(57)【要約】式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９ａおよびｎは明細書中に示されている意味を有する］はＧＰＲ１１９の調節薬であり、かつこれらに限られないが、２型糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病の症状、代謝症候群、肥満、脂質異常症および関連状態などの疾患を治療または予防する際に有用である。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される希釈剤、担体または添加剤とを含む医薬組成物もまた提供される。2013530947.tif 000193【選択図】なし
2013530947.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2013530947.tif 000176
［式中：
ＬはＯまたはＮＲｘであり；
ＲｘはＨまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｘ１はＮまたはＣＲ１であり、かつＸ２はＮまたはＣＲ２であり、ここで、Ｘ１およびＸ２のうちの一方のみがＮであってよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキルおよび（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択され；
Ｒ５は、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル、フェニルスルホニル、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＦ３、トリアゾリル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＲｘＲｙＮＨＣ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルおよび（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであり；または
Ｘ１がＣＲ１であり、かつＸ２がＣＲ２である場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、オキソ基で置換されていてもよい５〜６員の飽和複素環式環を形成していてもよく、ここで、そのＳは存在する場合、酸化されていてもよく；
ＲｘおよびＲｙは独立に、ＯＨで置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している原子と一緒になって、ＯＨで置換されていてもよい５〜６員の飽和アザ環式環を形成しており；
Ｒ６はＨ、ＯＨまたはメチルであり；
Ｒ６ａはＨまたはメチルであり；
Ｒ７は下式の構造：
【化２】
2013530947.tif 000177
を有する基であり；
Ａ１はＮまたはＣＲａであり；
Ａ２はＮまたはＣＲｂであり；
Ａ３はＮまたはＣＲｃであり；
Ａ４はＮまたはＣＲｄであり、
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの少なくとも１個はＮであり、かつＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２個以下がＮであってよく；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（１〜１０Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびジ（１〜３Ｃ）アルキルカルバミルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ９ａは独立に、水素またはメチルであり；かつ
ｎは１、２または３である］。
【請求項２】
ＬがＯまたはＮＲｘであり；
ＲｘがＨまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｘ１がＮまたはＣＲ１であり、かつＸ２がＮまたはＣＲ２であり、ここで、Ｘ１およびＸ２のうちの１個のみがＮであってよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキルおよび（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択され；
Ｒ５が、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル−、フェニルスルホニル−、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＦ３、（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであるか；または
Ｘ１がＣＲ１であり、かつＸ２がＣＲ２である場合、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、オキソ基で置換されていてもよい５〜６員の飽和複素環式環を形成していてもよく、ここで、そのＳは存在する場合、酸化されていてもよく；
Ｒ６がＨまたはＯＨであり；
Ｒ６ａがＨであり；
Ｒ７が下式の構造：
【化３】
2013530947.tif 000178
を有する基であり；
Ａ１がＮまたはＣＲａであり；
Ａ２がＮまたはＣＲｂであり；
Ａ３がＮまたはＣＲｃであり；
Ａ４がＮまたはＣＲｄであり、
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの少なくとも１個がＮであり、かつＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２個以下がＮであってよく；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ８が、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（１〜１０Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ９ａが水素であり；かつ
ｎが、１、２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１がＮまたはＣＲ１であり、かつＸ２がＮまたはＣＲ２であり、ここで、Ｘ１およびＸ２のうちの１個のみがＮであってよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキルおよび（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択され；かつ
Ｒ５が、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル−、フェニルスルホニル−、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＦ３、（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＣＲ２であり；かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、ＣＦ３およびハロゲンから独立に選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、ＦおよびＣｌから独立に選択され；かつ
Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３から独立に選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨまたはＦであり；
Ｒ２がＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ３がＨ、ＦまたはＣＦ３であり；かつ
Ｒ４がＨ、Ｍｅ、ＦまたはＣｌである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ４がＨであり；かつ
Ｒ２およびＲ３がＦである、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４がＨであり；かつ
Ｒ３がＦである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１がＮであり；かつ
Ｘ２がＣＲ２である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ４がＨであり、かつＲ３がＣｌである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１がＣＲ１であり；かつ
Ｘ２がＮである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＭｅから独立に選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルスルホニル−、（シクロプロピルメチル）スルホニルおよびフェニルスルホニル（Ｃ６Ｈ５ＳＯ２−）から選択される、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５がメチルスルホニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５がＣＮ、ＢｒおよびＣＦ３から選択される、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルである、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５が、（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルである、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１がＣＲ１であり、Ｘ２がＣＲ２であり、かつＲ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環を形成しており、ここで、その複素環式環は、オキソ基で置換されていてもよく、そのＳは酸化されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７が、下式の構造を有する基である、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物：
【化４】
2013530947.tif 000179
［式中、
Ａ１はＣＲａであり、
Ａ２はＣＲｂであり、
Ａ３はＣＲｃであり
Ａ４はＮであり；かつ
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮである］。
【請求項２４】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、水素、Ｃｌおよび（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの２個が水素であり、かつその他が、水素、Ｃｌおよびメチルから選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ水素である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７が、下式の構造を有する基である、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物
【化５】
2013530947.tif 000180
