(57)【要約】  本発明は、デクスラベプラゾールマグネシウム水和物、及び、その製造法を提供する。本発明はまた、任意に非晶質形態である、デクスラベプラゾールのマグネシウム、カルシウム、又はカリウム塩、及び、その製造法を提供する。【化１】2013529623.tif 000005【選択図】図１
2013529623.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
デクスラベプラゾールマグネシウム水和物。
【請求項２】
約8%(w/w)〜約11%(w/w)の範囲の含水率を有する、請求項1記載のデクスラベプラゾールマグネシウム水和物。
【請求項３】
約9.5%(w/w)〜約10.5%(w/w)の範囲の含水率を有する、請求項2記載のデクスラベプラゾールマグネシウム水和物。
【請求項４】
結晶形態であり、かつ、4.3°、6.2°、及び9.9°2θ±0.2°2θにピークをもつX線回折パターンを有することによって特徴づけられる、請求項1〜3のいずれか1項記載のデクスラベプラゾールマグネシウム水和物。
【請求項５】
図1に示すX線回折パターンを有する、請求項1〜4のいずれか1項記載のデクスラベプラゾールマグネシウム水和物。
【請求項６】
図2に示すIRスペクトルを有する、請求項1〜5のいずれか1項記載のデクスラベプラゾールマグネシウム水和物。
【請求項７】
デクスラベプラゾール又はその塩を、塩化マグネシウムのアルコール性溶液と反応させることを含む、請求項1〜6のいずれか1項記載のデクスラベプラゾールマグネシウム水和物の製造方法。
【請求項８】
デクスラベプラゾールカリウムを、塩化マグネシウムのアルコール性溶液と反応させることを含む、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記デクスラベプラゾール又はその塩及びアルコール性塩化マグネシウムを含む反応塊を形成すること、該反応塊を濾過すること、該濾液に有機溶媒を添加すること、及び、デクスラベプラゾールマグネシウム水和物を単離することを含む、請求項7又は8記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、又はこれらの混合物から選択される、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒が、ジイソプロピルエーテルである、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
i)有機溶媒中で、2-[[[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]チオ]-1H-ベンゾイミダゾールをキラル試薬と接触させること、ii)該反応塊に水を添加し、次いでチタンイソプロポキシドを添加すること、iii)該反応塊に塩基を添加し、次いで酸化剤を添加してデクスラベプラゾールを得ること、iv)任意に、デクスラベプラゾールをその塩に変換することによって、前記デクスラベプラゾール又はその塩を製造する、請求項7〜11のいずれか1項記載の方法。
【請求項１３】
工程iv)を行わず、かつ工程iii)のデクスラベプラゾールを、前記塩化マグネシウムのアルコール性溶液と反応させる、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
前記デクスラベプラゾールをその塩に変換し、かつ該デクスラベプラゾールの塩を、前記塩化マグネシウムのアルコール性溶液と反応させる、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
前記デクスラベプラゾールをデクスラベプラゾールカリウムに変換する、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
チタンイソプロポキシドを添加した後、前記反応塊を45℃〜60℃の範囲の温度まで加熱する、請求項12〜15のいずれか1項記載の方法。
【請求項１７】
40℃〜50℃の範囲の温度で前記塩基を添加する、請求項12〜16のいずれか1項記載の方法。
【請求項１８】
-20〜10℃の範囲の温度で前記酸化を行う、請求項12〜17のいずれか1項記載の方法。
【請求項１９】
デクスラベプラゾールの、マグネシウム塩、カルシウム塩、又はカリウム塩。
【請求項２０】
前記マグネシウム塩である、請求項19記載の塩。
【請求項２１】
前記カルシウム塩である、請求項19記載の塩。
【請求項２２】
前記カリウム塩である、請求項19記載の塩。
【請求項２３】
有機溶媒中で、デクスラベプラゾールを、マグネシウム塩、カルシウム塩、又はカリウム塩と接触させることを含む、請求項19〜22のいずれか1項記載のデクスラベプラゾールの塩の製造方法。
【請求項２４】
前記方法を、有機又は無機塩基の存在下で行う、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
前記塩基が、モノメチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、モルフォリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化リチウムから選択される、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
i)有機溶媒中で、2-[[[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]チオ]-1H-ベンゾイミダゾールを、キラルチタン錯体と接触させること、及び、ii)塩基及び酸化剤を添加することによって、前記デクスラベプラゾールを製造する、請求項23〜25のいずれか1項記載の方法。
