(57)【要約】  ナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体、該薬物担体を含む製剤及び該製剤の調製方法、並びに該担体の使用が開示される。該担体は、式（Ｉ）によって表される生分解性のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリラクチドブロックコポリマー又はその誘導体を、主要な担体材料として含む：ＣＨ３Ｏ−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｍ−［Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ］ｎ−Ｒ  （Ｉ）。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）  
【化１】
2013500944.tif 000109
(I)
［式中、
ｍ＝４〜４５４、好ましくは２０〜４５４、より好ましくは１２０〜２３０又は２０〜４５、最も好ましくは４５であり、
ｎ＝４〜２７７８、好ましくは６０〜１４００、より好ましくは３００〜１４００又は６０〜１５０、最も好ましくは４００〜５５５であり、
置換基Ｒが、
ａ．中性末端基
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＨ３（ｘ＝１〜８）、
ｂ．負に荷電した末端基
１個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ
２個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ
４個の負電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］（ＣＨ２）２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］及び
ｃ．正に荷電した末端基
１個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２
２個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２
４個の正電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］（ＣＨ２）４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］から選択される］
で表される生分解性のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体を包含する、ナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体。
【請求項２】
メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体のＨＬＢ値が０．０１〜１９．８４である、請求項１に記載の薬物担体。
【請求項３】
薬物放出速度を調節するための１又は２以上の他の高分子材料をさらに包含し、好ましくは、前記他の高分子材料が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー又はポリカプロラクトンであり、好ましくは、前記他の高分子材料の式（Ｉ）で表される生分解性コポリマー又はその誘導体の質量に対する比が０％〜５０％である、請求項１又は２に記載の薬物担体。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の薬物担体を包含する、ナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
【請求項５】
ナノスフェア又はミクロスフェアが、請求項１〜３のいずれかに記載の薬物担体で薬学的活性成分を包むことによって調製されるナノスフェア又はミクロスフェアである、請求項４に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
【請求項６】
薬学的活性成分が、抗結核薬、抗ハンセン病薬、抗ウイルス薬、抗マラリア薬、抗アメーバ薬、抗トリコモナス薬、抗フィラリア薬、駆虫薬、広域スペクトル抗生物質、抗真菌薬、鎮痛薬、鎮痛解熱薬、抗痛風薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、脳血管、脳代謝に作用する薬物、及び向知性薬、カルシウムアンタゴニスト、慢性心不全を治療するための薬物、抗不整脈薬、末梢血管拡張薬、血中脂質調節及び抗動脈硬化薬、白血球の増殖を促進するための薬物、抗血小板薬、ホルモン薬、避妊薬、血糖降下薬、甲状腺ホルモン薬及び抗甲状腺薬、抗新生物薬、免疫に作用する薬物、痩せ薬、抗骨粗しょう症薬、並びに前立腺肥大に対する薬物の１又は２以上から選択され、
好ましくは、リファンピン、アムロジピン、スタブジン、アジスロマイシン、ナプロキセン、ロピニロール、パロキセチン、シンナリジン、ロバスタチン、フルベストラント、オルリスタット、フルコナゾール、塩酸トラマドール、カルバマゼピン、クラリスロマイシン、メロキシカム、プロベネシド、塩酸チオリダジン、チミペロン、クロルプロチキセン、リスペリドン、アルプラゾラム、トラゾドン、ファムシクロビル、塩酸アミトリプチリン、ニモジピン、ドネペジル、カプトプリル、ノルエチンドロン、グリクラジド及びメルファランの１又は２以上から選択され、
より好ましくは、フルベストラント、ナプロキセン又はカルバマゼピンである、請求項５に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
【請求項７】
薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェアの粒径が１００ｎｍ〜１ｍｍであり、薬物負荷率が、０．０１％〜３０％、好ましくは５％〜３０％、より好ましくは１０％〜３０％、最も好ましくは２０％〜３０％である、請求項４〜６のいずれかに記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
【請求項８】
ａ．請求項１〜３のいずれかに記載の溶解した担体材料を含有する溶媒系に医薬学的活性成分を分散させるステップ、
ｂ．非溶媒系に添加してナノスフェア又はミクロスフェアを形成するステップ、及び
ｃ．凝固させ、回収し、洗浄し、乾燥させるステップ、を含み、
好ましくは、前記担体材料に適切な溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルの１又は２以上であり、
好ましくは、前記溶媒系における前記担体材料の濃度が０．１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、
好ましくは、前記溶解した担体材料を含有する前記溶媒系における前記薬学的活性成分の濃度が０．０１％〜８０％（ｇ／ｍｌ）であり、
好ましくは、前記非溶媒系が、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン又はアセトンであり、
好ましくは、前記溶媒系対前記非溶媒系の体積比が１０：１〜１：１０であり、
好ましくは、前記非溶媒系が、ゆっくり添加され、撹拌、高速せん断若しくは高圧均質化下で、又はマイクロジェットポンプを使用して分散され、より好ましくは、撹拌速度が１００〜１０００ｒｐｍであり、せん断速度が１０００〜１００００ｒｐｍであり、高圧ホモジナイザーの圧力が、１〜１０回にわたって２００〜２０００バールであり、前記マイクロジェットポンプの圧力が、１〜１０回にわたって１００〜２０００バールであり、並びに／或いは
好ましくは、ポリイソブチルエステル、ポリエチレン及びブチルゴムの１又は２以上を前記非溶媒系に固着防止剤として添加し、より好ましくは、前記固着防止剤対前記担体材料の質量比が０：１０〜２：１０である、請求項４〜７のいずれかに記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤を調製するための方法。
【請求項９】
ａ．薬学的活性成分及び請求項１〜３のいずれかに記載の担体材料を有機溶媒に溶解して油相を作製するステップ、
ｂ．前記油相を水性相に添加し、乳化してＯ／Ｗ型エマルションを得るステップ、
ｃ．前記Ｏ／Ｗ型エマルションを撹拌し、加温して、前記Ｏ／Ｗ型エマルション中の前記有機溶媒を完全に揮発させるステップ、及び
ｄ．濾過し、洗浄し、回収し、乾燥させるステップ、を含み、
好ましくは、前記担体材料に適切な溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルの１又は２以上であり、
好ましくは、薬物対前記担体材料の質量比が１：５０〜１：３であり、前記油相における前記担体材料の好ましい濃度が１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、
好ましくは、前記水性相が、界面活性剤溶液、単糖又は多糖溶液、ポリオール溶液、セルロース溶液、及びコロイド溶液の１又は２以上の混合溶液であり、前記水性相のｐＨ値が３．０〜１０．５の範囲内であり、
好ましくは、使用されるｐＨ調整剤が、無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基及び緩衝塩から選択され、
好ましくは、前記油相対前記水性相の体積比が１：３００〜１：５であり、並びに／或いは
好ましくは、機械的攪拌(agitation)、高速せん断、高圧均質化又はマイクロジェットポンプで乳化し、より好ましくは、前記機械的攪拌の撹拌速度が１００〜１０００ｒｐｍであり、せん断速度が１０００〜１００００ｒｐｍであり、高圧ホモジナイザーの圧力及び前記マイクロジェットポンプの圧力が１〜１０回にわたって１００〜１５００バールである、請求項４〜７のいずれかに記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤を調製するための方法。
【請求項１０】
ａ．請求項１〜３のいずれかに記載の溶解した担体材料を含有する溶媒系に薬物を溶解又は分散させるステップ、及び
ｂ．噴霧乾燥装置の乾燥塔にスプレー剤の形態で噴霧し、乾燥させ、単離し、回収するステップを含み、
前記担体材料に適切な溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルの１又は２以上であり、
好ましくは、前記溶媒系における前記担体材料の濃度が０．１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、
好ましくは、前記担体材料の前記溶媒系に溶解又は分散された前記薬物の濃度が０．０１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、好ましくは、流入空気温度が３０℃〜８０℃であり、
好ましくは、前記担体材料が可塑剤をさらに含み、より好ましくは、前記可塑剤が、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル及びグリセリルトリアセテートの１又は２以上であり、前記可塑剤対前記担体材料の質量比が０％〜５０％であり、且つ／或いは
好ましくは、前記溶媒系が固着防止剤をさらに含み、前記固着防止剤が、コレステロール、モノステアリン酸グリセロール、タルク粉末、シリカゲル及びステアリン酸マグネシウムの１又は２以上であり、前記固着防止剤対前記担体材料の質量比が０％〜１００％である、
請求項４〜７のいずれかに記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤を調製するための方法。
【請求項１１】
下記の式（Ｉ）
【化２】
2013500944.tif 000110
(I)
［式中、
ｍ＝４〜４５４、好ましくは２０〜４５４、より好ましくは１２０〜２３０又は２０〜４５、最も好ましくは４５であり、
ｎ＝４〜２７７８、好ましくは６０〜１４００、より好ましくは３００〜１４００又は６０〜１５０、最も好ましくは４００〜５５５であり、
置換基Ｒが、
ａ．中性末端基
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＨ３（ｘ＝１〜８）、
ｂ．負に荷電した末端基
１個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ
２個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ
４個の負電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］（ＣＨ２）２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］及び
ｃ．正に荷電した末端基
１個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２
２個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２
４個の正電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］（ＣＨ２）４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］から選択される］
で表される生分解性のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体の、薬物担体の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療技術の分野に関する。具体的には、本発明は、薬物負荷担体が薬物担体組成物の製剤である薬物担体組成物、及び該製剤の調製方法、並びに該薬物担体組成物の使用に関する。より具体的には、本発明は、薬物負荷担体がナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体の組成物の製剤であるナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体の組成物、及びナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体の製剤の調製方法、並びにナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体の組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物担体のミクロスフェア製剤は、近年開発された新しい製剤である。新しい薬物担体としてのミクロスフェア担体は、デンプン、タンパク質、キトサン、ポリ乳酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、セルロース及びゼラチン等の生分解性材料で作製される球状担体薬物送達系である。ミクロスフェア中の薬物は、材料に分散又は包埋されて（embed）、粒径が概して０．３〜３００μｍである球状固体を形成する。典型的には、１μｍ未満の粒径を持つ球体はナノスフェア又はミリミクロスフェアと呼ばれ、１μｍ超の粒径を持つ球体はミクロスフェアと呼ばれる。該球体は、活性分子を患部組織及びヒト臓器へ運搬し、次いで、標的臓器における薬物放出を制御することができ、これによって多くの有害な薬物反応を低減させることができるだけでなく、薬物の選択性及び治療指数を改善することもできる。制御放出及び標的化薬物送達系の開発のためのミクロスフェア薬物担体を開発し使用することに重要な意義がある。
【０００３】
伝統的な製剤と比較して、ミクロスフェア製剤は下記の利点を有する：（１）投与用量及び頻度を大幅に低減させること、並びに患者のコンプライアンスを改善すること、（２）半減期の短い薬物の作用時間を延長し、且つ薬物濃度をインビボで安定に保つことができる長い持続放出時間、（３）より低い毒性及び副作用、（４）標的化、（５）酸及び酵素による破壊からポリペプチド及びタンパク質を保護するために薬物の安定性を改善すること。
【０００４】
新しい技術、新しい過程及び新しい材料の開発に伴って、長時間作用型生分解性注射用ミクロスフェアが新しい薬物製剤の最も重要な研究分野の１つとなってきた。とりわけこの１０年の間に、新しい生分解性ポリマーがミクロスフェア製剤にとって重要な担体となってきており、一般に使用されるのは、ポリ乳酸（ＰＬＡ，polylactic acid）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ，polyglycolic acid）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ，polylactic acid-polyglycolic acid copolymer）、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート等であり、ここで、ＰＬＡ及びＰＬＧＡは、望ましい安全性、生体適合性及び生分解性を有し、ＦＤＡによって臨床使用を承認されている。該ポリマーは元来、外科手術用の縫合糸及び骨を固定するためのネジ等にされるものであったが、今や、これらから作製される市場の製品は、リュープロレリンミクロスフェア（Lupron Depot）、トリプトレリンミクロスフェア（Trelstar Depot）、オクトレオチドミクロスフェア（Sandostatin LAR）、ソマトトロピンミクロスフェア（Neutropin Depot）及びゴセレリンインプラント（Zoladex）等を包含する。
【０００５】
ミクロスフェアは、卓越した発展の潜在性を持つ一種の新しい薬物担体であるが、市場に出すことが困難ないくつかの薬物を直接的にもたらす多くの問題を現在も依然として有する。そのような問題は、例えば、低いカプセル化効率及び薬物負荷率；ミクロスフェアの形状及びインビボでの生分解等によって引き起こされる薬物の非ゼロレベル放出；薬物放出をより効率的に最も適切な期間に発生させると認められていないこと；いくつかの疾患の包括的な予防及び治療を実現することができないような、持続放出系における薬物の異なる放出手順及び放出速度についての不十分な研究；並びに観念化が認められていないこと等である。これらの問題は、実質的に、薬物担体材料の特性の欠陥に起因するものである。
【０００６】
ポリ乳酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー及びポリカプロラクトン等はすべて脂溶性フラグメントから構成され、これらの巨大分子化合物は、それらの分子量を制御することによって薬物放出速度を調節することができるだけである。しかしながら、巨大分子化合物の重合に影響を与える多くの要因があるため、材料の合成時に理想的な分子量を得ることは困難である。その上、薬物負荷ミクロスフェアを調製する場合、いくつかの親水性化合物の薬物負荷率及びカプセル化効率は、高い脂溶性特質のためにより低くなっている。近年、多くの研究がポリ乳酸−ポリグリコール酸ミクロスフェアに焦点を合わせており、該ミクロスフェアは、担体材料の分解によって強酸であるグリコール酸を放出し得ることから、皮下注射又は静脈注射後、投与部位又は血管に対して強い刺激（irritation）を引き起こし得る。これらの理由により、これらの高分子材料の薬物担体としての使用は制限されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、薬物カプセル化効率及び薬物負荷率が改善され、一定の薬物放出速度を有し、投与部位に対しても血管に対しても刺激（irritation）がなく、且つ毒性及び副作用がより低い、新しい薬物担体系を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
薬物ミクロスフェア製剤についての研究作業中、本発明の発明者は、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体を薬物ミクロスフェアの担体材料として使用することにより、上記の問題を実質的に解決し得ることを見出すことが出来た。
【０００９】
したがって、本発明の１つの目的は、より高い薬物負荷率及びカプセル化効率、投与部位に対しても血管に対しても刺激（stimulation）なしに制御可能な薬物放出速度を有するナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体組成物を提供することであり；本発明の別の目的は、薬物負荷担体が上述した薬物担体組成物である薬物負荷ナノスフェア又はミクロスフェア製剤を提供することであり；本発明のまた別の目的は、薬物負荷ナノスフェア又はミクロスフェア製剤を調製するための方法を提供することであり；本発明のさらなる目的は、前記ミクロスフェア薬物担体組成物の使用を提供することである。
【００１０】
本発明の上記の目的を目指して、本発明の技術的解決法は次の通りである。
【００１１】
一態様において、本発明は、下記の式（Ｉ）で表される薬物担体生分解性のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体：
【００１２】
【化１】
2013500944.tif 000002
（Ｉ）
【００１３】
［式中、
ｍ＝４〜４５４、好ましくは２０〜４５４、より好ましくは１２０〜２３０又は２０〜４５、最も好ましくは４５であり、
ｎ＝４〜２７７８、好ましくは６０〜１４００、より好ましくは３００〜１４００又は６０〜１５０、最も好ましくは４００〜５５５であり、
置換基Ｒが、
ａ．中性末端基
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＨ３、ここでｘ＝１〜８、
ｂ．負に荷電した末端基
１個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ
２個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ
４個の負電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］（ＣＨ２）２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］及び
ｃ．正に荷電した末端基
１個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２
２個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２
４個の正電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］（ＣＨ２）４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］から選択される］
を包含する、ナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体を提供する。
【００１４】
好ましくは、上述した薬物担体に従って、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体のＨＬＢ値は０．０１〜１９．８４である。
【００１５】
好ましくは、上述した薬物担体に従って、薬物担体は、薬物放出速度を調節するための１又は２以上の他の高分子材料をさらに包含し、好ましくは、他の高分子材料対式（Ｉ）で表される生分解性コポリマー又はその誘導体の質量比は０％〜５０％である。
【００１６】
別の態様において、本発明は、薬物製剤が上記の薬物担体を包含する、ナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤を提供する。
【００１７】
好ましくは、上述したナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤に従って、ナノスフェア又はミクロスフェアは、上記の薬物担体で薬学的活性成分を包むことによって調製されるナノスフェア又はミクロスフェアであり、好ましくは、薬学的活性成分は、下記：抗結核薬、抗ハンセン病薬、抗ウイルス薬、抗マラリア薬、抗アメーバ薬、抗トリコモナス薬、抗フィラリア薬、駆虫薬、広域スペクトル抗生物質、抗真菌薬、鎮痛薬、鎮痛解熱薬、抗痛風薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱（antidepressants）薬、脳血管、脳代謝に作用する薬物、及び向知性薬、カルシウムアンタゴニスト、慢性心不全を治療するための薬物、抗不整脈薬、末梢血管拡張薬、血中脂質調節及び抗動脈硬化薬、白血球の増殖を促進するための薬物、抗血小板薬、ホルモン（hormons）薬、避妊薬、血糖降下薬、甲状腺ホルモン（hormones）薬及び抗甲状腺薬、抗新生物薬、免疫に作用する薬物、痩せ薬、抗骨粗しょう症薬、並びに前立腺肥大に対する薬物の１又は２以上から選択される。
【００１８】
好ましくは、薬学的活性成分は、下記：リファンピン、アムロジピン、スタブジン、アジスロマイシン、ナプロキセン、ロピニロール、パロキセチン、シンナリジン、ロバスタチン、フルベストラント、オルリスタット、フルコナゾール、塩酸トラマドール、カルバマゼピン、クラリスロマイシン、メロキシカム、プロベネシド、塩酸チオリダジン、チミペロン、クロルプロチキセン、リスペリドン、アルプラゾラム、トラゾドン、ファムシクロビル、塩酸アミトリプチリン、ニモジピン、ドネペジル、カプトプリル、ノルエチンドロン、グリクラジド及びメルファランの１又は２以上から選択される。
【００１９】
より好ましくは、薬学的活性成分は、フルベストラント、ナプロキセン又はカルバマゼピンである。
【００２０】
好ましくは、上述したナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤に従って、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェアの粒径は１００ｎｍ〜１ｍｍであり、薬物負荷率は、０．０１％〜３０％、好ましくは５％〜３０％、より好ましくは１０％〜３０％、最も好ましくは２０％〜３０％である。
【００２１】
別の態様において、本発明は、
ａ．上記に記載されている溶解した担体材料を含有する溶媒系に薬学的活性成分を分散させるステップ、
ｂ．非溶媒系に添加してナノスフェア又はミクロスフェアを形成するステップ、
