(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つのＴＲＰファミリーメンバーを調節する組成物および方法に関する。具体的には、本発明は、新規なＴＲＰＡ１アンタゴニストおよび慢性炎症性および神経因性疼痛などの疼痛の治療におけるその使用に関する。１以上のＴＲＰＡ１機能を調節することのできる化合物は、多くの態様において有用であり、それには、限定されるものではないが、カルシウムホメオスタシスの維持；ナトリウムホメオスタシスの維持；細胞内カルシウムレベルの調節；膜分極（膜電位）の調節；陽イオンレベルの調節；ならびに／あるいはカルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、カルシウムまたはナトリウムのホメオスタシス異常、あるいは膜分極／過分極（低興奮性および過剰興奮性を含む）に関連する疾患、障害、または状態の治療または予防、ならびに／あるいはＴＲＰＡ１の発現または機能の制御または誤制御（ｍｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）に関連する疾患、障害、または状態の治療または予防が含まれる。本発明はさらに、ＴＲＰＡ１の機能にも、１以上のさらなるＴＲＰチャネルの機能にも拮抗する方法および組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される化合物
【化１】
2013507364.tif 000057
またはその製薬上許容される塩、該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、またはプロドラッグ：
（式中、
Ｗは、ＣＨ２、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ４、ＣＨＲ４、−Ｏ−を表し、
Ｕ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立に、ＣＨ２、または−Ｏ−を表し；
Ｒ２は、水素、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨＲ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリールを表し；前記アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｒａの１〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ５、ＣＨ（ＯＲ２）２；ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ２Ｒ５、（ＣＨＲ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨＲ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＯＳｉ（Ｃ５−６アリール）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）１−２Ｒ２、またはＣ１−６アルキルを表し；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｒａの１〜３個の基で置換されていてもよく；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と組み合わされて、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含有してもよく、かつ、Ｒａの１〜３個の基で置換されていてもよいＣ５−１０ヘテロシクリルを形成することができ；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、または（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣＮの１〜３個の基で置換されていてもよく；かつ
ｎは、０〜４を表す）。
【請求項２】
Ｒ５が、水素であり、Ｒ３およびＲ４の一方が、水素、またはＣＨ３であり、もう一方が、Ｈ、（ＣＨＲ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨＲ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルからなる群から選択され；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールが、Ｒａの１〜３個の基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが、ＣＨＲ４、−Ｏ−、または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｕ、Ｚ、ＹおよびＸが、ＣＨ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、−Ｏ−であり、Ｗ、Ｕ、ＺおよびＸが、ＣＨ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが、ＣＨＲ４である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが、ＣＨ２、または−Ｏ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
構造式Ｉａ：
【化２】
2013507364.tif 000058
で表される、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、またはプロドラッグ、
（式中、Ｒ４は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、ＣＨ（ＯＲ２）２、およびＣＨ２Ｓｉ（Ｃ５−６アリール）２Ｒ２からなる群から選択され、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、または（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルおよびアリールは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣＮの１〜３個の基で置換されていてもよく、Ｒ２は、存在する場合、水素である）。
【請求項８】
構造式Ｉｂ：
【化３】
2013507364.tif 000059
で表される、請求項７に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または、該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、またはプロドラッグ、
（式中、Ｒａおよびｎは、本明細書に記載される通りである）。
【請求項９】
構造式Ｉｄ：
【化４】
2013507364.tif 000060
で表される、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、またはプロドラッグ、
（式中、Ｒａ、Ｒ３およびＲ４およびｎは、当初記載される通りであり、Ｒ５は、Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、存在する場合、水素である）。
【請求項１０】
構造式Ｉｅ：
【化５】
2013507364.tif 000061
で表される、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、またはプロドラッグ、
（式中、Ｒ２、Ｒａおよびｎは、当初記載される通りであり、Ｗは、ＣＨＲ４、または−Ｏ−であり、Ｙは、ＣＨ２または−Ｏ−であり、Ｒ４は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、ＣＨ（ＯＲ２）２、およびＣＨ２ＯＳｉ（Ｃ５−６アリール）２Ｒ２からなる群から選択され（但し、ＹとＷの両方が同時に−Ｏ−ではない）、Ｒ２は、存在する場合、水素である）。
【請求項１１】
構造式Ｉｆ：
【化６】
2013507364.tif 000062
で表される、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、またはプロドラッグ、
（式中、Ｒａおよびｎは、本明細書に記載される通りであり、Ｕ、Ｘ、およびＺは、独立に、ＣＨ２または−Ｏ−から選択される（但し、Ｕ、Ｘ、およびＺのうちの１つだけが常に−Ｏ−であり得る））。
【請求項１２】
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル［（４ａＳ，８ａＳ）−４ａ−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］メタノン、
（４ａＳ，８ａＳ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
（４ａＳ，８ａＳ）−４ａ−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）−Ｎ−（プロパン−２−イル）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキサミド、
［（４ａＳ，８ａＳ）−４ａ−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］（フェニル）メタノン、
［（４ａＳ，８ａＳ）−４ａ−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン、
（４ａＳ，８ａＳ）−４ａ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）デカヒドロキノリン−４−アミニウムトリフルオロアセテート、
１−［（４ａＳ，８ａＳ）−４ａ−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルブタン−１−オン、
１−［（４ａＳ，８ａＳ）−４ａ−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］ペンタン−１−オン、
１−［（４ａＳ，８ａＳ）−４ａ−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］エタノン、
（４ａＳ，８ａＳ）−１−ベンジル−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロキノリン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（シクロプロピルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（プロパン−２−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（（２，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（２，３，５−トリフルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−｛［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−｛［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
４−（フェニルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
４−（フェニルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（１Ｈ−インドール−７−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（ビフェニル−４−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（ビフェニル−３−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
３−｛［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−ヒドロキシデカヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（キノリン−８−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（イソキノリン−５−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（キノリン−５−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（イソキノリン−１−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（キノリン−２−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（キノリン−６−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（キノリン−３−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（イソキノリン−３−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（ナフタレン−２−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（ナフタレン−１−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（ビフェニル−２−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（モルホリン−４−イル）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−４−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ）−４−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ）−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール
（４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール
（１Ｒ，４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）デカヒドロナフタレン−１−アミニウム、
（１Ｓ，４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−ヒドロキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）デカヒドロナフタレン−１−アミニウム、
（１Ｒ，４ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８ａ−ヒドロキシデカヒドロナフタレン−１−アミニウム、
（１Ｓ，４ａＲ，８ａＳ）−Ｎ−ベンジル−８ａ−ヒドロキシデカヒドロナフタレン−１−アミニウム、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ）−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ）−４−［（３−クロロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−４−［（３−クロロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−［（２−クロロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ）−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
４−｛［（１Ｒ，４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−ヒドロキシデカヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
４−｛［（１Ｓ，４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−ヒドロキシデカヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
３−｛［（１Ｒ，４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−ヒドロキシデカヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
３−｛［（１Ｓ，４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−ヒドロキシデカヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ）−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ）−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（２−メチルプロピル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（シクロペンチルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（２−メチルシクロヘキシル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−トリシクロ［３．３．１．１３．７］デカ−１−イルアミノ］オクタヒドロ−ナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（モルホリン−４−イル）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（２−フェニルエチル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（ベンジルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（ピリジン−３−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（４−メチルフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（３−クロロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（３−クロロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（３−メトキシフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
４−｛［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−ヒドロキシデカヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
３−｛［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−ヒドロキシデカヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
２−｛［（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−ヒドロキシデカヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
４−（フェニルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）−５−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）−５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）−５−（フェニルアミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−（フェニルアミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＲ）−８−（ジメトキシメチル）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシ−８−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−アミン、
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＲ）−５−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−８−（メトキシメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ）−５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−８−（メトキシメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ）−４ａ−メトキシ−８−（メトキシメチル）−Ｎ−フェニルオクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−アミン、
（４ａＲ，５Ｓ）−８−（メトキシメチル）−５−（フェニルアミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシ−８−（メトキシメチル）オクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−アミン、
（４ａＲ，５Ｓ）−５−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−８−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ）−５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−８−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ）−８−（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルアミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−８−（メトキシメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（フェニルアミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−８−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−４−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］オクタヒドロ−４ａＨ−イソクロメン−４ａ−オール、
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−（フェニルアミノ）オクタヒドロ−４ａＨ−イソクロメン−４ａ−オール、
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロ−４ａＨ−イソクロメン−４ａ−オール、
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロ−４ａＨ−イソクロメン−４ａ−オール、
（４Ｒ，４ａ，８ａＲ）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロ−４ａＨ−イソクロメン−４ａ−オール、
（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロ−４ａＨ−イソクロメン−４ａ−オール、
（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロ−４ａＨ−イソクロメン−４ａ−オール、
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−４−［（４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−４−（フェニルアミノ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４Ｓ，４ａＲ，８ａＳ）−４−（４−フルオロベンジル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−８−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−８ａ（３Ｈ）−オール、
（４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−８−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−８ａ（３Ｈ）−オール、
（４ａＳ，８Ｓ，８ａＳ）−８−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−８ａ（３Ｈ）−オール、
（４ａＳ，８Ｓ，８ａＳ）−８−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−８ａ（３Ｈ）−オール、
エチル（｛（４ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４ａ−ヒドロキシオクタ−ヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル｝メチル）カルバミン酸ベンジル、
（４ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−８−［（エチルアミノ）メチル］−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＳ，５Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−［（ジエチルアミノ）メチル］−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
Ｎ−エチル−Ｎ−（｛（４ａＳ，５Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４ａ−ヒドロキシ−オクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル｝メチル）−２−メチルプロパンアミド、
１−エチル−１−（｛（４ａＳ，５Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−４ａ−ヒドロキシ−オクタヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル｝メチル）−３，３−ジメチルウレア、
（４ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−８−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
