(57)【要約】  本発明は、経口投与向け医薬組成物を含む組成物であって、少なくとも１種の治療活性剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のポリカルボン酸エステルおよび／または少なくとも１種の芳香族カルボン酸エステル、ならびに非水性媒質を含み、該組成物の少なくとも１種の治療活性剤を胃吸収で使用するための組成物、および本発明の組成物を利用する少なくとも１種の治療活性剤の経口投与方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
−少なくとも１種の治療活性剤、
−少なくとも１種の界面活性剤、
−少なくとも１種のポリカルボン酸エステル、および
−非水性媒質
を含む組成物。
【請求項２】
−少なくとも１種の治療活性剤、
−少なくとも１種の界面活性剤、
−少なくとも１種のポリカルボン酸エステル、および
−非水性媒質
を含む、
前記少なくとも１種の治療活性剤の胃吸収のための、
組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１種の治療活性剤が、胃腸管吸収に乏しい、ないしはほとんど無い、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１種の治療活性剤が、高分子である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記高分子が、タンパク質、ペプチド、脂質、核酸、グリコサミノグリカンおよびそれらの任意の組合せから選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記高分子が、約０．５ｋＤａ〜約２００ｋＤａの分子量を有する、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
胃腸管吸収に乏しい、ないしはほとんど無い前記少なくとも１種の治療活性剤が、２ｋＤａ未満の分子量を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種の治療活性剤が、ホルモン、成長因子、インクレチン、神経栄養因子、抗血液凝固剤、毒素、抗生物質、抗真菌剤、抗病原性剤、抗原、抗体、モノクローナル抗体、抗体断片、可溶性受容体、免疫調節剤、ビタミン、抗腫瘍剤、心血管治療剤、血圧降下剤、神経系疾患の治療に使用される薬剤、肝臓または腎臓疾患を治療できる薬剤、酵素、性腺刺激ホルモン、サイトカイン、またはそれらの任意の組合せから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記少なくとも１種の治療活性剤が、インスリン、Ｃ−ペプチド、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−Ｉ）、メラニン細胞刺激ホルモン（ＡＬＰＨＡ−ＭＳＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモンアミノ酸１−３４（ＰＴＨ（１−３４））、成長ホルモン、ペプチドＹＹアミノ酸３−３６（ＰＹＹ（３−３６））、カルシトニン、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、α１−抗トリプシン、顆粒球／単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、Ｔ２０、モノクローナル抗体（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、エンケファリン、ダラルジン、キョトルフィン、塩基性線維芽成長因子（ｂＦＧＦ）、ヒルジン、ヒルログ、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、酢酸グラチラマー、凝固因子ＶＩＩＩ、凝固因子ＩＸ、神経栄養因子、ヒト絨毛膜性生殖腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、オキシトシン、およびそれらの任意の類似体、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種の活性剤が、ポリアニオン性化合物である、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１種の活性剤が、インスリンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記少なくとも１種の治療活性剤が、前記組成物の総重量の少なくとも約０．００１〜約２０重量％を構成する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記少なくとも１種の界面活性剤が、脂肪酸またはその塩、胆汁酸またはその塩、アビエチン酸またはその塩、あるいはそれらの任意の組合せから選択される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも１種の界面活性剤が、少なくとも１種の脂肪酸またはその塩である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記脂肪酸が、中鎖脂肪酸またはその塩である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の界面活性剤が、前記組成物の総重量の少なくとも約２〜約２０重量％を構成する、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記非水性媒質が、少なくとも１種のモノ、オリゴまたはポリアルコールあるいはそれらの任意の組合せを含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記非水性媒質が、少なくとも１種のオリゴアルコールを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記オリゴアルコールが、プロピレングリコールである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１種のモノ、オリゴまたはポリアルコールあるいはそれらの任意の組合せが、前記組成物の総重量の少なくとも約１０〜約９０重量％を構成する、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１種のポリカルボン酸エステルが、Ｃ1〜Ｃ8アルキルエステルおよびＣ6〜Ｃ10芳香族エステルから選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ポリカルボン酸が、少なくとも２つのカルボキシ基を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ポリカルボン酸が、２〜１０個のカルボキシ基を含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ポリカルボン酸が、３〜５個のカルボキシ基を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１種のポリカルボン酸が、Ｃ2〜Ｃ10脂肪族カルボン酸、Ｃ3〜Ｃ10脂環式カルボン酸およびＣ6〜Ｃ12芳香族カルボン酸から選択される、請求項２１〜２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ポリカルボン酸が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、アセトンジカルボン酸、アルダル酸、α−ヒドロキシグルタル酸、２−アミノムコン酸、アスパラギン酸、アゼライン酸、ジアミノピメリン酸、オキシニ酢酸、ジヒドロキシマロン酸、イミノ二酢酸、イタコン酸、α−ケトアジピン酸、α−ケトグルタル酸、メグルトール、メサコン酸、メソキサル酸、３−メチルグルタコン酸、ムコン酸、メチルマロン酸、コハク酸、タルトロン酸、酒石酸、チジアシック酸、クエン酸、イソクエン酸、アコニット酸、プロパン−１，２，３−トリカルボン酸（トリカルバリル酸、カルバリル酸）、トリメシン酸、１，１，２，２−エタンテトラカルボン酸、１，２，２，３−プロパンテトラカルボン酸、１，１，４，４−ブタンテトラカルボン酸、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸、１，２，３，４−テトラカルボキシシクロペンタン、プレニット酸、およびそれらの任意の組合せから選択される、請求項２１〜２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ポリカルボン酸エステルが、対応するポリカルボン酸を少なくとも１種のアルコールと反応させることにより生成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１種のアルコールが、Ｃ1〜Ｃ8脂肪族アルコール、Ｃ3〜Ｃ8脂環式アルコール、およびＣ6〜Ｃ10芳香族アルコールから選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記ポリカルボン酸エステルが、クエン酸トリエチルである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
