(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で表される５−ＨＴ２Ａ受容体及びＤ３受容体の新規二重モジュレータ（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載する通りである）、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。更に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の製造、それを含む医薬組成物、及びその医薬としての使用に関する。
2013533872.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２６】
2013533872.tif 000130
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは、単結合又は二重結合であるが、
但し、ＸがＳである場合、Ａは二重結合であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環されているアリール、ヘテロアリール又は−Ｎ（Ｒ６）２であり；
ここで、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル及びＣ２−７アルキニルは、１〜３個の独立なＲ４によって場合により置換されており；そして、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環されているアリール、及びヘテロアリールは、１〜３個の独立なＲ５によって場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、又はＣ１−７ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環されているアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環されているアリール、及びヘテロアリールは、１〜３個の独立なＲ５によって場合により置換されており；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びオキソの群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ６は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−７アルキル、又はアリールであり、ここで、アリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシの群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている）
で表される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２】
Ｘが、Ｏ又はＳであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａが、単結合又は二重結合であるが、
但し、ＸがＳである場合、Ａは二重結合であり；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は−Ｎ（Ｒ６）２であり；ここで、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル及びＣ２−７アルキニルは、１〜３個の独立なＲ４によって場合により置換されており；そして、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜３個の独立なＲ５によって場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、又はＣ１−７ハロアルコキシであり；
Ｒ４が、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜３個の独立なＲ５によって場合により置換されており；
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ６が、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ７が、水素、Ｃ１−７アルキル、又はアリールであり、ここで、アリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシの群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項３】
ＸがＯであり、そして、Ａが単結合である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯであり、そして、Ａが二重結合である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳであり、そして、Ａが二重結合である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環されているアリール、ヘテロアリール、又は−Ｎ（Ｒ６）２であり；ここで、Ｃ１−７アルキル及びＣ１−７ハロアルキルは、１〜３個の独立なＲ４によって場合により置換されており；そして、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜３個の独立なＲ５によって場合により置換されており、Ｒ４及びＲ５は請求項１に記載の通りである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、又はプロピニルであり、これらは、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシによって置換されているシクロブチル、シクロペンチル、メトキシによって置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシによって置換されているシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、メチルによって置換されているイソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ヒドロキシ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、及びメチルスルホニルのリストから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよいか；又は、Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ベンゾジオキソリル、チエニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、又はキノリニルであり、これらは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルによって置換されているピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、メチルによって置換されているオキサジアゾリル、ピリジニル、ヒドロキシ、メトキシ、tert−ブトキシ及びメチルスルホニルのリストから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよいか；又は、Ｒ１が−Ｎ（メチル）２である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル又はイソペンチルであり、これらは、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、イソオキサゾリル、ヒドロキシ、メトキシ及びメチルスルホニルのリストから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよいか；又は、Ｒ１が、シクロプロピル、フェニル、ベンゾジオキソリル、チエニル、ピリジニル又はキノリニルであり、これらは、フルオロ、シアノ、メチル、ピペラジニル、メチルによって置換されているピペラジニル、モルホリニル、ヒドロキシ、メトキシ、及びメチルスルホニルのリストから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよい請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルに縮環されているアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで、シクロアルキル及びヘテロアリールは、１〜３個の独立なＲ５によって場合により置換されており、Ｒ５は請求項１に記載の通りである請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシによって置換されているシクロブチル、シクロペンチル、メトキシによって置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシによって置換されているシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、メチルによって置換されているイソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ヒドロキシ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、又はメチルスルホニルである請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、シクロペンチル、メトキシによって置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシによって置換されているシクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、イソオキサゾリル、メチルによって置換されているイソオキサゾリル、ヒドロキシ、メトキシ、又はメチルスルホニルである請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、Ｃ１−７アルキル及びオキソの群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、tert−ブチル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルによって置換されているピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、メチルによって置換されているオキサジアゾリル、ピリジニル、ヒドロキシ、メトキシ、tert−ブトキシ又はメチルスルホニルである請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、フルオロ、シアノ、メチル、ピペラジニル、メチルによって置換されているピペラジニル、モルホリニル、ヒドロキシ、メトキシ又はメチルスルホニルである請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がＣ１−７アルキルである請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７がＣ１−７アルキルである請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
２−（トランス−４−メトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−（トランス−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
トランス−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸トランス−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
トランス−２−rac−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
シクロブタンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メチル−ブチルアミド；
トランス−２−シクロブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−rac−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
トランス−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
トランス−２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
トランス−シクロプロパンカルボン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−イソブチルアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
キノリン−４−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スクシンアミド；
トランス−４−メチル−ペンタン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
トランス−（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチルアミド；
トランス−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
ペンタン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ホルムアミド；
トランス−４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
トランス−４−tert−ブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４−ジメトキシ−ブチルアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
トランス−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−メチル−ニコチンアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
トランス−４−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンズアミド；
トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
トランス−４−tert−ブトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
キノリン−６−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（ＲＳ）−２−メチル−ブチルアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミド；
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
ブタ−２−イン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｅ）−ペンタ−３−エン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３−メチル−ブタ−２−エン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
トランス−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−トランス−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−１，１−ジメチル−ウレア；
Ｎ’−（トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド；
トランス−（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（ＲＳ）−３−メトキシ−ブチルアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−アセトアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２１】
Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
２−（トランス−４−メトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−（トランス−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
トランス−２−rac−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
キノリン−４−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンズアミド；
トランス−４−メチル−ペンタン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−メチル−ニコチンアミド；
トランス−４−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
からなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２２】
ａ）式（Ｖ）
【化１２７】
2013533872.tif 000131
で表される化合物と
式Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ又はＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１〜２１のいずれかに記載の通りであり、そして、ＲはＣ１−７アルキルである）で表される化合物との反応；あるいは
ｂ）式（II）
【化１２８】
2013533872.tif 000132
で表される化合物と
式（VI）
【化１２９】
2013533872.tif 000133
（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１〜２１のいずれかに記載の通りである）で表される化合物との反応を含む請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物の調製方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法により得ることができる請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容しうる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
治療上活性物質として使用するための請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
精神障害、鬱病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害を処置又は予防するための請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物であって、前記精神障害が、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、統合失調情動障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む化合物。
【請求項２７】
精神障害、鬱病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害を処置又は予防する方法であって、前記精神障害が、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、統合失調情動障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含み、前記方法が、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２８】
精神障害、鬱病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害を処置又は予防するのに有用な医薬を調製するための請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物の使用であって、前記精神障害が、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、統合失調情動障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む使用。