ｃ．凝固させ、回収し、洗浄し、乾燥させるステップ、
好ましくは、該担体材料の溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルの１又は２以上であり、
好ましくは、該溶媒系における該担体材料の濃度が０．１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、
好ましくは、該溶解した担体材料を含有する該溶媒系における該薬学的活性成分の濃度が０．０１％〜８０％（ｇ／ｍｌ）であり、
好ましくは、該非溶媒系が、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、アセトンであり、
好ましくは、該溶媒系対該非溶媒系の体積比が１０：１〜１：１０であるステップ、且つ／或いは
好ましくは、ポリイソブチルエステル、ポリエチレン及びブチルゴムの１又は２以上を該非溶媒系に固着防止剤として添加し、より好ましくは、該固着防止剤対該担体材料の質量比が０：１０〜２：１０であるステップを包含する、
上述したナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤を調製するための方法を提供する。
【００２２】
好ましくは、ナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤を調製するための上述した方法に従って、方法は、
ａ．薬学的活性成分及び上述した担体材料を有機溶媒に溶解して油相を作製するステップ、
ｂ．該油相を水性相に添加し、乳化して水中油滴（Ｏ／Ｗ）型エマルションを獲得するステップ、
ｃ．該Ｏ／Ｗ型エマルションを撹拌し、加温して、該Ｏ／Ｗ型エマルション中の該有機溶媒を完全に揮発させるステップ、
ｄ．濾過し、洗浄し、回収し、乾燥させるステップを包含し、
好ましくは、該担体材料の溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルの１又は２以上であり、
好ましくは、薬物対該担体材料の質量比が１：５０〜１：３であり、該油相における該担体材料の好ましい濃度が１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、
好ましくは、該水性相が、界面活性剤溶液、単糖又は多糖溶液、ポリオール（polylol）溶液、セルロース溶液、及びコロイド溶液の１つ、又は２つ以上の混合溶液であり、該水性相のｐＨ値が３．０〜１０．５の範囲内であり、
好ましくは、使用されるｐＨ調整剤が、無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基及び緩衝塩から選択され、且つ／或いは
好ましくは、該油相対該水性相の体積比が１：３００〜１：５である。
【００２３】
好ましくは、上記の調製する方法に従って、方法は、
ａ．上記に記載されている通りの溶解した担体材料を含有する溶媒系に薬物を溶解する又は分散させるステップ、
ｂ．噴霧乾燥装置の乾燥塔にスプレー剤の形態で噴霧し、乾燥させ、単離し、回収するステップを包含し、
ここで、該担体材料の溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルの１又は２以上であり、
好ましくは、該溶媒系における該担体材料の濃度が０．１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、
好ましくは、該担体材料の溶媒系に溶解又は分散された薬物の濃度が０．０１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、好ましくは、流入空気温度が３０℃〜８０℃であり、
好ましくは、該担体材料が可塑剤をさらに含み、より好ましくは、該可塑剤が、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル及びグリセリルトリアセテートの１又は２以上であり、該可塑剤対該担体材料の質量比が０％〜５０％であり、且つ／或いは
好ましくは、該溶媒系が固着防止剤をさらに含み、該固着防止剤が、コレステロール、モノステアリン酸グリセロール、タルク粉末、シリカゲル及びステアリン酸マグネシウムの１又は２以上であり、該固着防止剤対該担体材料の質量比が０％〜１００％である。
【００２４】
別の態様において、本発明は、下記の式（Ｉ）で表される生分解性のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体：
【００２５】
【化２】
2013500944.tif 000003
（Ｉ）
【００２６】
［式中、
ｍ＝４〜４５４、好ましくは２０〜４５４、より好ましくは１２０〜２３０又は２０〜４５、最も好ましくは４５であり、
ｎ＝４〜２７７８、好ましくは６０〜１４００、より好ましくは３００〜１４００又は６０〜１５０、最も好ましくは４００〜５５５であり、
置換基Ｒが、
ａ．中性末端基
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＨ３、（ｘ＝１〜８）、
ｂ．負に荷電した末端基
１個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ
２個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ
４個の負電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］（ＣＨ２）２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］及び
ｃ．正に荷電した末端基
１個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２
２個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２
４個の正電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］（ＣＨ２）４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］から選択される］
の、薬物担体の調製における使用を提供する。
【００２７】
本発明の目的は、下記の技術的解決法によって実現することもできる。
一態様において、本発明は、下記の構造式（Ｉ）で表される生分解性のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体
【００２８】
【化３】
2013500944.tif 000004
（Ｉ）
【００２９】
［ｍ＝４〜４５４であり、
ｎ＝４〜２７７８であり、
Ｒは、
ａ．中性末端基
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＨ３、（ｘ＝１〜８）、
ｂ．負に荷電した末端基
１個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ
２個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ
４個の負電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］（ＣＨ２）２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］及び
ｃ．正に荷電した末端基
１個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２
２個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２
４個の正電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］（ＣＨ２）４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］から選択される］
を、主要な担体材料として包含する、ナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体組成物を提供する。
【００３０】
構造式（Ｉ）から、高分子ポリマー担体材料は、親水性フラグメントであるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール及び親油性フラグメントであるポリ乳酸又はその誘導体から構成されることが分かる。この特性のために、薬物担体組成物は、種々の薬物を包むのに適しており、満足な薬物負荷率及びカプセル化効率を得ることができる。一方で、薬物放出速度に関して、担体材料の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ，hydrophile-lipophile balance）値は、親油性及び親水性フラグメントのサイズを制御することによって調節でき、それにより、薬物放出速度の制御性を実際に実現する。
【００３１】
担体材料の相対分子量は、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール（２１２〜２００００）−ポリ乳酸又はその誘導体（２８８〜２０００００）である。好ましくは、担体材料の相対分子量は、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール（１０００〜１００００）−ポリ乳酸又はその誘導体（５０００〜１０００００）である。
【００３２】
例えば、本発明のいくつかの実施形態において、薬物担体組成物は、親水性薬物、又はポリエチレングリコールフラグメント及びポリ乳酸フラグメントとの良好な親和性を有する薬物を包むために使用される。加えて、本発明の薬物担体組成物は、脂溶性薬物を包むのにもやはり適している。いくつかの脂溶性薬物については、ポリ乳酸の末端基−Ｒを、それらの特性（電荷等）に従って修飾して、より高い薬物負荷率及びカプセル化効率を持つ担体ミクロスフェアを得るように、担体材料との薬物の親和性を増強することができる。したがって、本発明のいくつかの実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−Ｈであり、別の実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＨ３であり、また別の実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＨ２ＣＨ３であり、またいくつかの他の実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＨ３であり、ここでｘ＝１〜８である。いくつかの脂溶性薬物については、いくつかの実施形態において、構造式（Ｉ）中のＲは負に荷電した末端基であり、好ましくは、該負に荷電した末端基は、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ等の１個の負電荷、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ等の２個の負電荷及び−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］（ＣＨ２）２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］等の４個の負電荷で荷電している。いくつかの他の実施形態において、構造式（Ｉ）中のＲは正に荷電した末端基であり、好ましくは、該正に荷電した末端基は、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２等の１個の正電荷、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２等の２個の正電荷及び−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］（ＣＨ２）４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］等の４個の正電荷で荷電している。１つの好ましい実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。１つの好ましい実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈである。別の好ましい実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］（ＣＨ２）２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］である。１つの好ましい実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。１つの好ましい実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２である。別の好ましい実施形態において、Ｒは構造式（Ｉ）中の−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］（ＣＨ２）４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］である。
【００３３】
本発明において使用される担体材料のＨＬＢ値は、０．０１〜１９．８４である。包まれる薬物の特性及び薬物放出速度の要求に基づいて、異なるＨＬＢ値を持つ担体材料が選択され得る。加えて、薬物担体は、薬物放出速度を調節するために、１又は２以上の他の高分子材料を補助材料としてさらに包含し得る。好ましくは、他の高分子材料対担体材料の質量比は０％〜５０％である。他の高分子材料は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、ポリカプロラクトン等である。
【００３４】
１つの好ましい実施形態において、本発明によるナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体は、Ｒが、正に荷電した末端基、例えばメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−アラニンであり、包まれている薬学的活性成分が、負に荷電した基を持つ薬物、例えばナプロキセン等である、上述した式（Ｉ）で表されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体を包含する。Ｒが、正に荷電した末端基、例えばメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−アラニンである、式（Ｉ）で表されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体を包含する、本発明のナノスフェア（nanpsphere）又はミクロスフェア薬物担体を用いて調製された薬物担体ミクロスフェア又はナノスフェア製剤は、他の担体材料を用いて調製された薬物担体ミクロスフェア又はナノスフェア製剤と比較して、優れたカプセル化効率、薬物負荷率の有意な増大及びインビトロにおける薬物放出速度の持続を有する。
【００３５】
別の好ましい実施形態において、本発明によるナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体は、Ｒが、負に荷電した末端基、例えばメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−コハク酸であり、包まれている薬学的活性成分が、正に荷電した基を持つ薬物、例えばカルバマゼピン等である、上述した式（Ｉ）で表されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体を包含する。Ｒが、負に荷電した末端基、例えばメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−コハク酸である、式（Ｉ）で表されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体を包含する、本発明のナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体を用いて調製された薬物担体ミクロスフェア又はナノスフェア製剤は、他の担体材料を用いて調製された薬物担体ミクロスフェア又はナノスフェア製剤と比較して、優れたカプセル化効率、薬物負荷率の有意な増大及びインビトロにおける薬物放出速度の持続を有する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、薬物担体が、本発明による上述した薬物担体組成物である、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤を提供する。
【００３７】
好ましくは、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤において、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェアの粒径は１００ｎｍ〜１ｍｍである。
【００３８】
薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤において、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェアの薬物負荷率は０．０１％〜３０％であり、好ましくは、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェアの薬物負荷率は５％〜３０％であり、より好ましくは、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェアの薬物負荷率は１０％〜３０％であり、最も好ましくは、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェアの薬物負荷率は２０％〜３０％である。
【００３９】
本発明の薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤は、異なる投与経路で使用され得る。一実施形態において、本発明のナノスフェア又はミクロスフェア製剤は、経口調製物である。別の実施形態において、本発明のナノスフェア又はミクロスフェア製剤は、静脈又は皮下注射使用のための注射剤にされる。
【００４０】
別の態様において、本発明は、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤の調製方法をさらに提供する。本発明の薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤は、相分離法、液中乾燥法又は噴霧乾燥法等の種々の方法を用いて調製され得る。
【００４１】
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、本発明の薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤を調製するために相分離法が使用され、該方法は、下記のステップ；
ａ．本発明の溶解した担体材料を含有する溶媒系に薬物を分散させるステップ、
ｂ．非溶媒系に添加してミクロスフェア又はナノスフェアを形成するステップ、好ましくは、ゆっくり添加し、撹拌若しくは高速せん断若しくは高圧均質化下で、又はマイクロジェットポンプを使用して分散させるステップ、
ｃ．凝固させ、回収し、洗浄し、乾燥させるステップ、
好ましくは、該溶媒系における該担体材料の濃度が０．１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、好ましくは、該担体材料を溶解した溶媒系における薬物の濃度が０．０１％〜８０％（ｇ／ｍｌ）であり、好ましくは、撹拌速度が１００〜１０００ｒｐｍであり、せん断速度が１０００〜１００００ｒｐｍであり、高圧ホモジナイザーの圧力が１〜１０回で２００〜２０００バールであり、マイクロジェットポンプの圧力が１〜１０回で１００〜２０００バールであり、好ましくは、該非溶媒系が、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、アセトンであり、好ましくは、該溶媒系対該非溶媒（nonslovent）系の体積比が１０：１〜１：１０であり、好ましくは、ポリイソブチルエステル、ポリエチレン及びブチルゴムの１又は２以上を該非溶媒系に固着防止剤として添加し、より好ましくは、該固着防止剤対該担体材料の質量比が０：１０〜２：１０であるステップ
を包含する。
【００４２】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、本発明の薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤を調製するために液中乾燥法が使用され、該方法は、下記のステップ：
ａ．薬物及び本発明の担体材料を有機溶媒に溶解して油相を作製するステップ、
ｂ．該油相を水性相に添加し、乳化して水中油滴（Ｏ／Ｗ）型エマルションを獲得するステップ、好ましくは、撹拌若しくは高速せん断若しくは高圧均質化下で、又はマイクロジェットポンプを使用して乳化するステップ、
ｃ．該Ｏ／Ｗ型エマルションを撹拌し、加温して、該Ｏ／Ｗ型エマルション中の該有機溶媒を完全に揮発させるステップ、
ｄ．濾過し、洗浄し、回収し、乾燥させるステップを包含し、
ここで、該薬物対該担体材料の質量比が１：５０〜１：３であり、好ましくは、該油相における該担体材料の濃度が１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、好ましくは、該水性相が、界面活性剤溶液、単糖又は多糖溶液、ポリオール溶液、セルロース溶液、及びコロイド溶液の１つ、又は２つ以上の混合溶液であり、水性相のｐＨ値が３．０〜１０．５の範囲内であり、好ましくは、ｐＨ値を調整するために使用される材料が、無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基又は緩衝塩であり、好ましくは、該油相対該水性相の体積比が１：３００〜１：５であり、好ましくは、機械的撹拌速度が１００〜１０００ｒｐｍであり、せん断速度が１０００〜１００００ｒｐｍであり、高圧ホモジナイザー及び該マイクロジェットポンプの圧力が１〜１０回で１００〜１５００バールである。
【００４３】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、本発明の薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤を調製するために噴霧乾燥法が使用され、該方法は、下記のステップ：
ａ．本発明の担体材料の溶媒系に薬物を溶解する又は分散させるステップ、
ｂ．噴霧乾燥装置の乾燥塔にスプレー剤の形態で噴霧し、乾燥させ、単離し、回収するステップを包含し、
ここで、好ましくは、該溶媒系における該担体材料の濃度が０．１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、好ましくは、該担体材料の溶媒系に溶解又は分散された薬物の濃度が０．０１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）であり、好ましくは、流入空気温度が３０℃〜８０℃であり、好ましくは、該担体材料が可塑剤をさらに含み、好ましくは、該可塑剤が、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル及びグリセリルトリアセテートの１又は２以上であり、該可塑剤対該担体材料の質量比が０％〜５０％であり、好ましくは、該溶媒系が固着防止剤をさらに含み、該固着防止剤が、コレステロール、モノステアリン酸グリセロール、タルク粉末、シリカゲル及びステアリン酸マグネシウムの１又は２以上であり、該固着防止剤対該担体材料の質量比が０％〜１００％である。
【００４４】
本発明において開示されている薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤の調製方法において、ナノスフェア／ミクロスフェアは、大気圧下、減圧下で乾燥させてよく、又は凍結乾燥によって乾燥させてよい。好ましい実施形態において、大気乾燥及び減圧下での乾燥の温度は２５℃〜８０℃である。好ましい実施形態において、凍結乾燥の予備凍結温度（pre-freezed temperature）は−２５℃〜−４５℃であり、一次乾燥温度は１５℃〜４０℃である。
【００４５】
加えて、本発明において開示されている薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤の調製方法において、担体材料の溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルであってよく、前述の溶媒は、単独で又は混合物中で使用され得る。
【００４６】
別の態様において、本発明は、疾患を治療するための本発明の薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤の使用をさらに提供する。治療される疾患の種類は、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤に含有される薬物に依存する。
【００４７】
また別の態様において、本発明は、薬剤の調製における本発明のナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体組成物の使用をさらに提供する。
【発明の効果】
【００４８】
先行技術と比較して、本発明の有利な技術的効果は、以下を包含する。
本発明のミクロスフェア薬物担体に関しては、本発明のブロックコポリマー性高分子担体材料の合成が制御可能であるため、分子量、高分子コポリマーの親水性／親油性フラグメントの比を適切に選択すること、及び包まれている薬物の異なる特性に従って異なる活性官能基を位置付けることを可能にし、それにより、薬物カプセル化効率及び薬物負荷率を増大させ、薬物放出速度の制御性を実現する。例えば、これらの新しい高分子材料を合成する場合、ＨＬＢ値（親水性−親油性バランス）は、担体材料が異なる薬物に適するようにし、且つ異なる臨床治療に適し、投薬の異なる目的を実現するように、薬物担体に異なる薬物放出特質を与える、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール並びにポリ乳酸及びその誘導体の分子量を、予め算出することによって制御できる。