少なくとも１種の芳香族カルボン酸エステルをさらに含む、請求項１から２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記少なくとも１種の芳香族カルボン酸エステルが、安息香酸エステルである、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記少なくとも１種の芳香族カルボン酸エステルが、安息香酸エチルである、請求項３０または３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記少なくとも１種のポリカルボン酸エステルが、前記組成物の総重量の少なくとも約５〜約９０重量％を構成する、請求項１から３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記少なくとも１種のポリカルボン酸エステルおよび少なくとも１種の芳香族カルボン酸エステルが、前記組成物の総重量の少なくとも約５〜約９０重量％を構成する、請求項１から３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
医薬組成物である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
前記医薬組成物が、経口投与される医薬組成物である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
治療に使用するための、請求項１から３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記少なくとも１種の治療活性剤を経口投与で使用するための、請求項１から３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
少なくとも１種の治療活性剤と、デカン酸およびラウリン酸のうち少なくとも１種またはそれらの任意の塩と、プロピレングリコールと、クエン酸トリエチルとを含む、請求項１から３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
安息香酸エチルをさらに含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
−少なくとも１種の治療活性剤、
−少なくとも１種の界面活性剤、
−少なくとも１種のポリカルボン酸エステル、および
−非水性媒質
を含む組成物の、
前記少なくとも１種の治療活性剤の胃吸収のための医薬を調製するための使用。
【請求項４２】
−少なくとも１種の治療活性剤、
−少なくとも１種の界面活性剤、
−少なくとも１種のポリカルボン酸エステル、および
−非水性媒質
を含む組成物の、
経口投与される医薬を調製するための使用。
【請求項４３】
前記組成物が、少なくとも１種の芳香族カルボン酸エステルをさらに含む、請求項４１または４２に記載の使用。
【請求項４４】
少なくとも１種の治療活性剤の経口投与方法であって、少なくとも１種の治療活性剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のポリカルボン酸エステルおよび非水性媒質を含む組成物を、経口投与を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項４５】
治療を必要とする対象において、疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害を治療できる少なくとも１種の治療活性剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のポリカルボン酸エステル、および非水性媒質を含む組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項４６】
前記組成物が、少なくとも１種の芳香族カルボン酸エステルをさらに含む、請求項４４または４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、その中に含まれる活性剤の胃吸収を可能にする医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体高分子、例えばタンパク質、ペプチド、核酸およびグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の経口投与は、生物工学の「聖杯」と考えられている。こうした高分子の移動が困難な点は、以下２つある。（ｉ）それらのサイズが大きいために、細胞膜の通過が妨げられる、および（ｉｉ）胃腸（ＧＩ）の内腔に存在している一連の消化酵素全部によって、容易に分解を受ける恐れがある。大きな分子は、ＧＩ上皮細胞膜を通過できないが、いくつかの薬剤、例えば中鎖脂肪酸塩は、密着結合構造を混乱し、それにより高分子が細胞間隙短経路（paracellular route）を経て、ＧＩ粘膜関門を通過できるようになる可能性がある（Ｓｕｇｉｂａｙａｓｈｉ、Ｋ．ら、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、３６巻、２４６〜２５３頁、２００９年を参照されたい）。
【０００３】
ＧＩ管を経る高分子の送達を妥当な収率および再現性で実現するために、当技術分野で公知の実用的な技術が示されなかったことが留意される。さらに、中鎖脂肪酸塩を利用する腸吸収を特許請求している方法がいくつか存在しているが（ＵＳ  ２００７／０２１９１３１およびＷＯ  ２０１０／０３２１４０）、それらはすべて、大腸および小腸に適用されており、胃吸収の試験には成功しなかった（Ｍｏｔｌｅｋａｒ、ＮＡら、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ．、１３巻、５７３〜５８３頁、２００５年）。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の第１の局面では、少なくとも１種の治療活性剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のポリカルボン酸エステル、および非水性媒質を含む組成物が提供される。
【０００５】
その局面のうちのもう１つの局面では、少なくとも１種の治療活性剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のポリカルボン酸エステル、および非水性媒質を含む、前記少なくとも１種の治療活性剤を胃吸収するための組成物が提供される。
【０００６】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、前記少なくとも１種の治療活性剤の胃吸収に使用するためのものである。
【０００７】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、任意選択で、少なくとも１種の芳香族カルボン酸エステルをさらに含む。
【０００８】
治療活性剤
本明細書で使用する場合、用語「治療活性剤」とは、その薬剤を任意の質または量で投与する対象において、任意タイプの治療応答を促進できる任意の薬剤（天然源からの抽出、半合成化合物または合成化合物のいずれか）を包含することを意図する。
【０００９】
本発明の組成物中で使用することができる治療活性剤には、例えば、生物学的薬剤、治療剤、医薬剤、または造影剤を含む診断剤として働く、いかなる分子または化合物をも含まれる。本明細書で定義される治療活性剤には、以下に限定されないが、米国薬局方および他の公知の薬局方に列挙されたものを含む、薬物および他の薬剤が含まれる。
【００１０】
一部の態様では、前記少なくとも１種の治療活性剤は、胃腸管吸収に乏しい、ないしはほとんど無い。
【００１１】
「胃腸管吸収に乏しい、ないしはほとんど無い」薬剤では、注射により投与される場合の薬剤の血中レベルと比較すると、胃腸管の任意の部分による胃腸管吸収が低い、つまりその経口の生体利用率が約５％未満または約１％未満でさえある薬剤を包含すると理解すべきである。本発明の前記少なくとも１種の治療剤は、このように胃腸管吸収に乏しい、ないしはほとんど無いために、こうした治療剤は、経腸によって、すなわち経口、直腸、または舌下投与によって投与した場合、なんら治療効果を与えないことに留意する。
【００１２】
胃腸管吸収に乏しい、ないしはほとんど無い薬剤は、生体バリア、例えば、細胞膜または密着結合を効果的に通過できない。例えば、そのような薬剤は、臨床的効果を実現するのに十分な量で、生体膜を貫通しない。
【００１３】
いくつかの態様では、前記胃腸管吸収に乏しい、ないしはほとんど無い薬剤には、以下に限定されないが、核酸、グリコサミノグリカン、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、多糖類、または医薬活性剤（例えば、ホルモン、増殖因子、インクレチン、神経栄養因子、抗血液凝固剤、生物活性分子、毒素、抗菌剤、抗真菌剤、抗病原性剤、抗原、抗体、モノクローナル抗体、抗体断片、可溶性受容体、免疫調節剤、ビタミン剤、抗腫瘍剤、酵素、性腺刺激ホルモン、サイトカイン、血圧降下剤、または他の治療剤）が含まれる。
