(57)【要約】本発明は、ＭＭＰおよびＡＤＡＭ−ＩＯの阻害による動脈瘤性拡張、血管壁脆弱性、特に腹部大動脈瘤および胸部動脈瘤の治療方法を提供する。このような化合物は、生物学的プロセスにおけるＭＭＰおよびＡＤＡＭ−１０の役割（および阻害）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究において有用である。本発明は、本発明による一つ以上のＭＭＰまたはＡＤＡＭ−１０阻害剤を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含む、医薬組成物も含む。このような組成物は、動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性、例えば腹部大動脈瘤および胸部動脈瘤の治療に有用である。本発明は、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含むアンギオテンシンＩＩの阻害剤、ならびにサイクロフィリン（ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｌｉｎ）阻害剤と併用して本発明の化合物を利用した、動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性、例えば腹部大動脈瘤および胸部動脈瘤の治療方法も含む。
2013506684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性を治療する方法であって、治療有効量の構造：
【化２０】
2013506684.tif 000060
を有する化合物を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性を治療する方法であって、治療有効量の構造：
【化２１】
2013506684.tif 000061
を有する化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与するステップを含む、方法。
【請求項３】
ＭＭＰの活性を調節する方法であって、治療有効量の構造：
【化２２】
2013506684.tif 000062
を有する化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与するステップを含む、方法。
【請求項４】
動脈瘤性拡張または血管壁脆弱を治療する方法であって、アンギオテンシン変換酵素阻害剤と併用して、治療有効量のＭＭＰ阻害剤を、そのような治療を必要とする哺乳類を投与するステップを含む、方法。
【請求項５】
前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、およびフォシノプリルのうちの一つより選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性を治療する方法であって、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬と併用して、治療有効量のＭＭＰ阻害剤を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与するステップを含む、方法。
【請求項７】
前記アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬が、カンデサルタン、アプロサルタン（ａｐｒｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン、バルサルタン、およびロサルタンのうちの一つより選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性を治療する方法であって、サイクロフィリンＡの阻害剤と併用して、治療有効量のＭＭＰ阻害剤を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与するステップを含む、方法。
【請求項９】
前記ＭＭＰ阻害剤が、構造：
【化２３】
2013506684.tif 000063
の化合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＭＭＰ阻害剤が、構造：
【化２４】
2013506684.tif 000064
の化合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性を治療する方法であって、アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤と併用して、治療有効量の構造：
【化２５】
2013506684.tif 000065
の前記化合物を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与するステップを含む、方法。
【請求項１２】
前記ＭＭＰ阻害剤が、構造：
【化２６】
2013506684.tif 000066
の化合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記動脈瘤性拡張または前記血管壁脆弱性が、腹部大動脈瘤または胸部動脈瘤である、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００９年１０月１日に出願された米国仮特許出願第６１／２４７，８４３号への優先権の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）を阻害する薬剤の使用方法、ならびに、腹部大動脈瘤および胸部動脈瘤を含む、動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性の治療方法の分野である。
【背景技術】
【０００３】
（先行技術の要約）
細胞間相互作用は、多細胞生物の発生の間の細胞運命決定およびパターン形成の調節において重要な役割を果たす。局所的細胞相互作用で中心的役割を果たす進化的に保存された経路の一つは、以下で集合的にＮＯＴＣＨ受容体と称するショウジョウバエのＮｏｔｃｈ（Ｎ）遺伝子、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓのｌｉｎ−１２およびｇｌｐ−１遺伝子、ならびにその脊椎動物のホモログによりコードされた膜貫通受容体により媒介される（Ａｒｔａｖａｎｉｓ−Ｔｓａｋｏｎａｓ，Ｓ．他（１９９５）Ｎｏｔｃｈ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６８，２２５−２３２に概説）。いくつかの所見は、ＮＯＴＣＨ受容体のタンパク分解処理がその機能に重要であることを示唆する。例えば、ＮＯＴＣＨ受容体の細胞内ドメインに対する抗体は、全長タンパク質に加えて、１００〜１２０ｋｄのＣ−末端フラグメントを検出している。例えば、Ｆｅｈｏｎ，Ｒ．Ｇ．他（１９９０）．Ｃｅｌｌ  ６１，５２３−５３４；Ｃｒｉｔｔｅｎｄｅｎ，Ｓ．Ｌ．他（１９９４）．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２０，２９０１−２９１１；Ａｓｔｅｒ，Ｊ．他（１９９４）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５９，１２５−１３６；Ｚａｇｏｕｒａｓ，Ｐ．他（１９９５）．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９２，６４１４−６４１８；およびＫｏｐａｎ，Ｒ．他（１９９６）．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９３，１６８３−１６８８を参照。しかし、ＮＯＴＣＨ活性化の機序（単数または複数）はこれまでにほとんど知られていない。
【０００４】
神経発生の間には、新たな神経前駆細胞がその近隣細胞が同じ運命をたどることを妨げる側方抑制プロセスにより、同等の細胞群から単一の神経前駆体が選出される（Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｐ．（１９９０）．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １０９，５０９−５１９に概説）。ショウジョウバエにおける遺伝学的研究により、Ｎを含む「神経発生遺伝子」群が側方抑制に関連付けられている。神経発生遺伝子のいずれかの機能喪失突然変異は、表皮を犠牲にした神経細胞の肥大をもたらす（Ｃａｍｐｏｓ−Ｏｒｔｅｇａ，Ｊ．Ａ．（１９９３）Ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ  Ｍ．ＢａｔｅおよびＡ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ａｒｉａｓ編、ｐｐ．１０９１−１１２９．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓに概説）。
【０００５】
Ｒｏｏｋｅ，Ｊ．，Ｐａｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｘｕ，Ｔ．およびＲｕｂｉｎ，Ｇ．Ｍ．（１９９６）．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７３，１２２７−１２３１は、神経発生遺伝子ファミリー（ｋｕｚｂａｎｉａｎ（ｋｕｚ）を開示する。タンパク質のＫＵＺファミリーのメンバーは、近年同定された膜貫通タンパク質のＡＤＡＭファミリーに属することが示されており、そのメンバーには、ディスインテグリンおよびメタロプロテアーゼドメインの両方が含まれる（Ｗｏｌｆｓｂｅｒｇ，Ｔ．Ｇ．他（１９９５）．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１３１，２７５−２７８に概説、Ｂｌｏｂｅｌ，Ｃ．Ｐ．他（１９９２）．Ｎａｔｕｒｅ  ３５６，２４８−２５２，１９９２；Ｙａｇａｍｉ−Ｈｉｒｏｍａｓａ，Ｔ．他（１９９５）．Ｎａｔｕｒｅ  ３７７，６５２−６５６；Ｂｌａｃｋ，Ｒ．Ａ．他（１９９７）．Ｎａｔｕｒｅ  ３８５，７２９−７３３，１９９７；およびＭｏｓｓ，Ｍ．Ｌ．他（１９９７）．Ｎａｔｕｒｅ  ３８５，７３３−７３６も参照；特許文献１および特許文献２も参照)。
【０００６】
ＡＤＡＭファミリーの遺伝子は、メタロプロテアーゼおよびディスインテグリンドメインの両方を含む膜貫通タンパク質をコードし（ＢｌａｃｋおよびＷｈｉｔｅ，１９９８  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１０，６５４−６５９；ＷｏｌｆｓｂｅｒｇおよびＷｈｉｔｅ，１９９６  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１８０，３８９−４０１に概説）、受精（Ｃｈｏ他，１９９８  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８１，１８５７−１８５９）、筋原細胞融合（Ｙａｇａｍｉ−Ｈｉｒｏｍａｓａ他，１９９５  Ｎａｔｕｒｅ  ３７７，６５２−６５６）および外部ドメインの切断（Ｍｏｓｓ他，１９９７  Ｎａｔｕｒｅ  ３８５，７３３−７３６；Ｂｌａｃｋ他，１９９７  Ｎａｔｕｒｅ  ３８５，７２９−７３３；Ｐｅｓｃｈｏｎ他，１９９８  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２，１２８１−１２８４）等、哺乳類における多様な生物学的プロセスに関わる。ショウジョウバエｋｕｚｂａｎｉａｎ（ｋｕｚ）遺伝子は、無脊椎動物において同定された最初のＡＤＡＭファミリーメンバーである（Ｒｏｏｋｅ他，１９９６  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７３，１２２７−１２３１）。過去の遺伝的研究により、ｋｕｚがショウジョウバエの神経発生の間の側方抑制および軸索成長に必要であることが分かった（Ｒｏｏｋｅ他,１９９６；Ｆａｍｂｒｏｕｇｈ他，１９９６  ＰＮＡＳ．ＵＳＡ  ９３，１３２３３−１３２３８．；ＰａｎおよびＲｕｂｉｎ，１９９７  Ｃｅｌｌ  ９０，２７１−２８０；Ｓｏｔｉｌｌｏｓ他，１９９７  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２４，４７６９−４７７９）。具体的には、側方抑制プロセスの間には、ｋｕｚがＤｅｌｔａ遺伝子によりコードされた側方抑制シグナルの膜貫通受容体をコードするＮｏｔｃｈの上流で作用する（ＰａｎおよびＲｕｂｉｎ，１９９７；Ｓｏｔｉｌｌｏｓ他，１９９７）。より近年には、同様の方法でＮｏｔｃｈのＣ．ｅｌｅｇａｎｓホモログの活性を調節するｋｕｚのホモログ（ＳＵＰ−１７）がＣ．ｅｌｅｇａｎｓにおいて同定された（Ｗｅｎ他，１９９７  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２４，４７５９−４７６７）。
【０００７】