【請求項２７】
非晶質形態の、請求項20、21又は22記載の塩。
【請求項２８】
請求項27記載の非晶質形態のデクスラベプラゾールのマグネシウム塩、カルシウム塩、又はカリウム塩を製造する方法であって、溶媒中で、デクスラベプラゾール又はその塩に、無機塩基、又はマグネシウム、カルシウム、若しくはカリウムの塩を添加して溶液を形成すること、及び、該非晶質形態のデクスラベプラゾールのマグネシウム塩、カルシウム塩、又はカリウム塩を単離することを含む、前記方法。
【請求項２９】
前記溶液を35℃〜50℃の範囲の温度まで加熱し、かつ前記単離工程が、濾過すること、及び、真空下、20℃〜30℃の範囲の温度で乾燥することを含む、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記無機塩基、又はマグネシウム、カルシウム、若しくはカリウムの塩をデクスラベプラゾールに添加する、請求項28又は29記載の方法。
【請求項３１】
前記無機塩基、又はマグネシウム、カルシウム、若しくはカリウムの塩をデクスラベプラゾールナトリウムに添加する、請求項28又は29記載の方法。
【請求項３２】
有機溶媒中で、2-[[[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]チオ]-1H-ベンゾイミダゾールを、キラルチタン錯体と接触させ、次いで、酸化剤及び塩基を使用して酸化してデクスラベプラゾールを得ることによって、前記デクスラベプラゾールが製造されている、請求項28〜31のいずれか1項記載の方法。
【請求項３３】
45℃〜75℃、好ましくは、50℃〜60℃の範囲の温度で、前記2-[[[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]チオ]-1H-ベンゾイミダゾールを添加する、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
25℃〜35℃、好ましくは、28℃〜32℃の範囲の温度で、前記塩基及び酸化剤を添加する、請求項32又は33記載の方法。
【請求項３５】
前記キラルチタン錯体を、キラル配位子を使用して製造する、請求項32、33又は34記載の方法。
【請求項３６】
前記酸化剤が、過酸化水素、クメンヒドロペルオキシド、tert-ブチルヒドルペルオキシド(hydorperoxide)、過酢酸、m-クロロ過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、及び次亜臭素酸ナトリウムから選択され、好ましくは、クメンヒドロペルオキシドである、請求項32〜35のいずれか1項記載の方法。
【請求項３７】
前記キラル配位子が、L-(+)-酒石酸ジエチルである、請求項35記載の方法。
【請求項３８】
実施例を参照して、本願明細書に実質的に記載されている、デクスラベプラゾール又はその塩若しくは水和物。
【請求項３９】
実施例を参照して、本願明細書に実質的に記載されている、デクスラベプラゾール又はその塩若しくは水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、デクスラベプラゾール（dexrabeprazole）の新規の塩及び水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ラセミ型ラベプラゾールは、化学的には、2-[[[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]スルフィニル]-1H-ベンゾイミダゾールとして知られており、以下のように表される。
【化１】
2013529623.tif 000003
【０００３】
EP0773940には、R-(+)-ラベプラゾール及びS-(-)-ラベプラゾールの製造法が記載されている。Nochiらの論文（Chem. Pharm. Bull. 44, 1853-1857 (1996)）には、クロマトグラフィーにより、ラセミ型ラベプラゾールをR-(+)-ラベプラゾールとS-(-)-ラベプラゾールに分離することについて記載されている。デクスラベプラゾールは、R-ラベプラゾールとして知られている。
WO9955157及びWO9955158には、それぞれ、R-(+)-ラベプラゾール及びS-(-)-ラベプラゾールの様々な製剤が記載されている。
【０００４】
ラセミ型ラベプラゾールの様々な塩、例えば、カルシウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩及び硝酸塩などが、種々の特許において開示されている。WO0104109は、ラセミ型ラベプラゾールのLi塩、Na塩、K塩、Mg塩、Ca塩、Ti塩及び第四級アンモニウム塩を請求項に記載している。最もよく使用されるラセミ型ラベプラゾールの塩は、ナトリウム塩である。
WO2007041790及びWO2004060263は、ラベプラゾールのマグネシウム塩について記載しているが、単にラベプラゾールの異性体の存在に言及しているだけである。これらの出願はいずれも、デクスラベプラゾールのマグネシウム塩の製造例を開示していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
デクスラベプラゾールのナトリウム塩は、公知であり市販されている。しかし、デクスラベプラゾールのナトリウム塩は、長期間にわたって安定ではない。また、デクスラベプラゾールのナトリウム塩は吸湿性である。このことが、デクスラベプラゾールナトリウムの貯蔵及び取扱いを困難にし、また、デクスラベプラゾールナトリウムを好適な剤形に製剤することは、さらに困難である。
