(57)【要約】  本発明は概して、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）の治療または予防に用いるためのＴＬＲ８アゴニスト、ＶＴＸ−３７８に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレルギー性疾患の治療、寛解、または予防が必要な患者において、アレルギー性疾患を治療、寛解、または予防するための医薬組成物であって、
該組成物が、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲ８アゴニスト、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物を含む
医薬組成物。
【請求項２】
該ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲ８アゴニストが、
【化１】
2013538859.tif 000006
の構造を有するＶＴＸ−３７８である、請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
該ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲ８アゴニストが、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、バッカル、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣、眼球内、カテーテルもしくはステントによる局所送達、皮下、脂肪内、関節内、くも膜下腔内、または持続放出製剤として、投与される、請求項１の医薬組成物。
【請求項４】
該ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲ８アゴニストが、鼻腔内投与され、該アゴニストおよび医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、請求項１の医薬組成物。
【請求項５】
該アゴニストが、毎日、週に３回（間欠的）、週に２回、週に１回、１４日に１回、月に１回、または６〜８週に１回投与される、請求項１の医薬組成物。
【請求項６】
該アゴニストが、鼻腔内に単回用量の形態で投与される、請求項１の医薬組成物。
【請求項７】
該アゴニストの単回用量が、約２５マイクログラム（μｇ）〜約１０００μｇである、請求項６の医薬組成物。
【請求項８】
該アゴニストの単回用量が、１５００μｇ、２０００μｇ、２５００μｇ、または３０００μｇである、請求項６の医薬組成物。
【請求項９】
該アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性気管支喘息、アトピー性湿疹、アナフィラキシー、虫刺され、薬物アレルギー、食物アレルギー、多発アレルギー、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１の医薬組成物。
【請求項１０】
該アレルギー性疾患が、季節性または通年性である、請求項９の医薬組成物。
【請求項１１】
該アレルギー性疾患が、アレルゲンによって引き起こされる、請求項１の医薬組成物。
【請求項１２】
該アレルゲンが、花粉、雑草、ハチ毒、昆虫毒、ペニシリン、食物アレルギー、動物死骸（animal detritus）、カビ、真菌アレルゲン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
該アレルゲンが樹木花粉である、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１４】
該樹木花粉が、ヒマラヤスギ、キササゲ、ニレ、ヒッコリー（hickory）、オリーブ、ペカン、アメリカスズカケノキ（Sycamore）、クルミ、セイヨウトネリコ、トネリコバカエデ、コットンウッド、ナツメヤシ、カエデ、フェニックスパーム、ポプラ、ヤナギ、マツ、カシノキ、カバノキ、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１５】
該アレルゲンが牧草花粉である、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１６】
該牧草花粉が、バミューダグラス（Bermuda grass）花粉、ジョンソングラス（Johnson grass）花粉、ケンタッキーブルーグラス（Kentucky bluegrass）花粉、カモガヤ（Orchard grass）花粉、ハルガヤ（Sweet vernal grass）花粉、セントアウグスティングラス（St. Augustine grass）花粉、オオアワガエリ（Timothy grass）花粉、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
該アレルゲンが雑草である、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１８】
該雑草が、ブタクサ、ナガバギシギシ（curly dock）、ラムズクウォーター（lambs quarter）、アカザ、オオバコ、ヒメスイバ、ヤマヨモギ、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１７の医薬組成物。
【請求項１９】
該アレルギー性疾患の予防または治療に役立つ、１またはそれ以上の剤をさらに投与することを特徴とする、請求項１の医薬組成物。
【請求項２０】
該剤が、免疫療法薬、抗血管形成剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、光力学治療剤（photodynamic therapeutic agents）、非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、α−アドレナリン作動性アゴニスト、ステロイド剤、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項１９の医薬組成物。
【請求項２１】
該剤が、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲ８アゴニスト投与の前に、同時に、または後に投与される、請求項１９の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願はＵＳ仮出願第６１／３８８，９５７号（２０１０年１０月１日に出願）およびＵＳ仮出願第６１／４７０，８３７（２０１１年４月１日に出願）の優先権および利益を主張し、それらの内容全体はそっくりそのまま、本明細書において参照により援用される。
【０００２】
本発明は、ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）アゴニストおよびそれのアレルギー治療または予防における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アレルギーは多くの疾患および関連症状において現れ、それは軽度、慢性、急性であり、および／または生命を脅かすかもしれない。これらの様々な病態には、例えば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、重度の食物アレルギー、慢性蕁麻疹および血管浮腫、並びにアナフィラキシーショックの重篤な生理的状態が含まれる。様々な抗原がアレルゲンとして作用することが知られており、これらのアレルゲン暴露はアレルギー性病態を引き起こす。一般的なアレルゲンには、以下に限定されないが、ハチ刺傷、ペニシリン、様々な食物アレルギー、花粉、動物死骸（animal detritus）（特に、チリダニ、ネコ、イヌおよびゴキブリ）、および真菌アレルゲンが含まれる。
【０００４】
アレルギーは種々の、一般的で深刻な慢性呼吸器の疾病と結びついており、アレルギー症状（特に、鼻詰まりおよび随伴性の鼻気道閉塞）は、日々の活動および全体的な生活の質に悪影響を及ぼす。ＡＲＩＡ（Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, 2008）ガイドラインで推奨されるように、中程度の患者にとって、アレルゲン回避、薬物療法（例えば、経口および鼻腔内抗ヒスタミン剤、鼻腔内グルココルチコステロイド、鼻腔内および経口うっ血除去薬、並びに抗ロイコトリエン剤）、および免疫療法（皮下アレルゲン特異性免疫療法、舌下または鼻腔内免疫療法）には標準治療が含まれる。しかしながら、一部の患者にとっては、アレルギー性鼻炎治療の副作用が利益を勝るかもしれない。薬物治療によって望ましくない効果［例えば、鎮静、認識障害、めまい、および振戦の中枢神経系症状（抗ヒスタミン剤）；頻脈、動悸、および高血圧症の心血管症状（うっ血除去薬）］および他の効果［例えば、鼻炎および出血、並びに子供における骨成長で考えられる阻害（副腎皮質ステロイド）］が一緒に起こるかもしれない。
【０００５】
近年、アレルギー性鼻炎治療のための治療選択肢は増加したものの、多くの場合、中程度に効果的であるに留まり、満足の行かないことがしばしばである。同時に、アレルギー性鼻炎の発生率は世界中で上昇しており、先進国では最も急速である。この知見は多数の要因（例えば、先進国における環境条件、遺伝子、および改善された衛生）に起因している。疫学的データは、先進国と新興工業国の間で、アレルギー性疾患発生率の著しい違いを示しており、アレルギー性素因と微生物つながり（microbial link）が示唆される。「衛生仮説」は、改善された公衆衛生と併せて生じた、微生物暴露の低下が、粘膜または皮膚表面におけるアレルギー性免疫傾向（tone）を高めるかもしれず、また微生物リガンドによって引き起こされる、局所的な自然免疫応答における変化を反映するかもしれないことを提唱する。従って、アレルギー性疾患治療を開発する強い必要性が存在する。
【０００６】
免疫系刺激（それには、先天免疫および適応免疫の刺激のいずれかまたは両方が含まれる）は、宿主にとって、保護的または反対の生理学的な結果のいずれをも引き起こし得る複雑な現象である。微生物因子における不変構造の認識にいわゆるパターン認識受容体（ＰＲＲ）が用いられるという、共通の免疫応答テーマが浮上した。近年では、先天免疫の根底にあるメカニズムへの関心が高まってきており、それは適応免疫を開始および支持すると信じられている。この関心は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）の受容体として先天免疫に係わっていると信じられ、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）として知られる、高度に保存されたパターン認識受容体タンパク質のファミリーが最近発見されたことによっていくぶん加速されている。従って、先天免疫を調節するのに有用な組成物および方法は、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）、感染、癌、および免疫不全を含む病気への治療アプローチに影響を及ぼすかもしれないことから、非常な関心が注がれている。
【０００７】
ＴＬＲによる自然免疫応答刺激は、適応免疫応答低下によってアレルギー性疾患の治療効果を提供するかもしれない。Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）はタイプＩの膜貫通型タンパク質のファミリーであり、そのインビボ活性化は、特定のサイトカイン、ケモカインおよび成長因子が係わる自然免疫応答を開始させる。全てのＴＬＲは特定の細胞内シグナル分子［例えば、核内因子κβ（ＮＦ−κβ）およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡPキナーゼ）］を活性化することができる一方で、放出されたサイトカインおよびケモカインの特定のセットは各ＴＬＲにとって特有であると考えられる。グラム陰性細菌の細胞壁上のリポ多糖類（ＬＰＳ）を認識するＴＬＲ４が、アレルギー性疾患における治療ターゲットとして評価された、ＴＬＲのファミリーの最初の１つである。ＭＰＬ（登録商標）［ＬＰＳの様々な種を含む、サルモネラミネソタ（Salmonella Minnesota）からの生物学的発酵産物］は注入ブタクサアレルゲンと組み合わせて、免疫療法で要求される抗原注入回数を減らすのに成功した。
