(57)【要約】  本発明は、ＦＡＫ／ＰＴＫ２阻害剤であり、よって過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物2013506636.tif 000085（式中、基Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、請求項１で定義された通りである）、ならびに薬剤としてのその使用を包含する。
2013506636.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物であって、
【化１】
2013506636.tif 000078
（式中、
Ａは、Ｃ3-10シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ6-15アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から選択される、１つまたは複数の同一または異なるＲ2で置換されていてもよい基を意味し、
Ｑは、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールの中から選択される、１つまたは複数の同一または異なるＲ4で置換されていてもよい基を意味し、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲc、−ＯＣＦ3、−ＳＲc、−ＮＲcＲc、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキルおよびＣ1-3ハロアルキルオキシの中から選択される基を意味し、
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、またはＲa、Ｒb、ならびに１つまたは複数の同一または異なるＲcおよび／またはＲbで置換されたＲaの中から選択される基を意味し、
Ｒ3は、−ＯＳ（Ｏ）Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲc、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＳＣ（Ｏ）Ｒc、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒc］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲcＲc、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc｝2および−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲcの中から選択される基を意味し、
各Ｒaは、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択され、
各Ｒbは、適切な基であり、それぞれが独立して、＝Ｏ、−ＯＲc、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲc、＝ＮＲc、＝ＮＯＲc、＝ＮＮＲcＲc、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲcＲc、−ＯＮＲcＲc、−Ｎ（ＯＲc）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲc、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲc、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−ＳＣ（Ｏ）Ｒc、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒc］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲcＲc、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲcおよび−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲcの中から選択され、
各Ｒcは、独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-11シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される、１つまたは複数の同一または異なるＲdおよび／またはＲeで置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒdは、適切な基であり、それぞれが独立して、＝Ｏ、−ＯＲe、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲe、＝ＮＲe、＝ＮＯＲe、＝ＮＮＲeＲe、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＮＲeＲe、−ＯＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲe、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−ＳＣ（Ｏ）Ｒe、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒe］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲeＲe、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲeおよび−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲeの中から選択され、
各Ｒeは、独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-11シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される、１つまたは複数の同一または異なるＲfおよび／またはＲgで置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒfは、適切な基であり、それぞれが独立して、ハロゲンおよび−ＣＦ3の中から選択され、
各Ｒgは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-11シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリールまたは６〜１８員のヘテロアリールアルキルを意味し、
ｍおよびｐは、互いに独立して、０、１、２または３を意味し、
ｎおよびｑは、０、１、２または３を意味する）
その互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物の形態であってもよく、その塩、特に薬理学的に許容されるその酸付加塩の形態であってもよい化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式（１ａ）の化合物
【化２】
2013506636.tif 000079
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｑ、ｎおよびｍは、請求項１で定義された通りである）。
【請求項３】
ｎが１である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０に等しい、
請求項１から３までの１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式（１ｂ）の化合物
【化３】
2013506636.tif 000080
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ａ、ｐおよびｑは、請求項１で定義された通りである）。
【請求項６】
ｑが１または２に等しい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｐが０に等しい、請求項５または６の１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲcおよび−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲcの中から選択され、
ＲcおよびＲgが、請求項１に定義された通りである、
請求項１から７までの１項に記載の化合物。
【請求項９】
基
【化４】
2013506636.tif 000081
が、
【化５】
2013506636.tif 000082
を意味し、
Ｒ6およびＲ7が、請求項１でＲ2として定義された通りであり、
ｒが、１または２と等しく、
Ａが、請求項１で定義された通りである、
請求項１から８までの１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、フェニルおよび５〜１０員のヘテロアリールの中から選択される基であり、
Ｒ6、Ｒ7およびｒが、請求項９で定義された通りである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａがフェニルであり、
ｒが、１または２の値を有し、
各Ｒ7が、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシの中から選択され、
Ｒ6が、請求項９で定義された通りである、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6が、水素、Ｒa2、Ｒb2、ならびに１つまたは複数の同一または異なるＲb2および／またはＲc2で置換されたＲa2の中から選択され、
各Ｒa2が、独立して、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルの中から選択され、
各Ｒb2が、適切な置換基であり、独立して、Ｏ＝、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg2）ＯＲc2、−Ｎ（Ｒg2）Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｎ（Ｒg2）Ｃ（Ｏ）ＯＲc2および−Ｎ（Ｒg2）Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2の中から選択され、
各Ｒc2が、独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルの中から選択される、１つまたは複数の同一または異なるＲd2および／またはＲe2で置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒd2が、適切な置換基であり、独立して、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg2）ＯＲe2および−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2の中から選択され、
各Ｒe2が、独立して、水素、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルの中から選択される、１つまたは複数の同一または異なるＲf2および／またはＲg2で置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒf2が、独立して、−ＯＲg2を意味し、
各Ｒg2が、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルおよびＣ4-9シクロアルキルアルキルの中から選択される、
請求項９から１１までの１項に記載の化合物。
【請求項１３】
【表１】
2013506636.tif 000083
2013506636.tif 000084
の中から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
薬剤としての、請求項１から１３までの１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防における使用のための、請求項１から１３までの１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
活性物質として、請求項１から１３までの１項に記載の１つまたは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有し、通常の賦形剤および／または担体と組み合わせて含有してもよい医薬品。
【請求項１７】
請求項１から１３までの１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩のうちの１つと、（１ａ）および（１ｂ）とは異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性活性物質または細胞傷害性活性物質とを含む医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の新規ピリミジン
【０００２】
【化１】
2013506636.tif 000003
（式中、基Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、特許請求の範囲および明細書において示した意味を有する）、その異性体、これらのピリミジンを調製するための方法、ならびに薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
侵入および転移のための特性を獲得する腫瘍細胞は、特定の生存シグナルを必要とする。これらのシグナルにより、腫瘍細胞は、中でも、細胞接着性の損失により引き起こされる特別なアポトーシス機序（アノイキス）を克服することができる。このプロセスにおいて、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ／ＰＴＫ２）は、一方ではいわゆる「焦点接着性」を介して細胞−マトリックス相互作用を制御し、他方ではアノイキス耐性を付与する重要なシグナル分子の１つである。ＰＴＫ２を阻害することによってこれら機序を妨害することは、腫瘍細胞のアポトーシス細胞死を引き起こし、腫瘍の侵襲性および転移性増殖を制限することができる。さらに、焦点接着キナーゼには、腫瘍と関連する内皮細胞の増殖、遊走および生存に対する重大な意義がある。したがってＰＴＫ２を阻害することによって、抗血管原性の活性も達成することができる。
ピリミジンは、キナーゼ阻害剤として一般に公知である。したがって、例えば、ピリミジンは、国際特許出願ＷＯ２００８／０３８０１１においてオーロラキナーゼ阻害剤として記載されており、これらピリジンは、置換基として、４位にオキシメチルピペリジニル基および５位にフッ素を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防および／または治療のために使用することができる活性物質として、新規ピリミジンを示すことである。本発明のさらなる目的は、インビトロおよび／またはインビボで酵素ＰＴＫ２に対し抑制効果を有し、適切な薬理学的および／または薬物動態学的特性を有するピリミジンを示すことにより、薬剤としてのピリミジンの使用を可能にすることである。これらの特性には、中でも、他の公知の細胞周期およびシグナルキナーゼと関連した、ＰＴＫ２に対する選択的阻害剤作用が含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ここで、驚くことに、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、基Ｒ1〜Ｒ5、Ａ、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、本明細書中でこれより以下に示されている意味を有する）は、特定のチロシン−キナーゼの阻害剤として作用することを発見した。したがって、本発明による化合物は、例えば特定のチロシン−キナーゼの活性と結びつけられ、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療のために使用することができる。
【０００６】
本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物であって、
【０００７】
【化２】
2013506636.tif 000004
（式中、
Ａは、Ｃ3-10シクロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ6-15アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールの中から選択される、１つまたは複数の同一または異なるＲ2で置換されていてもよい基を意味し、
Ｑは、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールの中から選択される、１つまたは複数の同一または異なるＲ4で置換されていてもよい基を意味し、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＯＲc、−ＯＣＦ3、−ＳＲc、−ＮＲcＲc、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキルおよびＣ1-3ハロアルキルオキシの中から選択される基を意味し、
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ互いに独立して、水素を意味するか、またはＲa、Ｒb、ならびに１つまたは複数の同一または異なるＲcおよび／またはＲbで置換されたＲaの中から選択される基を意味し、
Ｒ3は、−ＯＳ（Ｏ）Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲc、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＳＣ（Ｏ）Ｒc、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒc］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲcＲc、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc｝2および−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲcの中から選択される基を意味し、
各Ｒaは、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択され、