【００１４】
他の態様では、前記少なくとも１種の治療活性剤は、高分子である。
【００１５】
「高分子」に言及する場合、約０．５ｋＤａ〜約２００ｋＤａの分子量を有するいかなる分子（天然源から抽出、半合成化合物、または合成化合物のいずれか）も包含すると理解すべきである。
【００１６】
さらなる態様では、前記高分子は、約０．５ｋＤａ、１ｋＤａ、１．５ｋＤａ、２ｋＤａ、２．５ｋＤａ、３ｋＤａ、３．５ｋＤａ、４ｋＤａ、４．５ｋＤａ、５ｋＤａ、５．５ｋＤａ、６ｋＤａ、６．５ｋＤａ、７ｋＤａ、７．５ｋＤａ、８ｋＤａ、８．５ｋＤａ、９ｋＤａ、９．５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、５５ｋＤａ、６０ｋＤａ、６５ｋＤａ、７０ｋＤａ、７５ｋＤａ、８０ｋＤａ、８５ｋＤａ、９０ｋＤａ、９５ｋＤａ、１００ｋＤａ、１１０ｋＤａ、１２０ｋＤａ、１３０ｋＤａ、１４０ｋＤａ、１５０ｋＤａ、１６０ｋＤａ、１７０ｋＤａ、１８０ｋＤａ、１９０ｋＤａ、２００ｋＤａの分子量を有する。さらに他の態様では、前記高分子は２ｋＤａ未満の分子量を有する。
【００１７】
他の態様では、前記高分子は、タンパク質、ペプチド、脂質、核酸、グリコサミノグリカン、またはそれらの任意の組合せから選択される。
【００１８】
いくつかの態様では、グリコサミノグリカンには、以下に限定されないが、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸およびヒアルロン酸が含まれる。さらなる態様では、ヘパリン誘導体には、以下に限定されないが、低分子量ヘパリン、例えばエノキサパリン、ダルテパリン、チンザパリン、およびフォンダパリヌクスが含まれる。他の態様では、核酸には、以下に限定されないが、特定のＤＮＡ配列（例えばコード遺伝子）、特定のＲＮＡ配列（例えば、ＲＮＡアプタマー、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたは特定の阻害的ＲＮＡ（ＲＮＡｉ））、ポリＣｐＧ、または核酸の合成ポリマーであるポリＩＣが含まれる。さらなる態様では、タンパク質には、以下に限定されないが、インスリン、Ｃ−ペプチド、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−Ｉ）、およびそれらの類似体（例えばエクセナチド）、メラニン細胞刺激ホルモン（ＡＬＰＨＡ−ＭＳＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモンアミノ酸１−３４（ＰＴＨ（１−３４））、成長ホルモン、ペプチドＹＹアミノ酸３−３６（ＰＹＹ（３−３６））、カルシトニン、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、α１−抗トリプシン、顆粒球／単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、Ｔ２０、モノクローナル抗体（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、エンケファリン、ダラルジン、キョトルフィン、塩基性線維芽成長因子（ｂＦＧＦ）、ヒルジン、ヒルログ、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）および作動薬または拮抗薬のいずれかとして働くその類似体、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、酢酸グラチラマー、凝固因子ＶＩＩＩ、凝固因子ＩＸ、および神経栄養因子、ヒト絨毛膜性生殖腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、オキシトシン、および類似体ならびにそれらの組合せが含まれる。追加の医薬活性剤は、ビタミンＢ１２、ビスフォスフォネート（例えばパミドロン酸二ナトリウム、アレンドロネート、エチドロネート、チルドロネート、リセドロネート、ゾレドロン酸、クロドロン酸ナトリウム、およびイバンドロン酸）、タキソール、カスポフンギンまたはアミノグリコシド抗生物質からなる群から選択してもよい。
【００１９】
本発明の他の態様では、前記少なくとも１種の治療活性剤は、ホルモン、成長因子、インクレチン、神経栄養因子、抗血液凝固剤、毒素、抗生物質、抗真菌剤、抗病原性剤、抗原、抗体、モノクローナル抗体、抗体断片、可溶性受容体、免疫調節剤、ビタミン、抗腫瘍剤、心血管治療剤、血圧降下剤、神経系疾患の治療に使用される薬剤、肝臓または腎臓疾患を治療できる薬剤、酵素、性腺刺激ホルモン、サイトカイン、またはそれらの任意の組合せから選択される。
【００２０】
本発明のいくつかの態様では、前記少なくとも１種の治療活性剤は、インスリン、Ｃ−ペプチド、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−Ｉ）、メラニン細胞刺激ホルモン（ＡＬＰＨＡ−ＭＳＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモンアミノ酸１−３４（ＰＴＨ（１−３４））、成長ホルモン、ペプチドＹＹアミノ酸３−３６（ＰＹＹ（３−３６））、カルシトニン、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、α１−抗トリプシン、顆粒球／単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、Ｔ２０、モノクローナル抗体（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、エンケファリン、ダラルジン、キョトルフィン、塩基性線維芽成長因子（ｂＦＧＦ）、ヒルジン、ヒルログ、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、酢酸グラチラマー、凝固因子ＶＩＩＩ、凝固因子ＩＸ、神経栄養因子、ヒト絨毛膜性生殖腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）、オキシトシン、それらの任意の類似体を含むもの、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
【００２１】
本発明の他の態様では、前記少なくとも１種の活性剤は、ポリアニオン性化合物である。
【００２２】
本発明のいくつかの態様では、前記少なくとも１種の活性剤はヘパリンである。本発明のいくつかの態様では、前記少なくとも１種の活性剤はインスリンである。
【００２３】
本発明の組成物のさらなる態様では、前記少なくとも１種の治療活性剤は、前記組成物の総重量の少なくとも約０．００１〜約２０重量％を構成する。本発明の組成物の他の態様では、前記少なくとも１種の治療活性剤は、前記組成物の総重量の少なくとも約０．００１、０．００１５、０．０１、０．０１５、０．１、０．１５、０．２、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０重量％を構成する。
【００２４】
界面活性剤
本明細書で互換的に使用される用語「界面活性剤」または「サーファクタント」とは、液体の表面張力を低下させることができ、少なくとも１種の液体と少なくとも１つの他種の液体の均一な混合物、または少なくとも１種の液体と少なくとも１種の固体間の均一な混合物の形成を可能にする任意の薬剤を包含すると理解すべきである。
【００２５】
本発明のいくつかの態様では、前記少なくとも１種の界面活性剤は、脂肪酸またはその塩、胆汁酸またはその塩、アビエチン酸またはその塩、あるいはそれらの任意の組合せから選択される。
【００２６】
本明細書で使用される用語「脂肪酸」とは、約２〜３０個の炭素原子の脂肪族尾（tail）（鎖）を有するカルボン酸を包含することを意味し、その脂肪族尾は飽和または不飽和のいずれかである。本発明のいくつかの態様では、前記少なくとも１種の界面活性剤は、少なくとも１種の脂肪酸またはその塩である。本発明の他の態様では、前記脂肪酸は中鎖脂肪酸またはその塩、すなわち前記脂肪族尾が６〜１４個の炭素原子を含む。
【００２７】
中鎖脂肪酸の非限定例には、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸、およびそれらの対応する塩（例えばナトリウム塩）、またはそれらの任意の組合せが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用される用語「胆汁酸」とは、哺乳動物の胆汁において主に発見されたステロイド酸を包含するものと理解すべきである。２つの主な胆汁酸は、コール酸およびケノデオキシコール酸である。胆汁酸、グリシンおよびタウリンコンジュゲート、ならびに７−α−脱ヒドロキシル化誘導体（デオキシコール酸およびリトコール酸）はすべてヒトの腸の胆汁中に見られる。
【００２９】
本発明の組成物の別の態様では、前記少なくとも１種の界面活性剤は、前記組成物の総重量の少なくとも約２〜約２０重量％を構成する。本発明の組成物の他の態様では、前記少なくとも１種の界面活性剤は、前記組成物の総重量の少なくとも約２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０重量％を構成する。
