(57)【要約】  式（Ｉ）の四環式インドール誘導体［Ａ、Ａ′、Ｇ、Ｒ１、Ｒ１５、Ｕ、Ｖ、Ｖ、Ｗ、Ｗ、Ｘ、Ｘ′、Ｙ、Ｙ′は本発明で定義の通りである。］、それの医薬として許容される塩およびそれの医薬組成物が提供される。Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染治療のためのこれら誘導体の使用も提供される。    【化１】2013538831.tif 000547
2013538831.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
2013538831.tif 000535
［式中、
ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に５員もしくは６員の単環式複素環アルキルであり、前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキル基はアリール基に縮合していても良く；前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に１以上の環炭素原子上で、Ｒ１３によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状の３から６員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状の４から６員の複素環アルキル基を形成していても良いようになっており、前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキルは、それぞれ独立にＮ（Ｒ４）、Ｓ、ＯおよびＳｉ（Ｒ１６）２から選択される１から２個の環ヘテロ原子を含み；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３）２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ３）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−および−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−から選択され；
ＵはＮおよびＣ（Ｒ２）から選択され；
ＶおよびＶ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１５）から選択され；
ＷおよびＷ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１）から選択され；
ＸおよびＸ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１０）から選択され；
ＹおよびＹ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１０）から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）；ハロ、−ＯＨ、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（３から６員のシクロアルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９または１０員の二環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、前記９または１０員の二環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル部分は３個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され、同一炭素原子に結合した２個のＲ３基が、それらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、３から６員のスピロ環状シクロアルキル基または３から６員のスピロ環状複素環アルキル基を形成していることができ；
Ｒ４の各場合は独立に、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１および−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１から選択され；
Ｒ５の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル部分は３個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され；
Ｒ６の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールから選択され、前記３から６員のシクロアルキル基、前記４から６員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基は適宜におよび独立に２個以下のＲ８基で置換されていることができ、同一の窒素原子に結合している２個のＲ６基がそれらが結合している共通の窒素原子と一体となって、４から６員の複素環アルキル基を形成していることができ；
Ｒ７の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールから選択され、前記３から６員のシクロアルキル基、前記４から６員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基は３個以下のＲ８基で置換されていても良く；
Ｒ８の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ９の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され；
Ｒ１１の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、３から６員のシクロアルキルおよび４から６員の複素環アルキルから選択され；
Ｒ１２の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＲ９および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択され；２個のＲ１２基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、３から６員のシクロアルキル基または４から６員の複素環アルキル基を形成していても良く；
Ｒ１４の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択される３個以下の基で置換されていても良く；
Ｒ１５の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ１６の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび３から６員のシクロアルキルから選択され、共通のケイ素原子に結合している２個のＲ１６基が一体となって、−（ＣＨ２）４−基または−（ＣＨ２）５−基を形成していることができ；
ｑの各場合は独立に、０から４の範囲の整数であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は下記のもの：
【化２】
2013538831.tif 000536
以外である。］
【請求項２】
下記式を有する請求項１に記載の化合物および該化合物の医薬として許容される塩。
【化３】
2013538831.tif 000537
［式中、
ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に、５員の単環式複素環アルキルであり、前記５員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に１以上の環炭素原子上でＲ１３によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状３から６員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状４から６員の複素環アルキル基を形成できるようになっており、前記５員の単環式複素環アルキルは１から２個の環ヘテロ原子を含み、それぞれ独立にＮ（Ｒ４）およびＳｉ（Ｒ１６）２から選択され；
Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−から選択され；
Ｒ１は、Ｒ１が結合しているフェニル環上の適宜の環置換基を表し、前記置換基はＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロから選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、Ｈ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、ベンジル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）；−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリール、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は３個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９または１０員の二環式ヘテロアリール、ベンジル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）；−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、前記９または１０員の二環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は３個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１であり；
Ｒ６の各場合は独立に、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールから選択され、前記３から６員のシクロアルキル基、前記４から６員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基は適宜におよび独立に３個以下のＲ８基で置換されていることができ；
Ｒ８の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ１０の各場合は独立に、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ１１の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３の各場合は独立にＨおよびハロから選択され；２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、３から６員のシクロアルキル基または４から６員の複素環アルキル基を形成していても良く；
Ｒ１４の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、ベンジル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）；−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリール、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は３個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ１５の各場合は独立に、Ｈ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、ベンジル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）；−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリールおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は３個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ１６の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。］
【請求項３】
下記の基：
【化４】
2013538831.tif 000538
が、下記の構造：
【化５】
2013538831.tif 000539
を有する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
下記の基：
【化６】
2013538831.tif 000540
が、下記の構造：
【化７】
2013538831.tif 000541
を有する請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ＡおよびＡ′がそれぞれ独立に、下記のものから選択される請求項１から４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【化８】
2013538831.tif 000542
【請求項６】
ＡおよびＡ′がそれぞれ独立に、下記のものから選択される請求項５に記載の化合物。
【化９】
2013538831.tif 000543
【請求項７】
ＡおよびＡ′がそれぞれ、下記のもの：
【化１０】
2013538831.tif 000544
であり、
Ｚの各場合が独立に、−Ｓｉ（Ｒ１３）２−、−Ｃ（Ｒ１３）２−または−Ｓ−であり、
Ｒ１３の各場合が独立にＨ、Ｍｅ、Ｆであるか、２個のＲ１３基がＺと一体となって、スピロ環状３から６員のシクロアルキル基またはスピロ環状３から６員のシリル含有複素環アルキル基を形成していることができる請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４の各場合が独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ７）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ７）２Ｎ（Ｒ６）２である請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４の各場合が独立に、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（複素環アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯアルキルまたはＣ（Ｏ）ＣＨ（アリール）−Ｎ（アルキル）２である請求項８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１１】
2013538831.tif 000545
［式中、
Ｒ２はＨまたはＦであり；
Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９または１０員の二環式ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）；−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリール、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、前記９または１０員の二環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は３個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１から選択され；
Ｒ６の各場合は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、４から６員の複素環アルキルおよび３から６員のシクロアルキルから選択され；
Ｒ１１の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３ａの各場合は独立に、Ｈ、ＭｅまたはＦであり；または同一炭素原子に結合している２個のＲ１３ａ基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となってスピロ環状３から６員のシクロアルキル基を形成しており；
Ｒ１３ｂの各場合は独立にＨであるか、同一環に結合している一方または両方のＲ１３ｂ基およびＲ１３ａ基がそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した３から６員のシクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ１５は２個以下の置換基を表し、その置換基はそれぞれ独立にＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、ベンジル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリール、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は３個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択される。］
【請求項１１】
下記式を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１２】
2013538831.tif 000546
［式中、
Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９員の二環式ヘテロアリールであり；
ＲｗはＨであり、またはＲｗおよびＲｘがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した３から６員のシクロアルキル基を形成しており；
ＲｘはＨまたはＦであり、またはＲｗおよびＲｘがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した３から６員のシクロアルキル基を形成しており；
ＲｙはＨであり、またはＲｙおよびＲｚがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した３から６員のシクロアルキル基を形成しており；
ＲｚはＨまたはＦであり、またはＲｙおよびＲｚがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した３から６員のシクロアルキル基を形成している。］
【請求項１２】
明細書の表１もしくは表２の化合物または該化合物の立体異性体、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１３】
有効量の請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載の化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＨＣＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤をさらに含む請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される第３の治療剤をさらに含む請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
処置を必要とする患者におけるＨＣＶ複製の阻害またはＨＣＶによる感染の治療のための請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
患者におけるＨＣＶによる感染を治療する上で有効な量の（ｉ）請求項１から１０のうちのいずれか１項に記載の化合物または（ｉｉ）請求項１３から１５のうちのいずれか１項に記載の組成物を投与する段階を含むＨＣＶ感染した患者の治療方法。
【請求項１８】
前記患者に対してペグ化インターフェロンαおよびＨＣＶプロテアーゼを投与する段階をさらに含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者に対してリバビリンを投与する段階をさらに含む請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
１から３種類の別の治療剤を前記患者に投与する段階をさらに含み、前記別の治療剤がそれぞれ独立にＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬から選択される請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記１から３種類の別の治療剤がＭＫ−５１７２を含む請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記１から３種類の別の治療剤がＰＳＩ−７９７７を含む請求項２１または２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な四環式インドール誘導体、少なくとも１種類の四環式インドール誘導体を含む組成物、および患者のＨＣＶ感染を処置または予防するための四環式インドール誘導体の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）は主要なヒト病原体である。このようなＨＣＶ感染個体のほとんどは重篤な進行性の肝臓疾患、例えば、肝硬変および肝細胞癌を発症し、これらは、しばしば致死性である。ＨＣＶは、エンベロープを有する（＋）センス一本鎖ＲＮＡウィルスであり、主要な原因因子として非Ａ型、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に、血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）に関与している（国際公開第８９／０４６６９号および欧州特許出願公開第３８１２１６号参照）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウィルスの誘導性肝臓疾患、例えば、Ａ型肝炎ウィルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）、デルタ型肝炎ウィルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウィルス（ＥＢＶ）、ならびに他の形態の肝臓疾患、例えば、アルコール中毒および原発性胆汁性肝硬変と区別される。
【０００３】
ＨＣＶの持続的感染が慢性肝炎に関係していることは、充分立証されており、そのため、ＨＣＶ複製の阻害は、肝細胞癌の予防に対する実行可能なストラテジーである。現在使用されているＨＣＶ感染の治療薬としては、α−インターフェロン単独療法薬およびα−インターフェロンとリバビリンを含む併用療法薬が挙げられる。これらの治療薬は、慢性的にＨＣＶに感染した患者の一部で有効であることが示されているが、有効性が不充分であり、望ましくない副作用があるという欠点を有し、現在、ＨＣＶ関連障害の治療および予防に有用なＨＣＶ複製阻害薬の創薬に対する取り組みがなされている。
【０００４】
ＨＣＶの治療に対する現行の研究の取り組みとしては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、遊離胆汁酸（ウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸など）ならびに抱合型胆汁酸（タウロウルソデオキシコール酸など）の使用が挙げられる。また、ホスホノギ酸エステルも、ＨＣＶを含む種々のウィルス感染の治療に潜在的に有用であることが提唱されている。しかしながら、ワクチンの開発は、同じ接種材料であっても、高度なウィルス株不均一性および免疫回避および再感染に対する防御の欠如によって障害されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号
【特許文献２】欧州特許出願公開第３８１２１６号参照
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このような治療のハードルを考慮すると、特定のウィルス標的に対する小分子阻害薬の開発が、抗ＨＣＶ研究の主な焦点になっている。ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ＲＮＡヘリカーゼ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼの（リガンドに結合している場合および結合していない場合の）結晶構造の測定により、特異的阻害薬の理論的設計に有用な重要な構造的洞察がもたらされた。
【０００７】
最近、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害薬の確認に注目が集まっている。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは、４４７個のアミノ酸のリンタンパク質であり、規定された酵素機能はない。これは、リン酸化状態に応じて、ゲル上で５６ｋｄおよび５８ｋｄのバンドとして動く（Ｔａｎｊｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  ６９：  ３９８０−３９８６  （１９９５））。ＨＣＶＮＳ５Ａは複製複合体内に存在し、ＲＮＡの複製から感染性ウィルスの生成へのスイッチを担っている可能性がある（Ｈｕａｎｇ，  Ｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６４：  １−９  （２００７））。
【０００８】
多環式のＨＣＶＮＳ５Ａ阻害薬が報告されている。米国特許出願公開第２００８０３１１０７５号、同第２００８００４４３７９号、同第２００８００５０３３６号、同第２００８００４４３８０号、同第２００９０２０２４８３号および同第２００９０２０４７８号を参照する。縮合三環式部分を有するＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬が、国際特許公開番号ＷＯ１０／０６５６８１、ＷＯ１０／０６５６６８、およびＷＯ１０／０６５６７４に開示されている。
【０００９】
他のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬、およびＨＣＶ感染ヒトにおけるウィルス量の低減のためのその使用は、米国特許出願公開第２００６０２７６５１１号に記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１態様において、本発明は、下記式の化合物またはそれの医薬として許容される塩を提供する。
【００１１】
【化１】
2013538831.tif 000003
式中、
ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に５員もしくは６員の単環式複素環アルキルであり、前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキル基はアリール基に縮合していても良く；前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に１以上の環炭素原子上で、Ｒ１３によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状の３から６員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状の４から６員の複素環アルキル基を形成していても良いようになっており、前記５員もしくは６員の単環式複素環アルキルは、それぞれ独立にＮ（Ｒ４）、Ｓ、ＯおよびＳｉ（Ｒ１６）２から選択される１から２個の環ヘテロ原子を含み；
Ｇは、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３）２−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｃ（Ｒ３）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−および−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−から選択され；
ＵはＮおよびＣ（Ｒ２）から選択され；
ＶおよびＶ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１５）から選択され；
ＷおよびＷ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１）から選択され；
ＸおよびＸ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１０）から選択され；
ＹおよびＹ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１０）から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）；ハロ、−ＯＨ、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（３から６員のシクロアルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９または１０員の二環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、前記９または１０員の二環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル部分は３個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され、同一炭素原子に結合した２個のＲ３基が、それらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、３から６員のスピロ環状シクロアルキル基または３から６員のスピロ環状複素環アルキル基を形成していることができ；
Ｒ４の各場合は独立に、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１および−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１から選択され；
Ｒ５の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル部分は３個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され；
Ｒ６の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールから選択され、前記３から６員のシクロアルキル基、前記４から６員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基は適宜におよび独立に２個以下のＲ８基で置換されていることができ、同一の窒素原子に結合している２個のＲ６基がそれらが結合している共通の窒素原子と一体となって、４から６員の複素環アルキル基を形成していることができ；
Ｒ７の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールから選択され、前記３から６員のシクロアルキル基、前記４から６員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基は３個以下のＲ８基で置換されていても良く；
Ｒ８の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ９の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＣＮから選択され；
Ｒ１１の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、３から６員のシクロアルキルおよび４から６員の複素環アルキルから選択され；
Ｒ１２の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＲ９および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２から選択され；２個のＲ１２基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、３から６員のシクロアルキル基または４から６員の複素環アルキル基を形成していても良く；
Ｒ１４の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基の前記フェニル部分は、同一または異なっていることができハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択される３個以下の基で置換されていても良く；
Ｒ１５の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ１６の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび３から６員のシクロアルキルから選択され、共通のケイ素原子に結合している２個のＲ１６基が一体となって、−（ＣＨ２）４−基または−（ＣＨ２）５−基を形成していることができ；
ｑの各場合は独立に、０から４の範囲の整数であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は下記のもの：
【００１２】
【化２】
2013538831.tif 000004
2013538831.tif 000005
以外である。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物（本明細書において、総称して「四環式インドール誘導体」とも称される）およびその医薬として許容される塩は、例えば、ＨＣＶウィルスの複製またはレプリコン活性を阻害するため、および患者のＨＣＶ感染を治療または予防するために有用であり得る。いずれか具体的な理論に限定されるものではないが、当該四環式インドール誘導体はＨＣＶ  ＮＳ５Ａを阻害することでＨＣＶウィルス複製を阻害すると考えられる。
【００１４】
従って本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の四環式インドール誘導体を投与することを含む、患者におけるＨＣＶ感染を治療または予防する方法を提供する。
【００１５】
本発明の詳細を、下記の添付の詳細説明に示す。
【００１６】
本明細書に記載のものと類似した任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および材料を以下に記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載しているか、またはこれらから自明であるかのいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、新規な四環式インドール誘導体、少なくとも一つの四環式インドール誘導体を含む組成物、および患者におけるＨＣＶ感染の治療または予防のための四環式インドール誘導体の使用方法に関する。
【００１８】
定義および略称
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義が本明細書全体および特許請求の範囲に適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いていることがあり得る。化学物質が化学構造と化学名との両方を用いて表現されており、構造と名称間に曖昧さが存在する場合、構造が優先される。このような定義は、別段の断りがない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００１９】
本明細書で用いる場合および本開示全体を通して、以下の用語は、別段の断りがない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
【００２０】
「患者」はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はチンパンジーである。
【００２１】
本明細書で用いる場合に「有効量」という用語は、ウィルス感染またはウィルス関連の障害に罹患した患者に投与したとき、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果がもたらされるのに有効な、四環式インドール誘導体および／またはさらなる治療用薬剤あるいはその組成物の量をいう。本発明の併用療法剤において、有効量は、個々の各薬剤を示している場合、または併用薬全体を示している場合があることができ、この場合、投与されるすべての薬剤の量が一緒になって有効であり、併用薬の個々の成分薬剤が有効量で存在していなくてもよい。
【００２２】
「予防する」という用語は、ＨＣＶウィルス感染またはＨＣＶウィルス関連障害に関して本明細書で用いる場合、ＨＣＶ感染の可能性の低減をいう。
【００２３】
本明細書で用いる場合に「アルキル」という用語は、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約１から約２０個の炭素原子を含む。１実施形態において、アルキル基は約１から約１２個の炭素原子を含むものである。異なる実施／形態では、アルキル基は１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または約１から約４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は非置換のもの、または同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。１実施形態において、アルキル基は線形である。別の実施形態では、アルキル基は分枝である。別段の断りがない限り、アルキル基は置換されていない。
【００２４】
本明細書で用いる場合に「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２から約１５個の炭素原子を含む。１実施形態において、アルケニル基は約２から約１２個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルケニル基は約２から約６個の炭素原子を含むものである。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は非置換のもの、または同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。１実施形態において、アルケニル基は置換されていない。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。別段の断りがない限り、アルケニル基は置換されていない。
【００２５】
本明細書で用いる場合に「アルキニル」用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、その水素原子の１個が結合で置き換えられた脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよく、約２から約１５個の炭素原子を含む。１実施形態において、アルキニル基は約２から約１２個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アルキニル基は約２から約６個の炭素原子を含むものである。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は非置換のもの、または同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基で置換されたものであることができ、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。１実施形態において、アルキニル基は置換されていない。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。別段の断りがない限り、アルキニル基は置換されていない。
【００２６】
本明細書で用いる場合に「アルキレン」という用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個が結合で置き換えられたアルキル基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。１実施形態において、アルキレン基１から約６個の炭素原子を有するものである。別の実施形態では、アルキレン基は分枝である。別の実施形態では、アルキレン基は線形である。１実施形態において、アルキレン基は−ＣＨ２−である。「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」という用語は１から６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。
【００２７】
本明細書で用いる場合に「アリール」という用語は、約６から約１４個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系をいう。１実施形態において、アリール基は約６から約１０個の炭素原子を含むものである。アリール基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。１実施形態において、アリール基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。１実施形態において、アリール基はフェニルである。別段の断りがない限り、アリール基は置換されていない。
【００２８】
本明細書で用いる場合に「アリーレン」という用語は、上記に定義したアリール基において、アリール基の環炭素から水素原子を除去することによって誘導される２価の基を指す。アリーレン基は、約６から約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。１実施形態において、アリーレン基は約６から約１０個の炭素原子を含むものである。別の実施形態では、アリーレン基はナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基はフェニレン基である。アリーレン基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。アリーレン基は２価であり、アリーレン基上のいずれかの利用可能な結合によって、そのアリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、アリーレン基が
【００２９】
【化３】
2013538831.tif 000006
である「Ａ−アリーレン−Ｂ」基は、
【００３０】
【化４】
2013538831.tif 000007
の両方を表すと理解すべきである。
【００３１】
１実施形態において、アリーレン基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基に縮合されていてもよい。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレンおよびナフタレンが挙げられる。１実施形態において、アリーレン基は置換されていない。別の実施形態では、アリーレン基は下記のものである。
【００３２】
【化５】
2013538831.tif 000008
別段の断りがない限り、アリーレン基は置換されていない。
【００３３】
本明細書で用いる場合に「シクロアルキル」という用語は、約３から約１０個の環炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式の環系をいう。１実施形態において、シクロアルキルは約５から約１０個の環炭素原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキルは約３から約７個の環原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルキルは約５から約６個の環原子を含むものである。また、「シクロアルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合された上記に定義したシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。１実施形態において、シクロアルキル基は置換されていない。「３から６員シクロアルキル」という用語は３から６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。別段の断りがない限り、シクロアルキル基は置換されていない。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能性付与されていてもよい。かかるシクロアルキル基（本明細書において、「シクロアルカノイル」基ともいう）の実例の一例としては、限定されないが、シクロブタノイル：
【００３４】
【化６】
2013538831.tif 000009
が挙げられる。
【００３５】
本明細書で用いる場合に「シクロアルケニル」という用語は、約４から約１０個の環炭素原子を含み、少なくとも１個の環二重結合を含む非芳香族の単環式または多環式の環系をいう。１実施形態において、シクロアルケニルは約４から約７個の環炭素原子を含むものである。別の実施形態では、シクロアルケニルは５または６個の環原子を含むものである。単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてもよい。１実施形態において、シクロアルケニル基はシクロペンテニルである。別の実施形態では、シクロアルケニル基はシクロヘキセニルである。「４から６員シクロアルケニル」という用語は、４から６個の環炭素原子を有するシクロアルケニル基を指す。別段の断りがない限り、シクロアルケニル基は置換されていない。
【００３６】
本明細書で用いる場合に「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００３７】
本明細書で用いる場合に「ハロアルキル」という用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個以上がハロゲンで置き換えられたアルキル基を指す。１実施形態において、ハロアルキル基は１から６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は、１から３個のＦ原子で置換されたものである。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げられる。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有するハロアルキル基を指す。
【００３８】
本明細書で用いる場合に「ヒドロキシアルキル」という用語は、上記に定義したアルキル基において水素原子の１個以上が−ＯＨ基で置き換えられたアルキル基を指す。１実施形態において、ヒドロキシアルキル基は１から６個の炭素原子を有するものである。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」という用語は１から６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を指す。
【００３９】
本明細書で用いる場合に「ヘテロアリール」という用語は、約５から約１４個の環原子を含み、環原子のうち１から４個が独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である芳香族単環式または多環式の環系をいう。１実施形態において、ヘテロアリール基は５から１０個の環原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環原子を有するものである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は二環式であり、９または１０個の環原子を有していた。ヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して連結されており、ヘテロアリールのいずれかの窒素原子が、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。また、「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（例えば、Ｎ置換ピリドン）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、「ヘテロアリール」という用語は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどもいう。１実施形態において、ヘテロアリール基は５または６員の単環式ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は６員単環式ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、５員単環式ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、９または１０員の単環式ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、９員単環式ヘテロアリールである。別段の断りがない限り、ヘテロアリール基は置換されていない。
【００４０】
本明細書で用いる場合に「ヘテロアリーレン」という用語は、上記に定義したヘテロアリール基において、ヘテロアリール基の環炭素または環ヘテロ原子から水素原子を除去することによって誘導される二価の基を指す。ヘテロアリーレン基は、約５から約１４個の環原子を含み、環原子のうち１から４個が各々、独立してＯ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である単環式または多環式の環系から誘導されるものであり得る。ヘテロアリーレン基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。ヘテロアリーレン基は、環炭素原子を介して、または空の（ｏｐｅｎ）原子価の窒素原子によって連結されており、ヘテロアリーレンのいずれかの窒素原子が、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。また、「ヘテロアリーレン」という用語は、ベンゼン環に縮合された上記に定義したヘテロアリーレン基も包含する。ヘテロアリーレンの非限定的な例としては、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレン、ピリミジニレン、ピリドニレン（例えば、Ｎ置換ピリドニルから誘導されるもの）、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、チオフェニレン、フラザニレン、ピロリレン、トリアゾリレン、１，２，４−チアジアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、オキシインドリレン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニレン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリレン、ベンゾフラザニレン、インドリレン、アザインドリレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾチエニレン、キノリニレン、イミダゾリレン、ベンゾイミダゾリレン、チエノピリジレン、キナゾリニレン、チエノピリミジレン、ピロロピリジレン、イミダゾピリジレン、イソキノリニレン、ベンゾアザインドリレン、１，２，４−トリアジニレン、ベンゾチアゾリレンなど、およびそのすべての異性体形態が挙げられる。また、「ヘテロアリーレン」という用語は、部分飽和ヘテロアリーレン部分、例えば、テトラヒドロイソキノリレン、テトラヒドロキノリレンなどもいう。ヘテロアリーレン基は２価であり、ヘテロアリーレン環上のいずれかの利用可能な結合によって、当該ヘテロアリーレン基に隣接するいずれかの基に連結され得る。例えば、ヘテロアリーレン基が
【００４１】
【化７】
2013538831.tif 000010
である「Ａ−ヘテロアリーレン−Ｂ」基は、
【００４２】
【化８】
2013538831.tif 000011
の両方を表すと理解すべきである。
【００４３】
１実施形態において、ヘテロアリーレン基は、単環式ヘテロアリーレン基または二環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は、単環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は、二環式ヘテロアリーレン基である。さらに別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は、約５から約１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は単環式であり、５個または６個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリーレン基は二環式であり、９個または１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は５員単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は６員単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、二環式ヘテロアリーレン基は、ベンゼン環に縮合された５または６員単環式ヘテロアリーレン基を含むものである。別段の断りがない限り、ヘテロアリーレン基は置換されていない。
【００４４】
本明細書で用いる場合に「複素環アルキル」という用語は、３から約１１個の環原子を含み、環原子のうち１から４個が独立して、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＳｉであり、残りの環原子が炭素原子である非芳香族の飽和の単環式または多環式の環系をいう。複素環アルキル基は、環炭素、環シリコン原子または環窒素原子を介して連結されていてもよい。１実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、約３から約７個の環原子を有するものである。別の実施形態では、複素環アルキル基は単環式であり、約４から約７個の環原子を有するものである。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式であり、約７から約１１の環原子を有する。さらに別の実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、５個もしくは６個の環原子を有する。１実施形態において、複素環アルキル基は単環式である。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式である。環系内に、隣接して存在する酸素および／または硫黄原子はない。複素環アルキル環内のいずれかの−ＮＨ基が、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などの保護型で存在していてもよく；かかる保護型複素環アルキル基は、本発明の一部とみなす。また、「複素環アルキル」という用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合された上記に定義した複素環アルキル基も包含する。複素環アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。複素環アルキルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式複素環アルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、δ−ラクタム、δ−ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジンなど、およびそのすべての異性体が挙げられる。シリル含有複素環アルキル基の例示的な例には、下記のものなどがある。
【００４５】
【化９】
2013538831.tif 000012
複素環アルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていても良い。そのような複素環アルキル基の例示的な例には、下記のものがある。
【００４６】
【化１０】
2013538831.tif 000013
１実施形態において、複素環アルキル基は５員単環式複素環アルキルである。別の実施形態では、複素環アルキル基は６員単環式複素環アルキルである。「３から６員単環式シクロアルキル」という用語は、３から６個の環原子を有する単環式複素環アルキル基を指す。「４から６員単環式シクロアルキル」という用語は、４から６個の環原子を有する単環式複素環アルキル基を指す。別段の断りがない限り、複素環アルキル基は置換されていない。
【００４７】
本明細書で用いる場合に「複素環アルケニル」という用語は、上記に定義した複素環アルキル基において、４から１０個の環原子および少なくとも１つの環炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含む複素環アルキル基を指す。複素環アルケニル基は、環炭素を介して連結されていてもよく、環窒素原子を介して連結されていてもよい。１実施形態において、複素環アルケニル基は４から６個の環原子を有するものである。別の実施形態では、複素環アルケニル基は単環式であり、５または６個の環原子を有するものである。別の実施形態では、複素環アルケニル基は二環式である。複素環アルケニル基は、１以上の環系置換基（「環系置換基」は上記において定義）で、置換されていても良い。複素環アルケニルの窒素またはイオウ原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。複素環アルケニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。複素環アルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてもよい。１実施形態において、複素環アルケニル基は５員複素環アルケニルである。別の実施形態では、複素環アルケニル基は６員複素環アルケニルである。「４から６員複素環アルケニル」という用語は、４から６個の環原子を有する複素環アルケニル基を指す。別段の断りがない限り、複素環アルケニル基は置換されていない。
【００４８】
本明細書で用いる場合に「環系置換基」という用語は、例えば、当該環系上の利用可能な水素原子と置き換えられる、芳香族または非芳香族の環系に結合された置換基を指す。環系の置換基は同一であっても異なっていてもよく、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、  −ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓｉ（アルキル）２、−Ｓｉ（アリール）２、−Ｓｉ（ヘテロアリール）２、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）、−Ｓｉ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｓｉ（アルキル）（ヘテロアリール）、シクロアルキル、複素環アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−アルキレン−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）（式中、Ｙ１およびＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、および−アルキレン−アリールからなる群から選択される）からなる群から選択される。また、「環系置換基」は、環系の隣接した２個の炭素原子上の利用可能な２つの水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置き換える単一の部分も意味することがあり得る。かかる部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、
【００４９】
【化１１】
2013538831.tif 000014
本明細書で用いられる場合に「シリルアルキル」という用語は、１以上のアルキル基の水素原子がＳｉ（Ｒｘ）３基（Ｒｘの各場合は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたは３から６員のシクロアルキル基である。）で置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。１実施形態において、シリルアルキル基は１から６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、シリルアルキル基は−Ｓｉ（ＣＨ３）３部分を含む。シリルアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３などがある。
【００５０】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１以上の水素が、表示した置換基の列挙からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、その現状における該指定された原子の通常の原子価を超えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ、可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な度合の純度までの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化において残存するだけの充分に堅牢な化合物を意味する。
【００５１】
本明細書で用いる場合に「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源またはその組合せから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。また、「実質的に精製された形態の」という用語は、化合物が、本明細書に記載の、または当業者によく知られた精製プロセス（１回もしくは複数回）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の、本明細書に記載の、または当業者に公知の標準的な分析技術によって特性決定可能であるだけの純度を有する当該化合物の物理的状態も指す。
【００５２】
留意すべき点として、本明細書の本文、図式、実施例および表中において、原子価が満たされていない炭素ならびにヘテロ原子はいずれも、原子価を満たす上で十分な数の水素原子を有すると仮定される。
【００５３】
化合物の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、当該化合物が反応に供されたとき、保護される部位で望ましくない副反応が排除されるように当該基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基についてはは、当業者であれば理解するものであり、標準的な参考書、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９１），  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどを参照することで理解される。
【００５４】
置換基または可変要素（例えば、アルキル、Ｒ６、Ｒａなど）が、任意の構成または式（Ｉ）において複数存在する場合、別段の断りがない限り、各場合におけるその定義は、他のあらゆる場合におけるその定義からも独立している。
【００５５】
本明細書で用いる場合に「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含む製造品、ならびに指定の量の指定の成分の組合せから直接または間接に得られる製造品を包含するものである。
【００５６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において想定される。プロドラッグについての説明は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  （１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓにある。「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換され、四環式インドール誘導体またはその化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を生成させる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。
【００５７】
例えば、四環式インドール誘導体またはその化合物の医薬として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子が、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えられることによって形成されたエステルを含むものであり得る。
【００５８】
同様に、四環式インドール誘導体がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子が、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基によって生じる原子団）から選択される）などの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００５９】
四環式インドール誘導体にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ′−カルボニル−、式中、ＲおよびＲ′は各々、独立に、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然□−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）；カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルでありＹ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）；ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどの基で置き換えられることによって形成され得る。
【００６０】
本発明の化合物の医薬として許容されるエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくはアミノなどで置換されていてもよいフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−もしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）１、２または３リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールで、さらにエステル化されていてもよい。
【００６１】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに医薬として許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在し得、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００６２】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和物に変換されても良い。溶媒和物の製造は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，  ９３（３），  ６０１−６１１  （２００４）には、酢酸エチル中ならびに水による抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造は、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，  ５（１），  ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ６０３−６０４  （２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機または水またはその混合物）に、室温より高い温度で溶解させること、およびこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次いで、該結晶を標準的な方法によってによって単離することを伴う。例えば、ＩＲ分光法などの解析手法によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【００６３】
四環式インドール誘導体は、塩を形成するものであることができ、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における四環式インドール誘導体に対する参照は、別段の断りがない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。本明細書で用いる場合に「塩（１種類または複数種）」という用語は、無機および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、四環式インドール誘導体が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）との両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得て、本明細書で用いる「塩（１種類または複数種）」という用語に包含される。１実施形態において、塩は医薬として許容される（すなわち、無毒性の生理的に許容される）塩である。別の実施形態では、塩は、医薬として許容される塩以外の塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、四環式インドール誘導体をある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿するもの、または水性媒体）中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
