(57)【要約】  本発明は、新規な1-[3-(ヒドロキシアルキル)ベンジル]-1H-ピラゾール誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および/または予防のための使用、および疾患、より具体的には、過増殖性および血管新生疾患処置および/または予防および低酸素状態への代謝適応に起因する疾患の処置および/または予防のための医薬の製造のためのそれらの使用に関する。そのような処置剤は、単剤療法剤としてまたは他の医薬と、または他の治療手段と組み合わせて投与できる。2013530139.tif 000329
2013530139.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
2013530139.tif 000311
（式中
Aは、式
【化２】
2013530139.tif 000312
｛式中
*は、ヒドロキシル基との結合点を表し、
**は、フェニル環との結合点を表し、
R1AおよびR1B は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
または
一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、オキセタン-3,3-ジイルまたはテトラヒドロ-2H-ピラン-4,4-ジイル環を形成し、
R2AおよびR2B は、それぞれ独立して水素、重水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3AおよびR3B は、それぞれ独立して水素、フッ素、メチル、ヒドロキシメチルまたはトリフルオロメチルを表すか
または
一緒になって、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、オキセタン-3,3-ジイルまたはテトラヒドロ-2H-ピラン-4,4-ジイル環を形成するものを表す。｝
の基であり、
R4 は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、トリメチルシリルまたは式
【化３】
2013530139.tif 000313
｛式中、#はフェニル環との結合点を表し、
R5AおよびR5B はそれぞれ独立して、水素、フッ素、メチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルを表すか、
または
一緒になって、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル、オキセタン-3,3-ジイルまたはテトラヒドロ-2H-ピラン-4,4-ジイル環を形成し、
R6は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシメチルまたはエトキシメチルを表す。｝
の基を表し、
R7は、水素、フッ素またはメチルを表す。）
の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。
【請求項２】
Aが、式
【化４】
2013530139.tif 000314
｛式中
*が、ヒドロキシル基との結合点を表し、
**が、フェニル環との結合点をを表し
R2AおよびR2B が、いずれも水素または重水素を表す。｝
の基を表し、
R4 が、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、ペンタフルオロスルファニル、トリメチルシリルまたは式
【化５】
2013530139.tif 000315
｛式中、#がフェニル環との結合点を表し
R5AおよびR5B がいずれもメチルを表すか
または
一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン-1,1-ジイルまたはテトラヒドロ-2H-ピラン-4,4-ジイル環を形成し、
R6が、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す。｝
の基を表し、
R7が、水素またはフッ素を表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。
【請求項３】
Aは、式
【化６】
2013530139.tif 000316
｛式中
*が、ヒドロキシル基との結合点を表し、
**が、フェニル環との結合点を表す。｝
の基であり、
R4 が、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニルまたは式
【化７】
2013530139.tif 000317
｛式中、#がフェニル環との結合点を表す｝
の基を表し、
R7は、水素を表す、
請求項1または2に記載の一般式(I)の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。
【請求項４】
式(I-PD)
【化８】
2013530139.tif 000318
（式中、
A、R4およびR7 は請求項1、2および3のいずれかに記載した意味を表し、
RPD は、式
【化９】
2013530139.tif 000319
｛式中、
#は、酸素原子との結合点を表し、
R8 は、水素または(C1-C4)-アルキルを表し、
R9AおよびR9B はそれぞれ独立して水素またはメチルを表す。｝
の基を表す。）
の化合物、それらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。
【請求項５】
RPD が、式
【化１０】
2013530139.tif 000320
｛式中、
##が、酸素原子との結合点を表し、
R8 が、メチル、イソプロピル、イソブチルまたはsec-ブチルを表す。｝
の基である、
請求項4に記載の式(I-PD)の化合物、それらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。
【請求項６】
最初に、式(II)
【化１１】
2013530139.tif 000321
（式中、R4およびR7 は、請求項1ないし3のいずれかに記載した意味を有する。）
のN’-ヒドロキシアミジンを、式(III)
【化１２】
2013530139.tif 000322
のピラゾールカルボン酸と縮合させ、式(IV)
【化１３】
2013530139.tif 000323
（式中、R4およびR7 は上に示した意味を有する。）
の1,2,4-オキサジアゾールを得て、続いて、化合物(IV)を塩基の存在下、式(V)
【化１４】
2013530139.tif 000324
（式中、Aは請求項1ないし3のいずれかに記載した意味を有し、
Xは、脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシフレートを表し、
R10は、水素または慣用されているヒドロキシル保護基、例えば、アセチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリルまたはtert-ブチル(ジフェニル)シリルを表す。）
の化合物と反応させて、式(VI)
【化１５】
2013530139.tif 000325
（式中、A、R4、R7およびR10 はそれぞれ上に示した意味を有する。）
の化合物を得て、
ヒドロキシル保護基 R10 を続いて-存在する場合には-慣用されている方法により除去し、そして生成した式(I)
【化１６】
2013530139.tif 000326
（式中、A、R4およびR7 は上に示した意味を有する。）
化合物を、最後に、所望により、式(VII)
【化１７】
2013530139.tif 000327
の化合物またはこの化合物の活性化形態（式中、RPDは、請求項4または5に記載した意味を有する）を用いて
式(I-PD)
【化１８】
2013530139.tif 000328
（式中、A、RPD、R4およびR7 はそれぞれ上に示した意味を有する。）
のプロドラッグ化合物に変換し、
そして生成した式(I)または(I-PD)の化合物を、場合により、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分割しおよび/または適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸を用いてそれらの溶媒和物、塩類および/または塩類の溶媒和物に変換することにより特徴付けられる、請求項1ないし5のいずれかに定義される式(I)および(I-PD)の化合物の製造方法。
【請求項７】
疾患の処置および/または予防のための請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
癌または腫瘍の処置および/または予防のための方法に用いられる請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
虚血性心血管疾患、心不全、心筋梗塞、不整脈、卒中、肺性高血圧、腎臓および肺の線維性疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、リウマチ性関節炎およびチュバシュ赤血球増多症の処置および/または予防の方法に用いられる請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
癌または腫瘍の処置および/または予防のための医薬の製造における請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
虚血性心血管疾患、心不全、心筋梗塞、不整脈、卒中、肺性高血圧、腎臓および肺の線維性疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、リウマチ性関節炎およびチュバシュ赤血球増多症の処置および/または予防のための医薬の製造における請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物を1種以上の不活性で、非毒性の、薬学的に適切な添加物と組み合わせで含む医薬。
【請求項１３】
請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物を1種以上のさらなる活性成分と組み合わせて含む医薬。
【請求項１４】
癌または腫瘍の処置および/または予防のための請求項12または13に記載の医薬。
【請求項１５】
虚血性心血管疾患、心不全、心筋梗塞、不整脈、卒中、肺性高血圧、腎臓および肺の線維性疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、リウマチ性関節炎およびチュバシュ赤血球増多症の処置および/または予防のための請求項12または13に記載の医薬。
【請求項１６】
請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物の少なくとも1種、または請求項12ないし14のいずれかに記載の医薬の有効量を用いるヒトおよび動物における癌または腫瘍の処置および/または予防方法。
【請求項１７】
請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物の少なくとも1種、または請求項12、13および15のいずれかに記載の医薬の有効量を用いるヒトおよび動物における虚血性心血管疾患、心不全、心筋梗塞、不整脈、卒中、肺性高血圧、腎臓の線維性疾患および肺、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、リウマチ性関節炎およびチュバシュ赤血球増多症の処置および/または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規な1-[3-(ヒドロキシアルキル)ベンジル]-1H-ピラゾール誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および/または予防のための使用、および疾患の処置および/または予防のための、より具体的には、過増殖性および血管新生疾患および低酸素状態への代謝適応に起因する疾患の処置および/または予防のための医薬の製造のためのそれらの使用に関する。そのような処置は、単独療法の形でまたはその他の医薬と、またはさらに他の治療手段と組み合わせて実施できる。
【背景技術】
【０００２】
癌は、広い種類の様々な組織における制御不可能な細胞増殖の結果である。多くの症例で、新細胞は、既存の組織に浸透し(浸潤性増殖)、またはそれらは離れた臓器に転移する。癌は、広い種類の様々な臓器において生じ、しばしば、組織に特異的な方法で進行する。一般的用語としての用語「癌」は、このように様々な臓器、組織および細胞型の定義された疾患の大きな群を意味する。
【０００３】
2002年、世界中で440万人が乳房、小腸、卵巣、肺または前立腺の腫瘍であると診断された。同年、約250万人がこれらの疾患の結果死亡したと見られる(Globocan 2002 Report)。米国単独で、2005年において、125万人を超える新症例、および50万人を超える死亡が、癌によると予測された。これらの新症例の大部分が、小腸(〜 100000)、肺(〜 170000)、乳房(〜 210000)および前立腺(〜 230000)の癌に関連する。これから10年で約15%の癌の増加が予測されている(American Cancer Society、Cancer Facts and Figures 2005)。
【０００４】
初期段階のいくつかの腫瘍は、外科的および放射線療法的手段により除去できる。転移腫瘍は、一般的に化学療法剤により一時的にしのげるだけである。ここでの目的は、クオリティ・オブ・ライフの改善および寿命の延長の最適な組合せを達成することである。
【０００５】
化学療法剤は、細胞毒性のある医薬の組合せからなる。これらの物質の大部分は、その作用機序としてチューブリンに結合するか、または核酸の形成およびプロセシングと相互作用する化合物である。近年では、これらは、後成的DNA修飾または細胞周期進行を阻害する酵素阻害剤も含む(例えばヒストンデアセチラーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤)。そのような治療は毒性があるため、近年は、細胞における特定の工程が高レベルの細胞毒性負荷なしに阻害される標的療法への注目が増えている。これらには特に、受容体およびシグナル伝達分子のリン酸化を阻害する、キナーゼ阻害剤を含む。その一例はイマチニブであり、これは慢性骨髄性白血病(CML)および消化管間質腫瘍(GIST)の処置に極めて有効に使用されている。さらなる例は、EGFR キナーゼおよびHER2を阻害する物質、例えばエルロチニブ、およびVEGFR キナーゼ阻害剤、例えば、腎細胞癌、肝癌および進行期GISTに用いられる例えばソラフェニブおよびスニチニブである。
【０００６】
VEGFに対する抗体を用いて、結腸直腸癌患者の寿命を延ばす可能性がある。ベバシズマブは血管増殖を阻害し、これは、腫瘍が継続的に供給および廃棄を機能させるには、血管系への接続を必要とするため、急速な腫瘍の増殖の妨害となる。
【０００７】
血管形成の1つの刺激因子は低酸素症であり、これは制御されない成長により血液が適切に供給されないため、固体腫瘍で繰り返し起こる。酸素が欠乏すると、細胞は、細胞におけるATPレベルを安定化させるために酸化的リン酸化から解糖に代謝を変更する。この工程は、細胞における酸素含量に依存して上方制御される転写因子によって制御される。「低酸素症誘導因子」(HIF)と呼ばれるこの転写因子は、通常急速な分解により翻訳後除去され、細胞核への輸送が妨げられる。これは、酵素プロリルデヒドロゲナーゼおよびFIH(「HIF阻害因子」)により、酸素分解性ドメイン(ODD)における2個のプロリンユニットおよびC末端に隣接する1個のアスパラギンユニットのヒドロキシル化によって行われる。プロリンユニットの修飾の後、HIFはプロテアソーム器官を介してHippel-Lindauタンパク質(ユビキチン-E3-リガーゼ複合体の一部)によって分解される(Maxwell、Wiesener et al.、1999)。酸素欠乏の場合、分解は起こらず、タンパク質は上方制御され、多くの(100種を超える)他のタンパク質の転写または転写の阻害に至る(Semenza and Wang、1992；Wang and Semenza、1995)。
【０００８】
転写因子HIFは、制御されたα-サブユニットおよび構造的に存在するβ-サブユニット(ARNT、アリール炭化水素受容体核輸送体)で形成される。α-サブユニットには、1α、2αおよび3αの3種の異なる種があり、後者は、どちらかと言えば抑制剤であると考えられている(Makino、Cao et al.、2001)。HIF サブユニットは、転写活性を開始する、HLHおよびPAS(Per-Arnt-Sim)ドメインを介して二量化するbHLH(塩基性ヘリックスループヘリックス)タンパク質である(Jiang、Rue et al.、1996)。
【０００９】
最も重要な腫瘍の実体において、HIF1α タンパク質の過剰発現は血管密度の増加および高度VEGF発現に関連している(Hirota and Semenza、2006)。同時に、グルコース代謝が解糖に移行し、かつクレブス回路が細胞ユニットの生産の利益となるように減少する。これは、また脂質代謝の変化を示唆する。そのような変化は、腫瘍の生存を保障するように見える。一方で、ここでHIFの活性が阻害されれば、その結果として腫瘍の成長は抑制できるであろう。これは、種々の試験モデルによってすでに観測されている(Chen、Zhao et al.、2003；Stoeltzing、McCarty et al.、2004；Li、Lin et al.、2005；Mizukami、Jo et al.、2005；Li、Shi et al.、2006)。それゆえ、HIF-制御代謝の特異的阻害剤は、腫瘍治療剤として適当であるはずである。
【００１０】
国際公開第2004/089303-A2号は、精神障害の処置のためのmGluR5 モジュレーターとしてのジアリール-置換ピラゾール類を開示する。国際公開第2010/072352-A1号および国際公開第2010/085584-A1号は、自己免疫および血管障害の処置のためのスフィンゴシン-1-ホスフェート アゴニストとしての3-フェニル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール 誘導体を開示する。
【００１１】
国際公開第2005/030121-A2号および国際公開第2007/065010-A2号は、腫瘍細胞におけるHIFおよびHIF-制御遺伝子の発現の阻害のための特定のピラゾール誘導体の使用可能性を開示する。国際公開第2008/141731-A2号は、癌の処置のためのHIF制御経路阻害剤としてのヘテロアリール-置換N-ベンジルピラゾール類を開示する。しかし、これらの多くの化合物は、十分な阻害活性等を有していないか、動物モデルにおける薬物動態学的特性に基づき、人体で、反復1日1回投与後に、相当量物質が蓄積する可能性のある長い半減期(＞48時間)を有することが予期されることがわかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
それゆえ、本発明は、第一に転写因子HIFのトランス活性化の強力な阻害剤として作用し、第二に臨床的に関連のある蓄積が同時に起こることのない反復1日1回投与を可能とする薬物動態学的プロファイルを有する新規な化合物を開発し、提供することが目的であった。そのような性質は、全体としてこれらのHIF 阻害剤の臨床適用性を広げ、より具体的には、それらと他の活性成分、例えば慣用の腫瘍化学療法剤との併用性をも促進しうる。
【００１３】
この目的は、ここに記載する発明化合物によって達成される。構造的な観点からは、新規なN-ベンジルピラゾール誘導体群はベンジル頭部基の3位のヒドロキシアルキル置換基を特徴とし、これが驚くべきことに化合物の性質の改善されたプロファイルを導く。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、具体的には、一般式(I)
【化１】
2013530139.tif 000003
（式中
Aは、式
【化２】
2013530139.tif 000004
｛式中
*は、ヒドロキシル基との結合点を表し、
**は、フェニル環との結合点を表し、
R1AおよびR1B は、それぞれ独立して、水素、重水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
または
互いに一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、オキセタン-3,3-ジイルまたはテトラヒドロ-2H-ピラン-4,4-ジイル環を形成し、
R2AおよびR2B は、それぞれ独立して水素、重水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3AおよびR3B は、それぞれ独立して水素、フッ素、メチル、ヒドロキシメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
または
互いに一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、オキセタン-3,3-ジイルまたはテトラヒドロ-2H-ピラン-4,4-ジイル環を形成するものを表す。｝
の基であり、
R4 は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、トリメチルシリルまたは式
【化３】
2013530139.tif 000005
｛式中、#はフェニル環との結合点を表し、
R5AおよびR5B はそれぞれ独立して、水素、フッ素、メチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルを表すか
または
互いに一体となって、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル、オキセタン-3,3-ジイルまたはテトラヒドロ-2H-ピラン-4,4-ジイル環を形成し、R6は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシメチルまたはエトキシメチルを表す。｝
の基を表し、
R7は、水素、フッ素またはメチルを表す。）
の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物に関する。
【００１５】
本発明の情況においては、好ましくは、式(I)
（式中、
Aは、式
【化４】
2013530139.tif 000006
｛式中
*は、ヒドロキシル基との結合点を表し、
**は、フェニル環との結合点を表し、
R2AおよびR2B は、いずれも水素または重水素を表す｝
の基を表し、
R4は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、ペンタフルオロスルファニル、トリメチルシリルまたは式
【化５】
2013530139.tif 000007
｛式中、
#は、フェニル環との結合点を表し、
R5AおよびR5B は、いずれもメチルまたは一緒になって、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン-1,1-ジイルまたはテトラヒドロ-2H-ピラン-4,4-ジイル環を形成し、
R6 は、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す｝
の基を表し、
R7 は、水素またはメチルを表す。）
の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物に関する。
【００１６】
本発明の情況においては、式(I)
（式中
Aは、式
【化６】
2013530139.tif 000008
｛式中
*は、ヒドロキシル基との結合点を表し、
**は、フェニル環との結合点を表す。｝
の基を表し、
R4 はトリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニルまたは式
【化７】
2013530139.tif 000009
｛式中
#は、フェニル環との結合点を表す｝
の基を表し、
R7 は、水素を表す。）
の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物が特に好ましい。
更なる局面としては、本発明はまた特定の式(I)の化合物のプロドラッグに関する。一般に用語「プロドラッグ」は、ここでは、それ自体生物学的に活性または不活性であるが、体内において存在している間に、例えば代謝または加水分解経路により式(I)の化合物に変換される式(I)の化合物の共有結合誘導体を言う。
【００１７】
従って、本発明はまた式(I-PD)
【化８】
2013530139.tif 000010
（式中、
A、R4およびR7 はそれぞれ上述の意味を表し、
RPD は、式
【化９】
2013530139.tif 000011
｛式中、
#は、酸素原子との結合点を表し、
R8 は、水素または(C1-C4)-アルキルを表し、
R9AおよびR9B はそれぞれ独立して水素またはメチルを表す。｝
のプロドラッグ基を表す。）
の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物をも表す。
本発明の情況においては、式(I-PD)
（式中、
RPD は、式
【化１０】
2013530139.tif 000012
｛式中
#は、酸素原子との結合点を表し、
R8 はメチル、イソプロピル、イソブチルまたはsec-ブチルを表す。｝
のプロドラッグ基を表す。）
の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
式(I-PD)の化合物は、水性または他の生理学的に適合性のある媒体に良好な溶解性を示す式(I)の化合物のプロドラッグである；加えてそれらは、溶解性をさらに増加させることができる適切な塩基または酸と塩の形成の可能性を提供する。従って、式(I-PD)およびそれらの塩類の化合物は、特に静脈内投与形態にも適している。これは、これらの化合物のさらなる治療上の利用分野を開拓する。
それゆえ本発明の化合物は、式(I)および(I-PD)の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物、式(I)および(I-PD)に包含され、下に具体的に記載する式の化合物、およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物、および式(I)および(I-PD)に含まれ、下に作業実施例として特定する化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物を含む。
【００１９】
構造に依存して、本発明の化合物は、異なる立体異性体の形態、すなわち立体配置異性体(configurational isomers)又は適切である場合には配座異性体(conformational isomers)(アトロプ異性体である場合を含む、エナンチオマー及び/又はジアステレオマー)を含む。それゆえ本発明は、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物を含む。立体異性体として単一の構成物は、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物から知られた方法で単離できる；これにはクロマトグラフィ法、特にアキラル又はキラル相によるHPLCクロマトグラフィを使用するのが好ましい。
本発明における化合物が互変異性体の形態で生じうる場合には、本発明はすべての互変異性体の形態を含む。
【００２０】
また本発明は、本発明化合物のすべての適切な同位体化合物を含む。本発明の同位体化合物は、本発明の化合物において少なくとも1個の元素が、同じ元素番号の原子であるが、天然に通常又は優勢に存在するものとは異なる原子質量の原子で置き換えられていることを意味する。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、例えば、2H(重水素)、3H(トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及び131Iである。特に、1個以上の放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物の特定の同位体化合物は、例えば、作用機序又は体内での活性化合物分布の試験に有益でありうる；比較的容易な調製及び検出可能性のため、特にこの目的で3H又は14C同位体で標識した化合物が適切である。加えて、同位体、例えば重水素の組み込みは、該化合物の大きな代謝安定性の結果、例えば、体内における半減期の延長又は有効用量の減少のような特定の治療利益をもたらしうる；本発明の化合物のそのような修飾は、それゆえある場合には本発明の好ましい態様をも構成する。本発明化合物の同位体化合物は、当業者に一般に知られた工程を用いて製造され、例えば、後述する方法及び作業実施例に記載した方法で、特定の試薬及び/又は出発物質を同位体に置き換えたものを用いて行われる。
【００２１】
本発明の情況において好ましい塩類は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩類である。また、それ自体は薬学的適用に適していないが、例えば本発明の化合物の単離、精製又は保存において使用し得る塩も包含する。
本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩を含み、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩がある。
【００２２】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、通常用いられる塩基との塩をも含み、例えば-一例であり好ましいものは-アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム及びマグネシウム塩)及びアンモニア又は1個ないし16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例えば-一例であり好ましいものは-エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リジン及び1,2-エチレンジアミンがある。
本発明の情況において、溶媒和物は、溶媒分子の配位により固体又は液体状態で複合体を形成する本発明の化合物の形態である。水和物は、溶媒和物の1つの特定形態であり、水と配位しているものである。本発明の情況において好ましい溶媒和物は、水和物である。
【００２３】
本発明の情況において、他に特定しない限り、置換基は以下の定義を有する。
本発明の情況において、(C1-C4)-アルキルは、1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルである。好ましい例としては：メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルがある。
本発明の情況において、1回以上現れる全ての基は互いに独立している。本発明の化合物の基が置換されている場合、他に示さない限り、基は一または多置換であってもよい。一個または二個または三個の同一または異なる置換基により置換されていることが好ましい。極めて好ましくは、一置換基により置換されている。
それぞれの基の組合せまたは好ましい組合せに定義された個々の基は、特定の基のそれぞれの組合せにより独立しており、所望により他の組合せの基の定義により置き換えられる。
極めて好ましくは、上述の好ましい範囲の二種以上の組合せである。
【００２４】
さらに本発明は、式(I)および(I-PD)化合物の製造方法であって、
最初に、式(II)
【化１１】
2013530139.tif 000013
（式中、R4およびR7 は、上に示した意味を有する。）
のN’-ヒドロキシアミジンを式(III)
【化１２】
2013530139.tif 000014
のピラゾールカルボン酸と縮合させ、式(IV)
【化１３】
2013530139.tif 000015
（式中、R4およびR7 は上に示した意味を有する。）
の1,2,4-オキサジアゾール誘導体を得て、
続いて、化合物(IV)を塩基の存在下、式(V)
【化１４】
2013530139.tif 000016
（式中、Aは上に示した意味を有し、
Xは、脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシフレートを表し、
R10は、水素または慣用されているヒドロキシル保護基、例えば、アセチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリルまたはtert-ブチル(ジフェニル)シリルを表す。）
の化合物と反応させて、式(VI)
【化１５】
2013530139.tif 000017
（式中、A、R4、R7およびR10 はそれぞれ上に示した意味を有する。）
の化合物を得て、
ヒドロキシル保護基 R10 を、続いて-存在する場合には-慣用されている方法により除去し、そして生成した式(I)
【化１６】
2013530139.tif 000018
（式中、A、R4およびR7 は上に示した意味を有する。）
化合物を、最後に、所望の場合、式(VII)
【化１７】
2013530139.tif 000019
の化合物またはこの化合物の活性化形態（式中、RPDは上に示した意味を有する。）
を用いて式(I-PD)
【化１８】
2013530139.tif 000020
（式中、A、RPD、R4およびR7 はそれぞれ上に示した意味を有する。）
のプロドラッグ化合物に変換し、
そして生成した式(I)または(I-PD)の化合物を、場合により、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分割しおよび/または適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸を用いてそれらの溶媒和物、塩類および/または塩類の溶媒和物に変換することにより特徴付けられる、方法を提供する。
【００２５】
縮合反応(II)＋(III)→(IV)は好ましくは、カルボジイミド、例えば、N’-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド(EDC)を用いて、活性エステル成分として1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(HOBt)を組み合わせて、または高沸点二極性-非プロトン性溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中においてホスゲン誘導体、例えば1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)を用いて行われる。
この反応の最初のカップリング工程は、一般に温度範囲0℃〜+50℃で行われる；1,2,4-オキサジアゾールへの環化は、続いて反応混合物を+100℃〜+150℃で加熱して行う。本反応は、大気圧、昇圧または減圧下で行うこともできる(例えば0.5〜5 bar)；一般に本反応は大気圧下で行われる。
【００２６】
製造工程(IV)＋(V)→(VI)における不活性溶媒は例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル tert-ブチル エーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンまたはビス(2-メトキシエチル)エーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油分画、または二極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチル エチル ケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N’-ジメチルプロピレンウレア(DMPU)、N-メチルピロリジノン(NMP)またはピリジンである。言及した溶媒の混合物を用いることも等しく可能である。好ましくは、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサンを用いることである。
反応(IV)＋(V)→(VI)の適切な塩基は、慣用されている無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムまたはカリウムtert-ブトキシド、アルカリ金属ハイドライド、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、またはアミド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。好ましくは、カリウムtert-ブトキシドを用いる。適切であれば、アルキル化触媒、例えば、リチウムブロマイド、ナトリウム アイオダイド、カリウムアイオダイド、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロマイドまたはベンジルトリエチル塩化アンモニウムを添加することが有利でありえる。
【００２７】
本反応は、一般的に温度-20℃〜+100℃、好ましくは0℃〜+60℃の範囲で行われる。本反応は、大気圧、昇圧または減圧下で行うこともできる(例えば0.5〜5 bar)；一般に本反応は大気圧下で行われる。
ヒドロキシル保護基 R10 の除去に慣用されている方法には、例えば、エステル誘導体の場合には、塩基または酸による加水分解または有機金属化合物(例えば、メチルマグネシウムブロマイドまたはエチルマグネシウムブロマイド)との反応、テトラヒドロピラニルエーテルの場合には、酸による加水分解であり、シリルエーテルの場合には、同様の加水分解またはフルオライド(例えば、カリウムフルオライドまたはテトラ-n-ブチルアンモニウム フルオライド)との反応がある [例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、New York、1999参照]。
【００２８】
プロドラッグ基RPD [変換(I)→(I-PD)]の導入に適切な化合物(VII)の活性化形態には、例えば、クロライドまたは混合無水物を含む無水物、または他の特定のエステルまたはアミド誘導体がある。RPD 基中に存在する他のヒドロキシルまたはアミノ基は、一時的に保護された形態で中に存在し、続いて慣用される方法により一連の反応の最後に除去される。この工程において、ヒドロキシル基に用いられる保護基は好ましくはベンジルであり、これは水素化分解により除去され、好ましいアミノ保護基はtert-ブトキシカルボニルであり、これは強酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸での処理により開裂する [例えば、M.Bodanszky and A.Bodanszky、The Practice of Peptide Synthesis、Springer-Verlag、Berlin、1984；M.Bodanszky、Principles of Peptide Synthesis、Springer-Verlag、Berlin、1993；T.W.Greene and P.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、New York、1999；また以下の反応スキーム8-10参照]。
【００２９】
あるいは、また本発明の式(I)の化合物は、まず、塩基の存在下、上述の式(IV)の化合物と式(VIII)
【化１９】
2013530139.tif 000021
（式中、Xは上に示した意味であり、
および、
Zは、一般的に、続く化学変換により、上に定義したヒドロキシアルキル基HO-A-の導入または構築を可能とする置換基または官能基を表す。）
の化合物を反応させて、式(IX)
【化２０】
2013530139.tif 000022
（式中、R4、R7およびZは上に示した意味を有する。）
の化合物を生成し、 
続いて、これを文献公知の方法を用いて、Z基を変換することにより、式(I)の化合物とすることによっても製造できる。
【００３０】
反応(IV)＋(VIII)→(IX)は、溶媒、塩基および温度に関して、上に示した工程(IV)＋(V)→(VI)と類似の反応条件により行われる。
上に定義したヒドロキシアルキル基HO-A-の導入または構築が可能な式(VIII)における置換基または官能基 Z の例は、第一にハライド、例えばブロマイドまたはアイオダイドであり、第二にカルボニル基を含む基、例えばアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、ホルミル、アルキルカルボニルまたはアルキルカルボニルアルキルである。当該変換は、当業者に周知慣用の公知の方法によって行われ、例えば、金属ハイドライド複合体、有機金属化合物(例えば、グリニャール化合物)のカルボニル化合物への1,2-付加、ヒドロキシル化、C-アルキル化およびC-アシル化および一時的な保護基の導入および除去がある [以下の反応スキーム1 - 7および実験項において詳述した作業実施例における製造も参照]。
式(II)、(III)、(V)、(VII)および(VIII)化合物は、市販されているか、そのようなものが文献に記載されているか、または刊行された文献の方法と類似の方法により当業者に明らかな方法により製造できる。出発物質の製造のための数多くの説明および文献情報が、実験項の出発化合物および中間体の製造の項において見られる。
【００３１】
本発明の化合物の製造は、以下の反応スキームにより例示的方法により説明される:
スキーム1
【化２１】
2013530139.tif 000023
スキーム2
【化２２】
2013530139.tif 000024
【００３２】
スキーム3
【化２３】
2013530139.tif 000025
【００３３】
スキーム4
【化２４】
2013530139.tif 000026
【００３４】
スキーム5
【化２５】
2013530139.tif 000027
スキーム6
【化２６】
2013530139.tif 000028
【００３５】
スキーム7
【化２７】
2013530139.tif 000029
スキーム8
【化２８】
2013530139.tif 000030
[R＝フェニルまたはベンジル]。
【００３６】
スキーム9
【化２９】
2013530139.tif 000031
[Y.Watanabe et al.、Tetrahedron Lett.1990、31 (2)、255-256参照]。
スキーム10
【化３０】
2013530139.tif 000032
【００３７】
発明化合物は価値ある薬理学的性質を有し、ヒトおよび動物における疾患の予防および処置に使用できる。
本化合物は、制御的HIF経路の非常に強力な阻害剤である。加えて、本発明化合物は、それらの分布容積および/またはそれらクリアランスおよびそれらから得られる半減期について有利な薬物動態学的特性を有しており、反復1日1回投与に適している。
作用のプロファイルに基づき、本発明化合物は、特にヒトおよび哺乳動物において一般に過増殖性疾患の処置に特に適している。本化合物は細胞増殖および細胞分裂を阻害、阻止、減少または低下させ、そして二次的にアポトーシスを増加できる。
【００３８】
本発明化合物をその処置に用いることができる過増殖性疾患は、とりわけ、乾癬、ケロイド、瘢痕形成および皮膚の他の増殖性疾患、良性疾患、例えば、良性前立腺過形成(BPH)、および特に腫瘍疾患群を含む。本発明の情況において、これらは特に以下の疾患を意味するが、それらに限られないことは理解されるであろう：乳癌および乳房腫瘍(腺および小葉癌、また上皮内癌も含む)、呼吸管の腫瘍(乏細胞および非乏細胞癌、気管支の癌)、脳腫瘍(例えば、脳幹および視床下部、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫および神経外胚葉性および松果体腫瘍)、消化器の腫瘍(食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸)、肝臓腫瘍(とりわけ肝細胞癌、胆管細胞癌および混合型肝細胞・胆管細胞癌)、頭頚部腫瘍(喉頭、下咽頭、上咽頭、中咽頭、口唇および口腔)、皮膚腫瘍(扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル皮膚癌および非黒色腫皮膚癌)、軟部組織の腫瘍(とりわけ軟部組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫)、眼の腫瘍(とりわけ眼内黒色腫および網膜芽細胞腫)、内分泌および外分泌腺の腫瘍(例えば甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺)、尿路の腫瘍(膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および輸尿管の腫瘍)および生殖器の腫瘍(女性における子宮内膜、頸、卵巣、膣、外陰および子宮の癌腫および男性における前立腺および睾丸の癌腫)。これらはまた、固体形態のおよび循環血球としての増殖性血液疾患、例えば、リンパ腫、白血病および骨髄増殖性疾患、例えば、急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ性、慢性骨髄性および有毛細胞性白血病、およびAIDS関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系におけるリンパ腫を含む。
【００３９】
これらのよく述べられているヒトにおける疾患は、他の哺乳動物でも同等の病因で起こることがあり、本発明化合物で治療できる。
本発明の情況において、用語「処置」または「処置する」は、疾患または健康異常の撲滅、減少、軽減または改善を目的として、およびこれらの疾患により、例えば、癌の結果損なわれたクオリティ・オブ・ライフの改善を目的として、患者を世話し、看護し、介護する慣例の意義および意味で用いられる。
本発明化合物は、HIF制御経路のモジュレーターとして作用し、それゆえ、HIF 転写因子の有害な発現に関連する疾患の処置に適している。これは特に転写因子 HIF-1αおよびHIF-2αに適用される。用語「HIFの有害な発現」は、ここでは異常な生理学的HIFタンパク質の存在を意味する。これは、過剰なタンパク質(mRNA-または翻訳関連)の合成により、分解の減少によりまたは転写因子の機能における不適切な逆調節により引き起こされうる。
【００４０】
HIF-1αおよびHIF-2αは、100種を超える遺伝子を制御する。これは血管形成において役割を果たし、それ故に直接腫瘍に関連するタンパク質、およびまたグルコース、アミノ酸および脂質代謝、および細胞移動、転移およびDNA修復に影響するタンパク質に、またはアポトーシス抑制による腫瘍細胞の生存の改善にも当てはまる。その他は、免疫反応の阻害および炎症細胞における血管新生因子の上方制御を介して、より間接的に作用する。HIFはまた幹細胞、およびここにおいては特に上昇したHIFレベルを有するとして報告されている腫瘍幹細胞において重要な役割を果たす。それゆえ、本発明化合物によるHIF制御経路の阻害は、高増殖速度を有さず、それゆえ細胞毒性物質により適切に影響されない腫瘍幹細胞に対する治療的影響も有する(Semenza、2007；Weidemann and Johnson、2008参照)。
【００４１】
HIFによる細胞代謝の変化は、腫瘍に限定されたものではなく、他の慢性または一過性の低酸素病態生理学的過程においても起こる。HIF阻害剤−例えば、本発明化合物−は、損傷した細胞は、それらが意図されたように機能しなければ、さらなる損傷を引き起こしうるため、例えば低酸素状態への細胞の適合に起因するさらなる損傷においても治療的に有効である。この1つの例は、卒中後に部分的に破壊された組織におけるてんかん病巣の形成である。類似の状態は、血栓塞栓性事象、炎症、創傷、中毒または他の原因の結果として、虚血の過程が心臓または脳において起こるならば、心血管疾患の症例で見られる。これらは、局所遅延活性電位のような障害を起こしえて、これは、次に不整脈または慢性心不全を導きうる。一過性の形態、例えば無呼吸症候群の結果として起こるものにおいては、特定の状況下では本態性高血圧が存在しえて、それは公知の続発症、例えば卒中および心筋梗塞を導きうる。
【００４２】
本発明化合物により達成されるようなHIF制御経路の阻害は、それゆえ例えば心不全、不整脈、心筋梗塞、無呼吸症候群-誘導性高血圧、肺性高血圧、移植虚血、再かん流損傷、卒中および黄斑変性症のような疾患、ならびに外傷性損傷または切断後の神経機能の回復にもまた有効である。
HIFは、特に肺および腎臓において重要である上皮性から間葉性細胞型の遷移を制御する因子の1つであるため、発明化合物はまた、HIFと関連する肺および腎臓における線維症の予防または制御にも用いることができる。
その処置に本発明化合物が用いられうる更なる疾患は、炎症性関節疾患、例えば種々の形態の関節炎、および炎症性小腸疾患、例えば、クローン病である。
チュバシュ赤血球増多症は、数ある臓器の中で特に脾臓において行われる、HIF-2α活性が仲介する赤血球新生である。それゆえHIF制御経路の阻害剤としての発明化合物は、ここでは過剰の赤血球形成の抑制に適切であり、従って、この疾患の軽減に効果がある。
【００４３】
本発明化合物は、過剰なまたは異常な血管形成と関連する疾患の処置にも用いられうる。これらは、とりわけ、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症(Aiello et al.、1994；Peer et al.、1995参照)、加齢黄斑変性症(AMD；Lopex et al.、1996参照)、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎(RA)、再狭窄、ステント内再狭窄および血管植え込み術後再狭窄を含む。
血液供給の増加はさらに癌性、新生物組織に関連し、ここで腫瘍増殖を加速させる。さらに、新血管およびリンパ管の増殖は転移、すなわち腫瘍の拡散を促進する。新リンパ管および血管は、免疫特権組織、例えば眼の同種移植に有害であり、例えば拒絶反応に対する感受性を高める。それゆえ本発明化合物は、例えば、血管の増殖の阻害または血管の数の減少により、前述の疾患の１つの治療にも用いることができる。これは、内皮細胞の増殖阻害または血管形成を阻害または減衰させる他の機序により、およびアポトーシスによる新生物細胞の減少により達成される。
【００４４】
肥満の場合、HIF-1αは、脂肪組織において豊富になり、増加したエネルギー担体としてのグルコース量が消費されるように、異化において解糖方向へのHIF-介在性シフトが生じる。これは、同時に脂質代謝の減少および従って組織の脂質貯蔵を導く。それゆえ本発明物質は、特に肥満の症例における、組織におけるHIF-1α-介在性の脂質富化の処置にも適している。
本発明は、さらに疾患、特に上述した疾患の処置および/または予防のための本発明化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに疾患、特に上述した疾患の処置および/または予防のための医薬の製造のための本発明化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに疾患、特に上述した疾患の処置および/または予防の方法における本発明化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに少なくとも1種の本発明化合物の有効量を用いる、疾患、特に上述した疾患の処置および/または予防方法を提供する。
【００４５】
発明化合物は単独で、または、必要であれば、組合せが望まない、および許容されない副作用を引き起こさない限り、1種以上の薬理活性物質と組み合わせて用いることができる。それゆえさらに本発明は、少なくとも1種の本発明化合物および上述した疾患の処置および/または予防のための1種以上の更なる活性化合物を含有する医薬を提供する。
例えば、本発明の化合物は、癌疾患の処置のための公知の抗過増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせることができる。腫瘍の低酸素領域は記載の慣用の治療には弱くしか反応しないのに対し、本発明化合物は、特にそこで活性を示すため、本発明の化合物と他の癌治療に慣用されている物質とのあるいはまた放射線療法との組合せが特に示唆される。
【００４６】
一例として述べうる、組合せに適切な活性化合物は：
アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、5-アザシチジン、アザチオプリン、BCGまたはタイス-BCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ダイフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポジェン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオル、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5-フルオロデオキシウリジン一リン酸、5-フルオロウラシル(5-FU)、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン ヒドロクロライド、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ-ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン-アルファ、インターフェロン-アルファ−2、インターフェロン-アルファ−2α、インターフェロン-アルファ−2β、インターフェロン-アルファ−n1、インターフェロン-アルファ−n3、インターフェロン-ベータ、インターフェロン-ガンマ−1α、インターロイキン-2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、リン酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボホリン酸カルシウム塩、レボチロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビクス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセット、ネダプラチン、ノイラスタ、ノイメガ、ノイポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC-631570、OCT-43、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレッド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、��シバニール、ピロカルピンヒドロクロライド、ピラルビシン、プリカマイシン、ナトリウムポルフィマー、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム-186エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン-A、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソリューメドール、ストレプトゾシン、ソトロンチウム-89塩化物、シンチロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、チオトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、テオスルファン(teosulfan)、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカルド、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン；ABI-007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリシニル、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、CCI-779、CDC-501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン-MTC、dSLIM、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エクサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンハイドロゲルインプラント、ホルミウム-166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロン-ガンマ、イントロン-PEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L-651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、MS-209、リポソームMTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン(nemorubicin)、ネオバスタット、ノラトレックスド、オブリメルセン、オンコ-TCS、オシデム、パクリタキセルポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、レゴラフェニブ、13-シス-レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、ソラフェニブ、T-138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシン-アルファ−1、チアゾフリン、ティピファルニブ、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン、トランスMID-107R、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z-100、ゾレドロン酸および及びそれらの組み合わせである。
【００４７】
好ましい態様において、本発明化合物は、抗過増殖剤と組み合わせてもよく、それは、一例として-この一覧が最終的ではないが-:
アミノグルテチミド、L-アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5-アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、2’,2’-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリスロ-ヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、リン酸フルダラビン、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロデオキシウリジン一リン酸、5-フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、カプリル酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン C、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、N-ホスホノアセチル L-アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストステロン プロピオネート、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンでありえる。
【００４８】
本発明化合物は、またHIF シグナル伝達経路の阻害効果を相加的または相乗的に促進する、生物学的治療剤、例えば、抗体(例えば、アバスチン、リツキサン、アービタックス、ハーセプチン)および組み換え タンパク質と極めて有望な方法で組み合わせることもできる。
HIF制御経路阻害剤、例えば本発明化合物は、血管新生に対する他の治療薬、例えば、アバスチン、アクシチニブ、レセンチン、レゴラフェニブ、ソラフェニブまたはスニチニブと組み合わせて、好ましい効果を達成できる。プロテアソームおよびmTORの阻害剤および抗ホルモン剤およびステロイド性代謝酵素阻害剤との組合せは、それらの副作用の好ましいプロファイルのため特に適切である。
【００４９】
一般的に、本発明化合物は、他の細胞増殖抑制または細胞毒性活性剤と組み合わせて以下の目的を達成できる:
個々の活性成分での処置に比べて、腫瘍の増殖遅延、大きさの減少またはそれらの完全な消滅における改善された効果;
単剤療法の場合よりも、低用量で化学療法剤を使用する可能性；
個々の投与に比べて、より少ない副作用でより耐用性の治療の可能性;
より広範囲の腫瘍の処置の可能性;
治療に対する高応答率の達成;
現在の標準的治療と比較した患者のより長い生存期間。
加えて、本発明化合物は、また放射線療法および/または外科的介入と併用して用いることができる。
【００５０】
本発明はさらに少なくとも1種の本発明化合物を、典型的には1種以上の不活性、非毒性、薬学的に適切な助剤と共に含む医薬、および前述の目的のためのその使用を提供する。
本発明の化合物は、全身的および/または局所的に作用しうる。この目的のため、
経口、非経腸、経肺、経鼻、舌下、舌側、バッカル、経直腸、皮下、経皮、経結膜、経耳経路による投与、またはインプラントまたはステントにより投与できる。
【００５１】
本発明化合物は、これらの投与経路について、適切な投与形態で投与できる。
経口投与に適する形態は、先行技術に従い働き、本発明の化合物を急速に及び/又は修飾した方法で放出し、そして本発明の化合物を結晶及び/又はアモルファスで及び/又は溶解した形態で含むもので、例えば、錠剤(素錠又は、例えば本発明の化合物の放出を制御する胃液抵抗性又は遅延溶解性又は不溶性コーティングでコーティングされた錠剤)、口腔内で急速に崩壊する錠剤又はフィルム/オブラート、フィルム/凍結乾燥製剤またはカプセル剤(例えば、ハード又はソフトゼラチンカプセル剤)、糖衣錠、顆粒剤、丸薬、散剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は溶液である。
非経腸投与は、吸収過程を迂回するもの(例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内又は腰椎内投与)でも、吸収を伴うもの(例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮又は腹腔内投与)でもよい。非経腸投与の適切な投与形態は、溶液、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥製剤又は滅菌散剤がある。
他の投与経路には、例えば、吸入製剤(粉末吸入製剤及びネブライザーを含む)、鼻用の滴剤、溶液又はスプレー、舐剤、舌下錠又はバッカル投与用錠剤、フィルム/オブラート又はカプセル剤、坐剤、耳又は眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁液(ローション、振とう混合物)、親油性懸濁液、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム(例えば、プラスター)、乳液剤、泥膏剤、フォーム剤、散布剤(sprinkling powder)、インプラント又はステントが適切である。
経口又は非経腸投与、特に経口及び静脈内投与が好ましい。
【００５２】
本発明の化合物は、記載した投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適切な助剤と混合することによりそれ自体知られた方法で行いうる。これらの添加剤は、担体(例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール)、溶媒(例えば、液体ポリエチレングリコール)、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン)、結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、合成及び天然のポリマー(例えばアルブミン)、安定化剤(例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸)、着色剤(例えば、無機色素、例えば、酸化鉄)及び風味剤及び/又は矯臭剤を含む。
一般に、非経腸投与で有益な結果を得るためには、約0.001ないし1mg/kg体重、好ましくは約0.01ないし0.5mg/kg体重の量を投与することが有利であることが判明した。経口投与においては、用量は、0.01ないし100mg/kg体重、好ましくは0.01ないし20mg/kgであり、極めて好ましくは0.1ないし10mg/kg体重である。
【００５３】
それにもかかわらず、特に体重、投与経路、活性物質に対する個体の反応、製剤の性質及び投与が行われる時間又は間隔によって、該用量から逸脱することが適当である場合があるかもしれない。それゆえ、ある場合には、前述した最小用量より低用量が十分でありうるのに対して、他の場合には述べた上限を超えなければならない。大用量を投与する場合には、これらを一日を通して数回の投与に分けることが賢明でありうる。
【００５４】
以下の作業実施例において本発明を説明する。本発明は実施例に限られるものではない。
他に述べない限り、以下の試験及び実施例における割合は、重量パーセントであり、部は、重量部である。溶媒比、希釈比及び液体/液体溶液の濃度値は、それぞれ容量に基づく。
【実施例】
【００５５】
A.  実施例
略語および頭字語:
abs.  無水
Ac  アセチル
AIBN  2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)
aq.  水性
Ex.  実施例
Bu  ブチル
approx.  約
CDI  1,1’-カルボニルジイミダゾール
CI  化学イオン化(MSで)
d  ダブレット(NMRで)
d  日
DAST  ジエチルアミノサルファートリフルオライド
TLC  薄層クロマトグラフィー
DCI  直接化学イオン化(MSで)
dd  ダブレットのダブレット(NMRで)
DMAP  4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DME  1,2-ジメトキシエタン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
dt  トリプレットのダブレット(NMRで)
EDC  N’-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド ヒドロクロライド
ee  エナンチオマー過剰率
EI  電子衝撃イオン化(MSで)
eq.  当量
ESI  エレクトロスプレーイオン化(MSで)
Et  エチル
GC  ガスクロマトグラフィー
h  時間
HOBt  1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物
HPLC  高圧、高速液体クロマトグラフィー
iPr  イソプロピル
LC-MS  液体クロマトグラフィー-結合質量分析
LiHMDS  リチウムヘキサメチルジシラジド
lit.  文献(参考)
m  マルチプレット(NMRで)
mCPBA  メタ-クロロ過安息香酸
Me  メチル
min  分間
MPLC  中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル上；「フラッシュクロマトグラフィー」とも呼ぶ)
Ms  メタンスルホニル(メシル)
MS  質量分析
NBS  N-ブロモスクシンイミド
NMP  N-メチル-2-ピロリジノン
NMR  核磁気共鳴分光学
Pd/C  活性炭上のパラジウム 
PEG  ポリエチレングリコール
Pr  プロピル
quart  カルテット(NMRで)
quint  クインテット(NMRで)
Rf  保持指数(TLCで)
RT  室温
Rt  保持時間(HPLCで)
s  シングレット(NMRで)
sept  セプテット(NMRで)
t  トリプレット(NMRで)
TBAF  テトラ-n-ブチルアンモニウム フルオライド
tBu  tert-ブチル
Tf  トリフルオロメチルスルホニル(トリフリル)
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TIPS  トリイソプロピルシリル
UV  紫外分光分析
v/v  容積比(溶液の)
tog.  合わせて
【００５６】
HPLC、LC/MSおよびGC/MS法:
方法1(LC/MS):
MS装置の型：Micromass ZQ；装置型HPLC：HP 1100 series；UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ、30 mm x 3.00 mm；移動相 A：水1 l＋50%ギ酸0.5 ml、移動相 B：アセトニトリル1 l＋50%ギ酸0.5 ml；勾配：0.0分 90% A → 2.5分 30% A → 3.0分 5% A → 4.5分 5% A；流速：0.0分 1 ml/分 → 2.5分/3.0分/4.5分 2 ml/分；オーブン：50℃；UV検出：210 nm
方法2(LC/MS):
装置：HPLC Agilent Series 1100を組み合わせたMicromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ、20 mm x 4 mm；移動相 A：水1 l＋50%ギ酸0.5 ml、移動相 B：アセトニトリル1 l＋50%ギ酸0.5 ml；勾配：0.0分 100% A → 3.0分 10% A → 4.0分 10% A → 4.01分 100% A(流速 2.5 ml/分)→ 5.00分 100% A；オーブン：50℃；流速：2 ml/分；UV検出：210 nm
【００５７】
方法3(LC/MS):
MS装置の型：Micromass ZQ；装置型HPLC：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相 A：水1 l＋50%ギ酸0.5 ml、移動相 B：アセトニトリル1 l＋50%ギ酸0.5 ml；勾配：0.0分 90% A → 0.1分 90% A → 3.0分 5% A → 4.0分 5% A → 4.01分 90% A；流速：2 ml/分；オーブン：50℃；UV検出：210 nm
方法4(LC/MS):
装置：Waters UPLC Acquity を組み合わせたMicromass Quattro Premier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ、50 mm x 1 mm；移動相 A：水1 l＋50%ギ酸0.5 ml、移動相 B：アセトニトリル1 l＋50%ギ酸0.5 ml；勾配：0.0分 90% A → 0.1分 90% A → 1.5分 10% A → 2.2分 10% A；流速：0.33 ml/分；オーブン：50℃；UV検出：210 nm
方法5(LC/MS):
装置：HPLC Agilent series 1100を組み合わせたMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相 A：水1 l＋50%ギ酸0.5 ml、移動相 B：アセトニトリル1 l＋50%ギ酸0.5 ml；勾配：0.0分 90% A → 0.1分 90% A → 3.0分 5% A → 4.0分 5% A → 4.1分 90% A；流速：2 ml/分；オーブン：50℃；UV検出：208-400 nm。
【００５８】
方法6(LC/MS):
装置：Waters Acquity SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm；移動相 A：水1 l＋99%ギ酸0.25 ml、移動相 B：アセトニトリル1 l＋99% ギ酸0.25 ml；勾配：0.0分 90% A → 1.2分 5% A → 2.0分 5% A；流速：0.40 ml/分；オーブン：50℃；UV検出：210-400 nm。
方法7(LC/MS):
MS装置の型：Waters ZQ；装置型HPLC：Agilent 1100 Series；UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ、20 mm x 4 mm；移動相 A：水1 l＋50%ギ酸0.5 ml、移動相 B：アセトニトリル1 l＋50%ギ酸0.5 ml；勾配：0.0分 100% A → 3.0分 10% A → 4.0分 10% A → 4.1分 100% A(流速 2.5 ml/分)；オーブン：55℃；流速：2 ml/分；UV検出：210 nm
方法8(LC/MS):
MS装置の型：Micromass ZQ；装置型HPLC：HP 1100 series；UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ、30 mm x 3.00 mm；移動相 A：水1 l＋50%ギ酸0.5 ml、移動相 B：アセトニトリル1 l＋50%ギ酸0.5 ml；勾配：0.0分 90% A → 2.5分 30% A → 3.0分 5% A → 4.5分 5% A；流速：0.0分 1 ml/分 → 2.5分/3.0分/4.5分 2 ml/分；オーブン：50℃；UV検出：210 nm
【００５９】
方法9(LC/MS):
装置：Micromass GCT、GC 6890；カラム：Restek RTX-35、15 m x 200 μm x 0.33 μm；ヘリウムを通気した一定流速：0.88 ml/分；オーブン：70℃；入力：250℃；勾配：70℃、30℃/分 → 310℃(3分維持)。
方法10(分析的HPLC):
装置：DAD検出を組み合わせたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18、60 mm x 2.1 mm、3.5 μm；移動相 A：過塩素酸(70%濃度)5 ml/lの水、移動相 B：アセトニトリル；勾配：0分 2% B → 0.5分 2% B → 4.5分 90% B → 6.5分 90% B → 6.7分 2% B → 7.5分 2% B；流速：0.75 ml/分；カラム 温度：30℃；UV検出：210 nm
方法11(分取用HPLC):
カラム：GROM-SIL 120 ODS-4 HE、10 μm、250 mm x 30 mm；移動相および勾配プログラム：アセトニトリル/0.1%ギ酸水溶液 10:90(0-3分)、アセトニトリル/0.1% ギ酸水溶液10:90 → 95:5(3-27分)、アセトニトリル/0.1% ギ酸水溶液95:5(27-34分)、アセトニトリル/0.1% ギ酸水溶液10:90(34-38分)；流速：50 ml/分、温度：22℃；UV検出：254 nm
【００６０】
方法12(分取用HPLC):
カラム：Daiso C18 Bio Spring カラム、10 μm、300 mm x 100 mm；移動相および勾配プログラム：水/メタノール 80:20(0-6分)、水/メタノール 80:20 → 20:80(6-60分)、水/メタノール 20:80(60-95分)、水/メタノール 10:90(95-105分)、水/メタノール 80:20(105-113分)；流速：250 ml/分、温度：25℃；UV検出：240 nm
方法13(分取用HPLC):
カラム：Reprosil-Pur C18、10 μm、250 mm x 30 mm；移動相および勾配プログラム：アセトニトリル/0.1% ギ酸水溶液10:90(0-3分)、アセトニトリル/0.1% ギ酸水溶液10:90 → 95:5(3-27分)、アセトニトリル/0.1% ギ酸水溶液95:5(27-34分)、アセトニトリル/0.1% ギ酸水溶液10:90(34-38分)；流速：50 ml/分、温度：22℃；UV検出：254 nm
方法14(分取用HPLC):
カラム：YMC-ODS-AQ、C18、10 μm、30 mm x 250 mm；移動相および勾配プログラム：メタノール/0.1% TFA水溶液 50:50(0:004:25分)→ 70:30(4:25-4:50分)→ 90:10(4:50-11:50分)→ 100:0(11:50-12:00分)→ 100:0(12:00-14:50分)；流速：50 ml/分、温度：22℃；UV検出：210 nm
【００６１】
方法15(分取用HPLC):
カラム：YMC-ODS-AQ、C18、10 μm、30 mm x 250 mm；移動相および勾配プログラム：メタノール/0.1% TFA水溶液 60:40(0:00-4:25分)→ 80:20(4:25-4:50分)→ 100:0(4:50-11:50分)→ 100:0(11:50-14:50分)；流速：50 ml/分、温度：22℃；UV検出：210 nm
方法16(分取用HPLC):
カラム：Sunfire C18 OBD 5 μm、20 mm x 250 mm；移動相：水/メタノール/1% TFA水溶液 20:75:5(0:00-7:00分)；流速：25 ml/分、温度：40℃；UV検出：210 nm
方法17(分取用HPLC):
カラム：Reprosil C18、10 μm、250 mm x 30 mm；移動相および勾配プログラム：アセトニトリル/0.1% アンモニア水20:80(0-3分)、アセトニトリル/0.1% アンモニア水20:80 → 98:2(3-35分)、アセトニトリル/0.1% アンモニア水98:2(35-40分)；流速：50 ml/分、温度：22℃；UV検出：210 nm
方法18(分取用HPLC):
カラム：Sunfire C18 OBD 5 μm、20 mm x 250 mm；移動相：水/アセトニトリル/1% TFA水溶液 24:70:06(0:00-14:00分)；流速：25 ml/分、温度：40℃；UV検出：210 nm
方法19(LC/MS):
装置：Thermo DFS、Trace GC Ultra；カラム：Restek RTX-35、15 m x 200 μm x 0.33 μm；ヘリウムを通気した一定流速：1.20 ml/分；オーブン：60℃；入力：220℃；勾配：60℃、30℃/分 → 300℃(3.33分維持)。
【００６２】
以下に調製が明確に記載されていないすべての反応物または試薬については、それらは一般的に入手可能なところから商業的に得た。以下に調製が同様に明確に示されておらず、市販で入手できないか一般にアクセスできないところから得た他の全ての反応物または試薬については、それらの調製を記載した刊行文献の参照をつけた。
【００６３】
出発物質および中間体:
実施例1A
N’-ヒドロキシ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンゼンカルボキシミドアミド
【化３１】
2013530139.tif 000033
工程1： 2-(4-ブロモフェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール
【化３２】
2013530139.tif 000034
ジクロロ(ジメチル)チタニウムのヘプタン/ジクロロメタン混合物の懸濁液を、最初に以下の通り調製した： 1 M四塩化チタンのジクロロメタン溶液100 ml(100 mmol)を-30℃に冷却し、1 Mジメチル亜鉛のヘプタン溶液100 ml(100 mmol)を滴下し、混合物を続いて-30℃で30分撹拌した。続いてこの懸濁液を-40℃に冷却し、1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノン10 g(39.5 mmol)のジクロロメタン溶液50 mlを加えた。続いて混合物を-40℃で5分撹拌し、続いて温度を室温に戻し、混合物を室温でさらに2時間撹拌した。氷冷下、水50 mlをゆっくり加え、続いて混合物をさらに水300 mlで希釈した。ジクロロメタンで2回抽出し、合わせたジクロロメタン相を水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した(移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 85:15)。1H NMRによるとなお溶媒が残留している表題化合物10.5 g(理論値の100%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.52 (d、2H)、7.47 (d、2H)、1.76 (s、3H)。
LC/MS (方法1、ESIpos)：Rt＝2.27分；m/z＝268 [M+H]+;
【００６４】
工程2： 2-(4-ブロモフェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルメタンスルホネート
【化３３】
2013530139.tif 000035
アルゴン下、水素化ナトリウム3.12 g(78.05 mmol、60%鉱油中)をTHF45 mlに加え、実施例1A/工程1で得られた化合物10.5 g(39.03 mmol)のTHF溶液20 mlを室温で加えた。混合物を室温で1時間および40℃で30分撹拌した後、メタンスルホニルクロライド8.94 g(78.05 mmol)のTHF溶液45 mlを滴下し、反応混合物をさらに40℃で60分撹拌した。続いて混合物に水50 mlをゆっくり滴下し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をヘキサン中で撹拌し、得られた固体を濾過し、真空下乾燥させた。これにより表題化合物12.4 g(理論値の92%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.58 (d、2H)、7.43 (d、2H)、3.16 (s、3H)、2.28 (s、3H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝2.32分、m/z＝364 [M+NH4]+。
【００６５】
工程3： 1-ブロモ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンゼン
【化３４】
2013530139.tif 000036
実施例1A/工程2で得られた化合物12.4 g(35.72 mmol)をまずジクロロメタン250 ml中に加え、混合物を0℃に冷却した。撹拌下、0℃で、2 Mトリメチルアルミニウム溶液35.7 ml(71.44 mmol)をゆっくり加え、混合物を室温に戻し、続いて室温でさらに1.5時間撹拌した。混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液120 mlをゆっくり滴下し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液40 mlを加えた。混合物をkieselguhrで濾過し、kieselguhrをジクロロメタンで2回洗浄した。合わせたジクロロメタン相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。これにより表題化合物8.69 g(理論値の87%)を純度95%で得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.49 (d、2H)、7.33 (d、2H)、1.55 (s、6H)。
LC/MS (方法3、ESIpos)：Rt＝2.54分、イオン化しない
GC/MS (方法9、ESIpos)：Rt＝3.48分、m/z＝266 [M]+。
【００６６】
工程4： 4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンゼンカルボニトリル
【化３５】
2013530139.tif 000037
最初に、アルゴン下、実施例1A/工程3で得られた化合物3.34 g(12.50 mmol)を脱気したDMF2.5 mlに加え、シアン化亜鉛881 mg(7.50 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)867 mg(0.75 mmol)を加え、混合物を80℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、固体成分を濾過した。濾液を2 N アンモニア水溶液で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した(移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 85:15)。これにより表題化合物2.08 g(理論値の78%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.68 (d、2H)、7.62 (d、2H)、1.60 (s、6H)。
GC/MS (方法9、ESIpos)：Rt＝3.83分、m/z＝213 [M]+。
【００６７】
工程5： N’-ヒドロキシ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンゼンカルボキシミドアミド
【化３６】
2013530139.tif 000038
実施例1A/工程4からの化合物2.40 g(11.26 mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド1.72 g(24.77 mmol)およびトリエチルアミン3.45 ml(24.77 mmol)のエタノール60 ml中の混合物を還流下1時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣に酢酸エチルを加え、存在する固体を濾過した。酢酸エチル 溶液を水および続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去した後、得られた油状物を石油エーテルで摩砕した。生成した固体を吸引濾過した後、高真空下乾燥させ、表題化合物2.65 g(理論値の96%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.0 (s、broad、1H)、7.62 (d、2H)、7.52 (d、2H)、4.88 (s、broad、2H)、1.60 (s、6H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝1.34分；m/z＝247 [M+H]+;
【００６８】
実施例2A
4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-N’-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【化３７】
2013530139.tif 000039
工程1： 4-(2-フルオロプロパン-2-イル)ベンゼンカルボニトリル
【化３８】
2013530139.tif 000040
0℃で、ジエチルアミノサルファートリフルオライド(DAST)1.20 g(7.44 mmol)を4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンゼンカルボニトリル [J.L.Tucker et al.、Synth.Comm.2006、36 (15)、2145-2155に従い、4-(プロパン-2-イル)ベンゼンカルボニトリルから得られる] 1.00 g(6.20 mmol)のジクロロメタン溶液20 mlに加えた。反応混合物は、室温で2時間撹拌し、続いて水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、残渣をMPLCで精製した(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5)。これにより表題化合物675 mg(理論値の67%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.57 (d、2H)、7.48 (d、2H)、1.72 (s、3H)、1.68 (s、3H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝2.12分；m/z＝163 [M+H]+;
【００６９】
工程2： 4-(2-フルオロプロパン-2-イル)-N’-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【化３９】
2013530139.tif 000041
実施例1A/工程5に記載した工程により、実施例2A/工程1の化合物675 mg(4.14 mmol)から表題化合物756 mg(理論値の93%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.62 (d、2H)、7.41 (d、2H)、4.89 (s、broad、2H)、1.72 (s、3H)、1.68 (s、3H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝1.04分；m/z＝197 [M+H]+;
【００７０】
実施例3A
N’-ヒドロキシ-4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゼンカルボキシミドアミド
【化４０】
2013530139.tif 000042
実施例1A/工程5に記載した工程により、4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゼンカルボニトリル [W.Su、Tetrahedron.Lett.1994、35 (28)、4955-4958] 4.60 g(19.56 mmol)から表題化合物5.08 g(理論値の97%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：10.26 (s、1H)、8.13 (dd、4H)、6.12 (s、2H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝1.57分；m/z＝269 [M+H]+;
【００７１】
実施例4A
4-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-N’-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【化４１】
2013530139.tif 000043
工程1： 4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ベンゼンカルボニトリル
【化４２】
2013530139.tif 000044
不活性条件下、40℃で2 Mイソプロピルマグネシウムクロライドのジエチルエーテル溶液11 ml(21.8 mmol)を4-ヨードベンゾニトリル5.0 g(21.8 mmol)の無水THF溶液100 mlに滴下した。混合物を同一の温度で1.5時間撹拌した後、これを-78℃に冷却し、溶液に、同様に-78℃に冷却した3-オキソオキセタン [G. Wuitschik et al.、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006、45 (46)、7736-7739] 2.95 g(32.7 mmol、80%ジクロロメタン中)の無水THF溶液100 mlを、カニューレを用いてゆっくり滴下した。添加が終わると、反応混合物を最初に-78℃で10分、続いて0℃で2時間、最後に室温で30分撹拌した。続いて飽和塩化ナトリウム水溶液数mlを加えた。続いて、溶媒を大部分ロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を水200 mlで希釈し、各回酢酸エチル約200 mlで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗成生物をシクロヘキサン/酢酸エチル10:1からの結晶化により精製した。これにより表題化合物2.42 g(理論値の63%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：7.88 (d、2H)、7.80 (d、2H)、6.63 (s、1H)、4.79 (d、2H)、4.65 (d、2H)。
HPLC (方法10)：Rt＝3.09分
MS (DCI、NH3)：m/z＝193 [M+NH4]+。
【００７２】
工程2： 4-(3-フルオロオキセタン-3-イル)ベンゼンカルボニトリル
【化４３】
2013530139.tif 000045
不活性条件下、-78℃で、ジエチルアミノサルファートリフルオライド(DAST)662 mg(4.11 mmol)のジクロロメタン溶液5 mlを実施例4A/工程1からの化合物600 mg(3.43 mmol)のジクロロメタン懸濁液55 mlに滴下した。-78℃で30分後、反応混合物を、氷/水浴を用いて非常に急速に-20℃とした。約30秒後、1 M 水酸化ナトリウム溶液20 mlを加え、混合物を室温に戻した。水150 mlで希釈した後、混合物を各回約50 mlのジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗成生物を、MPLC(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 8:1)により精製した。これにより表題化合物495 mg(理論値の82%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.76 (d、2H)、7.73 (d、2H)、5.15 (dd、2H)、4.81 (dd、2H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝1.59分；m/z＝178 [M+H]+;
工程3： 4-(3-フルオロオキセタン-3-イル)-N’-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【化４４】
2013530139.tif 000046
実施例1A/工程5に記載した工程により、実施例4A/工程2からの化合物450 mg(2.54 mmol)から、表題化合物470 mg(理論値の86%)が得られた。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：9.71 (s、1H)、7.77 (d、2H)、7.54 (d、2H)、5.87 (broad s、2H)、4.97 (dd、2H)、4.91 (dd、2H)。
HPLC (方法10)：Rt＝2.64分
MS (DCI、NH3)：m/z＝211 [M+H]+。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝0.80分；m/z＝211 [M+H]+;
【００７３】
実施例5A
4-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N’-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【化４５】
2013530139.tif 000047
工程1： 4-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼンカルボニトリル
【化４６】
2013530139.tif 000048
実施例4A/工程1に記載した工程により、4-ヨードベンゾニトリル25.0 g(109 mmol)をテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン16.4 g(164 mmol)と反応させ、表題化合物7.56 g(理論値の34%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：7.80 (d、2H)、7.70 (d、2H)、5.30 (s、1H)、3.81-3.70 (m、4H)、2.02-1.94 (m、2H)、1.51-1.48 (m、2H)。
HPLC (方法10)：Rt＝3.35分
MS (DCI、NH3)：m/z＝204 [M+H]+、221 [M+NH4]+。
【００７４】
工程2： 4-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼンカルボニトリル
【化４７】
2013530139.tif 000049
実施例4A/工程2に記載した工程により、実施例5A/工程1からの化合物6.5 g(31.98 mmol)を反応させ、表題化合物3.73 g(理論値の57%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.68 (d、2H)、7.50 (d、2H)、3.98-3.83 (m、4H)、2.23-2.05 (m、2H)、1.91-1.85 (m、2H)。
HPLC (方法10)：Rt＝4.04分
MS (DCI、NH3)：m/z＝223 [M+NH4]+。
【００７５】
工程3： 4-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N’-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【化４８】
2013530139.tif 000050
実施例1A/工程5に記載した工程により、実施例5A/工程2からの化合物3.5 g(17.05 mmol)から表題化合物3.57 g(理論値の88%)を得た。
1H NMR (500 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：9.64 (s、1H)、7.70 (d、2H)、7.44 (d、2H)、5.81 (s、2H)、3.88-3.83 (m、2H)、3.73-3.67 (m、2H)、2.23-2.06 (m、2H)、1.87-1.81 (m、2H)。
HPLC (方法10)：Rt＝3.06分
MS (DCI、NH3)：m/z＝239 [M+H]+。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝0.40分；m/z＝239 [M+H]+;
【００７６】
実施例6A
4-シクロヘキシル-N’-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【化４９】
2013530139.tif 000051
実施例1A/工程5に記載した方法に準じて、4-シクロヘキシルベンゼンカルボニトリル [E. Riguet et al.、J. Organomet. Chem. 2001、624 (1-2)、376-379] 240 mg(1.29 mmol)から表題化合物252 mg(理論値の89%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：9.51 (s、1H)、7.56 (d、2H)、7.20 (d、2H)、5.72 (s、broad、2H)、2.52-2.48 (m、1H)、1.81-1.74 (m、4H)、1.73-1.67 (m、1H)、1.45-1.31 (m、4H)、1.28-1.19 (m、1H)。
LC/MS (方法5、ESIpos)：Rt＝1.24分、m/z＝219 [M+H]+。
【００７７】
実施例7A
N’-ヒドロキシ-4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンゼンカルボキシミドアミド
【化５０】
2013530139.tif 000052
実施例1A/工程5に記載した方法に準じて、4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンゼンカルボニトリル [P.J. Crowley et al.、Chimia 2004、58 (3)、138-142] 5.00 g(21.8 mmol)から表題化合物5.50 g(理論値の96%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：9.99 (s、1H)、7.94-7.85 (m、4H)、6.00 (s、2H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝1.49分、m/z＝263 [M+H]+。
【００７８】
実施例8A
N’-ヒドロキシ-4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゼンカルボキシミドアミド
【化５１】
2013530139.tif 000053
実施例1A/工程5に記載した方法に準じて、4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]ベンゼンカルボニトリル5.20 g(25.6 mmol)から表題化合物5.98 g(理論値の97%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：9.90 (s、1H)、7.80 (d、2H)、7.72 (d、2H)、5.94 (s、2H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝1.42分、m/z＝237 [M+H]+。
【００７９】
実施例9A
N’-ヒドロキシ-4-(トリメチルシリル)ベンゼンカルボキシミドアミド
【化５２】
2013530139.tif 000054
実施例1A/工程5に記載した方法に準じて、4-(トリメチルシリル)ベンゼンカルボニトリル [P. di Raddo et al.、J.Chem.Soc.Chem. Commun. 1984、(3)、159-160] 2.10 g(11.9 mmol)から表題化合物2.20 g(91%純度、理論値の80%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.95 (s、broad、1H)、7.60 (d、2H)、7.55 (d、2H)、4.86 (s、broad、2H)、0.27 (s、9H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝0.75分、m/z＝209 [M+H]+。
【００８０】
実施例10A
4-(1-フルオロシクロブチル)-N’-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【化５３】
2013530139.tif 000055
工程1：  4-(1-ヒドロキシシクロブチル)ベンゼンカルボニトリル
【化５４】
2013530139.tif 000056
実施例4A/工程1に記載した方法に準じて、4-ヨードベンゾニトリル15.00 g(65.5 mmol)、イソプロピルマグネシウムクロライド溶液(2 Mジエチルエーテル中)34.4 ml(68.8 mmol)およびシクロブタノン7.4 ml(98.2 mmol)から、表題化合物9.47 g(理論値の83%)を得た。生成物の精製は、MPLCにより行った(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1 → 4:1)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.67 (d、2H)、7.62 (d、2H)、2.58-2.51 (m、2H)、2.44-2.37 (m、2H)、2.23-2.04 (m、2H)、1.83-1.72 (m、1H)。
HPLC (方法10)：Rt＝3.47分
MS (DCI、NH3)：m/z＝191 [M+NH4]+。
【００８１】
工程2： 4-(1-フルオロシクロブチル)ベンゼンカルボニトリル
【化５５】
2013530139.tif 000057
実施例4A/工程2に記載した方法に準じて、実施例10A/工程1からの化合物2.00 g(11.5 mmol)およびジエチルアミノサルファートリフルオライド(DAST)1.8 ml(13.9 mmol)から表題化合物1.39 g(理論値の69%)を得た。生成物の精製は、MPLCにより行った(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1 → 5:1)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.69 (d、2H)、7.57 (d、2H)、2.78-2.62 (m、2H)、2.58-2.48 (m、2H)、2.20-2.09 (m、1H)、1.87-1.75 (m、1H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝4.71分、m/z＝155 [M-HF]+。
工程3： 4-(1-フルオロシクロブチル)-N’-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【化５６】
2013530139.tif 000058
実施例1A/工程5に記載した方法に準じて、実施例10A/工程2からの化合物1.25 g(7.13 mmol)から出発して表題化合物(理論値の78%)1.16 gを得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.67 (d、2H)、7.50 (d、2H)、4.87 (s、broad、2H)、2.72-2.52 (m、5H)、2.16-2.05 (m、1H)、1.82-1.71 (m、1H)。
HPLC (方法10)：Rt＝3.17分
MS (DCI、NH3)：m/z＝209 [M+H]+。
【００８２】
実施例11A
N’-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼンカルボキシミドアミド
【化５７】
2013530139.tif 000059
工程1： 4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゾニトリル
【化５８】
2013530139.tif 000060
ヨウ化ニッケル(II)186 mg(0.594 mmol)、トランス-2-アミノシクロヘキサノール ヒドロクロライド90 mg(0.594 mmol)およびナトリウム ヘキサメチルジシラジド3.63 g(19.8 mmol)を4-シアノフェニルボロン酸 [M. Nishimura et al.、Tetrahedron 2002、58 (29)、5779-5788] 2.91 g(19.8 mmol)のイソプロパノール溶液20 mlに加えた。こうして得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下室温で5分撹拌した。4-ヨードテトラヒドロピラン [Heuberger et al.、J.Chem.Soc.1952、910] 2.1 g(9.90 mmol)を加えた。反応混合物を75℃で15時間撹拌した後、室温に冷却し、ジクロロメタンを用いてシリカゲル約50 gで濾過し、大部分の無機塩類を除去した。粗成生物をMPLC(シリカゲル、移動相：ジクロロメタン)により精製した。これにより表題化合物986 mg(理論値の53%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.60 (d、2H)、7.32 (d、2H)、4.12-4.07 (m、2H)、3.56-3.50 (m、2H)、2.87-2.79 (m、1H)、1.86-1.73 (m、4H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝5.97分、m/z＝187 [M]+。
工程2： N’-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼンカルボキシミドアミド
【化５９】
2013530139.tif 000061
実施例1A/工程5に記載した方法に準じて、実施例11A/工程1からの化合物480 mg(2.56 mmol)を反応させ表題化合物525 mg(理論値の93%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.58 (d、2H)、7.26 (d、2H)、6.79 (broad、1H)、4.82 (s、broad、2H)、4.11-4.05 (m、2H)、3.57-3.50 (m、2H)、2.83-2.74 (m、1H)、1.87-1.73 (m、4H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝0.92分；m/z＝221 [M+H]+;
【００８３】
実施例12A
N’-ヒドロキシ-4-イソブチルベンゼンカルボキシミドアミド
【化６０】
2013530139.tif 000062
工程1： 4-イソブチルベンゼンニトリル
【化６１】
2013530139.tif 000063
不活性な、無酸素条件下、1-ブロモ-4-イソブチルベンゼン5.0 g(23.5 mmol)、シアン化亜鉛3.14 g(26.7 mmol)、ジシクロヘキシル-(2’,6’-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスファン963 mg(2.35 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム 1.08 g(1.17 mmol)のDMF/水(99:1)230 mlを120℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水約1000 mlで希釈し、各回約150 mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液からロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた残渣を10:1のシクロヘキサン/酢酸エチルを移動相として用いてシリカゲルで吸引濾過により精製した。これにより表題化合物3.04 g(理論値の81%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.56 (d、2H)、7.23 (d、2H)、2.53 (d、2H)、1.94-1.83 (m、1H)、0.90 (d、6H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝4.05分、m/z＝159 [M]+。
