(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2013507417.tif 000402（式中、可変部は本明細書に規定の通りである）の複素環式誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。さらに、本発明は、前記複素環式誘導体を含む医薬組成物、および治療、例えば、統合失調症およびアルツハイマー病などのニコチン性アセチルコリン受容体によって媒介される障害の処置または予防における使用に関する。
2013507417.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013507417.tif 000385
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキル、Ｚ−Ｃ１〜２アルキル、または独立してＯ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１つ以上のヘテロ原子部分を含む４〜８員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｚは、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキル、５〜６員のヘテロアリールおよび４〜８員のヘテロシクリルは、独立してハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシル、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキルであり、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキルは、独立してハロゲン、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、または
Ｒ２は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＣ３〜６シクロアルキルオキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ６〜１０アリールであり、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＣ３〜６シクロアルキルオキシは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、または
Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、かつメチル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール環系であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立してＨもしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ３とＲ４が、これらが結合しているＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される、さらなるヘテロ原子部分を含む４〜７員の複素環式の環を形成していてもよく、前記Ｃ１〜６アルキルおよび４〜７員の複素環式の環は、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、独立してＨもしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ５とＲ６が、これらが結合しているＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される、さらなるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４〜７員の複素環式の環を形成しており、前記Ｃ１〜６アルキルおよび４〜７員の複素環式の環は、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｘ１は、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
【化２】
2013507417.tif 000386
は、隣接する炭素原子においてピリミジノンと縮合している置換型のアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
【化３】
2013507417.tif 000387
から選択され、
Ｒ７は、（Ｙ）ｍＲ８であり、ここで、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ９またはＣＲ１０Ｒ１１であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ８は、Ｎ（Ｒ１２）ｎ部分を含み、Ｎ（Ｒ１３）ｐ部分を含んでいてもよい６〜１０員の橋かけ型または縮合型の多環式の飽和または部分不飽和の環系であり、前記橋かけ型または縮合型の多環式の環系は、メチルまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはオキソであり、
Ｒ１４は、メチル、ハロゲンおよびシアノから選択されるさらなる任意選択の置換基であり、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１である、
ただし、Ｒ７が、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルまたはオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルであるとき、Ｒ３およびＲ４の一方または両方はＨになり得ないものとする）
の複素環式誘導体またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、ヒドロキシルまたはメトキシルで置換されていてもよいＨ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、請求項１に記載の複素環式誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈまたはメチルである、請求項１または２に記載の複素環式誘導体。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複素環式誘導体。
【請求項５】
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシルおよびシアノから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複素環式誘導体。
【請求項６】
Ｒ２が、メチルまたはハロゲンで置換されていてもよいピリジル、チアゾリルまたはフラニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の複素環式誘導体。
【請求項７】
【化４】
2013507417.tif 000388
が
【化５】
2013507417.tif 000389
であり、式中、Ｒ７は先に規定した意味を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の複素環式誘導体。
【請求項８】
【化６】
2013507417.tif 000390
が
【化７】
2013507417.tif 000391
であり、式中、Ｒ７は先に規定した意味を有する、請求項７に記載の複素環式誘導体。
【請求項９】
Ｒ７が
【化８】
2013507417.tif 000392
（式中、ａ、ｂおよびｃは、独立して、１または２である）
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の複素環式誘導体。
【請求項１０】
ａが２であり、ｂが２であり、ｃが１である、請求項９に記載の複素環式誘導体。
【請求項１１】
Ｒ７が、
【化９】
2013507417.tif 000393
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の複素環式誘導体。
【請求項１２】
【化１０】
2013507417.tif 000394
2013507417.tif 000395
2013507417.tif 000396
2013507417.tif 000397
2013507417.tif 000398
2013507417.tif 000399
2013507417.tif 000400
2013507417.tif 000401
から選択される複素環式誘導体またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の複素環式誘導体を１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の複素環式誘導体。
【請求項１５】
統合失調症またはアルツハイマー病の処置または予防における使用のための、請求項１４に記載の複素環式誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環式誘導体、このような化合物を含む医薬組成物、およびその治療における使用、特に、統合失調症またはアルツハイマー病などのニコチン性アセチルコリン受容体によって媒介される疾患または障害の処置または予防における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）は、２つの相違するタンパク質ファミリー、代謝調節型ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）と、イオンチャネル型ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に分けられ得る。どちらの受容体も、内因性神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）によって活性化される。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ＭＡＣｈＲ）は、Ｇタンパク質共役型タンパク質である。ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、リガンド依存性イオンチャネルファミリーの構成員である。活性化されると、ニコチン性イオンチャネルを通るイオンの伝導度が増大する。ニコチン性α７受容体チャネルはホモメリック五量体であり、末梢神経系と中枢神経系（ＣＮＳ）の両方において発現される。ニコチン性α７受容体チャネルは種々の脳領域において発現され、従って、ＣＮＳの多くの重要な生物学的プロセス（例えば、学習および記憶）に関与している。従って、ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する化合物は、コリン作動性機能の低下が関与している一連の障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害または注意障害、不安、神経保護、統合失調症、無痛覚症、ツレット症候群、パーキンソン病および免疫障害の処置に有用である。ニコチン性アセチルコリン受容体およびその治療的使用に関する最近の概説については、Ｄ’ｈｏｅｄｔおよびＢｅｒｔｒａｎｄ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００９）、１３（４）、３９５−４１１；Ｃｉｎｃｏｔｔａ、Ｓ．Ｌ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ（２００８）、９、４７−５６ならびにＨａｓｈｉｍｏｔｏら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（２００５）、５（３）、１７１−１８４を参照のこと。
【０００３】
橋かけ型の多環式アミンを含むニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドが当分野で知られている。例えば、国際公開第０１／６０８２１号は、コリン作動性機能の低下が関与している一連の障害（精神病性障害および知的欠陥障害など）の処置に有用であると示されたビアリールカルボキサミドに関するものである。国際公開第２００４／０２２５５６号は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストであり、精神病性障害、神経変性障害および他の知的欠陥障害の処置に有用であると示されたアザビシクロアルキルエーテルに関するものである。
【０００４】
国際公開第０３／０６２２３５号は、アセチルコリン受容体をモジュレートし得るチオ−橋かけ型アリール化合物および神経系の障害の処置における使用に関するものである。
【０００５】
国際公開第２００８／０３３７６４号は、ＨＰＡ軸の活性のモジュレーションに影響される障害または疾患（鬱およびストレス関連障害など）の処置に有用であると示されたキナゾリノンおよびイソキノリノンアセトアミド誘導体に関するものである。国際公開第２００９／１０７２３６号は、バソプレシンＶ１ｂアンタゴニストであると示されたピリドピリミジン−４−オン誘導体および治療における使用に関するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０１／６０８２１号
【特許文献２】国際公開第２００４／０２２５５６号
【特許文献３】国際公開第０３／０６２２３５号
【特許文献４】国際公開第２００８／０３３７６４号
【特許文献５】国際公開第２００９／１０７２３６号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｄ’ｈｏｅｄｔおよびＢｅｒｔｒａｎｄ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００９）、１３（４）、３９５−４１１
【非特許文献２】Ｃｉｎｃｏｔｔａ，Ｓ．Ｌ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ（２００８）、９、４７−５６
【非特許文献３】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、（２００５）、５（３）、１７１−１８４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１の態様において、本発明は、式Ｉ
【０００９】
【化１】
2013507417.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキル、Ｚ−Ｃ１〜２アルキル、または独立してＯ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１つ以上のヘテロ原子部分を含む４〜８員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｚは、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールであり、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキル、５〜６員のヘテロアリールおよび４〜８員のヘテロシクリルは、独立してハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＣＯ２Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルもしくはＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキルであり、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキルは、独立してハロゲン、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、または
Ｒ２は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＣ３〜６シクロアルキルオキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ６〜１０アリールであり、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＣ３〜６シクロアルキルオキシは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、または
Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、かつメチル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ハロゲンもしくはシアノで置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール環系であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立してＨもしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ３とＲ４が、これらが結合しているＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される、さらなるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４〜７員の複素環式の環を形成しており、前記Ｃ１〜６アルキルおよび４〜７員の複素環式の環は、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、独立してＨもしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ５とＲ６が、これらが結合しているＮと一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるさらなるヘテロ原子部分を含んでいても良い４〜７員の複素環式の環を形成しており、前記Ｃ１〜６アルキルおよび４〜７員の複素環式の環は、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよく、
Ｘ１は、ＣＯまたはＳＯ２であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
【００１０】
【化２】
2013507417.tif 000004
は、隣接する炭素原子においてピリミジノンと縮合している置換型のアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
【００１１】
【化３】
2013507417.tif 000005
から選択され、
Ｒ７は、（Ｙ）ｍＲ８であり、ここで、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ９またはＣＲ１０Ｒ１１であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ８は、Ｎ（Ｒ１２）ｎ部分を含み、Ｎ（Ｒ１３）ｐ部分を含んでいてもよい、６〜１０員の橋かけ型または縮合型の多環式の飽和または部分不飽和の環系であり、前記橋かけ型または縮合型の多環式の環系は、メチルまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはオキソであり、
Ｒ１４は、メチル、ハロゲンおよびシアノから選択されるさらなる任意選択の置換基であり、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１である、
ただし、Ｒ７が、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルまたはオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルであるとき、Ｒ３およびＲ４の一方または両方はＨになり得ないものとする）
の複素環式誘導体またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
用語Ｃ１〜８アルキルは、本明細書で用いる場合、１〜８個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を表す。かかる基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ターシャリーブチルおよびｎ−ヘプチルである。同様に、用語Ｃ１〜６アルキルは、本明細書で用いる場合、１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を表す。かかる基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ターシャリーブチルおよびｎ−ペンチルである。
【００１３】
用語Ｃ２〜８アルケニルは、本明細書で用いる場合、２〜８個の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を有する分枝または非分枝のアルケニル基を表す。かかる基の例は、エテニル、イソプロペニルおよび２−メチルブテン−２−イルである。
【００１４】
用語Ｃ２〜８アルキニルは、本明細書で用いる場合、２〜８個の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有する分枝または非分枝のアルキニル基を表す。かかる基の例は、エチニル、プロピニルおよび３−メチルブテン−１−イルである。
【００１５】
用語Ｃ３〜８シクロアルキルは、本明細書で用いる場合、３〜８個の炭素原子を有する分枝または非分枝の環状アルキル基を表す。かかる基の例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよび２−メチルシクロヘキシルである。
【００１６】
用語Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキルは、本明細書で用いる場合、Ｃ３〜８シクロアルキル基で置換されたＣ１〜２アルキル基を表す。かかる基の例は、シクロプロピルメチル、および２−シクロブチルエチルである。
【００１７】
用語Ｃ１〜６アルキルオキシは、本明細書で用いる場合、１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキルオキシ基を表す。かかる基の例は、ＣＯ２ＣＨ３およびＣＯ２Ｃ２Ｈ５である。
【００１８】
用語ＣＯ２Ｃ１〜６アルキルは、本明細書で用いる場合、１〜６個の炭素原子を有するアルコールから形成されるカルボン酸エステルを表す。かかる基の例は、メトキシメチル、およびエトキシエチルである。
【００１９】
用語Ｃ６〜１０アリールは、本明細書で用いる場合、６〜１０個の炭素原子を有し、かつ１つの環または一緒に縮合している２つの環（そのうち少なくとも１つは芳香族でなければならない）を含む芳香族基を表す。かかる基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２０】
ハロゲンという用語は、本明細書で用いる場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００２１】
溶媒和物という用語は、本明細書で用いる場合、溶媒と溶質（本発明では、式Ｉの化合物）で形成される可変的化学量論の複合体をいう。かかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げないものであるのがよい。好適な溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。
【００２２】
独立してＯ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１つ以上の部分を含む４〜８員のヘテロシクリルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。
【００２３】
Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール環系の例としては、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾチエニルおよびキナゾリニルが挙げられる。同様に、独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールの例としては、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルが挙げられる。
【００２４】
結合しているＮと一緒になってＲ３とＲ４によって形成され、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるさらなるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４〜７員の複素環式の環の例としては、アゼチジン、ピペリジン、ピロリジンおよびモルホリンが挙げられる。
【００２５】
同様に、結合しているＮと一緒になってＲ５とＲ６によって形成され、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるさらなるヘテロ原子部分を含んでいてもよい４〜７員の複素環式の環の例としては、アゼチジン、ピペリジン、ピロリジンおよびモルホリンが挙げられる。
【００２６】
Ｎ（Ｒ１２）ｎ部分を含み、Ｎ（Ｒ１３）ｐ部分を含んでいてもよい６〜１０員の橋かけ型の多環式の環系は、本明細書で用いる場合、第１の環内の原子が、間に少なくとも１つの原子を有して、さらなる原子とともに一緒になってさらなる環を形成し、それにより該第１の環上で橋かけ結合している多環式の環系を表す。
【００２７】
Ｎ（Ｒ１２）ｎ部分を含み、Ｎ（Ｒ１３）ｐ部分を含んでいてもよい６〜１０員の橋かけ型の多環式の飽和環系の例としては、
【００２８】
【化４】
2013507417.tif 000006
が挙げられる。
【００２９】
Ｎ（Ｒ１２）ｎ部分を含み、Ｎ（Ｒ１３）ｐ部分を含んでいてもよい６〜１０員の橋かけ型の多環式の部分不飽和環系の例としては、
【００３０】
【化５】
2013507417.tif 000007
が挙げられる。
【００３１】
Ｎ（Ｒ１２）ｎ部分を含み、Ｎ（Ｒ１３）ｐ部分を含んでいてもよい６〜１０員の多環式の縮合環系は、本明細書で用いる場合、１つの環内の隣接する原子がさらなる原子とともに一緒になってさらなる環を形成している多環式の環系を表す。
【００３２】
Ｎ（Ｒ１２）ｎ部分を含み、Ｎ（Ｒ１３）ｐ部分を含んでいてもよい６〜１０員の多環式の飽和縮合環系の例としては、
【００３３】
【化６】
2013507417.tif 000008
が挙げられる。
【００３４】
Ｎ（Ｒ１２）ｎ部分を含み、Ｎ（Ｒ１３）ｐ部分を含んでいてもよい６〜１０員の多環式の部分不飽和縮合環系の例としては、
【００３５】
【化７】
2013507417.tif 000009
が挙げられる。
【００３６】
当業者には、
【００３７】
【化８】
2013507417.tif 000010
が
【００３８】
【化９】
2013507417.tif 000011
であるとき、式Ｉの化合物は
【００３９】
【化１０】
2013507417.tif 000012
であることが認識されよう。
【００４０】
同様に、当業者には、
【００４１】
【化１１】
2013507417.tif 000013
が
【００４２】
【化１２】
2013507417.tif 000014
であるとき、式Ｉの化合物は
【００４３】
【化１３】
2013507417.tif 000015
であり、
【００４４】
【化１４】
2013507417.tif 000016
が
【００４５】
【化１５】
2013507417.tif 000017
であるとき、式Ｉの化合物は
【００４６】
【化１６】
2013507417.tif 000018
であることが認識されよう。