したがって、貯蔵でき、容易に剤形に製剤できるデクスラベプラゾールの安定な塩を開発する必要があった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の概要）
本発明の第１の態様によれば、デクスラベプラゾールマグネシウム水和物が提供される。
一実施態様において、デクスラベプラゾールマグネシウム水和物は、約8%(w/w)〜約11%(w/w)の範囲の含水率を有する。典型的には、該含水率は、約9%(w/w)〜約11%(w/w)、好ましくは、約9.5%(w/w)〜約10.5%(w/w)の範囲である。
前記デクスラベプラゾールマグネシウム水和物は、結晶形態であってもよい。結晶性デクスラベプラゾールマグネシウム水和物は、4.3°、6.2°及び9.9°2θ±0.2°2θにピークをもつX線回折パターンを有することによって特徴づけることができる。結晶性デクスラベプラゾールマグネシウム水和物は、図１に示すXRPDパターンを有することによって特徴づけられてもよい。結晶性のデクスラベプラゾールのマグネシウム塩は、図２に示すIRパターンを有することによって特徴づけられてもよい。
【０００７】
本発明の別の態様によれば、デクスラベプラゾールマグネシウム水和物の製造方法が提供される。該方法は、デクスラベプラゾール又はその塩を、塩化マグネシウムのアルコール性溶液と反応させることを含む。一実施態様において、該方法は、デクスラベプラゾールカリウムを、塩化マグネシウムのアルコール性溶液と反応させることを含む。好適には、該アルコールはメタノールである。任意に、前記塩化マグネシウムは、塩化マグネシウム六水和物の形態である。最も好ましくは、前記方法は、カリウムを、塩化マグネシウム六水和物のメタノール性溶液と反応させることを含む。
【０００８】
一実施態様において、前記方法は、デクスラベプラゾール又はその塩とアルコール性塩化マグネシウムとを含む反応塊を形成すること、該反応塊を濾過すること、該濾液に有機溶媒を添加すること、及び、デクスラベプラゾールマグネシウム水和物を単離することを含む。一実施態様において、該方法は、デクスラベプラゾール又はその塩とアルコール性塩化マグネシウムの溶液を、20℃〜25℃の範囲の温度で攪拌すること、該溶液を0℃〜5℃の範囲の温度まで冷却すること、該溶液を濾過すること、該濾液に有機溶媒を添加すること、20℃〜25℃の範囲の温度で該溶液を攪拌すること、該溶液を0℃〜5℃の範囲の温度まで冷却すること、該溶液を濾過すること、及び、真空下で乾燥することを含む。
【０００９】
一実施態様において、前記有機溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、又はそれらの混合物から選択される。好ましくは、該有機溶媒は、ジイソプロピルエーテルである。
一実施態様において、前記方法は、有機溶媒及び水中で、2-[[[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]チオ]-1H-ベンゾイミダゾール(ラベプラゾールスルフィド)をキラル試薬と接触させ、その後チタンイソプロポキシドを添加することを含む。この反応塊に塩基を添加し、次いで酸化剤を添加してデクスラベプラゾールを得る。その後、そのようにして得られたデクスラベプラゾールを塩化マグネシウムのアルコール性溶液と反応させてデクスラベプラゾールマグネシウム水和物を形成することができる。あるいは、前記酸化剤との反応後に得られたデクスラベプラゾールを、塩に、好適にはカリウム塩に変換し、該デクスラベプラゾールの塩を塩化マグネシウムのアルコール性溶液と反応させてデクスラベプラゾールマグネシウム水和物を形成する。
【００１０】
一実施態様において、該反応塊は、チタンイソプロポキシドの添加後、45℃〜60℃の範囲の温度まで加熱される。
一実施態様において、前記塩基は、40℃〜50℃の範囲の温度で添加される。
一実施態様において、前記酸化は、-20〜10℃の範囲の温度で行われる。
【００１１】
本発明の別の態様に従い、デクスラベプラゾールのマグネシウム、カルシウム及びカリウム塩が提供される。上述のとおり、WO2007041790及びWO2004060263においては、デクスラベプラゾールのマグネシウム塩の製造法が明示的には開示されておらず、また例示もされていない。さらには、デクスラベプラゾールの公知のナトリウム塩には、とりわけ、貯蔵及び吸湿性に関して不都合がある。
【００１２】
一実施態様において、デクスラベプラゾールマグネシウムが提供される。該塩は、デクスラベプラゾールヘミマグネシウム（すなわち、およそ1モルのマグネシウムカチオンに対し、およそ2モルのデクスラベプラゾールアニオン）の形態である。
一実施態様において、デクスラベプラゾールカルシウムが提供される。該塩は、デクスラベプラゾールヘミカルシウム（すなわち、およそ1モルのカルシウムカチオンに対し、およそ2モルのデクスラベプラゾールアニオン）の形態である。
一実施態様において、デクスラベプラゾールカリウム（すなわち、1モルのカリウムカチオンに対し、およそ1モルのデクスラベプラゾールアニオン）が提供される。
【００１３】
本発明の別の態様によれば、デクスラベプラゾールのマグネシウム、カルシウム又はカリウム塩の製造方法が提供される。該方法は、有機溶媒中で、デクスラベプラゾールをマグネシウム塩又はカルシウム塩又はカリウム塩と接触させることを含む。
任意に、該方法は、有機又は無機の塩基の存在下で行われる。
