(57)【要約】  進行性核上性麻痺の治療方法。そのような方法は、ある量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
進行性核上性麻痺に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、対象を治療するために有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
進行性核上性麻痺に悩むヒト対象における進行性核上性麻痺の症状を軽減する方法であって、対象における進行性核上性麻痺の症状を軽減するために有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む方法。
【請求項３】
進行性核上性麻痺の症状が、姿勢の不安定、頻繁な転倒、視力障害、言語障害、運動失調、嚥下障害、肺炎、またはうつである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩の量が１日あたり０．０１ｍｇから２０ｍｇである請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩の量が１日あたり０．５ｍｇから５ｍｇである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩の量が１日あたり２ｍｇである請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩の量が１日あたり１ｍｇである請求項４に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩の量が１日あたり０．５ｍｇである請求項４に記載の方法。
【請求項９】
投与が、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの薬学的に許容される塩の投与である請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
薬学的に許容される塩が、エシレート、メシレート、硫酸塩、クエン酸塩、または酒石酸塩である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
薬学的に許容される塩がメシレートである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンメシレートの量が１日あたり１．５６ｍｇである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
投与が、経口、非経口、直腸、または経皮である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
進行性核上性麻痺の治療またはその症状の軽減において用いるための医薬組成物であって、治療有効量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項１５】
進行性核上性麻痺の治療またはその症状の軽減のための、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年１０月９日出願の米国仮特許出願第６１／２７８，６７７号の優先権を主張するものであり、その内容は参照によってここに組み込まれる。
【０００２】
本出願を通して、様々な出版物、公開された特許出願、および特許が参照される。その全文におけるこれら文書の開示は、ここに参照することにより本出願中に組み込まれ、それにより本発明が関係する最新技術の状態をより十分に記載する。
【背景技術】
【０００３】
進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）は、初期の転倒（後方へ倒れる傾向）と、垂直の眼筋麻痺と、無動−固縮の特徴と、顕著な球機能障害と、前頭葉−皮質下痴呆とを特徴とする、疾患期間の中央値が６年から７年である急速進行性の疾患である。独立歩行の喪失、無援助での起立不可能が、疾患発症後５年未満に生じる（Ｇｏｅｔｚ  ＣＧ、Ｌｅｕｒｇａｎｓ  Ｓ、Ｌａｎｇ  ＡＥ、Ｌｉｔｖａｎ  Ｉ．、（２００３年３月２５日）「Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｉｔ，ｓｐｅｅｃｈ  ａｎｄ  ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ」、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、６０（６）、９１７〜２２）。欧州におけるＰＳＰの有病率は１００，０００人あたり５人である。病理学的に、黒質、淡蒼球、視床下核、中脳における重症のニューロン喪失と、直線状のタウフィラメントにより構成される頻繁な神経原線維変化を有する橋網様体とが存在する。ＰＳＰは、特定のタウアイソフォームの過剰な沈着に関して、４リピートタウ障害である（Ｂｕｒｎ  ＤＪ、Ｌｅｅｓ  ＡＪ．