【０００８】
ＴＬＲ７、８、および９は、樹状細胞や単球のような免疫細胞のエンドソームまたはリソソーム区画に位置するＴＬＲのサブファミリーを含む。ＴＬＲ７および９は形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）に多く発現されるのに対して、ＴＬＲ８の多くは骨髄性ＤＣ（ｍＤＣ）および単球において発現される。ＴＬＲ９を刺激するＣｐＧオリゴヌクレオチドは、同様に、ブタクサ抗原［Ｔｏｌａｍｂａ（登録商標）］と結合して注射後に減感作の促進をする。初期の試験からの結果は勇気づけられるものであったものの、続く試験からの当該産物の結果は疑わしいものであった。一方で、ＴＬＲ９アゴニストは、抗原提示並びに追加ＴおよびＢ細胞応答を増加させるので多くの抗癌薬の一つに加えられている。加えて、抗原の非存在下におけるＭＰＬの鼻腔内投与は、小規模な（small）第Ｉ相試験において、経鼻症状スコアの改善をほとんど示さなかった。最近、一本鎖ウイルスＲＮＡをその天然リガンドとして認識するＴＬＲ８が、アレルギー性疾患治療において、興味深いターゲットとして浮上した。ＴＬＲ８と、喘息およびアレルギー性鼻炎との間の関連性が遺伝的関連研究によって報告される。アレルギーにおけるＴＬＲアゴニストの潜在的な臨床利益の根底にある、正確な分子メカニズムは完全に理解されていないが、実験室研究は抗アレルギー性薬効におけるＩＬ−１２およびＩＬ−１０の重要性を強調した。これに関して、ＴＬＲ８活性化は、ヒト単球および骨髄性樹状細胞におけるＩＬ−１２およびＩＬ−１０の両方の産生を刺激する。他のＴＬＲとは異なり、ＴＬＲ８（およびその最も近い類縁体ＴＬＲ７）は合成小分子（ＭＷ＜５００）を認識することができ、医薬開発の魅力的なターゲットになっている。ＴＬＲ８のアゴニストは、様々な炎症サイトカイン（例えば、インターロイキン−６、インターロイキン−１２、腫瘍壊死因子−α、およびインターフェロン−γ）の産生を刺激する。そのようなアゴニストはまた、同時刺激（co-stimulatory）分子（例えば、ＣＤ４０、ＣＤ８０、およびＣＤ８６）、主要組織適合抗原分子、およびケモカイン受容体の発現増加も促進する。タイプＩインターフェロン、ＩＦＮαおよびＩＦＮβもまた、ＴＬＲ８アゴニストの活性化によって、細胞によって産生される。
【０００９】
プリンヌクレオチドアデノシンおよびグアノシンに似ている、小さい低分子量（４００ダルトン未満）の合成イミダゾキノリン化合物が、特定された最初のＴＬＲ７およびＴＬＲ８アゴニストであった。これらの化合物のいくつかは、抗ウイルスおよび抗癌性質を示した。例えば、ＴＬＲ７アゴニスト、イミキモド（ＡＬＤＡＲＡＴＭ）は、ヒトパピローマウイルスの特定の株（strains）によって引き起こされた皮膚損傷治療のための局所的な薬剤として、米国食品医薬品局によって承認された。イミキモドはまた、一次皮膚癌および皮膚腫瘍（例えば、基底細胞癌、角化棘細胞腫、日光角化症、およびボーエン病）の治療においても有用であるかもしれない。ＴＬＲ７／８アゴニスト、レシキモド（resiquimod）（Ｒ−８４８）は、ヒト性器ヘルペスの治療のための局所的な薬剤として評価されている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は一般に、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）の治療に用いるためのベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲ８アゴニストに関する。具体的に、本発明は、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲ８アゴニストＶＴＸ−３７８またはその塩に関する。ＶＴＸ−１４６３は、ＶＴＸ−３７８の鼻腔内製剤である。
【００１１】
好ましくは、ＶＴＸ−３７８またはその塩は、約０.５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤化される。ある特定の態様において、ＶＴＸ−３７８またはその塩は、約０.５ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約０.５ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約０.５ｍｇ／ｍｌ〜約６ｍｇ／ｍｌ、約０.５ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌ、または約０.５ｍｇ／ｍｌ〜約２ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤化される。ある特定の態様において、ＶＴＸ−３７８またはその塩は、約０.５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ、約４ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤化される。好ましくは、本製剤は、約１〜３０％、５〜１５％、または５〜１０％重量／体積（ｗ／ｖ）のシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、そして最も好ましくはスルホブチルエーテル β−シクロデキストリンを含む。ある特定の態様において、本製剤は、１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％ ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、そして最も好ましくはスルホブチルエーテル β−シクロデキストリンを含む。ある特別な態様において、本製剤は、ＶＴＸ−３７８またはその塩を少なくとも２ｍｇ／ｍｌの濃度で含む水溶液である。さらなる態様において、本製剤は、１５％ ｗ／ｖのシクロデキストリン、好ましくはβ−シクロデキストリン、そして最も好ましくはスルホブチルエーテル β−シクロデキストリンを含む。ある好ましい態様において、本製剤は哺乳類、好ましくはヒトへの注射に適している。ある特別な態様において、注射は、皮下経路、筋肉内経路、または経皮経路による。ある特定の態様において、本製剤は静脈内投与に適している。
【００１２】
本発明は、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）の治療に用いるためのＶＴＸ−３７８またはその塩を含む医薬組成物であって、該組成物が経鼻または経口投与に適した形のものを提供する。
【００１３】
本発明はまた、ＶＴＸ−３７８またはその塩を患者に投与することを特徴とする、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）の治療、寛解、または予防方法も提供する。予想外に発見されたことは、ＶＴＸ−３７８が、症状の急激な発生および長期間の免疫調節の両方をコントロールできることである。そのため、本発明は、季節性または通年性アレルギー性疾患の治療、寛解、または予防方法に関する。
【００１４】
本発明の方法において用いることができる投与計画には、限定されないが、毎日、週に３回（間欠投与）、週に２回、週に１回、または１４日に１回が含まれる。ある特定の態様において、投与計画には、限定されないが、月に１回または６〜８週間に１回が含まれる。本発明のＶＴＸ−３７８は、鼻腔内投与により、週に１回または２回、単独でまたはアレルギー性疾患治療に適した治療法（treatment modality）と組み合わせて、患者（好ましくはヒト患者）に投与される。
【００１５】
本発明はまた、経鼻投与または他の投与経路に適した形でＶＴＸ−３７８またはその塩が含まれる容器（container）の１またはそれ以上を含む、医薬パックまたはキットも提供する。
【００１６】
特に断りがない限り、本明細書で用いる技術的および科学的用語は全て、本発明の属する分野の当業者が通常理解するのと同様の意味を有する。本明細書において、文脈が明確にその反対を示さない限り、単数形には複数形も包含される。本明細書に記載の方法および材料と同一または類似のものが本発明の実施または試験に用いられるかもしれないが、適した方法および材料は後述する。本明細書で引用する刊行物、特許出願、特許および他の文献は全て、参照によって援用される。本明細書で引用する参照が、本発明に対しての先行技術であることは認めない。もし矛盾がある場合、本明細書（定義を含む）が優先される。加えて、材料、方法および例（実施例）は例示のためのみであって、限定を意図するものではない。
【００１７】
本発明の他の特徴および効果は、以下の本明細書および請求項から明確である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】４つのグラフは、１日のＶＴＸ−３７８前処理が鼻詰まりを低下させることを示す。ブタクサ暴露の１日前に鼻腔内投与する、１００μｇ（Ａ）、５００μｇ（Ｂ）および１０００μｇ（Ｃ）の単回用量のＶＴＸ−３７８前処理によって、アレルギー性鼻炎のブタクサ感受性ビーグル犬モデルにおけるアレルギー性反応を有意に弱めた。（Ｄ）は、ベヒクル応答に対しての、鼻腔容積における増加を示す（５％）。
【００１９】
【図２】２つのグラフは、１日のＶＴＸ−３７８前処理がアレルギー性介在物質、経鼻ヒスタミンを低下させることを示す。ブタクサ暴露の１日前に鼻腔内投与する、１０００μｇの単回用量のＶＴＸ−３７８前処理によって、経鼻ヒスタミンレベルを有意に低下させた（Ｂ）。１００μｇの少ない用量の効果は、あまり著しくなかった（Ａ）。
【００２０】
【図３】２つのグラフは、１日のＶＴＸ−３７８前処理がアレルギー性介在物質、経鼻ロイコトリエンＣ４／Ｄ４／Ｅ４を低下させることを示す。ブタクサ暴露の１日前に鼻腔内投与する、１０００μｇの単回用量のＶＴＸ−３７８前処理によって、経鼻ロイコトリエンＣ４／Ｄ４／Ｅ４レベルを有意に低下させた（Ｂ）。１００μｇの少ない用量の効果は、あまり著しくなかった（Ａ）。
【００２１】
【図４】２つのグラフは、１日のＶＴＸ−３７８前処理がアレルギー性介在物質、経鼻プロスタグランジンＤ２を低下させることを示す。ブタクサ暴露の１日前に鼻腔内投与する、１０００μｇの単回用量のＶＴＸ−３７８前処理によって、経鼻プロスタグランジンＤ２レベルを有意に低下させた（Ｂ）。１００μｇの少ない用量の効果は、あまり著しくなかった（Ａ）。
【００２２】
【図５】２つのグラフは、１日のＶＴＸ−３７８前処理がアレルギー性介在物質、経鼻プロスタグランジンＥ２を低下させることを示す。ブタクサ暴露の１日前に鼻腔内投与する、１０００μｇの単回用量のＶＴＸ−３７８前処理によって、経鼻プロスタグランジンＥ２レベルを有意に低下させた（Ｂ）。１００μｇの少ない用量の効果は、あまり著しくなかった（Ａ）。
【００２３】
【図６】２つのグラフは、２日のＶＴＸ−３７８前処理が鼻詰まりを低下させることを示す。ブタクサ暴露の１日および４日前に鼻腔内投与する、２５０μｇの２回用量（投与）のＶＴＸ−３７８前処理によって、アレルギー性鼻炎のブタクサ感受性ビーグル犬モデルにおけるアレルギー性反応を有意に弱めた（Ａ）。２５０μｇ用量での２日の前処理効果は、５００μｇ用量での１日の前処理効果と同様であった（Ｂ）。
【００２４】
【図７】２つのグラフは、２日のＶＴＸ−３７８前処理が鼻詰まりを低下させることを示す。ブタクサ暴露の（ｉ）１日および４日前または（ｉｉ）１日および８日前に鼻腔内投与する、１０００μｇの２回用量（投与）のＶＴＸ−３７８前処理によって、アレルギー性鼻炎のブタクサ感受性ビーグル犬モデルにおけるアレルギー性反応を有意に弱めた（Ａ）。より長い間隔を空けた２日（すなわち、ブタクサ暴露の１日および８日前）の前処理効果は、１日の前処理またはより短い間隔の２日（すなわち、ブタクサ暴露の１日および５日前）の前処理効果よりも優れていた（Ｂ）。
【００２５】