（４ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−８−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、
である化合物、またはその製薬上許容される塩、または、該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、またはプロドラッグ。
【請求項１３】
（４ａＲ，８ａＲ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オールまたはその製薬上許容される塩、または該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体またはプロドラッグである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール、またはその製薬上許容される塩、または該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体またはプロドラッグである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
（４ａＲ，５Ｓ，８ａＳ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、またはその製薬上許容される塩、または該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体またはプロドラッグである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
（４ａＲ，５Ｓ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−８−（メトキシメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、またはその製薬上許容される塩、または該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体またはプロドラッグである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール、またはその製薬上許容される塩、または該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体またはプロドラッグである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩、または該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体またはプロドラッグを投与することを含む、ＴＲＰＡ１の活性化を伴うかまたはＴＲＰＡ１活性の低下が重篤度を低下させることのできる状態を、治療または予防するための方法。
【請求項２０】
慢性または急性の疼痛または接触に対する感受性を、それを必要とする哺乳類患者において治療、予防または軽減するための、前記患者に治療上有効な量、または予防的に効果的な量の、請求項１の化合物またはその製薬上許容される塩、または該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体またはプロドラッグを投与することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
疼痛が、術後疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛または顎関節痛である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＴＲＰチャネルは、細胞のホメオスタシス（ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｓ）の調節に関与するチャネルの、大型で重要なクラスを構成する。これらチャネルは、一般に６つのグループ：ＴＲＰＣ（短い）、ＴＲＰＶ（バニロイド）、ＴＲＰＭ（長い、メラスタチン）、ＴＲＰＰ（ポリシスチン類）、ＴＲＰＭＬ（ムコリピン類）、およびＴＲＰＡ（アンキリン）に分類される。ＴＲＰＣファミリーは、配列相同性および機能の類似性に基づいて、４つのグループ、ＴＲＰＣ１、ＴＲＰＣ４、５、ＴＲＰＣ３、６、７およびＴＲＰＣ２を有する。ＴＲＰＶファミリーは、６つのメンバーを有し、それにはＴＲＰＶ５およびＴＲＰＶ６が含まれるが、それらは互いに、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ２、ＴＲＰＶ３、およびＴＲＰＶ４とよりもさらに密接に関連している。ＴＲＰＭファミリーは８つのメンバー、ＴＲＰＭＩ（メラスタチンまたはＬＴＲＰＣＩ）、ＴＲＰＭ３（ＫＩＡＡ１６Ｉ６またはＬＴＲＰＣ３）、ＴＲＰＭ７（ＴＲＰ−ＰＬＩＫ、ＣｈａＫ（１）、ＬＴＲＰＣ７）、ＴＲＰＭ６（ＣｈａＫ２）、ＴＲＰＭ２（ＴＲＰＣ７またはＬＴＲＰＣ２）、ＴＲＰＭ８（Ｔｒｐ−ｐ８またはＣＭＲＩ）、ＴＲＰＭＳ（ＭｔｒｌまたはＬＴＲＰＣ５）、およびＴＲＰＭ４（ＦＬＪ２００４ＩまたはＬＴＲＰＣ４）を有する。ＴＲＰＡファミリーの唯一の哺乳類メンバーは、ＴＲＰＡ１としても公知のＡＮＫＴＭ１である。ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＶ３と最も密接に関連し、ＴＲＰＶ５およびＴＲＰＶ６とよりもＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ２と密接に関連している。ＴＲＰＭＬファミリーには、ＴＲＰＭＬ１（ムコリピン１）、ＴＲＰＭＬ２（ムコリピン２）、およびＴＲＰＭＬ３（ムコリピン３）が含まれる。ＴＲＰＰファミリーは、６回膜貫通ドメインを有すると考えられているもの（ＴＲＰＰ２（ＰＫＤ２）、ＴＲＰＰ３（ＰＫＤ２Ｌ１）、ＴＲＰＰ５（ＰＫＤ２Ｌ２））および１１回膜貫通ドメインを有すると考えられているもの（ＴＲＰＰＩ（ＰＫＤＩ、ＰＣ  Ｉ）、ＰＫＤ−ＲＥＪおよびＰＫＤ−１  ＬＩ）の、２つのグループのチャネルを含む。
【０００２】
ＴＲＰＡ１は、非選択性陽イオンチャネルであり、ＴＲＰＡサブファミリーを定義する唯一の哺乳類メンバーである。カルシウムイオンに加えて、ＴＲＰＡ１チャネルは、その他の陽イオン、例えばナトリウムおよび亜鉛に浸透性である。よって、ＴＲＰＡ１チャネルは、陽イオンの流束を調節することにより膜電位を調節する。ＴＲＰＡ１などの非選択性陽イオンチャネルは、数ある中でもカルシウムイオン流束を調節するが、それらは電位依存性のカルシウムチャネルとは機構的に異なっている。電位依存性カルシウムチャネルは、一般に膜電位差の脱分極に応答して、細胞外媒質からカルシウムを流入させ、細胞内カルシウムレベルもしくは濃度を急速に増大させることができる。しかし、非選択性陽イオンチャネルは、一般にシグナル伝達依存性であり、長く持続し、生じるイオン濃度の急速な変化は小さい。これらの機構的な違いは、電位依存性チャネルと陽イオン透過性チャネルとの構造的な違いに付随して起こる。よって、たとえ多様なチャネルの多くが、様々な細胞種において多数の刺激に応答してイオン流束および膜電位を制御する働きをするとしても、異なるクラスのイオンチャネル間の構造的、機能的、および機構的相違点を認識することは重要である。
【０００３】
ＴＲＰＡ１は、別の一過性受容器電位ファミリーメンバー、ＴＲＰＶ１を共発現するニューロンの特定の亜集団において、後根神経節、三叉神経節、および下神経節で、かつ、内耳の有毛細胞で高度に発現されることが示された（Ｃｏｒｅｙ  ＤＰら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００４，４３２（７０１８）：７２３−７３０；Ｄｉｏｇｅｎｅｓ  Ａら，Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ  ２００７，８６（６）：５５０−５５５；および  Ｓｔｏｒｙ  ＧＭら，Ｃｅｌｌ  ２００３，１１２（６）：８１９−８２９参照）。最初に有害な冷活性化（ｎｏｘｉｏｕｓ  ｃｏｌｄ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ）イオンチャネルとして特徴付けられた後、いくつかの報告により、ＴＲＰＡ１が多数の辛味性または刺激性化合物、例えば、その全てが動物およびヒトにおいて急性疼痛、痛覚過敏症、または神経性炎症を誘導し得る、桂皮アルデヒド、ＡＩＴＣ、アクロレイン、アリシン、およびホルマリンなどにより活性化され得ることが示された。（ＭｃＮａｍａｒａ  ＣＲら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００７，１０４（３３）：１３５２５−１３５３０；Ｊｏｒｄｔ  ＳＥら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００４，４２７（６９７１）：２６０−２６５；Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ  ＬＪら，Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  ２００５，１５（１０）：９２９−９３４；Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ  ＬＪら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００７，２７（４２）：１１４１２−１  １４１５；Ｎａｍｅｒ  Ｂら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ２００５，１６（９）：９５５−９５９；および  Ｗａｒｄ  Ｌら，Ｐａｉｎ  １９９６，６４（１）：１２９−１３８参照）。その上、これらの化合物は、末梢適用の後に、一次求心性侵害受容器を活性化させ、脊髄後角感覚ニューロンの自発応答および刺激誘発応答を強化することが示されている。より最近には、組織傷害、炎症、および酸化的ストレスに応答して放出される、α、β−不飽和アルデヒド、４−ヒドロキシ−２−ノネナール（ＨＮＥ）および求電子性炭素含有ＰＧＪ２代謝産物である１５ｄＰＧＪ２が、ＴＲＰＡ１の最初の内在性活性化物質であると報告された（Ｔａｙｌｏｒ−Ｃｌａｒｋ  ＴＥら，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８，７３（２）：２７４−２８１；およびＴｒｅｖｉｓａｎｉ  Ｍら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００７，１０４（３３）：１３５１９−１３５２４）。大多数のＴＲＰＡ１活性化物質が、チャネルのＮ末端に求核性のシステイン残基をいくつか含むそれらの求電子性基の化学反応性によってチャネルをゲート開閉すること、およびＴＲＰＡ１が、そのＮ末端のＥＦ−ハンドカルシウム結合ドメインの関係する別の活性化様式によってゲート開閉され得ることも報告されている（Ｈｉｎｍａｎ  Ａら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００６，１０３（５１）：１９５６４−１９５６８；Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ  ＬＪら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００７，４４５（７１２７）：５４１−５４５参照）。また、ＴＲＰＡ１（Ｊｏｒｄｔら，（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  ４２７：２６０−２６５；Ｂａｕｔｉｓｔａら，（２００５）ＰＮＡＳ：１０２（３４）：１２２４８−１２２５２）、国際公開第２００７０７３５０５号、米国特許出願公開第２００７２１９２２２号、米���特許第５３６９０９４号、および米国特許出願公開第２００７１９６８６６号も参照されたい。
【０００４】
ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＡ１を含む、受容体の一過性受容器電位ファミリーの最近の発見および記述により、急性ホルマリンおよびＣＦＡ誘導性疼痛を含む、慢性および急性疼痛を治療するための、いくつかの可能性のある新しい治療標的がもたらされた。慢性炎症性および神経因性疼痛のための安全かつ効果的な治療は、多くの患者にとって必須の、未だ対処されていない医学的必要性のままである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７０７３５０５号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７２１９２２２号
【特許文献３】米国特許第５３６９０９４号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００７１９６８６６号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｃｏｒｅｙ  ＤＰら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００４，４３２（７０１８）：７２３−７３０
【非特許文献２】Ｄｉｏｇｅｎｅｓ  Ａら，Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ  ２００７，８６（６）：５５０−５５５
【非特許文献３】Ｓｔｏｒｙ  ＧＭら，Ｃｅｌｌ  ２００３，１１２（６）：８１９−８２９
【非特許文献４】ＭｃＮａｍａｒａ  ＣＲら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００７，１０４（３３）：１３５２５−１３５３０
【非特許文献５】Ｊｏｒｄｔ  ＳＥら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００４，４２７（６９７１）：２６０−２６５
【非特許文献６】Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ  ＬＪら，Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ  ２００５，１５（１０）：９２９−９３４
【非特許文献７】Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ  ＬＪら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００７，２７（４２）：１１４１２−１  １４１５
【非特許文献８】Ｎａｍｅｒ  Ｂら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ２００５，１６（９）：９５５−９５９
【非特許文献９】Ｗａｒｄ  Ｌら，Ｐａｉｎ  １９９６，６４（１）：１２９−１３８
【非特許文献１０】Ｔａｙｌｏｒ−Ｃｌａｒｋ  ＴＥら，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８，７３（２）：２７４−２８１
【非特許文献１１】Ｔｒｅｖｉｓａｎｉ  Ｍら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００７，１０４（３３）：１３５１９−１３５２４
【非特許文献１２】Ｈｉｎｍａｎ  Ａら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００６，１０３（５１）：１９５６４−１９５６８
【非特許文献１３】Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ  ＬＪら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００７，４４５（７１２７）：５４１−５４５
【非特許文献１４】Ｂａｕｔｉｓｔａら，（２００５）ＰＮＡＳ：１０２（３４）：１２２４８−１２２５２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、少なくとも１つのＴＲＰファミリーメンバーを調節する組成物および方法に関する。具体的には、本発明は、新規のＴＲＰＡ１アンタゴニストならびに慢性炎症性および神経因性疼痛などの疼痛の治療におけるその使用に関する。ＴＲＰＡ１の機能に拮抗することにより、細胞においてカルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、細胞内カルシウムレベル、膜分極（静止膜電位）、および／または陽イオンレベルを調節するための手段が得られる。１以上のＴＲＰＡ１機能を調節することのできる化合物は、多くの態様において有用であり、それには、限定されるものではないが、カルシウムホメオスタシスの維持；ナトリウムホメオスタシスの維持；細胞内カルシウムレベルの調節；膜分極（膜電位）の調節；陽イオンレベルの調節；ならびに／あるいはカルシウムホメオスタシス、ナトリウムホメオスタシス、カルシウムまたはナトリウムのホメオスタシス異常、あるいは膜分極／過分極（低興奮性および過剰興奮性を含む）に関連する疾患、障害、または状態の治療または予防、ならびに／あるいはＴＲＰＡ１の発現または機能の制御または誤制御（ｍｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）に関連する疾患、障害、または状態の治療または予防が含まれる。本発明はさらに、ＴＲＰＡ１の機能にも１以上のさらなるＴＲＰチャネルの機能にも拮抗する方法および組成物に関する。
【０００８】
本発明は、ＴＲＰＡ１機能を調節する化合物、およびこれらの化合物を用いる方法を提供する。本発明のもう一つの態様は、有効量の、ＴＲＰＡ１機能を阻害する化合物を投与することを含む、細胞または動物においてＴＲＰＡ１機能を調節する方法であり、該化合物は、ＴＲＰＡ１媒介性イオン流束を阻害する。本発明のもう一つの態様は、有効量の、ＴＲＰＡ１機能を阻害する化合物を細胞に投与することを含む、細胞においてＴＲＰＡ１機能を調節する方法に関し、該化合物は、ＴＲＰＡ１に媒介されるカルシウム流入を阻害する。本発明のもう一つの態様は、被験体に治療上有効な量の、ＴＲＰＡ１機能を阻害する化合物を投与することを含む、被験体においてＴＲＰＡ１機能に関連する疾患または状態を予防または治療する方法に関し、該化合物は、ＴＲＰＡ１に媒介されるカルシウム流入を阻害する。本発明のさらにもう一つの態様は、被験体に治療上有効な量の、ＴＲＰＡ１機能を阻害する化合物を投与することを含む、被験体においてＴＲＰＡ１機能に関連する疾患または状態を予防または治療する方法に関し、該化合物は、ＴＲＰＡ１に媒介されるカルシウム流束を阻害する。カルシウム流入の阻害とは、化合物がそのカルシウム流入をインビトロかまたはインビボのいずれかのアッセイにおいて阻害する能力をさす。インビトロかまたはインビボのいずれかのアッセイにおけるカルシウム流束の阻害は、特定の化合物の特定の機能活性の代用として役立つ。
【０００９】
本発明のこれらおよびその他の態様は、本明細書全体を精査すると理解されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１１】
【化１】
2013507364.tif 000002
またはその製薬上許容される塩、該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、またはプロドラッグに関し、式中、
Ｗは、ＣＨ２、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ４、ＣＨＲ４、−Ｏ−を表し、
Ｕ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立に、ＣＨ２、または−Ｏ−を表し；
Ｒ２は、水素、またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨＲ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリールを表し；前記アルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、場合によりＲａの１〜３個の基で置換され；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ５、ＣＨ（ＯＲ２）２、ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ２、ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ２Ｒ５、（ＣＨＲ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨＲ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、ＣＦ３、ＣＦ２、ＣＨ２Ｓｉ（Ｃ５−６アリール）２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）１−２Ｒ２、またはＣ１−６アルキルを表し；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、場合によりＲａの１〜３個の基で置換され；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と組み合わされて、場合によりＯ、Ｎ、およびＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含有し、場合によりＲａの１〜３個の基で置換されているＣ５−１０ヘテロシクリルを形成することができ；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、または（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリルおよびアリールは、場合により、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣＮの１〜３個の基で置換され；かつ
ｎが、０〜４を表す。
【００１２】
本発明のもう一つの態様は、Ｒ５が水素であり、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。
【００１３】
本発明のもう一つの態様は、Ｒ５がＣ１−６アルキルであり、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。本発明の下位実施形態は、Ｒ５がメチルである場合に実現される。
【００１４】
本発明のもう一つの態様は、Ｒ３およびＲ４が、独立に、Ｈ、（ＣＨＲ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨＲ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルからなる群から選択される場合に実現され；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、場合によりＲａの１〜３個の基で置換され、その他の変数は、全て最初に記載される通りである。Ｒ３およびＲ４のこの態様の下位実施形態は、Ｒ３およびＲ４のうちの一方が、水素、またはＣＨ３であり、もう一方がそうでない場合に実現される。Ｒ３およびＲ４のこの態様のさらなる下位実施形態は、Ｒ３およびＲ４のうちの一方が、水素であり、もう一方が、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インデネイル（ｉｎｄｅｎｅｙｌ）、（ＣＨＲ２）ｎフェニル、（ＣＨＲ２）ｎインドリル、（ＣＨＲ２）ｎナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、ピペロニル、（ＣＨＲ２）ｎプリジル、（ＣＨＲ２）ｎイミダゾリル、（ＣＨＲ２）ｎピリミジニル、ピラノイル、（ＣＨＲ２）ｎキノリニル、（ＣＨＲ２）ｎイソキノリニルからなる群から選択され、全てが場合によりＲａの１〜３個の基で置換され、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。Ｒ３およびＲ４のこの態様の下位実施形態は、Ｃ１−６アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、および同類のものからなる群から選択され、その全てが場合によりＲａの１〜３個の基で置換されている場合に実現される。
【００１５】
本発明のもう一つの態様は、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と組み合わされて、場合によりＯ、ＮおよびＳから選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含有するＣ５−１０ヘテロシクリルを形成し、かつ、場合によりＲａの１〜３個の基で置換され、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。Ｒ３およびＲ４のこの態様の下位実施形態は、それらが組み合わされてモルホリニルを形成する場合に実現される。
【００１６】
本発明のもう一つの態様は、Ｒａが、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、または（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールからなる群から選択される場合に実現され、前記ヘテロシクリルおよびアリールは、場合により、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣＮの１〜３個の基で置換されている。Ｒａのこの態様の下位実施形態は、それが、フッ素、塩素、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＲ２からなる群から選択される場合に実現される。
【００１７】
本発明のもう一つの態様は、Ｗが、ＣＨＲ４であり、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。本発明の下位実施形態は、Ｒ４がＨである場合に実現される。本発明の別の下位実施形態は、Ｒ４が（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）ｎＯＨおよびＣＨ２ＯＳｉ（フェニル）２Ｒ２からなる群から選択される場合に実現され、前記ヘテロシクリル、アルコキシおよびフェニルは、場合によりＲａの１〜３個の基で置換されている。
【００１８】
本発明のさらに別の態様は、Ｗが、ＮＲ４であり、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。
【００１９】
本発明のさらに別の態様は、Ｗが、−Ｏ−であり、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。
【００２０】
本発明のもう一つの態様は、Ｗが、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ４であり、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。本発明の下位実施形態は、Ｒ４が、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルからなる群から選択される場合に実現され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびシクロアルキルは、場合によりＲａの１〜３個の基で置換されている。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎインデニル、ピラノイル、および、ピペロニルからなる群から選択される場合に実現され、前記アルキル、フェニル、およびインデニルは、場合によりＲａの１〜３個の基で置換されている。
