(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の置換ピリジン化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物（式中、Ｒ１ａ、Ａ１、Ａ２、Ｅ、Ｇ、Ｚ１、およびＺ２は明細書に示された通り定義される）に関する。本発明はまた、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための、式Ｉの化合物の使用を対象とする。本発明の化合物は、疼痛を治療するのに特に有用である。【選択図】2013538227.tif 000343
2013538227.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２５２】
2013538227.tif 000291
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、
Ｚ１は、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され、Ｚ２はＣＲ１ｂであるか、または
Ｚ１はＣＲ１ｂであり、Ｚ２は、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）ハロゲン；
ｃ）ヒドロキシ；
ｄ）シアノ；
ｅ）場合によって置換されているアルキル；
ｆ）アルコキシ；
ｇ）ハロアルコキシ；および
ｇ）ハロアルキル；
からなる群から選択され、
Ａ１は、
ａ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｂ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｃ）場合によって置換されているアリール；および
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ２Ｒ３）ｊ−；
ｆ）−ＮＲ４−；および
ｇ）−ＳＯ２ＮＨ−
からなる群から選択され
（式中、
出現ごとに、Ｒ２およびＲ３は、同じでありまたは異なり、水素、フルオロ、および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
各Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、オキソ基を形成するか、または
各Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｊは、０、１、２、または３であり、
Ｒ４は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される）、
Ａ２は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｇは、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）シアノ；
【化２５３】
2013538227.tif 000292
からなる群から選択され
（式中、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｅ）場合によって置換されているアリール；
ｆ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｇ）アラルキル；
ｈ）ヒドロキシアルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；
ｊ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｋ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｌ）（アミノ）アルキル；
ｍ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｎ）（ジアルキルアミノ）アルキル、および
ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ１５ａ
からなる群から選択されるか、または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｅ）場合によって置換されているアリール；
ｆ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｇ）ヒドロキシアルキル
ｈ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｉ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｊ）（アミノ）アルキル；
ｋ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｌ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｍ）（カルボキサミド）アルキル；
ｎ）（シアノ）アルキル、および
ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１５ｂ；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ７は、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｅ）場合によって置換されているアリール；
ｆ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｇ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｈ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｉ）（アミノ）アルキル；
ｊ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｋ）（ジアルキルアミノ）アルキル；および
ｌ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−Ｒ１５ｃ；
からなる群から選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；および
ｃ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−Ｒ１５ｄ；
からなる群から選択され、
Ｌは、−Ｏ−および−ＮＲ１６−からなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、アルキルおよび−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ−Ｒ１５ｅからなる群から選択され、
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、およびＲ１５ｅは、同じでありまたは異なり、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
ｗは、０、１、２、３、４または５であり、
ｘおよびｙは、それぞれ独立して１、２、３、または４である）、
Ｅは、
ａ）水素；
ｂ）ハロゲン；
ｃ）アルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｅ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｆ）ヒドロキシアルキル；
【化２５４】
2013538227.tif 000293
からなる群から選択され
（式中、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）−ＳＯ２Ｒ２４ａ；
ｄ）−ＣＯＲ２４ｂ；
ｅ）場合によって置換されているアリール；
ｆ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｇ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｈ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｉ）（アミノ）アルキル；
ｊ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｋ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｌ）（カルボキサミド）アルキル；
ｍ）（シアノ）アルキル；および
ｎ）ヒドロキシアルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ１８ａおよびＲ１８ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｆ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｇ）（ヘテロアリール）アルキル；および
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ１８ａおよびＲ１８ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ１９は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、同じでありまたは異なり、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂのうちの少なくとも１つは、場合によって置換されているアルキルであり、
Ｒ２１ａは、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２１ｂおよびＲ２１ｃは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｆ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｇ）（ヘテロアリール）アルキル；および
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ２１ｂおよびＲ２１ｃは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ２２は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２４ａは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、および場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２４ｂは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、および場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
ｔおよびｕは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｖは、１、２、または３である）、
１）ＧおよびＥは、両方とも水素であることができず、
２）Ｇがアルキルの場合、Ｅはハロゲンではなく、
３）Ｇが、
【化２５５】
2013538227.tif 000294
であり、ｗが０であり、Ｅが、
【化２５６】
2013538227.tif 000295
である場合、
Ｒ１７ｂが水素またはアルキルであれば、Ｒ１７ａは水素またはアルキルではなく、
４）Ｇが、
【化２５７】
2013538227.tif 000296
であり、ｗが０であり、Ｅが、
【化２５８】
2013538227.tif 000297
である場合、ｕは、１、２、または３であり、
５）Ｇが、
【化２５９】
2013538227.tif 000298
であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成する場合、前記場合による置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ウレイド、グアニジノ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、
６）Ｇが、
【化２６０】
2013538227.tif 000299
であり、ｗが０の場合、Ｅは、モルホリニル基ではない）。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２６１】
2013538227.tif 000300
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、
Ｚ１は、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され、Ｚ２はＣＨであるか、または
Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２は、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され、
Ｒ１ａは水素であり、
Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−（ＣＲ２Ｒ３）ｊ−；
ｃ）−ＳＯ２ＮＨ−；および
ｄ）−ＮＨＳＯ２−
（式中、ｊは０または１である）
からなる群から選択され、
Ａ２は、非置換のフェニルであり、
Ｇは、
ａ）水素；
ｂ）シアノ；
【化２６２】
2013538227.tif 000301
からなる群から選択され
（式中、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素であり、
Ｒ６ａは、
ａ）ヒドロキシアルキル；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；および
ｈ）（シアノ）アルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ６ｂは、水素および（シアノ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−Ｒ１５ｃであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは水素であり、
Ｌは−Ｏ−であり、
Ｒ１５ｃは、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
ｏは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
ｗは０であり、
ｘは１または２であり、
ｙは１である）、
Ｅは、
ａ）水素；
ｂ）ハロゲン；
ｄ）場合によって置換されているピペラジン；
ｅ）ヒドロキシアルキル；
【化２６３】
2013538227.tif 000302
からなる群から選択され
（式中、
Ｒ１７ａは、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１７ｂは、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｄ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｅ）（アミノ）アルキル；
ｆ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；および
ｋ）−ＳＯ２Ｒ２４ａ
からなる群から選択され、
Ｒ１８ａおよびＲ１８ｂは、水素または場合によって置換されているアルキルであり、
Ｒ２１ａは、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２１ｂおよびＲ２１ｃは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｆ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｇ）（ヘテロアリール）アルキル；および
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ２１ｂおよびＲ２１ｃは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
ｔは０または１であり、
ｕは０である）、
ただし、
ａ）Ｇが水素、シアノ、またはＧ−１の場合、Ｅは場合によって置換されているピペラジン、ヒドロキシアルキル、Ｅ−１、またはＥ−５であるか、あるいは
ｂ）Ｅが水素またはハロゲンの場合、ＧはＧ−２、Ｇ−３、またはＧ−４であることを条件とする）。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化２６４】
2013538227.tif 000303
を有する請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
式ＩＩＩ：
【化２６５】
2013538227.tif 000304
を有する請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
式ＩＶ：
【化２６６】
2013538227.tif 000305
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、
Ｅは、
ａ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｃ）ヒドロキシアルキル；
【化２６７】
2013538227.tif 000306
からなる群から選択される）。
【請求項６】
式Ｖ：
【化２６８】
2013538227.tif 000307
を有する請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
式ＶＩ：
【化２６９】
2013538227.tif 000308
を有する請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
式ＶＩＩ：
【化２７０】
2013538227.tif 000309
を有する請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
式ＶＩＩＩ：
【化２７１】
2013538227.tif 000310
を有する請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
式ＩＸ：
【化２７２】
2013538227.tif 000311
を有する請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
式Ｘ：
【化２７３】
2013538227.tif 000312
を有する請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
式ＸＩ：
【化２７４】
2013538227.tif 000313
を有する請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
式ＸＩＩ：
【化２７５】
2013538227.tif 000314
を有する請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
式ＸＩＩＩ：
【化２７６】
2013538227.tif 000315
を有する請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
式ＸＩＶ：
【化２７７】
2013538227.tif 000316
を有する請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
式ＸＶ：
【化２７８】
2013538227.tif 000317
を有する請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
式ＸＶＩ：
【化２７９】
2013538227.tif 000318
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
式ＸＶＩＩ：
【化２８０】
2013538227.tif 000319
を有する請求項１７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
式ＸＶＩＩＩ：
【化２８１】
2013538227.tif 000320
を有する請求項１７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが−（ＣＲ２Ｒ３）ｊ−であり、ｊが０または１であり、好ましくはｊが０である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが−ＳＯ２ＮＨ−である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが−ＮＲ４−である、請求項１、および３から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘが−Ｓ−である、請求項１、および３から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが−ＳＯ−または−ＳＯ２−である、請求項１、および３から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ１が場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ａ２が場合によって置換されているフェニルである、請求項１または３から２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２７】
式ＸＩＸ：
【化２８２】
2013538227.tif 000321
を有する請求項１、２、１１、１２および２６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、Ｒ７は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−Ｒ１５ｃであり、Ｒ１５ｃはＨである）。
【請求項２８】
式ＸＸ：
【化２８３】
2013538227.tif 000322
を有する請求項１、１２、１４、１５および２６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２９】
式ＸＸＩ：
【化２８４】
2013538227.tif 000323
を有する請求項２８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３０】
式ＸＸＩＩ：
【化２８５】
2013538227.tif 000324
を有する請求項２８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３１】
Ａ１が、
ａ）場合によって置換されているフェニル；
ｂ）場合によって置換されているピリジン−２−イル；
ｃ）場合によって置換されているピリジン−３−イル；および
ｄ）場合によって置換されているピリジン−４−イル．
からなる群から選択される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３２】
Ａ１−Ｘ−Ａ２−が、
【化２８６】
2013538227.tif 000325
である、請求項１または３１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２３ｄ、Ｒ２３ｅは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）アリールオキシ；
ｎ）アラルキルオキシ；
ｏ）アルキルチオ；
ｐ）カルボキサミド；
ｑ）スルホンアミド；
ｒ）アルキルカルボニル；
ｓ）アリールカルボニル；
ｔ）アルキルスルホニル；
ｕ）アリールスルホニル；
ｖ）ウレイド；
ｗ）グアニジノ；
ｘ）カルボキシ；
ｙ）カルボキシアルキル；
ｚ）アルキル；
ａａ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｂｂ）場合によって置換されているアルケニル；
ｃｃ）場合によって置換されているアルキニル；
ｄｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；および
ｆｆ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ２３ａとＲ２３ｂ、またはＲ２３ｂとＲ２３ｃ、またはＲ２３ｃとＲ２３ｄ、またはＲ２３ｄとＲ２３ｅは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の場合によって置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成する）。
【請求項３３】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ水素である、請求項１または３から３２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３４】
Ｅが、
【化２８７】
2013538227.tif 000326
である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３５】
ｔが０または１である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂが、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）−ＳＯ２Ｒ２４ａ；
ｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｆ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｇ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；および
ｊ）ヒドロキシアルキル
からなる群から選択される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｅが、
【化２８８】
2013538227.tif 000327
である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３８】
ｕが０である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１８ａおよびＲ１８ｂが、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；および
ｂ）場合によって置換されているアルキル
からなる群から選択される、請求項３７および３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｅが、
【化２８９】
2013538227.tif 000328
である、請求項１または３から３３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４１】
ｖが１である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１９が水素である、請求項４０および４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｅが、
【化２９０】
2013538227.tif 000329
である、請求項１または３から３３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４４】
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂが、同じでありまたは異なり、水素およびアルキルからなる群から選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｅが、
【化２９１】
2013538227.tif 000330
である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４６】
Ｒ２１ａが水素である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２１ｂおよびＲ２１ｃが同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているアリール；および
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール
からなる群から選択される、請求項４５または４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｅが、
【化２９２】
2013538227.tif 000331
である、請求項１または３から３３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４９】
Ｒ２２が水素である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｅがヒドロキシアルキルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５１】
Ｅが１，２−ジヒドロキシエチルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｅが場合によって置換されているヘテロアリールである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｅが場合によって置換されているヘテロシクリルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
場合によって置換されているヘテロシクリルが、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロピリジル（これらのそれぞれが場合によって置換されていてもよい）からなる群から選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｅがハロゲンである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｅが水素である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
式ＸＸＩＶ：
【化２９３】
2013538227.tif 000332
を有する請求項１、２または３１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５８】
式ＸＸＶ：
【化２９４】
2013538227.tif 000333
を有する請求項１、２、３１および５７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５９】
式ＸＸＶＩ：
【化２９５】
2013538227.tif 000334
を有する請求項１、２、３１および５７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６０】
式ＸＸＶＩＩ：
【化２９６】
2013538227.tif 000335
を有する、請求項１、２、３１、および３４から３６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、ｔは０または１である）。
【請求項６１】
ｔが０であり、
Ｒ１７ａが、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）場合によって置換されているアリール；
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル；および
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ１７ｂが、
ａ）−ＳＯ２Ｒ２４ａ；
ｂ）−ＣＯＲ２４ｂ；
ｃ）場合によって置換されているアリール；
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；および
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成する、請求項６０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６２】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素である、請求項１から７および５７から６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素であり、
Ｒ１７ａが水素であり、
Ｒ１７ｂが（カルボキサミド）アルキルである、
請求項２、６０または６１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６４】
式ＸＸＶＩＩＩ：
【化２９７】
2013538227.tif 000336
を有する、請求項１または３１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、ｘは、１または２である）。
【請求項６５】
Ｒ６ｂが水素である、請求項１、２、または６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
ｘが１である、請求項６５または６６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
式ＸＸＩＩＩ：
【化２９８】
2013538227.tif 000337
を有する請求項１、３１または６２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、Ｅは、場合によって置換されているヘテロシクロである）。
【請求項６８】
前記場合によって置換されているヘテロシクロが、場合によって置換されているピペラジンである、請求項６７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６９】
式ＸＸＩＸ：
【化２９９】
2013538227.tif 000338
を有する請求項１、２、３１または３９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７０】
式ＸＸＸ：
【化３００】
2013538227.tif 000339
を有する請求項６９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７１】
式ＸＸＸＩ：
【化３０１】
2013538227.tif 000340
を有する請求項６９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７２】
式ＸＸＸＩＩ：
【化３０２】
2013538227.tif 000341
を有する、請求項１または３１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、Ｅは、
ａ）ヒドロキシアルキル
ｂ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
【化３０３】
2013538227.tif 000342
からなる群から選択される）。
【請求項７３】
Ａ１が、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１から７２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７４】
Ａ１が、
ａ）場合によって置換されているフェニル；
ｂ）場合によって置換されているピリジン−２−イル；
ｃ）場合によって置換されているピリジン−３−イル；および
ｄ）場合によって置換されているピリジン−４−イル
からなる群から選択される、請求項７３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７５】
以下の化合物
２−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン；
２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサテトラコシル）−６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン；
１−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−１−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル；
４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
５−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−５−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
１−（６−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
１−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
１−（６−（４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−５−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（１Ｒ，１’Ｒ）−１，１’−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２，４−ジイル）ビス（エタン−１，２−ジオール；
１−（４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン；
（Ｒ）−１−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−１−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
４−（４−（４，６−ビス（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（１Ｓ，１’Ｓ）−１，１’−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２，４−ジイル）ビス（エタン−１，２−ジオール；
１−（６−（４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
４−（４−（４，６−ビス（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
１−（６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（４−カルバモイル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−６−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−６−（４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−６−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（メチル（フェニル）アミノ）ピコリンアミド；
４−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド；
４−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（メチルスルホンアミドメチル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ピコリンアミド；
４−（（（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ピコリンアミド；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
４−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピコリンアミド；
１−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピコリンアミド；
１−（２−（（（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（２−（（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
２−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
１−（２−（（２−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
４−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
１−（２−（（（６−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
４−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル；
１−（２−（（（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
２−（（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）アセトニトリル；
５−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
１−（２−（（（６−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
２−（（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）アセトアミド；
４−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
４−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
４−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド；
４−（４−カルバムイミドイルピペラジン−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド
４−（２−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（２−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−フェニルウレイド）ピコリンアミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）イソニコチン酸；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピコリンアミド；
２−（３−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ウレイド）酢酸；
（Ｓ）−２−（｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシル）−フェニル］−ピリジン−２−イル−メチル｝−アミノ）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）イソニコチンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピコリンアミド；
４−（（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）安息香酸；
４−（（カルボキシメチル）（フェニル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
１−（２−カルボキシ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
６−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
（Ｓ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）イソニコチンアミド；
６−（（２−アミノ−２−オキソエチル）（フェニル）アミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
４−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
４−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
４−（（２−アミノ−２−オキソエチル）（フェニル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
２−（４−（（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
１−（２−（（（２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピコリノニトリル；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）イソニコチンアミド；
２−（５−（２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチルピリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセトアミド；
２−（４−（２−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール）−１−イル）プロピル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルピコリノニトリル；
（Ｒ）−１−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノニトリル；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（メチル（フェニル）アミノ）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（メチル（フェニル）アミノ）ピコリン酸；
６−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
４−（（６−カルバモイル−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）安息香酸；
４−（（４−カルボキシフェニル）（メチルアミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
４−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）−６−（４−（４フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（メチル（フェニル）アミノ）ピコリン酸；
６−（（４−カルボキシフェニル）（メチルアミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
６−（（カルボキシメチル）（フェニル）アミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
（Ｒ）−６−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）
ピコリンアミド；
６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
１−（２−カルボキシ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミド；
４−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノニトリル；
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；または
（Ｒ）−６−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
（｛６−カルバモイル−４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝フェニル−アミノ）−酢酸；
３−（｛６−カルバモイル−４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝フェニル−アミノ）−プロピオン酸；
３−（｛２−カルバモイル−６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝フェニル−アミノ）−プロピオン酸；
４−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−６−（メチル−フェニル−アミノ）−ピリジン２−カルボン酸アミド；
６−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−４−（メチル−フェニル−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−（メチル−フェニル−アミノ）−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−（メチル−フェニル−アミノ）−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−４−｛フェニル−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−６−｛フェニル−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−４−｛フェニル−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−６−｛フェニル−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸；
４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
（Ｓ）−２−（（２−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）アミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（４−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；および
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）アミノ）プロパンアミド；
または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項７６】
請求項１から７５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項７７】
障害に罹患した哺乳動物においてナトリウムチャネルの遮断に応答する前記障害を治療する方法であって、請求項１から７５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項７８】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療させる、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または哺乳動物の局所麻酔を提供するための方法であって、請求項１から７５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項８２】
疼痛を治療するための、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
疼痛の早期療法または姑息療法のための、請求項８１から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、請求項８１から８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の早期療法または姑息療法のための、または哺乳動物の局所麻酔を提供するための薬剤の製造における、請求項１から７５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項８６】
状態が疼痛である、請求項８５に記載の使用。
【請求項８７】
疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、請求項８５および８６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８８】
脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の早期療法または姑息療法における、または哺乳動物の局所麻酔を提供することにおける、請求項１から７５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項８９】
状態が疼痛である、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、請求項８８および８９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
哺乳動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、請求項１から７５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を、哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項９２】
Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルがモジュレートされる、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
請求項１から７５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するための医薬組成物。
【請求項９４】
ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害の治療における使用のための、請求項１から７５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項９５】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識されている、請求項１から７５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項９６】
タンパク質上の結合部位に結合するその能力について、請求項９５に記載の放射標識された化合物を用いて候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定された濃度の前記放射標識された化合物を、溶解性のあるまたは膜結合ナトリウムチャネル、サブユニットまたはフラグメントを含むインビトロ調製物に、前記放射標識された化合物が前記チャネル、サブユニットまたはフラグメントにそれぞれ結合するのを可能にする条件下で、導入することによって、コンジュゲートを形成するステップと、ｂ）前記候補化合物と共に前記コンジュゲートを滴定するステップと、ｃ）前記チャネル、サブユニットまたはフラグメント由来の前記放射標識された化合物に置き換わる前記候補化合物の能力を判定するステップとを含む方法。
【請求項９７】
請求項１から７５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の治療上有効量と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野である。本発明は、新規の置換ピリジン化合物、およびこれらの化合物の電位依存性ナトリウム（Ｎａ＋）チャネル遮断薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、すべての興奮細胞内に見出される。中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）の神経細胞において、ナトリウムチャネルは、活動電位の急速な上昇行程を生じる主な原因である。このようにナトリウムチャネルは、神経系における電気信号の開始および伝播に不可欠である。したがって、ナトリウムチャネルの適切な機能は、ニューロンの正常な機能に必要である。その結果、異常なナトリウムチャネル機能は、以下を含めた様々な医学的障害の根底にあると考えられている：（遺伝性イオンチャネル障害の全般的総説に関しては、Hubner et al, Hum. Mol. Genet. 11:2435-2445 (2002)を参照）てんかん(Yogeeswari et al, Curr. Drug Target 5:589-602 (2004))、不整脈(Noble, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:5755-5756 (2002))、ミオトニー(Cannon, Kidney Int. 57:772-779 (2000))、および疼痛(Wood et al., J. Neurobiol, 61:55-71 (2004))。
【０００３】
ＶＧＳＣは、チャネルのコア部を形成し、電圧依存性ゲーティングおよびイオン浸透の原因である１つのα−サブユニットと、いくつかの補助β−サブユニットで構成される（例えば、Chahine et al, CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008)およびKyle and Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007）参照）。α−サブユニットは、４つの相同ドメインから構成される大きなタンパク質である。各ドメインは、６つのα−らせん状の膜貫通セグメントを含有する。現在、電位依存性ナトリウムチャネルα−サブユニットファミリーの９つの公知のメンバーが存在する。このファミリーの名称として、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、およびＮａｖｘ．ｘが挙げられる（以下の表１を参照）。ＶＧＳＣファミリーは、系統発生学的に２つのサブファミリー、Ｎａｖ１．ｘ（ほとんどがＳＣＮ６Ａ）およびＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分割されている。Ｎａｖ１．ｘサブファミリーは、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性があるもの（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ−ｓ）とテトロドトキシンによる遮断に耐性があるもの（ＴＴＸ−耐性またはＴＴＸ−ｒ）の２つの群に機能的に細分化することができる。
【０００４】
ＴＴＸ−耐性ナトリウムチャネルサブグループの３つのメンバーが存在する。ＳＣＮ５Ａ遺伝子生成物（Ｎａｖ１．５、ＨＩ）は、ほとんど独占的に心臓組織内で発現し、様々な心不整脈および他の伝導障害の根底にあることが示されている（Liu et al., Am. J. Pharmacogenomics 3:173-179 (2003)）。したがって、Ｎａｖ１．５遮断薬は、このような障害の治療において臨床的有用性を見出した（Srivatsa et al. , Curr. Cardiol. Rep. 4:401-410 (2002)）。残りのＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ、ＰＮ３、ＳＮＳ）およびＮａｖ１．９（ＳＣＮ１１Ａ、ＮａＮ、ＳＮＳ２）は、末梢神経系内に発現し、１次侵害受容ニューロンにおいて優先的な発現を示す。これらチャネルのヒト遺伝的変異体は、いかなる遺伝性の臨床的障害にも関連していなかった。しかし、Ｎａｖ１．８の異常な発現が、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳにおいて、およびＭＳのげっ歯類モデルにおいても見出された（Black et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA 97:11598-115602 (2000)）。侵害受容の介入に対する証拠は、関連性（侵害受容ニューロンの優先的発現）と、直接的（遺伝的ノックアウト）の両方である。Ｎａｖ１．８が無効なマウスは、急性の侵害性刺激に応答した、典型的な侵害受容性挙動を示したが、疼痛および痛覚過敏には有意な欠乏を有していた。（Laird et al, J. Neurosci. 22:8352-8356 (2002)）。
【０００５】
【表１】
2013538227.tif 000003
【０００６】
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に感受性があり、末梢性交感神経および感覚神経において優先的に発現する。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラット、およびウサギを含めたいくつかの種属からクローン化されており、ヒト遺伝子とラット遺伝子の間で約９０％のアミノ酸同一性を示す（Toledo-Aral et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 1527-1532 (1997)）。
【０００７】
Ｎａｖ１．７は、急性、炎症性および／または神経障害性疼痛を含めた種々の疼痛状態において主要な役割を果たすことをより多数の証拠が示唆している。マウスの侵害受容ニューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的および熱的疼痛閾値の増加および炎症性疼痛反応の減少または喪失につながった（Nassar et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 101:12706-12711 (2004)）。
【０００８】
ナトリウムチャネル遮断薬は、様々な疾患状態の治療において効果的であることが報告され、局所麻酔薬、例えば、リドカインおよびブピバカインなどとしての特定の使用、ならびに心不整脈の治療における使用、例えば、プロパフェノンおよびアミオダロンなど、ならびにてんかんの治療における使用、例えば、ラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピンなどが見出された（Clare et al., Drug Discovery Today 5:506-510 (2000); Lai et al, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44:371-397 (2004); Anger et al, J. Med. Chem. 44:115-137 (2001)およびCatterall, Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)を参照）。これら物質のそれぞれは、ナトリウムイオンの急速な流入を妨げることによって作用すると考えられている。
【０００９】
他のナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジンなどは、全体的および限局性の虚血動物モデルにおいて神経防護作用があることを示した（Graham et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al, British J Pharmacol. 115:1425-1432 (1995)）。
【００１０】
ナトリウムチャネル遮断薬は急性、慢性、炎症性、神経障害性、および他の種類の疼痛、例えば、発作性激痛症に通常関連する、直腸痛、眼痛、および顎下腺痛などを含めた疼痛の治療に有用となり得る；例えば、Kyle and Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007); Wood et al, J. Neurobiol. 61:55-71 (2004); Baker et al, TRENDS in Pharmacological Sciences 22:27-31 (2001);およびLai et al, Current Opinion in Neurobiology 13:291-297 (2003)を参照；神経学的障害、例えば、てんかん、発作、熱性けいれんを伴うてんかん、良性の家族性の新生児の乳幼児てんかんを伴うてんかん、遺伝性疼痛障害、例えば、原発性肢端紅痛症および発作性激痛症、家族性片麻痺性片頭痛、および運動障害などの治療、ならびに他の精神医学的障害、例えば，自閉症、小脳萎縮（cerebeller atrophy）、失調、および精神遅滞などの治療に有用となり得ることも報告されている；例えば、Chahine et al, CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008)およびMeisler and Kearney, J. Clin. Invest. 115:2010-2017 (2005)を参照。上述の臨床使用に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、神経障害性疼痛、例えば、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパチーおよび他の形態の神経損傷などを治療するために使用される（Taylor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)）。さらに、慢性疼痛と耳鳴りとの間のいくつかの類似点に基づき(Moller, Am. J Otol 18:577-585 (1997); Tonndorf, Hear. Res. 28:271-275 (1987)）、耳鳴りは、慢性疼痛感覚の形態としてみなされるべきであるということが提唱されている（Simpson, et al, Tip. 20:12-18 (1999)）。実際に、リドカインおよびカルバマゼピンは、耳鳴りを治療するのに効果的であることが示されている（Majumdar, B. et. al, Clin. Otolaryngol. 8:175-180 (1983); Donaldson, Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981)）。
【００１１】
急性または慢性のいずれかの疼痛障害を有する多くの患者の現在の疼痛治療法への反応は乏しく、オピエートに対して耐性または無感覚が生じるのが一般的である。さらに、現在利用可能な治療の多くは、望ましくない副作用を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
現在入手可能な薬剤の限られた効力および／または許容できない副作用を考慮すると、ナトリウムチャネルを遮断することで作用する、より効果的で、より安全な鎮痛剤が緊急に必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤としての、以下の式Ｉで表される置換ピリジン化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物（本明細書中では総称して「本発明の化合物」と呼ぶ）の使用に関連する。
【００１４】
本発明はまた、本明細書に記載の本発明の化合物の有効量を投与することによって、前記チャネルの過剰の活性を被っている哺乳動物におけるナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療することにも関連している。
【００１５】
本発明において有用な一部の化合物は、今までに報告されていない。したがって、本発明の一態様は、式Ｉの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とする。
【００１６】
本発明の別の態様は、式Ｉの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、ナトリウムチャネルの遮断薬としての使用を対象とする。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）を治療するための方法を提供することである。具体的に、本発明は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、疼痛の早期療法または姑息療法のための方法を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するための方法を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用な医薬組成物であって、本発明の化合物の有効量を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合して含有する前記医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明の態様はまた、哺乳動物におけるナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物の疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛などの治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療をすること、または哺乳動物における局所麻酔を提供することにおける使用のための本発明の化合物を提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、放射標識された本発明の化合物ならびに任意の適切に選択された競合的結合アッセイおよびスクリーニング法における放射リガンドとしてのこのような化合物の使用を提供する。したがって、本発明は、ナトリウムチャネルまたはナトリウムチャネルサブユニットに結合するその能力について、放射標識された本発明の化合物を用いて候補化合物をスクリーニングするための方法をさらに提供する。特定の実施形態において，化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識される。この競合的結合アッセイは、任意の適切に選択された方法を用いて行うことができる。一実施形態において、スクリーニング法は、ｉ）固定された濃度の放射標識された化合物を、溶解性のあるまたは膜結合ナトリウムチャネル、サブユニットまたはフラグメントを含むインビトロ調製物に、放射標識された化合物がそのチャネル、サブユニットまたはフラグメントにそれぞれ結合するのを可能にする条件下で、導入することによって、コンジュゲートを形成するステップと、ｉｉ）候補化合物と共にこのコンジュゲートを滴定するステップと、ｉｉｉ）前記チャネル、サブユニットまたはフラグメント由来の放射標識された化合物に置き換わる候補化合物の能力を判定するステップとを含む。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物の疼痛を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛などの緩和的治療または早期治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２５】