【００４７】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、Ｈであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯＮＲ３Ｒ４もしくはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ３〜Ｒ６は、先に規定した意味を有する）で置換されていてもよいＣ１〜８アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈであるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯＮＲ３Ｒ４もしくはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ３〜Ｒ６は、先に規定した意味を有する）で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈであるか、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯＮＲ３Ｒ４もしくはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ３〜Ｒ６は、先に規定した意味を有する）で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈであるか、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシル、ＣＯ２ＣＨ３またはＣＯＮ（ＣＨ３）２で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈであるか、メトキシルまたはヒドロキシルで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。
【００４８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキルであって、前記Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＯＮＲ３Ｒ４またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ３〜Ｒ６は、先に規定した意味を有する）で置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキルであって、前記Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキルが、ヒドロキシルまたはメトキシルで置換されていてもよい。別の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであって、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルメチルが、ヒドロキシルまたはメトキシルでに置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシルまたはメトキシルで置換されていてもよいシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【００４９】
本発明のさらなる実施形態では、Ｒ１は、独立してＯ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１つ以上のヘテロ原子部分を含む４〜８員のヘテロシクリルであって、前記４〜８員のヘテロシクリルが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ｒ１は、独立してＯ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１つ以上のヘテロ原子部分を含む４〜６員のヘテロシクリルであって、前記４〜６員のヘテロシクリルが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を含む４〜６員のヘテロシクリルであって、前記４〜８員のヘテロシクリルが、ヒドロキシルまたはメチルで置換されていてもよい。
【００５０】
本発明のさらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｚ−Ｃ１〜２アルキルであり、ここで、Ｚは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールであり、前記５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシで置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｚ−ＣＨ２であり、ここで、Ｚは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールであり、前記５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、メチルまたはメトキシルで置換されていてもよい。
【００５１】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキルであって、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜２アルキルが、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。なおさらなる実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００５２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＣ３〜６シクロアルキルオキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ６〜１０アリールであって、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＣ３〜６シクロアルキルオキシが、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。さらなる実施形態では、Ｒ２は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＣ３〜６シクロアルキルオキシから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであって、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシおよびＣ３〜６シクロアルキルオキシが、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。なおさらなる実施形態では、Ｒ２が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシルおよびシアノから選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００５３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、かつメチル、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロゲンで置換されていてもよい５〜１０員のヘテロアリール系である。さらなる実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、チエニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリルおよびピラゾリルから選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、メチル、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロゲンで置換されていてもよい。なおさらなる実施形態では、Ｒ２は、ピリジル、チアゾリルまたはフラニルであって、前記ピリジル、チアゾリルおよびフラニルが、メチルまたはハロゲンで置換されていてもよい。
【００５４】
本発明の一実施形態において、
【００５５】
【化１７】
2013507417.tif 000019
は
【００５６】
【化１８】
2013507417.tif 000020
である。
【００５７】
本発明のさらなる実施形態では、
【００５８】
【化１９】
2013507417.tif 000021
は
【００５９】
【化２０】
2013507417.tif 000022
である。
【００６０】
本発明のさらなる実施形態では、
【００６１】
【化２１】
2013507417.tif 000023
は
【００６２】
【化２２】
2013507417.tif 000024
である。
【００６３】
本発明の一実施形態において、Ｒ７は
【００６４】
【化２３】
2013507417.tif 000025
（式中、ａ、ｂおよびｃは、独立して、１または２である）
である。
【００６５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７が、
【００６６】
【化２４】
2013507417.tif 000026
から選択される。
【００６７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７が、
【００６８】
【化２５】
2013507417.tif 000027
（式中、ｄ、ｅおよびｆは、独立して、１または２である）
である。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７が、
【００７０】
【化２６】
2013507417.tif 000028
（式中、１３は先に規定した意味を有する）
である。
【００７１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７が、
【００７２】
【化２７】
2013507417.tif 000029
（式中、Ｙは、Ｏ、ＣＨまたはＮであり、ｇ、ｈおよびｉは、独立して、１または２である）
である。
【００７３】
本発明の別の実施形態では、ＹがＯであり、ｍが１である。
【００７４】
本発明の別の実施形態では、ＹがＮＨであり、ｍが１である。
【００７５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７が、
【００７６】
【化２８】
2013507417.tif 000030
から選択される。
【００７７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７が、
【００７８】
【化２９】
2013507417.tif 000031
（式中、ｊおよびｋは、独立して、１または２であり、Ｒ１３は先に規定した意味を有する）
である。
【００７９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７が、
【００８０】
【化３０】
2013507417.tif 000032
（式中、Ｒ１３は先に規定した意味を有する）
である。
【００８１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７が、
【００８２】
【化３１】
2013507417.tif 000033
（式中、ｌおよびｏは、独立して、１または２であり、Ｒ１２は先に規定した意味を有する）
である。
【００８３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７が、
【００８４】
【化３２】
2013507417.tif 000034
（式中、Ｒ１２は先に規定した意味を有する）
から選択される。
【００８５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７が、
【００８６】
【化３３】
2013507417.tif 000035
（式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、１または２である）
である。
【００８７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７が、
【００８８】
【化３４】
2013507417.tif 000036
から選択される。
【００８９】
さらなる実施形態では、Ｒ８は、Ｎ（ＣＨ３）ｎ部分を含み、さらなるＮ（ＣＨ３）ｐ部分を含んでいてもよい（式中、ｎおよびｐは、独立して、０または１である）６〜１０員の橋かけ型の三環式の飽和環系であって、前記橋かけ型の二環式の飽和環系が、メチルまたはヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００９０】
さらなる実施形態では、Ｒ８が、Ｎ（ＣＨ３）ｎ部分を含み、さらなるＮ（ＣＨ３）ｎ部分を含んでいてもよい（式中、ｎおよびｐは、独立して、０または１である）６〜１０員の二環式の飽和縮合環系であって、前記橋かけ型の二環式の飽和環系がメチルまたはヒドロキシルで置換されていてもよい。
【００９１】
さらなる実施形態では、本発明は、式ＩＩ
【００９２】
【化３５】
2013507417.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、先に規定した意味を有する）
の複素環式誘導体である。
【００９３】
さらなる実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ
【００９４】
【化３６】
2013507417.tif 000038
（式中、
Ｒ１は、Ｈであるか、ヒドロキシルまたはメトキシルで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであるか、もしくはＲ２は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシルおよびシアノから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、または
Ｒ２は、ピリジル、チアゾリルもしくはフラニルであり、前記ピリジル、チアゾリルおよびフラニルは、メチルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ７は
【００９５】
【化３７】
2013507417.tif 000039
（式中、ａ、ｂおよびｃは、独立して、１または２である）
である）
の複素環式誘導体またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【００９６】
なおさらなる実施形態では、本発明は、式ＩＶ
【００９７】
【化３８】
2013507417.tif 000040
（式中、
Ｒ１は、Ｈであるか、ヒドロキシルまたはメトキシルで置換されていてもよいメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであるか、もしくはＲ２は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシルおよびシアノから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、または
Ｒ２は、ピリジル、チアゾリルもしくはフラニルであり、前記ピリジル、チアゾリルおよびフラニルは、メチルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ７は
【００９８】
【化３９】
2013507417.tif 000041
である）
の複素環式誘導体またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【００９９】
なおさらなる実施形態では、本発明は、式Ｖ
【０１００】
【化４０】
2013507417.tif 000042
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシルおよびシアノから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、または
Ｒ２は、ピリジル、チアゾリルもしくはフラニルであり、前記ピリジル、チアゾリルおよびフラニルは、メチルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ７は
【０１０１】
【化４１】
2013507417.tif 000043
である）
の複素環式誘導体またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０１０２】
なおさらなる実施形態では、本発明は、式ＶＩ
【０１０３】
【化４２】
2013507417.tif 000044
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシルおよびシアノから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、または
Ｒ２は、ピリジル、チアゾリルもしくはフラニルであり、前記ピリジル、チアゾリルおよびフラニルは、メチルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ７は
【０１０４】
【化４３】
2013507417.tif 000045
である）
の複素環式誘導体またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０１０５】
なおさらなる実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ
【０１０６】
【化４４】
2013507417.tif 000046
（式中、
Ｒ１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ２は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシルおよびシアノから選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、または
Ｒ２は、ピリジル、チアゾリルもしくはフラニルであり、前記ピリジル、チアゾリルおよびフラニルは、メチルまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ７は
【０１０７】
【化４５】
2013507417.tif 000047
である）
の複素環式誘導体またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、
【０１０９】
【化４６】
2013507417.tif 000048
2013507417.tif 000049
2013507417.tif 000050
2013507417.tif 000051
2013507417.tif 000052
2013507417.tif 000053
2013507417.tif 000054
2013507417.tif 000055
から選択される複素環式誘導体またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
【０１１０】
本発明の複素環式誘導体は、有機化学の技術分野でよく知られた方法によって調製される。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照のこと。合成シーケンスの間、関与するいずれかの分子上の感応性基または反応性基を保護することが必要である、および／または望ましい場合があり得る。これは、慣用的な保護基（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているものなど）によって行われる。保護基は、都合のよい後の段階で、当分野でよく知られた方法を用いて除去されてもよい。
【０１１１】
【化４７】
2013507417.tif 000056
また、特に、式Ｉの複素環式誘導体は、国際公開第２００８／０３３７６４号の第１４〜２０頁に提示された一般的な合成シーケンスに従って調製され得る。当業者には、示された方法が、ヘテロアリール環Ａが縮合チエニルもしくは縮合ピリジルであるか、またはＸ１がＳＯ２であるか、またはＸ２がＣＨである類似した誘導体の合成のために適合され得ることが認識されよう。
【０１１２】
また、本発明は、その範囲に、例えば立体配置異性または幾何異性のために生じる本発明による複素環式誘導体のあらゆる立体異性体形態も含む。かかる立体異性体形態は、エナンチオマー、ジアステレオマー、シスおよびトランス異性体などである。式Ｉの複素環式誘導体またはその塩もしくは溶媒和物の個々の立体異性体の場合において、本発明は、他方の立体異性体を実質的に含まない、すなわち、随伴する他方の立体異性体が５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満である前述の立体異性体を含む。また、任意の割合の立体異性体の混合物（例えば、実質的に等量の２種類のエナンチオマーを含むラセミ混合物）も本発明の範囲に含まれる。
【０１１３】
キラル化合物では、不斉合成により純粋な立体異性体を得るための方法は当分野でよく知られている（例えば、キラル誘導を伴う合成、キラル中間体を出発材料とする合成、酵素によるエナンチオ選択的転換、クロマトグラフィーを用いたキラル媒体での立体異性体の分離）。かかる方法は、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  Ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編、１９９２；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。同様に、幾何異性体の合成方法も当分野でよく知られている。
【０１１４】
遊離塩基の形態の本発明の複素環式誘導体は反応混合物から、薬学的に許容され得る塩として単離される。また、このような塩は、前記遊離塩基を有機または無機酸で、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアルコルビン酸で処理することによっても得られる。
【０１１５】
また、本発明の複素環式誘導体は、非晶質の形態で存在するものであってもよい。多種類の結晶性形態も可能である。このような物理的形態はすべて、本発明の範囲に含まれる。
【０１１６】
溶媒和物の調製は一般に知られている。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）には、抗真菌薬フルコナゾールの酢酸エチルの溶媒和物ならびに水の溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的で非限定的な方法は、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機系もしくは水またはその混合物）に周囲温度より高い温度で溶解させ、この溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却し、次いで、該結晶を標準的な方法によって単離することを伴うものである。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの解析手法により、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【０１１７】
また、本発明は、本明細書に記載し、特許請求の範囲に示した複素環式誘導体の同位体標識化合物も包含する。該同位体標識化合物は、１個以上の原子が、通常、自然界でみられる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は本明細書に記載のものと同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど）が挙げられる。
【０１１８】
式Ｉの一部の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）およびカーボン−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製および検出の容易性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体（ジューテリウム（すなわち、２Ｈ）など）での置換によって代謝安定性が大きくなること（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）により、一定の治療上の利点が得られることがあり得、従って、一部の状況において好ましい場合があり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、本明細書において以下に記載するスキームおよび／または実施例に開示したものと同様の手順に従って、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で置き換えることにより調製され得る。
【０１１９】
また、本発明の複素環式誘導体のプロドラッグも本発明の範囲に含まれることが想定される。プロドラッグは、被検体に投与されると代謝プロセスまたは他の化学的プロセスによる転換を受け、式Ｉの四環式複素環式誘導体またはその溶媒和物もしくは塩をもたらす薬物前駆物質としての機能を果たす化合物である。プロドラッグおよびその使用の論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４（Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に示されている。
【０１２０】
さらなる態様では、本発明の複素環式誘導体ならびにその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物は、治療に有用である。そのため、本発明の複素環式誘導体は、ニコチン性アセチルコリン受容体によって媒介される障害、例えば、アルツハイマー病、認知障害または注意障害、不安、神経保護、統合失調症、痛み、ツレット症候群、パーキンソン病および免疫障害の処置または予防のための医薬の製造に有用である。
【０１２１】
さらに、本発明は、前述のいずれかの疾患または障害の処置における使用のための複素環式誘導体を含む。
【０１２２】
さらに、本発明は、有効量の本発明による複素環式誘導体、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前述のいずれかの疾患または障害に苦しんでいる、または苦しむことになり易い哺乳動物（例えば、ヒト）の処置のための方法を含む。有効量または治療有効量により、上記の疾患を抑止し、従って、所望の治療的、改善的、抑止的または予防的効果がもたらされるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を意図する。
【０１２３】
治療効果が得られるのに必要とされる本発明の複素環式誘導体またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物（本明細書において、活性成分とも称する）の量は、もちろん、具体的な化合物、投与経路、レシピエントの年齢および体調ならびに処置対象の具体的な障害または疾患により異なる。
【０１２４】
上記の任意の障害に対する適当な日用量は、０．００１〜５０ｍｇ／レシピエント（例えば、ヒト）キログラム体重／日の範囲、好ましくは、０．０１〜２０ｍｇ／キログラム体重／日である。所望の用量を、１日を通して適切な間隔で投与される複数の下位用量で提示してもよい。
【０１２５】
活性成分は、単独で投与することも可能であるが、医薬組成物として提示することが好ましい。従って、本発明はまた、本発明による複素環式誘導体を１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤（Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ、２０００（特に、パート５：医薬の製造を参照）に記載されたものなど）と混合された状態で含む医薬組成物を提供する。また、好適な賦形剤は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版；Ａ．ＷａｄｅおよびＰ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９４に記載されている。組成物としては、経口、経鼻、経粘膜（例えば、口腔内、舌下および経皮）、非経口（例えば、皮下、静脈内および筋肉内）または経直腸投与に適したものが挙げられる。
【０１２６】
本発明による複素環式誘導体と１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤との混合物は、圧縮して固形投薬単位（錠剤など）にしてもよく、加工処理してカプセル剤または坐剤にしてもよい。また、薬学的に適当な液体により、該化合物を、液剤、懸濁剤、乳剤の形態の注射用調製物として適用してもよく、スプレー剤（例えば、経鼻または口腔内スプレー剤）として適用してもよい。投薬単位（例えば、錠剤）の作製には、慣用的な添加剤、例えば、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの使用が想定される。一般的に、薬学的に許容され得る任意の添加剤が使用され得る。また、本発明の複素環式誘導体は、埋入物、貼付剤、ゲル剤または即放および／もしくは徐放のための任意の他の調製物における使用にも適している。