、（２００２年１０月）「Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ：ｗｈｅｒｅ  ａｒｅ  ｗｅ  ｎｏｗ？」、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．、１（６）、３５９〜６９）。広範囲かつ多巣性の神経病理学的変化に加えて、ドーパミン、アセチルコリン、ガンマ−アミノ酪酸、およびノルアドレナリン系を含む複数の神経伝達物質の異常が存在する（Ｒａｊｐｕｔ  Ａ、Ｒａｊｐｕｔ  ＡＨ．、（２００１）、「Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」、Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ、１８（１２）、９１３〜２５、総説）。
【０００４】
当該疾患は、１９６３年に、Ｄｒ．Ｓｔｅｅｌｅ、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ、およびＯｌｓｃｈｅｗｓｋｉの３人の内科医により記載され、したがって当初は「Ｓｔｅｅｌｅ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｃｈｅｗｓｋｉ症候群」と命名されていた。しかし、遡及的に、２０世紀の４０年代初期からＰＳＰを有する患者についての報告が存在している。早くに患者が存在したのは確実であるが、彼らはＰＳＰと分類されていなかった。
【０００５】
「進行性核上性麻痺」の名称は、任意の眼球運動の進行性の喪失の疾患という主な特徴を記述するものである。自動眼球運動は「核」に制御されるので、自動眼球運動は「核上性」という言葉によって記述される。
【０００６】
疾患の発生は通常５０歳〜７０歳の間である。男女等しく罹患する。多くの患者が、最初に、絶え間ない眩暈と、バランスの問題または絶え間ない転倒、典型的に後方への転倒とを有すると報告している。任意の眼球運動が低下すると、読み、階段を上り、自動車を運転する能力が低下する。
【０００７】
ときには患者にとっては明らかではないが、ときには患者の縁者によって認められ得る、さらなる初期の症状は、例えば、いらいら、または衝動制御の喪失などの性格の変化である。日常の活動および趣味に対する関心を失う患者もいる。疾患の初期段階においても、気分の変化およびうつは非常に一般的である。
【０００８】
眼球運動を制御する脳の領域は、嚥下のための舌と筋肉とを制御する領域に接近して位置する。通常、疾患の初期（発症後数ヵ月）に患者の発語が変化する。発語が遅くなり、不明瞭で低く、言葉の間に中断が多い。疾患が進行すると、液体および食物の嚥下が困難となり、生命を脅かす肺炎へと繋がる。これらの症状は通常初期段階には存在しないので、進行したＰＳＰにおいてこれが主な死因である。
【０００９】
現在まで、大多数の研究のネガティブな結果が標準の設定を不可能にしていたため、疾患に対する治療法は存在しない。ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、およびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害薬は有益であることが証明されていない（Ｗａｒｒｅｎ  ＮＭ、Ｂｕｒｎ  ＤＪ．、（２００７年２月）、「Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｐａｌｓｙ」、Ｐｒａｃｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．、７（１）、１６〜２３、総説）。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、進行性核上性麻痺に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、対象を治療するために有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明はまた、進行性核上性麻痺に悩むヒト対象における進行性核上性麻痺の症状を軽減する方法であって、対象における進行性核上性麻痺の症状を軽減するために有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、進行性核上性麻痺の治療またはその症状の軽減において用いるための医薬組成物であって、治療有効量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【００１３】
本発明はさらにまた、進行性核上性麻痺の治療またはその症状の軽減のための、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、投薬を少なくとも８ヶ月受けた患者（ｎ＝１２）の転倒の時間的プロファイルを示す。１ヶ月目がベースラインである。
【図２Ａ】図２Ａは、ラサギリンでの６ヶ月治療管理の前の患者５の姿勢図検査測定を示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ラサギリンでの６ヶ月治療管理の後の患者５の姿勢図検査測定を示す。