本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療するための、または哺乳動物における局所麻酔を提供するための薬剤の製造における本発明の化合物を提供することである。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の説明において部分的に示され、説明から導かれるか、または本発明を実施することで学習することができる。本発明の実施形態および利点は、付随する請求項において特に指摘されている要素および組合せを用いて実現化および達成されることになる。
【００２７】
前述の総括および以下の詳細な説明は、両方とも例示および説明のためだけのものであり、特許請求された本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、Ｎａ＋チャネル遮断剤としての使用に基づく。この特性を考慮して、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用である。
【００２９】
本発明の本態様において有用な化合物は、式Ｉ：
【００３０】
【化１】
2013538227.tif 000004
で表される化合物
ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである
（式中、
Ｚ１は、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され、Ｚ２はＣＲ１ｂであるか、または
Ｚ１はＣＲ１ｂであり、Ｚ２は、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）ハロゲン；
ｃ）ヒドロキシ；
ｄ）シアノ；
ｅ）場合によって置換されているアルキル；
ｆ）アルコキシ；
ｇ）ハロアルコキシ；および
ｇ）ハロアルキル；
からなる群から選択され、
Ａ１は、
ａ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｂ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｃ）場合によって置換されているアリール；および
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ２Ｒ３）ｊ−；
ｆ）−ＮＲ４−；および
ｇ）−ＳＯ２ＮＨ−
からなる群から選択され
（式中、
各出現ごとに、Ｒ２およびＲ３は、同じでありまたは異なり、水素、フルオロ、および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、オキソ、すなわち、Ｃ＝Ｏ、群を形成するか、または
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｊは、０、１、２、または３であり、
Ｒ４は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される）、
Ａ２は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｇは、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）シアノ；
【００３１】
【化２】
2013538227.tif 000005
からなる群から選択され
（式中、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｅ）場合によって置換されているアリール；
ｆ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｇ）アラルキル；
ｈ）ヒドロキシアルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；
ｊ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｋ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｌ）（アミノ）アルキル；
ｍ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｎ）（ジアルキルアミノ）アルキル、および
ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ１５ａ
からなる群から選択されるか、または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｅ）場合によって置換されているアリール；
ｆ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｇ）ヒドロキシアルキル
ｈ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｉ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｊ）（アミノ）アルキル；
ｋ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｌ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｍ）（カルボキサミド）アルキル；
ｎ）（シアノ）アルキル、および
ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１５ｂ；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ７は、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｅ）場合によって置換されているアリール；
ｆ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｇ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｈ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｉ）（アミノ）アルキル；
ｊ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｋ）（ジアルキルアミノ）アルキル；および
ｌ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−Ｒ１５ｃ；
からなる群から選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；および
ｃ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−Ｒ１５ｄ；
からなる群から選択され、
Ｌは、−Ｏ−および−ＮＲ１６−からなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、アルキルおよび−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ−Ｒ１５ｅからなる群から選択され、
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、およびＲ１５ｅは、同じでありまたは異なり、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
ｗは、０、１、２、３、４または５であり、
ｘおよびｙは、それぞれ独立して１、２、３、または４である）、
Ｅは、
ａ）水素；
ｂ）ハロゲン；
ｃ）場合によって置換されているアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｅ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｆ）ヒドロキシアルキル；
【００３２】
【化３】
2013538227.tif 000006
からなる群から選択され
（式中、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）−ＳＯ２Ｒ２４ａ；
ｅ）−ＣＯＲ２４ｂ；
ｆ）場合によって置換されているアリール；
ｇ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｈ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｉ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｊ）（アミノ）アルキル；
ｋ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｌ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｍ）（カルボキサミド）アルキル；
ｎ）（シアノ）アルキル；および
ｏ）ヒドロキシアルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ１８ａおよびＲ１８ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｆ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｇ）（ヘテロアリール）アルキル； 
ｈ）（アミノ）アルキル；
ｉ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｊ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｋ）（カルボキサミド）アルキル；
ｌ）（シアノ）アルキル；および
ｍ）ヒドロキシアルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ１８ａおよびＲ１８ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ１９は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、同じでありまたは異なり、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂのうちの少なくとも１つは、場合によって置換されているアルキルであり、
Ｒ２１ａは、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２１ｂおよびＲ２１ｃは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｆ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｇ）（ヘテロアリール）アルキル； 
ｈ）（アミノ）アルキル；
ｉ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｊ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｋ）（カルボキサミド）アルキル；
ｌ）（シアノ）アルキル；および
ｍ）ヒドロキシアルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ２１ｂおよびＲ２１ｃは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ２２は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２４ａは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、および場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２４ｂは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、および場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
ｔおよびｕは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｖは、１、２、または３である））。
【００３３】
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉを有する化合物であり、ＧおよびＥは両方とも水素ではない。
【００３４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉを有する化合物であり、Ｇがアルキルの場合、Ｅはハロゲンではない。
【００３５】
別の実施形態では、本発明の化合物は式Ｉを有する化合物であり、Ｇが、
【００３６】
【化４】
2013538227.tif 000007
であり、ｗが０の場合、Ｅはモルホリニル基ではない。
【００３７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉを有する化合物であり、Ｇが、
【００３８】
【化５】
2013538227.tif 000008
であり、ｗが０であり、Ｅが
【００３９】
【化６】
2013538227.tif 000009
である場合、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは両方とも水素ではなく、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは両方ともアルキルではなく、Ｒ１７ｂがアルキルの場合、Ｒ１７ａは水素ではなく、Ｒ１７ｂが水素の場合、Ｒ１７ａはアルキルではない。
【００４０】
別の実施形態では、本発明の化合物は式Ｉを有する化合物であり、Ｇが
【００４１】
【化７】
2013538227.tif 000010
であり、ｗが０であり、Ｅが
【００４２】
【化８】
2013538227.tif 000011
である場合、ｕは１、２、または３である。
【００４３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉを有する化合物であり、Ｇが
【００４４】
【化９】
2013538227.tif 000012
であり、ｗが０の場合、Ｅは、
ａ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｃ）ヒドロキシアルキル
【００４５】
【化１０】
2013538227.tif 000013
であり、ＥがＥ−１の場合、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂのうちの少なくとも１つは、水素、または場合によって置換されているアルキルではなく、ｕは１、２、または３である。
【００４６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉを有する化合物であり、Ｇが
【００４７】
【化１１】
2013538227.tif 000014
であり、Ｒ９が水素またはアルキルの場合、Ｅは、
ａ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｃ）ヒドロキシアルキル
【００４８】
【化１２】
2013538227.tif 000015
であり、ＥがＥ−１の場合、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂのうちの少なくとも１つは、水素またはアルキルではなく、ｕは１、２、または３である。
【００４９】
別の実施形態では、本発明の化合物は式Ｉを有する化合物であり、
Ｇは、
【００５０】
【化１３】
2013538227.tif 000016
からなる群から選択される。
【００５１】
Ｅは、
ａ）ヒドロキシアルキル（例えば、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨを含む）；
【００５２】
【化１４】
2013538227.tif 000017
からなる群から選択される。
【００５３】
別の実施形態では、本発明の化合物は式Ｉを有する化合物であり、Ｇが、
【００５４】
【化１５】
2013538227.tif 000018
であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成する場合、前記場合による置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ウレイド、グアニジノ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択される。
【００５５】
別の実施形態では、本発明の化合物は式Ｉを有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである（式中、
Ｚ１は、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され、Ｚ２はＣＨであるか、または
Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２は、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され、
Ｒ１ａは水素であり、
Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−（ＣＲ２Ｒ３）ｊ−；
ｃ）−ＳＯ２ＮＨ−；および
ｄ）−ＮＨＳＯ２−
（式中、ｊは０である）
からなる群から選択され、
Ａ２は、非置換のフェニルであり、
Ｇは、
ａ）水素；
ｂ）シアノ；
【００５６】
【化１６】
2013538227.tif 000019
からなる群から選択され
（式中、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素であり、
Ｒ６ａは、
ａ）ヒドロキシアルキル；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；および
ｈ）（シアノ）アルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ６ｂは、水素および（シアノ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−Ｒ１５ｃであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは水素であり、
Ｌは−Ｏ−であり、
Ｒ１５ｃは、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
ｏは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
ｗは０であり、
ｘは１または２であり、
ｙは１である）、
Ｅは、
ａ）水素；
ｂ）ハロゲン；
ｄ）置換されているピペラジン；
ｅ）ヒドロキシアルキル；
【００５７】
【化１７】
2013538227.tif 000020
からなる群から選択され
（式中、
Ｒ１７ａは、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１７ｂは、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｄ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｅ）（アミノ）アルキル；
ｆ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；および
ｊ）ヒドロキシアルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ１８ａおよびＲ１８ｂは、水素であり、
Ｒ２１ａは、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２１ｂおよびＲ２１ｃは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｆ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｇ）（ヘテロアリール）アルキル；および
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ２１ｂおよびＲ２１ｃは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
ｔは０または１であり、
ｕは０である）、
ただし、
ａ）Ｇが水素、シアノ、またはＧ−１の場合、Ｅは置換されているピペラジン、ヒドロキシアルキル、Ｅ−１、またはＥ−５であるか、
ｂ）Ｅが水素またはハロゲンの場合、ＧはＧ−２、Ｇ−３、またはＧ−４であることを条件とする）。
【００５８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【００５９】
【化１８】
2013538227.tif 000021
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｇ、およびＥは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００６０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【００６１】
【化１９】
2013538227.tif 000022
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｇ、およびＥは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００６２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶ：
【００６３】
【化２０】
2013538227.tif 000023
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｚ１、Ｚ２、およびｗは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、Ｅは、
ａ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｃ）ヒドロキシアルキル；
【００６４】
【化２１】
2013538227.tif 000024
（式中、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１９、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２２、ｔ、ｕ、およびｖは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）からなる群から選択される）。
【００６５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物であり、ｗは０である。
【００６６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物であり、Ｅはヒドロキシアルキルである。有用なヒドロキシアルキル基として、
【００６７】
【化２２】
2013538227.tif 000025
が挙げられる。
【００６８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ：
【００６９】
【化２３】
2013538227.tif 000026
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｚ１、Ｚ２、およびｗは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、Ｅは、
ａ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｃ）ヒドロキシアルキル；
【００７０】
【化２４】
2013538227.tif 000027
（式中、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１９、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２２、ｔ、ｕ、およびｖは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）からなる群から選択される）。
【００７１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物であり、ｗは０である。
【００７２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物であり、Ｅはヒドロキシアルキルである。有用なヒドロキシアルキル基として、
【００７３】
【化２５】
2013538227.tif 000028
が挙げられる。
【００７４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、
Ｅが
【００７５】
【化２６】
2013538227.tif 000029
であり、
ｔが０であり、
Ｒ１７ａが、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）場合によって置換されているアリール；
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル；および
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ１７ｂが、
ａ）−ＳＯ２Ｒ２４ａ；
ｂ）−ＣＯＲ２４ｂ；
ｃ）場合によって置換されているアリール；
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；および
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成する）。
【００７６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖを有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物であり、Ｅは、
【００７７】
【化２７】
2013538227.tif 000030
であり、ｕは１、２、または３である。
【００７８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩ：
【００７９】
【化２８】
2013538227.tif 000031
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびｗは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、Ｅは、
ａ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｃ）ヒドロキシアルキル；
【００８０】
【化２９】
2013538227.tif 000032
（式中、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１９、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２２、ｔ、ｕ、およびｖは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）からなる群から選択される）。
【００８１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物であり、ｗは０である。
【００８２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ：
【００８３】
【化３０】
2013538227.tif 000033
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｅ、Ｚ１、Ｚ２、およびｘは式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００８４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩ：
【００８５】
【化３１】
2013538227.tif 000034
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｅ、およびｘは式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００８６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＸ：
【００８７】
【化３２】
2013538227.tif 000035
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｅ、およびｘは式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００８８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｘ：
【００８９】
【化３３】
2013538227.tif 000036
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ７、Ｅ、およびｙは式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００９０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩ：
【００９１】
【化３４】
2013538227.tif 000037
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ７、Ｅ、およびｙは式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００９２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＩ：
【００９３】
【化３５】
2013538227.tif 000038
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ７、Ｅ、およびｙは式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００９４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＩＩ：
【００９５】
【化３６】
2013538227.tif 000039
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｅ、Ｚ１、Ｚ２、およびＬは式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００９６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＶ：
【００９７】
【化３７】
2013538227.tif 000040
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｅ、およびＬは式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【００９８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＶ：
【００９９】
【化３８】
2013538227.tif 000041
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｅ、およびＬは式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【０１００】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＶＩ：
【０１０１】
【化３９】
2013538227.tif 000042
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ９、Ｚ１、Ｚ２、およびＥは式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＶＩＩ：
【０１０３】
【化４０】
2013538227.tif 000043
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ９、およびＥは式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＶＩＩＩ：
【０１０５】
【化４１】
2013538227.tif 000044
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ９、およびＥは式Ｉに関連して上で定義された通りである）。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘは−Ｓ−であり、Ａ２は、場合によって置換されているフェニルである）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘは−ＳＯ−であり、Ａ２は、場合によって置換されているフェニルである）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘは−ＳＯ２−であり、Ａ２は、場合によって置換されているフェニルである）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘは結合であり、Ａ２は、場合によって置換されているフェニルである）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘは−ＣＨ２−であり、Ａ２は、場合によって置換されているフェニルである）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘは−ＮＨ−であり、Ａ２は、場合によって置換されているフェニルである）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘは−ＳＯ２ＮＨ−であり、Ａ２は、場合によって置換されているフェニルである）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘは−ＮＨＳＯ２−であり、Ａ２は、場合によって置換されているフェニルである）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘは−Ｏ−であり、Ａ２は、場合によって置換されているフェニルである）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ａ１は、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピリジン−２−イル、場合によって置換されているピリジン−３−イル、および場合によって置換されているピリジン−４−イルからなる群から選択され、Ｘは−Ｏ−であり、Ａ２は場合によって置換されているフェニルである）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩのいずれか１つを有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグであり、Ａ１−Ｘ−Ａ２−は、
【０１１７】
【化４２】
2013538227.tif 000045
である
（式中、
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２３ｄ、Ｒ２３ｅは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）アリールオキシ；
ｎ）アラルキルオキシ；
ｏ）アルキルチオ；
ｐ）カルボキサミド；
ｑ）スルホンアミド；
ｒ）アルキルカルボニル；
ｓ）アリールカルボニル；
ｔ）アルキルスルホニル；
ｕ）アリールスルホニル；
ｖ）ウレイド；
ｗ）グアニジノ；
ｘ）カルボキシ；
ｙ）カルボキシアルキル；
ｚ）場合によって置換されているアルキル；
ａａ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｂｂ）場合によって置換されているアルケニル；
ｃｃ）場合によって置換されているアルキニル；
ｄｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；および
ｆｆ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ２３ａとＲ２３ｂ、またはＲ２３ｂとＲ２３ｃ、またはＲ２３ｃとＲ２３ｄ、またはＲ２３ｄとＲ２３ｅは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の場合によって置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成する）。
【０１１８】
別の実施形態では、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２３ｄ、Ｒ２３ｅは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）アルコキシ；
ｋ）ハロアルコキシ；
ｌ）アルキルチオ；
ｍ）カルボキサミド；
ｎ）スルホンアミド；
ｏ）アルキルカルボニル；
ｐ）アルキルスルホニル；
ｑ）アリールスルホニル；
ｒ）ウレイド；
ｓ）グアニジノ；
ｔ）カルボキシ；
ｕ）カルボキシアルキル；および
ｖ）場合によって置換されているアルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ２３ａとＲ２３ｂ、またはＲ２３ｂとＲ２３ｃ、またはＲ２３ｃとＲ２３ｄ、またはＲ２３ｄとＲ２３ｅは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の場合によって置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成する。
【０１１９】
別の実施形態では、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２３ｄ、Ｒ２３ｅは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）アルコキシ；
ｋ）ハロアルコキシ；
ｌ）カルボキサミド；
ｍ）スルホンアミド；
ｎ）アルキルカルボニル；
ｏ）アルキルスルホニル；
ｐ）アリールスルホニル；
ｑ）カルボキシアルキル；および
ｒ）アルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ２３ａとＲ２３ｂ、またはＲ２３ｂとＲ２３ｃ、またはＲ２３ｃとＲ２３ｄ、またはＲ２３ｄとＲ２３ｅは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の場合によって置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成する。
【０１２０】
別の実施形態では、Ｒ２３ａとＲ２３ｂ、またはＲ２３ｂとＲ２３ｃ、またはＲ２３ｃとＲ２３ｄ、またはＲ２３ｄとＲ２３ｅは、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−；−ＯＣＨ２Ｏ−；−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−；−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；−ＮＲ２５ａＣＨ２ＣＨ２−；−ＣＨ２ＮＲ２５ｂＣＨ２−；−ＮＲ２５ｃＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−；または−ＣＨ２ＮＲ２５ｄＣＨ２ＣＨ２−を表し、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２５ｃ、およびＲ２５ｄは、同じでありまたは異なり、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ水素である）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ｅは、場合によって置換されているヘテロアリールである）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ｅは、場合によって置換されているヘテロシクロ、例えば、場合によって置換されているピペリジンまたは場合によって置換されているピペラジンである）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩのいずれか１つを有する化合物であり、Ｅはヒドロキシアルキルである。有用なヒドロキシアルキル基として、
【０１２５】
【化４３】
2013538227.tif 000046
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物が挙げられる。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ｅは、
【０１２７】
【化４４】
2013538227.tif 000047
である）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ｅは、
【０１２９】
【化４５】
2013538227.tif 000048
であり、ｔは０であり、Ｒ１７ａは水素であり、Ｒ１７ｂは（カルボキサミド）アルキル、例えば，
【０１３０】
【化４６】
2013538227.tif 000049
である）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ｅは、
【０１３２】
【化４７】
2013538227.tif 000050
である）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ｅは、
【０１３４】
【化４８】
2013538227.tif 000051
である）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ｅは、
【０１３６】
【化４９】
2013538227.tif 000052
である）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ｅは、
【０１３８】
【化５０】
2013538227.tif 000053
である）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＶＩＩＩ（式中、Ｅは、
【０１４０】
【化５１】
2013538227.tif 000054
である）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ（式中、ｗは０であり、Ｅは場合によって置換されているヘテロアリールである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１４２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ（式中、ｗは０であり、Ｅは場合によって置換されているヘテロシクロである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１４３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ（式中、ｗは０であり、Ｅはヒドロキシアルキルである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１４４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ（式中、ｗは０であり、Ｅは、
【０１４５】
【化５２】
2013538227.tif 000055
である）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ（式中、ｗは０であり、Ｅは、
【０１４７】
【化５３】
2013538227.tif 000056
である）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１４８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ（式中、ｗは０であり、Ｅは、
【０１４９】
【化５４】
2013538227.tif 000057
である）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１５０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ（式中、ｗは０であり、Ｅは、
【０１５１】
【化５５】
2013538227.tif 000058
である）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ（式中、ｗは０であり、Ｅは、
【０１５３】
【化５６】
2013538227.tif 000059
である）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１５４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ（式中、ｗは０であり、Ｅは、
【０１５５】
【化５７】
2013538227.tif 000060
である）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＸ：
【０１５７】
【化５８】
2013538227.tif 000061
（式中、Ａ１およびＥは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、Ｒ７は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−Ｒ１５ｃであり、Ｒ１５ｃはＨである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸ：
【０１５９】
【化５９】
2013538227.tif 000062
（式中、Ａ１およびＥは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１６０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＩ：
【０１６１】
【化６０】
2013538227.tif 000063
（式中、Ａ１およびＥは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１６２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＩＩ：
【０１６３】
【化６１】
2013538227.tif 000064
（式中、Ａ１およびＥは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＩＩＩ：
【０１６５】
【化６２】
2013538227.tif 000065
（式中、Ａ１、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、Ｅはヒドロキシアルキルである）を有する化合物である。有用なヒドロキシアルキル基として、
【０１６６】
【化６３】
2013538227.tif 000066
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物が挙げられる。
【０１６７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＩＶ：
【０１６８】
【化６４】
2013538227.tif 000067
（式中、Ａ１、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１６９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＶ：
【０１７０】
【化６５】
2013538227.tif 000068
（式中、Ａ１、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＶＩ：
【０１７２】
【化６６】
2013538227.tif 000069
（式中、Ａ１、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１７３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＶＩＩ：
【０１７４】
【化６７】
2013538227.tif 000070
（式中、Ａ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂＲ１７ａ、Ｒ１７ｂ、およびｔは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１７５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＶＩＩ（式中、Ａ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂＲ１７ａ、およびＲ１７ｂは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、ｔは０または１である）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１７６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＶＩＩ（式中、Ａ１、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、ｔは０であり、Ｒ１７ａは、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）場合によって置換されているアリール；
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル；および
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ１７ｂが、
ａ）−ＳＯ２Ｒ２４ａ；
ｂ）−ＣＯＲ２４ｂ；
ｃ）場合によって置換されているアリール；
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；および
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成する）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１７７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＶＩＩ（式中、Ａ１、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、ｔは０であり、Ｒ１７ａは水素であり、Ｒ１７ｂは（カルボキサミド）アルキルである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１７８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＶＩＩ（式中、Ａ１は場合によって置換されているアリールであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素であり、ｔは０であり、Ｒ１７ａは水素であり、Ｒ１７ｂは（カルボキサミド）アルキルである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１７９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ：
【０１８０】
【化６８】
2013538227.tif 000071
（式中、Ａ１、Ｒ６ｂ、およびｘは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１８１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ａ１およびＲ６ｂは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、ｘは１または２である）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１８２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＩＩＩ（式中、Ｅは場合によって置換されているヘテロアリールである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。有用な、場合によって置換されているヘテロアリール基として、場合によって置換されているインドールが挙げられる。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＩＩＩ（式中、Ｅは場合によって置換されているヘテロシクロである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。一実施形態においてＥは、式：
【０１８４】
【化６９】
2013538227.tif 000072
（式中、Ｒ３２は、水素、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシアルキル、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルなどから選択される）を有する、場合によって置換されているピペラジニルである。
【０１８５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＩＸ：
【０１８６】
【化７０】
2013538227.tif 000073
（式中、Ａ１、Ｒ１８ａ、およびＲ１８ｂは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＸ：
【０１８８】
【化７１】
2013538227.tif 000074
（式中、Ａ１、Ｒ１８ａ、およびＲ１８ｂは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１８９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＸＩ：
【０１９０】
【化７２】
2013538227.tif 000075
（式中、Ａ１、Ｒ１８ａ、およびＲ１８ｂは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１９１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＸＩＩ：
【０１９２】
【化７３】
2013538227.tif 000076
（式中、Ａ１、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは、式Ｉに関連して上で定義された通りであり、Ｅは、
ａ）ヒドロキシアルキル；
ｂ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｃ）場合によって置換されているヘテロアリール；
【０１９３】
【化７４】
2013538227.tif 000077
（式中、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１９、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、ｔ、ｕ、およびｖは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）からなる群から選択される）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１９４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＸＩＩ（式中、Ｅは、ヒドロキシアルキルである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１９５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＸＩＩ（式中、Ｅは、場合によって置換されているヘテロアリール、例えば場合によって置換されているインドールである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１９６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＸＸＩＩＩ：
【０１９７】
【化７５】
2013538227.tif 000078
（式中、Ａ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ１７ａ、およびＲ１７ｂは、式Ｉに関連して上で定義された通りである）を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。一実施形態においてＲ１７ａは、水素、アルキル、および場合によって置換されているアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒ１７ｂは、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（シアノ）アルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１７ａは場合によって置換されているアリールであり、Ｒ１７ｂは（カルボキサミド）アルキルである。
【０１９８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＸ−ＸＸＸＩＩＩ（式中、Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択される）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０１９９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＸ−ＸＸＸＩＩＩ（式中、Ａ１は、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピリジン−２−イル、場合によって置換されているピリジン−３−イル、および場合によって置換されているピリジン−４−イルからなる群から選択される）のいずれか１つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。
【０２００】
別の実施形態では、本発明の化合物は、表２の化合物（「ｃｐｄ」）例、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を含む。
【０２０１】
【表２】
2013538227.tif 000079
2013538227.tif 000080
2013538227.tif 000081
2013538227.tif 000082
2013538227.tif 000083
2013538227.tif 000084
2013538227.tif 000085
2013538227.tif 000086
2013538227.tif 000087
2013538227.tif 000088
2013538227.tif 000089
2013538227.tif 000090
2013538227.tif 000091
2013538227.tif 000092
2013538227.tif 000093
2013538227.tif 000094
2013538227.tif 000095
2013538227.tif 000096
2013538227.tif 000097
2013538227.tif 000098
2013538227.tif 000099
2013538227.tif 000100
2013538227.tif 000101
2013538227.tif 000102
2013538227.tif 000103
2013538227.tif 000104
2013538227.tif 000105
2013538227.tif 000106
2013538227.tif 000107
2013538227.tif 000108
【０２０２】
本発明の開示の目的で、「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−１２アルキル）または指定された数の炭素子を含有する、直鎖状または分枝鎖の脂肪族炭化水素を指す（すなわち、Ｃ１アルキル、例えばメチル、Ｃ２アルキル、例えばエチル、Ｃ３アルキル例えばプロピルまたはイソプロピルなど）。一実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ１〜６アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖Ｃ１〜６アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖Ｃ１〜４アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、Ｃ２〜４アルキル基から選択される。非限定的な例示的アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。非限定的な例示的Ｃ１〜４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソ−ブチルが挙げられる。
【０２０３】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるアルキルが、非置換であるか、またはニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキルなどから独立して選択される、１、２、もしくは３つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、場合によって置換されているアルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態では、場合によって置換されているアルキルは、１つの置換基で置換されている。非限定的な例示的、場合によって置換されているアルキル基として、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈなどが挙げられる。
【０２０４】
本発明の開示の目的で、「シクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、３〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）または指定された数の炭素を有する１〜３つの環を含有する、飽和したおよび部分的に不飽和の（１または２つの二重結合を含有する）環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキル基は、２つの環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、１つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基から選択される。別の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択される。非限定的な例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【０２０５】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているシクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるシクロアルキルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換されているシクロアルキルは、２つの置換基で置換されている。別の実施形態では、場合によって置換されているシクロアルキルは、１つの置換基で置換されている。非限定的な例示的、場合によって置換されているシクロアルキル基として、以下が挙げられる：
【０２０６】
【化７６】
2013538227.tif 000109
【０２０７】
本発明の開示の目的で、「アルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２または３つの炭素−炭素二重結合を含有する、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２〜１２アルケニル基から選択される。一実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２〜１０アルケニル基から選択される。一実施形態においてアルケニル基は、Ｃ２〜６アルケニル基から選択される。別の実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２〜４アルケニル基から選択される。非限定的な例示的アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルなどが挙げられる。
【０２０８】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているアルケニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。
【０２０９】
本発明の開示の目的で、「アルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１〜３つの炭素−炭素三重結合を含有する、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態において、アルキニルは、１つの炭素−炭素三重結合を有する。一実施形態においてアルキニル基は、Ｃ２〜１２アルキニル基から選択される。一実施形態においてアルキニル基は、Ｃ２〜１０アルキニル基から選択される。一実施形態においてアルキニル基は、Ｃ２〜６アルキニル基から選択される。別の実施形態では、アルキニル基は、Ｃ２〜４アルキニル基から選択される。非限定的な例示的アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。
【０２１０】
本発明の開示の目的で，「場合によって置換されているアルキニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるアルキニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから独立して選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。
【０２１１】
本発明の開示の目的で、「ハロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１つまたは複数のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態においてアルキル基は、１、２、または３個のフッ素および／または塩素原子で置換されている。別の実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１〜４ハロアルキル基から選択される。非限定的な例示的ハロアルキル基として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【０２１２】
本発明の開示の目的で、「ヒドロキシアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１つまたは複数、例えば、１、２、または３つのヒドロキシ基で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態においてヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシアルキルであり、すなわち１つのヒドロキシ基で置換されている。別の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ジヒドロキシアルキルであり、すなわち２つのヒドロキシ基で置換されている。別の実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル基から選択される。非限定的な例示的ヒドロキシアルキル基として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基、例えば１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルが挙げられる。