【００８４】
工程2： N’-ヒドロキシ-4-イソブチルベンゼンカルボキシミドアミド
【化６２】
2013530139.tif 000064
実施例1A/工程5に記載した方法に準じて、実施例12A/工程1からの化合物3.03 g(19.0 mmol)を反応させ、表題化合物3.39 g(理論値の93%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：9.53 (s、1H)、7.57 (d、2H)、7.14 (d、2H)、5.74 (broad、2H)、2.46 (d、2H)、1.89-1.79 (m、1H)、0.87 (d、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝0.68分、m/z＝193 [M+H]+。
【００８５】
実施例13A
N’-ヒドロキシ-4-イソプロピルベンゼンカルボキシミドアミド
【化６３】
2013530139.tif 000065
実施例1A/工程5に記載した方法に準じて、4-イソプロピルベンゼンニトリル5.00 g(34.4 mmol)から表題化合物4.65 g(94% 純度、理論値の71%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：9.53 (s、1H)、7.58 (d、2H)、7.23 (d、2H)、5.74 (s、broad、2H)、2.89 (sept、1H)、1.20 (d、6H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝0.64分、m/z＝179 [M+H]+。
【００８６】
実施例14A
N’-ヒドロキシ-4-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
【化６４】
2013530139.tif 000066
工程1： エチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロブタンカルボキシレート
【化６５】
2013530139.tif 000067
1 Mリチウム ヘキサメチルジシラジドのTHF溶液45 ml(45.2 mmol)を4-ブロモフェニル酢酸 エチル エステル10.0 g(41.1 mmol)の無水THF溶液250 mlに0℃で加えた。15分後、1,3-ジブロモプロパン5.4 ml(53.5 mmol)を加えた。反応混合物を室温に戻し、続いてこの温度で1時間撹拌した。これを続いて再び0℃に冷却し、さらにリチウム ヘキサメチルジシラジド(1 M THF溶液)溶液 45 ml(45.2 mmol)を加えた。その後、混合物を室温に戻した。1時間後、飽和塩化ナトリウム水溶液約10 mlを加えて反応を終了させた。大部分のTHFをロータリーエバポレーターで除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。こうして得られた粗生成物は、移動相としてシクロヘキサン/酢酸エチル3:1を用いてシリカゲル約300 gで吸引濾過して、粗く精製した。表題化合物7.1 g(理論値の44%、純度73%)が得られ、この形態でさらに反応させた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.44 (d、2H)、7.17 (d、2H)、4.10 (quart、2H)、2.85-2.79 (m、2H)、2.49-2.41 (m、2H)、2.10-1.98 (m、1H)、1.91-1.81 (m、1H)、1.18 (t、3H)。
MS (DCI、NH3)：m/z＝300/302 [M+NH4]+。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝2.70分、m/z＝283/285 [M+H]+。
【００８７】
工程2： [1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メタノール
【化６６】
2013530139.tif 000068
実施例14A/工程1からの化合物17.20 g(25.4 mmol)を無水THF150 mlに溶解させ、1 Mリチウムアルミニウムハイドライド25 ml(25 mmol)のTHF溶液を0℃で滴下した。添加が終わると、氷/水浴を外し、室温で撹拌を続けた。1時間後、-最初は注意深く-飽和塩化ナトリウム水溶液約450 mlを加え、反応を終了させた。続いて酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで有機抽出物を乾燥させた後、続いて濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物6.04 g(理論値の88%、90%純度)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.43 (d、2H)、7.02 (d、2H)、3.72 (d、2H)、2.33-2.20 (m、4H)、2.13-2.01 (m、1H)、1.93-1.83 (m、1H)。
MS (DCI、NH3)：m/z＝258/260 [M+NH4]+。
GC/MS (方法9、ESIpos)：Rt＝5.77分、m/z＝240/242 [M]+。
工程3： 1-ブロモ-4-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]ベンゼン
【化６７】
2013530139.tif 000069
水素化ナトリウムの60%鉱油中懸濁液1.28 g(31.9 mmol)を、実施例14A/工程2からの化合物7.0 g(29.0 mmol)の無水DMF溶液120 mlに約5℃で加えた。混合物をこの温度で1時間撹拌した後、ヨウ化メチル2.2 ml(34.8 mmol)を加えた。反応混合物を室温に戻し、撹拌を15時間続けた。続いて反応混合物をロータリーエバポレーターにより約20 mlまで濃縮した。水約500 mlを加え、混合物を各回約200 mlのジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗成生物を、シリカゲル約200 gで移動相としてシクロヘキサン/酢酸エチル50:1を用いて吸引濾過して精製した。これにより表題化合物4.92 g(理論値の66%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.41 (d、2H)、7.04 (d、2H)、3.48 (s、2H)、3.27 (s、3H)、2.32-2.22 (m、4H)、2.12-2.00 (m、1H)、1.90-1.80 (m、1H)。
MS (DCI、NH3)：m/z＝272/274 [M+NH4]+。
GC/MS (方法9、ESIpos)：Rt＝5.25分、m/z＝254/256 [M]+。
【００８８】
工程4： 4-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]ベンゾニトリル
【化６８】
2013530139.tif 000070
実施例12A/工程1に記載した方法に準じて、実施例14A/工程3からの化合物4.80 g(18.8 mmol)から、表題化合物1.82 g(理論値の48%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.58 (d、2H)、7.24 (d、2H)、3.52 (s、2H)、3.26 (s、3H)、2.34-2.24 (m、4H)、2.16-2.03 (m、1H)、1.92-1.83 (m、1H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.22分；m/z＝202 [M+H]+;
工程5： N’-ヒドロキシ-4-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
【化６９】
2013530139.tif 000071
実施例1A/工程5に記載した方法に準じて、実施例14A/工程4からの化合物1.82 g(9.04 mmol)から、表題化合物2.04 g(理論値の96%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.55 (d、2H)、7.20 (d、2H)、7.10 (broad、1H)、4.83 (broad、2H)、3.51 (s、2H)、3.27 (s、3H)、2.36-2.25 (m、4H)、2.12-2.01 (m、1H)、1.90-1.81 (m、1H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝0.61分；m/z＝235 [M+H]+;
【００８９】
実施例15A
N’-ヒドロキシ-4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンゼンカルボキシミドアミド
【化７０】
2013530139.tif 000072
工程1： 1-ブロモ-4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンゼン
【化７１】
2013530139.tif 000073
モンモリロナイトで活性化した臭化亜鉛を最初に以下の通り調製した：臭化亜鉛7.0 g(31.1 mmol)をまず、メタノール225 mlの入った1リットルフラスコに加え、K10 モンモリロナイト28.2 gを加えた。続いて懸濁液を室温で1時間撹拌した。続いて混合物をロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。残った粉末を温度200℃の砂浴において緩やかな真空下(約500 mbar)1時間加熱し、アルゴン下冷却した。
続いて表題化合物は以下の通り調製した：1-フェニル-1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン49.63 g(267 mmol)をまずペンタン1.25リットルに加え、上述したモンモリロナイトで活性化した臭化亜鉛を加えた。続いて、光の入射を減らすため、反応容器の外部をアルミニウムで包んだ。臭素137 ml(2.67 mol)を撹拌下、滴下した。続いて、反応混合物を暗室で、室温で16時間撹拌した。続いて、氷冷下、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液1リットルを滴下した。固体を吸引濾過し、ペンタンで2回洗浄した。相分離後、濾液を各回1リットルのペンタンで2回抽出した。合わせた有機層抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を緩やかな真空下ロータリーエバポレーターで除去した。これにより表題化合物77.18 g(92%純度、理論値の100%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.47 (d、2H)、7.33 (s、2H)、1.37-1.34 (m、2H)、1.03-0.98 (m、2H)。
GC/MS (方法9、ESIpos)：Rt＝3.43分、m/z＝264/266 [M]+。
【００９０】
工程2： 4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンゾニトリル
【化７２】
2013530139.tif 000074
実施例15A/工程1からの化合物75.0 g(283 mmol)のDMF990 mlおよび水10 ml溶液の混合物にアルゴンを注入し、緩やかな吸引を繰り返すことにより酸素を除去した。続いてシアン化亜鉛37.87 g(322 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)32.69 g(28.3 mmol)を加えた。反応混合物を続いて120℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、不溶物を濾過し、残渣を少量のDMFで洗浄した。濾液を続いてロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた粗生成物を酢酸エチル1.5リットルに溶解し、混合物を各回500 mlの飽和塩化アンモニウム溶液で2回および飽和塩化ナトリウム溶液500 mlで1回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた油状物を、シクロヘキサン/酢酸エチル40:1を溶離剤としてシリカゲル175 gで吸引濾過により精製した。生成物分画の濃縮及び高真空下における乾燥により、表題化合物49.7 g(理論値の83%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.65 (d、2H)、7.57 (d、2H)、1.46-1.42 (m、2H)、1.09-1.03 (m、2H)。
GC/MS (方法9、ESIpos)：Rt＝3.79分、m/z＝211 [M]+。
工程3： N’-ヒドロキシ-4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]ベンゼンカルボキシミドアミド
【化７３】
2013530139.tif 000075
塩化ヒドロキシルアンモニウム14.48 g(208 mmol)およびトリエチルアミン29 ml(208 mmol)を実施例15A/工程2からの化合物20.0 g(94.7 mmol)のエタノール溶液500 mlに加えた。反応混合物を還流下2時間加熱した。続いて、約半分の溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残りの混合物に水1.5リットルを加え、得られた懸濁液を室温で20分撹拌した。続いて固体を吸引濾過し、少量の冷水で洗浄し、高真空下乾燥させた。更なる精製として、これをペンタン120 mlおよびジクロロメタン30 ml中で撹拌した。固体を再び吸引濾過し、表題化合物15.79 g(理論値の68%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：9.68 (s、1H)、7.67 (d、2H)、7.46 (d、2H)、5.83 (s、broad、2H)、1.36-1.32 (m、2H)、1.15-1.11 (m、2H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝0.80分、m/z＝245 [M+H]+。
【００９１】
実施例16A
3-フルオロ-N’-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンカルボキシミドアミド
【化７４】
2013530139.tif 000076
実施例1A/工程5、5.0 g(23.9 mmol)に記載した方法に準じて、3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリルから表題化合物5.7 g(理論値の99%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.53-7.49 (dd、1H)、7.45-7.41 (m、1H)、7.37-7.31 (t、1H)、4.87 (s、broad、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝0.74分；m/z＝239 [M+H]+;
【００９２】
実施例17A
N’-ヒドロキシ-3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンカルボキシミドアミド
【化７５】
2013530139.tif 000077
工程1： 3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
【化７６】
2013530139.tif 000078
実施例12A/工程1に記載した方法に準じて、3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ブロモベンゼン5.00 g(19.6 mmol)から表題化合物3.55 g(90%純度、理論値の81%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.59 (d、1H)、7.53 (dd、1H)、7.31 (d、1H)、2.36 (s、3H)。
GC/MS (方法9、DCI/NH3)：Rt＝2.58分、m/z＝201 [M]+。
工程2： N’-ヒドロキシ-3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンカルボキシミドアミド
【化７７】
2013530139.tif 000079
実施例1A/工程5に記載した方法に準じて、実施例17A/工程1からの化合物2.50 g(12.4 mmol)から表題化合物2.36 g(87%純度、理論値の70%)を得た。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝0.67分、m/z＝235 [M+H]+。
【００９３】
実施例18A
4-[1-(エトキシメチル)シクロブチル]-N’-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【化７８】
2013530139.tif 000080
工程1： 1-ブロモ-4-[1-(エトキシメチル)シクロブチル]ベンゼン
【化７９】
2013530139.tif 000081
実施例14A/工程3に記載した方法に準じて、実施例14A/工程2からの化合物1.50 g(6.22 mmol)およびブロモエタン557 μl(7.46 mmol)から表題化合物1.28 g(理論値の77%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.40 (d、2H)、7.05 (d、2H)、3.51 (s、2H)、3.38 (quart、2H)、2.29-2.24 (m、4H)、2.11-2.00 (m、1H)、1.89-1.79 (m、1H)、1.10 (t、3H)。
GC/MS (方法9、ESIpos)：Rt＝5.37分、m/z＝268/270 [M]+。
工程2： 4-[1-(エトキシメチル)シクロブチル]ベンゾニトリル
【化８０】
2013530139.tif 000082
実施例12A/工程1に記載した方法に準じて、実施例18A/工程1からの化合物1.15 g(4.29 mmol)から表題化合物0.64 g(理論値の69%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.59 (d、2H)、7.27 (d、2H)、3.54 (s、2H)、3.37 (quart、2H)、2.31-2.27 (m、4H)、2.16-2.03 (m、1H)、1.91-1.82 (m、1H)、1.08 (t、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.18分、m/z＝216 [M+H]+。
工程3： 4-[1-(エトキシメチル)シクロブチル]-N’-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
【化８１】
2013530139.tif 000083
実施例1A/工程5に記載した方法に準じて、実施例18A/工程2からの化合物635 mg(2.95 mmol)から表題化合物725 mg(90%純度、理論値の90%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：9.55 (s、1H)、7.58 (d、2H)、7.14 (d、2H)、5.79 (broad、2H)、3.50 (s、2H)、3.35 (quart、2H)、2.23-2.20 (m、4H)、2.08-1.97 (m、1H)、1.82-1.73 (m、1H)、1.03 (t、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝0.67分、m/z＝249 [M+H]+。
【００９４】
実施例19A
N’-ヒドロキシ- 4-[1-(メトキシメチル)シクロペンチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
【化８２】
2013530139.tif 000084
工程1： エチル 1-(4-ブロモフェニル)シクロペンタンカルボキシレート
【化８３】
2013530139.tif 000085
実施例14A/工程1に記載した方法に準じて、エチル(4-ブロモフェニル)アセテート75.0 g(308 mmol)および1,4-ジブロモブタン47.5 ml(401 mmol)から表題化合物100 g(理論値の98%、約90%純度)を得、これをこの形態でさらに反応させた。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝6.22分、m/z＝296/298 [M]+。
工程2： [1-(4-ブロモフェニル)シクロペンチル]メタノール
【化８４】
2013530139.tif 000086
実施例19A/工程1からの化合物100.0 g(336 mmol)を無水THF1800 mlに溶解し、1 MリチウムアルミニウムハイドライドのTHF溶液337 ml(337 mmol)を0℃で滴下した。添加が終わると、氷/水浴を外し、室温で撹拌を続けた。1時間後、-最初は注意深く-飽和塩化ナトリウム水溶液約100 mlを加えて反応を終了させた。続いてほとんどのTHFをロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を各1.5リットルの2 M塩酸および酢酸エチルに分配した。相分離後、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をシクロヘキサン/酢酸エチル 95:5 → 80:20を移動相として、シリカゲル1.5 kgによりクロマトグラフィーにかけた。これにより表題化合物45.7 g(理論値の53%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：7.44 (d、2H)、7.23 (d、2H)、4.62 (t、1H)、3.33 (d、2H)、1.97-1.90 (m、2H)、1.72-1.56 (m、6H)。
MS (DCI、NH3)：m/z＝272/274 [M+NH4]+。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝6.34分、m/z＝254/256 [M]+。
【００９５】
工程3： 1-ブロモ-4-[1-(メトキシメチル)シクロペンチル]ベンゼン
【化８５】
2013530139.tif 000087
実施例14A/工程3に記載した方法に準じて、実施例19A/工程2からの化合物10.0 g(39.1 mmol)およびヨードメタン2.9 ml(43.1 mmol)から表題化合物9.52 g(理論値の90%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.40 (d、2H)、7.19 (d、2H)、3.33 (s、2H)、3.22 (s、3H)、2.00-1.94 (m、2H)、1.87-1.79 (m、2H)、1.76-1.66 (m、4H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝5.78分、m/z＝268/270 [M]+。
工程4： 4-[1-(メトキシメチル)シクロペンチル]ベンゾニトリル
【化８６】
2013530139.tif 000088
実施例12A/工程1に記載した方法に準じて、実施例19A/工程3からの化合物5.00 g(18.6 mmol)から表題化合物2.21 g(理論値の55%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.58 (d、2H)、7.42 (d、2H)、3.35 (s、2H)、3.22 (s、3H)、2.05-1.99 (m、2H)、1.88-1.70 (m、6H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.31分、m/z＝216 [M+H]+。
工程5： N’-ヒドロキシ- 4-[1-(メトキシメチル)シクロペンチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
【化８７】
2013530139.tif 000089
実施例1A/工程5に記載した方法に準じて、実施例19A/工程4からの化合物2.17 g(10.1 mmol)から表題化合物2.32 g(理論値の93%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：9.53 (s、1H)、7.56 (d、2H)、7.29 (d、2H)、5.73 (broad、2H)、3.32 (s、2H)、3.12 (s、3H)、1.97-1.90 (m、2H)、1.82-1.75 (m、2H)、1.73-1.58 (m、4H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝0.69分、m/z＝249 [M+H]+。
【００９６】
実施例20A
3-フルオロ-N’-ヒドロキシ-4-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
【化８８】
2013530139.tif 000090
工程1： エチル(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アセテート
【化８９】
2013530139.tif 000091
4-ブロモ-2-フルオロフェニル酢酸50.0 g(0.215 mol)のエタノール溶液500 mlに濃硫酸100 μlを加え、続いて混合物を還流下16時間加熱した。室温に冷却した後、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を酢酸エチル500 mlに取り込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液250 mlで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。表題化合物53.2 g(理論値の90%、95%純度)を得た。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝4.74分、m/z＝260/262 [M]+。
【００９７】
工程2： エチル 1 -(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)シクロブタンカルボキシレート
【化９０】
2013530139.tif 000092
実施例14A/工程1に記載した方法に準じて、実施例20A/工程1からの化合物53.0 g(0.202 mol)および1,3-ジブロモプロパン26.8 ml(0.264 mol)から、表題化合物67.6 g(75%純度、理論値の82%)を得て、これをこの形態でさらに反応させた。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.31分、m/z＝301/303 [M+H]+。
工程3： [1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)シクロブチル]メタノール
【化９１】
2013530139.tif 000093
実施例14A/工程2に記載した方法に準じて、実施例20A/工程2からの化合物67.6 g(0.150 mol)から表題化合物23.9 g(85%純度、理論値の50%)を製造した。ここでは実施例14A/工程2の記載と異なり、後処理において飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、透明な水相が得られるまで、より多くの2 M 塩酸を加える必要があった。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：7.38 (dd、1H)、7.32 (dd、1H)、7.02 (t、1H)、4.80 (t、1H)、3.57 (d、2H)、2.24-2.19 (m、4H)、2.07-1.95 (m、1H)、1.83-1.74 (m、1H)。
工程4： 4-ブロモ-2-フルオロ-1-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]ベンゼン
【化９２】
2013530139.tif 000094
実施例14A/工程3に記載した方法に準じて、実施例20A/工程3からの化合物12.8 g(49.4 mmol)およびヨウ化メチル3.7 ml(59.3 mmol)から表題化合物12.6 g(理論値の93%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：7.39 (dd、1H)、7.33 (dd、1H)、7.06 (t、1H)、3.53 (s、2H)、3.18 (s、3H)、2.32-2.17 (m、4H)、2.12-2.01 (m、1H)、1.85-1.75 (m、1H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝5.04分、m/z＝272/274 [M]+。
【００９８】
工程5： 3-フルオロ-4-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]ベンゾニトリル
【化９３】
2013530139.tif 000095
実施例12A/工程1に記載した方法に準じて、実施例20A/工程4からの化合物12.60 g(46.1 mmol)から表題化合物7.01 g(理論値の63%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：7.72 (dd、1H)、7.62 (dd、1H)、7.30 (t、1H)、3.59 (s、2H)、3.18 (s、3H)、2.36-2.20 (m、4H)、2.15-2.03 (m、1H)、1.86-1.77 (m、1H)。
工程6： 3-フルオロ-N’-ヒドロキシ-4-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]ベンゼンカルボキシミドアミド
【化９４】
2013530139.tif 000096
実施例1A/工程5に記載した方法に準じて、実施例20A/工程5からの化合物5.00 g(22.8 mmol)から表題化合物2.04 g(90%純度、理論値の86%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：9.69 (s、1H)、7.43 (dd、1H)、7.33 (dd、1H)、7.10 (t、1H)、5.83 (s、broad、2H)、3.55 (s、2H)、3.18 (s、3H)、2.34-2.19 (m、4H)、2.12-2.01 (m、1H)、1.84-1.77 (m、1H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝0.70分、m/z＝253 [M+H]+。
【００９９】
実施例21A
3-フルオロ-N’-ヒドロキシ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンゼンカルボキシミドアミド
【化９５】
2013530139.tif 000097
工程1： 1-[4-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリメチルシリル)フェニル]-2,2,2-トリフルオロエタノン
【化９６】
2013530139.tif 000098
アルゴン下、浴槽温度-20℃で、1.6 M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液78 ml(125 mmol)を2,2,6,6-テトラメチルピペリジン17.60 g(124 mmol)のTHF溶液110 mlにゆっくりと滴下した。-20℃で30分撹拌した後、混合物をさらに浴槽温度-70℃に冷却し、(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)(トリメチル)シラン [S.Lulinski et al.、J.Org.Chem.2003、68 (24)、9384-9388に従い、1-ブロモ-3-フルオロベンゼンおよびクロロ(トリメチル)シランから得た] 28.0 g(113 mmol)のTHF溶液30 mlを加えた。浴槽温度-70℃で1時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸エチル17.70 g(124.6 mmol)を-70℃で滴下した。続いて混合物をゆっくりと室温に戻し、さらに1時間撹拌した。続いて飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相を塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物42.0 g(82%純度、理論値の89%)を得た。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝3.92分、m/z＝342/344 [M]+。
【０１００】
工程2： 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノン
【化９７】
2013530139.tif 000099
室温で、1 Mテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液120 ml(120 mmol)を実施例21A/工程1からの化合物42.0 g(100 mmol、純度82%)のTHF溶液140 mlに加えた。30分室温で撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で1回洗浄した。水相を酢酸エチルで再抽出した。続いて合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン → シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5)。溶媒を除去して表題化合物18.90 g(92%純度、理論値の64%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.78 (t、1H)、7.49 (dd、1H)、7.45 (dd、1H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝2.63分、m/z＝270/272 [M]+。
工程3： 2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール
【化９８】
2013530139.tif 000100
最初にジクロロ(ジメチル)チタニウムのヘプタン/ジクロロメタン混合物の懸濁液を以下の通り調製した：1 M 四塩化チタンのジクロロメタン溶液160 ml(160 mmol)を-30℃に冷却し、続いて1 Mジメチル亜鉛のヘプタン溶液160 ml(160 mmol)を滴下し、続いて混合物を-30℃で30分撹拌した。続いて懸濁液を-40℃に冷却し、実施例21A/工程2からの化合物19.4 g(65.9 mmol、純度92%)のクロロメタン80 ml溶液を加えた。混合物を-40℃で5分撹拌し、続いて浴槽温度を室温に戻し、混合物を室温でさらに2時間撹拌した。氷冷下、水80 mlをゆっくり滴下し、続いて混合物をさらに水250 mlで希釈した。混合物を各回250 mlのジクロロメタンで2回抽出し、合わせたジクロロメタン相を水350 mlで1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。これにより表題化合物を1H NMRにおいて純度92%で含む23.7 g(＞理論値の100%)を得、この形態で反応させた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.52 (t、1H)、7.34 (dd、1H)、7.29 (dd、1H)、3.06-2.99 (m、1H)、1.86 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.08分、m/z＝331/333 [M-H+HCO2H]。
GC/MS (方法19、EIpos)：Rt＝3.61分、m/z＝286/288 [M]+。
【０１０１】
工程4： 2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルメタンスルホネート
【化９９】
2013530139.tif 000101
室温で、実施例21A/工程3からの化合物23.7 g(75.9 mmol、純度92%)のTHF溶液40 mlを、水素化ナトリウム 6.08 g(60%鉱油中、152 mmol)のTHF懸濁液90 mlに滴下した。1時間室温で撹拌した後、さらに30分40℃で攪拌し、メタンスルホニルクロライド 11.8 ml(151.91 mmol)のTHF溶液90 mlを滴下し、続いて混合物を40℃で1時間攪拌した。続いて水100 mlをゆっくり滴下した。続いて反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。このように得られた残渣をペンタンで摩砕した。固体を濾過し、ペンタンで1回洗浄し、空気乾燥させた。これにより表題化合物25.6 g(理論値の92%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.42 (t、1H)、7.37 (dd、1H)、7.32 (dd、1H)、3.19 (s、3H)、2.33 (s、3H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.34分、m/z＝382/384 [M+NH4]+。
工程5： 4-ブロモ-2-フルオロ-1-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンゼン
【化１００】
2013530139.tif 000102
0℃で、2 Mトリメチルアルミニウム70 ml(140 mmol)のヘプタン溶液を、攪拌下ゆっくりと実施例21A/工程4からの化合物25.6 g(70.1 mmol)のジクロロメタン溶液480 mlに加えた。浴槽温度を室温に戻し、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液230 mlおよび飽和塩化ナトリウム水溶液75 mlをゆっくりと加えた。混合物をkieselguhrで濾過し、残渣をジクロロメタンで2回洗浄した。濾液を洗液と合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物18.77 g(理論値の94%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.32-7.24 (m、3H)、1.63 (s、6H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝2.99分、m/z＝283/285 [M]+。
【０１０２】
工程6： 3-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンゾニトリル
【化１０１】
2013530139.tif 000103
アルゴン下、シアン化亜鉛2.47 g(21 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)2.43 g(2.10 mmol)を、実施例21A/工程5からの化合物10.0 g(35.1 mmol)のDMF溶液50 mlに加えた。混合物は80℃で一夜攪拌した。室温に冷却した後、存在した固体を濾過し少量のDMFで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5)により精製した。これにより表題化合物5.40 g(理論値の67%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.57 (t、1H)、7.45 (dd、1H)、7.38 (dd、1H)、1.67 (s、6H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝3.22分、m/z＝231 [M]+。
工程7： 3-フルオロ-N’-ヒドロキシ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ベンゼンカルボキシミドアミド
【化１０２】
2013530139.tif 000104
実施例1A/工程5に記載した方法に準じて、実施例21A/工程6からの化合物5.40 g(23.36 mmol)から、表題化合物5.81 g(理論値の94%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.46 (t、1H)、7.41-7.31 (m、2H)、4.84 (s、broad、2H)、1.65 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝0.77分、m/z＝265 [M+H]+。
【０１０３】
実施例22A
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化１０３】
2013530139.tif 000105
方法A:
室温で、EDC23.3 g(0.121 mol)、HOBt16.4 g(0.121 mol)およびN’-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンカルボキシミドアミド26.7 g(0.121 mol)を順に5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸15.3g(0.121 mol)の無水DMF溶液600 mlに加えた。混合物を最初に室温で2時間、続いて140℃5時間撹拌した。冷却した後、混合物を水2リットルで希釈し、各回1リットルの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗成生物を、シリカゲル(移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 5:1 → 1:1)を充てんした吸引フィルターで吸引濾過して精製した。生成物分画を合わせ、生成物がちょうど沈殿し始めるまで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。沈殿を室温で完了させた。母液を濾過し、さらに濃縮して、2つの固体の分画を得、これを合わせて高真空下乾燥させた。合わせて表題化合物19.7 g(理論値の52%)を得た。
【０１０４】
方法B:
1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)20.25 g(125 mmol)の無水DMF懸濁液75 mlに、室温で15分以内に、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸15.0 g(119 mmol)の無水DMF溶液75 mlを滴下した。混合物を室温で1時間45分撹拌した後、N’-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンカルボキシミドアミド26.19 g(119 mmol)を加えた。続いて、反応混合物を110℃で4時間加熱した。冷却した後、溶媒の大部分をロータリーエバポレーターで除去した。水800 mlを残渣に加え、これを数分間撹拌した。不溶物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。エーテル相を濾液から除去し、水相をもう1回ジエチルエーテルで抽出した。メタノール25 mlを合わせたエーテル抽出物に加え、そこに生成物が懸濁しているものを吸引濾過した。数分間撹拌した後、混合物を濾過し、再度吸引濾過した。残渣を高真空下乾燥させ、表題化合物(8.79 g)の最初の分画を得た。同じ量の水をろ液に加え、浸透して抽出した。相分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。残渣を高真空下乾燥させ、こうして表題化合物の第2分画(24.43 g)を得た。合わせて表題化合物33.32 g(理論値の90%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：10.64 (broad、1H)、8.23 (d、2H)、7.34 (d、2H)、6.82 (s、1H)、2.46 (s、3H)。
HPLC (方法10)：Rt＝4.72分
MS (DCI、NH3)：m/z＝311 [M+H]+。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.28分；m/z＝311 [M+H]+;
【０１０５】
実施例23A
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化１０４】
2013530139.tif 000106
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸7.57 g(60.0 mmol)および実施例1Aからの化合物14.8 g(60.0 mmol)から表題化合物14.7 g(理論値の73%)を得た。ここでは、反応終了後、後処理として、撹拌下氷水を反応混合物に加えることにより行い生成物を沈殿させ、吸引濾過し、続いて水で洗浄し、高真空下乾燥させた。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：11.80 (s、broad、1H)、8.17 (d、2H)、7.63 (d、2H)、6.83 (s、1H)、2.46 (s、3H)、1.63 (s、6H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.34分、m/z＝337 [M+H]+。
【０１０６】
実施例24A
3-[4-(2-フルオロプロパン-2-イル)フェニル]-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１０５】
2013530139.tif 000107
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸3.15 g(25.0 mmol)および実施例2Aからの化合物 4.91 g(25.0 mmol)から表題化合物5.0 g(理論値の68%)を得た。ここでは、反応終了後、後処理として、撹拌下氷水を反応混合物に加えることにより行い生成物を沈殿させ、吸引濾過し、続いて水で洗浄し、高真空下乾燥させた。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：13.54 (s、broad、1H)、8.08 (d、2H)、7.62 (d、2H)、6.81 (s、1H)、2.33 (s、3H)、1.72 (s、3H)、1.68 (s、3H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝2.19分、m/z＝287 [M+H]+。
【０１０７】
実施例25A
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール
【化１０６】
2013530139.tif 000108
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸2.37 g(18.7 mmol)および実施例3Aからの化合物5.03 g(18.7 mmol)から表題化合物3.4 g(理論値の51%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：13.62 (s、broad、1H)、8.49 (d、2H)、8.38 (d、2H)、6.83 (s、1H)、2.34 (s、3H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.25分、m/z＝359 [M+H]+。
【０１０８】
実施例26A
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-(トリメチルシリル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化１０７】
2013530139.tif 000109
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸2.52 g(20.0 mmol)および実施例9Aからの化合物 4.63 g(20.0 mmol、90%純度)から表題化合物4.67 g(理論値の78%)を得た。ここでは、反応終了後、後処理として、撹拌下氷水を反応混合物に加えることにより行い生成物を沈殿させ、吸引濾過し、続いて水で洗浄し、高真空下乾燥させた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：11.3 (s、broad、1H)、8.12 (d、2H)、7.63 (d、2H)、6.81 (s、1H)、2.43 (s、3H)、0.31 (s、9H)。
LC/MS (方法3、ESIpos)：Rt＝2.39分、m/z＝299 [M+H]+。
【０１０９】
実施例27A
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化１０８】
2013530139.tif 000110
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸2.40 g(19.0 mmol)およびN’-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド3.88 g(19.0 mmol)から表題化合物3.95 g(理論値の71%)を得た。ここでは、反応終了後、後処理として、撹拌下氷水を反応混合物に加えることにより行い生成物を沈殿させ、吸引濾過し、続いて水で洗浄し、高真空下乾燥させた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：10.52 (broad、1H)、8.32 (d、2H)、7.77 (d、2H)、6.82 (s、1H)、2.63 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.11分、m/z＝295 [M+H]+。
【０１１０】
実施例28A
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化１０９】
2013530139.tif 000111
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸469 mg(3.72 mmol)および実施例11Aからの化合物820 mg(3.72 mmol)から、アセトニトリル中撹拌することによる粗成生物の抽出により表題化合物450 mgを得、さらに母液を分取用HPLC(方法11)により精製し、表題化合物97 mg(収量は合わせて理論値の47 %)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：13.52 (s、1H)、8.01 (d、2H)、7.49 (d、2H)、6.79 (s、1H)、3.99-3.95 (m、2H)、3.49-3.42 (m、2H)、2.92-2.84 (m、1H)、2.34 (s、3H)、1.77-1.65 (m、4H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝0.98分、m/z＝311 [M+H]+。
【０１１１】
実施例29A
3-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１１０】
2013530139.tif 000112
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸2.0 g(15.9 mmol)および実施例16Aからの化合物3.78 g(15.9 mmol)から表題化合物3.15 g(92%純度、理論値の56%)を得た。この場合、生成物は、クロマトグラフィーで精製せず、粗成生物を水およびペンタンで洗浄し、続いて減圧下乾燥することにより得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：12.0-9.5 (broad、1H)、8.10-7.97 (m、2H)、7.46-7.41 (t、1H)、6.81 (s、1H)、2.47 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.16分、m/z＝329 [M+H]+。
【０１１２】
実施例30A
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール
【化１１１】
2013530139.tif 000113
方法A:
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸1.19 g(9.42 mmol)および実施例15Aからの化合物2.30 g(9.42 mmol)から表題化合物1.05 g(理論値の62%)を得た。ここでは、粗成生物の精製は、分取用HPLC(方法13)により行った。
方法B:
