(57)【要約】  血管新生阻害剤と併用した、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば二重ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えばＯＳＩ−０２７を用いた治療を含む癌療法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍または腫瘍転移を治療する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤を投与する工程を含む措置で、治療が必要な患者を治療する工程を含み、該措置が療法的に有効な相乗的または相加的効果を提供し；そして
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013500991.tif 000011
式中：
Ｘ１、およびＸ２は、各々独立に、ＮまたはＣ−（Ｅ１）ａａであり； 
Ｘ５は、Ｎ、Ｃ−（Ｅ１）ａａ、またはＮ−（Ｅ１）ａａであり； 
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７は、各々独立に、ＮまたはＣであり；
ここで、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つは、独立に、ＮまたはＮ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｒ３は、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、アミノメチルシクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロＣ５−１０アルキルであり、このうち任意のものが、場合によって１またはそれより多い独立のＧ１１置換基で置換されており；
Ｑ１は、−Ａ（Ｒ１）ｍＢ（Ｗ）ｎまたは−Ｂ（Ｇ１１）ｎＡ（Ｙ）ｍであり；
ＡおよびＢは、それぞれ５員および６員芳香環または芳香族複素環であって、ともに融合して、５−ベンゾ［ｂ］フリルおよび３−インドリルを除き；そしてＸ１およびＸ５がＣＨであり、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７がＣであり、そしてＸ２およびＸ４がＮである場合、２−インドリル、２−ベンゾキサゾール、２−ベンゾチアゾール、２−ベンズイミダゾリル、４−アミノピロロピリミジン−５−イル、４−アミノピロロピリミジン−６−イル、および７−デアザ−７−アデノシニル誘導体を除く、９員芳香族複素系を形成するか；
あるいはＱ１は、−Ａ（Ｒ１）ｍＡ（Ｙ）ｍであり、ここで、各Ａは同じかまたは異なる５員芳香環または芳香族複素環であり、そして２つがともに融合して、８員芳香族複素系を形成し；
Ｒ１は、独立に、水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（場合によって、１またはそれより多いＲ３１基で置換されている）、ヘタリール（場合によって、１またはそれより多いＲ３１基で置換されている）、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＲ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、
−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり；但し、Ｑ１は、Ｎ−メチル−２−インドリル、Ｎ−（フェニルスルホニル）−２−インドリル、またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルではなく
Ｗは、独立に、水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（場合によって、１またはそれより多いＲ３１基で置換されている）、ヘタリール（場合によって、１またはそれより多いＲ３１基で置換されている）、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２ＣＯＲ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２ＣＯＮＲ３２２Ｒ３３２、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１２、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｒ３１２、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｏアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり；但し、Ｑ１は、４−ベンジルオキシ−２−インドリルではなく；
Ｙは、独立に、水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（場合によって、１またはそれより多いＲ３１基で置換されている）、ヘタリール（場合によって、１またはそれより多いＲ３１基で置換されている）、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル-ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル-ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル-ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＲ３２１、
−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり；但し、Ｑ１は、２−カルボキシ−５−ベンゾ［ｂ］チオフェニルではなく；
Ｇ１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１２、−ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ３１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１２Ｒ３２２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１２、−ＳＯ２ＮＲ３１２Ｒ３２２、ＮＲ３１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３２２、ＮＲ３１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２２、ＮＲ３１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２２Ｒ３３２、ＮＲ３１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１２、−ＮＲ３１２Ｃ（＝ＮＲ３２２）ＮＲ３３２Ｒ３４１、−ＮＲ３１２Ｃ（＝ＮＲ３２２）ＯＲ３３２、−ＮＲ３１２Ｃ（＝ＮＲ３２２）ＳＲ３３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１２Ｒ３２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１２ＯＲ３２２、Ｃ１−１０アルキリデン、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、−ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、または−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり、このうち任意のものが、場合によって、１またはそれより多い独立のハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１３、−ＮＲ３１３Ｒ３２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１３、−ＣＯ２Ｒ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＯ２、−ＣＮ、-Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１３、−ＳＯ２ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２３Ｒ３３３、−ＮＲ３１３Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＮＲ３３３Ｒ３４２、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＯＲ３３３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＳＲ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１３ＯＲ３２３、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３置換基で置換されているか；
あるいはＧ１１は、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、ここで、付着点は書かれた式の左側または右側いずれかであり、ここで、このうち任意のものが、場合によって、１またはそれより多い独立のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１３、−ＮＲ３１３Ｒ３２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１３、−ＣＯ２Ｒ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１３、−ＳＯ２ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２３Ｒ３３３、−ＮＲ３１３Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＮＲ３２３Ｃ（＝ＮＲ３１３）ＮＲ３３３Ｒ３４２、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＯＲ３３３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＳＲ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１３ＯＲ３２３、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３置換基で置換されており；但し、Ｒ３が４−ピペリジニルである場合、Ｇ１１はＮ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈではなく；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３１１、Ｒ３２１、Ｒ３３１、Ｒ３１２、Ｒ３２２、Ｒ３３２、Ｒ３４１、Ｒ３１３、Ｒ３２３、Ｒ３３３、およびＲ３４２は、各例において、独立に、場合によってアリール、ヘテロシクリルまたはヘタリール置換基で置換されたＣ０−８アルキルであるか、または場合によって１〜６の独立のハロ、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−ＯＣ０−８アルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘタリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−Ｓ（Ｏ）０−２ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）０−２ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−８アルキル、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−８アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯ２（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、または場合によって置換されたアリール置換基で置換されたＣ０−８アルキルであり；上記アリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキルまたはシクロアルキル基が、各々、場合によって、独立に、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル-ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル-Ｏ-Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル、あるいは１〜４の独立のＣ０−８アルキル、シクリル、または置換シクリル置換基で置換されたヘテロシクリルで置換されていてもよいようなものであり；