【０１２７】
医薬組成物が調製および投与され得るのに好適な充填剤としては、ラクトース、デンプン、セルロースおよびそれらの誘導体など、または適当な量で使用されたそれらの混合物が挙げられる。非経口投与には、薬学的に許容され得る分散化剤および／または湿潤剤（プロピレングリコールまたはブチレングリコールなど）を含有する水性懸濁液、等張性生理食塩水溶液および滅菌された注射溶液が使用され得る。
【０１２８】
さらに、本発明は、本明細書において先に記載の医薬組成物を、前記組成物に適した添付資料（ｐａｃｋａｇｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）との組合せで含み、前記添付資料としては、本明細書において先に記載した該組成物の使用のための使用説明書が挙げられる。
【０１２９】
本発明を、さらに、以下の実施例によって説明する。この実施例は本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【０１３０】
方法
一般的な化学的手順：試薬はすべて、一般的な市販の供給元から購入したもの、または市販の試薬から出発して文献の手順に従って合成したもののいずれかとした。市販の試薬は、さらに精製せずに使用した。特に記載のない限り、パーセントは重量パーセントであり（組成物の成分および総重量が示されている場合）、温度は単位℃であるか、または周囲温度であり、圧力は大気圧またはその付近である。イオン交換クロマトグラフィーは、Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ−ＩＩ（酸性）樹脂カートリッジを用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、充填済シリカカートリッジ（ＲｅｄｉＳｅｐまたはＢｉｏｔａｇｅ）を使用し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）Ｒｅｔｒｉｅｖｅ（商標）システムまたは同様のものにおいて行った。マイクロ波反応は、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用いて行った。半分取用高圧液体クロマトグラフィー（半ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ）は、以下に概要を示す方法を用いて行った。
【０１３１】
方法（ｉ）：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（Ｃ１８、５μｍ）３０ｍｍ  ＩＤ×１００ｍｍ、１０〜９５％アセトニトリル−水の３０分間にわたる勾配、３０ｍｌ／分、０．１％トリフルオロ酢酸バッファー、ＵＶによる２５４ｎｍでの検出。
【０１３２】
方法（ｉｉ）：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（Ｃ１８、５μｍ）１９ｍｍ×５０ｍｍ、５〜２０％アセトニトリル−水の３分間にわたる勾配、次いで、２０〜９５％アセトニトリル−水の２分間にわたる勾配、２０ｍｌ／分、０．１％トリフルオロ酢酸バッファー、ＵＶによる２５４ｎｍでの検出。
【０１３３】
方法（ｉｉｉ）：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（Ｃ１８、５μｍ）１９ｍｍ×５０ｍｍ、５〜９５％アセトニトリル−水の８分間にわたる勾配、２０ｍｌ／分、０．１％トリフルオロ酢酸バッファー、ＵＶによる２５４ｎｍでの検出。
【０１３４】
質量スペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＬＣ／ＭＳまたはＡｇｉｌｅｎｔ  ６１４０  ＬＣ／ＭＳを有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＵＰＬＣにおいて記録した。
略号
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、時間（ｈｒ）、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、質量分析（ＭＳ）、分取用（ｐｒｅｐ）、ラセミ（ｒａｃ）、強カチオン交換（ＳＣＸ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酸塩基洗浄（ＡＢＷ）。
【０１３５】
手順１
中間体１Ａ：塩化５−フルオロ−２−ニトロベンゾイル
【０１３６】
【化４８】
2013507417.tif 000057
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１５．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６７．５ｇ、５６７ｍｍｏｌ）中で２．５時間還流した。反応混合物を室温まで放冷し、過剰の塩化チオニルを減圧除去し、塩化５−フルオロ−２−ニトロベンゾイル（１６．５ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０１３７】
手順２
中間体２Ａ：５−フルオロ−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ニトロベンズアミド
【０１３８】
【化４９】
2013507417.tif 000058
２−アミノ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１．３ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．１ｇ、１６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を、氷水浴を用いて冷却した。塩化５−フルオロ−２−ニトロベンゾイル（１６．５ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を１５分間にわたって滴下した。得られた溶液を一晩撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液を濾過した後、減圧濃縮し、５−フルオロ−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ニトロベンズアミド（１８．５ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０１３９】
中間体２Ｂ：５−フルオロ−２−ニトロベンズアミド
【０１４０】
【化５０】
2013507417.tif 000059
中間体２Ｃ：５−フルオロ−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−２−ニトロベンズアミド
【０１４１】
【化５１】
2013507417.tif 000060
中間体２Ｄ：Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミド
【０１４２】
【化５２】
2013507417.tif 000061
中間体２Ｅ：Ｎ−シクロブチル−５−フルオロ−２−ニトロベンズアミド
【０１４３】
【化５３】
2013507417.tif 000062
中間体２Ｆ：５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−ニトロベンズアミド
【０１４４】
【化５４】
2013507417.tif 000063
手順３
中間体３Ａ：５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド
【０１４５】
【化５５】
2013507417.tif 000064
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を氷水浴で冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、２Ｍメチルアミン含有テトラヒドロフラン（１．６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。１−プロパンホスホン酸の環状無水物を、酢酸エチル中５０％ｗｔの溶液として（２．５６ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、氷浴を取り出し、撹拌を一晩継続した。混合物を２ｇのＡＢＷカラムで精製し、５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（０．２６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を得た。
【０１４６】
以下のものを同様にして調製した。
【０１４７】
中間体３Ｂ：５−フルオロ−Ｎ−エチル−２−ニトロベンズアミド
【０１４８】
【化５６】
2013507417.tif 000065
中間体３Ｃ：５−フルオロ−Ｎ−プロピル−２−ニトロベンズアミド
【０１４９】
【化５７】
2013507417.tif 000066
中間体３Ｄ：５−フルオロ−Ｎ−イソブチル−２−ニトロベンズアミド
【０１５０】
【化５８】
2013507417.tif 000067
中間体３Ｅ：５−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−ニトロベンズアミド
【０１５１】
【化５９】
2013507417.tif 000068
中間体３Ｆ：５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−ニトロベンズアミド
【０１５２】
【化６０】
2013507417.tif 000069
中間体３Ｇ：５−フルオロ−Ｎ−（プロパン−３−オール）−２−ニトロベンズアミド
【０１５３】
【化６１】
2013507417.tif 000070
中間体３Ｈ：５−フルオロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロベンズアミド
【０１５４】
【化６２】
2013507417.tif 000071
中間体３Ｉ：５−フルオロ−Ｎ−（イソプロピル）−２−ニトロベンズアミド
【０１５５】
【化６３】
2013507417.tif 000072
中間体３Ｊ：５−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル１，１−ジオキシド）メチル）−２−ニトロベンズアミド
【０１５６】
【化６４】
2013507417.tif 000073
中間体３Ｋ：２−（５−フルオロ−２−ニトロベンズアミド）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１５７】
【化６５】
2013507417.tif 000074
中間体３Ｌ：４−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド
【０１５８】
【化６６】
2013507417.tif 000075
中間体３Ｍ：５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロベンズアミド
【０１５９】
【化６７】
2013507417.tif 000076
手順４
中間体４Ａ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ニトロベンズアミド
【０１６０】
【化６８】
2013507417.tif 000077
５−フルオロ−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ニトロベンズアミド（中間体２Ａ）（７．３９ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４．６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した後、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩（５．４５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を９６℃で一晩還流加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。試料をメタノール（１００ｍＬ）中で希釈し、２つの２０ｇのＳＣＸカートリッジに分けた。ＳＣＸでの精製および蒸発による乾固により、５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ニトロベンズアミド（７．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０１６１】
中間体４Ｂ：２−（５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−ニトロベンズアミド）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３Ｋから）
【０１６２】
【化６９】
2013507417.tif 000078
中間体４Ｃ：Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−５−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミノ）−２−ニトロベンズアミド（中間体２Ａから）
【０１６３】
【化７０】
2013507417.tif 000079
中間体４Ｄ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−ニトロベンズアミド（中間体２Ｂから）
【０１６４】
【化７１】
2013507417.tif 000080
中間体４Ｅ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（中間体３Ａから）
【０１６５】
【化７２】
2013507417.tif 000081
中間体４Ｆ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−エチル−２−ニトロベンズアミド（中間体３Ｂから）
【０１６６】
【化７３】
2013507417.tif 000082
中間体４Ｇ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−ニトロ−Ｎ−プロピルベンズアミド（中間体３Ｃから）
【０１６７】
【化７４】
2013507417.tif 000083
中間体４Ｈ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−イソブチル−２−ニトロベンズアミド（中間体３Ｄから）
【０１６８】
【化７５】
2013507417.tif 000084
中間体４Ｉ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロベンズアミド（中間体３Ｈから）
【０１６９】
【化７６】
2013507417.tif 000085
中間体４Ｊ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−ニトロベンズアミド（中間体３Ｉから）
【０１７０】
【化７７】
2013507417.tif 000086
中間体４Ｋ：５−（１１４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−ニトロベンズアミド（中間体２Ｄから）
【０１７１】
【化７８】
2013507417.tif 000087
中間体４Ｌ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−シクロブチル−２−ニトロベンズアミド（中間体２Ｅから）
【０１７２】
【化７９】
2013507417.tif 000088
中間体４Ｍ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド（中間体２Ｅから）
【０１７３】
【化８０】
2013507417.tif 000089
中間体４Ｎ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−２−ニトロベンズアミド（中間体３Ｆから）
【０１７４】
【化８１】
2013507417.tif 000090
中間体４Ｏ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ニトロベンズアミド（中間体３Ｇから）
【０１７５】
【化８２】
2013507417.tif 000091
中間体４Ｐ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル１，１−ジオキシド）メチル）−２−ニトロベンズアミド（中間体３Ｊから）
【０１７６】
【化８３】
2013507417.tif 000092
中間体４Ｑ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−２−ニトロベンズアミド（中間体２Ｃから）
【０１７７】
【化８４】
2013507417.tif 000093
中間体４Ｒ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−ニトロベンズアミド（中間体２Ｆから）
【０１７８】
【化８５】
2013507417.tif 000094
中間体４Ｓ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロベンズアミド（中間体３Ｍから）
【０１７９】
【化８６】
2013507417.tif 000095
手順５
中間体５Ａ：（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【０１８０】
【化８７】
2013507417.tif 000096
５−フルオロ−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ニトロベンズアミド（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）（中間体２Ａ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．４６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した後、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．７０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を９０℃で６時間還流加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、次いで濾過し、濃縮した。得られた粗製物質を２５ｇシリカカラム（無希釈酢酸エチル中（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカートリッジ））で精製した。生成物の画分を合わせ、減圧下で減量して乾固させ、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０１８１】
中間体５Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体２Ａから）
【０１８２】
【化８８】
2013507417.tif 000097
中間体５Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（メチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体３Ａから）
【０１８３】
【化８９】
2013507417.tif 000098
中間体５Ｄ：（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（メチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（中間体３Ａから）
【０１８４】
【化９０】
2013507417.tif 000099
手順６
中間体６Ａ：Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド
【０１８５】
【化９１】
2013507417.tif 000100
キヌクリジン−３−アミン塩酸塩（１．０６ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）およびポリマー担持型ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（７．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（５０ｍＬ）の混合物に、５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（中間体３Ａ）（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６０℃で７２時間加熱した。樹脂を濾過によって除去し、メタノールとジクロロメタンで充分に洗浄した。濾液を、２０ｇのＳＣＸカートリッジを用いて精製した後、ジクロロメタン／メタノール／ジエチルエーテルとともに磨砕し、Ｎ−メチル−２−ニトロ−５−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド（０．４１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
手順７
中間体７Ａ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド
【０１８６】
【化９２】
2013507417.tif 000101
５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ニトロベンズアミド（中間体４Ａ）（７．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム担持炭素（０．７ｇ）を添加した。得られた溶液を、室温で４バールの水素圧、一晩水素化した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノールとジクロロメタンで洗浄し、濃縮し、２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド（６．４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０１８７】
中間体７Ｂ：２−（２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）ベンズアミド）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４Ｂから）
【０１８８】
【化９３】
2013507417.tif 000102
中間体７Ｃ：２−アミノ−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−５−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミノ）ベンズアミド（中間体４Ｃから）
【０１８９】
【化９４】
2013507417.tif 000103
中間体７Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチルカルバモイル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体５Ｂから）
【０１９０】
【化９５】
2013507417.tif 000104
中間体７Ｅ：２−アミノ−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド（中間体１０Ａから）
【０１９１】
【化９６】
2013507417.tif 000105
中間体７Ｆ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体４Ｅから）
【０１９２】
【化９７】
2013507417.tif 000106
中間体７Ｇ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド（中間体４Ｆから）
【０１９３】
【化９８】
2013507417.tif 000107
中間体７Ｈ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド（中間体４Ｇから）
【０１９４】
【化９９】
2013507417.tif 000108
中間体７Ｉ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−イソブチルベンズアミド（中間体４Ｈから）
【０１９５】
【化１００】
2013507417.tif 000109
中間体７Ｊ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミド（中間体４Ｉから）
【０１９６】
【化１０１】
2013507417.tif 000110
中間体７Ｋ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（中間体４Ｊから）
【０１９７】
【化１０２】
2013507417.tif 000111
中間体７Ｌ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド（中間体４Ｋから）
【０１９８】
【化１０３】
2013507417.tif 000112
中間体７Ｍ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−シクロブチルベンズアミド（中間体４Ｌから）
【０１９９】
【化１０４】
2013507417.tif 000113
中間体７Ｎ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド（中間体４Ｍから）
【０２００】
【化１０５】
2013507417.tif 000114
中間体７Ｏ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ベンズアミド（中間体４Ｎから）
【０２０１】
【化１０６】
2013507417.tif 000115
中間体７Ｐ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（中間体４Ｏから）
【０２０２】
【化１０７】
2013507417.tif 000116
中間体７Ｑ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル  １，１−ジオキシド）メチル）ベンズアミド（中間体４Ｐから）
【０２０３】
【化１０８】
2013507417.tif 000117
手順８
中間体８Ａ：２−アミノ−Ｎ−メチル−５−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド
【０２０４】
【化１０９】
2013507417.tif 000118
Ｎ−メチル−５−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−２−ニトロベンズアミド（中間体１３Ａ）（９００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をエタノール（１４０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液をＨ−ｃｕｂｅを用いて、４０℃で３０バールの水素圧下、１ｍＬ／分の流速で、１０％パラジウム担持活性炭カートリッジに通して水素化した。反応混合物を濃縮し、２−アミノ−Ｎ−メチル−５−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド（８２４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０２０５】
中間体８Ｂ：２−アミノ−Ｎ−メチル−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド（中間体１３Ｂから）
【０２０６】
【化１１０】
2013507417.tif 000119
中間体８Ｃ：２−アミノ−Ｎ−メチル−５−（キヌクリジン−３−イルアミノ）ベンズアミド（中間体６Ａから）
【０２０７】
【化１１１】
2013507417.tif 000120
