(57)【要約】翻訳を阻害するための組成物及び方法を提供する。本明細書で開示の化合物を使用した、翻訳開始の阻害が有益な（１）細胞増殖性疾患、（２）非増殖性変性疾患、（３）ウイルス感染症、（４）ウイルス感染症に関連した疾患及び／又は（５）ＩＩ型糖尿病等の非増殖性代謝疾患を治療するための組成物、方法及びキット。【選択図】図１
2013533258.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013533258.tif 000202
の化合物であって、
原子Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１を含む環構造は芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和であり；
原子Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１には、原子の結合状態に応じて、対応する数の水素原子が結合し；
原子Ｒ７はＣ又はＮであり；
原子Ｒ８はＣ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
原子Ｒ９はＣ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
原子Ｒ１０はＣ又はＮであり；
原子Ｒ１１はＣであり；
Ｒ６はＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり；
Ｒ５はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり；
Ｒ１２はＣであり；
Ｒ５とＲ１２との間の結合は一重結合又は二重結合になり得て；
Ｒ４は水素、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、カルボキシル、低級アルキルエステル、例えば
【化２】
2013533258.tif 000203
、酸素（この場合、Ｒ４とＲ１２との間の結合は二重結合であり、すなわちカルボニル基を形成する）、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ又はＰＯ３Ｈ２であり；
Ｒ１３はＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨであり；
Ｒ１４は同素環式又は複素環式（炭素の代わりに窒素が置換する等）であり、フェニルを含み、また１つ以上のＲ２で置換され、ここでＲ２は、結合している環上の１、２又は３つの位置に存在する水素、ハロゲン（ハロ）、ヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ又はニトロ基であり；Ｒは置換又は非置換の例えば１〜４個の炭素の低級アルキル又はアリールであり、そのためＲ１４がフェニルの場合、前記フェニルは任意でＲ５に直接結合して五員環を又はメチレン基を介して結合して六員環を形成し得て、また前記フェニルはＲ６に直接結合して六員環を形成し得て、前記五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得て；
Ｒ１３はＲ６にメチレンを介して結合して五員環を又はエチレンを介して結合して六員環を形成し得えて、前記五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得て；
Ｒ１５は同素環式又は複素環式（炭素の代わりに窒素が置換する等）であり、フェニルを含み、また１つ以上のＲ３で置換され、ここでＲ３は環上の１、２又は３つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、−Ｎ＝ＮＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の
【化３】
2013533258.tif 000204
、例えば
【化４】
2013533258.tif 000205
、
【化５】
2013533258.tif 000206
又は
【化６】
2013533258.tif 000207
になり得て、式中、ｎは１〜４であり、ＸはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基であり、あるいは
【化７】
2013533258.tif 000208
であり、あるいはＲ３は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し；Ｒは置換又は非置換の低級アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４、又はアリールであり；
Ｒ１６はＲ１５又は水素であり、Ｒ１６及びＲ１５は同一又は異なり得て、Ｒ１６及びＲ１５はＣ１〜Ｃ３アルキルになり得て、１つ以上のＲ３で置換され又は非置換であり、飽和又は不飽和であり、また互いに共有結合して五員環又は六員環を形成し得て、１つ以上のＲ３で置換され又は非置換であり、芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
【化８】
2013533258.tif 000209
は
【化９】
2013533258.tif 000210
であり、ＺはＮ又はＣＨであり、ＱはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造：
【化１０】
2013533258.tif 000211
又は
【化１１】
2013533258.tif 000212
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
構造：
【化１２】
2013533258.tif 000213
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
【化１３】
2013533258.tif 000214
は
【化１４】
2013533258.tif 000215
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
構造：
【化１５】
2013533258.tif 000216
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
【化１６】
2013533258.tif 000217
は
【化１７】
2013533258.tif 000218
であり、ＺはＮ、ＣＨ又はＣＨ２であり；ＱはＮ又はＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
構造：
【化１８】
2013533258.tif 000219
を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
構造：
【化１９】
2013533258.tif 000220
を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
構造：
【化２０】
2013533258.tif 000221
を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
【化２１】
2013533258.tif 000222
は
【化２２】
2013533258.tif 000223
であり、ＺはＮ、Ｃ又はＣＨ２であり；ＡはＮ又はＮＨであり；ＱはＮ又はＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
構造：
【化２３】
2013533258.tif 000224
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
構造：
【化２４】
2013533258.tif 000225
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
構造：
【化２５】
2013533258.tif 000226
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
構造：
【化２６】
2013533258.tif 000227
又は
【化２７】
2013533258.tif 000228
を有する化合物であって、
ｎは０、１又は２であり；
ＹはＳ、ＮＨ、ＮＭｅ又はＯであり；
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅ又はＮＭｅ２であり、あるいは
【化２８】
2013533258.tif 000229
であり、
Ｒ３は環上の１、２又は３つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、−Ｎ＝ＮＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の
【化２９】
2013533258.tif 000230
、例えば
【化３０】
2013533258.tif 000231
、
【化３１】
2013533258.tif 000232
又は
【化３２】
2013533258.tif 000233
であり、式中、ｎは１〜４であり、あるいはＲ３は、ナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を含む共役環構造を形成し：Ｒは置換又は非置換の低級アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４、又はアリールであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、カルボキシル、低級アルキルエステル、例えば
【化３３】
2013533258.tif 000234
、酸素（この場合、Ｒ４とＲ１２との間の結合は二重結合である）、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ又はＰＯ３Ｈ２であり；
Ｒ５はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり；
Ｒ６はＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり；
Ｒ１２はＣであり；
Ｒ１３はＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨであり、あるいは任意でＲ６にメチレンを介して結合して五員環を又はエチレンを介して結合して六員環を形成し、前記五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得て；
Ｒ１４は同素環式又は炭素の代わりに窒素が置換した複素環式であり、フェニルを含み、また１つ以上のＲ２で置換され、ここでＲ２は、結合している環上の１、２又は３つの位置に存在する水素、ハロゲン（ハロ）、ヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ又はニトロ基であり、Ｒは１〜４個の炭素のアルキル又はアリールであり、前記フェニルはＲ５に直接結合して五員環を又はメチレン基を介して結合して六員環を形成し得て、前記フェニルはＲ６に直接結合して六員環を形成し得て、前記五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得て；
Ｒ１３−Ｒ１４は任意で
【化３４】
2013533258.tif 000235
であり、
【化３５】
2013533258.tif 000236
は任意で
【化３６】
2013533258.tif 000237
又は
【化３７】
2013533258.tif 000238
であることを特徴とする化合物。
【請求項１６】
構造：
【化３８】
2013533258.tif 000239
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
構造：
【化３９】
2013533258.tif 000240
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
構造：
【化４０】
2013533258.tif 000241
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
構造：
【化４１】
2013533258.tif 000242
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の式：
【化４２】
2013533258.tif 000243
、
【化４３】
2013533258.tif 000244
、
【化４４】
2013533258.tif 000245
、
【化４５】
2013533258.tif 000246
又は
【化４６】
2013533258.tif 000247
を有する化合物であって、
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅ又はＮＭｅ２であり、ｎは０又は１であることを特徴とする化合物。
【請求項２１】
以下の式：
【化４７】
2013533258.tif 000248
を有する化合物であって、
ｎは０又は１であり；
Ｒ２は、結合している環上の１、２又は３つの位置に存在する水素、ハロゲン（ハロ）、ヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ又はニトロ基であり；Ｒは１〜４個の炭素のアルキル又はアリールであり；
Ｒ１５は同素環式又は複素環式（炭素の代わりに窒素が置換する等）であり、フェニルを含み、また１つ以上のＲ３で置換され、ここでＲ３は環上の１、２又は３つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、−Ｎ＝ＮＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の
【化４８】
2013533258.tif 000249
、例えば
【化４９】
2013533258.tif 000250
、
【化５０】
2013533258.tif 000251
又は
【化５１】
2013533258.tif 000252
になり得て、式中、ｎは１〜４であり、ＸはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基であり、あるいは
【化５２】
2013533258.tif 000253
であり、あるいはＲ３は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し；Ｒは置換又は非置換の低級アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４、又はアリールであり；
Ｒ１６はＲ１５又は水素であり、Ｒ１６及びＲ１５は同一又は異なり得て、Ｒ１６及びＲ１５はＣ１〜Ｃ３アルキルになり得て、１つ以上のＲ３で置換され又は非置換であり、飽和又は不飽和であり、また互いに共有結合して五員環又は六員環を形成し得て、１つ以上のＲ３で置換され又は非置換であり、芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和であることを特徴とする化合物。
【請求項２２】
構造：
【化５３】
2013533258.tif 000254
又は
【化５４】
2013533258.tif 000255
を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の構造：
【化５５】
2013533258.tif 000256
を有する化合物であって、
【化５６】
2013533258.tif 000257
は
【化５７】
2013533258.tif 000258
、
【化５８】
2013533258.tif 000259
、
【化５９】
2013533258.tif 000260
、
【化６０】
2013533258.tif 000261
、
【化６１】
2013533258.tif 000262
又は
【化６２】
2013533258.tif 000263
であり、
ＹはＳ、Ｏ又はＮであり；
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅ又はＮＲ３であり；
ＺはＣＨ又はＮであり；
Ｎは０又は１であり；
Ｒ６はＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり；
Ｒ５はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり；
Ｒ１２はＣであり；
Ｒ５とＲ１２との間の結合は一重結合又は二重結合になり得て；
Ｒ４は水素、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、カルボキシル、低級アルキルエステル、例えば
【化６３】
2013533258.tif 000264
、酸素（この場合、Ｒ４とＲ１２との間の結合は二重結合であり、すなわちカルボニル基を形成する）、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ又はＰＯ３Ｈ２であり；
Ｒ１４は同素環式又は複素環式（炭素の代わりに窒素が置換する等）であり、フェニルを含み、また１つ以上のＲ２で置換され、ここでＲ２は、結合している環上の１、２又は３つの位置に存在する水素、ハロゲン（ハロ）、ヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ又はニトロ基であり；Ｒは置換又は非置換の例えば１〜４個の炭素の低級アルキル又はアリールであり、そのためＲ１４がフェニルの場合、前記フェニルは任意でＲ５に直接結合して五員環を又はメチレン基を介して結合して六員環を形成し得て、また前記フェニルはＲ６に直接結合して六員環を形成し得て、前記五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得て；
Ｒ３は環上の１、２又は３つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、−Ｎ＝ＮＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の
【化６４】
2013533258.tif 000265
、例えば
【化６５】
2013533258.tif 000266
、
【化６６】
2013533258.tif 000267
又は
【化６７】
2013533258.tif 000268
になり得て、式中、ｎは１〜４であり、ＸはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基であり、あるいは
【化６８】
2013533258.tif 000269
であり、あるいはＲ３は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し；Ｒは置換又は非置換の低級アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４、又はアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項２４】
式：
【化６９】
2013533258.tif 000270
、
【化７０】
2013533258.tif 000271
、
【化７１】
2013533258.tif 000272
、
【化７２】
2013533258.tif 000273
又は
【化７３】
2013533258.tif 000274
を有する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式：
【化７４】
2013533258.tif 000275
又は
【化７５】
2013533258.tif 000276
の化合物であって、
ｎは０、１、２又は３であり、
ＺはＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、
【化７６】
2013533258.tif 000277
、
【化７７】
2013533258.tif 000278
、
【化７８】
2013533258.tif 000279
、ＣＯ２Ｈ、
【化７９】
2013533258.tif 000280
、
【化８０】
2013533258.tif 000281
、
【化８１】
2013533258.tif 000282
、
【化８２】
2013533258.tif 000283
又は
【化８３】
2013533258.tif 000284
であり；
Ｒ２は、結合している環上の１、２又は３つの位置に存在する水素、ハロゲン（ハロ）、ヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ又はニトロ基であり；Ｒは、置換又は非置換の例えば１〜４個の炭素の低級アルキル又はアリールであり；
Ｒ３は環上の１、２又は３つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、−Ｎ＝ＮＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の
【化８４】
2013533258.tif 000285
、例えば
【化８５】
2013533258.tif 000286
、
【化８６】
2013533258.tif 000287
又は
【化８７】
2013533258.tif 000288
になり得て、式中、ｎは１〜４であり、ＸはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基であり、あるいは
【化８８】
2013533258.tif 000289
であり、あるいはＲ３は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し；Ｒは置換又は非置換の低級アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４、又はアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項２６】
式：
【化８９】
2013533258.tif 000290
を有する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式：
【化９０】
2013533258.tif 000291
又は
【化９１】
2013533258.tif 000292
を有する化合物であって、
ｎは０又は１であり；
ＸはＣ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＭｅ又はＮＭｅ２であり；
ＹはＳ、Ｏ又はＮＨであり；
Ｒ６はＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり；
Ｒ５はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり：
Ｒ２は、結合している環上の１、２又は３つの位置に存在する水素、ハロゲン（ハロ）、ヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ又はニトロ基であり；Ｒは、置換又は非置換の例えば１〜４個の炭素の低級アルキル又はアリールであり；
Ｒ３は環上の１、２又は３つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、−Ｎ＝ＮＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の
【化９２】
2013533258.tif 000293
、例えば
【化９３】
2013533258.tif 000294
、
【化９４】
2013533258.tif 000295
又は
【化９５】
2013533258.tif 000296
になり得て、式中、ｎは１〜４であり、ＸはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基であり、あるいは
【化９６】
2013533258.tif 000297
であり、あるいはＲ３は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し；Ｒは置換又は非置換の低級アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４、又はアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項２８】
治療を必要とするヒト又はヒト以外の哺乳動物において細胞増殖性疾患を治療する方法であって、
ヒト又はヒト以外の哺乳動物に、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６又は２７の１つ以上の項に記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２９】
前記化合物を、吸入、経皮、経口、直腸経由、粘膜経由、腸経由、非経口、筋肉内経路、皮下又は静脈内経路で投与する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記細胞増殖性疾患はがんである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
治療を必要とするヒト又はヒト以外の哺乳動物においてウイルス感染症を治療する方法であって、
ヒト又はヒト以外の哺乳動物に、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６又は２７の１つ以上の項に記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項３２】
ヒト又はヒト以外の哺乳動物において翻訳を阻害する方法であって、
ヒト又はヒト以外の哺乳動物に、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６又は２７の１つ以上の項に記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項３３】
細胞の増殖を阻害する方法であって、
細胞を、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６又は２７の１つ以上の項に記載の化合物と接触させることを含むことを特徴とする方法。
【請求項３４】
前記細胞はがん細胞である、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１０年６月２８日に出願の米国仮特許出願第６１／３５９２２７号の優先権を主張するものであり、その開示は参照により目的に関わらず全て本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、国立衛生研究所から与えられた助成金Ｒ０１  ＣＡ１２１３５７の下に政府の支援を得てなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、翻訳開始を阻害する新規な化合物、その新規な化合物の医薬組成物及び内科的疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
翻訳開始の段階でのタンパク質合成の調節は、細胞成長、増殖及びアポトーシスの制御において重要な役割を果たす。タンパク質のｍＲＮＡ依存性の合成である翻訳は、３つの異なるステップ：開始、伸長、終結を踏む。翻訳開始は複雑なプロセスであり、リボソームの２つのサブユニット及びメチオニルｔＲＮＡ（ｍｅｔ−ｔＲＮＡｉ）が正しい配列のｍＲＮＡ上で会合し、ＡＵＧ開始コドンから鎖伸長を開始する。開始因子ｅＩＦ４Ｅ及びｅＩＦ４Ｇとの間での相互作用がこのプロセスの重要な要素である。ｅＩＦ４Ｅが、殆どのメッセンジャーＲＮＡの５’末端に見られる７−メチルグアノシンキャップ構造に結合する。その結合相手であるｅＩＦ４Ｇは足場タンパク質であり、ＲＮＡヘリカーゼｅＩＦ４Ａを含む他の開始因子のためのドッキング部位となる。集合的に、ｅＩＦ４Ｅ、ｅＩＦ４Ｇ及びｅＩＦ４Ａは、ｅＩＦ４Ｆと称される三元複合体を形成する。一旦会合すると、この複合体は、ｅＩＦ３とｅＩＦ４Ｇとの相互作用の結果としてｍＲＮＡ分子の５’末端に４０Ｓリボソームサブユニットをリクルートし、続いて４０Ｓサブユニットが開始コドンまでｍＲＮＡをスキャンし、この開始コドンで６０Ｓサブユニットが結合する。ｅＩＦ４Ａがこのプロセスを促進するが、そのヘリカーゼ活性は、スキャンを開始させるためにほぐさなくてはならない５’ＵＴＲの二次構造の量と正比例している必要がある。
【０００５】
翻訳開始は、細胞成長の調節における極めて重要なステップである。殆どのがん遺伝子及び細胞成長調節タンパク質の発現は、翻訳の段階で調節されるからである。多くの成長促進タンパク質の生合成は翻訳開始レベルで抑制され、幾つかの型のがんでは、翻訳開始機構におけるバランスの乱れが見られる。翻訳阻害物質は存在するものの、全てではないにしてもその殆どが、全ての翻訳に非特異的に作用する。
【０００６】
多くのタイプの腫瘍細胞が、異常なタンパク質翻訳開始メカニズム、例えば特定の翻訳開始因子の会合又は結合を特徴としている。例えば、キャップ結合タンパク質ｅＩＦ４ＥとｍＲＮＡキャップ、足場タンパク質ｅＩＦ４Ｇ及び調節タンパク質４Ｅ−ＢＰとの相互作用は細胞形質転換に関与している。ｅＩＦ４Ｅ／ｅＩＦ４Ｇ相互作用の小分子阻害物質が同定されており、また抗腫瘍活性を有すると判明している。
【０００７】
ｍＲＮＡのキャップ５’末端によるリボソーム小サブユニットのリクルートが、真核生物の翻訳開始における主要な律速段階であると考えられている。このプロセスは厳格に調節されており、ｅＩＦ４Ｅ、ｅＩＦ４Ｇ及びｅＩＦ４Ａの翻訳開始因子から構成される三量体複合体ｅＩＦ４Ｆを中心とした大きな多タンパク質複合体の段階的な会合を必要とする。キャップ結合ｅＩＦ４Ｆは、４０Ｓリボソームサブユニットを、ｅＩＦ３とｅＩＦ４Ｇとの相互作用を通してリクルートし、これによって６０Ｓサブユニットが加わる開始コドンまでのスキャンが開始される。ｅＩＦ４Ａがこのプロセスを促進するが、そのヘリカーゼ活性は、スキャンを開始させるためにほぐさなくてはならない５’ＵＴＲの二次構造の量と正比例している必要がある。全てのｅＩＦ４Ｇタンパク質は、Ｙ（Ｘ）４ＬΦ（Ｘは可変であり、Φは疎水性である）の配列モチーフを介してｅＩＦ４Ｅに結合する。このモチーフは螺旋状のペプチド構造をとり、ｅＩＦ４Ｅの背面上の疎水性残基の保存された表面に結合する。
【０００８】
細胞ｍＲＮＡは、効率的な翻訳のためのそのｅＩＦ４Ｆ要件及び５’ＵＴＲの組成において大きく異なる。成長及び増殖関連のタンパク質の大部分は、比較的短く且つ構造化されていない５’ＵＴＲを含む「強い」ｍＲＮＡより翻訳効率が低い、高度に構造化された長い５’ＵＴＲを含む「弱い」ｍＲＮＡでコードされている。弱いｍＲＮＡの翻訳はｅＩＦ４Ｆ依存性が高く、ｅＩＦ４Ｆ複合体のレベルがｅＩＦ４Ｅの過剰発現により上昇する場合に優先的に増強される。複合体の形成に利用可能なｅＩＦ４Ｅの量は、Ｙ（Ｘ）４ＬΦモチーフを含み且つｅＩＦ４Ｇと同じ表面に結合する４Ｅ−ＢＰと称される小タンパク質群が制御している。栄養素、成長因子等の刺激に応答して、４Ｅ−ＢＰは、一連の階層的なリン酸化事象を経る。過剰リン酸化型の４Ｅ−ＢＰのｅＩＦ４Ｅへの結合力は低リン酸化型の４Ｅ−ＢＰよりはるかに弱いため、４Ｅ−ＢＰのリン酸化は、ｅＩＦ４Ｆのレベル及びキャップ依存性翻訳を上方制御するスイッチとして働く。ｅＩＦ４Ｅ及びｅＩＦ４Ｆ複合体のその他の構成要素の過剰発現に起因するキャップ依存性翻訳の誤制御は、多くの型のがんの発生において重要な役割を果たすと考えられている。培養した哺乳動物の細胞においては、ｅＩＦ４Ｅ又はｅＩＦ４Ｇの過剰発現が悪性形質転換を誘発する一方で、４Ｅ−ＢＰ１の過剰発現が、ｅＩＦ４Ｅによる形質転換を部分的に逆行させている。加えて、リン酸化が不可能な型の４Ｅ−ＢＰ１の異所性発現は、がん細胞株において増殖を阻害する及び／又はアポトーシスを誘発することができる。ｅＩＦ４Ｆ複合体の阻害は、がん治療に有用である。ここで参照により全て本明細書に組み込むところの国際公開第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００２０９３号パンフレットを参照のこと。
【０００９】
ｅＩＦ４Ｆ複合体のレベル上昇により適切な翻訳制御が乱れてしまうことが、発がんの重要な要因である。多種多様な腫瘍で異常に上昇したｅＩＦ４Ｅレベルが発見されており、一部の肺がんではｅＩＦ４Ｇが増幅されている。培養細胞においてｅＩＦ４Ｅが過剰発現すると、細胞が悪性形質転換した表現型、すなわち急速な増殖、接触抑制の喪失及び足場非依存性増殖を示すようになる可能性がある。この形質転換は、ｅＩＦ４ＥのｅＩＦ４Ｇ結合能に左右される。これらの細胞における４Ｅ−ＢＰ１の同時発現がその悪性の性質を部分的に逆行させることができるからである。ｅＩＦ４Ｅレベルの上昇は、乳房、頭部、頸部、膀胱、結腸、前立腺、消化管及び肺のがん、ホジキンリンパ腫並びに神経芽細胞腫で検出される。乳がん患者では、がんの再発及びがん関連死のリスクがｅＩＦ４Ｅの過剰発現レベルと相関している。ｅＩＦ４Ｆのその他の構成要素は特定のタイプのがんで過剰発現し、ｅＩＦ４Ｇは扁平上皮肺がんで過剰発現し、ｅＩＦ４Ａはメラノーマ及び原発性肝細胞がんで過剰発現する。
【００１０】
ｅＩＦ４Ｅ／ｅＩＦ４Ｇ相互作用の適切な調節が失われることが、多くのがんの発生において重要な役割を果たす。ｅＩＦ４ＥとｅＩＦ４Ｇとの間でのタンパク質間相互作用は、キャップ依存性翻訳開始において必要不可欠なステップである。細胞の成長及び増殖に関わる殆どのタンパク質をコードしているｍＲＮＡの翻訳は高度にキャップ依存性であるため、ｅＩＦ４ＥとｅＩＦ４Ｇとの間での複合体形成のレベルを調節することが、これらのプロセスの制御において重要な役割を果たす。これらのタンパク質間の相互作用は４Ｅ結合タンパク質（４Ｅ−ＢＰ）によって阻害され、４Ｅ結合タンパク質は、ｅＩＦ４Ｅ上の同じ面への結合を巡ってｅＩＦ４Ｇと競合する。成長及び増殖シグナルに応答した４Ｅ−ＢＰ上の特定の部位のリン酸化は、そのｅＩＦ４Ｅ結合能を阻害してしまう。
【００１１】
ｅＩＦ４Ｅ／ｅＩＦ４Ｇ複合体形成レベルは、アポトーシスの制御の一端も担っている。４Ｅ−ＢＰ１は、リン酸化に必要なモチーフを取り除いてしまうそのＮ末端のカスパーゼ切断を経ると判明していて、これはｅＩＦ４Ｅへの４Ｅ−ＢＰ１の結合の増加及びキャップ依存性翻訳の阻害につながる。この阻害は、アポトーシス促進性及び抗アポトーシス性のタンパク質レベルのアポトーシス側へのシフトを引き起こす。培養細胞での実験により、ペネトラチン配列に融合したｅＩＦ４ＧのｅＩＦ４Ｅ認識モチーフを含むペプチドはアポトーシスを誘発できると判明している。
【００１２】
一般に、翻訳開始は、がん性、非がん性であるかに関わらず細胞増殖性疾患の抑制に有益であり、がん治療においては翻訳開始を標的とすることが受け入れられている。Ｆｕｎｄａ  Ｍｅｒｉｃ  ａｎｄ  Ｋｅｌｌｙ  Ｈｕｎｔ，Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１，９７１〜９７９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００２；Ｓ．Ｊ．Ｗａｔｋｉｎｓ  ａｎｄ  Ｃ．Ｊ．Ｎｏｒｂｕｒｙ，Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（２００２）８６，１０２３〜１０２７；Ｉｇｏｒ  Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ，Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔ’ｓ  Ｐｏｉｎｔ  ｏｆ  Ｖｉｅｗ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００４）２３，３２３０〜３２４７；Ｉｇｏｒ  Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ，Ｓｏｎｇｔａｏ  Ｗａｎｇ，Ｌｏｕ  Ｓａｖａｓ，Ｂｒｕｃｅ  Ｗｏｄａ，Ｊａｍｅｓ  Ｐｕｌｌｍａｎ，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  ｅＩＦ−２α  ｉｓ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  Ｂｅｎｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃ  ａｎｄ  Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ，Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．９８，Ｎｏ．５，（２００３）；Ｓｏｎｇｔａｏ  Ｗａｎｇ，Ｉｇｏｒ  Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｕｔｚｌｅｒ，Ｇｅｒｍａｎ  Ｐｉｈａｎ，Ｌｏｕ  Ｓａｖａｓ，Ｊａｎｅ−Ｊａｎｅ  Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｂｒｕｃｅ  Ｗｏｄａ，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ４Ｅ  ａｎｄ  ２α  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５５，２４７〜２５５（１９９９）；Ｂ．Ｂｉｌａｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｄ．Ｓｔｏｋｏｅ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｕｍｏｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００７）２６，５９７３〜５９９０；Ｓｏｎｇｔａｏ  Ｗａｎｇ，Ｒｉｃａｒｄｏ  Ｌｌｏｙｄ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｕｔｚｌｅｒ，Ｉｇｏｒ  Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ，Ｍａｒｊｏｒｉｅ  Ｓａｆｒａｎ，Ｎｉｌｉｍａ  Ｐａｔｗａｒｄｈａｎ  ａｎｄ  Ａｓｈｒａｆ  Ｋｈａｎ，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ４Ｅ  ａｎｄ  ２α  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｙｒｏｉｄ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｔｈｙｒｏｉｄ，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１２  １１０１〜１１０７（２００１）を参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００２０９３号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｆｕｎｄａ  Ｍｅｒｉｃ  ａｎｄ  Ｋｅｌｌｙ  Ｈｕｎｔ，Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１，９７１〜９７９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００２
【非特許文献２】Ｓ．Ｊ．Ｗａｔｋｉｎｓ  ａｎｄ  Ｃ．Ｊ．Ｎｏｒｂｕｒｙ，Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ（２００２）８６，１０２３〜１０２７
【非特許文献３】Ｉｇｏｒ  Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ，Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔ’ｓ  Ｐｏｉｎｔ  ｏｆ  Ｖｉｅｗ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００４）２３，３２３０〜３２４７