【図３】図３は、正常ヒト、パーキンソン病患者、およびＰＳＰ患者の異なる動揺（sway）パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、進行性核上性麻痺に罹患しているヒト対象を治療する方法であって、対象を治療するために有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明は、進行性核上性麻痺に悩むヒト対象における進行性核上性麻痺の症状を軽減する方法であって、対象における進行性核上性麻痺の症状を軽減するのに有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
本方法の一実施形態において、進行性核上性麻痺の症状は、姿勢の不安定、頻繁な転倒、視力障害、言語障害、運動失調、嚥下障害、肺炎、またはうつである。
【００１８】
本方法の別の一実施形態において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの量または薬学的に許容されるその塩の量は１日あたり０．０１ｍｇから２０ｍｇである。
【００１９】
本方法のさらに別の一実施形態において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの量または薬学的に許容されるその塩の量は１日あたり０．５ｍｇから５ｍｇである。
【００２０】
本方法のさらに別の一実施形態において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの量または薬学的に許容されるその塩の量は１日あたり２ｍｇである。
【００２１】
本方法のさらに別の一実施形態において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの量または薬学的に許容されるその塩の量は１日あたり１ｍｇである。
【００２２】
本方法のさらに別の一実施形態において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの量または薬学的に許容されるその塩の量は１日あたり０．５ｍｇである。
【００２３】
本方法のさらに別の一実施形態において、投与は、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの薬学的に許容される塩の投与である。
【００２４】
本方法のさらに別の一実施形態において、薬学的に許容される塩は、エシレート、メシレート、硫酸塩、クエン酸塩、または酒石酸塩である。
【００２５】
本方法のさらに別の一実施形態において、薬学的に許容される塩はメシレートである。
【００２６】
本方法のさらに別の一実施形態において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンメシレートの量は１日あたり１．５６ｍｇである。
【００２７】
本方法のさらに別の一実施形態において、投与は、経口、非経口、直腸、または経皮である。
【００２８】
本発明はまた、進行性核上性麻痺の治療またはその症状の軽減において用いるための医薬組成物であって、治療有効量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、進行性核上性麻痺の治療、またはその症状の軽減のための、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００３０】
本明細書で用いられるとき、「進行性核上性麻痺に罹患しているヒト対象」は、進行性核上性麻痺と診断されているヒト対象である。
【００３１】
本明細書で用いられるとき、「進行性核上性麻痺に悩むヒト対象」は、進行性核上性麻痺と診断されているヒト対象である。
【００３２】
本明細書で用いられるとき、「姿勢図測定」は、様々な条件下、例えば、目を閉じたヒトの起立能力を評価するための測定である。
【００３３】
本明細書で用いられるとき、「進行性核上性麻痺評価尺度（ＰＳＰＲＳ）」は、６つのカテゴリー：日常の活動、挙動、延髄(bulbar)、眼球運動（ocular motor）、四肢運動、および歩行／正中における２８項目を備える。スコアは０から１００までの範囲であり、各項目は０〜２（６項目）または０〜４（２２項目）に段階付けられる。
【００３４】
本明細書で用いられるとき、ＮＮＩＰＰＳは、多系統萎縮（ＭＳＡ）および進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）の「パーキンソンプラス」症候群と診断されたほぼ８００人を含むリルゾールの臨床試験である。ＮＮＩＰＰＳは、リルゾールがＭＳＡおよびＰＳＰにおいて有用であるか否かを示す他に、進行の速度を評価するために、正確かつ初期の診断を行う判定基準を改善し、これら無能性かつ進行性の神経変性疾患の生物学の理解を進めるものである。
【００３５】