中間体８Ｄ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）ベンズアミド（中間体４Ｄから）
【０２０８】
【化１１２】
2013507417.tif 000121
中間体８Ｅ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）ベンズアミド（中間体４Ｑから）
【０２０９】
【化１１３】
2013507417.tif 000122
中間体８Ｆ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド（中間体４Ｒから）
【０２１０】
【化１１４】
2013507417.tif 000123
中間体８Ｇ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド（中間体４Ｓから）
【０２１１】
【化１１５】
2013507417.tif 000124
中間体８Ｈ：２−アミノ−４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体１５Ａから）
【０２１２】
【化１１６】
2013507417.tif 000125
手順９
中間体９Ａ：２−（２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）ベンズアミド）酢酸
【０２１３】
【化１１７】
2013507417.tif 000126
２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．２６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を、２−（２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）ベンズアミド）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７Ｂ）（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を７時間撹拌した後、週末にかけて放置した。得られた粗製物質を、５ｇのＳＣＸカートリッジを用いて精製し、２−（２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）ベンズアミド）酢酸メチルを得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ水酸化リチウム溶液（５．３４ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）と水（２ｍＬ）を添加し、溶液を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酸性化し、５ｇのＳＣＸカートリッジを用いて精製し、２−（２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）ベンズアミド）酢酸（８４９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
手順１０
中間体１０Ａ：５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ニトロベンズアミド
【０２１４】
【化１１８】
2013507417.tif 000127
２，２，２−トリフルオロ酢酸（４．６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（中間体５Ａ）（１．５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を一晩撹拌した。得られた粗製物質を、２０ｇのＳＣＸカートリッジを用いて精製し、５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ニトロベンズアミド（９８４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０２１５】
中間体１０Ｂ：５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（中間体５Ｃから）
【０２１６】
【化１１９】
2013507417.tif 000128
中間体１０Ｃ：５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（中間体５Ｄから）
【０２１７】
【化１２０】
2013507417.tif 000129
手順１１
中間体１１Ａ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸
【０２１８】
【化１２１】
2013507417.tif 000130
２−（２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）ベンズアミド）酢酸（８５．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（中間体９Ａ）を、エタノール（３ｍＬ）に溶解させた。３−クロロベンズアルデヒド（５６．５ｍｇ、０．０４６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した後、２滴の酢酸を添加した。反応混合物を８５℃で一晩還流した。反応混合物をメタノールで希釈し、１ｇのＳＣＸカートリッジを用いて直接精製した。粗製物質を濃縮乾固した後、ジクロロメタン中に再溶解させ、二酸化マンガン（１８．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液を一晩撹拌した後、濾過し、減圧濃縮し、２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
手順１２
中間体１２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキアゾリン−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【０２１９】
【化１２２】
2013507417.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−アミノ−３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチルカルバモイル）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体７Ｄ）（２８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）に溶解させた後、ベンズアルデヒド（８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２滴の酢酸を添加した。得られた溶液をＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（登録商標）内に密封し、９５℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈した後、直接、１ｇのＳＣＸカートリッジに負荷した。粗製物質をＳＣＸで精製し、溶媒を減圧除去した。得られた生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に再溶解させ、二酸化マンガン（６６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた粗製物質を２０ｇのＳＣＸカートリッジを用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキアゾリン−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、２−（６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−２−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０２２０】
中間体１２Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体７Ｄから）
【０２２１】
【化１２３】
2013507417.tif 000132
中間体１２Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−シクロプロピル−３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体７Ｄから）
【０２２２】
【化１２４】
2013507417.tif 000133
中間体１２Ｄ：２−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−シクロプロピル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ｅから）
【０２２３】
【化１２５】
2013507417.tif 000134
手順１３
中間体１３Ａ：Ｎ−メチル−５−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−２−ニトロベンズアミド
【０２２４】
【化１２６】
2013507417.tif 000135
５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（１．７８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）（中間体１０Ｂ）を、アセトニトリル（４５ｍＬ）に溶解させた後、ホルムアルデヒド（０．６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）とＭＰ−シアノボロヒドリド（３．６ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、６滴の酢酸を添加した。得られた混合物を３つのマイクロ波バイアルに分け、１３０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた粗製物質を５０ｇシリカカラム（１００％ジクロロメタン、２０％メタノール含有ジクロロメタン、１００％メタノール中（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカートリッジ））で精製した。生成物の画分を合わせ、減圧下で減量して乾固させ、Ｎ−メチル−５−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−２−ニトロベンズアミド（９００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０２２５】
中間体１３Ｂ：Ｎ−メチル−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−ニトロベンズアミド（中間体１０Ｃから）
【０２２６】
【化１２７】
2013507417.tif 000136
手順１４
中間体１４Ａ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸
【０２２７】
【化１２８】
2013507417.tif 000137
２−（２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）ベンズアミド）酢酸（８５．３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（中間体９Ａ）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトリエトキシプロパン（１ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波中で１６０℃にて１０分間加熱した。反応液を室温まで放冷し、水酸化リチウム溶液を添加し（０．５ｍＬ、メタノール中１Ｍ）、反応液を一晩撹拌した。有機層を、１ｇのＳＣＸカートリッジを用いて、続いて分取用−ＨＰＬＣを用いて精製した。精製された試料を、５００ｍｇのＳＣＸカートリッジを用いて遊離塩基にし（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅ）、２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
手順１５
中間体１５Ａ：４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド
【０２２８】
【化１２９】
2013507417.tif 000138
４−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（中間体３Ｌ）（０．６５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）溶液に、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（０．６２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を９０℃で４日間加熱した。混合物を濾過し、濾液を、２０ｇのＳＣＸカートリッジを用いて精製し、４−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（０．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）：７．３５（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、７．１（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）５．６８−５．７６（１Ｈ，ｂｓ）、４．０３−４．０９（１Ｈ，ｂｓ）、３．５８−３．６１（２Ｈ，ｍ）、３．０６−３．１８（４Ｈ，ｍ）、２．９５−３．０３（２Ｈ，ｍ）、３．０（３Ｈ，ｄ  Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．０６−２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．７１−１．８１（２Ｈ，ｍ）。
【０２２９】
手順１６
中間体１６Ａ：５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【０２３０】
【化１３０】
2013507417.tif 000139
塩化５−フルオロ−２−ニトロベンゼン−１−スルホニル（２．０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、氷水浴を用いて冷却した。２Ｍメチルアミン含有テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｆｕｒａｎ）（５．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液を濾過した後、減圧濃縮し、５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．７９ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．９９−７．９５（１Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５３，２．５Ｈｚ）、７．４３−７．３８（１Ｈ，ｍ）、５．３３（１Ｈ，ｂｓ）、２．８３（３Ｈ，ｓ，）。
【０２３１】
以下のものを同様にして調製した。
【０２３２】
中間体１６Ｂ：５−フルオロ−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【０２３３】
【化１３１】
2013507417.tif 000140
手順１７
中間体１７Ａ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【０２３４】
【化１３２】
2013507417.tif 000141
５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体１６Ａ）（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．７７ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を添加した後、２，２，２−トリフルオロ酢酸１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（１．１７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を９６℃で一晩還流加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中で希釈し、２つの２０ｇのＳＣＸカートリッジに分けた。ＳＣＸでの精製および蒸発による乾固により、５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．１７ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０２３５】
中間体１７Ｂ：５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体１６Ｂから）
【０２３６】
【化１３３】
2013507417.tif 000142
手順１８
中間体１８Ａ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【０２３７】
【化１３４】
2013507417.tif 000143
５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（中間体１７Ａ）（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、２Ｍアンモニア含有メタノール（１１０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液をＨ−ｃｕｂｅを用いて、４０℃で３０バールの水素圧下、１ｍＬ／分の流速で、１０％パラジウム担持活性炭カートリッジに通して水素化した。反応混合物をＳＣＸで精製し、蒸発し、２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、（８６８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０４，３．０１Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ）、４．８２（１Ｈ，ｂｓ）、４．３１（２Ｈ，ｂｓ）、３．８８−３．８７（１Ｈ，ｍ）、３．４２−３．３９（２Ｈ，ｍ）、３．１３−２．９７（６Ｈ，ｍ）、２．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ）、２．１１−２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．７６−１．６８（２Ｈ，ｍ）。
【０２３８】
以下のものを同様にして調製した。
【０２３９】
中間体１８Ｂ：２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１７Ｂから）
【０２４０】
【化１３５】
2013507417.tif 000144
手順１９
中間体１９Ａ：６−ブロモ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０２４１】
【化１３６】
2013507417.tif 000145
６−ブロモキナゾリン（ｚｏｌｎｉ）−４（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）懸濁液に、窒素下、水素化ナトリウム（０．１３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０分間撹拌した。次いで、反応液を、氷浴を用いて冷却し、４−ニトロベンゼンスルホン酸メチル（０．４８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた粗製物質を、２５ｇシリカカラム（０〜１０％メタノール含有ＤＣＭ中（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｎａｐカートリッジ））で、続いて分取用−ＨＰＬＣと１０ｇのＳＣＸカートリッジで精製し、６−ブロモ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．２２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０２４２】
中間体１９Ｂ：７−ブロモ−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０２４３】
【化１３７】
2013507417.tif 000146
手順２０
中間体２０Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【０２４４】
【化１３８】
2013507417.tif 000147
６−ブロモ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体１９Ａ）（０．４６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム、三塩基（１．３３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１−ビフェニル（２６．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１７．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を９０℃で２０時間加熱した。混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメタン中で抽出した。有機層を蒸発によって乾固させ、メタノールに再溶解させ、５ｇのＳＣＸカラムを用いて精製した。次いで、混合物をシリカ（２５ｇのＳＮＡＰカラム、ＳＰ４）でさらに精製した。ジクロロメタン〜６０／４０ジクロロメタン／（２Ｍ  ＮＨ３含有メタノール）で抽出し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０２４５】
中間体２０Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体１９Ｂから）
【０２４６】
【化１３９】
2013507417.tif 000148
手順２１
中間体２１Ａ：６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０２４７】
【化１４０】
2013507417.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体２０Ａ）（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、反応液を一晩放置した。反応液をメタノールで希釈し、ｓｃｘカートリッジ（５００ｍｇ）に通し、６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
手順２２
中間体２２Ａ：５−ブロモ−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド
【０２４８】
【化１４１】
2013507417.tif 000150
５−ブロモ−２−メチル安息香酸（２．３２５ｍｍｏｌ、０．５ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、窒素下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応液を氷浴中で２℃まで冷却し、黄色になった溶液を２Ｍメチルアミン含有テトラヒドロフラン（３．４９ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）で５分間にわたって処理した後、１−プロパンホスホン酸の環状無水物を、酢酸エチル中５０％ｗｔの溶液として（２．０８ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）滴下した。次いで、氷浴を取り出し、撹拌を一晩継続した。混合物をシリカ（１５ｇ、カラム、Ｉｓｏｌｅｒａ４）で精製し（０〜５％メタノール含有ジクロロメタンで溶出）、５−ブロモ−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２８，２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
手順２３
中間体２３Ａ：７−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０２４９】
【化１４２】
2013507417.tif 000151
２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（１９．７３ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、５−ブロモ−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（中間体２２Ａ）（３．０ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を滴下した後、３−クロロベンゾニトリル（１．８０９ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。反応液を室温まで昇温させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を添加した。ＴＨＦを減圧除去し、得られた混合物を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄した（析出物は両方の層に観察された）。有機部分を蒸発によって乾固させ、メタノールで洗浄し、真空炉内で乾燥させ、７−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．９ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３３．８，３３６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
手順２４
中間体２４Ａ：７−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０２５０】
【化１４３】
2013507417.tif 000152
７−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（中間体２３Ａ）（０．１ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（０．０１８ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０分間撹拌した。次いで、反応液を、氷浴を用いて冷却し、４−ニトロベンゼンスルホン酸メチル（０．０６５ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで昇温させ、一晩撹拌したままにした。この反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡＣで抽出した（２回）。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濾過し、減圧濃縮した。混合物をシリカ（２５ｇ、カラム、Ｉｓｏｌｅｒａ４）で精製し（０〜１０％メタノール含有ジクロロメタンで溶出）、７−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ；δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣＩ３−ｄ）：８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７４−７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ）、７．４６−７．３０（５Ｈ，ｍ）、６．４０（１Ｈ，ｓ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）。
