(57)【要約】  全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫溶血性貧血、アレルギー性状態（過敏症の全形態を含む）などの自己免疫疾患が挙げられるが、これに限定されない、全身炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症腸障害、炎症眼障害、炎症または不安定膀胱障害、乾癬、炎症成分を伴う皮膚病、慢性炎症状態治療のための置換された二環ヘテロアリールおよびそれらを含む組成物。本発明はまた、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）骨髄増殖疾患（ＭＰＤ）慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）Ｂ細胞リンパ腫および固形腫瘍（乳癌など）が挙げられるが、これらに限定されないｐ１１０活性媒介性、依存性または関連癌の治療方法も可能とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
2013530236.tif 000031
の構造の化合物もしくは任意の医薬上許容可能なその塩であって、式中：
Ｘ１はＣ（Ｒ１０）もしくはＮであり；
Ｘ２はＣ（Ｒ6）もしくはＮであり；
Ｘ３はＣ（Ｒ７）もしくはＮであり；
Ｘ４はＣ（Ｒ１０）もしくはＮであり；
ＹはＮ（Ｒ８）、ＣＲａＲａ、ＳもしくはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａおよび−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂから選択されるか；またはＲ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳ原子は１個より多く含むことはない、直接結合、Ｃ１〜４アルキル結合、ＯＣ１〜２アルキル結合、Ｃ１〜２アルキルＯ結合、Ｎ（Ｒａ）結合もしくはＯ結合した飽和、部分飽和もしくは不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９、１０もしくは１１員二環であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、追加的にフェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合またはＣＨ２結合基により置換され、これらはすべて、さらにハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２もしくは３基により置換され；
Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環または８、９、１０もしくは１１員二環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、０もしくは１個のＲ２置換基により置換され、環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基によりさらに置換されるか；またはＲ３は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルから選択されるか；または、両方のＲ５の基が一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたＣ３〜６スピロアルキルを形成し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨＲ９、Ｎ（Ｃ１〜４ハロアルキル）Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは部分飽和５または６員複素環から選択され、前記環は、ハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換され、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａおよびＣ１〜６アルキルから選択され；前記Ｃ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２または３個の置換基で置換され；前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、０または１個の飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環によりさらに置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基で置換され、前記環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されるか；またはＲ７およびＲ８は一緒に−Ｃ＝Ｎ−架橋を形成し、前記炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環により置換され、前記環における利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基で置換され、前記環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２、３または４個の置換基で置換されるか；またはＲ７およびＲ９は一緒に−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し、前記炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａにより置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＣ１〜４ハロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはシアノであり、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒａは、各場合で、独立して、ＨもしくはＲｂであり；ならびに
Ｒｂは、各場合で、独立して、フェニル、ベンジルもしくはＣ１〜６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されている、
化合物もしくは任意の医薬上許容可能なその塩。
【請求項２】
請求項１による化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患および自己免疫疾患、炎症腸障害、炎症眼障害、炎症もしくは不安定膀胱障害、炎症成分を伴う皮膚病、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫溶血性貧血、アレルギー性状態ならびに過敏症の治療方法。
【請求項３】
請求項１による化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性が媒介する、ｐ１１０δ活性に依存するまたはｐ１１０δ活性に関連する癌の治療方法。
【請求項４】
請求項１による化合物ならびに医薬上許容可能な希釈液もしくは担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１０年７月１日に出願された米国仮特許出願第６１／３６０，７４３号の利益を主張し、これは、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素に関し、より具体的には、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤およびかかる物質の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
３’−ホスフェート化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達が様々な細胞プロセス、例えば、悪性腫瘍形質転換、成長因子シグナル伝達、炎症、および免疫において示唆されている（総説については、Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２７４：８３４７−８３５０  （１９９９）を参照されたい）。これらのリン酸化シグナル伝達生成物の産生に関与する酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）は、ウイルス腫瘍タンパク質、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼおよびイノシトール環の３’−ヒドロキシル位のそのリン酸化誘導体に関する活性として元々特定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８−６０  （１９９２））。
【０００４】
ＰＩ３キナーゼ活性化の主要生成物であるホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰ３）レベルは、各種刺激で細胞を処理すると増大する。これは、大部分の成長因子および多くの炎症刺激、ホルモン、神経伝達物質および抗原の受容体を介したシグナル伝達を含み、したがって、ＰＩ３Ｋの活性化は、最高頻度ではないとしても、哺乳類細胞表面受容体活性化に関するシグナル形質導入事象を代表する（Ｃａｎｔｌｅｙ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−１６５７  （２００２）；  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ７０：  ５３５−６０２  （２００１））。したがって、ＰＩ３キナーゼ活性化は、細胞成長、移動、分化、およびアポトーシスなどの広範囲の細胞応答に関与している（Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ５：５７７−９９  （１９９５）；  Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２６７：２００３−０５  （１９９５））。ＰＩ３キナーゼ活性化後に生成されたリン酸脂質の下流標的については十分に特徴付けられていないが、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインおよびＦＹＶＥフィンガードメイン含有タンパク質が、様々なホスファチジルイノシトール脂質への結合時に活性化することが知られている（Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，  １１２：４１７５−８３  （１９９９）；  ．Ｌｅｍｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  ７：２３７−４２  （１９９７））。ＰＨドメインを含む２の群のＰＩ３Ｋエフェクターが、免疫細胞シグナル伝達の文脈において研究されており、それらはチロシンキナーゼＴＥＣファミリーメンバおよびＡＧＣファミリーのセリン／トレオニンキナーゼである。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に対して明らかな選択性を有する、ＰＨドメインを含むＴｅｃファミリーメンバとしては、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＩｔｋおよびＥｔｋが挙げられる。ＰＨのＰＩＰ３への結合は、Ｔｅｃファミリーメンバのチロシンキナーゼ活性において重要である（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２：  ２８２−２８８  （２０００））。ＰＩ３Ｋにより調節されるＡＧＣファミリーメンバとしては、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１）、ＡＫＴ（ＰＫＢとも呼ばれる）および特定のイソ型のタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＳ６キナーゼが挙げられる。ＡＫＴには３つのイソ型があり、ＡＫＴの活性化は、ＰＩ３Ｋ依存性増殖および生存シグナルに密接に関係する。ＡＫＴの活性化は、ＰＤＫ１によるリン酸化反応に依存し、ＰＤＫ１は３−ホスホイノシチド選択性ＰＨドメインも有して、ＡＫＴと相互作用する場である膜にそれを動員する。他の重要なＰＤＫ１基質は、ＰＫＣおよびＳ６キナーゼである（Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２２＿５６３−５９８  （２００４））。インビトロにおいて、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の一部イソ型は、ＰＩＰ３により直接活性化する。（Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３７６：５９９−６０２  （１９９５））。
【０００５】
現在、ＰＩ３キナーゼ酵素ファミリーは、基質特異性に基づき３クラスに分類されている。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート、およびホスファチジル−イノシトール−４，５−ビホスフェート（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−ビホスフェート、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェートを産生することができる。クラスＩＩのＰＩ３ＫはＰＩおよびホスファチジル−イノシトール−４−ホスフェートをリン酸化するのに対し、クラスＩＩＩのＰＩ３ＫはＰＩのみリン酸化することができる。
【０００６】
ＰＩ３キナーゼの最初の精製および分子クローニングにより、ＰＩ３キナーゼはｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であったことが示された（Ｏｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ６５：９１−１０４  （１９９１）；  Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ７０：４１９−２９  （１９９２））。以来、それぞれ異なる１１０ｋＤａ触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなる４つの異なるクラスＩ  ＰＩ３Ｋが同定され、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγと命名されている。より具体的には、３つの触媒サブユニット、すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δは、それぞれ同一の調節サブユニットｐ８５と相互作用するのに対し、ｐ１１０γは異なる調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。下記のとおり、ヒト細胞および組織内のこれらＰＩ３Ｋの各発現パターンもそれぞれ異なる。ＰＩ３キナーゼの一般的な細胞機能に対する豊富な情報が最近までに蓄積されているが、個々のイソ型の果たす役割については十分に理解されていない。
【０００７】
ウシｐ１１０αのクローニングについて説明されている。このタンパク質はサッカロマイセス・セレヴィシエタンパク質：空胞性タンパク質プロセスに関与するタンパク質であるＶｐｓ３４ｐに関連すると特定された。組換えｐ１１０α生成物は、ｐ８５αと関連し、トランスフェクトＣＯＳ−１細胞内のＰＩ３Ｋ活性を生じることも示された。Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ７０，  ４１９−２９  （１９９２）を参照されたい。
【０００８】
ｐ１１０βと命名された第２のヒトｐ１１０イソ型のクローニングについて、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  １３：７６７７−８８  （１９９３）に記載されている。このイソ型は細胞内ｐ８５に関連し、ｐ１１０β  ｍＲＮＡが幾多のヒトおよびマウス組織内ならびにヒト臍静脈内皮細胞、Ｊｕｒｋａｔヒト白血病性Ｔ細胞、２９３ヒト胎児腎細胞、マウス３Ｔ３線維芽細胞、ＨｅＬａ細胞、およびＮＢＴ２ラット膀胱癌細胞内に見出されていることから、遍在的に発現すると言われている。かかる広範囲の発現により、このイソ型はシグナル伝達経路において広義に重要であることが示唆される。
【０００９】
ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δイソ型の特定については、Ｃｈａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２７２：１９２３６−４１  （１９９７）に記載されている。ヒトｐ１１０δイソ型は、組織に限定された形式で発現することが観察された。ヒトｐ１１０δイソ型は、リンパ球およびリンパ様組織内で高レベルで発現し、免疫系のＰＩ３キナーゼ媒介性シグナル伝達において重要な役割を果たすことが示されている（Ａｌ−Ａｌｗａｎ  ｅｔｌ  ａｌ．  ＪＩ  １７８：  ２３２８−２３３５  （２００７）；  Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ  ＪＩ，  １７７：  ５１２２−５１２８  （２００６）；  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＮＡＳ，  １０３：  １２８９−１２９４  （２００６））。Ｐ１１０δは、より低レベルで、乳房細胞、メラニン細胞および内皮細胞内で発現することも示されており（Ｖｏｇｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，  ３４４：  １３１−１３８  （２００６）、以来、乳癌細胞への選択的移動特性を付与することが示唆されている（Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６３：１６６７−１６７５  （２００３））。Ｐ１１０δイソ型に関する詳細については、米国特許出願第５，８５８，７５３号；同第５，８２２，９１０号；および同第５，９８５，５８９号にも見ることができる。Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  ９４：４３３０−５  （１９９７）、および国際刊行物ＷＯ９７／４６６８８号も参照されたい。
【００１０】
