(57)【要約】哺乳動物における皮膚科学の疾患、障害、又は疾病の処置又は予防に使用するための局所製剤が本明細書に記載される。本明細書開示の局所製剤は、皮膚投与のために調製されるＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含む。【選択図】図１
2013500979.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＰ２受容体アンタゴニストと、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スティック、膜、パッチ、または、創傷被覆を提供するための少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む局所製剤であって、
前記局所製剤が哺乳動物の皮膚への投与に適していることを特徴とする局所製剤。
【請求項２】
ＤＰ２受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有する化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、それらのプロドラッグであり、
【化１】
2013500979.tif 000008
ここで、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＯＣＯ２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ１３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ１３）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであって、
または、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のナフチル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、または、置換または非置換の二環式ヘテロアリールであり、Ｒ５が置換される場合、Ｒ５は１または２のＲ２１基で置換され、
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−（置換または非置換のフェニル）、−ＮＲ１６Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１６−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、あるいは、−ＮＲ１６−ＣＨ（ＣＨ３）−（置換または非置換のフェニル）であり、ここで、Ｒ２０のフェニルが置換される場合、フェニルは１または２のＲ２１基で置換され、
各々のＲ２１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および、−ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ１６は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、または、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各々のＲ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択されることを特徴とする請求項１に記載の局所製剤。
【請求項３】
ＤＰ２受容体アンタゴニストは、ラマトロバン、ＡＭＧ００９、ＡＭＧ８５３、ＷＯ  ０９／０８５１７７の化合物１４、ＡＺＤ１９８１、ＡＺＤ８０７５、ＡＺＤ５９８５、ＡＲＲＹ−００５、ＡＲＲＹ−００６、ＡＲＲＹ−０６３、ＯＤＣ９１０１（ＯＣ４５９）、ＯＣ４９９、ＯＣ１７６８、ＯＣ２１２５、ＯＣ２１８４、ＱＡＶ６８０、ＭＬＮ６０９５、ＡＣＴ−１２９９６８、ＡＤＣ３６８０、ＳＡＲ３９８１７１、Ｓ５５５７３９、ＡＰ７６８、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］酢酸、｛３−［２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルメチル−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェノキシ］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸、ＴＭ３０６４２、ＴＭ３０６４３、ＴＭ３００８９、ＴＭ２７６３２、および、ＴＭ３１７０、｛２’−［（Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸、［２’−［（Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ）−メチル］−４’−（６−エトキシル−ピリジン−３−イル）６−メトキシ−ビフェニル−３−イル］酢酸、（５−｛２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−ピリジン−３−イル）−酢酸、または、｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−５−イル｝−酢酸、または、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、それらのプロドラッグであることを特徴とする請求項１に記載の局所製剤。
【請求項４】
局所製剤が、哺乳動物におけるプロスタグランジンＤ２依存性またはプロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚疾患または疾病の処置に使用されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１つに記載の局所製剤。
【請求項５】
プロスタグランジンＤ２依存性またはプロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚疾患または疾病は、瘢痕、熱傷、皮膚ムチン沈着症、皮膚に影響を与える炎症性疾患または疾病、皮膚の増殖性疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、肥満細胞媒介性の疾患または疾病、Ｔｈ２リンパ球媒介性の疾患または疾病、感染症、または、それらの組み合わせであることを特徴とする請求項４に記載の局所製剤。
【請求項６】
プロスタグランジンＤ２依存性またはプロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚疾患または疾病は、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬の病変、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、肥大性の瘢痕、ケロイド瘢痕形成、硬皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレンラルソン症候群、グロヴァー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚ムチン沈着症、日光角化症、扁平上皮癌、または、黒色腫であることを特徴とする請求項４に記載の局所製剤。
【請求項７】
局所製剤が、皮膚炎、湿疹、乾癬、または、皮膚ムチン沈着症の処置に使用されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１つに記載の局所製剤。
【請求項８】
局所製剤が哺乳動物における皮膚のムチン濃度を低下させるために使用されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１つに記載の局所製剤。
【請求項９】
局所製剤が、哺乳動物におけるそう痒の処置または予防に、哺乳動物における発疹の処置または予防に、哺乳動物における皮膚の炎症の処置または予防に使用されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１つに記載の局所製剤。
【請求項１０】
局所製剤が、哺乳動物の疱疹、赤み、腫脹、痂皮形成、落屑、または、それらの組み合わせの処置または予防に使用されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１つに記載の局所製剤。
【請求項１１】
第２の治療剤をさらに含むことを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１つに記載の局所製剤。
【請求項１２】
哺乳動物における皮膚の疾患または疾病の処置または予防でのＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の使用。
【請求項１３】
ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物は哺乳動物の皮膚への局所投与に適した形状であることを特徴とする請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
皮膚の疾患または疾病が、プロスタグランジンＤ２依存性またはプロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚疾患または疾病であることを特徴とする請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
皮膚の疾患または疾病が、瘢痕、熱傷、皮膚ムチン沈着症、皮膚に影響を与える炎症性疾患または疾病、皮膚の増殖性疾患または疾病、炎症性疾患または疾病、肥満細胞媒介性の疾患または疾病、Ｔｈ２リンパ球媒介性の疾患または疾病、感染症、または、それらの組み合わせであることを特徴とする請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１６】
皮膚の疾患または疾病が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬の病変、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、肥大性の瘢痕、ケロイド瘢痕形成、硬皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレンラルソン症候群、グロヴァー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚ムチン沈着症、日光角化症、扁平上皮癌、または、黒色腫であることを特徴とする請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１７】
皮膚の疾患または疾病が、皮膚炎、湿疹、乾癬、または、皮膚ムチン沈着症であることを特徴とする請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１８】
ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物が、哺乳動物における皮膚のムチン濃度を低下させるために使用されることを特徴とする請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１９】
ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物が、哺乳動物におけるそう痒の処置または予防に、哺乳動物における発疹の処置または予防に、哺乳動物における皮膚の炎症の処置または予防に使用されることを特徴とする請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項２０】
ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物が、哺乳動物の疱疹、赤み、腫脹、痂皮形成、落屑、または、それらの組み合わせの処置または予防に使用されることを特徴とする請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項２１】
第２の治療剤をさらに含むことを特徴とする請求項１２乃至２０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２２】
第２の治療剤が、抗生物質、抗真菌薬、ステロイド抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、肥満細胞安定剤、シクロスポリン、または、ロイコトリエンモジュレータであることを特徴とする請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
第２の治療剤が、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）インヒビター、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）インヒビター、および、ロイコトリエン受容体アンタゴニストから選択されるロイコトリエンモジュレータであることを特徴とする請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００９年７月３１日に出願された「ＤＰ２受容体アンタゴニストの皮膚用製剤」という名称の米国仮特許出願第６１／０８１，３４４号の優先権を主張するものであり、該仮特許出願は全体として引用することで本明細書に組み入れられる。
【０００２】
ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含む、哺乳動物の皮膚への局所投与のための医薬組成物と、皮膚疾患または疾病の処置または予防で該組成物を使用する方法が本明細書に記載されている。
【背景技術】
【０００３】
皮膚疾患または疾病は、限定されないが、皮膚炎、乾癬、湿疹、蕁麻疹、酒さ、熱傷、瘢痕、および、皮膚ムチン沈着症（ｍｕｃｉｎｏｓｅｓ）を含む。特定の例においては、皮膚の疾病は、プロスタグランジンＤ２及び／又はサイトカインの過剰産生に由来する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
プロスタグランジンは、多種多様な活性の範囲を有し、炎症においてよく認識された役割を持つ。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、皮膚疾患または疾病と関連する局所的な組織損傷及び／又は炎症及び／又は感染症に応じて、肥満細胞、マクロファージおよびＴｈ２リンパ球によって生産される。ＰＧＤ２は、トロンボキサン型プロスタノイド（ＴＰ）受容体、ＰＧＤ２受容体（ＤＰ、同様にＤＰ１としても知られている）、および、ＴＨ２細胞（ＣＲＴＨ２；同様にＤＰ２としても知られている）上で発現される化学遊走物質受容体ホモログ分子を含む多くの受容体に結合する。Ｔｈ２リンパ球では、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３サイトカイン産生が刺激される。これらサイトカインは、ほんの一例ではあるが、炎症および／または好酸球動員を含む、多くの生物学的作用に結びつけられてきた。ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所投与は、皮膚の疾病または疾患を処置するか予防するために使用される。哺乳動物の任意の皮膚部位に投与されたＤＰ２受容体アンタゴニストの局所的の皮膚用製剤は、ＤＰ２依存性またはＤＰ２媒介性の疾病または疾患を予防するか、改善するか、または処置するために使用される。
【０００５】
特定の実施形態では、皮膚疾患または疾病（すなわち、表皮、真皮、及び／又は皮下組織の異常な状態）を処置するための局所製剤が本明細書に記載されている。特定の実施形態では、皮膚免疫疾患または疾病（例えば、自己免疫疾患または疾病（例えば湿疹、乾癬））、皮膚増殖性疾患または疾病（例えば、黒色腫）、アレルゲン及び／又は刺激物質との接触、瘢痕、熱傷（例えば、第１度、第２度、第３度、または、第４度）、皮膚ムチン沈着症、皮膚の炎症性疾患または疾病、または、それらの組み合わせを処置または予防するための局所製剤が本明細書に記載されている。幾つかの実施形態において、本明細書で開示される局所製剤は、治療上有効な量のＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、アレルゲン及び／又は刺激物質との接触の前後に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、身体的な外傷（例えば、外科手術）の前後に投与される。
【０００６】
幾つかの実施形態において、皮膚の疾患または疾病の処置に有効な量のＤＰ２受容体アンタゴニストと、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スティック、膜、パッチ、または、創傷被覆を提供するために少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤が本明細書で提供され、ここで、局所製剤は哺乳動物の皮膚への投与に適している。
【０００７】
幾つかの実施形態において、皮膚のＤＰ２受容体に拮抗するのに有効な量のＤＰ２受容体アンタゴニストと、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スティック、膜、パッチ、または、創傷被覆を提供するために少なくとも１つの適切な薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤が、本明細書で提供される。
【０００８】
幾つかの実施形態において、皮膚の疾患または疾病は、瘢痕、皮膚炎、増殖性疾患または疾病、肥満細胞症疾患または疾病、熱傷、アレルゲン及び／又は刺激物質との接触、または、炎症性疾患または疾病である。幾つかの実施形態において、皮膚の疾患または疾病は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬の病変、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、肥大性の瘢痕、ケロイド瘢痕形成、硬皮症、項部息肉性毛嚢炎（Ｆｏｌｌｉｃｕｌｉｔｉｓ ｋｅｌｏｉｄａｌｉｓ ｎｕｃｈａｅ）、川崎病、シェーグレンラルソン症候群、グロヴァー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚ムチン沈着症、日光角化症、扁平上皮癌、または、黒色腫である。
【０００９】
幾つかの実施形態において、皮膚の疾患または疾病は皮膚炎である。１つの実施形態では、皮膚の疾患または疾病は、湿疹である。１つの実施形態では、皮膚の疾患または疾病は、蕁麻疹（ｕｔｉｃａｒｉａ）である。１つの実施形態では、皮膚の疾患または疾病は、乾癬である。
【００１０】
幾つかの実施形態において、皮膚の疾患または疾病は外科手術に起因する。幾つかの実施形態において、皮膚の疾患または疾病は皮膚ムチン沈着症である。
【００１１】
幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の化合物、または、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、代謝産物、または、そのプロドラッグである。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の化合物、または、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、代謝産物、またはそのプロドラッグである。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、本明細書に開示されたＤＰ２受容体アンタゴニストである。
【００１２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の局所製剤は、第２の治療剤をさらに備える。幾つかの実施形態において、第２の治療剤は、抗生物質、抗真菌薬、ステロイド抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、肥満細胞安定剤、シクロスポリン、または、ロイコトリエンモジュレータである。幾つかの実施形態において、第２の治療剤は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）インヒビター、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）インヒビター、および、ロイコトリエン受容体アンタゴニストから選択されるロイコトリエンモジュレータである。
【００１３】
また、上記の治療上有効な量の局所製剤を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、プロスタグランジンＤ２依存性の、または、プロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚疾患または疾病を処置する方法も、本明細書で提供されている。
【００１４】
また、上記の治療上有効な量の局所製剤を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の皮膚のＤＰ２受容体に拮抗する方法が本明細書で提供されている。
【００１５】
幾つかの実施形態において、プロスタグランジンＤ２依存性のまたはプロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚疾患または疾病は、瘢痕、皮膚炎、増殖性疾患または疾病、肥満細胞疾患または疾病、熱傷、アレルゲン及び／又は刺激物質との接触、または、炎症性疾患または疾病である。
【００１６】
方法の幾つかの実施形態において、プロスタグランジンＤ２依存性のまたはプロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚疾患または疾病は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬の病変、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、肥大性の瘢痕、ケロイド瘢痕形成、硬皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレンラルソン症候群、グロヴァー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚ムチン沈着症、日光角化症、扁平上皮癌、または、黒色腫である。
