(57)【要約】ロイコトリエン関連病態の治療のためにＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を投与することにより患者を治療する方法、およびこの使用のための組成物。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素のＲ−およびＳ−鏡像異性体またはその薬学的に有効な塩を含み、２％未満のＳ−鏡像異性体を含む組成物。
【請求項２】
１％未満のＳ−鏡像異性体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素のＲ−およびＳ−鏡像異性体またはその薬学的に有効な塩から構成される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
１％未満のＳ−鏡像異性体から構成される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
経口投与のための単位剤形で提供され、約２５−１００ｍｇの量で存在する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
約２５、５０、７５、または１００ｍｇの量で存在する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
約１００ｍｇの量で存在する、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記単位経口剤形は錠剤またはカプセルである、請求項５〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
治療の必要な被験体において、ロイコトリエン関連病態を治療するのに使用するための請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記被験体はヒトである、請求項９に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記病態は心発作、脳卒中、末梢動脈疾患、循環器疾患、炎症性疾患、癌、虚血誘導心筋損傷、脳卒中またはくも膜下出血後のロイコトリエンの形成に起因する中枢神経系病態、アレルギー、または線維症である、請求項９または１０に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
前記病態は動脈硬化プラークにより引き起こされる循環器疾患である、請求項９または１０に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記炎症性疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼性炎症性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、乾癬、成人呼吸促迫症候群、炎症性腸疾患、またはエンドトキシンショック症候群である、請求項１１に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記癌はメラノーマ、中皮腫、膵臓癌、肺癌、食道癌、前立腺癌、大腸癌、白血病またはリンパ腫である、請求項１１に記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年７月３０日に出願された米国特許仮出願第６１／３６９，４６２号および２０１１年２月２日に出願された米国特許仮出願第６１／４３８，７９８号（それらの全開示内容は参照により本明細書に組み込まれる）について優先権の恩典を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、動脈硬化プラーク、循環器疾患、および他の炎症性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼性炎症性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、癌、例えば白血病およびリンパ腫、乾癬、成人呼吸促迫症候群、炎症性腸疾患、エンドトキシンショック症候群、虚血誘導心筋損傷、および脳卒中またはくも膜下出血後のロイコトリエンの形成に起因する中枢神経系病態の防止および治療の分野である。
【背景技術】
【０００３】
血管壁上の脂肪を含んだ沈着物の動脈硬化プラークとしての蓄積が、血管、例えば頸動脈または冠動脈における進行性の狭小化を引き起こす。最終的には、血管内の管腔または血流が減少し、組織、例えば心筋または脳組織が酸素を運搬する血液不足となるレベルとなり、循環器疾患が起こり、心発作、脳卒中または末梢性虚血（足または脚への血流減少）となる。この過程では、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および免疫系細胞が血管壁に蓄積し、同様に免疫系細胞を血管壁内に誘引する。免疫系細胞は修飾ＬＤＬを摂取し、脂肪小滴を生じさせ、これがプラークの脂質コアを構築する。免疫系細胞はプラークの線維性キャップのコラーゲンを分解する酵素を分泌し、新規コラーゲン線維の発生を防止し、キャップ損傷を修復する。キャップの弱化により、プラークが破裂し、その間、管腔の血液がタンパク質に富んだ脂質コアと混ざり、血液凝固が助長される。結果として、血餅が形成し、血管が閉塞され得る。この突然の血管の閉塞は、組織への血流を減少させ、中止させ、これにより、酸素運搬血液の欠如による心筋または脳組織の死となり心発作または脳卒中が起こる。プラーク破裂に関連するこれらの急性事象が、循環器疾患を患う患者における罹患率および死亡率の主原因である。
【０００４】
動脈内のプラーク組成物は、急性冠動脈症候群のリスクを示す。柔らかいプラークは、高い脂質濃度、薄い線維性キャップおよび炎症細胞を含む。これらの特徴を有するプラークは、破裂および関連急性事象の危険が高い。
【０００５】
従来、動脈硬化プラークの蓄積は、抗高コレステロール血症および抗高脂血症薬の使用により血液コレステロールの蓄積を防止することにより治療されてきた。これらの薬剤は、血液中のコレステロールおよび脂質のレベルを減少させるのに成功してきたが、急性事象のリスクに至るプラーク破裂の根底にある原因を直接治療していない。よって、既存の薬剤で治療された患者は依然として、プラーク破裂および急性事象を起こす傾向がある。