【００６４】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフォスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （ｅｄｓ．）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  Ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）  ６６（１）  １−１９；  Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）  ３３  ２０１−２１７；  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．  Ｃ．（ウェブサイト上））に記載されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【００６５】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなど）、ならびにアミノ酸との塩（アルギニン、リジンなど）などが挙げられる。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で四級化してもよい。
【００６６】
かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる医薬として許容される塩であることを意図し、酸および塩基塩はすべて、本発明に関しては対応する化合物の遊離形態と等価とみなす。
【００６７】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラルな出発材料を使用すること、または塩分割手法を用いることにより製造され得る。また、一部の四環式インドール誘導体は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることができ、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー手法を用いて直接分離され得る。
【００６８】
また、四環式インドール誘導体が異なる互変異性形態で存在可能である場合があり、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。例えば、化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
【００６９】
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルなど）のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などが本発明の範囲内で想定される。四環式インドール誘導体に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス型とトランス型との両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００７０】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物において、原子は、その自然な同位体存在度を示すものであってもよく、１種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数が、自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化してもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適当なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素（１Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）と重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。重水素の富化により、特定の治療上の利点（イン・ビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体富化された式（Ｉ）の化合物は、必要以上に実験を行なうことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１個以上の水素原子が重水素に置き換えられたものである。
【００７２】
四環式インドール誘導体ならびに四環式インドール誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれるものとする。
【００７３】
次の略称を以下で用いているが、これらは次の意味を有する。Ａｃはアシルであり；ＡｃＣｌは塩化アセチルであり；ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃは酢酸であり；Ａｍｐｈｏｓは（４−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノフェニル）−ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィン；Ａｑは水系であり；ＢＦ３・ＯＥｔ２は三フッ化ホウ素エーテラート；ＢＯＣまたはＢｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；Ｂｏｃ２ＯはＢｏｃ無水物であり；Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨはＢｏｃ保護プロリンであり；Ｌ−Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨはＢｏｃ保護Ｌ−バリンであり；ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり；ＣＢＺまたはＣｂｚはカルボベンゾキシであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＤＤＱは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンであり；デス−マーチン試薬は１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オンであり；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＥはジメトキシエタンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ｄｐｐｆはジフェニルホスフィノフェロセンであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＥｔＭｇＢｒはエチルマグネシウムブロミド；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり；Ｅｔ３ＮまたはＮＥｔ３はトリエチルアミンであり；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；ＨＲＭＳは高分解能質量分析であり；ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析であり；ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドであり；ＬＲＭＳは低分解度質量分析であり；ＭｅＩはヨードメタンであり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＮＢＳはＮ−ブロモコハク酸イミドであり；ＮＨ４ＯＡｃは酢酸アンモニウムであり；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり；Ｐｄ／Ｃはパラジウム／炭素であり；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２は［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２は［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体であり；ピナコール２Ｂ２はビス（ピナコラト）ジボロンであり；ＰＰＴＳはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムであり；ＲＰＬＣは逆相液体クロマトグラフィーであり；Ｓｅｌｅｃｔ−Ｆは１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・ビス−（テトラフルオロボレート）であり；ＳＥＭ−Ｃｌは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドであり；ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムであり；ＴＢＤＭＳＣｌはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；Ｔｆ２Ｏは無水トリフ酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；ＴｏｓＣｌはｐ−トルエンスルホニルクロライドである。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、下記式（Ｉ）の四環式インドール誘導体ならびにそれの医薬として許容される塩を提供する。
【００７５】
【化１２】
2013538831.tif 000015
式中、Ａ、Ａ′、Ｇ、Ｒ１、Ｕ、Ｖ、Ｖ′、Ｗ、Ｗ′、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
【００７６】
１実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ、５員の複素環アルキル基である。
【００７７】
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ、６員の複素環アルキル基である。
【００７８】
別の実施形態においてＡおよびＡ′はそれぞれ独立に下記のものから選択される。
【００７９】
【化１３】
2013538831.tif 000016
さらに別の実施形態においてＡおよびＡ′はそれぞれ独立に下記のものから選択される。
【００８０】
【化１４】
2013538831.tif 000017
別の実施形態においてＡおよびＡ′はそれぞれ独立に下記のものから選択される。
【００８１】
【化１５】
2013538831.tif 000018
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に下記のものである。
【００８２】
【化１６】
2013538831.tif 000019
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に下記のものである。
【００８３】
【化１７】
2013538831.tif 000020
式中、Ｒ１３の各場合は独立にＨ、ＣＨ３またはＦである。
【００８４】
１実施形態において、Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１である。
【００８５】
別の実施形態において、Ｒ４の各場合は独立に、下記のものである。
【００８６】
【化１８】
2013538831.tif 000021
式中、ＲｂはＨ、アルキル、ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒａはアルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、３から６員のシクロアルキルまたは４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００８７】
別の実施形態において、Ｒ４の各場合は独立に、下記のものである。
【００８８】
【化１９】
2013538831.tif 000022
式中、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、Ｒｂはメチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００８９】
さらに別の実施形態において、Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキルである。
【００９０】
別の実施形態において、Ｒ４の各場合は独立に、下記のものである。
【００９１】
【化２０】
2013538831.tif 000023
１実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に
【００９２】
【化２１】
2013538831.tif 000024
から選択され、
Ｒ４は
【００９３】
【化２２】
2013538831.tif 000025
であり、ＲｂはＨ、アルキル、ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒａはアルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、３から６員のシクロアルキルまたは４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００９４】
別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に
【００９５】
【化２３】
2013538831.tif 000026
から選択され、Ｒ４は
【００９６】
【化２４】
2013538831.tif 000027
であり、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、Ｒ１はメチル、エチルまたはイソプロピルである。
【００９７】
別の実施形態においてＡおよびＡ′はそれぞれ独立に
【００９８】
【化２５】
2013538831.tif 000028
から選択され、Ｒ４は
【００９９】
【化２６】
2013538831.tif 000029
である。
【０１００】
別の実施形態においてＡおよびＡ′はそれぞれ独立に、
【０１０１】
【化２７】
2013538831.tif 000030
から選択され、
Ｒ４は
【０１０２】
【化２８】
2013538831.tif 000031
である。
【０１０３】
さらに別の実施形態において、ＡおよびＡ′はそれぞれ
【０１０４】
【化２９】
2013538831.tif 000032
であり、Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、ＣＨ３またはＦであり；
Ｒ４は、
【０１０５】
【化３０】
2013538831.tif 000033
である。
【０１０６】
１実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−である。
【０１０７】
別の実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−である。
【０１０８】
別の実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−である。
【０１０９】
さらに別の実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−または−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−である。
【０１１０】
１実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−であり、Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールから選択され、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基および前記フェニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。
【０１１１】
別の実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−であり、Ｒ３の一方の場合はＨであり、Ｒ３の他方の場合はＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルおよびフェニルから選択され、前記フェニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。
【０１１２】
１実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−であり、Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【０１１３】
１実施形態において、Ｇは−ＣＨ（Ｒ３）−Ｏ−であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールおよび９または１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、前記フェニル基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基および前記９または１０員の二環式ヘテロアリール基はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良い。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｇは−ＣＨ（Ｒ３）−Ｏ−であり、Ｒ３はメチル、フェニル、５−メチル−チオフェン−２−イルおよびベンゾチオフェン−２−イルから選択される。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−であり、Ｒ３の一方の場合はＨであり、Ｒ３の他方の場合はフェニル、メチル、チオフェニルまたはベンゾチオフェニルから選択され、前記ベンゾチオフェニルはＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルおよびフェニルで置換されていても良く、前記フェニル基は２個以下の基で置換されていても良く、そのは同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。
【０１１６】
１実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−であり、Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、１′−メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【０１１７】
別の実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−であり、Ｒ３の一方の場合はＨであり、Ｒ３の他方の場合はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、１′−メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【０１１８】
１実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−であり、両方のＲ３基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、３から６員のスピロ環状シクロアルキル基または３から６員のスピロ環状複素環アルキル基を形成している。
【０１１９】
１実施形態において、Ｇは−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−であり、Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルおよびフェニルから選択され、前記フェニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。１実施形態において、Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、１′−メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【０１２０】
別の実施形態において、同一炭素原子上の２個のＲ３基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、３から６員のスピロ環状シクロアルキル基または３から６員のスピロ環状複素環アルキル基を形成している。
【０１２１】
１実施形態において、ＵはＣ（Ｒ２）である。
【０１２２】
別の実施形態において、ＵはＣＨである。
【０１２３】
別の実施形態において、ＵはＣＦである。
【０１２４】
１実施形態において、ＶはＣ（Ｒ１５）である。
【０１２５】
別の実施形態において、ＶはＣＨである。
【０１２６】
別の実施形態において、ＶはＣＦである。
【０１２７】
別の実施形態において、ＶはＮである。
【０１２８】
１実施形態において、ＶはＣ（Ｒ１５）である。
【０１２９】
別の実施形態において、ＶはＣＨである。
【０１３０】
別の実施形態において、ＶはＣＦである。
【０１３１】
別の実施形態において、ＶはＮである。
【０１３２】
さらに別の実施形態において、ＶおよびＶはそれぞれＣＨである。
【０１３３】
１実施形態において、ＷはＣ（Ｒ１５）である。
【０１３４】
別の実施形態において、ＷはＣＨである。
【０１３５】
別の実施形態において、ＷはＣＦである。
【０１３６】
別の実施形態において、ＷはＮである。
【０１３７】
１実施形態において、Ｗ′はＣ（Ｒ１５）である。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｗ′はＣＨである。
【０１３９】
別の実施形態において、Ｗ′はＣＦである。
【０１４０】
別の実施形態において、ＷはＮである。
【０１４１】
さらに別の実施形態において、ＷおよびＷ′はそれぞれＣＨである。
【０１４２】
さらに別の実施形態において、Ｖ、Ｖ′、ＷおよびＷ′はそれぞれＣＨである。
【０１４３】
１実施形態において、Ｒ１は非存在である。
【０１４４】
別の実施形態において、Ｒ１はＦである。
【０１４５】
１実施形態において、Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、１′−メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【０１４６】
別の実施形態において、同一炭素上の２個のＲ３基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、３から６員のスピロ環状シクロアルキル基または３から６員のスピロ環状複素環アルキル基を形成している。
【０１４７】
１実施形態において、Ｒ１０の各場合は独立に、ＨまたはＦである。
【０１４８】
別の実施形態において、Ｒ１０の各場合はＨである。
【０１４９】
１実施形態において、下記の基：
【０１５０】
【化３１】
2013538831.tif 000034
は、下記の構造を有する。
【０１５１】
【化３２】
2013538831.tif 000035
別の実施形態において、下記の基：
【０１５２】
【化３３】
2013538831.tif 000036
は、下記の構造を有する。
【０１５３】
【化３４】
2013538831.tif 000037
別の実施形態において、下記の基：
【０１５４】
【化３５】
2013538831.tif 000038
は、下記の構造を有する。
【０１５５】
【化３６】
2013538831.tif 000039
さらに別の実施形態において、下記の基：
【０１５６】
【化３７】
2013538831.tif 000040
は、下記の構造を有する。
【０１５７】
【化３８】
2013538831.tif 000041
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物についての可変要素Ａ、Ａ′、Ｇ、Ｒ１、Ｕ、Ｖ、Ｖ′、Ｗ、Ｗ′、Ｘ、Ｘ′、ＹおよびＹ′は互いに独立に選択される。
【０１５８】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は実質的に純粋な形態のものである。
【０１５９】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉａ）を有し、それの医薬として許容される塩である。
【０１６０】
【化３９】
2013538831.tif 000042
式中、
ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に、５員の単環式複素環アルキルであり、前記５員の単環式複素環アルキル基は、適宜におよび独立に１以上の環炭素原子上でＲ１３によって置換されていることができ、それによって同一環上のいずれか２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、架橋もしくはスピロ環状３から６員のシクロアルキル基または縮合、架橋もしくはスピロ環状４から６員の複素環アルキル基を形成できるようになっており、前記５員の単環式複素環アルキルは１から２個の環ヘテロ原子を含み、それぞれ独立にＮ（Ｒ４）およびＳｉ（Ｒ１６）２から選択され；
Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−および−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−から選択され；
ＶおよびＶ′はそれぞれ独立にＮおよびＣ（Ｒ１５）から選択され；
Ｒ１は、Ｒ１が結合しているフェニル環上の適宜の環置換基を表し、前記置換基はＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロから選択され；
Ｒ２の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）；ハロ、−ＯＨ、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、３から６員のシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は３個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１であり；
Ｒ６の各場合は独立に、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ７の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールおよび５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールから選択され、前記３から６員のシクロアルキル基、前記４から６員の複素環アルキル基、前記アリール基および前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基は適宜におよび独立に、３個以下のＲ８基で置換されていることができ；
Ｒ８の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ１０の各場合は独立に、Ｈおよびハロから選択され；
のＲ１１各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈおよびハロから選択され、２個のＲ１３基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、３から６員のシクロアルキル基または４から６員の複素環アルキル基を形成していても良く；
Ｒ１４の各場合は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員のシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールおよびベンジルから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は３個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ１５の各場合は独立に、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ１６の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０１６１】
１実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＡおよびＡ′はそれぞれ５員の単環式ヘテロアリール基である。
【０１６２】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＡおよびＡ′はそれぞれ６員の単環式ヘテロアリール基である。
【０１６３】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に
【０１６４】
【化４０】
2013538831.tif 000043
から選択される。
【０１６５】
さらに別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に、
【０１６６】
【化４１】
2013538831.tif 000044
から選択される。
【０１６７】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に、
【０１６８】
【化４２】
2013538831.tif 000045
から選択される。
【０１６９】
１実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＡおよびＡ′はそれぞれ、
【０１７０】
【化４３】
2013538831.tif 000046
であり、
Ｚの各場合は独立に、−Ｓｉ（Ｒ１３）２−、−Ｃ（Ｒ１３）２−または−Ｓ−であり、Ｒ１３の各場合は独立にＨ、Ｍｅ、Ｆであるか、２個のＲ１３基がＺと一体となって、スピロ環状３から６員のシクロアルキル基またはスピロ環状３から６員のシリル含有複素環アルキル基を形成していることができる。
【０１７１】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に、
【０１７２】
【化４４】
2013538831.tif 000047
である。
【０１７３】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に、
【０１７４】
【化４５】
2013538831.tif 000048
であり；
Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、ＣＨ３またはＦである。
【０１７５】
１実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ７）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ７）２Ｎ（Ｒ６）２である。
【０１７６】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１である。
【０１７７】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（シクロアルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（複素環アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アリール）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯアルキルまたはＣ（Ｏ）ＣＨ（アリール）−Ｎ（アルキル）２である。
【０１７８】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｒ４の各場合は独立に、下記のもの
【０１７９】
【化４６】
2013538831.tif 000049
であり、ＲｂはＨ、アルキル、ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒａはアルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、３から６員のシクロアルキルまたは４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１８０】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｒ４の各場合は独立に、下記のもの
【０１８１】
【化４７】
2013538831.tif 000050
であり、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、Ｒｂはメチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０１８２】
さらに別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキルである。
【０１８３】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｒ４の各場合は独立に、下記のもの
【０１８４】
【化４８】
2013538831.tif 000051
である。
【０１８５】
１実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に
【０１８６】
【化４９】
2013538831.tif 000052
から選択され；
Ｒ４は
【０１８７】
【化５０】
2013538831.tif 000053
であり、Ｒ１はＨ、アルキル、ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒａはアルキル、ハロアルキル、シリルアルキル、３から６員のシクロアルキルまたは４から６員の複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１８８】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に
【０１８９】
【化５１】
2013538831.tif 000054
から選択され；
Ｒ４は
【０１９０】
【化５２】
2013538831.tif 000055
であり、ＲａはＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピラニル、ベンジルまたはフェニルであり、Ｒ１はメチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０１９１】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に
【０１９２】
【化５３】
2013538831.tif 000056
から選択され；
Ｒ４は
【０１９３】
【化５４】
2013538831.tif 000057
である。
【０１９４】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＡおよびＡ′はそれぞれ独立に
【０１９５】
【化５５】
2013538831.tif 000058
から選択され；
Ｒ４は
【０１９６】
【化５６】
2013538831.tif 000059
である。
【０１９７】
さらに別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＡおよびＡ′はそれぞれ
【０１９８】
【化５７】
2013538831.tif 000060
であり；Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈ、ＣＨ３またはＦであり；
Ｒ４は
【０１９９】
【化５８】
2013538831.tif 000061
である。
【０２００】
１実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｇは−Ｃ（Ｒ）２−Ｏ−である。
【０２０１】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｇは−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−である。
【０２０２】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−である。
【０２０３】
さらに別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｃ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）−である。
【０２０４】
１実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−であり、Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルおよびフェニルから選択され、前記フェニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。
【０２０５】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−であり、Ｒ３の一方の場合はＨであり、Ｒ３の他方の場合はＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルおよびフェニルから選択され、前記フェニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。
【０２０６】
１実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−であり、Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、１′−メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【０２０７】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｇは−Ｃ（Ｒ３）２−Ｏ−であり、Ｒ３の一方の場合はＨであり、Ｒ３の他方の場合はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、１′−メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【０２０８】
１実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｇは−Ｃ（Ｒ１４）＝Ｎ−であり；Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルおよびフェニルから選択され、前記フェニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。
【０２０９】
１実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＵはＣ（Ｒ２）である。
【０２１０】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＵはＣＨである。
【０２１１】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＵはＣＦである。
【０２１２】
１実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＶはＣ（Ｒ１５）である。
【０２１３】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＶはＣＨである。
【０２１４】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＶはＮである。
【０２１５】
１実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｖ′はＣ（Ｒ１５）である。
【０２１６】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｖ′はＣＨである。
【０２１７】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｖ′はＮである。
【０２１８】
さらに別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、ＶおよびＶ′はそれぞれＣＨである。
【０２１９】
１実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｒ１は非存在である。
【０２２０】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｒ１はＦである。
【０２２１】
１実施形態において、Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、１′−メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【０２２２】
１実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｒ１０の各場合は独立に、ＨまたはＦである。
【０２２３】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物について、Ｒ１０の各場合はＨである。
【０２２４】
１実施形態において式（１ａ）の化合物について、下記の基：
【０２２５】
【化５９】
2013538831.tif 000062
は、下記の構造を有する。
【０２２６】
【化６０】
2013538831.tif 000063
別の実施形態において式（１ａ）の化合物について、下記の基：
【０２２７】
【化６１】
2013538831.tif 000064
は、下記の構造を有する。
【０２２８】
【化６２】
2013538831.tif 000065
別の実施形態において式（１ａ）の化合物について、下記の基：
【０２２９】
【化６３】
2013538831.tif 000066
は、下記の構造を有する。
【０２３０】
【化６４】
2013538831.tif 000067
１実施形態において、式（１ａ）の化合物における可変要素Ａ、Ａ′、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｕ、ＶおよびＶ′は互いに独立に選択される。
【０２３１】
別の実施形態において、式（１ａ）の化合物は実質的に純粋な形態のものである。
【０２３２】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（１ｂ）を有するか、それの医薬として許容される塩である。
【０２３３】
【化６５】
2013538831.tif 000068
式中、
Ｒ２はＨまたはＦであり；
Ｒ３の各場合は独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、９または１０員の二環式ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）；−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリール、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、前記９または１０員の二環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は３個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択され；
Ｒ４の各場合は独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１から選択され；
Ｒ６の各場合は独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、４から６員の複素環アルキルおよび３から６員のシクロアルキルから選択され；
Ｒ１１の各場合は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３ａの各場合は独立に、Ｈ、ＭｅまたはＦであり；または同一炭素原子に結合している２個のＲ１３ａ基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となってスピロ環状３から６員のシクロアルキル基を形成しており；
Ｒ１３ｂの各場合は独立にＨであるか、同一環に結合している一方または両方のＲ１３ｂ基およびＲ１３ａ基がそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した３から６員のシクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ１５は２個以下の置換基を表し、その置換基はそれぞれ独立にＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、３から６員のシクロアルキル、４から６員の複素環アルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール、ベンジル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）アリール、および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ヘテロアリールから選択され、前記アリール基、前記５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基または前記ベンジル基のフェニル基は３個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択される。
【０２３４】
１実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ２はＨである。
【０２３５】
別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ２はＦである。
【０２３６】
１実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ３の一方の場合はＨであり、Ｒ３の他方の場合はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、１′−メチルシクロプロピル、メチレンシクロプロピル、フェニル、ピリジルおよびピリミジルから選択され、前記フェニル、ピリジルおよびピリミジニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【０２３７】
別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、同一炭素原子に結合している２個のＲ３基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、カルボニル基、３から６員のスピロ環状シクロアルキル基または３から６員のスピロ環状複素環アルキル基を形成している。
【０２３８】
１実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ３の各場合はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２３９】
別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ３の一方の場合はＨである。
【０２４０】
別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ３の一方の場合はＨであり、Ｒ３の他方の場合はメチル、フェニル、５もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９員の二環式ヘテロアリールである。
【０２４１】
さらに別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ３の一方の場合はＨであり、Ｒ３の他方の場合はフェニル、メチル、
【０２４２】
【化６６】
2013538831.tif 000069
である。
【０２４３】
１実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ４の各場合は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ７）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１である。
【０２４４】
別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ４の各場合は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ７）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１の各場合はメチルである。
【０２４５】
別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ４の各場合は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ７）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１であり；Ｒ７の各場合はイソプロピル、ベンジル、シクロプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり；Ｒ１１の各場合はメチルである。
【０２４６】
さらに別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ４の各場合は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ７）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１であり；Ｒ７の各場合はイソプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり；Ｒ１１の各場合はメチルである。
【０２４７】
別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ４の各場合は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ７）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１であり；Ｒ７の各場合はイソプロピルであり；Ｒ１１の各場合はメチルである。
【０２４８】
さらに別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ４の各場合は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ７）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１１であり；Ｒ７の各場合はテトラヒドロピラニルであり；Ｒ１１の各場合はメチルである。
【０２４９】
１実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ１３ａの各場合は独立に、ＨまたはＦである。
【０２５０】
別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、同一炭素原子に結合している２個のＲ１３ａ基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、スピロ環状３から６員のシクロアルキル基を形成している。
【０２５１】
別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、同一炭素原子に結合している２個のＲ１３ａ基がそれらが結合している共通の炭素原子と一体となって、スピロ環状シクロプロピル基を形成している。
【０２５２】
１実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ１３ｂの各場合はＨである。
【０２５３】
別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、同一の環に結合している一方または両方のＲ１３ｂ基およびＲ１３ａ基がそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した３から６員のシクロアルキル基を形成していることができる。
【０２５４】
別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、同一の環に結合している一方または両方のＲ１３ｂ基およびＲ１３ａ基がそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した３から６員のシクロプロピル基を形成していることができる。
【０２５５】
１実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ１５の各場合は独立に、ＨおよびＦから選択される。
【０２５６】
別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ１５の各場合はＨである。
【０２５７】
１実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ２、Ｒ１３およびＲ１５の各場合は独立に、ＨおよびＦから選択される。
【０２５８】
別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物に関して、Ｒ２、Ｒ１３およびＲ１５の各場合は独立に、ＨおよびＦから選択され、Ｒ３の一方の場合はＨである。
【０２５９】
１実施形態において、式（１ｂ）の化合物についての可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１３およびＲ１５は互いに独立に選択される。
【０２６０】
別の実施形態において、式（１ｂ）の化合物は実質的に純粋な形態のものである。
【０２６１】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｉｃ）を有し、それの医薬として許容される塩である。
【０２６２】
【化６７】
2013538831.tif 000070
式中、
Ｒｙはイソプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒｚはイソプロピルまたはテトラヒドロピラニルであり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３は３から６員のシクロアルキルまたはフェニルから選択され、前記フェニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され；
Ｒ１３の各場合は独立に、Ｈおよびハロから選択され；
Ｒ１５の各場合は独立に、Ｈおよびハロから選択される。
【０２６３】
１実施形態において、式（１ｃ）の化合物に関して、Ｒ３はフェニルであり、前記フェニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【０２６４】
別の実施形態において、式（１ｃ）の化合物に関して、Ｒ３はシクロプロピルである。
【０２６５】
別の実施形態において、式（１ｃ）の化合物に関して、Ｒ２およびＲ１５はそれぞれ独立に、ＨまたはＦである。
【０２６６】
別の実施形態において、式（１ｃ）の化合物に関して、Ｒ１３の各場合は独立に、ＨまたはＦである。
【０２６７】
１実施形態において、式（１ｃ）の化合物に関して、Ｒ３はフェニルであり；Ｒ１３の各場合は独立に、ＨまたはＦであり；Ｒ２およびＲ１５はそれぞれ独立にＨまたはＦであり、前記フェニル基は２個以下の基で置換されていても良く、その基は同一または異なっていることができ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される。
【０２６８】
別の実施形態において、式（１ｃ）の化合物に関して、Ｒ３はシクロプロピルであり；Ｒ１３の各場合は独立に、ＨまたはＦであり；Ｒ２およびＲ１５はそれぞれ独立に、ＨまたはＦである。
【０２６９】
１実施形態において、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｉｄ）を有するかそれの医薬として許容される塩である。
【０２７０】
【化６８】
2013538831.tif 000071
式中、
Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９員の二環式ヘテロアリールであり；
ＲｗはＨであり、またはＲｗおよびＲｘがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した３から６員のシクロアルキル基を形成しており；
ＲｘはＨまたはＦであり、またはＲｗおよびＲｘがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した３から６員のシクロアルキル基を形成しており；
ＲｙはＨであり、またはＲｙおよびＲｚがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した３から６員のシクロアルキル基を形成しており；
ＲｚはＨまたはＦであり、またはＲｙおよびＲｚがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合した３から６員のシクロアルキル基を形成している。
【０２７１】
１実施形態において、式（１ｄ）の化合物に関して、Ｒ３０はフェニル、メチル、
【０２７２】
【化６９】
2013538831.tif 000072
である。
【０２７３】
別の実施形態において、式（１ｄ）の化合物に関して、ＲｗおよびＲｘがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合したシクロプロピル基を形成している。
【０２７４】
別の実施形態において、式（１ｄ）の化合物に関して、ＲｙおよびＲｚがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合したシクロプロピル基を形成している。
【０２７５】
さらに別の実施形態において、式（１ｄ）の化合物に関して、ＲｙおよびＲｚがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合したシクロプロピル基を形成しており、ＲｗおよびＲｘがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合したシクロプロピル基を形成している。
【０２７６】
別の実施形態において、式（１ｄ）の化合物に関して、Ｒｗ、ＲｘおよびＲｙはそれぞれＨであり、ＲｚはＦである。
【０２７７】
別の実施形態において、式（１ｄ）の化合物に関して、ＲｗおよびＲｘがそれらが結合している環炭素原子と一体となって、縮合したシクロプロピル基を形成しており；ＲｙはＨであり；ＲｚはＦである。
【０２７８】
１実施形態において、式（１ｄ）の化合物に関して、可変要素Ｒ３０、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは互いに独立に選択される。
【０２７９】
別の実施形態において、式（Ｉｃ）の化合物は実質的に純粋な形態のものである。
【０２８０】
本発明の他の実施形態としては、以下のもの：
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物、
（ｂ）さらに、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤を含む、（ａ）の医薬組成物、
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｂ）の医薬組成物、
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療用薬剤である医薬の組合せであって、式（Ｉ）の化合物と第２の治療用薬剤は各々、その組合せがＨＣＶ複製の阻害、あるいはＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減に有効となる量で使用される医薬の組合せ、
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｄ）の組合せ、
（ｆ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＣＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｇ）対象者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減を必要とする対象におけるその処置および／または低減方法、
（ｈ）式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節薬および抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１種類の第２の治療用薬剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法、
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｈ）の方法、
（ｊ）対象者に、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＣＶ複製の阻害を必要とする対象におけるその阻害方法、
（ｋ）対象者に、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを投与することを含む、ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の尤度もしくは症状の重症度の低減を必要とする対象者におけるその処置および／または低減方法が挙げられる。
【０２８１】
また、本発明は、（ａ）医薬、（ｂ）ＨＣＶ複製の阻害、あるいは（ｃ）ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減における使用（ｉ）、該阻害あるいは処置および／または低減のための医薬としての使用（ｉｉ）、あるいは該阻害あるいは処置および／または低減のための医薬の調製における使用（ｉｉｉ）のための本発明の化合物を含む。このような使用において、本発明の化合物は、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節薬から選択される１種類以上の第２の治療用薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【０２８２】
本発明は、（ｉ）ＨＣＶ複製の阻害または（ｉｉ）ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の症状の可能性もしくは重度の低減のための本発明の化合物の使用も含む。
【０２８３】
本発明のさらなる実施形態は、上記の（ａ）から（ｋ）に示した医薬組成物、組合せおよび方法、ならびに先の段落に示した使用を含み、その場合に使用される本発明の化合物は、上記の化合物の実施形態、態様、類型、下位類型または特徴のうちの１つである化合物である。このような実施形態ではすべて、化合物は、医薬として許容される塩または水和物（適宜）の形態で使用してもよい。
【０２８４】
さらに理解すべき点として、上記に（ａ）から（ｋ）として示した組成物および方法の実施形態は、その化合物のあらゆる実施形態（例えば、実施形態の組合せによってもたらされるものなどの実施形態）を含むものと理解される。
【０２８５】
式（Ｉ）の化合物は本明細書において、化学構造および／または化学名によって言及することができる。式（Ｉ）の化合物の構造および名称が提供され、化学構造と相当する化学名の間に不一致が存在することが認められる場合、化学構造の方が優先するものと理解される。
【０２８６】
式（Ｉ）の化合物の非限定的な例には、（ｉ）表１および２ならびに下記の実施例の部に記載の化合物１から１５４２などがある。
【０２８７】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物は、有機合成の当業者に公知の方法に従って、公知または容易に製造される原料から製造することができる。式（Ｉ）の化合物を製造する上で有用な方法を、下記の実施例に記載し、下記の図式１から５にその概要を示す。別途合成経路および類縁構造は、有機合成の当業者には明らかであろう。
【０２８８】
図式１には、Ｂがフェニルであり、基−Ｕ−Ｖ−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｇ８の化合物を製造する上で有用な方法を示してある。
【０２８９】
図式１
【０２９０】
【化７０】
2013538831.tif 000073
上記においてＱおよびＱ′はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、またはメトキシまたはベンジルオキシなどの保護ヒドロキシであり；Ｍ、Ｍ′、Ｍ″はそれぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、または保護されたヒドロキシ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり；インドール窒素への結合を形成することができる基を表す。有機合成の当業者であれば、Ｇが単原子架橋または多原子架橋である場合に、Ｋがその架橋およびインドールの窒素に対する結合を形成することができる基の全ての原子を含むはずであることは分かるであろう。窒素に対する結合を形成することができる反応性基の例は有機合成の当業者には公知であり、非限定的な例には、アルキルハライド、ビニルハライド、アルデヒド基または隣接するジハライドなどがある。Ｚは有機化学の当業者には公知である適切なアリールカップリング相手を表す。アリールカップリング相手の例には、他方の相手がアリールボロンまたはアリールスタンナン誘導体である場合には、ハライドおよびトリフレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２９１】
式Ｇ８の四環式化合物は、式Ｇ６の好適に置換されたインドール誘導体から製造することができる。式Ｇ６のインドール誘導体を環化させることで、式Ｇ７の四環式化合物を得る。式Ｇ６のインドール誘導体は市販されているか、有機合成の当業者に公知の方法を用いることで製造することができる。例示的な例では、式Ｇ６の化合物は、式Ｇ１のヒドラジドの式Ｇ２のケトンとの脱水を介して式Ｇ３のヒドラゾン類を得て製造することができ、そのヒドラゾン類は次にＰＰＡなどの強酸または塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下に環化させて、式Ｇ４のヒドロキシル置換されたインドール化合物を得ることができる。次に、式Ｇ４の化合物を式Ｒ３−ＣＨＯのアルデヒドと反応させて、Ｇが−ＣＨＲ３−Ｏ−である式Ｇ８の環化化合物を得ることができる。
【０２９２】
式Ｇ７の化合物は、例えば、式Ｇ６のカップリング相手を用いる式Ｇ５のインドールの２位のアリール化を介して製造することができる。次に、ＹおよびＫ′を反応させることで式Ｇ７の化合物を環化させて、式Ｇ８の化合物を得ることができる。必要に応じて環化の前に、式Ｇ４およびＧ７の化合物についてさらなる官能基操作を行って、式（Ｉ）の化合物の範囲を提供することが可能であることは、有機合成の当業者には自明であろう。
【０２９３】
図式２には、Ｂがフェニルであり；ＸおよびＸ′がそれぞれＣＨであり；ＹおよびＹ′がそれぞれＮであり；基−Ｕ−Ｖ−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｇ１２の化合物を製造する上で有用な方法を示してある。
【０２９４】
図式２
【０２９５】
【化７１】
2013538831.tif 000074
上記において、ＤおよびＤ′はそれぞれ独立に、Ｃ（Ｒ１３）２、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ、ＯまたはＳｉ（Ｒ１６）２であり；ＭおよびＭ′はそれぞれ独立に、ハロ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり；ＰＧはＢｏｃまたは４−メトキシベンジルなどの保護基であり；Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）３］ｑＮ（Ｒ６）３、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１であり；Ｇ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１５は式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
【０２９６】
図式３には、Ｂがフェニルであり；ＸおよびＸ′がそれぞれＣＨであり；ＹおよびＹ′がそれぞれＮであり；基−Ｕ−Ｖ−Ｗ−が−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｇ１６の化合物を製造する上で有用な方法を示してある。
【０２９７】
図式３
【０２９８】
【化７２】
2013538831.tif 000075
上記において、ＺおよびＺ′はそれぞれ独立に、Ｃ（Ｒ１３）２、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ、ＯまたはＳｉ（Ｒ１６）２であり；ＭおよびＭ′はそれぞれ独立に、ハロ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり；Ｘはハロであり；Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）３、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１であり；Ｋ、ＱおよびＱ′は図式１との関連で上記で定義されており；Ｇ、Ｒ２およびＲ１５は式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
【０２９９】
