(57)【要約】  本発明は、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の有効な阻害剤である式（Ｉ）2013530250.tif 000074の化合物、それらの生成方法および医薬としてのそれらの使用に関する。
2013530250.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013530250.tif 000071
［式中、
環Ｃおよびピリミジンは、縮合されて
【化２】
2013530250.tif 000072
（式中、＊は、結合点を表す）
から選択される環基を形成するものであって、
Ｒ１は、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノであるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素，１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４は、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ８、Ｒ９は、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシで１回またはそれ以上同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル；または３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、
あるいは
−ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１０は、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１は、（ハロゲン、ヒドロキシで１回またはそれ以上同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４は、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６は、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいか、
あるいは、
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよく、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である］
の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素であるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４であるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノであるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４が、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシで１回またはそれ以上同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル；または３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは、
−ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで１回またはそれ以上同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、または１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいか、あるいは
Ｒ１５、Ｒ１６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる窒素または酸素原子を適宜含有してもよい５−もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノであるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素，１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシで１回またはそれ以上同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル；または３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、
あるいは、
−ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで１回またはそれ以上同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノ、３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、あるいは
または、Ｒ１５、Ｒ１６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる窒素もしくは酸素原子を適宜含有していてもよい５−もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ２が、水素、アリール、ヘテロアリールであって、前記アリールは、ハロゲン、１〜６Ｃ−ヒドロキシアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ８、Ｒ９が、水素であり、
Ｒ１０が、水素、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、１〜６Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいか、
またはＲ１５、Ｒ１６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個の酸素原子を含有する６員環を形成していてもよく、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｙが、−ＣＨ２−である、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、メチルであり、
Ｒ１２が、水素、メチル、シクロプロピル、Ｎ−メチル−ピラゾリル、ピリジル、−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ２が、水素、１Ｈ−ピラゾール−イルであるか、あるいは、フッ素、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシメチルで１回またはそれ以上置換されているフェニルであり、
Ｒ３が、水素、メチル、ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ８、Ｒ９が、水素であり、
Ｒ１１が、メチルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−（ピリジル）であり、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で適宜置換されていてもよいシクロブチル、ヒドロキシで適宜置換されていてもよいシクロヘキシル、またはメトキシ、シクロプロピル、４−フルオロ−フェニルで適宜置換されていてもよい１〜４Ｃ−アルキルであるか、または
Ｒ１５、Ｒ１６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
Ｘが、（−ＣＨ２−）ｎであり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｙが、−ＣＨ２−である、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩。
【請求項６】
１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロペンチルアミン、
１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロプロピルアミン、
１−［４−（２，７−ジメチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（２−シクロプロピル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
｛７−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−シクロプロピルアミン、
１−［４−（５−モルホリノ−４−イル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
｛７−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル｝−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン、
｛７−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−シクロプロピルアミン、
｛７−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル｝−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン、
｛５−［４−（１−アミノシクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、
｛５−［４−（１−アミノシクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−シクロプロピルアミン、
１−［４−（７−モルホリン−４−イル−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−｛５−［４−（１−アミノシクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（３−メトキシ−プロピル）−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン、
１−｛４−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−エチル−アミン、
１−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−メチル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−フェニル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−ピリジン−４−イルメチル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−イソプロピル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−シクロブチルアミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−シクロプロピルメチル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−シクロプロピル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−メチル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−エチル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−シクロプロピル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−メチル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
４−｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−シクロプロピル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ｝シクロヘキサノール、
１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
（５−｛７−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−メタノール、
３−｛７−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンズアミド、
１−｛４−［６−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）
【化３】
2013530250.tif 000073
［式中、
Ｒｘは、Ｒ６または保護基であり、
Ｒｙは、水素または保護基であり、
ＲｘおよびＲｙ、またはＹおよびＲｘは、一緒になって、環状保護基を形成してもよく、
Ｒｚは、Ｒ１またはＲ１２であり、
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に記載されるとおりに定義される］
の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、一般式（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項９】
疾患の治療または予防のための、請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
疾患が、過剰増殖性疾患および／またはアポトーシス誘導に応答する障害である、請求項９に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
前記過剰増殖性疾患および／またはアポトーシス誘導に応答する障害が、良性または悪性腫瘍である、請求項１０に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
少なくとも１つの請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの医薬的に許容される補助剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
良性または悪性腫瘍の治療のための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１つまたはそれ以上の第１活性成分、および化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１つまたはそれ以上の第２活性成分を含む、組み合わせ医薬。
【請求項１５】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換二環式ピリミジン、それらの生成方法およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
公知の技術背景
癌は、米国で２番目に多い死因であり、年間に４５０，０００人に死をもたらしている。癌の推定される環境および遺伝的要因のいくつかの同定が具体的に進展している一方で、癌および関連する疾患を標的とするさらなる治療法が必要とされている。特に、調節不全の細胞成長／増殖に関連する疾患を処置するための治療方法が必要とされている。
【０００３】
癌は、アポトーシスに対する高まった生存性／抵抗性および際限ない増殖能力のような機能を獲得した細胞についての選択プロセスを経た複雑な疾患である。よって、樹立された腫瘍の異なった特徴を標的とする癌治療のための薬を開発することが好ましい。
【０００４】
ある経路は、哺乳類細胞の重要な生存シグナルを介在することが示されており、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、ヒト上皮増殖因子２／３受容体（ＨＥＲ２／３）またはインスリン様増殖因子増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒのような受容体チロシンキナーゼが挙げられる。リガンドによってそれぞれが活性化されると、これらの受容体は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３Ｋ）／Ａｋｔ経路を活性化する。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３Ｋ）／Ａｋｔタンパク質キナーゼ経路は、腫瘍における細胞成長、増殖および生存の制御の中心である。よって、セリン−スレオニンに特異的なシグナル伝達キナーゼのクラスであるＡｋｔ（プロテインキナーゼＢ；ＰＫＢ）（アイソザイムＡｋｔ１（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）およびＡｋｔ３（ＰＫＢγ）を有する）は、治療行為についての大きな利益が存在する。Ａｋｔは、主に、Ｐｉ３−キナーゼ依存的に活性化され、この活性化は、基本的にＰｉ３Ｋの機能的アンタゴニストとして働き、腫瘍抑制因子であるＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシン・ホモログ）により調節される。
【０００５】
Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、基本的な細胞機能（例えば、転写、翻訳、増殖および生存）を調節し、ヒト疾患（糖尿病および癌を含む）に関連する。この経路は、乳房および前立腺癌のような広範囲の腫瘍においてよく過剰活性化される。上方制御は、上流にあり、その直接的な活性化、または構成因子のいくつかの機能獲得もしくは喪失変異（ＰＴＥＮの喪失など）に関連する受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／３）の過剰発現または構成的な活性化によるものでありうる。この経路は、ｐ５３および網膜芽細胞腫経路の可能性を除いて、ヒト癌における他の経路より高頻度に生じるゲノム変化（変異、増幅および再構成を含む）が標的とされる。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の変化は、腫瘍の進行、生存、血管形成および転移を促進する生物学的事象のカスケードを誘発する。
【０００６】
Ａｋｔキナーゼの活性化は、栄養摂取の増加を促進し、細胞をグルコース依存性代謝に変換し、脂質前駆物質およびアミノ酸に細胞の成長および増殖を助ける同化作用を生じさせる。過剰活性化されたＡｋｔによるこれらの代謝性の表現型は、好気性解糖への代謝の変換（ワールバーグ効果）を示す悪性腫瘍を誘発する。この点に関して、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、グルコースの欠乏または低酸素状態などの好ましくない条件にもかかわらず生存する上で重要であると考えられる。
【０００７】
活性化したＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路のさらなる特徴は、細胞をプログラム細胞死（「アポトーシス」）から保護し、生存シグナルを伝達することである。腫瘍細胞における抗アポトーシスシグナル伝達の修飾因子として作用することで、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路、特に、Ａｋｔ自体は癌治療の標的である。活性化したＡｋｔは、細胞の生存、タンパク質合成または細胞移動のような異なるシグナル伝達経路に影響を与える数種類の標的（例えば、ＢＡＤ、ＧＳＫ３またはＦＫＨＲＬ１）をリン酸化し、調節する。このＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路はまた、腫瘍細胞の従来の抗癌治療に対する耐性に重要な役割を果たしている。それゆえ、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路を阻害することは、同時に腫瘍細胞の増殖を阻害し（例えば、代謝作用の阻害を介して）、アポトーシス促進剤に対する感受性を高めることになりうる。
【０００８】
Ａｋｔの阻害は、腫瘍細胞を、ＴＲＡＩＬ、カンプトテシンおよびドキソルビシンのようなアポトーシス刺激に対して選択的に感受性を高めた。腫瘍の遺伝学的背景／分子出現に応じて、Ａｋｔ阻害剤は、単独療法においてもアポトーシス細胞死を誘発するかもしれない。
【０００９】
特許文献１では、三環系Ａｋｔ阻害剤が非特異的なＡｋｔキナーゼ阻害剤であることが公開されている。具体的な化合物についてのデータは一切開示されていない。異なるＡｋｔ阻害剤は、特許文献２〜４に開示されている。最近の発表では、Ｙ．Ｌｉら（非特許文献１およびこれらの引用文献）は、最適なＡｋｔ阻害剤を見つけることは困難であることを詳細に解説している。多発性疾患状態（例えば、癌など）におけるＡｋｔ阻害剤の応用可能性は、いまだ利用することが多く望まれている新しい改善されたＡｋｔ阻害剤の提供を可能にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０７００１６
【特許文献２】ＷＯ２００９／０２１９９０
【特許文献３】ＷＯ２０１００８８１７７
【特許文献４】ＷＯ２０１０１０４７０５
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Y． Li et al．, Bioorg． Med． Chem． Lett． 2009, 19, 834-836
【発明の概要】
【００１２】
発明の説明
上記課題に対する解決手段は、本化合物が改善された薬理動態的プロファイルを有する改善されたＡｋｔ阻害剤を提供することである。今回、下記に詳細を説明する、新規な二環式ピリミジンが改善された薬物動態的プロファイルを有するＡｋｔ阻害剤であることが見出された。
【００１３】
第１の態様によると、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2013530250.tif 000003
［式中、
環Ｃおよびピリミジンは、縮合されて
【化２】
2013530250.tif 000004
（式中、＊は、結合点を表す）
から選択される環基を形成するものであって、
Ｒ１は、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノであるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４は、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ８、Ｒ９は、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシで１回またはそれ以上同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル；または３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、
あるいは
−ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１０は、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１は、（ハロゲン、ヒドロキシで１回またはそれ以上同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４は、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６は、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいか、
あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよく、
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である］
の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩に関する。
【００１４】
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノであるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４が、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシで同一にまたは異なって１回以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル、または３〜７Ｃ−シクロアルキルであり、
あるいは、
−ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７−シクロアルキル、ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
あるいは、
−ＮＲ１５Ｒ１６である場合、Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよく、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である、
請求項１に記載の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩である。
【００１５】
さらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４であるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノであるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素，１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４が、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃ−アルコキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、；または３〜７Ｃ−シクロアルキルであり、
あるいは、
−ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいか、あるいは、
Ｒ１５、Ｒ１６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる窒素もしくは酸素原子を適宜含有していてもよい５−もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である、
請求項１に記載の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩である。
【００１６】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノであるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素，１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４が、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、
あるいは、
−ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である、
式（Ｉ）の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩である。
【００１７】
さらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノであるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素，１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく）１〜４Ｃ−アルキルであるか；または３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、
あるいは、
−ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ１５、Ｒ１６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる窒素もしくは酸素原子を適宜含有していてもよい５−もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である、
請求項１に記載の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩である。
【００１８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノであるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、
あるいは、
−ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキル，
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく，
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎが、０、１、２または３であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である、
式（Ｉ）の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩である。
【００１９】
さらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素であるか、あるいは、１〜３Ｃ−アルキル、３〜６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４であるか、あるいは、１〜３Ｃ−アルキル、３〜６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノであるか、あるいは、１〜３Ｃ−アルキル、３〜６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜３Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜３Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素，１〜３Ｃ−アルキル、３〜６Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（１〜３Ｃ−アルキルアミノ）、１〜３Ｃ−アルコキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜３Ｃ−アルキルであるか；または３〜６Ｃ−シクロアルキルであるか、
あるいは、
−ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜３Ｃ−アルキルであるか、または３〜６Ｃ−シクロアルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜３Ｃ−アルキル、３〜６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜３Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜３Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜３Ｃ−アルキル、３〜６Ｃ−シクロアルキル、（１〜３Ｃ−アルキレン）−アリール、（１〜３Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、シアノ、３〜６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいか、
