(57)【要約】  本発明は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物のために定義されたとおりである）のＮ置換アミノテトラリンの分割を含む、Ｎ置換アミノテトラリンの代替の合成法を提供する。2013530977.tif 000024
2013530977.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物のジアステレオ異性体塩の分割による、式（Ｉ）の実質的に光学的純粋な２−アミノテトラリンの製造の方法であって、
【化１】
2013530977.tif 000018
式（ＩＩ）の化合物の塩の分割は、以下のステップ：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基を、実質的に光学的純粋な酸（ＩＶ）と溶媒中で反応させて、ジアステレオ異性体塩（Ｖ）及び（Ｖ’）を与えるステップ、
（ｉｉ）出来上がったジアステレオ異性体塩（Ｖ）を溶媒中で結晶化させるステップ、並びに、
（ｉｉｉ）前記ジアステレオ異性体塩（Ｖ）を、塩基と反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えるステップ、
により実施され、
式中、Ｒ１及びＲ２はアルキルであり、Ｒ３は水素である、
方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物のジアステレオ異性体塩の分割による、式（Ｉ）の実質的に光学的純粋な２−アミノテトラリンの製造の方法であって、
【化２】
2013530977.tif 000019
式（ＩＩ）の化合物の塩の分割は、以下のステップ：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基を、実質的に光学的純粋な酸（ＩＶ）と溶媒中で反応させて、ジアステレオ異性体塩（Ｖ）及び（Ｖ’）を与えるステップ、
（ｉｉ）ジアステレオ異性体塩（Ｖ’）を、反応媒質から濾過するステップ、並びに、
（ｉｉｉ）母液中に存在するジアステレオ異性体塩（Ｖ）を、塩基と反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えるステップ、
により実施され、
式中、Ｒ１及びＲ２はアルキルであり、Ｒ３は水素である、
方法。
【請求項３】
ステップ（ｉｉｉ）の結果として得られた式（Ｉ）の化合物を、鉱酸と溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物の塩を与える、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ジアステレオ異性体塩（Ｖ）を鉱酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物の塩を直接与える、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物が塩形態である場合に、前記化合物を、ステップ（ｉ）の前に塩基で処理する、請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ジアステレオ異性体塩（Ｖ’）を、式（ＩＩ）の化合物のＨＸ塩へリサイクルする、請求項１に記載の方法であって、
【化３】
2013530977.tif 000020
以下のステップ：
（ｖ）ジアステレオ異性体塩（Ｖ’）を塩基で処理して、非所望のエナンチオマー（ＩＩＩ）を与えるステップ、
（ｖｉ）ラセミ化剤での処理により、エナンチオマー（ＩＩＩ）を、式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基へとラセミ化するステップ、
（ｖｉｉ）式（ＩＩ）の化合物をＨＸで処理して、化合物（ＩＩ）のＨＸ塩を与えるステップ、
を実施することによる、方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物が、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム塩酸塩（ＩＩａ）である、請求項１から６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、実質的に光学的純粋な（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム塩酸塩（Ｉａ）である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｉ）で使用する実質的に光学的純粋な酸が、（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（ＩＶａ）、（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（ＩＶｂ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ＩＶｃ）、（Ｓ）−（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（ＩＶｄ）又は（Ｒ）−（−）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（ＩＶｄ）、及び（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−プロピオン酸（ＩＶｈ）からなる群から選択される、請求項１及び３から７までに記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）のジアステレオ異性体塩が、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖａａ）、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖａｂ）、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖａｃ）、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオネート（Ｖａｄ）、及び（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−プロピオネート（Ｖａｈ）からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物が、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム塩酸塩（ＩＩａ）であり、式（Ｉ）の化合物が、実質的に光学的純粋な（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム塩酸塩（Ｉａ）であり、実質的に光学的純粋な酸（ＩＶ）が、（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（ＩＶａ’）であり、並びに実質的にジアステレオ異性的純粋な塩（Ｖ）が、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム−（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖａａ’）である、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｉ）で使用する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン及びピロリジンからなる群から選択される、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ｉ）で使用する溶媒が、水、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート及びこれらの溶媒の２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
水と有機溶媒との混合物を使用する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
水性相を、ジアステレオ異性体塩（Ｖ）の結晶化の前に捨て、残余の有機相を、−１０℃から０℃の間を含む温度で冷却する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（ｉｉｉ）で使用する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム及びトリエチルアミンから選択される、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ｉ）から（ｉｉｉ）が、以下のステップ：
（ｉ）実質的に光学的純粋な酸（ＩＶ）を、水、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート及びこれらの溶媒の２種以上の混合物からなる群から選択される溶媒中の化合物（ＩＩ）の溶液に添加するステップ、
（ｉｉ）出来上がった混合物を加熱し、次いで冷却し、濾過するステップ、
（ｉｉｉ）溶媒を取り除き、鉱酸の溶液を添加するステップ、並びに、
（ｉｖ）出来上がった溶液を加熱し、次いで冷却し、式（Ｉ）の化合物の鉱物塩を与えるステップ、
に置き換えられる、請求項２、３、５、７、８及び１１から１６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ｖｉ）が、ラジカル媒介のラセミ化である、請求項６から１６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
鉱酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸からなる群から選択される、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
約０．４５から約０．９０の間を含む分割能を有する、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の方法であって、前記分割能はＳによって表され、且つジアステレオ異性体塩の収率と単離したジアステレオ異性体塩のジアステレオ異性体過剰率との積として定義される、方法。
【請求項２１】
（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオネート、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−プロピオネート、及び（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム−（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖａａ’）からなる群から選択される塩（Ｖ）。
【請求項２２】
合成中間体として、請求項２１に記載の塩（Ｖ）を使用する、ロチゴチン及びその塩の製造の方法。
【請求項２３】
請求項８の方法によって得られる式（Ｉａ）の化合物を使用する、ロチゴチン及びその塩の製造の方法であって、
【化４】
2013530977.tif 000021
以下のステップ：
（ａ）式（Ｉａ）の化合物を、水性のＨＢｒと、酢酸の存在下で反応させるステップ、並びに、
（ｂ）ステップ（ａ）の結果として得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を、２−（２−チエニル）エタノールベンゼンスルホネート又は２−（２−チエニル）エタノールトルエンスルホネートと、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩の存在下で反応させるステップ、
を含む方法。
【請求項２４】
実質的に光学的純粋な（Ｓ）−Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（Ｉｂ）の製造の方法であって、Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩｂ）のキラルクロマトグラフィー分離を含み、
【化５】
2013530977.tif 000022
式中、ＲａはＣ１〜４アルキルであり、
前記分離を、セルローストリス（４−メチルベンゾエート）、セルローストリベンゾエート、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（４−メチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）、アミローストリス（３−クロロ−４−メチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３−クロロ−４−メチルフェニルカルバメート）、アミローストリス（５−クロロ−２−メチルフェニルカルバメート）及びアミローストリス（５−クロロ−２−メチルフェニルカルバメート）から選択されるポリマー性セレクターが被覆されるシリカ骨格を含むキラル固定相（ＣＳＰ）、及び移動相において実施する、
方法。
【請求項２５】
キラル分離を複数カラムクロマトグラフィーによって実施する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
移動相が、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−プロパノール、アセトニトリル及びそれらの混合物から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
キラル分離を、超臨界流体分離によって実施する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
移動相が、アルコールとの組合せにおいて超臨界状態にあるＣＯ２である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式（ＩＩｂ）（式中、ＲａはＣ１〜４アルキルである）及びそのエナンチオマーの化合物。
【化６】
2013530977.tif 000023
【請求項３０】
請求項２９に記載の式（ＩＩｂ）の化合物を使用する、ロチゴチン及びその塩の製造の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、窒素置換アミノテトラリンの新規な調製方法に関する。
【０００２】
特に、本特許出願は、実質的に光学的純粋な窒素置換アミノテトラリンの新規な調製方法に関する。
【０００３】
特定の実施形態では、本出願は、ロチゴチンの改善された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ロチゴチンは、下に示した構造を有する化合物、（−）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノールの国際一般名称（ＩＮＮ）である。
【化１】
2013530977.tif 000003
【０００５】
ロチゴチンは、構造的にドーパミンと似ており、受容体特性は似ているが受容体親和性がより高い、非エルゴリンのＤ１／Ｄ２／Ｄ３ドーパミンアゴニストである。
【０００６】
他の非エルゴリンドーパミンアゴニストとは対照的に、ロチゴチンは、著しいＤ１活性を有し、このため、より高い生理活性に寄与することができる。
【０００７】
エルゴリン化合物とは対照的に、ロチゴチンは、５  ＨＴ２Ｂ受容体への親和性が非常に低く、このため、線維症を誘発するリスクが低い。
【０００８】
非ドーパミン受容体（５−ＨＴ１Ａアゴニスト及びＡ２Ｂアンタゴニズムなど）の作用は、反運動障害活性、神経保護活性、及び反抑うつ効果などの他の有益な効果にも寄与することができる。
【０００９】
ロチゴチンは、パーキンソン病（ＷＯ２００２／０８９７７７に記載）、パーキンソンプラス症候群（ＷＯ２００５／０９２３３１に記載）、抑うつ症（ＷＯ２００５／００９４２４に記載）、及びむずむず脚症候群（ＷＯ２００３／０９２６７７に記載）に罹っている患者の治療用、並びにドーパミン神経細胞損失（ＷＯ２００５／０６３２３７に記載）の治療又は予防用、及び痛み（ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００５３８１）の治療用の活性薬剤として開示されている。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ０１／３８３２１は、窒素置換アミノテトラリン、特にロチゴチンの製造方法を記載している。
【００１１】
国際特許出願ＷＯ２０１０／０４３５７１は、アミノテトラリンのジアステレオ異性体塩の分割を含む、ロチゴチンの製造方法を記載している。
【００１２】
米国特許第４，９６８，８３７号は、Ｌ−ジベンゾイル−酒石酸を用いた１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミンのジアステレオ異性体の分割を記載している。