式Ｇ１２の２−アミノアニリン誘導体を式Ｇ１３のアシルハライドと反応させて、式Ｇ１４の２−置換されたベンズイミダゾール化合物を得ることができる。Ｇ６からＧ８への変換について図式１に記載の方法と同様の方法を用いて、式Ｇ１４の化合物を環化させ、誘導体化して、式Ｇ１５の化合物を得ることができる。次に、図式２に記載の方法と同様の方法を用いて、式Ｇ１５の化合物を式Ｇ１６の化合物とすることができる。
【０３００】
図式４には、Ｂがピリジルであり；ＸおよびＸ′がそれぞれＣＨであり；ＹおよびＹ′がそれぞれＮであり；基−Ｕ−Ｖ−Ｗ−が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−Ｎ−である式（Ｉ）の化合物に相当する式Ｇ２０の化合物を製造する上で有用な方法を示す。
【０３０１】
図式４
【０３０２】
【化７３】
2013538831.tif 000076
上記において、ＺおよびＺ′はそれぞれ独立に、Ｃ（Ｒ１３）２、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ、ＯまたはＳｉ（Ｒ１６）２であり；ＭおよびＭ′はそれぞれ独立に、ハロ、トリフレート、ボロン酸またはボロン酸エステルであり；Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１または−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１１であり；Ｇ、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物について上記で定義されている。
【０３０３】
Ｇ３からＧ８への変換について図式１に記載の方法と同様の方法を用いて、式Ｇ１７のピリジルヒドラゾンを式Ｇ１９の四環式化合物に変換することができる。次に、図式２に記載の方法と同様の方法を用いて、式Ｇ１９の化合物をＧ２０の化合物とすることができる。
【０３０４】
図式５には、ＸおよびＸ′がそれぞれＣＨであり、ＹおよびＹ′がそれぞれＮである式（Ｉ）の化合物を製造するための有用な中間体である式Ｇ２４の化合物を製造する上で有用な方法を示している。
【０３０５】
図式５
【０３０６】
【化７４】
2013538831.tif 000077
上記において、ＺまたはＺ′はＣ（Ｒ１３）２、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ、ＯまたはＳｉ（Ｒ１６）２であり；Ｘはハロまたはトリフレートであり；ＰＧはＢｏｃまたは４−メトキシベンジルなどのアミノ保護基である。
【０３０７】
式Ｇ２１の適切に官能化されたアルデヒドをグリオキサールおよびアンモニアと反応させて、式Ｇ２２の置換されたイミダゾールを得ることができる。次に、式Ｇ２２の化合物を選択的にモノハロゲン化して、式Ｇ２４のモノハロゲン化イミダゾール化合物を得ることができる。あるいは、次に、式Ｇ２４の化合物をジハロゲン化して、式Ｇ２３の化合物を得ることができ、次にそれを選択的に還元して、式Ｇ２４のモノハロゲン化イミダゾール化合物を得ることができる。
【０３０８】
図式１から５で想到される式（Ｉ）の化合物の一部において、アミノ酸（プロリン、４−（Ｒ）−フルオロプロリン、４−（Ｓ）−フルオロプロリン、４，４−ジフルオロプロリン、４，４−ジメチルシリルプロリン、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンカルボン酸、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンカルボン酸、（Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸、バリン、アラニン、ノルバリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）が、構造の一部として組み込まれる。そのようなアミノ酸誘導中間体の製造については、有機化学文献ならびにバンチャード（Ｂａｎｃｈａｒｄ）のＵＳ２００９／００６８１４０（２００９年３月９日公開）に方法が記載されている。
【０３０９】
有機合成の当業者には、式（Ｉ）の化合物の合成において、ある種の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件と化学的に適合させるための誘導体化）が必要となり得ることは明らかであろう。これらの化合物の各種官能基についての好適な保護基ならびにその組込みおよび除去の方法は、有機化学の業界では公知である。これらの方法の多くのものが、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  （１９９９）にまとめられている。
【０３１０】
また、有機合成の当業者には、付加される置換基の選択に応じて、式（Ｉ）の化合物の縮合四環核の合成の１経路がより望ましい可能性があることは明らかであろう。さらに、当業者には、場合により、反応の順序を本明細書に記載のものとは異なるものとして、官能基の不適合を回避し、それによって合成経路を相応に調節することが可能であることは明らかであろう。
【０３１１】
有機合成の当業者には、式（Ｉ）の化合物のある種の縮合四環式核の合成にアミド結合の構築が必要となることは明らかであろう。そのようなアミド結合を作る上で有用な方法には、反応性カルボキシ誘導体（例えば、酸ハライド、または高温でのエステル）の使用またはアミンと組み合わせたカップリング試薬（例えば、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ）と酸との使用などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３１２】
式（Ｉ）の化合物の縮合四環式環系を製造する上で有用な多環式中間体の製造については、文献および「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ刊行およびＡ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ．  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編などの抄録に記載されている。必要な置換パターンの操作についても、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ刊行およびＤＨ  Ｒ．  Ｂａｒｔｏｎ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｄ．  Ｏｌｌｉｓ；「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ．  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ編および「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、Ｗｉｌｙ−ＣＶＨ刊行およびＲ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ編などの抄録にまとめられた利用可能な化学文献に記載されている。
【０３１３】
式（Ｉ）の化合物は１以上のケイ素原子を含むことができる。本発明において想到される化合物は、別段の注記がない限り、カルバ−類縁法を用いて製造することができる。ケイ素含有化合物の合成についての最近の総覧が、"Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  ｆｒｏｍ  Ａｔｏｍ  ｔｏ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ"，  Ｅｄ  Ｐ．  Ｊｕｔｚｉ  ＆  Ｕ．  Ｓｃｈｕｂｅｔ；  ＩＳＢＮ  ９７８−３−５２７−３０６４７−３にある。シリル含有アミノ酸の製造が報告されている。Ｂｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．  、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ  Ｅｄ．，  ３９：  ２２８９  （２０００）を参照する。改善された細胞の改訂版（Ｇｉｒａｌｔ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃｐ．，  １２８：  ８４７９（２００６））およびシリル含有化合物の代謝プロセシング低下についての記載がある（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ＆  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，  ３８：  ７３  （２００９））。
【０３１４】
使用される原料および図式１から５に記載の方法を用いて製造される中間体は、必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の従来の技術を用いて単離および精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特性決定することができる。
【０３１５】
四環式インドール誘導体の使用
四環式インドール誘導体は、患者のウィルス感染を治療または予防するためのヒト用および獣医学用の医療において有用である。１実施形態において、四環式インドール誘導体はウィルスの複製の阻害薬であり得る。別の実施形態では、四環式インドール誘導体はＨＣＶ複製の阻害薬であり得る。従って、四環式インドール誘導体は、ＨＣＶなどのウィルス感染の治療に有用である。本発明によれば、四環式インドール誘導体は、ウィルス感染の治療または予防を必要とする患者に投与され得る。
【０３１６】
従って、１実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の四環式インドール誘導体またはその医薬として許容される塩を投与することを含む、患者のウィルス感染を治療するための方法を提供する。
【０３１７】
フラビウィルス科ウィルスの治療または予防
四環式インドール誘導体は、フラビウィルス科のウィルスによって引き起こされるウィルス感染の治療または予防に有用であり得る。
【０３１８】
本発明の方法を用いて治療または予防され得るフラビウィルス科による感染の例としては、限定されないが、デング熱、日本脳炎、キャサヌール森林病、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、ウエストナイル脳炎、黄熱病およびＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染が挙げられる。
【０３１９】
１実施形態において、治療対象のフラビウィルス科による感染はＣ型肝炎ウィルス感染である。
【０３２０】
ＨＣＶ感染の治療または予防
四環式インドール誘導体は、ＨＣＶ（例えば、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ）の阻害、ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重度の軽減、ならびに細胞に基づいた系におけるＨＣＶウィルスの複製および／またはＨＣＶウィルス産生の阻害に有用である。例えば、四環式インドール誘導体は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的な針による刺傷、または手術もしくは他の医療処置中での患者の血液への曝露などによって過去にＨＣＶに曝露されたことが疑われた後での、ＨＣＶによる感染の治療に有用である。
【０３２１】
１実施形態において、Ｃ型肝炎感染は急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎感染は慢性Ｃ型肝炎である。
【０３２２】
従って、１実施形態において、本発明は、患者に、有効量の少なくとも１種類の四環式インドール誘導体またはその医薬として許容される塩を投与することを含む、患者のＨＣＶ感染を治療するための方法を提供する。特定の１実施形態では、投与される量は、患者のＨＣＶによる感染を治療または予防するのに有効な量である。別の特定の実施形態では、投与される量は、患者においてＨＣＶウィルスの複製および／またはウィルス産生を阻害するのに有効な量である。
【０３２３】
また、四環式インドール誘導体は、抗ウィルス性化合物のためのスクリーニングアッセイの準備および実施にも有用である。例えば、四環式インドール誘導体は、ＮＳ５Ａ内に変異を有する抵抗性ＨＣＶレプリコン細胞株の同定に有用であり、本細胞株はより強力な抗ウィルス性化合物に関する優れたスクリーニング手段となる。さらに、四環式インドール誘導体は、ＨＣＶレプリカーゼに対する他の抗ウィルス薬の結合部位の確認または決定に有用である。
【０３２４】
本発明の組成物および組合せは、いずれかのＨＣＶ遺伝子型に関連する感染を患う患者の治療に有用であり得る。ＨＣＶの型および亜型は、Ｈｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ３０（２）：  １９２−１９５（１９９８）に記載のように、その抗原性、ウィルス血症のレベル、生じる疾患の重度、およびインターフェロン療法に対する応答が異なり得る。Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，  ７４（Ｐｔ１１）：  ２３９１−２３９９（１９９３）に示された命名法は広く使用されており、単離ウィルスは６つの主な遺伝子型１から６（２つ以上の関連亜型（例えば、１ａおよび１ｂ）を有する）に分類される。さらなる遺伝子型７から１０および１１も提案されているが、この分類の基準となる系統発生的根拠は疑問視されており、従って、７、８、９および１１型の単離菌は６型に、１０型単離菌は３型に割り当てし直された（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，  ７８（Ｐｔ１）：  ４５−５１（１９９７）を参照のこと）。これらの主要遺伝子型は、ＮＳ−５領域において配列決定した場合、５５から７２％（平均６４．５％）の配列類似性を有するものであると規定され、型内の亜型は、７５％から８６％（平均８０％）の類似性を有するものと規定されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，  ７５（Ｐｔ５）：  １０５３−１０６１  （１９９４）を参照のこと）。
【０３２５】
併用療法
別の実施形態では、ＨＣＶ感染を治療または予防するための本発明の方法は、さらに、四環式インドール誘導体でない１以上のさらなる治療用薬剤の投与を含むものであり得る。
【０３２６】
１実施形態において、さらなる治療用薬剤は抗ウィルス剤である。
【０３２７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は免疫抑制性剤などの免疫調節剤である。
【０３２８】
従って、１実施形態において、本発明は、患者に、（ｉ）少なくとも１種類の四環式インドール誘導体、またはその医薬として許容される塩と、（ｉｉ）四環式インドール誘導体以外である少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を投与することを含み、投与された量が一緒になってウィルス感染の治療または予防に有効である、患者のウィルス感染を治療するための方法を提供する。
【０３２９】
本発明の併用療法剤を患者に投与する場合、組合せ、または治療用薬剤を含む医薬組成物もしくは組成物中における治療用薬剤は、任意の順序で、例えば、逐次、並行して、一緒に、同時などで投与され得る。かかる併用療法剤における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投薬量）であっても同じ量（同じ投薬量）であってもよい。従って、非限定的な例示の目的で、四環式インドール誘導体とさらなる治療用薬剤は、固定量（投薬量）で単一の投薬単位（例えば、カプセル剤、錠剤など）に存在させ得る。
【０３３０】
１実施形態において、少なくとも１種類の四環式インドール誘導体は、さらなる治療用薬剤（１種類もしくは複数種）がその予防効果もしくは治療効果を発揮している期間に投与される（またはその逆）。
【０３３１】
別の実施形態では、少なくとも１種類の四環式インドール誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、かかる薬剤が単独療法剤としてウィルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。
【０３３２】
別の実施形態では、少なくとも１種類の四環式インドール誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、かかる薬剤が単独療法剤としてウィルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量よりも少ない用量で投与される。
【０３３３】
さらに別の実施形態では、少なくとも１種類の四環式インドール誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は相乗的に作用し、かかる薬剤が単独療法剤としてウィルス感染を治療するために使用される場合に一般的に使用される用量より少ない用量で投与される。
【０３３４】
１実施形態では、少なくとも１種類の四環式インドール誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）を同じ組成物中に存在させる。１実施形態において、この組成物は経口投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適したものである。別の実施形態では、この組成物は皮下投与に適したものである。さらに別の実施形態では、この組成物は非経口投与に適したものである。
【０３３５】
本発明の併用療法による方法を用いて治療または予防され得るウィルス感染およびウィルス関連障害としては、限定されないが、上記に挙げたものが挙げられる。
【０３３６】
１実施形態において、ウィルス感染はＨＣＶ感染である。
【０３３７】
少なくとも１種類の四環式インドール誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）は、相加的または相乗的に作用するものであり得る。相乗併用により、併用療法において、より少ない投薬量での１以上の薬剤の使用および／またはより少ない投与頻度での１以上の薬剤の使用が可能となり得る。１以上の薬剤の投薬量がより少なくなること、または投与頻度がより少なくなることにより、治療有効性を低下させることなく治療毒性が低減され得る。
【０３３８】
１実施形態において、少なくとも１種類の四環式インドール誘導体とさらなる治療用薬剤（１種類または複数種）の投与により、このような薬剤に対するウィルス感染の耐性が抑止され得る。
【０３３９】
本発明の組成物および方法に有用なさらなる治療用薬剤の非限定的な例としては、インターフェロン、免疫調節薬、ウィルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウィルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、ウィルスヘリカーゼ阻害薬、ビリオン生成阻害薬、ウィルス侵入阻害薬、ウィルス合成阻害薬、抗体療法剤（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤が挙げられる。
【０３４０】
１実施形態において、さらなる治療用薬剤はウィルスプロテアーゼ阻害薬である。
【０３４１】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はウィルス複製阻害薬である。
【０３４２】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ  ３プロテアーゼ阻害薬である。
【０３４３】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬である。
【０３４４】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はヌクレオシド阻害薬である。
【０３４５】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はインターフェロンである。
【０３４６】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶレプリカーゼ阻害薬である。
【０３４７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はアンチセンス薬剤である。
【０３４８】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は治療用ワクチンである。
【０３４９】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はビリオン生成阻害薬である。
【０３５０】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は抗体療法剤である。
【０３５１】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ２阻害薬である。
【０３５２】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬である。
【０３５３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害薬である。
【０３５４】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬である。
【０３５５】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬である。
【０３５６】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害薬である。
【０３５７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ  ｐ７阻害薬である。
【０３５８】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ侵入阻害薬である。
【０３５９】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はＨＣＶ合成阻害薬である。
【０３６０】
１実施形態において、さらなる治療用薬剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬とウィルスポリメラーゼ阻害薬を含むものである。
【０３６１】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。
【０３６２】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。
【０３６３】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬とヌクレオシドを含むものである。
【０３６４】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、免疫調節剤とヌクレオシドを含むものである。
【０３６５】
１実施形態において、さらなる治療用薬剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬とＨＣＶポリメラーゼ阻害薬を含むものである。
【０３６６】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ヌクレオシドとＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬を含むものである。
【０３６７】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬と、免疫調節剤とヌクレオシドを含むものである。
【０３６８】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤は、ウィルスプロテアーゼ阻害薬と、ウィルスポリメラーゼ阻害薬と免疫調節剤を含むものである。
【０３６９】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤はリバビリンである。
【０３７０】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ−７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／フィリブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｉｓｉｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ  ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＣＨ２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにＮｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，５：８３８（２００４）に開示されたものが挙げられる。
【０３７１】
本発明の組成物および方法に有用な他のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬としては、限定されないが、国際公開第０８／０８２４８４号、同第０８／０８２４８８号、同第０８／０８３３５１号、同第０８／１３６８１５号、同第０９／０３２１１６号、同第０９／０３２１２３号、同第０９／０３２１２４号および同第０９／０３２１２５号に開示されたものが挙げられる。
【０３７２】
本発明の組成物および方法に有用なインターフェロンとしては、限定されないが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンαｃｏｎ−１およびＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合されたインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートとしては、ペグ化インターフェロンα−２ａ（例えば、商標名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）として販売）の形態のインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ペグ化インターフェロンα−２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）として販売）の形態のインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｂ−ＸＬ（例えば、商標名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）として販売）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標），Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＥＧ−インターフェロンλ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンα−２ｂα融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合されたインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標），Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｏｍｅｇａ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ制御放出インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（オメガインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ  ＣＲ（Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ならびに天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列を調べることによって定義されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標），Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）が挙げられる。
【０３７３】
本発明の組成物および方法に有用な抗体療法剤としては、限定されないが、ＩＬ−１０に特異的な抗体（例えば、米国特許出願公開第２００５／０１０１７７０号に開示されたもの、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体であるヒト化１２Ｇ８、ヒト化１２Ｇ８の軽鎖および重鎖をコードする核酸を含むプラスミドを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に、それぞれ、寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２として寄託した）など）が挙げられる。
【０３７４】
本発明の組成物および方法に有用なウィルスプロテアーゼ阻害薬の例としては、限定されないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が挙げられる。
【０３７５】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４９４，９８８号、同第７，４８５，６２５号、同第７，４４９，４４７号、同第７，４４２，６９５号、同第７，４２５，５７６号、同第７，３４２，０４１号、同第７，２５３，１６０号、同第７，２４４，７２１号、同第７，２０５，３３０号、同第７，１９２，９５７号、同第７，１８６，７４７号、同第７，１７３，０５７号、同第７，１６９，７６０号、同第７，０１２，０６６号、同第６，９１４，１２２号、同第６，９１１，４２８号、同第６，８９４，０７２号、同第６，８４６，８０２号、同第６，８３８，４７５号、同第６，８００，４３４号、同第６，７６７，９９１号、同第５，０１７，３８０号、同第４，９３３，４４３号、同第４，８１２，５６１および４，６３４，６９７号；米国特許出願公開第２００２００６８７０２号、同第２００２０１６０９６２号、同第２００５０１１９１６８号、同第２００５０１７６６４８号、同第２００５０２０９１６４号、同第２００５０２４９７０２号および同第２００７００４２９６８号；ならびに国際公開第０３／００６４９０号、同第０３／０８７０９２号、同第０４／０９２１６１号および同第０８／１２４１４８号に開示されたものが挙げられる。
【０３７６】
本発明の組成物および方法に有用なさらなるＨＣＶプロテアーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＳＣＨ５０３０３４（Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１／Ｒ７２２７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＢＭＳ−６５００３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）が挙げられる。
【０３７７】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、Ｌａｎｄｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（３１）：９３４０−９３４８（１９９７）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２５）：８９０６−８９１４（１９９８）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，８（１３）：１７１３−１７１８（１９９８）；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（３３）：１１４５９−１１４６８（１９９８）；Ｄｉｍａｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７１（１０）：７４６１−７４６９（１９９７）；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，１０（５）：６０７−６１４（１９９７）；Ｅｌｚｏｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｅｐａｔ，２７（１）：４２−４８（１９９７）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ，９（２１７）：４（１９９８年１１月１０日号）；米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号および同第２００７／０２７４９５１号；ならびに国際公開第９８／１４１８１号、同第９８／１７６７９号、同第９８／１７６７９号、同第９８／２２４９６号および同第９９／０７７３４号および同第０５／０８７７３１号に開示されたものが挙げられる。
【０３７８】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害薬のさらなる例としては、限定されないが、以下の化合物：
【０３７９】
【化７５】
2013538831.tif 000078
2013538831.tif 000079
2013538831.tif 000080
が挙げられる。
【０３８０】
本発明の組成物および方法に有用なウィルス複製阻害薬としては、限定されないが、ＨＣＶレプリカーゼ阻害薬、ＩＲＥＳ阻害薬、ＮＳ４Ａ阻害薬、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬、ＮＳ５Ａ阻害薬、ＮＳ５Ｂ阻害薬、リバビリン、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４６５：９６−１００（２０１０）参照）、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；アンチセンス薬剤または治療用ワクチンが挙げられる。
【０３８１】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、米国特許第７，４７６，６８６号および同第７，２７３，８８５号、米国特許出願公開第２００９００２２６８８号、ならびに国際公開第２００６／０１９８３１号および第２００６／０１９８３２号に開示されたものが挙げられる。本発明の組成物および方法に有用なさらなるＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害薬としては、限定されないが、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）が挙げられる。
【０３８２】
本発明の組成物および方法に有用なＨＣＶレプリカーゼ阻害薬としては、限定されないが、米国特許出願公開第２００９００８１６３６号に開示されたものが挙げられる。
【０３８３】
本発明の組成物および方法に有用な治療用ワクチンとしては、限定されないが、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ  ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）が挙げられる。
【０３８４】
本発明の組成物および方法に有用であることができるさらなる治療用薬剤の例としては、限定されないが、リトナビル（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｉｒｎａ−０３４（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ  ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（ＮａｎｏＶｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｅｎｏｃｔａ（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；タリバビリン（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ（Ｒｏｍａｒｋ）；Ｄｅｂｉｏ  ０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）；Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）；Ａｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＦＯＲＭ−Ｉ（Ｒ７１２８とＩＴＭＮ−１９１の組合せ）；およびミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）が挙げられる。
【０３８５】
ＨＣＶ感染の治療または予防のための本発明の併用療法剤に使用される他の薬剤の用量および投与法は、担当医師によって、添付文書において承認された用量および投与法；患者の年齢、性別および全身健康状態；ならびにウィルス感染または関連疾患もしくは障害の型および重症度を考慮して決定され得る。併用して投与される場合、四環式インドール誘導体（１種類または複数種）と他の薬剤（１種類または複数種）は、同時に投与してもよく（すなわち、同じ組成物で、または別々の組成物で一方の直後に他方）、逐次投与してもよい。これは、併用薬の成分が異なる投与スケジュールで投与される場合（例えば、ある成分は１日１回投与され、別の成分は６時間毎に投与される）、または好ましい医薬組成物が異なる場合（例えば、ある成分は錠剤であり、ある成分はカプセル剤である）、特に有用である。従って、別々の製剤を含むキットが好都合である。
【０３８６】
一般的に、単独または併用療法剤として投与される場合の少なくとも１種類の四環式インドール誘導体（１種類または複数種）の１日用量の総量は１日あたり約１から約２５００ｍｇの範囲であり得るが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。１実施形態において、用量は約１０から約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約１から約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約１から約１００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、用量は約１から約５０ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約５００から約１５００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約５００から約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。また別の実施形態では、用量は約１００から約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。
【０３８７】
１実施形態において、さらなる治療用薬剤がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンα  ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販）である場合、この薬剤は、最初の治療のために、３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで２４週間または４８週間、皮下注射によって投与される。
【０３８８】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンα  ２ｂペグ化型（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から市販）である場合、この薬剤は、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で、４０から１５０ｍｃｇ／週の範囲内で少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０３８９】
別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンα  ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷで少なくとも４８から５２週間、あるいはまた、６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週間、続いて３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週間、皮下または筋肉内注射によって投与される。
【０３９０】
さらに別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンα  ２ａペグ化型（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから市販）である場合、この薬剤は、１８０ｍｃｇ／ｌｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで、週１回、少なくとも２４週間、皮下注射によって投与される。
【０３９１】
また別の実施形態では、さらなる治療用薬剤がＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンαｃｏｎ−１（Ａｍｇｅｎから市販）である場合、この薬剤は、最初の治療では９ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間、非応答または再発の治療では１５ｍｃｇまで／ＴＩＷで２４週間、皮下注射によって投与される。
【０３９２】
さらなる実施形態では、さらなる治療用薬剤がリバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとして、またはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして市販）である場合、この薬剤は、約６００から約１４００ｍｇ／日の日投薬量で少なくとも２４週間投与される。
【０３９３】
１実施形態において、１以上の本発明の化合物は、インターフェロン、免疫調節薬、ウィルス複製阻害薬、アンチセンス薬剤、治療用ワクチン、ウィルスポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオシド阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、ウィルスヘリカーゼ阻害薬、ウィルスポリメラーゼ阻害薬  ビリオン生成阻害薬、ウィルス侵入阻害薬、ウィルス合成阻害薬、抗体療法剤（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の薬剤から選択される１以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０３９４】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。併用療法剤は、これらのさらなる治療用薬剤の任意の組合せを含むものであり得る。
【０３９５】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０３９６】
さらに別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される２種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０３９７】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬およびリバビリンとともに投与される。別の特定の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンとともに投与される。
【０３９８】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ複製阻害薬、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される３種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０３９９】
１実施形態において、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される１以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される１以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロン、およびリバビリンから選択される１以上のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０４００】
１実施形態において、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される１種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、リバビリンとともに投与される。
【０４０１】
１実施形態において、１以上の本発明の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬、インターフェロンおよびウィルス複製阻害薬から選択される２種類のさらなる治療用薬剤とともに投与される。
【０４０２】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与される。
【０４０３】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療用薬剤とともに投与され、当該別の治療用薬剤は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ウィルスプロテアーゼ阻害薬およびウィルス複製阻害薬から選択される。
【０４０４】
さらに別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウィルスプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０４０５】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害薬とともに投与される。
【０４０６】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルとともに投与される。
【０４０７】
さらなる実施形態では、１以上の本発明の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬とともに投与される。
【０４０８】
別の実施形態では、１以上の本発明の化合物は、ペグ化インターフェロンαおよびリバビリンとともに投与される。
【０４０９】
１実施形態において、１以上の本発明の化合物は、１から３種類の別の治療剤とともに投与され、その別の治療剤はそれぞれ独立にＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害薬から選択される。
【０４１０】
１実施形態において、１以上の本発明の化合物は、ＭＫ−５１７２とともに投与される。
【０４１１】
別の実施形態において、１以上の本発明の化合物は、ＭＫ−７００９とともに投与される。
【０４１２】
別の実施形態において、１以上の本発明の化合物は、ボセプレビルとともに投与される。
【０４１３】
さらに別の実施形態において、１以上の本発明の化合物は、テラプレビルとともに投与される。
【０４１４】
別の実施形態において、１以上の本発明の化合物は、ＰＳＩ−９３８とともに投与される。
【０４１５】
別の実施形態において、１以上の本発明の化合物は、ＰＳＩ−７９７７とともに投与される。
【０４１６】
さらに別の実施形態において、１以上の本発明の化合物は、ＲＧ−７１２８とともに投与される。
【０４１７】
１実施形態において、１以上の本発明の化合物は、（ｉ）ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＲＧ−７１２８から選択される化合物；および（ｉｉ）ボセプレビル、テラプレビル、ＭＫ−７００９およびＭＫ−５１７２から選択される化合物とともに投与される。
【０４１８】
別の実施形態において、１以上の本発明の化合物は、ＰＳＩ−７９７７およびＭＫ−５１７２とともに投与される。
【０４１９】
組成物および投与
その活性により、四環式インドール誘導体は、獣医学用およびヒト用の医療に有用である。上記のように、四環式インドール誘導体は、ＨＣＶ感染の治療または予防を必要とする患者におけるその治療または予防に有用である。
【０４２０】
患者に投与する場合、四環式インドール誘導体は、医薬として許容される担体またはビヒクルを含む組成物の一成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも１種類の四環式インドール誘導体と、医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、活性成分は、代表的には、意図される投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固形物充填型、半固形物充填型または液状物充填型のいずれか）、構築用粉剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して好適に選択された適しており、かつ、慣用的な製薬実務に整合する担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与では、活性薬成分は、任意の経口用の無毒性の医薬として許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液状形態）などと合わされ得る。固体製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、本発明の組成物の約０．５から約９５パーセントを構成し得る。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体製剤として使用され得る。
【０４２１】
さらに、所望される場合または必要な場合は、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味料、天然および合成のゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げられる。潤滑剤の中でも、このような製剤における使用ためには、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアガムなどが挙げられる。また、適切な場合は、甘味剤およびフレーバー剤ならびに保存料を含めてもよい。
【０４２２】
液体製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられ、非経口注射用のための水または水−プロピレングリコール溶液を含むものであり得る。
【０４２３】
また、液体製剤としては、鼻腔内投与のための液剤が挙げられ得る。
【０４２４】
吸入に適したエアロゾル製剤は、液剤および粉末形態の固体を含むものであることができ、これらは、医薬として許容される担体（不活性な圧縮ガスなど）との組合せであり得る。
【０４２５】
また、使用直前に経口投与または非経口投与のいずれかのための液体製剤に変換されることが意図された固体製剤を含むものである。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０４２６】
坐剤の調製のためには、まず、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターなど）を溶融させ、内部に活性成分を撹拌によって均一に分散させる。溶融させた均一な混合物を、次いで、簡便な大きさの鋳型内に注入し、放冷し、それにより固化させる。
【０４２７】
さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、抗ウィルス活性など）を最適化するために任意の１以上の成分または活性成分の速度制御放出をもたらすための徐放形態に製剤化し得る。徐放に好適な製剤としては、活性成分が含浸された種々の崩壊速度の層または制御放出ポリマーマトリックスを含み、かかる含浸または封入多孔質ポリマーマトリックスを含む錠剤形態またはカプセル剤に成形された積層錠剤が挙げられる。
【０４２８】
１実施形態において、１以上の四環式インドール誘導体は経口投与される。
【０４２９】
別の実施形態では、１以上の四環式インドール誘導体は静脈内投与される。
【０４３０】
別の実施形態では、１以上の四環式インドール誘導体は経表面投与される。
【０４３１】
さらに別の実施形態では、１以上の四環式インドール誘導体は舌下に投与される。
【０４３２】
１実施形態において、少なくとも１種類の四環式インドール誘導体を含む医薬製剤は単位製剤である。かかる形態において、製剤は、有効量の活性成分を含む単位用量に細分される。
【０４３３】
組成物は、慣用的な混合、造粒またはコーティング方法のそれぞれに従って調製することができ、本発明の組成物は、１実施形態において、重量または容量基準で約０．１％から約９９％の四環式インドール誘導体（１種類または複数種）を含むものであり得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、１実施形態において、重量または容量基準で約１％から約７０％または約５％から約６０％の四環式インドール誘導体（１種類または複数種）を含むものであり得る。
【０４３４】
製剤の単位用量における四環式インドール誘導体の量は、約１ｍｇから約２５００ｍｇで異なり得るか、または調整され得る。種々の実施形態において、当該量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、１ｍｇから約５００ｍｇ、１ｍｇから約１００ｍｇ、および１ｍｇから約１００ｍｇである。
【０４３５】
便宜上、所望により、総１日用量を分け、１日のうちで分割して投与してもよい。１実施形態では、１日用量を１回で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で２回の分割用量で投与する。別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で３回の分割用量で投与する。さらに別の実施形態では、総１日用量を、２４時間の期間で４回の分割用量で投与する。
【０４３６】
四環式インドール誘導体の投与の量および頻度は、患者の年齢、体調および体格ならびに治療対象の症状の重度などの要素を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。一般的に、四環式インドール誘導体の総１日用量は、１日あたり約０．１から約２０００ｍｇの範囲であるが、治療標的、患者および投与経路に応じて、必然的に変更が行なわれる。１実施形態において、用量は約１から約２００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約１０から約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、用量は約１００から約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、用量は約５００から約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２から４回の分割用量で投与される。
【０４３７】
本発明の組成物は、さらに、本明細書において上記のものから選択される１以上のさらなる治療用薬剤を含むものであり得る。従って、１実施形態において、本発明は、（ｉ）少なくとも１種類の四環式インドール誘導体またはその医薬として許容される塩；（ｉｉ）四環式インドール誘導体でない１以上のさらなる治療用薬剤；および（ｉｉｉ）組成物中の量が一緒になってＨＣＶ感染の治療に有効である医薬として許容される担体を含む組成物を提供する。
【０４３８】
１実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬として許容される担体を含む組成物を提供する。
【０４３９】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、医薬として許容される担体、および第２の治療薬を含む組成物を提供する。
【０４４０】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、医薬として許容される担体、およびそれぞれ独立にＨＣＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される２種類の別の治療薬を含む組成物を提供する。
【０４４１】
キット
１態様において、本発明は、治療上有効量の少なくとも１種類の四環式インドール誘導体または前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、医薬として許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
【０４４２】
別の態様では、本発明は、ある量の少なくとも１種類の四環式インドール誘導体または前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、ある量の上記の少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を含むキットであって、当該２種類以上の活性成分の量で所望の治療効果がもたらされるキットを提供する。１実施形態では、１以上の四環式インドール誘導体と１以上のさらなる治療用薬剤は同じ容器内に提供される。１実施形態では、１以上の四環式インドール誘導体と１以上のさらなる治療用薬剤は別々の容器に提供される。
【実施例】
【０４４３】
一般法
市販の溶媒、試薬および中間体は、入荷した状態のまま用いた。市販されていない試薬および中間体は、下記の方法で製造した。報告される場合、１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ  Ｓｙｓｔｅｍ  ４００（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）のいずれかで得たものであり、共鳴はＭｅ４Ｓｉから低磁場側のｐｐｍとして報告しており、プロトン数、多重度およびヘルツ単位でのカップリング定数を括弧内に示している。ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８カラム、３ミクロン、３３ｍｍ×内径７ｍｍ；代表的な勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、５から７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−停止を使用して実施した。保持時間および観察された親イオンを示す。クロマトグラフィーは、Ｇｉｌｓｏｎ、ＩＳＣＯまたはＢｉｏｔａｇｅ社製造の部分自動システムを用いて行った。別段の断りがない限り、クロマトグラフィーは、ヘキサン／酢酸エチル、１００％ヘキサンから１００％酢酸エチルの勾配溶離を用いて行った。
【０４４４】
実施例１
化合物Ｉｎｔ−１ａの製造
【０４４５】
【化７６】
2013538831.tif 000081
Ｌ−バリン（１０．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（８６ｍＬ）中溶液に室温で固体炭酸ナトリウム（４．６０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃（氷浴）とし、クロルギ酸メチル（７．２０ｍＬ、９３．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を冷却して０℃とし、濃塩酸（１８ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−１ａ（１３．５ｇ、９０％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４４６】
下記の中間体を、上記のようなＬ−バリンまたはＬ−トレオニンとそれぞれクロルギ酸イソプロピル、クロルギ酸２−メトキシエチルまたは１−メチルシクロプロピルヒドロキシコハク酸イミドとの反応によって製造することができる。
【０４４７】
【化７７】
2013538831.tif 000082
実施例２
中間体化合物Ｉｎｔ−２ａの製造
【０４４８】
【化７８】
2013538831.tif 000083
Ｄ−フェニルグリシン（１０．０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２１．２ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）中溶液に０℃で、クロルギ酸メチル（１０．２ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、濃塩酸（２５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を用いて酸性とした。酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−２ａ（１２．６ｇ、９１％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４４９】
下記の中間体を、上記の方法を用いて、それぞれグリシン、Ｌ−アラニンおよび４−Ｆフェニルグリシンとクロルギ酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ社）との反応によって製造することができる。
【０４５０】
【化７９】
2013538831.tif 000084
実施例３
中間体化合物Ｉｎｔ−３の製造
【０４５１】
【化８０】
2013538831.tif 000085
Ｄ−フェニルグリシン（２０．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（６６ｍＬ、８１４ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／炭素（８．０ｇ、ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）混合物中溶液を水素化振盪器に乗せ、約０．２４から約０．２８ＭＰａ（３５から４０ｐｓｉ）の水素雰囲気下に４時間振盪した。反応液に窒素を流し、セライト層で濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−３ａ（２９．７ｇ、定量的）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４５２】
実施例３Ａ
【０４５３】
【化８１】
2013538831.tif 000086
（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（Ｉｎｔ−３ｂ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化シアノホウ素ナトリウムを２０分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次にアセトアルデヒドを約１０分間かけて注射器によって滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とした。１２時間後、ＬＣ−ＭＳでＩｎｔ−３ｂの消失が示され、混合物を再冷却して０℃とし、注意深く水（３ｍＬ）で処理し、次に濃ＨＣｌを約４０分間かけて加えた（ｐＨ約２．０）。冷却浴を外し、混合物を約１５時間静置した。沈殿を濾過によって回収して、Ｉｎｔ−３ｃを得た。
【０４５４】
Ｒ−フェニルグリシンから上記の手順を用いて、中間体Ｉｎｔ−３ｄを製造することができる。
【０４５５】
【化８２】
2013538831.tif 000087
実施例４
中間体化合物Ｉｎｔ−４ｆの製造
【０４５６】
【化８３】
2013538831.tif 000088
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−４ｂの製造
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１０．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、Ｈａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ；  Ｅｎｇｌｉｓｈ，  ２０：４６６４−４６６７（２００９）に記載の方法に従って製造）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に−２０℃で、テトラメチルグアニジン（４．２０ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（４ａ）（３．１ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、約１５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、有機混合物を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、溶離液として０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯ３３０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｂを白色固体として得た（６１５ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．６５（ｍ、７Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０４５７】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−４ｃの製造
Ｎ２で予めパージしておいたＩｎｔ−４ｂ（２．４３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１６０ｍＬ）中溶液に、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（４８７ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）をＮ２下に加えた。混合物をパール振盪装置において約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下で１８時間振盪した。水素を排気後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−４ｃを白色固体として得た（１．３０ｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４５（ｍ、４Ｈ）。
【０４５８】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−４ｄの製造
５０％パラジウム／炭素（１０％含水品、２００ｍｇ）の純粋エタノール（２０ｍＬ）中懸濁液に窒素下にてＩｎｔ−４ｃ（１．０６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、溶液を減圧下に３０秒間置き、水素ガス風船に開放して２時間経過させた。水素排気後、懸濁液をセライト層で濾過し、その層をエタノールで洗浄した（２０ｍＬで２回）。濾液を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−４ｄを無色油状物として得た（５８５ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０６−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．２８（ｍ、３Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．４７（ｍ、６Ｈ）。
【０４５９】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−４ｅの製造
化合物Ｉｎｔ−４ｄ（５８５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７１０ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中溶液に、クロルギ酸メチル（０．２９０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で約１５時間撹拌し、水（１５ｍＬ）を加え、水系混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、０％から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いるＩＳＣＯ  ２４ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−４ｅを無色油状物として得た（６００ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２７−５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．４８（ｍ、４Ｈ）。
【０４６０】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−４ｆの製造
化合物Ｉｎｔ−４ｅ（６００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム・１水和物（２１８ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、次に減圧下に濃縮して元の量の半量とした。濃縮混合物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで７回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−４ｆをオフホワイト固体として得た（４８５ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．０９−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ、４Ｈ）。