【０２１３】
本発明の開示の目的で、「アルコキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニルを指す。一実施形態においてアルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ基から選択される。別の実施形態では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したＣ１〜４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
【０２１４】
本発明の開示の目的で、「アルキルチオ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、場合によって置換されているアルキル基で置換された硫黄原子を指す。一実施形態においてアルキルチオ基は、Ｃ１〜４アルキルチオ基から選択される。非限定的な例示的アルコキシ基として、−ＳＣＨ３、および−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【０２１５】
本発明の開示の目的で、「アルコキシアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述のアルコキシ基のうちのいずれかで置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非限定的な例示的アルコキシアルキル基として、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。
【０２１６】
本発明の開示の目的で、「ハロアルコキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合したハロアルキルを指す。非限定的な例示的ハロアルコキシ基として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０２１７】
本発明の開示の目的で、「アリールオキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、場合によって置換されているアリールを指す。非限定的な例示的アリールオキシ基はＰｈＯ−である。
【０２１８】
本発明の開示の目的で、「アラルキルオキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、アラルキル基を指す。非限定的な例示的アリールオキシ基はＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０２１９】
本発明の開示の目的で、「アリール」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、６〜１４個の炭素原子（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１４アリール）を有する単環式または二環式芳香族環系を指す。非限定的な例示的アリール基として、フェニル（「Ｐｈ」に短縮）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基が挙げられる。一実施形態においてアリール基は、フェニルおよびナフチルから選択される。
【０２２０】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているアリール」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される、１〜５つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換されているアリールは、場合によって置換されているフェニルである。一実施形態において場合によって置換されているフェニルは４つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは３つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは２つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは１つの置換基を有する。非限定的な例示的置換されたアリール基として２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル３，５−ジ−メチルフェニルおよび３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、および３−クロロ−４−フルオロフェニルが挙げられる。場合によって置換されているアリールという用語は、縮合された、場合によって置換されているシクロアルキルおよび縮合された場合によって置換されているヘテロシクロ環を有する基を含むことを意図する。例として、
【０２２１】
【化７７】
2013538227.tif 000110
が挙げられる。
【０２２２】
本発明の開示の目的で、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、５〜１４個の環原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１４ヘテロアリール）ならびに酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香族環系を指す。一実施形態においてヘテロアリールは３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは１個のヘテロ原子を有する。一実施形態において、ヘテロアリールはＣ５ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールはＣ６ヘテロアリールである。制限のない例示的なヘテロアリール基として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル（benzooxazonyl）、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル（phenothiazolyl）、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）から選択される。「ヘテロアリール」という用語はまた、可能なＮ−オキシドを含むことも意図する。例示的Ｎ−オキシドとしてピリジルＮ−オキシドなどが挙げられる。
【０２２３】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているヘテロアリール」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される、１〜４つの置換基、例えば１または２つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換されているヘテロアリールは１つの置換基を有する。一実施形態において場合によって置換されているは、場合によって置換されているピリジル、すなわち、２−、３−、または４−ピリジルである。任意の使用可能な炭素または窒素原子は置換することができる。別の実施形態では、場合によって置換されているヘテロアリールは場合によって置換されているインドールである。
【０２２４】
本発明の開示の目的で、「ヘテロシクロ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、２〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１２ヘテロシクロ）ならびに１または２個の酸素、硫黄および／または窒素原子を有する１〜３つの環を含有する飽和したおよび部分的に不飽和の（１または２つの二重結合を含有する）環状基を指す。「ヘテロシクロ」という用語は、環式ウレイド基、例えば２−イミダゾリジノンなどを含むことを意図する。一実施形態においてヘテロシクロ基は、１つの環および１または２個の酸素および／または窒素原子を含有する５または６員の環状基から選択される。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を介して残りの分子に場合によって連結することができる。非限定的な例示的ヘテロシクロ基として、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリジニルが挙げられる。
【０２２５】
本発明の開示の目的で、「場合によって置換されているヘテロシクロ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるヘテロシクロが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルなどから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。置換は、任意の使用可能な炭素または窒素原子上で生じ得る。場合によって置換されているヘテロシクロは、アリール基に縮合することによって、上に記載のような場合によって置換されているアリールを提供することができる。一実施形態において、場合によって置換されているヘテロシクロは置換されたピペラジンである。非限定的な例示的、場合によって置換されているヘテロシクロ基として、
【０２２６】
【化７８】
2013538227.tif 000111
が挙げられる。
【０２２７】
本発明の開示の目的で、「アミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＨ２を指す。
【０２２８】
本発明の開示の目的で、「（アミノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アミノ基で置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非限定的な例示的アミノアルキル基として、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２などが挙げられる。
【０２２９】
本発明の開示の目的で、「ジアミノアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、２つのアミノ基で置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。
【０２３０】
本発明の開示の目的で、「アルキルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＨＲ２６を指し、Ｒ２６は任意のアルキル基（「アルキル」は上で定義された通りである）である。
【０２３１】
本発明の開示の目的で、「ジアルキルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＲ２７ａＲ２７ｂを指し、Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂは、それぞれ独立して任意のアルキル基（「アルキル」は上で定義された通りである）である。
【０２３２】
本発明の開示の目的で、「ヒドロキシアルキルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＮＨＲ２８を指し、Ｒ２８は任意のヒドロキシアルキル基（「ヒドロキシアルキル」は上で定義された通りである）である。
【０２３３】
本発明の開示の目的で、「（アルキルアミノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、任意のアルキル基（「アルキルアミノ」は上で定義された通りである）を指す。
【０２３４】
本発明の開示の目的で、「（ジアルキルアミノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、任意のジアルキルアミノ基（「ジアルキルアミノ」は上で定義された通りである）で置換された任意のアルキル基（「アルキル」は上で定義された通りである）を指す。
【０２３５】
本発明の開示の目的で、「（シアノ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１つまたは複数のシアノ、例えば−ＣＮ基で置換されている任意のアルキル基（「アルキル」は上で定義された通りである）を指す。非限定的な例示的（シアノ）アルキル基として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが挙げられる。
【０２３６】
本発明の開示の目的で、「カルボキサミド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂのラジカルを指し、Ｒ３３ａおよびＲ３３ｂは、それぞれ独立して水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリール、または場合によって置換されているヘテロアリールであるか、またはＲ３３ａおよびＲ３３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロ基を形成する。一実施形態においてＲ３３ａおよびＲ３３ｂは、それぞれ独立して、水素または場合によって置換されているアルキルである。非限定的な例示的カルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、およびＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０２３７】
本発明の開示の目的で、「（カルボキサミド）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、カルボキサミドで置換されている基上述のアルキル基のいずれかを指す。非限定的な例示的（カルボキサミド）アルキル基として、
【０２３８】
【化７９】
2013538227.tif 000112
が挙げられる。
【０２３９】
本発明の開示の目的で、「スルホンアミド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＳＯ２ＮＲ３４ａＲ３４ｂのラジカル（式中、Ｒ３４ａおよびＲ３４ｂは、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであるか、またはＲ３４ａおよびＲ３４ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロ基を形成する）を指す。非限定的な例示的スルホンアミド基として、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０２４０】
本発明の開示の目的で、「アルキルカルボニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアルキル基のいずれかで置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的アルキルカルボニル基は−ＣＯＣＨ３である。
【０２４１】
本発明の開示の目的で、「アリールカルボニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアリール基のいずれかで置換されたカルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的アリールカルボニル基は−ＣＯＰｈである。
【０２４２】
本発明の開示の目的で、「アルキルスルホニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアルキル基のうちのいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち−ＳＯ２を指す。非限定的な例示的アルキルスルホニル基は−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０２４３】
本発明の開示の目的で、「アリールスルホニル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアリール基のうちのいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち、−ＳＯ２を指す。非限定的な例示的アリールスルホニル基は−ＳＯ２Ｐｈである。
【０２４４】
本発明の開示の目的で、「メルカプトアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＳＨ基で置換された上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。
【０２４５】
本発明の開示の目的で、「カルボキシ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＣＯＯＨのラジカルを指す。
【０２４６】
本発明の開示の目的で、「カルボキシアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、−ＣＯＯＨで置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非限定的な例示的カルボキシアルキル基は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０２４７】
本発明の開示の目的で、「アラルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２、または３つの場合によって置換されているアリール基で置換されている上述のアルキル基のいずれかを指す。一実施形態においてアラルキル基は、１つの場合によって置換されているアリール基で置換されているＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的アラルキル基として、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。
【０２４８】
本発明の開示の目的で、「ウレイド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＮＲ２９ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２９ｂＲ２９ｃのラジカル（式中、Ｒ２９ａは水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであり、Ｒ２９ｂおよびＲ２９ｃは、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであるか、またはＲ２９ｂおよびＲ２９ｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロ基を形成する）を指す。非限定的な例示的ウレイド基として、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２およびＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３が挙げられる。
【０２４９】
本発明の開示の目的で，「グアニジノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−ＮＲ３０ａ−Ｃ（＝ＮＲ３１）−ＮＲ３０ｂＲ３０ｃのラジカル（式中、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、およびＲ３０ｃは、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであり、Ｒ３１は、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドである）を指す。非限定的な例示的グアニジノ基として、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＣＮ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ３などが挙げられる。
【０２５０】
本発明の開示の目的で、「アジド」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式−Ｎ３のラジカルを指す。
【０２５１】
本発明の開示の目的で、「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２、または３つの場合によって置換されているヘテロシクロ基で置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。一実施形態において（ヘテロシクロ）アルキル基は、１つの場合によって置換されているヘテロシクロ基で置換されているＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的（ヘテロシクロ）アルキル基として、
【０２５２】
【化８０】
2013538227.tif 000113
が挙げられる。
【０２５３】
本発明の開示の目的で、「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、１、２、または３つの場合によって置換されているヘテロアリール基で置換されている上述のアルキル基のいずれかを指す。一実施形態において（ヘテロアリール）アルキル基は、１つの場合によって置換されているヘテロアリール基で置換されているＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的（ヘテロアリール）アルキル基として、
【０２５４】
【化８１】
2013538227.tif 000114
が挙げられる。
【０２５５】
本発明の開示の目的で、「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アミノ窒素に結合しているアルキルカルボニル基を指す。非限定的な例示的アルキルカルボニルアミノ基は−ＮＨＣＯＣＨ３である。
【０２５６】
本発明の開示の目的で、基−ＳＯ２ＮＨ−は、いずれかの方向においてもＡ１およびＡ２を接続することを意図し、すなわち、Ａ１−ＳＯ２ＮＨ−Ａ２−またはＡ１−ＮＨＳＯ２−Ａ２−である。したがって、一実施形態においてＸは−ＳＯ２ＮＨ−である。別の実施形態では、Ｘは−ＮＨＳＯ２−である。
【０２５７】
本明細書中で開示されている本発明はまた、開示されている化合物のいずれかのプロドラッグを包含することが意図されている。本明細書で用いる場合、プロドラッグとは、活性物質の親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体であるとみなされる。一般的に、このようなプロドラッグは、式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩのいずれかの化合物の官能基誘導体であり、必要とされる式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩの化合物に、例えば代謝によってインビボで容易に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に対する慣用的な手順は、例えば、Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985); “Drug and Enzyme Targeting, Part A,” K. Widder et al. eds., Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, “Design and Application of Prodrugs,” Chapter 5 (pp. 113-191) in A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al, Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 (1992); Bundgaard et al, J. Pharmaceut. Sci. 77:285 (1988);およびKakeya et al, Chem.  Pharm. Bull. 32:692 (1984)において記載されている。プロドラッグの非限定的な例として、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを有する、式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩのいずれかの化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような親化合物と、コハク酸無水物などの無水物とを反応させることによって調製することができる。
【０２５８】
本明細書中で開示されている本発明はまた、１つまたは複数の原子を、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えることによって、同位体標識された（すなわち、放射標識された）開示化合物のいずれかを包含することを意図する。開示化合物へ組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、好ましくは３Ｈ、１１Ｃ、および１４Ｃが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、当技術分野で公知の方法で調製することができる。
【０２５９】
本発明はまた、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識された式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩのいずれかの化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とし、さらにカルシウムチャネルに結合するこれらの能力に対する放射リガンドとしてのこのような任意の化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の標識化合物の１つの使用は、特定の受容体結合の特徴づけである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造−活性関係のための動物試験の代替である。例えば、受容体アッセイでは本発明の標識化合物の濃度を固定して、競合アッセイにおいては試験化合物の濃度を次第に上げて実施することができる。例えば式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩのいずれかのトリチウム標識した化合物を、特定の化合物に、例えばトリチウムを用いた触媒による脱ハロゲン化により、トリチウムを導入することにより調製することができる。本方法は、適切な触媒の存在下、例えばＰｄ／Ｃの存在下で、基剤の存在下または非存在下で、適切にハロゲン置換された化合物の前駆体をトリチウムガスと反応させることを含んでもよい。トリチウム化した化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)において見出すことができる。１４Ｃ標識した化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を利用することによって調製することができる。
【０２６０】
本明細書中に開示されているいくつかの化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じることができる。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミのおよび分解した形態およびこれらの混合物の使用を包含することが意図されている。個々の鏡像異性体は、本発明の開示を考慮して当業者に公知の方法に従い分離することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および特に指定のない限り、これらはＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。すべての互変異性体が本発明に包含されることも意図されている。
【０２６１】
本明細書で用いる場合、「立体異性体」という用語は、空間中のこれらの原子の配位のみが異なる、個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。これは、鏡像異性体および互いにミラーイメージではない、複数のキラル中心を有する化合物の異性体を含む（ジアステレオマー）。
【０２６２】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【０２６３】
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、そのミラーイメージを重ね合わせることができない、したがって光学活性があり、鏡像異性体が一方向に偏光面を回転させ、そのミラーイメージ化合物が反対方向に偏光面を回転させている分子を指す。
【０２６４】
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等量の混合物であり、この混合物が光学不活性であるものを指す。
【０２６５】
「分割」という用語は、分子の２つの鏡像異性体の形態のうちの一方の分離または濃縮または減少を指す。
【０２６６】
「ａ」および「ａｎ」などの用語は、１つまたは複数を指す。
【０２６７】
「治療する」または「治療」という用語は、早期療法および姑息療法を含め、回復または治癒の目的のために、対象に本発明の化合物を投与することを包含することを意図する。
【０２６８】
「約」という用語は、測定量に関連して本明細書で用いる場合、測定を行い、測定の目的と測定機器の精密さのレベルが釣り合うよう配慮する当業者により予想されるような測定量の正常な変動を指す。
【０２６９】
本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のすべての無毒性の、薬学的に許容されるその塩を含む、開示化合物の塩の使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、これらに限定されないが、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など；有機酸塩、例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；ならびにアミノ酸塩、例えばアルギニン酸塩、例えば、アスパラギネート（asparginate）、グルタミン酸塩などが挙げられる。
【０２７０】
酸付加塩は、特定の本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの溶液と混合することによって形成することができる。
【０２７１】
本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のいずれかの溶媒和物を包含することが意図される。溶媒和物は一般的に、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、よって薬理学的同等物として機能し得る。本明細書で用いる場合「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、溶媒分子、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などとの組合せ、物理的結合および／または溶媒和であり、溶媒分子と本発明の化合物の比は、それぞれ２：１、１：１または１：２である。この物理的結合は、異なる程度のイオン結合および水素結合を含めた共有結合を含む。特定の場合、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子へと組み込まれた場合などに単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩのいずれかの化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和形態として存在することができ、本発明は、式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩのいずれかの化合物の溶媒和した形態と溶媒和していない形態の両方を含むことが意図される。溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、ある特定のサブグループの溶媒和物に関する。溶媒和物は、一般的に薬理学的同等物として機能することができる。溶媒和物の調製物は、当技術分野で公知である。例えば、フルコナゾールと、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製物について記載している、M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci, 93(3):601-611 (2004)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物が、E.C. van Tonder et al, AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびA.L. Bingham et al, Chem. Commun.: 603-604 (2001)に記載されている。一般的、非限定的な溶媒和物の調製方法は、式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩのいずれかの化合物を、所望の溶媒（有機、水、またはその混合物）中で、２０℃〜約２５℃より上の温度で溶解し、次いでこの溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、公知の方法、例えば濾過により結晶を単離することを含む。分析技術、例えば赤外分光学などを使用することによって、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
【０２７２】
式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩの化合物は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤であるため、ナトリウムイオン流入で媒介されるいくつかの疾患および状態は、これら化合物を採用することによって治療することができる。したがって本発明は一般的に、前記障害に罹患した動物、または罹患するリスクが高い動物において、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法であって、この動物に、定義された式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を対象とする。
【０２７３】
本発明は、それを必要とする動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、この動物に、定義された式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩのいずれかで表される少なくとも１個の化合物のモジュレート有効量、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法をさらに対象とする。
【０２７４】
より具体的には、本発明は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、片頭痛、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、疼痛の種類は慢性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は神経障害性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は術後痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は炎症性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は外科的疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の治療（例えば、慢性疼痛、例えば神経障害性疼痛、術後痛もしくは炎症性疼痛、急性疼痛または外科的疼痛など）の治療は早期である。別の実施形態において、疼痛の治療は緩和的である。いずれの場合も、このような治療の方法は、前記治療を成就するのに治療上効果的な本発明の化合物の量を、このような治療を必要とする動物に投与することを必要とする。一実施形態において、このような化合物の量は、インビボでナトリウムチャネルを遮断するのに効果的な量である。
【０２７５】
慢性疼痛として、これらに限らないが、炎症性疼痛、術後痛、癌性疼痛、転移性癌に伴う変形性関節炎疼痛、三叉神経痛、急性のヘルペス性神経およびヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷痛、および他の形態の神経痛、神経障害性、および特発性疼痛症候群が挙げられる。
【０２７６】
慢性の体性痛は一般的に、組織傷害、例えば神経絞扼、外科手術、がんまたは関節炎などに対する炎症反応から生じる（Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391）。
【０２７７】
炎症過程は、組織傷害または外来性物質の存在に応答して活性化された複雑な一連の生化学的および細胞の事象である（Levine, Inflammatory Pain, In: Textbook of Pain, Wall and Melzack eds., 3rd ed., 1994）。炎症は、多くの場合傷害された組織の部位、または外来性物質において生じ、組織修復および治癒の過程の起因となる。炎症の基本的徴候として、紅斑（赤み）、熱、水腫（腫れ）、疼痛および機能喪失（同書中に記載）が挙げられる。炎症性疼痛を有する大多数の患者は、絶えず痛みを経験するわけではなく、むしろ炎症性部位が移動または接触した場合に痛みの増強を経験する。炎症性疼痛として、これらに限らないが、変形性関節炎および関節リウマチに伴うものが挙げられる。
【０２７８】
慢性神経障害性疼痛は、原因が不明確な外来性疾患状態である。慢性の神経障害性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介される可能性がある。この種類の疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の傷害から一般的に生じる。症候群として、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻影疼痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに伴う疼痛ならびに腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、患者が自発痛、継続的な表面の灼けつく痛みおよび／または深部痛の痛みとして記載することができる異常な痛覚を患うという点において、急性疼痛と異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、および機械的痛覚過敏または熱アロジニア、冷アロジニア、または機械的アロジニアにより誘起し得る。
【０２７９】
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染に起因し得る。これには、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、四肢切断、および脈管炎などからの疼痛が含まれるが、これらに限らない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷にも起因する。脳卒中（脊髄または脳）および脊椎損傷もまた、神経障害性疼痛を誘発する可能性がある。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖の圧迫から生じる。さらに、化学療法および放射線治療を含めたがん治療もまた、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛には、これらに限らないが、神経損傷、例えば糖尿病患者が患う疼痛などに起因する。
【０２８０】
本発明はまた、前記障害に罹患した動物のナトリウムチャネルの遮断に応答した障害（例えば上に列挙した障害のいずれか）を治療するための薬剤の製造における、定義された式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩのいずれかで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用を対象とする。
【０２８１】
本発明はまた、薬剤、特にそれを必要とする動物において、ナトリウムチャネルをモジュレートするための薬剤の製造における、定義された式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩで表される化合物のいずれか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を対象とする。
【０２８２】
化合物の一般的合成
本発明の化合物は、本開示を考慮して、当業者に公知の方法を用いて調製する。例えば、式ＸＸＶまたはＸＸＶＩの化合物（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素である）は、一般的スキーム１に従い調製することができる。
【０２８３】
【化８２】
2013538227.tif 000115
【０２８４】
式ＸＸＸＩＩの化合物（式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素であり、Ｅはヒドロキシアルキルである）は、一般的スキーム２に従い調製することができる。
【０２８５】
【化８３】
2013538227.tif 000116
【０２８６】
式ＸＸＶＩＩの化合物（式中、ｔは０であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素である）は、一般的スキーム３に従い調製することができる。
【０２８７】
【化８４】
2013538227.tif 000117
【０２８８】
式ＸＸＩまたはＸＸＩＩの化合物（式中、Ｅは水素であり、Ａ１は場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールである）は、一般的スキーム４に従い調製することができる。
【０２８９】
【化８５】
2013538227.tif 000118
【０２９０】
化合物の試験
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤活性について、ナトリウム動員および／または電気生理学的アッセイで評価する。本発明の一態様は、本明細書に記載されている化合物のナトリウムチャネル遮断剤としての使用に基づく。本特性に基づき、本発明の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する状態または障害、例えば、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するのに有用であるとみなされている。本発明の化合物はまた、例えば急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛、および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛などの疼痛を治療するのに効果的であることが予想される。
【０２９１】
より具体的に、本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤である式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩの化合物を対象とする。本発明によると、これら化合物は、ナトリウム動員および／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３、Ｎａｖ１．４、Ｎａｖ１．５、Ｎａｖ１．６、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８および／またはＮａｖ１．９に対して、ＩＣ５０が約１００μΜ以下、約５０μΜ以下、約１０μΜ以下、約５μΜ以下、または約１μΜ以下であることを示す、有用なナトリウムチャネル遮断特性を有する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７に対するＩＣ５０が１００μΜ以下、例えば、約５０μΜ以下、約１０μΜ以下、約５μΜ以下、約１μΜ以下、約０．５μΜ以下、または約０．１μΜ以下であることを示している。本発明の化合物は、当技術分野で周知の方法を用いて、ならびに以下の蛍光画像および電気生理学的インビトロアッセイおよび／またはインビボアッセイにより、これらのＮａ＋チャネル遮断活性について試験することができる。
【０２９２】
インビトロアッセイプロトコル
ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイ
組換え型Ｎａｖ１．７細胞株：ヒトＮａｖ１．７（受託番号ＮＭ＿００２９７７）のアルファサブユニット（Ｎａｖ１．７、ＳＣＮ９ａ、ＰＮ１、ＮＥ）をコード化しているｃＤＮＡを発現する組換え型細胞株においてインビトロアッセイを実施した。細胞株は、Ｙａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの研究者（Cummins et al, J. Neurosci. 18(23): 9607-9619 (1998)）により提供された。Ｎａｖ１．７発現クローンの優性選択のため、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を同時発現していた。細胞株は、ＣＭＶの主要な後期プロモーターの影響下で、ヒト胎児の腎臓細胞株、ＨＥＫ２９３を作り、限定希釈クローニングおよびネオマイシン類似体、Ｇ４１８を用いた抗生剤の選択を用いて、安定したクローンを選択した。組換え型ベータおよびガンマサブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種属からクローン化した組換え型のＮａｖ１．７を発現するさらなる細胞株もまた、単独で、または様々なベータサブユニット、ガンマサブユニットもしくはシャペロンと組み合わせて使用することができる。
【０２９３】
天然Ｎａｖ１．７を発現する非組換え型細胞株：代わりに、インビトロアッセイは、天然の、非組換え型のＮａｖ１．７、例えば、ＮＤ７マウスニューロブラストーマＸラット後根神経節（ＤＲＧ）ハイブリッド細胞株ＮＤ７／２３、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手可能（Ｃａｔ．Ｎｏ．９２０９０９０３、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ、Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）などを発現する細胞株において実施することができる。アッセイはまた、様々な種属からの天然の、非組換え型Ｎａｖ１．７を発現する他の細胞株において、または新鮮なまたは保存された感覚神経、例えば様々な種属から単離した後根神経節（ＤＲＧ）細胞などの培養物においても実施することができる。他の電位依存性ナトリウムチャネルの第一次スクリーニングまたはカウンタースクリーニングもまた実施することができ、細胞株は、当技術分野で公知の方法を用いて作ることができ、協力者または商業的組織から購入することができ、これらは、組換え型または天然のチャネルのいずれかを発現させることができる。第一次カウンタースクリーニングは、ＨＥＫ２９３宿主細胞において発現した、中枢神経のナトリウムチャネルの１つ、Ｎａｖ１．２（ｒＢＩＩａ）である（Ilyin et al, Br. J. Pharmacol. 144:801-812 (2005)）。これらカウンタースクリーニングに対する薬理学的プロファイリングを、以下に記述されている、第一次または代替のＮａｖ１．７アッセイと同様の条件下で行う。
【０２９４】
細胞メインテナンス：特に明示されていない限り、細胞培養試薬は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  ｏｆ  Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡから購入した。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２〜４ｍＭのＬ−グルタミン、および５００ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏの最小必須培地からなる成長培地の中で、組換え型Ｎａｖ１．７／ＨＥＫ２９３細胞を規定通りに培養した。天然の、非組換え型細胞株に対しては、選択的抗生剤を省略した。必要な場合には、さらなる培地配合物を適用することができる。
【０２９５】
アッセイ緩衝液：１Ｌボトルの新鮮な、無菌のｄＨ２Ｏ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡ）から１２０ｍＬを取り出し、Ｃａ＋＋またはＭｇ＋＋を含有しない、１００ｍＬの１０Ｘ  ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ、ＮＹ）を添加し、続いて２０ｍＬの１．０Ｍ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＢＰ２９９−１００）を添加することによって、アッセイ緩衝剤を配合した。最終の緩衝液は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３、１．２６１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．４９３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４０７ｍＭ  Ｍｇ（ＳＯ）４、５．３３ｍＭ  ＫＣｌ、０．４４１ｍＭ  ＫＨ２Ｐ０４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、０．３３６ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４および０．５５６ｍＭ  Ｄ−ブドウ糖からなり（Hanksetal, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 71: 196 (1949)）、シンプルな配合は通常、アッセイ全体（すなわち、すべての洗浄および添加のステップ）を通して塩基性の緩衝液であった。
【０２９６】
第一次蛍光アッセイのためのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ  ＡＭ  Ｎａ＋染料：第一次蛍光アッセイに使用する蛍光標識は、細胞透過バージョンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）であり、これは蛍光範囲の光を放出する染料である（Harootunian et al, J. Biol. Chem. 264 (32):19458-19467 (1989)）。この発光の強度は（波長範囲ではない）、染料がＮａ＋イオンに曝露された場合増加し、これは部分的選択性をもって結合させることができる。蛍光アッセイ直前に、Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルを発現する細胞に、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ染料を充填し、次いで、アゴニストによる刺激作用後、Ｎａ＋イオンが細胞外の体液から活性化されたナトリウムチャネルポアを介して細胞形質へと流動するにつれて、Ｎａ＋イオンの動員が検出された。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いで細胞添加手順の直前に、製造者指示書に従いアリコットを溶解し、ＤＭＳＯ中保存濃度１０ｍＭにした。次いでこれをアッセイ緩衝液で、４×濃縮した標準溶液に希釈することで、細胞添加緩衝液内の染料の最終濃度が５μΜとなった。
【０２９７】
代替の蛍光アッセイのための膜電位染料：代替の蛍光アッセイにおいて使用することができる蛍光標識は、青色バージョンの膜電位染料（ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であり、これは、膜電位の変化に続く分子の変化を検出する染料である。アゴニスト刺激が膜電位の変化を挑発すると、蛍光の増加が予想される。Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルに発現する細胞は、蛍光アッセイの３０〜６０分前に膜電位染料と共にインキュベートする。アッセイのＫＣｌ前刺激バージョンの場合には、アッセイ直前に染料およびすべての他の成分を洗浄し、次いで染料を置き換える。ＫＣｌ前刺激のないバージョンでは、染料は細胞上に残し、洗浄も、置き換えも行わない。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いでアリコットをアッセイ緩衝液内に溶解することによって、数週間使用することができる２０×濃縮した保存液を形成する。
【０２９８】
アゴニスト：蛍光アッセイでは、２つのアゴニストすなわち、１）ベラトリジン；および２）イエロースコーピオン、レイウルスクインクエストリアタスヘブラエウス（Leiurus quinquestriatus hebraeus）の毒を組み合わせて使用した。ベラトリジンは、不活化を阻害することによりチャネル開口の捕獲を促進するアルカロイド小分子であり、サソリ毒は、異なるサブセットの電位依存性ナトリウムチャネルに対して選択的なペプチド毒素を含む天然調製物である。これらサソリ毒は、これらの同族の標的チャネルの速い不活化を阻害する。アゴニストの保存液を、ＤＭＳＯ中４０ｍＭ（ベラトリジン）およびｄＨ２Ｏ中１ｍｇ／ｍＬ（サソリ毒）となるように調製し、次いで希釈して、アッセイ緩衝液中に４×または２×保存液（特定のアッセイに応じて）を作り，最終濃度を１００μΜ（ベラトリジン）および１０μｇ／ｍＬ（サソリ毒）とした。両方のアゴニストは、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから購入した。
【０２９９】
試験化合物：試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して、１０ｍＭ保存液を生成した。保存液は、１０点を有する１：３段階希釈ステップで、ＤＭＳＯを用いてさらに希釈した（１０，０００μΜ、３，３３３μΜ、１，１１１μΜ、３７０μΜ、１２３μΜ、４１μΜ、１４μΜ、４．６μΜ、１．５μΜおよび０．５μΜ）。保存液は、アッセイ緩衝液（１：１２５）中で、４×保存段階希釈とし、０．８％のＤＭＳＯ濃度（アッセイにおいて、最終［ＤＭＳＯ］、化合物成分＝０．２％から）でさらに希釈することによって、アッセイ中の化合物の最終濃度を、２０μΜ、６．７μΜ、２．２μΜ、０．７４μΜ、０．２５μΜおよび０．０８μΜ、０．０３μΜ、０．０１μΜ、０．００３μΜおよび０．００１μΜとした。ある特定の試験製品が特に強力に見えた場合、濃度曲線を調整することによって、例えば、１０分の１に濃度を下げることによって、より関連する濃度範囲における用量反応を実施した。化合物希釈液は、染料添加ステップおよび前刺激ステップ中に添加し、次いで蛍光アッセイ中に、動力学的読取りの早い時期に再び添加した。化合物希釈液を、９６−ウェルプレートの中央の８０ウェルに渡り二重の列に添加し、その一方で完全に刺激され、完全に阻害された対照（正および負）は、アッセイプレートの左側および右側の上部４サイドのウェルおよび底部４サイドのウェルにそれぞれ置いた。
【０３００】
データ解析：データは、当業者に公知の方法に従い、またはＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍ４．０プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから入手可能）を用いて解析することによって、試験製品に対するＩＣ５０値を求めた。少なくとも１つの標準対照化合物を各実験中に評価した。
【０３０１】
ＫＣｌおよび試験製品をプレインキュベートした、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然の、Ｎａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型のＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製した。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでこのプレートを、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートした。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ていたが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。
【０３０２】
その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで、細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ  ＡＭナトリウム染料（細胞添加用）およびＫＣｌと共にプレインキュベートした。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加した：１）最初に、化合物の希釈物および対照を、５０μＬ／ウェルで、アッセイ緩衝液中に４×濃縮物として添加した；２）ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ  ＡＭ染料を、保存液からアッセイ緩衝液（４×濃縮物）中２０μΜに希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添加した；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって１８０ｍＭ  ＫＣｌ（２×）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添加した。細胞はこれらの蛍光を測定する前に、暗所で、２５℃で３０分間インキュベートした。
【０３０３】
次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、１００μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄した。１００μＬ／ウェルアリコットのアッセイ緩衝液をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始した。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて細胞の蛍光を測定した。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝４７０〜４９５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかけた（発光波長＝５１５〜５７５ｎＭ）。この細胞ベースの、中程度から高いスループットのアッセイへの、化合物およびチャネルアクチベーターの添加を蛍光プレートリーダーで実施し、結果（相対蛍光単位で表示）を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存した。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベースラインを実行し、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後にアゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加した。Ｎａ＋イオンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ染料の結合から生じる蛍光の振幅の増加を、その後約１８０秒間記録した。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、またはアゴニストの全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
【０３０４】
このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば、１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験した。
【０３０５】
ＫＣｌおよび試験製品プレインキュベーションを用いた、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）膜電位アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然のＮａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型ＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの、黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートする（例えば、Benjamin et. al, J. Biomol. Screen 10(4): 365-373 (2005)を参照）。他の電位依存性ナトリウムチャネルのスクリーニングおよびカウンタースクリーニングについては、アッセイプロトコルは似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、試験対象の特定の細胞株またはナトリウムチャネルアイソフォームに応じて微調整することができる。
【０３０６】
その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、膜電位染料（細胞添加用）、およびＫＣｌと共にプレインキュベートする。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加する：１）最初に、化合物の希釈物および対照を、５０μＬ／ウェルで、アッセイ緩衝液中に４×濃縮物として添加する；２）膜電位染料を、保存液から、アッセイ緩衝液（４×濃縮物）中で希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添加する；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって、１８０ｍＭ  ＫＣｌ（２×）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添加する。細胞は、これらの蛍光を測定する前に、暗所で、３７℃で３０〜６０分間インキュベートする。
【０３０７】
次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄する。５０μＬ／ウェルアリコットの膜電位染料をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。次いで、この中への化合物の添加（最初に）、およびチャネルアクチベーターの添加（後で）を蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表した結果を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベースラインを実行し、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出から生じる、蛍光の振幅の増加は、その後約１２０秒間記録される。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
【０３０８】
このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば、１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。
【０３０９】
ＫＣｌおよび試験製品プレインキュベーションなしでの、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然の、Ｎａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型ＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて、成長培地でインキュベートする。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。
【０３１０】
その翌日、アッセイ開始の際、細胞を培地から払い落とし、５０μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄する。次いで、アッセイ緩衝液中の新鮮に希釈された保存試料（この時点で４×濃度）から、９６−ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）の各ウェルに、膜電位染料を添加する。これらの蛍光を測定する前に、３７℃で、暗所で３０〜６０分間、細胞をインキュベートする。
【０３１１】
次いで、この標準膜電位アッセイにおいて、染料溶液を吸引せずに、細胞のいかなる追加の洗浄なしに、染料を充填した細胞を含有する９６−ウェルプレートをプレートリーダーに直接充填する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。この動力学的アッセイにおいて、化合物の添加（最初に、４×保存プレートからの５０μＬ／ウェル）、次いでチャネルアクチベーターの添加（後に、２Ｘ保存液からの１００μＬ／ウェル）を蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表した結果を１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒のベースラインを行い、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出により生じた、蛍光の振幅の増加を、その後約１２０秒間記録する。結果は相対蛍光単位で（ＲＦＵ）表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
【０３１２】
アッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。
【０３１３】
電気生理アッセイ
細胞：ＨＥＫ−２９３細胞を発現するｈＮａｖ１．７を標準ＤＭＥＭ培養培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｈｅｍｄｏｎ、ＶＡ）内の、ポリ−Ｄ−リジンでプレコートした３５ｍｍペトリ皿上にプレーティングし、５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃でインキュベートした。プレーティング後に培養細胞を約１２〜４８時間使用した。
【０３１４】
電気生理：実験の当日、新鮮な記録培地をペトリ皿に持続的に潅流させる潅流システムを備えた、反転した顕微鏡のステージ上に３５ｍｍシャーレを置いた。重力駆動型表面潅流システムを使用して、評価中の細胞に試験溶液を直接適用した。このシステムは、電動式の水平なトランスレーターに接続されている一連のガラスピペットガラスからなる。シューターの出口は、目的の細胞から約１００μｍの所に位置した。
【０３１５】
Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ  ＣＡ）、１３２２Ａ  Ａ／Ｄ変換器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびｐＣｌａｍｐソフトウエア（ｖ．８；Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いた全細胞パッチクランプ構成を用いて全細胞の流れを記録し、これをパーソナルコンピュータに保存した。Ｇｉｇａｓｅａｌｓを形成し、全細胞の構成を電圧固定モードで確立し、ｈＮａｖ１．７で生じた膜電流をギャップフリーモードで記録した。ピペット溶液を充填した場合、ボロシリケートガラスピペットは、１．５〜２．０ΜΩの間の抵抗値を有し、直列抵抗（＜５ΜΩ）は７５〜８０％補正した。シグナルを５０ｋＨｚでサンプリングし、３ｋＨｚでローパスフィルターにかけた。
【０３１６】
電圧プロトコル：電圧固定モードで全細胞構成を確立後、２つの電圧プロトコルを作動することによって、１）保持電位、および２）各細胞に対する試験電位を確立する。
【０３１７】
静止遮断：大多数のチャネルが安静時状態にある膜電位を求めるために、１００ｍｓプレパルス×１０ｍＶ脱分極ステップを用いて、標準的定常状態の不活化（ＳＳＩＮ）プロトコルを作動させた。安静時の遮断（Ｖｈ１）を試験するための保持電位は、不活化プロトコルを用いて不活化が観察された第１の電位よりさらに２０ｍＶ過分極させた。
【０３１８】
この保持電位から、標準的Ｉ−Ｖプロトコルを作動させることによって、最大電流（Ｉｍａｘ）が誘発される電位を求めた。この電位を試験電位（Ｖｔ）とした。
【０３１９】
