(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のフェナルキルアミン誘導体又はそれの生理的に耐容される塩に関するものである。本発明は、そのようなフェナルキルアミン誘導体を含む医薬組成物、及び治療を目的としたそのようなフェナルキルアミン誘導体の使用に関するものである。当該フェナルキルアミン誘導体はＧｌｙＴ１阻害剤である。2013538198.tif 000230
2013538198.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）のフェナルキルアミン誘導体又は該化合物の生理的に耐容される塩。
【化１】
2013538198.tif 000226
［式中、
Ｒは、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環オキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
Ｗは、−ＮＲ８−又は結合であり；
Ａ１は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン又は結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−又はＣ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＮＲ９−又は結合であり；
Ａ２は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルケニレン、置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルキニレン、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリーレン、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレン又は結合であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン、置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルケニレン、置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルキニレンであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、ニトロ又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であるか、又は２個の基Ｒ２が、該２個の基Ｒ２が結合している環原子とともに、５員若しくは６員環を形成しており；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ又は結合であり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂ又は結合であり；
Ｒ５は、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
Ｙ１は、＞ＣＲ１４ａＲ１４ｂ又は結合であり；
Ｙ２は、＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂ又は結合であり；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯ又はＣ３−Ｃ１２−複素環であり；又は
Ｒ４ａ、Ｒ３が一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレンであり；又は
Ｒ４ａ、Ｒ１４ａが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレンであり；
Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯ又はＣ３−Ｃ１２−複素環であり；又は
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ６−アルキレンのうちの一つの−ＣＨ２−が酸素原子又はＮＲ１６によって置き換わっていても良く；又は
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ１２−複素環であり；又は
Ｒ９、Ｒ１が一体となって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり；又は
Ｒ９は、Ａ２で炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであってＡ２がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、又はＸ１における炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであってＸ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、又は
Ｒ９、Ｒ１１が一体となって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ１２ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール又はヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂは、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、又は
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一体となって、カルボニル又は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子又はＮＲ１７−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１３ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール又はヒドロキシであり；
Ｒ１３ｂは、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、又は
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂが一体となって、カルボニル又は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子又はＮＲ１８−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１４ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール又はヒドロキシであり；
Ｒ１４ｂは、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、又は
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが一体となって、カルボニル又は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個若しくは２個の−ＣＨ２−が酸素原子又はＮＲ１９−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１５ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール又はヒドロキシであり；
Ｒ１５ｂは、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、又は
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂが一体となって、カルボニル（ｃａｒｂｏｎｙ）又は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個若しくは２個の−ＣＨ２−が酸素原子又はＮＲ１９−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１６は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１７は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１８は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、及び；
Ｒ１９は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。］
【請求項２】
−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が、主鎖に少なくとも２、３又は４個の原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが−ＮＲ８−であり及びＹが結合であるか、又はＷが結合であり及びＹが−ＮＲ９−である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が結合である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり及びＷが−ＮＲ８−である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ２が、フェン−１，４−イレン及びフェン−１，３−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−アリーレン、又はピリド−２，５−イレン及びピリド−２，４−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が、−Ｏ−若しくはＮＲ１１であるか、又はＸ１が置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり且つＡ２が結合であるか、又はＸ１が置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルキニレンであり且つＡ２が結合である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ａ２−Ｘ１−、Ｒ１−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ａ２−Ｘ１−、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ２−Ｘ１−又はＲ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−Ｘ１−である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式のうちの一つを有する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【化２】
2013538198.tif 000227
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、請求項１から１０のいずれか１項で定義の通りである。］
【請求項１２】
Ｒ２が水素又はハロゲンである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
下記式のうちの一つを有する、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【化３】
2013538198.tif 000228
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、請求項１から１２のいずれか１項で定義の通りである。］
【請求項１４】
Ｒ３が水素である、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ２がＣＲ１２ａＲ１２ｂである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ３が結合である、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１２ａが水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり及びＲ１２ｂが水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、置換されていても良いアリール又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
下記式を有する、請求項１９に記載の化合物。
【化４】
2013538198.tif 000229
［式中、
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、請求項１から１９のいずれか１項で定義の通りであり；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅは独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ又はＣ３−Ｃ１２−複素環である。］
【請求項２１】
Ｙ１が結合であり及びＹ２が＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂである、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ１が結合であり及びＹ２が結合である、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、−ＮＯ又はＣ３−Ｃ１２−複素環である、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４ａ、Ｒ３が一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４ａ、Ｒ１４ａが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１４ｂが水素である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４ｂが水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子によって置き換わっていても良い、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１５ａが水素であり及びＲ１５ｂが水素である、請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂが一体となってカルボニルである、請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ９が水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１から３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲがＲ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
Ｗが結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが−ＮＲ９−であり；
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレン又は結合であり；
Ｘ１が−Ｏ−又は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ２が水素又はハロゲンであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｙ１が結合であり；
Ｙ２が＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂ又は結合であり；
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、又はＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであり；又は
Ｒ４ａ、Ｒ３が一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレンであり、
Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであり；又は
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが一体となって、であり置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子によって置き換わっていても良く；
Ｘ２がＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が結合であり；
Ｒ５が、置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ９が、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１２ａが水素であり；及び
Ｒ１２ｂが水素であり；又は
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ１５ａが水素であり；及び
Ｒ１５ｂが水素であり；又は
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂが一体となってカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３−クロロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（４−クロロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３−クロロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
２−［３−（シクロプロピルメタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−ベンジル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
２−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
２−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンジルアミド；
Ｎ−［３−（１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンジル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−ジメチルアミノ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−ジメチルアミノ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−４−クロロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（２−アゼチジン−１−イル−１−ベンジル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（２−アゼチジン−１−イル−１−ベンジル−エチル）−ベンジルアミド；
プロパン−１−スルホン酸［２−（３−｛ベンジルアミノ−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−メチル｝−フェノキシ）−エチル］−アミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝カーバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（３−｛［メチル（プロピルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）エチル｝カーバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝カーバメート；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンジル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンジル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンジル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−アゼチジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
３−ベンジル−３−｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステル；
３−ベンジル−３−［３−（２−シクロプロピルメタンスルホニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−｛２−［３−（３−ベンジル−アゼチジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−アゼチジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−アゼチジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（３−ベンジル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（３−ベンジル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−メチル−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ベンジルアミド；
Ｎ−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（３−ベンジル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２−フルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−メチル−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミドである請求項１に記載の化合物
又は該化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項３４】
治療で使用するための、請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
担体及び請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害が必要な哺乳動物におけるグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害方法。
【請求項３７】
グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬の製造における、請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、神経障害若しくは精神障害又は疼痛の治療が必要な哺乳動物患者における神経障害若しくは精神障害又は疼痛の治療方法。
【請求項３９】
神経障害若しくは精神障害又は疼痛を治療するための医薬の製造における、請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
神経障害若しくは精神障害又は疼痛の治療方法に使用するための、請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記障害が、グリシン作動性又はグルタミン酸作動性神経伝達機能障害と関連する、請求項３６から４０のいずれか１項に記載の方法、使用又は化合物。
【請求項４２】
前記神経障害が、認知症、認識機能障害、又は注意力欠如障害などの認知障害である請求項３６から４１のいずれか１項に記載の方法、使用又は化合物。
【請求項４３】
前記注意力欠如障害が、活動過剰を伴う注意力欠如障害である、請求項４２に記載の方法、使用又は化合物。
【請求項４４】
前記精神障害が、不安障害、抑鬱などの気分障害、双極性障害、統合失調症、又は精神異常である、請求項３６から４１のいずれか１項に記載の方法、使用又は化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェナルキルアミン誘導体、このようなフェナルキルアミン誘導体を含む医薬組成物、及び治療目的のためのこのようなフェナルキルアミン誘導体の使用に関する。フェナルキルアミン誘導体は、ＧｌｙＴ１阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸経路の機能障害は、ヒト中枢神経系（ＣＮＳ）における多数の疾患状態、例えば、限定されるものではないが、統合失調症、認知障害、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病及び双極性障害への関わりが示されている。動物モデルにおける数多くの研究により、統合失調症のＮＭＤＡ機能低下仮説が裏付けられている。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体機能は、コアゴニストであるグリシンの利用能を変えることにより調節することができる。グリシンのシナプス濃度増加がグルタミン酸の非存在下ではＮＭＤＡ受容体の活性化を生じさせないことから、この手法はＮＭＤＡ受容体の活性依存性活性化の維持という非常に重要な利点を有する。シナプスグルタミン酸レベルは高アフィニティ輸送機序により厳重に維持されることから、グリシン部位の活性化増加によってのみ、活性化シナプスのＮＭＤＡ成分が高められる。
【０００４】
２種の特異的グリシントランスポーターＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２が同定されており、タウリン、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、プロリン、モノアミン及びオーファントランスポーターを含むＮａ／Ｃｌ依存性の神経伝達物質トランスポーターファミリーに属することが示されている。ＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２は、異なる種から単離されており、アミノ酸レベルにおいて５０％のみの同一性を有することが示されている。ＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２はまた、哺乳動物中枢神経系において異なる発現パターンを有し、ＧｌｙＴ２は脊髄、脳幹及び小脳内で発現され、ＧｌｙＴ１はこれらの領域内だけでなく前脳領域、例えば、皮質、海馬、隔膜及び視床内にも存在する。細胞レベルにおいて、ＧｌｙＴ２はラット脊髄におけるグリシン作動性神経終末により発現されることが報告されている一方、ＧｌｙＴ１はグリア細胞により優先的に発現されると考えられている。これらの発現の研究により、ＧｌｙＴ２は主としてグリシン作動性シナプスにおけるグリシン取り込みを担う一方、ＧｌｙＴ１はＮＭＤＡ受容体発現シナプスの近傍でのグリシン濃度のモニタリングに関与することが示唆されている。最近のラットにおける機能試験により、強力な阻害剤（Ｎ−［３−（４′−フルオロフェニル）−３−（４′−フェニルフェノキシ）プロピル］）−サルコシン（ＮＦＰＳ）によるＧｌｙＴ１の遮断により、ラットにおけるＮＭＤＡ受容体活性及びＮＭＤＡ受容体依存性長期増強が強化されることが示されている。
【０００５】
それぞれが脳及び末梢組織内で固有の分布を示すＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂ及びＧｌｙＴ−１ｃと命名されたＧｌｙＴ１の３種の変種の存在が、分子クローニングによりさらに明らかになっている。これらの変種は、ディファレンシャルスプライシング及びエキソン利用により生じ、これらのＮ末端領域が異なる。
【０００６】
統合失調症患者の症候改善におけるＧｌｙＴ１阻害剤サルコシンの有益な効果を示す臨床報告と併せて前脳領域内でのＧｌｙＴ１の生理的効果から、選択的ＧｌｙＴ１阻害剤が新たなクラスの抗精神病薬を代表するものであることが示唆される。
【０００７】
グリシントランスポーター阻害剤は当分野において既に公知であり、例えば下記のものがある：
【０００８】
【化１】
2013538198.tif 000003
2013538198.tif 000004
2013538198.tif 000005
2013538198.tif 000006
2013538198.tif 000007
2013538198.tif 000008
2013538198.tif 000009
2013538198.tif 000010
【０００９】
（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｋ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，１，４３−５３；Ｈａｒｓｉｎｇ  Ｌ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１３，１０１７−１０４４；Ｊａｖｉｔｔ  Ｄ．Ｃ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４）９，９８４−９９７；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，７７１−７８５；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，１８８３−１８９６も参照のこと）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４２６３６４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２１６９１９７号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第１２８４２５７号明細書
【特許文献４】国際公開第２００３０５３９４２号
【特許文献５】国際公開第２００４０９６７６１号
【特許文献６】国際公開第２００３０３１４３５号
【特許文献７】独国特許出願公開第１０３１５５７０号明細書
【特許文献８】国際公開第２００３０５５４７８号
【特許文献９】国際公開第２００４１１３２８０号
【特許文献１０】国際公開第２００４１１２７８７号
【特許文献１１】国際公開第２００４１１３３０１号
【特許文献１２】国際公開第２００５０４９０２３号
【特許文献１３】国際公開第２００３０８９４１１号
【特許文献１４】国際公開第２００４０１３１００号
【特許文献１５】国際公開第２００４０１３１０１号
【特許文献１６】国際公開第２００５０３７７８３号
【特許文献１７】国際公開第２００５０３７７９２号
【特許文献１８】国際公開第２００５０３７７８１号
【特許文献１９】国際公開第２００５０３７７８２号
【特許文献２０】国際公開第２００５０３７７８５号
【特許文献２１】国際公開第２００４０７２０３４号
【特許文献２２】国際公開第２００５０１４５６３号
【特許文献２３】国際公開第２００５０２３２６０号
【特許文献２４】国際公開第２００５０２３２６１号
【特許文献２５】国際公開第２００５０４０１６６号
【特許文献２６】国際公開第２００５０５８８８２号
【特許文献２７】国際公開第２００５０５８８８５号
【特許文献２８】国際公開第２００５０５８３１７号
【特許文献２９】国際公開第２００５０４６６０１号
【特許文献３０】国際公開第２００３０８７０８６号
【特許文献３１】国際公開第２００３０７６４２０号
【特許文献３２】国際公開第２００４０２２５２８号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｋ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，１，４３−５３．
【非特許文献２】Ｈａｒｓｉｎｇ  Ｌ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１３，１０１７−１０４４．
【非特許文献３】Ｊａｖｉｔｔ  Ｄ．Ｃ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４）９，９８４−９９７．
【非特許文献４】Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，７７１−７８５．
【非特許文献５】Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，１８８３−１８９６．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の一つの目的は、さらなるグリシントランスポーター阻害剤を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、下記式（Ｉ）のフェナルキルアミン誘導体又はそれの生理的に耐容される塩に関するものである。
【００１４】
【化２】
2013538198.tif 000011
式中、
Ｒは、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン化アルキル、トリアルキルシリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、（置換されていても良いアリールアルキル）アミノアルキル、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良い複素環アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルケニル、アルキニル、置換されていても良いアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アリールカルボニルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルホニルアミノアルコキシ、（ハロゲン化アルキル）スルホニルアミノアルコキシ、アリールスルホニルアミノアルコキシ、（アリールアルキル）スルホニルアミノアルコキシ、複素環スルホニルアミノアルコキシ、複素環アルコキシ、アリールオキシ、複素環オキシ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキルチオ、アルキルアミノ、（ハロゲン化アルキル）アミノ、ジアルキルアミノ、ジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化アルキル）スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ又は置換されていても良い複素環であり；
Ｗは、−ＮＲ８−又は結合であり；
Ａ１は、置換されていても良いアルキレン又は結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＮＲ９−又は結合であり；
Ａ２は、置換されていても良いアルキレン、アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−アルキレン、アルキレン−Ｏ−アルキレン、アルキレン−ＮＲ１０−アルキレン、置換されていても良いアルケニレン、置換されていても良いアルキニレン、置換されていても良いアリーレン、置換されていても良いヘテロアリーレン又は結合であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−、置換されていても良いアルキレン、置換されていても良いアルケニレン、置換されていても良いアルキニレンであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、アルケニル、アルキニル、置換されていても良いアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ニトロ若しくは置換されていても良い複素環であり、又は２個の基Ｒ２がこれらが結合している環原子と一体となって５又は６員環を形成しており；
Ｒ３は、水素又はアルキルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ又は結合であり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂ又は結合であり；
Ｒ５は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いシクロアルキル又は置換されていても良い複素環であり；
Ｙ１は、＞ＣＲ１４ａＲ１４ｂ又は結合であり；
Ｙ２は、＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂ又は結合であり；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ＣＨ２ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＨＯ、アルキルカルボニル、（ハロゲン化アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯ又は複素環であり；
Ｒ４ａ、Ｒ３が一体となって、置換されていても良いアルキレンであり；又は
Ｒ４ａ、Ｒ１４ａが一体となって、置換されていても良いアルキレンであり；又は
Ｒ４ｂは、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ＣＨ２ＣＮ、シクロアルキル、−ＣＨＯ、アルキルカルボニル、（ハロゲン化アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯ又は複素環であり；又は
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが一体となって置換されていても良いアルキレンであり、アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子又は−ＮＲ１６により置き換えられていても良く；
Ｒ６は、水素又はアルキルであり；
Ｒ７は、水素又はアルキルであり；
Ｒ８は、水素又はアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、置換されていても良いアリールアルキル若しくは複素環であり；又は
Ｒ９、Ｒ１が一体となってアルキレンであり；又は
Ｒ９は、Ａ２中の炭素原子に結合しているアルキレンであり、及びＡ２は、アルキレンであり、若しくは、Ｘ１中の炭素原子に結合しているアルキレンであり、及びＸ１はアルキレンであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル又はアルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、水素若しくはアルキルであり、又は
Ｒ９、Ｒ１１が一体となってアルキレンであり、
Ｒ１２ａは、水素、置換されていても良いアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環アルキル、置換されていても良いアリール若しくはヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂは、水素若しくはアルキルであり、又は
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一体となってカルボニル若しくは置換されていても良いアルキレンであり、アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子又は−ＮＲ１７−により置き換えられていても良く；
Ｒ１３ａは、水素、置換されていても良いアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環アルキル、置換されていても良いアリール若しくはヒドロキシであり；
Ｒ１３ｂは、水素若しくはアルキルであり、又は
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂが一体となってカルボニル若しくは置換されていても良いアルキレンであり、アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子又は−ＮＲ１８−により置き換えられていても良く；
Ｒ１４ａは、水素、置換されていても良いアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環アルキル、置換されていても良いアリール又はヒドロキシであり；
Ｒ１４ｂは、水素又はアルキルであり、又は
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが一体となって、カルボニルであるか、酸素若しくは窒素から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいても良い置換されていても良いアルキレンであり；
Ｒ１５ａは、水素、置換されていても良いアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環アルキル、置換されていても良いアリール又はヒドロキシであり；
Ｒ１５ｂは、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、又は
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂが一体となって、カルボニルであるか、酸素若しくは窒素から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいても良い置換されていても良いアルキレンであり；
Ｒ１６は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１７は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１８は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００１５】
そこで本発明は、下記式（Ｉａ）を有するフェナルキルアミン誘導体に関するものである。
【００１６】
【化３】
2013538198.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りである。
【００１７】
従って、本明細書において、フェナルキルアミン誘導体という用語は、特にフェネチルアミン類（Ｙ１は結合である。）及びフェンプロピルアミン類（Ｙ１は＞ＣＲ１４ａＲ１４ｂである。）を指すのに用いられる。
【００１８】
前記式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ）のフェナルキルアミン誘導体及びこの生理的に耐容される塩は、グリシントランスポーター阻害剤であり、従って医薬として有用である。
【００１９】
従って、本発明はさらに、治療において使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
本発明はさらに、担体及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