【００１３】
米国特許出願第２００７／１８５３４６号は、光学異性体を分離するための分割剤、組合せ及び条件を選択するのに有用な方法、及びトレー又はキットに関している。
【００１４】
Ｃｕｓａｃｋ  Ｎ．Ｊ．らは、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ（Ｐｒｏｕｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、ＥＳ、Ｖｏｌ．１８、Ｎｏ．１１、１９９３年１月１日、１００５〜１０００８ページ）において、２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリンのジアステレオ異性体の分割を含む、ロチゴチンの製造方法を記載している。
【００１５】
欧州特許出願ＥＰ１９７５１６１Ａ１は、５−ＨＴ７受容体の親和性が媒介する疾患の治療のための、複素環置換テトラヒドロ−ナフタレン−アミン化合物の使用に関している。
【００１６】
Ｗｉｋｓｔｏｅｍ  Ｈ．らは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、アメリカ、ワシントン、ｖｏｌ．２８、Ｎｏ．２、１９８５年１月１日、２１５〜２２５ページ）において、（Ｒ）−（−）−Ｏ−メチルマンデル酸を用いた２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリンのジアステレオ異性体の分割を記載している。
【００１７】
Ｂｒｏｗｎらは、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（イギリス、パーガモン、ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．１１、２００９年６月１日、３９２３−３９３３ページ）において、Ｂａｌａｒａｍ  Ｇｈｏｓｈらは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、アメリカ、ワシントン、ｖｏｌ．５３、２０１０年１月１日、１０２３〜１０３７ページ）において、Ｈｏｖｅ  Ｔｅｎ  Ｗ．らは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、アメリカ、イーストン、ｖｏｌ．５０、１９８５年１月１日、４５０８〜４５１４ページ）において、Ｓｏｎｅｓｓｏｎ  Ｃ．らは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｅｄｉｔｉｏｎｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅｓ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、フランス、パリ、ｖｏｌ．３８、１９９５年１月１日、１３１９〜１３２９ページ）において、及び中国特許出願ｎ°ＣＮ１０１７７１７３９２Ａは、ジアステレオ異性体の分割の作用剤として、キラルホスホン酸、特にクロシフォス（Ｃｈｌｏｃｙｐｈｏｓ）の使用に関している。
【００１８】
国際特許出願ＷＯ２０１０／０４３５７１は、（＋）−Ｎ−（３，５−ジニトロベンゾイル）−α−フェニルグリシンなどの光学的に活性な有機酸を用いた、相当するラセミ混合物の光学的な分割による、（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリン及び（Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリンの調製方法を記載している。
【００１９】
Ｓｅｌｄｉｔｚ  Ｕ．らは、Ｄｉｅ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（Ｇｏｖｉ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｇｍｂｈ、ドイツ、エシュボーン、ｖｏｌ．５４、Ｎｏ．３、１９９９年１月１日、１８３〜１９１ページ）において、超臨界のＣＯ２を使用する２−アミドテトラリンのキラル分離を記載している。
【００２０】
Ｃｈｕｍｐｒａｄｉｔ  Ｓ．らは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、イギリス、チチェスター、ｖｏｌ．３６、Ｎｏ．１１、１９９５年１月1日、１０５１〜１０６２ページ）において、２−アセトアミドテトラリンのキラル分離を開示している。
【００２１】
Ｊａｎｓｅｎ  Ｊ．Ｍ．らは、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ（Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、アメリカ、ニューヨーク、ｖｏｌ．６、１９９４年１月１日、５９６〜６０４ページ）において、セルロース性固定相を使用する２−アミドテトラリンのキラル分離を記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は、ロチゴチンの製造のための、代替の、及びより良い方法を提供する。
【００２３】
特に、本発明は、窒素置換アミノテトラリンの調製に有用な、特にロチゴチン及びその塩の合成に有用な合成中間体の製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の、光学的に高められた（Ｓ）−Ｎ置換アミノテトラリンの製造方法に関し、
式中、Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル又はアルキルカルボニルであり、
式（ＩＩ）のＮ置換アミノテトラリンの分割を含み、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、スキーム１に示されるように、式（Ｉ）の化合物のために定義されたものである。
【化２】
2013530977.tif 000004
【００２５】
用語「光学的に高められた」は、本明細書で使用して特定の化合物を指す場合、化合物の５０％超、好ましくは７５％超、より好ましくは８５％超、最も好ましくは９４％超が、所定の立体配置（Ｒ）又は（Ｓ）において（＊）で示される立体中心を有していることを意味する。
【００２６】
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）の、実質的に光学的純粋な（Ｓ）−Ｎ置換アミノテトラリンの製造方法に関し、
式中、Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールカルボニル又はアルキルカルボニルであり、
式（ＩＩ）のＮ置換アミノテトラリンの分割を含む。
【００２７】
本発明による式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、遊離塩基又は塩形態で存在することができる。
【００２８】
前記塩は、前記化合物の遊離塩基と、式ＨＸの鉱酸との反応から、一般に生成する。
【００２９】
用語「実質的に光学的純粋な」は、本明細書で使用して特定の化合物を指す場合、化合物の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９７％、最も好ましくは少なくとも９８％、さらに最も好ましくは少なくとも９９％が、所定の立体配置（Ｒ）又は（Ｓ）において（＊）で示される立体中心を有していることを意味する。
【００３０】
用語「アルキル」は、本明細書で使用する場合、直線の（非分枝の）又は分枝の部分、又はそれらの組合せを有し、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含有し、最も好ましくはアルキル基が１〜４個の炭素原子を有する、飽和の、一価の、炭化水素基を表す基である。
【００３１】
本発明による「アルキル」基は、非置換であってもよく、又は置換であってもよい。好ましいアルキル基は、Ｃ１〜４アルキルである。こうしたＣ１〜４アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００３２】
用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を指し、式中、Ｒａは、上で定義したとおり、アルキル基である。
【００３３】
用語「アリールオキシカルボニル」は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ基を指し、式中、Ｒｂは、ここで定義したとおり、アリール基である。
【００３４】
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単環（例えばフェニル）又は複数の縮合環（例えばナフチル）を有する、６〜１４個の炭素原子からの、不飽和の芳香炭素環式基を指す。
【００３５】
用語「アリールカルボニル」は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ基を指し、式中、Ｒｂは、上で定義したとおり、アリール基である。
【００３６】
用語「アルキルカルボニル」は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ基を指し、式中、Ｒａは、上で定義したとおり、アルキル基である。
【００３７】
用語「分割」は、本明細書で使用する場合、エナンチオマーの混合物の、相当する個々のエナンチオマーへの分離を指す。
【００３８】
エナンチオマーは、前記混合物において、エナンチオマー対他、の様々な比率で存在することができる。
【００３９】
具体的には、混合物は、ラセミ混合物である。ラセミ混合物は、本明細書で定義する場合、５０％の１つのエナンチオマーと、５０％の他のエナンチオマーを含む混合物である。
【００４０】
分割は、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈが、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第４号、第４章、１２０〜１２５ページで詳記しているとおり、ジアステレオ異性体への変換、吸収差法、キラル認識、生化学的方法、機械的分離、速度論的分割、及び脱ラセミを含む様々な方法で達成することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
一実施形態では、本発明は、以下のスキーム２に示されるように、式（ＩＩ）の化合物のジアステレオ異性体塩の分割による、式（Ｉ）の、実質的に光学的純粋な化合物の製造方法に関する。
【化３】
2013530977.tif 000005
【００４２】
本発明による特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のジアステレオ異性体塩の分割は、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基を、実質的に光学的純粋な酸（ＩＶ）と溶媒中で反応させて、ジアステレオ異性体塩（Ｖ）及び（Ｖ’）を与えるステップと、
（ｉｉ）出来上がったジアステレオ異性体塩（Ｖ）を、溶媒中で結晶化させるステップと、
（ｉｉｉ）前記ジアステレオ異性体塩（Ｖ）を、塩基と反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えるステップと、
（ｉｖ）任意選択で、ステップ（ｉｉｉ）で得た式（Ｉ）の化合物を、鉱酸と溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物の塩を与えるステップと
により実施する。
【００４３】
本発明の特定の別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のジアステレオ異性体塩の分割は、
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基を、実質的に光学的純粋な酸（ＩＶ）と溶媒中で反応させて、ジアステレオ異性体塩（Ｖ）及び（Ｖ’）を与えるステップと、
（ｉｉ）ジアステレオ異性体塩（Ｖ’）を、反応媒質から濾過するステップと、
（ｉｉｉ）母液中に存在するジアステレオ異性体塩（Ｖ）を、塩基と溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えるステップと、
（ｉｖ）任意選択で、ステップ（ｉｉｉ）で得た式（Ｉ）の化合物を、鉱酸と溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物の塩を与えるステップと
により一般に実施する。
【００４４】
別法として、上記の実施形態におけるステップ（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）は、ジアステレオ異性体塩（Ｖ）を、鉱酸と反応させて式（Ｉ）の化合物の塩を直接与えるステップに置き換えることができる。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物が塩形態、例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩の塩である場合、こうした塩は、上記の方法のステップ（ｉ）の前に、塩基で処理することになる。
【００４６】
式（Ｉ）、（Ｖ）及び（Ｖ’）の、実質的に光学的純粋な化合物は、当業者が必要であるとみなせば、前記化合物の光学的な純度を高めるために、任意選択で、溶媒中で再結晶化又は再懸濁化することができる。
【００４７】
本発明によるさらなる特定の実施形態では、且つスキーム３に示されたとおり、非所望のジアステレオ異性体塩（Ｖ’）は、式（Ｉ）の化合物を与えるために、式（ＩＩ）の化合物のＨＸ塩へリサイクルして、その後に、スキーム２に記載した方法を再度受けさせることができる。
【化４】
2013530977.tif 000006
【００４８】
こうした転換は、
（ｖ）ジアステレオ異性体塩（Ｖ’）を塩基で処理して、非所望のエナンチオマー（ＩＩＩ）を与えるステップと、
（ｖｉ）エナンチオマー（ＩＩＩ）を、ラセミ化剤での処理によって、式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基へラセミ化するステップと、
（ｖｉｉ）式（ＩＩ）の化合物をＨＸで処理して、化合物（ＩＩ）のＨＸ塩を与えるステップと
により、一般に起こる。
【００４９】
こうした追加のステップは、非所望の塩（Ｖ’）を式（ＩＩ）の初期のラセミ化合物へリサイクルし、これが、反復的な方法を通じて所望のエナンチオマー（Ｉ）へ最終的に転換され得ることから、この工程の総収率を上げ、廃棄材料の形成を減らすという、特段の利点をもたらす。
【００５０】
本発明による特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、本明細書で定義するとおり、ラセミ混合物である。
【００５１】
本発明によるジアステレオ異性体塩の分割を受けさせるのに特に適した式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２はアルキルであり、Ｒ３は水素である）の化合物である。
【００５２】
式（ＩＩ）の前記化合物は、遊離塩基又は塩形態であることができる。式（ＩＩ）の化合物の塩の例には、塩酸塩及び臭化水素酸塩の塩がある。
【００５３】
式（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２はアルキルであり、Ｒ３は水素である）の化合物は、スキーム４に示されるとおり、又は当業者に公知の任意の他の方法により、溶媒中の、及び水素又は水素化物の存在下での、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２及びＲ３は式（ＩＩ）の化合物のために定義されたとおりである）のアミンとの反応によって、相当するテトラロン（ＶＩ）の還元的アルキル化を通じて得ることができる。
【化５】
2013530977.tif 000007
【００５４】
スキーム４により得た式（ＩＩ）の化合物は、反応媒質中で、そのようなものとして単離され、又はその場で生成ことができ、溶媒中で、実質的に光学的純粋な酸（ＩＶ）との反応により、ジアステレオ異性体塩（Ｖ）へと直接転換することができる。
【００５５】
別法として、式（ＩＩ）（式中、Ｒ３は水素である）の化合物は、当業者に公知の方法により、以下のスキーム５に示されるように、式（Ｘ）のテラトリンの鉱物塩を、式（ＸＩ）のアルデヒドと反応させることによって得ることができる。
【化６】
2013530977.tif 000008
【００５６】
