(57)【要約】  アイソフォーム選択的ホスホリパーゼＤ阻害剤が開示される。一態様では、開示化合物は、式（Ｉ）：  【化１】2013500260.tif 000099            （Ｉ）で表される構造を有しうる。また、化合物の製造および使用の方法も開示される。また、その化合物を含む医薬品組成物およびキットも開示される。この要約は、特定の技術分野における検索用の選別手段として意図されているものであり、本発明を制限する意図はない。【選択図】図１
2013500260.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2013500260.tif 000092
で表される化合物または薬学的に許容可能なそれらの誘導体。
（式中、各−−−−−は、独立に、任意選択の共有結合であり；
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；
Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；
Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；
Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含み；
各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；
各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；
Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；
Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含む。）
【請求項２】
Ｒ1が、フェニルおよびナフチルから選択される置換されていてもよいアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ8が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ8がハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ8がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、またはシクロヘキシルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ8がメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ7が水素であり、Ｒ8がハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ7が水素であり、Ｒ8がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、またはシクロヘキシルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ10が、フラニル、ピラニル、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾトリアゾリルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化２】
2013500260.tif 000093
で表される構造を有する請求項１に記載の化合物であって、
式中、各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；
各Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5は、ＮまたはＣ−Ｒ11を含み、各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；
Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらに
Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である、化合物。
【請求項１１】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5の１つ又は２がＮである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒがフェニル、インドリル、キノリニル、ナフチル、またはフルオロフェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ12が構造：
【化３】
2013500260.tif 000094
を有する請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
ａ．構造：
【化４】
2013500260.tif 000095
を有する化合物を提供する工程であって、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；
Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；
Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；さらに
Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含む工程と、
ｂ．構造：
【化５】
2013500260.tif 000096
を有する化合物と反応させる工程であって、
式中、各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；
各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；
Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み、
Ｇは、保護基であり、さらにＸは、脱離基である工程、
を含む、化合物を調製する方法。
【請求項１５】
キラル分離が提供される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
構造：
【化６】
2013500260.tif 000097
を有する化合物であって、
式中、Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含み、さらに
Ｘは、脱離基である、
化合物と反応させる工程をさらに含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
哺乳動物のＰＬＤ活性関連障害の治療方法であって、式：
【化７】
2013500260.tif 000098
で表される構造を有する少なくともひとつの化合物または薬学的に許容可能なそれらの誘導体を哺乳動物に投与する工程を含み、
式中、各−−−−−は、独立に、任意選択の共有結合を含み；
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；
Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；
Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；
Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含み；
各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；
各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；
Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；
Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基
を含む、方法。
【請求項１８】
哺乳動物がヒトである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
障害が制御されていない細胞増殖の疾患である請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
障害がＰＬＤ活性機能不全に関連する請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
本出願は、２００９年７月２４日出願の米国特許出願第６１／６１／２２８、４９２号の利益を主張する。この出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ホスホリパーゼＤ（ＰＬＤ；ＥＣ３．１．４．４．）酵素は、リン脂質を加水分解してリン脂質の遊離頭部基であるホスファチジン酸（ＰＡ）に変えるホスホジエステラーゼである。哺乳動物細胞では、主要基質はホスファチジルコリン（ＰＣ）であり、ＰＡの産生は広範囲にわたる生物学的機能を有する。ＰＡは細胞膜の生物物理学的性質を調節し、二次メッセンジャーとして作用して多くの酵素やタンパク質の活性を変化させ、その後、脂質リン酸ホスファターゼおよびホスホリパーゼＡ2により代謝されてそれぞれジアシルグリセロールおよびリゾホスファチジン酸になる。ＰＣ由来のジアシルグリセロールは重要な細胞内シグナル伝達分子であり、またリゾホスファチジン酸は多くの細胞型に影響を与える細胞外メッセンジャーとして放出される。エキソサイトーシス、細胞増殖、膜輸送、および腫瘍形成の調節に対するＰＬＤの役割は証拠により裏付けられている。
【０００３】
ＰＬＤのアイソザイムは、動物、真菌、植物、細菌、およびウイルスからクローン化されている。２つの哺乳類ＰＬＤ遺伝子（ＰＬＤ１およびＰＬＤ２）が特定され、いくつかのスプライス変異体タンパク質産物の特徴が明らかにされている。哺乳類アイソザイムは保存一次配列およびドメイン構造を有するが、上流シグナル伝達経路によって異なるように調節されている。両酵素は、そのＮ末端で縦一列に並んだプレックストリン相同性（ＰＨ）およびフォクス相同性（ＰＸ）ドメインを有するＰＸＰＨ−ＰＬＤサブファミリーのメンバーであり（ＥｌｉａｓＭ、ＰｏｔｏｃｋｙＭ、ＣｖｒｃｋｏｖａＦ、ＺａｒｓｋｙＶ．、「被子植物のホスホリパーゼＤ分子の多様性」、ＢＭＣ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．２００２；３（１）：２．Ｅｐｕｂ  ２００２  Ｆｅｂ  １）、不変異体ＨＸＫＸ4Ｄモチーフを伴う擬似二量体触媒ドメインを有すると想定されている（Ｐｏｎｔｉｎｇ  ＣＰ、Ｋｅｒｒ  ＩＤ．、「リン脂質シンターゼおよび仮想エンドヌクレアーゼを含むホスホリパーゼＤ相同体の新規ファミリー：重複反復および潜在的活性部位残基の特定」、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９６  Ｍａｙ；５（５）：９１４−２２．；Ｓｔｕｃｋｅｙ  Ｊ．Ａ．、Ｄｉｘｏｎ  Ｊ．Ｅ．、「ホスホリパーゼＤファミリーメンバーの結晶構造」、Ｎａｔ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ．１９９９  Ｍａｒ；６（３）：２７８−８４．）。
【０００４】
ＰＡの産生は広範な生理的影響があり、また、コリン放出はアセチルコリン合成において、ある種の役割を果たしていることが示唆されている。最初、ＰＬＤは植物中で特定され、精製キャベツＰＬＤを使った初期の実験（ＹａｎｇＳ．Ｆ．、Ｆｒｅｅｒ  Ｓ．、Ｂｅｎｓｏｎ  Ａ．Ａ．、「ホスホリパーゼＤによるホスファチジル基転移反応）、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９６７  Ｆｅｂ  １０；２４２（３）：４７７−８４．）によりホスファチジルコリンホスホヒドロラーゼ活性（式１）および競合するホスファチジルコリントランスホスファチジラーゼ活性（式２）の両方が確立された。
ホスファチジルコリン＋Ｈ2Ｏ  →  ホスファチジン酸＋コリン      （式１）
ホスファチジルコリン＋ＲＯＨ  →  ホスファチジル−ＯＲ＋コリン  （式２）
【０００５】
ホスファチジル基のリン脂質基質から一級アルコール（ＲＯＨ）への移動によりホスファチジルアルコールが得られる（式２）。それらの特有の起原、生体膜中での少ない存在量、および代謝安定性の理由により、ホスファチジルアルコールの形成はＰＬＤ活性の特異的マーカーとして使われてきた。エレクトロスプレーイオン化質量分析を使って、シグナル伝達修飾物質、相対活性、および基質−産物関連性の特定を可能にする特異的インビトロおよびインビボアッセイシステムの開発が進められてきた（Ｂｒｏｗｎ、Ｈ．Ａ．、Ｇｕｔｏｗｓｋｉ、Ｓ．、Ｍｏｏｍａｗ、Ｃ．Ｒ．、Ｓｌａｕｇｈｔｅｒ、Ｃ．、ａｎｄ  Ｓｔｅｒｎｗｅｉｓ、Ｐ．Ｃ．（１９９３）、「ＡＤＰリボシル化因子（ＡＲＦ）、小分子ＧＴＰ依存性調節蛋白質がホスホリパーゼＤ活性を刺激する」、Ｃｅｌｌ  ７５：１１３７−１１４４；Ｗａｌｋｅｒ、Ｓ．Ｊ．ａｎｄ  Ｂｒｏｗｎ、Ｈ．Ａ．（２００３）「インタクト細胞中のＧタンパク質刺激ホスホリパーゼＤ活性の測定」、「分子生物学における方法ｖｏｌ  ２３７」中の「Ｇタンパク質シグナル伝達：方法およびプロトコル」、ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｖ．Ｓｍｒｃｋａ．Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、Ｔｏｔｏｗａ、ＮＪ．；およびＢｒｏｗｎ、Ｈ．Ａ．、Ｈｅｎａｇｅ、Ｌ．Ｇ．、Ｐｒｅｉｎｉｎｇｅｒ、Ａ．Ｍ．、Ｘｉａｎｇ、Ｙ．、ａｎｄ  Ｅｘｔｏｎ、Ｊ．Ｈ．（２００７）「ホスホリパーゼＤの生化学分析」；酵素学における方法  ４３４中の「リピドミクスおよび生理活性脂質：脂質性および細胞内シグナル伝達」、Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ａｌｅｘ  Ｂｒｏｗｎ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．ｐｐ．４９−８７．）。
【０００６】
ＰＬＤとその産物の役割の故に、ＰＬＤの酵素活性は種々のホルモン、神経伝達物質、増殖因子、サイトカイン、インテグリン、および他の細胞性シグナル、により厳密に調節されている。ＰＬＤ１アイソザイムはインビトロおよびインビボの両方で広範に制御されている。この厳密な調節は、ホスファチジルイノシトール４、５−二リン酸エステル（ＰＩＰ2）が触媒活性の本質的制御因子であることが判明（Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．、１９９３）するまで、数十年間この酵素の研究が困難であった理由のひとつである。ＰＬＤと脂質小胞間の相互作用はＰＩＰ2に依存する（Ｈｅｎａｇｅ、Ｌ．、Ｅｘｔｏｎ、Ｊ．ａｎｄ  Ｂｒｏｗｎ、Ｈ．Ａ．「哺乳類ホスホリパーゼＤの動力学的分析：単量体ＧＴＰアーゼ、タンパク質キナーゼＣおよびポリホスホイノシチド（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｅ）によるアロステリック調節」（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１：３４０８−３４１７．）。この相互作用は、主としてＣ末端ＰＬＤ触媒サブドメイン内の保存多塩基領域により媒介されるが、また、ＰＬＤとホスホイノシチドが直接相互作用する別の部位があるようにも見える。以前の研究で、主要制御因子のためのさらに別の相互作用結合部位が存在することが示唆されている。変異性の調査により、これらの相互作用に関与するＰＬＤ１ドメインおよびアミノ酸配列が特定された。ＰＬＤ１活性は、キナーゼ活性に依存しない直接タンパク質−タンパク質相互作用を介してタンパク質キナーゼＣの通常のアイソフォームにより調節されている。また、ＰＬＤ１は、ＲｈｏおよびＡｒｆ  ＧＴＰアーゼファミリーのメンバーにより調節されている。
【０００７】
対照的に、ＰＬＤ２は相対的に高い基底活性を持っており、活性化のためにＧＴＰアーゼの調節を必要としない。当初、このことにより、ＰＬＤ１はシグナル伝達アイソザイムであり、ＰＬＤ２はもっと日常的なハウスキーピング機能に関与しているという間違った仮定につながった。最近の証拠により、ＰＬＤ１およびＰＬＤ２の両方がチロシンキナーゼ増殖因子受容体を含む多くの細胞表面受容体により活性化されることが明らかになった。ＰＡ産生は、これらの成長促進および細胞増殖経路により調節される下流プロセスの媒介に必須であるように見える。
【０００８】
多くの研究室のこれまでの調査により、成長、増殖、形質転換および腫瘍形成に必要な多くの細胞プロセスにおけるＰＬＤの役割が示唆されてきた。ＰＡが被覆小胞形成の役割を有するという報告を受けて、ゴルジ体膜上のＡｒｆおよびＰＬＤの存在により小胞輸送における役割が示唆される。ＰＬＤはグルコース輸送体、Ｇｌｕｔ−４、の細胞膜への転位置に関連し、ＰＬＤ活性は上皮増殖因子受容体の内部移行に結びつけられてきた。これらの調査は、ＰＬＤによるＰＡの形成を妨害する一級アルコールの使用に依存しているが、触媒不活性ＰＬＤ変異体の発現によって、さらに最近ではＰＬＤアイソザイムの発現を遮断するＲＮＡ干渉技術を使うことによって、さらなる裏付けが得られている。これらの取り組みのそれぞれは限界があるため、これらの従来の取り組みを大幅に補足する特異的アイソザイム選択的阻害剤の開発が期待されている。ＰＬＤはシグナル伝達ネットワークを細胞骨格に双方向的に連結する。いくつかの知見から細胞形、運動性、走化性、および小胞輸送の制御がＰＬＤの役割として関連づけられた。Ｒｈｏ、Ｒａｃ、およびＣｄｃ４２が同様にこれらのプロセスに結びつけられ、それぞれがタンパク質−タンパク質相互作用を介してＰＬＤを活性化することが明らかになった。
【０００９】
多くの調査により、ＰＬＤの役割が細胞生存調節に関連づけられた。細胞生存およびアポトーシス経路の調節に関与する多くのシグナル伝達ネットワークおよび分裂促進シグナルにはＰＬＤの役割が含まれることが示された。具体的内容は細胞型により異なる。ある細胞では、ＰＬＤ活性はアポトーシス促進性であり、また別の細胞ではＰＬＤは細胞生存および有糸分裂誘発を促進する。最近の知見によれば、ＰＬＤ１活性化が、ＲＡＳ−ＥＲＫ／ＰＩ３Ｋ（Ａｎｄｒｅｓｅｎ  ＢＴ、Ｒｉｚｚｏ  ＭＡ、Ｓｈｏｍｅ  Ｋ、Ｒｏｍｅｒｏ  Ｇ．、「Ｒａｓ／ＭＥＫ／Ｅｒｋシグナル伝達カスケードの調節におけるホスファチジン酸の役割」、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２００２Ｏｃｔ３０；５３１（１）：６５−８．Ｒｅｖｉｅｗ．で概説されている）およびＮＦκＢシグナル伝達カスケード（Ｄｏｎｇ  Ｗｏｏ  Ｋａｎｇ、Ｍｉ  Ｈｅｅ  Ｐａｒｋ、Ｃｒａｉｇ  Ｌｉｎｄｓｌｅｙ、Ｈ  Ａｌｅｘ  Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｄｏ  Ｓｉｋ  Ｍｉｎ、「酵素活性依存ポジティブフィードバックループを介したホスホリパーゼＤ１シグナル伝達動力学の調節」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００９）、Ｒｅｖｉｅｗ）の増加ならびにその後の乳癌細胞中でのＰＬＤ１の選択的発現につながることが示唆されている。これはまた癌細胞移動および転移に必須の増殖因子誘導マトリックスメタロプロテアーゼの発現増加につながる。ＰＬＤ生成ＰＡは、また、直接ｍＴＯＲ経路を調節することも提唱されている。経路はいくつかのタイプのヒト癌の成長に主要な役割を果たすことが知られている（Ｆｏｓｔｅｒ  ＤＡ．によるＲｅｖｉｅｗ：「ホスファチジン酸によるｍＴＯＲの調節？」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７  Ｊａｎ  １；６７（１）：１−４．Ｒｅｖｉｅｗ；ＳｕｎＹ、ＣｈｅｎＪ．「ｍＴＯＲシグナル伝達：ＰＬＤが舞台に登場」Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ．２００８  Ｏｃｔ；７（２０）：３１１８−２３．Ｅｐｕｂ  ２００８  Ｏｃｔ  ２７．Ｒｅｖｉｅｗ．）。増殖因子受容体シグナル伝達経路、細胞成長に関する情報、栄養状態、および細胞性生体エネルギーは、ｍＴＯＲ回路を経由して統合される。いくつかの最近の研究によると、多くの細胞性癌遺伝子の作用により大抵の癌細胞がその細胞生体エネルギー学における好気性解糖経路を好んで利用する性向に関するＯｔｔｏＷａｒｂｕｒｇの先駆的観察を説明することが可能であることが示唆されている。また最近のいくつかの研究により、ｍＴＯＲ経路の調節が次世代抗癌治療薬の開発に関し最も重要なもののひとつでありうることが示唆されている（Ｖａｎｄｅｒ  Ｈｅｉｄｅｎ  ＭＧ、Ｃａｎｔｌｅｙ  ＬＣ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＣＢ．、「Ｗａｒｂｕｒｇ効果の解釈：細胞増殖の代謝要件」Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００９  Ｍａｙ  ２２；３２４（５９３０）：１０２９−３３．）。ＰＬＤは、これらの重要なシグナル伝達および細胞生存経路の調節に重要な役割を果たしているように思われる。ＰＬＤのアイソザイム選択的阻害剤は癌細胞形質転換および転移の抑制のための新規の有効な機序を提供する可能性がある。
【００１０】
以前の研究にもかかわらず、現存する不備を克服し、ホスホリパーゼＤ関連疾患および障害を効果的に治療するアイソフォーム選択的ホスホリパーゼＤ阻害剤として有用な化合物および組成物の必要性が残されている。開示化合物、組成物、および方法はこの必要性ならびに他のニーズに対処するものである。
【発明の概要】
【００１１】
一態様では、本明細書で具体的かつ広範に記載されたように、本発明の目的に基づいて、本発明はアイソフォーム選択的ホスホリパーゼＤ阻害剤に関する。
式：
【００１２】
【化１】
2013500260.tif 000003
【００１３】
によって表される構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその誘導体が開示され、式中、各−−−−−は、独立に任意選択の共有結合を含み；Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含み；各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含む。
また、式：
【００１４】
【化２】
2013500260.tif 000004
【００１５】
で表される構造を有する化合物が開示され、式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；さらにＲ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含む。
また、治療有効量の式：
【００１６】
【化３】
2013500260.tif 000005
【００１７】
で表される構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその誘導体、および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬品組成物が開示され、式中、
各−−−−−は、独立に任意選択の共有結合を含み；Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基であり；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含み；各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含む。
また、構造：
【００１８】
【化４】
2013500260.tif 000006
【００１９】
を有する化合物であって、式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；さらにＲ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含む化合物を提供する工程、および構造：