1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)6.75 g(41.6 mmol)の無水DMF懸濁液25 mlに、室温で15分以内で、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸5.0 g(36.6 mmol)の無水DMF溶液25 mlを滴下した。混合物を室温で1時間45分撹拌した後、実施例15Aからの化合物9.68 g(39.6 mmol)を加えた。続いて、反応混合物を110℃で2.5時間撹拌した。室温に冷却した後、激しく撹拌している中、水800 mlをゆっくりと加えると、生成物の沈殿が析出した。固体を吸引濾過し、少量の冷水で洗浄した。まだ湿潤している粗成生物をエタノール300 mlおよび水350 mlの沸騰混合物から再結晶した。これにより表題化合物11.03 g(理論値の83%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：11.04 (s、broad、1H)、8.16 (d、2H)、7.60 (d、2H)、6.82 (s、1H)、2.45 (s、3H)、1.43-1.40 (m、2H)、1.11-1.07 (m、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.14分、m/z＝335 [M+H]+。
【０１１３】
実施例31A
3-{3-フルオロ-4-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]フェニル}-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１１２】
2013530139.tif 000114
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸2.50 g(19.8 mmol)および実施例20Aからの化合物5.0 g(19.8 mmol)から表題化合物2.07 g(理論値の30%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：10.80 (broad、1H)、7.91 (dd、1H)、7.80 (dd、1H)、7.24 (t、1H)、6.80 (s、1H)、3.67 (s、2H)、3.29 (s、3H)、2.45 (s、3H)、2.48-2.31 (m、4H)、2.19-2.07 (m、1H)、1.95-1.86 (m、1H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.34分、m/z＝343 [M+H]+。
【０１１４】
実施例32A
3-{4-[1-(エトキシメチル)シクロブチル]フェニル}-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１１３】
2013530139.tif 000115
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸368 mg(2.92 mmol)および実施例18Aからの化合物725 mg(2.92 mmol)から表題化合物608 mg(理論値の60%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：11.13 (broad、1H)、8.10 (d、2H)、7.30 (d、2H)、6.81 (s、1H)、3.58 (s、2H)、3.39 (quart、2H)、2.45 (s、3H)、2.41-2.29 (m、4H)、2.15-2.04 (m、1H)、1.92-1.83 (m、1H)、1.10 (t、3H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝2.52分、m/z＝339 [M+H]+。
【０１１５】
実施例33A
3-{4-[1-(メトキシメチル)シクロペンチル]フェニル}-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１１４】
2013530139.tif 000116
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸1.18 g(9.34 mmol)および実施例19Aからの化合物2.32 g(9.34 mmol)から、表題化合物1.31 g(理論値の41%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：10.82 (broad、1H)、8.10 (d、2H)、7.46 (d、2H)、6.80 (s、1H)、3.41 (s、2H)、3.23 (s、3H)、2.43 (s、3H)、2.07-2.00 (m、2H)、1.97-1.89 (m、2H)、1.78-1.71 (m、4H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.19分、m/z＝339 [M+H]+。
【０１１６】
実施例34A
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化１１５】
2013530139.tif 000117
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸1.50 g(11.9 mmol)および実施例17Aからの化合物2.79 g(11.9 mmol)から表題化合物1.81 g(94%純度、理論値の44%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：13.56 (broad、1H)、8.12 (s、1H)、8.02 (d、1H)、7.54 (d、1H)、6.81 (s、1H)、2.39 (s、3H)、2.35 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.17分、m/z＝325 [M+H]+。
【０１１７】
実施例35A
3-[4-(3-フルオロオキセタン-3-イル)フェニル]-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１１６】
2013530139.tif 000118
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸300 mg(2.38 mmol)および実施例4Aからの化合物500 mg(2.38 mmol)から表題化合物204 mg(理論値の28%)を得た。この場合、粗成生物はクロマトグラフィーではなくエタノールからの結晶化により精製した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.27 (d、2H)、7.72 (d、2H)、6.81 (s、1H)、5.05 (dd、2H)、5.01 (dd、2H)、2.47 (s、3H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝1.93分、m/z＝301 [M+H]+。
【０１１８】
実施例36A
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール
【化１１７】
2013530139.tif 000119
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸600 mg(4.76 mmol)および実施例8Aからの化合物1.12 g(4.76 mmol)から表題化合物485 mg(理論値の31%)を得た。この場合、粗成生物はクロマトグラフィーではなくエタノールからの結晶化により精製した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：10.60 (broad、1H)、8.23 (d、2H)、7.79 (d、2H)、6.81 (s、1H)、2.47 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.17分、m/z＝327 [M+H]+。
【０１１９】
実施例37A
3-(4-シクロヘキシルフェニル)-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１１８】
2013530139.tif 000120
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸6.66 g(52.8 mmol)および実施例6Aからの化合物11.54 g(52.8 mmol)から表題化合物9.02 g(理論値の55%)を得た。粗成生物はクロマトグラフィーではなくエタノールからの結晶化により精製した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：10.91 (s、broad、1H)、8.09 (d、2H)、7.33 (d、2H)、6.81 (s、1H)、2.61-2.52 (m、1H)、2.45 (s、3H)、1.95-1.82 (m、4H)、1.80-1.73 (m、1H)、1.52-1.34 (m、4H)、1.33-1.21 (m、1H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.31分、m/z＝309 [M+H]+。
【０１２０】
実施例38A
5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化１１９】
2013530139.tif 000121
実施例22A(方法A)に記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸1.58 g(12.5 mmol)および実施例7Aからの化合物3.28 g(12.5 mmol)から表題化合物2.87 g(理論値の65%)を得た。ここでは、反応終了後、生成物の後処理として、撹拌下、反応混合物に氷水を加えることにより生成物を沈殿させ、吸引濾過し、続いて水で洗浄し、高真空下乾燥させた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：11.0 (s、broad、1H)、8.29 (d、2H)、7.89 (d、2H)、6.82 (s、1H)、2.46 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.13分、m/z＝353 [M+H]+。
【０１２１】
実施例39A
3-(4-イソブチルフェニル)-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１２０】
2013530139.tif 000122
EDC3.19 g(16.7 mmol)、HOBt2.55 g(16.7 mmol)および実施例12Aからの化合物3.35 g(17.4 mmol)を、順に5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸2.0 g(15.9 mmol)の無水DMF溶液80 mlに加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、続いて140℃で30分加熱した。室温に冷却した後、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。水約500 mlを残渣に加え、混合物を各回200 mlのジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をMPLCにより精製した(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1)。最後に、約50 mlのペンタンで摩砕し、表題化合物1.7 g(理論値の38%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：10.84 (broad、1H)、8.08 (d、2H)、7.27 (d、2H)、6.81 (s、1H)、2.54 (d、2H)、2.44 (s、3H)、1.97-1.87 (m、1H)、0.93 (d、6H)。
LC/MS (方法7、ESIpos)：Rt＝2.59分、m/z＝283 [M+H]+。
【０１２２】
実施例40A
3-{4-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]フェニル}-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１２１】
2013530139.tif 000123
実施例39Aに記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸1.08 g(8.52 mmol)および実施例14Aからの化合物2.0 g(8.52 mmol)から表題化合物1.87 g(理論値の46%)を得た。粗生成物のMPLC精製には、シクロヘキサン/酢酸エチル(5:1 → 1:1)移動相勾配を用いた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：11.57 (broad、1H)、8.10 (d、2H)、7.30 (d、2H)、6.81 (s、1H)、3.57 (s、2H)、3.29 (s、3H)、2.45 (s、3H)、2.41-2.28 (m、4H)、2.15-2.03 (m、1H)、1.93-1.84 (m、1H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.28分、m/z＝325 [M+H]+。
【０１２３】
実施例41A
3-(4-イソプロピルフェニル)-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１２２】
2013530139.tif 000124
実施例39Aに記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸2.0 g(15.9 mmol)および実施例13Aからの化合物 3.11 g(17.4 mmol)から表題化合物2.20 g(理論値の52%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.10 (d、2H)、7.36 (d、2H)、6.81 (s、1H)、2.97 (sept、1H)、2.43 (s、3H)、1.29 (d、6H)。
LC/MS (方法7、ESIpos)：Rt＝2.42分、m/z＝269 [M+H]+。
【０１２４】
実施例42A
3-(4-tert-ブチルフェニル)-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１２３】
2013530139.tif 000125
実施例39Aに記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸2.50 g(19.8 mmol)および4-tert-ブチル-N’-ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド4.19 g(21.8 mmol)から表題化合物2.60 g(理論値の46%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：11.08 (s、broad、1H)、8.10 (d、2H)、7.51 (d、2H)、6.81 (s、1H)、2.46 (s、3H)、1.37 (s、9H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.21分、m/z＝283 [M+H]+。
【０１２５】
実施例43A
3-[4-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１２４】
2013530139.tif 000126
室温で、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸4.30 g(34.1 mmol)の無水DMF溶液20 mlを約15分かけて1,1’-カルボニルジイミダゾール5.81 g(35.8 mmol)の無水DMF懸濁液25 mlに滴下した。混合物を室温で105分撹拌した後、実施例5Aからの化合物8.12 g(34.1 mmol)を加えた。続いて反応混合物は110℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をゆっくり水800 mlに加えた。沈殿した生成物を吸引濾過し、水で洗浄した。湿潤した粗生成物を続いてエタノール430 mlから再結晶した。結晶分画を濾過した後、乾燥させ、表題化合物8.31 g(理論値の74%)を得た。母液を濃縮することによりさらなる分画を得た(1.69 g、85%純度、理論値の13%)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：10.73 (broad、1H)、8.20 (d、2H)、7.52 (d、2H)、6.81 (s、1H)、4.00-3.88 (m、4H)、2.45 (s、3H)、2.30-2.11 (m、2H)、1.98-1.91 (m、2H)。
LC/MS (方法8、ESIpos)：Rt＝4.24分、m/z＝329 [M+H]+。
【０１２６】
実施例44A
3-[4-(1-フルオロシクロブチル)フェニル]-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１２５】
2013530139.tif 000127
実施例43Aに記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸2.50 g(19.8 mmol)および実施例10Aからの化合物4.13 g(19.8 mmol)から表題化合物4.41 g(理論値の75%)を得た。反応混合物に撹拌下、水を加え、続いて各回約200 mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を蒸発させ、粗成生物をエタノールからの結晶化により精製した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：11.36 (broad、1H)、8.20 (d、2H)、7.60 (d、2H)、6.82 (s、1H)、2.77-2.54 (m、4H)、2.47 (s、3H)、2.19-2.08 (m、1H)、1.87-1.77 (m、1H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.07分、m/z＝299 [M+H]+。
【０１２７】
実施例45A
3-[3-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール
【化１２６】
2013530139.tif 000128
実施例39Aに記載した方法に準じて、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸2.71 g(21.5 mmol)および実施例21Aからの化合物5.68 g(21.5 mmol)から表題化合物4.36 g(95%純度、理論値の54%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.94 (d、1H)、7.88 (d、1H)、7.57 (t、1H)、6.81 (s、1H)、2.45 (s、3H)、1.69 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.16分、m/z＝355 [M+H]+。
【０１２８】
実施例46A
3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル メタンスルホネート
【化１２７】
2013530139.tif 000129
工程1： 2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン-2-オール
【化１２８】
2013530139.tif 000130
2.4 MリチウムアルミニウムハイドライドのTHF溶液1.5 ml(3.47 mmol)をゆっくりと3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)安息香酸500 mg(2.78 mmol)のTHF懸濁液10 mlに加えた。続いて混合物を浴槽温度80℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、1 N 塩酸50 mlを加え、混合物を各回30 mlのtert-ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を真空下乾燥させ、表題化合物455 mg(97%純度、理論値の99%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.51 (s、1H)、7.42 (d、1H)、7.34 (t、1H)、7.25 (d、1H)、4.71 (s、2H)、1.59 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝0.57分、m/z＝149 [M+H-H2O]+。
工程2： 3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ベンジル メタンスルホネート
【化１２９】
2013530139.tif 000131
アルゴン下、トリエチルアミン1.1 ml(7.88 mmol)を室温で、続いてメタンスルホン酸無水物1.01 g(5.78 mmol)を0℃で、実施例46A/工程1からの化合物873 mg(5.25 mmol)のジクロロメタン溶液50 mlに加えた。1時間室温で撹拌した後、混合物を塩化アンモニウム水溶液100 mlおよび塩化ナトリウム溶液100 mlで続いて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。減圧下、残渣を乾燥させ、表題化合物1.13 g(理論値の88%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.56 (s、1H)、7.51 (d、1H)、7.39 (t、1H)、7.32 (d、1H)、5.25 (s、2H)、2.94 (s、3H)、1.59 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝0.74分、m/z＝227 [M+H-H2O]+。
【０１２９】
実施例47A
1-(3-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}フェニル)シクロプロピルアセテート
【化１３０】
2013530139.tif 000132
工程1： 1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]シクロプロパノール
【化１３１】
2013530139.tif 000133
溶液 Aの調製：メタノール60 mlおよび1滴の濃塩酸を[(1-エトキシシクロプロピル)オキシ](トリメチル)シラン12.32 g(70.7 mmol)に加え、混合物を室温で一夜撹拌した。続いて溶媒を、ロータリーエバポレーターにより室温で、および30 mbar以上の減圧下で除去した。これによりTHF80 mlに溶解した1-エトキシシクロプロパノール6.26 g(61.27 mmol)を得た。アルゴン下、続いて、この溶液を-70℃に冷却し、2 MエチルマグネシウムクロライドのTHF溶液30.6 ml(61.27 mmol)を加えた。続いて冷却浴を外し、溶液を内部温度が0℃に達するまで、冷却せずに撹拌した。
溶液 Bの調製：アルゴン下、-40℃で、1.3 M イソプロピルマグネシウムクロライド/リチウムクロライド複合体のTHF溶液47.1 ml(61.27 mmol)を、tert-ブチル[(3-ヨードベンジル)オキシ]ジメチルシラン19.40 g(55.70 mmol)のTHF溶液280 mlに加え、混合物は-40℃で1時間撹拌した。
2つの溶液を調製すると、溶液 Aを溶液 Bに0℃で加えた。続いて反応混合物を還流下、1時間加熱した。室温に冷却した後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物をtert-ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン → シクロヘキサン/酢酸エチル 85:15)により精製した。溶媒を除去して表題化合物9.55 g(理論値の60%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.32-7.24 (m、2H)、7.22-7.16 (m、2H)、4.74 (s、2H)、2.36 (s、1H)、1.26 (dd、2H)、1.06 (dd、2H)、0.94 (s、9H)、0.11 (s、6H)。
MS (DCI、NH3)：m/z＝296 [M+NH4]+。
【０１３０】
工程2： 1-[3-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]シクロプロピルアセテート
【化１３２】
2013530139.tif 000134
室温で、2 M エチルマグネシウムクロライドのTHF溶液21.4 ml(42.87 mmol)、直後にアセチルクロライド3.0 ml(42.87 mmol)を、実施例47A/工程1からの化合物9.55 g(34.3 mmol)のTHF溶液100 mlに加えた。5分室温で撹拌した後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで2回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物11.25 g(94%純度、理論値の96%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.30-7.24 (m、2H)、7.20-7.13 (m、2H)、4.72 (s、2H)、2.04 (s、3H)、1.31-1.25 (m、2H)、1.24-1.18 (m、2H)、0.94 (s、9H)、0.09 (s、6H)。
MS (DCI、NH3)：m/z＝338 [M+NH4]+。
【０１３１】
工程3： 1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]シクロプロピルアセテート
【化１３３】
2013530139.tif 000135
室温で、1 M テトラ-n-ブチルアンモニウム フルオライドのTHF溶液65.6 ml(65.6 mmol)を、実施例47A/工程2からの化合物11.25 g(32.82 mmol、純度94%)の溶液に加えた。混合物を室温で30分撹拌し、続いて酢酸エチルで希釈し、水で1回洗浄した。水相を酢酸エチルで1回再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。これにより表題化合物8.0 g(80%純度、理論値の95%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.24-7.12 (m、5H)、4.58 (s、2H)、1.95 (s、3H)、1.22-1.17 (m、2H)、1.16-1.10 (m、2H)。
工程4： 1-(3-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}フェニル)シクロプロピルアセテート
【化１３４】
2013530139.tif 000136
0℃で、メタンスルホニルクロライド2.8 ml(37.24 mmol)を、実施例47A/工程3からの化合物8.0 g(31.03 mmol、純度80%)およびトリエチルアミン5.6 ml(40.34 mmol)のTHF溶液90 mlに滴下した。続いて混合物をゆっくりと室温に戻し、室温で次の10分撹拌し、続いて酢酸エチルで希釈した。混合物を水で1回洗浄し、水相を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 95:5 → 70:30)により精製した。溶媒を除去し残渣を減圧下乾燥させ、表題化合物8.45 g(95%純度、理論値の91%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.39-7.27 (m、4H)、5.22 (s、2H)、2.90 (s、3H)、2.06 (s、3H)、1.35-1.28 (m、2H)、1.27-1.20 (m、2H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.02分、m/z＝285 [M+H]+。
【０１３２】
実施例48A
3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンジル メタンスルホネート
【化１３５】
2013530139.tif 000137
工程1： 1-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール
【化１３６】
2013530139.tif 000138
0℃で、3 M メチルマグネシウムクロライドのTHF溶液55 ml(164 mmol)を、メチル(3-ブロモフェニル)アセテート15.0 g(65.5 mmol)の無水THF溶液600 mlに滴下した。添加終了後、0℃で1時間撹拌した。続いて氷/水浴を外し、室温で一夜撹拌した。続いて飽和塩化ナトリウム水溶液約1.2リットルを加え、混合物を各回約200 mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後に溶媒を減圧下除去した。得られた残渣は、シクロヘキサン/酢酸エチル10:1 → 1:1の移動相を用いたシリカゲルで、吸引濾過により精製した。これにより表題化合物8.04 g(理論値の53%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.41-7.37 (m、2H)、7.20-7.13 (m、2H)、2.73 (s、2H)、1.32 (s、1H)、1.23 (s、6H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝4.56分、m/z＝210/212 [M-H2O]+。
【０１３３】
工程2： 3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンズアルデヒド
【化１３７】
2013530139.tif 000139
-78℃で、n-ブチルリチウム13.7 ml(21.8 mmol)溶液(1.6 Mヘキサン溶液)を実施例48A/工程1からの化合物2.50 g(10.9 mmol)の無水THF溶液100 mlに滴下した。滴下終了後、混合物を-78℃でさらに30分撹拌し、続いて、また-78℃で、無水N,N-ジメチルホルムアミド2.6 ml(32.8 mmol)を加えた。続いて冷却浴を外し、室温で一夜撹拌した。続いて飽和塩化ナトリウム水溶液約100 mlを加え、混合物を各回約100 mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後に溶媒を減圧下除去した。こうして得られた粗生成物をMPLCにより精製した(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1)。これにより表題化合物1.15 g(理論値の59%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：10.01 (s、1H)、7.79-7.74 (m、2H)、7.53-7.47 (m、2H)、2.86 (s、2H)、1.25 (s、6H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝4.76分、m/z＝160 [M-H2O]+。
工程3： 1-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-メチルプロパン-2-オール
【化１３８】
2013530139.tif 000140
0℃で、リチウムアルミニウムハイドライド溶液(1.0 M THF溶液)6.0 ml(6.00 mmol)を、実施例48A/工程2からの化合物1.07 g(6.00 mmol)の無水THF溶液30 mlに滴下した。添加終了後、室温で1時間撹拌した。注意深く、飽和塩化ナトリウム水溶液1-2 mlおよび続いて約30 mlの酢酸エチルを加えた。水相を完全に取り込むのに必要な量の無水硫酸マグネシウムを加えた。濾過した後、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物1.09 g(理論値の100%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.31 (t、1H)、7.25 (dd、1H)、7.22 (dd、1H)、7.14 (dd、1H)、4.69 (s、broad、2H)、2.78 (s、2H)、1.79 (broad、1H)、1.41 (s、broad、1H)、1.23 (s、6H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝5.00分、m/z＝162 [M-H2O]+。
工程4： 3-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ベンジル メタンスルホネート
【化１３９】
2013530139.tif 000141
0℃で、メタンスルホン酸無水物1.12 g(6.41 mmol)を、実施例48A/工程3からの化合物1.05 g(5.83 mmol)およびトリエチルアミン1.2 ml(8.74 mmol)の無水ジクロロメタン溶液60 mlに加えた。続いて混合物を室温でさらに1時間撹拌した。続いて反応混合物を分液漏斗に移し、準-飽和塩化ナトリウム水溶液、続いて水で素早く洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。これにより表題化合物1.5 g(理論値の99%)を得た。
MS (DCI、NH3)：m/z＝276 [M+NH4]+。
【０１３４】
実施例49A
エチル 2-[3-(ブロモメチル)フェニル]-2-メチルプロパノエート
【化１４０】
2013530139.tif 000142
工程1： エチル 2-メチル-2-(3-メチルフェニル)プロパノエート
【化１４１】
2013530139.tif 000143
エチルm-トリルアセテート10.0 g(56.1 mmol)およびヨウ化メチル15.9 g(112 mmol)を無水THF300 mlに加え、約-70℃に冷却した。カリウムtert-ブトキシド6.93 g(61.7 mmol)を加え、混合物はさらなる冷却なしに1時間撹拌した。続いて混合物を再び約-70℃に冷却し、さらなるカリウムtert-ブトキシド6.93 g(61.7 mmol)を加え、混合物をさらに1時間冷却せずに撹拌した。続いて混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。これにより表題化合物9.7 g(理論値の76%)を得た。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝4.23分、m/z＝206 [M]+。
工程2： エチル 2-[3-(ブロモメチル)フェニル]-2-メチルプロパノエート
【化１４２】
2013530139.tif 000144
最初に実施例49A/工程1からの化合物3.70 g(17.9 mmol)をアセトニトリル55 mlに加え、N-ブロモスクシンイミド3.19 g(17.9 mmol)および2,2’-アゾビス-2-メチルプロパンニトリル(AIBN)29 mg(0.18 mmol)を加えて、混合物を還流下、一夜加熱した。続いて混合物は、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、残渣をペンタンに懸濁させ、固体を濾過により分離した。ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。得られた残渣は黄色油状物で、出発物質をいまだ含んでいたが、さらなる精製なしに直接次の反応を行った。
収量：4.64 g(理論値の64%、GC/MSにより71%純度)
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝5.71分、m/z＝284/286 [M]+。
【０１３５】
実施例50A
3-(1-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}シクロプロピル)ベンジル メタンスルホネート
【化１４３】
2013530139.tif 000145
工程1： メチル 1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパンカルボキシレート
【化１４４】
2013530139.tif 000146
0℃で、1 Mリチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)のTHF溶液48 ml(48.0 mmol)をメチル(3-ブロモフェニル)アセテート10.0 g(43.6 mmol)の無水THF溶液250 mlに加えた。15分0℃で撹拌した後、1,2-ジブロモエタン4.9 ml(56.7 mmol)を加えた。氷/水浴を外し、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。続いて混合物をもう一度0℃に冷却し、さらにLiHMDS溶液48 ml(48.0 mmol)を加えた。添加終了後、撹拌を室温で63時間続けた。続いて飽和塩化ナトリウム水溶液約250 mlを加え、反応混合物は各回約200 mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後に溶媒を減圧下除去した。得られた残渣をシクロヘキサン/酢酸エチル20:1を移動相として用いたシリカゲルで吸引濾過により精製した 。これにより表題化合物6.24 g(理論値の56%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.50 (m、1H)、7.39 (m、1H)、7.27 (m、1H)、7.19 (m、1H)、3.63 (s、3H)、1.62-1.60 (m、2H)、1.20-1.17 (m、2H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝5.27分、m/z＝254/256 [M]+。
【０１３６】
工程2： [1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]メタノール
【化１４５】
2013530139.tif 000147
-78℃で、1 M リチウムアルミニウムハイドライドのTHF溶液13.7 ml(13.7 mmol)を実施例50A/工程1からの化合物3.50 g(13.7 mmol)の無水THF溶液70 mlに加えた。1時間撹拌した後、約3 mlの飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を室温に戻した。続いて混合物を酢酸エチル約80 mlで希釈し、続いて、水相が完全に取り込まれる量の無水硫酸マグネシウムを加えた。濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をMPLCで精製した(シリカゲル；移動相：シクロヘキサン → シクロヘキサン/酢酸エチル 5:1)。これにより表題化合物1.37 g(理論値の44%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.52 (s、1H)、7.36 (d、1H)、7.29 (d、1H)、7.18 (t、1H)、3.66 (d、2H)、1.44 (t、1H)、0.91-0.84 (m、4H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝5.26分、m/z＝226/228 [M]+。
工程3： {[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]メトキシ}(トリイソプロピル)シラン
【化１４６】
2013530139.tif 000148
約-50℃で、トリイソプロピルシリルトリフレート1.55 ml(6.19 mmol)を、実施例50A/工程2からの化合物1.34 g(5.90 mmol)および2,6-ルチジン948 mg(8.85 mmol)の無水ジクロロメタン溶液25 mlに加えた。30分後、冷却浴を外し、室温で1時間撹拌した。続いて水約50 mlを加え、混合物を各回約50 mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後に溶媒を減圧下除去した。得られた残渣をMPLCにより精製した(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 5:1)。これにより表題化合物1.93 g(理論値の85%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.52 (s、1H)、7.31 (d、1H)、7.27 (d、1H)、7.13 (t、1H)、3.74 (s、2H)、1.02 (m、3H)、0.99 (d、18H)、0.91-0.89 (m、2H)、0.78-0.75 (m、2H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝6.87分、m/z＝339/341 [M-iPr]+。
工程4： 3-(1-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}シクロプロピル)ベンズアルデヒド
【化１４７】
2013530139.tif 000149
実施例48A/工程2に記載した方法に準じて、実施例50A/工程3からの化合物1.92 g(5.01 mmol)および対応する量のn-ブチルリチウムおよびN,N-ジメチルホルムアミドから表題化合物1.48 g(理論値の88%)を、MPLC精製(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1)により得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：10.00 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.72 (d、1H)、7.65 (d、1H)、7.43 (t、1H)、3.79 (s、2H)、1.01 (sept、3H)、0.98 (d、18H)、0.96-0.94 (m、2H)、0.83-0.81 (m、2H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝7.00分、m/z＝289 [M-iPr]+。
【０１３７】
工程5： [3-(1-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}シクロプロピル)フェニル]メタノール
【化１４８】
2013530139.tif 000150
実施例50A/工程2に記載した方法に準じて、実施例50A/工程4からの化合物1.40 g(4.21 mmol)および対応する量のリチウムアルミニウムハイドライドから、表題化合物1.10 g(理論値の78%)を得た。ここでは、生成物のクロマトグラフィー精製は省いた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.38 (s、1H)、7.31-7.25 (m、2H)、7.20 (d、1H)、4.67 (d、2H)、3.79 (s、2H)、1.60 (t、1H)、1.02 (sept、3H)、1.00 (d、18H)、0.93-0.90 (m、2H)、0.77-0.75 (m、2H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝7.18分、m/z＝291 [M-iPr]+。
工程6： 3-(1-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}シクロプロピル)ベンジル メタンスルホネート
【化１４９】
2013530139.tif 000151
実施例48A/工程4に記載した方法に準じて、実施例50A/工程5からの化合物820 mg(2.45 mmol)および対応する量のトリエチルアミンおよびメタンスルホン酸無水物から表題化合物1.01 g(理論値の100%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.42 (s、1H)、7.40 (d、1H)、7.32 (t、1H)、7.25 (d、1H)、5.21 (s、2H)、3.77 (s、2H)、2.91 (s、3H)、1.02 (sept、3H)、0.98 (d、18H)、0.93-0.91 (m、2H)、0.79-0.76 (m、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.59分、m/z＝413 [M+H]+。
MS (DCI、NH3)：m/z＝430 [M+NH4]+。
【０１３８】
実施例51A
3-(1-{ジジュウテロ[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチル}シクロプロピル)ベンジル メタンスルホネート
【化１５０】
2013530139.tif 000152
工程1： [1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-1,1-ジジュウテロメタノール
【化１５１】
2013530139.tif 000153
実施例50A/工程2に記載した方法に準じて、実施例50A/工程1からの化合物3.50 g(13.7 mmol)をリチウムアルミニウムデューテライド(リチウムアルミニウムハイドライドの代わりに)と反応させ、表題化合物1.39 g(理論値の44%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.51 (s、1H)、7.36 (d、1H)、7.29 (d、1H)、7.18 (t、1H)、1.43 (s、1H)、0.90-0.86 (m、4H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝5.26分、m/z＝228/230 [M]+。
工程2： ({[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-1,1-ジジュウテロメチル}オキシ)(トリイソプロピル)シラン
【化１５２】
2013530139.tif 000154
実施例50A/工程3に記載した方法に準じて、実施例51A/工程1からの化合物1.38 g(6.02 mmol)をトリイソプロピルシリルトリフレートと反応させ、表題化合物2.03 g(理論値の88%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.52 (s、1H)、7.31 (d、1H)、7.27 (d、1H)、7.13 (t、1H)、1.03 (m、3H)、1.00 (d、18H)、0.91-0.88 (m、2H)、0.78-0.75 (m、2H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝6.86分、m/z＝341/343 [M-iPr]+。
【０１３９】
工程3： 3-(1-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]ジジュウテロメチル}シクロプロピル)ベンズアルデヒド
【化１５３】
2013530139.tif 000155
実施例48A/工程2に記載した方法に準じて、実施例51A/工程2からの化合物2.01 g(5.23 mmol)および対応する量のn-ブチルリチウムおよびN,N-ジメチルホルムアミドから表題化合物1.75 g(理論値の100%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：10.00 (s、1H)、7.89 (s、1H)、7.72 (d、1H)、7.64 (d、1H)、7.43 (t、1H)、1.01 (sept、3H)、0.98 (d、18H)、0.97-0.93 (m、2H)、0.83-0.81 (m、2H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝7.00分、m/z＝291 [M-iPr]+。
工程4： [3-(1-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]ジジュウテロメチル}シクロプロピル)フェニル]メタノール
【化１５４】
2013530139.tif 000156
実施例50A/工程2に記載した方法に準じて、実施例51A/工程3からの化合物1.74 g(5.21 mmol)および対応する量のリチウムアルミニウムハイドライドから、表題化合物1.45 g(理論値の83%)を、MPLC精製により得た(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.37 (s、1H)、7.30-7.25 (m、2H)、7.20 (d、1H)、4.67 (d、2H)、1.60 (t、1H)、1.02 (sept、3H)、1.00 (d、18H)、0.93-0.90 (m、2H)、0.77-0.75 (m、2H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝7.18分、m/z＝293 [M-iPr]+。
工程5： 3-(1-{[(トリイソプロピルシリル)オキシ]ジジュウテロメチル}シクロプロピル)ベンジル メタンスルホネート
【化１５５】
2013530139.tif 000157
実施例48A/工程4に記載した方法に準じて、実施例51A/工程4からの化合物1.18 g(3.51 mmol)および対応する量のトリエチルアミンおよびメタンスルホン酸無水物から表題化合物1.46 g(理論値の100%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.42 (s、1H)、7.40 (d、1H)、7.32 (t、1H)、7.25 (d、1H)、5.21 (s、2H)、2.91 (s、3H)、1.02 (sept、3H)、0.98 (d、18H)、0.93-0.90 (m、2H)、0.79-0.76 (m、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.59分、m/z＝415 [M+H]+。
MS (DCI、NH3)：m/z＝432 [M+NH4]+。
【０１４０】
実施例52A
2-[3-(ブロモメチル)フェニル]-2,2-ジフルオロエタノール
【化１５６】
2013530139.tif 000158
工程1： エチル ジフルオロ(3-メチルフェニル)アセテート
【化１５７】
2013530139.tif 000159
アルゴン下、室温で、エチルブロモ(ジフルオロ)アセテート25.0 g(123 mmol)および青銅(90/10 銅/錫合金)41.0 g(225 mmol)を、3-ヨードトルエン23.35 g(107 mmol)のDMSO溶液110 mlに加えた。続いて反応混合物を50℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を1 N 塩酸200 mlに注ぎ、酢酸エチル100 mlを加えた。存在したあらゆる固体を濾過し、濾液を各回50 mlの1 N 塩酸および50 mlの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を各回200 mlの水および200 mlの飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：イソヘキサン/酢酸エチル 98:2 → 90:10)により精製した。溶媒を除去して、表題化合物21.41 g(理論値の54%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.43-7.38 (m、2H)、7.37-7.21 (m、2H)、4.30 (quart、2H)、2.40 (s、3H)、1.31 (t、3H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝3.72分、m/z＝214 [M]+。
工程2： 2,2-ジフルオロ-2-(3-メチルフェニル)エタノール
【化１５８】
2013530139.tif 000160
アルゴン下、室温で、水素化ホウ素ナトリウム1.51 g(40 mmol)をゆっくりと実施例52A/工程1からの化合物8.57 g(40.0 mmol)のエタノール溶液70 mlに加えた。30分室温で攪拌した後、tert-ブチルメチルエーテル300 mlおよび1 N 塩酸300 mlをゆっくりと反応混合物に加えた。続いて水相をtert-ブチルメチルエーテル200 mlで1回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、室温で、ほどよく減圧されたロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。これにより標的化合物および残溶媒も含む残渣7.17 g(理論値の＞100%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.35-7.24 (m、3H)、3.96 (t、2H)、2.40 (s、3H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝3.32分、m/z＝172 [M]+。
【０１４１】
工程3： 2-[3-(ブロモメチル)フェニル]-2,2-ジフルオロエタノール
【化１５９】
2013530139.tif 000161
室温で、N-ブロモスクシンイミド7.47 g(42.0 mmol)および2,2’-アゾビス-2-メチルプロパンニトリル(AIBN)328 mg(2.00 mmol)を実施例52A/工程2からの化合物6.88 g(約40 mmol)のアセトニトリル溶液150 mlに加えた。混合物を浴槽温度80℃で6時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去しおよび残渣をペンタン100 mlおよび酢酸エチル50 mlの混合物で摩砕した。固体を吸引濾過し、ペンタンおよび酢酸エチルの2:1混合物15 mlで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、各場合200 mlの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および200 mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物9.72 g(70%純度、理論値の68%)を得、これをこの形態でさらに反応させた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.56-7.42 (m、4H)、4.51 (s、2H)、3.98 (m、2H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝5.06分、m/z＝250 [M]+。
