(57)【要約】  本発明は、速効性と持続性を同時に有する薬剤学的組成物に関し、水不溶性ポリマーで表面塗布されており、薬学的活性成分；放出制御基剤；薬学的許容担体を含む徐放部と、薬学的活性成分；薬学的許容担体を含む速放部とを含む薬剤学的組成物に関する。本発明の薬剤学的組成物は、薬学的活性成分と放出制御基剤と薬学的許容担体とを含む徐放部の表面を水不溶性ポリマーで塗布することにより、速放部と分離して、速放部と徐放部が独立した放出特性を示し、使用可能な薬学的活性成分の含有量と種類に制限がなく、かつ、比較的簡単な工程で製造可能である。【選択図】図１
2013507356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水不溶性ポリマーで表面塗布されており、
第１薬学的活性成分；水不溶性ポリマーと水溶性および粘稠性ポリマーからなる群より選択された１種以上の放出制御基剤；薬学的許容担体を含む徐放部と、
第２薬学的活性成分；薬学的許容担体を含む速放部とを含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
【請求項２】
前記水不溶性ポリマーは、任意のｐＨにおいて、水溶媒に対して０．０００１ｇ／ｍｌ以下の溶解度を示すことを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３】
前記水溶性および粘稠性ポリマーは、任意のｐＨにおいて、水溶媒に対して０．０１ｇ／ｍｌ以上の溶解度を示し、かつ、１０％ｗ／ｖ、２０℃の水溶液で水溶媒を吸収し、乾燥状態を基準として１ｍＰａｓ以上の粘度の変化を示すことを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項４】
前記徐放部は、追加的に水溶性および粘稠性ポリマーで表面塗布されていることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項５】
前記徐放部および速放部は、それぞれ独立した顆粒形態を呈しており、これら顆粒が混合されていることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項６】
前記徐放部内の、第１薬学的活性成分と放出制御基剤と薬学的許容担体とは、混合されていることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項７】
前記徐放部内の第１薬学的活性成分は、単一または複合成分であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項８】
前記速放部内の第２薬学的活性成分は、単一または複合成分であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項９】
前記第１薬学的活性成分は、アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ナイアシン（Ｎｉａｃｉｎ）、ピタバスタチン（Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、レバミピド（Ｒｅｂａｍｉｐｉｄｅ）、メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、グリメピリド（Ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ボグリボース（Ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、レボスルピリド（Ｌｅｖｏｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、モサプリド（Ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、トリメブチン（Ｔｒｉｍｅｂｕｔｉｎｅ）、イトプリド（Ｉｔｏｐｒｉｄｅ）、シロスタゾール（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、リマプロスト（Ｌｉｍａｐｒｏｓｔ）、サルポグレラート（Ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ）、ニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、ベニジピン（Ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、カルベジロール（Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、アテノロール（Ａｔｅｎｏｌｏｌ）、バラシクロビル（Ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、コリンアルホスセラート（Ｃｈｏｌｉｎｅ  Ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）、アセチルカルニチン（Ａｃｅｔｙｌ−ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ベンラファクシン（Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クエチアピン（Ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ガバペンチン（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、プレガバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、レベチラセタム（Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）、リバスチグミン（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、アセクロフェナク（Ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、エペリゾン（Ｅｐｅｒｉｓｏｎｅ）、ベポタスチン（Ｂｅｐｏｔａｓｔｉｎｅ）、アシクロビル（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびこれらの薬剤学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上であることを特徴とする請求項７に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１０】
前記第２薬学的活性成分は、アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ナイアシン（Ｎｉａｃｉｎ）、ピタバスタチン（Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、レバミピド（Ｒｅｂａｍｉｐｉｄｅ）、メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、グリメピリド（Ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ボグリボース（Ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、レボスルピリド（Ｌｅｖｏｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、モサプリド（Ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、トリメブチン（Ｔｒｉｍｅｂｕｔｉｎｅ）、イトプリド（Ｉｔｏｐｒｉｄｅ）、シロスタゾール（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、リマプロスト（Ｌｉｍａｐｒｏｓｔ）、サルポグレラート（Ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ）、ニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、ベニジピン（Ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、カルベジロール（Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、アテノロール（Ａｔｅｎｏｌｏｌ）、バラシクロビル（Ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、コリンアルホスセラート（Ｃｈｏｌｉｎｅ  Ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）、アセチルカルニチン（Ａｃｅｔｙｌ−ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ベンラファクシン（Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クエチアピン（Ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ガバペンチン（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、プレガバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、レベチラセタム（Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）、リバスチグミン（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、アセクロフェナク（Ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、エペリゾン（Ｅｐｅｒｉｓｏｎｅ）、ベポタスチン（Ｂｅｐｏｔａｓｔｉｎｅ）、アシクロビル（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびこれらの薬剤学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上であることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１１】
前記水不溶性ポリマーは、水不溶性セルロース、水不溶性セルロースの誘導体、ポリメタクリレート（ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリアルキルアクリレート（ｐｏｌｙａｌｋｙｌａｃｒｙｌａｔｅ）、およびメタクリル酸−アクリル酸エチル系共重合体からなる群より選択された１種以上であることを特徴とする請求項２に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１２】
前記水溶性および粘稠性ポリマーは、ヒドロキシアルキルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌａｌｋｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリアルキレンオキシド（ｐｏｌｙａｌｋｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅ）、ナトリウムアルギネート（ｓｏｄｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、天然または合成ゴム（ｇｕｍ）類、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｌｃｏｈｏｌ）、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）からなる群より選択された１種以上であることを特徴とする請求項３に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１３】
前記薬剤学的組成物の剤形は、錠剤であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、速効性と持続性を同時に有する薬剤学的組成物に関し、本発明の薬剤学的組成物は、速放部と徐放部が独立した放出特性を示し、使用可能な薬学的活性成分の含有量と種類に制限がなく、かつ、比較的簡単な工程で製造可能である。
【背景技術】
【０００２】
現在、製剤技術の進歩に伴い、患者のコンプライアンスの改善を目的として、様々な薬物を対象に徐放化するための技術の開発が行われている。徐放性製剤は、通常の速放性製剤に比べて、薬効を持続させることにより、医薬の潜在的効力を有効に引き出すと共に、投与回数を減少させることや、副作用または毒性の発現を低減させることができるなど、有効性、安全性における利点が多い。しかし、即効性も要求される鎮痛剤などにおいては、服用後、迅速に有効血中濃度に達して鎮痛効果などを発現する速効性も要求される。したがって、速効性と持続性の双方の特性を兼ね備えた製剤の開発が欠かせないのが実情である。
【０００３】
前記速効性および持続性を同時に含む代表的な製剤としては、ヤンセン社により現在市販されているＴｙｌｅｎｏｌ  ＥＲがあり（米国特許第４，８２０，５２２号）、前記Ｔｙｌｅｎｏｌ  ＥＲは、速放出性の薬物層にウィッキング剤および浸食促進剤を含む一定の薬物分量と、徐放出性の薬物層に活性マトリックス結合剤（ヒドロキシエチルセルロース）およびウィッキング剤（微結晶セルロース）を含む粉末組成物および一定の薬物分量を同時に含有し、特殊錠剤機を用いて打錠した二重層錠剤形態である。
【０００４】
このような従来の速放性と徐放性を有する技術は、速放部と徐放部とを積層した多層錠（ｍｕｌｔｉ  ｌａｙｅｒ）形態と、徐放部を成形後、これを速放部に挿入して二重打錠した核錠（ｃｏｒｅ  ｔａｂｌｅｔ）形態、および浸透圧（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｐｕｍｐ  ｔａｂｌｅｔ）を利用した形態、そして、押出−球形化（Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）工程による球状顆粒の製造などの形態が報告されている。
【０００５】
しかし、このような従来の速放性と徐放性を有する技術は、特殊な設備が欠かせなく、工程が複雑である。また、前述した従来の技術は、単なる徐放性形態および速放性と徐放性をすべてマトリックス型の錠剤または圧縮成形を行うことにより、速放部が徐放部に含まれている基剤により崩壊が遅延されたり放出が遅延され、速放部と徐放部が独立して放出性特性を示すことが困難であるという問題があった。さらに、高い含有量が必要な薬物には適用し難いという問題があった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、本発明者らは、簡単な工程で製造が可能で、薬学的活性成分の含有量と種類に制限がなく、かつ、速放部と徐放部が独立した放出特性を示すことのできる薬剤学的組成物に関して研究を重ねて、本発明に至った。
【０００７】
したがって、本発明は、簡単な工程で製造が可能で、薬学的活性成分の含有量と種類に制限がなく、かつ、速放部と徐放部が独立した放出特性を示すことのできる薬剤学的組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上述した目的を達成するために、本発明は、水不溶性ポリマーで表面塗布されており、第１薬学的活性成分；水不溶性ポリマーと水溶性および粘稠性ポリマーからなる群より選択された１種以上の放出制御基剤；薬学的許容担体を含む徐放部と、第２薬学的活性成分；薬学的許容担体を含む速放部とを含む薬剤学的組成物を提供する。
【０００９】