特に、前記化合物、すなわちフェナルキルアミン誘導体及びこの生理的に耐容される塩は、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤である。
【００２２】
従って、本発明はさらに、グリシントランスポーターの阻害において使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
本発明はまた、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、及び対応するグリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害する方法に関する。
【００２４】
グリシン輸送阻害剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤は、種々の神経障害及び精神障害の治療において有用であることが知られている。
【００２５】
従って、本発明はさらに、神経障害又は精神障害の治療において使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
本発明はさらに、疼痛の治療において使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
本発明はまた、神経障害又は精神障害を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、及び対応する前記障害を治療する方法に関する。本発明はまた、疼痛を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、及び対応する疼痛を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
所定の構成の式（Ｉ）のフェナルキルアミン誘導体が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばこれらの誘導体が１以上の不斉中心、多置換の環若しくは二重結合を有する場合、又は異なる互変異性体として存在し得る場合、エナンチオマー混合物、特にラセミ体、ジアステレオマー混合物及び互変異性体混合物を使用することも可能であるが、好ましくは式（Ｉ）の化合物及び／又はこれらの塩のそれぞれの本質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体を使用することも可能である。
【００２９】
１実施形態によれば、本発明のフェナルキルアミン誘導体のエナンチオマーは、下記の式を有する。
【００３０】
【化４】
2013538198.tif 000013
式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りである。
【００３１】
別の実施形態によれば、本発明のフェナルキルアミン誘導体のエナンチオマーは、下記の式を有する。
【００３２】
【化５】
2013538198.tif 000014
式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りである。
【００３３】
式（Ｉ）のフェナルキルアミン誘導体の生理的に耐容される塩は、特に生理的に耐容される酸との酸付加塩である。好適な生理的に耐容される有機及び無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、脂環式スルホン酸、例えば、Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸、芳香族スルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸、２から１０個の炭素原子を有するジ及びトリカルボン酸ならびにヒドロキシカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、アジピン酸ならびに安息香酸である。他の利用可能な酸は、例えば、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌｕｍｅ  １０，ｐａｇｅｓ  ２２４  ｆｆ．，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に記載されている。フェナルキルアミン誘導体の生理的に耐容される塩には、生理的に耐容されるアニオンの１個又は複数の窒素原子が例えばアルキル残基（例：メチル又はエチル）で四級化されているフェナルキルアミン誘導体との塩も含まれる。
【００３４】
本発明はさらに、原子の少なくとも１個がこの安定な非放射性同位体により置き換えられ（例えば、水素が重水素により、１２Ｃが１３Ｃにより、１４Ｎが１５Ｎにより、１６Ｏが１８Ｏにより置き換えられ）、好ましくは、水素原子の少なくとも１個が重水素原子により置き換えられた上記定義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
むろん、このような化合物は、この天然に生じ、従って化合物（Ｉ）中にいずれにしても存在するそれぞれの同位体よりも多くのそれぞれの同位体を含有する。
【００３６】
安定な同位体（例えば、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ）は、それぞれの原子の通常豊富に存在する同位体よりも１個以上多い追加の中性子を含有する非放射性同位体である。重水素化化合物は、作用機序の評価により化合物のインビボ代謝運命及び重水素化されていない親化合物の代謝経路を調査するための医薬研究において使用されている（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。このような代謝研究は、安全で有効な治療薬の設計において重要である。それというのも、患者に投与されるインビボ活性化合物又は親化合物から産生される代謝産物は、毒性又は発癌性を示すことが証明されているからである（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９）。
【００３７】
重原子の取り込み、特に水素を重水素に置換することにより、薬物の薬物動態を変え得る同位体効果が生じ得る。この効果は、通常、標識が分子の代謝的に不活性な位置に配置されている場合、重要でない。
【００３８】
薬物の安定な同位体標識は、この物理化学的特性、例えば、ｐＫａ及び脂質溶解度を変え得る。これらの変化は、体内の通路に沿って異なる段階において薬物の運命に影響を与え得る。吸収、分布、代謝又は排泄が変化し得る。吸収及び分布は、主として物質の分子サイズ及び親油性に依存する過程である。これらの効果及び変化は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を及ぼす場合、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼし得る。
【００３９】
重水素原子への化学結合の破壊がこの過程における律速段階である場合、薬物代謝により大きい同位体効果が生じ得る。安定な同位体標識分子の物理学的特性の一部は、未標識の分子の特性と異なる一方、化学及び生物学的特性は同一であり、一つの重要な例外があり：重同位体の質量増加のため、重同位体及び別の原子を含む任意の結合は、軽同位体とこの原子との同一結合よりも強い。この結合の破壊が律速段階である任意の反応において、反応は、「速度論的同位体効果」に起因して重同位体を有する分子についてより緩慢に進行する。Ｃ−Ｄ結合の破壊を伴う反応は、Ｃ−Ｈ結合の破壊を伴う同様の反応よりも最大７００パーセント緩慢であり得る。Ｃ−Ｄ結合が代謝をもたらす段階のいずれにも関与しない場合、薬物挙動を変えるいかなる効果も存在し得ない。重水素が薬物代謝に関与する部位において配置されている場合、同位体効果は、Ｃ−Ｄ結合の破壊が律速段階である場合にのみ観察される。通常、混合機能オキシダーゼにより触媒される酸化による脂肪族Ｃ−Ｈ結合の開裂がいつ生じても、重水素による水素の置き換えが観察可能な同位体効果をもたらすことを示唆する証拠が存在する。代謝部位における重水素の取り込みがこの速度を、重水素により置換されていない炭素原子における攻撃により産生される別の代謝物が主要な経路である代謝スイッチングと呼ばれる過程になる時点に遅延させることを理解することも重要である。
【００４０】
重水素トレーサー、例えば、数千ミリグラムの重水素水の重水素標識薬物及び用量は、一部の場合においては繰り返して、全ての年齢の健常なヒト、例えば、新生児及び妊婦においても使用され、事故は報告されていない（例えば、Ｐｏｎｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｒｅｙ  Ｅ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９９９  １０４：６３３；Ｃｏｗａｒｄ  Ｗ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  １９７９  ７：１３；Ｓｃｈｗａｒｃｚ  Ｈ  Ｐ，Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ  １９８４  ５（４  Ｓｕｐｐｌ）：５７３；Ｒｏｄｅｗａｌｄ  Ｌ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９  １１４：８８５；Ｂｕｔｔｅ  Ｎ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１  ６５：３；ＭａｃＬｅｎｎａｎ  Ａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１  １３９：９４８）。従って、例えば、本発明の化合物の代謝の間に放出される任意の重水素は、健康上のリスクを引き起こさないことは明白である。
【００４１】
哺乳動物における水素の重量パーセント（約９％）及び重水素の天然存在度（約０．０１５％）は、７０ｋｇのヒトが通常、約１グラムの重水素を含有することを示す。さらに、通常の水素の最大約１５％を重水素により置き換えることは、哺乳動物、例えば、齧歯類及びイヌ科において行われ、数日から数週間の期間、維持されており、非常に軽微な有害作用が観察されている（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。通常、２０％超のより高い重水素濃度が、動物において毒性を示し得る。しかしながら、１５％から２３％ほどの高いヒト体液中水素の重水素による急性置き換えは、毒性を惹起しないことが見出された（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【００４２】
化合物中に存在する重水素の量をこの天然存在度を超えて増加させることは、濃縮又は重水素濃縮と呼ばれる。濃縮の量の例は、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％まで含む。
【００４３】
特定の有機化合物上に存在する水素は、重水素による交換のための異なる容量を有する。ある水素原子は、生理学的条件下で容易に交換可能であり、重水素原子により置き換えられる場合、これらの原子は患者への投与後にプロトンを容易に交換することが予期される。ある水素原子は、重水素酸、例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏの作用により重水素原子と交換され得る。又は、重水素原子は、本発明の化合物の合成の間に種々の組合せで取り込まれ得る。ある水素原子は、重水素原子と容易に交換可能ではない。しかしながら、残留位置における重水素原子は、本発明の化合物の構築の間に重水素化出発材料又は中間体の使用により取り込まれ得る。
【００４４】
本発明の重水素化及び重水素濃縮化合物は、文献に記載の公知の方法を使用することにより調製することができる。このような方法は、本明細書に明示の化合物を合成するために対応する重水素化及び任意に他の同位体含有試薬ならびに／若しくは中間体を利用し、又は同位体原子を化学構造に導入するための当分野において公知の標準的合成プロトコルを用いて実施することができる。関連手順及び中間体は、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，２１（１１）、１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３９（３）、６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，５（７）、９６３（２００３）；ＰＣＴ国際公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許番号７５３８１８９；同７５３４８１４；同７５３１６８５；同７５２８１３１；同７５２１４２１；同７５１４０６８；同７５１１０１３；及び米国特許出願公開番号２００９０１３７４５７；同２００９０１３１４８５；同２００９０１３１３６３；同２００９０１１８２３８；同２００９０１１１８４０；同２００９０１０５３３８；同２００９０１０５３０７；同２００９０１０５１４７；同２００９００９３４２２；同２００９００８８４１６；同２００９００８２４７１に開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【００４５】
可変要素の上記定義において挙げた有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々のグループのメンバーの個別の列挙についての総称である。Ｃｎ−Ｃｍという接頭語は、各場合において、この基における可能な炭素原子数を示す。
【００４６】
別段の断りがない限り、「置換されている」という用語は、ある基が、特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１２−アリール）、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｏ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＣＯＮＨ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−複素環、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−複素環、ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−複素環、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ１２−複素環及びＣ３−Ｃ１２−複素環からなる群から選択される１、２又は３個、特に１個の置換基により置換されていることを意味し、オキソ（＝Ｏ）がさらなる置換基であり、アリール及び複素環はさらに、置換されていなくてよく、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２若しくは３個の置換基により置換されていても良い。
【００４７】
ハロゲンという用語は、各場合において、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素を示す。
【００４８】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基である。アルキル基の例は、メチル、Ｃ２−Ｃ４−アルキル、例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。Ｃ１−Ｃ２−アルキルはメチル又はエチルであり、Ｃ１−Ｃ３−アルキルはさらにｎ−プロピル又はイソプロピルである。
【００４９】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基である。例は、メチル、本明細書に挙げられているＣ２−Ｃ４−アルキル、さらにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル及び１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【００５０】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、水素原子の少なくとも１個、例えば、１、２、３、４個又は全てが、１、２、３、４個又は対応する数の同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基、例えば、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、（Ｒ）−１−ハロゲノエチル、（Ｓ）−１−ハロゲノエチル、２−ハロゲノエチル、１，１−ジハロゲノエチル、２，２−ジハロゲノエチル、２，２，２−トリハロゲノエチル、（Ｒ）−１−ハロゲノプロピル、（Ｓ）−１−ハロゲノプロピル、２−ハロゲノプロピル、３−ハロゲノプロピル、１，１−ジハロゲノプロピル、２，２−ジハロゲノプロピル、３，３−ジハロゲノプロピル、３，３，３−トリハロゲノプロピル、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチル、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エチル、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエチル、（Ｒ）−１−ハロゲノブチル、（Ｓ）−１−ハロゲノブチル、２−ハロゲノブチル、３−ハロゲノブチル、４−ハロゲノブチル、１，１−ジハロゲノブチル、２，２−ジハロゲノブチル、３，３−ジハロゲノブチル、４，４−ジハロゲノブチル、４，４，４−トリハロゲノブチルなどにおけるものである。特定の例は、定義されるフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキル基、例えば、トリフルオロメチルを含む。
【００５１】
Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ６−Ｃ１２−アリールにより置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子、特に１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基、例えば、ベンジルにおけるものである。
【００５２】
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１又は２個の水素原子が１又は２個のヒドロキシル基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルにおけるものである。
【００５３】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１又は２個の水素原子が１から６個、好ましくは１から４個、特に１又は２個の炭素原子を有する１又は２個のアルコキシ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基、例えば、メトキシメチル、（Ｒ）−１−メトキシエチル、（Ｓ）−１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、（Ｒ）−１−メトキシプロピル、（Ｓ）−１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−メトキシブチル、（Ｓ）−１−メトキシブチル、２−メトキシブチル、３−メトキシブチル、４−メトキシブチル、エトキシメチル、（Ｒ）−１−エトキシエチル、（Ｓ）−１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、（Ｒ）−１−エトキシプロピル、（Ｓ）−１−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、３−エトキシプロピル、（Ｒ）−２−エトキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−エトキシ−１−メチルエチル、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−エトキシブチル、（Ｓ）−１−エトキシブチル、２−エトキシブチル、３−エトキシブチル、４−エトキシブチルにおけるものである。
【００５４】
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子、特に１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルにおけるものである。
【００５５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子、特に１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基、例えば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノメチル、イソ−プロピルアミノメチル、ｎ−ブチルアミノメチル、２−ブチルアミノメチル、イソ−ブチルアミノメチル又はｔｅｒｔ−ブチルアミノメチルにおけるものである。
【００５６】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基により、特にジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子、特に１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基、例えば、ジメチルアミノメチルにおけるものである。
【００５７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子、特に１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基、例えば、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルカルボニルアミノメチル、イソ−プロピルカルボニルアミノメチル、ｎ−ブチルカルボニルアミノメチル、２−ブチルカルボニルアミノメチル、イソ−ブチルカルボニルアミノメチル又はｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメチルにおけるものである。
【００５８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子、特に１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基、例えば、メチルアミノカルボニルアミノメチル、エチルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノメチル、イソ−プロピルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ−ブチルアミノカルボニルアミノメチル、２−ブチルアミノカルボニルアミノメチル、イソ−ブチルアミノカルボニルアミノメチル又はｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノメチルにおけるものである。
【００５９】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ基により、特にジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子、特に１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基、例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノメチル、ジメチルアミノカルボニルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルアミノｎ−プロピルにおけるものである。
【００６０】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子、特に１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基、例えば、メチルスルホニルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、ｎ−プロピルスルホニルアミノメチル、イソ−プロピルスルホニルアミノメチル、ｎ−ブチルスルホニルアミノメチル、２−ブチルスルホニルアミノメチル、イソ−ブチルスルホニルアミノメチル又はｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノメチルにおけるものである。
【００６１】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１個の水素原子が（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ基により、特に（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）アミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子、特に１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基、例えば、ベンジルアミノメチルにおけるものである。
【００６２】
Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ３−Ｃ１２−複素環により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子、特に１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基、例えば、Ｎ−ピロリジニルメチル、Ｎ−ピペリジニルメチル、Ｎ−モルホリニルメチルにおけるものである。
【００６３】
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を有する脂環式基である。特に、３から６個の炭素原子が環状構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを形成している。環状構造は、置換されていなくてもよく、１、２、３又は４個のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくは１個以上のメチル基を担持していてもよい。
【００６４】
カルボニルは、＞Ｃ＝Ｏである。
【００６５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個、特に１又は２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例は、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバロイルを含む。
【００６６】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個又は全てが１、２、３、４個又は対応する数の同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルである。例は、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルを含む。さらなる例は、１，１，１−トリフルオロエト−２−イルカルボニル、１，１，１−トリフルオロプロプ−３−イルカルボニルである。
【００６７】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はベンゾイルを含む。
【００６８】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個、特に１又は２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はメトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを含む。
【００６９】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個又は全てが１、２、３、４個又は対応する数の同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルである。
【００７０】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例は、フェノキシカルボニルを含む。
【００７１】
シアノは、−Ｃ≡Ｎである。
【００７２】
アミノカルボニルは、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【００７３】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個、特に１又は２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はメチルアミノカルボニルを含む。
【００７４】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個又は全てが１、２、３、４個又は対応する数の同一又は異なる水素原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルである。
【００７５】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はフェニルアミノカルボニルを含む。
【００７６】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する一価不飽和炭化水素基、例えば、ビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などである。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルは、特に、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イル又は２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。
【００７７】
Ｃ２−Ｃ６−アルキニルは、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する一価不飽和炭化水素基、例えば、エチニル、２−プロピン−１−イル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−２−イルなどである。Ｃ３−Ｃ５−アルキニルは、特に、２−プロピン−１−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−１−イルである。
【００７８】
Ｃ１−Ｃ４−アルキレンは、１から４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキレン基である。例は、メチレン及びエチレンを含む。さらなる例はプロピレンである。
【００７９】
Ｃ２−Ｃ４−アルケニレンは、２から４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルケニレン基である。
【００８０】
Ｃ２−Ｃ４−アルキニレンは、２から４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキニレン基である。例は、プロピニレンを含む。
【００８１】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールは、６から１２員、特に６から１０員の芳香族環式基である。例は、フェニル及びナフチルを含む。
【００８２】
Ｃ３−Ｃ１２−アリーレンは、ジアリール基である。例は、フェン−１，４−イレン及びフェン−１，３−イレンを含む。
【００８３】
ヒドロキシは−ＯＨである。
【００８４】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、Ｒが１から６個、特に１から４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシ（２−メチルプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ及び１−エチル−２−メチルプロポキシを含む。
【００８５】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個又は全てが１、２、３、４個又は対応する数の同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられている１から６個、好ましくは１から４個、特に１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルコキシ基、例えば、ハロゲノメトキシ、ジハロゲノメトキシ、トリハロゲノメトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノエトキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノエトキシ、２−ハロゲノエトキシ、１，１−ジハロゲノエトキシ、２，２−ジハロゲノエトキシ、２，２，２−トリハロゲノエトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノプロポキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノプロポキシ、２−ハロゲノプロポキシ、３−ハロゲノプロポキシ、１，１−ジハロゲノプロポキシ、２，２−ジハロゲノプロポキシ、３，３−ジハロゲノプロポキシ、３，３，３−トリハロゲノプロポキシ、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエトキシ、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エトキシ、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノブトキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノブトキシ、２−ハロゲノブトキシ、３−ハロゲノブトキシ、４−ハロゲノブトキシ、１，１−ジハロゲノブトキシ、２，２−ジハロゲノブトキシ、３，３−ジハロゲノブトキシ、４，４−ジハロゲノブトキシ、４，４，４−トリハロゲノブトキシなどにおけるものである。特定の例は、定義されるフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、例えばトリフルオロメトキシを含む。
【００８６】
Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシは、１又は２個の水素原子がヒドロキシにより置き換えられている本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、１−メチル−２−ヒドロキシエトキシなどを含む。
【００８７】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１又は２個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する１又は２個のアルコキシ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個の炭素原子、好ましくは１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、１−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、１−メチル−１−エトキシエトキシなどを含む。
【００８８】
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−アミノエトキシを含む。
【００８９】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メチルアミノメトキシ、エチルアミノメトキシ、ｎ−プロピルアミノメトキシ、イソ−プロピルアミノメトキシ、ｎ−ブチルアミノメトキシ、２−ブチルアミノメトキシ、イソ−ブチルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（エチルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロピルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロピルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブチルアミノ）エトキシ、２−（２−ブチルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブチルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エトキシを含む。
【００９０】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するジ−アルキルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、ジメチルアミノメトキシ、ジエチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（ジエチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシを含む。
【００９１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルキル基が１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する本明細書に定義のアルキルカルボニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メチルカルボニルアミノメトキシ、エチルカルボニルアミノメトキシ、ｎ−プロピルカルボニルアミノメトキシ、イソ−プロピルカルボニルアミノメトキシ、ｎ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、２−ブチルカルボニルアミノメトキシ、イソ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、２−（メチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（エチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロピルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロピルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（２−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシを含む。
【００９２】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（ベンゾイルアミノ）エトキシを含む。
【００９３】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルコキシ基が１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する本明細書に定義のアルコキシカルボニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メトキシカルボニルアミノメトキシ、エトキシカルボニルアミノメトキシ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノメトキシ、イソ−プロポキシカルボニルアミノメトキシ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、２−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、イソ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（エトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロポキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロポキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（２−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシを含む。
【００９４】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシは、Ｒが２から６個、特に２から４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルケニル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、ビニルオキシ、アリルオキシ（２−プロペン−１−イルオキシ）、１−プロペン−１−イルオキシ、２−プロペン−２−イルオキシ、メタリルオキシ（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ）などを含む。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルオキシは、特に、アリルオキシ、１−メチルプロプ−２−エン−１−イルオキシ、２−ブテン−１−イルオキシ、３−ブテン−１−イルオキシ、メタリルオキシ、２−ペンテン−１−イルオキシ、３−ペンテン−１−イルオキシ、４−ペンテン−１−イルオキシ、１−メチルブト−２−エン−１−イルオキシ又は２−エチルプロプ−２−エン−１−イルオキシである。
【００９５】
Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリール基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、ベンジルオキシを含む。
【００９６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（メチルスルホニルアミノ）エトキシ、２−（エチルスルホニルアミノ）エトキシ、２−［（２−メチルプロピル）スルホニルアミノ］エトキシを含む。
【００９７】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルキル基がハロゲン化されている本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）エトキシを含む。
【００９８】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（フェニルスルホニルアミノ）エトキシ、２−（ナフチルスルホニルアミノ）エトキシを含む。
【００９９】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ基により、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）スルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（ベンジルスルホニルアミノ）エトキシを含む。
【０１００】