【０２５１】
手順２５
中間体２５Ａ：２−クロロ−５−ニトロイソニコチン酸
【０２５２】
【化１４４】
2013507417.tif 000153
２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、氷水浴を用いて冷却した。硫酸（５０ｍＬ）に溶解させた二クロム酸ナトリウム二水和物（３．４５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、反応温度が１５℃を超えないことを確保しながら滴下した。添加終了後、反応液を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。氷を用いてクエンチし、酢酸エチル中に抽出し、減圧濃縮し、２−クロロ−５−ニトロイソニコチン酸（１．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５３】
手順２６
中間体２６Ａ：２−クロロ−５−ニトロイソニコチン酸メチル
【０２５４】
【化１４５】
2013507417.tif 000154
２−クロロ−５−ニトロイソニコチン酸（中間体２５Ａ）（０．６４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、窒素下で、炭酸ナトリウム（１．０ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を氷浴中で冷却し、ヨウ化メチル（１．３５ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、反応液を室温まで昇温させ、窒素下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた粗製物質を、２０ｇのシリカカラムで精製し（４０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）、２−クロロ−５−ニトロイソニコチン酸メチル（０．６２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を得た。
【０２５５】
手順２７
中間体２７Ａ：２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−５−ニトロイソニコチン酸メチル
【０２５６】
【化１４６】
2013507417.tif 000155
２−クロロ−５−ニトロイソニコチン酸メチル（中間体２６Ａ）（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、窒素下で、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応液を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、１０ｇのシリカカラムで精製し（４０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）、２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−５−ニトロイソニコチン酸メチルを得た。
【０２５７】
以下のものを同様にして調製した。
【０２５８】
中間体２７Ｂ：５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−ニトロ安息香酸メチル（５−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチルから）
【０２５９】
【化１４７】
2013507417.tif 000156
手順２８
中間体２８Ａ：２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−メチル−５−ニトロイソニコチンアミド
【０２６０】
【化１４８】
2013507417.tif 000157
２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）５−ニトロイソニコチン酸メチル（中間体２７Ａ）（０．１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と２Ｍメチルアミン含有メタノール（５ｍＬ）をチューブ内に密封し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、１０ｇのシリカカラムで精製し（０〜１０％メタノール含有ＤＣＭで溶出）、２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−メチル−５−ニトロイソニコチンアミド（９６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。
【０２６１】
以下のものを同様にして調製した。
【０２６２】
中間体２８Ｂ：２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−５−ニトロイソニコチンアミド（中間体２７Ａから）
【０２６３】
【化１４９】
2013507417.tif 000158
手順２９
中間体２９Ａ：２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−５−ニトロイソニコチン酸
【０２６４】
【化１５０】
2013507417.tif 000159
２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）５−ニトロイソニコチン酸メチル（中間体２７Ａ）（６．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、窒素下で、水酸化リチウム（２．４７ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加し、次いで、反応液を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、５０ｇシリカカラムで精製し（１０〜４０％メタノール含有ＤＣＭで溶出）、２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−５−ニトロイソニコチン酸（３．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を得た。
【０２６５】
手順３０
中間体３０Ａ：２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−ニトロイソニコチンアミド
【０２６６】
【化１５１】
2013507417.tif 000160
２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−５−ニトロイソニコチン酸（中間体２９Ａ）（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（０．８５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．１６、１０．３ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加し、次いで、反応液を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−５−ニトロイソニコチンアミドを得た。
【０２６７】
手順３１
中間体３１Ａ：５−アミノ−２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
【０２６８】
【化１５２】
2013507417.tif 000161
２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−メチル−５−ニトロイソニコチンアミド（中間体２８Ａ）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液に、窒素下で、パラジウム担持炭素（２５ｍｇ）を添加した。反応液を水素雰囲気に供し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、５−アミノ−２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−メチルイソニコチンアミドを得た。
【０２６９】
以下のものを同様にして調製した。
【０２７０】
中間体３１Ｂ：５−アミノ−２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）イソニコチンアミド（中間体２８Ｂから）
【０２７１】
【化１５３】
2013507417.tif 000162
中間体３１Ｃ：５−アミノ−２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）イソニコチンアミド（中間体３０Ａから）
【０２７２】
【化１５４】
2013507417.tif 000163
中間体３１Ｄ：２−アミノ−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド（中間体２７Ｂから）
【０２７３】
【化１５５】
2013507417.tif 000164
手順３２
中間体３２Ａ：２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２７４】
【化１５６】
2013507417.tif 000165
６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、メチルアミン溶液（エタノール中３３％、２．９２ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、生成物を、シリカクロマトグラフィーで精製し（５％メタノール含有ジクロロメタンで溶出）、２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を得た。
【０２７５】
以下のものを同様にして調製した。
【０２７６】
中間体３２Ｂ：２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−エチルベンズアミド
【０２７７】
【化１５７】
2013507417.tif 000166
手順３３
中間体３３Ａ：２−（３−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０２７８】
【化１５８】
2013507417.tif 000167
２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体３２Ａ）（２８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド（０．２３ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、触媒量の酢酸（０．０７ｍＬ）を添加し、混合物を還流下で２３時間加熱した。反応液を冷却した後、酸化マンガン（ｉｖ）（２２５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を、還流下で終了まで（ｌｃ／ｍｓによる）加熱した。冷却されたら、反応液を濾過し、濾液を蒸発によって乾固させ、２−（３−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０２７９】
中間体３３Ｂ：３−メチル−６−ヒドロキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体３２Ａから）
【０２８０】
【化１５９】
2013507417.tif 000168
中間体３３Ｃ：３−エチル−６−ヒドロキシ−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体３２Ｂから）
【０２８１】
【化１６０】
2013507417.tif 000169
本発明による実施例の合成
実施例１Ａ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０２８２】
【化１６１】
2013507417.tif 000170
６−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン塩酸塩（０．４４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１．０６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．４１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて３０分間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣にメタノールを添加し、混合物を酢酸で酸性化し、次いで、５ｇのＳＣＸカラムに負荷した。混合物をシリカ（２５ｇのＳＮＡＰカラム、ＳＰ４）で精製し（ジクロロメタン〜６０／４０ジクロロメタン／（２Ｍアンモニア含有メタノール）で溶出）、６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１８．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０２８３】
実施例１Ｂ：７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（中間体１９Ｂから）
【０２８４】
【化１６２】
2013507417.tif 000171
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１Ｃ：（Ｒ）−６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体１９Ａから）
【０２８５】
【化１６３】
2013507417.tif 000172
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１Ｄ：（Ｓ）−６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体１９Ａから）
【０２８６】
【化１６４】
2013507417.tif 000173
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ａ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０２８７】
【化１６５】
2013507417.tif 000174
２−アミノ−５−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−Ｎ−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）ベンズアミド（中間体７Ａ）（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）に溶解させた後、３−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒド（４６．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２滴の酢酸を添加した。得られた溶液をＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（登録商標）内に密封し、９５℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈した後、直接、１ｇのＳＣＸカートリッジに負荷した。粗製物質をＳＣＸで精製し、減圧濃縮した。得られた生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に再溶解させ、二酸化マンガン（３３．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩撹拌した。次いで、試料を水（５ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン中に抽出した。有機部分を、疎水性フリットを用いて分離した。溶媒を減圧除去し、次いで、メタノール（１ｍＬ）に再溶解させ、分取用−ＨＰＬＣで精製した。精製された試料を、５００ｍｇのＳＣＸカートリッジを用いて遊離塩基にし、２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を９％収率で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０２８８】
実施例２Ｂ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−４−オキソ−２−ｐ−トリルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０２８９】
【化１６６】
2013507417.tif 000175
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｃ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−４−オキソ−２−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０２９０】
【化１６７】
2013507417.tif 000176
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｄ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０２９１】
【化１６８】
2013507417.tif 000177
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｅ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０２９２】
【化１６９】
2013507417.tif 000178
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｆ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−４−オキソ−２−ｍ−トリルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０２９３】
【化１７０】
2013507417.tif 000179
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｇ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−シアノフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０２９４】
【化１７１】
2013507417.tif 000180
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｈ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０２９５】
【化１７２】
2013507417.tif 000181
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｉ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−４−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０２９６】
【化１７３】
2013507417.tif 000182
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｊ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−エトキシフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０２９７】
【化１７４】
2013507417.tif 000183
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｋ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０２９８】
【化１７５】
2013507417.tif 000184
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｌ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０２９９】
【化１７６】
2013507417.tif 000185
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｍ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３００】
【化１７７】
2013507417.tif 000186
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｎ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３０１】
【化１７８】
2013507417.tif 000187
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｏ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３０２】
【化１７９】
2013507417.tif 000188
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｐ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロ−２−クロロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３０３】
【化１８０】
2013507417.tif 000189
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｑ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３０４】
【化１８１】
2013507417.tif 000190
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｒ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３０５】
【化１８２】
2013507417.tif 000191
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｓ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３０６】
【化１８３】
2013507417.tif 000192
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｔ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３０７】
【化１８４】
2013507417.tif 000193
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｕ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−イソプロピル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３０８】
【化１８５】
2013507417.tif 000194
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｖ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−シクロプロピル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３０９】
【化１８６】
2013507417.tif 000195
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｗ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−シクロペンチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３１０】
【化１８７】
2013507417.tif 000196
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｘ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−４−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３１１】
【化１８８】
2013507417.tif 000197
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｙ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−ｓｅｃ−ブチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３１２】
【化１８９】
2013507417.tif 000198
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２Ｚ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−イソブチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３１３】
【化１９０】
2013507417.tif 000199
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３１４】
【化１９１】
2013507417.tif 000200
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＢ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３１５】
【化１９２】
2013507417.tif 000201
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＣ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−シクロヘキシル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ａから）
【０３１６】
【化１９３】
2013507417.tif 000202
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＤ：２−（２−（３−クロロフェニル）−６−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミノ）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ｃから）
【０３１７】
【化１９４】
2013507417.tif 000203
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＥ：２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ａから）
【０３１８】
【化１９５】
2013507417.tif 000204
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＦ：２−（３−クロロフェニル）−３−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ａから）
【０３１９】
【化１９６】
2013507417.tif 000205
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＧ：３−（３−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体８Ａから）
【０３２０】
【化１９７】