【図８】２つのグラフは、ＴＬＲ８におけるＶＴＸ−３７８の薬効および選択性を示す。ＴＬＲ８およびＴＬＲ７のＶＴＸ−３７８活性化のための半有効濃度（ＥＣ５０）は、１５の健常なドナーからの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）における、ＴＮＦα分泌量（Ａ）およびＮＦ−κＢの活性（Ｂ）によって、また様々なヒトＴＬＲを遺伝子導入されたＨＥＫ２９３細胞によって評価された。ＶＴＸ−３７８はＴＬＲ８の強力で選択的アゴニストであり、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、およびＴＬＲ９に対して２５μＭまでは検出可能な活性を有さず、またＴＬＲ４に対しても活性を示さないかごくわずかに示した。
【００２６】
【図９】２つのグラフは、ＶＴＸ−３７８がＩＬ−１２およびＩＬ−１０産生を刺激することを示す。ヒト全血とＶＴＸ−３７８の同時培養（co−culture）によって、ＩＬ−１２（Ａ）およびＩＬ−１０（Ｂ）の産生は用量依存的に増加した。
【００２７】
【図１０】表は、アレルゲン暴露室（allergen exposure chamber）の試験手順を示す。ＶＲＸＰ−Ｂ１０３はランダム化されたプラセボ対照試験であり；週に１回、鼻腔内経路で４週間にわたって２５０μｇの全用量のＶＴＸ−１４６３を、漸増用量（２５、５０、７５、１００μｇ）または固定容量（６２.５μｇ／週）として投与して、それをプラセボと比較した。最終投与から約４８時間後、患者を牧草花粉に６時間さらし、一連の薬効評価を行った。
【００２８】
【図１１】２つのグラフは、ＶＴＸ−１４６３（ＶＴＸ−３７８の鼻腔内製剤）を投与後の総合経鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）を示す。ＶＴＸ−１４６３を週に１回、鼻腔内経路で４週間にわたって漸増用量（Ａ）または固定用量（Ｂ）として投与し、プラセボと比較した。最終投与から約４８時間後、患者を牧草花粉に６時間さらし、一連の薬効評価を行った。ＴＮＳＳは検証されたエンドポイントであり、患者が、鼻詰まり、鼻かゆみ、くしゃみおよび鼻漏を０〜３のスケールで類別した４症状の集成値（総スコアは０〜１２）である。スコアが高ければ、高いほどアレルギー性症状は悪い。
【００２９】
【図１２】２つのグラフは、ＶＴＸ−１４６３投与後、活動性前側鼻腔通気度検査（active anterior rhinomanometry）（ＡＡＲ）によって評価された鼻詰まりを示す。ＶＴＸ−１４６３を週に１回、鼻腔内経路で４週間にわたって漸増用量（Ａ）または固定用量（Ｂ）として投与し、プラセボと比較した。最終投与から約４８時間後、患者を牧草花粉に６時間さらし、一連の薬効評価を行った。ＡＡＲは、経鼻呼気流量（nasal expiratory airflow）の直接的で客観的な指標である。数値が低いほど、アレルギー性症状は悪い。
【００３０】
【図１３】２つのグラフは、ＶＴＸ−１４６３投与後の鼻の分泌物重量を示す。ＶＴＸ−１４６３を週に１回、鼻腔内経路で４週間にわたって漸増用量（Ａ）または固定用量（Ｂ）として投与し、プラセボと比較した。最終投与から約４８時間後、患者を牧草花粉に６時間さらし、一連の薬効評価を行った。鼻の分泌物は、吸収紙の、密閉し予め重量をはかったパケット（paclet）を用いて集めた。重量が重いほど、アレルギー性症状は悪い。
【００３１】
【図１４】２つのグラフは、ＶＴＸ−１４６３投与後の総眼球症状スコア（total ocular symptom score）（ＴＯＳＳ）を示す。ＶＴＸ−１４６３を週に１回、鼻腔内経路で４週間にわたって漸増用量（Ａ）または固定用量（Ｂ）として投与し、プラセボと比較した。最終投与から約４８時間後、患者を牧草花粉に６時間さらし、一連の薬効評価を行った。ＴＯＳＳは、目のかゆみ、流涙、および眼の赤みを０〜３のスケールで類別した３症状の複合的スコア（総スコアは０〜９）である。スコアが高いほど、アレルギー性症状は悪い。
【００３２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）の治療に用いるためのＶＴＸ−３７８またはその塩を含む医薬組成物であって、経鼻投与または他の投与経路に適した形である組成物を提供する。ＶＴＸ−３７８は、新規な、強力かつ選択的な小分子ＴＬＲ８アゴニストである。ＶＴＸ−３７８またはその塩の製剤は、ＰＣＴパンフレット国際公開第１０／０１４９１３号に記載されており、その内容は全体が本明細書で参照によって援用される。ＶＴＸ−１４６３は、ＶＴＸ−３７８の鼻腔内製剤である。本明細書で記載の通り、本発明の製剤はアレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）の治療方法に用いるのに適している。
【００３３】
本発明は、ＶＴＸ−３７８の安定製剤およびそれを用いる方法を提供する。本明細書で記載するような患者において、本発明の製剤は、アレルギー性反応に関係する症状（例えば、アレルギー性鼻炎）の治療方法に用いるのに適している。
【００３４】
本発明は、ＶＴＸ−３７８の安定製剤（例えば、鼻腔内製剤）を提供する。そのような製剤は、本明細書で後述する医薬的用途に適している。好ましくは、本製剤は、患者の気道、好ましくはヒト患者の鼻道を介した投与に適した固形粉末製剤である。
【００３５】
本発明はまた、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）の治療、寛解、または予防が必要な患者において、ＶＴＸ−３７８またはその塩を投与することを特徴とする、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）の治療、寛解、または予防方法も提供する。アレルギー性疾患は、関連するアレルギー季節の期間内であっても、その期間外であっても良い。ＶＴＸ−３７８は、症状の急激な発生および長期間の免疫調節の両方をコントロールできることから、本発明は、季節性または通年性アレルギー性疾患の治療、寛解、または予防方法に適用できる。
【００３６】
本発明で用いる「患者」は、好ましくは哺乳類である。哺乳類にはヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシが含まれ得るが、これらの例示に限定されない。患者はオスでもメスでも良い。患者は、以前にアレルギー性疾患を有すると診断または同定されたものであるか、あるいは必要に応じて、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）の治療介入を既に受けていたかまたは受けているものであっても良い。あるいは、患者は、以前にアレルギー性疾患を有すると診断されていないが、そのような症状を起こす危険性があるものであっても良い。例えば、患者は、アレルギー性疾患の症状の１またはそれ以上を示すものであっても良い。
【００３７】
本発明で用いる「アレルゲン」にはアレルギーを起こし得る、あらゆる物質が含まれてもよく、例えばこれらに限定されないが、ハチ刺傷、ペニシリン、様々な食物アレルギー、花粉、動物死骸（animal detritus）（例えば、チリダニ、ネコ、イヌおよびゴキブリ）、カビ、および真菌アレルゲンが含まれる。本発明のアレルゲンには、ブタクサおよびその他の雑草として例えばナガバギシギシ（curly dock）、シロザ、アカザ、オオバコ、ヒメスイバおよびヤマヨモギなどが含まれる。本発明のアレルゲンにはまた、これらに限定されないが、例えば、バミューダグラス（Bermuda grass）、ジョンソングラス（Johnson grass）、ケンタッキーブルーグラス（Kentucky bluegrass）、カモガヤ（Orchard grass）、ハルガヤ（Sweet vernal grass）、セントアウグスティングラス（St. Augustine grass）またはオオアワガエリ（Timothygrass）からの牧草花粉も含まれる。本発明のアレルゲンには、これらに限定されないが、ヒマラヤスギ、キササゲ、ニレ、ヒッコリー（hickory）、オリーブ、ペカン、セイヨウカジカエデ（sycamorem）、クルミ、セイヨウトネリコ、トネリコバカエデ、コットンウッド、ナツメヤシ、カエデ、ナツメヤシ（Phoenixpalm）、ポプラ、ヤナギ、マツ、カシノキまたはカバノキからの樹木花粉も含まれ得る。
【００３８】
本発明で用いる「アレルギー性疾患」または「アレルギー性症状」の用語は、免疫系の過敏性疾患を指し、これらに限定されないが、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性気管支喘息、アトピー性湿疹、アナフィラキシー、虫刺され、薬物アレルギー、食物アレルギー、目に見えるアレルギー性疾患、および多発アレルギー（例えば、喘息、湿疹およびアレルギー性鼻炎が一緒）が含まれる。本発明のアレルギー性疾患は、季節性または通年性である。
【００３９】
本明細書で用いる「疾患」、「障害」および「症状」の用語は交換可能であり、正常な身体機能が少しでも崩壊すること、または少しでも病態が出現することを指す。正常な生理機能を破壊する病原体は、知られていても、または知られていなくても良い。さらには、２つの患者が同じ障害であると診断されるかもしれないが、それらの個別の患者が示す具体的な症状は同じであるかもしれないし、同じでないかもしれない。
【００４０】
本明細書で用いる「寛解」または「寛解する」の用語は、疾患、障害または症状の少なくとも１つの症候が軽減または減少することを指す。当該用語は、患者に症状の管理または治療を提供する目的で、本明細書に記載の化合物の１またはそれ以上を投与および／または適用することを包含する。本明細書に開示の「治療」の目的として治癒を提供するかもしれいないが、必ずしもその必要は無く、むしろ「治療」は症状を管理する態様であるかもしれない。
【００４１】
本明細書で用いる「予防」の用語には、臨床的に明らかな疾患進行全体の開始を予防または遅らせること、または危険性のある個体において、前臨床的に明らかな疾患進行の開始を予防または遅らせることのいずれかを含む。これには、疾患を発症する危険性のあるものへの予防的治療も含まれる。
【００４２】
（本発明のＴＬＲアゴニスト）
（製剤化）
ＶＴＸ−３７８の化学構造を以下：
【化１】
2013538859.tif 000003
に示す。
【００４３】
当該製剤は、患者、好ましくはヒト患者へ鼻腔内投与するのに適しているが、他の方法によって投与することもできる。
【００４４】
本発明の組成物は、ＶＴＸ−３７８またはその塩、および１またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。本明細書で用いる「賦形剤」の用語は、概して、本製剤の活性薬剤と組み合わせて用いられる、生物学的に不活性な物質を指す。賦形剤は、例えば、可溶化剤、安定化剤、希釈剤、不活性担体、保存剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、香料、または着色剤として用いることができる。好ましくは、少なくとも１つの賦形剤が選択されて、本製剤にとって有用な物理的性質（例えば、活性薬剤の安定性および／または溶解性の増大）の１またはそれ以上を提供する。本明細書に記載のＶＴＸ−３７８またはその塩は、本発明の製剤における主要な活性薬剤である。
【００４５】
「医薬的に許容される」賦形剤とは、動物（好ましくは、ヒト）における使用が、州または連邦の監督官庁によって承認されているものか、または動物（好ましくは、ヒト）における使用が、米国薬局方、欧州薬局方、もしくは別の一般的に認識されている薬局方に列記されているものである。
【００４６】
賦形剤には例えば、特定の不活性な、タンパク質（例えば、アルブミン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸［例えば、アスパラギン酸（あるいは、アスパラートとも称するかもしれない）、グルタミン酸（あるいは、グルタメートとも称するかもしれない）、リジン、アルギニン、グリシン、およびヒスチジン］；脂肪酸およびリン脂質（例えば、スルホン酸アルキルおよびカプリル酸アルキル）；界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート）；非イオン性界面活性剤［例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）］；炭水化物［例えば、グルコース、ショ糖、マンノース、マルトース、トレハロース、およびデキストリン（例えば、シクロデキストリン）］；ポリオール（例えば、マンニトールおよびソルビトール）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；および塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）が含まれる。