ｋｕｚの脊椎動物のホモログが、ツメガエル、ウシ、マウス、ラットおよびヒトにおいて単離されている。ＫＵＺのウシホモログ（ＭＡＤＭまたはＡＤＡＭ１０とも称される）は最初、ウシＫＵＺプロテアーゼの生理的基質とは考えにくい細胞質タンパク質であるミエリン塩基性タンパク質に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏタンパク質分解活性に基づいて、偶然に単離された（Ｈｏｗａｒｄ他，１９９６  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３１７，４５−５０）。ツメガエルにおけるネズミｋｕｚホモログ（ｍｋｕｚ）のドミナントネガティブ型の発現により余剰のニューロンの発生が生じ、脊椎動物の神経発生時のＮｏｔｃｈシグナリングの調節におけるｍｋｕｚの進化的に保存された役割が示唆される（ＰａｎおよびＲｕｂｉｎ，１９９７）。２０００年１０月２７日に出願のＰａｎ他に対する米国特許出願第０９／６９７，８５４号は、ｍｋｕｚ変異マウスが、神経系、沿軸中胚葉および卵黄嚢血管の重度の欠陥により胎生期（Ｅ）９．５日頃に死ぬことを開示する。神経系においては、ｍｋｕｚ変異胚には異所的神経分化が見られる。沿軸中胚葉においては、ｍｋｕｚ変異胚には体節分化の遅延および不全が見られる。これらの表現型は、Ｎｏｔｃｈ−１またはＲＢＰ−Ｊｋ等のＮｏｔｃｈ経路の成分を欠くマウスのものと類似し（Ｃｏｎｌｏｎ他，１９９５，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２１，１５３３−１５４５；Ｏｋａ他，１９９５）、マウスの発生時のＮｏｔｃｈシグナリングの調節におけるｍｋｕｚの保存された役割が示される。さらに、ｋｕｚノックアウト動物のＮｏｔｃｈプロセシングにおいては、可視的欠損は検出されなかった。神経発生および体節発生の異常に加え、ｍｋｕｚ変異体マウスは、毛管網の拡張および障害ならびに大きな卵黄血管の欠如を伴う卵黄嚢血管の重度の異常も見られる。このような表現型はＮｏｔｃｈ−１またはＲＢＰ−Ｊｋの欠損マウスでは観察されていないため（Ｓｗｉａｔｅｋ他，１９９４  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １５，７０７−７１９；Ｃｏｎｌｏｎ他，１９９５；Ｏｋａ他，１９９５  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２１，３２９１−３３０１）、Ｐａｎ他は、この表現型が、Ｎｏｔｃｈシグナリングの調節における役割とは別のｍｋｕｚの新たな機能を明らかにし、特に、哺乳類の血管形成においてｋｕｚがＡＤＡＭファミリーディスインテグリンメタロプロテアーゼに必須の役割を果たすと決定した。
【０００８】
生物学的プロセスおよび疾病状態におけるＫＵＺ（ＡＤＡＭ−１０）の重要な役割からみて、このタンパク質の阻害剤、特に小分子阻害剤が望ましい。
【０００９】
マトリックスメタロプロテイナーゼすなわちＭＭＰは、集合的にあらゆる種類の細胞外基質タンパク質を分解できるが、いくつかの生物活性分子も処理できる、エンドペプチダーゼ（ｅｎｄｏｐｅｐｉｔｉｄａｓｅｓ）である。ＭＭＰは、細胞増殖、遊走、分化、血管形成、アポトーシス、および宿主防御において主要な役割を果たすと考えられる。ＭＭＰはエラスチンおよび間質コラーゲンを分解するが、これらは大動脈壁の強度および弾力を維持する上で重要である。
【００１０】
動脈瘤は、血管壁の疾患または脆弱化により生じる血管の局所的な血液が充満した拡張（ｄｉｌｉｔａｔｉｏｎ）(バルーン様の膨らみ)である。動脈瘤のサイズが大きくなるにしたがって破裂のリスクが高まり、破裂により大量出血または突然死を含む他の合併症が生じうる。腹部大動脈瘤は、腹部大動脈壁の脆弱であり、６５歳より高齢の成人の最大９％に生じ、これらの動脈瘤の破裂は、米国で年間約１５，０００人の死亡の原因である（Ｗｅｉｎｔｒａｕｂ，２００９  ＮＥＪＭ，３６１；１１，１１１４−１１１６）。現在では、腹部大動脈瘤の患者の高血圧および高脂血症は、これらの健康状態がそのような動脈瘤のリスク因子であるため、積極的に治療することが標準的技法であるが、そのような積極的療法は、動脈瘤の成長または破裂にほとんど影響しない。
【００１１】
研究から、マトリックスメタロプロテアーゼの選択的阻害が重要であることが示唆されている。例えば、いくつかの小分子マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ）が、癌および関節リウマチの臨床に進んでいる。ＭＭＰ−１の阻害は、非選択的ＴＡＣＥ阻害剤が使用された場合に、関節痛および腱炎等の副作用の原因として関連付けられている（Ｂａｒｌａａｍ，Ｂ他．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，４８９０参照）。また、「Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ」等の広域スペクトルＭＭＰ阻害剤の臨床試験も、数週間治療後に筋骨格痛として現れる筋骨格症候群（ＭＳＳ）により妨げられている。ＭＭＰ−１の阻害が、ＭＳＳの出現に関与するものとして示唆されている。本分野における近年の努力は「ＭＭＰ−１節約」阻害剤のデザインに向けられており、例えばＢＡ−１２９５６６が、第２相臨床試験において報告ではＭＳＳの兆候が見られなかった選択的阻害剤として現れた（Ｎａｔｃｈｕｓ，Ｍ．Ｇ他．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４９４８参照）。
【００１２】
したがって、選択的マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤が必要とされている。
【００１３】
本明細書において引用する全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第５，９２２，５４６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９３５，７９２号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
本発明は、ＭＭＰの阻害による疾患の治療方法を含む。このような疾患には、これらの阻害化合物を単独でもしくはＡＣＥ阻害剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤）、ＡＲＢ（アンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬）、および／またはサイクロフィリン阻害剤（例えばサイクロスポリンＡ）と併用して（同時にまたは順次に）投与することにより、腹部大動脈瘤および胸部動脈瘤を含む動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性が含まれる。
【００１６】
以上は本発明のある態様をまとめたものにすぎず、制限を目的とするものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、単離大動脈エラスターゼ灌流の１４日後の、連日強制飼養による実験薬剤の用量を次第に増加させてのマウスにおける大動脈拡張に対する治療効果を示す。結果は、平均±ＳＥとして報告されている。データが治療群間の多重比較のためＴｕｋｅｙ補正を用いてＡＮＯＶＡと比較された。線の上に有意値を伴う二つの群を結ぶ線により有意差が示される。全ての有意な（Ｐ＜０．０５）比較が示される。
【図２】図２は、箱ひげ図のフォーマットで示された図１に記載のデータを示す。実験薬剤の用量の増加は、単離大動脈灌流の１４日後の中央値％ΔＡＤに影響する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、これらの阻害剤を利用した、腹部大動脈瘤および胸部動脈瘤を含む動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性の治療方法を含む。
【００１９】
実施形態１では、本発明は、治療有効量の構造式Ｉ：
【００２０】
【化１】
2013506684.tif 000003
の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、およびプロドラッグを被験体に投与するステップを含む、腹部大動脈瘤および胸部動脈瘤を含む動脈瘤性拡張および血管壁脆弱性の治療方法を含み、式中、原子鎖のＯまたはＳは別のＯまたはＳに単結合されないという条件で、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は独立して
ａ）Ｒ５０；
ｂ）環あたり一個または二個の環ヘテロ原子を必要に応じて含み、一個または二個のＲ５０置換基により必要に応じて置換された、飽和もしくは一価不飽和または多価不飽和Ｃ５−Ｃ１４−単環式または縮合多環式ヒドロカルビル；
ｃ）Ｒ５０および環あたり一個または二個の環ヘテロ原子を必要に応じて含み、一個、二個または三個のＲ５０置換基により必要に応じて置換された飽和もしくは一価または多価不飽和Ｃ５−Ｃ１４−単環式または縮合多環式ヒドロカルビルより独立して選択される一個、二個または三個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈ；
もしくは、Ｃ５−Ｃ６ヘテロ環が第二の環ヘテロ原子を必要に応じて含み、一個または二個のＲ５０置換基により必要に応じて置換された、共有結合したＮと一緒になったＲ１２およびＲ１３；
であり、
Ｒ２は、−Ｒ２１−Ｌ２−Ｒ２２であり；
Ｒ２１は、環あたり一個または二個の環ヘテロ原子を必要に応じて含み、一個、二個、または三個のＲ５０置換基により必要に応じて置換された、飽和もしくは一価不飽和または多価不飽和Ｃ５−Ｃ１４−単環式または縮合多環式ヒドロカルビルであり；
Ｌ２は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ２）−または直接結合であり；
Ｒ２２は、環あたり一個または二個の環ヘテロ原子を必要に応じて含み、一個、二個、または三個のＲ５０置換基により必要に応じて置換された、飽和もしくは一価不飽和または多価不飽和Ｃ５−Ｃ１４−単環式または縮合多環式ヒドロカルビルであり；
Ｒ５０は、Ｒ５１−Ｌ３−（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｌ３は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ６Ｈ４−、または直接結合であり；
Ｒ５１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈ、または、環あたり一個または二個の環ヘテロ原子を必要に応じて含み、一個、二個、または三個の置換基により必要に応じて置換された飽和もしくは一価不飽和または多価不飽和Ｃ５−Ｃ１４−単環式または縮合多環式ヒドロカルビルであり；
ｎは、０、１、２、または３である。
【００２１】
実施形態２では、本発明は実施形態１による方法を含み、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００２２】
実施形態３では、本発明は実施形態２による方法を含み、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は−ＯＲ１１または−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル−モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル−ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル−Ｎ−ヘテロシクリル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ−ヘテロシクリルである。より具体的な例では、Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであり、さらに具体的な例では、Ｒ１はメトキシエトキシである。
【００２３】
実施形態４では、本発明は実施形態３による方法を含み、Ｌ１は−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１は−ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ−ヘテロシクリルである。
【００２４】
実施形態５では、本発明は実施形態３または４による方法を含み、Ｌ２は−Ｏ−である。
【００２５】
実施形態６では、本発明は実施形態５による方法を含み、Ｒ２は、各フェニルが一個または二個のＲ５０置換基により必要に応じて置換されたフェノキシフェニルである。より具体的な例では、Ｒ５０置換基はハロである。
【００２６】
実施形態７では、本発明は実施形態６による方法を含み、環あたり一個または二個の環ヘテロ原子を含む飽和もしくは一価不飽和または多価不飽和Ｃ５−Ｃ１４−単環式または縮合多環式ヒドロカルビルは、一個または二個のＲ５０置換基により必要に応じて置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、フリル、チエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、アクリジニル（ａｃｒｙｄｉｎｙｌ）、およびフラザニルからなる群より選択される。
【００２７】
実施形態８では、本発明は実施形態６による方法を含み、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが共有結合したＮと一緒になって、一個または二個のＲ５０置換基により必要に応じて置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、アクリジニル（ａｃｒｙｄｉｎｙｌ）、およびフラザニルからなる群より選択されるヘテロ環を形成する。
【００２８】
実施形態９では、本発明は、構造式ＩＩ：
【００２９】
【化２】
2013506684.tif 000004
の絶体立体化学を有する、実施形態１による化合物の利用方法を含む。
【００３０】
実施形態１０では、本発明は実施形態１による方法を含み、化合物は構造式ＩＩＩ：
【００３１】
【化３】
2013506684.tif 000005
の絶体立体化学を有する。
【００３２】
実施形態１１では、本発明は実施形態１による方法を含み、−Ｌ１−Ｒ１は表１より選択され；
表１
【００３３】
【表１−１】
2013506684.tif 000006
【００３４】
【表１−２】
2013506684.tif 000007
表中各Ｒ１４は、−Ｈ、−（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルより独立して選択され；
Ｒ２は、表２より選択される；
表２
【００３５】
【表２−１】
2013506684.tif 000008
【００３６】
【表２−２】
2013506684.tif 000009
実施形態１２では、本発明は実施形態１による方法を含み、化合物は表３より選択される：
表３
【００３７】
【表３−１】
2013506684.tif 000010
【００３８】
【表３−２】
2013506684.tif 000011
【００３９】
【表３−３】
2013506684.tif 000012
【００４０】
【表３−４】
2013506684.tif 000013
【００４１】
【表３−５】
2013506684.tif 000014
【００４２】
【表３−６】
2013506684.tif 000015
【００４３】
【表３−７】
2013506684.tif 000016