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明の薬剤学的組成物は、薬学的活性成分と放出制御基剤と薬学的許容担体とを含む徐放部の表面を水不溶性ポリマーで塗布することにより、速放部と分離して、速放部と徐放部が独立した放出特性を示し、使用可能な薬学的活性成分の含有量と種類に制限がなく、かつ、比較的簡単な工程で製造可能であり、ｐＨの変化にほとんど影響を受けずに、徐放部および速放部がそれぞれ独立した放出特性を示す。
【００１０】
本発明において、水不溶性ポリマーは、それに限定されないが、好ましくは、任意のｐＨにおいて、水溶媒に対して０．０００１ｇ／ｍｌ以下の溶解度を示すものであり得、より好ましくは、水不溶性セルロース、水不溶性セルロースの誘導体、ポリメタクリレート（ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリアルキルアクリレート（ｐｏｌｙａｌｋｙｌａｃｒｙｌａｔｅ）、およびメタクリル酸−アクリル酸エチル系共重合体からなる群より選択された１種以上であり得る。前記水不溶性セルロースは、好ましくは、アルキルセルロースであり得、より好ましくは、エチルセルロースであり得る。前記水不溶性セルロースの誘導体は、好ましくは、セルロースアセテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、セルロースアセテートフタレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）からなる群より選択された１種以上であり得る。
【００１１】
本発明において、水溶性および粘稠性ポリマーは、それに限定されないが、好ましくは、任意のｐＨにおいて、水溶媒に対して０．０１ｇ／ｍｌ以上の溶解度を示し、かつ、１０％ｗ／ｖ、２０℃の水溶液で水溶媒を吸収し、乾燥状態を基準として１ｍＰａｓ以上の粘度の変化を示すものであり得、より好ましくは、前記水溶性および粘稠性ポリマーは、ヒドロキシアルキルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｌｋｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌａｌｋｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリアルキレンオキシド（ｐｏｌｙａｌｋｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅ）、ナトリウムアルギネート（ｓｏｄｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、天然または合成ゴム（ｇｕｍ）類、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｌｃｏｈｏｌ）、およびナトリウムカルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）からなる群より選択された１種以上であり得る。最も好ましくは、前記水溶性および粘稠性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）およびヒドロキシエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）の中から選択された１種以上であり得る。
【００１２】
本発明の薬剤学的組成物は、水不溶性ポリマーで表面塗布された徐放部および速放部を含む。
【００１３】
前記本発明の薬剤学的組成物は、徐放部と速放部とが混合された形態であり、徐放部と速放部がそれぞれ独立した放出特性を示すために、徐放部の表面を水不溶性ポリマーで塗布することにより、速放部と分離したものである。
【００１４】
前記徐放部と速放部がそれぞれ独立した放出特性を示すために、それに限定されないが、好ましくは、前記徐放部の表面を水溶性および粘稠性ポリマーで追加的に塗布することができ、より好ましくは、前記徐放部の表面を水溶性および粘稠性ポリマーで１次塗布し、水不溶性ポリマーで２次塗布することができる。
【００１５】
本発明の実施例では、徐放部の表面を、１）水不溶性ポリマーで塗布するか（＜実施例９−１＞ないし＜実施例６８＞）、２）水溶性および粘稠性ポリマーで塗布し、水不溶性ポリマーで追加塗布するか（＜実施例１−１＞ないし＜実施例８＞）、または３）、水不溶性ポリマーで塗布した後、水溶性および粘稠性ポリマーで塗布し、水不溶性ポリマーで追加塗布し（＜実施例６９＞）、これを速放部と混合することにより、本発明の薬剤学的組成物を製造した。
【００１６】
前記徐放部は、第１薬学的活性成分；水不溶性ポリマー、水溶性および粘稠性ポリマーからなる群より選択された１種以上の放出制御基剤；薬学的許容担体を含み、前記速放部は、第２薬学的活性成分；薬学的許容担体を含む。
【００１７】
特に、前記徐放部内の、第１薬学的活性成分と放出制御基剤と薬学的許容担体とは、それに限定されないが、好ましくは混合されていてもよい。
【００１８】
また、前記徐放部の放出制御を目的として、前記のように、水不溶性ポリマー、水溶性および粘稠性のあるポリマーからなる群より選択された１種以上を使用することができ、より精密な放出制御のために、親水性伝達体物質または疎水性伝達体物質を追加的に使用することができる。
【００１９】
前記親水性伝達体物質は、それに限定されないが、ポリアルキレングリコールおよびカルボキシビニル親水性ポリマーの中から選択された１種以上であり得、より好ましくは、分子量が４００〜６，０００のポリエチレングリコール、カルボマー（ＣａｒｂｏｐｏｌＴＭ）、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどであり得る。
【００２０】
前記疎水性伝達体物質は、それに限定されないが、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アルコール、脂肪酸（モノ−、ジ−、トリ−）グリセリド、ワックス類、水素添加されたひまし油、水素添加された植物性油からなる群より選択された１種以上であり得る。前記脂肪酸アルコールは、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコールなどであり得、脂肪酸エステルは、グリセリルモノステアレート、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯＴＭ）であり得、ワックス類は、ミツロウ、カルナバワックス、グリコワックス、およびカスターワックスであり得る。
【００２１】
前記徐放部および速放部は、それに限定されないが、好ましくは、それぞれ独立した顆粒形態を呈することができ、本発明の薬剤学的組成物は、前記顆粒が混合されていてもよい。
【００２２】
本発明の実施例では、薬学的活性成分と放出制御基剤と薬学的許容担体とが混合された徐放性組成物に、通常薬剤学的組成物の製造に使用される結合液を用いて顆粒形態で製造し、薬学的活性成分と薬学的許容担体とが混合された速放性組成物も同様に、結合液を用いて顆粒形態で製造した。
【００２３】
このように、本発明の薬剤学的組成物を製造するために、徐放部および速放部をそれぞれ製造して混合すればよく、特別な工程を必要とせず、マトリックス形態で錠剤または圧縮成形するための別の工程を必要とせず、工程が極めて簡単である。
さらに、本発明の薬剤学的組成物に用いられる薬学的活性成分の場合、その含有量や種類に制限はない。本発明の薬剤学的組成物は、徐放部および速放部がそれぞれ分離されて混合されており、前記薬学的活性成分は、徐放部、速放部にそれぞれ含まれており、速効性を要する薬学的活性成分、持続性を要する薬学的活性成分を制限なくそれぞれ独立して使用することができる。
【００２４】
また、従来、当業界において一般に用いられていたコア物質に薬学的活性成分を塗布する場合、塗布量に制限があったものの、本発明の薬剤学的組成物は、徐放部または速放部の製造時に薬学的活性成分の含有量を調整することにより、薬学的活性成分の含有量を容易に調整することができ、その含有量にも制限はない。