さらなる特定の実施形態では、本発明は、以下のスキーム６に示されるように、実質的に光学的純粋な酸（ＩＶ）の存在下、且つ溶媒中での、（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム塩酸塩（ＩＩａ）のラセミ混合物のジアステレオ異性体塩の分割による、実質的に光学的純粋な（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム塩酸塩（Ｉａ）の製造方法に関する。
【化７】
2013530977.tif 000009
【００５７】
式（ＩＩａ）の化合物は、当業者に公知の方法により、塩基との反応によって、相当する遊離塩基（ＩＩａ’）へ最初に転換させる。
【００５８】
本発明による式（ＩＩａ）の化合物は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９１、３４、３２３５−３２４１ページに記載のとおり、又は当業者に公知の任意の他の方法により、５−メトキシ−２−テトラロン（ＶＩａ）を、ｎ−プロピルアミン（ＶＩＩａ）と反応させて得ることができる。
【００５９】
別法として、本発明による式（ＩＩａ）の化合物は、当業者に公知の方法により、５−メトキシ−テトラリン塩酸塩（Ｘａ）を、プロピオアルデヒド（ＸＩａ）と反応させて得ることができる。
【００６０】
次いで、式（ＩＩａ’）の化合物は、スキーム６のステップ（ｉ）において概要を述べたとおり、式（ＩＶ）の実質的に光学的純粋な酸と反応させる。
【００６１】
本発明による方法のステップ（ｉ）で使用できる溶媒の例には、水、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オールなどのアルコール；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｍｅ−ＴＨＦ（２−メチルＴＨＦ）などのエーテル；メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテートなどのエステル；これらの溶媒の２種又以上の混合物が挙げられる。
【００６２】
本発明による特定の実施形態では、溶媒は、水と、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｍｅ−ＴＨＦ（２−メチルＴＨＦ）、メチルアセテート、エチルアセテート、又はイソプロピルアセテート；これらの溶媒の２種以上の組合せから選択された有機溶媒との、混合物である。
【００６３】
本発明による方法のステップ（ｉ）で使用できる塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウムなどの無機塩基、又は例えばジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピロリジンなどの有機塩基が挙げられる。
【００６４】
好ましい塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルアミン、及びトリエチルアミンからなる群から選択される。
【００６５】
実質的に光学的純粋な酸の、式（ＩＩａ’）の化合物に対する割合は、一般に、少なくとも０．５モル当量である。
【００６６】
本発明による実質的に光学的純粋な酸（ＩＶ）の例には、（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（ＩＶａ）、（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（ＩＶｂ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ＩＶｃ）、（Ｓ）−（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（ＩＶｄ）又は（Ｒ）−（−）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（ＩＶｄ）、及び（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ヒドロインドール−１−イル）−プロピオン酸（ＩＶｈ）が挙げられる。
【００６７】
本発明による式（ＩＶ）の好ましい実質的に光学的純粋な酸は、（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（ＩＶａ）、（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（ＩＶｂ）、及び（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ＩＶｃ）である。これらの酸は、分割剤としての使用が文献にほとんど記載されていないにもかかわらず非常に良い結果をもたらすことに注目すべきである。
【００６８】
遊離塩基（ＩＩａ’）を、実質的に光学的純粋な酸（ＩＶ）と反応させると、ジアステレオ異性体塩（Ｖａ）と（Ｖ’ａ）との混合物が得られる。
【００６９】
所望のジアステレオ異性体塩（Ｖａ）は、反応溶媒中で直接結晶化又は懸濁化させ、次いで反応溶媒から濾過することができる。
【００７０】
ステップ（ｉｉ）で記載した、結晶化のために使用する溶媒は、一般に、ステップ（ｉ）で使用するものと同じである。水と有機溶媒との混合物を、ステップ（ｉ）で使用する場合、水性相は、結晶化の前に捨て、残余の有機相を、結晶化を進行させるために冷却する。単離の温度は、好ましくは−１０℃から０℃の間を含む。
【００７１】
任意選択で、有機相を、当業者に公知の乾燥技術により、乾燥してもよい。
【００７２】
特定の実施形態では、有機相は、結晶化を引き起こすために、式（Ｉａ）の光学的に純粋な化合物でシード添加する。
【００７３】
次いで、所望のジアステレオ異性体塩（Ｖａ）は、スキーム６のステップ（ｉｉｉ）に示されるように、当業者に公知の方法によって、塩基とさらに反応させ、式（Ｉａ）の化合物の遊離塩基を与える。次いで、式（Ｉａ）の化合物は、鉱酸ＨＸと反応させ式（Ｉａ）の化合物に相当する塩を与える（スキーム６のステップ（ｉｖ）。
【００７４】
ステップ（ｉｉｉ）で使用する溶媒は、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オールなどのアルコール；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｍｅ−ＴＨＦ（２−メチルＴＨＦ）などのエーテル；メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテートなどのエステル；又はこれらの溶媒の２種以上の混合物である。
【００７５】
ステップ（ｉｉｉ）で使用できる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム及びトリエチルアミンから選択される。
【００７６】
式（Ｉａ）の化合物は、塩酸塩又は臭化水素酸塩などの、遊離塩基の形態で、又は鉱物塩形態で、単離することができる。
【００７７】
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物の塩は、遊離塩基の形態をとる、式（Ｉａ）の化合物を単離することなく、ステップ（ｉｉ）で単離したジアステレオ異性体塩（Ｖａ）を、鉱酸ＨＸと、溶媒中で直接反応させて得る。
【００７８】
こうした鉱酸の例には、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、硫酸（（Ｈ２ＳＯ４）及びリン酸（Ｈ３ＰＯ４）が挙げられる。好ましい鉱酸は、塩酸、及び臭化水素酸である。
【００７９】
本発明による方法のステップ（ｉｖ）で使用できる溶媒の例には、水、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｍｅ−ＴＨＦ（２−メチルＴＨＦ）などのエーテル；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン；これらの溶媒の２種以上の混合物が挙げられる。
【００８０】
好ましい溶媒は、水、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｍｅ−ＴＨＦ（２−メチルＴＨＦ）などのエーテル；及び例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール、又はこれらの溶媒の２種以上の混合物である。
【００８１】
特定の実施形態では、本発明は、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン（Ｉａ）と、上記の任意の酸（ＩＶ）との組合せから出来上がったジアステレオ異性体塩（Ｖａ）にも関する。
【００８２】
こうした塩（Ｖ）の例には、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖａａ）、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖａｂ）、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖａｃ）、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオネート（Ｖａｄ）、及び（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−プロピオネート（Ｖａｈ）が挙げられる。
【００８３】
本発明による式（Ｖａ）の好ましい塩は、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖａａ）、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖａｂ）、及び（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖａｃ）である。
【００８４】
本発明による別の実施形態では、ジアステレオ異性体塩（Ｖ’ａ）は、結晶化させ、反応溶媒から濾過することができる。したがって、母液中に存在するジアステレオ異性体塩（Ｖａ）は、本明細書で上記した塩基又は鉱酸と反応させて、式（Ｉａ）の化合物の、それぞれに相当する遊離塩基、又は相当する塩を与えることができ、これは、当業者に公知の方法により、反応溶媒から単離することができる。
【００８５】
本発明による特定の実施形態では、キラル酸（ＩＶ）を、本明細書に上記したステップ（ｉ）で使用するように、溶媒中、化合物（ＩＩａ’）の水溶液に添加する。出来上がった混合物を加熱し、次いで冷却し、濾過する。
【００８６】
溶媒を取り除き、鉱酸、好ましくは塩酸の溶液を添加する。この溶液を加熱し、次いで冷却し、式（Ｉａ）の化合物の鉱物塩を濾過により単離する。
【００８７】
前記特定の実施形態では、（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（ＩＶａ’）を、キラル酸（ＩＶ）として好ましくは使用し、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム−（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖａａ’）が、このようにして得られるジアステレオ異性体塩である。
【００８８】
本発明による別の特定の実施形態では、非所望のジアステレオ異性体塩（Ｖ’ａ）は、スキーム７に示されるように、式（ＩＩａ）の化合物へリサイクルすることができ、式（ＩＩａ）のこの化合物は、次いで、スキーム６に記載した条件で反応させて、式（Ｉａ）の化合物を与えることができる。
【化８】
2013530977.tif 000010
【００８９】
ステップ（ｖ）は、非所望のジアステレオ異性体（ＩＩＩａ）を与えるために、ジアステレオ異性体塩（Ｖａ）を濾過で取り出した後に母液中に存在するジアステレオ異性体塩（Ｖ’ａ）を、塩基、例えばトリエチルアミンで処理することによって、一般に達成される。
【００９０】
別法として、ステップ（ｖ）は、前記ジアステレオ異性体が、本明細書で上記したとおり、反応溶媒から濾過で取り出された場合には、単離したジアステレオ異性体塩（Ｖ’ａ）で行うことができる。
【００９１】
エナンチオマー（ＩＩＩａ）は、当業者に公知の方法によって、式（ＩＩａ）の化合物へラセミ化することができる。
【００９２】
本発明による特定の実施形態では、エナンチオマー（ＩＩＩａ）は、ラジカル媒介のラセミ化によって、式（ＩＩａ）の化合物へ転換する。
【００９３】
例えば、エナンチオマー（ＩＩＩａ）は、アゾビスイソブチロニトリルの存在下で、溶媒中、ドデカンチオール又はオクタンチオールなどのアルキルチオールと反応させる（ステップ（ｖｉ））。出来上がった、式（ＩＩａ’）の遊離塩基化合物は、その後、塩酸又は臭化水素酸塩などの式ＨＸの鉱酸で処理して、式（ＩＩａ）の化合物を与える。
【００９４】
こうした追加のステップは、非所望の塩（Ｖ’ａ）を式（ＩＩａ）の初期のラセミ化合物へリサイクルし、これを反復的な方法を通じて所望のエナンチオマー（Ｉａ）へと最終的に転換することができ、このことにより、この方法の総収率を上げ、廃棄材料の形成を減らすという特段の利点をもたらす。
【００９５】
本明細書で上記した方法のステップ（ｖ）及び（ｖｉ）は、バッチモードで、又は連続した方法によって、例えばマイクロ反応器を使用して、個々に、又は集約的に、実施することができる。
【００９６】
本発明による式（ＩＶ）のキラル酸を用いた式（ＩＩａ）の化合物の塩の分割は、それが、高いエナンチオマー過剰率及び高い収率を有する式（Ｉａ）の化合物の獲得を可能にすることから、とりわけ有利である。
【００９７】
用語「エナンチオマー過剰率」は、本明細書で使用する場合、パーセントのエナンチオマー過剰率として一般に表され、１つのエナンチオマーの、別のエナンチオマーに対する量を指し、以下のように計算する。
％ｅｅ＝［（［Ａ］−［Ｂ］）：（［Ａ］＋［Ｂ］）］×１００、式中、［Ａ］は、エナンチオマーのうちの１つの濃度であり、［Ｂ］は、他のエナンチオマーの濃度である。
【００９８】
本発明による式（Ｉａ）の化合物の鉱物塩化合物の典型的な％ｅｅは、９０％から１００％の間を含む。
【００９９】
本発明による化合物のエナンチオマー過剰率は、好ましくは少なくとも９８％である。
【０１００】
用語「ジアステレオ異性体過剰率」は、本明細書で使用する場合、パーセントのジアステレオ異性体過剰率として一般に表現され、１つのジアステレオ異性体の、別のジアステレオ異性体に対する量を指し、以下のように計算する。
％ｄｅ＝［（［Ａ］−［Ｂ］）：（［Ａ］＋［Ｂ］）］×１００、式中、［Ａ］は、ジアステレオ異性体のうちの１つの濃度であり、［Ｂ］は、他のジアステレオ異性体の濃度である。
【０１０１】
本発明による式（Ｖａ）の化合物の典型的な％ｄｅは、８０％から１００％の間を含む。
【０１０２】
本発明による化合物のジアステレオ異性体過剰率は、好ましくは少なくとも９０％である。
【０１０３】
本発明による塩の分割は、産業規模で入手可能な一般に利用されるキラル酸で得られる分割能よりも高い分割能で、一般に実施する。
【０１０４】
用語「分割能」は、本明細書で使用する場合、分割方法の効率を測定するものであり、Ｆｏｇａｓｓｙらにより、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ（Ｓ）１１、３４６（１９８１）において、以下のように定義されている。
【０１０５】
用語の分割能は、Ｓによって表され、分割反応物の収率と、単離した塩のジアステレオ異性体過剰率との積として定義する。
Ｓ＝ｙ×ｄｅ
【０１０６】
本発明による分割能の値は、約０．４５から約０．９０の間を含む。
【０１０７】
さらに、本発明による塩の分割方法は、所望の光学的純度を得るのに、式（Ｉａ）の化合物の、結晶化のステップが少なくてすむ。したがって、この方法の収率及び効率は、従来技術において記載された収率及び効率を超える。
【０１０８】
さらなる実施形態では、本発明は、ロチゴチンの合成のための合成中間体として、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖａａ）、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖａｂ）、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖａｃ）、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオネート（Ｖａｄ）、及び（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−プロピオネート（Ｖａｈ）からなる群から選択されるジアステレオ異性体塩（Ｖａ）の使用に関する。
【０１０９】
ロチゴチンの合成のための前記ジアステレオ異性体塩の使用は、こうした塩が大規模に製造できることから、とりわけ有利である。その上、これらの使用は、高いキラル純度を有する所望の合成中間体（Ｉ）のエナンチオマーの獲得を可能にし、一方で、非所望のエナンチオマーは、反応物から容易に取り除くことができるか、又は所望のエナンチオマーへ容易にリサイクルすることができる。
