.tif 000146
工程Ａ：２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルの合成
【０２９４】
【化１３０】
2013529210.tif 000147
３−アセチル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ、１．０３ミリモル）、アセトン（１５１μＬ、２．０６ミリモル）、およびピロリジン（２５．６μＬ、０．３１ミリモル）をトルエン（５１５μＬ）中で混合し、室温で１時間攪拌した。次いでそれを５時間で１００℃まで加熱し、室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈し，および氷に注いだ。２つの層を分離した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（１０．０ｍＬ）、水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ：２，２−ジメチル−４−メチリデン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチルの合成
【０２９５】
【化１３１】
2013529210.tif 000148
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９６．０ｍｇ、０．８５ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下で−３０℃で攪拌しつつ、トルエン（３．００ｍＬ）中の臭化トリフェニルメチルホスホニウム（３０５ｍｇ、０．８５ミリモル）の懸濁液に加えた。−３０℃で１時間攪拌した後、トルエン（２．００ｍｌ）中の２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液を、シリンジを介して、ゆっくりと加えた。懸濁液を−３０℃でさらに３０分間攪拌した。次いで、一晩加熱還流した。混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈し、水（１０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を０から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ：２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルボン酸メチルの合成
【０２９６】
【化１３２】
2013529210.tif 000149
Ｎ２雰囲気下で、トルエン（２．９０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−４−メチリデン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボン酸メチル（３４．０ｍｇ、０．１５ミリモル）およびジエチル亜鉛（１．１７ｍＬ，１．１７ミリモル）の混合物に、シリンジを介して、室温にてジヨードメタン（１８９μＬ、２．３４ミリモル）を滴下した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（１０．０ｍＬ）および５％塩酸（１０．０ｍＬ）の間に分配した。水性層をジエチルエーテル（２０．０ｍＬ、２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣を０から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２４７。
工程Ｄ：２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルバルデヒドの合成
【０２９７】
【化１３３】
2013529210.tif 000150
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルボン酸メチル（３３．０ｍｇ、０．１３ミリモル）を乾燥トルエン（１．３４ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５３６μＬ、０．５４ミリモル）を、シリンジを介して、滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。次いで、それを同一温度にてメタノール（５００μＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製アルコールが得られ、これを次の工程で直接用いた。粗製アルコールをＣＨ２Ｃｌ２（４．００ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１１４ｍｇ、０．２７ミリモル）を室温にて一度に加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、シリカゲル上にて真空下で濃縮した。次いで、それを０から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）、１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４．７Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体６２
８−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルバルデヒド
【０２９８】
【化１３４】
2013529210.tif 000151
工程Ａ：８−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルボン酸メチルの合成
【０２９９】
【化１３５】
2013529210.tif 000152
ＣＨ２Ｃｌ２（３．９０ｍＬ）：メタノール（３．９０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルボン酸メチル（３８４ｍｇ、１．５６ミリモル、中間体６１）に溶液に１０℃の濃塩酸（６４．０μＬ、０．７８ミリモル）を加え、次いで、ＮＣＳ（２１４ｍｇ、１．６１ミリモル）を少量ずつ加えた。反応混合物を８から１２℃で１時間攪拌した。出発物質のみがＬＣ−ＭＳによって観察されたので、次いで、それを２時間で室温まで温め、その後、もう一つのＬＣ−ＭＳを得た。反応はゆっくりと進行しているようであった。ＮＣＳ（１００ｍｇ）のもうひとつの部分を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、溶液を水（５．００ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム（５．００ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（５．００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ）の混合物に注いだ。混合物を室温で１５分間攪拌し、２つの層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＜２まで酸性化した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０．０ｍＬ、２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を０から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）、１．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ：８−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルバルデヒドの合成
【０３００】
【化１３６】
2013529210.tif 000153
８−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルボン酸メチル（２８９ｍｇ、１．０３ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５．１５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．０９ｍＬ、３．０９ミリモル）を、シリンジを介して、滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。それをメタノール（１．００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）で希釈した。次いで、水（１．００ｍＬ）をゆっくりと加え、続いて１５％ＮａＯＨ溶液（５．００ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで温め、１５分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製アルコールをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。粗製アルコールをＣＨ２Ｃｌ２（７．００ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８７３ｍｇ、２．０６ミリモル）を室温にて一度に加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、シリカゲル上にて真空下で濃縮した。０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯによる精製によって、所望の生成物を無色油として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２５１。
中間体６３
８−シクロプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルバルデヒド
【０３０１】
【化１３７】
2013529210.tif 000154
中間体５４と実質的に同一の手法を用い：Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７．５ｍｇ、０．０８ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５５．６ｍｇ、０．１２ミリモル）、炭酸カリウム（３２２ｍｇ、２．３３ミリモル）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１２７ｍｇ、０．８６ミリモル）、および８−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルバルデヒド（１９５ｍｇ、０．７８ミリモル、中間体６２）によって所望の生成物を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ９．６８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３−２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｓ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）、１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６．４Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，５．９Ｈｚ，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体６４
８−シクロプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−カルバルデヒド
【０３０２】
【化１３８】
2013529210.tif 000155
工程Ａ：４−ブロモ−２−クロロ−１−［（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）スルファニル］ベンゼンの合成
【０３０３】
【化１３９】
2013529210.tif 000156
室温のＤＭＦ（８．９８ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロベンゼンチオール（１．６８ｇ、７．５４ミリモル）、およびＣｓＣＯ３（４．０９ｇ、１２．６ミリモル）の混合物に、シリンジを介して、３−メチルブタ−３−エン−１−イルジフェニルホスフェート（２．００ｇ、６．２８ミリモル、米国特許第５００６５５０号、１９９１年４月９日中の手法に従って合成）を滴下した。反応混合物を１時間で８５℃まで加熱した。次いで、それを室温まで放冷し、水（２０．０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物（１：１、７５．０ｍＬ、２×）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，１Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：６−ブロモ−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメンの合成
【０３０４】
【化１４０】
2013529210.tif 000157
−７８℃まで冷却した塩化アルミニウム（０．５８ｇ、４．３４ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（２３．２ｍＬ）の混合物に、カニューレを介して、ＣＨ２Ｃｌ２（６．００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−１−［（３−メチルブタ−３−エン−１−イル）スルファニル］ベンゼン（１．１５ｇ、３．９４ミリモル）を加えて、明るい黄色溶液を得た。反応混合物を室温まで放冷し、５分間攪拌した。次いで、冷１０％ＮａＯＨ溶液（７５．０ｍＬ）を含有する三角フラスコに注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０．０ｍＬ、２×）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４−３．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１・３５（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ：８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−カルバルデヒドの合成
【０３０５】
【化１４１】
2013529210.tif 000158
中間体５３、工程Ｃと実質的に同一の手法を用い：６−ブロモ−８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン（９５４ｍｇ、３．２７ミリモル）、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５７ｍＬ、３．９３ミリモル）およびＤＭＦ（１．０１ｍＬ、１３．１ミリモル）によって所望の生成物を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１−３．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９８−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｄ：８−シクロプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−カルバルデヒドの合成
【０３０６】
【化１４２】
2013529210.tif 000159
中間体５４と実質的に同一の手法を用い：Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．１８ｍｇ、０．０２ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２２．０ｍｇ、０．０５ミリモル）、炭酸カリウム（３１９ｍｇ、２．３０ミリモル）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１２５ｍｇ、０．８４ミリモル）、および８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−カルバルデヒド（１８５ｍｇ、０．７７ミリモル）によって所望の生成物を黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ９．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０−３．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９８−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）、１．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，６．３Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，５．９Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体６５
８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−カルバルデヒド１，１−ジオキサイド
【０３０７】
【化１４３】
2013529210.tif 000160
エタノール（３．２６ｍＬ）、ＴＨＦ（１．３０ｍＬ）および過酸化水素（１．２８ｍＬ、１４．６ミリモル）中の８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−カルバルデヒド（８８．０ｍｇ、０．３７ミリモル）の溶液を２５℃のモリブデン酸アンモニウム（１４．３ｍｇ、０．０７ミリモル）で処理した。混合物を室温で８０分間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（８．００ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ、２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製スルホキシドを次の工程で直接用いた。［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２５７。粗製スルホキシド（１００ｍｇ、０．３９ミリモル）、オキソン（４７９ｍｇ、０．７８ミリモル）、メタノール（６．９５ｍＬ）、水（２．７８ｍＬ）の混合物を室温で５０分間攪拌した。次いで、それをＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）で抽出し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を０から３０％ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−カルボン酸１，１−ジオキサイドを淡いオレンジ色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．４２（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２８９。
