(57)【要約】固体ビーズを形成するための方法であって、該方法は：溶質および溶媒を含む第１の液体の提供、該第１の液体の液滴の形成、該液滴を第２の液体と接触させることで、該溶媒を小滴から排出させ、それにより固体ビーズを形成することを含み、該溶質がポリマーを含み、該第１の液体のポリマー濃度が少なくとも７％ｗ／ｖであり、該第２の液体の該溶媒の溶解度が、第２の液体１００ｍｌ当たり少なくとも５ｇの溶媒である、固体ビーズを形成するための方法。
2013543435.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体ビーズを形成するための方法であって、該方法は、
溶質および溶媒を含む第１の液体の提供；
該第１の液体の液滴の形成；
該液滴を第２の液体と接触させることで、該溶媒を小滴から排出させ、それにより固体ビーズを形成することを含み；
該溶質がポリマーを含み、該第１の液体のポリマー濃度が少なくとも７％ｗ／ｖであり、
該第２の液体の該溶媒の溶解度が、第２の液体１００ｍｌ当たり少なくとも５ｇの溶媒であり、「ｗ」が該ポリマーの重量であり、「ｖ」が該溶媒の体積である、
固体ビーズを形成するための方法。
【請求項２】
該第２の液体の該溶媒の溶解度が少なくとも１０ｇ／１００ｍｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該溶媒が、該第２の液体と実質的に混合可能である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該ビーズの最大寸法の変動係数が０．１以下であるビーズで、該変動係数は、ビーズの最大寸法の標準偏差を平均最大寸法で除したものである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
小滴を生成させるために操作可能な圧電部品を含む液滴生成器の提供、および該液滴生成器に該第1の液体の小滴を形成させることを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
該第1の液体のポリマー濃度が少なくとも１０％ｗ／ｖである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
該第1の液体のポリマー濃度が少なくとも２０％ｗ／ｖである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
該第1の液体のポリマー濃度が１５〜３５％ｗ／ｖである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
該溶媒が非水性である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
該液滴が該第２の液体に最初に接触してから固体ビーズの形成にかかる時間が１５分未満である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
該液滴が該第２の液体に最初に接触してから固体ビーズの形成にかかる時間が２分未満である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記液滴を、気体に通過させ該第２の液体に接触させることを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記液滴を、気体を通って排出させ該第２の液体に接触させることを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
重力の影響下で、液滴を気体に通過させ該第２の液体と接触させることを含む、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
該固体ビーズの平均最大寸法が１０〜２００μｍである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
該固体ビーズの平均最大寸法が４０〜１２０μｍである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
該固体ビーズが略球状である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
該液滴の平均直径と該ビーズの平均最大寸法の比率が約４：１未満である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
該液滴の平均直径と該ビーズの平均最大寸法の比率が約２：１未満である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
該ポリマーが生体適合性ポリマーである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
該第２の液体が水を含み、該溶媒は水混和性有機溶媒である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
該第１の液体が、該固体ビーズ中にカプセル化されていることが望ましいターゲット材料を含み、該ターゲット材料が、粒子または溶液として該第１の液体に組み込まれている、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
該ターゲット材料が薬学的活性剤を含み、または薬学的活性剤の前駆体であってもよい、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
該ターゲット材料が、該ポリマーの重量に対し２〜６０％ｗ／ｗ提供されている、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該ターゲット材料が、該ポリマーの重量に対し５〜３０％ｗ／ｗ提供されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
該ターゲット材料がペプチド剤を含み、該第１の液体が１つまたは複数の三次構造変化阻害剤を含む、請求項２２〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
該ポリマーが第２の液体に実質的に不溶性である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
該第２の液体が第２の液体の流れとして提供され、その方法が該液滴を該第２の液体の流れと接触させることを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
該第２の液体の流れ中の隣接する小滴／ビーズの間隔が、該小滴の平均直径の少なくとも２倍である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
該固体ビーズを該第２の液体から分離することを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
該第２の液体が、水及び１つまたは複数の界面活性剤を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
界面活性剤の体積パーセントが該第２の液体の体積に対して算出されると、該第２の液体が界面活性剤含有量１〜９５％ｖ／ｖを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
該第２の液体の組成が、該液滴が該第２の液体に最初に接触する点からの距離に応じて変化する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
該第２の液体の界面活性剤の濃度が、該液滴が該第２の液体に最初に接触する点からの距離に応じて変化する、請求項２８または請求項２９に従属する場合の請求項３１または請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
該小滴が該第２の液体に接触する点において、該界面活性剤の濃度が、該小滴が該第２の液体に最初に接触する点の下流の点よりも高い、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