【非特許文献４】Ｉｇｏｒ  Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ，Ｓｏｎｇｔａｏ  Ｗａｎｇ，Ｌｏｕ  Ｓａｖａｓ，Ｂｒｕｃｅ  Ｗｏｄａ，Ｊａｍｅｓ  Ｐｕｌｌｍａｎ，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  ｅＩＦ−２α  ｉｓ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  Ｂｅｎｉｇｎ  ａｎｄ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃ  ａｎｄ  Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ，Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．９８，Ｎｏ．５，（２００３）
【非特許文献５】Ｓｏｎｇｔａｏ  Ｗａｎｇ，Ｉｇｏｒ  Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｕｔｚｌｅｒ，Ｇｅｒｍａｎ  Ｐｉｈａｎ，Ｌｏｕ  Ｓａｖａｓ，Ｊａｎｅ−Ｊａｎｅ  Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｂｒｕｃｅ  Ｗｏｄａ，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ４Ｅ  ａｎｄ  ２α  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５５，２４７〜２５５（１９９９）
【非特許文献６】Ｂ．Ｂｉｌａｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｄ．Ｓｔｏｋｏｅ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｕｍｏｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００７）２６，５９７３〜５９９０
【非特許文献７】Ｓｏｎｇｔａｏ  Ｗａｎｇ，Ｒｉｃａｒｄｏ  Ｌｌｏｙｄ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｕｔｚｌｅｒ，Ｉｇｏｒ  Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ，Ｍａｒｊｏｒｉｅ  Ｓａｆｒａｎ，Ｎｉｌｉｍａ  Ｐａｔｗａｒｄｈａｎ  ａｎｄ  Ａｓｈｒａｆ  Ｋｈａｎ，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ４Ｅ  ａｎｄ  ２α  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｈｙｒｏｉｄ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，Ｔｈｙｒｏｉｄ，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１２  １１０１〜１１０７（２００１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の実施形態は、翻訳開始を阻害し、また成長因子及びがん遺伝子産物の合成を選択的に抑制する化合物及び方法を対象とする。特に、本発明の実施形態は、真核生物の翻訳開始因子ｅＩＦ４ＥとｅＩＦ４Ｇとの間のタンパク質間相互作用を阻害する化合物及び方法を対象とする。図１に示すように、化合物４ＥＧＩ−１についてのＮＭＲケミカルシフトマッピング、フラグメントマッピング及び変異データによると、本発明の化合物は、疎水性残基の保存領域並びにＰｈｅ７２及びＴｙｒ７６によって描かれ且つｅＩＦ４Ｇの保存された螺旋状のペプチドモチーフによって認識されるｅＩＦ４Ｅの表面領域とオーバーラップする小さなキャビティに結合することによって、これら２つのタンパク質の相互作用をブロックする。非特異的に作用する従来の翻訳阻害物質とは対照的に（例えば、シクロヘキサミド）、本発明の化合物はキャップ依存性翻訳の選択的な阻害物質であり、既存の一般的なタンパク質合成阻害物質と比較すると目覚ましい進歩である。このような化合物及び方法は、翻訳開始の阻害が有益な（１）増殖性疾患、（２）非増殖性変性疾患、（３）ウイルス感染症、（４）ウイルス感染症に関連した疾患及び／又は（５）ＩＩ型糖尿病等の非増殖性代謝疾患の治療に有用である。
【００１６】
少なくとも特定の実施例において、本発明の化合物は翻訳の阻害に効果的である。特定の実施例において、本発明の化合物は、細胞増殖の阻害に効果的である。別の実施例において、本発明の化合物は、ウイルス感染症の抑制に効果的である。別の実施例において、本発明の化合物は、増殖性疾患、非増殖性変性疾患、ウイルス感染症及び／又は非増殖性代謝疾患に関連した症状の治療又は軽減に効果的である。
【００１７】
本明細書に記載の化合物の一部は１つ以上の不斉中心を有し、ジアステレオマー及び光学異性体を生み出し得る。本発明には、このようなジアステレオマー、そのラセミ及び分割された光学活性体が含まれる。光学活性（Ｒ）及び（Ｓ）異性体は、慣用の技法を利用して分割し得る。本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン二重結合を有し、特に明記されない限り、Ｅ型及びＺ型の両方の幾何異性体が含まれる。
【００１８】
本発明の方法のある態様において、式Ｉの化合物を哺乳動物、例えばヒト又はヒト以外の哺乳動物（例えば、ヒト以外の霊長類）に与える及び／又は投与することによって細胞増殖性疾患を治療する方法を提供する。一例において、この細胞増殖性疾患はがんである。他の実施例において、式Ｉの化合物を哺乳動物、例えばヒト又はヒト以外の哺乳動物に与える及び／又は投与することによってウイルス感染症を治療する方法を提供する。
【００１９】
追加の態様において、（１）増殖性疾患、（２）非増殖性変性疾患、（３）ウイルス感染症及び／又は（４）ウイルス感染症に関連した疾患の治療のためにキットを提供する。一態様において、このキットは、式Ｉの化合物、薬学的に許容可能な担体及び任意で使用説明書を含む。この医薬組成物は、治療対象となる疾患に応じて、ヒトである対象又はヒト以外の対象に投与することができる。
【００２０】
当業者ならば、本明細書で開示の化合物、組成物、方法及びキットによって、従来の技術より大きな利点が得られることがわかる。化合物、組成物、方法及びキットを、１つ以上の疾患を患っている患者／患畜の症状を軽減及び／又は緩和するように設計又は選択することができる。これら及び他の態様並びに実施例について以下で説明する。
【００２１】
添付の図面と共に実例となる実施形態の以下の詳細な説明を参照することによって、本発明の上述及び他の特徴並びにその利点をより十分に理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】化合物４ＥＧＩ−１及びフラグメントＡ８について行われた結合部位キャラクタリゼーション実験の図である。（Ａ）ｅＩＦ４Ｅでの４ＥＧＩ−１のＮＭＲ滴定は、残基Ｈ３７、Ｖ６９、Ｙ７８、Ｓ８２、Ｓ８３、Ｌ１３１、Ｉ１３８のケミカルシフト及び線広がりを引き起こすため、４ＥＧＩ−１結合部位の輪郭が描き出される。（Ｂ）左側：４ＥＧＩ−１のフラグメントであるＡ８のＮＭＲ滴定はその結合部位でのケミカルシフト変化を引き起こす。影響をうける残基はＷ７３、Ｎ７７、Ｌ８１、Ｓ８２、Ｓ８３及びＬ１３１である。右側：ＮＭＲ滴定データの分子モデル化によって、Ａ８の結合キャビティが描きだされる。（Ｃ）ｅＩＦ４Ｅの突然変異体Ｆ７２Ａ（黄色い球体で示すアラニンで置換した位置７２のフェニルアラニン）及びＦ７６Ａ（黄色い球体で示すアラニンで置換した位置７６のフェニルアラニン）はより高い親和性でもって４ＥＧＩ−１（水色の空間を埋める形状）と結合し、これは結合キャビティの拡大により４ＥＧＩ−１が結合しやすくなることを示唆している。左側：側面図。右側：上面図。
【００２３】
図の結果及び実施例が説明のためのものにすぎず、当業者ならば、本開示に基づいて他の実施例及び実例にもすぐに思い至ることがわかる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
特定の実施例において、本明細書に記載の式Ｉの化合物及び他の化合物は、翻訳（例えば、翻訳開始）及び細胞増殖を阻害する。このような化合物は、翻訳開始の阻害が有益な（１）増殖性疾患、（２）非増殖性変性疾患、（３）ウイルス感染症、（４）ウイルス感染症に関連した疾患及び／又は（５）ＩＩ型糖尿病等の非増殖性代謝疾患の治療に有用である。
【００２５】
様々な化学式を参照しながら特定の実施例について以下で説明する。本明細書で言及する化学式は、互変異性、立体配座異性、立体異性又は幾何異性現象を示す場合がある。本明細書中の化学式図は考えられ得る互変異性体、立体配座異性体、エナンチオマー又は幾何異性体の１つを表したものに過ぎないことから、本発明には、本明細書に記載されるような生物学的又は薬理学的な活性を示す全ての互変異性体、立体配座異性体、エナンチオマー又は幾何異性体が含まれると理解すべきである。
【００２６】
以下で提供する化合物及び組成物は、少なくとも、本明細書に記載の１つ以上の細胞増殖性疾患及び他の疾患の効果的な治療に必要な程度まで翻訳（例えば、翻訳開始）を阻害するのに効果的である。本発明の実施形態において、本発明の化合物は、全てのがん細胞の増殖に必要であると一般に理解されている翻訳開始事象である真核生物の翻訳開始因子ｅＩＦ４ＥとｅＩＦ４Ｇとの間でのタンパク質間相互作用を阻害する。本発明の態様において、翻訳開始の阻害によって、細胞の増殖が阻害される。本発明の実施形態において、細胞増殖は全ての型のがんに共通し、全ての型のがんを治療する方法を、細胞増殖の阻害によって提供する。
【００２７】
特定の実施形態においては活動が殆ど又は全く行われないように翻訳を実質的に阻害し得るが、他の実施例において、この阻害は、少なくとも、治療対象である選択された疾患の症状を軽減する及び／又は緩和するのに十分である。
【００２８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下に示す一般式で表わされる。
【００２９】
本発明の特定の化合物は、式Ｉに示すタイプのものである。本明細書全体を通して提示する構造に関して本明細書で挙げる置換基又は部分が原子に当業者が理解できる形で結合し得て、また１つ以上の部分は、たとえ明確に記載されていなくても１つ以上の許容可能な結合部位を含み得るということを理解されたい。
【００３０】
【化１】
2013533258.tif 000003
【００３１】
原子Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１を含む環構造は芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和である。原子Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１には、原子の結合状態に応じて、対応する数の水素原子が結合している。原子Ｒ７はＣ又はＮである。原子Ｒ８はＣ、Ｎ、Ｏ又はＳである。原子Ｒ９はＣ、Ｎ、Ｏ又はＳである。原子Ｒ１０はＣ又はＮである。原子Ｒ１１はＣである。
【００３２】
Ｒ６は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルである。
【００３３】
Ｒ５は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルである。
【００３４】
Ｒ１２はＣである。Ｒ５とＲ１２との間の結合は、一重結合又は二重結合になり得る。
【００３５】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、カルボキシル、低級アルキルエステル（例えば、
【００３６】
【化２】
2013533258.tif 000004
）、酸素（この場合、Ｒ４とＲ１２との間の結合は二重結合であり、すなわちカルボニル基を形成する）、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ又はＰＯ３Ｈ２である。
【００３７】
Ｒ１３は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨである。
【００３８】
Ｒ１４は同素環式又は複素環式（炭素の代わりに窒素が置換する等）であり、フェニルを含み、また１つ以上のＲ２で置換され、ここでＲ２は、結合している環上の１、２又は３つの位置に存在する水素、ハロゲン（ハロ）、ヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ又はニトロ基であり、Ｒは１〜４個の炭素のアルキル又はアリールである。加えて、フェニルは任意でＲ５に直接結合して五員環を又はメチレン基を介して結合して六員環を形成し得る。また、フェニルは任意でＲ６に直接結合して六員環を形成し得る。この五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得る。
【００３９】
Ｒ１３は、Ｒ６にメチレンを介して結合して五員環を又はエチレンを介して結合して六員環を形成し得る。五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得る。
【００４０】
Ｒ１５は同素環式又は複素環式（炭素の代わりに窒素が置換する等）であり、フェニルを含み、また１つ以上のＲ３で置換され、ここでＲ３は環上の１、２又は３つの位置に個々に存在する基であり、この基は、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、−Ｎ＝ＮＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の
【００４１】
【化３】
2013533258.tif 000005
、例えば
【００４２】
【化４】
2013533258.tif 000006
、
【００４３】
【化５】
2013533258.tif 000007
又は
【００４４】
【化６】
2013533258.tif 000008
であり、式中、ｎは１〜４であり、ＸはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基になり得て、あるいはＲ３は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し、Ｒは置換又は非置換の低級アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４）又はアリールである。加えて、Ｘは、
【００４５】
【化７】
2013533258.tif 000009
も含み得る。
【００４６】
Ｒ１６はＲ１５又は水素である。Ｒ１６及びＲ１５は同一又は異なり得る。Ｒ１６及びＲ１５はＣ１〜Ｃ３アルキルになり得て、１つ以上のＲ３で置換され又は非置換であり、飽和又は不飽和であり、また互いに共有結合して五員環又は六員環を形成し得て、１つ以上のＲ３で置換され又は非置換であり、芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和である。
【００４７】
本開示の範囲内の化合物には、本明細書で提示の式Ｉ及び他の式の範囲内のいずれの及び全ての下位構造及び種構造が含まれると理解されたい。当業者ならば、包括的構造又はその下位構造に含まれる種１つ１つを記載しなくとも、様々な置換基の組み合わせを上記及び本開示の別の場所で提示のもの、また本開示の範囲内の特定の化合物について説明する際に別の骨格について記載するものから選択できることがすぐにわかる。
【００４８】
例えば、本開示の範囲内の化合物には、ＲｘがＲ３でありＲＹがＲ２である以下に示すものが含まれる：
【００４９】
【化８】
2013533258.tif 000010
【００５０】
【化９】
2013533258.tif 000011
【００５１】
【化１０】
2013533258.tif 000012
【００５２】
【化１１】
2013533258.tif 000013
【００５３】
【化１２】
2013533258.tif 000014
【００５４】
【化１３】
2013533258.tif 000015
【００５５】
【化１４】
2013533258.tif 000016
（式中、ｎ＝１〜４であり、Ｒ＝ＮＨ２、ＮＭｅ２又は
【００５６】
【化１５】
2013533258.tif 000017
である）。
【００５７】
アルキル、アルケニル及びアルキニルには、直鎖、分岐及び環状構造並びにこれらの組み合わせが含まれる。「アルキル」には低級アルキルが含まれ、また拡張して最高２０個の炭素原子を有する炭素フラグメントをその範囲に含む。アルキル基の例には、オクチル、ノニル、ノルボルニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル等が含まれる。
【００５８】
「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。
【００５９】
「低級アルケニル」は、２〜７個の炭素原子のアルケニル基を意味する。低級アルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００６０】
「低級アルキニル」は、２〜７個の炭素原子のアルキニル基を意味する。低級アルキニル基の例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンテニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
【００６１】
あるいは、アルケニル及びアルキニル基を、不飽和アルキル基と称することもできる。
【００６２】
「ヘテロアルキル」は、アルキル又はシクロアルキル基において炭素原子が酸素、窒素又は硫黄原子の１つ以上で置換されたアルキル又はシクロアルキルを意味する。
【００６３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００６４】
「置換」は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基上の１つ以上の水素が１つ以上の異なる原子又は原子群に置き換わることを意味する。例えば、水素はヒドロキシで置換され得る。
【００６５】
本明細書で使用の用語「アリール」には芳香族性を有する基が含まれ、０〜４個のヘテロ原子を含み得る五員及び六員の「非共役」又は単環式の芳香族基、少なくとも1つの芳香環を有する「共役」又は多環式の系を含む。アリール基の例には、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等が含まれる。更に、用語「アリール」には、多環アリール基、例えば三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン又はインドリジンが含まれる。環構造中にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」と称されることもある。芳香環を、環の１つ以上の位置で、上記のような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ(例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(例えば、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール又は芳香族若しくは複素環式芳香族部分で置換することができる。アリール基を、芳香族ではない脂環又は複素環と縮合又は架橋させて多環系(例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル)を形成することもできる。
【００６６】
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環基」には、閉環構造、例えば１つ以上のヘテロ原子を含む３〜１０員環又は４〜７員環が含まれる。ヘテロシクリル基は飽和又は不飽和になり得て、またピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノン、ピロリジノン、スルタム、スルトン等を含む。複素環を、１つ以上の位置で、上記のような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル又は芳香族若しくは複素環式芳香族部分で置換することができる。
【００６７】
用語「エーテル」には、２つの異なる炭素原子又はヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物又は部分が含まれる。例えば、この用語は、別のアルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル、アルケニル又はアルキニル基である「アルコキシアルキル」を含む。
【００６８】
用語「エステル」には、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素又はヘテロ原子を含む化合物及び部分が含まれる。用語「エステル」には、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等が含まれる。アルキル、アルケニル又はアルキニル基は上で定義した通りである。
【００６９】
用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」には、−ＯＨ又は−Ｏ−を有する基が含まれる。
【００７０】
用語「カルボキシル」又は「カルボキシ」には、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯ２−を有する基が含まれる。
【００７１】
用語「ハロゲン」には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等が含まれる。用語「過ハロゲン化」は一般に、すべての水素がハロゲン原子で置換されている部分のことである。
【００７２】
「ヘテロ原子」には、炭素又は水素以外の任意の元素の原子が含まれる。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、硫黄及びリンが含まれる。
【００７３】
本発明の一部の化合物は、その構造に不斉炭素原子を含む。したがって、特に明記しない限り、本発明の範囲には、そのような不斉から生じる異性体(例えば、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー)が含まれると理解されたい。このような異性体は、古典的な分離技法及び立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形態で得られる。更に、本願で論ずる構造、他の化合物及び部分には、それらの全ての互変異性体も含まれる。アルケン及びイミンは適宜、Ｅ型又はＺ型のいずれかを含み得る。
【００７４】
本発明の実施形態には、式Ｉの化合物の塩及び本明細書において別の形で記載されるものが含まれ、これらも本開示の化合物と称する。遊離の塩基又は薬理学的に許容可能な塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合した水中で調製する。分散物もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの混合物並びに油中で調製することができる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための保存料を含有する。
【００７５】
許容可能な塩の例には、以下に限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱物又は有機酸塩；カルボン酸等の塩基性残基のアルカリ又は有機塩等が含まれる。許容可能な塩には、非毒性の無機酸由来の慣用の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。遊離のカルボキシル基で形成される塩は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム又は水酸化第二鉄等の無機塩基及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン等の有機塩基から誘導することもできる。
【００７６】
例えば、このような慣用の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導されるもの；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から調製される塩が含まれる。具体的には、許容可能な塩には、哺乳動物の生体内で天然で生じる塩を含めることができる。特定の実施形態において、好ましい塩には、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びフッ化物が含まれる。
【００７７】
本明細書で使用の「アニオン基」とは、生理的ｐＨで負に帯電する基のことである。好ましいアニオン基には、カルボキシレート、サルフェート、スルホネート、スルフィネート、スルファメート、テトラゾリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート若しくはホスホロチオエート又はこれらの機能的等価物が含まれる。アニオン基の「機能的等価物（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）」には、生物学的等価体、例えばカルボキシレート基の生物学的等価体が含まれる。生物学的等価体は、古典的な生物学的等価性の等価物及び非古典的な生物学的等価性の等価物の両方を包含している。古典的及び非古典的な生物学的等価体は、当該分野において公知である（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．Ｂ．Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９２，ｐｐ．１９〜２３を参照のこと)。特に好ましいアニオン基はカルボキシレートである。
【００７８】
本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Ｉに関して説明したＲ基及びＸ基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる：
【００７９】
【化１６】
2013533258.tif 000018
。
【００８０】
本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Ｉに関して説明したＲ基及びＸ基を使用した、また更にＸ＝ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＨＭｅ又はＮＭｅ２でありｎ＝０又は１である以下に記載のものを含む以下が含まれる：
【００８１】
【化１７】
2013533258.tif 000019
【００８２】
【化１８】
2013533258.tif 000020
。
【００８３】
本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Ｉに関して説明したＲ基及びＸ基を使用した、また更にＸ＝Ｓ、Ｏ又はＮであり、Ｘ＝ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅ又はＮＲ３であり、Ｙ＝Ｏ又はＮであり、ｎ＝０又は１である以下に記載のものを含む以下が含まれる：
【００８４】
【化１９】
2013533258.tif 000021
【００８５】
【化２０】
2013533258.tif 000022
（式中、ＲＱは
【００８６】
【化２１】
2013533258.tif 000023
になり得て、ここでＺ＝ＣＨ又はＮであり、ｎ＝０又は１である）。
【００８７】
本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Ｉに関して説明したＲ基及びＸ基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる：
【００８８】
【化２２】
2013533258.tif 000024
。
【００８９】
例示的な実施形態は、
【００９０】
【化２３】
2013533258.tif 000025
（式中、ｎ＝１〜３であり、Ｚ＝ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２又は以下の化合物：
【００９１】
【化２４】
2013533258.tif 000026
のいずれかである）によって表わされる。
【００９２】
本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Ｉに関して説明したＲ基及びＸ基を使用した、また更にＲｘ＝Ｒ２及びＲｙ＝Ｒ３である以下に記載のものを含む以下が含まれる：
【００９３】
【化２５】
2013533258.tif 000027
【００９４】
【化２６】
2013533258.tif 000028
【００９５】
【化２７】
2013533258.tif 000029
（式中、Ｒｘ＝Ｒ２、ＲｙでありＲｙ＝Ｒ３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｚ（ｎ＝２〜４)、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２又は以下の化合物：
【００９６】
【化２８】
2013533258.tif 000030
のいずれかである）。
【００９７】
本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Ｉに関して説明したＲ基及びＸ基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる：
例示的な実施形態が
【００９８】
【化２９】
2013533258.tif 000031
によって表わされる
【００９９】
【化３０】
2013533258.tif 000032
、例示的な実施形態が
【０１００】
【化３１】
2013533258.tif 000033
によって表わされる
【０１０１】
【化３２】
2013533258.tif 000034
、例示的な実施形態が
【０１０２】
【化３３】
2013533258.tif 000035
によって表わされる
【０１０３】
【化３４】
2013533258.tif 000036
、例示的な実施形態が
【０１０４】
【化３５】
2013533258.tif 000037
によって表わされる
【０１０５】
【化３６】
2013533258.tif 000038
、例示的な実施形態が
【０１０６】
【化３７】
2013533258.tif 000039
（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｃｌ）によって表わされる
【０１０７】
【化３８】
2013533258.tif 000040
、例示的な実施形態が
【０１０８】
【化３９】
2013533258.tif 000041
（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｃｌ）によって表わされる
【０１０９】
【化４０】
2013533258.tif 000042
、例示的な実施形態が
【０１１０】
【化４１】
2013533258.tif 000043
（式中、Ｒ＝Ｈ、Ｃｌ）によって表わされる
【０１１１】
【化４２】
2013533258.tif 000044
。
【０１１２】
本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Ｉに関して説明したＲ基、Ｘ基及びＺ基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる：
例示的な実施形態が
【０１１３】
【化４３】
2013533258.tif 000045
（式中、Ｒ＝ＮＨ２、ＮＭｅ２又はＨ２Ｎ＝Ｎ−ＮＨであり、ｎ＝１〜４である）によって表わされる
【０１１４】
【化４４】
2013533258.tif 000046
（式中、Ｚ＝ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２又は以下の化合物：
【０１１５】
【化４５】
2013533258.tif 000047
のいずれかである）。
【０１１６】
本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Ｉに関して説明したＲ基、Ｘ基及びＺ基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる：
例示的な実施形態が
【０１１７】
【化４６】
2013533258.tif 000048
及び以下の表に記載の更なる実施形態：
【０１１８】
【表１】
2013533258.tif 000049
（表中、Ｔｚ＝１，２，３−トリアゾール−１−イル）によって表わされる
【０１１９】
【化４７】
2013533258.tif 000050
、例示的な実施形態が
【０１２０】
【化４８】
2013533258.tif 000051
及び以下の表に記載の更なる実施形態：
【０１２１】
【表２】
2013533258.tif 000052
によって表わされる
【０１２２】
【化４９】
2013533258.tif 000053
、例示的な実施形態が
【０１２３】
【化５０】
2013533258.tif 000054
及び以下の表の更なる実施形態：
【０１２４】
【表３】
2013533258.tif 000055
によって表わされる
【０１２５】
【化５１】
2013533258.tif 000056
、例示的な実施形態が
【０１２６】
【化５２】
2013533258.tif 000057
によって表わされる
【０１２７】
【化５３】
2013533258.tif 000058
。
【０１２８】
本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Ｉに関して説明したＲ基、Ｘ基及びＺ基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる：
例示的な実施形態が
【０１２９】
【化５４】
2013533258.tif 000059
及び以下の表に記載の更なる実施形態：
【０１３０】
【表４】
2013533258.tif 000060
によって表わされる
【０１３１】
【化５５】
2013533258.tif 000061
、例示的な実施形態が
【０１３２】
【化５６】
2013533258.tif 000062
によって表わされる
【０１３３】
【化５７】
2013533258.tif 000063
、例示的な実施形態が
【０１３４】
【化５８】
2013533258.tif 000064
及び以下の表の更なる実施形態：
【０１３５】
【表５】
2013533258.tif 000065
によって表わされる
【０１３６】
【化５９】
2013533258.tif 000066
、
【０１３７】
【化６０】
2013533258.tif 000067
、
【０１３８】
【化６１】
2013533258.tif 000068
、
【０１３９】
【化６２】
2013533258.tif 000069
。
【０１４０】
本開示の範囲内の更なる化合物には、上で、また式Ｉに関して説明したＲ基、Ｘ基及びＺ基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる：
例示的な実施形態が
【０１４１】
【化６３】
2013533258.tif 000070
及び
【０１４２】
【化６４】
2013533258.tif 000071
によって表わされる
【０１４３】
【化６５】
2013533258.tif 000072
、例示的な実施形態が
【０１４４】
【化６６】
2013533258.tif 000073
及び以下の表の更なる実施形態：
【０１４５】
【表６】
2013533258.tif 000074
によって表わされる
【０１４６】
【化６７】
2013533258.tif 000075
、例示的な実施形態が
【０１４７】
【化６８】
2013533258.tif 000076
及び以下の表の更なる実施形態：
【０１４８】
【表７】
2013533258.tif 000077
によって表わされる
【０１４９】
【化６９】
2013533258.tif 000078
。
【０１５０】
本開示の特定の追加の実施形態には、上で、また式Ｉに関して説明したＲ基、Ｘ基及びＺ基を使用した、また更にＸ＝ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅ又はＮＭｅ２であり、Ｙ＝Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ又はＯであり、ｎ＝１又は２である以下に記載のものを含む以下が含まれる：
例示的な実施形態が
【０１５１】
【化７０】
2013533258.tif 000079
によって表わされる
【０１５２】
【化７１】
2013533258.tif 000080
、例示的な実施形態が
【０１５３】
【化７２】
2013533258.tif 000081
によって表わされる
【０１５４】
【化７３】
2013533258.tif 000082
。
【０１５５】
本開示の特定の追加の実施形態には、上で、また式Ｉに関して説明したＲ基、Ｘ基、Ｙ基、Ｚ基及びｎを使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる：
【０１５６】
【化７４】
2013533258.tif 000083
、
【０１５７】
【化７５】
2013533258.tif 000084
（式中、Ｒ１４−Ｒ１３は
【０１５８】
【化７６】
2013533258.tif 000085
を含み得て、
【０１５９】
【化７７】
2013533258.tif 000086
は
【０１６０】
【化７８】
2013533258.tif 000087
、
【０１６１】
【化７９】
2013533258.tif 000088
又は
【０１６２】
【化８０】
2013533258.tif 000089
を含み得て、式中、Ｚ＝Ｎ又はＣＨであり、Ｑ＝Ｎである）、例えば
【０１６３】
【化８１】
2013533258.tif 000090
又は
【０１６４】
【化８２】
2013533258.tif 000091
。
【０１６５】
本開示の特定の追加の実施形態には、上で、また式Ｉに関して説明したＲ基、Ｘ基、Ｑ基及びＺ基を使用した、また更に以下に記載のものを含む以下が含まれる：
【０１６６】
【化８３】
2013533258.tif 000092
、例えば
【０１６７】
【化８４】
2013533258.tif 000093
、
【０１６８】
【化８５】
2013533258.tif 000094
（式中、Ｚ＝Ｎ、ＣＨ又はＣＨ２）、例えば
【０１６９】
【化８６】
2013533258.tif 000095
、
【０１７０】
【化８７】
2013533258.tif 000096
又は
【０１７１】
【化８８】
2013533258.tif 000097
、
【０１７２】
【化８９】
2013533258.tif 000098
（式中、Ｚ＝Ｎ、Ｃ又はＣＨ２であり、Ａ＝Ｎ又はＮＨであり、Ｑ＝ＣＨ２又はＮである）、例えば
【０１７３】
【化９０】
2013533258.tif 000099
、
【０１７４】
【化９１】
2013533258.tif 000100
又は
【０１７５】
【化９２】
2013533258.tif 000101
。
【０１７６】
