(57)【要約】  本発明は、心筋梗塞の二次予防のための医薬の製造における漢方薬組成物の使用に関する。前記漢方薬組成物は、以下の重量百分率の生薬を含む処方から調製される：黄耆２２．２〜６６．８％、丹参１１．６〜３３．４％、田七人参２．５〜１３．５％、及び降香１４．５〜４４．３％。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
心筋梗塞二次予防のための医薬の製造における漢方薬組成物の使用であって、前記漢方薬組成物が、以下の重量百分率の生薬を含む処方から調製されることを特徴とする、使用：
黄耆          ２２．２〜６６．８％、
丹参          １１．６〜３３．４％、
田七人参      ２．５〜１３．５％、及び
降香          １４．５〜４４．３％。
【請求項２】
前記心筋梗塞二次予防が、急性心筋梗塞後の患者における心血管イベントの発生率を低下させることであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記心血管イベントが、再梗塞、重度の不整脈、心不全、心原性ショック及び血管再生の１又は複数の疾患を含むことを特徴とする、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記心筋梗塞二次予防が、急性心筋梗塞後の患者における非心血管イベントの発生率を低下させることであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記非心血管イベントが、脳卒中、肺塞栓症、末梢血管イベント及び腫瘍の１又は複数の疾患を含むことを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記心筋梗塞二次予防が、死亡事象の発生率を低下させることであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記死亡事象が、冠動脈心疾患死亡、その他の心血管死亡及び非心血管疾患死亡の１又は複数の疾患を含むことを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記心筋梗塞二次予防が、急性心筋梗塞後の患者における狭心症の発作を軽減することであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記急性心筋梗塞後の患者における狭心症の発作を軽減する効果が、発作頻度の減少、持続時間の短縮、疼痛度の軽減、ニトログリセリン用量の低減並びに胸痛、胸悶、息切れ、疲労、動悸、自汗及び顔面蒼白の１又は複数の症状の改善を含むことを特徴とする、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記心筋梗塞二次予防が、急性心筋梗塞後の患者における生活の質を改善することであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記急性心筋梗塞後の患者における生活の質を改善する効果が、身体活動の制限程度、狭心症の定常状態及び狭心症の発作頻度の１又は複数の症状を軽減することであることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記漢方薬組成物が、以下の重量百分率の生薬を含む処方から調製されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用：
黄耆          ３０．８〜５７．２％、
丹参          １５．４〜２８．６％、
田七人参      ３．５〜６．５％、及び
降香          ２０．６〜３８．２％。
【請求項１３】
前記漢方薬組成物が、以下の重量百分率の生薬を含む処方から調製されることを特徴とする、請求項６に記載の使用：
黄耆          ４４．７％、
丹参          ２６．７％、
田七人参      ６．３％、及び
降香          ２２．３％。
【請求項１４】
前記漢方薬組成物が、以下の重量百分率の生薬を含む処方から調製されることを特徴とする、請求項６に記載の使用：
黄耆          ４１．２％、
丹参          ２３．８％、
田七人参      ４．５％、及び
降香          ３０．５％。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬の分野に関し、特に心筋梗塞二次予防処置のための医薬の製造における漢方薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
心血管疾患は、ヒトの命及び健康を深刻に脅かす頻繁に起こる一般的な疾患である。全世界で年間に約２０００万人が急性の心血管イベントで死亡し、その半分以上が急性心筋梗塞（ＡＭＩ）で死亡する。中国における高齢化と共に、ＡＭＩの発生率は明らかな上昇傾向を示しており、既に世界平均レベルに近づいている。近年、モニタリング及び治療の水準が上がったことにより、心筋梗塞の死亡率は低下してきている。しかし、依然として、生存者における心筋梗塞、うっ血性心不全及び突然死等の急性心血管イベントの再発リスクは高い。したがって、急性期の積極療法を除いて、心筋梗塞の二次予防が強化されるべきである。
【０００３】
心筋梗塞の二次予防とは、心筋梗塞発症後の心血管イベントの予防及び患者の生活の質の向上を意味する。多くの研究により示されているように、心筋梗塞の長期的二次予防に有効且つ正の効果を有することが報告されている多くの薬物、例えば血小板阻害剤（アスピリン）β受容体遮断薬、スタチン及びアンギオテンシン転換酵素阻害薬（ＡＣＥＩ）等がある。更に、これらの薬物の有効性は、年齢及び性別等の患者の他の条件に影響されない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