該第２の液体が水を含み、表面張力が５０ｍＮｍ−１未満である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
該第２の液体の表面張力が４０ｍＮｍ−１未満である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
該第２の液体の表面張力が３５ｍＮｍ−１未満である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
該小滴が該第２の液体に最初に接触する該第２の液体の領域において、該第２の液体の深さが少なくとも０．１ｍｍである、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
液滴の形成前に、該第１の液体を加熱することを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
該第２の液体を加熱することを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
該第２の液体を冷却することを含む、請求項１〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
該第２の液体が流れる１つまたは複数の流路；
該第１の液体の小滴を生成する１つまたは複数の液滴生成器；
該第２の液体の流れを生じさせる１つまたは複数の手段；
該液滴生成器を支持する１つまたは複数の支持体；および
該液滴生成器の操作を制御するための１つまたは複数の信号発生器
の１つまたは複数を提供する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
最大寸法の変動係数が０．１以下である固体ビーズを形成する方法であって、該方法は、
溶質および溶媒を含む第１の液体の提供；
該第１の液体の液滴の形成；
該液滴を第２の液体と接触させることで、該溶媒を小滴から排出させ、それにより固体ビーズを形成することを含み、
該溶質がポリマーを含み、該第１の液体のポリマー濃度が少なくとも７％ｗ／ｖであり、「ｗ」が該ポリマーの重量であり、「ｖ」が該溶媒の体積である、
最大寸法の変動係数が０．１以下である固体ビーズを形成するための方法。
【請求項４５】
固体ビーズを形成するための方法であって、該方法は、
溶質および溶媒を含む第１の液体の提供；
小滴を生成させるために操作可能な圧電部品を含む液滴生成器の提供；
該液滴生成器による該第１の液体の小滴の形成；
該液滴を第２の液体と接触させることで、該溶媒を小滴から排出させ、それにより固体ビーズを形成することを含み；
該溶質がポリマーを含み、該第１の液体のポリマー濃度が少なくとも７％ｗ／ｖであり、「ｗ」が該ポリマーの重量であり、「ｖ」が該溶媒の体積である、
固体ビーズを形成するための方法。
【請求項４６】
固体ビーズを形成するための方法であって、該方法は、
溶質および溶媒を含む第１の液体の提供；
該第１の液体の液滴の形成；
該液滴を第２の液体と接触させることで、該溶媒を小滴から排出させ、それにより固体ビーズを形成することを含み、
該溶質がポリマーを含み、
該溶媒が非水性で第２の液体１００ｍｌ当たり少なくとも５ｇの溶解度である、
固体ビーズを形成するための方法。
【請求項４７】
固体ビーズを形成するための方法であって、該方法は、
溶質および溶媒を含む第１の液体の提供；
該第１の液体の液滴の形成；
該液滴を第２の液体と接触させることで、該溶媒を小滴から排出させ、それにより固体ビーズを形成することを含み、
該溶質がポリマーを含み、該第１の液体のポリマー濃度が少なくとも７％ｗ／ｖであり、「ｗ」が該ポリマーの重量であり、「ｖ」が該溶媒の体積であり、
該液滴が該第２の液体に最初に接触してから固体ビーズの形成にかかる時間が１５分未満であってもよい、
固体ビーズを形成するための方法。
【請求項４８】
該ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、乳酸とグリコール酸とのコポリマー、ポリ(α‐ヒドロキシ)酸 、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
該小滴が最初に接触した時の該第２の液体の温度が、周囲温度以上である、請求項１〜４２および４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
該小滴が最初に接触した時の該第２の液体の温度が、０〜２５℃である、請求項１〜４２および４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
該小滴が最初に接触した時の該第２の液体の温度が、５〜１５℃である、請求項５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体ビーズ、特に、これだけに限らないが、生体適合性ポリマーおよび１つまたは複数の薬学的活性剤を組み込んだ固体ビーズを作製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１つまたは複数の薬学的活性剤（またはその前駆体）を含む固体ビーズが知られている。そのようなビーズは、ある期間にわたって患者に該薬学的活性剤を送達するため、「蓄積注射」として知られるものに用いられてよい。そのようなビーズはしばしば多分散なので、薬物放出プロファイルは予測および／または制御し難い。さらに、望ましく、予測可能な様式に該ビーズの放出プロファイルを制御するために、該ビーズの製造を修正することは難しいであろう。
【０００３】
固体ビーズは多くの方法を用いて製造されてきた。たとえば、溶媒中に溶解されたポリマーを含む液体の小滴の製造に圧電ディスペンサーが用いられる、圧電ディスペンサーを用いるビーズの生成は周知である。溶媒（だがポリマーでない）が溶解する液体に小滴を落下させることで、該溶媒が液滴から抽出され、固体ビーズを残す。これらの方法の多くは、溶媒の抽出はゆっくりと起こることを教示している（たとえば、数時間以上）。他の周知の方法では、蒸発および抽出が同時に起こる機構により、固体ビーズが形成され得る。固体ビーズはまた、微小流体デバイスを用いて作製されてきた。ポリマーを含む液体の小滴は、導管で形成されてよい。これらの小滴は導管で凍結され、導管内で非溶媒と接触する。該非溶媒は固体ビーズを製造するために、凍結した小滴の溶媒を溶解する。この方法は一定の寸法のビーズをうまく製造するのに用いられ得るが、商業生産のために、そのようなデバイスや方法を拡大することは難しいであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上述の先行技術の問題の１つまたは複数を軽減しようとする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１の態様によれば、
溶質および溶媒を含む第１の液体の提供、
該第１の液体の液滴の形成、
該液滴を第２の液体と接触させることで、該溶媒を小滴から排出させ、それにより固体ビーズを形成することを含み、
該溶質がポリマーを含み、該第１の液体のポリマー濃度が少なくとも７％ｗ／ｖであり、
該第２の液体の該溶媒の溶解度が、第２の液体１００ｍｌ当たり少なくとも５ｇの溶媒である、
固体ビーズを作製するための方法が提供される。
【０００６】
上述されている重量（‘ｗ’）は該ポリマーの重量であり、「％ｗ／ｖ」の算出に言及されている体積（‘ｖ’）は該溶媒の体積である。
【０００７】
該第２の液体との溶媒の溶解度は、溶媒と第２の液体が接触する温度で評価される。
【０００８】
該第２の液体における溶媒の溶解度は、少なくとも１０ｇ／１００ｍｌで選択的に少なくとも２０ｇ／１００ｍｌであってよい。該溶媒は該第２の液体と実施的に混合可能であってよい。
【０００９】
該ビーズの最大寸法の変動係数は０．１以下（そして選択的には０．０６以下）であってよい。該変動係数は、該ビーズの最大寸法の標準偏差を平均最大寸法で除したものである。
【００１０】
本発明の第２の態様によれば、