本開示の特定の追加の実施形態には、上で、また式Ｉに関して説明したＲ基、Ｘ基、Ｙ基及びＺ基を使用した、また更にＸ＝Ｃ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＭｅ、ＮＭｅ２であり、Ｙ＝Ｓ、Ｏ又はＮＨであり、ｎ＝０又は１である以下に記載のものを含む以下が含まれる：
例示的な実施形態が
【０１７７】
【化９３】
2013533258.tif 000102
によって表わされる
【０１７８】
【化９４】
2013533258.tif 000103
。
【０１７９】
本開示の範囲内の追加の化合物には、以下の化合物ＲＹＦ−２９２、化合物ＲＹＦ−２９２の異性体、Ｅ型、Ｚ型を含むその誘導体及び類似体並びにＲＹＦ−２９２に構造的に関連している又はＲＹＳ−２９２のＥ型及びＺ型を模倣した化合物が含まれる。
【０１８０】
【化９５】
2013533258.tif 000104
【０１８１】
ＲＹＦ−２９２に構造的に関連している本開示の範囲内の追加の化合物は、以下の式：
【０１８２】
【化９６】
2013533258.tif 000105
によって表わされ、そのＺ型異性体及びＺ型異性体を模倣した化合物を含み、式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯ２Ｙ、ＣＯＱ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｚ又はＮＨＲ１０であり、
Ｙは水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｑは水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＮＨＲ１１であり；
Ｚは水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１０は水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、ウレア又はカルバメートであり；
Ｒ１１は水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２はＲ１、水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ３はＲ１、Ｒ２、水素、ＣＨ、ＣＨ２又はＬであり；
ＬはＮＲ’であり；
Ｒ’は水素、ＣＯＲ’’又はＳＯ２Ｒ’’であり；
Ｒ’’はＮＨＲ’’’であり；
Ｒ’’’は水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は＝Ｎ−、＝Ｃ−、−ＣＨ−又はＮであり；
Ｒ５は＝Ｎ−又は（ＣＨ２）ｎ（ｎ＝０、１又は２）であり；
Ｒ６は水素、ＣＨ３、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル又は飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキルであり；
Ｒ７は水素、ハロゲン、ＣＯ２Ｙ、ＣＯＱ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｚ又はＮＨＲ１０であり；
Ｒ６及びＲ７は上記の構造においてＲ６−Ｒ７として任意で互いに結合して環状構造を形成し得て、Ｒ６−Ｒ７はＣＨ２、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１１であり五員環を形成する、あるいはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−ＳＯ、ＣＨ２−ＳＯ２、ＣＨ２−ＮＨ又はＣＨ２−ＮＲ１１であり六員環を形成し、ヘテロ原子はチアゾリジン部分に結合しない又は非結合であり；
Ｒ８は水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯ２Ｙ、ＣＯＱ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｚ又はＮＨＲ１０であり；
Ｒ９は水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯ２Ｙ、ＣＯＱ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｚ又はＮＨＲ１０である。
【０１８３】
用語ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、複素環式（環状ヘテロアルキル）は、本明細書で定義した通りである。
【０１８４】
ＲＹＦ−２９２に構造的に関連した化合物（そのＺ型異性体及びＺ型異性体を模倣した化合物を含む）を含む上の式の範囲内の例示的な実施形態には、ＸがＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ又はＮＲ１１である以下が含まれる：
【０１８５】
【化９７】
2013533258.tif 000106
Ｚ型異性体
【０１８６】
【化９８】
2013533258.tif 000107
【０１８７】
【化９９】
2013533258.tif 000108
【０１８８】
【化１００】
2013533258.tif 000109
。
【０１８９】
ＲＹＦ−２９２に構造的に関連した本開示の範囲内の追加の化合物は、以下の式：
【０１９０】
【化１０１】
2013533258.tif 000110
によって表わされ、そのＥ型異性体及びＥ型異性体を模倣した化合物を含み、式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯ２Ｙ、ＣＯＱ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｚ又はＮＨＲ１０であり；
Ｙは水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｑは水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＮＨＲ１１であり；
Ｚは水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１０は水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、スルホンアミド、ウレア又はカルバメートであり；
Ｒ１１は水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は水素、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ３はＲ１、Ｒ２、水素、ＣＨ又は（ＣＨ２）ｎ（ｎは０又は１）であり；
Ｒ４は＝Ｎ−、−＝ＣＨ−又はＣＨ２であり；
Ｒ５は（ＣＨ２）ｎ（ｎ＝０又は１）であり；
Ｒ６は水素、ＣＨ３、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状アルキル又は飽和若しくは不飽和若しくは直鎖若しくは分岐若しくは環状ヘテロアルキルであり；
Ｒ７は水素、ハロゲン、ＣＯ２Ｙ、ＣＯＱ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｚ又はＮＨＲ１０であり；
Ｒ６及びＲ７は上記の構造においてＲ６−Ｒ７として任意で互いに結合して環状構造を形成し得て、Ｒ６−Ｒ７はＣＨ２、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１１であり五員環を形成する、あるいはＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−ＳＯ、ＣＨ２−ＳＯ２、ＣＨ２−ＮＨ又はＣＨ２−ＮＲ１１であり六員環を形成し、ヘテロ原子はチアゾリジン部分に結合しない又は非結合であり；
Ｒ８は水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯ２Ｙ、ＣＯＱ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｚ又はＮＨＲ１０であり；
Ｒ９は水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯ２Ｙ、ＣＯＱ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｚ又はＮＨＲ１０である。
【０１９１】
用語ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、複素環式（環状ヘテロアルキル）は、本明細書で定義した通りである。
【０１９２】
ＲＹＦ−２９２に構造的に関連した化合物（そのＥ型異性体及びＥ型異性体を模倣した化合物を含む）を含む上の式の範囲内の例示的な実施形態には、ＸがＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ又はＮＲ１１である以下が含まれる：
【０１９３】
【化１０２】
2013533258.tif 000111
【０１９４】
【化１０３】
2013533258.tif 000112
。
【０１９５】
本発明はまた、細胞を上記の化合物の１つ以上と接触させることによって細胞内でのキャップ依存性タンパク質合成を阻害する方法を特徴とする。この阻害はその次にアポトーシスを引き起こし、これは成長促進タンパク質の下方制御並びにアポトーシス促進タンパク質及びＩＲＥＳ−依存性タンパク質（例えば、Ａｐａｆ−１、ｃ−ｍｙｃ、ＸＩＡＰ、ＤＡＰ５）の上方制御から起きる。本明細書に記載の化合物は、ヒトｅＥＦ４Ｅ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）のポリペプチドセグメント６８〜８４及び１２０〜１４０によって形成されるｅＩＦ４Ｅの疎水性溝に結合する。これらの化合物は、ｅＩＦ４Ｅ上のｅＩＦ４Ｇ結合部位をブロックする、競合的結合によってｅＩＦ４ＥからｅＩＦ４Ｇを外す又はその両方によって、ｅＩＦ４ＥへのｅＩＦ４Ｇの結合を阻害する。調査した様々な化合物は、セグメント３７〜３９、６８〜８４及び１２０〜１４０によって形成される溝内の、わずかに異なるが隣接している位置で結合する。４ＥＧＩ−１（以下に示す）は、例えば、残基Ｌ８１、Ｓ８２及びＳ８３の近くで結合するのに対し、化合物６０２７２８８（以下に示す）は、残基Ｖ６９、Ｆ７２、Ｗ７３及びＹ７６の近くの隣接部位で結合する。隣接する結合部位には、Ｈ３７、Ｐ３８、Ｌ３９、Ｄ１２７、Ｌ１３１、Ｌ１３５及びＬ１３８も含まれる。これらの残基は、以下のヒトｅＩＦ４Ｅの配列中の太字部分である。
１  ＭＡＴＶＥＰＥＴＴＰ  ＴＰＮＰＰＴＴＥＥＥ  ＫＴＥＳＮＱＥＶＡＮ  ＰＥＨＹＩＫＨＰＬＱ  ＮＲＷＡＬＷＦＦＫＮ  ＤＫＳＫＴＷＱＡＮＬ
６１  ＲＬＩＳＫＦＤＴＶＥ  ＤＦＷＡＬＹＮＨＩＱ  ＬＳＳＮＬＭＰＧＣＤ  ＹＳＬＦＫＤＧＩＥＰ  ＭＷＥＤＥＫＮＫＲＧ  ＧＲＷＬＩＴＬＮＫＱ
１２１  ＱＲＲＳＤＬＤＲＦＷ  ＬＥＴＬＬＣＬＩＧＥ  ＳＦＤＤＹＳＤＤＶＣ  ＧＡＶＶＮＶＲＡＫＧ  ＤＫＩＡＩＷＴＴＥＣ  ＥＮＲＥＡＶＴＨＩＧ
１８１  ＲＶＹＫＥＲＬＧＬＰ  ＰＫＩＶＩＧＹＱＳＨ  ＡＤＴＡＴＫＳＧＳＴ  ＴＫＮＲＦＶＶ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）
【０１９６】
【化１０４】
2013533258.tif 000113
【０１９７】
アポトーシスの間、４Ｅ−ＢＰ１は、その最初の２４個のアミノ酸のカスパーゼ依存性切断を経る。除去されるＮ末端セグメントは、リン酸化の開始に必要なＲＡＩＰモチーフを含んでいる。このため、切断型の４Ｅ−ＢＰ１はｅＩＦ４Ｅにしっかりと結合するが、効率的にリン酸化はされない。ｅＩＦ４Ｅの異所性発現は細胞をアポトーシスから保護するのに対し、４Ｅ−ＢＰ１の過剰発現は、形質転換を起こした細胞におけるアポトーシスを誘発することができる。培養細胞をペネトラチン配列に融合したｅＩＦ４Ｅ−結合モチーフを含む合成ペプチドで処理するとアポトーシスが誘発されることが判明している。
【０１９８】
「〜に隣接する」とは、参照配列における参照アミノ酸の上流（ＮＨ２）又は下流（ＣＯＯＨ）の１、２、３、４又は５つの位置内であることを意味する。
【０１９９】
本明細書に記載の化合物は、タンパク質の合成を阻害し、それによって腫瘍細胞又は異常細胞（良性又は悪性の細胞）等の細胞の増殖を阻害するのに有用である。異常細胞は、正常な非がん性細胞より高い増殖指数、低いアポトーシス指数又はその両方を有する細胞である。例えば、阻害性化合物と称されるこれらの化合物は、正常な細胞成長と比較して、腫瘍細胞の成長を優先的に又は選択的に阻害する。例えば、タンパク質合成及び／又は細胞増殖は、非腫瘍細胞と比較して、腫瘍細胞において、少なくとも１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、そして最高５倍、１０倍以上まで阻害される。本発明の方法は、この阻害性化合物を含有する医薬組成物を、それを必要としている患者／患畜に投与することによって行われる。一態様において、治療対象である患者又は動物は、正常な非腫瘍細胞におけるレベルより高いレベルのキャップ依存性翻訳開始因子を含む腫瘍細胞を有するものとする。例えば、患者／患畜は、正常な非腫瘍細胞におけるレベルより多いキャップ依存性翻訳因子を特徴とする腫瘍又は異常増殖細胞を有すると診断される。例えば、腫瘍細胞は、異常に多いｅＩＦ４Ｅ及び／又はｅＩＦ４Ｇを含有する。このような腫瘍型には、肺、乳房、皮膚、骨、頭部（脳、脊髄等の神経組織）、頸部、膀胱、結腸、前立腺、卵巣、子宮、子宮頸部、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、腎臓、気管支、肝臓、消化管の腫瘍、リンパ腫及び神経芽細胞腫が含まれる。
【０２００】
本発明の化合物及びその他の薬理学的に活性な薬剤を、同時に、連続的に又は組み合わせて患者／患畜に投与し得る。当然のことながら、本発明を併用する場合、本発明の化合物及びその他の薬理学的に活性な薬剤を同じ薬学的に許容可能な担体に含ませて同時に投与してもよい。別々の医薬担体に含ませて（従来の経口剤形等）同時に摂取してもよい。用語「併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は更に、化合物を別々の剤形で提供し、連続的に投与する場合のことも言う。
【０２０１】
併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ／ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）には、特定の治療レジメンの一部として、本発明の化合物及び少なくとも第２の薬剤を投与することによって、これらの治療薬の協働により有益な効果を得ようとすることが含まれる。この併用の有益な効果には、以下に限定するものではないが、治療薬の併用によって生じる薬物動態的又は薬力学的協働が含まれる。これらの併用治療薬の投与は、典型的には、規定の時間（通常、分、時間、日又は週単位であり、選択した組み合わせによる）にわたって行われる。「併用療法」は、一般にはそうではないが、偶発的及び恣意的に本発明の併用に至るところの別々の単独療法レジメンの一部としての２種以上のこれらの治療薬の投与を包含することができる。「併用療法」は、これらの治療薬を連続的に投与する、すなわち各治療薬を異なるタイミングで投与する、またこれらの治療薬又はこれらの治療薬のうちの少なくとも２種を実質的に同時に投与することを含む。実質的な同時投与は、例えば、対象に、各治療薬を一定の比で含む１つのカプセル又は治療薬１種につき１つのカプセルを複数個投与することによって達成することができる。各治療薬の連続的又は実質的に同時の投与は、吸入、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮下、直腸、腹腔内、非経口、経皮、消化管及び粘膜組織を介しての直接吸収を含むがこれらに限定されない任意の適切な経路によって行うことができる。複数の治療薬を、同一経路又は異なる経路で投与することができる。例えば、選択した組み合わせの第１の治療薬を静脈内注射で投与し、その組み合わせの残りの治療薬を経口で投与し得る。あるいは、治療薬を、経口で又は静脈内注射により投与し得る。治療薬を投与する順番は厳密には重要ではない。「併用療法」には、上記の治療薬を更に他の生物学的に活性な成分や非薬物療法（例えば、外科手術、放射線治療)と組み合わせて投与することも含めることができる。併用療法に非薬物治療を更に含める場合、この非薬物治療は、治療薬と非薬物治療との併用による協働から有益な効果が得られる限り、いずれの適切なタイミングでも行い得る。例えば、適切なケースでは、この有益な効果は、非薬物治療を治療薬投与から一時的に切り離してもなお、恐らくは数日又は数週間にもわたって得られる。
【０２０２】
少なくとも特定の実施例において、本明細書で開示の化合物を、細胞増殖性疾患（がん又はがん以外の増殖性疾患等）の治療に使用することができる。細胞増殖性疾患の治療は、以下に限定するものではないが、急速な増殖を含めた増殖の阻害を含む。本明細書で使用の用語「細胞増殖性疾患」には、以下に限定するものではないが、多細胞生物における細胞の１つ以上のサブセットの望ましくない又は不適切な増殖を特徴とする疾患が含まれる。用語「がん」は様々の型の悪性新生物を指し、その殆どは周辺組織を侵襲し得て、また異なる部位に転移する可能性がある（例えば、ＰＤＲ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  １ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９５）を参照のこと。その開示は参照により目的に関わらず全て本明細書に組み込まれる）。用語「新生物」及び「腫瘍」は、通常より急速な細胞増殖によって成長し且つ増殖を惹起した刺激が取り除かれた後でも成長を継続する異常組織のことである。（同文献）このような異常な組織は、構造的な組織化及び正常な組織との機能的協調に部分的に又は完全に欠き、良性（すなわち、良性腫瘍）又は悪性（すなわち、悪性腫瘍）のいずれかになり得る。
【０２０３】
「細胞増殖性疾患の治療」という表現は、以下に限定するものではないが、対象における新生物の成長の防止又は対象の体内に既に存在している新生物の成長の縮小を含む。この阻害は、ある部位から別の部位への新生物の転移の阻害にもなり得る。特定の実施形態において、新生物は本発明の化合物に対して感受性である。本発明が対象とする新生物のタイプの例には、以下に限定するものではないが、乳房、皮膚、骨、前立腺、卵巣、子宮、子宮頸部、肝臓、肺、脳、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、免疫系、神経組織、頭頸部、結腸、胃、気管支及び／又は腎臓のがんに関連する新生物が含まれる。
【０２０４】
がんのおおまかな分類の例には、以下に限定するものではないが、癌腫（すなわち、上皮細胞由来の悪性腫瘍、例えば乳がん、前立腺がん、肺がん及び結腸がんの一般的な形態）、肉腫（すなわち、結合組織又は間葉系細胞由来の悪性腫瘍）、リンパ腫（すなわち、造血細胞由来の悪性腫瘍）、白血病（造血細胞由来の悪性腫瘍）、胚細胞性腫瘍（すなわち、全能性細胞由来の腫瘍。成人では精巣又は卵巣で最も多く見られ、胎児、乳児及び幼児では身体正中線、特には尾骨の先端で最もよく見られる）、芽細胞腫瘍（すなわち、未熟組織又は胚組織に似た典型的には悪性の腫瘍）等が含まれる。
【０２０５】
本発明が対象とする具体的な新生物の例には、以下に限定するものではないが、急性リンパ芽球性白血病；骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病；副腎皮質がん；ＡＩＤＳ関連がん；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；肛門がん；虫垂がん；星状細胞腫（例えば、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫）；非定型奇形／ラブドイド腫瘍；基底細胞がん；肝外胆管がん；膀胱がん；骨がん、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫；脳腫瘍（例えば、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍及び／又は松果体芽腫、視覚路及び／又は視床下部膠腫、脳脊髄腫瘍）；乳がん；気管支腫瘍；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍（例えば、消化管カルチノイド腫瘍）；原発巣不明のがん；中枢神経系（例えば、非定型奇形／ラブドイド腫瘍、胚芽腫（例えば、リンパ腫、原発腫瘍）；小脳星状細胞腫；大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫；子宮頸がん；脊索腫；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；結腸がん；結腸直腸がん；頭蓋咽頭腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；胚芽腫、中枢神経系；子宮内膜がん；上衣芽細胞腫；上衣腫；食道がん；ユーイング腫瘍ファミリー；頭蓋外胚細胞腫瘍；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管がん；眼がん（例えば、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫）；胆嚢がん；胃がん；胃腸腫瘍（例えば、カルチノイド腫瘍、間質性腫瘍（消化管間質性腫瘍）、間質細胞腫瘍）；胚細胞腫瘍（例えば、頭蓋外、性腺外、卵巣）；娠性絨毛性腫瘍；神経膠腫（例えば、脳幹、大脳星状細胞腫）；ヘアリー細胞白血病；頭頸部がん；肝細胞がん；ホジキンリンパ腫；下咽頭がん；視床下部及び視覚路膠腫；眼球内黒色腫；膵島細胞腫瘍；カポジ肉腫；腎臓がん；大細胞腫瘍；咽頭がん（例えば、急性リンパ性、急性骨髄性）；白血病（例えば、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、ヘアリー細胞）；口唇及び／又は口腔がん；肝がん；肺がん（例えば、非小細胞、小細胞）；リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系）；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；骨の悪性線維性組織球腫及び／又は骨肉腫；髄芽腫；髄上皮腫；メラノーマ；メルケル細胞がん；中皮腫；転移性扁平上皮頸部がん；口腔がん；多発性内分泌腫瘍症候群；多発性骨髄腫／形質細胞新生物；菌状息肉症；骨髄異形成症候群；骨髄異形成／骨髄増殖性疾患；骨髄性白血病（例えば、慢性、急性、多発性）；慢性骨髄増殖性疾患；鼻腔及び／又は副鼻腔がん；鼻咽頭がん；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺がん；口腔がん；口腔がん、中咽頭がん；骨肉腫及び／又は骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん（例えば、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）；膵臓がん（例えば、膵島細胞腫瘍）；乳頭腫；副鼻腔及び／又は鼻腔がん；副甲状腺がん；陰茎がん；咽頭がん；クロム親和性細胞腫；中間型松果体実質腫瘍；松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍；下垂体腫瘍；形質細胞新生物／多発性骨髄腫；肺胸膜芽腫；原発性中枢神経系リンパ腫；前立腺がん；直腸がん；腎細胞がん；腎臓、骨盤及び／又は尿管の移行細胞がん；第１５番染色体上のｎｕｔ遺伝子が関わる気道がん；網膜芽腫；横紋筋肉腫；唾液腺がん；肉腫（例えば、ユーイング腫瘍ファミリー、カポジ、軟組織、子宮）；セザリー症候群；皮膚がん（例えば、非黒色腫、メラノーマ、メルケル細胞）；小細胞肺がん；小腸がん；軟組織肉腫；扁平上皮がん；原発不明転移性扁平上皮性頸部がん；胃がん；テント上原始神経外胚葉性腫瘍；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；精巣がん；咽喉がん；胸腺腫及び／又は胸腺がん；甲状腺がん；腎臓、骨盤及び／又は尿管の移行細胞がん；絨毛性腫瘍；原発部位不明のがん；尿道がん；子宮がん、子宮内膜；子宮肉腫；膣がん；視覚路及び／又は視床下部膠腫；外陰がん；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；ウィルムス腫瘍等が含まれる。概説については、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのサイト（ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ／ａｌｐｈａｌｉｓｔ）を参照のこと。当業者ならば、このリストが単なる例にすぎず、全てを網羅しているわけではないことがわかる。当業者ならば、本明細書の開示に基づいて更に別のがん及び／又は新生物をすぐに挙げることができるからである。
【０２０６】
非がん性の細胞増殖性疾患の例には、線維腺腫、アデノーマ、乳管内乳頭腫、乳頭部腺腫、腺疾患、乳房の線維嚢胞性疾患又は変化、形質細胞増殖性疾患（ＰＣＰＤ）、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、筋線維腫症、線維性過誤腫、顆粒リンパ球増加症、良性前立腺肥大症、重鎖病（ＨＣＤ）、リンパ球増殖性疾患、乾癬、特発性肺線維症、強皮症、肝硬変、ＩｇＡネフロパチー、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、血管腫、血管性及び非血管性眼内増殖性疾患等が含まれる。当業者ならば、このリストが単なる例にすぎず、全てを網羅しているわけではないことがわかる。当業者ならば、本明細書の開示に基づいて更に別の非がん性の細胞増殖性疾患をすぐに挙げることができるからである。
【０２０７】
他の特定の実施例において、ウイルス感染症を治療する方法も開示する。ウイルス感染症の治療は、以下に限定するものではないが、ウイルスタンパク質合成の開始を防止するための、本明細書に記載の化合物の使用を含む。本明細書で使用の用語「ウイルス感染」は、ウイルス、例えばＤＮＡ又はＲＮＡ動物ウイルスに感染している１つ以上の細胞のことである。本明細書での使用において、ＲＮＡウイルスには、以下に限定するものではないが、ピコナウイルス科（例えば、ポリオウイルス）、レオウイルス科（例えば、ロタウイルス）、トガウイルス科（例えば、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、風疹ウイルス）、オルトミクソウイルス科（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス科（例えば、呼吸器合胞体ウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス）、ラブドウイルス科（例えば、狂犬病ウイルス）、コロナウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、レトロウイルス科（例えば、ヒトＴリンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））等のウイルスファミリーが含まれる。本明細書での使用において、ＤＮＡウイルスには、以下に限定するものではないが、パポバウイルス科（例えば、パピローマウイルス）、アデノウイルス科（例えば、アデノウイルス）、ヘルペスウイルス科（例えば、単純ヘルペスウイルス）及びポックスウイルス科（例えば、痘瘡ウイルス）等のウイルスファミリーが含まれる。特定の実施形態において、ウイルス感染症は、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス及び／又はＨＩＶによって引き起こされる。当業者ならば、このリストが単なる例にすぎず、全てを網羅しているわけではないことがわかる。当業者ならば、本明細書の開示に基づいて更に別のウイルス感染症をすぐに挙げることができるからである。
【０２０８】
他の実施例において、ウイルス感染症に関連した疾患を治療する方法を開示する。ウイルス感染症に関連した１つ以上の疾患の治療は、以下に限定するものではないが、ウイルス感染症の１つ以上の症状を軽減又は緩和するための、本明細書に記載の化合物の使用を含む。本明細書で使用の用語「ウイルス感染症に関連した疾患」とは、１種以上のウイルスへの感染に対する宿主の反応のことである。このような反応には、以下に限定するものではないが、神経症状（例えば、脳炎、髄膜脳炎、麻痺、ミエロパチー、ニューロパチー、無菌性髄膜炎、不全片麻痺、認知症、嚥下障害、筋協調の喪失、視覚障害、昏睡等）、消耗性症状（例えば、炎症細胞浸潤、血管の血管周囲細胞浸潤、脱髄、壊死、反応性神経膠症等）、胃腸炎症状（例えば、下痢、嘔吐、筋痙攣等）、肝炎症状（悪心、嘔吐、右上腹部痛、肝酵素レベルの上昇（例えば、ＡＳＴ、ＡＬＴ等）、黄疸等）、出血熱症状（例えば、頭痛、発熱、悪寒、身体痛、下痢、嘔吐、眩暈、錯乱、異常行動、咽頭炎、結膜炎、赤ら顔、レッドネック、出血、臓器不全等）、発がん症状（例えば、肉腫、白血病等、また「稀な」悪性腫瘍、例えばカポジ肉腫、口腔毛状白板症、リンパ腫等）、免疫不全症状（例えば、日和見感染、消耗症、希少腫瘍、神経疾患、発熱、下痢、発疹等）、病変（例えば、疣贅（例えば、尋常性疣贅、扁平疣贅、深部角質増殖性掌蹠疣贅、表在性モザイク型掌蹠疣贅（ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｍｏｓａｉｃ  ｔｙｐｅ  ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ  ｗａｒｔ）等）、表皮異形成、粘膜病変、潰瘍等）、全身症状（例えば、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、骨痛、関節痛、咽頭炎、扁桃炎、副鼻腔炎、耳炎、気管支炎、肺炎、気管支肺炎、悪心、嘔吐、唾液分泌の増加、発疹、斑、リンパ節症、関節炎、潰瘍、光線過敏症、体重減少、被刺激性、不穏状態、不安、昏睡、死等）が含まれる。ウイルス感染症に関連した疾患は、Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．（２００１）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）及び医学ウイルス学概論のサイト（ｗｅｂ．ｕｃｔ．ａｃ．ｚａ／ｄｅｐｔｓ．／ｍｍｉ／ｊｍｏｏｄｉｅ／ｉｎｔｒｏｖｉ２．ｈｔｍｌ）に記載されており、その開示は参照により目的に関わらず全て本明細書に組み込まれる。当業者ならば、このリストが単なる例にすぎず、全てを網羅しているわけではないことがわかる。当業者ならば、本明細書の開示に基づいて更に別のウイルス感染症に関連した疾患をすぐに挙げることができるからである。
【０２０９】
他の実施例において、非増殖性変性疾患に関連した１つ以上の症状を緩和及び／又は軽減するために、本明細書に記載の化合物を使用して異常な翻訳開始に関連した非増殖性変性疾患を治療する方法を開示する。非増殖性変性疾患の治療は、以下に限定するものではないが、本明細書に記載の化合物の使用を含む。本明細書で使用の用語「非増殖性変性疾患」は、以下に限定するものではないが、異常な翻訳開始に起因する、細胞、組織及び/又は臓器の機能の喪失を特徴とする疾患を含む。非増殖性変性疾患には、以下に限定するものではないが、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、関節炎、ケロイド瘢痕、乾癬及びインスリン抵抗性等の疾患が含まれる。当業者ならば、このリストが単なる例にすぎず、全てを網羅しているわけではないことがわかる。当業者ならば、本明細書の開示に基づいて更に別の非増殖性変性疾患をすぐに挙げることができるからである。
【０２１０】
他の実施例において、１つ以上の変異及び／又は野生型タンパク質の無用な合成及び／又は異常な蓄積を特徴とする疾患を治療するための方法を提供する。無用な合成及び／又は異常な蓄積に関連した１つ以上の疾患の治療は、以下に限定するものではないが、無用な合成及び／又は異常な蓄積を特徴とする１つ以上の症状を軽減又は緩和するための本発明の化合物の使用を含む。科学理論による拘束を意図するものではないが、１つ以上の変異及び／又は野生型タンパク質の無用な合成及び／又は異常な蓄積を特徴とする疾患を患った対象を本明細書に記載の化合物（例えば、翻訳開始を阻害できる化合物）に接触させることによって、タンパク質フォールディング機構の負荷を低下させることができ、その結果、疾患の重症度を低下させ得る。１つ以上の変異及び／又は野生型タンパク質の無用な合成及び／又は異常な蓄積に関連した疾患には、以下に限定するものではないが、ティ・サックス病、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症、ファブリー病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、コンゴーレッド親和性血管障害、プリオン関連疾患（すなわち、伝播性海綿状脳症、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病、クールー病、致死性家族性不眠症、スクレイピー、ウシ海綿状脳症等）等が含まれる。当業者ならば、このリストが単なる例にすぎず、全てを網羅しているものではないことがわかる。当業者ならば、本明細書の開示に基づいて、１つ以上の変異及び／又は野生型タンパク質の無用な合成及び／又は異常な蓄積を特徴とする更に別の疾患をすぐに挙げることができるからである。
【０２１１】
他の特定の実施例において、（１）増殖性疾患、（２）非増殖性変性疾患、（３）ウイルス感染症及び／又は（４）ウイルス感染症に関連した疾患の１つ以上を治療するためのキットを提供する。一実施例において、キットは、本発明の１つ以上の化合物又は本発明の１つ以上の化合物の組み合わせを含み得る。別の実施例において、キットは、薬学的に許容可能な担体を含み得る。追加の実施例において、キットは、（１）増殖性疾患、（２）非増殖性変性疾患、（３）ウイルス感染症及び／又は（４）ウイルス感染症に関連した疾患を治療するための使用説明書も含み得る。一部の実施例において、キットは、例えば緩衝剤、保存料又はタンパク質安定化剤も含み得る。他の実施例において、キットは対照試料又は一連の対照試料も備え得て、これらの対照試料をアッセイし、キットに含まれる試験試料と比較することができる。キットに含めるのに適した他の構成要素は、本開示に基づいて当業者が選択する。
【０２１２】
特定の実施例において、本発明の化合物を、投与に適した医薬組成物に組み入れることができる。このような組成物は、典型的には、本明細書で開示の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書で使用の用語「薬学的に許容可能な担体」には、医薬品の投与に適合した全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤並びに吸収遅延剤等が含まれる。薬学的に活性な物質にこのような媒体及び剤を使用することは、当該分野において周知である。慣用の媒体又は剤が活性化合物と不適合でない限り、組成物におけるその使用が考えられる。補助的な活性化合物も、組成物に組み入れることができる。
【０２１３】
特定の実施例においては、本発明の医薬組成物を、その意図している投与経路に適合するように製剤する。そのような医薬組成物を、本開示に基づいて、吸入、経皮、経口、経直腸、経粘膜、経腸、非経口、筋肉内、皮下、静脈内又は当業者により容易に選択され得る他の適切な方法で投与し得る。例えば、非経口、皮内又は皮下適用に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分を含むことができる：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒等の無菌希釈剤；ベンジルアルコール、メチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；アセテート、シトレート、ホスフェート等の緩衝液及び塩化ナトリウム、デキストロース等の張性を調整するための剤。ｐＨは、酸又は塩基（例えば、塩酸、水酸化ナトリウム）で調整することができる。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回量バイアルに封入することができる。
【０２１４】
他の実施例において、注射に適した医薬組成物は、滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液及び滅菌注射溶液若しくは分散液の即時調製用の滅菌粉末を含む。静脈内投与に適した担体には、生理食塩水、静菌水、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ、パーシッパニー、ＮＪ）又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。すべてのケースにおいて、組成物は無菌でなくてはならず、またシリンジでの投与が容易な程度に流動性であるべきである。組成物は、製造及び貯蔵条件下で安定でなくてはならず、また細菌、真菌等の微生物による汚染から保護されなくてはならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）及びこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒になり得る。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散液の場合は必要とされる粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等により防止することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば糖、多価アルコール（マンニトール、ソルビトール等）、塩化ナトリウムを含めることが好ましい。吸収を遅らせる物質、例えばステアリン酸アルミニウム、ゼラチンを組成物に含めることによって、注射用組成物の吸収を持続性にすることができる。
【０２１５】
他の実施例において、滅菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上で挙げた成分の１つ又は組み合わせと共に適切な溶媒に組み入れ、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を、基礎分散媒及び上で挙げたものの中で必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み入れることによって調製される。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法は、それまでは滅菌濾過溶液であったものから活性成分に所望の成分を追加したものの粉末が得られる真空乾燥及び凍結乾燥になり得る。経口組成物は一般に、不活性な希釈剤又は可食性の担体を含む。経口組成物は、ゼラチンカプセルに封入する、あるいは圧縮して錠剤にすることができる。治療薬を経口投与する場合、活性化合物を賦形剤と共に組み入れ、錠剤、トローチ又はカプセルの形態で使用することができる。マウスウォッシュとして使用するために、経口組成物を液状の担体を使用して調製することもでき、液状の担体中の化合物を口に含み、口内でゴロゴロさせてから吐き出す又は飲み込む。薬学的に適合性の結合剤及び／又はアジュバント材料を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、以下の成分又は同様の性質の化合物のいずれをも含むことができる：結晶セルロース、トラガカントガム、ゼラチン等の結合剤；デンプン、ラクトース等の賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、Ｓｔｅｒｏｔｅｓ等の滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素等のグライダント；スクロース、サッカリン等の甘味料；又はペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料等の香料。