【００１７】
方法の幾つかの実施形態において、プロスタグランジンＤ２依存性またはプロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚疾患または疾病は、皮膚炎である。方法の幾つかの実施形態において、プロスタグランジンＤ２依存性またはプロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚疾患または疾病は、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性皮膚炎である。方法の幾つかの実施形態において、プロスタグランジンＤ２依存性またはプロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚疾患または疾病は湿疹である。方法の幾つかの実施形態において、プロスタグランジンＤ２依存性またはプロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚疾患または疾病は蕁麻疹（ｕｔｉｃａｒｉａ）である。方法の幾つかの実施形態において、プロスタグランジンＤ２依存性またはプロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚疾患または疾病は乾癬である。方法の幾つかの実施形態において、プロスタグランジンＤ２依存性またはプロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚疾患または疾病は外科手術に起因する。方法の幾つかの実施形態において、プロスタグランジンＤ２依存性またはプロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚疾患または疾病は皮膚ムチン沈着症である。
【００１８】
また、上記の治療上有効な量の局所製剤を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物のＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の皮膚の濃度を増加させる方法が、本明細書で提供される。方法の幾つかの実施形態において、哺乳動物は、プロスタグランジンＤ２依存性またはプロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚疾患または疾病の少なくとも１つの症状を有する。方法の幾つかの実施形態において、皮膚科学疾患または疾病は外科手術に起因する。方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は、外科手術の前に投与される。方法のある実施形態において、局所製剤は、外科手術の後に投与される。方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は刺激物質及び／又はアレルゲンとの接触の前に投与される。方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は刺激物質及び／又はアレルゲンとの接触の後に投与される。
【００１９】
１つの態様では、ＤＰ２受容体アンタゴニストを含む本明細書に記載の治療上有効な量の局所製剤を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物のそう痒を処置または予防するための方法が提供される。幾つかの実施形態において、そう痒は、本明細書に記載の疾患または疾病の任意の症状である。幾つかの実施形態において、そう痒は、本明細書に記載のＰＧＤ２依存性またはＰＧＤ２媒介性の疾患または疾病の任意の症状である。幾つかの実施形態において、そう痒は、刺激物質、アレルゲン、または、それらの組み合わせとの接触によって引き起こされる。幾つかの実施形態において、そう痒は、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹または乾癬の症状である。幾つかの実施形態において、そう痒は、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性皮膚炎の症状である。
【００２０】
１つの態様では、ＤＰ２受容体アンタゴニストを含む本明細書に記載の治療上有効な量の局所製剤を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の発疹の処置または予防のための方法が提供される。幾つかの実施形態において、発疹は、本明細書に記載の疾患または疾病の任意の症状である。幾つかの実施形態において、発疹は、本明細書に記載のＰＧＤ２依存性またはＰＧＤ２媒介性の疾患または疾病の任意の症状である。幾つかの実施形態において、発疹は、刺激物質、アレルゲン、または、それらの組み合わせとの接触によって引き起こされる。幾つかの実施形態において、発疹は皮膚炎、湿疹、蕁麻疹または乾癬の症状である。幾つかの実施形態において、発疹はアトピー性皮膚炎またはアレルギー性皮膚炎の症状である。
【００２１】
１つの態様では、ＤＰ２受容体アンタゴニストを含む本明細書に記載の治療上有効な量の局所製剤を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の皮膚炎症の処置または予防のための方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、皮膚炎症は、本明細書に記載の疾患または疾病の任意の症状である。幾つかの実施形態において、皮膚炎症は、本明細書に記載のＰＧＤ２依存性またはＰＧＤ２媒介性の疾患または疾病の任意の症状である。幾つかの実施形態において、皮膚炎症は、刺激物質、アレルゲン、または、それらの組み合わせとの接触によって引き起こされる。幾つかの実施形態において、皮膚炎症は皮膚炎、湿疹、蕁麻疹または乾癬の症状である。幾つかの実施形態において、皮膚炎症はアトピー性皮膚炎またはアレルギー性皮膚炎の症状である。
【００２２】
１つの態様では、ＤＰ２受容体アンタゴニストを含む本明細書に記載の治療上有効な量の局所製剤を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の疱疹、赤み、腫脹（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）、痂皮形成（ｓｃａｂｂｉｎｇ）、落屑（ｓｃａｌｉｎｇ）、または、それらの組み合わせの処置または予防のための方法が、本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、疱疹、赤み、腫脹、痂皮形成、落屑、または、その組み合わせは、本明細書に記載の疾患または疾病の任意の症状である。幾つかの実施形態において、疱疹、赤み、腫脹、痂皮形成、落屑、または、その組み合わせは、本明細書に記載のＰＧＤ２依存性またはＰＧＤ２媒介性疾患または疾病の任意の症状である。幾つかの実施形態において、疱疹、赤み、腫脹、痂皮形成、落屑、または、その組み合わせは、刺激物質、アレルゲン、または、それらの組み合わせとの接触によって引き起こされる。幾つかの実施形態において、疱疹、赤み、腫脹、痂皮形成、落屑、または、その組み合わせは、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹または乾癬の症状である。幾つかの実施形態において、疱疹、赤み、腫脹、痂皮形成、落屑、または、その組み合わせは、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性皮膚炎の症状である。
【００２３】
１つの態様では、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の使用は、皮膚への適用のための局所製剤の製造中である。１つの態様では、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物および第２の治療剤（例えば、ＦＬＡＰインヒビター化合物）の組み合わせの使用は、皮膚への適用のための局所製剤の製造中である。
【００２４】
１つの態様では、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の使用は、哺乳動物の皮膚疾患または疾病の処置または予防においてである。１つの態様では、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の使用は、哺乳動物の皮膚疾患または疾病の処置または予防においてであり、ここで、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物は、哺乳動物の皮膚への局所投与に適した形状である。
【００２５】
１つの態様では、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の使用は、皮膚の疾患または疾病の処置のための局所製剤の製造中である。１つの態様では、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物および第２の治療剤（例えば、ＦＬＡＰインヒビター化合物）の使用は、皮膚の疾患または疾病の処置のための局所製剤の製造中である。
【００２６】
本明細書に記載の化合物、方法、および、組成物の他の目的、特徴、および、利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、当然のことながら、本開示の精神および範囲内での様々な変化および修正は、この詳細な説明から当業者に明白となるため、詳細な説明と特定の例は特定の実施形態を示しているが、単なる例示目的として与えられたものである。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】マウスの亜慢性の煙モデル（ｍｏｕｓｅ ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ ｓｍｏｋｅ ｍｏｄｅｌ）のＢＡＬＦに存在する全ての細胞、好中球、および、リンパ球（ｌｙｍｈｏｃｙｔｅｓ）の数に対する、単独でのまたはＦＬＡＰインヒビターと組み合わせた、ＤＰ２受容体の拮抗作用の効果を示す。
【図２】ＢＡＬＦのムチンの存在に対する、単独でのまたはＦＬＡＰインヒビターと組み合わせた、ＤＰ２受容体アンタゴニストの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、シクロオキシゲナーゼとＰＧＤ２シンターゼによるアラキドン酸の代謝に由来する酸性脂質である。ＰＧＤ２は、アレルギー性炎症及び／又は感染だけでなく、局所的な組織損傷にも応答して、肥満細胞、マクロファージ、および、ＴＨ２リンパ球により生成される。ＰＧＤ２は、皮膚で様々な生物学的作用を及ぼし、これらは瘢痕、ムチン沈着症および炎症性の効果を含む。
【００２９】
ＤＰ２の活性化は、ＴＨ２リンパ球、好酸球、および、好塩基球の走化性及び活性化に関連付けられる。ＰＧＤ２はＤＰ２受容体と結合し、細胞内カルシウムレベルのＧｉ依存性の上昇と、環状ＡＭＰの減少を介して、その作用の多くを媒介する。Ｔｈ２リンパ球では、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３サイトカイン産生は、ＤＰ２受容体の活性化によって刺激される。これらサイトカインは、ほんの一例ではあるが、免疫グロブリンＥの生成、粘液の分泌及び／又は蓄積、および、好酸球動員を含む多くの生物学的作用において結びつけられてきた。
【００３０】
ＤＰ２受容体は、一例として、免疫疾患または疾病（例えば、自己免疫疾患または疾病（例えば、湿疹、乾癬））、増殖性疾病（例えば、黒色腫）、アレルゲン及び／又は刺激物質との接触、肥満細胞疾患または疾病、瘢痕（例えば、外傷（例えば、外科手術）後の瘢痕）、熱傷、皮膚ムチン沈着症、皮膚に影響を与える炎症性疾患または疾病、または、それらの組み合わせを含む、ＰＧＤ２依存性またはＰＧＤ２媒介性の皮膚疾患、障害、または、疾病の処置のための標的を提供する。
【００３１】
プロスタグランジンＤ２依存性またはプロスタグランジンＤ２媒介性の皮膚の疾患または疾病の処置または予防で使用するために、哺乳動物の皮膚への局所投与に適した医薬品の製造中でのＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の使用が本明細書で開示されている。
【００３２】
本明細書には、局所投与に適切な医薬組成物、処置するための方法、局所製剤を処方するための方法、生産するための方法、製造するための方法、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を用いる治療戦略が記載されている。
【００３３】
特定の実施形態では、皮膚科学的な疾病または疾患を処置または予防するために、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含む局所製剤が本明細書で記載されている。１つの態様では、哺乳動物へのＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所投与は、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の体内吸収を最小限にする。１つの態様では、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所投与は、皮膚疾病の局所的な処置を可能にする。１つの態様では、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物による皮膚の疾病の局所的な処置は、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の全身投与に関連した起こり得る副作用を低減する。
【００３４】
１つの態様では、皮膚科学の疾病はＰＧＤ２及び／又はサイトカインの過剰産生の結果である。１つの態様では、皮膚科学の疾患または疾病は、皮膚科学の免疫疾患または疾病、皮膚科学の増殖性疾病、アレルゲン及び／又は刺激物質との接触に起因する皮膚科学の疾患または疾病、皮膚科学の肥満細胞疾患または疾病、熱傷、皮膚ムチン沈着症、皮膚に影響を与える炎症性疾患または疾病、または、それらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。アレルゲン及び／又は刺激物質は、限定されないが、ウルシオール（ｕｒｕｉｓｈｏｌ）、アルコール、キシレン、テレビン、エステル、アセトン、ケトンを含む。皮膚科学の免疫障害は、湿疹、乾癬を含むが、これに限定されない。皮膚科学の免疫障害は、黒色腫を含むが、これに限定されない。皮膚科学の肥満細胞障害は、ケロイド瘢痕、肥厚性瘢痕、及び／又はにきび瘢痕の形成のような瘢痕を含む繊維芽障害を含むが、これに限定されない。皮膚科学の熱傷異常は、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、または、第４度熱傷を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
特定の実施形態では、慢性的な疱疹障害、乾癬、皮膚炎（例えば、接触またはアトピー性）、湿疹、蕁麻疹、酒さ、瘢痕（すなわち、瘢痕（例えば、ケロイド瘢痕または肥厚性瘢痕）の形成）、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚ムチン沈着症及び／又は黒色腫を処置するために、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含む局所製剤が本明細書に記載されている。幾つかの実施形態において、本明細書で開示される局所製剤は、治療上有効な量のＤＰ２受容体アンタゴニストを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される局所製剤は、アレルゲン及び／又は刺激物質との接触の前後に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される局所製剤は、身体外傷（例えば、外科手術）の前後に投与される。１つの態様では、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含む、本明細書に開示された局所製剤は、外科手術後の瘢痕の形成を処置および予防するために局所的に投与される。当然のことながら、局所製剤は怪我の部位に適用される。
【００３６】
特定の例においては、プロスタグランジンＤ２及び／又はサイトカインは、瘢痕および／または好酸球の移動に関与する。１つの態様では、ＤＰ２受容体の活性の抑制は、好酸球の活性及び／又は移動を抑制し、及び／又は、瘢痕を処置する。特定の例においては、ＤＰ２受容体の活性の抑制は、皮膚の間質腔へのムチンの堆積を減らす、または、抑制する。
【００３７】
１つの態様では、ＰＧＤ２は、本明細書に記載の皮膚科学の疾患または疾病の病因に関係する。幾つかの例においては、ＤＰ２受容体とのＰＧＤ２の結合の阻害は、サイトカインの産生の減少をもたらす。幾つかの例において、サイトカインの産生の減少は、炎症及び／又は繊維症及び／又はムチン沈着症の減少をもたらす。
【００３８】
（皮膚科学疾患または疾病）
特定の実施形態では、皮膚科学の疾患または疾病（例えば、皮膚病）を処置するための局所製剤が本明細書に記載される。本明細書で使用されているように、皮膚科学の疾患または疾病は、表皮、真皮、及び／又は皮下組織の任意の異常な状態を含んでいる。特定の例では、皮膚科学の疾患または疾病は、免疫疾患または疾病（例えば、自己免疫疾患または疾病）、増殖性疾患または疾病、アレルゲン及び／又は刺激物質との接触、肥満細胞疾患または疾病、瘢痕、熱傷、皮膚ムチン沈着症、炎症性疾患または疾病、または、その組み合わせによって引き起こされる。皮膚科学の疾患または疾病は、限定されないが、慢性的な疱疹（水疱性）障害、乾癬、皮膚炎（例えば、接触またはアトピー性）、湿疹、蕁麻疹、酒さ、瘢痕（すなわち、瘢痕（例えば、ケロイド瘢痕または肥厚性瘢痕）の形成）、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚ムチン沈着症及び／又は黒色腫を含んでいる。
【００３９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、アレルゲン及び／又は刺激物質との接触の前後に投与される。
【００４０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または疾病のいずれかを処置または予防することは、疾患または疾病の少なくとも１つの症状の重症度を軽減するか、または、その発生を予防する。幾つかの実施形態において、皮膚科学の疾患または疾病は、皮膚の上層の炎症を伴う。幾つかの実施形態において、皮膚の上層の炎症は、そう痒、疱疹、赤み、腫脹、滲出（ｏｏｚｉｎｇ）、痂皮形成、および、落屑を引き起こす。幾つかの実施形態において、皮膚の上層の炎症は、発疹、疱疹、面皰、開いた潰瘍（ｏｐｅｎ ｓｏｒｅｓ）、滲出、痂皮形成、および、落屑をもたらす。
【００４１】
（皮膚炎）
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、皮膚科学の疾患または疾病を治療するために投与され、皮膚科学の疾患または疾病は皮膚炎である。本明細書で使用されているように、皮膚炎は、皮膚の炎症性疾病を意味する。特定の例においては、皮膚炎は急性で、原因薬物（ｏｆｆｅｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、ウルシオール）との接触に起因する。特定の例においては、皮膚炎は慢性で、過敏症に起因する。
【００４２】
皮膚炎の種類は、海綿状皮膚炎（刺激性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、熱誘発性皮膚炎、および、薬物誘発性皮膚炎）、アレルギー性接触皮膚炎（接触皮膚炎は外部の化合物、保存剤、香水、または、植物によるものである）、脂漏性皮膚炎（脂漏性皮膚炎も頭部粃糠疹として知られている）、発汗異常性皮膚炎（また汗疱として知られている）、小水疱性皮膚炎または水疱性皮膚炎（薬物反応または自動免疫疾患によって引き起こされる。例としては、スティーブンス・ジョンソン症候群（Ｓｔｅｖｅｎ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、水疱性多形紅斑、水疱性類天疱瘡、および、尋常性天疱瘡を含んでいる）を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
特定の例では、皮膚炎（例えば、慢性または急性）の症状は、免疫系の異常に起因する。特定の例では、皮膚炎（例えば、慢性または急性）の症状は、血管および毛細管から、表皮、真皮、及び／又は皮下組織への血漿の滲出に起因する。特定の例においては、サイトカインは、皮膚炎に関連した炎症を引き起こす。特定の例においては、ＤＰ２受容体の活性を抑制することは、皮膚炎に関連したサイトカインの濃度を低下させる。特定の例においては、ＤＰ２受容体の活性を抑制することは、皮膚炎に関連する血管と毛細管からの血漿の滲出を減少させる。特定の例において、ＤＰ２受容体の拮抗作用は皮膚炎を処置する。
【００４４】
幾つかの実施形態において、皮膚炎はアトピー性皮膚炎またはアレルギー性皮膚炎である。幾つかの実施形態において、皮膚炎はアトピー性皮膚炎である。幾つかの実施形態において、皮膚炎はアレルギー性皮膚炎である。
【００４５】
（乾癬）
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、皮膚科学の疾患または疾病を処置するために投与され、皮膚科学の疾患または疾病は乾癬である。特定の例では、乾癬の症状は、表皮、真皮、及び／又は皮下組織へのサイトカインの流入に起因する。特定の例においては、サイトカインは炎症とその後の乾癬を引き起こす。特定の例においては、ＤＰ２活性を抑制することは、乾癬に関連したサイトカインの濃度を低下させる。特定の例においては、ＤＰ２受容体の拮抗作用は乾癬を処置する。
【００４６】
（湿疹）