本明細書で用いられるとき、「ＳｃｈｗａｂおよびＥｎｇｌａｎｄスコア」は、Ｓｃｈｗａｂ  ＲＳ、Ｅｎｇｌａｎｄ  ＡＣ．Ｊ、（１９５８年１０月）「Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓ．、８（４）、４８８〜５０９に記載されている。
【００３６】
本明細書で用いられる「Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇうつ評価尺度（ＭＡＤＲＳ）」は、精神科医が気分障害を有する患者におけるうつのエピソードの重症度を測定するのに用いる１０項目の診断用質問表である。これは１９７９年に英国人およびスウェーデン人の研究者によって、Ｈａｍｉｌｔｏｎのうつに対する評価尺度（ＨＡＭＤ）に対する補助として設計された。
【００３７】
本明細書で用いられるとき、「前頭葉機能検査（ＦＡＢ）」は、ベッドサイドまたは臨床の場において用いることができる簡潔なツールであり、それは前頭葉の遂行機能障害の（dysexecutive）表現型を有する痴呆とアルツハイマー型痴呆（ＤＡＴ）との間の識別において助けとなる。ＦＡＢは、前頭側頭骨型の痴呆を軽度の痴呆患者におけるＤＡＴと区別する上で妥当性を有する（ＭＭＳＥ＞２４）。合計スコアは最大１８からであり、スコアが高いほど成績がよいことを示す。
【００３８】
本明細書で用いられるとき、マンホイットニーのＵ検定（マンホイットニー−ウィルコクソン（ＭＷＷ）、ウィルコクソンの順位和検定、またはウィルコクソン−マンホイットニー検定とも呼ばれる）は、２つの独立した標本の観察が同じ分布に由来するか否かを評価するためのノンパラメトリック検定である。これは最もよく知られているノンパラメトリックの有意検定の一つである。これは当初、１９４５年にＦｒａｎｋ  Ｗｉｌｃｏｘｏｎによって、等しい標本数に対して提唱され、任意の標本数、ならびにＨ．Ｂ．ＭａｎｎおよびＷｈｉｔｎｅｙ（１９４７年）による他の方法に拡張された。ＭＷＷは、組み合わされた標本にわたってランク付けした後のデータに対して、普通のパラメトリックの２標本のｔ検定を行うのとほぼ同一である。
【００３９】
本明細書で用いられるとき、ＭＭＳＥは簡易精神状態検査を意味する。
【００４０】
本明細書で用いられるとき、ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）は神経毒であり、脳の黒質におけるニューロンを死滅することによってパーキンソン病の持続的な症状を引き起こす。
【００４１】
本明細書で用いられるとき、ＬＰＬＶは最後の患者の最後の来所（Last Patient Last Visit）を意味する。
【００４２】
本明細書で用いられるとき、ＦＰＦＶは最初の患者の最初の来所（First Patient First Visit）を意味する。
【００４３】
本明細書で用いられるとき、ＦＰＬＶは最初の患者の最後の来所（First Patient Last Visit）を意味する。
【００４４】
本明細書で用いられるとき、ＥＣＧは心電図を意味する。
【００４５】
本明細書で用いられるとき、ＰＳＰの異なる段階は以下のように記載される：
フェーズ１−筆跡の悪化および筆記困難；発語の問題、他者によって理解されるのが困難、不明瞭言語など；不意の転倒およびつまずきをもたらす協調の問題：徒歩リズム／パターンにおける変化；視力の問題；嗜眠、感情鈍麻、何をする気も起こらない；睡眠パターンにおける変化；認知の問題；音声の判断の低下；つつましさの低下；我慢できないことおよびいらいらの増大。
【００４６】
フェーズ２−着席または立ち上がりの問題；椅子にそっと腰を下ろすことができず単に「どすん」と腰を落とす；徒歩困難の増大；バランスをとるのに杖を使い始め、歩行器に進行する；転倒の回数が増える；視力に問題があり、下方を容易に見ることができないため姿勢が屈む；目が完全に閉じないため、目を開け、または閉じるのに問題があり、患者によっては「ドライアイ」になる；着衣困難、以前のように手指が動かないため、ボタンまたはチャックを開閉することができない；読みやすいようにものを書くことがほとんどできない；摂食問題；咳嗽および窒息；摂食のエチケットの喪失、口に詰め込みすぎ、たくさんこぼし、服を汚さないよう胸当てをつけ始める；トイレの問題、排泄困難／トイレに間に合わない；便秘または下痢；個人衛生に介助を必要とすることがある；入浴介助の必要；手すり／風呂用椅子などを必要とすることがある、可動性のシャワーヘッドは可能であれば良い考えである；身体の片側の衰弱または無視、片側がより優勢である、すなわち左足または右足を引きずるなど（Ｓｈｙｄｒａｇｇｅｒ症候群）；感染症にかかりやすい、尿路、気道（肺炎）など；他人の手、ときに物をつかみ、放つことができず、または放つまでに長時間手を取る；集中困難、ときに「心ここにあらず」に見える。
【００４７】