【００４７】
ＶＴＸ−３７８またはその塩の製剤は、ＴＬＲアゴニストの水溶解度を高めるために、シクロデキストリンを含んでもよい。シクロデキストリンは、α−Ｄ−グルコピラノースの結晶性、非吸湿性の環状オリゴマーである。グルコピラノース単位を結ぶ結合が回転しないために、シクロデキストリンの形は円柱状ではなくて、ドーナツ形である。このように回転が制限されるため、それらは、分子中のグルコピラノース単位数によってサイズが変わり得る中心腔を有する強固な構造を持つ。３つの最も一般的なシクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンであり、各々、６、７および８のグルコピラノース単位からなる。シクロデキストリン分子内におけるヒドロキシル基の配置および分子の形のために、腔の内面は疎水性であり、一方、外面は親水性である。主要なヒドロキシル基はドーナツ形分子の狭い側（内側）に位置する一方で、二次的なヒドロキシル基は広い側（外縁）に位置する。この配置は、包接錯体形成によって、疎水性の空洞内部に、非常に多様な小さい疎水性分子の収容をシクロデキストリンに可能とさせる。
【００４８】
本発明の製剤に用いるための適したシクロデキストリンは当該技術分野で知られている。例えば、ＴＲＡＰＰＳＯＬＴＭおよび他のシクロデキストリンはＣＴＤ，Ｉｎｃ．（Ｈｉｇｈ Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＦＬ）によって製造されており、また、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（スルホブチルエーテル β−シクロデキストリン）は市販品として入手可能な注射剤（例えば、ＡＢＩＬＩＦＹ ＩＭＴＭ、ＧＥＯＤＯＮ、およびＶＦＥＮＤ ＩＶ）に存在する。好ましくは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）が本発明の製剤中に用いられる。
【００４９】
シクロデキストリンは好ましい可溶化剤であるものの、他の水可溶化剤（water-solubilizing）が用いられてもよい。そのような他の剤には、例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ１７、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ１２、Ｔｗｅｅｎ ８０、エタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ／エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、およびプロピレングリコールが含まれる。ある好ましい態様において、本発明の製剤には、そのような剤が１０％ｖ／ｖ未満で含まれる。ある特定の態様において、油性可溶化剤（例えば、リピオドールおよび落花生油）が用いられる。
【００５０】
ＶＴＸ−３７８の製剤は、液体または固体の形態（例えば、散剤、錠剤、丸剤、およびカプセル剤）として製造してもよい。液剤は油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形であってもよく、また、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤（formulatory agents）を含んでもよい。ある態様において、本製剤は水溶液（剤）である。別の態様において、最終製剤は凍結乾燥される。別の態様において、本製剤はコロイド性薬物送達システムを含む。そのような薬物送達システムには、例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル剤が含まれる。ＶＴＸ−１４６３は、ＶＴＸ−３７８の鼻腔内製剤である。
【００５１】
本発明は、概して、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストを含む医薬組成物の製剤に関する。当該組成物は、アレルギー性反応およびｔｏｌｌ様受容体によって介在される他の症状の治療において適している。具体的に、本発明には、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストの安定な粉末製剤が含まれる。ある好ましい態様において、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、気道からの投与に適した散剤に製剤化される。
【００５２】
好ましくは、本発明の製剤にはベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストが、０.２５ｗｔ％〜１０ｗｔ％、または０.５ｗｔ％〜８ｗｔ％、または０.８ｗｔ％〜５ｗｔ％、または１ｗｔ％〜４ｗｔ％、または１.５ｗｔ％〜３ｗｔ％の濃度で含まれる。ある特定の態様において、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、約０.５ｗｔ％〜約５ｗｔ％、または約０.５ｗｔ％〜約３ｗｔ％、または約０.５ｗｔ％〜約２ｗｔ％の濃度で製剤化される。ある特定の態様において、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、約０.２５ｗｔ％、約０.５ｗｔ％、約１ｗｔ％、約１.５ｗｔ％、約２ｗｔ％、約３ｗｔ％、約４ｗｔ％、約５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約８ｗｔ％、または約１０ｗｔ％の濃度で製剤化される。
【００５３】
いくつかの態様において、本製剤には、約１〜１５％、１〜１０％、または１〜５％重量／重量（ｗ／ｗ）の酸、好ましくはクエン酸が含まれる。る特定の態様において、本製剤には、１％、１.５％、２％、２.５％、３％、３.５％、４％、４.５％、５％、１０％、または１５％ｗ／ｗの酸、好ましくはクエン酸が含まれる。ある特定の態様において、固形（すなわち、粉末）製剤には、０.５M、または０.８M、または１M、または１.２M、または１.５M、または２Mの濃度で酸を含む溶液から固形が製造される場合に生じる量の酸が含まれる。そのような好ましい態様には、クエン酸が含まれる。ある好ましい態様において、本製剤は気道からの投与に適している。
【００５４】
いくつかの態様において、本製剤には、約０.１％、０.２％、０.３％、０.４％、０.５％、０.７５％、１％、１.５％、２％、２.５％、３％、３.５％、４％、４.５％、または５％（ｗ／ｗ）の界面活性剤、好ましくはリン脂質が含まれる。好ましいリン脂質は、例えば、Ｌｉｐｏｉｄ Ｓ−７５である。
【００５５】
本発明はさらに、本発明のベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト製剤を患者（好ましくはヒト患者）に投与することによる、アレルギー性反応の治療法方法を提供する。好ましい態様において、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト製剤は、１またはそれ以上の別の活性薬剤と組み合わせて投与する。
【００５６】
アレルギー性反応の治療方法のある態様において、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは患者の体重に対して約０.０２〜１０ｍｇ／ｋｇまたは約０.０４〜５ｍｇ／ｋｇの用量で、患者に投与される。ある特定の態様において、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは、約.０２ｍｇ／ｋｇ、約.０５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。さらなる特定の態様において、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト製剤は、週に１回または２回ごとに患者へ投与される。別の好ましい態様において、本製剤は、必要に応じて患者へ投与される。
【００５７】
本発明はまた、アレルギー性反応あるいはその１またはそれ以上の症状を治療するための、本発明の固形ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト製剤が充填された、１またはそれ以上の容器を含む、医薬パックまたはキットも提供する。いくつかの好ましい態様において、本製剤には、約１〜１５％、１〜１０％、または１〜５％ｗ／ｗの酸、好ましくはクエン酸が含まれる。ある特定の態様において、本製剤には、１％、１.５％、２％、２.５％、３％、３.５％、４％、４.５％、５％、１０％、または１５％ｗ／ｗの酸が含まれる。ある特別な態様において、本製剤はベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト（１Ｅ、４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドの粉末製剤であって、酸、好ましくはクエン酸を含む。好ましくは、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニストは少なくとも０.５ｗｔ％の濃度で製剤化され、当該製剤は哺乳類（好ましくはヒト）において吸入からの投与（delivery）に適している。
【００５８】
本発明はまた、患者におけるアレルギー性反応の治療剤の製造における、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト（好ましくは、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８アゴニスト）製剤の使用も提供する。そのようなアレルギー性反応は、例えば、アレルギー性鼻炎である。
【００５９】
ある態様において、ＴＬＲアゴニストは少なくとも０.５ｗｔ％の濃度で製剤化される。さらには、本製剤は、経鼻吸入によって患者（好ましくはヒト）へ投与するのに適している。従って、投与は好ましくは、鼻道における粘膜吸着によって達成される。ある特定の態様において、ＴＬＲアゴニストは、約０.０２〜１０ｍｇ／ｋｇ、約０.０４〜５ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。さらなる特定の態様において、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト製剤は、週に１回または２回ごとに患者へ投与され、またある態様においては必要に応じて投与される。
【００６０】
好ましい態様において、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト製剤は、１またはそれ以上の別の活性薬剤と組み合わせて投与される。そのような別の活性薬剤には、抗ヒスタミン剤、抗アレルゲン剤などが含まれる。
【００６１】
特に断りがなければ、本明細書の用語は特定の態様を記述する目的でのみ使用されており、限定をする意図でないことは理解されよう。後述の明細書および特許請求の範囲では、多くの用語に言及するが、それらは以下の定義を有することを追って定義する。
【００６２】
本発明の化合物に言及する場合、用語「化合物」には、具体的な分子実体（entity）のみならず、その医薬的に許容され、医薬的に活性なアナログ（以下に限定されないが、その塩、エステル、アミド、プロドラッグ、抱合体、活性代謝物、およびそのような他の誘導体、アナログ、並びに関連化合物を含む）も包含されることを出願人は意図する。
【００６３】
本明細書で用いる「治療する」および「治療」の用語は、症状の重症度および／または発生頻度の減少、症状および／または根本原因の除去、症状の発生および／またはその根本原因の予防、並びに損傷の改善または回復を指す。例えば、抗癌剤発明の投与による患者の治療には、癌発症がしやすい（例えば、遺伝性素因や環境要因などのために危険性が高い）患者および／または癌再発の危険性が高い癌生存者における化学防御、並びに障害または疾患の阻害または軽減を生じさせる二重癌患者（cancer patient dual）の治療が包含される。
【００６４】