【０００６】
循環器疾患に加えて、ロイコトリエン阻害剤は、多くの疾患において有効である可能性がある。ロイコトリエンは、多くの生物学的作用を有し、炎症を伴う多くの疾患過程、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼性炎症性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、癌、例えば白血病およびリンパ腫、乾癬、成人呼吸促迫症候群、炎症性腸疾患、エンドトキシンショック症候群、虚血誘導心筋損傷、および脳卒中またはくも膜下出血後のロイコトリエンの形成に起因する中枢神経系病態において因子として示唆されてきた。しかしながら、ロイコトリエン阻害剤として作用する有効な薬剤が不足している。
【０００７】
よって、長い間、プラークを安定化し、ならびに動脈硬化プラークの形成を防止し、よって、プラーク破裂および急性事象のリスクを減少させることにより、動脈硬化プラークにより引き起こされる循環器疾患を防止および治療するのに有効な薬剤、ならびに有効なロイコトリエン阻害剤を提供することが望まれている。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】１−（（Ｒ）−ブト−３−イン−２−イル）−１−ヒドロキシ尿素（「ＲＨＰ」）を生成する化学反応を示す図である。
【図２】ＲＨＰを生成する化学反応を示す図である。
【図３】（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を生成する化学反応を示す図である。
【図４】（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を生成する化学反応を示す図である。
【図５】（Ｒ）−Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を生成する化学反応を示す図である。
【図６】Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の用量を増加した場合の１２週にわたる平均ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）産生を示す線グラフである。
【図７】Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の用量を増加した場合の１２週にわたる平均ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）産生を示す線グラフである。
【図８】Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（ＶＩＡ−２２９１）の用量を増加させた場合の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）のパーセント変化を示す棒グラフである。
【図９Ａ】Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素なしの患者での多検出器コンピュータ断層撮影（ＭＤＣＴ）画像における、いずれかの用量のＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を摂取した患者の平均と比較した、非石灰化体積の変化を示す棒グラフである。
【図９Ｂ】Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素なしの患者での多検出器コンピュータ断層撮影（ＭＤＣＴ）画像における、いずれかの用量のＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を摂取した患者の平均と比較した、新しいプラーク病変のパーセントを示す棒グラフである。
【図１０Ａ】１００ｍｇのＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（ＶＩＡ−２２９１）を摂取した患者における、プラセボと比較した、ＬＴＢ４産生を示す線グラフである。
【図１０Ｂ】１００ｍｇのＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（ＶＩＡ−２２９１）を摂取した患者における、プラセボと比較した、ＬＴＥ４のベースラインからのパーセント変化を示す棒グラフである。
【図１０Ｃ】１００ｍｇのＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（ＶＩＡ−２２９１）を摂取した患者における、プラセボと比較した、ｈｓＣＲＰのベースラインからのパーセント変化を示す棒グラフである。
【図１１Ａ−Ｄ】１００ｍｇのＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（ＶＩＡ−２２９１）を摂取した患者における、プラセボを摂取した患者と比較した、破裂を起こしにくいおよび破裂を起こしやすいプラークを示す写真である。
【図１１Ｅ】１００ｍｇのＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（ＶＩＡ−２２９１）を摂取した患者での、プラセボを摂取した患者と比較した、破裂を起こしにくいおよび破裂を起こしやすいプラークにおける壊死コア厚とプラーク厚の比を示す棒グラフである。
【図１２Ａ−Ｂ】１００ｍｇのＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（ＶＩＡ−２２９１）を摂取した患者における、プラセボを摂取した患者と比較した、破裂を起こしにくいおよび破裂を起こしやすいプラーク中の様々なタンパク質の発現における倍変化を示す棒グラフである。
【発明の概要】
【０００９】