各Ｒbは、適切な基であり、それぞれが独立して、＝Ｏ、−ＯＲc、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲc、＝ＮＲc、＝ＮＯＲc、＝ＮＮＲcＲc、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲcＲc、−ＯＮＲcＲc、−Ｎ（ＯＲc）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲc、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲc、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−ＳＣ（Ｏ）Ｒc、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒc］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲcＲc、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲcおよび−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲcの中から選択され、
各Ｒcは、独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-11シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される、１つまたは複数の同一または異なるＲdおよび／またはＲeで置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒdは、適切な基であり、それぞれが独立して、＝Ｏ、−ＯＲe、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲe、＝ＮＲe、＝ＮＯＲe、＝ＮＮＲeＲe、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＮＲeＲe、−ＯＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲe、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−ＳＣ（Ｏ）Ｒe、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒe］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲeＲe、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲeおよび−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲeの中から選択され、
各Ｒeは、独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-11シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される、１つまたは複数の同一または異なるＲfおよび／またはＲgで置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒfは、適切な基であり、それぞれが独立して、ハロゲンおよび−ＣＦ3の中から選択され、
各Ｒgは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-11シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリールまたは６〜１８員のヘテロアリールアルキルを意味し、
ｍおよびｐは、互いに独立して、０、１、２または３を意味し、
ｎおよびｑは、０、１、２または３を意味する）、
その互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物の形態であってもよく、その塩、特に薬理学的に許容されるその酸付加塩の形態であってもよい化合物に関する。
【０００８】
好ましい実施形態において、本発明は、一般式（１ａ）の化合物
【０００９】
【化３】
2013506636.tif 000005
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｑ、ｎおよびｍは、本明細書中で前に定義された通りである）に関する。
【００１０】
別の好ましい実施形態（Ａ１）において、本発明は、一般式（１ａ）の化合物（式中、ｎは１である）に関する。
別の好ましい実施形態（Ａ２）において、本発明は、一般式（１ａ）の化合物（式中、
基Ｒ3および基
【００１１】
【化４】
2013506636.tif 000006
は、これらが結合する環系に対してｔｒａｎｓ配置を取る）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｂ１）において、本発明は、一般式（１ａ）の化合物（式中、
Ｑはフェニルであり、
Ｒ4およびｍは、本明細書中で前に定義された通りである）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｂ２）において、本発明は、一般式（１ａ）の化合物（式中、ｍは０である）に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、一般式（１ｂ）の化合物
【００１２】
【化５】
2013506636.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ａ、ｐおよびｑは、本明細書中で前に定義された通りである）に関する。
【００１３】
別の好ましい実施形態（Ａ３）において、本発明は、一般式（１ｂ）の化合物（式中、ｑは１または２に等しい）に関する。
別の好ましい実施形態（Ａ４）において、本発明は、一般式（１ｂ）の化合物（式中、
基Ｒ3および基
【００１４】
【化６】
2013506636.tif 000008
は、これらが結合する環系に対してトランス配置を取る）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｂ３）において、本発明は、一般式（１ｂ）の化合物（式中、ｐは０に等しい）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｃ１）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、Ｒ1は、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキルおよびＣ1-3ハロアルキルの中から選択される基である）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｃ２）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、Ｒ1は、ハロゲンおよび−ＣＦ3の中から選択される基である）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｃ３）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、Ｒ1は−ＣＦ3を意味する）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｃ４）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、Ｒ1は塩素を意味する）に関する。
【００１５】
別の好ましい実施形態（Ｄ１）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、
Ｒ3は、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒc］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲcＲc、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc｝2、および−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲcの中から選択される基であり、
ＲcおよびＲgは、本明細書中で前に定義された通りである）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｄ２）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、
Ｒ3は、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲc、および−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲcの中から選択され、
ＲcおよびＲgは、本明細書中で前に定義された通りである）に関する。
【００１６】
別の好ましい実施形態（Ｄ３）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、
Ｒ3は、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒcおよび−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲcの中から選択され、
ＲcおよびＲgは、本明細書中で前に定義された通りである）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｄ４）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、
Ｒ3は、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc1および−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒc1の中から選択され、
Ｒc1は、基Ｒcに対応し、
ＲcおよびＲgは、本明細書中で前に定義された通りである）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｄ５）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、
Ｒ3は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒc1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｒc1の中から選択され、
Ｒc1は、基Ｒcに対応し、
Ｒcは、本明細書中で前に定義された通りである）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｄ６）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、
Ｒ3は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｎ（ｉＰｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｎ（ｎＰｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｎ（Ｍｅ）Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｎ（Ｅｔ）Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｎ（ｉＰｒ）Ｓ（Ｏ）2Ｒc1および−Ｎ（ｎＰｒ）Ｓ（Ｏ）2Ｒc1の中から選択され、
Ｒc1は、基Ｒcに対応し、
Ｒcは、本明細書中で前に定義された通りである）に関する。
【００１７】
他の好ましい実施形態（Ｄ７）（Ｄ８）（Ｄ９）において、本発明は、好ましい実施形態（Ｄ４）および／または（Ｄ５）および／または（Ｄ６）の化合物（式中、
Ｒc1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-5シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシメチル、（Ｃ1-4アルキル）ＮＨ−ＣＨ2−および（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−ＣＨ2−の中から選択される）に関する。
他の好ましい実施形態（Ｄ１０）（Ｄ１１）（Ｄ１２）において、本発明は、好ましい実施形態（Ｄ４）および／または（Ｄ５）および／または（Ｄ６）の化合物（式中、Ｒc1は、メチルおよびエチルの中から選択される）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｄ１３）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、Ｒ3は、−Ｎ（Ｍｅ）Ｓ（Ｏ）2Ｍｅを意味する）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｅ１）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、
基
【００１８】
【化７】
2013506636.tif 000009
は、
【００１９】
【化８】
2013506636.tif 000010
を意味し、
Ｒ6およびＲ7は、本明細書中で前にＲ2として定義された通りであり、
ｒは、１または２と等しく、
Ａは、本明細書中で前に定義された通りである）に関する。
【００２０】
別の好ましい実施形態（Ｅ２）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、
Ａは、フェニルおよび５〜１０員のヘテロアリールの中から選択される基であり、
Ｒ6、Ｒ7およびｒは、本明細書中で前に定義された通りである）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｅ３）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、
Ａはフェニルであり、
Ｒ6、Ｒ7およびｒは、本明細書中で前に定義された通りである）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｅ４）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、
Ａはフェニルであり、
ｒは、値１または２を有し、
各Ｒ7は、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシの中から選択され、
Ｒ6は、本明細書中で前に定義された通りである）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｅ５）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、
Ａは、Ｒ6およびｒ置換基Ｒ7と一緒になって、部分的構造
【００２１】
【化９】
2013506636.tif 000011
（Ｒ7aおよびＲ7cは、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルコキシを意味し、
Ｒ7bは、ハロゲンおよびＣ1-6アルキルの中から選択され、
Ｒ6は、本明細書中で前に定義した通りである）を有する）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｅ６）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、
Ａは、Ｒ6およびｒ置換基Ｒ7と一緒になって、部分的構造
【００２２】
【化１０】
2013506636.tif 000012
（Ｒ7aおよびＲ7cは、それぞれ独立して、メトキシを意味し、
Ｒ7bは、フッ素、塩素、メチルおよびエチルの中から選択され、
Ｒ6は、本明細書中で前に定義した通りである）を有する）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｅ７）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、
Ａは、Ｒ6およびｒ置換基Ｒ7と一緒になって、部分的構造
【００２３】
【化１１】
2013506636.tif 000013
（Ｒ7dおよびＲ7eは、それぞれ互いに独立して、Ｃ1-6アルコキシを意味し、
Ｒ7fは、ハロゲンおよびＣ1-6アルキルの中から選択され、
Ｒ6は、本明細書中で前に定義した通りである）を有する）に関する。
別の好ましい実施形態（Ｅ８）において、本発明は、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物（式中、
Ａは、Ｒ6およびｒ置換基Ｒ7と一緒になって、部分的構造
【００２４】
【化１２】
2013506636.tif 000014
（Ｒ7dおよびＲ7eは、それぞれ独立して、メトキシを意味し、
Ｒ7fは、フッ素およびメチルの中から選択され、
Ｒ6は、本明細書中で前に定義した通りである）を有する）に関する。
【００２５】
他の好ましい実施形態（Ｅ９）において、本発明は、好ましい実施形態（Ｅ１）〜（Ｅ８）の化合物（式中、
Ｒ6は、水素、Ｒa2、Ｒb2、ならびに１つまたは複数の同一または異なるＲb2および／またはＲc2で置換されたＲa2の中から選択され、
各Ｒa2は、独立して、Ｃ1-6アルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルの中から選択され、
各Ｒb2は、適切な置換基であり、独立して、Ｏ＝、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg2）ＯＲc2、−Ｎ（Ｒg2）Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｎ（Ｒg2）Ｃ（Ｏ）ＯＲc2および−Ｎ（Ｒg2）Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2の中から選択され、
各Ｒc2は、独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルの中から選択される、１つまたは複数の同一または異なるＲd2および／またはＲe2で置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒd2は、適切な置換基であり、独立して、−ＯＲe2、−ＮＲe2Ｒe2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg2）ＯＲe2および−Ｃ（Ｏ）ＮＲe2Ｒe2の中から選択され、
各Ｒe2は、独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリールおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルの中から選択される、１つまたは複数の同一または異なるＲf2および／またはＲg2で置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒf2は、独立して、−ＯＲg2を意味し、
各Ｒg2は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルおよびＣ4-9シクロアルキルアルキルの中から選択される）に関する。
他の好ましい実施形態（Ｅ１０）において、本発明は、好ましい実施形態（Ｅ９）の化合物（式中、
Ｒ6は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲc2または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）Ｒc2を意味し、