本発明の化合物の「有効量」および「治療上有効な量」の用語は、無毒であるが、所望の効果を提供するための薬物または薬剤の量は十分であることを意味する。
【００６５】
「医薬的に許容される」とは、生物学的または別の要因で望ましい物質、つまり、当該物質が組み込まれた医薬組成物を患者へ投与しても、望ましくない生物学的効果を引きこすことなく、また、組成物に含まれている他の構成成分と有害な方法で作用することのない物質を意味する。「医薬的に許容される」の用語が医薬的担体または賦形剤に言及する場合、担体または賦形剤が毒物学および製造テストで要求される基準を満たしたか、あるいは、米国食品医薬品局の「Inactive Ingredient Guide」に含まれていることを意味する。「医薬的に活性な」誘導体またはアナログのような「医薬的に活性な」（または単に「活性な」）とは、親化合物と同じ医薬活性のタイプおよびその度合い（レベル）もほぼ同程度を有する誘導体またはアナログを指す。
【００６６】
「必要に応じて投与」のような「必要に応じて」は、症状が観察された場合または症状が発症すると予想される場合、あるいは、患者および／または治療医師が望ましくない症状（例えば、アレルギー性反応から生じる症状）を治療的または予防的に治療するのに適当と見なした任意の時に、製剤を患者へ投与することを意味する。
【００６７】
ある好ましい態様において、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト製剤は散剤であって、吸入からの投与に適した固形粒子を含む。固形粒子には活性薬剤（すなわち、ベンゾ［ｂ］アゼピンＴＬＲアゴニスト）、担体、適宜酸、適宜界面活性剤、および適宜別の賦形剤が含まれる。散剤は、後述の実施例の方法または他の都合の良い任意の方法によって製造することができる。準備方法の一例では、担体化合物を含む散剤に対して、活性薬剤（および他の構成成分）を含む溶液を噴霧乾燥する。別の例では、最終散剤の構成成分の全てを含む溶液を凍結乾燥する。
【００６８】
例えば、本製剤は、患者の鼻道投与に適した散剤である。いくつかの態様において、本製剤はさらに乳糖などの担体粒子を含む。いくつかの態様において、本製剤はさらに酸を含む。いくつかの態様において、本製剤はさらに界面活性剤を含む。
【００６９】
例えば、本製剤は無菌性である。
【００７０】
例えば、本アゴニストは約０.２５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の濃度で製剤化される。例えば、アゴニストは約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の濃度で製剤化される。例えば、アゴニストは約２ｗｔ％〜約４ｗｔ％の濃度で製剤化される。例えば、アゴニストは少なくとも２ｗｔ％の濃度で製剤化される。
【００７１】
ある態様において、本アゴニストは気道によって投与される。例えば、アゴニストは経鼻吸入によって投与される。
【００７２】
ある態様において、本アゴニストは必要に応じて患者へ投与される。
【００７３】
例えば、本アゴニストは、１またはそれ以上の他の活性薬剤（例えば、抗アレルゲン剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、または抗細菌剤）と組み合わせて投与され得る。
【００７４】
例えば、本発明のアゴニストを含む製剤は、患者への吸入投与に適している。
【００７５】
例えば、本発明のアゴニストは、１またはそれ以上の他の剤と組み合わせて投与される。
【００７６】
例えば、本発明の方法によって治療されるアレルギー性反応は、花粉、粉塵、または汚染物質から選択されるアレルゲンによって引き起こされる。
【００７７】
ＶＴＸ−３７８またはその塩の正確な治療用量は、患者の年齢および症状並びに治療される症状の性質に依存し、究極的には担当医師の裁量によることが理解されよう。
【００７８】
ＶＴＸ−３７８またはその塩は、便宜のために、単位用量形態で提供されてもよい。鼻腔内投与のための便利な単位用量製剤は、活性成分を５マイクログラム（μｇ）〜１０００μｇ、好ましくは１０μｇ〜５００μｇ、最も好ましくは２５μｇ〜１００μｇの範囲内の量で含み、それは一方または両方の鼻孔に投与されてもよい。
【００７９】
好ましい単位用量製剤は、密閉ユニット（例えば、通常の製造技術を用いて充填し密閉され得る、ガラスまたはプラスチック材料のバイアル）中における単回用量として提供されてもよい。あるいは、プラスチック材料の密閉バイアルは、ｆｏｒｍ−ｆｉｌｌ−ｓｅａｌ技術によって作られてもよい。好ましくは、バイアルおよびそこに充填される医薬製剤の構成成分は、熱安定性である。使用前に便利な送達装置へ集めることのできる無菌性単位剤型バイアルを提供するために、密閉バイアルは、例えば１２１℃で１５分以上オートクレーブすることによって、無菌化されてもよい。
【００８０】
製剤は適宜、単位用量または複数用量容器（例えば、密閉アンプルまたはバイアル）に含まれてもよく、また凍結乾燥条件に存在してもよい。単位剤型形態には、例えば、これらに限定されないが、錠剤；カプレット；カプセル剤（例えば、弾性軟ゼラチンカプセル剤）；カシュ剤；トローチ剤；薬用キャンディー；分散剤；坐剤；軟膏剤；パップ剤（湿布）；ペースト剤；散剤；包帯剤；クリーム剤；硬膏剤；溶剤；パッチ；エアロゾル（例えば、経鼻スプレーまたはインヘラー）；ゲル；懸濁剤（例えば、水性または非水性の液体懸濁剤、水中油乳剤、または油中水液体乳剤）、液剤、およびエリキシル剤を含む患者へ鼻腔内投与に適した液体剤型；患者への皮下投与に適した液体剤型；並びに患者への鼻腔内投与に適した液体剤型に再構築することのできる無菌性固形剤（例えば、結晶性または非晶質固体）が含まれる。
【００８１】
本発明の別の態様において、鼻腔内投与に適応した形態にある、ＶＴＸ−３７８またはその塩を含む医薬組成物であって、その溶液がｐＨ５〜ｐＨ７の範囲のｐＨを有するものが提供される。
【００８２】
ある特定の態様において、本発明の組成物には、さらに１またはそれ以上の補助剤が含まれる。適当な補助剤には、例えば免疫応答の増強剤が挙げられ、微生物誘導体（例えば、細菌産物、コレラ毒素および易熱性毒素などのＥ．ｃｏｌｉからの毒素、脂質、リポタンパク質、核酸、ペプチドグリカン、炭水化物、ペプチド）、細胞、サイトカイン、（例えば、樹状細胞、ＩＬ−１２、およびＧＭ−ＣＳＦ）、ホルモン、および小分子などが含まれる。熟慮される補助剤には、以下に限定されないが、油性補助剤（例えば、フロイントアジュバント）、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、アルミニウム塩補助剤、カルシウム塩補助剤、乳濁剤および界面活性剤ベース製剤（例えば、ＭＦ５９、ＡＳＯ２、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ、ＩＳＡ−５１、ＩＳＡ−７２０、およびＱＡ２１）が含まれる。
【００８３】
本発明における、組成物および製剤の方法並びに組成物および製剤に含まれる成分に関するさらなる情報は、当該分野における標準的な参考文献（例えば“Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co., Easton, PA.）に見出すことができる。
【００８４】
（使用方法）
本発明が提供するのは、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）の治療、寛解、または予防方法である。アレルギー性疾患は、アレルギー季節中でも外でも良い。アレルギー性疾患はまた、季節性でも通年性でも良い。本発明の１つの発見は、ＶＴＸ−３７８が、新規、選択的、かつ強力なＴＬＲ８アゴニストであり、１００ｎＭ前後のＥＣ５０を有することである（図８）。ＶＴＸ−３７８（ＶＴＸ−１４６３中の活性医薬成分）（なお、ＶＴＸ−１４６３はＶＴＸ−３７８の鼻腔内製剤）との培養（incubation）によってＰＢＭＣを刺激し、多数のＴｈ−１サイトカインおよびケモカイン（例えば、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＦＮ、ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１β）を産生する（図９）。本発明のもう１つの発見は、ＶＴＸ−３７８が、患者における抗原暴露に対するアレルギー性反応を著しく減少することであり、優れた効果を有することである。ＶＴＸ−３７８はまた、症状の急激な発生の制御および長期間の免疫調節の両方を提供する。例えば、ＶＴＸ−３７８は、ブタクサ感受性が増したビーグル犬（アレルギー性鼻炎の特徴がはっきりしたモデル）において、アレルギー性介在物質の産生を著しく減少する（図１〜７）。ＶＴＸ−３７８はまた、牧草アレルゲン（grass allergen）にさらされたアトピー性患者におけるアレルギー性鼻炎症状を減弱する。ＶＴＸ−１４６３を漸増用量（２５、５０、７５、１００μｇ）または固定用量（６２.５μｇ／週）として週に１回、４週間以上にわたって投与すると、プラセボに対して、総合経鼻症状スコア（total nasal symptom score）（ＴＮＳＳ）が著しく改善し、活動性前側鼻腔通気度検査（active anterior rhinomanometry）（ＡＡＲ）で測定されるようにアレルゲン暴露に対する気流応答（airflow response）が著しく改善し、アレルゲン誘導の分泌物重量が減少し、総合眼球症状スコア（total ocular symptom score）（ＴＯＳＳ）が著しく改善する（図１１〜１４）。その優れた効果に加えて、ＶＴＸ−１４６３は患者に安全であり、かつ耐容性がよい。
【００８５】
局所投与されたＴＬＲ８アゴニストは、マスト細胞応答の調節によって、即時／早期の恩恵（ベネフィット）を提供する。週に１回の投与計画は、現在の抗ヒスタミン剤および鼻腔内ステロイド剤の治療計画である１日に１回または２回と比べて、とても便利である。
【００８６】
ＶＴＸ−３７８は、症状の急激発生のコントロールおよび長期間の免疫調節によってアレルギー患者に新規な選択肢を提供し、従って季節性および通年性アレルギー性疾患の両方を治療、寛解、または予防する。
【００８７】
いくつかの態様において、アレルギー性疾患はこれらに限定されないが、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性気管支喘息、アトピー性湿疹、アナフィラキシー、虫刺され、薬物アレルギー、食物アレルギー、多発アレルギー（例えば、喘息、湿疹おとびアレルギー性鼻炎を一緒に生じる）、またはそれらの任意の組み合わせを指す。例えば、アレルギー性疾患にはアレルギー性鼻炎が挙げられる。
【００８８】
いくつかの態様において、アレルギー性疾患はアレルゲンによって引き起こされる。アレルゲンにはこれらに限定されないが、花粉、雑草、ハチ毒、昆虫毒、ペニシリン、食物アレルギー、動物死骸（animal detritus）、カビ、真菌アレルゲン、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。好ましい態様において、アレルゲンは樹木花粉である。例えば、樹木花粉はこれらに限定されないが、ヒマラヤスギ、キササゲ、ニレ、ヒッコリー（hickory）、オリーブ、ペカン、アメリカスズカケノキ（Sycamore）、クルミ、セイヨウトネリコ、トネリコバカエデ、コットンウッド、ナツメヤシ、カエデ、フェニックスパーム、ポプラ、ヤナギ、マツ、カシノキ、カバノキ、またはそれらの任意の組み合わせに由来する。別の好ましい態様において、アレルゲンは牧草花粉である。例えば、牧草花粉はこれらに限定されないが、バミューダグラス（Bermuda grass）花粉、ジョンソングラス（Johnson grass）花粉、ケンタッキーブルーグラス（Kentucky bluegrass）花粉、カモガヤ（Orchard grass）花粉、ハルガヤ（Sweet vernal grass）花粉、セントアウグスティングラス（St. Augustine grass）花粉、オオアワガエリ（Timothy grass）花粉、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。別の好ましい態様において、アレルゲンは雑草である。雑草はこれらに限定されないが、ブタクサ、ナガバギシギシ（curly dock）、ラムズクウォーター（lambs quarter）、アカザ、オオバコ、ヒメスイバ、ヤマヨモギ、またはそれらの任意の組み合わせであっても良い。