本発明によれば、患者へのＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素またはその薬学的に有効な塩の投与は、動脈硬化プラーク、循環器疾患、および他の炎症性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼性炎症性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、乾癬、成人呼吸促迫症候群、炎症性腸疾患、エンドトキシンショック症候群、虚血誘導心筋損傷、および脳卒中またはくも膜下出血後のロイコトリエンの形成に起因する中枢神経系病態を防止または治療するのに有効であることが見いだされている。このように本発明の組成物、Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素、およびその薬学的に許容される塩は、様々な病態を治療および防止するのに有効であり、ここで、本発明の組成物は２％未満のＳ−鏡像異性体を含む。
【００１０】
本発明は、Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素のＲ−およびＳ−鏡像異性体またはその薬学的に有効な塩を含む組成物を提供し、ここで、組成物は２％未満のＳ−鏡像異性体を含む。１つの実施形態では、組成物は１％未満のＳ−鏡像異性体を含む。別の実施形態では、組成物はＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素のＲ−およびＳ−鏡像異性体またはその薬学的に有効な塩から構成され、Ｓ−鏡像異性体は２％未満、例えば、１％未満である。別の実施形態では、組成物は、経口投与のための単位剤形で提供され、組成物は、約２５−１００ｍｇ（例えば、２５、５０、７５、または１００ｍｇ）の量で存在する。この実施形態の１つの態様では、前記単位経口剤形は錠剤またはカプセルである。
【００１１】
本発明はまた、Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素またはその薬学的に有効な塩を含む組成物を投与することを含む、治療の必要な被験体においてロイコトリエン関連病態を治療する方法を提供し、ここで、化合物は、２％未満のＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素のＳ−鏡像異性体を含む。
【００１２】
本発明はまた、治療の必要な被験体においてロイコトリエン関連病態を治療する際に使用するためのＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素のＲ−およびＳ−鏡像異性体を含む組成物を提供する。１つの実施形態では、使用のための組成物は、１％未満のＳ−鏡像異性体を含む。別の実施形態では、使用のための組成物はＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素のＲ−およびＳ−鏡像異性体またはその薬学的に有効な塩から構成され、Ｓ−鏡像異性体は２％未満、例えば、１％未満である。さらに別の実施形態では、使用のための組成物は、経口投与のための単位剤形で提供され、組成物は、約２５−１００ｍｇ（例えば、２５、５０、７５、または１００ｍｇ）の量で存在する。この実施形態の１つの態様では、前記単位経口剤形は錠剤またはカプセルである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明によれば、患者へのＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素、その薬学的に有効な塩、または薬学的に許容される加水分解性エステルの投与は、動脈硬化プラークにより引き起こされる心発作、脳卒中または末梢動脈疾患、循環器疾患、および他の炎症性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼性炎症性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、乾癬、成人呼吸促迫症候群、炎症性腸疾患、エンドトキシンショック症候群、癌、例えば白血病およびリンパ腫、虚血誘導心筋損傷、および脳卒中またはくも膜下出血後のロイコトリエンの形成に起因する中枢神経系病態にかかりやすい患者を治療するのに有効であることが発見されている。
【００１４】
さらに、本発明の組成物または１つ以上のその薬学的に許容される塩の患者への投与は下記の治療に有効である：アレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹；線維症、例えば喘息における気道リモデリング、肺移植後の閉塞性細気管支炎、特発性肺線維症、強皮症および石綿肺；他の肺症候群、例えば急性肺損傷または成人呼吸促迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞型睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症および他の型の気管支拡張症および気管支肺異形成症；炎症性疾患、例えば関節炎（骨関節炎および痛風を含む）、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬および炎症性腸疾患；全身性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、血管炎（例えば、全身性エリテマトーデス、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群、およびＨｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｎｌｅｉｎ紫斑病）および移植拒絶；および癌、例えば固形腫瘍（メラノーマ、中皮腫、膵臓、肺、食道、前立腺および大腸癌を含む）、白血病およびリンパ腫。
【００１５】
「患者」という用語は、本発明の組成物および／または１つ以上のその薬学的に許容される塩を用いて治療または防止である１つ以上の疾患にかかりやすいいずれのヒトまたは哺乳類被験体も含む。これは、家族歴、遺伝子検査または他のリスク因子の存在（例えば、喫煙、高血圧、高コレステロール、糖尿病、肥満）を考慮して、本発明の組成物および／または１つ以上のその薬学的に許容される塩が治療に有効である疾患に対する素因を有する患者を含む。本発明の組成物および／または１つ以上のその薬学的に許容される塩が、そうでなければ、本発明の組成物が治療に有効である疾患にかかりやすく、これらの疾患のいずれも有していると診断されていない患者において使用される場合、本発明の組成物はこれらの疾患のための予防として使用される。これは、本発明の組成物および／または１つ以上のその薬学的に許容される塩の投与が、これらの疾患の任意の１つ以上の発症の可能性を減少させることを意味する。