【００４９】
本発明の薬物担体を使用する薬物組成物、例えば薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤に関しては、インビボにおける薬物の濃度は、それらの薬物放出速度の持続により、長時間一定レベルに維持され得、頻回投与によって引き起こされる血中濃度の変化を回避し、一般的な製剤と比較して、薬物の安定性を増大させ、毒性及び副作用を低減させ、且つ患者の薬物安全性を改善する。加えて、高分子ポリマーの分解は、グリコール酸を生成せず、投与部位に対しても血管に対しても刺激（stimulation）を引き起こさず、このことが、薬物安全性を大幅に改善させる。
【００５０】
コポリマーミクロスフェアの調製方法については、液中乾燥法が本技術において最も使用され、液中乾燥法において最も使用される溶媒はジクロロメタンであり、アセトンを使用することもある。界面活性剤を含む水溶液が連続相として最も使用され、脱イオン水を使用することもある。撹拌が乳化の方法において最も使用され、超音波を使用することもある。ゆっくり加温しながらの連続乾燥法が凝固の方法として最も使用され、急速回転蒸発を使用することもある。本発明においては相分離法及び噴霧乾燥法が使用され、そのいずれも、良好な調製効果を実現した。一方で（Meanwile）、本発明は、先行技術と比較して下記の明確な特質及び利点を有する薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤を調製するために液中乾燥法を改善した。
１）ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチル等の単一又は混合有機溶媒が本発明において使用され、これらの有機溶媒のすべては水中におけるある特定の溶解性を有し、したがって、液中乾燥法に特に適している。
２）界面活性剤溶液、単糖又は多糖溶液、ポリオール溶液、セルロース溶液、及びコロイド溶液の１つ、又は２つ以上の混合溶液が本発明の連続相として使用され、該溶液は、先行技術において使用される脱イオン水と比較して、エマルション滴の形成及び安定化にとってより有益である。
３）本発明において使用される機械的攪拌、高速せん断、高圧均質化又はマイクロジェットポンプ等の乳化法は、超音波乳化法よりもミクロスフェアの粒径を制御することが容易である。
４）急速乾燥回転蒸発法と比較して、本発明において使用される凝固のための、ゆっくり加温しながらの連続乾燥法は、凝固中にミクロスフェアがその形状を確実に保つようにすることは容易であるが、集合させること及び解体することは困難であり、カプセル化効率の低減をもたらす。加えて、本発明のミクロスフェアの薬物放出速度は、より安定である。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】実施例１において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、１００００／１００００）の分子量分布の試験スペクトルを示す図である。
【図２】実施例２において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、５０００／８０００）のＨ−ＮＭＲ試験スペクトルを示す図である。
【図３】実施例３において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２０００／２００００）のＨ−ＮＭＲ試験スペクトルを示す図である。
【図４】実施例３において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２０００／２００００）のＤＳＣ−Ｔｇ試験スペクトルを示す図である。
【図５】実施例３において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２０００／２００００）のＤＳＣ−Ｔｆ試験スペクトルを示す図である。
【図６】実施例４において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、１００００／１００００）の分子量分布の試験スペクトルを示す図である。
【図７】実施例５において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２００００／１２００００）のＨ−ＮＭＲ試験スペクトルを示す図である。
【図８】実施例５において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２００００／１２００００）のＤＳＣ−Ｔｇ試験スペクトルを示す図である。
【図９】実施例５において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２００００／１２００００）のＤＳＣ−Ｔｆ試験スペクトルを示す図である。
【図１０】実施例６において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、１５０００／５５０００）のＨ−ＮＭＲ試験スペクトルを示す図である。
【図１１】実施例７において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２０００／４００００）のＨ−ＮＭＲ試験スペクトルを示す図である。
【図１２Ａ−１２Ｂ】実施例９において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−デカン）の１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲ試験スペクトルをそれぞれ示す図である。
【図１３】実施例９において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−デカン）の分子量分布のＧＰＣ試験スペクトルを示す図である。
【図１４Ａ−１４Ｂ】実施例１０において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸）の１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲ試験スペクトルをそれぞれ示す図である。
【図１５】実施例１０において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸）の分子量分布のＧＰＣ試験スペクトルを示す図である。
【図１６Ａ−１６Ｂ】実施例１１において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸−グルタミン酸）の１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲ試験スペクトルをそれぞれ示す図である。
【図１７Ａ−１７Ｂ】実施例１２において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸−グルタミン酸−グルタミン酸２）の１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲ試験スペクトルをそれぞれ示す図である。
【図１８】実施例１２において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸−グルタミン酸−グルタミン酸２）の分子量分布のＧＰＣ試験スペクトルを示す図である。
【図１９Ａ−１９Ｂ】実施例１３において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン）の１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲ試験スペクトルをそれぞれ示す図である。
【図２０】実施例１３において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン）の分子量分布のＧＰＣ試験スペクトルを示す図である。
【図２１Ａ−２１Ｂ】実施例１４において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジン）の１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲ試験スペクトルをそれぞれ示す図である。
【図２２】実施例１４において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジン）の分子量分布のＧＰＣ試験スペクトルを示す図である。
【図２３Ａ−２３Ｂ】実施例１５において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジン）の１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲ試験スペクトルをそれぞれ示す図である。
【図２４】実施例１５において調製されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジン）の分子量分布のＧＰＣ試験スペクトルを示す図である。
【図２５】実施例４６におけるフルベストラントミクロスフェア試料１（ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーが主要な担体材料として使用される）の皮下注射後の、ラットにおける血漿−時間曲線中の薬物濃度を示す図である。
【図２６】実施例４６におけるフルベストラントミクロスフェア試料２（メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーが主要な担体材料として使用される）の皮下注射後の、ラットにおける血漿−時間曲線中の濃度を示す図である。
【図２７】実施例４７におけるナプロキセンミクロスフェア試料１（ポリ乳酸−グリコール酸コポリマーが主要な担体材料として使用される）のインビトロ薬物放出曲線を示す図である。
【図２８】実施例４７におけるナプロキセンミクロスフェア試料２（メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−アラニンブロックコポリマーが主要な担体材料として使用される）のインビトロ薬物放出曲線を示す図である。
【図２９】実施例４８におけるカルバマゼピンミクロスフェア試料１（ポリ乳酸が主要な担体材料として使用される）のインビトロ薬物放出曲線を示す図である。
【図３０】実施例４８におけるカルバマゼピンミクロスフェア試料２（メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−コハク酸ブロックコポリマーが主要な担体材料として使用される）のインビトロ薬物放出曲線を示す図である。
【図３１】実施例４９において化合物担体材料及び単一担体材料によって調製されるカルバマゼピンミクロスフェアの薬物放出曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
下記の実施例を参照して本発明をさらに詳細に例証するが、本発明は下記の実施例に限定されない。
【００５３】
下記の実施例において、使用される薬物の供給源、使用される試薬の基準及び製造業者、並びに機器のモデル及び製造業者等は、表１〜４に示されている。
【００５４】
【表１】
2013500944.tif 000005
2013500944.tif 000006
【００５５】
【表２】
2013500944.tif 000007
【００５６】
【表３】
2013500944.tif 000008
2013500944.tif 000009
【００５７】
【表４】
2013500944.tif 000010
【００５８】
下記の実施例１〜１４は、本発明の代表的なメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー及びその誘導体の調製を例示するものである。
【００５９】
試薬：Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）、スズオクトエート、ジクロロメタン、無水エチルエーテル、無水エタノール及び酢酸エチル。
【００６０】
機器：高速液体クロマトグラフ（Waters 2695、US Waters Corp.社製）；電子分析天秤（Beijing Sartorius Balance Co., Ltd.社製、China）；ZKAB-35真空乾燥炉；恒温乾燥炉；デシケーター；SHB-III水循環真空ポンプ；Y90S-4油真空ポンプ；DF-101S恒温マグネチックスターラー等。
【００６１】
反応方程式：
【００６２】
【化４】
2013500944.tif 000011
【実施例１】
【００６３】
メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、１００００／１００００）の調製
分量の割合：４ｇのＤ，Ｌ−ラクチド、４ｇのメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ、Ｍｗ＝１００００）、０．１６ｇのスズオクトエート
【００６４】
操作：
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びｍＰＥＧをフラスコに添加し、次いで、スズオクトエートを滴下して混合物を形成する。フラスコを栓で密閉し、真空化する。次いで、混合物を８０℃に加熱し、２００ｐａ以下の真空度下で３０分間脱水する。圧力を２００ｐａ以下に保ち、混合物を、５０℃／分の温度上昇速度で１２０℃まで急速に加熱する。真空を遮断した後（フラスコは依然として密閉状態である）、混合物を１７０℃まで加熱し続け、１０ｒｐｍの機械的攪拌下で２時間反応させる。反応終了後、反応生成物を室温に冷却し、そこに適切な量のジクロロメタンを添加して生成物を溶解し、次いで終夜置く。翌日、生じた溶液を約１０倍体積のエチルエーテルに滴下して、沈殿させる。濾過後、濾過ケーキを回収し、４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。生成物の重量は約６ｇであり、収率は約７５％である。
【００６５】
試験結果：ＧＰＣによって決定された分子量の分布結果を図１及び表５に示す。
【００６６】
【表５】
2013500944.tif 000012
【実施例２】
【００６７】
メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、５０００／８０００）の調製
分量の割合：９ｇのＤ，Ｌ−ラクチド、５ｇのｍＰＥＧ（Ｍｗ＝５０００）、１ｇのスズオクトエート
【００６８】
操作：
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びｍＰＥＧをフラスコに添加し、次いで、スズオクトエートを滴下して混合物を形成する。フラスコを栓で密閉し、真空化する。次いで、混合物を６０℃に加熱し、１５０ｐａ以下の真空度下で３０分間脱水する。圧力を１５０ｐａ以下に保ち、混合物を、５０℃／分の温度上昇速度で１１０℃まで急速に加熱する。真空を遮断した後（フラスコは依然として密閉状態である）、混合物を１５０℃まで加熱し続け、１０ｒｐｍの機械的攪拌下で４時間反応させる。反応終了後、反応生成物を室温に冷却し、そこに適切な量のジクロロメタンを添加して生成物を溶解し、次いで終夜置く。翌日、生じた溶液を約１０倍体積のエチルエーテルに滴下して、沈殿させる。濾過後、濾過ケーキを回収し、４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。生成物の重量は約１２ｇであり、収率は約８５．７％である。
【００６９】
試験結果：Ｈ−ＮＭＲ試験結果を図２及び表６に示す。
【００７０】
【表６】
2013500944.tif 000013
【実施例３】
【００７１】
メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２０００／２００００）の調製
分量の割合：１０．４ｇのＤ，Ｌ−ラクチド、１．０１ｇのｍＰＥＧ（Ｍｗ＝２０００）、０．２６ｇのスズオクトエート
【００７２】
操作：
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びｍＰＥＧをフラスコに添加し、次いで、スズオクトエートを滴下して混合物を形成する。フラスコを栓で密閉し、真空化する。次いで、混合物を６０℃に加熱し、１８０ｐａ以下の真空度下で３０分間脱水する。圧力を１８０ｐａ以下に保ち、混合物を、５０℃／分の温度上昇速度で１１０℃まで急速に加熱する。真空を遮断した後（フラスコは依然として密閉状態である）、混合物を１７０℃まで加熱し続け、１０ｒｐｍの機械的攪拌下で４時間反応させる。反応終了後、反応生成物を室温に冷却し、そこに適切な量のジクロロメタンを添加して生成物を溶解し、次いで終夜置く。翌日、溶液を約１０倍体積のエチルエーテルに滴下して、沈殿させる。濾過後、濾過ケーキを回収し、４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。生成物の重量は約６．６ｇであり、収率は約５９．８％である。
【００７３】
試験結果：Ｈ−ＮＭＲ及びＤＳＣ試験結果を図３〜５及び表７〜８に示す。
【００７４】
【表７】
2013500944.tif 000014
【００７５】
【表８】
2013500944.tif 000015
【実施例４】
【００７６】
メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、１００００／１００００）の調製
分量の割合：４ｇのＤ，Ｌ−ラクチド、４ｇのｍＰＥＧ（Ｍｗ＝１００００）、０．１６ｇのスズオクトエート
【００７７】
操作：
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びｍＰＥＧをフラスコに添加し、次いで、スズオクトエートを滴下して混合物を形成する。フラスコを栓で密閉し、真空化する。次いで、混合物を８０℃に加熱し、１９０ｐａ以下の真空度下で３０分間脱水する。圧力を１８０ｐａ以下に保ち、混合物を、５０℃／分の温度上昇速度で１２０℃まで急速に加熱する。真空を遮断した後（フラスコは依然として密閉状態である）、混合物を１７０℃まで加熱し続け、１０ｒｐｍの機械的攪拌下で２時間反応させる。反応終了後、反応生成物を室温に冷却し、そこに適切な量のジクロロメタンを添加して生成物を溶解し、次いで終夜置く。翌日、生じた溶液を約１０倍体積のエチルエーテルに滴下して、沈殿させる。濾過後、濾過ケーキを回収し、４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。生成物の重量は約６ｇであり、収率は約７５％である。
【００７８】
試験結果：分子量の分布のＧＰＣ試験結果を図６及び表９に示す。
【００７９】
【表９】
2013500944.tif 000016
【実施例５】
【００８０】
メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２００００／１２００００）の調製
分量の割合：８ｇのＤ，Ｌ−ラクチド、１．５ｇのｍＰＥＧ（Ｍｗ＝２００００）、０．０６ｇのスズオクトエート
【００８１】
操作：
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びｍＰＥＧをフラスコに添加し、次いで、スズオクトエートを滴下して混合物を形成する。フラスコを栓で密閉し、真空化する。次いで、混合物を８０℃に加熱し、１５０ｐａ以下の真空度下で３０分間脱水する。圧力を１５０ｐａ以下に保ち、混合物を、５０℃／分の温度上昇速度で１２０℃まで急速に加熱する。真空を遮断した後（フラスコは依然として密封された状況である）、混合物を１７０℃まで加熱し続け、１０ｒｐｍの機械的攪拌下で４時間反応させる。反応終了後、反応生成物を室温に冷却し、そこに適切な量のジクロロメタンを添加して生成物を溶解し、次いで終夜置く。翌日、生じた溶液を約１０倍体積のエチルエーテルに滴下して、沈殿させる。濾過後、濾過ケーキを回収し、４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。生成物の重量は約７．６ｇであり、収率は約８０％である。
【００８２】
試験結果：Ｈ−ＮＭＲ及びＤＳＣ試験結果を図７〜９及び表１０〜１１に示す。
【００８３】
【表１０】
2013500944.tif 000017
【００８４】
【表１１】
2013500944.tif 000018
【実施例６】
【００８５】
メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、１５０００／５５０００）の調製
分量の割合：２５．５ｇのＤ，Ｌ−ラクチド、７ｇのｍＰＥＧ（Ｍｗ＝１５０００）、０．２８ｇのスズオクトエート
【００８６】
操作：
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びｍＰＥＧをフラスコに添加し、次いで、スズオクトエートを滴下して混合物を形成する。フラスコを栓で密閉し、真空化する。次いで、混合物を７０℃に加熱し、１７０ｐａ以下の真空度下で３０分間脱水する。圧力を１５０ｐａ以下に保ち、混合物を、５０℃／分の温度上昇速度で１１０℃まで急速に加熱する。真空を遮断した後（フラスコは依然として密閉状態である）、混合物を１５０℃まで加熱し続け、１０ｒｐｍの機械的攪拌下で４時間反応させる。反応終了後、反応生成物を室温に冷却し、そこに適切な量のジクロロメタンを添加して生成物を溶解し、次いで終夜置く。翌日、生じた溶液を約１０倍体積のエチルエーテルに滴下して、沈殿させる。濾過後、濾過ケーキを回収し、４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。生成物の重量は約２１ｇであり、収率は約６４％である。
【００８７】
試験結果：Ｈ−ＮＭＲ試験結果を図１０及び表１２に示す。
【００８８】
【表１２】
2013500944.tif 000019
【実施例７】
【００８９】
メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、２０００／４００００）の調製
分量の割合：３０ｇのＤ，Ｌ−ラクチド、１．５ｇのｍＰＥＧ（Ｍｗ＝２０００）、０．３ｇのスズオクトエート
【００９０】
操作：
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びｍＰＥＧをフラスコに添加し、次いで、スズオクトエートを滴下して混合物を形成する。フラスコを栓で密閉し、真空化する。次いで、混合物を７０℃に加熱し、２００ｐａ以下の真空度下で３０分間脱水する。圧力を２００ｐａ以下に保ち、混合物を、５０℃／分の温度上昇速度で１２０℃まで急速に加熱する。真空を遮断した後（フラスコは依然として密閉状態である）、混合物を１５０℃まで加熱し続け、１０ｒｐｍの機械的攪拌下で４時間反応させる。反応終了後、反応生成物を室温に冷却し、そこに適切な量のジクロロメタンを添加して生成物を溶解し、次いで終夜置く。翌日、生じた溶液を約１０倍体積のエチルエーテルに滴下して、沈殿させる。濾過後、濾過ケーキを回収し、４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。生成物の重量は約２７．５ｇであり、収率は約８７．５％である。
【００９１】
試験結果：Ｈ−ＮＭＲ試験結果を図１１及び表１３に示す。
【００９２】
【表１３】
2013500944.tif 000020
【実施例８】
【００９３】
ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−メチルの調製
分量の割合：７．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）ポリマー、１．０ｇの水素化ナトリウム、２ｍｌのヨードメタン
【００９４】
操作：ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）ポリマー及び水素化ナトリウムを、８０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに添加し、２５℃で１．５時間撹拌しながら反応させる。次いで、ヨードメタンを混合物に添加し、２５℃で２４時間撹拌しながら反応させる。１ｍｌの無水エタノールを混合物に添加し、３０分間撹拌する。混合物の溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、２０ｍｌのジクロロメタンを混合物に添加する。濾過後、濾液を２５０ｍｌの無水エチルエーテルに注ぎ入れる。得られた混合物を５０℃の真空乾燥炉に入れ、１〜２日間乾燥させて、６．１ｇの白色粉末状固体を得る。
【００９５】
構造式：
【００９６】
【化５】
2013500944.tif 000021
【００９７】
試験結果：生成物はテトラヒドロフラン等の有機溶媒に不溶性であるため、検出できない。
【実施例９】
【００９８】
ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−デカンの調製
分量の割合：７．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）ポリマー、０．４５ｇの水素化ナトリウム、２ｍｌのブロモデカン
【００９９】
操作：ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）ポリマー及び０．４５ｇの水素化ナトリウムを、８０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに添加し、２５℃で１．５時間撹拌しながら反応させる。次いで、ブロモデカンを混合物に添加し、２５℃で４２時間撹拌しながら反応させる。混合物を蒸発乾固させ、次いで、８０ｍｌのジクロロメタンを添加する。濾過後、濾液を蒸発させる。２０ｍｌのジクロロメタンを再度添加して生成物を溶解し、次いで、溶液を５００ｍｌの無水エチルエーテルに注ぎ入れる。得られた混合物を５０℃の真空乾燥炉に入れ、１〜２日間乾燥させて、４．８８ｇの白色粉末状固体を得る。
【０１００】