【０１１０】
さらに、本発明の方法は、他の方法によって製造したときよりも高い質／純度を有する式（Ｉａ）の化合物を与える。
【０１１１】
したがって、式（Ｖａ）のジアステレオ異性体塩を使用する製造の全工程が、コスト効果があって効率的な、ロチゴチンへの代替の合成経路である。
【０１１２】
本発明の任意の態様によって得た式（Ｉａ）の化合物の遊離塩基又は塩は、以下のスキームに示されるように、ロチゴチンへさらに転換させることができる。
【化９】
2013530977.tif 000011
【０１１３】
スキーム８のステップａ及びａ’などの脱アルキル化は、文献で一般によく説明されており、ＨＢｒ若しくはＨＩなどの求核的対イオンを含有する強い鉱酸又は誘導体との反応により、又はＢＢｒ３若しくはＡｌＣｌ３などのルイス酸との反応により、及び求核的チオレートとの反応により達成できる。好ましくは、これらのステップは、ＨＢｒとの反応により、酢酸の存在下又は非存在下で実施する。
【０１１４】
スキーム１０のステップｂ及びｂ’は、式（Ｉａ）の化合物又は式（ＶＩＩＩ）の化合物を、２−（２−チエニル）エタノールベンゼンスルホネート又は２−（２−チエニル）エタノールトルエンスルホネートと、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩の存在下で反応させて、一般に達成する。
【０１１５】
出来上がった式（ＩＸ）の化合物の塩は、次いで、当業者に公知の方法により、塩基と反応させ、相当する遊離塩基（ＩＸ）へ転換させる。
【０１１６】
本発明による別の実施形態では、分割は、差動的な分離方法、より好ましくはキラル固定相（ＣＳＰ）及び移動相を充填したカラムを使用するキラルクロマトグラフィー分離によって達成される。キラルクロマトグラフィー分離は、バッチで、又はマルチカラムクロマトグラフィー（ＭＣＣ）で実施できる。
【０１１７】
バッチという用語は、本明細書で使用する場合、固定相を充填したカラムに、混合物を制御しながら注入することに基づく、非連続的クロマトグラフィー分離技術を指す。次いで、混合物の分離した成分を出口で引き出し、この装置から、２種のエナンチオマーの収集を交互に行う。この取組み方は、溶媒若しくは溶媒混合物を用いる液体クロマトグラフィー、又は超臨界状態にある物質を共溶媒若しくは共溶媒混合物と共に用いる超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を含むが、それらに限定されない。
【０１１８】
「超臨界状態」は、本明細書で使用して物質を指す場合、その物質がその臨界点を超えた温度及び圧力にあることを意味する。
【０１１９】
したがって、超臨界流体クロマトグラフィーは、論文「ＴＲＩＡＬ  ＳＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ  ａｎｄ  ｉｓ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  ｆｏｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ−ｓｃａｌｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ」（Ａｎｎ  Ｔｈａｙｅｒ、Ｃ＆ＥＮ  Ｈｏｕｓｔｏｎ、２００５年９月５日、Ｖｏｌｕｍｅ８３、Ｎｕｍｂｅｒ３６、４９〜５３ページ）において説明されているように、ラセミ混合物のエナンチオマー分割のために使用される技術である。
【０１２０】
用語「マルチカラムクロマトグラフィー（ＭＣＣ）」は、本明細書で使用する場合、固定相を充填した一連の連結カラムに、混合物を制御しながら連続的に注入することに基づく、連続的クロマトグラフィー分離技術を指す。次いで、混合物の分離した成分をこの装置から連続的に取り出す。この取組み法は、擬似移動床式クロマトグラフィーモード（ＳＭＢモード）、又は入口及び出口のポートが非同期的にシフトするモード（Ｖａｒｉｃｏｌモードなど）、又は入口及び出口の流量及び／又は濃度が切換時期に合わせて変化するモードを含むが、それらに限定されない。
【０１２１】
ＳＭＢ技術の、ラセミ混合物のエナンチオマー分割への適用は、例えばＲ．Ｍ．Ｎｉｃｏｕｄによる論文「Ｌｉｔ  ｍｏｂｉｌｅ  ｓｉｍｕｌｅ．  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａ  ｌａ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｄ’ｉｓｏｍｅｒｅｓ  ｏｐｔｉｑｕｅｓ［Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｍｏｂｉｌｅ  ｂｅｄ．  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ］」Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｃｈｉｍｉｅ  Ｎｏ．３６８（１９９５年５月）、１１３〜１１５ページに記載されている。
【０１２２】
Ｖａｒｉｃｏｌシステムは、国際特許出願ＷＯ００／２５８８５に記載されており、液体の流量が切換時期に合わせて変化するモードは、米国特許第５，１０２，５５３号に記載されている。
【０１２３】
したがって、本発明による別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の分割は、キラルクロマトグラフィー分離により実施する。本発明のさらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の分割は、ＭＣＣ又はＳＦＣによって実施する。
【０１２４】
本発明によるキラルクロマトグラフィー分離を受けさせるのに特に適当である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２はアルキルであり、Ｒ３はアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアリールカルボニルである）の化合物である。
【０１２５】
したがって、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２はアルキルであり、Ｒ３はアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアリールカルボニルである）の化合物を提供することも、本発明の一目的である。
【０１２６】
本発明による特定の実施形態では、本発明によるキラルクロマトグラフィー分離を受けさせるのに特に適当である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２はアルキルであり、Ｒ３はアルコキシカルボニルである）の化合物である。
【０１２７】
こうした式（ＩＩ）の化合物の例には、Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン、Ｎ−（エトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン、及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリンが挙げられ、以後はまとめて、式（ＩＩｂ）の化合物と称する。
【０１２８】
前記式（ＩＩｂ）の化合物は、移動相において驚くほど可溶性が高く、このことは、調製規模又は産業規模でキラルクロマトグラフィー分離を実施するときの取扱いが容易になるため、とりわけ有利である。さらに、アルコキシカルボニル基は、容易に取り除くことができるため、式（ＩＩｂ）の化合物のキラルクロマトグラフィー分離から出来上がった式（Ｉｂ）の化合物は、例えばロジゴチンへ、さらに転換させることができる。
【０１２９】
式（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２はアルキルであり、Ｒ３はアルコキシカルボニルである）の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２はアルキルであり、Ｒ３は水素である）の化合物を、クロロぎ酸アルキルと、溶媒中、塩基の存在下で反応させて得ることができる。
【０１３０】
特定の実施形態では、本発明は、以下のスキーム９（式中、Ｒａはアルキルである）に示すように、Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩｂ）のキラルクロマトグラフィー分離を含む、実質的に光学的純粋な（Ｓ）−Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（Ｉｂ）の製造方法に関する。
【化１０】
2013530977.tif 000012
【０１３１】
本発明による特定の実施形態では、ＲａはＣ１〜４アルキルである。Ｃ１〜４アルキルの例には、メチル、エチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１３２】
さらなる特定の一実施形態では、本発明は、Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩｂ）のＭＣＣ分離を含む、実質的に光学的純粋な（Ｓ）−Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（Ｉｂ）の製造方法に関する。
【０１３３】
別のさらなる特定の実施形態では、本発明は、Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩｂ）の超臨界流体クロマトグラフィー分離を含む、実質的に光学的純粋な（Ｓ）−Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（Ｉｂ）の製造方法に関する。
【０１３４】
Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩｂ）（式中、Ｒａはメチルである）、即ちＮ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリンは、ＭＣＣ又はＳＦＣキラルクロマトグラフィー分離に特に適当である。
【０１３５】
Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩｂ）は、式（ＩＩａ）の化合物の遊離塩基よりも空気酸化に対して安定であることから、キラルクロマトグラフィー分離のためのより頑強な基質となっている。
【０１３６】
本発明により使用されるカラムには、当業者に周知の技術により、ポリマー性キラルセレクターをそこに被覆するシリカ骨格を含むＣＳＰが、一般に充填される。
【０１３７】
ポリマー性キラルセレクターは、シリカ骨格にさらに固定することができ、このことが、他の優位性にも増して、カラムに、溶媒への高い抵抗性を与える。
【０１３８】
本発明によるポリマー性キラルセレクターは、多糖類、例えばアミロース又はセルロースを一般に含む。
【０１３９】
本発明により使用できるポリマー性キラルセレクターの例には、セルローストリス（４−メチルベンゾエート）（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ）、セルローストリベンゾエート（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ）、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ又はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ）、セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ又はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＢ）、セルローストリス（４−メチルフェニルカルバメート）（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ）、セルローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ）、アミローストリス（３−クロロ−４−メチルフェニルカルバメート）（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＺ）、セルローストリス（３−クロロ−４−メチルフェニルカルバメート）（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＺ又はＬｕｘ（商標）Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２）、アミローストリス（５−クロロ−２−メチルフェニルカルバメート）（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＹ又はＬｕｘ（商標）Ａｍｙｌｏｓｅ−２）、及びアミローストリス（５−クロロ−２−メチルフェニルカルバメート）（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＺ）が挙げられる。
【０１４０】
本発明によるキラルセレクターは、ドナー−アクセプター相、例えばＰｉｒｋｌｅ−コンセプトとすることもできる。
【０１４１】
本発明により使用できるこうしたドナー−アクセプター相の例には、１−（３，５−ジニトロベンズアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロフェナントレン（ＷＨＥＬＫ−Ｏ１）が挙げられる。
【０１４２】
特定の実施形態では、本発明は、キラル固定層としてシリカ骨格ヘ被覆されたセルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を用いたＮ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩｂ）のキラルクロマトグラフィー分離を含む、（Ｓ）−Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（Ｉｂ）の製造方法に関する。
【０１４３】
本発明のＭＣＣ分離のために使用できる移動相の例には、ヘプタン、ヘキサンなどのアルカン、メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−プロパノール、アセトニトリル及びエチルアセテートなどのアルコールが挙げられる。これらの溶媒は、単独で使用することもでき、又は１種を他と組み合わせて使用することもできる。
【０１４４】
溶媒の混合物を使用する場合、その比率は、混合物を構成している溶媒の種類、使用されるカラムの種類、及びそれらの分離される化合物の混合物の可溶性による。
【０１４５】
本発明による溶媒の混合物の例には、アルコールの混合物、又はアルコールとアルカンとの混合物、又はアルコールとアセトニトリルとの混合物、又はアルコールとエチルアセテートとの混合物が挙げられる。
【０１４６】
超臨界流体クロマトグラフィー分離のために使用できる移動相の例には、超臨界状態にあるＣＯ２と、メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−プロパノールなどのアルコールとの組合せが挙げられる。
【０１４７】
超臨界状態は、ＣＯ２に関する場合、その臨界温度及び臨界圧力で保持されるか、又はそれを超えた、二酸化炭素の流体状態を意味する。
【０１４８】
一般に、本発明によれば、ＣＯ２は、その臨界温度及び臨界圧力を超えた流体状態に保持される。
【０１４９】
本発明によれば、１日当たりのキラル固定相ｋｇにつき分離されるラセミ混合物が１ｋｇ超であるキラルクロマトグラフィー分離の生産性は、液体クロマトグラフィー又は超臨界流体クロマトグラフィーにより達成することができる。
【０１５０】
本発明のこの態様によって得られる（Ｓ）−Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（Ｉｂ）は、一般に、実質的に光学的純粋である。このことは、全工程の生産性に影響を与え得る結晶化などの純化ステップの反復使用を回避できることから、とりわけ有利である。
【０１５１】
本発明のこの態様により得られる（Ｒ）−Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩＩｂ）は、一般に実質的に光学的純粋である。
【０１５２】
Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩｂ）は、当業者に公知の方法により、且つ下のスキームに示されるように、相当するクロロ炭酸塩又は無水物についての塩基条件下、式（ＩＩａ）の化合物の反応によって、事前に又はその場で生成した遊離塩基（ＩＩａ’）の反応により合成する。
【化１１】
2013530977.tif 000013
【０１５３】