あるいはＲ１５、Ｒ１６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなる窒素または酸素原子を適宜含有していてもよい５−もしくは６員ヘテロ環を形成してもよく、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である、
請求項１に記載の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩である。
【００２０】
さらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ２が、水素、アリール、ヘテロアリールであって、前記アリールは、ハロゲン、１〜６Ｃ−ヒドロキシアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ８、Ｒ９が、水素であり、
Ｒ１０が、水素、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、アリール、（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、１〜６Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリールから選択される基であって、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ１５、Ｒ１６が、それらが結合している窒素と一緒になって、１つの酸素原子を含有する６員環を形成してもよく、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｙが、−ＣＨ２−である、
請求項１に記載の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩である。
【００２１】
さらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、１〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１２が、水素、１〜３Ｃ−アルキル、３〜６Ｃ−シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ２が、水素、アリール、ヘテロアリールであって、前記アリールは、ハロゲン、１〜３Ｃ−ヒドロキシアルキル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、１〜３Ｃ−アルキル、ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ８、Ｒ９が、水素であり、
Ｒ１０が、水素、１〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、１〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜３Ｃ−アルキル、アリール、（１〜３Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、１〜３Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜３Ｃ−アルキル、３〜６Ｃ−シクロアルキル、（１〜３Ｃ−アルキレン）−アリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいか、
あるいは、Ｒ１５、Ｒ１６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つの酸素原子を含有する６員環を形成してもよく、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｙが、−ＣＨ２−である、
請求項１に記載の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩である。
【００２２】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、アリールであって、前記アリールは、ハロゲン、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ１１が、１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、１〜６Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールであって、前記基は、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｙが、−ＣＨ２−である、
式（Ｉ）の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩である。
【００２３】
さらなる実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、メチルであり、
Ｒ１２が、水素、メチル、シクロプロピル、Ｎ−メチル−ピラゾリル、ピリジル、−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ２が、水素、１Ｈ−ピラゾール−イルであるか、またはフッ素、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ヒドロキシメチルで１回またはそれ以上置換されたフェニルであり、
Ｒ３が、水素、メチル、ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ８、Ｒ９が、水素であり、
Ｒ１１が、メチルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−（ピリジル）であり、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で適宜置換されていてもよいシクロブチル、ヒドロキシで適宜置換されていてもよいシクロヘキシル、あるいはメトキシ、シクロプロピル、４−フルオロ−フェニルで適宜置換されていてもよい１〜４Ｃ−アルキルであり、あるいは
Ｒ１５、Ｒ１６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、
Ｘが、（−ＣＨ２−）ｎであり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｙが、−ＣＨ２−である、
請求項１に記載の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩である。
【００２４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、メチルであり、
Ｒ１２が、水素、メチル、シクロプロピル、Ｎ−メチル−ピラゾール、ピリジン、−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ２が、水素、臭素であるか、またはシアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１で置換されたフェニルであり、
Ｒ３が、水素、メチル、ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ１１が、メチルであり、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−（ピリジル）であり、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素、メチル、イソプロピル、シクロプロピルであるか、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で適宜置換されていてもよいシクロブチル、またはメトキシ、シクロプロピル、４−フルオロ−フェニル、Ｎ−メチル−ピラゾールで置換された１〜４Ｃ−アルキルであり、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎが、０、１または２であり、
Ｙが、−ＣＨ２−である、
式（Ｉ）の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩である。
【００２５】
本発明のある態様において、上記に記載の式（Ｉ）の化合物は、
１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロペンチルアミン、
１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロプロピルアミン、
１−［４−（２，７−ジメチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（２−シクロプロピル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
｛７−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−シクロプロピルアミン、
１−［４−（５−モルホリノ−４−イル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
｛７−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル｝−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン、
｛７−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−シクロプロピルアミン、
｛７−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル｝−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン、
｛５−［４−（１−アミノシクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、
｛５−［４−（１−アミノシクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−シクロプロピルアミン、
１−［４−（７−モルホリン−４−イル−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−｛５−［４−（１−アミノシクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（３−メトキシ−プロピル）−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン、
１−｛４−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−エチル−アミン、
１−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−メチル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−フェニル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル｝−ピリジン−４−イルメチル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−イソプロピル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−シクロブチルアミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−シクロプロピルメチル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−シクロプロピル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−メチル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−エチル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−シクロプロピル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−メチル−アミン、
｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン、
４−｛５−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−２−シクロプロピル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−a］ピリミジン−７−イルアミノ｝シクロヘキサノール、
１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
（５−｛７−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝−２−フルオロ−フェニル）−メタノール、
３−｛７−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル｝−ベンズアミド、
１−｛４−［６−フェニル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン
から選択される化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩である。
【００２６】
別の態様において、本発明は、上記に示される表の最初の３５個の化合物、あるいは前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体または立体異性体、あるいは前記Ｎ−オキシド、互変異性体または立体異性体の塩である。
【００２７】
ある態様において、本発明は、実施例に開示される化合物、ならびにそれらの合成に用いられる中間体である。
【００２８】
別の態様において、本発明は、全ての残基が請求項１〜５に定義される中間体（ＩＩＩ）である。
【００２９】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の立体異性体および互変異性体、特に、実施例に開示される化合物のものである。
【００３０】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物のＮ−オキシドである。
【００３１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物である。環Ｃおよびピリミジンは、縮合されて
【化３】
2013530250.tif 000005
［式中、＊は、結合点を示す］
から選択される環基を形成し、式Ｉ−Ａの化合物中の環基Ａまたは式Ｉ−Ｂの化合物中の環基Ｂを生じる式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
別の態様において、本発明は、環Ｃおよびピリミジンが、縮合されて
【化４】
2013530250.tif 000006
［式中、＊は、結合点を示す］
から選択される環基を形成する式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
別の態様において、本発明は、環Ｃおよびピリミジンが、縮合されて
【化５】
2013530250.tif 000007
［式中、＊は、結合点を示す］
から選択される環基を形成する式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素であるか、あるいは、１〜３Ｃ−アルキル、３〜６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルコキシから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい１〜６Ｃ−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、好ましくは、水素または１〜３Ｃ−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、メチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、メチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１２が、水素、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ１３Ｒ１４である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１２が、水素、１〜３Ｃ−アルキル、３〜６Ｃ−シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ１３Ｒ１４である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１２が、水素、メチル、シクロプロピル、Ｎ−メチル−ピラゾリル、ピリジル、−ＮＲ１３Ｒ１４である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１２が、−ＮＲ１３Ｒ１４である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、シアノであるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、アリール、ヘテロアリールであって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、水素、アリール、ヘテロアリールであって、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−ヒドロキシアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、水素、アリール、ヘテロアリールであって、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−ヒドロキシアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
Ｒ２が、水素、アリール、ヘテロアリールであって、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１〜３Ｃ−ヒドロキシアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである。
【００５１】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、アリールであって、前記アリールは、ハロゲン、シアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、水素、臭素であるか、またはシアノ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ３が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ３が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、ＮＲ１５Ｒ１６である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
別の態様において、本発明は、
Ｒ３が、水素、１〜３Ｃ−アルキル、ＮＲ１５Ｒ１６である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ３が、水素、メチル、ＮＲ１５Ｒ１６である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ３が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
別の態様において、本発明は、
Ｒ３が、メチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
別の態様において、本発明は、
Ｒ３が、ＮＲ１５Ｒ１６である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
別の態様において、本発明は、
Ｒ４が、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
別の態様において、本発明は、
Ｒ４が、ハロゲンで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ４が、フッ素で１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ４が、無置換フェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ５が、水素、ハロゲンである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
別の態様において、本発明は、
Ｒ５が、水素、フッ素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ５が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ６が、水素、１〜６Ｃ−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
別の態様において、本発明は、
Ｒ６が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
別の態様において、本発明は、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは
−ＮＲ８Ｒ９である場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環、好ましくは、５または６員ヘテロ環を形成していてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
別の態様において、本発明は、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
別の態様において、本発明は、
Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、１〜４Ｃ−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ８およびＲ９が、両方とも水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、好ましくは、水素または１〜３Ｃ−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１１が、１〜４Ｃ−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１１が、メチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１〜６Ｃ−アルキル−アリール、１〜６Ｃ−アルキル−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、アリール、１〜６Ｃ−アルキル−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、１〜６Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいアリールである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−（ピリジル）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１３、Ｒ１４が、同一または異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−（ピリジル）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１３が、水素であり、Ｒ１４が、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１〜６Ｃ−アルキル−アリール、１〜６Ｃ−アルキル−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１３が、水素であり、Ｒ１４が、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、アリール、１〜６Ｃ−アルキル−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、１〜６Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１３が、水素であり、Ｒ１４が、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいアリールである、式（Ｉ）の化合物である。
【００９０】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１３が、水素であり、Ｒ１４が、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。
【００９１】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１３が、水素であり、Ｒ１４が、１〜６Ｃ−アルキル、アリール、１〜６Ｃ−アルキル−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、１〜６Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００９２】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１３が、水素であり、Ｒ１４が、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−（ピリジル）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００９３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１３が、水素であり、Ｒ１４が、メチル、エチル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、フェニル、−ＣＨ２−（ピリジル）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００９４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、１〜６Ｃ−アルキル−アリール、１〜６Ｃ−アルキル−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノ、３−７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであるか、あるいは、
−ＮＲ１５Ｒ１６である場合、Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００９５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜３Ｃ−アルキル、３〜６Ｃ−シクロアルキル、１〜３Ｃ−アルキル−アリール、１〜３Ｃ−アルキル−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、シアノ、３〜６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであるか、あるいは、
−ＮＲ１５Ｒ１６である場合、Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００９６】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、シアノ、３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００９７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素であるか、あるいは、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００９８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１５、Ｒ１６が、同一または異なっていてもよく、水素、メチル、イソプロピル、シクロプロピルであるか、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で適宜置換されていてもよいシクロブチル、あるいはメトキシ、シクロプロピル、４−フルオロ−フェニル、Ｎ−メチル−ピラゾールで置換された１〜４Ｃ−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００９９】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１５が、水素であり、Ｒ１６が、水素であるか、あるいは、１〜３Ｃ−アルキル、３〜６Ｃ−シクロアルキル、１〜３Ｃ−アルキル−アリール、１〜３Ｃ−アルキル−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、シアノ、３〜６−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであるか、あるいは、
−ＮＲ１５Ｒ１６である場合、Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１００】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１５が、水素であり、Ｒ１６が、１〜６Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０１】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１５が、水素であり、Ｒ１６が、１〜６Ｃ−アルキル、３〜６Ｃ−シクロアルキル、（１〜６Ｃ−アルキル）−アリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１５が、水素であり、Ｒ１６が、１〜３Ｃ−アルキル、３〜６Ｃ−シクロアルキル、（１〜３Ｃ−アルキル）−アリールから選択される基であって、前記基は、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルコキシ、３〜５Ｃ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜３Ｃ−アルキル）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１５が、水素であり、Ｒ１６が、メチル、イソプロピル、シクロプロピルであるか、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で適宜置換されていてもよいシクロブチルであるか、あるいは、メトキシ、シクロプロピル、４−フルオロ−フェニル、Ｎ−メチル−ピラゾールで置換された１〜４Ｃ−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０４】