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、皮膚科学の疾患または疾病を処置するために投与され、皮膚科学の疾患または疾病は湿疹である。本明細書で使用されているように、湿疹は表皮の炎症である。この持続的な皮膚状態の症状は、炎症（例えば、赤み）、皮膚浮腫（腫脹）、そう痒および乾燥、痂皮形成、剥離、疱疹、ひび、滲出、または、出血の１以上によって特徴づけられる乾燥と再発する皮膚の発疹を含む。特定の例においては、ＤＰ２受容体の活性を抑制することは、湿疹に関連したサイトカインの濃度を低下させる。特定の例では、ＤＰ２受容体の活性を抑制する湿疹に関連した炎症を減らす。特定の例では、ＤＰ２受容体の拮抗作用は湿疹を処置する。
【００４７】
（蕁麻疹）
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は皮膚科学の疾患または疾病を処置するために投与され、皮膚科学の疾患または疾病は蕁麻疹である。特定の例では、蕁麻疹は過敏症または別の免疫不全に起因する。特定の例では、蕁麻疹の症状は、表皮、真皮、及び／又は皮下組織の中へのサイトカインの流入に起因する。特定の例においては、サイトカインは、蕁麻疹に関連した炎症及び／又は過敏症を引き起こす。特定の例においては、ＤＰ２受容体の活性を抑制することは、蕁麻疹に関連したサイトカインの濃度を低下させる。特定の例においては、ＤＰ２受容体の拮抗作用は蕁麻疹を処置する。
【００４８】
幾つかの実施形態において、蕁麻疹は丘疹状蕁麻疹である。
【００４９】
（１型過敏症）
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、１型過敏症（または即時型過敏症）を処置または予防するために哺乳動物に投与される。１型過敏症は、刺激物質、または、アレルゲン、または、その組み合わせに対する曝露によって引き起こされたアレルギー反応である。曝露は食物摂取、吸入、注射または直接接触による。１型過敏症の非限定的な例は、アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、および、食物アレルギーを含んでいる。
【００５０】
（そう痒）
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、哺乳動物のそう痒を処置または予防するために投与される。幾つかの実施形態において、そう痒は、本明細書に開示された疾患または疾病の任意の症状である。幾つかの実施形態において、そう痒は、刺激物質、アレルゲンまたはそれらの組み合わせとの接触の結果である。幾つかの実施形態において、そう痒は、本明細書に開示されたＰＧＤ２依存性またはＰＧＤ２媒介性の疾患または疾病（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹など）の結果である。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、刺激物質、アレルゲン、または、それらの組み合わせとの接触に関連するそう痒を減らす。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、皮膚炎、乾癬、または、蕁麻疹に関連するそう痒を減らす。
【００５１】
（水疱性疾患または疾病）
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、皮膚科学の疾患または疾病を処置するために投与され、皮膚科学の疾患または疾病は水疱性の疾患または疾病である。特定の例では、水疱性の疾患または疾病は、疱疹（すなわち皮膚の上層の細胞間での液体の蓄積）の形成を特徴とする。特定の例においては、水疱性の疾患または疾病は、免疫疾患または疾病である。特定の例においては、ＰＧＤ２及び／又はサイトカインは、疱疹の形成を媒介する（例えば、毛細管から皮膚の上層まで血漿の滲出を誘発する）。特定の例においては、ＤＰ２受容体の活性を抑制することは、水疱性の疾患または疾病に関連したサイトカインの濃度を低下させ、さらに、水疱性の疾患または疾病を処置する。水疱性の疾患または疾病は、限定されないが、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、増殖性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、粘膜類天疱瘡、線状ＩｇＡ水疱性疾患、ヘルペス状皮膚炎、および、後天性表皮水泡症を含んでいる。
【００５２】
（酒さ）
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、皮膚科学の疾患または疾病を処置するために投与され、皮膚科学の疾患または疾病は酒さである。本明細書で使用されているように、酒さは、毛細血管拡張性紅斑酒さ（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃ  ｒｏｓａｃｅａ）（ＥＴＲ）、丘疹膿疱性酒さ、及び／又は、瘤腫性酒さ（Ｐｈｙｍａｔｏｕｓ  ｒｏｓａｃｅａ）を指す。特定の例においては、ＤＰ２受容体へのＰＧＤ２の結合を阻害または減少することは、酒さを処置する。
【００５３】
（皮膚潰瘍）
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、皮膚科学の疾患または疾病を処置するために投与され、皮膚科学の疾患または疾病は皮膚潰瘍である。本明細書で使用されているように、潰瘍は、表皮の分解、および、往々にして、真皮およびさらには皮下脂肪の一部の分解によって特徴付けられた皮膚の疾患または疾病である。特定の例においては、潰瘍は壊死組織の領域である。特定の例においては、潰瘍は免疫系機能障害に起因する。特定の例においては、潰瘍は、限定されないが、好中球の不適切な機能などの免疫系の機能障害に起因する。特定の例においては、ＰＧＤ２及び／又はサイトカインは好酸球のための走化性物質である。特定の例においては、ＤＰ２受容体の活性を抑制することは、皮膚潰瘍に関連したサイトカインの濃度を低下させる。特定の例においては、ＤＰ２受容体の活性を抑制することは、皮膚潰瘍に関連した好酸球の走化性を低下させる。特定の例においては、ＤＰ２受容体の拮抗作用は皮膚潰瘍を処置する。
【００５４】
（瘢痕）
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、皮膚科学の疾患または疾病を処置するために投与され、皮膚科学の疾患または疾病は瘢痕である。本明細書で使用されているように、瘢痕は、瘢痕の形成を指す。１つの態様では、瘢痕は、肥厚性瘢痕あるいはケロイド瘢痕、または、ざ瘡に由来する瘢痕である。特定の例では、瘢痕は、炎症（例えば、サイトカイン及び／又はコラーゲンの過剰産生）に起因する線維組織の領域である。特定の例においては、瘢痕は感染の結果である（例えば、ざ瘡）。特定の例においては、サイトカインは、瘢痕に関連した炎症を調節する。特定の例においては、ＤＰ２受容体の活性を抑制することは、肥満細胞の活動及び／又は瘢痕に関連したサイトカインの過剰産生を低下させるか、または、抑制する。特定の例においては、ＤＰ２受容体の活性を抑制することは、瘢痕に関連したサイトカインの濃度を低下させる。特定の例においては、ＤＰ２受容体の拮抗作用は瘢痕を処置する。
【００５５】
（熱傷）
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、皮膚科学の疾患または疾病を処置するために投与され、皮膚科学の疾患または疾病は熱傷である。本明細書で使用されているように、熱傷は、熱、感冒、電気、化学物質、光（例えば、紫外線暴露によって引き起こされた日焼け）、放射線、または、摩擦によって引き起こされた皮膚の損傷または破壊を指す。１つの態様では、熱傷は、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、または、第４度熱傷である。特定の例では、熱傷は瘢痕の形成をもたらす。いくつかの例において、熱傷は炎症をもたらす。特定の例においては、ＤＰ２受容体の活性を抑制することは、瘢痕及び／又は炎症に関連した肥満細胞及び／又は好酸球の活性を抑制する。特定の例においては、ＤＰ２受容体とのＰＧＤ２の結合を阻害することは、瘢痕及び／又は炎症に関連したサイトカインの濃度を低下させる。特定の例においては、ＤＰ２受容体の活性を抑制することは、熱傷に関連した瘢痕及び／又は炎症を処置する。
【００５６】
（皮膚ムチン沈着症）
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された局所製剤は、皮膚科学の疾患または疾病を処置するために投与され、皮膚科学の疾患または疾病は皮膚ムチン沈着症である。皮膚ムチン沈着症は、ムチンが皮膚に蓄積する疾患または疾病を指す。幾つかの実施形態において、ムチンの蓄積は、皮膚の間質腔と毛包に生じる。特定の例においては、ムチン沈着症は肥満細胞の障害に起因する。肥満細胞によって放出されたＰＧＤ２及び／又はサイトカインは、繊維芽細胞からのムチンの合成を上方制御する。特定の例においては、ムチンの堆積は、皮膚病変内外（例えば、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、及び／又は亜急性皮膚エリテマトーデスに関連する皮膚病変での）丘疹または小瘤を引き起こす。特定の例においては、ＤＰ２受容体の活性を抑制することは、ムチン及び／又はムチン沈着症（ｍｕｃｉｎｏｓｅｓ）の堆積に関連した肥満細胞及び／又は繊維芽細胞の活動を抑制する。特定の例においては、ＤＰ２受容体へのＰＧＤ２の結合を阻害することは、ムチン沈着症に関連するサイトカインの濃度を低下させる。特定の例においては、ＤＰ２受容体の活性を抑制することは、皮膚ムチン沈着症を処置または予防する。
【００５７】
皮膚ムチン沈着症は、限定されないが、全身性粘液水腫、前脛骨粘液水腫、網状紅斑性ムチン沈着症、浮腫性硬化症、硬化性粘液水腫、丘疹性ムチン沈着症、末端持続性の丘疹性ムチン沈着症（ａｃｒａｌ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｐａｐｕｌａｒ ｍｕｃｉｎｏｓｉｓ）、限局性ムチン沈着症、指趾粘液嚢腫（ｄｉｇｉｔａｌ ｍｕｃｏｕｓ ｃｙｓｔ）、粘液嚢腫、皮膚の粘液腫、幼時の皮膚ムチン沈着症、母斑ムチン沈着症、ムチン性脱毛症（毛包性ムチン沈着症）、ムコ多糖症、デゴス病、皮膚筋炎、環状肉芽腫、ジェスナーのリンパ球性皮膚浸潤、エリテマトーデス（ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に関連する丘疹結節性ムチン沈着症、粘液水腫性苔癬、甲状腺異常ムチン沈着症（甲状腺疾患に関連したムチン沈着症）、網状紅斑性ムチン沈着症、末端持続性ムチン沈着症、若年性皮膚ムチン沈着症、幼時の皮膚ムチン沈着症、皮膚の有毒油ムチン沈着症、神経障害に関連する皮膚ムチン沈着症、蕁麻疹様ムチン沈着症、遺伝的なムチン性組織球増殖症、および、原発性のムチン性皮膚（皮脂腺および汗腺）癌などの疾患または疾病で観察される。
【００５８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の局所製剤は、第２の治療剤（例えば、ＦＬＡＰインヒビター化合物などのロイコトリエンモジュレータ）と組み合わせたＤＰ２受容体アンタゴニストを含み、本明細書に記載されるプロスタグランジンＤ２媒介性またはプロスタグランジンＤ２依存性の疾患または疾病の任意の処置のために皮膚に投与される。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物と第２の治療剤の効果は相加的なものであり、すなわち、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物と第２の治療剤の組み合わせの投与は、いずれかの化合物のみの投与よりも大きな治療効果を提供する。
【００５９】
（ＤＰ２受容体アンタゴニスト）
１つの態様では、本明細書に開示された医薬組成物は、少なくとも１つのＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含む。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０９／３５１７４号（名称：プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニスト）、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０８／８２０５６号（名称：「ＰＧＤ２受容体のアンタゴニスト」）、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０８／８２０８２号（名称：「ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト」）、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９３２４９５号（名称：プロスタグランジンＤ２受容体のＮ、Ｎ−非置換アミノアルキルビフェニル  アンタゴニスト）、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／３２４９９（名称：「プロスタグランジンＤ２受容体のＮ，Ｎ−非置換アミノアルキルビフェニル  アンタゴニスト」）、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／３３９６１（名称：「プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストとしての環状ジアリールエーテル化合物」）、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／３８２９１（名称：「プロスタグランジンＤ２受容体のアミノアルキルフェニル  アンタゴニスト」）、米国仮特許出願６１／０７８，３１１号（名称：「プロスタグランジンＤ２受容体のヘテロアルキル  アンタゴニスト」）、米国仮特許出願６１／１０１，０７４号（名称：「プロスタグランジンＤ２受容体のヘテロアリール  アンタゴニスト」）、米国仮特許出願６１／０５４，０９３号（名称：「プロスタグランジンＤ２受容体の三環式アンタゴニスト」）、米国仮特許出願６１／１０７，６３８号（名称「プロスタグランジンＤ２受容体の三環式アンタゴニスト」）、米国仮特許出願６１／０７５，２４２号（名称「プロスタグランジンＤ２受容体のシクロアルカン（Ｃｙｃｌｏａｋｌａｎｅ）［Ｂ］インドール  アンタゴニスト」）、米国仮特許出願６１／１０１，９６４号（名称「プロスタグランジンＤ２受容体のヘテロアリールアンタゴニスト」）、米国仮特許出願６１／１０３，８７２号（名称「プロスタグランジンＤ２受容体のヘテロアルキル  ビフェニル  アンタゴニスト」）、米国仮特許出願６１／１１５，２５９号（名称「プロスタグランジンＤ２受容体の複素環のアンタゴニスト」）、米国仮特許出願６１／１１２，０４４号（名称「プロスタグランジンＤ２受容体のシクロアルカン［Ｂ］アザインドール  アンタゴニスト」）、米国仮特許出願６１／１４７，４３７号（名称「プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストとしてのインドリジン（Ｉｎｄｏｌｏｚｉｎｅ）化合物」）、米国仮特許出願６１／０２５，５９７号、米国仮特許出願６１／１１０，４９６号、米国出願１２／３６２，４３９号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／４９６２１号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／４９６３１号、米国出願１２／４９７，３４３号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／５８６５５号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／５８６６３号、米国出願１２／５６８，５７１号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／４４２１９号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／４８３２７号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／５９２５６号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／５９８９１号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／６４６３０号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／６３４３９号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／６３４３８号、米国出願第１２／６１３，４２４号、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／２２１４５号で開示される化合物、または、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ、または、それらのＮ−オキシドから選択され、各々の開示はそのような化合物の引用によって組み込まれる。
【００６０】
幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、ラマトロバン、ＡＭＧ００９、ＡＭＧ８５３、ＷＯ  ０９／０８５１７７の化合物１４、ＡＺＤ１９８１、ＡＺＤ８０７５、ＡＺＤ５９８５、ＡＲＲＹ−００５、ＡＲＲＹ−００６、ＡＲＲＹ−０６３、ＯＤＣ９１０１（ＯＣ４５９）、ＯＣ４９９、ＯＣ１７６８、ＯＣ２１２５、ＯＣ２１８４、ＱＡＶ６８０、ＭＬＮ６０９５、ＡＣＴ−１２９９６８、ＡＤＣ３６８０、ＳＡＲ３９８１７１、Ｓ５５５７３９、ＡＰ７６８、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］酢酸、｛３−［２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルメチル−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェノキシ］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸、ＴＭ３０６４２、ＴＭ３０６４３、ＴＭ３００８９、ＴＭ２７６３２、および、ＴＭ３１７０、｛２’−［（（Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸、［２’−［（（Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ）−メチル］−４’−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）６−メトキシ−ビフェニル−３−イル］酢酸、（５−｛２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−ピリジン−３−イル）−酢酸、または、｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール（ｉｎｄｏｌ）−５−イル｝−酢酸、または、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、代謝産物、プロドラッグ、または、そのＮ−オキシドである。
【００６１】
幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有する化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または、それらのプロドラッグであり、
【００６２】
【化１】
2013500979.tif 000003
【００６３】
ここで、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、-ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＯＣＯ２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ１３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ１３）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであって、
または、Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のナフチル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、または、置換または非置換の二環式ヘテロアリールであり、Ｒ５が置換される場合、Ｒ５は１または２のＲ２１基で置換され、
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−（置換または非置換のフェニル）、−ＮＲ１６Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１６−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、あるいは、−ＮＲ１６−ＣＨ（ＣＨ３）−（置換または非置換のフェニル）であり、ここで、Ｒ２０のフェニルが置換される場合、フェニルは１または２のＲ２１基で置換され、
各々のＲ２１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および、−ＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ１６は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、または、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各々のＲ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルから独立して選択される。