本発明により得た式（Ｉｂ）の化合物は、以下のスキームに示されるように、ロチゴチンへ、さらに転換させることができる。
【０１５４】
こうした化合物の使用は、市販されているキラル固定相は５，６，７，８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル］−アミノ］−１−ナフタレノールのＭＣＣによるキラル分離が可能でないことから、とりわけ有利である。
【化１２】
2013530977.tif 000014
【０１５５】
スキーム１１のステップｃは、式（Ｉｂ）の化合物を、縮合ＨＢｒなどの酸性の脱メチル化剤と反応させることにより一般に達成される。
【０１５６】
別法として、式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム８に示されるように、ロチゴチンへとさらに転換させる、式（Ｉａ）の化合物を与えるために、本明細書で上に定義した鉱酸と反応させてもよい。
【０１５７】
ステップａ、ｂ、ｃも、当業者に公知の任意の方法によって実施することができる。
【０１５８】
式（ＩＸ）の化合物は、遊離又は塩形態で得ることができる。
【０１５９】
式（ＩＸ）の化合物の塩は、好ましくは塩酸又は臭化水素酸塩の塩である。
【０１６０】
したがって、本発明は、Ｎ置換アミノテトラリンの合成のためのスキーム６又は９によって得る合成中間体（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の使用にも関する。特に、スキーム６又は９によって得る合成中間体（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は、ロチゴチン及びその塩の合成に有用である。
【０１６１】
ある工程ステップを伸縮すること（即ち中間体を単離せず直接他の化学的中間体、又は他の物理的形態若しくは相へ処理する）を含めた本発明による変更及び修正は、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく影響を及ぼし得ることが理解されており、又は理解されよう。
【実施例】
【０１６２】
１ＨのＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ及び３００ＭＨｚ分光計で、重水素化溶媒中、内部標準としてのＴＭＳと共に室温で測定した。
【０１６３】
１ＨのＮＭＲデータを、化学シフト、多重度（ｓは一重項、ｄは二重項、ｔは三重項、ｑは四重項、ｍは多重項、ａｐｐは見掛け及び／又は多重共鳴）、ヘルツ（Ｈｚ）における結合定数（Ｊ）、及び陽子の数の順で報告した。
【０１６４】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）スペクトルを、Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３の３ミクロンカラム（４．６×１００ｍｍ）を備えたＡｌｌｉａｎｃｅ  Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５において記録し、２００ｎｍにおいて、６分間、その後、初期溶媒組成への再平衡化を１分間、開始溶媒組成＝水が９０容積％／水＋１％Ｈ３ＰＯ４が１０容積％、最終溶媒組成＝水＋１％Ｈ３ＰＯ４が１０容積％／アセトニトリルが９０容積％で検知した。
【０１６５】
キラルＨＰＬＣは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（登録商標）５μｍ（２５０×４．６ｍｍ）カラムを備えたＡｌｌｉａｎｃｅ  Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５で、２２９ｎｍで検知して記録する。
【０１６６】
質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００の三重項四重極分光計で記録した。ＩＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ３８０ＦＴ−ＩＲを用いて（液体ではニートで、固形物ではＫＢｒペレットで）記録した。
【０１６７】
ＨＰＬＣを、種々の装置、Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５  ＰＤＡ、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＵＶ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ−ＳＣＬ−１０ＡＶＰで分析した。
【０１６８】
ＨＰＬＣデータは、面積％で報告した。
【０１６９】
融点は、Ｐｏｌｍｏｎ  ｍｏｅｌｄ  Ｎｏ．ＭＰ９６で記録した。
【０１７０】
使用したＭＣＣは、２台のポンプ及び内部循環ループを有する８＊４８  ｍｏｄｅｌに基づいており、これは、同期又は非同期シフトで操作することが可能であり、ボード上にオンラインＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００）が備えられている。
【０１７１】
ＳＦＣデータは、ＤＡＤを備えたＰＩＣ−ＳＦＣ分析装置で記録し、予備分離を、ＰＩＣ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ製のＳＦＣ−ＰＩＣｌａｂ６００装置で、５０ｍｍのＳＦＣカラムと共に使用して行った。
【０１７２】
（例１）（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン塩酸塩（ＩＩａ）の調製
【化１３】
2013530977.tif 000015
ダブルジャケット温度調節のある２Ｌの反応器に、５−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩（Ｘａ）（１６１ｇ）、酢酸ナトリウム（６２ｇ）、及びテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）を装入した。懸濁液を０℃で撹拌した。その懸濁液に、質量温度を１０℃以下に保持しながら、滴下漏斗で、氷酢酸（２２ｍＬ）、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２００ｇ）、及びテトラヒドロフラン５０ｍＬにより希釈したプロピオンアルデヒド（ＸＩａ）（４８ｇ）を添加した。出来上がった懸濁液を０℃で一晩撹拌した。その懸濁液に、水酸化ナトリウム２５％溶液（２５０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加し、出来上がった混合物を３０分間撹拌下、室温にまで温まるようにした。水性層を捨て、有機層を、水酸化ナトリウム６．２５％溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水性層を捨て、有機層を５０℃で加熱した。この溶液に、濃塩酸（７７ｍＬ）を２０分にわたって添加し、出来上がった濃い懸濁液をテトラヒドロフラン１５０ｍＬで希釈した。懸濁液を５０℃で３０分間保持し、次いで１０℃まで急速に冷却し、１０℃で３０分間撹拌した。生成物を濾過で単離し、低温のＴＨＦ（２×２００ｍＬ）で２回洗浄し、真空下４０℃で恒量まで乾燥させ、Ｎ−プロピルＭＡＴ．ＨＣｌ塩を、白色の固形物として収率７８％で得た。
NMR 1H (dmso d6) δ (ppm) : 0.94 (3H, d), 1.76 (3H,m), 2.04 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.99 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.30 (1H, dd), 3.76 (3H, s), 3.86 (1H, m),  5.65 (2H, t), 6.71 (1H, d), 6.79 (1H, d), 7.12 (1H, t), 9.15 (2H, 広幅なd)LC-MS ES+ 220.2, 161.1
【０１７３】
（例２）Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩｂ）の調製
【化１４】
2013530977.tif 000016
（例２ａ）Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（化合物（ＩＩｂ）、式中、Ｒａはメチルである）の調製
Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩（ＩＩａ）を、ジクロロメタン（１０容）中で懸濁した。トリエチルアミン（１．６４容、３当量）及びメチルクロロ炭酸塩（０．３６容、１．２当量）を添加した。追加のメチルクロロ炭酸塩（０．１３容）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間にわたり撹拌した。生成物を抽出により単離し、酸性及び中性の水性洗浄剤で純化した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を蒸発させて透明な油状物を得た。生成物は、収率８５％、及びＨＰＬＣ転換率１００％で得た。
1H NMR (DMSO) δ7.05-7.11 (1H, t, ArH), 6.72-6.77 (1H, d, ArH), 6.65-6.69 (1H, d, ArH), 3.92-4.05 (1H, br s, CH), 3.75 (3H, s, OMe), 3.59 (3H, s, OMe), 3.44 (1H, s, CH), 3.05-3.15 (2H, m, CH2), 2.84-2.99 (2H, m, CH2), 2.65-2.75 (2H, m, CH2), 2.83-2.91 (2H, m, CH2), 1.45-1.58 (2H, m, CH2)及び0.80-0.87 (3H, m, CH3). TOF MS ES+ 278.1998 [M+1] IR (cm-1) 3485.13, 2957.72, 1693.42, 1586.48, 1468.64, 1437.92
【０１７４】
（例２ｂ）Ｎ−（エトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（化合物（ＩＩｂ）、式中、Ｒａはエチルである）の調製
Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩（ＩＩａ）（１重量）を、ジクロロメタン（１０容）中で懸濁させた。トリエチルアミン（１．６４容、３当量）及びエチルクロロ炭酸塩（０．４４容、１．２当量）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間にわたり撹拌した。追加のエチルクロロ炭酸塩（０．０７容、０．２当量）を添加した。生成物を抽出により単離し、酸性及び中性の水性洗浄剤で純化した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を蒸発させた。生成物は、収率８８％、及び純度１００％で、赤みがかった油状物として得た。
1H NMR δ 7.05-7.09 (1H, t, ArH), 6.74-6.76 (1H, d, ArH), 6.65-6.67 (1H, d, ArH), 3.90-4.10 (3H, m), 3.73 (3H, s, OMe), 3.05-3.13 (2H, m, CH2), 2.83-2.98 (2H, m, CH2), 2.65-2.73 (2H, m, CH2), 1.76-1.92 (1H, m, CH2), 1.57-1.67 (2H, m, CH2), 1.14-1.18 (3H, m, CH3)及び0.80-0.84 (3H, m, CH3).
【０１７５】
（例２ｃ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（化合物（ＩＩｂ）、式中、Ｒａはｔｅｒｔ−ブチルである）の調製
Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩（ＩＩａ）（１重量）を、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）（１０容）の混合物中で懸濁させた。ＮａＨＣＯ３（０．９８重量）及びＢｏｃ２Ｏ（１．０２重量）を添加した。この混合物を０℃から周囲温度まで、２０時間にわたり撹拌した。生成物を抽出により単離し、水性洗浄液で純化した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を蒸発させた。生成物は、収率７８％、及び純度９６．３％で得た。
1H NMR δ 7.06-7.14 (1H, m, ArH), 6.63-6.76 (2H, m, ArH), 3.83 (3H, s, OMe), 2.78-3.25 (5H, m, CH, CH2), 2.54-2.67 (1H, m, CH2), 1.97-2.07 (1H, m, CH2), 1.76-1.92 (1H, m, CH2), 1.57-1.67 (2H, m, CH2), 1.49 (9H, s, OtBu), 1.24-1.34 (1H, m, CH2)及び0.86-0.83 (3H, m, CH3).
【０１７６】
（例３）１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン塩酸塩（ＩＩａ）からの１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン（ＩＩａ’）の調製
方法Ａ
（ＩＩａ）の塩２２ｇを、ＭＴＢＥ（１１０ｍＬ）と水性の水酸化ナトリウム（脱イオン水１１０ｍＬ中４ｇ）との混合物中で懸濁させた。出来上がった懸濁液を、２つの均質層が得られるまで室温で撹拌した。層を分離し、水性層をＭＴＢＥ１００ｍＬで抽出した。有機層を結合させ、脱イオン水１００ｍＬで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水した。この固形物を濾過した後、ＭＴＢＥを蒸発させ、１８ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン（ＩＩａ’）を、無色の油状物として得た（収率：９５％）。
NMR 1H (CDCl3) d (ppm) : 0.96 (3H, d), 1.54 (3H, q), 2.07 (1H, m), 2.59 (2H, q), 2.69 (2H, t), 2.90 (2 H, m), 3,01 (2H, dd), 3.80 (3H, s), 6.65 (1H, d), 6.71 (1H, d), 7.09 (1H, t).
【０１７７】
方法Ｂ
（ＩＩａ）の塩１５ｇ、及び炭酸カリウム３２ｇを、ＭｅＴＨＦ７５ｇ中で懸濁させた。出来上がった懸濁液を、ＭｅＴＨＦの還流温度で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、この懸濁液を濾過し、固形物を捨てた。濾液を蒸発させ、１３ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン（ＩＩａ’）を、無色の油状物として得た（収率：９８％）。
【０１７８】
（例４）式（Ｖａ）のジアステレオ異性体塩の調製
（例４ａ）メタノール中での（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム−（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖａａ）の調製
１回量１．１ｇの（Ｒ）−２−メトキシ−フェニル酢酸（ＩＶａ）を、メタノール３５ｍＬに溶解した（ＩＩａ’）２ｇの溶液に２５℃で添加した。得られた懸濁液を、２５℃で一晩、撹拌下で保持した。濾過により収集した固形物をメタノール１ｍＬですすぎ、１ｇの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム−（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖａａ）を得た（収率：９８％、キラルＨＰＬＣ：９５％の（Ｖａａ）、５％の（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム−（Ｒ）−２−メトキシ−フェニルアセテート（Ｖ’ａａ）。
NMR 1H (dmso-d6) δ (ppm) : 0.89 (3H, d), 1.50 (3H, m), 2.18 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.84 (4H, m), 3.22 (1H, m), 3.27 (1H, s), 3.76 (3H, s), 4.55 (1H, s),  6.66 (1H, d), 6.77 (1H, d), 7.08 (1H, t), 7.30 (2H, m), 7.36 (2H, m). 