Ｒc2は、本明細書中で前に定義した通りである）に関する。
他の好ましい実施形態（Ｅ１１）において、本発明は、好ましい実施形態（Ｅ９）の化合物（式中、
Ｒ6は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2または−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒc2を意味し、
Ｒc2は、本明細書中で前に定義した通りである）に関する。
他の好ましい実施形態（Ｅ１２）において、本発明は、好ましい実施形態（Ｅ９）〜（Ｅ１１）の化合物（式中、
ヘテロシクロアルキルＲa2および／またはＲc2は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルの中から選択されるヘテロシクロアルキルである）に関する。
他の好ましい実施形態（Ｅ１３）において、本発明は、好ましい実施形態（Ｅ９）の化合物（式中、
Ｒ6は、
【００２６】
【化１３】
2013506636.tif 000015
を意味し、
Ｒc2は、本明細書中で前に定義した通りである）に関する。
他の好ましい実施形態（Ｅ１４）において、本発明は、好ましい実施形態（Ｅ９）の化合物（式中、
Ｒ6は、
【００２７】
【化１４】
2013506636.tif 000016
を意味し、
Ｒ*は、Ｃ1-6アルキルを意味する）に関する。
他の好ましい実施形態（Ｅ１５）において、本発明は、好ましい実施形態（Ｅ９）の化合物（式中、
Ｒ6は、
【００２８】
【化１５】
2013506636.tif 000017
2013506636.tif 000018
の中から選択される）
に関する。
他の好ましい実施形態（Ｅ１６）において、本発明は、好ましい実施形態（Ｅ９）の化合物（式中、
Ｒ6は、
【００２９】
【化１６】
2013506636.tif 000019
の中から選択される）
に関する。
他の好ましい実施形態（Ｅ１７）において、本発明は、好ましい実施形態（Ｅ９）の化合物（式中、
Ｒ6は、
【００３０】
【化１７】
2013506636.tif 000020
の中から選択される）
に関する。
【００３１】
他の好ましい実施形態（Ｅ１８）において、本発明は、好ましい実施形態（Ｅ９）の化合物（式中、
Ｒ6は、
【００３２】
【化１８】
2013506636.tif 000021
の中から選択される）
に関する。
他の好ましい実施形態（Ｅ１９）において、本発明は、好ましい実施形態（Ｅ９）の化合物（式中、
Ｒ6は、
【００３３】
【化１９】
2013506636.tif 000022
の中から選択される）
に関する。
【００３４】
他の好ましい実施形態において、本発明は、すべての上記の実施形態の化合物、（式中、
各Ｒaは、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択され、
各Ｒbは、適切な基であり、独立して、＝Ｏ、−ＯＲc、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、−ＮＲcＲc、−ＯＮＲcＲc、−Ｎ（ＯＲc）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲcおよび−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲcの中から選択され、
各Ｒcは、独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-11シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される、１つまたは複数の同一または異なるＲdおよび／またはＲeで置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒdは、適切な基であり、独立して、＝Ｏ、−ＯＲe、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、−ＮＲeＲe、−ＯＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲeおよび−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲeの中から選択され、
各Ｒeは、独立して、水素を意味するか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-11シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１８員のヘテロアリールアルキルの中から選択される、１つまたは複数の同一または異なるＲfおよび／またはＲgで置換されていてもよい基を意味し、
各Ｒfは、適切な基であり、独立して、ハロゲン、−ＯＲgおよび−ＣＦ3の中から選択され、
各Ｒgは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-11シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のヘテロシクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキル、５〜１２員のヘテロアリールまたは６〜１８員のヘテロアリールアルキルを意味する）に関する。
【００３５】
すべての上記の好ましい実施形態は、本発明による化合物（１ａ）および（１ｂ）の異なる分子の部分において、任意の所望の方法で互いに組み合わせることによって、本発明による好ましい化合物（１ａ）および（１ｂ）、または本発明による好ましい化合物（１ａ）および（１ｂ）の一般的な部分的な量を生成することができる。この組合せにより定義されるそれぞれ個々の実施形態または部分的な量もまた含まれるのは明らかであり、本発明の目的である。
【００３６】
特に好ましい化合物は、以下のものである。
【００３７】
【表１】
2013506636.tif 000023
2013506636.tif 000024
【００３８】
本発明はさらに、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物の水和物、溶媒和物、多形体、代謝物、誘導体およびプロドラッグに関する。
【００３９】
別の態様では、本発明は、薬剤としての、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防における使用のための、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療および／または予防における使用のための、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、前立腺がん、卵巣がん、膵がんおよび気管支がんの治療および／または予防における使用のための、一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、一般式（１ａ）もしくは（１ｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩のうちの１つの治療有効量をヒトに投与するステップを含む、がんの治療および／または予防のための方法に関する。
別の態様では本発明は、活性物質として、１つまたは複数の一般式（１ａ）および／もしくは（１ｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含有し、通常の賦形剤および／または担体と組み合わせて含有してもよい医薬品に関する。
別の態様では、本発明は、一般式（１ａ）および／もしくは（１ｂ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩のうちの１つと、式（１ａ）および（１ｂ）とは異なる、少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性物質または細胞傷害性活性物質とを含む医薬品に関する。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
定義
本明細書で使用する場合、別途述べられていない限り、以下の定義が適用される：
アルキルは、下位基である飽和炭化水素鎖および不飽和炭化水素鎖から構成され、後者は、二重結合（アルケニル）を有する炭化水素鎖および三重結合（アルキニル）を有する炭化水素鎖へとさらに細分化することができる。アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を含有し、アルキニルは、少なくとも１つの三重結合を含有する。炭化水素鎖が少なくとも１つの二重結合と、同様に少なくとも１つの三重結合の両方を担持していたとすれば、これは定義からアルキニル下位基に属することになる。上述された下位基はすべて直鎖状（分枝していない）および分枝状へとさらに分割することができる。アルキルが置換されている場合、この置換は、いずれの場合も、すべての水素担持炭素原子において、互いに独立して、一置換または多置換であってよい。
【００４１】
個々の下位基の代表例を以下に列挙する。
直鎖状（分枝していない）または分枝状の飽和炭化水素鎖：
メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル（１−メチルエチル）；ｎ−ブチル；１−メチルプロピル；イソブチル（２−メチルプロピル）；ｓｅｃ．−ブチル（１−メチルプロピル）；ｔｅｒｔ．−ブチル（１，１−ジメチルエチル）；ｎ−ペンチル；１−メチルブチル；１−エチルプロピル；イソペンチル（３−メチルブチル）；ネオペンチル（２，２−ジメチル−プロピル）；ｎ−ヘキシル；２，３−ジメチルブチル；２，２−ジメチルブチル；３，３−ジメチルブチル；２−メチル−ペンチル；３−メチルペンチル；ｎ−ヘプチル；２−メチルヘキシル；３−メチルヘキシル；２，２−ジメチルペンチル；２，３−ジメチルペンチル；２，４−ジメチルペンチル；３，３−ジメチルペンチル；２，２，３−トリメチルブチル；３−エチルペンチル；ｎ−オクチル；ｎ−ノニル；ｎ−デシルなど。
【００４２】
直鎖状（分枝していない）または分枝状のアルケニル：
ビニル（エテニル）；プロパ−１−エニル；アリル（プロパ−２−エニル）；イソプロペニル；ブタ−１−エニル；ブタ−２−エニル；ブタ−３−エニル；２−メチル−プロパ−２−エニル；２−メチル−プロパ−１−エニル；１−メチル−プロパ−２−エニル；１−メチル−プロパ−１−エニル；１−メチリデンプロピル；ペンタ−１−エニル；ペンタ−２−エニル；ペンタ−３−エニル；ペンタ−４−エニル；３−メチル−ブタ−３−エニル；３−メチル−ブタ−２−エニル；３−メチル−ブタ−１−エニル；ヘキサ−１−エニル；ヘキサ−２−エニル；ヘキサ−３−エニル；ヘキサ−４−エニル；ヘキサ−５−エニル；２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル；２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル；２−メチリデン−３−メチルブチル；２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル；ヘキサ−１，３−ジエニル；ヘキサ−１，４−ジエニル；ペンタ−１，４−ジエニル；ペンタ−１，３−ジエニル；ブタ−１，３−ジエニル；２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエンなど。
直鎖状（分枝していない）または分枝状のアルキニル：
エチニル；プロパ−１−イニル；プロパ−２−イニル；ブタ−１−イニル；ブタ−２−イニル；ブタ−３−イニル；１−メチル−プロパ−２−イニルなど。
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの用語は、任意のさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体形態が含まれる。
【００４３】
プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどの用語は、任意のさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子および二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、適切な場合には、すべての異性体形態、すなわち（Ｚ）／（Ｅ）異性体が含まれる。
ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなど用語は、任意のさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子および２つの二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、適切な場合には、すべての異性体の形態、すなわち（Ｚ）／（Ｅ）異性体が含まれる。
プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどの用語は、任意のさらなる定義なしに、対応する数の炭素原子および三重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体の形態が含まれる。
ヘテロアルキルという用語は、炭化水素鎖内で１つまたは複数の基−ＣＨ3が互いに独立して、基−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ2で置き換えられている場合、１つまたは複数の基−ＣＨ2−が、互いに独立して、基−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられている場合、１つまたは複数の基
【００４４】
【化２０】
2013506636.tif 000025
が、基
【００４５】
【化２１】
2013506636.tif 000026
で置き換えられている場合、
１つまたは複数の基＝ＣＨ−が、基＝Ｎ−で置き換えられている場合、１つまたは複数の基＝ＣＨ2が、基＝ＮＨで置き換えられている場合、または１つまたは複数の基≡ＣＨが、基≡Ｎで置き換えられている場合、そのもっとも広範な意味において上記に定義されたアルキルから誘導することができる基を意味するが、ただし、全体でヘテロアルキル内に最大３個のヘテロ原子のみが存在していてもよく、２個の酸素原子の間に、２個の硫黄原子の間に、または１個の酸素と１個の硫黄原子の間に、少なくとも１個の炭素原子が存在しなくてはならず、基は全体として化学的に安定していなければならない。
ヘテロアルキルは、ヘテロ原子（複数可）を有する、下位基の飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルから構成され、直鎖（分枝していない）および分枝へと、１つのさらなる細分化を行うことができることが、アルキルからの間接的な定義／誘導から即座に明らかである。ヘテロアルキルが置換されている場合、置換は、いずれの場合も、互いに独立して、すべての水素担持酸素原子、硫黄原子、窒素原子および／または炭素原子の位置での一置換または多置換であってよい。ヘテロアルキルそれ自体は、炭素原子を介しておよびヘテロ原子を介して、置換基として分子に連結していてもよい。
【００４６】
典型的な例を以下に列挙する：
ジメチルアミノメチル；ジメチルアミノエチル（１−ジメチルアミノエチル；２−ジメチル−アミノエチル）；ジメチルアミノプロピル（１−ジメチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル）；ジエチルアミノメチル；ジエチルアミノエチル（１−ジエチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル）；ジエチルアミノプロピル（１−ジエチルアミノプロピル、２−ジエチルアミノ−プロピル、３−ジエチルアミノプロピル）；ジイソプロピルアミノエチル（１−ジイソプロピルアミノエチル、２−ジ−イソプロピルアミノエチル）；ビス−２−メトキシエチルアミノ；［２−（ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル；３−［２−（ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−プロピル；ヒドロキシメチル；２−ヒドロキシ−エチル；３−ヒドロキシプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；メトキシメチル；２−メトキシエチルなど。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子を意味する。
ハロアルキルは、炭化水素鎖の１つまたは複数の水素原子が、互いに独立して、同一または異なってもよいハロゲン原子で置き換えている場合、そのもっとも広範な意味において本明細書中で前に定義されたアルキルから誘導される。ハロアルキルは、下位基の飽和したハロ炭化水素鎖、ハロアルケニルおよびハロアルキニルから構成され、直鎖（分枝していない）および分枝へとさらなる細分化を行うことができることが、アルキルからの間接的定義／誘導から即座に明らかである。ハロアルキルが置換されている場合、置換は、いずれの場合も、互いに独立して、すべての水素担持炭素原子の位置での一置換または多置換であってよい。
典型的な例として、−ＣＦ3；−ＣＨＦ2；−ＣＨ2Ｆ；−ＣＦ2ＣＦ3；−ＣＨＦＣＦ3；−ＣＨ2ＣＦ3；−ＣＦ2ＣＨ3；−ＣＨＦＣＨ3；−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3；−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3；−ＣＦ＝ＣＦ2；−ＣＣｌ＝ＣＨ2；−ＣＢｒ＝ＣＨ2；−ＣＩ＝ＣＨ2；−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3；−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3；および−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3が挙げられる。
シクロアルキルは、下位基の単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から構成され、各下位基は、飽和および不飽和（シクロアルケニル）へとさらに細分化することができる。不飽和という用語は、問題の環系内に少なくとも１つの二重結合が存在するが、芳香族系は形成されないことを意味する。二環式炭化水素環内では、２つの環が、少なくとも２個の炭素原子を共通して有するように連結している。スピロ炭化水素環内では、１個の炭素原子（スピロ原子）が２つの環によって共有されている。シクロアルキルが置換されている場合、置換は、いずれの場合も、互いに独立して、すべての水素担持炭素原子の位置での一置換または多置換であってよい。シクロアルキルそれ自体は、環系の任意の適切な位置を介して、置換基として分子に連結していてもよい。
【００４７】
個々の下位基の典型的な例を以下に列挙する。
単環式飽和炭化水素環：
シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロヘプチルなど。