【００２０】
【化５】
2013500260.tif 000007
【００２１】
を有する化合物であって、式中、各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み、さらにＧは、保護基である化合物と反応させる工程を含む化合物調製方法が開示される。
また、構造：
【００２２】
【化６】
2013500260.tif 000008
【００２３】
を有する化合物であって、式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；さらにＲ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含む化合物を提供する工程、および構造：
【化７】
2013500260.tif 000009
【００２４】
を有する化合物であって、
各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み、Ｇは、保護基であり、さらにＸは、脱離基である化合物と反応させる工程とを含む化合物調製方法が開示される。
また、構造：
【００２５】
【化８】
2013500260.tif 000010
【００２６】
を有する化合物であって、式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含み；各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；さらにＧは、保護基である化合物を提供する工程、および構造：
【００２７】
【化９】
2013500260.tif 000011
【００２８】
を有する化合物であって、式中、
Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含み、さらにＸは、脱離基である化合物と反応させる工程とを含む化合物調製方法が開示される。
【００２９】
また、開示方法の産物が開示される。
【００３０】
また、治療有効量の開示産物および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬品組成物が開示される。
【００３１】
また、少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法による産物を薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて含む薬物を製造する方法が開示される。
【００３２】
また、哺乳動物のＰＬＤ活性関連障害の治療方法が開示され、この方法は、哺乳動物に少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法の産物の、哺乳動物の障害の治療に有効な一回用量および総量を投与する工程を含む。
【００３３】
また、哺乳動物のＰＬＤ活性を阻害する方法が開示され、この方法は、患者に、少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法の産物の、患者のＰＬＤ活性を阻害するのに有効な一回用量および総量を投与する工程を含む。
【００３４】
また、少なくともひとつの細胞のＰＬＤ活性を阻害する方法が開示され、この方法は、少なくともひとつの細胞に、少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法の産物の、少なくともひとつの細胞のＰＬＤ活性応答を阻害するのに有効な量を接触させる工程を含む。
また、式：
【００３５】
【化１０】
2013500260.tif 000012
【００３６】
で表される構造を有する化合物または薬学的に許容可能なその誘導体のＰＬＤ阻害のための化合物の使用が開示され、
式中、各−−−−−は、独立に任意選択の共有結合を含み；Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含み；各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含む。
【００３７】
また、ＰＬＤ活性に関連した状態の治療のための薬物の製造における少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法の産物の使用が開示される。
【００３８】
また、哺乳動物のＰＬＤ活性に関連した障害の治療のための薬物の製造における少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法の産物の使用が開示される。
【００３９】
また、少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法の産物およびＰＬＤ活性を高めることがわかっている少なくともひとつの試薬を含むキットが開示される。
【００４０】
また、少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法の産物およびＰＬＤ活性を低下させることがわかっている少なくともひとつの試薬を含むキットが開示される。
本明細書に組み込まれ、その一部を構成している下記の図は、いくつかの態様を図示しており、本文の記述と共に本発明の原理を説明する役割を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、化合物Ｐ１Ｇ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図２】図２は、化合物Ｐ０Ｑ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図３】図３は、化合物Ｐ２３（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図４】図４は、化合物Ｐ１Ｐ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図５】図５は、化合物Ｐ１Ｄ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図６】図６は、化合物ＮＧＦ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図７】図７は、化合物ＮＦＴ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図８】図８は、化合物Ｐ２２（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図９】図９は、化合物Ｐ０Ｌ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図１０】図１０は、化合物Ｐ２Ｂ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図１１】図１１は、化合物Ｐ２Ｅ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図１２】図１２は、化合物ＮＧ３（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図１３】図１３は、化合物Ｐ０Ａ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図１４】図１４は、化合物ＮＧＨ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図１５】図１５は、化合物ＮＪ５（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図１６】図１６は、化合物ＮＧＱ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図１７】図１７は、化合物Ｐ１Ｅ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図１８】図１８は、化合物Ｐ２Ｃ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図１９】図１９は、化合物Ｐ１Ｑ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図２０】図２０は、化合物ＮＦＷ（表１参照）のエナンチオピュアな細胞性濃度反応曲線を示す。
【図２１】図２１は、化合物Ｐ１Ｐ（表１参照）の外因性濃度反応曲線を示す。
【図２２】図２２は、化合物ＮＦＴ（表１参照）の外因性濃度反応曲線を示す。
【図２３】図２３は、化合物Ｐ０Ｌ（表１参照）の外因性濃度反応曲線を示す。
【図２４】図２４は、化合物Ｐ２Ｅ（表１参照）の外因性濃度反応曲線を示す。
【図２５】図２５は、化合物ＮＦＷ（表１参照）の外因性濃度反応曲線を示す。
【図２６】図２６は、化合物Ｐ２Ｃ（表１参照）の外因性濃度反応曲線を示す。
【図２７】図２７は、化合物ＮＧＨ（表１参照）の外因性濃度反応曲線を示す。
【図２８】図２８は、化合物Ｐ２Ｂ（表１参照）の外因性濃度反応曲線を示す。
【図２９】図２９は、化合物Ｐ２２（表１参照）の外因性濃度反応曲線を示す。
【図３０】図３０は、エナンチオピュアなｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２、８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを得るために行ったラセミ体のキラル分離後に観察されたクロマトグラムの例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明の別の利点の一部について次の記載で記述するので、部分的にはその記載から明らかになるか、あるいは本発明の実施により知ることができる。本発明の利点は、特に添付の請求項で示されている各項目およびその組み合わせにより認識と実現が可能となる。前述の一般的説明および次の詳細説明の両方は代表的な説明のためのみのものであり、請求項記載の本発明を制限するものではないことは理解されるべきである。
【００４３】
本発明は、次の発明の詳細な説明およびその中の実施例への参照によりさらに容易に理解することができる。
【００４４】
本化合物、組成物、製品、システム、装置、および／または方法が開示され、記載される前に、他に特に指定がなければ、それらは特殊な合成方法、または特定の試薬に制限されるものではなく、当然ながら変更可能であることは理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の態様を記述する目的ためのみのものであり、制限を意図するものではないことも理解されるべきである。本発明記載のものに類似または等価ないずれの方法や物質も本発明の実施または試験に使用可能であるが、方法および物質の実施例をここで説明する。
【００４５】
本発明の態様は、システム法定クラス等の特定の法定クラスで記載、請求することができるが、これは便宜的なものに過ぎず、当業者なら本発明の各態様がどのような法定クラスにおいても記載、請求可能であることを理解するであろう。特に他に明示がなければ、本明細書に記述されたいずれの方法または態様も、その工程が特異的な順に行われることを要求すると解釈されることを意図しているものでは全くない。従って、方法請求項でその工程が特異的順序に制限されるべきであることが請求項または記載中で具体的に記述されない場合は、どのような観点からも、決して順序が暗示されているという意図はない。このことは、工程もしくはオペレーショナルフローの配置、文法構成もしくは句読点から生じる単純解釈、または明細書で記載の態様の数もしくはタイプに関する論理的問題を含む、いずれの起こりうる解釈の黙示原則に対しても適用可能である。
【００４６】
出願の全体を通して、種々の出版物が参照されている。これらの出版物の開示は、本明細書の参照によってその全体が本出願に組み込まれ、本出願の属する技術分野の水準をさらに完全に記載する。開示された文献は、また、文章中で考察されている文献の内容を参照するために、それぞれにかつ特異的に参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書中のなにものも、本発明がこれらの出版物に先行する権利がないという承認であると解釈されるべきではない。さらに、本明細書に与えられた出版日は実際の出版日とは異なる可能性があり、個別の確認が必要であり得る。
【００４７】
Ａ．定義
明細書および添付の請求項で使われる、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に文脈からくる明確な規定がなければ、複数の参照対象を含む。従って、例えば、「ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ（官能基）」、「ａｎ  ａｌｋｙｌ（アルキル）」、または「ａ  ｒｅｓｉｄｕｅ（残基）」への参照は、２つ以上の官能基、アルキル、または残基の混合物を含む、等となる。
【００４８】
本明細書では、範囲は、「約（ａｂｏｕｔ）」１つの特定の値から、および／または「約」別の特定の値まで、のように表すことができる。このような範囲で表される場合、別の態様では、１つの特定の値からおよび／またはもう一つの特定の値まで含まれる。同様に、値が先行詞「約」を使用して近似値としてあらわされる場合、その特定の値は別の態様を形成することが理解されるであろう。さらに、各範囲の端点はもう一つの端点との関連においても、その端点とは無関係な意味においても重要であることも理解されるであろう。本明細書で開示されている多くの値があり、本明細書では、各値は、また、その値そのものの他に「約」その値として開示されていることも理解されるであろう。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」もまた開示されている。２つの特定のユニットの間の各ユニットもまた、開示されていることも理解されるであろう。例えば、１０および１５が開示されている場合、１１、１２、１３、および１４も開示されている。
【００４９】
本明細書で使われる有機化合物等の化合物の命名は、慣用名、ＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、またはＣＡＳ命名勧告を使って行うことができる。１つまたは複数の立体化学的特徴がある場合は、立体化学のためのカーン・インゴルド・プレローグ順位則を採用して、立体化学的優先順位、Ｅ／Ｚ規格、等を命名することができる。名前が与えられれば、当業者なら、命名規則を使って化合物構造の系統的割り付けにより、または商品として入手可能なソフトウェア、例えば、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を使って容易に化合物の構造を確認することができる。
【００５０】
本明細書で使われる用語「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意選択で、任意選択による（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その用語の後に記載のイベントまたは状況が起こっても、起こらなくてもよく、その記載が前記イベントまたは状況が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。
【００５１】
明細書および文末の請求項で使われる化学種の残基は、その成分が実際に化学種から得られたか否かに関わらず、特定の反応スキームまたはその後の調合品もしくは化学製品中の化学種の生成物である成分を指す。従って、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールがポリエステルの調製に使用されたか否かに拘わらず、ポリエステル中の１つまたは複数の−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ユニットを指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、残基がポリエステルを得るためにセバシン酸またはそのエステルを反応させて得られたか否かに関わらず、ポリエステル中の１つまたは複数の−ＣＯ（ＣＨ2）8ＣＯ−成分を指す。
【００５２】
本明細書で使われる用語「置換」は、全ての許容できる有機化合物の置換基を含むことが意図されている。広義の態様では、許容できる置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、ならびに芳香族および非芳香族置換基を含む。置換基の例には、例えば、下記のものが含まれる。許容できる置換基は、１つまたは複数の、また、同種または異種の組み合わせの、適切な有機化合物であってよい。本開示の目的としては、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価に適合する本明細書記載の任意の許容できる有機化合物の置換基をもつことができる。本開示は、いかなる方法においても、許容できる有機化合物の置換基に限定する意図はない。また、用語「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）」または「で置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ）」は、このような置換が置換原子および置換基の許容原子価に基づき、また、置換により、安定な化合物、例えば、自然発生的には再編成、環化、除去、等による変質を起こさない化合物がもたらされる、という暗黙の条件を含む。
【００５３】
種々の用語の定義をする際、本明細書で「Ａ1」「Ａ2」「Ａ3」および「Ａ4」が一般的記号として使用され、種々の特異的置換基を表す。これらの記号は任意の置換基でよく、本明細書で開示のものに限定されず、１つの例で、それらが特定の置換基として定義される場合、別の例では、それらは何らかの他の置換基として定義可能である。
【００５４】
本明細書で使われる用語「アルキル」は、１〜２４炭素原子の、例えば、１〜１２炭素、１〜８炭素、１〜６炭素、または１〜４炭素の、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル、等、の分岐または分岐していない飽和炭化水素基である。アルキル基は、環式でも非環式でもよい。アルキル基は分岐していても、分岐していなくてもよい。アルキル基は、また、置換されていても、置換されていなくてもよい。例えば、アルキル基は、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオール、を含む１つまたは複数の本明細書記載の基で置換されてもよい。「低級アルキル」基は、１〜６（例えば、１〜４）炭素原子を含むアルキル基である。
【００５５】
明細書を通して、「アルキル」は通常、無置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すのに使われる；しかし、本明細書中で置換アルキル基は、また、アルキル基上の特異的置換基を特定することにより特異的に参照される。例えば、用語「ハロゲン化アルキル」は、１つまたは複数のハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素により置換されたアルキル基を特異的に指す。用語「アルコキシアルキル」は、１つまたは複数の下記のアルコキシ基で置換されたアルキル基を特異的に指す。用語「アルキルアミノ」は、１つまたは複数のアミノ基で置換されたアルキル基を特異的に指す、等々。「アルキル」が１例において使用され、特異的用語、例えば、「アルキルアルコール」が別の例で使用されている場合、用語「アルキル」は、特異的用語、例えば、「アルキルアルコール」、等、を指さないことを暗示することは意図されていない。
【００５６】
このような手法はまた、本明細書記載の他の基でも使われる。すなわち、「シクロアルキル」等の用語は、無置換および置換シクロアルキル成分の両方を指すが、本明細書では、置換成分は、さらに、特異的に特定されうる；例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」として参照されうる。同様に、置換アルコキシは、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」として特異的に参照され、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」として、参照されうる、等。再度、一般用語、例えば、「シクロアルキル」および特異的用語、例えば、「アルキルシクロアルキル」を使用する手法は、一般用語が特異的用語を含まないことを暗示することを意図されていない。
【００５７】
本明細書で使われる用語「シクロアルキル」は、少なくとも３つの炭素原子からなる非芳香族炭素ベース環である。シクロアルキル基の例には、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、等が含まれる。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上で定義のシクロアルキル基の１つのタイプで、用語「シクロアルキル」の意味の範囲に含まれており、環の少なくともひとつの炭素原子が窒素、酸素、硫黄、またはリン、等（これに限定されない）のヘテロ原子で置換されている。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換されても、されなくてもよい。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルフォ−オキソ、またはチオールを含む１つまたは複数の基で置換されてもよい。
【００５８】
本明細書で使われる用語「アルコキシ」および「アルコキシル」は、エーテル結合により結合したアルキルまたはシクロアルキル基を指す。すなわち、「アルコキシ」基は、ＯＡ1として定義でき、Ａ1は定義済みのアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」は、また、先に記載したアルコキシ基のポリマーを含む。すなわち、アルコキシはポリエーテル、例えば、ＯＡ1ＯＡ2またはＯＡ1（ＯＡ2）aＯＡ3であってもよく、式中「ａ」は１〜２００の整数でＡ1、Ａ2、およびＡ3はアルキルおよび／またはシクロアルキル基である。
【００５９】
本明細書で使われる用語「アルケニル」は、少なくともひとつの炭素−炭素二重結合を有する構造式の２〜２４炭素原子の炭化水素基である。（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）のような非対称の構造は、ＥおよびＺ異性体を含むよう意図されている。このことは、非対称のアルケンが存在する場合、またはそれが結合記号Ｃ＝Ｃで明示的に示されうる場合、本明細書中の構造式から推定できる。アルケニル基は、本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルフォ−オキソ、またはチオール、を含む１つまたは複数の基で置換可能である。
【００６０】
本明細書で使われる用語「シクロアルケニル」は、少なくとも３つの炭素原子からなる非芳香族炭素ベース環であり、少なくともひとつの炭素−炭素二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含む。シクロアルケニル基の例には、これに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニル、等が含まれる。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、先に定義したシクロアルケニル基の１つのタイプであり、用語「シクロアルケニル」の意味の範囲に含まれ、環の少なくともひとつの炭素原子が窒素、酸素、硫黄、またはリン、等（これに限定されない）のヘテロ原子で置換されている。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換されても、置換されなくてもよい。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルフォ−オキソ、またはチオール、を含む１つまたは複数の基で置換されてもよい。
【００６１】