【００２５】
さらに、本発明の薬剤学的組成物は、徐放部に含まれている水不溶性ポリマーと水溶性および粘稠性ポリマーからなる群より選択された１種以上の放出制御基剤の含有量を調整することにより、徐放部に含まれている薬学的活性成分の放出程度を制御することができ、また、本発明の薬剤学的組成物は、徐放部と速放部との混合比を調整することにより、初期放出量と持続放出量を容易に調整することができる。
【００２６】
本発明の薬剤学的組成物において、徐放部内の第１薬学的活性成分は、単一または複合成分であり得、それに限定されないが、好ましくは、アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ナイアシン（Ｎｉａｃｉｎ）、ピタバスタチン（Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、レバミピド（Ｒｅｂａｍｉｐｉｄｅ）、メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、グリメピリド（Ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ボグリボース（Ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、レボスルピリド（Ｌｅｖｏｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、モサプリド（Ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、トリメブチン（Ｔｒｉｍｅｂｕｔｉｎｅ）、イトプリド（Ｉｔｏｐｒｉｄｅ）、シロスタゾール（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、リマプロスト（Ｌｉｍａｐｒｏｓｔ）、サルポグレラート（Ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ）、ニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、ベニジピン（Ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、カルベジロール（Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、アテノロール（Ａｔｅｎｏｌｏｌ）、バラシクロビル（Ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、コリンアルホスセラート（Ｃｈｏｌｉｎｅ  Ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）、アセチルカルニチン（Ａｃｅｔｙｌ−ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ベンラファクシン（Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クエチアピン（Ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ガバペンチン（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、プレガバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、レベチラセタム（Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）、リバスチグミン（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、アセクロフェナク（Ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、エペリゾン（Ｅｐｅｒｉｓｏｎｅ）、ベポタスチン（Ｂｅｐｏｔａｓｔｉｎｅ）、アシクロビル（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびこれらの薬剤学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上であり得る。
【００２７】
また、本発明の薬剤学的組成物において、速放部内の第２薬学的活性成分は、単一または複合成分であり得、それに限定されないが、好ましくは、アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ナイアシン（Ｎｉａｃｉｎ）、ピタバスタチン（Ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、レバミピド（Ｒｅｂａｍｉｐｉｄｅ）、メトホルミン（Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、グリメピリド（Ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、ピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ボグリボース（Ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、レボスルピリド（Ｌｅｖｏｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、モサプリド（Ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、トリメブチン（Ｔｒｉｍｅｂｕｔｉｎｅ）、イトプリド（Ｉｔｏｐｒｉｄｅ）、シロスタゾール（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、リマプロスト（Ｌｉｍａｐｒｏｓｔ）、サルポグレラート（Ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ）、ニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（Ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、ベニジピン（Ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、カルベジロール（Ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、アテノロール（Ａｔｅｎｏｌｏｌ）、バラシクロビル（Ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、コリンアルホスセラート（Ｃｈｏｌｉｎｅ  Ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）、アセチルカルニチン（Ａｃｅｔｙｌ−ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ）、ベンラファクシン（Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クエチアピン（Ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ガバペンチン（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、プレガバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、レベチラセタム（Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）、リバスチグミン（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、アセクロフェナク（Ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、エペリゾン（Ｅｐｅｒｉｓｏｎｅ）、ベポタスチン（Ｂｅｐｏｔａｓｔｉｎｅ）、アシクロビル（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびこれらの薬剤学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上であり得る。