【００８９】
（併用療法）
併用療法には、ＶＴＸ−３７８またはその塩の投与に加えて、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）の予防または治療を助ける剤（modality）の１またはそれ以上の補助的使用が包含される。そのような剤（modality）には、以下に限定されないが、免疫療法薬、抗血管形成剤、サイトカイン、ホルモン、抗体、ポリヌクレオチド、光力学治療剤（photodynamic therapeutic agents）、非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン剤、α−アドレナリン作動性アゴニスト、ステロイド剤およびそれらの任意の組み合わせが含まれる。本明細書で用いるように「と組み合わせて」とは、下記でより詳細に後述するような１またはそれ以上の別の剤を含む投与計画治療の一部としてＶＴＸ−３７８が投与されることを意味する。
【００９０】
ある特定の態様において、ＶＴＸ−３７８またはその塩は、１またはそれ以上の他の剤（modalities）の投与の前に、同時に、または後に投与される。ある態様において、ＶＴＸ−３７８またはその塩は、１またはそれ以上の他の剤と一緒に製剤化される。別の態様において、１またはそれ以上の他の剤は、別々の医薬組成物において投与される。この態様に従って、１またはそれ以上の他の剤は患者に、ＶＴＸ−３７８またはその塩を投与するのに用いられるのと同一または別の投与経路を用いて、投与されてもよい。
【００９１】
（治療抗体との組み合わせ）
別の態様において、ＶＴＸ−３７８またはその塩は、１またはそれ以上の免疫療法薬（例えば、抗体およびワクチン）と組み合わせて投与される。
【００９２】
ＶＴＸ−１４６３と組み合わせて用いることのできる治療および予防抗体には、例えば、これらに限定されないが、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）感染治療のためのヒト化抗ＲＳＶモノクローナル抗体であるＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標）（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＭＤ）が含まれる。他の例には、ヒト化抗ＣＤ１８ Ｆ（ａｂ’）２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ヒト化抗ＣＤ１８ Ｆ（ａｂ’）２であるＣＤＰ８６０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ、ＵＫ）；ＣＤ４と融合した抗ＨＩＶ ｇｐ１２０抗体であるＰＲＯ５４２（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｓ）；ヒト抗肝炎Ｂウイルス抗体（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）であるＯｓｔａｖｉｒ；ヒト化抗ＣＭＶ ＩｇＧ１抗体であるＰＲＯＴＯＶＩＲ（登録商標）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；マウス抗ＴＮＦ−α Ｆ（ａｂ’）２であるＭＡＫ−１９５（ＳＥＧＡＲＤ）（Ｋｎｏｌｌ Ｐｈａｒｍａ／ＢＡＳＦ）；抗ＣＤ１４抗体であるＩＣ１４（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ）；ヒト化抗ＶＥＧＦ ＩｇＧ１抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；マウス抗ＣＡ １２５抗体であるＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（Ａｌｔａｒｅｘ）；マウス抗１７−ＩＡ 細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ／Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）；マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）；キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ）；ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるＶＩＴＡＸＩＮ（登録商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）；ヒト化抗ＣＤ５２ ＩｇＧ１抗体であるＣａｍｐａｔｈ １Ｈ／ＬＤＰ−０３（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ）；ヒト化抗ＣＤ３３ＩｇＧ抗体であるＳｍａｒｔ Ｍ１９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ／Ｋａｎｅｂｏ）；キメラ抗ＣＤ２０ ＩｇＧ１抗体であるＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｒｏｃｈｅ／Ｚｅｔｔｙａｋｕ）；ヒト化抗ＣＤ２２ ＩｇＧ抗体であるＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；ヒト化抗ＨＬＡ抗体であるＳｍａｒｔ ＩＤ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）；放射標識マウス抗ＨＬＡ ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣ ＲＥＡＧＥＮＴ抗体（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）であるＯＮＣＯＬＹＭ（登録商標）（Ｌｙｍ−１）；ヒト抗ＩＬ８抗体（Ａｂｇｅｎｉｘ）であるＡＢＸ−ＩＬ８；ヒト化ＩｇＧ１抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｘｏｍａ）である抗ＣＤ１１ａ；ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体（ＩＣＯＳ Ｐｈａｒｍ）であるＩＣＭ３；霊長類（primatized）抗ＣＤ８０抗体（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）であるＩＤＥＣ−１１４；放射標識マウス抗ＣＤ２０抗体（ＩＤＥＣ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）であるＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）；ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体（ＩＤＥＣ／Ｅｉｓａｉ）であるＩＤＥＣ−１３１；霊長類（primatized）抗ＣＤ４抗体（ＩＤＥＣ）であるＩＤＥＣ−１５１；霊長類（primatized）抗ＣＤ２３抗体（ＩＤＥＣ／Ｓｅｉｋａｇａｋｕ）であるＩＤＥＣ−１５２；ヒト化抗ＣＤ３ ��ｇＧ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂ）であるＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３；ヒト化抗ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ５（Ｃ５）抗体（Ａｌｅｘｉｏｎ Ｐｈａｒｍ）である５Ｇ１.１；ヒト化抗ＴＮＦ−α抗体（ＣＡＴ／ＢＡＳＦ）であるＤ２Ｅ７；ヒト化抗ＴＮＦ−αＦａｂ ｆｒａｇｍｅｎｔ（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）であるＣＤＰ８７０；霊長類（primatized）抗ＣＤ４ ＩｇＧ１抗体（ＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍ／ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）であるＩＤＥＣ−１５１；ヒト抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｅｉｓａｉ／Ｇｅｎｍａｂ）であるＭＤＸ−ＣＤ４；ヒト化抗ＴＮＦ−α ＩｇＧ４抗体（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）であるＣＤＰ５７１；ヒト化抗α４β７抗体（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）であるＬＤＰ−０２；ヒト化抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体（Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）であるＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ ＯＫＴ４Ａ；ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ ＩｇＧ抗体（Ｂｉｏｇｅｎ）であるＡＮＴＯＶＡ（登録商標）；ヒト化抗ＶＬＡ−４ ＩｇＧ抗体（Ｅｌａｎ）であるＡＮＴＥＧＲＥＮ（登録商標）；ヒト抗ＣＤ６４（ＦｃγＲ）抗体（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｃｅｎｔｅｏｎ）であるＭＤＸ−３３；ヒト化抗ＩＬ−５ ＩｇＧ４抗体（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）であるＳＣＨ５５７００；ＳＢ−２４０５６３およびＳＢ−２４０６８３は各々、ヒト化抗ＩＬ−５およびＩＬ−４抗体（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）；ヒト化抗ＩｇＥ ＩｇＧ１抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ／Ｔａｎｏｘ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）であるｒｈｕＭａｂ−Ｅ２５；マウス抗ＣＤ−１４７ ＩｇＭ抗体（Ａｂｇｅｎｉｘ）であるＡＢＸ−ＣＢＬ；ラット抗ＣＤ２ ＩｇＧ抗体（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／Ｂｉｏ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）であるＢＴＩ−３２２；マウス抗ＣＤ３ ＩｇＧ２ａ抗体（ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）であるＯｒｔｈｏｃｌｏｎｅ／ＯＫＴ３；キメラ抗ＣＤ２５ ＩｇＧ１抗体（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍ）であるＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標）；ヒト化抗β２−インテグリンＩｇＧ抗体（ＬｅｕｋｏＳｉｔｅ）であるＬＤＰ−０１；マウス抗ＣＤ１８ Ｆ（ａｂ’）２（Ｐａｓｔｅｕｒ−Ｍｅｒｉｅｕｘ／Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ）であるＡｎｔｉ−ＬＦＡ−１；ヒト抗ＴＧＦ−β２抗体（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ａｂ Ｔｅｃｈ）であるＣＡＴ−１５２；並びにＣｏｒｓｅｖｉｎ Ｍ、キメラ抗Ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩ抗体（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）が含まれる。上記の免疫活性試薬およびその他のいかなる免疫活性試薬は、当業者に知られている任意の投与計画に従って投与されてもよく、それには、免疫活性試薬の供給者が推奨する投与計画も含まれる。