ＰＩ３Ｋα、β、およびδサブタイプのそれぞれにおいて、ｐ８５サブユニットは、そのＳＨ２ドメインと標的タンパク質における（適切な配列関係において存在する）リン酸化チロシン残基との相互作用により、ＰＩ３キナーゼを血漿膜に局在化させるように作用する（Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ８３：８２１−３０  （１９９５））。３つの遺伝子によりコードされたｐ８５の５つのイソ型が同定されている（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５αおよびｐ５０α）。Ｐｉｋ３ｒ１遺伝子の代替転写物は、ｐ８５α、ｐ５５αおよびｐ５０αタンパク質をコードする（Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２２：  ５６３−５９８  （２００４））。ｐ８５αは遍在的に発現するのに対し、ｐ８５βは主に脳およびリンパ様組織内に見出される（Ｖｏｌｉｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ７：７８９−９３  （１９９２））。ｐ８５サブユニットのＰＩ３キナーゼｐ１１０α、β、またはδ触媒サブユニットに対する関係は、これら酵素の触媒活性および安定性に必要であると思われる。加えて、Ｒａｓタンパク質結合もＰＩ３キナーゼ活性を上方制御する。
【００１１】
ｐ１１０γクローニングにより、酵素のＰＩ３Ｋファミリー内のさらなる複雑性が示された（Ｓｔｏｙａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２６９：６９０−９３  （１９９５））。ｐ１１０γイソ型は、ｐ１１０αおよびｐ１１０βに密接な関係がある（触媒ドメインの４５〜４８％同一である）が、記載のように、標的サブユニットとしてｐ８５を利用しない。代わりに、ｐ１１０γは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットにも結合するｐ１０１調節サブユニットに結合する。ＰＩ３Ｋγのｐ１０１調節サブユニットは元々ブタでクローン化され、続いてヒト相同分子種が同定された（Ｋｒｕｇｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２７４：１７１５２−８  （１９９９））。ｐ１０１のＮ末端領域とｐ１１０γのＮ末端領域間の相互作用は、Ｇβγを介してＰＩ３Ｋγを活性化することが知られている。最近、ｐ１０１相同物、ｐ１１０γに結合するｐ８４またはｐ８７ＰＩＫＡＰ（８７ｋＤａのＰＩ３Ｋγアダプタータンパク質）が同定された（Ｖｏｉｇｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＢＣ，  ２８１：  ９９７７−９９８６  （２００６），  Ｓｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．  １５：  ５６６−５７０  （２００５））。ｐ８７ＰＩＫＡＰは、ｐ１１０γおよびＧβγに結合する領域内ｐ１０１と相同であり、Ｇタンパク質結合受容体のｐ１１０γ下流の活性化も媒介する。ｐ１０１とは異なり、ｐ８７ＰＩＫＡＰは心臓で高発現し、ＰＩ３Ｋγ心機能において重要であり得る。
【００１２】
構成性に活性なＰＩ３Ｋポリペプチドについては、国際刊行物ＷＯ９６／２５４８８号に記載されている。この刊行物には、インター−ＳＨ２（ｉＳＨ２）領域として知られているｐ８５の１０２残基断片がマウスｐ１１０のＮ末端へのリンカー領域を介して融合するキメラ融合タンパク質の調製について開示されている。ｐ８５ｉＳＨ２ドメインは、明らかに、インタクトｐ８５に同等の様式でＰＩ３Ｋ活性を活性化できる（Ｋｌｉｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  １４：２６７５−８５  （１９９４））。
【００１３】
したがって、ＰＩ３キナーゼは、それらのアミノ酸同一性により、またはそれらの活性により定義することができる。この増大する遺伝子ファミリーの追加メンバとしては、遠縁種間脂質およびタンパク質キナーゼ（サッカロマイセス・セレヴィシエのＶｐｓ３４  ＴＯＲ１、およびＴＯＲ２など）（ならびにＦＲＡＰおよびｍＴＯＲなどのそれらの哺乳類ホモログ）、毛細血管拡張性運動失調症遺伝子生成物（ＡＴＲ）およびＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の触媒サブユニットが挙げられる。一般に、Ｈｕｎｔｅｒ，  Ｃｅｌｌ，  ８３：１−４  （１９９５）を参照されたい。
【００１４】
ＰＩ３キナーゼは、白血球活性化のいくつかの側面にも関与する。ｐ８５関連ＰＩ３キナーゼ活性は、抗原反応におけるＴ細胞の活性化において重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインに物理的に関連することが示されている（Ｐａｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６９：３２７−２９  （１９９４）；  Ｒｕｄｄ，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ４：５２７−３４  （１９９６））。ＣＤ２８を介したＴ細胞の活性化は、抗原による活性化閾値を低減し、増殖反応の規模および期間を増大する。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を含むいくつかの遺伝子転写の増大に関連する（Ｆｒａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２５１：３１３−１６  （１９９１））。ＰＩ３キナーゼともはや相互作用できないようにするＣＤ２８の変異によりＩＬ２生成開始が不成功に終わることから、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３キナーゼの重要な役割が示唆される。
【００１５】
酵素ファミリー各メンバの特異的阻害剤は、各酵素機能の解読のための貴重な手段を提供する。ＬＹ２９４００２およびワートマニンの２つの化合物はＰＩ３キナーゼ阻害剤として広く使用されている。しかしながら、これらの化合物は、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼの４メンバを区別しないため、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、各種クラスＩ  ＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するワートマニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲である。同様に、これらＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１μＭである（Ｆｒｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ６７：４８１−５０７  （１９９８））。それゆえ、各クラスＩ  ＰＩ３キナーゼの役割の研究におけるこれら化合物の用途は制限される。
【００１６】
ワートマニンを使用した研究に基づき、ＰＩ３キナーゼ機能はまた、Ｇタンパク質結合受容体を介する白血球シグナル伝達の一部態様にも必要とされる証拠がある（Ｔｈｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  ９１：４９６０−６４  （１９９４））。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２は好中球移動およびスーパーオキシド放出を妨げることが示されている。しかしながら、これらの化合物はＰＩ３Ｋの各種イソ型を区別しないため、どの特定のＰＩ３Ｋイソ型（１つまたは複数）がこれらの現象に関与し、異なるクラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素のどの機能が一般的に正常組織と疾患組織の両方で働くかについては、これらの研究からは不明瞭のままである。ほとんどの組織内のいくつかのＰＩ３Ｋイソ型の共発現は、最近まで、各酵素活性を区別する試みを混乱させている。
【００１７】
最近、イソ型特異性ノックアウトマウスおよびキナーゼ死ノックインマウス試験が可能な遺伝子操作マウスの開発ならびに一部の異なるイソ型により選択的な阻害剤の開発と共に、様々なＰＩ３Ｋアイソザイム活性の区別が進んでいる。Ｐ１１０αおよびｐ１１０βノックアウトマウスが生成されているが、いずれも胎児死亡率が高く、これらのマウスから得ることができるｐ１１０αおよびβの発現ならびに機能に関する情報はほとんどない（Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ，  １３：１６９−１７２  （２００２）；  Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７４：１０９６３−１０９６８  （１９９９））。より最近では、キナーゼ活性を損なうが、変異体ｐ１１０αキナーゼ発現を保持する、ＡＴＰ結合ポケットのＤＦＧモチーフにおける単一点変異を伴うｐ１１０αキナーゼ死ノックインマウス（ｐ１１０αＤ９３３Ａ）が生成された。ノックアウトマウスと比較して、ノックインアプローチはシグナル伝達複合体化学量論、足場機能を保持し、ノックアウトマウスより現実的に小分子アプローチを模倣する。ｐ１１０αＫＯマウスに類似して、ｐ１１０αＤ９３３Ａ同種接合マウスの胎児死亡率は高い。しかしながら、異型接合マウスは生存でき繁殖力があるが、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質、インスリンの主要メディエーター、インスリン様成長因子１およびレプチン作用を介した激しいシグナル伝達鈍化が示される。これらのホルモンへの不全な応答性により、高インスリン血症、グルコース不耐性、過食症、脂肪過多症増大および全体の異型接合体増殖低下が引き起こされる（Ｆｏｕｋａｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ４４１：  ３６６−３７０  （２００６））。これらの研究により、確定した、他のイソ型により代用されることのないＩＧＦ−１、インスリンおよびレプチンシグナル伝達における中間体としてのｐ１１０αの非冗長役割が示された。我々は、このイソ型機能についてさらに理解するために、ｐ１１０βキナーゼ死ノックインマウスの詳細を待たなければならないであろう（マウスは作製されているが未公開；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）。
【００１８】
Ｐ１１０γノックアウトマウスおよびキナーゼ死ノックインマウスが共に生成されており、全般的に、先天性免疫系の細胞移動およびＴ細胞のチミン発現欠陥における主要欠陥を伴う類似および軽度の表現型を示す（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８７：  １０４６−１０４９  （２０００），  Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８７：  １０４０−１０４６  （２０００），  Ｐａｔｒｕｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ，  １１８：  ３７５−３８７  （２００４））。
【００１９】
ｐ１１０γに類似して、ＰＩ３Ｋδノックアウトマウスおよびキナーゼ死ノックインマウスが作製されており、軽度および同様の表現型で生存できる。ｐ１１０δＤ９１０Ａ変異体ノックインマウスは、境界域Ｂ細胞およびＣＤ５＋Ｂ１細胞がほぼ検出不能のＢ細胞内δの発現および機能、Ｂ細胞およびＴ細胞抗原受容体シグナル伝達における重要な役割を示した（Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．  １９６：７５３−７６３  （２００２）；  Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２９７：  １０３１−１０３４  （２００２））。ｐ１１０δＤ９１０Ａマウスは、広く研究されており、δが免疫系において果たす様々な役割について解明されている。Ｔ細胞依存性およびＴ非依存性の免疫反応は、ｐ１１０δＤ９１０Ａにおいて大幅に軽減し、ＴＨ１（ＩＮＦ−γ）およびＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）分泌が損なわれている（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７７：  ５１２２−５１２８  （２００６））。ｐ１１０δ変異を有するヒト患者について、最近、説明されている。今まで原因不明であった主要Ｂ細胞免疫不全および低ガンマグロブリン血症を呈する台湾人男児は、ｐ１１０δのエクソン２４のコドン１０２１位のｍ．３２５６ＧからＡへの単一の塩基対置換を呈していた。この変異は、ｐ１１０δタンパク質の高度保存性触媒ドメインに位置するコドン１０２１位にミスセンスアミノ酸置換（ＥからＫ）を引き起こした。研究された範囲では、本患者において他の変異は特定されておらず、本患者の表現型はマウスにおけるｐ１１０δ欠乏と一致する（Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．  ３３：  ３６１−３６９  （２００６））。
【００２０】
イソ型選択的小分子化合物が開発されており、全てのクラスＩ  ＰＩ３キナーゼイソ型において様々な成功が認められている（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，  ３２１：１−８  （２００７））。ｐ１１０α変異が、いくつかの固形腫瘍において特定されているため、α阻害剤が所望され；例えば、αの増幅変異は、卵巣、頚部、肺および乳癌の５０％に関し、活性化変異は、腸５０％超および乳癌２５％に認められている（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ４：  ９８８−１００４  （２００５））。Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉは、αおよびδを同等の効力で阻害し、βおよびγに対してそれぞれ８倍および２８倍選択的である化合物ＹＭ−０２４を開発した（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，  ３２１：１−８  （２００７））。
【００２１】
Ｐ１１０βは、血栓形成に関与し（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  １１：  ５０７−５１４  （２００５））、このイソ型に特異の小分子阻害剤は、後日、凝固障害関連の適応向けに考慮された（ＴＧＸ−２２１：β上０．００７μＭ；δに対して１４倍選択的、ならびにγおよびαに対して５００倍超選択的）（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，  ３２１：１−８  （２００７））。
【００２２】
ｐ１１０γ選択性の化合物が自己免疫疾患向け免疫抑制剤としていくつかのグループにより開発されている（Ｒｕｅｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ５：  ９０３−９１８  （２００６））。注目すべきは、ＡＳ６０５２４０は、関節リウマチマウスモデルにおいて有効であり（Ｃａｍｐｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １１：  ９３６−９４３  （２００５））、全身性紅斑性狼瘡モデルにおいて疾患開始を遅延化する（Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １１：  ９３３−９３５  （２０５））ことが示されている。
【００２３】
δ選択的阻害剤についても、最近説明されている。最も選択的な化合物としては、キナゾリンプリン阻害剤（ＰＩＫ３９およびＩＣ８７１１４）が挙げられる。ＩＣ８７１１４は、高ナノモル範囲（三桁）でｐ１１０δを阻害し、ｐ１１０αに比して選択性が１００倍高く、ｐ１１０βに比して選択性が５２倍高いが、ｐ１１０γとの選択性に欠けている（約８倍）。これにより、試験したいずれのタンパク質キナーゼに対しても活性がないことが示される（Ｋｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ，  １２５：  ７３３−７４７  （２００６））。δ選択的化合物または遺伝子操作マウス（ｐ１１０δＤ９１０Ａ）を使用して、Ｂ細胞およびＴ細胞活性化において重要な役割を果たすことに加えて、δは、好中球移動および初回抗原刺激を受けた好中球呼吸バーストにも部分的に関与して、抗原−ＩｇＥ媒介性肥満細胞脱顆粒の部分的なブロックを引き起こすことが示された（Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ，  １０６：  １４３２−１４４０  （２００５）；  Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ４３１：  １００７−１０１１  （２００２））。したがってｐ１１０δは、異常炎症状態（自己免疫疾患およびアレルギーが挙げられるが、これらに限定されない）に関わることも知られている多くの主要炎症反応の重要なメディエーターであることが明らかになりつつある。この概念を支持するため、遺伝的手段と薬理剤の双方を使用した複数の研究から導き出された多数のｐ１１０δ標的検証データが増えつつある。したがって、δ選択的化合物ＩＣ  ８７１１４およびｐ１１０δＤ９１０Ａマウスを使用して、Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｎａｔｕｒｅ，  ４３１：  １００７−１０１１  （２００２））は、δがアレルギー性疾患マウスモデルにおいて重要な役割を果たすことを示した。機能するδの不在下において、受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）が著しく低下し、アレルゲンＩｇＥ誘発性肥満細胞活性化および脱顆粒の低減に寄与する可能性がある。加えて、ＩＣ  ８７１１４を用いたδの阻害は、オボアルブミン誘発性気道炎症を使用した喘息マウスモデルにおける炎症および疾患を著しく緩和することが示されている（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  ＦＡＳＥＢ，  ２０：  ４５５−４６５  （２００６）。化合物を利用したこれらのデータは、異なるグループによる同一アレルギー性気道炎症モデルを使用したｐ１１０δＤ９１０Ａ変異マウスにおいて裏付けられた（Ｎａｓｈｅｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３７：４１６−４２４  （２００７））。
【００２４】
炎症および自己免疫環境におけるＰＩ３Ｋδ機能のさらなる特徴付けが必要である。さらに、ＰＩ３Ｋδを理解するには、ｐ１１０δの、その調節サブユニットと、細胞内の他のタンパク質との構造的相互作用に関するさらなる詳細が必要である。アイソザイムｐ１１０α（インスリンシグナル伝達）およびβ（血小板活性化）活性に関連する潜在的毒性を回避するために、ＰＩ３Ｋδのより強力で選択的または特異的な阻害剤も依然として必要である。特に、このアイソザイムのさらなる役割探究およびアイソザイム活性を調節するより優れた医薬品の開発のために、ＰＩ３Ｋδの選択的または特異的な阻害剤が所望される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】米国特許第５，８５８，７５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８２２，９１０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９８５，５８９号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／４６６８８号