構造式：
【０１０１】
【化６】
2013500944.tif 000022
【０１０２】
試験結果を表１４に示し、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１２Ａ及び１２Ｂに示し、ＧＰＣ試験結果を図１３に示す。
【０１０３】
【表１４】
2013500944.tif 000023
【実施例１０】
【０１０４】
ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸の調製
分量の割合：３０．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）ポリマー、１．０ｇのコハク酸無水物、０．１ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，dicyclohexylcarbodiimide）
【０１０５】
操作：３０．０５ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）ポリマー、１．０７ｇのコハク酸無水物、０．１ｇのＤＣＣ及び１３０ｍｌのジクロロメタンを、２５０ｍｌの三つ口フラスコに添加する。次いで、２０ｍｌのＤＭＦを添加し、２５℃で２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、黄色っぽい褐色の粘性液体を得る。８０ｍｌのジクロロメタンを添加して粘性液体を十分に溶解し、次いで、生じた溶液を、１８００ｍｌの無水エチルエーテルに激しく（voilent）かき混ぜながら注ぎ入れる。次いで、１０ｍｌの濃塩酸を混合物に添加し、１時間撹拌する。濾過後、濾過ケーキを自然乾燥させ、８０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、次いで、５００ｍｌの冷メタノールに注ぎ入れる。濾過後、濾過ケーキを無水エチルエーテルで数回洗浄し、次いで、５０℃で２日間真空乾燥させて、５．４ｇの白色綿毛状固体を得る。
【０１０６】
構造式：
【０１０７】
【化７】
2013500944.tif 000024
【０１０８】
試験結果を表１５に示し、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１４Ａ及び１４Ｂに示し、ＧＰＣ試験結果を図１５に示す。
【０１０９】
【表１５】
2013500944.tif 000025
【実施例１１】
【０１１０】
ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸−グルタミン酸の調製
分量の割合：１０．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸、０．１７ｇのＨｏＢｔ、０．１ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、０．１ｇのＬ−グルタミン酸
【０１１１】
操作：１０．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸及び７０ｍｌのジクロロメタンを、１００ｍｌの三つ口フラスコに添加し、撹拌して溶解する。０．０９ｇのＤＣＣ及び０．１７ｇのＨｏＢｔを生じた溶液に添加し、次いで、２０ｍｌのＤＭＦを添加する。混合物を０℃に冷却し、８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、次いで、０．１０ｇのＬ−グルタミン酸を濾液に添加し、終夜撹拌し、自然に加温させ、２５℃で１０時間反応させる。反応混合物を５００ｍｌの無水エチルエーテルに注ぎ入れ、濾過し、濾過ケーキを自然乾燥させ、次いで、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。次いで、生じた溶液を５００ｍｌの冷メタノールに注ぎ入れる。濾過後、濾過ケーキをエチルエーテルで数回洗浄し、次いで、５０℃で２日間真空乾燥させて、７．０ｇの灰白色綿毛状固体を得る。
【０１１２】
構造式：
【０１１３】
【化８】
2013500944.tif 000026
【０１１４】
試験結果を表１６に示し、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１６Ａ及び１６Ｂに示す。
【０１１５】
【表１６】
2013500944.tif 000027
【実施例１２】
【０１１６】
ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸−グルタミン酸−グルタミン酸２の調製
分量の割合：
第一ステップ：２．０ｇのＮ−Ｂｏｃ−グルタミン酸、３．５１ｇのＤＣＣ、２．３５ｇのＨｏＢｔ、２．５７ｇのＬ−グルタミン酸
第二ステップ：１．０７ｇの第一ステップの生成物
第三ステップ：１０．０５ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸−グルタミン酸、０．１１ｇのＤＣＣ、０．１８ｇのＨｏＢｔ、０．３１ｇの第二ステップの生成物
【０１１７】
操作：
第一ステップ：１００ｍｌの三つ口フラスコに、２．０ｇのＮ−Ｂｏｃ−グルタミン酸、３．５１ｇのＤＣＣ、２．３５ｇのＨｏＢｔを添加し、次いで、７０ｍｌのテトラヒドロフランを添加し、撹拌して溶解し、０℃に冷却し、４時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を、１２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．５７ｇのＬ−グルタミン酸の溶液に添加し、終夜撹拌し、自然に加温させ、続いて２５℃で１０時間反応させる。反応混合物を蒸発させ、これに１００ｍｌのジクロロメタンを添加し、次いで０．５時間撹拌し、濾過する。濾液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び飽和クエン酸溶液でそれぞれ２回洗浄し、次いで飽和生理食塩水で１回洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。５ｍｌの無水エチルエーテルを残留物に添加し、続いて、ボトルの壁面を優しく拭き取り、固体が次第に沈殿し、冷蔵庫内で終夜冷却し、次いで濾過して、２．３ｇの白色固体（Ｉ）を得る。
【０１１８】
第二ステップ：第一ステップにおいて得られた１．０７ｇの固体（Ｉ）を、２０ｍｌのジクロロメタンに添加し、室温で撹拌すると、固体は実質的に不溶性である。２ｍｌのトリフルオロ酢酸をゆっくり添加した後、固体はまもなく完全に溶解し、３０分間撹拌する。生じた溶液を蒸発させ、これに２０ｍｌのジクロロメタンを添加し、全体的に溶解するまで撹拌し、蒸発させる。この手順をもう一度繰り返す。５ｍｌの無水エチルエーテルを蒸留フラスコに添加すると、続いてすぐに白色沈殿物の出現があり、冷蔵庫内で終夜冷却し、次いで濾過する。次いで、フィルターケージを３０℃で２日間真空乾燥させて、０．８５ｇの白色固体（II）を得る。
【０１１９】
第三ステップ：１００ｍｌの三つ口フラスコに、１０．０５ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／４００００）−コハク酸−グルタミン酸、０．１１ｇのＤＣＣ及び０．１８ｇのＨｏＢｔを添加し、続いて、７０ｍｌのジクロロメタン及び２０ｍｌのＤＭＦを添加する。混合物を撹拌し、次いで、氷水浴中で終夜冷却する。０．３１ｇの上記で調製した固体（II）を０℃の系に添加し、続いて２５℃まで加温し、１０時間反応させる。反応混合物を５００ｍｌの無水エチルエーテルに注ぎ入れ、濾過し、濾過ケーキを自然乾燥させ、次いで、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。生じた溶液を５００ｍｌの冷メタノールに注ぎ入れる。濾過後、濾過ケーキを無水エチルエーテルで数回洗浄し、次いで、５０℃で２日間真空乾燥させて、７．０ｇの灰白色綿毛状固体を得る。
【０１２０】
構造式：
【０１２１】
【化９】
2013500944.tif 000028
【０１２２】
試験結果を表１７に示し、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１７Ａ及び１７Ｂに示し、ＧＰＣ試験結果を図１８に示す。
【０１２３】
【表１７】
2013500944.tif 000029
【実施例１３】
【０１２４】
ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニンの調製
分量の割合：１５．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）ポリマー、０．９３ｇのＤＣＣ、０．０５ｇのＤＭＡＰ、０．５１ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ａｌａ
【０１２５】
操作：１００ｍｌの三つ口フラスコに、１５．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）ポリマー、０．９３ｇのＤＣＣ、０．０５ｇのＤＭＡＰ及び０．５１ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ａｌａを添加し、続いて、ジクロロメタン（７０ｍｌ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）を添加する。混合物を撹拌して溶解し、２５℃で２４時間反応させ、次いで濾過する。５ｍｌのトリフルオロ酢酸を濾液にゆっくり添加し、生じた混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒の一部を蒸発させ、次いで、混合物を７５０ｍｌの無水エチルエーテルに注ぎ入れ、濾過し、濾過ケーキを自然乾燥させ、次いで７０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。次いで、溶液を５００ｍｌの冷メタノールに注ぎ入れる。濾過後、濾過ケーキをエチルエーテルで数回洗浄し、５０℃で２日間真空乾燥させて、１２．８５ｇの灰白色綿毛状固体を得る。
【０１２６】
構造式：
【０１２７】
【化１０】
2013500944.tif 000030
【０１２８】
試験結果を表１８に示し、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１９Ａ及び１９Ｂに示し、ＧＰＣ試験結果を図２０に示す。
【０１２９】
【表１８】
2013500944.tif 000031
【実施例１４】
【０１３０】
ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジンの調製
分量の割合：６．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン、０．１２ｇのＤＣＣ、０．１６ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−リジン、０．０９ｇのＨｏＢｔ
【０１３１】
操作：１００ｍｌの三つ口フラスコに、０．１６ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−リジン及び０．１２ｇのＤＣＣを添加し、続いて２０ｍｌのジクロロメタンを添加する。次いで、混合物を撹拌し、０℃に冷却し、続いて０．０９ｇのＨｏＢｔを添加する。生じた混合物を０℃で７時間撹拌し、濾過する。濾液を、３０ｍｌのジクロロメタン中の６．０ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニンの溶液に添加し、氷水浴下で１時間撹拌し、続いて２５℃で終夜撹拌する。
【０１３２】
５ｍｌのトリフルオロ酢酸を反応混合物に添加し、室温で６時間撹拌し、次いで、１５ｍｌのトリエチルアミンを添加し、室温で終夜撹拌する。
【０１３３】
反応混合物を５００ｍｌの無水エチルエーテルに注ぎ入れ、濾過し、濾過ケーキを自然乾燥させ、次いで、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。生じた溶液を５００ｍｌの冷メタノールに注ぎ入れる。濾過後、濾過ケーキをエチルエーテルで数回洗浄し、次いで、５０℃で２日間真空乾燥させて、５．２ｇの灰白色綿毛状固体を得る。
【０１３４】
構造式：
【０１３５】
【化１１】
2013500944.tif 000032
【０１３６】
試験結果を表１９に示し、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図２１Ａ及び２１Ｂに示し、ＧＰＣ試験結果を図２２に示す。
【０１３７】
【表１９】
2013500944.tif 000033
【実施例１５】
【０１３８】
ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジン−リジン２の調製
分量の割合：
第一ステップ：２．８１ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−リジン、０．９１ｇのＨｏＢｔ、１．４２ｇのＤＣＣ、０．６５ｇのリジン
第二ステップ：０．１６ｇの第一ステップの生成物、０．０７ｇのＤＣＣ、０．０６ｇのＨｏＢｔ、６．６２ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジン
【０１３９】
操作：
第一ステップ：１００ｍｌの三つ口フラスコに、２．８１ｇのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−Ｆｍｏｃ−リジン及び３０ｍｌのＴＨＦを添加し、続いて０．９１ｇのＨｏＢｔを添加し、０℃に冷却し、１．４２ｇのＤＣＣを添加し、次いで、０℃で６時間撹拌し、濾過する。濾液を、３０ｍｌのＴＨＦ中の０．６５ｇのリジンの溶液に添加し、０℃で１時間撹拌し、次いで２５℃で１０時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、次いで、１０ｍｌのジクロロメタンを添加し、濾過する。濾液を、飽和炭酸ナトリウム溶液、飽和クエン酸溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ２回洗浄し、乾燥させ、ほぼ蒸発乾固させる。２ｍｌの無水エチルエーテルを残留物に添加し、続いてゆっくり振とうすると、次いで固体が出現する。混合物を冷蔵庫内で終夜冷却し、濾過し、濾過ケーキを５０℃で真空乾燥させて、１．５３ｇの白色固体（Ｉ）を得る。
【０１４０】
第二ステップ：上記のステップから得られた０．１６ｇの白色固体（Ｉ）、０．０７ｇのＤＣＣ、０．０６ｇのＨｏＢｔ及び２０ｍｌのジクロロメタンを、氷水浴中で８時間撹拌する。濾過後、濾液を、５０ｍｌのジクロロメタン中の６．６２ｇのｍＰＥＧ−ＰＬＡ（２０００／２００００）−アラニン−リジンの溶液に添加し、続いて２５℃で終夜撹拌する。
【０１４１】
５ｍｌのトリフルオロ酢酸を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌し、次いで、１５ｍｌのトリエチルアミンを添加し、室温で終夜撹拌する。
【０１４２】
反応混合物を５００ｍｌの無水エチルエーテルに注ぎ入れ、濾過し、濾過ケーキを自然乾燥させ、次いで、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。生じた溶液を５００ｍｌの冷メタノールに注ぎ入れる。濾過後、濾過ケーキをエチルエーテルで数回洗浄し、次いで、５０℃で２日間真空乾燥させて、５．６ｇの灰白色綿毛状固体を得る。
【０１４３】
構造式：
【０１４４】
【化１２】
2013500944.tif 000034
【０１４５】
試験結果を表２０に示し、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図２３Ａ及び２３Ｂに示し、ＧＰＣ試験結果を図２４に示す。
【０１４６】
【表２０】
2013500944.tif 000035
【０１４７】
下記の実施例１６〜４５は、相分離法、液中乾燥法又は噴霧乾燥法等の上述した方法により、本発明の代表的なメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体を担体として使用して調製される、薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤の典型的な例を提供するものである。
【実施例１６】
【０１４８】
リファンピンミクロスフェアの調製
処方：
【０１４９】
【表２１】
2013500944.tif 000036
【０１５０】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は約２０００／３００００であり、その構造式は、
【０１５１】
【化１３】
2013500944.tif 000037
m≒45 n≒417
【０１５２】
である。
【０１５３】
調製方法：液中乾燥法を使用する。リファンピン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、２５００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断し、次いで、１０００バールの圧力で、マイクロジェットポンプを用いて３回均質化する。生じたエマルションを室温に置き、２５０ｒｐｍの撹拌速度で３時間撹拌し、３０℃にゆっくり加熱し、１時間撹拌し続け、４０℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、０．２μｍの篩目で濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で３回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で２時間真空乾燥させて、生成物を得る。
【０１５４】
適応症：主として結核症及び他の肺結核又はハンセン病（lepriasis）に使用する。この製品は、経口投与、皮下注射又は静脈注射してよい。
【０１５５】
主成分：リファンピン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／３００００）
【０１５６】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：０．２〜１μｍ、大部分は０．６〜０．８μｍ；ミクロスフェアの形状は円形である。
【０１５７】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１７．３％である。
【０１５８】
カプセル化効率：７８．４％。
【実施例１７】
【０１５９】
アムロジピンミクロスフェアの調製
処方：
【０１６０】
【表２２】
2013500944.tif 000038
【０１６１】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は１００００／４００００であり、その構造式は、
【０１６２】
【化１４】
2013500944.tif 000039
m≒226    n≒555
【０１６３】
である。
【０１６４】
調製方法：液中乾燥法を使用する。アムロジピン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断する。生じたエマルションを３５℃の水浴に置き、３００ｒｐｍの撹拌速度で１時間撹拌し続け、４０℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、３００ｍｌの水で３回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で２時間真空乾燥させて、生成物を得る。
【０１６５】
適応症：主として高血圧症に使用する。この製品は、経口投与又は皮下注射してよい。
【０１６６】
主成分：アムロジピン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１００００／４００００）
【０１６７】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜３０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０１６８】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１６．５％である。
【０１６９】
カプセル化効率：７５．３％。
【実施例１８】
【０１７０】
スタブジンミクロスフェアの調製
処方：
【０１７１】
【表２３】
2013500944.tif 000040
【０１７２】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は５０００／３００００であり、その構造式は、
【０１７３】
【化１５】
2013500944.tif 000041
m≒113    n≒417
【０１７４】
である。
【０１７５】
調製方法：調製には相分離法を使用する。ポリイソブチルエステルをシクロヘキサンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を非溶媒相として使用して貯蔵する。メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをクロロホルムに添加し、音波破砕して溶解する。次いで、５０μｍ未満の粒径に微粉化したスタブジンを添加し、続いて均一に分散するまで強くかき混ぜる。生じた混合物を溶媒相として使用し、６０００ｒｐｍの高速せん断下で非溶媒相にゆっくり添加し、１０分間さらにせん断し、次いで、３００ｒｐｍの撹拌速度で３０分間撹拌し、続いて１ｍｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、５０μｍの篩目で濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄し、４０℃で２時間真空乾燥させて、生成物を得る。
【０１７６】
適応症：主としてＡＩＤＳ感染症及び他のウイルス感染症に使用する。このミクロスフェアは経口調製物にしてよく、皮下注射してもよい。
【０１７７】
主成分：スタブジン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝５０００／３００００）
【０１７８】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：５０μｍ〜１ｍｍ、大部分は２５０〜８００μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０１７９】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は４３．８％である。
【０１８０】
カプセル化効率：８３．６％。
【実施例１９】
【０１８１】
アジスロマイシンナノスフェアの調製
処方：
【０１８２】
【表２４】
2013500944.tif 000042
【０１８３】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／１００００であり、その構造式は、
【０１８４】
【化１６】
2013500944.tif 000043
m≒45    n≒139
【０１８５】
である。
【０１８６】
調製方法：液中乾燥法を使用する。アジスロマイシン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、６０００ｒｐｍの高速せん断下、室温で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断し、続いて、室温及び８００バールの圧力で、高圧ホモジナイザーを用いて３回均質化する。エマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで、４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、０．２μｍの篩目で濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で２時間真空乾燥させて、生成物を得る。
【０１８７】
適応症：主として、感受性微生物によって引き起こされる、気道、皮膚及び軟部組織の感染症に使用する。この製品は、静脈注射又は皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０１８８】
主成分：アジスロマイシン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／１００００）
【０１８９】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：０．２〜１μｍ、大部分は０．５〜０．８μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０１９０】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１０．２％である。
【０１９１】
カプセル化効率：６４．３％。
【実施例２０】
【０１９２】
ナプロキセンミクロスフェアの調製
処方：
【０１９３】
【表２５】
2013500944.tif 000044
【０１９４】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−３−アミノプロピオニルポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／４００００であり、その構造式は、
【０１９５】
【化１７】
2013500944.tif 000045
m≒45  n≒555
【０１９６】
である。
【０１９７】
調製方法：液中乾燥法を使用する。ナプロキセン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−３−アミノプロピオニルでエンドキャップされたポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、４０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で２時間真空乾燥させて、生成物を得る。
【０１９８】