Ｒ１５が、水素であり、
Ｒ１６が、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルであるか、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で適宜置換されていてもよいシクロヘキシルであるか；あるいは
メトキシ、シクロプロピル、４−フルオロ−フェニルで適宜置換されていてもよい１〜４Ｃ−アルキルである。
【０１０５】
別の態様において、本発明は、
Ｘが、−（ＣＨ２）ｎ−である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０６】
別の態様において、本発明は、
ｎが、０、１、２または３である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０７】
別の態様において、本発明は、
ｎが、０、１または２である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０８】
別の態様において、本発明は、
ｎが、０または１である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１０９】
別の態様において、本発明は、
ｎが、０である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１１０】
好ましい態様において、本発明は、
ｎが、１または２である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１１１】
別の態様において、本発明は、
ｎが、２である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１１２】
別の態様において、本発明は、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１１３】
好ましい態様において、本発明は、
Ｙが、−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物である。
【０１１４】
上記に記載の態様の別の実施態様において、本発明は、Ｒ６が、水素であり、Ｒ５が、水素であり、Ｒ４が、無置換フェニル部分である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１５】
上記に記載の態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ５が、水素であり、Ｒ４が、無置換フェニル部分である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１６】
上記に記載の態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ５が、水素であり、Ｒ４が、無置換フェニル部分であり、Ｒ３が、水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１７】
上記に記載の態様のさらなる実施例において、本発明は、Ｒ５が、水素であり、Ｒ４が、無置換フェニル部分であり、Ｒ３が、水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
定義
特に定義されていない限り、特許請求の範囲において、下記に定義される構成要素は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい。ハロゲンで置換されたアルキルとしては、完全にハロゲン化されたアルキル部分（例えば、ＣＦ３）も含まれる。
【０１１９】
構成要素が１つより多い部分から構成される場合（例えば、−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）−３〜７Ｃ−シクロアルキル）、置換可能な位置は、これらの部分の適当な位置でありうる。この構成要素の末端のハイフンは、分子の残りの部分への結合を示す。置換基で置換された環は、環窒素原子上においても環の適当な位置のいずれかでありうる。
【０１２０】
本明細書で用いられる用語「含む」には、「からなる」が含まれる。
【０１２１】
本明細書内において「上記に記載される」または「上記に記載の」と表現される場合、前出の明細書内で開示されたものを意味する。
【０１２２】
本発明の範囲において「適当な」は、当業者の知識内の方法で化学的に可能であることを意味する。
【０１２３】
「１〜６Ｃ−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。例としては、メチル、エチル、ｎプロピル、イソプロピル、ｎブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルであり、好ましくは、１〜４個の炭素原子（１〜４Ｃ−アルキル）、より好ましくは、１〜３個の炭素原子（１〜３Ｃ−アルキル）である。別の個数の炭素原子を有する本明細書に記載の他のアルキル基は、それらの鎖の異なる長さを考慮して上記に記載されるように定義されうる。アルキル鎖を構成要素の２つの他の部分間の架橋部分として含有する構成要素の部分は、通常「アルキレン」部分と呼ばれ、鎖の好ましい長さを含む上記アルキルの定義に従って定義され、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン，Ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレンなどである。
【０１２４】
用語「１〜６Ｃ−ヒドロキシアルキル」については、１〜６Ｃ−アルキルの鎖の定義が含まれ、ヒドロキシアルキル構成部分は、前記鎖の可能な位置に１つのヒドロキシ基を含有するものと理解される。
【０１２５】
「モノまたはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ」基は、窒素原子が付加された、独立して１または２個の上記に記載の１〜４Ｃ−アルキル基を含有する。
例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジイソプロピルアミノ基である。
【０１２６】
「ハロゲン」は、本発明の意味の範囲内において、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり、好ましくは、「ハロゲン」は、本発明の意味の範囲内において、塩素またはフッ素であり、合成内での脱離基として必要とされるハロゲン原子は、ヨウ素または臭素が好ましい。
【０１２７】
「１〜４Ｃ−ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子で置換された１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。例としては、クロロメチルまたは２−ブロモエチルである。部分的または完全にフッ素化されたＣ１〜Ｃ４−アルキル基について、下記の部分的または完全にフッ素化した基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルであり、好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルである。部分的または完全にフッ素化されたＣ１〜Ｃ４−アルキル基は、用語「１〜４Ｃ−ハロアルキル」に包含されるものとされる。
【０１２８】
「１〜６Ｃ−アルコキシ」は、酸素原子が付加された、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を含有する基を意味する。例として、ヘキソキシ、ペントキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシ基などが列挙することができ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。
【０１２９】
「３〜７Ｃ−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、好ましくは、シクロプロピルを意味する。
【０１３０】
「３〜７Ｃ−ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル」は、４〜１０個、好ましくは、４〜７個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群からの３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を含有する、単環または多環式、好ましくは、単環または二環式、より好ましくは、単環式の非芳香族ヘテロ環基を意味する。ヘテロシクリル基は、飽和または部分的に不飽和であり、特に断りがなければ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素または（＝Ｏ）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記１〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシでさらに適宜置換されていてもよく、前記二重結合した酸素原子は、適当な位置でヘテロシクリル環の炭素原子と一緒にカルボニル基を生じるものである。特に好ましいヘテロ環基は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群からの２個までのヘテロ原子を有する４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル基である。例として、および好ましくは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチル−ホモピペラジニルが列挙されうる。
【０１３１】
−ＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成する時、用語「３〜６Ｃ−ヘテロ環」には、４〜７個の環原子を含有し、１または２個の窒素原子または１個の窒素原子および１個の酸素原子を有する、全ての飽和または不飽和の非アリールヘテロ環が含まれる。３〜６Ｃ−ヘテロ環は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素または（＝Ｏ）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記酸素原子は、二重結合により環の炭素原子に結合され、カルボニル基を形成し、ラクタム部分を生じる窒素原子とは別に、または環の他の炭素原子に位置することができるものであり、前記１〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシでさらに適宜置換されていてもよいものである。好ましい例は、アゼチジン、３−ヒドロキシアゼチジン、３−フルオロアゼチジン、３，３−ジフルオロアゼチジン、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、３−ヒドロキシピロリジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、３−フルオロピペリジン、３，３−ジフルオロピペリジン、４−フルオロピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、１Ｈ−ピリジン−２−オン、ピペラジン塩、Ｎ−メチル−ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン、モルホリンである。
【０１３２】
「アリール」は、原則として、６〜１０個の炭素原子を有する単環または二環式芳香族炭素環基を意味し、例として、フェニルまたはナフチルである。フェニルが好ましい。前記アリール部分は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１によって同一にまたは異なって１回またはそれ以上置換することができる。本発明のある態様において、フェニル部分が置換基である場合、置換されていないか、または１回のみ置換される。
【０１３３】
用語「−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール」または「−（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール」は、上記で定義されるアリール基であって、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖により分子の残りの部分に結合しているものを意味し、好ましくは、−（ＣＨ２）−アリールまたは−（ＣＨ２ＣＨ２）−アリールである。
【０１３４】
用語「ヘテロアリール」は、単環式５もしくは６員芳香族ヘテロ環または縮合二環式芳香族部分を意味し、以下に限定されないが、５員ヘテロアリール基として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたは１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリルまたは１，２，４−チアジアゾリル）およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾリル）、ならびに６員ヘテロアリール基として、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル、ならびに縮合環基として、例えば、フタリジル−、チオフタリジル−、インドリル−、イソインドリル−、ジヒドロインドリル−、ジヒドロイソインドリル−、インダゾリル−、ベンゾチアゾリル−、ベンゾフラニル−、ベンズイミダゾリル−、ベンゾオキサジノニル（benzoxazinonyl）−、キノリニル−、イソキノリニル−、キナゾリニル−、キノキサリニル（chinoxalinyl）−、シンノリニル−、フタラジニル−、１，７−または１，８−ナフチリジニル−、クマリニル（cumarinyl）−、イソクマリニル（isocumarinyl）−、インドリジニル−、イソベンゾフラニル−、アザインドリル−、アザイソインドリル−、フラノピリジル−、フラノピリミジニル−、フラノピラジニル−、フラノピリダジニル−が挙げられ、好ましくは、好ましい縮合環基は、インダゾリルである。好ましい５または６員ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。より好ましい５または６員ヘテロアリール基は、フラン−２−イル、チエン−２−イル、ピロール−２−イル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イルまたはピリダジン−３−イルである。
【０１３５】
用語「−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール」または「（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール」は、上記に定義されるヘテロアリールであって、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖により分子の残りの部分に結合しているものを意味し、好ましくは、１〜４Ｃ−アルキル−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２ＣＨ２）−ヘテロアリールであり、−（ＣＨ２）−ヘテロアリールが特に好ましい。
【０１３６】
ＮＲ８Ｒ９基としては、例えば、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。−ＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成する。用語「３〜６Ｃ−ヘテロ環」は、上記に定義される。
【０１３７】
ＮＨ（ＣＯ）Ｒ１１基としては、例えば、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ３Ｈ７、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０１３８】
ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１基としては、例えば、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０１３９】
Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９基としては、例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２が挙げられる。−ＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成する。用語「３〜６Ｃ−ヘテロ環」は、上記に定義される。
【０１４０】
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０基としては、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ３Ｈ７、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、Ｃ（Ｏ）ＯＣ５Ｈ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ１３が挙げられ；Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）については、アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であってもよい。
【０１４１】
一般に、特に断りがなければ、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基には、その全ての可能な異性体形態、例えば、その位置異性体が含まれる。よって、例えば、以下に限定されないが、用語「ピリジニル」または「ピリジニレン」には、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イレンが含まれ；あるいは用語「チエニル」または「チエニレン」には、チエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンが含まれる。
【０１４２】
本明細書に記載される適宜置換されていてもよい構成要素は、特に断りがない限り、いずれかの可能な位置で相互に独立して１回またはそれ以上置換されていてもよい。変数が構成要素中で１回より多い場合、各定義は独立したものである。
【０１４３】
Ｒ２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５の場合、（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリールまたは（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基は、好ましくは、−（１〜６Ｃ−アルキレン）部分内が置換されていないか、または前記−（１〜６Ｃ−アルキレン）部分が１または２個のフッ素原子で適宜置換されていてもよい。
【０１４４】
本明細書に記載のヘテロアリール、ヘテロアリーレンまたはヘテロ環基は、特に断りがない限り、いずれかの可能な位置、例えば、置換可能な環の炭素原子または窒素原子で、所定の置換基または親分子基で置換されていてもよい。同様に、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、化学結合として適当である場合、適当な原子により分子の残りの部分結合することができることが理解される。特に断りがない限り、本明細書に記載の合致しない価数を有するヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基のヘテロ原子は、価数が合致するように水素原子を有するものとされる。特に断りがない限り、四級化したアミノまたはイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）を含有する環は、好ましくは、記載の置換基または親分子基によって、これらのアミノまたはイミノ型の環窒素原子上で四級化され得ない。
【０１４５】
本発明の化合物の特徴について、用語「薬物動態的プロファイル」は、ある単一のパラメータまたはその組み合わせを意味し、適当な実験で測定される透過性、バイオアベイラビリティ、暴露および薬力学的パラメータ（例えば、薬理学的効果の期間または大きさ）などが含まれる。
【０１４６】
本発明の化合物の塩には、全ての無機酸および有機酸付加塩および塩基性塩、特に、全ての医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩および塩基性塩、特に、全ての薬学分野で一般に用いられる医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩および塩基性塩が含まれる。
【０１４７】
ある態様において、本発明の化合物の塩には、全ての無機酸および有機酸付加塩、特に、全ての医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩、特に、全ての薬学分野で一般に用いられる医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩が含まれる。別の態様において、本発明は、二および三カルボン酸塩である。
【０１４８】
酸付加塩の例としては、以下に限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、安息香酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、酪酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、ピルビン酸塩、アセト酢酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタリンジスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１４９】
塩基性塩の例としては、以下に限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、メグルミン塩、アンモニウム、１〜１６個のＣ原子を有するＮＨ３または有機アミンから適宜派生した塩、例えば、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルジイソプロピルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、アルギニン塩、リジン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩およびグアニジニウム塩が挙げられる。
【０１５０】
塩には、水不溶性塩、特に、水溶性塩が含まれる。
【０１５１】
当業者によれば、本発明の式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩は、例えば、結晶形で単離される場合、様々な量の溶媒で含有することができる。よって、本発明の式（Ｉ）の化合物の全ての溶媒和物、特に、全ての水和物、ならびに本発明の式（Ｉ）の化合物の塩の全ての溶媒和物、特に、全ての水和物が本発明の範囲内に含まれる。
【０１５２】
ある態様において、本発明は、実施例に開示される塩である。
【０１５３】
適宜、式（Ｉ）の化合物は、それらのＮ−オキシドに変換することができｋる。前記Ｎ−オキシドはまた、中間体を経て取り入れられてもよい。Ｎ−オキシドは、適当な前駆体を、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で適当な温度（例えば、０℃〜４０℃であり、一般に室温が好ましい）にて、酸化剤（例えば、メタクロロ過安息香酸）で処理することによって調製されうる。Ｎ−オキシドを生成するためにさらに相当する方法は、当業者に公知である。
【０１５４】
本発明には、本化合物の全ての適当な同位体変化物も含まれる。本化合物の同位体変化は、少なくとも１つの原子が、同一の原子番号を有するが、自然界で通常もしくは優勢に見出される原子量とは異なる原子量を有する原子によって置換されるものと定義される。本化合物に導入することができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。本化合物のある同位体変化物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの１つまたはそれ以上の放射性同位体が取り込まれるものは、薬物および／または基質組織分布実験に有用である。トリチウム炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製およびう検出の容易さのため、特に好ましい。さらに、重水素などの同位体との置換は、一定の治療効果をもたらし、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の減少を生じることもあり、よってある状況においては好ましいこともある。本化合物の同位体変化物は、一般に、適切な試薬の適当な同位体変化物を用いて、当業者に公知の従来の手法によって、例えば、下記の例示されている方法または実施例に記載の製造によって調製することができる。
【０１５５】
本発明において用語「組み合わせ（医薬」」は、当業者に知られているように用いられ、固定された組み合わせ（医薬）、固定されていない組み合わせ（医薬）またはキットの一部（kit-of-parts）として存在しうる。
【０１５６】
本発明において「固定された組み合わせ（医薬）」は、当業者に知られているように用いられ、第１の活性成分および第２の活性成分が単一用量で一緒にまたは単一製剤中で存在する組み合わせとして定義される。「固定された組み合わせ（医薬）」の一例としては、第１の活性成分および第２の活性成分が、例えば、製剤中に同時に投与するために混合されて存在する医薬組成物である。「固定された組み合わせ（医薬）」の別の例としては、第１の活性成分および第２の活性成分が、混合されることなく一単位中に存在する組み合わせ医薬である。
【０１５７】
本発明において、固定されていない組み合わせ（医薬）または「キットの一部（kit-of-parts）」は、当業者に知られているように用いられ、第１の活性成分および第２の活性成分が２つ以上の単位で存在する組み合わせとして定義される。固定されていない組み合わせ（医薬）またはキットの一部の一例としては、第１の活性成分および第２の活性成分が別々に存在する組み合わせ（医薬）である。固定されていない組み合わせ（医薬）またはキットの一部の構成成分は、別々に、連続して、同時に、並行して、または経時的に順番に、投与されてもよい。
【０１５８】
用語「（化学療法）抗癌剤」としては、以下に限定されないが、（ｉ）アルキル化／カルバミル化剤、例えば、シクロホスファミド（エンドキサン（登録商標））、イホスファミド（ホロキサン（登録商標））、チオテパ（チオテパレダール（Thiotepa Lederle）（登録商標））、メルファラン（アルケラン（登録商標））またはクロロエチルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）；（ｉｉ）白金誘導体、例えば、シスプラチン（プラチネックス（Platinex）（登録商標）ＢＭＳ）、オキサリプラチン（エロキサチン（Eloxatin）（登録商標））、サトラプラチンまたはカルボプラチン（カルボプラット（Cabroplat）（登録商標）ＢＭＳ）；（ｉｉｉ）有糸分裂阻害剤／チューブリン阻害剤、例えば、ビンカアルカロイド類（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、タキサン類（例えば、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））および類似体ならびにその新規の製剤および抱合体（例えば、アルブミンに結合したパクリタキセルを含有するナノ粒子製剤のアブラキサン（登録商標））、エポシロン類（例えば、エポシロンＢ（パツピロン（Patupilone）（登録商標））、アザエポシロン（イクサベピロン（登録商標））またはサゴピロン（Sagopilone））；（ｉｖ）トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、アントラサイクリン類（ドキソルビシン／アドリブラスチン（登録商標）など）、エピポドフィロトキシン類（エトポシド／エトポホス（Etopophos）（登録商標））ならびにカンプトテシンおよびカンプトテシン類似体（イリノテカン／カンプトサール（Camptosar）（登録商標）またはトポテカン／ハイカムチン（登録商標）など）；（ｖ）ピリミジンアンタゴニスト、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（アレキサン（登録商標））またはゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））；（ｖｉ）プリンアンタゴニスト、例えば、６−メルカプトプリン（ピュリネソール（登録商標））、６−チオグアニンまたはフルダラビン（フルダラ（登録商標））ならびに（ｖｉｉ）葉酸アンタゴニスト、例えば、メトトレキセート（ファルミトレキサート（Farmitrexat）（登録商標））またはペメトレキセド（アリムタ（登録商標））などが挙げられる。
【０１５９】
用語「標的特異的抗癌剤」には、以下に限定されないが、（ｉ）キナーゼ 阻害剤、例えば、イマチニブ（グリベック（登録商標））、ＺＤ−１８３９ ／ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、Ｂａｙ４３−９００６（ソラフェニブ、ネクサバール（登録商標））、ＳＵ１１２４８／スニチニブ（スーテント（登録商標））、ＯＳＩ−７７４／エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ダサチニブ（スプリセル（登録商標））、ラパチニブ（タイカーブ（登録商標））、あるいは下記を参照、バタラニブ、バンデタニブ（ザクティマ（登録商標））またはパゾパニブ；（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１／ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標））；（ｉｉｉ）ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡ（ゾリンザ（登録商標））、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、バルプロ酸（ＶＰＡ）、ＣＲＡ／ＰＣＩ２４７８１、ＩＴＦ２３５７、ＳＢ９３９および酪酸、（ｉｖ）熱ショックタンパク質９０阻害剤、例えば、１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）または１７−ジメチルアミノゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）；（ｖ）血管標的剤（ＶＴＡ）、例えば、コンブレタスタチンＡ４リン酸またはＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００および抗血管形成薬、例えば、ＶＥＧＦ抗体（ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））など）またはＫＤＲチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ（登録商標））またはバンデタニブ（バクティマ（登録商標））あるいはパゾパニブ；（ｖｉ）モノクローナル抗体、例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、リツキシマブ（マブセラ／リツキサン（登録商標））、アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））、トシツモマブ（ベキサール（登録商標））、Ｃ２２５／セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））、アバスチン（上記を参照）またはパニツムマブ（ベクティビックス（登録商標））ならびにモノクローナル抗体の変異体および抱合体、例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））またはイブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、および抗体断片；（ｖｉｉ）オリゴヌクレオチドに基づく治療剤、例えば、Ｇ−３１３９／オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標））またはＤＮＭＴ１阻害剤ＭＧ９８；（ｖｉｉｉ）Ｔｏｌｌ様受容体／ＴＬＲ９アゴニスト、例えば、プロミューン（Promune）（登録商標）、ＴＬＲ７アゴニスト（イミキモド（アルダーラ（登録商標））またはイサトリビン）およびその類似体、あるいはＴＬＲ７／８アゴニスト、例えば、レシキモド、ならびに免疫賦活化ＲＮＡ、例えば、ＴＬＲ７／８アゴニスト；（ｉｘ）プロテアーゼ阻害剤；（ｘ）ホルモン治療剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェンまたはラロキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミドまたはカソデックス）、ＬＨＲＨ類似物質（例えば、ロイプロリド、ゴセレリンまたはトリプトレリン）およびアロマターゼ阻害剤（例えば、フェマーラ、アリミデックス（Arimedex）またはアロマシン）が挙げられる。
