(57)【要約】  抗ＶＥＧＦ剤を使用して血管新生化色素上皮剥離を治療するための方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
高用量の抗ＶＥＧＦ治療剤を患者に投与することを含む、患者における血管新生化網膜色素上皮剥離(ｖＰＥＤ)を治療する方法。
【請求項２】
前記抗ＶＥＧＦ治療剤が抗ＶＥＧＦ抗体である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ＶＥＧＦ治療剤がラニビズマブである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記高用量が少なくとも２．０ｍｇである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記高用量が２．０ｍｇである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
第２の用量の抗ＶＥＧＦ治療剤を投与することをさらに含む請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
高用量の抗ＶＥＧＦ治療剤を患者に投与することを含む、患者におけるｖＰＥＤをフラット化させる方法。
【請求項８】
前記抗ＶＥＧＦ治療剤が抗ＶＥＧＦ抗体である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＶＥＧＦ治療剤がラニビズマブである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記高用量が少なくとも２．０ｍｇである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記高用量が２．０ｍｇである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
第２の用量の抗ＶＥＧＦ治療剤を投与することをさらに含む請求項７から１１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
この出願は、その内容が出典明示によりここに援用される２０１０年７月２日出願の米国仮特許出願第６１／３６１２９５号に対して米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
この発明は一般的にヒトの疾患治療に関する。より詳細には、本発明は加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に付随した血管新生化色素上皮剥離（ｖＰＥＤ）に関する。
【背景技術】
【０００３】
網膜色素上皮剥離（ＰＥＤ）は、ＡＭＤと診断された眼の１０−１２％に見出される(Pauleikoffら, Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 240: 533-38 (2002); Chanら, Retina 27: 541-51 (2007))。ＰＥＤの血管新生化形態（ｖＰＥＤ）は、７０％のＰＥＤからなり(Pauleikoffら, 上掲)、ｖＰＥＤの自然経過に関連した視覚的予後は一般的に好ましくない。
【０００４】
近年、ＡＭＤの治療には顕著な進歩があり、いくつかの治療法が最近承認されている−ベルテポルフィン(Visudyne(登録商標))を用いた光線力学的治療；ＶＥＧＦ結合アプタマー、ペガプタニブ(Macugen(登録商標))；及び抗ＶＥＧＦ抗体断片のラニビズマブ(Lucentis(登録商標))である。これらの進歩に基づき、多施設無作為臨床試験(HARBOR study, Genentech, Inc., South San Francisco, CA)が、ＡＭＤを患っている個体の治療における高用量のラニビズマブの効能を評価するために実施されている。しかしながら、抗ＶＥＧＦ剤を用いた以前の研究では、ｖＰＥＤに対して使用されると、最適以下で不定の解剖学的及び視覚的結果が示された。それらにより、ｖＰＥＤに関連した黄斑下出血及び体液が低減されるが、ｖＰＥＤ高の低下はゆっくりであり、完全に消散するのは希である(Chuang & Bird, Am. J. Ophthalmol. 105: 285-90 (1988); Pauleikoff et al., 上掲; Chanら, 上掲, The Moorfields Macular Study Group, Br. J. Ophthalmol. 66: 1-16 (1982); Chenら, Retina 27: 445-50 (2007))。よって、ｖＰＥＤの治療において重要な満たされていないニーズが残ったままである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、投与される用量がＡＭＤの治療に従来から使用されている用量よりも多い単一用量の抗ＶＥＧＦ治療剤を使用することで、ｖＰＥＤが急速にフラット化（flattened）されるという、驚くべき発見に部分的に基づいている。