化合物の試験プロトコルは、１０〜１５秒ごとに反復する、Ｖｈ１（ＳＳＩＮから求めた）からＶｔ（Ｉ−Ｖプロトコルから求めた）への一連の１０ｍｓの分極であった。安定したベースラインが確立した後、高濃度の試験化合物（約５０％遮断を可能とする、またはこれを提供する最高濃度溶解性）を加え、電流の遮断を評価した。定常状態の遮断を一度観察すると、対照溶液で表面かん流することによって化合物のウォッシュアウトを試みた。分別応答を以下の通り計算した：
ＦＲ＝Ｉ（投薬後）／Ｉ（対照），
Ｉは、ピーク電流振幅であり、静止遮断の解離定数Ｋｒを予測するのに使用した
Ｋｒ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝，
［薬物］は、薬物濃度である。
【０３２０】
不活化チャネルの遮断：不活化チャネルの遮断を評価するため、上記と同じＶｔにパルス化した際に２０〜５０％の電流振幅が減少するように保持電位を脱分極した。この分極の規模は、初期の電流振幅およびゆっくりとした不活化による電流損失速度に依存する。これを第２の保持電位とした（Ｖｈ２）。電流の減少を記録することによって、この電位での使用可能なチャネルの割合を求めた（ｈ）。
【０３２１】
ｈ＝Ｉ＠Ｖｈ２／Ｉｍａｘ．
【０３２２】
この膜電圧で、ある割合のチャネルは、不活性化状態であり、したがって遮断剤による阻害は、静止と不活化チャネルの両方との相互作用を含む。
【０３２３】
不活化チャネル上での試験化合物の有効性を求めるため、１０〜１５秒ごとに、Ｖｈ２からＶｔへの１０ｍｓ電圧ステップにより、一連の電流を誘発した。安定したベースラインを確立後、低濃度の化合物を加えた。４０〜６０％の間の電流を遮断する濃度を特定するために、複数の累積濃度を適用することが必要となり得る。ベースラインを再び確立するためにウォッシュアウトを試みることになる。予測されたベースラインに対して分別応答を測定することによって、Ｋａｐｐを求めた。
【０３２４】
Ｋａｐｐ＝［薬物］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝，
［薬物］は薬物濃度である。
【０３２５】
このＫａｐｐ値を、計算したＫｒおよびｈ値と共に使用することによって、以下の式を用いて不活化チャネル（Ｋｉ）に対する化合物の親和性を計算した：
Ｋｉ＝（１−ｈ）／（（１／Ｋａｐｐ）−（ｈ／Ｋｒ））．
【０３２６】
別法では、ｈＮａｖ１．７の電流を検査するための電圧固定プロトコルは以下の通りであった。最初に、一連の５ミリ秒長の正方形の形状の試験パルス（＋１０ｍＶのステップで、膜電圧範囲−９０ｍＶ〜＋６０ｍＶに渡り、０．５Ｈｚの刺激速度で増加）により、細胞に保持電圧（Ｖｈ）−１２０ｍＶのパルスを送ることにより、標準的電流電圧の関係を試験した。この手順により、最大電流を引き出す電圧（Ｖｍａｘ）を求める。第２に、Ｖｈを−１２０ｍＶに再設定し、標準的二重パルスプロトコルで定常状態の不活化（ＳＳＩＮ）曲線を出した。１００ｍｓ脱分極先行パルスを、＋１０ｍＶのステップ（電圧範囲は−９０ｍＶ〜０ｍＶ）で増加させ、これに続いてすぐに、刺激速度０．２Ｈｚで、５ｍｓ長の試験パルスを−１０ｍＶにした。この手順で、完全な不活化の電圧（Ｖｆｕｌｌ）を求める。第３に、細胞は、以下のプロトコルで、最初に試験化合物の非存在下、次いでその存在下で、反復して刺激した。プロトコルは、保持電位−１２０ｍＶから、Ｖｆｕｌｌ値に４．５秒の間細胞を脱分極させること、次いで細胞を保持電位に１０ｍｓの間再分極化させ、それから試験パルスをＶｍａｘまで５ｍｓの間加えることからなった。化合物の非存在下および存在下で、試験パルスにより誘発された電流振幅を比較することによって、試験化合物により生じた阻害の量を求めた。
【０３２７】
溶液および化学物質：電気生理学的記録のための外液は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．３４に調整、重量オスモル濃度を３２０に調整）を補充した標準ＤＭＥＭまたは１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整；オスモル濃度＝３２０）を補充したＴｙｒｏｄｅｓ塩溶液（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）のいずれかであった。ピペットの内液は、（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ（１０）、ＣｓＦ（１４０）、ＣａＣｌ２（１）、ＭｇＣｌ２（５）、ＥＧＴＡ（１１）、ＨＥＰＥＳ（１０：ｐＨ７．４、３０５ｍＯｓｍ）を含有した。化合物は、最初にＤＭＳＯ中の保存液のシリーズとして調製し、次いで外液に溶解した。最終希釈物中のＤＭＳＯ含有量は、０．３％を上回らなかった。この濃度では、ＤＭＳＯは、ナトリウム流に影響を与えなかった。ベースラインを確立するために使用したビヒクル溶液はまた、０．３％ＤＭＳＯと接触させた。
【０３２８】
データ解析：Ｃｌａｍｐｆｉｔソフトウエア（ｐＣｌａｍｐ、ｖ．８；Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてデータをオフラインで解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍ（ｖ．４．０）ソフトウエアを用いてグラフにした。
【０３２９】
疼痛についてのインビボアッセイ
化合物は、Hunskaar et al, J Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985)に記載されているホルマリンモデルにおいてこれらの抗侵害受容性の活性について試験することができる。オスのＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）をすべての実験に使用することができる。実験当日は飼料を与えない。マウスをプレキシグラスジャーに少なくとも１時間置いて、環境に順応させる。順応期間に続いて、マウスを秤量し、ｉ．ｐ．もしくはｐ．ｏ．で投与される目的化合物、または適切な量のビヒクル（例えば、１０％Ｔｗｅｅｎ−８０または０．９％生理食塩水、および他の薬学的に許容されるビヒクル）を対照として与える。ｉ．ｐ．投薬から１５分後、およびｐ．ｏ．投薬から３０分後、マウスには、右後足の背側表面に、ホルマリン（２０μＬの生理食塩水中５％ホルムアルデヒド溶液）を注射する。マウスをプレキシグラスジャーに移し、注射した足をなめるまたはかみつくのに費やす時間の量を観察する。ホルマリン注射後、なめるおよびかみつく時間を５分間隔で１時間の間記録する。すべての実験は、光周期の中、光を遮断した形で行う。ホルマリン反応の初期段階を、０〜５分間の間のなめる／かみつきとして測定し、１５〜５０分間から後期段階として測定する。ビヒクルで治療した群と薬物で治療した群の差は、一元配置分散分析で解析することができる（ＡＮＯＶＡ）。Ｐ値＜０．０５は有意とみなされる。化合物は、これらがホルマリン誘発性の足なめ行動の初期と第２期の両段階を遮断する活性を有する場合、急性および慢性疼痛を治療するのに効果的とみなされる。
【０３３０】
炎症性または神経障害性疼痛に対するインビボアッセイ
試験動物：各実験は、実験開始時に２００〜２６０ｇの体重のラットを使用する。ラットは、集団で飼育し、試験化合物の経口投与の前に、投薬前１６時間の間飼料を取り去ることを除いて、すべての時点で飼料および水を自由摂取させる。対照群は、式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩの化合物で治療したラットとの比較としての役目を果たす。対照群には、試験化合物に使用した担体を投与する。対照群に投与する担体の量は、試験群に投与する担体および試験化合物の量と同じである。
【０３３１】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療に対する式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩの化合物の作用を評価するため、炎症性疼痛のＦｒｅｕｎｄ完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用する。ラット後足のＦＣＡ誘発性の炎症は、持続性の、炎症性の機械的および熱的痛覚過敏の発生に伴うもので、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予想を提供する（Bartho et al, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342: 666-670 (1990)）。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡの足底内注射を投与する。注射から２４時間後、足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を求めることによって、侵害性の機械的刺激に対する反応について、または以下に記述されている足引っ込め潜時（ＰＷＬ）を求めることによって、侵害性の熱的刺激に対する反応についてこの動物を評価する。次いで、試験化合物または３０ｍｇ／Ｋｇの陽性対照化合物（インドメタシン）のいずれかの１回の注入をラットに行う。注入から１、３、５および２４時間後（ａｄｍｉｎ）、侵害性の機械的または熱的刺激への反応を求める。各動物に対する痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する：
【０３３２】
【数１】
2013538227.tif 000119
【０３３３】
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療に対する試験化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを使用した。
【０３３４】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用して、ラットに神経因性痛覚過敏を起こす（Seltzer et al., Pain 43: 205-218 (1990)）。左坐骨神経の部分的結紮を、吸入麻酔、例えばイソフルラン／Ｏ２下で実施した。麻酔の誘導に続いて、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切開を介して大腿部の上部に坐骨神経を露呈させ、後部二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐する位置のすぐ遠位の転子付近の部位の周辺の結合組織を慎重に除去した。７−０絹縫合糸を、例えば３／８湾曲した、逆カッティングのミニニードルで神経に挿入し、神経の厚さの背側１／３〜１／２が結紮内に保持されるようしっかりと結紮した。創傷を例えば一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤で閉じた。手術に続いて、創傷部位に抗生剤粉末をまぶした。偽処置ラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置いた。次いで挙動試験を開始するまで、動物をこれらのホームケージに戻した。手術前（ベースライン）、次いで手術直前、ならびに薬物投与から１、３、および５時間後、動物の後足に対して、以下に記述されているＰＷＴを求めることにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価した。神経因性の痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する：
【０３３５】
【数２】
2013538227.tif 000120
【０３３６】
以下の化合物を試験し、神経障害性疼痛のＳｅｌｔｚｅｒモデルに３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏを投与した場合、示された時間点での足引っ込め閾値に統計学的に有意な増加が生じた。
【０３３７】
【表３】
2013538227.tif 000121
【０３３８】
ＣｐｄＮｏ．６３（ビヒクル：水中の１０％Ｔｗｅｅｎ８０）は、Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．で、足引っ込め閾値の統計学的に有意な増加を生じなかった。
【０３３９】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および接触性アロジニアを起こす。手術は、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、３ｃｍ切開を入れ、左の傍脊柱筋群をＬ４〜Ｓ２レベルで棘突起から分離する。Ｌ６横突起を一対の小さな骨鉗子で慎重に取り除くことによって、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を目視により特定する。左のＬ５（またはＬ５およびＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹糸でしっかりと結紮する。完全なうっ血を確認し、非吸収性縫合糸、例えば、ナイロン縫合糸またはステンレススチール止め金を用いて創傷を縫合する。偽処置ラットには脊髄神経（複数可）を操作しなかった以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー液乳酸塩を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生剤粉末をまぶし、麻酔から回復するまでこれらを加温パッド上に維持する。次いで、挙動試験を開始するまで動物をこれらのホームケージに戻す。手術（ベースライン）前、次いで手術直前ならびに式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩの化合物の投与から１、３、および５時間後、動物左後足について、以下に記述されているＰＷＴを求めることにより、侵害性の機械的な刺激に対する反応について動物を評価する。動物はまた、以下に記述されているように、侵害性の熱的刺激に対する反応または接触性アロジニアに対する反応についても評価することができる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、Kim et al, Pain 50 (3): 355-363 (1992)に記載されている。
【０３４０】
触覚アロジニア：非侵害性の機械的な刺激に対する感受性は、触覚アロジニアを評価するための動物において測定することができる。ラットを、金網床付高架テストケージに移し、５〜１０分間順応させておいた。一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを後足の足底表面に当てて、動物の引っ込め閾値を求める。使用する第１のフィラメントは、座屈重量９．１グラム（０．９６対数値）を有し、引っ込め反応を誘発するかどうか見るために最高５回まで当てる。動物が引っ込め反応を有する場合、シリーズの次に軽いフィラメントを最高５回まで当てて、反応を誘発することができるかどうか判定する。反応がなくなるまで、その次に軽いフィラメントを用いて、この手順を反復し、反応を誘発する最も軽いフィラメントのアイデンティティを記録する。動物が最初の９．１グラムのフィラメントから引っ込め反応を持たない場合、フィラメントが反応を誘発するまで、その次のより重い重量のフィラメントを当て、このフィラメントのアイデンティティを記録する。各動物に対して、すべての時間点で３回測定を行い、平均引っ込め閾値を決定する。試験は、薬物投与前、ならびに薬物投与から１、２、４および２４時間後に実施することができる。
【０３４１】
機械的痛覚過敏：侵害性の機械的刺激に対する感受性を、機械的痛覚過敏を評価するための足加圧試験を用いて、動物において測定することができる。ラットにおいて、侵害性の機械的な刺激に応答する後足引っ込め反応潜時（「ＰＷＴ」）（グラムで測定される）を、Ｓｔｅｉｎ（Biochemistry & Behavior 31: 451-455 (1988)）で記載されているアナルゲシメーター（モデル７２００、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ｏｆ  Ｉｔａｌｙから市販）を用いて求めた。ラットの足を小さなプラットフォーム上に置き、段階的な形式で、最大２５０グラムまで重量を加える。足を完全に引っ込めた重量を、エンドポイントとみなす。各時間点で各ラットに対するＰＷＴを一度求める。ＰＷＴは、傷害のある足のみで、または傷害のある足とない足の両方において測定することができる。一非限定的実施形態では、神経損傷誘発性疼痛（神経障害性疼痛）に伴う機械的痛覚過敏をラットで評価することができる。ラットは手術前に試験することによって、ベースライン、または通常のＰＷＴを求める。ラットは、手術から２〜３週後、薬物投与前、薬物投与後の異なる時間（例えば１、３、５および２４時間）に再び試験する。薬物投与に続くＰＷＴの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏を減少させることを示している。
【０３４２】
抗痙攣作用に対するインビボアッセイ
本発明の本発明の化合物は、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含めた、マウスでのいくつかの抗痙攣試験のいずれかを用いて、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．、またはｉ．ｐ．注射後、インビボの抗痙攣作用について試験することができる。１５〜２０ｇの体重のオスのＮＳＡマウスおよび２００〜２２５ｇの体重のオスのスプラーグドーリーラットに対して、電流（マウスに対して：５０ｍＡ、６０パルス／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパルス幅、１秒持続時間、Ｄ．Ｃ．；ラットに対して：９９ｍＡ、１２５パルスｓ／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパルス幅、２秒持続時間、Ｄ．Ｃ．）を、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴ装置（Ｍｏｄｅｌ７８０１）を用いて加えることによって、最大電気ショック発作を誘発させる。マウスは、これらの背側の表面上の弛んだ皮膚をつかむことによって拘束し、生理食塩水をコーティングした角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持している。ラットは、ベンチ上部で自由に動くことが許され、耳クリップ電極を使用している。電流を加え、緊張性後肢伸筋反応の出現について３０秒までの間、動物を観察する。緊張性発作は、体の平面から９０度以上後肢を伸ばすことと定義される。結果は、量子力学形式で処理することができる。
【０３４３】
医薬組成物
本発明の化合物は、任意の他の成分が存在しない、未加工の化学薬品の形態で哺乳動物に投与することができるが、化合物は、適切な薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物を含有する医薬組成物の一部として投与するのが好ましい。このような担体は、薬学的に許容される賦形剤および助剤から選択することができる。
【０３４４】
本発明の範囲内の医薬組成物は、本発明の化合物が薬学的に許容される担体と組み合わせられているすべての組成物を含む。一実施形態において、化合物は、その意図する治療上の目的を成就するのに効果的な量で組成物中に存在する。個人の必要性は異なり得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当技術分野でのスキルの範囲内である。通常、化合物は、哺乳動物、例えばヒトに、経口的に、一日当たり、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００２５〜約１５００ｍｇの用量で、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量を投与することによって、特定の障害を治療することができる。哺乳動物に投与する本発明の化合物の有用な経口の用量は、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００２５〜約５０ｍｇであるか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量である。筋肉内投与に対して、用量は、通常経口用量の約２分の１である。
【０３４５】
単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、例えばそれぞれ約０．０１〜約５０ｍｇの化合物を含有するか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の当量を含有する、１つまたは複数の錠剤またはカプセル剤を、１日１回または複数回投与することができる。
【０３４６】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を有利な作用を経験し得る任意の動物に投与することができる。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、ただし本発明は、これらに制限されることを意図しない。
【０３４７】
本発明の医薬組成物は、その意図する目的を成就する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、鼻腔内、経粘膜的、直腸、膣内または口腔内の経路、または吸入により行うことができる。投与する投薬および投与経路は、特定の対象の状況に応じて、さらにレシピエントの年齢、性別、健康、および体重、治療を受ける状態または障害、もしある場合には同時に行う治療の種類、治療の頻度、および所望する効果の性質などの要素を考慮して、異なることになる。
【０３４８】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口用液剤調製物へと製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、本発明の化合物を含む押出多粒子を含む。
【０３４９】
代わりに、本発明の医薬組成物は、直腸に投与することができ、坐剤に製剤化する。
【０３５０】
代わりに、本発明の医薬組成物は、注射で投与することができる。
【０３５１】
代わりに、本発明の医薬組成物は、経皮的に投与することができる。
【０３５２】
代わりに、本発明の医薬組成物は、吸入または鼻腔内または経粘膜的投与により投与することができる。
【０３５３】
代わりに、本発明の医薬組成物は、膣内経路により投与することができる。
【０３５４】
本発明の医薬組成物は、体重に対して約０．０１〜９９パーセントの活性化合物（複数可）および好ましくは体重に対して約０．２５〜７５パーセントの活性化合物（複数可）を含有することができる。
【０３５５】
本発明の方法、例えば、それを必要とする動物における、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法は、本発明の化合物と組み合わせて動物に第２の治療薬を投与することをさらに含むことができる。一実施形態において他の治療薬は、有効量で投与する。
【０３５６】
他の治療薬の有効量は当業者には公知である。しかし、他の治療薬の最適な効果的な量の範囲を決定するのは、十分に当業者の範囲である。
【０３５７】
本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）および第２の治療薬は、付加的に、または一実施形態において相乗的に作用することができる。代わりに、第１の治療薬が投与される対象となる障害または状態とは異なる障害または状態、および本明細書中で定義された状態または障害であってもよいし、そうでなくてもよい障害または状態を治療するために、第２の治療薬を使用することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、第２の治療薬と同時に投与する；例えば、式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩのいずれかの化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量の両方を含む単一組成物を投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、第２の治療薬、および薬学的に許容される担体の組合せを含む医薬組成物をさらに提供する。代わりに、式Ｉ−ＸＸＸＩＩＩのいずれかの化合物の有効量を含む第１の医薬組成物と、第２の治療薬の有効量を含む第２の医薬組成物とを同時に投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前またはその後に投与する。本実施形態において、本発明の化合物は、第２の治療薬がその治療的効果を発揮している間に投与するか、または第２の治療薬は、本発明の化合物が障害または状態を治療するためのその治療的効果を発揮している間に投与する。
【０３５８】
第２の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛作用物質、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗癌剤、嗜癖障害を治療するための作用物質、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための作用物質、不安を治療するための作用物質、てんかんを治療するための作用物質、発作を治療するための作用物質、脳卒中を治療するための作用物質、掻痒状態を治療するための作用物質、精神病を治療するための作用物質、ＡＬＳを治療するための作用物質、認知障害を治療するための作用物質、片頭痛を治療するための作用物質、嘔吐を治療するための作用物質、ジスキネジーを治療するための作用物質、またはうつを治療するための作用物質、またはこれらの混合物であってよい。
【０３５９】
有用なオピオイドアゴニストの例として、これらに限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０３６０】
特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物から選択される。
【０３６１】
有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、非ステロイド性抗炎症薬剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛剤の例として、以下の非限定的化学薬品類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェンノール（aminophennol）誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラックを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェナンタータゾン）を含むエノール酸；ならびにナブメトンを含むアルカノン。ＮＳＡＩＤのより詳細な説明については、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている以下を参照されたい：Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996)およびGlen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)。適切なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せは、参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用なＣｏｘＩＩ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。
【０３６２】
有用な抗片頭痛剤の例として、これらに限定されないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０３６３】
有用なβ−アドレナリン遮断薬の例として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる。
【０３６４】
有用な抗痙攣剤の例として、これらに限定されないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロルメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトサクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ギャバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリッド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェセニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。
【０３６５】
有用な抗うつ剤の例として、これらに限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。
【０３６６】
有用な抗癌剤の例として、これらに限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシラート、ビセレシン、ブレオマイシンスルフェート、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロランブシル、シロレマイシン、およびシスプラチンが挙げられる。
【０３６７】
嗜癖障害を治療するのに有用な治療薬として、これらに限定されないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。
【０３６８】
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。
【０３６９】
不安を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム；非ベンゾジアゼピン剤、例えば、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロン；トランキライザー、例えばバルビツール酸塩、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタール；およびプロパンジオールカルバメート、例えば、メプロバメートおよびチバメートが挙げられる。
【０３７０】
てんかんまたは発作を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルバマゼピン、エトサクシミド、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガンマ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。
【０３７１】
脳卒中を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ヘパリンなどの抗凝血剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲンアクチベーターなどの凝血塊を壊す薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアスピリンなどの腫れを減少させる薬剤が挙げられる。
【０３７２】
掻痒状態を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；三環系、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンなど；例えば以下に挙げるものなどの抗うつ剤：メントール；カンファー；フェノール；パラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；ならびに抗ヒスタミン剤が挙げられる。
【０３７３】
精神病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、フェノチアジン、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジンなど；チオキサンテン、例えば、クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；ならびにジプラシドンなどが挙げられる。
【０３７４】
ＡＬＳを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン、例えば、クロナゼパンおよびダントロレンなどが挙げられる。
【０３７５】
認知障害を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、認知症を治療するための薬剤、例えば、タクリンなど；ドネペジル；イブプロフェン；抗精神病薬物、例えば、シオリダジンおよびハロペリドールなど；ならびに抗うつ剤薬物、例えば以下に挙げられたものなどが挙げられる。
【０３７６】
片頭痛を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、スマトリプタン；メチセルジド；エルゴタミン；カフェイン；ならびにβ受容体遮断薬、例えば、プロプラノロール、ベラパミル、ならびにジバルプロエックスなどが挙げられる。
【０３７７】
嘔吐を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなど；ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミドおよびドンペリドンなど；グルココルチコイド、例えばデキサメタゾンなど；ならびにベンゾジアゼピン、例えばロラゼパムおよびアルプラゾラムなどが挙げられる。
【０３７８】
ジスキネジーを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。
【０３７９】
うつ病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンなど；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなど；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなど；ならびに精神刺激剤、例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどが挙げられる。
【０３８０】
本発明の医薬組成物は、本開示を考慮して、それ自体公知の形式、例えば、慣用的な混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出し、または凍結乾燥工程を用いて製造されるのが好ましい。したがって、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物と固体賦形剤を合わせることによって得ることができ、所望する場合または必要な場合、適切な助剤を添加後、場合によって生成された混合物を粉砕し、顆粒剤の混合物を加工することによって、錠剤または糖衣錠のコア部を得ることができる。
【０３８１】
適切な賦形剤として、充填剤、例えばサッカライド（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはカルシウムリン酸水素）、ならびに結合剤、例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、ライスデンプン、またはバレイショデンプンを用いる）、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどが挙げられる。所望する場合、１つまたは複数の崩壊剤、例えば、上述のデンプン、さらにカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどを添加することができる。
【０３８２】
助剤は、通常流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）、およびポリエチレングリコールなどである。糖衣錠コア部には、胃液に耐性がある適切なコーティングを施す。この目的で、濃縮したサッカライド溶液を使用することができ、この濃縮したサッカライド溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含有してもよい。胃液に耐性があるコーティングを生成するため、適切なセルロース調製物、例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピメチル−セルロースなどの溶液を使用することができる。染料材または顔料は、例えば、識別のためまたは活性化合物の用量の組合せを特徴づけるために錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０３８３】
経口的に使用することができる他の医薬品の例として、ゼラチンで作ったプッシュフィットカプセル剤、またはゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどで作った軟質の、密閉カプセル剤が挙げられる。このプッシュフィットカプセル剤は、顆粒形態の化合物（これを、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに、場合によって、安定剤と混合してもよい）または押出多粒子形態の化合物を含有することができる。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、例えば脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液体の中に溶解または懸濁されているのが好ましい。さらに、安定剤を添加することもできる。
【０３８４】
直腸投与のための可能な医薬品として、例えば、１つまたは複数の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤基剤として、中でも天然および合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、基剤物質、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などとの組合せからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。
【０３８５】
非経口投与に適した製剤として、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性の塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などが挙げられる。代わりに、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製することもできる。懸濁液などに適した親油性溶媒またはビヒクルとして、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリドまたはポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などが挙げられる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる１つまたは複数の物質を含有してもよく、これらの物質は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランなどを含む。懸濁液は、安定剤を場合によって含有してもよい。
【０３８６】
以下の実施例は例示的であり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法で通常遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかな様々な条件およびパラメータの適切な修正および適応は、本発明の趣旨および範囲内にある。
実施例
【実施例１】
【０３８７】
１−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．３）および関連するエタン−１，２−ジオール−含有化合物の合成
【０３８８】
【化８６】
2013538227.tif 000122
【０３８９】
スキーム１に記載されている通り、化合物１（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｎ、５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に−７０℃で４０分間に渡り添加した。１時間後、化合物２（２ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、この反応混合物を−７０℃で３０分間維持した。この反応物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨＣｌ（４ｍＬ）でクエンチし、３時間室温に温めた。この反応混合物を水で希釈し、ＮａＯＨ（２Ｎ）で中和し、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ１０／０．２）で精製することによって、黄色の油として化合物４を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.62 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz), 7.46 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.40 (d, 1H, 7.6Hz), 4.82 - 4.86 (m, 1H), 3.94 - 3.98 (m, 1H), 3.79 - 3.84 (m, 1H), 3.74 - 3.76 (m, 1H), 2.34 - 2.4 (m, 1H).  2,2,
【０３９０】
ジメトキシプロパン（６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトルエンスルホン酸（０．５０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を化合物４（８ｇ、１．０当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に添加した。溶液を室温で２４時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（２ｇ）を添加し、この反応混合物を真空下、４０℃で１時間濃縮した。残渣を２００ｍＬのＥｔＯＨ（０．５ｍＬの水）およびＫ２ＣＯ３（１４ｇ）で希釈し、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（化合物１３、１．０５当量、Ａｃｃｅｌａ  Ｃｈｅｍｂｉｏ）および［（ｏ−トリル）３Ｐ］２ＰｄＣｌ２（１ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。この反応混合物をアルゴンでフラッシュし、８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を濾過し、濃縮し、０．２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、精製することによって、茶色の油として化合物６を得た。
【０３９１】
化合物６（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンゾトリフルオリド（０．３５ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｋ２ＣＯ３およびＣｕＩ（０．１ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を水で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出し、濃縮することによって、茶色の油を得た。茶色の油をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ／１ｍＬ）中に溶解し、室温で１０時間、１Ｎ（ＨＣｌ、５ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／１）で精製することによって、白色固体として、１−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．３）を得た（２００ｍｇ、収率５０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.92 - 7.96 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz),  7.6 (d, 1H, 7.6Hz), 7.53 - 7.56 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, 7.6Hz), 7.03 - 7.11 (m, 4H), 4.81 - 4.84 (m, 1H), 3.91 - 3.95 (m, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 1H); LC/MS: m/z = 376.5 [M + H]+.特に示さない限り、本明細書中で報告されるすべての１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、デルタ（δ）スケールにより表示される。
【実施例２】
【０３９２】
１−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．８）および関連化合物（化合物実施例Ｎｏ．９、１０、１２、１５、１６、２０、および２９）の合成のための一般的手順：
【０３９３】
【化８７】
2013538227.tif 000123
【０３９４】
スキーム２に記載されているように、化合物６（２００ｍｇ、１．０当量）、１．０５当量の
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（化合物８ａ；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）；
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物８ｂ；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物８ｃ；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；
３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８ｄ；Ａｌｄｒｉｃｈ）；
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（化合物８ｅ；Ｏａｋｗｏｏｄ）；
４’−フルオロ−３’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（化合物８ｆ；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；
４−フルオロベンゾニトリル（化合物８ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ）；または
５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物８ｈ；Ｏａｋｗｏｏｄ）、Ｋ２ＣＯ３（４当量）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／４ｍＬ）中に溶解し、室温で１２時間、ＨＣｌ（１Ｎ、３ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ（２８％水性）で中和し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３Ｃｌ／ＭｅＯＨ  １０／１）で精製することによって、以下を得た：
【０３９５】
１−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例１６、白色固体）: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.41 (s, 1H), 7.88 - 8.01 (m, 2H), 7.85 - 7.88 (m, 1H),  7.72 - 7.76 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, 7.5Hz), 7.2 - 7.25 (m, 3H), 7.01 (d, 1H, 8.8 Hz), 4.81 - 4.84 (m, 1H), 4.5 (br, 1H, -OH), 3.91 - 3.95 (m, 1H), 3.74 - 3.78 (m, 1H), 2.65 (Br, 1H, -OH); LC/MS: m/z = 377.4 [M + H]+.
【０３９６】
２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物実施例１０、白色固体）：  ％）: 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.06 - 8.1 (m, 2H), 7.98 - 7.99 (m, 1H),  7.85 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz), 7.74 - 7.78 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.48 (d, 1H, 8.1 Hz), 7.22 - 7.26 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, 8.9 Hz), 4.84 - 4.88 (m, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 1H); LC/MS: m/z = 401.5 [M + H]+.
【０３９７】
４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物実施例９、白色固体）： 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.01 - 8.1 (m, 3H), 7.76 - 7.85 (m, 2H),  7.67 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.44 - 7.48 (m, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, 8.9 Hz), 4.84 - 4.88 (m, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 1H); LC/MS: m/z = 401.4 [M + H]+.
【０３９８】
１−（６−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例１５、白色固体）： 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.26 (s, 1H), 8.03 - 8.07 (m, 3H), 7.82 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz), 7.68 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.45 (d, 1H, 7.6Hz), 7.25 - 7.29 (m, 2H), 4.84 - 4.88 (m, 1H), 3.92 - 3.95 (m, 1H), 3.76 - 3.81 (m, 1H); LC/MS: m/z = 411.5 [M + H]+.
【０３９９】
１−（６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例２９、白色固体）： 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.2 - 8.23 (m, 1H), 7.96 - 8.03 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H, 7.8および7.9 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.41 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.11 - 7.21 (m, 3H), 4.76 - 4.81 (m, 1H), 3.85 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.74 (m, 1H); LC/MS: m/z = 377.4 [M + H]+.
【０４００】
１−（４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（化合物実施例２０、白色固体）： 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.3 (d, 1H, 1.9 Hz), 8.04 - 8.11 (m, 3H),  7.84 (dd, 1H, 7.8および7.9 Hz), 7.68 (d, 1H, 7.6Hz), 7.48 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.18 - 7.21 (m, 2H), 7.02 (d, 1H, 7.8 Hz), 4.84 - 4.88 (m, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 1H), 2.62 (s, 3H); LC/MS: m/z = 418.5 [M + H]+.
【０４０１】
４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物実施例８、白色固体）： 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.3 (d, 1H, 1.9 Hz), 8.01 - 8.02 (m, 2H),  7.84 (dd, 1H, 7.8および7.9 Hz), 7.64 - 7.66 (m, 3H), 7.44 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.14 - 7.17 (m, 2H), 7.06 - 7.09 (m, 2H), 4.84 - 4.88 (m, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 1H), 3.77 - 3.87 (m, 1H); LC/MS: m/z = 333.5 [M + H]+.
【０４０２】
５−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物実施例１２、白色固体）： 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.06 - 8.1 (m, 2H),  7.85 (dd, 1H, 7.8および7.9 Hz), 7.79 (d, 1H, 8.9 Hz), 7.69 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.44 - 7.5 (m, 2H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 2H), 4.84 - 4.88 (m, 1H), 3.94 - 3.98 (m, 1H), 3.78 - 3.82 (m, 1H); LC/MS: m/z = 401.4 [M + H]+.
【実施例３】
【０４０３】
１−（６−（４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．１７）および１−（６−（４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．２７）の合成のための一般的手順
【０４０４】
【化８８】
2013538227.tif 000124
【０４０５】
スキーム３に記載されているように、化合物６（２００ｍｇ、１．０当量）、化合物９ａまたは９ｂ（１．１当量、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＬＬＣ）、トリエチルアミン（４当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．３当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）、および４Åモレキュラーシーブ（０．４ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を４０℃で９６時間撹拌した。室温まで冷却後、この混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／４ｍＬ）中に溶解し、室温で１２時間、ＨＣｌ（１Ｎ、３ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で処理し、ＮＨ４ＯＨ（２８％水性）で中和し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３Ｃｌ／ＭｅＯＨ  １０／１）で精製することによって、以下を得た：
【０４０６】
１−（６−（４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．２７、茶色の固体、２０％）：）：1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.16 (d, 1H, 2.8 Hz), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 7.96 - 8.03 (m, 3H), 7.74 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz), 7.56 (d, 1H, 7.8 Hz), 7.35 (d, 1H, 7.6Hz), 7.28 (dd, 1H, 2.8および8.5Hz), 7.16 (d, 1H, 8.5Hz), 7.0 - 7.08 (m, 2H), 4.76 - 4.79 (m, 1H), 3.85 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.74 (m, 1H), 2.47 (s, 3H); LC/MS: m/z = 323.1 [M + H]+.
【０４０７】
１−（６−（４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．１７、白色の固体、３０％）：）：1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.4 (d, 1H, 2.6Hz), 7.96 - 8.01 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz), 7.59 - 7.62 (m, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.1 - 7.14 (m, 2H), 4.76 - 4.79 (m, 1H), 3.85 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.74 (m, 1H); LC/MS: m/z = 377.1 [M + H]+.
【実施例４】
【０４０８】
（Ｒ）−１−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．２３）および関連化合物（化合物実施例Ｎｏ．６、１１、１３、１４、１８、２２、および２４）の合成
【０４０９】
【化８９】
2013538227.tif 000125
【０４１０】
スキーム４に記載されている通り、ｎ−ＢｕＬｉ（２２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｎ）を、化合物１１（１９ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中懸濁液に−３０℃で添加した。この混合物を、アルゴン下、−２０℃で１時間撹拌することによって、黄色溶液を得て、次いでこれに化合物１０（１０ｇ、ＡｃｃｅｌａＣｈｅｍｂｉｏ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を５分間に渡り添加した。この反応混合物を１時間に渡り室温に温め、３５℃で１０時間加熱した。この反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ヘキサン１／２）で精製することによって、無色の油として化合物１２を得た（７ｇ）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.42 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz), 7.27 (d, 1H, 7.6Hz), 7.2 (dd, 1H, 0.7および7.6Hz), 6.66 (dd, 1H, 10.2および17.5Hz), 6.17 (dd, 1H, 1.0および17.3 Hz), 5.44 (dd, 1H, 0.8および17.3 Hz).
【０４１１】
化合物１２（４．５ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ）、１３（４ｇ）およびＰｄ［（ｏ−トリル）３Ｐ］２Ｃｌ２（４００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、アルゴン下、６０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、この反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮することによって、茶色の固体として化合物１４を得た。
【０４１２】
化合物１４（０．３ｇ、１．０当量）、化合物８ａ（１．０当量）、およびＫ２ＣＯ３（３当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を９５℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／０．５）で精製することによって、白色固体として化合物１５を得た（２００ｍｇ、収率：４０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 8.4 (m, 1H), 8.04 - 8.07 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, 2.6および8.5Hz), 7.65 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz), 7.54 (dd, 1H, 0.8および7.7 Hz), 7.18 - 7.22 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, 8.8 Hz), 6.83 (dd, 1H, 10.2および17.5Hz), 6.17 (dd, 1H, 1.5および17.3 Hz), 5.44 (dd, 1H, 1.5および10.7 Hz).
【０４１３】
Ａｄｍｉｘ−α（０．４３ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、化合物１５（０．１ｇ）の３０ｍＬ（ｔ−ＢｕＯＨ／水１／１）中溶液に０℃で添加した。この反応混合物を２日間ゆっくりと室温まで温めた。この反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１／１）で精製することによって、白色固体として、（Ｒ）−１−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．２３）を得た（７０ｍｇ、収率６０％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.35 (m, 1H), 7.96 - 8.01 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H, 2.6および8.5Hz), 7.62 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.4 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.18 - 7.22 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, 8.7 Hz), 4.77 - 4.81 (m, 1H), 3.85 - 3.90 (m, 1H), 3.7 - 3.74 (m, 1H); LC/MS: m/z = 377.4 [M + H]+.
【０４１４】
化合物８ａの代わりに化合物８ｃ、８ｇ、および８ｈを用いて、化合物実施例Ｎｏ．２３と同じ手順に従い、化合物実施例Ｎｏ．１１、１３、および１４を調製した：
【０４１５】
（Ｒ）−４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル化合物実施例Ｎｏ．１１、白色固体）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.92 - 8.01 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz), 7.66 (dd, 1H, 1.9および8.7 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.6Hz), 7.27 (d, 1H, 7.4 Hz), 7.12 - 7.15 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, 8.8 Hz), 4.82 - 4.85 (m, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 2.5 (br, 1H); LC/MS: m/z = 401.0 [M + H]+.
【０４１６】
（Ｒ）−４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物実施例Ｎｏ．１３、白色固体）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.96 - 7.99 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz), 7.61 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.55 - 7.58 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, 7.4 Hz), 7.09 - 7.12 (m, 2H), 6.99 - 7.02 (m, 2H), 4.82 - 4.85 (m, 1H), 4.49 (br, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 2.6 (br, 1H); LC/MS: m/z = 333.1 [M + H]+.
【０４１７】
（Ｒ）−５−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物実施例Ｎｏ．１４、白色固体）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.92 - 8.03 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, 8.7 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.24 - 7.35 (m, 3H), 7.11 - 7.14 (m, 2H), 4.82 - 4.85 (m, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 2.55 (br, 1H); LC/MS: m/z = 401.0 [M + H]+.
【０４１８】
Ａｄｍｉｘ−αの代わりに化合物８ａ、８ｃ、８ｇ、および８ｈおよびＡｄｍｉｘ−β（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、化合物実施例Ｎｏ．２３に対する同じ手順に従い化合物実施例Ｎｏ．６、１８、２２、および２４を調製した：
【０４１９】
（Ｓ）−１−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．２４、白色固体）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.35 (m, 1H), 7.96 - 8.01 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H, 2.6および8.5Hz), 7.62 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.4 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.18 - 7.22 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, 8.7 Hz), 4.77 - 4.81 (m, 1H), 3.85 - 3.90 (m, 1H), 3.7 - 3.74 (m, 1H); LC/MS: m/z = 377.4 [M + H]+.