溶質および溶媒を含む第１の液体の提供、
該第１の液体の液滴の形成、
該液滴を第２の液体と接触させることで、該溶媒を小滴から排出させ、それにより固体ビーズを形成することを含み、
該溶質がポリマーを含み、該第１の液体のポリマー濃度が少なくとも７％ｗ／ｖである、
最大寸法の変動係数が０．１以下である固体ビーズを作製するための方法が提供される。
【００１１】
上述されている重量（‘ｗ’）は該ポリマーの重量であり、「％ｗ／ｖ」の算出に言及されている体積（‘ｖ’）は該溶媒の体積である。該最大寸法の変動係数は０．０６以下であってよい。該変動係数は、最大寸法の標準偏差を平均最大寸法で除したものである。
【００１２】
本発明の第２の態様の方法では、該第２の液体の該溶媒の溶解度は、第２の液体１００ｍｌ当たり少なくとも５ｇの溶媒、選択的に少なくとも１０ｇ／１００ｍｌ、そして選択的に少なくとも２０ｇ／１００ｍｌであってよい。該溶媒は該第２の液体と実施的に混合可能であってよい。
【００１３】
本発明の第１および第２の態様の方法では、該方法は小滴を生成させるために操作可能な圧電部品を含む液滴生成器の提供、および該液滴生成器に該第1の液体の小滴を形成させることを含んでよい。
【００１４】
本発明の第３の態様によれば、
溶質および溶媒を含む第１の液体の提供、
小滴を生成させるために操作可能な圧電部品を含む液滴生成器の提供、
該液滴生成器による該第１の液体の小滴の形成、
該液滴を第２の液体と接触させることで、該溶媒を小滴から排出させ、それにより固体ビーズを形成することを含み、
該溶質がポリマーを含み、該第１の液体のポリマー濃度が少なくとも７％ｗ／ｖである、
固体ビーズを作製するための方法が提供される。
【００１５】
上述されている重量（‘ｗ’）は該ポリマーの重量であり、「％ｗ／ｖ」の算出に言及されている体積（‘ｖ’）は該溶媒の体積である。
【００１６】
本発明の第３の態様の方法では、該第２の液体の該溶媒の溶解度は、第２の液体１００ｍｌ当たり少なくとも５ｇの溶媒、選択的に少なくとも１０ｇ／１００ｍｌ、そして選択的に少なくとも２０ｇ／１００ｍｌであってよい。該溶媒は該第２の液体と実施的に混合可能であってよい。
【００１７】
さらに、該ビーズの最大寸法の変動係数は０．１以下（選択的には０．０６以下）であってよい。該変動係数は、該ビーズの最大寸法の標準偏差を平均最大寸法で除したものである。
【００１８】
本発明の第１、第２および第３の態様の方法では、該第１の液体の該ポリマー濃度は選択的に少なくとも１０％ｗ／ｖ、選択的に少なくとも１５％ｗ／ｖ、より選択的に少なくとも２０％ｗ／ｖ、選択的に１５〜３５％ｗ／ｖ、選択的に２０〜４５％ｗ／ｖ、そしてより選択的に３０〜４５％ｗ／ｖであってよい。上述されている重量（‘ｗ’）は該ポリマーの重量であり、「％ｗ／ｖ」の算出に言及されている体積（‘ｖ’）は該溶媒の体積である。
【００１９】
さらに、本発明の第１、第２および第３の態様の方法では、該溶媒は非水性であってよい。
【００２０】
本発明の第４の態様によれば、
溶質および溶媒を含む第１の液体の提供、
該第１の液体の液滴の形成、
該液滴を第２の液体と接触させることで、該溶媒を小滴から排出させ、それにより固体ビーズを形成することを含み、
該溶質がポリマーを含み、
該溶媒が非水性で第２の液体１００ｍｌ当たり少なくとも５ｇの溶解度である、
固体ビーズを作製するための方法が提供される。該溶媒の該第２の液体における溶解度は、少なくとも１０ｇ／１００ｍｌ、そして選択的に少なくとも２０ｇ／１００ｍｌであってよい。該溶媒は該第２の液体と実施的に混合可能であってよい。
【００２１】
非水性溶媒は少量（体積で最大１０％）の水を含んでよいが、選択的に体積で最大５％、選択的に体積で最大２％の水を含む。該非水性溶媒は実質的に水を欠き得る。
【００２２】
該第１の液体のポリマー濃度は少なくとも７％ｗ／ｖ、選択的に少なくとも１０％ｗ／ｖ、選択的に少なくとも１５％ｗ／ｖ、選択的に少なくとも２０％ｗ／ｖ、選択的に１５〜３５％、選択的に２０〜４５％ｗ／ｖ、そしてより選択的に３０〜４５％ｗ／ｖであってよい。上述されている重量（‘ｗ’）は該ポリマーの重量であり、「％ｗ／ｖ」の算出に言及されている体積（‘ｖ’）は該溶媒の体積である。さらに、該ビーズの最大寸法の変動係数は０．１以下（選択的には０．０６以下）であってよい。該変動係数は、該ビーズの最大寸法の標準偏差を平均最大寸法で除したものである。
【００２３】
該方法は、小滴を生成させるために操作可能で、該液滴生成器に該第1の液体の小滴を形成させる圧電部品を含む液滴生成器の提供を含んでよい。
【００２４】
本発明の第１、第２、第３および第４の態様の方法では、該液滴が該第２の液体に最初に接触してから固体ビーズの形成にかかる時間が１５分未満、選択的に５分未満、より選択的に２分未満、そしてより選択的に１分未満であってよい。固体ビーズが形成されたかを断定するのは比較的簡単である。光学顕微鏡下での混濁度の著名な変化により、それらは固体であることが明瞭に観察される。それらは液滴が合体するようには合体せず、合体しないまま操作することができる。
【００２５】
本発明の第５の態様によれば、
溶質および溶媒を含む第１の液体の提供、
該第１の液体の液滴の形成、
該液滴を第２の液体と接触させることで、該溶媒を小滴から排出させ、それにより固体ビーズを形成することを含み、
該溶質がポリマーを含み、該第１の液体のポリマー濃度が少なくとも７％ｗ／ｖであり、
該液滴が該第２の液体に最初に接触してから固体ビーズの形成にかかる時間が１５分未満であってもよい、
固体ビーズを作製するための方法が提供される。
【００２６】
上述されている重量（‘ｗ’）は該ポリマーの重量であり、「％ｗ／ｖ」の算出に言及されている体積（‘ｖ’）は該溶媒の体積である。
【００２７】
該液滴が該第２の液体に最初に接触してから固体ビーズの形成にかかる時間は選択的に５分未満、より選択的に２分未満、そしてより選択的に１分未満であることが好ましい。
【００２８】
さらに、該ビーズの最大寸法の変動係数は０．１以下であってよい。該変動係数は、該ビーズの最大寸法の標準偏差を平均最大寸法で除したものである。
【００２９】
該方法は、小滴を生成させるために操作可能で、該液滴生成器に該第1の液体の小滴を形成させる圧電部品を含む液滴生成器の提供を含んでよい。
【００３０】
該第１の液体のポリマー濃度は少なくとも１０％ｗ／ｖ、選択的に少なくとも１５％ｗ／ｖ、選択的に少なくとも２０％ｗ／ｖ、選択的に１５〜３５％、選択的に２０〜４５％ｗ／ｖ、そしてより選択的に３０〜４５％ｗ／ｖであってよい。上述されている重量（‘ｗ’）は該ポリマーの重量であり、「％ｗ／ｖ」の算出に言及されている体積（‘ｖ’）は該溶媒の体積である。
【００３１】
混乱を避けるため、下記の記述は本発明の第１、第２、第３、第４および第５の態様の方法に関する。
【００３２】
理論に縛られることを望むものではないが、平衡になるよう、該溶媒は該第２の液体に溶解すると考えられる。該溶媒は該第２の液体と実施的に混合可能であり、該第２の液体は体積過剰なため、該溶媒は溶質から離れて、該第２の液体と急速に平衡化する。
【００３３】
該方法は、前記液滴を気体に通過させ該第２の液体に接触させることを含んでよい。該方法は、前記液滴を、気体を通って排出させ該第２の液体に接触させることを含んでよい。該方法は、付加的にまたは代わりに、重力の影響下で、液滴を気体に通過させ該第２の液体と接触させることを含んでよい。たとえば、圧電ディスペンサーは、ゼロでない初速度で下向きに小滴を排出する。該小滴は、該圧電ディスペンサーが下向きに小滴を排出するよう配置された場合にも、重力の影響を受ける。
【００３４】
該小滴は、１〜５０ｍｍ、選択的に１〜３０ｍｍ、より選択的には２〜２５ｍｍ、さらに選択的には３〜２０ｍｍの気体（典型的には空気）を通ってよい。
【００３５】
本発明の方法は、典型的には平均最大寸法が１０〜２００μｍ、好ましくは２０〜１５０μｍ、そしてより好ましくは４０〜１２０μｍである固体ビーズの作製に用いられてよい。該固体ビーズが略球状であることが好ましい。
【００３６】