【００２８】
前記徐放部内の薬学的活性成分と速放部内の薬学的活性成分とは同一でも異なっていてもよく、当業者が容易に必要に応じて選択することができる。
また、それに限定されないが、好ましくは、薬剤学的組成物の用途または目的の疾患に応じて、下記表１に記載の組成で活性成分を構成することができる。
【００２９】
【表１】
2013507356.tif 000003
【００３０】
本発明の実験例では、薬学的活性成分として、アセトアミノフェンまたはトラマドールを使用し、徐放部の表面を水不溶性ポリマーで塗布するか、水溶性かつ粘稠性のあるポリマーで塗布し、水不溶性ポリマーで追加塗布して製造された本発明の薬剤学的組成物の放出特性を確認した結果、徐放部と速放部がそれぞれ独立した放出特性を示し（図１のアセトアミノフェン参照）、ｐＨの変化に影響を受けずに（図２参照）、徐放部および速放部の含有量と、徐放部の水不溶性ポリマーの塗布量に応じて放出特性の調整が可能であり（図７）、特に、従来公知の前記速効性および持続性を同時に含む代表的な製剤のＴｙｌｅｎｏｌ  ＥＲと極めて類似の放出特性を示し（図１０）、速放部と徐放部の組成比率を調整し、薬学的活性成分の初期放出性を円滑に制御することができる（図１１〜図１２）。
【００３１】
また、薬学的活性成分として、ロスバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチンカルシウムまたはナイアシンを使用し、徐放部の表面を水不溶性ポリマーで塗布することにより製造された本発明の薬剤学的組成物の場合にも、徐放部と速放部がそれぞれ独立した放出特性を示した（図１３〜図１５参照）。
【００３２】
さらに、前記ロスバスタチン、ピタバスタチン、アトルバスタチンカルシウムまたはナイアシンのみならず、前記表１に記載のその他多様な活性成分を用いて製造された本発明の薬剤学的組成物の場合にも、徐放部と速放部がそれぞれ独立した放出特性を示すため、薬学的活性成分の種類に制限なく使用することができる（表７および表８、図１６参照）。
【００３３】
本発明の薬剤学的組成物の剤形は、それに限定されないが、好ましくは、錠剤であり得る。本発明の薬剤学的組成物は、徐放部と速放部に薬学的許容担体を混合して打錠することにより錠剤形態で製造可能であり、前記錠剤は、打錠時に特殊錠剤機を用いる必要がなく、比較的簡単な工程で製造可能である。
【００３４】
本発明において、薬学的許容担体は、それに限定されないが、好ましくは、賦形剤、崩壊剤および滑沢剤の中から選択された１種以上であり得、前記賦形剤、崩壊剤および滑沢剤は、当業者が容易に選択することができる。より好ましくは、前記賦形剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、セルラクトース（ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ）、コリドン（ｋｏｌｌｉｄｏｎ）、ケイ化微結晶セルロース（ｓｉｌｉｃｉｆｉｅｄ  ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）の中から選択された１種以上を使用することができ、崩壊剤としてナトリウムクロスカルメロースを、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓｔｅａｒａｔｅ）を使用することができる。
【００３５】
本発明の薬剤学的組成物は、薬学的活性成分と放出制御基剤と薬学的許容担体とを含む徐放部の表面を水不溶性ポリマーで塗布することにより、徐放部と分離して、速放部と徐放部が独立した放出特性を示し、速放部と徐放部の組成比率を調整し、薬学的活性成分の初期放出性を円滑に制御することができ、使用可能な薬学的活性成分の含有量と種類に制限がなく、比較的簡単な工程で製造可能である。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】＜実施例１−１＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物の水における、時間に応じた溶出率を測定して示したものである。
【図２】＜実施例１−２＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物のｐＨ１．２およびｐＨ６．８における、時間に応じたトラマドールＨＣｌおよびアセトアミノフェンの溶出率を測定して示したものである。
【図３】＜実施例２＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物の水における、時間に応じた溶出率を測定して示したものである。
【図４】＜実施例３＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物の水における、時間に応じた溶出率を測定して示したものである。
【図５】＜実施例４＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物の水における、時間に応じた溶出率を測定して示したものである。
【図６】＜実施例５＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物の水における、時間に応じた溶出率を測定して示したものである。
【図７】＜実施例６＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物の水における、時間および水不溶性基剤の噴霧量に応じた溶出率を測定して示したものである。
【図８】＜実施例７＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物の水における、時間に応じた溶出率を測定して示したものである。
【図９】＜実施例８＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物の水における、時間に応じた溶出率を測定して示したものである。
【図１０】＜実施例９−１＞ないし＜実施例９−３＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物の水における、時間に応じた溶出率を測定して示したものである（比較例：Ｔｙｌｅｎｏｌ  ＥＲ）。
【図１１】＜実施例１０＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物の水における、時間に応じた溶出率を測定して示したものである。
【図１２】＜実施例１１＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物の水における、時間に応じた溶出率を測定して示したものである。
【図１３】＜実施例１２＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物の水における、時間に応じた溶出率を測定して示したものである。
【図１４】＜実施例１３＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物の水における、時間に応じた溶出率を測定して示したものである。
【図１５】＜実施例１４＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物の水における、時間に応じた溶出率を測定して示したものである。
【図１６】＜実施例６９＞の組成を有する本発明の薬剤学的組成物のｐＨ６．８における、時間に応じた溶出率を測定して示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下、本発明を実施形態により詳細に説明する。