単環式不飽和炭化水素環：
シクロプロパ−１−エニル；シクロプロパ−２−エニル；シクロブタ−１−エニル；シクロブタ−２−エニル；シクロペンタ−１−エニル；シクロペンタ−２−エニル；シクロペンタ−３−エニル；シクロヘキサ−１−エニル；シクロヘキサ−２−エニル；シクロヘキサ−３−エニル；シクロヘプタ−１−エニル；シクロヘプタ−２−エニル；シクロヘプタ−３−エニル；シクロヘプタ−４−エニル；シクロブタ−１，３−ジエニル；シクロペンタ−１，４−ジエニル；シクロペンタ−１，３−ジエニル；シクロペンタ−２，４−ジエニル；シクロヘキサ−１，３−ジエニル；シクロヘキサ−１，５−ジエニル；シクロヘキサ−２，４−ジエニル；シクロヘキサ−１，４−ジエニル；シクロヘキサ−２，５−ジエニルなど。
【００４８】
飽和および不飽和の二環式炭化水素環：
ビシクロ［２．２．０］ヘキシル；ビシクロ［３．２．０］ヘプチル；ビシクロ［３．２．１］オクチル；ビシクロ［２．２．２］オクチル；ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）；ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフタレン）；ビシクロ［２，２，１］ヘプチル（ノルボルニル）；（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）；ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）；ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）；ビシクロ−［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）など。
飽和および不飽和のスピロ炭化水素環：
スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［４．５］デカ−２−エンなど。
シクロアルキルアルキルは、いずれの場合も、これらのもっとも広範な意味において、上で定義された基アルキルおよびシクロアルキルの組合せを意味する。アルキル基は、置換基として分子に直接連結し、次にシクロアルキル基で置換される。アルキルおよびシクロアルキルは、両方の基において、この目的に適した任意の炭素原子を介して連結していてもよい。アルキルおよびシクロアルキルのそれぞれの下位基もまた、２つの基の組合せの中に含まれる。
アリールは、少なくとも１つの芳香環を有する単環式、二環式または三環式炭素環を意味する。アリールが置換されている場合、置換は、いずれの場合も、互いに独立して、すべての水素担持炭素原子の位置での一置換または多置換であってよい。アリールそれ自体は、環系の任意の適切な位置を介して、置換基として分子に連結していてもよい。
【００４９】
典型的な例として、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびフルオレニルが挙げられる。
カルボ二環式環系として、少なくとも１つの芳香環を有する二環式の炭素環、例えばビシクロオクタトリエニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよび６，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプチルなどを含む。
アリールアルキルは、いずれの場合も、これらのもっとも広範な意味において、本明細書中で前に定義された基アルキルおよびアリールの組合せを意味する。アルキル基は、置換基として分子に直接連結し、次にアリール基で置換される。アルキルおよびアリールは、両方の基において、この目的に適した任意の炭素原子を介して連結していてもよい。アルキルおよびアリールのそれぞれの下位基もまた２つの基の組合せの中に含まれている。
【００５０】
典型的な例として、ベンジル；１−フェニルエチル；２−フェニルエチル；フェニルビニル；フェニルアリルなどが挙げられる。
ヘテロアリールは、単環式の芳香環、少なくとも１つの芳香環を有する二環式または多環式の環系を意味し、対応するアリールまたはシクロアルキルと比較して、１つまたは複数の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄および酸素の中から互いに独立して選択される、１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含有するが、ただし得られる基は、化学的に安定していなければならない。ヘテロアリールが置換されている場合、置換は、いずれの場合も、互いに独立して、すべての水素担持炭素および／または窒素原子の位置での一置換または多置換であってよい。ヘテロアリールそれ自体は、任意の適切な環系の位置、炭素および窒素の両方を介して、置換基として分子に連結していてもよい。
【００５１】
典型的な例を以下に列挙する。
単環式ヘテロアリール：
フリル；チエニル；ピロリル；オキサゾリル；チアゾリル；イソオキサゾリル；イソチアゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；トリアゾリル；テトラゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；ピリジル；ピリミジル；ピリダジニル；ピラジニル；トリアジニル；ピリジル−Ｎ−オキシド；ピロリル−Ｎ−オキシド；ピリミジニル−Ｎ−オキシド；ピリダジニル−Ｎ−オキシド；ピラジニル−Ｎ−オキシド；イミダゾリル−Ｎ−オキシド；イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド；オキサゾリル−Ｎ−オキシド；チアゾリル−Ｎ−オキシド；オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド；チアジアゾリル−Ｎ−オキシド；トリアゾリル−Ｎ−オキシド；テトラゾリル−Ｎ−オキシドなど。
【００５２】
二環式および多環式ヘテロアリール：
インドリル；イソインドリル；ベンゾフリル；ベンゾチエニル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾイソオキサゾリル；ベンゾイソチアゾリル；ベンゾイミダゾリル；インダゾリル；イソキノリニル；キノリニル；キノキサリニル；シンノリニル；フタラジニル；キナゾリニル；ベンゾトリアジニル；インドリジニル；オキサゾロピリジル；イミダゾピリジル；ナフチリジニル；インドリニル；イソクロマニル；クロマニル；テトラヒドロイソキノリニル；イソインドリニル；イソベンゾテトラヒドロフリル；イソベンゾテトラヒドロチエニル；イソベンゾチエニル；ベンゾオキサゾリル；ピリドピリジル；ベンゾテトラヒドロフリル；ベンゾテトラヒドロ−チエニル；プリニル；ベンゾジオキソリル；フェノキサジニル；フェノチアジニル；プテリジニル；ベンゾチアゾリル；イミダゾピリジル；イミダゾチアゾリル；ジヒドロベンゾイソキサジニル；ベンゾイソキサジニル；ベンゾオキサジニル；ジヒドロベンゾイソチアジニル；ベンゾピラニル；ベンゾチオピラニル；クマリニル；イソクマリニル；クロモニル；クロマノニル；テトラヒドロキノリニル；ジヒドロキノリニル；ジヒドロキノリノニル；ジヒドロイソキノリノニル；ジヒドロクマリニル；ジヒドロイソクマリニル；イソインドリノニル；ベンゾジオキサニル；ベンゾオキサゾリノニル；キノリニル−Ｎ−オキシド；インドリル−Ｎ−オキシド；インドリニル−Ｎ−オキシド；イソキノリル−Ｎ−オキシド；キナゾリニル−Ｎ−オキシド；キノキサリニル−Ｎ−オキシド；フタラジニル−Ｎ−オキシド；インドリジニル−Ｎ−オキシド；インダゾリル−Ｎ−オキシド；ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド；ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシド；ベンゾ−チオピラニル−Ｓ−オキシドおよびベンゾチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドなど。
【００５３】
ヘテロ二環式環系は、例えばジヒドロベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ジヒドロインドリルジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、ジヒドロインダゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、1H-1,2-ベンゾイソオキサゾリル、1,2-ベンゾチアゾリル、2,3-テトラヒドロ-1H-イソキノリニル、3,4-テトラヒドロ-2H-イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、イソクロメニル、チオクロマニル、チオクロメニル、ジヒドロ-2H-フタラジニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロベンゾジアゼピニルおよびテトラヒドロベンゾオキサゼピニルを含む。
ヘテロアリールアルキルは、いずれの場合も、これらのもっとも広範な意味において、本明細書中で前に定義されたアルキルおよびヘテロアリール基の組合せを意味する。アルキル基は、置換基として分子に直接連結し、次にヘテロアリール基で置換されている。アルキルおよびヘテロアリールの連結は、この目的に適した任意の炭素原子を介してアルキル側面上で、およびこの目的に適した任意の炭素原子または窒素原子により、ヘテロアリール側面上で達成することができる。アルキルおよびヘテロアリールそれぞれの下位基もまた、２つの基の組合せに含まれる。
【００５４】
ヘテロシクロアルキルという用語は、炭化水素環内の１つまたは複数の基−ＣＨ2−が、互いに独立して、基−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−で置き換えられている場合、または１つまたは複数の基＝ＣＨ−が基＝Ｎ−で置き換えられている場合、本明細書中で前に定義されたシクロアルキルから誘導される基を意味するが、ただし、全部で５個以下のヘテロ原子が存在してもよく、２個の酸素原子の間に、および２個の硫黄原子の間に、または１個の酸素と１個の硫黄原子の間に、少なくとも１個の炭素原子が存在していなくてはならず、基は全体として化学的に安定していなければならない。ヘテロ原子は、すべての可能な酸化ステージにおいて同時に存在し得る（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ2−；窒素→Ｎ−オキシド）。ヘテロシクロアルキルは、下位基の単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環およびスピロヘテロ環から構成されるが、各下位基はまた、飽和および不飽和（ヘテロシクロアルケニル）へとさらに細分化できることが、シクロアルキルの間接的定義／誘導から即座に明らかである。不飽和という用語は、問題の環系内に少なくとも１つの二重結合が存在するが、芳香族系は形成されないことを意味する。二環式ヘテロ環内では、２つの環が、少なくとも２個の原子を共通して有するように連結されている。スピロヘテロ環内では、１個の炭素原子（スピロ原子）が２つの環によって共有されている。ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、置換は、いずれの場合も、互いに独立して、すべての水素担持炭素原子および／または窒素原子の位置での一置換または多置換であってよい。ヘテロシクロアルキルそれ自体は、環系の任意の適切な位置を介して、置換基として分子に連結していてもよい。
【００５５】
個々の下位基の典型的な例を以下に列挙する。
単環式ヘテロ環（飽和および不飽和）：
テトラヒドロフリル；ピロリジニル；ピロリニル；イミダゾリジニル；チアゾリジニル；イミダゾリニル；ピラゾリジニル；ピラゾリニル；ピペリジニル；ピペラジニル；オキシラニル；アジリジニル；アゼチジニル；１，４−ジオキサニル；アゼパニル；ジアゼパニル；モルホリニル；チオモルホリニル；ホモモルホリニル；ホモピペリジニル；ホモピペラジニル；ホモチオモルホリニル；チオモルホリニル−Ｓ−オキシド；チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド；１，３−ジオキソラニル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロチオピラニル；［１，４］−オキサゼパニル；テトラヒドロチエニル；ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド；オキサゾリジノニル；ジヒドロピラゾリル；ジヒドロピロリル；ジヒドロピラジニル；ジヒドロピリジル；ジヒドロ−ピリミジニル；ジヒドロフリル；ジヒドロピラニル；テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド；テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド；ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド；２，３−ジヒドロアゼト；２Ｈ−ピロリル；４Ｈ−ピラニル；１，４−ジヒドロピリジニルなど。
二環式ヘテロ環（飽和および不飽和）：
８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル；８−アザビシクロ［５．１．０］オクチル；２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル；３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル；２，５−ジアザ−ビシクロ−［２．２．１］ヘプチル；１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル；３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル；３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル；２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル；ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フリルなど。
スピロヘテロ環（飽和および不飽和）：
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル；１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル；２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル；２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル；２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル；３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル；２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシルなど。
【００５６】
ヘテロシクロアルキルアルキルは、いずれの場合も、これらのもっとも広範な意味において、本明細書中で前に定義されたアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の組合せを意味する。アルキル基は、置換基として分子に直接連結し、次にヘテロシクロアルキル基で置換されている。アルキルおよびヘテロシクロアルキルの連結は、この目的に適した任意の炭素原子を介してアルキル側面上に、およびこの目的に適した任意の炭素原子または窒素原子のヘテロシクロアルキル側面上に達成することができる。アルキルおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれの下位基もまた、２つの基の組合せに含まれる。
適切な置換基という用語は、一方ではその原子価により適合する置換基を意味し、他方では化学的安定性を有する系をもたらす置換基を意味する。
【００５７】
プロドラッグとは、その前駆体代謝物の形態での活性物質を意味する。部分的に多部分である担体プロドラッグ系と、生体内変換系とに区別することができる。後者は、化学的または生物学的新陳代謝を必要とする形態で活性物質を含有する。当業者は、このような種類のプロドラッグ系を熟知している（Sloan, Kenneth B.; Wasdo, Scott C.The role of prodrugs in penetration enhancement. Percutaneous Penetration Enhancers (2nd Edition)(2006). 51-64; Lloyd, Andrew W. Prodrugs. Smith and Williams'Introduction to the Principles of Drug Design and Action (4th Edition) (2006), 211-232; Neervannan, Seshadri. Strategies to impact solubility and dissolution rate during drug lead optimization: salt selection and prodrug design approaches. American Pharmaceutical Review (2004), 7(5), 108. 110-113）。適切なプロドラッグは、例えば酵素により切断可能なリンカーに連結している一般式の物質を含有している（例えばカルバメート、ホスフェート、Ｎ−グリコシドまたはジスルフィド基を介した溶解促進物質（例えばテトラエチレングリコール、サッカライド、アミノ酸）。担体プロドラッグ系は、もっとも可能な限り容易に制御可能な機序により切断できるマスキング基とそれ自体が結合している活性物質を含有する。本発明による化合物内の本発明によるマスキング基の機能は、細胞の取り込みを向上させるために電荷を中和させることである。本発明による化合物をマスキング基と共に使用する場合、これらはまた、他の薬理学的なパラメータ、例えば経口のバイオアベイラビリティー、組織への分布、非特異性ホスファターゼに対する薬動学および安定性などにさらに影響を及ぼすことができる。活性物質の遅延放出はまた、持続放出作用を含み得る。さらに、改質された新陳代謝が、起こり得るので、その結果より高い効率の活性物質または有機的特異性が得られる。プロドラッグ製剤の場合、マスキング基またはマスキング基を活性物質に結合するリンカーは、プロドラッグが、血液血清中に溶解する位十分な親水性があるように、活性部位に到達する位十分な化学的安定性および酵素安定性を有するように、また拡散が制御されている膜輸送に確実に適する位十分な親水性を有するように選択される。さらに、プロドラッグ製剤は、妥当な期間内での活性物質の化学的または酵素学的誘発性放出を可能にすべきであり、言うまでもなく、放出される補助成分は、無毒性であるべきである。しかし本発明の範囲内において、マスクまたはリンカーなしの化合物、およびマスクを、摂取した化合物から酵素による方法および生化学的方法で、細胞内で最初に調製されなければならないプロドラッグと見なすこともできる。