【０４６１】
実施例５
中間体化合物Ｉｎｔ−５ｆの製造
【０４６２】
【化８４】
2013538831.tif 000089
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−５ａの製造
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１．５０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に−２０℃で、テトラメチルグアニジン（６２５μＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、約１５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）を加え、有機混合物を水（２０ｍＬで３回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、溶離液として０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯ  ４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−５ａを白色半固体として得た（１．１ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．４０（ｍ、７Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０４６３】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−５ｂの製造
予めＮ２でパージしておいたＩｎｔ−５ａ（１．３０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）中溶液に、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（１９７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をＮ２下に加えた。混合物をパール振盪装置において１８時間にわたり約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下で振盪した。水素排気後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−５ｂを無色油状物として得た（１．００ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．３５−５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．４０（ｍ、１１Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０４６４】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−５ｃの製造
５０％パラジウム／炭素（１０％含水品、２５０ｍｇ）の純粋エタノール（２０ｍＬ）中溶液に窒素下にて、Ｉｎｔ−５ｂ（１．００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を排気し、水素充填風船を用いてＨ２雰囲気下に置き、２時間撹拌した。水素を排気し、得られた懸濁液をセライト層で濾過し、その層をエタノールで洗浄した（２０ｍＬで２回）。濾液およびエタノール洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−５ｃを無色油状物として得た（６７０ｍｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２１−４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５−２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４５−１．２０（ｍ、５Ｈ）。
【０４６５】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−５ｄの製造
化合物Ｉｎｔ−５ｃ（６７０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２０ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、クロルギ酸メチル（０．２１０ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、水系混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、０％から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として用いるＩＳＣＯ  ２４ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−５ｄをオフホワイト固体として得た（５１５ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２６−５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．３５−１．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０４６６】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−５ｅの製造
化合物Ｉｎｔ−５ｄ（３００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物に溶かし、溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．７６０ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、次に無水酢酸（０．０８６ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で約１５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、溶離液として０％から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＩＳＣＯ  １２ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−５ｅを無色油状物として得た（２４７ｍｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２７−５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Η）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．３８−１．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０４６７】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−５ｆの製造
化合物Ｉｎｔ−５ｅ（２４７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム・１水和物（７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１５時間撹拌し、次に減圧下に濃縮してそれの最初の容量の５０％とした。得られた濃縮溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで７回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−５ｆをオフホワイト固体として得た（１０６ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ５．５２−５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．８６−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．２１（ｍ、３Ｈ）。
【０４６８】
実施例６
中間体化合物Ｉｎｔ−６ｆの製造
【０４６９】
【化８５】
2013538831.tif 000090
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−６ｃの製造
【０４７０】
【化８６】
2013538831.tif 000091
Ｄ−（＋）−α−メチルベンジルアミンＩｎｔ−６ａ（５０．０ｇ、０．４１２ｍｏｌ）、エチルグリオキシレート（８１．５ｍＬ、５０％トルエン中溶液、０．４１２ｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のベンゼン（６００ｍＬ）中混合物を撹拌しながらディーン−スターク装置で加熱還流し、反応液からそれ以上水（約８ｍＬ）が共沸しなくなるまで（約４時間）、還流状態を続けた。得られた混合物を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−６ｂを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２４（ｍ、５Ｈ）、４．６１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７１】
粗Ｉｎｔ−６ｂの塩化メチレン（６００ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それに１０分間の間隔で下記のもの、すなわちＴＦＡ（３１．０ｍＬ、０．４１６ｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテラート（５１．３ｍＬ、０．４１６ｍｏｌ）および蒸留したばかりのシクロペンタジエン（３２．７ｇ、０．４９４ｍｏｌ）を加えた。シクロペンタジエン添加から２分未満の後、反応混合物は粘稠褐色塊を形成し、それを−７８℃で６時間撹拌した。反応混合物を自然に昇温させて室温とし、さらに１５時間撹拌した。得られた暗褐色反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（約９００ｍＬ）で反応停止し、３０分間撹拌した。得られた懸濁液をセライト（登録商標）の層で濾過し、濾液を塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（７５ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；８×１８ｃｍ、溶離液として１０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、エンドＩｎｔ−６ｃ（１０．９ｇ、９％）を褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．００−５．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、１Ｈ）、２．９７（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。エキソＩｎｔ−６ｃ（８４．３ｇ、７４％）も褐色油状物として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．３６−６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．２２−６．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、１Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｍ、１Ｈ）。
【０４７２】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−６ｄ製造の代表例
エキソ−Ｉｎｔ−６ｃ（１５．８ｇ、０．５８２ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４．０７ｇ、５０％含水品）のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの１：２混合液（１５０ｍＬ）中混合物を、パール水素化装置においてＨ２（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））の雰囲気下に２３時間にわたり振盪した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物（１０．８ｇ）の１Ｈ  ＮＭＲ分析によって、いくつかの芳香族共鳴が存在することが示された。１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を用いる水素化手順を繰り返すことで、Ｉｎｔ−６ｄ（１０．０ｇ、定量的）を褐色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、１Ｈ）、１．６４−１．３９（ｍ、５Ｈ）、１．３１−１．２０（ｍ、４Ｈ）。
【０４７３】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−６ｅの製造
Ｉｎｔ−６ｄ（３６．６ｇ、０．２３６ｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に０℃でを加えジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５９．０ｇ、０．２７０ｍｏｌ）。得られた反応を撹拌しながら６時間かけてゆっくり昇温させて室温とし、室温でさらに６８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（７５ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、溶離液として１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；１６×１０ｃｍ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−６ｅ（４９．０ｇ、８４％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．３５（ｓ、０．６Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ、２．４Ｈ）、３．８１（ｓ、０．４５Ｈ）、３．７１（ｓ、０．５５Ｈ）、２．６６（ｓ、１Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．３９（ｓ、５Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ、４Ｈ）。
【０４７４】
段階Ｄ−化合物２．２．１二環式酸中間体Ｉｎｔ−６ｆの製造
Ｉｎｔ−６ｅ（４９．０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ／水（６００ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５．３ｇ、０．３６４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して６０℃とし、この温度で４７時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４の酸性とした。酸性溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００ｍＬで４回）、合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮してＩｎｔ−６ｆ、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（４１．２ｇ、９３％）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４４（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、０．５６Ｈ）、４．０６（ｓ、０．４７Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、１Ｈ）、１．７５−１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．３９（ｓ、４Ｈ）；１．３２（ｓ、５Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；旋光度：［α］Ｄ２５−１６９．０°（ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ３）。
【０４７５】
実施例７
中間体化合物Ｉｎｔ−７ｂの製造
【０４７６】
【化８７】
2013538831.tif 000092
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−７ｂの製造
【０４７７】
【化８８】
2013538831.tif 000093
オーバーヘッド攪拌機およびＮ２導入管を取り付けた２リットル三頸丸底フラスコに、オキサリルクロライド（１３０ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液を入れた。溶液を冷却して−７８℃とし、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を滴下した。３０分後、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリノール、Ｉｎｔ−７ａ（４０ｇ、０．２０ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液を滴下した。３０分後、トリエチルアミン（１４０ｍＬ、１．００ｍｏｌ）をその溶液に加え、フラスコを氷／水浴に移し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインの順で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗（Ｓ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｉｎｔ−７ｂ（４０ｇ）を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０４７８】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−７ｃの製造
【０４７９】
【化８９】
2013538831.tif 000094
（Ｓ）−Ｂｏｃ−プロリナール、Ｉｎｔ−７ｂ（粗、８０ｇ、０．４ｍｏｌ）に、アンモニアのＭｅＯＨ中溶液（７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ  １５０ｍＬおよびＭｅＯＨ  ２００ｍＬから調製、１．０５ｍｏｌ、２６０ｍｏｌ％）を加えた。発熱が認められて内部温度が約３０℃まで上昇した。溶液を室温で０．５時間撹拌し、次にグリオキサール（７６ｇ、０．５２ｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を５分間かけて少量ずつ加えて、内部温度が上昇して約６０℃となり、１時間後に室温に戻した。反応液をさらに１５時間撹拌し、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１リットル）で希釈し、水（０．５リットル）を加え、有機相を水（０．２５リットル）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を温酢酸エチル（約１００ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）でスラリーとし、冷却し、濾過した。得られた固体を３０％酢酸エチル／ヘキサンで洗浄して、化合物Ｉｎｔ−７ｃを得た（６６．２ｇ、収率７０％）。
【０４８０】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−７ｄの製造
【０４８１】
【化９０】
2013538831.tif 000095
イミダゾールＩｎｔ−７ｃ（１．０６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を冷却しながら（氷／水）、それに１５分間かけてＮ−ブロモコハク酸イミド（８３８．４ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を７５分間撹拌し、減圧下に濃縮して油状物を得た。得られた残留物を、シリカ−ゲルＲＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）を用いて精製して、モノブロミドをそれのジブロモ類縁体（過剰臭素化）および原料から分離した。ＲＰＬＣ溶出液を過剰のＮＨ３／ＭｅＯＨで中和し、揮発成分を減圧下に除去した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、水層を水で抽出した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−７ｄを白色固体として得た（３７４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１２．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ；水のシグナルと重なっている）、２．２５−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．３９／１．１７（ｓ、３．８Ｈ＋５．２Ｈ）。
【０４８２】
段階Ｄ−Ｉｎｔ−７ｄの別途合成
【０４８３】
【化９１】
2013538831.tif 000096
Ｉｎｔ−７ｂ（１４０ｇ、０．５９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０００ｍＬ）中懸濁液にＮ−ブロモコハク酸イミド（２００ｇ、１．１ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でＮ２ガス下に約１５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル溶離液）を用いて精製して、所望のジブロモ化合物、Ｉｎｔ−７ｅ  ２３０ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）：３９６。
【０４８４】
【化９２】
2013538831.tif 000097
Ｉｎｔ−７ｅ（２３０ｇ、０．５８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１比、３０００ｍＬ）中懸濁液にＮａ２ＳＯ３（７３３ｇ、５．８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を軽い還流下に約１５時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を減圧下に濃縮して半固体を得た。得られた残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーを用いて精製して、所望の化合物、Ｉｎｔ−７ｄを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１７。
【０４８５】
化合物Ｉｎｔ−７ｆの製造
【０４８６】
【化９３】
2013538831.tif 000098
化合物Ｉｎｔ−７ｅ（２．６３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（１Ｍヘキサン中溶液、２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０分間撹拌した。Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンイミド（１．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物を再度ゆっくり昇温させて室温とした。ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル：石油エーテル、０％から２０％酢酸エチル）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−７ｆを得た（収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６４、４６６。１９Ｆ  ＮＭＲ＝−１５１．８ｐｐｍ。
【０４８７】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−７ｇの製造
【０４８８】
【化９４】
2013538831.tif 000099
７ｄ（２．５１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬに溶かし、得られた溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２下に室温で約１５時間撹拌し、反応液をヘキサン（１５ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンを加え、溶液を減圧下に再度濃縮した。この段階を、過剰のＴＦＡが除去されるまで繰り返して固体を得て、それを１時間真空乾燥して、固体のＩｎｔ−７ｇ  ３．５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１７／２１８．１。
【０４８９】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−７ｈの製造
【０４９０】
【化９５】
2013538831.tif 000100
Ｉｎｔ−７ｇ（３．０１ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＩｎｔ−１ａ（３．２０２ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１．０１当量）を、撹拌バーを取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。ＤＭＦを加え、フラスコを真空ラインにつないだ。フラスコを真空とＮ２の間でのサイクルで２回処理し、氷−メタノール浴で冷却して１０分間経過させた。ＨＡＴＵ（２．７５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、１．０７当量）を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（２．８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を−１５℃で２０分間撹拌した。追加のジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０分間撹拌し、次に水（１．５ｍＬ）で反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬで６回）およびブライン（２５ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、透明油状物２．２３ｇを得た。得られた残留物を、０．５％から２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を移動相とする８０ｇ  Ｉｓｃｏ  Ｇｏｌｄ  ＳｉＯ２カートリッジを用いるクロマトグラフィーを介して精製した。主要ピークを回収して、Ｉｎｔ−７ｈ  １．２８ｇを白色泡状物として得た。この取得物を、４５％から６５％勾配の（５％メタノール／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンを用いる８０ｇ  Ｉｓｃｏ  Ｇｏｌｄ  ＳｉＯ２カートリッジでのｓｇｃを介してさらに精製した。トリエチルアミン１体積％をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ溶液に加えた。分画を、ハネシアン染色を用いるＴＬＣによって分析した（ハネシアン染色に関する詳細については下記の実施例１３参照）。主要ピークを生成物として回収して、白色泡状物Ｉｎｔ−７ｈ  １．１８ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７３．１。
【０４９１】
実施例７Ｂ
中間体化合物Ｉｎｔ−７ｉの製造
【０４９２】
【化９６】
2013538831.tif 000101
撹拌バーを取り付けた４０ｍＬネジキャップ式バイアルに、Ｎ−Ｍｏｃ−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルグリシン（Ｉｎｔ−４ｆ）（２５２ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−７ｇ（３５４ｍｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２流下に置き、バイアルにキャップを施した。バイアルを氷−メタノール浴で１０分間冷却した。ＨＡＴＵ（４４５ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−１５℃で撹拌したままとした。３時間後、浴温は１０℃であった。反応混合物を酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液で希釈した。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、重力濾過し、ＭｇＳＯ４で脱水し、再度濾過した。溶媒を減圧下にロータリーエバポレータで留去して、透明油状物を得た（４５８ｍｇ）。その粗生成物を、移動相としてＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２勾配（０％から５％）を用いるＩｓｃｏ  ２４ｇ  ＳｉＯ２  Ｇｏｌｄカートリッジでのフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製してＩｎｔ−７ｈを透明油状物として得た。重量＝２４６ｍｇ。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを測定した。実測Ｍ＋Ｈ＝４１５．１。
【０４９３】
【化９７】
2013538831.tif 000102
撹拌バーを取り付けた４０ｍＬネジキャップ式バイアルに、Ｎ−Ｍｏｃ（Ｓ）−テトラヒドロピラニルグリシンＩｎｔ−４ｆ（２３６ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−１０ｇ（３３３ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２流下に置き、バイアルにキャップを施した。バイアルを氷−メタノール浴で１５分間冷却した。ＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−１５℃で撹拌したままとした。３時間後、浴温は１０℃であった。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、重力濾過し、ＭｇＳＯ４で脱水し、再度濾過した。溶媒を減圧下にロータリーエバポレータで留去して、透明油状物を得た。粗生成物をメタノールに溶かし、室温で週末にかけて放置した。
【０４９４】
反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、Ｉｓｃｏ  ４０ｇ  ＳｉＯ２  Ｇｏｌｄカートリッジでのフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製した。カラムを最初に、（誤って）０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離し、５％（ＭｅＯＨ／（１％ＮＨ  （水溶液）））／ＣＨ２Ｃｌ２で流した。分画を合わせて、純度の低い生成物０．５０ｇを透明油状物として得た。
【０４９５】
その純度の低い生成物を、移動相として０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるＩｓｃｏ  ２４ｇ  ＳｉＯ２  Ｇｏｌｄカートリッジでのフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、Ｉｎｔ−７ｉを透明油状物として得た（０．３０６ｇ）。サンプルを重メタノールに溶かした時に、フラスコ中で白色固体が生じた。１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを測定した。実測Ｍ＋Ｈ＝４３３．１。
【０４９６】
実施例８
中間体化合物Ｉｎｔ−８ｈの製造
【０４９７】
【化９８】
2013538831.tif 000103
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−８ｂの製造
【０４９８】
【化９９】
2013538831.tif 000104
Ｉｎｔ−８ａ（１１．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、その冷却した溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（８２ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、冷却浴を除去し、得られた反応液を室温で６時間撹拌した。３Ｎ  ＨＣｌを加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、Ｉｎｔ−８ｂを得た（７．５ｇ、収率５０％）。
【０４９９】
化合物Ｉｎｔ−８ｃの製造
【０５００】
【化１００】
2013538831.tif 000105
Ｉｎｔ−８ｂ（７．５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。ＴＦＡ（１００ｍＬ）を加え、反応液を撹拌し、２時間かけて室温とした。溶媒を除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに再溶解させ、飽和重炭酸塩溶液と次にブラインで洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−８ｃを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５０１】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−８ｄの製造
【０５０２】
【化１０１】
2013538831.tif 000106
化合物Ｉｎｔ−８ｃ（４．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にＥｔ３Ｎ（４．１ｇ、４９ｍｍｏｌ）と次にトリチルクロライド（８．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−８ｄを得た（８．７ｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７０。
【０５０３】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−８ｅの製造
【０５０４】
【化１０２】
2013538831.tif 000107
化合物Ｉｎｔ−８ｄ（３．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＨＭＤＳ（１１．０ｍｍｏｌ）、次にＮＢＳ（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に３Ｎ  ＨＣｌを混合物に加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−８ｅを得た（１．９８ｇ、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７８、４８０。
【０５０５】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−８ｆの製造
【０５０６】
【化１０３】
2013538831.tif 000108
化合物Ｉｎｔ−８ｅ（３．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１１．０ｍｍｏｌ）と次にＮＢＳ（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に３Ｎ  ＨＣｌを混合物に加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製して、Ｉｎｔ−８ｆを得た（１．９８ｇ、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７８、４８０。
【０５０７】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−８ｇの製造
【０５０８】
【化１０４】
2013538831.tif 000109
化合物Ｉｎｔ−８ｆ（３．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）中溶液にＮＢＳ（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−８ｇを得た（２．２ｇ、収率４７％）。
【０５０９】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−８ｈの製造
【０５１０】
【化１０５】
2013538831.tif 000110
化合物Ｉｎｔ−８ｇ（１．２８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮し、次の反応で直接用いた。得られた残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）に溶かし、得られた溶液に、ＢＯＣ無水物（５９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−８ｈ（６００ｍｇ、収率６７％）を得た。
【０５１１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３１。
【０５１２】
実施例９
中間体化合物Ｉｎｔ−９ｇの製造
【０５１３】
【化１０６】
2013538831.tif 000111
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−９ｂの製造
【０５１４】
【化１０７】
2013538831.tif 000112
化合物Ｉｎｔ−９ａ（５０ｇ、０．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ）中溶液に、氷水浴でクロルギ酸イソプロピル（２５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を滴下した。次に、得られた溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。次に、ＣＨ２Ｎ２（０．２２ｍｏｌ）のエーテル中溶液を、Ｎ２ガス発生が認められなくなるまでゆっくり加えた。酢酸（４ｍＬ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製して、Ｉｎｔ−９ｂを得た（３８ｇ、７０％）。
【０５１５】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−９ｃの製造
【０５１６】
【化１０８】
2013538831.tif 000113
Ｉｎｔ−９ｂ（３８ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＢｒ水溶液（１１．２ｇ、０．１４ｍｏｌ）を滴下した。１０分後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブライン、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、生成物Ｉｎｔ−９ｃを得た（３０ｇ、収率６８％）。
【０５１７】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−９ｅの製造
【０５１８】
【化１０９】
2013538831.tif 000114
Ｉｎｔ−９ｃ（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）および化合物９ｄ（８．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を封管中にて１００℃で約１５時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して生成物Ｉｎｔ−９ｅを得た（６ｇ、収率５９％）。
【０５１９】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−９ｆの製造
【０５２０】
【化１１０】
2013538831.tif 000115
Ｉｎｔ−９ｅ（４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６．６ｇ、６０％含有量、１６．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、冷却して０℃とし、ＳＥＭ−Ｃ１（２．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、生成物Ｉｎｔ−９ｆを得た（２ｇ、収率３４％）。
【０５２１】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−９ｇの製造
【０５２２】
【化１１１】
2013538831.tif 000116
Ｉｎｔ−９ｆ（２ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を−７８℃（浴温）でＮ２保護下に滴下した。得られた溶液をこの温度で３０分間撹拌した。次に、ＮＢＳ（０．８９ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。有機層を分離し、濃縮して粗残留物を得て、それを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として石油エーテル：ＥＡ−３：１）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−９ｇを得た（４００ｍｇ、収率１６．５％）。
【０５２３】
実施例１０
中間体化合物Ｉｎｔ−１０ｆの製造
【０５２４】
【化１１２】
2013538831.tif 000117
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１０ｂの製造
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（Ｉｎｔ−１０ａ、２０ｇ、８５．７５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦに溶かし、冷却して０℃とした。ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１７１ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を用いて加えた。溶液を徐々に昇温させて室温とし、室温で約１５時間撹拌した。発泡が生じなくなるまで、ＭｅＯＨを加えた。溶液を濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ、０％から６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１０ｂを得た（１５．１ｇ、８０．３％）。
【０５２５】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１０ｃの製造
乾燥１０００ｍＬ丸底フラスコに、オキサリルクロライド（７．５０ｍＬ、８８．９ｍｍｏｌ）および脱水ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して−７８℃とした後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（６．８０ｍＬ、９５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＩｎｔ−１０ｂ（１５．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＥＡ（３８．１ｍＬ、２７３．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で３０分間および０℃で１時間撹拌した。溶液をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を１時間真空乾燥して化合物Ｉｎｔ−１０ｃを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５２６】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１０ｄの製造
１０００ｍＬ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−１０ｃおよびＮＨ３（７Ｎ  ＭｅＯＨ中溶液、１５０ｍＬ）を加えた。グリオキサール（１５ｍＬ、４０％水溶液、１３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を室温で約１５時間撹拌した。追加のグリオキサール（５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに２４時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４０ｇ、０％から５％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン、０．１％ΝＨ３・Ｈ２Ｏ含有）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１０ｄを得た（８．５ｇ、２から４８．７％）。
【０５２７】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１０ｅの製造
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−１０ｄ（８．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）を加えた。追加のＣＨ２ＣＮを加えて透明溶液を生成した。ＮＢＳ（１１．３ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を１回で加え、溶液を室温で約１５時間撹拌した。ＣＨ３ＣＮを減圧下に除去し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を撹拌しながら加えた。固体を濾過し、ジクロロメタンで２回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して約３０ｍＬとし、再度濾過した。濾液を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１０ｅを得た（１１．８８ｇ、８６．４％）。
【０５２８】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１０ｆの製造
１０００ｍＬ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−１０ｄ（１１．８８ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３、３６．０ｇ、２８８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２７０ｍＬ）および水（１３０ｍＬ）を加えた。溶液を還流下に約１５時間撹拌した。追加のＮａ２ＳＯ３（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流下にさらに２４時間撹拌した。冷却後、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合物に溶かした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４０ｇ、０％から３３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１０ｆを得た（５．１２ｇ、５３．３％）。
【０５２９】
実施例１１
中間体化合物Ｉｎｔ−１１ｃの製造
【０５３０】
【化１１３】
2013538831.tif 000118
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１１ｂの製造
【０５３１】
【化１１４】
2013538831.tif 000119
アルデヒドＩｎｔ−１１ａを、市販のアルコールに記載の方法を用いて、実施例１０から製造した。
【０５３２】
フラスコに、アルデヒドＩｎｔ−１１ａ（８２ｇ、０．３５ｍｏｌ）を入れ、高撹拌しながら２．３３Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（６００ｍＬ、４．０当量、ＭｅＯＨ  ４００ｍＬで希釈した７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ  ２００ｍＬから調製）を加えた。反応液を加熱して３５℃とし、この温度で２時間撹拌し、その後、４０重量％グリオキサールの水溶液（８０ｍＬ、２．０当量）を約１５分間かけて滴下した。さらに２時間撹拌後、７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ、２．０当量）を加え、反応液を３５℃で１時間撹拌した。追加のグリオキサール（４０ｍＬ、１．０当量）を５分間かけて滴下し、得られた反応液を３５℃で１時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、約１時間撹拌した。追加の７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、１．０当量）を加え、反応液を再加熱して３５℃とし、この温度で１時間撹拌した。追加量のグリオキサール（２０ｍＬ、０．５当量）を加え、得られた反応液を３５℃で１時間撹拌し、反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンおよび水（２リットル、１：１）で希釈した。有機層を分離し、水１リットル、次にブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた褐色泡状残留物を、短いシリカゲルカラムに通過させてさらに精製して、化合物Ｉｎｔ−１１ｂを得た（６０ｇ、６２％）。
【０５３３】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１１ｃの製造
【０５３４】
【化１１５】
2013538831.tif 000120
Ｉｎｔ−１１ｂに記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−１１ｃを実施例１０から製造した。
【０５３５】
中間体化合物Ｉｎｔ−１１ｄ、Ｉｎｔ−１１ｅおよびＩｎｔ−１１ｆは、実施例１０および実施例１１に記載の方法を用いて製造することができる。
【０５３６】
【化１１６】
2013538831.tif 000121
実施例１２
中間体化合物Ｉｎｔ−１２ｉの製造
【０５３７】
【化１１７】
2013538831.tif 000122
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１２ｂの製造
【０５３８】
【化１１８】
2013538831.tif 000123
化合物Ｉｎｔ−１２ａ（６０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１リットル）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにリチウムヘキサメチルジシラジド（８２ｇ、０．４９ｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かしたヨウ化メチル（６６ｇ、０．４６ｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物をこの温度で１５分間および２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１２ｂを得た（１８．３ｇ、収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲδ：４．３８−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、６Ｈ）。
【０５３９】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１２ｃの製造
【０５４０】
【化１１９】
2013538831.tif 000124
化合物Ｉｎｔ−１２ｂ（１８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１５ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去して、化合物Ｉｎｔ−１２ｃを得た（１１．２ｇ、収率１００％）。
【０５４１】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１２ｄの製造
【０５４２】
【化１２０】
2013538831.tif 000125
ＬｉＡｌＨ４（１６．２ｇ、０．４４ｍｏｌ）および化合物Ｉｎｔ−１２ｃ（１１．２ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液を還流下に８時間撹拌した。水１７ｍＬ、１０％ＮａＯＨ水溶液１７ｍＬおよび水５１ｍＬをその順に添加し、濾過した後、濾液を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１２ｄを得た（６．７ｇ、収率９４％）。
【０５４３】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１２ｅの製造
【０５４４】
【化１２１】
2013538831.tif 000126
化合物Ｉｎｔ−１２ＤをＴＨＦおよびＥｔ３Ｎに溶かし、（Ｂｏｃ）２Ｏを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１２ｅを得た（１４ｇ、収率１００％）。
【０５４５】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１２ｆの製造
【０５４６】
【化１２２】
2013538831.tif 000127
化合物Ｉｎｔ−１２ｅ（１４ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液にデス−マーチン試薬（４１．６ｇ、９８．１ｍｏｌ）を加えた。室温で約１５時間撹拌後、溶媒を除去し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１２ｆを得た（７ｇ、収率４７％）。１Ｈ  ＮＭＲδ：９．４０（ｓ、１Ｈ）、４．０５−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０５４７】
段階Ｆ−化合物Ｉｎｔ−１２ｇの製造
【０５４８】
【化１２３】
2013538831.tif 000128
グリオキサール（４０％水溶液１．７５ｍＬ）を１１分間かけてＮＨ４ＯＨ（２６ｍＬ）および化合物Ｉｎｔ−１２ｆ（６．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液に滴下し、室温で１９時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１２ｇを得た（３ｇ、収率３９％）。
【０５４９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６６。
【０５５０】
段階Ｇ−化合物Ｉｎｔ−１２ｈの製造
【０５５１】
【化１２４】
2013538831.tif 000129
化合物Ｉｎｔ−１２ｇ（２．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．６６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中混合物を約１５時間加熱還流した。冷却して室温とした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、クロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１２ｈを得た（２．０ｇ、収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｊ０００１２０１１７Ｈ１０１７０−００３−１ＣＤＣｌ３バリアン（ｖａｒｉａｎ）４００ＭＨｚ）δ：１１．０３（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．９５−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２。
【０５５２】
段階Ｈ−化合物Ｉｎｔ−１２ｉの製造
【０５５３】
【化１２５】
2013538831.tif 000130
化合物Ｉｎｔ−１２ｈ（１．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（４０ｍＬ／２０ｍＬ）中溶液にＮａ２ＳＯ３（５．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１２ｉを得た（０．７５ｇ、収率４８％）。１Ｈ  ＮＭＲδ：６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．７１−４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｓ、９Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）。
【０５５４】
実施例１２Ａ
中間体化合物Ｉｎｔ−１２ｂの製造
【０５５５】
【化１２６】
2013538831.tif 000131
段階Ａ
１０００ｍＬフラスコ中にて酸Ｉｎｔ−１２ｊ（２２．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶かし、氷水浴で冷却した。ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を８０分間の期間をかけて滴下漏斗を介して滴下した。０℃で１時間後、反応液を昇温させて室温とし、約１５時間撹拌した。メタノールを滴下漏斗を介して滴下し（約１００ｍＬ）、反応液を減圧下に濃縮した。残留物を、０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いる３００ｇ  ＩＳＣＯシリカカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆシステムで精製して、アルコールＩｎｔ−１２ｋを無色油状物として得た（１８．２ｇ、８５％）。
【０５５６】
段階Ｂ
１０００ｍＬフラスコ中にてオキサリルクロライド（１４．０８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３４０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下に冷却して−７８℃とした。ゆっくり１０分間の期間をかけて注射器によってＤＭＳＯ（９．３３ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌してから、塩化メチレン（５０ｍＬ）中のアルコールＩｎｔ−１２ｋ（１５．２ｇ、８５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、−７８℃で窒素下に４５分間撹拌してから、トリエチルアミン（３４．５ｇ、３４１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で４０分後、反応液を昇温させて０℃とし、０℃でさらに１時間撹拌した。塩化メチレン５００ｍＬを加えた後、有機溶液を水、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３００ｍＬ）および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、アルデヒドＩｎｔ−１２１を無色油状物としてを得た（１８．１４ｇ、約１００％）。この粗生成物を、精製せずに次の反応に用いた。
【０５５７】
段階Ｃ
アルデヒドＩｎｔ−１２ｌ（１８．１４ｇ、８６ｍｍｏｌ）をメタノール（３７ｍＬ）に溶かし、得られた溶液をＲＴ水浴で冷却した。７Ｎアンモニア溶液／メタノール（３１．９ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を、１５分間の期間をかけて滴下漏斗によって滴下した。反応混合物を室温で２０分間撹拌してから、４０％グリオキサール水溶液（１６．２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、２２０ｇ  ＩＳＣＯシリカカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆシステム（０％から７％メタノール／ジクロロメタン溶離液）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１２ｍをやや黄色の固体として得た（１０．８ｇ、５１．５％）。
【０５５８】
段階Ｄ
２５０ｍＬフラスコ中にて中間体Ｉｎｔ−１２ｍ（１０．８１ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、ＮＢＳ（１５．４３ｇ、８７ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。得られた溶液を室温で４．５時間撹拌し、濃縮して半固体とした。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ジクロロメタンからの結晶化を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１２ｎを白色固体として得た（７．６８ｇ、４３．５％）。母液からの混合物を、０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いる２２０ｇ  ＩＳＣＯシリカカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆシステムを用いて精製して、Ｉｎｔ−１２ｎの第２のバッチを淡色固体として得た（７．７３ｇ、４３．８）。
【０５５９】
段階Ｅ
中間体Ｉｎｔ−１２ｎ（１４．４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）をメタノール（４５ｍＬ）および水（１６ｍＬ）に溶かし、水浴に入れた。ＥＤＴＡ（１０．３４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）と次に７Ｎアンモニア／メタノール（２０．２１ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を加えた。亜鉛末（２．３１４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で撹拌した。６時間後、反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で再溶解し、水で洗浄し（５０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆシステムでの８０ｇシリカカラムで精製して、Ｉｎｔ−１２ｏを白色固体として得た（７．５６ｇ、６５％）。
【０５６０】
実施例１３
中間体化合物Ｉｎｔ−１３ｄおよびＩｎｔ−１３ｅの製造
【０５６１】
【化１２７】
2013538831.tif 000132
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１３ｃの製造
攪拌機、温度プローブ、滴下漏斗およびＮ２導入管を取り付けた５リットル三頸丸底フラスコにショールコップキラル補助物質−（Ｉｎｔ−１３ａ、２００ｇ、１．０９ｍｏｌ、１．０当量）、ビス（クロロメチル）ジメチルシラン（Ｉｎｔ−１３ｂ、２５６ｇ、１．６３ｍｏｌ、１．５当量）およびＴＨＦ（２リットル、Ａｌｄｒｉｃｈ無水）を入れた。フラスコを、内部温度が−７５℃に達するまでドライアイス／２−プロパノール浴で冷却した。内部反応温度を−６７℃から−７６℃に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（Ａｌｄｒｉｃｈ２．５Ｍヘキサン中溶液、４７８ｍＬ、１．１９ｍｏｌ、１．０９当量）を滴下漏斗によって１時間かけて加えた。得られた橙赤色−赤色溶液を約１５時間にわたり徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を再度冷却して０℃とし、水５００ｍＬで反応停止した。ジエチルエーテル（２リットル）を加え、層を分離した。水層をジエチルエーテル１リットルで抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色油状物４８０ｇを得た。この取得物を減圧下に約１５時間放置して、油状物４２０ｇを得た。粗生成物を二つのバッチに分け、１．６ｋｇフラッシュカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。カラムを０％から４％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンの勾配で溶離した。生成物分画を４０℃以下の浴温で減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−１３ｃ  １９０ｇ（収率６０％）を得た。
【０５６２】
段階Ｂ−Ｉｎｔ−１３ｄの製造化合物
攪拌機、滴下漏斗、温度プローブ、外部水浴およびＮ２導入管を取り付けた５リットル三頸丸底フラスコに、化合物Ｉｎｔ−１３ｃ（１９６ｇ、０．６４３ｍｏｌ、１．０当量）およびメタノール（１．５リットル）を入れた。ＨＣｌ水溶液（１０体積％の５００ｍＬ）を室温で３０分間かけて加えたところ、緩やかな発熱が認められた。温度は３７℃まで上昇してから下がった。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下に濃縮して油状物を得た。追加のメタノール（２００ｍＬで３回）を加え、反応混合物を再度減圧下に濃縮して乾固させた。得られた粗生成物を実験室真空で約１５時間乾燥させた。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１２５０ｍＬ）に溶かし、ヨウ化ナトリウム（９６．４ｇ、０．６４３ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。撹拌しながらゆっくり２５分間かけてジイソプロピルエチルアミン（３３６ｍＬ、１．９２９ｍｏｌ、３．０当量）を加え、それによって温度は３５℃まで上昇し、それから下がって再度室温となった。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、少量サンプルのＭＳで原料の消費が示された。反応混合物をさらに２時間撹拌し、Ｂｏｃ−無水物（２８１ｇ、１．２８６ｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。２日後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２リットル）および水（１リットル）で希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬで抽出した。合わせた有機抽出液を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物（３８０ｇ）を得た。簡便のため、粗生成物を１８０ｇずつの部分二つに分け、各部分を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。粗生成物の１８０ｇ部分についてのカラム条件は次の通りである。粗生成物の１８０ｇサンプルを１９１ｇ  ＳｉＯ２カートリッジに乗せ、１．５ｋｇ  ＳｉＯ２カラムで精製した。カラムを、移動相として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて溶離して、純粋なＩｎｔ−１３ｄ  ５２ｇと少量のＢｏｃ−バリン不純物を含むＩｎｔ−１３ｄの別の分画を得た。二本のカラムからの不純物を含む分画を再度合わせ、再精製した。クロマトグラフィー後、化合物Ｉｎｔ−１３ｄを油状物として得て、それは静置していると固化して白色固体となった（１２８ｇ、３段階で収率６５％）。
【０５６３】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１３ｅの製造
【０５６４】
【化１２８】
2013538831.tif 000133