2013507417.tif 000206
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＨ：２−シクロプロピル−３−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ａから）
【０３２１】
【化１９８】
2013507417.tif 000207
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＩ：２−（２−フルオロフェニル−３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０３２２】
【化１９９】
2013507417.tif 000208
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＪ：２−（３−クロロフェニル）−６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｄから）
【０３２３】
【化２００】
2013507417.tif 000209
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＫ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｇから）
【０３２４】
【化２０１】
2013507417.tif 000210
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＬ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０３２５】
【化２０２】
2013507417.tif 000211
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＭ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−エチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｇから）
【０３２６】
【化２０３】
2013507417.tif 000212
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＮ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−プロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｈから）
【０３２７】
【化２０４】
2013507417.tif 000213
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＯ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチル−３−プロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｈから）
【０３２８】
【化２０５】
2013507417.tif 000214
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＰ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−イソブチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｉから）
【０３２９】
【化２０６】
2013507417.tif 000215
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＱ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｏから）
【０３３０】
【化２０７】
2013507417.tif 000216
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＲ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｎから）
【０３３１】
【化２０８】
2013507417.tif 000217
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＳ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−（プロパン−３−オール）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｐから）
【０３３２】
【化２０９】
2013507417.tif 000218
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＴ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｎから）
【０３３３】
【化２１０】
2013507417.tif 000219
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＵ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｊから）
【０３３４】
【化２１１】
2013507417.tif 000220
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＶ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチル−３−（シクロプロピルメチル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｊから）
【０３３５】
【化２１２】
2013507417.tif 000221
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＷ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメチル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｊから）
【０３３６】
【化２１３】
2013507417.tif 000222
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＸ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（シクロプロピルメチル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｊから）
【０３３７】
【化２１４】
2013507417.tif 000223
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＹ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−イソプロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｋから）
【０３３８】
【化２１５】
2013507417.tif 000224
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＺ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−シクロプロピル−３−イソプロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｋから）
【０３３９】
【化２１６】
2013507417.tif 000225
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル−１，１−ジオキシド）メチル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｑから）
【０３４０】
【化２１７】
2013507417.tif 000226
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＢ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｅから）
【０３４１】
【化２１８】
2013507417.tif 000227
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＣ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−シクロプロピル−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０３４２】
【化２１９】
2013507417.tif 000228
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＤ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチル−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０３４３】
【化２２０】
2013507417.tif 000229
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＥ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０３４４】
【化２２１】
2013507417.tif 000230
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＦ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０３４５】
【化２２２】
2013507417.tif 000231
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＧ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０３４６】
【化２２３】
2013507417.tif 000232
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＨ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０３４７】
【化２２４】
2013507417.tif 000233
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＩ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０３４８】
【化２２５】
2013507417.tif 000234
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＪ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０３４９】
【化２２６】
2013507417.tif 000235
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＫ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０３５０】
【化２２７】
2013507417.tif 000236
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＬ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチル−２−ｍ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０３５１】
【化２２８】
2013507417.tif 000237
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＭ：３−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体７Ｆから）
【０３５２】
【化２２９】
2013507417.tif 000238
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＮ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｄから）
【０３５３】
【化２３０】
2013507417.tif 000239
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＯ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｄから）
【０３５４】
【化２３１】
2013507417.tif 000240
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＰ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｄから）
【０３５５】
【化２３２】
2013507417.tif 000241
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＱ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｄから）
【０３５６】
【化２３３】
2013507417.tif 000242
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＲ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−ｍ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｄから）
【０３５７】
【化２３４】
2013507417.tif 000243
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＳ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｅから）
【０３５８】
【化２３５】
2013507417.tif 000244
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＴ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−シクロプロピル−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｅから）
【０３５９】
【化２３６】
2013507417.tif 000245
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＵ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−フェニル−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｅから）
【０３６０】
【化２３７】
2013507417.tif 000246
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＶ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−２−ｍ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｅから）
【０３６１】
【化２３８】
2013507417.tif 000247
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＷ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｅから）
【０３６２】
【化２３９】
2013507417.tif 000248
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＸ：３−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体８Ｅから）
【０３６３】
【化２４０】
2013507417.tif 000249
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＹ：２−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体７Ｅから）
【０３６４】
【化２４１】
2013507417.tif 000250
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＺ：２−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（キヌクリジン−３−イルアミノ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｃから）
【０３６５】
【化２４２】
2013507417.tif 000251
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０３６６】
【化２４３】
2013507417.tif 000252
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＢ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０３６７】
【化２４４】
2013507417.tif 000253
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＣ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０３６８】
【化２４５】
2013507417.tif 000254
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＤ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（２−メトキシエチル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｇから）
【０３６９】
【化２４６】
2013507417.tif 000255
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＥ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−シクロプロピル−３−（２−メトキシエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｇから）
【０３７０】
【化２４７】
2013507417.tif 000256
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＦ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｇから）
【０３７１】
【化２４８】
2013507417.tif 000257
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＧ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（２−メトキシエチル）−２−（３−シアノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｇから）
【０３７２】
【化２４９】
2013507417.tif 000258
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＨ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（２−メトキシエチル）−２−ｍ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｇから）
【０３７３】
【化２５０】
2013507417.tif 000259
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＩ：２−シクロプロピル−３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０３７４】
【化２５１】
2013507417.tif 000260
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＪ：２−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０３７５】
【化２５２】
2013507417.tif 000261
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＫ：２−（３−クロロフェニル）−３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０３７６】
【化２５３】
2013507417.tif 000262
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＬ：２−（３−シアノフェニル）−３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０３７７】
【化２５４】
2013507417.tif 000263
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＭ：２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０３７８】
【化２５５】
2013507417.tif 000264
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＮ：２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０３７９】
【化２５６】
2013507417.tif 000265
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＯ：２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０３８０】
【化２５７】
2013507417.tif 000266
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＰ：２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０３８１】
【化２５８】
2013507417.tif 000267
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＱ：２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０３８２】
【化２５９】
2013507417.tif 000268
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＲ：３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−ｍ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０３８３】
【化２６０】
2013507417.tif 000269
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＳ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）メチル）−２−（６−メチルピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｅから）
【０３８４】
【化２６１】
2013507417.tif 000270
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＴ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−シクロプロピル−２−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｌから）
【０３８５】
【化２６２】
2013507417.tif 000271
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＵ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−シクロブチル−２−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｍから）
【０３８６】
【化２６３】
2013507417.tif 000272
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＶ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−シクロブチル−２−（３−クロロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｍから）
【０３８７】
【化２６４】
2013507417.tif 000273
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＷ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−シクロブチル−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｍから）
【０３８８】
【化２６５】
2013507417.tif 000274
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＸ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−シクロブチル−２−（３−メチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｍから）
【０３８９】
【化２６６】
2013507417.tif 000275
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＹ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−シクロブチル−２−（３−シアノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｍから）
【０３９０】
【化２６７】
2013507417.tif 000276
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＺ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−シクロブチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｍから）
【０３９１】
【化２６８】
2013507417.tif 000277
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−シクロブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｍから）
【０３９２】
【化２６９】
2013507417.tif 000278
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＢ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−シクロブチル−２−（６−メチルピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｍから）
【０３９３】
【化２７０】
2013507417.tif 000279
