(57)【要約】  本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性を調節するヘテロ環誘導体を提供する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の調節のためのかかる誘導体の使用法およびかかる誘導体を含む医薬組成物も包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2013506638.tif 000088
〔式中、
Ｑは
【化２】
2013506638.tif 000089
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンまたは直接結合であり；
ＶはＣ１−Ｃ６アルキレンから選択され；
ｎは１、２、または３であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである；ただしＲ１がアルキルであるとき、Ｖ−Ｒ２はキノリン−４−イルメチルではない；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ８)２であり；
Ｒ５およびＲ５ａは独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
またはＲ５およびＲ５ａは一体となってオキソ(＝Ｏ)基を形成するか、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ８ａ))Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)((Ｒ８ａ)Ｎ＝)ＣＲ１２、および−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ８ａ))Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２から独立して選択されるか；
または隣接する炭素上のＲ５およびＲ６は、一体となってＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールを形成し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリルおよびアラルキルから独立して選択され；
Ｒ８ａは、それぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、およびシアノから独立して選択され；
Ｒ１２は、それぞれ、水素、Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｑが
【化３】
2013506638.tif 000090
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑが
【化４】
2013506638.tif 000091
【請求項４】
Ｑが
【化５】
2013506638.tif 000092
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｑが
【化６】
2013506638.tif 000093
である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルのアリール基またはヘテロアリール基は場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｗが直接結合であり、Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１のアリール基またはヘテロアリール基が場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２がヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルオキシまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
アリールアルキルオキシのアリール基、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｖ−Ｒ２が：
【化７】
2013506638.tif 000094
からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
−Ｖ−Ｒ２が
【化８】
2013506638.tif 000095
である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｑが
【化９】
2013506638.tif 000096
であり；
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり；
ＶがＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ８が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｑが
【化１１】
2013506638.tif 000097
であり；
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり；
ＶがＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１が水素、場合により置換されていてよいアラルキル、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ８が水素である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｑが
【化１０】
2013506638.tif 000098
であり；
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−または直接結合であり；
ＶがＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ８が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１基またはＲ２基の各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分が独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１４、１５、および１６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
−Ｖ−Ｒ２が：
【化１１】
2013506638.tif 000099
からなる群から選択される、請求項１４〜１７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、
【化１２】
2013506638.tif 000100
である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｗが直接結合であり、
Ｒ１が
【化１３】
2013506638.tif 000101
である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
−Ｖ−Ｒ２が：
【化１４】
2013506638.tif 000102
からなる群から選択される、請求項１９または２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドおよび
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ｈＳＣＤ)活性を阻害する方法であって：
ｈＳＣＤ源と請求項１〜２２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。
【請求項２５】
哺乳動物におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が仲介する疾患または状態を処置する方法であって：
それを必要とする哺乳動物に請求項１〜２２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
疾患または状態が代謝症候群、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症(hyperinsulinanemia)、再灌流傷害、血管形成再狭窄、血栓症、糖耐能低下、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害、体重減少、肥満度指数またはレプチン関連疾患である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
代謝症候群が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症、または凝固性亢進である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
体重障害が肥満、過体重、カヘキシーまたは摂食障害である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
疾患または状態が皮膚障害である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
皮膚障害が湿疹、アクネ、乾癬、またはケロイド瘢痕形成または予防である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量をインスリン、インスリン誘導体または摸倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたは摸倣剤；ＤＰＰＩＶ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；またはアスピリンの治療有効量と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項３２】
対象におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害が仲介する疾患または状態の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項３３】
疾患または状態が代謝症候群、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、再灌流傷害、血管形成再狭窄、血栓症、糖耐能低下、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害、体重減少、肥満度指数またはレプチン関連疾患である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
代謝症候群が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿、高尿酸血症、または凝固性亢進である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
体重障害が肥満、過体重、カヘキシーまたは摂食障害である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３６】
疾患または状態が皮膚障害である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３７】
皮膚障害が湿疹、アクネ、乾癬、またはケロイド瘢痕形成または予防である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
医薬として使用するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
医薬として使用するための、請求項２３または３１に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
対象におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造のための、請求項２３または３１に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般にヘテロ環誘導体のようなステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤の分野、およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)酵素群、好ましくはＳＣＤ１が仲介する疾患を含む種々のヒト疾患、特に高い脂質レベルと関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群、皮膚障害などの処置および／または予防におけるかかる化合物の使用に関する。
【０００２】
アシルデサチュラーゼ酵素群は食事または肝臓でのデノボ合成のいずれかに由来する脂肪酸類における二重結合の形成を触媒する。哺乳動物において、それぞれ９−１０位、６−７位、および５−６位に二重結合を導入する各々異なる特異性を有するデルタ−９、デルタ−６、およびデルタ−５の少なくとも３種の脂肪酸デサチュラーゼ群が存在する。
【０００３】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ群(ＳＣＤ)は、コエンザイムＡ(ＣｏＡ)とコンジュゲートしたときに飽和脂肪酸類のＣ９−Ｃ１０位(デルタ９)に二重結合を導入するために、ＮＡＤＰＨ、チトクロムｂ５、チトクロムｂ５レダクターゼ、Ｆｅ、および分子Ｏ２のような補助因子(他の因子)と共に作用する。好ましい基質はパルミトイル−ＣｏＡ(１６：０)およびステアロイル−ＣｏＡ(１８：０)であり、これらはそれぞれパルミトレオイル−ＣｏＡ(１６：１)およびオレイル−ＣｏＡ(１８：１)に変換される。得られる一不飽和脂肪酸類は、脂肪酸エロンガーゼ群によるさらなる代謝の基質であるかまたはリン脂質類、トリグリセリド類、およびコレステロールエステル類に取り込まれる。多くの哺乳動物ＣＤ遺伝子がクローン化されている。例えば、ヒトで２種の遺伝子(ｈＳＣＤ１およびｈＳＣＤ５)が同定され、マウスから４種のＳＣＤ遺伝子(ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３、およびＳＣＤ４)が単離されている。ＳＣＤの基本的生化学的役割は、１９７０年代からラットおよびマウスで知られているが(Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445; de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290)、ヒト疾患過程と直接関連付けられたのは漸く最近になってからである。
【０００４】
２種のヒトＣＤ遺伝子は先に公表されている：ｈＳＣＤ１はBrownlie et. al.によるＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０１／６２９５４、およびｈＳＣＤ５はBrownlieによるＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０２／２６９４４。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)活性の調節および脂質レベル、特に血漿脂質レベルの制御に有用であり、異脂肪血症および脂質代謝の障害と関連する疾患、特に高い脂質レベルと関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群、皮膚障害などのようなＳＣＤ仲介疾患の処置に有用であるヘテロ環誘導体およびかかる誘導体を含む医薬組成物を提供する。
【０００６】
従って、一つの面において、本発明は式(Ｉ)：
【化１】
2013506638.tif 000002
〔式中、
Ｑは
【化２】
2013506638.tif 000003
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンまたは直接結合であり；
ＶはＣ１−Ｃ６アルキレンから選択され；
ｎは１、２、または３であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである；ただしＲ１がアルキルであるとき、Ｖ−Ｒ２はキノリン−４−イルメチルではない；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ８)２であり；
【０００７】
Ｒ５およびＲ５ａは独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；
またはＲ５およびＲ５ａは一体となってオキソ(＝Ｏ)基を形成するか、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ８ａ))Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)((Ｒ８ａ)Ｎ＝)ＣＲ１２、および−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ８ａ))Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２から独立して選択されるか；
または隣接する炭素上のＲ５およびＲ６は、一体となってＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールを形成し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ、独立して水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリルおよびアラルキルから選択され；
Ｒ８ａは、それぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、およびシアノから独立して選択され；
Ｒ１２は、それぞれ、水素、Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
他の面において、本発明は哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＳＣＤ仲介疾患または状態の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に上に記載する本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を抵抗する。
【０００９】
他の面において、本発明は、心血管障害および／または代謝症候群（異脂肪血症、インスリン抵抗性および肥満を含む)に含まれる疾患のようなＳＣＤ生物活性に関連する疾患または状態の処置、予防および／または診断に有用な化合物または医薬組成物を提供する。
【００１０】
他の面において、本発明は、アクネを含む皮膚障害に含まれる疾患のようなＳＣＤ生物活性に関連する疾患または状態の処置、予防および／または診断に有用な化合物または医薬組成物を提供する。
【００１１】
他の面において、本発明は、高い脂質レベル、例えば血漿脂質レベル、特に高いトリグリセリドまたはコレステロールレベルに関連する疾患または状態を、かかる高いレベルに影響されている患者において、予防または処置する方法であって、該患者にここに記載する化合物または組成物の治療有効量または予防有効量を投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた動物における脂質レベル、特にトリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下させる治療活性を有する新規化合物に関する。
【００１２】
他の面において、本発明は、上に記載する本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加物を含む医薬組成物を提供する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体中に含む医薬組成物であって、該化合物が、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときトリグリセリドレベルの調節または異脂肪血症および脂質代謝の障害と関連する疾患の処置に有効な量で含まれる、医薬組成物に関する。一つの態様において、ヒトのような動物は、該組成物の投与前、脂質レベルが高く、例えば血漿トリグリセリド類またはコレステロールが高く、該化合物は該脂質レベルを低下させるのに有効な量で含まれている。
【００１３】
他の面において、本発明は、患者のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が仲介する疾患または状態を処置するか、または患者を該疾患の発症から護る方法であって、かかる疾患または状態を有しているか、またはかかる疾患または状態を発症するリスクのある患者に、投与したときに患者におけるＳＣＤの活性を阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
他の面において、本発明は、ここに開示する方法により同定された化合物を利用する、脂質代謝および／または脂質恒常性を含む広汎な疾患の処置方法を提供する。そのために、試験化合物ライブラリーから、該ＳＣＤの生物活性を調節し、トリグリセリド類、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、および／または総コレステロールのような脂質の血清レベルに関連するヒト障害または状態の処置に有用な治療剤を同定するためのスクリーニングアッセイに基づく、該活性を有する広汎な化合物を開示する。
【００１５】
定義
ここに挙げるある種の置換基は、意図される置換基が有する炭素原子の総数を示す略語が先に付されている。例えば、Ｃ７−Ｃ１２アルキルは、合計７〜１２個の炭素原子を有する、下に定義するアルキル基を意味し；Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルは、合計４〜１２個の炭素原子を有する、下に定義するシクロアルキル基を意味し；そしてＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルは、アリール基が合計６〜１０個の炭素原子を有し、アルキル基が合計１〜４個の炭素原子を有する、下に定義するアリールアルキル基を意味する。略語での炭素の総数は、当該基の置換基に存在し得る炭素を含まない。