該液滴の平均直径と該ビーズの平均最大寸法（該ビーズが略球状である場合、典型的には平均寸法）の比率が約４：１未満、選択的に約３：１未満、より選択的には約２：１未満、そして選択的に約１．５：１未満であってよい。小滴の寸法は、たとえば、高速度カメラを用いて測定されてよい。
【００３７】
該ポリマーは、典型的には生体適合性ポリマーである。「生体適合性」とは、典型的には生体細胞、組織、臓器、または器官と適合し、免疫機構による損傷、毒性、または拒絶反応のリスクがないと受け取られる。用いることができるポリマーの例は、Ｐｕｒａｓｏｒｂ
ＰＤＬ ０２Ａ、Ｐｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬ ０２、Ｐｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬ ０４、Ｐｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬ ０４Ａ、Ｐｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬ ０５、Ｐｕｒａｓｏｒｂ
ＰＤＬ ０５Ａ、Ｐｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬ ２０、Ｐｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬ ２０Ａなどの（さまざまな末端基をもつ）ポリラクチド；Ｐｕｒａｓｏｒｂ ＰＧ ２０などの（さまざまな末端基をもつ）ポリグリコリド；ポリカプロラクトン；ポリ無水物；およびＰｕｒａｓｏｒｂ
ＰＤＬＧ ５００４、Ｐｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ ５００２、Ｐｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ ７５０２、Ｐｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ ５００４Ａ、Ｐｕｒａｓｏｒｂ ＰＤＬＧ
５００２Ａ、ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ７５５Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ５０３、Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ５０２、Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ５０３Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ７５２、ＲＧ７５２Ｈなどの（さまざまな末端基をもち、乳酸対グリコール酸比および分子量が含まれてもよい）乳酸とグリコール酸とのコポリマー、またはそれらの組み合わせである。場合によっては、該溶質は、水に実質的に溶解しないことが好ましい（該第２の液体として水を用いることは便利である）。
【００３８】
該第２の液体が水を含む場合、該溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｎ−メチルピロリドン、ヘキサフルオロ−イソプロパノール、グリコフロール、ＰＥＧ２００およびＰＥＧ４００などの水混和性有機溶媒であることが好ましい。
【００３９】
特にポリマーがポリ（α-ヒドロキシ）酸を含む場合、該ポリマーの重量平均分子量（ＭＷ）は、４〜７００キロダルトンであってもよい。該ポリマーが（しばしば「ＰＬＧＡ」とよばれる）乳酸とグリコール酸のコポリマーを含む場合には、前記ポリマーは４〜１２０キロダルトン、好ましくは４〜１５キロダルトンの重量平均分子量を有してもよい。
【００４０】
該ポリマーがポリラクチドを含む場合には、前記ポリマーは４〜７００キロダルトンの重量平均分子量を有してもよい。
【００４１】
特に該ポリマーがポリ（α-ヒドロキシ）酸を含む場合には、該ポリマーは、０．１〜２ｄｌ／ｇの固有粘度を有してもよい。該ポリマーが（しばしば「ＰＬＧＡ」とよばれる）乳酸とグリコール酸のコポリマーを含む場合には、前記ポリマーは０．１〜１ｄｌ／ｇ、そして選択的には０．１４〜０．２２ｄｌ／ｇの固有粘度を有してもよい。該ポリマーがポリラクチドを含む場合には、前記ポリマーは０．１〜２ｄｌ／ｇ、そして選択的には０．１５〜０．２５ｄｌ／ｇの固有粘度を有してもよい。該ポリマーがポリグリコリドを含む場合には、前記ポリマーは０．１〜２ｄｌ／ｇ、そして選択的には１．０〜１．６ｄｌ／ｇの固有粘度を有してもよい。該第１の液体が、該固体ビーズ中にカプセル化されていることが望ましいターゲット材料を含むことが好ましい。該ターゲット材料は、粒子として該第１の液体に組み込まれてもよく、また溶解されてもよい。該ターゲット材料は薬学的活性剤を含んでもよく、また薬学的活性剤の前駆体であってもよい。薬学的活性剤は、たとえば、これだけに限らないが、排卵誘発剤、ホルモン治療剤、タンパク質治療剤、抗感染剤、抗生物質、抗真菌剤、癌治療薬、鎮痛剤、ワクチン、ＣＮＳ薬剤、および免疫抑制剤を含む、非経口送達に適した任意の薬剤であってよい。特に制御放出非経口送達によるポリマービーズ中の薬物の送達は、たとえば水難溶性、高毒性、低吸収性特徴を有する薬物の場合に特別の利点を有するが、本発明はそのような薬剤とともに用いることに限定されるものではない。該活性剤は、たとえば低分子の薬物または高分子などのより複雑な分子であってよい。該薬学的活性剤はペプチド剤を含んでよい。「ペプチド剤」という用語には、しばしば一般に「ペプチド」、「オリゴペプチド」、「ポリペプチド」および「タンパク質」と称されるポリ（アミノ酸）が含まれる。この用語にはまた、ペプチド剤アナログ、誘導体、アシル化誘導体、グリコシル化誘導体、ペグ化誘導体、融合タンパク質などが含まれる。本発明の方法において用いることができるペプチド剤には（これだけに限らないが）、酵素、サイトカイン、抗体、ワクチン、成長ホルモンおよび成長因子が含まれる。適切なペプチド剤のさらなる例は、ＵＳ２００７／０１９６４１６（特に段落［００３４］〜［００４０］を参照）にある。該薬学的活性剤はゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨＲ）アゴニストであってよい。ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アゴニストは、当業者にはしばしばゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストとして知られている。たとえば、ＧｎＲＨＲアゴニストはリュープロレリン（一般にリュープロライドとして知られている）またはその前駆体であってよい。
【００４２】
該ターゲット材料（特に薬学的活性剤またはその前駆体である場合）は、該ポリマーの重量に対し２〜６０％ｗ／ｗ、選択的に５〜４０％ｗ／ｗ、より選択的に５〜３０％ｗ／ｗ、そしてさらに選択的に５〜１５％ｗ／ｗの量提供されてもよい。
【００４３】
該ターゲット材料がペプチド剤を含む場合には、該第１の液体は１つまたは複数の三次構造変化阻害剤を含んでもよい。三次構造変化阻害剤の例は：糖、糖部分を含む化合物、（グリコール、マンニトール、ラクチトールおよびソルビトールなどの）ポリオール、（炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムなどの）固体または溶解された緩衝剤、および（ＣａＣｌ２、ＭｎＣｌ２、ＮａＣｌおよびＮｉＣｌ２などの）金属塩である。該第１の液体は、三次構造変化阻害剤を最大２５％ｗ／ｗ含んでよい。三次構造変化阻害剤の重量パーセントは該ポリマー重量の割合で算出される。たとえば、該第１の液体は金属塩を０．１〜１０％ｗ／ｗ（選択的には１〜８％ｗ／ｗ、そしてより選択的には３〜７％ｗ／ｗ）、およびポリオールを０．１〜１５％ｗ／ｗ（選択的には０．５〜６％ｗ／ｗ、そしてより選択的には１〜４％ｗ／ｗ）含んでよい。
【００４４】