［式中、
Ａ１がＮであり；
Ａ２がＣＲｂであり；
Ａ３がＣＲｃであり；
Ａ４がＮであり；かつ
ＲｂおよびＲｃが独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮである］。
【請求項２８】
ＲｂおよびＲｃの一方が水素であり、かつ他方が水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲｂおよびＲｃが両方とも、水素である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ７が、下式の構造を有する基である、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物：
【化６】
2013530947.tif 000181
［式中、
Ａ１がＣＲａであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲｃであり；
Ａ４がＮであり；かつ
ＲａおよびＲｃが、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよびＣＮから独立に選択される］。
【請求項３１】
ＲａおよびＲｃの一方が水素であり、かつ他方が水素、ハロゲン、ＣＮおよび（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲａおよびＲｃの一方が水素であり、かつ他方が水素、クロロ、ＣＮおよびメチルから選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲａおよびＲｃがそれぞれ水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ７が、下式の構造を有する基である、請求項１から２２のいずれかに記載の化合物：
【化７】
2013530947.tif 000182
［式中：
Ａ１はＣＲａであり；
Ａ２はＣＲｂであり；
Ａ３はＮであり；
Ａ４はＮであり；かつ
ＲａおよびＲｂは、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよびＣＮから独立に選択される］。
【請求項３５】
ＲａおよびＲｂの一方が水素であり、かつ他方が水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲａおよびＲｂの一方が水素であり、かつ他方が水素およびメチルから選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ＲａおよびＲｂがそれぞれ水素である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ８が水素である、請求項１から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ８がハロゲンである、請求項１から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ８がＣｌ、ＢｒおよびＩから選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ８がＣｌである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ８がＣＦ３である、請求項１から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ８がＣＮである、請求項１から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ８が（１〜１０Ｃ）アルキルである、請求項１から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ８がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘプチルおよびデシルから選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ８がメチルおよびエチルから選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ８がメチルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ８がエチルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ８がヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル−である、請求項１から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ８が（１〜６Ｃ）アルコキシである、請求項１から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ８が（１〜６Ｃアルキル）スルファニルである、請求項１から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ８が、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ８が、（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリミジルまたはピラゾリルである、請求項１から３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ８がピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
ＬがＯである、請求項１から５４のいずれかに記載の化合物。
【請求項５６】
ＬがＮＲｘである、請求項１から５４のいずれかに記載の化合物。
【請求項５７】
ＬがＮＨである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
ｎが１または３である、請求項１から５７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５９】
ｎが１である、請求項１から５７のいずれかに記載の化合物。
【請求項６０】
ｎが２である、請求項１から５７のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
ｎが２であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２個がＨではない、請求項１から８および請求項１６から５７のいずれかに記載の化合物。
【請求項６２】
ｎが３である、請求項１から５７のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ６がＨである、請求項１から６２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ６がＯＨである、請求項１から６２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ６ａがＨである、請求項１から６４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ９およびＲ９ａが水素である、請求項１から６５のいずれかに記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ９およびＲ９ａがメチルである、請求項１から６５のいずれかに記載の化合物。
【請求項６８】
実施例１〜１６６のいずれか１つから選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６９】
請求項１から６８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される希釈剤、担体または添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項７０】
それを必要とする哺乳動物において、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含）、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療的有効量の請求項１から６８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項７１】
前記疾患が２型糖尿病である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
療法で使用するための、請求項１から６８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７３】
２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含）、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療する際の、請求項１から６８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項７４】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって：
（ａ）塩基の存在下、かつ場合によってさらに、金属触媒の存在下、かつ場合によってリガンドの存在下で、式ＩＩを有する対応する化合物を
【化８】
2013530947.tif 000183
式ＩＩＩを有する対応する化合物とカップリングさせるステップか
【化９】
2013530947.tif 000184
［式中、Ｌ１は脱離原子または基である］；または
（ｂ）金属触媒および塩基の存在下で、式ＩＶを有する対応する化合物を
【化１０】
2013530947.tif 000185
［式中、Ｌ３は脱離原子または基である］、式（Ｒ８）２ＺｎまたはＲ８ＺｎＢｒを有する化合物とカップリングさせるステップか；または
（ｃ）ＬがＮＲｘである式Ｉの化合物では、塩基の存在下、かつ場合によってさらに金属触媒の存在下で、式Ｖを有する対応する化合物を
【化１１】
2013530947.tif 000186
式ＶＩを有する対応する化合物とカップリングさせるステップか
【化１２】
2013530947.tif 000187
［式中、Ｌ４は脱離原子または基である］；または
（ｄ）Ｒ５が、Ｒ５ａＳＯ２−を有する基である（ここで、Ｒ５ａは（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シクロプロピルメチル−またはフェニルである）式Ｉの化合物では、金属触媒およびリガンドの存在下で、式ＶＩＩを有する対応する化合物を
【化１３】
2013530947.tif 000188
［式中、Ｌ５は脱離原子または基である］、式Ｒ５ａＳＯ２Ｎａを有する試薬と反応させるステップか；または
（ｅ）Ｒ８がフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい式Ｉの化合物では、式ＩＶを有する対応する化合物を
【化１４】
2013530947.tif 000189
［式中、Ｌ３は脱離原子または基である］、式Ｒ８ａＢ（ＯＲｅＲｆ）２を有する対応する化合物（式中、Ｒ８ａはフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつＲｅおよびＲｆはＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、（１〜３Ｃアルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の環を形成している）と反応させるが、ここで、前記カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で行うステップか；または