【００２１】
本発明のもう一つの態様は、Ｗが、−ＮＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。本発明の下位実施形態は、Ｒ３およびＲ４のうちの一方が、水素であり、もう一方が、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルからなる群から選択される場合に実現され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびシクロアルキルは、場合によりＲａの１〜３個の基で置換されている。本発明のさらに別の下位実施形態は、Ｒ３およびＲ４のうちの一方が、水素であり、もう一方が、Ｃ１−６アルキル、および（ＣＨ２）ｎフェニルからなる群から選択される場合に実現され、前記アルキル、およびフェニルは、場合によりＲａの１〜３個の基で置換されている。
【００２２】
本発明のさらに別の態様は、Ｗ、Ｕ、Ｚ、ＹおよびＸが、ＣＨ２であり、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。
【００２３】
本発明のさらに別の態様は、Ｗが、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｕ、Ｚ、ＹおよびＸが、ＣＨ２であり、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。
【００２４】
本発明のもう一つの態様は、Ｗが、ＮＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、Ｕ、Ｚ、ＹおよびＸが、ＣＨ２であり、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。
【００２５】
本発明のもう一つの態様は、Ｗが、ＮＲ４であり、Ｕ、Ｚ、ＹおよびＸが、ＣＨ２であり、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。
【００２６】
本発明のもう一つの態様は、Ｙが、−Ｏ−であり、Ｗ、Ｕ、ＺおよびＸが、ＣＨ２であり、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。
【００２７】
本発明のもう一つの態様は、Ｘが、−Ｏ−であり、Ｗ、Ｕ、ＺおよびＹが、ＣＨ２であり、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。
【００２８】
本発明のもう一つの態様は、Ｚが、−Ｏ−であり、Ｗ、Ｕ、ＹおよびＸが、ＣＨ２であり、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。
【００２９】
本発明のもう一つの態様は、Ｗが、−Ｏ−であり、Ｚ、Ｕ、ＹおよびＸが、ＣＨ２であり、その他の変数が全て最初に記載される通りである場合に実現される。
【００３０】
本発明のさらに別の態様は、構造式Ｉａ：
【００３１】
【化２】
2013507364.tif 000003
の化合物またはその製薬上許容される塩、該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、またはプロドラッグにより実現され、
式中、Ｒａおよびｎは、本明細書に記載される通りであり、Ｒ４は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、ＣＨ（ＯＲ２）２、およびＣＨ２Ｓｉ（Ｃ５−６アリール）２Ｒ２からなる群から選択される。式Ｉａの化合物の下位実施形態は、Ｒａが、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、または（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールからなる群から選択される場合に実現され、前記ヘテロシクリルおよびアリールは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣＮの１〜３個の基で置換されている。式Ｉａのこの態様のさらなる下位実施形態は、Ｒａが、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、テトラゾリル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＲ２、好ましくはフッ素、塩素、フェニル、テトラゾリル、メチル、メトキシ、ＯＨ、およびＣＮからなる群から選択される場合に実現される。式Ｉａの化合物の別の下位実施形態は、ｎが０〜３、好ましくは０〜２、０〜１または０である場合に実現される。式Ｉａの化合物のさらに別の下位実施形態は、Ｒ２が水素である場合に実現される。式Ｉａの化合物の別の下位実施形態は、Ｒ２がメチルである場合に実現される。
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、構造式Ｉｂの化合物：
【００３３】
【化３】
2013507364.tif 000004
またはその製薬上許容される塩、または、該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、またはプロドラッグにより実現され、式中、Ｒａおよびｎは、本明細書に記載される通りである。式Ｉｂの化合物の下位実施形態は、Ｒａが、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、または（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールからなる群から選択される場合に実現され、前記ヘテロシクリルおよびアリールは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣＮの１〜３個の基で置換されている。式ＩｂおよびＩｂ１のこの態様のさらなる下位実施形態は、Ｒａが、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、テトラゾリル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＲ２、好ましくはフッ素、塩素、フェニル、テトラゾリル、メチル、メトキシ、ＯＨ、およびＣＮからなる群から選択される場合に実現される。式Ｉｂの化合物の別の下位実施形態は、ｎが、０〜３、好ましくは０〜２、０〜１、または０である場合に実現される。式Ｉｂの化合物のさらに別の下位実施形態は、式ＩｂのＲ２が水素である場合に実現される。式Ｉｂの化合物の別の下位実施形態は、Ｒ２がメチルである場合に実現される。
【００３４】
本発明のさらに別の態様は、構造式Ｉｃの化合物：
【００３５】
【化４】
2013507364.tif 000005
またはその製薬上許容される塩、該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、またはプロドラッグにより実現され、式中、Ｒ４は、（ＣＨＲ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨＲ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨＲ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルキルからなる群から選択され；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、場合によりＲａの１〜３個の基で置換されている。式Ｉｃの化合物の下位実施形態は、Ｒ４が、場合によりＲａの１〜３個の基で置換されているメチル、エチル、プロピル、またはブチルである場合に実現される。式Ｉｃの化合物の別の下位実施形態は、Ｒ４が、全て、存在する場合は水素またはメチルである、式ＩｃのＲａおよびＲ２の１〜３個の基で場合により置換されている、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである場合に実現される。式Ｉｃの化合物の別の実施形態は、Ｒ４が、場合により置換されているピペロニル、インドリル、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｉｄｎｌｙ）、キノリニル、イソキノリニル、ピラノイル、またはナフチルであり、式ＩｃのＲ２が、存在する場合、水素またはメチルである場合に実現される。式Ｉｃの化合物に関して、場合により置換されているとは、Ｒａの１〜３個の基で置換されていることを意味する。式Ｉｃの化合物の別の下位実施形態は、ｎが、０〜３、好ましくは０〜２、０〜１または０である場合に実現される。
【００３６】
本発明のさらに別の態様は、構造式Ｉｄの化合物：
【００３７】
【化５】
2013507364.tif 000006
またはその製薬上許容される塩、該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、またはプロドラッグにより実現され、式中、Ｒａおよびｎは、最初に本明細書に記載される通りであり、Ｒ５は、Ｒ４または−ＮＲ３Ｒ４である。式Ｉｄの化合物の下位実施形態は、Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、または（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールからなる群から選択されるＲ４である場合に実現され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、場合によりＲａの１〜３個の基で置換されている。式Ｉｄの化合物のさらなる下位実施形態は、Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎフェニル、ピラノイル、またはインデニルである場合に実現され、前記アルキル、フェニルおよびインデネイル（ｉｎｄｅｎｅｙｌ）が、場合によりＲａの１〜３個の基で置換されている。式Ｉｄの化合物の別の下位実施形態は、Ｒ５が−ＮＲ３Ｒ４である場合に実現され、この際、Ｒ３およびＲ４のうちの一方は、水素であり、もう一方は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、または（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールは、場合によりＲａの１〜３個の基で置換されている。Ｒ４が−ＮＲ３Ｒ４である場合、式Ｉｄの化合物のさらなる下位実施形態は、Ｒ３およびＲ４のうちの一方が水素であり、もう一方が、Ｃ１−６アルキル、および（ＣＨ２）ｎフェニルである場合に実現され、前記アルキル、およびフェニルは場合によりＲａの１〜３個の基で置換されている。式Ｉｄの化合物の別の下位実施形態は、Ｒａが、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、または（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールからなる群から選択される場合に実現され、前記ヘテロシクリルおよびアリールは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣＮの１〜３個の基で置換されている。式Ｉｄのこの態様のさらなる下位実施形態は、Ｒａが、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、テトラゾリル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＲ２、好ましくはフッ素、塩素、フェニル、テトラゾリル、メチル、メトキシ、ＯＨ、およびＣＮからなる群から選択される場合に実現される。式Ｉｄの化合物の別の下位実施形態は、ｎが、０〜３、好ましくは０〜２、０〜１または０である場合に実現される。式Ｉｄの化合物のさらに別の下位実施形態は、存在する場合、Ｒ２が水素である場合に実現される。
式Ｉｄの化合物の別の下位実施形態は、存在する場合、Ｒ２がメチルである場合に実現される。
【００３８】
本発明のさらに別の態様は、構造式Ｉｅの化合物：
【００３９】
【化６】
2013507364.tif 000007
またはその製薬上許容される塩、該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、またはプロドラッグにより実現され、式中、Ｒａおよびｎは、本明細書に記載される通りであり、Ｗは、ＣＨＲ４または−Ｏ−であり、Ｙは、ＣＨ２または−Ｏ−であり、Ｒ４は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、ＣＨ（ＯＲ２）２、およびＣＨ２Ｓｉ（Ｃ５−６アリール）２Ｒ２からなる群から選択される、但し、ＹとＷの両方が同時に−Ｏ−ではない。式Ｉｅの化合物の下位実施形態は、Ｒａが、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、または（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールからなる群から選択される場合に実現され、前記ヘテロシクリルおよびアリールは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３またはＣＮの１〜３個の基で置換されている。式Ｉｅのこの態様のさらなる下位実施形態は、Ｒａが、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、テトラゾリル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＲ２、好ましくはフッ素、塩素、フェニル、テトラゾリル、メチル、メトキシ、ＯＨ、およびＣＮからなる群から選択される場合に実現される。式Ｉｅの化合物の別の下位実施形態は、ｎが、０〜３、好ましくは０〜２、０〜１または０である場合に実現される。式Ｉｅの化合物のさらに別の下位実施形態は、Ｒ２が水素である場合に実現される。式Ｉｅの化合物の別の下位実施形態は、Ｒ２がメチルである場合に実現される。
【００４０】
本発明のもう一つの態様は、構造式Ｉｆの化合物：
【００４１】
【化７】
2013507364.tif 000008
またはその製薬上許容される塩、該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、またはプロドラッグを用いて実現され、式中、Ｒａおよびｎは、本明細書に記載される通りであり、Ｕ、Ｘ、およびＺは、独立に、ＣＨ２または−Ｏ−から選択される、但し、Ｕ、Ｘ、およびＺのうちの１つだけが常に−Ｏ−であり得る。式Ｉｆの化合物の下位実施形態は、Ｒａが、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、または（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールからなる群から選択される場合に実現され、前記ヘテロシクリルおよびアリールは、場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣＮの１〜３個の基で置換されている。式Ｉｆのこの態様のさらなる下位実施形態は、Ｒａが、フッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、テトラゾリル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＲ２、好ましくはフッ素、塩素、フェニル、テトラゾリル、メチル、メトキシ、ＯＨ、およびＣＮからなる群から選択される場合に実現される。式Ｉｆの化合物の別の下位実施形態は、ｎが、０〜３、好ましくは０〜２、０〜１または０である場合に実現される。式Ｉｆの化合物のさらに別の下位実施形態は、Ｒ２が水素である場合に実現される。式Ｉｆの化合物の別の下位実施形態は、Ｒ２がメチルである場合に実現される。
【００４２】
本発明の化合物の例は、表ＡおよびＢに見出される：
【００４３】
【表１】
2013507364.tif 000009
2013507364.tif 000010
2013507364.tif 000011
2013507364.tif 000012
2013507364.tif 000013
2013507364.tif 000014
2013507364.tif 000015
2013507364.tif 000016
2013507364.tif 000017
2013507364.tif 000018
2013507364.tif 000019
2013507364.tif 000020
またはその製薬上許容される塩、あるいは該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、酸化的代謝産物またはプロドラッグ。
【００４４】
【表２】
2013507364.tif 000021
2013507364.tif 000022
2013507364.tif 000023
2013507364.tif 000024
2013507364.tif 000025
またはその製薬上許容される塩、または該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、酸化的代謝産物またはプロドラッグ。
【００４５】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有することができ、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、かつ、個々のジアステレオマーとして生じ、光学異性体を含む、全ての起こり得る異性体は本発明に含められる。（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９４）、特に１１１９〜１１９０頁参照）。
【００４６】
一般式Ｉの化合物において、原子は、その天然の同位体存在度を提示することができる、または１以上の原子は、同じ原子番号を有するが、自然界において優勢に見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する、特定の同位体を人工的に濃縮することができる。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適した同位体変化を含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、自然界に見出される優勢な水素同位体である。重水素を濃縮することは、特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または必要用量の低下などをもたらすことができるか、または生体試料の特性決定の基準として有用な化合物を提供することができる。一般式Ｉ内の同位体濃縮した化合物は、過度の実験を行うことなく、当業者に周知の従来技法によるか、または本明細書のスキームおよび実施例に記載されるプロセスに類似するプロセスにより、適切な同位体濃縮された試薬および／または中間体を用いて調製することができる。
【００４７】
任意の変数（例えばアリール、複素環、Ｒ１ａ、Ｒ６など）が、任意の構成物において２回以上出現する場合、各々の出現でのその定義は、他の全ての出現で独立している。また、置換基／または変数の組合せは、かかる組合せが安定した化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００４８】
その上、本明細書に開示される化合物は、互変異性体として存在することができ、たとえただ１つの互変異性構造しか表されていないとしても、両方の互変異性型は、本発明の範囲に包含されることが意図される。例えば、以下での化合物Ａに対するどんな特許請求も、互変異性構造Ｂ（逆の場合も同様）ならびにその混合物を含むと理解される。
【００４９】
【化８】
2013507364.tif 000026
本明細書において、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される；「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合している、示された数の炭素原子のアルキル基を表す。「ハロゲン」または「ハロ」とは、本明細書において、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００５０】
好ましくは、アルケニルは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。
【００５１】
好ましくは、アルキニルは、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【００５２】
本明細書において、「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する環状飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。好ましくは、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルである。かかるシクロアルキル要素の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００５３】
本明細書において、「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、各々の環が最大７個の環員をもつ任意の安定した単環式または二環式炭素環を意味することが意図される。かかるアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが挙げられる。
【００５４】
本明細書において用いられるヘテロシクリル、複素環または複素環式という用語は、飽和かまたは不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、かつ、上記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に融合している任意の二環式基を含む、安定した５員〜７員の単環式または安定した８員〜１１員の二環式複素環を表す。複素環は、安定した構造の作成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。ヘテロシクリル、複素環または複素環式という用語には、ヘテロアリール部分が含まれる。かかる複素環式要素の例としては、限定されるものではないが、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌｙ）、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル（ｏｘｏｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、およびトリアゾリルが挙げられる。かかる複素環式要素の実施形態としては、限定されるものではないが、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル（ｏｘｏｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
【００５５】
好ましくは、複素環は、２−アゼピノニル、ベンズイミダゾリル、２−ジアザピノニル、イミダゾリル、２−イミダゾリジノニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノニル、２−ピリミジノニル、２−ピロリジノニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニルおよびトリアゾリルから選択される。
【００５６】
本明細書において、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、１〜４個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられる、各々の環が最大７個の環員をもつ任意の安定した単環式または二環式炭素環を意味することが意図される。かかる複素環式要素の例としては、限定されるものではないが、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
【００５７】
本明細書において、特に定義されない限り、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アロイル、置換アリール、置換ヘテロアロイル、置換ヘテロアリール、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアリール−スルホニルおよび置換複素環には、化合物の残りの部分との結合点に加えて、１〜３個の置換基を含有する部分が含まれる。好ましくは、かかる置換基は、限定されるものではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ−、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリルおよびＣ１−Ｃ２０アルキルが含まれる群から選択される。
【００５８】
本明細書において、医薬品に関して「十分に低い発熱物質活性」とは、調製物を投与した被験体において有害作用（例えば、刺激、熱、炎症、下痢、呼吸困難、エンドトキシンショックなど）を引き起こす量の発熱物質を含まない調製物をさす。例えば、この用語は、例えば、リポ多糖（ＬＰＳ）などのエンドトキシンを含まないかまたは実質的に含まない調製物を包含することを意味する。
【００５９】
本明細書において「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、生物活性を低下させるかまたは抑制する薬剤、例えば、ＴＲＰＡ１などのイオンチャネルの活性を抑制するための薬剤などをさすために同義的に使用される。ＴＲＰＡ１阻害剤には、本明細書において開示される構造および／または機能特性の任意の組合せを有する阻害剤が含まれる。
【００６０】
本明細書において、例えば、ＴＲＰＡＩアンタゴニストの「有効量」は、阻害または治療の本方法に関して、望ましい投与計画の一部として適用された場合に望ましい臨床または機能結果をもたらす、調製物中のアンタゴニストの量をさす。理論に縛られるものではないが、本発明の方法で使用する有効量のＴＲＰＡＩアンタゴニストには、ＴＲＰＡ１チャネルの１以上のインビトロまたはインビボでの機能を低下させるために効果的なＴＲＰＡＩアンタゴニストの量が含まれる。例示的な機能としては、限定されるものではないが、膜分極（例えば、アンタゴニストは細胞の過分極を促進することができる）、イオン流束、細胞中のイオン濃度、外向き電流、および内向き電流が挙げられる。ＴＲＰＡ１機能に拮抗する化合物には、ＴＲＰＡ１のインビトロまたはインビボでの機能活性に拮抗する化合物が含まれる。特定の機能活性がインビトロアッセイでのみ容易に観察可能である場合、そのインビトロアッセイにおいて化合物がＴＲＰＡ１機能を阻害する能力は、その化合物の活性の合理的な代理物として役立つ。特定の実施形態では、有効量は、ＴＲＰＡ１に媒介される電流を阻害するために十分な量および／またはＴＲＰＡＩに媒介されるイオン流束を阻害するために十分な量である。
【００６１】