ただし、下記の実施形態は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の内容が下記の実施形態に限定されるものではない。
【００３８】
＜実施例＞
速効性と持続性を同時に有する薬剤学的組成物の製造
１）持続性を有する徐放部の製造
下記表２および表３に記載された＜実施例１−１＞ないし＜実施例８＞により、薬学的活性成分と放出制御基剤と薬学的許容担体との混合物に結合液を噴霧して徐放性顆粒を製造し、前記製造された顆粒に、水溶性かつ粘稠性のあるポリマーを噴霧液として製造し（５％ｗ／ｗ、エタノールと水を８：２で混合する）、噴霧して、１次コーティングした後、水不溶性ポリマーを噴霧液として製造し（６％ｗ／ｗ、エタノールと水を９：１で混合する）、噴霧して、２次コーティングすることにより、持続性を有する徐放部を製造した。
【００３９】
また、下記表３〜表５−２に記載された＜実施例９−１＞ないし＜実施例６８＞により、薬学的活性成分と放出制御基剤と薬学的許容担体との混合物に結合液を噴霧して徐放性顆粒を製造し、製造された顆粒に、水不溶性ポリマーを噴霧液として製造し（６％ｗ／ｗ、エタノールと水を９：１で混合する）、噴霧して、コーティングすることにより、持続性を有する徐放部を製造した。
【００４０】
これに加え、下記表６に記載された＜実施例６９＞により、薬学的活性成分と放出制御基剤と薬学的許容担体との混合物に結合液を噴霧して徐放性顆粒を製造し、製造された顆粒に、水不溶性ポリマーを噴霧液として製造し（６％ｗ／ｗ、エタノールと水を９：１で混合する）、噴霧して、１次コーティングした後、水溶性かつ粘稠性のあるポリマーを噴霧液として製造し（５％ｗ／ｗ、エタノールと水を８：２で混合する）、噴霧して、２次コーティングし、水不溶性ポリマーを噴霧液として製造し（６％ｗ／ｗ、エタノールと水を９：１で混合する）、噴霧して、３次コーティングすることにより、持続性を有する徐放部を製造した。
【００４１】
具体的には、＜実施例１−１＞ないし＜実施例１１＞と＜実施例６９＞では、アセトアミノフェン（ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）およびトラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ  ＨＣｌ）を放出薬物とし、＜実施例１５＞ないし＜実施例６８＞では、表５−１に記載された徐放部の活性成分を放出薬物とし、コロイド二酸化ケイ素（ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ｓｉｌｉｃｏｎ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、メタクリル酸−アクリル酸エチル系共重合体（登録商標：Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、カルシウムカーボネート（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、糊化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅ）、ナトリウムクロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、およびエチルセルロース（ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）の中から選択された１種以上を混合した後、結合液を噴霧して徐放性顆粒を製造した。
【００４２】
前記製造された徐放性顆粒に水溶性かつ粘稠性のあるポリマーを噴霧して、前記徐放性顆粒を１次コーティングし、前記１次コーティングされた徐放性顆粒に水不溶性ポリマーを噴霧して、２次コーティングした（＜実施例１−１＞ないし＜実施例８＞）。
あるいは、前記製造された徐放性顆粒に水不溶性ポリマーのみを噴霧してコーティングした（＜実施例９−１＞ないし＜実施例１１＞、および＜実施例１５＞ないし＜実施例６８＞）。
【００４３】
あるいは、前記製造された徐放性顆粒に水不溶性ポリマーを噴霧して、前記徐放性顆粒を１次コーティングし、前記１次コーティングされた徐放性顆粒に水溶性および粘稠性ポリマーを噴霧して、２次コーティングした後、前記２次コーティングされた徐放性顆粒に水不溶性ポリマーで追加噴霧して、３次コーティングした（＜実施例６９＞）。
【００４４】
前記水溶性かつ粘稠性のあるポリマーとしては、ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシエチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、およびポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅ）の中から選択された１種以上を使用した。前記水不溶性ポリマーは、エチルセルロース（ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、メタクリル酸−アクリル酸エチル系共重合体（登録商標：Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、および微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）の中から選択された１種以上を使用した。
【００４５】
一方、下記表４に記載された＜実施例１２＞ないし＜実施例１４＞により、徐放性混合物に結合液を噴霧して徐放性顆粒を製造し、前記製造された顆粒に水不溶性ポリマーを噴霧してコーティングすることにより、持続性を有する徐放部を製造した。
【００４６】
具体的には、＜実施例１２＞ないし＜実施例１４＞では、ナイアシン（Ｎｉａｃｉｎ）を放出薬物とし、メタクリル酸−アクリル酸エチル系共重合体（登録商標：Ｅｕｄｒａｇｉｔ）およびヒドロキシエチルセルロースを混合した後、結合液を噴霧して徐放性顆粒を製造した後、水不溶性ポリマーのエチルセルロースを前記徐放性顆粒に噴霧してコーティングした。
【００４７】
２）速効性を有する速放部の製造
下記表２〜表４に記載された＜実施例１−１＞ないし＜実施例１４＞と、表５−１〜表６に記載された＜実施例１５＞ないし＜実施例６９＞により、速放性混合物に結合液を噴霧して速放性顆粒を製造した。
【００４８】
具体的には、下記表２、表３および表６に記載された＜実施例１−１＞ないし＜実施例９−３＞と＜実施例６９＞では、アセトアミノフェンを放出薬物とし、表３に記載された＜実施例１０＞と＜実施例１１＞では、アセトアミノフェンおよびトラマドールを放出薬物とし、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ナトリウムクロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、コロイド二酸化ケイ素（ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  ｓｉｌｉｃｏｎ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、糊化デンプン、低置換のヒドロキシプロピルセルロース（ｌｏｗ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、粉末セルロース（Ｐｏｗｄｅｒｅｄ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）の中から選択された１種以上を混合した後、結合液を噴霧して速放性顆粒を製造した。
【００４９】
一方、下記表４に記載された＜実施例１２＞ないし＜実施例１４＞と、表５−１および表５−２に記載された＜実施例１５＞ないし＜実施例６８＞では、速放部の活性成分を放出薬物とし、速放性混合物に結合液を噴霧して速放性顆粒を製造した。
【００５０】