【請求項２９】
精神障害、鬱病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害を処置又は予防するための請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物の使用であって、前記精神障害が、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、統合失調情動障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む使用。
【請求項３０】
本明細書に記載した通りの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体及びＤ３受容体の二重モジュレータ、その製造、それを含む医薬組成物、及びその使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013533872.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載する通りである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【０００３】
本発明の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、ドーパミンＤ３受容体及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の両方に対して高い親和性及び選択性を有し、そして、精神障害、ならびに鬱病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害等の他の疾患の処置又は予防において、単独で又は他の医薬と組み合わせて有効であると同時に、関連する副作用が少ない。前記精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、統合失調情動障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む様々な疾患を包含する。
【０００４】
特に統合失調症は、陽性症状（すなわち、妄想及び幻覚）及び陰性症状（すなわち無快感症、思考及び会話の流暢性及び生産性の低下）を含む複雑な総体的症状を特徴とする。更に、認知障害が、他の欠陥と同様に作動記憶の喪失を特徴する統合失調症の３番目の主な診断区分であることは現在十分に認識されている。他の症状としては、攻撃性、鬱病及び不安症（Stahl, S. M., Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications (2000) 2nd edition, Cambridge University Press, Cambridge, UK）が挙げられる。
【０００５】
ドーパミンは、主なカテコールアミン神経伝達物質であり、情動、認知、運動機能及び陽性強化を含む様々な機能の制御に関与する。ドーパミンの生物活性は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）によって媒介され、ヒトでは、５つの異なるドーパミン受容体Ｄ１〜Ｄ５が同定されており、Ｄ２様受容体（Ｄ２、Ｄ３及びＤ４）はＧタンパク質ＧαＩに共役する。Ｄ３ドーパミン受容体は、側坐核において最も高度に発現し、そして、前頭前皮質及び帯状回皮質に加えて様々な視床核にも投射する、腹側被蓋領域、海馬及び扁桃から側坐核へのニューロン投射からなる中脳辺縁系経路を調節すると提唱されている。辺縁系回路は、情動行動にとって重要であると考えられるので、Ｄ３受容体アンタゴニストは、幻覚、妄想及び思考障害等の精神病の症状を調節すると提唱されている（Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10:917-925）。更に、薬物を投与していない統合失調症患者がＤ３受容体発現（Gurevich E. V. et al., Arch. Gen. Psychiatry (1997) 54, 225-232）及びドーパミン放出(Laruelle M., Presentation at Institut de Recherches Internationales Servier Workshop on Schizophrenia: Pathological Bases and Mechanisms of Antipsychotic Action, Chicago,  IL, 2000）のレベルの変化を示すことが報告されており、これは、ドーパミンのホメオスタシスの乱れが統合失調症の症状の病因において重要な役割を果たすことを示す。
【０００６】
神経伝達物質であるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）は、統合失調症（Kandel E. R. et al. (eds.), Principles of Neural Science (2000) 3rd edition, Appleton & Lange, Norwalk, CT）を含むいくつかの精神医学的状態に関与している。精神障害に対するセロトニンの関与は、幻覚等の統合失調症様症状を誘導することができる向精神薬リセルグ酸（ＬＳＤ；セロトニンアゴニスト）を用いてヒトを処置することを含む複数の研究によって示唆されている（Leikin J. B. et al., Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. (1989) 4:324-350）。更に、セロトニン受容体の脳内分布の変化に加えてセロトニン作動性の気分の変化が、統合失調症患者において検出されている(Harrison P. J., Br. J. Psychiatry Suppl. (1999) 38:12-22）。
【０００７】
哺乳類では、セロトニンは、１４の５−ＨＴ  ＧＰＣＲのファミリーによってその生物活性を発揮する。５−ＨＴ２Ａ受容体は、前前頭皮質において最も顕著に発現し、そして、ヒト脳における基底核及び海馬においてより低いレベルで発現し、そして、Ｇタンパク質Ｇαｑに主に共役する。統合失調症に対する５−ＨＴ２Ａ多形に関する遺伝連鎖研究（Spurlock G. et al., Mol. Psychiatry (1998) 3:42-49）に加えて、抗精神病薬に対する反応性(Arranz, M. J. et al., Lancet (2000) 355:1615-1616）も、精神病の処置及び病理の両方における５−ＨＴ２Ａ受容体の役割を示唆している。更に、ドーパミン作動性の神経伝達は、５−ＨＴ２Ａ受容体の求心的な制御下にあると思われる（Porras G. et al., Neuropsychopharmacolo-gy (2002) 26:311-324）。全体的に、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは、ドーパミン作動系の機能障害に関連する障害の処置に適していると提唱されている。更に、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用は、精神病の処置に有益なものであると認識されている（de Angelis L., Curr. Opin. Investig. Drugs (2002) 3:106-112）。
【０００８】
上記精神障害に加えてＤ３受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体は、更に、パラノイア及び妄想を伴う他の精神病（Reavill C. et al., JPET (2000) 294:1154-1165; HarrisonP. J., Br. J. Psychiatry Suppl. (1999) 38:12-22）、薬物依存、薬物乱用、及び薬物離脱（Vorel S. R. et al., J. Neurosci. (2002) 22:9595-9603; Campos A. C. et al., Soc. Neurosci. Abstr., (2003) 322:8; Ashby C. R. et al., Synapse (2003) 48:154-156）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）（Retz W. et al., J. Neural. Transm. (2003) 110:531-572; Levitan R.D. et al., J. Affective Disorder (2002) 71:229-233）、ならびに不安症及び鬱病（Reavill C. et al., JPET (2000) 294:1154-1165; Drescher K. et al. Am. Soc. Neurosci. (2002) 894:6）にも関連することが報告されている。
【０００９】
統合失調症、双極性躁病及び他の精神病を処置するために現在使用されている医薬は、定型薬（Ｄ２／Ｄ３選択性）又はより最近では、複数の受容体（例えばＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、Ｈ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４等）と相互作用する複合薬理を示す非定型薬の両方を含む(Roth B. L. et al., Nat. Rev. Drug Discov. (2004) 3:353-359）。これら抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状の処置には比較的成功している（一部の患者は処置耐性を示す）が、陰性症状、認知障害、ならびに関連する鬱病及び不安症（これらは全て、患者の生活の質の低下及び社会経済的な問題を導く）の処置においてはそれほど有効ではない。更に、患者のコンプライアンスは、体重増加、錐体外路系症状（ＥＰＳ）及び心血管系作用等の副作用の頻発によって妨げられる（Lieberman J. A. et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223）。
【００１０】
本発明では、Ｄ３受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体に対して高い親和性及び改善された選択性を有する化合物について記載し、そして、関連する副作用の少ない精神病及び他の疾患の処置について提案する。本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体及びＤ３受容体の二重モジュレータであり、そして、Ｄ２受容体において選択的である。
【００１１】
抗精神病薬による処置は、広範囲にわたるＤ２拮抗作用の重篤な副作用、特に黒質から線条体へのドーパミン作動性投射の拮抗作用によって引き起こされる錐体外路症候群又はパーキンソン症候群を併発することが多い。Ｄ２受容体遮断は、カタレプシーを誘導し、そして、認知に対する負の効果に関連している。また、Ｄ２受容体に対してＤ３受容体の選択的遮断は、認知機能を維持及び／又は強化し、そして、前頭皮質のコリン作動性伝達を増強する（Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10:917-925, Moore N.A. et al., European Journal of Pharmacology (1993) 237:1-7; Barth V.N., Typical and atypical antipsychotics : Relationships between rat in vivo dopamine D(2) receptor occupancy assessed using LC/MS and changes in neurochemistry and catalepsy. Dissertation Indiana University(2006); Millan M.J. et al., Fr. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2008) 324:1212-1226; Wiecki T.V. et al., Psychopharmacology (2009) 204:265-277）。
【００１２】
今日市販されている定型抗精神病薬は、Ｄ２拮抗作用を示し、そして、大部分は偽パーキンソンニズムび遅発性ジスキネジー等の錐体外路の副作用（ＥＰＳ）を有する（Howard H.R., Seeger T.F., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1993) 28:39）。Ｄ２受容体は、思考過程に関与する辺縁域よりも運動制御に関与する脳の線条体領域においてより多く存在することが、選択的結合実験によって示されている。Ｄ３受容体は、線条体領域よりも辺縁域においてより多く存在する。したがって、選択的なＤ３リガンドは、Ｄ２受容体の遮断に関連するＥＰＳを引き起こすことなく統合失調症の症状を軽減することができると考えられる（Gackenheimer S.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 274:1558, Belliotti T.R., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997) 7:2403）。
【００１３】
本明細書に記載する定義は、対象となる用語が単独で使用されるか組み合わせて使用されるかに関係なく適用される。本明細書に記載する定義は、「ヘテロシクロアルキル−アリール」、「アリールＣ１−７アルキル−ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するために付加される場合もあることが考えられる。
【００１４】
単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に明記しない限り、複数の対象を含み、例えば、化合物（a compound）は、１以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。
【００１５】
用語「置換されている」は、特定の基又は部分が１、２、３、４、５又は６個の置換基を有してもよいことを意味する。任意の基が複数の置換基を有することができ、そして様々な可能な置換基が提供される場合、前記置換基は、独立して選択され、そして同じ置換基である必要はない。置換基の数を指示する場合、用語「１以上の」は、１つの置換基から可能な最大数の置換基までの範囲を指す、すなわち、１つの水素から最大全ての水素が置換基により置換される。用語「非置換である」は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が非置換であるか、又は可能な置換基の群から独立して選択される１以上の置換基により置換されていることを意味する。
【００１６】
用語「任意の」又は「場合により」は、その後に記載される事象又は状況が生じる可能性はあるが、必ずしも生じる必要はなく、そしてその記載が、前記事象又は状況が生じる場合、及び前記事象又は状況が生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意の結合」は、結合が存在してもしなくてもよく、そして、この記載が単結合、二重結合、又は三重結合を含むことを意味する。
【００１７】
用語「上に定義した通り」及び「本明細書に定義する通り」は、変数に言及するとき、広義の変数に加えて、存在する場合、具体的な、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義も参照により組み込む。
【００１８】
本明細書に定義する化学基についての具体的な基は、本明細書に具体的に例証される基である。
【００１９】
本願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法を作成するためのコンピュータ化されたシステムであるAutoNom 2000（商標）（Symyx Solutions Inc.）に基づく。
【００２０】
本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素の原子に出現する任意の空の結合価（open valency）は、水素の存在を示す。
【００２１】
用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」は、式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）、多形及びプロドラッグを指す。
【００２２】
本発明の化合物を官能基において誘導体化して、インビボで親化合物に戻すことができる誘導体を提供してもよいことを認識されたい。インビボで本発明の親化合物を生成することができる生理学的に許容し得、そして代謝的に変化しやすい誘導体も、本発明の範囲内である。
【００２３】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、そして、生物学的に又は他の点で不所望ではない塩であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の分類の有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸（salicyclic acid）等と形成される塩を意味する。本発明の具体的な実施形態は、塩酸塩である。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、ヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸又は有機酸を用いて対応するエステルに変換されており、そして、生体に対して無毒である本発明の化合物の誘導体を意味する。
【００２５】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を有してよく、そして、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物等の鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物、又はジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形態で存在し得る。光学的に活性を有する形態は、例えば、ラセミ化合物の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラルな吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これら形態を全て包含する。
【００２６】
本明細書において使用される立体化学的定義及び慣例は一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。
【００２７】
用語「ハロゲン」、「ハロ」及び「ハロゲン化物」は、本明細書において互換的に使用され、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ハロゲンの具体例は、フルオロ及びクロロ、特にフルオロである。
【００２８】
用語「アルキル」は、炭素原子１〜２０個、特に炭素原子１〜１２個の一価の直線又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。更に、本明細書に記載するとき、具体的なアルキル基は、Ｃ１−７アルキル基である。
【００２９】
用語「Ｃ１−７アルキル」は、炭素原子１〜７個、特に炭素原子１〜４個の一価の直線又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ１−７アルキルの具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル又はtert−ペンチル、最も具体的にはメチル、エチル、イソプロピル及びイソペンチルである。
【００３０】
用語「Ｃ１−７ハロアルキル」は、Ｃ１−７アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが、同一又は異なるハロゲン原子、具体的にはフルオロによって置換されている、上に定義した通りのＣ１−７アルキル基を意味する。Ｃ１−７ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピルを含むが、これらに限定されない。Ｃ１−７ハロアルキルの具体例は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又は３，３，３−トリフルオロプロピル、最も具体的にはトリフルオロ−メチルである。
【００３１】
用語「Ｃ２−７アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する炭素原子２〜７個、具体的には２〜４個の直鎖又は分岐鎖を意味する。Ｃ２−７アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｔ−ブテニル等を含むが、これらに限定されない。Ｃ２−７アルケニルの具体例は、ｎ−ブテニル又はｉ−ブテニルである。