【０００６】
一態様では、本発明は、高用量の抗ＶＥＧＦ治療剤を患者に投与することを含む、患者における血管新生化網膜色素上皮剥離（ｖＰＥＤ）を治療する方法を提供する。他の態様では、本発明は、高用量の抗ＶＥＧＦ治療剤を患者に投与することを含む、患者におけるｖＰＥＤをフラット化させる方法を提供する。いくつかの実施態様では、抗ＶＥＧＦ治療剤は、抗ＶＥＧＦ抗体、例えばラニビズマブである。いくつかの実施態様では、高用量は少なくとも２．０ｍｇ、例えば２．０ｍｇである。いくつかの実施態様では、本方法は、第２の用量の抗ＶＥＧＦ治療剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、第２の用量もまた高用量、例えば少なくとも２．０ｍｇ、例えば２．０ｍｇである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の実施は、特に示さない限りは、医療行為の常套的技術を使用するであろう。特に示さない限りは、ここで使用される技術及び科学用語は、この発明が属する分野の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。
特許出願及び刊行物を含むここで引用される全ての文献は、それらの全体が出典明示によりここに援用される。
【０００８】
(定義)
本発明を詳細に記載する前に、この発明は、もちろん変更しうる特定の組成又は生物システムに限定されないことが理解されなければならない。また、ここで使用される専門用語は、特定の実施態様を記載するためだけのものであり、限定することを意図しているものではないことも理解されなければならない。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、内容が他のものを明確に示していない場合には、複数の指示対象を含む。よって、例えば「ａ ｍｏｌｅｃｕｌｅ」なる指示対象には、場合によっては、２以上のこのような分子の組合せ等が含まれる。
【０００９】
「含む」なる用語は、組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他を排除するものではないことを意味することを意図している。
【００１０】
「ＶＥＧＦ」及び「ＶＥＧＦ-Ａ」なる用語は交換可能に使用され、Leungら. Science, 246:1306 (1989)、及びHouckら. Mol. Endocrin., 5:1806 (1991)により記載されているように、天然に生じるアレル及びそのプロセシング形態と共に、１６５-アミノ酸血管内皮細胞増殖因子、及び／又は関連の１２１-、１８９-、及び２０６-アミノ酸血管内皮細胞増殖因子を指す。
【００１１】
「抗ＶＥＧＦ治療剤」又は「抗ＶＥＧＦ剤」は、ＶＥＧＦ媒介血管新生、脈管形成、又は所望されない血管透過性を阻害する分子を指す。例えば、抗ＶＥＧＦ治療剤は、ＶＥＧＦに対する抗体又はＶＥＧＦに対する他のアンタゴニストでありうる。
【００１２】
「抗ＶＥＧＦ抗体」は、本発明の方法において有用である、十分な親和性と特異性でＶＥＧＦに結合する抗体である。好ましくは、本発明の抗ＶＥＧＦ抗体は、ＶＥＧＦ活性が関与する疾患又は病状を標的とし、また干渉する治療剤として使用することができる。抗ＶＥＧＦ抗体は、通常、他のＶＥＧＦホモログ、例えばＶＥＧＦ-Ｂ又はＶＥＧＦ-Ｃにも、又は他の増殖因子、例えばＰｌＧＦ、ＰＤＧＦ又はｂＦＧＦにも結合しない。好ましい抗ＶＥＧＦ抗体は、ハイブリドーマＡＴＣＣ(登録商標)ＨＢ１０７０９により産生されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体であり、高親和性の抗ＶＥＧＦ抗体である。