【０１４２】
実施例53A
エチル [3-(ブロモメチル)フェニル](ジフルオロ)アセテート
【化１６０】
2013530139.tif 000162
N-ブロモスクシンイミド4.05 g(22.74 mmol)および2,2’-アゾビス-2-メチルプロパンニトリル(AIBN)178 mg(1.08 mmol)を実施例52A/工程1からの化合物4.64 g(21.7 mmol)のアセトニトリル溶液110 mlに加えた。混合物を浴槽温度80℃で2.5時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣を30 mlの酢酸エチルおよび60 mlのペンタンで摩砕した。固体を濾過し、各回10 mlのペンタンで2回洗浄した。濾液を洗液と合わせ、10% チオ硫酸ナトリウム水溶液100 ml、水100 mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液100 mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これにより表題化合物5.56 g(70%純度、理論値の62%)を得て、これをこの形態でさらに反応させた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.64 (s、1H)、7.58-7.28 (m、3H)、4.51 (s、2H)、4.31 (quart、2H)、1.31 (t、3H)。
GC/MS (方法9、EIpos)：Rt＝5.24分、m/z＝282 [M]+。
【０１４３】
実施例54A
メチル 3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ベンゾエート
【化１６１】
2013530139.tif 000163
方法A:
実施例23Aからの化合物1.0 g(2.97 mmol)およびメチル 3-ブロモメチルベンゾエート0.82 g(3.56 mmol)無水THF30 mlに、カリウムtert-ブトキシド0.37 g(3.27 mmol)を、氷浴で冷却し、混合物を室温で一夜攪拌した。続いて水を加え、混合物を各回50 mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した(移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1)。これにより表題化合物0.74 g(理論値の51%)を得た。
方法B:
0℃で、固体カリウムtert-ブトキシド3.67 g(32.7 mmol)を、実施例23Aからの化合物10.0 g(29.7 mmol)およびメチル 3-ブロモメチルベンゾエート8.86 g(38.6 mmol)の無水1,4-ジオキサン溶液300 mlに加え、続いて混合物を室温で15時間攪拌した。続いて水約600 mlを加え、混合物を各回約250 mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。室温で、粗成生物をペンタン50 mlおよびジイソプロピルエーテル5 mlの混合物で30分摩砕した。固体を濾過し、濾液を捨て、残渣をもう1回上述のペンタン/ジイソプロピルエーテルで摩砕した。もう1回残渣を濾過し、高真空下乾燥させ、表題化合物11.0 g(理論値の72%、95%純度)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.10 (d、2H)、7.91 (d、1H)、7.84 (s、1H)、7.77 (d、2H)、7.55 (t、1H)、7.47 (d、1H)、6.96 (s、1H)、5.61 (s、2H)、3.85 (s、3H)、2.34 (s、3H)、1.61 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.38分、m/z＝485 [M+H]+。
【０１４４】
実施例55A
2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}エタノン
【化１６２】
2013530139.tif 000164
-20℃で、1.3 Mイソプロピルマグネシウムクロライド/リチウムクロライド複合体THF溶液2.6 ml(3.42 mmol)を、実施例81Aからの化合物600 mg(1.14 mmol)の無水THF溶液25 mlに急速に加えた。4分後、反応混合物を約-40℃まで冷却し、続いてトリフルオロ酢酸無水物644 μl(4.56 mmol)を一度に加えた。反応混合物を-40℃で10分攪拌し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液1 mlを加え、混合物を室温まで温めた。続いて、水約100 mlを加え、混合物を各回約50 mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた残渣を最初にMPLC(シリカゲル約50 g、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1)で精製した。生成物分画を蒸発させた後、残渣をペンタン25 mlおよびジクロロメタン1 ml混合物で摩砕した。生成物を吸引濾過し、続いて高真空下乾燥させた。これにより表題化合物233 mg(理論値の39%、95%純度)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.25 (d、2H)、8.02 (d、1H)、7.90 (s、1H)、7.55 (t、1H)、7.50 (d、1H)、7.33 (d、2H)、6.86 (s、1H)、5.53 (s、2H)、2.32 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.22分、イオン化しない。
【０１４５】
実施例56A
メチル 3-[(5-メチル-3-{3-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ベンゾエート
【化１６３】
2013530139.tif 000165
0℃で、固体カリウムtert-ブトキシド70 mg(0.620 mmol)を、実施例28Aからの化合物175 mg(0.564 mmol)およびメチル 3-ブロモメチルベンゾエート168 mg(0.733 mmol)の無水THF溶液6 mlに加え、続いて混合物を室温で4時間攪拌した。続いて反応を、2滴の水で終了させ、メタノールを、ちょうど全ての固体成分が溶解するまで加えた。続いてこの溶液を直接分取用HPLC(方法11)により精製した。これにより表題化合物208 mg(理論値の80%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.15 (d、2H)、7.98 (d、1H)、7.89 (s、1H)、7.42 (t、1H)、7.34 (d、2H)、7.33 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.50 (s、2H)、4.13-4.08 (m、2H)、3.91 (s、3H)、3.54 (dt、2H)、2.87-2.79 (m、1H)、2.28 (s、3H)、1.92-1.78 (m、4H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.24分、m/z＝459 [M+H]+。
【０１４６】
実施例57A
メチル 3-({3-[3-(4-tert-ブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)ベンゾエート
【化１６４】
2013530139.tif 000166
0℃で、固体カリウムtert-ブトキシド298 mg(2.66 mmol)を、実施例42Aからの化合物500 mg(1.77 mmol)およびメチル 3-ブロモメチルベンゾエート811 mg(3.54 mmol)の無水THF溶液15 mlに加え、続いて混合物を室温で15時間攪拌した。続いて水約45 mlを加え、混合物を各回約20 mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。粗成生物のMPLC(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 5:1)により表題化合物493 mg(理論値の64%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.13 (d、2H)、7.98 (d、1H)、7.89 (s、1H)、7.50 (d、2H)、7.42 (t、1H)、7.33 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.50 (s、2H)、3.91 (s、3H)、2.28 (s、3H)、1.37 (s、9H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.41分、m/z＝431 [M+H]+。
【０１４７】
実施例58A
メチル 3-{[3-(3-{4-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化１６５】
2013530139.tif 000167
実施例57Aに記載した方法に準じて、実施例40Aからの化合物325 mg(1.00 mmol)およびメチル 3-ブロモメチルベンゾエートから表題化合物206 mg(理論値の44%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.14 (d、2H)、7.98 (d、1H)、7.90 (s、1H)、7.42 (t、1H)、7.33 (d、1H)、7.30 (d、2H)、6.83 (s、1H)、5.50 (s、2H)、3.91 (s、3H)、3.55 (s、2H)、3.28 (s、3H)、2.43-2.28 (m、4H)、2.28 (s、3H)、2.15-2.03 (m、1H)、1.93-1.83 (m、1H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.38分、m/z＝473 [M+H]+。
【０１４８】
実施例59A
メチル 3-{[3-(3-{3-フルオロ-4-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化１６６】
2013530139.tif 000168
実施例57Aに記載した方法に準じて、実施例31Aからの化合物350 mg(1.02 mmol)およびメチル 3-ブロモメチルベンゾエートから、表題化合物233 mg(理論値の46%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.99 (d、1H)、7.93 (dd、1H)、7.89 (s、1H)、7.83 (dd、1H)、7.43 (t、1H)、7.33 (d、1H)、7.23 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.51 (s、2H)、3.91 (s、3H)、3.67 (s、2H)、3.28 (s、3H)、2.48-2.40 (m、2H)、2.37-2.30 (m、2H)、2.28 (s、3H)、2.19-2.07 (m、1H)、1.94-1.85 (m、1H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.42分、m/z＝491 [M+H]+。
実施例60A
メチル 3-{[3-(3-{4-[1-(メトキシメチル)シクロペンチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化１６７】
2013530139.tif 000169
実施例57Aに記載した方法に準じて、実施例33Aからの化合物350 mg(1.03 mmol)およびメチル 3-ブロモメチルベンゾエートから、表題化合物174 mg(理論値の35%)を得た。この場合、生成物はMPLCではなく分取用HPLCにより単離した(方法11)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.12 (d、2H)、7.99 (d、1H)、7.90 (s、1H)、7.45 (d、2H)、7.42 (t、1H)、7.33 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.50 (s、2H)、3.91 (s、3H)、3.41 (s、2H)、3.23 (s、3H)、2.28 (s、3H)、2.07-2.00 (m、2H)、1.96-1.88 (m、2H)、1.79-1.70 (m、4H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.43分、m/z＝487 [M+H]+。
【０１４９】
実施例61A
メチル 3-{[3-(3-{4-[1-(エトキシメチル)シクロブチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化１６８】
2013530139.tif 000170
実施例56Aに記載した方法に準じて、実施例32Aからの化合物150 mg(0.443 mmol)およびメチル 3-ブロモメチルベンゾエートから、表題化合物43 mg(理論値の19%)を得た。加えて、対応する安息香酸85 mg(理論値の41%)が単離された。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.13 (d、2H)、7.98 (d、1H)、7.90 (s、1H)、7.43 (t、1H)、7.33 (d、1H)、7.30 (d、2H)、6.83 (s、1H)、5.50 (s、2H)、3.91 (s、3H)、3.57 (s、2H)、3.38 (quart、2H)、2.40-2.30 (m、4H)、2.27 (s、3H)、2.15-2.03 (m、1H)、1.92-1.83 (m、1H)、1.09 (t、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.45分、m/z＝487 [M+H]+。
【０１５０】
実施例62A
メチル 3-{[5-メチル-3-(3-{4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}ベンゾエート
【化１６９】
2013530139.tif 000171
0℃で、固体カリウムtert-ブトキシド112 mg(0.996 mmol)を、実施例36Aからの化合物250 mg(0.766 mmol)およびメチル 3-ブロモメチルベンゾエート211 mg(0.919 mmol)の無水1,4-ジオキサン溶液7.5 mlに加え、続いて混合物を室温で15時間攪拌した。続いて水約25 mlを加え、混合物を各回約20 mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。粗成生物のMPLC(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 10:1 → 5:1)により表題化合物268 mg(理論値の74%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.27 (d、2H)、7.99 (d、1H)、7.89 (s、1H)、7.78 (d、2H)、7.43 (t、1H)、7.34 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.51 (s、2H)、3.91 (s、3H)、2.29 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.39分、m/z＝475 [M+H]+。
【０１５１】
実施例63A
メチル 3-[(3-{3-[4-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ベンゾエート
【化１７０】
2013530139.tif 000172
実施例62に記載した方法に準じてA、実施例43Aからの化合物500 mg(1.52 mmol)およびメチル 3-ブロモメチルベンゾエートから表題化合物434 mg(理論値の60%)を得た。この場合、生成物はMPLCではなく分取用HPLCにより単離した(方法11)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.12 (d、2H)、7.99 (d、1H)、7.90 (s、1H)、7.52 (d、2H)、7.42 (t、1H)、7.34 (d、1H)、6.84 (s、1H)、5.51 (s、2H)、4.00-3.87 (m、4H)、3.91 (s、3H)、2.29 (s、3H)、2.29-2.12 (m、2H)、1.98-1.92 (m、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.23分、m/z＝477 [M+H]+。
【０１５２】
実施例64A
メチル 3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ベンゾエート
【化１７１】
2013530139.tif 000173
実施例54A(方法A)に記載した方法に準じて、実施例22Aからの化合物300 mg(0.97 mmol)およびメチル 3-ブロモメチルベンゾエートから表題化合物430 mg(理論値の89%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.91 (d、1H)、7.84 (s、1H)、7.59 (d、2H)、7.55 (t、1H)、7.48 (d、1H)、6.96 (s、1H)、5.61 (s、2H)、3.85 (s、3H)、2.34 (s、3H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.54分、m/z＝459 [M+H]+。
【０１５３】
実施例65A
メチル 3-[(3-{3-[4-(1-フルオロシクロブチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]ベンゾエート
【化１７２】
2013530139.tif 000174
実施例54A(方法A)実施例44に記載した方法に準じてAからの化合物200 mg(0.67 mmol)およびメチル 3-ブロモメチルベンゾエートから表題化合物210 mg(理論値の68%)を得た。この場合、生成物を分取用HPLCにより単離した(方法17)。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.12 (d、2H)、7.91 (d、1H)、7.84 (s、1H)、7.70 (d、2H)、7.55 (t、1H)、7.47 (d、1H)、6.96 (s、1H)、5.61 (s、2H)、3.85 (s、3H)、2.64 (t、2H)、2.59 (t、2H)、2.35 (s、3H)、2.07 (m、1H)、1.77 (m、1H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.37分、m/z＝447 [M+H]+。
【０１５４】
実施例66A
1-[3-({3-[3-(4-tert-ブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)フェニル]シクロプロピルアセテート
【化１７３】
2013530139.tif 000175
0℃で、カリウムtert-ブトキシド103 mg(0.92 mmol)を、実施例42Aからの化合物200 mg(0.71 mmol)および実施例47Aからの化合物232 mg(0.78 mmol、純度95%)のTHF溶液5 mlに加えた。続いて反応混合物を室温で1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水で1回洗浄し、水相を酢酸エチルで1回再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物350 mg(80%純度、理論値の84%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.13 (d、2H)、7.51 (d、2H)、7.30-7.24 (m、1H)、7.18 (d、1H)、7.10 (s、1H)、7.01 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.44 (s、2H)、2.26 (s、3H)、2.01 (s、3H)、1.36 (s、9H)、1.31-1.24 (m、2H)、1.21-1.15 (m、2H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.64分、m/z＝471 [M+H]+。
【０１５５】
実施例67A
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピルアセテート
【化１７４】
2013530139.tif 000176
0℃で、カリウムtert-ブトキシド65 mg(0.58 mmol)を、実施例28Aからの化合物139 mg(0.45 mmol)および実施例47Aからの化合物147 mg(0.49 mmol、純度95%)のTHF溶液3.5 mlに加えた。室温に戻し、混合物を室温でさらに1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水で1回洗浄し、水相は酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 7:3)により精製した。溶媒を除去し、表題化合物164 mg(79%純度、理論値の58%)を得た。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.27分、m/z＝499 [M+H]+。
【０１５６】
実施例68A
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリメチルシリル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピルアセテート
【化１７５】
2013530139.tif 000177
実施例67Aに記載した方法に準じて、実施例26Aからの化合物211 mg(0.71 mmol)および実施例47Aからの化合物232 mg(0.78 mmol、純度95%)から表題化合物231 mg(90%純度、理論値の60%)を得た。ここでは、移動相としてシクロヘキサン/酢酸エチル 4:1を用いてクロマトグラフィーによる生成物の精製を行った。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.17 (d、2H)、7.64 (d、2H)、7.30-7.26 (m、1H)、7.18 (d、1H)、7.10 (s、1H)、7.01 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.44 (s、2H)、2.26 (s、3H)、2.01 (s、3H)、1.31-1.15 (m、4H)、0.31 (s、9H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.49分、m/z＝487 [M+H]+。
【０１５７】
実施例69A
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピルアセテート
【化１７６】
2013530139.tif 000178
実施例67Aに記載した方法に準じて、実施例23Aからの化合物238 mg(0.71 mmol)および実施例47Aからの化合物232 mg(0.78 mmol、純度95%)から、表題化合物286 mg(88%純度、理論値の68%)を得た。ここでは、移動相としてシクロヘキサン/酢酸エチル 3:1を用いて、クロマトグラフィーによる生成物の精製を行った。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.62 (d、2H)、7.30-7.26 (m、1H)、7.21-7.17 (d、1H)、7.10 (s、1H)、7.01 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.44 (s、2H)、2.27 (s、3H)、2.01 (s、3H)、1.62 (s、6H)、1.33-1.15 (m、4H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.40分、m/z＝525 [M+H]+。
【０１５８】
実施例70A
1-[3-({3-[3-(4-イソプロピルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)フェニル]シクロプロピルアセテート
【化１７７】
2013530139.tif 000179
実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例41Aからの化合物190 mg(0.71 mmol)および実施例47Aからの化合物232 mg(0.78 mmol、純度95%)から、表題化合物359 mg(69%純度、理論値の76%)を得た。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.41分、m/z＝457 [M+H]+。
【０１５９】
実施例71A
1-[3-({3-[3-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)フェニル]シクロプロピルアセテート
【化１７８】
2013530139.tif 000180
実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例39Aからの化合物200 mg(0.71 mmol)および実施例47Aからの化合物232 mg(0.78 mmol、純度95%)から、表題化合物381 mg(72%純度、理論値の82%)を得た。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.47分、m/z＝471 [M+H]+。
【０１６０】
実施例72A
1-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)シクロプロピルアセテート
【化１７９】
2013530139.tif 000181
実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例30Aからの化合物237 mg(0.71 mmol)および実施例47Aからの化合物232 mg(0.78 mmol、純度95%)から、表題化合物408 mg(70%純度、理論値の77%)を得た。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.40分、m/z＝523 [M+H]+。
【０１６１】
実施例73A
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピルアセテート
【化１８０】
2013530139.tif 000182
実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例38Aからの化合物275 mg(0.71 mmol)および実施例47Aからの化合物232 mg(0.78 mmol、純度95%)から、表題化合物423 mg(75%純度、理論値の75%)を得た。この場合、反応時間は室温で4時間であった。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.39分、m/z＝541 [M+H]+。
【０１６２】
実施例74A
1-{3-[(3-{3-[4-(2-フルオロプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピルアセテート
【化１８１】
2013530139.tif 000183
実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例24Aからの化合物223 mg(0.78 mmol)および実施例47Aからの化合物255 mg(0.86 mmol、純度95%)から、表題化合物406 mg(75%純度、理論値の82%)を得た。この場合、反応時間は室温で4時間であった。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.34分、m/z＝475 [M+H]+。
【０１６３】
実施例75A
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピルアセテート
【化１８２】
2013530139.tif 000184
実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例27Aからの化合物230 mg(0.78 mmol)および実施例47Aからの化合物255 mg(0.86 mmol、純度95%)から、表題化合物375 mg(74%純度、理論値の74%)を得た。この場合、反応時間は室温で16時間であった。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.55分、m/z＝483 [M+H]+。
【０１６４】
実施例76A
1-{3-[(3-{3-[4-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピルアセテート
【化１８３】
2013530139.tif 000185
実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例27Aからの化合物256 mg(0.78 mmol)および実施例47Aからの化合物255 mg(0.86 mmol、純度95%)から、表題化合物415 mg(65%純度、理論値の67%)を得た。この場合、反応時間は室温で16時間であった。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.44分、m/z＝517 [M+H]+。
【０１６５】
実施例77A
1-[3-({3-[3-(4-シクロヘキシルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)フェニル]シクロプロピルアセテート
【化１８４】
2013530139.tif 000186
実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例37Aからの化合物195 mg(0.63 mmol)および実施例47Aからの化合物207 mg(0.70 mmol、純度95%)から、表題化合物318 mg(42%純度、理論値の43%)を得た。この場合、反応時間は室温で4時間であった。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.59分、m/z＝497 [M+H]+。
【０１６６】
実施例78A
1-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)シクロプロピルアセテート
【化１８５】
2013530139.tif 000187
実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例36Aからの化合物254 mg(0.78 mmol)および実施例47Aからの化合物255 mg(0.86 mmol、純度95%)から、表題化合物396 mg(72%純度、理論値の70%)を得た。この場合、反応時間は室温で4時間であった。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.25分、m/z＝441 [M+H]+。
【０１６７】
実施例79A
1-{3-[(3-{3-[4-(1-フルオロシクロブチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピルアセテート
【化１８６】
2013530139.tif 000188
0℃で、カリウムtert-ブトキシド113 mg(1.01 mmol)を、実施例36Aからの化合物233 mg(0.78 mmol)および実施例47Aからの化合物255 mg(0.86 mmol、純度95%)のTHF溶液5.5 mlに加えた。室温に戻し、混合物を室温でさらに4時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水で1回洗浄し、水相をで酢酸エチル1回再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣は分取用HPLC(方法15)により精製した。きれいな生成物を含有する分画を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を水相の残容積まで再濃縮した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物187 mg(62%純度、理論値の30%)を得た。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.37分、m/z＝487 [M+H]+。
【０１６８】
実施例80A
1-{3-[(3-{3-[3-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピルアセテート
【化１８７】
2013530139.tif 000189
実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例45Aからの化合物200 mg(0.54 mmol、純度95%)および実施例47Aからの化合物176 mg(0.59 mmol、純度96%)から、表題化合物192 mg(69%純度、理論値の46%)を得た。この場合、反応時間は室温で4時間であった。粗成生物を、方法15に従い、分取用HPLCにより精製した。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.45分、m/z＝543 [M+H]+。
【０１６９】
実施例81A
5-[1-(3-ヨードベンジル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化１８８】
2013530139.tif 000190
実施例54A(方法A)に記載した方法に準じて、実施例22Aからの化合物500 mg(1.61 mmol)および3-ヨード臭化ベンジル570 mg(1.93 mmol)を反応させ、表題化合物690 mg(理論値の78%)を得た。ここでは、生成物を分取用HPLC(方法17)により単離した。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.69 (m、1H)、7.63 (s、1H)、7.59 (d、2H)、7.18 (d、2H)、6.94 (s、1H)、5.49 (s、2H)、2.35 (s、3H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝3.05分、m/z＝527 [M+H]+。
【０１７０】
実施例82A
エチル {3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}アセテート
【化１８９】
2013530139.tif 000191
実施例54A(方法A)に記載した方法に準じて、実施例23Aからの化合物0.50 g(1.49 mmol)およびエチル [3-(ブロモメチル)フェニル]アセテート [lit.S.R.Kasibhatla et al.、J.Med.Chem.2000、43 (8)、1508-1518] 0.50 g(1.93 mmol)から、表題化合物0.47 g(理論値の62%)を得た。ここでは、生成物を分取用HPLC(方法17)により単離した 。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.09 (d、2H)、7.77 (d、2H)、7.33 (t、1H)、7.21 (d、1H)、7.10 (d、2H)、6.94 (s、1H)、5.50 (s、2H)、4.04 (quart、2H)、3.65 (s、2H)、2.33 (s、3H)、1.61 (s、6H)、1.14 (t、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.43分、m/z＝513 [M+H]+。
【０１７１】
実施例83A
エチル {3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}アセテート
【化１９０】
2013530139.tif 000192
カリウムtert-ブトキシド15.5 g(138 mmol)を実施例22Aからの化合物39.0 g(126 mmol)の無水THF溶液1リットルに加えた。続いて、約5℃(氷/水浴)で、エチル [3-(ブロモメチル)フェニル]アセテート [lit.：S.R.Kasibhatla et al.、J.Med.Chem.2000、43 (8)、1508-1518] 38.8 g(151 mmol)の無水THF溶液700 mlを滴下した。反応混合物を室温で40時間攪拌した後、混合物を1リットルの酢酸エチルで希釈した。約100 gの無水硫酸マグネシウムを加え、不均一混合物を激しく攪拌した。続いて混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。粗成生物を移動相としてシクロヘキサン/酢酸エチル 勾配 [9:1(5リットル)→ 8:2(4リットル)→ 7:3(4リットル)→ 6:4(4リットル)→ 1:1(4リットル)]を用いたシリカゲル(粒子サイズ0.06-0.2 mm)約2 kgで吸引濾過により精製した。これにより表題化合物33.8 g(理論値の48%、87%純度)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.60 (d、2H)、7.33 (t、1H)、7.21 (d、1H)、7.11 (s、1H)、7.10 (d、1H)、6.93 (s、1H)、5.49 (s、2H)、4.05 (quart、2H)、3.65 (s、2H)、2.34 (s、3H)、1.14 (t、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.37分、m/z＝487 [M+H]+。
【０１７２】
実施例84A
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}アセトン
【化１９１】
2013530139.tif 000193
0℃で、メチルマグネシウムブロマイド溶液(3 Mジエチルエーテル溶液)50.5 ml(152 mmol)を、実施例83Aからの化合物33.5 g(68.9 mmol)の無水THF溶液700 mlに滴下した。添加が終わると、氷/水浴を外し、室温で撹拌を続けた。2時間後、飽和塩化ナトリウム水溶液50 mlを注意深く加えて反応を終了させた。続いて反応液を、酢酸エチル700 mlで希釈し、無水硫酸マグネシウム100 gを加えた。簡単に撹拌した後、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。得られた残渣を、移動相としてシクロヘキサン/酢酸エチル 勾配 [8:2(8リットル)→ 7:3(8リットル)→ 6:4(8リットル)→ 1:1(4リットル)]を用いたシリカゲル(粒子サイズ 0.06-0.2 mm)770 gで吸引濾過により精製した。溶媒を蒸発させ、表題化合物に加え、主として化合物 2-メチル-1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール(実施例43参照)を含む、粗生成物22.5 gを得た。
この粗生成物7.6 gを沸騰ジイソプロピルエーテル61 mlから再結晶した。得られた結晶を室温で吸引濾過し、各回5 mlの冷ジイソプロピルエーテルで2回洗浄した。こうして得られた物質は、2-メチル-1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オールから構成される(実施例43参照)。母液からロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、残渣を分取用HPLC(方法12)によりその構成物に分離した。これにより表題化合物540 mg、およびさらに2-メチル-1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール(実施例43参照)2.85 gを得た。表題化合物540 mgを最後にジイソプロピルエーテル5 mlから再結晶した。高真空下乾燥させ、表題化合物373 mgを純粋な形態で得た(理論値の3.5%、更なる加工に付した粗生成物7.6 gに基づく)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.25 (d、2H)、7.33 (d、2H)、7.31 (t、1H)、7.14 (d、1H)、7.07 (d、1H)、7.01 (s、1H)、6.82 (s、1H)、5.43 (s、2H)、3.69 (s、2H)、2.29 (s、3H)、2.14 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.31分、m/z＝457 [M+H]+。
【０１７３】
実施例85A
エチル 2-メチル-2-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロパノエート
【化１９２】
2013530139.tif 000194
0℃で、カリウムtert-ブトキシド99 mg(0.88 mmol)を、実施例30Aからの化合物227 mg(0.68 mmol)および実施例49Aからの化合物300 mg(0.75 mmol、純度71%)のTHF溶液5 mlに加えた。混合物を室温に戻し、続いて一夜室温で攪拌した。酢酸エチルおよび水を加えた後、水相を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取用HPLC(方法15)により精製した。きれいな生成物分画を合わせ、水相の残容量まで濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。減圧下、残渣を乾燥させ、表題化合物264 mg(理論値の71%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.19 (d、2H)、7.59 (d、2H)、7.29-7.26 (m、2H)、7.16 (s、1H)、7.03-6.98 (m、1H)、6.81 (s、1H)、5.44 (s、2H)、4.09 (quart、2H)、2.26 (s、3H)、1.52 (s、6H)、1.42-1.39 (m、2H)、1.12 (t、3H)、1.01-1.08 (m、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.49分、m/z＝539 [M+H]+。
【０１７４】
実施例86A
エチル 2-メチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパノエート
【化１９３】
2013530139.tif 000195
固体カリウムtert-ブトキシド58 mg(0.513 mmol)を、0℃で実施例28Aからの化合物145 mg(0.467 mmol)および実施例49Aからの化合物173 mg(0.607 mmol)の無水THF溶液5 mlに加えた。氷/水浴を取り除いた後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。続いてメタノール1 mlを加え、反応混合物は分取用HPLC(方法11)により、直接その成分に分離した。こうして、表題化合物198 mg(理論値の77%、93%純度)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.15 (d、2H)、7.35 (d、2H)、7.29-7.24 (m、2H)、7.15 (s、1H)、7.00 (d、1H)、6.80 (s、1H)、5.44 (s、2H)、4.12-4.06 (m、2H)、4.09 (quart、2H)、3.55 (dt、2H)、2.87-2.80 (m、1H)、2.27 (s、3H)、1.91-1.78 (m、4H)、1.53 (s、6H)、1.14 (t、3H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.52分、m/z＝515 [M+H]+。
【０１７５】
実施例87A
エチル 2-メチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサ-ジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパノエート
【化１９４】
2013530139.tif 000196
実施例85Aに記載した方法に準じて、実施例23Aからの化合物0.50 g(1.49 mmol)および実施例49Aからの化合物0.55 g(1.93 mmol)を反応させ、表題化合物0.49 g(理論値の59%)を得た。生成物の精製は、方法17に従い分取用HPLCを用いて行った。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.09 (d、2H)、7.77 (d、2H)、7.34 (t、1H)、7.27 (d、1H)、7.14 (s、1H)、7.06 (d、1H)、6.93 (s、1H)、5.51 (s、2H)、4.00 (quart、2H)、2.32 (s、3H)、1.61 (s、6H)、1.47 (s、6H)、1.03 (t、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.50分、m/z＝541 [M+H]+。
【０１７６】
実施例88A
エチル 2-メチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパノエート
【化１９５】
2013530139.tif 000197
実施例85Aに記載した方法に準じて、実施例22Aからの化合物0.14 g(0.44 mmol)および実施例49Aからの化合物0.15 g(0.53 mmol)を反応させ、表題化合物0.14 g(理論値の60%)を得た。生成物の精製は、方法17に従い分取用HPLCを用いて行った。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.60 (d、2H)、7.34 (t、1H)、7.27 (d、1H)、7.14 (s、1H)、7.06 (d、1H)、6.93 (s、1H)、5.51 (s、2H)、4.00 (quart、2H)、2.32 (s、3H)、1.46 (s、6H)、1.04 (t、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.44分、m/z＝515 [M+H]+。
【０１７７】
実施例89A
エチル ジフルオロ{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}アセテート
【化１９６】
2013530139.tif 000198
室温で、実施例53Aからの化合物814 mg(2.11 mmol、純度76%)を、実施例22Aからの化合物546 mg(1.76 mmol)のTHF溶液20 mlに加えた。続いて0℃で、カリウムtert-ブトキシド257 mg(2.29 mmol)を加え、混合物を室温で20時間攪拌した。さらに続いてカリウムtert-ブトキシド150 mg(1.34 mmol)を加え、混合物を室温でさらに6時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、混合物を水で1回抽出し、水性の洗浄相を酢酸エチルで1回再抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールに取り込み、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 7:3)により精製した。溶媒を除去し、減圧下乾燥させて生成物125 mgを得て、ここでこれは1H NMRによると表題化合物および約60%の対応するメチル エステルを含有し、そのまま続く反応に用いた。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.43分、m/z＝523 [M+H]+。
【０１７８】
実施例90A
ジエチル {3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}マロネート
【化１９７】
2013530139.tif 000199
水素化ナトリウム0.23 g(1.23 mmol)(60%鉱油分散体)およびジエチルカーボネート0.20 ml(1.64 mmol)を、まず無水THF5.6 mlに加えた。氷浴による冷却下、実施例83Aからの化合物0.40 g(0.82 mmol)の無水THF溶液1.6 mlを滴下し、続いて混合物を還流下2時間加熱した。続いて混合物を氷水50 mlに注ぎ、酢酸エチル50 mlで2回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去し、残渣を分取用HPLC(方法17)により精製した。これにより表題化合物0.29 g(理論値の63%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.59 (d、2H)、7.38 (t、1H)、7.32 (d、1H)、7.19 (d、2H)、6.93 (s、1H)、5.52 (s、2H)、4.97 (s、1H)、4.11 (m、4H)、2.33 (s、3H)、1.13 (t、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.38分、m/z＝559 [M+H]+。
【０１７９】
実施例91A
ジエチル メチル{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}マロネート
【化１９８】
2013530139.tif 000200
氷浴による冷却下、水素化ナトリウム(60%鉱油分散体)22 mg(0.55 mmol)を、実施例90Aからの化合物0.28 g(0.50 mmol)の無水DMF5.0 mlに加え、混合物を5分攪拌し、続いてヨウ化メチル34 μl(0.55 mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、少量の1 N 塩酸を加え、生成物を、直接分取用HPLCにより精製した(方法17)。これにより表題化合物0.25 g(理論値の86%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.59 (d、2H)、7.38 (t、1H)、7.29 (d、1H)、7.17 (d、1H)、7.12 (s、1H)、6.93 (s、1H)、5.52 (s、2H)、4.11 (m、4H)、2.32 (s、3H)、1.73 (s、3H)、1.11 (t、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.45分、m/z＝573 [M+H]+。
【０１８０】
実施例92A
5-[5-メチル-1-(3-{2-メチル-2-[(3-オキシド-1,5-ジヒドロ-2,4,3-ベンゾジオキサホスフェピン-3-イル)オキシ]プロピル}ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
【化１９９】
2013530139.tif 000201
室温で、3-ジエチルアミノ-1,5-ジヒドロ-2,4,3-ベンゾジオキサホスフェピン684 mg(2.86 mmol)およびテトラゾール311 mg(4.45 mmol)を、実施例43からの化合物300 mg(0.635 mmol)のジクロロメタン溶液10 mlに加えた。混合物を室温で10分攪拌した後、まず水40 μl、続いて、-40℃で、70%メタ-クロロ過安息香酸(mCPBA)1.1 g(4.45 mmol)を加えた。混合物をまず-40℃でさらに10分攪拌し、続いて冷却浴を外し、室温で16時間撹拌を続けた。続いて水50 mlを加え、混合物を約25 mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。残渣をMPLCで精製した(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 5:1 → 1:1)。適切な分画を蒸発させ、生成物を酢酸エチルに再度溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、最後の少量のメタ-クロロ過安息香酸を除去した。溶液をもう一度無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物255 mg(理論値の59%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.25 (d、2H)、7.37-7.31 (m、4H)、7.29-7.23 (m、3H)、7.19 (d、1H)、7.08 (s、1H)、7.05 (d、1H)、6.77 (s、1H)、5.41 (s、2H)、5.18-4.98 (m、4H)、3.04 (s、2H)、2.23 (s、3H)、1.53 (s、6H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.55分、m/z＝455 [M-C8H9O4P+H]+、655 [M+H]+。
【０１８１】
実施例93A
ジベンジル 2-メチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロピル ホスフェート
【化２００】
2013530139.tif 000202