【００３２】
用語「Ｃ２−７アルキニル」は、炭素原子２〜７個、具体的には２〜４個の、そして１個、２個又は３個の三重結合を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。Ｃ２−７アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、ｔ−ブチニル等を含むが、これらに限定されない。Ｃ２−７アルキニルの具体例は、プロピニル、最も具体的にはプロパ−１−イニルである。
【００３３】
用語「Ｃ１−７アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義する通りのＣ１−７アルキル部分である）の部分を意味する。Ｃ１−７アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ等を含むが、これらに限定されない。Ｃ１−７アルコキシの具体例は、メトキシ及びtert−ブトキシ、具体的にはメトキシである。
【００３４】
用語「Ｃ１−７ハロアルコキシ」は、Ｃ１−７アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つが、同一又は異なるハロゲン原子、具体的にはフルオロによって置換されている、上に定義した通りのＣ１−７アルコキシ基を意味する。Ｃ１−７ハロアルコキシの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ、又は−プロポキシ、例えば３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシに加えて、以下の実施例において具体的に例証される基を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「シクロアルキル」は、環炭素原子３〜８個の一価飽和単環式又は二環式の炭化水素ラジカルを意味する。二環式とは、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する、すなわち、２個の環は、単結合又は炭素原子１個もしくは２個の鎖のいずれかによって架橋される。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はアダマンタニルである。シクロアルキルの具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、最も具体的にはシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００３６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、環原子４〜９個の一価の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式の環系を意味する。二環式とは、２個の環原子を共有する２個の飽和環からなることを意味する、すなわち、２個の環を分離している橋、単結合又は環原子１個もしくは２個の鎖のいずれかである。ヘテロシクロアルキルは、本明細書に記載する通り、非置換であっても置換されていてもよい。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの具体例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニル、最も具体的にはピペラジニル及びモルホリニルである。
【００３７】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素単環式又は二環式の環系を意味する。アリール基は、１個、２個の又は３個の置換基で場合により置換されていてもよく、特に明記しない限り、各置換基は、独立して、例えばＣ１−７アルキル、ハロ、Ｃ１−７アルコキシ、スルホニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルである。アリール部分の例は、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルを含む。アリールの具体例は、フェニルである。
【００３８】
用語「ヘテロシクロアルキルに縮環（annellated）されたアリール」は、２個の隣接する環原子を共有して縮合している、本明細書に定義する通りのアリール及び本明細書に定義する通りのヘテロシクロアルキルを意味する。ヘテロシクロアルキルに縮環されているアリールの例は、場合により置換されているベンゾジオキソリルを含む。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、環原子５〜１２個の一価の芳香族複素単環式又は二環式の環系を意味する。ヘテロアリール基は、本明細書において記載する通り場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されている、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル又はアクリジニルを含む。ヘテロアリールの具体例は、チエニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、キノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、ピロリル及びオキサジアゾリル、最も具体的にはチエニル、ピリジニル、キノリニル及びイソオキサゾリルである。
【００４０】
用語「オキソ」は、二価の酸素ラジカル原子、例えば＝Ｏを意味する。
【００４１】
用語「アミノ保護基」は、合成手順中に望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図する基を意味し、そして、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチル等を含むが、これらに限定されない。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。用語「保護されたアミノ基」は、上記のアミノ保護基のうちの１つで置換されているアミノ基を指す。
【００４２】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2013533872.tif 000004
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは、単結合又は二重結合であるが、
但し、ＸがＳである場合、Ａは二重結合であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環されているアリール、ヘテロアリール又は−Ｎ（Ｒ６）２であり；
ここで、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル及びＣ２−７アルキニルは、１〜３個の独立なＲ４によって場合により置換されており；そして、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環されているアリール、及びヘテロアリールは、１〜３個の独立なＲ５によって場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、又はＣ１−７ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環されているアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環されているアリール、及びヘテロアリールは、１〜３個の独立なＲ５によって場合により置換されており；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びオキソの群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ６は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−７アルキル、又はアリールであり、ここで、アリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシの群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている）
で表される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００４３】
具体的には、本発明は、式（Ｉ）：（式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは、単結合又は二重結合であるが、
但し、ＸがＳである場合、Ａは二重結合であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は−Ｎ（Ｒ６）２であり；
ここで、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル及びＣ２−７アルキニルは、１〜３個の独立なＲ４によって場合により置換されており；そして、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜３個の独立なＲ５によって場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、又はＣ１−７ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜３個の独立なＲ５によって場合により置換されており；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−７アルキル、又はアリールであり、ここで、アリールは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシの群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている）
で表される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００４４】
本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びその薬学的に許容しうるエステルである。
【００４５】
更に、本明細書に開示される特定の残基Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７に関する全ての実施形態は、本明細書に開示される別の残基Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７に関する任意の他の実施形態と組み合わせてもよいことを理解されたい。
【００４６】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、ＸはＯである。
【００４７】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、ＸはＳである。
【００４８】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ａは単結合である。
【００４９】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ａは二重結合である。
【００５０】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、ＸはＯであり、そして、Ａは単結合である。
【００５１】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、ＸはＯであり、そして、Ａは二重結合である。
【００５２】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、ＸはＳであり、そして、Ａは二重結合である。
【００５３】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５４】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００５５】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、ＸはＯであり、Ａは単結合であり、そして、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５６】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、ＸはＯであり、Ａは二重結合であり、そして、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５７】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、ＸはＳであり、Ａは二重結合であり、そして、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５８】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、ＸはＯであり、Ａは単結合であり、そして、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００５９】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、ＸはＯであり、Ａは二重結合であり、そして、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００６０】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、ＸはＳであり、Ａは二重結合であり、そして、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００６１】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環されているアリール、ヘテロアリール、又は−Ｎ（Ｒ６）２であり；ここで、Ｃ１−７アルキル及びＣ１−７ハロアルキルは、１〜３個の独立なＲ４によって場合により置換されており；そして、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１〜３個の独立なＲ５によって場合により置換されている。
【００６２】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリールであり；ここで、Ｃ１−７アルキル及びＣ１−７ハロアルキルは、１〜３個の独立なＲ４によって場合により置換されており；そして、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びアリールは、１〜３個の独立なＲ５によって場合により置換されている。
【００６３】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、又はプロピニルであり、これらは、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシによって置換されているシクロブチル、シクロペンチル、メトキシによって置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシによって置換されているシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、メチルによって置換されているイソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ヒドロキシ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、及びメチルスルホニルのリストから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよいか；又は、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ベンゾジオキソリル、チエニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、又はキノリニルであり、これらは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルによって置換されているピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、メチルによって置換されているオキサジアゾリル、ピリジニル、ヒドロキシ、メトキシ、tert−ブトキシ及びメチルスルホニルのリストから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよいか；又は、Ｒ１は−Ｎ（メチル）２である。
【００６４】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル又はイソペンチルであり、これらは、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、イソオキサゾリル、ヒドロキシ、メトキシ及びメチルスルホニルのリストから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよいか；又は、Ｒ１は、シクロプロピル、フェニル、ベンゾジオキソリル、チエニル、ピリジニル又はキノリニルであり、これらは、フルオロ、シアノ、メチル、ピペラジニル、メチルによって置換されているピペラジニル、モルホリニル、ヒドロキシ、メトキシ、及びメチルスルホニルのリストから選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよい。
【００６５】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００６６】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００６７】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルに縮環されているアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで、シクロアルキル及びヘテロアリールは、１〜３個の独立なＲ５によって場合により置換されている。
【００６８】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシによって置換されているシクロブチル、シクロペンチル、メトキシによって置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシによって置換されているシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、メチルによって置換されているイソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ヒドロキシ、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、又はメチルスルホニルである。
【００６９】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ４は、シクロペンチル、メトキシによって置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシによって置換されているシクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、イソオキサゾリル、メチルによって置換されているイソオキサゾリル、ヒドロキシ、メトキシ、又はメチルスルホニルである。
【００７０】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、Ｃ１−７アルキル及びオキソの群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている。
【００７１】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ５は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、tert−ブチル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルによって置換されているピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、メチルによって置換されているオキサジアゾリル、ピリジニル、ヒドロキシ、メトキシ、tert−ブトキシ又はメチルスルホニルである。
【００７２】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ５は、フルオロ、シアノ、メチル、ピペラジニル、メチルによって置換されているピペラジニル、モルホリニル、ヒドロキシ、メトキシ又はメチルスルホニルである。