大規模な薬物臨床試験の結果によって確認されているように、前述の薬物、例えば血小板阻害剤（アスピリン）、β受容体遮断薬、スタチン及びアンギオテンシン転換酵素阻害薬（ＡＣＥＩ）等は、ＡＭＩによる死亡率を有意に低下させることができるが、通常、非常に多くの生存者が、再梗塞、重度の不整脈及び心不全等の心血管イベントのために身体障害になるか死亡する。更に、これらの薬物には多かれ少なかれ副作用があり、中には非常に深刻なものさえある。それに加え、一部の欧米人は、二次予防における単剤の効果は併用薬ほど良好でないかも知れないということに徐々に気づき、心筋梗塞二次予防のための一連の複合的西洋医薬製剤を開発した。実際、中医学（ＴＣＭ）では数千年にわたり、疾患の治療に主に生薬処方薬が用いられてきた。１つの生薬であっても、複雑な成分を含むので、小さな複合処方薬と見なすことができる。それに加え、中医学処方薬は、穏やかな効き目、薬物の共存による低い毒性及び高い効果、少ない副作用という利点があり、したがって、二次予防薬としての長期服用に適している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の目的は、心筋梗塞二次予防処置のための医薬の製造における漢方薬組成物の使用を提供することである。前記漢方薬組成物は、以下の重量百分率の生薬（ｃｒｕｄｅ  ｄｒｕｇ）を含む処方から調製される：
黄耆                  ２２．２〜６６．８％、
丹参                  １１．６〜３３．４％、
田七人参（三七）      ２．５〜１３．５％、及び
降香                  １４．５〜４４．３％。
【０００６】
本発明によれば、前記漢方薬組成物は、急性心筋梗塞後の患者における心血管イベントの発生率を下げる効果を有する。前記心血管イベントには以下の疾患が含まれる：ａ）再
梗塞；ｂ）重度の不整脈；ｃ）心不全；ｄ）心原性ショック；ｅ）血管再生（インターベンショナル療法及び冠動脈バイパス術）。
【０００７】
本発明によれば、前記漢方薬組成物は、急性心筋梗塞後の患者における非心血管イベントの発生率を下げる効果を有する。前記非心血管イベントには以下の疾患が含まれる：ａ）脳卒中；ｂ）肺塞栓症；ｃ）末梢血管イベント；ｄ）腫瘍。
【０００８】
本発明によれば、前記漢方薬組成物は、急性心筋梗塞後の患者における死亡事象の発生率を下げる効果を有する。前記死亡事象には以下のものが含まれる：ａ）冠動脈心疾患（ＣＨＤ）死亡；ｂ）他の心血管死亡；ｃ）非心血管疾患死亡。
【０００９】
本発明によれば、前記漢方薬組成物は、急性心血管梗塞後の患者における狭心症の発作を軽減することができ、例えば発作頻度の減少、持続時間の短縮、疼痛程度の軽減、ニトログリセリン用量の低減、並びに胸痛、胸悶、息切れ、疲労、動悸、自汗及び顔面蒼白の症状の改善が可能である。
【００１０】
本発明によれば、前記漢方薬組成物は急性心筋梗塞後の患者における生活の質を改善することができる。前記漢方薬組成物の使用後、身体活動が制限される程度、狭心症の定常状態及び狭心症の発作頻度が有意に改善される。
【００１１】
本発明によれば、前記漢方薬組成物は、好ましくは、以下の重量百分率の生薬を含む処方から調製される：
黄耆            ３０．８％〜５７．２％、
丹参            １５．４％〜２８．６％、
田七人参        ３．５％〜６．５％、及び
降香            ２０．６％〜３８．２％；
最も好ましくは、
黄耆            ４４．７％、
丹参            ２６．７％、
田七人参        ６．３％、及び
降香            ２２．３％；
又は
黄耆            ４１．２％、
丹参            ２３．８％、
田七人参        ４．５％、及び
降香            ３０．５％。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】主要エンドポイント事象時間（ＦＡＳ）のカプラン・マイヤー曲線を示す図である。
【図２】主要エンドポイント事象時間（ＦＡＳ）のカプラン・マイヤー曲線を示す図である。
【図３】主要エンドポイント事象時間（ＰＰ）のカプラン・マイヤー曲線を示す図である。
【図４】主要エンドポイント事象時間（ＰＰ）のカプラン・マイヤー曲線を示す図である。
【図５】死亡エンドポイント事象時間（ＦＡＳ）のカプラン・マイヤー曲線を示す図である。
【図６】死亡エンドポイント事象時間（ＦＡＳ）のカプラン・マイヤー曲線を示す図である。
【図７】死亡エンドポイント事象時間（ＰＰ）のカプラン・マイヤー曲線を示す図である。
【図８】死亡エンドポイント事象時間（ＰＰ）のカプラン・マイヤー曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明によれば、前記漢方薬組成物は、従来の抽出法すなわち先行技術で知られている抽出法に従って個々の生薬を抽出し、混合することによって調製することができる。好ましくは、前記漢方薬組成物は、以下の工程を含む方法によって調製される：微粉化した田七人参（三七）及び丹参を水で抽出し、濾過し、濾液を適切に濃縮し、アルコール沈殿を行い、得られた上清を回収し、連続的に濃縮して抽出物、すなわち丹参及び田七人参の抽出物を得る工程；微粉化した黄耆を水で抽出し、濾過し、濾液を適切に濃縮し、アルコール沈殿を行い、得られた上清を回収し、連続的に濃縮して抽出物、すなわち黄耆抽出物を得る工程；降香を水で還流抽出し、揮発油を回収する工程；前記２つの抽出物、揮発油及び賦形剤をよく混合して薬学的に許容される剤形のいずれか、好ましくは滴丸剤を調製する工程。更に、滴丸剤は以下のステップに従って調製される：前記丹参及び田七人参の抽出物と、黄耆抽出物と、抽出物の総体積の２〜５倍のＰＥＧ−６０００とを用意するステップ、水浴を用いて溶解させてよく混合するステップ、降香揮発油を添加するステップ並びに常法により調合して滴丸剤を調製するステップ。同様に、常法によって錠剤を得ることができる。
【００１４】
本発明を更に深く理解するために、他施設ランダム化二重盲検ダブルダミー陽性薬剤対照治験を行った。２８日〜２年間にわたりＡＭＩの診断基準を満たし且つ中医学で気虚及び？血の症候群として区別された患者３５０８名を研究に用いた。実施例１の方法で調製した０．５ｇの漢方薬組成物（ＱＳＹＱとしてコード化される）を、１日３回、食後３０分に服用した。アスピリンを陽性薬剤として用いた。患者を１年間治療し、６ヶ月間観察した。結果に示されているように、（本発明に従って調製された）耆参益気滴丸剤とアスピリンの間で、急性心筋梗塞後の患者において非致死性の再梗塞、非致死性の脳卒中、心血管死亡に統計的有意差はなかった（群間比較にログランク検定を使用）。更に、アスピリンとの比較において、死亡エンドポイント発生率の低下、狭心症の重症度スコア、頻度及び持続時間の低減、ニトログリセリン用量の減少、一連の中医症状、例えば胸悶、動悸、自然発汗、顔面蒼白及び生活の質の改善に統計的有意差はなかった（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ａｎｇｉｎａ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＡＱ）使用）。本発明の漢方薬組成物が急性心筋梗塞後の患者における二次予防においてアスピリンと同様な効果を有することが示されている。