【０１６０】
他の「標的特異的抗癌剤」としては、ブレオマイシン、レチノイド類（例えば、全てのオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ））、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン、ダゴゲン（Dagogen）（登録商標））および５−アザシチジン（ビダーザ（登録商標））、アラノシン、サイトカイン類（例えば、インターロイキン−２、インターフェロン（例えば、インターフェロンα２またはインターフェロンγ））、ｂｃｌ２アンタゴニスト（例えば、ＡＢＴ−７３７または類似物質）、デスレセプターアゴニスト類（例えば、ＴＲＡＩＬ）、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬおよびＴＮＦ−Ｒアゴニスト類（例えば、ＴＲＡＩＬ受容体アゴニスト（例えば、マパツズマブまたはレクサツムマブ））が挙げられる。
【０１６１】
抗癌剤の具体例としては、以下に限定されないが、５ＦＵ、アクチノマイシンＤ、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリロース、アムルビシン、アナストロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロモデオキシウリジン、ブスルファン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、セトロレリクス、クロランブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシン（EDELFOSINE）、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン（EPTAPLATIN）、エルビタックス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロキシウリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、ホスカルネット、ホスフェストロール、ホテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲナセンス、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ハーセプチン、イダルビシン、イドクスウリジン、イホスファミド、イマチニブ、インプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レトロゾール、リュープロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、ルプロリド（LUPROLIDE）、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテクサフィン、マイロターグ、ナルトグラスチム、ネバズマブ（NEBAZUMAB）、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェン（ORMELOXIFENE）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パニツムマブ、パツピロン（PATUPILONE）、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルホスファミド（PERFOSFAMIDE）、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、プロスピジウムクロリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファンピシン、リトロスファン、ロムルチド、ルボキシストーリン、サゴピロン（SAGOPILONE）、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、チマルファシン（THYMALFASIN）、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、ＴＲＡＩＬ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジコン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロホスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、バンデタニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール、ゼヴァリンおよびゾリンザが挙げられる。
【０１６２】
本発明による化合物およびそれらの塩は、本発明の実施態様に含まれる互変異性体の形態で存在することができる。
【０１６３】
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、異なる立体異性体形態で存在する。これらの形態には、立体配置異性体または適宜、配座異性体（アトロプ異性体を含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体）が含まれる。よって、本発明には、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびに混合物が含まれる。エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物から、純粋な立体異性体形態は、アキラル相またはキラル相を用いて、当技術分野で周知の方法、好ましくは、クロマトグラフ法、特に、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で単離することができる。本発明には、比率とは無関係に、上記に記載の立体異性体の全ての混合物（ラセミ体を含む）がさらに含まれる。
【０１６４】
本発明による化合物および塩のいずれかは、本発明の範囲内である異なる結晶形態（多形）で存在しうる。
【０１６５】
さらに、生物系内で式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換される式（Ｉ）の化合物およびその塩の誘導体（生物学的前駆体またはプロドラッグ）が本発明に含まれる。前記生物系は、例えば、哺乳類、特に、ヒト患者である。生物学的前駆体は、例えば、代謝プロセスによって式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換される。
【０１６６】
下記に記載される請求項１〜６の化合物の合成に用いられる中間体、ならびに請求項１〜６の化合物の合成のためのそれらの使用は、本発明の１つのさらなる態様である。好ましい中間体は、下記に記載される中間体実施例である。
【０１６７】
本発明の化合物は、下記のように調製することができる。
本発明の化合物は、下記のスキームに従って調製することができる。
反応スキーム１
【化６】
2013530250.tif 000008
ここで、反応スキーム１中の一般式（Ｉ＊）は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を表すものと理解される。
【０１６８】
本発明の化合物は、反応スキーム１に従って調製することができ、当該スキーム中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１２は、請求項１で定義される意味を有し、Ａは、ＮまたはＣＲ２であり；Ｒｚは、Ｒ１またはＲ１２の意味を有し；Ｒｘは、Ｒ６の意味を有し、保護基であってもよく；Ｒｙは、Ｈまたは保護基であって、ＲｘおよびＲｙは、またはＹおよびＲｘは、一緒になって、環状保護基を形成してもよく；Ｈａｌは、ハロゲンであり；Ｘａは、脱離基（例えば、ハロゲン）またはスルホニルエステルであり、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＴｆまたはＯＮｆであり；Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｎ（１〜４Ｃ−アルキル）３、−ＺｎＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩまたは
【化７】
2013530250.tif 000009
である。
【０１６９】
一般式（Ｉ＊）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物から調製しうる。Ｒｘは、適宜、Ｒ６または保護であってもよく、あるいは、他のさらなる操作を必要とする前駆体であってもよい。例えば、一般式（ＩＩ）の化合物におけるＲｘは、Ｂｏｃ基などの保護基、−ＣＯ（ＯｔＢｕ）であってもよく、あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素と一緒になって、フタルイミドなどの環状保護基を形成する。よって、一般式（Ｉ＊）の化合物の製造は、適当な脱保護反応、例えば、Ｂｏｃ基の場合、酸性反応条件、例えば、周囲温度で適当な溶媒（例えば、ＤＣＭおよびメタノール）中にて、ジオキサン中の４Ｍ  塩化水素溶液の使用によって達成されうる。Ｂｏｃ基を脱保護するためのさらなる条件、または一般式（ＩＩ）の化合物におけるアミノ官能基を閉塞する際（それらの合成および脱保護を含む）の使用に適当でありうるさらなる保護基は、例えば、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed.またはP. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000中で見出される。同様に、ＲｙがＨでない場合、Ｒｙは、保護基であり、例えば、ＲｘおよびＲｙは、一緒になって、環状保護基（例えば、フタルイミドなど）を形成する。
【０１７０】
一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＶ）の化合物と反応させることによって、例えば、遷移金属で触媒されるＣ−Ｃ結合形成によって調製されうる。この遷移金属で触媒されるＣ−Ｃ結合形成反応は、例えば、Ｍが、
【化８】
2013530250.tif 000010
を意味し、ＸａがＣｌである場合、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ジオキサンまたはこれらの混合物）中で、適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム溶液または炭酸カリウム溶液）の存在中にて、適切な温度（例えば、６０℃〜１２０℃）で、パラジウム触媒（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２］またはＰｄ（ＰＰｈ３）４）などの適切な金属触媒を用いることによって達成されうる。
【０１７１】
一般式（ＩＶ）の化合物は、公知の方法、例えば、Ｍが
【化９】
2013530250.tif 000011
を意味する場合、適切な金属錯体（例えば、適切なパラジウム塩および適切なホスフィンリガンド（例えば、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２およびＳＰｈｏｓ（ＣＡＳ６５７４０８−０７−６））からインシチューで形成されたパラジウム錯体、または前もって形成されたパラジウム錯体（例えば、（ピナコールボランまたはビス（ピナコラト）ジボロン（ＣＡＳ７３１８３−３４−３）などの）適切なボロン試薬）、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＳＯまたはＴＨＦ）、および高い温度（例えば、溶媒の沸点まで、好ましくは、８０〜１２０℃）を用いて、パラジウムで触媒されるホウ素化反応によって、一般式（Ｖ）の化合物から調製されうる。ピナコールボランを用いるアリールハライド化合物のパラジウム触媒ホウ素化の類似する方法は、Buchwald et al in J. Org. Chem. 2008, p5589で公開されている。あるいは、ホウ素化は、ハロゲン金属交換、続いて適当なホウ酸エステルを用いてアニオンのクエンチによって達成されうる。例えば、一般式（ＩＶ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で適切な温度（例えば、−７８℃〜−２０℃、好ましくは、−７８℃〜−５０℃）にて、２当量のｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムと反応させ、続いて、メチルピナコールボレートまたはイソプロピルピナコールボレートと反応させる。類似する方法は、例えば、ＥＰ１８７００９９などの文献で公知である。
【０１７２】
一般式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、市販品として入手可能であるか、下記に記載の方法を用いて調製されうるか、公知の方法を用いて調製されうるか、あるいは当業者に公知の方法に類似する方法によって調整されうる。
【０１７３】
ある態様において、本発明は、一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を反応させて一般式（ＩＩ）の化合物が形成され、一般式（ＩＩ）の化合物を脱保護させて一般式（Ｉ＊）の化合物が形成される
【０１７４】
反応スキーム２
【化１０】
2013530250.tif 000012
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム２に従って調製され、Ａ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義される意味を有し；ＸａおよびＸｂは、ハロゲンであり；Ｒｚは、上記で定義されるＲ１またはＲ１２の意味を有し、Ｒ’は、１〜４Ｃ−アルキルである。
【０１７５】
Ｒ３が水素である一般式（ＩＩＩ）の化合物は、一般式（ＶＩＩ）の化合物から得ることができる。この反応は、例えば、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、メタノールおよび水の混合物）中で適切な温度（例えば、０℃〜８０℃、好ましくは周囲温度）にて、適切な還元剤（例えば、亜鉛または亜鉛／銅ペア）と反応させることによって達成されうる。
【０１７６】
あるいは、この反応は、例えば、アンモニア溶液、ジクロロメタンおよび食塩水の混合物中で適切な温度（例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜周囲温度）にて、亜鉛と反応させることによって達成されうる。
【０１７７】
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、ＮＲ１５Ｒ１６である）は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＮＭＰまたはＤＭＦ）中で適切な温度（例えば、５０℃から溶媒の沸点まで）にて、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を、それに対応するアミノ化合物であるＨＮＲ１５Ｒ１６（例えば、ＮＨ２ＣＨ３）と反応させることによって得ることができる。
【０１７８】
あるいは、一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、１〜４Ｃ−アルキルまたは３〜７−シクロアルキルを意味する）は、例えば、適切なハロゲン化試薬（例えば、ＸａがＣｌである場合、オキシ塩化リン、あるいはＸａがＢｒである場合、三臭化リンまたはオキシ臭化リン）で処理することによって、対応する一般式（ＸＩ）の化合物から調製することができる。
【０１７９】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、適切なハロゲン化試薬（例えば、オキシ塩化リン、三臭化リン、オキシ臭化リン）を用いて、対応する一般式（ＶＩＩＩ）の化合物から合成することができる。
【０１８０】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、対応する式（Ｘ）のアミノヘテロ環および式（ＩＸ）のマロン酸エステルの縮合を用いて調製することができる。この反応は、例えば、８０〜２００℃の高温でＤＭＦ中にて、ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカン（ＤＢＵ）またはトリブチルアミンなどの塩基を用いて達成することができる。
【０１８１】
一般式（ＸＩ）［式中、Ｒ３は、１〜４Ｃ−アルキルまたは３−７−シクロアルキルである］の化合物は、例えば、対応する式（Ｘ）のアミノヘテロ環および式（ＸＩＩ）のベータケトエステルの縮合を用いて調製することができる。この反応は、例えば、８０から２００℃の高温でＤＭＦ中にて、ＤＢＵまたはトリブチルアミンなどの塩基を用いて達成することができる。
【０１８２】
式（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物は、市販品として入手可能であるか、下記に記載の方法を用いて調製されうるか、公知の方法を用いて調製されうるか、あるいは当業者に公知の方法に類似する方法で調製されうる。
【０１８３】
反応スキーム３
【化１１】
2013530250.tif 000013
一般式（Ｉ−Ａ）の化合物は、一般式（Ｉ＊）の化合物について上記に記載される一般式（ＩＩ−Ａ）の化合物［反応スキーム１］から調製されうる。
【０１８４】
一般式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、反応スキーム３に従って調製され、当該スキーム中、Ａは、Ｃ−Ｒ２であって、Ｒ２は、Ｈではなく、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記に定義される意味を有し、Ｒｘは、Ｒ６の定義を有し、保護基であってもよく；Ｒｙは、Ｈまたは保護基であって、ＲｘおよびＲｙ、またはＹおよびＲｘは、一緒になって、環状保護基を形成してもよく；ＸａおよびＸｃは、ハロゲン、好ましくは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｎ（１〜４Ｃ−アルキル）３、−ＺｎＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩまたは
【化１２】
2013530250.tif 000014
である。
【０１８５】
反応スキーム３によると、一般式（ＩＩ−Ａ）の化合物は、公知の方法（例えば、遷移金属触媒反応）によって、一般式（ＸＶ）の化合物から調製されうる。例えば、Ｒ２が、１〜３Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、２〜４Ｃ−アルケニルおよび２〜４Ｃ−アルキニルである化合物は、金属有機試薬（例えば、以下に限定されないが、１〜３Ｃ−アルキル−Ｂ（ＯＨ）２、１〜３Ｃ−アルキル−ＺｎＣｌ、１〜３Ｃ−アルキル−ＺｎＢｒ、１〜３Ｃ−アルキル−ＺｎＩ、３〜７Ｃ−シクロアルキル−Ｂ（ＯＨ）２、３〜７Ｃ−シクロアルキル−ＺｎＣｌ、３〜７Ｃ−シクロアルキル−ＺｎＢｒ、３〜７Ｃ−シクロアルキル−ＺｎＩ、アリール−Ｂ（ＯＨ）２、アリール−ＺｎＣｌ、アリール−ＺｎＢｒ、アリール−ＺｎＩ、ヘテロアリール−Ｂ（ＯＨ）２、ヘテロアリール−ＺｎＣｌ、ヘテロアリール−ＺｎＢｒ、アリール−ＺｎＩ、２〜４Ｃ−アルケニル−Ｂ（ＯＨ）２、２〜４Ｃ−アルケニル−ＺｎＣｌ、２〜４Ｃ−アルケニル−ＺｎＢｒ、２〜４Ｃ−アルケニル−ＺｎＩ、２〜４Ｃ−アルキニル−Ｂ（ＯＨ）２、２〜４Ｃ−アルキニル−ＺｎＣｌ、２〜４Ｃ−アルキニル−ＺｎＢｒ、２〜４Ｃ−アルキニル−ＺｎＩ、Ｚｎ（ＣＮ）２および末端に三重結合を有する２〜４Ｃ−アルキニルなど）と反応させることによって、一般式（ＸＶ）［式中、Ｘｃは、ハロゲンの意味を有する］の化合物から得ることができる。例えば、アリール−Ｂ（ＯＨ）２である場合、適切な温度（例えば、８０℃から溶媒の沸点まで）で適切な溶媒（例えば、ジオキサン）中にて適切な塩基（例えば、炭酸ナトリウム溶液）の存在中にて、適切な金属触媒（例えば、１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ））を用いて達成することができる。
【０１８６】
一般式（ＸＶ）の化合物は、公知のハロゲン化反応によって一般式（ＸＩＶ）の化合物から調製されうる。例えば、ＸｃがＢｒである場合、適切な臭素化剤（例えば、ＮＢＳ）による臭素化が行われうる。一般式（ＸＩＶ）の化合物は、上記に記載の方法と同様に、一般式（ＩＶ）の化合物と反応させることによって一般式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製されうる。
【０１８７】
さらなる変形において、一般式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物のハロゲン化、Ｒ２の導入、次いで式（ＩＶ）の化合物との反応が行われるように、ステップの順序を変更することによって調製されうる。別のさらなる変形において、一般式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）のハロゲン化、式（ＩＶ）との反応、次いでＲ２の導入が行われるようにステップの順序を変更することによって調製されうる。
【０１８８】
ある好ましい態様において、本発明は、反応スキーム１〜３、特に、実施例に記載される請求項１〜６の化合物の製造方法である。
【０１８９】
商業的利用
本発明による式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、以下、本化合物と称される。特に、本化合物は、医薬的に許容される。本発明による化合物は、有益な医薬的特性を有し、商業的に利用可能とされる。特に、それらは、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路を阻害し、細胞活性を示す。それらは、疾患（例えば、過剰活性化されたＰｉ３Ｋ／Ａｋｔに依存する疾患）の治療に商業的に利用可能であることが期待される。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の異常な活性化は、ヒト腫瘍の開始および維持によって必須のステップであり、よって、例えば、ＡＫＴ阻害剤による阻害は、ヒト腫瘍の治療の有効なアプローチであると考えられている。最近の総説について、Garcia-Echeverria et al（Oncogene, 2008, 27, 551-5526）を参照のこと。
【０１９０】
本発明における細胞活性およびこれに類似する用語は、当業者に知られているように用いられ、一例として、リン酸化の阻害、細胞増殖の抑制、アポトーシスの誘導または化学増感が挙げられる。
【０１９１】
本発明における化学増感およびこれに類似する用語は、当業者に知られているように用いられる。これらの刺激としては、例えば、デスレセプターおよび生存経路のエフェクターならびに細胞毒性／化学治療および標的薬剤および放射線治療が挙げられる。本発明におけるアポトーシスの誘導およびこれに類似する用語は、その化合物で、または治療で一般に用いられる他の化合物と組み合わせて接触させた細胞においてプログラム細胞死を引き起こす化合物を同定するために用いられる。
【０１９２】
本発明におけるアポトーシスは、当業者に知られているように用いられる。本発明の化合物と接触させた細胞におけるアポトーシスの誘導は、必ずしも細胞増殖の抑制と連動しているものではない。好ましくは、細胞増殖の抑制および／またはアポトーシスの誘導は、細胞増殖が異常である細胞に特異的である。
【０１９３】
さらに、本発明による化合物は、細胞および組織におけるタンパク質キナーゼ活性を阻害し、脱リン酸化された基質タンパク質に変化をもたらし、機能的結果として、例えば、アポトーシスの誘導、細胞周期の停止および／または化学療法剤および標的特異的癌治療剤に対する感受性を生じる。好ましい態様において、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、単独で、または標準的な細胞毒性もしくは標的とする癌治療剤と組み合わせて、上記に記載の細胞効果を生じる。
【０１９４】
さらに、ＡＫＴシグナル経路の阻害は、酸素で誘発された網膜症モデルにおいて血管新生を阻害することが見出され、脈絡膜血管新生についてＡＫＴ阻害の治療上の用途の可能性が示された（Wang et al., Acta Histochem. Cytochem. 44(2): 103-111, 2011； Yang et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science (IOVS), April 2009, Vol. 50, No. 4）。これらの結果により、ＡＫＴの阻害は、眼の血管新生に関連する眼疾患、例えば、ＡＭＤ、ＭＤおよび糖尿病性網膜症などに有用な治療を提供しうるという結論が導き出される。よって、本発明の１つの実施態様には、一般式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、眼の血管新生に関連する眼疾患、特に、ＡＭＤ、ＭＤおよび糖尿病性網膜症などの治療方法、ならびに前記疾患の治療のための化合物の使用が含まれる。
【０１９５】
本発明の化合物は、抗増殖性および／またはアポトーシス促進性および／または化学的感受性特性を示す。よって、本発明の化合物は、過剰増殖性疾患、特に、癌の治療に有用である。それゆえ、本発明の化合物は、過剰増殖性疾患（例えば、癌）にかかっている哺乳類（例えば、ヒト）において、抗増殖性および／またはアポトーシス促進性および／または化学的感受性効果を誘導するのに有用である。
【０１９６】
さらに、本発明は、治療および／または予防、好ましくは、良性腫瘍および悪性腫瘍、特に、悪性腫瘍（下記に記載の癌および腫瘍タイプを含む）を含む、（過剰）増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害の治療のための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０１９７】
本発明の化合物は、好ましくない増殖条件（例えば、グルコース欠乏、低酸素症または他の化学的ストレス）にもかかわらず生存することができる癌細胞の代謝活性の抑制により、哺乳類（例えば、ヒト）において抗増殖性および／またはアポトーシス促進特性を示す。
【０１９８】
よって、本発明の化合物は、本明細書に記載の良性または悪性の疾患を治療し、軽減し、または予防するのに有用であり、例えば、細胞性腫瘍を予防するために有用である。
【０１９９】
本発明における腫瘍は、当業者に知られているように用いられる。良性腫瘍は、インビボで進行性の転移腫瘍を形成することができない過剰増殖した細胞として説明される。対照的に、悪性腫瘍は、全身性疾患を形成することができ、例えば、離れた器官に腫瘍転移を生じることができる、複数の細胞的および生化学的な異常を有する細胞として説明される。
【０２００】
本発明による化合物は、好ましくは、悪性腫瘍の治療に用いることができる。本発明の化合物で治療できる悪性腫瘍の例には、固形腫瘍および血液腫瘍が含まれる。固形腫瘍としては、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、大腸、内分泌腺（例えば、甲状腺および副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、柔組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の腫瘍を挙げることができる。悪性腫瘍には、網膜芽細胞腫およびウィルムス腫瘍によって例示される遺伝性癌が含まれる。さらに、悪性腫瘍には、前記器官における原発腫瘍および離れた器官における対応する二次腫瘍（「腫瘍転移」）が含まれる。血液腫瘍は、白血病およびリンパ腫の進行性および低悪性度の形態、すなわち、非ホジキン疾患、慢性および急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン疾患、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫を挙げることができる。骨髄異形性症候群、血漿細胞腫瘍、傍腫瘍性症候群および知られていない一次部位の癌、ならびにＡＩＤＳ関連腫瘍もまた含まれる。
【０２０１】
本発明は、好ましい実施態様として、乳癌の治療方法がさらに含まれる。
【０２０２】
悪性腫瘍は、必ずしも離れた器官の転移形成に必要ではないことに留意すべきである。ある腫瘍は、それらの進行性の増殖特性により原発器官自体において壊滅的な効果を発揮する。これらは、組織および器官構造の破壊を導き、最終的に割り当てられた器官の機能の損失および死を生じるうる。
【０２０３】
薬剤耐性は、標準的な癌治療剤の頻発する失敗の原因であるため特に重要である。この薬剤耐性は、様々な細胞および分子メカニズムによって引き起こされる。薬剤耐性のある態様は、重要なシグナル伝達キナーゼとしてＰＫＢ／Ａｋｔによる抗アポトーシス生存シグナルの構成的な活性化によって引き起こされる。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、標準的な化学療法剤または標的特異的癌治療剤に対する再感作を引き起こす。結果として、本発明による化合物の商業的適用性は、癌患者の一次治療に限定されない。好ましい態様において、癌化学療法剤または標的特異的抗癌剤に抵抗性を有する癌患者はまた、例えば、二次または三次治療のためのこれらの化合物による治療に適する。特に、本発明による化合物は、標準的な化学療法剤または標的薬剤と組み合わせて、これらの薬剤に対して腫瘍を再感作させうる。
【０２０４】