該第２の液体は、（典型的にはポリマーである）該溶質が実質的に溶解しない任意の液体を含んでよい。そのような液体は、時々「非溶媒」と称される。適切な液体は、たとえば、水、メタノール、エタノール、プロパノール（例、１−プロパノール、２−プロパノール）、ブタノール（１−ブタノール、２−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノール）、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールおよび高級アルコール；ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルエーテル、ジブチルエーテル、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタンおよび高級炭化水素を含む単純炭化水素が含まれ得る。所望であれば、液体の混合物を用いることができる。
【００４５】
該第２の液体は第２の液体の流れとして提供されてよく、該方法は該液滴を第２の液体の流れと接触させることを含んでよい。第２の液体の流れは、小滴が最初に該第２の液体に衝突する部位から小滴を輸送し、それにより効果的に該小滴間の間隔をあけ（そこから該ビーズが形成され）るので、該小滴を第２の液体の流れに接触させることは有利である。これは、小滴が癒着する機会を減らす。第２の液体の流れ中の隣接する小滴／ビーズの間隔が、該小滴の平均直径の少なくとも２倍（選択的に少なくとも３倍、選択的に５倍未満、そして選択的に１０倍未満）であってよい。これは、分注メカニズムの放電周波数および該第２の液体の流速との適切な相関により得られ得る。該第２の液体の流速は少なくとも５０ｍｌ／分であってよい。
【００４６】
したがって、該方法は、最初の位置で該液滴が該第２の液体に最初に接触し、最初の位置より下流で該固体ビーズを集めることを含むのが好ましい。
【００４７】
本発明の方法は、該固体ビーズを該第２の液体から分離することを含んでよい。
【００４８】
該第２の液体は、水を含むのが好ましく、また選択的には１つまたは複数の界面活性剤、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール（例、１−プロパノール、２−プロパノール）、ブタノール（例、１−ブタノール、２−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノール）、イソプロピルアルコール、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ４０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ６０およびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０などのアルコールと共に含むのが好ましい。アルコールのような界面活性剤は、小滴を受容する該第２の液体の表面張力を低下させ、該第２の液体に衝突する場合の該小滴の変形を減少させ、それにより球状でない小滴形成の可能性を減らす。これは、該小滴からの該溶媒の抽出が急速な場合に特に重要である。
【００４９】
該第２の液体が水および１つまたは複数の界面活性剤を含む場合には、該第２の液体の該界面活性剤含有量は１〜９５％ｖ／ｖ、選択的に１〜３０％ｖ／ｖ、選択的に１〜２５％ｖ／ｖ、より選択的には５％〜２０％ｖ／ｖ、そしてさらに選択的には１０〜２０％ｖ／ｖであってよい。該界面活性剤の体積パーセントは、該第２の液体の体積に対して算出される。
【００５０】
該第２の液体の組成は、該液滴が第２の液体に最初に接触する点からの距離に応じて変化してよい。たとえば、該第２の液体の該界面活性剤の濃度が、該液滴が該第２の液体に最初に接触する点からの距離に応じて変化してもよい。たとえば、球状ビーズの形成を容易にするため、該小滴が該第２の液体に最初に接触する点において、該界面活性剤の濃度は比較的高く（たとえば、３０〜５０％ｖ／ｖ）てもよい。該小滴が該第２の液体に最初に接触する点の下流では、界面活性剤の濃度はより低くてもよい。これは、たとえば、（水のような）該第２の液体の大部分を構成する液体を、該第２の液体の流れに導入することで達成できる。前記液体の導入により、ビーズを形成するために該溶媒が該小滴から抽出される割合が増加され得る。
【００５１】
したがって、本発明の方法は、前記小滴を該第２の液体に接触させた後で、前記小滴を取り囲む該第２の液体の界面活性剤の濃度を低下させることを含んでもよい。
【００５２】
したがって、小滴が該第２の液体に最初に接触する点の、該第２の液体の下流における界面活性剤の濃度は、小滴が該第２の液体に最初に接触する点における該第２の液体の界面活性剤の濃度より低くてもよい。
【００５３】
該第２の液体は水を含み（即ち、水性である）、表面張力が６０ｍＮｍ−１未満、選択的に５０ｍＮｍ−１未満、より選択的には４０ｍＮｍ−１未満、そしてさらに選択的には３５ｍＮｍ−１であることが好ましい。
【００５４】
ターゲット材料が該第１の液体に提供されている場合には、該第２の液体は塩および／またはポリオールなどの１つまたは複数のオスモル濃度変化剤を提供されてもよい。該オスモル濃度変化剤は、該ターゲット材料の該第２の液体への拡散を相当量阻止することで、該ターゲット材料を一旦形成されたビーズ内に保持するのに役立つオスモル濃度を作り出すよう、該第２の液体に加えられる。該オスモル濃度変化剤は、（ナトリウムおよびマグネシウムの塩化物などの）金属塩、並びにグリコール、マンニトール、ラクチトールおよびソルビトールなどのポリオールを含んでもよい。
【００５５】
オスモル濃度変化剤の総濃度は、０．１〜２Ｍ、典型的には０．２〜１Ｍ、そして選択的には０．３〜０．８Ｍであってもよい。たとえば、第２の液体はＮａＣｌ溶液を０．４Ｍ、およびソルビトール溶液を０．４Ｍ含んでもよく、したがって、該第２の液体は総濃度０．８Ｍのオスモル濃度変化剤を含む。
【００５６】
該小滴が最初に接触した時の該第２の液体の温度は、周囲温度以上であってよい。本発明の方法において、該小滴を冷却するためには一般に該第２の液体を冷却する必要はない。該第２の液体が周囲温度未満であることが時々、望まれ得る。該小滴が最初に接触した時の該第２の液体の温度は、０〜２５℃、選択的に５〜２０℃、選択的に５〜１５℃、そして選択的に５〜１０℃であってもよい。該第２の液体の温度は、そのようにして製造されたビーズの１つまたは複数の特性に影響し得ることが見出された。たとえば、該第２の液体がより低い温度だと、作製されたビーズはより大量の（医薬品などの）充填剤を含み得ること、孔がより少なくなり得ること、そしてより長い時間尺度で充填剤を放出することが見出された。
【００５７】
該第２の液体のｐＨは、たとえば、３〜１０であってよい。該第２の液体のｐＨは、該ビーズの表面形態に影響を及ぼし得ることが見出された。
【００５８】
該小滴が該第２の液体に最初に接触する該第２の液体の領域において、該第２の液体の深さは少なくとも０．１ｍｍ、選択的に少なくとも０．３ｍｍ、そしてより選択的には０．３〜３ｍｍの深さであってもよい。
【００５９】
該小滴が該第２の液体に最初に接触する該第２の液体の領域において、該第２の液体は該小滴の平均最大寸法の少なくとも２倍の深さ、選択的には該小滴の平均最大寸法の少なくとも３倍、そしてより選択的には該小滴の平均最大寸法の少なくとも３倍〜５０倍の深さであってもよい。
【００６０】
小滴を生成するステップが圧電部品を用いて実施される場合、液滴を生成するステップは、圧電部品に電気信号を入れることを含んでもよい。該電気信号の周波数は２００〜１００００Ｈｚ、選択的に４００〜６０００Ｈｚ、そしてより選択的には５００〜４０００Ｈｚであってよい。信号の形状は、たとえば、矩形であってもよい。該信号は、３〜５０μｓ、選択的に５〜３０μｓ、そしてより選択的に７〜２０μｓのパルス長を有してもよい。パルス間隔は、４００〜２０００μｓであってもよい。たとえば、電気信号の周波数が５００〜８００Ｈｚの場合には、パルス間隔は、典型的には１２００〜１６００μｓであってもよい。たとえば、電気信号の周波数が１７００〜２３００Ｈｚの場合には、パルス間隔は、典型的には４００〜６００μｓであってもよい。該信号の電圧は３０〜１００Ｖ、そして選択的に４０〜８０Ｖであってよい。