【００９３】
（免疫調節剤との組み合わせ）
ある特定の態様において、ＶＴＸ−３７８またはその塩は、免疫調節剤と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、ＶＴＸ−３７８またはその塩は、免疫調節剤と一緒に製剤化される。「免疫調節剤」は、投与することによって、その患者の免疫系が抑制、遮蔽、または増強される物質である。例示的な剤には、サイトカイン産生を抑制するもの、自己抗原発現を減少または抑制するもの、あるいはＭＨＣ抗原をマスクするものが挙げられる。そのような剤には例えば、２−アミノ−６−アリール−５−置換ピリミジン（米国特許第４，６６５，０７７号を参照）、アザチオプリン（またはシクロホスファミド、もしアザチオプリンに副作用があるならば）；ブロモクリプチン；グルタルアルデヒド（米国特許第４，１２０，６４９号に記載のように、ＭＨＣ抗原をマスクする）；ＭＨＣ抗原およびＭＨＣフラグメントのための抗イディオタイプ抗体；サイクロスポリンＡ；ステロイド剤、例えばグルココルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、およびデキサメタゾン）；サイトカインまたはサイトカイン受容体アンタゴニスト（例えば、抗インターフェロン−γ、−β、および-α抗体）；抗腫瘍壊死因子−α抗体；抗腫瘍壊死因子−β抗体；抗インターロイキン−２抗体および抗ＩＬ−２受容体抗体；抗Ｌ３Ｔ４抗体；異種性抗リンパ球グロブリン；パン−Ｔ抗体、好ましくは抗ＣＤ３または抗ＣＤ４／ＣＤ４ａ抗体；ＬＦＡ−３結合ドメインを含む可溶性ペプチド；ストレプトキナーゼ；ＴＧＦ−β；ストレプトドルナーゼ；ＦＫ５０６；ＲＳ−６１４４３；デオキシスペルグアリン；並びにラパマイシンが含まれる。サイトカインには例えば、これらに限定されないが、リンホカイン、モノカイン、および伝統的なポリペプチドホルモンが含まれる。サイトカインにおいて含まれるのは、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモン）；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；レラキシン；プロレラキシン；糖タンパク質ホルモン［例えば、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、および黄体ホルモン（ＬＨ）］；肝臓成長因子；線維芽細胞成長因子；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；腫瘍壊死因子−α；ミュラー管阻害物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管性内皮成長因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；神経成長因子（例えば、ＮＧＦ−α）；血小板成長因子；トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）（例えば、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−α）；インスリン様成長因子ＩおよびＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロン；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）［例えば、マクロファージＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）］；顆粒球マクロファージＣｇＰ（ＧＭ−ＣＳＰ）；および顆粒球ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）；インターロイキン（Ｉｌ）（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−ｌａ、ＩＬ−２、１Ｌ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１Ｉ、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５）；腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−β）；並びに他のポリペプチド因子［例えば、ＬＩＦおよびｋ��ｔリガンド（ＫＬ）］である。本明細書で用いるように、用語「サイトカイン」には、天然源または組換え細胞培養からのタンパク質および天然配列サイトカインの生物学的に活性な等価物が含まれる。
【００９４】
ある特定の態様において、本発明の方法にはさらに、患者に１またはそれ以上の免疫調節剤、好ましくはサイトカインを投与することが含まれる。好ましいサイトカインは、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、トロンボポエチン、およびγインターフェロンからなる群より選択される。 
【００９５】
（単球またはマクロファージ機能を増強させる化合物との組み合わせ）
ある特定の態様において、単球またはマクロファージ機能を、例えば、少なくとも約２５％、５０％、７５％、８５％、９０％、９％またはそれ以上増強させる化合物は、ＶＴＸ−３７８またはその塩と組み合わせて用いることができる。そのような化合物は当該分野において知られており、これらには限定されないが、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１２）およびインターフェロン（例えば、αまたはγインターフェロン）などのサイトカインが含まれる。
【００９６】
ある特定の態様において、単球またはマクロファージ機能を増強させる化合物はＶＴＸ−３７８と製剤化され、従って、ＶＴＸ−３７８またはその塩と同時に投与される。
【００９７】
別の態様において、単球またはマクロファージ機能を増強させる化合物は、ＶＴＸ−３７８またはその塩と別々に投与され、それにあたり、ＶＴＸ−３７８またはその塩とほぼ同時に（各々が数時間以内に）、治療の同じ過程で、または連続的に投与される。そのような態様において、単球またはマクロファージ機能を増強させる化合物は、好ましくはヒト患者に投与される。ある態様において、ヒト患者は、ヒト正常範囲内の血液白血球、単球、好中球、リンパ球、および／または好塩基球数を有する。正常範囲として、ヒト血液白血球（総数）は約３.５〜１０.５（１０９／L）である。正常範囲として、ヒト血液好中球は約１.７〜７.０（１０９／L）、単球は約０.３〜０.９（１０９／L）、リンパ球は約０.９〜２.９（１０９／L）、好塩基球は約０〜０.３（１０９／L）、また好酸球は約０.０５〜０.５（１０９／L）である。他の態様において、ヒト患者はヒト正常範囲よりも少ない血液白血球数を有し、例えば、少なくとも約０.０１、０.０５、０.１、０.２、０.３、０.４、０.５、０.６、０.７、または０.８（１０９／L）白血球を有する。
【００９８】
（投与および投与量）
本発明のＶＴＸ−３７８は、好ましくは鼻腔内投与される。あるいは、本発明のＶＴＸ−３７８は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、バッカル、リポソーム、吸入、膣、眼球内、カテーテルもしくはステントによる局所送達、皮下、脂肪内、関節内、くも膜下腔内、または皮内経路で、あるいは持続放出製剤の形で、投与される。
【００９９】
本発明の製剤は、意図した用途のための有効量のＶＴＸ−３７８を含む。ＶＴＸ−３７８またはその塩の正確な治療用量は、患者の年齢および症状並びに治療される症状の性質に依存し、究極的には担当医師の裁量によることが理解されよう。特定の投与量は、多数の他の因子（例えば、患者の年齢、性別、種、および症状）に基づいて決定される。有効量は、インビトロ試験系または動物モデルに基づく用量反応曲線から推定することもできる。
【０１００】
好ましい単位用量製剤は、密閉ユニット中の単回用量（例えば、通常の製造技術を用いて充填および密閉された、ガラスまたはプラスチック材料のバイアル）として提供されてもよい。あるいは、密閉されたプラスチック材料のバイアルは、ｆｏｒｍ−ｆｉｌｌ−ｓｅａｌ技術によって製造することができる。好ましくは、バイアルおよびそこに充填された医薬製剤の構成成分は、熱に安定である。密閉されたバイアルは、使用の前に便利な送達デバイスに組み込める無菌性単位剤型バイアルを提供するために、無菌化（例えば、１２１℃で１５分間以上、オートクレーブ）されていてもよい。
【０１０１】
本発明における別の態様において、ＶＴＸ−３７８またはその塩を含む、鼻腔内投与に適応した形態の医薬組成物（その溶液がｐＨ５〜ｐＨ７を有する）が提供される。
【０１０２】
ＶＴＸ−３７８の用量は、患者に投与される用量あたりのμｇまたはｍｇの単位で測定される。用量のいかなる測定法（measurement）は本発明の組成物および方法と組み合わせて用いることができ、また単位用量は当該分野における標準的な方法によって変換することもできる。ＶＴＸ−３７８の用量には、例えば、患者用量に対してマイクログラム量が含まれる。好ましくは、各用量は、約２５μｇ〜１０００μｇである。あるいは、単回用量は、１５００μｇ、２０００μｇ、２５００μｇ、または３０００μｇである。
【０１０３】
本発明の方法で用いることのできる投与計画には、例えば、以下に限定されないが、毎日、週に３回（間欠投与）、週に１回、または１４日に１回が含まれる。ある特定の態様において、投与計画には、以下に限定されないが、月に１回の投与または６〜８週間に１回の投与が含まれる。本発明のＶＴＸ−３７８は、患者（好ましくはヒト患者）において、単独でまたはアレルギー性疾患の治療または予防のために適した治療法と組み合わせて、週に１回または２回、鼻腔内投与される。
【０１０４】
（キット）
本発明はまた、経鼻投与または他の投与経路に適した形態における、ＶＴＸ−３７８またはその塩が充填された、１またはそれ以上の容器を含む医薬パックまたはキットも提供する。
【０１０５】
ある特定の態様において、キットには、アレルギー性疾患の治療または予防における使用のための指示書、および１またはそれ以上の投与経路のための副作用および投与量に関する情報がさらに含まれる。そのような容器には適宜、医薬品または生物由来物質における製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定された形の告知が付されてもよく、そのような告知は当該機関の、ヒト投与における製造、使用または販売に関する承認が反映される。
【０１０６】
本明細書で引用する出版物および特許文献は全て、本明細書で参照によって援用されており、それは、そのような出版物または文献が具体的かつ個別に示されて本明細書で参照によって援用されることを意味する。出版物および特許文献の引用は、いずれかが先行技術に関連することを認める意図ではなく、またそれらに関する内容または日付へのいかなる承認を構成するものでもない。
【０１０７】
本発明は、以下の実施例への言及によってさらに定義されるが、本発明の範囲を限定する意図ではない。当業者にとって明らかなことではあるが、本発明の目的および意図から外れない範囲において、材料および方法の両方に関して様々な修飾が実行されてもよい。
【０１０８】
（実施例）
実施例１：ＶＴＸ−１４６３の選択性、薬効、および薬動力学に関するインビトロ特性