【０１７９】
（例４ｂ）メタノール：水（１：１）中での（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム−（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖａａ）の調製
１回量１．１ｇの（Ｒ）−２−メトキシ−フェニル酢酸（ＩＶａ）を、メタノール−水（１：１）２０ｍＬに溶解した（ＩＩａ’）２ｇの溶液に、室温で添加した。出来上がった混合液は、濃い懸濁液へと転化した。得られた懸濁液を６０℃で加熱し、次いで２５℃に冷却し、この温度で一晩、撹拌下で保持した。濾過により収集した固形物をメタノール：水（１：１）１ｍＬですすぎ、メタノール：水（１：１）２０ｍＬ中６０℃でスラリー状にし、２５℃で冷却した。このスラリーを濾過し、収集した固形物をメタノール：水（１：１）１ｍＬですすぎ、次いで真空乾燥し、１．５ｇの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム−（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖａａ）を得た（収率：４２％、キラルＨＰＬＣ：９６．５％の（Ｖａａ）、３．５％の（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム−（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖ’ａａ）。
NMR 1H (dmso d6) δ (ppm) : 0.89 (3H, d), 1.50 (3H, m), 2.18 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.84 (4H, m), 3.22 (1H, m), 3.27 (1H, s), 3.76 (3H, s), 4.55 (1H, s),  6.66 (1H, d), 6.77 (1H, d), 7.08 (1H, t), 7.30 (2H, m), 7.36 (2H, m). 
【０１８０】
（例４ｃ）エタノール中での（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖａｂ）の調製
１回量０．８５ｇの（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（ＩＶｂ）を、無水エタノール５ｍＬに溶解した（ＩＩａ’）１ｇの溶液に添加した。出来上がった混合物を還流させ、次いで３５℃に冷却した。出来上がった固形物を濾過し、エタノール２ｍＬですすぎ、真空オーブン中で乾燥させ、０．３１ｇの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖａｂ）を得た（収率：１７％、キラルＨＰＬＣ：９６．８％の（Ｖｂ）、３．２％の（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖ’ａｂ）。
NMR 1H (dmso d6) δ (ppm) : 0.88 (3H, d), 1.54 (3H, m), 2.18 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.84 (4H, m), 3.22 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.96 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.77 (1H, d), 7.11 (1H, t), 7.19 (1H, m), 7.33 (2H, m). 
【０１８１】
（例４ｄ）エチルアセテート中での（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖａｂ）の調製
１回量０．８５ｇの（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（ＩＶｂ）を、エチルアセテート５ｍＬに溶解した（ＩＩａ’）１．０ｇの溶液へ添加した。出来上がった混合物を、透明な溶液が得られるまで還流させ、次いで５０℃まで冷却させた。出来上がった固形物を濾過し、エチルアセテート２ｍＬで２回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させ、エチルアセテート中、０．４５ｇの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖａｂ）を得た（収率：３０．６％、キラルＨＰＬＣ：９６．１％の（Ｖａｂ）、３．９％の（Ｒ）−１、２、３、４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖ’ａｂ））。
NMR 1H (dmso d6) δ (ppm) : 0.88 (3H, d), 1.54 (3H, m), 2.18 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.84 (4H, m), 3.22 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.96 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.77 (1H, d), 7.11 (1H, t), 7.19 (1H, m), 7.33 (2H, m). 
融点−ＤＳＣ：１３４．０℃（オンセット）
【０１８２】
（例４ｅ）Ｍｅ−テトラヒドロフラン中での（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖａｂ）の調製
１回量２．１ｇの（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（ＩＶｂ）を、メチル−ＴＨＦ１０ｍＬに溶解した（ＩＩａ’）２．５ｇの溶液に添加した。出来上がった混合物を、透明な溶液が得られるまで７５℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。出来上がった固形物を濾過し、メチル−ＴＨＦ５ｍＬで２回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させ、１．１ｇの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖａｂ）を得た（収率：２４．７％、キラルＨＰＬＣ：９７．９％の（Ｖａｂ）、２．１％の（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖ’ａｂ））。
NMR 1H (dmso d6) δ (ppm) : 0.88 (3H, d), 1.54 (3H, m), 2.18 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.84 (4H, m), 3.22 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.96 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.77 (1H, d), 7.11 (1H, t), 7.19 (1H, m), 7.33 (2H, m). 
融点−ＤＳＣ：１３６．３℃（オンセット）
【０１８３】
（例４ｆ）エチルアセテート（ＡｃＯＥｔ）中での（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖａｂ）の調製
トリエチルアミン１３６ｇを、水（７５０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（１０００ｍＬ）との混合物中で懸濁した（ＩＩａ）の塩２５０ｇに添加した。出来上がった混合物を、４５分間還流させた。１０℃で冷却した後、層を分離し、水性層を捨てた。有機層を水５００ｍＬで２回洗浄し、次いで恒量で共沸的に乾燥させた。出来上がった（ＩＩａ’）の溶液を、次いで５５〜６０℃に冷却し、１回量１８３ｇの（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（ＩＶｂ）を添加した。結晶化が、実質的に光学的純粋な（Ｖａｂ）２．５ｇをシード添加することにより開始した。出来上がった懸濁液を５０℃で４時間撹拌し、次いで５０℃において０℃に冷却した。固形物を濾過により単離し、ＡｃＯＥｔ２５０ｍＬで２回すすいだ。固形物をＡｃＯＥｔ７２０ｍＬでスラリー状にし、このスラリー懸濁液を２時間還流させ、次いで、４時間で０℃に冷却して濾過した。単離した固形物をＡｃＯＥｔ３００ｍＬですすぎ、真空下で乾燥させ、１３６ｇの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖａｂ）を得た（収率：３４％、キラルＨＰＬＣ：９９．４％の（Ｖａｂ）、０．６％の（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖ’ａｂ））。
NMR 1H (dmso d6) δ (ppm) : 0.88 (3H, d), 1.54 (3H, m), 2.18 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.84 (4H, m), 3.22 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.96 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.77 (1H, d), 7.11 (1H, t), 7.19 (1H, m), 7.33 (2H, m). 
【０１８４】
（例４ｇ）イソプロパノール中での（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖａｃ）の調製
１回量０．３８ｇの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ＩＶｃ）を、イソプロパノール５ｍＬに溶解した（ＩＩａ’）１ｇの溶液に添加した。出来上がった混合物を還流させ、２５℃に冷却した。懸濁液を、イソプロパノール１ｍＬで希釈してから濾過した。出来上がった固形物をイソプロパノール２ｍＬで３回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させ、０．５９ｇの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−00ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖａｃ）を得た（収率：３４％、キラルＨＰＬＣ：９５．２％の（Ｖａｃ）、４．８％の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖ’ａｃ））。
NMR 1H (dmso d6) δ (ppm) : 0.93 (3H, d), 1.65 (3H, m), 2.22 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.84 (4H, m), 3.00 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.23 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.86 (1H, m),  6.69 (1H, d), 6.77 (1H, d), 7.11 (1H, t), 7.21 (5H, m)
融点−ＤＳＣ：１１８．５℃（オンセット）
【０１８５】
（例４ｈ）ＴＨＦ中での（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖａｃ）の調製
１回量０．３８ｇの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ＩＶｃ）を、ＴＨＦ５ｍＬに溶解した（ＩＩａ’）１ｇの溶液に添加した。出来上がった混合物を還流させ、２５℃に冷却した。得られた固形物を濾過し、ＴＨＦ２ｍＬで３回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させ、０．７２ｇの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖｃ）を得た（収率：４１％、キラルＨＰＬＣ：９１．４％の（Ｖａｃ）、８．６％の（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖａｃ）。
NMR 1H (dmso d6) δ (ppm) : 0.93 (3H, d), 1.65 (3H, m), 2.22 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.84 (4H, m), 3.00 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.23 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.86 (1H, m),  6.69 (1H, d), 6.77 (1H, d), 7.11 (1H, t), 7.21 (5H, m)
融点−ＤＳＣ：１１１．９℃（オンセット）
【０１８６】
（例４ｉ）ＴＨＦ中での（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖａｃ）の調製
１回量２．３ｇの（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ＩＶｃ）を、ＴＨＦ６０ｍＬに溶解した（ＩＩａ’）６ｇの溶液へ添加した。出来上がった混合物を還流させ、１０時間で２０℃に冷却した。形成した固形物を濾過し、ＴＨＦ６ｍＬで２回すすぎ、オーブン乾燥させ、４．８ｇの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖａｃ）を得た（キラルＨＰＬＣ：８０．２％の（Ｖｃ）、１９．８％の（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖ’ａｃ））。
【０１８７】
（Ｖａｃ）４．７ｇを、テトラヒドロフラン７５ｍＬ中で懸濁させた。出来上がった懸濁液を、わずかに曇った溶液が観察されるまで還流させ、次いで５℃に冷却した。冷却して得られた固形物を濾過し、未使用のＴＨＦ５ｍＬで２回すすぎ、真空オーブン中で乾燥させ、４ｇの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖａｃ）を得た（総収率：３８％、キラルＨＰＬＣ：９８．７％の（Ｖａｃ）、１．３％の（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖ’ａｃ））。
NMR 1H (dmso d6) δ (ppm) : 0.93 (3H, d), 1.65 (3H, m), 2.22 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.84 (4H, m), 3.00 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.23 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.86 (1H, m),  6.69 (1H, d), 6.77 (1H, d), 7.11 (1H, t), 7.21 (5H, m)
融点-DSC  121.2℃ (開始)
【０１８８】
（例４ｊ）２−メチルＴＨＦ中での（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖａｃ）の調製
３６５ｍＬ中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ＩＶｃ）６０ｇの溶液を、Ｍｅ−ＴＨＦ３６０ｍＬに溶解した（ＩＩａ’）１４３ｇの溶液へ添加した。出来上がった懸濁液を７０℃で１時間撹拌し、次いでそれを７．５時間で２５℃に冷却し、２５℃で８時間熟成させた。固形物を濾過により収集し、Ｍｅ−ＴＨＦ７０ｍＬで２回すすぎ、オーブン乾燥して、１１３ｇの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖａｃ）を得た（収率：４５％、キラルＨＰＬＣ：９８．７％の（Ｖａｃ）、１．３％の（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖ’ａｃ））。
NMR 1H (dmso d6) δ (ppm) : 0.93 (3H, d), 1.65 (3H, m), 2.22 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.84 (4H, m), 3.00 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.23 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.86 (1H, m),  6.69 (1H, d), 6.77 (1H, d), 7.11 (1H, t), 7.21 (5H, m)
【０１８９】
（例５）上記の例に記載した塩（Ｖａ）からの実質的に光学的純粋な（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム塩酸塩（Ｉａ）の調製
（例５ａ）塩（Ｖａｃ）からの実質的に光学的純粋な（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム塩酸塩（Ｉａ）の調製
単離したジアステレオ異性体塩（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖａｃ）を、Ｍｅ−ＴＨＦ（５容）と水（２容）との混合物中で懸濁させた。水酸化ナトリウム（１．１当量）を固形物として添加した。出来上がった懸濁液を、可溶化が完了するまで室温で撹拌した。層を静置し、水性層を捨てた。有機層を脱イオン水（２容）で２回洗浄し、次いで６０℃で加熱した。塩酸（１．１当量）の３７％溶液の添加により、（Ｉａ）が形成した。０〜１０℃で冷却した後、出来上がった固形物を濾過し、Ｍｅ−ＴＨＦで２回洗浄し、真空下で乾燥し、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン塩酸塩（Ｉａ）を得た（収率：８４％、キラルＨＰＬＣ：１００％の（Ｉａ））。
NMR 1H (dmso d6) δ (ppm) : 0.94 (3H, d), 1.76 (3H,m), 2.04 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.99 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.30 (1H, dd), 3.76 (3H, s), 3.86 (1H, m),  5.65 (2H, t), 6.71 (1H, d), 6.79 (1H, d), 7.12 (1H, t), 9.15 (2H, 広幅なd)
融点−ＤＳＣ：２８２℃（オンセット）
【０１９０】
（例５ｂ）塩（Ｖａｂ）からの（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム塩酸塩（Ｉａ）の調製
単離したジアステレオ異性体塩（Ｖａｂ）を、ＴＨＦ（５容）と水（１容）との混合物中で懸濁させた。出来上がった懸濁液を６５℃に加熱し、その結果、透明な溶液を得た。塩酸（１．１当量）の３７％溶液を、１５分にわたり添加し、Ｉａの結晶化が、塩酸を約３分の１添加した後、開始した。出来上がった懸濁液を１時間還流させ、次いで６０℃に冷却し、この温度で１時間保持し、最後に６時間で０℃に冷却した。出来上がった固形物を濾過し、ＴＨＦ（１容）で２回洗浄し、真空下で乾燥し、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン塩酸塩（Ｉａ）を得た（収率：９４％、キラルＨＰＬＣ：１００％の（Ｉａ））。
NMR 1H (dmso d6) δ (ppm) : 0.94 (3H, d), 1.76 (3H,m), 2.04 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.99 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.30 (1H, dd), 3.76 (3H, s), 3.86 (1H, m),  5.65 (2H, t), 6.71 (1H, d), 6.79 (1H, d), 7.12 (1H, t), 9.15 (2H, 広幅なd)
【０１９１】
（例６）（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテートを含む（ＩＩａ）の分割の母液中での（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム−（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテートの単離を経由する（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン塩酸塩（Ｉａ）の調製
１回量３．４ｇの（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（ＩＶａ’）を、メタノール２５ｍＬ及び水２５ｍＬに溶解した（ＩＩａ’）４ｇの溶液に添加した。出来上がった懸濁液を還流させ、２５℃に冷却し、次いで濾過し、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム−（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテートを含有する母液の溶液を得た（キラルＨＰＬＣ：９８．０４％の（Ｖａａ’）、１．９６％の（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖ’ａａ’）。
【０１９２】
母液から得た溶液を、蒸留により、蒸発させて乾燥状態にした。得られた残渣をＴＨＦ１０ｍＬで希釈し、７０℃に加熱した。塩酸（２当量）の溶液を添加し、固形物が析出した。形成した固形物を濾過により単離し、ＴＨＦ（２×１ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥し、１．８ｇの（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン塩酸塩（Ｉａ）を得た（ＩＩａ’からの総収率：３８．５％、キラルＨＰＬＣ：９９．７％の（Ｉａ））。
NMR 1H (dmso d6) δ (ppm) : 0.94 (3H, d), 1.76 (3H,m), 2.04 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.99 (2H, m), 3.17 (1H, m), 3.30 (1H, dd), 3.76 (3H, s), 3.86 (1H, m),  5.65 (2H, t), 6.71 (1H, d), 6.79 (1H, d), 7.12 (1H, t), 9.15 (2H, 広幅なd).