【０３０８】
ＴＨＦ（３．８５ｍＬ）中に溶解させた８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−カルボン酸１，１−ジオキサイド（８９．０ｍｇ、０．３１ミリモル）を０℃に冷却し、ＢＨ３．ＴＨＦ（４６２μＬ、０．４６ミリモル）を、シリンジを介して、滴下した。反応混合物を２時間で５５℃まで加熱し、室温まで冷却し、メタノール（５００μＬ）を注意深く加えた。次いで、水（５００μＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ、３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製アルコールが得られ、これを次の工程で直接用いた、粗製アルコールをＣＨ２Ｃｌ２（４．００ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２６１ｍｇ、０．６２ミリモル）を一度に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、それをシリカゲル上にて真空下で蒸発させた。粗製物質を０から５％ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２７３。
中間体６６
８−シクロプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−カルバルデヒド１，１−ジオキサイド
【０３０９】
【化１４４】
2013529210.tif 000161
エタノール（３．６２ｍＬ）、ＴＨＦ（１．４５ｍＬ）および過酸化水素（１．４２ｍｌ、１６．２ミリモル）中の８−シクロプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．４１ミリモル、中間体６４）の溶液を２５℃にてモリブデン酸アンモニウム（１６．０ｍｇ、０．０８ミリモル）で処理した。混合物を室温で９０分間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ、２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色油として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ２７９。
【実施例】
【０３１０】
以下の実施例は、中間体１、２または８、工程ａまたはＢからの適当なスピロ−ピペリジン、および適当なベンジルハライド（国際公開第１００５６７１７号参照）またはベンズアルデヒド（市販品であるか、または中間体３から７、９から６６からのもの、または同様な手法を介して調製したアナログ）を用いて作成した。
実施例１
４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３１１】
【化１４５】
2013529210.tif 000162
工程Ａ：４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸メチルの合成
【０３１２】
【化１４６】
2013529210.tif 000163
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（３０ｇ、０．１０ミリモル）（中間体１）、ＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍＬ、０．３０ミリモル）、４−（クロロメチル）−２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル（５０ｍｇ、０．１６ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。ＬＣＭＳがさらなる変換を示さなくなるまで、混合物を６０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を０．５ｍＬの水で希釈し、ＴＦＡで酸性化した。それを逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣカラムに負荷し、水／アセトニトリルグラジエント溶媒で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製して、中間体メチルエステルを無色残渣として得た。
工程Ｂ：４−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩の合成
【０３１３】
【化１４７】
2013529210.tif 000164
メタノール（１ｍＬ）中の残渣にＫＯＨ（０．１４５ｍＬ、０．２９０ミリモル、２Ｎ）溶液および水（０．５ｍＬ）を加え、混合物を６５℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水（１ｍＬ）、続いてトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を残渣に加えた。アセトニトリル（２ｍＬ）を溶液に加え、混合物を、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出する分取用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）クロマトグラフィーによって精製して、表記化合物をＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，２Ｈ）、４．４（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｑ，４Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｂ，２Ｈ）、３．４（ｂ，４Ｈ）、２．２５（ｂ，２Ｈ）、２．１８（ｂ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５４７。
実施例２
４−｛８−［（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３１４】
【化１４８】
2013529210.tif 000165
バイアルに、３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１０５ミリモル）（中間体１）、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．１０５ミリモル）（中間体６）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６７ｍｇ、０．３２ミリモル）、ＡｃＯＨ（０．０３６ｍＬ、０．６３ミリモル）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ＤＭＳＯおよび水で希釈し、ＴＦＡで酸性化し、逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣカラムに負荷し、水／アセトニトリルの溶媒グラジエントで溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣで精製した。所望の生成物を含有する画分を集め、濃縮して、中間体メチルエステルを得た。
【０３１５】
残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（１ｍＬ、１０％水溶液）で６０℃にて２時間処理した。ＬＣ−Ｍａｓｓは完全な加水分解を示した。揮発物を除去し、残渣を１０ｍＬ水で希釈し、ＴＦＡで酸性化し、これはかなり沈澱を引き起こした。沈澱を濾過し、固体を水で洗浄し、風乾して、表記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４（ｂ，６Ｈ）、２．２（ｍ，４Ｈ）、１．８７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４３４。
実施例３
４−（８−｛［１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３１６】
【化１４９】
2013529210.tif 000166
トリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４８３ミリモル）をメタノール（１．５ｍＬ）中の３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１−オキサ−２−アザ−８−アゾニアスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９７ミリモル）（中間体１）の攪拌され冷却された室温混合物に加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド（２７．２ｍｇ、０．０９７ミリモル）（中間体７）およびデカボラン（３．５４ｍｇ、０．０２９ミリモル）を加え、溶液を室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の間に分配し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、中間体メチルエステルを得た。メタノール（１ｍＬ）中の残渣にＫＯＨ（０．１４５ｍＬ、０．２９０ミリモル、２Ｎ）および水（０．５ｍＬ）を加え、混合物を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水（１ｍＬ）、続いてトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を残渣に加えた。アセトニトリル（２ｍＬ）を溶液に加え、混合物をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出する逆相（Ｃ−１８）カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製して、アセトニトリル／水の凍結乾燥後に表記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．４２−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．０９（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｓ，９Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２７。
実施例４
４−｛８−［（４−エトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニル−２−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸
【０３１７】
【化１５０】
2013529210.tif 000167
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５０７。
実施例５
４−｛８−［３，５−ジエトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸
【０３１８】
【化１５１】
2013529210.tif 000168
表記化合物は、実施例１に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５３７。
実施例６
４−（８−｛［６−エトキシ−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸
【０３１９】
【化１５２】
2013529210.tif 000169
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２６。
実施例７
４−（８−｛［２−エトキシ−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸
【０３２０】
【化１５３】
2013529210.tif 000170
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２６。
実施例８
４−｛８−［（４−エトキシ−３’，４’−ジフルオロビフェニル−２−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸
【０３２１】
【化１５４】
2013529210.tif 000171
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５０７。
実施例９
４−｛８−［（４−エトキシ−２’，３’，４’−トリフルオロビフェニル−２−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸
【０３２２】
【化１５５】
2013529210.tif 000172
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２５。
実施例１０
４−｛８−［（４−エトキシ−２’，４’，５’−トリフルオロビフェニル−２−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸
【０３２３】
【化１５６】
2013529210.tif 000173
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２５。
実施例１１
４−［８−（３，５−ジエトキシ−４−メトキシベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸
【０３２４】
【化１５７】
2013529210.tif 000174
表記化合物は、実施例１に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４６９。
実施例１２
４−［８−（４−クロロ−３−エトキシベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸
【０３２５】
【化１５８】
2013529210.tif 000175
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４２９
実施例１３
４−（８−｛［３’，４’−ジフルオロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸
【０３２６】
【化１５９】
2013529210.tif 000176
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２１。
実施例１４
４−（８−｛［２’，３’，４’−トリフルオロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸
【０３２７】
【化１６０】
2013529210.tif 000177
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５３９。
実施例１５
４−（８−｛［２’，４’，５’−トリフルオロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸
【０３２８】
【化１６１】
2013529210.tif 000178
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５３９。
実施例１６
４−｛８−［３−ブロモ−４−（トリフルオロエトキシ）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸
【０３２９】
【化１６２】
2013529210.tif 000179
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５１３。
実施例１７
４−｛８−［（４−エトキシ−２’，３’，４’−トリフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸
【０３３０】
【化１６３】
2013529210.tif 000180
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５３９。
実施例１８
４−｛８−［３−エトキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸
【０３３１】
【化１６４】
2013529210.tif 000181
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７８。
実施例１９
４−｛８−［５−エトキシ−４−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸
【０３３２】
【化１６５】
2013529210.tif 000182
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４９２。
実施例２０
４−［８−（３，４−ジクロロ−５−エトキシベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸
【０３３３】
【化１６６】
2013529210.tif 000183
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４６３。
実施例２１
６−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝ピリジン−３−カルボン酸メチル
【０３３４】
【化１６７】
2013529210.tif 000184
表記化合物は、実施例１に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体８、工程Ａおよび適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５４８
実施例２２
６−（８−｛［１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）ピリジン−３−カルボン酸メチル
【０３３５】
【化１６８】
2013529210.tif 000185
表記化合物は、実施例３に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体８、工程Ａおよび適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５４２。
実施例２３
４−（８−｛［１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）ピリジン−３−カルボン酸
【０３３６】
【化１６９】
2013529210.tif 000186
表記化合物は、実施例３に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体８および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２８。
実施例２４
４−（８−｛［１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸
【０３３７】
【化１７０】
2013529210.tif 000187
表記化合物は、実施例３に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２５。
実施例２５
６−｛８−［（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝ピリジン−３−カルボン酸
【０３３８】