【００４４】
【表３−８】
2013506684.tif 000017
【００４５】
【表３−９】
2013506684.tif 000018
実施形態１３では、本発明は、治療有効量の化学式ＩＶの化合物、
【００４６】
【化４】
2013506684.tif 000019
もしくはその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを、動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性を有する被験体に投与するステップを含む、腹部大動脈瘤および胸部動脈瘤を含む動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性の治療方法を含み、式中、原子鎖のＯまたはＳは別のＯまたはＳに単結合されないという条件で、
Ｚは、−Ｃ（Ｒ１５）＝、−Ｃ（Ｈ）＝、または−Ｎ＝であり；
Ａｒは、それぞれ必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１５は、フルオロであり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｌ４は、存在しないかまたは−Ｏ−であり；
Ｒ１は、−Ｈ、−ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｎＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、または−ＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は独立して
ｄ）Ｒ５０；
ｅ）環あたり一個または二個の環ヘテロ原子を必要に応じて含み、一個または二個のＲ５０置換基により必要に応じて置換された、飽和もしくは一価不飽和または多価不飽和Ｃ５−Ｃ１４−単環式または縮合多環式ヒドロカルビル；
ｆ）Ｒ５０および環あたり一個または二個の環ヘテロ原子を必要に応じて含み、一個、二個または三個のＲ５０置換基により必要に応じて置換された飽和もしくは一価または多価不飽和Ｃ５−Ｃ１４−単環式または縮合多環式ヒドロカルビルより独立して選択される一個、二個または三個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈ；
もしくは、Ｃ５−Ｃ６ヘテロ環が第二環ヘテロ原子を必要に応じて含み、一個または二個のＲ５０置換基により必要に応じて置換された、共有結合したＮと一緒になったＲ１２およびＲ１３；
であり、
Ｒ５０は、−Ｒ５１−Ｌ３−（ＣＨ２）ｎ−であり；
Ｌ３は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ６Ｈ４−、または直接結合であり；
Ｒ５１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ３Ｈ、または、環あたり一個または二個の環ヘテロ原子を必要に応じて含み、一個、二個、または三個の置換基により必要に応じて置換された飽和もしくは一価不飽和または多価不飽和Ｃ５−Ｃ１４−単環式または縮合多環式ヒドロカルビルであり；
ｎは、０、１、２、または３である。
【００４７】
実施形態１４では、本発明は実施形態１３による方法を含み、−Ｌ１−Ｒ１は表４より選択され、
表４
【００４８】
【表４−１】
2013506684.tif 000020
【００４９】
【表４−２】
2013506684.tif 000021
【００５０】
【表４−３】
2013506684.tif 000022
表中各Ｒ１４は、−Ｈ、−（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルより独立して選択される。
【００５１】
実施形態１５では、本発明は実施形態１４による方法を含み、Ｚは−Ｃ（Ｒ１５）＝または−Ｃ（Ｈ）＝であり；Ｌ４は−Ｏ−であり；ｐは、少なくとも１である。
【００５２】
実施形態１６では、本発明は実施形態１５による方法を含み、Ａｒは、それぞれ必要に応じて置換されたフェニル、ビフェニル、ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、テトラヒドロナフタレン、クロメン−２−オン、ジベンゾフラン、ピリル（ｐｙｒｙｌ）、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群より選択される。
【００５３】
実施形態１７では、本発明は実施形態１６による方法を含み、Ａｒは、少なくとも一つのハロゲンにより必要に応じて置換されたフェニルである。
【００５４】
実施形態１８では、本発明は実施形態１７による方法を含み、ｐは少なくとも２である。
【００５５】
実施形態１９では、本発明は実施形態１８による方法を含み、−Ｌ１−Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４または−（ＣＨ２）２ＯＲ１４である。
【００５６】
実施形態２０では、本発明は実施形態１９による方法を含み、化合物は構造：
【００５７】
【化５】
2013506684.tif 000023
を有する。
【００５８】
実施形態２１では、本発明は実施形態１４による方法を含み、Ｚは−Ｎ＝であり；Ｌ４は−Ｏ−である。
【００５９】
実施形態２２では、本発明は実施形態２１による方法を含み、Ａｒは、それぞれ必要に応じて置換されたフェニル、ビフェニル、ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、テトラヒドロナフタレン、クロメン−２−オン、ジベンゾフラン、ピリル（ｐｙｒｙｌ）、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群より選択される。
【００６０】
実施形態２３では、本発明は実施形態２２による方法を含み、Ａｒは、必要に応じて置換されたテトラヒドロナフタレンである。
【００６１】
実施形態２４では、本発明は実施形態２３による方法を含み、−Ｌ１−Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４または−（ＣＨ２）２−３ＯＲ１４である。
【００６２】
実施形態２５では、本発明は実施形態２４による方法を含み、ｐは０である。
【００６３】
実施形態２６では、本発明は構造：
【００６４】
【化６】
2013506684.tif 000024
を有する、実施形態２５による方法を含む。
【００６５】
実施形態２７では、本発明は実施形態１４による方法を含み、Ｚは−Ｎ＝であり；Ｌ４は存在しない。
【００６６】
実施形態２８では、本発明は実施形態２７による方法を含み、Ａｒは、それぞれ必要に応じて置換されたフェニル、ビフェニル、ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、テトラヒドロナフタレン、クロメン−２−オン、ジベンゾフラン、ピリル（ｐｙｒｙｌ）、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群より選択される。
【００６７】
実施形態２９では、本発明は実施形態２８による方法を含み、ｐは０である。
【００６８】
実施形態３０では、本発明は実施形態２９による方法を含み、Ａｒは必要に応じて置換されたフェニルである。
【００６９】
実施形態３１では、本発明は実施形態３０による方法を含み、−Ｌ１−Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４または−（ＣＨ２）２−３ＯＲ１４である。
【００７０】
実施形態３２では、本発明は構造：
【００７１】
【化７】
2013506684.tif 000025
を有する、実施形態３１による方法を含む。
【００７２】
実施形態３３では、本発明は化学式Ｖ、
【００７３】
【化８】
2013506684.tif 000026
の実施形態１４による方法を含む。
【００７４】
実施形態３４では、本発明は実施形態３３による方法を含み、Ａｒは、それぞれ必要に応じて置換されたフェニル、ビフェニル、ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、テトラヒドロナフタレン、クロメン−２−オン、ジベンゾフラン、ピリル（ｐｙｒｙｌ）、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群より選択される。
【００７５】
実施形態３５では、本発明は実施形態３４による方法を含み、Ａｒは少なくとも一個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニルである。
【００７６】
実施形態３６では、本発明は実施形態３４による方法を含み、Ａｒは
【００７７】
【化９】
2013506684.tif 000027
より選択される。
【００７８】
実施形態３７では、本発明は実施形態３５による方法を含み、絶体立体化学は化学式ＶＩ、
【００７９】
【化１０】
2013506684.tif 000028
による。
【００８０】
実施形態３８では、本発明は実施形態３７による方法を含み、−Ｌ１−Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１４または−（ＣＨ２）２−３ＯＲ１４である。
【００８１】
実施形態３９では、本発明は構造：
【００８２】
【化１１】
2013506684.tif 000029
を有する、実施形態３８による方法を含む。
【００８３】
実施形態４０では、本発明は、実施形態１〜３９のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む治療有効量の医薬組成物を、動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性を有する被験体に投与するステップを含む、腹部大動脈瘤および胸部動脈瘤を含む動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性の治療方法を含む。
【００８４】
実施形態４１では、治療有効量の化学式ＶＩＩＩ：
【００８５】
【化１２】
2013506684.tif 000030
によるスルホニルハライドを、動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性を有する被験体に投与するステップを含む、腹部大動脈瘤および胸部動脈瘤を含む動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性の治療方法を含み、式中、Ｘはハロゲンであり；Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９はそれぞれ独立して−Ｈまたは−Ｆであり；Ａｒはそれぞれ必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
【００８６】
実施形態４２では、本発明は実施形態４１による方法を含み、Ｒ１６およびＲ１８はそれぞれ−Ｈであり；Ｒ１７およびＲ１９はそれぞれ−Ｆである。
【００８７】
実施形態４３では、本発明は実施形態４２による方法を含み、Ａｒは、それぞれ必要に応じて置換されたフェニル、ビフェニル、ナプチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、テトラヒドロナフタレン、クロメン−２−オン、ジベンゾフラン、ピリル（ｐｙｒｙｌ）、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群より選択される。
【００８８】
実施形態４４では、本発明は実施形態４３による方法を含み、Ａｒは少なくとも一個のハロゲンで必要に応じて置換されたフェニルである。
【００８９】
実施形態４５では、本発明は実施形態４４による方法を含み、化合物は化学式ＩＸ：
【００９０】
【化１３】
2013506684.tif 000031
のものである。
【００９１】
実施形態４６では、本発明は実施形態４５による方法を含み、Ｘは−Ｃｌである。
【００９２】
実施形態４７では、本発明は、治療有効量の実施形態４０による医薬組成物を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与するステップを含む、腹部大動脈瘤および胸部動脈瘤を含む動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性の治療方法を含む。
【００９３】
本発明の実施形態４８は、治療有効量の実施形態４０による医薬組成物を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与するステップを含む、ＭＭＰの活性を調節する方法である。
【００９４】
実施形態４９〜９８では、本発明は実施形態１〜４９のそれぞれを含み、記載の化合物が、治療有効量のＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、またはサイクロフィリン阻害剤（例えばサイクロスポリンＡ）と組み合わせて（同時または順次に）投与される。
【００９５】
実施形態９９では、本発明は実施形態１〜９８の方法のいずれか一つを含み、動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性は、大動脈瘤または胸部動脈瘤である。
【００９６】
実施形態１００では、本発明は実施形態１〜４９のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を含み、化合物は動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性の治療に有効な量存在する。具体的実施形態では、動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性は、腹部大動脈瘤または胸部動脈瘤である。
【００９７】
実施形態１０１では、本発明は実施形態１００に記載の医薬組成物を含み、医薬組成物は、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、またはサイクロフィリン阻害剤より選択される第二治療薬をさらに含み、化合物および第二治療薬は、動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性の治療に有効な量存在する。具体的実施形態では、動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性は、腹部大動脈瘤または胸部動脈瘤である。
