(57)【要約】【課題】式Iの新規な化合物及びその製造方法を提供する。工業的規模で、アセナピン及びその塩の製造に適し、高収率でアセナピンを製造する方法を提供する。【解決手段】式Iの新規な化合物を効率的な方法でアセナピンに転換することができ、更に、本発明のプロセスに使用される中間体及び式Iの化合物の製造に該中間体を使用するものである。新規な式Iで表される化合物は、式IIで表されるアミノアルコール化合物を、式IIIで表されるギ酸無水物または式IVで表わされるクロロギ酸エステルと反応させることを含むことにより製造される。【選択図】なし
2013533281.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ
2013533281.tif 000049
（式中、Ｘ及びＸ’は異なり、それぞれ独立に水素または塩素原子を表し、Ｒは水素または置換されるか若しくは置換されないＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基を示す）
で表される化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、トランス−Ｎ−（８−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）ホルムアミド、トランス−Ｎ−（２−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ホルムアミド、トランス−（８−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル、トランス−（２−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）カルバミン酸ベンジルエステル、トランス−（８−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル及びトランス−（２−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）カルバミン酸エチルエステル及びこれらの塩からなる群より選ばれる化合物。
【請求項３】
次の式ＩＩ
2013533281.tif 000050
（式中、Ｘ及びＸ’は異なり、それぞれ独立に水素または塩素原子を示す）
で表されるアミノアルコール化合物を、次の式ＩＩＩで表されるギ酸無水物または式ＩＶで表されるクロロギ酸エステル
2013533281.tif 000051
（式中、Ｒ１は置換されるか若しくは置換されないＣ１−Ｃ６アルキルを示す。）
と反応させることを含む、請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項４】
請求項３記載の製造方法において、式ＩＩＩのギ酸無水物は、ギ酸酢酸無水物、ギ酸プロピオン酸無水物及びギ酸イソ酪酸無水物からなる群より選ばれる、製造方法。
【請求項５】
アセナピンまたはその塩を製造するにあたり、
2013533281.tif 000052
（ａ）次の式Ｉ
2013533281.tif 000053
（式中、Ｘ及びＸ’は異なり、それぞれ独立に水素または塩素原子を表し、Ｒは水素または置換されるか若しくは置換されないＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基を示す）
で表される化合物のカルボニル部分を還元して、次の式Ｖ
2013533281.tif 000054
（式中、Ｘ及びＸ’は、上記と同じものを示す）
で表されるメチルアミノ化合物を得、
（ｂ）随意に、化合物Ｖのヒドロキシル部分を脱離基に転換して、次の式ＶＩ
2013533281.tif 000055
（式中、Ｘ及びＸ’は、上記と同じものを示し、ＬＧは脱離基を示す）
で表される化合物を得、
（ｃ）式ＶまたはＶＩの化合物を環化してアセナピンを調製し、
（ｄ）随意に、アセナピンをその塩に転換する
工程を含むか、または
（ａ−ｉ）式Ｉの化合物のヒドロキシル部分を脱離基に転換して、次の式ＶＩＩＩ
2013533281.tif 000056
（式中、ＬＧは脱離基を示す）
で表される化合物を得、
（ｂ−ｉ）式ＶＩＩＩの化合物を還元し環化してアセナピンを調製し、
（ｃ−ｉ）随意に、アセナピンをその塩に転換する
工程を含む、アセナピンまたはその塩の製造方法。
【請求項６】
請求項５記載の製造方法において、工程（ａ）または工程（ｂ−ｉ）の還元剤は水素化ホウ素または水素化アルミニウムである製造方法。
【請求項７】
請求項５記載の製造方法において、脱離基はハロゲンから選ばれ、好ましくは脱離基は塩素または臭素である製造方法。
【請求項８】
請求項５記載の製造方法において、工程（ｂ）及び工程（ｃ）は、式ＶＩの中間化合物を単離することなくワンポット法で実施する製造方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を還元剤で処理することを含む、アセナピンまたはその塩の製造方法。
【請求項１０】
次の式ＩＩ
2013533281.tif 000057
（式中、Ｘ及びＸ’は異なり、それぞれ独立に水素または塩素原子を示す）
で表されるアミノアルコール化合物。
【請求項１１】
次の式Ｖ
2013533281.tif 000058
（式中、Ｘ及びＸ’は異なり、それぞれ独立に水素または塩素原子を示す）
で表される化合物。
【請求項１２】
次の式ＶＩ
2013533281.tif 000059
（式中、Ｘ及びＸ’は異なり、それぞれ独立に水素または塩素原子を示し、ＬＧは脱離基を示す）
で表される化合物。
【請求項１３】
次の式ＶＩＩＩ
2013533281.tif 000060
（式中、ＬＧは脱離基を示す）
で表される化合物。
【請求項１４】
請求項３記載の製造方法において、式ＩＩのアミノアルコール化合物は、次の式ＶＩＩ
2013533281.tif 000061
（式中、Ｘ及びＸ’は異なり、それぞれ独立に水素または塩素原子を表し、Ｒ２は置換されるか若しくは置換されないＣ１−Ｃ６アルキルを示す）
で表される化合物のニトロ及びエステル官能基の双方を還元することにより調製される、製造方法。
【請求項１５】
アセナピンまたはその塩の製造のための請求項１、１１、１２又は１３の化合物の使用。
【請求項１６】
式Ｉの化合物の製造のための、請求項１４の製造方法によって製造した式ＩＩの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Iの新規な化合物およびアセナピンの合成における中間体としての使用に関する。本発明は、式Ｉの新規なこれらの化合物の製造及びアセナピンへのこれらの転換方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アセナピン又はトランス−５−クロロ−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールは、ファンデルバーグ（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｕｒｇ）の米国特許第４，１４５，４３４号に記載されており、それは次の化学構造式で示される。
【０００３】
【化１】
2013533281.tif 000003
【０００４】
アセナピンはＣＮＳ抑制作用を有し、また抗セロトニン活性を有する。アセナピンは潜在的に抗精神病活性を示し、鬱病の治療に有用である可能性がある（国際特許出願ＷＯ  ９９／３２１０８参照）。アセナピンのマレエート塩は広範囲であり、高い効能のセロトニン、ノルアドレナリン、そしてドーパミン拮抗薬であることが実証されている。マレイン酸アセナピンの舌下投与又は口腔投与に適した調剤的な製造方法は、国際特許出願ＷＯ  ９５／２３６００に記載されている。マレイン酸アセナピンは、２つの関連する適応症のために、米国で発売された。成人においても精神病性特徴が伴う場合も伴わない場合も含めて、双極性I型障害に関連する躁病又は混合エピソードに対する治療や、成人の統合失調症の急性治療が示された。
【０００５】