Ｅ１は、各例において、独立に、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＳＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、−ヘテロシクリル-Ｃ０−１０アルキル、−ヘテロシクリル-Ｃ２−１０アルケニル、または−ヘテロシクリル-Ｃ２−１０アルキニルであり、このうち、任意のものが、場合によって、１またはそれより多い独立のハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されているか；
あるいは、Ｅ１は、各例において、独立に、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、ここで、付着点は書かれた式の左側または右側いずれかであり、ここで、このうち、任意のものが、場合によって、１またはそれより多い独立のハロ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＯＲ３１、-ＮＲ３１Ｒ３２、-Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、-ＣＯ２Ｒ３１、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、-ＮＯ２、-ＣＮ、-Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、-Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、-ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、-ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、-ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、-ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、-Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、-Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、-ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、-ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、-ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、-ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、-ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、-ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、-ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、または-ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されており；
-ＮＲ３１Ｒ３２、-ＮＲ３１１Ｒ３２１、-ＮＲ３１２Ｒ３２２、-ＮＲ３３２Ｒ３４１、-ＮＲ３１３Ｒ３２３、および-ＮＲ３２３Ｒ３３３の場合、それぞれのＲ３１およびＲ３２、Ｒ３１１およびＲ３２１、Ｒ３１２およびＲ３２２、Ｒ３３１およびＲ３４１、Ｒ３１３およびＲ３２３、ならびにＲ３２３およびＲ３３３は、場合によって、付着する窒素原子でともに結び合わされて、３〜１０員飽和または不飽和環を形成し；ここで、前記環は、各例において、独立に、１またはそれより多い独立の−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル-Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル-Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル-ＣＯＮ（（Ｃ０−８アルキル））Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル-Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル-Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル-Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル-ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｏアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル-Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２置換基で置換されており；ここで、前記環には、各例において、独立に、場合によって窒素以外の１またはそれより多いヘテロ原子が含まれ；
ｍは、０、１、２、または３であり；ｎは、０、１、２、３、または４であり；そしてａａは、０または１である
またはその薬学的に許容されうる塩
である、前記方法。
【請求項２】
ｍＴＯＲ阻害剤が、二重ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２阻害剤である、請求項１の方法。
【請求項３】
ｍＴＯＲ阻害剤が、式：
【化２】
2013500991.tif 000012
を有するＯＳＩ−０２７、またはその薬学的に許容されうる塩を含む、請求項１または２の方法。
【請求項４】
ｍＴＯＲ阻害剤が、ＯＳＩ−０２７のトロメタミン塩を含む、請求項１または２の方法。
【請求項５】
ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤が、相乗的に振る舞う、請求項１〜４のいずれか一項の方法。
【請求項６】
血管新生阻害剤が、ＶＥＧＦ活性の阻害剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項の方法。
【請求項７】
血管新生阻害剤が、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＡＢＴ−８６９、アキシチニブ、ラニビズマブ、またはＢＩＢＦ１１２０を含む、請求項１〜５のいずれか一項の方法。
【請求項８】
血管新生阻害剤が抗ＶＥＧＦ抗体を含む、請求項１〜５のいずれか一項の方法。
【請求項９】
血管新生阻害剤がベバシズマブまたはラニズマブを含む、請求項１〜５のいずれか一項の方法。
【請求項１０】
血管新生阻害剤がＶＥＧＦＲ阻害剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項の方法。
【請求項１１】
血管新生阻害剤が、スニチニブ、ソラフェニブ、バタラニブ、ＡＭＧ−７０６、ＣＰ−５４７６３２、パゾパニブ、ＡＢＴ−８６９、ＩＭＣ−１Ｃ１１、セディラニブ、ＫＭ−２５５０、２Ｃ３、ＩＭＣ−１８Ｆ１、またはＯＳＩ−９３０を含む、請求項１〜５のいずれか一項の方法。
【請求項１２】
ｍＴＯＲ阻害剤がＯＳＩ−２７を含み、そして血管新生阻害剤がベバシズマブまたはスニチニブを含む、請求項１または５のいずれか一項の方法。
【請求項１３】
ｍＴＯＲ経路が腫瘍において活性化されている、請求項１〜１２のいずれか一項の方法。
【請求項１４】
腫瘍が、卵巣、前立腺、または非小細胞肺癌を含む、請求項１〜１３のいずれか一項の方法。
【請求項１５】
腫瘍が、腎細胞癌、子宮内膜癌、または神経膠芽腫を含む、請求項１〜１３のいずれか一項の方法。
【請求項１６】
腫瘍がリンパ腫または膵臓癌を含む、請求項１〜１３のいずれか一項の方法。
【請求項１７】
腫瘍または腫瘍転移が、単一の剤としての血管新生阻害剤での治療に非感受性であるかまたは不応性である、請求項１〜１６のいずれか一項の方法。
【請求項１８】
ｍＴＯＲまたは血管新生阻害剤単独のいずれかでの治療に比較した際、患者の生存改善を生じる、請求項１〜１７のいずれか一項の方法。
【請求項１９】
ＯＳＩ−０２７を、約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇ投与日体重の量で投与する、請求項１〜１８のいずれか一項の方法。
【請求項２０】
ＯＳＩ−０２７およびベバシズマブを約６〜約１５の質量比で投与する、請求項１、４、５、または１３〜１９のいずれか一項の方法。
【請求項２１】
ＯＳＩ−０２７およびスニチニブを約０．２〜約２の質量比で投与する、請求項１、４、５、または１３〜１９のいずれか一項の方法。
【請求項２２】
１またはそれより多い他の抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項の方法。
【請求項２３】
他の抗癌剤が、シクロホスファミド、クロラムブシル、シスプラチン、ブスルファン、メルファラン、カルムスチン、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン、マイトマイシンＣ、メトトレキセート、エトポシド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン（ｔｈｉｏｃｇｕａｎｉｎｅ）、シタラビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アルカロイド、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、細胞分裂停止剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド、ヌクレオシド酵素阻害剤、またはアミノ酸枯渇酵素より選択される、請求項２２の方法。
【請求項２４】
請求項１記載のｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２５】
ＯＳＩ−０２７を含む、請求項２４の薬学的組成物。
【請求項２６】
ベバシズマブまたはスニチニブを含む、請求項２５の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国出願第６１／２３０５７９号（２００９年７月３１日）の優先権を請求し、該出願の内容はその全体が本明細書に援用される。
発明の分野
いくつかの側面において、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤を含む療法的に有効な措置を同時にまたは連続して投与して、例えば、さらなる剤または治療を伴いまたは伴わずに、相乗的抗腫瘍効果を生じることによって、患者における腫瘍または腫瘍転移を治療する工程を含む、併用癌療法に関する。いくつかの側面において、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤、ならびに場合によって１またはそれより多い他の抗癌剤を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生阻害剤は、血管新生（新規血管の成長（ｇｒｏｗｔｈ））を阻害する物質である。該物質は、内因性であってもよいし、あるいは薬剤または食餌構成要素として外部から摂取されてもよい。すべての固形腫瘍は（白血病のような液性腫瘍と対照的に）、特定のサイズに到達したら、生存し続けるために血管を生成する必要がある。通常、血管は、組織修復が能動的に進行中でない限り、成体の他の場所では構築されない。血管新生抑制剤エンドスタチンおよび関連化学薬品は、血管構築を抑制可能であり、癌が無限に成長するのを防止する。患者での試験において、エンドスタチン治療が終了した後であってさえ、腫瘍は不活性になり、そしてそのままで留まる。この治療は副作用が非常に少ないが、選択性が非常に限られているようである。
【０００３】
Ｔｏｒ遺伝子は、元来、薬剤ラパマイシンのターゲットとして酵母中で同定された。構造的および機能的に保存された、酵母ＴＯＲの哺乳動物対応物であるｍＴＯＲが、後に発見された。ｍＴＯＲは、ホスホイノシチドキナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーであるが、ホスホイノシチドをリン酸化するよりも、セリンまたはスレオニン残基上でタンパク質をリン酸化する。遺伝子研究によって、ｍＴＯＲが、ショウジョウバエ、線虫および哺乳動物の細胞増殖および発生に必須であることが示されてきており、そしてｍＴＯＲをコードする遺伝子を破壊すると、すべての種で致死性が生じる。いくつかの研究によって、ｍＴＯＲが、細胞成長、増殖および代謝を調節する際に中心的な役割を有することが立証されてきている。ｍＴＯＲは、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格編成およびオートファジーを含む、広範囲の細胞機能を制御する。哺乳動物細胞には、２つのｍＴＯＲ複合体がある。ｍＴＯＲ複合体Ｉ（ｍＴＯＲＣ１）は、ｒａｐｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体であり、主にラパマイシン感受性方式で細胞増殖を制御し、一方、ｍＴＯＲ複合体ＩＩ（ｍＴＯＲＣ２）は、ｒｉｃｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体であり、ラパマイシン非感受性方式で細胞骨格編成を制御する。