【０４２０】
（Ｓ）−４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物実施例Ｎｏ．２２、白色固体）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.99 - 8.01 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, 1.9 Hz), 7.77 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz), 7.66 (dd, 1H, 1.9および8.7 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.6Hz), 7.27 (d, 1H, 7.4 Hz), 7.12 - 7.15 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, 8.8 Hz), 4.82 - 4.85 (m, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 2.5 (br, 1H); LC/MS: m/z = 401.0 [M + H]+.
【０４２１】
（Ｓ）−４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物実施例Ｎｏ．６、白色固体）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.96 - 7.99 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz), 7.61 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.55 - 7.58 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, 7.4 Hz), 7.09 - 7.12 (m, 2H), 6.99 - 7.02 (m, 2H), 4.82 - 4.85 (m, 1H), 4.49 (br, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 2.6 (br, 1H); LC/MS: m/z = 333.1 [M + H]+.
【０４２２】
（Ｓ）−５−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物実施例Ｎｏ．１８、白色固体）：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.92 - 8.03 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz), 7.66 (d, 1H, 8.7 Hz), 7.62 (d, 1H, 7.9 Hz), 7.24 - 7.35 (m, 3H), 7.11 - 7.14 (m, 2H), 4.82 - 4.85 (m, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 2.55 (br, 1H); LC/MS: m/z = 401.0 [M + H]+.
【実施例５】
【０４２３】
（Ｒ）−１−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．５）および（Ｓ）−１−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．４）の合成のための一般的手順
【０４２４】
【化９０】
2013538227.tif 000126
【０４２５】
スキーム５に記載されている通り、化合物１４（２００ｍｇ、１．０当量）、化合物１６（１．１当量、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＬＬＣ）、トリエチルアミン（４当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．３当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）、および４Åモレキュラーシーブ（０．４ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を４０℃で９６時間撹拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣をｔ−ＢｕＯＨ／水（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中に溶解し、氷水槽内で冷却し、Ａｄｍｉｘ−αまたはＡｄｍｉｘ−β、１．５当量（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。この反応混合物を一晩に渡り室温に温め、２日間室温で維持した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／０．５）で精製することによって、白色固体として生成物を生成した（２つのステップで約３０％）：
【０４２６】
（Ｒ）−１−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（（（化合物実施例Ｎｏ．５）：1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.01 - 8.03 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz),  7.68 (d, 1H, 7.6Hz), 7.61 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, 7.6Hz), 7.13 - 7.17 (m, 4H), 4.84 - 4.87 (m, 1H), 3.93 - 3.97 (m, 1H), 3.77 - 3.82 (m, 1H); LC/MS: m/z = 376.5 [M + H]+.
【０４２７】
（Ｓ）−１−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．４）：1H NMR (400 MHz, CD3OD/CD3Cl  1/1): 7.93 - 7.96 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H, 7.6および7.8 Hz),  7.61 (d, 1H, 7.6Hz), 7.53 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, 7.6Hz), 7.04 - 7.09 (m, 4H), 4.76 - 4.79 (m, 1H), 3.85 - 3.89 (m, 1H), 3.69 - 3.74 (m, 1H); LC/MS: m/z = 376.5 [M + H]+.
【実施例６】
【０４２８】
（Ｓ）−２−（｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシル）−フェニル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）プロピオンアミド（化合物実施例Ｎｏ．８８）の合成
【０４２９】
【化９１】
2013538227.tif 000127
【０４３０】
スキーム６に記載されているように、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、アルデヒド（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンメチルエステル（９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。この反応混合物を１５時間室温で撹拌した。この反応が完了した後、酢酸エチル（８．０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いでこれをｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で取り除くことによって、油性の残渣を得た。粗生成物をクロマトグラフィーにかけるとによって、エステルを得た（２２８ｍｇ、８８％収率）。Ｒｆ：０．３（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
エステル（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、２時間撹拌した。この反応が完了した後、溶媒を取り除いた。残渣を分取ＴＬＣで精製することによって、白色固体として、（Ｓ）−２−（｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシル）−フェニル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）プロピオンアミド（化合物実施例Ｎｏ．８８）を得た（４３ｍｇ、７４％収率）。LC/MS: m/z = 366 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3):  8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H),  7.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.03-7.18 (m, 6H), 3.91 (q, J = 14 Hz, 2H), 3.3 (s, 1H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
【実施例７】
【０４３２】
（Ｓ）−１−｛４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．２６）および（Ｒ）−１−｛４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．１９）の合成
【０４３３】
【化９２】
2013538227.tif 000128
【０４３４】
スキーム７に記載されているように、スクリュートップセプタムを備えた５０ｍＬバイアル内で、４−（４’−フルオロフェノキシ）フェニルピナコールボロネート（化合物Ａ）（３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）と、２，４，６−トリクロロピリジン（化合物Ｂ）（１．７３グラム、９．５５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸ナトリウム（２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３３５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）とを、ジメトキシエタン２部、エタノール１部、および水２部からなる２０ｍＬ溶液中で反応させた。この反応混合物を８０℃で一晩加熱した。ＬＣ／ＭＳで示された通りこの反応が完了したら、この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、コンビフラッシュ（登録商標）によりクロマトグラフィー（２２０グラムのシリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることによって、ろう状の固体（１ｇ、３ｍｍｏｌ）として、２，４−ジクロロ−６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン（化合物Ｃ）が提供された。1H NMR (CHCl3):  7.97-7.92 (m, 2 H), 7.60-7.57 (m, 1 H), 7.27-7.24 (m, 1 H), 7.11-6.99 (m, 6 H).  LC/MS: m/z 333.
【０４３５】
【化９３】
2013538227.tif 000129
【０４３６】
スキーム８に記載されているように、圧着キャップセプタムを備えた、２０ｍＬのマイクロ波処理可能なバイアル内で、窒素下、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）の溶液中で、化合物Ｃ（８２４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をビニルボロン酸ピナコールエステル（化合物Ｄ）（９５３ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（２０２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。この混合物を１２０℃で３０分間加熱した。この反応が完了したら、この混合物をシリカゲル上に吸着させ、コンビフラッシュ（登録商標）によりクロマトグラフィー（４０グラムシリカゲル、０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることによって、透明な油として２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−４，６−ジビニル−ピリジン（化合物Ｅ）が提供された（４３５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）。
【０４３７】
【化９４】
2013538227.tif 000130
【０４３８】
スキーム９に記載されているように、スクリュートップセプタムを備えた５０ｍＬバイアル内で、化合物Ｅ（１０３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）の１：１溶液中に懸濁させ、１０分間氷水槽内で冷却した。ＡＤＭｉｘアルファ（８８４ｍｇ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）をこの懸濁液に一度に添加した。この混合物を室温まで温めておき、１８時間撹拌した。反応が完了したら、この混合物を２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、コンビフラッシュ（登録商標）によりクロマトグラフィー（４０グラムのシリカゲル、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることによって、白色固体として（Ｓ）−１−｛４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．２６、２９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）が提供された。1H NMR (DMSO-d6):  8.09-8.03 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.32-7.23 (m, 2 H), 7.18-7.11 (m, 2 H), 7.11-7.05 (m, 2 H), 5.52-5.47 (m, 1 H), 5.43-5.38 (m, 1 H), 4.85-4.78 (m, 1 H), 4.74-4.69 (m, 1 H), 4.67-4.58 (m, 2 H), 3.81-3.72 (m, 1 H), 3.58-3.47 (m, 3 H).  LC/MS: m/z 385.
【０４３９】
【化９５】
2013538227.tif 000131
【０４４０】
スキーム１０に記載されているように、スクリュートップセプタムを備えた５０ｍＬバイアル内で、化合物Ｅ（３３１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）の１：１溶液中に懸濁させ、氷水槽内で１０分間冷却した。ＡＤＭｉｘベータ（２．８４ｇ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を懸濁液に一度に添加した。この混合物を室温まで温めておき、１８時間撹拌した。反応が完了したら、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、コンビフラッシュ（登録商標）によりクロマトグラフィー（４０グラムのシリカゲル、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）分にかけることによって、白色固体として、（Ｒ）−１−｛４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝−エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．１９、１７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）が提供された。1H NMR (DMSO-d6):  8.09-8.03 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.32-7.23 (m, 2 H), 7.18-7.11 (m, 2 H), 7.11-7.05 (m, 2 H), 5.52-5.47 (m, 1 H), 5.43-5.38 (m, 1 H), 4.85-4.78 (m, 1 H), 4.74-4.69 (m, 1 H), 4.67-4.58 (m, 2 H), 3.81-3.72 (m, 1 H), 3.58-3.47 (m, 3 H).  LC/MS: m/z 385.
【実施例８】
【０４４１】
２−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−６−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン（化合物実施例Ｎｏ．１）および２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサテトラコシル）−６−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン（化合物実施例Ｎｏ．２）の合成
【０４４２】
【化９６】
2013538227.tif 000132
【０４４３】
スキーム１１に記載されているように、化合物１（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＨ（４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を、窒素下、室温で１５分間撹拌した。この混合物に、化合物２（１７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を添加した。１５分間室温で撹拌後、この反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をカラムクロマトグラフィー（１２グラムのシリカゲル、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、２−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−６−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン（化合物実施例Ｎｏ．１）を得た（３９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.63-3.81 (m, 10H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).  LC/MS: m/z = 492 [M+H]
【０４４４】
【化９７】
2013538227.tif 000133
【０４４５】
スキーム１２に記載されているように、化合物２の代わりに化合物３を用いて、化合物実施例Ｎｏ．１と同様に２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサテトラコシル）−６−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン（化合物実施例Ｎｏ．２）を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 4.73 (s, 2H), 3.56-3.79 (m, 28H), 3.33 (s, 3H).  LC/MS: m/z = 668 [M+H]
【実施例９】
【０４４６】
１−（２−（（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物実施例Ｎｏ．６２）の合成
【０４４７】
【化９８】
2013538227.tif 000134
ステップ１：１−フルオロ−４−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（化合物１）の合成      
【０４４８】
方法Ａ：スキーム１３で述べたように、５００ｍＬ丸底フラスコに、４−フルオロフェノール（１１．２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１４．１ｇ、０．１モル）、Ｋ２ＣＯ３（２７．６ｇ、０．２モル）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を充填した。この反応混合物を１２０℃で４時間激しく撹拌し、室温に冷却し、次いで３００ｍＬの水に注ぎ入れた。結果として生じた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮することによって、オフホワイト色の固体として化合物１を得た。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した（２３．３ｇ、１００％収率、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝２３４）。
【０４４９】
方法Ｂ：スキーム１３で述べたように、４−フルオロフェノール（３０ｇ、０．２７モル）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３８ｇ、０．２７モル）およびＫ２ＣＯ３（３７．８ｇ、０．２７モル）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中混合物を、９５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって油性の残渣を得た。この残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）を用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、茶色の結晶として化合物１を得た（４４ｇ、７０％収率、Ｒｆ＝０．７、溶出剤（ヘキサン中３０％ジエチルエーテル）、1H NMR (400 MHz, CD3Cl): 8.2 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.04-7.17 (m, 4H), 6.99 (d, J = 9.4, 2H)）.
【０４５０】
【化９９】
2013538227.tif 000135
ステップ２：４−（４−フルオロフェノキシ）アニリン（化合物２）の合成
【０４５１】
方法Ａ：化合物１（２３．３ｇ、０．１モル）を約５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、この溶液に２へら分の炭素担持パラジウム（５％）（約５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を窒素および水素（３回）でパージし、水素バルーン下、室温で一晩撹拌した。炭素担持パラジウムを濾過で取り除き、濾液を回転式蒸発により濃縮することによって、オフホワイト色の固体として化合物２を得た（２０．４ｇ、１００％収率、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝２０４）。
【０４５２】
方法Ｂ：化合物１（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）中１０％酢酸エチルに溶解し、１０％炭素担持パラジウム（２．０ｇ）を添加した。この反応混合物を室温で５．０時間撹拌した。反応完了後、この混合物を、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮することによって、赤茶色の固体として化合物２を得た。これを精製なしで次のステップで使用した（８．５ｇ、９７％収率、Ｒｆ＝０．２、溶出剤（ヘキサン中２５％酢酸エチル）。
【０４５３】
【化１００】
2013538227.tif 000136
ステップ３：１−フルオロ−４−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン（化合物３）の合成
【０４５４】
方法Ａ：化合物２（２０．４ｇ、０．１モル）のＤＭＥ（２７２ｍＬ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２０４ｍＬのＨ２Ｏ中の４１ｍＬの濃縮Ｈ２ＳＯ４）の溶液を添加した。結果として生じた混合物を０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（１０．３ｇ、０．１５モル）のＨ２Ｏ（６８ｍＬ）中溶液を２０分間に渡り添加した。添加完了後、この反応混合物を０℃〜５℃でさらに３０分間撹拌し、ＮａＩ（７５ｇ、０．５モル）のＨ２Ｏ（２０４ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。添加完了後、この混合物をさらに３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を収集し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発で取り除き、残渣を即時固化した。この青白い固体の生成物（化合物３）を、次のステップでさらなる精製なしに使用した（９６％収率、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝３１５）。
【０４５５】
方法Ｂ：ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（５６．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中溶液に、化合物２を添加した。懸濁液を０〜５℃に冷却し、１５分間撹拌した。ＮａＮＯ２（１３．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４１．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中溶液をこれにゆっくりと添加した。添加中、Ｎ２が生成された。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、飽和したＮａＨＣＯ３を添加することによって、ｐＨを９〜１０に調整し、２Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６．０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（ヘキサン中１０％酢酸エチル）を用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、薄茶色の結晶として化合物３を得た（１９．３ｇ、６７％収率、Ｒｆ＝０．８、溶出剤（ヘキサン中２５％酢酸エチル）、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４５６】
【化１０１】
2013538227.tif 000137
ステップ４：２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（化合物４）の合成
【０４５７】
方法Ａ：１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物３（Ｎｅｔｃｈｅｍ、５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（４．４３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．６８ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）、ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６０ｍＬ）を充填した。この反応混合物をアルゴンでパージし、次いでアルゴン下で、９０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、この残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として化合物４を得た（２．５ｇ、５０％収率、（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝３１５）。
【０４５８】
方法Ｂ：化合物３（１０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３２０ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン／真空周期を繰り返すことによって反応混合物を脱気した。懸濁液を室温で１０分間撹拌し、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．９７ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、アルゴン下、９０℃で１８時間加熱した。室温へと冷却した時点で、この混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）系（ヘキサン中５％酢酸エチル）を用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、薄茶色の固体として化合物４を得た（９．０ｇ、９０％収率、Ｒｆ＝０．４、溶出剤（ヘキサン中１０％酢酸エチル）、LC/MS: m/z= 315 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06-6.96 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H)）.
【０４５９】
【化１０２】
2013538227.tif 000138
ステップ５：化合物６の合成
【０４６０】
スキーム１７に従って、１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物４（３．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ブロモピリジンアルデヒド５（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｎ）を充填した。この混合物をアルゴンでパージし、次いでアルゴン下で、６０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃを分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）の対象とすることによって、白色固体として化合物６を得た（収率７５％）（ｍ／ｚ＋Ｈ）２９４。
【０４６１】
【化１０３】
2013538227.tif 000139
【０４６２】
ステップ６：１−（２−（（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
【０４６３】
スキーム１８に従い、化合物６（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とアミン９（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で１４時間撹拌した。ＮａＢＨ４（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をこれに添加し、この混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）の対象とすることによって、１−（２−（（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物実施例Ｎｏ．６２）を得た（１００ｍｇ、７２％）。LC/MS: m/z = 407 [M+H]+,   1H NMR (400 MHz, CD3OD):  7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.56, 1H), 6.9-7.06 (m, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.17-3.19 (m, 6H), 2.70 (t, J = 6.39 Hz, 2H).
【実施例１０】
【０４６４】
２−（（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）アセトニトリル（化合物実施例Ｎｏ．６９）の合成
【０４６５】
【化１０４】
2013538227.tif 000140
【０４６６】
スキーム１９に従い、化合物実施例Ｎｏ．６２（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトニトリル（１０６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡのＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を４０℃で３時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。ＥｔＯＡｃを単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＥｔＯＡｃ）の対象とすることによって、２−（（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）アセトニトリル（化合物実施例Ｎｏ．６９）を得た（３００ｍｇ、９２％）。LC/MS: m/z = 446 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD):  8.02 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8, 1H), 6.9-7.01 (m, 6H), 3.91 ( s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.23-3.4 (m, 6H), 2.81 (t, J = 5.7 Hz, 2H)
【実施例１１】
【０４６７】
２−（（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）アセトアミド（化合物実施例Ｎｏ．７２）の合成
【０４６８】
【化１０５】
2013538227.tif 000141
【０４６９】
スキーム２０に従い、化合物実施例Ｎｏ．６２（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトアミド（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）を１．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。マイクロ波オーブン内で、この混合物を１４０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで後処理した。このＥｔＯＡｃを取り除き、残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶化することによって、白色の固体として、２−（（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）アセトアミド（化合物実施例Ｎｏ．７２）を得た（１００ｍｇ、８７％）。LC/MS: m/z = 464 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04-7.29 (m, 7H), 6.25 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.07-3.32 (m, 8H), 2.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H)
【実施例１２】
【０４７０】
１−（２−（（（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物実施例Ｎｏ．６１）の合成
【０４７１】
【化１０６】
2013538227.tif 000142
【０４７２】
ステップ１：化合物７の合成
スキーム２１に従い、５０ｍＬ丸底フラスコに４−ヒドロキシルフェニルボレート（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジンアルデヒド（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／２．５ｍＬ／５ｍＬ）を充填した。この混合物をアルゴンでパージし、アルゴン下、９０℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ｃｏｎｃ．ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）の対象とすることによって、黄色の固体として化合物７を得た（収率７５％）（ｍ／ｚ＋Ｈ）２００。
【０４７３】
【化１０７】
2013538227.tif 000143
【０４７４】
ステップ２：１−（２−（（（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
スキーム２２に従い、２０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物７（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４−フルオロトリフルオロベンゼン（１２３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇｇ、１ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで後処理を行った。ＥｔＯＡｃ層を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物を次のステップにさらなる精製なしで使用した（２５８ｍｇ、収率１００％）（ｍ／ｚ＋Ｈ）＝３４４。
【０４７５】
化合物８（１１７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびアミン９（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を室温で１４時間撹拌した。ＮａＢＨ４（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をこれに添加し、この混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）の対象とすることによって、１−（２−（（（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物実施例Ｎｏ．６１）を得た（１０８ｍｇ、７０％）。LC/MS: m/z = 457 [M+H]+;1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.79-7.80 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15-7.23 (m. 3H), 4.11 (s, 2H), 3.34-3.51 (m, 6H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H)
【実施例１３】
【０４７６】
４−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物実施例Ｎｏ．６７）の合成
【０４７７】
【化１０８】
2013538227.tif 000144
【０４７８】
スキーム２３に従い、スキーム２２の化合物実施例Ｎｏ．６１の方法と同様の方法で、４−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（化合物実施例Ｎｏ．６７）を収率６０％で合成した。LC/MS: m/z = 414 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.17 (d, J = 9.06 Hz, 2H), 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.7-7.8 (m, 3H), 7.3 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.2-7.13 (m, 4H), 4.0 (s, 2H), 3.28-3.50 (s, 6H), 2.84 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
【実施例１４】
【０４７９】
１−（２−（（（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物実施例Ｎｏ．６８）の合成
【０４８０】
【化１０９】
2013538227.tif 000145
【０４８１】
スキーム２４に従い、スキーム２２の化合物実施例Ｎｏ．６１の方法と同様の方法で、１−（２−（（（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物実施例Ｎｏ．６８）を収率７５％で合成した。LC/MS: m/z = 458 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD): (8.35 (s, 1H), 7.07-8.13 (m, 3H), 7.62-7.80 (m, 2H), 7.13-7.28 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.13-3.39 (m, 6H), 2.65-2.76 (m, 2H).
【実施例１５】
【０４８２】
４−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物実施例Ｎｏ．６５）の合成
【０４８３】
【化１１０】
2013538227.tif 000146
【０４８４】
スキーム２５に従い、スキーム２２の化合物実施例Ｎｏ．６１の方法と同様の方法で、４−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物実施例Ｎｏ．６５）を収率７５％で合成した。LC/MS: m/z = 482 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.2 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78-7.97 (m, 3H), 7.4 (d,  J = 6.4 Hz, 2H), 7.3 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.1 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.3-3.5 (m, 6H), 2.85 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
【実施例１６】
【０４８５】
２−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物実施例Ｎｏ．６３）の合成
【０４８６】
【化１１１】
2013538227.tif 000147
【０４８７】
スキーム２６に従い、スキーム２２の化合物実施例Ｎｏ．６１の方法と同様の方法で、２−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物実施例Ｎｏ．６３）を収率７５％で合成した。LC/MS: m/z = 482 [M+H]+,  1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.75-7.94 (m, 3H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.3-3.5 (m, 6H), 2.86 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
【実施例１７】
【０４８８】
１−（２−（（（６−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物実施例Ｎｏ．６６）の合成
【０４８９】
【化１１２】
2013538227.tif 000148
【０４９０】
スキーム２７に従い、スキーム２２の化合物実施例Ｎｏ．６１の方法と同様の方法で、１−（２−（（（６−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物実施例Ｎｏ．６６）を収率７５％で合成した。LC/MS: m/z = 492 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.36 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.2  Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78-7.88 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.33- 3.47 (m, 6H), 2.84 (t, d = 6.3 Hz, 2H).
【実施例１８】
【０４９１】
１−（２−（（（６−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物実施例Ｎｏ．７１）の合成
【０４９２】
【化１１３】
2013538227.tif 000149
【０４９３】
スキーム２８に従い、スキーム２２の化合物実施例Ｎｏ．６１の方法と同様の方法で、１−（２−（（（６−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物実施例Ｎｏ．７１）を収率６５％で合成した。LC/MS: m/z = 467 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.95-8.0 (m, 4H), 7.38-7.4 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 3.5-3.60 (m, 4H), 3.35-3.47 (m, 4H), 3.15 (s, 3H).
【実施例１９】
【０４９４】
５−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物実施例Ｎｏ．７０）の合成
【０４９５】
【化１１４】
2013538227.tif 000150
【０４９６】
スキーム２９に従い、スキーム２２の化合物実施例Ｎｏ．６１の方法と同様の方法で、５−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（化合物実施例Ｎｏ．７０）を収率８６％で合成した。LC/MS: m/z = 482 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2 H), 7.08-7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.48 (br, s, 1H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.30-3.37 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
【実施例２０】
【０４９７】
１−（２−（（２−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物実施例Ｎｏ．６４）の合成
【０４９８】
【化１１５】
2013538227.tif 000151
【０４９９】
ステップ１：化合物１５の合成
スキーム３０に従い、０℃で、Ｐｈ３ＰＣＨ２ＯＭｅＣｌ（０．１６ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン下で、ｔ−ＢｕＯＫ（５７．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で一度に処理した。赤オレンジ色の懸濁液をさらに１０分間撹拌し、次いで化合物６を３回に分けて添加した。この混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、Ｈ２Ｏ／ＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチし、エーテルで後処理を行った。エーテルを取り除き、化合物１４を次のステップにさらなる精製なしで使用した。
【０５００】
化合物１４をメタノール中に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４水溶液（２Ｎ）を上記混合物に滴加した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃの除去、これに続くフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、粘着性の油として化合物１５を得た（２ステップに渡り収率７０％）（ｍ／ｚ＋Ｈ）３１０。
【０５０１】
【化１１６】
2013538227.tif 000152
【０５０２】
ステップ２：化合物１６の合成
スキーム３１に従い、化合物１５（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をこの混合物にゆっくりと添加し、結果として生じた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭで後処理を行った。ＤＣＭの除去により化合物１６を得た。これを次のステップにさらなる精製なしで使用した（ｍ／ｚ＋Ｈ）３８８。
【０５０３】
【化１１７】
2013538227.tif 000153
【０５０４】
ステップ３：１−（２−（（２−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オンの合成
スキーム３２に従い、化合物１６（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−アミノエチルイミダゾリドン（化合物１７）（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物を４０℃で１４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで後処理を行い、逆相（Ｃ１８）カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮと０．１％  ＴＦＡ）で精製することによって、白色固体として、１−（２−（（２−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物実施例Ｎｏ．６４）を得た（収率７０％）。LC/MS: m/z = 421 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4):   7.5-7.9 (4H,m),  6.8-7.3 (7H, m), 2.9-3.6 (12H, m).
【実施例２１】
【０５０５】
１−（２−（（（２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物実施例Ｎｏ．１０５）の合成
【０５０６】
【化１１８】
2013538227.tif 000154
【０５０７】
スキーム３３に従い、ＬＣ／ＭＳが化合物９３および９４への完全な変換を示すまで、化合物８４（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、固体ＮａＢＨ４を数回に分けて添加した。この混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって化合物９４を得た（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）。
【０５０８】
化合物実施例Ｎｏ．５１に記載されているように化合物９４からトシレート（化合物９５）を調製し、２−アミノエチルイミダゾリドンと反応させることによって、１−（２−（（（２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン（化合物実施例Ｎｏ．１０５）を得た。1H NMR (CD3OD): 8.69 (d, 1H, J = 6Hz), 8.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H, J1 = 2, J2 = 5.6Hz), 7.06-7.18 (m, 6H), 4.40 (s, 2H), 3.42-3.56 (m, 6H), 3.32 (m, 2H). LC/MS: m/z =  407 (M+1).
【実施例２２】
【０５０９】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−フェニルウレイド）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．８４）および２−（３−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ウレイド）酢酸（化合物実施例Ｎｏ．８７）の合成
【０５１０】
【化１１９】
2013538227.tif 000155
【０５１１】
ステップ１：ピリジンアミド１０の合成
スキーム３４に従い、１００ｍＬ丸底フラスコに、ジフェニルエーテルボレート４（３．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリジンエステル（Ａｓｔａｔｅｃｈ、２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ）のＴＨＦ溶液を充填した。この混合物をアルゴンパージし、アルゴン下、６０℃で１４時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃを単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）の対象とすることによって、白色固体として化合物９を得た（収率７５％）（ｍ／ｚ＋Ｈ）３５８。
【０５１２】
化合物９を、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３の中に溶解し、室温で１４時間撹拌した。溶媒を取り除くことによって、化合物１０を得た。これを次のステップにさらなる精製なしで使用した（ｍ／ｚ＋Ｈ）３４３。
【０５１３】
【化１２０】
2013538227.tif 000156
【０５１４】
ステップ２：化合物１２の合成
スキーム３５に従い、１０ｍＬマイクロ波処理可能なバイアルに、化合物１０（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５４ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＢｕ−ｔ（１４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびジオキサン／ＤＭＦ（３ｍＬ／１ｍＬ）を充填した。この混合物をアルゴンでパージし、次いでマイクロ波下、１６０℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃを単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）の対象とすることによって、白色固体として化合物１１を得た（収率５５％）（ｍ／ｚ＋Ｈ）４７４。
【０５１５】
化合物１１をＴＦＡ中に溶解し、室温で２時間撹拌した。ＴＦＡを取り除き、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３およびブラインでこれを洗浄した。このＥｔＯＡｃを単離し、濃縮することによって、粗製１２を得た。これを次のステップにさらなる精製なしで使用した（ｍ／ｚ＋Ｈ）３２４。
【０５１６】
【化１２１】
2013538227.tif 000157
【０５１７】
ステップ３：６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−フェニルウレイド）ピコリンアミドの合成
スキーム３６に従い、２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物１２（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、フェニルイソシアネート（０．０１３ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を充填した。この混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで後処理を行った。ＥｔＯＡｃの除去、これに続くフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、オフホワイト色の固体として６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−フェニルウレイド）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．８４）を得た（収率７５％）。LC/MS: m/z = 443 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CD3OD):  7.5-8.5 (4H, m); 6.8-7.5 (11H, m).
【実施例２３】
【０５１８】
２−（３−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ウレイド）酢酸（化合物実施例Ｎｏ．８７）の合成
【０５１９】
【化１２２】
2013538227.tif 000158
【０５２０】
スキーム３７に従い、およびスキーム３６の化合物実施例Ｎｏ．８４の手順と同様の手順に従い、中間体１３を合成した。化合物１３（４３．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）および０．５ｍＬの０．５Ｎ  ＮａＯＨ中に懸濁させた。この混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで０℃で、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を真空濾過で収集し、乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、２−（３−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ウレイド）酢酸（化合物実施例Ｎｏ．８７）を得た（収率９０％）。LC/MS: m/z = 425 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.5 (1H, s); 9.1 (1H, s), 8.8 (1H, s), 7.9 (1H,s), 6.3-8.8 (10H, m), 3.8 (2H, s).
【実施例２４】
【０５２１】
４−アミノ置換されたピリジンの一般的合成
【０５２２】
【化１２３】
2013538227.tif 000159
【０５２３】
文献（J. Org. Chem. 1998, 63, 1740-1741）で報告された手順に従い、スキーム３８において示されているように、化合物１８を合成した。
【０５２４】
化合物１８、アミンＮＨＲ１Ｒ２（５当量）、Ｋ３ＰＯ４（３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８当量）、ＢＩＮＡＰ（０．１６当量）のジオキサン（０．４５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）中懸濁液を、アルゴンできれいにし、次いでマイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ２．５）内で、１６０℃で１０〜３０分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をカラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物１９を得た。
【０５２５】
化合物１９のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、白金触媒（０．０１当量、Ｓｔｒｅｍ）を添加し、１００℃の油浴で１０分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１％ＮＨ３を含有）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはＣ１８カラムクロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）のいずれかにより、残渣を精製することによって、化合物２０を得た。
【実施例２５】
【０５２６】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５３）の合成
【０５２７】
【化１２４】
2013538227.tif 000160
【０５２８】
スキーム３８の一般的手順に従い、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５３）を調製した。1H NMR (CD3OD): 8.07 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 6H), 3.74 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.43 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.57 (m, 4H). LC/MS: m/z = 437 (M+1)
【実施例２６】
【０５２９】
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール）−１−イル）プロピル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルピコリノニトリル（化合物実施例Ｎｏ．１１０）の合成
【０５３０】
【化１２５】
2013538227.tif 000161
【０５３１】
スキーム３８の一般的手順に従い、４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール）−１−イル）プロピル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルピコリノニトリル（化合物実施例Ｎｏ．１１０）を調製した。1H NMR (CD3OD):  8.97 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.0-7.18 (m, 6H), 4.40 (t, 2H, J = 7.6Hz), 3.36 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.25 (m, 2H).  LC/MS: m/z = 414 (M+1).
【実施例２７】
【０５３２】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５５）の合成
【０５３３】
【化１２６】
2013538227.tif 000162
【０５３４】
スキーム３９に従い、化合物６２（スキーム３８の一般的手順に従い調製）を、室温で５時間、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＴＦＡで処理し、この反応混合物を濃縮し、Ｃ１８カラム逆相ＨＰＬＣを介して残渣を精製することによって、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５５）を取得した。1H NMR (CD3OD):  8.08 (m, 2H), 7.63 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.06-7.18 (m, 6H), 3.84 (t, 4H, J = 4 Hz), 3.41 (t, 4H, J = 5.2 Hz).  LC/MS: m/z = 393 (M+1).
【０５３５】
化合物実施例Ｎｏ．５５の合成において、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（化合物実施例Ｎｏ．７８）を微量の不純物として単離した。1H NMR (CD3OD):  7.85 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.93-7.09 (m, 6H), 3.93 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.75 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.306 (t, 4H, J = 5.2 Hz), 3.27 (b, 4H).  LC/MS: m/z = 462 (M+1).
【実施例２８】
【０５３６】
４−（４−カルバムイミドイルピペラジン−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．８０）の合成
【０５３７】
【化１２７】
2013538227.tif 000163
【０５３８】
スキーム４０に従い、化合物実施例Ｎｏ．５５（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、化合物６４（１４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＩＥＡ（２５４μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０４ｍＬ）中溶液を１００℃（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、２．５マイクロ波）で１０分間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物６３を得た。
【０５３９】
室温で、化合物６３を１，４−ジオキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ）中４Ｎ  ＨＣｌで処理することによって、Ｂｏｃ保護基を取り除いた。結果として生じた混合物を濃縮し、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣで精製することによって、４−（４−カルバムイミドイルピペラジン−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．８０）を得た（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD): 7.80 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 2H, NH), 7.23 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.01-7.12 (m, 6H), 3.91 (bs, 4H), 3.71 (m, 4H).  LC/MS: m/z =  435 (M+1).
【実施例２９】
【０５４０】
４−（２−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミド（化合物実施例Ｎｏ．８３）の合成
【０５４１】
【化１２８】
2013538227.tif 000164
【０５４２】
スキーム４１に従い、化合物６５（２６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（スキーム３８の一般的手順に従い調製）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中溶液を１，４−ジオキサン（２ｍＬ、８モル）中４Ｎ  ＨＣｌに添加した。生成した溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を取り除き、沈殿物をＥｔＯＡｃですすいだ。ＨＣｌ塩として化合物６６を取得した（２４６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ）。
【０５４３】
化合物６６（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、化合物６４（５０ｍｇ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ，２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を油浴内で、９０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をＣ１８逆相ＨＰＬＣで精製することによって、黄色固体として、４−（２−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミド（化合物実施例Ｎｏ．８３）を得た（４．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD): 7.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.38 (b, 1H, NH), 7.35 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.03-7.17 (m, 6H), 3.72 (m, 8H).  LC/MS: m/z = 417 (M+1).