氷浴による冷却下、水素化ナトリウム(60% 鉱油分散体)18 mg(0.44 mmol)を、実施例60からの化合物0.20 g(0.40 mmol)無水THF8 mlに加え、混合物をその温度で5分攪拌した。続いてテトラベンジルピロホスフェート0.24 g(0.44 mmol)を加え、混合物を更なる冷却なしに次の4時間攪拌した。続いて混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去し、残渣を分取用HPLC(方法17)により精製した。これにより表題化合物0.15 g(理論値の49%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.08 (d、2H)、7.76 (d、2H)、7.37-7.26 (m、13H)、6.97 (d、1H)、6.88 (s、1H)、5.46 (s、2H)、4.85 (d、4H)、3.97 (d、2H)、2.29 (s、3H)、1.61 (s、6H)、1.24 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.56分、m/z＝759 [M+H]+。
【０１８２】
実施例94A
ジベンジル 2-メチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロピル ホスフェート
【化２０１】
2013530139.tif 000203
実施例93Aに記載した方法に準じて、実施例61からの化合物0.10 g(0.21 mmol)から表題化合物92 mg(理論値の59%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.18 (d、2H)、7.58 (d、2H)、7.35-7.25 (m、13H)、6.98 (d、1H)、6.88 (s、1H)、5.46 (s、2H)、4.85 (d、4H)、3.96 (d、2H)、2.30 (s、3H)、1.24 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.54分、m/z＝733 [M+H]+。
【０１８３】
実施例95A
1-{3-[(3-{3-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピルアセテート
【化２０２】
2013530139.tif 000204
実施例66Aに記載した方法に準じて、実施例29Aからの化合物250 mg(0.762 mmol)および実施例47Aからの化合物249 mg(0.838 mmol、純度96%)から、表題化合物411 mg(72%純度、理論値の75%)を得た。この場合、反応時間は室温で16時間であった。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.39分、m/z＝517 [M+H]+。
【０１８４】
実施例96A
5-[5-メチル-1-(3-{2-メチル-2-[(3-オキシド-1,5-ジヒドロ-2,4,3-ベンゾジオキサホスフェピン-3-イル)オキシ]プロピル}ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール
【化２０３】
2013530139.tif 000205
室温で、3-ジエチルアミノ-1,5-ジヒドロ-2,4,3-ベンゾジオキサホスフェピン1.10 g(4.61 mmol)およびテトラゾール502 mg(7.16 mmol)を、実施例53からの化合物500 mg(1.02 mmol)のジクロロメタン溶液16 mlに添加した。混合物を室温で10分攪拌した後、最初に水65 μl続いて、-40℃で、70%メタ-クロロ過安息香酸(mCPBA)1.77 g(7.16 mmol)を加えた。混合物を最初に-40℃でさらに10分攪拌し、続いて冷却浴を除去し、室温で16時間撹拌を続けた。続いて水100 mlを加え、混合物を各回約50 mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。残渣をMPLCで精製した(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 5:1 → 1:1)。適切な分画を蒸発し、残渣を高真空下乾燥させ、表題化合物618 mg(理論値の85%、94%純度)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.27 (d、2H)、7.79 (d、2H)、7.35-7.31 (m、3H)、7.29-7.23 (m、2H、部分的にCHCl3 シグナルに覆われている)、7.20 (d、1H)、7.08 (s、1H)、7.05 (d、1H)、6.78 (s、1H)、5.41 (s、2H)、5.17-4.99 (m、4H)、3.03 (s、2H)、2.23 (s、3H)、1.53 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.42分、m/z＝471 [M-C8H9O4P+H]+、671 [M+H]+。
【０１８５】
作業実施例:
実施例1
{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}メタノール
【化２０４】
2013530139.tif 000206
0℃で、リチウムアルミニウムハイドライド7.83 mg(0.21 mmol)を、実施例54Aからの化合物100 mg(0.21 mmol)の無水THF溶液2 mlに加え、混合物を氷浴による冷却下、さらに15分攪拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液、無水硫酸マグネシウムおよび酢酸エチルを続いて加えた。続いて混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。残渣を分取用HPLCにより精製した。これにより表題化合物60 mg(理論値の64%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.09 (d、2H)、7.77 (d、2H)、7.32 (t、1H)、7.24 (d、1H)、7.18 (s、1H)、7.06 (d、1H)、6.93 (s、1H)、5.50 (s、2H)、5.20 (t、1H)、4.47 (d、2H)、2.34 (s、3H)、1.61 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.25分、m/z＝457 [M+H]+。
【０１８６】
実施例2
2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}エタノール(ラセミ体)
【化２０５】
2013530139.tif 000207
固体水素化ホウ素ナトリウム9.5 mg(0.249 mmol)を、実施例55Aからの化合物200 mg(0.383 mmol)の1,4-ジオキサン10 mlおよび水1 mlの混合物中の溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、最初に1 M 塩酸2 mlおよび続いて水約60 mlを加えた。混合物を各回約60 mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。このように得られた粗成生物をペンタン25 mlおよびジクロロメタン1 mlの混合物で摩砕した。残渣を吸引濾過し、高真空下乾燥させ、表題化合物185 mg(理論値の94%、97%純度)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.24 (d、2H)、7.43 (d、1H)、7.39 (t、1H)、7.34 (s、1H)、7.32 (d、2H)、7.19 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.48 (s、2H)、5.02 (s、1H)、2.99 (s、broad、1H)、2.27 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.29分、m/z＝499 [M+H]+。
【０１８７】
実施例3
1,1,1-トリフルオロ-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール(ラセミ体)
【化２０６】
2013530139.tif 000208
-30℃で、1.3 Mイソプロピルマグネシウムクロライド/リチウムクロライド複合体のTHF溶液731 μl(0.950 mmol)を急速に、実施例81Aからの化合物250 mg(0.475 mmol)の無水THF溶液10 mlに加えた。-30℃で30分攪拌した後、1,1,1-トリフルオロアセトン266 mg(2.37 mmol)を加え、冷却浴を外した。反応混合物を室温に温めた後、メタノール約1 ml を加えた。続いて反応混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた残渣から、まず非極性不純物をMPLC(シリカゲル約50 g、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1)により除去した。続いて更なる精製を分取用HPLC(方法13)により行った。これにより表題化合物49 mg(理論値の11%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.25 (d、2H)、7.51 (d、1H)、7.47 (s、1H)、7.37 (t、1H)、7.33 (d、2H)、7.14 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.49 (s、2H)、2.70 (s、broad、1H)、2.28 (s、3H)、1.77 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.31分、m/z＝513 [M+H]+。
【０１８８】
実施例4
2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール
【化２０７】
2013530139.tif 000209
0℃で、メチルマグネシウムクロライド溶液(3 M THF溶液)153 μl(0.459 mmol)を、実施例56Aからの化合物100 mg(0.218 mmol)の無水THF溶液2.2 mlに加えた。氷/水浴を外し、室温で撹拌を続けた。3時間後、約5滴の飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を約10 mlの酢酸エチルで希釈し、水相が完全に取り込まれる量の無水硫酸マグネシウムを加えた。続いて混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。残渣から、分取用HPLC(方法11)により、表題化合物(理論値の66%、変換に基づき)36 mgを得て、出発物質45 mgが回収された。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.01 (d、2H)、7.48 (d、2H)、7.41 (s、1H)、7.38 (d、1H)、7.28 (t、1H)、6.97 (d、1H)、6.91 (s、1H)、5.49 (s、2H)、5.01 (s、1H)、3.99-3.94 (m、2H)、3.46 (dt、2H)、2.91-2.83 (m、1H)、2.34 (s、3H)、1.78-1.65 (m、4H)、1.40 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.19分、m/z＝459 [M+H]+。
【０１８９】
実施例5
2-[3-({3-[3-(4-tert-ブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)フェニル]プロパン-2-オール
【化２０８】
2013530139.tif 000210
実施例4に記載した方法に準じて、実施例57Aからの化合物100 mg(0.232 mmol)およびメチルマグネシウムクロライドから表題化合物66 mg(理論値の66%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.13 (d、2H)、7.51 (d、2H)、7.41 (d、1H)、7.37 (s、1H)、7.30 (t、1H)、7.01 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.47 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.73 (s、1H)、1.55 (s、6H)、1.37 (s、9H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.54分、m/z＝413 [M-H2O+H]+。
【０１９０】
実施例6
2-(3-{[3-(3-{4-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロパン-2-オール
【化２０９】
2013530139.tif 000211
実施例4に記載した方法に準じて、実施例58Aからの化合物150 mg(0.317 mmol)およびメチルマグネシウムクロライドから表題化合物114 mg(理論値の75%)を得た。ここでは、反応は3時間後、室温で酢酸100 μlを加えて終了させた。続いて反応混合物を乾燥するまでロータリーエバポレーターで蒸発させた。表題化合物は、残渣からMPLC(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 5:1 → 3:1)により単離した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.13 (d、2H)、7.40 (d、1H)、7.36 (s、1H)、7.30 (t、1H)、7.29 (d、2H)、7.01 (d、1H)、6.80 (s、1H)、5.47 (s、2H)、3.56 (s、2H)、3.28 (s、3H)、2.43-2.28 (m、4H)、2.29 (s、3H)、2.15-2.03 (m、1H)、1.93-1.83 (m、1H)、1.74 (s、1H)、1.56 (s、6H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.49分、m/z＝455 [M-H2O+H]+。
【０１９１】
実施例7
2-(3-{[3-(3-{3-フルオロ-4-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロパン-2-オール
【化２１０】
2013530139.tif 000212
実施例4に記載した方法に準じて、実施例59Aからの化合物150 mg(0.306 mmol)およびメチルマグネシウムクロライドから、表題化合物120 mg(理論値の80%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.93 (dd、1H)、7.82 (dd、1H)、7.40 (d、1H)、7.37 (s、1H)、7.30 (t、1H)、7.22 (d、1H)、7.00 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.47 (s、2H)、3.66 (s、2H)、3.28 (s、3H)、2.48-2.40 (m、2H)、2.37-2.30 (m、2H)、2.29 (s、3H)、2.19-2.07 (m、1H)、1.94-1.85 (m、1H)、1.73 (s、1H)、1.55 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.36分、m/z＝473 [M-H2O+H]+、491 [M+H]+。
【０１９２】
実施例8
2-(3-{[3-(3-{4-[1-(メトキシメチル)シクロペンチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロパン-2-オール
【化２１１】
2013530139.tif 000213
実施例4に記載した方法に準じて、実施例60Aからの化合物145 mg(0.298 mmol)およびメチルマグネシウムクロライドから、表題化合物119 mg(理論値の82%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.12 (d、2H)、7.96 (d、2H)、7.40 (d、1H)、7.37 (s、1H)、7.30 (t、1H)、7.01 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.47 (s、2H)、3.41 (s、2H)、3.22 (s、3H)、2.29 (s、3H)、2.07-2.00 (m、2H)、1.96-1.88 (m、2H)、1.82 (s、1H)、1.78-1.70 (m、4H)、1.55 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.37分、m/z＝469 [M-H2O+H]+、487 [M+H]+。
【０１９３】
実施例9
2-(3-{[3-(3-{4-[1-(エトキシメチル)シクロブチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロパン-2-オール
【化２１２】
2013530139.tif 000214
実施例4に記載した方法に準じて、実施例61Aからの化合物36.5 mg(0.075 mmol)およびメチルマグネシウムクロライドから、表題化合物30.8 mg(理論値の84%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.13 (d、2H)、7.41 (d、1H)、7.36 (s、1H)、7.30 (t、1H)、7.29 (d、2H)、7.01 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.47 (s、2H)、3.57 (s、2H)、3.38 (quart、2H)、2.41-2.30 (m、4H)、2.28 (s、3H)、2.15-2.03 (m、1H)、1.92-1.82 (m、1H)、1.76 (s、1H)、1.55 (s、6H)、1.10 (t、3H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝2.83分、m/z＝469 [M-H2O+H]+、487 [M+H]+。
【０１９４】
実施例10
2-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロパン-2-オール
【化２１３】
2013530139.tif 000215
実施例4に記載した方法に準じて、実施例62Aからの化合物100 mg(0.211 mmol)およびメチルマグネシウムクロライドから、表題化合物76 mg(理論値の77%)を得た。この場合、室温での反応時間は1.5時間であった。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.27 (d、2H)、7.78 (d、2H)、7.41 (d、1H)、7.37 (s、1H)、7.30 (t、1H)、7.01 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.47 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.74 (s、1H)、1.55 (s、6H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.53分、m/z＝457 [M-H2O+H]+。
【０１９５】
実施例11
2-{3-[(3-{3-[4-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール
【化２１４】
2013530139.tif 000216
実施例4実施例63に記載した方法に準じてAからの化合物100 mg(0.210 mmol)およびメチルマグネシウムクロライドから、表題化合物83 mg(理論値の83%)を得た。この場合、反応時間は室温で1.5時間であった。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.23 (d、2H)、7.52 (d、2H)、7.41 (d、1H)、7.37 (s、1H)、7.30 (t、1H)、7.01 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.47 (s、2H)、4.00-3.87 (m、4H)、2.29 (s、3H)、2.29-2.21 (m、2H)、1.98-1.91 (m、2H)、1.76 (s、1H)、1.55 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.16分、m/z＝459 [M-H2O+H]+、477 [M+H]+。
【０１９６】
実施例12
2-{3-[(3-{3-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール
【化２１５】
2013530139.tif 000217
室温で、カリウムtert-ブトキシド58 mg(0.52 mmol)、続いて実施例46Aからの化合物147 mg(0.60 mmol)のTHF溶液1.5 mlを、実施例29Aからの化合物131 mg(0.40 mmol)のTHF溶液2 mlに加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。続いて水30 mlを加え、混合物を各回30 mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取用HPLC(方法14)により精製した。透明な生成物分画を合わせ、水相の残容量まで濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてpHを7とし、続いて水相を各回30 mlの酢酸エチルで2回抽出した。続いて合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物191 mg(理論値の53%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.08 (dd、1H)、8.06-8.01 (m、1H)、7.46-7.39 (m、2H)、7.37 (s、1H)、7.30 (t、1H)、7.01 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.47 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.56 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.33分、m/z＝477 [M+H]+。
【０１９７】
実施例13
2-{3-[(3-{3-[4-(2-フルオロプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール
【化２１６】
2013530139.tif 000218
実施例12に記載した方法に準じて、実施例24Aからの化合物114 mg(0.40 mmol)および実施例46Aからの化合物147 mg(0.60 mmol)を用いて表題化合物81 mg(理論値の43%)を得た。ここでは、方法15に従い分取用HPLCによる精製を行った。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.50 (d、2H)、7.43-7.38 (d、1H)、7.36 (s、1H)、7.30 (t、1H)、7.03-6.98 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.47 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.75 (s、3H)、1.70 (s、3H)、1.55 (s、6H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝2.59分、m/z＝417 [M-H2O+H]+。
【０１９８】
実施例14
2-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロパン-2-オール
【化２１７】
2013530139.tif 000219
実施例12に記載した方法に準じて、実施例25Aからの化合物143 mg(0.40 mmol)および実施例46Aからの化合物147 mg(0.60 mmol)を用いて表題化合物78 mg(理論値の37%、純度95%)を得た。ここでは、方法15に従い分取用HPLCによる精製を行った。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.52 (d、2H)、8.18 (d、2H)、7.43-7.36 (m、2H)、7.31 (t、1H)、7.01 (d、1H)、6.84 (s、1H)、5.48 (s、2H)、2.31 (s、3H)、1.56 (s、6H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝2.63分、m/z＝489 [M-H2O+H]+。
【０１９９】
実施例15
2-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロパン-2-オール
【化２１８】
2013530139.tif 000220
実施例12に記載した方法に準じて、実施例30Aからの化合物134 mg(0.40 mmol)および実施例46Aからの化合物147 mg(0.60 mmol)を用いて表題化合物103 mg(理論値の50%、純度95%)を得た。ここでは、方法15に従い分取用HPLCによる精製を行った。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.18 (d、2H)、7.58 (d、2H)、7.39 (d、1H)、7.36 (s、1H)、7.30 (t、1H)、7.01 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.46 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.55 (s、6H)、1.43-1.37 (m、2H)、1.12-1.05 (m、2H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝2.74分、m/z＝463 [M-H2O+H]+。
【０２００】
実施例16
2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリメチルシリル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール
【化２１９】
2013530139.tif 000221
実施例12に記載した方法に準じて、実施例26Aからの化合物120 mg(0.40 mmol)および実施例46Aからの化合物147 mg(0.60 mmol)を用いて表題化合物89 mg(理論値の46%、純度92%)を得た。ここでは、方法15に従い分取用HPLCによる精製を行った。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.17 (d、2H)、7.64 (d、2H)、7.40 (d、1H)、7.36 (s、1H)、7.30 (t、1H)、7.00 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.47 (s、2H)、2.28 (s、3H)、1.55 (s、6H)、0.31 (s、9H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝2.94分、m/z＝447 [M+H]+。
【０２０１】
実施例17
2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール
【化２２０】
2013530139.tif 000222
実施例4に記載した方法に準じて、実施例64Aからの化合物150 mg(0.33 mmol)およびメチルマグネシウムブロマイド溶液(1.4 M THF/トルエン溶液)から、表題化合物51 mg(理論値の34%)を得た。この場合、反応時間は室温で1時間であり、粗成生物の精製は方法17に従い分取用HPLCで行った。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.59 (d、2H)、7.41 (s、1H)、7.38 (d、1H)、7.28 (t、1H)、6.97 (d、1H)、6.93 (s、1H)、5.49 (s、2H)、5.01 (s、1H)、2.34 (s、3H)、1.40 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.31分、m/z＝459 [M+H]+。
【０２０２】
実施例18
2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール
【化２２１】
2013530139.tif 000223
0℃で、メチルマグネシウムクロライド溶液(3 M THF溶液)15.9 ml(47.7 mmol)を、実施例54Aからの化合物11.0 g(22.7 mmol)の無水THF溶液220 mlに加えた。続いて氷/水浴を外し、室温で攪拌を続けた。1時間後、飽和塩化ナトリウム水溶液約100 mlおよび水1.5リットルを加えた。混合物を各回約500 ml酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた粗成生物を、シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1 → 1:1移動相を用いてシリカゲル約330 gで、吸引濾過により精製した。合わせた生成物分画から溶媒を除去し、生成物をエタノール/水(2:1)120 ml(沸点→室温)から結晶化した。これにより、濾過した後、高真空下乾燥させ、表題化合物5.79 g(理論値の53%)を得た。
融点：167℃
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.62 (d、2H)、7.41 (d、1H)、7.37 (s、1H)、7.31 (t、1H)、7.01 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.47 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.75 (s、1H)、1.62 (s、6H)、1.55 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.32分、m/z＝467 [M-H2O+H]+、485 [M+H]+。
【０２０３】
実施例19
2-{3-[(3-{3-[4-(1-フルオロシクロブチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール
【化２２２】
2013530139.tif 000224
実施例4に記載した方法に準じて、実施例65Aからの化合物180 mg(0.40 mmol)およびメチルマグネシウムクロライドから表題化合物70 mg(理論値の40%)を得た。この場合、反応時間は室温で1時間であり、粗成生物の精製は方法17に従い分取用HPLCにより行った。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.12 (d、2H)、7.70 (d、2H)、7.41 (s、1H)、7.38 (d、1H)、7.28 (t、1H)、6.96 (d、1H)、6.94 (s、1H)、5.49 (s、2H)、5.03 (s、1H)、2.64 (t、2H)、2.59 (t、2H)、2.35 (s、3H)、2.07 (m、1H)、1.77 (m、1H)、1.40 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.29分、m/z＝447 [M+H]+。
【０２０４】
実施例20
1-[3-({3-[3-(4-tert-ブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)フェニル]シクロプロパノール
【化２２３】
2013530139.tif 000225
実施例66Aからの化合物250 mg(0.532 mmol)の無水THF5 ml、合わせてエチルマグネシウムクロライド溶液(2 M THF溶液)2.2 ml室温で滴下した。反応の進行を分析的HPLCによりモニターし、完全な変換に必要な量のグリニャール試薬のみを添加した。続いて水2 mlを加えた。ほとんどの溶媒および水をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取用HPLC(方法15)で精製した。透明な生成物分画を合わせ、水相の残容量まで濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、水相を各回30 mlの酢酸エチルで2回抽出した。続いて合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより表題化合物97 mg(理論値の32%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.13 (d、2H)、7.50 (d、2H)、7.29 (d、1H)、7.21-7.14 (m、2H)、6.98 (d、1H)、6.80 (s、1H)、5.44 (s、2H)、2.27 (s、3H)、1.36 (s、9H)、1.29-1.23 (m、3H)、1.01 (dd、2H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.53分、m/z＝429 [M+H]+。
【０２０５】
実施例21
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロパノール
【化２２４】
2013530139.tif 000226
0℃で、エチルマグネシウムクロライド溶液(2 M THF溶液)1.6 ml(3.21 mmol)を実施例67Aからの化合物160 mg(0.25 mmol、79%純度)のTHF溶液5 mlに加えた。混合物を室温に戻し、室温で30分攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 6:4)により精製した。合わせた生成物分画を濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)により再精製した。生成物分画をジクロロメタン/メタノール(95:5)で抽出した。溶媒を除去し、表題化合物15 mg(理論値の12%、純度94%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.15 (d、2H)、7.35 (d、2H)、7.31-7.26 (m、1H)、7.21-7.14 (m、2H)、6.99 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、4.13-4.06 (m、2H)、3.55 (td、2H)、2.89-2.78 (m、1H)、2.28 (s、3H)、1.92-1.77 (m、4H)、1.29-1.24 (m、2H)、1.04-0.99 (m、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.15分、m/z＝457 [M+H]+。
【０２０６】
実施例22
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリメチルシリル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロパノール
【化２２５】
2013530139.tif 000227
0℃で、エチルマグネシウムクロライド溶液(2 M THF溶液)2.4 ml(4.73 mmol)を、ゆっくりと実施例68Aからの化合物230 mg(0.43 mmol、90%純度)のTHF溶液7.5 mlに加えた。混合物を室温に戻し、室温で30分攪拌した。続いて反応液をもう一度0℃に冷却し、水5 ml、続いて1 M 塩酸5 mlを滴下した。混合物は、さらに水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取用HPLC(方法15)により精製した。透明な生成物分画を合わせ、水相の残容量まで濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。減圧下、残渣を乾燥させ、表題化合物121 mg(理論値の58%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.17 (d、2H)、7.64 (d、2H)、7.30-7.26 (m、1H)、7.20 (s、1H)、7.16 (d、1H)、6.98 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.28 (s、3H)、1.29-1.24 (m、2H)、1.03-0.99 (m、2H)、0.31 (s、9H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.59分、m/z＝445 [M+H]+。
【０２０７】
実施例23
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロパノール
【化２２６】
2013530139.tif 000228
実施例22に記載した方法に準じて、実施例69Aからの化合物285 mg(0.48 mmol、88%純度)およびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物120 mg(理論値の52%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.19 (d、2H)、7.62 (d、2H)、7.28 (t、1H)、7.20 (s、1H)、7.16 (d、1H)、6.99 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.28 (s、3H)、1.62 (s、6H)、1.27 (dd、2H)、1.01 (dd、2H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.49分、m/z＝483 [M+H]+。
【０２０８】
実施例24
1-[3-({3-[3-(4-イソプロピルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)フェニル]シクロプロパノール
【化２２７】
2013530139.tif 000229
実施例22に記載した方法に準じて、実施例70Aからの化合物359 mg(0.55 mmol、69%純度)およびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物126 mg(理論値の55%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.12 (d、2H)、7.34 (d、2H)、7.29 (d、1H)、7.21-7.13 (m、2H)、6.99 (d、1H)、6.80 (s、1H)、5.44 (s、2H)、2.97 (sept、1H)、2.49 (s、1H)、2.27 (s、3H)、1.31-1.24 (m、8H)、1.01 (dd、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.30分、m/z＝415 [M+H]+。
【０２０９】
実施例25
1-[3-({3-[3-(4-イソブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)フェニル]シクロプロパノール
【化２２８】
2013530139.tif 000230
実施例22に記載した方法に準じて、実施例71Aからの化合物380 mg(0.57 mmol、72%純度)およびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物132 mg(理論値の54%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.10 (d、2H)、7.31-7.24 (m、3H)、7.20 (s、1H)、7.16 (d、1H)、6.99 (d、1H)、6.80 (s、1H)、5.44 (s、2H)、2.54 (d、2H)、2.51 (s、1H)、2.27 (s、3H)、1.98-1.85 (m、1H)、1.26 (dd、2H)、1.01 (dd、2H)、0.93 (d、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.37分、m/z＝429 [M+H]+。
【０２１０】
実施例26
1-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)シクロプロパノール
【化２２９】
2013530139.tif 000231
実施例22に記載した方法に準じて、実施例72Aからの化合物400 mg(0.54 mmol、70%純度)およびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物118 mg(理論値の46%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.18 (d、2H)、7.58 (d、2H)、7.31-7.27 (m、1H)、7.20 (s、1H)、7.16 (d、1H)、6.99 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.42 (s、1H)、2.28 (s、3H)、1.40 (dd、2H)、1.27 (dd、2H)、1.12-1.05 (m、2H)、1.01 (dd、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.29分、m/z＝481 [M+H]+。
【０２１１】
実施例27
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロパノール
【化２３０】
2013530139.tif 000232
実施例22に記載した方法に準じて、実施例73Aからの化合物422 mg(0.59 mmol、75%純度)およびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物107 mg(理論値の35%、純度94%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.31 (d、2H)、7.89 (d、2H)、7.32-7.27 (m、1H)、7.20 (s、1H)、7.16 (d、1H)、6.99 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.46 (s、2H)、2.39 (s、broad、1H)、2.29 (s、3H)、1.27 (dd、2H)、1.02 (dd、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.27分、m/z＝499 [M+H]+。
【０２１２】
実施例28
1-{3-[(3-{3-[4-(2-フルオロプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロパノール
【化２３１】
2013530139.tif 000233
実施例22に記載した方法に準じて、実施例74Aからの化合物405 mg(0.64 mmol、75%純度)およびエチルマグネシウムクロライド溶液から表題化合物145 mg(理論値の52%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.19 (d、2H)、7.50 (d、2H)、7.29 (d、1H)、7.20 (s、1H)、7.16 (d、1H)、6.99 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.42 (s、1H)、2.28 (s、3H)、1.75 (s、3H)、1.69 (s、3H)、1.26 (dd、2H)、1.01 (dd、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.20分、m/z＝433 [M+H]+。
【０２１３】
実施例29
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロパノール
【化２３２】
2013530139.tif 000234
実施例22実施例75に記載した方法に準じてAからの化合物375 mg(0.58 mmol、75%純度)およびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物148 mg(理論値の58%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.34 (d、2H)、7.76 (d、2H)、7.31-7.27 (m、1H)、7.21 (s、1H)、7.16 (d、1H)、6.99 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.39 (s、1H)、2.29 (s、3H)、1.27 (dd、2H)、1.02 (dd、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.25分、m/z＝441 [M+H]+。
【０２１４】
実施例30
1-{3-[(3-{3-[4-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロパノール
【化２３３】
2013530139.tif 000235
実施例22に記載した方法に準じて、実施例76Aからの化合物415 mg(0.60 mmol、75%純度)およびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物141 mg(理論値の49%)を得た。ここでは、方法14に従い分取用HPLCを行った。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.22 (d、2H)、7.52 (d、2H)、7.31-7.27 (m、1H)、7.20 (s、1H)、7.16 (d、1H)、6.99 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、4.00-3.94 (m、2H)、3.94-3.85 (m、2H)、2.47 (s、1H)、2.28 (s、3H)、2.28-2.10 (m、2H)、1.99-1.89 (m、2H)、1.27 (dd、2H)、1.01 (dd、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.15分、m/z＝475 [M+H]+。
【０２１５】
実施例31
1-[3-({3-[3-(4-シクロヘキシルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)フェニル]シクロプロパノール
【化２３４】
2013530139.tif 000236
実施例22に記載した方法に準じて、実施例77Aからの化合物318 mg(0.24 mmol、42%純度)およびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物50 mg(理論値の37%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.11 (d、2H)、7.33 (d、2H)、7.30-7.26 (m、1H)、7.19 (s、1H)、7.16 (d、1H)、6.99 (d、1H)、6.80 (s、1H)、5.44 (s、2H)、2.60-2.51 (m、1H)、2.43 (s、1H)、2.27 (s、3H)、1.95-1.82 (m、4H)、1.77 (d、1H)、1.52-1.34 (m、4H)、1.32-1.22 (m、3H)、1.01 (dd、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.45分、m/z＝455 [M+H]+。
【０２１６】
実施例32
1-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)シクロプロパノール
【化２３５】
2013530139.tif 000237
実施例22に記載した方法に準じて、実施例78Aからの化合物395 mg(0.55 mmol、72%純度)およびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物125 mg(理論値の46%)を得た。ここでは、方法14に従い分取用HPLCを行った。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.26 (d、2H)、7.78 (d、2H)、7.29 (t、1H)、7.20 (s、1H)、7.17 (d、1H)、6.99 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.31 (s、1H)、2.28 (s、3H)、1.27 (dd、2H)、1.02 (dd、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.32分、m/z＝473 [M+H]+。
【０２１７】
実施例33
1-{3-[(3-{3-[4-(1-フルオロシクロブチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロパノール
【化２３６】
2013530139.tif 000238
実施例22に記載した方法に準じて、実施例79Aからの化合物185 mg(0.24 mmol、62%純度)およびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物86 mg(理論値の76%)を得た。ここでは、方法14に従い分取用HPLCを行った。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.23 (d、2H)、7.59 (d、2H)、7.31-7.27 (m、1H)、7.20 (s、1H)、7.16 (d、1H)、6.99 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.78-2.54 (m、4H)、2.49 (s、1H)、2.28 (s、3H)、2.19-2.07 (m、1H)、1.87-1.74 (m、1H)、1.27 (dd、2H)、1.01 (dd、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.25分、m/z＝445 [M+H]+。
【０２１８】
実施例34
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロパノール
【化２３７】
2013530139.tif 000239
実施例66Aおよび実施例22に記載の方法と類似の方法により、実施例22Aからの化合物70 mg(0.23 mmol)、実施例47Aからの化合物102 mg(0.345 mmol)およびエチルマグネシウムクロライド溶液から、二工程で、表題化合物12 mg(理論値の12%)を得た。ここでは、方法18に従い分取用HPLCを行った。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.60 (d、2H)、7.27 (t、1H)、7.22 (s、1H)、7.08 (d、1H)、6.96 (d、1H)、6.93 (s、1H)、5.93 (s、1H)、5.48 (s、2H)、2.34 (s、3H)、1.09 (dd、2H)、0.92 (dd、2H)。
LC/MS (方法7、ESIpos)：Rt＝2.68分、m/z＝457 [M+H]+。
【０２１９】
実施例35
1-{3-[(3-{3-[3-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロパノール
【化２３８】
2013530139.tif 000240
実施例22に記載した方法に準じて、実施例80Aからの化合物192 mg(0.25 mmol、純度69%)およびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物70 mg(理論値の57%)を得た。ここでは、粗成生物の精製のために、まず分取用薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)を行った。生成物分画をジクロロメタン/メタノール 95:5で抽出した。更なる精製を分取用HPLC(方法15)により行った。生成物分画に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて濃縮すると、表題化合物が固体として沈殿し、これを濾過し、水で2回洗浄し、減圧下乾燥させた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.96 (dd、1H)、7.91 (dd、1H)、7.55 (t、1H)、7.32-7.26 (m、2H)、7.20 (s、1H)、7.16 (d、1H)、6.99 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.47 (s、1H)、2.28 (s、3H)、1.69 (s、6H)、1.27 (dd、2H)、1.02 (dd、2H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.58分、m/z＝501 [M+H]+。
【０２２０】
実施例36
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロブタノール
【化２３９】
2013530139.tif 000241