【００６４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、または、シクロペンチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＣＨ２ＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００６５】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１３、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＯＣＯ２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ１３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ１３）２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、または、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり、Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキルであり、各々のＲ１３は、Ｈ、および、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ５はＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、Ｂｒ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、または、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＯＨ）である。
【００６６】
幾つかの実施形態において、Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、ＣＨ２ＯＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−（置換または非置換のフェニル）、−ＮＲ１６Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１６−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、あるいは、−ＮＲ１６−ＣＨ（ＣＨ３）−（置換または非置換のフェニル）であり、ここで、Ｒ２０のフェニルが置換される場合、フェニルは１または２のＲ２１基で置換される。
【００６７】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３であり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ））ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、又は−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００６８】
幾つかの実施形態において、Ｒ２０は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）であり、Ｒ２０のフェニルが置換されている場合、該フェニルは１又は２のＲ２１基で置換されている。
【００６９】
幾つかの実施形態において、各Ｒ２１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３及び−ＣＦ３から独立して選択される。幾つかの実施形態において、各Ｒ２１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３及び−ＣＦ３から独立して選択される。
【００７０】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３又は−ＯＣＦ３である。Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨ３である。
【００７１】
幾つかの実施形態において、Ｒ２０は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）であり、Ｒ２０のフェニルが置換されている場合、該フェニルは０、１又は２のＲ２１基で置換されている。
【００７２】
幾つかの実施形態において、Ｒ２０は、−ＣＨ３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ−（置換または非置換のフェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）であり、Ｒ２０のフェニルが置換されている場合、フェニルは１又は２のＲ２１基で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ２０は、シクロプロピルである。
【００７３】
幾つかの実施形態において、Ｒ２０は、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル，−Ｏ−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）又は−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−（置換または非置換のフェニル）であって、Ｒ２０のフェニルが置換されている場合、該フェニルは１又は２のＲ２１基で置換されている。
【００７４】
幾つかの実施形態において、Ｒ２０は、−Ｏ−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）であり、Ｒ２０のフェニルが置換されている場合、該フェニルは１又は２のＲ２１基で置換されている。
【００７５】
幾つかの実施形態において、Ｒ２０は、−ＮＲ１６Ｃ１−Ｃ４アルキル，−ＮＲ１６−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）又は−ＮＲ１６−ＣＨ（ＣＨ３）−（置換または非置換のフェニル）であり、Ｒ２０のフェニルが置換されている場合、該フェニルは１又は２のＲ２１基で置換されており、Ｒ１６は、Ｈ、−ＣＨ、又は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００７６】
幾つかの実施形態において、Ｒ２０は、−ＮＨ−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）であり、Ｒ２０のフェニルが置換されている場合、該フェニルは１又は２のＲ２１基で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ２０は、−ＮＨ−ＣＨ２−フェニルである。
【００７７】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３又は−ＯＣＦ３である。
【００７８】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨ３である。
【００７９】
幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００８０】
幾つかの実施形態において、各Ｒ２１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３及び−ＣＦ３から独立して選択される。幾つかの実施形態において、各Ｒ２１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３及び−ＣＦ３から独立して選択される。幾つかの実施形態において、各Ｒ２１は、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから独立して選択される。
【００８１】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、−ＣＦ３である。
【００８２】
幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００８３】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３又は−ＯＣＦ３である。
【００８４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである。
【００８５】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はフェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択される置換または非置換の基であり、Ｒ５が置換されている場合、Ｒ５は１又は２のＲ２１基で置換されている。
【００８６】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、フェニル、ナフチル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びキノキサリニルから選択される置換または非置換の基であり、Ｒ５が置換されている場合、Ｒ５は１又は２のＲ２１基で置換されている。
【００８７】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される置換または非置換の基であり、Ｒ５が置換されている場合、Ｒ５は１又は２のＲ２１基で置換されている。
【００８８】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換のピリジニルであり、Ｒ５が置換されている場合、Ｒ５は１又は２のＲ２１基で置換されている。
【００８９】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３又は−ＯＣＦ３であり、Ｒ１１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００９０】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、−ＯＣＨ３であり、Ｒ１１は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００９１】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル及びイソキノリニルから選択される置換または非置換の基であり、Ｒ５が置換されている場合、Ｒ５は１又は２のＲ２１基で置換されている。
【００９２】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、シクロプロピル、フェニル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、オキサゾール２−イル、ピリジン−２−イル、６−エトキシ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリミジン−２−イル又はキノリン−７−イルである。
【００９３】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、オキサゾール２−イル、ピリジン−２−イル、６−エトキシ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリミジン−２−イル又はキノリン−７−イルである。
【００９４】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、置換または非置換のピリジン−２−イル、置換または非置換のピリジン−３−イル又は置換または非置換のピリジン−４−イルであり、Ｒ５が置換されている場合、Ｒ５は１又は２のＲ２１基で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、ピリジン−２−イル、６−エトキシ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル又は５−メトキシ−ピリミジン−２−イルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、６−エチル−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−エトキシ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリミジン−２−イル又は５−エトキシ−ピリミジン−２−イルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、６−エトキシ−ピリジン−３−イルである。
【００９５】
幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、［２’−（３−ベンジル−１−エチル−ウレイドメチル）−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−酢酸、（２’−［（Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ）−メチル］−６−メトキシ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル｝−酢酸、［２’−［（Ｎ−シクロプロパンカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ）−メチル］−４’−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル］−酢酸、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。
【００９６】
幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物、又はそれらのプロドラッグである。
【００９７】
【化２】
2013500979.tif 000004
【００９８】
ここで、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は独立的に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ１２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ１３）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、又はＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜３のヘテロ原子を含む置換または非置換の単環式又は二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜３のヘテロ原子を含む置換または非置換の単環式又は二環式ヘテロアリール、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（Ｒ１７）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１７又は−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）２であり、Ｒ１７は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜３のヘテロ原子を含む置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル、又は置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜３のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール）であり、
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜３のヘテロ原子を含む置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−フェニル及び置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜３のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール）から独立して選択され、或いは、
同じＮ原子に付いた２つのＲ１３基はＮ原子とともに取り込まれ、Ｒ１３基は該Ｎ原子に付いて置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【００９９】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、又はＮ、Ｏ又はＳから選択される０〜３のヘテロ原子を含む置換または非置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１００】
幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、４−クロロフェニル、ベンジル、フェネチル、チアゾール−２−イル、５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、又はキノリン−２−イルである。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２である。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２である。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の各々は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＣＨ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３から独立して選択される。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、Ｒ２はＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり、Ｒ６は、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２又は−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のナフチル、置換または非置換の５員環ヘテロアリール、置換または非置換の６員環ヘテロアリール、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換または非置換のフェニル）であり、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のナフチル、置換または非置換のベンジル、置換または非置換の６員環ヘテロアリール、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換または非置換のフェニル）であり、Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、或いは同じＮ原子に付いたＲ１２及びＲ１３はＮ原子とともに取り込まれ、Ｒ１２及びＲ１３は該Ｎ原子に付いて置換または非置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又はＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換または非置換のフェニル）である。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＣＨ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣＦ３である。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換または非置換のフェニル）であり、Ｒ１３は、Ｈ又は−ＣＨ３である。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ１３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、又は−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２である。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、置換または非置換のフェニル、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（置換または非置換のフェニル）である。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＣＨ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＯＣＦ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。
【０１１３】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、−ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２である。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、又は置換または非置換のベンジルである。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＦ３、置換または非置換のフェニル、−Ｃ１−Ｃ２アルキル−（置換または非置換のフェニル）である。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、−ＣＨ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換または非置換のフェニル、又は置換または非置換のベンジルである。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、又は−ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ１２は、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、又は置換または非置換のフェニルであり、Ｒ１３はＨである。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、又は−ＯＣＦ３であり、Ｒ１１は、−Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｒ１２は、−Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｒ１３はＨである。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、｛３−［２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルメチル−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェノキシ］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸、又はその薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、又はそのプロドラッグである。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、そのＮ−オキシド、又はそのプロドラッグである。