（ｆ）Ｒ５がＣＮである式Ｉの化合物では、金属触媒ＣｕＣＮの存在下で、式ＶＩＩを有する対応する化合物を反応させるステップか
【化１５】
2013530947.tif 000190
［式中、Ｌ５は脱離原子または基である］；または
（ｇ）Ｒ８がＣＨ（ＯＨ）（１〜５Ｃアルキル）である式Ｉの化合物では、式ＶＩＩＩを有する対応する化合物を
【化１６】
2013530947.tif 000191
還元剤と反応させるステップか；または
（ｈ）Ｒ８が（１〜６Ｃアルキル）スルファニルである式Ｉの化合物では、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、式ＩＶを有する対応する化合物を
【化１７】
2013530947.tif 000192
［式中、Ｌ３は脱離原子または基である］、式ＮａＳ（１〜６Ｃアルキル）を有する試薬と反応させるステップと；
場合によって、任意の保護基を除去するステップと、かつ場合によってその塩を調製するステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、その化合物を含む医薬組成物、その化合物を製造する方法および療法におけるその化合物の使用に関する。より詳細には、ＧＰＲ１１９の調節薬であり、かつ、これらに限られないが、２型糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病の症状、代謝症候群、肥満、脂質異常症および関連する状態などの疾患を治療または予防する際に有用であるある種のピペリジニル置換ラクタムに関する。加えて、その化合物は、哺乳動物において食物摂取を減少させ、体重増加を低減し、かつ満腹感を増大させる際に有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、高い空腹時血漿グルコースレベル≧１２６ｍｇ／ｄＬか、または経口ブドウ糖負荷試験後の血漿グルコースレベル≧２００ｍｇ／ｄＬによって診断される。糖尿病は、多飲症、多食症および多尿症の典型的な症状と関連している（非特許文献１（Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、１９９８年、２１、５〜１９頁））。糖尿病の２つの主要な型のうち、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）は、糖尿病個体群のうちの５〜１０％を占める。ＩＩ型糖尿病は、膵臓においてほぼ全てのβ細胞が喪失されていることと、循環インスリンがほとんどないか、またはないことによって特徴付けられる。インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）の方が、糖尿病の一般的な型である。２型糖尿病は、筋肉、脂肪および肝臓におけるインスリン耐性の組合せと、膵臓における部分的なβ細胞の喪失とによって発症する慢性の代謝性疾患である。疾患は、そのような耐性を克服するのに十分なインスリンを膵臓が分泌できなくなるにつれて進行する。制御から逸脱した２型糖尿病は、他の疾患の中でも、心疾患、脳卒中、神経障害、網膜障害および腎障害の高いリスクと関連している。
【０００３】
肥満は、身体における高レベルの脂肪組織によって特徴付けられる医学的状態である。肥満指数は、体重を身長の自乗で割ることによって算出され（ＢＭＩ＝ｋｇ／ｍ２）、その際、≧３０のＢＭＩを有するヒトを肥満と見なし、かつ医学的介入が推奨される（非特許文献２（Ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｎｓ．    Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃａｒｅ：  ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ．  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ、２００５年、１４２、５２５〜５３１頁））。肥満の主な原因は、身体活動の欠如および遺伝的素因を伴った高いカロリー摂取である。肥満は、これらに限られないが、糖尿病、心疾患、脳卒中、認知症、癌および変形性関節症を包含する多くの疾患の高いリスクをもたらす。
【０００４】
代謝症候群は、一群の危険因子が哺乳動物において見出される場合に存在する（非特許文献３（Ｇｒｕｎｄｙ、Ｓ．Ｍ．；Ｂｒｅｗｅｒ、Ｈ．Ｂ．Ｊｒ；ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００４年、１０９、４３３〜４３８頁））。腹部肥満、脂質異常症、高血圧およびインスリン耐性がこの疾患では際だっている。肥満と同様に、代謝症候群は、高いカロリー摂取、身体不活動および加齢から生じる。主要な懸念は、この状態が冠状動脈疾患および２型糖尿病をもたらし得ることである。
【０００５】
臨床的には、２型糖尿病患者において血糖を下げるために現在使用されているいくつかの治療が存在する。メトホルミン（非特許文献４（Ｄｅ  Ｆｒｏｎｚｏ，Ｒ．  Ａ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ．Ｍ．、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９５年、３３３、５４１〜５４９頁））およびＰＰＡＲアゴニスト（非特許文献５（Ｗｉｌｓｏｎ，Ｔ．  Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９、６６５〜６６８頁））は、細胞におけるグルコース利用を改善することによって、インスリン耐性を部分的に改善する。スルホニル尿素（非特許文献６（Ｂｌｉｃｋｌｅ，ＪＦ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．、２００６年、３２、１１３〜１２０頁））は、膵臓ＫＡＴＰチャネルに影響を及ぼすことによって、インスリン分泌を促進することが示されているが；しかしながら、インスリンの上昇は、グルコース依存性ではなく、そのような治療は低血糖をもたらし得る。最近認可されたＤＰＰ４阻害薬およびＧＬＰ−１模倣物質は、インクレチン機構を介してβ細胞によるインスリン分泌を促進し、これらの薬剤の投与は、グルコース依存的なインスリン放出を惹起する。（非特許文献７（Ｖａｈｌ，Ｔ．  Ｐ．、Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏ，Ｄ．Ａ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ、２００４年、１３、１７７〜１８８頁））。しかしながら、これらの比較的新しい治療を用いても、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって推奨されているガイドラインに沿って２型糖尿病患者の血糖値を正確に制御することは困難である。
【０００６】
ＧＰＲ１１９は、膵臓β細胞において、かつＧＩ管の腸内分泌ＫおよびＬ細胞において主に発現されるＧｓ−共役受容体である。消化管において、この受容体は、オレオイルエタノールアミドなどの内生脂質由来リガンドによって活性化される（非特許文献８（Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｌ．  Ｍ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００９年、５８、１０５８〜１０６６年））。アゴニストによってＧＰＲ１１９が活性化すると、腸内分泌細胞はとりわけ、消化管ホルモンであるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）を放出する。ＧＬＰ−１およびＧＩＰは、血糖値を制御するために重要な多数の作用機序を有する（非特許文献９（Ｐａｒｋｅｒ，Ｈ．  Ｅ．ら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、２００９年、５２、２８９〜２９８頁））。これらのホルモンの１つの作用は、β細胞の表面上のＧＰＣＲに結合して、細胞内ｃ−ＡＭＰレベルの上昇をもたらすことである。この上昇は、膵臓によるグルコース依存性のインスリン放出をもたらす（非特許文献１０（Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００７年、１１７、２４〜３２頁）；非特許文献１１（Ｗｉｎｚｅｌｌ，Ｍ．Ｓ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐ．、２００７年、１１６、４３７〜４４８頁））。加えて、ＧＬＰ−１およびＧＩＰは、β細胞増殖を増大させ、かつｉｎ  ｖｉｖｏでは糖尿病の動物モデルにおいて、かつｉｎ  ｖｉｔｒｏではヒトβ細胞においてアポトーシスの速度を低下させることが示されている（非特許文献１２（Ｆａｒｉｌｌａ，Ｌ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００２年、１４３、４３９７〜４４０８頁）；非特許文献１３（Ｆａｒｉｌｌａ，Ｌ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００３年、１４４、５１４９〜５１５８頁）；および非特許文献１４（Ｈｕｇｈｅｓ，Ｔ．Ｅ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、２００９年、１３、１〜６頁））。現行のＧＬＰ−１機構をベースとする療法、例えばシタグリプチンおよびＢｙｅｔｔａ（登録商標）（エクセナチド）などは、２型糖尿病患者においてグルコース制御を改善することが臨床的に確認されている。
【０００７】
ＧＰＲ１１９受容体はまた、膵臓β細胞でも発現される。ＧＰＲ１１９アゴニストは、膵臓ＧＰＲ１１９受容体に結合して、Ｇｓ結合ＧＰＣＲシグナル伝達機構と一致して細胞ｃ−ＡＭＰレベルを上昇させることができる。次いで、ｃ−ＡＭＰの上昇は、グルコース依存的にインスリンの上昇をもたらす。ＧＰＲ１１９アゴニストが膵臓に直接作用することによってグルコース依存的インスリン放出を増大させることができることは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで証明されている（非特許文献１５（Ｃｈｕ  Ｚ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００７、１４８：２６０１〜９頁））。消化管におけるインクレチンホルモンの放出と、膵臓上の受容体への直接的な結合との二重の作用機序は、糖尿病を治療するための現行の療法を上回る、ＧＰＲ１１９アゴニストについての利点を示し得る。
【０００８】