【０１９３】
（例７）ジアステレオ異性体塩（Ｖ’ａ）からの（ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン塩酸塩（ＩＩａ）の調製
７．１  （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン（ＩＩＩ）の調製
例５に記載した任意の非所望のジアステレオ異性体塩（Ｖ’ａ）１当量の撹拌した溶液に、水（３容対１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン）、及びトリエチルアミン（１当量対１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン）を添加する。この２相の系を撹拌し、室温でデカントする。低いほうの水性層を静置して分離する。有機層を水で２回洗浄する。有機層を共沸蒸留により乾燥させる。
【０１９４】
７．２  （ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン塩酸塩（ＩＩａ）の調製
例７．１で得た（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アミン（ＩＩＩ）（１当量）を、ＥｔＯＡｃ中で、約９．５容の希釈物へと調節する。１−ドデカンチオールを添加し（１．２当量）、この溶液を、窒素雰囲気下、加熱して還流させる。ＥｔＯＡｃ０．５容中のＡＩＢＮ（０．１当量）溶液を、５分間、液滴添加する。溶液を３０分間、還流下で後撹拌する。
【０１９５】
水性のＨＣｌ３７％ｗ：ｗ（１．１当量）を、得られた混合物に、約５分間、還流下で液滴添加し、Ｎ−プロピルＭＡＴ．ＨＣｌを析出させる。懸濁液を２０℃に冷却する（Ｔｒａｍｐ＝−２０℃／時間）。懸濁液を、２０℃で、最短で３０分間、後撹拌し、濾過する。ケークを、ＥｔＯＡｃ（２×１容）で２回洗浄する。湿潤の固形物を、真空下、４０℃で乾燥してオフホワイト色の固形物を得る。収率：（ＩＩＩ）から９５．０％。
【０１９６】
（例８）Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩｂ）のキラルクロマトグラフィー分離による（Ｓ）−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（Ｉｂ）の調製
方法Ａ：Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（化合物（ＩＩｂ）、式中、Ｒａはメチルである）の（Ｓ）−Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（Ｉｂ）と（Ｒ）−Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩＩｂ）への分割
エタノール中のＮ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（化合物（ＩＩｂ）、式中、Ｒａはメチルである）１０．５ｋｇの供給溶液を調製し、完全な溶解が達成されるまで、窒素下で撹拌する。この溶液を、長さ１１．１ｃｍで内径４．８ｃｍの６本の同一のカラムを１−２−２−１の立体配置で備えたＭＣＣ装置に連続的に注入する。各カラムは、シリカ骨格に被覆したセルロールトリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を含むキラル固定相を１２５ｇ含有しており、移動相としてエタノールを用いて、エナンチオマーを分離する。
【０１９７】
実質的に光学的純粋な（Ｓ）−Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（Ｉｂ）、及び（Ｒ）−Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩｂ）を流路から抽出してエナンチオマー過剰率９９％超で得る。
【０１９８】
方法Ａによる式（ＩＩｂ）の化合物の、キラル分離の生産性は、１日当たりのキラル固定相Ｋｇにつき（ＩＩｂ）３．４Ｋｇである。
【０１９９】
方法Ｂ：Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（化合物（ＩＩｂ）、式中、Ｒａはメチルである）の（Ｓ）−Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（Ｉｂ）と（Ｒ）−Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩＩｂ）とへの分割
エタノール中のＮ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（化合物（ＩＩｂ）、式中、Ｒａはメチルである）１０．５ｋｇの供給溶液を調製し、完全な溶解が達成されるまで窒素下で撹拌する。この溶液を、長さ１１．１ｃｍで内径４．８ｃｍの５本の同一のカラムを１−１．５−１．７５−０７５の立体配置で備えたＭＣＣ装置に連続的に注入する。各カラムは、シリカ骨格に被覆したセルロールトリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を含むキラル固定相を１２５ｇ含有しており、エナンチオマーは、移動相として、エタノールを用いて分離する。
【０２００】
実質的に光学的純粋な（Ｓ）−Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（Ｉｂ）、及び（Ｒ）−Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩＩｂ）を流路から抽出してエナンチオマー過剰率９９％超で得る。
【０２０１】
方法Ｂによる式（ＩＩｂ）の化合物の、キラル分離の生産性は、１日当たりのキラル固定相Ｋｇ当たり、（ＩＩｂ）４．１５Ｋｇである。
【０２０２】
方法Ｃ：Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（化合物（ＩＩｂ）、式中、Ｒａはメチルである）の（Ｓ）−Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（Ｉｂ）と（Ｒ）−Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩＩｂ）とへの分割
ＩＰＡ中のＮ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（化合物（ＩＩｂ）、式中、Ｒａはメチルである）３．６ｇの供給溶液を調製し、完全な溶解が達成されるまで窒素下で撹拌する。この溶液を、長さ２６ｃｍで内径５ｃｍの１本のカラムを備えたＳＦＣ装置に連続的に注入する。このカラムは、シリカ骨格に被覆したセルロールトリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を含むキラル固定相を３００ｇ含有しており、移動相としてＩＰＡ１５％及びＣＯ２  ８５％を用いて、エナンチオマーを分離する。
【０２０３】
実質的に光学的純粋な（Ｓ）−Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン、及び（Ｒ）−Ｎ−（メトキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリンを流路から抽出してエナンチオマー過剰率９９％超で得る。
【０２０４】
方法Ｃによる、式（ＩＩｂ）の化合物の、キラル分離の生産性は、１日当たりのキラル固定相Ｋｇにつき（ＩＩｂ）１．５Ｋｇである。
【０２０５】
（例９）式（Ｉｂ）の化合物からの式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製
【化１５】
2013530977.tif 000017
式（Ｉｂ）の化合物１５ｇを、ＡｃＯＨ３０ｍｌ（２容）中で可溶化した。４８％の水性ＨＢｒ（５２．６ｍＬ、８．６当量）を６０〜７０Ｃに加熱し、（Ｉｂ）の溶液を２５分にわたりゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を加熱し（ジャケット温度９０℃）、３０分間撹拌した。次いで、ジャケット温度を１２５℃に上げ、６時間撹拌した。反応が完了したところで、混合物を２０℃に冷却し、水３０ｍｌ（２容）を添加した。析出した塩を濾過し、１５ｍＬ（１容）で洗浄し、真空下４０℃で、恒量まで乾燥した。収率＝８８．６％。
1H NMR (DMSO) δ 9.40 (1H, s, OH), 8.58 (2H, br s, NH.HBr), 6.93-6.96 (1H, m, ArH), 6.63-6.65 (1H, m, ArH), 6.55-6.57 (1H, m, ArH), 3.40 (1H, m, CH), 3.10-3.14 (1H, m, CH), 2.98 (2H, m, CH2), 2.81 (2H, m, CH2), 2.45 (1H, m, CH), 2.23 (1H, m, CH), 1.67 (3H, m), 0.93-0.96 (3H, m, CH3)
【０２０６】
（例１０）式（Ｉａ）の化合物からのロチゴチンの調製
（例１０．１）（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム塩酸塩（Ｉａ）の（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム臭化水素酸塩（ＶＩＩＩ）への変換
（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム塩酸塩（Ｉａ）（６０．９ｇ）、亜硫酸水素ナトリウム（０．６１ｇ）、水性のＨＢｒ（４８％、３４５．６ｇ）及び氷酢酸（１０３．３ｇ）を混合する。このバッチを、徐々に加熱して還流させ、この温度で最短２時間熟成させる。反応が完了したところで、バッチを２０±５℃に冷却し、この温度で最短１時間熟成させた。バッチを濾過し、水（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、６０．５ｇを得た（収率８８．８％）。
【０２０７】
ＨＰＬＣ分析では、参照基準物との比較アッセイにおいて、純度＞９９％、及び９９％が確認された。
【０２０８】
（例１０．２）（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム臭化水素酸塩（ＶＩＩＩ）のロチゴチンの塩酸塩の塩への変換
１０．２．１  ２−（２−チエニル）エチル−４−トルエンスルホネートの調製
４−塩化トルエンスルホニル（１６２ｇ）、トルエン（３６３．３ｇ）、及び２−（２−チエニル）エタノール（１０４ｇ）を混合する。トリエチルアミン（９３ｇ）を、温度４５℃未満を維持しながら添加した。４時間後、この混合物を水性のリン酸、水性の水酸化ナトリウム、次いで水で洗浄する。有機相を、真空下で蒸留する。イソプロパノール（３１４ｇ）及びヘプタン（３６５．９ｇ）を添加する。このバッチを、−１５℃で冷却し単離することで結晶化させる。この結晶を濾過し、ヘプタン（１７５ｍＬ）で洗浄する。次いで、結晶を、≧３０℃の融点が得られるまで、真空下、室温で乾燥する。
収率（２１４ｇ）：９３．６％
ＨＰＬＣ分析では、参照基準物との比較アッセイにおいて、純度＞９９％、及び１００％が確認された。
【０２０９】
１０．２．２  （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム臭化水素酸塩（ＶＩＩＩ）のロチゴチンの塩酸塩の塩への変換
（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム臭化水素酸塩（ＶＩＩＩ）（４４．５ｇ）、炭酸ナトリウム（２４．０ｇ）、ｏ−キシレン（３９０ｇ）、及び純水（３２０ｇ）を７０〜８０℃に加熱し、固形物が溶解するまで撹拌する。水性相のｐＨを、リン酸（２５％）で９．５〜１０．５に調節する。この相を分離し、有機相を水（１０５ｇ）で洗浄する。有機相を部分的に蒸留し、炭酸ナトリウム（２０ｇ）に添加する。この有機相へ、１０．２．１で得た２−（２−チエニル）エチル−４−トルエンスルホネート（６４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２ｇ）、及びｏ−キシレン（１３０ｇ）を添加し、加熱して還流させる。ＨＰＬＣにより反応が完了したときにバッチを冷却し、水（２９０ｍＬ）を添加した。７５〜８５℃で、水性相のｐＨを、リン酸（２５％）で９．５〜１０．５に調節した。
【０２１０】
次いで、有機層を水（２９０ｍＬ）で洗浄する。有機層は水（２２０ｍＬ）とリン酸（２５％、９１ｇ）とを予混合した溶液で抽出し、次いで、７０〜９０℃で、水（５４ｍＬ）及びリン酸（２５％、１８ｇ）で２回洗浄した。水性相は、木炭及びセライトを通し、次いでトルエン（２７０ｇ）及びＮａＯＨ（５０％、３０ｇ）を添加する。７５〜８５℃で、水性相のｐＨを５．５〜６．５に調節して相を分離した。有機相を水で洗浄し、次いで部分的に蒸留した。４５〜５５℃で、２−プロパノール（７２ｇ）及びロチゴチン塩酸塩のシードを添加する。塩酸（３７％、１４ｇ）をゆっくりと添加した。結晶化した後、このバッチを１５〜２５℃に冷却し、濾過し、トルエン（６０ｇ）と２−プロパノール（２０ｇ）とを予混合した溶液で洗浄した。次いで、この生成物を、恒量４４．８ｇへ、真空下で乾燥した。
収率は８２％である。
ＨＰＬＣ分析では、参照基準物との比較アッセイにおいて、純度  超、及び１００．８％が確認された。
【０２１１】
（１０．３）ロチゴチン塩酸塩のロチゴチンへの変換
水（２９５ｇ）及びロチゴチン塩酸塩（１２０ｇ）、その後に水性のアンモニア（２５％、１１１ｇ）及びクロロヘキサン（２９５ｇ）を加熱して還流させ、３０〜５０分間かき混ぜた。この混合物を５５〜６５℃に冷却し、相を分離した。水（２５０ｍＬ）を装入し、バッチを３０〜５０分間加熱して還流させた。バッチを５５〜６５℃に冷却し、相を分離した。次いでバッチを加熱して還流させ、クロロヘキサン／水を、これ以上の水が収集されなくなるまで蒸留する。次いで、バッチを７０〜７８℃に冷却する。留去したクロロヘキサンの容積が１５ｍＬを超える場合は、留去したクロロヘキサンの容積と同量をバッチに装入する。有機相を活性炭素及びセライトを通して濾過し、シクロヘキサン（１１０ｇ）ですすぐ。濾液は、６０〜７０℃に調節した。バッチをこの温度で３０〜５０分間かき混ぜる。次いでバッチを５４〜６０℃に冷却し、ロチゴチンのシードを添加した。１５分後。バッチの温度を、６０分間隔で５℃ずつ、３７℃に下げる。３７℃で１時間撹拌した後、バッチを２５℃に冷却し、この温度で１時間保持する。次いで、バッチを冷却し、６〜１２℃で少なくとも２時間撹拌する。次いで、このスラリーを濾過し、シクロヘキサン（４８ｇ）で洗浄した。ロチゴチン１０１．５ｇを得る。
収率は９４．４％である。
ＨＰＬＣ分析では、参照基準物との比較アッセイにおいて、純度＞９９％、及び１００．２％が確認された。
【手続補正書】
【提出日】平成24年3月23日(2012.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物のジアステレオ異性体塩の分割による、式（Ｉ）の実質的に光学的純粋な２−アミノテトラリンの製造の方法であって、
【化１】
2013530977.tif 000025