【００７３】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ６はＣ１−７アルキルである。
【００７４】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ６はメチルである。
【００７５】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ７はＣ１−７アルキルである。
【００７６】
式（Ｉ）で表される化合物の特定の実施形態では、Ｒ７はメチルである。
【００７７】
本発明の特定の実施形態は、分子骨格の中心のシクロヘキシル部分における２つの対向する置換基であるアミジル残基及びピペラジニル−エチル残基がトランス立体配置で配向されている式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００７８】
本発明の特定の実施形態は、式（I’）
【化３】
2013533872.tif 000005
（式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りである）で表される化合物に関する。
【００７９】
本発明の特定の実施形態は、式（I”）
【化４】
2013533872.tif 000006
（式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りである）で表される化合物に関する。
【００８０】
本発明の特定の実施形態は、式（Ia）
【化５】
2013533872.tif 000007
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りである）で表される化合物に関する。
【００８１】
本発明の特定の実施形態は、式（Ia’）
【化６】
2013533872.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りである）で表される化合物に関する。
【００８２】
本発明の特定の実施形態は、式（Ia”）
【化７】
2013533872.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りである）で表される化合物に関する。
【００８３】
本発明の特定の実施形態は、式（Ib）
【化８】
2013533872.tif 000010
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りである）で表される化合物に関する。
【００８４】
本発明の特定の実施形態は、式（Ib’）
【化９】
2013533872.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りである）で表される化合物に関する。
【００８５】
本発明の特定の実施形態は、式（Ib”）
【化１０】
2013533872.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りである）で表される化合物に関する。
【００８６】
本発明の特定の実施形態は、式（Ic）
【化１１】
2013533872.tif 000013
（式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りである）で表される化合物に関する。
【００８７】
本発明の特定の実施形態は、式（Ic’）
【化１２】
2013533872.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りである）で表される化合物に関する。
【００８８】
本発明の特定の実施形態は、式（Ic”）
【化１３】
2013533872.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りである）で表される化合物に関する。
【００８９】
本発明の特定の実施形態は、個々の化合物として実施例に記載する式（Ｉ）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びその薬学的に許容しうるエステルに関する。更に、下記具体例でみられる置換基は、本発明の別々の特定の実施形態を個々に構成する。
【００９０】
本発明の式（Ｉ）で表される具体的な化合物は、以下からなる群より選択される化合物：
Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
２−（トランス−４−メトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−（トランス−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
トランス−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸トランス−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
トランス−２−rac−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
シクロブタンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メチル−ブチルアミド；
トランス−２−シクロブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−rac−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
トランス−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
トランス−２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
トランス−シクロプロパンカルボン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−イソブチルアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
キノリン−４−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スクシンアミド；
トランス−４−メチル−ペンタン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
トランス−（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチルアミド；
トランス−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
ペンタン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ホルムアミド；
トランス−４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
トランス−４−tert−ブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４−ジメトキシ−ブチルアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
トランス−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−メチル−ニコチンアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
トランス−４−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンズアミド；
トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
トランス−４−tert−ブトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
キノリン−６−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（ＲＳ）−２−メチル−ブチルアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミド；
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
ブタ−２−イン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｅ）−ペンタ−３−エン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３−メチル−ブタ−２−エン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
トランス−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−トランス−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−１，１−ジメチル−ウレア；
Ｎ’−（トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド；
トランス−（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（ＲＳ）−３−メトキシ−ブチルアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−アセトアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；ならびに
その薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００９１】
本発明の式（Ｉ）で表される具体的な化合物は、以下からなる群より選択される化合物：
Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
２−（トランス−４−メトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−（トランス−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
トランス−２−rac−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
キノリン−４−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンズアミド；
トランス−４−メチル−ペンタン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−メチル−ニコチンアミド；
トランス−４−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；ならびに
その薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００９２】
本発明は、更に、上に定義した式（Ｉ）で表される化合物の製造方法に関する。式（Ｉ）で表される化合物は、以下を含む標準的な方法に従って調製することができる：
ａ）式（Ｖ）
【化１４】
2013533872.tif 000016
で表される化合物と
式Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ又はＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上に定義した通りであり、そして、ＲはＣ１−７アルキルである）で表される化合物との反応；あるいは
ｂ）式（II）
【化１５】
2013533872.tif 000017
で表される化合物と
式（VI）
【化１６】
2013533872.tif 000018
（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りである）で表される化合物との反応。
【００９３】
特に、式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１又は２に係る標準的な方法に従って調製することができる。
【００９４】
スキーム１によれば、最初の工程において、メタノール（ＭｅＯＨ）又は酢酸（ＡｃＯＨ）等の酸の存在下で、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中にて、例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ）の使用等の還元的アミノ化条件下で、式（II）で表される化合物を式（III）で表されるアルデヒドと反応させて、式（IV）で表される化合物を得る。アルデヒド（III）のアミノ部分を、Ｂｏｃ部分等のアミノ保護基で保護する。
【００９５】
第２の工程では、式（IV）で表される化合物を脱保護して、式（Ｖ）で表される化合物を得る。このようにアミノ保護基がＢｏｃ官能基である場合、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）及びＭｅＯＨ等の適切な混合溶媒中において、式（IV）で表される化合物を例えばＨＣｌ等の酸と反応させて、ＨＣｌ塩（Ｖ）として一級アミンを単離することができる。
【００９６】
【化１７】
2013533872.tif 000019
【００９７】
スキーム１、ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上に定義した通りであり、Ｚはアミノ保護基であり、そして、ＲはＣ１−７アルキルである。
【００９８】
第３の工程では、式（Ｖ）で表される化合物を多数の異なる求核剤と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中において、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）等のカップリング剤及びヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ）等の塩基の存在下で、式（Ｖ）で表される化合物と一般構造Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＨで表されるカルボン酸とを反応させることにより、式（I’）で表される化合物が得られる。場合によっては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等の溶媒中において、ＬｉＯＨ等の塩基又はカリウムトリメチルシラノレート（ＫＯＳｉＭｅ３）等の穏やかな試薬を用いて、式Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、ＲはＣ１−７アルキルである）で表されるエステルを鹸化し、次いで、全ての溶媒を完全に蒸発させ、そして、上記アミドカップリング工程における粗物質を直接使用して式（I’）で表される化合物を得ることにより、一般構造Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＨで表されるカルボン酸又はその塩を調製することができる。
【００９９】
しかし、別の例では、ＤＣＭ等の溶媒中において、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）等の塩基の存在下で、式（Ｖ）で表される化合物を一般構造Ｒ１Ｓ（Ｏ）２Ｃｌで表される適切な試薬と反応させて、式（I”）で表される化合物を得ることもできる。
【０１００】
【化１８】
2013533872.tif 000020
【０１０１】
スキーム２、ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りである。
【０１０２】
一級アミンの誘導体化は、必ずしも最後の工程で実施する必要はなく、還元的アミノ化工程の前に実施することにより、アミノ保護基の使用を避けることができる。例えば、当業者に周知の条件下で、式（VI’）で表されるアルデヒドを用いる式（II）で表される化合物の還元的アミノ化により、式（I’）で表されるアミドが直接得られる。この工程についての適切な条件の例は、ＭｅＯＨ又はＡｃＯＨ等の酸の存在下又は非存在下で、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中においてＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨを使用するという条件である。式（VI）で表される化合物を生成する方法は、記載されている（例えば、WO2007/093540）。
【０１０３】
【化１９】
2013533872.tif 000021
【０１０４】
スキーム３、ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義した通りである。
【０１０５】
場合によっては、出発物質（II）が市販されていないために、合成する必要がある場合もある。例えば、式（IIc）で表される化合物（スキーム３）は、当業者に周知の条件下で水素化により式（IIa）で表される化合物から得ることができる。例えば、Ｐｄ／Ｃ等の触媒を、ＭｅＯＨ等の溶媒中において、ＡｃＯＨ等の酸の存在下で用いてもよい。他の場合、特にＲ２及び／又はＲ３＝ハロゲンの場合、別の還元剤（ＮａＢＨ４等）を使用してもよい。
【０１０６】
式（Ｉ）で表される化合物と酸との対応する塩は、例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の適切な溶媒中に式（Ｉ）で表される化合物を溶解させ、そして、適切な量の対応する酸を添加する等の、当業者に公知の標準的な方法によって得ることができる。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０１０７】
式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）等の縮合試薬を用いて、分子中に存在する適切なヒドロキシ基を適切なカルボン酸で処理すること等により実施できる。
【０１０８】
その調製について実施例に記載されていない限り、式（Ｉ）で表される化合物及び全ての中間生成物は、上記方法又は類似の方法に従って調製することができる。出発物質は市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知である方法もしくはそれに類似する方法によって調製することができる。
【０１０９】
また、本発明は、上記方法によって調製したときの、上に定義した式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０１１０】
別の実施形態は、本発明の化合物と治療上不活性の担体、希釈剤、又は薬学的に許容しうる賦形剤とを含む医薬組成物又は医薬、及び本発明の化合物を用いてこのような医薬組成物又は医薬を調製する方法を提供する。
【０１１１】
前記組成物は、優れた医療行為と矛盾しない方法で製剤化され、投薬され、そして、投与される。このコンテキストにおいて考慮すベき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床症状、障害の原因、剤の送達の部位、投与の方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。
【０１１２】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、鞘内、硬膜外、及び鼻腔内、ならびに必要に応じて局所処置、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与を含む。
【０１１３】
本発明の化合物は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー、坐剤、ゲル剤、乳剤、貼付剤等の任意の従来の投与形態で投与してよい。このような組成物は、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩類、バッファ、マスキング剤、酸化防止剤及び更なる活性剤等の医薬製剤において従来用いられる成分を含んでよい。また、前記組成物は、他の治療上有益な物質を更に含んでもよい。
【０１１４】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤との混合により調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia;及びRowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicagoに詳細に記載されている。また、前記製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を的確に提示したり、医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助したりするために、１以上のバッファ、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤（opaquing）、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香料、希釈剤及び他の公知の添加剤を含んでもよい。