Ｉｎｔ−１３ｄ（８．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）および１．０Ｍ  ＫＯＨ水溶液（４８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）中溶液を室温で約１５時間撹拌した。反応液を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液４８ｍＬで中和してｐＨ約５とし、減圧下に部分濃縮した。水層をジクロロメタンで２回抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機溶液を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１３ｅをゲルとして得た（７．７４ｇ、９６％）。
【０５６５】
注：上記の反応はハネシアン染色を用いるＴＬＣによってモニタリングした。肉眼観察染色の準備を行うためには、Ｈ２Ｏ  ４５０ｍＬ、モリブデン酸アンモニウム２５ｇ、硫酸セリウム５ｇおよび濃ＨＣｌまたは濃Ｈ２ＳＯ４  ５０ｍＬを合わせる。
【０５６６】
実施例１４
中間体化合物Ｉｎｔ−１４ｄの製造
【０５６７】
【化１２９】
2013538831.tif 000134
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１４ａの製造
カルボン酸Ｉｎｔ−１３ｅ（２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中混合物に０℃で、滴下漏斗によって１Ｍ  ＢＨ３／ＴＨＦ（０．１７リットル）を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、約１５時間撹拌した。発泡が停止するまでＭｅＯＨ（約７５ｍＬ）を加えることで反応を注意深く停止した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そこで得られた残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１４ｄ（１８ｇ、９９％）を透明油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）＋：２６８。
【０５６８】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１４ｂの製造
撹拌バーを取り付けた乾燥二頸フラスコに、オキサリルクロライド（８．２ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して−７８℃とし、そこでＤＭＳＯ（７．４ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中溶液を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。段階ＡからのアルコールＩｎｔ−１４ａ（１８ｇ、７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液を、滴下漏斗によって３０分間かけて滴下した。得られた溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、そこでＥｔ３Ｎ（４２ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、昇温させて０℃とし、さらに１．５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１４ｂ  １８ｇ（９９％）を透明油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５６９】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１４ｃの製造
段階ＢからのアルデヒドＩｎｔ−１４ｂ（１８ｇ、７４ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（３７ｍＬ）中の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（２８ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、そこでグリオキサール溶液（１４ｇ、９６ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９７．５％ＣＨ２Ｃｌ２／２．５％ＭｅＯＨの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１４ｃ、９．９ｇ（４８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８２。
【０５７０】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１４ｄの製造
段階ＣからのイミダゾールＩｎｔ−１４ｃ（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（０．４４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって滴下した。得られた混合物を０℃で９０分間撹拌し、そこで混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗残留物をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機層を水で洗浄し（３ｍＬで３回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、１００％ヘキサンから６５％ヘキサン／３５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（８０ｇ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１４ｄ（０．３５ｇ、２７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６０／３６２。
【０５７１】
実施例１５
中間体化合物Ｉｎｔ−１５ｃの製造
【０５７２】
【化１３０】
2013538831.tif 000135
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１５ａの製造
【０５７３】
【化１３１】
2013538831.tif 000136
ジクロロジルコノセン（Ｃｐ２ＺｒＣｌ２）（４．２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン中溶液、１８ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１時間撹拌し、ＴＨＦ  １７ｍＬ中のジフェニルジアリルシラン（２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応液を−７８℃で１時間および２５℃で１８時間撹拌した。ＴＨＦ  ２０ｍＬ中のヨウ素（９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物を１時間撹拌した。反応液を１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液で反応停止し、有機相をエーテルによって抽出した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブライン溶液で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過後、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、ＩＳＣＯ  １２０ｇカラム（ヘキサン）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１５ａ、２．７５ｇ（４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．６３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、１４．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．１（ｓ、６Ｈ）。
【０５７４】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１５ｂの製造
【０５７５】
【化１３２】
2013538831.tif 000137
（２Ｒ）−（−）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン（０．６１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液、１．８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。０．３時間撹拌した後、ＴＨＦ  ２ｍＬ中の化合物Ｉｎｔ−１５ａ（２．７５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をその温度で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応停止し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ＩＳＣＯ  ４０ｇカラム（０％から２．５％エーテル／ヘキサンの勾配）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１５ｂ、７８３ｍｇ（４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝２，８、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝６、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．７２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．４９（ｄｄ、７＝１１．０、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．３５（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．１６（ｓ、６Ｈ）。
【０５７６】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１５ｃの製造
化合物Ｉｎｔ−１５ｂ（７８０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）中溶液に１０％ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を０℃で加え、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を減圧下にＭｅＯＨと２回共濃縮した。得られた白色泡状物をエーテル（６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１８時間撹拌した後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９２２ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で２日間撹拌した。混合物を冷水に加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。次に、得られた残留物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ＫＯＨ水溶液（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理した。０℃から２５℃まで撹拌した後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性とし、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機溶液をブライン溶液で洗浄し、脱水し（ＮａＳＯ４）、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１５ｃを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５７７】
実施例１６
中間体化合物Ｉｎｔ−１６ｅの製造
【０５７８】
【化１３３】
2013538831.tif 000138
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１６ｂの製造
１０００ｍＬ火炎乾燥フラスコに、１，１−ジクロロシロキサン（Ｉｎｔ−１６ａ、２８．０９ｇ、１８１．１ｍｍｏｌ）、ブロモクロロメタン（２３．５ｍＬ、３６２．２ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（４００ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して−７０℃とし、次にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液、１４５ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）を１時間の期間をかけてゆっくり加えた。得られた反応を−７０から−６０℃で２０分間撹拌し、次に１時間かけて昇温させて室温とした。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２４０ｇ、ヘキサンで溶離）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１６ｂを得た（１７．２ｇ、５１．９％）。
【０５７９】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１６ｃの製造
５００ｍＬ火炎乾燥フラスコに、（Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）および脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して−７８℃とした。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液、２４．０ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、化合物Ｉｎｔ−１６ｂ（脱水ＴＨＦ  ５ｍＬ中）を滴下した。溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、それを昇温させて２時間以内に室温とした。水（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（４０ｇ、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン：０％から３％で溶離）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１６ｃを得た（１０．４３ｇ、５８．０％）。
【０５８０】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１６ｄの製造
５００ｍＬフラスコに、化合物Ｉｎｔ−１６ｃ（１１．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を加えた。１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。溶液を室温で５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ  ２０ｍＬに溶かし、再度濃縮して水およびＨＣｌを除去した。このプロセスを３回繰り返した。得られた残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（７０ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（１５．４ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（５．２ｇ、３４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で約１５時間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１８．９ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２２０ｇ、ヘキサンＥｔＯＡｃ：０％から２０％）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１６ｄを得た（７．９ｇ、７５．９％）。
【０５８１】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１６ｅの製造
化合物Ｉｎｔ−１６ｄ（７．９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＫＯＨ（１Ｍ水溶液、３９．６ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で２時間、次に室温で３時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎ、２０ｍＬ）を加え、追加のＨＣｌをゆっくり加えて、溶液をｐＨ４に調節した。酸性とした溶液を減圧下に濃縮し、得られた残留物に水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を減圧下に４８時間脱水して、化合物Ｉｎｔ−１６ｅ（７．４５ｇ、９９％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０５８２】
実施例１７
中間体化合物Ｉｎｔ−１７ｃおよびＩｎｔ−１７ｄの製造
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１７ｂの製造
【０５８３】
【化１３４】
2013538831.tif 000139
５００ｍＬフラスコに、Ｉｎｔ−１７ａ（２５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、脱水ジクロロメタン（２５０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２５．３７ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、アセチルクロライド（１．２７ｇ、１６９ｍｍｏｌ、脱水ジクロロメタン３０ｍＬ中）を滴下した。得られた反応液を０℃で１時間、次に室温で約１５時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ、０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１７ｂを得た（２２．５８ｇ、７４．５％）。
【０５８４】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１７ｃの製造
【０５８５】
【化１３５】
2013538831.tif 000140
５００ｍＬフラスコに、Ｉｎｔ−１７ｂ（２１．４５ｇ、９２．０５ｍｍｏｌ）および脱水ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。それを冷却して０℃とし、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３、３６．８２ｇ、２７６．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌した後、それを減圧下に濃縮した。得られた半固体残留物を１４０℃で３時間加熱した。それを冷却して８０℃とした後、水（１０ｍＬ）を滴下した。それを冷却して０℃とし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を加えた。固体が全て溶解するまで懸濁液を０℃で撹拌した。追加のＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ、０％から１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１７ｃを得た（１８．７６ｇ、８７％）。
【０５８６】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１７ｄの製造
【０５８７】
【化１３６】
2013538831.tif 000141
化合物Ｉｎｔ−１７ｃの合成について上記の方法を用い、段階Ａで化合物Ｉｎｔ−１７ａに代えて２−ブロモフェノールを用いて、化合物Ｉｎｔ−１７ｄを製造した。
【０５８８】
実施例１８
中間体化合物Ｉｎｔ−１８ｃの製造
【０５８９】
【化１３７】
2013538831.tif 000142
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１８ｂの製造
【０５９０】
【化１３８】
2013538831.tif 000143
（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（Ｉｎｔ−１８ａ、１０．０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４００ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それに不活性雰囲気下に、シリカゲル（２０ｇ）を加えた。ＰＣＣ（２９．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を少量ずつ２分間かけて加えた。溶液をゆっくり昇温させて室温とし、６．５時間撹拌した。反応混合物をセライト：シリカゲルの混合物（１：１、合計４００ｇ）で濾過し、セライト：シリカゲルを塩化メチレン（４リットル）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−１８ｂ  ４．９８ｇ（５１％）を塩化メチレン中の透明溶液（４８．５重量％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ９．９４（ｓ、１Ｈ）、４．８９−４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０５９１】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１８ｃの製造
【０５９２】
【化１３９】
2013538831.tif 000144
亜リン酸トリフェニル（５．１０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それに不活性雰囲気下にて、臭素（１．００ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。化合物Ｉｎｔ−１８ｂ（１．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）中溶液を加え、得られた反応液を０℃で４０分間撹拌した。反応混合物をヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、溶液をシリカゲル層（４ｇ）に通過させた。固体をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮して約１０ｍＬとし、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／ペンタン）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１８ｃ  １．０６ｇ（４４％）を透明無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ５．９８（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０５９３】
実施例１９
中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｅの製造
【０５９４】
【化１４０】
2013538831.tif 000145
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１９ａの製造
【０５９５】
【化１４１】
2013538831.tif 000146
Ｉｎｔ−１７ｄ（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨおよびＥｔＯＨ（１：１０、１００ｍＬ）中混合物を加熱還流し、この温度で６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１９ａを固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた（９．２ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８３。
【０５９６】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１９ｂの製造
【０５９７】
【化１４２】
2013538831.tif 000147
Ｉｎｔ−１９ａ（９．２ｇ）のＰＰＡ中混合物を加熱して８０℃とし、この温度で２時間撹拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷水に投入した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１９ｂ（４．８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８。
【０５９８】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１９ｃの製造
【０５９９】
【化１４３】
2013538831.tif 000148
Ｉｎｔ−１９ｂ（６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮ（１：１、２４ｍＬ）中溶液にセレクト−Ｆ（５．８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１９ｃを固体として得た（１．０ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８６。
【０６００】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１９ｄの製造
【０６０１】
【化１４４】
2013538831.tif 000149
Ｉｎｔ−１７ｃ（５１．６ｇ、２２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の純粋エタノール（９１０ｍＬ）および氷酢酸（１００ｍＬ）中懸濁液を加熱して４０℃とし、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（４１．６６ｇ／２３２ｍｍｏｌ／１．０５当量）を撹拌しながら少量ずつ加え、次に３Åモレキュラーシーブス（２３ｇ）および追加の酢酸（３５０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下に置き、加熱して７０℃とし、この温度で４時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、撹拌せずにＮ２下に約１５時間静置した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をトルエン（２３０ｍＬ）および純粋エタノール（１００ｍＬ）に取った。得られた溶液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を純粋エタノール（４００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を５４℃水浴で４５分間静置し、撹拌しながら放冷して室温とした。得られた沈殿を濾過し、回収固体を純粋エタノール３０ｍＬおよびヘキサン７５ｍＬで洗浄し、真空乾燥して、化合物Ｉｎｔ−１９ｄをオフホワイト固体として得た（５０．２ｇ（６３％）。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５７．０、３５９．０。
【０６０２】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１９ｅの製造
【０６０３】
【化１４５】
2013538831.tif 000150
ポリリン酸（１１１．８ｇ）およびキシレン（２６０ｍＬ）を１リットル三頸フラスコに加えた。フラスコを１００℃油浴に入れ、Ｎ２導入管に連結し、攪拌機を取り付けた。ＰＰＡ／キシレン混合物を３０分間撹拌して、内部温度を１００℃まで上昇させた。化合物Ｉｎｔ−１９ｄを１０分間かけて少量ずつ加えた。反応液をＮ２雰囲気下とし、キャップを施し、１００℃で３０分間撹拌し、１１０℃で２．５時間撹拌した。フラスコを油浴から出し、１５分間放冷した。反応混合物に撹拌しながら氷（７５０ｍＬ）を少量ずつ加えた。約１５分後、反応混合物をブフナー漏斗におけるガラス繊維濾紙で吸引濾過し、橙赤色固体を回収した。回収固体をＥｔＯＡｃに溶かし、得られた紫色溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いる３４５ｇ  ＳｉＯ２カラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１９ｅ（１１．２２ｇ）をとして黄色固体得た（４７％）。
【０６０４】
上記の方法を用い、適切な反応物に代えることで、下記の２−アリールインドール中間体を製造することができる。
【０６０５】
【化１４６】
2013538831.tif 000151
実施例１９ａ
中間体化合物Ｉｎｔ−１９ｉの製造
【０６０６】
【化１４７】
2013538831.tif 000152
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−１９ｆの製造
Ｉｎｔ−１７ｄ（１４．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ヒドラジン（２３．３ｆ、１３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に氷酢酸（４０ｍＬ）を加えた。反応液を加熱して９０℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、１５分間真空乾燥した。得られた残留物をジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過によって除去し、ジクロロメタンで５回洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。懸濁液を室温で１５分間撹拌し、濾過した。固体を２時間真空乾燥して、化合物Ｉｎｔ−１９ｆを得た（１７．９ｇ、８１．０％）。
【０６０７】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１９ｇの製造
攪拌機を取り付けた２５０ｍＬ三頸フラスコに、ポリリン酸（ＰＰＡ、１００ｇ）を加えた。ＰＰＡを加熱して１１０℃とし、Ｉｎｔ−１９ｆ（１０．３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物は徐々に暗緑色になった。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。冷却後、ゆっくり撹拌しながら、暗緑色が消えるまで砕いた氷を加えた。水を加え、懸濁液を１０００ｍＬビーカーに移し入れた。懸濁液を１０分間撹拌し、濾過した。固体を水（１００ｍＬ）で３回洗浄し、６０℃で約１５時間真空乾燥して、化合物Ｉｎｔ−１９ｇを得た（９．７２ｇ、９９．４％）。
【０６０８】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１９ｈの製造
１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−１９ｇ（２．６２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）、およびＭｅＣＮ（１５ｍＬ）を加えた。溶液を冷却して０℃とし、セレクト−Ｆ（２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。反応液を０℃で１．５時間撹拌し、１時間以内に徐々に昇温させて室温とした。反応混合物をＭｅＯＨ  ２０ｍＬで希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して約２０ｍＬとし、Ｃ１８クロマトグラフィー（１５０ｇ、５０％から１００％のＭｅＣＮ／水、０．０５％ＴＦＡ含有）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１９ｈを得た（９６４ｍｇ、３５％）。
【０６０９】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１９ｉの製造
Ｉｎｔ−１９ｈ（２．０５ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（５．２ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して１００℃とし、この温度で約１５時間撹拌した。追加のジブロモエタン（４．０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬで２回）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１９ｉを得た（１．２４ｇ、５６．２％）。
【０６１０】
実施例２０
化合物３７の製造
【０６１１】
【化１４８】
2013538831.tif 000153
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２０ａの製造
４０ｍＬバイアルに、Ｉｎｔ−１９ｉ（３２９ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２８ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ジクロロメタン（１４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを脱気し、Ｎ２を再充填し、キャップを施した。ジオキサンを注射器によって加え、溶液を９０℃で２時間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・プラリン（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ジクロロメタン（８３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ  ５ｍＬで希釈し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ  ３ｍＬで抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、１５％から７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２０ａを得た（３８７ｍｇ、７９．７％）。
【０６１２】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２０ｂの製造
４０ｍＬバイアルに、Ｉｎｔ−２０ａ（１８２ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８９．７ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを脱気し、Ｎ２を再充填し、キャップを施した。ジオキサンを注射器によって加え、溶液を１２０℃で２時間撹拌した。（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１６．９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン（２８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で約１５時間撹拌し、次に冷却して室温とした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ  ５ｍＬで抽出した。有機抽出液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４３ｇ、Ａ：ジクロロメタン；Ｂ：１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ：Ａ／Ｂ：０％から８０％）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２０ｂを得た（１９１ｍｇ、８９．９％）。
【０６１３】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２０ｃの製造
４０ｍＬバイアルに、Ｉｎｔ−２０ａ（１９０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨＣｌ（４Ｍジオキサン中溶液、６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮し、得られた残留物を３０分間真空乾燥して、化合物Ｉｎｔ−２０ｃを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０６１４】
段階Ｄ−化合物３７の製造
４０ｍＬバイアルに、Ｉｎｔ−２０ｃ（約０．２５６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（９０．０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を冷却して０℃とし、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間撹拌し、水（０．２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を、Ｃ１８カラム（４３ｇ、１０％から６０％のＣＨ３ＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有））を用いて精製して、化合物３７を得た（４６ｍｇ、Ｉｎｔ−２０ｂから２１．４％）。ＭＳ８７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
実施例２０に記載の方法を用いて、下記の本発明の化合物を製造した。
【０６１６】
【表１】
2013538831.tif 000154
2013538831.tif 000155
2013538831.tif 000156
実施例２１
中間体化合物Ｉｎｔ−２１ａの製造
【０６１７】
【化１４９】
2013538831.tif 000157
２０ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｉｎｔ−１９ｈ（１．１６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、脱水トルエン（１５ｍＬ）、シクロプロパン−カルボキシアルデヒド（１．２８ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、密閉し、マイクロ波リアクターに入れ、加熱して１７０℃として３時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、短いセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ヘキサン）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２１ａを得た（７７８ｍｇ、５８．１％）。
【０６１８】
実施例２２
中間体化合物Ｉｎｔ−２２ｃの製造
【０６１９】
【化１５０】
2013538831.tif 000158
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２２ａの製造
【０６２０】
【化１５１】
2013538831.tif 000159
Ｉｎｔ−１９ｂ（５．８２ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、全ての固体が溶解するまで混合物を室温で撹拌した。得られた溶液を氷水浴で３０分間冷却し、その後、撹拌反応混合物に少量ずつ約１０分間かけてＮＣＳ（２．１３ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して褐色半固体を得て、それをジクロロメタン（約３００ｍＬ）に溶かした。有機溶液を水（約２００ｍＬで１回）、１０％（重量／体積）チオ硫酸ナトリウム水溶液（約２００ｍＬで１回）およびブライン（約２００ｍＬで１回）の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体残留物を、カラムクロマトグラフィー（３３０ｇ  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム、２００ｍＬ／分で１２カラム体積にわたり０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２２ａ  ２．９７ｇ（収率４７％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４００。
【０６２１】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２２ｂの製造
【０６２２】
【化１５２】
2013538831.tif 000160
２０ｍＬマイクロ波管中、Ｉｎｔ−２２ａ（１．０７５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を脱水トルエン（１３ｍＬ）に溶かした。シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１．０ｍＬ、０．９４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および磁気撹拌バーを加えた。管を密閉し、反応混合物を撹拌しながら１７０℃で３時間加熱した（マイクロ波）。反応混合物を冷却して室温とし、管を開け、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１．０ｍＬ、０．９４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のそれぞれのさらなる小分けサンプルを加えた。管を再度密閉し、反応液について再度１７０℃で４時間マイクロ波加熱し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮して、褐色固体残留物を得た。褐色固体残留物をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）を用いてシリカゲル（１９ｇ）に吸着させ、次に溶媒留去し、１００ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−Ｓｉｌ  ＳＮＡＰカートリッジに負荷した。８５ｍＬ／分で１３カラム体積にわたり１００％ヘキサンで溶離して、Ｉｎｔ−２２ｂ  ６００ｍｇ（収率５０％）を明褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５２。
【０６２３】
実施例２３
化合物２３Ａの製造
【０６２４】
【化１５３】
2013538831.tif 000161
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２３ａの製造
【０６２５】
【化１５４】
2013538831.tif 000162
化合物Ｉｎｔ−１９ｂ（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）、（ジブロモメチル）ベンゼン（２．２５ｇ、９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を加熱して１００℃とし、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンおよび水に溶かした。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２３ａ（３８０ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｂｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９９−７．０１（ｂｓ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６３−６．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５６。
【０６２６】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２３ｂの製造
【０６２７】
【化１５５】
2013538831.tif 000163
Ｉｎｔ−２３ａ（４５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中溶液にビスピナコールボレート（２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下に入れ、加熱して１１０℃とし、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２３ｂを得た（５９０ｍｇ、収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ、４Ｈ）、６．９３−６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、１．２６−１．２９（ｓ、２４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５０。
【０６２８】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２３ｃの製造
【０６２９】
【化１５６】
2013538831.tif 000164
Ｉｎｔ−２３ｂ（５５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３３ｍＬ）中懸濁液を還流下にＮ２下に約１５時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２３ｃを得た（１６０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：７６８。
【０６３０】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２３ｄの製造
【０６３１】
【化１５７】
2013538831.tif 000165
ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ、３Ｍ）にＩｎｔ−２３ｃ（０．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を室温で約３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２３ｄを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６８。
【０６３２】
段階Ｅ−化合物２３Ａの製造
【０６３３】
【化１５８】
2013538831.tif 000166
Ｉｎｔ−２３ｄ（５６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中溶液にＢＯＰ（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳを用いてモニタリングした。ＬＣ／ＭＳで原料が消費されていることが示された後、反応混合物を濾過し、濾液を、ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物Ａを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９６−６．９８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９−５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｂｓ、２Ｈ）、３．７８（ｂｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、６Ｈ）、２．４４−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．１９（ｍ、８Ｈ）、０．７７−０．８５（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：８８２。
【０６３４】
ジアステレオマーをキラルＳＦＣカラムで分離した。
【０６３５】
異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．４３（ｍ、７Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０３−７．０５（ｍ、２Ｈ）、５．１６−５．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８１−４．２１（ｍ、６Ｈ）、３．６２（ｓ、６Ｈ）、２．５２−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．２５（ｍ、８Ｈ）、０．８４−０．９１（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：８８２。
【０６３６】
異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．１４−７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．９３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．０６−５．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７１−４．１１（ｍ、６Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、２．４１−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．１５（ｍ、８Ｈ）、０．７４−０．８６（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋：８８２。
【０６３７】
実施例２３に記載の方法を用い、段階Ａで適切なジブロモトルエン誘導体に代えることで、下記の表に描いた本発明の化合物を製造した。
【０６３８】
【化１５９】
2013538831.tif 000167
【０６３９】
【表２】
2013538831.tif 000168
2013538831.tif 000169
実施例２４
化合物１６の製造
【０６４０】
【化１６０】
2013538831.tif 000170
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２４ｂの製造
【０６４１】
【化１６１】
2013538831.tif 000171
化合物Ｉｎｔ−２４ａ（１．４８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン中溶液、１．６６ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で３０分間撹拌し、次にＴＨＦ  ２ｍＬ中の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液をブライン溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ＩＳＣＯ  ８０ｇカラム（ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、勾配）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｂ、５０３ｍｇ（３５％）を得た。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０。
【０６４２】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２４ｄの製造
【０６４３】
【化１６２】
2013538831.tif 000172
化合物Ｉｎｔ−２４ｂ（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液にＣｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を加熱して４０℃とし、この温度で１時間撹拌し、冷却して２５℃とした。反応混合物を氷水に投入し、有機相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ＩＳＣＯ  ２４ｇカラム（ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｃ、１３５ｍｇ（９１％）を得た。
【０６４４】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２４ｄの製造
【０６４５】
【化１６３】
2013538831.tif 000173
化合物Ｉｎｔ−２４ｃ（１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（２ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニウム（１０７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を１４０℃で３時間撹拌した。冷却して２５℃とした後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に加え、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ＩＳＣＯ  ２４ｇカラム（ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｄ、８４ｍｇ（６４％）を得た。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５。
【０６４６】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２４ｇの製造
【０６４７】
【化１６４】
2013538831.tif 000174
化合物Ｉｎｔ−２４ｄ（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピナコラトジボラン（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２錯体（１１．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を脱気し、１００℃で２時間撹拌した。冷却して２５℃とした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２４ｆを得て、それをＩｎｔ−７ｄ（６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２錯体（１１．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と合わせ、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を脱気し、１００℃で２時間撹拌した。冷却して２５℃とした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、ＩＳＣＯ２４ｇカラム（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２４ｇを得た（４０ｍｇ、３９％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３２。
【０６４８】
段階Ｅ−化合物Ｉｎｔ−２４ｈの製造
【０６４９】
【化１６５】
2013538831.tif 000175
化合物Ｉｎｔ−２４ｇ（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を０℃とし、それにＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。反応液を０℃で０．５時間撹拌し、昇温させて２５℃とし、さらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、次に４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．３ｍＬ）を加えた。溶液を減圧下に濃縮し、化合物Ｉｎｔ−２４ｈをそれのＨＣｌ塩として得て（４０ｍｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２。
【０６５０】
段階Ｆ−化合物１６の製造
【０６５１】
【化１６６】
2013538831.tif 000176
化合物Ｉｎｔ−２４ｈ（４１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−１ａ（３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（８３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を−３０℃とし、それにＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−３０℃から０℃で１時間、０℃でさらに２時間撹拌した。冷水を加えることで反応停止し、得られた混合物を、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製して、化合物１６を得た。化合物１６をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．３ｍＬ）で処理し、次に減圧下に濃縮して、化合物１６のＨＣｌ塩をジアステレオマーの約１：１混合物として得た（１６ｍｇ、２８％）。
【０６５２】
Ｃｈｉｒａｌ  ＯＤ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１）半分取カラム（２０％ＥｔＯＨ−ヘキサン、０．１％ＤＥＡ）を用いるキラルＨＰＬＣによってジアステレオマーを分離して、化合物１６Ａ（保持時間：４４分間）、６ｍｇおよび化合物３７Ｂ（保持時間：６６分間）、３ｍｇを得た。
【０６５３】
実施例２５
化合物１７の製造
【０６５４】
【化１６７】
2013538831.tif 000177
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２５ａの製造
【０６５５】
【化１６８】
2013538831.tif 000178
実施例２４段階Ｂに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２４ｂから化合物Ｉｎｔ−２５ａを製造した。（１００％）。
【０６５６】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２５ｂの製造
【０６５７】
【化１６９】
2013538831.tif 000179
実施例２４段階Ｃに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２５ａから化合物Ｉｎｔ−２５ｂを製造した。収率（４５％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８９。
【０６５８】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２５ｄの製造
【０６５９】
【化１７０】
2013538831.tif 000180
実施例２４段階Ｄに記載の方法を用い、化合物Ｉｎｔ−２５ｂから化合物Ｉｎｔ−２５ｄを製造した。収率（４４％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７４６。
【０６６０】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２５ｅの製造
【０６６１】
【化１７１】
2013538831.tif 000181
実施例２４段階Ｅに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２５ｄから化合物Ｉｎｔ−２５ｅを製造した。収率（１００％）。
【０６６２】
段階Ｅ−化合物１７の製造
【０６６３】
【化１７２】
2013538831.tif 000182
実施例２４段階Ｆに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２５ｅから化合物１７（ＨＣｌ塩）を製造した。収率（５０％）。
【０６６４】
Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｕｘ  Ｃ−２半分取カラム（５０％ＥｔＯＨ−ヘキサン、０．１％ＤＥＡ）を用いるキラルＨＰＬＣによってジアステレオマーを分離して、化合物１７Ａ（保持時間：４５分）および化合物１７Ｂ（保持時間：５９分）を得た。
【０６６５】
実施例２６
化合物２３の製造
【０６６６】
【化１７３】
2013538831.tif 000183
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２６ａの製造
【０６６７】
【化１７４】
2013538831.tif 000184
実施例２４段階Ｂに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２４ｂから化合物Ｉｎｔ−２６ａを製造した（８７％）。
【０６６８】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２６ｂの製造
【０６６９】
【化１７５】
2013538831.tif 000185
実施例２４段階Ｃに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２６ａから化合物Ｉｎｔ−２６ｂを製造した（７２％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５。
【０６７０】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２６ｄの製造
【０６７１】
【化１７６】
2013538831.tif 000186
化合物Ｉｎｔ−２６ｂ（２４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラトジボラン（１２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２錯体（３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液に酢酸カリウム（８３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、１００℃で２時間撹拌した。冷却して２５℃とした後、Ｉｎｔ−７ｄ（２６５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２錯体（３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｎ水溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、９０℃で１８時間撹拌した。冷却して２５℃とした後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、Ｉｎｔ−２６ｄ、１４６ｍｇ（４７％）を得た。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７４２。
【０６７２】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２６ｅの製造
【０６７３】
【化１７７】
2013538831.tif 000187
実施例２４段階Ｅに記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−２６ｄから化合物Ｉｎｔ−２６ｅを製造した。（１００％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．６。
【０６７４】
段階Ｅ−化合物２３の製造
【０６７５】
【化１７８】
2013538831.tif 000188
実施例２４段階Ｆに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２６ｅから化合物２３（ＨＣｌ塩）を製造した（５３％）。
【０６７６】
Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｕｘ  Ｃ−２半分取カラム（５０％ＥｔＯＨ−ヘキサン、０．１％ＤＥＡ）を用いるキラルＨＰＬＣによってジアステレオマーを分離して、化合物２３Ａ（保持時間：１６分）および化合物２３Ｂ（保持時間：２７分）を得た。
【０６７７】
実施例２７
化合物２６の製造
【０６７８】
【化１７９】
2013538831.tif 000189
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２７ａの製造
【０６７９】
【化１８０】
2013538831.tif 000190
実施例２４段階Ｂに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２４ｂから化合物Ｉｎｔ−２７ａを製造した（８５％）。
【０６８０】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２７ｂの製造
【０６８１】
【化１８１】
2013538831.tif 000191
実施例２４段階Ｃに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２７ａから化合物Ｉｎｔ−２７ｂを製造した（７５％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９３。
【０６８２】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２７ｄの製造
【０６８３】
【化１８２】
2013538831.tif 000192
実施例２４段階Ｄに記載の方法を用い、化合物Ｉｎｔ−２７ｂから化合物Ｉｎｔ−２７ｄを製造した（４０％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７５０。
【０６８４】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２７ｅの製造
【０６８５】
【化１８３】
2013538831.tif 000193
実施例２４段階Ｅに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２７ｄから化合物Ｉｎｔ−２７ｅを製造した（１００％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０。
【０６８６】
段階Ｅ−化合物２６の製造
【０６８７】
【化１８４】
2013538831.tif 000194
実施例２４段階Ｆに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２７ｅから化合物２６（ＨＣｌ塩）を製造した。（５０％）。
【０６８８】
Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｕｘ  Ｃ−２半分取カラムを用いるキラルＨＰＬＣ（３５％ＥｔＯＨ−ヘキサン、０．１％ＤＥＡ）によってジアステレオマーを分離して、化合物２６Ａ（保持時間：３８分）および化合物２６Ｂ（保持時間：５０分）を得た。
【０６８９】
実施例２８
化合物２４０の製造
【０６９０】
【化１８５】
2013538831.tif 000195
段階Ａ−化合物Ｉｎｔ−２８ｃの製造
【０６９１】
【化１８６】
2013538831.tif 000196
Ｉｎｔ−２８ａ（１３．２ｇ、４６ｍＭ）、Ｉｎｔ−２８ｂ（９．０ｇ、３８ｍＭ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．４ｇ、３．８ｍＭ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．１ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２８ｍＬ）およびＤＭＥ（１４０ｍＬ）中溶液を窒素でパージした。反応液を還流下に３時間撹拌した。追加のボロン酸（０．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１当量）を加え、反応液を還流下にさらに４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、小さいセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、フラッシュＬＣ（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２８ｃを得た（１４．５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｎａ＋）：４２５。
【０６９２】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２８ｄの製造
【０６９３】
【化１８７】
2013538831.tif 000197