【０００４】
哺乳動物細胞におけるｍＴＯＲの最もよく性質決定された機能は、翻訳の制御である。リボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および真核開始因子４Ｅ結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１）は、ｍＴＯＲの最も広範囲に研究された基質であり、タンパク質翻訳の重要な制御因子である。Ｓ６Ｋは、哺乳動物細胞における主なリボソームタンパク質キナーゼである。Ｓ６ＫによるＳ６タンパク質のリン酸化は、一区画のピリミジンモチーフを含有するｍＲＮＡの翻訳を選択的に増加させる；これらのｍＲＮＡは、しばしば、リボソームタンパク質および他の翻訳制御因子をコードする。したがって、Ｓ６Ｋは、細胞全体の翻訳能を増進させる。４Ｅ−ＢＰ１は、別のよく性質決定されたｍＴＯＲターゲットであり、真核ｍＲＮＡの５’端キャップを認識する真核翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）に結合し、そしてこれを阻害することによって、翻訳抑制因子として作用する。ｍＴＯＲによる４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化は、ｅＩＦ４Ｅからの４Ｅ−ＢＰ１の解離を生じ、それによって、ｅＩＦ４Ｅ依存性翻訳開始に対する４Ｅ−ＢＰ１の阻害が軽減される。ｅＩＦ４Ｅ過剰発現は、サイクリンＤ１、ｃ−ＭｙｃおよびＶＥＧＦを含む重要な増殖促進タンパク質サブセットの翻訳を増加させることによって、細胞増殖を増進させ、そして細胞を形質転換する。したがって、４Ｅ−ＢＰ１およびＳ６Ｋ両方のｍＴＯＲ依存性制御は、ｍＴＯＲが細胞増殖を正に制御する１つの機構である可能性もある。ｍＴＯＲは、細胞増殖の制御に関与する、最も重要な細胞外および細胞内シグナル：増殖因子および栄養分の２つを統合する。インスリンまたはＩＧＦ１などの増殖因子、およびアミノ酸またはグルコースなどの栄養分は、Ｓ６Ｋおよび４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化増加によって立証されるように、ｍＴＯＲ機能を増進させる。ラパマイシンまたはドミナントネガティブｍＴＯＲは、これらの効果を阻害することから、ｍＴＯＲは増殖因子および栄養分からのシグナル制御を統合することが示される。
【０００５】
マクロライド系抗生物質であるラパマイシンは、いくつかの研究において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで、ｍＴＯＲキナーゼ活性を特異的に阻害することが示されてきている。ラパマイシンがｍＴＯＲ機能を阻害する正確な機構は、よく理解されていないが、ラパマイシンが最初にＦＫＢＰ１２（ＦＫ５０６結合タンパク質）に結合し、そして次いで、ｍＴＯＲのＦＲＢドメインに結合し、そしてしたがって、コンホメーション変化を導入して、これが基質結合を阻害することによって、ｍＴＯＲ活性を阻害することが知られる。ラパマイシンは、シグナル伝達および癌における、ｍＴＯＲの役割を示す前臨床研究において、特異的ｍＴＯＲ阻害剤として広く用いられてきている。しかし、ＮＣＩスクリーニングプログラムにおいて、有意な抗腫瘍活性が観察されたにもかかわらず、安定性および可溶性に問題があるため、ラパマイシンは、癌療法として開発されなかった。しかし、優れた可溶性および安定性特性を持つラパマイシン類似体が合成されたことから、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１およびＡＰ２３５７３を用いた臨床試験が行われてきた。最も進歩したラパマイシン類似体であるＣＣＩ−７７９は、第ＩＩ期乳癌、腎癌およびマントル細胞リンパ腫臨床試験において、穏やかな抗腫瘍活性を示してきている。ＣＣＩ−７７９（テムシロリムス）は、腎細胞癌において、販売認可を獲得している。
【０００６】
ラパマイシン類似体は、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤として癌のための臨床開発中であるが、ＣＣＩ−７７９の臨床的転帰は、乳癌および腎癌患者において、単に穏やかなものでしかない。これはおそらく、ラパマイシンが、部分的に、ｒａｐｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体（ｍＴＯＲＣ１）を通じて、ｍＴＯＲ機能を阻害するためである。乳癌患者の２／３および腎癌患者の１／２がラパマイシン療法に耐性であることもまた見出されてきている。ラパマイシン非依存方式で、細胞生存の制御において重要なＡＫＴ（Ｓ４７３）のリン酸化、およびアクチン細胞骨格編成の制御に主要な役割を果たすＰＫＣαの調節に関与する、ｒｉｃｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体（ｍＴＯＲＣ２）が最近発見されたことを踏まえると、ｍＴＯＲのこれらの活性の阻害は、おそらく、より広い抗腫瘍活性およびより優れた効率に重要である。したがって、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２を阻害するｍＴＯＲ阻害剤を使用することが望ましい。
【０００７】
ｍＴＯＲの上流および下流であるシグナル伝達経路は、しばしば、乳癌、肺癌、腎癌、前立腺癌、血液癌、肝癌、卵巣癌、甲状腺癌、ＧＩ管癌およびリンパ腫を含む、多様な癌において、しばしば脱制御されている。高レベルの制御不全ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物ターゲット）活性は、多様なヒト癌、ならびに結節性硬化症症候群、ＰＴＥＮ関連過誤腫症候群およびポイツ−ジェガース症候群を含むいくつかの過誤腫症候群と関連する。
【０００８】
活性化されたｍＴＯＲ経路シグナル伝達は、タンパク質翻訳およびＶＧＥＦ分泌を制御し、これが腫瘍増殖を促進し、したがって、ＶＥＧＦ中和抗体、受容体アンタゴニストまたはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤などの抗血管新生阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤を併用してこの経路を阻害すると、患者の癌治療に有益でありうる。さらに、ラパマイシンなどのｍＴＯＲＣ１特異的阻害剤は、ＨＩＦ１αの翻訳および活性を阻害し、それによってＶＥＧＦ発現を減少させる。しかし、これはまた、ｍＴＯＲＣ２−ＡＫＴシグナル伝達を刺激し、そしてＡＫＴはＶＥＧＦが仲介する血管新生に重要である。したがって、ＨＩＦ１αおよびＡＫＴ活性の両方を無効にする二重ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤は、血管新生を阻害するであろう。したがって、ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤とＶＥＧＦ阻害剤の併用は、癌治療において、患者により優れた療法的利益を生じるであろう。
【０００９】
過剰発現されている受容体チロシンキナーゼおよび恒常的に活性化されている突然変異体受容体を含む癌遺伝子は、ＰＩ３Ｋが仲介するシグナル伝達経路を活性化する。ヒト癌におけるＰＩ３Ｋ−ｍＴＯＲ経路のさらなる改変には、ＰＩ３Ｋのｐ１１０触媒サブユニットの増幅、ＰＴＥＮホスファターゼ機能の喪失、ＡＫＴ２の増幅、ＴＳＣ１またはＴＳＣ２における突然変異、およびｅＩＦ４ＥまたはＳ６Ｋ１の過剰発現または増幅が含まれる。ＴＳＣ１およびＴＳＣ２における突然変異またはヘテロ接合性の喪失は、ほとんどの場合、結節性硬化症（ＴＳＣ）症候群を生じさせる。ＴＳＣは、悪性腫瘍に稀にしか関連しないが、ＴＳＣ患者は、明細胞組織像の悪性腎癌のリスクがある。ＴＳＣの不活性化はそれ自体悪性病変を導かない可能性もあるが、この経路の脱制御は、悪性病変を発展させる際の血管新生に非常に重要であるようである。ＴＳＣ２は、ｍＴＯＲ依存性および非依存性方式を通じて、ＶＥＧＦ産生を制御する。
【００１０】
ＡＫＴの（Ｓ４７３での）リン酸化におけるｍＴＯＲのラパマイシン非依存性機能（ｍＴＯＲ２による）が最近発見されたことから、ラパマイシンによるｍＴＯＲ機能の阻害は部分的であると考えられる。したがって、より広い抗腫瘍活性およびより優れた効率には、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２両方の機能を完全に阻害する直接ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の使用が必要である。
【００１１】
既知の血管新生阻害剤には、薬剤、ベバシズマブ（アバスチン）およびスニチニブ（スーテント）が含まれる。しかし、いくつかの状況下で、例えばベバシズマブおよびスニチニブなどの血管新生阻害剤が単一療法として用いられる場合に、抗血管新生療法は成功してこなかった。成功の欠如は、単一療法に対する耐性によって引き起こされると考えられる。これに関連して、耐性は、ＶＥＧＦ受容体の耐性突然変異体型を発現する細胞、またはＶＥＧＦ受容体を過剰発現する細胞を有する新生物を指す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、抗血管新生単一療法に対する耐性を克服する、新規療法的治療に対する必要性がある。本発明の発明者らは、驚くべきことに、ｍＴＯＲ阻害剤と抗血管新生阻害剤の併用が、患者において、腫瘍または腫瘍転移を治療する際に相乗効果を提供することを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、患者において、腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって、さらなる剤または治療、例えば他の抗癌薬剤または放射線療法を伴いまたは伴わずに、相乗的な抗腫瘍効果を生じるｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤の組み合わせの療法的有効量を同時にまたは連続して患者に投与する工程を含む、前記方法を提供する。本発明はまた、薬学的に許容されうるキャリアーまたは賦形剤、ならびに活性成分としてｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤、またはその薬学的に許容されうる塩、および１またはそれより多い他の抗癌剤を含む、薬学的組成物も提供する。
【００１４】
いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤は、化合物（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸（ＯＳＩ−０２７とも称される）であってもよい。いくつかの側面において、ＯＳＩ−０２７はそのトロメタミン塩である。
【００１５】
いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））またはスニチニブ（スーテント（登録商標））であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＤＵ１４５前立腺癌異種移植における、ＯＳＩ−０２７またはベバシズマブ（アバスチン（登録商標））単独、およびＯＳＩ−０２７とベバシズマブ（アバスチン（登録商標））の併用のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性研究。
【図２】長期投薬２８日間での、ＤＵ１４５前立腺癌異種移植における、ＯＳＩ−０２７またはベバシズマブ（アバスチン（登録商標））単独、およびＯＳＩ−０２７とベバシズマブ（アバスチン（登録商標））の併用のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性研究。
【図３】Ｈ２９２肺癌異種移植における、ＯＳＩ−０２７またはスニチニブ（スーテント（登録商標））単独、およびＯＳＩ−０２７とスニチニブ（スーテント（登録商標））の併用のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性研究。
【図４】ＯＶＣＡＲ−５卵巣癌異種移植における、ＯＳＩ−０２７またはスニチニブ（スーテント（登録商標））単独、およびＯＳＩ−０２７とスニチニブ（スーテント（登録商標））の併用のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性研究。
【図５】ＳＫＯＶ３卵巣癌異種移植における、ＯＳＩ−０２７またはベバシズマブ（アバスチン（登録商標））単独、およびＯＳＩ−０２７とベバシズマブ（アバスチン（登録商標））の併用のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性研究。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
いくつかの側面において、本発明は、腫瘍または腫瘍転移を治療する方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤を投与する工程を含む措置で、治療が必要な患者を治療する工程を含み、該措置が療法的に有効な相乗的または相加的効果を提供し；そしてｍＴＯＲ阻害剤が以下に記載するような剤である、前記方法を提供する。
【００１８】
いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤は、二重ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２阻害剤である。
いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤は、式：
【００１９】
【化１】
2013500991.tif 000002
を有するＯＳＩ−０２７またはその薬学的に許容されうる塩を含む。いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＯＳＩ−０２７のトロメタミン塩を含む。
【００２０】
いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤は相乗的に振る舞う。
いくつかの側面において、血管新生阻害剤はＶＥＧＦ活性の阻害剤を含む。いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ＡＢＴ−８６９、アキシチニブ、ラニビズマブ、またはＢＩＢＦ１１２０を含む。いくつかの側面において、血管新生阻害剤は抗ＶＥＧＦ抗体を含む。いくつかの側面において、血管新生阻害剤はベバシズマブまたはラニズマブを含む。いくつかの側面において、血管新生阻害剤はＶＥＧＦＲ阻害剤を含む。いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、バタラニブ、ＡＭＧ−７０６、ＣＰ−５４７６３２、パゾパニブ、ＡＢＴ−８６９、ＩＭＣ−１Ｃ１１、セディラニブ、ＫＭ−２５５０、２Ｃ３、ＩＭＣ−１８Ｆ１、またはＯＳＩ−９３０を含む。
【００２１】
いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤はＯＳＩ−０２７を含み、そして血管新生阻害剤はベバシズマブまたはスニチニブを含む。
いくつかの側面において、ｍＴＯＲ経路は腫瘍において活性化されている。いくつかの側面において、腫瘍は、卵巣、前立腺、または非小細胞肺癌を含む。いくつかの側面において、腫瘍は腎細胞癌、子宮内膜癌、または神経膠芽腫を含む。いくつかの側面において、腫瘍はリンパ腫または膵臓癌を含む。いくつかの側面において、腫瘍または腫瘍転移は、単一の剤としての血管新生阻害剤での治療に非感受性であるかまたは不応性である。
【００２２】
いくつかの側面において、該方法は、ｍＴＯＲまたは血管新生阻害剤単独のいずれかでの治療に比較した際、患者の生存改善を生じる。
いくつかの側面において、ＯＳＩ−０２７を、約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇ投与日体重の量で投与する。いくつかの側面において、ＯＳＩ−０２７およびベバシズマブを約６〜約１５の質量比で投与する。いくつかの側面において、ＯＳＩ−０２７およびスニチニブを約０．２〜約２の質量比で投与する。
【００２３】
いくつかの側面において、１またはそれより多い他の抗癌剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、シスプラチン、ブスルファン、メルファラン、カルムスチン、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン、マイトマイシンＣ、メトトレキセート、エトポシド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン（ｔｈｉｏｃｇｕａｎｉｎｅ）、シタラビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アルカロイド、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、細胞分裂停止剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド、ヌクレオシド酵素阻害剤、またはアミノ酸枯渇酵素を投与する。
【００２４】
いくつかの側面において、請求項１記載のｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの側面において、該組成物はＯＳＩ−０２７を含む。いくつかの側面において、該組成物はベバシズマブまたはスニチニブを含む。
【００２５】
ｍＴＯＲ阻害剤
いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物
【００２６】
【化２】
2013500991.tif 000003
またはその薬学的に許容されうる塩であり、式中：
Ｘ１、およびＸ２は、各々独立に、ＮまたはＣ−（Ｅ１）ａａであり； 
Ｘ５は、Ｎ、Ｃ−（Ｅ１）ａａ、またはＮ−（Ｅ１）ａａであり； 
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７は、各々独立に、ＮまたはＣであり；
ここで、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つは、独立に、ＮまたはＮ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｒ３は、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、アミノメチルシクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロＣ５−１０アルキルであり、このうち任意のものが、場合によって１またはそれより多い独立のＧ１１置換基で置換されており；
Ｑ１は、−Ａ（Ｒ１）ｍＢ（Ｗ）ｎまたは−Ｂ（Ｇ１１）ｎＡ（Ｙ）ｍであり；
ＡおよびＢは、それぞれ５員および６員芳香環または芳香族複素環であって、ともに融合して、５−ベンゾ［ｂ］フリルおよび３−インドリルを除き；そしてＸ１およびＸ５がＣＨであり、Ｘ３、Ｘ６およびＸ７がＣであり、そしてＸ２およびＸ４がＮである場合、２−インドリル、２−ベンゾキサゾール、２−ベンゾチアゾール、２−ベンズイミダゾリル、４−アミノピロロピリミジン−５−イル、４−アミノピロロピリミジン−６−イル、および７−デアザ−７−アデノシニル誘導体を除く、９員芳香族複素系を形成するか；
あるいはＱ１は、−Ａ（Ｒ１）ｍＡ（Ｙ）ｍであり、ここで、各Ａは同じかまたは異なる５員芳香環または芳香族複素環であり、そして２つがともに融合して、８員芳香族複素系を形成し；
Ｒ１は、独立に、水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（場合によって、１またはそれより多いＲ３１基で置換されている）、ヘタリール（場合によって、１またはそれより多いＲ３１基で置換されている）、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＲ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり；但し、Ｑ１は、Ｎ−メチル−２−インドリル、Ｎ−（フェニルスルホニル）−２−インドリル、またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルではなく
Ｗは、独立に、水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（場合によって、１またはそれより多いＲ３１基で置換されている）、ヘタリール（場合によって、１またはそれより多いＲ３１基で置換されている）、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２ＣＯＲ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２ＣＯＮＲ３２２Ｒ３３２、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１２、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｒ３１２、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｏアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり；但し、Ｑ１は、４−ベンジルオキシ−２−インドリルではなく；
Ｙは、独立に、水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（場合によって、１またはそれより多いＲ３１基で置換されている）、ヘタリール（場合によって、１またはそれより多いＲ３１基で置換されている）、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル-ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル-ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル-ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＲ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり；但し、Ｑ１は、２−カルボキシ−５−ベンゾ［ｂ］チオフェニルではなく；
Ｇ１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１２、−ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ３１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１２Ｒ３２２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１２、−ＳＯ２ＮＲ３１２Ｒ３２２、ＮＲ３１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３２２、ＮＲ３１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２２、ＮＲ３１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２２Ｒ３３２、ＮＲ３１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１２、−ＮＲ３１２Ｃ（＝ＮＲ３２２）ＮＲ３３２Ｒ３４１、−ＮＲ３１２Ｃ（＝ＮＲ３２２）ＯＲ３３２、−ＮＲ３１２Ｃ（＝ＮＲ３２２）ＳＲ３３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１２Ｒ３２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１２ＯＲ３２２、Ｃ１−１０アルキリデン、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、−ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、または−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり、このうち任意のものが、場合によって、１またはそれより多い独立のハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１３、−ＮＲ３１３Ｒ３２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１３、−ＣＯ２Ｒ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１３、−ＳＯ２ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２３Ｒ３３３、−ＮＲ３１３Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＮＲ３３３Ｒ３４２、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＯＲ３３３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＳＲ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１３ＯＲ３２３、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３置換基で置換されているか；