フェーズ３−いくつかの脅迫的行動、すなわち、指は「丸剤を丸める」、卓上で手のしわを伸ばし想像のしわを寄せるなど；いらいらの増大；我慢できないことの増大；尿および便の失禁になることがある；発語問題の増大、しばしば理解することが非常に困難；適切な発後音声を発音することができない；摂食問題の増大；さらなる咳嗽／窒息；認知問題の増大；テレビ上のストーリーについて行くことができない；視力のため多くを読むことができない；「感覚の負担」に苦しむものもある；日中および夜通しの多くの眠り；「むずむず脚」症候群の症例；四肢および頚がこわばることがある；自身を脚の上に支える能力がないことがある；転倒の増大；転倒のなかには「発作」と記述するに近いものがある；腕および脚のコントロールを完全に喪失し、結果として転倒；転倒後、１時間ほど眠る；傷害したか否かが常に分からないことがある；傷害を「感じ」ないことがある；咳嗽および窒息の増大；流涎が一般的になり、口を閉じないことが多い；感染症がより頻繁になることがある；着衣および日常生活の全ての活動によりさらに介助を必要とする；多くを話せず、友人および縁者に多くを返答することすらできないこともあるが、彼らと会うことは楽しい；腕または脚が痛むことがある；明らかな理由のない非特異的な疼痛、「加温」および摩擦の適用が助けとなることもある；タイレノールが助けとなることもある。
【００４８】
フェーズ４−理解しにくい発語／呟き；言葉を言うことができない；何も言わずに日々を過ごすことがある；絶え間ない流涎；咳嗽および窒息が非常に重症になるために正常に摂食することが不可能になることもある；医師はチューブによる摂食を勧めることもあるが、これを設置するには外科的手順が必要である；投薬（meds）のためでさえ、口を開けることが困難になることもある；失禁／便秘の問題の増大；日常の活動への興味の喪失；ほとんどの時間眠っている；どのような長さの時間でも座っているのが不快であり、ベッドを好む；自身を脚の上に支えることができない；「スパゲッティー状の脚」；身体、特に頚の領域が硬直；眼球運動はほとんどない；何かを「見る」ことができない；視野にあるものに焦点を定めるのが遅い；しばしば妄想、幻覚；見当識障害、どこにいるか分からないことがある；疼痛があるがその領域を特定できない；引きこもるが、依然として人間は認識している；自力で動くことができない；日常生活の全ての活動にさらなる介助を必要とする。
【００４９】
注：これらのフェーズまたはカテゴリーはしばしば重複し、全ての患者に対して同じというわけではない。フェーズ１の問題を２つまたは３つ有し、フェーズ３の問題を１つ有する者がいることもある。問題が全くない者もあることがあるが、殆どは生活をするために、および疾患の期間できるだけ快適にするためにさらなる介助を必要とする。
【００５０】
ラサギリン、すなわちＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンは、強力な第二世代のモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）Ｂ阻害薬である（Ｆｉｎｂｅｒｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｒｕｇ  ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ；ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｂｒａｉｎ  ａｍｉｎｅｓ、ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ  ｒｅｖｅｒｓａｌ，ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒｓ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００２年）、４３（７）、１１１０〜８）。１ｍｇ錠のラサギリンメシレートは、特発性のパーキンソン病の治療のために、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．（Ｐｅｔａｃｈ  Ｔｉｋｖａ、イスラエル）およびＨ．Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ（Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、デンマーク）からＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）として市販されている。最近の研究は、ラサギリンは、ＭＡＯ−Ｂ阻害薬活性に加えて、インビトロおよびインビボの実験により示される強力な神経保護作用を有することを実証している。ラサギリンによる神経保護は、閉鎖性頭部外傷（Ｈｕａｎｇら、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ−Ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｇａｉｎｓｔ  ｃｌｏｓｅｄ  ｈｅａｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９９年）、３６６（２〜３）、１２７〜３５）、包括的局所的虚血（Ｓｐｅｉｓｅｒら、Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ａ  ＭＡＯ−Ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｆｏｃａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ、Ｊ，Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．