該塩基は、モノメチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、モルフォリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化リチウムから選択される。
【００１４】
一実施態様において、デクスラベプラゾールは、i)有機溶媒中で、2-[[[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]チオ]-1H-ベンゾイミダゾールを、キラルチタン錯体と接触させること、及び、ii)塩基及び酸化剤を添加することによって製造される。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、非晶質形態のデクスラベプラゾールの塩が提供される。
本発明の別の態様によれば、非晶質のデクスラベプラゾールの塩の製造方法が提供される。該方法は、溶媒中のデクスラベプラゾール又はその塩に、無機塩基又はマグネシウム、カルシウム若しくはカリウムの塩を添加して溶液を形成し、非晶質形態の、デクスラベプラゾールのマグネシウム、カルシウム又はカリウム塩を単離することを含む。
【００１６】
一実施態様において、前記溶液は、35℃〜50℃の範囲の温度まで加熱され、前記単離工程は、濾過すること、及び、20℃〜30℃の範囲の温度において真空下で乾燥することを含む。
一実施態様において、前記無機塩基、又は、マグネシウム、カルシウム若しくはカリウムの塩は、デクスラベプラゾールに添加される。
一実施態様において、前記塩基、又は、マグネシウム、カルシウム若しくはカリウムの無機塩は、デクスラベプラゾールナトリウムに添加される。
【００１７】
一実施態様において、前記方法は、有機溶媒中で、2-[[[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]チオ]-1H-ベンゾイミダゾールをキラルチタン錯体と接触させ、次いで酸化剤及び塩基を用いて酸化してデクスラベプラゾールを得ることを含む。その後、デクスラベプラゾールを無機塩基又は塩で処理し、好適な溶媒又は溶媒の混合物中に、対応するデクスラベプラゾールの塩を得て、該生成物を濾過によって単離し、次いで乾燥して非晶質のデクスラベプラゾールの塩を得る。
【００１８】
一実施態様において、前記2-[[[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]チオ]-1H-ベンゾイミダゾールは、45℃〜75℃、好ましくは、50℃〜60℃の範囲の温度で添加される。
一実施態様において、前記塩基及び酸化剤は、25℃〜35℃、好ましくは、28℃〜32℃の範囲の温度で添加される。
【００１９】
一実施態様において、前記キラルチタン錯体は、キラル配位子を使用して製造される。一実施態様において、該キラル配位子は、L-(+)-酒石酸ジエチルである。
一実施態様において、前記酸化剤は、過酸化水素、クメンヒドロペルオキシド、tert-ブチルヒドルペルオキシド(hydorperoxide)、過酢酸、m-クロロ過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、及び次亜臭素酸ナトリウムから選択され、好ましくは、クメンヒドロペルオキシドである。
【００２０】
本発明の別の態様によれば、上述のデクスラベプラゾール又はその塩若しくは水和物（特にデクスラベプラゾールマグネシウム水和物）を、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤とともに含む、医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様によれば、医薬において使用するための、上述のデクスラベプラゾール又はその塩若しくは水和物（特にデクスラベプラゾールマグネシウム水和物）が提供される。
本発明の別の態様によれば、潰瘍を治療するための医薬の製造における、上述のデクスラベプラゾール又はその塩若しくは水和物（特にデクスラベプラゾールマグネシウム水和物）の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、上述のデクスラベプラゾール又はその塩若しくは水和物（特にデクスラベプラゾールマグネシウム水和物）の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、潰瘍の治療方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、結晶性デクスラベプラゾールマグネシウム水和物のX線回折パターンを示す。
【図２】図２は、結晶性デクスラベプラゾールマグネシウム水和物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図３】図３は、非晶質デクスラベプラゾールカルシウムのX線回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、デクスラベプラゾールのマグネシウム、カルシウム及びカリウム塩を提供する。
デクスラベプラゾールマグネシウム及びデクスラベプラゾールカルシウムは、それぞれ、1モルのマグネシウム及びカルシウムカチオンに対して2モルのデクスラベプラゾールアニオンを含む、ヘミマグネシウム塩及びヘミカルシウム塩である。
デクスラベプラゾールカリウムは、1モルのカリウムカチオンに対して1モルのデクスラベプラゾールアニオンを含む。
【００２３】
本発明の別の態様において、デクスラベプラゾールのマグネシウム、カルシウム及びカリウム塩の製造方法が提供される。該方法は、好適な有機溶媒中で、デクスラベプラゾールを、マグネシウム塩、カルシウム塩又はカリウム塩と接触させることを含む。