「高親和性抗ＶＥＧＦ抗体」は、モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１よりも、少なくとも１０倍の良好な親和性を有する。好ましくは、抗ＶＥＧＦ抗体は、Ｙ０３１７のＣＤＲ又は可変領域を含む抗体を含み、国際公開第９８／４５３３１号に従い産生された組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体断片である。より好ましくは、抗ＶＥＧＦ抗体は、ラニビズマブ(LUCENTIS(登録商標))として知られている抗体断片である。抗ＶＥＧＦ抗体ラニビズマブは、ヒト化された、親和成熟抗ヒトＶＥＧＦ Ｆａｂ断片である。ラニビズマブは、大腸菌発現ベクター及び細菌発酵での標準的な組換え技術により生成される。ラニビズマブはグリコシル化されておらず、〜４８０００ダルトンの分子量を有する。国際公開第９８／４５３３１号及び米国特許出願公開第２００３／０１９０３１７号を参照。
【００１３】
「抗体」なる用語は、最も広義で使用され、モノクローナル抗体（全長又はインタクトなモノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、多価抗体、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、及び所望の生物活性を示す限りは抗体断片を含む。
【００１４】
「治療」とは、治癒的処置と予防的もしくは防止的手段の双方を指す。治療を必要とするものは、既に疾患を患っている者、並びに疾患が防止される者を含む。
【００１５】
「有効量」又は「治療的有効量」なる用語は、患者の病気又は疾患の治療に有効な薬剤の量を指す。ｖＰＥＤの場合、薬剤の有効量は、視覚喪失を低減させ又は防止することができる。ｖＰＥＤ治療においては、例えばインビボでの有効性は、ベースラインから所望される時間までの最良矯正視力（ＢＣＶＡ）における平均変化の評価、ＮＥＩ視覚機能質問票の評価、例えば光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）による、網膜色素上皮剥離の真下に観察される空間の測定、例えば眼底写真（ＰＤ）及びフルオレセイン血液造影（ＦＡ）による、ｖＰＥＤ表面積の測定の、一又は複数により測定することができる。
【００１６】
治療の目的にとっての「患者」とは、治療される疾患に罹患しているヒト個体を指す。
【００１７】
「高用量」なる用語は、過去に投与された量より多い治療剤の用量を指す。ラニビズマブに関して、「高用量」とは０．５ｍｇより多く、例えば約１．０ｍｇ又はそれより多く、約２．０ｍｇ又はそれより多い用量を指す。
【００１８】
「ｖＰＥＤをフラット化」なる用語は、網膜色素上皮剥離の真下に観察される空間を、それが本質的に正常になるまで、及び／又はｖＰＥＤの面積が実質的に低減するまで、低減させることを指す。この文脈において、ｖＰＥＤにおける網膜色素上皮剥離の真下に観察される空間は、（ａ）治療前に高さ≧２５０ミクロンを有していたｖＰＥＤが、２５０ミクロン未満に低下した場合、又は（ｂ）治療前に２５０ミクロン未満の高さを有していたｖＰＥＤが、少なくとも５０％低減した場合、「本質的に正常」である。同様に、ｖＰＥＤの面積は、この文脈では、面積が少なくとも５０％低減する場合に、「実質的に低減」している。好ましくは、ｖＰＥＤの高さ及び面積の双方が、本発明の方法では低減される。
【００１９】
（発明の態様）
抗ＶＥＧＦ抗体（例えばラニビズマブ）を含む高用量のＶＥＧＦアンタゴニストを使用するｖＰＥＤの治療により、ｖＰＥＤの迅速かつ持続可能なフラット化が達成されることが発見された。
【００２０】
（用量及び投与）
本発明の方法では、ＶＥＧＦアンタゴニストの治療効果は、患者にＶＥＧＦアンタゴニストを投与することにより提供される。いくつかの実施態様では、単一用量の高用量のＶＥＧＦアンタゴニストが投与される。いくつかの実施態様では、第１の用量に続いて、規則的な間隔で、付加的用量（一又は複数）が投与される。例えば、投与は、所望の治療効果と有害作用の低減を達成するために、毎月の基準で投与されてもよい。また、付加的投与（一又は複数）は、投与する医師の裁量で（例えば、臨機応変に）投与することができる。特定のタイムスケジュールは、本発明の方法の範囲内で投与スケジュールを常套的に調整することにより、抗ＶＥＧＦ治療剤の投与について通常の技量を有する医師によって直ぐに決定されうる。
【００２１】