【実施例３０】
【０５４４】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５７）の合成
【０５４５】
【化１２９】
2013538227.tif 000165
【０５４６】
スキーム３８の一般的手順に従い、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５７）を調製した。1H NMR (CD3OD): 7.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.43 (b, 1H), 7.12-7.23 (m, 7H), 3.45 (m, 4H), 3.04 (t, 2H, J = 12 Hz), 2.11 (m, 3H), 1.56 (m, 2H).  LC/MS: m/z = 421 (M+1).
【実施例３１】
【０５４７】
４−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシフェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．４８）の合成
【０５４８】
【化１３０】
2013538227.tif 000166
【０５４９】
スキーム３８の一般的手順に従い、４−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．４８）を調製した。1H NMR (CD3OD): 8.05 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.01-7.16 (m, 7H), 3.39 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.04-3.14 (m, 8H), 2.82 (m, 2H).  LC/MS: m/z = 485 (M+1).
【実施例３２】
【０５５０】
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５４）の合成
【０５５１】
【化１３１】
2013538227.tif 000167
【０５５２】
スキーム３８の一般的手順に従い、４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５４）を調製した。1H NMR (CD3OD):  8.89 (s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.96-7.10 (m, 7H), 4.32 (t, 2H, J = 7.6Hz), 3.39 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.22 (m, 2H).  LC/MS: m/z = 432 (M+1).
【実施例３３】
【０５５３】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５８）の合成
【０５５４】
【化１３２】
2013538227.tif 000168
【０５５５】
スキーム３８の一般的手順に従い、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５８）を調製した。1H NMR (CD3OD): 8.32 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 2 Hz),8.14 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.06-7.20 (m, 6H), 4.06 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.23 (t, 2H, J = 6Hz).  LC/MS: m/z = 436 (M+1).
【実施例３４】
【０５５６】
４−（（（１−２（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５２）の合成
【０５５７】
【化１３３】
2013538227.tif 000169
【０５５８】
スキーム４２に従い、化合物実施例Ｎｏ．５７（１７４ｍｇＨＣｌ塩、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７３ｍＬ１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、化合物６７（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーでさらに精製することによって、４−（（（１−２（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５２）を得た（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD):  7.93 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.90-7.05 (m, 7H), 3.06 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 2.89 (s, 2H), 2.83 (d, 2H, J = 11 Hz), 2.06 (t, 2H, J = 11 Hz), 1.72 (d, 2H, J = 12 Hz), 1.56 (m, 1H), 1.33 (m, 2H).  LC/MS: m/z = 478 (M+1).
【実施例３５】
【０５５９】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．７４）の合成
【０５６０】
【化１３４】
2013538227.tif 000170
【０５６１】
スキーム３８の一般的手順に従い、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．７４）を調製した。1H NMR (CD3OD): 8.38 (d, 2H, J = 4.4 Hz), 8.07 (bd, 1H, NH), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (b, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04-7.11 (m, 6H), 6.59 (t, 1H, J = 4.4 Hz), 5.57 (b, 1H, NH), 4.03 (m, 4H), 3.63 (m, 4H).  LC/MS: m/z = 471 (M+1).
【実施例３６】
【０５６２】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．４９）の合成
【０５６３】
【化１３５】
2013538227.tif 000171
【０５６４】
スキーム３８の一般的手順に従い、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．４９）を調製した。1H NMR (CD3OD):  8.82 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 7H), 4.91 (s, 2H).  LC/MS: m/z = 416 (M+1).
【実施例３７】
【０５６５】
４−（２−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物実施例Ｎｏ．８２）および４−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物実施例Ｎｏ．７３）の合成
【０５６６】
【化１３６】
2013538227.tif 000172
【０５６７】
スキーム４３に従い、４Ｎ  ＨＣｌ中化合物６６（２６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を取り除き、固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。白色固体（ＨＣｌ塩）として化合物６８を取得した（２４６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）。
【０５６８】
化合物６８（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、化合物６９（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた溶液を室温で１０分間撹拌した。水による後処理なしでこの混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、４−（２−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミドを得た（化合物実施例Ｎｏ．８２）。1H NMR (CDCl3): 7.83 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.91-7.02 (m, 8H), 4.14 (b, 1H, NH), 3.94 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 1.12 (d, 6H, J = 6.4 Hz).  LC/MS: m/z = 460 (M+1).
【０５６９】
化合物実施例Ｎｏ．８２のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、白金触媒を添加し、この反応混合物を油浴内で、１００℃で１０分間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，０〜２０％と１％ＮＨ３）で精製することによって、４−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物実施例Ｎｏ．７３）を得た（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD): 8.01 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.94-7.07 (m, 6H), 6.14 (d, 0.66H, J = 8 Hz,  NH), 3.83 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 1.10 (d, 6H, J = 7.6Hz).  LC/MS: m/z =  478 (M+1).
【実施例３８】
【０５７０】
４−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５６）の合成
【０５７１】
【化１３７】
2013538227.tif 000173
【０５７２】
スキーム４４に従い、化合物７０（８９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（スキーム３８の一般的手順に従い調製）および白金触媒のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を、１００℃で１５分間加熱した（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、２．５マイクロ波）。室温まで冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２シリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物７１（６９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。化合物７１（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で２４時間、メタノール中７Ｎ  ＮＨ３で処理した。濃縮後、結果として生じた固体をメタノール中で再結晶化することによって、４−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５６）を得た（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD): 8.08 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.94 (s, 0.6H, NH), 7.53 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.02-7.15 (m, 6H), 4.17 (d, 2H, J = 13 Hz), 3.04 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.79 (m, 2H).  LC/MS: m/z = 435 (M+1).
【実施例３９】
【０５７３】
１−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物実施例Ｎｏ．５９）の合成
【０５７４】
【化１３８】
2013538227.tif 000174
【０５７５】
スキーム４５に従い、化合物７１（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の水性２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を室温で４８時間撹拌した。次いでメタノールを真空下で取り除いた。残渣を水性ＨＣｌでｐＨ３に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、１−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物実施例Ｎｏ．５９）を得た（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）。1H NMR (DMSO-d6): 8.30 (m, 2H), 8.18 (m, 1H, NH), 7.67 (m, 1H, NH), 7.49 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).  LC/MS: m/z = 436 (M+1).
【実施例４０】
【０５７６】
４−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物実施例Ｎｏ．７６）の合成
【０５７７】
【化１３９】
2013538227.tif 000175
【０５７８】
スキーム４６に従い、化合物実施例Ｎｏ．５５（４０４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ塩）、７２（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．６３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液を７０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を、後処理なしでカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜５０％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、白色固体として、４−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物実施例Ｎｏ．７６）を得た（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD): 8.56 (b, 1H, NH), 8.05 (b, 3H, NHを含む), 7.61 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.49 (m, 4H).  LC/MS: m/z = 436 (M+1).
【実施例４１】
【０５７９】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．７７）の合成
【０５８０】
【化１４０】
2013538227.tif 000176
【０５８１】
スキーム３８の一般的手順に従い、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．７７）を調製した。1H NMR (CD3OD): 7.8 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.4 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.2 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.98-7.1 (m, 6H), 3.7 (m, 4H), 3.5 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 1.8 (m, 2H).  LC/MS: m/z = 475 (M+1).
【実施例４２】
【０５８２】
４−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．７５）の合成
【０５８３】
【化１４１】
2013538227.tif 000177
【０５８４】
４−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．７５）を、スキーム４２の化合物実施例Ｎｏ．５２と同様に合成した。1H NMR (CD3OD): 8.09 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.02-7.16 (m, 6H), 3.57 (m, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.71 (m, 4H).  LC/MS: m/z = 450 (M+1).
【実施例４３】
【０５８５】
２−（４−（２−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物実施例Ｎｏ．１０９）の合成
【０５８６】
【化１４２】
2013538227.tif 000178
【０５８７】
２−（４−（２−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物実施例Ｎｏ．１０９）を、スキーム４２の化合物実施例Ｎｏ．５２と同様に合成した。1H NMR (CD3OD): 7.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.90-7.06 (m, 7H), 6.69 (d, 1H, J = 2 Hz), 3.43 (m, 4H), 2.98 (s, 2H), 2.58 (m, 4H).  LC/MS: m/z = 441 (M+1).
【実施例４４】
【０５８８】
（Ｒ）−１−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１、２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．２１）の合成
【０５８９】
【化１４３】
2013538227.tif 000179
【０５９０】
スキーム４７に従い、化合物７３（１．２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、化合物７４（１．２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｅｔ３Ｎ（０．９ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で４時間撹拌した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物７５を得た（６１５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）。化合物７５（３５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、化合物２ａ（３３７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＢＡＦ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中懸濁液を７０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を、後処理なしでカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物７６を得た（２９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）。
【０５９１】
化合物７６（２９３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、化合物９（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中懸濁液を８０℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を、後処理なしで、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物７７と７６の混合物を取得した。この混合物をさらなる精製なしで使用した。化合物７７のｔ−ブタノール（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中乳状懸濁液に、０℃でＡＤＭｉｘ−α（８１６ｍｇ）を一度に添加した。結果として生じた混合物を室温で４８時間激しく撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物７８を得た（４４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）。
【０５９２】
化合物７８を、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌで１２時間処理した。濃縮後、Ｃ１８逆相ＨＰＬＣを介して残渣を精製することによって、ＴＦＡ塩として、（Ｒ）−１−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１、２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．２１）を得た（２８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD): 7.76 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.05-7.18 (m, 6H), 4.88 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 4.00 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 3.39 (m, 4H).  LC/MS: m/z = 410 (M+1).
【実施例４５】
【０５９３】
（Ｒ）−１−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．１１１）の合成
【０５９４】
【化１４４】
2013538227.tif 000180
【０５９５】
スキーム４７の化合物実施例Ｎｏ．２１と同様に、（Ｒ）−１−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（化合物実施例Ｎｏ．１１１）を合成した。1H NMR (CD3OD): 8.39 (b, 1H, NH), 7.82 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 6H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 3.33 (m, 3H), 3.0-3.3 (b, 3H).  LC/MS: m/z = 454 (M+1).
【実施例４６】
【０５９６】
（Ｒ）−４−（２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物実施例Ｎｏ．７）の合成
【０５９７】
【化１４５】
2013538227.tif 000181
【０５９８】
スキーム４８に従い、４Ｎ  ＨＣｌ中化合物７６（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ、８モル）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をＥｔＯＡｃですすぎ、溶媒を取り除くことによって、ＨＣｌ塩として化合物７９を得た（２１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）。
【０５９９】
化合物７９（１５０ｍｇ、０．３３モル）およびＥｔ３Ｎ（０．１４２ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、化合物６９（０．０３１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を、後処理なしでカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物８０を得た。
【０６００】
スキーム４７の化合物実施例Ｎｏ．２１に対して使用した経路と同様に、化合物８０を（Ｒ）−４−（２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物実施例Ｎｏ．７）に変換した。1H NMR (CD3OD): 7.80 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.85-7.06 (m, 8H), 4.63 (dd, 1H, J1 = 4, J2 = 6.4 Hz), 3.79 (m, 2H),  3.61 (dd, 1H, J1 = 6.8, J2 = 11 Hz), 3.47 (m, 4H), 3.41 (m, 4H), 1.06 (d, 6H, J = 6.4 Hz).  LC/MS: m/z = 495 (M+1).
【実施例４７】
【０６０１】
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）イソニコチン酸（化合物実施例Ｎｏ．８５）、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド（化合物実施例Ｎｏ．８１）および６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．８６）の合成
【０６０２】
【化１４６】
2013538227.tif 000182
【０６０３】
スキーム４９に従い、１．０Ｍ  ＴＢＡＦ  ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）中の化合物３１（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、４−（４’−フルオロフェノキシ）フェニルピナコールボロネート（１．８５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３８５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を７５℃で３時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物３２を得た（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）。
【０６０４】
化合物３２（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ２（３２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のピリジン（１００ｍＬ）中混合物を１００℃で４８時間加熱した。ピリジンを真空下で取り除き、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、化合物３３（１６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を得て、化合物３２を回収した。化合物３３（１６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−１−イル）−エタンアミン（７３μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＤＩＥＡ（１６６μＬ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を、後処理なしでカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、化合物３４を得た（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）。
【０６０５】
化合物３４（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、結果として生じた混合物を２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、混合物を超音波処理し、水溶液を取り除いた。固体を溶媒（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で洗浄し、真空下で乾燥させることによって、２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）イソニコチン酸（化合物実施例Ｎｏ．８５）を得た（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD): 8.46 (d, 2H, J = 15 Hz), 8.26 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.2-7.0 (m, 6H), 3.63 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.57 (m, 4H), 1.67 (m, 4H), 1.52 (m, 2H). LC/MS: m/z = 464 (M+1).
【０６０６】
７Ｎ  ＮＨ３中化合物３４（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液を室温で１２時間撹拌した。濃縮乾燥後、残渣を溶媒（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で洗浄し、次いで真空下で乾燥させることによって、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド（化合物実施例Ｎｏ．８１）を得た（１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD, ):8.46 (dd, 2H, J1 = 7.6, J2 = 1.6 Hz), 8.30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.0-7.2 (m, 6H), 3.90 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.75 (bd, 2H, J = 12 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.02 (bt, 2H, J = 13 Hz), 2.0 (bd, 2H, J = 16 Hz), 1.82 (m, 3H), 1.57 (m, 1H). LC/MS: m/z = 463 (M+1).
【０６０７】
化合物３６（３９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３６μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡＡ（０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物３８を得た（２７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）。
【０６０８】
化合物３８（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＺｎＢｒ２（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、１２０℃で１０分間加熱した。この混合物を真空下で濃縮乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、１５〜５０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．８６）を得た（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD): 8.66 (dd, 2H, J1 = 14, J2 = 2 Hz), 8.56 (bs, 0.5H, 互換性NH), 8.29 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.0-7.2 (m, 6H), 3.80 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.15 (b, 6H), 1.83 (m, 4H), 1.65 (b, 2H).  LC/MS: m/z = 488 (M+1).
【実施例４８】
【０６０９】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．７９）の合成
【０６１０】
【化１４７】
2013538227.tif 000183
【０６１１】
スキーム５０に従い、出発物質が残留していないことをＬＣＭＳが示すまで、化合物３３（３１３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４を固体としていくつかのバッチに分けて添加した。次いでこの反応物を、ＨＣｌ希釈水溶液を用いてｐＨ６に０℃でクエンチした。メタノールを真空下で取り除き、残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させることによって、化合物３７を得た（２３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）。
【０６１２】
化合物３７（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−１−イル）−エタンアミン（３７μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＤＩＥＡ（１６６μＬ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を室温で１２時間撹拌した。この混合物を、後処理なしでカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、次いでＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製することによって、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．７９）を得た（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD): 8.12 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.95 (d, 2H, J = 6Hz), 6.96-7.0 (m, 6H), 4.69 (s, 2H), 3.77 (t, 2H, J = 6Hz), 3.63 (bd, 2H, J = 12 Hz), 3.29 (t, 2H, J = 6Hz), 2.91 (bt, 2H, J = 12 Hz), 1.88 (bd, 2H, J = 14 Hz), 1.71 (m, 1H).  LC/MS: m/z = 450 (M+1).
【実施例４９】
【０６１３】
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）イソニコチンアミド（化合物実施例Ｎｏ．１０７）の合成
【０６１４】
【化１４８】
2013538227.tif 000184
【０６１５】
化合物実施例Ｎｏ．７９の合成中に２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）イソニコチンアミド（化合物実施例Ｎｏ．１０７）を単離した。1H NMR (CD3OD):  7.96 (m, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.2-7.0 (m, 6H), 3.71 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.61 (bd, 2J, J = 13 Hz), 3.27 (t, 2H, J = 6Hz), 2.90 (bt, 2H, J = 14 Hz), 2.60 (s, 3H), 1.88 (bd, 2H, J = 14 Hz), 1.71 (m, 3H), 1.46 (m, 1H).  LC/MS: m/z =  434 (M+1).
【実施例５０】
【０６１６】
２−（５−（２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチルピリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセトアミド（化合物実施例Ｎｏ．１０８）の合成
【０６１７】
【化１４９】
2013538227.tif 000185
【０６１８】
スキーム５１に従い、化合物３２（３４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および７Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を１２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（１２グラムのシリカゲル、０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって化合物４０を得た（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）。
【０６１９】
化合物４０（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２８８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（０．１６８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として生じた溶液を０℃で１時間撹拌した。真空下で溶媒を除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（１２グラムのシリカゲル、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物４１を得た（１６８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）。
【０６２０】
化合物４１のＤＭＦ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＺｎＢｒ２（１３７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、１２０℃で１０分間加熱した。真空下で溶媒を除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（１２グラムのシリカゲル、０〜１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、化合物４２を得た（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）。
【０６２１】
化合物４２（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、室温でＴＭＳ２ＮＮａ（０．５１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて化合物４４（０．０３３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をメタノール（２ｍＬ）中７Ｎ  ＮＨ３に室温で溶解し、１２時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（１２グラムのシリカゲル、０〜５０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、２−（５−（２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチルピリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセトアミド（化合物実施例Ｎｏ．１０８）を得た（９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD): 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.79 (s, 1H), 6.96-7.0 (m, 6H), 5.47 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).  LC/MS: m/z = 405 (M+1).
【実施例５１】
【０６２２】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５１）の合成
【０６２３】
【化１５０】
2013538227.tif 000186
【０６２４】
スキーム５２に従い、化合物８２（１３．７ｇ、０．１モル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、室温でＨ２Ｏ２（２０ｍＬ、５０％  ｖ／ｖ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびメチルトリオキソレニウム（ＭＴＯ、２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＭｎＯ２（２５ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で１時間、またはこの混合物からそれ以上ガス（Ｏ２）が放出されなくなるまで放置した。この混合物の有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、固体を真空下で乾燥させることによって、化合物８３を得た（１２．７ｇ、８４ｍｍｏｌ）。
【０６２５】
化合物８３（５７６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、化合物１４（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｐ（ｔＢｕ）３ＨＢＦ４（１６５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＫ２ＣＯ３（５２４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中懸濁液を２４時間加熱還流した。室温まで冷却後、この反応混合物を、後処理なしで、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、化合物８４を得た（２６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）。
【０６２６】
化合物８４（２６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＣＮ（１９６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＣｌＣＯＮＭｅ２（１８１μＬ、１．９８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。アセトン（１ｍＬ）、続いてメタノール（０．５ｍＬ）を順次添加した。この混合物を濃縮乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物８５（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および８４（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０６２７】
化合物８６への変換が完了したことをＬＣＭＳが示すまで、化合物８５（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中懸濁液に、０℃で、固体ＮａＢＨ４をいくつかのバッチに分けて添加した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって化合物８６を得た（１１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）。
【０６２８】
化合物８６（１１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７７μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で６時間撹拌した。この混合物をカラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、１０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物８７を得た（１１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）。
【０６２９】
化合物８７（９３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６９μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを添加した。結果として生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。真空下で溶媒を除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（４ｇのシリカゲル、２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物８８を得た（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）。
【０６３０】
化合物８８（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および白金触媒のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中懸濁液を、マイクロ波オーブン内で、１００℃で１５分間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物８９を得た。
【０６３１】
化合物８９を室温で１２時間、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌで処理した。溶媒の除去後、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させることによって、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５１）を得た（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ塩）。1H NMR (CD3OD):  8.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.09-7.20 (m, 6H), 4.24 (s, 2H), 3.48 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 3.22 (m, 4H).  LC/MS: m/z = 407 (M+1).
【実施例５２】
【０６３２】
２−（４−（（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸（化合物実施例１０４）の合成
【化１５１】
2013538227.tif 000187
【０６３３】
スキーム５３に従い、化合物実施例Ｎｏ．５１（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、（ＴＭＳ）２ＮＮａ（１ｍＬ、１．０Ｍ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および化合物９１（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。結果として生じた混合物を５０℃で２時間加熱した。この混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物９２を得た。
【０６３４】
化合物９２を室温で２時間、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌで処理した。真空下で溶媒を除去後、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで真空下で乾燥させることによって、ＨＣｌ塩として、２−（４−（（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸（化合物実施例Ｎｏ．１０４）を得た（７．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD): 8.11 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 8.00 (s, 2H), 6.96-7.10 (m, 6H), 3.93 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.92 (m, 4H).  LC/MS: m/z = 465 (M+1).
【実施例５３】
【０６３５】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピコリノニトリル（化合物実施例Ｎｏ．１０６）の合成
【０６３６】
【化１５２】
2013538227.tif 000188
【０６３７】
ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに、アミンとして１−（２−アミノエチル）イミダゾリン−２−オンを用いて、スキーム５２の化合物実施例Ｎｏ．５１と同様に、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピコリノニトリル（化合物実施例Ｎｏ．１０６）を合成した。1H NMR (CD3OD): 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 1.6Hz), 7.07-7.20 (m, 6H), 4.43 (s, 2H), 3.25-3.58 (m, 8H).  LC/MS: m/z = 432 (M+1).
【実施例５４】
【０６３８】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．６０）の合成
【０６３９】
【化１５３】
2013538227.tif 000189
【０６４０】
ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに、アミンとして１−（２−アミノエチル）イミダゾリン−２−オンを用いて、スキーム５２の化合物実施例Ｎｏ．５１と同様に、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．６０）を合成した。1H NMR (CD3OD):  8.19 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.04 (dd, 2H, J1 = 11, J2 = 1.6Hz), 7.05-7.20 (m, 6H), 3.9 6 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 6.4 Hz).  LC/MS: m/z = 450 (M+1).
【実施例５５】
【０６４１】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（メチルスルホンアミドメチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５０）の合成
【０６４２】
【化１５４】
2013538227.tif 000190
【０６４３】
化合物９６（４３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、（スキーム５２の化合物８８と同様に合成）およびＤＩＥＡ（５５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（１１．５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、化合物９７を得た。
【０６４４】
化合物９７を室温で１２時間、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。真空下で溶媒を除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、５〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、化合物９８を得た。
【０６４５】
以前に述べたような方法を用いて、化合物９８を６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（メチルスルホンアミドメチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．５０）に変換した。1H NMR (CD3OD): 8.20 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.07 (s, 2H), 7.06-7.19 (m, 6H), 4.45 (s, 2H), 3.01 (s, 3H).  LC/MS: m/z = 416 (M+1).
【実施例５６】
【０６４６】
ボロネートの合成：化合物５ａ〜５ｆ
【０６４７】
【化１５５】
2013538227.tif 000191
【０６４８】
化合物２ａ：４−フルオロフェノール（３０ｇ、０．２７モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３８ｇ、０．２７モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＫ２ＣＯ３（３７．８ｇ、０．２７モル）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中混合物を９５℃で一晩加熱した。この反応後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、油性の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、茶色の結晶として化合物２ａを得た（４４ｇ、７０％）。1H NMR (400MHz, CDCl3):  8.2 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.04-7.17 (m, 4H), 6.99 (d, J = 9.4, 2H).
【０６４９】
化合物３ａ：化合物２ａ（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５０ｍＬ）中１０％酢酸エチルの中に溶解し、１０％炭素担持パラジウム（２．０ｇ）を添加した。真空を介してこの混合物を脱気し、次いでアルゴン（真空／アルゴン）を充填した。脱気後、この混合物を水素バルーンで処理し、室温で５．０時間撹拌し、水素の陽圧がこの反応期間全体を通して維持されるよう、この期間中にバルーンに水素を再充填した。この反応が完了した後、水素バルーンを取り除いた。この混合物を真空下で脱気し、アルゴンを充填した。次いでセライトのパッドを介してこの混合物を濾過した。濾液を濃縮することによって、赤茶色の固体として、化合物３ａを得た（８．５ｇ、９７％）。
【０６５０】
化合物４ａ：ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（５６．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中溶液に、化合物３ａを添加し、０〜５℃に冷却した。懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、ＮａＮＯ２（１３．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４１．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中溶液をこれにゆっくりと添加した。添加中、Ｎ２が生成した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応が完了した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加することによって、ｐＨを９〜１０に調整し、２Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６．０ｍＬ）をこれに添加した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精製することによって、薄茶色の結晶として、化合物４ａを得た（１９．３ｇ、６７％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］。
【０６５１】
化合物５ａ：化合物４ａ（１０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３２０ｍＬ）中懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、ｖａｃ．／アルゴンで繰り返し脱気した。懸濁液を室温で１０分間撹拌し、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、ＮｅｔＣｈｅｍ、Ｉｎｃ．）および酢酸カリウム（０．９７ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この反応混合物を、９０℃で１８時間、アルゴン下で加熱した。室温まで冷却した時点で、セライトのパッドを介してこの混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製することによって、薄茶色の固体として化合物５ａを得た（９．０ｇ、９０％）。1H NMR (400MHz, CDCl3):  7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06-6.96 (m, 4H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H).  LC/MS: m/z= 315 [M+H].
【０６５２】
化合物５ｂ：５ａに対して記載されている同じ方法で化合物５ｂを合成した。1H NMR (400MHz, CDCl3):  8.47 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.83 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.21-7.15(m, 3H), 1.38(s, 12H).
【０６５３】
化合物５ｃ：５ａに対して記載されている同じ方法で化合物５ｃを合成した。1H NMR (400MHz, CD3OD):  7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.25 (s, 12H).  LC/MS: m/z= 365 [M+H].
【０６５４】
【化１５６】
2013538227.tif 000192
【０６５５】
化合物５ｄ：化合物６（２．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、化合物７（２．４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中混合物を１００℃で４時間加熱した。室温まで冷却後、シリカゲルのプラグを介して、この混合物を濾過し、プラグをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、化合物５ｄを取得した（２．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）。1H NMR (400MHz, CD3OD):  7.81 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.26 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.17 (dd, 1H, J1=2.4, J2=8.8Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.8Hz), 1.28 (s, 12H).
【０６５６】
【化１５７】
2013538227.tif 000193
【０６５７】
化合物５ｅ：化合物９（５３ｇ、０．２８モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、化合物８（６４ｇ、０．２９モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸ナトリウム（４５ｇ、０．４２モル）のＤＭＦ中懸濁液を１００℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾燥させた。生成物を真空濾過で収集し、ＤＣＭで洗浄することによって、第１のバッチの結晶性化合物１０ａを得た（約７５ｇ）。化合物１０ａ（２０ｇ、０．０５１モル）、ビスピナコールボロネート（１３ｇ、０．０５１モル、ＮｅｔＣｈｅｍ）、ＫＯＡｃ（１０ｇ、０．１０モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（２．１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１，４−ジオキサン（７５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中懸濁液を１００℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（２５０ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製することによって、茶色の油として化合物５ｅを得た（１１．４５ｇ、０．０２９モル）。1H NMR (CDCl3):  7.93-7.87 (m, 2 H), 7.78-7.73 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.11-7.04 (m, 2 H), 7.17-7.12 (m, 1H),1.36 (s, 12H).  LC/MS: m/z=  389, [M+H].
【０６５８】
【化１５８】
2013538227.tif 000194
【０６５９】
化合物５ｆ：９の代わりに９’を用いて、５ｅに対して記載されている同じ方法で化合物５ｆを合成した。1H NMR (400MHz, CDCl3):  7.97 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.68 (dd, 1H, J1=2, J2=8.8Hz), 7.08 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.91 (d, 1H, J=8.8Hz), 1.36 (s, 12H).  LC/MS: m/z= 390 [M+H].
【実施例５７】
【０６６０】
４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−フェノキシフェニル）ピコリンアミドの合成のための一般的手順
【０６６１】
【化１５９】
2013538227.tif 000195
【０６６２】
一般的方法１：
耐圧瓶に、４，７−ジクロロピコリン酸６（１．３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ）、化合物５ｃ（２．４６ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４グラム、１３．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＭＥ（１６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１６ｍＬ）を添加した。この混合物をアルゴン下に置き、次いで油浴内で、６０℃で３．５時間加熱した。室温まで冷却後、ブライン（１５０ｍＬ）を添加し、４Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いて、この混合物のｐＨをｐＨ１に調整した。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、この混合物を室温で１２時間撹拌した。濃縮後、残渣を、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製することによって、黄色の液体として化合物８ｃを得た（１．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）。
【０６６３】
耐圧瓶に、化合物８ｃ（１．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、化合物９（１．４ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＴＢＡＦ（１４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。この混合物をアルゴン下に置き、８０℃の油浴で３時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、コンビフラッシュ（登録商標））を介して精製することによって、黄色の液体として化合物１０ｃを得た（６８０ｍｇ）。
【０６６４】
化合物１０ｃ（６８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中乳状懸濁液に、ＡＤＭｉｘ−α（２．０９ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で一度に添加した。結果として生じた混合物を室温で１２時間激しく撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎ）を介して精製することによって、化合物１１ｃを得た（５２６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）。
【０６６５】
化合物１１ｃ（５２６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中７Ｎ  ＮＨ３の中に溶解し、室温で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮乾燥し、残渣をＥｔＯＡｃのヘキサン中混合物と共に粉砕し、超音波処理することによって、沈殿を誘発した。透明な溶液の除去後、固体として化合物１２ｃを取得した（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）。
【０６６６】
【化１６０】
2013538227.tif 000196
【０６６７】
一般的方法２：
耐圧瓶に、化合物１８（４２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、化合物９（２９９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（８５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（３．８９ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をアルゴン下に置き、８０℃の油浴で３時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をシリカゲルカラム上に注ぎ、クロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製した。所望の生成物２１を固体として取得した。化合物２１のｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中乳状懸濁液に、ＡＤＭｉｘ−α（１．６９ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で一度に添加した。添加後、氷浴を取り除き、結果として生じた混合物を室温で１２時間激しく撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製することによって、化合物２２を得た（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）。化合物２２（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中乳状懸濁液に、Ｐｔ触媒（Ｓｔｒｅｍ）を添加し、次いでこの混合物を１００℃油浴で１０分間加熱した。室温まで冷却後、結果として生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製することによって、化合物１２ａを得た。
【実施例５８】
【０６６８】
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノニトリル（化合物実施例Ｎｏ．１１２）の合成
【０６６９】
【化１６１】
2013538227.tif 000197
【０６７０】
実施例５７の一般的な方法２に従い、（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノニトリルを合成した。1H NMR(CD3OD): 8.02(s, 1H), 7.98(d, 2H, J=9.2Hz), 7.68(s, 1H), 6.96-7.0(m, 6H), 4.71(t, 1H, J=5.2Hz), 3.62(m, 2H); LC/MS: m/z= 351(M+1).
【実施例５９】
【０６７１】
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．４１）の合成
【０６７２】
【化１６２】
2013538227.tif 000198
【０６７３】
実施例５７の一般的な方法１に従い、（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (CD3OD):  8.20 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.07-7.19 (m, 6H), 5.51 (0.6H, OH, 部分交換した水素結合), 4.86 (t, 1H, J=6Hz), 3.73 (m, 2H); LC/MS: m/z= 369(M+1).
【実施例６０】
【０６７４】
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノニトリル（化合物実施例Ｎｏ．１３８）の合成
【０６７５】
【化１６３】
2013538227.tif 000199
【０６７６】
実施例５７の一般的な方法２に従い、（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノニトリルを合成した。1H NMR (CDCl3): 8.09 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.93 (s, 1H), 7.64 (s,1H), 4.95 (dd, 1H, J1=3.2,J2=7.2 Hz), 3.94 (dd, 1H, J1=4, J2=11 Hz), 3.71 (dd, 1H, J1=7.6, J2=11 Hz); LC/MS: m/z= 351(M+1).
【実施例６１】
【０６７７】
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．４０）の合成
【０６７８】
【化１６４】
2013538227.tif 000200
【０６７９】
実施例５７の一般的な方法２に従い、（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR(DMS-d6): 8.29(d, 2H, J=8.8Hz), 8.28(bs, 1H, NH), 8.03(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.67(bs, 1H, NH), 7.28(m, 2H), 7.16(m, 2H), 7.08 (d, 2H, J=8.8 Hz), 5.61(d, 1H, OH, J=4.8 Hz), 4.85(t, 1H, OH, J=5.6 Hz), 4.70(m, 1H), 3.56(m, 2H); LC/MS: m/z= 369(M+1).
【実施例６２】
【０６８０】
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．１３９）の合成
【０６８１】
【化１６５】
2013538227.tif 000201
【０６８２】
実施例５７の一般的な方法１に従い、（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (CD3OD): 8.37 (s, 1H), 8.18 (d, 2H, J=9.2 Hz), 8.03 (m, 3H), 7.21 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.65(m, 2H); LC/MS: m/z= 420(M+1).
【実施例６３】
【０６８３】
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．１３２）の合成
【０６８４】
【化１６６】
2013538227.tif 000202
【０６８５】
実施例５７の一般的な方法１に従い、（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (CD3OD): 8.48 (bs, 1H), 8.28 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.17 (m, 3H), 7.34 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.23 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.77(m, 2H); LC/MS: m/z= 420(M+1).
【実施例６４】
【０６８６】
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．３０）の合成
【０６８７】
【化１６７】
2013538227.tif 000203
【０６８８】
実施例５７の一般的な方法１に従い、（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (CD3OD): 8.16 (d, 2H, J=9.2 Hz), 8.00 (s, 2H), 7.58 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.10 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 3.64(m, 2H); LC/MS: m/z= 419(M+1).
【実施例６５】
【０６８９】
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．１０３）の合成
【０６９０】
【化１６８】
2013538227.tif 000204
【０６９１】
実施例５７の一般的な方法１に従い、（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (CD3OD): 8.16 (d, 2H, J=9.2 Hz), 8.00 (s, 2H), 7.58 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.10 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 3.64 (m, 2H); LC/MS: m/z= 419(M+1).