具体的には、＜実施例１２＞ないし＜実施例１４＞と、＜実施例１５＞ないし＜実施例６８＞では、表４および表５−１に記載された速放部の活性成分を放出薬物とし、コロイド二酸化ケイ素、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルシウムカーボネート（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシュム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｌｕｍｉｎｏｍｅｔａｓｉｌｉｃａｔｅ）、および第三リン酸カルシウム（ｔｒｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の中から選択された１種以上を混合した後、結合液を噴霧して速放性顆粒を製造した。
【００５１】
３）速効性と持続性を同時に有する薬剤学的組成物の製造
３−１）実施例１２ないし１４、１７ないし１９、２２、２３、３２ないし３６、３８ないし４２、４４ないし４８、５０ないし５４、６８
【００５２】
上記１）および２）と同様の方法で製造するが、下記表４、表５−１および表５−２に記載されているように、複合活性成分として、第１薬学的活性成分で徐放部を製造し、第２薬学的活性成分で速放部を製造し、製造された徐放部と速放部に賦形剤および崩壊剤を添加し、これに滑沢剤を追加添加した後、打錠して、硬度１２〜２０ｋｐを有する錠剤を製造した。具体的には、賦形剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用し、崩壊剤としてナトリウムクロスカルメロース、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓｔｅａｒａｔｅ）を使用した。
【００５３】
３−２）実施例１６、２１、３１、３７、４３、４９、５６、５７
上記１）と同様の方法で製造するが、下記表５−１および表５−２に記載されているように、単一活性成分で徐放部のみを製造し、製造された徐放部に賦形剤および崩壊剤を添加し、これに滑沢剤を追加添加した後、打錠して、硬度１２〜２０ｋｐを有する錠剤を製造した。具体的には、前記賦形剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用し、崩壊剤としてナトリウムクロスカルメロース、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓｔｅａｒａｔｅ）を使用した。
【００５４】
３−３）実施例１５、２４ないし３０、５５、５８ないし６７
上記１）および２）と同様の方法で製造するが、表５−１および表５−２に記載されているように、単一活性成分で徐放部と速放部を製造し、製造された速放部と徐放部に賦形剤および崩壊剤を添加し、これに滑沢剤を追加添加した後、打錠して、硬度１２〜２０ｋｐを有する錠剤を製造した。具体的には、前記賦形剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用し、崩壊剤としてナトリウムクロスカルメロース、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓｔｅａｒａｔｅ）を使用した。
【００５５】
３−４）実施例２０
上記１）と同様の方法で製造するが、表５−１および表５−２に記載されているように、複合活性成分で徐放部のみを製造し、製造された徐放部に賦形剤および崩壊剤を添加し、これに滑沢剤を追加添加した後、打錠して、硬度１２〜２０ｋｐを有する錠剤を製造した。具体的には、前記賦形剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用し、崩壊剤としてナトリウムクロスカルメロース、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓｔｅａｒａｔｅ）を使用した。
【００５６】
３−５）実施例１−１ないし９−３、６９
上記１）および２）と同様の方法で製造するが、表２、表３および表６にそれぞれ記載されているように、第１薬学的活性成分（トラマドール）で徐放部のみを製造し、第２薬学的活性成分（アセトアミノフェン）で徐放部と速放部を製造し、製造された徐放部に賦形剤および崩壊剤を添加し、これに滑沢剤を追加添加した後、打錠して、硬度１２〜２０ｋｐを有する錠剤を製造した。具体的には、前記賦形剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用し、崩壊剤としてナトリウムクロスカルメロース、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓｔｅａｒａｔｅ）を使用した。
【００５７】
３−６）実施例１０および１１
上記１）および２）と同様の方法で製造するが、表３に記載されているように、第１薬学的活性成分（トラマドール）で徐放部と速放部を製造し、第２薬学的活性成分（アセトアミノフェン）で徐放部と速放部を製造し、製造された徐放部に賦形剤および崩壊剤を添加し、これに滑沢剤を追加添加した後、打錠して、硬度１２〜２０ｋｐを有する錠剤を製造した。具体的には、前記賦形剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用し、崩壊剤としてナトリウムクロスカルメロース、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓｔｅａｒａｔｅ）を使用した。
【００５８】
【表２】
2013507356.tif 000004
【００５９】
【表３】
2013507356.tif 000005
【００６０】
【表４】
2013507356.tif 000006
【００６１】
【表５−１ａ】
2013507356.tif 000007
【００６２】
【表５−１ｂ】
2013507356.tif 000008
【００６３】
【表５−１ｃ】
2013507356.tif 000009
【００６４】
【表５−１ｄ】
2013507356.tif 000010
【００６５】
【表５−１ｅ】
2013507356.tif 000011
【００６６】
【表５−１ｆ】
2013507356.tif 000012
【００６７】
【表５−２ａ】
2013507356.tif 000013
【００６８】
【表５−２ｂ】
2013507356.tif 000014
【００６９】
【表５−２ｃ】
2013507356.tif 000015
【００７０】
【表６ａ】
2013507356.tif 000016
【００７１】
【表６ｂ】
2013507356.tif 000017
【００７２】
＜実験例＞
本発明の薬剤学的組成物の溶出実験
１）実験方法
上記実施例で製造された錠剤を対象に溶出試験を実施した。具体的には、溶出試験は、大韓薬典（韓国食品医薬品安全庁、第９改定、ｐ１１７２）の一般試験法における溶出試験第２法により実施し、ｐＨ１．２、ｐＨ６．８、または水を溶出液とし、５０回転／分の条件下、６時間実施した。溶出試験開始後１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１８０分、２４０分、３００分、３６０分、４８０分、６００分の間隔で５ｍｌずつの溶出液を取ってろ過し、そのろ液を検液としてＨＰＬＣ法で分析し、その結果を図１〜図１５に示した。この時、比較例として、速効性と持続性を同時に有する代表的な薬剤のＴｙｌｅｎｏｌ  ＥＲ錠（韓国ヤンセン社製；アセトアミノフェン６５０ｍｇ含有、二層錠）を使用した。
【００７３】
２）実験の結果
前記実験の結果を図１〜図１６に示すように、本発明の薬剤学的組成物は、徐放部および速放部がそれぞれ独立して制御され、速効性と持続性を同時に有し、ｐＨの変化に敏感でなく、薬物の種類にも制限なく使用できることが分かる。
【００７４】