ＰＹＹの放出を増大させることによって、ＧＰＲ１１９アゴニストはまた、糖尿病に関連する多くの共存症を治療する際に、かつ糖尿病を伴わないこれらの疾患を治療する際に有利であり得る。ＰＹＹ３−３６の投与は、動物において食物摂取を減少させ（非特許文献１６（Ｂａｔｔｅｒｈａｍ，Ｒ．Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、４１８、６５０〜６５４頁））、ヒトにおいて満腹感を増大させ、かつ食物摂取を減少させ（非特許文献１７（Ｂａｔｔｅｒｈａｍ，Ｒ．Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、４１８、６５０〜６５４頁））、休眠時身体代謝を増大させ（非特許文献１８（Ｓｌｏｔｈ  Ｂ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、２００７年、２９２、Ｅ１０６２〜１０６８）および非特許文献１９（Ｇｕｏ，Ｙ．ら、Ｏｂｅｓｉｔｙ、２００６年、１４、１５６２〜１５７０頁））、脂肪酸化を高め（非特許文献２０（Ａｄａｍｓ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００６年、１３６、１９５〜２０１頁）および特許文献２１（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｈｏｅｋ，Ａ．Ｍ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００４年、５３、１９４９〜１９５２頁））、甲状腺ホルモンの活性を高め、かつアディポネクチンレベルを上昇させることが報告されている。したがってＧＰＲ１１９アゴニストが原因のＰＹＹ放出は、代謝症候群および肥満を治療する際に有益であり得る。
【０００９】
いくつかの群の小分子ＧＰＲ１１９アゴニストが公知である（非特許文献２２（Ｆｙｆｅ，Ｍ．Ｔ．Ｅ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．、２００８年、３（４）：４０３〜４１３頁）；非特許文献２３（Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００９年、１９（１０）、１３３９〜１３５９頁））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、１９９８年、２１、５〜１９頁
【非特許文献２】Ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｎｓ．    Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃａｒｅ：  ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ．  Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ、２００５年、１４２、５２５〜５３１頁
【非特許文献３】Ｇｒｕｎｄｙ、Ｓ．Ｍ．；Ｂｒｅｗｅｒ、Ｈ．Ｂ．Ｊｒ；ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００４年、１０９、４３３〜４３８頁
【非特許文献４】Ｄｅ  Ｆｒｏｎｚｏ，Ｒ．  Ａ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ．Ｍ．、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９５年、３３３、５４１〜５４９頁
【非特許文献５】Ｗｉｌｓｏｎ，Ｔ．  Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９、６６５〜６６８頁
【非特許文献６】Ｂｌｉｃｋｌｅ，ＪＦ．、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．、２００６年、３２、１１３〜１２０頁
【非特許文献７】Ｖａｈｌ，Ｔ．  Ｐ．、Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏ，Ｄ．Ａ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ、２００４年、１３、１７７〜１８８頁
【非特許文献８】Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｌ．  Ｍ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００９年、５８、１０５８〜１０６６年
【非特許文献９】Ｐａｒｋｅｒ，Ｈ．  Ｅ．ら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ、２００９年、５２、２８９〜２９８頁
【非特許文献１０】Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００７年、１１７、２４〜３２頁
【非特許文献１１】Ｗｉｎｚｅｌｌ，Ｍ．Ｓ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐ．、２００７年、１１６、４３７〜４４８頁
【非特許文献１２】Ｆａｒｉｌｌａ，Ｌ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００２年、１４３、４３９７〜４４０８頁
【非特許文献１３】Ｆａｒｉｌｌａ，Ｌ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００３年、１４４、５１４９〜５１５８頁
【非特許文献１４】Ｈｕｇｈｅｓ，Ｔ．Ｅ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、２００９年、１３、１〜６頁
【非特許文献１５】Ｃｈｕ  Ｚ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００７、１４８：２６０１〜９頁
【非特許文献１６】Ｂａｔｔｅｒｈａｍ，Ｒ．Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、４１８、６５０〜６５４頁
【非特許文献１７】Ｂａｔｔｅｒｈａｍ，Ｒ．Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２００２年、４１８、６５０〜６５４頁
【非特許文献１８】Ｓｌｏｔｈ  Ｂ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、２００７年、２９２、Ｅ１０６２〜１０６８
【非特許文献１９】Ｇｕｏ，Ｙ．ら、Ｏｂｅｓｉｔｙ、２００６年、１４、１５６２〜１５７０頁
【非特許文献２０】Ａｄａｍｓ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００６年、１３６、１９５〜２０１頁
【非特許文献２１】ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｈｏｅｋ，Ａ．Ｍ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００４年、５３、１９４９〜１９５２頁
【非特許文献２２】Ｆｙｆｅ，Ｍ．Ｔ．Ｅ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．、２００８年、３（４）：４０３〜４１３頁
【非特許文献２３】Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、２００９年、１９（１０）、１３３９〜１３５９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、糖尿病、脂質異常症、糖尿病性合併症および肥満を治療または予防する化合物および方法が未だ必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ある種の新規なピペリジニル置換ラクタムが、ＧＰＲ１１９の調節薬であり、かつ２型糖尿病、糖尿病性合併症、代謝症候群、肥満、脂質異常症および関連状態を治療するために有用であることが見出された。
【００１３】
したがって、本発明の一態様では、一般式Ｉを有する化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する：
【化１】
2013530947.tif 000003
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ９ａおよびｎは本明細書で定義されるとおりである］。式Ｉの一実施形態では、Ｒ６ａは水素であり、かつＲ９およびＲ９ａは水素である。
【００１４】
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明の他の態様では、哺乳動物において２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含）、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする前記哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００１６】
本発明の他の態様では、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含）、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療する際に式Ｉの化合物を使用することを提供する。
【００１７】
本発明の他の態様では、療法において使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。一実施形態では、ある種の式Ｉの化合物は、他の式Ｉの化合物を調製するための中間体として使用されることもある。
【００１９】
本発明の他の態様には、本明細書に記載されている化合物を調製する方法、それを分離する方法およびそれを精製する方法が包含される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の一実施形態は、一般式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する：
【化２】
2013530947.tif 000004
［式中：
Ｌは、ＯまたはＮＲｘであり；
ＲｘはＨまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｘ１はＮまたはＣＲ１であり、かつＸ２はＮまたはＣＲ２であり、ここで、Ｘ１およびＸ２のうちの一方のみがＮであってよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキルおよび（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択され；
Ｒ５は、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル、フェニルスルホニル、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＦ３、トリアゾリル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＲｘＲｙＮＨＣ（＝Ｏ）−、（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルおよび（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであり；または
Ｘ１がＣＲ１であり、かつＸ２がＣＲ２である場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、オキソ基で置換されていてもよい５〜６員の飽和複素環式環を形成していてもよく、ここで、そのＳは存在する場合、酸化されていてもよく；
ＲｘおよびＲｙは独立に、ＯＨで置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキルであるか、または
ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している原子と一緒になって、ＯＨで置換されていてもよい５〜６員の飽和アザ環式環を形成しており；
Ｒ６はＨ、ＯＨまたはメチルであり；
Ｒ６ａはＨまたはメチルであり；
Ｒ７は下式の構造：
【化３】
2013530947.tif 000005
を有する基であり；
Ａ１はＮまたはＣＲａであり；
Ａ２はＮまたはＣＲｂであり；
Ａ３はＮまたはＣＲｃであり；
Ａ４はＮまたはＣＲｄであり、
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの少なくとも１個はＮであり、かつＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２個以下がＮであってよく；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ６ａは水素であり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（１〜１０Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびジ（１〜３Ｃ）アルキルカルバミルから選択され、ここで前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；Ｒ９およびＲ９ａは独立に、水素またはメチルであり；かつ
ｎは１、２または３である］。
【００２１】
本発明の一実施形態は、
ＬがＯまたはＮＲｘであり；
ＲｘがＨまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｘ１がＮまたはＣＲ１であり、かつＸ２がＮまたはＣＲ２であり、ここで、Ｘ１およびＸ２のうちの１個のみがＮであってよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキルおよび（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択され；
Ｒ５が、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル、フェニルスルホニル、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＦ３、（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであるか；または
Ｘ１がＣＲ１であり、かつＸ２がＣＲ２である場合、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、オキソ基で置換されていてもよい５〜６員の飽和複素環式環を形成していてもよく、ここで、そのＳは存在する場合、酸化されていてもよく；
Ｒ６がＨまたはＯＨであり；
Ｒ６ａがＨであり；
Ｒ７が下式の構造：
【化４】
2013530947.tif 000006
を有する基であり；
Ａ１がＮまたはＣＲａであり；
Ａ２がＮまたはＣＲｂであり；
Ａ３がＮまたはＣＲｃであり；
Ａ４がＮまたはＣＲｄであり、
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの少なくとも１個はＮであり、かつＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２個以下がＮであってよく；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ８が、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（１〜１０Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ９ａが水素であり；かつ
ｎが１、２または３である、一般式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００２２】
一実施形態では、ｎは１または３である。
【００２３】
式Ｉの一実施形態では、ｎは１である。
【００２４】
式Ｉの一実施形態では、ｎは２である
【００２５】
式Ｉの一実施形態では、ｎは２であるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２個はＨではない。
【００２６】
式Ｉの一実施形態では、ｎは３である。
【００２７】
式Ｉの一実施形態では、ＬはＯである。
【００２８】
式Ｉの一実施形態では、ＬはＮＲｘである。
【００２９】
一実施形態では、ＬはＮＨである。
【００３０】
一実施形態では、ＬはＮ（１〜３Ｃ）アルキルである。特定の実施例には、ＮＭｅおよびＮＥｔが包含される。
【００３１】
一実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３である。
【００３２】
一実施形態では、Ｒ１はＨ、ＦまたはＣｌである。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００３４】
一実施形態では、Ｒ１はＦである。
【００３５】
一実施形態では、Ｒ１はＣｌである。
【００３６】
一実施形態では、Ｒ１はＣＦ３である。
【００３７】
一実施形態では、Ｒ２はＨ、ＦまたはＭｅである。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００３９】
一実施形態では、Ｒ２はＦである。
【００４０】
一実施形態では、Ｒ２はＭｅである。
【００４１】
一実施形態では、Ｒ３はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３である。
【００４２】
一実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００４３】
一実施形態では、Ｒ３はＦである。
【００４４】
一実施形態では、Ｒ３はＣｌである。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ３はＣＦ３である。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ４はＨ、Ｍｅ、ＦまたはＣｌである。
【００４７】
一実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ４はＭｅである。
【００４９】
一実施形態では、Ｒ４はＦである。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ４はＣｌである。
【００５１】
式Ｉの一実施形態では、波線が式Ｉの残りの部分との結合点を表している下式の式Ｉの基は：
【化５】
2013530947.tif 000007
Ｘ１がＣＲ１であり、かつＸ２がＣＲ２である基から選択され、その基が下式を表し得るようになっている
【化６】
2013530947.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりである］。式Ｉの一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキルおよび（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択される。
【００５２】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。
【００５３】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、ＣＦ３およびハロゲンから独立に選択される。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＦおよびＣｌから独立に選択され、かつＲ３およびＲ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３から独立に選択される。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ１はＨまたはＦであり、Ｒ２はＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ３はＨ、ＦまたはＣＦ３であり、Ｒ４はＨ、Ｍｅ、ＦまたはＣｌである。
【００５６】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はＨであり、かつＲ３はＦである。
【００５７】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ３はＦであり、かつＲ２およびＲ４はＨである。
【００５８】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ４はＨであり、かつＲ２およびＲ３はＦである。
【００５９】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ４はＨであり、Ｒ２はＣｌであり、かつＲ３はＦである。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ４はＨであり、Ｒ２はＭｅであり、かつＲ３はＦである。
【００６１】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はＨであり、かつＲ３はＣＦ３である。
【００６２】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨであり、かつＲ４はＦである。
【００６３】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨであり、かつＲ４はＣｌである。
【００６４】
一実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２およびＲ３はＨであり、かつＲ４はＭｅである。
【００６５】
式Ｉの一実施形態では、波線が式Ｉの残りの部分との結合点を表している下式の式Ｉの基は：
【化７】
2013530947.tif 000009
Ｘ１がＮであり、かつＸ２がＣＲ２である基から選択され、その基が下式として表され得るようになっている：
【化８】
2013530947.tif 000010
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりである］。一実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３および（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＭｅから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、ＨまたはＣｌから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ２はＨである。一実施形態では、Ｒ３はＨである。一実施形態では、Ｒ３はＣｌである。一実施形態では、Ｒ４はＨである。一実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨである。一実施形態では、Ｒ２およびＲ４はＨであり、かつＲ３はＣｌである。
【００６６】
式Ｉの一実施形態では、波線が式Ｉの残りの部分との結合点を表している下式の式Ｉの基は：
【化９】
2013530947.tif 000011
Ｘ１がＣＲ１であり、かつＸ２がＮである基から選択され、その基が下式として表され得るようになっている：
【化１０】