【００６１】
該方法は、液滴の形成前に該第１の液体を加熱することを含んでよい。該第１の液体は５０〜１００℃、そして選択的に５０〜８０℃の温度に加熱されてよい。該第１の液体を加熱することで粘度は低下し、それにより小滴の形成は容易になる。
【００６２】
該方法は、該第２の液体を加熱することを含んでよく、選択的には液滴が該第２の液体に接触する前に加熱することを含んでよい。
【００６３】
該方法は、選択的に該第２の液体を冷却することを含んでよく、選択的には液滴が該第２の液体に接触する前に冷却することを含んでよい。該第２の液体の温度は、液滴から形成された１つまたは複数の該固体ビーズの特性（たとえば、ビーズの多孔性）に影響し得ることが見出された。たとえば、該第２の液体の温度は、寸法、多孔性および基剤が医薬品のような任意の充填剤をカプセル化する効率の１つまたは複数に影響し得る。
【００６４】
該方法は、
該第２の液体が流れる１つまたは複数の流路；
該第１の液体の小滴を生成する１つまたは複数の液滴生成器；
該第２の液体の流れを生じさせる１つまたは複数の手段；
該液滴生成器を支持する１つまたは複数の支持体；および
該液滴生成器の操作を制御するための１つまたは複数の信号発生器
の１つまたは複数の提供を含んでもよい。
【００６５】
該第２の液体が流れる流路の寸法は、典型的な実験条件により変化してもよい。たとえば、流路の長さは、液滴の脱溶媒和の速さおよび流路を通る該第２の液体の流速によりある程度影響されてもよい。典型的には、流路の長さは１０〜１０００ｍｍ、選択的に２０〜２００ｍｍ、さらに選択的に３０〜１００ｍｍであってもよい。
【００６６】
少なくとも１つ（選択的には１つより多くの、より選択的には大部分の、さらに選択的には各々）の流路は、実質的に均一な断面を有してよい。
【００６７】
少なくとも１つ（選択的には１つより多くの、より選択的には大部分の、さらに選択的には各々）の流路は、断面が略Ｕ字形であってもよい。該形状は、容易に製造できる。該Ｕ字形は、丸底または平底のＵ字形であってよい。
【００６８】
少なくとも１つ（選択的には１つより多くの、より選択的には大部分の、さらに選択的には各々）の流路は、断面が略Ｖ字形であってもよい。
【００６９】
少なくとも１つ（選択的には１つより多くの、より選択的には大部分の、さらに選択的には各々）の流路の深さは、その幅よりも大きくてよい。そのような設計により、任意の周囲の空気の動きから（典型的には低質量の）該小滴を保護し得る。
【００７０】
少なくとも１つ（選択的には１つより多くの、より選択的には大部分の、さらに選択的には各々）の流路の幅は、０．５〜２０ｍｍ、選択的には１〜１０ｍｍ、より選択的には２〜６ｍｍであってよい。そのような流路は、大量の第２の液体を必要としていないが、該装置の比較的単純な組み立てを可能にするため、十分に幅広い。たとえば、小滴生成器と流路の配置は、そのような幅の流路を有することで簡易化される。
【００７１】
少なくとも１つ（選択的には１つより多くの、より選択的には大部分の、さらに選択的には各々）の流路の深さは、０．５〜２０ｍｍ、選択的には１〜１０ｍｍ、より選択的には２〜１０ｍｍであってよい。そのような流路は、該小滴に対する望ましくない影響を有するかもしれない、任意の周囲の空気の動きから保護できるよう、十分に深い。
【００７２】
小滴が該第２の液体に最初に接触する点の下流における該流路の長さが、前記小滴導入点の上流における該流路の長さの少なくとも１倍（選択的には少なくとも２倍、さらに選択的には少なくとも３倍）大きいことが好ましい。
【００７３】
該流路は、流路キャリアに形成されてもよい。
【００７４】
該流路は、横方向に移動可能であってよい。これは、該流路と該液滴生成器を互いに調整するのに役立ち得る（これは、該液滴生成器で生成された小滴が該流路に落下するのを確実にするために重要である）。これに関連して、（存在するならば）該流路キャリアは横方向の移動のため、備え付けられてもよい。
【００７５】
該流路は、枢動可能であってよい。これは、該流路と該液滴生成器を互いに調整するのに役立ち得る（これは、該液滴生成器で生成された該小滴が該流路に落下するのを確実にするために重要である）。これに関連して、（存在するならば）該流路キャリアは枢動のため、備え付けられてもよい。
【００７６】
該方法は、該液滴生成器が、該流路中の該第２の液体に小滴を注ぐよう操作可能であることを確実にするために、該流路と液滴生成器を互いに調整する手段の提供を含んでもよい。
【００７７】
該流路と液滴生成器を互いに調整する手段は、（存在するならば）該流路キャリアと接触するための１つまたは複数の調節面を含み、１つまたは複数の該調節面と該流路キャリアの接触により、該液滴生成器から小滴を受容するよう該流路キャリアが調整される。該流路と液滴生成器を調整する手段は、典型的には該流路キャリアの両側に１つずつの２つの調節面を含んでもよい。少なくとも１つの調節面の少なくとも一部は、カーブしていてもよい。２つの該調節面は、それらの間に間隔が定められてもよい。２つの該調節面の間隔は、該調節面の一方の端で他方の端よりも大きくてもよい。これは、該小滴生成器に対する該流路の簡単な調整を容易にする。
【００７８】
１つまたは複数の該調節面が、該液滴生成器に付随していてもよい。該装置には液滴生成器支持体が備えられてもよく、その場合、１つまたは複数の該調節面は、該液滴生成器支持体と一体、または取り付けられていてよい。このような設計は、該液滴生成器に対する該流路の調整を容易にする。典型的には、該液滴生成器と２つの該調節面の平行移動により、２つの該調節面の間隔に該流路キャリアが受容される。２つの該調節面の間隔は、該流路キャリアが最終位置にあるとき、小滴が該流路の中心に注がれるように、該流路と液滴生成器が適正に並べられるような間隔である。
【００７９】
該流路は傾斜していてもよい。該流路の傾斜は、該流路に沿ったビーズの動作に役立ち、該流路の端へのビーズの付着を防ぐ補助をする。これは、低い界面エネルギーを有さない、鋼鉄のような材料で該流路が形成されている場合には、問題となり得る。該傾斜角は、０．５〜３０°、そして選択的には１〜２０°であってよい。
【００８０】
該傾斜角は、たとえば０．５〜３０°、そして選択的には１〜２０°と、可変であってもよい。
【００８１】
該方法は、該流路を傾斜する手段の提供を含んでもよい。該流路を傾斜する手段は、典型的には、（該装置が流路キャリアを含む場合には）該流路キャリアを傾斜する手段を含む。該流路を傾斜する手段は、該傾斜角を変化させるために操作可能であってもよい。該流路を傾斜する手段は、１つまたは複数（および典型的には２つ）の該流路に付随する第１面と、１つまたは複数（および典型的には２つ）の該液滴生成器に付随する第２面を含んでもよく、該流路を傾斜するために、各々の第１面は対応する第２面と係合している。１つまたは複数（および典型的には各々）の該第１面は典型的には実質的に下を向く。１つまたは複数（および典型的には各々）の該第２面は典型的には上を向く。少なくとも１つ（および典型的には各々）の該第１面には、内向きまたは外向きに突出し得る、横方向に突出したリップが備えられてもよい。該装置は、典型的にはそのようなリップを２つ、該流路の両側に１つずつ、備える。少なくとも１つの該第１面は、該流路に対して傾斜していてもよい。少なくとも１つ（および典型的には各々）の該第２面には、突起が備えられてもよい。前記突起は、選択的に外向きに突出してもよい。
【００８２】
典型的には、液滴生成器の動作が少なくとも１つの第２面の動作を起こし、第１面に対する少なくとも１つの第２面の動作が、流路の傾斜の角度を変化させる。
【００８３】
該小滴生成器は（存在するならば）、小滴生成口を含んでもよい。該小滴生成口と第２の液体の流れの表面の最も近い間隔は、典型的には１〜５０ｍｍ、選択的には１〜３０ｍｍ、より選択的には２〜２５ｍｍ、さらに選択的には３〜２０ｍｍであってよい。
【００８４】
典型的には、第２の液体の流れは深さ０．５〜２ｍｍであってよく、そのため小滴生成口と流路の底の最も近い間隔は、典型的には３〜５０ｍｍ、選択的には３〜３０ｍｍ、より選択的には４〜２５ｍｍ、さらに選択的には４〜２０ｍｍであってよい。