本明細書で使われる用語「アルキニル」は、少なくともひとつの炭素−炭素三重結合を含む構造式の２〜２４炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルフォ−オキソ、またはチオール、を含む１つまたは複数の基で置換されても置換されなくてもよい。
【００６２】
本明細書で使われる用語「シクロアルキニル」は、少なくとも７つの炭素原子からなる非芳香族炭素ベース環であり、少なくともひとつの炭素−炭素三重結合を含む。シクロアルキニル基の例には、これに限定されないが、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル、等が含まれる。用語「ヘテロシクロアルキニル」は、定義済みのシクロアルケニル基の１つのタイプであり、用語「シクロアルキニル」の意味の範囲に含まれ、少なくともひとつの環の炭素原子が窒素、酸素、硫黄、またはリン、等（これに限定されない）のヘテロ原子で置換されている。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、任意選択で、本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルフォオキソ、またはチオールを含む１つまたは複数の基で置換されてもよい。
【００６３】
本明細書で使われる用語「アリール」は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼン、等の任意の炭素ベース芳香族基を含む基である。用語のアリール」は、また、芳香族基の環中に組み込まれた少なくともひとつのヘテロ原子を有する芳香族基を含む基として定義される「ヘテロアリール」を含む。ヘテロ原子の例には、これに限定されないが、窒素、酸素、硫黄、およびリンが含まれる。同様に、用語「アリール」に含まれる用語「非ヘテロアリール」は、ヘテロ原子を含まない芳香族基を含む基として定義される。アリール基は、置換されても置換されていなくてもよい。アリール基は、本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルフォ−オキソ、またはチオールを含む１つまたは複数の基で置換されてもよい。用語「ビアリール」は、特殊なタイプのアリール基で、「アリール」の定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレンの場合のように縮合環構造を介して一緒に結合している、またはビフェニルの場合のように１つまたは複数の炭素−炭素結合を介して結合している２つのアリール基を指す。
【００６４】
本明細書で使われる用語「アルデヒド」は、式Ｃ（Ｏ）Ｈで表される。本明細書を通して、「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基、すなわち、Ｃ＝Ｏの略式表記である。
【００６５】
本明細書で使われる用語「アミン」または「アミノ」は、式ＮＡ1Ａ2Ａ3で表され、式中、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、独立に、水素または本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。
【００６６】
本明細書で使われる用語「カルボン酸」は、式Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される。
【００６７】
本明細書で使われる用語「エステル」は、式ＯＣ（Ｏ）Ａ1またはＣ（Ｏ）ＯＡ1で表され、式中、Ａ1は、本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書で使われる用語「ポリエステル」は、式（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）aまたは（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））aで表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立に、本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよく、「ａ」は１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２つのカルボン酸基を有する化合物と少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物との間の反応により作られた基を記述するために使われる用語である。
【００６８】
本明細書で使われる用語「エーテル」は、式Ａ1ＯＡ2で表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立に、本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書で使われる用語「ポリエーテル」は、式（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）aで表され、式中、Ａ1およびＡ2は独立に、本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であってもよく、「ａ」は１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例には、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリブチレンオキシドが含まれる。
【００６９】
本明細書で使われる用語「ハライド」のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００７０】
本明細書で使われる用語「複素環」は、単環式および多環式芳香族または非芳香族環系を指し、少なくともひとつの環メンバーが炭素以外の原子である。複素環には、ピリディンデ、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１、２、３−オキサジアゾール、１、２、５−オキサジアゾールおよび１、３、４−オキサジアゾールを含むオキサゾール、１、２、３−チアジアゾール、１、２、５−チアジアゾール、および１、３、４−チアジアゾールを含むチアジアゾール、１、２、３−トリアゾール、１、３、４−トリアゾールを含むトリアゾール、１、２、３、４−テトラゾールおよび１、２、４、５−テトラゾールを含むテトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１、２、４−トリアジンおよび１、３、５−トリアジンを含むトリアジン、１、２、４、５−テトラジンを含むテトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、等が含まれる。
【００７１】
本明細書で使われる用語「ヒドロキシル」は式ＯＨで表される。
【００７２】
本明細書で使われる用語「ケトン」は式Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2で表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立に、本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。
【００７３】
本明細書で使われる用語「アジド」は式Ｎ3で表される。
【００７４】
本明細書で使われる用語「ニトロ」は、式ＮＯ2で表される。
【００７５】
本明細書で使われる用語「ニトリル」は、式ＣＮで表される。
【００７６】
本明細書で使われる用語「シリル」は、式ＳｉＡ1Ａ2Ａ3で表され、式中、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、独立に、水素または本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。
【００７７】
本明細書で使われる用語「スルフォ−オキソ」は、式Ｓ（Ｏ）Ａ1、Ｓ（Ｏ）2Ａ1、ＯＳ（Ｏ）2Ａ1、またはＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1で表され、式中、Ａ1は、水素または本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書を通して、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏの略式表現である。用語「スルホニル」は、本明細書では、式Ｓ（Ｏ）2Ａ1で表されるスルフォ−オキソ基を指すために使われ、式中、Ａ1は、水素または本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書で使われる用語「スルホン」は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2で表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立に、本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。本明細書で使われる用語「スルフォキシド」は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2で表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立に、本明細書記載の置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であってもよい。
【００７８】
本明細書で使われる用語「チオール」は、式ＳＨで表される。
【００７９】
用語「有機基」は、残基を含む炭素、すなわち、少なくともひとつの炭素原子を含む残基として定義され、これに限定されないが、炭素含有基、先に本明細書で定義された残基、または基が含まれる。有機基は、種々のヘテロ原子を含んでも、酸素、窒素、硫黄、リン、等を含むヘテロ原子を介して別の分子に結合してもよい。有機基の例には、これに限定されないが、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、モノまたはジ置換アミノ、アミド基等が挙げられる。有機基は、好ましくは、１〜１８炭素原子、１〜１５炭素原子、１〜１２炭素原子、１〜８炭素原子、１〜６炭素原子、または１〜４炭素原子を含むことができる。さらなる態様では、有機基は、２〜１８炭素原子、２〜１５炭素原子、２〜１２炭素原子、２〜８炭素原子、２〜４炭素原子、または２〜４炭素原子を含むことができる。
【００８０】
用語「基（residue）」の非常に近い同義語は、本明細書および請求項で使われる用語「基（radical）」で、分子の調製法に関係なく、本明細書記載の分子の断片、基、または部分構造を指す。例えば、特定の化合物中の２、４−チアゾリジンジオン基は、チアゾリジンジオンがその化合物の調製に使用されたか否かに関わらず、構造：
【００８１】
【化１１】
2013500260.tif 000013
【００８２】
を有する。一部の実施形態では、基（例えば、アルキル）は、それに１つまたは複数の「置換基」に結合させることにより（すなわち、置換アルキル）さらに修飾できる。本明細書で数が重要であると指摘されない限り、所与の基中の原子の数は本発明に重要ではない。
【００８３】
本明細書で定義され使用される用語「有機基」は、１つまたは複数の炭素原子を含む。有機基は、例えば、１〜２６炭素原子、１〜１８炭素原子、１〜１２炭素原子、１〜８炭素原子、１〜６炭素原子、または１〜４炭素原子であってもよい。さらなる態様では、有機基は、２〜２６炭素原子、２〜１８炭素原子、２〜１２炭素原子、２〜８炭素原子、２〜６炭素原子、または２〜４炭素原子であってもよい。有機基は、有機基の少なくとも一部の炭素原子に結合している水素を持つことが多い。無機の原子を含まない有機基の１つの例は、５、６、７、８−テトラヒドロ−２−ナフチル基である。一部の実施形態では、有機基は、それに結合したまたはその中に含まれる１〜１０個のハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン、等の無機ヘテロ原子を含むことができる。有機基の例には、これに限定されないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、置換アルキルカルボキシアミド、ジアルキルカルボキシアミド、置換ジアルキルカルボキシアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式基、が挙げられる（ここに出てくる用語は本明細書の他のところで定義されている）。ヘテロ原子を含有する有機基のいくつかの非制限的例には、アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基、等がある。
【００８４】
本明細書で定義され使用される用語「無機基」は、炭素原子を含まず、従って、炭素以外の原子のみ含む。無機基は、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン、およびフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、等のハロゲンから選択される原子の組み合わせとの結合を含み、それらの原子は別々にまたは化学的に安定な組み合わせで一緒に結合して存在する。無機基は、先に挙げたように一緒に結合した１０以下、または好ましくは、１〜６または１〜４無機原子を有する。無機基の例には、これに限定されないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、等のよく知られた無機基が含まれる。無機基は、内部で結合している周期律表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属、等）を持っていない。このような金属イオンは、硫酸塩、リン酸塩、または陰イオン性無機基類似物のような陰イオン性無機基に対し薬学的に許容可能な陽イオンとして機能できることもあるのだが、無機基はこれらを含んでいない。本明細書で特別に指示されていなければ、無機基は、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、もしくはテルル等の半金属元素、または、希ガス元素を含んでいない。
一部の態様では、化合物の構造は、式：
【００８５】
【化１２】
2013500260.tif 000014
【００８６】
で表すことができ、これは式：
【００８７】
【化１３】
2013500260.tif 000015
【００８８】
に等価であると理解でき、式中、ｎは、通常整数である。すなわち、Ｒnは、５つの独立置換基、Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すと理解されよう。「独立置換基」は、各Ｒ置換基が独立に定義可能であることを意味する。例えば、一例で、Ｒn(a)がハロゲンである場合、この例でＲn(b)は必ずしもハロゲンである必要はない。
【００８９】
上に定義した用語の特定の例が、構造式中で２回以上起こる可能性があり、そのような場合には、各用語はその他とは独立に定義されるべきである。
【００９０】
本明細書で使われる用語「治療」は、疾患、病理学的状態または障害に対し、治癒、回復、安定化、または予防の意図を持って患者の医学的管理にあたることを指す。この用語は、能動的治療、すなわち、疾患、病理学的状態または障害の改善に向け明確に指向した治療を含み、さらに原因療法、すなわち、関連疾患、病理学的状態または障害の原因除去を直接指向した治療、も含む。さらに、この用語は、対症療法、すなわち、疾患、病理学的状態、または障害の治療よりも症状の軽減を意図した治療；予防的治療、すなわち、関連疾患、病理学的状態、または障害の進展を最小化または部分的もしくは完全に抑制することを意図した治療；および支持療法、すなわち、関連疾患、病理学的状態、または障害の改善を指向した別の具体的な治療を補うために採用される治療、を含む。種々の態様では、この用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む患者の任意の治療を包含し、：（ｉ）疾患に罹りやすくなっているがまだそうであるとは診断されていない患者の疾患の発生の防止；（ｉｉ）疾患の抑制、すなわち、その進展を止めること；または（ｉｉｉ）疾患の軽減、すなわち、疾患の退行を起こさせること、を含む。１つの態様では、患者は霊長類等の哺乳動物であり、さらなる態様では、患者はヒトである。用語「患者」は、また、飼い慣らされた動物（例えば、ネコ、イヌ、等）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、等）、および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエ、等）を含む。
【００９１】
本明細書で使われる用語「防ぐ」または「防止」は、特に、事前処置によって、排除すること、避けること、未然に防ぐこと、機先を制すること、止めること、または何かが起こることを妨げること、を指す。減少させる、抑制する、または防ぐが本明細書で使われる場所では、特に他に指示がなければ、その他の２つの単語も明確に開示されていると理解されよう。
【００９２】
本明細書で使われる用語「診断された」は、熟練者、例えば、医師により身体検査を受け、本明細書で開示の化合物、組成物、または方法により診断または治療されうる状態を有することが分かったことを意味する。例えば、「ホスホリパーゼＤ１の選択的阻害により治療可能な障害であると診断された」は、熟練者、例えば、医師により身体検査を受け、ＰＬＤ１を阻害することができる化合物または組成物により診断または治療されうる状態を有することが分かったことを意味する。さらなる例として、「ホスホリパーゼＤ２の選択的阻害が必要であると診断された」は、熟練者、例えば、医師により身体検査を受け、ＰＬＤ２活性を特徴とする状態を有することが分かったことを指す。このような診断は、本明細書で考察されている無制御細胞増殖疾患、等の障害に応じて行うことができる。
【００９３】
本明細書で使われる句の「障害の治療を必要としていると特定する」、等は、障害の治療の必要性に基づいた患者の選択を指す。例えば、熟練者の早期診断に基づいて患者が、障害（例えば、ＰＬＤ２活性関連障害）の治療の必要性があると特定され、その後その障害の治療を受けることができる。１つの態様では、診断した人とは違う人によって特定を行うことができることが意図されている。さらなる態様では、また、その後投与を行う人によって投与がなされうることが意図されている。
【００９４】
本明細書で使われる用語「投与」は、患者に製剤を与える任意の方法を指す。このような方法は、当業者にはよく知られており、これに限定されないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻腔内投与、局所的投与、膣内投与、点眼投与、耳内投与、大脳内投与、直腸投与、および、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与、等の注入可能剤投与を含む非経口投与が含まれる。投与は、連続であっても、間欠的であってもよい。種々の態様では、製剤は治療的に投与可能である。すなわち、現存する疾患または状態を治療するために投与される。さらなる様々な態様では、製剤は、予防的に投与される。すなわち、疾患または状態の予防のために投与される。
【００９５】
本明細書で使われる用語「接触」は、化合物が、標的（例えば、スプライソソーム、細胞、等）の活性に影響を与えることができるように、直接に；すなわち、標的そのものと相互作用させることにより、または間接的に；すなわち、標的の活性が依存している別の分子、補助因子、因子、またはタンパク質と相互作用させることにより、開示化合物と細胞、標的ヒスタミン受容体、または他の生物学的実体をくっつけることを指す。
【００９６】
本明細書で使われる用語「有効量」は、所望の結果を得るのに十分なまたは望ましくない状態に対し効果を与える量を指す。例えば、「治療有効量」は、所望の治療結果を得るのに十分なまたは望ましくない状態に対し効果を与える量であるが、通常、有害副作用を起こすには不十分な量を指す。任意の特定の患者に対する特異的治療有効量レベルは、治療される障害および障害の重症度；採用した特異的組成物；患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事；投与時間；投与経路；採用した特異的化合物の排出速度；治療期間；組み合わせに使う、または採用した特異的化合物と同時に使用する薬剤および医学技術でよく知られた類似因子、を含む種々の因子に依存すると思われる。例えば、所望の治療効果を得るのに必要な量未満のレベルの化合物の用量で開始し、所望の効果が得られるまで徐々に投与量を増やすことは、十分当業者の技術範囲内にあることである。所望なら、有効な一日量を、投与の目的に応じ複数の用量に分割することができる。結果的に、単回用量組成物は、一日量を作り上げるために、このような量またはその約数を含むことができる。投与量は、何らかの禁忌イベント中のそれぞれの医師により調節できる。投与量は変えることができ、１回または複数回用量の投与にして、毎日、一日または数日間投与することができる。必要な種類の医薬品に対する適切な投薬量についてのガイダンスは、文献で見付けることができる。さらなる色々な態様では、製剤は、「予防的に有効な量」、すなわち、疾患または状態の予防に有効な量で、投与することができる。
【００９７】
用語「薬学的に許容可能な」は、生物学的に、またはその他の点で、望ましくないことのない、すなわち、受け入れられないレベルの生物学的に望ましくない影響、または有害な形での相互作用を生ずることのない物質を表す。
【００９８】
本明細書で使われる用語「薬学的に許容可能なキャリア」は、無菌の水性溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳剤、ならびに使用の直前に無菌の注入可能溶液または分散物に再構成するための無菌の粉末を指す。適切な水性および非水性キャリア、希釈剤、溶剤または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、等の）、カルボキシメチルセルロースおよび適切なそれらの混合物、植物油（オリーブ油、等）およびエチルオレアート等の注入可能有機エステル、が含まれる。例えば、レシチン等のコーティング物質の使用により、分散物の場合には必要粒径の維持により、さらに界面活性剤の使用により、適切な流動度を維持することができる。さらに、これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等のアジュバントを含むこともできる。微生物の作用の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、等の種々の抗菌薬および抗真菌剤の含有により確実に行うことができる。糖、塩化ナトリウム、等の等張剤を含むこともまた望ましい。注入可能剤形の持続的吸収は、吸収を遅らせるモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の試薬の含有により達成することができる。注入可能デポ型は、ポリラクチドポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ無水物、等の生分解性高分子中に薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成して作られる。薬剤とポリマーの比率および採用した特定のポリマーの性質によって、薬剤放出速度を制御することができる。デポ注入可能製剤は、また、薬剤を体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に封入することにより調製される。注入可能製剤は、例えば、除菌フィルターで濾過することにより、または使用直前に無菌の水または他の無菌の注入可能溶媒に溶解または分散可能な無菌固体組成物の形の殺菌試薬を組み入れることにより、無菌化できる。適切な不活性のキャリアには、ラクトース等の糖を含むことができる。望ましくは、重量で少なくとも９５％の有効成分の粒子が、０．０１〜１０μｍの範囲の有効粒径を有する。