【特許文献５】国際公開第９６／２５４８８号
【非特許文献】
【００２６】
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【非特許文献３２】Ｆｒａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２５１：３１３−１６  （１９９１）
【非特許文献３３】Ｆｒｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ６７：４８１−５０７  （１９９８）
【非特許文献３４】Ｔｈｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  ９１：４９６０−６４  （１９９４）
【非特許文献３５】Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ，  １３：１６９−１７２  （２００２）
【非特許文献３６】Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７４：１０９６３−１０９６８  （１９９９）
【非特許文献３７】Ｆｏｕｋａｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ４４１：  ３６６−３７０  （２００６）
【非特許文献３８】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８７：  １０４６−１０４９  （２０００）
【非特許文献３９】Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８７：  １０４０−１０４６  （２０００）
【非特許文献４０】Ｐａｔｒｕｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ，  １１８：  ３７５−３８７  （２００４）
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【非特許文献４２】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２９７：  １０３１−１０３４  （２００２）
【非特許文献４３】Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．  ３３：  ３６１−３６９  （２００６）
【非特許文献４４】Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．ｒａｐｅｕｔ．，  ３２１：１−８  （２００７）
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【非特許文献４６】Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  １１：  ５０７−５１４  （２００５）
【非特許文献４７】Ｒｕｅｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ５：  ９０３−９１８  （２００６）
【非特許文献４８】Ｃａｍｐｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １１：  ９３６−９４３  （２００５）
【非特許文献４９】Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １１：  ９３３−９３５  （２００５）
【非特許文献５０】Ｋｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ，  １２５：  ７３３−７４７  （２００６）
【非特許文献５１】Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ，  １０６：  １４３２−１４４０  （２００５）
【非特許文献５２】Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ４３１：  １００７−１０１１  （２００２）
【非特許文献５３】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  ＦＡＳＥＢ，  ２０：  ４５５−４６５  （２００６）
【非特許文献５４】Ｎａｓｈｅｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３７：４１６−４２４  （２００７）
【発明の概要】
【００２７】
本発明は、ヒトＰＩ３Ｋδの生体活性を阻害する上で有用である一般式
【化１】
2013530236.tif 000002
の化合物の新規クラスを含む。本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害しつつ他のＰＩ３Ｋイソ型に対して相対的に低い阻害能を有する化合物を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδ機能を特徴付ける方法を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδ活性を選択的に調節し、それにより、ＰＩ３Ｋδ機能障害に媒介される疾患の医学的治療を促進する方法を提供することである。本発明の他の態様および利点は、当業者に容易に明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の１つの態様は、
【化２】
2013530236.tif 000003
の構造の化合物もしくはその任意の医薬上許容可能な塩に関し、式中：
Ｘ１はＣ（Ｒ１０）もしくはＮであり；
Ｘ２はＣ（Ｒ６）もしくはＮであり；
Ｘ３はＣ（Ｒ７）もしくはＮであり；
Ｘ４はＣ（Ｒ１０）もしくはＮであり；
ＹはＮ（Ｒ８）、ＣＲａＲａ、ＳもしくはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａおよび−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂから選択されるか；またはＲ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳ原子は１個より多く含むことはない、直接結合、Ｃ１〜４アルキル結合、ＯＣ１〜２アルキル結合、Ｃ１〜２アルキルＯ結合、Ｎ（Ｒａ）結合もしくはＯ結合した飽和、部分飽和もしくは不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９、１０もしくは１１員二環であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、追加的にフェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合またはＣＨ２結合基により置換され、これらはすべて、さらにハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２もしくは３基により置換され；
Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環または８、９、１０もしくは１１員二環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、０もしくは１個のＲ２置換基により置換され、環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基によりさらに置換されるか；またはＲ３は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、または、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルから選択されるか；または、両方のＲ５の基が一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキルＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたＣ３〜６スピロアルキルを形成し、
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨＲ９、Ｎ（Ｃ１〜４ハロアルキル）Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＮ、ＯおよびＳから選択される１，２または３個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは部分飽和５または６員複素環から選択され、環は、ハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換され、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａおよびＣ１〜６アルキルから選択され；Ｃ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２または３個の置換基で置換され、Ｃ１〜６アルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、０または１個の飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環によりさらに置換され、環における利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基で置換され、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されるか；またはＲ７およびＲ８は一緒に−Ｃ＝Ｎ−架橋を形成し、炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環により置換され、環における利用可能な炭素原子は、０、１または２個のオキソまたはチオキソ基で置換され、環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される、０、１、２、３または４個の置換基で置換されるか；またはＲ７およびＲ９は一緒に−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し、炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａまたは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａにより置換され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＲｂまたはＣ１〜４ハロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはシアノであり、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒａは、各場合で、独立して、ＨもしくはＲｂであり；ならびに
Ｒｂは、各場合で、独立して、フェニル、ベンジルもしくはＣ１〜６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されている。
【００２９】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｘ１はＮである。
【００３０】
別の実施形態では、任意の上記および下記の実施形態に関連して、Ｘ４はＮである。
【００３１】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｘ１はＮであり、Ｘ４はＮである。
【００３２】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、ＹはＮ（Ｒ８）である。
【００３３】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、ＹはＮ（Ｈ）である。
【００３４】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳ原子は１個より多く含むことはない、直接結合した飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環または８、９、１０もしくは１１員二環であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換されている。
【００３５】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳ原子は１個より多く含むことはない、直接結合した不飽和６員単環であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換される。
【００３６】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ１はフェニル、ピリジンまたはピリミジニルであり、これらはいずれも、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されている。
【００３７】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されているフェニルである。
【００３８】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ１は、フェニル、ピリジンまたはピリミジニルであり、これらはいずれも、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている。
【００３９】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されているフェニルである。
【００４０】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ２はＨである。
【００４１】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ３はＨおよびハロから選択されている。
【００４２】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ４はＨおよびハロから選択されている。
【００４３】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ３およびＲ４の両方はＨである。
【００４４】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ５は、各場合で、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルである。
【００４５】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５はＣ１〜６アルキルである。
【００４６】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５はメチルである。
【００４７】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５は（Ｒ）−メチルである。
【００４８】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５は（Ｓ）−メチルである。
【００４９】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ６はＮＨＲ９である。
【００５０】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ７はシアノである。
【００５１】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、−Ｃ＝Ｎ−架橋を形成し、前記炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環により置換され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換され、前記環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３もしくは４個の置換基により置換されている。
【００５２】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ７およびＲ９は一緒になって、−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し、前記炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａにより置換されている。
【００５３】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ７およびＲ９は一緒になって−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し、前記炭素原子はＨまたはハロにより置換されている。
【００５４】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ１１はＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびシアノから選択される。
【００５５】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態に関連して、Ｒ１１はＨ、ハロおよびＣ１〜６アルキルから選択される。
【００５６】
本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋ媒介性の状態または障害の治療方法に関する。
【００５７】
ある実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介性の状態または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介性の状態または障害は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定アンギナ、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患から選択される。さらに他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介性の状態または障害は、癌、結腸癌、神経膠芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖症候群、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、頚癌、および白血病から選択される。さらに別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介性の状態または障害はＩＩ型糖尿病から選択される。さらに他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介性の状態または障害は、呼吸疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある実施形態では、対象はヒトである。