適応症：主として、関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎及び痛風等に使用する。この製品は、皮下注射及び関節内注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０１９９】
主成分：ナプロキセン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−３−アミノプロピオニルでエンドキャップされたポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）
【０２００】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜３０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０２０１】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１７．４％である。
【０２０２】
カプセル化効率：８９．２％。
【実施例２１】
【０２０３】
ロピニロールミクロスフェアの調製
処方：
【０２０４】
【表２６】
2013500944.tif 000046
【０２０５】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／２００００であり、その構造式は、
【０２０６】
【化１８】
2013500944.tif 000047
m≒45  n≒278
【０２０７】
である。
【０２０８】
調製方法：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、撹拌して溶解し、次いで、モノステアリン酸グリセリン、クエン酸トリエチル及びロピニロールを順に添加し、撹拌して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、４Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び２０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。
【０２０９】
適応症：主としてパーキンソン病に使用する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０２１０】
主成分：ロピニロール、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／２００００）
【０２１１】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜３０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０２１２】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は２２．６％である。
【０２１３】
カプセル化効率：５５．１％。
【実施例２２】
【０２１４】
パロキセチンミクロスフェアの調製
処方：
【０２１５】
【表２７】
2013500944.tif 000048
【０２１６】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は１００００／１５０００であり、その構造式は、
【０２１７】
【化１９】
2013500944.tif 000049
m≒226    n≒208
【０２１８】
である。
【０２１９】
調製方法：液中乾燥法を使用する。パロキセチン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、６０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを凍結乾燥（予備凍結温度は−４０℃であり、一次乾燥温度は３０℃である）して、生成物を得る。
【０２２０】
適応症：主として鬱病の治療に使用される。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０２２１】
主成分：パロキセチン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１００００／１５０００）
【０２２２】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は１０〜２０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０２２３】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は８．４％である。
【０２２４】
カプセル化効率：６３．２％。
【実施例２３】
【０２２５】
シンナリジンミクロスフェアの調製
処方：
【０２２６】
【表２８】
2013500944.tif 000050
【０２２７】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−メチルでエンドキャップされたポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は５０００／８０００であり、その構造式は、
【０２２８】
【化２０】
2013500944.tif 000051
m≒113    n≒111
【０２２９】
である。
【０２３０】
調製方法：液中乾燥法を使用する。シンナリジン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−メチルでエンドキャップされたポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、５０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、生成物を得る。
【０２３１】
適応症：主として、脳血栓症、脳梗塞、脳動脈硬化症、脳出血の回復期、くも膜下出血の回復期、外傷後脳症候群、平衡異常及び平衡障害、冠動脈（cronary）硬化症及び血液供給障害、並びに不健康な末梢循環によって引き起こされる疾患に使用する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０２３２】
主成分：シンナリジン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−メチルでエンドキャップされたポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝５０００／８０００）
【０２３３】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０２３４】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１６．４％である。
【０２３５】
カプセル化効率：８２．０％。
【実施例２４】
【０２３６】
ロバスタチンミクロスフェアの調製
処方：
【０２３７】
【表２９】
2013500944.tif 000052
【０２３８】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は５０００／４００００であり、その構造式は、
【０２３９】
【化２１】
2013500944.tif 000053
m≒113  n≒555
【０２４０】
である。
【０２４１】
調製方法：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、撹拌して溶解し、次いで、コレステロール、フタル酸ジエチル及びロバスタチンを順に添加し、撹拌して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、４Ｌ／分の窒素圧、６０℃の流入空気温度及び１５％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。
【０２４２】
適応症：主として脂質異常症に使用する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０２４３】
主成分：ロバスタチン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝５０００／４００００）
【０２４４】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜２０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０２４５】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は２７．２％である。
【０２４６】
カプセル化効率：５４．４％。
【実施例２５】
【０２４７】
フルベストラントミクロスフェアの調製
処方：
【０２４８】
【表３０】
2013500944.tif 000054
【０２４９】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／２００００であり、その構造式は、
【０２５０】
【化２２】
2013500944.tif 000055
m≒45    n≒278
【０２５１】
である。
【０２５２】
調製方法：液中乾燥法を使用する。フルベストラント及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、生成物を得る。
【０２５３】
適応症：主として乳がんの治療に使用する。この製品は、皮下注射してよい。
【０２５４】
主成分：フルベストラント、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／２００００）
【０２５５】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０２５６】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は９．５％である。
【０２５７】
カプセル化効率：６８．０％。
【実施例２６】
【０２５８】
オルリスタットミクロスフェアの調製
処方：
【０２５９】
【表３１】
2013500944.tif 000056
【０２６０】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／３００００であり、その構造式は、
【０２６１】
【化２３】
2013500944.tif 000057
m≒45    n≒417
【０２６２】
である。
【０２６３】
調製方法：調製には相分離法を使用する。オレイン酸ナトリウムを純水に添加し、撹拌して溶解する。生じた溶液を非溶媒相として使用して貯蔵する。メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー及びオルリスタットをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を溶媒相として使用し、８００ｒｐｍの高速せん断下で非溶媒相にゆっくり添加し、１０分間さらにせん断し、次いで、３００ｒｐｍの撹拌速度で３０分間撹拌し、続いて８００μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄し、４０℃で２時間真空乾燥させて、生成物を得る。
【０２６４】
適応症：主として脂肪症及び脂質異常症に使用する。このミクロスフェアは経口調製物にしてよく、皮下注射してもよい。
【０２６５】
主成分：オルリスタット、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／３００００）
【０２６６】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜８００μｍ、大部分は１５０〜６００μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０２６７】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は５６．６％である。
【０２６８】
カプセル化効率：７５．１％。
【実施例２７】
【０２６９】
フルコナゾールミクロスフェアの調製
処方：
【０２７０】
【表３２】
2013500944.tif 000058
【０２７１】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２００００／８００００であり、その構造式は、
【０２７２】
【化２４】
2013500944.tif 000059
m≒454    n≒1111
【０２７３】
である。
【０２７４】
調製方法：調製には相分離法を使用する。オレイン酸ナトリウムを純水に添加し、撹拌して溶解する。生じた溶液を非溶媒相として使用して貯蔵する。メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。次いで、微粉化したフルコナゾール（粒径は５０μｍ未満である）を添加し、続いて均一に分散するまで強くかき混ぜる。生じた混合物を溶媒相として使用し、８００ｒｐｍの高速せん断下で非溶媒相にゆっくり添加し、１０分間さらに撹拌し、次いで、３００ｒｐｍの撹拌速度で３０分間撹拌し、続いて１ｍｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、８０μｍの篩目で濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄し、４０℃で２時間乾燥させて、生成物を得る。
【０２７５】
適応症：主として真菌感染症に使用する。このミクロスフェアは経口調製物にしてよく、皮下注射してもよい。
【０２７６】
主成分：フルコナゾール、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２００００／８００００）
【０２７７】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：８０μｍ〜１ｍｍ、大部分は２５０〜８５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０２７８】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は７３．３％である。
【０２７９】
カプセル化効率：６９．５％。
【実施例２８】
【０２８０】
塩酸トラマドールミクロスフェアの調製
処方：
【０２８１】
【表３３】
2013500944.tif 000060
【０２８２】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は１０００／５０００であり、その構造式は、
【０２８３】
【化２５】
2013500944.tif 000061
m≒22    n≒69
【０２８４】
である。
【０２８５】
調製方法：調製には相分離法を使用する。
（１）５ｍｌのジクロロメタン及び処方量のSpan-85をシリコーン油に添加し、均質化して貯蔵する。
（２）塩酸トラマドール及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーを５ｍｌのジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。
（３）（２）を（１）に添加し、均質化し、ミクロスフェアが生成されなくなるまで、１０００ｒｐｍの撹拌速度下で石油エーテルにゆっくり添加し、次いで、３００ｒｐｍの撹拌速度で３０分間撹拌し、続いて１ｍｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、５０μｍの篩目で濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄し、４０℃で２時間乾燥させて、生成物を得る。
【０２８６】
適応症：主として鎮痛剤に使用する。このミクロスフェアは経口調製物にしてよく、皮下注射してもよい。
【０２８７】
主成分：塩酸トラマドール、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１０００／５０００）
【０２８８】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：５０〜１０００μｍ、大部分は１５０〜６００μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０２８９】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は６５．８％である。
【０２９０】
カプセル化効率：６６．７％。
【実施例２９】
【０２９１】
クラリスロマイシンミクロスフェアの調製
処方：
【０２９２】
【表３４】
2013500944.tif 000062
【０２９３】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約２０００／１００００であり、その構造式は、
【０２９４】
【化２６】
2013500944.tif 000063
m≒45    n≒139
【０２９５】
である。
【０２９６】
調製方法：液中乾燥法を使用する。クラリスロマイシン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、６０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断し、続いて、８００バールの圧力で高圧ホモジナイザーを用いて２回均質化する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、０．２μｍの篩目で濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを凍結乾燥（予備凍結温度は−４０℃であり、一次乾燥温度は３５℃である）して、生成物を得る。
【０２９７】
適応症：主として、感受性微生物によって引き起こされる感染症に使用する。この製品は、静脈注射又は皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０２９８】
主成分：クラリスロマイシン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／１００００）
【０２９９】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：０．２〜１μｍ、大部分は０．５〜０．８μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０３００】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は２１．０％である。
【０３０１】
カプセル化効率：７８．３％。
【実施例３０】
【０３０２】
メロキシカムミクロスフェアの調製
処方：
【０３０３】
【表３５】
2013500944.tif 000064
【０３０４】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約１０００／４００００であり、その構造式は、
【０３０５】
【化２７】
2013500944.tif 000065
m≒22    n≒555
【０３０６】
である。
【０３０７】
調製方法：液中乾燥法を使用する。メロキシカム及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、生成物を得る。
【０３０８】
適応症：主として、関節リウマチ、強直性脊椎炎及び変形性関節炎等に使用する。この製品は、関節内注射及び皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０３０９】
主成分：メロキシカム、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１０００／４００００）
【０３１０】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は３０〜５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０３１１】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１４．３％である。
【０３１２】
カプセル化効率：７３．８％。
【実施例３１】
【０３１３】
プロベネシドミクロスフェアの調製
処方：
【０３１４】
【表３６】
2013500944.tif 000066
【０３１５】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約２０００／３００００であり、その構造式は、
【０３１６】
【化２８】
2013500944.tif 000067
m≒45    n≒417
【０３１７】
である。
【０３１８】
調製方法：液中乾燥法を使用する。プロベネシド及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、２０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、生成物を得る。
【０３１９】
適応症：主として痛風等の治療に使用する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０３２０】
主成分：プロベネシド、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／３００００）
【０３２１】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は３０〜７０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０３２２】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は９．７％である。
【０３２３】
カプセル化効率：８８．２％。
【実施例３２】
【０３２４】
塩酸チオリダジンミクロスフェアの調製
処方：
【０３２５】
【表３７】
2013500944.tif 000068
【０３２６】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約２０００／３００００であり、その構造式は、
【０３２７】
【化２９】
2013500944.tif 000069
m≒45    n≒417
【０３２８】
である。
【０３２９】
調製方法：液中乾燥法を使用する。塩酸チオリダジン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、生成物を得る。
【０３３０】
適応症：主として統合失調症の治療に使用し、統合失調症、ベサニア（vesania）、並びに興奮、不安及び緊張を伴う更年期症候群に適用可能である。この製品は、皮下注射してよい。
【０３３１】
主成分：塩酸チオリダジン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／３００００）
【０３３２】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は３０〜６０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０３３３】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は９．６％である。
【０３３４】
カプセル化効率：８８．７％。
【実施例３３】
【０３３５】
チミペロンミクロスフェアの調製
処方：
【０３３６】
【表３８】
2013500944.tif 000070
【０３３７】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約２０００／４００００であり、その構造式は、
【０３３８】
【化３０】
2013500944.tif 000071
m≒45    n≒555
【０３３９】
である。
【０３４０】
調製方法：液中乾燥法を使用する。チミペロン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。
【０３４１】
適応症：主として統合失調症の治療に使用する。この製品は、皮下注射してよい。
【０３４２】
主成分：チミペロン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）
【０３４３】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は３０〜６０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０３４４】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１５．６％である。
【０３４５】
カプセル化効率：７８．８％。
【実施例３４】
【０３４６】
クロルプロチキセンミクロスフェアの調製
処方：
【０３４７】
【表３９】
2013500944.tif 000072
【０３４８】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約２０００／４００００であり、その構造式は、上記の実施例と同じである。
【０３４９】
調製方法：液中乾燥法を使用する。クロルプロチキセン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。
【０３５０】
適応症：主として、不安又は鬱病を伴う統合失調症、閉経期鬱病及び不安神経症等に使用する。この製品は、皮下注射してよい。
【０３５１】
主成分：クロルプロチキセン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）
【０３５２】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は３０〜５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０３５３】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１７．５％である。