【０２１６】
少なくとも特定の実施例において、活性化合物は、この化合物が体内から速やかに排出されないように保護する担体と共に調製され、例えばインプラント及びマイクロカプセル化送達系を含めた徐放性製剤である。生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができ、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸である。このような製剤の調製方法は、当業者に明らかである。材料は、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．からも商業的に入手可能である。リポソーム懸濁物（感染細胞をターゲットとした、ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体のリポソームを含む）も、薬学的に許容可能な担体として使用することができる。これらは、例えば米国特許第４５２２８１１号明細書（参照により目的に関わらず全て本明細書に組み込まれる）に記載されるような当業者に公知の方法に従って調製し得る。
【０２１７】
特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物をＰＥＧ化と称されるプロセスにおいて化学的に修飾することによって、本発明の化合物にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含ませる又は結合させることができる。ペグ化の具体的な利点には、有効性の上昇、投与頻度の低下、毒性の低下、免疫原性の低下、副作用の減少、安定性の上昇、より長い有効期間、より長い半減期及びより高い溶解性が含まれる。本発明の化合物は、Ｄａｖｉｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５４，４５７〜４５８（２００２）、Ｖｅｒｏｎｅｓｅ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１２，１７７〜１８０（２００２）、Ｈａｒｒｉｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５４，４５９〜４７６（２００２）、Ｃｈａｐｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １７，７８０〜７８３（１９９９）及びＳａｔｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５４，４８７〜５０４（２００２）（参照により全て本明細書に組み込まれる）及び当業者が容易に入手可能な他の参考文献等の当業者に公知の方法に従って、直接又はリンカーを介してペグ化し得る。同様に、本発明の化合物に糖類を結合させる限り、当業者に公知の方法を利用して本発明の化合物を化学的にグリコシル化することができる。グリコシル化の例には、Ｎ結合型グリコシル化及びＯ結合型グリコシル化が含まれる。グリコシル化の具体的な利点には、有効性の上昇、投与頻度の低下、毒性の低下、免疫原性の低下、副作用の減少、安定性の上昇、より長い有効期間、より長い半減期及びより高い溶解性が含まれる。本発明の化合物の更なる実施形態には、その二量体、三量体、オリゴマー等が含まれる。本発明の化合物の修飾には、有効性を上昇させ、投与頻度を下げ、毒性を低下させ、免疫原性を低下させ、副作用を減少させ、安定性を上昇させ、有効期間をより長くし、半減期をより長くし、また溶解性を上昇させるために当業者が利用する、コア化合物への化学的、物理的又はその他の方法による修飾、例えばペグ化、グリコシル化、二量体化又は当業者に公知の他の方法が含まれると理解されたい。
【０２１８】
特定の実施例において、本発明の医薬組成物は、ペプチド（すなわち、２つ以上のアミノ酸を含むポリペプチド）に共有結合している本発明の１つ以上の化合物を含む。ペプチドは、個々のアミノ酸から逐次的に、あるいは適当な小さいペプチドフラグメントを連結することによって構築することができる。逐次的に構築する場合、ペプチド鎖をＣ末端から１ステップにつきアミノ酸１つで段階的に伸長する。フラグメントをカップリングする場合、異なる長さのフラグメント同士を連結することができ、そのフラグメントも、アミノ酸から逐次的に構築することによって又は更に短いペプチドのフラグメントカップリングによって得ることができる。
【０２１９】
逐次的な構築、フラグメントカップリングのいずれの場合であっても、アミド結合の形成により各単位（例えば、アミノ酸、ペプチド、化合物等）を連結する必要があり、様々な酵素的方法及び化学的方法により達成することができる。ペプチド性アミド結合を形成するための本明細書に記載の方法は、非ペプチド性アミド結合の形成にも適している。
【０２２０】
アミド結合を形成するための化学的方法は、Ｍｕｌｌｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｖｏｌ．ＸＶ／２，１〜３６４，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，（１９７４）；Ｓｔｅｗａｒｔ  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３１〜３４及び７１〜８２，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌ．（１９８４）；Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８５〜１２８，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９７６）；Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９４及びペプチド化学の他の標準的な研究を含め、ペプチド化学に関する標準的な参考文献に詳細に記載されている（参照により目的に関わらず全て本明細書に組み込まれる）。方法には、アジド法、対称及び混合無水物法、インシチュで発生した又は事前に生成した活性エステルの使用、ウレタン保護Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物の使用並びにジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、塩化ピバロイル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、ｎ−プロパン−ホスホン酸無水物（ＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）アミドホスホリルクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カストロ試薬（ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム塩（ＨＢＴＵ）、Ｏ−アザベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム塩（ＴＡＴＵ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣＮ）、２，５−ジフェニル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−ヒドロキシチオフェンジオキシド（ステグリッヒ（Ｓｔｅｇｌｉｃｈ）試薬；ＨＯＴＤＯ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等のカップリング試薬を使用したアミド結合の形成が含まれる。カップリング試薬は、単独で又は添加剤（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、２−ヒドロキシピリジン等）と組み合わせて利用することができる。
【０２２１】
他の実施例において、治療を目的として翻訳開始を調節する方法を開示する。一実施例において、方法は、細胞を翻訳開始を阻害する剤と接触させることを伴う。翻訳開始を阻害する剤は、本明細書に記載の化合物のいずれにもなり得る。少なくとも特定の実施例において、化合物は、ｅＩＦ４ＥとｅＩＦ４Ｇとの相互作用を調節する又は阻害する。翻訳開始を調節する方法はインビトロで（例えば、細胞を剤と共に培養することにより）又は、代替の方法として、インビボで（例えば、剤を対象に投与することにより）行うことができる。本明細書で開示の特定の実施例は、異常な翻訳開始を特徴とする疾病又は疾患を患っている個体を治療する方法を対象としている。そのような疾患の例は、本明細書に記載している。一実施形態において、この方法は、翻訳開始を阻害する本明細書に記載の化合物又は化合物の組み合わせを投与することを伴う。本明細書において、疾病又は疾患を患っている個体には、ヒト及びヒト以外の哺乳動物の両方が含まれる。ヒト以外の哺乳動物の例には、以下に限定するものではないが、ヒト以外の霊長類、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等が含まれる。
【０２２２】
本発明は、翻訳開始の阻害が有益な（１）増殖性疾患、（２）非増殖性変性疾患、（３）ウイルス感染症、（４）ウイルス感染症に関連した疾患及び／又は（５）ＩＩ型糖尿病等の非増殖性代謝疾患の１つ以上について対象を治療する予防方法及び治療方法の両方を提供するものである。一態様において、本発明は、翻訳開始の阻害が有益な（１）増殖性疾患、（２）非増殖性変性疾患、（３）ウイルス感染症、（４）ウイルス感染症に関連した疾患及び／又は（５）ＩＩ型糖尿病等の非増殖性代謝疾患の１つ以上を調節する、本明細書に記載の化合物の１つ以上を対象に投与することによって、対象において、疾病又は翻訳開始の阻害が有益な（１）増殖性疾患、（２）非増殖性変性疾患、（３）ウイルス感染症、（４）ウイルス感染症に関連した疾患及び／若しくは（５）ＩＩ型糖尿病等の非増殖性代謝疾患の１つ以上に関連した状態を予防する方法を提供する。症状が顕在化する前に予防薬を投与すると、その結果、疾病又は疾患が予防される、あるいはその進行が遅延する。
【０２２３】
本発明の別の態様は、翻訳開始の阻害が有益な（１）増殖性疾患、（２）非増殖性変性疾患、（３）ウイルス感染症、（４）治療を目的としたウイルス感染症に関連した疾患及び／又は（５）ＩＩ型糖尿病等の非増殖性代謝疾患の１つ以上を治療する治療方法に関する。したがって、例示的な実施形態において、本発明の治療方法は、対象を、翻訳開始の阻害が有益な（１）増殖性疾患、（２）非増殖性変性疾患、（３）ウイルス感染症、（４）ウイルス感染症に関連した疾患及び／又は（５）ＩＩ型糖尿病等の非増殖性代謝疾患の１つ以上を治療する、本明細書に記載の１つ以上の化合物と接触させることを伴う。
【０２２４】
本発明の一実施形態は翻訳開始に関連した疾病又は疾患を治療する方法を含み、本方法は、治療及び／又は予防有効量の翻訳開始を阻害する化合物を対象に投与するステップを含む。別の実施形態においては、ｅＩＦ４ＥとｅＩＦ４Ｇとの相互作用の阻害に効果的な治療及び／又は予防有効量を対象に投与する。本明細書で定義するところの剤の治療及び／又は予防有効量（すなわち、有効用量）は、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、約１〜１０ｍｇ／ｋｇ、約２〜９ｍｇ／ｋｇ、約３〜８ｍｇ／ｋｇ、約４〜７ｍｇ／ｋｇ又は約５〜６ｍｇ／ｋｇ体重である。当業者ならば、以下に限定するものではないが、疾病又は疾患の重症度、治療歴、対象の全身状態及び／又は年齢並びに抱えているその他の疾病を含めた特定の要因が、対象を効果的に治療するのに必要な用量に影響し得ることがわかる。対象を治療及び／又は予防有効量の阻害物質で治療することには単回治療を含めることができ、あるいは一連の治療を含めることができる。また、当然のことながら、治療で使用する有効用量を特定の治療の過程で増減させ得る。
【実施例】
【０２２５】
実施例Ｉ
ｅＩＦ４Ｅ／ｅＩＦ４Ｇ阻害化合物の合成
本開示の範囲内の具体的な代表的化合物を以下のようにして生成し、またキャラクタリゼーションした。本明細書に記載の化合物を再結晶化又はカラムクロマトグラフィで精製し、１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び液体クロマトグラフィ大気圧化学イオン化質量分析（ＬＣ−ＡＰＣＩ−ＭＳ）によりキャラクタリゼーションした。
【０２２６】
実施例ＩＩ
２−キノリントリアゾール誘導体の合成
【０２２７】
【化１０５】
2013533258.tif 000114
一般スキーム
【０２２８】
【化１０６】
2013533258.tif 000115
【０２２９】
メチル２−ヒドロキシキノリン−４−カルボキシレート１
５００ｍｇの２−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（２．６５ｍｍｏｌ）を無水メタノールに懸濁させ、４０滴の濃縮Ｈ２ＳＯ４（９６％）を添加した。次に、反応物を加熱して還流させると溶液は透明になり、その溶液を１８時間にわたって（出発材料がＬＣ−ＭＳで観察されなくなるまで）還流下で撹拌した。次に、室温まで冷却すると、白色の沈殿物が発生した。この沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。白色の固形物、収率７０％（０．３８ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−４００）：δ３．９１（ｓ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊｔ＝７．５Ｈｚ、Ｊｄ＝０．８Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５（ｔｄ、１Ｈ、Ｊｔ＝７．２Ｈｚ、Ｊｄ＝１．２Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１２．１５（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−４００）：δ５３．６４、１１６．１０、１１６．５３、１２３．０５、１２４．７０、１２６．５８、１３１．７８、１４０．１０、１４０．６４、１６１．４５、１６６．２０；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０３．９０、理論値２０３．０６（Ｍ＋）。
【０２３０】
メチル２−ブロモキノリン−４−カルボキシレート２
０．２０３ｇのメチル２−ヒドロキシキノリン−４−カルボキシレート（１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのドライトルエンに溶解させ、次に０．３５６ｍｇのＰ２Ｏ５（２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃まで２時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後、トルエンを２５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３、次に２５ｍｌのブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると生成物が得られた。黄色を帯びた固形物、８９％（０．２３７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−５００）：δ４．００（ｓ、３Ｈ）、７．８１（ｔｄ、１Ｈ、Ｊｔ＝７．２Ｈｚ、Ｊｄ＝１．０Ｈｚ）、７．９２（ｔｄ、１Ｈ、Ｊｔ＝７．５Ｈｚ、Ｊｄ＝１．５Ｈｚ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ）、（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−５００）：δ５６．７３、１２３．８４、１２６．３４、１２７．０３、１２９．４０、１２９．５４、１３２．１５、１３８．６０、１４１．４０、１４９．４３、１６５．４６；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６５．９４、２６７．９４。理論値２６５．９７、２６７．９７（Ｍ＋）。
【０２３１】
化合物３の一般手順
１ｍｍｏｌのメチル２−ブロモキノリン−４−カルボキシレートを２ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、次に１．０５当量のアジ化ナトリウムを添加し、続いて１．０当量の所望のフェニルアセチレン誘導体、０．１当量のアスコルビン酸ナトリウム、０．１当量のＣｕＩ及び０．１５当量のＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−ｌ，２−ジアミンを添加した。次に、反応物を１８時間にわたって還流させた。次に室温まで冷却し、５ｍｌのブラインを添加すると沈殿物が発生し、次にこの沈殿物を分離し、冷水で洗浄した。この生成物を逆相カラムクロマトグラフィでＤＤＷ−０．１％ギ酸中のメタノール％を勾配上昇させながら精製した。
【０２３２】
メチル２−（４−フェニル−ｌＨ−ｌ，２，３−トリアゾール−ｌ−イル）キノリン−４−カルボキシレート３ａ：黄色の固形物、収率８５％（２８０ｍｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−４００）：δ４．０１（ｓ、３Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２３３】
メチル２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−ｌＨ−ｌ，２，３−トリアゾール−ｌ−イル）キノリン−４−カルボキシレート３ｂ
黄色の固形物、収率１７％（６７ｍｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＩＮＯＶＡ−５００）：δ４．０１（ｓ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
【０２３４】
化合物４の一般手順
０．１５５ｍｍｏｌのエステル誘導体を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、次に１ｍＬのＤＤＷを添加し、次に０．２当量のＮａＯＨを添加した（２．６４ｍｇ）。反応物を室温で４時間にわたって撹拌し、沈殿物を分離し、エーテルで洗浄し、真空ポンプ下で乾燥させた。
【０２３５】
４−（４−フェニル−ｌＨ−ｌ，２，３−トリアゾール−ｌ−イル）キノリン−２−カルボン酸４ａ：黄色の固形物、収率９５％（４５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−４００）：δ７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＨＰＬＣ（３０〜７０ＡＣＮ／ＤＤＷ−０．１％ＴＦＡ、２５分）：１３．７１５分、９８．５４％。
【０２３６】
４−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−ｌＨ−ｌ，２，３−トリアゾール−ｌ−イル）キノリン−２−カルボン酸４ｂ：黄色の固形物、９５％（２７．５ｍｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＩＮＯＶＡ−５００）：δ６．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝８．５Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。ＨＰＬＣ（３０〜７０ＡＣＮ／ＤＤＷ−０．１％ＴＦＡ、２５分）：９．０７２分、９５．２３％。
【０２３７】
実施例ＩＩＩ
４−キノリントリアゾール誘導体の合成
【０２３８】
【化１０７】
2013533258.tif 000116
一般スキーム：
【０２３９】
【化１０８】
2013533258.tif 000117
【０２４０】
メチル４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート５ｉ
５００ｍｇのキヌレン酸（２．６５ｍｍｏｌ）を無水メタノールに懸濁させ、４０滴の濃縮Ｈ２ＳＯ４（９６％）を添加すると、溶液は透明になった。次に、この反応物を加熱して還流させ、還流下で２４時間にわたって（出発材料がＬＣ−ＭＳで観察されなくなるまで）反応させた。次に、室温まで冷却した。溶媒を、ロータリーエバポレータを使用して乾燥するまで蒸発させた。生成された固形物を１ｍｌのメタノールに溶解させ、１０ｍｌのＤＤＷを添加した。飽和重炭酸ナトリウムを添加すると、白色の沈殿物が発生した。この沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。白色の固形物、６５％（０．３５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−５００）：δ３．５２（ｓ、３Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．５８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、１１．３２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０４．０９、理論値２０４．０６（Ｍ＋）。
【０２４１】
メチル４−ブロモキノリン−２−カルボキシレート６
０．２０３ｇのメチル２−ヒドロキシキノリン−４−カルボキシレート（１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのドライトルエンに溶解させ、次に０．３５６ｍｇのＰ２Ｏ５（２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃まで２時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後、トルエンを２５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３、次に２５ｍｌのブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると生成物が得られた。黄色を帯びた固形物、５０％（０．１３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−５００）：δ３．９７（ｓ、３Ｈ）、７．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．９９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、８．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−５００）：δ５３．６４、１２５．２７、１２７．０６、１３１．３４、１３１．３８、１３２．５５、１４８．２４、１６５．４６。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６５．９４、２６７．９４、理論値２６５．９７、２６７．９７（Ｍ＋）。
【０２４２】
化合物７の一般手順
１ｍｍｏｌのメチル４−ブロモキノリン−２−カルボキシレートを２ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、次に１．０５当量のアジ化ナトリウム及び１当量の所望のフェニルアセチレン誘導体を添加した。次に、０．１当量のアスコルビン酸ナトリウム、０．１当量のＣｕＩ及び０．１５当量のＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−ｌ，２−ジアミンを添加し、反応物を１８時間にわたって還流させた。次に、５ｍｌのブラインを添加すると沈殿物が発生し、次にこの沈殿物を分離し、冷水で洗浄した。この生成物を逆相カラムクロマトグラフィでＤＤＷ−０．１％ギ酸中のメタノール％を勾配上昇させながら精製した。
【０２４３】
化合物８の一般手順
３０ｍｇのエステル誘導体を１．５ｍｌのＭｅＯＨ／ＤＤＷ溶液（１：１）に溶解させ、次に１０当量のＮａＯＨを添加した。反応物を室温で４時間にわたって撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。化合物を、逆相カラムクロマトグラフィで溶離液としてのＤＤＷ中のメタノール％を勾配上昇させながら精製した。
【０２４４】
実施例ＩＶ
ナフタル酸トリアゾール誘導体の合成
【０２４５】
【化１０９】
2013533258.tif 000118
一般スキーム：
【０２４６】
【化１１０】
2013533258.tif 000119
【０２４７】
３−ブロモナフトエ酸無水物９
８ｍｌの硫酸中のナフタル酸無水物（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、０．３１２ｇ、０．５ｍｍｏｌの硫酸銀を添加した。次に、２．５ｍｍｏｌの臭素を滴加した。添加完了後、反応物を６５℃まで撹拌しながら６時間にわたって加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を慎重に５０ｍｌの氷蒸留水に注いだ。沈殿物が速やかに発生し、次にこの沈殿物を濾過し、冷水及びエタノールで洗浄した。７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでのＴＬＣは、新しい生成物（Ｒｆ＝０．８４）を示した。出発材料のＲｆは０．７５であった。白色の固形物、収率８０％（０．４２８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＩＮＯＶＡ−４００）：δ７．８６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝１．２Ｈｚ）、８．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０２４８】
３−ブロモナフタル酸１０
０．２５ｇの３−ブロモナフトエ酸無水物（０．９ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの０．４ＮのＮａＯＨに溶解させ、次に６０℃まで加熱し、続いてＵＶ検出におけるピークがほぼ消失するまでＬＣ−ＭＳを行った（イオン化しない）。次に、０．２１ｇのＨｇＯ（１．１当量）を２ｍｌの５０％ＡｃＯＨ水溶液に溶解させ、次に反応混合物を１００℃まで加熱し、５日間にわたって反応させた。次に室温まで冷却し、５０ｍｌの５ＮのＨＣｌを添加し、反応物を１００℃まで再加熱し、更に４時間にわたって撹拌した。次に０℃まで氷浴で冷却すると、沈殿物が発生した。この沈殿物を回収し、冷水で洗浄した。白色の固形物、収率５８％（０．１３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−４００）：δ７．９４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝７．６Ｈｚ、Ｊ２＝１．２Ｈｚ）、８．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ２４８．８４、２５０．８４、理論値：２４８．９６、２５０．９６（Ｍ−）。
【０２４９】
メチル３−ブロモ−１−ナフトエート１１
５００ｍｇの３−ブロモ−ｌ−ナフトエ酸を２５ｍｌの無水メタノールに溶解させ、５０滴の濃縮Ｈ２ＳＯ４を添加し、次に反応物を加熱して２４時間にわたって還流させた。次に室温まで冷却すると、沈殿物は発生しなかったため、メタノールを蒸発させると白色の沈殿物が得られた。白色の固形物、収率８０％（０．４２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−５００）：δ３．３６（ｓ、３Ｈ）、７．９０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝７．６Ｈｚ、Ｊ２＝１．２Ｈｚ）、８．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０２５０】
化合物１２の一般手順
０．２ｇのメチル３−ブロモ−１−ナフトエート（０．７６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、次に１．０５当量のアジ化ナトリウムを添加し（５１．７ｍｇ）、次に１当量の所望のフェニルアセチレン誘導体を添加した。次に、続いて０．１当量のアスコルビン酸ナトリウム（１１．３ｍｇ）、０．１当量のＣｕｌ（１４．５ｍｇ）及び０．１５当量のΝ，Ν’−ジメチルシクロヘキサン−ｌ，２−ジアミン（１６．２ｍｇ）を添加し、反応物を１８時間にわたって還流させ、次に５ｍｌのブラインを添加すると沈殿物が発生した。この沈殿物を濾過し、冷水で洗浄した。この生成物を逆相カラムクロマトグラフィでＤＤＷ−０．１％ギ酸中のメタノール％を勾配上昇させながら精製した。
【０２５１】
メチル３−（４−フェニル−ｌＨ−ｌ，２，３−トリアゾール−ｌ−イル）−ｌ−ナフトエート１２ａ：黄色の固形物、収率１５％。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３０．０８、理論値：３３０．１２（Ｍ＋）。ＨＰＬＣ（３０〜７０ＡＣＮ／ＤＤＷ−０．１％ＴＦＡ、２５分）：１３．９８３分、９５．８７％。
【０２５２】
メチル３−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−ｌＨ−ｌ，２，３−トリアゾール−ｌ−イル）−ｌ−ナフトエート１２ｂ：黄色の固形物、収率１６％。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９８．０１、４００．２９、理論値：３９８．０４、４００．０４（Ｍ＋）。
【０２５３】
化合物１３の一般手順
化合物１２を１５ｍｌのＭｅＯＨ／ＤＤＷ溶液（１：１）に溶解させ、次に１０当量のＮａＯＨを添加した。反応物を室温で４時間にわたって撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。生成物を逆相カラムクロマトグラフィでＤＤＷ−０．１％ギ酸中のメタノール％を勾配上昇させながら精製した。
【０２５４】
実施例Ｖ
テンプレートクリック４ＥＧＩ−１−トラゾール類似体の合成
【０２５５】
【化１１１】
2013533258.tif 000120
一般スキーム：
【０２５６】
【化１１２】
2013533258.tif 000121
【０２５７】
２−（２−カルバモチオイルヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸１
ｌｇ（４．７８１ｍｍｏｌ）の２−ニトロフェニルピルビン酸及び０．４３６ｇ（４．７８１ｍｍｏｌ）のチオセミカルバジドを４０ｍＬのエタノールに溶解させ、次に２０ｍＬの５％ＡｃＯＨ／ＤＤＷを添加し、反応物を２時間にわたって還流させた。次に室温まで冷却すると沈殿物が発生し、この沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させた。淡黄色の固形物、収率９９．８％（１．３４５ｇ）。異性体Ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−５００）：δ４．３６（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．８２（ｓ、２Ｈ）、１１．２１（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−５００）：δ２９．３８、１２５．７７、１２８．５４、１２９．６９、１３１．７１、１３４．５０、１３７．６５、１４９．５１、１６５．３１、１８０．７０。異性体Ｚ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−５００）：δ４．０９（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．７６（ｓ、２Ｈ）、１２．１３（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−５００）：δ３６．０８、１２５．０８、１２８．８６、１３２．１８、１３２．７２、１３４．０２、１３５．１８、１５０．０５、１６４．１５、１７９．２８。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８２．９６でＥ型及びＺ型異性体に対応する２つのピークが得られ、理論値２８３．０４（Ｍ＋）。
【０２５８】
２−（２−（４−（４−アジドフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸２
３００ｍｇの２−（２−カルバモチオイルヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸（１．０６ｍｍｏｌ）及び２５５ｍｇの４−アジドフェナシルブロミド（１．０６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのドライジオキサンに溶解させ、次に室温で１８時間にわたって反応させると沈殿物が発生し、この沈殿物を回収し、ジオキサン及び冷水で洗浄し、次に真空下で乾燥させた。白色の固形物、収率９８％（０．４４ｇ）。異性体Ｅ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−５００）：δ４．１９６（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、１２．７６（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、ＩＮＯＶＡ−５００）：δ３６．８６、１０６．１８、１１０．９１、１２０．０７、１２５．２９、１２７．８８、１２８．９２、１３１．５６、１３２．６２、１３３．６５、１３４．７９、１３９．５２、１４１．１５、１４９．８０、１４６．７２。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２４．００、理論値：４２４．０７（Ｍ＋）。
【０２５９】
アミン保護の一般手順
１ｍｍｏｌの所望のアミン誘導体を２０ｍｌのメタノールに溶解させ、次に１．１当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを別の２０ｍｌのメタノールに溶解させ、次に反応混合に滴加し、室温で１８時間にわたって又はＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が完全な転化を示すまで撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。
【０２６０】
３の一般手順
鉱物油（１．０ｍｍｏｌ）中の０．０４ｇの６０％ＮａＨ分散物を２０ｍＬのドライヘキサンに懸濁させ、次にヘキサンを両頭針を使用して除去（窒素下）することによって鉱物油を洗い流し、これを３回繰り返した。次に、ＮａＨを真空下で乾燥させた。ＮａＨを２０ｍＬのドライＴＨＦに溶解させ、１．０当量の所望のアミノエタノール（１．０ｍｍｏｌ）を滴加し、次に１．１ｍＬの所望のｎ−ハロアルキンを反応混合物に滴加し、反応物を室温で２時間にわたって反応させた。発生した沈殿物を廃棄し、ＴＨＦを２０ｍＬのブラインで抽出し、次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に溶媒を蒸発させ、真空乾燥させると所望の生成物が得られた。
【０２６１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチルカルバメート３ａ：無色の油、収率４３％（０．８６ｇ）。Ｒｆ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）＝０．７７。
【０２６２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（プロプ−２−イニルオキシ）エタンアミン３ｂ：褐色の油、収率１５％（０．１９ｇ）。Ｒｆ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）＝０．１６。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１２７．９９、理論値１２８．１０（Ｍ＋）。
【０２６３】
ジ−Ｂｏｃ−２−（２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル）グアニジン３ｃ：オレンジ色の固形物、収率５０％（０．３４ｇ）。
【０２６４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヘキシ−５−イニルオキシ）エチルカルバメート３ｄ：白色の固形物、収率７５％（０．１８ｇ）。
【０２６５】
２−（ヘキシ−５−イニルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン３ｅ：オレンジ色の固形物、収率７５％（０．１３ｇ）。（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１７０．０８、理論値１７０．１５（Ｍ＋）。
【０２６６】
ジ−ｂｏｃ−２−（２−（ヘキシ−５−イニルオキシ）エチル）グアニジン３ｆ：白色の固形物、収率８０％（０．３０ｇ）。
【０２６７】
４の一般手順
０．７５ｍｍｏｌの２−（２−（４−（４−アジドフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸２を３．５ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、次に１．５ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールを添加した。１５０μＬのジイソプロピルアミンを添加した。次に、１ｍｍｏｌの３を添加した。次に、０．３３当量のＣｕＩ及びアスコルビン酸ナトリウムを添加し、反応物を１８時間にわたって室温で撹拌した。次に、溶媒を部分的に蒸発させた。次に、２０ｍｌの冷水を添加すると、沈殿物が発生した。この沈殿物を分離し、冷水及びエーテルで洗浄した。次に、真空ポンプ上で乾燥させた。生成物を、逆相カラムクロマトグラフィでＤＤＷ−０．１％ギ酸中のメタノール％を勾配上昇させながら精製した。保護アミンにおいて、生成物を５ｍｌのドライＤＣＭに溶解させ、次に５ｍｌのＴＦＡを添加し、反応物を室温で１〜２時間にわたって撹拌した。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、生成物を逆相カラムクロマトグラフィでＤＤＷ−０．１％ギ酸中のメタノール％を勾配上昇させながら精製した。
【０２６８】
下の表１は、以下の一般構造を有する合成した４ＥＧＩ−１誘導体についての実験データである。
【０２６９】
【化１１３】
2013533258.tif 000122
【０２７０】
【表８】
2013533258.tif 000123
＊単離収率、ａ３０〜７０ＡＣＮ／ＤＤＷ、２５分
【０２７１】
実施例ＶＩ
スペーサを伴ったテンプレートクリック４ＥＧＩ−１−トラゾール類似体の合成
【０２７２】
【化１１４】
2013533258.tif 000124
一般スキーム
【０２７３】
【化１１５】
2013533258.tif 000125
【０２７４】
ブロモアルコキシアセトフェノン５の合成の一般手順
１ｇの４’−ヒドロキシアセトフェノン（７．３４５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのドライアセトンに溶解させた。次に、３当量の炭酸カリウムを添加した（３ｇ）。反応物を１５分間にわたって撹拌し、次に１．１当量の１、ｍ−ジブロアルカンを添加し、反応物を室温で１８時間にわたって撹拌した。次に、沈殿物を廃棄し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。生成物を順相カラムクロマトグラフィで移動相としてのＤＣＭ中のメタノールを勾配上昇させながら精製した。