【００５８】
本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態によっる化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患または自己免疫疾患の治療に関する。
【００５９】
本発明の別の態様は、任意の上記または下記の実施形態による化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患および自己免疫疾患、炎症腸障害、炎症眼障害、炎症または不安定膀胱障害、炎症成分を伴う皮膚病、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫溶血性貧血、アレルギー性状態および過敏症の治療に関する。
【００６０】
本発明の別の態様は、任意の上記または下記の実施形態による化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性媒介性、依存性または関連癌の治療に関する。
【００６１】
本発明の別の態様は、任意の上記または下記の実施形態による化合物を投与するステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖疾患、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、固形腫瘍および乳癌から選択される癌の治療に関する。
【００６２】
本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態による化合物ならびに医薬上許容可能な希釈液もしくは担体を含む医薬組成物に関する。
【００６３】
本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態による化合物の薬品としての使用に関する。
【００６４】
本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態による化合物の、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患治療のための薬品製造における使用に関する。
【００６５】
本発明の化合物は、一般にいくつかの不斉中心を有し得、典型的にはラセミ混合物の形で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分ラセミ混合物、個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することを意図する。
【００６６】
別段の記載がない限り、以下の定義を、本明細書および特許請求の範囲中の用語に適用する。
【００６７】
「Ｃα〜βアルキル」は、分岐、環状もしくは直鎖関係またはこれら３つの任意の組み合わせの、最小値αと最大値βの炭素原子を含むアルキル基を意味し、αおよびβは整数を表す。本項に記載するアルキル基は、１個または２個の二重結合または三重結合も含み得る。Ｃ１〜６アルキルの例としては、以下：
【化３】
2013530236.tif 000004
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
「ベンゾ基」は、単独または組み合わせて、二価ラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、その１つの表現は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、別の環に近接結合時にベンゼン様環、例えばテトラヒドロナフチレン、インドールなどを形成する。
【００６９】
「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ＝Ｏ基（カルボニル内のような）および＝Ｓ基（チオカルボニル内のような）を表す。
【００７０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００７１】
「ＣＶ〜Ｗハロアルキル」は、アルキル鎖に結合する任意の数、少なくとも１つの水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩにより置換されている上記のアルキル基を意味する。
【００７２】
「複素環」は、炭素原子を少なくとも１つおよびＮ、ＯおよびＳから選択される他原子を少なくとも１つ含む環を意味する。特許請求の範囲に見出し得る複素環の例としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない：
【化４】
2013530236.tif 000005
【００７３】
「利用可能な窒素原子」は、例えば、ＨまたはＣＨ３による置換に利用可能な外部結合を残す、２つの単結合により結合した複素環（例えばピペリジン）の一部である窒素原子である。
【００７４】
「医薬上許容可能な塩」は、当業者に周知である従来の手段により調製される塩を意味する。「医薬上許容可能な塩」としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などが挙げられるが、これらに限定されない無機酸および有機酸の塩が挙げられる。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む場合は、カルボキシ基の適切な医薬上許容可能な陽イオン対は、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第４級アンモニウム陽イオンなどが挙げられる。「医薬上許容可能な塩」の追加の例については、以下およびＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１（１９７７）を参照されたい。
【００７５】
「飽和、部分飽和もしくは不飽和」は、水素の飽和置換基、水素の完全な不飽和置換基および水素の部分飽和置換基を含む。
【００７６】
「脱離基」は、一般に、アミン、チオール、アルコール求核基などの求核基で容易に置換可能な基を指す。かかる脱離基は当該技術分野において周知である。かかる脱離基の例としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基を必要に応じて本明細書に示す。
【００７７】
「保護基」は、一般に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどの選択した反応基を、求核、求電子、酸化、還元などの望ましくない反応から保護するために使用される、当該技術分野において周知の基を指す。好ましい保護基を必要に応じて本明細書に示す。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、任意選択的にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなどで置換できる、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、ならびにホスホニウム、アンモニウム塩などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ズレニルなどが挙げられる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基の例は、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。保護基の混合物を使用して、同じアミノ基を保護することができる。例えば、第１級アミノ基をアラルキル基とアラルコキシカルボニル基の両方で保護することができる。アミノ保護基は、アミノ保護基が結合している窒素と一緒になって、複素環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することもできる。これらの複素環状基は、隣接アリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、複素環状基は、ニトロフタルイミジルなど一、二または三置換することができる。アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩を形成することによって、酸化などの望ましくない反応に対して保護し得る。アミノ保護基の多くは、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも適している。例えば、アラルキル基である。ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基も、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに適した基である。
【００７８】
シリル保護基は、１つまたは複数のアルキル、アリールおよびアラルキル基により任意選択的に置換されているケイ素原子である。適切なシリル保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基をシリル化すると、モノまたはジシリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物をシリル化すると、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体を生成することができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬を用いて、別々の反応ステップとして処理することによって、またはアルコール基との反応中にその場で処理することによって、容易に実施される。適切なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはこれらとイミダゾールもしくはＤＭＦとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化方法およびシリル保護基の除去方法は、当業者に周知である。これらのアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルから調製する方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学反応を含めて、有機化学の当業者に周知である。
【００７９】
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解などが挙げられる。好ましい方法は、アルコール、酢酸、これらの混合物など適切な溶媒系中での炭素担持パラジウムを利用した水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの保護基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適切な溶媒系中で、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸を利用して除去することができる。生成したアミノ塩を中和して遊離アミンを容易に得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、以下の例
【化５】
2013530236.tif 000006
で示す、環状および非環状のアミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などの互変異性型として存在し得る基を含み得ることに留意されたく、本明細書において１つの型の名称を挙げ、説明し、表示し、および／または請求しているが、全ての互変異性型が、かかる名称、説明、表示および／または特許請求の範囲に本質的に含まれるものであることに留意されたい。
【００８１】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって企図される。プロドラッグは、患者に投与後に、加水分解、代謝などのインビボでの生理作用によって、本発明の化合物に化学的に改変される、活性化合物または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に必要な適合性および技術は、当業者に周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボキシラート陰イオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、アルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている。アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体は、エステラーゼによってインビボで切断されて、遊離薬物とホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされる。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ，  ４／１１／８１）には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用について開示されている。
【００８２】
本明細書および特許請求の範囲は、「…および…から選択される」および「は、…または…である」という表現（マーカッシュグループと呼ばれることもある）を用いる一連の種を含む。この表現を本願において使用するときには、別段の記載のない限り、グループ全体、その任意の単一の構成要素、またはその任意のサブグループを含むものとする。この言葉の使用は単なる略記目的に過ぎず、個々の要素またはサブグループを必要に応じて除外することを制限するものでは決してない。
【００８３】
本発明はまた、本明細書中に記載されたものと同一であるが、１つまたは複数の原子が、通常自然界で見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという、同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。
【００８４】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものなどの本発明のある特定の同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、即ち３Ｈ、および、炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製および検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ、などの重同位体による置換は、例えば、インビボでの半減期の増加、または、必要投与量の減少など、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を与えることができ、したがって、いくつかの状況では好ましいことがあり得る。本発明の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬と取り替えることにより、概して調製することができる。
【実施例】
【００８５】
以下の略語を使用する：
ａｑ．−  水性、水溶液
ＢＩＮＡＰ−  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル
ｃｏｎｃｄ−  濃縮
ＤＣＭ−  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ−  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ− Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ−  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−  酢酸エチル
ＥｔＯＨ−  エチルアルコール
ｈ−  時間
ｍｉｎ−  分
ＭｅＯＨ−  メチルアルコール
ＭｓＣｌ−  メタンスルホニルクロリド
ｒｔ−  室温
ｓａｔｄ−  飽和
ＴＨＦ−  テトラヒドロフラン
【００８６】
概要
以下に使用される試薬および溶媒は、市販供給源から得ることができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計上で記録した。著しいピークを表に以下の順にまとめる：多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ  ｓ、ブロードな一重線）、およびヘルツ（Ｈｚ）の結合定数（１つまたは複数）、およびプロトン数。質量分析結果は、電荷に対する質量比、続いて、各イオンの相対存在量（丸括弧）として報告する。電気スプレイイオン化（ＥＳＩ）質量分析をＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ電気スプレイ質量分析計上で実施した。送達溶媒として０．１％ギ酸を用いたアセトニトリル：水を使用した陽性ＥＳＩモードで、すべての化合物を分析可能であった。逆相分析的ＨＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＡｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）を固定相として使用し、０．１％ＴＦＡと共にアセトニトリル：水で溶出して実施した。半分取逆相ＨＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２０ｍｍ）を固定相として使用し、０．１％ＴＦＡと共にアセトニトリル：Ｈ２Ｏで溶出して実施した。
【００８７】
実施例１
１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール
【化６】
2013530236.tif 000007