本発明の化合物は、上記に記載の良性および悪性の疾患、例えば、良性または悪性腫瘍、特に、癌、特に、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に感受性を有する癌の治療、予防または軽減に適当である。
【０２０５】
本発明には、哺乳類（ヒトを含む）の治療方法、予防方法または軽減方法、好ましくは、上記の病状、病気、障害または疾患のうちの１つにかかっている哺乳類（ヒトを含む）の治療方法がさらに含まれる。前記方法は、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量がかかる治療を必要である患者に投与されることを特徴とする。
【０２０６】
本発明には、哺乳類（ヒトを含む）におけるＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答する疾患の治療方法、予防方法または軽減方法、好ましくは、哺乳類（ヒトを含む）におけるＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答する疾患の治療方法であって、前記哺乳類に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０２０７】
本発明には、細胞におけるタンパク質キナーゼ活性の阻害方法であって、かかる治療を必要である患者に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０２０８】
本発明には、哺乳類における良性または悪性の過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害、例えば、癌、特に、上記に記載の癌疾患のいずれかの治療方法であって、前記哺乳類に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０２０９】
本発明には、哺乳類における細胞の過剰増殖の阻害方法または異常な細胞増殖の停止方法であって、前記哺乳類に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０２１０】
本発明には、良性または悪性腫瘍、特に、癌の治療におけるアポトーシスの誘導方法であって、かかる治療を必要とする患者に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０２１１】
本発明には、細胞におけるタンパク質キナーゼ活性の阻害方法であって、かかる治療を必要とする患者に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０２１２】
本発明には、哺乳類において化学療法剤または標的特異的抗癌剤に対して感作させる方法であって、前記患者に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０２１３】
本発明には、哺乳類（ヒトを含む）における良性および／または悪性腫瘍、特に、悪性腫瘍、特に、癌の治療方法であって、前記哺乳類に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０２１４】
本発明には、固形腫瘍および血液腫瘍の治療方法がさらに含まれ、固形腫瘍は、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、大腸、内分泌腺（例えば、甲状腺および副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、柔組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の腫瘍として例示することができる。悪性腫瘍には、網膜芽細胞腫およびウィルムス腫瘍として例示される遺伝性癌が含まれる。さらに、悪性腫瘍には、前記器官における原発腫瘍および離れた器官における対応する二次腫瘍（「腫瘍転移」）が含まれる。血液腫瘍は、白血病およびリンパ腫の進行性および低悪性度の形態、すなわち、非ホジキン疾患、慢性および急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン疾患、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫で例示することができる。骨髄異形性症候群、血漿細胞腫瘍、傍腫瘍性症候群および知られていない一次部位の癌、ならびにＡＩＤＳ関連腫瘍もまた含まれる。
【０２１５】
本発明は、上記に記載の病気のうちの１つまたはそれ以上の治療、予防および／または軽減、好ましくは上記に記載の病気のうちの１つまたはそれ以上の治療に用いられる医薬組成物の製造のための化合物の使用にさらに関する。
【０２１６】
本発明は、過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害、例えば、良性または悪性腫瘍、特に、悪性腫瘍、特に、癌、特に、上記に記載の癌疾患および腫瘍タイプの治療、予防または軽減（好ましくは、治療）のための医薬組成物の製造のための化合物の使用にさらに関する。
【０２１７】
本発明は、良性または悪性腫瘍、特に、悪性腫瘍、特に、癌、例えば、上記に記載の癌疾患および腫瘍タイプの治療、予防または軽減（好ましくは、治療）のための医薬組成物の製造のための本発明による化合物の使用にさらに関する。
【０２１８】
本発明は、（過剰）増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（良性腫瘍および悪性腫瘍（癌を含む）を含む）の治療および／または予防（好ましくは、治療）のための本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩にさらに関する。
【０２１９】
本発明は、単一のタンパク質キナーゼまたは複数のタンパク質キナーゼの異常な機能に介在される疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害の治療、予防または軽減のための医薬組成物の製造のための本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩の使用にさらに関する。
【０２２０】
本発明は、（過剰）増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（良性腫瘍および悪性腫瘍（癌を含む）を含む）の治療および／または予防（好ましくは、治療）のための本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物にさらに関する。
【０２２１】
本発明は、化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤に対して感作させるために用いることができる医薬組成物の製造のための本発明による化合物および医薬的に許容される塩の使用にさらに関する。
【０２２２】
本発明は、上記に記載の疾患（特に、癌）の放射線治療に対して感作させるために用いることができる医薬組成物の製造のための本発明による化合物の使用にさらに関する。
【０２２３】
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤治療に感受性を有し、細胞腫瘍とは異なる疾患の治療に用いることができる医薬組成物の製造のための本発明による化合物の使用にさらに関する。これらの非悪性疾患には、以下に限定されないが、良性前立腺肥厚化、神経線維腫症、皮膚症および骨髄異形性症候群が含まれる。
【０２２４】
本発明は、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物にさらに関する。
【０２２５】
本発明は、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上および医薬的に許容される補助剤および／または賦形剤を含む医薬組成物にさらに関する。
【０２２６】
本発明の医薬組成物は、それ自体公知であり、当業者にとって慣用されている方法によって製造される。医薬組成物として、本化合物（＝活性化合物）は、そのまま用いられるか、または好ましくは、適当な医薬補助剤および／または賦形剤と組み合わせて、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、丸剤、カシュ剤、顆粒剤、カプセル剤、カプレット、座剤、貼付剤（例えば、ＴＴＳ）、乳剤（例えば、マイクロエマルションまたは脂質乳剤など）、懸濁剤（例えば、ナノ懸濁剤）、ゲル剤、可溶化剤（solubilisates）または溶剤（例えば、滅菌溶液）の形態で、またはリポソーム中にカプセル化されて、あるいはベータ−シクロデキストリンまたはベータ−シクロデキストリン誘導体包接錯体として用いられ、活性化合物の含量は０．１〜９５％で有利であり、補助剤および／または賦形剤の適当な選択により、活性化合物におよび／または所望の作用開始に正確に合致した医薬的な投与形態（例えば、遅延放出性製剤または腸溶性製剤）が達成されうる。
【０２２７】
当業者は、当該技術分野の通常の知識に基づいて、所望の医薬製剤、調製物または組成物に適切な補助剤、ベヒクル、賦形剤、希釈剤、担体またはアジュバントを熟知している。溶媒、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物の賦形剤に加えて、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳剤、保存剤、可溶化剤（例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノリート（polyoxyethylenglyceroltriricinoleat）３５、ＰＥＧ４００、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｃａｐｔｉｓｏｌ、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５など）、着色剤、錯化剤、透過促進剤（permeation promoters）、安定剤、充填剤、結合剤、増粘剤、崩壊剤、緩衝液、ｐＨ調節剤（例えば、中性、アルカリ性または酸性製剤を得るため）、ポリマー、滑沢剤、コーティング剤、推進剤、等張化剤、界面活性剤、芳香剤、甘味剤または染料が用いられうる。
【０２２８】
特に、所望の製剤および所望の投与様式に適当なタイプの補助剤および／または賦形剤が用いられる。
【０２２９】
本発明による化合物、医薬組成物または組み合わせ（医薬）の投与は、当該技術分野で利用できる一般に受け入れられた投与様式のいずれかで行われうる。適当な投与様式の例示としては、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮および直腸送達が挙げられる。経口および静脈内送達が好ましい。
【０２３０】
一般に、本発明による医薬組成物は、活性化合物の用量がＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤の従来技術の範囲内にあるように投与することができる。特に、１日あたり活性化合物の０．０１〜４０００ｍｇの範囲内の用量が７０ｋｇの体重を有する平均的な成人患者にとって好ましい。これに関して、用量は、例えば、用いられる具体的な化合物、治療される種、治療される患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事、投与様式および期間、排出速度、治療される疾患の重症度および薬物の組み合わせに依存することに留意すべきである。
【０２３１】
医薬組成物は、１日あたり１回の用量で、または複数の部分用量で、例えば、１日あたり２〜４回の用量で投与することができる。医薬組成物の単一用量単位は、例えば、活性化合物の０．０１ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは、０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは、０．５〜１５００ｍｇ、最も好ましくは、１〜５００ｍｇで含有することができる。さらに、医薬組成物は、例えば、移植（例えば、皮下または筋肉内移植）を用いて、難溶性塩の形態で活性化合物を用いて、またはポリマーにカップリングさせた活性化合物を用いて、１週間に１回、１月に１回または不定期の投与に適用することができる。
【０２３２】
本発明は、本化合物から選択される１つまたはそれ以上の第１の活性成分、ならびに、例えば、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答して、または感受性を有する疾患（例えば、良性または悪性の過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害、特に、癌、例えば、上記に記載の癌疾患のいずれか）を治療し、予防し、または軽減するための化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１つまたはそれ以上の第２の活性成分を含む、組み合わせにさらに関する。
【０２３３】
本発明は、上記に記載の病気の治療および／または予防のための医薬製剤の製造における、単一の活性成分として本発明の化合物の１つまたはそれ以上および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物の使用にさらに関する。
【０２３４】
治療され、または予防される特定の疾患に応じて、その疾患を治療し、または予防するために通常投与されるさらなる治療活性剤は、適宜、本発明による化合物と一緒に共投与されてもよい。本明細書で用いられるように、特定の疾患を治療し、または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、治療される疾患に適当であることが知られている。
【０２３５】
本発明による化合物の組み合わせの相手として上記の本明細書に記載の抗癌剤は、それらの医薬的に許容される誘導体、例えば、それらの医薬的に許容される塩が含まれるものとされる。
【０２３６】
共投与されるさらなる治療剤の合計１日用量および投与形態は、当業者に公知である。前記合計１日用量は、組み合わされる薬剤に応じて広い範囲で変動しうる。
【０２３７】
本発明を実施するに際して、本発明による化合物は、１つまたはそれ以上の標準的な治療剤（化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤）、特に、当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば、上記に記載の薬剤のいずれかと一緒に、別々に、連続して、同時に、一度に、または交互に（例えば、合わせた単位製剤として、別々の単位製剤として、隣接した別々の単位製剤として、固定され、もしくは固定されていない組み合わせ（医薬）として、キットの一部として、または混合物として）、併用療法で投与されてもよい。
【０２３８】
本明細書において、本発明は、治療時に（例えば、上記に記載の疾患のいずれかの治療時に）、別々に、連続して、同時に、一度に、または交互に使用するための、本発明の少なくとも１つの化合物である第１の活性成分および少なくとも１つの当該技術分野で公知の抗癌剤（例えば、上記に記載の薬剤の１つまたはそれ以上）である第２の活性成分を含む、組み合わせ（医薬）にさらに関する。
【０２３９】
本発明は、治療時に、別々に、連続して、同時に、一度に、または交互に使用するための、本発明の少なくとも１つの化合物である第１の活性成分および少なくとも１つの当該技術分野で公知の抗癌剤（例えば、上記に記載の薬剤の１つまたはそれ以上）である第２の活性成分を含み、適宜、医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでいてもよい医薬組成物にさらに関する。
【０２４０】
本発明は、
ａ）医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に製剤化された本発明の少なくとも１つの化合物、および
ｂ）医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に製剤化された、少なくとも１つの当該技術分野で公知の抗癌剤（例えば、１つまたはそれ以上の上記に記載の薬剤）
を含む組み合わせ製剤にさらに関する。
【０２４１】
本発明は、治療時に、同時に、一度に、連続して、別々に、または交互に使用するための、本発明の化合物である第１の活性成分および医薬的に許容される担体または希釈剤の製剤；当該技術分野で公知の抗癌剤（例えば、上記に記載の薬剤のうちの１つ）である第２の活性成分および医薬的に許容される担体または希釈剤の製剤を含むキットの一部にさらに関する。例えば、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答して、または感受性を有する過剰増殖性疾患および障害（例えば、良性または悪性腫瘍、特に、癌、より正確には、上記に記載の癌疾患のいずれか）を治療するために、適宜、前記キットには、治療時の使用のための説明書が含まれていてもよい。
【０２４２】
本発明は、同時に、一度に、連続して、または別々に投与するための、本発明の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの当該技術分野で公知の抗癌剤を含む、組み合わせ製剤にさらに関する。
【０２４３】
本発明は、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害活性を有する本発明の組み合わせ、組成物、製剤、調製物またはキットにさらに関する。
【０２４４】
さらに、本発明は、患者における過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（例えば、癌）の併用療法における治療方法であって、それを必要とする前記患者に、本明細書に記載の組み合わせ、組成物、製剤、調製物またはキットを投与することを特徴とする方法にさらに関する。
【０２４５】
さらに、本発明は、患者における良性または悪性の過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（例えば、癌）の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、本発明の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物の医薬的に活性で治療上有効な許容される量、ならびに１つまたはそれ以上の当該技術分野で公知の抗癌剤（例えば、上記に記載の薬剤のうちの１つまたはそれ以上）の医薬的に活性で治療上有効な許容される量を、別々に、同時に、一度に、連続して、または交互に併用療法で投与することを特徴とする方法にさらに関する。
【０２４６】
さらに、本発明は、患者における過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（例えば、良性または悪性腫瘍、例えば、癌、特に、上記に記載の癌疾患のいずれか）の治療方法、予防方法または軽減方法であって、それを必要とする前記患者に、本発明の化合物である第１の活性化合物の量および少なくとも１つの第２の活性化合物を、別々に、同時に、一度に、連続して、または交互に投与することを特徴とする方法に関するものであって、前記少なくとも１つの第２の活性化合物が、標準的な治療剤、特に、少なくとも１つの当該技術分野で公知の抗癌剤（例えば、上記に記載の化学療法および標的特異的抗癌剤のうちの１つ）であるものであり、第１の活性化合物および前記第２の活性化合物の量が治療効果を生じるものである。
【０２４７】
なおさらに、本発明は、本発明による組み合わせを投与することを特徴とする、患者における過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（例えば、良性または悪性腫瘍、特に、悪性腫瘍、例えば、癌、特に、本明細書に記載の癌疾患および腫瘍タイプのいずれか）の治療方法、予防方法または軽減方法（特に、治療方法）に関する。
【０２４８】
さらに、本発明は、過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（例えば、悪性または良性腫瘍、特に、悪性腫瘍、例えば、癌、特に、上記に記載の疾患および腫瘍タイプ）を治療し、予防し、または軽減する（特に、治療する）ための医薬製剤（例えば、市販用パッケージまたは医薬品）の製造における本発明による組成物、組み合わせ、製剤、調製物またはキットの使用にさらに関する。
【０２４９】
本発明は、１つまたはそれ以上の本発明の化合物を、１つまたはそれ以上の化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤（例えば、本明細書に記載の薬剤）と、同時に、一度に、連続して、または別々に使用するための説明書と一緒に含む、市販用パッケージにさらに関する。
【０２５０】
本発明は、１つまたはそれ以上の本発明の化合物を単一活性成分として、１つまたはそれ以上の化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤（例えば、本明細書に記載の薬剤）と、同時に、一度に、連続して、または別々に使用するための説明書とから本質的になる市販用パッケージにさらに関する。
【０２５１】
本発明は、１つまたはそれ以上の化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤（例えば、本明細書に記載の薬剤のいずれか）を、１つまたはそれ以上の本発明の化合物と同時に、一度に、連続して、または別々に使用するための説明書と一緒に含む、市販用パッケージにさらに関する。
【０２５２】
本発明による併用療法における組成物、組み合わせ、調製物、製剤、キットまたはパッケージには、１つより多い本発明の化合物および／または１つより多い上記に記載の当該技術分野で公知の抗癌剤が含まれていてもよい。
【０２５３】
本発明による組み合わせ（医薬）またはキットの一部の第１および第２の活性成分は、別々の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供され、次いで併用療法で、同時に、一度に、連続して、別々に、または交互に使用するために合わされるか；または併用療法で、同時に、一度に、連続して、別々に、または交互に使用するために併用パックの別々の構成成分としてパッケージされ、一緒に提供されうる。
【０２５４】
本発明による組み合わせ（医薬）またはキットの一部の第１および第２の活性成分の医薬製剤のタイプは、両活性成分が別々の錠剤またはカプセル剤中に製剤化されるか、または異なる投与形態に合わせて異なり、例えば、１つの活性成分が錠剤またはカプセル剤として製剤化され、もう一方の活性成分が静脈内投与用に製剤化されうる。
【０２５５】
本発明による組み合わせ、組成物またはキットの第１および第２の活性成分の量は、共に、過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する疾患、特に、本明細書に記載の疾患のうちの１つ、例えば、悪性または良性腫瘍、特に、悪性腫瘍、例えば、本明細書に記載の癌疾患および腫瘍タイプのいずれかのような癌の治療、予防または軽減のための治療上有効量を含みうる。
【０２５６】
さらに、本発明の化合物は、癌の外科手術前または後に用いることができる。
【０２５７】
なおさらに、本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせて用いることができる。
【０２５８】
当業者であれば理解されるように、本発明は、本明細書に記載される特定の実施態様に限定されるものではないが、特許請求の範囲で定義される本発明の範囲内である実施態様の全ての変形を包含するものである。
【０２５９】
下記の実施例は、より詳細に本発明を例示するものであって、本発明を限定するものではない。製造について明確に記載されていない本発明によるさらなる化合物は、同様の方法で製造することができる。
【０２６０】
実施例に記載される化合物およびその塩は、具体的な実施例で開示される式（Ｉ）の化合物の残りの全ての部分的組み合わせを網羅する本発明ならびに特許請求の範囲の好ましい実施態様を表す。
【０２６１】
実施例内の用語「による」は、引用される手順が「同様に」用いられるべきとの意味で用いられる。
【実施例１】
【０２６２】
実施例
下記の表は、特に説明されていなければ、この項目、ならびに中間体実施例および実施例の項目で用いられる略語を記載する。ＮＭＲピーク形成は、スペクトル中に現れるように記載され、高次効果の可能性は考慮しなかった。化学名は、ＭＤＬ  ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗにより実行されるＡｕｔｏＮｏｍ２０００を用いて作成した。ある場合では、市販品として入手可能な試薬の一般に受け入れられている名前は、ＡｕｔｏＮｏｍ２０００で作成した名前の代わりに使用した。
【表１】
2013530250.tif 000015
【０２６３】
他の略語は、当業者にとって慣用されるそれら自体の意味を有する。本願に記載の発明の様々な態様は、下記の実施例に例示されており、決して本発明を限定するものとされるものではない。
【０２６４】
実施例
ＵＰＬＣ−ＭＳ標準法
分析ＵＰＬＣ−ＭＳは、特に記載されていなければ、ＵＰＬＣ−ＭＳ方法Ａを用いて行った。質量（ｍ／ｚ）は、負モードが示されていなければ（ＥＳ−）、正モードエレクトロスプレーイオン化から記載する。
【０２６５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法Ａ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０ｘ２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％  ギ酸または０．２％  アンモニア、溶離液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０〜１．６分  １〜９９％  Ｂ，１．６〜２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤ走査：２１０〜４００ｎｍ。
【０２６６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＺＱ４０００；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０ｘ２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％  ギ酸または０．２％  アンモニア，溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％  ギ酸；グラジエント：０〜１．６分  １〜９９％  Ｂ，１．６〜２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤ走査：２１０〜４００ｎｍ。
【０２６７】
中間体実施例
｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップ１：［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
市販品として入手可能な［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−アミン塩酸の遊離塩基［ＣＡＳ１１９３３８９−４０−０］（８．９９ｇ，３４．２４ｍｍｏｌ）は、下記のように調製した：前記塩酸塩の（８．９９ｇ，３４．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に入れ、炭酸水素ナトリウム溶液および水で順次洗浄し、有機部分を乾燥させ、濃縮した。
粗アミン物質を、窒素下で乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７．６２ｍＬ，１０２．７１ｍｍｏｌ）中に入れ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８．２２ｇ，３７．６６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理し、抽出した有機相を食塩水で洗浄し、減圧中で濃縮して、所望化合物を得た。
【０２６８】
あるいは、表題化合物は、公知の方法、例えば、ＷＯ２００８／７００４１に記載の方法によって、特に、市販品として入手可能な（４−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルから調製してもよい。
【０２６９】
ステップ２：｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｇ（３０．７ｍｍｏｌ）の［１−（４−ブロモフェニル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、８．５６ｇ（３３．７ｍｍｏｌ）のビス−（ピナコラト）ジボロン、７５０．９ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）および９．０３ｇ（９２ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを１８０ｍＬのＴＨＦ中に入れ、１０分間脱気する。反応混合液を出発物質がなくなるまで加熱還流した（通常２時間）。６０℃で反応混合物は暗色に変化する。反応混合液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加える。該混合物を２時間激しく攪拌する。有機相を分離させ、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で１回より多く抽出する。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を蒸発させ、黒色の油状物である残渣をシリカゲル上にてクロマトグラフィーで精製する（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）。１０．４ｇ（９０．８％）の表題化合物を得る。
MS (ES+, M+1): 374
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.61 (d, 2H), 7.55-7.65 (br. 1H), 7.35 (d, 2H), 2.22-2.42 (m, 4H), 1.88-2.02 (m, 1H), 1.65-1.82 (m, 1H), 1.00-1.38 (m, 21H). 
【０２７０】
あるいは、表題化合物は、公知の方法、ＷＯ２００８／７００４１に記載の方法によって調製してもよい。
【０２７１】
下記の中間体は、適当な臭化アリールを用いて同様に調製した。
【表２】
2013530250.tif 000016
【０２７２】
中間体実施例Ｉｎｔ−１−０：７−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１３】
2013530250.tif 000017
ステップ１：６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
１３１ｍＬのＤＭＦ中の２６．１ｇ（１１０．４ｍｍｏｌ）のジエチルフェニルマロネート、２０ｇ（１１０．４ｍｏｌ）の２−アミノイミダゾールスルフェートおよび４９ｍＬ（３３１．２ｍｍｏｌ）のＤＢＵを１００℃で１５時間加熱する。溶媒を除去し、該残渣を２００ｍＬの水中に溶解させた。反応混合液を４Ｍ  塩酸（約１００ｍＬ）でｐＨ１まで酸性にする。該沈殿物を収集し、１５．２ｇ（６０．６％）の所望生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): （登録商標）12.3 (very br., 1H),11.3 (very br., 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.06-7.19 (m, 1H).