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＣ：３−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−シクロブチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体７Ｍから）
【０３９４】
【化２７１】
2013507417.tif 000280
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＤ：７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｈから）
【０３９５】
【化２７２】
2013507417.tif 000281
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＥ：７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｈから）
【０３９６】
【化２７３】
2013507417.tif 000282
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＦ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｐから）
【０３９７】
【化２７４】
2013507417.tif 000283
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＧ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−シクロプロピル−３−（２−ヒドロキシエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｐから）
【０３９８】
【化２７５】
2013507417.tif 000284
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＨ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチル−２−（チアゾル−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０３９９】
【化２７６】
2013507417.tif 000285
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＩ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチル−２−（２−メチルチアゾル−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０４００】
【化２７７】
2013507417.tif 000286
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＪ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０４０１】
【化２７８】
2013507417.tif 000287
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＫ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチル−２−（チアゾル−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０４０２】
【化２７９】
2013507417.tif 000288
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＬ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０４０３】
【化２８０】
2013507417.tif 000289
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＭ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０４０４】
【化２８１】
2013507417.tif 000290
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＮ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０４０５】
【化２８２】
2013507417.tif 000291
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＯ：２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２−イル）−６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０４０６】
【化２８３】
2013507417.tif 000292
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＰ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０４０７】
【化２８４】
2013507417.tif 000293
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＱ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−シクロプロピル−３−（２−ヒドロキシエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０４０８】
【化２８５】
2013507417.tif 000294
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＲ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０４０９】
【化２８６】
2013507417.tif 000295
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＳ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０４１０】
【化２８７】
2013507417.tif 000296
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＴ：３−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体８Ｆから）
【０４１１】
【化２８８】
2013507417.tif 000297
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＵ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０４１２】
【化２８９】
2013507417.tif 000298
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＶ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０４１３】
【化２９０】
2013507417.tif 000299
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＷ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０４１４】
【化２９１】
2013507417.tif 000300
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＸ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０４１５】
【化２９２】
2013507417.tif 000301
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＹ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０４１６】
【化２９３】
2013507417.tif 000302
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＺ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２−ｍ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０４１７】
【化２９４】
2013507417.tif 000303
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＡ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０４１８】
【化２９５】
2013507417.tif 000304
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＢ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−シクロプロピル−２−ｍ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｌから）
【０４１９】
【化２９６】
2013507417.tif 000305
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＣ：２−シクロプロピル−３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０４２０】
【化２９７】
2013507417.tif 000306
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＤ：２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０４２１】
【化２９８】
2013507417.tif 000307
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＥ：２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０４２２】
【化２９９】
2013507417.tif 000308
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＦ：２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０４２３】
【化３００】
2013507417.tif 000309
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＧ：３−（７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体８Ｈから）
【０４２４】
【化３０１】
2013507417.tif 000310
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＨ：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ（６）−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体１８Ａから）
【０４２５】
【化３０２】
2013507417.tif 000311
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＩ：４−［３−（２−フルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）−フェニル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ（６）−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体１８Ａから）
【０４２６】
【化３０３】
2013507417.tif 000312
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＪ：４−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ（６）−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体１８Ａから）
【０４２７】
【化３０４】
2013507417.tif 000313
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＫ：４−（２−メチル−３−チアゾル−２−イル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ（６）−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体１８Ａから）
【０４２８】
【化３０５】
2013507417.tif 000314
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＬ：４−［２−メチル−３−（５−メチル−フラン−２−イル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ（６）−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体１８Ａから）
【０４２９】
【化３０６】
2013507417.tif 000315
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＭ：４−（３−シクロプロピル−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ（６）−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体１８Ａから）
【０４３０】
【化３０７】
2013507417.tif 000316
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＮ：４−［３−（２−フルオロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ（６）−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体１８Ｂから）
【０４３１】
【化３０８】
2013507417.tif 000317
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＯ：４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ（６）−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体１８Ｂから）
【０４３２】
【化３０９】
2013507417.tif 000318
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＰ：４−［３−（５−メチル−フラン−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ（６）−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体１８Ｂから）
【０４３３】
【化３１０】
2013507417.tif 000319
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＱ：４−（１，１−ジオキソ−３−チアゾル−２−イル−１，２−ジヒドロ−１λ（６）−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体１８Ｂから）
【０４３４】
【化３１１】
2013507417.tif 000320
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＲ：４−［３−（５−メチル−チアゾル−２−イル）−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ（６）−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル］−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体１８Ｂから）
【０４３５】
【化３１２】
2013507417.tif 000321
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＳ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３１Ａから）
【０４３６】
【化３１３】
2013507417.tif 000322
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＴ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−シクロプロピル−３−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３１Ａから）
【０４３７】
【化３１４】
2013507417.tif 000323
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＵ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３１Ｂから）
【０４３８】
【化３１５】
2013507417.tif 000324
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＶ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−シクロプロピルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３１Ｂから）
【０４３９】
【化３１６】
2013507417.tif 000325
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＷ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３１Ｃから）
【０４４０】
【化３１７】
2013507417.tif 000326
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２ＡＡＡＡＡＸ：７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−シクロプロピル−３−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｈから）
【０４４１】
【化３１８】
2013507417.tif 000327
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ａ：３−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０４４２】
【化３１９】
2013507417.tif 000328
２−アミノ−Ｎ−メチル−５−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ベンズアミド（中間体８Ａ）（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトリエトキシメタン（１ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波バイアル内に密封した。１６０℃で１０分間加熱した。反応液を室温まで放冷し、水酸化リチウム溶液を添加し（０．５ｍＬ、メタノール中１Ｍ）、反応液を一晩撹拌した。有機層を１ｇのＳＣＸカートリッジに負荷した。粗製物質をＳＣＸで精製し、溶媒を減圧除去した。次いで、粗製物質をメタノール（１ｍＬ）に再溶解させ、分取用−ＨＰＬＣで精製した。精製された試料を、５００ｍｇのＳＣＸカートリッジを用いて遊離塩基にし、３−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０４４３】
実施例３Ｂ：３−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ａから）
【０４４４】
【化３２０】
2013507417.tif 000329
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｃ：２，３−ジメチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ａから）
【０４４５】
【化３２１】
2013507417.tif 000330
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｄ：２−エチル−３−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ａから）
【０４４６】
【化３２２】
2013507417.tif 000331
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｅ：３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０４４７】
【化３２３】
2013507417.tif 000332
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｆ：３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０４４８】
【化３２４】
2013507417.tif 000333
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｇ：２．３−ジメチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０４４９】
【化３２５】
2013507417.tif 000334
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｈ：２−エチル−３−メチル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｂから）
【０４５０】
【化３２６】
2013507417.tif 000335
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｉ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０４５１】
【化３２７】
2013507417.tif 000336
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｊ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体７Ｂから）
【０４５２】
【化３２８】
2013507417.tif 000337
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｋ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｄから）
【０４５３】
【化３２９】
2013507417.tif 000338
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｌ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチル−２−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０４５４】
【化３３０】
2013507417.tif 000339
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｍ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−メチル−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｆから）
【０４５５】
【化３３１】
2013507417.tif 000340
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｎ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０４５６】
【化３３２】
2013507417.tif 000341
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｏ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチル−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０４５７】
【化３３３】
2013507417.tif 000342
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｐ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（２−メトキシエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｇから）
【０４５８】
【化３３４】
2013507417.tif 000343
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｑ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｇから）
【０４５９】
【化３３５】
2013507417.tif 000344
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｒ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−シクロブチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｍから）
【０４６０】
【化３３６】
2013507417.tif 000345
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｓ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−シクロブチル−２−エチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体７Ｍから）
【０４６１】
【化３３７】
2013507417.tif 000346
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｔ：７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２，３ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｈから）
【０４６２】
【化３３８】
2013507417.tif 000347
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｕ：７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチル−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｈから）
【０４６３】
【化３３９】
2013507417.tif 000348
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｖ：７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｈから）
【０４６４】
【化３４０】
2013507417.tif 000349