化合物Ｉｎｔ−２８ｃ（２ｇ、５ｍＭ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を滴下し、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＴＨＦ（２５ｍＬ）、エタノール（６ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の溶媒混合物に懸濁させた。Ｚｎ末（３．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流下に１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、小さいセライト層で濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して化合物Ｉｎｔ−２８ｄ（１．９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７３。
【０６９４】
段階Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２８ｅの製造
【０６９５】
【化１８８】
2013538831.tif 000198
Ｉｎｔ−２８ｄ（１ｇ、３．６ｍＭ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）／アセトニトリル（５ｍＬ）中懸濁液にセレクト−Ｆ（１．５３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を無水酢酸（４ｍＬ）に懸濁させ、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、回収固体をヘキサンで洗浄し、エタノールから再結晶して、化合物Ｉｎｔ−２８ｅ（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１５。
【０６９６】
段階Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２８ｆの製造
【０６９７】
【化１８９】
2013538831.tif 000199
Ｉｎｔ−２８ｅ（２００ｍｇ、０．６３ｍＭ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中懸濁液を０℃とし、それに１Ｍ  ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を０℃で１．５時間撹拌し、追加の１Ｍ  ＢＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２溶液５ｍＬを加え、反応液を加熱して４０℃とし、この温度で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得て、次にそれを０℃で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に懸濁させた。この溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ）およびＴｆ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、得られた反応液を０℃で１．５時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸で反応停止した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をジオキサン（８ｍＬ）に懸濁させ、得られた溶液に、ビス−ピナコラトジボラン（２６５ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２錯体（２６ｍｇ）および酢酸カリウム（２０６ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、窒素でパージし、１００℃で１．６時間撹拌した。反応混合物を冷却して２５℃とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、フラッシュＬＣ（０％から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２８ｆを得た（１００ｍｇ）。
【０６９８】
段階Ｅ−化合物２４０の製造
【０６９９】
【化１９０】
2013538831.tif 000200
実施例２０に記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２８ｆから化合物２４０を製造した。
【０７００】
実施例２９
中間体化合物Ｉｎｔ−２９ａの製造
【０７０１】
【化１９１】
2013538831.tif 000201
化合物Ｉｎｔ−２８ｄ（０．５１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中懸濁液にシクロプロピル無水物（２ｍＬ）を加えた。得られた反応液を室温で２時間撹拌し、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、回収固体をヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、化合物Ｉｎｔ−２９ａを得た（５９０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２３。
【０７０２】
実施例３０
【０７０３】
【化１９２】
2013538831.tif 000202
段階Ａ
市販のフェノールＩｎｔ−３０ａ（１２５．ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）、ヒドラジンＩｎｔ−３０ｂ（１３．１ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（２００ｍｇ）を５００ｍＬフラスコに入れた。その懸濁液に、酢酸カリウム（１４．５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を還流下に撹拌した。３時間後、反応液を冷却し、固体を濾過によって回収し、メタノール（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬで２回）で洗浄し、真空乾燥して、ヒドラゾンＩｎｔ−３０ｃをやや橙赤色の固体として得た（１８．５ｇ、５０％）。
【０７０４】
段階Ｂ
攪拌機を取り付けた２５０ｍＬフラスコに、Ｉｎｔ−３０ｃ（１８．５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（５０ｇ）を加えた。混合物を１２０℃で３０分間撹拌し、冷却して室温とした。その混合物に、氷および水を加えた。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し（１００ｍＬで２回）、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水で再度洗浄した（２００ｍＬで２回）。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、インドールＩｎｔ−３０ｄを固体として得た（１７ｇ、９８％）。
【０７０５】
段階Ｃ
インドールＩｎｔ−３０ｄ（１８．３ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム粉末（３５６．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を５００ｍＬフラスコに入れた。得られた懸濁液に、ジヨードメタン（１３４．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。反応混合物を室温で約１５時間撹拌し、水（３００ｍＬ）で処理し、濾過した。固体を、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて１２０ｇシリカカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆシステムを用いて精製して、Ｉｎｔ−３０ｅを白色固体として得た（８．５ｇ、４５％）。
【０７０６】
段階Ｄ
Ｉｎｔ−３０ｅ（２．４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．４７ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を１００ｍＬフラスコに加え、室温で撹拌した。５時間後、反応液を減圧下に濃縮して半固体を得て、残留物を水（１００ｍＬ）で処理し、室温で約１５時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し（２０ｍＬで３回）、乾燥させて、インドールＩｎｔ−３０ｆを淡固体として得た（２．７ｇ、８８％）。
【０７０７】
実施例３１
化合物１５２５および化合物１５４１の製造
【０７０８】
【化１９３】
2013538831.tif 000203
段階Ａ
３５ｍＬマイクロ波反応管に、Ｉｎｔ−３０ｆ（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（９５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２５８ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を脱気し、加熱して１００℃とし、Ｉｎｔ−３１ａを注射器によって少量ずつ加えた。得られた混合物を１００℃でさらに６時間窒素下に撹拌した。冷却後、溶液を酢酸エチル１０ｍＬで希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、４０ｇシリカカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｋ  Ｒｆシステム（０％から１５％酢酸エチル／ヘキサン溶離液）を用いて精製して、Ｉｎｔ−３１ｂをロウ状物として得た（３７０ｍｇ、６５％）。
【０７０９】
段階Ｂ
３５ｍＬマイクロ波反応管に、Ｉｎｔ−３１ｂ（１２０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（５９．１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（５４．４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４ｍＬ）を加えた。密閉した混合物を脱気し、１１０℃で窒素雰囲気下に８時間撹拌し、冷却して室温とした。この混合物にブロミドＩｎｔ−７ｈ（２４６ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４６．７ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）、１．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し、９５℃で窒素雰囲気下に６時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（１０％から８０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）溶離液）を用いて精製して、化合物１５２５をロウ状物として得た（６８ｍｇ、２０％）。ＬＣ／ＭＳ分析、Ｃ５２Ｈ５３Ｎ９Ｏ８の計算値：９３５．４；実測値：９３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
段階Ｃ
２５０ｍＬ圧力容器中、メタノール８ｍＬに化合物１５２５（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／活性炭（５ｍｇ、４．７μＭ）を加え、反応液を室温で約０．２４ＭＰａ（３５ｐｓｉ）水素雰囲気下にパール水素化装置を用いて６時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、化合物１５４１を固体として得た（１５ｍｇ、９３％）。ＬＣ／ＭＳ分析、Ｃ５２Ｈ６１Ｎ９Ｏ８の計算値：９３９．４；実測値：９３９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１１】
実施例３２
化合物７５２の製造
【０７１２】
【化１９４】
2013538831.tif 000204
丸底フラスコにＩｎｔ−３２ａ（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニル酢酸塩酸塩（６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  ２ｍＬを入れて、化合物７５２の段階Ｄと同様のキャッピング手順を用いて、標題化合物７５２  ５０ｍｇ（３４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９４６．８。
【０７１３】
実施例３３
化合物１３５９の製造
【０７１４】
【化１９５】
2013538831.tif 000205
段階Ａ
Ｉｎｔ−１９ｇ（９．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＣｓ２ＣＯ３（４８．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（２８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で約１５時間撹拌した。混合物を冷却し、水（約２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液およびＥｔＯＡｃ洗浄液をブラインで洗浄し（８０ｍＬで１回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。脱水した層を溶媒留去し、固体残留物を塩化メチレンで磨砕し、濾過し、Ｉｎｔ−３３ａの第１の取得物をオフホワイト固体として得た（４．３３ｇ）。濾液を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％から１０％、次に２０％）で溶離を行うシリカゲル３３０ｇカラムでのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、Ｉｎｔ−３３ａの第２の取得物をオフホワイト固体として得た（２．５ｇ）。収率６２．３％。
【０７１５】
段階Ｂ
Ｉｎｔ−３３ａ（６．４ｇ）を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤ、ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ／ＡｃＣＮ（２：１））で分割して、Ｉｎｔ−３３ａ′（約３ｇ）およびＩｎｔ−３３ａ″（約２．８ｇ）を得た。
【０７１６】
段階Ｃ
Ｉｎｔ−３３ａ″（０．５１ｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン０．４４６ｇ、１．７５５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．４３１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．１０７ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に加えた。フラスコにＮ２を流した後、ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を９５℃で４時間撹拌した。粗Ｉｎｔ−３３ｂを、精製せずに次の段階で用いた。
【０７１７】
段階Ｄ
上記のＩｎｔ−３３ｂの反応混合物に、Ｉｎｔ−７ｄ（０．５１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．１０７ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｎ水溶液、５ｍＬ）を加えた。管を密閉し、脱気し、加熱して１００℃として約１５時間経過させた。冷却後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、それをブライン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＩＳＣＯカラム（４０ｇ）で精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ０％から７０％で溶離して、Ｉｎｔ−３３ｃ（３５０ｍｇ、４５％）を得た。
【０７１８】
段階Ｅ
Ｉｎｔ−３３ｃ（１６０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（４４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４５．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９３ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８８ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を２５ｍＬ封管に加える。管を減圧下に脱気した後、Ｎ２を３回流した。混合物を１２０℃で約１５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで反応が完結していることが示され、粗生成物Ｉｎｔ−３３ｄをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０７１９】
段階Ｆ
Ｉｎｔ−３３ｄ（１３１ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（約３ｍＬ）を上記のＩｎｔ−７ｅの混合物に加えた。混合物を９０℃で４時間撹拌した。冷却した後、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ  １０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２４ｇ、溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：０％から５０％）を用いて精製して、Ｉｎｔ−３３ｅを所望の生成物として得た（９５ｍｇ、３７％）。
【０７２０】
段階Ｇ
Ｉｎｔ−３３ｅ（９５ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）中で撹拌した。ＨＣｌ（４Ｎジオキサン中溶液、３ｍＬ）を加え、それを室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、Ｉｎｔ−３３ｆをそれ以上精製せずに単離した（９５ｍｇ、１００％）。
【０７２１】
段階Ｈ
Ｉｎｔ−３３ｆ（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＨＡＴＵ（６８．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、化合物１０Ａ（３４．１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、次にヒューニッヒ塩基（０．０６２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で４５分間撹拌した。水を加えて反応停止した。混合物を、ＲＰ  ＨＰＬＣ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０％から８０％）を用いて精製して、標題化合物１３５９１１４５ｍｇ（５２．４％）を得た。
【０７２２】
実施例３４
化合物８５１の製造
【０７２３】
【化１９６】
2013538831.tif 000206
段階Ａ
Ｉｎｔ−３４ａ（０．３Ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７５５ｇ、２．３１８ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（０．３８６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物をマイクロ波管中で合わせ、４０℃で加熱した。４時間後、ＴＬＣで反応完結が示された。反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬで３回）、ブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−３４ｂを赤色油状物として得た。Ｉｎｔ−３４ｂを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７２４】
段階Ｂ
Ｉｎｔ−３４ｂ（０．５９ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．１８２ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）およびキシレン（１５ｍＬ）を、マイクロ波管に入れ、１２０℃（油浴）で４時間加熱した（注：この反応は遮蔽保護を設けたドラフト中で実施すべきである。）。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗Ｉｎｔ−３４ｃを得て、それを５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＩＳＣＯクロマトグラフィーシステムで精製した。関連する分画を回収し、濃縮して、Ｉｎｔ−３４ｃを橙赤色固体として得た。
【０７２５】
段階Ｃ
標準的なキャッピング手順を、上記のＩｎｔ−３４ｃからの化合物８５１に関して用いた（４１％）。
【０７２６】
実施例３５
中間体化合物Ｉｎｔ−３５ｅの製造
【０７２７】
【化１９７】
2013538831.tif 000207
段階Ａ
撹拌バーを取り付けた５００ｍＬ丸底圧力フラスコに、インドールフェノールＩｎｔ−１９−ｇ（１０．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（７７ｍＬ）を加えた。１，１−ジクロロプロパン（１０．０９ｇ、８９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物にＮ２を吹き込み、フラスコにキャップを施した。フラスコを９０℃油浴に入れ、それを加熱して１１０℃とした。１１０℃で約１６時間後、反応混合物を放冷して室温とした。追加の１，１−ジクロロプロパンを加え（４ｇ、３５ｍｍｏｌ）、反応混合物をＮ２で覆い、再加熱して１１０℃とした。４．５時間後、反応液を冷却して室温とし、水３００ｍＬに投入した。ＥｔＯＡｃを加え（５００ｍＬ）、層を分離した。水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、重力濾過し、ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に濃縮して、黄褐色固体１１．６２ｇを得た。粗生成物Ｉｎｔ−３５ａをＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、シリカゲルを加え（６２ｇ）、混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を含むシリカゲルを、ヘキサンを用いて充填しておいたシリカゲルカラム（２６２ｇ）に無水で負荷した。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離した（０％から１．５％）。第１の主要ピークを生成物として回収して、Ｉｎｔ−３５ａをオフホワイト固体として得た（３．１１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ実測値Ｍ＋Ｈ＝３６１．８。
【０７２８】
段階Ｂ
【０７２９】
【化１９８】
2013538831.tif 000208
撹拌バーを取り付けた２０ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｉｎｔ−３５ａ（１．５９ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４９３ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０８ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４９ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルについて、真空と窒素との間のサイクルを５回行った。ジオキサン（１６ｍＬ）を注射器によって加え、バイアルについて真空と窒素との間のサイクルをさらに３回行った。バイアルを予熱した反応ブロックに入れ、反応混合物を８５℃で撹拌状態とした。２．５時間後、反応混合物を放冷して室温とした。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、セライト層で濾過し、ＭｇＳＯ４で脱水し、再度濾過した。溶媒を減圧下に留去して、Ｉｎｔ−３５ｂを黄色油状物として得た。粗生成物を、移動相としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配（０％から５％）を用いる８０ｇ  Ｉｓｃｏ  Ｇｏｌｄ  ＳｉＯ２カートリッジでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介してさらに精製して、Ｉｎｔ−３５ｂ（１．２９ｇ）をオフホワイト泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、実測値Ｍ＋Ｈ＝４１０．１１。
【０７３０】
段階Ｃ
【０７３１】
【化１９９】
2013538831.tif 000209
撹拌バーを取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−３５ｂ（０．６６ｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−１０ｆ（０．６５８ｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１２０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにセプタムでキャップを施し、針および管系を介して真空ラインに連結し、真空と窒素との間のサイクルを５回行った。ジオキサン（８ｍＬ）を注射器によって加え、フラスコについて真空と窒素との間のサイクルをさらに３回行った。２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（２．８ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、フラスコについて真空と窒素との間のサイクルを５回行い、フラスコを加熱ブロックにおいて８５℃で加熱した。１６．５時間後、反応混合物を放冷して室温とし、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、重力濾過し、ＭｇＳＯ４で脱水し、再度濾過した。減圧下に溶媒留去して、Ｉｎｔ−３５ｃ（１．１６ｇ）を褐色泡状物として得た。粗生成物を、移動相としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０％から５％）勾配を用いるＩＳＣＯ  ８０ｇ  ＳｉＯ２  Ｇｏｌｄカートリッジでのフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介してさらに精製した。主要ピークを生成物として単離して、Ｉｎｔ−３５ｃ（０．４１ｇ）を黄褐色泡状物として得た。
【０７３２】
ＬＣ／ＭＳ−実測値Ｍ＋Ｈ＝５９４．２。
【０７３３】
段階Ｄ
【０７３４】
【化２００】
2013538831.tif 000210
撹拌バーを取り付けた５ｍＬマイクロ波管に、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．１１６ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３クロロホルム付加物（０．１１０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（０．１７５ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．２５４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。管にキャップを施し、針および管系を介して真空ラインに連結した。管について真空と窒素との間のサイクルを５回行った。ジオキサン（０．３ｍＬ）を注射器によって加え、管について真空と窒素との間のサイクルを５回行った。５分後間、Ｉｎｔ−３５ｃ（０．４４ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．２ｍＬ）中溶液を注射器によって加えた。管について真空と窒素との間のサイクルをさらに５回行い、管を１２０℃の加熱ブロックに入れた。４時間後、反応混合物を放冷して室温とし、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７３５】
段階Ｅ
【０７３６】
【化２０１】
2013538831.tif 000211
撹拌バーを取り付けた５ｍＬマイクロ波管に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−７ｄ（２４６ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を加えた。管にキャップを施し、針および管系を介して真空ラインに連結した。管について真空と窒素との間のサイクルを５回行った。粗Ｉｎｔ−３５ｃを注射器によってスズキ反応物を含む管に加えた。管について真空と窒素との間のサイクルを３回行った。２．０Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．４８０ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。管について真空と窒素との間のサイクルをさらに３回行った。管を８５℃加熱ブロックに入れ、約１５時間撹拌状態とした。約１６時間後、反応液を冷却し、水層をピペットを介して除去した。残った有機層をＤＭＦ  １．５ｍＬおよび水０．３ｍＬで希釈した。取得物をマイクロシリンジフィルターに通しながら、それをＩＳＣＯ  Ｇｏｌｄ  Ｃ−１８カートリッジに直接注入した。カートリッジを１５％アセトニトリル／水でコンディショニングしておいた。移動相の各成分にはＴＦＡ（０．１％）を加えた。カラムをアセトニトリル／水勾配（１５％から９０％）で溶離し、４５％アセトニトリルで定組成に保持し、その間に主ピークが溶出した。Ｉｎｔ−３５ｄをオフホワイト固体として得た（２６２ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ実測値Ｍ＋Ｈ＝７９５．３。
【０７３７】
段階Ｆ
【０７３８】
【化２０２】
2013538831.tif 000212
撹拌バーを取り付けた丸底フラスコに、Ｉｎｔ−３５ｄ（２５７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍＬ）を加えた。ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ）（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。約４５分後、反応混合物を減圧下に濃縮した。Ｉｎｔ−３５ｅを、着色固体として得た（Ｉｎｔ−５０６０）。ＬＣ／ＭＳ実測値Ｍ＋Ｈ＝６９５．３。生成物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０７３９】
実施例３６
化合物８１４、１４５０および１４５１の製造
【０７４０】
【化２０３】
2013538831.tif 000213
アミノ酸Ｉｎｔ−４ｆ（４４．６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−３５ｅ（５７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４１０μＬ）、ＴＨＦ（４１０μＬ）およびＤＩＰＥＡ（７１．６μＬ、０．４１０ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌バーを取り付けた１ドラムバイアルに加えた。プロピルホスホン酸無水物（ａｋａＴ３Ｐ）（１６４μＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して褐色油状物を得た。水層を２．０Ｍ炭酸カリウムで塩基性とし、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を濾過し、ＭｇＳＯ４で脱水し、再度濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物を、移動相としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるＩＳＣＯ  ４ｇ  ＳｉＯ２カートリッジでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、オフホワイト固体の化合物８１４を得た。ＬＣ／ＭＳ実測値Ｍ＋Ｈ＝８９４．３。
【０７４１】
【化２０４】
2013538831.tif 000214
移動相として３０％エタノール／ヘキサンを用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムで化合物８１４（エチル位での異性体混合物）を分離した。移動相の各成分にはジエチルアミン（０．１体積％）を加えた。ＬＣＭＳで８９４．４に分子イオンピークを含む二つのピークを単離した。ＬＣ／ＭＳ実測値Ｍ＋Ｈ＝８９５．０。ピークＡ＝化合物１４５０；ピークＢ＝化合物１４５１。
【０７４２】
実施例３７
【０７４３】
【化２０５】
2013538831.tif 000215
撹拌バーを取り付けた２ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｉｎｔ−３５ｂ（１１３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−７ｂ（１０３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。実施例３５段階Ｃについての手順を用いて、Ｉｎｔ−３７ａ  １２９ｍｇを透明油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値Ｍ＋Ｈ＝６３６．１。
【０７４４】
【化２０６】
2013538831.tif 000216
撹拌バーを取り付けた２ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｘ−ｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）−ジボロン（４７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６５ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、針および管系を介して真空ラインに連結した。バイアルについて真空と窒素との間のサイクルを５回行った。Ｉｎｔ−３７ａ（１２５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（８００μＬ）中溶液を注射器によって加え、バイアルについて実験室真空と窒素との間のサイクルを５回行った。バイアルを予熱した反応ブロックに入れ、反応混合物を１２０℃で３．５時間撹拌状態とした。反応混合物を放冷して室温とし、室温で約１５時間撹拌状態とした。中間体化合物Ｉｎｔ−３７ｂを含む粗反応混合物を、それ以上精製せずに用いた。
【０７４５】
実施例３８
化合物１４５３の製造
【０７４６】
【化２０７】
2013538831.tif 000217
Ｉｎｔ−３７ｂ粗反応混合物を入れたマイクロ波バイアルに、Ｉｎｔ−７ｉ（０．０６３ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルに再度キャップを施し、注射針および管系によって真空ラインに連結した。実施例３５段階Ｃについての手順を用いて、化合物１４５３を黄褐色固体として得た（４３ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ実測値Ｍ＋Ｈ＝９３６．４。
【０７４７】
実施例３９
化合物１４５２の製造
【０７４８】
【化２０８】
2013538831.tif 000218
撹拌バーを取り付けた２ｍＬマイクロ波管に、Ｉｎｔ−７ｉ（０．０７０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２４ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、針および管系を介して真空ラインに連結した。バイアルについて真空と窒素との間のサイクルを５回行った。化合物１４５３（０．１３５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．９ｍＬ）中溶液を注射器によって反応バイアルに加えた。実施例３５段階Ｃについての手順を用いて、黄褐色固体として化合物１４５２を得た（４９ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ実測値Ｍ＋Ｈ＝９３６．４。
【０７４９】
実施例４０
化合物７５１の製造
【０７５０】
【化２０９】
2013538831.tif 000219
段階Ａ
実施例３５段階Ｂに記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−１０ａ（０．３４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＩｎｔ−４０ａ（０．２４ｇ、収率４０％）に褐色固体として変換した。ＬＣ／ＭＳ実測値Ｍ＋Ｈ＝７２０．４。
【０７５１】
段階Ｂ
実施例３５段階Ｆに記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−４０ａ（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＩｎｔ−４０ｂ  ７２ｍｇ（９９％）に二塩酸塩として変換した。ＬＣ／ＭＳ実測値Ｍ＋Ｈ＝５２１．２。
【０７５２】
段階Ｃ
実施例３６段階Ａに記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−４０ｂ（７２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＩｎｔ−２ｂ（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理して、化合物７５１（８０ｍｇ、収率７５％）を二塩酸塩として得た。ＬＣ／ＭＳ実測値Ｍ＋Ｈ＝９１８．５。
【０７５３】
実施例４１
化合物１４９１の製造
【０７５４】
【化２１０】
2013538831.tif 000220
段階Ａ
２０ｍＬＢｉｏｔａｇｅ（登録書評）マイクロ波管において、シクロプロピルアセトアルデヒド（２．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かして、ミルク状混合物を得た。Ｉｎｔ−２２ａ（１．７８ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた赤褐色懸濁液を室温で１０分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（８５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）を加え、管を窒素を流した。密閉した反応液を加熱し、マイクロ波条件下に（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ８、反応温度＝１７０℃；総加熱時間＝１２時間）撹拌し、その後、反応混合物を放冷して室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し（浴温約５０から６０℃）、ＥｔＯＡｃと共留去して（１００ｍＬで２回）、暗褐色半固体を粗生成物として得た。粗生成物を６．０ｇシリカゲルに吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２００ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；１５０ｍＬ／分で０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の溶離液）を用いて精製して、Ｉｎｔ−４１ａを明橙赤色−黄色固体として得た（７１０ｍｇ、収率３４％）。
【０７５５】
段階Ｂ
１２５ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−４１ａ（０．７０７ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）−ジボロン（０．８０６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４４５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を混合した。磁気撹拌バーを加え、フラスコを密閉し、交互に排気および窒素再充填した（５回）。脱水ジオキサン（７．５ｍＬ）を加え、フラスコを予熱した９０℃油浴に浸漬した。１．５時間後、反応混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して（水浴温度約５０から６０℃）、暗褐色半固体を粗生成物として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液：８５ｍＬ／分での０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−４１ｂをベージュ固体として得た（６３０ｍｇ、収率７４％）。
【０７５６】
段階Ｃ
１２５ｍＬ丸底フラスコ、Ｉｎｔ−４１ｂ（６１８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）中、ブロモ−イミダゾールＩｎｔ−７ｄ（７３１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を混合した。磁気撹拌バーを加え、フラスコをラバーセプタムで密閉した。フラスコを交互に排気および窒素再充填した（５回）。ジオキサン（１１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した後、炭酸カリウム水溶液（５．５ｍＬ、１Ｍ水溶液、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）および水（約５０ｍＬ）を入れた分液漏斗に投入した。有機層をブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色−褐色物を粗生成物として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；６０ｍＬ／分で０％から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）を用いて精製した。生成物含有分画を回収し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２１．２０ｍｍ×５μｍカラム；２０分間かけて１０％から７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配の溶離液）を用いて再精製して、Ｉｎｔ−４１ｃをベージュ固体として得た（４６７ｍｇ、収率５４％）。
【０７５７】
段階Ｄ
５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−４１ｃ（４１１ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（１．５ｍＬ、４Ｍジオキサン中溶液（１．８ｇ、６ｍｍｏｌ））を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−４１ｄをベージュ色のものとして得た（３９６ｍｇ、定量的収率）。
【０７５８】
段階Ｅ
Ｉｎｔ−４ｆ（８５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）をタールを施したバイアルに秤量し、脱水ＤＭＦ（５００μＬで４回）を用いてＩｎｔ−４１ｄ（１４２ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに移した。ジイソプロピルアミン（２００μＬ、１４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。混合物を室温で約１分間撹拌し、その間に全ての固体が溶解した。フラスコを氷水浴で約１０分間冷却した。固体ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を０℃で１回で加えたが、冷却浴が失効するに連れて徐々に昇温して室温となった。２４時間後、メタノール（２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）および炭酸カリウム（１３５ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた抽出液をブライン（約５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過後、有機層を減圧下に濃縮して、明褐色固体を粗生成物として得た。逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２１．２０ｍｍ×５μｍカラム；１５分間かけて１０％から７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配）によるさらなる精製によって、化合物１４９１をベージュ固体として得た（１６４ｍｇ、収率８６％）。
【０７５９】
実施例４２
化合物１４９０の製造
【０７６０】
【化２１１】
2013538831.tif 000221
５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−４１ｄ（１９６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−１ａ（９５ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を混合した。磁気撹拌バーを加え、固体を脱水ＤＭＦ（２．７ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（２８３μＬ、２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を冷却して０℃（氷水浴）とし、１５分間撹拌した。固体ＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を０℃で２４時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）および炭酸カリウム（１８７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（で２回５０ｍＬ）。合わせた有機抽出液をで洗浄しブラインで抽出し（約５０ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明褐色固体を粗生成物として得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２１．２０ｍｍ×５μｍカラム；１５分かけて１０％から７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配）によって直接精製して、化合物１４９０としてベージュ固体を得た（１５１ｍｇ、収率６３％）。
【０７６１】
実施例４３
化合物１４９９の製造
【０７６２】
【化２１２】
2013538831.tif 000222
５ｍＬＢｉｏｔａｇｅマイクロ波管中、化合物１４９０（１２８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を混合した。磁気撹拌バーを加え、管について排気と窒素再充填を繰り返した（５回）。脱水ジオキサン（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を予熱した１２０℃油浴に浸漬した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（約２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色−赤色物を粗生成物として得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２１．２０ｍｍ×５μｍカラム；１５分かけての１０％から７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配）を用いて精製して、化合物１４９９をベージュ固体として得た（７５ｍｇ、収率６１％）。
【０７６３】
実施例４４
化合物１５００の製造
【０７６４】
【化２１３】
2013538831.tif 000223
実施例４３に記載の方法を用いて、化合物１４９１を化合物１５００に変換し、粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ１５０×２１．２０ｍｍ×５μｍカラム；１５分かけての１０％から７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配）によって直接精製して、化合物１５００をベージュ固体として得た（８９ｍｇ、収率６４％）。
【０７６５】
実施例４５
Ｉｎｔ−４５ａおよびＩｎｔ−４５ｂの製造
【０７６６】
【化２１４】
2013538831.tif 000224
Ｉｎｔ−２３ａのキラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤ、ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ／ＡｃＣＮ（２：１））によって、化合物Ｉｎｔ−４５ａおよびＩｎｔ−４５ｂを得た。
【０７６７】
実施例４６
化合物７２８の製造
【０７６８】
【化２１５】
2013538831.tif 000225
段階Ａ
撹拌バーを入れた２５０ｍＬ丸底フラスコにＮ２下にて、ジブロモインドールＩｎｔ−４５ａ（３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）と次にビス（ピナコラト）ジボロン（３．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にジオキサン（約４５ｍＬ）を加え、それを実験室真空下に６回脱気し、各排気後にＮ２を充填した。反応フラスコに還流冷却管を取り付け、混合物を加熱して９０℃とした。５時間後、ＬＣ−ＭＳによって混合物は反応完了したと思われ、粗ビスボロネートをそのまま用いた。
【０７６９】
上記の粗ビスボロネートを入れた冷却フラスコに、ブロモイミダゾールＩｎｔ−４ｆ（４．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（約２０ｍＬ）を加えた。フラスコにＮ２を流し、キャップを施し、加熱して９５℃とした。９５℃で１２時間後、混合物を冷却して室温とし、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９２／８％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配を用いるＲＳ  ＩＳＣＯ  Ｇｏｌｄ  ２２０ｇカラムを用いて精製して、Ｉｎｔ−４６ａ  ２．０（３９％）を褐色固体として得た。
【０７７０】
ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝７６９．２。
【０７７１】
段階Ｂ
Ｉｎｔ−４６ａ（０．１１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中溶液にＮ２下に過剰のＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、４．０Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン約２から３ｍＬに取り、濃縮して乾固させて、Ｉｎｔ−４６ｂ（７５ｍｇ、収率９９％）をＨＣｌ塩として得た。
【０７７２】
ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋＝５６８．２。
【０７７３】
段階Ｃ
Ｉｎｔ−４６ｂ（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に−１５℃で、（５）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸Ｉｎｔ−４ｆ（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１０５ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１５分間撹拌し、その際にＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１５℃で９０分間撹拌し、その際にＨ２Ｏ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。有機層をＨ２Ｏ（３ｍＬで３回）、ブライン（３ｍＬで３回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、勾配：０％ＡＣＮから９０％ＡＣＮ／１０％水（両方とも０．１％ＴＦＡを含有）を用いるＣ１８カラムを用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）を用いて精製して、ＨＣｌで処理後に標題化合物７２８  １２０ｍｇ（８７％）を明黄色の二塩酸塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９６６．６。
【０７７４】
実施例４７
化合物５３８の製造
【０７７５】
【化２１６】
2013538831.tif 000226
段階Ａ
Ｉｎｔ−４６ａの製造についての手順を用い、Ｉｎｔ−４５ｂ（２．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を褐色固体としてのＩｎｔ−４７ａ  ２．５ｇ（５６％）に変換した。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ７６８．４。
【０７７６】
段階Ｂ
Ｉｎｔ−４６ｂの製造についての手順を用い、Ｉｎｔ−４７ａ（０．１０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を塩酸塩としてのＩｎｔ−４７ｂ  ９８ｍｇ（９９％）に変換した。ＬＣ−ＭＳ  （Ｍ＋Ｈ）＝５６８．３。
【０７７７】
段階Ｃ
実施例４６段階Ｃに記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−４７ｂ（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸Ｉｎｔ−４ｆ（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理して、ＨＣｌ処理後に化合物５３８  ３９ｍｇ（２６％）を二塩酸塩として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ９６６．４。
【０７７８】
実施例４８
化合物７２５の製造
【０７７９】
【化２１７】
2013538831.tif 000227
段階Ａ
実施例４６段階Ｃに関する手順に従って、Ｉｎｔ−４７ｂ（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニル酢酸塩酸塩Ｉｎｔ−２ｃ（６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理することで、標題化合物７２５  ０．１２ｇ（８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９４６．８。
【０７８０】
実施例４９
【０７８１】
【化２１８】
2013538831.tif 000228
Ｉｎｔ−４９のキラルＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤ、ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ／ＡｃＣＮ（２：１））によって、化合物Ｉｎｔ−４９ａおよびＩｎｔ−４９ｂを得た。旋光度：Ｉｎｔ−４９ｂ［α］Ｄ２３−３６２．４°。
【０７８２】
実施例５０
化合物７５８の製造
【０７８３】
【化２１９】
2013538831.tif 000229
段階Ａ
Ｉｎｔ−４６ａの製造についての手順を用い、Ｉｎｔ−４９ａ（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を褐色固体としてのＩｎｔ−５０ａ  ０．７３ｇ（４９％）に変換した。ＬＣ−ＭＳＭ＋Ｈ５６７．２。
【０７８４】
段階Ｂ
Ｉｎｔ−５０ａ（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および撹拌バーを入れた丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて、黄色の不均一混合物を得た。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（約１ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、橙赤色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏで磨砕し（４ｍＬで４回）、減圧下に濃縮し、高真空下に置いて、明黄色固体のＩｎｔ−５０ｂ（２０６ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４６７．２。この取得物を、それ以上特性決定や精製を行わずに用いた。
【０７８５】
段階Ｃ
Ｉｎｔ−５０ｂ（０．２４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に−１０℃（氷／アセトン）で、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸Ｉｎｔ−２ｄ（８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下して、橙赤色の均一溶液を得た。得られた溶液を−１０℃で１時間撹拌し、その時点で反応混合物を水（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４ｍＬで３回）、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し（３ｍＬで１回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた橙赤色／褐色半固体を高真空下に置き、黄色半固体を得た。粗取得物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に取り、４０ｇシリカｇｏｌｄカラムに負荷した。１００％ＣＨ２Ｃｌ２から８５％ＣＨ２Ｃｌ２／１５％ＭｅＯＨの勾配を約３５分間にわたって流した。主要分画を回収し、減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−５０ｃ  ０．２７ｇ（９５％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６２４．２。
【０７８６】
段階Ｄ
撹拌バーを入れた２０ｍＬ圧力管に、ジオキサン（４ｍＬ）中のＩｎｔ−５０ｃ（０．３０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（７５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（６９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を管に加えて、不均一混合物を得た。反応混合物を実験室真空下に脱気し、Ｎ２を５回充填した。管にキャップを施し、反応液を加熱して１２０℃とした。４時間後、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ７１６．２）で、反応が完結したことを示していた。粗ボロネートを入れた冷却した圧力管に、ブロモイミダゾールＩｎｔ−２ａ（０．１８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．４ｍＬ）を加えた。管にＮ２を流し、キャップを施し、加熱して９５℃として１２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した（５０ｍＬで１回）。脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９０／１０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配を用いるＲＳ  ＩＳＣＯ  Ｇｏｌｄ  ４０ｇカラムを用いて精製して、Ｉｎｔ−５０ｄ  ０．１６（３７％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８２５．４。
【０７８７】
段階Ｅ
Ｉｎｔ−３ｂの製造についての手順を用い、Ｉｎｔ−５０ｄ（７１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、塩酸塩としての遊離ジアミン７１ｍｇ（９９％）に変換した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７２６．２。
【０７８８】
実施例４５、段階Ｃにおける手順を用いて、ジアミン中間体Ｉｎｔ−５０ｄ′（７１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸Ｉｎｔ−４ｆ（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）で処理して、ＨＣｌ処理後に化合物７５８  ７０ｍｇ（８２％）を二塩酸塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９６６．４。
【０７８９】
化合物７３４の製造
【０７９０】
【化２２０】
2013538831.tif 000230
実施例７段階ＡからＥに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−４９ｂを化合物７３４に変換した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９２５．３。
【０７９１】
実施例５１
化合物７６０の製造
【０７９２】
【化２２１】
2013538831.tif 000231
段階Ａ
実施例５０に記載の方法を用いて、最初にボロネート形成した後にＩｎｔ−５０ａ（０．４０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＩｎｔ−７ｂ（０．３２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理して、Ｉｎｔ−５１ａ  ０．２７ｇ（４４％）をとしてオフホワイト固体得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８２５．２。
【０７９３】
段階Ｂ
実施例５ｏに記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−５１ａ（８６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を塩酸塩としてのＩｎｔ−５１ｂ  ８６ｍｇ（９９％）に変換した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７２５．４。
【０７９４】
段階Ｃ
実施例５０における手順を用いて、Ｉｎｔ−５１ｂ（８６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸Ｉｎｔ−４ｆ（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理して、ＨＣｌ処理後に化合物７６０  ６５ｍｇ（６２％）を二塩酸塩としてを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９２４．５。
【０７９５】
化合物７３１の製造
【０７９６】
【化２２２】
2013538831.tif 000232
同様の手順で、Ｉｎｔ−５０ａを化合物７３１に変換した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９２４．５。
【０７９７】
実施例５２
化合物７６２の製造
【０７９８】
【化２２３】
2013538831.tif 000233
実施例５０に記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−５１ｂ（８６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸Ｉｎｔ−１ｅ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理して、ＨＣｌ処理後に化合物７６２  ７０ｍｇ（６９％）を二塩酸塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８９９．４。
【０７９９】
実施例５３
化合物７３２の製造
【０８００】
【化２２４】
2013538831.tif 000234
実施例５０と類似の手順で（Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−２−フェニル酢酸塩酸塩Ｉｎｔ−２ｃを用い、Ｉｎｔ−４９ｂを化合物７３２に変換した。
【０８０１】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９１４．４。
【０８０２】
実施例５４
化合物１１７８および化合物１１７９の製造
【０８０３】
【化２２５】
2013538831.tif 000235
段階Ａ
Ｉｎｔ−５４ａ（Ｉｎｔ−１９ｉから製造、８００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４７４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５４９ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコに加えた。フラスコにＮ２を流した後、脱水ジオキサン（１８ｍＬ）を加え、反応液を９０℃で２時間撹拌した。冷却後、Ｉｎｔ−１０ｆ（６２４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（１Ｍ、５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹９０℃で４時間拌し、放冷して室温とした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ  １０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０％から８０％）を用いて精製して、Ｉｎｔ−５４ｂを得た（７９１ｍｇ、７０．３％）。
【０８０４】
段階Ｂ
Ｉｎｔ−５４ｂ（７９１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３３３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１２５ｍｇ、０．２６２）およびＫＯＡｃ（３８６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬフラスコに加えた。フラスコにＮ２を流した後、ジオキサン（１３ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。冷却後、化合物Ｉｎｔ−１０ｆ（４３８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（９６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（１Ｍ、３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃でさらに４時間撹拌し、放冷して室温とした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ  １０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、溶離液：ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２：０％から８０％）を用いて精製して、Ｉｎｔ−５４ｃを得た（３６４ｍｇ、３３．８％）。
【０８０５】
段階Ｃ
Ｉｎｔ−５４ｃを５０ｍＬフラスコに入れ、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、反応液を室温で１分間撹拌した。ＨＣｌ（４Ｍジオキサン中溶液、６．６ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で撹拌した。１時間後、溶液を濃縮し、残留物を減圧下に脱水して、Ｉｎｔ−５４ｄ（３６４ｍｇ、１００％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８０６】
段階Ｄ
Ｉｎｔ−５４ｄ（３６４ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１５５ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３７ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．５ｍＬ）を４０ｍＬフラスコに加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（０．７ｍＬ）およびＴＦＡ（０．７ｍＬ）を０℃で加えた。溶液を室温でさらに３０分間撹拌してから、濃縮して油状物を得た。溶液を、Ｃ１８カラム（８０ｇ、ＣＨ３ＣＮ／水１０％から７０％、０．０５％ＴＦＡ含有）を用いて精製して、Ｉｎｔ−５４ｅを得た（３１２ｍｇ、６０．５％）。