【０３５４】
カプセル化効率：８７．３％。
【実施例３５】
【０３５５】
リスペリドンミクロスフェアの調製
処方：
【０３５６】
【表４０】
2013500944.tif 000073
【０３５７】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約２０００／４００００であり、その構造式は、上記の実施例と同じである。
【０３５８】
調製方法：液中乾燥法を使用する。リスペリドン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で真空乾燥させて、生成物を得る。
【０３５９】
適応症：主として統合失調症の治療に使用し、とりわけ、陽性及び陰性症状並びにそれらに付随する情動性症状（不安及び鬱病等）に対して、より良好な治療効果を有する。この製品は、皮下注射してよい。
【０３６０】
主成分：リスペリドン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）
【０３６１】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は３０〜７０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０３６２】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１６．０％である。
【０３６３】
カプセル化効率：８６．７％。
【実施例３６】
【０３６４】
アルプラゾラムミクロスフェアの調製
処方：
【０３６５】
【表４１】
2013500944.tif 000074
【０３６６】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約２０００／４００００であり、その構造式は、上記の実施例と同じである。
【０３６７】
調製方法：液中乾燥法を使用する。アルプラゾラム及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、生成物を得る。
【０３６８】
適応症：主として、不安、鬱病及び不眠症を治療するために使用する。この製品は、皮下注射してよい。
【０３６９】
主成分：アルプラゾラム、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）
【０３７０】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は３０〜６０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０３７１】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は９．５％である。
【０３７２】
カプセル化効率：８３．３％。
【実施例３７】
【０３７３】
トラゾドンミクロスフェアの調製
処方：
【０３７４】
【表４２】
2013500944.tif 000075
【０３７５】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は約１００００／１０００００であり、その構造式は、
【０３７６】
【化３１】
2013500944.tif 000076
m≒226    n≒1389
【０３７７】
である。
【０３７８】
調製方法：液中乾燥法を使用する。トラゾドン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、５０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断する。生じたエマルションを３５℃の水浴に入れ、２時間撹拌し、次いで、４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する。ミクロスフェアを回収し、１００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、生成物を得る。
【０３７９】
適応症：主として鬱病を治療するために使用する。この製品は、皮下注射してよい。
【０３８０】
主成分：トラゾドン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１００００／１０００００）
【０３８１】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は１０〜３０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０３８２】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１７．５％である。
【０３８３】
カプセル化効率：９０．６％。
【実施例３８】
【０３８４】
ファムシクロビルミクロスフェアの調製
処方：
【０３８５】
【表４３】
2013500944.tif 000077
【０３８６】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／２００００であり、その構造式は、
【０３８７】
【化３２】
2013500944.tif 000078
m≒45  n≒278
【０３８８】
である。
【０３８９】
調製方法：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、撹拌して溶解し、次いで、モノステアリン酸グリセリン及びファムシクロビルを順に添加し、撹拌して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、５Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び１０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。
【０３９０】
適応症：主としてウイルス感染症に使用する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０３９１】
主成分：ファムシクロビル、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／２００００）
【０３９２】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：５〜３０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０３９３】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は３６．９％である。
【０３９４】
カプセル化効率：５６．７％。
【実施例３９】
【０３９５】
塩酸アミトリプチリンミクロスフェアの調製
処方：
【０３９６】
【表４４】
2013500944.tif 000079
【０３９７】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／４００００であり、その構造式は、
【０３９８】
【化３３】
2013500944.tif 000080
m≒45  n≒555
【０３９９】
である。
【０４００】
調製方法：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、撹拌して溶解し、次いで、セバシン酸ジブチル及び塩酸アミトリプチリンを順に添加し、撹拌して溶解する。次いで、生じた溶液にシリカゲル粉末を添加し、続いて均一に分散するまで強くかき混ぜ、次いで、９０％のリングファンブロー率、５Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び２０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。
【０４０１】
適応症：主として、種々の鬱病及び抑鬱状態を治療するために使用する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０４０２】
主成分：塩酸アミトリプチリン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）
【０４０３】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜３０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０４０４】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は３３．４％である。
【０４０５】
カプセル化効率：５２．１％。
【実施例４０】
【０４０６】
ニモジピンミクロスフェアの調製
処方：
【０４０７】
【表４５】
2013500944.tif 000081
【０４０８】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／３００００であり、その構造式は、
【０４０９】
【化３４】
2013500944.tif 000082
m≒45  n≒417
【０４１０】
である。
【０４１１】
調製方法：ニモジピン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、６Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び１０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。
【０４１２】
適応症：主として、急性脳血管疾患の回復期中の血液循環及び種々の原因によって引き起こされるくも膜下出血後の脳血管攣縮を改善するために使用する。この製品は、皮下注射してよい。
【０４１３】
主成分：ニモジピン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／３００００）
【０４１４】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜２０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０４１５】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は４４．７％である。
【０４１６】
カプセル化効率：５６．５％。
【実施例４１】
【０４１７】
ドネペジルミクロスフェアの調製
処方：
【０４１８】
【表４６】
2013500944.tif 000083
【０４１９】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は１００００／４００００であり、その構造式は、
【０４２０】
【化３５】
2013500944.tif 000084
m≒226  n≒555
【０４２１】
である。
【０４２２】
調製方法：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、撹拌して溶解し、次いで、生じた溶液にフタル酸ジメチル及びドネペジルを順に添加し、撹拌して溶解し、続いて、８０％のリングファンブロー率、８Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び２０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。
【０４２３】
適応症：主として老年性認知症を治療するために使用する。この製品は、皮下注射してよい。
【０４２４】
主成分：ドネペジル、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１００００／４００００）
【０４２５】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１〜１０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０４２６】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は２７．５％である。
【０４２７】
カプセル化効率：５４．０％。
【実施例４２】
【０４２８】
カプトプリルミクロスフェアの調製
処方：
【０４２９】
【表４７】
2013500944.tif 000085
【０４３０】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は１０００／３００００であり、その構造式は、
【０４３１】
【化３６】
2013500944.tif 000086
m≒22  n≒417
【０４３２】
である。
【０４３３】
調製方法：カプトプリル及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、７Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び３０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。
【０４３４】
適応症：主として高血圧症に使用する。この製品は、皮下注射してよい。
【０４３５】
主成分：カプトプリル、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１０００／３００００）
【０４３６】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１〜２０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０４３７】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は４７．７％である。
【０４３８】
カプセル化効率：５８．６％。
【実施例４３】
【０４３９】
ノルエチンドロンミクロスフェア
処方：
【０４４０】
【表４８】
2013500944.tif 000087
【０４４１】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は１０００／３００００であり、その構造式は、上記の実施例と同じである。
【０４４２】
調製方法：ノルエチンドロン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解し、続いて、７０％のリングファンブロー率、６Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び１０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。
【０４４３】
適応症：主として女性の避妊に使用する。この製品は、皮下注射してよい。
【０４４４】
主成分：ノルエチンドロン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１０００／３００００）
【０４４５】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：５〜２０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０４４６】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は３６．７％である。
【０４４７】
カプセル化効率：５６．６％。
【実施例４４】
【０４４８】
グリクラジドミクロスフェアの調製
処方：
【０４４９】
【表４９】
2013500944.tif 000088
【０４５０】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／３００００であり、その構造式は、
【０４５１】
【化３７】
2013500944.tif 000089
m≒45  n≒417
【０４５２】
である。
【０４５３】
調製方法：グリクラジド及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解し、続いて、８０％のリングファンブロー率、５Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び２０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。
【０４５４】
適応症：主として、成人型糖尿病、脂肪症又は血管病変を伴う糖尿病患者に使用する。この製品は、皮下注射してよい。
【０４５５】
主成分：グリクラジド、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／３００００）
【０４５６】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：５〜２０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０４５７】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は３３．９％である。
【０４５８】
カプセル化効率：５１．５％。
【実施例４５】
【０４５９】
メルファランミクロスフェアの調製
処方：
【０４６０】
【表５０】
2013500944.tif 000090
【０４６１】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／４００００であり、その構造式は、
【０４６２】
【化３８】
2013500944.tif 000091
m≒45  n≒555
【０４６３】
である。
【０４６４】
調製方法：メルファラン及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、５Ｌ／分の窒素圧、４０℃の流入空気温度及び１０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。
【０４６５】
適応症：主として、多発性骨髄腫、乳がん、卵巣がん、慢性リンパ球性及び顆粒球性白血病、並びに悪性リンパ腫等に使用し、動脈灌流によって四肢悪性黒色腫、軟部組織肉腫及び骨肉腫を治療するために使用する。この製品は、皮下注射してよい。
【０４６６】
主成分：メルファラン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）
【０４６７】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜２０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０４６８】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１８．６％である。
【０４６９】
カプセル化効率：５３．７％。
【０４７０】
下記の実施例４６〜４９は、本発明の代表的な薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェア製剤の薬学的対照実験及びインビボ薬物動態学的対照実験を提供するものである。
【実施例４６】
【０４７１】
異なる担体材料を用いて調製したフルベストラントミクロスフェアの、ラットにおける薬物動態についての薬学的実験データ及び予備的研究
１）薬学的実験データ
Ａ．試料１：その担体材料がポリ乳酸−グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ）であるフルベストラントミクロスフェア
処方：
【０４７２】
【表５１】
2013500944.tif 000092
【０４７３】
注記：ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー（５０／５０、Ｍｗ＝４００００）の構造式は、
【０４７４】
【化３９】
2013500944.tif 000093
m≒350    n≒350
【０４７５】
である。
【０４７６】
調製方法：液中乾燥法を使用する。フルベストラント及びＰＬＧＡをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する（篩上に多くの材料固体があるが、顕微鏡下で観察すると球体であることはほとんどあり得ない）。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する（濾液中には１０μｍ未満の数個のミクロスフェアがある）。ミクロスフェアを回収し、５００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、計３．５２ｇの乾燥生成物を約６４％の収率で得る。
【０４７７】
適応症：主として乳がんの治療に使用する。この製品は、皮下注射してよい。
【０４７８】
主成分：フルベストラント、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー（５０／５０、Ｍｗ＝４００００）
【０４７９】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０４８０】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は８．６％である。
【０４８１】
カプセル化効率：６０．２％。
【０４８２】
Ｂ．試料２：その担体材料がメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーであるフルベストラントミクロスフェア
処方：
【０４８３】
【表５２】
2013500944.tif 000094
【０４８４】
注記：メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーの重量平均分子量は２０００／４００００であり、その構造式は、
【０４８５】
【化４０】
2013500944.tif 000095
m≒45    n≒555
【０４８６】
である。
【０４８７】
調製方法：液中乾燥法を使用する。フルベストラント及びメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、３分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過する（篩上には１５０μｍを超えるミクロスフェアがほとんどない）。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過する（濾液中には１０μｍ未満の数個のミクロスフェアがある）。ミクロスフェアを回収し、５００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、計４．４１ｇの乾燥生成物を約８０％の収率で得る。
【０４８８】
適応症：主として乳がんの治療に使用する。この製品は、皮下注射してよい。
【０４８９】
主成分：フルベストラント、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝２０００／４００００）
【０４９０】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜３０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０４９１】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１１．０％である。
【０４９２】
カプセル化効率：８７．７％。
【０４９３】
２）ラットにおける薬物動態実験
実験ユニット：中国薬科大学（China Pharmaceutical University）
【０４９４】
機器：オートサンプラー、カラムオーブン、エレクトロスプレーイオン化インターフェース、２６９５液体クロマトグラフ及びMasslynx 4.0 MSワークステーションを含有するMicromass Quattroミクロ液体クロマトグラフ−質量分析器；METTLER社製１０万分の１の電子天秤；Milli-Q Water Purifier；MICROMAX 3591 Centrifuge卓上高速遠心分離機（THERMO ELECTRON社製）；タービンミキサー（Huxi analytical instrument factory社製、Shanghai、China）。
【０４９５】
試薬：米国TEDIA Company社から入手されるクロマトグラフィー等級のメタノール；残りの試薬は市販の分析的に純粋なもの；自家調製し、Milli-Q Water Purifierで精製した再蒸留水。
【０４９６】
被検薬物：
薬学的活性成分、フルベストラント：９９％
フルベストラントミクロスフェアの試料１：８．６％
フルベストラントミクロスフェアの試料２：１１．０％
ミクロスフェア試料の溶媒：２ボトル、５０ｍｌ／ボトル
上述した製品はすべて、中国Xi'an Libang Pharmaceutical Co., Ltd.社によって提供される。
【０４９７】
フルベストラントミクロスフェアの試料はすべて、ミクロスフェア試料の溶媒を使用して１０ｍｇ／ｍｌに調製する。
【０４９８】
エモジン：中国葯品生物制品検定所によって提供される内部標準、バッチ番号：０７５６−２００１１０であり、含有量決定に使用される。
【０４９９】
ＨＰＬＣ条件：
移動相：メタノール：水＝８５：１５（ｖ：ｖ）
クロマトグラフィーカラム：１００×２．０ｍｍ、shim-pack；プレカラムphenomenex社製C18（ＯＤＳオクタデシル）、４ｍｍ×２．０  ＩＤ  １０／ｐｋ；カラム温度：３５℃；注入体積：５μＬ；流速：０．２ｍｌ／分；
ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ条件：
毛細管電圧：３．００ｋＶ；コーン電圧：３０Ｖ；抽出器電圧：３．００Ｖ；ＲＦレンズ電圧：０．３Ｖ；ソース温度：１２０℃；脱溶媒和温度：４００℃；コーンガス流速：３０Ｌ／時；脱溶媒和ガス流速：５００Ｌ／時；ＬＭ１分解能：１３．０；ＨＭ１分解能：１３．０；イオンエネルギー：１０．５；入口：−２；衝突：２０；出口：２；ＬＭ２分解能：１３．０；ＨＭ２分解能：１３．０；イオンエネルギー：１０．５；ガス電池ピラニ圧力：４．０ｅ−３ミリバール；フルベストラント：[M-H+] m/z 605.6→427.4；エモジン：[M-H+] m/z 269.4→225.1.