【００３０】
非水性媒質
本発明の組成物の上記成分は、非水性媒質、すなわち水を含まない媒質中に混合される。
【００３１】
本発明のいくつかの態様では、前記非水性媒質は、モノ、オリゴおよびポリアルコール、またはそれらの任意の組合せから選択される、少なくとも１種のアルコールを含む。
【００３２】
本明細書で使用される用語「モノアルコール」とは、脂肪族構造（飽和アルコールまたは少なくとも１つの二重および／または三重結合を有する不飽和アルコール）の任意の炭素原子上に置換された１個の−ＯＨ基を有する、直鎖または分枝脂肪族Ｃ1〜Ｃ10アルコールが含まれることを意味する。
【００３３】
本明細書で使用される用語「オリゴアルコール」とは、脂肪族構造の任意の炭素原子上（１個以上）に置換された２個、３個または４個の−ＯＨ基を有する、直鎖または分枝脂肪族Ｃ1〜Ｃ10アルコールが含まれることを意味する。
【００３４】
本明細書で使用される用語「ポリアルコール」とは、脂肪族構造の任意の炭素原子上（１個以上）に置換された、少なくとも５個の−ＯＨ基（または、いくつかの態様では、５個、６個、７個、８個、９個から１０個の−ＯＨ基）を有する、直鎖または分枝脂肪族Ｃ1〜Ｃ10アルコールが含まれることを意味する。
【００３５】
さらなる態様では、前記非水性媒質は、少なくとも１種のオリゴアルコールを含む。他の態様では、前記オリゴアルコールは、プロピレングリコール（ＰＧ）、１，３−プロパンジオール、グリセロール、エリトリトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。さらなる態様では、前記オリゴアルコールは、プロピレングリコールである。
【００３６】
本発明の組成物の他の態様では、前記少なくとも１種のモノ、オリゴまたはポリアルコールあるいはそれらの任意の組合せは、前記組成物の総重量の少なくとも約１０〜約９０重量％を構成する。本発明の組成物のさらなる態様では、前記少なくとも１つのモノ、オリゴまたはポリアルコール、あるいはそれらの任意の組合せは、前記組成物の総重量の少なくとも約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５から約９０重量％を構成する。
【００３７】
ポリカルボン酸エステル
本明細書で使用される場合、用語「ポリカルボン酸エステル」とは、複数（少なくとも２つ、いくつかの態様では２つ、３つから４つ）の独立したエステル基、すなわち、対応するポリカルボン酸（脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族の主鎖上に置換されている複数の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を有しており、これらの主鎖は、任意選択でさらに置換されていてもよい）由来の−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を有する化合物を包含すると理解すべきである。
【００３８】
ポリカルボン酸エステルを生成するためには、対応するポリカルボン酸を、少なくとも１つのタイプの直鎖または分枝の脂肪族Ｃ1〜Ｃ10モノアルコール（前記得られるエステルの−ＯＲ基をもたらし、Ｒは対応するモノアルコールの直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ10アルキルである）と反応させる。したがって、少なくとも２つの独立したエステル基は、脂肪族の直鎖、分枝、または環式のＣ1〜Ｃ10アルキル、アルケニルまたはアルキニル、芳香族またはヘテロ芳香族の主鎖上で置換されており、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはニトロから選択される少なくとも１つの置換基によってさらに置換されていてもよい。
【００３９】
いくつかの態様では、ポリカルボン酸エステルは、一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013538207.tif 000002
【００４０】
（式中、
ｎ＝２、３または４であり、
各Ｒは、独立して直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ10アルキルであり、
Ｘは、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族鎖（直鎖または分枝のアルキルを含む（複数のエステル基の置換の場合、アルキレン）、アルケニル（複数のエステル基の置換の場合、アルキニレン）、またはアルキニル（複数のエステル基の置換の場合、アルキニレン）鎖）、Ｃ5〜Ｃ12の芳香族またはヘテロ芳香族環（縮合環系を含む）からなる群から選択される化合物の主鎖の一部を表し、これらは、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、シアノ（−ＣＮ）、アミノ（−ＮＨ2、−ＮＨＲまたは−ＮＲ2であり、各Ｒは直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ10アルキル鎖、アルケニル鎖、またはアルキニル鎖を独立して含んでいる）またはニトロ（−ＮＯ2）から選択される少なくとも１つの置換基により任意に置換されていてもよい）である。
【００４１】
いくつかの態様では、ｎ＝２、したがって２つの独立したエステル基は、主鎖Ｘ上の任意の位置で置換されている。さらなる態様では、ｎ＝３、したがって３つの独立したエステル基は、主鎖Ｘ上の任意の位置で置換されている。さらなる態様では、ｎ＝４、したがって４つの独立したエステル基は、主鎖Ｘ上の任意の位置で置換されている。
【００４２】
本発明のいくつかの態様では、前記少なくとも１種のポリカルボン酸エステルは、Ｃ1〜Ｃ8アルキルエステル（すなわち、エステルの主鎖部分がＣ1〜Ｃ8アルキレンである）、またはＣ6〜Ｃ10芳香族性エステル（すなわち、エステルの主鎖部分がＣ6〜Ｃ10芳香族環系である）である。
【００４３】
本発明の他の態様では、前記ポリカルボン酸は少なくとも２個のカルボキシ基（−ＣＯＯＨ基）を含む。さらなる態様では、前記ポリカルボン酸は２〜１０個のカルボキシ基（−ＣＯＯＨ基）を含む。他の態様では、前記ポリカルボン酸は３〜５個のカルボキシ基（−ＣＯＯＨ基）を含む。
【００４４】
他の態様では、前記少なくとも１種のポリカルボン酸はＣ2〜Ｃ10脂肪族カルボン酸、Ｃ3〜Ｃ10脂環式カルボン酸、Ｃ6〜Ｃ12芳香族カルボン酸である。
【００４５】
以下は、ポリカルボン酸の非限定例を提示する。
【００４６】
ジカルボン酸：シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、アセトンジカルボン酸、アルダル酸、α−ヒドロキシグルタル酸、２−アミノムコン酸、アスパラギン酸、アゼライン酸、ジアミノピメリン酸、オキシニ酢酸、ジヒドロキシマロン酸、イミノ二酢酸、イタコン酸、α−ケトアジピン酸、α−ケトグルタル酸、メグルトール、メサコン酸、メソキサル酸、３−メチルグルタコン酸、ムコン酸、メチルマロン酸、コハク酸、タルトロン酸、酒石酸、チジアシック酸（Tidiacic acid）。
【００４７】
トリカルボン酸：クエン酸、イソクエン酸、アコニット酸、プロパン−１，２，３−トリカルボン酸（トリカルバリル酸、カルバリル酸）、トリメシン酸。
【００４８】
テトラカルボン酸：１，１，２，２−エタンテトラカルボン酸、１，２，２，３−プロパンテトラカルボン酸、１，１，４，４−ブタンテトラカルボン酸、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸、１，２，３，４−テトラカルボキシシクロペンタン、プレニット酸（ベンゼン−１，２，３，４−テトラカルボン酸）。
【００４９】
さらなる態様では、前記ポリカルボン酸は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、アセトンジカルボン酸、アルダル酸、α−ヒドロキシグルタル酸、２−アミノムコン酸、アスパラギン酸、アゼライン酸、ジアミノピメリン酸、オキシニ酢酸、ジヒドロキシマロン酸、イミノ二酢酸、イタコン酸、α−ケトアジピン酸、α−ケトグルタル酸、メグルトール、メサコン酸、メソキサル酸、３−メチルグルタコン酸、ムコン酸、メチルマロン酸、コハク酸、タルトロン酸、酒石酸、チジアシック酸、クエン酸、イソクエン酸、アコニット酸、プロパン−１，２，３−トリカルボン酸（トリカルバリル酸、カルバリル酸）、トリメシン酸、１，１，２，２−エタンテトラカルボン酸、１，２，２，３−プロパンテトラカルボン酸、１，１，４，４−ブタンテトラカルボン酸、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸、１，２，３，４−テトラカルボキシシクロペンタン、プレニット酸、またはそれらの任意の組合せから選択される。
【００５０】
さらなる態様では、前記ポリカルボン酸エステルは、ポリカルボン酸を少なくとも１種のモノアルコールと反応させることにより生成する。
【００５１】
いくつかの態様では、前記少なくとも１種のアルコールは、Ｃ1〜Ｃ8脂肪族アルコール、Ｃ3〜Ｃ8脂環式アルコール、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アルコール、またはそれらの任意の組合せから選択される。