【化１７１】
2013529210.tif 000188
表記化合物は、実施例１に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体８および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５３４。
実施例２６
４−｛８−［５−エトキシ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチルベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸
【０３３９】
【化１７２】
2013529210.tif 000189
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５０４。
実施例２７
６−（８−｛［１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）ピリジン−３−カルボン酸
【０３４０】
【化１７３】
2013529210.tif 000190
表記化合物は、実施例３に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体８および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２６。
実施例２８
６−｛８−［５−エトキシ−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝ピリジン−３−カルボン酸
【０３４１】
【化１７４】
2013529210.tif 000191
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体８および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７９。
実施例２９
６−｛８−［（４−エトキシ−２’，３’，４’−トリフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝ピリジン−３−カルボン酸
【０３４２】
【化１７５】
2013529210.tif 000192
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体８および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５４０。
実施例３０
６−｛８−［（４−エトキシ−２’，３’，４’−トリフルオロビフェニル−２−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝ピリジン−３−カルボン酸
【０３４３】
【化１７６】
2013529210.tif 000193
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体８および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２６。
実施例３１
４−（８−｛［２’，３’，４’−トリフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸
【０３４４】
【化１７７】
2013529210.tif 000194
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５６５。
実施例３２
４−｛８−［２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸
【０３４５】
【化１７８】
2013529210.tif 000195
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５３０。
実施例３３
４−｛８−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸
【０３４６】
【化１７９】
2013529210.tif 000196
表記化合物は、実施例２に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１および適当なアルデヒドから調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５０２。
実施例３４
４−｛８−［（２，６−ジクロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３４７】
【化１８０】
2013529210.tif 000197
２０ｍＬのシンチェレーションバイアル中のＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２７ｍｇ、０．０７０ミリモル）（中間体２）および２，６−ジクロロ−４’−フルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒド（１５ｍｇ、０．０５６ミリモル）（中間体１２）の溶液に酢酸（５ｕＬ、０．０８ミリモル）およびＭＰ−シアノホウ水素化物樹脂（４５ｍｇ、０．１１１ミリモル、２．４９ミリモル／ｇ）を加えた。混合物を室温で１８時間振盪し、次いで、濾過して、樹脂を除去した。生成物を逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣクロマトグラフィー（１０から５５％アセトニトリル／水グラジエント）によって濾液から直接単離して、蒸発およびエーテルでのトリチュレーション後に表記化合物（２２ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５１３。
実施例３５
４−｛８−［（２，６−ジクロロ−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３４８】
【化１８１】
2013529210.tif 000198
実施例３４と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６５ミリモル）（中間体２）および２，６−ジクロロ−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒド（１５ｍｇ、０．０５２ミリモル）（中間体１３）によって、エーテルでのトリチュレーション後に、表記化合物（２１ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５３１。
実施例３６
４−｛８−［（２，６−ジクロロ−３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３４９】
【化１８２】
2013529210.tif 000199
実施例３４と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６５ミリモル）（中間体２）および２，６−ジクロロ−３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒド（１５ｍｇ、０．０５２ミリモル）（中間体１４）によって、エーテルでのトリチュレーション後に、表記化合物（２０ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５３１。
実施例３７
４−｛８−［（２，６−ジメチル−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３５０】
【化１８３】
2013529210.tif 000200
実施例３４と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２８ｍｇ、０．０９４ミリモル）（中間体２）および２，６−ジメチル−４’−フルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒド（４４ｍｇ、０．１９３ミリモル）（中間体１５）によって、表記化合物（３３ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７３。
実施例３８
４−｛８−［（２，６−ジメチル−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３５１】
【化１８４】
2013529210.tif 000201
実施例３４と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２４ｍｇ、０．０８１ミリモル）（中間体２）および２，６−ジクロロ−３’，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボキシアルデヒド（５８ｍｇ、０．２４ミリモル）（中間体１６）によって、表記化合物（２９ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４９１。
実施例３９
４−（８−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３５２】
【化１８５】
2013529210.tif 000202
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６７ミリモル）（中間体２）および４−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１９ｍｇ、０．０６７ミリモル）（中間体１７）の溶液にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５７ｍｇ、０．２７ミリモル）を加えた。反応物を室温にて１６時間攪拌し、次いで、水（１ｍＬ）でクエンチし、濾過した。混合物を逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む５から９５％アセトニトリル／水）によって精製して、表記化合物（１０ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２６。
実施例４０
４−（８−｛［４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３５３】
【化１８６】
2013529210.tif 000203
実施例３９についてと、実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６７ミリモル）（中間体２）および４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１９ｍｇ、０．０６７ミリモル）（中間体１８）によって表記化合物（１０ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２７。
実施例４１
４−（８−｛［４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３５４】
【化１８７】
2013529210.tif 000204
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６７ミリモル）（中間体２）および４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２１ｍｇ、０．０６７ミリモル）（中間体１９）によって表記化合物（１０ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５６２。
実施例４２
４−（８−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３５５】
【化１８８】
2013529210.tif 000205
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（１５ｍｇ、０．０５１ミリモル）（中間体２）および４−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアルデヒド（１４ｍｇ、０．０５１ミリモル）（中間体２０）によって表記化合物（１０ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，５００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，７．５および８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．４−２．６（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２７。
実施例４３
４−（８−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３５６】
【化１８９】
2013529210.tif 000206
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２７ｍｇ、０．０８８ミリモル）（中間体２）および４−（４−フルオロフェニル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（３５ｍｇ、０．０８８ミリモル）（中間体２１）によって表記化合物（２６ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２７。
実施例４４
４−（８−｛［７−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３５７】
【化１９０】
2013529210.tif 000207
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９９ミリモル）（中間体２）および７−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０９９ミリモル）（中間体２２）によって表記化合物（２５ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．００９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７９（ｈｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６９（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３３８（ｓ，２Ｈ）、２．７６６（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．５６９（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４４６。
実施例４５
４−（８−｛［７−メチル−１−（シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３５８】
【化１９１】
2013529210.tif 000208
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（４５ｍｇ、０．１５ミリモル）（中間体２）および７−メチル−１−（シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（３０ｍｇ、０．１５ミリモル）（中間体２３）によって表記化合物（４０ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．４および７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５８および３．３９（２ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．１−２．３（２ｍ，４Ｈ）、１．０８（ｍ，４Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４４４。
実施例４６
４−（８−｛［１−（プロパン−２−イル）−４，５，６，７−（テトラフルオロ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３５９】
【化１９２】
2013529210.tif 000209
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（３４ｍｇ、０．１２ミリモル）（中間体２）および１−（プロパン−２−イル）−４，５，６，７−（テトラフルオロ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（３０ｍｇ、０．１２ミリモル）（中間体２４）によって表記化合物（３５ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５０４。
実施例４７
４−（８−｛［４−（シクロプロピル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３６０】
【化１９３】
2013529210.tif 000210
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６６ミリモル）（中間体２）および４−（シクロプロピル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１５ｍｇ、０．０６６ミリモル）（中間体２５）によって表記化合物（２０ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６および８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｈｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５および３．４５（２ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．１−２．３（２ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．０９（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７２。
実施例４８
４−（８−｛［７−（シクロプロピル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３６１】
【化１９４】
2013529210.tif 000211
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２６ｍｇ、０．０８８ミリモル）（中間体２）および７−（シクロプロピル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０８８ミリモル）（中間体２６）によって表記化合物（２３ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７２。
実施例４９
４−（８−｛［１，５−（ジシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３６２】
【化１９５】
2013529210.tif 000212
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２６．３ｍｇ、０．０８９ミリモル）（中間体２）および１，５−（ジシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０８９ミリモル）（中間体２７）によって表記化合物（２５ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７０。