【０２７５】
表２は、合成したブロモアルコキシアセトフェノン５についての実験データである。
【０２７６】
【表９】
2013533258.tif 000126
2013533258.tif 000127
2013533258.tif 000128
＊単離収率
【０２７７】
ブロモアルコキシフェナシルブロミド６の合成の一般手順
１ｍｍｏｌのブロモアルコキシアセトフェノン５を１０ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、０℃まで冷却した。次に、１当量の臭素を１０のＭｅＯＨに溶解させ、次に反応混合物に滴加した。次に、反応物を室温にまで４時間にわたって撹拌しながら徐々に温めた。沈殿物を回収し、ＤＣＭで洗浄した。生成物を、順相カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／エチルアセテート）で精製した。
【０２７８】
表３は、合成したブロモアルコキシフェナシルブロミドの実験データである。
【０２７９】
【表１０】
2013533258.tif 000129
2013533258.tif 000130
＊単離収率
【０２８０】
７の合成の一般手順
１ｍｍｏｌの事前に調製したブロモアルコキシフェナシルブロミド６を２ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解させ、次に１当量の事前に調製した２−（２−カルバモチオイルヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸１を添加し、反応物を室温で１２時間にわたって撹拌した。次に、１０ｍｌのＤＤＷを添加すると、沈殿物が発生した。この沈殿物を分離し、ＤＤＷで洗浄し、真空ポンプ上で乾燥させた。次に、生成物を逆相クロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＤＷ）で精製した。
【０２８１】
表４は、合成した４ＥＧＩ−１誘導体７の実験データである。
【０２８２】
【化１１６】
2013533258.tif 000131
【０２８３】
【表１１】
2013533258.tif 000132
2013533258.tif 000133
2013533258.tif 000134
2013533258.tif 000135
＊単離収率、ａ３０〜７０ＡＣＮ／ＤＤＷ、２５分、ｂ４０〜７０ＡＣＮ／ＤＤＷ、２５分、ｃ５０〜７０ＡＣＮ／ＤＤＷ、２５分、ｄ５０〜１００ＡＣＮ／ＤＤＷ、２５分
【０２８４】
８の合成の一般手順
１ｍｍｏｌの事前に調製した７を２ｍｌのメタノールに溶解させた。次に、２当量のアジ化ナトリウムを添加し、反応物を１８時間にわたって還流させた。次に、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。生成物を、逆相カラムクロマトグラフィでＤＤＷ−０．１％ギ酸中のメタノール％を勾配上昇させながら精製した。
【０２８５】
表５は、以下の一般構造８を有する合成した４ＥＧＩ−１誘導体の実験データである。
【０２８６】
【化１１７】
2013533258.tif 000136
【０２８７】
【表１２】
2013533258.tif 000137
＊単離収率、ａ３０〜７０ＡＣＮ／ＤＤＷ、２５分
【０２８８】
９の合成の一般手順
１ｍｍｏｌの８を２ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、次に１ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールを添加した。５０μＬのジイソプロピルアミンを添加した。次に、１．２当量の３、続いて０．３３当量のＣｕＩを添加した（そして反応物を一晩、室温で撹拌した）。次に、溶媒を部分的に蒸発させ、５ｍｌのＤＤＷを添加すると、通常、沈殿物が発生し、発生しない場合は溶媒を乾燥するまで蒸発させた。この生成物を逆相カラムクロマトグラフィでＤＤＷ−０．１％ギ酸中のメタノール％を勾配上昇させながら精製した。
【０２８９】
表６は、以下の一般構造９を有する合成した４ＥＧＩ−１誘導体の実験データである。
【０２９０】
【化１１８】
2013533258.tif 000138
【０２９１】
【表１３】
2013533258.tif 000139
2013533258.tif 000140
＊単離収率、ａ３０〜１００、２５分、ＡＣＮ／ＤＤＷ
【０２９２】
実施例ＶＩＩ
オキサゾール化合物の合成
【０２９３】
【化１１９】
2013533258.tif 000141
【０２９４】
２−アミノ−オキサゾールの調製の一般手順
２−ブロモアセトフェノン（２．１８ｍｍｏｌ）及び尿素（１０当量）をアセトニトリル（２５ｍｌ）中で一晩、還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物をエチルアセテート／ヘキサン混合物（３：７）を使用してシリカゲル上で精製した。収率（７０％ＲＹＦ−３３０、９４％ＲＹＦ−３５８、８５％ＲＹＦ−３８１）。ＲＹＦ−３３０（メタノール−ｄ４、６００ＭＨｚ）１Ｈ−ｎｍｒδ＝７．７９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ−ｎｍｒ：ＲＹＦ−３５８（メタノール−ｄ４、６００ＭＨｚ）１Ｈ−ｎｍｒδ＝７．５２（ｄｔ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄｔ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【０２９５】
３−ニトロフェニル−２−（４−フェニルオキサゾール−２−イルイミノ）−プロピオン酸の調製の一般手順
２−アミノ−オキサゾール及び３−（３−ニトロフェニル）−２−オキソプロピオン酸（２当量）をエタノール中の５％酢酸の混合物中で一晩、５０℃で撹拌した。溶媒の蒸発後、残留物をＲＰ  Ｂｉｏｔａｇｅに装填し、水中のメタノール５０〜２０％の勾配で溶離した。関連する分画を回収し、蒸発させると中程度の収率でオレンジ色の粉末が得られた。ＲＹＦ−３４１（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）１Ｈ−ｎｍｒδ＝１３．２５（ｂｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、３．３（ｓ、２Ｈ）。１３Ｃ−ｎｍｒ：１６７．０、１６１．４、１４７．７、１３６．６、１３６．３、１３４．５、１３３．８、１３２．２、１３１．７、１３１．２、１３１．１、１３１．０、１３０．９、１３０．０、１２９．５、１２７．９、１２６．０、１２５．３、４１．１。ＲＹＦ−３５９（メタノール−ｄ４、６００ＭＨｚ）１Ｈ−ｎｍｒδ＝８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）。ＲＹＦ−３８２（ＤＭＳＯ−ｄ６、６００ＭＨｚ）１Ｈ−ｎｍｒδ＝１３．２５（ｂｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ］、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ］、７．３６（ｓ、１Ｈ）、３．３（ｓ、２Ｈ）。１３Ｃ−ｎｍｒ：１６７．０、１６１．４、１４７．７、１３６．６、１３６．３、１３４．５、１３３．８、１３２．２、１３１．７、１３１．２、１３１．１、１３１．０、１３０．９、１３０．０、１２９．５、１２７．９、１２６．０、１２５．３、４１．１。
【０２９６】
実施例ＶＩＩＩ
４ＥＧＩ−１のＣ４〜Ｃ５チアゾリル縮合類似体の合成
【０２９７】
【化１２０】
2013533258.tif 000142
スキーム１：２−（２−（７，８−ジクロロ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸（ＰＣ１５９）：
【０２９８】
【化１２１】
2013533258.tif 000143
【０２９９】
４−（３，４−ジクロロフェニル−ｌ−オキソ−酪酸（ＰＣ６）の合成
手順：塩化アルミニウム（１９．９ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、周囲温度の１，２−ジクロロベンゼン（４４．１ｇ、０．０３ｍｏｌ）中の無水コハク酸（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を６０℃にまで２．５時間にわたって加熱し、次に温度を５０℃未満に維持しながら冷水（１２０ｍｌ）へと逆クエンチし、３０分間にわたって撹拌した。次に、６０ｍｌのヘキサンを添加し、撹拌を２時間にわたって継続するとオフホワイト色の固形物が得られた。この化合物４−（３，４−ジクロロフェニル）−ｌ−オキソ−酪酸を濾過し、ポンプで１２時間にわたって乾燥させた。生成物をＬＣＭＳで分析した。ＬＣＭＳ分析は、必要とする化合物の生成を示した（ｍ／ｅ：２４７．０１）。
【０３００】
【化１２２】
2013533258.tif 000144
【０３０１】
ＰＣ０６：白色の粉末、収率：５９．３ｇ（８０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．５４〜２．５７（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０〜７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ及び４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２８．４、３３．９、１２８．６、１３０．４、１３１．７、１３６．６、１３７．２、１７４．３、１９７．５；ＥＳＩ−ＭＳ（ＭＷ理論値２４７．０１）ｍ／ｚ＝２４８．８２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３０２】
４−（３，４−ジクロロフェニル）酪酸（ＰＣ０８）の合成
手順：純粋な亜鉛末（９８％）（２．６ｇ）０．０４ｍｏｌ及び塩化第二水銀０．１８０ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を０．２５ｍｌの濃縮ＨＣｌ及び０．５ｍｌの水と共に１０分間にわたって撹拌した。次に、水溶液をシリンジで取り出すとアマルガム亜鉛が固形溶融物として残った。この材料に、４ｍｌの水及び８ｍｌの濃縮ＨＣｌを添加した。この撹拌懸濁液に４ｍｍｏｌ（１ｇ）の４−（３，４−ジクロロフェニル）−ｌ−オキソ−酪酸、続いて８ｍｌのトルエンを添加した。次に、反応混合物を撹拌しながら３６時間にわたって還流させ、５時間間隔で各４ｍｌの濃縮ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。反応混合物をエチルアセテートでの抽出により分割した。エチルアセテート層を乾燥させ、濃縮すると酪酸誘導体が油として得られた。次に、この油をカラムクロマトグラフィにヘキサン／エチルアセテート混合物を溶離液として使用してかけた。生成物のＬＣＭＳ分析は、必要とする質量ｍ／ｅ：２３２．９８を示した。
【０３０３】
【化１２３】
2013533258.tif 000145
【０３０４】
ＰＣ０８：白色の固形物、収率：０．２８ｇ（３０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ１．９１〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．３９（ｔ、２Ｈ）、２．６１〜２．６４（ｔ、２Ｈ）、７．００〜７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ及び４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２６．０、３３．３、３４．２、１２３．２、１２５．７、１２８．１、１３０．５、１３１．８、１４１．６、１７９，９；ＥＳＩ−ＭＳ（ＭＷ理論値２３２．９８）ｍ／ｚ＝２３３．００（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３０５】
６，７−ジクロロテトラロン（ＰＣ１０７）の合成
手順：ポリリン酸（３５ｇ）を１２０℃で３０分間にわたって加熱して溶融させた。これに１．２ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の４−（３，４−ジクロロフェニル）ブタン酸（ＰＣ０８）を添加し、この混合物を更に１０時間にわたって１３０℃で撹拌しながら加熱した。ＬＣＭＳ分析は、生成物の生成及び出発材料の消失を示した。次に、反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）を添加した。次に、エチルアセテート（１００ｍｌ）で抽出し、次に飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空下で乾燥、蒸発させた。油状残留物を、ヘキサン／エチルアセテート（９８：２）でのカラムクロマトグラフィに供するとテトラロンが得られた。
【０３０６】
【化１２４】
2013533258.tif 000146
【０３０７】
ＰＣ１０７：白色の固形物、収率：３２０ｍｇ（３０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．１１〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０３０８】
２−ブロモ−６，７−ジクロロテトラロンの合成
手順：５ｍｌのドライジエチルエーテル中の１００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の６，７−ジクロロテトラロンの溶液に、１ｍｌのエーテル中の０．０７４ｇ（０．０２４ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）の臭素を添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は生成物の生成及び出発材料の消失を示した。次に、溶媒を真空下で蒸発させ、５％水性重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）を残留物に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空下で乾燥、濃縮した。次に、残留物を、５％エチルアセテート／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィに供すると臭化物が得られた。
【０３０９】
【化１２５】
2013533258.tif 000147
【０３１０】
ＰＣ１１４：白色の粉末、収率：１２０ｍｇ（８８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．８３〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．２９（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２５．４、３１．４、４９．２、１２９．６、１３０．５、１３０．８、１３２．１、１３８．８、１４２．３、１８８．８。
【０３１１】
８，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４ａＨ−ナフト［ｌ，２−ｅ］［ｌ，３，４］チアジアジン−３−アミン（ＰＣ１２１Ｆ）及びｌ−（７，８−ジクロロ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラジン（ＰＣ１２１Ｓ）の合成
手順：２０ｍｌの無水ジオキサン中の４００ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロナフタレン−ｌ（２Ｈ）−オン及びチオセミカルバジド（１２４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃まで１時間にわたって加熱し、次に室温で４８時間にわたって加熱した。得られた沈殿物を濾過し、ジオキサン（１０ｍｌ）で洗浄した。次に、乾燥させた沈殿物を２Ｍの炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）溶液で塩基性化した。生成された淡黄緑色の生成物をポンプで濾過し、水で洗浄した。ＬＣＭＳ分析は、必要とするｌ−（７，８−ジクロロ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラジン（ＰＣ１２１Ｓ）（ｍ／ｅ＝２８６．１８）が８，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４ａＨ−ナフト［ｌ，２−ｅ］［ｌ，３，４］チアジアジン−３−アミン（ＰＣ１２１Ｆ）（ｍ／ｅ＝２８６．１８）と共に生成されたことを示した。これら２つの生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。
【０３１２】
【化１２６】
2013533258.tif 000148
【０３１３】
ＰＣ１２１Ｆ：淡いピンク色を帯びた固形物、収率：５０ｍｇ（１３％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ１．７３〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７７〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、４．３１〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２５．８、２７．１、３４．３、１２７．０、１２９．２、１３０．５、１３１．４、１３４．３、１４１．６、１４８．０、１６４．４。
【０３１４】
【化１２７】
2013533258.tif 000149
【０３１５】
ＰＣ１２１Ｓ：くすんだ白色の固形物、収率：１５０ｍｇ（３９％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．８６〜２．９５（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｂｓ、２Ｈ）。
【０３１６】
２−（２−（７，８−ジクロロ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸（ＰＣ１５９Ｆ及びＰＣ１５９Ｓ）の合成
手順：７ｍＬの５％酢酸中の１−（７，８−ジクロロ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラジン１８６ｍｇ（０．６４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１４ｍＬのエタノール中の２−ニトロフェニルピルビン酸（１３５ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１時間にわたって９０〜１００℃で還流させた。２つの異性体ＰＣ１５９Ｆ及びＰＣ１５９Ｓを、３００ｍｇの粗混合物からトリエチルアンモニウムバイカーボネート緩衝液（５０ｍｍｏｌ）及びメタノールを溶離系として使用して逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。各異性体についてそれぞれの分画を１０％ＨＣｌで酸性化すると、生成物が沈殿した。固形物を遠心分離し、５％ＨＣｌで繰り返し洗浄し、濾過し、乾燥させた。
【０３１７】
【化１２８】
2013533258.tif 000150
【０３１８】
黄色を帯びた粉末。収率：６０ｍｇ（２０％）。融点：２５５〜２５６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．８５〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６０〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．０４〜８．０６（ｍ、１Ｈ）、１２．４４（ｂｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２１．３、２７．７、２９．８、１２３．６、１２５．７、１２８．５、１２９．２、１２９．５、１２９．７、１３０．５、１３１．７、１３４．５、１３６．０、１４９．６、１６６．０；ＲＰ−ＨＰＬＣを、Ｃ１８  Ｘｂｒｉｄｇｅカラム（４．６ｘ１００ｍｍ、１ｍＬ／分）で、ｔＲ＝８．３７分、純度１００％、アセトニトリル／水（Ａ中、Ｂ５０％〜１００％）の直線勾配系を使用して２０分間にわたって行った。Ａは水中の０．１％トリフルオロ酢酸であり、Ｂはアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸である。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）理論値：ＭＷ４７６．０１１２８、実測値：ｍ／ｚ＝４７７．０１９５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
【化１２９】
2013533258.tif 000151
【０３２０】
黄色の粉末。収率：５５ｍｇ（１８％）。２５４〜２５５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．７３〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、７．４６〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６６〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．０２〜８．０５（ｍ、１Ｈ）、１２．７２（ｂｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２１．２、２７．７、３６．７、１２３．９、１２５．２、１２８．９、１２９．３、１２９．８、１３０．４、１３２．５、１３３．６０、１３４．２、１３５．９、１４９．７、１６４．７；ＲＰ−ＨＰＬＣを、Ｃ１８  Ｘｂｒｉｄｇｅカラム（４．６ｘ１００ｍｍ、１ｍＬ／分）で、ｔＲ＝８．２３分、純度９９．２４％、アセトニトリル／水（Ａ中、Ｂ５０％〜１００％）の直線勾配系を使用して２０分間にわたって行った。Ａは水中の０．１％トリフルオロ酢酸であり、Ｂはアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸である。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）理論値：ＭＷ４７６．０１１２８、実測値：ｍ／ｚ＝４７７．０１９２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
スキーム２：２−（２−（６，７−ジクロロ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸（ＰＣ１６３）の合成：
【０３２２】
【化１３０】
2013533258.tif 000152
【０３２３】
４−（２，３−ジクロロフェニル）酪酸（ＰＣ０９）の合成
手順：窒素ガス注入口及び滴下漏斗を備えた１００ｍｌの３つ口ＲＢフラスコに、４ｍｌのｎ−ブチルリチウム（４ｍｌ、ヘキサン中１．８Ｍ）を取り分けた。次に、１０ｍｌのドライＴＨＦを添加し、反応混合物を−８０℃で０．５時間にわたって維持した。１０ｍｌのＴＨＦ中のオルトジクロロベンゼン（０．０１ｍｏｌ、１．４７ｇ）の溶液を滴下漏斗でｎ−ブチルリチウム溶液に１０分間にわたって温度を−７８℃未満に維持しながら滴加した。混合物を３０分間にわたって撹拌すると淡黄色となった。次に、１０ｍｌのＴＨＦ中の無水コハク酸ｌｇ（０．０１ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと１５分間にわたって添加した。添加が続くにつれ、反応混合物は黄色に変化した。１時間後、水２０ｍｌを添加して反応物をクエンチし、５ＮのＨＣｌで酸性化した。次に、ＤＣＭで抽出を行った。有機層を乾燥、蒸発させると必要とする生成物が油として得られ、この油をトルエンから再結晶させた。ＬＣＭＳ分析は、生成物ｍ／ｅ：２４６．９８の生成を示した。
【０３２４】
【化１３１】
2013533258.tif 000153
【０３２５】
ＰＣ０９：淡黄色の固形物、収率：０．７４ｇ（３０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．８１（ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、２Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜７．５５（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２８．４、３７．６、１２６．９、１２７．９、１３２．５．１３４．３、１４１．４、１７８．７、２００．８。
【０３２６】
４−（２，３−ジクロロフェニル）ブタン酸（ＰＣ６８）の合成
手順：純粋な亜鉛末（９８％）（４ｇ）及び塩化第二水銀０．４ｇを０．２０ｍｌの濃縮ＨＣｌ及び６．６ｍｌの水と共に１０分間にわたって撹拌した。次に、水溶液をシリンジで取り出すとアマルガム亜鉛が固形溶融物として残った。この材料に、２．５ｍｌの水及び６ｍｌの濃縮ＨＣｌ及び３．５ｍｌのトルエンを添加した。この撹拌溶液に０．００９ｍｏｌ（２．３ｇ）の４−（３，４−ジクロロフェニル）−ｌ−オキソ−酪酸を添加した。次に、反応混合物を２４時間にわたって還流させ、６時間毎に濃縮ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。反応混合物をエチルアセテートでの抽出により分割した。エチルアセテート層を乾燥、濃縮すると酪酸が白色の固形物として得られた。生成物のＬＣＭＳ分析は、必要とする質量ｍ／ｅ：２３３．０３を示した。
【０３２７】
【化１３２】
2013533258.tif 000154
【０３２８】
ＰＣ６８：白色の固形物、収率：１．２ｇ（５７％）。
【０３２９】
５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロナフタレン−ｌ（２Ｈ）−オン（ＰＣ７０）の合成
手順：ポリリン酸（３５ｇ）を１２０℃で３０分間にわたって加熱して溶融させた。これに１．２ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の４−（２，３−ジクロロフェニル）ブタン酸（ＰＣ６８）を添加し、この混合物を更に撹拌しながら１０時間にわたって１３０℃で加熱した。ＬＣＭＳ分析は生成物の生成及び出発材料の消失を示した。次に、反応混合物をを冷却し、水（１００ｍｌ）を添加した。次に、エチルアセテート（１００ｍｌ）で抽出し、次に飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空下で乾燥、蒸発させた。油状残留物を、ヘキサン／エチルアセテート（９８：２）でのカラムクロマトグラフィに供するとテトラロンが黄色の固形物として得られた。
【０３３０】
【化１３３】
2013533258.tif 000155
【０３３１】
ＰＣ７０：淡黄色の固形物、収率：３２０ｍｇ（３０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．１２〜２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．５９〜２．６２（ｔ、２Ｈ）、３．０１〜３．０４（ｔ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２２．３、２８．１、３８．０、１２６．４、１２８．４、１２８．５、１３２．６、１３８．５、１４３．９、１９６．７。
【０３３２】
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロナフタレン−ｌ（２Ｈ）−オン（ＰＣ１６０）の合成
手順：２０ｍｌのドライジエチルエーテル中の２５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の６，７−ジクロロテトラロンの溶液に、２ｍｌのエーテル中の７４ｍｇ（１当量、６２μｌ、１．１ｍｍｏｌ）の臭素を添加した。反応混合物を室温で４０分間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳ分析は生成物の生成及び出発材料の消失を示した。次に、溶媒を真空下で蒸発させた。５％水性重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）を残留物に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空下で乾燥、濃縮した。粗生成物は、次のステップで使用するのに十分に純粋であった。
【０３３３】
【化１３４】
2013533258.tif 000156
【０３３４】
ＰＣ１６０：白色の粉末、収率：１３０ｍｇ（９０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．４９〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、３．１６〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、４．６７〜４．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２４．９、３０．６、４８．６、１２７．７、１２９．０、１３２．５、１３９．５、１４２．５、１８９．３。
【０３３５】
９，１０−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４ａＨ−ナフト［ｌ，２−ｅ］［ｌ，３，４］チアジアジン−３−アミン（ＰＣ１６１Ｆ）及びｌ−（８，９−ジクロロ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラジン（ＰＣ１６１Ｓ）の合成
手順：１５ｍｌの無水ジオキサン中の２５０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−６，７−ジクロロ−３，４−ジヒドロナフタレン−ｌ（２Ｈ）−オン及びチオセミカルバジド（７８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃まで１時間にわたって加熱し、次に室温で４８時間にわたって撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジオキサン（１０ｍｌ）で洗浄した。次に、乾燥させた沈殿物を２Ｍの炭酸ナトリウム（１５ｍｌ）溶液で塩基性化した。生成された淡黄緑色の生成物をポンプで濾過し、水で洗浄した。ＬＣＭＳ分析は、必要とするｌ−（７，８−ジクロロ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラジン（ＰＣ１６１Ｓ）（ｍ／ｅ＝２８６．１８）が８，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４ａＨ−ナフト［ｌ，２−ｅ］［ｌ，３，４］チアジアジン−３−アミン（ＰＣ１６１Ｆ）（ｍ／ｅ＝２８６．１８）と共に生成されたことを示した。
【０３３６】
【化１３５】
2013533258.tif 000157
【０３３７】
ＰＣ１６１Ｆ：オフホワイト色の固形物、収率：ｍｇ（％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ１．８３〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、４．３１〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２５ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２５．５、２６．１、３４．０、１２５．６、１２９．５、１２９．７、１３１．６、１３５．１、１４０．６、１４８．５。
【０３３８】
【化１３６】
2013533258.tif 000158
【０３３９】
ＰＣ１６１Ｓ：くすんだ白色の固形物：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．８８〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．７４（ｂｓ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２０．９、２６．７、１２２．６、１２３．０、１２９．１、１３０．３、１３１．０、１３１．９、１３４．９、１４３．１、１６８．２。
【０３４０】
２−（２−（６，７−ジクロロ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸（ＰＣ１６３）の合成：
【０３４１】
【化１３７】
2013533258.tif 000159
手順：５ｍＬの５％酢酸中のｌ−（８，９−ジクロロ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラジン１３０ｍｇ（０．４５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０ｍＬのエタノール中の２−ニトロフェニルピルビン酸（９４ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１時間にわたって９０〜１００℃で還流させた。反応混合物を冷却し、沈殿した黄色の生成物を濾過し、水で洗浄した。２つの異性体ＰＣ１６３Ｆ及びＰＣ１６３Ｓを、３００ｍｇの粗混合物からトリエチルアンモニウムバイカーボネート緩衝液（５０ｍｍｏｌ）及びメタノールを溶離系として使用して逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィにで精製した。各異性体についてそれぞれの分画を１０％ＨＣｌで酸性化すると、生成物が沈殿した。固形物を遠心分離し、５％ＨＣｌで繰り返し洗浄し、濾過し、乾燥させた。
【０３４２】
【化１３８】
2013533258.tif 000160
【０３４３】
黄色の粉末。融点：２５４〜２５５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．９２〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．１１〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、７．０５〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６２〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、８．０４〜８．０７（ｍ、１Ｈ）、１２．３（ｂｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２５ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２０．９、２６．６、２９．８、１２２．２、１２５．７、１２８．４、１２９．１、１２９．５、１３０．３、１３１．０、１３１．８、１３４．５、１３５．０、１４９．７、１６６．１；ＲＰ−ＨＰＬＣを、Ｃ１８  Ｘｂｒｉｄｇｅカラム（４．６ｘ１００ｍｍ、１ｍＬ／分）で、ｔＲ＝８．６９分、純度９８．７４％、アセトニトリル／水（Ａ中、Ｂ５０％〜１００％）の直線勾配系を使用して２０分間にわたって行った。Ａは水中の０．１％トリフルオロ酢酸であり、Ｂはアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸である。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）理論値：ＭＷ４７６．０１１２８、実測値：ｍ／ｚ＝４７７．０１９２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
【化１３９】
2013533258.tif 000161
【０３４５】
ＰＣ１６３Ｓ：黄色の粉末。融点：２６１〜２６２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．８４（ｔ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．６７〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．０３〜８．０５（ｍ、１Ｈ）、１２．７０（ｂｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２５ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２０．９、２６．５、３６．７、１２２．５、１２５．２、１２８．８、１２９．０、１３０．４、１３０．９、１３２．５、１３４．１、１３４．８、１４９．７、１６４．７；ＲＰ−ＨＰＬＣを、Ｃ１８  Ｘｂｒｉｄｇｅカラム（４．６ｘ１００ｍｍ、１ｍＬ／分）で、ｔＲ＝１１．３９分、純度１００％、アセトニトリル／水（Ａ中、Ｂ５０％〜１００％）の直線勾配系を使用して２０分間にわたって行った。Ａは水中の０．１％トリフルオロ酢酸であり、Ｂはアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸である。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）理論値：ＭＷ４７６．０１１２８、実測値：ｍ／ｚ＝４７７．０１９６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
スキーム３：２−（２−（６，７−ジクロロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸（ＰＣ２０２）の合成：
【０３４７】
【化１４０】
2013533258.tif 000162
【０３４８】
３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピオン酸（ＰＣ１６４）の合成
手順：０．４ｇ（０．０１ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを４ｍｌの水に溶解させた。この撹拌溶液に１．６３ｇ（０．０１ｍｏｌ）の２，３−ジクロロフェノールを添加した。固形物が一旦溶解したら、アルカリ性溶液を１００℃で１時間にわたって撹拌し続けた。その後、β−プロピオラクトン０．７２ｇ（０．６２８ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）をゆっくりと５分間にわたって滴加した。反応混合物を更に１２時間にわたって加熱し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、水１０ｍｌを添加した。この希釈した混合物を濃縮ＨＣｌの添加により酸性化した。生成物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で２回抽出した。次に、エーテル層を１０％重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層をｐＨ＝２まで酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、乾燥させると必要とする生成物３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピオン酸が得られた。
【０３４９】
【化１４１】
2013533258.tif 000163
【０３５０】