【００１６】
従って、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用するとき、特に断わらない限り、以下の用語は下に示す意味を有する：
“シアノ”は−ＣＮ基を意味する；
“ヒドロキシ”は−ＯＨ基を意味する；
“ニトロ”は−ＮＯ２基を意味する；
“アミノ”は−Ｎ(Ｒ１４)２基を意味する；
“メルカプト”は−ＳＲ１４基を意味する；
“カルボキシ”は−ＣＯＯＨ基を意味する；
“トリフルオロメチル”は−ＣＦ３基を意味する；
“トリフルオロメトキシ”は−ＯＣＦ３基を意味する；
【００１７】
“アルキル”は、炭素原子および水素原子のみから成り、不飽和部分を含まず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を含み、分子本体(the rest of the molecule)に単結合により結合する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル(イソプロピル)、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルエチル(ｔ−ブチル)などを含む。アルキル基は、場合により次の基の１個以上で置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル(例えばトリル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)。
【００１８】
“アルケニル”は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも１個の二重結合、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を含み、分子本体に単結合により結合する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１,４−ジエニルなどを含む。アルケニル基は、場合により次の基の１個以上で置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)。
【００１９】
“アルキニル”は、炭素原子および水素原子のみから成り、少なくとも１個の三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を含み、分子本体に単結合により結合する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基は、場合により次の基の１個以上で置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル(alky)であり；各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)。
【００２０】
“アルキレン”は、炭素原子および水素原子のみから成り、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、分子本体をある基に連結する直鎖または分枝鎖二価飽和炭化水素鎖を意味する。アルキレン基の例はメチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどを含む。アルキレンは分子本体に単結合を介して、そしてある基に単結合を介して結合する。アルキレンの分子本体およびある基への結合点は１個の炭素または鎖内の任意の２個の炭素であり得る。アルキレン基は、場合により次の基の１個以上で置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)。
【００２１】
“アルコキシ”は、式−ＯＲａ(式中、Ｒａは上に一般的に定義したアルキル基である)の基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、場合によりアルキル基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【００２２】
“アルコキシアルキル”は、式−Ｒｂ−Ｏ−Ｒａ(式中、Ｒａは上に定義したアルキル基であり、Ｒｂは上に定義したアルキレン基である)の基を意味する。酸素原子は、アルキル基およびアルキレン基の任意の炭素に結合し得る。アルコキシアルキル基のアルキル部分およびアルキレン部分は、場合によりそれぞれアルキルおよびアルキレンについて上に定義したとおり置換されていてよい。
【００２３】
“アリール”は、水素および炭素のみから成り、６〜１９個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味し、ここで、該環系は芳香族である。アリール基は、フルオレニル、フェニルおよびナフチルのような基を含むが、これらに限定されない。アリールは、場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２４】
“アリールアルキル”は、式−ＲｂＲｃ(式中、Ｒｂは上に定義したアルキレン基であり、Ｒｃは上に定義したアリール基である)の基を意味する。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、２−ナフチルプロプ−１−イルなどを含む。アリールアルキル基のアリール部分は、場合により上にアリール基について記載するとおり置換されていてよい。アリールアルキル基のアルキル部分は、場合によりアルキル基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【００２５】
“アリールオキシ”は、式−ＯＲｃ(式中、Ｒｃは上に定義したアリール基である)の基を意味する。アリールオキシ基のアリール部分は、場合によりアリール基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【００２６】
“アリールアルキルオキシ”は、式−ＯＲｄ(式中、Ｒｄは上に定義したアリールアルキル基である)の基を意味する。アリールアルキルオキシ基のアリールアルキル部分は、場合によりアリールアルキルについて上に定義したとおり置換されていてよい。
【００２７】
“シクロアルキル”は、炭素原子および水素原子のみから成り、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子または３〜７個の原子を有し、飽和または不飽和であるが、芳香族ではなく、分子本体に単結合により結合している安定な非芳香族単環式または二環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなどを含む。シクロアルキル基は、場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００２８】
“シクロアルキルアルキル”は、式−ＲｂＲｄ(式中、Ｒｂは上に定義したアルキレン基であり、Ｒｅは上に定義したシクロアルキル基である)の基を意味する。シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は、場合によりシクロアルキル基について上に定義したとおり置換されていてよい。シクロアルキルアルキル基のアルキレン部分は、場合によりアルキレン基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【００２９】
“ハロ”はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
“ハロアルキル”は、１個以上の上に定義したハロ基で置換されている、上に定義したアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを含む。ハロアルキル基のアルキル部分は、さらに場合によりアルキル基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【００３０】
“ヘテロシクリル”は、炭素原子および１〜５個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有する、安定な３〜１８員、非芳香環基を意味する。ヘテロシクリル基単環式環系でも、二環式環系でも、三環式環系でもよく、それは縮合環系または架橋環系を含んでよく、ここで、該縮合環または架橋環は飽和でも、部分的に不飽和でも、芳香族でもよい。本発明の目的で、ヘテロ原子を含む環系は、他の基への結合点が非芳香環上にあるならば、ヘテロシクリルと見なす。ヘテロシクリル基の窒素または硫黄原子は場合により酸化されていてよい；窒素原子は場合によりアルキル化／置換されていてもよい。かかるヘテロシクリル基の例は、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１,１−ジオキソ−チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、およびキヌクリジニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、場合によりアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２であり；上記置換基の各々は非置換である)から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３１】
“ヘテロシクリルアルキル”は式−ＲｂＲｆ(式中、Ｒｂは上に定義したアルキレン基であり、Ｒｆは上に定義したヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるならば、該ヘテロシクリルは該アルキレン基に窒素原子または炭素原子で結合し得る)の基を意味する。ヘテロシクリルアルキル基のアルキレン部分は、場合によりアルキレン基について上に定義したとおり置換されていてよい。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、場合によりヘテロシクリル基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【００３２】
“ヘテロアリール”は、炭素原子および１〜５個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、５〜１８員芳香環基を意味する。ヘテロアリール基は、単環式環系でも、二環式環系でも、三環式環系でもよく、それは縮合環系または架橋環系を含んでよく、ここで、該縮合環系または架橋環系は飽和でも、部分的に飽和でも、芳香族でもよい。本発明の目的で、ヘテロ原子を含む環系は、他の基への結合点が芳香環であるならば、ヘテロアリールである。ヘテロアリール基の窒素または硫黄原子は場合により酸化されていてよい；窒素原子は場合によりアルキル化／置換されていてよい。例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[４,６]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾリル、ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドーリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリー���アルキルであり；ｔは１〜２である)から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００３３】
“ヘテロアリールアルキル”は、式−ＲｂＲｆ(式中、Ｒｂは上に定義したアルキレン基であり、Ｒｇは上に定義したヘテロアリール基である)の基を意味する。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、場合によりヘテロアリール基について上に定義したとおり置換されていてよい。ヘテロアリールアルキル基のアルキレン部分は、場合によりアルキレン基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【００３４】
“ヒドロキシアルキル”は、１個以上の(好ましくは１個、２個または３個の)水素原子がヒドロキシ基に置き換わっている、上に定義したアルキル基を意味する。ヒドロキシ基は、アルキル基中の任意の炭素でアルキル基に結合する。ヒドロキシアルキル基は、さらに場合によりアルキル基について上に定義したとおり置換されていてよい。
【００３５】
“多環構造”は、２〜４個の環から成り、環が独立して上に定義したシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される、多環式環系を意味する。各シクロアルキルは、場合によりシクロアルキル基について上に定義したとおり置換されていてよい。各アリールは、場合によりアリール基について上に定義したとおり置換されていてよい。各ヘテロシクリルは、場合によりヘテロシクリル基について上に定義したとおり置換されていてよい。各ヘテロアリールは、場合によりヘテロアリール基について上に定義したとおり置換されていてよい。複数環は互いに直接結合を介して結合していても、複数環のいくつかまたは全てが互いに縮合していてもよい。
【００３６】
“プロドラッグ”は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解により、生物学的に活性な本発明の化合物に変換し得る化合物を示す。それ故、用語“プロドラッグ”は、薬学的に許容される、本発明の化合物の代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与したときには不活性でよいが、インビボで活性な本発明の化合物に変換される。プロドラッグは、典型的にインビボで速やかに、例えば、血中での加水分解または腸もしくは肝臓での変換により変換されて、本発明の親化合物を産生する。プロドラッグ化合物は、しばしば哺乳動物における安定性、組織適合性または放出遅延の利点を提供する(Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)参照)。
【００３７】
プロドラッグについての議論は、Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987にある。
【００３８】
用語“プロドラッグ”はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物対象に投与したとき、活性な本発明の化合物をインビボで遊離する、何らかの共有結合した担体を含むことを意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を、導入する修飾基が慣用の操作でまたはインビボで開裂し、元の本発明化合物となるような方法で修飾することにより製造し得る。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基または酸基が、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳動物に投与したとき、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基または遊離酸基を形成する、何らかの基に結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は本発明の化合物におけるアルコールの酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体またはアミン官能基のアミド類などを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物から有用な純度までの単離および有効な治療剤への製剤に耐える十分に堅牢である化合物であることを意図する。当業者は置換基の不安定な組合せを認識する。
【００４０】
“場合による”または“場合により”は、その後に記載された事象または状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、該記載は該事象または状況が起こっている例および起こっていない例を含む。例えば、“場合により置換されていてよいアリール”は、アリール基が置換されていても、置換されていなくてもよいことを意味し、該記載は、置換されたアリール基および置換基を有しないアリール基の両方を含む。
【００４１】
“薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物”は、米国食品医薬品局によりヒトまたは家畜への使用が許容されるとして承認されている全てのアジュバント、担体、添加物、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、風味促進剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒、または乳化剤を、限定することなく含む。
【００４２】
“薬学的に許容される塩”は薬学的に許容される酸付加塩類および薬学的に許容される塩基付加塩類の両方を含む。
【００４３】
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を維持し、望ましくない生物活性または他の望ましくない活性を示さず、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような、しかしこれらに限定されない無機酸類、および酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などのような、しかしこれらに限定されない有機酸類と形成された塩類を含む。
【００４４】
“薬学的に許容される塩基付加塩”は、遊離酸類の生物学的有効性および特性を維持し、望ましくない生物活性または他の望ましくない活性を有しない塩類を意味する。これらの塩類は遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加により形成される。無機塩基由来の塩類は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩類はアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩類は、第１級、第２級、および第３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含むが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００４５】
しばしば結晶化は本発明の化合物の溶媒和物を産生する。ここで使用する用語“溶媒和物”は、１分子以上の本発明の化合物と１分子以上の溶媒を含む凝集体を意味する。溶媒は水であってよく、その場合は溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。それ故、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であってよいが、そうでない場合、本発明の化合物は単に偶発的な水を保持するか、または水と何らかの偶発的な溶媒の混合物であり得る。
【００４６】
“医薬組成物”は、本発明の化合物と、哺乳動物、例えば、ヒトへの生物学的活性化合物の送達のために当分野で一般的に認められている媒体との製剤である。かかる媒体は、全ての薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む。
【００４７】
“治療有効量”は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与したとき、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ＳＣＤ仲介疾患または状態の、下に定義する有効な処置に十分である、本発明の化合物の量を意味する。“治療有効量”を構成する本発明の化合物の量は、化合物、処置すべき状態およびその重症度、および処置する哺乳動物の年齢および体重により変わるが、当業者により、自らの知識およびこの開示を考慮して、日常的に決定され得る。
【００４８】
ここで使用する“処置する”または“処置”は、目的の疾患または障害を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける目的の疾患または状態の処置を包含し：(ｉ)哺乳動物において、特に、かかる哺乳動物がその状態の素因を有するが、またそれを有すると診断されていないとき、かかる疾患または状態が起こるのを予防する；(ii)該疾患または状態を阻止する、例えば、その進行を停止させる；(iii)該疾患または状態を軽減する、例えば、該疾患または状態の緩解をもたらす；または(iv)該疾患または状態を発症するリスクを低減することを含む。
【００４９】
ここで使用する用語“疾患”および“状態”は同義で使用してよく、または、特定の疾病または状態が既知原因因子を有しておらず(従って病因は未だ解明されていない)、それ故に疾患としてはまだ認められていないが、多かれ少なかれ特定の一連の症状が臨床医により確定されている望ましくない状態または症候群としてのみ認められている点で異なっていてもよい。
【００５０】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩類は１個以上の不斉中心を含み得て、それ故にエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体配置について(Ｒ)−または(Ｓ)−、あるいはアミノ酸類については(Ｄ)−または(Ｌ)−と定義し得る立体異性形態を生じ得る。本発明は全てのかかる可能な異性体、ならびにそのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性(＋)および(−)、(Ｒ)−および(Ｓ)−、または(Ｄ)−および(Ｌ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造でき、またはキラルカラムを使用するＨＰＬＣのような既知技術を使用して分割し得る。ここに記載する化合物がオレフィン様二重結合または他の幾何不斉中心を含むとき、特にことわらない限り、該化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性体形態も包含されることを意図する。
【００５１】
“立体異性体”は、同じ結合により結合した同じ原子から成るが、交換できない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図し、分子が互いに重なり合わない鏡像体である２個の立体異性体を意味する“エナンチオマー”を含む。