【００１５】
本発明における略語及び統計の説明
AE       有害事象
FAS      最大解析対象集団
SS       安全性解析対象集団
PP       治験実施計画書適合集団、ＰＰ
LOCF    最終観察の引き延ばし補完
PP       治験実施計画書に適合
Mean     平均値
SD       標準偏差
Median   中央値
Min      最小値
Max      最大値
CI        信頼区間
HR       ハザード比
【００１６】
研究の目的
本治験の第１の目的は、ＱＳＹＱの長期服用後に非致死性再梗塞、心血管死亡及び非致死性脳卒中のハザード比を下げる効果があるかどうか並びにアスピリンと比べて劣っていないかどうかを調べることであった。第２の目的は、患者におけるその他の臨床事象及び生活の質に対するＱＳＹＱの影響を理解することであった。
【００１７】
全体的デザイン
他施設二重盲検ダブルダミーランダム化陽性薬剤対照臨床研究を行った。
【００１８】
大規模ランダム化対照治験（ＲＣＴ）法を用いた。東、西、南、北及び中央中国の５地域にある臨床試験の副施設１６ヶ所（グレードクラスＩＩＩの病院）並びに８４の病院で同時に治験を行った。
【００１９】
ランダム化方法：中央ランダム化
既成のランダム配列表（コンピューターで作製）に従い、双方向音声応答システム（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｖｏｉｃｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍ：ＩＶＲＳ）を用いて２つの治療群のいずれかに１：１の比率で対象をランダムに割り当てた。
【００２０】
対象が選択／除外基準を満たした場合、研究者がＩＶＲＳを呼び出し、ＩＶＲＳにより特定の識別コード及びランダム数が対象に割り当てられた。ＩＶＲＳによって割り当てられた特定の識別コード及びランダム数は固有のものである。これらを用いて、対象の識別及び対象がどの薬剤を投与されているかを表した。
【００２１】
本治験における二重盲検の目的を達成するために、ＱＳＹＱのプラセボを開発した。これは、ＱＳＹＱと同じ包装並びに本質的に同じ外観、形状及び色であることが要求された。同様に、アスピリン錠剤のプラセボも、アスピリンと同じ包装並びに本質的に同じ外観、形状及び色とした。各対象について、小さな箱にＱＳＹＱ及びアスピリンのプラセボ又はアスピリン及びＱＳＹＱのプラセボを含む１ヶ月分を包装した。大きな箱には３ヶ月分を包装し、各薬の番号は同じにした。
【００２２】
被験薬のラベルに固有の番号を予め印刷した。ＩＶＲＳを用いて、要件を満たした対象に薬をランダムに割り当てた。前記ラベルは２つの部分に分けられ、箱に貼り付けられる部分には薬の使用法等の情報を記載し、取り外し可能な部分は破って薬物配布表に貼った。更に、薬物割当て担当者は、各観察の薬番号を薬物配布帳に記録するものとする。
【００２３】
陽性対照薬物
心筋梗塞の二次予防のための通例の薬物としてアスピリン（ＡＳ）を用いた。
【００２４】
投与方法
１．ＱＳＹＱ治療群：ＱＳＹＱ  ０．５ｇ、食後３０分に服用、１日３回（ｔｉｄ）；１００ｍｇ腸溶性アスピリン錠剤（４錠）のプラセボを同時に服用、１日１回。
２．アスピリン対象群：１００ｍｇの腸溶性アスピリン錠剤（４錠）、食後３０分に服用、１日１回；０．５ｇのＱＳＹＱのプラセボを同時に服用、１日３回。
【００２５】
標本サイズの計算
以下の仮定に基づいて標本サイズを計算した。過去の臨床経験に従い、１年以内のＭＩ（心筋梗塞）の発生率を約５％とした。治療が死亡リスクを５０％まで減らすことができる（すなわち、ＨＲが０．５）と仮定し、脱落率が２０％として、少なくとも総数３６００例の研究対象が必要であった（試験群：１８００例、検出力＝９０％、両側α＝０．０
５）。研究期間は１８ヶ月とし、最初の１２ヶ月を治療期間、後の６ヶ月を追跡調査期間とした。
【００２６】
評価指標
Ｉ．１  指標の定義
Ｉ．１．１  エンドポイント事象
（１）ａ．再梗塞、ｂ．重度の不整脈、ｃ．心不全、ｄ．心原性ショック、ｅ．血管再生（インターベンショナル療法及び冠動脈バイパス術）を含む心血管イベント。
（２）ａ．脳卒中、ｂ．肺塞栓症、ｃ．末梢血管イベント、ｄ．腫瘍を含む非心血管イベント。
（３）ａ．冠動脈心疾患死亡、ｂ．その他の心血管死亡、ｃ．非心血管死亡を含む死亡事象。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
Ｉ．１．３  生活の質
Ｓｅａｔｔｌｅ  ａｎｇｉｎａ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＡＱ）には１９個の質問があり、５つのパート、すなわち身体的制限（ＰＬ）、狭心症の安定性（ＡＳ）、狭心症頻度（ＡＦ）、治療満足度（ＴＳ）及び疾患認識（ＤＰ）が含まれる。医師により必要な説明がなされた後、患者が独立して質問に回答する。
【００２９】
Ｉ．２  治療基準
治療基準を４つのグレードに分けた。第１グレードの基準は主要エンドポイント事象に属し、第２、第３及び第４グレードの基準は二次エンドポイント事象に属する。
第１のグレードには、非致死性再梗塞、非致死性脳卒中及び心血管死亡が含まれる。
第２のグレードには、重度の不整脈、心不全、心原性ショック及び血管再生が含まれる。
第３のグレードには、末梢血管イベント、肺塞栓症及び非心血管死亡が含まれる。
第４のグレードには、狭心症、中医症状及びＳＡＱが含まれる。
【００３０】
本研究の主要エンドポイントは、薬の最初の投与から１年以内のエンドポイント事象の発生率とした。脱落対象（例えば、インフォームド・コンセントが破棄された又は追跡されなかった）を最終評価から除いた。研究のエンドポイントは、最後の対象が群にランダムに割り当てられた１年（１２ヶ月）後とした。