実施例81Aからの化合物0.10 g(0.19 mmol)を無水THF3.8 mlに溶解し、イソプロピルマグネシウムクロライド/リチウムクロライド(14% THF溶液、0.21 mmol)0.22 gを-40℃で滴下した。続いて混合物を-40℃から-30℃で1時間撹拌した。続いてシクロブタノン16 μl(0.21 mmol)を加え、混合物を更なる冷却なしに1時間撹拌した。続いて混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を酢酸エチルに懸濁させ、無水硫酸マグネシウムを加えた。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分取用HPLC(方法17)により精製した。これにより表題化合物18 mg(理論値の20%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.59 (d、2H)、7.42 (d、1H)、7.39 (s、1H)、7.33 (t、1H)、7.02 (d、1H)、6.93 (s、1H)、5.51 (s、2H)、5.50 (s、1H)、2.35 (s、3H)、2.35 (m、2H)、2.25 (m、2H)、1.90 (m、1H)、1.62 (m、1H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.31分、m/z＝471 [M+H]+。
【０２２１】
実施例37
4-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール
【化２４０】
2013530139.tif 000242
実施例81Aからの化合物100 mg(0.19 mmol)を無水THF3.8 mlに溶解し、イソプロピルマグネシウムクロライド/リチウムクロライド(14% THF溶液、0.21 mmol)220 mgを-40℃で加えた。続いて混合物を約-40℃から-30℃で0.5時間撹拌した。続いてテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オン21 μl(0.21 mmol)の無水THF0.2 mlを滴下し、混合物を更なる冷却なしに0.5時間撹拌した。続いて飽和塩化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取用HPLC(方法17)により精製した。これにより表題化合物66 mg(理論値の66%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.59 (d、2H)、7.42 (d、2H)、7.33 (t、1H)、7.02 (d、1H)、6.93 (s、1H)、5.51 (s、2H)、5.05 (s、1H)、3.76 (t、2H)、3.70 (dd、2H)、2.35 (s、3H)、1.93 (td、2H)、1.50 (d、2H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.38分、m/z＝501 [M+H]+。
【０２２２】
実施例38
2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}エタノール
【化２４１】
2013530139.tif 000243
実施例82Aからの化合物0.10 g(0.20 mmol)を無水THF2.0 mlに溶解し、1 M リチウムアルミニウムハイドライドのTHF溶液0.20 ml(0.20 mmol)を0℃で加えた。混合物を氷浴による冷却下、さらに5分撹拌した。続いて、順に飽和塩化ナトリウム水溶液、無水硫酸マグネシウムおよび酢酸エチルを加えた。固体を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで除去した。これにより表題化合物72 mg(理論値の77%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.09 (d、2H)、7.77 (d、2H)、7.27 (t、1H)、7.16 (d、1H)、7.09 (s、1H)、6.99 (d、1H)、6.93 (s、1H)、5.47 (s、2H)、4.62 (t、1H)、3.58 (quart、2H)、2.70 (t、2H)、2.34 (s、3H)、1.61 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.27分、m/z＝471 [M+H]+。
【０２２３】
実施例39
1,1,1-トリフルオロ-3-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール(ラセミ体)
【化２４２】
2013530139.tif 000244
-20℃で、1.3 M イソプロピルマグネシウムクロライド/リチウムクロライド複合体のTHF溶液1.1 ml(1.43 mmol)を、実施例81Aからの化合物250 mg(0.475 mmol)の無水THF溶液10 mlに加えた。2 分後、ヨウ化銅(I)1.8 mg(0.01 mmol)を加え、次の1分でトリフルオロメチルオキシラン205 μl(2.37 mmol)を加えた。続いて反応混合物を室温に温めた。室温で20分後、25%アンモニア水溶液100 mlを加え、混合物を各回約100 mlの酢酸エチル3回抽出した。合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた残渣から、最初にMPLC(シリカゲル約50 g、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1)により非極性不純物を除去した。続いて生成物の更なる精製を、分取用HPLC(方法13)により行った。これにより表題化合物17 mg(理論値の7%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.24 (d、2H)、7.33 (d、2H)、7.32 (t、1H)、7.22 (d、1H)、7.12 (s、1H)、7.08 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.43 (s、2H)、4.13 (m、1H)、3.02 (dd、1H)、2.84 (dd、1H)、2.31 (d、1H)、2.29 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.33分、m/z＝513 [M+H]+。
【０２２４】
実施例40
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール(ラセミ体)
【化２４３】
2013530139.tif 000245
0℃で、リチウムアルミニウムハイドライド溶液(1 M THF溶液)164 μlを、実施例84Aからの化合物150 mg(0.329 mmol)の無水THF溶液7.5 mlに加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、続いて反応は氷 酢酸20 μlを加えて終了させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗成生物をMPLCにより精製した(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 2:1 → 1:2)。これにより表題化合物122 mg(理論値の81%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.26 (d、2H)、7.33 (d、2H)、7.29 (t、1H)、7.16 (d、1H)、7.03 (d und s、zus. 2H)、6.81 (s、1H)、5.44 (s、2H)、4.03-3.97 (m、1H)、2.77 (dd、1H)、2.67 (dd、1H)、2.29 (s、3H)、1.48 (d、1H)、1.22 (d、3H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝2.68分、m/z＝459 [M+H]+。
【０２２５】
実施例41および実施例42
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール(エナンチオマー 1および2)
【化２４４】
2013530139.tif 000246
実施例40からのラセミ化合物100 mgをイソプロパノール6 mlに溶解し、15個に分割し、分取用キラル相HPLCによりエナンチオマーに分離した[カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5 μm、250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン/イソプロパノール 1:1(0-10分)；流速：15 ml/分；温度：30℃；UV検出：220 nm]:
実施例41(エナンチオマー 1):
収量：33 mg
Rt＝6.63分、99% ee [分析的キラル HPLC：カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5 μm、250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン/イソプロパノール/ジエチルアミン 50:49.8:0.2(0-10分)；流速：1.0 ml/分；温度：30℃；UV検出：220 nm]。
【０２２６】
実施例42(エナンチオマー 2):
収量：30 mg
Rt＝7.75分、98% ee [分析的キラル HPLC：カラム：Daicel Chiralpak AD-H、5 μm、250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン/イソプロパノール/ジエチルアミン 50:49.8:0.2(0-10分)；流速：1.0 ml/分；温度：30℃；UV検出：220 nm]。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.25 (d、2H)、7.33 (d、2H)、7.29 (t、1H)、7.16 (d、1H)、7.03 (d und s、zus. 2H)、6.82 (s、1H)、5.44 (s、2H)、4.03-3.96 (m、1H)、2.77 (dd、1H)、2.68 (dd、1H)、2.29 (s、3H)、1.57 (d、1H)、1.22 (d、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.28分、m/z＝459 [M+H]+。
【０２２７】
実施例43
2-メチル-1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール
【化２４５】
2013530139.tif 000247
0℃で、メチルマグネシウムブロマイド溶液(3 M ジエチルエーテル溶液)を、実施例83Aからの化合物33.5 g(68.9 mmol)の無水THF700 mlに加えた。添加が終わると、氷/水浴を外し、室温で攪拌を続けた。2時間後、飽和塩化ナトリウム水溶液50 mlを注意深く加えて反応を終了させた。続いて反応液を酢酸エチル700 mlで希釈し、無水硫酸マグネシウム100 gを加えた。簡単に撹拌した後、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。得られた粗成生物を、移動相としてシクロヘキサン/酢酸エチル勾配 [8:2(8リットル)→ 7:3(8リットル)→ 6:4(8リットル)→ 1:1(4リットル)]を用いてシリカゲル(粒子サイズ 0.06-0.2 mm)770 gで、吸引濾過により精製した。溶媒を蒸発させ粗生成物22.5 gを得て、ここでこれは主として表題化合物を含み、加えて化合物 1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}アセトン(実施例84A参照)を含んだ。この粗生成物7.6 gを沸騰ジイソプロピルエーテル61 mlから再結晶した。得られた結晶を室温で吸引濾過し、各回5 mlの冷ジイソプロピルエーテルで2回洗浄し、高真空下乾燥させた。これにより純粋な表題化合物5.19 g(理論値の73%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.25 (d、2H)、7.33 (d、2H)、7.29 (t、1H)、7.17 (d、1H)、7.05 (d、1H)、7.03 (s、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.73 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.31 (s、1H)、1.20 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.33分、m/z＝473 [M+H]+。
【０２２８】
実施例44
1-[3-({3-[3-(4-tert-ブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)フェニル]-2-メチルプロパン-2-オール
【化２４６】
2013530139.tif 000248
固体カリウムtert-ブトキシド119 mg(1.06 mmol)を、実施例42Aからの化合物200 mg(0.708 mmol)および実施例48Aからの化合物366 mg(1.42 mmol)の無水THF溶液8 mlに0℃で加えた。続いて反応混合物を室温で30分撹拌した。メタノール約1 mlを加えた後、反応混合物を分取用HPLC(方法13)により直接構成成分に分離した。これにより表題化合物242 mg(理論値の77%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.13 (d、2H)、7.50 (d、2H)、7.28 (t、1H)、7.16 (d、1H)、7.05 (d、1H)、7.02 (s、1H)、6.80 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.73 (s、2H)、2.28 (s、3H)、1.36 (s、9H)、1.29 (s、1H)、1.19 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.41分、m/z＝445 [M+H]+。
【０２２９】
実施例45
1-(3-{[3-(3-{4-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)-2-メチルプロパン-2-オール
【化２４７】
2013530139.tif 000249
実施例44に記載した方法に準じて、実施例40Aからの化合物105 mg(0.324 mmol)および実施例48Aからの化合物167 mg(0.647 mmol)から、表題化合物130 mg(理論値の83%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.13 (d、2H)、7.29 (d、2H)、7.28 (t、1H)、7.16 (d、1H)、7.04 (d、1H)、7.02 (s、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、3.55 (s、2H)、3.28 (s、3H)、2.73 (s、2H)、2.41-2.29 (m、4H)、2.27 (s、3H)、2.15-2.03 (m、1H)、1.93-1.83 (m、1H)、1.29 (s、broad、1H)、1.19 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.37分、m/z＝487 [M+H]+。
【０２３０】
実施例46
2-メチル-1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリメチルシリル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール
【化２４８】
2013530139.tif 000250
実施例44に記載した方法に準じて、実施例26Aからの化合物100 mg(0.335 mmol)および実施例48Aからの化合物173 mg(0.670 mmol)から、表題化合物112 mg(理論値の73%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.17 (d、2H)、7.64 (d、2H)、7.28 (t、1H)、7.17 (d、1H)、7.05 (d、1H)、7.03 (s、1H)、6.81 (s、1H)、5.46 (s、2H)、2.73 (s、2H)、2.28 (s、3H)、1.30 (s、1H)、1.19 (s、6H)、0.31 (s、9H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.46分、m/z＝461 [M+H]+。
【０２３１】
実施例47
2-メチル-1-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロパン-2-オール
【化２４９】
2013530139.tif 000251
実施例44に記載した方法に準じて、実施例30Aからの化合物100 mg(0.285 mmol)および実施例48Aからの化合物147 mg(0.571 mmol)から、表題化合物116 mg(理論値の82%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.18 (d、2H)、7.58 (d、2H)、7.28 (t、1H)、7.17 (d、1H)、7.04 (d、1H)、7.03 (s、1H)、6.80 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.74 (s、2H)、2.28 (s、3H)、1.42-1.39 (m、2H)、1.31 (s、1H)、1.19 (s、6H)、1.11-1.07 (m、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.35分、m/z＝497 [M+H]+。
【０２３２】
実施例48
1-{3-[(3-{3-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}-2-メチルプロパン-2-オール
【化２５０】
2013530139.tif 000252
実施例44に記載した方法に準じて、実施例29Aからの化合物100 mg(0.305 mmol)および実施例48Aからの化合物157 mg(0.609 mmol)から、表題化合物110 mg(理論値の74%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.08 (dd、1H)、8.03 (ddd、1H)、7.43 (dd、1H)、7.29 (t、1H)、7.17 (d、1H)、7.04 (d、1H)、7.03 (s、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.73 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.31 (s、1H)、1.20 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.35分、m/z＝491 [M+H]+。
【０２３３】
実施例49
2-メチル-1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール
【化２５１】
2013530139.tif 000253
実施例44に記載した方法に準じて、実施例27Aからの化合物100 mg(0.340 mmol)および実施例48Aからの化合物175 mg(0.680 mmol)から、表題化合物126 mg(理論値の81%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.33 (d、2H)、7.76 (d、2H)、7.29 (t、1H)、7.17 (d、1H)、7.05 (d、1H)、7.03 (s、1H)、6.82 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.73 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.31 (s、1H)、1.20 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.31分、m/z＝457 [M+H]+。
【０２３４】
実施例50
1-{3-[(3-{3-[4-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}-2-メチルプロパン-2-オール
【化２５２】
2013530139.tif 000254
実施例44に記載した方法に準じて、実施例43Aからの化合物58 mg(0.177 mmol)および実施例48Aからの化合物91 mg(0.353 mmol)から、表題化合物64 mg(理論値の74%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.22 (d、2H)、7.52 (d、2H)、7.29 (t、1H)、7.17 (d、1H)、7.05 (d、1H)、7.03 (s、1H)、6.82 (s、1H)、5.45 (s、2H)、4.00-3.88 (m、4H)、2.73 (s、2H)、2.28 (s、3H)、2.30-2.11 (m、2H)、1.98-1.91 (m、2H)、1.32 (s、broad、1H)、1.20 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.22分、m/z＝491 [M+H]+。
【０２３５】
実施例51
2-メチル-1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール
【化２５３】
2013530139.tif 000255
実施例44に記載した方法に準じて、実施例28Aからの化合物75 mg(0.242 mmol)および実施例48Aからの化合物94 mg(0.362 mmol)から、表題化合物98 mg(理論値の86%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.15 (d、2H)、7.35 (d、2H)、7.29 (t、1H)、7.16 (d、1H)、7.05 (d、1H)、7.03 (s、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、4.13-4.08 (m、2H)、3.55 (dt、2H)、2.88-2.80 (m、1H)、2.73 (s、2H)、2.28 (s、3H)、1.92-1.78 (m、4H)、1.22 (s、1H)、1.20 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.22分、m/z＝473 [M+H]+。
【０２３６】
実施例52
1-{3-[(3-{3-[4-(3-フルオロオキセタン-3-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}-2-メチルプロパン-2-オール
【化２５４】
2013530139.tif 000256
実施例44に記載した方法に準じて、実施例35Aからの化合物70 mg(0.233 mmol)および実施例48Aからの化合物90 mg(0.350 mmol)から、表題化合物76 mg(理論値の70%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.29 (d、2H)、7.71 (d、2H)、7.29 (t、1H)、7.17 (d、1H)、7.05 (d、1H)、7.03 (s、1H)、6.82 (s、1H)、5.46 (s、2H)、5.06 (dd、2H)、5.00 (dd、2H)、2.73 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.31 (s、broad、1H)、1.20 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.17分、m/z＝463 [M+H]+。
【０２３７】
実施例53
2-メチル-1-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロパン-2-オール
【化２５５】
2013530139.tif 000257
実施例44に記載した方法に準じて、実施例36Aからの化合物80 mg(0.245 mmol)および実施例48Aからの化合物95 mg(0.368 mmol)から、表題化合物87 mg(理論値の73%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.27 (d、2H)、7.78 (d、2H)、7.29 (t、1H)、7.17 (d、1H)、7.05 (d、1H)、7.03 (s、1H)、6.82 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.73 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.29 (s、broad、1H)、1.20 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.38分、m/z＝489 [M+H]+。
【０２３８】
実施例54
1-(3-{[3-(3-{3-フルオロ-4-[1-(メトキシメチル)シクロブチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)-2-メチルプロパン-2-オール
【化２５６】
2013530139.tif 000258
実施例44に記載した方法に準じて、実施例31Aからの化合物100 mg(0.292 mmol)および実施例48Aからの化合物151 mg(0.584 mmol)から、表題化合物58 mg(理論値の39%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.93 (dd、1H)、7.82 (dd、1H)、7.29 (t、1H)、7.24 (t、1H)、7.16 (d、1H)、7.05 (d、1H)、7.02 (s、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、3.67 (s、2H)、3.28 (s、3H)、2.73 (s、2H)、2.48-2.40 (m、2H)、2.37-2.30 (m、2H)、2.27 (s、3H)、2.19-2.06 (m、1H)、1.94-1.84 (m、1H)、1.29 (s、1H)、1.19 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.39分、m/z＝505 [M+H]+。
【０２３９】
実施例55
1-(3-{[3-(3-{4-[1-(メトキシメチル)シクロペンチル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)-2-メチルプロパン-2-オール
【化２５７】
2013530139.tif 000259
実施例44に記載した方法に準じて、実施例33Aからの化合物100 mg(0.295 mmol)および実施例48Aからの化合物153 mg(0.591 mmol)を用いて表題化合物66 mg(理論値の45%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.12 (d、2H)、7.45 (d、2H)、7.29 (t、1H)、7.17 (d、1H)、7.04 (d、1H)、7.03 (s、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、3.41 (s、2H)、3.23 (s、3H)、2.73 (s、2H)、2.28 (s、3H)、2.07-2.00 (m、2H)、1.96-1.88 (m、2H)、1.79-1.71 (m、4H)、1.30 (s、1H)、1.19 (s、6H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝2.82分、m/z＝501 [M+H]+。
【０２４０】
実施例56
2-メチル-1-{3-[(5-メチル-3-{3-[3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール
【化２５８】
2013530139.tif 000260
実施例44に記載した方法に準じて、実施例34Aからの化合物125 mg(0.385 mmol)および実施例48Aからの化合物149 mg(0.577 mmol)を用いて表題化合物60 mg(理論値の32%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.14 (d、1H)、8.06 (dd、1H)、7.32 (d、1H)、7.29 (t、1H)、7.17 (d、1H)、7.05 (d、1H)、7.03 (s、1H)、6.81 (s、1H)、5.46 (s、2H)、2.73 (s、2H)、2.39 (s、3H)、2.28 (s、3H)、1.30 (s、1H)、1.19 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.37分、m/z＝487 [M+H]+。
【０２４１】
実施例57
2-メチル-1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール
【化２５９】
2013530139.tif 000261
0℃で、メチルマグネシウムクロライド溶液(3 M ジエチルエーテル溶液)212 μlを、実施例82Aからの化合物155 mg(0.302 mmol)の無水THF溶液3 mlに加えた。続いて氷/水浴を外し、室温で攪拌を続けた。1.5時間後、飽和塩化ナトリウム水溶液0.5 mlを加えて反応を終了させた。続いて反応液を酢酸エチル約9 mlで希釈し、無水硫酸マグネシウムを加えた。簡単に撹拌した後、混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。得られた残渣をペンタン5 mlで摩砕した。固体を濾過し、高真空下乾燥させた。これにより表題化合物125 mg(理論値の83%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.63 (d、2H)、7.29 (t、1H)、7.16 (d、1H)、7.05 (d、1H)、7.03 (s、1H)、6.81 (s、1H)、5.46 (s、2H)、2.73 (s、2H)、2.27 (s、3H)、1.63 (s、6H)、1.30 (s、1H)、1.19 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.34分、m/z＝499 [M+H]+。
【０２４２】
実施例58
2-メチル-2-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロパン-1-オール
【化２６０】
2013530139.tif 000262
アルゴン下、0℃で、リチウムアルミニウムハイドライド溶液(1 M THF溶液)0.37 ml(0.37 mmol)を、実施例85Aからの化合物200 mg(0.37 mmol)のTHF溶液3.5 mlに滴下した。混合物を0℃でさらに1時間攪拌し、続いて水1 mlを滴下した。室温に戻し、混合物を酢酸エチルで希釈し、存在する固体を濾過した。固体を2回酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取用HPLC(方法14)により精製した。溶媒を除去し、残渣を減圧下乾燥させ、表題化合物17 mg(理論値の9%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.18 (d、2H)、7.58 (d、2H)、7.35-7.27 (m、3H)、7.22 (s、1H)、6.99 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、3.59 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.40 (dd、2H)、1.30 (s、6H)、1.25 (s、1H)、1.11-1.05 (m、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.37分、m/z＝497 [M+H]+。
【０２４３】
実施例59
2-メチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-1-オール
【化２６１】
2013530139.tif 000263
-78℃で、リチウムアルミニウムハイドライド溶液(1 M THF溶液)130 μl(0.130 mmol)を、実施例86Aからの化合物74 mg(0.129 mmol)の無水THF溶液3 mlに加えた。続いて反応混合物を、最初に、-78℃で1時間攪拌し、次に0℃でさらに30分攪拌した。続いて1 M 水酸化ナトリウム水溶液約9 mlを加え、混合物を各回10 ml の酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を、水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた残渣を分取用HPLC(方法11)により精製し、表題化合物42 mg(理論値の69%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.14 (d、2H)、7.36-7.28 (m、4H)、7.22 (s、1H)、6.99 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、4.10 (dd、2H)、3.59 (d、2H)、3.54 (dt、2H)、2.88-2.78 (m、1H)、2.29 (s、3H)、1.91-1.78 (m、4H)、1.30 (s、6H)、1.24 (t、1H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.21分、m/z＝473 [M+H]+。
【０２４４】
実施例60
2-メチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-1-オール
【化２６２】
2013530139.tif 000264
実施例59に記載した方法に準じて、実施例87Aからの化合物80 mg(0.15 mmol)を反応させ、表題化合物50 mg(理論値の68%)を得た。ここでは、方法17に従い分取用HPLCによる精製を行った。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.09 (d、2H)、7.77 (d、2H)、7.32-7.25 (m、3H)、6.92 (d、2H)、5.49 (s、2H)、4.67 (s、broad、1H)、3.39 (d、2H)、2.34 (s、3H)、1.61 (s、6H)、1.20 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.36分、m/z＝499 [M+H]+。
【０２４５】
実施例61
2-メチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-1-オール
【化２６３】
2013530139.tif 000265
実施例59に記載した方法に準じて、実施例88Aからの化合物80 mg(0.16 mmol)を反応させ表題化合物40 mg(理論値の54%)を得た。ここでは、方法17に従い分取用HPLCによる精製を行った。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.59 (d、2H)、7.32-7.25 (m、3H)、6.92 (d、2H)、5.49 (s、2H)、4.67 (t、1H)、3.39 (d、2H)、2.34 (s、3H)、1.20 (s、6H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.48分、m/z＝473 [M+H]+。
【０２４６】
実施例62
1,1-ジジュウテロ2-メチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-1-オール
【化２６４】
2013530139.tif 000266
実施例59に記載した方法に準じて、実施例87Aからの化合物300 mg(0.555 mmol)およびリチウムアルミニウムデューテライド溶液(1 M THF溶液)555 μl(0.555 mmol)を反応させ、表題化合物166 mg(理論値の60%)を得た。ここでは、方法13に従い分取用HPLCによる精製を行った。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.62 (d、2H)、7.32 (d、1H)、7.31 (t、1H)、7.22 (s、1H)、7.00 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.61 (s、6H)、1.30 (s、6H)、1.24 (s、broad、1H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.35分、m/z＝501 [M+H]+。
【０２４７】
実施例63
(1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピル)メタノール
【化２６５】
2013530139.tif 000267
固体カリウムtert-ブトキシド68 mg(0.604 mmol)を、実施例22Aからの化合物125 mg(0.403 mmol)および実施例50Aからの化合物249 mg(0.604 mmol)の無水THF溶液5 mlに0℃で加えた。反応混合物を室温で6 日間および続いて40℃で次の2時間攪拌した。続いて水約50 mlを加え、混合物を各回約50 mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた残渣を再度THF5 mlに溶解し、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド溶液(1 M THF溶液)483 μl(0.483 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をメタノール2 mlで希釈し、続いて分取用HPLC(方法13)により直接構成成分に分離した。こうして、表題化合物85 mg(理論値の45%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.26 (d、2H)、7.33 (d、2H)、7.32-7.25 (m、2H)、7.22 (s、1H)、7.00 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.44 (s、2H)、3.66 (s、2H)、2.30 (s、3H)、1.39 (broad、1H)、0.85 (s、4H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.29分、m/z＝471 [M+H]+。
【０２４８】
実施例64
(1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピル)メタノール
【化２６６】
2013530139.tif 000268
実施例63に記載した方法に準じて、実施例23Aからの化合物109 mg(0.323 mmol)および実施例50Aからの化合物200 mg(0.485 mmol)を用いて、2つの部分工程によって、表題化合物124 mg(理論値の77%)を得た。ここでは、第1部分工程において、反応混合物を室温で16時間撹拌した；続く40℃への加熱は省いた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.62 (d、2H)、7.32-7.25 (m、2H)、7.22 (s、1H)、7.00 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.43 (s、2H)、3.66 (d、2H)、2.29 (s、3H)、1.62 (s、6H)、1.43 (t、broad、1H)、0.86 (s、4H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.51分、m/z＝497 [M+H]+。
【０２４９】
実施例65
[1-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)シクロプロピル]メタノール
【化２６７】
2013530139.tif 000269
実施例63に記載した方法に準じて、実施例30Aからの化合物108 mg(0.323 mmol)および実施例50Aからの化合物200 mg(0.485 mmol)を用いて、2つの部分工程によって、表題化合物141 mg(理論値の89%)を得た。ここでは、第1部分工程において、反応混合物を室温で16時間撹拌した；続く40℃への加熱は省いた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.19 (d、2H)、7.59 (d、2H)、7.31-7.25 (m、2H)、7.22 (s、1H)、7.00 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.43 (s、2H)、3.66 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.46-1.39 (m、3H)、1.10-1.07 (m、2H)、0.85 (s、4H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.50分、m/z＝495 [M+H]+。
【０２５０】
実施例66
[1-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)シクロプロピル]メタノール
【化２６８】
2013530139.tif 000270
実施例63に記載した方法に準じて、実施例36Aからの化合物105 mg(0.323 mmol)および実施例50Aからの化合物200 mg(0.485 mmol)を用いて、2つの部分工程によって、表題化合物130 mg(理論値の83%)を得た。ここでは、第1部分工程において、反応混合物を室温で16時間撹拌した；続く40℃への加熱は省いた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.27 (d、2H)、7.78 (d、2H)、7.31-7.26 (m、2H)、7.22 (s、1H)、7.00 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.46 (s、2H)、3.66 (s、2H)、2.30 (s、3H)、1.43 (broad、1H)、0.86 (s、4H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.53分、m/z＝487 [M+H]+。
【０２５１】
実施例67
[1-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)シクロプロピル]メタノール
【化２６９】
2013530139.tif 000271
実施例63に記載した方法に準じて、実施例25Aからの化合物116 mg(0.323 mmol)および実施例50Aからの化合物200 mg(0.485 mmol)を用いて、2つの部分工程によって、表題化合物74 mg(理論値の44%)を得た。ここでは、第1部分工程において、反応混合物を室温で16時間撹拌した；続く40℃への加熱は省いた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.52 (d、2H)、8.18 (d、2H)、7.32-7.27 (m、2H)、7.23 (s、1H)、7.00 (d、1H)、6.84 (s、1H)、5.45 (s、2H)、3.66 (d、2H)、2.31 (s、3H)、1.41 (t、1H)、0.86 (s、4H)。
LC/MS (方法MHZ-QP-GO-1、ESIpos)：Rt＝1.43分、m/z＝519 [M+H]+。
【０２５２】
実施例68
ジジュウテロ(1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピル)メタノール
【化２７０】
2013530139.tif 000272
固体カリウムtert-ブトキシド62 mg(0.556 mmol)を、実施例22Aからの化合物115 mg(0.371 mmol)および実施例51A からの化合物231 mg(0.556 mmol)の無水THF溶液5 mlに0℃で加えた。氷/水浴をはずした後、反応混合物を室温で16時間攪拌した。続いて水約50 mlを加え、混合物を各回約50 mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。得られた残渣を再度THF5 mlに溶解し、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド溶液(1 M THF溶液)445 μl(0.445 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をメタノール2 mlで希釈し、続いて分取用HPLC(方法13)により直接構成成分に分離した。こうして、表題化合物105 mg(理論値の60%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.25 (d、2H)、7.33 (d、2H)、7.30-7.24 (m、2H)、7.21 (s、1H)、7.00 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.43 (s、2H)、2.30 (s、3H)、1.39 (broad、1H)、0.85 (s、4H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.28分、m/z＝473 [M+H]+。
【０２５３】
実施例69
ジジュウテロ(1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピル)メタノール
【化２７１】
2013530139.tif 000273
実施例68に記載した方法に準じて、実施例23Aからの化合物108 mg(0.322 mmol)および実施例51Aからの化合物200 mg(0.482 mmol)を用いて、2つの部分工程によって、表題化合物57 mg(理論値の35%)を得た。ここでは、第二工程において、反応混合物は室温で2時間攪拌した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.62 (d、2H)、7.31-7.27 (m、2H)、7.22 (s、1H)、7.00 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.43 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.63 (s、6H)、1.43 (broad、1H)、0.83 (s、4H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.51分、m/z＝499 [M+H]+。
【０２５４】
実施例70
ジジュウテロ[1-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)シクロプロピル]メタノール
【化２７２】
2013530139.tif 000274
実施例68に記載した方法に準じて、実施例30Aからの化合物107 mg(0.322 mmol)および実施例51Aからの化合物200 mg(0.482 mmol)を用いて、2つの部分工程によって、表題化合物73 mg(理論値の45%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.19 (d、2H)、7.59 (d、2H)、7.31-7.25 (m、2H)、7.22 (s、1H)、7.00 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.43 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.43-1.39 (m、3H)、1.11-1.07 (m、2H)、0.85 (s、4H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.31分、m/z＝497 [M+H]+。
【０２５５】
実施例71
ジジュウテロ[1-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)シクロプロピル]メタノール
【化２７３】
2013530139.tif 000275
実施例68に記載した方法に準じて、実施例36Aからの化合物105 mg(0.322 mmol)および実施例51Aからの化合物200 mg(0.482 mmol)を用いて、2つの部分工程によって、表題化合物81 mg(理論値の52%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.28 (d、2H)、7.79 (d、2H)、7.31-7.27 (m、2H)、7.22 (s、1H)、7.00 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.44 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.45 (broad、1H)、0.84 (s、4H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.34分、m/z＝489 [M+H]+。
【０２５６】
実施例72
ジジュウテロ[1-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)シクロプロピル]メタノール
【化２７４】
2013530139.tif 000276
実施例68に記載した方法に準じて、実施例25Aからの化合物115 mg(0.322 mmol)および実施例51Aからの化合物200 mg(0.482 mmol)を用いて、2つの部分工程によって、表題化合物41 mg(理論値の25%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.52 (d、2H)、8.18 (d、2H)、7.32-7.27 (m、2H)、7.23 (s、1H)、7.00 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.31 (s、3H)、1.41 (t、1H)、0.84 (s、4H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.25分、m/z＝521 [M+H]+。
【０２５７】
実施例73
ジジュウテロ(1-{3-[(3-{3-[4-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピル)メタノール
【化２７５】
2013530139.tif 000277
実施例68に記載した方法に準じて、実施例43Aからの化合物65 mg(0.198 mmol)および実施例51Aからの化合物123 mg(0.297 mmol)を用いて、2つの部分工程によって、表題化合物60 mg(理論値の61%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.23 (d、2H)、7.52 (d、2H)、7.31-7.26 (m、2H)、7.21 (s、1H)、7.00 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.43 (s、2H)、4.00-3.87 (m、4H)、2.29 (s、3H)、2.30-2.11 (m、2H)、1.98-1.91 (m、2H)、1.41 (s、broad、1H)、0.84 (s、4H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.18分、m/z＝491 [M+H]+。
【０２５８】
実施例74
2,2-ジフルオロ-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリメチルシリル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}エタノール
【化２７６】
2013530139.tif 000278
アルゴン下0℃で、カリウムtert-ブトキシド85 mg(0.75 mmol)を、実施例26Aからの化合物155 mg(0.52 mmol)のTHF溶液4 mlに加えた。0℃で30分攪拌した後、実施例52Aからの化合物392 mg(1.56 mmol)のTHF2 ml溶液を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。さらに続いてカリウムtert-ブトキシド58 mg(0.52 mmol)を加え、混合物を室温で次の2時間攪拌した。続いて水30 mlおよび酢酸エチル30 mlを混合物に加えた。相分離後、水相を30 mlの酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 7:3)により精製した。溶媒を除去した後、生成物分画をもう一度分取用薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：ジクロロメタン/メタノール 97:3)で精製した。溶媒を除去し、残渣を減圧下乾燥させ、表題化合物47 mg(理論値の19%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.17 (d、2H)、7.64 (d、2H)、7.47 (d、1H)、7.42 (t、1H)、7.36 (s、1H)、7.23 (d、1H)、6.84 (s、1H)、5.49 (s、2H)、3.95 (t、2H)、2.29 (s、3H)、0.31 (s、9H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.37分、m/z＝469 [M+H]+。
【０２５９】
実施例75
2-[3-({3-[3-(4-tert-ブチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)フェニル]-2,2-ジフルオロエタノール
【化２７７】
2013530139.tif 000279