2013530947.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりである］。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３および（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲンおよび（１〜６Ｃ）アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＭｅから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、ＨまたはＣｌから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ１はＨである。一実施形態では、Ｒ３はＨである。一実施形態では、Ｒ３はＣｌである。一実施形態では、Ｒ４はＨである。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨである。
【００６７】
一実施形態では、波線が式Ｉの残りの部分との結合点を表している下式の式Ｉの基は：
【化１１】
2013530947.tif 000013
Ｘ１およびＸ２がＮである基から選択され、その基が下式として表され得るようになっている：
【化１２】
2013530947.tif 000014
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉについて定義されたとおりである］。一実施形態では、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００６８】
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１はＮまたはＣＲ１であり、かつＸ２はＮまたはＣＲ２であり、ここで、Ｘ１およびＸ２のうちの一方のみがＮであってよく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキルおよび（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択され；かつＲ５は、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル−、フェニルスルホニル−、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＦ３、（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルである。
【００６９】
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＲ２であり、かつＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環式環を形成しており、ここで、その複素環式環は、オキソ基で置換されていてもよく、そのＳは酸化されていてもよい。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい６員のオキサ環式環を形成している。一実施形態では、波線が式Ｉの残りの部分との結合点を表している下式の式Ｉの基は：
【化１３】
2013530947.tif 000015
下式の構造を有する：
【化１４】
2013530947.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキルおよび（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択される］。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｆ、ＭｅまたはＣＦ３から独立に選択される。一実施形態では、Ｒ１はＨまたはＦである。一実施形態では、Ｒ２はＨまたはＭｅである。一実施形態では、Ｒ３はＨ、ＦまたはＣＦ３である。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨである。
【００７１】
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり、Ｘ２はＣＲ２であり、かつＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、酸化されている環Ｓ原子を有する５員の複素環式環を形成している。一実施形態では、下式の下式の式Ｉの基は：
【化１５】
2013530947.tif 000017
下式の構造を有する：
【化１６】
2013530947.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキルおよび（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択される］。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、Ｆ、ＭｅまたはＣＦ３から独立に選択される。一実施形態では、Ｒ１はＨまたはＦである。一実施形態では、Ｒ２はＨまたはＭｅである。一実施形態では、Ｒ３はＨ、ＦまたはＣＦ３である。一実施形態では、Ｒ１はＦであり、Ｒ２およびＲ３はＨである。一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨである。
【００７２】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ５は、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニルおよびフェニルスルホニル（Ｃ６Ｈ５ＳＯ２−）から選択される。
【００７３】
一実施形態では、Ｒ５は（１〜３Ｃ）アルキルスルホニルである。例には、ＣＨ３ＳＯ２−およびＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−および（ＣＨ３）２ＣＨＳＯ２−が包含される。特定の例には、ＭｅＳＯ２−およびＥｔＳＯ２−が包含される。一実施形態では、Ｒ５はＭｅＳＯ２−である。一実施形態では、Ｒ５はＥｔＳＯ２−である。
【００７４】
一実施形態では、Ｒ５は（３〜６Ｃ）シクロアルキルスルホニルである。例は（シクロプロピル）ＳＯ２−である。
【００７５】
一実施形態では、Ｒ５は、下式の構造によって表され得るシクロプロピルメチルスルホニルである：
【化１７】
2013530947.tif 000019
【００７６】
一実施形態では、Ｒ５はフェニルスルホニル（Ｃ６Ｈ５ＳＯ２−）である。
【００７７】
一実施形態では、Ｒ５は、ＣＮ、ＢｒおよびＣＦ３から選択される
【００７８】
一実施形態では、Ｒ５はＣＮである。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ５はＢｒである。
【００８０】
一実施形態では、Ｒ５はＣＦ３である。
【００８１】
一実施形態では、Ｒ５は、（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルである。一実施形態では、Ｒ５は、メチルで置換されていてもよいオキサジアゾリルである。一実施形態では、Ｒ５は、（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよい１，３，４−オキサジアゾリルである。Ｒ５の特定の例は、下式の構造を有する基である：
【化１８】
2013530947.tif 000020
【００８２】
一実施形態では、Ｒ５は、（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルである。一実施形態では、Ｒ５は、メチルで置換されていてもよいテトラゾリルである。Ｒ５の特定の例には、下式の構造を有する基が包含される：
【化１９】
2013530947.tif 000021
【００８３】
一実施形態では、Ｒ５はトリアゾリルである。Ｒ５の特定の例は、下式の構造を有する１，２，４−トリアゾール−１−イルである：
【化２０】
2013530947.tif 000022
【００８４】
一実施形態では、Ｒ５は（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルである。Ｒ５の特定の例はメトキシカルボニル（ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−）である。
【００８５】
一実施形態では、Ｒ５はＲｘＲｙＮＨＣ（＝Ｏ）−である。一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは独立に、ＯＨで置換されていてもよい（１〜４Ｃ）アルキルである。一実施形態では、ＲｘおよびＲｙは独立に、メチル、エチルまたは２−ヒドロキシエチルである。Ｒ５の特定の例は下式の構造である：
【化２１】
2013530947.tif 000023
【００８６】
一実施形態では、Ｒ５はＲｘＲｙＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合している原子と一緒になって、ＯＨで置換されていてもよい５〜６員の飽和アザ環式環を形成している。Ｒ５の特定の例は、下式の構造である：
【化２２】
2013530947.tif 000024
【００８７】
下式の構造を有する基の特定の例には、
【化２３】
2013530947.tif 000025
下式の構造が包含される
【化２４】
2013530947.tif 000026
【化２５】
2013530947.tif 000027
【００８８】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００８９】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６はＯＨである。
【００９０】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６はメチルである。
【００９１】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６ａはＨである。
【００９２】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６ａはメチルである。
【００９３】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６およびＲ６ａは両方とも、水素である。
【００９４】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ６およびＲ６ａは両方とも、メチルである。
【００９５】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、下式の構造を有する基である：
【化２６】
2013530947.tif 000028
［式中、Ａ１はＣＲａであり、Ａ２はＣＲｂであり、Ａ３はＣＲｃであり、Ａ４はＮであり、Ｒ７が式Ｒ７ａを有する基となっている
【化２７】
2013530947.tif 000029