【０８０７】
段階Ｅ
Ｉｎｔ−５４ｅをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＡＳ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、溶離液：４０％ＭｅＯＨ（０．２％ＤＥＡ）／ＣＯ２、５０ｍＬ／分）によって分割して、異性体Ａ（化合物１１７８、第１のピーク、１１０ｍｇ、３５．２％）およびＢ（化合物１１７９、第２のピーク、１０８ｍｇ、３４．６％）を得た。
【０８０８】
上記の方法に従って、下記の化合物を製造した。
【０８０９】
【表３】
2013538831.tif 000236
実施例５５
化合物１３５３の製造
【０８１０】
【化２２６】
2013538831.tif 000237
段階Ａ
実施例５０段階Ａに記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−５ａ（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をボロネートに変換し、Ｉｎｔ−７ｄ（０．９２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理して、Ｉｎｔ−５５ａ  ０．９２ｇ（６７％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６６．７。
【０８１１】
段階Ｂ
実施例５０に記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−５５ａ（０．７０ｇ、０．１．２ｍｍｏｌ）を中間体ボロネートに変換し、次にＩｎｔ−７ｄ（０．５３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理して、Ｉｎｔ−５５ｂ  ０．２５ｇ（２５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８１１．６。
【０８１２】
段階Ｃ
実施例５０に記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−５５ｂ（０．２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を塩酸塩としてのＩｎｔ−５５ｃ  ０．２３ｇ（９９％）に変換した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１１．８。
【０８１３】
段階Ｄ：化合物１３５３の製造
手順実施例５０段階Ｅを用い、Ｉｎｔ−５５ｃ（２３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸Ｉｎｔ−１ａ（０．１１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理して、化合物１３５３  ０．１９ｇ（６６％）を二塩酸塩として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９２６．２。
【０８１４】
実施例５６
【０８１５】
【化２２７】
2013538831.tif 000238
５００ｍＬ丸底フラスコに亜リン酸トリフェニル（３１ｍＬ、３７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を入れ、−５０から−６０℃に維持したドライアイス−アセトン浴で１５分間冷却した。臭素（６．２ｍＬ、１９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から１５分間かけて滴下した。トリエチルアミン（１９ｍＬ、１３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）および３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（Ｉｎｔ−５６ａ；１０．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）をその順に加えた。反応混合物を−６０℃で１時間撹拌した。低温浴を外し、反応混合物をさらに１８時間撹拌しながら、温度を室温とした。反応混合物をロータリーエバポレータによって減圧下に濃縮して（水浴温度約５０から６０℃）、暗褐色粘稠液体を粗生成物として得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）に取り、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して（水浴温度約５０から６０℃）、暗褐色粗Ｉｎｔ−５６ｂを粘稠液体として得た。Ｉｎｔ−５６ｂを予め平衡としておいた３３０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラムに直接負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；溶離液：０％から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配から５％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−５６ｂ白色固体としてを得た（１２．８ｇ、収率６８％）。
【０８１６】
同じ方法で、下記の１，１−ジブロモ中間体を相当するアルデヒドから製造した。
【０８１７】
【化２２８】
2013538831.tif 000239
実施例５７
化合物１２８６の製造
【０８１８】
【化２２９】
2013538831.tif 000240
段階Ａ
Ｉｎｔ−１９ｇ（１０．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（４．１４ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）を１リットルフラスコに加え、得られた混合物を０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して半固体とし、残留物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に懸濁させ、濾過した。固体をジクロロメタンで洗浄し（１５ｍＬで２回）、乾燥させて、Ｉｎｔ−５７ａを固体として得た（６．４ｇ、５８％）。
【０８１９】
段階Ｂ
Ｉｎｔ−５７ａ（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンズアルデヒド（０．５７２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．００５３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびｏ−キシレン（１０ｍＬ）を３５ｍＬ圧力容器に加えた。得られた混合物を遮蔽保護下に１７０℃で約１５時間撹拌し、冷却して室温とし、８０ｇシリカカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆシステム（溶離液：０％から５％酢酸エチル／ヘキサン溶離液）で精製して、Ｉｎｔ−５７ｂをゲルとして得た（０．２ｇ、１５％）。
【０８２０】
段階Ｃ
Ｉｎｔ−５７ｂ（２００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１８ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３４．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）を３５ｍＬマイクロ波反応管に加えた。封管を脱気し、９５℃で窒素雰囲気下に４時間撹拌し、冷却して室温とした。この混合物にブロミドＩｎｔ−７ｄ（１６０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３４．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、１．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し、９５℃で窒素雰囲気下に６時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮し、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆシステムでの１２ｇシリカカラム（０％から６０％酢酸エチル／ヘキサン溶離液）を用いて精製して、Ｉｎｔ−５７ｃをロウ状物として得た（１１４ｍｇ、４３％）。
【０８２１】
段階Ｄ
Ｉｎｔ−５７ｃ（６５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５７．５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（２１．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１９．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）を３５ｍＬマイクロ波反応管に加えた。密閉した混合物を脱気し、１１０℃で窒素雰囲気下に８時間撹拌し、次に冷却して室温とした。この混合物にブロミド２７（８５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１６．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し、９５℃で窒素雰囲気下に６時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮し、４ｇシリカカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆシステム（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン溶離液）を用いて精製して、Ｉｎｔ−５７ｄを固体として得た（３９ｍｇ、４７％）。
【０８２２】
段階Ｅ
Ｉｎｔ−５７ｄ（３９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を２５ｍＬフラスコに加え、室温で４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、４．０Ｍ  ＨＣｌ（０．４ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液０．１ｍＬで処理し、減圧下に再度濃縮して、Ｉｎｔ−５７ｅを白色固体として得た。この粗生成物を、精製せずに次の反応に用いた。
【０８２３】
段階Ｆ
ジアミンＩｎｔ−５７ｅ、バリン−ＭＯＣ酸Ｉｎｔ−１ａ（１４．３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を５０ｍＬフラスコに加え、冷却して０℃とした。この冷却溶液に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で１時間の期間をかけて撹拌し、水（３滴）で反応停止した。反応混合物を、逆相クロマトグラフィー（０％から９０％アセトニトリル水溶液（０．１％ＴＦＡ含有）溶離液）を用いて精製して、化合物１２８６をロウ状物として得た（１３ｍｇ、３１％）。ＬＣ／ＭＳ分析、Ｃ５１Ｈ５７Ｎ９Ｏ８の計算値：９２３．４；実測値：９２４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２４】
実施例５８
化合物１１９８および化合物１１９９の製造
【０８２５】
【化２３０】
2013538831.tif 000241
化合物１１９８（２０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（７．６７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．７３ｍｇ、４．０７μｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３．８８ｍｇ、８．１４μｍｏｌ）を５０ｍＬフラスコに加える。フラスコにＮ２を流した後、１，４−ジオキサン（２０４μＬ）およびＫ２ＣＯ３（６１．１μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。冷却後、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ  ５ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮した。溶液を濃縮し、Ｓ１Ｏ２クロマトグラフィー（２４ｇ、ＭｅＯＨ（溶離液：１０％濃ＭｅＯＨ／ＮＨ３−Ｈ２Ｏ）／ＣＨ２Ｃｌ２、０％から８０％）を用いて精製して、化合物１１９９を得た（１５ｍｇ、７７％）。
【０８２６】
上記の実施例に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【０８２７】
【表４】
2013538831.tif 000242
実施例５９
化合物１０１４の製造
【０８２８】
【化２３１】
2013538831.tif 000243
段階Ａ
２５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−１９ｂ（２．００６ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２２ｍＬ）に溶かした。無希釈ジブロミドＩｎｔ−５６ｃ（１．７１０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を加え、次に固体炭酸セシウム（５．３４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を予熱９０℃油浴に浸漬し、１８時間撹拌し、放冷して室温とし、水（約１００ｍＬ）に投入し、その時点で黄褐色固体が沈殿した。水系混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（約５０ｍＬ）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄褐色−褐色固体を粗生成物として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；２２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液：０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−５９ａを淡黄色固体として得た（６８３ｍｇ、収率２６％）。
【０８２９】
段階Ｂ
撹拌バーをを入れた２０ｍＬＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波管に、Ｉｎｔ−５９ａ（６７０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６９５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４０３ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。管について排気と窒素再充填を５回繰り返した。ジオキサン（１４ｍＬ）を加え、管を予熱した９０℃油浴に浸漬した。１．５時間後、反応液を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（約２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）層で濾過した。その層をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で洗い、合わせた濾液をブライン（約２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物としての明褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−５９ｂをベージュ固体として得た（７０５ｍｇ、収率８８％）。
【０８３０】
段階Ｃ
２０ｍＬＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波管に、撹拌バー、Ｉｎｔ−５９ｂ（７００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ブロモイミダゾールＩｎｔ−７ｄ（８３４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）および（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を入れた。管を交互に排気および窒素再充填した（５回）。ジオキサン（８ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。炭酸カリウム水溶液（６ｍＬ、１Ｍ水溶液、６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を予熱した９０℃油浴に浸漬した。１８時間後、反応液を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で希釈し、ポリエチレンフィルターフリットで濾過し、濾液をブライン（約２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色−褐色固体を粗生成物として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ；１２０ｇＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム；溶離液０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−５９ｃをベージュ固体として得た（７１９ｍｇ、７５％収率）。
【０８３１】
段階Ｄ
５ｍＬＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波管に、撹拌バー、Ｉｎｔ−５９ｃ（１３０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、（ｄｂａ）３Ｐｄ２・ＣＨＣｌ３（２５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を入れた。管を密閉し、排気と窒素再充填を交互に行った（５回）。ジオキサン（１．６ｍＬ）に溶かした５−メチルチエニル−２−ボロネート（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌおよび炭酸カリウム（０．８ｍＬ、１Ｍ水溶液；０．８ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。管を予熱した１２０℃油浴に浸漬し、４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ブライン（約２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を金色−黄色固体として得た。逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２１．２０ｍｍ×５μｍカラム；２０分間かけての１０％から７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配）によるさらなる精製によって、Ｉｎｔ−５９ｄをベージュ固体として得た（２６ｍｇ、収率１９％）。
【０８３２】
段階Ｅ
５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−５９ｄ（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール（５００μＬ）に溶かし、ＨＣｌ溶液（６０μＬ、４Ｍジオキサン中溶液、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。透明の淡黄色に着色した溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−５９ｅをベージュ固体として得た（１５．６ｍｇ、収率８３％）。
【０８３３】
段階Ｆ
５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−５９ｅ（１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−１ａ（７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００μＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、１５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷水浴で１５分間冷却した。固体ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液をゆっくり昇温させて室温とした。３時間後、反応液を逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２１．２０ｍｍ×５μｍカラム；１分間かけて１０％から７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配）によって直接精製して、化合物１０１４をベージュ固体として得た（１２ｍｇ、収率６２％）。
【０８３４】
実施例６０
化合物１００５の製造
【０８３５】
【化２３２】
2013538831.tif 000244
段階Ａ
磁気撹拌バーを取り付けた５ｍＬＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波管に、Ｉｎｔ−５９ｃ（２５４ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７７ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（６６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（６１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、排気と窒素再充填を交互に行った（５回）。ジオキサン（３ｍＬ）および炭酸カリウム（０．７８ｍＬ、１Ｍ水溶液；０．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を予熱した１１０℃油浴に浸漬した。２２時間後、反応液を放冷し、ＥｔＯＡｃ（約３０ｍＬ）で希釈し、水（約２０ｍＬ）およびブライン（約２０ｍＬ）の順で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を明褐色固体として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；４０ｇＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−６０ａ（１３４ｍｇ、収率５０％）を淡黄色−橙赤色固体として得た。
【０８３６】
段階Ｂ
１２５ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−６０ａ（１００ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．２ｍＬ）に溶かした。塩化水素溶液（０．３００ｍＬ、４Ｍジオキサン中溶液、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。１７時間後、反応混合物を減圧下に濃縮して金色−褐色固体を得て、それを真空乾燥機（実験室真空、約６０℃）で２０時間乾燥させて、Ｉｎｔ−６０ｂを金色−褐色固体として得た（９９ｍｇ、定量的収率）。
【０８３７】
段階Ｃ
撹拌バーを取り付けた５０ｍＬフラスコに、Ｉｎｔ−６０ｂ（３９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−１ａ（１７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および脱水ＤＭＦ（４７２μＬ）を加えた。ジイソプロピルエチルアミン（４１μＬ、３１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷水浴で冷却して０℃とした。約１５分後、固体ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で撹拌した。２時間後、水（２０ｍＬ）を加えることで反応停止し、その時点でベージュ固体が沈殿した。固体を真空濾過によって回収し、水（約５０ｍＬ）でさらに洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）に溶かし、得られた溶液をブライン（約２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、ベージュ粗生成物を得た。逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ  １５０×２１．２０ｍｍカラム、溶離液：２０ｍＬ／分で２０分間かけて１０％から７０％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）によるさらなる精製によって、化合物１００５をベージュ固体として得た（２８．４ｍｇ、収率６３％）。
【０８３８】
実施例６１
化合物１１６６、１１７１および１１７３の製造
【０８３９】
【化２３３】
2013538831.tif 000245
段階Ａ
化合物Ｉｎｔ−６１ａ（１５０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、実施例５９と同様の経路によって製造）、ビフェニル−４−イルボロン酸（３５．４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬフラスコに加えた。フラスコを減圧下に置き、Ｎ２を充填した。このプロセスを１回繰り返した。ジオキサン（１．８ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｍ、０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、密閉したフラスコを１１０℃で撹拌した。３時間後、反応液を冷却し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃ  ３ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２：０％から８０％）によるさらなる精製によって、化合物Ｉｎｔ−６１ａ（１３７ｍｇ、８０％）を得た。段階ＢからＤを、実施例５０に記載の方法を用いて実施した。
【０８４０】
上記の実施例に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【０８４１】
【表５】
2013538831.tif 000246
実施例６２
化合物１５２８の製造
【０８４２】
【化２３４】
2013538831.tif 000247
段階Ａ
２５０ｍＬフラスコに、Ｉｎｔ−１９ｇ（５．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ジブロミドＩｎｔ−５６ｈ（５．８ｇ、純度８０％、１５．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５．３ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を６０℃で約１５時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、有機層を水で洗浄し（１５０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、１２０ｇシリカカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆシステム（溶離液：０％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、Ｉｎｔ−６２ａを白色固体として得た（３．７ｇ、５２％）。
【０８４３】
段階Ｂ
中間体Ｉｎｔ−６２ａ（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５３５ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（８９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（８ｍＬ）を３５ｍＬマイクロ波反応管に加えた。密閉した混合物を脱気し、９５℃で窒素雰囲気下に４時間撹拌し、冷却して室温とした。この混合物にブロミドＩｎｔ−１２ｏ（４２９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（８９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、１．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し、９５℃で窒素雰囲気下に６時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮して、粗生成物を得た。４０ｇプレパックシリカゲルカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆシステム（溶離液：０％から９０％酢酸エチル／ヘキサン）によってさらに精製を行って、Ｉｎｔ−６２ｂをロウ状物として得た（５３０ｍｇ、７８％）。
【０８４４】
段階Ｃ
Ｉｎｔ−６２ｂ（１３０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（２１．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１９．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を３５ｍＬマイクロ波反応管に加えた。密閉した混合物を脱気し、１１０℃で窒素雰囲気下に８時間撹拌し、冷却して室温とした。この混合物にブロミドＩｎｔ−７ｂ（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１．５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し、９５℃で窒素雰囲気下に６時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮して、粗生成物を得た。４ｇシリカゲルプレパックカラム／Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｒｆシステム（溶離液：０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）でさらに精製して、Ｉｎｔ−６２ｃを固体として得た（１０５ｍｇ、６８％）。
【０８４５】
段階Ｄ
Ｉｎｔ−６２ｃ（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を２５ｍＬフラスコに加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、４．０Ｍ  ＨＣｌ（０．４ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液０．１ｍＬで処理し、減圧下に再度濃縮して、Ｉｎｔ−６２ｄを固体として得た（９９ｍｇ、１００％）。
【０８４６】
段階Ｅ
Ｉｎｔ−６２ｄ（３０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、酸Ｉｎｔ−１ａ（６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を２５ｍＬフラスコに加え、得られた溶液を冷却して０℃とした。この冷却溶液に、ＨＡＴＵ（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で撹拌した。１時間後、水（３滴）を加え、反応液を、逆相クロマトグラフィー（１０％から８０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）溶離液）を用いて直接精製して、化合物１５２８を白色固体として得た（５ｍｇ、１３％）。ＬＣ／ＭＳ分析、Ｃ５１Ｈ５６ＦＮ９Ｏ８の計算値：９４１．４；実測値：９４２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４７】
実施例６３
化合物１４９６の製造
【０８４８】
【化２３５】
2013538831.tif 000248
段階Ａ
撹拌バーを取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、ジブロモインドールＩｎｔ−１９ｂ（４．４１ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−５６ｃ（４．４７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、脱水ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶かした。固体炭酸セシウム（２０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物に水（約１５０ｍＬ）を加え、その時点でベージュ固体が沈殿した。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（約２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を明橙赤色−褐色固体として得た。粗生成物をシリカゲル（１０．０ｇ）に吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；３３０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液：０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を用いてさらに精製して、Ｉｎｔ−６３ａを明褐色固体として得た（２．７７ｇ、収率４６％）。
【０８４９】
段階Ｂ
撹拌バーを取り付けた１２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−６３ａ（１．４６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１０６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８５４ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を密閉し、交互に排気および窒素再充填した（５回）。脱水ジオキサン（１９ｍＬ）を加え、フラスコを予熱した９０℃油浴に浸漬した。１時間後、反応混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ポリエチレンフリットで濾過し、ブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を暗褐色半固体として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；２２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液：０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−６３ｂを得た（１．０９ｇ、収率６３％）。
【０８５０】
段階Ｃ
撹拌バーを取り付けた１２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−６３ｂ（７０７ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）、ブロモイミダゾールＩｎｔ−７ｄ（７８６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを交互に排気および窒素再充填した（５回）。ジオキサン（１２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。炭酸カリウム水溶液（６ｍＬ、１Ｍ水溶液、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２．５時間撹拌し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）および水（約５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。有機層をブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を橙赤色−褐色固体として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液：０％から１００％（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン勾配）を用いてさらに精製して、Ｉｎｔ−６３ｃを明褐色固体として得た（６４４ｍｇ、収率６７％）。
【０８５１】
段階Ｄ
５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−６３ｃ（６３３ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）をメタノール（８．０ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（２．０ｍＬ、４Ｍジオキサン中溶液、（２．４ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−６３ｄをベージュ固体として得た（５７２ｍｇ、収率９７％）。
【０８５２】
段階Ｅ
Ｉｎｔ−４ｆ（５７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１．３ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を固体Ｉｎｔ−６３ｄ（１００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の入った５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ、１０４ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を加え、フラスコの壁への固体付着が増えなくなるまで混合物を超音波で撹拌した。反応混合物を０℃（氷水浴）で約１５分間撹拌した。固体ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で撹拌した。１．５時間後、反応液をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、水（約０．１ｍＬ）および固体炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をその順で加えた。２４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）とブライン（約２５ｍＬ）との間で分配した。水層を２回目のＥｔＯＡｃ（約２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン（約２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を明褐色固体として得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２１．２０ｍｍ×５μｍカラム；溶離液：１５分間かけての０％から７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配）によって直接精製して、標的生成物化合物１４９６を白色固体として得た（８４ｍｇ、収率６３％）。
【０８５３】
実施例６４
化合物１００２、１０２４および１０２５の製造
【０８５４】
【化２３６】
2013538831.tif 000249
段階Ａ
２５０ｍＬ丸底フラスコにＩｎｔ−１９ｂ（３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３５ｍＬ）を入れた。１，１−ジブロミドＩｎｔ−５６ｇ（２．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（約３００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（約２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物を８．５ｇシリカゲルに吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；３００ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム；溶離液：０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を用いてさらに精製して、Ｉｎｔ−６４ａを得た（７５１ｍｇ、収率１８％）。
【０８５５】
段階Ｂ
２０ｍＬＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波管中、Ｉｎｔ−６４ａ（２７６ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１２２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、交互に排気および窒素再充填した（５回）。脱水ジオキサン（３．５ｍＬ）を加え、均一になるまで反応混合物を撹拌した（＜１分間）。管を予熱した９０℃油浴に浸漬し、４５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（約１０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）層で濾過して、それを洗浄した（ＥｔＯＡｃ）。合わせた濾液をブライン（約２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を橙赤色−褐色固体として得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム；溶離液：０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によるさらなる精製によって、Ｉｎｔ−６４ｂをオフホワイト固体として得た（１２７ｍｇ、収率３９％）。
【０８５６】
段階Ｃ
２０ｍＬＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波管中、Ｉｎｔ−６４ｂ（１２２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ブロモイミダゾールＩｎｔ−７ｄ（１３３ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）および（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を混合した。管を密閉し、排気と窒素再充填を交互に行った（５回）。ジオキサン（２ｍＬ）および炭酸カリウム（０．６０ｍＬ、１Ｍ水溶液；０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を予熱した９０℃油浴に浸漬した。１７時間後、反応混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ；２４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム；溶離液：０％から６０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−６４ｃをベージュ固体として得た（１１１ｍｇ、収率６７％）。
【０８５７】
段階Ｄ
５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−６４ｄ（１０１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ溶液（３００μＬ、４Ｍジオキサン中溶液、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色溶液を室温で２３時間撹拌し、減圧下に濃縮し、中間体９００Ｄ（１００ｍｇ、収率約１００％）を淡黄色粉末として得た。
【０８５８】
段階Ｅ
５０ｍＬフラスコにＩｎｔ−６４ｄ（５５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−１ａ（２５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を入れ、脱水ＤＭＦ（７１６μＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（６１μＬ、４６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷水浴で冷却して０℃とした。約１５分後、固体ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間後、水（２０ｍＬ）を加えることで反応停止し、その時点でベージュ固体が沈殿した。固体を真空濾過によって回収し、水（約５０ｍＬ）で再度洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）に溶かし、得られた溶液をブライン（約２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ  １５０×２１．２０ｍｍカラム、溶離液：１０％から７０％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）によるさらなる精製によって、化合物１００２をベージュ固体として得た（２６ｍｇ、収率３９％）。
【０８５９】
段階Ｆ：ＨＰＬＣによる異性体分離
化合物１００２（４８．８ｍｇ）を純粋ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かし、溶液をＷｈａｔｍａｎ  Ｐｕｒａｄｉｓｃ  １３ｍｍシリンジフィルターで濾過した。サンプルをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２に注入した（５μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ）半分取カラム；検出波長＝３５０ｎｍ）。１０ｍＬ／分での５０％ＥｔＯＨ／ヘキサンによる溶離によって、第１のピーク（ｔ＝０．５分とｔ＝３５分の間で溶出）を得て、それを回収し、濃縮して、化合物１０２４（１５ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。流量１０ｍＬを維持しながら、ｔ＝１２０分で溶離液の溶媒極性を６０％ＥｔＯＨ／ヘキサンまで高めた。第２の成分（ｔ＝１２５分からｔ＝１８５分）を回収し、濃縮して、化合物１０２５（１５ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０８６０】
実施例６５
化合物１０１９の製造
【０８６１】
【化２３７】
2013538831.tif 000250
段階Ａ
２５０ｍＬ丸底フラスコ中、２−（ヒドロキシフェニル）インドールＩｎｔ−１９ｇ（３．０３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびｇｅｍ−ジブロミドＩｎｔ−５６ｇ（８．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）を混合し、脱水ＤＭＳＯ（９４ｍＬ）に溶かした。固体炭酸セシウム（２１ｇ、６６ｍｍｏｌ）および磁気撹拌バーを加えた。反応混合物を１００℃で２１時間撹拌した。水（約５００ｍＬ）を反応混合物に加えたところ、ベージュ固体が沈殿した。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し（２５０ｍＬで３回）、合わせた抽出液をブライン（約２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を暗橙赤色−褐色固体として得た。粗生成物をシリカゲル（１０ｇ）に吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−６５ａを明褐色固体として得た（１．８０ｇ、収率４１％）。
【０８６２】
段階Ｂ
１２５ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−６５ａ（２．６４４ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５７ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．６５ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）を混合した。反応液を交互に排気および窒素再充填し（５回）、次に脱水ジオキサン（３８ｍＬ）を加えた。フラスコを予熱した９０℃油浴に浸漬し、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（約３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（約２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して暗黄色固体を得て、それを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液：０％から５０％ＥｔＯＡｃヘキサン勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−６５ｂを黄色固体として得た（１．９９ｇ、収率６８％）。
【０８６３】
段階Ｃ
１２５ｍＬ丸底フラスコ中、ボロネートＩｎｔ−６５ｂ（１．１４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ブロモイミダゾールＩｎｔ−７ｄ（７５０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を混合した。フラスコを交互に排気および窒素再充填し（５回）、脱水ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、炭酸カリウム水溶液（１１ｍＬ、１Ｍ水溶液、１１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを予熱した９０℃油浴に浸漬し、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を濾過し、ブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色−褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；２２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム；溶離液：０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−６５ｃを金色−黄色固体として得た（１．０６ｇ、収率７６％）。
【０８６４】
段階Ｄ
１５０ｍＬ丸底フラスコ中、基質Ｉｎｔ−６５ｃ（７５４ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ溶液（３ｍＬ、４Ｍジオキサン中溶液、１２ｍｍｏｌ）を加えた。透明淡黄色溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下にロータリーエバポレータによって濃縮して、中間体Ｉｎｔ−６５ｄを淡黄色固体として得た（７２８ｍｇ、定量的収率）。
【０８６５】
段階Ｅ
５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−６５ｄ（７１９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−１ａ（２３１ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、７７４ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を冷却して０℃とした（氷水浴）。１５分後、固体ＨＡＴＵ（６８４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水（約２０ｍＬ）を加え、沈殿固体を真空濾過によって回収した。回収固体を水（約５ｍＬ）で洗浄し、風乾した。次に、粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液：０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）を用いて精製した。全ての生成物含有分画を回収し、濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液：０％から３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）を用いて再度精製して、Ｉｎｔ−６５ｅを得た（２８６ｍｇ、収率３５％）。
【０８６６】
段階Ｆ
５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−６５ｅ（２８５ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（４３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１２３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を混合した。フラスコを交互に排気および窒素再充填した（５回）。ジオキサン（３ｍＬ）を加え、反応液を１２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を１２時間にわたりゆっくり放冷して室温とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を橙赤色固体として得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液：０％から９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−６５ｆを橙赤色−黄色泡状固体として得た（２５３ｍｇ、収率７８％）。
【０８６７】
段階Ｇ
５ｍＬＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波管中、Ｉｎｔ−６５ｆ（１２３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ブロモイミダゾールＩｎｔ−１０ｆ（６４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を混合した。管を交互に排気および窒素再充填し（５回）、脱水ジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。炭酸カリウム水溶液（０．８００ｍＬ、１Ｍ水溶液、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。管を予熱した９０℃油浴に浸漬し、反応液を１６時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で希釈し、ポリエチレンフィルターフリットで濾過した。濾液をブライン（約２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；２４ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液：０％から９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−６５ｇをベージュ固体として得た（９２ｍｇ、収率６４％）。
【０８６８】
段階Ｈ
５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−６５ｇ（７３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．８ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（２００μＬ、４Ｍジオキサン中溶液、（２４０ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−６５ｈをベージュ固体として得た（７７ｍｇ、定量的収率）。
【０８６９】
段階Ｉ
５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−６５ｈ（７３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−１ａ（１７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を混合し、脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、５３ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を冷却して０℃とした（氷水浴）。１５分後、固体ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水（約２０ｍＬ）を加え、沈殿固体を真空濾過によって回収した。回収固体を水（約５ｍＬ）で洗浄し、短時間風乾し、ＤＭＦ（約１ｍＬ）に溶かし、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ  １５０×２１．２０ｍｍカラム、溶離液：１０％から７０％ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）を用いて精製して、化合物１０１９（２１ｍｇ、収率２８％）をベージュ固体として得た。
【０８７０】
実施例６６
化合物１０３３の製造
【０８７１】
【化２３８】
2013538831.tif 000251
段階Ａ
２００ｍＬナシ型フラスコに、Ｉｎｔ−１９ｃ（１．６４ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−５６ｇ（２．６４ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１７ｍＬ）を入れ、均一になるまで撹拌した。固体炭酸セシウム（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、フラスコに冷却管を取り付け、予熱した１００℃油浴に浸漬した。１８時間後、反応混合物を水（約４００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで２回、３００ｍＬで１回）。水層をブライン（約２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（約１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（約１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色−赤色半固体を得た。粗生成物をシリカゲル（１０．０ｇ）に吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；２２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液：０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−６６ａ（１．０９ｇ、収率４８％）をベージュ固体として得た。
【０８７２】
段階Ｂ
１２５ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−６６ａ（１．０３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０８ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５８ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５６９ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を混合した。管を密閉し、交互に排気および窒素再充填し（５回）、脱水ジオキサン（１３ｍＬ）を加えた。フラスコを予熱した９０℃油浴に浸漬し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、ブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、明褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液：０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−６６ｂを暗ベージュ色物として得た（１．００ｇ、収率８３％）。
【０８７３】
段階Ｃ
１２５ｍＬ丸底フラスコに、中間体Ｉｎｔ−６６ｂ（９９２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ブロモイミダゾールＩｎｔ−７ｄ（１１００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１２９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを密閉し、交互に排気および窒素再充填した（５回）。ジオキサン（１１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ、１Ｍ水溶液、５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを予熱した９０℃油浴に浸漬した。２２時間後、反応液を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液：０％から６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−６６ｃを橙赤色−黄色固体として得た（８６７ｍｇ、収率６５％）。
【０８７４】
段階Ｄ
１００ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−６６ｃ（６９０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）をに溶かしメタノール（８ｍＬ）および塩化水素溶液（２ｍＬ、４Ｍジオキサン中溶液、（２．４ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−６６ｄをベージュ固体として得た（６４８ｍｇ、定量的収率）。
【０８７５】
段階Ｅ
５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−６６ｄ（２００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−１ａ（９７ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）および脱水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）にを入れた。ジイソプロピルエチルアミン（２６５μＬ、１９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を冷却して０℃とした（氷水浴）。１５分後、固体ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を０℃で１０時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて反応停止した。クリーム色懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた抽出液をブライン（約２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明黄色−褐色固体を得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２１．２０ｍｍ×５μｍカラム；溶離液：１０％から７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配）を用いて精製して、化合物１０３３をベージュ固体として得た（７９ｍｇ、収率３３％）。
【０８７６】
実施例６７
化合物１０３８の製造
【０８７７】
【化２３９】
2013538831.tif 000252
段階Ａ
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、Ｉｎｔ−６５ｆ（１．５１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ブロモイミダゾールＩｎｔ−７ｄ（７３９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１４３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを交互に排気および窒素再充填し（５回）、脱水ジオキサン（１９ｍＬ）を加えた。５分後、炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ水溶液、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を予熱した９０℃油浴に浸漬した。１０時間後、反応液を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）および水（約５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（約５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータによって減圧下に濃縮して、橙赤色−褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；２２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液：０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−６７ａを金色−黄色固体として得た（１．２３ｇ、収率７１％）。
【０８７８】
段階Ｂ
５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−６７ａ（１．２２２ｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（３．５ｍＬ、４Ｍジオキサン中溶液、（４．２０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９時間撹拌し、減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−６７ｂをベージュ固体として得た（１．２２２ｇ、収率９９％）。
【０８７９】
段階Ｃ
５０ｍＬ丸底フラスコにＩｎｔ−６７ｂ（１５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−４ｆ（４５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を入れ、固体をジイソプロピルエチルアミン（１５１μＬ、１１２ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中溶液に溶かした。反応混合物を冷却して０℃（氷水浴）とし、１５分間撹拌した。固体ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）およびＴＦＡ（５６μＬ）をその順で室温で加え、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（約１０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（約５０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブライン（約２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明褐色固体を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２１．２０ｍｍ×５μｍカラム；溶離１：溶離液：１０％から７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配；溶離２：１０％から６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配）によって直接精製して、化合物１０３８をベージュ固体として得た（８０ｍｇ、収率４７％）。
【０８８０】
実施例６８
化合物１０４８の製造
【０８８１】
【化２４０】
2013538831.tif 000253