【０１２１】
【化３】
2013500979.tif 000005
【０１２２】
ここで、
各Ｒ１は、Ｈ及び−ＣＨ３から独立して選択され、
各ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。
Ｒ６は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＯＣＯ２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、及び置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２であり、
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、或いは、
Ｒ１４は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール、又は置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、或いは、
Ｒ１５は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール、又は置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ヘテロアリールであり、
各Ｒ１６は独立的に、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、又は同じＮ原子に付いた２つのＲ１６はＮ原子とともに取り込まれ、２つのＲ１６は該Ｎ原子に付いて任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、又は各Ｒ１６は独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール、又は置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ１１は置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール、又は置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ヘテロアリールであり、又は
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０１２３】
幾つかの実施形態において、各ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、又はＣ１−Ｃ４アルコキシであり、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、テトラゾリル、−ＯＨ、−ＳＲ１３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり、Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（置換または非置換のフェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１又は２のＮ原子を含む置換または非置換の６員環ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル−（１又は２のＮ原子を含む置換または非置換の６員環ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｃ１−Ｃ２アルキル−（置換または非置換のフェニル）であり、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は置換または非置換のベンジルであり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、又は置換または非置換のベンジルから独立して選択され、Ｒ１６は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、各置換されたフェニル又は置換されたヘテロアリールは、１又は２のＲｃで置換されており、各Ｒｃは、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される。
【０１２４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−（置換または非置換のフェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル−（１又は２のＮ原子を含む置換または非置換の６員環ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２アルキル−（置換または非置換のフェニル）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１６Ｃ１−Ｃ２アルキル−（置換または非置換のフェニル）である。
【０１２５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−（１又は２のＮ原子を含む置換または非置換の６員環ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）である。幾つかの実施形態において、Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２６】
幾つかの実施形態において、各ＲＡは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。
【０１２７】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、Ｂｒ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨ−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、又は−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＯＨ）である。幾つかの実施形態において、Ｒ６は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、又は−ＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ６は−ＣＦ３である。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１１は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２９】
幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、（５−｛２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−ピリジン−３−イル）−酢酸、又はその薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、又はそのプロドラッグである。
【０１３０】
幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な溶媒和物、その薬学的に許容可能な塩、そのＮ−オキシド、又はそのプロドラッグである。
【０１３１】
【化４】
2013500979.tif 000006
【０１３２】
ここで、
Ｒ１は、Ｌ１−Ｘ１であり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘ１は、ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
各ＲＡは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され、
Ｒ２は、Ｈ又は−ＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−シクロアルキル、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、又は任意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリールである。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、又は０−３のＮ原子を含む任意に置換されたヘテロアリールである。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１２は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、０−３のＮ原子を含む任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は０−３のＮ原子を含む任意に置換された二環式ヘテロアリールである。
【０１３５】
幾つかの実施形態において、各ＲＡは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、及び−ＣＦ３から独立して選択される。幾つかの実施形態において、各ＲＡはＨである。
【０１３６】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１３７】
幾つかの実施形態において、Ｒ１２は置換または非置換のフェニルであり、Ｒ１２が置換されている場合、該Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３から選択される１又は２の基で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は置換または非置換のフェニルであり、Ｒ１２が置換されている場合、該Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、及び−ＯＣＦ３から選択される１の基で置換されている。幾つかの実施形態において、Ｒ１２は４−フルオロフェニルである。
【０１３８】
幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−５−イル｝−酢酸、（Ｒ）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−５−イル｝−酢酸、（Ｓ）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−５−イル｝−酢酸、又はその薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、又はそのプロドラッグである。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−５−イル｝−酢酸、又はその薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、又はそのプロドラッグである。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、（Ｒ）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−５−イル｝−酢酸、又はその薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、又はそのプロドラッグである。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニストは、（Ｓ）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−５−イル｝−酢酸、又はその薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、又はそのプロドラッグである。
【０１３９】
様々な変更形態に関して、上述の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するため当業者により選択される。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物は、薬学的に許容可能な塩及び／又は薬学的に許容可能な溶媒和物として本明細書に記載の製剤に含まれている。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物は、薬学的に許容可能な塩として本明細書に記載の製剤に含まれている。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物は、遊離酸形状または遊離塩基形状で本明細書に記載の製剤に含まれている。
【０１４１】
幾つかの実施形態において、本明細書記載のＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物は、１以上の立体中心を備えており、各中心は、Ｒ又はＳ配置のどちらかで独立的に存在している。本明細書に示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマーの形状を全て含むと共に、その適切な混合物を含む。
【０１４２】
（併用療法）
１つの態様において、本明細書に開示された医薬組成物および薬学的方法は、追加の治療剤を含んでいる。１つの態様において、追加の治療剤は、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物以外の治療剤である。
【０１４３】
１つの態様において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含んでいる本明細書に開示された皮膚用製剤は、次のものから選ばれた治療剤で（別々にまたは同じ製剤において）共同投与される：抗生物質（例えば硫酸ポリミキシンＢ／バシトラシン亜鉛、ポリミキシンＢ／ネオマイシン／グラミシジン、ポリミキシンＢ／トリメトプリム、ポリミキシンＢ／バシトラシン、フルオロキノロン（例えばシプロフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン）、アミノグリコシド（例えばトブラマイシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、バシトラシン）；抗菌剤（Ｆｕｎｇａｌ  Ａｇｅｎｔｓ）（例えばアムホテリシンＢ、イトラコナゾール（ｉｎｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、ボリコナゾール）；ステロイド抗炎症剤（例えば酢酸フルオロメトロン、酢酸プレドニゾロン、ロテプレドノールエタボネート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロンナトリウム、リメキソロン、酢酸フルオロメトロン）；非ステロイド性の抗炎症剤（例えばネパフェナク、ケトロラックトロメタミン、ブロムフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ケトロラックトロメタミン、フマル酸ケトチフェン）；抗ヒスタミン剤（例えばフマル酸エメダスチン、塩酸オロパタジン、塩酸エピナスチン、塩酸アゼラスチン、フマル酸ケトチフェン）；抗ウイルス剤（例えばアシクロビル、ビダラビン、トリフルリジン）；肥満細胞安定化薬（例えばロドキサミドトロメタミン、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、ペミロラストカリウム）、シクロスポリンおよびロイコトリエンモジュレータ（例えば５−ＬＯインヒビター、ＦＬＡＰインヒビター化合物、ＬＴＡ４ヒドロラーゼインヒビター、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えばＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニスト（ＢＬＴ１Ｒアンタゴニスト））。
【０１４４】
１つの態様において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含んでいる本明細書に開示された皮膚用製剤は、抗生物質と共に（別々にまたは同じ製剤において）共同投与される。抗生物質は、限定されないが、硫酸ポリミキシンＢ／バシトラシン亜鉛およびポリミキシンＢ／ネオマイシン／グラミシジン、ポリミキシンＢ／トリメトプリム、ポリミキシンＢ／バシトラシン、フルオロキノロン（例えばシプロフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン）、アミノグリコシド（例えばトブラマイシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、バシトラシン）を含んでいる。
【０１４５】
１つの態様において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含んでいる本明細書に開示された皮膚用製剤は、抗真菌薬と共に（別々にまたは同じ製剤において）共同投与される。抗真菌薬は、限定されないが、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール（ｉｎｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、ボリコナゾールを含む。
【０１４６】
１つの態様において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含んでいる本明細書に開示された皮膚用製剤は、ステロイド抗炎症剤と共に（別々にまたは同じ製剤において）共同投与される。ステロイド抗炎症剤は、限定されないが、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレゾニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハルメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロンアセポネート、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン及びウロベタゾールを含んでいる。
【０１４７】
１つの態様において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含む本明細書開示の皮膚用製剤は、非ステロイド性の抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と共に（別々に又は同じ製剤において）共同投与される。ＮＳＡＩＤは、以下のものを含むが、これらに限定されない。即ち、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的インヒビター（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７及びＮＳ３９８を含むが、これらに限定されない）を含む。
【０１４８】
１つの態様において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含む本明細書開示の皮膚用製剤は、抗ヒスタミン剤と共に（別々に又は同じ製剤において）共同投与される。抗ヒスタミン剤は、アンレキサノクス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン（ｎｏｂｅｒａｓｔｉｎｅ）、メクリジン、ノラステミゾール、オロパタジン、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン、及びトリプロリジンを含むが、これらに限定されない。
【０１４９】
１つの態様において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含む本明細書開示の皮膚用製剤は、抗ウイルス剤と共に（別々に又は同じ製剤において）共同投与される。抗ウイルス剤は、アシクロビル、ビダラビン、トリフルリジンを含むが、これらに限定されない。
【０１５０】
１つの態様において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含む本明細書開示の皮膚用製剤は、肥満細胞安定化薬と共に（別々に又は同じ製剤において）共同投与される。肥満細胞安定化薬は、ロドキサミド、トロメタミン、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、ペミロラストカリウムを含むが、これらに限定されない。
【０１５１】
１つの態様において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含む本明細書開示の皮膚用製剤は、シクロスポリンと共に（別々に又は同じ製剤において）共同投与される。
【０１５２】
１つの態様において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含む本明細書開示の皮膚用製剤は、ロイコトリエンモジュレータと共に（別々に又は同じ製剤において）共同投与される。ロイコトリエンモジュレータは、５−リポキシゲナーゼインヒビター（５−ＬＯ）インヒビター、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）インヒビター化合物、ＬＴＡ４ヒドロラーゼインヒビター、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、ＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニスト、ＢＬＴ１Ｒアンタゴニスト）を含むが、これらに限定されない。