アルゴン下、0℃で、カリウムtert-ブトキシド89 mg(0.80 mmol)を、実施例42Aからの化合物155 mg(0.55 mmol)のTHF溶液3 mlに加えた。0℃で30分撹拌した後、実施例52Aからの化合物414 mg(1.65 mmol)を加えた。続いて混合物を室温に戻し、室温で16時間攪拌した。続いて水30 mlおよび酢酸エチル30 mlを加え、相を分離した。水相をもう一度30 mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1)により精製した。溶媒を除去し、残渣を減圧下乾燥させ、表題化合物93 mg(理論値の36%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.13 (d、2H)、7.51 (d、2H)、7.47 (d、1H)、7.42 (t、1H)、7.36 (s、1H)、7.23 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.49 (s、2H)、3.95 (dt、2H)、2.29 (s、3H)、2.10 (t、1H)、1.36 (s、9H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.53分、m/z＝453 [M+H]+。
【０２６０】
実施例76
2,2-ジフルオロ-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}エタノール
【化２７８】
2013530139.tif 000280
実施例75に記載した方法に準じて、実施例23Aからの化合物168 mg(0.50 mmol)および実施例52Aからの化合物377 mg(1.50 mmol)を用いて表題化合物66 mg(理論値の26%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.19 (d、2H)、7.62 (d、2H)、7.47 (d、1H)、7.43 (t、1H)、7.36 (s、1H)、7.24 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.49 (s、2H)、3.95 (dt、2H)、2.29 (s、3H)、2.10 (t、1H)、1.62 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.30分、m/z＝507 [M+H]+。
【０２６１】
実施例77
2,2-ジフルオロ-2-{3-[(3-{3-[4-(3-フルオロオキセタン-3-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}エタノール
【化２７９】
2013530139.tif 000281
実施例75に記載した方法に準じて、実施例35Aからの化合物126 mg(0.42 mmol)および実施例52Aからの化合物317 mg(1.26 mmol)を用いて表題化合物38 mg(理論値の19%)を得た。ここでは、シリカゲルクロマトグラフィーを行った後、生成物を分取用HPLC(方法16)で再精製した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.28 (d、2H)、7.71 (d、2H)、7.46 (d、1H)、7.44 (t、1H)、7.36 (s、1H)、7.24 (d、1H)、6.84 (s、1H)、5.50 (s、2H)、5.15 (dd、2H)、4.90 (d、2H)、3.95 (t、2H)、2.30 (s、3H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.25分、m/z＝471 [M+H]+。
【０２６２】
実施例78
2,2-ジフルオロ-2-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)エタノール
【化２８０】
2013530139.tif 000282
実施例75に記載した方法に準じて、実施例30Aからの化合物167 mg(0.50 mmol)および実施例52Aからの化合物377 mg(1.50 mmol)から表題化合物93 mg(理論値の36%)を得た。ここでは、シリカゲルクロマトグラフィーは、シクロヘキサン/酢酸エチル 3:1移動相を用いて行った。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.18 (d、2H)、7.59 (d、2H)、7.46 (d、1H)、7.44 (t、1H)、7.36 (s、1H)、7.24 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.49 (s、2H)、3.95 (td、2H)、2.29 (s、3H)、2.07 (t、1H)、1.42-1.38 (m、2H)、1.11-1.06 (m、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.32分、m/z＝505 [M+H]+。
【０２６３】
実施例79
2,2-ジフルオロ-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}エタノール
【化２８１】
2013530139.tif 000283
室温で、水素化ホウ素ナトリウム38 mg(1.02 mmol)を、実施例89Aからの化合物1.33 g(1.02 mmol、純度40%)のエタノール溶液20 mlに加えた。室温で1時間撹拌した後、さらに水素化ホウ素ナトリウム38 mg(1.02 mmol)およびメタノール5 mlを加え、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで砕き、固体成分をろ過し、濾液を濃縮した。LC/MSからでは、得られた残渣は実施例89Aに対応するカルボン酸を主として構成するため、この残渣をメタノール20 mlに取り込み、塩化チオニル2 ml(27 mmol)を0℃で滴下した。続いて混合物を0℃で1時間攪拌した。続いて混合物を濃縮し、残渣を減圧下乾燥させた。この残渣をエタノール20 mlに溶解し、さらに水素化ホウ素ナトリウム38 mg(1.02 mmol)を加えた。室温で30分撹拌攪拌し、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に取り込み、10%クエン酸で酸性化した。相分離後、水相を酢酸エチルで1回再抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を  分取用HPLC(方法15)。続いて、カラムシリカゲルクロマトグラフィー(移動相：ジクロロメタン/メタノール 98.5:1.5)により精製し、溶媒を除去した後、残渣を減圧下乾燥させ、表題化合物248 mg(理論値の51%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.25 (d、2H)、7.47 (d、1H)、7.43 (t、1H)、7.36 (s、1H)、7.33 (d、2H)、7.24 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.49 (s、2H)、3.95 (td、2H)、2.30 (s、3H)、2.19 (t、1H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.25分、m/z＝481 [M+H]+。
【０２６４】
実施例80
2-メチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-1,3-diol
【化２８２】
2013530139.tif 000284
氷浴による冷却下、水素化ホウ素ナトリウム79 mg(2.10 mmol)を、実施例91Aからの化合物0.12 g(0.21 mmol)の無水THF4 mlおよびメタノール4 ml溶液に加え、混合物を40℃で一夜攪拌した。続いてさらに水素化ホウ素ナトリウム79 mgを加え、混合物を40℃で次の1時間攪拌した。続いてさらに水素化ホウ素ナトリウム79 mgを2回加え、ここで各回反応混合物は40℃で1時間攪拌した。続いて飽和塩化ナトリウム水溶液および水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去し、残渣を分取用HPLC(方法17)により精製した。これにより表題化合物60 mg(理論値の59%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.59 (d、2H)、7.32 (d、2H)、7.26 (t、1H)、6.93 (d、2H)、5.48 (s、2H)、3.54 (s、4H)、2.35 (s、3H)、1.17 (s、3H)。
LC/MS (方法2、ESIpos)：Rt＝2.46分、m/z＝489 [M+H]+。
【０２６５】
実施例81
2-メチル-1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-イルジハイドロゲンホスフェート
【化２８３】
2013530139.tif 000285
実施例92Aからの化合物197 mg(0.301 mmol)のメタノール/水 10:1溶液6 mlをフロースルー水素化装置(「H-Cube」ThalesNano、Budapest、Hungary)(条件：10% Pd/C 触媒、1 bar、1 ml/分、22℃)において水素化した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、粗成生物を分取用HPLC(方法11)により精製した。これにより表題化合物91 mg(理論値の54%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.19 (d、2H)、7.30 (d、2H)、7.20 (t、1H)、7.19 (s、1H)、7.09 (d、1H)、6.96 (d、1H)、6.78 (s、1H)、5.43 (s、2H)、2.89 (s、2H)、2.26 (s、3H)、1.41 (s、6H)。
LC/MS (方法4、ESIpos)：Rt＝1.29分、m/z＝455 [M-H3PO4+H]+、553 [M+H]+。
【０２６６】
実施例82
2-メチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロピル ジハイドロゲンホスフェート
【化２８４】
2013530139.tif 000286
氷浴による冷却下、ブロモトリメチルシラン52 μl(0.39 mmol)を、実施例93Aからの化合物136 mg(0.18 mmol)のジクロロメタン溶液3.6 mlに加え、混合物を室温で一夜攪拌した。続いて1 N 塩酸を加え、混合物をより多くのジクロロメタンで希釈した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過した。最後に濾液をロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。これにより表題化合物104 mg(理論値の95%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.08 (d、2H)、7.76 (d、2H)、7.35-7.24 (m、3H)、6.92 (d、2H)、5.49 (s、2H)、3.83 (d、2H)、2.33 (s、3H)、1.60 (s、6H)、1.25 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.13分、m/z＝579 [M+H]+。
【０２６７】
実施例83
2-メチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロピルジハイドロゲンホスフェート
【化２８５】
2013530139.tif 000287
実施例82に記載した方法に準じて、実施例94Aからの化合物90 mg(0.12 mmol)から表題化合物58 mg(理論値の81%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.20 (d、2H)、7.59 (d、2H)、7.35-7.28 (m、3H)、6.94 (d、1H)、6.93 (s、1H)、5.50 (s、2H)、3.84 (d、2H)、2.35 (s、3H)、1.26 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.09分、m/z＝553 [M+H]+。
【０２６８】
実施例84
2-メチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロピル N,N-ジメチルグリシネート
【化２８６】
2013530139.tif 000288
実施例60からの化合物60 mg(0.12 mmol)およびN,N-ジメチルグリシルクロライドヒドロクロライド21 mg(0.13 mmol)を最初にジクロロメタン2.4 mlに入れ、トリエチルアミン18 μl(0.13 mmol)を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。さらにN,N-ジメチルグリシルクロライドヒドロクロライド21 mg(0.13 mmol)およびトリエチルアミン18 μlの添加後、混合物は室温で、さらに1時間攪拌した。続いて混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。最後に濾液をロータリーエバポレーターにより、溶媒を除去した。これにより表題化合物65 mg(理論値の86%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.09 (d、2H)、7.77 (d、2H)、7.36-7.29 (m、3H)、6.98 (d、1H)、6.93 (s、1H)、5.50 (s、2H)、4.11 (s、2H)、3.05 (s、2H)、2.34 (s、3H)、2.10 (s、6H)、1.61 (s、6H)、1.29 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.12分、m/z＝584 [M+H]+。
【０２６９】
実施例85
(S)-2-メチル-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロピル L-バリネート
【化２８７】
2013530139.tif 000289
実施例60からの化合物100 mg(0.20 mmol)を、最初にジクロロメタン4 mlに入れ、tert-ブチル(4S)-4-イソプロピル-2,5-ジオキソ-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート73 mg(0.30 mmol)および4-N,N-ジメチルアミノピリジン25 mg(0.20 mmol)を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。続いて混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液、水、準-濃縮重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濾液から溶媒を除去した。室温で、残渣を4 M塩化水素ガスのジオキサン溶液2 ml中30分攪拌した。続いて混合物をロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。残渣を分取用HPLC(方法17)により精製し、表題化合物48 mg(理論値の40%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.09 (d、2H)、7.77 (d、2H)、7.37-7.28 (m、3H)、6.97 (d、1H)、6.93 (s、1H)、5.49 (s、2H)、4.16 (d、1H)、4.01 (d、1H)、2.98 (d、1H)、2.33 (s、3H)、1.64 (m、1H)、1.61 (s、6H)、1.30 (d、6H)、0.70 (d、3H)、0.63 (d、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.16分、m/z＝598 [M+H]+。
【０２７０】
実施例86および実施例87
2,2,2-トリフルオロ-1-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}エタノール(エナンチオマー 1および2)
【化２８８】
2013530139.tif 000290
実施例2からのラセミ体をクロマトグラフィーによりその光学異性体に分離した。この目的を達成するため、実施例2からのラセミ体157 mg(0.316 mmol)を各回イソプロパノールおよびイソヘキサンの混合物20 mlに溶解した。各回0.5 mlずつ、この溶液をキラル固定相 [カラム材：Daicel Chiralpak AS-H、5 μm、250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン/イソプロパノール 90:10；流速：20 ml/分；温度：25℃；UV検出：230 nm]のHPLCで分離した。各回の分離したエナンチオマーの標的分画からロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、ペンタン5 mlおよびジエチルエーテル1 mlの混合物で室温で摩砕した。吸引濾過し、高真空下において固体を乾燥させ、エナンチオマーを純粋な形態で得た。
実施例86(エナンチオマー 1):
収量：48 mg(理論値の61%)
Rt＝4.32分、＞99% ee [分析的キラル HPLC：カラム：Daicel AS-H、5 μm、250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン/イソプロパノール 60:40；流速：1 ml/分；温度：25℃；UV検出：230 nm]。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.24 (d、2H)、7.43 (d、1H)、7.39 (t、1H)、7.34 (s、1H)、7.32 (d、2H)、7.19 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.48 (s、2H)、5.02 (m、1H)、2.74 (s、broad、1H)、2.27 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.27分、m/z＝499 [M+H]+。
【０２７１】
実施例87(エナンチオマー 2):
収量：41 mg(理論値の52%)
Rt＝4.62分、99% ee [分析的キラル HPLC：カラム：Daicel AS-H、5 μm、250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン/イソプロパノール 60:40；流速：1 ml/分；温度：25℃；UV検出：230 nm]。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.24 (d、2H)、7.43 (d、1H)、7.39 (t、1H)、7.35 (s、1H)、7.32 (d、2H)、7.19 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.48 (s、2H)、5.02 (m、1H)、2.77 (s、broad、1H)、2.27 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.27分、m/z＝499 [M+H]+。
【０２７２】
実施例88および実施例89
1,1,1-トリフルオロ-2-{3-[(5-メチル-3-{3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}プロパン-2-オール(エナンチオマー 1および2)
【化２８９】
2013530139.tif 000291
実施例3からのラセミ体をクロマトグラフィーによりその光学異性体に分離した。この目的を達成するため、実施例3からのラセミ体191 mg(0.373 mmol)を各回イソプロパノールおよびイソヘキサンの混合物20 mlに溶解した。各回1.0 mlずつ、この溶液をキラル固定相[カラム材：Daicel Chiralpak AS-H、5 μm、250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン/イソプロパノール 85:15；流速：20 ml/分；温度：25℃；UV検出：230 nm] のHPLCで分離した。分離したエナンチオマーの標的分画からロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、ペンタン5 mlおよびジエチルエーテル1 mlの混合物で室温で摩砕した。吸引濾過し、高真空下において固体を乾燥させ、エナンチオマーを純粋な形態で得た。
実施例88(エナンチオマー 1):
収量：54 mg(理論値の56%)
Rt＝5.65分、＞99% ee [分析的キラル HPLC：カラム：Daicel AS-H、5 μm、250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン/イソプロパノール 60:40；流速：1 ml/分；温度：25℃；UV検出：230 nm]。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.25 (d、2H)、7.51 (d、1H)、7.47 (s、1H)、7.38 (t、1H)、7.33 (d、2H)、7.14 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.49 (s、2H)、2.58 (s、broad、1H)、2.28 (s、3H)、1.77 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.32分、m/z＝513 [M+H]+。
実施例89(エナンチオマー 2):
収量：73 mg(理論値の76%)
Rt＝6.44分、＞99% ee [分析的キラル HPLC：カラム：Daicel AS-H、5 μm、250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン/イソプロパノール 60:40；流速：1 ml/分；温度：25℃；UV検出：230 nm]。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.25 (d、2H)、7.51 (d、1H)、7.47 (s、1H)、7.38 (t、1H)、7.33 (d、2H)、7.14 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.49 (s、2H)、2.58 (s、broad、1H)、2.28 (s、3H)、1.77 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.32分、m/z＝513 [M+H]+。
【０２７３】
実施例90
1-{3-[(5-メチル-3-{3-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロパノール
【化２９０】
2013530139.tif 000292
実施例22に記載した方法に準じて、実施例95Aからの化合物410 mg(0.571 mmol、純度72%)およびエチルマグネシウムクロライド溶液から、表題化合物100 mg(理論値の37%)を得た。ここでは、室温での反応時間は2時間であり、方法14に従い分取用HPLCによる精製を行った。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.96 (dd、1H)、7.91 (dd、1H)、7.55 (t、1H)、7.32-7.26 (m、2H)、7.20 (s、1H)、7.16 (d、1H)、6.99 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.45 (s、2H)、2.47 (s、1H)、2.28 (s、3H)、1.69 (s、6H)、1.27 (dd、2H)、1.02 (dd、2H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.29分、m/z＝475 [M+H]+。
【０２７４】
実施例91
(1-{3-[(3-{3-[3-フルオロ-4-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピル)メタノール
【化２９１】
2013530139.tif 000293
固体カリウムtert-ブトキシド77 mg(0.687 mmol)を、0℃で実施例45Aからの化合物197 mg(0.529 mmol)および実施例50Aからの化合物240 mg(0.582 mmol)の無水THF溶液4 mlに加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。続いてテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド溶液(1 M THF溶液)793 μl(0.793 mmol)を加えた。さらに30分後、室温で、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗成生物を分取用HPLC(方法14)により精製した。生成物含有分画を集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。続いて少量の残水以外のすべての揮発性をロータリーエバポレーターで除去した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物76 mg(理論値の28%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：7.97 (d、1H)、7.92 (d、1H)、7.32-7.25 (m、3H、部分的にCHCl3 シグナルに覆われていた)、7.22 (s、1H)、7.00 (d、1H)、6.81 (s、1H)、5.44 (s、2H)、3.66 (s、2H)、2.29 (s、3H)、1.69 (s、6H)、1.57 (broad、1H)、0.85 (s、4H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.36分、m/z＝515 [M+H]+。
【０２７５】
実施例92
(1-{3-[(3-{3-[4-(4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}シクロプロピル)メタノール
【化２９２】
2013530139.tif 000294
実施例63に記載した方法に準じて、2つの部分工程によって、実施例43Aからの化合物65 mg(0.198 mmol)および実施例50Aからの化合物122 mg(0.297 mmol)を用いて、表題化合物64 mg(理論値の66%)を得た。ここでは、第1部分工程反応において、混合物を室温で16時間撹拌した；続く40℃への加熱は省いた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.23 (d、2H)、7.52 (d、2H)、7.32-7.25 (m、2H、部分的にCHCl3 シグナルに覆われていた)、7.22 (s、1H)、7.00 (d、1H)、6.82 (s、1H)、5.43 (s、2H)、4.00-3.87 (m、4H)、3.65 (s、2H)、2.29 (s、3H)、2.27-2.12 (m、2H)、1.98-1.91 (m、2H)、1.43 (s、broad、1H)、0.85 (s、4H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.18分、m/z＝489 [M+H]+。
【０２７６】
実施例93
2,2-ジフルオロ-2-[3-({3-[3-(4-イソプロピルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル}メチル)フェニル]エタノール
【化２９３】
2013530139.tif 000295
実施例75に記載した方法に準じて、実施例41Aからの化合物134 mg(0.50 mmol)および実施例52Aからの化合物377 mg(1.50 mmol)を用いて表題化合物95 mg(理論値の42%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.12 (d、2H)、7.47 (d、1H)、7.42 (t、1H)、7.36 (s、1H)、7.35 (d、2H)、7.23 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.48 (s、2H)、3.95 (dt、2H)、2.98 (sept、1H)、2.29 (s、3H)、2.18 (t、1H)、1.29 (d、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.29分、m/z＝439 [M+H]+。
【０２７７】
実施例94
2,2-ジフルオロ-2-{3-[(3-{3-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}エタノール
【化２９４】
2013530139.tif 000296
実施例75に記載した方法に準じて、実施例29Aからの化合物164 mg(0.50 mmol)および実施例52Aからの化合物377 mg(1.50 mmol)を用いて、表題化合物101 mg(理論値の41%)を得た。ここでは、シクロヘキサン/酢酸エチル3:1移動相を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィー精製を行った。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.08 (dd、1H)、8.03 (d、1H)、7.49-7.41 (m、3H)、7.36 (s、1H)、7.24 (d、1H)、6.83 (s、1H)、5.50 (s、2H)、3.95 (dt、2H)、2.30 (s、3H)、2.10 (t、1H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.27分、m/z＝499 [M+H]+。
【０２７８】
実施例95
2,2-ジフルオロ-2-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)エタノール
【化２９５】
2013530139.tif 000297
実施例75に記載した方法に準じて、実施例25Aからの化合物179 mg(0.50 mmol)および実施例52Aからの化合物377 mg(1.50 mmol)を用いて、表題化合物29 mg(理論値の10%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3、δ/ppm)：8.52 (d、2H)、8.18 (d、2H)、7.48 (d、1H)、7.44 (t、1H)、7.36 (s、1H)、7.25 (d、1H、部分的にCHCl3 シグナルにより覆われていた)、6.83 (s、1H)、5.50 (s、2H)、3.96 (t、2H)、2.31 (s、3H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.27分、m/z＝529 [M+H]+。
【０２７９】
実施例96
2-メチル-1-(3-{[5-メチル-3-(3-{4-[(トリフルオロメチル)スルファニル]フェニル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル)プロパン-2-イルジハイドロゲンホスフェート
【化２９６】
2013530139.tif 000298
パラジウム28 mg(10%活性炭中)(0.026 mmol)を実施例96A溶液からの化合物348 mg(0.519 mmol)に加え、室温で混合物をParr装置において水素圧1 barで水素化した。反応時間は合計6 日間であった。この期間中、28mgずつのパラジウム触媒を3回加えた。反応終了後、触媒を小kieselguhrにより濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた粗成生物を分取用HPLC [カラム：X-Bridge Shield、5 μm、100 mm x 19 mm；移動相：アセトニトリル/水/1%トリフルオロ酢酸水溶液 60:35:5(0-6分)；流速：25 ml/分；温度：25℃；UV検出：210 nm]で精製した。これにより表題化合物131 mg(理論値の44%)を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6、δ/ppm)：8.22 (d、2H)、7.93 (d、2H)、7.28 (t、1H)、7.22 (d、1H)、7.13 (s、1H)、7.03 (d、1H)、6.93 (s、1H)、5.48 (s、2H)、2.92 (s、2H)、2.33 (s、3H)、1.31 (s、6H)。
LC/MS (方法6、ESIpos)：Rt＝1.17分、m/z＝471 [M-H3PO4+H]+、569 [M+H]+。
【０２８０】
B.  薬理学的活性の評価
本発明化合物の薬理学的活性は当業者に知られたインビトロおよびインビボ研究によって証明できる。本発明の物質の有用性は、以下に示されるインビトロ(腫瘍)細胞試験およびインビボ腫瘍モデルによる例により説明できる。HIF 転写活性と腫瘍成長阻害の関連性は、文献記載されている多くの研究により示されている(例えば Warburg、1956；Semenza、2007参照)。
B-1.  HIF-ルシフェラーゼ アッセイ
HCT 116 細胞を、HIF-応答配列の制御の下、ルシフェラーゼレポーターを含有するプラスミドで、安定した方法でトランスフェクトした。これらの細胞を、マイクロタイタープレートに播種した [10% ウシ胎児血清(FCS)および100 μg/ml ハイグロマイシンを有するRPMI 1640 培地中、20 000 細胞/ウェルに]。インキュベーションを、一夜、標準的な条件下で行った(5% CO2、21% O2、37℃、湿潤)。翌朝、低酸素チャンバー(1% O2)において種々の濃度の試験物質(0-10 μmol/l)で細胞をインキュベートした。24時間後、Bright Glo 試薬(Promega、Wisconsin、USA)を製造者の説明書に従い加え、5分後蛍光を測定した。酸素正常状態で培養した細胞をバックグラウンドコントロールとした。
【０２８１】
このアッセイからの代表的な具体例のIC50 値を、以下の表にリストする:
【表１】
2013530139.tif 000299
【０２８２】
本発明化合物と異なり、ベンジル頭基においてヒドロキシアルキル置換基を有さない国際公開第2008/141731-A2号の実施例1に記載された化合物5-[5-メチル-1-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾールは、このアッセイにおいて30 nmol/lのIC50 値を示した。
【０２８３】
B-2.  インビトロにおけるHIF標的遺伝子の抑制:
ヒト気管支癌細胞(H460およびA549)を、定常酸素圧状態および1 % 酸素分圧下(HIF-ルシフェラーゼアッセイ参照)、種々の濃度の試験物質と共に16時間インキュベートした。全RNAを細胞から単離し、cDNAに転写し、HIF 標的遺伝子のmRNA発現をリアルタイムPCRで分析した。活性な試験物質は、定常酸素圧状態において無処置細胞と比較して、HIF 標的遺伝子のmRNA発現をすでに低下させたが、全ての低酸素状態下のものより上であった。
【０２８４】
B-3.  ヒト異種移植腫瘍モデル:
免疫不全マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルを、この物質の評価に用いた。この目的で、腫瘍細胞をインビトロで培養し、皮下に埋め込み、または腫瘍異種移植片をさらに皮下に埋め込んだ。動物は、腫瘍が確立された後、経口、皮下または腹腔内治療により処置した。試験物質の活性を、単独療法および他の薬理学的活性物質との併用療法で分析した。加えて、進行した腫瘍の大きさ(約100 mm2)で試験物質の腫瘍阻害能力を特徴付けた。動物の健康状態を毎日観察し、処置は動物福祉規制に従って行った。腫瘍面積は、スライドゲージで測定した(長さ L、幅 B＝短い面)。腫瘍体積は、式(L x B2)/2で計算した。腫瘍成長阻害は、試験の終わりに、腫瘍面積および腫瘍重量のT/C比およびTGI値(腫瘍成長阻害、式 [1-(T/C)] x 100)で計算した)(T＝処置群における腫瘍サイズ；C＝無処置コントロール群における腫瘍サイズ)として決定した。
処置および無処置の腫瘍担持マウスにおいて、試験物質の腫瘍血管形成および腫瘍における血流における影響を、コンピューターマイクロトモグラフィーおよび超音波ミクロ研究の助けを借りて同定した。
【０２８５】
C.  溶解性および安定性の決定
本発明のプロドラッグ化合物の水系における溶解性、およびそれらの非特異的加水分解に対する、および血漿における安定性を、以下の試験によって決定できる：
C-1.  水性緩衝溶液 pH 6.5における溶解性の決定:
試験物質をDMSOに溶解させ、水性PBS緩衝液(pH 6.5)を続いて加え、DMSO終濃度が1容量パーセントとなるようにした。生成した懸濁液をRTで24時間振とうした。224 000gで30分超遠心した後、上清をDMSOで希釈し、HPLCによって分析した。定量は、当該試験化合物のDMSO溶液の2点校正曲線を介して行った。
この方法によって決定したいくつかの作業実施例およびそれらのプロドラッグ形態の溶解性を以下に示す：
【表２】
2013530139.tif 000300
【０２８６】
C-2.  pH-依存性加水分解安定性の決定:
試験物質(プロドラッグ)0.3 mg を2 ml HPLC バイアルに計り取り、アセトニトリルまたはアセトニトリル/DMSO混合物(20 容量パーセントまでのDMSO)0.6 mlを加えた 。物質を溶解させるため、サンプル容器を超音波浴に約10秒浸した。続いて、特定の水性緩衝溶液(pH 2.0、7.0および10.0の市販の緩衝溶液)1.0 mlを加え、サンプルを再び超音波浴で処理した。25℃において24時間にわたり、サンプル溶液5 μlを1時間ごとに無変化のプロドラッグまたは加水分解により放出された活性成分の含量についてHPLCにより分析した。定量は対応するHPLCピークの面積パーセントによって行った。
pH 7.0(実施例82および84)およびpH 6.5(実施例96)の代表的なプロドラッグ化合物の安定性の値を以下に記載する:
【表３】
2013530139.tif 000301
【表４】
2013530139.tif 000302
【０２８７】
pHに応じて、24時間後にこれらの実施例について、以下の値を得た:
【表５】
2013530139.tif 000303
【表６】
2013530139.tif 000304
【０２８８】
C-3.  インビトロにおける血漿安定性の決定:
試験物質(プロドラッグ)1 mgを2 ml HPLC バイアルに計り取り、DMSO1.5 mlおよび水1 mlを加えた。物質を溶解させるため、サンプル容器を超音波浴に約10秒浸した。この溶液0.5 mlにラット血漿またはヒト血漿0.5 mlを37℃で加えた。サンプルを攪拌し、約10 μlを最初の分析に採取した(時間 t0)。インキュベーション開始から2 時間以内に、さらに一定量を4〜6回定量のため採取した。サンプルは試験期間をとおして37℃に維持した。特徴づけおよび定量はHPLCにより行った。
【０２８９】
代表的プロドラッグ実施例におけるラット血漿の安定性の値を以下に記載する:
【表７】
2013530139.tif 000305
【表８】
2013530139.tif 000306
これらの実施例においてヒト血漿では、以下の値を得た:
【表９】
2013530139.tif 000307
【表１０】
2013530139.tif 000308
【０２９０】
D.  薬物動態学的パラメーターの決定
静脈内または経口投与後の、本発明化合物の薬物動態学的パラメーターを以下のとおり決定できる:
試験される物質を動物(例えばマウスまたはラット)に、溶液(例えば、対応する血漿に少量のDMSOを添加またはPEG/エタノール/水混合物中)として静脈内に投与し、経口投与は溶液(例えばSolutol/エタノール/水またはPEG/エタノール/水混合物中)または懸濁液(例えばタイロース中)で、いずれの場合も栄養チューブにより行った。物質の投与後、血液を一定時間に動物から採取した。血液をヘパリン処理し、続いてそこから遠心分離により血漿を得た。物質を、血漿中でLC-MS/MSにより分析的に定量した。内部標準を用い、そして有効な、コンピュータープログラムを用いて、このように決定した血漿濃度/時間プロットから薬物動態学的パラメーター、例えば、AUC(時間曲線下面積/時間曲線)、Cmax(最大血漿濃度)、t1/2(半減期)、VSS(分布容積)およびCL(クリアランス)、および絶対的および相対的バイオアベイラビリティFおよびFrel(i.v./p.o.比較または経口投与後の懸濁液と溶液の比較)を計算した。
プロドラッグ化合物から放出された活性成分を決定するため、プロドラッグを、上述した方法で静脈内または経口的に投与し、処理血漿においてプロドラッグおよび放出された活性成分の濃度の両方を定量した。
【０２９１】
D-1.  ラットにおける静脈内投与後の薬物動態学的パラメーター:
2%までのDMSOを含有する、それぞれ0.3から1.0 mg/kgの血漿中溶液としてラットに試験物質を静脈内を投与した。以下、こうして決定した動態パラメーターをいくつかの例示的な作業実施例について示す [CL血漿＝血漿クリアランス]:
【表１１】
2013530139.tif 000309
国際公開第号2008/141731-A2の実施例1に記載されている化合物 5-[5-メチル-1-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾールは、本発明化合物と異なり、ベンジル頭基にヒドロキシアルキル置換基を有さず、ラットへの静脈内投与後、以下のデータを示した：t1/2＝30時間、CL血漿＝0.4 l/h/kg、VSS＝6.9 l/kg。
【０２９２】
D-2.  ラットにおける経口投与後の薬物動態学的パラメーター:
試験物質を経口的にラットに、Solutol/エタノール/水(40:10:50または40:20:40)溶液として、それぞれ1から3 mg/kgで投与した。以下、こうして決定した動態パラメーターをいくつかの例示的な作業実施例について示す [AUCnorm＝用量-標準化暴露(時間曲線下面積/時間曲線)]:
【表１２】
2013530139.tif 000310
国際公開第号2008/141731-A2の実施例1に記載されている化合物 5-[5-メチル-1-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾールは、本発明化合物と異なり、ベンジル頭基にヒドロキシアルキル置換基を有さず、ラットへの経口投与後、以下のデータを示した：t1/2＝29時間、AUCnorm＝1.9 kg・h/l、F＝74%。
【０２９３】
D-3.  静脈内プロドラッグ投与後のラットにおける活性化合物のインビボ放出:
ラットに実施例81からのプロドラッグ(0.35 mg/kg、1% DMSOを添加した血漿に溶解)を静脈内投与すると、対応する活性化合物(実施例43)の急速で完全な放出があった：放出の半減期は約2分間であり、プロドラッグ投与後の遊離の活性化合物の用量-標準化暴露(AUCnorm 値)は3.1 kg・h/lであり、それゆえ-測定精度の限度内で-活性化合物(3.0 kg・h/l)を直接投与したときの値と同一である。
【０２９４】
E.  医薬組成物のための作業実施例
本発明の化合物を、以下の方法で医薬製剤に加工しうる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物100mg、乳糖(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF、Ludwigshafen、Germanyより入手)10mg及びステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤の重量212mg、直径8mm、湾曲部分の半径12mm。
製造：
本発明の化合物、乳糖及びデンプンの混合物を5%PVP水溶液(m/m)と造粒する。顆粒を乾燥させ、続いてステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を、通常の打錠機で打錠する(錠剤の形態は上述を参照)。圧縮のための指針となる圧縮力は15kNである。
【０２９５】
経口投与できる懸濁液：
組成：
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、ロジゲル(Rhodigel(登録商標))(FMC、Pennsylvania、USAのキサンタンガム)400mg及び水99g。
10mLの経口懸濁液が本発明の化合物100mgの1回量に対応する。
製造：
ロジゲルをエタノールに懸濁させ、本発明の化合物を懸濁液に加える。攪拌しながら水を加える。ロジゲルの膨潤が完了するまで約6時間攪拌する。
【０２９６】
経口投与できる溶液：
組成：
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5g及びポリエチレングリコール400 97g。20gの経口溶液が本発明の化合物100mgの1回量に対応する。
製造：
本発明の化合物をポリエチレングリコール及びポリソルベートの混合物に攪拌しながら加える。本発明の化合物が完全に溶解するまで攪拌を行う。
静注溶液：
本発明の化合物を生理学的に許容される溶媒(例えば、等張生理食塩水、5%グルコース溶液及び/又は30%PEG400溶液)に飽和未満の濃度で溶解させる。溶液を濾過し、滅菌し、無菌の、発熱物質なしの注射容器への充填に使用する。
【０２９７】
F.  文献
Globocan 2002 Report
IARC International Agency for Research on Cancer: Globocan 2002,
http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm
American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005
American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2007,
http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_Figures_2007.asp
Gibbs JB, 2000
Gibbs JB: Mechanism-based target identification and drug discovery in cancer research,
Science 2000, 287 (5460), 1969-1973.
Semenza and Wang, 1992
Semenza GL, Wang GL: A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation,
Mol. Cell. Biol. 1992, 12 (12), 5447-5454.
Wang and Semenza, 1995
Wang GL, Semenza GL: Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1,
J. Biol. Chem. 1995, 270 (3), 1230-1237.
Wang, Jiang et al., 1995
Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL: Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension, PNAS 1995, 92 (12), 5510-5514.
Jiang, Rue et al., 1996
Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL: Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1, J. Biol. Chem. 1996, 271 (30), 17771-17778.
Makino, Cao et al., 2001
Makino Y, Cao R, Svensson K, Bertilsson G, Asman M, Tanaka H, Cao Y, Poellinger L:
Nature 2001, 414 (6863), 550-554.
Jiang, Semenza et al., 1996
Jiang BH, Semenza GL, Bauer C, Marti HH: Hypoxia-inducible factor 1 levels vary exponentially over a physiologically relevant range of O2 tension, Am. J. Physiol. 1996, 271, 1172-1180.
Maxwell, Wiesener et al., 1999
Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Ratcliffe PJ: The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis, Nature 1999, 399 (6733), 271-275.
Hirota and Semenza, 2006
Hirota K, Semenza GL: Regulation of angiogenesis by hypoxia-inducible factor 1,
Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2006, 59 (1), 15-26.
Chen, Zhao et al., 2003
Chen J, Zhao S, Nakada K, Kuge Y, Tamaki N, Okada F, Wang J, Shindo M, Higashino F, Takeda K, Asaka M, Katoh H, Sugiyama T, Hosokawa M, Kobayashi M: Dominant-negative hypoxia-inducible factor-1alpha reduces tumorigenicity of pancreatic cancer cells through the suppression of glucose metabolism, Am. J. Pathol. 2003, 162 (4), 1283-1291.
Stoeltzing, McCarty et al., 2004
Stoeltzing O, McCarty MF, Wey JS, Fan F, Liu W, Belcheva A, Bucana CD, Semenza GL, Ellis LM: Role of hypoxia-inducible factor-1alpha in gastric cancer cell growth, angiogenesis, and vessel maturation, J. Natl. Cancer Inst. 2004, 96 (12), 946-956.
Li, Lin et al., 2005
Li L, Lin X, Staver M, Shoemaker A, Semizarov D, Fesik SW, Shen Y: Evaluating hypoxia-inducible factor-1alpha as a cancer therapeutic target via inducible RNA interference in vivo,
Cancer Res. 2005, 65 (16), 7249-7258.
Mizukami, Jo et al., 2005
Mizukami Y, Jo WS, Duerr EM, Gala M, Li J, Zhang X, Zimmer MA, Iliopoulos O, Zukerberg LR, Kohgo Y, Lynch MP, Rueda BR, Chung DC: Induction of interleukin-8 preserves the angiogenic response in HIF-1alpha-deficient colon cancer cells, Nat. Med. 2005, 11 (9), 992-997.
Li, Shi et al., 2006
Li J, Shi M, Cao Y, Yuan W, Pang T, Li B, Sun Z, Chen L, Zhao RC: Knockdown of hypoxia-inducible factor-1alpha in breast carcinoma MCF-7 cells results in reduced tumor growth and increased sensitivity to methotrexate, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 342, 1341-1351.
Semenza, 2007
Semenza GL: Drug Discov. Today 2007, 12 (19-20), 853-859.
Weidemann and Johnson, 2008
Weidemann A, Johnson RS: Cell Death and Differentiation 2008, 15, 621-627.
Aiello et al., 1994
Aiello et al.: New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480.
Peer et al., 1995
Peer et al.: Lab. Invest. 1995, 72, 638.
Lopez et al., 1996
Lopez et al.: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855.
Warburg, 1956
Warburg O: Science 1956, 123 (3191), 309-314.
【国際調査報告】
2013530139.tif 000330
2013530139.tif 000331
2013530139.tif 000332
2013530139.tif 000333