実施例５０
４−（８−｛［１，７−（ジシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３６３】
【化１９６】
2013529210.tif 000213
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２６．３ｍｇ、０．０８９ミリモル）（中間体２）および１，７−（ジシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０８９ミリモル）（中間体２８）によって表記化合物（２４ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７０。
実施例５１
４−（８−｛［５−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３６４】
【化１９７】
2013529210.tif 000214
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２９ｍｇ、０．０９７ミリモル）（中間体２）および５−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０９７ミリモル）（中間体３５）によって表記化合物（２５ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４５０。
実施例５２
４−（８−｛［７−クロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３６５】
【化１９８】
2013529210.tif 000215
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２７ｍｇ、０．０９０ミリモル）（中間体２）および７−クロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０９０ミリモル）（中間体３６）によって表記化合物（２５ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４６６／４６８。
実施例５３
４−（８−｛［５−シクロプロピル−７−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３６６】
【化１９９】
2013529210.tif 000216
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２５ｍｇ、０．０８３ミリモル）（中間体２）および５−シクロプロピル−７−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０８３ミリモル）（中間体３７）によって表記化合物（２４ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４８６。
実施例５４
４−（８−｛［５−フルオロ−７−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３６７】
【化２００】
2013529210.tif 000217
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２７ｍｇ、０．０９１ミリモル）（中間体２）および５−フルオロ−７−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０９１ミリモル）（中間体３８）によって表記化合物（２４ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，５００ＭＨｚ）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ．Ｊ＝２．５および８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０および１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｈｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］ｍ／ｚ４６４。
実施例５５
４−（８−｛［５−フルオロ−７−メチル−１−（シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３６８】
【化２０１】
2013529210.tif 000218
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２７ｍｇ、０．０９２ミリモル）（中間体２）および５−フルオロ−７−メチル−１−（シクロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０９２ミリモル）（中間体３９）によって表記化合物（２５ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４６２。
実施例５６
４−（８−｛［１，５−ジシクロプロピル−７−メチル−１−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３６９】
【化２０２】
2013529210.tif 000219
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２５ｍｇ、０．０８４ミリモル）（中間体２）および１，５−ジシクロプロピル−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０８４ミリモル）（中間体４０）によって表記化合物（１０ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４８４。
実施例５７
４−（８−｛［７−クロロ−１−（シクロプロピル）−１−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３７０】
【化２０３】
2013529210.tif 000220
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２７ｍｇ、０．０９１ミリモル）（中間体２）および７−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０９１ミリモル）（中間体４１）によって表記化合物（２０ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４６４／４６６。
実施例５８
４−（８−｛［７−クロロ−４−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３７１】
【化２０４】
2013529210.tif 000221
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２５ｍｇ、０．０８５ミリモル）（中間体２）および７−クロロ−４−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０８５ミリモル）（中間体４２）によって表記化合物（２５ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４８０／４８２。
実施例５９
４−（８−｛［５−クロロ−７−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３７２】
【化２０５】
2013529210.tif 000222
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２５ｍｇ、０．０８５ミリモル）（中間体２）および５−クロロ−７−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０８５ミリモル）（中間体４３）によって表記化合物（２０ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４８０／４８２。
実施例６０
４−（８−｛［４，７−ジクロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３７３】
【化２０６】
2013529210.tif 000223
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２３ｍｇ、０．０７８ミリモル）（中間体２）および４，７−ジクロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２１ｍｇ、０．０７８ミリモル）（中間体４４）によって表記化合物（２０ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５９（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５および７．１８（ＡＢｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．７９６（ｈｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３２（ｓ，２Ｈ）、３．６６および３．４８（２ｍ，４Ｈ）、３．３５３（ｓ，２Ｈ）、２．１−２．３（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５００／５０２。
実施例６１
４−（８−｛［５−クロロ−１−（シクロプロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３７４】
【化２０７】
2013529210.tif 000224
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２５ｍｇ、０．０８６ミリモル）（中間体２）および５−クロロ−１−（シクロプロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０８６ミリモル）（中間体４５）によって表記化合物（１８ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７８／４８０。
実施例６２
４−（８−｛［７−クロロ−１−（シクロプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３７５】
【化２０８】
2013529210.tif 000225
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２５ｍｇ、０．０８６ミリモル）（中間体２）および７−クロロ−１−（シクロプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０８６ミリモル）（中間体４６）によって表記化合物（２０ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７８／４８０。
実施例６３
４−（８−｛［１−（シクロプロピル）−４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３７６】
【化２０９】
2013529210.tif 000226
実施例３９と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２５ｍｇ、０．０８６ミリモル）（中間体２）および１−（シクロプロピル）−４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０８６ミリモル）（中間体４７）によって表記化合物（２０ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４９８／５００。
実施例６４
４−（８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３７７】
【化２１０】
2013529210.tif 000227
２０ｍＬのシンチレーションバイアル中のＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２３ｍｇ、０．０７８ミリモル）（中間体２）および１−（プロパン−２−イル）−５，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０７８ミリモル）（中間体４８）の溶液を３０分間攪拌し、次いで、酢酸（２８ｕＬ、０．４６４ミリモル）およびＭＰ−シアノホウ水素化物樹脂（１６０ｍｇ、０．３７２ミリモル、２．４９ミリモル／ｇ）を加えた。混合物を５５℃にて１８時間振盪した。反応物を水３滴でクエンチし、次いで、濾過して、樹脂を除去した。生成物を逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣクロマトグラフィー（５から９５％アセトニトリル／水グラジエント）によって濾液から直接単離して、表記化合物（１５ｍｇ）を蒸発の後に固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５００／５０２。
実施例６５
４−（８−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３７８】
【化２１１】
2013529210.tif 000228
実施例３４と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２５ｍｇ、０．０８４ミリモル）（中間体２）および４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０８４ミリモル）（中間体４９）によって表記化合物（１５ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４８４。
実施例６６
４−（８−｛［１−（プロパン−２−イル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３７９】
【化２１２】
2013529210.tif 000229
実施例３４と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２７ｍｇ、０．０９０ミリモル）（中間体２）および１−（プロパン−２−イル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０９０ミリモル）（中間体５０）によって表記化合物（２０ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８および７．２２（ＡＢｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｈｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４６６／４６８。
実施例６７
４−（８−｛［２，３−ジメチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３８０】
【化２１３】
2013529210.tif 000230
実施例３４と実質的に同一の手法を用い、３−［４−（カルボキシ）フェニル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン塩酸塩（２８ｍｇ、０．０９３ミリモル）（中間体２）および２，３−ジメチル１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．０９３ミリモル）（中間体５１）によって表記化合物（１５ｍｇ）を固体ＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｈｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，６Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１−２．３（ｍ，４Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４６０。
実施例６８
８−｛［４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸
【０３８１】
【化２１４】
2013529210.tif 000231
工程Ａ：８−｛［２−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸メチルの合成
【０３８２】
【化２１５】
2013529210.tif 000232
室温のＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８６ｍｇ、０．３２ミリモル）（中間体５２）の溶液にＤＭＦ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２ミリモル）中の１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）を加えた。反応物を室温で５分間攪拌し、次いで、酢酸（０．０１８ｍＬ、０．３２ミリモル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６８ｍｇ、０．３２ミリモル）を加え、混合物を２０時間攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残渣を１０から３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム（１２ｇ）で精製して、表記化合物（４５ｍｇ）を明るい黄色固体として得た。
工程Ｂ：８−｛［４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸の合成
【０３８３】
【化２１６】
2013529210.tif 000233
５ｍＬのマイクロ波反応バイアル中のジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の８−｛［２−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸メチル（２２．５ｍｇ、０．０４３ミリモル）の溶液にピリジン−３−イルボロン酸（５．３ｍｇ、０．０４３ミリモル）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（６．９ｍｇ、０．００８５７ミリモル）および水酸化リチウム一水和物（３．５９ｍｇ、００４３ミリモル）を加えた。混合物を窒素下に置き、マイクロ波にて１２０℃で１５分間加熱した。反応物をアセトニトリル（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、（０．１％水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル／水のグラジエントで溶出する）逆相クロマトグラフィーによって直接精製した。合わせた生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、表記化合物（１．８ｍｇ）を白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５１０。
実施例６９
８−｛［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸
【０３８４】
【化２１７】
2013529210.tif 000234
工程Ａ：８−｛［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸メチルの合成
【０３８５】
【化２１８】
2013529210.tif 000235
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８６ｍｇ、０．３２ミリモル）および１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）、ピリジン−３−イルボロン酸（５．３ｍｇ、０．０４３ミリモル）を用いる以外は、実施例６８、工程Ａについてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物（４５ｍｇ）を調製した。
工程Ｂ：８−｛［２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸の合成
【０３８６】
【化２１９】
2013529210.tif 000236
８−｛［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸メチル（２２．５ｍｇ、０．０４３ミリモル）およびピリジン−３−イルボロン酸（５．３ｍｇ、０．０４３ミリモル）を用いる以外は、実施例６８、工程Ｂについてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物（１８ｍｇ）を白色固体として調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４９６。
実施例７０
４−［８−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸
【０３８７】
【化２２０】
2013529210.tif 000237
中間体２（１５ｍｇ、０．０５１ミリモル）、ＭＰ−シアノホウ水素化物（６５．６ｍｇ、０．１５２ミリモル）、３−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（１２．２ｍｇ、０．０５６ミリモル）およびＡｃＯＨ（４．３４μＬ、０．０７６ミリモル）にＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩振盪した。反応混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ３で溶出する逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を蒸発させて、表記化合物を白色固体（６ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．７３（ｍ，４Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４６３。
実施例７１
４−［８−（４−クロロ−３−エチルベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸
【０３８８】
【化２２１】
2013529210.tif 000238
表記化合物は、実施例７０に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体２（１５ｍｇ，０．０５１ミリモル）および４−クロロ−３−エチルベンズアルデヒド（９．３８ｍｇ，０．０５６ミリモル）から調製した。表記化合物は白色固体（６ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ，６Ｈ）、１．７８−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４１３。
実施例７２
４−｛８−［４−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸
【０３８９】
【化２２２】
2013529210.tif 000239
表記化合物は、実施例７０に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体２（１５ｍｇ、０．０５１ミリモル）および４−クロロ−３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１２．４９ｍｇ、０．０５６ミリモル）から調製した。表記化合物は白色固体（６ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、２．４６−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，４Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４６９。
実施例７３
４−｛８−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸
【０３９０】
【化２２３】
2013529210.tif 000240
表記化合物は、実施例７０に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体２（１５ｍｇ、０．０５１ミリモル）および４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１１．６ｍｇ、０．０５６ミリモル）から調製した。表記化合物は白色固体（６ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、２．４６−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ，４Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４５３。
実施例７４
４−［８−（４−クロロ−３−シクロプロピルベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３９１】
【化２２４】
2013529210.tif 000241
工程Ａ：４−［８−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸メチルの合成
【０３９２】
【化２２５】
2013529210.tif 000242
中間体１（５０ｍｇ、０．１６１ミリモル）、ＭＰ−シアノホウ水素化物（２０９ｍｇ、０．４８３ミリモル）、３−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（３９ｍｇ、０．１７７ミリモル）およびＡｃＯＨ（１３．８２μｌ、０．２４１ミリモル）に３ｍＬのＤＭＦを加えた。反応混合物を濾過し、樹脂をＤＭＦで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、表記化合物が黄色油（７１ｍｇ）として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７７。
工程Ｂ：４−［８−（４−クロロ−３−シクロプロピルベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸、ＴＦＡ塩の合成
【０３９３】
【化２２６】
2013529210.tif 000243
４−［８−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸メチル（６０ｍｇ、０．１２６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５２．１ｍｇ、０．３７７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８４６ｍｇ、３．７７μモル）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２２．３０ｍｇ、０．１５１ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリスイソプロピルビフェニル（３．５９ｍｇ、７．５３μモル）にトルエン（４７１ｕＬ）および水（１５７ｕＬ）を加えた。反応混合物を一晩で１００℃まで加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を真空中で蒸発させた。次いで、残渣を水（３００ｕＬ）およびＴＨＦ（９００ｕＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（７．５２ｍｇ、０．３１４ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ。および残渣をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出する逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を蒸発させて、表記化合物は白色固体（２２ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．２８−３．２６（ｍ，６Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ，５Ｈ）、１．０７−１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．７５−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４２５。
実施例７５
４−｛８−［３−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０３９４】
【化２２７】
2013529210.tif 000244
工程Ａ：４−｛８−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸メチルの合成
【０３９５】
【化２２８】
2013529210.tif 000245
表記化合物は、実施例７４の工程Ａに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１（５０ｍｇ、０．１６１ミリモル）および３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（４７．６ｍｇ、０．１７７ミリモル）から調製した。表記化合物は黄色油（７５ｍｇ）として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２７。
工程Ｂ：４−｛８−［３−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩の合成
【０３９６】
【化２２９】
2013529210.tif 000246
表記化合物は、実施例７４の工程Ｂに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、４−｛８−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸メチル（６０ｍｇ、０．１１４ミリモル）から調製した。表記化合物は白色固体（１４ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．２８−３．２５（ｍ，６Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ，５Ｈ）、１．０７−１．０３（ｍ，２Ｈ）、０．７８−０．７６（ｍ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７５。
実施例７６
４−［８−（３−ブロモ−４，５−ジクロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸、ギ酸塩
【０３９７】
【化２３０】
2013529210.tif 000247
工程Ａ：４−［８−（３−ブロモ−４，５−ジクロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸メチルの合成
【０３９８】
【化２３１】
2013529210.tif 000248
中間体１（５０ｍｇ、０．１６１ミリモル）および１−ブロモ−５−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼン（５６．４ｍｇ、０．１７７ミリモル；米国特許出願公開第２００７／０７０８０５号からのもの）にＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１１２μＬ、０．６４４ミリモル）を加えた。混合物を２時間で５５℃まで加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発させて、表記化合物が黄色油（７３ｍｇ）として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５１１。
工程Ｂ：４−［８−（３−ブロモ−４，５−ジクロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸、ギ酸塩の合成
【０３９９】
【化２３２】
2013529210.tif 000249
４−［８−（３−ブロモ−４，５−ジクロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸メチル（１５ｍｇ、０．０２９ミリモル）およびＬｉＯＨ（２．０５ｍｇ、０．０８６ミリモル）にＴＨＦ（９００μＬ）および水（３００μＬ）を加えた。反応混合物を７０℃にて３時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリル／水＋０．１％ギ酸で溶出する逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を蒸発させて、表記化合物を白色固体（７ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７，７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、２．５０−２．３４（ｍ，６Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，４Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４９７。
実施例７７
４−［８−（３，４−ジクロロ−５−シクロプロピルベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４００】
【化２３３】
2013529210.tif 000250
表記化合物は、実施例７４の工程Ｂに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、４−［８−（３−ブロモ−４，５−ジクロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸メチル（６０ｍｇ、０．１１７ミリモル）から調製した。表記化合物は白色固体（１４ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ，６Ｈ）、２．２７−２．０５（ｍ，５Ｈ）、１．１０−１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．７７−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４５９。
実施例７８
４−［８−（４−クロロ−３，５−ジシクロプロピルベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４０１】
【化２３４】
2013529210.tif 000251
工程Ａ：４−［８−（３，５−ジブロモ−４−クロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸メチルの合成
【０４０２】
【化２３５】
2013529210.tif 000252
表記化合物は、実施例７６の工程Ａに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１（５０ｍｇ、０．１５５ミリモル）および中間体３０（５６．４ｍｇ、０．１７７ミリモル）から調製した。表記化合物は、白色固体（８６ｍｇ）として得られ、さらに精製することなく用いた。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５５５。
工程Ｂ：４−［８−（４−クロロ−３，５−ジシクロプロピルベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸、ＴＦＡ塩の合成
【０４０３】
【化２３６】
2013529210.tif 000253
４−［８−（３，５−ジブロモ−４−クロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸メチル（８８ｍｇ、０．１５８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０９ｍｇ、０．９４８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．４２ｍｇ、６．３２μモル）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（５６．１ｍｇ、０．３７９ミリモル）およびジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（３．４０ｍｇ、９．４８μモル）にトルエン（１４３７ｕＬ）および水（１４４ｕＬ）を加えた。反応混合物を一晩で１００℃まで加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、真空中で蒸発させた。次いで、残渣を水（３００ｕＬ）およびＴＨＦ（９００ｕＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（９．４６ｍｇ、０．３９５ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリル／水＋ＴＦＡで溶出する逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を蒸発させ、表記化合物を白色固体（３３ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ，６Ｈ）、２．２５−２．０５（ｍ，６Ｈ）、１．０３−１．００（ｍ，４Ｈ）、０．７１−０．６８（ｍ，４Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７９。
実施例７９
４−｛８−［３，５−ジシクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４０４】
【化２３７】
2013529210.tif 000254
表記化合物は、実施例７０に記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体２（２０ｍｇ、０．０６５ミリモル）および中間体３１（２０．７ｍｇ、０．０７７ミリモル）から調製した。表記化合物は白色固体（２０ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ，６Ｈ）、２．１７−２．０７（ｍ，６Ｈ）、１．０５−１．０２（ｍ，４Ｈ）、０．７６−０．７２（ｍ，４Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５１５。
実施例８０
４−｛８−［３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４０５】
【化２３８】
2013529210.tif 000255