典型的には、この発明の方法に使用される抗ＶＥＧＦ治療剤は、周囲温度、適切なｐＨ、所望の純度で、生理学的に許容可能な担体、すなわち使用される用量及び濃度でレシピエントに無毒である担体と混合することにより処方される。製剤のｐＨは、主として特定の用途及びアンタゴニスト濃度に依存するが、好ましくは約３から約８の範囲のどこかである。抗ＶＥＧＦ治療剤が抗ＶＥＧＦ抗体（例えばラニビズマブ）である場合、適切な実施態様は約ｐＨ５．５での処方である。
【００２２】
ここでの使用のための抗ＶＥＧＦ治療剤、例えば抗ＶＥＧＦ抗体は、好ましくは滅菌される。滅菌は、（０．２ミクロン）の膜を通過させる滅菌濾過により、容易に達成することができる。好ましくは、治療用ペプチド及びタンパク質は水溶液として保存されるが、再構成される凍結乾燥製剤も許容可能である。
【００２３】
抗ＶＥＧＦ治療剤は、良好な医療実務と一致した形で、製剤化され、用量決定され、投与されうる。この文脈で考慮される要因には、治療されている特定の疾患、治療されている特定の患者、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与のタイムスケジュール、及び医師に知られている他の要因が含まれる。本発明の方法で使用される抗ＶＥＧＦ治療剤は、典型的には、眼内、及び／又は硝子体内注射により、投与される。
【００２４】
（治療効果）
本発明の治療の効果は、眼内新生血管病の評価に一般的に使用される様々なエンドポイントにより測定することができる。例えば、視覚喪失を評価することができる。視覚喪失は、限定されるものではないが、ベースラインから所望の時点までの最良矯正視力（ＢＣＶＡ）の平均変化を測定し（例えば、ＢＣＶＡが、初期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）の視力表、及び４メートルの検査距離での評価に基づく場合）、ベースラインと比較した所望の時点での視力において、１５文字未満を喪失した被験者の割合を測定し、ベースラインと比較した所望の時点での視力において、１５文字以上を得た被験者の割合を測定し、所望の時点で２０／２０００かそれより悪いスネレン等価視力を有する被験者の割合を測定し、ＮＥＩ視覚機能質問票を測定し、例えばＯＣＴ等により、網膜剥離の真下に観察されるスペースを測定することにより、評価することができる。例えば、限定されるものではないが、眼の検査の実施、眼圧の測定、視力の評価、細隙灯圧の測定、眼内炎症の測定等を含む、視覚評価を実施することができる。
【００２５】
ここに記載の実施例及び実施態様は例証目的だけのものであって、それに鑑みた種々の変形又は変化が当業者により示唆され、この出願と添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれる。
【実施例】
【００２６】
ベースライン検査の後、各実験の被験者は、右目のｖＰＥＤの治療のために、０．５ｍｌ中に２．０ｍｇのラニビズマブ(Genentech Inc, South San Francisco, CA)の投与を受け、食品医薬品局(ＦＤＡ)指針の研究支援治験(Food and Drug Administration (FDA)-guided Investigator Sponsored Trial)のプロトコルに従って、３ヶ月毎の眼底所見(ＦＰ)及びフルオレセイン血液造影(ＦＡ)、並びに毎月基準の層状光コヒーレンストモグラフィー(ＯＣＴ)(Stratus optical coherence tomography)、及び間接的眼底検査、細隙灯生体顕微鏡、眼圧の測定、標準化ＥＴＤＲＳ視力表測定を含む、周期的追跡評価を実施した。
【００２７】
症例報告
症例１
６９歳の白人男性は、右目に中程度の中心視覚欠損の２ヶ月の病歴を有していた。視検法では、右目（ＲＥ）の最良矯正視力：２０／５０と左目（ＬＥ）の最良矯正視力：２０／２５が示された。前眼部検査では、軽度の皮質及び核硬化性白内障が示された。後眼部検査では、左目に、軽度の非滲出性加齢黄斑変性に随伴した軽度の斑状ドルーセが現れた。しかしながら、軽度の黄斑下流体、滲出及び出血に関連して、１／２のディスク面積で測定される、丸型中心窩下ＰＥＤが存在し、中心窩下血管新生化色素上皮剥離（ｖＰＥＤ）と一致する。彼は単一の２．０ｍｇの硝子体内注射を受け、治療後１０日以内に中心窩下ｖＰＥＤがフラット化し、右目の視力は２０／４０であった。眼に、毎月の基準で同じ治療を行ったが、６ヶ月の経過観察後も、ＰＥＤはフラット化したままであった。