あるいはＧ１１は、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、ここで、付着点は書かれた式の左側または右側いずれかであり、ここで、このうち任意のものが、場合によって、１またはそれより多い独立のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１３、−ＮＲ３１３Ｒ３２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１３、−ＣＯ２Ｒ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１３、−ＳＯ２ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２３Ｒ３３３、−ＮＲ３１３Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＮＲ３２３Ｃ（＝ＮＲ３１３）ＮＲ３３３Ｒ３４２、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＯＲ３３３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＳＲ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１３ＯＲ３２３、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３置換基で置換されており；但し、Ｒ３が４−ピペリジニルである場合、Ｇ１１はＮ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈではなく；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３１１、Ｒ３２１、Ｒ３３１、Ｒ３１２、Ｒ３２２、Ｒ３３２、Ｒ３４１、Ｒ３１３、Ｒ３２３、Ｒ３３３、およびＲ３４２は、各例において、独立に、
場合によってアリール、ヘテロシクリルまたはヘタリール置換基で置換されたＣ０−８アルキルであるか、または場合によって１〜６の独立のハロ、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−ＯＣ０−８アルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘタリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−Ｓ（Ｏ）０−２ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）０−２ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−８アルキル、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−８アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯ２（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、または場合によって置換されたアリール置換基で置換されたＣ０−８アルキルであり；上記アリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキルまたはシクロアルキル基が、各々、場合によって、独立に、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル-ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル-Ｏ-Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル、あるいは
１〜４の独立のＣ０−８アルキル、シクリル、または置換シクリル置換基で置換されたヘテロシクリルで置換されていてもよいようなものであり；
Ｅ１は、各例において、独立に、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、-Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、-ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、-ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、-ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、-ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、-Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、-Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、-ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、-ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、-ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＳＲ３１、-ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、-ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、-ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、-ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、-ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、−ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、または−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり、このうち、任意のものが、場合によって、１またはそれより多い独立のハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されているか；
あるいは、Ｅ１は、各例において、独立に、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、ここで、付着点は書かれた式の左側または右側いずれかであり、ここで、このうち、任意のものが、場合によって、１またはそれより多い独立のハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、-ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換されており；
−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−ＮＲ３１２Ｒ３２２、−ＮＲ３３２Ｒ３４１、−ＮＲ３１３Ｒ３２３、および−ＮＲ３２３Ｒ３３３の場合、それぞれのＲ３１およびＲ３２、Ｒ３１１およびＲ３２１、Ｒ３１２およびＲ３２２、Ｒ３３１およびＲ３４１、Ｒ３１３およびＲ３２３、ならびにＲ３２３およびＲ３３３は、場合によって、付着する窒素原子でともに結び合わされて、３〜１０員飽和または不飽和環を形成し；ここで、前記環は、各例において、独立に、１またはそれより多い独立の−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（（Ｃ０−８アルキル））Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｏアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル-Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２置換基で置換されており；ここで、前記環には、各例において、独立に、場合によって窒素以外の１またはそれより多いヘテロ原子が含まれ；
ｍは、０、１、２、または３であり；ｎは、０、１、２、３、または４であり；そしてａａは、０または１である。
【００２７】
いくつかの側面において、ｍＴＯＲ経路は腫瘍において活性化されている。いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤は、二重ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２阻害剤である。
いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤は、（１ｒ，４ｒ）−４−（４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸（ＯＳＩ−０２７）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩であり、式：
【００２８】
【化３】
2013500991.tif 000004
を有する。
【００２９】
いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤が、ＯＳＩ−０２７のトロメタミン塩を含む。
血管新生阻害剤
いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、政府の監督官庁によって市販に関して認可された任意のこうした阻害剤を含めて、いかなる血管新生阻害剤であってもよい。
【００３０】
いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β、ＨＧＦ、ＴＮＦ−α、アンジオゲニン、またはＩＬ−Ｆ、あるいは血管新生の他の正の制御因子の活性を減少させることが可能な任意の剤であってもよい。
【００３１】
いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、内皮細胞増殖阻害剤、細胞外マトリックス破壊阻害剤、または例えばＶＥＧＦ活性阻害剤などの血管新生シグナル伝達カスケード阻害剤であってもよい。
【００３２】
いくつかの側面において、血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦＲ阻害剤であってもよいし、そして抗体または小分子であってもよい。
血管新生阻害剤の限定されない例には、抗ＶＥＧＦＲ２抗体またはＫＤＲ抗体、例えばＩＭＣ−１１２１ｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）またはＣＤＰ−７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／ＵＣＢ／ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えばＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）、または例えば国際出願第ＷＯ  ９９／２４４４０号、第ＷＯ  ９９／６２８９０号、第ＷＯ  ９５／２１６１３号、第ＷＯ  ９９／６１４２２号、第ＷＯ  ９８／５０３５６号、第ＷＯ  ９９／１０３４９号、第ＷＯ  ９７／３２８５６号、第ＷＯ  ９７／２２５９６号、第ＷＯ  ９８／５４０９３号、第ＷＯ  ９８／０２４３８号、第ＷＯ  ９９／１６７５５号、および第ＷＯ  ９８／０２４３７号、ならびに米国特許第５，８８３，１１３号、第５，８８６，０２０号、第５，７９２，７８３号、第５，８３４，５０４号および第６，２３５，７６４号に記載されるようなもの；ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、米国ワシントン州カークランド）；Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（コロラド州ボールダー）およびＣｈｉｒｏｎ（カリフォルニア州エメリービル）の合成リボザイムであるアンジオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）；およびＶＥＧＦに対する抗体、例えばベバシズマブ（例えばアバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）、ＶＥＧＦに対する組換えヒト化抗体；αｖβ３、αｖβ５およびαｖβ６インテグリンに対するものなどのインテグリン受容体アンタゴニストおよびインテグリンアンタゴニスト、ならびにそのサブタイプ、例えばシレンジチド（ＥＭＤ  １２１９７４）、または抗インテグリン抗体、例えばαｖβ３特異的ヒト化抗体（例えばビタキシン（登録商標））；ＩＦＮ−アルファ（米国特許第４１５３０，９０１号、第４，５０３，０３５号、および第５，２３１，１７６号）などの因子；アンジオスタチンおよびプラスミノーゲン断片（例えば、クリングル１−４、クリングル５、クリングル１−３（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，  Ｍ．Ｓ．ら（１９９４）  Ｃｅｌｌ  ７９：３１５−３２８；  Ｃａｏら（１９９６）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７１：２９４６１−２９４６７；  Ｃａｏら（１９９７）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２：２２９２４−２２９２８）；エンドスタチン（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，  Ｍ．Ｓ．ら（１９９７）  Ｃｅｌｌ  ８８：２７７；および国際特許公報第ＷＯ  ９７／１５６６６号）；トロンボスポンジン（ＴＳＰ−１；  Ｆｒａｚｉｅｒ（１９９１）  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ３：７９２）；血小板因子４（ＰＦ４）；プラスミノーゲン活性化因子／ウロキナーゼ阻害剤；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；へパリナーゼ；フマギリン類似体、例えばＴＮＰ−４７０１；スラミンおよびスラミン類似体；血管新生抑制ステロイド；ｂＦＧＦアンタゴニスト；ｆｌｋ−１およびｆｌｔ−１アンタゴニスト；抗血管新生剤、例えば、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤が含まれる。有用なマトリックス−メタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際特許公報第ＷＯ  ９６／３３１７２号、第ＷＯ  ９６／２７５８３号、第ＷＯ  ９８／０７６９７号、第ＷＯ  ９８／０３５１６号、第ＷＯ  ９８／３４９１８号、第ＷＯ  ９８／３４９１５号、第ＷＯ  ９８／３３７６８号、第ＷＯ  ９８／３０５６６号、第ＷＯ  ９０／０５７１９号、第ＷＯ  ９９／５２９１０号、第ＷＯ  ９９／５２８８９号、第ＷＯ  ９９／２９６６７号、および第ＷＯ  ９９／０７６７５号、欧州特許公報第８１８，４４２号、第７８０，３８６号、第１，００４，５７８号、第６０６，０４６号、および第９３１，７８８号；英国特許公報第９９１２９６１号、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号および第５，８６１，５１０号に記載される。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性がほとんどまたはまったくないものである。より好ましいものは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に比較して、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【００３３】