アセナピンの製造のための合成方法は米国特許第４，１４５，４３４号の教示から導き出すことができ、欧州特許ＥＰ１７１０２４１の例９に全て開示されている。この手順の最後の工程は次のスキームで示される。
【０００６】
【化２】
2013533281.tif 000004
【０００７】
スキームIにおいて、エナミド内の二重結合、１１−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（１）は還元されて、所望するトランス−２−異性体と所望しないシス−２−異性体の混合体とを１：４の割合で生成する。所望しない生成物の割合は、ＤＢＮを用いて、その後の、所望しシス−２−異性体のトランス−２−異性体への部分的な異性化によって改善でき、トランスとシスの熱力学的な割合である１：２に導く。トランス異性体とシス異性体の分離は、シリカゲルによるクロマトグラフィーによってなされる。シス異性体は、ＤＢＮを用いて再び異性化され、得られるトランス異性体は再びクロマトグラフィーによって分離される。かかる方法の欠点は、それが極度に複雑で多大な時間がかかる一方で、最終的なトランス異性体の収率はわずかしかないということである。
【０００８】
欧州特許ＥＰ１７１０２４１号には、シリカゲルによるクロマトグラフィーを通じてシス−トランス異性体の分離を回避したアセナピンの製造方法が開示されている。スキーム２においては、化合物２のシスートランス混合体及び／又はその位置異性体、２ａ、好ましくは光学異性体が分離されていないものは、アルコール溶媒中の過剰の強塩基による開環反応を経て、大部分は式３又は３ａのアミノ酸のトランス異性体になり、トランス：シスのそれぞれの割合は約１０：１（トランス：シス）である。
【０００９】
【化３】
2013533281.tif 000005
【００１０】
トランス−３又はトランス−３ａは、分離されて再環化されて、化合物１については全収率約６０％で所望するトランス−２又はトランス−２ａを得る。もう一つの方法として、化合物トランス−３又はトランス−３ａは、還元剤を用いた環化により、随意にルイス酸との組み合わせを用いた環化により、直接アセナピンに転換される。結果として、所望するトランス異性体を得るために、トランス形への最初の開環及びその後の再環化を含む複雑な方法を実施しなければならない。
【００１１】
国際特許出願ＷＯ２００９／００８４０５には、還元、脱離基転換、水素化及びメチル化をかかる順序で実施する、アセナピンの製造方法が提供されている（スキーム３参照。Ｘ１及びＸ２は同じか又は異なり、それぞれ独立して水素又はハロゲン原子を示す。Ｒは任意で置換されたアルキル基を示す。Ｙは脱離基を示す）。
【００１２】
【化４】
2013533281.tif 000006
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４，１４５，４３４号
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ  ９９／３２１０８
【特許文献２】欧州特許ＥＰ１７１０２４１
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ  ２００９／００８４０５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
良好なエステル選択性（esteroselectivity）及び収率を有し、工業的に有用なアセナピンの製造方法が期待されている。
【００１５】
本発明者らは、本発明の方法が、工業的規模で、アセナピン及びその塩の製造に適し、高収率でアセナピンを製造する方法を提供することを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
したがって、本発明の第一の態様は、式Iの化合物である。
【００１７】
【化５】
2013533281.tif 000007
【００１８】
上記式中、Ｘ及びＸ’は異なり、それぞれ独立して水素又は塩素原子を表し、Ｒは水素または置換されるか若しくは置換されないＣ１−Ｃ６のアルキルオキシ基から選択される。
【００１９】
本発明の第二の態様は、式IIのアミノアルコール化合物を、式IIIのギ酸無水物又は式IVのクロロギ酸エステルと反応させることを含む、式Iの化合物の製造方法である。
【００２０】
【化６】
2013533281.tif 000008
【００２１】
上記式中、Ｘ及びＸ’は上記と同様のものであり、反応は化学式IIIのギ酸無水物又は化学式IVのクロロギ酸エステルを含む。
【００２２】
【化７】
2013533281.tif 000009
【００２３】
上記式中、Ｒ１は置換されるか又は置換されないＣ１−Ｃ６のアルキルである。
【００２４】
本発明の他の態様は、アセナピンまたはその塩の製造方法であり、以下の工程を含む。
【００２５】
【化８】
2013533281.tif 000010
【００２６】
（ａ）式Ｉの化合物のカルボニル部分を還元して、式Ｖのメチルアミノ化合物を得る。
【００２７】
【化９】
2013533281.tif 000011
【００２８】
上記式中、Ｘ及びＸ’及びＲは上記と同様のものである。
【００２９】
【化１０】
2013533281.tif 000012
【００３０】
上記式中、Ｘ及びＸ’は上記と同様である。
【００３１】
（ｂ）随意に、化合物Ｖのヒドロキシル部分を脱離基に転換して、式Ｖの化合物を得る。
【００３２】
【化１１】
2013533281.tif 000013
【００３３】
上記式中、Ｘ及びＸ’は上記と同様のものであり、ＬＧは脱離基を示す。
【００３４】
（ｃ）学式VまたはVIの化合物を環化してアセナピンを得る。
【００３５】
（ｄ）そして、随意に、アセナピンをその塩に転換する。
【００３６】
または、
（ａ−i）式Iの化合物のヒドロキシル部分を脱離基に転換して、式VIIIの化合物を得る。
【００３７】
【化１２】
2013533281.tif 000014
【００３８】
上記式中、ＬＧは脱離基である。
【００３９】
（ｂ−i）式VIIIの化合物を還元し環化して、アセナピンを得る。
【００４０】
（ｃ−i）随意に、アセナピンをその塩に転換する。
【００４１】
本発明の他の態様は、式Iの化合物を還元剤で処理することを含む、アセナピン又はその塩の製造方法である。
【００４２】
本発明の態様は、式IIのアミノアルコール化合物に関する。
【００４３】
【化１３】
2013533281.tif 000015
【００４４】
上記式中、Ｘ及びＸ’は上記と同様のものである。
【００４５】
本発明の他の態様は、式Vの化合物である。
【００４６】
【化１４】
2013533281.tif 000016
【００４７】
上記式中、Ｘ及びＸ’は上記と同様のものである。
【００４８】
本発明の他の態様は、式VIの化合物に関する。
【００４９】
【化１５】
2013533281.tif 000017
【００５０】
上記式中、Ｘ、Ｘ’及びＬＧは上記と同様のものである。
【００５１】
本発明の他の態様は、式VIIIの化合物である。
【００５２】
【化１６】
2013533281.tif 000018
【００５３】
上記式中、ＬＧは脱離基である。
【００５４】
本発明の他の態様は、式IIのアミノアルコール化合物が、式VIIの化合物のニトロ官能基及びエステル官能基の双方を還元されることにより製造される、化合物Iの製造方法である。
【００５５】
【化１７】
2013533281.tif 000019
【００５６】
上記式中、Ｘ、Ｘ’は上記と同様のものあり、Ｒ２は置換されるか又は置換されてないＣ１−Ｃ６のアルキルを示す。
【００５７】
また本発明は、アセナピンまたはその塩の製造における、新規な中間体I、V、VI及びVIIIの使用に関する。
【００５８】
また本発明は、式Iの化合物の製造における化合物IIの使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本発明の文脈において、次の用語は以下に説明する意味を有する。
【００６０】