【００１６】
本発明によれば、本発明の組成物または１つ以上のその薬学的に許容される塩が患者に投与される場合、組成物はその効果を示し、特定のＮ−ヒドロキシ尿素と一般に関連する毒性または有害作用を最小に抑え、または排除することが発見されている。このため、本発明の組成物または１つ以上のその薬学的に許容される塩は、高用量であっても、毒性または毒性の程度および特定のＮ−ヒドロキシ尿素に関連する有害作用の付随するレベルを生成させずに、ヒト患者に投与させることができる。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、すべてのハロゲン、特に、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を含む。
【００１８】
「薬学的に許容される塩」により、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、合理的な利益／リスク比に見合うそれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は当技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩をJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19において詳細に記載する。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、または別々に、遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることにより調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素、塩化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、など、ならびに無毒性アンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオン、例えば、限定はされないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、などを含む。
【００１９】
本開示では、化合物の名称および構造式は、便宜上場合によっては特定の異性体を表すが、本発明の組成物中の化合物は全ての異性体、例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体など（構造的に起こる）および異性体混合物を含むことができ、便宜上その式の記載に限定されず、異性体のいずれか一つまたは混合物であってもよい。よって、不斉炭素原子が分子中に存在してもよく、光学活性化合物およびラセミ化合物が本化合物中に存在してもよいが、本発明はそれらに限定されず、いずれも含む。さらに、結晶多形が存在し得るが、限定するものではなく、任意の結晶形は単一または結晶形混合物、または無水物または水和物であってもよい。さらに、本化合物のインビボの分解により生成されるいわゆる代謝産物は、本発明の範囲に含まれる。
【００２０】
本明細書で記載される化合物のいくつかの構造は、不斉（キラル）炭素原子を含むことに注意すべきである。したがって、そのような非対称から生じる異性体は、別記されない限り、本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。そのような異性体は、実質的に純粋な形態で、古典的な分離技術により、および立体化学的に制御された合成により得ることができる。本明細書で記載される化合物は、立体異性体型で存在することができ、よって、個々の立体異性体として、または混合物として生成させることができる。
【００２１】
「異性」は、同一の分子式を有するが、その性質、またはそれらの原子の結合配列、またはそれらの原子の空間配列が異なる化合物を意味する。原子の空間配列が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」、または時として光学異性体と称される。４つの同一でない置換基に結合された炭素原子は「キラル中心」と称される。
【００２２】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。反対のキラリティの２つの鏡像異性体型を有し、個々の鏡像異性体または鏡像異性体の混合物として存在し得る。等量の反対のキラリティの個々の鏡像異性体型を含む混合物は「ラセミ混合物」と称される。１を超えるキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１鏡像異性体対を有し、ここでｎはキラル中心の数である。１を超えるキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と称される）として存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴づけられ得る。絶対配置は、キラル中心に結合された置換基の空間配列を示す。考慮中のキラル中心に結合された置換基は、Sequence Rule of Cahn、Ingold and Prelogに従いランク付けされる。(Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
【００２３】
本発明により使用される本発明の組成物または１つ以上のその薬学的に許容される塩は、組成物中の１つ以上の不斉またはキラル中心の存在のために立体異性を示す。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を企図する。所望の鏡像異性体は、キラル合成により、市販のキラル開始材料から、当技術分野においてよく知られた方法により得られ、または鏡像異性体の混合物から、公知の技術を用いた分割により得ることができる。
【００２４】