【００９９】
本明細書で使われる用語「誘導体」は、親化合物（例えば、本明細書に開示の化合物）の構造から誘導された構造を有し、その構造が本明細書で開示のものに十分類似しており、その類似性に基づき、当業者により請求項の化合物と同じまたは類似の活性および有用性を示すこと、または前駆物質として請求項の化合物と同じまたは類似の活性と有用性を誘導することが期待されることになるであろう化合物を指す。代表的誘導体には、塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、および親化合物のＮ−酸化物、が含まれる。
【０１００】
用語「加水分解性基」は、例えば、塩基性または酸性条件下、加水分解を行うことができる官能基を指す。加水分解性基の非制限的な例には、酸ハロゲン化物、活性化カルボン酸、および当技術分野で既知の種々の保護基が含まれる（例えば、「有機合成における保護基」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９、参照）。
【０１０１】
用語「脱離基」は、結合電子を一緒に持った、安定な種として置換されることができる電子吸引能力を有する原子（または一群の原子）を指す。適切な脱離基の例には、トリフラート、メシレート、トシラート、ブロシラート等のスルホナートエステル、およびハライドが含まれる。
【０１０２】
本明細書で使われる「ＩＣ50」は、タンパク質、サブユニット、小器官、リボ核タンパク質、等を含む生物学的プロセス、またはプロセスの構成要素の５０％抑制に必要な物質（例えば、化合物または薬剤）の濃度を指す。１つの態様では、本明細書の別のところでさらに定義されているように、ＩＣ50は、インビボで５０％抑制するのに必要な物質の濃度を指すことができる。
【０１０３】
本明細書記載の化合物は、１つまたは複数の二重結合を含むことができ、従って、潜在的に、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体ならびに他の立体構造の異性体を生ずる。そうでないという記述がなければ、本発明には、全てのこのような可能性のある異性体、ならびにこのような異性体の混合物が含まれる。
【０１０４】
そうでないという記述がなければ、楔型としてでも点線としてでもなく、実線としてのみ示される化学結合を有する式は、それぞれの可能な異性体、例えば、それぞれの鏡像異性体およびジアステレオマー、およびラセミまたはスケールミック混合物等の異性体の混合物を意図している。本明細書記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、その結果、ジアステレオマーおよび光学的異性体が潜在的に生ずる。そうでないという記述がなければ、本発明は、全てのこのような可能なジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分離された鏡像異性体、全ての可能な幾何学的異性体、および薬学的に許容可能なそれらの塩を含む。立体異性体混合物、ならびに単離された特異的立体異性体もまた、含まれる。このような化合物を調製するために使われた合成プロセスの過程のあいだの、または当業者には既知のラセミ化もしくはエピマー化プロセスの使用における、このようなプロセスの生成物は、立体異性体の混合物であってもよい。
【０１０５】
多くの有機化合物が、平面偏光面を回転する能力を有する光学活性型として存在する。光学活性化合物の記載に際し、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳが使用され、キラル中心の周りの分子の絶対配置を表す。接頭辞ｄおよび１または（＋）および（−）が、その化合物による平面偏光の回転記号を示すために採用されており、（−）はすなわち化合物が左旋であるという意味である。（＋）またはｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所与の化学構造に対して、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、相互に重ね合わせることができない鏡像であることを除いて同じである。また、特異的な立体異性体は、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は鏡像異性混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物はラセミ混合物と呼ばれる。本明細書記載の化合物の多くは、１つまたは複数のキラル中心を持つことができ、そのため別々の鏡像異性型として存在できる。所望なら、キラル炭素を（*）で示すことができる。キラル炭素に対する結合が開示された式で直線として示される場合、キラル炭素の結合（Ｒ）および（Ｓ）配置の両方、および、その結果として、鏡像異性体およびその混合物の両方が式の中に含まれると理解されよう。当技術分野で使われるように、キラル炭素周りの絶対配置を特定したい場合は、キラル炭素への結合の１つを楔型（平面より上の原子への結合）として示すことができ、また、もう一方の結合を連続したまたは楔型の短い平行線として（平面より下の原子への結合）示すことができる。カーン・インゴルド・プレローグシステムを使ってキラル炭素に対する（Ｒ）または（Ｓ）配置を割り付けることができる。
【０１０６】
開示化合物がキラル中心を含む場合、化合物は２つの鏡像異性型として存在する。そうでないという記述がなければ、開示化合物には、両方の鏡像異性体および鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物と呼ばれる特異的５０：５０混合物が含まれる。鏡像異性体は、当業者には既知の方法、例えば、結晶化によって分離可能なジアステレオマーの塩の形成（「ＣＲＣハンドブック：ジアステレオマー塩形成による光学的分離）、Ｄａｖｉｄ  Ｋｏｚｍａ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２００１）参照）；例えば、結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオマー誘導体または複合体の形成；片方の鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬の選択的反応、例えば、酵素的エステル化；または例えば、キラル支持例えば、キラルリガンドに結合したシリカ体上のまたはキラル溶媒の存在下でのキラル環境中でのガス液体もしくは液体クロマトグラフィー、等によって、分離可能である。所望の鏡像異性体が上述の分離手法の１つにより別の化学実体に変換される場合、追加の工程により所望の鏡像異性型を遊離させることができることは理解されるであろう。あるいは、特異的鏡像異性体は、光学活性試薬、基質、触媒または溶剤を使って不斉合成することにより、または不斉変換により１つの鏡像異性体からもう一つの鏡像異性体に変換することにより合成できる。
【０１０７】
開示化合物中のキラル炭素位置での特異的絶対配置の指定は、指定された鏡像異性型の化合物が鏡像体過剰（ｅｅ）で供給されうることを意味すると理解されよう。本明細書で使われる鏡像体過剰は、特定の鏡像異性体の存在が５０％超、例えば、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９８％超、または９９％超であることである。一態様では、指定された鏡像異性体中には、実質的に他の鏡像異性体が存在しない。例えば、化合物の「Ｒ」型は、実質的に化合物の「Ｓ」型を含まず、従って、「Ｓ」型鏡像体過剰である。逆に、「Ｓ」型化合物は、実質的に「Ｒ」型化合物を含まず、従って、「Ｒ」型鏡像体過剰である。
【０１０８】
開示化合物が２つ以上のキラル炭素を有する場合は、３つ以上の光学的異性体があり得て、ジアステレオマー型で存在する可能性がある。例えば、２つのキラル炭素がある場合、化合物は４光学的異性体および２対の鏡像異性体（（Ｓ、Ｓ）／（Ｒ、Ｒ）および（Ｒ、Ｓ）／（Ｓ、Ｒ））まで持つことができる。鏡像異性体対（例えば、（Ｓ、Ｓ）／（Ｒ、Ｒ））は、相互に鏡像立体異性体である。鏡像でない立体異性体（例えば、（Ｓ、Ｓ）および（Ｒ、Ｓ））は、ジアステレオマーである。ジアステレオマー対は、当業者に既知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離でき、また、各対中のそれぞれの鏡像異性体は前述の手法により分離できる。特に他の理由で除外されなければ、開示化合物には、これらの化合物の各ジアステレオマーおよびそれらの混合物が含まれる。
【０１０９】
本発明の組成物ならびに本明細書に開示の方法で使われる組成物それ自体を調製するために使用される成分が開示される。これらおよび他の物質は、本明細書で開示され、また、これらの物質の組み合わせ、サブセット、相互関係、群、等が、開示される場合、種々の個別および集団の組み合わせおよびこれらの化合物の順列のそれぞれに対して特に言及して明示的には開示されてはいないが、それぞれは、本明細書中で具体的に考察され、記載されていることが理解されよう。例えば、特定の化合物が開示され、考察されて、化合物を含む多くの分子に対して行うことができる多くの修飾が議論される場合、具体的に意図された化合物のそれぞれのおよびあらゆる組み合わせおよび順列および特にそうでないという指示がなければ可能な修飾が具体的に考慮されている。従って、Ａ、Ｂ、およびＣの種類の分子ならびにＤ、Ｅ、およびＦの種類の分子が開示され、組み合わせた分子、Ａ−Ｄの例が開示されている場合、それぞれが個別に取り上げられなくとも、それぞれは個別にかつ全体として意図された組み合わせ、Ａ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが開示されていると見なされる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせもまた、開示されている。したがって、例えば、サブグループのＡ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅは、開示されていると見なされるであろう。この概念は、製法の工程および本発明の組成物の使用を含む本出願の全ての態様に適用される。従って、実行されうる種々の追加の工程がある場合、これら追加工程のそれぞれが、具体的実施形態または本発明の方法の実施形態の組み合わせのいずれかを使って実行することができると理解されよう。
【０１１０】
本明細書に開示の組成物は、特定の機能を有することが理解されよう。開示機能の実行に必要な特定の構造上の要求が本明細書で開示されているが、開示構造に関連した同じ機能を実行できる種々の構造があり、これらの構造は通常、同じ結果を実現するはずであることが理解されよう。
【０１１１】
特に別義の記述がなければ、本明細書で述べられたいずれの方法も、その工程が特異的順序で行われるべきであることを要求していると解釈されるべきではない。従って、方法請求項では、実際にその工程が従う順番が示されない場合、または別の観点で具体的に請求項または記載でその工程が特異的な順序に限られることが記述されない場合は、いかなる観点からも、順序が推察されるべきであるとは決して意図されていない。このことは、工程またはオペレーショナルフローの配置；文法構成または句読点からくる単純解釈；および明細書に記載の実施形態の数またはタイプ、に関する論理の問題を含む任意のありうる解釈上の黙示原則についても言えることである。
【０１１２】
Ｂ．化合物
一態様では、本発明は、アイソフォーム選択的ホスホリパーゼＤ阻害剤として有用な、化合物、または薬学的に許容可能なその誘導体に関する。通常、各開示化合物または誘導体は、任意選択で、さらに置換可能であることが意図されている。また、１つまたは複数の誘導体のいずれでも、任意選択で、本発明から除外できることも意図されている。開示化合物は開示の方法により得ることができることは理解されよう。また、開示化合物は、開示の使用方法で使うことができることも理解されよう。
【０１１３】
１．構造
一態様では、本発明は、式：
【０１１４】
【化１４】
2013500260.tif 000016
【０１１５】
によって表される構造を含む化合物または薬学的に許容可能なその誘導体に関し、
式中、各−−−−−は、独立に任意選択の共有結合を含み；Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含み；各Ｒ5およびＲ6は、独立に、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、独立に、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含む。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１１６】
【化１５】
2013500260.tif 000017
【０１１７】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；さらにＲ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含む。
さらなる態様では、化合物は式：
【０１１８】
【化１６】
2013500260.tif 000018
【０１１９】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；さらにＲ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含む。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１２０】
【化１７】
2013500260.tif 000019
【０１２１】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；さらにＲ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含む。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１２２】
【化１８】
2013500260.tif 000020
【０１２３】
で表される構造を有し、
式中、各−−−−−は、独立に、任意選択の共有結合を含み；Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含み；各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１２４】
【化１９】
2013500260.tif 000021
【０１２５】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１２６】
【化２０】
2013500260.tif 000022
【０１２７】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、たは加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１２８】
【化２１】
2013500260.tif 000023
【０１２９】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１３０】
【化２２】
2013500260.tif 000024
【０１３１】
で表される構造を有し、
式中、各−−−−−は、任意選択の共有結合を独立に含み；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含み；各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含み；さらに各Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5は、独立にＮまたはＣ−Ｒ11を含み、各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含む。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１３２】
【化２３】
2013500260.tif 000025
【０１３３】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含み；さらに各Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5は、独立にＮまたはＣ−Ｒ11を含み、各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含む。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１３４】
【化２４】
2013500260.tif 000026
【０１３５】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含み；さらに各Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5は、独立にＮまたはＣ−Ｒ11を含み、各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含む。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１３６】
【化２５】
2013500260.tif 000027
【０１３７】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含み；さらに各Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5は、独立にＮまたはＣ−Ｒ11を含み、各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含む。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１３８】
【化２６】
2013500260.tif 000028
【０１３９】
で表される構造を有し、
式中、各−−−−−は、独立に任意選択の共有結合を含み；Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含み；各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5は、独立にＮまたはＣ−Ｒ11を含み、各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１４０】
【化２７】
2013500260.tif 000029
【０１４１】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5は、独立にＮまたはＣ−Ｒ11を含み、各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；Ｒ12は共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１４２】
【化２８】
2013500260.tif 000030
【０１４３】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5は、独立にＮまたはＣ−Ｒ11を含み、各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１４４】
【化２９】
2013500260.tif 000031
【０１４５】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5は、独立にＮまたはＣ−Ｒ11を含み、各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１４６】
【化３０】
2013500260.tif 000032
【０１４７】
で表される構造を有し、
式中、各−−−−−は、独立に任意選択の共有結合を含み；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含み；各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含み；さらに各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含む。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１４８】
【化３１】
2013500260.tif 000033
【０１４９】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含み；さらに各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含む。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１５０】
【化３２】
2013500260.tif 000034
【０１５１】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含み；さらに各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含む。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１５２】
【化３３】
2013500260.tif 000035
【０１５３】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含み；さらに各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含む。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１５４】
【化３４】
2013500260.tif 000036
【０１５５】
で表される構造を有し、
式中、各−−−−−は、独立に任意選択の共有結合を含み；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含み；各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１５６】
【化３５】
2013500260.tif 000037
【０１５７】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１５８】
【化３６】
2013500260.tif 000038
【０１５９】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１６０】
【化３７】
2013500260.tif 000039
【０１６１】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１６２】
【化３８】
2013500260.tif 000040
【０１６３】
で表される構造を有し、
式中、各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり、；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１６４】
【化３９】
2013500260.tif 000041
【０１６５】
で表される構造を有し、
式中、各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１６６】
【化４０】
2013500260.tif 000042
【０１６７】
で表される構造を有し、
式中、各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１６８】
【化４１】
2013500260.tif 000043
【０１６９】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１７０】
【化４２】
2013500260.tif 000044
【０１７１】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１７２】