【００５２】
他の態様では、前記ポリカルボン酸エステルはクエン酸トリエチルである。
【００５３】
本発明の組成物のさらなる態様では、前記少なくとも１種のポリカルボン酸エステルは、前記組成物の総重量の少なくとも約５〜約９０重量％を構成する。本発明の組成物の他の態様では、前記少なくとも１種のポリカルボン酸エステルは、前記組成物の総重量の少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５から約９０重量％を構成する。
【００５４】
芳香族カルボン酸エステル
本明細書で使用する場合、用語「芳香族カルボン酸エステル」とは、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ10脂肪族モノアルコール（前記エステル基上のＲ基をもたらし、Ｒは、対応するモノアルコールの直鎖または分枝Ｃ1〜Ｃ10アルキルである）（直鎖、分枝または環式脂肪族Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アルケニル、またはアルキニル、芳香族またはヘテロ芳香族の主鎖上で置換されており、これらはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはニトロから選択される少なくとも１つの置換基によってさらに置換されていてもよい）と反応した芳香族カルボン酸由来のエステル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を有する化合物を包含することを意味する。香り成分として使用してもよい安息香酸（＝芳香族カルボン酸）エステルの非限定的な例：メチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、シス−３−ヘキセニル、リナリルおよびゲラニルベンゾエート（Ａｄａｍｓ  ＴＢら、Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、４３巻、１２０７〜４０頁、２００５年）。
【００５５】
いくつかの態様では、本発明の組成物は、少なくとも１種の芳香族カルボン酸エステルをさらに含む。
【００５６】
さらなる態様では、前記芳香族カルボン酸エステルは、芳香族カルボン酸を少なくとも１種のモノアルコールと反応させることにより生成する。
【００５７】
いくつかの態様では、前記少なくとも１種のアルコールは、Ｃ1〜Ｃ8脂肪族アルコール、Ｃ3〜Ｃ8脂環式アルコール、Ｃ6〜Ｃ10芳香族アルコール、またはそれらの任意の組合せから選択される。
【００５８】
他の態様では、前記芳香族カルボン酸エステルは安息香酸エステルである。
【００５９】
本発明の組成物のさらなる態様では、前記少なくとも１種の芳香族カルボン酸エステルは、前記組成物の総重量の少なくとも約５〜約９０重量％を構成する。本発明の組成物の他の態様では、前記少なくとも１種の芳香族カルボン酸エステルは、前記組成物の総重量の少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５から約９０重量％を構成する。
【００６０】
組成物
いくつかの態様では、本発明の組成物は医薬組成物である。いくつかの態様では、前記医薬組成物は、経腸投与される組成物、すなわち、経口、舌下、直腸投与を意図したものである。他の態様では、本発明の医薬組成物は、経口、口腔（ｂｕｃｃａｌ）、肛門、直腸、気管、肺、鼻、舌下、眼窩、経粘膜の投与に適している。他の態様では、前記医薬組成物は、経口投与される医薬組成物である。
【００６１】
別の局面では、本発明は、治療に使用するための本発明の組成物を提供する。
【００６２】
別の局面では、本発明は、前記少なくとも１種の治療活性剤の経口投与に使用するための本発明の組成物を提供する。
【００６３】
本発明のいくつかの態様では、本発明の組成物は以下を含む。少なくとも１種の治療活性剤；デカン酸（組成物の総重量の約〜２．５重量％を構成する）およびラウリン酸（組成物の総重量の約〜２．５重量％を構成する）またはそれらの任意の塩の少なくとも１つ、プロピレングリコール（組成物の総重量の約〜４５重量％を構成する）、クエン酸トリエチル（組成物の総重量の約５０重量％を構成する）。他の態様では、本発明の組成物はエチルベンゾエート（組成物の総重量の約〜５重量％から５０重量％含み、等重量のクエン酸トリエチルと置きかえる）をさらに含む。
【００６４】
用語「薬学的に許容される塩」の範囲に包含される塩とは、本発明において定義した化合物の非毒性の塩を言い、遊離塩基を、本明細書に記載の化合物の「薬学的に許容される酸付加塩」を生成する適切な有機酸または無機酸あるいは溶媒と反応させることによって一般に調製される。これらの化合物は生物学的有効性、および遊離塩基の特性を保持している。また、こうした塩の代表例には、水溶性の塩および水に不溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソネート（４，４−ジアミノスチルベン−２，２’−ジスルフォネート）、ベンゼンスルフォネート、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クロンデ（chlonde）、クエン酸塩、クラブラン酸塩、ジヒドロクロピド（dihydrochlopide）、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコウイルアルサニレート（glycouylarsanilate）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチヒイトレート（methyhiitrate）、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリクレート（sulfosaliculate）、スラメート（suramate）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トピエチオダイド（tpiethiodide）、および吉草酸塩が含まれる。
【００６５】
本発明の使用および方法
本発明の一局面では、少なくとも１種の治療活性剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のポリカルボン酸エステル、および非水性媒質を含む、前記少なくとも１種の治療活性剤の胃吸収のための医薬を調製するための組成物の使用が提供される。
【００６６】
さらなる局面では、本発明は、経口投与される医薬調製のための、少なくとも１種の治療活性剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のポリカルボン酸エステルおよび非水性媒質を含む組成物の使用を包含する。
【００６７】
本発明の使用のいくつかの態様では、前記組成物は、少なくとも１種の芳香族カルボン酸エステルをさらに含む。
【００６８】
さらなる局面では、本発明は、少なくとも１種の治療活性剤の経口投与方法であって、少なくとも１種の治療活性剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のポリカルボン酸エステルおよび非水性媒質を含む組成物を、投与を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
その局面のうちのさらにもう１つの局面では、本発明は、治療を必要とする対象において、疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害を治療できる少なくとも１種の治療活性剤、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種のポリカルボン酸エステル、および非水性媒質を含む組成物を、前記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
本発明の方法のいくつかの態様では、前記組成物は、少なくとも１種の芳香族カルボン酸エステルをさらに含む。
【００７１】
本発明はさらに、疾患および／または障害ならびに／あるいは病態を治療するまたは予防する方法であって、こうした治療または予防が望まれる対象に、疾患または病態を治療するまたは予防するのに十分な量で本発明の組成物を投与することによる方法に関する。
【００７２】
例えば、治療されるべき疾患、障害または状態には、以下に限定されないが、（糖尿病、不妊症、ホルモン欠乏症および骨粗しょう症を含む）内分泌障害、眼障害、（アルツハイマー病および他の形態の認知症、パーキンソン病、多発性硬化症およびハンチントン病を含む）神経変性障害、（アテローム性動脈硬化、血液凝固亢進および凝固低下状態、冠血管疾患および脳血管イベントを含む）心血管障害、高血圧、（肥満およびビタミン欠乏を含む）代謝性障害、（腎不全を含む）腎障害、（様々な構成要素の貧血症を含む）血液障害、（自己免疫性疾患および免疫不全症を含む）免疫およびリウマチ障害、炎症性疾患、（ウイルス、細菌、真菌および寄生性感染を含む）感染症、腫瘍性疾患、および（インポテンス、慢性疼痛、うつ病、様々な線維症状態および低身長を含む）多因子障害が含まれる。