「脱離基」との用語は、他の基に容易に置換される基のことを表す。マーチ有機化学（J.March Advanced Organic Chemistry）第４版（1992）には、いくつかの典型的な脱離基が列挙されている。本発明においては、脱離基は、スルホニルオキシ等の活性アルコール及びハロゲンから好適に選択される。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。スルホニルオキシ基は、−ＯＳＯ２Ｒ’で表され、ここでＲ’は置換された又は置換されてないアルキル、置換された又は置換されないアリール、フッ素化炭化水素又はハロゲンである。「置換された又は置換されないアルキル」の用語より、１から１２個の炭素原子を有し、不飽和を含まず、残りの分子に単結合で結合する、炭素原子及び水素原子からなる直鎖状の炭化水素基（ラジカル）と理解される。アルキルラジカルは、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ等の１個以上の置換基によって随意に置換される。「置換された又は置換されないアリール」の用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナンスリル若しくはアントラシルラジカルのような６から約１８個の炭素環原子を含む芳香族炭化水素ラジカル、または、１から３個の分離又は結合された環を含む芳香族炭化水素ラジカルに関する。アリールラジカルは、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニル等の１又はそれ以上の置換基に随意に置換される。
【００６１】
置換された又は置換されないアルキル−又はアリール−スルホニルハロゲン化物の用語は、上記と同様に、−ＯＳＯ２Ｒ’で表されるスルホニルオキシ基並びに、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択されるハライド（ハロゲン化物）イオンを含むものとして理解される。
【００６２】
「置換された又は置換されていないＣ１−Ｃ６のアルキルオキシ」の用語より、１から６個の炭素原子を有し、不飽和を含まず、残りの分子に酸素原子で結合する、炭素原子及び水素原子からなる直鎖状の炭化水素基と理解される。アルキルオキシラジカルは、アリー
ル、ハロー、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アクリル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ等の、１又はそれ以上の置換基によって任意に置換される。「置換された又は置換されていないＣ１−Ｃ６のアルキルオキシ基」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ビトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ、ｔｅｒｔ．−ブトキシ、トリクロロメトキシ、１−フェニルプロポキシ、２−フェニルエトキシ及びフェニルメトキシである。
【００６３】
「置換された又は置換されないＣ１−Ｃ６のアルキル」の用語より、１から６個の炭素原子を有し、不飽和を含まず、残りの分子に単結合で結合する、炭素原子及び水素原子からなる直鎖状の炭化水素基（ラジカル）と理解される。アルキル基は、アーリル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ等の１又はそれ以上の置換基によって随意に置換される。
【００６４】
「ワンポット法」という用語は、中間体化合物を単離することなく実施される２又はそれ以上の反応を意味し、すべての反応物質を第一の反応の開始時に添加するか、すべての反応物質を反応の過程において順次添加するものである。
【００６５】
エーテル溶媒には、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ジグリム及びテトラヒドロフランが含まれる。アミド溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン及び１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンから選択される。ケトン溶媒は、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、２−プロパノン、シクロヘキサノン及びシクロペンタノンから選択される。エステル溶媒は、エチルアセテート及びブチルアセテートから選択される。アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール及び２−ブタノールから選択される。ハロゲン化溶剤は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン及びクロロホルムから選択される。芳香族炭化水素溶媒は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン及びニトロベンゼンから選択される。
【００６６】
有機溶媒としては、第３級アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン）、芳香族アミン（ピリジン、２−メチル−５−エチルピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール及び１−メチルイミダゾール）、環状アミジン（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノナン）、アルカリ金属アルコキシド（リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド及びリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、及びアルカリ金属アミド（リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシルアジド、カリウムヘキサメチルジシルアジド）が挙げられる。
【００６７】
無機塩基としては、アルカリ金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化セシウム）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、アンモニア、炭酸アンモニウム等が挙げられる。
【００６８】
「精製」の用語は、精製された製剤原料を得る工程を表す。従って、「精製」の用語は、溶媒抽出、ろ過、スラリー化、洗浄、相分離、蒸発（エバポレーション）、遠心分離、カラムクロマトグラフィー又は結晶化を含む。
【００６９】
（説明）
本発明の第一の態様は、式Iの新規な化合物である。
【００７０】
【化１８】
2013533281.tif 000020
【００７１】
上記式中、Ｘ及びＸ´は異なり、それぞれ独立して水素又は塩素原子を表し、Ｒは水素又は置換されるか置換されないＣ１−Ｃ６のアルキルオキシ基から選択される。
【００７２】
式Iの化合物の例としては、トランス−Ｎ−（８−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ホルムアミド、トランス−Ｎ−（２−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ホルムアミド、トランス−（８−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、トランス−（２−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−カルバミン酸ベンジルエステル、トランス−（８−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステル又はトランス−（２−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−カルバミン酸エチルエステルがある。
【００７３】