【００５２】
本発明は、１個以上の原子が同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子に置き換わった全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物を含む。
【００５３】
本発明の化合物に取り込むのに適する同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３１Ｐおよび３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００５４】
重水素、すなわち２Ｈのような重い同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量削減をもたらし得て、それ故に、ある状況では好ましいことがある。
【００５５】
同位体標識された本発明の化合物は、一般に、適当な同位体標識された反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用して、当業者に既知の慣用法により、実施例および製造例に記載した方法に準じる方法により製造できる。
【００５６】
ここに使用する化学命名プロトコルおよび構造ダイアグラムは、Chemdraw versions 10.0または11.0(Cambridgesoft Corp., Cambridge, MAから入手可能)またはISIS draw version 2.5(MDL information systemsから入手可能)で使用される化学命名法を用い、これに依拠する。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
発明の態様
本明細書および添付する特許請求の範囲において、文脈から他の解釈が必要ではない限り、用語“含む”、または“含み”、“含んで”、“包含する”または“包含し”のようなその変形は、記載する整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含することを意図するが、他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないと理解すべきであり、それ故に、付加的要素を包含し、制約しない。
【００５８】
本発明の種々の態様を下に記載する。各態様において特定する特性を他に特定する特性と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることが理解される。
【００５９】
本発明の一つの態様は式(Ｉ)の化合物である。
従って、一つの面において、本発明は、式(Ｉ)：
【化３】
2013506638.tif 000004
〔式中、
Ｑは
【化４】
2013506638.tif 000005
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンまたは直接結合であり；
ＶはＣ１−Ｃ６アルキレンから選択され；
ｎは１、２、または３であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである；ただしＲ１がアルキルであるとき、Ｖ−Ｒ２はキノリン−４−イルメチルではない；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ８)２であり；
【００６０】
Ｒ５およびＲ５ａは独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；
またはＲ５およびＲ５ａは一体となってオキソ(＝Ｏ)基を形成するか、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ８ａ))Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)((Ｒ８ａ)Ｎ＝)ＣＲ１２、および−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ８ａ))Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２から独立して選択されるか；
または隣接する炭素上のＲ５およびＲ６は、一体となってＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールを形成し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリルおよびアラルキルから独立して選択され；
Ｒ８ａは、それぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、およびシアノから独立して選択され；
Ｒ１２は、それぞれ、水素、Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６１】
一つの態様において、本発明はＱが
【化５】
2013506638.tif 000006
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６２】
他の態様において、本発明はＱが
【化６】
2013506638.tif 000007
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６３】
他の態様において、本発明はＱが
【化７】
2013506638.tif 000008
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６４】
他の態様において、本発明はＱが
【化８】
2013506638.tif 000009
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６５】
他の態様において、本発明はＷが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルのアリール基またはヘテロアリール基は場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００６６】
他の態様において、本発明はＷが直接結合であり、Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、Ｒ１のアリール基またはヘテロアリール基は場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００６７】
他の態様において、本発明はＲ２がヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルオキシまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、アリールアルキルオキシのアリール基、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００６８】
他の態様において、本発明はＶ−Ｒ２が：
【化９】
2013506638.tif 000010
からなる群から選択される式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００６９】
他の態様において、本発明は−Ｖ−Ｒ２が
【化１０】
2013506638.tif 000011
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００７０】
他の態様において、本発明はＲ５およびＲ５ａが両方とも水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明はＲ５およびＲ５ａが各々独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００７１】
他の態様において、本発明はＲ５およびＲ５ａが各々独立してＣ１−Ｃ４アルキルから選択される式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明はＲ７が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００７２】
他の態様において、本発明はｎが１である式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明はｎが２である式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明はｐが０である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００７３】
他の態様において、本発明はｐが１であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ４アルキルから選択される式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明はｐが２であり、Ｒ６がＣ１−Ｃ４アルキルから選択される式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００７４】
他の態様において、本発明はＲ７が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明はＲ７がＣ１−Ｃ４アルキルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００７５】
他の態様において、本発明は；
Ｑが
【化１１】
2013506638.tif 000012
であり、
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり；
ＶがＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ７アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ８が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００７６】
この態様の一つの面において、Ｒ１基またはＲ２基の各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００７７】
他の態様において、本発明は
Ｑが
【化１２】
2013506638.tif 000013
であり；
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり；
ＶがＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１が水素、場合により置換されていてよいアラルキル、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ８が水素である、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００７８】
この態様の一つの面において、Ｒ１基またはＲ２基の各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００７９】
他の態様において、本発明は
Ｑが
【化１３】
2013506638.tif 000014
であり；
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−または直接結合であり；
ＶがＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１が水素、Ｃ３−Ｃ７アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ８が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００８０】
この態様の一つの面において、Ｒ１基またはＲ２基の各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は独立して場合によりから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)。
【００８１】
他の態様において、本発明は；
Ｑが
【化１４】
2013506638.tif 000015
であり；
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
−Ｖ−Ｒ２が：
【化１５】
2013506638.tif 000016
からなる群から選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ８が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００８２】
この態様の一つの面において、Ｒ１基の各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００８３】
他の態様において、本発明は
Ｑが
【化１６】
2013506638.tif 000017
であり；
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ１が水素、場合により置換されていてよいアラルキル、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
−Ｖ−Ｒ２が：
【化１７】
2013506638.tif 000018
からなる群から選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ８が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００８４】
この態様の一つの面において、Ｒ１基の各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００８５】
他の態様において、本発明は
Ｑが
【化１８】
2013506638.tif 000019
であり；
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−または直接結合であり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
−Ｖ−Ｒ２が：
【化１９】
2013506638.tif 000020
からなる群から選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ８が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００８６】
この態様の一つの面において、Ｒ１基の各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分は場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００８７】
他の態様において、本発明は
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、
【化２０】
2013506638.tif 000021
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００８８】
この態様の一つの面において、−Ｖ−Ｒ２は：
【化２１】
2013506638.tif 000022
からなる群から選択される。
【００８９】
他の態様において、本発明は
Ｗが直接結合であり、
Ｒ１が
【化２２】
2013506638.tif 000023
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９０】
この態様の一つの面において、−Ｖ−Ｒ２は：
【化２３】
2013506638.tif 000024
からなる群から選択される。
【００９１】
他の態様において、本発明はＷが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、
【化２４】
2013506638.tif 000025
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９２】
他の態様において、本発明はＷが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、
【化２５】
2013506638.tif 000026
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９３】
他の態様において、本発明はＷが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、
【化２６】
2013506638.tif 000027
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９４】
他の態様において、本発明はＷが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、
【化２７】
2013506638.tif 000028
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９５】
他の態様において、本発明は−Ｖ−Ｒ２が
【化２８】
2013506638.tif 000029
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９６】
他の態様において、本発明は−Ｖ−Ｒ２が
【化２９】
2013506638.tif 000030
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９７】
他の態様において、本発明は−Ｖ−Ｒ２が
【化３０】
2013506638.tif 000031
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９８】
他の態様において、本発明は−Ｖ−Ｒ２が
【化３１】
2013506638.tif 000032
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００９９】
他の態様において、本発明は−Ｖ−Ｒ２が
【化３２】
2013506638.tif 000033
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０１００】
他の態様において、本発明はＱが
【化３３】
2013506638.tif 000034
であり、ｎが１であり；ｐが０であり；Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル；Ｒ２が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールであり；Ｒ５およびＲ５ａの各々が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１０１】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化３４】
2013506638.tif 000035
であり、ｎが１であり；ｐが０であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−；Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２がＣ３−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１０２】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化３５】
2013506638.tif 000036
であり、ｎが１であり；ｐが０であり；Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−、Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１０３】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化３６】
2013506638.tif 000037
であり、ｎが１であり；ｐが０であり；Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−、Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２が場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１０４】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化３７】
2013506638.tif 000038
であり、ｎが１であり；ｐが０であり；Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−；Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２がＣ３−Ｃ７アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１０５】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化３８】
2013506638.tif 000039
であり、ｎが１であり；ｐが０であり；Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−；Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１０６】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化３９】
2013506638.tif 000040
であり、ｎが１であり；ｐが０であり；Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−；Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２が場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１０７】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化４０】
2013506638.tif 000041