【化４３】
2013500260.tif 000045
【０１７３】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ7は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０１７４】
【化４４】
2013500260.tif 000046
【０１７５】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ7は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基を独立に含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。
【０１７６】
開示化合物は、開示方法、組成物、キット、および使用に関連して使用することができることは理解されよう。
【０１７７】
２．Ｒ1基
一態様では、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基である。
【０１７８】
さらなる態様では、Ｒ1は、フェニルおよびナフチルから選択される置換されていてもよいアリールである。
【０１７９】
さらなる態様では、Ｒ1は、フラニル、ピラニル、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾトリアゾリルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０１８０】
さらなる態様では、Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［５．１．０］オクチル、ビシクロ［６．１．０］ノニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、およびビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される置換されていてもよいシクロアルキルである。
【０１８１】
さらなる態様では、Ｒ1は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、オキセパン、オキソカン、ジオキシラン、ジオキセタン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセパン、ジオキソカン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、チエパン、チオカン、ジチイラン、ジチエタン、ジチオラン、ジチアン、ジチエパン、ジチオカン、オキサチイラン、オキサチエタン、オキサチオラン、オキサチアン、オキサチエパン、オキサチオカン、アジリジン、アゼチジン、ピロリドン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ジアジリジン、ジアゼチジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ヘキサヒドロピリミジン、トリアジナン、オキサジリジン、オキサゼチジン、オキサゾリジン、モルホリン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアジリジン、チアゼチジン、チアゾリジン、チオモルホリン、チアゼパン、およびチアゾカンから選択される置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
【０１８２】
さらなる態様では、Ｒ1は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロノネニル、およびシクロノナジエニルから選択される置換されていてもよいシクロアルケニルである。
【０１８３】
さらなる態様では、Ｒ1は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、オキセパン、オキソカン、ジオキシラン、ジオキセタン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセパン、ジオキソカン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、チエパン、チオカン、ジチイラン、ジチエタン、ジチオラン、ジチアン、ジチエパン、ジチオカン、オキサチイラン、オキサチエタン、オキサチオラン、オキサチアン、オキサチエパン、オキサチオカン、アジリジン、アゼチジン、ピロリドン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ジアジリジン、ジアゼチジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ヘキサヒドロピリミジン、トリアジナン、オキサジリジン、オキサゼチジン、オキサゾリジン、モルホリン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアジリジン、チアゼチジン、チアゾリジン、チオモルホリン、チアゼパン、およびチアゾカンから選択されるヘテロシクロアルキルのモノ−、ジ−またはトリ−不飽和の類似体を含む置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルである。
【０１８４】
さらなる態様では、Ｒ1は、ハロフェニル、例えば、４−フルオロフェニルである。
【０１８５】
３．Ｒ2基
一態様では、Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含む。
【０１８６】
さらなる態様では、各Ｒ2は、水素である。さらなる態様では、各Ｒ2は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ2は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、およびアルキルスルホニルから独立に選択される。さらなる態様では、少なくともひとつのＲ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、またはシクロヘキシルである。
【０１８７】
４．Ｒ3基
一態様では、Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含む。さらなる態様では、Ｒ3は、水素である。さらなる態様では、Ｒ3は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、およびシクロヘキシルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる態様では、Ｒ3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。さらなる態様では、Ｒ3は、加水分解性基である。
【０１８８】
５．Ｒ4基
一態様では、Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含む。
【０１８９】
さらなる態様では、各Ｒ4は、水素である。さらなる態様では、各Ｒ4は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される。さらなる態様では、各Ｒ4は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、およびアルキルスルホニルから独立に選択される。さらなる態様では、少なくともひとつのＲ4は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、またはシクロヘキシルである。
【０１９０】
６．Ｒ5基
一態様では、Ｒ5は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含む。さらなる態様では、Ｒ5は、水素である。さらなる態様では、Ｒ5は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から選択される。さらなる態様では、Ｒ5は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、およびアルキルスルホニルから選択される。さらなる態様では、Ｒ5は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、またはシクロヘキシルである。
【０１９１】
７．Ｒ6基
一態様では、Ｒ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含む。さらなる態様では、Ｒ6は、水素である。さらなる態様では、Ｒ6は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から選択される。さらなる態様では、Ｒ6は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、およびアルキルスルホニルから選択される。さらなる態様では、Ｒ6は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、またはシクロヘキシルである。
【０１９２】
さらなる態様では、Ｒ6は水素で、Ｒ5は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から選択される。さらなる態様では、Ｒ6は水素で、Ｒ5は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、およびアルキルスルホニルから選択される。さらなる態様では、Ｒ6は水素で、Ｒ5は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、またはシクロヘキシルである。さらなる態様では、Ｒ5は水素で、Ｒ6は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から選択される。さらなる態様では、Ｒ5は水素で、Ｒ6は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、およびアルキルスルホニルから選択される。さらなる態様では、Ｒ5は水素で、Ｒ6はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、またはシクロヘキシルである。さらなる態様では、Ｒ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含む。さらなる態様では、Ｒ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを含む。
【０１９３】
８．Ｒ7基
一態様では、Ｒ7は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含む。さらなる態様では、Ｒ7は水素である。さらなる態様では、Ｒ7は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から選択される。さらなる態様では、Ｒ7は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、およびアルキルスルホニルから選択される。さらなる態様では、Ｒ7は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、またはシクロヘキシルである。さらなる態様では、Ｒ7はメチルである。
【０１９４】
９．Ｒ8基
一態様では、Ｒ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含む。さらなる態様では、Ｒ8は、水素である。さらなる態様では、Ｒ8は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から選択される。さらなる態様では、Ｒ8はハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、およびアルキルスルホニルから選択される。さらなる態様では、Ｒ8は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、またはシクロヘキシルから選択される。さらなる態様では、Ｒ8は、メチルである。
【０１９５】
さらなる態様では、Ｒ8は、水素で、Ｒ7は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から選択される。さらなる態様では、Ｒ8は、水素で、Ｒ7は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、およびアルキルスルホニルから選択される。さらなる態様では、Ｒ8は、水素で、Ｒ7は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、またはシクロヘキシルから選択される。さらなる態様では、Ｒ7は、水素で、Ｒ8は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から選択される。さらなる態様では、Ｒ7は、水素で、Ｒ8は、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、およびアルキルスルホニルから選択される。さらなる態様では、Ｒ7は、水素で、Ｒ8は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、またはシクロヘキシルである。さらなる態様では、Ｒ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含む。さらなる態様では、Ｒ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを含む。
【０１９６】
１０．Ｒ9基
一態様では、Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含む。さらなる態様では、Ｒ9は、水素である。さらなる態様では、Ｒ9は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、およびシクロヘキシルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらなる態様では、Ｒ9は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。さらなる態様では、Ｒ9は、加水分解性基である。
【０１９７】
１１．Ｒ10基
一態様では、Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基である。さらなる態様では、Ｒ10は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、ノニル、シクロノニル、デシル、シクロデシル、ウンデシル、シクロウンデシル、ドデシル、またはシクロドデシルから選択される置換されていてもよいアルキルである。
【０１９８】
さらなる態様では、Ｒ10は、フェニルおよびナフチルから選択される置換されていてもよいアリールである。
【０１９９】
さらなる態様では、Ｒ10は、フラニル、ピラニル、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびベンゾトリアゾリルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０２００】
さらなる態様では、Ｒ10は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［５．１．０］オクチル、ビシクロ［６．１．０］ノニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、およびビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される置換されていてもよいシクロアルキルである。
【０２０１】
さらなる態様では、Ｒ10は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、オキセパン、オキソカン、ジオキシラン、ジオキセタン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセパン、ジオキソカン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、チエパン、チオカン、ジチイラン、ジチエタン、ジチオラン、ジチアン、ジチエパン、ジチオカン、オキサチイラン、オキサチエタン、オキサチオラン、オキサチアン、オキサチエパン、オキサチオカン、アジリジン、アゼチジン、ピロリドン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ジアジリジン、ジアゼチジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ヘキサヒドロピリミジン、トリアジナン、オキサジリジン、オキサゼチジン、オキサゾリジン、モルホリン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアジリジン、チアゼチジン、チアゾリジン、チオモルホリン、チアゼパン、およびチアゾカンから選択される置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
【０２０２】
さらなる態様では、Ｒ10は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロノネニル、およびシクロノナジエニルから選択される置換されていてもよいシクロアルケニルである。
【０２０３】
さらなる態様では、Ｒ10は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、オキセパン、オキソカン、ジオキシラン、ジオキセタン、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキセパン、ジオキソカン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、チエパン、チオカン、ジチイラン、ジチエタン、ジチオラン、ジチアン、ジチエパン、ジチオカン、オキサチイラン、オキサチエタン、オキサチオラン、オキサチアン、オキサチエパン、オキサチオカン、アジリジン、アゼチジン、ピロリドン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ジアジリジン、ジアゼチジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼパン、ジアゾカン、ヘキサヒドロピリミジン、トリアジナン、オキサジリジン、オキサゼチジン、オキサゾリジン、モルホリン、オキサゼパン、オキサゾカン、チアジリジン、チアゼチジン、チアゾリジン、チオモルホリン、チアゼパン、およびチアゾカンから選択されるヘテロシクロアルキルのモノ−、ジ−またはトリ−不飽和類似体を含む置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルである。
【０２０４】
さらなる態様では、Ｒ10は、フェニルエチニル、インドリル、キノリニル、ナフチル、フェニルシクロプロピル、またはフルオロフェニルである。
【０２０５】
１２．Ｒ11基
一態様では、Ｒ11は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｓ−ヘキシル、ジメチルブチル、またはシクロヘキシルを独立に含む。種々の態様では、１〜５個のＲ11基が開示化合物中に存在する。例えば、１、２、３、４、５、または６個のＲ11基が存在可能である。さらなる態様では、わずか２個以下のＲ１１非水素置換基しか存在しない。さらなる態様では、１個のみのＲ11置換基しか存在しない。さらなる態様では、Ｒ11基が存在しない。
【０２０６】
１３．Ｒ12基
一態様では、Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、例えば、メチル、エチル、エテニル、エチニル、ｎ−プロピル、もしくはｉ−プロピル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、イミダゾール、１、３−ジオキソラン、もしくは１、３、５−トリアジンである。さらなる態様では、Ｒ12は、構造：
【０２０７】
【化４５】
2013500260.tif 000047
【０２０８】
を有する。
【０２０９】
１４．ＡＲ基
一態様では、Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基である。さらなる態様では、Ａｒは、フェニル、インドリル、キノリニル、ナフチル、またはフルオロフェニルである。
【０２１０】
１５．Ｙ基
一態様では、各Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5は、独立にＮまたはＣ−Ｒ11を含む。種々の態様では、１、２、３、４、または５個のＹ基がＮでありうる。さらなる態様では、わずか２個以下のＹ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5がＮである。さらなる態様では、１個のみのＹ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5がＮである。さらなる態様では、各Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5は、独立にＣ−Ｒ11を含む。さらなる態様では、各Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5は、独立にＣ−Ｒ11を含み、わずか２個以下のＲ11非水素置換基が存在する。さらなる態様では、各Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、およびＹ5は、独立にＣ−Ｒ11を含み、１個のみのＲ11非水素置換基が存在する。
【０２１１】
１６．代表的化合物
種々の態様では、化合物は、以下の形で存在しうる：
【０２１２】
【化４６】
2013500260.tif 000048
【０２１３】
【化４７】
2013500260.tif 000049
【０２１４】
１７．阻害活性
一態様では、化合物は、ＰＬＤ活性を阻害する；すなわち、化合物は、ＰＬＤ１活性および／またはＰＬＤ２活性を阻害できる。さらなる態様では、化合物は、Ｃａｌｕ−１細胞中でＰＬＤ１応答を阻害する。さらなる態様では、化合物は、ＨＥＫ２９３ｇｆｐＰＬＤ２細胞中でＰＬＤ２応答を阻害する。さらなる態様では、化合物は、インビトロでＰＬＤ１応答を阻害する。さらなる態様では、化合物は、インビトロでＰＬＤ２応答を阻害する。例えば、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満のＰＬＤ１  ＩＣ50を有しうる。さらなる例として、化合物は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満のＰＬＤ２  ＩＣ50を有しうる。
【０２１５】
さらなる態様では、化合物は、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、または約２０ｎＭ未満のＰＬＤ１  ＩＣ50を有しうる。さらなる態様では、化合物は、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、または約２０ｎＭ未満のＰＬＤ２  ＩＣ50を有しうる。
一態様では、化合物は、式：
【０２１６】
【化４８】
2013500260.tif 000050
【０２１７】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基であり、化合物は、ＰＬＤ１応答を阻害し、約１０μＭ未満のＩＣ50を有する。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０２１８】
【化４９】
2013500260.tif 000051