（１９９９年）、１０６（７〜８）、６９５〜６０６）、およびＭＰＴＰ誘発性神経毒性（Ｓａｇｅら、２００１年、２００３年）の動物モデルにおいて、ならびに筋萎縮性側索硬化症のトランスジェニックモデルにおいて（Ｗａｉｂｅｌら、Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ  ａｌｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｒｉｌｕｚｏｌｅ  ｐｒｏｌｏｎｇｓ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ａｎ  ＡＬＳ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００４年）、２５１（９）、１０８０〜４）、およびＰＤの６−ＯＨＤＡモデルにおいて（Ｂｌａｎｄｉｎｉら、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ  ｉｎ  ａ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００４年）１８７（２）、４５５〜９）実現された。細胞培養実験は、ラサギリンは、ミトコンドリアのプレアポトーシス性の膨張と、カスパーゼ３活性化と、核ＰＡＲＰ−１の活性化と、ＧＡＤＰＨの転位置と、ヌクレオソームのＤＮＡフラグメント化とを防ぐことによって（Ｙｏｕｄｉｍ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−Ａｌｚｈｅ���ｍｅｒ  ｄｒｕｇ  ＴＶ３３２６［（Ｎ−ｐｒｏｐａｒｇｙｌ−（３Ｒ）ａｍｉｎｏｉｎｄａｎ−５−ＹＬ−ｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂａｍａｔｅ］、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００１年）、２１（６）、５５５〜７３；Ｙｏｕｄｉｍら、Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏ−ａｎｔｉａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｄｒｕｇｓ  ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ  ａｎｄ  ＴＶ３３２６、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２００３年）、９９３、３７８〜８６；Ｂａｒ−ａｍら、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｒｕｇ，ＭＡＯ−Ｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｉｎ  ｖｉｖｏ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２００４年）、８９（５）、１１１９〜２５；およびＷｅｉｎｒｅｂら、Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｏｉｎ  ｖｉａ  ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．（２００４年）１８（１２）、１４７１〜３）、ミトコンドリアによって開始されるアポトーシス細胞死を強力に抑制することを示している（Ｙｏｕｄｉｍら、Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ［Ｎ−ｐｒｏｐａｒｇｙｌ−ｌＲ−（＋）−ａｍｉｎｏｉｎｄａｎ］，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ  Ｂ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（２００１年）、１３２（２）、５００〜６；Ａｋａｏら、Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｎ−ｍｅｈｙｌ（Ｒ）ｓａｌｓｏｌｉｎｏｌ，ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ，ａｎｄ  ｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｂｃｌ−２  ａｎｄ  ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，Ｎ−ｐｒｏｐａｒｇｙｌ−１（Ｒ）−ａｍｉｎｏｉｎｄａｎ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２００２年）、８２（４）、９１３〜２３）。