であり、ｎが１であり；ｐが０であり；Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−；Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２がアルキルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１０８】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化４１】
2013506638.tif 000042
であり、ｎが１であり；ｐが０であり；Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−；Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２が場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１０９】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化４２】
2013506638.tif 000043
であり、ｎが１であり；ｐが０であり；Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−；Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１１０】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化４３】
2013506638.tif 000044
であり、ｎが１であり；ｐが０であり；Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−；Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２が場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１１１】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化４４】
2013506638.tif 000045
であり、ｎが１であり；ｐが０であり；Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−；Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２がＣ３−Ｃ７アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１１２】
他の態様において、本発明はＱが
【化４５】
2013506638.tif 000046
であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−；Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル；Ｒ２が水素、Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールであり；Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１１３】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化４６】
2013506638.tif 000047
であり；Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１１４】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化４７】
2013506638.tif 000048
であり；Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２が場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１１５】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化４８】
2013506638.tif 000049
であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１１６】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化４９】
2013506638.tif 000050
であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２がＣ３−Ｃ７アルキルまたはハロＣ１−Ｃ４アルキルである式(Ｉ)の化合物を提供する。この態様の一つの面において、ＶはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
【０１１７】
他の態様において、本発明は、Ｑが
【化５０】
2013506638.tif 000051
である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０１１８】
他の態様において、本発明は次のものから選択される式(Ｉ)の化合物を提供する：
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドおよび
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【０１１９】
他の態様において、Ｑ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８基は、それぞれ、下の実施例の章の実施例１〜９.８におけるＱ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８基により定義される。
【０１２０】
他の態様において、本発明の個々の化合物は、下の実施例の章の実施例１〜９.８に記載される化合物である。
【０１２１】
一つの態様において、本発明の方法は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)、特にヒトＣＤ(ｈＳＣＤ)が仲介する疾患、好ましくは異脂肪血症および脂質代謝の障害と関連する疾患、および特に高い血漿脂質レベルと関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群、皮膚障害などの処置および／または予防に関し、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１２２】
本発明はまた本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときトリグリセリドレベルを調節するのにまたは異脂肪血症および脂質代謝の障害と関連する疾患を処置するのに有効な量で含む、組成物に関する。かかる組成物の一つの態様において、患者は、本発明の化合物の投与前は高トリグリセリド類または高コレステロールのような高い脂質レベルを有し、本発明の化合物が該脂質レベルを低下させる有効量で存在する。
【０１２３】
本発明の化合物の有用性および試験
本発明は、化合物、医薬組成物および、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)、特にヒトＣＤ(ｈＳＣＤ)が仲介する疾患、好ましくは異脂肪血症および脂質代謝の障害と関連する疾患、および特に高い血漿脂質レベルと関連する疾患、特に心血管疾患、糖尿病、肥満、代謝症候群、皮膚障害などの処置および／または予防のための、かかる処置を必要とする患者にＳＣＤ調節剤、特に阻害剤の有効量を投与することによる、化合物および医薬組成物の使用方法に関する。
【０１２４】
一般に、本発明は、異脂肪血症と関連する疾患および／または脂質代謝の障害の患者を処置するか、患者をその発症から守る方法を提供し、ここで、動物、特にヒトにおける脂質レベルが正常範囲外(すなわち、異常脂質レベル、例えば高い血漿脂質レベル)、特に正常より高いレベルであり、好ましくは該脂質は脂肪酸、例えば遊離または複合体化脂肪酸、トリグリセリド類、リン脂質類、またはコレステロール、例えば、高いＬＤＬ−コレステロールレベルまたは低いＨＤＬ−コレステロールレベル、またはこれらの任意の組合せであり、該脂質関連状態または疾患がＳＣＤ仲介疾患または状態であり、動物、例えば哺乳動物、特にヒト患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含み、ここで、該化合物はＳＣＤ、好ましくはヒトＣＤ１の活性を調節する。
【０１２５】
本発明の化合物は、ヒトＣＤ酵素群、特にヒトＣＤ１の活性を調節、好ましくは阻害する。
ＳＣＤの活性の調節、特に阻害における本発明の化合物の一般的価値は、下の実施例９に記載されているアッセイを使用して決定できる。
【０１２６】
あるいは、化合物の障害および疾患における一般的価値を、肥満、糖尿病または高いトリグリセリドまたはコレステロールレベルの処置または糖耐能の改善における化合物の効果を証明するための業界標準動物モデルにおいて確立し得る。かかるモデルは、食事誘発肥満のモデルに使用される、Zucker肥満ｆａ／ｆａラット(Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana)から入手可能)、またはZucker糖尿病性脂肪ラット(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(Charles River Laboratories (Montreal, Quebec)から入手可能)、およびSprague Dawleyラット(Charles Rivers)を含む(Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963)。類似のモデルがまたマウスおよびルイスラットでも開発されている。
【０１２７】
本発明の化合物はデルタ−９デサチュラーゼ群の阻害剤であり、異常なデルタ−９デサチュラーゼ生物活性が原因である、またはデルタ−９デサチュラーゼ生物活性の調節により寛解し得る、全てのヒト疾患および障害を含むヒトおよび他の生物の疾患および障害の処置に有用である。
【０１２８】
ここで定義するＳＣＤ仲介疾患または状態は、ＳＣＤ活性が高いおよび／またはＳＣＤ活性阻害が処置する個体の症状的改善をもたらすことを証明できる何らかの疾患または状態として定義する。ここで定義するＳＣＤ仲介疾患または状態は、心血管疾患、異脂肪血症(トリグリセリド類、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸不飽和化指数(例えば本明細書のどこかに定義する１８：１／１８：０脂肪酸類、または他の脂肪酸類の比率)、コレステロール、および総コレステロール、高コレステロール血症、ならびにコレステロール障害(コレステロール逆転送欠損により特徴付けられる障害を含む)の血清レベルの障害を含むが、これらに限定されない)、家族性複合型高脂血症、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心臓疾患、脳血管疾患(卒中、虚血性卒中および一過性脳虚血発作(ＴＩＡ)を含むが、これらに限定されない)、末梢血管疾患、および虚血性網膜症である、またはこれらの関係する疾患または状態を含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた代謝症候群(異脂肪血症、肥満およびインスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症(hyperuricaemia)、および凝固性亢進を含むが、これらに限定されない)、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐能低下、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害(肥満、過体重、カヘキシー、過食症および摂食障害を含むが、これらに限定されない)、体重減少、消耗性障害、肥満度指数およびレプチン関連疾患も含む。好ましい態様において、本発明の化合物は真性糖尿病および／または肥満の処置に使用する。
【０１３０】
ＳＣＤ仲介疾患はまた、(ｉ)遺伝、(ii)食習慣(diet)、(iii)摂食量、(iv)代謝障害、(ｖ)視床下部障害、(vi)加齢、(vii)異常脂肪分布、(viii)異常脂肪区画分布、(ix)強迫性摂食障害、および(ｘ)糖類、炭水化物、アルコールまたは薬物を消費する要求を含む動機付け障害の結果としての肥満を含む、肥満関連症候群、障害および疾患も含む。肥満関連症候群、障害および疾患と関連する症状は、活動の低下を含むが、これに限定されない。肥満はまた睡眠時無呼吸、胆石、骨粗鬆症およびある種の癌の可能性も高める。
【０１３１】
ここで使用する用語“代謝症候群”は、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血圧、肥満、腹囲増加、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症(hyperuricaernia)、凝固性亢進および／または微量アルブミン尿(microalbuminemia)の組合せを含む状態を言うときに使用する認められている臨床用語である。米国心臓協会は代謝症候群の診断ガイドライン、Grundy, S., et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327を出版している。
【０１３２】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた脂肪肝、肝臓脂肪症、血管再狭窄、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊婦の脂肪肝、薬剤誘発性肝炎、赤血球生成性(erythrohepatic)プロトポルフィリン症、鉄過負荷障害、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫、肝腫大およびそれらに関連する状態も含む。
【０１３３】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた胆汁性コレステロール結晶化および、胆石、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症(ＰＦＩＣ)、高血清ガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ(ＧＧＴ)ＰＦＩＣ、低ＧＧＴ  ＰＦＩＣ(すなわちバイラー病、バイラー症候群)、カロリー病、胆汁性蠕虫症、胆道狭窄、総胆管結石、閉塞性胆汁うっ滞、慢性胆汁うっ滞性肝疾患、胆泥の存在、および胆嚢コレステロール沈着のような、しかしこれらに限定されない関連状態も含む。
【０１３４】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、原発性高トリグリセリド血症であるか、またはこれに関連する、または高リポ蛋白血症、家族性組織球性髄様細網症(histiocytic reticulosis)、リポタンパク質リパーゼ欠損症、アポリポタンパク質欠損症(例えばＡｐｏＣＩＩ欠損症またはＡｐｏＥ欠損症)など、または未知または不特定病因の高トリグリセリド血症のような他の障害または疾患に二次性の高トリグリセリド血症であるか、またはこれに関連する疾患または状態も含む。
【０１３５】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、多価不飽和脂肪酸(ＰＵＦＡ)障害、湿疹、アクネ、酒さ、皮膚老化、脂漏性皮膚、乾癬、ケロイド瘢痕形成または予防を含むが、これらに限定されないまたは皮膚科学的または皮膚障害、一不飽和脂肪酸類、蝋エステル類などのような粘膜からの産生または分泌に関連する疾患も含む。好ましくは、本発明の化合物は、ケロイド瘢痕形成を、典型的にその形成をもたらす過剰な皮脂産生を減少させることにより予防または軽減する。ＳＣＤ阻害剤のアクネ処置における役割の試験は、機能的ＳＣＤ１遺伝子を欠く齧歯類で眼、皮膚、外被の状態が変化しているとの発見により進んだ(Zheng Y., et al. “SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse”, Nat. Genet. (1999) 23:268-270. Miyazaki, M., “Targeted Disruption of Stearoyl-CoA Desaturase1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid”, J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-68., Binczek, E. et al., “Obesity resistance of the stearoyl-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation”, Biol. Chem. (2007) Vol. 388 No. 4, pp 405-18)。
【０１３６】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた炎症、副鼻腔炎、喘息、気管支炎、膵炎、骨関節症、リウマチ性関節炎、嚢胞性線維症、および月経前緊張症も含む。
【０１３７】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、癌、多嚢胞性卵巣症候群、新生物、悪性腫瘍、転移、腫瘍(良性または悪性)、発癌、肝細胞腫などである、またはこれに関連する疾患または状態も含む。
【０１３８】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、筋肉構築を通した能力向上が望まれるような、除脂肪体重または除脂肪筋肉量の増加が望まれる状態も含む。カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症(ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  II)のようなミオパシーおよび脂質ミオパシーもまたここに含まれる。かかる処置は、トリグリセリド産生の低減および／または脂身の少ない肉製品の提供および／またはより健康な動物の提供のためにウシ、ブタまたは鳥類家畜または他の動物に投与することを含めて、ヒトおよび動物畜産において有用である。
【０１３９】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、神経学疾患、精神障害、多発性硬化症、眼疾患、多嚢胞性卵巣症候群、睡眠障害(例えば呼吸障害またはサーカディアンリズム障害、睡眠異常(dysomnia)、不眠症、睡眠時無呼吸、およびナルコレプシー)、異常アラニントランスフェラーゼレベル、呼吸器障害および免疫障害であり、またこれに関連する疾患または状態も含む。
【０１４０】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、軽度認知機能障害(ＭＣＩ)、脳アミロイド血管症(ＣＡＡ)、ダウン症候群(ＤＳ)、鬱病、統合失調症、強迫性障害、および双極性(biopolar)障害を含む、神経疾患も含む。
【０１４１】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症またはルー・ゲーリック病、アルパース病、リー病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、オリーブ橋小脳萎縮症、フリードライヒ失調症、白質ジストロフィー、レット症候群、ラムゼイ・ハント症候群II型、およびダウン症候群を含む神経変性疾患も含む。
【０１４２】
ＳＣＤ仲介疾患または状態はまた、全プラス鎖ＲＮＡウイルス、コロナウイルス群、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄色熱ウイルス、フラビウイルス科、風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングニアウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスを含むアルファウイルス科(トガウイルス科)；アストロウイルス、ヒトアストロウイルスを含むアストロウイルス科；ブタ水疱疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリシウイルス、ウシカリシウイルス、ブタカリシウイルス(calcivirus)、Ｅ型肝炎ウイルスを含むカリシウイルス科；コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、鳥感染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、シチメンチョウコロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレーダウイルスを含むコロナウイルス科；Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄色熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング群、Ｇ型肝炎ウイルス、日本脳炎Ｂ型ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、中央ヨーロッパダニ媒介脳炎ウイルス、極東ダニ媒介脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、跳躍病ウイルス、ポワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス、Kumilingeウイルス、Absetarov anzalova hyprウイルス、lTheusウイルス、ロシオ脳炎ウイルス、ランガットウイルス、ペスチウイルス、ウシウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオブラボー群、Tyuleniy群、ウンタヤ群、ウガンダＳ群、モドック群を含むフラビウイルス科；コクサッキーＡウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢウイルスを含むピコルナウイルス科；ポティウイルス、リモウイルス、バイモウイルスを含むポティウイルス科(POCYVIRIDAE)を含むが、これらに限定されないウイルス性疾患または感染症である、またはこれに関連する疾患または状態を含む。さらに、肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)などが原因の、またはこれらに関連する疾患または感染であり得る。処置可能なウイルス性感染症は、ウイルスが複製サイクルの一部としてＲＮＡ中間体を用いるものを含む(肝炎またはＨＩＶ)；さらに、インフルエンザウイルスおよびパラインフルエンザウイルスのようなＲＮＡマイナス鎖ウイルスである、またはこれに関連する疾患または感染であり得る。