（ここで、Ｒ８は、式Ｉについて定義されたとおりであり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮである）］。一実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよびＣＮから独立に選択される。一実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、ハロゲンおよび（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも１個は水素である。一実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの２個は水素であり、かつその他は、水素、メチル、Ｃｌ、ＦおよびＣＮから選択される。一実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの２個は水素であり、かつその他は水素、メチルおよびＣｌから選択される。一実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの２個は水素であり、かつその他はフルオロである。一実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ、水素である。
【００９６】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、下式の構造を有する基である：
【化２８】
2013530947.tif 000030
［式中、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣＲｂであり、Ａ３はＣＲｃであり、かつＡ４はＮであり、Ｒ７が式Ｒ７ｂを有する基になるようになっている：
【化２９】
2013530947.tif 000031
（ここで、Ｒ８は、式Ｉについて定義されたとおりであり、かつＲｂおよびＲｃは独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮである）］。基Ｒ７ｂの一実施形態では、ＲｂおよびＲｃの一方は水素であり、かつ他方はＨ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮから選択される。基Ｒ７ｂの一実施形態では、ＲｂおよびＲｃの一方は水素であり、かつ他方は水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。一実施形態では、ＲｂおよびＲｃは両方とも、水素である。
【００９７】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、下式の構造を有する基である：
【化３０】
2013530947.tif 000032
［式中、Ａ１はＣＲａであり、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣＲｃであり、かつＡ４はＮであり、Ｒ７が式Ｒ７ｃを有する基になるようになっている：
【化３１】
2013530947.tif 000033
（ここで、Ｒ８は、式Ｉについて定義されたとおりであり、ＲａおよびＲｃは、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよびＣＮから独立に選択される）］。一実施形態では、ＲａおよびＲｃの一方は水素であり、他方は水素、ハロゲン、ＣＮおよび（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。一実施形態では、ＲａおよびＲｃの一方は水素であり、他方は水素、Ｃｌ、ＣＮおよびメチルから選択される。一実施形態では、ＲａおよびＲｃはそれぞれ水素である。
【００９８】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、下式の構造を有する基である：
【化３２】
2013530947.tif 000034
［式中、Ａ１はＣＲａであり、Ａ２はＣＲｂであり、Ａ３はＮであり、かつＡ４はＮであり、Ｒ７が式Ｒ７ｄを有する基であるようになっている
【化３３】
2013530947.tif 000035
（ここで、Ｒ８は、式Ｉについて定義されたとおりであり、かつＲａおよびＲｂは、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよびＣＮから独立に選択される）］。一実施形態では、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、かつ他方は水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。一実施形態では、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、かつ他方は水素およびメチルから選択される。一実施形態では、ＲａおよびＲｂはそれぞれ水素である。
【００９９】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、下式の構造を有する基である：
【化３４】
2013530947.tif 000036
［式中、Ａ１はＣＲａであり、Ａ２およびＡ３はＮであり、かつＡ４はＣＲ４であり、Ｒ７が式Ｒ７ｅを有する基であるようになっている
【化３５】
2013530947.tif 000037
（ここで、Ｒ８は、式Ｉについて定義されたとおりであり、かつＲａおよびＲｄは、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよびＣＮから独立に選択される）］。一実施形態では、ＲａおよびＲｄの一方は水素であり、他方は水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。一実施形態では、ＲａおよびＲｄの一方は水素であり、かつ他方は水素およびメチルから選択される。一実施形態では、ＲａおよびＲｄはそれぞれ水素である。
【０１００】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８は水素である。
【０１０１】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ８は、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。一実施形態では、Ｒ８はＣｌである。
【０１０２】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８はＣＦ３である。
【０１０３】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８はＣＮである。
【０１０４】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８は（１〜１０Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘプチルおよびデシルから選択される。一実施形態では、Ｒ８はヘプチルまたはデシルである。一実施形態では、Ｒ８は、（１〜３Ｃ）アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ８は、メチルおよびエチルから選択される。一実施形態では、Ｒ８はメチルである。一実施形態では、Ｒ８はエチルである。
【０１０５】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８はヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである。一実施形態では、Ｒ８は、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよびヒドロキシメチルから選択される。一実施形態では、Ｒ８は、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルから選択される。一実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシプロパ−２−イルである。
【０１０６】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８は（１〜６Ｃ）アルコキシである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ８はメトキシである。
【０１０７】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８は（１〜６Ｃアルキル）スルファニルである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ８はＣＨ３Ｓ−である。
【０１０８】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８は、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチルおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ｒ８は、前記置換基のうちのいずれかで置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、Ｒ８はフェニルまたはメチルフェニル、例えばフェニルまたは２−メチルフェニルである。
【０１０９】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８はピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１０】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８は、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである。一実施形態では、Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチルおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである。一実施形態では、Ｒ８はピリジルである。一実施形態では、Ｒ８はピリド−２−イルである。
【０１１１】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８は、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリミジルである。一実施形態では、Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチルおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリミジルである。一実施形態では、Ｒ８はピリミジルである。一実施形態では、Ｒ８はピリミド−２−イルである。
【０１１２】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８は、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。式Ｉの一実施形態では、Ｒ８は、（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ８は、メチルで置換されていてもよいピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ８は、ピラゾリルまたはメチルピラゾリルである。一実施形態では、Ｒ８は、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−４−イルまたはピラゾール−４−イルである。
【０１１３】
一実施形態では、Ｒ８はピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、ここで、前記ピラゾリルは、（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１４】