【００７３】
投与経路および投与製剤
本発明の組成物の投与は、胃腸管を通して送達されるべき治療剤が、許容される投与様式のいずれをも経ることができる。
【００７４】
これらの方法には、経口、口腔、肛門、直腸、舌下投与の様式が含まれる。本発明の組成物の経口剤形は、クリーム剤、軟膏剤、丸剤、錠剤、ソフトゲルカプセル剤、徐放性カプセル剤、液剤、懸濁剤の形態（製剤化）としてもよく、単位用量が好ましい。本発明の組成物は、有効量の治療活性剤または薬学的に許容されるその塩を含むものであり、さらに、医薬科学において慣用的に使用される従来的な任意の医薬添加物および他の医療用または医薬用薬物、あるいは薬剤、担体、補佐剤、賦形剤、プロテアーゼ阻害剤なども含まれてもよい。
【００７５】
所望の場合、投与される医薬組成物はまた、薬学的に許容される補助剤、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および他の物質、例えば酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含有してもよい。
【００７６】
当業者は、本発明の組成物はまた、粘膜へのワクチン接種、すなわち、それに対する免疫応答が望まれ、本発明の組成物中の活性剤として働く抗原を含む、経口、経粘膜、経腸または経膣ワクチン用に使用できることも認識されよう。こうしたワクチンには、以下に限定されないが、炭疽の保護抗原（ＰＡ）成分、またはＢ型肝炎のＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ）を含む、望ましい抗原配列を含む組成物を挙げることができる。次に、この組成物は、ワクチン接種を必要とする対象に、経口または経鼻投与することもできる。粘膜ワクチン接種用の組成物はヒト、さらには他の動物にも投与することができる。これらは一般に、「対象」または「患者」と呼ばれる。こうした動物には家畜、例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ニワトリが含まれ、さらにまたネコ、イヌ、および獣医の世話における他の任意の動物が含まれる。
【００７７】
一般に、本発明の組成物の任意の成分に適用される用語「少なくとも１種」とは、本発明の組成物中において、前記成分が１種、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種、９種または１０種の異なる出現を包含するように読み取るべきであると留意する。
【００７８】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、特に文脈が明確に指定しない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。
【００７９】
本明細書および以下に続く特許請求の範囲を通して、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」の語、ならびに変形、例えば「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、明示した整数もしくは工程または整数もしくは工程の一群を含むことを意味するが、いかなる整数もしくは工程または整数および工程の一群を除外することを意味するものではないと理解されるであろう。
【００８０】
本発明を理解し、実際にどのように実施し得るかを知るために、次に、添付の図面を参照しながら、非限定的な例だけで態様を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】例１に示されるように、各群のラットを組成物Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで処理した、時間０分に対する群Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの血中グルコースレベルの変化を示す図。
【図２Ａ】例４に示されるように、群Ｉ（ビヒクル組成物の経口投与）、群ＩＩＩ（エクセナチド組成物４ｍｇ／ｋｇの経口投与）、および群ＩＶ（エクセナチド組成物０．４ｍｇ／ｋｇの経口投与）における、時間０分に対する、ＩＰＧＴＴ後の血中グルコースレベルの変化を示す図。
【図２Ｂ】上記の図２Ａ中の群Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶの血中グルコースレベル結果の相対的なＡＵＣを示す図。
【図３】例４に示されるように、群Ｉ（ビヒクル組成物の経口投与）、群ＩＩ（ビヒクル組成物の皮下投与）、群ＩＩＩ（エクセナチド組成物４ｍｇ／ｋｇの経口投与）、群Ｖ（エクセナチド組成物０．４ｍｇ／ｋｇの皮下投与）、群ＶＩ（ＧＬＰ−１組成物４ｍｇ／ｋｇの経口投与）、群ＶＩＩ（ＧＬＰ−１組成物０．４ｍｇ／ｋｇの皮下投与）における、時間０分に対する血中グルコースレベルの変化を示す図。
【図４】例４に示されるように、群Ｉ（ビヒクル組成物の経口投与）、群ＩＩ（ビヒクル組成物の皮下投与）、群ＩＩＩ（エクセナチド４ｍｇ／ｋｇの経口投与）、群Ｖ（エクセナチド組成物０．４ｍｇ／ｋｇの皮下投与）、群ＶＩ（ＧＬＰ−１組成物４ｍｇ／ｋｇの経口投与）、群ＶＩＩ（ＧＬＰ−１組成物０．４ｍｇ／ｋｇの皮下投与）における、時間０分に対するＡＵＣグルコースレベルの変化を示す図。
【図５】治療活性剤としてＦＩＴＣ−デキストランを含む本発明の組成物の栄養投与後の胃小窩の断面を示す図。図は、小窩の内腔（＊印）から血管がある基底膜（Ｌ印）への、ＦＩＴＣ−デキストランの移動を示す図である。
【図６Ａ】無製剤化ＦＩＴＣ−アルブミンの蛍光顕微鏡観察による胃の外壁（ＰＢＳに溶解、図６Ａ）、およびその後の治療活性剤としてＦＩＴＣ−アルブミン（約６４ＫＤａ）を含む本発明の組成物の栄養投与（図６Ｂ）を示す図であり、胃内腔から胃から流出する血管へ蛍光タンパク質が流入していることを示している。
【図６Ｂ】無製剤化ＦＩＴＣ−アルブミンの蛍光顕微鏡観察による胃の外壁（ＰＢＳに溶解、図６Ａ）、およびその後の治療活性剤としてＦＩＴＣ−アルブミン（約６４ＫＤａ）を含む本発明の組成物の栄養投与（図６Ｂ）を示す図であり、胃内腔から胃から流出する血管へ蛍光タンパク質が流入していることを示している。
【図７Ａ】治療活性剤としてＦＩＴＣ−アルブミン（約６４ＫＤａ）を含む本発明の組成物を栄養によって投与した後の、小腸ループの外壁を示す図。図７Ａ（リンパ小節を示す）および図７Ｃ（リンパ管を示す）は、光学顕微鏡の図であり、図７Ｂおよび７Ｄは対応する蛍光顕微鏡の図である。
【図７Ｂ】治療活性剤としてＦＩＴＣ−アルブミン（約６４ＫＤａ）を含む本発明の組成物を栄養によって投与した後の、小腸ループの外壁を示す図。図７Ａ（リンパ小節を示す）および図７Ｃ（リンパ管を示す）は、光学顕微鏡の図であり、図７Ｂおよび７Ｄは対応する蛍光顕微鏡の図である。
【図７Ｃ】治療活性剤としてＦＩＴＣ−アルブミン（約６４ＫＤａ）を含む本発明の組成物を栄養によって投与した後の、小腸ループの外壁を示す図。図７Ａ（リンパ小節を示す）および図７Ｃ（リンパ管を示す）は、光学顕微鏡の図であり、図７Ｂおよび７Ｄは対応する蛍光顕微鏡の図である。
【図７Ｄ】治療活性剤としてＦＩＴＣ−アルブミン（約６４ＫＤａ）を含む本発明の組成物を栄養によって投与した後の、小腸ループの外壁を示す図。図７Ａ（リンパ小節を示す）および図７Ｃ（リンパ管を示す）は、光学顕微鏡の図であり、図７Ｂおよび７Ｄは対応する蛍光顕微鏡の図である。
【発明の詳細な説明】
【００８２】
例１：治療活性剤としてｈ−インスリンを含む組成物
化合物：
組換えヒトインスリン［Ｓｉｇｍａ社、Ｉ２６４３］
プロピレングリコール（ＰＧ）［Ｓｉｇｍａ社、Ｐ−４３４７］
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）［Ａｌｄｒｉｃｈ社、１０９２９０］
グリセリルトリブチレート（ＧＴＢ）［Ｓｉｇｍａ社、Ｔ８６２６］
ラウリン酸ナトリウム（＝ドデカノエート）［Ｓｉｇｍａ社、Ｌ９７５５］
カプリン酸ナトリウム（＝デカノエート）［Ｓｉｇｍａ社、Ｃ４１５１］
ＳＰＡＮ４０［Ｓｐｅｃｔｒｕｍ社、ＳＰＡ４３］
ＧＭＯ［Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ社、Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０］
イソ吉草酸エチル［Ｓｉｇｍａ社、１１２２８３］
レシチン［Ｓｐｅｃｔｒｕｍ社、Ｌ１０８３］
１−オクタノール［Ｓｉｇｍａ社、１１２６１５］
ゲラニオール［Ｓｉｇｍａ社、１６３３３３］
混合物「１」の内容物および調製：
デカン酸ナトリウム２ｇ
ラウリン酸ナトリウム２ｇ
ＰＧ３６ｍｌ
上記の成分（デカン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウムおよびＰＧ）すべてを混合し（ボルテックスする）、加熱（６０℃）して溶解した。次に、得られた混合物「１」を４℃で保管した。
【００８３】
混合物「２」の内容物および調製：
１−オクタノール１２ｍｌ
ゲラニオール１２ｍｌ
イソ吉草酸エチル１２ｍｌ
ＧＭＯ２ｍｌ