５０ｍＬ丸底フラスコにＩｎｔ−６４ｄ（１６７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−４ｆ（１０３ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を入れ、固体を脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（２２６μＬ、（１６７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を反応液に０℃で（氷水浴）加え、１５分間撹拌した。固体ＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応液を０℃で１時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機相をブライン（約５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、明橙赤色−黄色固体を得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２１．２０ｍｍ×５μｍカラム；溶離液：１０％から６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ））によって直接精製して、化合物１０４８をベージュ固体として得た（１３５ｍｇ、収率６１％）。
【０８８２】
実施例６９
化合物１４８８の製造
【０８８３】
【化２４１】
2013538831.tif 000254
段階Ａ
２０ｍＬＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波バイアルに、Ｉｎｔ−６４ｂ（３９２ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、ブロモイミダゾールＩｎｔ−１０ｆ（４５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを交互に排気および窒素再充填し（５回）、脱水ジオキサン（６．５ｍＬ）を加え、高撹拌した。５分後、炭酸カリウム水溶液（３ｍＬ、１Ｍ水溶液、３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を予熱した９０℃油浴に浸漬した。１８時間後、反応液を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈し、水を加えた。反応液をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相をブライン（約５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙赤色−褐色固体を得た。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）；４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカラム；溶離液：０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を用いて精製して、Ｉｎｔ−６９ａを金色−黄色固体として得た（４０９ｍｇ、収率７４％）。
【０８８４】
段階Ｂ
５０ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−６９ａ（３７５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）をメタノール（４．５ｍＬ）に溶かし、塩化水素溶液（１．０ｍＬ、４Ｍジオキサン中溶液、（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−６９ｂをベージュ固体として得た（３４４ｍｇ、収率９８％）。
【０８８５】
段階Ｃ
タールを施したバイアルに、ＤＭＦ溶媒を用いて（５００μＬで４回）Ｉｎｔ−４ｆ（９９ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を秤取し、Ｉｎｔ−６９ｂ（１６７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の入った５０ｍＬ丸底フラスコに移し入れた。ジイソプロピルエチルアミン（２２０μＬ、１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。混合物を室温で約１分間撹拌したが、その間に全ての固体が溶解した。フラスコを氷水浴で約１５分間冷却し、固体ＨＡＴＵ（１９６ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。０℃で１．５時間後、メタノール（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１９０μＬ）をその順で加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。水（約２０ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（約５０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブライン（約５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濾過して、明橙赤色固体を得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２１．２０ｍｍ×５μｍカラム；溶離液：１５分かけて０％から６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配）によって直接精製した。溶出した主要成分は、化合物１４８８およびそれのＴＦＡ付加物であった。最終生成物の総収量は１４６ｍｇであった（収率６７％）。
【０８８６】
実施例７０
化合物１４９２の製造
【０８８７】
【化２４２】
2013538831.tif 000255
５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−６４ｄ（１８３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニルグリシン塩酸塩（１２７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を入れ、固体を脱水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２９６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を冷却して０℃（氷水浴）とし、１５分間撹拌した。固体ＨＡＴＵ（２２５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。１時間後、メタノール（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３６５μＬ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相をブライン（約５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濾過して、明橙赤色−黄色固体を得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２１．２０ｍｍ×５μｍカラム；溶離液：１５分間かけて１０％から６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配）によって直接精製し、化合物１４９２およびそれのＴＦＡ付加物を含む分画を得た。ＴＦＡ付加物分画を上記のようにメタノールで再処理して、追加量の所望の化合物を得た。化合物１４９２の総収量は２０１ｍｇであった（収率７４％）。
【０８８８】
実施例７１
【０８８９】
【化２４３】
2013538831.tif 000256
５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−６７ｂ（１２３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルフェニルグリシン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を入れ、固体をジイソプロピルエチルアミン（２４０μＬ、１７８ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中溶液に溶かした。反応混合物を冷却して０℃（氷水浴）とし、１５分間撹拌した。固体ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。１時間後、反応混合物を減圧下に濾過して褐色粘稠油状物を得て、それを、逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２１．２０ｍｍ×５μｍ  Ｃ−１８カラム；溶離１：４５０μＬ注入；１５分間かけて１０％から７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配。溶離２：６００μＬ注入；２０分間かけて１０％から６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配）を用いて精製して、化合物１０４４をベージュ固体として得た（８８ｍｇ、収率６６％）。
【０８９０】
実施例７２
化合物１０３９の製造
【０８９１】
【化２４４】
2013538831.tif 000257
５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｉｎｔ−６７ｂ（１０４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−１ｅ（２７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０２μＬ、７５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を入れた。反応混合物を冷却して０℃（氷水浴）とし、１５分間撹拌した。固体ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を２時間撹拌し、昇温させて室温とした。メタノール（１ｍＬ）およびＴＦＡ（５６μＬ）をその順で室温で加え、反応液を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）と次に重炭酸ナトリウム水溶液（約１０ｍＬ）を加えた。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し（約５０ｍＬで２回）、合わせた抽出液をブライン（約２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濾過して、明褐色固体を得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）；Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ  １５０×２１．２０ｍｍ×５μｍカラム；溶離１：２０分間かけての１０％から７０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配。溶離２：２０分間かけての１０％から６０％ＭｅＣＮ／水（＋０．１％ＴＦＡ）勾配）によって直接精製して、化合物１０３９をベージュ固体として得た（６５ｍｇ、収率８２％）。
【０８９２】
実施例７３
化合物９５９、９５０および９５１の製造
【０８９３】
【化２４５】
2013538831.tif 000258
段階Ａ
Ｉｎｔ−２２ａ（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、２−メチルチオフェンカルボキシアルデヒド（１．０６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トシルクロライドをトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、圧力管中１５０℃で６時間撹拌した。冷却後、粗取得物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０％から５％）で溶離するＩＳＣＯシリカゲルカラム（プレパック、８０ｇ）を用いて精製して、Ｉｎｔ−７３ａを得た（５００ｍｇ、３８％）。
【０８９４】
段階Ｂ
Ｉｎｔ−７３ａ（０．５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３１６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に加えた。フラスコにＮ２を流した後、ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。Ｉｎｔ−７３ｂを含む粗反応液を、それ以上精製せずに用いた。
【０８９５】
段階Ｃ
Ｉｎｔ−７３ｂを入れた反応フラスコに、Ｉｎｔ−１０ｆ（４３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｎ水溶液、３．２３ｍＬ）を加えた。管を密閉し、脱気し、９０℃で約１５時間撹拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層分離し、有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し、濃縮して、半固体を得た。粗生成物をＩＳＣＯカラム（プレパックシリカゲル、４０ｇ）で精製し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ０％から７０％勾配で溶離して、生成物Ｉｎｔ−７３ｃ  ６５０ｍｇ（９４％）を得た。
【０８９６】
段階Ｄ
Ｉｎｔ−７３ｃ（６４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４９１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波管に加えた。管を密閉し、脱気し、反応液を１１７℃で８時間撹拌した。この反応混合物に、Ｉｎｔ−１０ｆ（２５９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｎ水溶液、１．９ｍＬ）を加えた。管を密閉し、脱気し、加熱して１００℃としてさらに２４時間経過させた。冷却後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層を分離し、有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を脱水し、濃縮して固体を得た。粗取得物をＩＳＣＯカラム（プレパックシリカゲル、２４ｇ）で精製し、ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・ＭｅＯＨ（９０：１０：１）０％から８０％で溶離して、生成物Ｉｎｔ−７３ｄ  １３０ｍｇ（２４％）を得た。
【０８９７】
段階Ｅ
Ｉｎｔ−７３ｄ（１４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をに溶かしジオキサン（２ｍＬ）およびＨＣｌ（４Ｎジオキサン中溶液、０．９ｍＬ）を室温で加えた。１．５時間後、反応液を減圧下に濃縮した。生成物Ｉｎｔ−７３ｅを、それ以上精製せずに単離した（１２３ｍｇ、１００％）。
【０８９８】
段階Ｆ
Ｉｎｔ−７３ｅ（１２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−１ａ（７１．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、次にヒューニッヒ塩基（０．１９ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間後、水を加えて反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ水溶液で抽出した。有機相を脱水し、濃縮して固体を得た。ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（９０：１０：１）０％から８０％で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィー（プレパックカラム、２３ｇ）によってさらに精製して、化合物９５９  １０３ｍｇ（６２％）を得た。
【０８９９】
化合物９５０および９５１
化合物９５９のジアステレオマー（１０３ｍｇ）をＡＳ−ＨカラムでのキラルＳＦＣ分離（５０％ＭｅＯＨ（０．２％ＤＥＡ）／ＣＯ２、５０ｍＬ／分、１００バール）によって分離して、異性体Ａ化合物９５０（２７ｍｇ、３５％）および異性体Ｂ化合物９５１（２８ｍｇ）を得た。
【０９００】
実施例７４
化合物１４６４の製造
【０９０１】
【化２４６】
2013538831.tif 000259
段階Ａ
２−クロロチオフェン−アルデヒド（５ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９．９７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）から製造した２−クロロ−５−ジクロロメチルチオフェンをフラスコに入れ、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶かした。Ｉｎｔ−１９ｂ（５．４９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して１００℃とした。１時間後、反応液を濾過し、濾液をＮａＣｌ水溶液で抽出した。有機相を脱水し、減圧下に濃縮して半固体とした。粗取得物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％から５％で溶離するシリカゲル（２２０ｇカラム）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、Ｉｎｔ−７４ａ（１．３５ｇ、２０％）を得た。
【０９０２】
段階Ｂ
Ｉｎｔ−７４ａ（１．５３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ジピナコラトボラン（１．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．５２ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．５０４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。フラスコにＮ２を流した後、ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を９５℃で４時間撹拌した。粗反応をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、それをＮａＣｌ水溶液で抽出した。有機相を脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から２０％）溶離液を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、Ｉｎｔ−７４ｂ（９９０ｍｇ、５４％）を得た。
【０９０３】
段階Ｃ
Ｉｎｔ−７４ｂ（９９０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−１０ｆ（１．３５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．２７４ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｎ水溶液、８．４ｍＬ）を２０ｍＬマイクロ波管に加えた。管を密閉し、窒素で脱気し、１００℃で約１５時間撹拌した。冷却後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、反応液をブライン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、脱水し、減圧下に濃縮した。ＩＳＣＯシリカゲルカラム（４０ｇ）で、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から７０％）溶離液を用いて粗取得物を精製して、生成物Ｉｎｔ−７４ｃ  ５００ｍｇ（３３％）を得た。
【０９０４】
Ｉｎｔ−７４ｃ（５０４ｍｇ）について、ＯＤ−Ｈカラム（ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２）でのＳＦＣキラル分離を行って、異性体Ｉｎｔ−７４ｃ′およびＩｎｔ−７４ｃ″（１７６ｍｇ、３５％）を得た。
【０９０５】
段階Ｄ
Ｉｎｔ−７４ｃ″（（１７６ｍｇ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン中溶液、０．５３ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。１．５時間後、溶媒を減圧下に除去した。Ｉｎｔ−７４ｄを、それ以上精製せずに単離した（１６７ｍｇ、１００％）。
【０９０６】
段階Ｅ
Ｉｎｔ−７４ｄ（ジアステレオマーＢ、１６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−１０ｆ（７４．１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌを加え、次にヒューニッヒ塩基（０．２２ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で撹拌した。１．５時間後、水を加え、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＣｌ水溶液で抽出した。有機相を脱水し、減圧下に濃縮して、固体を得た。ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９０：１０：１から０％から１００％）溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィー（２３ｇ）による精製によって、標題化合物９７０（１４０ｍｇ、６９．１％）を得た。
【０９０７】
化合物１４６４（ジアステレオマーＢ）
化合物９７０（６０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６．５ｍｇ、６．２６μｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（５．９７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１Ｎ水溶液、１８８μＬ）を２０ｍＬマイクロ波管に加えた。管を密閉し、窒素で脱気した。反応液を１１０℃で５時間撹拌した。粗取得物をＤＣＭからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１００：１０：１から０％から９０％）溶離液を用いるシリカゲルで精製して、化合物１４６４（４０ｍｇ、６２％）を得た。
【０９０８】
実施例７５
化合物１４５９の製造
【０９０９】
【化２４７】
2013538831.tif 000260
段階Ａ
４−メチル−２−チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（２．０ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に−２０℃で、ピリジン（０．２５４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、次にＰＣｌ５（６．５５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１３．２ｇ、１０当量）を固体として反応混合物に加えた。さらに３０分間撹拌後、反応液をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２  ２５ｍＬで２回洗浄した。濾液を減圧下に濾過して、粗取得物を得た。それをＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、シリカゲル層で濾過した。濾液の濃縮および乾燥によって、Ｉｎｔ−７５ａを褐色油状物として得た（３２％）。
【０９１０】
段階Ｂ
冷却管を取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコ中、ジブロモインドール（Ｉｎｔ−１９ｂ、０．５ｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）、２−（ジクロロメチル）−４−メチルチアゾール（Ｉｎｔ−７５ａ、０．４９６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９７６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で合わせ、５５℃で１５時間加熱した。ＴＬＣ分析で、原料が消費されたことがわかった。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２０ｍＬで３回）、ブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濾過して、褐色半固体粗取得物を得た。それをエーテルで撹拌し、濾過して、Ｉｎｔ−７５ｂを黄色固体として得た。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルカラムを用いて精製した。４の合成収量は０．３２ｇ（４９％）であった。
【０９１１】
段階Ｃ
中間体Ｉｎｔ−７５ｂ（０．０９５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１０６ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１１７ｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０６５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２．０ｍＬ）をマイクロ波管中で合わせ、密閉し、窒素でパージした（３回）。反応液を９０℃で２時間加熱した。ＴＬＣで反応完結が示された。Ｉｎｔ−７５ｃを含む反応混合物を、追加の後処理を行わずに用いた。
【０９１２】
段階Ｄ
マイクロ波管中の上記反応混合物（中間体Ｉｎｔ−７５ｃ（０．１１４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、Ｎ−Ｂｏｃプロリンイミダゾールブロミド（Ｉｎｔ−７ｄ、０．１３９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１Ｍ水溶液１．１９９ｍＬ、１．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。密閉し、窒素でパージした（３回）。反応液を９０℃で４時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈することで反応液を後処理した。得られた混合物を１０分間高撹拌し、セライトで濾過した。濾液を分配した。有機層を水（１５ｍＬで３回）およびブライン（１５ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物Ｉｎｔ−７５ｄ（７９％）を得た。
【０９１３】
段階Ｅ
トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を、中間体Ｉｎｔ−７５ｄに℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、さらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。生成物を４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン０．３６ｍＬ（１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌後、過剰の酸および溶媒を除去し、生成物Ｉｎｔ−７５ｅを約１５時間乾燥した。
【０９１４】
化合物１４５９の製造
中間体Ｉｎｔ−７５ｅ（０．０３５ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中溶液に（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（０．０２２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０３８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却して−１５℃とし、ヒューニッヒ塩基（０．０５１ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−１５℃で１．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で反応停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を水（２０ｍＬで３回）、ブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それを０％から９０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）および水（０．１％ＴＦＡ含有）の勾配溶離を用いるＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。所望の分画を回収し、減圧下に濾過し、２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル０．３ｍＬで処理した。溶媒を除去し、サンプルを約１５時間乾燥させて、化合物１４５９を橙赤色褐色固体として得た（３２％）。
【０９１５】
実施例７６
中間体化合物Ｉｎｔ−７６ｄの製造
【０９１６】
【化２４８】
2013538831.tif 000261
段階Ａ−Ｉｎｔ−７６ａの製造
塩化チオニル（２０ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．７ｍＬ）の混合物を０℃で冷却し、それにベンゾチオフェン２−カルボキシアルデヒド（４．７ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、０℃で３０分間撹拌し、次に昇温させて約１５時間経過させた。混合物を氷および１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−７６ａ（６．１ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
【０９１７】
段階Ｂ−化合物Ｉｎｔ−７６ｂの製造
ＤＭＳＯ（２２ｍＬ）中のＩｎｔ−１９ｇ（４．５ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−７６ａ（６．０６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８．１８ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷水に加え、得られた固体を濾去し、水で洗浄し、固体１．５５ｇを得た。濾液を濃縮し、残留物を１：１ＭｅＯＨ−ＭＣとともに撹拌して、粗固体取得物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（プレパックＢｉｏｔａｇｅカラム、８０ｇ固体負荷、溶離液：１０００％ヘキサンから１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてさらに精製して、所望の生成物Ｉｎｔ−７６ｂ（６５０ｍｇ、収率３３．８％）を得た。
【０９１８】
段階Ｃ−Ｉｎｔ−７６ｃの製造
Ｉｎｔ−７６ｂ（０．４１８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．１７６ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０６６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を脱気し（Ｎ２を流すことで）、加熱して１００℃とした。４時間後、反応液を冷却して室温とし、Ｉｎｔ−１０ｆ（３２９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＩＳＣＯ  ８０ｇ  ｇｏｌｄカラム（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、Ｉｎｔ−７６ｃ（５０３ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、収率８８％）を淡黄色固体として得た。
【０９１９】
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６４１．２。
【０９２０】
段階Ｄ−Ｉｎｔ−７６ｄの製造
Ｉｎｔ−７６ｃ（０．２９２ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１２７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．０８９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．０４３ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０４７ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）中混合物を脱気し（Ｎ２を流すことで）、加熱して１００℃とした。１８時間後、反応液を冷却して室温とし、粗混合物をＩｎｔ−７ｄ（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を脱気し、１００℃で６時間撹拌し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＩＳＣＯ  ４０ｇ  ｇｏｌｄカラム（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１００：１から８５：１５勾配）で精製して、Ｉｎｔ−７６ｄ（２２５ｍｇ、収率５８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８４２．３。
【０９２１】
実施例７７
化合物７９２、４２２および４２３の製造
【０９２２】
【化２４９】
2013538831.tif 000262
段階Ａ
Ｉｎｔ−７６ｄ（０．１７１ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を０℃で冷却・撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応液を昇温させて室温とし、さらに９０分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶かし、次に２Ｎ  ＨＣｌ／エーテルで処理した。メタノール溶液を濃縮乾固して、Ｉｎｔ−７７ａ（０．１４５ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９２３】
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６４２．３。
【０９２４】
段階Ｂ
丸型フラスコにＩｎｔ−７７ａ（１４５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＩｎｔ−４ａ（８８ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を入れ、冷却して−１５℃とした。反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４８ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応液を昇温させて０℃とした。３時間後、反応液を水０．５ｍＬによって反応停止し、混合物を濾過し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、化合物７９２（１０６ｍｇ、収率４１％）をジアステレオマー混合物（約１：１）として得た。
【０９２５】
化合物７９２のジアステレオマーをＳＦＣによって分離して、純粋なジアステレオマー化合物４２２および化合物４２３を得た。
【０９２６】
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１０４１．４。ＳＦＣ分離条件：
装置：Ｔｈａｒ８０  ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｅｌ  ＯＪ、２０μｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ  ２５０×３０ｍｍ（内径）  移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ含有）、８０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝４５：５５；カラム温度：３８℃。
【０９２７】
実施例７８
中間体化合物Ｉｎｔ−７８ａの製造
【０９２８】
【化２５０】
2013538831.tif 000263
実施例５０に記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−７６ｃ（３４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）からＩｎｔ−７８ａ（２４８ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、収率６２％）を製造した。
【０９２９】
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８６０．３。
【０９３０】
実施例７９
化合物７９１、７０３および７０４の製造
【０９３１】
【化２５１】
2013538831.tif 000264
段階Ａ
実施例７７段階Ａに記載の方法に従って、Ｉｎｔ−７８ａ（２４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から化合物Ｉｎｔ−７９ａを製造した（２１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、粗収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６６０．３。
【０９３２】
段階Ｂ
実施例７７段階Ｂに記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−７９ａ（１４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から化合物７９１を製造した（１１２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率４４％）。ＳＦＣ分離によって、純粋なジアステレオマー化合物７０３および化合物７０４を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１０５８．２。
【０９３３】
ＳＦＣ分離条件：（Ｔｈａｒ８０  ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＳ、２０μｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ  ２５０×３０ｍｍ（内径）  移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．２％ＤＥＡ含有）、８０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝６０：４０。
【０９３４】
実施例８０
化合物７８９の製造
【０９３５】
【化２５２】
2013538831.tif 000265
実施例７７段階Ｂに記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−１ａを用い、Ｉｎｔ−７７ａ（１４５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）から化合物７８９を製造した（１０６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率４１％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１０４１．４。
【０９３６】
実施例８１
中間体化合物Ｉｎｔ−８１ｄの製造
【０９３７】
【化２５３】
2013538831.tif 000266
段階Ａ
７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（Ｉｎｔ−８１ａ、３ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌・冷却しながら、それにｎ−ＢｕＬｉ（５．７９ｍＬ、１４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌後、ＤＭＦ（２．０３７ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２時間かけてゆっくり昇温させて室温とした。塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濾過して、Ｉｎｔ−８１ｂ（２．３２ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ、収率１００％）を緑色固体として得た。
【０９３８】
段階Ｂ
０．２から０．５ｍＬマイクロ波管にＩｎｔ−２２ａ（１ｇ、２．４９１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−８１ｂ（１．１２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＣｌ（０．１４２ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）およびトルエン（８ｍＬ）を入れた。反応液をマイクロ波リアクター中、１７０℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、残留物をＩＳＣＯ２４ｇ  ｇｏｌｄカラム（溶離液：１００％ヘキサンから５０％ＥＡ／ヘキサン勾配）で精製して、Ｉｎｔ−８１ｃ（１９０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、収率１３．６１％）を得た。
【０９３９】
段階Ｃ
Ｉｎｔ−８１ｃ（３５０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３４９ｍｇ、１．３７３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２４５ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を脱気し（Ｎ２を流すことで）、加熱して１００℃とした。１８時間後、反応液を冷却して室温とし、混合物をＩｎｔ−１０ｆ（４３８ｍｇ、１．３１０ｍｍｏｌ）、１Ｎ  Ｋ２ＣＯ３（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を脱気し、加熱して１００℃として１８時間経過させた。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、固体を得た。粗生成物を、（ＩＳＣＯ  ４０ｇ  ｇｏｌｄ、溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ１００：０から８５：１５）でのシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、Ｉｎｔ−８１ｄ（２３３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、収率４１．１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９０９．４。
【０９４０】
実施例８２
７９３の製造化合物
【０９４１】
【化２５４】
2013538831.tif 000267
段階Ａ
化合物Ｉｎｔ−８２ａを製造した。からＩｎｔ−８１ｄ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に記載の方法を用いて、実施例７７段階Ａ（８６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７０９．３。
【０９４２】
段階Ｂ
実施例７７段階Ｂに記載の方法を用いて、Ｉｎｔ−８２ａ（８６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から化合物７９３を製造した（６３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率４６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１０２４．４。
【０９４３】
実施例８３
化合物７９４の製造
【０９４４】
【化２５５】
2013538831.tif 000268
Ｘ−ｐｈｏｓ（４．２７ｍｇ、８．９５μｍｏｌ）、化合物７９３（５６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４．６３ｍｇ、４．４７μｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０．９８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１７．０４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を脱気し、加熱して１００℃として約１５時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、濾過し、粗反応混合物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、化合物７９４（３０．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９８９．５。
【０９４５】
実施例８４
化合物１０５１、１０６１および１０６２の製造
【０９４６】
【化２５６】
2013538831.tif 000269
段階Ａ
２０ｍＬマイクロ波管にＩｎｔ−２２ａ（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロパナール（３．３ｍＬ、３．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）および７−トルエンスルホニルクロライド（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトルエン（８ｍＬ）を入れた。反応混合物を加熱し、マイクロ波装置にて１７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、Ｉｎｔ−８４ａを黄色油状物として得た（９０１ｍｇ、収率７０％）。
【０９４７】
段階Ｂ
２０ｍＬマイクロ波管にＩｎｔ−８ａ（９０１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５１２ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、密閉した反応液を乾燥窒素で脱気した。反応液を９０℃で２時間撹拌し、放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）の順で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８４ｂ（１．３ｇ）を得た。
【０９４８】
段階Ｃ
２０ｍＬマイクロ波管に、Ｉｎｔ−８４ｂ（５７２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−１０ｆ（６８７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を入れた。管を密閉し、ジオキサン（８ｍＬ）を加え、窒素で脱気し、炭酸カリウム水溶液（６ｍＬ、１Ｍ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ含有）：ヘキサン１０：９０から９０：１０）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８４ｃ（５８０ｍｇ、収率７２％）を得た。
【０９４９】
段階Ｄ
１２５ｍＬ丸底フラスコにＩｎｔ−８４ｃ（４１１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびメタノール（９ｍＬ）を入れた。ＨＣｌ（９．４ｍＬ、２Ｍジエチルエーテル中溶液、１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−８４ｄ（３８４ｍｇ、定量的収率）を得た。
【０９５０】
段階Ｅ
１２５ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−８４ｄ（３８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−１ａ（２２８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、０．４７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、１５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（３９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に投入した。沈殿を濾過によって回収し、塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ、１５分間かけて０％から９０％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）−水（＋０．１％ＴＦＡ））を用いて精製して、化合物１０５１を黄色泡状物として得た（１９９ｍｇ、収率３９％）。
【０９５１】
段階Ｆ
化合物１０５１（２４７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１３ｍＬ）に溶かし、パラジウム（２６８ｍｇ、炭素担持品１０重量％、５０重量％水含有）を加えた。反応混合物を７１時間水素化し、その時点でＬＣ／ＭＳ分析により、所望の生成物および原料混合物の４：１混合物が示された。水素化をさらに９２時間続けた。反応混合物を濾過し、触媒をメタノール（約１００ｍＬ）で洗った。濾液を濃縮し、シリカゲル（１５ｍＬ）に吸着させ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ（＋１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８５ｅ（１６４ｍｇ、収率６９％）を得た。
【０９５２】
段階Ｇ
Ｉｎｔ−８５ｅの異性体をＨＰＬＣによって分離した。Ｉｎｔ−８５ｅ（１６４ｍｇ）を純粋ＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）に溶かし、溶液を濾過した。サンプルを４つの等量部分に分け、それぞれをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（５μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ）半分取カラム；検出波長＝３５０ｎｍ）に注入した。最初に１５９分間にわたり１０ｍＬ／分で２５％ＥｔＯＨ／ヘキサンによって溶離することで、化合物１０６１を得た（ｔＲ＝８３分；６２ｍｇ）。溶媒の極性を高めて３５％ＥｔＯＨ／ヘキサンとし、１０ｍＬ／分でさらに溶離を行うことで、化合物１０６２を得た（ｔＲ＝１６３分；７２ｍｇ）。
【０９５３】
実施例８５
化合物１０４９、１０５４、１０５９および１０６０の製造
【０９５４】
【化２５７】
2013538831.tif 000270
段階Ａ
２０ｍＬマイクロ波管中、Ｉｎｔ−８４ｂ（２２９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−７ｄ（２６１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を合わせた。管を密閉し、排気し、窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン（４ｍＬ）および炭酸カリウム水溶液（３ｍＬ、１Ｍ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で約１５時間撹拌し、放冷して室温とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ含有）−ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８５ａ（２１２ｍｇ、収率６９％）を得た。
【０９５５】
段階Ｂ
１２５ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−８５ａ（４５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（１１ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌ（５．５ｍＬ、２Ｍジエチルエーテル中溶液、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−８５ｂを得た（４２５ｍｇ、定量的収率）。
【０９５６】
段階Ｃ
１２５ｍＬ丸底フラスコ中、Ｉｎｔ−８５ｂ（４３９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−１ａ（２７４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、０．５６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、１５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（４７５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に投入した。沈殿を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ、１５分間かけて０％から９０％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）−水（＋０．１％ＴＦＡ））を用いて精製して、化合物１０４９を黄色泡状物として得た（３６２ｍｇ、収率６２％）。
【０９５７】
段階Ｄ
化合物１０４９（３６２ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、パラジウム（１６３ｍｇ、炭素担持品１０重量％、５０重量％水含有）を加えた。反応混合物を７１時間水素化し、その時点でＬＣＭＳ分析により、残留原料がごく少量であることが示された。反応混合物を濾過し、触媒をメタノール（約１００ｍＬ）で洗った。濾液を濃縮し、シリカゲル（１５ｍＬ）に吸着させ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ（＋１％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、化合物１０５４（２３１ｍｇ、収率６６％）を得た。
【０９５８】
段階Ｅ
化合物１０５４を含む異性体をＨＰＬＣによって分離した。化合物１０５４（２２２ｍｇ）を純粋ＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）に溶かし、溶液を濾過した。サンプルを２つの等量部分に分け、それぞれをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（５μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ）半分取カラム；検出波長＝３５０ｎｍ）に注入した。１０ｍＬ／分で４５％ＥｔＯＨ／ヘキサン（＋０．１％ジエチルアミン）によって溶離することで、分画Ａ：化合物１０５９（ｔＲ＝３２分、９１ｍｇ）および分画Ｂ：化合物１０６０（ｔＲ＝９７分、６８ｍｇ）を得た。
【０９５９】
実施例８６
化合物１１００の製造
【０９６０】
【化２５８】
2013538831.tif 000271
段階Ａ
２０ｍＬマイクロ波管にＩｎｔ−２２ａ（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３−（３′−メトキシフェニル）プロパナール（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（５３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン（９ｍＬ）に溶かした。管を密閉し、マイクロ波装置にて撹拌しながら１７０℃で加熱した。１２時間後、反応液を減圧下に部分濾過し、残留物をシリカゲル（２０ｍＬ）に吸着させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：０％から１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８６ａ（１．３９ｇ、収率９９％）を得た。
【０９６１】
段階Ｂ
２０ｍＬマイクロ波管に、Ｉｎｔ−８６ａ（１．３９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７７２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２０２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８１３ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を入れた。管を密閉し、排気し、窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン（１１ｍＬ）を加え、反応液を９０℃で２時間撹拌し、放冷して室温とした。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８６ｂ（１．０７ｇ、収率７０％）を得た。
【０９６２】
段階Ｃ
２０ｍＬマイクロ波管にＩｎｔ−８６ｂ（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−７ｈ（３７３ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、および（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を入れた。管を密閉し、排気し、窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン（９ｍＬ）および炭酸カリウム水溶液（２．７ｍＬ、１Ｍ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃で約１５時間撹拌した。冷却して室温とした後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８６ｃ（３８５ｍｇ、収率５９％）を得た。
【０９６３】
段階Ｄ
２０ｍＬマイクロ波管中、Ｉｎｔ−８６ｃ（３８０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（ｄｂａ）３Ｐｄ２・ＣＨＣｌ３（５５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１５６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を合わせた。管を密閉し、排気し、窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン（５．３ｍＬ）を加え、反応液を１２０℃で１時間撹拌し、放冷して室温とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）の順で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８６ｄ（３８２ｍｇ、収率９３％）を得た。
【０９６４】
段階Ｅ
２０ｍＬマイクロ波管中、Ｉｎｔ−８６ｄ（３０２ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−７ｄ（１２４ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）および（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を合わせ。管を密閉し、排気し、窒素雰囲気下に置いた。ジオキサン（８ｍＬ）および水溶液炭酸カリウム（１．２ｍＬ、１Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）を加え。反応液を撹拌し８０℃で約１５時間、放冷して室温とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：０％から１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ含有）−ヘキサン）を用いて精製して、Ｉｎｔ−８６ｅを得た（７８ｍｇ、収率２２％）。
【０９６５】
段階Ｆ
１２５ｍＬ丸底フラスコにＩｎｔ−８６ｅ（８１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を入れた。ＨＣｌ（０．８４ｍＬ、２Ｍジエチルエーテル中溶液、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で約１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、Ｉｎｔ−８６ｆ（１０９ｍｇ、定量的収率）を得た。
【０９６６】
段階Ｇ
２５ｍＬ丸底フラスコにＩｎｔ−１ｅ（５３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−８６ｆ（１５．５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を入れた。ジイソプロピルエチルアミン（８２μＬ、６１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、１５分間撹拌し、ＨＡＴＵ（３９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で２時間撹拌した。追加のジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、２当量）を加え、反応液をさらに１時間進行させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）に投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ、１５分間かけて０％から９０％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）−水（＋０．１％ＴＦＡ））を用いて精製して、化合物１１００を黄色固体として得た（３１ｍｇ、収率４８％）。
【０９６７】
実施例８７
化合物１０９９の製造
【０９６８】
【化２５９】
2013538831.tif 000272
２５ｍＬ丸底フラスコにＩｎｔ−８６ｆ（５３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−４ｆ（１８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（８２μＬ、６１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を冷却して０℃とし、１５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、２時間かけて昇温させて室温とした。追加のＩｎｔ−４ｆ（８．８ｍｇ、０．６当量）、ＨＡＴＵ（５ｍｇ、０．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、２当量）を加え、反応をさらに１時間進行させた。反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）に投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ、１５分間かけて０％から９０％ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）−水（＋０．１％ＴＦＡ））を用いて精製して、化合物１０９９を黄色固体として得た（２８ｍｇ、収率４３％）。
【０９６９】
実施例８８
化合物１５０２および１５０５の製造
【０９７０】
【化２６０】
2013538831.tif 000273
実施例５７段階Ｅに記載の方法を用いて、化合物７９３（Ｉｎｔ−１４ｄおよびＩｎｔ−１９ｊから実施例５７で上記の方法に従って製造）（３８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−１ａ（７．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から、異性体化合物１５０２および１５０５を得た（１９ｍｇ、収率４６％）。
【０９７１】
実施例８９
細胞系ＨＣＶレプリコンアッセイ
選択した本発明の化合物の細胞系抗ＨＣＶ活性を測定するため、レプリコン細胞を、試験化合物の存在下、Ｉ型コラーゲンをコーティングした９６ウェルＮｕｎｃプレート内に５０００細胞／ウェルで播種した。種々の濃度の試験化合物（典型的には、１０連続２倍希釈物）をアッセイ混合物に添加し、開始濃度は２５０μＭから１μＭの範囲とした。アッセイ培地中、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％とし、ウシ胎仔血清は５％とした。３日目に、１×細胞溶解緩衝液（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）の添加によって細胞を収集した。レプリコンＲＮＡレベルを、リアルタイムＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を用いて測定した。アンプリコンは５Ｂに存在させた。ＰＣＲプライマーは、５Ｂ．２Ｆ，ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ（配列番号１）；５Ｂ．２Ｒ，ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣ（配列番号２）とし；プローブ配列は、ＦＡＭ標識ＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧ（配列番号３）とした。ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを内在性対照として使用し、ＮＳ５Ｂ（マルチプレックスＰＣＲ）と同じ反応液中で、製造業者（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）よって推奨されたプライマーおよびＶＩＣ標識プローブを用いて増幅させた。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応は、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍにおいて、以下のプログラム：４８℃で３０分、９５℃で１０分、４０サイクルの９５℃で１５秒、６０℃で１分を用いて実施した。ΔＣＴ値（ＣＴ５Ｂ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を用いてシグモイド用量応答モデルにフィットさせた。ＥＣ５０を、推定基底線を超えたΔＣＴ＝１が達成されるのに必要な阻害薬の濃度；ＥＣ９０を、その基底線を超えたΔＣＴ＝３．２が達成されるのに必要な濃度と定義した。あるいはまた、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量するため、レプリコンＲＮＡの連続希釈Ｔ７転写物をＴａｑｍａｎアッセイに含めることにより標準曲線を作成した。Ｔａｑｍａｎ試薬はすべて、ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ製のものであった。かかるアッセイ手順は、例えば、Ｍａｌｃｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５０：１０１３−１０２０（２００６）に詳細に記載されたものである。
【０９７２】
この方法を用いたときの、選択した本発明の化合物に関してＨＣＶレプリコンアッセイＥＣ９０データを計算し、直下の表および実施例８９における表２に示す。
【０９７３】
【表６】
2013538831.tif 000274
2013538831.tif 000275
実施例９０
本発明の別の化合物
別の例示的な本発明の化合物を、下記にて表２に示してある。表に描いた選択化合物について提供されるレプリコンデータは、実施例８９に記載の方法を用いて得られたものである。
【０９７４】
表１
【０９７５】
【表７】
2013538831.tif 000276
2013538831.tif 000277
2013538831.tif 000278
2013538831.tif 000279
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【０９７６】
【表８】
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本発明は、本発明のいくつかの態様の例示としての実施例に開示の具体的な実施形態によって限定されるものではなく、機能的に均等である実施形態はいずれも本発明の範囲に包含される。実際に、本明細書において示されたり記載されているもの以外の本発明の各種変更形態は当業者には明らかとなろうし、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【０９７７】
本明細書においては多くの参考文献を引用しているが、これらの全開示内容が参照によって本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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