式（ＩＩ）の化合物の塩の分割は、以下のステップ：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基を、（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（ＩＶａ）、（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（ＩＶｂ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ＩＶｃ）、（Ｓ）−（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（ＩＶｄ）又は（Ｒ）−（−）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（ＩＶｄ）、及び（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−プロピオン酸（ＩＶｈ）からなる群から選択される実質的に光学的純粋な酸（ＩＶ）と溶媒中で反応させて、ジアステレオ異性体塩（Ｖ）及び（Ｖ’）を与えるステップ、
（ｉｉ）出来上がったジアステレオ異性体塩（Ｖ）を溶媒中で結晶化させるステップ、並びに、
（ｉｉｉ）前記ジアステレオ異性体塩（Ｖ）を、塩基と反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えるステップ、
により実施され、
式中、Ｒ１及びＲ２はアルキルであり、Ｒ３は水素である、
方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物のジアステレオ異性体塩の分割による、式（Ｉ）の実質的に光学的純粋な２−アミノテトラリンの製造の方法であって、
【化２】
2013530977.tif 000026
式（ＩＩ）の化合物の塩の分割は、以下のステップ：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基を、（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸と溶媒中で反応させて、ジアステレオ異性体塩（Ｖ）及び（Ｖ’）を与えるステップ、
（ｉｉ）ジアステレオ異性体塩（Ｖ’）を、反応媒質から濾過するステップ、並びに、
（ｉｉｉ）母液中に存在するジアステレオ異性体塩（Ｖ）を、塩基と反応させて、式（Ｉ）の化合物を与えるステップ、
により実施され、
式中、Ｒ１及びＲ２はアルキルであり、Ｒ３は水素である、
方法。
【請求項３】
ステップ（ｉｉｉ）の結果として得られた式（Ｉ）の化合物を、鉱酸と溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物の塩を与える、請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物のジアステレオ異性体塩の分割による、式（Ｉ）の実質的に光学的純粋な２−アミノテトラリンの製造の方法であって、
【化３】
2013530977.tif 000027
式（ＩＩ）の化合物の塩の分割は、以下のステップ：
（ｉ）式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基を、（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸（ＩＶａ）、（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸（ＩＶｂ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（ＩＶｃ）、（Ｓ）−（＋）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（ＩＶｄ）又は（Ｒ）−（−）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸（ＩＶｄ）、及び（Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−プロピオン酸（ＩＶｈ）からなる群から選択される実質的に光学的純粋な酸（ＩＶ）と溶媒中で反応させて、ジアステレオ異性体塩（Ｖ）及び（Ｖ’）を与えるステップ、
（ｉｉ）出来上がったジアステレオ異性体塩（Ｖ）を溶媒中で結晶化させるステップ、並びに、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の結果として得られたジアステレオ異性体塩（Ｖ）を鉱酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物の塩を与えるステップ、
により実施される、
方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物のジアステレオ異性体塩の分割による、式（Ｉ）の実質的に光学的純粋な２−アミノテトラリンの製造の方法であって、
式（ＩＩ）の化合物の塩の分割は、以下のステップ：
（ｉ）（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニル酢酸を、式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基と溶媒中で反応させて、対応するジアステレオ異性体塩（Ｖ）及び（Ｖ’）を与えるステップ、
（ｉｉ）出来上がった混合物を加熱して、次いで冷却して、及びジアステレオ異性体塩（Ｖ’）を、反応媒質から濾過するステップ、
（ｉｉｉ）反応媒質から溶媒を取り除き、及び、残余のジアステレオ異性体塩（Ｖ）へ鉱酸の溶液を加えるステップ、並びに、
（ｉｖ）出来上がった溶液を加熱し、冷却し、及び濾過して、式（Ｉ）の化合物の鉱物塩を与えるステップ、
により実施される、
方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物の塩形態を、塩基で処理することにより式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基を得る、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ジアステレオ異性体塩（Ｖ’）を、式（ＩＩ）の化合物のＨＸ塩へリサイクルする、請求項１又は請求項４に記載の方法であって、
【化４】
2013530977.tif 000028
以下のステップ：
（ｖ）ジアステレオ異性体塩（Ｖ’）を塩基で処理して、非所望のエナンチオマー（ＩＩＩ）を与えるステップ、
（ｖｉ）ラセミ化剤での処理により、エナンチオマー（ＩＩＩ）を、式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基へとラセミ化するステップ、
（ｖｉｉ）式（ＩＩ）の化合物をＨＸで処理して、化合物（ＩＩ）のＨＸ塩を与えるステップ、
を実施することによる、方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物が、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム塩酸塩（ＩＩａ）である、請求項１から７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物の塩が、実質的に光学的純粋な（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム塩酸塩（Ｉａ）である、請求項１から８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）のジアステレオ異性体塩が、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖａａ）、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート（Ｖａｂ）、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート（Ｖａｃ）、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオネート（Ｖａｄ）、及び（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−プロピオネート（Ｖａｈ）からなる群から選択される、請求項１又は請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物が、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム塩酸塩（ＩＩａ）であり、式（Ｉ）の化合物の塩形態が、実質的に光学的純粋な（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム塩酸塩（Ｉａ）であり、並びに実質的にジアステレオ異性的純粋な塩（Ｖ）が、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム−（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖａａ’）である、請求項２又は請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン及びピロリジンからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ｉ）で使用する溶媒が、水、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート及びこれらの溶媒の２種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
水と有機溶媒との混合物を使用する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
水性相を、ジアステレオ異性体塩（Ｖ）の結晶化の前に捨て、残余の有機相を、−１０℃から０℃の間を含む温度で冷却する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ（ｉｉｉ）で使用する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム及びトリエチルアミンから選択される、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ｖｉ）が、ラジカル媒介のラセミ化である、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
鉱酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸からなる群から選択される、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
約０．４５から約０．９０の間を含む分割能を有する、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の方法であって、前記分割能はＳによって表され、且つジアステレオ異性体塩の収率と単離したジアステレオ異性体塩のジアステレオ異性体過剰率との積として定義される、方法。
【請求項２０】
（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシアセテート、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｒ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオネート、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム（Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−プロピオネート、及び（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−Ｎ−プロピル−ナフタレン−２−アンモニウム−（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルアセテート（Ｖａａ’）からなる群から選択される塩（Ｖ）。
【請求項２１】
合成中間体として、請求項２０に記載の塩（Ｖ）を使用する、ロチゴチン及びその塩の製造の方法。
【請求項２２】
請求項９の方法によって得られる式（Ｉａ）の化合物を使用する、ロチゴチン及びその塩の製造の方法であって、
【化５】
2013530977.tif 000029
以下のステップ：
（ａ）式（Ｉａ）の化合物を、水性のＨＢｒと、酢酸の存在下で反応させるステップ、並びに、
（ｂ）ステップ（ａ）の結果として得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を、２−（２−チエニル）エタノールベンゼンスルホネート又は２−（２−チエニル）エタノールトルエンスルホネートと、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩の存在下で反応させるステップ、
を含む方法。
【請求項２３】
実質的に光学的純粋な（Ｓ）−Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（Ｉｂ）の製造の方法であって、Ｎ−（アルコキシカルバモイル）−Ｎ−プロピル−５−メトキシ−２−アミノテトラリン（ＩＩｂ）のキラルクロマトグラフィー分離を含み、
【化６】
2013530977.tif 000030
式中、ＲａはＣ１〜４アルキルであり、
前記分離を、セルローストリス（４−メチルベンゾエート）、セルローストリベンゾエート、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（４−メチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）、アミローストリス（３−クロロ−４−メチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（３−クロロ−４−メチルフェニルカルバメート）、アミローストリス（５−クロロ−２−メチルフェニルカルバメート）及びアミローストリス（５−クロロ−２−メチルフェニルカルバメート）から選択されるポリマー性セレクターが被覆されるシリカ骨格を含むキラル固定相（ＣＳＰ）、及び移動相において実施する、
方法。
【請求項２４】
キラル分離を複数カラムクロマトグラフィーによって実施する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
移動相が、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、ｎ−プロパノール、アセトニトリル及びそれらの混合物から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
キラル分離を、超臨界流体分離によって実施する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
移動相が、アルコールとの組合せにおいて超臨界状態にあるＣＯ２である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式（ＩＩｂ）（式中、ＲａはＣ１〜４アルキルである）及びそのエナンチオマーの化合物。
【化７】
2013530977.tif 000031
【請求項２９】
請求項２８に記載の式（ＩＩｂ）の化合物を使用する、ロチゴチン及びその塩の製造の方法。
【国際調査報告】
2013530977.tif 000032
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