【０１５３】
幾つかの実施形態において、第２の治療剤は、ＣｙｓＬＴ１／ＣｙｓＬＴ２デュアル（dual）受容体アンタゴニスト、及びＣｙｓＬＴ１の受容体アンタゴニストから選択されたロイコトリエン受容体アンタゴニストである。ＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニストは、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト（ｐｒａｎｋｕｌａｓｔ）、及びそれらの誘導体又はアナログを含むが、これらに限定されない。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、第２の治療剤は、本明細書に開示又は当業者に知られているＦＬＡＰインヒビター化合物から選択される、ＦＬＡＰインヒビター化合物である。幾つかの実施形態において、ＦＬＡＰインヒビターは、米国特許出願第１１／５３８，７６２号（米国第７，４０５，３０２号として発行）；米国特許出願第１２／１３１，８２８号；米国特許出願第１１／５５３，９４６号（２００７／０１０５８６６として公表）；米国特許出願第１１／９２５，８４１号；米国特許出願第１２／０８９，７０６号；米国特許出願第１２／０８９，７０７号；米国特許出願第１２／０９２，５７０号；米国特許出願第１１／７４４，５５５号（２００７／０２１９２０６として公表）；米国特許出願第１１／７４６，０１０号（２００７／０２２５２８５として公表）；米国特許出願第１１／７４５，３８７号（２００７／０２４４１２８として公表）；米国特許出願第１２／２５７，８７６号；米国特許出願第６１／０５５，８８７号；米国特許出願第６１／０５５，８９９号；国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０７／８６１８８；ＷＯ０７／０４７２０７；ＷＯ０７／０５６０２１；ＷＯ０７／０５６２２０；ＷＯ０７／０５６２２８；国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／６２３１０；国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／０６２７９３；国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／６２５８０；国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５２９６０；国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／８１１９０；国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／７６２２５；に記載の化合物から選択され、それらの各々は、その全体において引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、ＦＬＡＰインヒビターである第２の治療剤は、以下のものから選択される。即ち、ＭＫ８８６（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−（４−クロロ−ベンジル）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸としても知られる）；ＭＫ５９１（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−（４−クロロ−ベンジル）−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸としても知られる）；及びＤＧ０３１（ＢＡＹ  Ｘ１００５；シクロペンチル−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−酢酸としても知られる）、化合物Ａ（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；化合物Ｂ（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピラジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；化合物Ｃ（３−｛５−（（Ｓ）−１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルメトキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；化合物Ｄ（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；化合物Ｅ（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；化合物Ｆ（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；化合物Ｇ（２−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−２−エチル−酪酸）；化合物Ｈ（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；化合物Ｉ（３−［５−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸）；化合物Ｊ（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ベンジル］−５−（ピリジン−２−イル���トキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸）、化合物Ｋ（３−｛５−（（Ｓ）−１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルメトキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（５−エトキシ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩又はＮ−オキシドから選択される。
【０１５６】
別の態様において、ＦＬＡＰインヒビターは、米国特許第４，９２９，６２６号；第４９７０２１５号；第５，０８１，１３８号；第５，０９５，０３１号；第５，２０４，３４４号；第５，１２６，３５４号；第５，２２１，６７８号；第５，２２９，５１６号；第５，２７２，１４５号；第５，２８３，２５２号；第５，２８８，７４３号；第５，２９２，７６９号；第５，３０４，５６３号；第５，３９９，６９９号；第５，４５９，１５０号；第５，５１２，５８１号；第５，５９７，８３３号；第５，６６８，１４６号；第５，６６８，１５０号；第５，６９１，３５１号；第５，７１４，４８８号；第５，７８３，５８６号；第５，７９５，９００号；及び第５，８４３，９６８号に記載の化合物から選択され、その各々は、そのようなＦＬＡＰインヒビターの開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１５７】
１つの態様において、本明細書記載のＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物は、本明細書記載の任意の皮膚疾患又は疾病の処置のための第２の治療剤化合物と組み合わせて使用される。いくつかの例において、本明細書記載の任意の皮膚用製剤における第２の治療剤化合物に対するＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の量の比率は、約１０：１から約１：１０までである。いくつかの例において、本明細書記載の任意の皮膚用製剤における第２の治療剤化合物に対するＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の量の比率は、約１０：１、約８：１、約６：１、約５：１、約４：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：４、約１：５、約１：６、約１：８、又は約１：１０である。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物及び追加の治療剤は、同じ医薬組成物内にある。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物及び追加の治療剤は、別々の医薬組成物内にある。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物及び追加の治療剤は、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物が局所的に投与され、追加の治療剤が、同じ経路又は異なる経路によって投与される（例えば経口投与）、別々の医薬組成物内にある。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物及び追加の治療剤は、同時に投与される。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物及び追加の治療剤は、異なる時間に投与される。
【０１５９】
（化合物の更なる形態）
幾つかの実施形態において、治療剤（例えば、ＤＰ２受容体アンタゴニスト及び／又は第２の治療剤）は、薬学的に許容可能な塩として医薬組成物の中に存在する。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、治療剤を酸と反応させることにより得られる。いくつかの他の実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、治療剤を塩基と反応させることにより得られる。幾つかの実施形態において、治療剤は、本明細書記載の医薬組成物の調製において、薬学的に許容可能な塩として使用される。他の実施形態において、治療剤は、本明細書記載の医薬組成物の製品において、遊離酸又は遊離塩基形態として使用される。薬学的に許容可能な塩のタイプは、以下のものを含むがこれらに限定されない。即ち、（１）薬学的に許容可能な：無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸など；又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン（ｅｎｅ）−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等を化合物の遊離塩基形態と反応させることにより形成される酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、又はカルシウム）、又はアルミニウムイオンによって置換される際に形成される塩を含む。いくつかの場合において、治療剤は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン等であるが、これらに限定されない有機塩基と反応される。他の場合において、治療剤は、アルギニン、リジン等であるが、これらに限定されないアミノ酸と共に塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物を用いて塩を形成するのに用いられる許容可能な無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、本明細書開示の化合物の薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、本明細書開示の治療剤は、１以上の立体中心を備え、各々の中心は、Ｒ又はＳ配置のどちらかに独立して存在する。本明細書に示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマーの形状を全て含むと共に、それらの適切な混合物を含む。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、本明細書開示の治療剤の部位は、様々な代謝反応に対し感受性があり、それゆえ、代謝反応の部位での適切な置換基の取り込みは、代謝経路を少なくする、最小限にする、又は除去する。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らす又は除去する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素又はアルキル基である。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、本明細書記載の化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて）、又は別の他の手段により標識化され、この手段には、発色団又は蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、同位体で標識化された化合物であり、１以上の原子が、通常は自然に見つかる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されるという事実を別にすれば、この化合物は、本明細書で提示される様々な式及び構造において列挙されたものと同じである。幾つかの実施形態において、１以上の水素原子は重水素で置換される。幾つかの実施形態において、本明細書記載の化合物上の代謝部位は、重水素化される。幾つかの実施形態において、重水素での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加、又は必要投与量の減少などの、より優れた代謝的安定性から結果として生じる、特定の治療上の利点を与える。
【０１６３】
（特定の化学用語）
特に明記しない限り、明細書と請求項を含む、本出願において使用される次の用語は、以下の定義を有する。明細書及び添付の請求項内で使用される通り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。本出願において、「又は」、或いは「及び」の使用は、特に明記しない限り「及び／又は」を意味する。更に、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。
【０１６４】
「アルコキシ」は、（アルキル）Ｏ−を表し、ここで、アルキルは本明細書に定義されている通りである。
【０１６５】
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を表す。アルキルは飽和している、又は不飽和であり得る。１つの態様において、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからから選択される。
【０１６６】
「シクロアルキル」は、単環式又は非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子の各々（即ち、骨格原子）は、炭素原子である。シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および、シクロヘキシルを含む。
【０１６７】
「ハロ」、「ハロゲン」又は「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【０１６８】
「フルオロアルキル」は、１以上の水素原子がフッ素原子により置換されるアルキルを指す。１つの態様において、フルオロアルキルは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３及びＣＦ２ＣＦ３から選択される。
【０１６９】
「フルオロアルコキシ」は、（フルオロアルキル）Ｏ−を指し、ここで、フルオロアルキルは本明細書に定義される通りである。
【０１７０】
「ヘテロアルキル」は、アルキルの１以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、ＮＨ又はＮアルキル）、硫黄、又はそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。１つの態様において、ヘテロアルキルは、アルキルの骨格原子の１つが酸素、窒素又は硫黄であるアルキル基を指す。別の態様において、ヘテロアルキルは、アルキルの骨格原子の１つが酸素であるアルキル基を指す。
【０１７１】
「６員環ヘテロアリール」は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルを含む。
【０１７２】
「アリール」は、フェニル又はナフタレニルを指す。幾つかの実施形態において、アリールはフェニルである。
【０１７３】
用語「ハロアルキル」は、１以上の水素原子が１以上のハロゲン原子により置換されるアルキル基を指す。１つの態様において、ハロアルキルはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。
【０１７４】
用語「ヘテロアリール」、又はその代わりに「複素芳香族」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上述の基に由来するように、前述の基は、それらが可能な場合にはＣ−付加又はＮ−付加である。１つの態様において、ヘテロアリールはＣ１―Ｃ１０ヘテロアリールである。別の態様において、ヘテロアリールはＣ２―Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの場合において、ヘテロアリールは環内に少なくとも一つのＮ原子を含む。いくつかの場合において、ヘテロアリールは環内に１又は２つのＮ原子を含む。いくつかの場合において、ヘテロアリールは、環にＯ、ＮおよびＳから選択された１〜４つのヘテロ原子を含む。１つの態様において、単環式ヘテロアリールはＣ１―Ｃ５ヘテロアリールである。１つの態様において、二環式ヘテロアリールはＣ５―Ｃ１０ヘテロアリールである。
【０１７５】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアセピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルである。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、及びインドリニルから選択される。用語「ヘテロ脂環式」はまた、炭水化物の環状形態をすべて含み、炭水化物は、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含むが、これらに限定されない。１つの態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ２―Ｃ１０へテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ４―Ｃ１０へテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環にＯ、Ｓ及びＮから選択された１又は２つのヘテロ原子を含む。
【０１７６】
用語「任意に置換される」又は「置換される」は、参照した基が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、及びＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから個々に独立して選択された１以上の追加の基で置換され得るということを意味する。いくつかの場合において、置換基が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル及び−ＯＣ１−Ｃ４フルオロアルキルから選択された１以上の置換基で置換される。例えば、幾つかの実施形態において、参照した置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、及び−ＯＣＦ３から選択された少なくとも１つの基で置換される。幾つかの実施形態において、参照した置換基は、１又は２の前述の基で置換される。
【０１７７】
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。いくつかの状況において、プロドラッグが親薬物より投与するのが容易であるため、プロドラッグは頻繁に有用である。プロドラッグは例えば、経口投与により生物利用が可能となることがある一方で、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物を越える、医薬組成物において改善された溶解度を有する。制限の無い、プロドラッグの例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与され、その後代謝的にカルボン酸に加水分解される化合物を含む、カルボン酸の化合物である。幾つかの実施形態において、プロドラッグはアルキルエステルプロドラッグである。幾つかの実施形態において、プロドラッグはＣ１−Ｃ４アルキルエステルプロドラッグである。幾つかの実施形態において、プロドラッグはメチルエステル又はエチルエステルプロドラッグである。更なるプロドラッグの例は、ペプチドが代謝されて活性部分を現す酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。プロドラッグは一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、被験体に投与して引き続き吸収された後、代謝経路による変換などのいくつかの過程を介して、活性な、又はより活性な種へと変換される。プロドラッグの中には、活性を和らげ、及び／又は薬物に溶解度或いはいくつかの他の特性を加える、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもある。一旦化学基がプロドラッグから開裂、及び／又は変更されると、活性な薬物が生じる。いくつかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、しばしば役に立つ。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、経口投与により生物利用が可能となる一方で、親薬物はそうではない。更に、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、親薬物を越える、医薬組成物において改善された溶解度を有する。プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書に明記される誘導体を生成する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。実際、本明細書に記載の化合物の中には、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグであるものもある。