−２０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−クロロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボアルデヒド（２．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）（Meth-Cohn, O. Narine B. Tetrahedron Lett., 1978, 2045）の溶液に、メチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中３Ｎ、３．０４ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を４５分間−２０℃で撹拌し、その後、２５ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（飽和）および水２５ｍＬでクエンチした。反応物をエーテルで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノールを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，実測値＝２９３．８）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｑｄ，Ｊ＝６．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００８８】
２−（１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化７】
2013530236.tif 000008
１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール（２．０グラムｇ、６．８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびトリフェニルホスフィン（２．１５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＴＨＦ（４５ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、１．６ｍＬの、８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。反応物を室温に温めた。１時間後、反応は、ＬＣ／ＭＳにより完了したと判断した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルに再溶解し、水で洗浄した。水層をエーテルで逆抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中１５％ＥＡを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，実測値＝４２２．８）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００８９】
２−（１−（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化８】
2013530236.tif 000009
水素化装置において、２−（１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、および５％パラジウム炭素（１５１ｍｇ）を合わせた。
反応容器を窒素でパージし、酢酸エチル６０ｍＬ、エタノール１５ｍＬ、および濃塩酸１５滴を加えた。反応容器を水素ガスで５０ｐｓｉに加圧した。４日後、装置を窒素でパージし、内容物をセライトを通して濾過した。ＣｅｌｉｔｅＴＭパッドを酢酸エチルで洗浄し、オレンジ色の溶液を得た。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ジクロロメタンに再溶解した。シリカゲル（３．２ｇ）をジクロロメタン溶液に添加し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲルをクロマトグラフィーカラムの頭部に移し、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出し、２−（１−（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得、２−（１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，実測値＝３４３．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９０】
２−（１−（６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化９】
2013530236.tif 000010
２−（１−（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（３４０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０１ｍｇ、０．０８７５ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、窒素下でジオキサン１０ｍＬに溶解した。反応物を２日間１００℃に加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（１−（６−（ピリジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，実測値＝３８６．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ  ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６２，一連のｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９１】
１−（６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【化１０】
2013530236.tif 000011
２−（１−（６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をエタノール中（５ｍＬ）でスラリー化した。このスラリーに、ヒドラジン水和物（５００μＬ、１０．３ｍｍｏｌ、１８当量）を加えた。反応物を、２時間６０℃に加熱し、その後、室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルおよび水に再溶解した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、１−（６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタンアミン（１３４ｍｇ、収率９１．９％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ  ８．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，５．１，２．０，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝６．７ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９２】
Ｎ−（１−（６−（ピリジン−２  −  イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１１】
2013530236.tif 000012
１−（６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（１３４ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（９７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（１３７μＬ、０．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む反応フラスコに、ｎ−ブタノール５ｍｌを加えた。反応物を２４時間１１０℃に加熱し、その後、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、熱および超音波を用いて酢酸エチル（約５０ｍＬ）に溶解し、その後、水５ｍＬおよびブライン５ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中（９０：９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）の０〜８０％の勾配を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ体のＮ−（１−（６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。ＣＤＣｌ３中の室温のＮＭＲスペクトルは、約３：１の異性体の混合物として存在する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．７５Ｈ），８．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，０．２５Ｈ），８．５５（ｓ，０．２５Ｈ），８．３６−８．２６（一連のｍ，１．７５Ｈ），８．１５−８．０３（一連のｍ，１．５Ｈ），７．９３（ｂｒ  ｓ，０．７５Ｈ），７．８８（ｍ，１．４Ｈ），７．５６（ｍ，０．５Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．７５Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ，０．７５Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．７５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．２５Ｈ），６．６５（ｍ，０．２５Ｈ），６．３５（ｍ，０．２５Ｈ），６．１５（ｂｒ  ｓ，０．７５Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．２５Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．７５Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，実測値＝３７４．０）。ラセミ体のキラルＳＦＣ分離により、個々の鏡像異性体、（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、および（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。
【００９３】
実施例２
１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン
【化１２】
2013530236.tif 000013
１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノール２．２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）部分をトルエンに溶解し、二酸化マンガン（６．５ｇ、７５ｍｍｏｌ、１０当量）で処理した。混合物を、一晩９０℃に加熱し、その後室温まで冷却し、ＣｅｌｉｔｅＴＭを介して濾過した。フィルターケーキをトルエンですすぎ、濃縮して粗物質を得た。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，実測値＝２９１．９）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９４】
（Ｒ）−１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール
【化１３】
2013530236.tif 000014
ＴＨＦ３０ｍＬ中に（＋）−ディップ−塩化物（ＴＭ）（３．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２．２当量）を溶解し、得られた溶液を−５５℃に冷却した。この溶液に、ＴＨＦ１０ｍＬ中の１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンを、カニューレを介して加え、それに続いてＴＨＦ１０ｍＬですすいだ。反応物を一晩ゆっくりと室温に温め、その後アセトン５ｍＬおよび５０％飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチした。１時間撹拌した後、反応物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を、２×５０ｍＬの５０％飽和Ｎａ２ＣＯ３、水２×５０ｍＬ、およびブライン２×５０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。組成物の精製は、水２０ｍＬおよびヘキサン５０ｍＬ中でスラリー化することによって達成した。得られた固体を濾過し、一晩乾燥させ、純粋な白色粉末の（Ｒ）−１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノールを得た。キラルＨＰＬＣ（キラルセル−ＡＤ、３０％イソプロパノール／ヘキサン）＝９２％の鏡像体過剰率。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄｑ，Ｊ＝５．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９５】
（Ｓ）−２−（１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１４】
2013530236.tif 000015
（Ｓ）−２−（１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、ラセミ体の２−（１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンに対して記載された方法で、（Ｒ）−１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノールから得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，実測値＝４２３．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９６】
（Ｓ）−２−（１−（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化１５】
2013530236.tif 000016
（Ｓ）−２−（１−（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、ラセミ体の２−（１−（６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンに対して説明した方法で（Ｓ）−２−（１−（２−ブロモ−６−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソ−インドリン−１，３−ジオンから得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，実測値＝３４３．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９７】
（Ｓ）−１−（６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【化１６】
2013530236.tif 000017
２５ｍＬ丸底反応フラスコ中で、テトラキストリフェニル−ホスフィンパラジウム（０）（２５ｍｇ、２２μｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（６７ｍｇ、４８１μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３２ｍｇを、２１８８μｍｏｌ）、および（Ｓ）−２−（１−（６−クロロチエノ−［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１５０ｍｇ、４３８μｍｏｌ）を合わせた。反応フラスコを窒素でパージした後、４ｍｌのアセトニトリル：水３：１を加えた。反応物を３日間９０℃に加熱したが、その後反応が完了していなかった。反応物を、溶媒を除去し、ジクロロメタン１０ｍＬおよび水１０ｍＬ間で再分配することにより後処理した。ジクロロメタン層を分離し、５０％飽和炭酸ナトリウム１０ｍＬで抽出した。合わせた水層のｐＨを、１ＮのＨＣｌ２０ｍｌを使用して１に調整し、白色固体を形成した。ジクロロメタンを、固体を溶解するために加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン１０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、３ｍＬのＭｅＣＮおよび水１ｍＬに溶解した。これに１１５ｍｇのＮａ２ＣＯ３、３−フルオロフェニルボロン酸３５ｍｇ、およびテトラキストリフェニルホスフィン１３ｍｇを加えた。反応物を一晩９０℃に加熱し、その後、室温まで冷却し、上記のように後処理した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ）に供した。２−（（（Ｓ）−１−（６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）カルバモイル）安息香酸を得た。その後、生成物を、エタノール３ｍＬに溶解し、濃ＨＣｌ（１１８μＬ、１４２７μｍｏｌ）で処理した。反応物を２日間８０℃に加熱し、ＨＣｌ（１１８μＬ、１４２７μｍｏｌ）のさらなる補充を加えた後、１日間８０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、水６ｍＬで希釈した。溶液のｐＨを、１ＮのＮａＯＨを用いて１０に調整した。反応物をジクロロメタンで抽出し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、エタノール２ｍＬで処理し、懸濁液を形成した。この懸濁液にヒドラジン一水和物（７１μＬ、１４２７μｍｏｌ）を加えた。２時間６０℃で攪拌した後、反応物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を、２０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、水１×３ｍＬおよびブライン１×３ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗（１Ｓ）−１−（６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミンを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，実測値＝２７３．０）。
【００９８】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１７】
2013530236.tif 000018