【００９８】
実施形態１０２では、本発明は実施形態１０１の医薬組成物を含み、第二治療薬は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、およびフォシノプリルより選択されるＡＣＥ阻害剤である。
【００９９】
実施形態１０３では、本発明は実施形態１０１の医薬組成物を含み、第二治療薬は、カンデサルタン、アプロサルタン（ａｐｒｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン、バルサルタン、およびロサルタンより選択されるＡＲＢである。
【０１００】
多くのＡＣＥ阻害剤が、従来技術において周知である。これらには、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、およびフォシノプリルが含まれる。
【０１０１】
多くのＡＲＢも、従来技術において周知である。例えば、カンデサルタン、アプロサルタン（ａｐｒｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン、バルサルタン、およびロサルタンが現在入手可能である。
【０１０２】
前述の考察からみて、腹部大動脈瘤および胸部動脈瘤を含む動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性の有効な療法が望ましいと認識された。
【０１０３】
ＭＭＰは血管形成、組織修復、肝硬変、関節炎、および転移を含む様々な生理的および病理学的プロセスと関連した組織リモデリングに重要な役割を果たすため、本発明の方法は有効であると期待される。ＭＭＰは、エラスチンの破壊および大動脈壁脆弱化にも関係し、腹部大動脈瘤および胸部動脈瘤を含む動脈瘤性拡張をもたらす。生物学的プロセスおよび疾病状態におけるＭＭＰの重要性からみて、これらのタンパク質の阻害剤、特に小分子阻害剤が望ましい。
【０１０４】
免疫細胞および間質細胞により分泌されるＭＭＰは、中膜変性を引き起こすことが知られ、ＭＭＰの血漿レベルの増加は末梢血管疾患の発生および重症度と相関している。さらにＭＭＰは、動脈瘤の発生の間に生じる細胞外基質タンパク質の分解に関与すると考えられる（Ｓａｋａｌｉｈａｓａｎ他，Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １９９６；２４：１２７−３３参照）。
【０１０５】
本発明のＭＭＰ阻害剤は、単独でまたは他剤と組み合わせて、腹部大動脈瘤および胸部動脈瘤を含む動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性の治療に有用であると期待される。腹部大動脈瘤に関しては、ＭＭＰに加えてアンギオテンシンＩＩおよびサイクロフィリンを含む他のタンパク質が動脈瘤形成に関与しうることが研究により示唆されている。従って、本発明の併用療法は、疾患プロセスの複数の態様を標的化するのに有効であると期待される。マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤ならびにアンギオテンシンＩＩおよびサイクロフィリンの阻害剤を組み合わせる療法が、これらの療法を個別に行うよりも有効であることが判明しうると認識された。
【０１０６】
併用療法により疾患プロセスの複数の態様の標的化が可能になり、ＭＭＰ、アンギオンテンシン（ａｎｇｉｏｎｔｅｎｓｉｎ）ＩＩおよびサイクロフィリンが全てこれらの疾患に関係するため、実施形態４９〜９８の併用療法は動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性の治療に特に有効であると期待される。例えばサイクロフィリンＡは、細胞間マトリックスメタロプロテイナーゼの周知の誘導物質であるＣＤ１４７に結合する。この結合によりＣＤ１４７が細胞表面に転位し、マトリックスメタロプロテイナーゼ活性の刺激に重要な役割を果たし、これによりマトリックス分解が生じる結果、腹部大動脈瘤が発生する。サイクロフィリンＡを阻害することにより、マトリックス分解が減少されうると考えられる。加えて、アンギオテンシンＩＩは、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２を誘導するサイクロフィリンＡの放出を引き起こすように見える。アンギオテンシンＩＩの阻害は従って、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害し、これによりマトリックス分解を減少させると考えられる。
【０１０７】
本明細書に開示される化合物は、過去にＡＤＡＭ−１０阻害剤として特定された（米国特許出願公開第２００６０１９９８２０号）。
【０１０８】
定義
以下の段落は、本発明の化合物を構成する様々な化学的部分の定義を提供し、特に断りがない限り本明細書および請求項の全体に一様に当てはまることが企図される。
【０１０９】
アルキルという用語は、一価Ｃ１〜Ｃ２０（特に断りがない限り）飽和直鎖、分岐鎖、環式、およびその組み合わせのアルカン部分を包括的にさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルを特に含む。ある場合には、一般的に記載されるアルキル（これもシクロアルキルも含めた解釈を企図する）と区別するために特定のシクロアルキル（例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキル）が定義される。したがって「アルキル」には、例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキルを含む。「アルキル」という用語には、例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル末端を有するＣ１−Ｃ６アルキルであるＣ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキルも含まれる。アルキルは、当業者に知られまたは例えばＧｒｅｅｎｅ他，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第二版，１９９１に教示されるように、保護されないまたは必要に応じて保護された、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートより選択される一つ以上の部分を含むがこれに限られないいずれかの適切な基により必要に応じて置換されうる。
【０１１０】
アルコキシという用語は、基−Ｏ−（置換アルキル）をさし、アルキル基の置換には一般に（アルコキシにより定義される）炭素だけよりも多くが含まれる。一個の例示的な置換アルコキシ基は「ポリアルコキシ」または−Ｏ−（必要に応じて置換されたアルキレン）−（必要に応じて置換されたアルコキシ）であり、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ならびにポリエチレングリコールおよび−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３等のグリコールエーテル等の基を含み、式中ｘは約２〜約２０の間、別の例では約２〜約１０の間、さらなる例では約２〜約５の間の整数である。別の例示的な置換アルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシまたは−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨであり、式中ｙは例えば約１〜約１０の間の整数であり、別の例ではｙは約１〜約４の間の整数である。
【０１１１】
アルケニルという用語は、一価のＣ２−Ｃ６直鎖、分岐鎖、またはＣ５−８の場合には少なくとも一つの二重結合を有する環状炭化水素をさす。
【０１１２】
アリールという用語は、一価フェニル、ビフェニル、ナフチルなどをさす。アリール基は、当業者に知られ、例えばＧｒｅｅｎｅ他，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第二版，１９９１）に教示されるように、保護されないまたは必要に応じて保護された、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートより選択される一つ以上の部分を含むがこれに限られないいずれかの適切な基により必要に応じて置換されうる。また、アリールの置換には、テトラヒドロナフタレン、クロメン−２−オン、ジベンゾフラン等の縮合環が含まれうる。そのような場合、例えばテトラヒドロナフタレンでは、テトラヒドロナフタレンのアリール部分は、アリール基を有するものと記載される分子の部分に結合される。
【０１１３】
ヘテロ原子という用語は、Ｏ、Ｓ、Ｐ、またはＮを意味する。
【０１１４】
ヘテロ環という用語は、上に定義される環式アルキル、アルケニル、またはアリール部分であり、一個以上の環炭素原子がヘテロ原子と置き換えられたものをさす。ヘテロ環は、一つの環がｓ芳香族であり、一つの環が芳香族でなく、環のうちの一つが環ヘテロ原子を含む、縮合二環式または三環式部分もさす。
【０１１５】
ヘテロアリールという用語は、硫黄、酸素、および窒素の少なくとも一つを芳香環に含むアリールを特にさす。非限定的な例は、ピリル（ｐｙｒｙｌ）、フリル、ピリジル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、およびイソオキサゾリルである。
【０１１６】
ハロという用語は、クロロ、フルオロ、ヨード、またはブロモをさす。
【０１１７】
本明細書で使用されるところの、薬学的に許容可能な塩または複合体という用語は、上に特定された化合物の所望の生物的活性を保持し、望ましくない有害な毒性効果がわずかでありまたは生じない、塩または複合体をさす。このような塩の例には、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成された酸付加塩、ならびに、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸等の有機酸で形成された塩が含まれるがこれに限られない。化合物は、当業者に周知の薬学的に許容可能な第四級塩としても投与でき、これには化学式−ＮＲ＋Ｚ−の第四級アンモニウム塩が特に含まれ、式中Ｒは水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、またはカルボキシレート（例えばベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート（ｃｉｎｎａｍｏａｔｅ）、マンデロエート（ｍａｎｄｅｌｏａｔｅ）、ベンジロエート（ｂｅｎｚｙｌｏａｔｅ）、およびジフェニルアセテート）を含む対イオンである。
【０１１８】
「薬学的に活性の誘導体」という用語は、レシピエントへの投与時に本明細書に開示される化合物を直接または間接的に提供できるいずれかの化合物をさす。
【０１１９】
いくつかの例では、当業者には当然のことながら、芳香族系の二つの隣接する炭素を含む基が一緒に縮合されて環構造を形成しうる。縮合環構造はヘテロ原子を含み得、一個以上の置換基「Ｒ」で置換されうる。シクロアルキル（すなわち飽和環構造）では、各位の炭素が二個の置換基（例えばＲとＲ’）を含みうることにも注意しなければならない。
【０１２０】
本発明の化合物のいくつかは、芳香族複素環式環構造から外れてイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基を有しうる。本開示の目的上そのようなイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基は、それらの対応する互変異性型、すなわちアミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソの形でそれぞれ存在しうるものと理解される。
【０１２１】
本発明の化合物は一般に、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＣａｎａｄａのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．より入手可能）を用いて命名される。このソフトウェアは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ）、およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により合意された命名法の体系的適用にしたがって、化学構造から名称を導出する。
【０１２２】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、不斉炭素原子、酸化硫黄原子または四級化窒素原子を構造中に有しうる。
【０１２３】
本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、およびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物として存在しうる。化合物は、幾何異性体としても存在しうる。全てのこのような単一の立体異性体、ラセミ化合物およびその混合物、ならびに幾何異性体が、本発明の範囲内であることが企図される。
【０１２４】