本明細書において「予防する」は、当分野において認識されているものであり、局所再発などの状態（例えば、疼痛）、癌などの疾患、心不全などの複合性症状群（ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ）または任意のその他の医学的状態に関して使用される場合は当技術分野で十分に理解されていて、それには、組成物を投与されない被験体と比較して、被験体における医学的状態の症状の頻度を低下させるか、またはその発症を遅らせる組成物の投与が含まれる。よって、癌の予防には、例えば、予防的処置を受けている患者の集団において未処置集団と比較して検出可能な癌性増殖の数を低下させること、および／または未処置の対照集団に対して処置集団において検出可能な癌性増殖の出現を、例えば、統計上および／または臨床上有意な量で遅延させることが含まれる。感染の予防には、例えば、未処置の対照集団に対して処置集団において感染の診断数を減少させること、および／または未処置の対照集団に対して処置集団において感染の症状の発症を遅延させることが含まれる。疼痛の予防には、例えば、未処置の対照集団に対して処置集団において被験体が経験する疼痛感覚の大きさを低下させることまたあるいは疼痛感覚を遅延させることが含まれる。
【００６２】
本明細書において「プロドラッグ」は、生理的条件下で、本発明の治療活性薬剤に変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを製造するための一般法は、生理的条件下で加水分解されて所望の分子を明らかにする、選択された部分を含めることである。その他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。
【００６３】
医学で使用するためには、式Ｉの化合物の塩は、製薬上許容される塩となる。しかし、その他の塩は、本発明に従う化合物またはそれらの製薬上許容される塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物が酸性である場合、適した「製薬上許容される塩」とは、無機塩基および有機塩基を含む製薬上許容される無毒の塩基から調製された塩をさす。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛および同類のものが挙げられる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒塩基に由来する塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミンおよび同類のものの塩が挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む、製薬上許容される無毒の酸から調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸および同類のものが挙げられる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００６５】
上に記載される製薬上許容される塩およびその他の典型的な製薬上許容される塩の調製は、Ｂｅｒｇら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，１９７７：６６：１−１９によってより十分に説明されている。
【００６６】
本発明はさらに、ヒト患者における投与のために、または獣医学使用のために処方された、有効量の少なくとも１種類の式Ｉの化合物またはその塩、あるいは該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体、鏡像異性体、酸化的代謝産物またはプロドラッグ、および１以上の製薬上許容される担体を含む、医薬組成物に関する。特定の態様では、医薬組成物に含められる化合物は、それ自体活性であってもよいし、または、例えば、生理学的な周囲環境で活性化合物に変換され得るプロドラッグであってもよい。
【００６７】
組成物は、限定されるものではないが、１以上の緩衝剤、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、滑沢剤、吸着剤、界面活性剤、防腐剤および同類のものを含むことができる。組成物は、経口投与（例えば、水薬、ボーラス、錠剤、粉末、カプセル剤、マウススプレー、乳剤）；非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、脊髄内、静脈内、硬膜外注射）；局所適用（例えば、クリーム、軟膏、制御放出パッチ、スプレー）；膣内、直腸内、経皮、眼、または鼻腔投与、あるいは吸入による投与のための固体、液体、ゲル、軟膏、または懸濁液として処方することができる。よって、本発明の一態様は、局所に投与されるＴＲＰＡ１アンタゴニストである。本発明のもう一つの態様は、経口的に投与されるＴＲＰＡ１アンタゴニストである。本発明のもう一つの態様は、非経口的に（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）投与されるＴＲＰＡ１アンタゴニストである。
【００６８】
本発明の化合物が、ヒトおよび動物に医薬品として投与される場合、それらは、それ自体で、または、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の有効成分を製薬上許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として投与され得る。
【００６９】
選択された用量レベルは、用いる本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与の時期、用いる特定の化合物の排出速度、処置の持続時間、用いる特定の化合物と組み合わせて使用するその他の薬物、化合物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の要因を含む、多様な要因によって決まることになる。
【００７０】
当技術分野の通常の技量を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物中に用いる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を実現するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が実現されるまで薬用量を徐々に増加させることもあり得る。
【００７１】
一般に、本発明の化合物の適した日用量は、治療効果を生じるために効果的な最小用量の化合物の量となる。そのような有効量は、一般に上に記載される要因によって決まる。一般に、患者に対する本発明の化合物の静脈内、脳室内および皮下用量は、１日あたり体重１キログラムあたり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲となる。必要に応じて、活性化合物の効果的な日用量を、別々に投与される２、３、４、５、６またはそれ以上の下位用量として、一日を通じて適切な間隔で、場合により単位剤形で投与してよい。
【００７２】
特定の実施形態では、医薬組成物は、ＴＲＰＡ１の活性化を伴う状態、またはＴＲＰＡ１活性の低下が重篤度を低下させることのできる状態を治療または予防する際の使用のためのものであり得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、ヒト患者で用いるために、または獣医学的使用のために適した十分に低い発熱物質活性を有する。
【００７３】
特定の態様では、本発明の化合物は、１以上の鎮痛薬と組み合わされ、それには、限定されるものではないが、オピオイド、グルココルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラアミノフェノール誘導体、プロピオン酸、プロピオン酸誘導体、サリチル酸塩、フェナム酸、フェナム酸誘導体、ピロゾール（ｐｙｒｏｚｏｌｅｓ）、およびピロゾール誘導体が含まれる。かかる鎮痛薬化合物の例としては、限定されるものではないが、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール（ｌｅｖｏｒｐｈａｍｏｌ）、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、エトドラック、インドメタシン、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｅ）、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、オキサプロジン、アスピリン、ジフルニサル、メクロフェナム酸；メフェナム酸（ｍｅｆａｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、プレドニゾロン、およびデキサメタゾンが挙げられる。好ましい鎮痛薬は、非ステロイド系抗炎症薬およびオピオイド（好ましくはモルヒネ）である。
【００７４】
特定の態様では、本発明の化合物は、１以上の非ステロイド系抗炎症薬と組み合わされ、それには、限定されるものではないが、ピロキシカム、ジクロフェナク、エトドラック、インドメタシン、ケトロラク（ｋｅｔｏｒａｌａｃ）、オキサプロジン、トルメチン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、スリンダク、アパゾン、フェニールブタゾン、アスピリン、セレコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。
【００７５】
特定の態様では、本発明の化合物は、１以上の抗ウイルス薬と組み合わされ、それには、限定されるものではないが、アマンタジン、アシクロビル、シドホビル、デスシクロビル、デオキシアシクロビル、ファムシクロビル、ホスカメット、ガンシクロビル、ペンシクロビル、アジドウリジン、アンサマイシン（ａｎａｓｍｙｃｉｎ）、アマンタジン、ブロモビニルデオキスジン（ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌｄｅｏｘｕｓｉｄｉｎｅ）、クロロビニル（ｃｈｌｏｒｏｖｉｎｙｌｄｅｏｘｕｓｉｄｉｎｅ）、エイタルビン（ｅｙｔａｒｂｉｎｅ）、ジダノシン、デオキシノジリマイシン、ジデオキシシチジン（ｄｉｄｅｏｘｙｃｉｔｉｄｉｎｅ）、ジデオキシイノシン、ジデオキシヌクレオシド、エドクスジン（ｅｄｏｘｕｉｄｉｎｅ）、エンビロキシム、ファシタビン（ｆａｃｉｔａｂｉｎｅ）、ホスカメット、フィアルリジン、フルオロチミジン、フロクスウリジン、ヒペリシン、インターフェロン、インターロイキン、イセチオン酸塩、ネビラピン、ペンタミジン、リバビリン、リマンタジン、スタビルジン（ｓｔａｖｉｒｄｉｎｅ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｎ）、スラミン、トリコサンチン、トリブロモチミジン、トリクロロチミジン、ビダラビン、ジドビリジン（ｚｉｄｏｖｉｒｉｄｉｎｅ）、ザルシタビン３−アジド−３−デオキシチミジン、２’，３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）、２’，３’−ジデオキシグアノシン（ｄｄＧ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２’，３’−ジデオキシチミジン（ｄｄＴ）、２’３’−ジデオキシ−ジデオキシチミジン（ｄ４Ｔ）、２’デオキシ−３’−チア−シトシン（３ＴＣまたはラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｍｅ））、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロアデノシン、２’，３’ジデオキシ−２’−フルオロイノシン、２’，３’−ジデオキシ−２’−フルオロチミジン、２’，３’−ジデオキシ−２’フルオロシトシン、２’３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロ−２’−フルオロチミジン（Ｆｄ４Ｔ）、２’３’ジデオキシ−２’−β−フルオロアデノシン（Ｆ−ｄｄＡ）、２’３’−ジデオキシ−２’−β−フルオロ−イノシン（ＦｄｄＩ）、および２’，３’−ジデオキシ−２’−β−フルオロシトシン（Ｆ−ｄｄＣ）、三ナトリウムホスホモノホルメート、トリフルオロチミジン、３’アジド−３’チミジン（ＡＺＴ）、ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、およびイドクスウリジンが挙げられる。
【００７６】
特定の態様では、本発明の化合物は、１以上の抗菌薬と組み合わされ、それには、限定されるものではないが、塩酸アマンファジン（ａｍａｎｆａｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、硫酸アマンファジン（ａｍａｎｆａｄｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、アミカシン、硫酸アミカシン、アモグリコシド（ａｍｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ）、アモキシシリン、アンピシリン、アンサマイシン（ａｍｓａｍｙｃｉｎｓ）、バシトラシン、β−ラクタム、カンジシジン、カプレオマイシン、カルベニシリン、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファピリン、セファラジン、セファログリシン、キロムフェニコルス（ｃｈｉｌｏｍｐｈｅｎｉｃｏｌｓ）、クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン（ｃｈｌｏｓｈｅｘｉｄｉｎｅ  ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、塩酸クロルヘキシジン、クロロキシン、クロルキナルドール、クロルテトラサイクリン、塩酸クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシン、サーキュリン、クリンダマイシン、塩酸クリンダマイシン、クロトリマゾール、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジヨードヒドロキシキン、ドキシサイクリン、エタンブトール、塩酸エタンブトール、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、エルマイシンステアレート（ｅｒｈｍｙｃｉｎ  ｓｔｅａｒａｔｅ）、ファメソール（ｆａｍｅｓｏｌ）、フロキサシリン、ゲンタマイシン、硫酸ゲンタマイシン、グラミシジン、グリセオフルビン（ｇｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、ハロプロジン、ハロキノール（ｈａｌｏｑｕｉｎｏｌ）、ヘキサクロロフェン、イミノサイクリン（ｉｍｉｎｏｃｙｌｃｌｉｎｅ）、ヨードクロロヒドロキシキン、カナマイシン、硫酸カナマイシン、リンコマイシン、リネオマイシン（ｌｉｎｅｏｍｙｃｉｎ）、リネオマイシンヒドロクロリド（ｌｉｎｅｏｍｙｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｏｒｉｄｅ）、マクロライド、メクロサイクリン、メタサイクリン、塩酸メタサイクリン、メテニン（ｍｅｔｈｅｎｉｎｅ）、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、メチシリン、メトロニダゾール（ｍｅｔｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、ミコナゾール、塩酸ミコナゾール、ミノサイクリン、塩酸ミノサイクリン、ムピロシン、ナフェシリン（ｎａｆｅｉｌｌｉｎ）、ネオマイシン、硫酸ネオマイシン、ネチミシン（ｎｅｔｉｍｉｃｉｎ）、硫酸ネチルマイシン、ニトロファラゾン（ｎｉｔｒｏｆａｒａｚｏｎｅ）、ノルフロキサシン、ナイスタチン、オクトピロックス、オレアンドマイシン、オルセファロスポリン（ｏｒｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ）、オキサシリン、オキシテアクリン（ｏｘｙｔｅａｃｌｉｎｅ）、塩酸オキシテトラサイクリン、パラクロロメタキシレノール（ｐａｒａｃｈｌｏｒｏｍｅｔａ  ｘｙｌｅｎｏｌ）、パロモマイシン、硫酸パロモマイシン、ペニシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペンタミジン、塩酸ペンタミジン、フェネチシリン、ポリミキシン、キノロン、硫酸ストレプトマイシン、テトラサイクリン、トブラマイシン、トルナフテート、トリクロサン、トリファムピン（ｔｒｉｆａｍｐｉｎ）、リファマイシン、ロリテトラサイクリン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、ストレプトマイシン（ｓｔｒｕｐｔｏｍｙ���ｉｎ）、スルホンアミド、テトラサイクリン、テトラサイクリン、トブラマイシン、硫酸トブラマイシン、トリクロカーボン（ｔｒｉｃｌｏｃａｒｂｏｎ）、トリクロサン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、タイロシン、バンコマイシン、およびイロスリシン（ｙｒｏｔｈｒｉｃｉｎ）が挙げられる。
【００７７】
特定の態様では、本発明の化合物は、１以上の鎮咳薬、鬱血除去薬、または去痰薬と組み合わされる。
【００７８】
特定の態様では、レチノイドと本ＴＲＰＡＩ阻害剤を組み合わせることにより、式ＩのＴＲＰＡ１阻害剤を用いて、レチノイドの疼痛および／または炎症作用を低減することができる。レチノイドには、限定されるものではないが、レチノイン酸（シスおよびトランスの両方）、レチノール、アダパレン、ビタミンＡおよびタザロテンなどの化合物が含まれる。レチノイドは、ざ蒼、乾癬、酒さ、しわおよび皮膚癌および癌前駆体、例えば黒色腫および日光角化症などを治療する際に有用である。
【００７９】
その他の態様では、式ＩのＴＲＰＡＩ阻害剤は、角質溶解薬と組み合わせることができ、それには、過酸化ベンゾイル、αヒドロキシ酸、フルーツ酸、グリコール酸、サリチル酸、アゼライン酸、トリクロロ酢酸、乳酸およびピロクトンが含まれる。
【００８０】
また、式ＩのＴＲＰＡＩ阻害剤は、除毛剤（脱毛）、抗ざ瘡薬、抗湿疹薬および抗乾癬薬と組み合わせることができる。ざ瘡を治療する際に特に（ｐａｒｔｉｃｌａｒｌｙ）有用な化合物としては、アゼライン酸（抗ざ瘡特性をもつ脂肪族二酸）、アントラリン（抗真菌および抗乾癬特性をもつジフェノール化合物）、およびマソプロコール（抗酸化特性をもつテトラフェノール化合物であるノルジヒドログアイアレチン酸、日光角化症の治療においても有用）およびその類似体（例えば、アウストロバイリグナン６、オキソアウストロバイリグナン６、４’−Ｏ−メチル−７，７’−ジオキソアウストロバイリグナン６、マセリグナン、デメチルジヒドログアイアレチン酸、３，３’，４−トリヒドロキシ−４’−メトキシリグナン、サウルレニン、４−ヒドロキシ−３，３’，４’−トリメトキシリグナン、およびイソアンウリグナン）が挙げられる。抗湿疹薬には、ピメクロリムスおよびタクロリムスが含まれる。本発明での使用に適した抗乾癬性作用薬には、レチノイド（レチノイン酸の異性体および誘導体、ならびにレチノイン酸受容体に結合するその他の化合物、例えばレチノイン酸、アシトレチン、１３−シス−レチノイン酸（イソトレチノイン）、９−シス−レチノイン酸、トコフェリル−レチノアート（レチノイン酸（トランス−もしくはシス−）のトコフェロールエステル）、エトレチナート、モトレチニド、１−（１３−シス−レチノイルオキシ）−２−プロパノン、１−（１３−シス−レチノイルオキシ）−３デカノイルオキシ−２−プロパノン、１，３−ビス−（１３−シス−レチノイルオキシ）−２−プロパノン、２−（１３−シスレチノイルオキシ）−アセトフェノン、１３−シス−レチノイルオキシメチル−２，２−ジメチルプロパノエート、２（１３−シス−レチノイルオキシ）−ｎ−メチル−アセトアミド、１−（１３−シス−レチノイルオキシ）−３−ヒドロキシ−２プロパノン、１−（１３−シス−レチノイルオキシ）−２，３−ジオレオイルプロパノン、スクシンイミジル（ｓｕｃｃｉｎｉｍｄｙｌ）１３−シスレチノアート、アダパレン、およびタザロテンを含む）、サリチル酸（モノアンモニウム塩）、アントラリン、６−アザウリジン、ビタミンＤ誘導体（限定されるものではないが、ロカルトロール（ロシェ・ラボラトリーズ）、ＥＢ１０８９（２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−２２，２４−ジエン−１ａ，２５−（ＯＨ）２Ｄ３）、ＫＨ１０６０（２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，２７ａ−トリホモ−１ａ，２５−（ＯＨ）２−Ｄ３）、ＭＣ１２８８、ＧＳ１５５８、ＣＢ１０９３、１，２５−（ＯＨ）２−１６−エン−Ｄ３，１，２５−（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−Ｄ３、および２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−Ｄ３，２２−オキサカルシトリオール；Ｉａ−（ＯＨ）Ｄ５（イリノイ大学）、ＺＫ１６１４２２およびＺＫ１５７２０２（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、アルファカルシドール、カルシフェジオール、カルシポトリオール（カルシポトリエン）、マキサカルシトリオール（ｍａｘａｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、コレカルシフェロール、ドキセルカルシフェロー���、エルゴカルシフェロール、ファレカルシトリオール、レキサカルシトール、マキサカルシトール、パリカルシトール、セカルシフェロール、セオカルシトール、タカルシトール、カルシポトリエン、カルシトリオール、および米国特許第５，９９４，３３２号に開示されるその他の類似体を含む）、ピロガロール、およびタカルシトールが含まれる。
【００８１】
また、式Ｉの化合物は、ビタミンＡ、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、αトコフェロール（ビタミンＥ）、７−デヒドロコレステロール（ビタミンＤ）、ビタミンＫ、αリポ酸、脂溶性抗酸化剤、および同類のものを含む、ビタミンおよびその誘導体と組み合わせることができる。また、本ＴＲＰＡＩ阻害剤は、皮膚保護薬、例えばアラントインおよびエスクリンと一緒に使用することもできる。
【００８２】
本発明の２以上の化合物を組み合わせる場合、該２以上の化合物は同様の選択性プロフィールおよび機能活性を有してもよいし、それらは異なる選択性プロフィールおよび機能活性を有してもよい。例として、２以上の化合物は、両方とも、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ５、およびＴＲＰＶ６よりもＴＲＰＡ１の機能に拮抗するのに約１０、１００、または１０００倍選択性であり得る（例えば、該２以上の化合物は同様の選択性プロフィールを有する）、さらにＴＲＰＡ１の機能を同様のＩＣ５０（例えば、同様の機能活性）で阻害することができる。あるいは、２以上の化合物の一方は、ＴＲＰＡＩを選択的に阻害することができ、一方、２以上の化合物のもう一方は、ＴＲＰＡＩとＴＲＰＶ１の両方を阻害する（例えば、該２以上の化合物は異なる選択性プロフィールを有する）。同様のまたは異なる特性を有する２以上の本発明の化合物の組合せの投与は、本発明に含められる。
【００８３】
特定の態様では、式Ｉの化合物は、異なるチャネルの機能に拮抗する１以上のさらなる化合物と組み合わされる。例えば、式Ｉの化合物は、ＴＲＰＶ１、ＴＰＲＭ８、および／またはＴＲＰＶ３に拮抗する１以上のさらなる化合物と組み合わせることができる。ＴＲＰＶ１またはＴＲＰＶ３に拮抗するさらなる化合物は、その他のＴＲＰチャネルと交差反応することができる。
【００８４】
式Ｉの化合物をその他のＴＲＰ剤および／またはさらなる作用薬、例えば抗菌薬（例えば、ペニシリン、セファロスポリン）、抗ウイルス薬、および同類のものと組み合わせる場合、その組合せには、最初に投与した化合物の治療効果が、その後の治療を投与してもなお検出できるような方法での、活性化合物の同時投与、連続投与および個別投与が含まれる。
【００８５】
本発明のＴＲＰＡＩアンタゴニストは、多様な障害および状態の予防または治療の一部として使用することができ、それには、限定されるものではないが、急性および慢性疼痛、接触感受性、熱傷、炎症、線維筋痛症、糖尿病性神経障害、皮膚疾患または障害に関連する疼痛、例えば、乾癬および基底細胞癌および扁平上皮癌、湿疹、皮膚炎、帯状疱疹後神経痛（帯状疱疹）、片頭痛、失禁、発熱、のぼせ、変形性関節症、口腔粘膜炎、神経変性疾患または障害、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および、心的外傷またはその他の損傷（加齢を含む）により引き起こされるその他の脳障害、炎症性疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、および免疫系の障害）、癌性疼痛（例えば脂肪肉腫）またはその他の増殖性疾患、腎臓疾患および肝疾患、糖尿病などの代謝性疾患；膀胱炎、口腔内痛（例えば口内炎、アフタ性潰瘍、歯肉口内炎など）、膵臓痛、クローン病および過敏性腸症状群（ＩＲＳ）に関連する疼痛、関節リウマチ、Ｇｒｉｅｒｓｏｎ−Ｇｏｐａｌａｎ症状群（灼熱脚症状群としてよく知られている）、口腔灼熱症状群（ＢＭＳ）、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ；慢性局所疼痛症状群としてよく知られている）、および咳が含まれる、あるいはそれは患者の毛髪の喪失を促進するかまたは成長を阻害する脱毛剤として使用される。さらなる疾患および状態には、手術後疼痛、ヘルペス後神経痛（ｐｏｓｔ  ｈｅｒｐｅｔｉｃ  ｎｅｕｒａｌｉｇｉａ）、失禁；ならびに帯状疱疹が含まれる。
【００８６】
電位依存性カルシウムチャネルの遮断薬は、最初に高血圧症を治療するために開発された薬物のクラスに属する。かかる遮断薬は、心臓および動脈の筋肉細胞へのカルシウムの移動を阻害する。カルシウムは収縮するためにこれらの筋肉に必要とされるので、かかる遮断薬は、心臓の収縮応答の力を低下させ、動脈の筋肉壁を弛緩させることにより、血圧を低下させる。ＴＲＰＡＩは電位依存性カルシウムチャネルではないが、それは、細胞および組織におけるその他のイオンのバランスだけでなくカルシウムホメオスタシスの制御においてなお役に立つ。従って、本発明のＴＲＰＡＩアンタゴニストは、高血圧症を治療するために使用することができる。本化合物のさらなる使用には、血管の筋肉壁を弛緩させることにより全体または部分で寛解させることのできるその他の状態が含まれる。例示的な状態には、頭痛および片頭痛発作が含まれる。
【００８７】
本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストを用いて治療することのできるその他の例示的な疾患または状態は、本明細書全体にわたって詳述されている。よって、本発明は、本明細書に開示される疾患または状態のいずれかの症状の治療における、またはその症状を低減させるための、式Ｉの化合物の使用に関する。本発明はさらに、本明細書に記載される疾患または状態のいずれかの症状を治療または低下させる薬物または医薬品の製造における式Ｉ化合物の使用を企図する。特定の疾患または状態を治療する際に使用するための化合物は、特定の疾患または状態に適切な経路を介する投与のために処方され得る。
【００８８】
ＴＲＰＡＩアンタゴニストは、単独で、またはその他の治療薬と組み合わせて投与することができる。例として、本発明のＴＲＰＡＩアンタゴニストは、１以上の抗炎症薬、抗挫瘡薬、抗しわ剤、抗瘢痕剤、抗乾癬薬、抗増殖剤、抗真菌薬、抗ウイルス薬、消毒薬、抗片頭痛薬、角質溶解薬、または発毛抑制剤と組み合わせることができる。
【００８９】