任意に、該方法は、塩基の存在下で行われる。該塩基は、有機又は無機塩基から選択されてよい。
【００２４】
該無機塩基は、アルカリ金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム）、及びアルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム）から選択されてよい。
前記有機塩基は、モノメチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及びモルフォリンから選択されてよい。
【００２５】
前記マグネシウム、カルシウム又はカリウムの塩は、有機又は無機塩であってよい。好適には、該塩は、塩化物塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、又はギ酸塩である。
前記塩の製造のための有機溶媒は、水、エタノール、メタノール、ブタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、炭酸ジエチル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、又はそれらの混合物から選択されてよい。
【００２６】
デクスラベプラゾールのナトリウム塩が、貯蔵に際して安定ではないことが観察されている。デクスラベプラゾールのナトリウム塩は、貯蔵時に分解し、また水分を吸収する。このことが、デクスラベプラゾールナトリウムを使用して安定な製剤を製造することを、さらに困難にしている。ここで、前記マグネシウム塩、特に水和物形態のマグネシウム塩が、前記ナトリウム塩に比べ、より安定でかつ有利な性質を有しており、したがって、好適な剤形に製剤するのによく適しているということが見い出された。このことを、以下に説明する。
【００２７】
安定性を調べるために、デクスラベプラゾールのマグネシウム塩及びナトリウム塩を、2℃〜8℃で6ヶ月間保管して、含水率及び不純物プロファイルについて調査したところ、デクスラベプラゾールナトリウムが、デクスラベプラゾールマグネシウムよりも水を多く吸収することが見い出された。また、デクスラベプラゾールマグネシウムは、デクスラベプラゾールナトリウムと比較すると、有意な不純物の増加を示さない。含水率は、約0.2gの試料を使用し、メタノール中でKF自動滴定装置によって測定した。
【００２８】
【表１】
2013529623.tif 000004
これらの結果は、水和物形態のデクスラベプラゾールマグネシウムが、デクスラベプラゾールナトリウムに比べて有利であることを示している。
【００２９】
本発明の別の実施態様において、結晶性デクスラベプラゾールマグネシウム水和物が提供される。デクスラベプラゾールとマグネシウムのモル比は、2:1である。
さらに、該デクスラベプラゾールマグネシウム水和物の結晶形態は、図１に示すXRDパターンを有することによって特徴づけられる、部分的な結晶形態である。
結晶性デクスラベプラゾールマグネシウム水和物は、図２に示すIRパターンを有することによって特徴づけられる。
結晶性デクスラベプラゾールマグネシウムは、約8%〜約11%の範囲の含水率を有する。
【００３０】
前記結晶性デクスラベプラゾールマグネシウムのXRPDは、Cu Kα線源を使用し、Rigaku Dmax 2200 粉末X線回折計で測定したものであり、図１に示すそのXRPDパターンによって特徴づけられる。該XRPD測定パラメータは、以下のとおりであった。
１．温度：周囲温度
２．X線波長：1.5405 A°
３．アノード材料（ソース）：Cu Kα
【００３１】
前記結晶性デクスラベプラゾールマグネシウムのIRスペクトルを図２に示す。該IR測定は、FTIRによって臭化カリウム分散系で行われた。
前記結晶性デクスラベプラゾールマグネシウム水和物は、4.3°、6.2°、9.9°2θ(±0.2°2θ)にピークを含むXRPDパターンを有することによって特徴づけられてよい。
【００３２】
本発明の別の態様において、結晶性デクスラベプラゾールマグネシウム水和物の製造方法が提供される。該方法は、有機溶媒及び水中で、2-[[[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]チオ]-1H-ベンゾイミダゾールをキラル試薬と接触させ、次いで、チタンイソプロポキシドを添加することを含む。前記塩基をこの反応塊に添加し、次いで酸化剤を添加してデクスラベプラゾールを得る。次に、このようにして得られたデクスラベプラゾールを、好適なマグネシウムの無機塩で処理して、対応するデクスラベプラゾールのマグネシウム塩を得る。このマグネシウム塩は、任意に、好適な有機溶媒で精製される。一実施態様において、前記デクスラベプラゾールマグネシウム水和物は結晶形態であり、該結晶形態の製造法は、デクスラベプラゾールを、塩化マグネシウムのアルコール性（好ましくは、メタノール性）溶液と反応させることを含む。
【００３３】
任意に、デクスラベプラゾールは第1の塩に変換され、次いで、該第1の塩から第2の塩に変換される。
使用する前記キラル試薬は、(+)又は(-)-酒石酸ジメチル、(+)又は(-)-酒石酸ジエチル、又は、(+)又は(-)-ナフトールから選択されてよい。好ましいキラル試薬は、(+)-酒石酸ジエチルである。
【００３４】
前記酸化のための有機溶媒は、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、炭酸ジエチル及びテトラヒドロフランから選択されてよい。好ましい溶媒はトルエンである。チタンイソプロポキシドの添加後、前記反応塊は、典型的には、約45℃〜約60℃の範囲の温度まで、好ましくは、約50℃〜55℃の温度まで加熱される。