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調製および／または分離および単離する方法は、公知技術である。例えば、光学活性の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製され、または従来技術を用いて分割されうる。必要に応じてＲ−およびＳ−異性体は当業者に周知の方法、例えば結晶化により分離されうるジアステレオアイソマー塩または複合体の形成；例えば結晶化、ガス−液体または液体クロマトグラフィにより分離されうるジアステレオアイソマー誘導体の形成；一つのエナンチオマーのエナンチオマー特異的試薬との選択反応、例えば酵素酸化または還元と、これに続く修飾されたエナンチオマーと修飾されていないエナンチオマーとの分離；または、キラル環境における、例えば結合したキラルリガンドを伴うシリカ等のキラル支持体上の、またはキラル溶剤の存在下でのガス−液体または液体クロマトグラフィにより、分割されうる。当然のことながら、所望のエナンチオマーが上記の分離手順の一つにより他の化学物質に変換される場合には、所望のエナンチオマー型を遊離するためにさらなるステップが必要となりうる。別法として、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を用いた不斉合成により、または不斉変換によりオンエナンチオマー（ｏｎ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）を他に変換することにより特定のエナンチオマーを合成しうる。特定のエナンチオマーが富化されたエナンチオマーの混合物では、主成分のエナンチオマーが再結晶によりさらに富化されうる（同時に収率の損失を伴う）。
【０１２５】
「必要に応じた」または「必要に応じて」とは、後に記載された事象または状況が生じても生じなくてもよく、記載にはその事象または状況が生じる場合および生じない場合が含まれることを意味する。当業者には当然のことながら、一つ以上の置換基を含むいずれ基に関しても、そのような基は、立体配置的に実行不可能および／または合成的に不可能ないかなる置換または置換パターンを導入することも企図するものではない。「必要に応じて置換された」とは、一用語中の全ての後続の修飾語をさし、例えば「必要に応じて置換されたＣ１−８アルキルアリール」という用語では、分子の「Ｃ１−８アルキル」部分および「アリール」部分の両方に必要に応じた置換が生じ得、例えば必要に応じて置換されたアルキルには必要に応じて置換されたシクロアルキル基が含まれ、さらにこれは必要に応じて置換されたアルキル基を含むものとして定義され、潜在的に無限である。
【０１２６】
「置換された」アルキル、アリール、およびヘテロシクリルはそれぞれ、例えば、一個以上（例えば約５個まで、別の例では約３個まで）の水素原子が、必要に応じて置換されたアルキル（例えばフルオロアルキル）、必要に応じて置換されたアルコキシ、アルキレンジオキシ（例えばメチレンジオキシ）、必要に応じて置換されたアミノ（例えばアルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、必要に応じて置換されたアミジノ、必要に応じて置換されたアリール（例えばフェニル）、必要に応じて置換されたアリールアルキル（例えばベンジル）、必要に応じて置換されたアリールオキシ（例えばフェノキシ）、必要に応じて置換されたアリールアルキルオキシ（例えばベンジルオキシ）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボアルコキシ（すなわちアシロキシまたは−ＯＯＣＲ）、カルボキシアルキル（すなわちエステルまたは−ＣＯＯＲ）、カルボキシアミド、アミノカルボニル、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、カルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、およびチオより独立して選択されるがこれに限られない置換基で置き換えられたアルキル、アリール、およびヘテロシクリルをさす。
【０１２７】
「プロドラッグ」とは、例えば血液中の加水分解によりｉｎ  ｖｉｖｏで（通常急速に）変換されて上式の親化合物を産生する化合物をいう。一般的な例には、カルボン酸部分をもつ活性型を有する化合物のエステルおよびアミド形が含まれるがこれに限られない。本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例には、アルキル基が直鎖または分岐鎖であるアルキルエステル（例えば約１個〜約６個の炭素を伴う）が含まれるがこれに限られない。許容可能なエステルには、ベンジル等であるがこれに限られないシクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステルも含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容可能なアミドの例には、第一級アミド、ならびに第二および第三アルキルアミド（例えば約１個〜約６個の炭素を伴う）が含まれるがこれに限られない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来法に従って調製されうる。プロドラッグに関する完全な議論が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、これらはいずれも参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２８】
「代謝産物」とは、動物またはヒトの体内の代謝または生体内変換、例えば酸化、還元、または加水分解等によるより極性の分子への、または接合体への生体内変換により生産される化合物またはその塩の分解または最終産物をさす（生体内変換に関する議論についてはＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」８．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｇｉｌｍａｎ他．（編），１９９０を参照）。本明細書において用いられるところの、本発明の化合物またはその塩の代謝産物は、体内の化合物の生物活性型でありうる。一例では、生物活性型、代謝産物がｉｎ  ｖｉｖｏで放出されるように、プロドラッグが合成されうる。別の例では、生物活性代謝産物が偶然に発見される、つまりプロドラッグのデザイン自体は行われなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性についてのアッセイは、本開示を考慮した当業者に明らかである。
【０１２９】
「治療有効量」は、患者が患っていることが分かっておりまたは患っていると思われる疾患に関し、患者の健康および福利に対して、治療的または緩和的でありうる有益効果を有する薬剤の量をさす。治療有効量は、単回ボーラスとして、断続的ボーラス量として、短期、中期または長期持続的放出製剤として、またはこれらのいずれかの組み合わせとして投与されうる。
【０１３０】
「治療」、「治療方法」、および「治療する」は、動脈瘤性拡張または血管壁脆弱性を含む疾患、例えば腹部大動脈瘤および胸部動脈瘤を患っていると分かっておりまたは患っていると思われる患者に対する、治療有効量の薬剤の投与をさす。そのような治療は、治療的でも緩和的でもよい。本発明で有用な薬剤は、本明細書に記載される。
【０１３１】
治療「薬剤」は、疾患を患う患者に治療有効量で投与されたときに、患者の健康および福利に治療上有益効果をもつ生物活性薬剤をさす。患者の健康および福利への治療上有益効果には、（１）疾患を治癒させること、（２）疾患の進行を遅延させること、（３）疾患の退行を引き起こすこと、または（４）疾患の一つ以上の症状を軽減することが含まれるがこれに限られない。
【０１３２】
生物活性薬剤は、患者に投与されたときに、疾患または障害の発生を防ぎ、または疾患または障害の再発を遅延させる薬剤もさす。このような生物活性薬剤は、予防生物活性薬剤と呼ばれることが多い。
【０１３３】
「哺乳類」は、哺乳類の患者をさし、ヒト患者を含むがこれに限られない。
【０１３４】
加えて、本発明の化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形だけでなく非溶媒和形で存在しうる。一般に、溶媒和形は本発明の目的上非溶媒和形と等価であるとみなされる。
【０１３５】
加えて、本発明は、コンビナトリアル化学を含む標準の有機合成技術を用いて、または微生物消化、代謝、酵素変換等の生物学的方法により作られる化合物をカバーすることが企図される。
【０１３６】
実験セクション
本発明の化合物は、以下の一般的説明に従い、以下の実施例のセクションに提供される教示および通常の技術を有する当業者にとってのルーチン方法に従って作製できる。実施例は例示的なものにすぎず、限定を目的とするものではない。
【０１３７】
本発明のＮ−ヒドロキシ−１，４−二置換ピペラジン−２−カルボキサミドは、以下に記載の方法を用いて合成できる。方法Ａは、ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸ジヒドロクロリド（１）の、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの反応により、ビス−Ｂｏｃ保護中間体２を産生することから始まり、これが例えばヨウ化メチルにより炭酸セシウムの存在下でエステル化されてメチルエステル３が形成される。それからＢｏｃ基が３から除去されて、ピペラジンジヒドロクロリド中間体４が産生される。
【０１３８】
方法Ａ
【０１３９】
【化１４】
2013506684.tif 000032
ワンポットで４のＮ４窒素が選択的にアシル化、カルバミル化、スルホニル化、アルキル化されるなどした後、Ｎ１窒素のスルホニル化により二置換ピペラジン５が形成される。それから５のメチルエステル基が、例えば、ＤＭＦおよび５０％水性ヒドロキシルアミンの混合物においてヒドロキサメートに転換され、対応する化学式ＩによるＮ−ヒドロキシ−１，４二置換ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド６が得られる。
【０１４０】
方法Ｂは、例えば、トリメチルシリルクロリドおよび適切なスルホニルクロリド（以下の合成を参照）を用いたモノ−Ｂｏｃ保護ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸７のＮ１窒素のスルホニル化により、中間体８を形成することから始まる。それから中間体８が、ＴＭＳ−ジアゾメタンによりエステル化されてメチルエステル９が形成された後、ＴＦＡによるＢｏｃ基の脱保護により１０のＴＦＡ塩が形成される。あるいは、メタノール中ＨＣｌを用いて化合物８が同時にエステル化およびＢｏｃ脱保護されて、１０のＨＣｌ塩が形成されうる。１０のＮ４窒素がアシル化、カルバミル化、スルホニル化、アルキル化されるなどして、メチルエステル５が形成され、これがＤＭＦおよび５０％水性ヒドロキシルアミンの混合物を上述のように用いて、または代替的に塩基性条件下（ＭｅＯＨ中ＫＯＨ）でのヒドロキシルアミン処理により、ヒドロキサメート６（方法Ａの記載中の構造を参照）に転換される。
【０１４１】
方法Ｂ
【０１４２】
【化１５】
2013506684.tif 000033
方法Ｃは、ジヒドロクロリド１からの二置換ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸８のワンポット合成から始まる。まず、ショッテン−バウマン条件下で、１のＮ４窒素が選択的にＢｏｃ保護された後、トリエチルアミンおよび適切なスルホニルクロリドが加えられてＮ１窒素がスルホニル化されて、８が形成される。中間体８から、方法Ｂに記載のように所望のヒドロキサメート６が形成される。
【０１４３】
方法Ｃ
【０１４４】
【化１６】
2013506684.tif 000034
【実施例】
【０１４５】
（実施例１）
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル）］スルホニル−４−（４−モルホリニル−カルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（方法Ａ）
ステップ１−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸の形成。ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸ジヒドロクロリド（１６．６ｇ、８２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１２０ｍｌ）を合わせ、氷浴で冷却した。５ＮのＮａＯＨ（６０ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）の後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４１．８ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を数時間撹拌しながら室温に温まらせてから、真空濃縮した。得られた水性混合物をＥｔ２Ｏで洗浄し（３×）、氷浴で冷却し、濃塩酸でｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を白色固体として得た（２７．０ｇ、１００％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ／ＭＳ計算値３２９．２、実測値３２９．２。
【０１４６】
ステップ２−メチル１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレートの形成。１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸（７０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．３Ｌ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（１１０ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間室温で撹拌した後、ヨウ化メチル（２８ｍｌ、４５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、固体を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃに溶解し、一切の不溶性物質を濾過した。濾液を真空濃縮して、メチル１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレート（６９ｇ、９５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ／ＭＳ計算値３４５．２、実測値１４５．１（−Ｂｏｃ  Ｘ  ２）。
【０１４７】