反応フラスコ中で、（１Ｓ）−１−（６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン（３９ｍｇ、１４３μｍｏｌ）、６−クロロプリン（２４ｍｇ、１５８μｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（３８μＬ、２１５μｍｏｌ）、およびｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）を合わせた。溶液を１１０℃に加熱した。２４時間後、溶媒を除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中（９０：９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）の０〜７０％の勾配を使用して精製し、Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（３−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．９ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，実測値＝３９１．１）。
【００９９】
実施例３
（Ｅ）−１−（５−クロロ−２−イル）エタノンオキシム
【化１８】
2013530236.tif 000019
エタノール１Ｌおよび水３００ｍｌで、１−（５−クロロ−２−イル）エタノン（１００ｇ、６２２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（４７．６ｇ、６８５ｍｍｏｌ、１．１等量）、および酢酸ナトリウム（５６．２ｇ、６８５ｍｍｏｌ、１．１等量）を合わせた。反応物を、加熱還流した。３時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を、一晩水５００ｍＬ中でスラリー化し、濾過し、乾燥させ、粗固体を得た。加熱ジクロロメタンで固体を抽出し、室温に冷却し、濾過することにより精製し、未反応の出発物質を除去した。濃縮した後、固体を加熱ジクロロメタンで数回スラリー化し、最初に溶出する（Ｅ−オキシムの）化合物（１００％ＤＣＭ）に富む固体を抽出した。結晶性の高い物質を、１００％ジクロロメタンを使用したカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｅ）−１−（５−クロロ−２−イル）エタノンオキシムを得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１００】
Ｎ−（５−クロロチオフェン−２−イル）アセトアミド
【化１９】
2013530236.tif 000020
（Ｅ）−１−（５−クロロ−２−イル）エタノンオキシム（１０．７ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を、アセトン１８０ｍＬに溶解した。この溶液に、０℃で水６１ｍＬ中の４−メチル−１−スルホニルクロリド（１１．６１ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、１当量）、および水酸化ナトリウム（２．４３７ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を１時間かけて室温に温めた。３時間後、反応物を１．５時間６０℃に温めた。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を加熱ジクロロメタン６０ｍＬで懸濁化し、０℃に冷却し、濾過し、灰色粉末としてＮ−（５−クロロチオフェン−２−イル）アセトアミドを得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０１】
２，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド
【化２０】
2013530236.tif 000021
０℃で三塩化ホスホリル（３２．８ｍＬ、３５９ｍｍｏｌ）に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．９０ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間撹拌した後、溶液を３０分間室温に温め、Ｎ−（５−クロロ−２−イル）アセトアミド（９ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を固体として加えた。混合物を、４時間７５℃に加熱し、室温に冷却し、氷水５００ｇに注いだ。クエンチした反応物を、３０分間氷浴中で攪拌し、濾過した。固体を一晩真空下で乾燥させ、粗固体を得た。粗固体を沸騰酢酸エチルで抽出し、デカントして、不溶性タールからそれを分離した。有機層を濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、純粋な生成物を得た。母液をシリカゲルプラグに通し、酢酸エチルから再結晶して、追加の生成物、２，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０２】
１−（２，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール
【化２１】
2013530236.tif 000022
−２０℃でＴＨＦ３００ｍｌ中２，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（５．１ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）を含む反応フラスコに、テトラヒドロフラン中の塩化メチル（７．６９ｍＬ、２３．０７ｍｍｏｌ）３．０Ｍ溶液を滴下した。１時間後、ＭｅＭｇＣｌ
０．７ｍＬのさらなる補充を加えた。１５分後、反応物に飽和ＮＨ４Ｃｌ ５０ｍＬおよび水５０ｍＬを加えてクエンチした。室温に温めた後、酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−（２，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＯ３）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｑｄｄ，Ｊ＝６．３，３．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０３】
１−（２，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン
【化２２】
2013530236.tif 000023
無水トルエン２００ｍｌ中１−（２，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール（５ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（１４ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、ＣｅｌｉｔｅＴＭセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濃縮およびカラムクロマトグラフィーによる精製により、１−（２，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０４】
（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール
【化２３】
2013530236.tif 000024
１−（２，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノン（３．６ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／ＭｅＣＮ浴中で−５５℃に冷却した。この溶液に、ＴＨＦ中の（＋）−ディップ−塩化物（ｔｍ）（１０．３２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。反応物を一晩ゆっくりと室温に温め、アセトン１０ｍＬ、および５０％飽和炭酸ナトリウム５０ｍＬを加えてクエンチした。反応物を１時間撹拌し、酢酸エチル４００ｍＬで希釈した。有機層を、５０％飽和炭酸ナトリウム２×１００ｍＬ、水２×１００ｍＬ、およブライン２×１００ｍＬで洗浄した。反応物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、３時間水１００ｍＬ／ヘキサン２００ｍＬ中でスラリー化し、白色の沈殿物を形成し、それを濾過し、乾燥させ、（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノールを得た。キラルＨＰＬＣによって決定された鏡像体過剰率は、９９％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｑｄｄ，Ｊ＝６．３，３．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０５】
（Ｓ）−２−（１−（２，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化２４】
2013530236.tif 000025
反応フラスコ中で、フタルイミド（１．５３０ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．７３ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタノール（２．１５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５７．８ｍＬ）を合わせた。反応物を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．０４３ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を氷浴から取り出し、室温に温め、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルを使用した精製により、（Ｓ）−２−（１−（２，６−ジクロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７３＊ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｑ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０６】
（Ｓ）−２−（１−（６−クロロ−２−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化２５】
2013530236.tif 000026
マイクロ波容器で、炭酸カリウム（１８３ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．０１８ｍＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（１−（２，６−ジクロロチエノ〔２，３−ｂ］−ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、
０．２６５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン−パラジウム（０）（４５．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ２．５ｍＬを合わせた。反応物に、１２０℃で３０分間マイクロ波加熱を行った。冷却後、反応物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋でない（Ｓ）−２−（１−（６−クロロ−２−メチルチエノ〔２，３−ｂ］−ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率３１．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｑ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０７】
（Ｓ）−２−（１−（２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化２６】
2013530236.tif 000027
反応容器において、ジオキサン（３ｍＬ）中で２−（１，１，１−トリブチルスタニル）ピリジン（０．１２４ｍｌ、０．３７０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン（０）（３５．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（１−（６−クロロ−２−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１１０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を合わせた。反応物を２日間１００℃に加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−２−（１−（２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ  Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０８】
（Ｓ）−１−（２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン
【化２７】
2013530236.tif 000028
エタノール３．５ｍＬ中においてスラリー化した（Ｓ）−２−（１−（２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）イソ−インドリン−１，３−ジオン（６０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を６０℃に加温し、ヒドラジン一水和物（７３．０μＬ、１．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間６０℃で攪拌し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。反応物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルに再溶解し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗（Ｓ）−１−（２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ  ８．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，２．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄｄ  Ｊ＝７．０，４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，実測値＝２７０．１）。
【０１０９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２８】
2013530236.tif 000029
６−クロロプリン（２６．４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタンアミン物（４０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（３８．９μＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール２ｍＬに溶解し、一晩１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）δ  １２．５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．５５−７．８０（一連のｍ，６Ｈ），７．６０−７．３０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４０−６．００（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．６０−１．２５（一連のＭ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１，実測値＝３８８．１）。
【０１１０】
生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋの組換え発現
ポリヒスチジンタグでＮ末端標識したＰＩ３ｋα、βおよびδの完全長ｐ１１０サブユニットを、ｓｆ９昆虫細胞内でバキュロウイルス発現ベクターを用いてｐ８５と共発現させた。Ｐ１１０／ｐ８５ヘテロ二量体を逐次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィーにより精製した。精製したα、βおよびδアイソザイムを２０ｍＭトリス、ｐＨ８、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、５０％グリセロール、５ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  コール酸ナトリウム中、−２０℃で保存した。ポリヒスチジンタグで標識したＮ末端短縮化ＰＩ３Ｋγ、残基１１４〜１１０２位をＨｉ５昆虫細胞中バキュロウイルスで発現させた。γアイソザイムを、逐次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィーにより精製した。γアイソザイムを、ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ８、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、１％エチレングリコール、２ｍＭ  β−メルカプトエタノール内で−８０℃で凍結保存した。
【表１】
2013530236.tif 000030
【０１１１】
インビトロ酵素アッセイ。
アッセイを、白色ポリプロピレンプレート（コスター３３５５）中、上記最終濃度の成分を含む２５μＬ中で実施した。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプター、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２  Ｐ４５０８は、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製であった。αおよびγアイソザイムのＡＴＰａｓｅ活性はこれらの条件下でＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２により大きく刺激されなかったため、これらのアイソザイムアッセイから省いた。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、３倍連続希釈で希釈した。ＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物を試験各ウェルに添加し、化合物を含まない反応と比較した阻害を、酵素を用いておよび用いずに決定した。室温でアッセイをインキュベーションした後、反応を停止して、残留ＡＴＰを、市販ＡＴＰバイオ発光キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥａｓｙＬｉｔｅ）を製造業者の説明書に従って等量を添加することにより決定し、Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴ照度計を使用して検出した。