【００３１】
Ｉ．２．１  治療効果の主要指標
主要エンドポイント事象の発生率
主要エンドポイント事象は、第１グレードのエンドポイント事象として定義され、非致死性再梗塞、非致死性脳卒中及び心血管死亡を含む。事象のいずれかが発生すれば、主要エンドポイント事象の発生と見なした。他の例は打ち切り例としてよい。
【００３２】
以下の方法に基づいて、主要エンドポイント事象時間を計算した。エンドポイント事象が発生した場合、最初の薬物服薬から前記事象のいずれかが発生した時間までの期間として時間を定義した（例えば、同じ疾患において複数のエンドポイント事象があった場合、事象が起こった最新の時間を主要エンドポイント事象時間と見なした）。研究終了前に何らかの理由で対象が治験から脱落するか追跡されなかった場合、離脱時間又は追跡されなくなった時間に基づいて、時間を計算した。対象が最終観察時点まで生存した場合、最終観察時間に基づいて時間を計算した。
【００３３】
Ｉ．２．２  治療効果の二次指標
二次指標には、全生存期間、狭心症スコア、中医症状スコア及びＳＡＱが含まれる。
全生存期間
死亡エンドポイントとは、研究期間中のあらゆる理由により生じる死亡を意味する。その他の症例は打ち切り例とした。
【００３４】
死亡エンドポイントを以下の方法に従って計算した。この時間は最初の薬物服薬からエンドポイント事象が発生した時までの時間を意味し、エンドポイントが未発生の場合の時間の定義方法については主要エンドポイント事象を参照されたい。
【００３５】
Ｉ．３安全性指標には主に以下が含まれる：
・有害事象：被験薬物との関係の有無を問わず、患者がインフォームド・コンセント用紙（ＩＣＦ）に署名して治験に登録された時点から治療終了時までに起こった任意の医学的有害事象；
・重篤有害事象：死亡及び生命を脅かすその他の症例、即ち入院治療、長期入院治療、永久的な又は重度の障害若しくは奇形につながる事象。
【００３６】
統計的母集団
１．最大解析対象集団（ＦＡＳ）の母集団
計画的治療原則に基づいて、可能な限り理想的な症例集団を確立し、これはランダム化された対象から最も少ない又は合理的でない症例を除いて得られた。
【００３７】
欠測データ処理
（１）生存データ解析に基づいてエンドポイント事象を処理した。統計解析セクションの治療効果の主要指標を参照されたい。
（２）その他の治療指標として、狭心症スコア、中医症状スコア及びＳＡＱにおいて記録された種々の評価結果を含めた。前記指標の欠側値は、最も近い最終観察の引き延ばし補完（ＬＯＣＦ）による推定法に基づいて推定した。
【００３８】
２．治験実施計画書適合対象（ＰＰ）母集団
ＰＰ母集団は有効例、有効標本又は評価可能例とも呼ばれる。治験プログラムの完全な遵守は、科学的モデルによって示される有効例亜集団によりデータ集団が作製されることを確実にした。
【００３９】
３．安全性解析対象（ＳＳ）母集団
本治験のＳＳ母集団は、ランダム化後に少なくとも１回治療を受けた対象からなる。
統計解析母集団の分割は、盲検下レビューミーティングで臨床研究者、データ管理者及び統計解析の専門家が共同で決定した。
【００４０】
統計解析法
Ｉ．４  一般原則
全ての統計的検定において両側検定を用いた。ｐ≦０．０５の場合に統計的有意性があると考えた（特に断りのない限り）。
定量的指標を、平均値、標準偏差、中央値、最小値及び最大値として示した。
分類指標を、標本数及びその百分率として表した。
【００４１】
Ｉ．５  治療効果の評価
Ｉ．５．１  ベースライン
ベースラインは、投与前に群に登録された患者の観察結果＃１として定義した。ベースライン評価は、ＦＡＳ母集団中で行った。
狭心症の合計及び単一項目スコア、中医症状の合計及び単一項目スコア並びにＳＡＱに記録された各質問のスコアによる群間ベースライン比較に、ｔ検定又はウィルコクソン順位和検定が用いられ得る。
【００４２】
Ｉ．５．２  主要治療効果の評価
主要治療効果指標は主要エンドポイント事象の生存率である。
カプラン・マイヤー法を用いて、試験群と対照群の両方における主要エンドポイント事象の生存率を推定した。２５％、５０％及び７５％の変位値で発生時間を計算した後、生存曲線を作製した。ログランク検定を用いて群間比較を行った。
コックス比例ハザードモデルを用いて、対照群と比較した試験群で発生するエンドポイント事象のリスクを調べ、その９５％信頼区間を計算した。
主要エンドポイント事象の定義及び計算方法については、治療効果の指標の関連するセクションを参照されたい。
【００４３】
Ｉ．５．３  二次治療効果の評価
これらには、全生存期間、狭心症スコア、中医症状スコア及び生活の質スコアが含まれ、ここで、狭心症スコア、中医症状スコア及び生活の質スコアは、治療の１、３、６、９、１２ヶ月後及び追跡の１８か月後に無作為に評価した。
【００４４】
Ｉ．５．３．１  全生存期間
解析方法については、主要エンドポイント事象の生存率を参照されたい。全生存期間の定義及び計算方法については、治療効果の指標の関連するセクションを参照されたい。
【００４５】
Ｉ．５．３．２  狭心症スコア
全観察期間の合計狭心症スコア及びベースラインと比較した観察結果の変化を記載した。Ｔ検定又はウィルコクソン順位和検定を用いて群間比較を行った。全観察時点について合計スコアのグレードを評価し、群間比較にはウィルコクソン順位和検定を用いた。群間におけるベースラインと比較した全観察の合計スコアの変化を、Ｔ検定及び対応のある符号順位和検定を用いて解析した。
全観察時点の狭心症単一項目スコア及びベースラインと比較した観察結果の変化を記載した。群間比較にはウィルコクソン順位和検定を用いた。群間におけるベースラインと比較した全観察の合計スコアの変化の解析には対応のある符号順位和検定を用いた。
【００４６】
Ｉ．５．３．３  中医症状スコア
解析方法については狭心症スコアを参照されたい。
【００４７】
Ｉ．５．３．４  ＳＡＱ
ＳＡＱの全評価結果を全観察期間にわたって記載し、群間比較にウィルコクソン順位和検定を用いた。
【００４８】
Ｉ．６  安全性の評価
Ｉ．６．１  研究における患者の曝露時間
観察期間（日）＝（観察終了日−観察開始日）＋１
服薬期間（日）＝（最終服薬日−初回服薬日）＋１
【００４９】
Ｉ．６．２  安全性評価指標