【０１１５】
本発明の化合物を投与することができる投薬量は、広い範囲内で変動し得、無論、それぞれの具体的な場合における個々の要件に適合する。一般的に、経口投与の場合、１人当たり約０．１〜１０００mgの一般式（Ｉ）で表される化合物を毎日投薬することが適切であるはずであるが、必要に応じて上記上限を超過してもよい。
【０１１６】
適切な経口剤形の一例は、約１００mgから５００mgの本発明の化合物と、約３０〜９０mgの無水乳糖、約５〜４０mgのナトリウムクロスカルメロール、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムとを配合した錠剤である。粉末状の成分をまず混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られる組成物を従来の設備を使用して乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、錠剤状に圧縮してよい。
【０１１７】
エアゾール製剤の一例は、例えばリン酸バッファ等の適切なバッファ溶液に、例えば１０〜１００mgの本発明の化合物を溶解させ、必要に応じて、例えば塩化ナトリウム等の塩等の等張剤（tonicifier）を添加することにより調製することができる。その溶液は、例えば、０．２μmのフィルタを使用して濾過して、不純物及び夾雑物を除去してもよい。
【０１１８】
上記の通り、本発明の新規化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有し、そして、５−ＨＴ２Ａ受容体及びＤ３受容体の二重モジュレータであることが見出された。したがって、本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体又はＤ３受容体のリガンドによって調節される疾患の処置又は予防のために、単独で又は他の医薬と組み合わせて使用することができる。これら疾患は、精神障害、鬱病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害を含むがこれらに限定されず、前記精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、統合失調情動障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む。
【０１１９】
したがって、本発明は、また、上に定義した通りの化合物と、薬学的に許容しうる賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１２０】
本発明は、同様に、治療上活性物質、特に５−ＨＴ２Ａ受容体又はＤ３受容体に関連する疾患を処置又は予防するため、具体的には精神障害、鬱病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（前記精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、統合失調情動障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）を処置又は予防するための治療上活性物質として使用するための上記化合物を包含する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体又はＤ３受容体に関連する疾患を処置又は予防するため、具体的には精神障害、鬱病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（前記精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、統合失調情動障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）を処置又は予防するための方法であって、上に定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１２２】
また、本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体又はＤ３受容体に関連する疾患を処置又は予防するため、具体的には精神障害、鬱病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（前記精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、統合失調情動障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）を処置又は予防するための上に定義した化合物の使用を包含する。
【０１２３】
また、本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体又はＤ３受容体に関連する疾患を処置又は予防するため、具体的には精神障害、鬱病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（前記精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、統合失調情動障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）を処置又は予防するための医薬を調製するための上記化合物の使用に関する。このような医薬は、上記化合物を含む。
【０１２４】
具体的には、本発明の化合物は、統合失調症に加えて、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状を含む精神障害の処置又は予防において使用することができる。
【０１２５】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかし、実施例は本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１２６】
中間体
中間体Ａ：トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド
【化２０】
2013533872.tif 000022
【０１２７】
工程Ａ
トランス−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル［ＣＡＳ番号２１５７９０−２９−７］（３５２mg、１．４６mmol）、市販されている７−ピペラジン−１−イル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンヒドロクロリド［ＣＡＳ番号８５０７３４−８５−９］（３３９mg、１．３３mmol）及びＡｃＯＨ（０．１５mL、２．６５mmol）を、１，２−ジクロロエタン（７．５mL）及びＭｅＯＨ（１．５mL）の混合物に溶解させた。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（４２１mg、１．９９mmol）を添加した。１６時間更に室温で撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００mL）、水（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄した。水層を別のＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出し、そして、合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させた後、トランス−｛４−［２−（４−チエノ［２，３ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体（５９０mg、１００％）、MS(ISP)m/z＝４４５．３[(M+H)+]として得た。
【０１２８】
工程Ｂ
トランス−｛４−［２−（４−チエノ［２，３ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６０５mg、１．３６mmol）をＥｔＯＡｃ（１０mL）とＭｅＯＨ（１mL）との混合物に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中２ＮのＨＣｌ（１０mL、２０mmol）で処理した。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。白色の沈殿物が形成されたので、それを濾過によって回収し、そして、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を真空下で一晩乾燥させて、トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリドを白色の固体（３６５mg、５９％）、MS(ISP)m/z＝３４５．２[(M+H)+]として得た。
【０１２９】
中間体Ｂ：トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド
【化２１】
2013533872.tif 000023
【０１３０】
工程Ａ
ＭｅＯＨ（６．９mL）中の７−（ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン［ＣＡＳ番号２０９１６０−８３−８］（１ｇ、４．９２mmol）と、白金（IV）酸化物（０．４６ｇ、４．３２mmol）と、酢酸（２．３mL）との混合物を、２４時間室温で水素雰囲気中で撹拌した。濾過により触媒を除去した後、混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（７０mL）に溶解させ、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（４０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、７−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジンを薄茶色の油状物（０．９６ｇ、９５％）、MS(ISP)m/z＝２０６．３[(M+H)+]として得た。
【０１３１】
工程Ｂ
７−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．９６ｇ、４．６８mmol）のジクロロメタン（３０mL）及びＭｅＯＨ（０．８mL）溶液に、室温で市販のトランス−tert−ブチル−４−（２−オキソエチル）−シクロヘキシルカルバマート（１．７１mg、６．０２mmol）及びトリエチルアミン（１．０２ｇ、１．４mL、１０mmol）を添加し、そして、前記溶液を３０分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．９１ｇ、９．０３mmol）を段階的に添加し、そして、混合物を室温で４時間撹拌した。前記溶液を氷／２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（５０mL）に添加し、ジクロロメタン（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜１００％のジクロロメタン／ジクロロメタン−ＭｅＯＨ９：１）によって粗物質（２．５３ｇ）を精製して、トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体（１．３ｇ、６５％）、MS(ISP)m/z＝４３１．５[(M+H)+]、mp１４１℃として得た。
【０１３２】
工程Ｃ
ジクロロメタン（２１mL）中トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．３ｇ、３．０２mmol）の混合物に、室温で塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、１１．３mL、４５．３mmol）を添加し、そして、前記混合物を３時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテル（５０mL）を添加し、そして、混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物をオフホワイトの固体（１．２９ｇ、９７％）、MS(ISP)m/z＝３３１．３[(M+H)+]、mp３１８．５℃として得た。
【０１３３】
中間体Ｃ：トランス−４−［２−（４−フロ［２，３ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド
【化２２】
2013533872.tif 000024
【０１３４】
７−（ピペラジン−１−イル）−フロ［２，３−ｃ］ピリジン［ＣＡＳ番号２０９１６０−８３−８］（１．１８ｇ、５．７９mmol）及び市販されているトランス−tert−ブチル−４−（２−オキソエチル）−シクロヘキシルカルバマート（１．９７mg、６．９５mmol）から中間体Ｂの工程Ｂ及びＣの一般法に従って表題化合物である白色の固体（０．７６ｇ、３０％）、MS(ISP)m/z＝３２９．４[(M+H)+]、mp３２５．５℃を調製した。
【０１３５】
実施例
実施例１：Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化２３】
2013533872.tif 000025
【０１３６】
Ａｒ下で、市販されている７−ピペラジン−１−イル−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンヒドロクロリド［ＣＡＳ番号８５０７３４−８５−９］（１５０mg、０．５９mmol）のＴＨＦ（１４mL）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１mL、０．５９mmol）、トランス−Ｎ−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド［ＣＡＳ番号９４６５９９−０１−５、WO2007/093540］（１１８mg、０．６４mmol）及びＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（３７３mg、１．７６mmol）を順次添加した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンからＥｔＯＡｃ）によって粗生成物を精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（８２mg、３６％）、MS(ISP)m/z＝３８７．２[(M+H)+]として得た。
【０１３７】
実施例２：Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド
【化２４】
2013533872.tif 000026
【０１３８】
ＤＭＦ（１mL）中トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ；９０mg、０．２０mmol）、プロピオン酸（１５mg、０．２０）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１０３mg、０．８０mmol）及びＴＢＴＵ（６７mg、０．２１mmol）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、そして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって粗生成物を精製して、表題化合物をオフホワイトの結晶質固体（６６mg、８３％）、MS(ISP)m/z＝４０１．３[(M+H)+]として得た。
【０１３９】
実施例３：３−メトキシ−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド
【化２５】
2013533872.tif 000027
【０１４０】
トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ；９０mg、０．２０mmol）及び３−メトキシプロピオン酸（２２mg、０．２１mmol）から実施例２の手順に従って表題化合物であるオフホワイトのろう状の固体（６８mg、７９％）、MS(ISP)m/z＝４３１．３[(M+H)+]）を調製した。
【０１４１】
実施例４：２−（トランス−４−メトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化２６】
2013533872.tif 000028
【０１４２】
トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ；９０mg、０．２０mmol）及び（トランス−４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸［ＣＡＳ番号８７９８７７−６１−９、US 2010/075985］（３６mg、０．２１mmol）から実施例２の手順に従って表題化合物であるオフホワイトの結晶質固体（７４mg、７５％）、MS(ISP)m/z＝４９９．３[(M+H)+]）を調製した。
【０１４３】
実施例５：２−（トランス−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化２７】
2013533872.tif 000029
【０１４４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中のラセミ−トランス−（３−メトキシ−シクロペンチル）酢酸メチルエステル［WO2009/019174］（４１mg、０．２４mmol）及びＫＯＳｉＭｅ３（５１mg、０．４０mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして、ＤＭＦ（１mL）、次いでトランス−４−［２−（４−チエノ［２，３ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ；９０mg、０．２０mmol）、ＤＩＰＥＡ（１０３mg、０．８０mmol）及びＴＢＴＵ（８３mg、０．２６mmol）を添加した。室温で３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、そして、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、そして、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって粗生成物を精製して、薄赤色の泡状物として表題化合物（６５mg、６８％）、MS(ISP)m/z＝４８５．４[(M+H)+]を得た。
【０１４５】
実施例６：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化２８】
2013533872.tif 000030
【０１４６】
ＤＭＦ（２．２mL）中トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１３２mg、０．３mmol）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５２mg、３３４μL、１．９５mmol）、酢酸（２１．６mg、２０．６μL、３６０μmol）及びＴＢＴＵ（１５４mg、４８０μmol）を添加した。前記混合物を４時間室温で撹拌し、氷／水（５mL）及び１ＮのＮａＯＨ（５mL）に注ぎ、そして、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１、２０mL）で抽出した。有機相をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗生成物（０．１３ｇ）を３０分間ジクロロメタン（１mL）及びヘプタン（５mL）とともに粉砕し、沈殿物を濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄し、そして乾燥させて、白色の固体として表題化合物（９５mg、８５％）、MS(ISP)m/z＝３７２．９[(M+H)+]、mp１９５℃を得た。
【０１４７】
実施例７：トランス−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化２９】
2013533872.tif 000031
【０１４８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１３２mg、０．３mmol）及びテトラヒドロピラン-4-イル-カルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１１８mg、８９％）、MS(ISP)m/z＝４４３．５[(M+H)+]、mp２３６．５℃を調製した。
【０１４９】
実施例８：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【化３０】
2013533872.tif 000032