本発明の第二の態様は、式IIのアミノアルコール化合物と、式IIIのギ酸無水物又は式IVのクロロギ酸エステルとの反応を含む、式Iの化合物の製造方法を対象とする。
【００７４】
【化１９】
2013533281.tif 000021
【００７５】
上記式中、Ｘ及びＸ’は上記と同様のものである。
【００７６】
【化２０】
2013533281.tif 000022
【００７７】
上記式中、Ｒ１は置換されるか置換されないＣ１−Ｃ６のアルキルである。
【００７８】
式IIIのギ酸無水物は、ギ酢酸無水物、プロピオンギ酸無水物又はイソブチルギ酸無水物から選択される。
【００７９】
反応は、有機溶媒に化合物ＩＩの有機溶媒の溶液を、式ＩＩＩのギ酸無水物の有機溶媒の溶液を添加することで実施され、この際の添加や混合の順番に特に制限はない。有機溶媒の例として、エーテル溶媒、アセトニトリル、エステル溶媒、ハロゲン化溶媒、芳香族炭化水素溶媒、ケトン及びギ酸が挙げられる。これらの溶媒は、単独でもしくは２以上同時に用いることができる。反応温度は０〜１５０℃であり、好ましくは０〜１００℃である。
【００８０】
式IVのクロロギ酸エステルの例としては、メチルクロロギ酸エステル、エチルクロロギ酸エステル又はベンジルクロロギ酸エステルが挙げられる。
【００８１】
反応は、従来の方法によって実施される。式Iの化合物は、アミン化合物IIと式IVのクロロギ酸エステルとの反応によって製造することができる。反応は、水と有機溶媒との混合物中で実施される。適切な有機溶媒には、エーテル溶媒、アミド溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、ハロゲン化溶媒及び／又は芳香族炭化水素溶媒が含まれる。反応はまた、無機塩基の添加を要する。代わりに、反応は、非プロトン有機溶媒中で実施することもできる。非プロトン有機溶媒の例としては、エチルアセテート、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は２以上同時に使用することができる。反応はまた有機塩基の存在を要する。
【００８２】
本発明の他の態様は、アセナピンまたはその塩の製造方法であり、以下の工程を含む。
【００８３】
【化２１】
2013533281.tif 000023
【００８４】
（ａ）式Iの化合物のカルボニル部分を還元して、式Vのメチルアミノ化合物を得る。
【００８５】
【化２２】
2013533281.tif 000024
【００８６】
上記式中、Ｘ、Ｘ’及びＲは上記と同様のものである。
【００８７】
【化２３】
2013533281.tif 000025
【００８８】
上記式中、Ｘ及びＸ’は上記と同様ものである。
【００８９】
（ｂ）随意に、化合物Vのヒドロキシル部分を脱離基に転換して、式V１の化合物を得る。
【００９０】
【化２４】
2013533281.tif 000026
【００９１】
上記式中、Ｘ’は上記と同様ものであり、ＬＧは脱離基を示す。
【００９２】
（ｃ）式V又はVIの化合物を環化して、アセナピンを得る。
【００９３】
（ｄ）そして、随意に、アセナピンをその塩に転換する。
【００９４】
または、
（ａ−i）式Iの化合物のヒドロキシル部分を脱離基に転換して、式VIIIの化合物を得る。
【００９５】
【化２５】
2013533281.tif 000027
【００９６】
上記式中、ＬＧは脱離基である。
【００９７】
（ｂ−i）式VIIIの化合物を還元して環化し、アセナピンを得る。
【００９８】
（ｃ−i）随意に、アセナピンをその塩に転換する。
【００９９】
化合物Iのカルボニル部分を還元するために用いられる還元剤は水素化ホウ素又は水素化アルミニウムである。水素化ホウ素化合物の例としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素カリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属や、ジボラン及びボラン等のボラン化合物が挙げられる。ほとんどの場合、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。水素化アルミニウムの例としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリ―ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム及び水素化アルミニウムが挙げられる。使用される還元剤の量は、化合物Ｉの１モルに対して１−１０モルである。
【０１００】
水素化アルミニウム（アルミニウムハライド）（アランとも称される）は通常、水素化アルミニウムリチウムと、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸との反応、又は塩化ベリリウムとの反応によって、アラン−エーテル（etherate）複合体として製造される。他の合成方法としては、水素化アルミニウムリチウムを硫酸と反応させてアラン−エーテル複合体を得る。
【０１０１】
水素化ホウ素アルカリ金属が還元剤として用いられるときは、三フッ化ホウ素等のルイス酸、硫酸等のブロンステッド酸もまた付加的な還元剤として用いることができる。好ましくは、三フッ化ホウ素を付加的な還元剤として用いることができる。ほとんどの場合、三フッ化ホウ素は、テトラヒドラフラン等との複合体（complex）として使用することができる。使用される量は、水素化ホウ素アルカリ金属１モルに対して１−３である。
【０１０２】
還元は、溶媒の存在下で行われる。溶媒は、エーテル溶媒から選択され、好ましくはテトラヒドロフランである。還元の反応温度は０−１００℃であり、好ましくは２５−６０℃である。反応時間は１−２４時間である。
【０１０３】
プロセスのステップ（ｂ）は、化合物Vのヒドロキシル基を脱離基に転換する工程を含む。この工程は付加的であり、即ち、化合物Iは、ヒドロキシル基の脱離基への転換を伴うかまたは伴わずに合成することができる。
【０１０４】
本発明の一例において、アセナピンはステップ（ｂ）を実施することなく、化合物Vの環化によって直接合成される。かかる環化は、化合物Vの有機溶媒溶液を加熱することで行われる。環化の反応温度は０℃から１５０℃である。有機溶媒の例としては、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、エステル溶媒、ケトン溶媒、アルコール溶媒、アミド溶媒、アセトニトリル及びハロゲン化溶媒が挙げられる。
【０１０５】
若干の場合には、酸の添加が必要である。使用される酸は、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸等の有機酸である。あるいは、無機酸を使用することができる。無機酸の例としては、硫酸、リン酸、塩酸等である。
【０１０６】
本発明のある実施例において、アセナピンを得るための環化を行う前に、ステップ（ｂ）を実行し、化合物Vのヒドロキシル基を脱離基に変換する。前記したように、脱離基は、好ましくは、スルホニルオキシ基のような活性アルコール及びハロゲンから選択される。より好ましくは、ハロゲンであり、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。好ましくは、ハロゲンは塩素又は臭素である。所望するハロゲンの導入は、塩化チオニル、塩化ホスホリル、四塩化炭素又は四臭化炭素等と、トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィン又は二ヨウ化トリフェニルホスフィンとを組み合わせた特定の試薬の使用によって達成される。使用する脱離基転換試薬の量は、化合物Vの１モルに対して１−５モル、好ましくは１−３モルである。
【０１０７】
脱離基の転換（置換）は通常、溶媒の存在下で行われる。溶媒は特に限定されない。使用することができる溶媒の例としては、前記したようなエーテル溶媒、エステル溶媒、芳香族炭化水素溶媒及びハロゲン化溶媒である。
【０１０８】
脱離基転換（置換）の反応温度は−３０℃と１００℃の間であり、好ましくは−１０℃と７０℃の間である。