【０２７３】
ステップ２：５，７−ジクロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
７３．３ｍＬ（８０２．７ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを、１５．２ｇ（６６．９ｍｍｏｌ）の６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールに滴下して加える（注意）。１２．７ｍＬ（１００．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを添加し、該混合物を１００℃で２時間半加熱する。該反応混合物を冷却し、大量の氷水中に少しずつ注ぎ入れ、４Ｍ  塩酸で酸性にする。生成した沈殿物を取り出し、真空炉中で乾燥させ、１１ｇ（６２．３％）の所望生成物を得る。濾液を抽出して、１ｇ（５．７％）のさらなる生成物を単離した。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): （登録商標）8.26 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.48-7.62 (m, 3H), 7.38-7.48 (m, 2H).
【０２７４】
ステップ３：７−クロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
４．８ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）の５，７−ジクロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを４１５ｍＬのエタノール中に溶解させる。２９５ｍＬの水および１７７ｍＬのＴＨＦを加え、４．６ｇ（１１６．５ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムおよび７．６ｇ（１１６．３ｍｍｏｌ）の亜鉛を少しずつ加える。反応混合液を室温で終夜攪拌する。さらに１ｇの亜鉛を加え、４時間攪拌し続ける。該亜鉛を取り出し、有機溶媒を留去する。該沈殿物を取り出し、真空炉中で乾燥させ、６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを２０％含有する２．６ｇ（６２．３％）の所望生成物を得る。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): （登録商標）9.11 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.39-7.60 (m, 5H).
【０２７５】
中間体実施例Ｉｎｔ−１−１：７−クロロ−２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
【化１４】
2013530250.tif 000018
ステップ１：２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
１８ｇ（１３５ｍｍｏｌ）の５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミンを１５５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、３１．８ｇ（１３５ｍｍｏｌ）のジエチルフェニルマロネートを加える。６１．５ｇ（４０４ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを滴下して加え、該反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＤＭＦを除去し、暗褐色の油状残渣を１５０ｍＬの水で処理した（完全に溶解）。２Ｍ塩酸（２５０ｍＬ）をｐＨが１になるまで室温で加える。氷浴で冷却しながら１時間攪拌し、形成した結晶を濾過により収集して、生成物を得て（１０．２ｇ＝３１％）、さらに精製することなく使用する。
MS (CI, M+1): 242
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): （登録商標）12.25 (br., 1H), 10.97 (br., 1H), 7.33-7.48 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.05-7.18 (m, 1H), 2.21 (s, 3H).
【０２７６】
ステップ２：５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
１０．２ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）の２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを、４８ｍＬ（５１５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンおよび８．６ｍＬ（６７．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン中に溶解させた。該混合物を１００℃で１６時間加熱した。出発物質が存在するため、さらに１８．４ｍＬのオキシ塩化リンおよび１．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加えた。２日間加熱し続けた。オキシ塩化リンを蒸発させ、油状残渣を氷水で処理した（注意：強い熱の発生により必要となる攪拌および冷却）。沈殿が形成する。３０ｍＬのジクロロメタンを加え、該沈殿物を濾過により収集し、ジクロロメタン／水で洗浄した。粗製沈殿物を２Ｎ  水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）と１時間攪拌し、濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させる。１０．５４ｇ（８９．６％）の所望生成物を得る。
MS (CI, M+1): 278
1H-NMR (300 MHz, d6DMSO): （登録商標）7.82 (s, 1H), 7.38-7.58 (m, 5H), 2.40 (s, 3H).
【０２７７】
ステップ３：７−クロロ−２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
８．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを、１４．５ｍＬのメタノールおよび８５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。３．４ｍＬの酢酸を加え、５．８ｇ（４５ｍｍｏｌ）の亜鉛／銅ペアを少しずつ加え、該混合物を室温で１時間半攪拌する。反応混合液をガラスマイクロ繊維フィルターにより濾過し、大量のメタノールで洗浄する。該溶媒を除去し、該残渣を酢酸エチル中に再溶解させた。食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、該溶媒を蒸発させ、該残渣をシリカゲル上にてクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）、わずか２６０ｍｇの所望化合物を得た。２Ｎの水酸化ナトリウムをｐＨが８になるまで反応物の亜鉛／銅スラリーに加える。その後、スラリーを３００ｍＬの酢酸エチル／メタノール（１％）で４回それぞれ処理する。該溶媒混合物を毎回デカントで移し、該抽出物を合わせる。溶媒を留去し、３．１ｇの所望生成物を得る。このプロセスを繰り返し、さらに２．３２ｇの生成物を得る。全部で７４．４％の表題化合物を得た。
MS (CI, M+1): 244
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): （登録商標）8.99 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40-7.58 (m, 5H), 2.35 (s, 3H).
【０２７８】
中間体実施例Ｉｎｔ−１−２：５−クロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１５】
2013530250.tif 000019
ステップ１：２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール
１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジブチルブタン−１−アミン中の２５．０ｇの３−アミノ−５−メチルトリアゾールおよび６６．０ｍＬのジエチルフェニルマロネートの溶液を、１８５℃で２０時間攪拌した。該反応混合液を室温に冷まし、二層となった。上層を除去し、下層を１０ｗ／ｗ％  水酸化ナトリウム溶液および水で希釈した。水層をジエチルエーテルで抽出し、該生成物の沈殿が完了するまで濃塩酸で酸性にした。該沈殿物を濾過により収集して、該生成物を得て、さらに精製することなく使用した。
MS (M+1): 243
特徴的な1H NMR (200MHz, d6-DMSO)シグナル: 7.4 (m, 2H); 7.3 (m, 2H); 7.2 (m, 1H); 2.4 (s, 3H) ppm. 
【０２７９】
ステップ２：５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
３５．０ｇの２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールを、８０ｍＬのオキシ塩化リン中に懸濁させ、２７．４７ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを加えた。該混合物を１００℃で１時間攪拌した。過剰なオキシ塩化リンを除去し、残渣をジクロロメタン、水および氷の混合物中に溶解させた。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、該溶媒を留去した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
RT = 1.15 分; m/z = 279 (ES+, M+1)
(300 MHz, d6-DMSO): （登録商標）7.48-7.60 (m, 3H), 7.35-7.48 (m, 2H), 2.58 (s, 3H) ppm.
【０２８０】
ステップ３：５−クロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
３４．５ｇの５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを５００ｍＬのジクロロメタン中に溶解させた。５００ｍＬの食塩水、２５０ｍＬの２５％  アンモニア水溶液および３４．０ｇの亜鉛片を加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンおよび水で洗浄した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、該溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲル上にてクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して、所望化合物を得た。
MS (M+1): 245
特徴的な1H NMR (300MHz, d6-DMSO)シグナル: 9.45 (s, 1H), 2.6 (s, 3H) ppm.
【０２８１】
下記の中間体実施例は、イミダゾピリミジン化合物である場合、上記およびＷＯ２００９／０２１９９２に記載の方法と同様に、対応するアミノイミダゾールを、適切に置換したジエチルフェニルマロネート化合物と反応させ、続いてオキシ塩化リンと反応させ、必要であれば、ジクロロ誘導体をモノクロロ誘導体に還元することによって調製した。
【０２８２】
トリアゾロピリミジン化合物である場合、該中間体は、上記およびＷＯ２００９／０２１９９２に記載の方法と同様に、置換アミノトリアゾール化合物を、適切に置換したジエチルフェニルマロネート化合物と反応させ、続いてオキシ塩化リンと反応させ、必要であれば、ジクロロ誘導体をモノクロロ誘導体に還元することによって調製した。
【表３】
2013530250.tif 000020
2013530250.tif 000021
【０２８３】
中間体実施例Ｉｎｔ−２−０：｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６】
2013530250.tif 000022
５−クロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３４ｍｇ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（ＣＡＳ番号５３１９９−３１−８，１２．３ｍｇ）、ＮＭＰ（０．１１ｍＬ）、ジオキサン（０．４６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ６０）下にて８０℃で１０分間加熱した。該反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上にてクロマトグラフィー（溶出：グラジエント溶離液  ＤＣＭから９５％  ＤＣＭ／エタノール）で精製し、続いてＤＩＰ／ＥｔＯＡｃでトリチュレートして、表題化合物（７６ｍｇ）を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
UPLC-MS: RT = 1.33 分; m/z = 456.28 (M+1).
【０２８４】
下記の中間体は、適当な５−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび適当なボロン酸エステル化合物から同様に調製した。
【表４】
2013530250.tif 000023
【０２８５】
中間体実施例Ｉｎｔ−３−０：｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７】
2013530250.tif 000024
５００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の７−クロロ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリミジン（中間体実施例Ｉｎｔ−１−０）（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリミジンを８％含有する）、１．１ｇ（３ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７３．６ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）および６３６．８ｍｇ（６ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム（１０％）を、マイクロ波バイアル中に入れた。１４ｍＬのジオキサンおよび３．９ｍＬの水を脱気し、加えた。反応混合液を窒素でパージし、１０５℃で１８時間撹拌した。該反応を同一条件下で３回行った。４つの反応混合物を一緒にワークアップした。それらを１５０ｍＬの水および５００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、２時間激しく攪拌する。有機相を分離し、該水相を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。乾燥剤を除去し、溶媒を留去する。しかしながら、この残渣において、表題化合物の痕跡のみが見出された。よって、該水相を６００ｍＬ  ジクロロメタンで希釈し、抽出した（該相を分離していない）。週明け後、固形物が有機相中に沈殿した。固形物を含有する有機相を水相から分離し、溶媒を乾燥することなく留去する。該残渣を少量のジクロロメタン中に懸濁させ、ペーパーフィルターにより取り出し、ジクロロメタンで洗浄して、７００ｍｇの所望化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): （登録商標）9.01 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.50-7.62 (m, 1H),7.20-7.40 (m, 8H), 2.25-2.42 (m, 4H), 1.88-2.05 (m, 1H), 1.65-1.82 (m, 1H), 0.98-1.42 (m, 9H). 
【０２８６】
中間体実施例Ｉｎｔ−３−１：｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８】
2013530250.tif 000025
１５０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の７−クロロ−２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（中間体実施例Ｉｎｔ−１−１）、２９９ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２５５ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、３１．５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）を、１．２ｍＬのジオキサン、１．１ｍＬの水および０．３ｍＬのＮＭＰ中に入れる（完全に溶解していない）。反応混合液をマイクロ波で３０分間攪拌する。反応混合液を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去し、溶媒を留去し、該残渣を、シリカゲル上にてクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、不純物が混入する１９１．５ｍｇの表題化合物を得る。
MS (CI+, M+1): 495 
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): （登録商標）8.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.10-7.36 (m, 9H), 2.19-2.42 (m, with a singulet within, 7H), 1.80-2.01 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 1H), 0.93-1.39 (m, 9H). 
【０２８７】
中間体実施例Ｉｎｔ−３−２：｛１−［４−（５−シクロプロピルアミノ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９】
2013530250.tif 000026
ステップ１：（７−クロロ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−シクロプロピルアミン
６４８．５ｍｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンを、１２．６ｍＬのＤＭＦ中の１．２ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の中間体実施例Ｉｎｔ−１−０に記載の５，７−ジクロロ−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンに加えるn（完全に溶解していない）。反応混合液をマイクロ波中で１００℃にて２０分間加熱する。淡い褐色の清澄な溶液を、５０ｍＬの水中に注ぎ入れる。２００ｍＬのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび１０ｍＬのジクロロメタンを加え、該混合物を３０分間攪拌する。水相および有機相の間に沈殿が形成した。該混合物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出する。有機抽出物を合わせて、通常どおりワークアップを行い、該溶媒を留去し、該残渣をスペクトル試験後、最終的に捨てる。水相中の沈殿物を取り出し、水で洗浄し、乾燥させて、６９４．４ｍｇ（５１％）の表題化合物を得る。
MS (ES+, M+1): 285 
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): （登録商標）8.05 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.31-7.45 (m, 5H), 1.81-1.90 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.09-0.17 (m, 2H).
【０２８８】
ステップ２：｛１−［４−（５−シクロプロピルアミノ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８．３ｍＬのＤＭＥ中の６９０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の（７−クロロ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−シクロプロピルアミン（完全に溶解してない）に、１．１８ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液（１０％）および９８．９ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）の１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）を加える。反応混合液をアルゴンでパージし、マイクロ波中で９０℃にて５０分間加熱する（完全に溶解しない）。５０ｍＬの水および１５０ｍＬのジクロロメタンを加え、該反応物を１時間激しく攪拌する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（各１５０ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を留去する。該残渣をシリカゲル上にてクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、所望の表題化合物をわずか少量含有する４０７．６ｍｇの生成物および不純物が多く混入した所望化合物を含有する２４２．６ｍｇのさらなるフラクションを得る。
MS (ES+, M+1): 496 
【０２８９】
下記の中間体実施例は、中間体実施例Ｉｎｔ−３−２について記載される方法と同様に調製した。
【表５】
2013530250.tif 000027
2013530250.tif 000028
【０２９０】
中間体実施例Ｉｎｔ−４−０：｛１−［４−（７−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０】
2013530250.tif 000029
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−（５−クロロ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミン
１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の５，７−ジクロロ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体実施例Ｉｎｔ−１−４）および０．５３ｇ（７．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアミンを、８．１ｍＬのＤＭＦ中に溶解させる（完全に溶解していない）。反応混合液をマイクロ波中にて１００℃で２０分加熱する。該溶媒を留去し、該残渣を、シリカゲル上にてクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、６４０ｍｇ（５７．８％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): （登録商標）8.76 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.40-7.64 (m, 6H), 1.39 (s, 9H).
【０２９１】
ステップ２：｛１−［４−（７−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−（５−クロロ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミンを、１．８ｍＬのＤＭＥ中に入れる（完全に溶解していない）。３９４ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、０．９７ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液（１０％）および１９．３ｍｇ（２３．８ｍｍｏｌ）の１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）を加え、該反応混合物を３回留去し、アルゴンでパージし、９０℃で１８時間加熱する。反応混合液を水（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌する。有機相を分離し、該水相をジクロロメタン（各３０ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過する。溶媒を除去し、該残渣を、シリカゲル状にてクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、不純物が混入するが、３１０ｍｇの表題化合物を得る。
MS (ES+, M+1): 590 
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): （登録商標）8.79 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.12-7.64 (m, 10H), 2.19-2.42 (m, 4H), 1.82-2.02 (m, 1H), 1.60-1.82 (m, 1H), 1.18-1.49 (m, 18H).
【０２９２】
下記の中間体実施例は、中間体実施例Ｉｎｔ−４−０について記載される方法と同様に調製した。
【表６】
2013530250.tif 000030
2013530250.tif 000031
2013530250.tif 000032
2013530250.tif 000033
【０２９３】
中間体実施例Ｉｎｔ−５−０：｛１−［４−（２−ブロモ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１】
2013530250.tif 000034
ステップ１：２−ブロモ−５−クロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
表題化合物は、上記の５−クロロ−２−メチル−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンと同様に、最初のステップにおいて、５−ブロモ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（ＷＯ２００３／８０６１４に従って調製）を用いて調製する。
1H NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 9.60 (s, 1H), 7.54 - 7.56 (m, 5H) ppm.
【０２９４】
ステップ２：｛１−［４−（２−ブロモ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＥ（９．５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−６−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８７０ｍｇ）および｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ）の混合物に、１０％  炭酸ナトリウム水溶液（６．２ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１４ｍｇ）を加えた。生じた橙赤色の懸濁液を、マイクロ波照射下にて１００℃で５０分間加熱した。冷却し、該混合物をＤＣＭおよび水の間で分液処理し、水相をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上にてクロマトグラフィーで精製して、わずかに不純物を含む表題化合物（３６０ｍｇ）を白色の泡状物として得た。
UPLC-MS: RT = 1.46 分; m/z = 471.28 (M+1).
【０２９５】
中間体実施例Ｉｎｔ−６−０：（１−｛４−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２】
2013530250.tif 000035
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の｛１−［４−（２−ブロモ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ）および２−メトキシエチルアミン（５２ｍｇ，０．０６ｍＬ）の溶液を、マイクロ波照射下にて１００℃で３０分間加熱した。ＵＰＬＣ−ＭＳにより、変換が不完全であることが示された。さらに２−メトキシエチルアミン（５２ｍｇ，０．０６ｍＬ）を加え、該混合物を１００℃で終夜加熱し、ＵＰＬＣ−ＭＳにより出発物質が使い果たされたことが示された。該揮発物を減圧中で除去し、粗製表題化合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
UPLC-MS: RT = 1.34 分; m/z = 515.70 (M+1).
【０２９６】
下記の中間体は、｛１−［４−（２−ブロモ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、適当なアミン化合物と反応させることによって同様に調製した。
【表７】
2013530250.tif 000036
【０２９７】
中間体実施例Ｉｎｔ−７−０：（１−｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３】
2013530250.tif 000037
｛１−［４−（２−ブロモ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（７９ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ）、１０％  炭酸ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ）およびＤＭＥ（１．１７５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で１時間加熱した。冷却し、該混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 1.45 分; m/z = 522.50 (M+1).
【０２９８】
中間体実施例Ｉｎｔ−８−０：｛１−［４−（２−メチルアミノ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
2013530250.tif 000038
｛１−［４−（２−メチルアミノ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ステップ１において、３−アミノ−５−メチルトリアゾールをＮ＊３＊−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（下記の方法を用いて調製）に置換することを除いて、｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのステップ１−４と同様に調製した。
UPLC-MS: RT = 1.30 分; m/z = 471.28 (M+1);
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 9.04 (s, 1H), 7.58 (br s), 7.22 - 7.32 (m, 9H), 6.92 (q, 1H), 2.86 (d, 3H), 2.32 (br m, 4H), 1.96 (br m, 1H), 1.75 (br m, 1H), 1.32 (br s, 6H), 1.10 (br s, 3H) ppm.