本発明のもう一つの態様は、ＴＲＰＡ１に媒介される電流および／またはＴＲＰＡ１に媒介されるイオン流束を阻害するＴＲＰＡ１アンタゴニストを投与することによる、ＴＲＰＡ１の活性化を伴う状態またはＴＲＰＡＩ活性の低下が重篤度を低下させることのできる状態を治療または予防するための方法に関する。
【００９０】
本発明のもう一つの態様は、疼痛を治療または寛解させるために使用されるＴＲＰＡ１阻害剤に関する。ＴＲＰＡ１阻害剤を用いて治療することのできる例示的なクラスの疼痛としては、限定されるものではないが、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、および神経因性疼痛が挙げられる。ＴＲＰＡ１阻害剤で治療することのできる疼痛は、慢性であっても急性であってもよい。よって、本発明の別の態様では、式ＩのＴＲＰＡ１アンタゴニストは、急性疼痛、慢性疼痛、接触感受性、そう痒感受性、または熱傷の治療の一部として、例えば、術後疼痛、癌性疼痛、または神経因性疼痛の徴候および症状を予防、治療または軽減するために投与される。さらに本発明の別の態様では、式Ｉの化合物は、片頭痛の徴候および症状を予防、治療または軽減するために投与される。
【００９１】
本発明のもう一つの態様では、式Ｉの化合物は、糖尿病性神経障害、炎症、乾癬、湿疹、皮膚炎、帯状疱疹後神経痛（帯状疱疹）、失禁、膀胱  失禁、発熱、のぼせ、膵炎、慢性局所疼痛症状群、ファブリー病、および咳からなる群から選択される障害または状態の徴候および症状を予防、治療または軽減するために投与される。本発明のもう一つの態様では、式Ｉの化合物は、変形性関節症の徴候および症状を予防、治療または軽減するために投与される。本発明のもう一つの態様では、式Ｉの化合物は、関節リウマチの徴候および症状を予防、治療または軽減するために投与される。本発明のもう一つの態様では、式Ｉの化合物は、口腔粘膜炎の徴候および症状を予防、治療または軽減するために投与される。本発明のもう一つの態様では、式Ｉの化合物は、患者の毛髪の喪失を促進するかまたは成長を阻害するために投与される。本発明のもう一つの態様では、式Ｉの化合物は、失禁の症状を治療または寛解させるために使用される。
【００９２】
カルシウム制御が、細胞活性化、遺伝子発現、細胞輸送およびアポトーシス細胞死を含む多くの細胞プロセスにおいて果たす重要な役割のために、カルシウムホメオスタシス異常は、かかる細胞活動を伴う多くの疾患および障害に関与している。これらの疾患および障害としては、皮膚疾患および障害；神経および神経変性疾患および障害；様々な疾患、障害または状態に関連する発熱；失禁；炎症性腸疾患およびクローン病などの炎症性疾患および障害；慢性咳嗽、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患および障害；潰瘍および酸の逆流などの消化器疾患；肥満症および糖尿病を含む代謝性疾患および障害；肝臓および腎臓疾患および障害；癌を含む悪性腫瘍；加齢に関連する障害；ならびに疼痛および接触に対する感受性が挙げられる。
【００９３】
治療することのできるさらなる疾患または状態としては、癲癇、認知、嘔吐、疼痛（例えば、片頭痛）、喘息、末梢血管疾患、高血圧症、免疫および炎症性状態、過敏性腸症状群、膀胱炎、鬱病、加齢関連変性性疾患、尿失禁、早漏症、嚢胞性線維症、糖尿病、避妊および不妊、および創傷治癒を含む、ＡＴＰ関連疾患または障害が挙げられる（例えば、Ｆｏｒｅｓｔａら（１９９２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：１９４４３−１９４４７；Ｗａｎｇら（１９９０）Ｂｉｏｅｈｉｒｎ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６６：２５１−２５８；Ｂｕｍｓｔｏｃｋ  ａｎｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（２０００）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９５：８６２−８６９；およびＢｕｍｓｔｏｃｋ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ（２００６）５８：５８−８６参照）。
【００９４】
本発明のさらに別の態様では、ＴＲＰＡ１阻害剤は、非麻薬性であり、麻薬性の副作用はほとんどまたは全くない。よって、ＴＲＰＡ１阻害剤は、麻薬性鎮痛剤よりも少ない副作用で疼痛を治療するかまたは寛解させるために使用することができる。有効量のＴＲＰＶ３阻害剤では実質的に見られない例示的な副作用としては、眼球突出（ｅｘｏｐｔｈａｌｍｏｓ）、カタレプシー、腸運動性の崩壊、および身体の非損傷部位の感覚の抑制の１以上が挙げられる。
【００９５】
本発明のその他の態様では、本明細書に開示される疾患または徴候のいずれかの治療において使用されるＴＲＰＡ１阻害剤は、本明細書に開示される構造特性または機能特性の１以上を有する。本明細書に記載されるＴＲＰＡ１阻害剤は、前述または以下の疾患または状態のいずれかに関連する疼痛の治療を含む、前述または以下の疾患または状態のいずれかの治療で使用することができる。治療方法で使用される場合、阻害剤は、意図する投与経路に基づいて選択および処方され得る。阻害剤は、根底にある疾患または状態を治療するために、または疾患または状態の症状を軽減するために使用され得る。例示的な症状としては、疾患または状態に関連する疼痛が挙げられる。
【００９６】
本発明は、（ｉ）ＴＲＰＡ１機能のアンタゴニスト；（ｉｉ）ＴＲＰＡ１機能の選択的アンタゴニストとＴＲＰＶ１および／またはＴＲＰＶ３機能の選択的アンタゴニストの組合せ；または（ｉｉｉ）ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＶ１、およびＴＲＰＶ３の２以上の機能を阻害する汎ＴＲＰ阻害剤（ｐａｎ−ＴＲＰ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）の投与を含む、疼痛を治療するための方法を提供する。
【００９７】
ＴＲＰＶファミリーメンバーに加えて、その他のＴＲＰチャネルが疼痛の感知および／または感覚に関与してきた。例えば、ＴＲＰＭＢを含む特定のＴＲＰＭチャネルが、疼痛の感知および／または感覚に関与している。従って、特定の実施形態では、本発明の方法には、（ｉ）ＴＲＰＡ１選択的アンタゴニストおよび選択的ＴＲＰＭＢアンタゴニストの組合せ；（ｉｉ）選択的ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、選択的ＴＲＰＭＢアンタゴニスト、ならびに１以上の選択的ＴＲＰＶＩおよび／またはＴＲＰＶ３アンタゴニストの組合せ；（ｉｉｉ）ＴＲＰＡ１およびＴＲＰＭ８の機能に拮抗する交差ＴＲＰ阻害剤（ｃｒｏｓｓ−ＴＲＰ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）；または（ｉｖ）ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＭ８、ならびに１以上のＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ３の機能に拮抗する汎阻害剤を投与することにより疼痛を治療することが含まれる。
【００９８】
本発明のもう一つの態様では、ＴＲＰＡ１の活性化を伴うかまたはＴＲＰＡ１活性の低下が重篤度を低下させることのできる状態を治療または予防するための薬物の製造におけるＴＲＰＡ１阻害剤の使用が提供され、この際、ＴＲＰＡＩ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩、あるいは該化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化的代謝産物またはプロドラッグで表される。
【００９９】
本発明の一部の態様では、化合物は、ＴＲＰＡ１に媒介される電流および／またはＴＲＰＡ１に媒介されるイオン流束をインビトロで、例えば培養細胞中で阻害するために使用することができる。一部の実施形態では、化合物は、ＴＲＰＡ１に媒介される電流をインビボで阻害するために使用することができる。特定の実施形態では、化合物は、内向きおよび外向きの両方のＴＲＰＡ１に媒介される電流を阻害する。特定の実施形態では、化合物は、ＴＲＰＡ１に媒介されるイオン流束をインビトロで、例えば培養細胞中で阻害する。特定のその他の実施形態では、化合物は、ＴＲＰＡ１に媒介される流入をインビボで阻害する。
【０１００】
本発明は、前述または以下の特徴の任意の組合せ、ならびに、本明細書に記載されるＴＲＰＡ１アンタゴニストの構造特性または機能特性の任意の組合せを有するＴＲＰＡ１アンタゴニストの医薬組成物および使用を企図する。いずれのかかるアンタゴニストまたは調製物を、本明細書に記載されるいずれの疾患または状態の治療で用いてもよい。かかるアンタゴニストまたは調製物はいずれも、ＴＲＰＡ１の機能、例えばＴＲＰＡ１に媒介される電流および／またはＴＲＰＡ１に媒介されるイオン流束を阻害するために使用することができる。
【０１０１】
後に続く化学の説明および実施例で使用される略語は、次の通りである：
ＣＨ２Ｃｌ２      ジクロロメタン
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＩＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＰＭＢ          ４−メトキシ−ベンジル
ＰＭＢＢｒ      ４−メトキシ−ベンジルブロミド
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＭｅＯＨ        メタノール
ＰＳ−ＰＰｈ３  ポリスチレントリフェニルホスフィン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＲＴ／ｍｌ      室温
ＡＤ            アルツハイマー病
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が、以下のスキームおよび実施例に説明されている。出発物質および必要な中間体は、場合によっては市販されており、そうでなければ文献の手順に従って、または本明細書に説明されるように調製することができる。
【０１０２】
本発明の化合物は、本明細書のスキームおよび実施例に示される反応を、その他の標準的な操作、例えば文献で公知であるかまたは試験手順に例証されるようなエステル加水分解、保護基の切断などに加えて用いることにより調製される。本発明の化合物は、標準的な精製方法、例えば、順相クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ、ＳＦＣおよび文献で公知であるかまたは試験手順に例証されるその他の方法などによって精製することができる。スキームに示される置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用される番号と必ずしも関連しておらず、多くの場合、明確にするために、本明細書上文の定義の下で複数の置換基が許容される化合物に単一の置換基を結合させて示される。本発明の化合物を生成するために使用される反応は、本明細書のスキームおよび実施例に示される反応を、その他の標準的な操作、例えば文献で公知であるかまたは試験手順に例証されるようなエステル加水分解、保護基の切断などに加えて用いることにより調製される。
【０１０３】
場合によっては、最終生成物を、例えば、置換基の操作によりさらに修飾することができる。これらの操作としては、限定されるものではないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応を挙げることができる。場合によっては、前述の反応スキームを実施する順序を変えて、反応を促進するか、または望まない反応生成物を回避してもよい。以下の実施例は、本発明がより十分に値理解されるように記載される。これらの実施例は、説明のためだけのものであり、決して本発明を制限すると解釈されるべきではない。
反応スキームの概要
一般的な反応スキームＩ
スキーム１
【０１０４】
【化９】
2013507364.tif 000027
反応スキームＩは、市販のデカロンＩ−１で出発する、本発明の化合物の調製を説明する。この材料は、対応するＴＭＳエノールエーテルＩ−２に変換することができる。中間体Ｉ−２は、ｍＣＰＢＡと反応した後、水性の後処理によってケトンアルコールＩ−３およびＩ−４を生成する。次に、１−３および１−４は、並行して、多様なアレイのアミンで還元的アミノ化を受けて、１−５および１−６を得ることができる。
【０１０５】
一般的な反応スキームＩＩ
【０１０６】
【化１０】
2013507364.tif 000028
反応スキームＩＩは、文献に従って調製されるアミノアルコールＩＩ−１で出発する、本発明の化合物の合成を表す（Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．；Ｌｅｖｉｎ，Ｊ．；Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．１９８８，１１０，４３２９）。ＩＩ−１をスワーン酸化条件に付してケトンＩＩ−２を得、それをＴＨＦ中リチオ化エチルビニルエーテルで処理して、第三級（ｔｅｒｔｉａｌ）アルコールＩＩ−３を得た。エタノール中ＡｇＮＯ３の処理に続いて、酸性加水分解により、オキソシクロヘキサピペリジン生成物ＩＩ−４を生じる。様々なアニリンでの還元的アミノ化によりアミノピペリジンＩＩ−５を得、それを水素化して、ピペリジンＩＩ−６を得る。次に、ＩＩ−６は、並行して、多様なアレイのアミンで還元的アミノ化を受けて、ＩＩ−７を得ることができる。
【０１０７】
一般的な反応スキームＩＩＩ
【０１０８】
【化１１】
2013507364.tif 000029
反応スキームＩＩＩは、シクロヘキサノン（ＩＩＩ−１およびＩＩＩ−２）またはピラノン（ＩＩＩ−３およびＩＩＩ−４）で出発する、本発明の化合物の合成を表し、それは全て市販の出発物質から複数段階の合成を必要とする（それらの合成は、実施例の項に詳述される）。Ｗｉｔｔｉｇ反応によるオレフィン化（Ｏｌｅｉｉｎａｔｉｏｎ）によりジアルケンＩＩＩ−５を得（Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、各々の個別の基質中の酸素を表す）、それは標準的な閉環オレフィンメタセシスを受けて、ＩＩＩ−６をもたらす。次に、ＩＩＩ−６をｍＣＰＢＡで処理してエポキシドＩＩＩ−７およびＩＩＩ−８を得る。ＩＩＩ−６およびＩＩＩ−７は、並行して、ＡｌＭｅ３の存在下で多様なアレイのアミンでエポキシド開環反応を受けて、それぞれＩＩＩ−８およびＩＩＩ−９を得ることができる。
【０１０９】
一般的な反応スキームＩＶ
【０１１０】
【化１２】
2013507364.tif 000030
反応スキームＩＶは、文献に従って調製されるヘキサヒドロクロメンＩＶ−１で出発する、本発明の化合物の合成を表す（Ｙｅｈ，Ｐ．Ｍ．；Ｌｅｅ，Ｙ−Ｃ；Ｙｏｕｎｇ，Ｔ−Ｃ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００６，２１，３６２１）。ＩＶ−１を、ｍＣＰＢＡで処理してエポキシドＩＶ−２およびＩＶ−３を得る。次に、ＩＶ−２およびＩＶ−３は、並行して、ＡｌＭｅ３の存在下で多様なアレイのアミンでエポキシド開環反応を受けて、それぞれＩＶ−４およびＩＶ−５を得ることができる。
【０１１１】
一般的な反応スキームＶ
【０１１２】
【化１３】
2013507364.tif 000031
反応スキームＶは、市販のピラン−５−カルバルデヒドＶ−１で出発する、本発明の化合物の調製を説明する。この材料は、Ｗｉｔｔｉｇ反応を介して対応するオレフィンＶ−２に変換させることができる。Ｖ−２とアクロレインとの間のディールズ・アルダー反応によりアルデヒドＶ−３を得、それを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、アルコールがそのｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルＶ−４として保護されるのを確実にする。Ｖ−４を、ｍＣＰＢＡで処理してエポキシドＶ−５を得、次にそれを、並行して、ＡｌＭｅ３の存在下で多様なアレイのアミンでエポキシド開環反応を受けて、Ｖ−６を得る。シリル保護基を除去するＴＢＡＦ処理により、アルコールＶ−７を得、次にそれを、並行して、多様なアレイのアルキル化試薬を用いるアルキル化により変換して、Ｖ−８を得る。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
提供される実施例は、本発明のさらなる理解の助けとなるように意図されている。用いる特定の材料、種および条件は、本発明のさらなる例証を意図し、その合理的な範囲の制限を意図するものではない。次の表に示される、化合物を合成する際に使用される試薬は、市販のものかまたは当業者に容易に調製されるものである。
【実施例１】
【０１１４】
（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール
スキームＩ
【０１１５】
【化１４】
2013507364.tif 000032
トリメチル（２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロナフタレン−１−イルオキシ）シラン（１−２）
室温のＤＭＦ（６．５６９ｍｌ）中、デカロン（２５００ｍｇ、１６．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．４９ｍｌ、３９．４ｍｍｏｌ）を、ＴＭＳ−Ｃ１（２．５２ｍｌ、１９．７１ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を１３０℃に加熱し、３日間攪拌した。混合物を冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジエチルエーテルで抽出した。合した有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の液体として得た。
（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−ヒドロキシオクタヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１−３）および（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−ヒドロキシオクタヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１−４）
ジクロロメタン（１８．７００ｍｌ）中、トリメチル（２，３，４，４ａ，５，６，７，８−オクタヒドロナフタレン−１−イルオキシ）シラン（１３１０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を、ｍＣＰＢＡ（１２０９ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）に少量ずつ０℃にて添加した。次に、反応混合物を室温まで温まらせ、１時間攪拌した。混合物を冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。次に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（飽和、２０ｍＬ）。水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機画分をブライン（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１−３および標題化合物１−４を無色の液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）１−３：δ３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．８０（ｍ，１２Ｈ）、１．２２（ｍ，１Ｈ）；１−４：δ３．７６（ｂｓ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９０−２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．４５−１．８５（ｍ，８Ｈ）、１．３０（ｍ，１Ｈ）；
（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロナフタレン−４ａ（２Ｈ）−オール（１−５）
ＤＣＥ中２％  ＣＨ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）中、（４ａＲ，８ａＲ）−８ａ−ヒドロキシオクタヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（０．３３９ｇ、２．０１５ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．５５２ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１時間攪拌した。次に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．３７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を数時間攪拌した。次に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．６０−６．６９（ｍ，３Ｈ）、１．９６−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．６０（ｍ，１２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  ｃａｌｃ’ｄ：２４６．１８５２，ｆｏｕｎｄ：２４６．１８５０．
【０１１６】
【表３】
2013507364.tif 000033
2013507364.tif 000034
2013507364.tif 000035
【実施例２】
【０１１７】
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ）−１−エチル−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロキノリン−４ａ（２Ｈ）−オール
実施例スキーム２
【０１１８】
【化１５】
2013507364.tif 000036
｛ベンジル［（１Ｒ）−２−オキソシクロヘキシル］アミノ｝アセトニトリル（２−２）
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１２．３００ｍｌ）中、塩化オキサリル（１．８４２ｍｌ、３．６８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（０．５２３ｍｌ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌した後、２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の｛ベンジル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝アセトニトリル（２−１）（３００ｍｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃にて１時間攪拌した後、トリエチルアミン（２．０５４ｍｌ、１４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃にて３０分間攪拌した後、０℃まで徐々に温めた。さらに３０分後、Ｈ２Ｏで反応をクエンチした。反応混合物を炭酸カリウム水溶液（飽和、２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機画分をブライン（飽和、３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過した。有機相を濃縮し、残渣を無水ＴＨＦで希釈し、０．２５ｕＭフィルターで濾過し、濃縮して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）ｃａｌｃ’ｄ：２４３．１、実測値：２４３．３。
【０１１９】
｛ベンジル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−エトキシエテニル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝アセトニトリル（２−３）
−７８℃のＴＨＦ（９ｍｌ）中、｛ベンジル［（１Ｒ）−２−オキソシクロヘキシル］アミノ｝アセトニトリル（２９８ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のエチルビニルエーテルリチウム（７．３８ｍｌ、３．６９ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して２５分にわたって滴下した。反応混合物をさらに４０分間−７８℃にて攪拌した後、湿潤ＴＨＦ（ＴＨＦ／水  １０／１、１０ｍｌ）を添加した。反応物を室温まで温まらせた。混合物を冷却し、炭酸カリウム水溶液（飽和、１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機画分をブライン（飽和、３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の段階で直接使用した。
（４ａＲ，８ａＲ）−１−ベンジル−４，４−ジエトキシオクタヒドロキノリン−４ａ（２Ｈ）−オール（２−４）
室温のエタノール（２７．００ｍｌ）中、硝酸銀（１２５ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）に、１０ｍｌの無水エタノール中の｛ベンジル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−エトキシエテニル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ｝アセトニトリル（２２０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１時間攪拌した。さらに１２５ｍｇの硝酸銀を添加し、反応物を一晩攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水溶液）で溶出する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（乾燥充填）により精製して標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）２−４：δ７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ）、４．０７（ｄ，１Ｈ）、３．７４（ｄｔ，１Ｈ）、３．６２（ｄｔ，１Ｈ）、３．５２（ｄｔ，１Ｈ）、３．４１（ｄｔ，１Ｈ）、３．２８（ｂｓ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，１Ｈ）、２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．００−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，６Ｈ）．ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）Ｃａｌｃｄ：３３４．５，ｆｏｕｎｄ：３３４．５