ステップ３−メチルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレートジヒドロクロリドの形成。メチル１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレート（２．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌに溶解し、３０〜６０分間室温で撹拌して、濃い白色の沈殿物を形成させた。反応混合物を真空濃縮し、得られた白色固体を高真空下で乾燥させてメチルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレートジヒドロクロリド（１．９ｇ、１００％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ／ＭＳ計算値１４５．１、実測値１４５．１。
【０１４８】
ステップ４−メチル１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）フェニル）］スルホニル−４−（４−モルホリニルカルボニル）ピペラ−ジン−２−（Ｒ）−カルボキシレートの形成。メチルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボンキシレートジヒドロクロリド（６７６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）およびＤＩＥＡ（２．１ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。塩化メチレン（２．５ｍｌ）に溶解したモルホリンカルボニルクロリド（４５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に温まらせ、さらに２〜３時間撹拌した。さらにＤＩＥＡ（０．６ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）の後、４−（４−フルオロフェノキシ）フェニルスルホニルクロリド（９０４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、水（１×）、１．０ＮのＨＣｌ（２×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（３：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、メチル１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）］スルホニル−４−（４−モルホリニルカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレートを得た（１．１１ｇ、７０％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ／ＭＳ計算値５０８．１、実測値５０８．１。
【０１４９】
ステップ５−Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）］スルホニル−４−（４−モルホリニルカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボクス−アミドの形成。メチル１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）］スルホニル−４−（４−モルホリニルカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレート（１．１１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１７ｍｌ）に溶解し、５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を冷たい１．０ＮのＨＣｌ（１００〜１２０ｍｌ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、１０％ＬｉＣｌ水溶液（４×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、得られた精製油を１：１のアセトニトリル：水に溶解し、凍結乾燥させて、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）］スルホニル−４−（４−モルホリニル−カルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを白色固体として得た（６５９ｍｇ、５９％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ／ＭＳ計算値５０９．１、実測値５０９．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０４（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，７Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ），２．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０１５０】
（実施例２）
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）］スルホニル−４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（方法Ｂ）
ステップ１−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）］スルホニル−４−ｂｏｃ−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸の形成。４−Ｂｏｃ−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸（９３３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）、ＤＭＦ（６ｍｌ）、およびＤＩＥＡ（２．５ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）をＮ２下で合わせた。ＴＭＳ−Ｃｌ（８１０μｌ、６．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物をおよそ２時間室温で撹拌した。少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解した４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）］スルホニルクロリド（１．４３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（３×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた粗製油をフラッシュクロマトグラフィ（６：４のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋１％ＡｃＯＨ）で精製して、所望の生成物（１．３７ｇ、６５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ／ＭＳ計算値５１７．１、実測値４１７．０（−Ｂｏｃ）。
【０１５１】
ステップ２−メチル１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）］スルホニル−４−ｂｏｃ−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレートの形成。１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）］スルホニル−４−ｂｏｃ−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸（１．３７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。ヘキサン中の２ＭのＴＭＳ−ＣＨＮ２（２．５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）との混合物を撹拌しながら滴下して加えた後、反応物のＴＬＣを行った。反応が終了したらＡｃＯＨ（１．０ｍｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２でさらに希釈し、水（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗製油をフラッシュクロマトグラフィ（３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物（１．１０ｇ、７８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ／ＭＳ計算値５３１．１、実測値４３１．０（−Ｂｏｃ）。
【０１５２】
ステップ３−メチル１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）］スルホニル−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレートＴＦＡ塩の形成。メチル１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）］スルホニル−４−ｂｏｃ−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレート（１．１０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ニートＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。混合物をおよそ３０分間室温で撹拌し、真空濃縮し、高真空下で数時間さらに乾燥させ、さらなる精製なしで使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ／ＭＳ計算値４３１．１、実測値４３１．０。
【０１５３】
ステップ４−メチル１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）］スルホニル−４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレートの形成。Ｎ２下のメチル１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）］スルホニル−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレートＴＦＡ塩（３４４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）、およびＤＩＥＡ（２５０μｌ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、エチルクロロホルメート（６５μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間室温で、Ｎ２下で撹拌してから、１．０ＮのＨＣｌ（２×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物（２１８ｍｇ、６９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ／ＭＳ計算値５０３．１、実測値５０３．０。
【０１５４】
ステップ５−Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）］スルホニル−４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの形成。ＭｅＯＨ（７．０ｍｌ）中ＫＯＨ（２．８０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（１２．０ｍｌ）中ＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ塩（２．４０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の熱溶液と混合し、生じた固体を室温に冷却後濾過することにより、ＭｅＯＨ中のＮＨ２ＯＨの１．７Ｍの溶液を調製した。メチル１−［４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）］−スルホニル−４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレート（２１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ溶液（４．０ｍｌ）中の１．７ＭのＮＨ２ＯＨに溶解し、３０〜４５分間室温で撹拌した。それから反応混合物を１．０ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。得られた粗残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して無色のフィルムを得、これを１：１のＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏから凍結乾燥して、所望の生成物を白色固体として得た（１３６ｍｇ、６２％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ／ＭＳ計算値５０４．１、実測値５０４．０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０１５５】
（実施例３）
Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−シアノフェノキシ）−３−フルオロフェニル）］スルホニル−４−（２−メトキシ−１−エトキシカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド。
【０１５６】
（方法Ｃ）