本発明の特定の実施形態によれば、生成される本発明の組成物の実質的に全てがＲ−鏡像異性体である。少量のＳ−鏡像異性体しか存在しない。これは好都合であり、というのも、本発明の組成物のＳ−鏡像異性体はしばしば、Ｒ−鏡像異性体よりも治療的に有効でなく、場合によっては幾人かの患者に投与された場合毒性となる。特定の実施形態では、生成された本発明の組成物は５重量％未満のＳ−鏡像異性体を有する。他の特定の実施形態では、生成された本発明の組成物は４、３、２または１重量％未満のＳ−鏡像異性体を有する。好ましい実施形態では、本発明の組成物は２重量％未満のＳ−鏡像異性体を有する。さらに好ましい実施形態では、本発明の組成物は１重量％未満のＳ−鏡像異性体を有する。
【００２５】
本発明の組成物および／または１つ以上のその薬学的に許容される塩を投与することにより患者における疾患を防止および治療する際には、全身的に、注入により、経口で、または局所的に投与することができる。一般に、本発明の組成物および／または１つ以上のその薬学的に許容される塩は、ヒト患者に、そのような患者において疾患を防止および治療するのに有効な任意の量で投与することができる。そのような治療および防止を実施する際に、本発明の組成物および／または１つ以上のそれらの薬学的に許容される塩は好ましくは、約２５〜約１５０ｍｇ／日の用量で経口投与される。他のより特定的な実施形態では、本発明の組成物および／または１つ以上のそれらの薬学的に許容される塩は、約５０〜約１２５ｍｇ／日、約７５〜約１００ｍｇ／日または約１００〜約１５０ｍｇ／日の用量で投与される。
【００２６】
特定の重篤な生命にかかわる疾患の治療では、より高い用量の本発明の組成物および／または１つ以上のその薬学的に許容される塩が企図される。特定の実施形態では、重篤な生命にかかわる疾患の治療のために、約０．３〜３．０ｍｇ／ｋｇの用量が投与される。他の実施形態では、重篤な生命にかかわる疾患の治療のために、２００ｍｇ／日までの用量が投与される。ある特定の実施形態では、本発明の組成物および／または１つ以上のその薬学的に許容される塩が１日あたり２回の１００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態によれば、重篤な生命にかかわる疾患としては、癌、例えば白血病およびリンパ腫、成人呼吸促迫症候群およびエンドトキシンショック症候群が挙げられる。
【００２７】
別の実施形態では、本発明の組成物および／または１つ以上のそれらの薬学的に許容される塩は、本発明の組成物が子供に投与される場合、約０．２〜約２．０ｍｇ／ｋｇ患者の体重／日の用量で投与される。
【００２８】
用量は、固体経口単位剤形、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠、ピル、粉末、顆粒など、ならびに液体経口剤形、例えば溶液、シロップ、懸濁液、エリキシルなどで経口投与することができる。一般に、単位剤形は本発明の組成物またはその薬学的に許容される塩を、約２５〜１５０ｍｇの量で含むべきである。単位経口剤形のうち、カプセルおよび錠剤が、とりわけ好ましい。薬物が経口投与される場合、一般に、一定間隔で都合良く食事時間に、または１日１回投与される。
【００２９】
本発明の組成物および／またはその１つ以上の薬学的に許容される塩は、診断された循環器疾患を治療するために使用される場合、経口投与される。
【００３０】
本発明の組成物および／またはその１つ以上の薬学的に許容される塩は非経口で投与することができる。「非経口投与」という用語は、静脈内、眼、眼内、筋内、腹腔内、皮下および関節内注射および注入を含む投与方法を示す。非経口投与のための医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌水または非水溶液、分散物、懸濁液またはエマルジョン、ならびに使用直前に滅菌注射溶液または分散物に再構成するための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどおよび好適なそれらの混合物、植物油、例えばオリーブ油、および注射用有機エステル例えばエチオールオレアート（ethyol oleate）が挙げられる。
【００３１】
好ましい実施形態では、本発明の組成物および／または１つ以上のその薬学的に許容される塩は、炎症性眼障害の治療のために投与される場合、眼に投与される。さらに好ましい実施形態では、本発明の組成物および／または１つ以上のその薬学的に許容される塩は、炎症性眼障害の治療のために投与される場合、眼内投与される。
【００３２】
非経口投与では、本発明の組成物および／または１つ以上のその薬学的に許容される塩は、上記で説明される経口投与と同じ１日用量で投与することができる。
【００３３】
全身投与の場合、用量は、治療する医師により決定される個々の患者の要求によって変動する。しかしながら、一般に、全身投与の投与方法に関係なく、上記で説明される経口投与と同じ１日用量が好ましい。用量は１回用量として、または患者の要求に従い医師により決定された投与計画に比例した複数回投与で投与することができる。そのような全身投与のための組成物の調製において、これらの組成物は本発明の組成物および／または１つ以上のその薬学的に許容される塩ならびに前記組成物またはその塩と適合する薬学的に許容される担体を含む。そのような組成物の調製において、任意の従来の薬学的に許容される担体が使用され得る。本発明のある特定の実施形態では、用量は、経口剤形である。特定の実施形態では、経口剤形は、２５、５０、７５または１００ｍｇの本発明の組成物を含む。好ましい実施形態によれば、経口剤形は約８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５または１５０ｍｇの本発明の組成物を含む。
【００３４】
指摘されたように、経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物が少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）フィラーまたは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば例として、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム、ｃ）保水剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば例として、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【００３５】