使用する前記塩基は、前記デクスラベプラゾールの塩の製造に関して先に述べたものと同じであってよい。
塩基の添加は、典型的には、約40℃〜約50℃の範囲の温度で、好ましくは、およそ43℃で行われる。
【００３５】
前記不斉酸化に使用する酸化剤は、過酸化水素、クメンヒドロペルオキシド、tert-ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸、m-クロロ過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、及び次亜臭素酸ナトリウムから選択されてよく、好ましくは、クメンヒドロペルオキシドである。
酸化は、典型的には、-20〜10℃の範囲の比較的低い温度で、好ましくは、-5〜-15℃で行われる。
デクスラベプラゾールマグネシウムの製造に使用される前記マグネシウムの塩は、前記デクスラベプラゾールの塩の製造に関して先に述べたものと同じであってよい。
【００３６】
精製に使用される前記有機溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、又はそれらの混合物から選択されてよい。
本発明の別の態様において、非晶質形態のデクスラベプラゾールの塩が提供される。
非晶質のデクスラベプラゾールカリウム及びデクスラベプラゾールマグネシウムは、カルシウム塩に関して図３に示したように、シャープなピークを示さないXRPDパターンによって特徴づけられる。
【００３７】
本発明の別の態様において、非晶質のデクスラベプラゾールの塩の製造方法が提供される。該方法は、有機溶媒中で、2-[[[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]チオ]-1H-ベンゾイミダゾールをキラルチタン錯体と接触させ、その後、塩基を添加し、次いで好適な酸化剤を添加してデクスラベプラゾールを得ることを含む。デクスラベプラゾールを、好適な溶媒又は溶媒の混合物中で、好適な無機塩又は塩基で処理して、前記対応するデクスラベプラゾールの塩を得る。該生成物を単離して（好適には濾過及び乾燥によって単離する。）非晶質のデクスラベプラゾールの塩を得る。
【００３８】
一実施態様において、2-[[[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]チオ]-1H-ベンゾイミダゾールは、約45℃〜約75℃、好ましくは、約50℃〜約60℃の範囲の高い温度で添加される。
一実施態様において、前記塩基及び酸化剤は、約25℃〜約35℃の範囲の温度で、好ましくは、およそ28℃〜32℃で添加される。
【００３９】
酸化は、有機溶媒中で行われ、該溶媒は、塩化メチレン、トルエン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、炭酸ジエチル及びテトラヒドロフランから選択されてよい。好ましい溶媒は、トルエンである。
前記不斉酸化に使用される酸化剤は、過酸化水素、クメンヒドロペルオキシド、tert-ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸、m-クロロ過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、及び次亜臭素酸ナトリウムから選択されてよく、好ましくは、クメンヒドロペルオキシドである。
【００４０】
前記キラルチタン錯体は、キラル配位子（例えば、L-(+)-酒石酸ジエチル）、及び、チタン(IV)化合物（例えば、チタンアルコキシド）、好ましくは、チタンイソプロポキシドを使用して、公知の方法によって形成される。好ましいキラル配位子は、L-(+)-酒石酸ジエチルである。
使用する前記塩基は、有機又は無機塩基から選択されてよい。
該無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化リチウムから選択されてよい。前記有機塩基は、モノエタノールアミン、トリエチルアミン、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンから選択されてよい。前記反応に使用される好ましい塩基は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
【００４１】
酸化に使用される前記有機溶媒は、結晶性デクスラベプラゾールマグネシウム水和物の製造に関して説明したものと同じであってよい。
得られたデクスラベプラゾールを、好適な有機溶媒中で、好適な無機塩基又は塩で処理することにより、さらに塩に変換する。任意に、この反応混合物を加熱して、内容物を溶解する。
前記デクスラベプラゾールの塩の製造に使用される無機塩は、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム、及び酢酸カリウムから選択されてよい。前記無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、及び水酸化カリウムから選択されてよい。
【００４２】
前記非晶質のデクスラベプラゾールの塩の製造に使用される溶媒は、水、メタノール、メチルイソブチルケトン、アセトン、エチルメチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物から選択されてよい。
さらに、得られたデクスラベプラゾールの塩は、上述の方法によって、別の塩に変換されてよい。