中間体１（２９ｍｇ、０．０９２ミリモル）および中間体３２（４０．７ｍｇ、０．１０１ミリモル）にＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（６４．１μＬ、０．３６７ミリモル）を加えた。混合物を２時間で５５℃まで加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させ、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発させて、粗製中間体化合物が黄色油として得られ、これをさらに精製することなく用いた。残渣をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉末（２４ｍｇ、０．３６７ミリモル）を加えた。混合物を１０分間で３５℃まで加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させ、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をさらに精製することなく用いた。次いで、残渣を水（３００ｕＬ）およびＴＨＦ（９００ｕＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（５．５ｍｇ、０．２３０ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出する逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を蒸発させ、表記化合物が白色固体（１１ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６−７．７３（ｍ，４Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．４０−３．２６（ｍ，６Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ，４Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５０３。
実施例８１
４−［８−（２，４−ジクロロ−５−シクロプロピルベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４０６】
【化２３９】
2013529210.tif 000256
工程Ａ：４−［８−（５−ブロモ−２，４−ジクロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸メチルの合成
【０４０７】
【化２４０】
2013529210.tif 000257
表記化合物は、実施例７６の工程Ａに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１（８０ｍｇ、０．２４５ミリモル）および中間体３３（８６ｍｇ、０．２６９ミリモル）から調製した。表記化合物は白色固体（１２５ｍｇ）として得られ、さらに精製することなく用いた。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５１１。
工程Ｂ：４−［８−（２，４−ジクロロ−５−シクロプロピルベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸、ＴＦＡ塩の合成
【０４０８】
【化２４１】
2013529210.tif 000258
４−［８−（５−ブロモ−２，４−ジクロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸メチル（６５ｍｇ、０．１２７ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（８９ｍｇ、０．４１９ミリモル）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２４．４１ｍｇ、０．１６５ミリモル）およびパラジウムテトラキス（７．３３ｍｇ、６．３４μモル）にトルエン（４７６μＬ）および水（１５９μＬ）を加えた。反応混合物を一晩で１００℃まで加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、真空中で蒸発させた。次いで、残渣を水（３００ｕＬ）およびＴＨＦ（９００ｕＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（７．６ｍｇ、０．３１７ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出する逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を蒸発させ、表記化合物を白色固体（３９ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．２６（ｍ，６Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ，５Ｈ）、１．０９−１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．７７−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４５９。
実施例８２
４−｛８−［３−クロロ−５−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４０９】
【化２４２】
2013529210.tif 000259
工程Ａ：４−｛８−［３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸メチルの合成
【０４１０】
【化２４３】
2013529210.tif 000260
中間体１（２９ｍｇ、０．０９２ミリモル）および中間体３２（４０．７ｍｇ、０．１０１ミリモル）にＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（６４．１μＬ、０．３６７ミリモル）を加えた。混合物を２時間で５５℃まで加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させ、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発させ、粗製中間体が黄色油として得られ、これをさらに精製することなく用いた。残渣をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、亜鉛粉末（２４ｍｇ、０．３６７ミリモル）を加えた。混合物を１０分間で３５℃まで加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させ、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣を精製することなく用いた。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５１７。
工程Ｂ：４−｛８−［３−クロロ−５−シクロプロピル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩の合成
【０４１１】
【化２４４】
2013529210.tif 000261
表記化合物は、実施例７４の工程Ｂに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、４−｛８−［３，５−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸メチル（６５ｍｇ、０．１２６ミリモル）から調製した。表記化合物は白色固体（１９ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ，６Ｈ）、２．１９−２．０３（ｍ，５Ｈ）、１．１３−１．０８（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５０９。
実施例８３
４−［８−（２，４，５−トリシクロプロピルベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４１２】
【化２４５】
2013529210.tif 000262
４−［８−（５−ブロモ−２，４−ジクロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸メチル（６５ｍｇ、０．１２７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９６ｍｇ、１．５２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２８ｍｇ、１０．２μモル）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（９０ｍｇ、０．６０９ミリモル）およびジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（５．４６ｍｇ、０．０１５ミリモル）にトルエン（２３０７ｕＬ）および水（２３１ｕＬ）を加えた。反応混合物を一晩で１００℃まで加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、真空中で蒸発させた。次いで、残渣を水（３００ｕＬ）およびＴＨＦ（９００ｕＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（７．６ｍｇ、０．３１７ミリモル）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出する逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を蒸発させて、表記化合物を白色固体（２４ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．２６（ｍ，６Ｈ）、２．２１−１．９７（ｍ，７Ｈ）、１．０４−０．９４（ｍ，６Ｈ）、０．６８−０．６１（ｍ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７１。
実施例８４
４−［８−（２−クロロ−５−シクロプロピルベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４１３】
【化２４６】
2013529210.tif 000263
工程Ａ：４−［８−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸メチルの合成
【０４１４】
【化２４７】
2013529210.tif 000264
表記化合物は、実施例７４の工程Ａに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１（５０ｍｇ、０．１６１ミリモル）および５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（４５．９ｍｇ、０．２０９ミリモル）から調製した。表記化合物は、茶色油（７７ｍｇ）として得られ、それをさらに精製することなく用いた。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７７。
工程Ｂ：４−［８−（２−クロロ−５−シクロプロピルベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸、ＴＦＡ塩の合成
【０４１５】
【化２４８】
2013529210.tif 000265
表記化合物は、実施例８１の工程Ｂに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、４−［８−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸メチル（７７ｍｇ、０．１６１ミリモル）から調製した。表記化合物は白色固体（４．３ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、２．６２−２．３４（ｍ，６Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ，４Ｈ）、０．９４−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．６２−０．５９（ｍ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４２５。
実施例８５
４−［８−（３−クロロ−５−シクロプロピルベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４１６】
【化２４９】
2013529210.tif 000266
工程Ａ：４−［８−（５−ブロモ−３−クロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸メチルの合成
【０４１７】
【化２５０】
2013529210.tif 000267
表記化合物は、実施例７４の工程Ａに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１（５０ｍｇ、０．１６１ミリモル）および５−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒド（４５．９ｍｇ、０．２０９ミリモル）から調製した。表記化合物は茶色油（７７ｍｇ）として得られ、それをさらに精製することなく用いた。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７７。
工程Ｂ：４−［８−（３−クロロ−５−シクロプロピルベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸、ＴＦＡ塩の合成
【０４１８】
【化２５１】
2013529210.tif 000268
表記化合物は、実施例８１の工程Ｂに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、４−［８−（５−ブロモ−３−クロロベンジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル］安息香酸メチル（７７ｍｇ、０．１６１ミリモル）から調製した。表記化合物は白色固体（１１．１ｍｇ）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．９６−６．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．５２−２．３４（ｍ，６Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ，４Ｈ）、０．９４−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．６６−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４２５。
実施例８６
４−｛８−［３−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４１９】
【化２５２】
2013529210.tif 000269
工程Ａ：４−｛８−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸メチルの合成
【０４２０】
【化２５３】
2013529210.tif 000270
表記化合物は、実施例７６の工程Ａに記載されたのと実質的に同一の手法に従って、中間体１（４７．６ｍｇ、０．１５３ミリモル）および中間体３４（５３．５ｍｇ、０．１６８ミリモル）から調製した。表記化合物は黄色がかった茶色油（７８ｍｇ）として得られ、それをさらに精製することなく用いた。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５１１。
工程Ｂ：４−｛８−［３−シクロプロピル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩の合成
【０４２１】
【化２５４】
2013529210.tif 000271
マイクロ波バイアル中の４−｛８−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸メチル（７５ｍｇ、０．１４７ミリモル）、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル（６１．６ｍｇ、０．３６７ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（３５．９ｍｇ、０．０４４ミリモル）およびＬｉＯＨ（１４．１ｍｇ、０．５８７ミリモル）に１，４−ジオキサン（３６７μＬ）および水（１２２μＬ）を加えた。混合物に１２０℃で３０分間照射した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出する逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を蒸発させて、表記化合物を白色固体（１５ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ，３Ｈ）、７，４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．３８−３．２６（ｍ，６Ｈ）、２．２１−２．０８（ｍ，５Ｈ）、１．０９−１．０３（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．８２（ｍ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４５９。
実施例８７
４−｛８−［（８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸トリフルオロ酢酸塩
【０４２２】
【化２５５】
2013529210.tif 000272
４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸塩酸塩（１０．０ｍｇ、０．０３ミリモル、中間体２）および８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド（９．０９ｍｇ、０．０４ミリモル、中間体５３）をＤＭＦ（３３７μＬ）に溶解させ、ＭＰ−シアノホウ水素化物（５８．４ｍｇ、０．１３ミリモル）、続いて、酢酸（５．７９μＬ、０．１０ミリモル）を加えた。反応混合物を５５℃の砂浴シェーカー中に一晩入れ、室温まで放冷し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出する逆相島津ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ３０ｍｍ×１００ｍｍ）によって精製して、凍結乾燥の後に、表記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｂ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．３６（ｂ，４Ｈ）、３．１２（ｂ，２Ｈ）、２．０６−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９４−２０５（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４６９。
実施例８８
４−｛８−［（８−シクロプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４２３】