他の血管新生阻害剤には、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、アフリベルセプト、スニチニブ（スーテント（登録商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））、バタラニブ、ＡＭＧ−７０６、ＣＰ−５４７６３２、パゾパニブ、ＡＢＴ−８６９、ＩＭＣ−１Ｃ１１、セディラニブおよびＯＳＩ−９３０が含まれる。より好ましい血管新生阻害剤は、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））およびスニチニブ（スーテント（登録商標））である。
【００３４】
セッティング
いくつかの側面において、治療すべき患者は、単一の剤としての血管新生阻害剤での治療に不応性である。したがって、例えば、１つの態様において、本発明は、腫瘍または腫瘍転移の細胞が、単一の剤としての血管新生阻害剤での治療に比較的非感受性であるかまたは不応性である患者において、腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤の組み合わせの療法的有効量を同時にまたは連続して患者に投与する工程を含む、前記方法を提供する。医学業の当業者は、単一の剤としての血管新生阻害剤での治療に患者が不応性でありうる多くの理由があることを認識し、このうちの１つの理由は、患者の腫瘍細胞が、試験した血管新生阻害剤による阻害に対して比較的非感受性であることである。患者が、１つのタイプの血管新生阻害剤での治療に不応性であるが、別のタイプの血管新生阻害剤での治療に感受性でありうることもまた可能である。
【００３５】
いくつかの側面において、患者は、癌、前癌状態または病変、あるいは他の型の異常な細胞成長に関する治療が必要なヒトである。癌は、例えば：非小細胞肺（ＮＳＣＬ）癌、乳癌、結腸癌、膵臓癌、肺癌、細気管支肺胞細胞肺癌、骨癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ、ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、尿管癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫、任意の上記の癌の不応性型を含むもの、あるいは１またはそれより多い上記癌の組み合わせであってもよい。前癌状態または病変には、例えば、口腔白板症、光線角化症（日光角化症）、結腸または直腸の前癌性ポリープ、胃上皮異形成、腺腫性異形成、遺伝性非ポリープ性結腸癌症候群（ＨＮＰＣＣ）、バレット食道、膀胱異形成、および前癌子宮頸状態であってもよい。癌／腫瘍の好ましい態様は、卵巣癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、神経膠芽腫、リンパ腫または膵臓癌を含む。
【００３６】
いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲ阻害剤を伴わない血管新生阻害剤を用いた最初の治療に対する耐性の発生後に導入される。
いくつかの側面において、治療は、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）にしたがって、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、またはそれより大きい腫瘍サイズ減少を生じる。
【００３７】
薬学的組成物
いくつかの側面において、本発明は、場合による薬学的に許容されうるキャリアーおよび／または賦形剤、ならびに活性成分としてのｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤、またはその薬学的に許容されうる塩、ならびに場合によって１またはそれより多い他の抗癌剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【００３８】
上記薬学的組成物には、経口、結腸、局所、および非経口（皮下、筋内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれるが、任意の所定の場合の最も適切な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分を投与しようとする状態の性質および重症度に応じるであろう。薬学的組成物は、単位投薬型で好適に提示されてもよく、そして薬学の当業者に周知の任意の方法によって調製可能である。
【００３９】
薬学的組成物の活性成分を、慣用的な薬学的混合技術にしたがって、薬学的キャリアーと念入りに混合して合わせてもよい。キャリアーは、投与、例えば経口または非経口（静脈内を含む）投与のために望ましい調製物の形に応じて、非常に多様な型を取ってもよい。したがって、本発明の薬学的組成物は、各々、あらかじめ決定された量の活性成分を含有するカプセル、カシェーまたは錠剤などの経口投与に適した別個の単位として提示されてもよい。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁物として、非水性液体として、水中油エマルジョンとして、または油中水液体エマルジョンとして、提示されてもよい。上に示す一般的な投薬型に加えて、組成物の活性成分、またはその薬学的に許容されうる塩はまた、徐放手段および／または送達デバイスによって投与されてもよい。薬学業の方法のいずれによって、組成物を調製してもよい。一般的に、こうした方法には、活性成分と、１またはそれより多い必要な成分を構成するキャリアーを会合させる工程が含まれる。一般的に、組成物は、均一にそして念入りに、活性成分と液体キャリアーまたは細分割された固体キャリアーまたは両方と混ぜ合わせることによって調製される。次いで、産物が望ましい提示になるように、好適に成形してもよい。
【００４０】
使用する薬学的キャリアーは、例えば、固体、液体、または気体であってもよい。固体キャリアーの例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体キャリアーの例は、シュガーシロップ、ピーナツ油、オリーブ油、および水である。気体キャリアーの例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００４１】
圧縮またはモールディングによって、場合によって１またはそれより多い付属成分またはアジュバントとともに、本発明の組成物を含有する錠剤を調製してもよい。適切な装置中で、粉末または顆粒などの自由流動型の活性成分を、場合によって結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することによって、圧縮錠剤を調製してもよい。適切な装置中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物をモールディングすることによって、モールディング錠剤を作製してもよい。各錠剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有し、そして各カシェーまたはカプセルは、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有する。
【００４２】
ヒトへの経口投与に意図される配合物は、総組成物の約５〜約９５パーセントで多様であることも可能である、適切でそして好適な量のキャリアー成分と混合された、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含有してもよい。単位投薬型は、一般的に、約１ｍｇ〜２ｇの間の活性成分、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇを含有してもよい。
【００４３】
本発明の化合物を、高純度、例えば少なくとも重量約９０％、９５％、または９８％の純度で、配合のために提供してもよい。
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物を、水中の活性化合物の溶液または懸濁物として調製してもよい。適切な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれてもよい。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中で分散物を調製してもよい。さらに、微生物の有害な増殖を防止するために、保存剤を含めてもよい。
【００４４】
注射可能使用に適した本発明の薬学的組成物には、無菌水溶液または分散物が含まれる。さらに、組成物は、こうした無菌注射可能溶液または分散物の即時調製のための無菌粉末の形であってもよい。すべての場合で、最終注射可能型は無菌でなければならず、そして容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）のために有効に流動性でなければならない。薬学的組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない；したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の混入作用に対して保存されなければならない。キャリアーは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびその適切な混合物を含有する、溶媒または分散媒体であってもよい。
【００４５】
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布粉末等の局所使用に適した型であってもよい。さらに、組成物は、経皮デバイスにおける使用に適した型であってもよい。慣用的なプロセシング法を通じて、これらの配合物を調製してもよい。例として、親水性成分および水を、約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、望ましいコンシステンシーを有するクリームまたは軟膏を産生することによって、クリームまたは軟膏を調製する。
【００４６】
本発明の薬学的組成物は、結腸投与に適した型であってもよく、ここでキャリアーは固体である。混合物が単位用量座薬を形成することが好ましい。適切なキャリアーにはココアバターおよび当該技術分野で一般的に用いられる他の材料が含まれる。組成物をまず、軟化または融解キャリアー（単数または複数）と混合し、その後、冷却し、そしてモールド中で成形することによって、座薬を好適に形成してもよい。
【００４７】
前述のキャリアー成分に加えて、上記薬学的配合物には、適切なように、１またはそれより多いさらなるキャリアー成分、例えば希釈剤、緩衝剤、フレーバー剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等が含まれてもよい。さらに、配合物を、意図されるレシピエントの血液と等張にするため、他のアジュバントが含まれてもよい。組成物はまた、粉末または液体濃縮型でも調製可能である。
【００４８】
投与
いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤は、同じ配合物中で、患者に共投与される。いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤は、異なるかまたは別個の配合物中で、患者に共投与される。いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤の患者への投与は、同時である。いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤の患者への投与は、連続的である。