ＰＣ１６４：白色の固形物、収率：１ｇ（４２％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．００（ｔ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、２Ｈ）、６．９８〜７．００（ｍ、１Ｈ）、７．０６〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜７．２１（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ３３．９、６５．２、１１．６、１２１．４、１２２．２、１２７．７、１３３．３、１５５．８、１７３．３。
【０３５１】
７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン（ＰＣ１６４Ｃ）の合成
手順：５００ｍｇの３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピオン酸を、固形二酸化炭素／アセトン浴に囲まれた５０ｍｌの液体フッ化水素中で撹拌する。このスラリーを冷却浴を補充することなく一晩、撹拌する。フッ化水素を空気流で除去する。次に、残留した固形物をエーテルに溶解させ、１０％水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると必要とするクロマノンが十分な純度で得られる。
【０３５２】
【化１４２】
2013533258.tif 000164
【０３５３】
ＰＣ１６４Ｃ：白色の固形物、収率：３５０ｍｇ（７６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．８２（ｔ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ３７．２、６８．２、１２０．８、１２２．０、１２２．９、１２５．６、１４０．５、１５８．５、１９０．２。
【０３５４】
３−ブロモ−７，８−ジクロロ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン（ＰＣ１７３）の合成
手順：１００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の７，８−ジクロロクロマン−４−オンの混合物を無水エタノール（５ｍｌ）及びクロロホルム（５ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、ピリジニウムトリブロミド（０．４４２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。赤褐色の混合物を、撹拌しながら５０℃で３０分間にわたって加熱した。次に、反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。次に、水（２０ｍｌ）を残留物に添加し、次に２０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。次に、ジクロロメタン層を５％重炭酸ナトリウム溶液、続いて水（２０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した。
【０３５５】
【化１４３】
2013533258.tif 000165
【０３５６】
ＰＣ１７３：淡黄色の固形物、収率：１００ｍｇ（７４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ４．６２〜４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．７５〜４．８０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ４４．０、７２．２、１１８．２、１２２．２、１２３．９、１２６．６、１４１．５、１５７．３、１８４．０。
【０３５７】
ｌ−（６，７−ジクロロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラジン（ＰＣ２０１）の合成：
【０３５８】
【化１４４】
2013533258.tif 000166
手順：１５ｍｌの無水ジオキサン中の２００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の臭化物及びチオセミカルバジド（７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２４時間にわたって撹拌した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、ジオキサン（１０ｍｌ）で洗浄した。次に、乾燥させた沈殿物を２Ｍの炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）溶液で塩基性化した。生成された淡褐色の生成物をポンプで濾過し、水で洗浄した。ＬＣＭＳ分析は、必要とするｌ−（６，７−ジクロロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラジンが少量のチアジアジンと共に生成されたことを示した。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。収率：８０ｍｇ。
【０３５９】
２−（２−（６，７−ジクロロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸（ＰＣ２０２）の合成
手順：３．５ｍＬの５％酢酸中の１−（６，７−ジクロロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラジン８０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７ｍＬのエタノール中の２−ニトロフェニルピルビン酸（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１時間にわたって還流させた。沈殿した黄色の生成物を濾過し、カラムクロマトグラフィに供した。ＬＣＭＳ分析は、ｍ／ｅ＝４７９．２９の生成物の２つの異性体の生成を示した（比６５：３５、粗収率：８０ｍｇ）。生成物を、トリエチルアンモニウムバイカーボネート緩衝液（５０ｍｍｏｌ）及びメタノールを溶離液として使用して逆相カラムクロマトグラフィで精製した。
【０３６０】
【化１４５】
2013533258.tif 000167
【０３６１】
黄色の粉末。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ４．２７（ｓ、２Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４９〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２９．９、６６．３、１１９．８、１２１．４、１２３．５、１２５．７、１２８．５、１２９．５、１３１．４、１３１．６、１３４．５、１４９．６、１５０．７、１６５．９；ＲＰ−ＨＰＬＣを、Ｃ１８  Ｘｂｒｉｄｇｅカラム（４．６ｘ１００ｍｍ、１ｍＬ／分）で、ｔＲ＝７．０３分、純度９８．９４％、アセトニトリル／水（Ａ中、Ｂ５０％〜１００％）の直線勾配系を使用して２０分間にわたって行った。Ａは水中の０．１％トリフルオロ酢酸であり、Ｂはアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸である。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）理論値：ＭＷ４７７．９９０５５、実測値：ｍ／ｚ＝４７９．００１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
【化１４６】
2013533258.tif 000168
【０３６３】
黄色の粉末。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ４．１７（ｓ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、７．１８〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．５１〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６８〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１２．７２（ｂｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ３６．８、６６．２、１１９．７、１２１．８、１２３．５、１２５．３、１２８．９、１３１．５、１３２．４、１３３．７、１３４．２、１４９．６、１５０．６、１６４．７；ＲＰ−ＨＰＬＣを、Ｃ１８  Ｘｂｒｉｄｇｅカラム（４．６ｘ１００ｍｍ、１ｍＬ／分）で、ｔＲ＝９．２２分、純度９９．５１％、アセトニトリル／水（Ａ中、Ｂ５０％〜１００％）の直線勾配系を使用して２０分間にわたって行った。Ａは水中の０．１％ＴＦＡであり、Ｂはアセトニトリル中の０．１％ＴＦＡである。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）理論値：ＭＷ４７７．９９０５５、実測値：ｍ／ｚ＝４７９．０２０２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
スキーム４：２−（２−（７，８−ジクロロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸（ＰＣ２０４）の合成：
【０３６５】
【化１４７】
2013533258.tif 000169
【０３６６】
３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピオン酸（ＰＣ１６５）の合成
手順：水素化ナトリウム０．２４ｇ（０．０１ｍｏｌ）を１０ｍｌのドライＤＭＦに溶解させた。３０分後、５ｍｌのＤＭＦに溶解させた３，４−ジクロロフェノール１．６３ｇ（０．０１ｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を１００℃まで加熱した。１時間後、β−プロピオラクトン０．７２ｇ（０．６２８ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）をゆっくりと５分間にわたって添加した。反応混合物を更に１２時間にわたって加熱し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水１０ｍｌ上に注いだ。この希釈した混合物を濃縮ＨＣｌの添加により酸性化した。生成物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で２回抽出した。次に、エーテル層を１０％重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層をｐＨ＝２まで酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、乾燥させると必要とする生成物３−（３，４−ジクロロフェノキシプロピオン酸（ＰＣ１６５）が得られた。
【０３６７】
【化１４８】
2013533258.tif 000170
【０３６８】
ＰＣ１６５：白色の固形物、収率：１．２ｇ（５０％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．７４（ｔ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、６．８３〜６．８６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ３３．９、６４．３、１１４．７、１１６．３、１２３．６、１３０．６、１３２．５、１５８．２、１７３．４。
【０３６９】
６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン（ＰＣ１６５Ｃ）の合成
手順：５００ｍｇの３−（３，４−ジクロロフェノキシ）プロピオン酸を、固形二酸化炭素／アセトン浴に囲まれた５０ｍｌの液体フッ化水素中で撹拌する。このスラリーを冷却浴を補充することなく一晩、撹拌する。フッ化水素を空気流で除去する。次に、残留した固形物をエーテルに溶解させ、１０％水性炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると必要とするクロマノンが十分な純度で得られる。
【０３７０】
【化１４９】
2013533258.tif 000171
【０３７１】
ＰＣ１６５Ｃ：オフホワイト色の固形物、収率：３５０ｍｇ（７６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．７９（ｔ、２Ｈ）、４．５２（ｔ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ３７．４、６７．６、１１８．０、１２０．２、１２０．９、１２６．０、１２８．３、１４０．０、１６０．３、１８９．９。
【０３７２】
３−ブロモ−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロクロメン−４−オン（ＰＣ１７４）の合成
手順：１００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の６，７−ジクロロクロマン−４−オンの混合物を無水エタノール（５ｍｌ）及びクロロホルム（５ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、ピリジニウムトリブロミド（０．４４２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。赤褐色の混合物を撹拌しながら５０℃で３０分間にわたって加熱した。次に、反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。次に、水（２０ｍｌ）を残留物に添加し、次に２０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。次に、ジクロロメタン層を５％重炭酸ナトリウム溶液、続いて水（２０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させると粗生成物が得られ、この粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した。
【０３７３】
【化１５０】
2013533258.tif 000172
【０３７４】
ＰＣ１７４：白色の粉末、収率：１０４ｍｇ（７６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ４．５９〜４．６６（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ４４．３、７１．７、１１８．４、１２０．２、１２７．１、１２９．３、１４１．１、１５９．０、１８３．５。
【０３７５】
ｌ−（７，８−ジクロロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラジン（ＰＣ２０３）の合成
【０３７６】
【化１５１】
2013533258.tif 000173
手順：１５ｍｌの無水ジオキサン中の２５０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の臭化物及びチオセミカルバジド（７７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２４時間にわたって撹拌した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、ジオキサン（１０ｍｌ）で洗浄した。次に、乾燥させた沈殿物を２Ｍの炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）溶液で塩基性化した。生成された淡褐色の生成物をポンプで濾過し、水で洗浄した。ＬＣＭＳ分析は、必要とするｌ−（７，８−ジクロロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラジンが少量のジアジンと共に生成されたことを示した。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。収率：１４０ｍｇ。
【０３７７】
２−（２−（７，８−ジクロロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸（ＰＣ２０４）の合成
手順：３．５ｍＬの５％酢酸中のｌ−（７，８−ジクロロ−４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラジン１４０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７ｍＬのエタノール中の２−ニトロフェニルピルビン酸１０１ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１時間にわたって還流させた。沈殿した黄色の生成物を濾過し、カラムクロマトグラフィに供した。ＬＣＭＳ分析は、生成物の２つの異性体の生成を示した。生成物を、トリエチルアンモニウムバイカーボネート緩衝液（５０ｍｍｏｌ）及びメタノールを溶離液として使用して逆相カラムクロマトグラフィで精製した。
【０３７８】
【化１５２】
2013533258.tif 000174
【０３７９】
黄色の粉末。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ４．２８（ｓ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２５ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ３０．０、６５．６、１１８．８、１２３．２、１２４．２、１２５．７、１２８．５、１２９．６、１３０．６、１３１．７、１３４．５、１４９．６、１５２．９、１６５．９。ＲＰ−ＨＰＬＣを、Ｃ１８  Ｘｂｒｉｄｇｅカラム（４．６ｘ１００ｍｍ、１ｍＬ／分）で、ｔＲ＝７．８２分、純度９９．２５％、アセトニトリル／水（Ａ中、Ｂ５０％〜１００％）の直線勾配系を使用して２０分間にわたって行った。Ａは水中の０．１％トリフルオロ酢酸であり、Ｂはアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸である。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）理論値：４７７．９９０５５、実測値：ｍ／ｚ＝４７８．９９７９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
【化１５３】
2013533258.tif 000175
【０３８１】
黄色の粉末。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ４．１７（ｓ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２５ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ３６．８、６５．５、１１８．７、１２３．６、１２４．３、１２５．２、１２９．０、１３０．７、１３２．４、１３３．７、１３４．２、１４９．６、１５２．８、１６４．６。ＲＰ−ＨＰＬＣを、Ｃ１８  Ｘｂｒｉｄｇｅカラム（４．６ｘ１００ｍｍ、１ｍＬ／分）で、ｔＲ＝１０．２０分、純度１００％、アセトニトリル／水（Ａ中、Ｂ５０％〜１００％）の直線勾配系を使用して２０分間にわたって行った。Ａは水中の０．１％トリフルオロ酢酸であり、Ｂはアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸である。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）理論値：ＭＷ４７７．９９０５５、実測値：ｍ／ｚ＝４７８．９９７８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
スキーム５：２−（２−（７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸（ＰＣ１９５）
【０３８３】
【化１５４】
2013533258.tif 000176
【０３８４】
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタン酸（ＰＣ１８５）の合成
手順：ベラトロール（７ｇ、０．０５ｍｏｌ）を３０分間にわたって、１０℃の４０ｍｌのニトロベンゼン中の無水コハク酸（６ｇ、０．６ｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（１６ｇ、０．１２ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加した。次に、温度をゆっくりと室温まで上昇させ、室温で１２時間にわたって撹拌した。次に、反応混合物を氷冷水上に注ぎ、次に濃縮ＨＣｌで酸性化した。固形生成物を濾別し、次に１ＮのＮａＯＨに再溶解させ、エーテルで抽出した。エーテル層を廃棄し、水層を濃縮ＨＣｌで酸性化すると、必要とする生成物が得られた。淡黄色の生成物を濾過し、乾燥させた。
【０３８５】
【化１５５】
2013533258.tif 000177
【０３８６】
ＰＣ１８５：淡黄色の固形物、収率：５．４ｇ（４６％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．５２〜２．５５（ｔ、２Ｈ）、３．１７〜３．２０（ｔ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２〜７．６４（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２８．６、３３．３、５６．１、５６．３、１１０．７、１１．５、１２３．１、１３０．０、１４９．１、１５３．６、１７４．５、１９７．４。
【０３８７】
４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタン酸（ＰＣ１８６）の合成
手順：純粋な亜鉛末（９８％）（１０．５ｇ）０．１２ｍｏｌ及び塩化第二水銀１．０５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を３．５ｍｌの濃縮ＨＣｌ及び１８ｍｌの水と共に１０分間にわたって撹拌した。次に、水溶液をシリンジで取り出すとアマルガム亜鉛が固形溶融物として残った。この材料に６ｍｌの水及び１３．５ｍｌの濃縮ＨＣｌを添加した。この撹拌懸濁液に１５ｍｌのトルエン、続いて０．０１８ｍｏｌ（４．５ｇ）の４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−ブタン酸を添加した。次に、反応混合物を撹拌しながら２４時間にわたって還流させた。５時間間隔で、３．５ｍｌの濃縮ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温まで冷却した。トルエン層を分離し、水層をエチルアセテートで抽出した。トルエン層及びエチルアセテート分画を合わせ、乾燥、蒸発させると酪酸が油状物質として得られた。この生成物のＬＣＭＳ分析は、必要とする質量ｍ／ｅ：２２４．２５を示した。
【０３８８】
【化１５６】
2013533258.tif 000178
【０３８９】
ＰＣ１８６：褐色を帯びた油、収率：３ｇ（７０％）。
【０３９０】
６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−ｌ（２Ｈ）−オン（ＰＣ１８９）の合成
手順：ポリリン酸（５０ｇ）を９０℃で３０分間にわたって加熱して溶融させた。これに３ｇ（０．０１３ｍｏｌ）の４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタン酸を添加し、この混合物を更に撹拌しながら６時間にわたって９０℃で加熱した。次に、反応混合物を冷却し、氷冷水（２００ｍｌ）を添加した。次に、エチルアセテート（１００ｍｌ）で抽出し、次に飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空下で乾燥、蒸発させた。環化した生成物６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−ｌ（２Ｈ）−オンをヘキサン／エチルアセテート混合物から再結晶化した。ＬＣＭＳ分析は、生成物の生成及び出発材料の消失を示した。
【０３９１】
【化１５７】
2013533258.tif 000179
【０３９２】
ＰＣＩ８９：無色の固形物、収率：２ｇ（７４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．０３〜２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．８１〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２３．８、２９．６、３０．７、５６．１、５６．２、１０８．６、１１０．３、１２５．９、１３９．５、１４８．０、１５３．６、１９７．３。
【０３９３】
２−ブロモ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−ｌ（２Ｈ）−オン（ＰＣ１９０）の合成
手順：５００ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの混合物を無水エタノール（１０ｍｌ）及びクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、ピリジニウムトリブロミド（０．７６８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。赤褐色の混合物を撹拌しながら５０℃で２０分間にわたって加熱した。次に、反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。次に、水（２０ｍｌ）を残留物に添加し、次に５０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。次に、ジクロロメタン層を１０％重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、続いて水（５０ｍｌ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させると粗生成物２−ブロモ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンが得られ、この粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した。
【０３９４】
【化１５８】
2013533258.tif 000180
【０３９５】
ＰＣ１９０：オフホワイト色の固形物、収率：５００ｍｇ（７４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．３９〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．７５〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．６４〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２６．０、３２．４、５６．２、５６．３、１０９．７、１１０．２、１２３．１、１３８．３、１４８．５、１５４．４、１８９．７。
【０３９６】
ｌ−（７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラジン（ＰＣ１９４）の合成
手順：２０ｍｌの無水ジオキサン中の４００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−ｌ（２Ｈ）−オン及びチオセミカルバジド（１２７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２４時間にわたって撹拌した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、ジオキサン（１０ｍｌ）で洗浄した。次に、乾燥させた沈殿物を２Ｍの炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）溶液で塩基性化した。生成された淡褐色の生成物をポンプで濾過し、水で洗浄した。ＬＣＭＳ分析は、必要とするｌ−（７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラジンが７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−４ａＨ−ナフト［ｌ，２−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−３−アミンと共に生成されたことを示した。
【０３９７】
【化１５９】
2013533258.tif 000181
【０３９８】
ＰＣ１９４：オフホワイト色の粉末、収率：２５０ｍｇ。
【０３９９】
（Ｅ）−２−（２−（７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸及び（Ｚ）−２−（２−（７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸（ＰＣ１９５）の合成：
【０４００】
【化１６０】
2013533258.tif 000182
手順：７ｍＬの５％酢酸中のｌ−（７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロナフト［ｌ，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ヒドラジン２５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１４ｍＬのエタノール中の２−ニトロフェニルピルビン酸（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１時間にわたって還流させた。沈殿した黄色の生成物を濾過し、カラムクロマトグラフィに供した。ＬＣＭＳ分析は、ｍ／ｅ＝４６８．２６の生成物の２つの異性体の生成を示した。（粗収率：２５０ｍｇ）。
【０４０１】
黄色の粉末。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２．７１（ｔ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．６７〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．０３〜８．０５（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１２５ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：δ２１．８、２８．３、３６．６、５６．２、１２５．２、１２７．４、１２８．８、１３２．７、１３３．５、１３４．１、１４８．０、１４８．４、１４９．７、１６４．６。ＲＰ−ＨＰＬＣを、Ｃ１８  Ｘｂｒｉｄｇｅカラム（４．６ｘ１００ｍｍ、１ｍＬ／分）で、ｔＲ＝１３．２１分、純度９８．７９％、アセトニトリル／水（Ａ中、Ｂ２０％〜８０％）の直線勾配系を使用して２０分間にわたって行った。Ａは水中の０．１％トリフルオロ酢酸であり、Ｂはアセトニトリル中の０．１％トリフルオロ酢酸である。
【０４０２】
実施例ＩＸ
ピペラジン誘導体の合成
【０４０３】
【化１６１】
2013533258.tif 000183
【０４０４】
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸
２０ｍＬの水／ジオキサン（１：１）中の２−ピペラジン−カルボン酸ジヒドロクロリド（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６Ｎ）を添加してｐＨを１１に調節した。次に、ジオキサン（５ｍＬ）中のＢＯＣ−ＯＮ（１．３４ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、添加中、ｐＨ＝１１を維持しながら滴加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。別の０．１３４ｇのＢＯＣ−ＯＮを添加し、反応混合物を２時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル／水（６０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層のｐＨを、ＨＣｌ（１Ｎ）をゆっくりと添加することによって７に調節した。減圧下での水の蒸発により表題の化合物が白色の固形物として得られ、この固形物を真空オーブンで５０℃で乾燥させ、それ以上精製することなく次のステップに使用した。
【０４０５】
あるいは、２０ｍＬの水／ジオキサン（１：１）中の２−ピペラジン−カルボン酸ジヒドロクロリド（１．１７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６Ｎ）をｐＨが塩基性になるまで添加した。次に、ジオキサン（５ｍＬ）中のＢＯＣ−ＯＮ（１．５７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、添加中、塩基性を維持しながら滴加し、得られた溶液を１８時間にわたって室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル／水（６０ｍＬ）で希釈した。相の分離及び減圧下での水の蒸発により化合物が白色の固形物として得られ、この固形物を更に精製することなく次のステップに使用した。
【０４０６】
ＲＹＦ−２０６、２２０
ｌ−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．１４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、０．１ｍｌ）を、ドライＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の炭酸カリウム（０．５５ｇ、４ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（０．２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を一晩、１１０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＨＣｌ（１Ｎ）をｐＨが酸性になるまで滴加した。混合物を水で希釈し、エチルアセテートで３回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＲＰ、水中のメタノール勾配０〜１００％、８ＣＶ）に装填すると、所望の生成物が収率７６％で得られた（０．２４ｇ）。
【０４０７】
ＲＹＦ−２０６：１Ｈ−ｎｍｒ（メタノール−ｄ４、６００ＭＨｚ）：δ＝７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５０（“ｔｄ”、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．０９（“ｔｄ”、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、４．０１（ｂｓ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｂｓ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）。ＬＣＭＳ：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ６の理論値：３５１．３５、実測値：３５２．２０［ＭＨ＋］。
【０４０８】
ＲＹＦ−２５１、２７２
ＳＯＣｌ２（２．２ｍｌ）を、０℃のドライメタノール（１５ｍｌ）中のＲＹＦ−２２０（０．５４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。添加完了後、反応混合物を１．５時間にわたって加熱して還流させた。ＬＣＭＳによると、ＳＭは完全に所望の生成物に転化した。メタノールを乾燥するまで蒸発させるとＲＹＦ−２５１が収率９２％（０．３８ｇ）で得られ、この生成物を更に精製することなく次のステップで使用した。
【０４０９】
ＲＹＦ−２０６エステル
１Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ２Ｏ、６００ＭＨｚ）：δ＝７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５７（“ｔｄ”、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．１９（“ｔｄ”、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３）。１３Ｃ−ｎｍｒ（Ｄ２Ｏ、６００ＭＨｚ）：δ＝１７１．０、１４３．７、１３５．０、１２６．２、１２５．２、１２４．５、５９．０、５３．１、４５．０、４４．２、４３．５。ＬＣＭＳ：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ４の理論値：２６５．２７、実測値：２６６．１４［ＭＨ＋］。
【０４１０】
ＲＹＦ−２６７（０．３６〜０．４５ｇの尿素）
ＲＹＦ−２５１（０．３６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をドライＤＭＦ（２ｍｌ）にＮ２雰囲気下で溶解させ、Ｎ２雰囲気下、０℃のドライＣＨ２Ｃｌ２中のＦｍｏｃ−イソチオシアネート（フルオレニルメチルオキシカルボニルイソチオシアネート、０．３８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を自然に室温まで温まるにまかせ、一晩、撹拌した。ＬＣＭＳは、２５１が所望のＦｍｏｃ誘導体に完全に転化したことを示した。メタノール（１ｍｌ）中の１０％ピペリジンの溶液をゆっくりと添加し、室温で３時間にわたって撹拌した後、溶媒を高圧下で除去した。Ｆｍｏｃ誘導体のＬＣＭＳは、Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓの理論値：５４６．５９、実測値：５４７．２４［ＭＨ＋］。チオウレア誘導体のＬＣＭＳは、Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ４Ｓの理論値：３２４．３６、実測値：３２５．０９［ＭＨ＋］。
【０４１１】
チアゾール環形成の一般手順
適当なブロモアセトフェノン（２．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）に溶解させ、ジオキサン中のＲＹＦ−２５１（２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、チオウレアの完全な消費を示し、溶媒を真空下で除去し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＮＰ、ヘキサン中のエチルアセテート勾配０〜８０、１２ＣＶ）で分離すると、所望の生成物が黄褐色の油として得られた（収率：ＲＹＦ−２７３（４８％）、４０２（３４％）、４０５（５６％））。
【０４１２】