【０１５０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１３２mg、０．３mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１２６mg、９２％）、MS(ISP)m/z＝４５７．４[(M+H)+]、mp２２２．５℃を調製した。
【０１５１】
実施例９：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
【化３１】
2013533872.tif 000033
【０１５２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１３２mg、０．３mmol）及び３−メトキシプロピオン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（７８mg、６２％）、MS(ISP)m/z＝４１７．５[(M+H)+]、mp１８０℃を調製した。
【０１５３】
実施例１０：トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化３２】
2013533872.tif 000034
【０１５４】
４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及び酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（３０mg、４１％）、MS(ISP)m/z＝３７１．３[(M+H)+]、mp１５７℃を調製した。
【０１５５】
実施例１１：テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸トランス−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化３３】
2013533872.tif 000035
【０１５６】
４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（４１mg、４７％）、MS(ISP)m/z＝４４１．４[(M+H)+]、mp２１１℃を調製した。
【０１５７】
実施例１２：トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【化３４】
2013533872.tif 000036
【０１５８】
４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（４３mg、４７％）、MS(ISP)m/z＝４５５．４[(M+H)+]、mp２１３℃を調製した。
【０１５９】
実施例１３：トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド
【化３５】
2013533872.tif 000037
【０１６０】
４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及び３−メトキシプロピオン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物であるオフホワイトの固体（２５mg、３０％）、MS(ISP)m/z＝４１５．４[(M+H)+]、mp１４６℃を調製した。
【０１６１】
実施例１４：トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド
【化３６】
2013533872.tif 000038
【０１６２】
４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及びプロピオン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（６４mg、８３％）、MS(ISP)m/z＝３８５．４[(M+H)+]、mp１８７．５℃を調製した。
【０１６３】
実施例１５：トランス−２−rac−［１，４］ジオキサン−２−イル−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化３７】
2013533872.tif 000039
【０１６４】
４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及びrac−（１，４−ジオキサン−２−イル）−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（７４mg、８１％）、MS(ISP)m/z＝４５７．５[(M+H)+]、mp１９３℃を調製した。
【０１６５】
実施例１６：トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド
【化３８】
2013533872.tif 000040
【０１６６】
４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及びメトキシ−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（５４mg、６７％）、MS(ISP)m/z＝４０１．４[(M+H)+]、mp１３２℃を調製した。
【０１６７】
実施例１７：トランス−Ｎ−｛４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド
【化３９】
2013533872.tif 000041
【０１６８】
４−［２−（４−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及び２−メタンスルホニル−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（７２mg、８０％）、MS(ISP)m/z＝４４９．３[(M+H)+]、mp１８２℃を調製した。
【０１６９】
実施例１８：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【化４０】
2013533872.tif 000042
【０１７０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１３２mg、０．３mmol）及びプロピオン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（８８mg、７６％）、MS(ISP)m/z＝３８７．４[(M+H)+]、mp１９６℃を調製した。
【０１７１】
実施例１９：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【化４１】
2013533872.tif 000043
【０１７２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１３２mg、０．３mmol）及びrac−（１，４−ジオキサン−２−イル）−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１３０mg、９５％）、MS(ISP)m/z＝４５９．５[(M+H)+]、mp１９４．５℃を調製した。
【０１７３】
実施例２０：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−アセトアミド
【化４２】
2013533872.tif 000044
【０１７４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１３２mg、０．３mmol）及びメトキシ−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（９２mg、７６％）、MS(ISP)m/z＝４０３．５[(M+H)+]、mp１２６．５℃を調製した。
【０１７５】
実施例２１：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メタンスルホニル−アセトアミド
【化４３】
2013533872.tif 000045
【０１７６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１３２mg、０．３mmol）及び２−メタンスルホニル−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１００mg、７４％）、MS(ISP)m/z＝４５１．３[(M+H)+]、mp１８７℃を調製した。
【０１７７】
実施例２２：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【化４４】
2013533872.tif 000046
【０１７８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）及び安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（５５mg、７９％）、MS(ISP)m/z＝４３５．４[(M+H)+]、mp２２１℃を調製した。
【０１７９】
実施例２３：シクロブタンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化４５】
2013533872.tif 000047
【０１８０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）及びシクロブタンカルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（４８mg、７３％）、MS(ISP)m/z＝４１３．４[(M+H)+]、mp１８６℃を調製した。
【０１８１】
実施例２４：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メチル−ブチルアミド
【化４６】
2013533872.tif 000048
【０１８２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）及び３−メチル−酪酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（４８mg、７２％）、MS(ISP)m/z＝４１５．５[(M+H)+]、mp１８７℃を調製した。
【０１８３】
実施例２５：トランス−２−シクロブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化４７】
2013533872.tif 000049
【０１８４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）及び２−シクロブチル−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（５０mg、７３％）、MS(ISP)m/z＝４２７．３[(M+H)+]、mp１４７．５℃を調製した。
【０１８５】
実施例２６：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド
【化４８】
2013533872.tif 000050
【０１８６】
ジクロロメタン（１mL）中トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）の撹拌混合物に、室温でトリエチルアミン（８９mg、１２３μL、８８０μmol）及び塩化メタンスルホニル（２７．５mg、１８．７μL、２４０μmol）を添加した。前記混合物を１８時間室温で撹拌し、氷／水（５mL）及び１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（５mL）に注ぎ、そして、ジクロロメタン（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１）によって粗物質を更に精製し、３０分間ジクロロメタン（１mL）及びヘプタン（５mL）とともに粉砕して、表題化合物をオフホワイトの固体（４３mg、６６％）、MS(ISP)m/z=４０９．４[(M+H)+]、mp２２０℃として得た。
【０１８７】
実施例２７：エタンスルホン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化４９】
2013533872.tif 000051
【０１８８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）及び塩化エタンスルホニルから実施例２６の一般法に従って表題化合物であるオフホワイトの固体（１８mg、２７％）、MS(ISP)m/z＝４２３．３[(M+H)+]、mp１９０℃を調製した。
【０１８９】
実施例２８：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
【化５０】
2013533872.tif 000052
【０１９０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）及び２−ヒドロキシ−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（５２mg、８４％）、MS(ISP)m/z＝３８９．４[(M+H)+]、mp２４６℃を調製した。
【０１９１】
実施例２９：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−rac−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド
【化５１】
2013533872.tif 000053
【０１９２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）及びrac−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（４５mg、６４％）、MS(ISP)m/z＝４４３．５[(M+H)+]、mp１７３．５℃を調製した。
【０１９３】
実施例３０：トランス−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化５２】
2013533872.tif 000054
【０１９４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）及び２−シクロプロピル−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（４８mg、７３％）、MS(ISP)m/z＝４１３．５[(M+H)+]、mp１９７．５℃を調製した。
【０１９５】
実施例３１：トランス−２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化５３】
2013533872.tif 000055
【０１９６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）及び２−シアノ−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（４１mg、６５％）、MS(ISP)m/z＝３９８．３[(M+H)+]、mp２１５．５℃を調製した。
【０１９７】
実施例３２：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【化５４】
2013533872.tif 000056
【０１９８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）及び（Ｓ）−２−（１，４−ジオキサン−２−イル）酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（５４mg、７４％）、MS(ISP)m/z＝４５９．５[(M+H)+]、mp１８１℃を調製した。
【０１９９】
実施例３３：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド
【化５５】
2013533872.tif 000057
【０２００】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）及び３，３，３−トリフルオロプロパン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（４９mg、７０％）、MS(ISP)m/z＝４４１．４[(M+H)+]、mp２１６．５℃を調製した。
【０２０１】
実施例３４：テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化５６】
2013533872.tif 000058
【０２０２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）及び（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロプロパン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（４６mg、６７％）、MS(ISP)m/z＝４２９．４[(M+H)+]、mp１９５℃を調製した。
【０２０３】
実施例３５：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【化５７】
2013533872.tif 000059
【０２０４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）及び（Ｒ）−２−（１，４−ジオキサン−２−イル）酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（５２mg、７１％）、MS(ISP)m/z＝４５９．５[(M+H)+]、mp１８１℃を調製した。
【０２０５】
実施例３６：トランス−シクロプロパンカルボン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化５８】
2013533872.tif 000060
【０２０６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）及びシクロプロパン−カルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（３１mg、４９％）、MS(ISP)m/z＝３９９．３[(M+H)+]、mp１９３℃を調製した。
【０２０７】
実施例３７：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−イソブチルアミド
【化５９】
2013533872.tif 000061
【０２０８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（７０．４mg、０．１６mmol）及びイソ酪酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（３８mg、５９％）、MS(ISP)m/z＝４０１．５[(M+H)+]、mp２０３．５℃を調製した。
【０２０９】
実施例３８：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
【化６０】
2013533872.tif 000062
【０２１０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−モルホリン−４−イル−安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１２０mg、９２％）、MS(ISP)m/z＝５２０．６[(M+H)+]、mp２４１．５℃を調製した。
【０２１１】
実施例３９：キノリン−４−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化６１】
2013533872.tif 000063
【０２１２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びキノリン−４−カルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（８０mg、６６％）、MS(ISP)m/z＝４８６．６[(M+H)+]、mp２２２℃を調製した。
【０２１３】
実施例４０：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンズアミド
【化６２】
2013533872.tif 000064
【０２１４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−フルオロ安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１０８mg、９６％）、MS(ISP)m/z＝４５３．４[(M+H)+]、mp２３５．５℃を調製した。
【０２１５】
実施例４１：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スクシンアミド
【化６３】
2013533872.tif 000065
【０２１６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１０３mg、９０％）、MS(ISP)m/z＝４５８．６[(M+H)+]、mp１７７．５℃を調製した。
【０２１７】
実施例４２：トランス−４−メチル−ペンタン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化６４】