【０１４３】
本明細書で同定している化合物は、デルタ−９デサチュラーゼ群、例えばステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１(ＳＣＤ１)により達成される種々の脂肪酸類の不飽和化(例えばステアロイル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０不飽和化)を阻害する。それにより、これらの化合物は種々の脂肪酸類およびその下流代謝物の形成を阻害する。これは、ステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび他の種々の脂肪酸類の上流前駆体の蓄積をもたらし得る；これは、恐らく、脂肪酸代謝の全体的変化をもたらす負のフィードバックループをもたらし得る。これらの結果はいずれも、最終的にこれらの化合物により提供される総合的治療利益をもたらし得る。
【０１４４】
典型的に、好結果のＳＣＤ阻害治療剤は次の基準のいくつかまたは全てを満たす。経口利用能が２０％以上でなければならない。動物モデル効力が約２０mg／Kg、２mg／Kg、１mg／Kg、または０.５mg／Kg未満であり、標的ヒト投与量が１０〜２５０mg／７０Kgであるが、この範囲外でも許容され得る。(“mg／Kg”は、投与する対象の体重１キログラムあたりの化合物のミリグラムを意味する)。必要な投与は、好ましくは、１日おおよそ１回または１日２回または食事回数を超えない頻度でなされる。治療指数(または毒性投与量対治療投与量の比)は１０より大きくなければならない。ＩＣ５０(“阻害濃度−５０％”)は、ＳＣＤ生物活性アッセイにおいて、一定期間中の、ＳＣＤ活性の５０％阻害を達成するのに必要な化合物の量の指標である。ＳＣＤ酵素群、好ましくはマウスまたはヒトＣＤ酵素群の活性を測定する任意の方法を使用して、該ＳＣＤ活性の阻害における本発明の方法に有用な化合物の活性をアッセイし得る。本発明の化合物は、１５分間ミクロソームアッセイで好ましくは１０mM未満、５μM未満、２.５μM未満、１μM未満、７５０nM未満、５００nM未満、２５０nM未満、１００nM未満、５０nM未満、および最も好ましくは２０nM未満のＩＣ５０(“５０％阻害濃度”)を有する。本発明の化合物は、可逆性阻害(すなわち、競合的阻害)を示し、好ましくは他の鉄結合性タンパク質を阻害しない。
【０１４５】
ＳＣＤ阻害剤としての本発明の化合物の特定は、Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1991), Vol. 88, pp. 2510-2514に記載されたＳＣＤ酵素およびミクロソームアッセイ方法を使用して容易に達成された。このアッセイで試験したとき、本発明の化合物は、１０μM濃度の試験化合物で残ったＳＣＤ活性が５０％未満であり、好ましくは１０μM濃度の試験化合物で残ったＳＣＤ活性が４０％未満であり、より好ましくは１０μM濃度の試験化合物で残ったＳＣＤ活性が３０％未満であり、さらに好ましくは１０μM濃度の試験化合物で残ったＳＣＤ活性が２０％未満であり、それ故に本発明の化合物が強力なＳＣＤ活性の阻害剤であることが証明される。
【０１４６】
これらの結果は、試験化合物とＳＣＤの間の構造−活性相関(ＳＡＲ)分析の基礎を提供する。ある種の基はより強力な阻害化合物を提供する傾向にある。ＳＡＲ分析は、当業者が治療剤として使用する本発明の化合物の好ましい態様を決定するために用い得るツールの一つである。ここに開示する化合物を試験する他の方法も当業者には容易に利用可能である。このように、加えて、化合物がＳＣＤを阻害する能力をインビボで達成し得る。一つのかかる態様において、これは、かかる化学物質をトリグリセリド(ＴＧ)または超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)関連障害を有する動物に投与し、その後該動物中の血漿トリグリセリドレベルの変化を検出し、それによりトリグリセリド(ＴＧ)または超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)関連障害の処置に有用な治療剤を決定することにより達成される。かかる態様において、動物はヒト、例えばかかる障害を有し、該障害の処置が必要なヒト患者であり得る。
【０１４７】
かかるインビボ工程の特定の態様において、該動物における該ＳＣＤ１活性の変化は活性の低下であり、好ましくは該ＳＣＤ１調節剤はデルタ−５デサチュラーゼ、デルタ−６デサチュラーゼまたは脂肪酸シンテターゼまたは他の活性部位に鉄を含む酵素群の生物活性を阻害しない。
【０１４８】
化合物評価に有用なモデル系は、高炭水化物餌で飼育しているマウス、または肥満に悩むヒトを含むヒトドナー由来のような肝臓ミクロソームの使用を含み得るが、これらに限定されない。不死化細胞株、例えばＨｅｐＧ２(ヒト肝臓由来)、ＭＣＦ−７(ヒト乳癌由来)および３Ｔ３−Ｌ１(マウス脂肪細胞由来)も使用し得る。マウス初生肝細胞のような初生細胞株も本発明の化合物の試験に有用である。動物全体を使用するとき、初生肝細胞供給源として使用するマウスも使用してよく、ここで、マウスはミクロソームにおけるＳＣＤ活性を高めるためおよび／または血漿トリグリセリドレベル(すなわち、１８：１／１８：０比)を高めるために高炭水化物餌で飼育されていてよく；あるいは通常の餌で飼育しているマウスまたは正常トリグリセリドレベルマウスを使用してよい。高トリグリセリド血症について設計されたトランスジェニックマウスを用いるマウスモデルも利用可能である。ウサギおよびハムスター、特にＣＥＴＰ(コレステロールエステル輸送タンパク質)を発現するものも動物モデルとして有用である。
【０１４９】
本発明の化合物のインビボ効力を決定するための他の適当な方法は、化合物投与後の対象の不飽和化指数を測定することによる、ＳＣＤ酵素阻害に対するその影響の間接的測定である。
【０１５０】
本明細書で使用する“不飽和化指数”は、ある組織サンプルで測定したＳＣＤ酵素の生成物対基質比を意味する。これは、３種の式を使用して計算できる
１８：１ｎ−９／１８：０(オレイン酸対ステアリン酸)；
１６：１ｎ−７／１６：０(パルミトレイン酸対パルミチン酸)；および／または
１６：１ｎ−７＋１８：１ｎ−７／１６：０(１６：０不飽和化の全反応生成物対１６：０基質を測定)。
【０１５１】
不飽和化指数は主に肝臓または血漿トリグリセリド類で測定されるが、多様な組織からの他の選択した脂質フラクションでも測定し得る。不飽和化指数は、一般的に言うと、血漿脂質プロファイリングのツールである。
【０１５２】
多くのヒト疾患および障害が異常なＳＣＤ１生物活性の結果であり、本発明の治療剤を使用したＳＣＤ１生物活性の調節により改善し得る。
【０１５３】
ＳＣＤ発現の阻害はまた膜リン脂質類の脂肪酸組成、ならびにトリグリセリド類およびコレステロールエステル類の産生またはレベルにも影響し得る。リン脂質の脂肪酸組成は、その後の膜内に存在する複数酵素群の調節により、最終的に膜流動性を決定し、トリグリセリド類およびコレステロールエステル類の組成に対する影響はリポタンパク質代謝および脂肪症に影響を与え得る。
【０１５４】
本発明の方法の実施に際し、特定の緩衝液、媒体、反応材、細胞、培養条件などについての言及は限定を意図するものではなく、当業者がその開示が為されている特定の状況において興味深いまたは価値があると当業者が認識する全ての関連物質を包含すると解釈すべきである。
【０１５５】
例えば、緩衝系または培養培地を他のものに置き換えて、同一ではないにしても、同等な結果を達成することはしばしば可能である。当業者はかかる系および方法についての十分な知識を有し、それ故に、過度の実験をすることなく、ここに開示する方法および工程を使用する目的で最適に働く置換を為すことが可能である。
【０１５６】
あるいは、皮脂腺機能に対するＳＣＤ阻害の影響を測定するための他の形態を使用できる。ridnetsを使用した典型的試験において、ＳＣＤ阻害剤の経口、静脈内または局所製剤を齧歯類に１〜８日間投与する。皮膚サンプルを採り、皮脂腺数、サイズ、または脂質含量を決定するための組織学的評価用に調製する。皮脂腺サイズ、数または機能の低下は、該ＳＣＤ阻害剤が尋常性ざ瘡に有利な影響を有することを示す(Clark, S.B. et al. “Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinical applications”, Dermatol. Clin. (2007) Vol. 25, No. 2, pp 137-46. Geiger, J.M., “Retinoids and sebaceous gland activity” Dermatology (1995), Vol. 191, No. 4, pp 305-10)。
【０１５７】
本発明の医薬組成物および投与
本発明はまたここに開示された本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときにトリグリセリドレベルを調節するためにまたは異脂肪血症および脂質代謝の障害と関連する疾患を処置するために有効な量で含む、組成物に関する。かかる組成物の一つの態様において、患者は、該本発明の化合物の投与前は脂質レベルが高く、例えばトリグリセリド類またはコレステロールが高く、本発明の化合物は該脂質レベルを低下させるのに十分な量で存在する。
【０１５８】
ここで有用な医薬組成物はまた任意の適当な希釈剤または添加物を含む薬学的に許容される担体も含み、それは、それ自体組成物を受ける個体に有害な抗体を産生せず、過度の毒性を伴わずに投与できる。薬学的に許容される担体は、液体、例えば水、食塩水、グリセロールおよびエタノールなどを含む。薬学的に許容される担体、希釈剤、および他の添加物の詳細な記載はREMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)に存在する。
【０１５９】
当業者は、ここで意図する疾患および障害の処置に使用するための化合物の適当な投与量をどのように決めるか熟知している。
治療投与量は、一般に動物試験により先に得られた証拠に基づくヒトでの投与量範囲試験を介して決定する。投与量は患者に望まない副作用を起こすことなく、所望の治療利益をもたらすのに十分でなければならない。動物での好ましい投与量範囲は０.５mg／Kg、１.０mg／Kg、２.０mg／Kg、５.０mg／Kg、１０mg／Kgおよび２０mg／Kgを含む０.００１mg／Kg〜１０,０００mg／Kgであるが、この範囲外の投与量が許容され得る。投与スケジュールは１日または２回であり得るが、より頻繁なまたはより少頻度の投与も十分であり得る。
【０１６０】
当業者はまた投与方法(経口、静脈内、吸入、皮下、経皮、局所など)、投与形態、適当な医薬添加物および化合物をそれを必要とする対象に送達することに関連する他の事項の決定も熟知している。
【０１６１】
本発明の別の使用において、本発明の化合物をインビトロまたはインビボ試験で、ここに記載する種々の疾患の処置にまたは予防に有用な他の化合物をまた発見するための比較目的のための実験試薬として使用できる。
【０１６２】
本発明の医薬組成物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するために、そしてステアロイルデサチュラーゼ活性と関連する状態の処置のために、ヒトを含む哺乳動物に経腸、例えば経口または直腸、経皮、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、皮質(colonical)、眼、尿道内、鼻(例えば吸入)、腹腔内および非経腸投与する。一般に、医薬組成物は、本発明の薬理学的活性化合物の治療有効量を単独でまたは１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む。
【０１６３】
本発明の薬理学的活性化合物は、その治療有効量を経腸または非経腸適用のいずれかに適当な添加物または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造に有用である。経腸または非経腸適用のために、本発明の医薬組成物の有効量を錠剤またはゼラチンカプセル剤として投与することが好ましい。かかる医薬組成物は、例えば、有効成分を、希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン)、滑剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール)と共に含んでよく、錠剤についてはまた結合剤(例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン)および崩壊剤(例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩)または起沸性混合物および吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含む。
【０１６４】
本発明の他の面において、化合物は注射用組成物、例えば好ましくは水性等張性溶液または懸濁液、および有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液できる坐薬の形であり得る。本組成物を滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値ある物質を含んでよい。本組成物は慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造してよく、約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１６５】
経皮に適当な製剤は、本発明の化合物の治療有効量と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を助けるために、吸収性で、薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主の皮膚に制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージ形態である。
【０１６６】
最も適当な経路は処置する状態の性質および重症度による。当業者はまた投与方法、投与量形態、適当な医薬添加物および化合物をそれを必要とする対象に送達することに関連する他の事項の決定も熟知している。
【０１６７】
本発明の化合物は、ＳＣＤ仲介疾患および状態の処置のための１種以上の他の治療剤と有用に組合せ得る。このましくは、他の治療剤は抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤または変力剤から選択される。
【０１６８】
それ故、本発明のさらなる面は、治療本発明の化合物の有効量を１種以上の他の治療剤または診断剤と共に含む医薬組成物に関する。例えば、本組成物は、上に定義した本発明の化合物の治療有効量を、各々当分野で報告されている治療有効量の他の治療剤と組み合わせて含むように製剤できる。かかる治療剤は、例えば、インスリン、インスリン誘導体および摸倣剤；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア類、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド類、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲα(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体)リガンド類、例えばMCC-555、MK767、L-165041、GW7282またはチアゾリジンジオン類、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、バラグリタゾン、トログリタゾンなど；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばPTP-112；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばSB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445またはＲＸＲリガンド類、例えばGW-0791、AGN-194204；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばT-1095、グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばBAY R3401；ビグアナイド類、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１アナログ、例えばExendin-4、およびＧＬＰ−１摸倣剤；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばLAF237(ビルダグリプチン)またはシタグリプチン；ＧＩＰおよびＧＩＰ摸倣剤、例えばＷＯ００／５８３６０に開示のもの；ＰＡＣＡＰおよびＰＡＣＡＰ摸倣剤、例えばＷＯ０１／２３４２０に開示のもの；脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド類、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリン；抗肥満剤、例えばオーリスタット、抗高血圧剤、変力剤および脂質低下剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルを含み得る。他の特定の抗糖尿病性化合物はPatel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr;12(4):623-33)の図１〜７に記載されている。本発明の化合物は他の有効成分と同時に、前にまたは後に、別々に同じまたは異なる投与経路で、または同一医薬製剤に含めて投与してよい。
【０１６９】
コード番号、一般名または商品名により同定している活性剤の構造は、標準的概説書“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１７０】
他の面は、上に記載した医薬組成物のＳＣＤ仲介疾患または状態の処置用医薬の製造のための使用である。
【０１７１】
他の面は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性に関連する状態の処置用医薬の製造のための、上に記載した医薬組成物または組合せの使用である。
【０１７２】
他の面は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害と関連する受胎の処置のための、上に記載する医薬組成物である。
【０１７３】
化合物の製造
次の記載において、記載する式中の置換基および／または可変基の組合せは、かかる構造が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されると解釈すべきである。
【０１７４】
当業者にはまた当然であるが、下に記載する方法において中間体化合物の官能基を適当な保護基で保護する必要がある可能性がある。かかる官能基はヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシのための適当な保護基はトリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適当な保護基はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。メルカプトに適当な保護基は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ”(式中、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどを含む。カルボン酸に適当な保護基はアルキル、アリールまたはアリールアルキルエステル類を含む。
【０１７５】
保護基を、当業者に周知であり、ここに記載する標準方法にしたがい、付加または除去し得る。保護基の使用はGreen, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wileyに詳述されている。保護基はまたポリマー樹脂、例えばWang樹脂または２−クロロトリチル−クロライド樹脂であってよい。
【０１７６】
当業者にはまた当然であるが、かかる保護された本発明の化合物の誘導体はそれ自体薬理学的活性を有しなくてよいが、哺乳動物に投与し、その後体内で代謝されて薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得る。かかる誘導体は、それ故に“プロドラッグ”として記載され得る。本発明の化合物の全てのプロドラッグは本発明の範囲内に包含される。
【０１７７】
次の反応スキームは本発明の化合物の製造方法を説明する。当業者はこれらの化合物を、類似の方法で、または当業者に既知の方法で製造できることを理解する。一般に、出発化合物は供給者、例えばSigma Aldrich、Lancaster Synthesis、Inc., Maybridge、Matrix Scientific、TCI、およびFluorochem USAなどから得られ得るか、または当業者に既知の方法により合成するか(例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)参照)または本明細書に記載の通り製造する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＷおよびＶは特にことわらない限り本明細書に定義した通りである。Ｒ’は保護基である。
【０１７８】
一般に、本発明の式(Ｉ)の環化ウレア化合物をスキーム１に記載する一般法に従い製造でき、そこではＱは
【化５１】
2013506638.tif 000052
であり、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ６は水素であり、Ｗは−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖはアルキレンである。