【００５８】
略語のリスト
2013506636.tif 000027
【００５９】
本発明の特徴および利点は、その範囲を限定することなく、例として本発明の基本を説明している以下の詳細な例から明らかとなろう。
【００６０】
本発明による化合物の調製
概要
別途述べられていない限り、すべての反応は、化学実験室において従来から使用されている方法を用いて、商業的に入手可能な装置内で行う。
酸素感受性および／または感湿性出発物質は、保護ガス下で保存し、これらを用いた対応する反応および操作は、保護ガス下（窒素またはアルゴン）で行う。
Ｂｉｏｔａｇｅ製の開始剤またはＣＥＭ製のＥｘｐｌｏｒｅｒにより、密閉容器（好ましくは２、５または２０ｍＬ）内で、好ましくは撹拌しながらマイクロ波反応を行う。
【００６１】
クロマトグラフィー
分取の中間圧力クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、順相）に対して、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製シリカゲル（製品名：Ｇｒａｎｕｌａ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｓｉ−６０Ａ  ３５−７０μｍ）またはＭａｃｈｅｒｅｙ  Ｎａｇｅｌ製のＣ−１８  ＲＰ−シリカゲル（ＲＰ−ｐｈａｓｅ）（製品名：Ｐｏｌｙｇｏｐｒｅｐ  １００−５０Ｃ１８）を使用する。
薄層クロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋ製のガラス（蛍光指示薬Ｆ−２５４と共に）上の既製のシリカゲル６０ＴＬＣプレート上で行う。
分取高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ製カラム（製品名：ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ．ＭＳＣ１８、５μＭ、３０×１００ｍｍまたはＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ．ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、５０×１００ｍｍ  ＯＢＤまたはＳｙｍｍｅｔｒｉｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１００ｍｍ、５μｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ  １０μｍ  ＯＢＤ５０×１５０ｍｍまたはＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×５０ｍｍ）、Ａｇｉｌｅｎｔ（製品名：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  ５μｍ  ＰｒｅｐＨＴ  ２１．２×５０ｍｍ）およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（製品名：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ  ＡＸＩＡ  ２１．２×５０ｍｍまたはＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １０μｍ５０×１５０ｍｍ）を用いて行い、分析ＨＰＬＣ（反応制御）は、Ａｇｉｌｅｎｔ製カラム（製品名：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、５μｍ、２１．２×５０ｍｍまたはＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  ３．５μｍ  ２．１×５０ｍｍ）およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（製品名：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ３μｍ  ２×３０ｍｍ）で行う。
【００６２】
ＨＰＬＣ質量分析／ＵＶ分光分析
例を特徴づけるため、保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ+を、Ａｇｉｌｅｎｔ製ＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー）を用いて得る。注入ピークで溶出する化合物に保持時間ｔRet.＝０．００を与える。
【００６３】
方法Ａ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６０００５９２
溶出液：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ2Ｏ；Ｂ：アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）
検出：ＭＳ：正および負のモード
質量範囲：１２０〜９００ｍ／ｚ
Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ：１２０
ゲインＥＭＶ：１；閾値：１５０；ステップサイズ：０．２５；ＵＶ：２５４ｎｍ；バンド幅：１
注入：Ｉｎｊ．Ｖｏｌ．５μＬ
分離：流速１．１０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
勾配：０．００ｍｉｎ：５％溶媒Ｂ
０．００〜２．５０ｍｉｎ：５％→９５％溶媒Ｂ
２．５０〜２．８０ｍｉｎ：９５％溶媒Ｂ
２．８１〜３．１０ｍｉｎ：９５％→５％溶媒Ｂ
【００６４】
方法Ｂ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６０００５９４
溶出液：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ2Ｏ；Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むアセトニトリル
検出：ＭＳ：正および負のモード
質量範囲：１００〜１２００ｍ／ｚ
Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ：７０
ゲインＥＭＶ：閾値：１ｍＡＵ；ステップサイズ：２ｎｍ；ＵＶ：２５４ｎｍならびに２３０ｎｍ
注入：標準１μＬ
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
勾配：０．００ｍｉｎ：５％溶媒Ｂ
０．００〜２．５０ｍｉｎ：５％→９５％溶媒Ｂ
２．５０〜４．００ｍｉｎ：９５％溶媒Ｂ
４．００〜４．５０ｍｉｎ：９５％→５％溶媒Ｂ
４．５０〜６．００ｍｉｎ：９５％溶媒Ａ
【００６５】
方法Ｃ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、
溶出液：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ3を含むＨ2Ｏ；Ｂ：１０ｎＭ  ＮＨ3を含むアセトニトリル
検出：ＭＳ：正および負のモード
質量範囲：１００〜８００ｍ／ｚ
Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ：７０
ゲインＥＭＶ：閾値：１ｍＡＵ；ステップサイズ：２ｎｍ；ＵＶ：２２０〜３２０ｎｍ
注入：標準１μＬ
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃
勾配：０．００ｍｉｎ：２％溶媒Ｂ
０．００〜４．００ｍｉｎ：２％→９８％溶媒Ｂ
４．００〜６．００ｍｉｎ：９８％溶媒Ｂ
【００６６】
方法Ｄ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、
溶出液：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ2Ｏ；Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むアセトニトリル
検出：ＭＳ：正および負のモード
質量範囲：１００〜８００ｍ／ｚ
Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ：７０
ゲインＥＭＶ：閾値：１ｍＡＵ；ステップサイズ：２ｎｍ；ＵＶ：２２０〜３２０ｎｍ
注入：標準１μＬ
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
勾配：０．００ｍｉｎ：２％溶媒Ｂ
０．００〜４．００ｍｉｎ：２％→９８％溶媒Ｂ
４．００〜６．００ｍｉｎ：９８％溶媒Ｂ
【００６７】
方法Ｅ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×５０ｍｍ、
溶出液：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ3を含むＨ2Ｏ；Ｂ：１０ｎＭ  ＮＨ3を含むアセトニトリル
検出：ＭＳ：正および負のモード
質量範囲：１００〜８００ｍ／ｚ
Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ：７０
ゲインＥＭＶ：閾値：１ｍＡＵ；ステップサイズ：２ｎｍ；ＵＶ：２２０〜３２０ｎｍ
注入：標準１μＬ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
勾配：０．００ｍｉｎ：２％溶媒Ｂ
０．００〜３．５０ｍｉｎ：２％→９８％溶媒Ｂ
３．５０〜６．００ｍｉｎ：９８％溶媒Ｂ
【００６８】
方法Ｆ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、３．０μｍ、２．０×５０ｍｍ、
溶出液：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むＨ2Ｏ；Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むアセトニトリル
検出：ＭＳ：正および負のモード
質量範囲：１００〜８００ｍ／ｚ
Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ：７０
ゲインＥＭＶ：閾値：１ｍＡＵ；ステップサイズ：２ｎｍ；ＵＶ：２２０〜３２０ｎｍ
注入：標準１μＬ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
勾配：０．００ｍｉｎ：２％溶媒Ｂ
０．００〜３．５０ｍｉｎ：２％→９８％溶媒Ｂ
３．５０〜６．００ｍｉｎ：９５％溶媒Ｂ
【００６９】
本発明による化合物は、以下に記載の合成方法で調製され、これら合成方法の中で、一般式の置換基は、本明細書中で前に特定された意味を有する。これらの方法は、本発明をこれらの内容に限定することなく、または特許請求された化合物の範囲をこれらの例に制限することなく、本発明を説明することを意図する。開始化合物の調製が記載されていない場合、これらの開始化合物は、商業的に入手可能であるか、または既知の化合物または本明細書で説明する方法と同じように調製することができる。文献に記載されている物質は、公開された合成方法に従い調製する。
反応スキームＡ
【００７０】
【化２２】
2013506636.tif 000028
タイプＩの例化合物を、アルコールＲz−ＯＨおよびアミンＲz−ＮＨ2を用いた求核性芳香族置換により、Ｒ1で置換された２，４−ジクロロピリミジンＡ−１から調製する。置換の順序は、使用する求核剤、反応条件（酸性または塩基性の反応条件およびルイス酸の添加）および置換基Ｒ1に大いに依存する。ＲyおよびＲzは、いずれの場合も本発明による例化合物を得るのに適した基である。
求核性芳香族のＡ−１、Ａ−２およびＡ−３での置換を、共通溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、ＮＭＰ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中で、塩基、例えばＤＩＰＥＡ、Ｃｓ2ＣＯ3もしくはＮａＨなど、または酸例えばＨＣｌなどを用いて、文献から既知の方法に従い行う。使用するアミンＲy−ＮＨ2、およびアルコールＲz−ＯＨは、商業的に入手可能であるか、または文献から既知の方法に従い合成する。次いでこれらの方法で直接得ることができるタイプＩの２−アミノ−４−オキソ−ピリミジを、既知の方法または文献と類似の方法でＲyおよびＲzにおいてさらに修飾することによって、さらなるタイプＩの２−アミノ−４−オキソ−ピリミジンを形成することができる。したがって、例えば、直接入手可能なタイプＩの２−アミノ−４−オキソ−ピリミジンの基ＲyおよびＲzは、カルボン酸−、スルホン酸−、ハロゲン−またはアミノ置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルからなるが、これらの基ＲyおよびＲzを、置換（ヘテロアリールそれ自体の位置で）、アルキル化、アシル化、アミノ化または添加の反応で修飾することができる。
【００７１】
開始化合物の調製
これらの調製が記載されていない場合、出発物質は商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、または一般的方法を用いて当業者により容易に入手可能であり、これらは例えば以下である
４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−安息香酸、４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸（ＷＯ２００８／００３９５８）；
４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−３−メトキシ−安息香酸、４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−２−クロロ−５−メトキシ−安息香酸および４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸（ＷＯ２００７／００３５９６と同様）；
ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（J. Med. Chem. 1999, 42(12), 2087-2104）；
ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートおよびベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２００４／０５８１４４）。
【００７２】
４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【００７３】
【化２３】
2013506636.tif 000029
４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸（２．０ｇ）を７０ｍＬのトルエン中に懸濁させ、塩化チオニル（０．８４ｍＬ）と混合し、撹拌しながら１２０℃に２ｈ加熱する。この反応混合物を放置してＲＴまで冷却し、回転式エバポレータを用いて溶媒を排除する。残渣を５０ｍＬのＴＨＦ中に懸濁させ、０℃に冷却し、２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解した４−アミノ−１−メチルピペリジン（０．６６ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．９７ｍＬ）の溶液を滴加する。この反応混合物をゆっくりとＲＴまでもどし、ＲＴでさらに１２ｈ撹拌する。この反応混合物を０℃に冷却し、生成物を濾別し、いかなるさらなる精製なしに使用する。
【００７４】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インダン−１−イルアミン
【００７５】
【化２４】
2013506636.tif 000030
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール（２．００ｇ）を２０ｍＬのＤＣＭ中に懸濁させ、トリエチルアミン（３．６１ｍＬ）ならびにＤＭＡＰ（０．３２ｇ）と合わせる。次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中４．０４ｇ）を添加する。この反応混合物をＲＴで１６ｈ撹拌し、反応が完了したら、これを水と混合し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、回転式エバポレータを用いて、有機相を溶媒から遊離する。残渣をＭｅＯＨ中に取り込み、アイソリュートを添加する。溶媒を排除後、もう一度この混合物を順相クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥＡ）で精製する。生成物含有留分を合わせ、回転式エバポレータを用いて溶媒から遊離する。
【００７６】
ｂ）Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インダン−１−イル］−メタンスルホンアミド
【００７７】
【化２５】
2013506636.tif 000031
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インダン−１−イルアミン（１．６０ｇ）を１６ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、トリエチルアミン（２．５４ｍＬ）と合わせる。次いでメタンスルホニルクロライド（５ｍＬのＤＣＭ中０．６１ｍＬ）を滴加する。この反応混合物を２ｈ撹拌し、溶媒を排除後、これを順相クロマトグラフィー（ｃＨｅｘ／ＥＡ）で精製する。生成物含有留分を合わせ、回転式エバポレータを用いて、溶媒から遊離する。
【００７８】
ｃ）Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インダン−１−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【００７９】
【化２６】
2013506636.tif 000032
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インダン−１−イル］−メタンスルホンアミド（０．５０ｇ）を２ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3（０．９６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．１０ｍＬ）と混合する。この反応混合物を２ｈ撹拌し、一度この反応を終了させ、ＤＣＭおよびＮａＯＨ（１Ｎ）と合わせる。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、回転式エバポレータを用いて溶媒から遊離する。アセトニトリル中に溶解後、水を添加する。形成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、ＤＣＭ中に取り込む。ＭｇＳＯ4上で乾燥後、回転式エバポレータを用いて溶媒を排除する。