同様の型の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用するソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおいて、フィラーとして使用され得る。
【００３６】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術においてよく知られた他のコーティングを用いて調製することができる。これらは、任意で不透明剤を含んでもよく、活性成分(複数可)のみを、または優先的に、腸管の特定の一部で、任意で遅延様式で放出する組成物とすることもできる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマ物質およびワックスが挙げられる。
【００３７】
活性組成物はまた、適切な場合、１つ以上の上記賦形剤を用いて、マイクロカプセル化形態とすることができる。
【００３８】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば例として、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、ピーナツ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでもよい。
【００３９】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤を含むことができる。
【００４０】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天、およびトラガント、およびそれらの混合物を含み得る。
【００４１】
本発明の組成物は、図１−５で示される方法から誘導されるプロセスを用いて合成される。
【００４２】
本発明によるＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を生成するために、ＬＨＰを、１−（（Ｒ）−ブト−３−イン−２−イル）−１−ヒドロキシ尿素（「ＲＨＰ」）または（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシブト−３−イン−２−アミン（「ＮＲＨＰ」）と反応させなければならない。本発明の合成によれば、（Ｓ）−ブト−３−イン−オールが最初にＲＨＰまたはＮＲＨＰに変換される。ＲＨＰを生成する１つの方法を、図１に示す。図１は、（Ｓ）−ブト−３−イン−オールから開始するＲＨＰの合成を示し、それはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を受け、その後、水酸化アンモニウムおよびテトラヒドロフランと反応し、ＲＨＰを形成する。
【００４３】
ＲＨＰまたはＮＲＨＰを生成する別の方法を図２に示す。図２は、ＲＨＰの生成のための好ましい実施形態を示す。この実施形態では、（Ｓ）−ブト−３−イン−オールは、４−トルエンスルホニルクロリドと、トリエチルアミンおよびジクロロメタンを用いて反応して（Ｓ）−ブト−３−イン−オールのトルエン誘導体を形成し、または塩化メシルと反応して（Ｓ）−ブト−３−イン−オールのメシル誘導体を形成する。これらの誘導体のいずれかは、メタノールおよびヒドロキシルアミンと反応して、ＮＲＨＰを形成することができ、これは、シアン酸カリウムおよび濃塩酸と反応させると、ＲＨＰを形成する。
【００４４】
ＬＨＰおよびＲＨＰまたはＮＲＨＰを組み合わせてＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を形成させることができる複数の他の方法が存在する。図３は、ＬＨＰおよびＮＲＨＰの（ＣＨ２ＣＮ）２ＰｄＣｌ２、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフェニルホスフィン、ｉ−プレニルアンモニアおよび酢酸エチルを用いた、（Ｒ）−４−（５−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシブト−３−イン−２−アミンを形成する反応を示す。これはその後、シアン酸カリウム、塩酸、および酢酸エチルと反応し、Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を形成する。この方法の不利益は、依然として、複数の結晶化を必要とすることであり、しかしながら、本発明の特定の実施形態によれば、ＮＲＨＰの使用は、ＲＨＰとの安定性の問題のために、ＲＨＰよりも好ましい。
【００４５】
図４は、Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を生成する好ましい方法を示す。ＬＨＰおよびＮＲＨＰは、図３のように反応されるが、水酸化アンモニウム洗浄および硫酸とのインキュベーションにより、（Ｒ）−４−（５−（４−フルオロベンジル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシブト−３−イン−２−アミンの硫酸塩が生成し、これはその後、Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素に変換される。
【００４６】
本開示は、Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素および関連化合物を生成する方法を提供する。これらの方法は、図４に示されるＬＨＰのＮＲＨＰとの反応および図５に示されるＬＨＰおよびＮＲＨＰとのパラジウムカップリングの使用を含む。
【実施例】
【００４７】
下記実施例の全てにおいて使用されるＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素は、２％未満のＳ−鏡像異性体を含む。
【００４８】
実施例１．第２相急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）研究