【０１７９】
【化５２】
2013506638.tif 000053
【０１８０】
上の反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に既知の方法で、またはここに開示する方法で製造できる。一般に、本発明の化合物は、上の反応スキームにおいて、下の通り製造する：
アミノピラゾール化合物(１０１)をイソシアネート(１０２)と反応させて、化合物(１０３)を得て、それを炭酸カリウムのような、しかしこれに限定されない塩基の存在下で分子内環化に付して、環化化合物(１０４)を得る。化合物(１０４)を、アルキルハライド、アリールアルキルハライド、ヘテロシクリルアルキルハライド、シクロアルキルハライド、またはヘテロアリールアルキルハライドとアルキル化条件下に反応させて、−ＶＲ２がアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルである化合物(１０５)を得る。化合物(１０５)を当業者に既知の標準加水分間解に付して、化合物(１０６)を得る。次いで、化合物(１０６)をアミン化合物(１０７)との標準アミド形成反応に付して、化合物(１０８)を得る。保護基Ｒ’の除去により、Ｒ２がアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｑが
【化５３】
2013506638.tif 000054
であり、Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ６が水素であり、Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖがアルキレンである本発明の式(Ｉ)の化合物を得る。
【０１８１】
あるいは、本発明の式(Ｉ)のトリアゾロン化合物をスキーム２に記載する一般法に従い製造でき、そこではＱは
【化５４】
2013506638.tif 000055
であり、Ｒ７は水素であり、Ｗは−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖはアルキレンである。
【０１８２】
【化５５】
2013506638.tif 000056
【０１８３】
上の反応スキームの出発物質は市販されているか、または当業者に既知の方法で、またはここに開示する方法で製造できる。一般に、本発明の化合物は、上の反応スキームにおいて、下の通り製造する：
アミノピラゾール化合物(１０１)をクロロホルメートおよびヒドラジンと反応させて化合物(２０１)を得て、それをｐ−トルエンスルホン酸の存在下オルトギ酸トリメチルを使用する環化により、環化トリアゾロン化合物(２０２)を得る。化合物(２０２)をアルキルハライド、アリールアルキルハライド、ヘテロシクリルアルキルハライド、シクロアルキルハライド、またはヘテロアリールアルキルハライドとアルキル化条件下で反応させて、−ＶＲ２がアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルである化合物(２０３)を得る。化合物(２０３)を当業者に既知の標準加水分間解に付して、化合物(２０４)を得る。次いで、化合物(２０４)をアミン化合物との標準アミド形成反応に付して、化合物(２０５)を得る。保護基Ｒ’の除去により、Ｒ２がアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｑが
【化５６】
2013506638.tif 000057
であり、Ｒ７が水素であり、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｖが直接結合である本発明の式(Ｉ)の化合物を得る。
【実施例】
【０１８４】
製造例１
１−(４−メトキシベンジル)−３−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルの製造
【化５７】
2013506638.tif 000058
１. ３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(２.００ｇ、１２.７３mmol)のメタノール(８０mL)溶液に塩化チオニル(１.００mL、１３.７０mmol)を添加した。反応混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルを８１％収率(１.７７ｇ)で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.97 (br s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.99 (s, 3H); MS (ES+) m/z 171.0 (M)。
【０１８５】
２. ３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル(１.７７ｇ、１０.３５mmol)および炭酸カリウム(２.０６ｇ、１４.９１mmol)のテトラヒドロフラン(１００mL)懸濁液に４−メトキシベンジルブロマイド(１.５８mL、１０.９３mmol)を添加した。反応混合物を２時間、環境温度で撹拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、１−(４−メトキシベンジル)−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルを９９％収率(３.００ｇ)で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 3H), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); MS (ES+) m/z 292.2 (M + 1)。
【０１８６】
３. １−(４−メトキシベンジル)−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル(３.００ｇ、１０.２７mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ)のメタノール(５０mL)懸濁液を１７時間、環境温度で水素化し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮して、３−アミノ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルを９９％収率(２.８１ｇ)で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.18 (m, 2H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); MS (ES+) m/z 262.2 (M + 1)。
【０１８７】
４. ３−アミノ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル(２.６７ｇ、１０.２１mmol)およびピリジン(１.４mL、１７.３０mmol)のジクロロメタン(１００mL)溶液にクロロギ酸４−ニトロフェニル(２.７０ｇ、１３.３３mmol)を０℃で添加した。反応混合物を環境温度で３時間撹拌し、ヒドラジン一水和物(３.０mL、５９.９０mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で１時間撹拌し、水および塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、３−(ヒドラジンカルボキサミド)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルを８７％収率(２.８５ｇ)で得た：MS (ES+) m/z 320.2 (M + 1)。
【０１８８】
５. ３−(ヒドラジンカルボキサミド)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル(２.００ｇ、６.２６mmol)、オルトギ酸トリメチル(０.９mL、８.２０mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(２０mg)のメタノール(５０mL)溶液を、１０分間、９０℃でマイクロ波照射に付した。溶媒を真空で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、真空で乾燥させて、１−(４−メトキシベンジル)−３−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルを９６％収率(１.９８ｇ)で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.86-6.78 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); MS (ES+) m/z 352.1 (M + 23)。
【０１８９】
製造例２
１−(４−メトキシベンジル)−３−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルの製造
【化５８】
2013506638.tif 000059
１. ３−アミノ−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル(０.２６ｇ、１.００mmol)のジクロロメタン(４mL)溶液に、イソシアン酸２−クロロエチル(０.１３ｇ、１.２０mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１６ｇ、１.２０mmol)を環境温度で添加した。反応混合物を環境温度で３時間撹拌した。白色沈殿を濾過し、ジクロロメタン(１０mL)で洗浄して、３−(３−(２−クロロエチル)ウレイド)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルを白色固体として７３％収率(０.２７ｇ)で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H); MS (ES+) m/z 388.7 (M + 23), 390.6 (M + 23)。
【０１９０】
２. ３−(３−(２−クロロエチル)ウレイド)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート(０.１０ｇ、０.２７mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(９mL)中の懸濁混合物に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、０.０１３ｇ、０.３２７mmol)を０℃で添加した。混合物を環境温度で１６時間撹拌し、２５％塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を溶離剤として１〜８％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、１−(４−メトキシベンジル)−３−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルを白色固体として５７％収率(０.０５ｇ)で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.19 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 2H); MS (ES+) m/z 352.8 (M + 23)。
【０１９１】
製造例３
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルの製造
【化５９】
2013506638.tif 000060
１−(４−メトキシベンジル)−３−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル(４.４８ｇ、１３.６mmol)、ｐ−フルオロベンジルブロマイド(３.２１ｇ、１７.０mmol)および炭酸カリウム(２.８２ｇ、２０.４mmol)のアセトン(４５０mL)中の混合物を３.５時間還流した。熱混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、薄黄色固体を得て、それをアセトンおよびジエチルエーテルから結晶化して、３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルを白色固体として得た(５.９０ｇ、９８％)：mp 139-140℃;  MS (ES+) m/z 459.9 (M + 23)。
【０１９２】
製造例４
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の製造
【化６０】
2013506638.tif 000061
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル(３.８０ｇ、８.６９mmol)および水酸化ナトリウム(１Ｎ溶液、１８.２mL、１８.２mmol)のエタノール(１００mL)中の混合物を２時間還流し、元の容積の半分まで濃縮した。得られた溶液のｐＨを１Ｎ塩酸で２〜３に調節した。固体を回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を白色固体として得た(３.５ｇ、９５％)：mp 205-207℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+) m/z 445.9 (M + 23)。
【０１９３】
製造例５
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルの製造
【化６１】
2013506638.tif 000062
１−(４−メトキシベンジル)−３−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート(０.９５ｇ、２.８８mmol)、臭化ｐ−フルオロベンジル(０.８２ｇ、４.３１mmol)および炭酸セシウム(１.８７ｇ、５.７５mmol)のアセトン(２００mL)中の懸濁混合物を１６時間還流した。さらに臭化ｐ−フルオロベンジル(０.８２ｇ、４.３１mmol)および炭酸セシウム(１.８７ｇ、５.７５mmol)を添加し、反応混合物をさらに１６時間還流した。熱混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、薄黄色固体を得て、それを溶離剤として３０〜５０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチルを透明油状物として４８％収率(０.６０ｇ)で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.14 (m, 5H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.80-6.78 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 2H); MS (ES+) m/z 438.7 (M + 1)。
【０１９４】
製造例６
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の製造
【化６２】
2013506638.tif 000063
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート(０.６１ｇ、１.３９mmol)および水酸化ナトリウム(１Ｎ溶液、２.９mL、２.９２mmol)のエタノール(１５mL)中の混合物を１時間還流した。反応混合物をその元の容積の半分まで濃縮し、ｐＨを３Ｎ塩酸溶液で１〜２に調節した。固体を濾過により回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を白色固体として８３％収率(０.４９ｇ)で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.87-3.32 (m, 2H); MS (ES+) m/z 446.8 (M + 23)。
【０１９５】
製造例７
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
【化６３】
2013506638.tif 000064
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(０.３０ｇ、０.７０mmol)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(０.１９ｇ、０.９２mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１８mL、１.０２mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.１５ｇ、１.１０mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で１０分間撹拌し、３,４−ジフルオロベンジルアミン(０.１２ｇ、０.８５mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で１８時間で撹拌し、酢酸エチル(３０mL)で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン(１／１０)で洗浄して、Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを７２％収率(０.２８ｇ)で得た：mp 156-158℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.13-6.87 (m, 6H), 6.82-6.76 (m, 2H), 6.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H); MS (ES+) m/z 549.2 (M + 1)。
【０１９６】
製造例８
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
【化６４】
2013506638.tif 000065
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(２.００ｇ、４.７２mmol)の無水テトラヒドロ(hdro)フラン(１１０mL)溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)(１.２８ｇ、９.４５mmol)、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)(３.０３ｇ、９.４５mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.６６ｇ、２８.３mmol)およびピリジン−３−イルメタンアミン(０.７７ｇ、７.０９mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で３時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(４００mL)に懸濁した。固体を濾過し、水(３×１００mL)で洗浄し、一晩真空下に乾燥させて、３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを無色固体として得た(２.３ｇ、９５％)：mp 210-211℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53-8.43 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.85-6.82 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+) m/z 514.0 (M + 1)。
【０１９７】
製造例８.１
Ｎ−ベンジル−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
【化６５】
2013506638.tif 000066
製造例８に記載の方法に従い、必要に応じて３,４−ジフルオロベンジルアミンをベンジルアミンに置き換えて、３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と反応させるための改変を行い、表題化合物を５２％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.36-7.18 (m, 9H), 7.04-6.95 (m, 3H), 6.83-6.76 (m, 2H), 6.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H); MS (ES+) m/z 513.3 (M + 1)。
【０１９８】
製造例８.２
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
【化６６】
2013506638.tif 000067
製造例８に記載の方法に従い、必要に応じて３,４−ジフルオロベンジルアミンをメチルアミンに置き換えて、３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸と反応させるための改変を行い、表題化合物を９９％収率で得た：MS (ES+) m/z 437.3 (M + 1)。
【０１９９】
実施例１
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化６７】
2013506638.tif 000068
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(０.２８ｇ、０.５１mmol)のジクロロメタン(５０mL)およびトリフルオロ酢酸(５mL)中の溶液にトリフルオロメチルスルホン酸(０.３mL、３.３７mmol)を環境温度で添加した。得られた反応混合物を環境温度で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ４〜５に中和した。得られた沈殿を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄して、Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを６９％収率(０.１５ｇ)で得た：mp 208-209℃;  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.43-7.27 (m, 4H), 7.25-7.04 (m, 4H), 4.92 (s, 2H), 4.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 429.27 (M + 1)。