ｄ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【００８０】
【化２７】
2013506636.tif 000033
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インダン−１−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（０．５３ｇ）を５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、Ｂｕ4ＮＦ（ＴＨＦ中１Ｎ溶液５ｍＬ）と合わせ、ＲＴで２時間撹拌する。この反応が完了した後で、この反応混合物を溶媒から遊離する。ＣＨ2Ｃｌ2の添加後、これをＨＣｌ（水性１Ｎ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させる。溶媒を排除後、この混合物を順相クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ）で精製する。生成物含有留分を合わせ、回転式エバポレータを用いて溶媒から遊離する。
Ｎ−（（１Ｒ．２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アセトアミド
【００８１】
【化２８】
2013506636.tif 000034
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール（２．０ｇ）を１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁させ、ＲＴで無水酢酸（１．２７ｍＬ）と合わせる。この反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌する。この反応が終了後、回転式エバポレータを用いて溶媒を排除し、さらなる精製なしに、それに続く反応に粗生成物（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔRet.＝０．８１ｍｉｎ；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝１９２）を使用する。
【００８２】
最終化合物の調製
例２６
４−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−シクロペンチルオキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
ａ）４−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−シクロペンチルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【００８３】
【化２９】
2013506636.tif 000035
（Ｒ，Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール×ＨＣｌ（１５５ｍｇ）をＮａＨ（１３５．２ｍｇ）のジオキサン（０．７５ｍＬ）中懸濁液に添加し、ＲＴで３０ｍｉｎ撹拌する。次いで４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（２５０ｍｇ）を添加する。１８ｈ後、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加する。形成した沈殿物を濾別し、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ＫＨＳＯ4水溶液（１０％）で抽出する。Ｋ2ＣＯ3で水相を再び塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過することによって、乾燥剤を排除し、真空中で溶媒を排除する。
ｂ）４−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−シクロペンチルオキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【００８４】
【化３０】
2013506636.tif 000036
４−［４−（（１Ｒ．２Ｒ）−２−アミノ−シクロペンチルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（０．２６ｇ）を４ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ）と混合する。次いでメタンスルホニルクロライド（０．０５ｍＬ）を添加する。この反応混合物を１８ｈ撹拌し、いかなるさらなる事前の精製なしに、分取ＨＰＬＣで精製する。生成物含有留分を合わせ、凍結乾燥で溶媒から遊離する。
【００８５】
例２７
４−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−インダン−２−イルオキシ］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【００８６】
【化３１】
2013506636.tif 000037
４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（５０ｍｇ）およびＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−インダン−１−イル）−メタンスルホンアミドＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（５４．４ｍｇ）をジオキサン（０．６ｍＬ）中に懸濁させ、Ｃｓ2ＣＯ3（１８４ｍｇ）ならびにいくらかのＭｇＳＯ4と混合し、一晩８５℃で撹拌する。この反応混合物を放置してＲＴまで冷却し、ＭｅＯＨおよびアイソリュートをこれに添加し、回転式エバポレータを用いて溶媒を排除する。精製は分取ＨＰＬＣで行う。
【００８７】
例６８
４−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−アセチルアミノ−インダン−２−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
【００８８】
【化３２】
2013506636.tif 000038
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アセトアミド（４３ｍｇ）および４−（４−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド（５０ｍｇ）を０．７０ｍＬのジオキサン中に懸濁させ、Ｃｓ2ＣＯ3（１８４ｍｇ）およびいくらかのＭｇＳＯ4と混合し、８５℃で一晩撹拌する。この反応混合物をＲＴまで冷却させ、回転式エバポレータを用いて溶媒を排除する。残渣をＭｅＯＨ中に取り込み、分取ＨＰＬＣで精製する。生成物含有留分を凍結乾燥する。
上述の例２６、２７および６８の合成と同じように、表の中の以下の例および同等の追加例を対応する前駆体から得ることができ、これら対応する前駆体は、商業的に入手可能であるか、または文献から既知の方法で得られる。
【００８９】
表1:例1〜111
2013506636.tif 000039
【００９０】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000040
【００９１】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000041
【００９２】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000042
【００９３】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000043
【００９４】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000044
【００９５】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000045
【００９６】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000046
【００９７】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000047
【００９８】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000048
【００９９】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000049
【０１００】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000050
【０１０１】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000051
【０１０２】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000052
【０１０３】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000053
【０１０４】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000054
【０１０５】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000055
【０１０６】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000056
【０１０７】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000057
【０１０８】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000058
【０１０９】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000059
【０１１０】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000060
【０１１１】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000061
【０１１２】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000062
【０１１３】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000063
【０１１４】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000064
【０１１５】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000065
【０１１６】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000066
【０１１７】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000067
【０１１８】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000068
【０１１９】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000069
【０１２０】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000070
【０１２１】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000071
【０１２２】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000072
【０１２３】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000073
【０１２４】
表1:例1〜111（続き）
2013506636.tif 000074
【０１２５】
以下の例は、本発明をこれらの例に限定することなく、本発明による化合物の生物活性を記載している。
【０１２６】
ＰＴＫ２酵素試験
アッセイ１
本試験では、活性のあるＰＴＫ２酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｄｅ  ＰＶ３８３２）およびキナーゼ基質としてｐｏｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（４：１、Ｓｉｇｍａ  Ｐ−０２７５）を使用する。ＤＥＬＦＩＡ（商標）アッセイにおける基質のリン酸化を介してキナーゼ活性を検出する。ユウロピウム標識したホスホチロシン抗体ＰＴ６０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｎｏ．：ＡＤ００４００）でリン酸化した基質を検出する。
【０１２７】
ＰＴＫ２−阻害剤での濃度活性曲線を求めるため、化合物を１０％ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ中で連続して希釈し、１０μＬの各希釈液を９６−ウェルマイクロタイタープレートの各ウェル（Ｕ形状のベースを有する透明プレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｎｏ．６５０１０１）（阻害剤を繰り返し試験）の中に配置し、１０μＬ／ウェルのＰＴＫ２キナーゼ（０．０１μｇ／ウェル）と混合する。合わせて、ＰＴＫ２キナーゼをキナーゼ希釈液緩衝液で前もって希釈しておく（２０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．２８６ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１０％グリセロール。調製したばかりのＢＳＡ（画分Ｖ、１ｍｇ／ｍＬ）およびＤＴＴ（１ｍＭ）を添加）。試験化合物およびＰＴＫ２キナーゼを、ＲＴで１ｈ事前にインキュベートし、毎分５００回転で振盪させる。１０μＬ／ウェルのｐｏｌｙ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）基質（２５μｇ／ウェル  ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）、０．０５μｇ／ウェルビオチン化したｐｏｌｙ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）を２５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、９ｍＭ  ＤＴＴ中に溶解）の添加により反応を開始し、ＤＭＳＯの最終濃度は２％である。次いで２０μＬのＡＴＰ  Ｍｉｘ（３０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．０２％Ｂｒｉｊ、０．２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１×ホスファターゼ阻害剤反応混液１（Ｓｉｇｍａ、Ｎｏ．：Ｐ２８５０）、５０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｎｏ．：Ａ３３７７；１５ｍＭ原液））を添加する。１ｈのキナーゼ反応後（プレートを５００ｒｐｍで振盪）、１２μＬ／ウェル１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０の添加によりこの反応を停止し、ＲＴでさらに５ｍｉｎ振盪する（５００ｒｐｍ）。５５μＬの反応混合物をストレプトアビジンプレート（Ｓｔｒｅｐｔａ  Ｗｅｌｌ  Ｈｉｇｈ  Ｂｉｎｄ（透明、９６−ウェル）Ｒｏｃｈｅ製、Ｎｏ．：１１９８９６８５００１）に移し、ＲＴで１ｈインキュベートする（５００ｒｐｍで振盪）。次いでマイクロタイタープレートを２００μＬ／ウェルＤ−ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｎｏ．１４１９０）で３回洗浄する。次いで、ＤＥＬＦＩＡ  Ｅｕ−Ｎ１抗−ホスホチロシンＰＴ６０抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｎｏ．：ＡＤ００４０、ＤＥＬＦＩＡ試験緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｎｏ．：１２４４−１１１）中で１：２０００に希釈）を含有する溶液１００μＬを添加し、この混合物をＲＴで１ｈインキュベートする（５００ｒｐｍで振盪）。次いでプレートを、２００μＬ／ウェルのＤＥＬＦＩＡ洗浄緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｎｏ．：１２４４−１１４）で３回洗浄し、２００μＬ／ウェルの強化液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｎｏ．：１２４４−１０５）を添加し、この混合物をＲＴで１０ｍｉｎインキュベートする（３００ｒｐｍで振盪）。
次いで時間遅延性のユウロピウム蛍光をマイクロタイタープレートリーダー（ＶＩＣＴＯＲ3、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定する。使用する陽性対照は、溶媒対照（試験緩衝液中２％ＤＭＳＯ）を含有し、無阻害のキナーゼ活性を示すウェルである。酵素の代わりに試験緩衝液を含有するウェルを、バックグラウンドキナーゼ活性の対照として使用する。
【０１２８】
可変のヒル係数によるシグモイド曲線分析アルゴリズム（ＦＩＦＴＹ、ＧｒａｐｈＰＡＤ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ３．０３に基づく）の助けを借りて、反復計算による濃度活性の分析からＩＣ50値を求める。
【０１２９】
アッセイ２
この試験は、活性のあるＰＴＫ２酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｄｅ  ＰＶ３８３２）およびキナーゼ基質としてｐｏｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（４：１、ＳｉｇｍａＰ−０２７５）を使用する。ＤＥＬＦＩＡ（商標）アッセイの基質のリン酸化を用いてキナーゼ活性を検出する。リン酸化した基質は、ユウロピウム標識されたホスホチロシン抗体ＰＴ６６（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｎｏ．：ＡＤ００４０）で検出する。
【０１３０】