ＲＹＦ−２７３：１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ＝７．９３（ｓ、１Ｈ、Ａｒ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６．８２（ｓ、１Ｈ、Ｈ−チアゾール）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．４０（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ＝１７０．７、１７０．６、１４９．３、１７７．７、１４４．３、１３４．８、１３３．６、１３２．６、１３１．２、１３１．０、１３０．４、１２７．９、１２５．７、１２５．１、１２４．８、１２４．５、１２３．６、１０３．５、６０．９、５２．１、５０．７、４８．３、４６．９。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓの理論値：４９４．０４、４９２．０４、実測値：４９４．９３、４９２．９８［ＭＨ＋］。
【０４１３】
ＲＹＦ−４０２：１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ＝７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６．９０（ｄ、９．０Ｈｚ、２ｈ、Ａｒ）、６．６８（ｓ、１Ｈ、Ｈ−チアゾール）、４．３５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｔｄ、Ｊ＝１１．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３），３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．４０（ｔｄ、Ｊ＝１４．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ＝１７０．７、１７０．６、１５９．３、１５１．５、１４４．８、１４４．３、１３３．６、１２７．９、１２７．３、１２５．７、１２４．４、１２３．５、１１３．９、１００．４、６１．０、５５．３、５２．１、５０．８、４８．４、４６．９。ＬＣＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓの理論値：４５４．５０、実測値：４５５．１１［ＭＨ＋］。
【０４１４】
【化１６２】
2013533258.tif 000184
【０４１５】
ＲＹＦ−４０５：１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ＝７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．５２（ｔｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．３４（“ｔ”、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ、Ａｒ）、７．２７、（“ｄｄ”、Ｊ＝１４．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６．８１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−チアゾール）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）、４．２０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−２）、４．０７（“ｄｔ”、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−５）、３．９４（ｔｄ、Ｊ＝ｌ１．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−４）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−３）、３．６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、３．４０（ｔｄ、Ｊ＝１４．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−５）、３．１３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−４）。１３Ｃ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ＝１７０．７、１７０．６、１５１．７、１４４．８、１４４．３、１３４．９、１３３．５、１２８．５、１２７．７、１２６．０、１２５．６、１２４．４、１２３．４、１０２．２、６１．０、５２．１、５０．８、４８．４、４６．９。ＬＣＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓ理論値：４２４．４７、実測値：４２５．０６［ＭＨ＋］。
【０４１６】
エステル加水分解の一般手順
メチルエステル（０．８７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン及び２ＮのＮａＯＨの１：１溶液（３．６ｍｌ）に溶解させ、反応混合物を３０分間にわたって還流させた。溶液を室温まで冷却し、ＨＣ１（１Ｎ）で酸性化し、溶媒を除去し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ（ＲＰ、水中のメタノールの勾配０〜１００（０．１％酢酸を含有）、１２ＣＶ）で精製した。溶媒の除去後、最終生成物が黄色／オレンジ色の泡として得られた。収率：ＲＹＦ−２７６（５１％）、４０４（６９％）、４０８（７８％）。
【０４１７】
ＲＹＦ−４０８：１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ＝７．０８（ｍ、３Ｈ、Ａｒ）、７．３０（ｄ、４Ｈ、Ａｒ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、Ａｒ）、６．７１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−チアゾール）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝１４．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ＝１７１．２、１５１．８、１４５．２、１４３．９、１３５．０、１３３．８、１２８．７、１２７．９、１２６．２、１２５．９、１２４．２、１２３．０、１０２．４、６１．３、５１．１、４８．４、４７．４。ＬＣＭＳ：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓ理論値：４１０．４５、実測値：４１１．１４［ＭＨ＋］。
【０４１８】
実施例Ｘ
４ＥＧＩ−１の縮合ベンゾチアゾール類似体の合成
【０４１９】
【化１６３】
2013533258.tif 000185
【０４２０】
酢酸（６０ｍｌ）中の臭素（２．６７ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液を、０℃の酢酸（５０ｍｌ）中のチオシアン酸カリウム（０．４３ｇ、０．０２５ｍｏｌ）及び３−クロロアニリン（２．１２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液に滴加した。氷浴を取り外し、混合物を更に７時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ｐＨを水酸化アンモニウムで１１にし、発生した沈殿物を濾過した。
【０４２１】
１Ｈ−ｎｍｒ（ＲＹＦ−３６ａ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−７）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−４）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−６）、６．０７（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ２）。１３Ｃ−ｎｍｒ：１５３．８、１３８．４、１３７．７、１１５．２、１１４．４、１１２．５、１０４．１。
【０４２２】
ＲＹＦ−４１
エチレングリコール（５ｍｌ）中の３６（１．３ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２ＳＯ４（０．５ｍｌ）に滴加し、続いてヒドラジン水和物（６５％、０．５ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間にわたって加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、一晩、撹拌した。夜の間に生成された懸濁液を水で希釈し、濾過し、高真空下、Ｐ２Ｏ５の存在下で乾燥させた。これ以上の精製を必要とはしなかった。
【０４２３】
１Ｈ−ｎｍｒ（ＲＹＦ−４２ヒドラジン、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−７）、６．６５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−４）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−６）、５．７８（ｂｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、３．３（ｓ）。１３Ｃ−ｎｍｒ：１５２．３、１３８．５、１３７．４、１１８．２、１１４．８、１１３．５。
【０４２４】
ＲＹＦ−４７
３−（２−ニトロフェニル）−２−オキソプロピオン酸（０．４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び４１（０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、メタノール中の５％酢酸の溶液（８．４ｍｌ）に溶解させ、反応混合物を一晩、加熱して還流させた。水を添加すると、オレンジ色の油が沈殿した。エチルアセテートを添加し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。得られた油を、２５〜５０％の勾配（エチルアセテート：シクロヘキサン）で、Ｂｉｏｔａｇｅによるクロマトグラフィにかけた。
【０４２５】
実施例ＸＩ
追加の化合物の合成
ＫＹ−３８３
【０４２６】
【化１６４】
2013533258.tif 000186
分子量＝５８５．５９ｇ／ｍｏｌ
純度：９７％
ＬＣ−ＭＳ分析：ＯＫ
ＨＰＬＣ分析：ＯＫ
１Ｈ−ＮＭＲ：ＯＫ
１：化学経路
【０４２７】
【化１６５】
2013533258.tif 000187
【０４２８】
２−｛［５−［４−（４−ヒドロキシメチル−［ｌ，２，３］トリアゾール−ｌ−イル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−３−（２−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（ＫＹ−３８３）の合成
【０４２９】
２−（４−アミノ−フェニル）−ｌ−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（ＫＹ−３７５）の合成
（４−アミノ−フェニル）−酢酸（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、オープンフラスコ内でＤＣＭ（７ｍｌ）に溶解させ、ポリリン酸（２２ｇ）を添加した。混合物を慎重に８０℃で１０分間にわたって撹拌した。次に、メトキシ／ベンゼン（０．７ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を同温度で２時間にわたって添加し、次に砕いた氷の上に注いだ。溶液を２５％アンモニアで慎重にアルカリ化し、次にＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物を、溶媒の蒸発後、ＭｅＯＨからの再結晶化により精製した。収率０．４５９９（３０％）。
【０４３０】
２−（４−アジド−フェニル）−ｌ−（メトキシ−フェニル）−エタノン（ＫＹ−３７７）の合成
０℃の４．２ｍｌのＴＦＡ中の２−（４−アミノ−フェニル）−ｌ−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（０．４５９９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．２６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を１回で添加した。混合物を１時間にわたって撹拌した後、アジ化ナトリウム（０．６１８ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと２０分間にわたって添加し、続いて５ｍｌのＥｔ２Ｏを添加した。得られた混合物を暗所で更に１時間にわたって撹拌後、温度を室温まで上昇させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を２０ｍｌの１ＮのＨＣｌに溶解させ、ＥｔＯＡＣ（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を圧力下で除去した。残留物を、ＭｅＯＨから再結晶化により精製した。収率０．２３（３０％）。
【０４３１】
２−｛［５−（４−アジド−フェニル）−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−３−（２−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（ＫＹ−３７９）の合成
２−（４−アジド−フェニル）−２−ブロモ−ｌ−（４−メトキシ−フェニル−エタノン：ステップＡ（ＫＹ−３７９−Ａ）
ＤＣＭ（１．８７ｍｌ）中の臭素（４６．１４μｌ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２．８ｍｌ）中の２−（４−アジド−フェニル）−ｌ−（メトキシ−フェニル）−エタノン（０．２ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。次に、溶液を５分間にわたって撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。
【０４３２】
２．３．２  ２−｛［５−（４−アジド−フェニル）−４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−３−（２−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（ＫＹ−３７９−ｐｒｉ）の合成
ジオキサン（１．５ｍｌ）中のヒドラジン−チオセミカルバジドＫＹ−３８５（０．２１１ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）及びブロモ−エタノン（インシチュ）（０．７４８）の溶液を室温で一晩、撹拌した。沈殿物である化合物（異性体は１つだけ）を濾過し、ジオキサン及びシクロヘキサンで洗浄した。また、真空下で乾燥させた。収率：１６０ｍｇ（４０％、１つの異性体）。溶液は２つの異性体２５０ｍｇを含有する。
【０４３３】
２．４  ２−｛［５−［４−（４−ヒドロキシメチル−［ｌ，２，３］トリアゾール−ｌ−イル）−フェニル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−３−（２−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（ＫＹ−３８３）の合成
ＣＨ３ＣＮ（０．４ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．２ｍｌ）中のアジドＫＹ−３７９−ｐｒｉ（６０ｍｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ）、続いてプロパルギルアルコール（１０μｌ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ）を添加した。反応物を室温で一晩、撹拌した。溶液をＭｅＯＨで希釈し、溶液を濾過し、酢酸１００μＬを添加した。溶媒を圧力下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィに供した（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０％ＮＨ３ＯＨ）。
【０４３４】
ＫＹ−５７７
【０４３５】
【化１６６】
2013533258.tif 000188
分子量＝５６４．６１ｇ／ｍｏｌ
純度：９８％
ＬＣ−ＭＳ分析：ＯＫ
ＨＰＬＣ分析：ＯＫ
１Ｈ−ＮＭＲ：−
１：化学経路
【０４３６】
【化１６７】
2013533258.tif 000189
２−｛［４−ビフェニル−４−イル−５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−３−（２−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（ＫＹ−５７７）の合成
【０４３７】
ｌ−ビフェニル−４−イル−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（ＫＹ−５６０）の合成
ガス注入口及びマグネチックスターラを備えた丸底フラスコに、ビフェニル（２．１ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）、三塩化アルミニウム（１．５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）及び１５０ｍｌのテトラクロロエタン（ＴＣＭ）を入れた。ＴＭＣ溶液を撹拌しながら、２５ｍｌのテトラクロロエタン及び０．８３０ｍｌの（４−メトキシ−フェニル）−アセチルクロリド（５．５ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジで５分間にわたって滴下した。反応混合物を３〜４時間にわたって撹拌した。１５０ｍｌの水及び５ｍｌのＨＣｌをゆっくりと添加した。層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ及びＴＣＥ溶液を、水中のＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過に続く回転蒸発により、暗黄色の固形物が得られた。フラッシュクロマトグラフィによるクロマトグラフィ（シクロヘキサン：ＤＣＭ）。白色の固形物としての収率１．２ｇ（７１％）。
【０４３８】
２−ビフェニル−４−イル−２−ブロモ−ｌ−（メトキシ−フェニル）−エタノン（ステップＡ）：ＫＹ−５７７−Ａ
２ｍｌのＤＣＭ中の臭素（５１μｌ）の溶液を、３．１ｍｌのＤＣＭ中の１−（ビフェニル−４−イル−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（０．２５ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。次に、溶液を室温で１５分間にわたって撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。
【０４３９】
２−｛［４−ビフェニル−４−イル−５−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−３−（２−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸：ＫＹ−５７７の合成
ジオキサン（１．６５ｍｌ）中のヒドラジン−チオセミカルバジドＫＹ−３８５（０．２３ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）及びブロモ−エタノン（インシチュ）（０．８２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩、撹拌した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにかけた（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）。ＬＣ−ＭＳアッセイは、所望の生成物を示した。２つの分画が得られ、一方の分画は２つの異性体を有する。収率３１８ｍｇ（６８％）。第２の分画は１つの異性体（Ｓ）を有する。収率６４ｍｇ（１４％）。
【０４４０】
（ＲＳ）−２−（ｌ−シアノ−２−フェニルエチル）ヒドラジンカルボチオアミド（３ａ）及び（ＲＳ）−２−（ｌ−シアノ−２−（２−ニトロフェニル）エチル）ヒドラジンカルボチオアミド（３ｂ）の合成
【０４４１】
【化１６８】
2013533258.tif 000190
【０４４２】
Ｈ２Ｏ−メタノール５５ｍｌ（１：１０ｖ／ｖ）中のフェニル−アセトアルデヒド１ａ又は２−ニトロ−フェニル−アセトアルデヒドｌｂ（８．３ｍｍｏｌ）、チオセミカルバジド２ｂ（０．７５７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（０．６２４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃ１（１．０４ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩、５０℃で撹拌した。１ｂからの生成物を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させると０．１５７ｇ（１０％）の純粋なヒドラジンカルボチオアミド（３ｂ）が得られた。１ａからの沈殿した粗生成物を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィカラムでＢ（流量４０ｍＬ／分）中のＡ０〜３０％の直線勾配（ＡはＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸であり、Ｂは水中の０．１％のギ酸）で精製すると、３１０ｍｇ（１５％）の純粋な３ｂが得られた。
【０４４３】
（ＲＳ）−２−（ｌ−シアノ−２−フェニルエチル）ヒドラジンカルボチオアミド（３ａ）（ＫＹ−７０３）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１〜７．４（６Ｈ）、７．９（ｓ、ｂｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、ｂｓ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲδ３６．８５（ＣＨ２）、５４．０２（ＣＨＣＨ２）、１１９．７（ＣＮ）、１２７．７８、１２８．６４０、１２８．６４０、１２９．９７、１３０．２４、１３６．４、１８２．４４（ＣＳ）。ＭＳ＋（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２０．８６（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．９８）、理論質量２２０．０８。
【０４４４】
（ＲＳ）−２−（ｌ−シアノ−２−（２−ニトロフェニル）エチル）ヒドラジンカルボチオアミド（３ｂ）（ＫＹ−７１６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｍ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲδ３３．８１（ＣＨ２）、５２．９０（ＣＨＣＨ２）、１１９．２７（ＣＮ）、１２５．５７、１２９．６４、１３０．８４、１３３．８４、１３４．３４、１４９．８５（ＣＮＯ２）、１８２．５１（ＣＳ）。ＭＳ＋（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６５．９６（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．９５）、理論質量２６５．０６。
【０４４５】
（ＲＳ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラジニル）−３−（２−フェニル）プロピオン酸（６ａ）及び（ＲＳ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラジニル）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸（６ｂ）の合成：
【０４４６】
【化１６９】
2013533258.tif 000191
【０４４７】
ＨＣｌ（ａｑ）（６Ｍ、４．５ｍｌ）中の２−アミノチオウレア−３−（２−Ｒ−フェニル）−プロピオニトリル（０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流温度で５時間にわたって撹拌すると、その対応する酸［４ａ、４ｂ］が得られた。中間体である酸を、ＤＭＦ（１．４ｍｌ）中の２−ブロモ−ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン５（０．１２１ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）で１時間にわたって室温で環化すると、必要とする（ＲＳ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラジニル）−３−（フェニル）プロピオン酸（６ａ）及び（ＲＳ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラジニル）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸（６ｂ）が得られた。６ａ及び６ｂからの沈殿した粗生成物を、Ｃ１８−逆相フラッシュクロマトグラフィカラムでＢ（流量４０ｍＬ／分）中のＡ０〜４０％の直線勾配（ＡはＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸であり、Ｂは水中の０．１％ギ酸）で精製すると、８０ｍｇ（４３％）の純粋な６ａ及び８７ｍｇ（７２％）の純粋な６ｂが得られた。
【０４４８】
（ＲＳ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラジニル）−３−（フェニル）プロピオン酸６ａ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、ｂｓ、１Ｈ）、７．１６〜７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８８Ｈｚ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９（ｓ、ｂｓ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲδ３７．０３（ＣＨＣＨ２）、６５．３１（ＣＨＣＨ２）、１０５．８１４（ＣＨ）、１２６．０７、１２６．９４１、１２７．６５、１２８．７７、１２９．９３、１３１．３９、１３１．９６、１３６．２９、１３８．６４、１４８．５５、１７４．５８、１７５．０９（ＣＯ２Ｈ）。ＭＳ＋（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７．８４（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．８）、理論質量４０７．０３。
【０４４９】
（ＲＳ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラジニル）−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸６ｂ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、ｂｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、１２．８５（ｓ、ｂｓ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲδ３３．７５（ＣＨＣＨ２）、６４．０３（ＣＨＣＨ２）、１０５．８２２（ＣＨ）、１２５．１４、１２６．０７、１２７．６６、１２８．７５、１２９．９６、１３１．３９、１３１．９５、１３３．１４、１３３．７３、１３４．１９、１３６．２３、１４８．６５（ＣＮＯ２）、１４９．９９、１７４．３８、１７５．０２（ＣＯ２Ｈ）。ＭＳ＋（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５２．８６（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．８９）、理論質量４５２．０１。
【０４５０】
（Ｚ／Ｅ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−（２−ニトロフェニル）酢酸：ＫＹ−７８２−バッチＢの合成
【０４５１】
【化１７０】
2013533258.tif 000192
【０４５２】
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（２−ニトロフェニル）アセトニトリル：ＫＹ−７７１−バッチの合成
亜硫酸水素ナトリウム（２．４７ｇ）を、水（１８ｍｌ）中の２−ニトロベンズアルデヒド１（３ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１０分間にわたって撹拌した後、氷水中で冷却した。シアン化カリウム（１．５４８ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ、９ｍｌの水に溶解）の溶液を滴加した。混合物を５時間にわたって撹拌し、室温まで温め、濾過した。固形物を水で洗浄し、乾燥させると２．６ｇ（７３％）が得られた。
【０４５３】
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（２−ニトロフェニル）アセトニトリル（ＫＹ−７７１−バッチＢ）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７３（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲδ６０．９２（ＣＨＣＮ）、１１７．５４、１２６．１０、１２９．７０、１３０．９３、１３１．１４、１３５．１１、１４７．４５（ＣＮＯ２）。ＭＳ＋（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｎａ＋］＝２００．９１）、理論質量１７８．０４。
【０４５４】
（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（２−ニトロフェニル）酢酸：ＫＹ−７７８−バッチＢの合成
２−ヒドロキシ−２−（２−ニトロフェニル）アセトニトリルＫＹ−７７１−バッチＢ（１．２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（１２ｍｌ）中で３時間にわたって還流させた。溶液を水（３０ｍｌ）で希釈し、エーテルで３日間にわたって連続的に抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させると１．３ｇ（９８％）が得られた。
【０４５５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ５．４（ｓ、ｂｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６１〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７５〜７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．９０〜７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．０１〜８．０３（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲδ６９．５３、１２４．７３、１２９．２３、１２９．３４、１３３．５１、１３４．６５、１４８．５５、１７１．９２。
【０４５６】
２−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ酢酸：ＫＹ−７８０−バッチＢの合成
ＫＭｎＯ４（０．１６８ｇ）を、水６ｍｌ中の２−ヒドロキシ−２−（２−ニトロフェニル）酢酸（０．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（７０ｍｇ）の冷却（氷水）溶液に添加した。混合反応物を２時間にわたって０℃で撹拌した。混合反応物を真空下で濃縮し、残留物を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィカラムでＢ（流量４０ｍＬ／分）中のＡ０〜３０％の直線勾配（ＡはＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸であり、Ｂは水中の０．１％ギ酸）で精製すると、８０ｍｇ（１０％）の純粋なＫＹ−７８０−バッチＢが得られた。
【０４５７】
２−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ酢酸（ＫＹ−７８０−バッチＢ）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．９２〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２１〜８．２３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ｌＨ）。１３Ｃ−ＮＭＲδ１２４．５７、１３０．８２、１３３．３４、１３３．７４、１３５．９７、１４７．８２、１６１．３３、１８６．６６。
【０４５８】
（Ｚ／Ｅ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−（２−ニトロフェニル）酢酸：ＫＹ−７８２−バッチＢの合成
５％酢酸（６５μｌ）中の２−（２−ニトロフェニル）−２−オキソ酢酸（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、エタノール１ｍｌ中の［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラジン（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を９０℃で１時間にわたって撹拌した。ＬＣ−ＭＳアッセイは２つの異性体Ｅ／Ｚ、２つの異性体間の比を示した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィカラムでＢ（流量４０ｍＬ／分）中のＡ０〜２０％の直線勾配（ＡはＭｅＯＨであり、ＢはＤＣＭ）で精製すると、純粋なＫＹ−７８２の（Ｚ）−ＫＹ−７８２（３９ｍｇ、３０％）、（Ｅ）−ＫＹ−７８２（１４ｍｇ、１０％）が得られた。
【０４５９】
（Ｚ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−（２−ニトロフェニル）酢酸（（Ｚ）−ＫＹ−７８２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４９〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．６２２〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６９〜７．７２（ｍ、１Ｈ）、８．８４９（ｄｄ、Ｊ＝１．８４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８２（ｄ、Ｊ＝１．６４Ｈｚ、１Ｈ）、１５．８７（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲδ１０６．９３、１２３．９６、１２６．３７、１２７．８５、１２９．１９、１３０．３４、１３１．４８、１３２．０３、１３２．１０、１３３．４８、１３３．９８、１３５．８９、１４３．５０、１４８．７６、１５０．１０、１６４．６２、１６８．６６。ＭＳ＋（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．７９）、理論質量４３５．９８。
【０４６０】
（Ｅ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−（２−ニトロフェニル）酢酸（（Ｅ）−ＫＹ−７８２）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９〜７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．７５〜７．７７（ｍ、３Ｈ）、８．０１〜８．０３（ｍ、１Ｈ）、８．１２〜８．２２（ｍ、１Ｈ）、１１．１７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ＋（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．７４）、理論質量４３５．９８。
【０４６１】
（Ｅ／Ｚ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−（３−ニトロフェニル）酢酸：ＫＹ−７８８−バッチＡ、バッチＢの合成
【０４６２】
【化１７１】
2013533258.tif 000193
【０４６３】
２−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ酢酸：ＫＹ−７８７の合成
２５ｍｌのピリジン中のｌ−（３−ニトロフェニル）エタノン（１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）及び二酸化セレン（１ｇ、９ｍｍｏｌ）を１００℃まで一晩、加熱した。セレンを濾過した。溶液を濃縮ＨＣｌで酸性化し、５０ｍｌｘ３回のエチルアセテートで抽出した。合わせた有機層を５０ｍｌのブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィカラムでＢ（流量４０ｍＬ／分）中のＡ０〜３０％の直線勾配（ＡはＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸であり、Ｂは水中の０．１％ギ酸）で精製すると、０．８ｇ（６７％）の純粋なＫＹ−７８７が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３〜７．８７（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｔ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲδ１２４．６８、１２９．４２、１３１．５５、１３４．３１、１３６．３３、１４８．６、１６４．９７、１８６．６６。
【０４６４】
（Ｅ／Ｚ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−（３−ニトロフェニル）酢酸：ＫＹ−７８８の合成
５％酢酸１２９μｌ中の２−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ酢酸（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、エタノール１．５ｍｌ中の［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラジン（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を９０℃で１時間にわたって撹拌した。ＬＣ−ＭＳアッセイは、２つの異性体Ｅ、Ｚを、２つの異性体間の比（Ｅ／Ｚ、１：２）と共に示した。残留物を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィカラムでＢ（流量４０ｍＬ／分）中のＡ０〜３０％の直線勾配（ＡはＣＨ３ＣＮ中の１０％ＮＨ４ＯＨであり、Ｂは水）で精製すると、純粋なＫＹ−７８８の（Ｅ）−ＫＹ−７８８（５０ｍｇ、１８％）、（Ｚ）−ＫＹ−７８８（７６ｍｇ、２８％）が得られた。