【００８５】
該方法は、第２の液体を加熱するために操作可能な加熱器の提供を含んでもよい。該方法は、第２の液体を冷却するために操作可能な冷却器の提供を含んでもよい。
【００８６】
疑義が生じないために、固体ビーズはゲルの形態であってよい。
【００８７】
第１の液体は、溶媒中に溶解された溶質を含まなくてもよい。第１の液体は、固体粒子が分散されたキャリア液を含む可能性がある。同様に、上述の装置の液滴生成器から注がれた液体は、固体粒子が分散されたキャリア液を含んでもよい。
【００８８】
本発明の第６の態様によれば、本発明の第１、第２、第３、第４または第５の態様による方法で作製または作製可能な１つまたは複数のビーズが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
ここで本発明を、以下の図を参照して例示のためのみに説明する。
【図１】本発明の方法に用いられている装置の実施形態の例の断面図である。
【図２】図１の装置を用いて作製されたビーズの走査型電子顕微鏡像である。
【図３】図１の装置を用いて作製されたビーズの寸法分布を示すヒストグラムである。
【図４】本発明による装置の実施形態のさらなる例を示す。
【図５】本発明による方法の例に用いられた装置の実施形態の、さらなる例の一部の分解図である。
【図６】図５に示す装置の一部の斜視図である。
【図７】本発明による方法の例に用いられる装置の実施形態の、理論的なさらなる例の斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
図１は、本発明の方法に用いられている装置の例を示す。図１は、装置を通しての側面の断面および装置の一部の末端図を示す。該装置は概して参照番号１で示し、圧電小滴生成器３［Ｍｉｃｒｏｄｒｏｐ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ， Ｎｏｒｄｅｒｓｔｅｄｔ, Ｇｅｒｍａｎｙ］と間隔をあけた流路２を含む。該流路２は、３１６ステンレス鋼で形成され、２つの部分；概して参照番号６で示し、流路におけるこの部分は深さ６ｍｍおよび幅１２ｍｍである、第１の「開放」部分、並びに第２の（囲まれた）部分５を有する。ノズル（図示せず）は空洞１３に挿入され、ポンプ（図示せず）は液体４を流路２に送達する。該ポンプは環状ギアポンプだが、任意の無脈流デバイスであってもよい。圧電小滴生成器の分注ノズル（図示せず）と該液体４表面の距離は１２ｍｍである。本例では、液体はｔｅｒｔ-ブチルアルコールの１５％ｖ／ｖ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＫ）水溶液である。液体の深さは、流路２の囲まれた部分５の高さで決まる。本例では該液体４の深さは約０．５ｍｍである。該液体４の流速は約６０ｍｌ／分であった。これは体積流量および流れプロフィルの断面により算出される。
【００９１】
溶媒中に溶解されたポリマーの小滴は、以下の通り圧電小滴生成器３から注がれた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中乳酸とグリコール酸とのコポリマー（Ｒｅｓｏｍｅｒ
ＲＧ７５２Ｈ， Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ, Ｇｅｒｍａｎｙ）の２０％ｗ／ｖ溶液を調製した。該ポリマーの重量に対し１２．５％ｗ／ｗの量のリュープロライドもまたＤＭＳＯに溶解された。圧電小滴生成器３は、該圧電小滴生成器３に２０００Ｈｚの周波数、７マイクロ秒のパルス長および８２Ｖの電圧の電気信号を入れることで、ポリマー溶液の小滴を分注するために用いられた。圧電小滴生成器３の分注ノズルは、液体の分注を容易にするため７０℃の温度まで加熱された。ポリマー溶液の小滴は、流路２の端から約８０ｍｍの距離で液体４の流れに注がれた。連続的に流れる液体４は、流れる液体中の小滴およびビーズが癒着しないよう、互いに間隔があいていることを確実にした。固体ビーズを生成するために、ＤＭＳＯは液体４に溶解すると考えられている。ＤＭＳＯは水／アルコール混合物（液体４）と混合可能であるが、ＰＬＧＡポリマーは水／アルコール混合物に不溶である。
【００９２】
液体４は、流路２を出てから集められた。小滴は、流路２を出たときには既に固体ビーズを形成していることが見出され、それは小滴の脱溶媒和が急速であることを示す。図２Ａおよび２Ｂは、述べられた通り作製されたビーズの走査型電子顕微鏡像を示す。それらの図はビーズの球形およびそれらの単分散の性質を示す。図２Ａおよび２Ｂのビーズの寸法分布を示すヒストグラムを図３に示す。平均ビーズ直径は４５μｍ、変動係数５％であった。液体４から分離されたビーズは、微細でさらさらした白い粉末であった。ビーズは液体キャリアで再懸濁され、（２３Ｇまたは２７Ｇ針などの）適当な太さの皮下注射針を通ることができる。
【００９３】
小滴を受容する液体４の表面張力は、ウィルヘルミー（Ｗｉｌｈｅｌｍｙ）平板法を用いた測定において、約３０．５ｍＮｍ−１であった。上述の実験は、液体４に水、即ち任意のｔｅｒｔ−ブタノールアルコールを含まないもの、を用いて繰り返された。小滴はレンズ状ビーズ、即ちレンズの形状のビーズを形成した。該ビーズは、アルコールを用いた場合に生成された球状ビーズよりも、直径が大きいと思われた。さらに、該ビーズは、アルコールを用いた場合に生成された球状ビーズほど単分散でないように思われた。測定された水の表面張力は６８ｍＮｍ−１であった。理論に縛られることを望むものではないが、（アルコールなしで用いられた場合の）水のより高い表面張力が、液体の表面に衝突する際に小滴をより変形させると考えられる。さらに、水とｔｅｒｔ−ブチルアルコールの混合物に浸けられた場合よりも、水のみに浸けられた場合に、ＤＭＳＯは液滴からより迅速に排出され得る。したがって、ＤＭＳＯは水のみに浸けられた場合、小滴がその元の球状形状を取り戻す前に、小滴から排出され得る。
【００９４】
図１、２Ａ、２Ｂおよび３に関連する上述の一般的方法を用いて、溶媒のポリマー濃度を変化させることの影響が検討された。小滴を受容する液体は、ｔｅｒｔ-ブチルアルコールの１５％ｖ／ｖ水溶液であった。溶媒はＤＭＳＯで、ポリマーはＲｅｓｏｍｅｒ  ＲＧ７５２Ｈ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ, Ｇｅｒｍａｎｙ）であった。小滴の作製に用いられるポリマー溶液濃度に応じての、平均ビーズ直径、変動係数、および平均カプセル化効率を表１に示す。
【００９５】
【表１】
2013543435.tif 000003
【００９６】
平均カプセル化効率はＨＰＬＣ分析を用いて測定された。平均カプセル化効率の測定に用いることのできる１つの方法は、当業者に周知の英国薬局方の方法である。
【００９７】
該ビーズは高い球形度を示した。さらに、それぞれの場合において、わずか５〜１５秒で該ビーズが形成された（即ち、小滴が脱溶媒和した）と推定される。
【００９８】
溶媒中に５％ｗ／ｖのポリマーを含む液体を用いてビーズを作製することを試みた。この溶液を用いて作製されたビーズは、特定しづらく、多分散で形成が低収率であった。
【００９９】
表１のデータは、適切なカプセル化効率の単分散の固体ビーズの迅速な作製、および該ビーズを作製する方法を適応することによりビーズ特性の調整が可能であることを示す。
【０１００】
ビーズは、ＤＭＳＯ溶媒中の２０％ｗ／ｖＰＬＧＡおよび１０％ｗ／ｗ酢酸リュープロライド（ポリマー重量に対し１０％重量のペプチド）を含む小滴を、上述のように非溶媒として作用する、水とｔｅｒｔ-ブタノールの混合物（８５％：１５％）に落下させて作製された。そのようにして製造されたビーズの物理的構造への小滴受容液体の温度の影響は、走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を用いて調査された。小滴受容液体が約１８℃であった場合、ＳＥＭ像によりビーズが滑らかな表面形態を有し、高度に多孔性の内部構造を有することが示された。小滴受容液体が約１２℃であった場合、ビーズはより高密度の内部構造を有し、ビーズ内部の孔の寸法はより小さかった。小滴受容液体が約５℃であった場合、ＳＥＭ像によりビーズがより高密度の内部構造を有していることが示された。ビーズの内部構造は、ビーズ中の任意の充填剤の放出に関する時間尺度に影響すると考えられる。したがって、ビーズの充填剤放出特性を変化させるために、小滴受容液体の温度を用いることができる。