Ｃ３−Ｃ１２−複素環スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ３−Ｃ１２−複素環スルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（ピリジン−３−イル−スルホニルアミノ）エトキシを含む。
【０１０１】
Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ３−Ｃ１２−複素環基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（Ｎ−ピロリジニル）エトキシ、２−（Ｎ−モルホリニル）エトキシ及び２−（Ｎ−イミダゾリル）エトキシを含む。
【０１０２】
Ｃ１−Ｃ２−アルキレンジオキソは、Ｒが本明細書に定義の１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキレン基である式−Ｏ−Ｒ−Ｏ−の基である。例は、メチレンジオキソを含む。
【０１０３】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個、特に６個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、フェノキシを含む。
【０１０４】
Ｃ３−Ｃ１２−複素環オキシは、Ｒが本明細書に定義の３から１２個、特に３から７個の炭素原子を有するＣ３−Ｃ１２−複素環基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、ピリジン−２−イルオキシを含む。
【０１０５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、３−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ、１−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、４−メチルペンチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、１，１，２−トリメチルプロピルチオ、１，２，２−トリメチルプロピルチオ、１−エチル−１−メチルプロピル及び１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【０１０６】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例は、ハロゲノメチルチオ、ジハロゲノメチルチオ、トリハロゲノメチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノエチルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノエチルチオ、２−ハロゲノエチルチオ、１，１−ジハロゲノエチルチオ、２，２−ジハロゲノエチルチオ、２，２，２−トリハロゲノエチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノプロピルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノプロピルチオ、２−ハロゲノプロピルチオ、３−ハロゲノプロピルチオ、１，１−ジハロゲノプロピルチオ、２，２−ジハロゲノプロピルチオ、３，３−ジハロゲノプロピルチオ、３，３，３−トリハロゲノプロピルチオ、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチルチオ、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エチルチオ、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノブチルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノブチルチオ、２−ハロゲノブチルチオ、３−ハロゲノブチルチオ、４−ハロゲノブチルチオ、１，１−ジハロゲノブチルチオ、２，２−ジハロゲノブチルチオ、３，３−ジハロゲノブチルチオ、４，４−ジハロゲノブチルチオ、４，４，４−トリハロゲノブチルチオなどを含む。特定の例は、定義されるフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、例えばトリフルオロメチルチオを含む。
【０１０７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１−エチル−１−メチルプロピル及び１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【０１０８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、１，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルホニル、１−エチル−１−メチルプロピル及び１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【０１０９】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個又は全てが１、２、３、４個又は対応する数の同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルである。
【０１１０】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、フェニルスルホニルを含む。
【０１１１】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）スルホニルは、Ｒが本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、特にＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、ベンジルスルホニルを含む。
【０１１２】
Ｃ３−Ｃ１２−複素環スルホニルは、Ｒが本明細書に定義のＣ３−Ｃ１２−複素環である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。
【０１１３】
アミノスルホニルは、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１１４】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、２−ブチルアミノスルホニル、イソ−ブチルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルを含む。
【０１１５】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルは、Ｒ及びＲ′が互いに独立に本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＲ′Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルを含む。
【０１１６】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノスルホニルは、Ｒが６から１２個、好ましくは６個の炭素原子を有する本明細書に定義のアリール基である式Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。
【０１１７】
アミノはＮＨ２である。
【０１１８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−の基である。例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、２−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノを含む。
【０１１９】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個又は全てが１、２、３、４個又は対応する数の同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルアミノである。
【０１２０】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、Ｒ及びＲ′が互いに独立に本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＲ′Ｎ−の基である。例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノを含む。
【０１２１】
ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個又は全てが１、２、３、４個又は対応する数の同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである。
【０１２２】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例は、アセトアミド（メチルカルボニルアミノ）、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、２−メチルプロピオンアミド（イソプロピルカルボニルアミノ）、２，２−ジメチルプロピオンアミドなどを含む。
【０１２３】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個又は全てが１、２、３、４個又は対応する数の同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノである。
【０１２４】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例は、フェニルカルボニルアミノを含む。
【０１２５】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノは、Ｒが２から６個、特に２から４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルケニル基である式Ｒ−ＮＨ−の基である。例は、ビニルアミノ、アリルアミノ（２−プロペン−１−イルアミノ）、１−プロペン−１−イルアミノ、２−プロペン−２−イルアミノ、メタリルアミノ（２−メチルプロプ−２−エン−１−イルアミノ）などを含む。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルアミノは特に、アリルアミノ、１−メチルプロプ−２−エン−１−イルアミノ、２−ブテン−１−イルアミノ、３−ブテン−１−イルアミノ、メタリルアミノ、２−ペンテン−１−イルアミノ、３−ペンテン−１−イルアミノ、４−ペンテン−１−イルアミノ、１−メチルブト−２−エン−１−イルアミノ又は２−エチルプロプ−２−エン−１−イルアミノを含む。
【０１２６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の基である。例は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、２−ブチルスルホニルアミノ、イソ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノを含む。
【０１２７】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルアミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個又は全てが１、２、３、４個又は対応する数の同一又は異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノである。
【０１２８】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の基である。例は、フェニルスルホニルアミノを含む。
【０１２９】
ニトロは−ＮＯ２である。
【０１３０】
Ｃ３−Ｃ１２−複素環は、３から１２員の複素環基、例えば、一般に３、４、５、６又は７個の環形成原子（環員）を有する飽和複素環基、一般に５、６又は７個の環形成原子を有する不飽和非芳香族複素環基、及び一般に５、６又は７個の環形成原子を有するヘテロ芳香族基（ヘタリール）である。複素環基は、炭素原子（Ｃ−結合）又は窒素原子（Ｎ−結合）を介して結合していてよい。好ましい複素環基は、環員原子としての１個の窒素原子、ならびに互いに独立にＯ、Ｓ及びＮから選択される環員としての１、２又は３個のさらなるヘテロ原子を任意に含む。同様に好ましい複素環基は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される環員としての１個のヘテロ原子、ならびに環員としての１、２又は３個のさらなる窒素原子を任意に含む。
【０１３１】
Ｃ３−Ｃ１２−複素環の例は、
Ｃ−又はＮ−結合の３−４員飽和環、例えば、
２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル；
Ｃ−結合の５員飽和環、例えば、
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イル；
Ｃ−結合の６員飽和環、例えば、
テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル；
Ｎ−結合の５員飽和環、例えば、
テトラヒドロピロール−１−イル（ピロリジン−１−イル）、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イル；
Ｎ−結合の６員飽和環、例えば、
ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル（ピペラジン−１−イル）、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル（モルホリン−１−イル）、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル；
Ｃ−結合の５員部分不飽和環、例えば、
２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロ−チエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イル；
Ｃ−結合の６員部分不飽和環、例えば、
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラ−ヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル−、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロ−ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラ−ヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イル又は３，４−ジヒドロピリミジン−６−イル；
Ｎ−結合の５員部分不飽和環、例えば、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル；
Ｎ−結合の６員部分不飽和環、例えば、
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロ−ピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イル又は３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル；
Ｃ−結合の５員ヘテロ芳香環、例えば、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾリル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル；
Ｃ−結合の６員のヘテロ芳香環、例えば、
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル（４−ピリジル）、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イル；
Ｎ−結合の５員のヘテロ芳香環、例えば、
ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イルを含む。
【０１３２】
複素環はまた、上記の５若しくは６員複素環の１個及びさらなる縮環している飽和若しくは不飽和若しくは芳香族炭素環、例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン若しくはシクロヘキサジエン環、又はさらなる縮環している５若しくは６員複素環（この複素環は飽和若しくは不飽和又は芳香族である。）を含む二環式複素環を含む。これらの複素環は、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイミダゾリルを含む。縮環しているシクロアルケニル環を含む５又は６員ヘテロ芳香族化合物の例は、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロチノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニル及びクロマニルを含む。
【０１３３】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロアリーレンは、ジヘテロアリール基である。例は、ピリド−２，５−イレン及びピリド−２，４−イレンを含む。
【０１３４】
化合物のグリシントランスポーター１阻害能に関して、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０は、好ましくは、単独又は組み合わせて用いられる場合、式（Ｉ）又は本明細書に開示の任意の他の式のフェナルキルアミン誘導体の特定の実施形態を表す以下の意味を有する。
【０１３５】
前記式（Ｉ）において、１個又は複数個の置換基Ｒ及び／又はＲ２が存在し得る。さらに特定すると、最大４個の置換基Ｒ２が存在し得る。好ましくは、１個の置換基Ｒが存在し、１、２、３又は４個の置換基Ｒ２が存在する。従って、式（Ｉ）は以下の通り示すことができる：
【０１３６】
【化６】
2013538198.tif 000015
式中、ａは１、２、３又は４であり、ｃは１である。複数個の基Ｒ２がある場合、それらは同一の基であるか異なる基であることができる。
【０１３７】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｎ−ペンチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、３−フルオロプロプ−１−イル、３−クロロプロプ−１−イル又は３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イル）、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、トリメチルシリルエチル）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、エトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル又はシクロブチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例えば、プロプ−１，２−エン−１−イル）、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル、２−メチル‐フェニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニル‐アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）‐スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環オキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル‐アミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル‐スルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例えば、３−ピリジル、２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−チエニル、１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−エチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−ピロリジニル、１−メチル−ピロール−３−イル、２−ピリジル、１−メチル−１，２−ジアゾール−３−イル、１−メチル−３−トリフルオロ‐メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１、２−ジメチル−１，３−ジアゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル又は１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）である。
【０１３８】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチル又はｎ−ペンチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、３−フルオロプロプ−１−イル、３−クロロプロプ−１−イル又は３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イル）、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、トリメチルシリルエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、エトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ‐カルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル又はシクロブチル）、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例えば、プロプ−１，２−エン−１−イル）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例えば、３−ピリジル、２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−チエニル、１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−エチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル又は３−ピロリジニル）である。
【０１３９】
特には、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、ｎ−プロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、３−フルオロプロプ−１−イル）、又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例えば、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル）である。
【０１４０】
Ｒ１に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、モルホリノ及びピペリジニルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニル又はナフチルを含む。同じことが、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルにおける置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールに当てはまる。
【０１４１】
Ｒ１に関連して、置換されているＣ３−Ｃ１２−複素環は、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノ及びＣ３−Ｃ１２−複素環（例えば、モルホリノ又はピペリジニル）からなる群から選択される１、２又は３個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ１２−複素環、例えば、ピリジル、チエニル、ジアゾリル、キノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル、ピロリル、イソオキサゾリル及びトリアゾリルが、このようなＣ３−Ｃ１２−複素環のさらなる例である。同じことが、置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルにおける置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリールにも当てはまる。
【０１４２】
１実施形態によれば、Ｗは−ＮＲ８−であり、及びＹは結合である。代替的な実施形態によれば、Ｗは結合であり、及びＹは−ＮＲ９−である。さらなる代替的な実施形態によれば、特にＲ１が窒素結合基、例えば、窒素結合複素環、例えば、ピペラジニル又はモルホリニルである場合、Ｗは結合であり、及びＹは結合である。
【０１４３】
１実施形態によれば、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−である。代替的な実施形態によれば、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４４】
特定の実施形態によれば、−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−は、−Ｗ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−、−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２−である。さらなる特定の実施形態によれば、−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−は、−Ｗ−Ａ１−ＣＯ−ＮＲ９−又は−ＮＲ８−ＣＯ−である。
【０１４５】
Ａ１は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン又は結合である。Ａ１に関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル及びシアノからなる群から選択される１、２又は３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。好ましくは、Ａ１は結合である。Ａ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンである場合、Ｗは好ましくは−ＮＲ８−である。
【０１４６】
Ａ２は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン又は１，３−プロピレン）、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリーレン、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレン又は結合である。さらに、Ａ２は、置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルケニレン又は置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルキニレンであり得る。好ましくは、Ａ２は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン又は１，３−プロピレン）である。より好ましくは、Ａ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）である。又は、Ａ２が置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリーレン、特にフェン−１，４−イレン及びフェン−１，３−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−アリーレン、又は置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレン、特にピリド−２，５−イレン及びピリド−２，４−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンであることが好ましい。Ａ２が結合である場合、Ｘ１は好ましくは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである。又は、Ａ２が結合である場合、Ｘ１は特に、置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルケニレン又は置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルキニレンである。
【０１４７】
Ａ２に関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル及びシアノからなる群から選択される１、２又は３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。
【０１４８】
Ａ２に関連して、置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレン又は置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル及びシアノからなる群から選択される１、２又は３個の置換基により置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレン又はＣ２−Ｃ４−アルキニレンを含む。
【０１４９】
Ａ２に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレンは、特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノ及びＣ３−Ｃ１２−複素環（例えば、モルホリノ又はピペリジニル）からなる群から選択される１、２又は３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレンを含む。
【０１５０】
Ａ２に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンは、特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノ及びＣ３−Ｃ１２−複素環（例えば、モルホリノ又はピペリジニル）からなる群から選択される１、２又は３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンを含む。
【０１５１】
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−又は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、１，２−エチレン及び１，３−プロピレン（ｐｏｐｙｌｅｎｅ））である。Ｘ１に関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル及びシアノからなる群から選択される１、２又は３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。さらに、Ｘ１は、置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルケニレン又は置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルキニレン（例えば、プロピニレン）であり得る。Ｘ１に関連して、置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレン又は置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル及びシアノからなる群から選択される１、２又は３個の置換基により置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレン又はＣ２−Ｃ４−アルキニレンを含む。好ましくは、Ｘ１は−Ｏ−、−ＮＲ１１又は−Ｓ−である。より好ましくは、Ｘ１は−Ｏ−である。又は、Ｘ１が置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であれば好ましい。
【０１５２】
特定の実施形態によれば、Ａ２は結合であり、及びＸ１は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン、置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルケニレン又は置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルキニレンである。
【０１５３】
特定の実施形態によれば、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ａ２−Ｘ１−、Ｒ１−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ａ２−Ｘ１−、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ２−Ｘ１−又はＲ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−Ｘ１−である。
【０１５４】
特定の実施形態によれば、構造要素−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、少なくとも２、３又は４個の原子を主鎖中に含む。さらなる特定の実施形態によれば、構造要素−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、最大４、５又は６個の原子を主鎖中に、例えば、２から６個、２から５個、又は２から４個の原子を主鎖中に、又は特には２、３又は４個の原子を主鎖中に有する。
【０１５５】
さらなる特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−又は−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、好ましくは、２から６個、３から５個、特に４個の原子を主鎖中に有する。−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−の特定の例は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−及び−ＮＲ９−（ＣＨ２）２−Ｏ−を含む。この特定の実施形態において、Ｒ９は、本明細書に定義の通りであり、好ましくは、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル若しくはエチル）若しくはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり、又はＲ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであるＡ２中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンである。
【０１５６】
さらなる特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−（例えば、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−又は−ＮＨ−（ＣＨ２）３−）であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、好ましくは、２から６個、２から５個、２から４個、又は特には２、３若しくは４個の原子を主鎖中に有する。この特定の実施形態において、Ｒ９は、本明細書に定義の通りであり、好ましくは、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル又はエチル）若しくはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；又はＲ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであるＸ１中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンである。
【０１５７】
さらなる特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、−ＮＲ９−Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン−又は−ＮＲ９−Ｃ２−Ｃ４−アルキニレン−（例えば、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、好ましくは、２から６個、３から５個、又は特には４個の原子を主鎖中に有する。この特定の実施形態において、Ｒ９は、本明細書に定義の通りであり、好ましくは、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル又はエチル）又はＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル又はシクロブチル）である。
【０１５８】
さらなる特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−（例えば、−（ＣＨ２）２−）であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、好ましくは、２から６個、２から５個、２から４個、又は特には２個の原子を主鎖中に有する。
【０１５９】
さらなる特定の実施形態によれば、本明細書に開示の構造モチーフ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−であるＱに結合している。この実施形態についての特定の例は、ＲがＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−又はＲ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−である本発明のフェナルキルアミン誘導体を含む。
【０１６０】
基Ｒ（すなわち、基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−）は基本的に、アルキルアミン部分に関してオルト位、メタ位若しくはパラ位でフェニル部分に結合していることができる。
【０１６１】
【化７】
2013538198.tif 000016
前記式において、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書で定義の通りである。
【０１６２】
特に好ましいものは、（アルキルアミン部分に関して）メタ位に基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−を有するフェナルキルアミン誘導体である。
【０１６３】
基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−に加えて、本発明のフェナルキルアミン誘導体は、ベンゼン環に結合した１個若しくは複数のさらなる置換基を有することができる。従って、これらの位置で、フェナルキルアミン誘導体の骨格は１個若しくは複数の基Ｒ２で置換されていても良い。複数の基Ｒ２がある場合、これらは同一若しくは異なる基であることができる。従って本発明のフェナルキルアミン誘導体は、下記式のいずれかによって表すことができる。
【０１６４】
【化８】
2013538198.tif 000017
式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅは独立に、Ｒ２について与えられた意味のいずれかを有し、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りである。
【０１６５】
Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、ニトロ又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり、又は２個の基Ｒ２がそれらが結合している環原子とともに、５員若しくは６員環を形成している。
【０１６６】
２個の基Ｒ２により形成されている置換されていても良い５又は６員環は、これらが結合しているベンゼン環の環原子と一体となって、例えば、ベンゼン環である。
【０１６７】
Ｒ２に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２又は３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルを含む。
【０１６８】
Ｒ２に関連して、置換されているＣ３−Ｃ１２−複素環は、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２又は３個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ１２−複素環、例えば、モルホリニル、ピロリジニル及びピペリジニルを含む。
【０１６９】
好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン（例えばフッ素）又はＣ１−Ｃ６−アルコキシである。特に、Ｒ２は水素又はハロゲン（例えばフッ素）である。
【０１７０】
特定の実施形態によれば、本発明のフェナルキルアミン誘導体は、下記式のいずれかを有する。
【０１７１】
【化９】
2013538198.tif 000018
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りである。
【０１７２】
Ｒ３は水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。特には、Ｒ３は水素である。
【０１７３】
Ｘ２は−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ又は結合である。好ましくは、Ｘ２は＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂである。
【０１７４】
Ｘ３は−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂ又は結合である。好ましくは、Ｘ３は結合である。
【０１７５】
従って、Ｘ２が＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり、Ｘ３が結合である場合が好ましい。
【０１７６】
Ｒ１２ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール又はヒドロキシである。好ましくは、Ｒ１２ａは水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１７７】