【実施例６６】
【０６９２】
（Ｓ）−６−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．３１）の合成
【０６９３】
【化１６９】
2013538227.tif 000205
【０６９４】
実施例５７の一般的な方法１に従い、（Ｓ）−６−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (CD3OD): 8.23 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.03 (s, 2H), 7.88 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.41 (d, 1H, J=2.4 Hz),  7.26 (dd, 1H, J1=2.4, J2=8.4 Hz), 7.20 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.76 (m, 1H), 3.64 (m, 2H); LC/MS: m/z= 444(M+1).
【実施例６７】
【０６９５】
（Ｒ）−６−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．１２７）の合成
【０６９６】
【化１７０】
2013538227.tif 000206
【０６９７】
実施例５７の一般的な方法１に従い、（Ｒ）−６−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (CD3OD): 8.34 (d, 2H, J=9.2 Hz), 8.14 (s, 2H), 8.03 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.53 (d, 1H, J=2.0 Hz),  7.37 (dd, 1H, J1=1.2, J2=8.0 Hz), 7.31 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.68(m, 2H); LC/MS: m/z= 444(M+1).
【実施例６８】
【０６９８】
（Ｓ）−６−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．３３）の合成
【０６９９】
【化１７１】
2013538227.tif 000207
【０７００】
実施例５７の一般的な方法１に従い、（Ｓ）−６−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (CD3OD): 8.21 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.02 (s, 2H), 7.80 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.53 (d, 1H, J=2.8Hz), 7.33 (dd, 1H, J1=8.8, J2=2.8Hz), 7.18 (d, 2H, J=9.2 Hz), 4.75 (m, 1H), 3.65 (m, 2H); LC/MS: m/z= 444(M+1).
【実施例６９】
【０７０１】
（Ｒ）−６−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．３４）の合成
【０７０２】
【化１７２】
2013538227.tif 000208
【０７０３】
実施例５７の一般的な方法１に従い、（Ｒ）−６−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (CD3OD): 8.21 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.02 (s, 2H), 7.80 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.53 (d, 1H, J=2.8Hz), 7.33 (dd, 1H, J1=8.8, J2=2.8Hz), 7.18 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.75 (m, 1H), 3.65 (m, 2H); LC/MS: m/z= 444(M+1).
【実施例７０】
【０７０４】
（Ｓ）−６−（４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．３５）の合成
【０７０５】
【化１７３】
2013538227.tif 000209
【０７０６】
実施例５７の一般的な方法１に従い、（Ｓ）−６−（４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (600 MHz, CD3OD): 8.30 (d, 2H,J=9 Hz), 8.17 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H, J1=1.8, J2=8.4Hz), 7.26 (d, 2H, J=7.8Hz), 7.14 (d, 1H, J=9Hz), 4.85 (m, 1H), 3.74 (m, 2H); LC/MS: m/z= 444(M+1).
【実施例７１】
【０７０７】
（Ｒ）−６−（４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．３６）の合成
【０７０８】
【化１７４】
2013538227.tif 000210
【０７０９】
実施例５７の一般的な方法１に従い、（Ｒ）−６−（４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (600 MHz, CD3OD): 8.32 (d, 2H,J=9 Hz), 8.17 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.26 (d, 2H, J=9 Hz), 7.14 (d, 1H, J=9Hz), 4.85 (m, 1H), 3.74 (m, 2H); LC/MS: m/z= 444 (M+1).
【実施例７２】
【０７１０】
（Ｓ）−６−（４−（４−カルバモイル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．３２）の合成
【０７１１】
【化１７５】
2013538227.tif 000211
【０７１２】
化合物５ｆを用いて、実施例５７の一般的な方法２に従い、（Ｓ）−６−（４−（４−カルバモイル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (600 MHz, CD3OD): 8.32 (m, 3H), 8.12 (m, 3H), 7.23 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.11 (d, 1H, J=8.8Hz), 3.78 (m, 2H); LC/MS: m/z= 462 (M+1).
【実施例７３】
【０７１３】
（Ｓ）−６−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．３７）の合成
【０７１４】
【化１７６】
2013538227.tif 000212
【０７１５】
実施例５７の一般的方法１に従い、（Ｓ）−６−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (CD3OD): 8.18 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.00 (s, 2H), 7.64 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.04 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.74 (m, 1H), 3.64 (m, 2H);  LC/MS; m/z= 376 (M+1).
【実施例７４】
【０７１６】
（Ｒ）−６−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．３８）の合成
【０７１７】
【化１７７】
2013538227.tif 000213
【０７１８】
実施例５７の一般的な方法１に従い、（Ｒ）−６−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (CD3OD): 8.18 (d, 2H, J=8.8 Hz), 8.00 (s, 2H), 7.64 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.04 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.74 (m, 1H), 3.64 (m, 2H); LC/MS: m/z= 376 (M+1).
【実施例７５】
【０７１９】
（Ｓ）−６−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．３９）の合成
【０７２０】
【化１７８】
2013538227.tif 000214
【０７２１】
実施例５７の一般的な方法１に従い、（Ｓ）−６−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (CD3OD): 8.11 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.97 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 3H), 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.75 (m, 1H), 3.63 (m, 2H); LC/MS: m/z= 403 (M+1).
【実施例７６】
【０７２２】
（Ｒ）−６−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．１２３）の合成
【０７２３】
【化１７９】
2013538227.tif 000215
【０７２４】
実施例５７の一般的な方法１に従い、（Ｒ）−６−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (CD3OD): 8.11(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.97 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 3H), 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.75 (m, 1H), 3.63 (m, 2H); LC/MS: m/z= 403 (M+1).
【実施例７７】
【０７２５】
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．４２）の合成
【０７２６】
【化１８０】
2013538227.tif 000216
【０７２７】
化合物２２ａ（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および触媒量のＴｓＯＨのアセトン中溶液を室温で３時間撹拌した。真空下で溶媒を除去後、残渣を、９０℃で２時間、水性２Ｎ  ＮａＯＨで処理した。室温まで冷却後、溶媒を取り除くことによって、化合物５０ａと５０ｂの混合物を得た。化合物５０ａと５０ｂの混合物を、ＨＯＢＴ（２４．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、カップリング剤、ＤＩＥＡ（９９μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２中化合物４７（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で１２時間処理した。この反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（１２シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜３０％  ＭｅＯＨを含有する１％ＮＨ３水溶液）を介して精製することによって、（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミドを得た（化合物実施例Ｎｏ．４２（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD): 8.12 (d, 2H, J=9.2Hz), 7.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.96-7.0 (m, 6H), 4.74 (t, 1H, J=5.2Hz), 3.63 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.52-2.73 (b, 6H), 1.61 (m, 4H), 1.45 (m, 2H); LC/MS: m/z= 480 (M+1).
【実施例７８】
【０７２８】
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）イソニコチンアミド（化合物実施例Ｎｏ．８９）の合成
【０７２９】
【化１８１】
2013538227.tif 000217
【０７３０】
化合物５８（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、化合物３ａ（９０８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＢＡＦ（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中溶液を、加圧下でアルゴン下に置き、次いで油浴内で、６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を、水性の後処理なしでカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製することによって、液体として、化合物５９と５９’の混合物（０．７ｇ）を取得した。
【０７３１】
化合物５９と５９’の混合物、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＢＡＦ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中溶液をアルゴン下に置き、油浴内で、８０℃で０．５時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を、水性の後処理なしで、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製することによって、化合物６０と５９’の混合物（５４０ｍｇ）を取得した。
【０７３２】
化合物６０と５９’の混合物（５４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の２−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中乳状懸濁液に、ＡＤＭｉｘ−β（２．２１ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に添加し、結果として生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製することによって、化合物６１を得た。
【０７３３】
化合物６１のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、白金触媒を添加し、この反応混合物を、油浴内で、１００℃で１０分間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールから再結晶化させることによって、白色固体として（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）イソニコチンアミド（化合物実施例Ｎｏ．８９）を得た（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。1H NMR (CD3OD): 8.01 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.07-7.94 (m, 6H), 4.79 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H, J1=4, J2=11Hz), 3.71 (dd, 1H, J1=4, J2=11Hz); LC/MS: m/z=369.
【実施例７９】
【０７３４】
（Ｓ）−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）イソニコチンアミド（化合物実施例Ｎｏ．９７）の合成
【０７３５】
【化１８２】
2013538227.tif 000218
【０７３６】
実施例７８に記載されているように、（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）イソニコチンアミドと同様に、（Ｓ）−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）イソニコチンアミドを合成した。1H NMR (DMSO-d6): 8.35 (bs, 1H, NH), 8.17 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (bs, 1H, NH), 7.27 (t, 2H), 7.15 (m, 4H), 5.6 (s, 1H, OH), 4.8 (d, 1H, OH), 4.7 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.57 (m, 1H); LC/MS: m/z=369.
【実施例８０】
【０７３７】
（Ｓ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．９５）の合成
【０７３８】
【化１８３】
2013538227.tif 000219
【０７３９】
実施例５７の一般的方法１に記載されている方法を用いて、（Ｓ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (DMSO-d6): 8.3 (m, 3H), 8.0 (d, 2H) ,7.7 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.65 (d, 1H,  OH), 4.9 (d, 1H, OH), 4. 7(m, 1H), 3.5 (m, 2H); LC/MS: m/z=369.
【実施例８１】
【０７４０】
（Ｒ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．９６）の合成
【０７４１】
【化１８４】
2013538227.tif 000220
【０７４２】
実施例５７の一般的方法１に記載されている方法を用いて、（Ｒ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (DMSO-d6): 8.3(m, 3H), 8.0 (d, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 5.65 (d, 1H, OH), 4.9 (d, 1H, OH), 4.7 (m, 1H), 3.5 (m, 2H); LC/MS: m/z=369.
【実施例８２】
【０７４３】
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．１３４）の合成
【０７４４】
【化１８５】
2013538227.tif 000221
【０７４５】
実施例５７の一般的方法１に記載されている方法を用いて、（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (DMSO-d6): 8.09 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.80 (m, 1H); LC/MS: m/z=383.
【実施例８３】
【０７４６】
（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．１３５）の合成
【０７４７】
【化１８６】
2013538227.tif 000222
【０７４８】
実施例５７の一般的方法１に記載されている方法を用いて、（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミドを合成した。1H NMR (DMSO-d6): 8.09 (m, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.80 (m, 1H); LC/MS: m/z=383.
【実施例８４】
【０７４９】
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．１２９）の合成
【０７５０】
【化１８７】
2013538227.tif 000223
【０７５１】
（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミドの合成中に、４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミドを副生成物として単離した。1H NMR (DMSO-d6): 8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.40 (bs, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 1.0 (m, 3H); LC/MS: m/z=383.
【実施例８５】
【０７５２】
４−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．１３１）の合成
【０７５３】
【化１８８】
2013538227.tif 000224
【０７５４】
化合物実施例Ｎｏ．１３３の合成中に、４−（（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミドを副生成物として単離した。1H NMR (DMSO-d6): 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 1.0 (m, 3H); LC/MS: m/z=383.
【実施例８６】
【０７５５】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド、および６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．４５−４７）の合成
【０７５６】
【化１８９】
2013538227.tif 000225
【０７５７】
実施例２４の一般的手順に従い、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．４５）を白色固体として収率８０％で合成した。1H NMR (CD3CN): 8.2-8.9 (m, 3H), 7.6-7.9 (m, 3H), 6.8-7.5 (m, 8H), 4.8 (s, 2H); (m/z + H) = 415.
【０７５８】
【化１９０】
2013538227.tif 000226
【０７５９】
実施例２４の一般的手順に従い、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．４６）を白色固体として収率８０％で合成した。1HNMR (CD3CN): 8.9 (s, br, 2H), 7.6-7.9 (m, 4H), 6.8-7.5 (m, 9H), 4.8(s, 2H).
【０７６０】
【化１９１】
2013538227.tif 000227
【０７６１】
実施例２４の一般的手順に従い、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド（化合物実施例Ｎｏ．４７）を合成した。1H NMR (CD3OD): 8.44 (m, 1H), 7.89 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.71 (dt, 1H, J1=1.6, J2=7.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.23 (dd, 1H, J1=6, J2=7.6 Hz), 7.19 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.06-6.90 (m, 6H), 4.51(s, 2H); LC/MS: m/z= 415 (M+1).
【実施例８７】
【０７６２】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−２−カルボキサミド（化合物実施例Ｎｏ．１２２）の合成
【０７６３】
【化１９２】
2013538227.tif 000228
【０７６４】
メチル４−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリネート（化合物Ａ）（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（化合物Ｂ）（０．４５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（１．４ｍＬ）、およびエタノール（０．７ｍＬ）を添加した。炭酸ナトリウム（０．２９６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を水（１．４ｍＬ）中に溶解し、この溶液をこの反応混合物に添加した。次いでこの反応混合物を排出し、アルゴンで３回フラッシュした。ビス（トリフェニルフィン）ジクロロパラジウムを添加し、この反応混合物を６０℃で１．５時間加熱し、この時点でこの反応混合物のアリコットの分析が反応の完了を示した。エタノールを減圧下で取り除き、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を生成した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル勾配）による精製により、化合物Ｃのメチルエステルとエチルエステルの約１対１混合物を生成した。この物質を次のステップにそのまま使用した。
【０７６５】
【化１９３】
2013538227.tif 000229
【０７６６】
化合物Ｃを、スキーム６３由来のエステル混合物として、メタノール中７Ｎアンモニア（５ｍＬ）中に溶解し、６０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮することによって、淡黄色の固体を生成した。これを、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に取り込んだ。この反応混合物を周辺温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／酢酸エチル勾配）で精製することによって、６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−２−カルボキサミド（化合物実施例Ｎｏ．１２２）を得た。
【実施例８８】
【０７６７】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−メチル（フェニル）アミノ）ピコリンアミド
（化合物実施例４３）
【０７６８】
【化１９４】
2013538227.tif 000230
【０７６９】
1H NMR (DMSO-d6): 7.93 (bd, 1H, NH), 7.63 (bd, 1H, NH), 7.56 (m, 3H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.5 (s, 3H); LC/MS: m/z= 414 (M+1).
【実施例８９】
【０７７０】
４−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルピコリンアミド
（化合物実施例４４）
【０７７１】
【化１９５】
2013538227.tif 000231
【０７７２】
1H NMR (DMSO-d6): 8.12 (bs, 1H, NH), 7.69 (bs, 1H, NH), 7.61 (s, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 2.85 (t, 2H); LC/MS: m/z= 453 (M+1).
【実施例９０】
【０７７３】
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル（フェニル）アミノ）ピコリンアミド
（化合物実施例１１３）
【０７７４】
【化１９６】
2013538227.tif 000232
【０７７５】
1H NMR (DMSO-d6): 8.19 (m, 3H), 7.58 (bs, 1H, NH), 7.51 (t, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 3.40 (s, 3H); LC/MS: m/z= 414 (M+1).
【実施例９１】
【０７７６】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−メチル（フェニル）アミノ）ピコリン酸
（化合物実施例１１４）
【０７７７】
【化１９７】
2013538227.tif 000233
【０７７８】
1H NMR (DMSO-d6): 12.80 (bs, 1H, CO2H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (t, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.40 (s, 3H); LC/MS: m/z= 415 (M+1).
【実施例９２】
【０７７９】
６−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド
（化合物実施例１１５）
【０７８０】
【化１９８】
2013538227.tif 000234
【０７８１】
1H NMR (DMSO-d6): 8.24 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.40 (m, 4H), 7.27 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.80 (t, 2H); LC/MS: m/z= 453 (M+1).
【実施例９３】
【０７８２】
４−（（６−カルバモイル−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）安息香酸
（化合物実施例１１６）
【０７８３】
【化１９９】
2013538227.tif 000235
【０７８４】
1H NMR (DMSO-d6): 8.28 (m, 3H), 8.08 (d, 2H), 7.70 (s, 1H, NH), 7.50 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.50 (s, 3H); LC/MS: m/z= 458 (M+1).
【実施例９４】
【０７８５】
６−（（４−カルボキシフェニル）（メチル）アミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸
（化合物実施例１１７）
【０７８６】
【化２００】
2013538227.tif 000236
【０７８７】
1H NMR (DMSO-d6): 8.01 (d, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 3.60 (s, 3H); LC/MS: m/z= 459 (M+1).
【実施例９５】
【０７８８】
４−（（２−シアノエチル）フェニル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸
（化合物実施例１１８）
【０７８９】
【化２０１】
2013538227.tif 000237
【０７９０】
1H NMR (DMSO-d6): 7.62 (s, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 2.92 (t, 2H); LC/MS: m/z= 454 (M+1).
【実施例９６】
【０７９１】
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（メチル（フェニル）アミノ）ピコリン酸
（化合物実施例１１９）
【０７９２】
【化２０２】
2013538227.tif 000238
【０７９３】
1H NMR (DMSO-d6): 8.18 (d, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 3.50 (s, 3H); LC/MS: m/z= 415 (M+1).
【実施例９７】
【０７９４】
６−（（４−カルボキシフェニル）（メチル）アミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸
（化合物実施例１２０）
【０７９５】
【化２０３】
2013538227.tif 000239
【０７９６】
1H NMR (DMSO-d6): 8.12 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.50(s, 3H); LC/MS: m/z= 459 (M+1).
【実施例９８】
【０７９７】
６−（（カルボキシメチル）（フェニル）アミノ）−４−（４−（４−フルオエオフェノキシ）フェニル）ピコリン酸
（化合物実施例１２１）
【０７９８】
【化２０４】
2013538227.tif 000240
【０７９９】
1H NMR (DMSO-d6): 8.12 (d, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 4.70 (s, 2H); LC/MS: m/z= 459(M+1).
【実施例９９】
【０８００】
４−（（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）安息香酸
（化合物実施例９１）
【０８０１】
【化２０５】
2013538227.tif 000241
【０８０２】
1H NMR (DMSO-d6): 7.95 (s, 1H, NH), 7.90 (d, 2H), 7.61 (s, 1H, NH), 7.55 (m, 3H), 7.23 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.50 (s, 3H); LC/MS: m/z= 458 (M+1).
【実施例１００】
【０８０３】
４−（（カルボキシメチル）（フェニル）アミノ）−６−（４−（４−フルオエオフェノキシ）フェニル）ピコリン酸
（化合物実施例９２）
【０８０４】
【化２０６】
2013538227.tif 000242
【０８０５】
1H NMR (DMSO-d6): 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.70 (s, 2H); LC/MS: m/z= 459 (M+1).
【実施例１０１】
【０８０６】
１−（２−カルボキシ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
（化合物実施例９３）
【０８０７】
【化２０７】
2013538227.tif 000243
【０８０８】
1H NMR (DMSO-d6): 8.61 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.12-7.0 (m, 6H); LC/MS: m/z= 469 (M+1).
【実施例１０２】
【０８０９】
（実施例１０２ａ）
【０８１０】
６−（（２−シアノエチル）フェニル）アミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸
（化合物実施例９４）
【０８１１】
【化２０８】
2013538227.tif 000244
【０８１２】
1H NMR (DMSO-d6): 8.19 (d, 2H), 7.60 (t, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.30 (t, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 2.85 (t, 2H); LC/MS: m/z= 454 (M+1).
（実施例１０２ｂ）
【０８１３】
６−（（２−アミノ−２−オキソエチル）（フェニル）アミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド
（化合物実施例９８）
【０８１４】
【化２０９】
2013538227.tif 000245
【０８１５】
1H NMR (DMSO-d6): 8.15 (bs, 1H, NH), 8.10 (m, 2H), 7.66-7.30 (m, 7H), 7.25 (m, 3H0, 7.17-7.0 (m, 6H), 4.4 (m, 2H); LC/MS: m/z= 457 (M+1).
【実施例１０３】
【０８１６】
４−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド
（化合物実施例９９）
【０８１７】
【化２１０】
2013538227.tif 000246
【０８１８】
1H NMR (DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.12 (bs, 1H, NH), 8.07 (d, 2H), 7.90 (bs, 1H, NH), 7.75 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.98 (s, 1H); LC/MS: m/z= 449 (M+1).
【実施例１０４】
【０８１９】
６−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド
（化合物実施例１００）
【０８２０】
【化２１１】
2013538227.tif 000247
【０８２１】
1H NMR (DMSO-d6): 8.50 (m, 3H), 8.47 (d, 2H), 8.12 (m, 2H), 7.90 (bs, 1H, NH), 7.78 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.2-7.1 (m, 4H), 7.0 (s, 1H); LC/MS: m/z= 449 (M+1).
【実施例１０５】
【０８２２】
４−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸
（化合物実施例１０１）
【０８２３】
【化２１２】
2013538227.tif 000248
【０８２４】
1H NMR (DMSO-d6): 9.01 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.90 (s, 1H); LC/MS: m/z= 450 (M+1).
【実施例１０６】
【０８２５】
４−（（２−アミノ−２−オキソエチル）（フェニル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド
（化合物実施例１０２）
【０８２６】
【化２１３】
2013538227.tif 000249
【０８２７】
1H NMR (DMSO-d6): 7.83 (bs, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 6H), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 7.02 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.42 (s, 2H); LC/MS: m/z= 457 (M+1).
【実施例１０７】
【０８２８】
６−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸
（化合物実施例１２６）
【０８２９】
【化２１４】
2013538227.tif 000250
【０８３０】
1H NMR (DMSO-d6): 8.26 (m, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.95 (s, 1H); LC/MS: m/z= 449 (M).
【実施例１０８】
【０８３１】
１−（２−カルボキシ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
（化合物実施例１３０）
【０８３２】
【化２１５】
2013538227.tif 000251
【０８３３】
1H NMR (DMSO-d6): 9.25 (bs, 0.7H, CO2H), 8.24 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.7 (d, 1H); LC/MS: m/z= 468 (M).
【実施例１０９】
【０８３４】
（Ｓ）−６−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピコリンアミド
（化合物実施例９０）
【化２１６】
2013538227.tif 000252
【０８３５】
1H NMR (CD3OD): 8.22 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.02-7.93 (m, 3H), 7.80 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.53 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.33 (dd, 1H, J1=2.8, J2=9.2Hz), 7.18 (d, 2H, J=8Hz), 3.77 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H, J1=4.8, J2=14Hz), 3.50 (d, 2H, J=5.6Hz), 3.40 (dd, 1H, J1=6.8, J2=14Hz); LC/MS: m/z= 458 (M+H).
【実施例１１０】
【０８３６】
（Ｓ）−４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
（化合物実施例１０４）
【０８３７】
【化２１７】
2013538227.tif 000253
【０８３８】
1H NMR (CD3OD): 8.17 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.91 (t, 1H, J=8Hz), 7.82 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.57 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.12 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H, J1=4.4, J2=12Hz), 3.78 (dd, 1H, J1=6.4, J2=12Hz); LC/MS: m/z= 389 (M+H).
【実施例１１１】
【０８３９】
（Ｓ）−６−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物実施例１４０）
【０８４０】
【化２１８】
2013538227.tif 000254
【０８４１】
1H NMR (CD3OD): 8.21 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.09 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H, J1=2.4, J2=10Hz), 7.27 (m, 1H), 7.22 (t, 1H, J=8.8Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.86 (m, 1H), 3.74(m, 2H); LC/MS: m/z= 403 [M+H].
【実施例１１２】
【０８４２】
（Ｒ）−６−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド（化合物実施例１４１）
【０８４３】
【化２１９】
2013538227.tif 000255
【０８４４】
1H NMR(CD3OD): 8.11 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.98 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H, J1=2.4, J2=10Hz), 7.17 (m, 1H), 7.11 (t, 1H, J=8.8Hz), 6.99 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.755 (m, 1H), 3.64(m, 2H); LC/MS: m/z= 403 [M+H].
【実施例１１３】
【０８４５】
４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミドの合成
（化合物実施例１４２）
【０８４６】
【化２２０】
2013538227.tif 000256
【０８４７】
２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０８４８】
【化２２１】
2013538227.tif 000257
２５０ｍｌ丸底フラスコに、ジオキサン（１５ｍｌ）中４−フルオロ−３’−ヨードフェニルエーテル（５ｇ、Ｓｙｎｑｕｅｓｔ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボラニル］（４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．６８ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）、および０ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ＊ＣＨ２Ｃｌ２（０．６４９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを窒素でパージし、１００℃まで２０時間加熱した。反応が完了したら、この混合物をブライン（５００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１２０グラムのシリカカラムおよびヘキサン中のＥｔＯＡｃ（４０％ｍａｘ）勾配を用いたコンビフラッシュにより、ボロネートをクロマトグラフィーにかけた。濃縮した残渣を最小限のＩＰＡ中に取り込み、懸濁液が溶解するまで水槽内で加熱し、次いで室温まで冷却させておいた。冷却した溶液を超音波処理することによって、沈殿物を得た。固体を真空濾過で収集することによって、オフホワイト色の固体として、極めて高い純度で１．９ｇの２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランが提供された（収率３０％）。1H NMR (CHCl3):   7.57-7.51 (m, 1 H), 7.44-7.39 (m, 1 H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 7.09-6.92 (m, 5 H), 1.35-1.31 (s, 12 H).  LC/MS: m/z= 314 [M]+.
【０８４９】
４−クロロ−６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【０８５０】
【化２２２】
2013538227.tif 000258
【０８５１】
スクリュートップセプタムを備えた５０ｍｌバイアル内で、２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．５００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（６ｍｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍｌ）、および水（６ｍｌ）中に溶解した。次いでボロネートを、１当量の４，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ａｎｉｃｈｅｍ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０７８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．０４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルをアルゴンでパージし、９０℃で１０時間加熱し、この時点で反応が完了した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、水層を４Ｎの水性ＨＣｌ（約１０ｍｌ）で酸性化した。所望の物質をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。４０グラムのシリカカラムおよびヘキサン中ＥｔＯＡｃ（１００％ｍａｘ）の勾配を用いたコンビフラッシュで残渣を精製することによって、０．４４５ｇの４−クロロ−６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルが提供された。
【０８５２】
４−クロロ−６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０８５３】
【化２２３】
2013538227.tif 000259
【０８５４】
スクリュートップセプタムを備えた５０ｍｌバイアル内で、４−クロロ−６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４４５ｇ）を、メタノール（３ｍｌ）中に溶解した。７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（６ｍｌ）をこの溶液に添加し、３時間撹拌し、この時点で反応が完了した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（約３ｍｌ）中に懸濁した。懸濁液を真空濾過で収集し、冷たいメタノールで洗浄することによって、極めて純粋な黄色固体として、０．２６７ｇの４−クロロ−６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミドが提供された（６５％収率）。
【０８５５】
６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−４−ビニル−ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０８５６】
【化２２４】
2013538227.tif 000260
【０８５７】
密閉した５ｍｌマイクロ波管に、３当量のＴＢＡＦ／ＴＨＦ中の４−クロロ−６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．２６７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．１８０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填した。この混合物をマイクロ波で１２０℃まで４５分間加熱した。クロロホルム中メタノール（最大３０％）勾配を有する４０グラムシリカカラムを用いたコンビフラッシュにより、後処理なしで、この混合物をクロマトグラフィーにかけることによって、透明な油として、優れた純度で、０．１３０ｇの６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−４−ビニル−ピリジン−２−カルボン酸アミドが提供された（５０％収率）。
【０８５８】
４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド
【０８５９】
【化２２５】
2013538227.tif 000261
【０８６０】
シンチレーションバイアルに、６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−４−ビニル−ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．０６６ｇ）、ＩＰＡ（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、およびＡＤＭｉｘベータ（０．２７０ｇ）を添加した。酸化反応の完了後、この混合物を、水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、低真空度で濃縮させ、溶離液としてクロロホルム中ＭｅＯＨの勾配（０〜４０％）を用いた、１２グラムシリカカラムを用いたコンビフラッシュによるクロマトグラフィーにかけた。ｐｒｅｐ  ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）で化合物をさらに精製し、続いてクロロホルムおよびヘキサンからの結晶化によって、白色固体として、極めて高い純度で、０．０１９ｇの４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミドが提供された（２６％収率）。1H NMR (CHCl3) 8.80-8.73 (m, 1 H), 8.22-8.14 (m, 1 H), 7.79-7.74 (m, 1 H), 7.71-7.64 (m, 1 H), 7.56-7.47 (s, 1 H), 7.31-7.03 (m, 7 H), 5.55-5.47 (m, 1 H), 4.86-4.80 (m, 1 H), 4.77-4.69 (m, 1 H), 3.55-3.44 (m, 1 H).  LC/MS: m/z = 368[M]+.
【実施例１１４】
【０８６１】
４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（化合物実施例Ｎｏ．１５４）の合成
【０８６２】
【化２２６】
2013538227.tif 000262
【０８６３】
ステップ１：４−ブロモ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニルの合成
アルゴンパージすることによって脱気したＴＨＦ（９０ｍＬ）に、４−フルオロヨードベンゼン（４．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４０．５ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を再び脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１５分間再び脱気した。この反応混合物を油浴内で、６５℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（ヘプタン溶離液）は、反応物が完了したことを示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮することによって、粗生成物を生成した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカ、ヘプタン溶離液）による精製によって、３．２ｇの４−ブロモ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニルを生成した。
【０８６４】
ステップ２：２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
アルゴンでパージすることによって脱気したＤＭＦ（３２ｍＬ）に、４−ブロモ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル（３．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．５６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．７６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を再び脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間再び脱気した。油浴内で、５３℃で一晩この反応混合物を加熱した。この反応をＴＬＣ（ヘプタン溶離液）でチェックすると、不完全であることが示されたので、６５℃までさらに４時間加熱した。ＴＬＣは、いくらかの出発物質が残っていることを示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を取得した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル、０〜５％酢酸エチル／ヘプタン溶離液）による精製によって、３．１ｇの２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを生成した。
【０８６５】
ステップ３：メチル６−クロロ−４−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピコリネート（化合物Ｉ）およびメチル４−クロロ−６−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピコリネート（化合物ＩＩ）の合成
アルゴンパージすることによって脱気したＴＨＦ（６２ｍＬ）に、２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、メチル４，６−ジクロロピコリネート（２．１３２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、２０．７ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を再び脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１５分間再び脱気した。油浴内で、この反応混合物を５０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（シリカゲル、４／１ヘプタン／酢酸エチル）は、この反応が完了まで及んでいないことを示した。５５℃でさらに４時間加熱後、ＴＬＣは、反応がほとんど完了したことを示した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を取得した。これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル）で精製することによって、ヘプタン中０〜６％酢酸エチルで溶出した化合物Ｉ（１．０ｇ）と、ヘプタン中８〜１２％酢酸エチルで溶出した化合物ＩＩ（０．８０ｇ）とを得た。
【０８６６】
ステップ４：メチル６−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ビニルピコリネートの合成
アルゴンパージすることによって脱気したＴＨＦ（１６ｍＬ）に、メチル４−クロロ−６−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピコリネート（化合物ＩＩ、８００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（３６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ  ＴＨＦ、４．６８ｍＬ）を添加し、この反応混合物を脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに１５分間脱気した。油浴内で、この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（シリカゲル、４／１ヘプタン／酢酸エチル）は、この反応が完了まで及んでいないことを示した。さらなる反応時間によっても影響がなかったので、この反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで抽出した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮することによって、粗生成物を取得した。これをカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、溶離液としてヘプタン中０〜８％酢酸エチル）により精製することによって、６００ｍｇのメチル６−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ビニルピコリネートを生成した。
【０８６７】
ステップ５：６−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ビニルピコリンアミドの合成
メチル６−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ビニルピコリネート（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を気圧管内でメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。−２０℃〜−３０℃で約１０ｍＬのアンモニアを管内へと凝縮した。気圧管をしっかりと閉め、結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム中１０％メタノール）は、この反応が完了に及んだことを示した。アンモニアを窒素パージにより取り除き、メタノールを減圧下で取り除くことによって、３００ｍｇの６−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−ビニルピコリンアミドを取得した。これは、精製なしで次のステップで追って使用するのに十分な位高い純度を有した。
【０８６８】
ステップ６：（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピコリンアミドの合成
ＡＤ−ｍｉｘアルファ（０．８ｇ）のＩＰＡ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の１：１混合物中透明な溶液に、６−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−ビニルピコリンアミド（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じたスラリーを室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（クロロホルム中２０％メタノール）は、反応が完了まで及んでいないことを示した。１０ｍＬの１０％ＮａＨＳＯ３水溶液を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、粗製の化合物を取得した。カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル、ＣＨＣｌ３中０〜５％メタノール）による精製によって、１３０ｍｇの（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピコリンアミドを生成した。1H NMR (DMSO-d6): 8.35 (bs, 1 H), 8.22 (bs, 1 H), 7.98-7.89 (bm 3 H), 7.89-7.78 (m, 4 H), 7.70 (bs, 1 H), 7.25 (bm, 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.72 (m 2 H), 3.75 (m, 2 H).  LC/MS:  m/z = 453[M+1]+.
【実施例１１５】
【０８６９】
上に記載されている合成方法を用いて以下の化合物を調製した。
【０８７０】
（｛６−カルバモイル−４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝フェニル−アミノ）−酢酸（化合物実施例１４３）
【０８７１】
【化２２７】
2013538227.tif 000263
【０８７２】
1H NMR (DMSO-d6): 8.05 (bs, 1 H), 7.95 (m, 2 H), 7.45 (m, 1 H), 7.27-7.12 (bm, 3 H), 7.08-6.92 (bm, 6 H), 4.0 (s, 2 H). LC/MS: m/z = 458  [M+1]+.