さらに、ラサギリンは、プロアポトーシス性のＢａｄとＢａｘとの下方制御と並行して、抗アポトーシス性のＢｃｌ−２とＢｃｌ−ｘＬとの発現の増大を誘発する（Ｙｏｕｄｉｍら、Ｔｈｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｃｌ−２，ＰＫＣ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ−ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ−ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｒｕｇ，ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００３年）、６６（８５）、１６３５〜４１；Ｙｏｇｅｖ−Ｆａｌａｃｈら、Ｔｈｅ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｏｐａｒｇｙｌａｍｉｎｅ  ｍｏｉｅｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｒｕｇ  ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ＭＡＰＫ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、Ｆａｓｅｂ  Ｊ．（２００３年）、１７（１５）、２３２５〜７；Ｂａｒ−Ａｍら、上述）。ＰＤにおける遅延開始デザイン試験からの最近の証拠は、臨床の場においてもラサギリンの潜在的な疾患修飾性の有効性を示唆している（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  Ｓｔｕｄｙ，Ｇ．、Ａ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｅｌａｙｅｄ−ｓｔａｒｔ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ  ｉｎ  ｅａｒｌｙ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００４年）、６１（４）、５６１〜６）。
【００５１】
［例］
例１
ＰＳＰ患者を治療するためのラサギリンの臨床的使用
ラサギリン１ｍｇ／日（ラサギリンメシレート１．５６ｍｇの形態における）の用量のラサギリン錠（Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標）、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．）を、１２ヶ月にわたってＰＳＰ患者１６人に、および９ヶ月にわたって１人の患者に投与した。平均年齢は６７±８歳であった（値は全て平均値±標準偏差である）。ＰＳＰ評価尺度（ＰＳＰＲＳ）の平均値は５４±１４ポイントであった。疾患の持続期間は４ヶ月から１４４ヶ月の間であった。男性８人と女性９人とを治療した。
【表１】
2013507352.tif 000002
【００５２】
以下の臨床因子を分析した。
【００５３】
１．患者および縁者は転倒の頻度を記録するためのプロトコールを受け取った。
【００５４】
２．患者１２人を、姿勢図検査測定を用いて分析した。
【００５５】
３．うつは臨床判定基準（ＤＳＭ−ＩＶ）を用いて評価した。
【００５６】
４．眼球運動は視能矯正学的に評価した（場合によっては電気眼振図を行った）。
【００５７】
５．構音障害はＢｏｇｅｎｈａｕｓｅｎｅｒ構音障害スケール（ＢｏＤｙｓ）を用いて調査した（範囲は４＝正常から０＝構音不能まで）。
【００５８】
６．構音障害を臨床的に記録し、経皮栄養管（ＰＥＧ）の導入を記録した。
【００５９】
７．肺炎の発生率を記録した。
【００６０】
８．衝動制御障害と幻覚とを記録した。
【００６１】
９．可能性のある副作用を記録した。
【００６２】
１０．ラサギリン以外の他の薬物での治療を記録した。
【００６３】
結果
患者／副作用／治療合併症
患者１７人中１０人に、１２ヵ月の観察時間全体にわたってラサギリンを投与した。患者１人には９ヶ月のみ投与した。患者２人が観察時間の間に死亡した。患者９は薬物治療が終了して１ヵ月後に肺炎で死亡した（薬物治療は１ヶ月だけであった）。患者４は８ヵ月の治療が終了して４ヶ月後に突然死亡した。患者１２は薬物治療２ヵ月後に重度に転倒し、頭蓋内出血を被った。患者１２の入院中は、ラサギリンを含めた殆んど全ての薬物治療を停止した。担当の内科医はこれらの事象はラサギリンと無関係であると評価した。
【００６４】
患者３人が副作用を示し、このためラサギリンの使用を終了した。患者３は治療開始１４日後に膀胱の障害を発症し、患者１０は開始１６日後に頭痛を発症し、患者１６は治療２７日後に頭痛を発症した。これら３人の患者におけるラサギリン治療は終了され、副作用は完全に可逆性であった。
【００６５】
転倒