【０１７８】
用語「個体」、「患者」又は「被験体」は互換的に使用され、任意の哺乳動物を指す。幾つかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、チンパンジーのような非ヒト霊長類、および他の類人猿およびサル種である。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ又はブタのような家畜である。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ウサギ、イヌ又はネコのような家畜である。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類などを含む、実験動物である。
【０１７９】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び本明細書で使用されるような他の文法上の同等物は、障害、疾患又は疾病及び／又は障害、疾患又は疾病の症状の発病を軽減する、弱める、阻害する、縮小する、改善する、遅らせること、障害、疾患又は疾病及び／又は障害、疾患又は疾病の症状の進行を阻止すること、及び／又は障害、疾患又は疾病及び／又は障害、疾患又は疾病の症状の後退を引き起こすことを含む。用語は、疾患又は疾病の予防療法も含む。用語は、任意の治療効果を達成することを更に含む。治療効果は、処置される根本的な障害又は疾患又は疾病の根絶又は緩和、及び／又は根本的な障害又は疾患又は疾病に関連した１以上の生理的な症状の根絶又は緩和を意味し、その結果、改善が個体において観察される。
【０１８０】
用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防している（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、及び本明細書で使用される他の文法上の同等物は、障害、疾患又は症状の進行を阻害すること（阻止する又は止めること）、及び／又は障害、疾患又は疾病の更なる進行を阻害すること（阻止する又は止めること）を含む。これら用語は、予防法を含むように意図される。予防的な効果に関して、組成物は、特定の障害、疾患又は疾病を進行する危険性のある個体に、又は障害、疾患又は疾病の１以上の生理的な症状を報告する個体に、障害、疾患又は症状の再発生の危険性のある個体に投与される。
【０１８１】
本明細書で使用されるように、用語「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、所望の結果、例えば、処置されている疾患、障害又は疾病の１以上の症状をある程度まで和らげることを達成するために投与される薬剤（例えば、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物）の量を指す。特定の例において、結果は、障害、疾患又は疾病の少なくとも１つの兆候、症状、又は原因の減少及び／又は軽減、或いは生物系の任意の他の所望の改変である。
【０１８２】
（局所製剤）
幾つかの実施形態において、本明細書開示の局所製剤は、局所効果（即ち皮膚に限定される効果）のため、皮膚へのＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の送達を促進する。特定の例において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所投与は、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の全身投与に関連する副作用を減少する又は除去する。
【０１８３】
局所製剤は、軟膏、クリーム、ローション、溶液、ペースト、ゲル、スティック、リポソーム、ナノ粒子、パッチ、包帯及び創傷被覆を含むが、これらに限定されない。
【０１８４】
（クリーム及びローション）
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤であり、ここで、局所製剤はクリームの形状である。特定の例において、クリームは、水中油型エマルジョン又は油中水型エマルジョン内で分散したＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物を含む、半固体の（例えば、柔らかい固体又は濃い液体の）製剤である。本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤であり、ここで、局所製剤は、ローションの形態である。特定の例において、ローションは、流動性の乳剤（例えば、水中油型エマルジョン又は油中水型エマルジョン）である。幾つかの実施形態において、ローション及び／又はクリームの疎水性の成分は、動物性（例えば、ラノリン、タラ肝油及び竜涎香）、植物性（例えば、ベニバナ油、ヒマシ油、やし油、綿実油、ニシン油、パーム核油、パーム油、落花生油、ダイズ油、菜種油、アマニ油、米ぬか油、マツ油、ゴマ油又はヒマワリ種子油）又は石油（例えば、鉱油、又はワセリン）に由来する。
【０１８５】
特定の例において、ローション及びクリームは、皮膚科学の疾患又は疾病に対する「乾燥」効果があり（例えば、障害から染み出たいくつか又は全ての流体は、軟膏において混和性である）、従って、流体の滲出によって特徴付けられた、皮膚科学の疾患又は疾病に役立つ。
【０１８６】
（軟膏）
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤であり、ここで、局所製剤は、軟膏の形態である。特定の例において、軟膏は体温で柔らかくなる又は溶ける半固形製剤である。特定の例において、軟膏は、皮膚を再水和し、従って、水分の損失によって特徴付けられた、皮膚科学の疾患又は疾病に役立つ。
【０１８７】
（ペースト）
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤であり、ここで、局所製剤は、ペーストの形態である。特定の例において、ペーストは少なくとも２０％の固体を含む。特定の例において、ペーストは体温で流れない軟膏である。特定の例において、ペーストは皮膚を再水和し、従って、水分の損失によって特徴付けられた、皮膚科学の疾患又は疾病に役立つ。特定の例において、ペーストはそれらが適用される領域に対する保護コーティングとして機能する。
【０１８８】
（ゲル）
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤であり、ここで、局所製剤は、ゲルの形態である。特定の例において、ゲルは、液体内で分散した大きな有機分子の分散液から成る半固体の（又は半剛体の）系である。特定の例において、ゲルは水溶性であり、温水又は食塩水を使用して除去される。特定の例において、ゲルは皮膚を再水和し、従って、水分の損失によって特徴付けられた、皮膚科学の疾患又は疾病に役立つ。
【０１８９】
（スティック）
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤であり、ここで、局所製剤は、スティックの形態である。特定の例において、スティックは体温で溶ける固体の剤形である。幾つかの実施形態において、スティックは、ろう、ポリマー、樹脂、堅い塊に融合された乾燥した固体、及び／又は融合した結晶を含む。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤は、止血鉛筆（即ち、（１）それらが結晶水を失い、融解されるまで結晶を熱すること、（２）融解した結晶を注ぎ、それらを固くすることにより調合されるスティック）の形状である。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤は、スティックの形状であり、ここで、スティックはろう（例えば、ろうは溶かされ、ろうがスティックの形状で凝固する適切な型へ注がれる）を含む。
【０１９０】
幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤はスティックの形状であり、ここで、スティックは融解基部（ｍｅｌｔｉｎｇ ｂａｓｅ）（即ち、体温で柔らかくなる基部）を含む。融解基部の例は、ろう、油、ポリマー及びゲルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤はスティックの形状であり、ここで、スティックは湿潤基部（ｍｏｉｓｔｅｎ ｂａｓｅ）（即ち、水分の追加によって活性化される基部）を含む。
【０１９１】
（パッチ）
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤であり、ここで、局所製剤はパッチを介して投与される。幾つかの実施形態において、本明細書開示の局所製剤は、ポリマー又は接着剤内で溶解及び／又は分散される。幾つかの実施形態において、パッチは、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の連続、パルス、又はオンデマンド送達のために構築される。
【０１９２】
（創傷被覆）
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤であり、ここで、局所製剤は創傷被覆で（又はそれを介して）投与される。創傷被覆は、ガーゼ、透明膜包帯、ヒドロゲル、ポリウレタンフォーム包帯、ヒドロコロイド及びアルギン酸塩を含むが、これらに限定されない。特定の例において、創傷被覆は、（１）創傷内の水分を維持する、（２）半透性である、（３）半閉塞性である、（４）自己分解創面切除（ａｕｔｏｌｙｔｉｃ ｄｅｂｒｉｄｅｍｅｎｔ）を許容する、（５）外部の汚染物質から予防する、（６）滲出した流体を吸収する、及び／又は（７）創傷の視覚化を可能にする。
【０１９３】
（皮膚科学の賦形剤）
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤であり、ここで、局所製剤は浸透促進剤を含む。浸透促進剤は、ヒアルロニダーゼ（例えばＰＨ−２０）、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、ラウレス−９、ドデシル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル（ＰＬＥ）、Ｔｗｅｅｎ８０、ノニルフェノキシポリエチレン（ＮＰ−ＰＯＥ）、ポリソルベート、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、グリコジヒドロフシジン酸ナトリウム、オレイン酸、カプリル酸、モノグリセリドおよびジグリセリド、ラウリン酸、アシルコリン、カプリル酸、アシルカルニチン、カプリン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、クエン酸、サリチル酸、ＤＭＳＯ、スルホン酸デシルメチル、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びアルキルグリコシド（例えば、ドデシルマルトシド）を含むが、これらに限定されない。
【０１９４】
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤であり、ここで、局所製剤はゲル化（又は濃縮）剤を含む。幾つかの実施形態において、本明細書開示の局所製剤は更に、約０．１％から約５％まで、より好ましくは約０．１％から約３％まで、及び最も好ましくは約０．２５％から約２％までのゲル化剤を含む。特定の実施形態において、本明細書開示の局所製剤の粘度は、約１００〜約５００，０００ｃＰ、約１００ｃＰ〜約１，０００ｃＰ、約５００ｃＰ〜約１，５００ｃＰ、約１，０００ｃＰ〜約３，０００ｃＰ、約２，０００ｃＰ〜約８，０００ｃＰ、約４，０００ｃＰ〜約１０，０００ｃＰ、約１０，０００ｃＰ〜約５０，０００ｃＰの範囲である。
【０１９５】
ゲルの局所製剤の調製で使用するための適切なゲル化剤は、以下のものを含むがこれらに限定されない。即ち、セルロース、セルロース誘導体、セルロースエーテル（例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース）、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸）、ケイ酸塩、デンプン、トラガカント、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、パラフィン、ワセリン、アカシア（アラビアゴム）、カンテン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、カルボポール、キサンタン、セルロース、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セラトニア、ツノマタ、デキストロース、ファーセレラン、ゼラチン、ガチゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、アラヤゴム、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ２００−４５００）、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）、オキシポリゼラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、プロピレンカーボネート、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メタクリル酸メトキシエチル）、ポリ（メタクリル酸メトキシエトキシエチル）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシルメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、又はそれらの組み合わせを含む。
【０１９６】
ゲルは、単相系又は二相系を含む。単相ゲルは、分散した高分子と液体との間に明らかな境界が存在しない様式で、液体全体に均一に分布する有機高分子からなる。いくつかの単相ゲルは、合成高分子（例えば、カルボマー）又は天然ゴム（例えば、トラガカント）から調製される。幾つかの実施形態において、単相ゲルは、一般的に水性であるが、アルコールおよび油を使用しても作られる。二相ゲルは、小さな別個の粒子のネットワークからなる。
【０１９７】
ゲルはまた、疎水性又は親水性であると分類することができる。特定の実施形態において、疎水性ゲルの基は、ポリエチレンを有する液体パラフィン、または、コロイド状シリカでゲル化した脂肪油、またはアルミニウム石鹸もしくは亜鉛石鹸からなる。対照的に、疎水性ゲルの基は通常、水、グリセロール、または適切なゲル化剤（例えば、トラガカント、デンプン、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）でゲル化したプロピレングリコールから成る。
【０１９８】
皮膚から膜への適応の際、液体及びゲルとして適応される製剤の使用のために最も適切な薬剤は、水溶液へ組み込まれた時、熱可逆性ゲルを形成すると知られているポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンで構成されるポリマーを含むが、これに限定されない。これらポリマーは、体温に近い温度で液体状態からゲル状態へと変化する能力を有し、それゆえ、有用な製剤をゲル及び／又は膜として患部に適用することを可能にする。体温でゲル化し、本明細書記載のゲル及び／又は膜で使用されるポリマーの例は、ポロクサマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ  Ｆ６８（登録商標）、Ｆ８８（登録商標）、Ｆ１０８（登録商標）、及びＦ１２７（登録商標）であり、それは酸化エチレンと酸化プロピレンのブロックコポリマーである）を含むが、これに限定されない。液体状態からゲル状態への相転移は、溶液中のポリマー濃度及び成分に依存する。
【０１９９】
幾つかの実施形態において、本明細書開示の製剤及び組成物は、皮膚のペイントとして投与される。本明細書で使用されるように、ペイント（塗膜形成要素としても知られている）は、溶媒、モノマー又はポリマー、活性薬剤、及び任意に１以上の薬学的に許容可能な賦形剤で構成される溶液である。組織への適用後、溶媒は、モノマー又はポリマー、及び活性薬剤で構成される薄いコーティングを後に残して蒸発する。コーティングは、活性薬剤を保護し、その活性薬剤を適用部位で固定化された状態に維持する。これにより、失われる活性薬剤の量は減少し、対照的に個体の皮膚の患部に送達される量は増加する。非限定的な例として、ペイントは、コロジオン（例えば、弾性コロジオン、ＵＳＰ）、及び糖類シロキサンコポリマーおよび架橋剤を含む溶液を含む。コロジオンは、ピロキシリン（ニトロセルロース）を含むエチルエーテル／エタノール溶液である。適用後、エチルエーテル／エタノール溶液は、ピロキシリンの薄膜を残して蒸発する。糖類シロキサンコポリマーを含む溶液において、糖類シロキサンコポリマーは、溶媒の蒸発が糖類シロキサンコポリマーの架橋結合を始めた後、コーティングを形成する。
【０２００】
いくつかの例において、本明細書記載の局所製剤は、粘着剤（例えば、ポリアルキルオキサゾリンポリマー）を含み、皮膚の患部への接着膜の適用を可能にする。
【０２０１】
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤であり、ここで、局所製剤は皮膚軟化剤を含む。皮膚軟化剤は以下のものを含むが、これらに限定されない。即ち、ヒマシ油エステル、ココアバターエステル、ベニバナ油エステル、綿実油エステル、トウモロコシ油エステル、オリーブ油エステル、タラ肝油エステル、アーモンド油エステル、アボカド油エステル、ヤシ油エステル、ゴマ油エステル、スクアレンエステル、ククイ油エステル（ｋｉｋｕｉ ｏｉｌ ｅｓｔｅｒｓ）、ダイズ油エステル、アセチル化モノグリセリド、エトキシ化モノステアリン酸グリセリン、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸メチル、デシロレート（ｄｅｃｙｌｏｌｅａｔｅ）、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジピン酸ジヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、ラウリル乳酸、乳酸ミリスチル、及び乳酸セチル、ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、及びオレイン酸オレイル、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキジン酸、ベヘン酸、エルカ酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ヒドロキシステアリルアルコール、オレイルアルコール、リシノレイルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、２−オクチルドデカニルアルコール、ラノリン及びラノリン誘導体、蜜ろう、鯨ろう、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、カルナウバろう、カンデリラろう、レシチン、及びコレステロールを含む。
【０２０２】
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤であり、ここで、局所製剤は、研磨剤、吸収剤、固化防止剤、収れん薬、芳香油、香水、皮膚コンディショニング剤（ｓｋｉｎ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、皮膚治癒剤、皮膚保護薬（例えば、日焼け止め、又は紫外線吸収剤或いは飛散剤（ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ））、皮膚無痛化剤（ｓｋｉｎ ｓｏｏｔｈｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、又はそれらの組み合わせを含む。
【０２０３】
本明細書開示の医薬局所製剤は、任意の適切な方法で調製される。任意の適切な技術、担体、及び／又は賦形剤は、本明細書開示のＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物との使用のために熟慮される。本明細書記載の医薬局所製剤の要約については、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)」；「Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975」；「Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980」；及び「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Eighth Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 2004), Muller, R.H. et al. Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 522-530」を参照し、これらはこのような開示のための引用により本明細書に組み込まれる。
【０２０４】
幾つかの実施形態において、本明細書記載の任意の皮膚用製剤は、製剤の約０．１から約５０重量％、約０．１から約２５重量％、約０．１から約１０重量％、約０．１から約５重量％、又は約０．１から約１重量％の間のＤＰ２受容体アンタゴニストを含む。
【０２０５】
（投薬）
本明細書に開示されるものは、特定の実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤であり、ここで、局所製剤は予防的な及び／又は治療上の処置のために投与される。特定の例において、この使用に関して効果的な量は、疾患、障害又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、個体の健康状態及び薬物に対する反応、及び処置する医師の判断に依存する。