Ｒ１３ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール又はヒドロキシである。好ましくは、Ｒ１３ａは水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１７８】
Ｒ１２ａ及びＲ１３ａとの関連で、置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルには特には、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びアミノからなる群から選択される１、２又は３置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルなどがある。
【０１７９】
Ｒ１２ａ及びＲ１３ａとの関連で、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリールには特には、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換されているフェニルなどのＣ６−Ｃ１２−アリールなどがある。
【０１８０】
Ｒ１２ｂは水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ１２ｂは水素である。
【０１８１】
Ｒ１３ｂは水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ１３ｂは水素である。
【０１８２】
あるいは、Ｒ１２ａとＲ１２ｂ又はＲ１３ａとＲ１３ｂが一体となってカルボニルであるか、好ましくは、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，３−プロピレン）であり、その場合にＣ１−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は酸素原子又は−ＮＲ１７−若しくはＮＲ１８によって置き換わっていても良い。
【０１８３】
Ｒ１２ａとＲ１２ｂ又はＲ１３ａとＲ１３ｂとの関連で、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンなどがある。
【０１８４】
特定の実施形態によれば、Ｒ１２ａはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ１２ｂは水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、又はＲ１３ａはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ１３ｂは水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１８５】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ１２ａは水素であり、Ｒ１２ｂは水素であり、又はＲ１３ａは水素であり、Ｒ１３ｂは水素である。
【０１８６】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが一体となって、置換されていても良い１，３−プロピレンであるか、Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂが一体となって、置換されていても良い１，３−プロピレンである。
【０１８７】
Ｒ５は、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル；３−シアノフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニル）、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環である。
【０１８８】
Ｒ５との関連で、置換されたＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルには特には、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ及びＣ３−Ｃ１２−複素環からなる群から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているシクロプロピル又はシクロヘキシルなどのＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルなどがある。
【０１８９】
Ｒ５との関連で、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリールには特には、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ及びＣ３−Ｃ１２−複素環からなる群から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているフェニルなどのＣ６−Ｃ１２−アリールなどがある。
【０１９０】
Ｒ５との関連で、置換されたＣ３−Ｃ１２−複素環には特には、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ及びＣ３−Ｃ１２−複素環からなる群から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているＣ３−Ｃ１２−複素環などがある。
【０１９１】
Ｒ５との関連で、Ｃ３−Ｃ１２−複素環は特には、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロアリールである。
【０１９２】
好ましくは、Ｒ５は、特には下記式のフェナルキルアミン誘導体でのように、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールである。
【０１９３】
【化１０】
2013538198.tif 000019
式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りであり、
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅは独立に、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ又はＣ３−Ｃ１２−複素環である。
【０１９４】
Ｒ５が、特には下記式のフェナルキルアミン誘導体でのように、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリールである場合も好ましい。
【０１９５】
【化１１】
2013538198.tif 000020
式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りであり、
Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅは独立に、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ又はＣ３−Ｃ１２−複素環である。
【０１９６】
特定の実施形態によれば、本発明は、下記式のフェナルキルアミン誘導体に関するものである。
【０１９７】
【化１２】
2013538198.tif 000021
式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りであり、Ｒ５好ましくは置換されていても良いアリールであり、特には本明細書に開示のような置換されていても良いフェニルである。
【０１９８】
Ｒ５又はＲ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅとの関連で、置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルには特には、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ及びＣ３−Ｃ１２−複素環（例えば、モルホリニル又はピペリジニル）からなる群から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、特にはＣ１−Ｃ４−アルキルなどがある。
【０１９９】
特定の実施形態によれば、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅは水素であり、Ｒ２０ｃは水素とは異なる（パラ−モノ置換）。
【０２００】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅは水素であり、Ｒ２０ｂは水素とは異なる（メタ−モノ置換）。
【０２０１】
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅとの関連で、Ｃ３−Ｃ１２−複素環には特には、モルホリニル、イミダゾリル及びピラゾリルなどがある。
【０２０２】
Ｙ１は結合又は＞ＣＲ１４ａＲ１４ｂである。１実施形態によれば、Ｙ１は結合である。
【０２０３】
Ｙ２は＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂ又は結合である。
【０２０４】
従って、１実施形態によれば−Ｙ１−Ｙ２−は＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂであり、別の実施形態によれば−Ｙ１−Ｙ２−は結合である。
【０２０５】
Ｒ１４ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール又はヒドロキシルである。
【０２０６】
Ｒ１４ｂは水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０２０７】
あるいは、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが一体となって、カルボニルであるか、酸素若しくは窒素から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいても良い置換されていても良いアルキレンであり、すなわちＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが一体となって、カルボニルであるか、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個若しくは２個の−ＣＨ２−が酸素原子又は−ＮＲ１９−によって置き換わっていても良い置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである。
【０２０８】
Ｒ１５ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール又はヒドロキシルである。
【０２０９】
Ｒ１５ｂは水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０２１０】
特定の実施形態によれば、Ｒ１５ａは水素であり、Ｒ１５ｂは水素である。
【０２１１】
あるいは、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂが一体となって、カルボニルであるか、酸素若しくは窒素から独立に選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含んでいても良い置換されていても良いアルキレンであり、すなわちＲ１５ａ、Ｒ１５ｂが一体となって、カルボニルであるか、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個若しくは２個の−ＣＨ２−が酸素原子又は−ＮＲ１９−によって置き換わっていても良い置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである。
【０２１２】
Ｒ１４ａとＲ１４ｂ又はＲ１５ａとＲ１５３ｂとの関連で、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンなどがある。
【０２１３】
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−フルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチル）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、ベンジル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル又はイソプロピルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、１，１，１−トリフルオロエト−２−イルカルボニル又は１，１，１−トリフルオロプロプ−３−イルカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリール‐カルボニル（例えば、フェニルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ‐カルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール‐スルホニル、アミノ、−ＮＯ又はＣ３−Ｃ１２−複素環（例えば、３−オキセタニル）である。
【０２１４】
好ましくは、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−フルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、ベンジル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル又はイソプロピルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル又はトリフルオロメチルカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル（例えば、フェニルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、−ＮＯ又はＣ３−Ｃ１２−複素環（例えば、３−オキセタニル）である。
【０２１５】
特には、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、ベンジル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、又はＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）である。
【０２１６】
あるいは、Ｒ４ａとＲ３が一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン又は１，２−エチレン、さらなる例には１，３−プロピレン、１−オキソ−１，２−エチレン、１−オキソ−１，３−プロピレンがある。）であることで、Ｒ４ａ及びＲ３が−Ｙ１−Ｙ２−Ｎ−部分及びＲ３が結合しているＣ原子と一体となって、特に４、５若しくは６個の環員原子（前記窒素原子を含む）を有する複素環を形成している。Ｒ４ａ及びＲ３が一体となって置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである場合、そのようなフェナルキルアミン誘導体は下記の部分構造によって表すことができる。
【０２１７】
【化１３】
2013538198.tif 000022
式中、Ａは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン又は１，２−エチレン、さらなる例には１，３−プロピレン、１−オキソ−１，２−エチレン、１−オキソ−１，３−プロピレンがある。）であり、Ｒ、Ｒ２、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りであり、−Ｙ１−Ｙ２−は特には＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂ（例えば、メチレン）である。
【０２１８】
Ｒ４ａ及びＲ３との関連で、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特には、ハロゲン（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はオキソからなる群から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンなどがある。
【０２１９】
あるいは、Ｙ１が＞ＣＲ１４ａＲ１４ｂであり、Ｒ４ａ及びＲ１４ａが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン）であることで、Ｒ４ａ及びＲ１４ａが−Ｃ（Ｒ１４ｂ）−Ｙ２−Ｎ−部分と一体となって結合して、特に４、５若しくは６個の環員原子（前記窒素原子を含む）を有する複素環を形成している。Ｒ４ａ及びＲ１４ａが一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレンである場合、そのような環は下記の部分構造によって表すことができる。
【０２２０】
【化１４】
2013538198.tif 000023
式中、Ａは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン）であり、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｒ１４ｂ、Ｙ２、Ｒ４ａは本明細書で定義の通りであり、−Ｙ２−は特には＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂである。
【０２２１】
Ｒ４ａ及びＲ１４ａとの関連で、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特には、ハロゲン（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はオキソからなる群から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンなどがある。
【０２２２】
Ｒ４ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯ又はＣ３−Ｃ１２−複素環である。
【０２２３】
特に、Ｒ４ｂは水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル）であるか、特にはＲ４ａ及びＲ３が一体となって置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである場合には、Ｒ４ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、２−プロピル、２，２，２−トリメチルエチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−メトキシエチル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、２−フルオロアセチル、２，２−ジフルオロアセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル）又はＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）である。
【０２２４】
あるいは、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレン（例えば、１，４−ブチレン、１，３−プロピレン、２−フルオロ−ブト−１，４−イレン又は１−オキソ−ブト−１，４−イレン）であり、その場合に、Ｃ１−Ｃ６−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は酸素原子（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）又は−ＮＲ１６によって置き換わっていても良い。
【０２２５】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂとの関連で、置換されたＣ１−Ｃ６−アルキレンには特には、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、メチル）、シアノ、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキレンなどがある。
【０２２６】
Ｒ６は水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０２２７】
Ｒ７は水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ７は水素である。
【０２２８】
Ｒ８は水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ８は水素である。
【０２２９】
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ１２−複素環（例えば、３−アゼチジニル）である。好ましくは、Ｒ９は水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル又はエチル）である。
【０２３０】
特定の実施形態によれば、Ｒ９及びＲ１が一体となって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，３−１，２−エチレン又はプロピレン）であることで、Ｒ９及びＲ１が、Ｒ１が結合しているＱにおける原子及びＲ９が結合している窒素原子と一体となって、特には４、５若しくは６個の環員原子（前記窒素原子及びＱを含む）を有する複素環を形成している。Ｗ及びＡ１の両方が結合である場合、そのような環は下記の部分構造によって表すことができる。
【０２３１】
【化１５】
2013538198.tif 000024
式中、Ａ２、Ｘ１、Ｑは本明細書で定義の通りであり（例えば、Ｓ（Ｏ）２）、ｎは０、１、２、３又は４である。
【０２３２】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ９は、Ａ２における炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン又は１，３−プロピレン）であり、Ａ２はＣ１−Ｃ４−アルキレンであることで、Ｒ９及び少なくともＡ２の一部が、Ｒ９が結合している窒素原子と一体となって、特には４、５、６若しくは７個の環員原子（前記窒素原子を含む）を有するＮ含有複素環を形成している。そのような環は下記の部分構造によって表すことができる。
【０２３３】
【化１６】
2013538198.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ及びＸ１は本明細書で定義の通りであり、ｐは１又は２であり、ｒは０、１又は２であり、ｑは０、１又は２である。この特定の実施形態では、Ｘ１は好ましくは−Ｏ−である。ｐ、ｒ及びｑの特定の組み合わせには、ｐ＝１、ｒ＝０、ｑ＝１；及びｐ＝１、ｒ＝０、ｑ＝０などがある。あるいは、ｐは０であり、ｒは３であり、ｑは１であり、Ｘ１は好ましくは−Ｏ−である。
【０２３４】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ９は、Ｘ１における炭素原子に結合したＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン又は１，３−プロピレン）であり、Ｘ１はＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）であることで、Ｒ９及びＸ１の少なくとも一部が、Ｒ９が結合している窒素原子と一体となって、特に４、５、６又は７個の環員原子（前記窒素原子を含む）を有するＮ含有複素環を形成している。Ａ２が結合である場合、そのような環は下記の部分構造によって表すことができる。
【０２３５】
【化１７】
2013538198.tif 000026
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１及びＱは本明細書で定義の通りであり、ｐは１又は２であり、ｒは０、１又は２であり、ｑは０、１又は２である。ｐ、ｒ及びｑの特定の組み合わせには、ｐ＝１、ｒ＝０、ｑ＝０などがある。
【０２３６】
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルである。好ましくは、Ｒ１０は水素である。
【０２３７】
Ｒ１１は水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１１は水素である。
【０２３８】
あるいは、Ｒ９、Ｒ１１が一体となって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、エチレン）である。
【０２３９】
Ｒ１６は水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１６は水素である。
【０２４０】
Ｒ１７は水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１４は水素である。
【０２４１】
Ｒ１８は水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１５は水素である。
【０２４２】
本発明のフェナルキルアミン誘導体の特定の実施形態は、
ＲがＲ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり；
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、ｎ−プロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、３−フルオロプロプ−１−イル）、又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例えば、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル又は１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル）であり；
Ｗが結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが−ＮＲ９−であり；
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）又は結合であり；
Ｘ１が−Ｏ−又は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン）であり；
Ｒ２が水素又はハロゲン（例えば、フッ素）であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｘ２が＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が結合であり；
Ｒ５が、置換されていても良いフェニル（例えば、フェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル）であり；
Ｙ１が結合であり；
Ｙ２が＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂ又は結合であり；
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、ベンジル）、又はＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）であり；又は
Ｒ４ａ、Ｒ３が一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレン（例えば、メチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１−オキソ−１，２−エチレン、１−オキソ−１，３−プロピレン）であり、
Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、２−プロピル、２，２，２−トリメチルエチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−メトキシエチル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、２−フルオロアセチル、２，２−ジフルオロアセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル）又はＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）であり；又は
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが一体となって、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン（例えば、１，３−プロピレン又は１，４−ブチレン）であり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子によって置き換わっていても良く（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）；
Ｒ９が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）であり、又は
Ｒ１２ａが水素であり；
Ｒ１２ｂが水素であり；又は
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，３−プロピレン）であり；
Ｒ１５ａが水素であり；そして
Ｒ１５ｂが水素であり；又は
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂが一体となって、カルボニルである場合に得られる。
【０２４３】
本発明のフェナルキルアミン誘導体のさらなる特定の実施形態は、
ＲがＲ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり；
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、ｎ−プロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、３−フルオロプロプ−１−イル）、又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環（例えば、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル又は１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル）であり；
Ｗが結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが−ＮＲ９−であり；
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）又は結合であり；
Ｘ１が−Ｏ−又は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン）であり；
Ｒ２が水素又はハロゲン（例えば、フッ素）であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｘ２が＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が結合であり；
Ｒ５が、置換されていても良いフェニル（例えば、フェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル）であり；
Ｙ１が結合であり；
Ｙ２が＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂ又は結合であり；
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、ベンジル）、又はＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）であり；
Ｒ４ｂが水素又はＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）であり；又は
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが一体となって、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン（例えば、１，３−プロピレン又は１，４−ブチレン）であり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）によって置き換わっていても良く；
Ｒ９が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）であり、又は
Ｒ１２ａが水素であり；
Ｒ１２ｂが水素であり；又は
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，３−プロピレン）であり；
Ｒ１５ａが水素であり；そして
Ｒ１５ｂが水素であり；又は
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂが一体となって、カルボニルである場合に得られる。
【０２４４】
本発明のさらなる特定の化合物は、下記の表１から２４に挙げた個々の式（Ｉｄ）のフェナルキルアミン誘導体及びそれらの生理的に耐容される塩である。
【０２４５】
【化１８】
2013538198.tif 000027
【０２４６】
表１
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が水素であり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２４７】
表２
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が３−Ｆであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２４８】
表３
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が３−Ｃｌであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２４９】
表４
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が３−ＣＦ３であり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２５０】
表５
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が２−Ｆであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２５１】
表６
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が２−Ｃｌであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２５２】
表７
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が２−Ｆであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が水素であり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２５３】
表８
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が２−Ｆであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が３−Ｆであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２５４】
表９
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が２−Ｆであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が３−Ｃｌであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２５５】
表１０
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が２−Ｆであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が３−ＣＦ３であり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２５６】
表１１
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が２−Ｆであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が２−Ｆであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２５７】
表１２
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が２−Ｆであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が２−Ｃｌであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２５８】
表１３
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が４−Ｆであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が水素であり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２５９】
表１４
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が４−Ｆであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が３−Ｆであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２６０】
表１５
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が４−Ｆであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が３−Ｃｌであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２６１】
表１６
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が４−Ｆであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が３−ＣＦ３であり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２６２】
表１７
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が４−Ｆであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が２−Ｆであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２６３】
表１８
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が４−Ｆであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が２−Ｃｌであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２６４】
表１９
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が４−Ｃｌであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が水素であり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２６５】
表２０
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が４−Ｃｌであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が３−Ｆであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２６６】
表２１
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が４−Ｃｌであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が３−Ｃｌであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２６７】
表２２
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が４−Ｃｌであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が３−ＣＦ３であり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２６８】
表２３
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が４−Ｃｌであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が２−Ｆであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２６９】
表２４
−Ｙ１−Ｙ２−が本明細書で定義の通りであり、特には−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−又は結合を表し、Ｒ２が４−Ｃｌであり、Ｒ３が本明細書で定義の通りであり、特には水素を表し、Ｒ２０が２−Ｃｌであり、化合物についてのＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂの組み合わせが、各場合で、表Ａ（Ａ−１からＡ−４８０）の１列に相当する式（Ｉｄ）の化合物。
【０２７０】
【表１】
2013538198.tif 000028
2013538198.tif 000029
2013538198.tif 000030
2013538198.tif 000031
2013538198.tif 000032
2013538198.tif 000033
2013538198.tif 000034
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2013538198.tif 000036
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2013538198.tif 000081
【０２７１】
さらに別の特定の本発明の化合物は、遊離塩基の形態及びそれの生理的に耐容される塩の形態での、製造例で開示のフェナルキルアミン誘導体である。それには、各製造例について、例示化合物ならびに相当する遊離塩基及びその遊離塩基の他の生理的に耐容される塩（例示化合物が塩である場合）、又は遊離塩基の生理的に耐容される塩（例示化合物が遊離塩基である場合）などがある。これらの化合物はさらに、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体及び前記化合物の他の異性体形態を含み、これらは明示的又は示唆的に開示される。