治療前、患者の転倒は平均２３±９回／週であった。表２は、全患者の転倒が記載された頻度である。頻度の低下は主に、治療の最初の７ヶ月以内に起こった。
【表２】
2013507352.tif 000003
【００６６】
うつ
評価の開始時に、合計１６人の患者が抑うつ気分の徴候を有した。これらのうち３人は、試験開始時に抗うつ薬（フルオキセチン、シプラミル、シプラレックス）を投与されていた。この薬物は、薬物相互作用の可能性があるため、ラサギリンを開始した時点で終了した。しかし、これら患者に抑うつ気分を報告したものはいなかった。ラサギリンを投与した患者に抗うつ薬で治療しなければならなかったものはおらず、ラサギリンでの治療の間に新たなうつの発症はなかった。
【００６７】
嚥下障害
試験開始時、患者２人はすでにＰＥＧを有していた。しかし、観察フェーズの間、他の患者にＰＥＧを避けられない者はなく、これは嚥下障害の進行がゆっくりであったことを示すことが可能である。
【００６８】
構音障害
観察時間の間、１０人の患者にＢｏＤｙｓスケールで平均２．５±０．５から２．７±０．５への構音障害のわずかな改善があった。
【００６９】
眼球運動
眼球運動に対してラサギリンの作用は観察されなかった。
【００７０】
肺炎
観察時間の間に、患者２人が肺炎を発症した。患者９は治療９ヵ月後に肺炎を発症し、３週間以内に死亡した（肺炎の発症時、ラサギリンでの治療はすでに停止していた）。患者４は治療２週間以内に肺炎を発症し、次いで回復した。患者は７ヵ月後に突然死亡した。
【００７１】
衝動制御障害／幻覚
ラサギリン治療の開始時に、治療患者群において、患者１人が衝動制御障害に罹患していたが、ラサギリンでの治療によって影響を受けなかった。治療開始時に幻覚はなく、観察時間の間に幻覚を発症した患者もいなかった。
【００７２】
さらなる薬物
患者が受けていたさらなる薬物を表３に示す。
【表３】
2013507352.tif 000004
【００７３】
分析
ラサギリンを投与した患者の群において、最初の７ヶ月以内に姿勢不安定の改善が明らかであった。これは、この期間の経過中の毎週の転倒の平均回数低下によって見ることができる。これらの患者は頻繁な転倒による影響を著しく受けていたので、これは重要な所見である。
【００７４】
さらに、姿勢図測定（図２における通り）は、患者を治療前と、ラサギリン治療６ヵ月後とで比較した場合において改善を示している。
【００７５】
さらに、通常疾患の初期に生じる、一般的な症状であるうつの発症はなかった。ラサギリン治療前に抗うつ薬で治療していた患者は、ラサギリン治療の経過中、抗うつ薬治療を必要としなかった。ラサギリンでの治療は幻覚を誘発しなかった。
【００７６】
興味深いことに、ラサギリンでの治療の間、肺炎の頻度は非常に低かった。軸方向の硬直のためこれらの患者における呼吸器のパラメーターは著しく低下するので、これは説明できないが重要な所見である。
【００７７】
薬物に関連する可能性のある副作用が３人の患者に見られている。治療を中断した後、これらの副作用は完全に可逆的であった。患者２人が頭痛を発症し、１人が膀胱の障害を発症した。
【００７８】
ラサギリンの治療効果のこの記録は、この薬物がＰＳＰの治療に適することを示すものである。
【００７９】
例２
進行性核上性麻痺を有する対象におけるラサギリンの有効性と、認容性と、安全性とを評価するための無作為化単施設二重盲検プラセボ−対照並行群第ＩＩｂ相試験
以下のガイドラインに従って臨床試験を行う：
【表４−１】
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【表４−２】
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【表５−１】
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【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
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【００８０】
結論
ラサギリンは、進行性核上性麻痺を有する患者に対する転倒の回数を低減するのに効果的であった。
【００８１】
ラサギリンは、進行性核上性麻痺を有する患者に対するうつを低減または排除するのに有効であった。
【００８２】
ラサギリンは、進行性核上性麻痺を有する患者に対する嚥下障害の進行を改善し、または遅らせるために有効であった。
【００８３】
ラサギリン１ｍｇ／日は、報告された悪化を３３％低減することによって測定される、進行性核上性麻痺を有する患者を治療するために有効である。
【００８４】
ラサギリン１ｍｇ／日は、進行性核上性麻痺を有する患者における歩行障害を低減するために、および姿勢の不安定を増強するために、安全かつ有効である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【国際調査報告】
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