ＰＴＫ２−阻害剤での濃度活性曲線を求めるため、最初に化合物を１００％ＤＭＳＯ中で、次いでキナーゼ希釈液緩衝液（２０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．２８６ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１０％グリセロール。調製したばかりのＢＳＡ（画分Ｖ、１ｍｇ／ｍＬ）およびＤＴＴ（１ｍＭ）を添加）中で連続して希釈し、ウェルごとに１０μＬの各希釈液を、９６−ウェルマイクロタイタープレート（透明なＵ−形状のベースプレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｎｏ．６５０１０１）（阻害剤を繰り返し試験）に分配し、１０μＬ／ウェルのＰＴＫ２キナーゼ（０．０１μｇ／ウェル）と混合する。ＰＴＫ２キナーゼは、前もってキナーゼ希釈液緩衝液で、適宜希釈しておく。希釈したＰＴＫ２阻害剤およびＰＴＫ２キナーゼをＲＴで１ｈ事前にインキュベートし、毎分５００回転で振盪させる。次いで１０μＬ／ウェルｐｏｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ基質（２５μｇ／ウェルｐｏｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ、０．０５μｇ／ウェルビオチン化したｐｏｌｙ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒを２５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、９ｍＭ  ＤＴＴ中に溶解）を添加する。２０μＬのＡＴＰ  Ｍｉｘ（３０ｍＭトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．０２％Ｂｒｉｊ、０．２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１×ホスファターゼ阻害剤反応混液１（Ｓｉｇｍａ、Ｎｏ．：Ｐ２８５０）、５０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｎｏ．：Ａ３３７７；１５ｍＭ原液））の添加により反応を開始し、ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％である。１ｈのキナーゼ反応後（プレートを５００ｒｐｍで振盪）、１２μＬ／ウェルの１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８の添加によりこの反応を停止し、ＲＴでさらに５ｍｉｎ振盪する（５００Ｕ／ｍｉｎ）。５５μＬの反応混合物をストレプトアビジンプレート（Ｓｔｒｅｐｔａ  Ｗｅｌｌ  Ｈｉｇｈ  Ｂｉｎｄ（透明、９６−ウェル）、Ｒｏｃｈｅ製、Ｎｏ．：１１９８９６８５００１）に移し、ＲＴで１ｈインキュベートする（５００ｒｐｍで振盪）。次いでマイクロタイタープレートを、２００μＬ／ウェルＤ−ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｎｏ．１４１９０）で５回洗浄する。次いでＤＥＬＦＩＡ  Ｅｕ−Ｎ１抗−ホスホチロシンＰＴ６６抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｎｏ．：ＡＤ００４０、ＤＥＬＦＩＡ試験緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｎｏ．：１２４４−１１１）中で１：９０００に希釈）を含有する溶液１００μＬを添加し、これをＲＴで１ｈインキュベートする（５００ｒｐｍで振盪）。次いでプレートを、２００μＬ／ウェルのＤＥＬＦＩＡ洗浄緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｎｏ．：１２４４−１１４）で５回洗浄し、２００μＬ／ウェルの強化液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｎｏ．：１２４４−１０５）を添加し、全体をＲＴで１０ｍｉｎインキュベートする（３００ｒｐｍで振盪）。
次いで時間遅延性のユウロピウム蛍光をマイクロタイタープレートリーダー（ＶＩＣＴＯＲ3、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定する。陽性対照は、溶媒（試験緩衝液中０．５％ＤＭＳＯ）を含有し、無阻害のキナーゼ活性を示すウェルからなる。酵素の代わりに試験緩衝液を含有するウェルが、バックグラウンドキナーゼ活性に対する対照として作用する。
【０１３１】
可変のヒル係数によるシグモイド曲線分析アルゴリズム（ＦＩＦＴＹ、ＧｒａｐｈＰＡＤ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ３．０３に基づく）を用いて、反復計算による濃度活性分析からＩＣ50値を求める。
【０１３２】
以下の表２は、アッセイ１またはアッセイ２（*）で求めた、例化合物１〜１１１のＩＣ50値を列挙している。本発明による化合物の抑制効果は、これにより十分に実証される。
【０１３３】
表2
2013506636.tif 000075
【０１３４】
（表２続き）
2013506636.tif 000076
【０１３５】
（表２続き）
2013506636.tif 000077
【０１３６】
軟質寒天アッセイ
この細胞試験を使用して、軟質寒天内でのＰＣ−３前立腺癌細胞の増殖（「足場非依存性増殖」）に対するＰＴＫ２−阻害剤の影響を求める。２週間のインキュベーション期間後、細胞活力をＡｌａｍａｒブルー（レサズリン）染色で実証する。
【０１３７】
１０％子牛胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｎｏ．：１６０００−０４４）を補充したＦ１２  Ｋａｉｇｈｎ培地（Ｇｉｂｃｏ、Ｎｏ．：２１１２７）を有する細胞培養フラスコ（１７５ｃｍ2）内で、ＰＣ−３細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４３５）を培養する。３７℃および５％ＣＯ2のインキュベーター内で培養物をインキュベートし、週２回継代させる。マイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｎｏ．：６５５１８５）内で試験を行うが、これは、１．２％アガロースを有する９０μＬの培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、４％アガロースゲル１×液体４０ｍＬ、Ｎｏ．：１８３００−０１２）で構成される下層、続いて６０μＬ培地および０．３％アガロース内の細胞層、最後に試験化合物を含有する３０μＬ培地を含む最上層（アガロースの添加なし）からなる。下層を調製するため、４％アガロースを１０×Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｎｏ．：１４２００）およびＨ2Ｏと共に煎じ、したがって１×Ｄ−ＰＢＳ中の３％アガロースで予備希釈する。培地（Ｆ１２  Ｋａｉｇｈｎ／１０％ＦＣＳ）およびＦＣＳで後者を調整することによって、１０％ＦＣＳを有するＦ１２  Ｋａｉｇｈｎ培地内で、最終希釈１．２％アガロースとする。マイクロタイタープレートの各ウェルに、下層用に９０μＬの懸濁液を提供し、ＲＴに１ｈ冷却する。細胞層に対しては、トリプシン（Ｇｉｂｃｏ、０．０５％；Ｎｏ．：２５３００）を用いて、ＰＣ−３細胞を脱離させ、カウントし、０．３％アガロース（３７℃）の添加により、６０μＬのＦ１２  Ｋａｉｇｈｎ培地（１０％ＦＣＳ）内で播種する。ＲＴに１ｈ冷却後、四倍の測定のためこの試験化合物（段階希釈から３０μＬ）を添加する。試験化合物の濃度は、普通１０μＭ〜０．３ｎＭの間の試験範囲を網羅する。化合物（原液：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）をＦ１２  Ｋａｉｇｈｎ培地＋６％ＤＭＳＯ内で予備希釈することによって、最終濃度１％ＤＭＳＯを得る。３７℃および５％ＣＯ2で、水蒸気飽和した雰囲気内で１４日間、細胞をインキュベートする。次いで生細胞の代謝活性を染料Ａｌａｍａｒブルーで実証する（ＡｂＤ  Ｓｅｒｏｔｅｃ、Ｎｏ．：ＢＵＦ０１２Ｂ）。これを行うため、１８μＬ／ウェルのＡｌａｍａｒブルー懸濁液を添加し、３７℃のインキュベーター内で約８ｈ全体をインキュベートする。陽性対照は、オートクレーブにより減少した１８μＬのＡｌａｍａｒブルーと、１８０μＬのＦ１２  Ｋａｉｇｈｎ培地（１０％ＦＣＳ）の混合物で満たされている空のウェルからなる。蛍光分光器（ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ  ＧｅｍｉｎｉＸＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光強度を求める。励起波長は５３０ｎｍであり、発光波長は５９０ｎｍである。
可変ヒル係数によるシグモイド曲線分析アルゴリズム（ＦＩＦＴＹ、ＧｒａｐｈＰＡＤ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ３．０３に基づく）を用いて、反復計算による濃度活性分析からＥＣ50値を求める。
【０１３８】
ホスホ−ＰＴＫ２（ｐＹ３９７）アッセイ
この細胞試験を使用して、チロシン３９７（ｐＹ３９７）でのＰＴＫ２−リン酸化の状態に対するＰＴＫ２−阻害剤の影響を求める。
【０１３９】
Ｆ１２Ｋａｉｇｈｎ培地（Ｇｉｂｃｏ、Ｎｏ．：２１１２７）を有する細胞培養フラスコ（１７５ｃｍ2）内でＰＣ−３細胞（前立腺癌、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１４３５）を培養し、１０％子牛胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｎｏ．：１６０００−０４４）を添加する。３７℃および５％ＣＯ2のインキュベーター内でこの培養物をインキュベートし、週２回継代させる。
【０１４０】
試験のために、２×１０4細胞プロウェル／９０μＬ培地を９６−ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ、Ｎｏ．：３５９８）にプレーティングし、３７℃および５％ＣＯ2のインキュベーター内で一晩インキュベートする。試験化合物（段階希釈から１０μＬ）を翌日添加する。試験化合物の濃度は、普通５０μＭ〜０．８ｎＭの範囲を網羅する。最終濃度が１％ＤＭＳＯとなるように、試験化合物（原液：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を培地／培地１０％ＤＭＳＯ中で希釈する。次いで、３７℃および５％ＣＯ2のインキュベーター内で２ｈ細胞をインキュベートする。次いで培養上清を取り出し、Ｄ−ＰＢＳ中１５０μＬの４％ホルムアルデヒドで、ＲＴで２０ｍｉｎ細胞を固定する。Ｄ−ＰＢＳ中の２００μｌの０．１％トリトンＸ−１００で、細胞ローンをそれぞれ５ｍｉｎずつ５回洗浄し、次いでＴＢＳＴ（２５ｍＭトリス／ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中の遮断緩衝液（５％脱脂粉乳（Ｍａｒｅｓｉ  Ｆｉｘｍｉｌｃｈ）と９０ｍｉｎインキュベートする。遮断緩衝液を、１：２００遮断緩衝液で希釈した、５０μＬの一次抗体抗ホスホＰＴＫ２［ｐＹ３９７］ウサギモノクローナル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ、Ｎｏ．：４４−６２５Ｇ）で置き換える。対照目的で、代わりに、遮断緩衝液中で１：４００に希釈したＰＴＫ２［全］抗体（クローン４．４７のマウスモノクローナル、Ｕｐｓｔａｔｅ、Ｎｏ．：０５−５３７）を使用する。このインキュベーションを４℃で一晩行う。次いで細胞ローンを、Ｄ−ＰＢＳ中の１００μｌの０．１％Ｔｗｅｅｎで、それぞれ５ｍｉｎずつ５回洗浄し、５０μＬ／ウェルの二次抗体を添加する。結合したホスホ−ＰＴＫ２［ｐＹ３９７］抗体を検出するために、西洋わさびペルオキシダーゼ（Ｄａｋｏ、Ｎｏ．：Ｐ０４４８；遮断緩衝液中の１：５００希釈液）とカップリングしたヤギ抗ウサギ抗体を使用する。結合したＰＴＫ２［全］抗体を検出するために、同様に西洋わさびペルオキシダーゼ（Ｄａｋｏ、Ｎｏ．：ＰＯ１６１；遮断緩衝液中の１：１０００希釈物）とカップリングしたウサギ抗マウス抗体を使用する。このインキュベーションは、穏やかに振盪させながら、ＲＴで１ｈ行う。次いで細胞ローンを再びＤ−ＰＢＳ中の１００μｌの０．１％Ｔｗｅｅｎで、それぞれ５ｍｉｎずつ５回洗浄する。１００μＬの染色溶液（ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（ＫＰＬ、Ｎｏ．：５０−７６−０２）とペルオキシダーゼ溶液Ｂ（Ｈ2Ｏ2）（ＫＰＬ、Ｎｏ．：５０−６５−０２）の１：１混合物）を添加することによって、ペルオキシダーゼ染色を行う。暗所で１０〜３０ｍｉｎ発色が起きる。１００μＬ／ウェルの１Ｍリン酸溶液を添加することによって、この反応を停止する。吸収測定装置（ＶＩＣＴＯＲ3  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて、４５０ｎｍにおける吸収を測光法で求める。抗ホスホＰＴＫ２［ｐＹ３９７］免疫染色の阻害を使用して、ＥＣ50値を求める。抗ＰＴＫ２［全］抗体を用いた染色は、対照目的であり、阻害剤の影響下で一定のままであるべきである。
【０１４１】
可変ヒル係数によるシグモイド曲線分析アルゴリズム（ＦＩＦＴＹ、ＧｒａｐｈＰＡＤ  Ｐｒｉｓｍ  Ｖｅｒｓｉｏｎ３．０３に基づく）の助けを借りて、反復計算による濃度活性分析からＥＣ50値を求める。
例化合物１〜１００は、１０μＭ未満、全般的に１μＭ未満のＥＣ50値（ＰＣ−３）を有する。
本発明の物質はＰＴＫ２キナーゼ阻害剤である。これらの生物学的特性を考慮して、一般式（１ａ）または（１ｂ）の新規化合物、その異性体および生理学的に許容されるその塩は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している。
【０１４２】
このような疾患として、例えば：ウイルス感染症（例えばＨＩＶおよびカポジ肉腫）；炎症性疾患および自己免疫疾患（例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および外傷の治癒）；細菌性、菌類性および／または寄生虫感染症；白血病、リンパ腫および固形腫瘍（例えば癌および肉腫）、皮膚疾患（例えば乾癬）；細胞数の増加を特徴とする過形成に基づく疾患（例えば線維芽細胞、肝実質細胞、骨および骨髄細胞、軟骨または平滑筋細胞または上皮細胞（例えば子宮内膜形成不全））；骨疾患および心血管疾患（例えば再狭窄および肥厚）などが挙げられる。
【０１４３】
例えば、本発明による化合物を用いて、以下のがんを治療することができるが、これらに限定されない：
脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星細胞腫、例えば原線維性星細胞腫、原形質性星細胞腫、大円形細胞性星細胞腫、未分化星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、神経膠芽細胞腫、神経膠肉腫、多形黄色星細胞腫、上衣下巨細胞性星細胞腫および線維形成性乳児星細胞腫；脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチン産生腫瘍、下垂体偶発腫瘍、ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）産生腺腫および副腎皮質刺激腺腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫および乏突起細胞腫；神経腫瘍、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば神経芽細胞腫、神経細胞腫、傍神経節腫（褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫）および頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば切断神経腫、神経線維腫、神経線維腫症（神経鞘腫、シュワン細胞腫）および悪性シュワン細胞腫、ならびに中枢神経系の腫瘍、例えば脳および骨髄腫瘍の腫瘍；腸のがん、例えば直腸、結腸、肛門および十二指腸の癌；眼瞼腫瘍（眼瞼器の基底細胞腫または腺癌）；網膜芽腫；膵臓の癌；膀胱の癌；肺腫瘍（気管支癌−小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）例えば紡錘細胞扁平上皮癌、腺癌（腺房、乳頭、細気管支肺胞腺）および大細胞気管支癌（巨細胞癌、明細胞癌）；乳がん例えば腺管癌、小葉癌、粘液癌または管状腺癌、パジェット癌；非ホジキンリンパ腫（Ｂリンパ腫またはＴ−リンパ腫ＮＨＬ）、例えばヘアリーセル白血病、バーキットリンパ腫または菌状息肉腫；ホジキン病；子宮がん（子宮体癌または子宮内膜癌）；ＣＵＰ症候群（未知の原発性がん）；卵巣がん（卵巣癌腫−粘液性または卵巣嚢胞、子宮内膜性腫瘍、明細胞腫瘍、ブレンナー腫瘍）；胆嚢がん；胆管がん、例えばクラッキン腫瘍；精巣がん（胚芽または非胚芽細胞腫瘍）；喉頭がん、例えば声帯の腫瘍、声門上、声門および声門下の腫瘍；骨がん、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、軟骨肉腫、骨腫、類骨腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、非骨化性線維腫、骨線維腫、線維形成性線維腫、骨の線維肉腫、悪性線維性組織球腫、骨巨細胞腫または巨細胞腫瘍、ユーイング肉腫、および形質細胞腫；頭部および頸部腫瘍（ＨＮＯ腫瘍）例えば唇の腫瘍、および口腔（唇、舌、口腔の癌）、鼻咽頭癌（鼻、リンパ上皮腫の腫瘍）、咽頭癌、口腔咽頭癌、扁桃（扁桃悪性腫瘍）および舌（の根）の癌、下咽頭癌、喉頭部の癌（喉頭のがん）、副鼻腔および鼻腔の腫瘍、唾液腺および耳の腫瘍；肝細胞癌（肝癌（ＨＣＣ）；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；胃がん（乳頭状腺癌、管状腺癌または粘液性腺癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮癌または未分化癌）；悪性黒色腫、例えば表層拡大型（ＳＳＭ）、結節型（ＮＭＭ）、悪性黒子型（ＬＭＭ）、末端黒子型（ＡＬＭ）または無色素性黒色腫（ＡＭＭ）；腎がん、例えば腎細胞癌（副腎腫またはグラビッツ腫瘍）；食道がん；陰茎がん；前立腺がん；膣腫瘍（膣癌または子宮頸癌）；甲状腺癌、例えば乳頭癌の、卵胞癌、髄様癌または未分化甲状腺癌；胸腺癌（胸腺腫）；尿道のがん（尿道の癌、尿路上皮癌）および外陰癌。
【０１４４】
新規化合物は、上記の疾患の予防、短期または長期の治療に使用することができ、さらに、放射線治療法または他の「最先端技術の」化合物、例えば細胞増殖抑制性物質もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドまたは抗体などと組み合わせて使用してもよい。
【０１４５】
一般式（１ａ）および（１ｂ）の化合物は、これら自体でまたは本発明による他の活性物質と組み合わせて使用することができ、さらに、他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用してもよい。
【０１４６】