【０２９９】
Ｎ＊３＊−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンの調製
エタノール（５４ｍＬ）中のＮ−シアノ−Ｎ，Ｓ−ジメチルイソチオ尿素（１４．２２ｇ，０．１０８ｍｏｌ）および８０％  ヒドラジン水和物（１３．１ｍＬ）の懸濁液を２時間加熱還流し、該懸濁液を溶解させた。冷却し、該混合物を減圧中で濃縮して無色の油状物にし、沈殿物が見られるまで０℃にて石油エーテルでトリチュレートした。該固形物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を紫色の固形物（１２．７５ｇ）として得て、さらに精製することなく次のステップに全て使用した。
MS (ESI, M+1): 114
【０３００】
下記の中間体は、ステップ１において適当なジアミノトリアゾールを用いて、｛１−［４−（２−メチルアミノ−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様に調製した。
【表８】
2013530250.tif 000039
【０３０１】
中間体実施例Ｉｎｔ−９−０：｛１−［４−（７−イソプロピルアミノ−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
2013530250.tif 000040
ステップ１：（５−クロロ−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−イソプロピル−アミン
下記の反応を２回行い、ワークアップを組み合わせた。ＤＭＦ（１５．５ｍＬ）中の５，７−ジクロロ−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２ｇ）の懸濁液を、イソプロピルアミン（１．５２ｍＬ）で処理し、該混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で１５分間加熱した。冷却し、反応物を合わせて、水で希釈し、得られた懸濁液を濾過し、乾燥させて、表題化合物（２．８ｇ）を得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 7.42 - 7.51 (m, 6H), 3.28 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 0.96 (d, 6H) ppm
【０３０２】
ステップ２：｛１−［４−（７−イソプロピルアミノ−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＥ（６ｍＬ）中の（５−クロロ−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−イソプロピル−アミン（３７４ｍｇ）および｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２６ｍｇ）の混合物を、１０％  炭酸ナトリウム水溶液（２．４９ｍＬ）で処理し、窒素下に置いた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５．６ｍｇ）を加え、該混合物をマイクロ波照射下にて１００℃で４５分間加熱した。冷却し、該反応物を水およびＥｔＯＡｃの間で分液処理し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせて、乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上にてクロマトグラフィー（溶出：グラジエント溶離液  １００％  ヘキサン〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、（５−クロロ−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−イソプロピル−アミンがわずかに混入した表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 1.47 分; m/z = 513.32 (M+1).
【０３０３】
下記の中間体は、ステップ１において適当な中間体およびアミンを用いて、｛１−［４−（７−イソプロピルアミノ−２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様に調製した。
【表９】
2013530250.tif 000041
2013530250.tif 000042
2013530250.tif 000043
【０３０４】
中間体実施例Ｉｎｔ−１０−０
【化２６】
2013530250.tif 000044
（１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２．０７ｍＬのジオキサンおよび０．２９ｍＬの水（両溶媒は脱気した）中の１００ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（３−ブロモ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、５３．９ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の４−（フルオロフェニル）−ボロン酸、１５．７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ−パラジウム（ＩＩ）および６１．２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、マイクロ波中にて１０５℃で４５分間加熱した。反応混合液を水／ジクロロメタン／飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、３０分間激しく攪拌した。有機相を分離し、食塩水で２回洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過した。該溶媒を留去し、該粗残渣（１７５ｍｇ＞１００％）をさらに精製することなく次のステップに使用した。
UPLC-MS: RT = 1.44 分; m/z = 535 (ES+, M+1)
【０３０５】
下記の中間体実施例は、｛１−［４−（３−ブロモ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを適当なボロン酸化合物と反応させることによって、中間体実施例Ｉｎｔ−１０−０と同様に調製した。
【表１０】
2013530250.tif 000045
【０３０６】
実施例１−０：１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン
【化２７】
2013530250.tif 000046
｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９２ｍｇ）およびジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｍ塩酸溶液の混合物を、窒素下にて室温で攪拌した。完了後、該混合物を減圧中で濃縮し、希釈した炭酸水素ナトリウム溶液中で懸濁し、濾過した。該濾液をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、減圧中で濃縮した。ＥｔＯＡｃでトリチュレートして、表題化合物（３３０ｍｇ）を得た；
UPLC-MS: RT = 0.80 分; m/z = 353.27 (100%, M-NH2), 370.29 (M+1);
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): （登録商標） 9.32 (s, 1H), 7.28 - 7.39 (m, 9H), 2.54 (s, 3H), 2.29 - 2.36 (m, 2H), 1.88 - 2.10 (m, 5H), 1.58 - 1.67 (m, 1H) ppm;
融点＝２０６．７℃
水性ワークアップからの残渣およびトリチュレート物からの母液を合わせて、プレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製して、さらなる量の表題化合物を得た（９５ｍｇ）。
【０３０７】
実施例１−１：１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロペンチルアミン
【化２８】
2013530250.tif 000047
｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７６ｍｇ）およびジオキサン（８ｍＬ）中の４Ｍ塩酸溶液の混合物を、窒素下にて室温で終夜攪拌した。該混合物を減圧中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に入れ、希釈した炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し、減圧中で濃縮した。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製して、ギ酸が混入した表題化合物（７６ｍｇ）を得た。
UPLC-MS: RT = 0.80 分; m/z = 353.27 (100%, M-NH2), 370.29 (M+1);
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): （登録商標） 9.32 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 7H), 2.53 (s, 3H), 1.81 - 1.89 (m, 6H), 1.66 - 1.71 (m, 2H) ppm.
【０３０８】
下記の実施例は同様に調製した。
【表１１】
2013530250.tif 000048
【０３０９】
実施例２−０：１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン
【化２９】
2013530250.tif 000049
７４．５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体実施例Ｉｎｔ−２−０）を、２．８ｍＬのジオキサン中に溶解させる。０．４２ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩酸を加え、該反応混合物を室温で２０時間攪拌する。該溶媒を除去し、該残渣を炭酸水素ナトリウムでｐＨ９とし、該混合物を１時間攪拌する。反応混合液を酢酸エチル（各３０ｍＬ）で３回抽出した。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、溶媒を蒸発させ、該残渣を、シリカゲル上にてクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、３．５ｍｇ（５．８％）の所望化合物を得る。
MS (ES+, M+1): 341 
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): （登録商標）8.86 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.20-7.48 (m, 9H), 2.42-2.59 (m, 2H), 2.12-2.29 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 1H).
【０３１０】
実施例２−１：１−［４−（２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン
【化３０】
2013530250.tif 000050
１８５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（２−メチル−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体実施例Ｉｎｔ−２−１）を、４ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩酸に溶解させる。該反応混合液を室温で５日間攪拌する。溶媒を除去し、該残渣を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ９とする。反応混合液をジクロロメタン（各８０ｍＬ）で２回抽出する。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、溶媒を蒸発させ、該残渣をシリカゲル上にてクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、５３．１ｍｇ（３５％）の表題化合物を得る。
MS (CI+, M+1): 355 
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): （登録商標）8.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.18-7.39 (m, 9H), 2. 88 (very br., 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28-2.39 (m, 2H), 1.89-2.10 (m, 3H), 1.52-1.68 (m, 1H). 
【０３１１】
実施例２−２：｛７−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−シクロプロピルアミン
【化３１】
2013530250.tif 000051
４０５ｍｇの｛１−［４−（５−シクロプロピルアミノ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体実施例Ｉｎｔ−２−２）を、４．１ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩酸とともに室温で５日間攪拌する。該溶媒を蒸発させ、該残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ９）で処理する。２時間攪拌し、１００ｍＬの酢酸エチルを加え、３時間攪拌し続ける。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、該溶媒を除去する。残渣をＨＰＬＣで精製し（２回）、５８ｍｇの表題化合物を得る。
UPLC-MS: RT = 0.66 分; m/z = 394 (ES-, M-1)
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): （登録商標）8.49 (br., 1H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.15-7.42 (m, 9H), 2.60-2.78 (m, 2H), 2.41-2.60 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.08-2.28 (m, 1H), 1.79-2.00 (m, 1H), 0.48-0.59 (m, 2H), 0.29-0.42 (m, 2H).
【０３１２】
下記の実施例は、対応する中間体Ｉｎｔ−２を、ジオキサン中の４Ｍ塩酸と反応させることによって、実施例２−２と同様に調製した。
【表１２】
2013530250.tif 000052
2013530250.tif 000053
【０３１３】
実施例３−０：｛５−［４−（１−アミノシクロブチル）−フェニル］−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−ｔｅｒｔ−ブチルアミン
【化３２】
2013530250.tif 000054
３１０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（７−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−フェニル−２−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体実施例Ｉｎｔ−３−０）を、１４．８ｍＬのジオキサン中に溶解させる。１４．８ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩酸を反応混合物中に加え、室温で６時間攪拌する。該溶媒を蒸発させ、該残渣を酢酸エチルおよび水で処理する。２時間攪拌し、該反応混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過する。該溶媒を蒸発させ、該残渣をアミンシリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）上で精製して、不純物が混入しているが、表題化合物を得た。さらにクロマトグラフィーおよびさらにＨＰＬＣを行い、１４ｍｇ（５．２％）の純粋な表題化合物を得る。
MS (ES+, M+1): 490 
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): （登録商標）8.78 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.49-7.60 (m, 1H), 7.22-7.49 (m, 9H), 2.40-2.58 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 2H), 1.97-2.13 (m, 1H), 1.62-1.80 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
【０３１４】
下記の実施例は、対応する中間体実施例Ｉｎｔ−３を、ジオキサン中の４Ｍ塩酸と反応させることによって、実施例４に記載の方法と同様に調製した。
【表１３】
2013530250.tif 000055
2013530250.tif 000056
2013530250.tif 000057
【０３１５】
実施例４−０：１−｛４−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン
【化３３】
2013530250.tif 000058
ステップ１：｛１−［４−（３−ブロモ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３９７ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、７．２ｍＬのトリクロロメタン中に溶解させる。２４０．６ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモコハク酸イミドを加え、該反応混合物を２時間半加熱還流する。該溶媒を蒸発させ、該残渣を、シリカゲル上にてクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、大量のコハク酸イミドが混入するが、３５７．６ｍｇの粗表題化合物を得る。
MS (ES+, M+1): 519/ 521
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): （登録商標）8.59 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.17-7.39 (m, 9H), 2.20-2.39 (m, 4H), 1.82-2.02 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 1H), 0.95-1.40 (m, 9H).
【０３１６】
ステップ２：（１−｛４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７．２ｍＬのジオキサンおよび１．３ｍＬの水（両溶媒は１０分間脱気した）中の３５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（３−ブロモ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２６９．５ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の４−（メタンスルホニルフェニル）ボロン酸、５８．９ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）の１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）および２１４ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、マイクロ波キャップで密封したマイクロ波バイアル中で１０５℃で１８時間加熱する（加熱ブロック）。反応混合液を水（５０ｍＬ）／ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、３０分間激しく攪拌する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で１回以上抽出する。有機抽出物を合わせて、食塩水で２回洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を蒸発させる。水相がいくつかの生成物を含有しているため、２００ｍＬの酢酸エチル／メタノール（５％）で９０分間攪拌する。有機相を分離し、蒸発させ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、該溶媒を除去する。粗残渣を合わせて（３８４．６ｍｇ，混入した）、さらに精製することなく次のステップに使用する。
UPLC-MS: RT = 1.36 分; m/z = 595 (ES+, M+1)
【０３１７】
ステップ３：１−｛４−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン
３８４．６ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の（１−｛４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（粗）を、２１．９ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩酸中にて室温で３日間攪拌する。該溶媒を除去し、該残渣を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ９まで処理する。室温で２時間攪拌し、１００ｍＬのジクロロメタンを加え、３時間攪拌し続ける。有機相を分離し、水相を５０ｍＬのジクロロメタン中で１回以上抽出した。有機抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄する。乾燥させ、濾過し、該溶媒を除去し、該残渣をＨＰＬＣで精製して、１９．９ｍｇの表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): （登録商標）9.01 (s, 1H),8.53 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.21-7.44 (m, 9H), 3.25 (s, 3H), 2.28-2.39 (m, 2H), 1.89-2.12 (m, 3H), 1.53-1.70 (m, 1H).
【０３１８】
下記の実施例は、｛１−［４−（３−ブロモ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−a］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、適当なボロン酸化合物と反応させ、保護基を切断し、次いで精製することによって、実施例４−０に記載の方法と同様に調製し、あるいは実施例４−３の場合、｛１−［４−（３−ブロモ−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの保護基を切断し、精製することによって同様に調製した。
【０３１９】
下記の実施例は、上記に記載の実施例と同様に調製した。
【表１４】
2013530250.tif 000059
2013530250.tif 000060
2013530250.tif 000061
2013530250.tif 000062
2013530250.tif 000063
2013530250.tif 000064
【０３２０】
実施例６−０
【化３４】
2013530250.tif 000065
１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン
１７５ｍｇの粗（１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、９．８ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素中に溶解させた。反応混合液を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール中に溶解させ、ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  ＣＸカラムに付した。該カラムを１００ｍＬのメタノールで洗浄し、該生成物をメタノール／アンモニアで溶出した。該溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣで精製して、４４．８ｍｇの表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 0.97 分; m/z = 418 (ES+, M-NH2)
1H-NMR (300 MHz, dDMSO): （登録商標）8.70 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75-7.89 (m, 2H), 7.20-7.43 (m, 11H), 2.22-2.38 (m, 2H), 2.19 (br., 2H), 1.88-2.09 (m, 3H), 1.52-1.69 (m, 1H).