登録後、有害事象を随時評価した。安全性解析対象母集団（ｓａｆｅｔｙ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）を安全性評価の指標に用いた。
【００５０】
Ｉ．６．３  安全性評価方法
各治療群について、群毎に有害事象の発生、比率及び数を記載した。有害事象により治験を中止した患者並びに関連する有害事象及び重篤有害事象の患者をリストに記載した。
【００５１】
統計解析結果
本研究では、データを盲検下でレビューし、その後固定した。
その場で盲検を解除し、結果を最初に＃Ａ及び＃Ｂの２群に分け、治療効果の主要指標を評価した。２回目に盲検を解除した後、＃Ａ群を試験群、＃Ｂを対照群とした。
【００５２】
試験群１７４８名、対照群１７６０名の合計３５０８名の患者を本研究に登録した。ＦＡＳ母集団に組み入れられた患者は、試験群１７４６名、対照群１７５９名の３５０５名であった。ＰＰ母集団に組み入れられた患者は、試験群１４５６名、対照群１５００名の２９５６名であった。ＳＳ母集団に組み入れられた患者は、試験群１７４７名、対照群１７６０名の３５０７名であった。
【００５３】
治療効果の指標
ベースライン：
中医症状の疲労指標では群間で統計的に有意な差があった（ｐ＜０．０５）が、その他の指標では統計的有意差はなかった（Ｐ＞０．０５）。
【００５４】
治療効果の主要指標：
主要エンドポイント事象の発生率
【００５５】
【表２】
2013529655.tif 000004
【００５６】
【表３】
2013529655.tif 000005
【００５７】
主要エンドポイント事象（ＦＡＳ）のカプラン・マイヤー時間曲線については図１及び図２を参照されたい。
【００５８】
【表４】
2013529655.tif 000006
【００５９】
【表５】
2013529655.tif 000007
【００６０】
主要エンドポイント事象（ＰＰ）のカプラン・マイヤー時間曲線については図３及び図４を参照されたい。
【００６１】
Ｉ．６．４  二次治療効果
Ｉ．６．４．１  全生存期間
【００６２】
【表６】
2013529655.tif 000008
【００６３】
【表７】
2013529655.tif 000009
【００６４】
死亡エンドポイント事象のカプラン・マイヤー時間曲線（ＦＡＳ）については図５及び図６を参照されたい。
【００６５】
【表８】
2013529655.tif 000010
【００６６】
【表９】
2013529655.tif 000011
【００６７】
死亡エンドポイント事象のカプラン・マイヤー時間曲線（ＰＰ）については図７及び図８を参照されたい。
【００６８】
Ｉ．６．４．２  狭心症スコア
全観察期間の合計狭心症スコア及びベースラインと比較した観察結果の変化を記載した。群間比較にはＴ検定又はウィルコクソン順位和検定を用いた。全ての観察時点の合計スコアのグレードを評価し、ウィルコクソン順位和検定を用いて群間比較を行った。群間におけるベースラインと比較した全観察時点の合計スコアの変化を、Ｔ検定及び対応のある符号順位和検定を用いて解析した。
【００６９】
全観察時点の狭心症単一項目スコア及びベースラインと比較した観察結果の変化を記載した。ウィルコクソン順位和検定を用いて群間比較を行った。群間におけるベースラインと比較した全観察時点における合計スコアの変化を、対応のある符号順位和検定を用いて解析した。
【００７０】
【表１０−１】
2013529655.tif 000012
【００７１】
【表１０−２】
2013529655.tif 000013
【００７２】
【表１１】
2013529655.tif 000014
【００７３】
【表１２】
2013529655.tif 000015
【００７４】
【表１３−１】
2013529655.tif 000016
【００７５】
【表１３−２】
2013529655.tif 000017
【００７６】
【表１３−３】
2013529655.tif 000018
【００７７】
【表１３−４】
2013529655.tif 000019
【００７８】
【表１４】
2013529655.tif 000020
【００７９】
【表１５−１】
2013529655.tif 000021
【００８０】
【表１５−２】
2013529655.tif 000022
【００８１】
【表１５−３】
2013529655.tif 000023
【００８２】
【表１６】
2013529655.tif 000024
【００８３】
【表１７−１】
2013529655.tif 000025
【００８４】
【表１７−２】
2013529655.tif 000026
【００８５】
【表１７−３】
2013529655.tif 000027
【００８６】
【表１８】
2013529655.tif 000028
【００８７】
【表１９−１】
2013529655.tif 000029
【００８８】
【表１９−２】
2013529655.tif 000030
【００８９】
【表１９−３】
2013529655.tif 000031
【００９０】
【表１９−４】
2013529655.tif 000032
【００９１】
【表２０】
2013529655.tif 000033
【００９２】
Ｉ．６．４．３  中医症状スコア
解析方法については狭心症のセクションを参照されたい。
【００９３】
【表２１−１】
2013529655.tif 000034
【００９４】
【表２１−２】
2013529655.tif 000035
【００９５】
【表２２】
2013529655.tif 000036
【００９６】
【表２３】
2013529655.tif 000037
【００９７】
【表２４−１】
2013529655.tif 000038
【００９８】
【表２４−２】
2013529655.tif 000039
【００９９】
【表２４−３】
2013529655.tif 000040
【０１００】
【表２５】
2013529655.tif 000041
【０１０１】
【表２６−１】
2013529655.tif 000042
【０１０２】
【表２６−２】
2013529655.tif 000043
【０１０３】
【表２６−３】
2013529655.tif 000044
【０１０４】
【表２７】
2013529655.tif 000045
【０１０５】
【表２８−１】
2013529655.tif 000046
【０１０６】