【００２８】
症例２
８６歳の白人男性は、左目に変形視症の６ヶ月の病歴を有すると報告された。彼の網膜検査中、彼の最良矯正視力はＲＥ：２０／３０、ＬＥ：２０／１００であった。両目に、良好に位置取りされた後眼部チャンバー移植があった。拡張眼底試験により、軽度から中程度の斑状ドルーセ、及びＲＥに色素変化、及び新生血管病巣を有する大きなＰＥＤが示され、ＬＥにおけるｖＰＥＤと一致し、ＦＰ、ＦＡ、及びＯＣＴにより確認された。彼の左目に高用量（２．０ｍｇ）のラニビズマブが注射された。再び、高用量のラニビズマブの単一の硝子体内注射が続き、後続する４週間の検査により、ｖＰＥＤのフラット化及び黄斑下流体(submacular fluid)の消散が示された。３ヶ月の経過観察後も、ｖＰＥＤはフラット化したままであった。
【００２９】
これら２つの症例に加えて、３つの付加的な症例の結果を、以下にさらに詳細に提供する。
【００３０】
症例１：
ベースラインｖＰＥＤ高：１５８．７３ミクロン
ベースラインｖＰＥＤ表面積(ＳＡ)：１０．８２ｍｍ２
１０日目のｖＰＥＤ高：１２６．９８ミクロン
(非プロトコル往診時に測定)
４週目のｖＰＥＤ高：９５．２４ミクロン
８週目のｖＰＥＤ高：６３．４ミクロン
(ベースラインから＞５０％低減)
１２週目のｖＰＥＤのＳＡ：１．５４ｍｍ２(ＳＡが８６％低減；非プロトコル往診時に測定)
【００３１】
コメント：調べるとＦＰ／ＦＡにおいて、ｖＰＥＤの「フラット化」が臨床的出現し、１０日目に始まって、ｖＰＥＤのバルクに劇的な低減が生じた。ｖＰＥＤにおけるさらなる急速な低減は、４週目及び８週目の診療検査でも続いた。
【００３２】
症例２：
ベースラインｖＰＥＤ高：３８０．９５ミクロン
ベースラインｖＰＥＤのＳＡ：１０．０１ｍｍ２
４週目のｖＰＥＤ高：３１７．４６ミクロン
８週目のｖＰＥＤ高：２２２．２ミクロン
１２週目のｖＰＥＤ高：１４９．２１ミクロン；
ｖＰＥＤのＳＡ：５．６４ｍｍ２(ベースラインから４４％低減；非プロトコル往診時に測定)
【００３３】
コメント：調べたｖＰＥＤ高及びＳＡの劇的な低減の臨床的出現がＦＰ及びＦＡにより確認され、４週目で示された。ｖＰＥＤの全ての特徴が続き、４週目後に急速に消散した。
【００３４】
症例３：
ベースラインｖＰＥＤ高：１４６．０３ミクロン
ベースラインｖＰＥＤのＳＡ：２．５５ｍｍ２
４週目のｖＰＥＤ高：１０１．５９ミクロン
８週目のｖＰＥＤ高：未定であるが、ｖＰＥＤのバルクにおける劇的低減が、臨床的かつＦＰ／ＦＡで見られることから、ｖＰＥＤ高はベースラインの５０％未満まで低減すると予測される。
１２週目のｖＰＥＤのＳＡ：１．５７ｍｍ２(ベースラインから３８％低減)
【００３５】
症例４：
ベースラインｖＰＥＤ高：７６０．１６ミクロン；
ベースラインｖＰＥＤのＳＡ：４．７ｍｍ２
４週目のｖＰＥＤ高：５３９．６８ミクロン
８週目のｖＰＥＤ高：４９２．０６ミクロン
１２週目の高さ：未定
ｖＰＥＤのＳＡ：未定
【００３６】
コメント：この症例は、実質的なベースライン高を有する非常に大きなｖＰＥＤからなる。４週目及び８週目のｖＰＥＤ高は、＜５０％低減、及び＞２５０ミクロンであり、この「巨大」なｖＰＥＤにおける約３０％低減が、臨床的外観、ＦＰ及びＦＡ(ｖＰＥＤ高さはまだ＞２５０ミクロンであるにもかかわらず)におけるｖＰＥＤの明らかな劇的改善に翻訳され、これらの特異的閾値に達しなければ、患者に利益であることが示される。２５０ミクロンの閾値及び５０％の低下は１２週目に達成されるようである。
【００３７】
症例５：
ベースラインｖＰＥＤ高さ：６３４．９２ミクロン；
ベースラインｖＰＥＤのＳＡ：４．９７ｍｍ２
４週目のｖＰＥＤ高さ：２２８．５７ミクロン
ｖＰＥＤのＳＡ：４．０８ｍｍ２(１７．９％の低減)
８週目のｖＰＥＤ高さ：未定
ｖＰＥＤのＳＡ：未定
【００３８】
コメント：４週目、網幕下流体、ｖＰＥＤ高さ(２５０ミクロン以下)、及びｖＰＥＤのＳＡでの低減に対する臨床的外観に明らかな劇的改善があった。
【００３９】
この報告に関連して、ｖＰＥＤに対するラニビズマブの２．０ｍｇ用量の好ましい応答性は約束されており、ｖＰＥＤに罹患した患者の治療に対する高用量のラニビズマブの有用性が実証される。
【国際調査報告】
2013530242.tif 000002
2013530242.tif 000003
2013530242.tif 000004
2013530242.tif 000005