【０１０１】
さらに、ビーズは、ＤＭＳＯ中の４０％ｗ／ｖＰＬＧＡおよび２０％リュープロライドを含む小滴を、上述のように非溶媒として作用する、水およびｔｅｒｔブタノールの混合物（８５％：１５％）に落下させて作製された。平均ビーズ直径およびカプセル化効率への小滴受容液体の温度の影響が調査され、その結果を表２に示す。
【０１０２】
【表２】
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【０１０３】
表２は、非溶媒温度を変化させることにより、寸法およびカプセル化効率を変化させられることを示す。
【０１０４】
図４は、本発明による装置の実施形態のさらなる例を示す。概して参照番号１０１で示される該装置は、８つの圧電小滴生成器１０３ａ〜ｈを含み、各々対応する流路１０２ａ〜ｈの真上に位置する。各々の圧電小滴生成器１０３ａ〜ｈと流路１０２ａ〜ｈは、実質的に図１に関連して上述された固体ビーズを生成するために操作可能である。全ての流路１０２ａ〜ｈからビーズを受容するため、ビーズ受容容器１０７が備えられている。８つの廃棄物回収容器（１０５ａ、１０５ｂ、明確にするため２つのみ表示する）は、起動および洗浄時における小滴生成器１０３ａ〜ｈからの廃棄物を受容するために備えられている。ビーズ製造プロセスの監視を容易にするため、ビデオカメラ（図示せず）が各々の流路１０２ａ〜ｈの上に備えられている。それぞれの流路１０２ａ〜ｈと間隔をあけた小滴生成器１０３ａ〜ｈを支持する支持体１０８が備えられている。
【０１０５】
該容器１０７は、各々の個別容器が１つ（および唯一）の流路からビーズを受容するよう配置された、複数の個別容器に置き換えられてもよい。
【０１０６】
ここで図５および６を参照して、本発明による方法で用いる装置のさらなる実施形態を説明する。該装置は概して参照番号２００で示す。該装置２００は土台２０８、流体チャネルキャリア２０４および液滴生成器支持体２０１からなる。該流体チャネルキャリア２０４は、使用時に、液滴生成器２０１を用いて液体の小滴が落下された流体を輸送するチャネル２０５を備える。該流体チャネルキャリア２０４は土台２０８に枢動可能に取り付けられている。該流体チャネルキャリア２０４に備えられているピン２０７は、土台２０８に形成された開口２１０に挿入される。土台２０８に備えられているピン２０９は、該流体チャネルキャリア２０４に備えられているスロット２０６に挿入される。該スロット２０６は弓形で、ピン２０７と開口２１０で形成された枢動軸周りに、該流体チャネルキャリア２０４を枢動可能にする。ここで説明するように、該流体チャネルキャリア２０４の枢動は、流体チャネル２０５および液滴生成器２０３の調整を容易にする。液滴生成器２０３は、液滴生成器支持体２０１に備え付けられている。該支持体は２つの側面部、２０２ａ、２０２ｂを備えている。これらは、図５において支持体２０１の他の部分から分離されて示されているが、例示的目的にすぎない。該装置２００が組み立てられる際、流体チャネルキャリア２０４は土台２０８の上に置かれる。（液滴生成器２０３が所定の位置にある場合）液滴生成器支持体は流体チャネルキャリア２０４の上に置かれ、流体チャネルキャリア２０４の端（Ｅ）は側面部分２０２ａ、２０２ｂの最前部の間に置かれる。最前部はＦで示される。側面部分の最前部の間隔は流体チャネルキャリア２０４の幅よりも大きい。液滴生成器支持体２０１は、その後、図６に示すように流体チャネルキャリア２０４が側面部分２０２ａ、２０２ｂの間に位置するよう、流体チャネルキャリア２０４に沿って移動する（この場合、図５および６の右から左）。側面部分の後部（該後部はＲで示される）における側面部分２０２ａ、２０２ｂの間隔は、流体チャネルキャリア２０４が側面部分２０２ａ、２０２ｂの後部にぴったり合うよう、流体チャネルキャリア２０４の幅と実質的に同一である。このぴったりとした適合は、該装置２００が組み立てられる度に、流体チャネル２０５が液滴ディスペンサー２０３と正しく調整されていることを確実にする。
【０１０７】
ここで図７を参照して、本発明による方法での使用に適切な装置のさらなる実施形態の理論的な例を説明する。該装置は概して参照番号３００で示す。該装置３００は、液滴がディスペンサー３０８から流体チャネル３０６に提供された液体に注がれ得るよう、流体チャネル３０６の上に位置する液滴ディスペンサー３０８を含む。該液滴ディスペンサー３０８は、液滴ディスペンサー支持体３０７に支持される。該支持体３０７は、２つの外向きに突出した翼部３０９，３１０を備えている。各々の翼部３０９，３１０の上面は、脚部３０２、３０３により流体チャネルキャリア３０１に取り付けられている内向きに突出したリップ３０４，３０５の下面と接触する。該リップ３０４，３０５は、図７に示すように角度をなす。流体チャネルキャリア３０１に対する支持体３０７の動きにより、翼部３０９，３１０はそれぞれリップ３０４，３０５に沿って動く。該リップ３０４，３０５の角度をなす特徴と相まって、この動きは流体チャネルキャリア３０１を傾斜させる。流体チャネルキャリア３０１は、ボールジョイント３１１において傾斜する。流体チャネルの傾斜は、チャネル３０６が界面エネルギーの低くない材料で形成された場合に起こり得る、チャネル３０６の端へのビーズのはり付きを防ぐのに有益であることが判明した。
【０１０８】
リュープロライド以外の活性成分を含むビーズが製造された。たとえば、酢酸リュープロライド、酢酸オクトレオチド、エクセナチド酢酸およびサケカルシトニンをカプセル化するビーズが作製された。たとえば、当業者はペプチドを含まない薬学的活性剤（またはその前駆体）をカプセル化するために、ビーズが用いられ得ることを理解するであろう。
【０１０９】
ビーズは、ＤＭＳＯ以外の溶媒を用いた小滴から製造された。たとえば、（しばしばＮＭＰとして知られる）Ｎ−メチルピロリドン並びにグリコフロールおよびポリ（エチレングリコール）の混合物が用いられた。当業者は、小滴の形成に他の液体が用いられ得ることを理解するであろう。
【０１１０】
ビーズは、さまざまな小滴受容液体に小滴を落下させて製造された。たとえば、水とアルコールのさまざまな混合物が用いられた。用いられたアルコールは、ｔｅｒｔ-ブチルアルコールおよびイソプロピルアルコールを含む。
【０１１１】
ｐＨがビーズの形態へ及ぼす影響は、上述のように一般的にビーズを形成し、それらを所定のｐＨ（選択されたｐＨは典型的には３〜９であった）の液体に落下させることで検討された。その後、ビーズの表面形態はＳＥＭを用いて測定された。定性的データより、低いｐＨが滑らかな表面形態を形成し得ることが示される。したがって、製造されるビーズの形態を変化させるために、小滴が落下する液体のｐＨを適応させ得る。
【０１１２】
液体からビーズを除去することが望ましい。ビーズは、たとえば、メッシュ（ＰｈａｒｍａＳｅｐ，
Ｓｗｅｃｏ， ＵＳＡ）を用いて濾過されてもよく、それは振動するように配置されてもよい。他の適切な真空濾過機またはデバイスが用いられてもよい。あるいは、ビーズは密度分離（たとえば、適切な形状の容器の底に沈ませること）によって分離されてもよい。
【０１１３】
前述した記載において、構成体又は要素は、公知の、明白あるいは予測できる等価物として言及され、このような等価物は、個別に説明されたものとして、ここに包含される。本発明における真の特許請求の範囲を決定するために、請求項に記載の構成が参照され、また、このような等価物を包含するように構成すべきである。読者には理解できるように、好適な、有益かつ便利な同等物として記載されている本発明の構成または特徴は、選択可能であり、独立請求項の範囲を制限するものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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