【０１１２】
抗ＩｇＭによるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞の単離：
Ｌｅｕｋｏｐａｃからまたはヒト新鮮血からＰＢＭＣを単離する。ミルテニープロトコールおよびＢ細胞単離キットＩＩを使用してヒトＢ細胞を単離する。ヒトＢ細胞をＡｕｔｏＭａｃｓ（登録商標）カラムを使用して精製した。
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを用い、Ｂ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５０μＭ
２−メルカプトエタノール）中の精製したＢ細胞を５００００／ウェルで培養する；１５０μＬ培地は２５０ｎｇ／ｍＬ  ＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および２μｇ／ｍＬ抗ヒトＩｇＭ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｃｈ  Ｌａｂ．＃１０９〜００６−１２９）を含み、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含む５０μＬ  Ｂ細胞培地と混合し、インキュベーターで３７℃で７２時間インキュベートする。７２時間後、０．５〜１ｕＣｉ／ウェル３ＨチミジンでＢ細胞を一晩から約１８時間パルス標識化し、ＴＯＭ採取器を使用して細胞を回収する。
【０１１３】
ＩＬ−４によるヒトＢ細胞増殖刺激：
ヒトＢ細胞の単離：
Ｌｅｕｋｏｐａｃからまたはヒト新鮮血からヒトＰＢＭＣを単離する。ミルテニープロトコール−Ｂ細胞単離キットを使用してヒトＢ細胞を単離する。ヒトＢ細胞をＡｕｔｏＭａｃｓカラムにより精製した。
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを用いて、Ｂ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、５０μＭ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ）中の精製したＢ細胞を５００００／ウェルで培養する；培地（１５０μＬ）は２５０ｎｇ／ｍＬ  ＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ＃２０４−ＩＬ−０２５）を含み、化合物を含む５０  １５０μＬ  Ｂ細胞培地と混合し、インキュベーターで３７℃で７２時間インキュベートする。７２時間後、０．５〜１ｕＣｉ／ウェル３ＨチミジンでＢ細胞を一晩、約１８時間パルス標識化し、ＴＯＭ採取器を使用して細胞を回収する。
【０１１４】
特異的Ｔ抗原（破傷風毒素）誘発性ヒトＰＢＭＣ増殖アッセイ
ヒトＰＢＭＣを、凍結ストックから調製するか、それらは、Ｆｉｃｏｌｌ勾配を使用して、ヒト新鮮血から精製する。９６ウェル丸底プレートを使用して、２×１０５ＰＢＭＣ／ウェルで、培養培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＣＳ、５０μＭ
２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ）とともに培養する。ＩＣ５０決定のために、ＰＩ３Ｋ阻害剤を１０μＭ〜０．００１μＭで、半ログ増分で３重試験した。破傷風毒素、Ｔ細胞特異性抗原（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｌａｂ）を１μｇ／ｍＬで添加して、インキュベーターで３７℃で６日間インキュベートした。ＩＬ２  ＥＬＩＳＡアッセイ用に上清を６日後に回収してから、細胞を３Ｈ−チミジンで、約１８時間パルスして、増殖を測定する。
【０１１５】
クラスＩａおよびクラスＩＩＩのＰＩ３Ｋ阻害検出のためのＧＦＰアッセイ
ＡＫＴ１（ＰＫＢａ）は、マイトジェン因子（ＩＧＦ−１、ＰＤＧＦ、インスリン、トロンビン、ＮＧＦなど）により活性化されるクラスＩａのＰＩ３Ｋ活性化により調節される。マイトジェン刺激に対する反応に応答して、ＡＫＴ１は細胞質ゾルから血漿膜に移行する
フォークヘッド（ＦＫＨＲＬ１）は、ＡＫＴ１の基質である。それはＡＫＴによりリン酸化される時（生存／増殖）、細胞質性である。ＡＫＴの阻害（鬱血／アポトーシス）はフォークヘッドの核への転位をもたらす。
ＦＹＶＥドメインは、ＰＩ（３）Ｐに結合する。大部分は、ＰＩ３ＫクラスＩＩＩの構成性活性化により生成される
【０１１６】
ＡＫＴ膜の波打ち現象アッセイ（ＣＨＯ−ＩＲ−ＡＫＴ１−ＥＧＦＰ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
アッセイ緩衝液で細胞を洗浄する。アッセイ緩衝液中で化合物を１時間処理する。１０ｎｇ／ｍＬインスリンを添加する。１０分後、室温で固定し、造影する。
【０１１７】
フォークヘッド移行アッセイ（ＭＤＡ  ＭＢ４６８  フォークヘッドＤｉｖｅｒｓａＧＦＰ細胞）
増殖培地中化合物で細胞を１時間処理する。固定および造影する。
【０１１８】
クラスＩＩＩのＰＩ（３）Ｐアッセイ（Ｕ２ＯＳ  ＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
アッセイ緩衝液で細胞を洗浄する。アッセイ緩衝液で化合物を１時間処理する。固定および造影する。
３つの全てのアッセイのための対照は、１０μＭワートマニンである：
ＡＫＴは細胞質性である
フォークヘッドは核性である
ＰＩ（３）Ｐをエンドソームから枯渇させる
【０１１９】
生物指標アッセイ：ＣＤ６９またはＢ７．２（ＣＤ８６）発現のＢ細胞受容体刺激
ヘパリン化ヒト全血を１０μｇ／ｍＬ抗ＩｇＤ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，  ＃９０３０−０１）で刺激した。次いで、刺激した血液９０μＬを９６ウェルプレートの各ウェルにアリコートし、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で希釈した各種濃度のブロッキング化合物（１０〜０．０００３μＭ）１０μＬで処理した。試料を共に３７℃で４時間（ＣＤ６９発現用）〜６時間（Ｂ７．２発現用）インキュベートした。処理された血液（５０μＬ）を、ＣＤ４５−ＰｅｒＣＰ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃３４７４６４）、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃３４０７１９）、およびＣＤ６９−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃３４１６５２）各１０μＬと共に抗体染色用９６ウェル、深ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）に移した。第２の処理された血液５０μＬを、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃３４０７１９）およびＣＤ８６−ＰｅＣｙ５（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃５５５６６６）各１０μＬと共に抗体染色用の第２の９６ウェル、深ウェルプレートに移した。すべての染色液を暗所で室温で１５〜３０分間実施した。次いで、血液を溶解し、４５０μＬ  ＦＡＣＳ溶解液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃３４９２０２）を使用して室温で１５分間固定した。次いで、ＦＡＣＳ分析前に試料をＰＢＳ＋２％ＦＢＳで２回洗浄した。ＣＤ６９染色用ＣＤ４５／ＣＤ１９二重陽性細胞、またはＣＤ８６染色用ＣＤ１９陽性細胞のいずれか上で試料を誘導した。
【０１２０】
ガンマカウンタースクリーン：リン酸化ＡＫＴ発現のためのヒト単球刺激
ヒト単球細胞系であるＴＨＰ−１をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で維持した。刺激前日、トリパンブルー排除を使用して血球計算板上で細胞を計測し、１×１０６細胞／ｍＬ培地濃度で懸濁した。次いで、１００μＬ細胞＋培地（１×１０５細胞）を４〜９６ウェル、深ウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）の各ウェルにアリコートし、８つの異なる化合物を試験した。各種濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物による処理前に細胞を一晩静置した。培地（１２μＬ）中で希釈した化合物を、細胞に３７℃で１０分間添加した。ヒトＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  ＃２７９−ＭＣ）を培地で希釈して、各ウェルに添加して、最終濃度５０ｎｇ／ｍＬとした。刺激を室温で２分間継続した。前加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（１ｍＬ、３７℃）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃５５８０４９）を各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させて、上清を吸引して除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを激しく撹拌しながら各ウェルに添加した。次いで、プレートを、抗体染色前に、−−７０℃で一晩または氷上で３０分間のいずれかでインキュベートした。プレートを回転させて、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で２回洗浄した。洗浄物を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。ウサギｐＡＫＴ（５０μＬ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  ＃４０５８Ｌ）を１：１００で、撹拌しながら各試料に室温で１時間添加した。細胞を洗浄して、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。二次抗体、ヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  ＃Ａ２１２４５）１：５００を、撹拌しながら室温で３０分間添加した。次いで、ＦＡＣＳ分析用に、細胞を緩衝液で１回洗浄して、１５０μＬ緩衝液に懸濁した。細胞は、フローサイトメトリー上に流す前に、ピペットで取ることにより十分良好に分散させる必要がある。細胞をＬＳＲ  ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上に流し、前方へ誘導させ、側散布させて単球集団内ｐＡＫＴ発現レベルを決定した。
【０１２１】
ガンマカウンタースクリーン：マウス骨髄内リン酸化ＡＫＴ発現のための単球刺激
５匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）からマウス大腿骨を切開し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地（Ｇｉｂｃｏ）内に回収した。２５標準規格注射針を使用して１ｍＬ培地をフラッシングすることにより大腿骨末端を切断してマウス骨髄を除去した。次いで、２１標準規格注射針を使用して骨髄を培地内に分散させた。培地容量を２０ｍＬに増量して、トリパンブルー排除を使用して血球計算板上で細胞を計測した。次いで、細胞懸濁液を培地７．５×１０６細胞／１ｍＬに増量し、１００μＬ（７．５×１０５細胞）を４〜９６ウェル、深ウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）の各ウェルにアリコートし、８つの異なる化合物を試験した。各種濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物による処理前に細胞を３７℃で２時間静置した。培地（１２μＬ）で希釈した化合物を、骨髄細胞に３７℃で１０分間添加した。マウスＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  ＃４７９−JE）を培地で希釈して、各ウェルに添加して、最終濃度５０ｎｇ／ｍＬとした。刺激を室温で２分間継続した。３７℃の前加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃５５８０４９）１ｍＬを各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引除去して、１ｍＬの氷冷９０％ＭｅＯＨを激しく撹拌しながら各ウェルに添加した。次いで、プレートを、抗体染色前に、−７０℃で一晩または氷上で３０分間のいずれかでインキュベートした。プレートを回転させて、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で２回洗浄した。洗浄物を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。次いで、Ｆｃブロック（２μＬ、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，  ＃５５３１４０）を各ウェルに室温で１０分間添加した。ブロック後、緩衝液；ＣＤ１１ｂ−Ａｌｅｘａ４８８（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃５５７６７２）１：５０、ＣＤ６４−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃５５８４５５）１：５０で５０μＬの一次抗体を希釈し、ウサギｐＡＫＴ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  ＃４０５８Ｌ）１：１００を撹拌しながら各試料に室温で１時間添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加して、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。二次抗体；ヤギ抗ウサギＡｌｅｘ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  ＃Ａ２１２４５）１：５００を、撹拌しながら室温で３０分間添加した。次いで、ＦＡＣＳ分析用に、細胞を緩衝液で１回洗浄して、１００μＬ緩衝液に懸濁した。細胞をＬＳＲ  ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上に流し、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ６４二重陽性細胞上へ誘導させ、単球集団内ｐＡＫＴ発現レベルを決定した。
【０１２２】
ｐＡＫＴインビボアッセイ
マウス（トランスジェニック系３７５１雌１０〜１２週齢Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ，  Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，  ＣＡ）に抗ＩｇＭ  ＦＩＴＣ（５０μｇ／マウス）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ，  ＰＡ）静注（０．２ｍＬ）する１５分前に、ビヒクルおよび化合物を胃管（Ｏｒａｌ  Ｇａｖａｇｅ  Ｎｅｅｄｌｅｓ  Ｐｏｐｐｅｒ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｈｙｄｅ  Ｐａｒｋ，  ＮＹ）により強制経口投与（０．２ｍＬ）する。４５分後、マウスをＣＯ２チャンバー内で安楽死させる。心穿刺（０．３ｍＬ）（１ｃｃ  ２５ｇ注射器、Ｓｈｅｒｗｏｏｄ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）により採血して、１５ｍＬ円錐バイアル（Ｎａｌｇｅ／Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｄｅｎｍａｒｋ）内に移す。血液は、６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ）で直ちに固定し、３回反転させて、３７℃の水浴中に置く。脾臓の半分を除去して、０．５ｍＬのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ，  Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，  ＮＹ）を含むエッペンドルフ管に移す。組織粉砕機（Ｐｅｌｌｅｔ  Ｐｅｓｔｌｅ，  Ｋｉｍｂｌｅ／Ｋｏｎｔｅｓ，  Ｖｉｎｅｌａｎｄ，  ＮＪ）を使用して脾臓を破砕し、６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液で直ちに固定し、３回反転させて、３７℃の水浴中に置く。組織を回収後、マウスを頚部脱臼して、死体を処分する。１５分後、１５ｍＬ円錐バイアルを３７℃の水浴から除去し、組織をさらに処理するまで氷上に置く。破砕した脾臓を、７０μｍ細胞濾過器（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｂｅｄｆｏｒｄ，  ＭＡ）を介して別の１５ｍＬ円錐バイアル内に濾過し、９ｍＬのＰＢＳで洗浄する。脾細胞および血液を２，０００ｒｐｍで１０分間回転させ（冷却）、緩衝液を吸引する。細胞を、２．０ｍＬの冷却（−２０℃）９０％メチルアルコール（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，  ＮＪ）に再懸濁する。円錐バイアルを迅速にボルテックスしつつ、ＭｅＯＨをゆっくりと添加する。次いで、ＦＡＣＳ分析用に細胞を染色できるまで、組織を−２０℃で保存する。
【０１２３】
複数投与ＴＮＰ免疫化