【０２７２】
式（Ｉ）の化合物は、当分野において公知の方法と同様の方法により製造することができる。式（Ｉ）の化合物の好適な製造方法を以下の図式で説明する。
【０２７３】
図式１に示した方法は、Ｘ１が−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｙ１が結合であるフェナルキルアミン類を得る上で有用である。
【０２７４】
【化１９】
2013538198.tif 000082
図式１に示したように、一般式１の化合物は容易にアルデヒドと縮合して、一般式２の化合物を与える。次に水素化（例えば、ＮａＢＨ４で）によって、化合物３が得られる。あるいは一般式１の化合物は、強塩基（例えば、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド）の存在下に容易にアルキル化されて、直接一般式３の化合物を与える。この場合、ベンジル位には、別の置換基としてＲ３があっても良い。
【０２７５】
可変要素Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書で定義の通りであり、Ｌは好適な保護基（例えば、Ｌ＝Ｍｅ）である。化合物３はさらに、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。あるいはＬは、所望の側鎖Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−を表すか、それに変換することができる基である。
【０２７６】
【化２０】
2013538198.tif 000083
図式２において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ９、Ｘ２、Ｘ３は本明細書で定義の通りである。
【０２７７】
図式３に示した方法は、Ｘ１がメチレンであり、Ａ２が結合であり、Ｙが−ＮＲ９−であり、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２であるフェナルキルアミン類を得る上で有用である。
【０２７８】
【化２１】
2013538198.tif 000084
図式３において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ９、Ｘ２、Ｘ３は本明細書で定義の通りである。
【０２７９】
図式４に示した方法は、Ｘ１が置換されていても良いアルキレンであり、Ａ２が置換されていても良いアルキレン又は結合であり、Ｙが−ＮＲ９−であり、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２であるフェナルキルアミン類を得る上で有用である。
【０２８０】
【化２２】
2013538198.tif 000085
好適な保護α−又はβ−アミノ酸のワインレブ−アミド（１９）は、金属有機試薬（例えば、グリニャル試薬）とともに変換を受けて化合物２０となる。化合物２１の合成は、ウィティッヒ試薬によって、又は金属有機試薬（グリニャル試薬）によって進行するものと考えられる。その後水素化を行うことで２２が得られ、それをさらに図式２又は３に記載の方法に従って最終化合物２３に変換する。
【０２８１】
図式４において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ９、Ｙ１、Ｙ２、Ｘ２、Ｘ３は本明細書で定義の通りであり、Ｌ、Ｌ１は好適な保護基である。
【０２８２】
図式５に示した方法は、Ｘ１が−ＮＲ１１−であり、Ａ２が置換されていても良いアルキレンであり、Ｙが−ＮＲ９−であり、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２であるフェナルキルアミン類を得る上で有用である。
【０２８３】
【化２３】
2013538198.tif 000086
図式５において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ９、Ｘ２、Ｘ３、Ａ２は本明細書で定義の通りであり、Ｌ４は好適な保護基である。
【０２８４】
図式６に示した方法は、Ｒ３、Ｒ４ａが一体となってＣ１−Ｃ６アルキレンであるフェナルキルアミン類を得る上で有用である。それはＣ２アルキレンについて例示される。化合物２８から化合物２９への閉環が自発的に起こる可能性があるか、強制的に行わせる必要がある可能性がある（例えば、Ｃ１アルキレンの場合にＭｅＭｇＢｒ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９６８，  ４６６を参照。）。
【０２８５】
【化２４】
2013538198.tif 000087
図式６において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ９、Ｘ２、Ｘ３、Ａ２は本明細書で定義の通りであり、Ｌ、Ｌ１は好適な保護基であり、例えばＬ、Ｌ１＝Ｍｅである。
【０２８６】
図式７に示した方法は、Ｙ１、Ｙ２が結合であるフェナルキルアミン類を得る上で有用である。
【０２８７】
【化２５】
2013538198.tif 000088
図式７において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ９、Ｘ２、Ｘ３、Ａ２は本明細書で定義の通りであり、Ｌは好適な保護基であり、例えばＬ＝ベンジルである。
【０２８８】
図式８に示した方法は、Ｘ１が−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｙが結合であるフェナルキルアミン類を得る上で有用である。
【０２８９】
【化２６】
2013538198.tif 000089
図式８において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ａ２、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｘ２、Ｘ３は本明細書で定義の通りであり、Ｌは好適な保護基であり、例えばＬ＝ベンジルである。化合物３８についての一つの例としては、ＣＨ３−ＳＯ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂｒが考えられる。
【０２９０】
Ｙが結合であり、ＷがＮＲ８である化合物の合成についてのさらなるプロトコールが、ＷＯ２００９/１２１８７２に記載されている。
【０２９１】
好適なアミノ保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている保護基が当分野において公知である。
【０２９２】
式（Ｉ）の化合物は、グリシントランスポーター、特にグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）の活性を阻害することができる。
【０２９３】
グリシントランスポーター活性、特にＧｌｙＴ１活性の阻害としての本発明による化合物の有用性は、当分野において公知の方法により実証することができる。例えば、ヒトＧｌｙＴ１ｃを発現する組換えｈＧｌｙＴ１ｃ＿５＿ＣＨＯ細胞を、グリシン取り込み及び式（Ｉ）の化合物によるこの阻害（ＩＣ５０）を計測するために使用することができる。
【０２９４】
式（Ｉ）の化合物の中でも、低濃度において有効な阻害を達成する化合物が好ましい。特に、ＩＣ５０＜１μＭｏｌのレベル、より好ましくはＩＣ５０＜０．５μＭｏｌのレベル、特に好ましくはＩＣ５０＜０．２μＭｏｌのレベル、最も好ましくはＩＣ５０＜０．１μＭｏｌのレベルにおいてグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）を阻害する式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２９５】
従って、本発明による式（Ｉ）の化合物は医薬として有用である。
【０２９６】
従って、本発明はまた、不活性担体及び式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２９７】
本発明はまた、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、及び対応するグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害方法に関する。
【０２９８】
ＮＭＤＡ受容体は、広範なＣＮＳ過程における中心であり、ヒト又は他の種の種々の疾患におけるこの役割が記載されている。ＧｌｙＴ１阻害剤は、シナプスからのグリシンの脱離を遅延させ、シナプスのグリシンレベルを上昇させる。次にこの上昇によりＮＭＤＡ受容体上のグリシン結合部位の占有率が増加し、この占有率の増加によりシナプス前終末からのグルタミン酸放出後のＮＭＤＡ受容体活性化が増加する。従って、グリシン輸送阻害剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤は、種々の神経障害及び精神障害の治療において有用であることが知られている。さらに、グリシンＡ受容体は、ヒト又は他の種の種々の疾患において役割を担う。グリシン輸送の阻害による細胞外グリシン濃度の増加により、グリシンＡ受容体の活性を高めることができる。従って、グリシン輸送阻害剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤は、種々の神経障害及び精神障害の治療において有用である。
【０２９９】
従って、本発明はさらに、神経障害又は精神障害を治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用、及び対応する前記障害の治療方法に関する。
【０３００】
特定の実施形態によれば、障害は、グリシン作動性又はグルタミン酸作動性の神経伝達機能障害に伴う。
【０３０１】
さらなる特定の実施形態によれば、障害は、以下の病態又は疾患の１種以上：統合失調症又は精神病性障害、例えば、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型又は未分化型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期性精神病性障害、共有性精神病性障害、全身疾患による精神病性障害及び薬物誘発性精神病性障害、例えば、統合失調症ならびに他の精神病の陽性及び陰性の両方の症候；認知障害、例えば、認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、外傷、血管の問題又は卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の全身疾患又は薬物乱用に伴うもの）；譫妄、健忘障害又は認知機能障害、例えば、加齢性認知機能低下；不安障害、例えば、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス症、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害及び全身疾患による不安；物質関連障害及び常習行為（例えば、物質誘発性譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害又は不安障害；物質、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬の耐容性、依存性又は物質からの離脱）；肥満、神経性過食症及び強迫過食症；双極性障害、気分障害、例えば、鬱病性障害；鬱病、例えば、単極性鬱病、季節性鬱病及び産後鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、全身疾患による気分障害及び物質誘発性気分障害；学習障害、広汎性発達障害、例えば、自閉性障害、注意欠陥障害、例えば、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）及び行為障害；運動障害、例えば、無動症及び無動性硬直症候群（例えば、パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン症候群−ＡＬＳ認知症コンプレックス及び大脳基底核石灰化）、薬剤誘発性パーキンソン症候群（例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘性発急性静坐不能症、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジア及び薬剤誘発性姿勢振戦）、ジルドラトゥレット症候群、てんかん、筋痙攣及び筋痙縮又は衰弱に伴う障害、例えば、振戦；ジスキネジア［例えば、振戦（例えば、静止時振戦、姿勢振戦及び意図振戦）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病及び片側バリズム）、ミオクローヌス（例えば、全身性ミオクローヌス及び限局性ミオクローヌス）、チック（例えば、単純チック、複雑チック及び症候性チック）、及びジストニア（例えば、全身性ジストニア、例えば、特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニア及び発作性ジストニア、ならびに限局性ジストニア、例えば、眼瞼痙攣、口顎部ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙及び片麻痺性ジストニア）］；尿失禁；神経損傷、例えば、眼損傷、網膜症又は眼球の黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害及び難聴、ならびに脳浮腫；嘔吐；ならびに睡眠障害、例えば、不眠症及びナルコレプシーである。
【０３０２】
さらなる特定の実施形態によれば、障害は、疼痛、特に慢性疼痛、特に神経因性疼痛である。
【０３０３】
疼痛は、急性疼痛及び慢性疼痛として分類することができる。急性疼痛及び慢性疼痛は、これらの病因、病態生理、診断及び治療が異なる。
【０３０４】
急性疼痛は、組織傷害後に起こり、自己終息的であり、進行する組織損傷に対する警告として機能し、組織修復後に通常軽減する。軽度不安とは別に、急性疼痛に伴うごく小さい生理的症候が存在する。急性疼痛は本来、侵害受容性であり、Ａ−デルタ及びＣ−ポリモーダル疼痛受容体の化学的、機械的及び熱的刺激後に起こる。
【０３０５】
他方、慢性疼痛は、保護的生物学的機能を提供しない。慢性疼痛は、組織損傷の症候ではなく、これ自体疾患である。慢性疼痛は重篤であり、自己終息的でなく、数年持続することがあり、最初の傷害から数十年間持続することもある。慢性疼痛は、複数の治療投与計画に対して無反応性であり得る。慢性疼痛に伴う生理的症候は、慢性不安、恐怖、鬱、不眠及び社会的相互作用の障害を含む。慢性非悪性疼痛は、主として本来神経因性であり、末梢又は中枢神経系に対する損傷を含む。
【０３０６】
急性疼痛及び慢性疼痛は、異なる神経生理学的過程により惹起され、従って、異なるタイプの治療に応答する傾向がある。急性疼痛は本来、体性又は内臓性であり得る。体性疼痛は、はっきりと局在化される一定の疼痛である傾向があり、激痛、疼く痛み、拍動痛又はさしこみ痛と説明される。他方、内臓痛は本来、分布が不明確で、発作的な傾向があり、通常、本来は深部痛、疼く痛み、締めつけ痛又は仙痛と説明される。急性疼痛の例は、術後疼痛、外傷に伴う疼痛及び関節痛を含む。急性疼痛は、通常、オピオイド又は非ステロイド抗炎症薬による治療に応答する。
【０３０７】
慢性疼痛は本来、急性疼痛とは対照的に、灼熱痛、電気痛、ひりひりする痛み及び刺痛と説明される。慢性疼痛は、発生が継続的又は発作的であり得る。慢性疼痛の特徴は、慢性異痛及び痛覚過敏である。異痛は、有痛性応答を通常誘発しない刺激、例えば、軽い接触から生じる疼痛である。痛覚過敏は、通常有痛性の刺激に対する感受性の増加である。一次的痛覚過敏は、傷害領域内で直ちに起こる。二次的痛覚過敏は、傷害部を包囲する未損傷領域内で起こる。慢性疼痛の例は、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害から生じる疼痛、術後疼痛、慢性疲労症候群疼痛、緊張型頭痛、機械的神経傷害から生じる疼痛及び疾患、例えば、癌、代謝疾患、向神経性ウイルス疾患、神経毒性、炎症、多発性硬化症に伴う激痛又はストレス若しくは鬱病の結果として生じ、若しくはこれらに伴う任意の疼痛を含む。
【０３０８】
オピオイドは、安価で有効であるが、この使用により深刻で潜在的に生命を脅かす副作用、特に呼吸抑制及び筋硬直が起こる。さらに、投与することができるオピオイドの用量は、吐き気、嘔吐、便秘、心因性掻痒症及び尿閉により制限され、これらの窮迫性副作用を罹患するよりも最適以下の疼痛制御を受けることを患者に選択させることが多い。さらに、これらの副作用は、入院の延長を患者に要求させることが多い。オピオイドは、高度に依存性であり、多くの地域において指定薬物である。
【０３０９】
式（Ｉ）の化合物は、統合失調症、双極性障害、鬱病、例えば、単極性鬱病、季節性鬱病及び産後鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、学習障害、広汎性発達障害、例えば、自閉性障害、注意欠陥障害、例えば、注意欠陥／多動障害、チック障害、例えば、トゥレット障害、不安障害、例えば、恐怖症及び心的外傷後ストレス障害、認知症に伴う認知障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋痙攣、耳鳴ならびに聴覚障害及び難聴の治療において特に有用であり、特に重要である。
【０３１０】
特定の認知障害は、認知症、譫妄、健忘障害及び認知機能障害、例えば、加齢性認識機能低下である。
【０３１１】
特定の不安障害は、全般性不安障害、強迫性障害及びパニック発作である。
【０３１２】
特定の統合失調症又は精神病は、妄想症、解体型、緊張型又は未分化型の統合失調症及び物質誘発性精神病性障害である。
【０３１３】
式（Ｉ）の化合物により治療することができる特定の神経障害は、特に、認知障害、例えば、認知症、認知機能障害、注意欠陥多動障害を含む。
【０３１４】
式（Ｉ）の化合物により治療することができる特定の精神障害は、特に、不安障害、気分障害、例えば、鬱病又は双極性障害、統合失調症、精神病性障害を含む。
【０３１５】
治療の文脈の範囲内で、式（Ｉ）の化合物の本発明による使用は、方法を含む。この方法においては、基本的に医薬上及び動物薬上の実務に従って配合された１種以上の化合物又は式（Ｉ）の化合物の有効量を、治療すべき個体、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与する。このような治療が適応となるか否か、及びどの形態で治療を行うべきかは、個々の症例に依存し、存在する徴候、症候及び／又は機能障害、特定の徴候、症候及び／又は機能異常を発症するリスク、ならびに他の要因を考慮する医学的評価（診断）に供する。
【０３１６】
基本的に、治療は、適宜に他の薬物又は薬物含有製剤と一緒に、又はこれらと交互に１日１回投与又は１日繰り返し投与により行う。
【０３１７】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にヒトを治療するための医薬組成物の製造に関する。従って、式（Ｉ）の化合物は、不活性担体（例えば、医薬的に許容される賦形剤）を少なくとも１種の本発明による化合物及び適宜他の薬物と一緒に含む医薬組成物の形態で慣用的に投与される。これらの組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈投与、筋肉投与又は鼻腔内投与することができる。
【０３１８】
好適な医薬製剤の例は、固体医薬形態、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、特にフィルムコーティング錠、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、糖衣錠、カプセル剤、例えば、硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセル、坐剤又は膣医薬形態、半固体医薬形態、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ヒドロゲル、ペースト剤若しくは硬膏剤、さらに液体医薬形態、例えば、液剤、乳濁液剤、特に水中油型乳濁液剤、懸濁液剤、例えば、ローション剤、注射製剤及び注入製剤、ならびに点眼剤及び点耳剤である。埋込型放出デバイスも、本発明による阻害剤を投与するために使用することができる。さらに、リポソーム又はミクロスフィアも使用することができる。
【０３１９】
組成物を生産する場合、本発明による化合物は、必要に応じて１種以上の担体（賦形剤）と混合し、又は必要に応じて１種以上の担体（賦形剤）により希釈される。担体（賦形剤）は、活性化合物のためのビヒクル、担体又は媒体として機能する固体、半固体又は液体の材料であり得る。
【０３２０】
好適な担体（賦形剤）は、専門家の医学研究書に列挙されている。さらに、配合物は、医薬的に許容される補助物質、例えば、湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪化剤（ｒｅｆａｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）及び過脂肪化剤（ｏｖｅｒｆａｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；軟膏剤、クリーム剤又はオイル用の原料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤用基剤；錠剤補助剤、例えば、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤又はコーティング；噴射剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ；可塑剤及び白色鉱油を含み得る。この点に関して配合物は、例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９６に記載の通り、専門家の知識に基づくものである。
【０３２１】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤との組合せにも好適であり得る。
【０３２２】
従って、本発明はまた：
ｉ）式（Ｉ）の化合物と１種以上のさらなる治療剤とを含む組合せ；
ｉｉ）上記ｉ）に定義の組合せ生成物及び少なくとも１種の担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物；
ｉｉｉ）本明細書に定義の障害、疾患又は病態を治療又は予防するための医薬品の製造における上記ｉ）に定義の組合せの使用；
ｉｖ）本明細書に定義の障害、疾患又は病態の治療又は予防において使用される上記ｉ）に記載の組合せ；
ｖ）式（Ｉ）の化合物を含む第１の製剤及び同時治療的投与のための１種以上のさらなる治療剤をそれぞれ含む１種以上のさらなる製剤を含む、本明細書に定義の障害、疾患又は病態の治療において使用されるキット・オブ・パーツ；
ｖｉ）治療において使用される上記ｉ）に定義の組合せ；
ｖｉｉ）上記ｉ）に定義の組合せの有効量を投与することを含む、本明細書に定義の障害、疾患又は病態を治療又は予防する方法；
ｖｉｉｉ）本明細書に定義の障害、疾患又は病態の治療又は予防のための上記ｉ）に定義の組合せを提供する。
【０３２３】
本発明の組合せ治療物は、補助投与することができる。補助投与は、別々の医薬組成物又はデバイスの形態における成分のそれぞれの同一又は重複投与を意味する。２種以上の治療剤の治療的投与のこの投与計画は、一般的に、当業者及び本明細書により補助治療的投与と称され；アドオン治療的投与としても知られている。患者が、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種のさらなる治療剤を別々であるが同一又は重複の治療的投与を受ける全ての治療投与計画は、本発明の範囲内である。本明細書に記載の補助治療的投与の１実施形態において、患者は、典型的には、成分の１種以上の一定期間の治療的投与により安定し、次いで別の成分の投与を受ける。
【０３２４】
本発明の組合せ治療物は、同時に投与することもできる。同時投与は、同時に投与される、両方の成分を含み、若しくは含有する単一の医薬組成物若しくはデバイスの形態において、又は成分の１種をそれぞれ含む別々の組成物若しくはデバイスとして、個々の成分が一緒に投与される治療投与計画を意味する。同時組合せのための別々の個々の成分のこのような組合せは、キット・オブ・パーツの形態で提供することができる。
【０３２５】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物の補助治療的投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病剤の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、少なくとも１種の抗精神病剤の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０３２６】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病剤の補助治療的投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、少なくとも１種の抗精神病剤の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病剤を提供する。
【０３２７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種の抗精神病剤と組み合わせた同時治療的投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の抗精神病剤の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の抗精神病剤の組合せを提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病剤との同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病剤との同時治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための医薬品の製造における、少なくとも１種の抗精神病剤の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病剤を提供する。
【０３２８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の気分安定剤又は抗躁剤を含む医薬組成物の同時治療的投与により精神病性障害を治療する方法、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の気分安定剤又は抗躁剤を含む医薬組成物、精神病性障害の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の気分安定剤又は抗躁剤を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の治療において使用される式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の気分安定剤又は抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【０３２９】
抗精神病剤は、定型抗精神病剤と非定型抗精神病剤の両方を含む。本発明において有用な抗精神病剤の例は、限定されるものではないが、ブチロフェノン系、例えば、ハロペリドール、ピモジド、及びドロペリドール；フェノチアジン系、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、及びアセトフェナジン；チオキサンテン系、例えば、チオチキセン及びクロルプロチキセン；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンゾイソオキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンゾイソチアゾリルピペラジン系；トリアジン系、例えば、ラモトリジン；ジベンゾオキサゼピン系、例えば、ロキサピン；ジヒドロインドロン系、例えば、モリンドン；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するこれらの誘導体を含む。
【０３３０】
選択される抗精神病薬の商標名及び供給業者の例は、以下の通りである：クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，Ｚｅｎｉｔｈ  Ｇｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ、Ｃｏｐｌｅｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、Ｔｅｖａ、及びＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｒｏｘａｎｅ、ＨｉＴｅｃｈ、Ｔｅｖａ、及びＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；及びロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））又はメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を使用することができる。他の抗精神病薬は、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、及びホペリドンを含む。
【０３３１】
さらなる態様において、本発明は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物の補助治療的投与により神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０３３２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者への、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の補助治療的投与により神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与のための、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３３３】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤と組み合わせた同時治療的投与により神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物及び神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物及び神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せを提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための医薬品の製造における、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３３４】
本発明において有用な神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な薬剤の例は、限定されるものではないが、コリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン性又はムスカリン性アセチルコリン受容体、ＮＭＤＡ受容体、アミロイド形成、ミトコンドリア機能障害、カルパイン活性関連疾患、神経炎症、腫瘍壊死因子受容体、ＮＦ−カッパＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体ガンマ、アポリポタンパク質Ｅ変種４（ＡｐｏＥ４）、ＨＰＡ系増加関連疾患、てんかん性放電、血管機能障害、血管危険因子及び酸化的ストレスを標的とする薬剤を含む。
【０３３５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、タクリン、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミンを含む。
【０３３６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なＮＭＤＡ受容体標的薬剤は、例えば、メマンチンを含む。
【０３３７】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＨＰＡ系活性の増加に影響を及ぼす好適な薬剤は、例えば、ＣＲＦ１アンタゴニスト又はＶ１ｂアンタゴニストを含む。
【０３３８】
従って、さらなる態様において、本発明は、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物の補助治療的投与により疼痛を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０３３９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者への、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の補助治療的投与により疼痛を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与のための、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３４０】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤と組み合わせた同時治療的投与により疼痛を治療する方法を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物及び疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物及び疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せを提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための医薬品の製造における、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３４１】
本発明において有用な疼痛の治療に好適な薬剤の例は、限定されるものではないが：ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）、抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン及びガバペンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、抗鬱薬、カンナビノイド及び局所麻酔薬を含む。
【０３４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適な薬剤は、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パラセタモール、トラマドール、メタドン、ベンラファキシン、イミプラミン、デュロキセチン、ブプロピオン、ガバペンチン、プレガバリン、ラモトリジン、フェンタニル、パレコキシブ、ネホパム、レミフェンタニル、ペチジン、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ナルブフィン、スフェンタニル、ペチジン、ジアモルフィン及びブトルファノールを含む。
【０３４３】
有利には、本発明による化合物を、１種以上の他の治療剤、例えば、抗鬱剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗鬱薬、ドーパミン作動性抗鬱薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト及び／又は抗痙攣剤、ならびに向知性薬と併用することができることは当業者により認識される。
【０３４４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを含む。
【０３４５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドを含む。
【０３４６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なＳＳＲＩは、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンを含む。
【０３４７】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なＳＮＲＩは、ベンラファキシン及びレボキセチンを含む。
【０３４８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適な三環系抗鬱薬は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン及びノルトリプチリンを含む。
【０３４９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なドーパミン作動性抗鬱薬は、ブプロピオン及びアミネプチンを含む。
【０３５０】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適な抗痙攣剤は、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピン及びジアゼパムを含む。
【０３５１】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０３５２】
化合物を、一般にＣ１８−材料上の高速勾配におけるＨＰＬＣ−ＭＳを介して記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）により特性決定した。
【０３５３】
製造例
実施例１：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド塩酸塩
【０３５４】
【化２７】
2013538198.tif 000090
【０３５５】
１．１：２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−アクリロニトリル
【０３５６】
【化２８】
2013538198.tif 000091
【０３５７】
５−メトキシ−２−フルオロベンジルシアニド（８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド２１％／エタノール（１９．８９ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（４．９２ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜にわたり撹拌し、濃縮して体積を１／２とし、濾過し、少量のエーテルで洗浄し、高真空下に乾燥させて黄色結晶を得た。
【０３５８】
１．２：２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−プロピオニトリル
【０３５９】
【化２９】
2013538198.tif 000092
【０３６０】
２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−アクリロニトリル（５．８ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）のエタノール中懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（１．０８３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜にわたり撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、５％クエン酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して橙赤色油状物を得た。ｍ＝５．６８ｇ（９７％）。
【０３６１】
１．３：２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−プロピオニトリル
【０３６２】
【化３０】
2013538198.tif 000093
【０３６３】
２−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−プロピオニトリル（５．６８ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液を撹拌及び冷却し（０℃）、それにアルゴン下に１Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（６６．７ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を昇温させて室温とした。混合物を終夜にわたり撹拌し、氷水に注ぎ、ジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。次に、合わせた有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒留去によって淡褐色固体を得た。
【０３６４】
１．４：｛２−［３−（ベンジル−シアノ−メチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３６５】
【化３１】
2013538198.tif 000094
【０３６６】
２−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−プロピオニトリル（４．３９ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１．８６ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中懸濁液を８０℃でアルゴン下に１時間撹拌し、冷却して５０℃とし、アセトニトリル１０ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカーバメート（８．１６ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去し、濃縮して、所望の粗生成物を橙赤色油状物として得た。
【０３６７】
１．５：２−［５−（２−アミノ−エトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−３−フェニル−プロピオニトリル
【０３６８】
【化３２】
2013538198.tif 000095
｛２−［３−（ベンジル−シアノ−メチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液２５ｍＬを加え、室温で終夜にわたり撹拌した。溶媒を留去し、２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、それをジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、遊離アミンを褐色油状物として得た。
【０３６９】