前臨床試験を、ＶＴＸ−１４６３における活性医薬成分であるＶＴＸ−３７８について行った。ヒトにおいて、他のＴＬＲと比較したＴＬＲ８のＶＴＸ−３７８特異性を、遺伝子導入を介して個別のＴＬＲ（２〜９）の発現が設計された、遺伝子導入されたヒト胚性腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞において評価し、評価にはＮＦ−κＢドリブンレポーター（driven reporter）系を用いた。図８で示されるように、本試験系においてＶＴＸ−３７８は、強力なＴＬＲ８のアクチベーターであって〜１００ｎＭの５０％有効濃度（ＥＣ５０）を有し、弱いＴＬＲ７のアクチベーターであって〜２０００ｎＭのＥＣ５０を有した。ＶＴＸ−３７８は、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６またはＴＬＲ９に対して検出可能な活性を示さず、またＴＬＲ４に対しては活性が無いかほぼ無かった。ＶＴＸ−３７８の薬理効果は、単離されたヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を用いて、インビトロにおいて明らかにされた。ＶＴＸ−３７８との培養（incubation）はＰＢＭＣを刺激し、多数のＴｈ−１サイトカインおよびケモカイン（例えば、ＩＬ−１２、ＩＦＮ、ＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１β）を産生した。図９および表１に示すように、ＶＴＸ−３７８はまた、ＩＬ−１０産生も刺激した。サイトカイン誘発（特に、ＩＬ−１２産生を含む）の全体的なパターンは、他のヒトＴＬＲ刺激と比べて、ＴＬＲ８刺激は区別される（表２）。
【０１０９】
【表１】
2013538859.tif 000004
【０１１０】
【表２】
2013538859.tif 000005
【０１１１】
実施例２：アレルギー性鼻炎のイヌモデルにおけるＶＴＸ−１４６３の薬効
ＶＴＸ−３７８の治療活性は、ブタクサ感受性が増したビーグル犬における、アレルギー性鼻炎の特徴がはっきりしたモデルで評価された（図１〜７）。音響鼻腔計測法（ＡｃＲ）は、ブタクサ抗原の経鼻滴下後の経鼻粘膜における直接的効果を測定するために用いることができる。ブタクサ感受性犬を用いた複数の実験で、ＶＴＸ−３７８（１００〜１０００μｇ）の鼻腔内投与は、抗原暴露に対するアレルギー性反応において、再現性のある、用量依存的で統計的に有意な減少を示した（図１）。ＶＴＸ−３７８は、アレルギー性介在物質（例えば、経鼻ヒスタミン、経鼻ロイコトリエンＣ４／Ｄ４／Ｅ４、経鼻プロスタグランジンＤ２、および経鼻プロスタグランジンＥ２）の産生を著しく減少させた（図２〜５）。興味深いことに、ＶＴＸ−３７８の応答は、鼻腔内ブタクサ暴露の２４時間前に単回用量を投与後にすぐに生じた。本モデルの研究によって、２つのＶＴＸ−３７８投与（用量）は、単回投与（用量）より効果的であることも分かった（図６および７）。具体的に、ＶＴＸ−３７８の１０００μｇの単回用量は鼻詰まりを５６.５％±１０.０％和らげたのに対して、４日後または７日後にも分けた２回用量では各々、鼻詰まりを６５.４％±１０.３％または７１.９％±７.７％改善した。これらの知見が示唆するのは、ＴＬＲ８アゴニストを週に１回、鼻腔内投与することによって、アレルギー性鼻炎の治療または予防において、類のない優れた薬理学的特性を有し得ることである。
【０１１２】
実施例３：ＶＴＸ−１４６３の臨床研究
１．行われた臨床研究の概要
ＶＴＸ−１４６３は、３つの、ランダム化されたプラセボ対照試験において評価された。ＶＲＸＰ−Ｂ１０１研究では、ヒト初回投与用量漸増試験によって、３７人の健康な被験者においてＶＴＸ−１４６３の安全性、耐容性、および薬物動態が評価された。ＶＲＸＰ−Ｂ１０２およびＶＲＸＰ−Ｂ１０３研究は、牧草アレルゲン（grass allergen）にさらされたアトピー性患者において、アレルギー性鼻炎症状を和らげるにあたり、ＶＴＸ−１４６３の安全性および薬効の評価を目的とした。ＶＲＸＰ−Ｂ１０２研究はアレルギー季節外の期間にＶＴＸ−１４６３の週に１回用量の２回を評価し、ＶＲＸＰ−Ｂ１０３研究ではアレルギー季節中にＶＴＸ−１４６３の週に１回用量の４回を評価した。研究は両方ともウイーン抗原暴露室（Vienna Challenge Chamber）（ＶＣＣ）（ウイーン、オーストリア）で行われた。ＶＣＣは制御されかつ制御可能なパラダイム（paradigm）を提供し、それはアレルギー性鼻炎に対する薬剤の効果を再現性よく評価する。このモデルは環境的条件の制御を可能とし、従って野外試験で生じる交絡因子のいくつか［例えば、一般環境におけるアレルゲン源（load）の多様性、患者が室内で過ごした時間に関する変数性（variability）、および随伴性気道感染の発生］を取り除くことができる。ＶＣＣにおいて行われた薬効評価には、総合経鼻症状スコア（ＴＮＳＳ；鼻詰まり、鼻かゆみ、くしゃみおよび鼻漏の合計スコア）、活動性前側鼻腔通気度検査（active anterior rhinomanometry）（ＡＡＲ）によって測定された経鼻通気抵抗、総合眼球症状スコア（Total Ocular Symptom Score）（ＴＯＳＳ；目のかゆみ、流涙、および眼の赤みの合計スコア）、種々のアレルギー症状スコア（Miscellaneous Allergy Symptom Score）（ＭＡＳＳ；咳、かゆいのど、かゆい目および口蓋の合計スコア）、および経鼻分泌物重量が含まれる。
【０１１３】
２．ＶＲＸＰ−Ｂ１０１：健康な被験者における第Ｉ相試験
ＶＲＸＰ−Ｂ１０１は、２つの部分からなる、ランダム化されたプラセボ対照試験において、健康な被験者（ｎ＝３７）に対してＶＴＸ−１４６３の鼻腔内投与による安全性、耐容性、および薬物動態が評価された。試験の第１の部分は、３２μｇ〜５００μｇの範囲のＶＴＸ−１４６３の単回漸増用量を投与された同齢集団を評価した。試験の第２の部分は、７日で２５０μｇおよび５００μｇに分けた２回用量を投与された別齢集団を評価した。薬物動態分析は、平均Ｔｍａｘが鼻腔内投与後０.３〜０.５時間の範囲で生じ、平均半減期（ｔ １／２）が鼻腔内投与後１.０〜１.６時間の範囲に生じたことを示した。３２μｇおよび６４μｇ用量群に関して、ＶＴＸ−１４６３の数量化できるレベルは、検出レベル以下であった（０.１ｎｇ／ｍＬ）。測定可能なＶＴＸ−１４６３レベルが血漿中に現れたのは、１２５、２５０および５００μｇ用量の投与後、各々、平均して１.８、２.４および４.０時間後であった。
【０１１４】
概して、ＶＴＸ−１４６３は基本的に安全であり、良好な耐容性を示した。有害事象の大部分は、穏やかであり（Ｇｒａｄｅ １）、局所的であり（経鼻）、また自発的に回復した。局所的な所見（local findings）には、鼻水、鼻炎、鼻詰まりおよび喉の炎症が含まれていた。
【０１１５】
３．ＶＲＸＰ−Ｂ１０２：アトピー性患者におけるアレルゲン暴露
ＶＲＸＰ−Ｂ１０２は、複数回（反復）投与（用量）レベルの、ランダム化されたプラセボ対照試験であり、ＶＣＣにおいて行われた。本試験の主な目的は、牧草アレルゲン（grass allergen）にさらされたアトピー性患者において、アレルギー性鼻炎症状の減弱について、ＶＴＸ−１４６３の安全性および薬効を評価することである。牧草花粉アトピーが確認された、無症状または症状がごくわずかな７０患者をランダムに、花粉の季節でない時期に、２回、週１回のＶＴＸ−１４６３またはプラセボの１００、２５０、または５００μｇ用量を鼻腔内投与した。２回目の用量から２４時間後に患者はベースライン評価が行われ、次いで暴露室において６時間の牧草アレルゲン暴露が行われた。アレルゲン暴露室（allergen exposure chamber）にいる間、患者は症状スコア（ＴＮＳＳ、ＭＡＳＳ、ＴＯＳＳ）、活動性前側鼻腔通気度検査（active anterior rhinomanometry）、スパイロメトリーおよび鼻分泌物重量について一連の評価がされた。
【０１１６】
上記用量および用量投与計画試験によってＶＴＸ−１４６３は、アレルギー性鼻炎症状を和らげることに関して、プラセボに対して改善を示した。ＶＴＸ−１４６３の臨床的効果は２５０μｇ群で最も強く現れ、ＴＮＳＳ測定に基づくとプラセボに比べて約２５％改善（ｐ＝０.０７１）され、また、鼻の気流（ＡＡＲ）においてプラセボと比べて約５０％改善（ｐ＝０.０１９）された。ＶＴＸ１４６３の１００μｇの２回用量による利益（効果）は見られなかった。
【０１１７】
概して、有害事象は基本的には局所的であり、穏やかであり、また一過的であった。局所的な所見には、鼻水、鼻炎、鼻詰まりおよび喉の炎症が含まれていた。有害事象は用量に関連しており、１回目の用量と比べると２回目の用量は重症度が低かった。
【０１１８】
４．ＶＲＸＰ−Ｂ１０３：季節中のアトピー性個体におけるアレルゲン暴露
ＶＲＸＰ−Ｂ１０３研究は、アトピー性個体におけるランダム化されたプラセボ対照試験であり、ＶＣＣにおいて行われた。ＶＲＸＰ−Ｂ１０３では、投与された個別（個体）（individual）用量はかなり低く、また環境の牧草花粉カウントを評価しながら、アレルギー季節におけるＶＴＸ−１４６３の薬効を評価する目的であるという点でＶＲＸＰ−Ｂ１０２と異なっていた。ＶＲＸＰ−Ｂ１０３研究では、４週間にわたり週に１回で総用量２５０μｇのＶＴＸ−１４６３を投与し、それを漸増用量（２５、５０、７５、１００μｇ）または固定用量（６２.５μｇ／週）として投与し、プラセボと比較した（図１０）。これらの用量投与計画は、ＶＴＸ−１４６３の耐容性を改善する目的で選択され、またＶＴＸ−１４６３の２５０μｇ用量レベルは有効であり、かつ２回目の用量は１回目の用量よりも耐薬性がある、というＶＲＸＰ−B１０２試験における知見に基づく。牧草花粉へのアトピーが確認された、無症状または症状がごくわずかな８０患者を試験に参加させて、４回目の用量の４８時間後、ＶＣＣにおいて６時間の牧草アレルゲン暴露を行った。
【０１１９】
ＶＴＸ−１４６３処置をし、アレルゲン暴露を行った被検者は、プラセボと比較して有意にＴＮＳＳを改善した（ｐ＝０.０１２）（図１１）。この効果は、漸増用量（ｐ＝０.００８）および固定用量（ｐ＝０.０１２）の両方の投与計画において観察された。ＡＡＲで測定されたように、アレルゲン暴露に対する気流応答（airflow response）におけるベースラインからの平均パーセント変化は、ＶＴＸ−１４６３投与された患者ではプラセボ投与の患者に対して２０.４％改善された（図１２）。臨床的利点についても、アレルゲンにより引き起こされた分泌物の重量減少がプラセボに対して観察され（ｐ＝０.００１）、ＴＯＳＳ（図１４）およびＭＡＳＳエンドポイント（図１３）についても有利な傾向にあった。
【０１２０】
ＶＴＸ−１４６３の耐容性は、ＶＲＸＰ−Ｂ１０３試験においても改善された。ＡＥ（有害事象）の全発生率について、ＶＴＸ−１４６３処置患者ではプラセボ処置患者よりも約５.８％高かった。ほとんどの有害事象は局所的かつ一過的であり、ＡＥの発生頻度および重症度が用量または用量レベルの累積数によって増加することは起こらなかった。
【０１２１】
５．結論
ＶＴＸ−１４６３は、アレルギー性鼻炎の治療または予防のための、週に１回の鼻腔内投与される、新規で選択的なＴＬＲ８アゴニストである。この産物は単独の剤として提供され、アレルゲンとの同時投与ではない。ＶＣＣで行われた、牧草花粉アレルギー患者に対しての２つの独立したプラセボ対象試験からのデータは、臨床上効果を示した。ＶＴＸ−１４６３は季節性（および／または通年性）アレルゲンに対して、短期的な症状軽減を提供するとともに、長期的な免疫調節を提供する薬効（潜在力）（これは、樹状細胞のＴＬＲ８および鼻粘膜の単球の活性化に基づく）を有する。
【０１２２】
局所投与されたＴＬＲ８アゴニストは、マスト細胞応答の調節および局所的ＩＬ−１０産生によって、即時／即効性の利益（効果）を提供し（２または４用量後のヒト臨床試験における、前臨床データおよび臨床効果観察と整合する）、また（反復性のＩＬ−１２産生による）追加用量は局所的Ｔ細胞応答を調節し、Ｔｈ２トーン（tone）を減少させる。
【０１２３】
週に１回の投与計画は、抗ヒスタミン剤および鼻腔内ステロイド剤の場合の１日に１回または２回の現在の治療計画と比較して非常に便利である。
【０１２４】
要するに、ＶＴＸ−１４６３は、アレルギー季節中および季節外の両方において、２つの独立したアレルギー性患者試験で優れた活性を示した。この剤（ＴＬＲ８）がターゲットするのは、アレルギー緩和（setting）のために研究されている他のＴＬＲと比較して、特有の免疫学的特徴（ＩＬ−１２産生を含む）である。ＶＴＸ−１４６３は、症状の急激な発生コントロールおよび長期間の免疫調節によってアレルギー患者に新たな選択肢を提供し、それにより、季節性および通年性アレルギー性疾患の両方を治療、寛解、または予防する。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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