【化２５６】
2013529210.tif 000273
４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸塩酸塩（２０．０ｍｇ、０．０７ミリモル、中間体２）および８−シクロプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド（１８．６ｍｇ、０．０８ミリモル、中間体５４）をＤＭＦ（６７４μＬ）に溶解させ、ＭＰ−シアノホウ水素化物（１１７ｍｇ、０．２７ミリモル）、続いて、酢酸（１１．６μＬ、０．２０ミリモル）を加えた。反応混合物を５５℃の砂浴シェーカー中に一晩入れ、室温まで放冷し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出する逆相Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ３０ｍｍ×１００ｍｍ）によって精製して、凍結乾燥の後に、表記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２−３．３１（ｍ，４Ｈ）、２．１７−２．０４（ｍ，５Ｈ）、１．８２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、０．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，６．１Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，６．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７５。
実施例８９
４−｛８−［（８−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４２４】
【化２５７】
2013529210.tif 000274
４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸塩酸塩（１４．３ｍｇ、０．０５ミリモル、中間体２）および８−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボキサミド（１３．０ｍｇ、０．０６ミリモル、中間体５５）をＤＭＦ（４８３μＬ）に溶解させ、ＭＰ−シアノホウ水素化物（８４．０ｍｇ、０．１９ミリモル）、続いて酢酸（８．２９μＬ、０．１４ミリモル）を加えた。反応混合物を５５℃の砂浴シェーカー中に一晩入れ、室温まで放冷し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製残渣を、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出する逆相島津ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ３０ｍｍ×１００ｍｍ）によって精製して、凍結乾燥の後に、表記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｂ，４Ｈ）、３．２６−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７−２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４６９。
実施例９０
４−｛８−［（８−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４２５】
【化２５８】
2013529210.tif 000275
４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸塩酸塩（１４．３ｍｇ、０．０５ミリモル、中間体２）および８−シアノプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド（１２．２ｍｇ、０．０５ミリモル、中間体５６）をＤＭＦ（４８３μＬ）に溶解させ、ＭＰ−シアノホウ水素化物（８４．０ｍｇ、０．１９ミリモル）、続いて、酢酸（８．２９μＬ、０．１４ミリモル）を加えた。反応混合物を５５℃の砂浴シェーカー中に一晩入れ、室温まで放冷し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製混合物を、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出する逆相島津ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ３０ｍｍ×１００ｍｍ）によって精製して、凍結乾燥の後に、表記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｂ，２Ｈ）、３．４２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３−３．３１（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９−２．１８（ｍ，５Ｈ）、１．８０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，６．３Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，６．２Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７５。
実施例９１
４−｛８−［（２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４２６】
【化２５９】
2013529210.tif 000276
実施例８９と実質的に同一の手法を用い：４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸塩酸塩（１５．０ｍｇ、０．０５ミリモル、中間体２）、２，２，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド（１２．４ｍｇ、０．０６ミリモル、中間体５７）、ＭＰ−シアノホウ水素化物（８８．０ｍｇ、０．２０ミリモル）、酢酸（８．６８μＬ、０．１５ミリモル）によって表記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、
７．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６−３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３−２．１８（ｍ，７Ｈ）、１．７９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、０．８５−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．６０−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４４９。
実施例９２
４−｛８−［（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４２７】
【化２６０】
2013529210.tif 000277
実施例８７と実質的に同一の手法を用い：４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸塩酸塩（１４．３ｍｇ、０．０５ミリモル、中間体２）、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド（１１．０ｍｇ、０．０６ミリモル、中間体５８）、ＭＰ−シアノホウ水素化物（８４．０ｍｇ、０．１９ミリモル）、および酢酸（８．２９μＬ、０．１４ミリモル）によって表記化合物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０−３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５−２．１９（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４３５。
実施例９３
４−｛８−［（６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４２８】
【化２６１】
2013529210.tif 000278
実施例８７と実質的に同一の手法を用い：４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸塩酸塩（１４．３ｍｇ、０．０５ミリモル、中間体２）、６−クロロ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（１３．０ｍｇ、０．０６ミリモル、中間体５９）、ＭＰ−シアノホウ水素化物（８４．０ｍｇ、０．１９ミリモル）および酢酸（８．２９μＬ、０．１４ミリモル）によって表記化合物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｂ，２Ｈ）、３．２６−３．５２（ｍ，６Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６−２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４６９。
実施例９４
４−｛８−［（６−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４２９】
【化２６２】
2013529210.tif 000279
実施例８７と実質的に同一の手法を用い：４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸塩酸塩（１４．３ｍｇ、０．０５ミリモル、中間体２）、６−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（１３．３ｍｇ、０．０６ミリモル、中間体６０）、ＭＰ−シアノホウ水素化物（８４．０ｍｇ、０．１９ミリモル）、および酢酸（８．２９μＬ、０．１４ミリモル）によって表記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６−３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４−２．２６（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６．４Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，６．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４７５。
実施例９５
４−｛８−［２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４３０】
【化２６３】
2013529210.tif 000280
実施例８７と実質的に同一の手法を用い：４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸塩酸塩（２３．０ｍｇ、０．０８ミリモル、中間体２）、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルバルデヒド（２０．０ｍｇ、０．０９ミリモル、中間体６１）、ＭＰ−シアノホウ水素化物（１３４ｍｇ、０．３１ミリモル）、および酢酸（１３．３μＬ、０．２３ミリモル）によって表記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．２６−３．４６（ｍ，６Ｈ）、２．００−２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．７６（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４６１。
実施例９６
４−｛８−［（８−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４３１】
【化２６４】
2013529210.tif 000281
実施例８７と実質的に同一の手法を用い：４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸塩酸塩（１４．３ｍｇ、０．０５ミリモル、中間体２）、８−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルバルデヒド（１４．５ｍｇ、０．０６ミリモル、中間体６２）、ＭＰ−シアノホウ水素化物（８９．０ｍｇ、０．１９ミリモル）、および酢酸（８．２９μＬ、０．１４ミリモル）によって表記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．２６−３．５０（ｍ，６Ｈ）、１．９７−２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）、１．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４．１Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４．３Ｈｚ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４９５。
実施例９７
４−｛８−［（８−シクロプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４３２】
【化２６５】
2013529210.tif 000282
実施例８７と実質的に同一の手法を用い：４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸塩酸塩（１４．３ｍｇ、０．０５ミリモル、中間体２）、８−シクロプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルバルデヒド（１５．０ｍｇ、０．０６ミリモル、中間体６３）、ＭＰ−シアノホウ水素化物（８９．０ｍｇ、０．１９ミリモル）、および酢酸（８．２９μＬ、０．１４ミリモル）によって表記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ａｐｐ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２−４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０−３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．００−２．２１（ｍ，５Ｈ）、１．７６（ｓ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）、１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４．１Ｈｚ，２Ｈ）、０．８５−０．９４（ｍ，４Ｈ）、０．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，６．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５０１。
実施例９８
４−｛８−［（８−シクロプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４３３】
【化２６６】
2013529210.tif 000283
実施例８７と実質的に同一の手法を用い：４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸塩酸塩（１５．０ｍｇ、０．０５ミリモル、中間体２）、８−シクロプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−カルバルデヒド（１５．０ｍｇ、０．０６ミリモル、中間体６４）、ＭＰ−シアノホウ水素化物（８８．０ｍｇ、０．２０ミリモル）および酢酸（８．６８μＬ、０．１５ミリモル）によって表記化合物を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．００−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、０．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６．３Ｈｚ，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、０．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，６．０Ｈｚ，４．７Ｈｚ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４９１。
実施例９９
４−｛８−［（８−クロロ−４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＦＡ塩
【０４３４】
【化２６７】
2013529210.tif 000284
実施例８７と実質的に同一の手法を用い：４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸塩酸塩（１０．０ｍｇ、０．０３ミリモル、中間体２）、８−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−カルバルデヒド１，１−ジオキシド（１１．０ｍｇ、０．０４ミリモル、中間体６５）、ＭＰ−シアノホウ水素化物（５８．０ｍｇ、０．１３ミリモル）および酢酸（５．７９μＬ、０．１０ミリモル）によって表記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．１０−３．７０（ｍ，８Ｈ）、２．２０−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．１６（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５１７。
実施例１００
４−｛８−［（８−シクロプロピル−４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−イル）メチル］−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル｝安息香酸、ＴＨＦ塩
【０４３５】
【化２６８】
2013529210.tif 000285
実施例８７と実質的に同一の手法を用い：４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸塩酸塩（１４．０ｍｇ、０．０５ミリモル、中間体２）、８−シクロプロピル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−６−カルバルデヒド１，１−ジオキサイド（１６．１ｍｇ、０．０６ミリモル、中間体６６）、ＭＰ−シアノホウ水素化物（８４．０ｍｇ、０．１９ミリモル）、および酢酸（８．２９μＬ、０．１４ミリモル）によって表記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．４４（ｍ，６Ｈ）、２．７１−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．２３（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，６Ｈ）、１．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，６．８Ｈｚ，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、０．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，６．５Ｈｚ，５．０Ｈｚ，２Ｈ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５２３。