【０２１９】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；さらにＡｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基であり、化合物は、ＰＬＤ２応答を阻害し、約１０μＭ未満のＩＣ50を有する。
【０２２０】
１８．エナンチオマー依存性特異的ＰＬＤ抑制
一態様では、開示化合物のＲ鏡像異性体は、対応するＳ鏡像異性体よりも強力にＰＬＤ活性を阻害する。例えば、特定の開示化合物のＲ鏡像異性体は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満のＰＬＤ１および／またはＰＬＤ２のＩＣ50を有しうるが、一方、対応する開示化合物のＳ鏡像異性体は、ＩＣ50が１０μＭ超である。
【０２２１】
さらなる態様では、開示化合物のＳ鏡像異性体は、対応するＲ鏡像異性体よりも強力にＰＬＤ活性を阻害する。例えば、特定の開示化合物のＳ鏡像異性体は、約１０μＭ未満、約５μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満のＰＬＤ１および／またはＰＬＤ２のＩＣ50を有しうるが、一方、対応する開示化合物のＲ鏡像異性体は、１０μＭ超のＩＣ50を有する。
【０２２２】
さらなる態様では、化合物は、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１、少なくとも約５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約２０：１、少なくとも約５０：１、または少なくとも約７５：１のＰＬＤ１：ＰＬＤ２抑制比率を示す。さらなる態様では、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１、少なくとも約５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約２０：１、少なくとも約５０：１、または少なくとも約７５：１のＰＬＤ２：ＰＬＤ１抑制比率を示す。
一態様では、化合物は、式：
【０２２３】
【化５０】
2013500260.tif 000052
【０２２４】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基であり、化合物は、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１、少なくとも約５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約２０：１、少なくとも約５０：１、または少なくとも約７５：１のＰＬＤ１：ＰＬＤ２抑制比率を示す。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０２２５】
【化５１】
2013500260.tif 000053
【０２２６】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基であり、化合物は、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１、少なくとも約５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約２０：１、少なくとも約５０：１、または少なくとも約７５：１のＰＬＤ２：ＰＬＤ１抑制比率を示す。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０２２７】
【化５２】
2013500260.tif 000054
【０２２８】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基であり、化合物は、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１、少なくとも約５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約２０：１、少なくとも約５０：１、または少なくとも約７５：１のＰＬＤ１：ＰＬＤ２抑制比率を示す。
さらなる態様では、化合物は、式：
【０２２９】
【化５３】
2013500260.tif 000055
【０２３０】
で表される構造を有し、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ12は、共有結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３シクロアルキルであり；Ａｒは、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよいＣ４〜Ｃ１０有機基であり、化合物は、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１、少なくとも約５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約２０：１、少なくとも約５０：１、または少なくとも約７５：１のＰＬＤ２：ＰＬＤ１抑制比率を示す。
【０２３１】
開示化合物は、Ｒ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体の混合物として提供される可能性があるが、より強力な化合物に富んだ開示化合物の鏡像異性体を含む混合物を所望することもできる。このようなことは、例えば、活性な（または、より活性な）鏡像異性体の濃度を増すために、または、より活性の低い（または不活性な）鏡像異性体の濃度を減らすために、所望することがある。これにより製剤の効力を改善することができる。また、これは、より活性の低い鏡像異性体に存在し、より活性な鏡像異性体に存在しない（またはより少ない）望ましくない副作用を最小限に抑えることができる。さらに、特定の鏡像異性体の選択により、ＰＬＤ２に比べＰＬＤ１に対する、またはＰＬＤ１に比べＰＬＤ２に対する標的化を促進することができる。
【０２３２】
従って、種々の態様では、開示化合物は、化合物中のＲ鏡像異性体に富んだ形で提供できる。例えば、開示化合物は、５０％超、６０％超、７０％超、７５％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９８％超、または９９％超の化合物中のＲ鏡像異性体の鏡像体過剰の状態で提供できる。一態様ではＲ鏡像異性体は、実質的にＳ鏡像異性体を含まない。例えば、「Ｒ」型の化合物は、実質的に「Ｓ」型の化合物を含まない状態で提供できる。
【０２３３】
【表１】
2013500260.tif 000056
2013500260.tif 000057
2013500260.tif 000058
【０２３４】
Ｃ．化合物の製造方法
一態様では、本発明は、ＰＬＤ活性関連障害の治療に役立ちうる、アイソフォーム選択的ホスホリパーゼＤ阻害剤として有用な化合物の製造方法に関する。本発明の化合物は、文献に認められ、実験の節で例示されている、または当業者には明らかな他の標準的操作に追加して、開示スキームで示されている反応を用いることにより調製できる。理解しやすいように、本明細書で開示の定義に従えば複数の置換基が許容される場合に、わずかな置換基を有する例が示されている。
【０２３５】
代表的合成経路を下のスキーム１に示す：
【０２３６】
【化５４】
2013500260.tif 000059
【０２３７】
通常、この方法は、２つの化学変換の内の１つまたは両方を含むことができる。最初の変換は、還元的アミノ化反応におけるアミン官能基とカルボニル官能基の間の反応を伴う。従って、この反応の生成物はアミンで、これは単離することも、または単離しないで別の化学変換に供することもできる。一態様では、Ｇは、保護基であってもよく、この保護基はこの反応後に、また、次の反応の前に、または同時に、除去できる。
【０２３８】
出発アミノ化合物およびカルボニル化合物の両方は、調製することも、市販品で入手することもできる。立体中心がアミノ化合物中に存在する。例えば、キラル分離によるアミノ化合物の調製中に、特定の立体異性体が得られる。反応生成物中に、１つまたは複数の立体中心が存在する。例えば、立体異性体のラセミ混合物のキラル分離により生成物の特定の立体異性体を得ることができる。
【０２３９】
第２の変換は、脱保護されたアミン官能基と活性化したカルボキシル官能基の間での反応を伴い、アミドが得られる。
従って、一態様では、本発明は、構造：
【０２４０】
【化５５】
2013500260.tif 000060
【０２４１】
を有する化合物であって、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；さらにＲ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含む化合物を提供する工程、および構造：
【０２４２】
【化５６】
2013500260.tif 000061
【０２４３】
を有する化合物であって、
式中、各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み、さらにＧは保護基である化合物と反応させる工程を含む化合物を調製する方法に関する。
さらなる態様では、キラル分離が提供される。さらなる態様では、方法は、構造：
【０２４４】
【化５７】
2013500260.tif 000062
【０２４５】
を有する化合物と反応させる工程をさらに含み、
式中、Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含み、Ｘは、脱離基である。さらなる態様では、Ｇは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【０２４６】
別の合成経路を下記のスキーム２に示す：
【０２４７】
【化５８】
2013500260.tif 000063
【０２４８】
通常、この方法は、２つの化学変換の内の１つまたは両方を含むことができる。最初の変換は、反応におけるアミン官能基および求電子アルキル官能基の間の反応を伴う。従って、この反応の生成物は、アミンであり、これは単離することも、または単離しないで別の化学変換に供することもできる。一態様では、Ｇは、保護基であってもよく、この保護基はこの反応後に、また、次の反応の前に、または同時に、除去できる。
【０２４９】
出発アミノ化合物および求電子のアルキル化合物の両方は、調製することも、市販品で入手することもできる。立体中心がアミノ化合物中に存在する。例えば、キラル分離によるアミノ化合物の調製中に、特定の立体異性体を得ることができる。反応生成物中に、１つまたは複数の立体中心が存在する。例えば、立体異性体のラセミ混合物のキラル分離により生成物の特定の立体異性体を得ることができる。
【０２５０】
第２の変換は、脱保護されたアミン官能基と活性化したカルボキシル官能基の間での反応を伴い、アミドが得られる。
従って、さらなる態様では、方法は、構造：
【０２５１】
【化５９】
2013500260.tif 000064
【０２５２】
を有する化合物であって、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含む化合物を提供する工程と、
さらに構造：
【０２５３】
【化６０】
2013500260.tif 000065
【０２５４】
を有する化合物であって、
式中、各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み、Ｇは、保護基であり、Ｘは、脱離基である化合物と反応させる工程とを含む。
【０２５５】
さらなる態様では、キラル分離が提供される。
さらなる態様では、方法は、構造：
【０２５６】
【化６１】
2013500260.tif 000066
【０２５７】
を有する化合物と反応させる工程をさらに含み、
式中、Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含み、Ｘは、脱離基である。さらなる態様では、Ｇは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
さらなる態様では、方法は、構造：
【０２５８】
【化６２】
2013500260.tif 000067
【０２５９】
を有する化合物であって、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含み；各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；さらにＧは、保護基である化合物を提供する工程と、
構造：
【０２６０】
【化６３】
2013500260.tif 000068
【０２６１】
を有する化合物であって、
式中、Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含み、さらにＸは、脱離基である化合物と反応させる工程とを含む。
さらなる態様では、構造：
【０２６２】
【化６４】
2013500260.tif 000069
【０２６３】
を有する化合物であって、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含む化合物と、構造：
【０２６４】
【化６５】
2013500260.tif 000070
【０２６５】
を有する化合物との反応が提供され、
式中、各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み、さらにＧは、保護基である。
さらなる態様では、構造：
【０２６６】
【化６６】
2013500260.tif 000071
【０２６７】
を有する化合物であって、
式中、Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含む化合物と、構造：
【０２６８】
【化６７】
2013500260.tif 000072
【０２６９】
を有する化合物であって、
式中、各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み、Ｇは、保護基であり、さらにＸは、脱離基である。さらなる態様では、方法は、キラル分離の工程をさらに含む。さらなる態様では、Ｇは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである化合物との反応が提供される。
【０２７０】
開示方法は、開示化合物、組成物、キット、および使用と関連して使われることは、理解されよう。
【０２７１】
Ｄ．医薬品組成物
一態様では、本発明は、開示化合物を含む医薬品組成物に関する。すなわち、少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法の生成物の治療有効量および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬品組成物が提供されうる。
【０２７２】
特定の態様では、開示医薬品組成物は、有効成分としての開示化合物（薬学的に許容可能なその誘導体（例えば、塩）を含む）、薬学的に許容可能なキャリア、および、任意選択による、他の治療成分またはアジュバントを含む。どのようなケースにおいても、最適経路は有効成分を投与しようとしている特定の宿主、および状態の性質と重症度に依存するのであろうが、組成物は、経口、直腸、局所的、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与用に適するものを含む。医薬品組成物は、便宜的に単位投与剤形で提示してすることもでき、また、薬学の技術分野でよく知られたいずれかの方法を使って調製することもできる。
【０２７３】
開示化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射または注入、皮下注入、またはインプラント）によって、吸入噴霧、鼻、腟、直腸、舌下、または投与の局所的経路によって投与でき、また、各投与経路に適した従来の無毒の薬学的に許容可能なキャリア、アジュバントおよび賦形剤を含む適切な投与単位剤形で、単独または組み合わせて処方できる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル、等の温血動物の治療に加え、本発明の化合物は、ヒトへの使用にも有効である。本明細書で使われる用語「組成物」は、所定の量または割合の特定の成分を含む生成物、ならびに特定量の特定の成分の組み合わせから、直接的、もしくは間接的に得られるあらゆる生成物を包含することが意図されている。医薬品組成物と関連におけるこの用語は、１つまたは複数の有効成分、および不活性の成分を含む任意選択のキャリアを含む生成物、ならびに、いずれか２つ以上の成分の化合、錯体生成もしくは凝集から、または１つまたは複数の成分の解離から、または１つまたは複数の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接的、もしくは間接的に得られるあらゆる生成物、を包含することが意図されている。一般的に、医薬品組成物は、液体キャリアまたは微粉砕固体キャリアまたは両方中に有効成分を均一かつ十分によく混ぜ込み、さらに所望なら、生成物を所望の剤形に成形して、調製される。医薬品組成物では、活性な目的化合物は、疾患の過程または状態に対し所望の効果を出すのに十分な量が入れられる。従って、医薬品組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを混合して得られる任意の組成物を包含する。
【０２７４】
本明細書で使われる用語「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な無毒の塩基または酸から調製した塩を指す。開示化合物が酸性の場合には、その対応する塩は、好都合なことに、無機の塩基および有機の塩基を含む薬学的に許容可能な無毒塩基から調製できる。無機の塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅、第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガン、第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛、等の塩、が含まれる。特に、好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容可能な有機の無毒塩基から得られる塩には、一級、二級、および三級アミン、ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミン等の置換アミンの塩が含まれる。他の薬学的に許容可能な、塩形成可能な有機の無毒塩基には、イオン交換樹脂例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、等、がある。
【０２７５】
本明細書で使われる用語「薬学的に許容可能な無毒の酸」には、無機酸、有機酸、およびそれらから調製した塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等が含まれる。好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【０２７６】
実際には、本発明の化合物または本発明の薬学的に許容可能なその誘導体は、従来の医薬品配合技術に従って、親和性のよい混合剤中で、医薬品キャリアと共に有効成分として組み合わせることができる。キャリアは、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）等の投与のための所望の剤形に依存して、広範な種々の形態を取ることができる。従って、医薬品組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤等の経口投与に適したばらばらの単位として提供することができる。さらに、組成物は、粉末、粒剤、溶液、水性懸濁液、非水性液体、水中油型乳剤または油中水型液体乳剤として提供できる。上述の通常の剤形に加えて、本発明の化合物、および／または薬学的に許容可能なその塩は、また、徐放手段および／または送達装置を使って投与可能である。組成物は、いずれかの薬学の方法により調製できる。通常、このような方法には、有効成分と１つまたは複数の必要成分のキャリアを混合する工程が含まれる。一般的には、組成物は、均一かつ十分に有効成分と液体キャリアまたは微粉砕固体キャリアまたはその両方を混合することにより調製される。次に、生成物は、都合がよいように所望の形態に成形することができる。
【０２７７】
従って、本発明の医薬品組成物には、薬学的に許容可能なキャリアおよび本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩が含まれうる。本発明の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、１つまたは複数の他の治療活性化合物と組み合わせて医薬品組成物中に含めることもできる。
【０２７８】
採用される医薬品キャリアは、例えば、固体、液体、またはガスであってもよい。固体キャリアの例には、ラクトース、白土、ショ糖、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体キャリアの例には、液糖、ピーナッツオイル、オリーブ油、および水が含まれる。ガス状キャリアの例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【０２７９】
経口剤形用の組成物の調製に際し、任意の使いやすい医薬品媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、調味料、防腐剤、着色料、等が経口液状製剤、例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液を作るために使用可能である；一方、キャリア、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、等が、粉末、カプセル剤および錠剤等の経口固体製剤を作るために使用できる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤は、固体医薬品キャリアが用いられる好ましい経口投与単位である。標準的な水性または非水性技術により錠剤を任意選択で被覆してもよい。
【０２８０】
本発明の組成物を含む錠剤は、任意選択で１つまたは複数の補助的成分またはアジュバントと共に、圧縮または成形により調製できる。圧縮錠剤は、粉末または造粒粉、等の易流動性形態の有効成分を、任意選択でバインダー、潤滑剤、不活性の希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械を使って圧縮することにより調製できる。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械で成形して作ることができる。
【０２８１】
非経口投与に適した医薬品組成物は、活性化合物の水中溶液または懸濁液として調製できる。適切な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を含んでもよい。分散物は、油中のグリセリン、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物としても調製可能である。さらに、防腐剤を添加し、微生物の有害な増殖を防ぐこともできる。
【０２８２】
注入可能な使用に適した医薬品組成物には、無菌の水溶液または分散液が含まれる。さらに、組成物は、このような無菌の注入可能溶液または分散液の即時使用のための処方用の無菌粉末の形であってもよい。全ケースで、最終注入可能形態は、無菌で、かつ容易に注射できるように適切な流動性がなければならない。医薬品組成物は、製造と貯蔵の条件下安定でなければならない；従って、細菌や真菌のような微生物の汚染に対し保護されるのが好ましい。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびこれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒体であってもよい。
【０２８３】