【０５００】
実験方法：
１２匹のラット（rates）はすべて１８０〜２２０ｇの体重を持つ雌である。ラットを２つの群に分け、各群が６匹のラットを有するものとし、これらは試料１及び２の群である。処方の異なる５０ｍｇ／ｋｇ（すなわち１ｍｌ／２００ｇ）のフルベストラント製剤を、ラットに皮下注射する。投与の前後０．５、１、３、６、１０、２４時間、２、４、７、１０、１４、２１、２８日目及び５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３週目にそれぞれ０．３ｍｌの血液を眼窩静脈からヘパリン化チューブに回収し、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。血漿（０．１ｍｌ）を量化して回収し、分析の準備を整える。
【０５０１】
データ分析：
ＡＵＣ、Ｔｍａｘ及びＣｍａｘ並びに他のパラメーターは、各動物における血漿中濃度−時間のデータを使用して算出する。
【０５０２】
結果を、図２５、図２６及び表２１に示す。
【０５０３】
【表５３】
2013500944.tif 000096
【０５０４】
実験結果：試料１と比較して、試料２は、より大きいＡＵＣ値、より長い半減期及びより平滑な血漿中薬物濃度を有する。試料１は、明白なバースト効果、血漿中薬物濃度曲線における明白な二重ピーク、及び血漿中薬物濃度における大規模な変化を有する。結果は、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマーによって調製されたフルベストラントミクロスフェアが、より卓越した薬物負荷率及びカプセル化効率を有するだけでなく、より平滑な薬物放出速度及びより長い持続放出効果の継続時間も有することを示す。
【実施例４７】
【０５０５】
異なる担体材料を用いて調製したナプロキセンミクロスフェアのインビトロ放出についての薬学的実験データ及び予備的研究
１）薬学的実験データ
Ａ．試料１：その担体材料がポリ乳酸−グリコール酸コポリマー（ＰＬＧＡ、７５／２５、４００００の分子量）であるナプロキセンミクロスフェア
処方：
【０５０６】
【表５４】
2013500944.tif 000097
【０５０７】
注記：ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー（７５／２５、Ｍｗ＝４００００）の構造式は、
【０５０８】
【化４１】
2013500944.tif 000098
m≒465  n≒155
【０５０９】
である。
【０５１０】
調製方法：液中乾燥法を使用する。ナプロキセン及びＰＬＧＡをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、４０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。せん断機の上に多量の材料が付着していることが分かる。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過すると、篩上に多くの材料固体があるが、顕微鏡下で観察すると球体であることはほとんどあり得ない。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過すると、濾液中にあるミクロスフェアはさらに少なくなる。ミクロスフェアを回収し、３００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で２時間真空乾燥させて、１．４５ｇの乾燥ミクロスフェアを６０．３％の収率で得る。
【０５１１】
適応症：主として、関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎及び痛風等に使用する。この製品は、皮下注射及び関節内注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０５１２】
主成分：ナプロキセン、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー（７５／２５、Ｍｗ＝４００００）
【０５１３】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０５１４】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１３．３％である。
【０５１５】
カプセル化効率：４７．６％。
【０５１６】
Ｂ．試料２：その担体材料がメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−アラニン（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−アラニン、Ｍｗ＝２０００／４００００）であるナプロキセンミクロスフェア
処方：
【０５１７】
【表５５】
2013500944.tif 000099
【０５１８】
注記：ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−アラニンの重量平均分子量は２０００／４００００であり、その構造式は、
【０５１９】
【化４２】
2013500944.tif 000100
m≒45  n≒555
【０５２０】
である。
【０５２１】
調製方法：液中乾燥法を使用する。ナプロキセン及びｍＰＥＧ−ＰＬＡ−アラニンをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、４０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。せん断機の上に付着している材料固体はないことが分かる。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、１５０μｍの篩目で濾過すると、篩上に材料固体はほとんどない。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過すると、濾液中にあるミクロスフェアはさらに少なくなる。ミクロスフェアを回収し、３００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で２時間真空乾燥させて、２．０５ｇの乾燥ミクロスフェアを８５．４％の収率で得る。
【０５２２】
適応症：主として、関節リウマチ、変形性関節炎、強直性脊椎炎及び痛風等に使用する。この製品は、皮下注射及び関節内注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０５２３】
主成分：ナプロキセン、ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−アラニン（Ｍｗ＝２０００／４００００）
【０５２４】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜４０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０５２５】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は１７．３％である。
【０５２６】
カプセル化効率：８８．４％。
【０５２７】
２）インビトロ薬物放出についての研究
機器：JASCO社から入手されるSHA-A恒温水浴振動器、及び高速液体クロマトグラフ（UV-2075  ＵＶ検出器、PU-2089注入ポンプ、AS-2055オートサンプラー）。
【０５２８】
被検薬物：中国Chongqing Southwest No. 2 Pharmaceutical Factory Co., Ltd.社から入手される純度９９．０％のナプロキセン。
【０５２９】
試薬：米国TEDIA Company社から入手されるクロマトグラフィー等級のメタノール；中国Xi'an Chemical Reagent Factory社から入手される分析的に純粋なリン酸二水素カリウム、リン酸；英国CRODA Inc.社から入手されるTween-80。
【０５３０】
クロマトグラフィー条件：ＨＰＬＣ法を使用する。オクタデシルシラン化学的結合シリカゲルを充填剤として、メタノール−０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液（７５：２５、ｐＨ値はリン酸を用いて３．０に調節する）を移動相として、２４０ｎｍの検出波長及び１．０ｍｌ／分の流速で使用する。
【０５３１】
実験方法：各０．１ｇのミクロスフェアを有する６つの試料をそれぞれ正確に秤量し、６つのガラス輸液ボトルにそれぞれ入れる。３７℃に予熱した１００ｍｌの０．２％Tween-80溶液を、ガラス輸液ボトルのそれぞれに正確に添加する。ガラス輸液ボトルをゴムストッパーで堅く閉め、アルミニウムキャップで蓋をし、水平状態の３７℃±２℃の水浴中で迅速に固定し、水平方向に約４ｃｍの振幅及び１分間当たり１００回の頻度で直ちに振とうする。振とうの１、２、４、８、２４、２８、３２及び４８時間後に、ボトルのそれぞれからゴムストッパーを経由して１ｍｌの懸濁液を抽出し（懸濁液中の内容物が沈殿していた場合には、振とうして分布を均一化した後に抽出すべきである）、次いで、１ｍｌの０．２％Tween-80溶液をボトルのそれぞれに補充する。懸濁液を、被検試料溶液として０．２μｍのフィルター膜に通して濾過する。加えて、滴量のナプロキセンを正確に秤量し、これに移動相を添加して溶解し、それを、対照溶液として１ｍｌの溶液当たり５０μｇのナプロキセンを含有するように希釈する。２０μｌの対照溶液及び２０μｌの被検試料溶液を正確に取り、クロマトグラフに注入する。クロマトグラムを記録し、累積放出量を、外部標準法によりピーク面積を用いて算出する。
【０５３２】
実験結果及び結論：実験結果を図２７及び図２８に示す。実験結果は、試料２のミクロスフェアの収率、薬物負荷率及びカプセル化効率がすべて試料１のものよりも明らかに高く、試料２のミクロスフェアのインビトロ薬物放出速度が試料１のものよりも平滑であることを示す。
【０５３３】
ナプロキセンの化学構造は次の通りである。
【０５３４】
【化４３】
2013500944.tif 000101
【０５３５】
ナプロキセンの構造において、カルボキシル基のイオン化後に電気陰性基を生成することになり、一方、試料２において使用される担体材料は、電気陽性基を運搬するｍＰＥＧ−ＰＬＡ−アラニンである。この担体材料の特殊な化学特性のために、ナプロキセンと担体材料との間の親和性は、試料２のミクロスフェア薬物担体において大幅に増強しており、それにより、薬物負荷率及びカプセル化効率を改善する。他方で、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体には親水基ポリエチレングリコールが含有され、ミクロスフェアの形成及び凝固に寄与し、薬物担体ミクロスフェアの収率を改善する。しかしながら、試料１の担体材料は、この化学特性を保有しない。試料２のミクロスフェアの収率、薬物負荷率及びカプセル化効率はすべて試料１のものよりも明らかに高く、試料２のミクロスフェアのインビトロ薬物放出速度は試料１のものよりも平滑である。
【実施例４８】
【０５３６】
異なる担体材料を用いて調製したカルバマゼピンミクロスフェアのインビトロ放出についての薬学的実験データ及び予備的研究
１）薬学的実験データ
Ａ．試料１：その担体材料がポリ乳酸（ＰＬＡ、Ｍｗ＝４００００）であるカルバマゼピンミクロスフェア
処方：
【０５３７】
【表５６】
2013500944.tif 000102
【０５３８】
注記：ポリ乳酸（ＰＬＡ、Ｍｗ＝４００００）の構造式は、
【０５３９】
【化４４】
2013500944.tif 000103
n≒555
【０５４０】
である。
【０５４１】
調製方法：液中乾燥法を使用する。カルバマゼピン及びポリ乳酸をジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過すると、篩上に球体に形成されない多くの材料固体がある。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過すると、濾液中にあるミクロスフェアはさらに少なくなる。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、１．４０ｇの乾燥ミクロスフェアを６３．５％の収率で得る。
【０５４２】
適応症：（１）抗てんかん、（２）三叉神経痛及び舌咽（glossopharyngsal）神経痛を治療する、（３）神経原性尿崩症を治療する、（４）躁鬱病を予防及び治療する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０５４３】
主成分：カルバマゼピン、ポリ乳酸（ＰＬＡ、Ｍｗ＝４００００）
【０５４４】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜５０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０５４５】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は８．２％である。
【０５４６】
カプセル化効率：５６．３％。
【０５４７】
Ｂ．試料２：その担体材料がメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸−コハク酸（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−コハク酸、Ｍｗ＝２０００／４００００）であるカルバマゼピンミクロスフェア
処方：
【０５４８】
【表５７】
2013500944.tif 000104
【０５４９】
注記：ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−コハク酸の重量平均分子量は約２０００／４００００であり、その構造式は、
【０５５０】
【化４５】
2013500944.tif 000105
m≒45  n≒555
【０５５１】
である。
【０５５２】
調製方法：液中乾燥法を使用する。カルバマゼピン及びｍＰＥＧ−ＰＬＡ−コハク酸をジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解する。生じた溶液を、３０００ｒｐｍの高速せん断下で水相にゆっくり添加し、５分間さらにせん断する。生じたエマルションを３０℃の水浴に入れ、３００ｒｐｍの撹拌速度で２時間撹拌し、３５℃にさらに加熱し、０．５時間撹拌し、次いで４０℃に加熱し、０．５時間撹拌し、続いて１５０μｍの篩目で濾過すると、篩上にはいかなる材料固体も大きなミクロスフェアもほとんどない。濾液を回収し、１０μｍの篩目でさらに濾過すると、濾液中には数個の小さなミクロスフェアがある。ミクロスフェアを回収し、２００ｍｌの水で５回洗浄する。湿ったミクロスフェアを４０℃で乾燥させて、１．７５ｇの乾燥ミクロスフェアを７９．１％の収率で得る。
【０５５３】
適応症：（１）抗てんかん、（２）三叉神経痛及び舌咽神経痛を治療する、（３）神経原性尿崩症を治療する、（４）躁鬱病を予防及び治療する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０５５４】
主成分：カルバマゼピン、ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−コハク酸（Ｍｗ＝２０００／４００００）
【０５５５】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜１５０μｍ、大部分は２０〜４０μｍ；ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０５５６】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は９．３％である。
【０５５７】
カプセル化効率：７６．７％。
【０５５８】
２）インビトロ薬物放出についての研究
機器：JASCO社から入手されるSHA-A恒温水浴振動器、及び高速液体クロマトグラフ（UV-2075  ＵＶ検出器、PU-2089注入ポンプ、AS-2055オートサンプラー）
【０５５９】
被検薬物：中国Changzhou Yabang Pharmaceutical Co., Ltd.社から入手される純度９９．５％のカルバマゼピン。
【０５６０】
試薬：米国TEDIA Company社から入手されるクロマトグラフィー等級のアセトニトリル及びメタノール；中国Xi'an Chemical Reagent Factory社から入手される分析的に純粋な氷酢酸；中国Tianjin Kermel Chemical Reagent Co., Ltd.社から入手される分析的に純粋なヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド。
【０５６１】
クロマトグラフィー条件：ＨＰＬＣ法を使用する。オクタデシルシラン化学的結合シリカゲルを充填剤として、アセトニトリル−メタノール−０．０５％（ｖ／ｖ）氷酢酸溶液（５：５：９０）を移動相として、２３０ｎｍの検出波長及び１．０ｍｌ／分の流速で使用する。
【０５６２】
実験方法：各０．１ｇのミクロスフェアを有する６つの試料をそれぞれ正確に秤量し、６つのガラス輸液ボトルにそれぞれ入れる。３７℃に予熱した１００ｍｌの０．０１％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド溶液を、ガラス輸液ボトルのそれぞれに正確に添加する。ガラス輸液ボトルをゴムストッパーで堅く閉め、アルミニウムキャップで蓋をし、水平状態の３７℃±２℃の水浴中で迅速に固定し、水平方向に約４ｃｍの振幅及び１分間当たり１００回の頻度で直ちに振とうする。振とうの１、２、４、８、２４、２８、３２、４０及び４８時間後に、ボトルのそれぞれからゴムストッパーを経由して１ｍｌの懸濁液を抽出し（懸濁液中の内容物が沈殿していた場合には、振とうして分布を均一化した後に抽出すべきである）、次いで、１ｍｌの０．０１％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド溶液をボトルのそれぞれに補充する。懸濁液を、被検試料溶液として０．２μｍのフィルター膜に通して濾過する。加えて、滴量のカルバマゼピンを正確に秤量し、これに移動相を添加して溶解し、それを、対照溶液として１ｍｌの溶液当たり２５μｇのカルバマゼピンを含有するように希釈する。２０μｌの対照溶液及び２０μｌの被検試料溶液を正確に取り、クロマトグラフに注入する。クロマトグラムを記録し、累積放出量を、外部標準法によりピーク面積を用いて算出する。
【０５６３】
実験結果及び結論：実験結果を図２９及び図３０に示す。実験結果は、試料２のミクロスフェアの収率、薬物負荷率及びカプセル化効率がすべて試料１のものよりも明らかに高く、試料２のミクロスフェアのインビトロ薬物放出速度が試料１のものよりも平滑であり、試料２には試料１のようなバースト効果がないことを示す。
【０５６４】
カルバマゼピンの化学構造は次の通りである。
【０５６５】
【化４６】
2013500944.tif 000106
【０５６６】
カルバマゼピンの構造において、アミド基がイオン化する際に電気陽性基を生成することになり、一方、試料２において使用される担体材料は、電気陰性基を持つｍＰＥＧ−ＰＬＡ−コハク酸である。この担体材料の特殊な化学特性のために、カルバマゼピンと担体材料との間の親和性は大幅に増強しており、それにより、試料２のミクロスフェア薬物担体における薬物負荷率及びカプセル化効率を改善する。他方で、ｍＰＥＧ−ＰＬＡ−コハク酸は、親水基ポリエチレングリコールを包含し、ミクロスフェアの形成及び凝固に寄与し、薬物担体ミクロスフェアの収率を改善する。しかしながら、試料１の担体材料は、この化学特性を保有しない。試料２のミクロスフェアの収率、薬物負荷率及びカプセル化効率はすべて試料１のものよりも明らかに高く、試料２のミクロスフェアのインビトロ薬物放出速度は試料１のものよりも平滑である。
【実施例４９】
【０５６７】
カルバマゼピンミクロスフェアのインビトロ薬物放出挙動に対する化合物担体材料及び単一ｍＰＥＧ−ＰＬＡ担体材料の影響
１）カルバマゼピンミクロスフェアの調製
Ａ．試料１：その担体材料がメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、Ｍｗ＝１０００／５０００）であるカルバマゼピンミクロスフェア
処方：
【０５６８】
【表５８】
2013500944.tif 000107
【０５６９】
調製方法：噴霧乾燥法を使用する。カルバマゼピン及びｍＰＥＧ−ＰＬＡをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、５Ｌ／分の窒素流速、３０℃の流入空気温度及び１０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。
【０５７０】
適応症：（１）抗てんかん、（２）三叉神経痛及び舌咽神経痛を治療する、（３）神経原性尿崩症を治療する、（４）躁鬱病を予防又は治療する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０５７１】
主成分：カルバマゼピン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（Ｍｗ＝１０００／５０００）
【０５７２】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜２０μｍ、ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０５７３】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は９．０％である。
【０５７４】
カプセル化効率：３３．３０％。
【０５７５】
Ｂ．試料２：その担体材料が、５０％のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ、Ｍｗ＝１０００／５０００）及び５０％のポリ乳酸（ＰＬＡ、Ｍｗ＝４００００）を包含する化合物担体材料である、カルバマゼピンミクロスフェア
処方：
【０５７６】
【表５９】
2013500944.tif 000108
【０５７７】
調製方法：噴霧乾燥法を使用する。カルバマゼピン、ｍＰＥＧ−ＰＬＡ及びＰＬＡをジクロロメタンに添加し、音波破砕して溶解し、続いて、９０％のリングファンブロー率、５Ｌ／分の窒素流速、３０℃の流入空気温度及び１０％の蠕動ポンプの送り率で噴霧乾燥させる。乾燥終了後、ミクロスフェアを回収して生成物を得る。
【０５７８】
適応症：（１）抗てんかん、（２）三叉神経痛及び舌咽神経痛を治療する、（３）神経原性尿崩症を治療する、（４）躁鬱病を予防及び治療する。この製品は、皮下注射してよく、経口調製物にしてもよい。
【０５７９】
主成分：カルバマゼピン、メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー及びポリ乳酸
【０５８０】