【０２０６】
幾つかの実施形態において、皮膚科学の疾患又は疾病が改善しない場合、本明細書開示の局所製剤は、慢性的に（即ち、個体の生命が続く間を含む長期間の間）投与される。幾つかの実施形態において、皮膚科学の疾患又は症状が改善する場合、本明細書開示の局所製剤は連続的に与えられ；代わりに、投与される活性薬剤の投与量は、一時的に減少されるか、一定時間の間一時的に停止させられる（即ち、「休薬期間」）。幾つかの実施形態において、休薬期間は２日から１年の間続き、その中にある全ての整数を含む。幾つかの実施形態において、休薬期間中の投与量の減少は、約１０％から約１００％までであり、その中にある全ての整数を含む。
【０２０７】
幾つかの実施形態において、皮膚科学の疾患又は疾病が改善する場合、本明細書開示の局所製剤は維持量として投与される。幾つかの実施形態において、皮膚科学の疾患又は疾病が改善する場合、本明細書開示の局所製剤は、減少した頻度で、又は減少した投与量で投与される。
【０２０８】
１つの実施形態において、本明細書開示の局所製剤は、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の制御放出のために調製される。幾つかの実施形態において、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物は、１５分、又は３０分、又は１時間、又は４時間、又は６時間、又は１２時間、又は１８時間、又は１日、又は２日、又は３日、又は４日、又は５日、又は６日、又は７日、又は１０日、又は１２日、又は１４日、又は１８日、又は２１日、又は２５日、又は３０日、又は４５日、又は２ヶ月、又は３ヵ月、又は４ヶ月、又は５ヶ月、又は６ヶ月、又は９ヶ月、又は１年を越える期間にわたって放出される。
【０２０９】
（実施例）
以下の実施例は説明に役立つものであり、本明細書記載の製剤及び方法の範囲を制限しない。
【０２１０】
（実施例１：ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤）
ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の局所製剤を、ＤＰ２受容体アンアゴニスト化合物をプロピレングリコール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）及び水と混合することにより調合する。１つの態様において、局所製剤は、７５％のプロピレングリコール、１５％のトランスクトール、１０％の水の溶液中にＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物（１０ｍｇ／ｍＬ）を含む。
【０２１１】
（実施例２：ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物のローション製剤）
ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物（１５ｇ）をエタノールと混合する。Ｔｗｅｅｎ８０（５ｍＬ）を加える。Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４を１Ｌの水の中に分散し、エタノール混合物を水性の混合物にゆっくりと加える。混合物を撹拌し、量を精製水で１５００ｍＬにまで調節する。
【０２１２】
（実施例３：ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物のヒドロゲル製剤）
ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物（１５０ｇ）、ベンジルアルコール（４０ｍＬ）、及びグリセリンを、約３２００ｍＬの精製水に加える。混合物へとＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（４５ｇ）をゆっくり加える。リン酸塩緩衝液でｐＨを７．０に調節する。精製水を加え、量を４０００ｍＬにする。最後に、ゲルを形成するまでトロラミンを加える（液滴）。
【０２１３】
（実施例４：ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物のスティック製剤）
溶かされた蜜ろう（３００ｇ）、ココアバター（５０ｇ）、パラフィン（１２５ｇ）およびラノリン（５０ｇ）の混合物を、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物（５０ｇ）とワセリン（１８０ｇ）の混合物に加える。混合物を４０分間撹拌し、型へ注ぐ。
【０２１４】
（実施例５：ＤＰ２／ＣＲＴＨ２結合アッセイ）
化合物がヒトＤＰ２受容体に結合する能力を、［３Ｈ］ＰＧＤ２を使用した放射リガンド結合アッセイを介して評価する。組み換え型ヒトＤＰ２を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、１ｍＭのＤＴＴを含む１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、７．４内で再懸濁し、溶解し、７５，０００ｘｇで遠心分離して、細胞膜をペレット状にする（ｐｅｌｌｅｔ）。細胞膜を、およそ５ｍｇのタンパク質／ｍｌに対し、１ｍＭのＤＴＴを含む１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、７．４及び１０％のグリセロール中に再懸濁する。細胞膜（２−１０μｇのタンパク質／ウェル）を、室温で６０分間、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、プラス又はマイナス０．２％のヒト血清アルブミン、ｐＨ７．４）中で１ｎＭの［３Ｈ］ＰＧＤ２及び試験化合物と共に、９６−ウェルプレート内でインキュベートする。反応を、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタプレートを通した急速濾過法によって終了する。フィルタプレートを室温で３０分間、０．３３％のポリエチレンイミン（ｐｏｌｙｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ）に予め浸し、その後、回収する前に洗浄緩衝液（Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ）（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．５ＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）内で洗浄した。回収後、フィルタプレートを１ｍｌの冷たい洗浄緩衝液で３回洗浄し、その後乾燥した。シンチラント（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）をその後プレートに加え、フィルター上に保持された放射活性をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)で測定する。特異的な結合を、１０μＭのＰＧＤ２の存在下における、非特異的な結合を引いた合計の放射活性結合として決定する。ＩＣ５０を、薬物滴定曲線のＧｒａｐｈＰａｄプリズム分析を使用して測定した。
【０２１５】
（実施例６：ＤＰ１結合アッセイ）
化合物がヒトＤＰ１受容体に結合する能力を、ＤＰ１選択的合成リガンド［３Ｈ］ＢＷＡ８６８Ｃを使用する放射リガンド細胞膜結合アッセイを介して評価する。包装されたヒト血小板（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、６容量のＨｅｐｅｓ／ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＤＴＴ）内で再懸濁し、溶解し、７５，０００ｘｇで遠心分離して、細胞膜をペレット状にした。細胞膜を、およそ１２ｍｇのタンパク質／ｍｌまでＨｅｐｅｓ／ＨＢＳＳ緩衝液内で再懸濁した。細胞膜（２０μｇのタンパク質／ウェル）を、室温で６０分間、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、プラス又はマイナス０．２％のヒト血清アルブミン、ｐＨ７．４）中で２ｎＭの［３Ｈ］ＢＷＡ８６８Ｃ及び試験化合物と共に、９６−ウェルプレート内でインキュベートする。反応を、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタプレートを通した急速濾過法によって終了する。フィルタプレートを室温で３０分間、０．３３％のポリエチレンイミン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ）に予め浸し、その後、回収する前に洗浄緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．５ＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）内で洗浄した。回収後、フィルタプレートを１ｍｌの冷たい洗浄緩衝液で３回洗浄し、その後乾燥した。シンチラントをその後プレートに加え、フィルター上に保持された放射活性をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)で測定する。特異的な結合を、１０μＭのＢＷ  Ａ８６８Ｃの存在下において、非特異的な結合を引いた合計の放射活性の結合として決定する。ＩＣ５０を、薬物滴定曲線のＧｒａｐｈＰａｄプリズム分析を使用して測定した。
【０２１６】
実施例５および実施例６において試験された化合物に関する代表的なデータを、以下の表に示す。
【０２１７】
（表１：代表的な生物学データ）
【０２１８】
【表１】
2013500979.tif 000007
【０２１９】
（実施例７：ウサギ創傷治癒及び肥厚性瘢痕モデル）
麻酔後、耳の創傷を１０の若い成体のメスのＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄウサギに作り、動物１匹当たり合計８の創傷のため片耳１つ当たり４つの創傷を作る。創傷を７ｍｍの生検パンチを使用して作り、創傷が軟骨を露出するように作った。解剖顕微鏡を、各々の創傷における表皮、真皮及び軟骨膜の完全な除去を確実にするために使用する。肥厚性瘢痕モデルに関しては、隆起性瘢痕を結果として生じるのは、軟骨膜層の除去及び欠陥の表皮再形成におけるその後の遅れである。各々の創傷は独立して治癒し、個別のサンプルと考える。
【０２２０】
２つの処置グループを、創傷治癒の初期段階及び後期段階を研究するために調べる。初期の処置グループ（ｎ＝１５のウサギ、１２０の創傷）を、創傷後０、１、２、３、４、５、６および７日目に局所ビヒクル製剤を使用して、０．０５−１．５重量％の局所製剤（溶液、クリーム、軟膏又はゲル）として処方される試験化合物又はプラセボで処置し、創傷後２８日目で回収する。後期の処置グループ（ｎ＝１５のウサギ、１２０の創傷）を、創傷後７、８、９、１０、１１、１２、１３および１４日目に局所ビヒクル製剤を使用して、０．０５−１．５重量％の局所製剤（溶液、クリーム、軟膏又はゲル）として処方される試験化合物又はプラセボで処置し、創傷後２８日目で回収する。各々のグループにおける創傷の半分を、活性化合物で処置し、残りの半分をプラセボで処置する。各々の創傷を、滅菌包帯（Ｔｅｇａｄｅｒｍ；３Ｍ）で覆い、包帯を各々の処置後に毎日変え、必要に応じ、創傷が肉眼的検査にて再上皮化した状態で現れるまで行う。感染、乾燥又は壊死の証拠がある場合、創傷を分析から除外する。
【０２２１】
各々の研究の終わりに、創傷を、周囲の創傷を受けていない組織の５−ｍｍのマージンを回収する。瘢痕を二等分し、各々の創傷の半分を４％の中性緩衝ホルムアルデヒド（ｎｅｕｔｒａｌ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）内で固定し、脱水し、パラフィンに埋め込み、４−μｍの切片に切断し、マッソントリクロム（Ｍａｓｓｏｎ’ｓ ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ）又はシラスレッド（ｓｉｒｒｕｓ ｒｅｄ）で染色する。各々の創傷の他の半分を液体窒素中で冷凍保存し（ｆｌａｓｈ ｆｒｏｚｅｎ）、ＲＮＡ抽出のため貯蔵する。
【０２２２】
（組織学分析）
光顕微鏡検査法を各々の組織の切片及び創傷治癒の程度を調べるために使用し、瘢痕肥大を盲検方法においてメモリ付のレンズレチクルで測定する。創傷治癒のパラメータ：関連のある測定は、肉芽組織の内殖量及び高さ、創傷の上皮化、及び創傷閉鎖である。各々のパラメータを２度評価し、結果を平均化する。
【０２２３】
瘢痕肥大のパラメータ：瘢痕隆起インデックス（ｓｃａｒ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）を、「Lu et al, J. Am. Coll. Surg., 2005, 201, p391-397」に記載のとおりに測定する。値を盲検方法で２度測定し、結果を平均化した。
【０２２４】
（実施例８：経皮投与後の急性の刺激性及び皮膚浸透に関して試験するためのラット擦過皮膚（ａｂｒａｄｅｄ ｓｋｉｎ）モデル）
オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１つのグループ当たりｎ＝３）の背中を擦過し（ａｂｒａｄｅｄ）、体表面積のおよそ２０％を露出する。削られた皮膚を穏やかに磨耗し、その後７５％のプロピレングリコール、１５％のトランスクトール、１０％の水を含む製剤における試験化合物の１０ｍｇ／ｍＬの溶液の２ｍＬを磨耗した皮膚に適用する。投与の部位を２４時間塞ぎ、その後、皮膚から余分な材料（もしあれば）を浄化する。血漿サンプルを、２、４、２４及び７２時間で各々のラットから取り出す。
【０２２５】
紅斑の視覚分析、浮腫又は他の皮膚の発見物を、その後２４、４８及び７２時間で投薬する前に記録する。スコアリングはＤｒａｉｚｅプロトコルに従う。０のＤｒａｉｚｅスコアは、製剤の刺激性を示さない。化合物の血漿レベルを２４時間で記録する。
【０２２６】
（実施例９：ムチンレベルでのＤＰ２アンタゴニストの効果）
ＢＡＬＢ／ｃマウスをグループに分け、２４時間（０日目）ケージ内に慣れさせた。対照グループを空気中に暴露し、試験グループを８日間（１日目から８日目まで）、１日当たり７つのフィルター無しのタバコから煙を出すために暴露した。マウスをグループに分け、１日目に化合物の投与を始め、１３日目まで投与する。１４日目に、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を、細胞、サイトカイン、ケモキネス（例えば、ＫＣ、ＭＩＰ−２、ＩＬ−６）、ムチン、及び／又はタンパク質の流入に関して試験する。肺の組織学的検査も調べる。１つのグループは、ＤＰ２受容体アンタゴニスト５−｛２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ）メチル］−４−トリフルオロメチル−フェニル｝−ピリジン−３−イル）−酢酸（化合物１；１０ｍｇ／ｋｇ、１日４回（ｑｄ））での処置を受け、第２のグループは、ＦＬＡＰインヒビター化合物Ｈ（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノン酸）（３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．））で処置を受け；及び第３のグループは、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ、１日４回）及びＦＬＡＰインヒビター化合物Ｈ（３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）の組み合わせで処置を受けた。
【０２２７】
図１は、ＢＡＬＦ中に存在する総細胞、好中球及びリンパ球（ｌｙｍｈｏｃｙｔｅ）の数に対する、ＤＰ２受容体拮抗作用とＦＬＡＰインヒビターの効果を示す。図２は、ＢＡＬＦのムチンの存在に対するＤＰ２受容体アンタゴニストとＦＬＡＰインヒビターの組み合わせの効果を示す。マウスの亜慢性の煙モデルにおいて、ＢＡＬＦ中のムチン分泌に対するＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物とＦＬＡＰインヒビター化合物の組み合わせの効果は付加的であり、即ち、化合物１と化合物Ｈの組み合わせは、各々の化合物単独以上にＢＡＬＦ中のムチンの量を減らした。１つの態様において、皮膚へのＤＰ２受容体アンタゴニストの局所投与の効果は、それ単独又はＦＬＡＰ阻害化合物と組み合わせても、ＢＡＬＦ中で観察されるような皮膚組織において同様の効果（例えば、機構的に期待される）を有する。
【０２２８】
（実施例１０：マウス皮膚感作モデル）
「Boehme et al, Internat. Immunol., 2009, 21(1), p1-17」に記載の手順を使用して、マウスに麻酔をかけ、背面の皮膚を削った。ＰＢＳ又はＰＢＳ中の１％のオバルブミン（分画ＶＩ）溶液に浸したガーゼ（１Ｘ１ｃｍ２）を、露出した肌表面に置く。ガーゼを、バイオ閉塞性（ｂｉｏｏｃｃｌｕｓｉｖｅ）包帯（例えば、ＩＶ３０００  ＭＰＶ  透明包帯）を使用する場所に保持し、３日後、ガーゼを４日間適所に維持された新しいガーゼパッチと取り替え、その結果、総感作期間は７日となる。マウスは２週間の間隔を有し、その後、７日のパッチプロトコルを第２の２週間の間隔で繰り返し、その後、第３の７日のパッチプロトコルを実行する。最後の３回目の感作後のその日（５０日目）、マウスを犠牲にし、血清及びパッチを適応した皮膚を分析のために集めた。マウスに、第２及び第３の感作期間の間毎日、ビヒクル又はビヒクル中のＤＰ２アンタゴニスト化合物のいずれかを経口投薬する。パッチを適応した皮膚をｍＲＮＡ、及びサイトカインとケモカインレベルに関し、組織学的検査によって調べた。
【０２２９】
（実施例１１：イヌのアトピー性皮膚炎の処置に対するＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の効果）
「Nuttall et al, Vet Dermatol., 2009, 20(3), 191-198」に記載のプロトコルを修正して続けた。イヌのアトピー性皮膚炎（ＡＤ）程度及び重症度指数（ＣＡＤＥＳＩ−０３）＞又は＝５０であるイヌを、スプレーとしてビヒクル溶液又は薬液（ｎ＝１５、各々のグループ）のいずれかを受けるために無作為に割り当てる。動物は、２８日間１日に１回、１０ｃｍ離れた距離から２回のスプレーを受ける。処置される領域は１００ｃｍ２である。ＣＡＤＥＳＩスコア、そう痒症および所有者の満足度（５ポイントの尺度を使用して）は、２８日目で評価される。血液学及び薬物の血漿濃度を、基線で、及び７日目、１４日目、２１日目及び２８日目に測定する。
【０２３０】
（実施例１２：アトピー性皮膚炎の処置に対するＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の効果）
これは、アトピー性皮膚炎を患う被験体の処置において局所的に適用されたＤＰ２受容体アンタゴニストの安全性、効果及び耐性を評価する、二重盲検、プラセボ対照の、無作為化された研究である。
【０２３１】
被験体は、インフォームフドコンセントの同意を読み署名することで、このプロトコルに進んで従わなければならない。除外基準は、急性の全身性の病気の診断；疑わしい皮膚のウイルス、菌又は細菌感染；重篤な肝臓病又は腎機能障害；前３０日以内の全身処置及び前３０日以内の局所処置を含む。妊娠中の又は授乳中の女性は除外され、出産の可能性のある女性は、文書化された陰性尿妊娠検査を行わなければならず、研究の期間中に医学的に証明された避妊の形態を実行しなければならない。
【０２３２】
７つの疾患の徴候の評価に基づく、臨床的に診断されたアトピー性皮膚炎を患う２００人の患者を、プラセボグループと薬物により処置されたグループ（薬物療法に対し無作為化された５：３：プラセボ）へ任意に割り当てる。７つの疾患の徴候（浸潤、落屑、紅斑、苔癬化、小胞疹、丘疹及び擦過創）に、４ポイントの尺度：不在（０）、軽度（１）、中度（２）及び重度（３）を使用して、ランキングを各々与える。疾患の重症度を、７つの臨床的徴候に関する総スコアによって決定し、研究の登録に≧６のスコアを必要とする。薬物により処置されたグループは、臨床的に許容可能で安全な局所製剤（溶液、クリーム、軟膏又はゲル）において０．０５〜１．５重量％の間の適切な濃度に処方された、ＤＰ２受容体アンタゴニスト化合物の皮膚投与を受ける。プラセボグループは、活性薬剤を欠く同じ局所製剤を受ける。患者は、位置の基準、関与の程度及び徴候の重症度に基づいて体表面のおよそ１５％をカバーする処置領域で１４日間、毎日１回処置を受ける。処置を顔、手、鼠径部または腋窩では除外する。後に続く研究訪問を、３日、７日及び１４日間予定する。
【０２３３】
（臨床評価）
７つの疾患の徴候（浸潤、落屑、紅斑、苔癬化、小胞疹、丘疹および擦過創）を、４ポイントの尺度を使用して、ランキングを各々与える。主な効果の評価は、３、７および１４日目に測定された合計の重症度のスコアにおける基線からの変化に基づく。薬物療法の効果も、調査者が以下の尺度：除去された（ｃｌｅａｒｅｄ）（１）、大変良い（２）、良い（３）、まあ良い（４）、悪い（５）、効果無し（６）、悪化（７）を使用して、全体的な改善に基づいて１４日目に評価する。患者はまた、適応の容易さ、香りの不足、及び皮膚の感覚に関する質問に答え、最後の訪問にて自己評価を提供する。患者と調査者はまた、大変良い（１）、良い（２）、まあ良い（３）、又は悪い（４）に基づいた効果の評価を個々に提供する。
【０２３４】
本明細書記載の実施例及び実施形態は、例示目的のためのものであり、当業者に提示される様々な変化又は修正が、本出願及び添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれる。本明細書に使用されたセクションの表題は、組織的な目的だけのためであり、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
【図２】
2013500979.tif 000009
【図１】
2013500979.tif 000010
【国際調査報告】
2013500979.tif 000011
2013500979.tif 000012
2013500979.tif 000013