医薬品組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム剤、軟膏、ローション、散布剤、うがい薬、含嗽薬、等の局所的な使用に適した形態でもよい。さらに、組成物は、経皮吸収装置での使用に適した形態でもよい。これらの製剤は、本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を使って、従来の処理法により調製できる。一例として、クリーム剤または軟膏は、混合親水性の材料および水を、約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の化合物と共に混合して所望の稠度を有するクリーム剤または軟膏を作って調製される。
【０２８４】
本発明の医薬品組成物は、キャリアが固体の直腸投与に適した形態であってもよい。混合物が単位用量坐剤を形成するのが好ましい。適切なキャリアには、ココアバターおよび当技術分野で通常使われる他の材料が含まれる。坐剤は、組成物を軟化または溶融キャリアと混合し、次いで冷却し型で成形して使いやすいような形態にしてもよい。
【０２８５】
上述のキャリア成分に加え、上述の医薬品製剤には、必要に応じて、１つまたは複数の追加のキャリア成分、例えば、希釈剤、緩衝液、調味料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む）、等を含んでもよい。さらに、対象レシピエントの血液と等張性の製剤を得るために他のアジュバントを含んでもよい。本発明の化合物、および／または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物は、また、濃縮粉末または濃縮液体形態に調製することもできる。
【０２８６】
開示状態の治療では、適切な投与量レベルは、通常、約０．０１〜５００ｍｇ（患者の体重１ｋｇ・一日あたり（／ｋｇ・日）の単回または複数回の投与可能な用量）であろう。好ましくは、投与量レベルは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ・日；さらに好ましくは、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ・日であろう。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ・日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ・日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ・日であってもよい。この範囲内で、投与量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ・日であってもよい。経口投与には、組成物は、１．０〜１０００ミリグラムの有効成分、特に、治療中の患者の症状依存調製用の投与量としては、１．０，５．０，１０，１５，２０，２５，５０，７５，１００，１５０，２００，２５０，３００，４００，５００，６００，７５０，８００，９００、および１０００ミリグラムの有効成分、を含む錠剤の形態で提供されるのが好ましい。化合物は、１〜４回／日、好ましくは１回または２回／日の投与計画で投与することができる。この投与計画は、最適治療応答を得るために調整可能である。しかし、いずれの個別の患者に対しても、投与量の具体的用量レベルおよび頻度は、変化してもよく、また、用いた特異的化合物の作用、代謝安定性およびその化合物の作用の長さ、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、モードおよび投与時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、個別の状態の重症度、および治療を受けている宿主、を含む種々の因子に依存するであろうことは理解されるであろう。
【０２８７】
開示医薬品組成物は、本明細書でさらに考察されるように、上述の病理学的状態の治療に通常適用される他の治療活性化合物をさらに含むこともできる。
従って、一態様では、本発明は、式：
【０２８８】
【化６８】
2013500260.tif 000073
【０２８９】
で表される構造を有する治療有効量の化合物を含む医薬品組成物に関し、
式中、各−−−−−は、独立に任意選択の共有結合を含み；Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含み；各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基、または薬学的に許容可能なそれらの誘導体を含み、さらに薬学的に許容可能なキャリアを含む。
【０２９０】
さらなる態様では、医薬品組成物は、いずれか１つまたは複数の開示化合物および薬学的に許容可能なキャリアの治療有効量を含むことができる。さらなる態様では、医薬品組成物は、治療有効量の１つまたは複数のいずれかの開示方法による生成物および薬学的に許容可能なキャリアを含むことができる。一態様では、本発明は、少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法の生成物を薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて含む薬剤の製造方法に関する。
【０２９１】
開示組成物は、開示化合物から調製され得ることは理解されよう。また、開示組成物は、開示使用方法中で用いられ得ることも理解されよう。
【０２９２】
Ｅ．キット
一態様では、本発明は、少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法の生成物および少なくともひとつのＰＬＤ活性を高めるとわかっている試薬を含むキットに関する。さらなる態様では、キットは、少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法の生成物および少なくともひとつのＰＬＤ活性を低めるとわかっている試薬を含む。さらなる態様では、少なくともひとつの化合物または少なくともひとつの生成物および少なくともひとつの試薬を同時処方する。さらなる態様では、少なくともひとつの化合物または少なくともひとつの生成物および少なくともひとつの試薬を一緒にパッケージ化する。
【０２９３】
また、キットは、同時処方し、一緒にパッケージ化し、および／または他の構成成分と同時送達される化合物および／または生成物を含んでもよい。例えば、薬剤メーカー、薬剤再販業者、医師、調剤薬局、または薬剤師は、開示化合物および／または生成物および患者への送達用の別の成分を含むキットを提供できる。
【０２９４】
開示キットは、開示製造方法、開示使用方法、および／または開示組成物に関連して使用できることが意図されている。
【０２９５】
Ｆ．化合物、生成物、および組成物の使用方法
また、開示化合物、組成物、または薬剤の使用方法も提供される。一態様では、使用方法は、障害の治療に関する。さらなる態様では、化合物またはその他の薬剤が有用である上述の疾患、障害および状態のリスクの治療、予防、管理、改善または低減のために、開示化合物は単一試薬または、薬剤の組み合わせが、いずれかの薬剤単独の使用より安全で有効である場合に、１つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて使用できる。従って、他の薬剤は、通常使用される経路および量で、同時に、または順次開示化合物と一緒に投与できる。開示化合物が１つまたは複数の他の薬剤と同時に使われる場合は、このような薬剤および開示化合物を含む単位剤形に入れた医薬品組成物が好ましい。しかし、併用療法として、オーバーラップしたスケジュールで投与してもよい。また、１つまたは複数の有効成分および開示化合物の組み合わせが、いずれかの単独試薬としてよりもより有効でありうることも想定されている。
【０２９６】
本発明の医薬品組成物および方法は、本明細書で言及したように、上述の病理学的状態の治療に通常適用される他の治療活性化合物をさらに含むこともできる。
【０２９７】
１．治療方法
本明細書で開示の化合物は、ＰＬＤ活性が関連する種々の障害のリスクの治療、予防、改善、管理または低減に有用である。従って、一態様では、本発明は、哺乳動物におけるＰＬＤ活性関連障害の治療方法に関し、哺乳動物の障害を治療するのに有効な単回用量および総投与量の少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法の生成物を哺乳動物に投与する工程を含む。さらなる態様では、障害はＰＬＤ活性機能不全に関連する。さらなる態様では、阻害されたＰＬＤは、ＰＬＤ１である。さらなる態様では、阻害されたＰＬＤは、ＰＬＤ２である。
【０２９８】
さらなる態様では、哺乳動物は、ヒトである。さらなる態様では、哺乳動物は、投与工程の前に、障害の治療の必要性が診断されている。さらなる態様では、方法は、障害の治療を必要としている哺乳動物を特定する工程をさらに含む。
【０２９９】
一態様では、障害は、制御されていない細胞増殖の疾患である。さらなる態様では、障害は癌である。さらなる態様では、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される。さらなる態様では、障害は、リンパ腫、脳の癌、性器尿路系癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。
【０３００】
２．ＰＬＤ阻害
本明細書で開示の化合物は、さらにＰＬＤ活性の阻害に有用である。従って、一態様では、本発明は、哺乳動物のＰＬＤ活性を阻害する方法に関し、患者のＰＬＤ活性阻害に有効な単回用量および総用量の少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法の生成物を患者に投与する工程を含む。さらなる態様では、阻害されたＰＬＤはＰＬＤ１である。さらなる態様では、阻害されたＰＬＤはＰＬＤ２である。
【０３０１】
さらなる態様では、哺乳動物はヒトである。さらなる態様では、哺乳動物は、投与工程の前にＰＬＤ阻害の必要性が診断されている。さらなる態様では、哺乳動物は、投与工程の前にＰＬＤ活性関連障害の治療の必要性が診断されている。さらなる態様では、方法は、ＰＬＤ阻害を必要としている哺乳動物を特定する工程をさらに含む。
【０３０２】
さらなる態様では、本発明は、少なくともひとつの細胞中でのＰＬＤ活性を阻害する方法に関し、少なくともひとつの細胞を、少なくともひとつの細胞のＰＬＤ活性応答を阻害するのに有効な量の少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法の生成物と接触させる工程を含む。さらなる態様では、接触は、哺乳動物への投与を介する。さらなる態様では、細胞は哺乳類、例えば、ヒトである。さらなる態様では、細胞は、接触させる工程の前に哺乳動物から単離されている。さらなる態様では、阻害されたＰＬＤはＰＬＤ１である。さらなる態様では、阻害されたＰＬＤは、ＰＬＤ２である。
【０３０３】
開示方法が、開示化合物、方法、組成物、およびキットに関連して採用されうることは、理解されよう。
【０３０４】
Ｇ．使用
一態様では、本発明は、ＰＬＤ阻害のための化合物または薬学的に許容可能なその誘導体の使用に関し、化合物は、式：
【０３０５】
【化６９】
2013500260.tif 000074
【０３０６】
で表される構造を有し、
式中、各−−−−−は、独立に、任意選択の共有結合を含み；Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９有機基であり；Ｒ2は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される３つの置換基を含み；Ｒ3は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ4は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、および置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６有機基から独立に選択される８つの置換基を含み；各Ｒ5およびＲ6は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ5およびＲ6は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；各Ｒ7およびＲ8は、水素、ハライド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、カルボキシアミド、アルコキシ、チオール、アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを独立に含み、またはＲ7およびＲ8は、中間の炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを含み；Ｒ9は、水素、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または加水分解性基を含み；Ｒ10は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルから選択される置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２有機基を含む。さらなる態様では、阻害されたＰＬＤはＰＬＤ１である。さらなる態様では、阻害されたＰＬＤはＰＬＤ２である。
【０３０７】
さらなる態様では、本発明は、ＰＬＤ活性関連状態の治療用薬剤の製造における少なくともひとつの開示化合物または少なくともひとつの開示方法の生成物の使用に関する。さらなる態様では、使用は、哺乳動物のＰＬＤ活性関連障害の治療用の薬剤の製造におけるものである。さらなる態様では、障害は、制御されていない細胞増殖の疾患である。さらなる態様では、障害は癌である。さらなる態様では、障害は、乳癌、腎臓癌、胃癌、および結腸直腸癌から選択される。さらなる態様では、障害は、リンパ腫、脳の癌、性器尿路系癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、肺、膵臓癌、乳癌、および悪性黒色腫から選択される。
【０３０８】
開示された使用が、開示化合物、方法、組成物、およびキットとの関連で採用されうることは理解されよう。
【０３０９】
種々のさらなる態様では、本発明は、また、癌細胞の遠位への悪性移動（すなわち、転移）ならびに、さらに局在化した侵襲（例えば、悪性神経膠腫）を防ぐための治療用抗癌剤としての使用；ＰＬＤにより調節されていることが示された、ＰＬＤがこれらの細胞シグナル伝達および代謝経路の必須メディエーターと見なされているＲＡＳ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達カスケード、ＮＦκＢ、およびｍＴＯＲ経路を含むシグナル伝達経路に関連する障害の治療のための使用；ＰＬＤがこれらの分子種の調節された産生に対し役割を有しているエーテル結合リン脂質の形成に関連する障害の治療のための使用（いくつかのヒト癌がこれらの異常エーテル結合リン脂質種の生成を伴うことが報告されている）；神経変性疾患を含む神経学的および精神障害の治療におけるＰＬＤ阻害剤の使用（すなわち、ＤＳＭ  ＩＶに概要が記載されているように）；ＰＬＤが細胞内シグナル伝達および代謝障害に関連している糖尿病および代謝症候群の治療のための使用；および本明細書記載のいずれかの阻害剤の獣医学への適用、に関する。
【０３１０】
Ｈ．ホスホリパーゼＤ阻害活性
開示化合物および組成物は、当技術分野で既知のいずれかの適切な方法により、ＰＬＤ１、ＰＬＤ２、または両方の阻害剤として作用するその能力を評価することができる。また、ＰＬＤ酵素またはアイソザイムを選択的に阻害する試薬を特定する選別方法も、本明細書で開示される。多くのこのような方法が知られており、開示組成物のＰＬＤ阻害活性を選別するために使用できる。例えば、適切な選別方法が、Ｓｃｏｔｔ  Ｓ．Ａ．、ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２００９  Ｆｅｂ；５（２）：１０８−１７；Ｂｒｏｗｎ、Ｈ．Ａ．、ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ．１９９３．７５（６）：１１３７−４４；Ｉｖａｎｏｖａ、Ｐ．Ｔ．、ｅｔ  ａｌ．（２００７）「エレクトロスプレーイオン化質量分析によるグリセロリン脂質の特定と定量化」：酵素学における方法、４３２、「リピドミクスおよび生理活性脂質：質量分析ベース脂質分析」Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ａｌｅｘ  Ｂｒｏｗｎ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．ｐｐ．２１−５７）；およびＢｒｏｗｎ、Ｈ．Ａ．、ｅｔａｌ．（２００７）「ホスホリパーゼＤの生化学的分析」：酵素学における方法．４３４、「リピドミクスおよび生理活性脂質：脂質性および細胞内シグナル伝達」．Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ａｌｅｘ  Ｂｒｏｗｎ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．ｐｐ．４９−８７、に開示されている。
【０３１１】
通常、選別方法は、リン脂質を加水分解させてホスファチジルアルコールが得られる条件下、リン脂質、一級アルコール、およびＰＬＤを含む試料を用意し、その試料を候補試薬と接触させ、酵素活性を測定し、酵素活性を対照と比較し、酵素活性の減少を対照と比較することによりＰＬＤを阻害する試薬を特定することを含みうる。
【０３１２】
選別方法は、リン脂質を加水分解させてホスファチジン酸が得られる条件下、リン脂質およびＰＬＤを含む試料を用意し、その試料を候補試薬と接触させ、酵素活性を測定し、酵素活性を対照と比較し、酵素活性の減少を対照と比較することによりＰＬＤを阻害する試薬を特定することを含みうる。
【０３１３】
一部の態様では、ＰＬＤは、ｍｙｒ−Ａｆｆ−１刺激哺乳類ヒトＰＬＤ１またはヒトＰＬＤ２である。
【０３１４】
選別方法は、ＰＬＤアイソザイムを選択的に発現している細胞を用意し、リン脂質を加え、その細胞を一級アルコールの存在下候補試薬と接触させ、細胞中のホスファチジルアルコールのレベルを測定し、ホスファチジルアルコールレベルを対照と比較し、ホスファチジルアルコールレベルの減少を対照と比較してＰＬＤアイソザイムを阻害する試薬を特定することを含みうる。
【０３１５】
一部の態様では、細胞中のＰＬＤ活性は、主にＰＬＤ１によって媒介される。従って、一部の態様では、細胞は、ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞株Ｃａｌｕ−１である。一部の態様では、細胞が刺激され細胞中のＰＬＤ１を活性化した。例えば、細胞はホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（ＰＭＡ）により刺激されうる。
【０３１６】
一部の態様では、細胞中のＰＬＤ活性は、主にＰＬＤ２によって媒介される。従って、一部の態様では、細胞は安定的に組換え型ＰＬＤ２を過剰発現させる。例えば、細胞は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）−タグ付きＰＬＤ２を安定的に過剰発現しているＨＥＫ２９３細胞であってもよい。
【０３１７】
一部の態様では、開示方法の一級アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、またはオクタノールである。
【０３１８】
一部の態様では、得られるホスファチジルアルコールが重水素化されて検出が容易になるように開示方法の一級アルコールが重水素化される。従って、一部の態様では、一級アルコールは、メタノール−ｄ4、エタノール−ｄ6、プロパノール−ｄ8、またはブタノール−ｄ10である。他にもこのような重水素化された一級アルコールが知られ、本明細書で使用可能である。従って、一級アルコールがブタノール−ｄ10の場合、ホスファチジルアルコールは、ホスファチジルブタノール−ｄ9でありうる。
【０３１９】
酵素活性は、当技術分野で既知の標準的酵素アッセイを使って測定可能である。酵素アッセイは、通常、時間に対する基質の消費または生成物の産生を測定する。基質および生成物の濃度を測定する多くの異なる方法があり、多くの酵素をいくつかの異なる方法で試験することができる。
【０３２０】
酵素アッセイは、サンプリング方法によって次の２つのグループに分けることができる：連続分析−活性の連続的測定値が得られるアッセイ、および不連続分析−試料を取り出し、反応が停止した後に基質／生成物の濃度を測定。連続分析は、最も便利がよく、一回のアッセイで反応速度が得られ、それ以上の作業は必要ない。蛍光分析分光学的定量法、蛍光分析、熱量分析、化学発光測定法、および光散乱測定法を含む多くの異なるタイプの連続分析がある。
【０３２１】
分光学的定量法では、アッセイ溶液が吸収する光の強度変化を測定することにより反応の過程を追跡する。この光が可視光領域にある場合は、アッセイの色の変化を実際に目で見ることができ、比色分析法と呼ばれる。テトラゾリウム染料を基質として使ったＭＴＴ試験、レドックスアッセイは、比色分析法の例である。共通補酵素ＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨの還元型がＵＶ光を吸収し、酸化型が吸収しないため、ＵＶ光がよく使われる。従って、ＮＡＤＨを基質として使う酸化還元酵素は、補酵素が吸収する波長３４０ｎｍでのＵＶ吸光度の減少を追跡することによりアッセイ可能である。
【０３２２】
蛍光分析は、基質と生成物の蛍光の差を使って酵素反応を測定する。これらのアッセイは、通常、分光学的定量法よりも遙かに感度が高いが、不純物と光に曝したときの多くの蛍光化合物の不安定さによる干渉を受ける可能性がある。
【０３２３】
熱量測定は、化学反応による放出または吸収熱を測定する。多くの反応が多少の熱の変化を伴い、マイクロ熱量計を使い、多くの酵素や基質が必要がないので、これらのアッセイは、非常に汎用的である。これらのアッセイは、他の方法ではアッセイ不可能な反応を測定するのに使用可能である［５］。
【０３２４】
化学発光は、化学反応による光の放出である。一部の酵素反応では、発光があり、測定により生成物形成を検出可能である。これらのタイプのアッセイは、生成した光を写真フィルムで何日も、または何週間も捕捉することができるために、極端に感度が高くなる可能性があるが、反応により放出された全ての光が検出されないため定量は困難である。
【０３２５】
静的光散乱は、溶液中の重量平均モル質量と高分子の濃度の積を測定する。測定時間に対して１つまたは複数の種の合計濃度を固定したと仮定すると、散乱信号は、溶液の重量平均モル質量の直接的尺度となり、これは複合型かまたは解離体かにより変化する。従って、測定により複合体ならびに動力学の化学量論が定量化される。タンパク質動力学の光散乱測定法は非常に汎用的な技術で、酵素を必要としない。
【０３２６】
不連続アッセイは、一定間隔毎に試料を酵素反応から取りだし、これらの試料中の生成物の生成量または基質消費量を測定する。例えば、放射測定分析は、基質への放射能の吸収または基質からの放出を測定する。これらのアッセイで頻繁に使用される放射性同位元素は、14Ｃ、32Ｐ、35Ｓおよび125Ｉである。放射性同位元素は、基質の単一原子の特異的標識付を可能とするため、これらのアッセイは、極めて高感度で、かつ特異的である。これらは生化学でよく使われ、粗製抽出物中の特異的反応を測定する唯一の方法であることが多い。
【０３２７】
クロマトグラフィー分析は、反応混合物をクロマトグラフィーでその構成成分に分離することにより生成物形成を測定する。これは、通常、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）でなされていることであるが、より単純な技術の薄層クロマトグラフィーを使用することも可能である。この方法には多くの物質が必要であるが、基質／生成物を放射性または蛍光タグで標識付することにより感度を上げることができる。また、アッセイ感度は、スイッチングプロトコルを使って改良されたクロマトグラフ装置にすることにより高めることができる（例えば、ＨＰＬＣ装置より２、３倍高いポンプ圧力で作動する装置の超高圧液体クロマトグラフィー）。