2013533872.tif 000066
【０２１８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−メチル−ペンタン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（９７mg、９１％）、MS(ISP)m/z＝４２９．４[(M+H)+]、mp１７５℃を調製した。
【０２１９】
実施例４３：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド
【化６５】
2013533872.tif 000067
【０２２０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１１０mg、９７％）、MS(ISP)m/z＝４５４．４[(M+H)+]、mp２２２．５℃を調製した。
【０２２１】
実施例４４：１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化６６】
2013533872.tif 000068
【０２２２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び１−ヒドロキシ−シクロプロパン−カルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１４mg、１４％）、MS(ISP)m/z＝４１５．４[(M+H)+]、mp２４８．５℃を調製した。
【０２２３】
実施例４５：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド
【化６７】
2013533872.tif 000069
【０２２４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び酪酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（９１mg、９１％）、MS(ISP)m/z＝４０１．５[(M+H)+]、mp１８３℃を調製した。
【０２２５】
実施例４６：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
【化６８】
2013533872.tif 000070
【０２２６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である薄黄色の固体（５７mg、５３％）、MS(ISP)m/z＝４３１．５[(M+H)+]、mp１３９℃を調製した。
【０２２７】
実施例４７：トランス−（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチルアミド
【化６９】
2013533872.tif 000071
【０２２８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１３３mg、９４％）、MS(ISP)m/z＝４７１．５[(M+H)+]、mp２１４．５℃を調製した。
【０２２９】
実施例４８：トランス−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化７０】
2013533872.tif 000072
【０２３０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（Ｓ）−メチル３−ヒドロキシ−ペンタノエートから実施例５の一般的に従って表題化合物である白色の固体（１０４mg、９７％）、MS(ISP)m/z＝４３１．５[(M+H)+]、mp２１７℃を調製した。
【０２３１】
実施例４９：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【化７１】
2013533872.tif 000073
【０２３２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び３−ヒドロキシ−プロピオン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（９９mg、９８％）、MS(ISP)m/z＝４０３．５[(M+H)+]、mp２５７℃を調製した。
【０２３３】
実施例５０：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化７２】
2013533872.tif 000074
【０２３４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び無水トリフルオロ酢酸から実施例２６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１００mg、９４％）、MS(ISP)m/z＝４２７．３[(M+H)+]、mp１９８．５℃を調製した。
【０２３５】
実施例５１：ペンタン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化７３】
2013533872.tif 000075
【０２３６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びペンタン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（９１mg、８８％）、MS(ISP)m/z＝４１５．５[(M+H)+]、mp１６８℃を調製した。
【０２３７】
実施例５２：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
【化７４】
2013533872.tif 000076
【０２３８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びメチル２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセテートから実施例５の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１１７mg、９９％）、MS(ISP)m/z＝４７１．６[(M+H)+]、mp１９９℃を調製した。
【０２３９】
実施例５３：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ホルムアミド
【化７５】
2013533872.tif 000077
【０２４０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びギ酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（２８mg、３１％）、MS(ISP)m/z＝３５９．４[(M+H)+]、mp１５３．５℃を調製した。
【０２４１】
実施例５４：トランス−４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【化７６】
2013533872.tif 000078
【０２４２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−クロロ−安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１１１mg、９５％）、MS(ISP)m/z＝４６９．４[(M+H)+]、mp２５１．５℃を調製した。
【０２４３】
実施例５５：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化７７】
2013533872.tif 000079
【０２４４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−トリフルオロメチル−安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１１７mg、９３％）、MS(ISP)m/z＝５０３．３[(M+H)+]、mp２４２．５℃を調製した。
【０２４５】
実施例５６：トランス−４−tert−ブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【化７８】
2013533872.tif 000080
【０２４６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−tert−ブチル−安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１０６mg、８６％）、MS(ISP)m/z＝４９１．５[(M+H)+]、mp１８３℃を調製した。
【０２４７】
実施例５７：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
【化７９】
2013533872.tif 000081
【０２４８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−ピペリジン−１−イル−安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（９９mg、７７％）、MS(ISP)m/z＝５１８．５[(M+H)+]、mp１８２．５℃を調製した。
【０２４９】
実施例５８：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【化８０】
2013533872.tif 000082
【０２５０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である黄色の固体（１１０mg、９６％）、MS(ISP)m/z＝４５７．４[(M+H)+]、mp１８５℃を調製した。
【０２５１】
実施例５９：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
【化８１】
2013533872.tif 000083
【０２５２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（９２mg、８８％）、MS(ISP)m/z＝４１７．５[(M+H)+]、mp２４１℃を調製した。
【０２５３】
実施例６０：ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化８２】
2013533872.tif 000084
【０２５４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１１０mg、９２％）、MS(ISP)m/z＝４７９．４[(M+H)+]、mp２１３．５℃を調製した。
【０２５５】
実施例６１：３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化８３】
2013533872.tif 000085
【０２５６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（９９mg、９０％）、MS(ISP)m/z＝４４０．４[(M+H)+]、mp１９９℃を調製した。
【０２５７】
実施例６２：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド
【化８４】
2013533872.tif 000086
【０２５８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びメチル３，３−ジメトキシ−プロパノエートから実施例５の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１０３mg、９２％）、MS(ISP)m/z＝４４７．４[(M+H)+]、mp２１８℃を調製した。
【０２５９】
実施例６３：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４−ジメトキシ−ブチルアミド
【化８５】
2013533872.tif 000087
【０２６０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びメチル４，４−ジメトキシ−ブタノエートから実施例５の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１１０mg、９６％）、MS(ISP)m/z＝４６１．４[(M+H)+]、mp２０４．５℃を調製した。
【０２６１】
実施例６４：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化８６】
2013533872.tif 000088
【０２６２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１２０mg、９３％）、MS(ISP)m/z＝５１７．５[(M+H)+]、mp２２７．５℃を調製した。
【０２６３】
実施例６５：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド
【化８７】
2013533872.tif 000089
【０２６４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−ピラゾール−１−イル−安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１０７mg、８６％）、MS(ISP)m/z＝５０１．４[(M+H)+]、mp２２５．５℃を調製した。
【０２６５】
実施例６６：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド
【化８８】
2013533872.tif 000090
【０２６６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−ピロール−１−イル−安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（９０mg、７２％）、MS(ISP)m/z＝５００．４[(M+H)+]、mp２３６．５℃を調製した。
【０２６７】
実施例６７：トランス−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【化８９】
2013533872.tif 000091
【０２６８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び２，４−ジクロロ−安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１１９mg、９５％）、MS(ISP)m/z＝５０３．２[(M+H)+]、mp２４３．５℃を調製した。
【０２６９】
実施例６８：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【化９０】
2013533872.tif 000092
【０２７０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１１６mg、８７％）、MS(ISP)m/z＝５３３．４[(M+H)+]、mp２３５．５℃を調製した。
【０２７１】
実施例６９：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−メチル−ニコチンアミド
【化９１】
2013533872.tif 000093
【０２７２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び６−メチル−ニコチン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（３０mg、２７％）、MS(ISP)m/z＝４５０．３[(M+H)+]、mp２０４℃を調製した。
【０２７３】
実施例７０：ビフェニル−４−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化９２】
2013533872.tif 000094
【０２７４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びビフェニル−４−カルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１１７mg、９２％）、MS(ISP)m/z＝５１１．６[(M+H)+]、mp２２０．５℃を調製した。
【０２７５】
実施例７１：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド
【化９３】
2013533872.tif 000095
【０２７６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−（ピリジン−３−イル）−安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１０９mg、８５％）、MS(ISP)m/z＝５１２．６[(M+H)+]、mp２３５℃を調製した。
【０２７７】
実施例７２：トランス−４−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【化９４】
2013533872.tif 000096
【０２７８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−シアノ−安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物であるオフホワイトの固体（１１１mg、９７％）、MS(ISP)m/z＝４６０．５[(M+H)+]、mp２６２．５℃を調製した。
【０２７９】
実施例７３：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
【化９５】
2013533872.tif 000097
【０２８０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び６−モルホリン−４−イル−ニコチン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１２２mg、９４％）、MS(ISP)m/z＝５２１．５[(M+H)+]、mp２３１℃を調製した。
【０２８１】
実施例７４：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンズアミド
【化９６】
2013533872.tif 000098
【０２８２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１２６mg、８９％）、MS(ISP)m/z＝５６８．５[(M+H)+]、mp２６０．５℃を調製した。
【０２８３】
実施例７５：トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化９７】
2013533872.tif 000099
【０２８４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１２２mg、１００％）、MS(ISP)m/z＝４９０．４[(M+H)+]、mp２１１℃を調製した。
【０２８５】
実施例７６：トランス−４−tert−ブトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【化９８】
2013533872.tif 000100
【０２８６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−tert−ブトキシ−安息香酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１１３mg、８９％）、MS(ISP)m/z＝５０７．４[(M+H)+]、mp１６８．５℃を調製した。
【０２８７】
実施例７７：キノリン−６−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化９９】
2013533872.tif 000101
【０２８８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びキノリン−６−カルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（８０mg、６６％）、MS(ISP)m/z＝４８６．５[(M+H)+]、mp２１１．５℃を調製した。
【０２８９】
実施例７８：５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１００】
2013533872.tif 000102
【０２９０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１１４mg、８７％）、MS(ISP)m/z＝５２２．４[(M+H)+]、mp２００．５℃を調製した。
【０２９１】
実施例７９：１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１０１】
2013533872.tif 000103
【０２９２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び１−ヒドロキシ−シクロブタン−カルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物であるオフホワイトの固体（６８mg、６４％）、MS(ISP)m/z＝４２９．４[(M+H)+]、mp２５０℃を調製した。