ステップ１−１−［４−（４−シアノフェノキシ）−３−フルオロフェニル）］スルホニル−４−ｂｏｃ−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸の形成。ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸ジヒドロクロリド（１．２５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍｌ）、および水（６．０ｍｌ）を合わせ、氷浴で冷却した。９ＮのＮａＯＨ（２．０ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくり加えた後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．３５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温まらせ、さらに３〜４時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１．８ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）の後、４−シアノフェノキシ−３−フルオロフェニルスルホニルクロリド（２．００ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１〜２時間室温で撹拌してから、真空濃縮する。得られた残留物を、１．０ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。相を分離し、さらに水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、１．０ＮのＨＣｌ（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋１％ＡｃＯＨ）で精製して、所望の生成物（１．１ｇ、３５％）を得る。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ／ＭＳ計算値５０４．１、実測値５０４．３。
【０１５７】
ステップ２。メチル１−［４−（４−シアノフェノキシ）−３−フルオロフェニル）］スルホニル−４−ｂｏｃ−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレートを、フラッシュクロマトグラフィ（ｃｈｒｏｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ）による精製が不要であることを除き実施例２、ステップ２と同様の様式で作製した。１．１０ｇを回収した（９７％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ／ＭＳ計算値５２０．１、実測値４２０．１（−Ｂｏｃ）。
【０１５８】
ステップ３。メチル１−［４−（４−シアノフェノキシ）−３−フルオロフェニル）］スルホニル−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレートＴＦＡ塩を、実施例２、ステップ３と同様の様式で作製した。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ／ＭＳ計算値４２０．１、実測値４２０．２。
【０１５９】
ステップ４。メチル１−［４−（４−シアノフェノキシ）−３−フルオロフェニル）］スルホニル−４−（２−メトキシ−１−エトキシカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキシレートを、実施例２、ステップ４と同様の様式で作製した。４３８ｍｇを回収した（８３％）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣ／ＭＳ計算値５２２．１、実測値５２２．２。
【０１６０】
ステップ５。Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−シアノフェノキシ）−３−フルオロフェニル）］スルホニル−４−（２−メトキシ−１−エトキシカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを、実施例２、ステップ５と同様の様式で作製した。４６ｍｇを回収した（１０％）。［Ｍ−Ｈ］−のＬＣ／ＭＳ計算値５２１．１、実測値５２１．２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０１６１】
（実施例４）
スルホニルクロリド中間体の合成
実施例４ａ：４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニルスルホニルクロリド。
【０１６２】
ステップ１。３，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（２０．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、Ｄｕｒｈａｍ，Ｎｏｒｔｈ  ＣａｒｏｌｉｎａのＡｓｙｍＣｈｅｍより市販）、乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）、４−フルオロフェノール（１３．９ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０〜７０℃で、Ｎ２下で１〜２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）でさらに抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロニトロベンゼン（３２．０ｇ、１０５％）を得、これを次のステップでさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１６３】
ステップ２。４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロ−ニトロベンゼン（３０．４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．６ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で室温および室内圧力でおよそ６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空濃縮して、４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロアニリン（２６．５ｇ、９８％）を得、これをさらなる精製を行わずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８２（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０１６４】
【化１７】
2013506684.tif 000035
ステップ３。Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（８．４ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷／ＮａＣｌ／Ｈ２Ｏ浴中で冷却した４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロアニリン（２６．５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１６０ｍｌ）、および濃塩酸（１６０ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。添加が完了した後、混合物をさらに２０〜３０分撹拌した後、ＡｃＯＨ（１４０ｍｌ）中のＳＯ２（７４ｇ、１．１５ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１６ｍｌ）中のＣｕＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（１１．１ｇ、６５ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を氷浴から除去し、１〜２時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗製油をフラッシュクロマトグラフィ（９：１のヘキサン：ＥｔＯＡＣ）で精製して、４−（４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニルスルホニルクロリド（２９．８ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０１６５】
実施例４ｂ：４−（４−クロロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニルスルホニルクロリド
ステップ１。３，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（６．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）、４−クロロフェノール（５．２６ｇ、４１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１８．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０〜７０Ｃで、Ｎ２下で１〜２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×）でさらに抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、４−（４−クロロフェノキシ）−３，５−ジフルオロニトロベンゼン（１１．３ｇ、１０６％）を得、これをさらなる精製を行わずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。注：Ｃｓ２ＣＯ３／ＤＭＦの代わりにＫ２ＣＯ３／アセトニトリルが使用されてもよい。
【０１６６】
【化１８】
2013506684.tif 000036
ステップ２。４−（４−クロロフェノキシ）−３，５−ジフルオロニトロベンゼン（１０．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ）、鉄粉末（６．９ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（９．３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物を２〜３時間撹拌しながら加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、相を分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×）でさらに抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、４−（４−クロロフェノキシ）−３，５−ジフルオロアニリン（１０．８ｇ、１１３％）を得、これをさらなる精製を行わずに次のステップで用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８１（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
【０１６７】
ステップ３。Ｈ２Ｏ（７．０ｍｌ）中のＮａＮＯ２（２．８ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を、氷／ＮａＣｌ／Ｈ２Ｏ浴で冷却した４−（４−クロロフェノキシ）−３，５−ジフルオロアニリン（９．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５０ｍｌ）、および濃塩酸（５０ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。添加が完了した後、混合物をさらに２０〜３０分撹拌した後、ＡｃＯＨ（５０ｍｌ）中のＳＯ２（２５ｇ、２９０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（６．０ｍｌ）中のＣｕＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（３．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を氷浴から除去し、１〜２時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗製油をフラッシュクロマトグラフィ（９：１のヘキサン：ＥｔＯＡＣ）で精製して、４−（４−クロロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニルスルホニルクロリド（１１．０ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０１６８】
実施例４ｃ：３，４，５−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド
２０００ｍＬ丸底フラスコに、８００ｍＬの蒸留Ｈ２Ｏおよび撹拌棒を入れた。撹拌の際にフラスコを氷−アセトン浴中で−１０℃に冷却した。フラスコに５００ｍＬの滴下漏斗を取り付け、ＳＯＣｌ２（３００ｍＬ、４．１ｍｏｌ、１０当量）を１時間にわたり滴下して加えた。添加が完了した後、溶液を室温に温めながら４時間撹拌した。
【０１６９】
一方で、別の５００ｍＬナスフラスコに、３，４，５−トリフルオロアニリン（６１ｇ、０．４１ｍｏｌ、１．０当量）、濃塩酸（１５０ｍＬ）、および撹拌棒を入れた。得られた懸濁液を激しく撹拌し、−１０℃に冷却した。フラスコに２５０ｍＬの滴下漏斗を取り付け、Ｈ２Ｏ（１２５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３４．３ｇ、０．５０ｍｏｌ、１．２当量）の溶液を１０分間にわたり懸濁液に滴下して加えた。反応混合物はほぼ均一になり、橙黄色である。反応混合物を、温度を−１０℃に慎重に維持しながら、さらに３０分間撹拌した。
【０１７０】
【化１９】
2013506684.tif 000037