【実施例】
【０３２８】
Ｉ．実験
次の実施例は、本明細書で請求の化合物、組成物、製品、部品および／または方法がどのように作られ、また評価されているかの全面的な開示と説明を当業者に提供するために提示されており、また、単に代表例としての目的であり、本開示を制限する意図はない。数（例えば、量、温度、等）に関し正確さを期す努力をしたが、多少の誤りや変動は考慮に入れられるべきである。別に指定がなければ、部は重量部で、温度は℃または室温、さらに圧力は大気圧またはその近傍である。
【０３２９】
本明細書で開示の化合物を調製するいくつかの方法が以下の実施例で説明されている。出発物質および必要な中間体は、一部の場合では、市販品として入手可能であり、または、文献に従ってもしくは本明細書で説明されているようにして調製可能である。全ての反応を標準的な化学技術を用いてアルゴン雰囲気下で行った。抽出、洗浄およびクロマトグラフィー用の溶剤は、ＨＰＬＣグレードとした。全ての試薬は、最高市販品質のものをＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から購入し、精製しないで使用した。マイクロ波促進反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ−６０を使って行った。全てのＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ＮＭＲを使って記録した。1Ｈ化学シフトをＤＭＳＯ中における内部標準のＴＭＳからの低磁場側へのδ値（ｐｐｍ）で示す。データは、次のように報告される：化学シフト、多重度（ｓ＝１重線、ｄ＝２重線、ｔ＝３重線、ｑ＝４重線、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重線）、積分値（水素の数）、結合定数（Ｈｚ）。13Ｃ化学シフトは、ＤＭＳＯの炭素のピークを３９．５ｐｐｍに設定してδ値（ｐｐｍ）で示す。低分解能質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使ったＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳにより得た。高分解能質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使ったＷａｔｅｒｓ  ＱＴｏＦ−ＡＰＩ−ＵＳ  ｐｌｕｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ｓｙｓｔｅｍにより記録した。分析薄層クロマトグラフィーを２５０μＭシリカゲル６０Ｆ254プレートを使って実施した。Ｍｅｒｃｋのシリカゲル（６０、粒径０．０４０−０．０６３ｍｍ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー用に使用した。分析ＨＰＬＣをＡｇｉｌｅｎｔ  １２００分析ＬＣＭＳを使用し、２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ検出ならびにＥＬＳＤ検出により行った。カスタムＡｇｉｌｅｎｔ  １２００分取ＬＣＭＳを使って、質量検出をトリガーにして収集して、ライブラリー化合物の分取精製を実施した。全ての収率は、分析的に純粋で、充分特性付けされた物質を指す（1ＨＮＭＲ、13ＣＮＭＲ、分析ＬＣＭＳおよびＨｉ−ＲｅｓＭＳ）。
【０３３０】
１．アミド結合形成のための一般的方法Ａ：
０．１１ｍｍｏｌの適切な酸を含む溶液、０．１２ｍｍｏｌのＥＤＣＩ、０．１２ｍｍｏｌのＨＯＢｔ、３．３ｍｍｏｌのトリエチルアミン、および１ｍＬのＤＣＭを１５分間攪拌し、１ｍＬのＤＣＭおよび０．１ｍｍｏｌの適切なアミンを含む溶液を添加した。反応混合物を週末の間中、回転攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をＭＳ直結のＨＰＬＣによる精製に供した。
【０３３１】
２．アミド結合形成のための一般的方法Ｂ：
０．１１ｍｍｏｌの適切な酸塩化物および１ｍＬのＤＣＭを含む溶液に、０．１ｍｍｏｌの適切なアミンおよび１ｍＬのＤＣＭを含む溶液、続いて、３．３ｍｍｏｌのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を週末の間中、回転攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をＭＳ直結のＨＰＬＣによる精製に供した。
【０３３２】
３．実施例１
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−イル）−３−フェニルプロピオルアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
ａ．工程Ａ：４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
【０３３３】
【化７０】
2013500260.tif 000075
【０３３４】
３．５ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩に溶解が起こるまでＥｔＯＡｃおよび１０％ＮａＯＨ水溶液を添加した。層を分離させ、水性層をさらに酢酸エチルおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。溶剤を減圧下除去し、２．７５ｇ（９０％）の４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを発泡白色固体として得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４  ａｎｄ  ７．８），３．３７−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，３Ｈ），  ａｎｄ  １．５２−１．４３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２４９．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３３５】
ｂ．工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート
【０３３６】
【化７１】
2013500260.tif 000076
【０３３７】
２．０６ｇ（８．２ｍｍｏｌ）のアミンおよび４０ｍＬのジオキサンを含む溶液に２．０ｇ（９．１２ｍｍｏｌ）のＢＯＣ2Ｏ、続いて、１．７ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を添加して反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過した。溶剤を減圧下除去し、残渣をシリカゲル精製を行い２．３８ｇ（８２％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラートを発泡白色固体として得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ３７１．２  （Ｍ＋Ｎａ）+。
【０３３８】
ｃ．工程Ｃ：キラル分離
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣに対し方法開発を行った。最適条件は、流量１．５ｍｌ／ｍｉｎでＣｈｉｒａｌｔｅｃｈ  ＯＪカラム（１０ｕ、４．６ｘ２５０ｍｍ）を使って９５％ヘキサンおよび５％イソプロピルアルコールの場合であることがわかった。２００ｍＬ／ｍｉｎの能力のポンプを備えたＧｉｌｓｏｎ  ２１５  Ｐｒｅｐ  ＬＣでＣｈｉｒａｌｔｅｃｈ  ＯＪ  ２０ｕ、５０ｘ２５０ｍｍを使って、分取ＨＰＬＣを行った。流量を１７７ｍＬ／ｍｉｎとし、２２０ｎｍの波長のピーク成分を集めた。最終分取条件は、化合物の不溶性の特性のため、分析方法により変化した。分解能低下の原因となる試料と溶媒の相互作用を減らすために、勾配を採用した。ＩＰＡのパーセンテージを６５分かけて０％から８％へ増加させた。６２分の時点で、１００％ＩＰＡ洗浄により、最終ピーク成分の急激な溶出が認められた。ロータリーエバポレーターを使って溶剤を除去後、０．９９ｇの各鏡像異性体を集め、前述の分析法を使って９５％の１つの鏡像異性体であると測定された。代表的クロマトグラムを図３０に示す。
【０３３９】
ｄ．工程Ｄ：（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
【０３４０】
【化７２】
2013500260.tif 000077
【０３４１】
０．９９ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）のＣｈｉｒａｌＰａｋＯＪカラムからの後期溶出画分および１５ｍＬのＤＣＭを含む溶液を１．５ｍＬのＴＦＡで処理した。反応混合物を一晩撹拌した後、追加の１．０ｍＬのＴＦＡを添加し、反応混合物をさらに５時間攪拌した。溶剤を減圧下除去し、残渣をＫＯＨ水溶液と酢酸エチルの間で分配した。水層をＤＣＭでさらに抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し濾過した。溶剤を減圧下除去し、６５０ｍｇ（９２％）の（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを黄褐色発泡固体として得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２４９．２（Ｍ＋Ｈ）+，［α］D＋１．６７（ｃ＝１．０１，ＭｅＯＨ）。
【０３４２】
ｅ．工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−イルカルバマート
【０３４３】
【化７３】
2013500260.tif 000078
【０３４４】
０．２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、０．２５ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソプロパン−２−イルカルバマート、２ｍＬのＴＨＦ、１ｍＬのＤＣＭ、および１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＭＰ−ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド樹脂を含む反応混合物を一晩回転攪拌した。反応混合物を濾過し、溶剤を減圧下除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２５０ｍｇ（６１％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−イルカルバマートを無色のオイルとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，１Ｈ），  ａｎｄ  １．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４５】
ｆ．工程Ｆ：（Ｒ）−８−（（Ｓ）−２−アミノプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンビス２，２，２−トリフルオロアセタート
【０３４６】
【化７４】
2013500260.tif 000079
【０３４７】
２５０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−イルカルバマートおよび５ｍＬのＤＣＭを含む溶液に、約１ｍＬのＴＦＡを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧下除去して、残渣を、これ以上精製しないで使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３０６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３４８】
ｇ．工程Ｇ：Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−イル）−３−フェニルプロピオルアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
【０３４９】
【化７５】
2013500260.tif 000080
【０３５０】
一般的方法Ａを使って、１６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の３−フェニルプロピオル酸および５３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−８−（（Ｓ）−２−アミノプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンビス２，２，２−トリフルオロアセタートから、１０ｍｇのＮ−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−イル）−３−フェニルプロピオルアミド２，２，２−トリフルオロアセタートを作製した：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）  δｐｐｍ  ７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９９−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２１−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３２（ｍ，２Ｈ），  ａｎｄ  １．２５（ｄ，３Ｈ），Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５１】
４．実施例２
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
ａ．工程Ａ：（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
【０３５２】
【化７６】
2013500260.tif 000081
【０３５３】
ＣｈｉｒａｌＰａｋＯＪカラムからの０．９９ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の早期溶出画分および１５ｍＬのＤＣＭを含む溶液を１．５ｍＬのＴＦＡで処理した。反応混合物を一晩撹拌した。さらに１．０ｍＬのＴＦＡを追加し、反応混合物をさらに５時間攪拌した。溶剤を減圧下除去し、残渣をＫＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をさらにＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥後濾過した。溶剤を減圧下除去して、６１１ｍｇ（８５％）の（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを黄褐色の発泡固体として得た：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：２４９．２［Ｍ＋Ｈ］+，［α］D−３．３（ｃ＝１．００，ＭｅＯＨ）。
【０３５４】
ｂ．工程Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチルカルバマート
【０３５５】
【化７７】
2013500260.tif 000082
【０３５６】
０．２５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、０．２ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバマート、２ｍＬのＴＨＦ、１ｍＬのＤＣＭ、および１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＭＰ−ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド樹脂を含む混合物を一晩回転攪拌した。反応混合物を濾過し、溶剤を減圧下除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１３１ｍｇ（３３％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチルカルバマートを無色オイルとして得た：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）  δｐｐｍ  ７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４  ａｎｄ  ７．６Ｈｚ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４  ａｎｄ  ６．４Ｈｚ），３．３２−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），ａｎｄ  １．３４−１．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：３９２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５７】
ｃ．工程Ｃ：（Ｓ）−８−（２−アミノエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
【０３５８】
【化７８】
2013500260.tif 000083
【０３５９】
１３０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチルカルバマートおよび５ｍＬのＤＣＭを含む溶液に１ｍＬのＴＦＡを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を減圧下除去し、残渣をそれ以上精製しないで使用した：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：  ２９２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６０】
ｄ．工程Ｄ：（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセタート
【０３６１】
【化７９】
2013500260.tif 000084
【０３６２】
一般的方法Ａを使って、１２ｍｇの（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセタート４−フルオロ安息香酸の回転異性体混合物を、５２ｍｇの（Ｓ）−８−（２−アミノエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）および１５ｍｇの４−フルオロ安息香酸から作製した：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）  δｐｐｍ  ８．０９−８．０５（ｍ，０．５Ｈ），７．８８（ｄｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  ５．６Ｈｚ），７．３８−７．３５（ｍ，１．５Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２．５Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．４８（ｍ，８Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｂｒｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），  ａｎｄ  １．４４−１．３７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６３】
５．実施例３
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）−２−ナフトアミド  ２，２，２−トリフルオロアセタート
【０３６４】
【化８０】
2013500260.tif 000085
【０３６５】
一般的方法Ｂを使って、９ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エチル）−２−ナフトアミド２，２，２−トリフルオロアセタートを、５２ｍｇの（Ｓ）−８−（２−アミノエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）および２１ｍｇの２−ナフトイルクロリドから作製した：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）  δｐｐｍ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．８７（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｂｒｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．４５（ｍ，８Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８９（ｍ，２Ｈ），  ａｎｄ  １．４５−１．３２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６６】
開示方法に従って調製した種々の化合物を特性データと共に下表２に示す。
【０３６７】
【表２】
2013500260.tif 000086
2013500260.tif 000087
2013500260.tif 000088
2013500260.tif 000089
2013500260.tif 000090
2013500260.tif 000091
【０３６８】
当業者には、本発明の範囲または趣旨から解離することなく種々の修正及び変更が可能であることは明らかであろう。当業者には、本明細書および本明細書で開示された本発明の実施を考慮すれば、本発明の他の実施形態が明らかであろう。本明細書および実施例は代表例としてのみ考慮されることが意図されており、本発明の正確な範囲および趣旨は、次の請求項により示される。
【図１】
2013500260.tif 000100
【図２】
2013500260.tif 000101
【図３】
2013500260.tif 000102
【図４】
2013500260.tif 000103
【図５】
2013500260.tif 000104
【図６】
2013500260.tif 000105
【図７】
2013500260.tif 000106
【図８】
2013500260.tif 000107
【図９】
2013500260.tif 000108
【図１０】
2013500260.tif 000109
【図１１】
2013500260.tif 000110
【図１２】
2013500260.tif 000111
【図１３】
2013500260.tif 000112
【図１４】
2013500260.tif 000113
【図１５】
2013500260.tif 000114
【図１６】
2013500260.tif 000115
【図１７】
2013500260.tif 000116
【図１８】
2013500260.tif 000117
【図１９】
2013500260.tif 000118
【図２０】
2013500260.tif 000119
【図２１】
2013500260.tif 000120
【図２２】
2013500260.tif 000121
【図２３】
2013500260.tif 000122
【図２４】
2013500260.tif 000123
【図２５】
2013500260.tif 000124
【図２６】
2013500260.tif 000125
【図２７】
2013500260.tif 000126
【図２８】
2013500260.tif 000127
【図２９】
2013500260.tif 000128
【図３０】
2013500260.tif 000129
【国際調査報告】
2013500260.tif 000130