【０１０９】
本発明の一例において、化合物Vは、脱離基転換試薬と共に処理されて環化し、アセナピンを生成する。この場合において、ステップ（ｂ）と（ｃ）はワンポット法で行われる。即ち、化合物VIは単離されず、同じ反応容器内で環化が行われる。
【０１１０】
これらの環境下では、反応完了後に得られた混合物は通常、アセナピンを主な生成物として含み、濾過、中性化、洗浄、及び抽出等の後処理がされる。またアセナピンは、混合物の通常の単離処理によって単離することができ、次いで通常の精製手段によって精製することができる。そして当業者に良く知られた慣習的な方法によって塩に転換することもできる。
【０１１１】
また、化合物VIは、環化されてアセナピンを生成する前に、単離され、付加的に、精製することができる。随意に、かかる環化は、化合物VIをさらに有機又は無機の塩基と接触させることによって実施することもできる。
【０１１２】
環化は通常、溶媒の存在下で行われる。溶媒は特に限定されない。環化に用いることができる溶媒の例としては、エーテル溶媒、アミド溶媒、ケトン溶媒、アセトニトリル、アルコール溶媒、ハロゲン化溶媒及び芳香族炭化水素溶媒である。これらの溶媒は単独であるいは２種以上を同時に使用することができる。環化の反応温度は０℃から１２０℃である。
【０１１３】
本方法のステップ（ｄ）は、アセナピンの塩の製造を含む。環化完了後に得られる混合物は、通常の単離処理で単離されるアセナピンを含む。アセナピンはまた酸付加塩に転換される。単離されたアセナピン又はその酸付加塩は、カラムクロマトグラフィーや再結晶化等の通常の精製手段によってそれぞれ精製される。さらに、アセナピンは、その酸付加塩を介して、更に精製することができ、その酸付加塩は、単離され、随意に精製された後、有機又は無機の塩基で処理することによって再びアセナピンに変換される。
【０１１４】
アセナピンの酸付加塩を得るために用いられる酸は、例えば、有機酸（シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等）、又は無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸等）である。
【０１１５】
本発明の他の態様は、式Iの化合物を還元剤で処理する工程を含む、アセナピン又はその塩を製造する他の方法である。このワンポット反応によって、アセナピンを期待通りの収量で、化学的工程の数を減らし、メチルアミノ化合物中間体Vを単離することなく、得ることができる。ワンポット反応は、同一の反応容器で実施される。
【０１１６】
かかる方法で用いられる還元剤は、上記したように、水素化アルミニウム（アルミニウムハライド）（アランとも呼ばれる）又は水素化ホウ素から選択することができる。還元剤の量は通常、水素化ホウ素アルカリ金属１モルに対して１−３モルである。
【０１１７】
還元は、溶媒の存在下で行われる。溶媒は、エーテル溶媒から選択することができ、好ましくはテトラヒドロフランである。還元の反応温度は通常０−１００℃で、好ましくは２５−６０℃である。反応時間は１−２４時間である。
【０１１８】
本発明はまた、本方法の中間対化合物に関するものである。
一態様において、本発明は式IIのアミノアルコール化合物を対象とする。なお、下記式中、Ｘ及びＸ’は上記と同じものである。
【０１１９】
【化２６】
2013533281.tif 000028
【０１２０】
他の態様において、本発明は式Vの化合物を対象とする。なお下記式中、Ｘ及びＸ’は上記と同じものである。
【０１２１】
【化２７】
2013533281.tif 000029
【０１２２】
本発明の他の態様は、式VIの化合物を対象とする。なお下記式中、Ｘ及びＸ’及びＬＧは上記と同じものである。
【化２８】
2013533281.tif 000030
【０１２３】
好ましいＬＧはハロゲン原子であり、さらに好ましくは塩素及び臭素である。
【０１２４】
本発明の他の態様は、化学式VIIIの化合物を対象とする。なおＬＧは脱離基である。
【０１２５】
【化２９】
2013533281.tif 000031
【０１２６】
他の態様において、本発明は、式VIIの化合物のニトロ官能基及びエステル官能基の両方を還元することにより式IIのアミノアルコール化合物を製造して、式Iの化合物を製造する方法を提供する。なお下記式中、Ｘ及びＸ’は上記と同じものであり、Ｒ２は置換された又は置換されないＣ１−Ｃ６のアルキル、好ましくはＲ２はメチルである。
【０１２７】
【化３０】
2013533281.tif 000032
【０１２８】
化合物Iを製造する上記方法は、以下のスキーム４で示される。
【０１２９】
【化３１】
2013533281.tif 000033
【０１３０】
本発明者らは、式VIIの化合物を水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）で処理すると、式IIの化合物を最適生成量で生成できることを見出した。ほとんどの場合、使用される水素化物（ヒドリド）は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等との複合体（コンプレックス）である。還元剤の量は、化合物IIの１モルに対して１−１０モルであり、好ましくは１−５モルである。化合物VIIの還元完了後に得られる混合物は、直接次のステップに用いることができる。しかしながら、通常、混合物は、濾過、中性化、洗浄及び抽出等の後処理をされた後、次のステップに用いられる。得られる化合物IIは単離することができ、結晶化又はカラムクロマトグラフィーのような従来の手段によって精製され、さらに化合物Iに転換されることができる。
【０１３１】
本発明の方法は、下記スキーム５にて示される、アセナピン及びその塩の製造に用いることができる。
【０１３２】
【化３２】
2013533281.tif 000034
【０１３３】
また本発明の方法は、下記スキーム６にて示されるアセナピン及びその塩の製造に用いることができる。
【０１３４】
【化３３】
2013533281.tif 000035
【０１３５】
本方法のステップ（ａ−ｉ）は、還元と環化によってアセナピンを製造する前に、式Iの化合物のヒドロキシル基を脱離基に転換するために行われる。上記したように、脱離基は、好ましくはスルホニルオキシ基のような活性アルコール又はハロゲンから選択される。最も好ましい脱離基は、メシレート（ＣＨ３ＳＯ３−）、トシレート（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３−）、塩素及び臭素である。所望するハロゲンの導入は、塩化チオニル、塩化ホスホリル、四塩化炭素又は四臭化炭素等を、トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィン又は二ヨウ化トリフェニルホスフィンと組み合わせた特定の試薬を使用することによって達成される。好ましい試薬は、四塩化炭素又は四臭化炭素と、トリフェニルホスフィンとの組み合わせである。所望するスルホニルオキシ基の導入は、置換されるか置換されないアルキル−又はアリール−ハロゲン化スルホニル、好ましくは塩化メタンスルホニル（ＣＨ３ＳＯ３Ｃｌ）又は塩化トルエンスルホニル（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｃｌ）を用いることで達成される。このステップは溶媒及び有機塩基の存在下で行われる。溶媒は、エーテル、アミド、ケトン、エステル、ハロゲン化炭化水素及び芳香族炭化水素から選択することができ、前記したように、好ましくはハロゲン化溶媒であり、最も好ましくはジクロロメタンである。有機塩基は前記したように、第三級アミン、芳香族アミン、環状アミジン、アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ金属アミドから選択することができる。好ましい有機塩基は第三級アミンであり、最も好ましくはトリエチルアミンである。誘導体化反応の反応温度は−１０℃から５０℃の間であり、好ましくは０℃から２５℃の間である。
【０１３６】