【０２９３】
実施例８０：トランス−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化１０２】
2013533872.tif 000104
【０２９４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１１３mg、９２％）、MS(ISP)m/z＝４９３．３[(M+H)+]、mp１８７℃を調製した。
【０２９５】
実施例８１：５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１０３】
2013533872.tif 000105
【０２９６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１２０mg、９３％）、MS(ISP)m/z＝５１９．３[(M+H)+]、mp２１２℃を調製した。
【０２９７】
実施例８２：（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１０４】
2013533872.tif 000106
【０２９８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（６２mg、５８％）、MS(ISP)m/z＝４２９．３[(M+H)+]、mp１４５℃を調製した。
【０２９９】
実施例８３：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（ＲＳ）−２−メチル−ブチルアミド
【化１０５】
2013533872.tif 000107
【０３００】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−２−メチル−酪酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（９１mg、８８％）、MS(ISP)m/z＝４１５．３[(M+H)+]、mp１９６．５℃を調製した。
【０３０１】
実施例８４：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミド
【化１０６】
2013533872.tif 000108
【０３０２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４，４，４−トリフルオロ−ブタン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１０６mg、９３％）、MS(ISP)m/z＝４５５．３[(M+H)+]、mp２０４．５℃を調製した。
【０３０３】
実施例８５：２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１０７】
2013533872.tif 000109
【０３０４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び２，２−ジフルオロ−シクロプロパン−カルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（９９mg、９１％）、MS(ISP)m/z＝４３５．３[(M+H)+]、mp２２７℃を調製した。
【０３０５】
実施例８６：ブタ−２−イン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１０８】
2013533872.tif 000110
【０３０６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びブタ−２−イン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（８０mg、８１％）、MS(ISP)m/z＝３９７．３[(M+H)+]、mp１７６℃を調製した。
【０３０７】
実施例８７：（Ｅ）−ペンタ−３−エン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１０９】
2013533872.tif 000111
【０３０８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（Ｅ）−ペンタ−３−エン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（９２mg、８９％）、MS(ISP)m/z＝４１３．４[(M+H)+]、mp１７０℃を調製した。
【０３０９】
実施例８８：３−メチル−ブタ−２−エン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１１０】
2013533872.tif 000112
【０３１０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び３−メチル−ブタ−２−エン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（９２mg、８９％）、MS(ISP)m/z＝４１３．５[(M+H)+]、mp１８３．５℃を調製した。
【０３１１】
実施例８９：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化１１１】
2013533872.tif 000113
【０３１２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び３，３−ジメチル−ブタン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物であるオフホワイトの固体（９８mg、９２％）、MS(ISP)m/z＝４２９．４[(M+H)+]、mp１９３℃を調製した。
【０３１３】
実施例９０：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化１１２】
2013533872.tif 000114
【０３１４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び２，２−ジメチル−プロピオン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（７８mg、７５％）、MS(ISP)m/z＝４１５．５[(M+H)+]、mp１９４．５℃を調製した。
【０３１５】
実施例９１：トランス−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１１３】
2013533872.tif 000115
【０３１６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びトランス−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物であるオフホワイトの固体（４２mg、３６％）、MS(ISP)m/z＝４７１．４[(M+H)+]、mp１７２．５℃を調製した。
【０３１７】
実施例９２：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−トランス−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化１１４】
2013533872.tif 000116
【０３１８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びトランス−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１０６mg、８８％）、MS(ISP)m/z＝４８５．５[(M+H)+]、mp１８８．５℃を調製した。
【０３１９】
実施例９３：シス−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１１５】
2013533872.tif 000117
【０３２０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びシス−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（７８mg、６６％）、MS(ISP)m/z＝４７１．４[(M+H)+]、mp２１９℃を調製した。
【０３２１】
実施例９４：トランス−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−１，１−ジメチル−ウレア
【化１１６】
2013533872.tif 000118
【０３２２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びジメチルカルバミン酸クロリドから実施例２６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（８１mg、８１％）、MS(ISP)m/z＝４０２．５[(M+H)+]、mp２１７．５℃を調製した。
【０３２３】
実施例９５：Ｎ’−（トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【化１１７】
2013533872.tif 000119
【０３２４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びジメチルスルファモイルクロリドから実施例２６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（２８mg、２６％）、MS(ISP)m/z＝４３８．３[(M+H)+]、mp１２８℃を調製した。
【０３２５】
実施例９６：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化１１８】
2013533872.tif 000120
【０３２６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから実施例２６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１１９mg、９７％）、MS(ISP)m/z＝４８９．３[(M+H)+]、mp１４８℃を調製した。
【０３２７】
実施例９７：（ＲＳ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１１９】
2013533872.tif 000121
【０３２８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（９９mg、９０％）、MS(ISP)m/z＝４４３．５[(M+H)+]、mp２０３℃を調製した。
【０３２９】
実施例９８：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド
【化１２０】
2013533872.tif 000122
【０３３０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びメチル２−オキセタン−３−イル−アセテートから実施例５の一般法に従って表題化合物である白色の固体（９１mg、８５％）、MS(ISP)m/z＝４２９．３[(M+H)+]、mp１７５℃を調製した。
【０３３１】
実施例９９：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１２１】
2013533872.tif 000123
【０３３２】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及びベンゼンスルホニルクロリドから実施例２６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（１０６mg、９０％）、MS(ISP)m/z＝４７１．４[(M+H)+]、mp１２２．５℃を調製した。
【０３３３】
実施例１００：トランス−（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−プロピオンアミド
【化１２２】
2013533872.tif 000124
【０３３４】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（Ｒ）−２−メトキシ−プロパン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（６９mg、６６％）、MS(ISP)m/z＝４１７．４[(M+H)+]、mp１７０．５℃を調製した。
【０３３５】
実施例１０１：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−（ＲＳ）−３−メトキシ−ブチルアミド
【化１２３】
2013533872.tif 000125
【０３３６】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−３−メトキシブタン酸から実施例６の一般法に従って表題化合物である白色の固体（８４mg、７８％）、MS(ISP)m/z＝４３１．５[(M+H)+]、mp１６８．５℃を調製した。
【０３３７】
実施例１０２：トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−アセトアミド
【化１２４】
2013533872.tif 000126
【０３３８】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−酢酸から実施例５の一般法に従って表題化合物である白色の固体（６２mg、５６％）、MS(ISP)m/z＝４４３．５[(M+H)+]、mp１５５℃を調製した。
【０３３９】
実施例１０３：（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１２５】
2013533872.tif 000127
【０３４０】
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸から実施例５の一般法に従って表題化合物である白色の固体（５６mg、５２％）、MS(ISP)m/z＝４３１．５[(M+H)+]、mp１４６℃を調製した。
【０３４１】
生化学的アッセイ
化合物が５−ＨＴ２Ａ、Ｄ３及びＤ２の受容体に結合する能力を、HEK-293 EBNA細胞において選択的に発現させたクローン化受容体に対する放射性リガンドの結合を使用して判定した。
【０３４２】
膜の調製
HEK293 EBNA細胞を、それぞれヒトのＤ２もしくはＤ３受容体、又はヒトの５−ＨＴ２Ａ受容体をコードする発現プラスミドで一過性にトランスフェクションした。トランスフェクトの４８時間後に細胞を収集し、冷ＰＢＳで３回洗浄し、使用まで−８０℃で保存した。１０mMのＥＤＴＡ（pH７．４）を含む５０mMの冷トリス−ＨＣｌバッファにペレットを懸濁させ、そして、Polytron(Kinematica AG, Basel, Switzerland)を用いて１２，０００rpmで２０〜３０秒間ホモジナイズした。４℃で３０分間４８，０００×ｇで遠心分離した後、０．１mMのＥＤＴＡ（pH７．４）を含む１０mMの冷トリス−ＨＣｌバッファにペレットを再懸濁させ、ホモジナイズし、上記の通り遠心分離した。更に、０．１mMのＥＤＴＡ（pH７．４）を含む１０mMの氷冷トリス−ＨＣｌバッファ少量にこのペレットを再懸濁させ、Polytronを用いて１２，０００rpmで２０〜３０秒間ホモジナイズした。標準物質としてガンマグロブリンを用いて、製造業者の説明書に従ってBio-Rad (Bradford) Protein Assay (Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany)を用いてこのホモジネートのタンパク質含量を測定した。このホモジネートを分注して−８０℃で保存し、使用直前に解凍した。
【０３４３】
放射性リガンドの結合アッセイ
膜調製物のアリコートを室温で解凍し、アッセイバッファ（Ｄ２、Ｄ３：５０mMのトリス−ＨＣｌ、１２０mMのＮａＣｌ、５mMのＭｇＣｌ２、１mMのＥＤＴＡ、５mMのＫＣｌ、１．５mMのＣａＣｌ２、pH＝７．４；５−ＨＴ２Ａ：５０mMのトリス−ＨＣｌ、１０mMのＭｇＣｌ２、１mMのＥＧＴＡ、pH＝７．４）に再懸濁させ、１２，０００rpmで２０〜３０秒間Polytronを用いてホモジナイズし、そして、それぞれ最終濃度が約７．５μgタンパク質／ウェル（Ｄ２、Ｄ３）及び１５μgタンパク質／ウェル（５−ＨＴ２Ａ）になるように調整した。
【０３４４】
放射性リガンドの結合を用いて、化合物の結合親和性（Ｋｉ）を測定した。一定濃度の放射性リガンド（Ｄ２については最終濃度約０．７nMの［３Ｈ］−スピペロン、Ｄ３については０．５nMの［３Ｈ］−スピペロン、及び５−ＨＴ２Ａについては１．１nMの［３Ｈ］−ケタンセリン）及び１０μM〜０．１nMにわたる１０種の濃度の試験化合物とともに、室温で１時間、全体積２００μLで膜をインキュベートした。インキュベートの終わりに、Filtermate 196ハーベスター(Packard BioScience)とともにGF/Cフィルター(Packard BioScience, Zurich, Switzerland；アッセイバッファ中０．１％のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）において１時間プレインキュベート）を取り付けたunifilter９６ウェル白色マイクロプレートで反応混合物を濾過し、冷アッセイバッファで３回洗浄した。１０μMの非標識スピペロンの存在下で、等価な組成の反応混合物を用いて非特異的な結合を測定した。１ウェル当たり４５μLのMicroscint 40(Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland)を添加し、プレートを密閉し、２０分間振盪し、そして、クエンチング補正を行いながらTopcount Microplate Scintillation Counter (Canberra Packard SA, Zurich, Switzerland)を用いて３分間計数した。
【０３４５】
データ計算
それぞれデュープリケートでのある濃度の競合化合物のＣＰＭ値を平均し（ｙ１）、次いで、等式（（（ｙ１−非特異的）／（全結合−非特異的））×１００）に従って特異的結合の割合（％）を計算した。Levenberg-Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線適合プログラムであるXLfitを使用して、特異的結合の割合（％）をグラフにプロットした。使用した単一部位競合分析用の等式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）（Ｄ）））（式中、ｙは特異的結合の割合（％）であり、Ａはｙの最小値であり、Ｂはｙの最大値であり、ＣはＩＣ５０であり、ｘは競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そして、Ｄは曲線の勾配（ヒル係数）である）であった。これら曲線から、ＩＣ５０（放射性リガンドの特異的結合の５０％が置き換えられる阻害濃度）及びヒル係数を決定した。Cheng-Prusoff等式Ｋｉ＝（ＩＣ５０／１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）（式中、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、そして、Ｋｄは飽和等温線によって決定される受容体における放射性リガンドの解離定数である）を使用して親和性定数（Ｋｉ）を計算した。
【０３４６】
以下の表１に示す通り、本発明の化合物は５−ＨＴ２Ａ受容体及びＤ３受容体の選択的な二重モジュレータである。実施例を上記のアッセイにおいて試験したところ、Ｋｉ５−ＨＴ２Ａ値が約０．１nM〜約１μMであり、そして、ＫｉＤ３値が約０．１nM〜約１μMであることが見出された。具体的な式（Ｉ）で表される化合物は、Ｋｉ５−ＨＴ２Ａ値が約１nM〜約１００nMであり、そして、ＫｉＤ３値が約１nM〜約２００nMであることが見出された。具体的な式（Ｉ）で表される化合物の大部分は、Ｋｉ５−ＨＴ２Ａ値が約１nM〜約４５nM、より具体的には１nM〜２５nMであり、そして、ＫｉＤ３値が約１nM〜約４５nM、より具体的には１nM〜２０nMであることが見出された。
【０３４７】
具体的な式（Ｉ）で表される化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対してＤ２受容体よりも５倍以上、より具体的には１０倍以上、最も具体的には２５倍以上高い選択性で結合することが見出された。具体的な式（Ｉ）で表される特定の化合物は、Ｄ３受容体に対してＤ２受容体よりも５倍以上、より具体的には１０倍以上、最も具体的には２５倍以上高い選択性で結合することが見出された。
【０３４８】
【表１】
2013533872.tif 000128
2013533872.tif 000129
【国際調査報告】
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2013533872.tif 000135
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