上記の成分（１−オクタノール、ゲラニオール、イソ吉草酸エチル、ＧＭＯ）すべてを、均一に混合した。次に、２ｇのＳｐａｎ４０を添加し、混合して加熱（６０℃）して、溶解した。溶解が完了すると、レシチン８ｇを添加し、ボルテックスして加熱（６０℃）して、溶解した。得られた混合物「２」を４℃で保管した。
【００８４】
胃投与のための組成物「Ｉ」の調製：
１５ｍｌの試験管中、ｈ−インスリン２０ｍｇを、混合物「１」２．５ｍｌ中に、６０℃まで約２時間加熱することによって溶解した（通常の断続的な混合）。次に、ＴＥＣ２．５ｍｌを添加し、３７℃、６０ｒｐｍで５時間、回転振とう器で混合した。組成物を室温で保管した。
【００８５】
胃投与のための組成物「ＩＩ」の調製：
１５ｍｌの試験管中、ｈ−インスリン２０ｍｇを、混合物「１」２．５ｍｌ中に、６０℃まで約２時間加熱することによって溶解した（通常の断続的な混合）。次に、ＧＴＢ２．５ｍｌを添加し、３７℃、６０ｒｐｍで５時間、回転振とう器で混合した。組成物を室温で保管した。
【００８６】
胃投与のための組成物「ＩＩＩ」の調製：
１５ｍｌの試験管中、ｈ−インスリン２０ｍｇを、混合物「１」２．５ｍｌ中に、６０℃まで約２時間加熱することによって溶解した（通常の断続的な混合）。次に、混合物「２」２．５ｍｌを添加し、３７℃、６０ｒｐｍで５時間、回転振とう器で混合した。組成物を室温で保管した。
【００８７】
動物：体重１７５〜２００ｇの１５匹のＳＤ／Ｈｓｄ雄ラット。
【００８８】
実験群：
群Ｉ：時間０分において、組成物Ｉ（０．１ｍｌ）で処理したラット５匹。  
群ＩＩ：時間０分において、組成物ＩＩ（０．１ｍｌ）で処理したラット５匹。  
群ＩＩＩ：時間０分において、組成物ＩＩＩ（０．１ｍｌ）で処理したラット５匹。
【００８９】
投与：ラット１匹あたり栄養０．１ｍｌ。
【００９０】
活性インスリンの移動のモニタリング：血中グルコース濃度（ｍｇ／ｄｌ）の測定には、Ｃｏｎｔｏｕｒグルコース測定装置（glycometers）［Ｂａｙｅｒ社］を使用して行った。血中グルコース濃度の測定は、投与２０分前に開始し、２０分ごとにモニターした（−２０分、０および２０分、４０分、６０分とし、群ＩＩＩの場合さらに９０分でも測定を行った）。
【００９１】
結果：
組成物Ｉは、本発明の態様の組成物を表す。
【００９２】
組成物ＩＩは、ＴＥＣと類似の分子量を有するトリグリセリド（ＧＴＢ）を使用した対照の組成物を表す。
【００９３】
組成物ＩＩＩは、大腸および小腸による吸収を促進すると報告（ＷＯ２００６／０９７７９３およびＷＯ２０１０／０３２１４０）されている化合物の混合物によって、ＴＥＣを置きかえた対照の組成物を表す。
【００９４】
図１は、各実験群における、１１０分間にわたる血中グルコースレベルの変化を示している（組成物Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩを、時間０分で各群それぞれに投与した）。
【００９５】
各実験群における血中グルコースレベルの変化を見て、以下に結論づけた：
−組成物ＩＩＩは実質的に不活性であり、血中グルコースレベルの上昇は、胃内投与後のストレス誘発を反映したものである。  
−組成物ＩＩは活性が弱く、ストレスによるグルコースの上昇を相殺することができた。  
−組成物Ｉは、胃内腔から血流へのインスリンの迅速な移動により、持続的で最も強い血中グルコースレベルの低下を示した。
【００９６】
例２：治療活性剤としてグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）を含む本発明の組成物
化合物：
プロピレングリコール（ＰＧ）［Ｓｉｇｍａ社、Ｐ−４３４７］
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）［Ａｌｄｒｉｃｈ社、１０９２９０］
ラウリン酸ナトリウム（＝ドデカノエート）［Ｓｉｇｍａ社、Ｌ９７５５］
カプリン酸ナトリウム（＝デカノエート）［Ｓｉｇｍａ社、Ｃ４１５１］
Ａｅｒｏｓｉｌ２００  二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ）［Ｅｖｏｎｉｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社（かつてのＤｅｇｕｓｓａ  ＡＧ社）］
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）Ｎｏｖｅｔｉｄｅ社（イスラエル）による固相合成
混合物「１」の内容物および調製：
デカン酸ナトリウム２ｇ
ラウリン酸ナトリウム２ｇ
ＰＧ３６ｍｌ
上記の成分（デカン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウムおよびＰＧ）すべてを混合し（ボルテックスする）、加熱（６０℃）して溶解した。次に、得られた混合物「１」を４℃で保管した。
【００９７】
胃投与のためのＧＬＰ−１組成物の調製：
１５ｍｌの試験管中、５ｍｇのＧＬＰ１を、混合物「Ｉ」２．５ｍｌ中に、６０℃まで約２時間加熱することによって溶解した（通常の断続的な混合）。次に、ＴＥＣ２．５ｍｌおよびＡｅｒｏｓｉｌ１００ｍｇを添加し、３７℃、６０ｒｐｍで５時間、回転振とう器で混合した。組成物を室温で保管した。
【００９８】
例３：治療活性剤としてエクセナチドを含む本発明の組成物
化合物：
プロピレングリコール（ＰＧ）［Ｓｉｇｍａ社、Ｐ−４３４７］
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）［Ａｌｄｒｉｃｈ社、１０９２９０］
ラウリン酸ナトリウム（＝ドデカノエート）［Ｓｉｇｍａ社、Ｌ９７５５］
カプリン酸ナトリウム（＝デカノエート）［Ｓｉｇｍａ社、Ｃ４１５１］
Ａｅｒｏｓｉｌ２００  二酸化ケイ素（ａｅｒｏｓｉｌ）［Ｅｖｏｎｉｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社（かつてのＤｅｇｕｓｓａ  ＡＧ社）］
エクセナチド（エクセナチド）Ｎｏｖｅｔｉｄｅ社（イスラエル）による固相合成
混合物「１」の内容物および調製：
デカン酸ナトリウム２ｇ
ラウリン酸ナトリウム２ｇ
ＰＧ３６ｍｌ
上記の成分（デカン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウムおよびＰＧ）すべてを混合し（ボルテックスする）、加熱（６０℃）して溶解した。次に、得られた混合物「１」を４℃で保管した。
【００９９】
胃投与のためのエクセナチド組成物の調製：
１５ｍｌの試験管中、エクセナチド５ｍｇを、混合物「１」２．５ｍｌ中に、６０℃まで約２時間加熱することによって溶解した（通常の断続的な混合）。次に、ＴＥＣ２．５ｍｌおよびＡｅｒｏｓｉｌ１００ｍｇを添加し、３７℃、６０ｒｐｍで５時間、回転振とう器で混合した。組成物を室温で保管した。
【０１００】
例４：ＧＬＰ−１組成物（例２に従って調製した）およびエクセナチド組成物（例３に従って調製した）のインビトロ結果
動物：Ｃ５７ＢＬ／６の雄マウス、８〜９週齢（体重約２５ｇ）。
【０１０１】
ビヒクル組成物−内容物および調製
化合物：
プロピレングリコール（ＰＧ）［Ｓｉｇｍａ社、Ｐ−４３４７］
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）［Ａｌｄｒｉｃｈ社、１０９２９０］
ラウリン酸ナトリウム（＝ドデカノエート）［Ｓｉｇｍａ社、Ｌ９７５５］
カプリン酸ナトリウム（＝デカノエート）［Ｓｉｇｍａ社、Ｃ４１５１］
Ａｅｒｏｓｉｌ２００  二酸化ケイ素（ａｅｒｏｓｉｌ）［Ｅｖｏｎｉｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社（かつてのＤｅｇｕｓｓａ  ＡＧ社）］
混合物「１」の内容物および調製：
デカン酸ナトリウム２ｇ
ラウリン酸ナトリウム２ｇ
ＰＧ３６ｍｌ
上記の成分（デカン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウムおよびＰＧ）すべてを混合し（ボルテックスする）、加熱（６０℃）して溶解した。次に、得られた混合物「１」を４℃で保管した。
【０１０２】
ビヒクル組成物の調製：
２．５ｍｌの混合物「１」を、ＴＥＣ２．５ｍｌおよびＡｅｒｏｓｉｌ１００ｍｇと混合した。次に、この混合物をボルテックスし、室温で保管した。
【０１０３】
実験群：
群Ｉ：ビヒクル組成物０．１ｍｌを経口投与した７匹のマウス。  
群ＩＩ：ＰＢＳ０．１ｍｌ（皮下投与、ビヒクル）を皮下投与した７匹のマウス。  
群ＩＩＩ：エクセナチド組成物４ｍｇ／ｋｇを０．１ｍｌ経口投与した７匹のマウス（例３で開示したように調製した）。  
群ＩＶ：エクセナチド組成物０．４ｍｇ／ｋｇを０．１ｍｌ経口投与した７匹のマウス（例３で開示したように調製した）。  
群Ｖ：エクセナチド組成物０．４ｍｇ／ｋｇを０．１ｍｌ皮下投与した７匹のマウス（例３で開示した通りに調製した）。  
群ＶＩ：ＧＬＰ−１組成物４ｍｇ／ｋｇを０．１ｍｌ経口投与した７匹のマウス（例２で開示した通りに調製した）。  
群ＶＩＩ：ＧＬＰ−１組成物０．４ｍｇ／ｋｇを０．１ｍｌ経口投与した７匹のマウス（例２で開示した通りに調製した）。
【０１０４】