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｗ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０４６５】
【化３４１】
2013507417.tif 000350
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｘ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチル−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体８Ｆから）
【０４６６】
【化３４２】
2013507417.tif 000351
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｙ：４−（３−エチル−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ（６）−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体１８Ａから）
【０４６７】
【化３４３】
2013507417.tif 000352
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３Ｚ：４−（２，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ（６）−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−７−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体１８Ａから）
【０４６８】
【化３４４】
2013507417.tif 000353
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３ＡＡ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３１Ａから）
【０４６９】
【化３４５】
2013507417.tif 000354
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３ＡＢ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチル−３−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３１Ａから）
【０４７０】
【化３４６】
2013507417.tif 000355
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３ＡＣ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチル−２−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３１Ａから）
【０４７１】
【化３４７】
2013507417.tif 000356
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３ＡＤ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３１Ｂから）
【０４７２】
【化３４８】
2013507417.tif 000357
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３ＡＥ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３１Ｂから）
【０４７３】
【化３４９】
2013507417.tif 000358
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３ＡＦ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３１Ｃから）
【０４７４】
【化３５０】
2013507417.tif 000359
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３ＡＧ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチル−３−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体３１Ｃから）
【０４７５】
【化３５１】
2013507417.tif 000360
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４Ａ：２−（６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−２−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
【０４７６】
【化３５２】
2013507417.tif 000361
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロキアゾリン−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体１２Ａ）（１２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を２時間撹拌した。得られた粗製物質を、１ｇのＳＣＸカートリッジを用いて精製し、２−（６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−２−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０４７７】
実施例４Ｂ：２−（６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体１２Ｂから）
【０４７８】
【化３５３】
2013507417.tif 000362
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４Ｃ：２−（２−シクロプロピル−６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体１２Ｃから）
【０４７９】
【化３５４】
2013507417.tif 000363
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４Ｄ：７−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（中間体２０Ｂから）
【０４８０】
【化３５５】
2013507417.tif 000364
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５Ａ：Ｎ−イソプロピル−２−（６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−２−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド
【０４８１】
【化３５６】
2013507417.tif 000365
２−（６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−２−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（実施例４Ａ）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させた後、ホルムアルデヒド（２８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＭＰ−シアノボロヒドリド（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２滴の酢酸を添加した。得られた溶液をマイクロ波バイアル内に密封し、１３０℃で２０分間加熱した。次いで、反応混合物をメタノールで希釈した後、直接、１ｇのＳＣＸカートリッジに負荷した。粗製物質をＳＣＸで精製した。溶媒を減圧除去し、次いで、メタノール（１ｍＬ）に再溶解させ、分取用−ＨＰＬＣで精製した。精製された試料を、５００ｍｇのＳＣＸカートリッジを用いて遊離塩基にし、Ｎ−イソプロピル−２−（６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イル）−４−オキソ−２−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０４８２】
実施例５Ｂ：Ｎ−イソプロピル−２−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソ−２−フェニルキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）アセトアミド（実施例２ＡＡＹから）
【０４８３】
【化３５７】
2013507417.tif 000366
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５Ｃ：２−（２−シクロプロピル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（中間体１２Ｄから）
【０４８４】
【化３５８】
2013507417.tif 000367
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５Ｄ：２−メチル−７−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロル−２（１Ｈ）−イルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例４Ｄから）
【０４８５】
【化３５９】
2013507417.tif 000368
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６Ａ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０４８６】
【化３６０】
2013507417.tif 000369
２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）酢酸（中間体１１Ａ）（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および塩酸ジメチルアミン（１８．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内に量り入れ、ジクロロメタン（１ｍＬ）を添加して懸濁液を形成した。トリエチルアミン（３３．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を５分間撹拌した後、１−プロパンホスホン酸の環状無水物を、酢酸エチル中５０％ｗｔの溶液として（１０７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）滴下し、得られた反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機部分を、疎水性フリットを用いて分離した。溶媒を減圧除去し、次いでメタノール（１ｍＬ）に再溶解させ、分取用−ＨＰＬＣで精製し、標題化合物２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０４８７】
実施例６Ｂ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（中間体１４Ａから）
【０４８８】
【化３６１】
2013507417.tif 000370
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６Ｃ：２−（６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−エチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体１４Ａから）
【０４８９】
【化３６２】
2013507417.tif 000371
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７Ａ：７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（３−クロロフェニル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０４９０】
【化３６３】
2013507417.tif 000372
７−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（中間体２４Ａ）（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（２７．２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（５５．１ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１３．１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および（＋／−）ＢＩＮＡＰ（２６．８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）と脱気ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を、密封槽内で、Ｎ２下にて８５℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機部分を水で数回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで、蒸発によって乾固させた。粗製生成物をシリカゲルカラム（２５ｇ）に添加し、酢酸エチル中０〜５０％の２Ｍアンモニア含有メタノールで溶出させ、７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（３−クロロフェニル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１９．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０４９１】
実施例７Ｂ：７−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−（３−クロロフェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（中間体２３Ａから）
【０４９２】
【化３６４】
2013507417.tif 000373
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８Ａ：４−（２−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１−メチル−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［３．２．２］ノナンアイオダイド（実施例２ＡＬから）
【０４９３】
【化３６５】
2013507417.tif 000374
ヨードメタン（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２ＡＬ）（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２日間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、最小量のメタノールとともに磨砕し、乾燥させ、４−（２−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１−メチル−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［３．２．２］ノナンアイオダイド（０．４４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９Ａ：４−（２−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン１−オキシド
【０４９４】
【化３６６】
2013507417.tif 000375
６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−２−（３−クロロフェニル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）（実施例２ＡＬ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（２５０ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を周囲温度で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液を添加して酸を中和し、水性部分を塩化ナトリウム水溶液で飽和させた。有機層を分離して除去し、１０ｇのシリカでクロマトグラフィー処理し、ジクロロメタンと１０％アンモニア含有メタノール（１Ｍ）で溶出させた。残留不純物を除去するため、混合物を酸性の分取用ＨＰＬＣ（ｐｒｅｐ  ｈｐｌｃ）によって精製し、生成物をシリカカートリッジ（２ｇ）上の炭酸塩に通して酸を除去し、４−（２−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン１−オキシド（１１２ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０Ａ：６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０４９５】
【化３６７】
2013507417.tif 000376
２−アミノ−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ベンズアミド（中間体３１Ｄ）（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、オルトギ酸トリメチル（８１２ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（０．６０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を添加した。槽を密封し、反応液を１２０℃で４時間加熱した。次いで、メタノールを除去し、生成物をシリカにてクロマトグラフィー処理し（５％メタノール含有ジクロロメタンで溶出）、６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．６０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をオフホワイト色固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１Ａ：６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０４９６】
【化３６８】
2013507417.tif 000377
６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１０Ａ）（１５０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液を０℃まで冷却して添加し、水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を添加し、５分後、３−ブロモメチル−５−メチルイソオキサゾール（７５ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１時間撹拌した。塩化アンモニウムを用いて反応液をクエンチし、ジメチルホルムアミドを蒸発によって除去した。残渣を１０％メタノール含有ジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、蒸発によって乾固させた。生成物を、シリカクロマトグラフィーで精製し（１０％メタノール含有ジクロロメタンで溶出）、６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−３−（（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２Ａ：６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０４９７】
【化３６９】
2013507417.tif 000378
６−ブロモ−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１６．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（５４．１ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１３２ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１ｍＬ）の混合物を密封槽内で９０℃にて３日間加熱した。反応液を酢酸で酸性化し、メタノールで希釈し、ｓｃｘカートリッジ（１ｇ）において精製し酸型分取用ＨＰＬＣによってさらに精製し、ｓｃｘカートリッジ（５００ｍｇ）に通し、蒸発によって乾固させ、６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．８ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３Ａ：２−（３−クロロフェニル）−３−メチル−６−（キヌクリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０４９８】
【化３７０】
2013507417.tif 000379
２−（３−クロロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体３３Ａ）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−キヌクリジノール（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１０３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２０時間撹拌した。混合物をｓｃｘカートリッジ（１ｇ）で、続いて酸性分取用ＨＰＬＣで、次いでｓｃｘ（５００ｍｇ）で精製し、２−（３−クロロフェニル）−３−メチル−６−（キヌクリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
以下のものを同様にして調製した。
【０４９９】
実施例１３Ｂ：（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３−メチル−６−（キヌクリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体３３Ａから）
【０５００】
【化３７１】
2013507417.tif 000380
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３Ｃ：（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−３−メチル−６−（キヌクリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体３３Ａから）
【０５０１】
【化３７２】
2013507417.tif 000381
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３Ｄ：（Ｓ）−３−エチル−２−フェニル−６−（キヌクリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体３３Ｃから）
【０５０２】
【化３７３】
2013507417.tif 000382
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３Ｅ：（Ｒ）−３−エチル−２−フェニル−６−（キヌクリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体３３Ｃから）
【０５０３】
【化３７４】
2013507417.tif 000383
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３Ｆ：（Ｓ）−３−メチル−６−（キヌクリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体３３Ｂから）
【０５０４】
【化３７５】
2013507417.tif 000384
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４：ニコチン性アセチルコリンα７受容体ＦＬＩＰＲアッセイ
試験化合物を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のストック溶液として調製し、次いで、アッセイバッファー中で、該アッセイバッファー中のＤＭＳＯの終濃度が１％となるように、さらに希釈した。各化合物を活性について、半対数（ｈａｌｆ  ｌｏｇ）間隔の（３００ｐＭ〜１０μＭの範囲）１０種類の濃度で試験した
ヒトニコチン性受容体α７サブユニットをヒトＲＩＣ３（ＨＥＫα７／ＲＩＣ３）とともに安定的に共発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦｅｔａｌＣｌｏｎｅ  ＩＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ、ＵＳＡ）、非必須アミノ酸、１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｐａｉｓｌｅｙ、ＵＫ）、０．５ｍｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を補給したＭＥＭ＋ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｐａｉｓｌｅｙ、ＵＫ）中で、３７℃、５％ＣＯ２および１００％相対湿度にて培養した。アッセイの２４時間前、細胞を、３８４ウェルの底が透明な黒色壁のプレート内に、５０００細胞／ウェルの密度で、抗生物質による選択を含めていない増殖培地中で播種した。アッセイプレートを、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）で前処理した。
【０５０５】
アッセイの日、増殖培地を吸引し、２５μｌのＦｌｕｏ３−ＡＭ（１０μＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、Ｏｒｅｇｏｎ、ＵＳＡ）（α７アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ［Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｐａｉｓｌｅｙ、ＵＫ］、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２００ｍＭプロベネシド）中で調製）と交換し、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、色素を吸引し、細胞を５０μｌのアッセイバッファーで洗浄した。細胞を、ＦＬＩＰＲ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ  ＵＳＡ）に移した後、２５μｌの選択的α７受容体陽性アロステリックモジュレータＰＮＵ１２０５９６（市販品−アッセイバッファー中７μＭ）とともに室温で２分間インキュベートした。１２．５μｌの試験化合物を添加し、ニコチン性アセチルコリンα７受容体によって媒介されるアゴニスト誘起性応答を、Ｆｌｕｏ３−ＡＭ色素の蛍光の変化の関数として測定した。
【０５０６】
上記のインビトロアッセイで測定された本発明の化合物の典型的なＥＣ５０値は１００μＭ以下である。本発明の一部の化合物では、ＥＣ５０が１０μＭ未満であることがわかった。本発明の多くの化合物は、ＥＣ５０が１００ｎＭ未満であることがわかった。
【国際調査報告】
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