粒径の範囲及びミクロスフェアの形状：１０〜３０μｍ、ミクロスフェアの形状は比較的円形である。
【０５８１】
薬物負荷率：ＨＰＬＣ法によって決定される薬物負荷率は９．２％である。
【０５８２】
カプセル化効率：３６．３％。
【０５８３】
２）実施例４８と同じ方法を用いるインビトロ薬物放出についての研究
実験結果及び結論：実験結果を図３１に示す。実験結果は、これらの２つの試料の形状、薬物負荷率及びカプセル化効率が同様であることを示す。試料２は試料１に満たないが、これら２つの試料はいずれもある特定のバースト効果を有する。試料２の薬物放出速度は、試料１のものよりも遅く、これは理論上の推論と一致する。この実験結果は、ｍＰＥＧ−ＰＬＡポリマーに、ポリ乳酸等の異なる特性を持つ適当な他のポリマーを添加することにより、担体ミクロスフェアの薬物放出速度を調節し得ることを示唆している。
【図１】
2013500944.tif 000111
【図２】
2013500944.tif 000112
【図３】
2013500944.tif 000113
【図４】
2013500944.tif 000114
【図５】
2013500944.tif 000115
【図６】
2013500944.tif 000116
【図７】
2013500944.tif 000117
【図８】
2013500944.tif 000118
【図９】
2013500944.tif 000119
【図１０】
2013500944.tif 000120
【図１１】
2013500944.tif 000121
【図１２Ａ】
2013500944.tif 000122
【図１２Ｂ】
2013500944.tif 000123
【図１３】
2013500944.tif 000124
【図１４Ａ】
2013500944.tif 000125
【図１４Ｂ】
2013500944.tif 000126
【図１５】
2013500944.tif 000127
【図１６Ａ】
2013500944.tif 000128
【図１６Ｂ】
2013500944.tif 000129
【図１７Ａ】
2013500944.tif 000130
【図１７Ｂ】
2013500944.tif 000131
【図１８】
2013500944.tif 000132
【図１９Ａ】
2013500944.tif 000133
【図１９Ｂ】
2013500944.tif 000134
【図２０】
2013500944.tif 000135
【図２１Ａ】
2013500944.tif 000136
【図２１Ｂ】
2013500944.tif 000137
【図２２】
2013500944.tif 000138
【図２３Ａ】
2013500944.tif 000139
【図２３Ｂ】
2013500944.tif 000140
【図２４】
2013500944.tif 000141
【図２５】
2013500944.tif 000142
【図２６】
2013500944.tif 000143
【図２７】
2013500944.tif 000144
【図２８】
2013500944.tif 000145
【図２９】
2013500944.tif 000146
【図３０】
2013500944.tif 000147
【図３１】
2013500944.tif 000148
【手続補正書】
【提出日】平成24年8月2日(2012.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）  
【化１】
2013500944.tif 000149
(I)
［式中、
ｍ＝４〜４５４であり、
ｎ＝４〜２７７８であり、
置換基Ｒが、
ａ．負に荷電した末端基
１個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ
２個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ
４個の負電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］（ＣＨ２）２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］及び
ｂ．正に荷電した末端基
１個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２
２個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２
４個の正電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］（ＣＨ２）４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］から選択される］
で表されるメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー誘導体。
【請求項２】
ｍ＝２０〜４５４である、請求項１に記載のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー誘導体。
【請求項３】
ｍ＝１２０〜２３０又は２０〜４５である、請求項１に記載のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー誘導体。
【請求項４】
ｍ＝４５である、請求項１に記載のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー誘導体。
【請求項５】
ｎ＝６０〜１４００である、請求項１〜４のいずれかに記載のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー誘導体。
【請求項６】
ｎ＝３００〜１４００又は６０〜１５０である、請求項１〜４のいずれかに記載のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー誘導体。
【請求項７】
ｎ＝４００〜５５５である、請求項１〜４のいずれかに記載のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー誘導体。
【請求項８】
下記の式（Ｉ）  
【化２】
2013500944.tif 000150
(I)
［式中、
ｍ＝４〜４５４であり、
ｎ＝４〜２７７８であり、
置換基Ｒが、
ａ．中性末端基
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＨ３（ｘ＝１〜８）、
ｂ．負に荷電した末端基
１個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ
２個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ
４個の負電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］（ＣＨ２）２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］及び
ｃ．正に荷電した末端基
１個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２
２個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２
４個の正電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］（ＣＨ２）４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］から選択される］
で表される生分解性のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体を包含する、ナノスフェア又はミクロスフェア薬物担体。
【請求項９】
ｍ＝２０〜４５４である、請求項８に記載の薬物担体。
【請求項１０】
ｍ＝１２０〜２３０又は２０〜４５である、請求項８に記載の薬物担体。
【請求項１１】
ｍ＝４５である、請求項８に記載の薬物担体。
【請求項１２】
ｎ＝６０〜１４００である、請求項８〜１１のいずれかに記載の薬物担体。
【請求項１３】
ｎ＝３００〜１４００又は６０〜１５０である、請求項８〜１１のいずれかに記載の薬物担体。
【請求項１４】
ｎ＝４００〜５５５である、請求項８〜１１のいずれかに記載の薬物担体。
【請求項１５】
メトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体のＨＬＢ値が０．０１〜１９．８４である、請求項８〜１４のいずれかに記載の薬物担体。
【請求項１６】
薬物放出速度を調節するための１又は２以上の他の高分子材料をさらに包含する、請求項８〜１５のいずれかに記載の薬物担体。
【請求項１７】
他の高分子材料が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー又はポリカプロラクトンである、請求項１６に記載の薬物担体。
【請求項１８】
他の高分子材料の式（Ｉ）で表される生分解性コポリマー又はその誘導体の質量に対する比が０％〜５０％である、請求項１６又は１７に記載の薬物担体。
【請求項１９】
請求項８〜１８のいずれかに記載の薬物担体を包含する、ナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
【請求項２０】
ナノスフェア又はミクロスフェアが、請求項８〜１８のいずれかに記載の薬物担体で薬学的活性成分を包むことによって調製されるナノスフェア又はミクロスフェアである、請求項１９に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
【請求項２１】
薬学的活性成分が、抗結核薬、抗ハンセン病薬、抗ウイルス薬、抗マラリア薬、抗アメーバ薬、抗トリコモナス薬、抗フィラリア薬、駆虫薬、広域スペクトル抗生物質、抗真菌薬、鎮痛薬、鎮痛解熱薬、抗痛風薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、脳血管、脳代謝に作用する薬物、及び向知性薬、カルシウムアンタゴニスト、慢性心不全を治療するための薬物、抗不整脈薬、末梢血管拡張薬、血中脂質調節及び抗動脈硬化薬、白血球の増殖を促進するための薬物、抗血小板薬、ホルモン薬、避妊薬、血糖降下薬、甲状腺ホルモン薬及び抗甲状腺薬、抗新生物薬、免疫に作用する薬物、痩せ薬、抗骨粗しょう症薬、並びに前立腺肥大に対する薬物の１又は２以上から選択される、請求項２０に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
【請求項２２】
薬学的活性成分が、リファンピン、アムロジピン、スタブジン、アジスロマイシン、ナプロキセン、ロピニロール、パロキセチン、シンナリジン、ロバスタチン、フルベストラント、オルリスタット、フルコナゾール、塩酸トラマドール、カルバマゼピン、クラリスロマイシン、メロキシカム、プロベネシド、塩酸チオリダジン、チミペロン、クロルプロチキセン、リスペリドン、アルプラゾラム、トラゾドン、ファムシクロビル、塩酸アミトリプチリン、ニモジピン、ドネペジル、カプトプリル、ノルエチンドロン、グリクラジド及びメルファランの１又は２以上から選択される、請求項２０に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
【請求項２３】
薬学的活性成分が、フルベストラント、ナプロキセン又はカルバマゼピンである、請求項２０に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
【請求項２４】
薬物担体ナノスフェア又はミクロスフェアの粒径が１００ｎｍ〜１ｍｍであり、かつ薬物負荷率が、０．０１％〜３０％である、請求項１９〜２３のいずれかに記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
【請求項２５】
薬物負荷率が、５％〜３０％である、請求項２４に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
【請求項２６】
薬物負荷率が、１０％〜３０％である、請求項２４に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
【請求項２７】
薬物負荷率が、２０％〜３０％である、請求項２４に記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤。
【請求項２８】
ａ．請求項８〜１８のいずれかに記載の薬物担体を溶解する溶媒系に薬学的活性成分を分散させるステップ、
ｂ．非溶媒系に添加してナノスフェア又はミクロスフェアを形成するステップ、及び
ｃ．凝固させ、回収し、洗浄し、乾燥させるステップ、を含む、
請求項１９〜２７のいずれかに記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤を調製するための方法。
【請求項２９】
薬物担体に適切な溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルの１又は２以上である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
溶媒系における薬物担体の濃度が０．１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
薬物担体を溶解する溶媒系における薬学的活性成分の濃度が、０．０１％〜８０％（ｇ／ｍｌ）である、請求項２８〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
非溶媒系が、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン又はアセトンである、請求項２８〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
溶媒系対非溶媒系の体積比が１０：１〜１：１０である、請求項２８〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
非溶媒系が、ゆっくり添加され、撹拌、高速せん断若しくは高圧均質化下で、又はマイクロジェットポンプを使用して分散される、請求項２８〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
撹拌速度が１００〜１０００ｒｐｍであり、せん断速度が１０００〜１００００ｒｐｍであり、高圧ホモジナイザーの圧力が、１〜１０回にわたって２００〜２０００バールであり、マイクロジェットポンプの圧力が、１〜１０回にわたって１００〜２０００バールである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ポリイソブチルエステル、ポリエチレン及びブチルゴムの１又は２以上を非溶媒系に固着防止剤として添加する、請求項２８〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
固着防止剤対薬物担体の質量比が０：１０〜２：１０である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ａ．薬学的活性成分及び請求項８〜１８のいずれかに記載の薬物担体を有機溶媒に溶解して油相を作製するステップ、
ｂ．前記油相を水性相に添加し、乳化してＯ／Ｗ型エマルションを得るステップ、
ｃ．前記Ｏ／Ｗ型エマルションを撹拌し、加温して、前記Ｏ／Ｗ型エマルション中の前記有機溶媒を完全に揮発させるステップ、及び
ｄ．濾過し、洗浄し、回収し、乾燥させるステップ、を含む、
請求項１９〜２７のいずれかに記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤を調製するための方法。
【請求項３９】
薬物担体に適切な溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルの１又は２以上である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
薬学的活性成分対薬物担体の質量比が１：５０〜１：３である、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項４１】
油相における薬物担体の濃度が１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）である、請求項３８〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
水性相が、界面活性剤溶液、単糖又は多糖溶液、ポリオール溶液、セルロース溶液、及びコロイド溶液の１つであるか、又は２若しくは３以上の混合溶液であり、前記水性相のｐＨ値が３．０〜１０．５の範囲内である、請求項３８〜４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
使用されるｐＨ調整剤が、無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基及び緩衝塩から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
油相対水性相の体積比が１：３００〜１：５である、請求項３８〜４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
機械的攪拌、高速せん断、高圧均質化又はマイクロジェットポ
ンプで乳化する、請求項３８〜４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
機械的攪拌の撹拌速度が１００〜１０００ｒｐｍであり、せん断速度が１０００〜１００００ｒｐｍであり、高圧ホモジナイザーの圧力及びマイクロジェットポンプの圧力が１〜１０回にわたって１００〜１５００バールである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ａ．請求項８〜１８のいずれかに記載の薬物担体を含有する溶媒系に薬物を溶解又は分散させるステップ、及び
ｂ．噴霧乾燥装置の乾燥塔にスプレー剤の形態で噴霧し、乾燥させ、単離し、回収するステップを含み、
前記薬物担体に適切な溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール及び酢酸エチルの１又は２以上である、
請求項１９〜２７のいずれかに記載のナノスフェア又はミクロスフェア薬物製剤を調製するための方法。
【請求項４８】
溶媒系における薬物担体の濃度が０．１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
薬物担体の溶媒系に溶解又は分散された薬物の濃度が０．０１％〜５０％（ｇ／ｍｌ）である、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項５０】
流入空気温度が３０℃〜８０℃である、請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
薬物担体が可塑剤をさらに含む、請求項４７〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
可塑剤が、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル及びグリセリルトリアセテートの１又は２以上であり、かつ前記可塑剤対薬物担体の質量比が０％〜５０％である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
溶媒系が固着防止剤をさらに含み、前記固着防止剤が、コレステロール、モノステアリン酸グリセロール、タルク粉末、シリカゲル及びステアリン酸マグネシウムの１又は２以上であり、前記固着防止剤対薬物担体の質量比が０％〜１００％である、請求項４７〜５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
下記の式（Ｉ）
【化３】
2013500944.tif 000151
(I)
［式中、
ｍ＝４〜４５４であり、
ｎ＝４〜２７７８であり、
置換基Ｒが、
ａ．中性末端基
−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｘＣＨ３（ｘ＝１〜８）、
ｂ．負に荷電した末端基
１個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ
２個の負電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ
４個の負電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］（ＣＨ２）２［ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２）（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ］及び
ｃ．正に荷電した末端基
１個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２
２個の正電荷：−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２
４個の正電荷：
−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ［ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］（ＣＨ２）４ＮＨ［ＣＯＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）４ＮＨ２］から選択される］
で表される生分解性のメトキシでエンドキャップされたポリエチレングリコール−ポリ乳酸ブロックコポリマー又はその誘導体の、薬物担体の調製における使用。
【請求項５５】
ｍ＝２０〜４５４である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
ｍ＝１２０〜２３０又は２０〜４５である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５７】
ｍ＝４５である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５８】
ｎ＝６０〜１４００である、請求項５４〜５７のいずれかに記載の使用。
【請求項５９】
ｎ＝３００〜１４００又は６０〜１５０である、請求項５４〜５７のいずれかに記載の使用。
【請求項６０】
ｎ＝４００〜５００である、請求項５４〜５７のいずれかに記載の使用。
【国際調査報告】
2013500944.tif 000152
2013500944.tif 000153
2013500944.tif 000154
2013500944.tif 000155
2013500944.tif 000156
2013500944.tif 000157
2013500944.tif 000158