【００４９】
本発明の治療法を行う際に、治療される癌のタイプ、使用されるｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤のタイプ（例えば小分子、抗体、ＲＮＡｉ、リボザイムまたはアンチセンス構築物）、および例えば公表される臨床研究の結果に基づくような処方医師の医学的判断に応じて、当該技術分野に知られる任意の有効な方式で、例えば、経口、局所、静脈内、腹腔内、筋内、関節内、皮下、鼻内、眼内、膣、直腸、または皮内経路によって、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤を投与してもよい。
【００５０】
ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤を、同じまたは異なる経路によって、別個にまたは一緒にのいずれかで、そして非常に多様な異なる投薬型で投与してもよい。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、好ましくは、経口または非経口的に投与される。血管新生阻害剤は、好ましくは、経口または非経口的に投与される。ｍＴＯＲ阻害剤がＯＳＩ−０２７である場合、経口投与が好ましい。血管新生阻害剤がベバシズマブである場合、非経口投与が好ましい。血管新生阻害剤がスニチニブである場合、経口投与が好ましい。ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤を、単回または複数回の用量で投与してもよい。
【００５１】
いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤を、同じ経路によって、患者に共投与する。いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤を、異なる経路によって、患者に共投与する。
【００５２】
ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤は、典型的には、当該技術分野に知られるように、そして以下に開示するように、患者が治療中である癌の最も有効な治療（有効性および安全性の両方の観点から）を提供する投薬措置で、患者に投与される。
【００５３】
投与されるｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤の量、ならびに投与のタイミングは、治療される患者のタイプ（種、性別、年齢、体重等）および状態、治療される疾患または状態の重症度、ならびに投与経路に応じるであろう。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤を、各々、患者に、１日あたり約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で、単回または分割用量で投与してもよい。
【００５４】
ｍＴＯＲ阻害剤がＯＳＩ−０２７である場合、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ投与日体重の量で投与してもよい。または、約５〜約６５ｍｇ／ｋｇ、または約０．５〜約５ｍｇ／ｋｇ投与日体重の量で投与してもよい。
【００５５】
血管新生阻害剤がベバシズマブである場合、好ましくは、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ投与日体重、またはおよそラベル投薬で投与される。
血管新生阻害剤がスニチニブである場合、好ましくは、約１０〜約１００ｍｇ／ｋｇ投与日体重、またはおよそラベル投薬で投与される。
【００５６】
上記方法に関して、ＯＳＩ−０２７およびベバシズマブを、約３〜約５０の質量比で投与してもよい。好ましくは、ＯＳＩ−０２７およびベバシズマブは、約６〜約１５の質量比で投与される。
【００５７】
上記方法に関して、ＯＳＩ−０２７およびスニチニブを、約０．１〜約３の質量比で投与してもよい。好ましくは、ＯＳＩ−０２７およびスニチニブは、約０．２〜約２の質量比で投与される。
【００５８】
いくつかの側面において、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤は、異なる日に投与される。別の態様において、ｍＴＯＲ阻害剤または血管新生阻害剤のいずれも、特定の日には投与されない。
【００５９】
本発明はさらに、患者において腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって、患者に、１またはそれより多い他の抗癌剤を伴い、相乗的抗腫瘍効果を生じる、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤の組み合わせの療法的有効量を、同時にまたは連続して投与する工程を含む、前記方法を提供する。抗癌剤には、例えば：アルキル化剤またはアルキル化作用を持つ剤、例えばシクロホスファミド（ＣＴＸ；例えばシトキサン（登録商標））、クロラムブシル（ＣＨＬ；例えばロイケラン（登録商標））、シスプラチン（ＣｉｓＰ；例えばプラチノール（登録商標））、ブスルファン（例えばミレラン（登録商標））、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、マイトマイシンＣ等；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート（ＭＴＸ）、エトポシド（ＶＰ１６；例えばベペシド（登録商標））、６−メルカプトプリン（６ＭＰ）、６−チオグアニン（６ＴＧ）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（例えばキセロダ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）等；抗生物質、例えばアクチノマイシンＤ、ドキソルビシン（ＤＸＲ；例えばアドリアマイシン（登録商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン等；アルカロイド、例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン（ＶＣＲ）、ビンブラスチン等；ならびに他の抗腫瘍剤、例えばパクリタキセル（例えばタキソール（登録商標））およびパクリタキセル誘導体、細胞分裂阻害剤、グルココルチコイド、例えばデキサメタゾン（ＤＥＸ；例えばデカドロン（登録商標））およびコルチコステロイド、例えばプレドニゾン、ヌクレオシド酵素阻害剤、例えばヒドロキシ尿素、アミノ酸枯渇酵素、例えばアスパラギナーゼ、ロイコボリンおよび他の葉酸誘導体、ならびに類似の多様な抗腫瘍剤が含まれる。以下の剤もまた、さらなる剤として使用可能である：アルニフォスチン（ａｒｎｉｆｏｓｔｉｎｅ）（例えばエチヨル（登録商標））、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン・リポ（例えばドキシル（登録商標））、ゲムシタビン（例えばジェムザール（登録商標））、ダウノルビシン・リポ（例えばダウノキソーム（登録商標））、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル（例えばタキソテール（登録商標））、アルデスロイキン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、ＣＰＴ１１（イリノテカン）、１０−ヒドロキシ７−エチル−カンプトテシン（ＳＮ３８）、フロクスウリジン、フルダラビン、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロン・ベータ、インターフェロン・アルファ、ミトキサントロン、トポテカン、リュープロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル。上記方法のため、本発明の前記方法にしたがって治療される患者の無進行生存時間（ＰＦＳＴ）は、本発明の療法開始から、少なくとも約４、８、１６、３２、６４、または１２８週間であり；好ましくは、ＰＦＳＴは、本発明の療法開始から、約１６〜約６４週間の範囲である。
【００６０】
本発明の方法にしたがって治療される患者に関して予期される無進行生存時間の増加は、対照に比較して、約８週間〜約１．５年より長い（当業者による臨床に基づく観察）。
本発明は、続く実験詳細からよりよく理解されるであろう。しかし、当業者は、論じられる特定の方法および結果が、後に続く請求項に、より完全に記載されるような発明の単なる例示であり、そしていかなる点でもこれに限定されるとは見なされないことを容易に認識するであろう。
【実施例】
【００６１】
ｍＴＯＲ阻害剤と血管新生阻害剤を合わせることによる腫瘍細胞株の増殖阻害を示す。特に、ＯＳＩ−０２７ならびに血管新生阻害剤ベバシズマブおよびスニチニブを用いた５つの薬理学的研究（研究番号１〜５）を以下に例示する。これらの研究由来のｉｎ  ｖｉｖｏ結果は、いかなる限定も課すことなく、本発明を例示するよう意図される。
【００６２】
材料および方法
研究１および２に関して、雄無胸腺ヌードｎｕ／ｎｕマウス（６〜８週齢、２５〜３２ｇ、Ｈａｒｌａｎ）を、研究開始前に最低１週間、順応させた。腫瘍増殖阻害を評価するため、ＤＵ１４５腫瘍断片を、ヌードマウスの右脇腹にｓ．ｃ．移植した。各８匹のマウスの治療群にランダム化する前に、サイズ２００±５０ｍｍ３まで腫瘍を確立させた。
【００６３】
研究番号３および４に関して、雌無胸腺ヌードｎｕ／ｎｕ  ＣＤ−１マウス（６〜８週齢、２０〜２９ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国マサチューセッツ州ウィルミントン）を、研究開始前に最低１週間、順応させた。腫瘍増殖阻害を評価するため、指数関数的細胞増殖中に、細胞培養フラスコから細胞を採取し、無菌ＰＢＳで２回洗浄し、計数し、そしてＰＢＳ中、適切な濃度に再懸濁した後、ｎｕ／ｎｕ  ＣＤ−１マウスの右脇腹にｓ．ｃ．移植した。各８匹のマウスの治療群にランダム化する前に、２００±５０ｍｍ３まで腫瘍を確立させた。
【００６４】
研究番号５に関して、雌無胸腺ヌードｎｕ／ｎｕマウス（１１〜１２週齢、２０〜２７ｇ、Ｈａｒｌａｎ）を、研究開始前に最低１週間、順応させた。腫瘍増殖阻害を評価するため、ＳＫＯＶ３腫瘍断片を、ヌードマウスの右脇腹にｓ．ｃ．移植した。各８匹の８４．６ｍｍ３〜８５．３ｍｍ３マウスの治療群あたりの平均腫瘍体積に腫瘍を確立させた。
【００６５】
ビヒクルとして２０％  Ｔｒａｐｐｓｏｌを用い、ＯＳＩ−０２７を連続１４または２８日間、毎日１回経口投与して、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）研究のすべてを行った。ノギスを用いて、腫瘍体積（Ｖ＝［長さｘ（幅）２］／２）測定とともに、体重を週２回測定した。腫瘍増殖阻害を、以下の式：
【００６６】
【化４】
2013500991.tif 000005
式中、Ｔｔ＝時間ｔでの治療された腫瘍体積の中央値；Ｔ０＝時間０での治療された腫瘍体積の中央値；Ｃｔ＝時間ｔでの対照の腫瘍体積の中央値；およびＣ０＝時間０での対照の腫瘍体積中央値
によって、異なる時点で決定した。次いで、投薬期間に渡る平均ＴＧＩを計算し、そして報告した。
【００６７】
式：退縮％＝１００（Ｔ０−Ｔｉ）／Ｔ０：式中、Ｔ０は治療開始時の治療群に関する平均腫瘍体積であり、そしてＴｉは、時間ｘでのその群に関する平均腫瘍体積である、を用いて、腫瘍退縮を決定し、そして計算した。
【００６８】
結果
研究番号１：  ＤＵ１４５前立腺癌異種移植における、ＯＳＩ−０２７またはベバシズマブ（アバスチン（登録商標））単独、およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））とＯＳＩ−０２７の併用のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性研究
以下の表１および以下の図１に示すように、ＯＳＩ−０２７を５０ｍｇ／ｋｇで１４日間毎日経口投与すると、投薬期間中に測定した際、２１％の平均腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）しか生じなかった。ベバシズマブ（アバスチン）を単一剤として、４ｍｇ／ｋｇを４日に１回ｘ４回（ｑ４ｄｘ４）投与すると、投薬期間中に測定した際、１６％の平均腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）しか生じなかった。併用群では、すべてのマウスに、ベバシズマブ４ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄｘ４を静脈内投与するとともに、ＯＳＩ−０２７を１２．５、２５または５０ｍｇ／ｋｇ、毎日経口投与した。ベバシズマブと５０ｍｇ／ｋｇのＯＳＩ−０２７を併用すると、平均５１％のＴＧＩが生じた。併用は、平均８％の体重喪失（ＢＷＬ）を伴って良好な耐容性を示した。したがって、ベバシズマブとＯＳＩ−０２７を併用すると、単一の剤単独による治療と比較して、腫瘍増殖阻害改善を伴う療法的相乗作用が示された。
【００６９】
表１
【００７０】
【表１】