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＲ）−１−ベンジル−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロキノリン−４ａ（２Ｈ）−オール（２−５）
室温のトルエン（１２．０００ｍｌ）中、（４ａＲ，８ａＲ）−１−ベンジル−４，４−ジエトキシオクタヒドロキノリン−４ａ（２Ｈ）−オール（２００ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）に、水（０．１６２ｍｌ、９．００ｍｍｏｌ）、それに続いてショウノウスルホン酸（１５３ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液（飽和、３０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機画分をブライン（飽和、３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ＤＣＥ中４％  ＣＨ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中、（４ａＲ，８ａＳ）−１−ベンジル−４ａ−ヒドロキシオクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（０．５００ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．５２８ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて４時間攪拌した。次に、反応物を室温まで冷却し、次にＮａＢＨ４（０．４３８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いてＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。次に、混合物を室温にて一晩攪拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。次にそれを２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ７．２９−７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７６−６．８４（ｍ，３Ｈ）、４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ−８．０Ｈｚ）、３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ−１３．２Ｈｚ）、３．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．９７（ｓ，１Ｈ）、２．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４１−２．２４（ｍ，１０Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  ｃａｌｃ’ｄ：３３７．２２７４，ｆｏｕｎｄ：３３７．２２７５
（４ａＲ，８ａＳ）−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロキノリン−４ａ（２Ｈ）−オール（２−６）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、（４ａＳ，８ａＳ）−１−ベンジル−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロキノリン−４ａ（２Ｈ）−オール（０．２８０ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４ＣＯＯＨ（０．８４０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．２８０ｇ）を添加した。得られる混合物を６０℃で数時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、シリンジフィルターで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濃縮して標題化合物を得た。ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ｃａｌｃ’ｄ：２４７．３４、実測値２４７．３４
１−［（４ａＳ，８ａＳ−４ａ−ヒドロキシ−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルブタン−１−オン（２−７）
１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）中、（４ａＲ，８ａＳ）−４−（フェニルアミノ）オクタヒドロキノリン−４ａ（２Ｈ）−オール（２０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の混合物に、３−メチルブタノイルクロリド（０．０４９ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機物を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ７．２２−７．４０（ｍ，５Ｈ）、４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、３．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、２．６２−２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．１５−２．４０（ｍ，１２Ｈ）、０．８１−０．９９（ｍ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  ｃａｌｃ’ｄ：３３１．２３８０，ｆｏｕｎｄ：３３１．２３７９
【０１２０】
【表４】
2013507364.tif 000037
2013507364.tif 000038
【実施例３】
【０１２１】
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール
実施例スキーム３
【０１２２】
【化１６】
2013507364.tif 000039
２−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）シクロヘキサノール（３−２）
０℃に冷却した３−ブテン−１−オール（１７．４ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）中、シクロヘキセンオキシド（３−１）（１０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＦｅＣｌ３（１．６５ｇ、１０．２ｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴から取り出し、室温にて１時間攪拌した。反応を水でクエンチし、エーテルで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７７−５．８８（ｍ，１Ｈ）、５．００−５．１５（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．９８−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，１Ｈ）、２．３０−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．９４−２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．６１−１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．０６−１．３７（ｍ，２Ｈ）．
２−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）シクロヘキサノン（３−３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中、ＰＣＣ（２６．６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、２−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）シクロヘキサノール（７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて一晩攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７５−５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．９５−５．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，９．７６Ｈｚ）、３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ）、１．０５−２．５８（ｍ，１０Ｈ）．
１−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）−２−メチリデンシクロヘキサン（３−４）
室温のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２２．３０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムヘキサメチルジシリルアジド（ＴＨＦ中２Ｍ、３１．２ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を６０℃まで１時間加熱した。次に、２−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）シクロヘキサノン（７．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃にて３時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合した有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ５．７８−５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．００−５．１３（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，６．３Ｈｚ）、３．３５−３．４９（ｍ，２Ｈ）、１．１２−２．３８（ｍ，１０Ｈ）．
３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン（３−５）
ＤＣＥ（３１３ｍＬ）中、１−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）−２−メチリデンシクロヘキサン（５．２１ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、３回Ｎ２／ポンプで脱気した。次に、Ｚｈａｎ−１ｂ（１．１５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を再び脱気した。反応物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、３．９０−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２３４（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．１５−１．４３（ｍ，３Ｈ）．
（１ａＳ，８ａＳ）ヘキサヒドロ−１ａＨ，４ａＨ−オキシレノ［ｄ］クロメン（３−６）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中、３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン（３．２７ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭＣＰＢＡ（約７７％、６．５３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。次に、混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分液した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１１．７Ｈｚ）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ−４．６Ｈｚ，１１．７Ｈｚ）、３．３１−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）、２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．３７−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．３８（ｍ，１Ｈ）．
（４Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール（３−７）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中、４−フルオロアニリン（０．１７３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物  に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、０．７７８ｍＬ）を滴下した。混合物を室温まで温め、３０分間攪拌した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、トランスヘキサヒドロ−１ａＨ，４ａＨ−オキシレノ［ｄ］クロメン（０．２００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて一晩攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、５０％  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で、その後、水（１ｍＬ）で処理した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ６．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、３．８８（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１２．０Ｈｚ）、３．６８−３．７４（ｍ，ＩＨ）、３．４７（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、３．４０（ｔ，ＩＨ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、２．３０−２．４０（ｍ，ＩＨ）、１．６９−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．４５−１．４８（ｍ，ＩＨ）、１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ）、ＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  ｃａｌｃ’ｄ：２６６．１５５１  ｆｏｕｎｄ：２６６．１５５６
【０１２３】
【表５】
2013507364.tif 000040
2013507364.tif 000041
【実施例４】
【０１２４】
（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロ−４ａＨ−イソクロメン−４ａ−オール
実施例スキーム４
【０１２５】
【化１７】
2013507364.tif 000042
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸メチル（４−２）
ベンゼン（４５ｍＬ）中、メチル−２−オキソシクロヘキサンカルボンキシレート（４−１）（７．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．００ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８５３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。次に、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ３．８６−３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，９．０Ｈｚ）、１．８２−１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．５８−１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．４５−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．２６−１．３７（ｍ，１Ｈ）．
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−６−イルメタノール（４−３）
０℃のＴＨＦ（４５ｍＬ）中、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−６−カルボン酸メチル（３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ（９．００ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、混合物を室温まで温まらせ、一晩攪拌した。次に、混合物を０℃まで冷却し、１．３６ｍＬのＨ２Ｏを非常にゆっくりと添加した。０．６８２ｍＬの１５％ＮａＯＨ、その後に３．４１ｍＬのＨ２Ｏを添加することにより反応混合物を塩基性化した。得られる混合物をセライトパッドで濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ３．９５−４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ−３．９Ｈｚ，７．１Ｈｚ）、１．７８−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．４１−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．４０（ｍ，２Ｈ）．
２−［（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）メチル］シクロヘキサノン（４−４）
０℃の無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中、ＮａＨ（１．１４ｇ、６０％油分散体、２８．６ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−６−イルメタノール（２．４６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温まらせ、１時間攪拌した。次に、混合物を０℃まで冷却し、臭化アリル（２．１０ｍＬ、２４．２８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次に、混合物を室温まで温まらせ、１時間攪拌した。次に、混合物を６０℃まで一晩加熱した。それを０℃まで冷却し、５０ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチした。この混合物を室温にて１時間攪拌した。得られる混合物を０℃まで冷却し、固体Ｎａ２ＣＯ３で注意深く中和した後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合した有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ５．８６−５．９５（ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｄｓ  １Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．９４−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，９．８Ｈｚ）、３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ−７．３３Ｈｚ，９．５３Ｈｚ）、２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ）．
３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメン（４−５）
室温のＴＨＦ（３１ｍＬ）中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．７５ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムヘキサメチルジシリルアジド（ＴＨＦ中２Ｍ、５．２５ｍＬ、１０．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を６０℃まで１時間加熱した。次に、ＴＨＦ（４ｍＬ＋すすぎ２ｍＬ）中、２−［（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）メチル］シクロヘキサノン（０．８８４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃にて３時間攪拌した。次に、反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合した有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２６】
ＤＣＥ（６．５ｍＬ）中、（２−メチリデンシクロヘキシル）メチルプロプ−２−エン−１−イルエーテル（０．１０４ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の混合物を、３回Ｎ２／ポンプで脱気し、次にＺｈａｎ−１ｂ（０．０２３ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を再び脱気した。混合物を室温にて２時間攪拌した。それを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｔｒａｐｈｙ）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．０４−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）、３．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ−８．２Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）、２．１５−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９２−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９３−１．０６（ｍ，１Ｈ）
オクタヒドロオキシレノ［ｄ］イソクロメン（４−６）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、３，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメン（０．４１０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭＣＰＢＡ（約７７％、１．２４ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３時間攪拌した。それを飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機物を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
（４Ｒ，４ａＲ，８ａＲ）−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロ−４ａＨ−イソクロメン−４ａ−オール（４−７）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中、４−フルオロアニリン（０．７２１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、３．２４ｍＬ）を滴下した。混合物を室温まで３０分間温めた。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ＋すすぎ０．５ｍＬ）中、シスおよびトランスオクタヒドロオキシレノ［ｄ］イソクロメン（０．２００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の両方の混合物を添加し、混合物を室温にて一晩攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、５０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）で、次に水（１ｍＬ）で処理した。混合物をさらに多くの水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機物を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ６．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ−４．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１２．０Ｈｚ）、３．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ−１１．５Ｈｚ）、３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ−４．６Ｈｚ，１１．０）、３．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．１０（ｓ，１Ｈ）、１．１７−２．００（ｍ，９Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  ｃａｌｃ’ｄ：２６６．１５５１  ｆｏｕｎｄ：２６６．１５５４
【０１２７】
【表６】
2013507364.tif 000043
【実施例５】
【０１２８】
（４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−８−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−８ａ（３Ｈ）−オール
実施例スキーム５
【０１２９】
【化１８】
2013507364.tif 000044
４−（ペント−４−エン−１−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（５−２）