単に説明を目的として、本発明の詳細を下記実施例において提供する。したがって、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４３】
（実施例１：デクスラベプラゾールマグネシウムの製造）
デクスラベプラゾール15gを、水75ml中で攪拌し、加熱して透明な溶液を得た。塩化マグネシウム六水和物(1M) 25mlを滴加し、25℃で6時間攪拌した。析出した固体を濾過し、水30mlで洗浄して、25℃で15時間、真空下で乾燥した。
収量：11.0g
【００４４】
（実施例２：結晶性デクスラベプラゾールマグネシウム水和物の製造）
トルエン(500ml)を反応フラスコに充填し、窒素ブランケットを開始した。(+)-酒石酸ジエチル(18g)、水(0.25g)、及び2-[[[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]チオ]-1H-ベンゾイミダゾール(ラベプラゾールスルフィド)(50g)をさらに加え、23±2℃で15分間攪拌した。チタン(IV)イソプロポキシド(10.35g)を該反応塊に添加し、次いで50〜55℃に加熱して、該反応を30分間継続した。次いで、該反応塊を43±2℃まで徐冷し、ジイソプロピルエチルアミン(10ml)を添加し、次いで該反応塊を-10±2℃まで冷却した。トルエン150mlで希釈したクメンヒドロペルオキシド82gを、-10±2℃で該反応塊に添加し、4〜4.5時間攪拌した。該反応の完了後、反応塊を500mlの2%チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。0℃未満で、150mlの20%水酸化ナトリウム溶液を加え、温度を20±2℃まで上げた。該層を分離し、水層を750mlのトルエンで洗浄した。該水層を浄化し、さらに750mlのトルエンで洗浄した。水性酢酸アンモニウム溶液を使用して、該水層のpHを9.5±0.2に調整し、塩化メチレン750mlで抽出し、次いでメタノール性水酸化カリウム溶液（メタノール200mlに7.5g溶解）を、塩化メチレン層に添加した。該水層を塩化メチレン500mlで2回抽出して、乾燥し、次いで、合わせた層を30±2℃で、真空下で濃縮し、メタノール25mlで置換した。該残渣を750mlのメタノールに溶解した。
【００４５】
塩化マグネシウム六水和物11gをメタノール250mlに溶解し、これに、先に得られたデクスラベプラゾールカリウムの溶液を、23±2℃で添加した。該混合物を1時間攪拌し、0〜5℃に冷却して、Hyfloで濾過し、メタノール50mlで洗浄した。該透明な濾液を約150mlまで濃縮し、そこに、ジイソプロピルエーテル500mlを加え、23±2℃で1時間攪拌した。該反応塊を0〜5℃まで冷却し、濾過して、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、水中でスラリーにした。該反応塊を再度濾過し、水で洗浄した。該物質を、水中の10%イソプロピルアルコール中でスラリーにし、次いで、濾過して水で洗浄した。該生成物を、真空下、35±1℃で12時間乾燥した。
収量：35g（含水率：10.27%）
【００４６】
（実施例３：デクスラベプラゾールカリウムの製造）
トルエン(1000ml)を、窒素ブランケット下の反応フラスコアセンブリに充填した。これに、(+)-酒石酸ジエチル(36g)、水(0.5g)、及び2-[[[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]チオ]-1H-ベンゾイミダゾール(100g)を加え、23±2℃で15分間攪拌した。チタン(IV)イソプロポキシド(20.70g)を該反応塊に添加し、50〜55℃に加熱して、30分間維持した。次いで、該反応塊を43±2℃まで徐冷して、ジイソプロピルエチルアミン(20ml)を該反応塊に添加し、次いで該反応塊を-10±2℃まで冷却した。トルエン300mlで希釈したクメンヒドロペルオキシド164gを、-10±2℃で該反応塊に添加し、4〜4.5時間攪拌した。該反応が完了した後、反応塊を1000mlの2%チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。0℃未満で、300mlの20%水酸化ナトリウム溶液を加え、温度を20±2℃まで上げた。該層を分離し、水層をトルエン1500mlで洗浄した。該水層を浄化し、トルエン1500mlでさらに洗浄した。水性酢酸アンモニウム溶液を使用して、該水層のpHを9.5±0.2に調整し、塩化メチレン1500mlで抽出し、次いでメタノール性水酸化カリウム溶液（メタノール400mlに15g溶解）を塩化メチレン層に添加した。さらに該水層を塩化メチレン1000mlで2回抽出して乾燥し、次いで、合わせた塩化メチレン層を真空下、30±2℃で濃縮して残渣とし、メタノール50mlで置換した。ジイソプロピルエーテル1000mlを添加し攪拌して、得られた固体を濾過して、窒素雰囲気下において、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。
収量：88.5g
【００４７】
（実施例４：デクスラベプラゾールマグネシウム水和物の製造）