１．６：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（ベンジル−シアノ−メチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０３７０】
【化３３】
2013538198.tif 000096
【０３７１】
２−［５−（２−アミノ−エトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−３−フェニル−プロピオニトリル（５３６ｍｇ、１．８８５ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン中溶液を撹拌し、それに４−ジメチルアミノピリジン（３４５ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）と次に１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライド（４０９ｍｇ、２．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でアルゴン下に終夜にわたり撹拌した。ジクロロメタンを加え、次に混合物を１Ｎ塩酸で２回、水、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。
【０３７２】
１．７：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド塩酸塩
【０３７３】
【化３４】
2013538198.tif 000097
１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（３．５３ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（ベンジル−シアノ−メチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド（７２１ｍｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。反応液をこの温度で３０分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（２５４６ｍｇ、６７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（１：３）（５ｍＬ）中懸濁液に０℃で加え、１時間撹拌しながら昇温させて室温とした。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、遊離アミンを白色固体として得て、それをＳｉＯ２カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、生成物２８５ｍｇ（３６％）を無色固体として得た。
【０３７４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３３。Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４３２。
【０３７５】
３０ｍｇを、１Ｎ塩酸／エーテル溶液２ｍＬを加えることで塩酸塩に変換した。反応混合物を室温で終夜にわたり撹拌し、濾過し、少量のエーテルで洗浄して淡黄色結晶を得た。ｍ＝１３．９ｍｇ。
【０３７６】
下記の化合物を、実施例１と同様にして製造した。
【０３７７】
実施例２：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３−クロロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド、塩酸塩
【０３７８】
【化３５】
2013538198.tif 000098
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４９。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４４８。
【０３７９】
実施例３：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド、塩酸塩
【０３８０】
【化３６】
2013538198.tif 000099
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３３。Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４３２。
【０３８１】
実施例４：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド、塩酸塩
【０３８２】
【化３７】
2013538198.tif 000100
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３３。Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４３２。
【０３８３】
実施例５：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０３８４】
【化３８】
2013538198.tif 000101
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１５。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４１４。
【０３８５】
実施例６：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド、塩酸塩
【０３８６】
【化３９】
2013538198.tif 000102
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１５。Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４１４。
【０３８７】
実施例７：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド、塩酸塩
【０３８８】
【化４０】
2013538198.tif 000103
【０３８９】
７．１：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［２−（３−シアノメチル−フェノキシ）−エチル］−アミド
【０３９０】
【化４１】
2013538198.tif 000104
段階１．３から１．６に従うことで実施例１と同様にして、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［２−（３−シアノメチル−フェノキシ）−エチル］−アミドを２−（３−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−プロピオニトリルから製造した。
【０３９１】
７．２：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド、塩酸塩
【０３９２】
【化４２】
2013538198.tif 000105
段階１．１、１．２及び１．７に従って実施例１と同様にして、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミドを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［２−（３−シアノメチル−フェノキシ）−エチル］−アミドから製造した。
【０３９３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５１。Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４５０。
【０３９４】
実施例７と同様にして下記の化合物を製造した。
【０３９５】
実施例８：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（４−クロロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド、塩酸塩
【０３９６】
【化４３】
2013538198.tif 000106
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４９。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４４８。
【０３９７】
実施例９：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３−クロロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド、塩酸塩
【０３９８】
【化４４】
2013538198.tif 000107
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４９。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４４８。
【０３９９】
実施例１０：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド、塩酸塩
【０４００】
【化４５】
2013538198.tif 000108
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８３。Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４８２。
【０４０１】
実施例１１：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド、塩酸塩
【０４０２】
【化４６】
2013538198.tif 000109
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５１。Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４５０。
【０４０３】
実施例１２：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド、塩酸塩
【０４０４】
【化４７】
2013538198.tif 000110
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８３。Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４８２。
【０４０５】
実施例１３：２−［３−（シクロプロピルメタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−３−フェニル−プロピオンアミド
【０４０６】
【化４８】
2013538198.tif 000111
【０４０７】
１３．１：２−（３−シアノ−フェニル）−３−フェニル−アクリル酸
【０４０８】
【化４９】
2013538198.tif 000112
（３−シアノ−フェニル）−酢酸（３．０ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）を無水酢酸２ｍＬに溶かした。１．１当量のベンズアルデヒド及び１．３当量のピリジンを加え、加熱して１５０℃として１時間経過させた（赤色溶液）。混合物を冷却して室温とし、ＨＣｌ（３７％）４ｍＬを加えた。生成した沈澱をＣＨ２Ｃｌ２  ３５０ｍＬで溶かし、水及び０．５Ｎ  ＮａＯＨの順で洗浄した。合わせたＮａＯＨ層に、１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝２）を加え、メチレンクロライドで抽出した。有機層を脱水し、濾過し、溶媒留去した。５％から１０％メタノール／メチレンクロライドを用いるＳｉＯ２１２ｇでのクロマトグラフィーによって、所望の生成物を得た。ｍ＝１．７５ｇ（３７％）。
【０４０９】
１３．２：２−（３−シアノ−フェニル）−３−フェニル−アクリルアミド
【０４１０】
【化５０】
2013538198.tif 000113
【０４１１】
２−（３−シアノ−フェニル）−３−フェニル−アクリル酸（３８６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド１５ｍＬに溶かした。ＤＭＡＰ（９５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７６５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、ＮＨ３溶液（７．７ｍＬ、２Ｍジオキサン中溶液）を加え、ＬＣＭＳで反応完了が示されるまで撹拌した。反応液をメチレンクロライドで希釈し、次に、水、１ＮＨＣｌ、ブライン及びＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、溶媒留去した。３５％ヘプタン／酢酸エチルを用いるＳｉＯ２１２ｇでのクロマトグラフィーによって、所望の生成物を得た。ｍ＝２４３．２ｍｇ（６３％）。
【０４１２】
１３．３：２−（３−シアノ−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド
【０４１３】
【化５１】
2013538198.tif 000114
【０４１４】
２−（３−シアノ−フェニル）−３−フェニル−アクリルアミド（２４３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ  ２０ｍｇを加えた。水素化を終夜にわたって行った。混合物を濾過し、溶媒留去して所望の生成物を得た。ｍ＝２１８ｍｇ（８９％）。
【０４１５】
１３．４：２−（３−アミノメチル−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド
【０４１６】
【化５２】
2013538198.tif 000115
【０４１７】
２−（３−シアノ−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド（２１８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ５ｍＬに溶かした。ＮＨ３／メタノール溶液（７Ｍ）を加え、次にラネーニッケル（２４００メッシュ／水）約１００ｍｇを加えた。水素化を終夜にわたって行い、その後に混合物を濾過し、溶媒留去した。残留物をメチレンクロライドに溶かし、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層をＮａＯＨ（２Ｍ）でさらに処理し、メチレンクロライドで抽出した。有機層を脱水し、濾過し、溶媒留去して、所望の生成物を得た。ｍ＝６２．６ｍｇ（２８．３％）。
【０４１８】
１３．５：２−［３−（シクロプロピルメタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−３−フェニル−プロピオンアミド
【０４１９】
【化５３】
2013538198.tif 000116
実施例１／段階１．６と同様にして、２−（３−アミノメチル−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミドから化合物を製造した。
【０４２０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７３。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝３７２。
【０４２１】
実施例１４：Ｎ−［３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−ベンジル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０４２２】
【化５４】
2013538198.tif 000117
【０４２３】
ＴＨＦ  １０ｍＬに溶かした２−［３−（シクロプロピルメタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−３−フェニル−プロピオンアミド（７２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。次に、２０％ＨＣｌ溶液０．３ｍＬ及びメタノール０．８５ｍＬを加え、２０分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を１Ｎ  ＮａＯＨで処理した。生成物を酢酸エチルで抽出し、脱水し、濾過し、溶媒留去した。ジイソプロピルエーテル／メチレンクロライド中でのＨＣｌ塩（４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン）の形成によって、生成物（８０％）６１ｍｇを白色固体として得た。
【０４２４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５９。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値＝３５８。
【０４２５】
下記の化合物を、実施例１３と同様にして製造した。
【０４２６】
実施例１５：２−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
【０４２７】
【化５５】
2013538198.tif 000118
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９９。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝３９８。
【０４２８】
実施例１６：２−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−３−フェニル−プロピオンアミド
【０４２９】
【化５６】
2013538198.tif 000119
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９９。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝３９８。
【０４３０】
実施例１７：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ベンジルアミド
【０４３１】
【化５７】
2013538198.tif 000120
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６９。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４６８。
【０４３２】
下記の化合物を、実施例１４と同様にして製造した。
【０４３３】
実施例１８：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−ベンジルアミド、塩酸塩
【０４３４】
【化５８】
2013538198.tif 000121
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８５。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝３８４。
【０４３５】
実施例１９：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−ベンジルアミド、塩酸塩
【０４３６】
【化５９】
2013538198.tif 000122
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８５。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝３８４。
【０４３７】
実施例２０：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンジルアミド
【０４３８】
【化６０】
2013538198.tif 000123
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５５。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４５４。
【０４３９】
実施例２１：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンジルアミド
【０４４０】
【化６１】
2013538198.tif 000124
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５５。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４５４。
【０４４１】
実施例２２：Ｎ−［３−（１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンジル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド、塩酸塩
【０４４２】
【化６２】
2013538198.tif 000125
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２９。Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４２８。
【０４４３】
実施例２３：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０４４４】
【化６３】
2013538198.tif 000126
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド（実施例１、４９．７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．０８６ｍＬ、１．１４９ｍｍｏｌ）のメタノール中混合物を室温で１０分間撹拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１４．４ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ほとんどの溶媒を留去し、スラリーを酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム及び５０％ブラインの混合物で洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、濃縮して透明固体を得て、それを１０％メタノール／ジクロロメタンを用いるＳｉＯ２４ｇで精製して、透明油状物２６．７ｍｇ（５０％）を得た。
【０４４５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６１。Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４６０。
【０４４６】
下記の化合物を、実施例２３と同様にして製造した。
【０４４７】
実施例２４：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０４４８】
【化６４】
2013538198.tif 000127
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４３。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４４２。
【０４４９】
実施例２５：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０４５０】
【化６５】
2013538198.tif 000128
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４３。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４４２。
【０４５１】
実施例２６：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンジルアミド
【０４５２】
【化６６】
2013538198.tif 000129
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１３。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝４１２。
【０４５３】
実施例２７：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンジルアミド
【０４５４】
【化６７】
2013538198.tif 000130
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１３。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝４１２。
【０４５５】
実施例２８：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−ジメチルアミノ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
【０４５６】
【化６８】
2013538198.tif 000131
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１１。Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝５１０。
【０４５７】
実施例２９：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−ジメチルアミノ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
【０４５８】
【化６９】
2013538198.tif 000132
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１１。Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝５１０。
【０４５９】
実施例３０：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−４−クロロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド、塩酸塩
【０４６０】
【化７０】
2013538198.tif 000133
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７７。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４７６。
【０４６１】
実施例３１：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０４６２】
【化７１】
2013538198.tif 000134
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６１。Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４６０。
【０４６３】
実施例３２：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０４６４】
【化７２】
2013538198.tif 000135
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６１。Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４６０。
【０４６５】
実施例３３：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０４６６】
【化７３】
2013538198.tif 000136
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６１。Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４６０。
【０４６７】
実施例３４：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０４６８】
【化７４】
2013538198.tif 000137
３４．１：３−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アクリロニトリル
【０４６９】
【化７５】
2013538198.tif 000138
段階１．１及び１．３に従って、実施例１と同様にして製造した。
【０４７０】
３４．２：３−（１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）フェノール
【０４７１】
【化７６】
2013538198.tif 000139
３−（３−クロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）アクリロニトリル（３，６ｇ、１４，０８ｍｍｏｌ）を、０．０２当量のＰｄ／Ｃ（０．３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（１０％炭素担持品）を含むメタノール１００ｍＬに溶かした。水素化を室温で終夜にわたり行った。反応をセライトで濾過し、溶媒留去した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、白色沈殿を濾過し、乾燥させた。ｍ＝３．０ｇ（９４％）。
【０４７２】
３４．３：３−（１−ベンジル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェノール
【０４７３】
【化７７】
2013538198.tif 000140
アセトニトリル４０ｍＬに溶かした３−（１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）フェノール（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、次に１，４−ジブロモブタン（０．３７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間加熱還流し、氷水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して黄色油状物を得た。ｍ＝６６５ｍｇ（９０％）。
【０４７４】
３４．４：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０４７５】
【化７８】
2013538198.tif 000141
段階１．４から１．６に従って実施例１と同様にして製造した。
【０４７６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６９。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４６８。
【０４７７】
実施例３５：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０４７８】
【化７９】
2013538198.tif 000142
実施例３４段階３と同様にして１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド（実施例５）から製造した。
【０４７９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６９。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４６８。
【０４８０】
実施例３６：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（２−アゼチジン−１−イル−１−ベンジル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０４８１】
【化８０】
2013538198.tif 000143
実施例３５と同様にして製造した。
【０４８２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５５。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４５４。
【０４８３】
実施例３７：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（２−アゼチジン−１−イル−１−ベンジル−エチル）−ベンジルアミド、塩酸塩
【０４８４】
【化８１】
2013538198.tif 000144
実施例１３と同様にして製造した。
【０４８５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２５。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝４２４。
【０４８６】
実施例３８：プロパン−１−スルホン酸［２−（３−｛ベンジルアミノ−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−メチル｝−フェノキシ）−エチル］−アミド
【０４８７】
【化８２】
2013538198.tif 000145
【０４８８】
３８．１：（３−ベンジルオキシ−フェニル）−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−メタノン
【０４８９】
【化８３】
2013538198.tif 000146
１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液に、−５℃で窒素下に４−（ベンジルオキシ）フェニル）マグネシウムブロマイド（１Ｍ、３９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜にわたり室温で撹拌した。塩化アンモニウム及び水の飽和溶液を加えた。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、溶媒留去した。ＳｉＯ２での精製によって、所望の生成物３．３ｇを無色油状物として得た。
【０４９０】
３８．２：［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【０４９１】
【化８４】
2013538198.tif 000147
（３−ベンジルオキシ−フェニル）−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−メタノン（７８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０％Ｃ担持品）を含む酢酸エチルに溶かした。水素化を室温で４時間行った。反応液をセライトで濾過し、溶媒留去した。生成物（５４８ｍｇ）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４９２】
３８．３：プロパン−１−スルホン酸（２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
【０４９３】
【化８５】
2013538198.tif 000148
段階１．４から１．６に従って実施例１と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノンを原料として化合物を製造した。
【０４９４】
３８．４：プロパン−１−スルホン酸［２−（３−｛ベンジルアミノ−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−メチル｝−フェノキシ）−エチル］−アミド
【０４９５】
【化８６】
2013538198.tif 000149
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、窒素下に室温でベンジルアミン（１４７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びプロパン−１−スルホン酸（２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボニル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次にイソプロパノール１ｍＬを加えた。混合物を３５℃で６時間、終夜にわたり室温で撹拌し、次にＮａＣＮＢＨ４（４３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、さらに６時間加熱還流した。懸濁液を水で処理し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。有機層を分離し、水で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、溶媒留去した。ＳｉＯ２での精製によって所望の生成物１４ｍｇを得て、それを塩酸塩への変換によってさらに精製した（白色固体、２．７ｍｇ）。
【０４９６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２７。Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝５２６。
【０４９７】
実施例３９：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝カーバメート
【０４９８】
【化８７】
2013538198.tif 000150
【０４９９】
３９．１：１−クロロ−４−｛１−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］シクロブチル｝ベンゼン
【０５００】
【化８８】
2013538198.tif 000151
１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカルボアルデヒド（４．１４ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（０．２４ｇ、２．１４２ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（１．４４４ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を室温で終夜にわたり撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層を脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。粗生成物（５．２ｇ、１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−２−ニトロエタノール）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０５０１】
１−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−２−ニトロエタノール（５．２ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４１ｍＬ）に溶かし、無水トリフルオロ酢酸（２．８７ｍＬ、２０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、トリエチルアミン（５．６７ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液をゆっくり昇温させて室温とし、撹拌を２時間続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩酸水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機層を脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：３．９９ｇ（１６．７９ｍｍｏｌ、８３％）。
【０５０２】
３９．２：３−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−ニトロエチル｝ベンゾニトリル
【０５０３】
【化８９】
2013538198.tif 000152
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶かした３−ヨードベンゾニトリル（３．７６ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）を冷却して−３０℃とした。イソプロピルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン（２Ｍ、８．８４ｍＬ、１７．６７ｍｍｏｌ）中溶液を、２５分かけて−３０℃で滴下した。反応混合物を冷却して−７８℃とした。（Ｅ）−１−クロロ−４（１−（２−ニトロビニル）シクロブチル）ベンゼン（３．０ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中溶液を滴下した。水系後処理によって所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。収量：３．３ｇ（８．７１ｍｍｏｌ、６９％、純度：ＨＰＬＣにより９０％）。
【０５０４】
３９．３：３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンゾニトリル
【０５０５】
【化９０】
2013538198.tif 000153
３−｛１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−ニトロエチル｝ベンゾニトリル（３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３７ｍＬ）に溶かし、亜鉛末（８．６３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加え、次に酢酸（７．３４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで希釈した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液（２回）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。収量：２．４１ｇ（７．７５ｍｍｏｌ、８８％）。
【０５０６】
３９．４：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（３−シアノフェニル）エチル｝カーバメート
【０５０７】
【化９１】
2013538198.tif 000154
３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンゾニトリル（２．０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かし、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．１０６ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）及びエチルジイソプロピルアミン（２．４９５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して６０℃として５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機相を塩酸水溶液（１Ｎ）、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインの順で洗浄した。脱水（硫酸マグネシウム）後、溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：２．５ｇ（６．０８ｍｍｏｌ、９５％）。