本発明による化合物と組み合わせて投与することができる化学療法剤として、これらに限定されないが、ホルモン、ホルモン類似体および抗ホルモン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラン、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エクセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド）、成長因子阻害剤（成長因子、例えば「血小板由来成長因子」および「肝細胞成長因子」、阻害剤は、例えば「成長因子」抗体、「成長因子受容体」抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブなどである）；シグナル伝達阻害剤（例えばイマチニブおよびソラフェニブ）；代謝拮抗剤（例えば抗葉酸剤、例えばメトトレキサート、プレメトレキセドおよびラルチトレキセドなど、ピリミジン類似体、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビンなど、プリンおよびアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビンなど）；抗腫瘍抗生物質（例えばアンソラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンなど、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチンおよびロムスチン、チオテパなど）；有糸分裂阻害剤（例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチンなど；およびタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセルなど）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）および様々な化学療法剤、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマーなどが挙げられる。
【０１４７】
他の可能な組合せパートナーは、２−クロロデオキシアデノシン、２−フルオロデスオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザエポシロンＢ、Ａ  １０５９７２、Ａ  ２０４１９７、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン（apaziquon）、アパミン（apomin）、ａｒａｎｏｓｅ、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＳ−７０３０２６、アザシチジン、アザエポシロンＢ、アゾナフィド（azonafid）、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＩＢＦ１１２０、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、ｃｅｆｌａｔｏｎｉｎ、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジタイド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＨＳ−８２８、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、ドキソルビシン（deoxorubicin）、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デオキシエポシロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン（dexrazoxanet）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサート（edatrexat）、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロリニチン、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エルサミトルシン、エポシロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フロキシウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−ＩＯＯ、Ｇ１７ＤＴイムノゲン、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−１１２０２１２、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ヘキサメチルメラミン（hexamethylmelaminr）、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート（ibandronat）、イブリツモマブ、エダトレキサート（idatrexat）、イデンストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＭＣ−１Ｃ１１、イミュノール、インジスラム、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターロイキン−２、ロナファーニブ（ionafarnib）、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、共役エストロゲン、Ｋａｈａｌｉｄ  Ｆ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド（leuprolid）、リュープロレリン（leuporelin）、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、マホスファミド（mafosfamid）、マリマスタット、メクロレタミン（mechlorethamin）、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート（neridronat）、ネオバスタト、ニメスリド（nimesulid）、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オメプラゾール、オンコファージ、オルマプラチン（ormiplatin）、オルタタキセル、オキサントラゾール、エストロゲン、パツピロン（patupilon）、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＥＧ−パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス、ペリホシン（perifosin）、ペリリルアルコール、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６、ＰＴ−１００、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピキサントロン、フェノクソディオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸（polyprenic acid）、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、レベッカマイシン類似体、レビミド、ＲＧ−７１６７、リゾキシン、ｒｈｕ−ｍａｂ、リセドロネート（risedronat）、リツキシマブ、ロフェコキシブ、Ｒｏ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＳ−１０３、ｔａｃｅｄｉｎａｌｉｎ、タラポルフィン、タリキダル（tariquitar）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾロミド（temozolamid）、テスミリフェン（tesmilifen）、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン（tezacitabin）、サリドマイド、ｔｈｅｒａｌｕｘ、テラルビシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ｔｏｃｌａｄｅｓｉｎ、トミュデックス、ｔｏｒｅｍｏｆｉｎ、トラベクテジン、ｔｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチノイン酸、トラスツズマブ（traszutumab）、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、ウロシディン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ベクチビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤＩ８３９、ゾレドロネートおよびゾスキダルである。
【０１４８】
適切な製剤として、例えば錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、特に注射用（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注入用の溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または分散性散剤が挙げられる。薬学的に活性化合物（複数可）の含量は、組成物全体の０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲、すなわち以下に特定されている用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。特定された用量は、必要に応じて、１日数回投与してもよい。
適切な錠剤は、例えば、活性物質（複数可）を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトース、崩壊剤、例えばコーンスターチもしくはアルギン酸、結合剤、例えばデンプンもしくはゼラチン、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、および／または遅延放出用の薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニルと混合することによって得ることができる。錠剤はまたいくつかの層を含んでもよい。
コーティング錠は、錠剤と同じように製造されたコアを、通常錠剤コーティングに使用される物質、例えばコリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖でコーティングすることにより適宜調製することができる。遅延放出を達成するか、または配合禁忌を阻止するために、コアはまた多数の層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングも遅延放出を達成するため、おそらく錠剤について上述された賦形剤を用いて、多数の層からなってもよい。
【０１４９】
本発明による活性物質またはその組合せを含有するシロップ剤またはエリキシル剤は、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖などの甘味剤、および香味増強剤、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物などの香味剤をさらに含有してもよい。これらはまた、懸濁補助剤または増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、例えば脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物などの湿潤剤、または例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤も含有してもよい。
注射および注入用の溶液剤は、常法に従って、例えば等張剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、または例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加して調製し、乳化剤および／または分散剤を用いて調製してもよく、希釈剤として水を使用する場合、例えば、溶媒和剤または溶解補助剤として有機溶剤を使用して、注射バイアルまたはアンプルまたは注入ボトルへ移してもよい。
１つもしくは複数の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば活性物質と、不活性担体、例えばラクトースまたはソルビトールなどと混合し、これらをゼラチンカプセル剤内に充填することによって調製することができる。
適切な坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することにより生成することができる。
使用することができる賦形剤として、例えば、水、薬学的に許容される有機溶剤、例えばパラフィン（例えば石油留分）など、植物油（例えばラッカセイまたはゴマ油）、単官能性または多官能性のアルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）、担体、例えば天然の無機質粉末など（例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成無機質粉末（例えば高度に分散したケイ酸およびシリケート）、糖（例えばショ糖、ラクトースおよびグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）および潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）などが挙げられる。
【０１５０】
製剤は、通常の方法、好ましくは経口または経皮の経路、もっとも好ましくは経口の経路により投与する。経口投与のために、錠剤は、当然、上記の担体とは別に、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムなどの添加剤を、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどの様々な添加剤と一緒に含有することができる。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤滑剤を打錠プロセスで同時に使用してもよい。水性懸濁液の場合、上述の賦形剤に加えて活性物質を様々な香味増強剤または着色剤と組み合わせてもよい。
非経口の使用については、活性物質と適切な液体担体との溶液剤を使用することができる。
静脈内使用の用量は、毎時１〜１０００ｍｇ、好ましくは毎時５〜５００ｍｇの間である。
しかし、体重、投与経路、薬物に対する個々の反応、その製剤の性質および薬物を投与する時間または間隔によって、特定された量から逸脱することが時々必要となり得る。したがって、場合によっては、上で示した最小用量より少ない量を使用することで十分な場合もあり得るが、他の場合には、上限を上回らなければならないこともある。多量を投与する場合、これらの量を、一日にわたっていくつかのより少ない用量に分割することが賢明なこともある。
【０１５１】
以下の製剤の例は、本発明を説明するものであるが、その範囲を限定するものではない：
医薬製剤の例
【０１５２】
A)    錠剤                                                   錠剤一錠あたり
式(1a)(1b)による活性物質                                  100 mg
ラクトース                                               140 mg
コーンスターチ                                           240 mg
ポリビニルピロリドン                                      15 mg
ステアリン酸マグネシウム                                   5 mg
________
500 mg
細かく粉砕した活性物質、ラクトースおよびいくらかのコーンスターチを一緒に混合する。この混合物をスクリーニングし、次いでポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒剤、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムをスクリーニングし、一緒に混合する。この混合物を圧縮することによって、適切な形状およびサイズの錠剤を製造する。
【０１５３】
B)    錠剤                                                   錠剤一錠あたり
式(1a)(1b)による活性物質                                     80 mg
ラクトース                                                  55 mg
コーンスターチ                                             190 mg
微結晶性セルロース                                          35 mg
ポリビニルピロリドン                                        15 mg
デンプンカルボキシメチルナトリウム                          23 mg
ステアリン酸マグネシウム                                     2 mg
_______
400 mg
細かく粉砕した活性物質、いくつかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性のセルロースおよびポリビニルピロリドンを一緒に混合し、この混合物をスクリーニングし、残りのコーンスターチおよび水で処理することによって、粒状体を形成し、これを乾燥させ、スクリーニングする。デンプンカルボキシメチルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、この混合物を圧縮することによって、適切なサイズの錠剤を形成する。
【０１５４】
C)     アンプル溶液
式(1a)(1b)による活性物質                              50 mg
塩化ナトリウム                                       50 mg
注射用水                                              5 mL
【０１５５】
活性物質を水に、それ自体のｐＨで溶解し、またはｐＨ５．５〜６．５で溶解してもよく、塩化ナトリウムを添加することによって、等張にする。得た溶液剤を濾過し、発熱物質を遊離し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれを滅菌し、溶融により密閉する。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの活性物質を含有する。
【国際調査報告】
2013506636.tif 000086
2013506636.tif 000087
2013506636.tif 000088
2013506636.tif 000089