塩化マグネシウム六水和物21.65gを500mlのメタノール中に溶解し、これに、デクスラベプラゾールカリウムのメタノール性溶液（実施例４で得られた88.5gを、885mlのメタノールに溶解した。）を23±2℃で添加した。該混合物を23±2℃で1時間攪拌し、0〜5℃に冷却して、Hyfloで濾過し、メタノール100mlで洗浄した。該透明な濾液を約300mlまで濃縮し、そこにジイソプロピルエーテル885mlを加え、23±2℃で1時間攪拌した。該反応塊を0〜5℃まで冷却し、濾過して、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、水中でスラリーにした。該反応塊を再度濾過し、水で洗浄した。該物質を水中の10%イソプロピルアルコール中でスラリーにし、次いで、濾過して水で洗浄した。該生成物を、真空下、35±1℃で、12時間乾燥した。
収量：68.55g（含水率：9.85%）
【００４８】
（実施例５：デクスラベプラゾールマグネシウム水和物の製造）
塩化マグネシウム六水和物5.5gをメタノール125ml中に溶解することによって、メタノール性塩化マグネシウム六水和物溶液を製造した。メタノール375ml中に溶解したデクスラベプラゾール25gを、23±2℃でメタノール性塩化マグネシウム六水和物溶液に添加した。該混合物を1時間攪拌し、0〜5℃まで冷却して、Hyfloで濾過し、メタノール25mlで洗浄した。該透明な濾液を約150mlまで濃縮し、そこにジイソプロピルエーテル250mlを加えて、23±2℃で1時間攪拌した。該反応塊を0〜5℃まで冷却し、濾過して、ジイソプロピルエーテル75mlで洗浄し、水中でスラリーにした。該反応塊を再度濾過し、水で洗浄した。該物質を、水中の10%イソプロピルアルコール中でスラリーにし、次いで、濾過して水で洗浄した。該生成物を、真空下、35±1℃で12時間乾燥した。
収量：17.18g(含水率：10.09%)
【００４９】
（実施例６：非晶質のデクスラベプラゾールナトリウムの製造）
トルエン900ml、(+)-酒石酸ジエチル(36.0g、0.174mol)、及びTi(IV)イソプロポキシド(25.0g、0.087mol)を、室温の反応器中に充填し、10分間攪拌した。その中に、水(0.62ml、0.034mol)を一度に(in one lot)添加し、温度を55〜60℃まで上げた。2-[[[4-(3-メトキシプロポキシ)-3-メチル-2-ピリジニル]メチル]チオ]-1H-ベンゾイミダゾール(100.0g、0.291mol)を、55℃で、トルエン100mlと共に添加した。該反応を、55℃で1.5時間継続した。該反応塊を28〜32℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(11.26g、0.087mol)を添加した。該反応塊を同じ温度で15分間攪拌し、28〜32℃で、80%クメンヒドロペルオキシド(60.2g、0.32mol)を滴加した。再度該反応塊を28〜32℃で15時間攪拌した。
【００５０】
該反応塊を10〜15℃まで冷却し、1Nの水酸化ナトリウム溶液を滴加して、13より高いpHに調整した。該層を分離した。水層を200mlのメチルイソブチルケトンで洗浄し、5〜10℃に冷却した。pHを1:1水酢酸で10.1〜10.2に調整し、固体を析出させた。0〜5℃で3.0時間攪拌を続け、その後濾過し、冷水で洗浄して、該湿潤ケークを水1000ml中で3時間攪拌した。
【００５１】
該反応塊を濾過し、真空下で5時間、室温で乾燥した（含水率30〜35%）。上記真空乾燥物質を150mlの酢酸エチル中で攪拌し、5〜10℃まで冷却して、45分間保持した。得られた固体を濾過し、冷却した酢酸エチルで洗浄した。該物質を、含水率が20〜25%に達するまで真空下で乾燥し、デクスラベプラゾール水和物42gを得た。
【００５２】
窒素雰囲気下、室温で、デクスラベプラゾール42.0g（含水率20〜25%）を、メチルイソブチルケトン250ml及びアセトニトリル35ml中で攪拌し、次いで、40〜45℃まで加熱して透明な溶液を得た。この透明な溶液を、40%水酸化ナトリウム溶液で処理して、15時間攪拌した。次いで、該反応塊を0〜5℃まで冷却し、2時間攪拌した。析出固体を濾過し、メチルイソブチルケトン50mlで洗浄して、真空下、室温で15時間乾燥した。
収量 - 30g(含水率5〜6%)
【００５３】
（実施例７：非晶質のデクスラベプラゾールマグネシウムの製造）
デクスラベプラゾール10g(含水率20〜25%)を、25℃で、水50ml中で攪拌し、40〜45℃に加熱して透明な溶液を得た。塩化マグネシウム六水和物(1M)14mlを滴加し、25℃で5時間攪拌した。析出固体を濾過し、水20mlで洗浄して、真空下、25℃で15時間乾燥した。
収量 - 7.5g(含水率7〜8%)
【００５４】
（実施例８：非晶質のデクスラベプラゾールカルシウムの製造）
上記実施例で得られたデクスラベプラゾールナトリウム5.0g(含水率8〜9%)を、水25mlと共に攪拌し、40〜45℃まで加熱し、透明な溶液を得た。塩化カルシウム(1M)6mlを25℃〜27℃で滴加し、25℃で3時間攪拌した。析出固体を濾過し、2.0体積(vol.)の水で洗浄し、真空下、室温で15時間乾燥した。
収量 - 3.1g(含水率7〜8%)
【００５５】
（実施例９：非晶質のデクスラベプラゾールマグネシウムの製造）
デクスラベプラゾールナトリウム5.0g(含水率8〜9%)を25mlの水と共に攪拌し、40〜45℃まで加熱して透明な溶液を得た。塩化マグネシウム六水和物(1M)7mlを滴加し、25℃で3時間攪拌した。析出固体を濾過し、水10mlで洗浄して、真空下、室温で15時間乾燥した。
収量 - 3.7g(含水率7〜8%)
【図１】
2013529623.tif 000006
【図２】
2013529623.tif 000007
【図３】
2013529623.tif 000008
【国際調査報告】
2013529623.tif 000009
2013529623.tif 000010
2013529623.tif 000011