実施例１０１
８−｛［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸
【０４３６】
【化２６９】
2013529210.tif 000286
８−｛［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸メチル（２２．５ｍｇ、０．０４３ミリモル）（実施例６９、工程Ａ）、および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸ピナコールエステル（２２ｍｇ、０．０９６ミリモル）を用いる以外は実施例６９、工程Ｂについてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物（７ｍｇ）を白色固体として調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５１４。
実施例１０２
８−｛［２’，４’−ジクロロ−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェン−２−イル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸
【０４３７】
【化２７０】
2013529210.tif 000287
８−｛［２−ブロモ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸メチル（２２．５ｍｇ、０．０４３ミリモル）（実施例６８、工程Ａ）および２，４−ジクロロボロン酸（８．２ｍｇ、０．０４３ミリモル）を用いる以外は、実施例６８、工程Ｂと実質的に同一の手法を用い、表記化合物（５ｍｇ）を白色固体として調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ５７７／５７９。
実施例１０３
８−｛［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸
【０４３８】
【化２７１】
2013529210.tif 000288
８−｛［２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−イル）安息香酸メチル（３５ｍｇ、０．０６９ミリモル）（実施例６９、工程Ａ）およびシクロプロピルボロン酸ピナコールエステル（２３ｍｇ、０．１３７ミリモル）を用いる以外は、実施例６９、工程Ｂについてと実質的に同一の手法を用い、表記化合物（２２ｍｇ）を白色固体として調製した。
［Ｍ＋Ｈ＋］：ｍ／ｚ４５９。
生物学的アッセイ
ＳＳＴＲ５アンタゴニストはＳＳＴＲ５およびＳＳＴＲ５をコードする核酸を用いて同定することができる。適当なアッセイは、ＳＳＴＲ５に対する結合についてＳＳＴＲアゴニストと競合する化合物を検出し、ＳＳＴＲ５細胞または生理学的関連活性に対する化合物の機能的効果を決定することができる。ＳＳＴＲ５細胞活性はｃＡＭＰ阻害、ホスホリパーゼＣの増加、チロシンホスファターゼの増加、内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）の減少、Ｋ＋チャネルの増加、Ｎａ＋／Ｈ＋交換の減少、およびＥＲＫの減少を含む（Ｌａｈｌｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１４：１２１−１３１，２００４）。機能性活性は、ＳＳＴＲ５を発現する細胞系を用い、および１以上のＳＳＴＲ５活性に関する化合物の効果を決定して決定することができる（例えば、Ｐｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９００−３０００，（２００１）；Ｈｏｃａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１４６−１１５４，（１９９８）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０，６２９２−６２９５（２００７）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０，６２９５−６２９８（２００７））。
【０４３９】
ＳＳＴＲ５結合アッセイは、ソマトスタチンを標識し、ソマトスタチン結合を阻害する化合物の能力を決定することによって行うことができる（Ｐｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９００−３０００，（２００１）；Ｈｏｃａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：１１４６−１１５４，（１９９８）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０，６２９２−６２９５（２００７）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０，６２９５−６２９８（２００７））。化合物の受容体への結合を測定するためのさらなるフォーマットは当該分野でよく知られている。
【０４４０】
ＳＳＴＲ５阻害についての生理学的関連活性は、インスリン分泌を刺激することである。インスリン分泌の刺激はインビトロまたはインビボで評価することができる。
【０４４１】
アンタゴニストは、ＳＳＴＲ５に結合する（Ｋｉ）およびＳＳＴＲ５活性を行う（ＩＣ５０）、およびＳＳＴＲ５に選択的に結合する、およびＳＳＴＲ５活性を選択的に行うそれらの能力に基づいて特徴付けることができる。好ましいアンタゴニストはＳＳＴＲ５に強力にかつ選択的に結合し、およびＳＳＴＲ５活性を阻害する。ＫｉはＰｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９００−３０００，（２００１）によって記載され、および本明細書中に記載されているように測定することができる。
【０４４２】
選択的ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、それがＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ４に結合するよりも少なくとも１０倍強くＳＳＴＲ５に結合する。選択的ＳＳＴＲ５結合についての異なる実施形態において、該アンタゴニストは１０００ｎＭよりも大きな、または好ましくは２０００ｎＭよりも大きなＫｉでもってＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ４の各々に結合し、および／またはそれがＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ４に結合するよりも少なくとも４０倍、より好ましくは少なくとも１００倍、またはより好ましくは少なくとも５００倍強くＳＳＴＲ５に結合する。
【０４４３】
ＩＣ５０は、Ｐｏｉｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：２９９００−３０００，（２００１）によって記載されているように、ＳＳＴＲ５を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるフォルスコリン（１μＭ）によるｃＡＭＰ蓄積のスマトスタチン−１４またはスマトスタチン−２８誘導低下の阻害を測定することによって決定することができる。
ＳＳＴＲ結合アッセイ：
ＳＳＴＲの全ての５つのサブタイプの受容体−リガンド結合アッセイは、従前に報告されているように、９６−ウエルフォーマットにおいてクローン化されたヒトソマトスタチン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−Ｋ１細胞から単離された膜で行った。（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ９５：１０８３６−１０８４１，（１９９８），Ｂｉｒｚｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０７：１５９−１６６，（２００２））。
【０４４４】
ＳＳＴＲ１からＳＳＴＲ５についての安定な細胞系は、リポフェクタミンを用いて全ての５つのＳＳＴＲについてのＤＮＡで安定にトランスフェクトすることによって開発した。ネオマイシン耐性クローンを選択し、および４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含有する培地中に維持した（Ｒｏｈｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：７３７−７４０，（１９９８））。結合アッセイは、（０．１ｎＭで用いた）放射性リガンドとしての（３−１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１）−ＳＲＩＦ−１４または（３−１２５Ｉ−Ｔｙｒ１１）−ＳＲＩＦ−２８、およびＰａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒアッセイプレートを用いて行った。アッセイ緩衝液は１ｍＬ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ロイペプチン（１０μｇ／ｍＬ）、ペプスタチン（１０μｇ／ｍＬ）、バシトラシン（２００μｇ／ｍＬ）、およびアプロチニン（０．５μｇ／ｍＬ）を含む５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．８）よりなるものであった。ＣＨＯ−Ｋ１細胞膜、放射性標識ソマトスタチン、および未標識テスト化合物をこのアッセイ緩衝液に再度懸濁させ、または希釈した。未標識テスト化合物を０．０１ｎＭから１０，０００ｎＭの濃度範囲にわたって調べた。化合物についてのＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９−３１０８（１９７３）によって記載されているように決定した。
【０４４５】
本発明の化合物、特に、実施例１から１７の化合物をＳＳＴＲ５結合アッセイでテストし、ＳＳＴＲ５に対して０．１ｎＭから１μＭの範囲のＫｉ値を有することが判明し、およびＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ４の受容体に対して１００ｎＭよりも大きなＫｉ値を有することが判明した。本発明の好ましい化合物はＳＳＴＲ５にたいして０．１ｎＭから１００ｎＭの範囲のＫｉ値、ならびにＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ４受容体に対して１００ｎＭよりも大きなＫｉ値を有することが判明した。本発明のより好ましい化合物は、ＳＳＴＲ５に対して０．１ｎＭから１０ｎＭの範囲のＫｉ値、およびＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ４受容体に対し１００ｎＭよりも大きなＫｉ値を有することが判明した。
ＳＳＴＲ５媒介環状ＡＭＰの生産の阻害を評価するための機能性アッセイ：
受容体の機能的活性に対する種々の親和性を持つヒトおよびネズミＳＳＴＲ５に結合する化合物の効果は、フォルスコリン（ＦＳＫ）単独の存在下におけるｃＡＭＰの生産、またはＳＳＴＲ５発現ＣＨＯ細胞におけるＦＳＫ＋ＳＳ−２８を測定することによって評価した。ＦＳＫはアデニル酸シクラーゼを活性化することによってこれらの細胞においてｃＡＭＰの生産を誘導するように作用し、他方、ＳＳ−２８は、ＳＳＴＲ５に結合することによってＳＳＴＲ５安定細胞におけるｃＡＭＰの生産、およびＧＴＰ結合蛋白質のアルファサブユニットを介するアデニル酸シクラーゼの引き続いての阻害を抑制する。
【０４４６】
該化合物のアゴニズム活性を測定するために、ヒトまたはマウスＳＳＴＲ５安定ＣＨＯ細胞を該化合物と共に１５分間プレインキュベートし、続いて、（該化合物の連続的存在下で）該細胞を５μＭ  ＦＳＫと共に１時間インキュベートした。インキュベーションの間に生産されたｃＡＭＰの量を、製造業者の指示に従って、Ｌａｎｃｅ  ｃＡＭＰアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＣＡ）で定量し、ならびにＩＣ５０値を８点滴定によって得た。
【０４４７】
本発明の化合物、特に、表４で示された化合物をＳＳＴＲ５結合アッセイでテストし、表４に示されるように、ＳＳＴＲ５に対して０．１ｎＭから１μＭの範囲のｃＡＭＰ  ＩＣ５０値を有することが判明し、ならびにＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ４受容体に対して１００ｎＭよりも大きなｃＡＭＰ  ＩＣ５０値を有することが判明した。本発明の好ましい化合物は、ＳＳＴＲ５に対して０．１ｎＭから１００ｎＭの範囲のｃＡＭＰ  ＩＣ５０値、ならびにＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ４受容体に対して１００ｎＭよりも大きなＩＣ５０値を有することが判明した。本発明のより好ましい化合物はＳＳＴＲ５に対して０．１ｎＭから１０ｎＭのｃＡＭＰ  ＩＣ５０値、ならびにＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ４受容体に対して１００ｎＭよりも大きなＩＣ５０値を有することが判明した。
【０４４８】
【表４】
2013529210.tif 000289
2013529210.tif 000290
2013529210.tif 000291
摘出されたマウス島細胞におけるＳＳＴＲ３拮抗作用によるグルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）の増強：
膵臓ランゲルハンス島を、Ｌａｃｙ  ａｎｄ  Ｋｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙの元来の方法（Ｌａｃｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １６：３５−３９，１９６７）の修飾法である、コラゲナーゼ消化および不連続Ｆｉｃｏｌｌグラジエント分離によって正常なＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｒａｔｏｒｙ，Ｍａｉｎｅ）の膵臓から摘出した。島を、ＧＤＩＳアッセイ前に、ＲＰＭＩ  １６４０培地（１１ｍＭグルコース）中で一晩培養した。
【０４４９】
ＧＤＩＳを測定するために、島を、まず、（ペトリ皿中の）２ｍＭグルコースを含むクレブス−リンゲル（Ｋｒｅｂｅｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）炭酸水素（ＫＲＢ）緩衝液中で３０分間プレインキュベートした。該ＫＲＢ培地は１４３．５ｍＭ  Ｎａ＋、５．８ｍＭ  Ｋ＋、２．５ｍＭ  Ｃａ２＋、１．２ｍＭ  Ｍｇ２＋、１２４．１ｍＭ  Ｃｌ−、１．２ｍＭ  ＰＯ４３−、１．２ｍＭ  ＳＯ４２＋、２５ｍＭ  ＣＯ３２−、２ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン（ｐＨ７．４）を含有する。次いで、島を９６−ウエルプレートに移し、（１つの島／ウエル）、および２または１６ｍＭグルコース、およびオストレオチドおよびＳＳＴ３アンタゴニストのようなテストすべき他の剤を含む２００μｌのＫＲＢ緩衝液中で３７℃にて６０分間インキュベートした（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ．２７８：５１３１６−５１３２３，２００３）。インスリンを、市販のキット（ＡＬＰＣＯ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）を用いるＥＬＩＳＡによってインキュベーション緩衝液のアリコット中で測定した。
マウスにおけるグルコース耐性テスト：
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（７から１２週齢をケージ当たり１０匹収容し、通常のダイエットげっ歯類餌および水に自由にアクセスさせた。マウスを処理群にランダムに割り当て、４から６時間絶食させた。ベースライン血中グルコース濃度を尾の傷の血液からグルコメーターによって決定する。次いで、動物をビヒクル（０．２５％メチルセルロース）またはテスト化合物で経口処理する。血中グルコース濃度を処理（ｔ＝０分）後の設定された時点に測定し、次いで、マウスにデキストロースを腹腔内（２から３ｇ／ｋｇ）または経口（３から５ｇ／ｋｇ）挑戦させる。ビヒクル処理マウスの１つの群は陰性対照として生理食塩水で挑戦させる。血中グルコースレベルはデキストロース挑戦から２０、４０、６０分後に採取された尾出血から決定する。ｔ＝０からｔ＝６０分までの血中グルコース変動プロフィールを用いて、各処理についての曲線下面積（ＡＵＣ）を積分する。各処理についてのパーセント阻害値を、生理食塩水挑戦対照に正規化されたＡＵＣデータから生じさせる。同様なアッセイをラットで行うことができる。本発明の化合物は、０．１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲の経口用量後に活性である。
医薬処方の実施例
本発明の化合物の経口組製物の具体的な実施形態として、５０ｍｇの実施例のいずれかの化合物を十分に微粉砕されたラクトースと共に処方して、合計量５８０および５９０ｍｇを提供して、サイズＯのハードゼラチンカプセルに充填する。
【０４５０】
本発明の化合物の経口組成物の第２の具体的実施形態として、１００ｍｇの実施例のいずれかの化合物、マイクロクリスタリンセルロース（１２４ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（８ｍｇ）、および無水非粉砕二塩基性リン酸カルシウム（１２４ｍｇ）をブレンダー中で徹底的に混合し；次いで、ステアリン酸マグネシウム（４ｍｇ）およびフマル酸ステアリルナトリウム（１２ｍｇ）をブレンダーに加え、混合し、およびミックスを直接的圧縮のための回転錠剤プレスに移す。得られた錠剤は被覆されたいないか、または味マスキングのためにＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩでフィルム被覆される。
【０４５１】
本発明をその具体的な実施形態に言及して記載し、説明してきたが、当業者ならば、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形、修飾および置換をそこでなすことができるのを認識するであろう。例えば、前記した好ましい用量以外の効果的な用量を、特定の疾患で治療すべきヒトの応答性の変動の結果として適用することが可能である。同様に、観察された薬理学的応答は、選択された特定の活性な化合物、または医薬担体が存在するか否か、ならびに使用される処方のタイプおよび投与の態様に従って、およびそれに依存して変化することができ、結果のそのような予測される変動または差は、本発明の目的および実施に従っていると考えられる。従って、本発明は、特許請求の範囲によってのみ制限され、そのような特許請求の範囲は合理的な程度だけ広く解釈されることを意図する。
【国際調査報告】
2013529210.tif 000308
2013529210.tif 000309