この研究は、患者におけるＡＣＳ事象後１２週でのロイコトリエン産生を減少させることにおけるＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素による治療の有効性を証明し、そのようなロイコトリエン産生の減少はアテローム性動脈硬化に影響し得る補強画像データ証拠を提供した。このランダム化プラセボ対照研究では、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）後３週に１９１の患者をランダム化し、２５、５０、または１００ｍｇのＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素またはプラセボｑｄを１２週間摂取させた。ベースライン評価を治療開始時に実施し、これらのベースライン結果を、治療研究中様々な追跡調査期間繰り返し評価と比較した。ベースラインで多検出器（６４スライス冠血管）コンピュータ断層撮影（ＭＤＣＴ）検査を受けた９３の患者のサブセットは、合計２４週間研究薬物適用を続け、繰り返し走査を受けた。
【００４９】
患者は、実施例３で調製される２カプセルを１２週または２４週間投与することにより、２５ｍｇ、５０ｍｇ、または１００ｍｇのＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素または対応プラセボの１日１回経口投与を受けた。
【００５０】
エクスビボロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）および高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の測定のための血液試料、および尿中ロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）レベルの測定のための尿試料を２、６および１２週に投薬前に収集した。血液試料をエクスビボＬＴＢ４に対し酵素結合免疫吸着測定法により、ｈｓＣＲＰに対し免疫比濁法によりアッセイした。尿試料を、ＬＴＥ４に対し、タンデム質量分析を備えた液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いてアッセイした。
【００５１】
合計２４週間研究薬物適用を続けた患者では、造影ＣＴ試験をベースラインで、および２４週の治療後、６４−スライススキャナ(GE LightSpeed VCT; GE Healthcare、USA)を用いて実施した。標的プラーク病変は、少なくとも２０％の管腔狭窄を引き起こす左大、左上行前、左回旋また右冠動脈の近位または中央部分に位置する＜６０ＨＵの測定可能な低密度構成成分を有する非石灰化プラークとして事前に規定した。結果分析前に、患者は、測定の観察者内および観察者間変動性の評価のために、それらのＭＤＣＴ試験を同じレビュアーによりおよびまた、第２のレビュアーにより２度評価してもらった。
【００５２】
結果
図６に示されるように、Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素は、トラフ薬物レベルで全ての用量で（Ｐ＜０．０００１）および用量依存的様式で、エクスビボロイコトリエンＬＴＢ４を著しく減少させ、１００ｍｇ群の患者の＞９０％で約８０％の阻害を有した。Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素はまた、図７に示されるように、全ての用量で尿中ロイコトリエンＬＴＥ４を著しく減少させた。ＨｓＣＲＰレベルは、ベースラインで異なっていたが、１２週までＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素の全ての用量で減少した（表１）。事前の評価では、プラセボに比べ、１００ｍｇ群では２４週にｈｓＣＲＰの６７％の減少があった（Ｐ＝０．０００２、表１および図８）。Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素１００ｍｇ群内では、１２〜２４週の間ｈｓＣＲＰの著しい減少があり（Ｐ＜０．０１）、プラセボ群内では同じ期間中ｈｓＣＲＰの著しい増加があり（Ｐ＜０．０２）；１００ｍｇ群はまた、２５および５０ｍｇ治療群とは、２４週でのｈｓＣＲＰ減少において著しく異なった。図９に示されるように、Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素（ＶＩＡ−２２９１）の３つの用量は全て、２４週の一連のＭＤＣＴ画像において、プラセボに比べ非石灰化プラーク体積および新しいプラーク病変を減少させた。
【表１】
2013533285.tif 000003
2013533285.tif 000004
【００５３】
実施例２．第２相頸動脈内膜切除術（ＣＥＡ）研究
この研究は、待機頸動脈内膜切除（ＣＥＡ）手術を受けた頸動脈狭窄を有する男性および女性患者での環器疾患および動脈硬化プラークの安定化におけるＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素による治療の有効性を証明した。ランダム化二重盲検プラセボ対照研究では、有意の頸動脈狭窄（６０−９０％）を有する５０人の患者を、１日１回１２週間、ＣＥＡを受ける前に、経口投与された１００ｍｇのＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素またはプラセボを用いて治療し、その時に、動脈内膜切除術組織（プラーク）を収集し、その後の組織分析のために保存した。ベースライン評価を治療開始時に実施し、これらのベースライン結果を、治療の様々な追跡調査期間中繰り返し評価と比較した。治療を１２週間実施し、この時に、これらのベースライン評価を実施し、比較した。
【００５４】
患者は、実施例３で調製される２カプセルを１２週間投与することにより、１００ｍｇのＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素または対応プラセボの合計１日１回経口投与を受けた。
【００５５】