ステップ（ｂ−ｉ）で記載したように、アセナピンを生成するために行う式VIIIの化合物の還元及び環化は、前記のステップ（ａ）及び（ｂ）と同一の条件で実施される。
【０１３７】
還元剤は、水素化ホウ素又は水素化アルミニウムから選択され、好ましくは還元剤は水素化ホウ素アルカリ金属である。用いられる還元剤の量は、１モルの化合物VIIIに対して１−１０モルである。還元剤として水素化ホウ素アルカリ金属を用いる場合には、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン合成物を付加的な還元剤として用いることができる。三フッ化ホウ素テトラヒドロフランのような付加的に用いられる還元剤の量は、水素化ホウ素アルカリ金属の量の１から３倍である。
【０１３８】
反応は溶媒の存在下で行われる。溶媒はエーテル溶媒から選択することができ、好ましくはテトラヒドロフランである。反応はまた、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アンモニア、炭酸アンモニウム等から選択することができる無機塩、好ましくはアルカリ金属炭酸塩の添加を必要とする。反応温度は−３０℃から１００℃の間であり、好ましくは０℃から１００℃の間である。
【０１３９】
本発明の方法によって得られたマレイン酸アセナピンは、フンク（Ｆｕｎｋｅ）ら（Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４０（１９９９）、５３６−５３９）により示されている、単斜晶形のアセナピンに対応している。
【０１４０】
本発明は、以下の実施例によってより詳細に説明されるが、これらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【０１４１】
実施例１．トランス−（１１−アミノメチル−２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノール（５）の調製
【０１４２】
【化３４】
2013533281.tif 000036
【０１４３】
乾燥ＴＨＦ（２３ｍｌ）にトランス−２−クロロ−１１−ニトロメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸メチルエステル（４）（４．６ｇ、１３．２３ミリモル）が溶解した溶液を、１５℃で、ＴＨＦ／トルエン（１５．１ｍｌ、５２．９ミリモル）に、ＴＨＦ（２３ｍｌ）及び３．５Ｍのリチウムアルミニウム水素化物懸濁液の混合物に添加した。
【０１４４】
該混合物を３０℃で３０分間撹拌し、−１５℃に冷却し、次いでＨ２Ｏ（２ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（２ｍｌ）及びＨ２Ｏ（６ｍｌ）を用いて急冷した。
【０１４５】
固体を濾過し、ＴＨＦ（２×２３ｍｌ）を用いて洗浄し、濾液を蒸発乾固させて、３．６０ｇ（９５％）のトランス−（１１−アミノメチル−２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノール（５）を、薄黄色の固体として得た。
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 1.64
(br s, 3H, exchg. D2O), 2.70-2.80 (m, 1H) 2.87-2.97 (m, 1H),
3.12-3.18 (m, 1H) 3.19-3.36 (m, 1H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H),
7.03-7.26 (m, 7H).
【０１４６】
実施例２．トランス−Ｎ−（８−クロロ−１１−ジヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ホルムアミド（６）の調製
【０１４７】
【化３５】
2013533281.tif 000037
【０１４８】
無水酢酸（２ｍｌ、２０．７ミリモル）及びギ酸（１．６ｍｌ、４１．４ミリモル）の混合物を５０℃で２時間加熱した。２５℃に冷却した後、該混合物をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、トランス−（１１−アミノメチル−２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノール（５）（３．００ｇ、１０．４ミリモル）を添加して、２５℃で１時間撹拌した。
【０１４９】
反応を１０％Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｌ）で急冷し、有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３を用いてｐＨが９になるまで洗浄した。
【０１５０】
メタノール（３ｍｌ）及び固体Ｋ２ＣＯ３（０．７２ｇ、５．２１ｍｌ）を該有機層に添加して、２時間室温（ｒ．ｔ）で撹拌した。次いで、水（３０ｍｌ）を添加して更に１５分間撹拌した。その後、有機層を分離し、水（２×２０ｍｌ）及び塩水（ブライン）（２０ｍｌ）を用いて洗浄し、蒸発乾固させて、２．４５ｇ（７６％）のトランス−Ｎ−（８−クロロ−１１−ジヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ホルムアミド（６）を白色の固体として得た。
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 2.23 (br s,
1H, exchg. D2O), 3.30-3.67 (m, 6H), 5.78 (br s, 1H), 7.06-7.23 (m,
7H), 8.10 (s, 1H).
【０１５１】
実施例３．トランス−（２−クロロ−１１−メチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノール（７）の調製
【０１５２】
【化３６】
2013533281.tif 000038
【０１５３】
水素化ホウ素ナトリウム（０．８０ｇ、２１．２ミリモル）を０℃で、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）にトランス−Ｎ−（８−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ホルムアミド（６）（２．２５ｇ、７．１ミリモル）が溶解した溶液に添加した。該混合物を１０’撹拌した。次いで、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）（４ｍｌ、３４．６ミリモル）を滴下して、温度を５℃以下に維持した。次いで、反応物を３５℃で１５時間撹拌した。
【０１５４】
次いで、反応物を０℃に冷却し、３ＮのＨＣｌ（１５ｍｌ）を添加し、次いで、１００℃に加熱し、３０分間撹拌し、加熱の間、約１５ｍｌのテトラヒドロフランを蒸留した。
【０１５５】
次いで、室温まで冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３をｐＨが９になるまで添加し、次いで、酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水、１Ｍ  ＮａＯＨ及び塩水で洗浄し、蒸発乾固して、１．８５ｇ（８７％）のトランス−（２−クロロ−１１−メチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノール（７）を無色の油として得た。
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 1.64 (br s,
2H, exchg. D2O), 2.34 (s, 3H) 2.62-2.78 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H)
3.21-3.58 (m, 3H), 3.62-3.74 (m, 1H), 7.03-7.26 (m, 7H).