シクロヘキシルアミン（３．４３ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２０ｍＬ）中、ピラン−３−オン（３０００ｍｇ、３０．０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温にて３０分間攪拌した後、ディーン・スターク・トラップで２時間還流した。次に、ベンゼンを留去し、残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃のＴＨＦ（容積：３０．０００ｍｌ）中、ＢｕＬｉ（１３．１８ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を０℃にて１時間攪拌した後、５−ブロモ−１−ペンテン（５５８２ｍｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて２時間攪拌した。混合物を冷却し、水でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機画分を、水およびブライン（飽和、１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下（４００ｍｍｈｇ）で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ５．７４−５．８６（ｍ，１Ｈ）、４．９２−５．０６（ｍ，２Ｈ）、３．９０−４．０６（ｍ，３Ｈ）、３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０１−２．１２（ｍ５  ２Ｈ）、１．７２−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．４９（ｍ，３Ｈ）．
３−メチリデン−４−（ペント−４−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５−３）
ＮａＨＭＤＳ（５．３５ｍｌ、１０．７０ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（５３．５００ｍｌ）中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３８２２ｍｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温にて１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、４−（ペント−４−エン−１−イル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（９００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合した有機画分を、水およびブライン（飽和、１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下（４００ｍｍｈｇ）で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ５．７５−５．８９（ｍ，１Ｈ）、４．９２−５．０６（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ−１．５Ｈｚ）、４．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ−１２．１Ｈｚ）、３．８６−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．５２（ｍ，４Ｈ）．
３，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメン（５−４）
３−メチリデン−４−（ペント−４−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３２０ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５９．００ｍｌ）に室温で添加した。反応物を３回脱気した。Ｚｈａｎ−１ｂ（５８．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を再び脱気した後、室温にて１時間攪拌した。混合物を減圧下（２８０ｍｍｈｇ）で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ５．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ−２．２Ｈｚ）、４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ−１２．２Ｈｚ）、３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）、３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｂｓ，１Ｈ）、１．９２−２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．２６（ｍ，１Ｈ）．
（１ａＳ，５ａＳ）−ヘキサヒドロ−４Ｈ−オキシレノ［ｉ］イソクロメン（５−５）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、３，４，４ａ，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメン（０．４１０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭＣＰＢＡ（約７７％、１．２４ｇ、４４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて３時間攪拌した。それを飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機物を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ−４．４Ｈｚ）、１．７０−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．５２−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．１７−１．３４（ｍ，３Ｈ）．
（４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）−８−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−８ａ（３Ｈ）−オール（５−６）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中、４−フルオロアニリン（０．７２１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、３．２４ｍＬ）を滴下した。混合物を温め、室温にて３０分間攪拌した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ＋すすぎ０．５ｍＬ）中、（１ａＳ，５ａＳ）−ヘキサヒドロ−４Ｈ−オキシレノ［ｉ］イソクロメン（０．２００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて一晩攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、５０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）で、次に水（１ｍＬ）で処理した。混合物をさらに多くの水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機物を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ６．８４−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．５１−６．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，１Ｈ）、１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．７５（ｍ，８Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  ｃａｌｃ’ｄ：２６６．１５５１，ｆｏｕｎｄ：２６６．１５４８．
【０１３０】
【表７】
2013507364.tif 000045
【実施例６】
【０１３１】
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロ−４ａＨ−イソクロメン−４ａ−オール
実施例スキーム６
【０１３２】
【化１９】
2013507364.tif 000046
３−（プロプ−２−エン−１−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（６−２）
ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（６−１）（５．１７ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、プロプ−２−エン−１−オール（１．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリドダイマー（０．１５７ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．４９８ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、およびＤＬ−プロリン（０．５９５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し（２×ポンプ／Ｎ２）、７０℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、水とＥｔ２Ｏに分液した。Ｅｔ２Ｏで抽出した。合した有機物を１：１  ブライン：水で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、および濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ５．７０−５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．０１−５．０９（ｍ，２Ｈ）、４．１３−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ−１１．２Ｈｚ）、２．５２−２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．９９−２．０７（ｍ，１Ｈ）．
１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカ−６−イルアセトアルデヒド（６−３）
トルエン（３０ｍＬ）中、３−（プロプ−２−エン−１−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．５９７ｍＬ、１０．７０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１３６ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃まで一晩攪拌した。次に、反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、次の段階で使用した。室温のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、６−（プロプ−２−エン−１−イル）−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン（０．８４０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（Ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％、０．５５１ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（２．１５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。混合物を室温にて２時間攪拌した。次に、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合した有機物を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ９．７１（ｓ，１Ｈ）、３．８１−３．９９（ｍ，６Ｈ）、３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ−８．６Ｈｚ，１１．５Ｈｚ）、２．４９−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．８２（ｍ，２Ｈ）．
４−（１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカ−６−イル）ブタン−１−オール（６−４）
Ｎ２下、０℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、メチル（ジエトキシホスホリル）酢酸塩（０．９３８ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ（１．９８ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間０℃で攪拌した。次に、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカ−６−イルアセトアルデヒド（０．５５４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温まらせ、１．５時間攪拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。合した有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次の段階で使用した。
【０１３３】
ＴＨＦ（９ｍＬ）中、メチル（２Ｅ）−４−（１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカ−６−イル）ブト−２−エノアート（０．７４７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＬｉＣｌ（０．２６１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２３３ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加した。次に、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を室温にて一晩攪拌した。それを０℃まで冷却し、１０％  クエン酸水溶液でクエンチした。次に、有機層を濃縮し、混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機物を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ３．９１−４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．７７−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１１．０Ｈｚ）、１．１４−１．８２（ｍ，９Ｈ）．
６−（ペント−４−エン−１−イル）−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン（６−５）
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、１．１７ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、ＤＭＳＯ（０．２２１ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。混合物を１０分間攪拌した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ＋すすぎ１ｍＬ）中、３−（４−ヒドロキシブチル）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．３３７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１５分間攪拌し、ＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃でさらに１０分間攪拌した。得られる混合物を室温まで温め、３０分間攪拌した。それを水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機物を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次の段階で使用した。
【０１３４】
Ｎ２下、室温のＴＨＦ（１０ｍＬ）中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．９２０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．３０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌した。次に、４−（１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカ−６−イル）ブタナール（０．２７６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて１時間攪拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。合した有機物を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ５．７５−５．８６（ｍ，１Ｈ）、４．９１−５．０３（ｍ，２Ｈ）、３．９１−４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．７８−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）、１．９８−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．１１−１．８１（ｍ，７Ｈ）
３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメン（６−６）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、６−（ペント−４−エン−１−イル）−１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン（０．２４２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、室温にて１時間攪拌した。それを水で希釈し、エーテルで３回抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を直接次の段階で使用した。
【０１３５】
Ｎ２下、室温のＴＨＦ（８ｍＬ）中、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．８４９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１９ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ＋すすぎ１ｍＬ）中、３−（ペント−４−エン−１−イル）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．２００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて１時間攪拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。合した有機物を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。
【０１３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、４−メチリデン−３−（ペント−４−エン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１９８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気した（３×Ｎ２／ポンプ）。Ｚｈａｎ−Ｉｂ（０．０４４ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を再び脱気し、室温にて１時間攪拌した。得られる混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ５．４７（ｓ，１Ｈ）、３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ−１１．０Ｈｚ）、２．２４−２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．７４−２．０７（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．４９（ｍ，１Ｈ）、０．９６−１．０７（ｍ，１Ｈ）．
オクタヒドロオキシレノ［ｅ］イソクロメン（６−７）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中、３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソクロメン（０．１２０ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭＣＰＢＡ（約７７％、０．３００ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌した。それを飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機物を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
（４ａＲ，５Ｒ，８ａＳ）−５−（４−フルオロフェニル）アミノ］オクタヒドロ−４ａＨ−イソクロメン−４ａ−オール（６−８）
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、４−フルオロアニリン（０．１１９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、０．５３５ｍＬ）を滴下した。混合物を室温まで温め、３０分間攪拌した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中、シスおよびトランスオクタヒドロオキシレノ［ｅ］イソクロメン（０．０３３ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、５０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）で、次に水（１ｍＬ）で処理した。それをさらに多くの水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ６．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ−４．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）、３．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．３２（ｓ，１Ｈ）、２．１５−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．８９−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．３７（ｍ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  ｃａｌｃ’ｄ：２６６．１５５１  ｆｏｕｎｄ：２６６．１５４９
【０１３７】
【表８】
2013507364.tif 000047
【実施例７】
【０１３８】
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール
反応スキーム７
【０１３９】
【化２０】
2013507364.tif 000048
エチル３−（６−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イル）プロパノアート（７−２）
化合物７−２および化合物７−３を、参照文献に従って製造した（Ｙｅｈ，Ｍ−Ｃ；Ｌｅｅ，Ｙ−Ｃ，Ｙｏｕｎｇ，Ｔ−Ｃ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００６，２１，３６２１−３６２４）。１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）１００ｍＬ中、５ｍＬのシクロヘキサ−２−エン−１−オンの溶液に、７．４ｍＬのアクリル酸エチル、それに続いて４ｍＬの２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（ＤＢＵ）を添加した。反応物を封管中で一晩１８５℃まで加熱した後、室温まで冷却し、水に添加した。得られる混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、粗抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、濃縮し、シリカ（ヘキサン中０〜６０％  Ｅｔ２Ｏ）で精製して、標題化合物を得た。
【０１４０】
３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン（７−３）
４８ｍＬのジイソブチルアルミニウムヒドリド（シクロヘキサン中１．０Ｍ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、４８ｍＬのＴＨＦ中、２．３３５ｇのエチル３−（６−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イル）プロパノアートの溶液を添加した。反応物を０℃まで温め、１時間攪拌した後、室温まで温め、さらに１時間攪拌した。この時点で反応が終了していなかったので、１０ｍＬのさらなるジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液を反応に添加し、室温にて２時間攪拌した。次に、反応物を−７８℃に冷却した後、２５ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌを滴下した。添加が完了した後、反応物を室温まで戻らせ、一晩攪拌した。反応物を２００ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈した後、水で２回、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して、標題化合物を得た。