【０３２１】
下記の実施例は、対応する中間体実施例の保護基を切断し、精製することによって、実施例６−０と同様に調製した。
【表１５】
2013530250.tif 000066
【０３２２】
生物学的試験
下記のアッセイは、本発明による化合物の商業的利用を例示するために使用することができる。
【０３２３】
実施例化合物は、選択された生物学的アッセイで１回またはそれ以上試験した。１回より多く試験される場合、データは、平均値または中央値として報告するものであり、
・平均値は、算出平均値とも呼ばれ、試験した回数で割って得た値の合計を意味し、ならびに
・中央値は、昇順または降順で順位付けされた場合に値の群の中央の数値を表すデータセットの数値が奇数である場合、中央値は、中央値である。データセットの数値が偶数である場合、中央値は、２つの中央値の算術平均である。
実施例化合物は、１回またはそれ以上で合成した。
１回より多く合成する場合、生物学的アッセイからのデータは、１つまたはそれ以上の合成バッチの試験から得たデータセットを用いて算出した平均値または中央値を表す。
【０３２４】
生物学的アッセイ１．０：Ａｋｔ１キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＡｋｔ１阻害活性は、下記に記載されるように、Ａｋｔ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
【０３２５】
昆虫細胞で発現させたＨｉｓタグが付いたヒト組み換えキナーゼ全長Ａｋｔ１は、インビトロジェン（品番ＰＶ３５９９）から購入した。キナーゼ反応の基質として、Ｂｉｏｓｙｎｔｈａｎ  ＧｍｂＨ社（ドイツのベルリン−ブーフ）から購入することができるビオチン化ペプチドであるビオチン−Ａｈｘ−ＫＫＬＮＲＴＬＳＦＡＥＰＧ（アミド体のＣ末端）を使用した。
アッセイについて、ＤＭＳＯで１００倍に濃縮した試験化合物溶液の５０ｎｌを、黒色の低容積３８４ウェルマイクロタイタープレート（ドイツ、クリッケンハウゼンのＧｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）にピペットで移し、２μｌのアッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．５，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ジチオスレイトール，０．０２％（ｖ／ｖ）  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）］中のＡｋｔ１溶液を加え、該混合物を２２℃で１５分間インキュベートして前もって試験化合物を当該酵素に結合させてから、キナーゼ反応を開始した。次いで、キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中で３μｌのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ，１６．７μＭ＝＞５μｌのアッセイ容積の最終濃度は１０μＭである）溶液および基質（１．６７μＭ＝＞５μｌのアッセイ容積の最終濃度は１μＭである）を添加して開始し、生じた混合物は、２２℃で６０分の反応時間インキュベートした。アッセイ中のＡｋｔ１濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲で示すように適当に選択し、典型的な酵素濃度は、約０．０５ｎｇ／μｌ（５μｌのアッセイ容積中の最終濃度）の範囲である。ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ中の０．１％（ｗ／ｖ）  ウシ血清アルブミン，ｐＨ７．５）中のＨＴＲＦ検出試薬（２００ｎＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ］および１．５ｎＭ  抗ホスホセリン抗体［ミリポア，カタログ＃３５−００１］および０．７５ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４で標識した抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ］）の溶液の５μｌを加えて反応を停止した。生じた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、ビオチン化したリン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５および前記抗体に結合させた。次いで、リン酸化された基質の量を、抗マウスＩｇＧ−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動を測定することで評価した。よって、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦリーダー、例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ドイツ、オッフェンブルグのＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光比は、リン酸化された基質の量に対する測定値とした。前記データを標準化した（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素を含まない全ての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜１ｎＭ（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ，段階１：３希釈率で１００倍濃縮保存溶液のレベルでアッセイ前に調製した希釈段階）の範囲で１０種類の異なる濃度にて同一のマイクロタイタープレート上で、各濃度について２つの値にて試験し、ＩＣ５０値は、社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィット（4 parameter fit）によって算出した。
【０３２６】
生物学的アッセイ２．０：Ａｋｔ２キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＡｋｔ２阻害活性は、下記に記載されるように、Ａｋｔ２  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
【０３２７】
昆虫細胞で発現させ、ＰＤＫ１によって活性化させたＨｉｓでタグを付けたヒト組み換えキナーゼ全長Ａｋｔ２を、インビトロジェン（品番ＰＶ３９７５）から購入した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化されたペプチドであるビオチン−Ａｈｘ−ＫＫＬＮＲＴＬＳＦＡＥＰＧ（アミド体のＣ末端）を用い、これは、例えば、Ｂｉｏｓｙｎｔｈａｎ  ＧｍｂＨ社（ドイツのベルリン−ブーフ）から購入することができる。
アッセイについて、ＤＭＳＯで１００倍に濃縮した試験化合物溶液の５０ｎｌを、黒色の低容積３８４ウェルマイクロタイタープレート（ドイツ、クリッケンハウゼンのＧｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）にピペットで移し、２μｌのアッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．５，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ジチオスレイトール，０．０２％（ｖ／ｖ）  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）］中のＡｋｔ２溶液を加え、該混合物を２２℃で１５分間インキュベートして前もって試験化合物を当該酵素に結合させてから、キナーゼ反応を開始した。次いで、キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中で３μｌのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ，１６．７μＭ＝＞５μｌのアッセイ容積の最終濃度は１０μＭである）溶液および基質（１．６７μＭ＝＞５μｌのアッセイ容積の最終濃度は１μＭである）を添加して開始し、生じた混合物は、２２℃で６０分の反応時間インキュベートした。アッセイ中のＡｋｔ２濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲で示すように適当に選択し、典型的な酵素濃度は、約０．２ｎｇ／μｌ（５μｌのアッセイ容積中の最終濃度）の範囲である。ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ中の０．１％（ｗ／ｖ）  ウシ血清アルブミン，ｐＨ７．５）中のＨＴＲＦ検出試薬（２００ｎＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ］および１．５ｎＭ  抗ホスホセリン抗体［ミリポア，カタログ＃３５−００１］および０．７５ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４で標識した抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ］）の溶液の５μｌを加えて反応を停止した。生じた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、ビオチン化したリン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５および前記抗体に結合させた。次いで、リン酸化された基質の量を、抗マウスＩｇＧ−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動を測定することで評価した。よって、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ドイツ、オッフェンブルグのＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光比は、リン酸化された基質の量に対する測定値とした。前記データを標準化した（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素を含まない全ての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜１ｎＭ（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ，段階１：３希釈率で１００倍濃縮保存溶液のレベルでアッセイ前に調製した希釈段階）の範囲で１０種類の異なる濃度にて同一のマイクロタイタープレート上で、各濃度について２つの値にて試験し、ＩＣ５０値は、社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィット（parameter fit）によって算出した。
【０３２８】
本発明の好ましい化合物は、Ａｋｔ１またはＡｋｔ２キナーゼアッセイのいずれかで示され：平均ＩＣ５０＜５μＭ、より好ましくは、平均ＩＣ５０＜０．５μＭ、なおより好ましくは、平均ＩＣ５０＜０．１μＭである。
【０３２９】
下記の表は、本発明の選択された実施例化合物についてのデータを示す。
【表１６】
2013530250.tif 000067
【０３３０】
細胞アッセイ３．０：ｐ−ＡＫＴ１／２／３−Ｓ４７３、−Ｔ３０８およびｐ−４Ｅ−ＢＰ１−Ｔ７０アッセイ
作用の分子メカニズムは、ＫＰＬ４乳房腫瘍細胞株（ＰＩＫ３ＣＡＨ１０４７Ｒ、ＨＥＲ２Ｏ／Ｅおよびホルモン独立性）などの細胞株に対するＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害を測定するための一組の実験で調べた。ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路のリン酸化基質は、経路の阻害を反映する読み出しとして使用した。細胞は、９６ウェル細胞培養プレート内で１ウェルあたり６０〜８０％のコンフルエントで撒種した。５％のＣＯ２中にて３７℃で終夜インキュベートし、細胞を化合物およびベヒクルで３７℃で２時間処理した。その後、細胞を１５０μｌの溶解緩衝液で溶解させ、Ｔ３０８およびＳ４７３でのリン酸化ＡＫＴおよびＴ７０部位でのｐ−４Ｅ−ＢＰ１のレベルは、説明書に記載されるように、対応するＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）アッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ：４Ｅ−ＢＰ１アッセイキットカタログ＃ＴＲＧ４Ｅ２Ｓ１０Ｋ；Ａｋｔ１／２／３  ｐ−Ｓｅｒ４７３  ＃ＴＧＲＡ４Ｓ５００およびＡｋｔ１／２／３  ｐ−Ｔｈｒ３０８  ＃ＴＧＲＡ３Ｓ５００ならびにＩｇＧ検出キット＃６７６０６１７Ｍ）で調べた。全ての実験は、少なくとも２回行われ、独立して繰り返すことによって確認した。
【０３３１】
あるいは、ｐＡＫＴ−S４７３は、製造業者の説明書に従って、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）アッセイシステム（Ｆａ．Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，カタログ＃Ｎ４１１００Ｂ−１）の「Ａｋｔ二本鎖（duplex）」を用いて測定した。各アッセイでは２０μｇのプロテイン抽出物を用い、１ウェル中の合計ＡＫＴおよびｐ−ＡＫＴ含量を同時に測定した。全ての測定は、少なくとも２回行い、独立して繰り返すことによって確認した。Ｐ−ＡＫＴの値は、抽出物の合計ＡＫＴ含量と比較したＰ−ＡＫＴレベルのパーセントとして表す。
【０３３２】
下記の表は、本発明の選択された実施例についての選択されたデータを記載する。
【表１７】
2013530250.tif 000068
【０３３３】
生物学的アッセイ４．０：腫瘍細胞増殖アッセイ
化合物は、７２時間の薬物暴露後の腫瘍細胞の増殖を阻害する化合物の能力を測定する細胞に基づくアッセイで試験した。細胞の生存能は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏｗ（登録商標）（ＣＴＧ，Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｇ７５７１／２／３）を用いて調べた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）蛍光細胞生存アッセイは、培養中の生存細胞数を測定するための同種の方法である。検出は、生存細胞からのＡＴＰ量を測定するためのルシフェラーゼ反応の使用に基づくものである。細胞中のＡＴＰ量は、細胞生存率に相関する。細胞統合性喪失の数分後に、細胞はＡＴＰを合成する能力を失い、内在性ＡＴＰアーゼは、残っているＡＴＰを破壊し；それによりＡＴＰレベルは、急激に低下する。
【０３３４】
細胞は、ＭＴＰ（Ｃｏｒｎｉｎｇ；＃３６０３，黒色プレート，透明な平底）上の９０μＬの増殖培地中に（細胞株に応じて）３０００〜５０００細胞／ウェルで撒いた。アッセイした各細胞株について、細胞は、ｔ＝０時間およびｔ＝７２時間の時点での蛍光を測定するために別々のプレートに播いた。３７℃で終夜インキュベートした後、ｔ＝０の試料についての化学発光値は、製造業者のプロトコールに従って、１０μｌの培地および１００μｌのＣＴＧ溶液を加えた後に調べた。ｔ＝７２時間でのプレートは、１０μＬで細胞培養プレートに加えた１０倍の最終濃度で増殖培地にて希釈した化合物で処理した。次いで、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。ｔ＝７２時間の試料についての化学発光値を調べた。データ解析については、簡単に説明すると、２４時間のプレートからのデータは、増殖の１００％阻害（「Ｃｉ」）および非阻害増殖のＤＭＳＯコントロール（「Ｃ０」）を反映させるために用い、ＩＣ５０およびヒル係数についてＭＴＳソフトウェアパッケージを用いて解析した。実験は、基準化合物を標準物質として用いて対照とした。
【０３３５】
本発明の好ましい化合物は、このアッセイでは、＜１０μＭの平均ＩＣ５０、より好ましくは、平均ＩＣ５０≦１μＭを有する、ＫＰＬ−４乳房癌細胞株などの細胞株の細胞増殖の阻害を示す。
【０３３６】
下記の表は、選択された本発明の実施例化合物についての選択されたデータを示す。
【表１８】
2013530250.tif 000069
【０３３７】
実施例５．０−Ｃａｃｏ２透過性アッセイ
Ｃａｃｏ−２細胞（ドイツ、ブラウンシュワイクのＤＳＭＺから購入）を、０．４μｍの孔径で２４ウェル挿入プレート上で１ウェルあたり４．５ｘ１０４細胞の密度で撒種し、１０％  ウシ胎児血清、１％  ＧｌｕｔａＭＡＸ（１００ｘ，ＧＩＢＣＯ）、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）および１％  非必須アミノ酸（１００ｘ）を補充したＤＭＥＭ培地中で１５日間増殖させた。細胞は、加湿した５％  ＣＯ２雰囲気中で３７℃にて維持した。培地は、２〜３日に１回交換した。透過性アッセイの開始前、培地をＦＣＳを含有しないＨＥＰＥＳ−炭酸輸送緩衝液（carbonate transport buffer）（ｐＨ７．２）に交換した。単層統合性の測定については、経上皮電気抵抗（transepithelial electrical resistance）（ＴＥＥＲ）を測定した。試験化合物をＤＭＳＯ中に前もって溶解させ、先端部または基底部中に２μＭの最終濃度で加えた。３７でのインキュベートの２時間前と後に、試料の両方の部分から採取した。メタノールで沈殿させた後、化合物の含量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析法で解析した。透過性（Ｐａｐｐ）は、先端から基底（Ａ→Ｂ）および基底から先端（Ｂ→Ａ）方向で算出した。見かけ上の透過性は、下記の式：
Ｐａｐｐ＝（Ｖｒ／Ｐ０）（１／Ｓ）（Ｐ２／ｔ）
（式中、Ｖｒは、受容チャンバー中の培地の容積であり、Ｐ０は、ｔ＝０での提供チャンバー中の試験薬物の測定されたピーク面積であり、Ｓは、単層の表面積であり、Ｐ２は、インキュベーション２時間後の受容チャンバー中の試験薬物の測定されたピーク面積であり、ｔは、インキュベーション時間である）
を用いて算出した。基底（Ｂ）から先端（Ａ）への流出比率は、ＰａｐｐＢ−ＡをＰａｐｐＡ−Ｂで割ることによって算出した。さらに、化合物の回収率を算出した。アッセイのコントロールとして、基準化合物を並行して解析した。
【０３３８】
実施例６．０−インビボにおけるラット薬物動態
インビボ薬物動態実験について、試験化合物は、ＰＥＧ４００などの可溶化剤を十分に許容される量で用いて溶剤として製剤化して、雄のウィスタラットに、０．５〜１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に、および１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で胃内に投与した。
【０３３９】
静脈内投与後の薬物動態について、試験化合物は、静脈内ボーラスとして付与し、血液試料を投与２分、８分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間後に採取した。予想される半減期に応じて、さらなる試料をより後の時点（例えば、４８時間、７２時間）で採取した。胃内投与後の薬物動態について、試験化合物は、絶食ラットの胃内に付与し、血液試料を投与２分、８分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間後に採取した。予想される半減期に応じて、さらなる試料をより後の時点（例えば、４８時間、７２時間）で採取した。血液をリチウムヘパリン管（Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅｎ（登録商標），Ｓａｒｓｔｅｄｔ）に採取し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上澄み（血漿）液から１００μｍの一定分量を取り、４００μＬの冷アセトニトリルを加えて沈殿させ、−２０℃で終夜凍結させた。続いて、試料を融解し、４℃にて３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。一定分量の上澄み液を、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣシステムを用いて分析試験のために採取した。ＰＫパラメータは、ＰＫ算出ソフトウェアを用いて非コンパートメント解析により算出した。
【０３４０】
静脈内投与後の濃度−時間プロファイルに由来するＰＫパラメータ；ＣＬ血漿：試験化合物の総血漿クリアランス（Ｌ／ｋｇ／ｈ）；ＣＬ血液：試験化合物の総血中クリアランス：ＣＬ血漿＊Ｃｐ／Ｃｂ（Ｌ／ｋｇ／ｈ）（Ｃｐ／Ｃｂは、血漿および血液中の濃度の比である）。経口摂取後の濃度時間プロファイルから算出したＰＫパラメータ：Ｃｍａｘ：最大血漿濃度（ｍｇ／Ｌ）；Ｃｍａｘｎｏｒｍ：Ｃｍａｘを投与した用量で割った（ｋｇ／Ｌ）；Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘが実測された時点（ｈ）。静脈投与および経口摂取の両方の濃度時間プロファイルから算出したパラメータ：ＡＵＣｎｏｒｍ；ｔ＝０ｈから無限（挿入値）までの濃度−時間曲線下での面積を投与した用量で割った（ｋｇ＊ｈ／Ｌ）；ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）ｎｏｒｍ：ｔ＝０ｈから血漿濃度が測定できた最後の時点までの濃度−時間曲線下での面積を投与した用量で割った（ｋｇ＊ｈ／Ｌ）；ｔ１／２：終末相半減期（ｈ）；Ｆ：経口バイオアベイラビリティ：胃内投与後のＡＵＣｎｏｒｍを静脈内投与後のＡＵＣｎｏｒｍで割った（％）。
【０３４１】
当業者は、抗癌化合物のインビボ有効性を示すための方法を理解している。例示として、下記の実施例は、マウス異種移植モデルにおいてインビボ有効性を定量化する方法を記載する。当業者は、かかる原理を適用して、代わりの腫瘍からモデルを得ることができる。
【０３４２】
実施例７．０  インビボにおける異種移植による作用メカニズム実験
化合物が予想される作用様式によって作用することを示すため、５０ｍｇ／ｋｇの化合物で１回処置されたＰＣ３前立腺腫瘍でＡＫＴタンパク質のリン酸化を調べた。
【０３４３】
このために、ＰＣ３ヒト前立腺腫瘍を無胸腺ヌードマウスに異種移植した。ＰＣ３腫瘍細胞は、ＡＴＣＣプロトコールに従って１０％  ＦＣＳを含有する推奨される培地中で培養し、半コンフルエント（subconfluent）状態（７０％で移植のために増殖させた。５０％  マトリゲル中に懸濁させた３ｘ１０６腫瘍細胞を雄マウスの鼠径部に皮下移植した。腫瘍を６０〜８０ｍｍ２の所定の大きさまで増殖させた。腫瘍がおおよそその大きさになったら、前記動物を処置群および対照群にランダムに分け（群の大きさ：９匹の動物）、処置を開始した。動物は、胃管を通して行った経口投与（ｐ．ｏ）あたり５０ｍｇ／ｋｇの化合物またはベヒクルで１回処置した。各動物の処置は、各々の体重に基づいて行った。処置２、５および２４時間後、３匹の動物を各々屠殺し、ＰＣ３腫瘍を切除した。約５ｘ５ｘ５ｍｍの腫瘍試料は、組織溶解剤（Ｑｉａｇｅｎ，ドイツ）を用いてプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有するＭＳＤ溶解緩衝液中に氷上で溶解させた。腫瘍組織からの抽出物中のｐ−ＡＫＴ  Ｓ４７３レベルをＥＬＩＳＡに基づくアッセイで解析した。このアッセイは、製造業者の説明書に従って、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）アッセイシステム（Ｆａ．Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，カタログ＃Ｎ４１１００Ｂ−１）の「Ａｋｔデュプレックス（duplex）」に基づくものである。各アッセイでは２０μｇのタンパク質抽出物を用い、１つのウェルで合計ＡＫＴおよびｐ−ＡＫＴ含量を同時に測定した。全ての測定を少なくとも２回行い、独立して繰り返すことによって確認した。
Ｐ−ＡＫＴの値は、抽出物の総ＡＫＴ含量と比較したＰ−ＡＫＴレベルとして表す。ベヒクルで処置した腫瘍は、このモデルでＰ−ＡＫＴの基底レベルを調べるために解析し、ベヒクルレベルと比較したＰ−ＡＫＴ％を調べるための標準化のコントロールとして使用した。
【０３４４】
本発明の好ましい化合物は、このアッセイにおいて、ベヒクルレベルと比較して、処置２時間後、より好ましくは、処置５時間後、さらにより好ましくは、処置２４時間後にＰ−ＡＫＴ＜３０％を示す。
【０３４５】
下記の表は、本発明の選択された実施例についての選択されたデータを示す。
【表１９】
2013530250.tif 000070
【０３４６】
実施例７．１  インビボ異種移植の有効性実験
化合物の治療上の有効性および忍容性を調べるために、ヌードマウス上に異種移植したＰＣ３前立腺腫瘍を観察しうる。マウスをベヒクルまたは化合物のいずれかで処置した。
【０３４７】
このために、ＰＣ３異種移植は上記のように行った。腫瘍を２５〜３５ｍｍ２の所定サイズまで増殖させた。腫瘍がおおよそそのサイズになったら、前記動物を処置群および対照群にランダムに分け（群サイズ：８匹の動物）、処置を開始した。各動物の処置は、各々の体重に基づき、胃管を通して経口投与（ｐ．ｏ．）を行った。経口投与体積は、マウスあたり１０ｍｌ／ｋｇであった。マウスを５０ｍｇ／ｋｇの化合物で１日１回処置した。
腫瘍応答は、キャリパーを用いて腫瘍面積（最も長い直径とその垂直の長さから算出した値）を調べることによって測定した。動物の体重は、処置に関連した毒性についての指標としてモニターした。腫瘍面積および体重の測定は、１週間に２〜３回行った。統計学的解析は、Ｓｉｇｍａｓｔａｔソフトウェアを用いて評価した。一元配置分散分析を行い、対照との差異を対比較法（ダネット法）により比較した。Ｔ／Ｃ比（処置／対照）は、実験の最後に最終腫瘍重量で算出した。
【国際調査報告】
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