【０２００】
実施例２
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
【化６８】
2013506638.tif 000069
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド(３.５０ｇ、６.８２mmol)のジクロロメタン(１００mL)中の混合物に、トリフルオロ酢酸(１００mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(５.３０ｇ、３５.４mmol)を添加した。暗紫色溶液を環境温度で１.５時間撹拌し、真空で濃縮した。赤色固体残留物をメタノール(３０mL)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５００mL)の混合物に０℃で懸濁させた。白色固体を濾過し、水(３×１００mL)、エーテル(２×２０mL)で洗浄し、溶離剤として２〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、５−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを灰白色固体として得た(１.７２ｇ、６４％)：mp 235-236℃(エタノール); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (br, 1H), 9.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 394.1 (M + 1)。
【０２０１】
実施例２.１
Ｎ−ベンジル−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化６９】
2013506638.tif 000070
実施例２に記載の方法に従い、必要に応じてＮ−(３,４−ジフルオロベンジル)−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドをＮ−ベンジル−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を９９％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 208-209℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.48-7.02 (m, 10H), 4.91 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 393.3 (M + 1)。
【０２０２】
実施例２.２
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化７０】
2013506638.tif 000071
実施例２に記載の方法に従い、必要に応じてＮ−(３,４−ジフルオロベンジル)−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を２９％収率で得た：mp 268-269℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.72 (s, 1H), 8.63 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 2.73 (d, J = 4.6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 317.2 (M + 1)。
【０２０３】
実施例３
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化７１】
2013506638.tif 000072
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(０.１２ｇ、０.２８mmol)の無水テトラヒドロ(hdro)フラン(５mL)溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０７７ｇ、０.５７mmol)、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(０.１８ｇ、０.５７mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２２ｇ、１.８０mmol)およびピリジン−２−イルメタンアミン(０.４６ｇ、０.４３mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で７２時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)に懸濁した。固体を濾過し、水(３×１０mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。この固体をジクロロメタン(３mL)に懸濁し、トリフルオロ酢酸(２mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(０.１３mL)を添加した。暗紫色溶液を環境温度で２時間撹拌し、真空で濃縮した。赤色固体残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)に０℃で懸濁し、得られた白色固体を濾過し、水(３×１０mL)、エーテル(２×１０mL)で洗浄し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド／水から再結晶して、３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを白色固体として６３％収率(０.０７ｇ)で得た：mp 235-237℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.19 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.37-7.16 (m, 7H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H); MS (ES+) m/z 395.0 (M + 1)。
【０２０４】
実施例４
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化７２】
2013506638.tif 000073
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(０.１２ｇ、０.２８mmol)の無水テトラヒドロ(hdro)フラン(５mL)溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０７７ｇ、０.５７mmol)、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(０.１８ｇ、０.５７mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２２ｇ、１.８０mmol)および(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタンアミンヒドロクロライド(０.０６６ｇ、０.４３mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で７２時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)に懸濁した。固体を濾過により回収し、水(３×１０mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。この乾燥固体をジクロロメタン(３mL)に懸濁し、トリフルオロ酢酸(２mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(０.１３mL)を添加した。暗紫色溶液を環境温度で２時間撹拌し、真空で濃縮した。赤色固体残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)に０℃で懸濁した。白色固体を濾過により回収し、水(３×１０mL)、エーテル(２×１０mL)で洗浄し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド／水から再結晶して、３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た(０.０３２ｇ、２９％)：mp 254-255℃(N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 12.27 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 5.90 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.16 (s, 3H); MS (ES+) m/z 397.8 (M + 1)。
【０２０５】
実施例５
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化７３】
2013506638.tif 000074
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(０.１２ｇ、０.２８mmol)の無水テトラヒドロ(hdro)フラン(５mL)溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０７７ｇ、０.５７mmol)、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(０.１８ｇ、０.５７mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２２ｇ、１.８０mmol)および(５−メチルイソキサゾール−３−イル)メタンアミンヒドロクロライド(０.０６３ｇ、０.４３mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で７２時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)に懸濁した。固体を濾過により回収し、水(３×１０mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。この乾燥固体をジクロロメタン(３mL)に懸濁し、トリフルオロ酢酸(２mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(０.１３mL)を添加した。暗紫色溶液を環境温度で２時間撹拌し、真空で濃縮した。赤色固体残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)に０℃で懸濁した。白色固体を濾過により回収し、水(３×１０mL)、エーテル(２×１０mL)で洗浄し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド／水から再結晶して、３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを灰白色固体として得た(０.０６９ｇ、６２％)：mp 294-296℃(dec.)(N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.37 (s, 3H); MS (ES+) m/z 398.8 (M + 1)。
【０２０６】
実施例６
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化７４】
2013506638.tif 000075
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(０.１５ｇ、０.３５mmol)の無水テトラヒドロ(hdro)フラン(６mL)溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０９６ｇ、０.７１mmol)、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(０.２３ｇ、０.７１mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２７ｇ、２.１２mmol)を添加した。混合物を１０分間撹拌し、ピリジン−３−イルメタンアミン(０.０５７ｇ、０.５３mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で２時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)に懸濁した。固体を濾過により回収し、水(３×１０mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。この乾燥固体をジクロロメタン(３mL)に懸濁し、トリフルオロ酢酸(２mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(０.１５mL)を添加した。暗紫色溶液を環境温度で２時間撹拌し、真空で濃縮した。赤色固体残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)に０℃で懸濁した。白色固体を濾過により回収し、水(３×１０mL)で洗浄し、エーテル(２×１０mL)。固体を、溶離剤として２〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを白色固体として得た(０.０９ｇ、６５％)：mp 251-253℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 9.16 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54-8.46 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 3H), 4.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H); MS (ES+) m/z 395.1 (M + 1)。
【０２０７】
実施例７
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化７５】
2013506638.tif 000076
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(０.１２ｇ、０.２８mmol)の無水テトラヒドロ(hdro)フラン(５mL)溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０７７ｇ、０.５７mmol)、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(０.１８ｇ、０.５７mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２２ｇ、１.８０mmol)および(５−メチルイソキサゾール−３−イル)メタンアミンヒドロクロライド(０.０６３ｇ、０.４３mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で７２時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)に懸濁した。固体を濾過により回収し、水(３×１０mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。この乾燥固体をジクロロメタン(３mL)に懸濁し、トリフルオロ酢酸(３mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(０.１３mL)を添加した。暗紫色溶液を環境温度で２時間撹拌し、真空で濃縮した。赤色固体残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)に０℃で懸濁した。白色固体を濾過により回収し、水(３×１０mL)、エーテル(２×１０mL)で洗浄し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド／水から再結晶して、３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを灰白色固体として得た(０.０９ｇ、８１％)：mp 276-277℃(N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 9.31 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.19-6.15 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); MS (ES+) m/z 397.8 (M + 1)。
【０２０８】
実施例８
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化７６】
2013506638.tif 000077
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(０.１２ｇ、０.２８mmol)の無水テトラヒドロ(hdro)フラン(５mL)溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０７７ｇ、０.５７mmol)、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(０.１８ｇ、０.５７mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２２ｇ、１.８０mmol)およびピリジン−２−イルメタンアミン(０.０４６ｇ、０.４３mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で７２時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)に懸濁した。固体を濾過により回収し、水(３×１０mL)で洗浄し、真空で乾燥させた。この乾燥固体をジクロロメタン(３mL)に懸濁し、トリフルオロ酢酸(３mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(０.１３mL)を添加した。暗紫色溶液を環境温度で２時間撹拌し、それを真空で濃縮した。赤色固体残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５mL)に０℃で懸濁した。白色固体を濾過により回収し、水(３×１０mL)、エーテル(２×１０mL)で洗浄し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド／水から再結晶して、３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを灰白色固体として得た(０.０８７ｇ、７９％)：mp 224-225℃(N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (br, 1H), 9.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 393.8 (M + 1)。
【０２０９】
実施例８.１
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化７７】
2013506638.tif 000078
実施例８に記載の方法に従い、ピリジン−２−イルメタンアミンを(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタンアミンヒドロクロライドを３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を灰白色固体として４９％収率で得た：mp 244-245℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (br s, 1H), 8.89 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80-3.74 (m, 5H), 3.37-3.32 (m, 2H); MS (ES+) m/z 397.8 (M + 1)。
【０２１０】
実施例８.２
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化７８】
2013506638.tif 000079
実施例８に記載の方法に従い、ピリジン−２−イルメタンアミンをチアゾール−２−イルメタンアミンヒドロクロライドを３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として７６％収率で得た：mp 272-274℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 3H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H); MS (ES+) m/z 400.9 (M + 1)。
【０２１１】
実施例８.３
Ｎ−ベンジル−３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化７９】
2013506638.tif 000080
実施例８に記載の方法に従い、ピリジン−２−イルメタンアミンをベンジルアミンを３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として６６％収率で得た：mp 262-263℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.12 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36-7.15 (m, 10H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 7.81-3.75 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H); MS (ES+) m/z 399.8 (M + 1)。