【０５０８】
３９．５：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（３−ホルミルフェニル）エチル｝カーバメート
【０５０９】
【化９２】
2013538198.tif 000155
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（３−ホルミルフェニル）エチル｝カーバメート（０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１Ｍ、３．６５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を−７８℃で２時間続けた。得られた冷反応混合物を注意深く塩酸水溶液（１Ｍ）に投入した。水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム及びブラインの順で洗浄した。溶液を脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン）によって精製した。収量：０．３８４ｇ（０．９２８ｍｍｏｌ、７６％）。
【０５１０】
３９．６：ｔｅｒｔ−ブチル（２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）カーバメート
【０５１１】
【化９３】
2013538198.tif 000156
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（３−ホルミルフェニル）エチル｝カーバメート（０．１９ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、メチルアミン（１．１５ｍＬ、２．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１４６ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜にわたり撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム（１Ｎ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製した。収量：０．１１ｇ（０．２５６ｍｍｏｌ、５６％）。
【０５１２】
３９．７：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝カーバメート
【０５１３】
【化９４】
2013538198.tif 000157
ｔｅｒｔ−ブチル（２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）カーバメート（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．８ｍＬ）に溶かした。４−ジメチル‐アミノ‐ピリジン（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライド（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜にわたり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸水溶液（１Ｎ、５ｍＬ、２回）及び重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン）によって精製した。収量：３６ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ、７７％）。
【０５１４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ−ＣＯ２−イソブテン＋Ｈ＋］＝４７３。Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの計算値＝５７２。
【０５１５】
実施例４０：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（３−｛［メチル（プロピルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）エチル｝カーバメート
【０５１６】
【化９５】
2013538198.tif 000158
実施例３９と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（３−｛［メチル（プロピルスルホニル）アミノ］メチル｝‐フェニル）エチル｝カーバメートを製造した。
【０５１７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ−ＣＯ２−イソブテン＋Ｈ＋］＝４３５。Ｃ２８Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値＝５３４。
【０５１８】
実施例４１：ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝カーバメート
【０５１９】
【化９６】
2013538198.tif 000159
実施例３９と同様にしてｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）‐スルホニル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝カーバメートを製造した。
【０５２０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５７３。Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓの計算値＝５７２。
【０５２１】
実施例４２：Ｎ−（３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０５２２】
【化９７】
2013538198.tif 000160
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（３−｛［メチル（プロピルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）エチル｝カーバメート（２０．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、室温で塩酸／イソプロパノール（５Ｍ、１ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下に留去した。水（１ｍＬ）を加え、生成物を凍結乾燥した。収量：１６ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ、８７％）。
【０５２３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３５。Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓの計算値＝４３４。
【０５２４】
実施例４３：Ｎ−（３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンジル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩
【０５２５】
【化９８】
2013538198.tif 000161
実施例４２と同様にしてＮ−（３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンジル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド塩酸塩を製造した。
【０５２６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５３。Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値＝４５２。
【０５２７】
実施例４４：Ｎ−（３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンジル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド塩酸塩
【０５２８】
【化９９】
2013538198.tif 000162
実施例４２と同様にしてＮ−（３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンジル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド塩酸塩を製造した。
【０５２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｑ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．８（ｍ、４Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）。
【０５３０】
実施例４５：Ｎ−（３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンジル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド塩酸塩
【０５３１】
【化１００】
2013538198.tif 000163
実施例４２と同様にしてＮ−（３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンジル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド塩酸塩を製造した。
【０５３２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７３。Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値＝４７２。
【０５３３】
実施例４６：３−ベンジル−３−｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５３４】
【化１０１】
2013538198.tif 000164
【０５３５】
４６．１：２−シアノ−２−（３−メトキシフェニル）酢酸エチル
【０５３６】
【化１０２】
2013538198.tif 000165
３−ヨードアニソール（１１．２ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２７．３ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７．２ｇ、３４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１，６３ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（１．９７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）中混合物をアルゴン下に加熱して９０℃として１１時間経過させ、次に室温で終夜経過させた。溶液を１Ｎ塩酸に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、重炭酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して褐色油状物を得た。２０％酢酸エチル／シクロヘキサンを用いるＳｉＯ２１２ｇでの精製によって、透明油状物を得た。ｍ＝１６．８ｇ（４４．８％）。
【０５３７】
４６．２：２−シアノ−２−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸エチル
【０５３８】
【化１０３】
2013538198.tif 000166
ジイソプロピルアミン（７．８０ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（３４．２ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌しながら、反応混合物を昇温させて−４０℃とした。２−シアノ−２−（３−メトキシフェニル）酢酸エチル（１０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、（ブロモメチル）ベンゼン（８．１３ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜にわたり撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、それを１０％クエン酸、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して黄色−橙赤色油状物を得た。２０％酢酸エチル／シクロヘキセンを用いるＳｉＯ２１２０ｇでの精製によって、透明無色油状物を得た。
ｍ＝９．４ｇ（６６．６％）。
【０５３９】
４６．３：３−アミノ−２−ベンジル−２−（３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
【０５４０】
【化１０４】
2013538198.tif 000167
２−シアノ−２−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸エチル（９．１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（１０．１ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を加えた。水素化を室温で終夜にわたり行った。混合物を濾過し、溶媒留去した。５％メタノール／ジクロロメタンを用いるＳｉＯ２８０ｇでの精製によって、無色固体を得た。１Ｎ塩酸／ジエチルエーテルを加えることで塩酸塩を生成した（白色固体）。ｍ＝４．０ｇ（４３％）。
【０５４１】
４６．４：３−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン
【０５４２】
【化１０５】
2013538198.tif 000168
Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  （１１），  １９６８，  ４６６−４７０に記載の方法による合成。
【０５４３】
４６．５：３−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）アゼチジンの合成
【０５４４】
【化１０６】
2013538198.tif 000169
３−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン（１．７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液を撹拌しながら、それに１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン中溶液（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。溶液を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を注意深く加えることで反応停止し、エーテルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウムで脱水し、２０％メタノール／ジクロロメタンを用いるＳｉＯ２１２ｇで精製した（透明無色油状物）。ｍ＝５２０ｍｇ（３２％）。
【０５４５】
４６．６：３３−ベンジル−３−（３−メトキシ−フェニル）−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５４６】
【化１０７】
2013538198.tif 000170
３−ベンジル−３−（３−メトキシフェニル）アゼチジン（０．４５ｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミン（０．４６５ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン中溶液をアルゴン下に撹拌及び冷却し、それにクロルギ酸エチル（０．２６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を終夜にわたり撹拌しながら、それを昇温させて室温とした。塩酸（１Ｎ）を加え、混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。次に、合わせた有機層を水、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、重炭酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して所望の生成物を得た。ｍ＝５４６ｍｇ（６１％）。
【０５４７】
４６．７：３−ベンジル−３−｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５４８】
【化１０８】
2013538198.tif 000171
段階１．３から１．６に従って実施例１と同様にして製造した。
【０５４９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９９。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値＝４９８。
【０５５０】
実施例４７：３−ベンジル−３−｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５５１】
【化１０９】
2013538198.tif 000172
実施例４６と同様にして製造した。
【０５５２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９９。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値＝４９８。
【０５５３】
実施例４８：３−ベンジル−３−［３−（２−シクロプロピルメタンスルホニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５５４】
【化１１０】
2013538198.tif 000173
実施例４６と同様にして製造した。
【０５５５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７３。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値＝４７２。
【０５５６】
実施例４９：Ｎ−｛２−［３−（３−ベンジル−アゼチジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０５５７】
【化１１１】
2013538198.tif 000174
３−ベンジル−３−［３−（２−シクロプロピルメタンスルホニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、２ＮＮａＯＨ／ＥｔＯＨ  ４ｍＬを加えた。混合物をマイクロ波で１時間加熱した。冷却して室温とした後、５０％ブラインを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、重炭酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を１０％メタノール／ジクロロメタンを用いるＳｉＯ２４ｇで精製して、所望の生成物を透明油状物として得た。ｍ＝１５．５ｍｇ。
【０５５８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０１。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４００。
【０５５９】
実施例５０：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−アゼチジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０５６０】
【化１１２】
2013538198.tif 000175
実施例４９と同様にして製造した。
【０５６１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４２６。
【０５６２】
実施例５１：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−アゼチジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０５６３】
【化１１３】
2013538198.tif 000176
実施例４９と同様にして製造した。
【０５６４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４２６。
【０５６５】
実施例５２：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（３−ベンジル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０５６６】
【化１１４】
2013538198.tif 000177
５２．１：２−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−アクリロニトリル
【０５６７】
【化１１５】
2013538198.tif 000178
４−フルオロ−３−メトキシフェニルアセトニトリル（１０．８ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド２１％ＥｔＯＨ中溶液（２６．９ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）を加えた。ベンズアルデヒドを加え（６．６４ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）、室温で終夜にわたり撹拌した。白色沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、脱水して、淡黄色結晶１４．２３ｇを得た（８６％）。
【０５６８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５４。Ｃ１６Ｈ１２ＦＮＯの計算値＝２５３。
【０５６９】
５２．２：２−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−プロピオニトリル
【０５７０】
【化１１６】
2013538198.tif 000179
（Ｚ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルアクリロニトリル（１４．２３ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（２．６６ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜にわたり撹拌した。氷水に投入し、５％クエン酸を加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、橙赤色油状物１５．９ｇを得た。
【０５７１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５６。Ｃ１６Ｈ１４ＦＮＯの計算値＝２５５。
【０５７２】
５２．３：ベンジル−シアノ−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０５７３】
【化１１７】
2013538198.tif 000180
ジイソプロピルアミン（５．１１ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を−７８℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（２２．４０ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌しながら、反応混合物を昇温させて＜−４０℃とした。ＴＨＦに溶かした２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンニトリル（６．１ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ）を加え、次にクロルギ酸エチル（３．４２ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜にわたり撹拌し、昇温させて室温とした。溶媒を留去し、ＥｔＯＡｃに再溶解させ、１０％クエン酸、水及びブラインで洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して黄色油状物７．２ｇを得て、それを２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキセンを用いるＳｉＯ２３３０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１８．２６ｇを淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２８。Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＯ３の計算値＝３２７。
【０５７４】
５２．４：３−ベンジル−３−｛４−フルオロ−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５７５】
【化１１８】
2013538198.tif 000181
段階４６．４から４６．７に従って実施例４６と同様にして製造した。
【０５７６】
５２．５：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（３−ベンジル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０５７７】
【化１１９】
2013538198.tif 000182
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３−ベンジル−３−（４−フルオロ−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）エトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボン酸エチル（２０．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液（０．１２１ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。冷却して室温とし、２Ｎ  ＮａＯＨをゆっくり加え、ジクロロメタンで２回抽出し、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いるＳｉＯ２４ｇ−カートリッジでのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８．９ｍｇを白色固体として得た。
【０５７８】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５９。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４５８。
【０５７９】
実施例５３：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（３−ベンジル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−メチル−アミド
【０５８０】
【化１２０】
2013538198.tif 000183
５３．１：３−ベンジル−３−（４−フルオロ−３−｛２−［メチル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−エトキシ｝−フェニル）−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０５８１】
【化１２１】
2013538198.tif 000184
炭酸セシウム（５１．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（９．９１μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を含む３−ベンジル−３−（３−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）エトキシ）フェニル）アゼチジン−１−カルボン酸エチル（３９．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間にわたりマイクロ波装置に入れた。溶媒を留去し、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出し、有機層を濾過し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、１０％のジクロロメタン中溶液を用いるＳｉＯ２４ｇ−カートリッジでのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、透明無色油状物２６．８ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１３。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値＝５１２。
【０５８２】
５３．２：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（３−ベンジル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−メチル−アミド
と同様にして製造した。実施例５２段階５。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２３。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝５２２。
【０５８３】
実施例５４：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
【０５８４】
【化１２２】
2013538198.tif 000185
５４．１：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
【０５８５】
【化１２３】
2013538198.tif 000186
ジイソプロピルアミン（０．０５７ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を含むＮ−（２−（３−（３−ベンジルアゼチジン−３−イル）フェノキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（５５．６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液を撹拌し、それにアルゴン下で、無水トリフルオロ酢酸（０．０３６ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。氷水に投入し、減圧下にテトラヒドロフランを除去し、ＥｔＯＡｃに再溶解させた。１０％クエン酸、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、所望の粗生成物７５．３ｍｇを淡黄色油状物として得た。
【０５８６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２３。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝５２２。
【０５８７】
５４．２：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
【０５８８】
【化１２４】
2013538198.tif 000187
Ｎ−（２−（３−（３−ベンジル−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル）フェノキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（６０．７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、２Ｍボランジメチルスルフィド錯体溶液（０．２９０ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。水を滴下することで反応停止し、さらに２時間還流し、溶液をＮａＯＨ（２Ｎ）でケン化し、ジクロロメタンで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いるＳｉＯ２４ｇ−カートリッジでのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して白色固体１８．４ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０９。Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝５０８。
【０５８９】
実施例５５：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
【０５９０】
【化１２５】
2013538198.tif 000188
実施例５４と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９１。Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４９０。
【０５９１】
実施例５６：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０５９２】
【化１２６】
2013538198.tif 000189
５６．１：３−ベンジル−３−シアノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【０５９３】
【化１２７】
2013538198.tif 000190
ジイソプロピルアミン（０．７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン中溶液、３．２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。２−（３−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−プロピオニトリル（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を混合物に加え、３０分間撹拌し、次に２−ブロモ−酢酸メチル（０．６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜にわたり室温で撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ  ５０ｍＬで希釈し、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、重炭酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して黄色油状物（１．３ｇ）を得た。ジクロロメタンを用いるＳｉＯ２１２ｇでの精製によって、透明無色油状物を得た。
ｍ＝０．５１ｇ。
【０５９４】
５６．２：４−ベンジル−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【０５９５】
【化１２８】
2013538198.tif 000191
３−ベンジル−３−シアノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケルを加えた（０／５／１０時間目で３００ｍｇを３回）。水素化を５０℃で１３時間かけて行った。メタノール（１５ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、１５分間撹拌し、混合物を濾過し、溶媒留去した。油状物をジクロロメタンに溶かし、ＨＣｌ（１Ｍ）及びブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をペンタンに懸濁させ、終夜にわたり撹拌し、濾過し、乾燥させて、生成物１５３ｍｇを得た。
【０５９６】
５６．３：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０５９７】
【化１２９】
2013538198.tif 000192
段階１．３から１．６に従って実施例１と同様にして４−ベンジル−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オンから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５５。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４５４。
【０５９８】
実施例５７：Ｎ−｛２−［３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０５９９】
【化１３０】
2013538198.tif 000193
実施例５６と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２９。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値＝４２８。
【０６００】
実施例５８：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０６０１】
【化１３１】
2013538198.tif 000194
実施例５６と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５５。Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４５４。
【０６０２】
実施例５９：Ｎ−｛２−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０６０３】
【化１３２】
2013538198.tif 000195
ＴＨＦ  １０ｍＬに溶かしたＮ−｛２−［３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド（７８ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、還流下に２時間撹拌した。次に、２０％ＨＣｌ−溶液０．４ｍＬ及びメタノール１．５ｍＬを加え、５０℃で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を１Ｎ  ＮａＯＨで処理した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、ジクロロメタン及びＭｅＯＨを用いるアミン官能化シリカ（Ｒｅｄｉ  Ｓｅｐ（登録商標）Ｒｆ  Ｇｏｌｄ）４．７ｇで精製した。（１  ＨＣｌ／ジオキサン）／ジイソプロピルエーテルでＨＣｌ塩を製造して、生成物３３ｍｇを白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１５。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４１４。
【０６０４】
実施例６０：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０６０５】
【化１３３】
2013538198.tif 000196
実施例５９と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４１。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４４０。
【０６０６】
実施例６１：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０６０７】
【化１３４】
2013538198.tif 000197
実施例５９と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４１。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４４０。
【０６０８】
実施例６２：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０６０９】
【化１３５】
2013538198.tif 000198
６２．１：３−ベンジル−３−シアノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【０６１０】
【化１３６】
2013538198.tif 000199
２−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンニトリル（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（０．５１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら、それに水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（４０％ＭｅＯＨ中溶液、１００μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。最初の発熱反応が停止した後、混合物を４時間還流し、冷却して室温とし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し、濾過し、溶媒留去して、淡黄色油状物ｍ（ＣＲ）＝１．０６ｇを得て、それを２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを用いるＳｉＯ２１２ｇでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物５９４ｍｇを得た。
【０６１１】
６２．２：５−ベンジル−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−オン
【０６１２】
【化１３７】
2013538198.tif 000200
ラネーニッケルに代えてＣｏＣｌ２の存在下にＮａＢＨ４を用いて、５６．２と同様にして製造した（Ｓｃｈｗａｒｚ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ４８，  ３０２６を参照）。
【０６１３】
６２．３：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０６１４】
【化１３８】
2013538198.tif 000201
実施例４６．６、４６．７及び５２．２と同様にして５−ベンジル−５−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−オンから製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６９。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４６８。
【０６１５】
実施例６３：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０６１６】
【化１３９】