エクスビボＬＴＢ４およびｈｓＣＲＰの測定のための血液試料、および尿中ＬＴＥ４レベルの測定のための尿試料を２、６および１２週に投薬前に収集した。血液試料をエクスビボＬＴＢ４に対し酵素結合免疫吸着測定法により、ｈｓＣＲＰに対し免疫比濁法によりをアッセイした。尿試料を、ＬＴＥ４に対し、タンデム質量分析を備えた液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いてアッセイした。
【００５６】
１００ｍｇのＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素による１２週の治療の終わりに、患者はＣＥＡを受け、この時に、動脈内膜切除術組織（プラーク）を収集し、１０％ホルマリンおよびパラフィンブロック中で固定し、その後の組織分析のために保存した。標準免疫組織化学法を使用して、全てのプラーク試料を染色した。プラーク免疫組織学結果の分析前に、プラークを形態に従い、許容される方法により分類した(Virmani R. et al. A comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1262-1275)。各プラークの一部はまた、全ＲＮＡの単離および逆転写後、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｈｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡアッセイを使用して炎症性遺伝子発現に対し分析した。
【００５７】
分析
ＬＴＢ４、ＬＴＥ４およびｈｓＣＲＰバイオマーカデータをベースラインからの変化比較を用いて評価し、ＡＮＣＯＶＡを使用して治療群を比較し、ここで、共変数は評価項目のベースライン値であった。正規性および並列性のモデル仮定を確認し、必要に応じて、対数変換または三分位分析を使用した。全ての試験は、遺伝子発現分析を除き、両側で０．０５レベルの有意性で実施した。遺伝子発現データの統計分析をδＣｔ値に対し、両側ｔ検定により実施した。遺伝子発現変化を、いずれかの方向での２倍を超える倍変化により、または０．１未満の有意性レベルにより、有意であると考えた。プラークエンドポイントでは、ｔ検定を使用して治療群間の結果を比較した。
【００５８】
結果
図１０に示されるように、プラセボと比較して、Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素１００ｍｇは、統計学的に有意にエクスビボＬＴＢ４を約９０％（ｐ＜０．０００１）、尿ＬＴＥ４を６５％（ｐ＜０．０１）およびｈｓＣＲＰを２．０ｍｇ／Ｌ（ｐ＜０．０１）だけ減少させた（二次エンドポイント）。頸動脈プラークにおける相対的な壊死コア厚の探査分析はプラセボと比較して、Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素で治療した患者由来の破裂を起こしやすい組織学的サブタイプを有するプラークは、著しく減少した（２１％、ｐ＜０．０２）相対的な壊死コア厚を有したことを証明した（図１１を参照されたい）。図１２に示されるように、これらのプラークサブタイプはまた、Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素治療患者において、炎症性遺伝子の発現、例えばＩＬ−６、ＩＬ８、ＩＬ−１０、ＭＭＰ９、Ｉ−κ−Ｂ、オステオポンチンの減少を示した。
【００５９】
実施例３
Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素のカプセルを下記手順により製造した。
【００６０】
Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素カプセルを３つの強度で製造した：２５ｍｇ、５０ｍｇおよび７５ｍｇ。これらのカプセルを、３つの異なる充填重量の５０％活性製剤で充填し、３つの強度を達成した。成分およびパッケージング構成成分は、３つ全ての強度に対し同一とした。
【００６１】
Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素カプセルを、５０％Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素、ラクトース一水和物、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドンおよびＵＳＰ水を含む、７つのサブバッチから構成される一般的な湿式顆粒化を用いて製造した。７つのサブバッチを乾燥させ、粉砕し、クロスポビドン、ベヘン酸グリセリル、およびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。粉砕され、ブレンドされた材料をその後、指定された充填重量までカプセル化させた。一般的な顆粒化のバッチ組成を表２に示す。Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素カプセル、２５ｍｇのバッチ組成を表３に示し、Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素カプセル、５０ｍｇのバッチ組成を表４に示し、Ｎ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素カプセル、７５ｍｇのバッチ組成を表５に示す。本発明はまた、１００ｍｇのＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素を含むＮ−［３−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−チエニル］−１−メチル−２−プロピニル］−Ｎ−ヒドロキシ尿素カプセルを提供する。
【表２】
2013533285.tif 000005
【表３】
2013533285.tif 000006
【表４】
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【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2013533285.tif 000015
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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