【０２１２】
実施例８.４
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化８０】
2013506638.tif 000081
実施例８に記載の方法に従い、ピリジン−２−イルメタンアミンを塩化アンモニウムを３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を灰白色固体として６１％収率で得た：mp 256-258℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H); MS (ES+) m/z 303.8 (M + 1)。
【０２１３】
実施例８.５
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化８１】
2013506638.tif 000082
実施例８に記載の方法に従い、ピリジン−２−イルメタンアミンを塩化アンモニウムを３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として４０％収率で得た：mp > 270℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 4.96 (s, 2H); MS (ES+) m/z 302.9 (M + 1)。
【０２１４】
実施例８.６
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化８２】
2013506638.tif 000083
実施例８に記載の方法に従い、ピリジン−２−イルメタンアミンをオキサゾール−４−イルメタンアミンヒドロクロライドを３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として６６％収率で得た：mp 267-268℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 9.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 383.8 (M + 1)。
【０２１５】
実施例８.７
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化８３】
2013506638.tif 000084
実施例８に記載の方法に従い、ピリジン−２−イルメタンアミンを(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタンアミンを３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として５３％収率で得た：mp 239-241℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 9.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H); MS (ES+) m/z 396.9 (M + 1)。
【０２１６】
実施例８.８
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
【化８４】
2013506638.tif 000085
実施例８に記載の方法に従い、ピリジン−２−イルメタンアミンをピリジン−４−イルメタンアミンを３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として７７％収率で得た：mp 262-263℃ (N,N-ジメチルホルムアミド/水); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (br s, 1H), 9.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.53-8.51 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 393.8 (M + 1)。
【０２１７】
実施例９
マウス肝臓ミクロソームを使用する試験化合物のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害活性の測定
ＳＣＤ阻害剤としての本発明の化合物の同定は、Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1991), Vol. 88, pp. 2510-2514に記載されているＳＣＤミクロソームアッセイ法を使用して容易に達成された。
【０２１８】
マウス肝臓ミクロソームの調製：
高炭水化物、低脂肪餌で飼育した雄ＩＣＲ異系交配マウスを、軽いハロタン(鉱油中１５％)麻酔下に、高酵素活性期中に瀉血により屠殺する。肝臓を直ぐに冷０.９％ＮａＣｌ溶液で濯ぎ、秤量し、ハサミで細かく切り刻む。全工程を、特にことわらない限り４℃で行う。肝臓を０.２５Ｍ  スクロース、６２mM  リン酸カリウム緩衝液(ｐＨ７.０)、０.１５Ｍ  ＫＣｌ、１５mM  Ｎ−アセチルシステイン(acetyleysteine)、５mM  ＭｇＣｌ２、および０.１mM  ＥＤＴＡを含む溶液(１／３  ｗ／ｖ)中、Potter-Elvehjem組織ホモゲナイザーの４ストロークで均質化する。ホモジネートを１０,４００×ｇで２０分間遠心分離して、ミトコンドリアおよび細胞残骸を除去する。上清を３層チーズクロスで濾過し、１０５,０００×ｇで６０分間遠心分離する。ミクロソームペレットを、同じ均質化溶液に、小さいガラス／テフロンホモゲナイザーを用いて穏やかに再懸濁し、−７０℃で貯蔵する。ミトコンドリア汚染がないことを酵素により評価する。タンパク質含量を標準としてのウシ血清アルブミンを使用して測定する。
【０２１９】
マウス肝臓ミクロソームと試験化合物のインキュベーション：
デサチュラーゼ活性を、[９,１０−３Ｈ]ステアロイル−ＣｏＡからの３Ｈ２Ｏの遊離として測定する。アッセイ点条件あたりの反応物は次の通りである：２μL  １.５mM  ステアロイル−ＣｏＡ、０.２５μL  １mCi／mL  ３ＨステアロイルＣｏＡ、１０μL  ２０mM  ＮＡＤＨ、３６.７５μL  ０.１Ｍ  ＰＫ緩衝液(Ｋ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７.２)。試験化合物または対照溶液を１μL容量で添加する。５０μLのミクロソーム(１.２５mg／mL)添加により反応を開始させる。プレートを混合し、１５分間加熱ブロック(２５℃)上でインキュベーション後、１０μL  ６０％ＰＣＡ添加により反応を停止させる。１００μL量を、炭で前処理したフィルタープレートに移し、プレートを４０００rpmで１分間遠心分離する。ＳＣＤ１不飽和化反応により遊離された３Ｈ２Ｏのフロースルーをシンチレーション液に添加し、放射活性をPackard TopCountで測定する。データを分析して、試験化合物および参照化合物のＩＣ５０を同定する。
【０２２０】
本発明の代表的化合物は、このアッセイで試験したときＳＣＤ阻害剤としての活性を示した。活性を、所望濃度の試験化合物での残存ＳＣＤ酵素活性％として、またはＩＣ５０濃度として定義した。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼに対する実施例化合物のＩＣ５０(親和性)は、約２０mM〜０.０００１μMまたは約５μM〜０.０００１μMまたは約１μM〜０.０００１μMに含まれる。
【０２２１】
以下の表は、例示した代表的化合物のデータおよびそのミクロソームＩＣ５０(μＭ)データを記載する。
【表１】
2013506638.tif 000086
【表２】
2013506638.tif 000087
【０２２２】
当業者は、試験化合物によるミクロソームまたは細胞中のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の阻害の測定に使用できるこのアッセイの多様な変法を知っている。
【０２２３】
前記から、本発明の特定の態様を説明の目的でここに記載しているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多様な修飾をなし得ることは明らかである。従って、本発明は、添付する特許請求の範囲以外には限定されない。
【手続補正書】
【提出日】平成24年5月28日(2012.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2013506638.tif 000103
〔式中、
Ｑは
【化２】
2013506638.tif 000104
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)−、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレンまたは直接結合であり；
ＶはＣ１−Ｃ６アルキレンから選択され；
ｎは１、２、または３であり；
ｐは０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｒ１は水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである；ただしＲ１がアルキルであるとき、Ｖ−Ｒ２はキノリン−４−イルメチルではない；
Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、または−Ｎ(Ｒ８)２であり；
Ｒ５およびＲ５ａは独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
またはＲ５およびＲ５ａは一体となってオキソ(＝Ｏ)基を形成するか、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、それぞれ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｓ(Ｏ)２Ｒ１２、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−ＯＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ８ａ))Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２、−Ｎ(Ｒ８)((Ｒ８ａ)Ｎ＝)ＣＲ１２、および−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ８ａ))Ｎ(Ｒ８)Ｒ１２から独立して選択されるか；
または隣接する炭素上のＲ５およびＲ６は、一体となってＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールを形成し；
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ８は、それぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリルおよびアラルキルから独立して選択され；
Ｒ８ａは、それぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、およびシアノから独立して選択され；
Ｒ１２は、それぞれ、水素、Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、アラルキル、アラルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｑが
【化３】
2013506638.tif 000105
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑが
【化４】
2013506638.tif 000106
【請求項４】
Ｑが
【化５】
2013506638.tif 000107
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｑが
【化６】
2013506638.tif 000108
である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルのアリール基またはヘテロアリール基は場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｗが直接結合であり、Ｒ１が場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１のアリール基またはヘテロアリール基が場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２がヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキルオキシまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
アリールアルキルオキシのアリール基、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｖ−Ｒ２が：
【化７】
2013506638.tif 000109
からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
−Ｖ−Ｒ２が
【化８】
2013506638.tif 000110
である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｑが
【化９】
2013506638.tif 000111
であり；
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり；
ＶがＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ８が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｑが
【化１０】
2013506638.tif 000112
であり；
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり；
ＶがＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１が水素、場合により置換されていてよいアラルキル、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ８が水素である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｑが
【化１１】
2013506638.tif 000113
であり；
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−または直接結合であり；
ＶがＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ１０ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ７アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合により置換されていてよいＣ６−Ｃ１０アリール、または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ８が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１基またはＲ２基の各アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール部分が独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ１−Ｃ６アルケニレン鎖であり；各Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ１０ヘテロアリールアルキルであり；各ｔは１〜２である)から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１４、１５、および１６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
−Ｖ−Ｒ２が：
【化１２】
2013506638.tif 000114
からなる群から選択される、請求項１４〜１７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｗが−Ｎ(Ｒ８)Ｃ(Ｏ)−であり、
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、
【化１３】
2013506638.tif 000115
である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｗが直接結合であり、
Ｒ１が
【化１４】
2013506638.tif 000116
である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
−Ｖ−Ｒ２が：
【化１５】
2013506638.tif 000117
からなる群から選択される、請求項１９または２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドおよび
３−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加物または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ｈＳＣＤ)活性を阻害する方法であって：
ｈＳＣＤ源と請求項１〜２２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。
【請求項２５】
哺乳動物におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が仲介する疾患または状態を処置するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬。
【請求項２６】
疾患または状態が代謝症候群、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症(hyperinsulinanemia)、再灌流傷害、血管形成再狭窄、血栓症、糖耐能低下、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害、体重減少、肥満度指数またはレプチン関連疾患である、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
代謝症候群が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿(microalbuminemia)、高尿酸血症、または凝固性亢進である、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２８】
体重障害が肥満、過体重、カヘキシーまたは摂食障害である、請求項２６に記載の医薬。
【請求項２９】
疾患または状態が皮膚障害である、請求項２５に記載の医薬。
【請求項３０】
皮膚障害が湿疹、アクネ、乾癬、またはケロイド瘢痕形成または予防である、請求項２９に記載の医薬。
【請求項３１】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量をインスリン、インスリン誘導体または摸倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたは摸倣剤；ＤＰＰＩＶ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；またはアスピリンの治療有効量と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項３２】
対象におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害が仲介する疾患または状態の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項３３】
疾患または状態が代謝症候群、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、再灌流傷害、血管形成再狭窄、血栓症、糖耐能低下、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害、体重減少、肥満度指数またはレプチン関連疾患である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
代謝症候群が異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、微量アルブミン尿、高尿酸血症、または凝固性亢進である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
体重障害が肥満、過体重、カヘキシーまたは摂食障害である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３６】
疾患または状態が皮膚障害である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３７】
皮膚障害が湿疹、アクネ、乾癬、またはケロイド瘢痕形成または予防である、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
医薬として使用するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
医薬として使用するための、請求項２３または３１に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
対象におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害が仲介する疾患または状態の処置用医薬の製造のための、請求項２３または３１に記載の医薬組成物の使用。
【国際調査報告】
2013506638.tif 000118
2013506638.tif 000119