免疫化前０日目、７〜８週齢ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）を後眼窩で眼出血させて採血した。血液を３０分間凝固させて、血清微量試験管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、マトリックス試験管（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈ．  Ｃｏｒｐ．）内でアリコートし、ＥＬＩＳＡ実施時まで−７０℃で保存した。免疫化前および分子生命に基づく後続期間に、マウスに化合物を経口投与した。次いで、５０μｇ  ＴＮＰ−ＬＰＳ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．，  ＃Ｔ−５０６５）、５０μｇ  ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．，  ＃Ｆ−１３００）、または１００μｇ  ＴＮＰ−ＫＬＨ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．，＃Ｔ−５０６０）＋１％ミョウバン（Ｂｒｅｎｎｔａｇ、＃３５０１）のＰＢＳ溶液のいずれかを用いてマウスを免疫化した。免疫化前、混合物を１時間、１０分ごとに３〜５回穏やかに反転することによりＴＮＰ−ＫＬＨ＋ミョウバン溶液を調製した。最終処理後５日目、マウスをＣＯ２で安楽死させて心穿刺した。血液を３０分間凝固させて、血清微量試験管で１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、マトリックス試験管でアリコートし、さらなる分析実施時まで−７０℃で保存した。次いで、ＥＬＩＳＡを介して、ＴＮＰ特異性ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ３およびＩｇＭの血清レベルを測定した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．，  ＃Ｔ−５０５０）を使用して、ＴＮＰ特異性抗体を捕捉した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（１０μｇ／ｍＬ）を使用して、３８４ウェルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）を一晩コーティングした。次いで、プレートを洗浄して、１０％ＢＳＡ  ＥＬＩＳＡブロック溶液（ＫＰＬ）を使用して１時間ブロックした。ブロッキング後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄して、血清試料／標準を連続希釈して、プレートに１時間結合させた。プレートを洗浄して、Ｉｇ−ＨＲＰ抱合した二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ１、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ＃１０７０〜０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ＃１０８０〜０５、ヤギ抗マウスＩｇＭ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ＃１０２０〜０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ３、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ＃１１００〜０５）を１：５０００希釈し、プレート上で１時間インキュベートした。ＴＭＢペルオキシダーゼ溶液（ＳｕｒｅＢｌｕｅ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  ＴＭＢ、ＫＰＬ製）を使用して、抗体を視覚化した。プレートを洗浄し、Ｉｇ分析に応じて約５〜２０分間、ＴＭＢ溶液中で試料を発現させた。
反応を２Ｍ硫酸で停止し、プレートをＯＤ４５０ｎｍで読み込んだ。
【０１２４】
ＰＩ３Ｋδ媒介性疾患（関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患など）の治療のために、本発明の化合物は、経口、非経口（吸入スプレー、直腸内、または局所投与により）で、従来の医薬上許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含む投与単位製剤で投与し得る。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術または腹腔内を含む。
【０１２５】
本明細書における疾患および障害の治療は、予防処置を必要としていると考えられる、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患などの対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）に本発明の化合物、その医薬塩、またはいずれかの医薬組成物を予防投与することも含むことが意図される。
【０１２６】
本発明の化合物および／または本発明の組成物を用いたＰＩ３Ｋδ媒介性疾患、癌、および／または高血糖治療のための投与レジメンは、様々な要因（疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および使用する特定の化合物など）に基づく。したがって、投与レジメンは広範囲に変化し得るが、標準的方法を使用して日常的に決定することができる。本明細書に開示されたすべての方法の使用において、約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ／キログラム体重／日、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇ程度の投与量レベルが有用である。
【０１２７】
製薬的に活性な本発明の化合物は、製薬学における従来の方法に従って加工し、患者（ヒトおよび他の哺乳類など）への投与用の医薬品を産生することができる。
【０１２８】
経口投与用の医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは活性成分の所定量を含む投与単位形態で作製される。例えば、これらは約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの活性成分量を含み得る。ヒトまたは他の哺乳類に適した１日用量は、患者の状態および他の要因に応じて広範囲に変化し得るが、ここでも通例の方法を使用して決定することができる。
【０１２９】
活性成分はまた、適切な担体（生理食塩水、デキストロース、または水など）と共に組成物として注射により投与し得る。１日非経口投与レジメンは、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ総体重、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。
【０１３０】
注射用調製物（滅菌注射用の水性または疎水性懸濁液など）は、適切な分散剤もしくは湿潤剤ならびに懸濁化剤を使用して既知のものに従い製法し得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性、非経口で許容可能な希釈液または溶媒中の滅菌注射液または懸濁液でもあり得る。使用し得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、特に水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌、固定油が、溶媒または懸濁培地として従来的に使用される。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油を使用し得る。加えて、脂肪酸（オレイン酸など）は、注射用調製物における用途が見出されている。
【０１３１】
薬剤の直腸投与用坐剤は、常温では固体であるが直腸温では液体であるために直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤（カカオ脂およびポリエチレングリコールなど）と薬剤を混合することにより調製できる。
【０１３２】
本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇを１日１〜４回、好ましくは１回または２回投与する。局所投与用の活性成分は、０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤１％〜２％重量を含み得、１０％ｗ／ｗもの量を含み得るが、好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは製剤０．１％〜１％を含み得る。
【０１３３】
局所投与に適した製剤としては、皮膚浸透に適した液体または半液体調製物（例えば、塗布薬、ローション、軟膏、クリーム、または泥膏）ならびに眼、耳、もしくは鼻投与に適した点滴剤が挙げられる。
【０１３４】
投与用の本発明の化合物は、元々、指定の投与経路に適した１つまたは複数のアジュバントと併用される。化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン散剤、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン、および／もしくはポリビニルアルコールと混合してもよいし、従来の投与用に錠剤化またはカプセル化してもよい。あるいは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および／または様々な緩衝液に溶解し得る。他のアジュバントおよび投与形態は、医薬分野において周知である。担体または希釈液は、単独もしくはワックスと併用した時間遅延物質（グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアリン酸など）または当該技術分野において周知の他の物質を挙げ得る。
【０１３５】
医薬組成物は、固体形態（顆粒剤、散剤または坐剤など）で作製してもよいし、液体形態（例えば、溶液、懸濁液、または乳濁液）で作製してもよい。医薬組成物は従来の医薬操作（滅菌など）に供することができ、および／または従来のアジュバント（防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など）を含み得る。
【０１３６】
経口投与用の固体投与形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を挙げ得る。かかる固体投与形態では、活性化合物は不活性希釈剤（ショ糖、乳糖、またはデンプンなど）の少なくとも１つと混合し得る。かかる投与形態は、通常の実践として、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）も含むことができる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、投与形態は、緩衝剤も含むことができる。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングとともに調製することができる。
【０１３７】
経口投与用の液体投与形態としては、一般に当該技術分野に使用される不活性希釈液（水など）を含む医薬上許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を挙げ得る。かかる組成物は、アジュバント（湿潤剤、甘味剤、香味料、および香料剤など）も含み得る。
【０１３８】
本発明の化合物は、１つまたは複数の非対称炭素原子を有することができ、したがって、光学的異性体の形態ならびにそれらのラセミ体もしくは非ラセミ体の混合物形態で存在可能である。光学的異性体は、従来の過程に従い、例えば、ジアステレオ異性体の塩形成により、光学的に活性な酸もしくは塩基による処理により、ラセミ混合物を分解して得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によりジアステレオ異性体の混合物を分離してから、これらの塩から光学的に活性な塩基を遊離する。光学的異性体の異なる分離プロセスは、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用が含められる。さらに別の利用可能な方法には、活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と本発明の化合物を反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子合成が含まれる。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段（クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華など）により分離してから、加水分解して鏡像異性体的に純粋な化合物を送達することができる。光学的に活性な本発明の化合物は、活性出発物質を使用することにより、同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩形態であり得る。
【０１３９】
同様に、本発明の化合物は、分子式は同一であるが原子配列が互いに異なる化合物である異性体として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、正常かつ好ましく配列し、左から右へ読まれるこれら各基の定義に示されるように分子内に挿入される。しかしながら、場合によって、これら置換基が分子内の他の原子に対して逆配向である本発明の化合物を調製可能であることを当業者は理解するであろう。すなわち、挿入する置換基は、分子に逆配向に挿入されている点を除いて上記と同一であり得る。本発明の化合物のこれら異性体型は、本発明の範囲内に包含されることが企図されることを当業者は理解するであろう。
【０１４０】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩形態で使用できる。塩は、以下を含むが、それらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルフォン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルフォン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルフォン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルフォン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化合物剤（メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など）；硫酸ジアルキル（ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩など）、長鎖ハロゲン化合物（デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリールの塩化物、臭化物およびヨウ化物など）、アラルキルハロゲン化合物（ベンジルおよびフェネチル臭化物など）と第４級化できる。それにより、水性もしくは油性または分散生成物が得られる。
【０１４１】
医薬上許容可能な酸付加塩の形成に使用し得る酸の例としては、無機酸（塩酸、硫酸およびリン酸など）および有機酸（シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸など）が挙げられる。他の例としては、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなど）塩または有機塩基塩が挙げられる。
【０１４２】
本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の医薬上許容可能なエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、化合物の対応する非エステル化形態の血中レベルを増大し、有効性を延長し得るものである。プロドラッグ形態は、投与時には分子の活性形態ではないが、一部のインビボ活性または生体内変換（代謝作用など）、例えば、酵素または加水分解切断後に治療的に活性化されるものである。エステルが関与するプロドラッグの一般的な考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボキシラート陰イオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、アルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている。アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体は、エステラーゼによってインビボで切断されて、遊離薬物とホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされる。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ，  ４／１１／８１）には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用について開示されている。本発明の化合物のエステルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル基含有部分の間に形成される他の適切なエステルを挙げ得る。代謝的不安定エステルとしては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ）エチルなどの基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチルなど；２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基（５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチルなど）；Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えばα−アセトキシエチルを挙げ得る。
【０１４３】
さらに、本発明の化合物は、一般の溶媒（エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、水など）から結晶化することができる結晶固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物の多形体、溶媒和化合物および／もしくは水和物またはそれらの医薬上許容可能な塩として存在し得る。かかる形態は、すべて、同様に、本発明の範囲内として企図される。
【０１４４】
本発明の化合物は、単独の活性医薬剤としても投与できる一方、１つまたは複数の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせても使用できる。併用投与時、治療薬は、同一時点または異なる時点に投与する別々の組成物として製法することもでき、治療薬を単一組成物として投与することもできる。
【０１４５】
前述は、本発明の単なる例証説明であり、開示された化合物に本発明を限定することは意図しない。当業者に明らかである変形および変更は、添付の特許請求の範囲に定義する本発明の範囲および本質内であることが意図される。
【０１４６】
前述の詳細から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その真意および範囲から逸脱することなく、様々な用途および条件に適応するように本発明の様々な変更および修飾を行うことができる。
【国際調査報告】
2013530236.tif 000032
2013530236.tif 000033