【０１５６】
実施例４．アセナピンの調製
【０１５７】
【化３７】
2013533281.tif 000039
【０１５８】
ジクロロメタン（５ｍｌ）に四臭化炭素（２．８６ｇ、８．６４ミリモル）が溶解している溶液を、０℃で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）にトランス−（２−クロロ−１１−メチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノール（７）及びトリフェニルホスフィン（２．２６ｇ、８．６４ミリモル）を含む混合物に添加した。反応を室温で一晩撹拌した。
【０１５９】
次いで、反応物をエバポレートし、１０ｍｌのジエチルエーテルを添加し、室温で１時間、さらに０℃で１時間撹拌した。次いで、トリフェニルホスフィンオキシドを濾過し、冷却したジエチルエーテルで洗浄し、有機層を蒸発乾固した。
【０１６０】
生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：エチルアセテート  ７：３）により精製した。１．４２ｇ（８６％）のトランス−（５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ−［４，５−ｃ］ピロール（アセナピン）を淡黄色の油として得た。２．１％のシス異性体がＨＰＬＣにより観察された。
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 2.56 (s, 3H),
3.12-3.18 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 2H), 7.05-7.26 (m, 7H).
【０１６１】
実施例５．マレイン酸アセナピンの調製
【０１６２】
【化３８】
2013533281.tif 000040
【０１６３】
トランス−（５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ−［４，５−ｃ］ピロール（アセナピン）（１．３ｇ、４．５ミリモル）を無水エタノール（６．５ｍｌ）に室温で溶解した。次いで、マレイン酸（０．６３４ｇ、５．４６ミリモル）を添加し、完全に溶解するまで撹拌した。該溶液にマレイン酸アセナピン単斜晶形を種として一晩室温で撹拌した。
【０１６４】
懸濁液を０℃で１時間撹拌し、濾過し、冷却した無水エタノール（１ｍｌ）を用いて洗浄した。生成物を４５℃で２４時間乾燥した。
【０１６５】
１．６３ｇのマレイン酸アセナピン単斜晶形（８９％）を白色固体として得た。
シス異性体の存在はＨＰＬＣによって観察されなかった。
1H-RMN (CD3OH, 200 MHz): 3.14 (s, 3H),
3.79-3.82 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 2H), 6.23 (s, 2H),
7.16-7.31 (m, 7H).
【０１６６】
実施例６．アセナピンの調製
【０１６７】
【化３９】
2013533281.tif 000041
【０１６８】
濃硫酸（６１８ｍｇ、６．３ミリモル）を−１０℃で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）にリチウムアルミニウムヒドリド（４７８ｍｇ、１２．６ミリモル）を含む懸濁液に慎重に添加した。
【０１６９】
次いで、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶液（６）（１．０ｇ、３．１ミリモル）が溶解した溶液を滴下し、該混合物を４０℃で６時間攪拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（０．５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）を連続して用いて急冷した後、白色の沈殿物を濾過して、濾液を蒸発させた。残さ物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：エチルアセテート  ７：３）により精製して、６１２ｍｇ（６９％）のトランス−（５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ−［４，５−ｃ］ピロール（アセナピン）を淡黄色の油として得た。
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 2.56 (s, 3H),
3.12-3.18 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 2H), 7.05-7.26 (m, 7H).
【０１７０】
実施例７．トランス−（１１−アミノメチル−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノール（Ｃ６Ｈ１６ＣｌＮＯ２）の調製
【０１７１】
【化４０】
2013533281.tif 000042
【０１７２】
乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）にトランス−８−クロロ−１１−ニトロメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−カルボン酸メチルエステル（８）（５．０ｇ、１３．２３ミリモル）が溶解した溶液を１５℃で、ＴＨＦ／トルエン（１６．４ｍｌ、５７．５ミリモル）にＴＨＦ（２５ｍｌ）及び３．５ＭのＬＡＨ（リチウムアルミニウム水素化物）懸濁液の混合物に添加した。
【０１７３】
該混合物を３０℃で３０分間撹拌し、−１５℃に冷却し、次いでＨ２Ｏ（２ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（２ｍｌ）及びＨ２Ｏ（６ｍｌ）を連続して用いて冷却した。
【０１７４】
固体を濾過し、ＴＨＦ（２×３０ｍｌ）を用いて洗浄し、濾液を蒸発乾固させて、３．８８ｇ（９３％）のトランス−（１１−アミノメチル−２−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノール（９）を黄色固体として得た。
【０１７５】
実施例８．トランス−Ｎ−（２−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ホルムアミド（Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮＯ３）の調製
【０１７６】
【化４１】
2013533281.tif 000043
【０１７７】
無水酢酸（２．３ｍｌ、２４．８ミリモル）及びギ酸（１．９ｍｌ、４９．７ミリモル）の混合物を５０℃で２時間加熱した。２５℃に冷却後、該混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）を用いて希釈した。次いで、反応物を０℃まで冷却して、トランス−（１１−アミノメチル−８−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノール（９）（３．６０ｇ、１２．４ミリモル）を添加して、２５℃で１時間撹拌した。
【０１７８】
反応物を１０％Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｌ）で急冷し、有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３でｐＨが９になるまで洗浄した。
【０１７９】
メタノール（４ｍｌ）及び固体Ｋ２ＣＯ３（０．８６ｇ、６．２２ミリモル）を有機層に添加し、室温で２時間撹拌した。次いで、水（３０ｍｌ）を添加してさらに１５分間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水（２×２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾固させて、３．２０ｇ（８１％）のトランス−Ｎ−（２−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ホルムアミド（１０）を、白色固体として得た。
【０１８０】
実施例９．トランス−（８−クロロ−１１−メチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノール（Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮＯ２）の調製
【０１８１】
【化４２】
2013533281.tif 000044
【０１８２】
水素化ホウ素ナトリウム（１．１１ｇ、２９．２７ミリモル）を０℃で、乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）にトランス−（２−クロロ−１１−メチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）メタノール（１０）（３．１０ｇ、９．８ミリモル）が溶解した溶液に添加した。該混合物を１０分間撹拌した。次いで、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン複合体（５．４ｍｌ、４８．８ミリモル）を滴下して、温度を５℃以下に維持した。次いで、反応物を３５℃で１５時間撹拌した。
【０１８３】
次いで、反応物を０℃に冷却し、３ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加して、その後１００℃に加熱して３０分間撹拌し、加熱の間、約１９ｍｌのテトラヒドロフランを蒸留した。
次いで、室温まで冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３をｐＨが９になるまで添加し、次いで、酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加した。有機層を分離して、水、１Ｍ  ＮａＯＨ及び塩水で洗浄し、蒸発乾固し、２．４８ｇ（８４％）のトランス−（８−クロロ−１１−メチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノール（１１）を、淡黄色の油として得た。
【０１８４】
実施例１０．アセナピンの調製
【０１８５】
【化４３】
2013533281.tif 000045
【０１８６】
ジクロロメタン（５ｍｌ）に四臭化炭素（３．９２ｇ、１１．８ミリモル）が溶解した溶液を０℃で、ジクロロメタン（１０ｍｌ）にトランス−（８−クロロ−１１−メチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イル）−メタノール（１１）（２．４０ｇ、７．９ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（３．１０ｇ、１１．８ミリモル）が含まれる混合物に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。
【０１８７】
次いで、反応物をエバポレートさせて、１０ｍｌのジエチルエーテルを添加し、次いで、室温で１時間、０℃で１時間撹拌した。次いで、トリフェニルホスフィンオキシドを濾過し、冷却したジエチルエーテルで洗浄し、有機層を蒸発乾固させた。
【０１８８】
生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：エチルアセテート  ７：３）により精製した。２．０６ｇ（９１％）のトランス−（５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ−［４，５−ｃ］ピロール（アセナピン）を淡黄色の油として得た。１．８％のシス異性体がＨＰＬＣにより観察された。
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 2.56 (s, 3H),
3.12-3.18 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 2H), 7.05-7.26 (m, 7H).