【０８７３】
３−（｛６−カルバモイル−４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝フェニル−アミノ）−プロピオン酸（化合物実施例１４４）
【０８７４】
【化２２８】
2013538227.tif 000264
【０８７５】
1H NMR (DMSO-d6): 12.4 (bs, 1 H), 9.36 (bs, 1 H), 8.42 (m, 2 H), 7.80- (m, 2 H), 7.68- (m, 2 H), 7.40-7.05 (bm, 9 H), 7.36-7.20 (bm, 4 H), 6.95 (bm, 1 H), 3.45 (s, 2 H), 2.55 (s, 2 H).  LC/MS: m/z = 472[M+1]+.
【０８７６】
３−（｛２−カルバモイル−６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝フェニル−アミノ）−プロピオン酸（化合物実施例１４５）
【０８７７】
【化２２９】
2013538227.tif 000265
【０８７８】
1H NMR (DMSO-d6): 12.4 (bs, 1 H), 9.16 (bs, 1 H), 8.12 (m, 2 H), 7.55 (m, 1 H), 7.50-7.38 (bm, 3 H), 7.36-7.20 (bm, 4 H), 7.20-7.02 (bm, 5 H), 3.45 (s, 2 H), 2.55 (s, 2 H).  LC/MS: m/z = 472[M+1]+.
【０８７９】
４−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−６−（メチル−フェニル−アミノ）−ピリジン２−カルボン酸アミド（化合物実施例１４６）
【０８８０】
【化２３０】
2013538227.tif 000266
【０８８１】
1H NMR (DMSO-d6): 8.38-8.22 (bm, 3 H), 7.70 (m, 2 H), 7.65-7.52 (bm, 3 H), 7.45-7.30 (bm, 4 H), 7.30-7.18 (bm, 5 H), 3.60 (s, 3 H).  LC/MS: m/z = 421[M+1]+.
【０８８２】
６−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−４−（メチル−フェニル−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物実施例１４７）
【０８８３】
【化２３１】
2013538227.tif 000267
【０８８４】
1H NMR (DMSO-d6): 7.95 (bs 1 H), 7.84 (bm 2 H), 7.70-7.58 (bm, 4 H), 7.48 (m, 2 H), -7.40 (m, 2 H), 7.30 (bm, 1 H), 7.23 (m, 2 H), 7.19 (m, 2 H), 6.82 (s, 1 H).  LC/MS:  m/z = 421[M+1]+.
【０８８５】
６−（メチル−フェニル−アミノ）−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物実施例１４８）
【０８８６】
【化２３２】
2013538227.tif 000268
【０８８７】
1H NMR (DMSO-d6): 8.38-8.18 (bm, 3 H), 7.78 (bm, 2 H), 7.63-7.48 (bm, 3 H), 7.42-7.27 (bm, 4 H), 7.27-7.12 (bm, 5 H), 3.60 (s, 3 H).  LC/MS:  m/z =464[M+1]+.
【０８８８】
４−（メチル−フェニル−アミノ）−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物実施例１４９）
【０８８９】
【化２３３】
2013538227.tif 000269
【０８９０】
1H NMR (DMSO-d6): 7.97 (bs, 1 H), 7.75 (bm, 2 H), 7.50-7.45 (bm, 2 H), 7.30 (bm 1 H), 7.23-7.18 (bm, 4 H), 6.82 (s, 1 H), 3.60 (s, 3 H).  LC/MS:  m/z = 464[M+1]+.
【０８９１】
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−４−｛フェニル−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物実施例１５０）
【０８９２】
【化２３４】
2013538227.tif 000270
【０８９３】
1H NMR (DMSO-d6): 8.15 (bs, 1 H), 7.72 (bs, 1 H), 7.58-7.45 (bm, 5 H), 7.30-7.20 (bm 3 H), 7.25 (bm, 2 H), 7.12 (bm, 2 H), 7.03 (bm, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H).  LC/MS:  m/z = 496[M+1]+.
【０８９４】
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−６−｛フェニル−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物実施例１５１）
【０８９５】
【化２３５】
2013538227.tif 000271
【０８９６】
1H NMR (DMSO-d6): 8.15 (m, 3 H), 7.58-7.50 (bm, 3 H), 7.42-7.38 (bm 1 H), 7.35-7.20 (bm, 5 H), 7.15 (bm, 2 H), 7.05 (bm, 3 H), 4.23 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H).  LC/MS:  m/z = 496[M+1]+.
【０８９７】
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−４−｛フェニル−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸（化合物実施例１５２）
【０８９８】
【化２３６】
2013538227.tif 000272
【０８９９】
1H NMR (DMSO-d6): 7.60 (s, 1 H), 7.58-7.48 (bm, 4 H), 7.38-7.20 (bm 5 H), 7.15 (bm, 2 H), 7.02 (bm, 2 H), 4.23 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H).  LC/MS:  m/z = 497[M+1]+.
【０９００】
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−６−｛フェニル−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸（化合物実施例１５３）
【０９０１】
【化２３７】
2013538227.tif 000273
【０９０２】
1H NMR (DMSO-d6): 8.08 (m, 2 H), 7.55 (m, 2 H), 7.41 (bm 1 H), 7.32-7.22 (bm, 5 H), 7.14 (bm, 2 H), 7.18 (bm, 2 H), 7.0 (bs 1 H), 4.33 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H).  LC/MS:  m/z = 497[M+1]+.
【０９０３】
４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物実施例１５５）
【０９０４】
【化２３８】
2013538227.tif 000274
【０９０５】
1H NMR (DMSO-d6): 8.35 (bs, 1 H), 8.22 (bs, 1 H), 7.98-7.89 (bm 3 H), 7.89-7.78 (m, 4 H), 7.35 (bm, 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.72 (m 2 H), 3.75 (m, 2 H).  LC/MS:  m/z = 353[M+1]+.
【０９０６】
６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物実施例１５６）
【０９０７】
【化２３９】
2013538227.tif 000275
【０９０８】
1H NMR (DMSO-d6): 8.38-8.28 (bm, 3 H), 8.05 (bs, 1 H), 8.00 (bs, 1 H), 7.42 (bs, 2 H), 7.18 (m, 4 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 1 H), 4.72 (m 1 H), 3.75 (m, 2 H).  LC/MS:  m/z =435[M+1]+.
【０９０９】
６−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物実施例１５７）
【０９１０】
【化２４０】
2013538227.tif 000276
【０９１１】
1H NMR (DMSO-d6): 8.38-8.28 (bm, 3 H), 8.05 (bs, 1 H), 8.00 (bs, 1 H), 7.42 (bs, 2 H), 7.18 (m, 4 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 1 H), 4.72 (m 1 H), 3.75 (m, 2 H).  LC/MS:  m/z =435[M+1]+.
【０９１２】
６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物実施例１５８）
【０９１３】
【化２４１】
2013538227.tif 000277
【０９１４】
1H NMR (DMSO-d6): 8.38-8.28 (bm, 3 H), 8.05 (bs, 1 H), 8.00 (bs, 1 H), 7.68 (bs, 1 H), 7.55 (bm, 1 H), 7.23-7.16 (bm 3 H), 7.15-7.08 (m, 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 1 H), 4.72 (m 1 H), 3.75 (m, 2 H).  LC/MS:  m/z = 435[M+1]+.
【０９１５】
４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物実施例１５９）
【０９１６】
【化２４２】
2013538227.tif 000278
【０９１７】
1H NMR (DMSO-d6): 8.35 (bs, 1 H), 8.16 (bs, 1 H), 7.95-7.85 (bm, 3 H), 7.68 (bm, 1 H), 7.48-7.42 (bm 2 H), 7.27-7.18 (m, 4 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 2 H), 3.75 (m, 2 H).  LC/MS:  m/z = 435[M+1]+.
【０９１８】
６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物実施例１６０）
【０９１９】
【化２４３】
2013538227.tif 000279
【０９２０】
1H NMR (DMSO-d6): 8.42-8.38 (bm, 3 H), 8.14 (bs, 1 H), 8.03 (bs, 1 H), 7.87-7.78 (bm, 4 H), 7.72 (bs, 1 H), 7.38-7.30 (bm 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 1 H), 4.72 (m 1 H), 3.75 (m, 2 H).  LC/MS:  m/z = 453[M+1]+.
【０９２１】
４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物実施例１６１）
【０９２２】
【化２４４】
2013538227.tif 000280
【０９２３】
1H NMR (DMSO-d6): 8.35 (bs, 1 H), 8.16 (bs, 1 H), 7.95-7.85 (bm, 3 H), 7.68 (bm, 1 H), 7.48-7.42 (bm 2 H), 7.27-7.18 (m, 4 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 2 H), 3.75 (m, 2 H).  LC/MS:  m/z = 435[M+1]+.
【０９２４】
６−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物実施例１６２）
【０９２５】
【化２４５】
2013538227.tif 000281
【０９２６】
1H NMR (DMSO-d6): 8.42-8.38 (bm, 3 H), 8.14 (bs, 1 H), 8.03 (bs, 1 H), 7.87-7.78 (bm, 4 H), 7.72 (bs, 1 H), 7.38-7.30 (bm 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 1 H), 4.72 (m 1 H), 3.75 (m, 2 H).  LC/MS:   m/z =453[M+1]+.
【０９２７】
４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物実施例１６３）
【０９２８】
【化２４６】
2013538227.tif 000282
【０９２９】
1H NMR (DMSO-d6): 8.40 (bs, 1 H), 8.22 (bs, 1 H), 7.98-7.92 (bm, 3 H), 7.75 (bs, 1 H), 7.62 (bm, 1 H), 7.32-7.22 (bm 3 H), 7.22-7.18 (m, 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 2 H), 3.75 (m, 2 H).  LC/MS:   m/z = 435[M+1]+.
【０９３０】
４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物実施例１６４）
【０９３１】
【化２４７】
2013538227.tif 000283
【０９３２】
1H NMR (DMSO-d6): 8.35 (bs, 1 H), 8.17 (bs, 1 H), 7.92-7.88 (bm, 3 H), 7.68 (bs, 1 H), 7.55 (bm, 1 H), 7.26-7.18 (bm 3 H), 7.18-7.10 (m, 2 H), 5.62 (m, 1 H), 4.87 (m 2 H), 3.75 (m, 2 H).  LC/MS:   m/z =435[M+1]+.
【０９３３】
（Ｓ）−２−（（２−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）アミノ）プロパンアミド（化合物実施例１６５）
【０９３４】
【化２４８】
2013538227.tif 000284
【０９３５】
LC/MS: m/z= 377.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  7.94 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.36 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.22-7.12 (4 H, m), 7.07 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (1 H, br s), 4.16-4.06 (1 H, m), 1.35 (3 H, d, J = 7.0 Hz).
【０９３６】
（Ｓ）−２−（（４−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパンアミド（化合物実施例１６６）
【０９３７】
【化２４９】
2013538227.tif 000285
【０９３８】
LC/MS: m/z= 377.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.12 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.34 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 7.31-7.24 (2 H, m), 7.18-7.12 (2 H, m), 7.01 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1 H, s), 6.84 (1 H, s), 4.46-4.36 (1 H, m), 1.34 (3 H, d, J = 7.0 Hz).
【０９３９】
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物実施例１６７）
【０９４０】
【化２５０】
2013538227.tif 000286
【０９４１】
LC/MS: m/z= 395.1 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.16-8.09 (3 H, m), 7.57 (1 H, s), 7.52 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.31-7.22 (2 H, m), 7.21-7.08 (5 H, m), 7.05 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 4.10-4.01 (1 H, m), 1.35 (3 H, d, J = 7.0 Hz).
【０９４２】
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）アミノ）プロパンアミド（化合物実施例１６８）
【０９４３】
【化２５１】
2013538227.tif 000287
【０９４４】
LC/MS: m/z= 412.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.29-7.22 (2 H, m), 7.15-7.10 (2 H, m), 7.09 (1 H, s), 7.05 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 6.83 (1 H, s), 6.71 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 6.64 (1 H, s), 5.29-5.25 (1 H, m), 4.81-4.73 (1 H, m), 4.49-4.44 (1 H, m), 3.99 (1 H, p, J = 7.0 Hz), 3.74-3.64 (1 H, m), 3.48-3.39 (1 H, m), 1.33 (3 H, d, J = 7.0 Hz).
【実施例１１６】
【０９４５】
本発明の代表的な化合物は、上記に詳細に記載されている、ナトリウムチャネル遮断活性についてのＫＣｌアッセイと共に、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム色素アッセイで試験した。代表的な値を表３に提示する。
【０９４６】
【表４】
2013538227.tif 000288
2013538227.tif 000289
2013538227.tif 000290
【０９４７】
これまでに本発明を完全に記載してきたが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく、広い範囲および相当する範囲の条件、配合物および他のパラメータ内で同じことを実施できることは、当業者であれば理解されよう。
【０９４８】
本発明の他の実施形態は、明細書の検討材料から、および本明細書に開示されている本発明の実施から、当業者には明らかとなろう。明細書および実施例は、例示目的のみであるとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の請求項により示されることが意図されている。
【０９４９】
本明細書中に引用されたすべての特許および公開は、これら全体が本明細書中に参照により完全に組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】平成25年5月14日(2013.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２５２】
2013538227.tif 000344
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、
Ｚ１は、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され、Ｚ２はＣＲ１ｂであるか、または
Ｚ１はＣＲ１ｂであり、Ｚ２は、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）ハロゲン；
ｃ）ヒドロキシ；
ｄ）シアノ；
ｅ）場合によって置換されているアルキル；
ｆ）アルコキシ；
ｇ）ハロアルコキシ；および
ｈ）ハロアルキル；
からなる群から選択され、
Ａ１は、
ａ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｂ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｃ）場合によって置換されているアリール；および
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−Ｓ−；
ｃ）−ＳＯ−；
ｄ）−ＳＯ２−
ｅ）−（ＣＲ２Ｒ３）ｊ−；
ｆ）−ＮＲ４−；および
ｇ）−ＳＯ２ＮＨ−
からなる群から選択され
（式中、
出現ごとに、Ｒ２およびＲ３は、同じでありまたは異なり、水素、フルオロ、および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または
各Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、オキソ基を形成するか、または
各Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、
ｊは、０、１、２、または３であり、
Ｒ４は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される）、
Ａ２は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｇは、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）シアノ；
【化２５３】
2013538227.tif 000345
からなる群から選択され
（式中、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｅ）場合によって置換されているアリール；
ｆ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｇ）アラルキル；
ｈ）ヒドロキシアルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；
ｊ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｋ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｌ）（アミノ）アルキル；
ｍ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｎ）（ジアルキルアミノ）アルキル、および
ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−Ｒ１５ａ
からなる群から選択されるか、または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｅ）場合によって置換されているアリール；
ｆ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｇ）ヒドロキシアルキル
ｈ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｉ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｊ）（アミノ）アルキル；
ｋ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｌ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｍ）（カルボキサミド）アルキル；
ｎ）（シアノ）アルキル、および
ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｒ１５ｂ；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ７は、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｅ）場合によって置換されているアリール；
ｆ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｇ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｈ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｉ）（アミノ）アルキル；
ｊ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｋ）（ジアルキルアミノ）アルキル；および
ｌ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−Ｒ１５ｃ；
からなる群から選択され、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；および
ｃ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−Ｒ１５ｄ；
からなる群から選択され、
Ｌは、−Ｏ−および−ＮＲ１６−からなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、アルキルおよび−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑ−Ｒ１５ｅからなる群から選択され、
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、およびＲ１５ｅは、同じでありまたは異なり、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、およびｑは、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
ｗは、０、１、２、３、４または５であり、
ｘおよびｙは、それぞれ独立して１、２、３、または４である）、
Ｅは、
ａ）水素；
ｂ）ハロゲン；
ｃ）アルキル；
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｅ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｆ）ヒドロキシアルキル；
【化２５４】
2013538227.tif 000346
からなる群から選択され
（式中、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）−ＳＯ２Ｒ２４ａ；
ｄ）−ＣＯＲ２４ｂ；
ｅ）場合によって置換されているアリール；
ｆ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｇ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｈ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｉ）（アミノ）アルキル；
ｊ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｋ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｌ）（カルボキサミド）アルキル；
ｍ）（シアノ）アルキル；および
ｎ）ヒドロキシアルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ１８ａおよびＲ１８ｂは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｆ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｇ）（ヘテロアリール）アルキル；および
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ１８ａおよびＲ１８ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ１９は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、同じでありまたは異なり、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂのうちの少なくとも１つは、場合によって置換されているアルキルであり、
Ｒ２１ａは、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２１ｂおよびＲ２１ｃは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｆ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｇ）（ヘテロアリール）アルキル；および
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ２１ｂおよびＲ２１ｃは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
Ｒ２２は、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２４ａは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、および場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２４ｂは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、および場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
ｔおよびｕは、それぞれ独立して、０、１、２、または３であり、
ｖは、１、２、または３である）、
１）ＧおよびＥは、両方とも水素であることができず、
２）Ｇがアルキルの場合、Ｅはハロゲンではなく、
３）Ｇが、
【化２５５】
2013538227.tif 000347
であり、ｗが０であり、Ｅが、
【化２５６】
2013538227.tif 000348
である場合、
Ｒ１７ｂが水素またはアルキルであれば、Ｒ１７ａは水素またはアルキルではなく、
４）Ｇが、
【化２５７】
2013538227.tif 000349
であり、ｗが０であり、Ｅが、
【化２５８】
2013538227.tif 000350
である場合、ｕは、１、２、または３であり、
５）Ｇが、
【化２５９】
2013538227.tif 000351
であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成する場合、前記場合による置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ウレイド、グアニジノ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、
６）Ｇが、
【化２６０】
2013538227.tif 000352
であり、ｗが０の場合、Ｅは、モルホリニル基ではない）。
【請求項２】
式Ｉ：
【化２６１】
2013538227.tif 000353
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、
Ｚ１は、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され、Ｚ２はＣＨであるか、または
Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２は、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され、
Ｒ１ａは水素であり、
Ａ１は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、
ａ）−Ｏ−；
ｂ）−（ＣＲ２Ｒ３）ｊ−；
ｃ）−ＳＯ２ＮＨ−；および
ｄ）−ＮＨＳＯ２−
（式中、ｊは０または１である）
からなる群から選択され、
Ａ２は、非置換のフェニルであり、
Ｇは、
ａ）水素；
ｂ）シアノ；
【化２６２】
2013538227.tif 000354
からなる群から選択され
（式中、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、水素であり、
Ｒ６ａは、
ａ）ヒドロキシアルキル；
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｃ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｄ）（アミノ）アルキル；
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（カルボキサミド）アルキル；および
ｈ）（シアノ）アルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ６ｂは、水素および（シアノ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−Ｒ１５ｃであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは水素であり、
Ｌは−Ｏ−であり、
Ｒ１５ｃは、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、
ｏは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１であり、
ｗは０であり、
ｘは１または２であり、
ｙは１である）、
Ｅは、
ａ）水素；
ｂ）ハロゲン；
ｄ）場合によって置換されているピペラジン；
ｅ）ヒドロキシアルキル；
【化２６３】
2013538227.tif 000355
からなる群から選択され
（式中、
Ｒ１７ａは、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１７ｂは、
ａ）場合によって置換されているアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｃ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｄ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｅ）（アミノ）アルキル；
ｆ）（アルキルアミノ）アルキル；
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；および
ｋ）−ＳＯ２Ｒ２４ａ
からなる群から選択され、
Ｒ１８ａおよびＲ１８ｂは、水素または場合によって置換されているアルキルであり、
Ｒ２１ａは、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｒ２１ｂおよびＲ２１ｃは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｆ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｇ）（ヘテロアリール）アルキル；および
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ２１ｂおよびＲ２１ｃは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成し、
ｔは０または１であり、
ｕは０である）、
ただし、
ａ）Ｇが水素、シアノ、またはＧ−１の場合、Ｅは場合によって置換されているピペラジン、ヒドロキシアルキル、Ｅ−１、またはＥ−５であるか、あるいは
ｂ）Ｅが水素またはハロゲンの場合、ＧはＧ−２、Ｇ−３、またはＧ−４であることを条件とする）。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化２６４】
2013538227.tif 000356
または、
式ＩＩＩ：
【化２６５】
2013538227.tif 000357
を有する請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化２６６】
2013538227.tif 000358
（式中、
Ｅは、
ａ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｂ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
ｃ）ヒドロキシアルキル；
【化２６７】
2013538227.tif 000359
からなる群から選択される）
好ましくは、
式Ｖ：
【化２６８】
2013538227.tif 000360
または、
式ＶＩ：
【化２６９】
2013538227.tif 000361
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
式ＶＩＩ：
【化２７０】
2013538227.tif 000362
好ましくは、
式ＶＩＩＩ：
【化２７１】
2013538227.tif 000363
または、
式ＩＸ：
【化２７２】
2013538227.tif 000364
を有する請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
式Ｘ：
【化２７３】
2013538227.tif 000365
好ましくは、
式ＸＩ：
【化２７４】
2013538227.tif 000366
または、
式ＸＩＩ：
【化２７５】
2013538227.tif 000367
を有する請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
式ＸＩＩＩ：
【化２７６】
2013538227.tif 000368
好ましくは、
式ＸＩＶ：
【化２７７】
2013538227.tif 000369
または、
式ＸＶ：
【化２７８】
2013538227.tif 000370
を有する請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
式ＸＶＩ：
【化２７９】
2013538227.tif 000371
好ましくは、
式ＸＶＩＩ：
【化２８０】
2013538227.tif 000372
または、
式ＸＶＩＩＩ：
【化２８１】
2013538227.tif 000373
を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｘが−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−（ＣＲ２Ｒ３）ｊ−であり、ｊが０または１であり、好ましくはｊが０である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＮＲ４−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である、請求項１および３から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１が場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘが−Ｏ−であり、
Ａ２が場合によって置換されているフェニルである、請求項１および３から９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
式ＸＩＸ：
【化２８２】
2013538227.tif 000374
を有する請求項１、２、６および１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、Ｒ７は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｏ−Ｒ１５ｃであり、Ｒ１５ｃはＨである）。
【請求項１３】
式ＸＸ：
【化２８３】
2013538227.tif 000375
好ましくは、
式ＸＸＩ：
【化２８４】
2013538227.tif 000376
または、
式ＸＸＩＩ：
【化２８５】
2013538227.tif 000377
を有する請求項１、２、７および１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ａ１が、
ａ）場合によって置換されているフェニル；
ｂ）場合によって置換されているピリジン−２−イル；
ｃ）場合によって置換されているピリジン−３−イル；および
ｄ）場合によって置換されているピリジン−４−イル．
からなる群から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
Ａ１−Ｘ−Ａ２−が、
【化２８６】
2013538227.tif 000378
である、請求項１または１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
（式中、
Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２３ｄ、Ｒ２３ｅは、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ；
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ；
ｉ）ハロアルキル；
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ；
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）アリールオキシ；
ｎ）アラルキルオキシ；
ｏ）アルキルチオ；
ｐ）カルボキサミド；
ｑ）スルホンアミド；
ｒ）アルキルカルボニル；
ｓ）アリールカルボニル；
ｔ）アルキルスルホニル；
ｕ）アリールスルホニル；
ｖ）ウレイド；
ｗ）グアニジノ；
ｘ）カルボキシ；
ｙ）カルボキシアルキル；
ｚ）アルキル；
ａａ）場合によって置換されているシクロアルキル；
ｂｂ）場合によって置換されているアルケニル；
ｃｃ）場合によって置換されているアルキニル；
ｄｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；および
ｆｆ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ２３ａとＲ２３ｂ、またはＲ２３ｂとＲ２３ｃ、またはＲ２３ｃとＲ２３ｄ、またはＲ２３ｄとＲ２３ｅは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、５または６員の場合によって置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成する）。
【請求項１６】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ水素である、請求項１および３から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｅが、
【化２８７】
2013538227.tif 000379
である、好ましくは、
ｔが０または１である、及び／又は、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂが、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）−ＳＯ２Ｒ２４ａ；
ｄ）場合によって置換されているアリール；
ｅ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｆ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｇ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
ｉ）（シアノ）アルキル；および
ｊ）ヒドロキシアルキル
からなる群から選択される、又は、
Ｅが、
【化２８８】
2013538227.tif 000380
である、好ましくは、
ｕが０である、及び／又は、
Ｒ１８ａおよびＲ１８ｂが、同じでありまたは異なり、
ａ）水素；および
ｂ）場合によって置換されているアルキル
からなる群から選択される、または、
Ｅが、
【化２９１】
2013538227.tif 000381
である、好ましくは、
Ｒ２１ａが水素である、及び／又は、
Ｒ２１ｂおよびＲ２１ｃが同じでありまたは異なり、
ａ）水素；
ｂ）場合によって置換されているアルキル；
ｃ）場合によって置換されているアリール；および
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール
からなる群から選択される、または、
Ｅがヒドロキシアルキルである、好ましくは、１，２−ジヒドロキシエチルである、または、
Ｅが場合によって置換されているヘテロアリールである、もしくは、場合によって置換されているヘテロシクリルである、好ましくは、
場合によって置換されているヘテロシクリルが、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロピリジル（これらのそれぞれが場合によって置換されていてもよい）からなる群から選択される、または、
Ｅがハロゲンまたは水素である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｅが、
【化２８９】
2013538227.tif 000382
である、好ましくは、
ｖが１である、及び／又は、
Ｒ１９が水素である、または、
Ｅが、
【化２９０】
2013538227.tif 000383
である、好ましくは、
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂが、同じでありまたは異なり、水素およびアルキルからなる群から選択される、
または、
Ｅが、
【化２９２】
2013538227.tif 000384
である、好ましくは、
Ｒ２２が水素である、請求項１および３〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＸＸＩＶ：
【化２９３】
2013538227.tif 000385
好ましくは、
式ＸＸＶ：
【化２９４】
2013538227.tif 000386
または、
式ＸＸＶＩ：
【化２９５】
2013538227.tif 000387
を有する請求項１、２および１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
式ＸＸＶＩＩ：
【化２９６】
2013538227.tif 000388
を有する、請求項１、２、１４および１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、ｔは０または１である）。
【請求項２１】
ｔが０であり、
Ｒ１７ａが、
ａ）水素；
ｂ）アルキル；
ｃ）場合によって置換されているアリール；
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル；および
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；
からなる群から選択され、
Ｒ１７ｂが、
ａ）−ＳＯ２Ｒ２４ａ；
ｂ）−ＣＯＲ２４ｂ；
ｃ）場合によって置換されているアリール；
ｄ）場合によって置換されているヘテロアリール；
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル；
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル；
ｇ）（ジアルキルアミノ）アルキル；および
ｈ）（カルボキサミド）アルキル；
からなる群から選択されるか、または
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている３〜８員のヘテロシクロを形成する、請求項２０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素である、請求項１から４および１９から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素であり、
Ｒ１７ａが水素であり、
Ｒ１７ｂが（カルボキサミド）アルキルである、
請求項２、２０および２１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
式ＸＸＶＩＩＩ：
【化２９７】
2013538227.tif 000389
を有する、請求項１または１４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、ｘは、１または２である）。
【請求項２５】
Ｒ６ｂが水素である、及び／又は、ｘが１である、請求項１、２および２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＸＸＩＩＩ：
【化２９８】
2013538227.tif 000390
を有する請求項１、１４または２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、Ｅは、場合によって置換されているヘテロシクロである、好ましくは、前記場合によって置換されているヘテロシクロが、場合によって置換されているピペラジンである）。
【請求項２７】
式ＸＸＩＸ：
【化２９９】
2013538227.tif 000391
好ましくは、
式ＸＸＸ：
【化３００】
2013538227.tif 000392
または、
式ＸＸＸＩ：
【化３０１】
2013538227.tif 000393
を有する請求項１、２、１４および１７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
式ＸＸＸＩＩ：
【化３０２】
2013538227.tif 000394
を有する、請求項１または１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、Ｅは、
ａ）ヒドロキシアルキル
ｂ）場合によって置換されているヘテロシクロ；
【化３０３】
2013538227.tif 000395
からなる群から選択される）。
【請求項２９】
Ａ１が、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択される、好ましくは、
Ａ１が、
ａ）場合によって置換されているフェニル；
ｂ）場合によって置換されているピリジン−２−イル；
ｃ）場合によって置換されているピリジン−３−イル；および
ｄ）場合によって置換されているピリジン−４−イル
からなる群から選択される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３０】
以下の化合物
２−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン；
２−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサテトラコシル）−６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン；
１−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−１−（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル；
４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
５−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−５−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
１−（６−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
１−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
１−（６−（４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−５−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（１Ｒ，１’Ｒ）−１，１’−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２，４−ジイル）ビス（エタン−１，２−ジオール；
１−（４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン；
（Ｒ）−１−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−４−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）−１−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
４−（４−（４，６−ビス（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
（１Ｓ，１’Ｓ）−１，１’−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２，４−ジイル）ビス（エタン−１，２−ジオール；
１−（６−（４−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
４−（４−（４，６−ビス（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
１−（６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（４−カルバモイル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−６−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−６−（４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−６−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（メチル（フェニル）アミノ）ピコリンアミド；
４−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド；
４−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エチル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（メチルスルホンアミドメチル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ピコリンアミド；
４−（（（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ピコリンアミド；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
４−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピコリンアミド；
１−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピコリンアミド；
１−（２−（（（６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（２−（（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
２−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
１−（２−（（２−（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
４−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
１−（２−（（（６−（４−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
４−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル；
１−（２−（（（６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
２−（（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）アセトニトリル；
５−（４−（６−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
１−（２−（（（６−（４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
２−（（（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）アセトアミド；
４−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
４−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
４−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
（６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピコリンアミド；
４−（４−カルバムイミドイルピペラジン−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−２，４−ジカルボキサミド
４−（２−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−（２−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシミドアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−フェニルウレイド）ピコリンアミド；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）カルバモイル）イソニコチン酸；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピコリンアミド；
２−（３−（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ウレイド）酢酸；
（Ｓ）−２−（｛６−［４−（４−フルオロ−フェノキシル）−フェニル］−ピリジン−２−イル−メチル｝−アミノ）プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）イソニコチンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピコリンアミド；
４−（（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）安息香酸；
４−（（カルボキシメチル）（フェニル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
１−（２−カルボキシ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；
６−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
（Ｓ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）イソニコチンアミド；
６−（（２−アミノ−２−オキソエチル）（フェニル）アミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
４−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
４−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
４−（（２−アミノ−２−オキソエチル）（フェニル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
２−（４−（（２−カルバモイル−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；
１−（２−（（（２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）メチル）アミノ）エチル）イミダゾリジン−２−オン；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）ピコリノニトリル；
２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）イソニコチンアミド；
２−（５−（２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−メチルピリジン−４−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセトアミド；
２−（４−（２−クロロ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド；
４−（（３−（１Ｈ−イミダゾール）−１−イル）プロピル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルピコリノニトリル；
（Ｒ）−１−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノニトリル；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（メチル（フェニル）アミノ）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（メチル（フェニル）アミノ）ピコリン酸；
６−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
４−（（６−カルバモイル−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）安息香酸；
４−（（４−カルボキシフェニル）（メチルアミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
４−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）−６−（４−（４フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（メチル（フェニル）アミノ）ピコリン酸；
６−（（４−カルボキシフェニル）（メチルアミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
６−（（カルボキシメチル）（フェニル）アミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（４−（５−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン酸；
（Ｒ）−６−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）
ピコリンアミド；
６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−４−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
４−（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
１−（２−カルボキシ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミド；
４−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリノニトリル；
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−６−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；または
（Ｒ）−６−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリンアミド；
４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
（｛６−カルバモイル−４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝フェニル−アミノ）−酢酸；
３−（｛６−カルバモイル−４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−２−イル｝フェニル−アミノ）−プロピオン酸；
３−（｛２−カルバモイル−６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ピリジン−４−イル｝フェニル−アミノ）−プロピオン酸；
４−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−６−（メチル−フェニル−アミノ）−ピリジン２−カルボン酸アミド；
６−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−フェニル］−４−（メチル−フェニル−アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−（メチル−フェニル−アミノ）−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−（メチル−フェニル−アミノ）−６−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−４−｛フェニル−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−６−｛フェニル−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−４−｛フェニル−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−６−｛フェニル−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸；
４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
６−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−６−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）フェニル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
（Ｓ）−２−（（２−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）アミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（４−シアノ−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド；および
（Ｓ）−２−（（２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピリジン−４−イル）アミノ）プロパンアミド；からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３１】
請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、全および局所虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の早期療法または姑息療法のための、または哺乳動物の局所麻酔を提供するための薬剤の製造における、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用、好ましくは、状態が疼痛である、より好ましくは、疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、使用。
【請求項３３】
哺乳動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、請求項１から３０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を、哺乳動物に投与するステップを含む方法、好ましくは、Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルがモジュレートされる、方法。
【請求項３４】
請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するための医薬組成物。
【請求項３５】
ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害の治療における使用のための、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項３６】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識されている、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項３７】
タンパク質上の結合部位に結合するその能力について、請求項３６に記載の放射標識された化合物を用いて候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定された濃度の前記放射標識された化合物を、溶解性のあるまたは膜結合ナトリウムチャネル、サブユニットまたはフラグメントを含むインビトロ調製物に、前記放射標識された化合物が前記チャネル、サブユニットまたはフラグメントにそれぞれ結合するのを可能にする条件下で、導入することによって、コンジュゲートを形成するステップと、ｂ）前記候補化合物と共に前記コンジュゲートを滴定するステップと、ｃ）前記チャネル、サブユニットまたはフラグメント由来の前記放射標識された化合物に置き換わる前記候補化合物の能力を判定するステップとを含む方法。
【請求項３８】
請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の治療上有効量と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
【国際調査報告】
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