2013538198.tif 000202
実施例６２と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６９。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４６８。
【０６１７】
実施例６４：Ｎ−｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０６１８】
【化１４０】
2013538198.tif 000203
実施例６２と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４３。Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４４２。
【０６１９】
実施例６５：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−ベンジルアミド
【０６２０】
【化１４１】
2013538198.tif 000204
６５．１：３−ベンジル−３−シアノ−３−（３−シアノ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【０６２１】
【化１４２】
2013538198.tif 000205
３−ベンジル−３−シアノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例５６．１）と同様にして製造した。
【０６２２】
６５．２：４−（３−アミノメチル−フェニル）−４−ベンジル−ピロリジン−２−オン
【０６２３】
【化１４３】
2013538198.tif 000206
３−ベンジル−３−シアノ−３−（３−シアノ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例５６．２）を原料として４−ベンジル−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オンと同様にして製造した。
【０６２４】
６５．３：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−ベンジルアミド
【０６２５】
【化１４４】
2013538198.tif 000207
実施例１段階６と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２５。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４２４。
【０６２６】
実施例６６：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−ベンジルアミド
【０６２７】
【化１４５】
2013538198.tif 000208
実施例６５と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２５。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４２４。
【０６２８】
実施例６７：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ベンジルアミド
【０６２９】
【化１４６】
2013538198.tif 000209
実施例５９と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１１。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝４１０。
【０６３０】
実施例６８：Ｎ−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０６３１】
【化１４７】
2013538198.tif 000210
実施例６６及び５９と同様にして製造した。
【０６３２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８５。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値＝３８４。
【０６３３】
実施例６９：１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（３−ベンジル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンジルアミド
【０６３４】
【化１４８】
2013538198.tif 000211
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ベンジルアミド（実施例６７、１０８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、パラジウム／活性炭（１０％、１０ｍｇ）を加えた。水素化を室温で終夜にわたり行った。混合物を濾過し、溶媒留去した。残留物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出し、Ｎａ２ＣＯ３で脱水した。溶媒を留去して生成物４１ｍｇを得た。水層を再抽出して、さらなる生成物３８ｍｇを透明油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２５。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝４２４。
【０６３５】
実施例７０：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０６３６】
【化１４９】
2013538198.tif 000212
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド（実施例６１）を原料として実施例６９と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５５。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４５４。
【０６３７】
実施例７１：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２，２−ジフルオロ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
【０６３８】
【化１５０】
2013538198.tif 000213
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド（実施例６１）を原料として実施例５４．１と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１９。Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝５１８。
【０６３９】
実施例７２：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２−フルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
【０６４０】
【化１５１】
2013538198.tif 000214
【０６４１】
７２．１：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２−フルオロ−アセチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
【０６４２】
【化１５２】
2013538198.tif 000215
アルゴン下にジイソプロピルアミン（０．０６６ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）を含むＮ−（２−（３−（３−ベンジルアゼチジン−３−イル）フェノキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（８１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液を撹拌し、それにフルオロアセチルクロライド（０．０２２ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、粗取得物を５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いるＳｉＯ２４ｇ−カートリッジでのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体６８．７ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８７。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４Ｓの計算値＝４８６。
【０６４３】
７２．２：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２−フルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
【０６４４】
【化１５３】
2013538198.tif 000216
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２−フルオロ−アセチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド（実施例６１）を原料として実施例５４．２と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７３。Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４７２。
【０６４５】
実施例７３：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
【０６４６】
【化１５４】
2013538198.tif 000217
還元剤としてボランジメチルスルフィドに代えて水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ）を用いて、実施例７２と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８５。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４８４。
【０６４７】
実施例７４：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−メチル−アミド
【０６４８】
【化１５５】
2013538198.tif 000218
実施例５３と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６９。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４６８。
【０６４９】
実施例７５：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
【０６５０】
【化１５６】
2013538198.tif 000219
実施例７２と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８７。Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４８６。
【０６５１】
実施例７６：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２，２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
【０６５２】
【化１５７】
2013538198.tif 000220
実施例７３と同様にして製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１１。Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝５１０。
【０６５３】
実施例７７：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０６５４】
【化１５８】
2013538198.tif 000221
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド（実施例６１、５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に窒素下に、アセトン（８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、酢酸２滴、Ｎａ２ＳＯ４２ｍｇ、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを加えた。混合物を終夜にわたり室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３−溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して無色油状物５４ｍｇを得た。ジクロロメタン＋５％ＭｅＯＨから１０％ＭｅＯＨを用いるＳｉＯ２４ｇでの精製によって、生成物４ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８３。Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４８２。
【０６５５】
実施例７８：１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド
【０６５６】
【化１５９】
2013538198.tif 000222
実施例５２．５と同様にして製造した。
【０６５７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４１。Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４４０。
【０６５８】
生物試験
１．ヒトＧｌｙＴ１を発現する組換えＣＨＯ細胞中への［３Ｈ］−グリシン取り込み：
ヒトＧｌｙＴ１ｃを発現する組換えｈＧｌｙＴ１ｃ＿５＿ＣＨＯ細胞を、９６ウェルのＣｙｔｏｓｔａｒ−Ｔシンチレーションマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で２００００個の細胞／ウェルにおいて平板培養し、２４時間培養して半密集とした。グリシン取り込みアッセイのため、培養培地を吸引し、５ｍＭのＬ−アラニン（Ｍｅｒｃｋ＃１００７）を有するＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、＃１４０２５−０５０）１００μＬにより細胞を１回洗浄した。８０μＬのＨＢＳＳ緩衝液を添加し、次いで１０μＬの阻害剤又は媒体（１０％のＤＭＳＯ）及び１０μＬの［３Ｈ］−グリシン（ＴＲＫ７１、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加して最終濃度２００ｎＭとしてグリシン取り込みを開始した。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中に入れ、最大３時間にわたり、固相シンチレーション分光測定により連続的にカウントした。１０μＭのＯｒｇ２４５９８の存在下で、非特異的取り込みを測定した。６０分から１２０分の間の［３Ｈ］−グリシン組み込みの線形増加の範囲内での測定を使用する４パラメータロジスティック非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）により、ＩＣ５０の計算を行った。
【０６５９】
２．ヒトＧｌｙＴ１を発現する組換えＣＨＯ細胞膜を使用する放射性リガンド結合アッセイ
Ｍｅｚｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ７４：１７０５−１７１５，  ２００８に記載の通り、ヒトＧｌｙＴ１ｃトランスポーターを発現する膜への放射性リガンド結合を求めた。
【０６６０】
実施例に開示の化合物について、以下の結果を得た。
【０６６１】
【表２】
2013538198.tif 000223
2013538198.tif 000224
2013538198.tif 000225
【手続補正書】
【提出日】平成24年6月13日(2012.6.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）のフェナルキルアミン誘導体又は該化合物の生理的に耐容される塩。
【化１】
2013538198.tif 000231
［式中、
Ｒは、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−複素環オキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
Ｗは、−ＮＲ８−又は結合であり；
Ａ１は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン又は結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、−ＮＲ９−又は結合であり；
Ａ２は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルケニレン、置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルキニレン、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリーレン、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレン又は結合であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン、置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルケニレン、置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルキニレンであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、ニトロ又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であるか、又は２個の基Ｒ２が、該２個の基Ｒ２が結合している環原子とともに、５員若しくは６員環を形成しており；
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−又は＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂ又は結合であり；
Ｒ５は、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
Ｙ１は、＞ＣＲ１４ａＲ１４ｂ又は結合であり；
Ｙ２は、＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂ又は結合であり；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯ又はＣ３−Ｃ１２−複素環であり；又は
Ｒ４ａ、Ｒ３が一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレンであり；又は
Ｒ４ａ、Ｒ１４ａが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレンであり；
Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯ又はＣ３−Ｃ１２−複素環であり；又は
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ６−アルキレンのうちの一つの−ＣＨ２−が酸素原子又はＮＲ１６によって置き換わっていても良く；又は
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ８は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又はＣ３−Ｃ１２−複素環であり；又は
Ｒ９、Ｒ１が一体となって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり；又は
Ｒ９は、Ａ２で炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであってＡ２がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、又はＸ１における炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであってＸ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、又は
Ｒ９、Ｒ１１が一体となって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ１２ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール又はヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂは、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、又は
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一体となって、カルボニル又は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子又はＮＲ１７−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１３ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール又はヒドロキシであり；
Ｒ１３ｂは、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、又は
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂが一体となって、カルボニル又は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子又はＮＲ１８−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１４ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール又はヒドロキシであり；
Ｒ１４ｂは、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、又は
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが一体となって、カルボニル又は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個若しくは２個の−ＣＨ２−が酸素原子又はＮＲ１９−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１５ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−複素環−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール又はヒドロキシであり；
Ｒ１５ｂは、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、又は
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂが一体となって、カルボニル（ｃａｒｂｏｎｙ）又は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個若しくは２個の−ＣＨ２−が酸素原子又はＮＲ１９−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１６は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１７は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１８は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、及び；
Ｒ１９は、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである。］
【請求項２】
−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が、主鎖に少なくとも２、３又は４個の原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが−ＮＲ８−であり及びＹが結合であるか、又はＷが結合であり及びＹが−ＮＲ９−である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が結合である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり及びＷが−ＮＲ８−である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ２が、フェン−１,４−イレン及びフェン−１,３−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−アリーレン、又はピリド−２,５−イレン及びピリド−２,４−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が、−Ｏ−若しくはＮＲ１１であるか、又はＸ１が置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり且つＡ２が結合であるか、又はＸ１が置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルキニレンであり且つＡ２が結合である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ａ２−Ｘ１−又はＲ１−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ａ２−Ｘ１である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式のうちの一つを有する、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【化２】
2013538198.tif 000232
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、請求項１から１０のいずれか１項で定義の通りである。］
【請求項１２】
Ｒ２が水素又はハロゲンである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
下記式のうちの一つを有する、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【化３】
2013538198.tif 000233
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、請求項１から１２のいずれか１項で定義の通りである。］
【請求項１４】
Ｒ３が水素である、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ２がＣＲ１２ａＲ１２ｂである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ３が結合である、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１２ａが水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり及びＲ１２ｂが水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、置換されていても良いアリール又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルである、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
下記式を有する、請求項１９に記載の化合物。
【化４】
2013538198.tif 000234
［式中、
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、請求項１から１９のいずれか１項で定義の通りであり；
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２０ｄ、Ｒ２０ｅは独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ又はＣ３−Ｃ１２−複素環である。］
【請求項２１】
Ｙ１が結合であり及びＹ２が＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂである、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙ１が結合であり及びＹ２が結合である、請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、−ＮＯ又はＣ３−Ｃ１２−複素環である、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４ａ、Ｒ３が一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４ａ、Ｒ１４ａが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１４ｂが水素である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４ｂが水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１から２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子によって置き換わっていても良い、請求項１から２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１５ａが水素であり及びＲ１５ｂが水素である、請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂが一体となってカルボニルである、請求項１から２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ９が水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１から３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲがＲ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−複素環であり；
Ｗが結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが−ＮＲ９−であり；
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレン又は結合であり；
Ｘ１が−Ｏ−又は置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ２が水素又はハロゲンであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｙ１が結合であり；
Ｙ２が＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂ又は結合であり；
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、又はＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであり；又は
Ｒ４ａ、Ｒ３が一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレンであり、
Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル又はＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルであり；又は
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが一体となって、であり置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子によって置き換わっていても良く；
Ｘ２がＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が結合であり；
Ｒ５が、置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ９が、水素又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１２ａが水素であり；及び
Ｒ１２ｂが水素であり；又は
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ１５ａが水素であり；及び
Ｒ１５ｂが水素であり；又は
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂが一体となってカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３−クロロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（４−クロロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３−クロロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３,５−ジフルオロ−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
２−［３−（シクロプロピルメタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−３−フェニル−プロピオンアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−ベンジル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
２−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
２−｛３−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−３−フェニル−プロピオンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（２−アミノ−１−ベンジル−エチル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンジルアミド；
Ｎ−［３−（１−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンジル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−ジメチルアミノ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［２−ジメチルアミノ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−エチル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−４−クロロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ジメチルアミノ−エチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（１−ベンジル−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（２−アゼチジン−１−イル−１−ベンジル−エチル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（２−アゼチジン−１−イル−１−ベンジル−エチル）−ベンジルアミド；
プロパン−１−スルホン酸［２−（３−｛ベンジルアミノ−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル］−メチル｝−フェノキシ）−エチル］−アミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝カーバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−（３−｛［メチル（プロピルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）エチル｝カーバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）フェニル］エチル｝カーバメート；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンジル）−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンジル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンジル）−Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（３−｛２−アミノ−１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］エチル｝ベンジル）−Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−アゼチジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
３−ベンジル−３−｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステル；
３−ベンジル−３−［３−（２−シクロプロピルメタンスルホニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−アゼチジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−｛２−［３−（３−ベンジル−アゼチジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−アゼチジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−アゼチジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（３−ベンジル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［５−（３−ベンジル−１−メチル−アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−エチル｝−メチル−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２,２−ジフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（３−ベンジル−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ベンジルアミド；
Ｎ−［３−（３−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ベンジル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸３−（３−ベンジル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンジルアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２,２−ジフルオロ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２−フルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−メチル−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（２−｛３−［３−ベンジル−１−（２,２−ジメチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［３−（３−ベンジル−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アミドである、請求項１に記載の化合物
又は該化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項３４】
治療で使用するための、請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
担体及び請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害が必要な哺乳動物におけるグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害方法。
【請求項３７】
グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬の製造における、請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、神経障害若しくは精神障害又は疼痛の治療が必要な哺乳動物患者における神経障害若しくは精神障害又は疼痛の治療方法。
【請求項３９】
神経障害若しくは精神障害又は疼痛を治療するための医薬の製造における、請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
神経障害若しくは精神障害又は疼痛の治療方法に使用するための、請求項１から３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記障害が、グリシン作動性又はグルタミン酸作動性神経伝達機能障害と関連する、請求項３６から４０のいずれか１項に記載の方法、使用又は化合物。
【請求項４２】
前記神経障害が、認知症、認識機能障害、又は注意力欠如障害などの認知障害である、請求項３６から４１のいずれか１項に記載の方法、使用又は化合物。
【請求項４３】
前記注意力欠如障害が、活動過剰を伴う注意力欠如障害である、請求項４２に記載の方法、使用又は化合物。
【請求項４４】
前記精神障害が、不安障害、抑鬱などの気分障害、双極性障害、統合失調症、又は精神異常である、請求項３６から４１のいずれか１項に記載の方法、使用又は化合物。
【国際調査報告】
2013538198.tif 000235
2013538198.tif 000236
2013538198.tif 000237
2013538198.tif 000238
2013538198.tif 000239