【０１８９】
実施例１１．メタンスルホン酸トランス−２−クロロ−１１ホルミルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチルエステルの調製
【０１９０】
【化４４】
2013533281.tif 000046
【０１９１】
トリエチルアミン（２．０５ｇ、２０．２７ミリモル）を、ジクロロメタン（２３ｍｌ）にトランス−Ｎ−（８−クロロ−１１−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチル）−ホルムアミド（２．３０ｇ、７．２４ミリモル）が含まれる懸濁液に添加した。次いで、該懸濁液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１．６６ｇ、１４．４８ミリモル）を２０分間で添加し、温度を５℃以下に保持した。次いで、反応物を、すべての出発物質が溶解するまで、５℃で３０分間撹拌した。
【０１９２】
反応物を４％ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で急冷して、２０〜２５℃で３０分間撹拌した。層分離後、有機層を水（２５ｍｌ）及び塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾固させて、２．４６ｇ（８６％）のメタンスルホン酸トランス−２−クロロ−１１ホルミルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチルエステルを淡黄色の固体として得た。該固体は、更なる精製をすることなく、使用することができる。
1H-RMN: (CDCl3, 200 MHz): 2.86 (s,
3H), 3.49-3.52 (m, 4H), 4.03 (q, 1H) 4.24 (m, 1H), 6.73 (s, 1H, exchg. D2O),
7.06-7.38 (m, 7H), 8.13 (s, 1H, exchg. D2O).
【０１９３】
実施例１２．アセナピンの調製
【０１９４】
【化４５】
2013533281.tif 000047
【０１９５】
水素化ホウ素ナトリウム（０．７０ｇ、１８．１９ミリモル）を０℃で、乾燥ＴＨＦ（１４．４ｍｌ）にメタンスルホン酸トランス−２−クロロ−１１−ホルミルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−イルメチルエステル（２．４０ｇ、６．０６ミリモル）が溶解した溶液に添加した。該混合物を１０分間撹拌した。次いで、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン複合体（３．３ｍｌ、３０．３１ミリモル）を滴下して、温度を５℃以下に維持した。次いで、反応物を２０〜２５℃で１５時間撹拌した。
【０１９６】
０℃に冷却後、３ＮのＨＣＬ（８ｍｌ）を添加した。該混合物を１００℃に加熱して３０分間撹拌し、約１５ｍｌのテトラヒドロフランを蒸留した。次いで、２５℃まで冷却し酢酸エチル（１２ｍｌ）で希釈し、温度を２５℃以下で保持しながら１０％Ｋ２ＣＯ３溶液（２５ｍｌ）を添加した。反応物を２０〜２５℃で１時間撹拌し、濾過して層を分離した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（２×１０ｍｌ）で洗浄して、蒸発乾固して、１．６５ｇ（９５％）のアセナピンを透明油として得た。これは、更なる精製を必要とせずに使用することができる。ＨＰＬＣ純度：９２．２％。シス異性体の存在は観察されなかった。
1H-RMN: (CDCl3, 200 MHz): 2.56 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 4H),
3.61-3.64 (m, 2H), 7.05-7.26 (m, 7H)
【０１９７】
実施例１３．マレイン酸アセナピンの調製
【０１９８】
【化４６】
2013533281.tif 000048
【０１９９】
トランス−（５−クロロ−２−メチル−２，３，３，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ−［４，５−ｃ］ピロール（アセナピン）（１．６５ｇ、５．７７ミリモル）を無水エタノール（８．２５ｍｌ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。マレイン酸（８０４ｍｇ、６．９３ミリモル）を添加し、完全に溶解するまで撹拌した。該溶液はマレイン酸アセナピン単斜晶形を種として室温で一晩撹拌した。得られた懸濁液を氷浴内で０℃まで冷却し、１時間撹拌して、濾過して、冷却した無水エタノール（１．６５ｍｌ）で洗浄した。得られた生成物を４５℃で２４時間乾燥した。
【０２００】
２．１１ｇのマレイン酸アセナピン単斜晶形（９１％）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．１％。シス異性体の存在は観察されなかった。
1H-RMN: (CDOH, 200 MHz): 3.14 (s, 3H), 3.79-3.82
(m, 2H), 3.91-3.94 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 7.16-7.31 (m, 7H).
【０２０１】
実施例１４．マレイン酸アセナピンの再結晶
２．１１ｇ（５．２５ミリモル）のマレイン酸アセナピンを無水エタノール（８．５ｍｌ）に６５℃で溶解した。その後、該溶液を冷却して、マレイン酸アセナピン単斜晶形を４０℃で播種した。得られた懸濁液を室温まで冷却して、１２時間撹拌し、０℃まで冷却して、２時間撹拌し、濾過して、冷却した無水エタノール（２．１ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を４５℃で２４時間乾燥した。
【０２０２】
１．９６ｇのマレイン酸アセナピン単斜晶形（９３％）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．９３％。シス異性体の存在は観察されなかった。
1H-RMN: (CDOH, 200 MHz): 3.14 (s, 3H), 3.79-3.82
(m, 2H), 3.91-3.94 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 7.16-7.31 (m, 7H).
【国際調査報告】
2013533281.tif 000062
2013533281.tif 000063
2013533281.tif 000064