【表２８−２】
2013529655.tif 000047
【０１０７】
【表２８−３】
2013529655.tif 000048
【０１０８】
【表２９】
2013529655.tif 000049
【０１０９】
【表３０−１】
2013529655.tif 000050
【０１１０】
【表３０−２】
2013529655.tif 000051
【０１１１】
【表３０−３】
2013529655.tif 000052
【０１１２】
【表３１】
2013529655.tif 000053
【０１１３】
【表３２−１】
2013529655.tif 000054
【０１１４】
【表３２−２】
2013529655.tif 000055
【０１１５】
【表３２−３】
2013529655.tif 000056
【０１１６】
【表３３】
2013529655.tif 000057
【０１１７】
【表３４−１】
2013529655.tif 000058
【０１１８】
【表３４−２】
2013529655.tif 000059
【０１１９】
【表３４−３】
2013529655.tif 000060
【０１２０】
【表３５】
2013529655.tif 000061
【０１２１】
【表３６−１】
2013529655.tif 000062
【０１２２】
【表３６−２】
2013529655.tif 000063
【０１２３】
【表３６−３】
2013529655.tif 000064
【０１２４】
【表３７】
2013529655.tif 000065
【０１２５】
Ｉ．６．４．４  Ｓｅａｔｔｌｅ  ａｎｇｉｎａ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＡＱ）
異なる観察時点におけるＳＡＱの評価結果を記載し、群間の比較をウィルコクソン順位和検定により検定した。
【０１２６】
【表３８−１】
2013529655.tif 000066
【０１２７】
【表３８−２】
2013529655.tif 000067
【０１２８】
【表３９】
2013529655.tif 000068
【０１２９】
【表４０−１】
2013529655.tif 000069
【０１３０】
【表４０−２】
2013529655.tif 000070
【０１３１】
【表４１】
2013529655.tif 000071
【０１３２】
【表４２−１】
2013529655.tif 000072
【０１３３】
【表４２−２】
2013529655.tif 000073
【０１３４】
【表４３】
2013529655.tif 000074
【０１３５】
【表４４−１】
2013529655.tif 000075
【０１３６】
【表４４−２】
2013529655.tif 000076
【０１３７】
【表４５】
2013529655.tif 000077
【０１３８】
【表４６−１】
2013529655.tif 000078
【０１３９】
【表４６−２】
2013529655.tif 000079
【０１４０】
【表４７】
2013529655.tif 000080
【０１４１】
【表４８−１】
2013529655.tif 000081
【０１４２】
【表４８−２】
2013529655.tif 000082
【０１４３】
【表４９】
2013529655.tif 000083
【０１４４】
【表５０−１】
2013529655.tif 000084
【０１４５】
【表５０−２】
2013529655.tif 000085
【０１４６】
【表５１】
2013529655.tif 000086
【０１４７】
【表５２−１】
2013529655.tif 000087
【０１４８】
【表５２−２】
2013529655.tif 000088
【０１４９】
【表５３】
2013529655.tif 000089
【０１５０】
【表５４−１】
2013529655.tif 000090
【０１５１】
【表５４−２】
2013529655.tif 000091
【０１５２】
【表５５】
2013529655.tif 000092
【０１５３】
【表５６−１】
2013529655.tif 000093
【０１５４】
【表５６−２】
2013529655.tif 000094
【０１５５】
【表５７】
2013529655.tif 000095
【０１５６】
【表５８−１】
2013529655.tif 000096
【０１５７】
【表５８−２】
2013529655.tif 000097
【０１５８】
【表５９】
2013529655.tif 000098
【０１５９】
【表６０−１】
2013529655.tif 000099
【０１６０】
【表６０−２】
2013529655.tif 000100
【０１６１】
【表６１】
2013529655.tif 000101
【０１６２】
【表６２−１】
2013529655.tif 000102
【０１６３】
【表６２−２】
2013529655.tif 000103
【０１６４】
【表６３】
2013529655.tif 000104
【０１６５】
【表６４−１】
2013529655.tif 000105
【０１６６】
【表６４−２】
2013529655.tif 000106
【０１６７】
【表６５】
2013529655.tif 000107
【０１６８】
【表６６−１】
2013529655.tif 000108
【０１６９】
【表６６−２】
2013529655.tif 000109
【０１７０】
【表６７】
2013529655.tif 000110
【０１７１】
【表６８−１】
2013529655.tif 000111
【０１７２】
【表６８−２】
2013529655.tif 000112
【０１７３】
【表６９】
2013529655.tif 000113
【０１７４】
【表７０−１】
2013529655.tif 000114
【０１７５】
【表７０−２】
2013529655.tif 000115
【０１７６】
【表７１】
2013529655.tif 000116
【０１７７】
【表７２−１】
2013529655.tif 000117
【０１７８】
【表７２−２】
2013529655.tif 000118
【０１７９】
【表７３】
2013529655.tif 000119
【０１８０】
【表７４−１】