患者への皮下投与の現在の様式に対する生体利用率を予測することができるように（ｈｔｔｐ：／／ｐｉ．ｌｉｌｌｙ．ｃｏｍ／ｕｓ／ｂｙｅｔｔａ−ｐｉ．ｐｄｆを参照されたい）、経口用量（群ＩＩＩおよびＶＩ）の１０分の１の量で皮下投与した群Ｖおよび群ＶＩＩを比較目的で実施したことに留意する。
【０１０５】
投与：
経口投与：上で指定したように、各組成物の栄養調製物１ｍｇ／ｍｌを、マウス１匹あたり０．１ｍｌ。
【０１０６】
皮下投与：上で指定したように、ＰＢＳに溶解した各組成物１ｍｇ／ｍｌを、０．１ｍｌの皮下注射。
【０１０７】
腹腔内のグルコース負荷試験（ＩＰＧＴＴ）プロトコル：
ストレス効果を最小にするために、血中グルコースレベルを−２０分、−１０分および０分で試験した。ＩＰＧＴＴは、２５％グルコース水溶液０．１４ｍｌを腹腔内に注射することによって、血中グルコース測定の時間０分直後に実施した。栄養または皮下投与組成物は、ＩＰＧＴＴ注射後５分で投与した。さらなる計算のために、時間０分での血中グルコースレベルは、−１０分および０分の試料の平均値である。
【０１０８】
ＩＰＧＴＴ後の、グルコースのクリアランス増強による治療活性剤（ＧＬＰまたはエクセナチド）吸収のモニター：
血中グルコース濃度（ｍｇ／ｄｌ）の測定には、Ｃｏｎｔｏｕｒグルコース測定装置［Ｂａｙｅｒ社］を使用して行った。生体利用率の定量については、結果は、時間０分のベースラインより上の、過剰の血中グルコースレベルの曲線下面積（ＡＵＣ）として表される。ペプチド（治療活性剤：例２の組成物中ではＧＬＰ１または例３の組成物中ではエクセナチドである）の栄養投与後に得られた結果を、栄養によって投与されたビヒクル（１００％基準）だけのものと比較した。次に、このＡＵＣ変化を、ペプチドの皮下注射によって得られたＡＵＣと比較する。
【０１０９】
結果：
図２Ａは、群Ｉ（ビヒクル組成物を経口投与）、ＩＩＩ（例３のエクセナチド組成物４ｍｇ／ｋｇを経口投与）、およびＩＶ（例３のエクセナチド組成物０．４ｍｇ／ｋｇを経口投与）におけるＩＰＧＴＴ後の時間０分に対する、血中グルコースレベルの変化を示す。該組成物は、時間５分に投与した（ＩＰＧＴＴ注射は時間０分に投与した）。図２Ａは、エクセナチド組成物の経口投与後の、血流からのグルコースのクリアランス増強における用量応答を実証している。図２Ｂは、上記群Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶの血中グルコースレベルの相対的なＡＵＣ計算値を示す。
【０１１０】
図３は、群Ｉ（ビヒクル組成物を経口投与）、ＩＩ（ビヒクル組成物を皮下投与）、ＩＩＩ（例３のエクセナチド組成物４ｍｇ／ｋｇを経口投与）、Ｖ（例３のエクセナチド組成物０．４ｍｇ／ｋｇを皮下投与）、ＶＩ（例２のＧＬＰ−１組成物４ｍｇ／ｋｇを経口投与）、ＶＩＩ（例２のＧＬＰ−１組成物０．４ｍｇ／ｋｇを経口投与）における、ＩＰＧＴＴ後の時間０分に対する、血中グルコースレベルの変化を示す。該組成物は、時間５分に投与した（ＩＰＧＴＴ注射は時間０分に行った）。より詳細は、下記の例２および３を参照されたい。
【０１１１】
図４は、図３に示した試験の結果をまとめている。各処置群について、対応する対照と比較した％として表される、ＡＵＣ平均計算値を示している。観察されるように、ＧＬＰ−１組成物の経口投与およびエクセナチド組成物の経口投与は、対応するペプチドの１０分の１を皮下注射した場合の有効性とほとんど同じ有効性を有している。したがって、経口用組成物は、両方のペプチドについて、約１０％の生体利用率を与える。
【０１１２】
図３および４は、本発明の組成物（例２および３で調製された）で経口投与した場合のエクセナチドとＧＬＰ−１の両方を示し、ＩＰＧＴＴ後の血中グルコースレベルのクリアランスを増強し、約１０％の生体利用率を実証している。
【０１１３】
例５：ＦＩＴＣ−デキストランおよびＦＩＴＣ−アルブミンを含む組成物のＧＩ通過の実証
化合物：
プロピレングリコール（ＰＧ）［Ｓｉｇｍａ社、Ｐ−４３４７］
クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）［Ａｌｄｒｉｃｈ社、１０９２９０］
ラウリン酸ナトリウム（＝ドデカノエート）［Ｓｉｇｍａ社、Ｌ９７５５］
カプリン酸ナトリウム（＝デカノエート）［Ｓｉｇｍａ社、Ｃ４１５１］
アルブミン−フルオレセインイソチオシアネートコンジュゲート（ＦＩＴＣ−アルブミン）、［Ｓｉｇｍａ社、Ａ９７７１］
フルオレセインイソチオシアネート−デキストラン  Ｍ．Ｗ．約４０，０００（ＦＩＴＣ−デキストラン（４０Ｋ））［Ｓｉｇｍａ社、ＦＤ４０Ｓ］
混合物「１」の内容物および調製：
デカン酸ナトリウム２ｇ
ラウリン酸ナトリウム２ｇ
ＰＧ３６ｍｌ
上記の成分（デカン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウムおよびＰＧ）すべてを混合し（ボルテックスする）、加熱（６０℃）して溶解した。次に、得られた混合物「１」を４℃で保管した。
【０１１４】
胃投与のためのＦＩＴＣ−デキストラン組成物の調製：
１５ｍｌの試験管中、０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度でＦＩＴＣ−デキストラン（４０Ｋ）５ｍｇを、混合物「１」２．５ｍｌ中に、６０℃まで約２時間加熱することによって溶解した（通常の断続的な混合）。ＴＥＣ２．５ｍｌを添加し、３７℃、６０ｒｐｍで５時間、回転振とう器で混合した。組成物を室温で保管した。
【０１１５】
胃投与のためのＦＩＴＣ−アルブミン組成物の調製：
１５ｍｌの試験管中、０．２５ｍｇ／ｍｌの最終濃度でＦＩＴＣ−アルブミン５ｍｇを、混合物「１」２．５ｍｌ中に、６０℃まで約２時間加熱することによって溶解した（通常の断続的な混合）。ＴＥＣ２．５ｍｌを添加し、３７℃、６０ｒｐｍで５時間、回転振とう器で混合した。組成物を室温で保管した。
【０１１６】
実験手順：
０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度でＦＩＴＣ−デキストラン（４０Ｋ）を含む組成物、および０．２５ｍｇ／ｍｌの最終濃度でＦＩＴＣ−アルブミンの組成物を、栄養によってマウスに投与し、これらのマウスを次に５分〜１５分後に犠牲にした。
【０１１７】
ＦＩＴＣ−デキストラン組成物を、Ｃ５７ＢＬ／６雄マウス（８〜９週齢（体重約２５ｇ））に栄養によって投与した。５分後、動物を犠牲にし、胃を取り除いて、従来の方法（参照：ＪＡＭＡ、２００５年、２９４巻、２４号、３１３５〜３１３７頁）による凍結切片のための処理を行った。厚さ３０μのスライドを、光学顕微鏡の下で視覚化した。
【０１１８】
ＦＩＴＣ−アルブミン組成物を、Ｃ５７ＢＬ／６雄マウス（８〜９週齢（体重約２５ｇ））に栄養によって投与した。無製剤化ＦＩＴＣ−アルブミン（ＰＢＳに溶解）を、Ｃ５７ＢＬ／６雄マウス（８〜９週齢（体重約２５ｇ））に投与した。各マウスはそれぞれ、５分および１５分後に犠牲にし、マウスの腹壁を開き、流出血管およびリンパ管があるＧＩの外側を、蛍光立体鏡によって注意深く観察した。
【０１１９】
結果：
図５は、胃内腔から血管がある基底膜へのＦＩＴＣ−デキストラン（４０Ｋ）の通過を示している。図５は、胃小窩の内腔から基底膜への蛍光組成物の移動を示している。図５は、小窩（＊印）、および血管がある基底膜（Ｌ印）にあるＦＩＴＣ−デキストランを示す、胃小窩の断面を示している。染色は細胞内部では観察されないが、密着結合を細胞間隙通過することから期待される通り、良好な蛍光を細胞間で観察することができる。
【０１２０】
図６Ａ〜６Ｂは、胃内腔から、胃の内容物を排出して肝臓に移す血管へ、ＦＩＴＣ−アルブミン（約６４ＫＤａ）が大量に通過していることを示している。無製剤化ＦＩＴＣ−アルブミン（図６Ａ）について通常観察される連続的な暗赤の血管の代わりに、ＦＩＴＣ−アルブミンを含む本発明の組成物を胃に投与する場合、該血管は、胃内腔から胃から流出する血管への蛍光タンパク質の主な流入により、「うすい」または「不連続」にさえ見える（図６Ｂ中、矢印で示す）。
【０１２１】
図７Ａ〜７Ｄは、小腸（ＳＩ）の内腔から、ＧＩの内容物を排出して、胸管、次に血流に移すリンパ管への、ＦＩＴＣ−アルブミン（約６４ＫＤａ）の通過を例示している。蛍光標識したリンパ管およびリンパ小節（図７Ｂおよび７Ｄ中で、矢印で示している）によって証明されるように、ＦＩＴＣ−アルブミンを含む組成物は小腸（ＳＩ）に移ること、および、基底外側腔を経てＳＩ上皮を通過することが示されているものと推定される。
【図１】
2013538207.tif 000003
【図２Ａ】
2013538207.tif 000004
【図２Ｂ】
2013538207.tif 000005
【図３】
2013538207.tif 000006
【図４】
2013538207.tif 000007
【図５】
2013538207.tif 000008
【図６Ａ】
2013538207.tif 000009
【図６Ｂ】
2013538207.tif 000010
【図７Ａ】
2013538207.tif 000011
【図７Ｂ】
2013538207.tif 000012
【図７Ｃ】
2013538207.tif 000013
【図７Ｄ】
2013538207.tif 000014
【国際調査報告】
2013538207.tif 000015
2013538207.tif 000016
2013538207.tif 000017