ＳＯＣｌ２／Ｈ２Ｏ溶液を含むフラスコを再び−１０℃に冷却し、触媒量のＣｕ（Ｉ）Ｃｌ（約５０ｍｇ）を加えた。溶液は濃緑色となる。フラスコに５００ｍＬの滴下漏斗（予め０℃に冷却）を取り付け、３，４，５−トリフルオロジアゾベンゼン溶液を素早く漏斗に移した。溶液を直ちに３分間にわたり滴下して加えた。添加後、反応混合物はゆっくりとより濃い緑色になるが、５分間撹拌後には明るいライムグリーンになる。反応物を、室温に温めながらもう一時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗へ移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗青銅色の油（７９．５ｇ、８３％）を得る。
【０１７１】
（実施例５）
酵素アッセイ
ｍＡＤＡＭ−１０またはｈＡＤＡＭ−１０の活性を、１０−残基ペプチド（ＤＡＢＣＹＬ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−＊−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＥＤＡＮＳ）を切断する能力として測定した。このペプチドは、ＴＮＦ−α切断部位（Ｌｅｕ６２−Ａｒｇ７１）に基づいたが、Ａｌａ７６−Ｖａｌ７７のＬｙｓ−Ｌｅｕでの代替により天然ＴＮＦ−αペプチドよりもＡＤＡＭ−１０に対する５倍大きな親和性を有するペプチドが生じることが分かった。酵素を、バッファーＡ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．０１％ＮＰ−４０）中５ｎＭの最終活性濃度に希釈した。ポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）でＢｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ２０００を用いて、１００μＭ〜０．５ｎＭにわたって化合物の系列希釈を行った。２０μｌの酵素溶液をバッファーＡ中の１０μｌの化合物に加え、３８４ウェルブラック、Ｇｒｅｉｎｅｒ、マイクロタイタープレート（＃７８１０７６）中で１５分間インキュベートさせた。それから２０μｌの基質（バッファーＡ中１２．５μＭ）を加え、最終反応条件２ｎＭ  ＡＤＡＭ−１０、５μＭ基質、および化合物濃度２０μＭ〜０．１ｎＭを生じた。反応物をＲＴで２時間インキュベートし、Ｅｘ３５５、Ｅｍ４６０でＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２蛍光リーダーで蛍光を測定した。強力阻害剤の最終分析では、最終活性ＡＤＡＭ−１０濃度０．１ｎＭで類似の反応物を作製した。この反応物をＲＴで１６時間インキュベートし、同一条件を用いて蛍光を読み取った。
【０１７２】
本発明の一態様は、例えば化学式Ｉによるピペラジン由来のヒドロキシメート（ｈｙｄｒｏｘｉｍａｔｅｓ）であり、これは選択的ＡＤＡＭ−１０阻害剤である。一実施形態では、このような阻害剤は、−Ｒ２（−Ｒ２１−Ｌ２−Ｒ２２、Ｒ２１はフェニレンであり、Ｌ２は酸素であり、Ｒ２２はフェニルである）にビス−アリールエーテル置換基を含み、その近位の環（Ｒ２１）は具体的に一個以上のハロゲンにより、より具体的には一個以上のフロウリン（ｆｌｏｕｒｉｎｅｓ）により、さらに具体的には二個以上のフロウリン（ｆｌｏｕｒｉｎｅｓ）により、置換される。例えば、このような基を適切な置換基−Ｌ１−Ｒ１および−Ｒ２２と組み合わせることにより、ＡＤＡＭ−１０につき選択的な阻害剤が生産される。
【０１７３】
下表５は、様々なメタロプロテアーゼによりｉｎ  ｖｉｔｒｏでテストしたときの、選択された本発明の化合物の構造活性相関データを示す。阻害は、以下のキーを伴ってＩＣ５０として示される：Ａ＝５０ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｂ＝５０ｎＭより大きいが１０００ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｃ＝１０００ｎＭより大きいが２０，０００ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｄ＝２０，０００ｎＭより大きいＩＣ５０。空白のセルは、データの欠如のみを示す。表５中の省略語は、以下のように定義される：ＴＡＣＥは、ＴＮＦ−アルファ変換酵素を表し（別名ＡＤＡＭ−１７；ＭＭＰ−１は、線維芽細胞コラゲナーゼを表し；ＭＭＰ−２は７２ｋＤａゲラチナーゼ（ゲラチナーゼＡ）を表し；ＭＭＰ−３は、ストロメライシン−１を表し；ＭＭＰ−８は、好中球コラゲナーゼを表し；ＭＭＰ−９は、９２ｋＤａゲラチナーゼ（ゲラチナーゼＢ）を表し；ＭＭＰ−１３は、コラゲナーゼ−３を表す。
【０１７４】
表５
【０１７５】
【表５−１】
2013506684.tif 000038
【０１７６】
【表５−２】
2013506684.tif 000039
【０１７７】
【表５−３】
2013506684.tif 000040
【０１７８】
【表５−４】
2013506684.tif 000041
【０１７９】
【表５−５】
2013506684.tif 000042
【０１８０】
【表５−６】
2013506684.tif 000043
【０１８１】
【表５−７】
2013506684.tif 000044
【０１８２】
【表５−８】
2013506684.tif 000045
【０１８３】
【表５−９】
2013506684.tif 000046
【０１８４】
【表５−１０】
2013506684.tif 000047
【０１８５】
【表５−１１】
2013506684.tif 000048
【０１８６】
【表５−１２】
2013506684.tif 000049
【０１８７】
【表５−１３】
2013506684.tif 000050
【０１８８】
【表５−１４】
2013506684.tif 000051
【０１８９】
【表５−１５】
2013506684.tif 000052
【０１９０】
【表５−１６】
2013506684.tif 000053
【０１９１】
【表５−１７】
2013506684.tif 000054
表６は、選択された本発明の化合物の物理的解析データを含む。Ｖａｒｉａｎ  ＡＳ４００  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（４００ＭＨｚ，Ｖａｒｉａｎ  ＧｍｂＨ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙより入手可能）で１Ｈ−ＮＭＲデータを取った。表６中の番号は、表５のもの（ならびにその対応する構造）に対応する。
【０１９２】
表６
【０１９３】
【表６−１】
2013506684.tif 000055
【０１９４】
【表６−２】
2013506684.tif 000056
【０１９５】
【表６−３】
2013506684.tif 000057
【０１９６】
【表６−４】
2013506684.tif 000058
【０１９７】
【表６−５】
2013506684.tif 000059
（実施例６）
Ｉｎ  Ｖｉｖｏアッセイ
本発明のＭＭＰ阻害剤を、（ＭＭＰ活性の阻害を介してモデルの動脈瘤発現を有効に阻害することが示されている）ドキシサイクリンによる治療と比較して有効性を測定するために、ＡＡＡの確立したマウスモデル（標準エラスターゼ−灌流モデル）において評価した。実験で使用した全てのマウスは、購入したＣ５７／Ｂｌ６近交系マウスである。実験過程の全体を通して、マウスに食餌および水を自由に摂取させた。動物を制御された動物施設に収容し、全てのマウスのケアおよび治療を承認されたプロトコル下で行った。
【０１９８】
エラスターゼ灌流モデル：
合計８９匹のＣ５７／Ｂｌ６マウスに、公知技術のプロトコルに従って、腹部大動脈の一時的灌流を行った。簡潔に言うと、鎮静および準備の後、正中開腹法により大動脈にアプローチした。インフラ腎臓（ｉｎｆｒａｒｅｎａｌ）大動脈を解離し、生理学的血圧下で直径を測定した。インフラ腎臓（ｉｎｆｒａｒｅｎａｌ）大動脈のセグメントを分離し、１００ｍｍＨｇでタイプＩ豚膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ０．１６Ｕ／ｍＬ）を含む溶液を用いて動脈切開によりこのセグメントの５分間の灌流を行った。全ての実験を、同じ市販の供給源およびロットに由来する単一のＰＰＥ調製物で実行した。
【０１９９】
大動脈の灌流後に、動脈切開を修復し、開腹を閉じ、動物を完全に回復させた後、標準の収容に戻した。
【０２００】
実験的治療：
大動脈灌流後、動物を５つの治療群のうちの一つに入れた。実験薬剤（表５の化合物１５）で治療した全動物には、非イオン性のヒマシ油ベースの可溶化剤クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）および乳化剤（ＢＡＳＦ）に希釈した薬剤を強制飼養で毎日与えた。５０ｍｇ／ｋｇ／日（ｎ＝１７）、１２５ｍｇ／ｋｇ／日（ｎ＝１７）、および２５０ｍｇ／ｋｇ／日（ｎ＝１８）の、三つの異なる薬剤用量を用いた。大動脈灌流後に死亡したマウスが各群二匹おり、他は全て分析で利用可能だった。対照動物（ｎ＝１８）は、クレモフォール希釈液だけ毎日強制飼養することにより同様に治療した。これらのマウスのうち１６匹が大動脈灌流後の二週間を生存し、最終的な大動脈測定および採取を行った。第五マウス群には、強制飼養治療を行わず、動物の既知の水消費量に基づいて１００ｍｇ／ｋｇ／日を送達することを企図した濃度の飲料水中のドキシサイクリンで治療した。この群においては、４匹のマウスが二週目の採取前に死亡し、他は全て動脈瘤成長の分析で使用した。
【０２０１】
最終大動脈直径測定および標本収集：
エラスターゼ灌流の二週後にマウスを再び麻酔し、開腹切開部を再び開き、屠殺前にｉｎ  ｖｉｖｏで最終大動脈直径を測定した。動物を人道的に屠殺し、循環血液および大動脈の全灌流セグメントをＲＮＡ抽出、タンパク質抽出または組織学のために収集した。
【０２０２】
光学顕微鏡検査：
各実験群からの数匹のマウスからの大動脈を、１０％中性緩衝ホルマリンで灌流固定し、除去し、追加のホルマリン中に最低２４時間置いた後、パラフィン包埋を行った。パラフィン包埋後、大動脈標本を５μｍのセクションに切り、ガラススライドに載せた。各標本を、炎症性細胞浸潤を評価するためにヘマトキシリン−エオジンで、エラスチン分解の程度を評価するためにＡｃｃｕｓｔａｉｎ（登録商標）Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｓｔａｉｎキットで染色した。ＣＶ１２ビデオキャプチャカメラを備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ６０光顕を使用して、連続切片の顕微写真を得た。
【０２０３】
結果
採取時の大動脈直径に対する化合物１５の効果：
結果は、ベースラインと比較した２週目の大動脈直径（ＡＤ）の増加率として表される（％ΔＡＤ）。担体クレモフォール溶液の一日二回の強制飼養を行っただけの対照動物（ｎ＝１６）においては、平均％ΔＡＤは１５８．５±４．３％（図１）であり、全動物の％ΔＡＤが１００％（本モデルの動脈瘤発生の定義）より大きかった。ドキシサイクリン（ｎ＝１５）による治療からは、１１２．２±２．０％（Ｐ＜０．０００１）の対照動物より有意に低い平均％ΔＡＤが生じた。またドキシサイクリン治療では、１３％の動物が当該モデルにおいて動脈瘤に指定される閾値に達なかった。この差は、対照と比較して統計的有意差に達しなかった。
【０２０４】
実験薬剤による全用量の治療で、採取時の大動脈直径が対照動物より有意に小さくなることが分かった。治療は用量反応相関を有することが分かった。最高用量の実験薬剤（２５０ｍｇ／ｋｇ／日）で治療した動物は、対照動物より有意に低く（１１９．２±１４．１％、Ｐ＜０．０００１）、ドキシサイクリンで治療した動物と有意に異ならない大動脈直径増大を有することが分かった。動脈瘤を発症しない動物が１２％おり、これはドキシサイクリン治療で見られたのと同様であるが、対照と統計学的に異ならなかった。
【０２０５】
より低用量の薬剤による動物の治療は、採取時により大きい大動脈直径を生じた。１２５ｍｇ／ｋｇ／日での実験薬剤による治療は、対照マウスより有意に小さい（Ｐ＜０．０００１）と同時にドキシサイクリン治療より大きい（Ｐ＜０．０２）、１２９．３±５．１％の平均％ΔＡＤを生じた。同様に、最低用量の薬剤による治療は、１４０．４±３．２％の平均％ΔＡＤを生じ、これは対照治療より有意に小さい（Ｐ＜０．０１）と共に、ドキシサイクリン（Ｐ＜０．０００１）または最高用量の実験薬剤（Ｐ＜０．００２）による治療のいずれよりも大きかった。低用量および中用量の実験薬剤用量群の全動物が、１００％より大きい最大直径を呈した。
【０２０６】
図２は、箱ひげ図を示す。中央値％ΔＡＤは実験薬剤の投与量の増加に伴って減少した。各治療の結果の変動性はかなり小さかった。実験薬剤（１２５ｍｇ／ｋｇ用量）で治療した一匹の動物だけが対照動物の中央値を超える％ΔＡＤを有した。結果からは、本研究で使用した最高投与量で薬剤の最大効果に達するという証拠も示されない。
【０２０７】
大動脈組織学：
各群からの代表的な大動脈を、大動脈採取後ホルマリン固定し、パラフィンブロックに処理した。採取の間には大動脈の最も拡張したセグメントだけを採取し、大動脈の最も拡張したセグメントが撮像されるようにブロックの連続切片を作製した。これらの最大拡張セグメントを、ヘマトキシリン−エオジン染色ならびにエラスチン染色（Ｖｅｒｈｏｆｆ−Ｖｏｎ  Ｇｉｅｓｅｎ［ＶＶＧ］）で染色した。
【０２０８】
ＭＭＰ−阻害剤療法の非存在下では、対照動物からの大動脈には、相当の単核球浸潤を伴って重度の中膜弾性線維の破壊が見られた。エラスターゼ灌流後のドキシサイクリンによる治療の結果、中膜エラスチンの保存が生じたが、少量の細胞浸潤が存在し続けた。実験薬剤による治療では、エラスチン損傷および炎症細胞炎症の程度は、投与した薬剤の用量と逆相関した。平均大動脈拡張が増加するに伴い、弾性繊維のより広範な破壊があり、これは特に外膜中のより広範な炎症細胞浸潤にも関連するように見える。
【図２】
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【図１】
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【国際調査報告】
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