（１ａＳ，４ａＳ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１ａＨ，６Ｈ−オキシレノ［ｅ］クロメン（７−４）および（１ａＳ，４ａＲ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１ａＨ，６Ｈ−オキシレノ［ｅ］クロメン（７−５）
４３１ｍｇの３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメンを１２．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで７００ｍｇのメタ−クロロペルオキシ安息香酸（純度７７％）を添加し、数時間攪拌した。ＴＬＣは、２つの生成物を示した。過剰な酸化剤を飽和亜硫酸ナトリウムでクエンチし、水で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルで精製して、ここの標題化合物を得た。化合物７−４：
１Ｈ  ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ＝１．２６−１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．９５−２．０３（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｔｄ，Ｊ！＝１１．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９７−４．０１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．（７−５）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ＝１．２１−１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．１３（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ，２Ｈ）、４．０５−４．０９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＲ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール（７−６）
５５ｕＬの４−フルオロアニリンを、１．３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで０℃まで冷却し、０．２１ｍＬのＡｌＭｅ３（トルエン中２．０Ｍ）を添加した。室温まで温め、３０分間攪拌した後、１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、５０ｍｇの（１ａＳ，４ａＲ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１ａＨ，６Ｈ−オキシレノ［ｅ］クロメン（７−５）を添加した。室温にて２時間攪拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液を反応物に滴下し、さらなるガスの発生が認められなくなるまで、ガスの発生が止まると次の滴を加えた。混合物を水で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、シリカ（ヘキサン中０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ＝１．４２−１．６９（ｍ，７Ｈ）、１．９０−２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，１Ｈ）、３．３８−３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．９２−３．９５（ｍ，１Ｈ）、６．５４−６．５９（ｍ，２Ｈ）、６．８４−７．２６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  ｃａｌｃ’ｄ：２６６．１５５１；ｆｏｕｎｄ  ２６６．１５５１
【０１４１】
【表９】
2013507364.tif 000049
2013507364.tif 000050
【実施例８】
【０１４２】
（４ａＲ，５Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−８−（メトキシメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ−（５Ｈ）−オール
【０１４３】
【化２１】
2013507364.tif 000051
５−エテニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８−２）
１２０ｍＬのＴＨＦ中、２１．０ｇのメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの溶液を０℃まで冷却し、３０ｍＬのリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２．０Ｍ）を添加し、０℃にて１時間攪拌した。次に、５ｍＬのＴＨＦ中、５．０９ｇの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−カルバルデヒドを、シリンジを介して反応混合物にゆっくりと添加し、反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応物を水に添加し、石油エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その後フリーザーで数時間冷却することにより、トリフェニルホスフィンオキシドの多くを溶液から晶出させ、乾燥剤およびホスフィン副生成物を濾過により除去した。溶液を真空濃縮し、残りの粗混合物を減圧下で蒸留して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ＝１．８９−１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ−１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄｄ，Ｊ１＝１７．３Ｈｚ，Ｊ２＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
（８Ｒ，８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（８−３）
２．６１３ｇの５−エテニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランおよび８．９ｍＬのアクロレイン（純度９０％）の混合物を、３９ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、室温にて一晩攪拌した。反応物を水に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。粗抽出物を濾過し、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）を用いて濃縮した後、シリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ＝１．６４−１．９８（ｍ，５Ｈ）、２．０４−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．９９−４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
（８Ｓ，８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イルメタノール（８−４）
２０２ｍｇの（８Ｒ，８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、８ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、溶液を０℃まで冷却し、５２ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムをゆっくりと添加した。反応物を数時間攪拌し、徐々に室温まで温めた。ロータリーエバポレーターを用いてメタノールを除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。混合物を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。粗抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、シリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ＝１．４６−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．８４−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．１３−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．４７（ｍ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ
ｔｅｒｔ−ブチル［（８Ｓ，８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イルメトキシ］ジフェニルシラン（８−５）
３６０ｍｇ（８Ｓ，８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イルメタノールの溶液に、２．２ｍＬのＤＭＦを添加し、次いで２２４ｍｇのイミダゾール、それに続いて０．６６ｍＬのｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシランを添加した。反応物を室温にて一晩攪拌した後、水に添加し、ジエチルエーテルで抽出した。粗抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、シリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ＝１．０５（ｓ，９Ｈ）、１．３７−１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．８６−２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ１＝９．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４−３．９８（ｍ，１Ｈ）、４．４９−５．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ，６Ｈ）、７．６７−７．７２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
ｔｅｒｔ−ブチル［（１ａＲ，４Ｓ，４ａＲ，８ａＲ）−ヘキサヒドロ−１ａＨ，６Ｈ−オキシレノ［ｅ］クロメン−４−イルメトキシ］ジフェニルシラン（８−６）
４２４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル［（８Ｓ，８ａＲ）−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イルメトキシ］ジフェニルシランを、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した後、２６４ｍｇのメタ−クロロペルオキシ安息香酸を添加し、室温にて一晩攪拌した。過剰な酸化剤を飽和亜硫酸ナトリウムでクエンチし、水で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮した後、シリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ＝１．０５（ｓ，９Ｈ）、１．１６−１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９９−２．１１（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８７（ｄ，Ｊ−２．９Ｈｚ）、３．９４−３．９８（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．６４−７．６９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
（４ａＲ，５Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール（８−７）
１１４ｕＬの１を、２．４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した後、０．５９ｍＬのトリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ）を添加した。４５分間攪拌し、その後０．５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、１００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル［（１ａＳ，４ａＲ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１ａＨ，６Ｈ−オキシレノ［ｅ］クロメン−４−イルメトキシ］ジフェニルシランを添加した。反応物を室温にて攪拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液を反応物に滴下し、さらなるガスの発生が認められなくなるまで、ガスの発生が止まると次の滴を加えた。混合物を水で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、シリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ＝１．０５（ｓ，９Ｈ）、１．２６−１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．５６−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．４２（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ１＝１１．５Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、６．４８−６．５２（ｍ，２Ｈ）、６．８４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ，６Ｈ）、７．６８−７．７１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
（４ａＲ，５Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−８−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール（８−８）
６８ｍｇの（４ａＳ，５Ｒ，８５，８ａＲ）−８−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オールを、４ｍＬのテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ）に溶解し、室温にて一晩攪拌した。ロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）を用いて過剰な溶媒を除去した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。粗抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、シリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ＝１．３２−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．９０（ｍ，５Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２３４−２．４６（ｍ，１Ｈ）．３．４６（ｓ，１Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．７５（ｍ，ＩＨ）、３．７７−３．８２（ｍ，ＩＨ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，ＩＨ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、６．５０−６．５６（ｍ，２Ｈ）、６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
（４ａＲ，５Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−８−（メトキシメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オール（８−９）
９５ｍｇの（４ａＳ，５Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−５−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−８−（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−クロメン−４ａ（５Ｈ）−オールを、２．１ｍＬのＴＨＦに溶解した後、３９ｍｇのＮａＨを添加した。反応物を室温にて１．５時間攪拌した後、さらに１ｍＬのＴＨＦで希釈した後、５０ｕＬのヨードメタンを添加した。反応物を室温にて一晩攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。粗抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、濃縮した後、シリカゲルで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ＝１．３４−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ１＝９．３Ｈｚ，Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｂｄ，ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ１＝１１．６Ｈｚ，Ｊ２＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）ｐｐｍ．ＨＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ  ｃａｌｃ’ｄ：３１０．１８１３；ｆｏｕｎｄ  ３１０．１８１１
【０１４４】
【表１０】
2013507364.tif 000052
2013507364.tif 000053
本発明をある特定の実施形態を参照して記載および説明したが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコールの様々な適合、変更、修正、置き換え、削除、または追加を行うことができることを理解するであろう。例えば、本明細書上文に示される特定の薬用量以外の有効量は、上に示される本発明の化合物で徴候のいずれかを治療されている哺乳動物の応答性の変化の結果として、適用することができる。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物または製薬担体が存在するかどうか、ならびに製剤の種類および用いる投与様式に従って、かつそれらに応じて、変動する可能性があり、かかる予期される結果の変動または相違は、本発明の目的および実施に一致していると考えられる。そのため、本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義され、かかる特許請求の範囲は、合理的である程度に広く解釈されることが意図される。
生物学的実施例
ハイスループットカルシウムイメージングアッセイ
このアッセイは、ＴＲＰＡ１チャネルを安定して発現している細胞において、チャネルの活性化の後に細胞内Ｃａ２＋濃度の変化を検出することに依存するものであった。ＴＲＰＡ１チャネルの活性化は、Ｃａ２＋流入の後に起こった。Ｃａ２＋の上昇は、細胞に積み込まれた蛍光Ｃａ２＋指標を用いることにより定量した。Ｃａ２＋の上昇を阻害した化合物を、さらなる試験を必要とする「ヒット」と見なした。
【０１４５】
ＨＥＫ２９３  Ｆｌｐｌｎ細胞株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は、製造業者の指針により配列番号１に表されるアミノ酸配列を含むヒトＴＲＰＡ１タンパク質をコードする構築物で安定的に形質移入された。得られる細胞株を、製造業者に推奨される、ＴＲＰＡ１チャネルを安定して発現する細胞の選択を促進する１００ｕｇ／ｍＬハイグロマイシンＢを添加した成長培地で維持した。コンフルエントまで増殖した後、３８４ウェルのＢｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒ  Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔプレート（Ｆａｌｃｏｎ）でハイグロマイシンを添加した推奨される増殖培地に細胞を２４，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングし、２０〜２４時間増殖させて、約９０％コンフルエントな細胞単層をもたらした。次に、細胞にＣａ２＋色素Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するアッセイバッファーを加えて終濃度を４ｕＭとし、６０分間室温にて暗所でインキュベートした。アッセイバッファーは、１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、５．３３ｍＭ  ＫＣｌ、１．２６ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．４９ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、５．５６ｍＭ  Ｄ−グルコース、０．４４ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、０．３４ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  プロベネシド、および４％  ＴＲ−４０；ｐＨ７．８からなった。染料を添加して１時間後、Ｆｌｕｏ−４ＡＭ染料の励起を許容するＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて細胞をアッセイし、それに続いて製造業者の指針に従って発光スペクトルを記録した。各々の試薬の添加の前に合計５回のベースライン読み取りを得、その後、１９５秒間、３秒に１回の速度で、その後１０秒に１回さらに４２０秒間の読み取りを得た。アッセイの間、試薬を添加し、ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡピペッターによる各々の添加の後に混合した。桂皮アルデヒドのＥＣ６０濃度はスクリーニングアッセイの前に決定し、これからは活性化濃度として使用した。スクリーニングアッセイのために、ベースライン読み取りを行い、それに続いて終濃度の６倍の化合物原液１０ｕＬを添加し、その後既に記載したように６１５秒の読み取り時間が続いた。ベースライン読み取りに続いて、１０ｕＬの６倍終濃度桂皮アルデヒドを各々のウェルに添加し、終濃度が１０ｕＭの化合物、および、平均して、（その実験の間に誘導されるＥＣ６０に応じて）１２ｕＭの桂皮アルデヒドを実現した。桂皮アルデヒドの添加に続いて、既に記載したように読み取りを６１５秒間行った。陰性対照は、化合物ビヒクル、その後桂皮アルデヒドに曝露したＨＥＫ２９３  Ｆｌｐｌｎ  ＴＲＰＡ１細胞からなった。陽性対照は、桂皮アルデヒドに対する応答を完全に遮断することのできる参照アンタゴニストの濃縮物に曝露したＨＥＫ２９３  Ｆｌｐｌｎ  ＴＲＰＡ１細胞からなった。「ヒット」は、陰性および陽性対照と比較して、桂皮アルデヒドの存在下で蛍光応答を阻害する化合物とされた。完全な抑制に達した、「ヒット」と定義された化合物のＩＣ５０値を決定した。この細胞に基づく蛍光アッセイを用いて、次の濃度の化合物の存在下での、チャネルを通るＣａ２＋流入を決定した：１０ｕＭ、３．３３ｕＭ、１．１１ｕＭ、０．３７ｕＭ、０．１２ｕＭ、０．０��１ｕＭ、０．０１４ｕＭ、０．００４６ｕＭ、０．００１５ｕＭ、および０．０００５１ｕＭ。極めて強力な「ヒット」も、１０００ｎＭ、３３３．３３ｎＭ、１１１．１１ｎＭ、３７．０４ｎＭ、１２．３５ｎＭ、４．１２ｎＭ、１．３７ｎＭ、０．４６ｎＭ、０．１５ｎＭ、および０．０５ｎＭで調査した。
【０１４６】
［配列番号１］
ヒトＴＲＰＡ１−ＮＭ＿００７３３２．１
【０１４７】
【化２１】
2013507364.tif 000054
2013507364.tif 000055
本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ヒトＴＲＰＡ１の阻害に対するＩＣ５０値が、１００マイクロモル以下、場合によっては５０マイクロモル以下、場合によっては２０マイクロモル以下、場合によっては１０マイクロモル以下、場合によっては５マイクロモル以下、場合によっては２マイクロモル以下、場合によっては１マイクロモル以下、場合によっては５００ナノモル以下、場合によっては２５０ナノモル以下、場合によっては２００ナノモル以下、場合によっては１００ナノモル以下、および場合によっては２０ナノモル以下であることが見出された。特定の実施形態では、本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストは、内向きおよび外向きのＴＲＰＡ１に媒介される電流の一方または両方を、１００マイクロモル以下、場合によっては５０マイクロモル以下、場合によっては２０マイクロモル以下、場合によっては１０マイクロモル以下、場合によっては５マイクロモル以下、場合によっては２マイクロモル以下、場合によっては１マイクロモル以下、場合によっては５００ナノモル以下、場合によっては２００ナノモル以下、および場合によっては１００ナノモル以下、場合によっては５０ナノモル以下、場合によっては２０ナノモル以下のＩＣ５０で阻害する。特定の実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、５マイクロモル以下で、さらにより好ましくは１マイクロモル以下で投与された場合に、少なくとも９５％のＴＲＰＡ１に媒介される電流またはＴＲＰＡ１に媒介されるイオン流束を阻害する。
【０１４８】
理想的には、本特許請求されるＴＲＰＡ１阻害剤は、その濃度で、患者においてＱＴ間隔の延長を引き起こさず、患者において体温調節も変えることのない、ＴＲＰＡ１阻害に対するＩＣ５０を有する。
【０１４９】
特定の実施形態では、本医薬組成物は、有効量のいずれかの式Ｉの化合物を含み、この際、化合物は、１０マイクロモル以下のＩＣ５０でＴＲＰＡ１（例えば、ＴＲＰＡ１に媒介される電流および／またはＴＲＰＡ１に媒介されるイオン流束）を阻害する。例えば、下の表Ｃにおいて、ナノモルのＩＣ５０値が見出される。
【０１５０】
【表１１】
2013507364.tif 000056
【配列表】
2013507364000001.app
【国際調査報告】
2013507364.tif 000063