2013529655.tif 000120
【０１８１】
【表７４−２】
2013529655.tif 000121
【０１８２】
【表７５】
2013529655.tif 000122
【０１８３】
Ｉ．７  安全性評価
重篤有害事象は観察されなかった。
【実施例】
【０１８４】
以下に実施例を用いて本発明の医薬を更に説明するが、これらの実施例は単に本発明を例示するために用いるものであり、本発明を限定するものではない。
［実施例１］
（１）処方
黄耆                            ８６．５ｇ
丹参                            ２１．３ｇ
田七人参                        ３．５ｇ
降香                            ２０．６ｇ
アジュバントＰＥＧ−６０００    ３０ｇ
【０１８５】
丹参及び田七人参の抽出：
粗く挽いた丹参及び田七人参を、抽出容器中に入れ、その中に丹参及び田七人参生薬の重量の７倍の水を注いで２回、各２時間、煎出した。２回煎出後、溶液を濾過及び濃縮し
て体積９００ｍｌの抽出物を得た。その後、得られた抽出液に９５％（ｖ／ｖ）エタノールをゆっくりと添加して最終エタノール含有量を７０％（ｖ／ｖ）にし、１２〜２４時間静置して上清を分離し、上清を濾過した。エタノールを除去することで濾液を濃縮して、相対密度１．３２〜１．３８（５０〜６０℃）の抽出物を得た。
【０１８６】
黄耆の抽出
挽いた黄耆を抽出タンクに入れ、その中に黄耆生薬の重量の６倍の水を注ぎ、２回、最初は２時間、２回目は１時間、煎出した。２回煎出後、溶液を濾過及び濃縮して体積１５００ｍｌの抽出物を得た。その後、得られた抽出液に９５％（ｖ／ｖ）エタノールをゆっくりと添加して最終エタノール含有量を６０％（ｖ／ｖ）にし、１２〜２４時間静置して上清を分離し、エタノールを除去することで上清を濃縮して抽出物の体積を約４００ｍｌにした。繰り返し、得られた抽出液に９５％（ｖ／ｖ）エタノールをゆっくりと添加して最終エタノール含有量を８０％（ｖ／ｖ）にし、１２〜２４時間静置して上清を分離し、エタノールを除去することで上清を濃縮して、相対密度１．３２〜１．３８（５０〜６０℃）の抽出物を得た。
【０１８７】
降香の抽出
降香生薬の重量の５倍の水を添加して降香を５時間環流抽出して揮発油を収集した。
【０１８８】
前記丹参及び田七人参の抽出物と、黄耆抽出物と、ＰＥＧ−６０００とを水浴上で混合して溶解させた。十分に溶解するまで、降香の揮発油を添加した。混合して均質化した後、混合物を滴丸剤製造装置に移して１０００個の滴丸剤を得た。
［実施例２］
処方以外は実施例１と同様にして１０００個の滴丸剤を調製した。
黄耆                            ４０．６ｇ
丹参                            ４４．８ｇ
田七人参                        １１．２ｇ
降香                            ３８．６ｇ
アジュバントＰＥＧ−６０００    ３０ｇ
【０１８９】
［実施例３］
処方以外は実施例１と同様にして１０００個の滴丸剤を調製した。
黄耆                            ７７．３ｇ
丹参                            ２２．８ｇ
田七人参                        ４．８ｇ
降香                            ３０．５ｇ
アジュバントＰＥＧ−６０００    ２８ｇ
【０１９０】
［実施例４］
処方以外は実施例１と同様にして１０００個の滴丸剤を調製した。
黄耆                            ４２．３ｇ
丹参                            ３９．２ｇ
田七人参                        ８．２ｇ
降香                            ４６．８ｇ
アジュバントＰＥＧ−６０００    ２５ｇ
【０１９１】
［実施例５］
処方以外は実施例１と同様にして１０００個の滴丸剤を調製した。
黄耆                            ３６．５ｇ
丹参                            ３２．４ｇ
田七人参                        ６．２ｇ
降香                            ４１．７ｇ
アジュバントＰＥＧ−６０００    ２２ｇ
【０１９２】
［実施例６］
処方以外は実施例１と同様にして１０００個の滴丸剤を調製した。
黄耆                            ６５．２ｇ
丹参                            ３８．９ｇ
田七人参                        ９．３ｇ
降香                            ３２．５ｇ
アジュバントＰＥＧ−６０００    ４０ｇ
【０１９３】
［実施例７］
処方以外は実施例１と同様にして１０００個の滴丸剤を調製した。
黄耆                            ５６．２ｇ
丹参                            ３２．５ｇ
田七人参                        ６．２ｇ
降香                            ４１．６ｇ
アジュバントＰＥＧ−６０００    ２２ｇ
【０１９４】
［実施例８］
処方
黄耆                            ８６．５ｇ
丹参                            ２１．３ｇ
田七人参                        ３．５ｇ
降香                            ２０．６ｇ
上記生薬の抽出方法は実施例１と同じであり、抽出物、スクロース及びデキストリンを１：３：１の重量比で用意し、常法によりカプセル剤を調製した。
【０１９５】
［実施例９］
処方
黄耆                            ６５．６ｇ
丹参                            ２５．８ｇ
田七人参                        ９．５ｇ
降香                            ４６．４ｇ