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研究番号２：  長期投薬２８日間での、ＤＵ１４５前立腺癌異種移植における、ＯＳＩ−０２７またはベバシズマブ（アバスチン（登録商標））単独、およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））とＯＳＩ−０２７の併用のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性研究
以下の表２および以下の図２に示すように、ＯＳＩ−０２７を５０および６５ｍｇ／ｋｇで２８日間毎日経口投与すると、投薬期間中に測定した際、それぞれ、４０％および５８％の平均腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を生じた。ベバシズマブ（アバスチン）を単一剤として、４ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄｘ８投与すると、３２％のＴＧＩが示された。併用群では、すべてのマウスに、ベバシズマブ４ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄｘ８を静脈内投与するとともに、ＯＳＩ−０２７を１２．５、２５または５０ｍｇ／ｋｇ、毎日経口投与した。それぞれ、ベバシズマブと５０ｍｇ／ｋｇのＯＳＩ−０２７を併用すると、平均８２％のＴＧＩが生じ、そしてベバシズマブと２５ｍｇ／ｋｇのＯＳＩ−０２７を併用すると、平均６２％のＴＧＩが生じた。したがって、ベバシズマブとＯＳＩ−０２７を併用すると、単一の剤単独による治療と比較して、腫瘍増殖阻害改善を伴う療法的相乗作用が示された。
【００７１】
表２
【００７２】
【表２】
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研究番号３：  Ｈ２９２肺癌異種移植における、ＯＳＩ−０２７またはスニチニブ（スーテント（登録商標））単独、およびスニチニブ（スーテント（登録商標））とＯＳＩ−０２７の併用のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性研究
以下の表３および図３に示すように、ＯＳＩ−０２７を５０ｍｇ／ｋｇで２１日間毎日経口投与すると、投薬期間中に測定した際、有意な（８３％）平均腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を生じ、８％の腫瘍退縮を伴った。スニチニブ（スーテント）を単一剤として、４０ｍｇ／ｋｇで２１日間毎日投与すると、５５％のＴＧＩを生じた。併用群では、すべてのマウスに、スニチニブを４０ｍｇ／ｋｇ、毎日経口投与するとともに、ＯＳＩ−０２７を１２．５、２５または５０ｍｇ／ｋｇ、毎日経口投与した。スニチニブと１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇのＯＳＩ−０２７を併用すると、それぞれ、２２％、４７％および５８％の腫瘍退縮を伴って、１００％の有意なＴＧＩが生じた。併用は、最小限の体重喪失（１〜３％）を伴って良好な耐容性を示した。したがって、スニチニブとＯＳＩ−０２７を併用すると、単一の剤単独による治療と比較して、腫瘍増殖阻害および腫瘍退縮の改善を伴う療法的相乗作用が示された。
【００７３】
表３
【００７４】
【表３】
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研究番号４：  ＯＶＣＡＲ−５卵巣癌異種移植における、ＯＳＩ−０２７またはスニチニブ（スーテント（登録商標））単独、およびスニチニブ（スーテント（登録商標））とＯＳＩ−０２７の併用のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性研究
以下の表４および図４に示すように、ＯＳＩ−０２７を５０ｍｇ／ｋｇで１４日間毎日経口投与すると、投薬期間中に測定した際、７８％の平均腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を生じ、６％の腫瘍退縮を伴った。スニチニブ（スーテント）を単一剤として、４０ｍｇ／ｋｇで１４日間毎日投与すると、７１％のＴＧＩを生じた。併用群では、すべてのマウスに、スニチニブを４０ｍｇ／ｋｇ、毎日経口投与するとともに、ＯＳＩ−０２７を１２．５、２５または５０ｍｇ／ｋｇ、毎日経口投与した。スニチニブと２５および５０ｍｇ／ｋｇのＯＳＩ−０２７を併用すると、それぞれ、３７％および３３％の腫瘍退縮を伴って、１００％の有意なＴＧＩが生じた。併用は、最小限の体重喪失（１〜７％）を伴って良好な耐容性を示した。したがって、スニチニブとＯＳＩ−０２７を併用すると、単一の剤単独による治療と比較して、腫瘍増殖阻害および腫瘍退縮の改善を伴う療法的相乗作用が示された。
【００７５】
表４
【００７６】
【表４】
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研究番号５：  ＳＫＯＶ３卵巣癌異種移植における、ＯＳＩ−０２７またはベバシズマブ（アバスチン（登録商標））単独、およびベバシズマブ（アバスチン（登録商標））とＯＳＩ−０２７の併用のｉｎ  ｖｉｖｏ有効性研究
以下の表５および図５に示すように、ＯＳＩ−０２７を５０ｍｇ／ｋｇで１４日間毎日経口投与すると、投薬期間中に測定した際、８６％の平均腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を生じ、４％の腫瘍退縮を伴った。ベバシズマブを単一剤として、５ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄｘ４投与すると、６７％のＴＧＩを生じ、０％の腫瘍退縮を伴った。併用群では、すべてのマウスに、ベバシズマブ５ｍｇ／ｋｇ  ｑ４ｄｘ４を静脈内投与するとともに、ＯＳＩ−０２７を２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇ、毎日経口投与した。ベバシズマブと２５ｍｇ／ｋｇのＯＳＩ−０２７を併用すると、平均６０％のＴＧＩが生じた。ベバシズマブと５０ｍｇ／ｋｇのＯＳＩ−０２７を併用すると、８３％のＴＧＩおよび１２％の退縮が生じた。併用は、最小限の体重喪失（０〜４％）を伴って良好な耐容性を示した。
【００７７】
表５
【００７８】
【表５】
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定義
用語「癌」は、動物において、癌を引き起こす細胞に典型的な特性、例えば制御されない増殖、不死、転移潜在能力、迅速な成長および増殖速度、ならびに特定の特徴的な形態学的特徴を所持する細胞の存在を指す。しばしば、癌細胞は腫瘍の形であろうが、こうした細胞は、動物内に単独で存在することも可能であるし、または独立の細胞、例えば白血病細胞として、血流中で循環することも可能である。
【００７９】
「細胞成長」は、本明細書において、例えば、「腫瘍細胞成長」の背景において、別に示されない限り、腫瘍学で一般的に用いられるように用いられ、該用語は、主に、細胞再生速度が細胞死速度（例えばアポトーシスまたは壊死による）より大きく、細胞集団サイズの増加を生じる場合に、細胞再生（すなわち増殖）によって生じる細胞数の増加と関連して用いられるが、この成長の少量の構成要素は、特定の状況においてまた、個々の細胞の細胞サイズまたは細胞質体積の増加にもよる可能性もまたある。したがって、細胞成長を阻害する剤は、これらの２つの相対するプロセス間の平衡が改変されるように、増殖を阻害するか、または細胞死を刺激するか、または両方を行うかのいずれかによって阻害可能である。
【００８０】
「腫瘍成長」または「腫瘍転移成長」は、本明細書において、別に示さない限り、腫瘍学で一般的に用いられるように用いられ、該用語は、主に腫瘍細胞成長の結果としての腫瘍または腫瘍転移の質量または体積の増加と主に関連する。
【００８１】
「異常な細胞成長」は、本明細書において、別に示さない限り、正常な制御機構から独立である細胞成長を指す（例えば接触阻害の喪失）。これには：（１）突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こっている、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；（４）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；ならびに（６）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こっている、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な成長が含まれる。
【００８２】
用語「治療する」は、本明細書において、別に示さない限り、患者において、腫瘍、腫瘍転移、あるいは他の癌を引き起こす細胞または新生物細胞の成長を、部分的にまたは完全にのいずれかで逆転させるか、軽減するか、その進行を阻害するか、または防止することを意味する。用語「治療」は、本明細書において、別に示さない限り、治療する行為を指す。
【００８３】
句「治療する方法」またはその同等物は、例えば、癌に適用された際、動物における癌細胞の数を減少させるかまたは除去するか、あるいは癌の症状を軽減させるように設計された行為の方法または経過を指す。癌または別の増殖性障害を「治療する方法」は、癌細胞または他の障害が、実際に排除されるか、細胞または障害の数が、実際に減少するか、あるいは癌または他の障害の症状が、実際に軽減されることを、必ずしも意味しない。しばしば、癌を治療する方法は、成功可能性が低いが、動物の病歴および概算される生存期待値を考慮すると、にもかかわらず作用経過が全体に有益であると見なされる場合にも行われるであろう。
【００８４】
用語「療法的に有効な剤」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探し求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する組成物を意味する。
用語「療法的有効量」または「有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探し求めている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する、対象化合物または組み合わせの量を意味する。
【００８５】
用語「投与された」または「投与している」は、本明細書において、非経口および／または経口投与を意味する。「非経口」によって、静脈内、皮下および筋内投与を意味する。
【００８６】
用語「相乗効果」または「相乗作用」は、本明細書において、２またはそれより多い剤を含む組み合わせの療法的効果（例えば腫瘍細胞増殖の阻害、および／または腫瘍退縮）が、単一の剤のみを適用する治療の療法効果よりもより有効であることを意味する。例えば、併用治療による腫瘍細胞成長の阻害は、単独で適用した場合の、併用の各剤のものよりもより有効である。さらに、２またはそれより多い剤の併用の相乗効果によって、腫瘍または腫瘍転移を有する患者に、１またはそれより多い剤をより少ない投薬量で使用し、そして／または前記剤をより少ない頻度で投与することが可能になる。より少ない投薬量の剤を使用し、そして／または前記剤をより頻繁でなく投与することが可能となれば、腫瘍または腫瘍転移の防止、管理または治療における、前記剤の有効性を減少させることなく、患者に前記剤を投与することに関連する毒性が減少する。さらに、相乗効果は、腫瘍または腫瘍転移の防止、管理または治療における、剤の有効性改善を生じうる。さらに、２またはそれより多い剤の併用の相乗効果は、どちらかの剤単独で使用する際に関連する不都合なまたは望ましくない副作用を回避するかまたは減少させることも可能である。
【００８７】
用語「不応性」は、本明細書において、その治療（例えば化学療法薬剤、生物学的剤、および／または放射線療法）が無効であることが証明されている癌を定義するよう用いられる。不応性癌腫瘍は、収縮する可能性もあるが、治療が有効であると決定されるには至らないものであってもよい。しかし、典型的には、腫瘍は、治療前と同じサイズのままである（安定疾患）か、または成長する（進行性疾患）。
【００８８】
用語「無進行生存時間」（「ＰＦＳＴ」）は、本明細書において、本発明にしたがった治療の開始から、組織学的または細胞学的証拠によって疾患進行または再発が立証される時点までを意味する。
【００８９】
本発明の目的のため、ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤「の共投与」および「を共投与する」は、２つの活性剤の、別個にまたは一緒にのいずれかでの任意の投与を指し、この場合、２つの活性剤は、併用療法の利点が得られるように設計された適切な投薬措置の一部として投与される。したがって、２つの活性剤は、同じ薬学的組成物の一部としてまたは別個の薬学的組成物中のいずれかで投与されてもよい。ｍＴＯＲ阻害剤を、血管新生阻害剤の投与前に、それと同じ時点で、またはそれに続いて、あるいはそのいくつかの組み合わせで投与してもよい。同様に、血管新生阻害剤を、ｍＴＯＲ阻害剤の投与前に、それと同じ時点で、またはそれに続いて、あるいはそのいくつかの組み合わせで投与してもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2013500991.tif 000019