【０４６５】
（Ｅ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−（３−ニトロフェニル）酢酸（（Ｅ）−ＫＹ−７８８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８〜７．７（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．２８〜８．３（ｍ、１Ｈ）、１２．３５（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲδ１０８．８２、１２４．５６、１２５．２０、１２６．１９、１２７．８８、１３０．５８、１３０．８１、１３５１．５９、１３２．１６、１３３．８７、１３６．７２、１４８．６７、１６５．１６。ＭＳ＋（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７）、理論質量４３５．９８。
【０４６６】
（Ｚ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−２−（３−ニトロフェニル）酢酸（（Ｚ）−ＫＹ−７８８）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０２〜７．２７（４Ｈ、ＮＨ４）、７．５９〜７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．（ｄｄ、Ｊ＝２、８．４Ｈｚ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１〜８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．８４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、ΙΗ）、１５．３（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲδ１０７．４４、１２２．７６、１２３．４９、１２６．３６、１２７．８７、１２９．７６、１３０．４３３、１３１．４８、１３２．１３、１３４．９７、１３５．７３、１３９．４７、１４０．６３、１４８．１１、１４８．７３、１６３．７、１６９．０１。ＭＳ＋（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７）、理論質量４３５．９８。
【０４６７】
｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−（ｌＨ−インドール−３−イル）−酢酸：ＫＹ−６８９の合成
【０４６８】
【化１７２】
2013533258.tif 000194
【０４６９】
ヒドラゾノチオセミカルバジド−（ｌＨ−インドール−３−イル）−酢酸：ＫＹ−６８４の合成
５％酢酸（０．８９）中の（ｌＨ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸（０．８ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、エタノール１．７８ｍｌ中のチオセミカルバジド（０．３８９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を９０℃で３０分間にわたって撹拌し、室温まで冷却した。黄色の固形物が沈殿し、濾過して水で洗浄した。ＭＳ＋（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．０３）、理論質量２６２．２９。
【０４７０】
｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラゾノ｝−（ｌＨ−インドール−３−イル）−酢酸：ＫＹ−６８９の合成
ジオキサン（１．５ｍｌ）及びＤＭＦ（０．２ｍｌ）中のヒドラゾノチオセミカルバジド−（ｌＨ−インドール−３−イル）−酢酸：ＫＹ−６８４（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びブロモ−エタノン（０．２０４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、室温で撹拌した。沈殿した化合物を（１つの異性体。２番目の異性体は溶液中にあった）を濾過し、ジオキサンで洗浄した。収率３２０ｍｇ（９７％）。ＭＳ＋（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．３、理論質量４３０．８４。
【０４７１】
（Ｚ／Ｅ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（ｌＨ−インドール−３−イル）プロピオン酸：ＫＹ−７５３の合成
【０４７２】
【化１７３】
2013533258.tif 000195
【０４７３】
５％酢酸１５４μｌ中の３−（ｌＨ−インドール−３−イル）−２−オキソプロピオン酸（１５０ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を、エタノール０．６ｍｌ中の［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラジン（０．１９ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、９０℃で１時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。黄色の固形物が沈殿し、濾過して水で洗浄した（２つの異性体、Ｅ型及びＺ型が沈殿した）。収率１６０ｍｇ（１６０％）。ＭＳ＋（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４４．９３、理論質量４４４．０４。
【０４７４】
アンモニウム（Ｅ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノエート：ＫＹ−７６７−バッチ−Ａの合成
【０４７５】
【化１７４】
2013533258.tif 000196
【０４７６】
３−アジド−２−オキソプロピオン酸：ＫＹ−７４０の合成
３−ブロモ−２−オキソプロピオン酸（１．６６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ中でアジ化ナトリウムを室温で４０分間にわたって撹拌することによって調製したＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（０．７１５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合反応物を、２時間にわたって室温で撹拌した。反応物を水（５０ｍｌ）でクエンチした。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。収率１．１ｇ（８５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．３（ｓ、２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲδ１１３．５２、１３６．３１、１６５．３。
【０４７７】
（Ｅ）−３−アジド−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）プロピオン酸：ＫＹ−７５７の合成
５％酢酸１６２μｌ中の３−アジド−２−オキソプロピオン酸ＫＹ−７４０（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、エタノール２ｍｌ中の［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−ヒドラジン（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で５時間にわたって撹拌し、次に室温まで冷却した。黄色の固形物が沈殿し、濾過し、水で洗浄した。収率０．１ｇ（３５％）。ＭＳ＋（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１．９１、理論質量３７１．２。
【０４７８】
アンモニウム（Ｅ）−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）−３−（４−（ピリジン−２−イル）−ｌＨ−ｌ，２，３−トリアゾール−ｌ−イル）プロパノエート：ＫＹ−７６７−バッチ−Ａの合成
ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．４ｍｌ）中の（Ｅ）−３−アジド−２−（２−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）ヒドラゾノ）プロピオン酸（Ｅ）−ＫＹ−７５７（１００ｍｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン９６μｌ、続いて２−エチニルピリジン（０．４ｍｍｏｌ、４１μｌ）、Ｃｕｌ（１５ｍｇ）を添加した。反応物を、室温で３時間にわたって撹拌した。ＬＣ−ＭＳアッセイは２つの異性体を示した。溶媒を圧力下で除去した。残留物を、Ｃ１８逆相フラッシュクロマトグラフィカラムでＢ（流量４０ｍＬ／分）中のＡ０〜３０％の直線勾配（ＡはＣＨ３ＣＮ中の１０％ＮＨ４ＯＨであり、Ｂは水）で精製すると、１４ｍｇ（１８％）の純粋な（Ｅ）−ＫＹ−７８８が得られた。ＭＳ＋（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３．９１、理論質量４７３．８５。
【０４７９】
実施例ＸＩＩ
蛍光偏光法
代表的な化合物を、均一フォーマットで、ｅＩＦ４Ｇペプチドの組み換えｅＩＦ４Ｅへのその結合阻害能について、Ｍｏｅｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ｅＩＦ４Ｅ  ａｎｄ  ｅＩＦ４Ｇ，Ｃｅｌｌ，２００７；１２８：２５７〜２６７（参照により全て本明細書に組み込まれる）の方法に従って、蛍光偏光により分析した。簡単に説明すると、Ｃｅｌｌ，２００７；１２８：２５７〜２６７に記載されるような１８個のアミノ酸がＦＩＴＣ標識された４Ｇペプチドを、ｅＩＦ４Ｇの存在下又は不在下でインキュベートし、蛍光偏光を測定する。２つの測定間での差が、アッセイの全シグナルと見なされる正味の偏光となる（１００％対照）。化合物がｅＩＦ４Ｅ／ｅＩＦ４Ｇ相互作用を阻害するかどうかを確認するために、ＦＩＴＣ標識したペプチド、組み換えｅＩＦ４Ｅ及び様々な濃度の試験化合物を混合し、最低１５分間にわたってインキュベートし、蛍光偏光シグナルを、偏光シグナルを記録可能なマイクロプレートプレートリーダーで読む。各濃度の化合物の活性を、化合物の存在下での蛍光偏光（ＦＰ）シグナルを対照（化合物なし）の値と比較して求める。阻害率（％）は＝１００−（（ＦＰ化合物／ＦＰ対照）ｘ１００）である。
【０４８０】
実施例ＸＩＩＩ
ＳＲＢ法
硫黄ローダミンＢ（ＳＲＢ）法を使用して、細胞増殖阻害度を、本開示の化合物の抗がん活性の尺度として測定した。試薬ＳＲＢは細胞タンパク質に結合し、細胞タンパク質含有量に比例して光を吸収し、これが細胞数の代理マーカーとなる。本開示の態様において、ＳＲＢ法を、乳がん細胞株、前立腺がん細胞株、メラノーマ細胞株、肺がん細胞株又は本明細書に記載のがんのその他の細胞株を含めた全てのがん細胞株で行うことができる。
【０４８１】
以下のプロトコルに従って、特定の細胞株：ＣＲＬ２３５１ヒト乳がん及びＣＲＬ２８１３ヒトメラノーマに特徴的な成長を測定し、これらの細胞株から、４８時間未満の倍加時間を有する細胞株を成長阻害実験用に選択した。ＣＲＬ２３５１ヒト乳がん及びＣＲＬ２８１３ヒトメラノーマはがん細胞株を代表するものとして選択されたこと、また当業者ならば、本明細書に記載の多くのがんについてのがん細胞株を含め、異常な増殖を示し、細胞増殖を阻害する本発明の化合物の能力を実証できる他の細胞株を容易に選択できることを理解されたい。がん細胞株に加えて、以下の材料を使用した：完全（５％ウシ胎仔血清を添加）組織培地、９６ウェル組織培養プレート、スルホローダミンＢ染料（ＳＲＢ、０．５７％ｖ／ｗ）、トリカルボキシ酢酸（ＴＣＡ、１０％）、氷酢酸（１％）及び１０ｍＭのトリス塩基。細胞を準備し、播種した。がん細胞は、インキュベータ内で８０％の培養密度まで増殖した。細胞を、標準プロトコルに従って又は各細胞株について必要に応じてトリプシン処理した。トリプシンを中和し、細胞を解離させ、数を数えた。各細胞株を、５枚の別々のプレートの各ウェル（それぞれ６個のウェル）に細胞密度５００、１０００及び３０００細胞数で播種した。次に、細胞をインキュベータに戻した。次に、播種後１日目から開始して毎日、１枚のプレートを取り出した。次に、１００μｌの１０％ＴＣＡを添加し、全ての細胞が固定されるまで細胞を４℃で固定した。次に、細胞を、Ｖｉｃｈａｉ  ａｎｄ  Ｋｉｒｔｉｋａｒａ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００６，１：１１１２〜１１１５（参照により全て本明細書に組み込まれる）の方法に従って硫黄ローダミンＢで染色した。全てのプレートを洗浄し、スルホローダミンＢ染料で染色すると、余分な染料が洗い流され、結合した染料を溶解させ、マルチウェルプレートリーダーで５１０ｎＭで定量化する。ビヒクルで処理したものについての細胞増殖は１００％と見なされる。次に、光学密度を測定し、各開始時細胞数及び細胞株を時間に対してプロットした。細胞増殖阻害率を、１００−（対照の細胞増殖の％）として計算した。対照の細胞増殖の％＝（（平均ＯＤ試料−平均ＯＤ０日目）／（平均ＯＤビヒクル−平均ＯＤ０日目））ｘ１００。
【０４８２】
以下の表は、様々な代表化合物のそのｅＩＦ４Ｅ／ｅＩＦ４Ｇ相互作用阻害能及びがん細胞株増殖阻害能についての評価をまとめたものである。
【０４８３】
2013533258.tif 000197
2013533258.tif 000198
2013533258.tif 000199
【０４８４】
【表１４】
2013533258.tif 000200
【０４８５】
実施例ＸＩＶ
ＮＭＲ結合実験
本発明の化合物がｅＩＦ４Ｅに結合し、結果的にｅＩＦ４ＥのｅＩＦ４Ｇへの結合を阻害する物質として働く能力を示すために、代表的な化合物について実験を行った。ＮＭＲスペクトルを漸増濃度のタンパク質で化合物について記録すると、タンパク質の結合により、化合物のシグナルの消失が観察された。同時に、タンパク質のスペクトルが現れ、上昇した。例えば、４ＥＧＩ−１をＤ２６ｅＩＦ４Ｅで滴定し、化合物ＫＹ−５４９をＧＢ１−ｅＩＦ４Ｅで滴定した。減衰は、親和性の定性的尺度となる。代表的な化合物（及び構造）についてのデータを、代表的な化合物が４ＥＧＩ−１よりｅＩＦ４Ｅに結合することを表している以下の表に示す：
化合物                                           ＩＣ５０値
４ＥＧＩ−１（Ｚ型異性体）                       約４μＭ
４ＥＧＩ−１（Ｅ型異性体）                       約１３μＭ
ＫＹ−５４９                             約７μＭ
ＫＹ−Ａ６                               約５μＭ
ＫＹ−３８３                             約３μＭ
ＫＹ−７２０                             約４μＭ
【０４８６】
【化１７５】
2013533258.tif 000201
【０４８７】
他の実施形態は当業者に明らかである。上記の説明が本発明を明確にするためだけの単なる例示にすぎないことを理解すべきである。本発明の精神及び範囲は上記の実施例に限定されず、以下の請求項によって規定される。上で引用した全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願が具体的に示されて参照により組み込まれるのと同じように、参照により目的に関わらず全て本明細書に組み込まれる。
【図１】
2013533258.tif 000298
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月1日(2013.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013533258.tif 000299
の化合物であって、
原子Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１を含む環構造は芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和であり；
原子Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１には、原子の結合状態に応じて、対応する数の水素原子が結合し；
原子Ｒ７はＣ又はＮであり；
原子Ｒ８はＣ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
原子Ｒ９はＣ、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
原子Ｒ１０はＣ又はＮであり；
原子Ｒ１１はＣであり；
Ｒ６はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり；
Ｒ５はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり；
Ｒ１２はＣであり；
Ｒ５とＲ１２との間の結合は一重結合又は二重結合になり得て；
Ｒ４は水素、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、カルボキシル、低級アルキルエステル、例えば
【化２】
2013533258.tif 000300
、酸素（この場合、Ｒ４とＲ１２との間の結合は二重結合であり、すなわちカルボニル基を形成する）、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ又はＰＯ３Ｈ２であり；
Ｒ１３はＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨであり；
Ｒ１４は同素環式又は複素環式（炭素の代わりに窒素が置換する等）であり、フェニルを含み、また１つ以上のＲ２で置換され、ここでＲ２は、結合している環上の１、２又は３つの位置に存在する水素、ハロゲン（ハロ）、ヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ又はニトロ基であり；Ｒは置換又は非置換の例えば１〜４個の炭素の低級アルキル又はアリールであり、そのためＲ１４がフェニルの場合、前記フェニルは任意でＲ５に直接結合して五員環を又はメチレン基を介して結合して六員環を形成し得て、また前記フェニルはＲ６に直接結合して六員環を形成し得て、前記五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得て；
Ｒ１３はＲ６にメチレンを介して結合して五員環を又はエチレンを介して結合して六員環を形成し得えて、前記五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得て；
Ｒ１５は同素環式又は複素環式（炭素の代わりに窒素が置換する等）であり、フェニルを含み、また１つ以上のＲ３で置換され、ここでＲ３は環上の１、２又は３つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、−Ｎ＝ＮＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の
【化３】
2013533258.tif 000301
、例えば
【化４】
2013533258.tif 000302
、
【化５】
2013533258.tif 000303
又は
【化６】
2013533258.tif 000304
になり得て、式中、ｎは１〜４であり、ＸはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基であり、あるいは
【化７】
2013533258.tif 000305
であり、あるいはＲ３は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し；Ｒは置換又は非置換の低級アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４、又はアリールであり；
Ｒ１６はＲ１５又は水素であり、Ｒ１６及びＲ１５は同一又は異なり得て、Ｒ１６及びＲ１５はＣ１〜Ｃ３アルキルになり得て、１つ以上のＲ３で置換され又は非置換であり、飽和又は不飽和であり、また互いに共有結合して五員環又は六員環を形成し得て、１つ以上のＲ３で置換され又は非置換であり、芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和であることを特徴とする化合物。
【請求項２】
式：
【化８】
2013533258.tif 000306
、
【化９】
2013533258.tif 000307
、
【化１０】
2013533258.tif 000308
、
【化１１】
2013533258.tif 000309
又は
【化１２】
2013533258.tif 000310
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化１３】
2013533258.tif 000311
は
【化１４】
2013533258.tif 000312
であり、ＺはＮ又はＣＨであり、ＱはＮである及び／又は任意で構造：
【化１５】
2013533258.tif 000313
、
【化１６】
2013533258.tif 000314
又は
【化１７】
2013533258.tif 000315
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化１８】
2013533258.tif 000316
は
【化１９】
2013533258.tif 000317
である及び／又は任意で構造：
【化２０】
2013533258.tif 000318
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化２１】
2013533258.tif 000319
は
【化２２】
2013533258.tif 000320
であり、ＺはＮ、ＣＨ又はＣＨ２であり；ＱはＮ又はＣである及び／又は任意で構造：
【化２３】
2013533258.tif 000321
、
【化２４】
2013533258.tif 000322
又は
【化２５】
2013533258.tif 000323
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
【化２６】
2013533258.tif 000324
は
【化２７】
2013533258.tif 000325
であり、ＺはＮ、Ｃ又はＣＨ２であり；ＡはＮ又はＮＨであり；ＱはＮ又はＣＨ２である及び／又は任意で構造：
【化２８】
2013533258.tif 000326
、
【化２９】
2013533258.tif 000327
又は
【化３０】
2013533258.tif 000328
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
構造：
【化３１】
2013533258.tif 000329
又は
【化３２】
2013533258.tif 000330
を有する化合物であって、
ｎは０、１又は２であり；
ＹはＳ、ＮＨ、ＮＭｅ又はＯであり；
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅ又はＮＭｅ２であり、あるいは
【化３３】
2013533258.tif 000331
であり、Ｒ３は環上の１、２又は３つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、−Ｎ＝ＮＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の
【化３４】
2013533258.tif 000332
、例えば
【化３５】
2013533258.tif 000333
、
【化３６】
2013533258.tif 000334
又は
【化３７】
2013533258.tif 000335
であり、式中、ｎは１〜４であり、あるいはＲ３は、ナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を含む共役環構造を形成し：Ｒは置換又は非置換の低級アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４、又はアリールであり；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、カルボキシル、低級アルキルエステル、例えば
【化３８】
2013533258.tif 000336
、酸素（この場合、Ｒ４とＲ１２との間の結合は二重結合である）、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ又はＰＯ３Ｈ２であり；
Ｒ５はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり；
Ｒ６はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり；
Ｒ１２はＣであり；
Ｒ１３はＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ又はＮＨであり、あるいは任意でＲ６にメチレンを介して結合して五員環を又はエチレンを介して結合して六員環を形成し、前記五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得て；
Ｒ１４は同素環式又は炭素の代わりに窒素が置換した複素環式であり、前記環構造はフェニルを含み、また１つ以上のＲ２で置換され、ここでＲ２は、結合している環上の１、２又は３つの位置に存在する水素、ハロゲン（ハロ）、ヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ又はニトロ基であり、Ｒは１〜４個の炭素のアルキル又はアリールであり、前記フェニルはＲ５に直接結合して五員環を又はメチレン基を介して結合して六員環を形成し得て、前記フェニルはＲ６に直接結合して六員環を形成し得て、前記五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得て；
Ｒ１３−Ｒ１４は任意で
【化３９】
2013533258.tif 000337
であり、
【化４０】
2013533258.tif 000338
は任意で
【化４１】
2013533258.tif 000339
又は
【化４２】
2013533258.tif 000340
であることを特徴とする化合物。
【請求項８】
構造：
【化４３】
2013533258.tif 000341
【化４４】
2013533258.tif 000342
、
【化４５】
2013533258.tif 000343
又は
【化４６】
2013533258.tif 000344
を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下の式：
【化４７】
2013533258.tif 000345
、
【化４８】
2013533258.tif 000346
、
【化４９】
2013533258.tif 000347
、
【化５０】
2013533258.tif 000348
又は
【化５１】
2013533258.tif 000349
の化合物であって、
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅ又はＮＭｅ２であり、ｎは０又は１であることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
以下の式：
【化５２】
2013533258.tif 000350
の化合物であって、
ｎは０又は１であり；
Ｒ２は、結合している環上の１、２又は３つの位置に存在する水素、ハロゲン（ハロ）、ヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ又はニトロ基であり；Ｒは１〜４個の炭素のアルキル又はアリールであり；
Ｒ１５は同素環式又は複素環式（炭素の代わりに窒素が置換する等）であり、フェニルを含み、また１つ以上のＲ３で置換され、ここでＲ３は環上の１、２又は３つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、−Ｎ＝ＮＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の
【化５３】
2013533258.tif 000351
、例えば
【化５４】
2013533258.tif 000352
、
【化５５】
2013533258.tif 000353
又は
【化５６】
2013533258.tif 000354
になり得て、式中、ｎは１〜４であり、ＸはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基であり、あるいは
【化５７】
2013533258.tif 000355
であり、あるいはＲ３は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し；Ｒは置換又は非置換の低級アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４、又はアリールであり；
Ｒ１６はＲ１５又は水素であり、Ｒ１６及びＲ１５は同一又は異なり得て、Ｒ１６及びＲ１５はＣ１〜Ｃ３アルキルになり得て、１つ以上のＲ３で置換され又は非置換であり、飽和又は不飽和であり、また互いに共有結合して五員環又は六員環を形成し得て、１つ以上のＲ３で置換され又は非置換であり、芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和であることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
構造：
【化５８】
2013533258.tif 000356
又は
【化５９】
2013533258.tif 000357
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の構造：
【化６０】
2013533258.tif 000358
の化合物であって、
【化６１】
2013533258.tif 000359
は、
【化６２】
2013533258.tif 000360
、
【化６３】
2013533258.tif 000361
、
【化６４】
2013533258.tif 000362
、
【化６５】
2013533258.tif 000363
、
【化６６】
2013533258.tif 000364
又は
【化６７】
2013533258.tif 000365
であり、
ＹはＳ、Ｏ又はＮであり；
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅ又はＮＲ３であり；
ＺはＣＨ又はＮであり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ６はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり；
Ｒ５はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり；
Ｒ１２はＣであり；
Ｒ５とＲ１２との間の結合は一重結合又は二重結合になり得て；
Ｒ４は水素、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、カルボキシル、低級アルキルエステル、例えば
【化６８】
2013533258.tif 000366
、酸素（この場合、Ｒ４とＲ１２との間の結合は二重結合であり、すなわちカルボニル基を形成する）、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ又はＰＯ３Ｈ２であり；
Ｒ１４は同素環式又は複素環式（炭素の代わりに窒素が置換する等）であり、フェニルを含み、また１つ以上のＲ２で置換され、ここでＲ２は、結合している環上の１、２又は３つの位置に存在する水素、ハロゲン（ハロ）、ヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ又はニトロ基であり；Ｒは置換又は非置換の例えば１〜４個の炭素の低級アルキル又はアリールであり、そのためＲ１４がフェニルの場合、前記フェニルは任意でＲ５に直接結合して五員環を又はメチレン基を介して結合して六員環を形成し得て、また前記フェニルはＲ６に直接結合して六員環を形成し得て、前記五員環又は六員環は同素環式又は複素環式、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族になり得り得て；
Ｒ３は環上の１、２又は３つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、−Ｎ＝ＮＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の
【化６９】
2013533258.tif 000367
、例えば
【化７０】
2013533258.tif 000368
、
【化７１】
2013533258.tif 000369
又は
【化７２】
2013533258.tif 000370
になり得て、式中、ｎは１〜４であり、ＸはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基であり、あるいは
【化７３】
2013533258.tif 000371
であり、あるいはＲ３は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し；Ｒは置換又は非置換の低級アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４、又はアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項１３】
式：
【化７４】
2013533258.tif 000372
又は
【化７５】
2013533258.tif 000373
の化合物であって、
ｎは０、１、２又は３であり、
ＺはＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、
【化７６】
2013533258.tif 000374
、
【化７７】
2013533258.tif 000375
、
【化７８】
2013533258.tif 000376
、ＣＯ２Ｈ、
【化７９】
2013533258.tif 000377
、
【化８０】
2013533258.tif 000378
、
【化８１】
2013533258.tif 000379
、
【化８２】
2013533258.tif 000380
又は
【化８３】
2013533258.tif 000381
であり；
Ｒ２は、結合している環上の１、２又は３つの位置に存在する水素、ハロゲン（ハロ）、ヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ又はニトロ基であり；Ｒは、置換又は非置換の例えば１〜４個の炭素の低級アルキル又はアリールであり；
Ｒ３は環上の１、２又は３つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、−Ｎ＝ＮＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の
【化８４】
2013533258.tif 000382
、例えば
【化８５】
2013533258.tif 000383
、
【化８６】
2013533258.tif 000384
又は
【化８７】
2013533258.tif 000385
になり得て、式中、ｎは１〜４であり、ＸはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基であり、あるいは
【化８８】
2013533258.tif 000386
であり、あるいはＲ３は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し；Ｒは置換又は非置換の低級アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４、又はアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項１４】
式：
【化８９】
2013533258.tif 000387
を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化９０】
2013533258.tif 000388
又は
【化９１】
2013533258.tif 000389
を有する化合物であって、
ｎは０又は１であり；
ＸはＣ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＭｅ又はＮＭｅ２であり；
ＹはＳ、Ｏ又はＮＨであり；
Ｒ６はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり；
Ｒ５はＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ又はカルボニルであり：
Ｒ２は、結合している環上の１、２又は３つの位置に存在する水素、ハロゲン（ハロ）、ヒドロキシル、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ又はニトロ基であり；Ｒは、置換又は非置換の例えば１〜４個の炭素の低級アルキル又はアリールであり；
Ｒ３は環上の１、２又は３つの位置に個々に存在する基であり、前記基は、水素、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯＮＨ２、−Ｎ＝ＮＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＲ、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、フェニル、置換フェニル、置換又は非置換の
【化９２】
2013533258.tif 000390
、例えば
【化９３】
2013533258.tif 000391
、
【化９４】
2013533258.tif 000392
又は
【化９５】
2013533258.tif 000393
になり得て、式中、ｎは１〜４であり、ＸはＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、置換又は非置換で共役又は非共役のアリール、ヘテロアリール、脂環式、複素環式又は多環式基であり、あるいは
【化９６】
2013533258.tif 000394
であり、あるいはＲ３は共役環構造、例えばナフタレン、ベンゾジオキシン又はベンゾジオキセピン環を形成し；Ｒは置換又は非置換の低級アルキル、例えばＣ１〜Ｃ４、又はアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項１６】
治療を必要とするヒト又はヒト以外の哺乳動物において細胞増殖性疾患、ウイルス感染症を治療する又は翻訳を阻害する方法で使用するための請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物であって、及び／又は任意で、細胞増殖性疾患はがんであることを特徴とする化合物。
【国際調査報告】
2013533258.tif 000395
2013533258.tif 000396
2013533258.tif 000397