具体的には、図１は、上記＜実施例１−１＞の組成物の水における、時間に応じた溶出実験の結果であって、徐放部および速放部に含まれているアセトアミノフェンが線形的な持続性および速効性で放出される結果、徐放部にのみ含まれているトラマドールが持続性で放出される結果を確認することができる。
【００７５】
図２は、上記＜実施例１−２＞の組成物のｐＨ１．２およびｐＨ６．８における、時間に応じた溶出実験の結果であって、＜実施例１−１＞の徐放部顆粒からヒドロキシエチルセルロースおよびＥｕｄｒａｇｉｔの組成を異にした組成物において、徐放部にのみ含まれているトラマドールと、徐放部および速放部に含まれているアセトアミノフェンが、ｐＨの変化に影響されずに、持続性、速効性で放出される結果を確認することができる。
【００７６】
図３は、上記＜実施例２＞の組成物の水における、時間に応じた溶出実験の結果であって、徐放部を水不溶性ポリマーのみで顆粒した場合の組成物において、徐放部および速放部に含まれているアセトアミノフェンが持続性および速効性で放出される結果、徐放部にのみ含まれているトラマドールが初期放出率の高い持続性で放出される結果を確認することができる。
【００７７】
図４は、上記＜実施例３＞の組成物の水における、時間に応じた溶出実験の結果であって、＜実施例２＞で徐放部２次噴霧液に親水性伝達体物質のポリエチレングリコールを添加した場合の組成物において、徐放部および速放部に含まれているアセトアミノフェンが持続性および速効性で放出される結果、徐放部にのみ含まれているトラマドールが持続性で放出される結果を確認することができる。
【００７８】
図５は、上記＜実施例４＞の組成物の水における、時間に応じた溶出実験の結果であって、徐放部を微結晶セルロースとヒドロキシプロピルセルロースで顆粒した場合の組成物において、徐放部および速放部に含まれているアセトアミノフェンが持続性および速効性で放出される結果、徐放部にのみ含まれているトラマドールが持続性で放出される結果を確認することができる。
【００７９】
図６は、上記＜実施例５＞の組成物の水における、時間に応じた溶出実験の結果であって、徐放部顆粒に塗布される噴霧液からタルク（Ｔａｌｃ）を除外した場合の組成物において、徐放部および速放部に含まれているアセトアミノフェンが持続性および速効性で放出される結果、徐放部にのみ含まれているトラマドールが持続性で放出される結果を確認することができる。
【００８０】
図７は、上記＜実施例６＞の組成物の水における、時間に応じた溶出実験の結果であって、徐放部および速放部に含まれているアセトアミノフェンが持続性および速効性で放出される結果、徐放部にのみ含まれているトラマドールが持続性で放出される結果を確認することができる。特に、前記図７は、徐放部を塗布した水不溶性ポリマーのエチルセルロース塗布量の変化により、アセトアミノフェンおよびトラマドールの持続性および速効性で放出量が変化可能であることを確認することができる。
【００８１】
図８は、上記＜実施例７＞の組成物の水における、時間に応じた溶出実験の結果であって、徐放部顆粒からラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ）およびカルシウムカーボネート（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）を除外した場合の組成物において、徐放部および速放部に含まれているアセトアミノフェンが持続性および速効性で放出される結果、徐放部にのみ含まれているトラマドールが持続性で放出される結果を確認することができる。
【００８２】
図９は、上記＜実施例８＞の組成物の水における、時間に応じた溶出実験の結果であって、徐放部でアセトアミノフェンとトラマドールを別個に顆粒した場合において、徐放部および速放部に含まれているアセトアミノフェンが持続性および速効性で放出される結果、徐放部にのみ含まれているトラマドールが持続性で放出される結果を確認することができる。
【００８３】
図１０は、上記＜実施例９−１＞ないし＜実施例９−３＞の組成物の水における、時間に応じた溶出実験の結果であって、徐放部顆粒を構成する混合物中の基剤の種類を異にした場合の組成物において、徐放部および速放部に含まれているアセトアミノフェンが放出パターンをＴｙｌｅｎｏｌ  ＥＲと比較した結果、極めて類似の放出特性を示すことを確認することができる。
【００８４】
図１１と図１２は、上記＜実施例１０＞および＜実施例１１＞の組成物の水における、時間に応じた溶出実験の結果であって、＜実施例１０＞は、速放部と徐放部を３：２で組成した場合、＜実施例１１＞は、速放部と徐放部を２：３で組成した場合の、徐放部および速放部に含まれているアセトアミノフェンが持続性および速効性で放出される結果、徐放部にのみ含まれているトラマドールが持続性で放出される結果を確認することができる。
【００８５】
図１３は、上記＜実施例１２＞の組成物の水における、時間に応じた溶出実験の結果であって、徐放部および速放部に含まれているナイアシンが持続性および速効性で放出される結果、速放部にのみ含まれているロスバスタチンが速効性で放出される結果を確認することができる。
【００８６】
図１４は、上記＜実施例１３＞の組成物の水における、時間に応じた溶出実験の結果であって、徐放部および速放部に含まれているナイアシンが持続性および速効性で放出される結果、速放部にのみ含まれているピタバスタチンが速効性で放出される結果を確認することができる。
【００８７】
図１５は、上記＜実施例１４＞の組成物の水における、時間に応じた溶出実験の結果であって、徐放部および速放部に含まれているナイアシンが持続性および速効性で放出される結果、速放部にのみ含まれているアトロバスタチンが速効性で放出される結果を確認することができる。
【００８８】
図１６は、上記＜実施例６９＞の組成物のｐＨ６．８における、時間に応じた溶出実験の結果であり、下記表７および表８は、上記＜実施例１５＞ないし＜実施例４０＞および＜実施例４１＞ないし＜実施例６９＞の組成物のｐＨ６．８における、時間に応じた溶出実験の結果であって、徐放部に含まれている活性成分が持続性で放出される結果、速放部にのみ含まれている活性成分が速効性で放出される結果を確認することができる。
【００８９】
このように、本発明の薬剤学的組成物は、速放部と徐放部がそれぞれ分離されて混合されることにより、徐放部の影響により速放部の崩壊が遅延されたり活性成分の放出が遅延されるなどの問題が生じることなく、速放部と徐放部がそれぞれ独立して放出特性を示すことができ、さらに、活性成分が速放部と徐放部にそれぞれ含有されて独立して放出されるため、速効性を要するか持続性を要する活性成分の含有量と種類に制限を受けることなく広範囲に適用可能であり、ｐＨの変化にも安定した溶出特性を示すため、改善された治療効果を期待することができる。
【００９０】
【表７】
2013507356.tif 000018
【００９１】
【表８】
2013507356.tif 000019
【図１】
2013507356.tif 000020
【図２】
2013507356.tif 000021
【図３】
2013507356.tif 000022
【図４】
2013507356.tif 000023
【図５】
2013507356.tif 000024
【図６】
2013507356.tif 000025
【図７】
2013507356.tif 000026
【図８】
2013507356.tif 000027
【図９】
2013507356.tif 000028
【図１０】
2013507356.tif 000029
【図１１】
2013507356.tif 000030
【図１２】
2013507356.tif 000031
【図１３】
2013507356.tif 000032
【図１４】
2013507356.tif 000033
【図１５】
2013507356.tif 000034
【図１６】
2013507356.tif 000035
【国際調査報告】
2013507356.tif 000036
2013507356.tif 000037
2013507356.tif 000038
2013507356.tif 000039