上記生薬の抽出方法は実施例１と同じであり、抽出物、スクロース及びデキストリンを１：３：１の重量比で用意し、常法により２００個の錠剤にした。
【０１９６】
［実施例１０］
処方
黄耆                            ３５．５ｇ
丹参                            ５０．８ｇ
田七人参                        １６．３ｇ
降香                            ５２．３ｇ
上記生薬の抽出方法は実施例１と同じであり、抽出物、スクロース及びデキストリンを重量比１：３：１で用意し、常法により１２５個の顆粒剤にした。
【図１】
2013529655.tif 000123
【図２】
2013529655.tif 000124
【図３】
2013529655.tif 000125
【図４】
2013529655.tif 000126
【図５】
2013529655.tif 000127
【図６】
2013529655.tif 000128
【図７】
2013529655.tif 000129
【図８】
2013529655.tif 000130
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月19日(2013.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の重量百分率の生薬を含む処方から調製される、心筋梗塞二次予防のための漢方薬組成物。
黄耆          ２２．２〜６６．８％、
丹参          １１．６〜３３．４％、
田七人参      ２．５〜１３．５％、及び
降香          １４．５〜４４．３％。
【請求項２】
前記心筋梗塞二次予防が、急性心筋梗塞後の患者における心血管イベントの発生率を低下させることであることを特徴とする、請求項１に記載の漢方薬組成物。
【請求項３】
前記心血管イベントが、再梗塞、重度の不整脈、心不全、心原性ショック及び血管再生の１又は複数の疾患を含むことを特徴とする、請求項２に記載の漢方薬組成物。
【請求項４】
前記心筋梗塞二次予防が、急性心筋梗塞後の患者における非心血管イベントの発生率を低下させることであることを特徴とする、請求項１に記載の漢方薬組成物。
【請求項５】
前記非心血管イベントが、脳卒中、肺塞栓症、末梢血管イベント及び腫瘍の１又は複数の疾患を含むことを特徴とする、請求項４に記載の漢方薬組成物。
【請求項６】
前記心筋梗塞二次予防が、死亡事象の発生率を低下させることであることを特徴とする、請求項１に記載の漢方薬組成物。
【請求項７】
前記死亡事象が、冠動脈心疾患死亡、その他の心血管死亡及び非心血管疾患死亡の１又は複数の疾患を含むことを特徴とする、請求項６に記載の漢方薬組成物。
【請求項８】
前記心筋梗塞二次予防が、急性心筋梗塞後の患者における狭心症の発作を軽減することであることを特徴とする、請求項１に記載の漢方薬組成物。
【請求項９】
前記急性心筋梗塞後の患者における狭心症の発作を軽減する効果が、発作頻度の減少、
持続時間の短縮、疼痛度の軽減、ニトログリセリン用量の低減並びに胸痛、胸悶、息切れ、疲労、動悸、自汗及び顔面蒼白の１又は複数の症状の改善を含むことを特徴とする、請求項８に記載の漢方薬組成物。
【請求項１０】
前記心筋梗塞二次予防が、急性心筋梗塞後の患者における生活の質を改善することであることを特徴とする、請求項１に記載の漢方薬組成物。
【請求項１１】
前記急性心筋梗塞後の患者における生活の質を改善する効果が、身体活動の制限程度、狭心症の定常状態及び狭心症の発作頻度の１又は複数の症状を軽減することであることを特徴とする、請求項１０に記載の漢方薬組成物。
【請求項１２】
前記漢方薬組成物が、以下の重量百分率の生薬を含む処方から調製されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の漢方薬組成物。
黄耆          ３０．８〜５７．２％、
丹参          １５．４〜２８．６％、
田七人参      ３．５〜６．５％、及び
降香          ２０．６〜３８．２％。
【請求項１３】
前記漢方薬組成物が、以下の重量百分率の生薬を含む処方から調製されることを特徴とする、請求項６に記載の漢方薬組成物。
黄耆          ４４．７％、
丹参          ２６．７％、
田七人参      ６．３％、及び
降香          ２２．３％。
【請求項１４】
前記漢方薬組成物が、以下の重量百分率の生薬を含む処方から調製されることを特徴とする、請求項６に記載の漢方薬組成物。
黄耆          ４１．２％、
丹参          ２３．８％、
田七人参      ４．５％、及び
降香          ３０．５％。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明を更に深く理解するために、他施設ランダム化二重盲検ダブルダミー陽性薬剤対照治験を行った。２８日〜２年間にわたりＡＭＩの診断基準を満たし且つ中医学で気虚血▲淤▼証として区別された患者３５０８名を研究に用いた。実施例１の方法で調製した０．５ｇの漢方薬組成物（ＱＳＹＱとしてコード化される）を、１日３回、食後３０分に服用した。アスピリンを陽性薬剤として用いた。患者を１年間治療し、６ヶ月間観察した。結果に示されているように、（本発明に従って調製された）耆参益気滴丸剤とアスピリンの間で、急性心筋梗塞後の患者において非致死性の再梗塞、非致死性の脳卒中、心血管死亡に統計的有意差はなかった（群間比較にログランク検定を使用）。更に、アスピリンとの比較において、死亡エンドポイント発生率の低下、狭心症の重症度スコア、頻度及び持続時間の低減、ニトログリセリン用量の減少、一連の中医症状、例えば胸悶、動悸、自然発汗、顔面蒼白及び生活の質の改善に統計的有意差はなかった（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ａｎｇｉｎａ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＡＱ）使用）。本発明の漢方薬組成物が急性心
筋梗塞後の患者における二次予防においてアスピリンと同様な効果を有することが示されている。
【国際調査報告】
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