一実施形態では、Ｒ８はジ（１〜３Ｃ）アルキルカルバミルである。一実施形態では、Ｒ８は（ＣＨ３）２ＮＣ（＝Ｏ）−である。
【０１１５】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ヘプチル、デシル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ＣＨ３Ｓ−、フェニル、２−メチルフェニル、ピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、ピラゾール−４−イルまたは（ＣＨ３）２ＮＣ（＝Ｏ）−である。
【０１１６】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ヘプチル、デシル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシ、ＣＨ３Ｓ−、フェニル、２−メチルフェニル、ピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−４−イルまたはピラゾール−４−イルである。
【０１１７】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８はＨ、ハロゲンまたは（１〜１０Ｃ）アルキルである。
【０１１８】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ８は、ＣＦ３、ＣＮ、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル−、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）スルファニル、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピリミジルまたは（１〜４Ｃ）アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。
【０１１９】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は式Ｒ７ａを有する基である
【化３６】
2013530947.tif 000038
［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの２個は水素であり、かつその他は、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮから選択され；かつＲ８は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、（１〜１０Ｃアルキル）、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルまたはハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシもしくはＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されているフェニルから選択される。式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの２個が水素であり、かつその他がＨ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮから選択され；かつＲ８がハロゲン、ＣＦ３、（１〜１０Ｃアルキル）、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルまたはハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである式Ｒ７ａを有する基である。
【０１２０】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの２個が水素であり、かつその他が水素、Ｃｌおよび（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；かつＲ８がＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、（ＣＨ３）２ＮＣ（＝Ｏ）−またはフェニルである式Ｒ７ａを有する基である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃのうちの２個が水素であり、かつその他が水素、Ｃｌおよび（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；かつＲ８がＦ、ＣＦ３、エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルまたはフェニルである式Ｒ７ａを有する基である。
【０１２１】
基Ｒ７ａの特定の例には、下式の構造が包含される：
【化３７】
2013530947.tif 000039
【化３８】
2013530947.tif 000040
【０１２２】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、式Ｒ７ｂを有する基である：
【化３９】
2013530947.tif 000041
［式中、ＲｂおよびＲｃの一方は水素であり、かつ他方は、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮから選択され；かつＲ８は水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（１〜１０Ｃアルキル）、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルは、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］。
【０１２３】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は式Ｒ７ｂを有する基であり、ここで、ＲｂおよびＲｃの一方は水素であり、かつ他方は、水素および（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；かつＲ８はＨ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ヘプチル、デシル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、メトキシ、ＣＨ３Ｓ−、２−メチルフェニル、ピリド−２−イル、ピリミド−２−イル、１−メチルピラゾール−５−イル、１−メチルピラゾール−４−イルまたはピラゾール−４−イルである。
【０１２４】
基Ｒ７ｂの特定の例には、下式の構造が包含される：
【化４０】
2013530947.tif 000042
【化４１】
2013530947.tif 000043
【０１２５】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は式Ｒ７ｃを有する基である：
【化４２】
2013530947.tif 000044
［式中、ＲａおよびＲｃの一方は水素であり、かつ他方はＨ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮであり；かつＲ８は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜１０Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシまたはハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される］。式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、ＲａおよびＲｃの一方が水素であり、かつ他方がＨ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮであり；かつＲ８が水素、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜１０Ｃ）アルキルまたはハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される式Ｒ７ｃを有する基である。
【０１２６】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、ＲａおよびＲｃの一方が水素であり、かつ他方がＨ、ＣｌまたはＣＮであり；かつＲ８がＨ、（１〜４Ｃ）アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシまたは（１〜４Ｃ）アルキルで置換されていてもよいフェニルである式Ｒ７ｃを有する基である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、ＲａおよびＲｃの一方が水素であり、他方がＨ、ＣｌまたはＣＮであり；かつＲ８がＨ、（１〜４Ｃ）アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは（１〜４Ｃ）アルキルで置換されていてもよいフェニルである式Ｒ７ｃを有する基である。
【０１２７】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、ＲａおよびＲｃの一方が水素であり、他方がＨ、ＣｌまたはＣＮであり；かつＲ８がＨ、エチル、イソプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはメチルフェニルである式Ｒ７ｃを有する基である。
【０１２８】
基Ｒ７ｃの特定の例には、下式の構造が包含される：
【化４３】
2013530947.tif 000045
【０１２９】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は式Ｒ７ｄを有する基である
【化４４】
2013530947.tif 000046
［式中、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、かつ他方はＨ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮであり；かつＲ８はハロゲンである］。
【０１３０】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は、ＲａおよびＲｂが両方とも水素であり、かつＲ８がハロゲンである式Ｒ７ｄを有する基である。
【０１３１】
基Ｒ７ｄの特定の例は、下式の構造である
【化４５】
2013530947.tif 000047
【０１３２】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ７は式Ｒ７ｅを有する基である
【化４６】
2013530947.tif 000048
［式中、ＲａおよびＲｄはＨであり、かつＲ８はＣＦ３または（１〜１０Ｃ）アルキルである］。基Ｒ７ｅの特定の例には、下式の構造が包含される：
【化４７】
2013530947.tif 000049
【０１３３】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ９およびＲ９ａは水素である。式Ｉの一実施形態では、Ｒ９およびＲ９ａはメチルである
【０１３４】
一実施形態では、次の化合物は式Ｉから除外される：（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン；３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−（２−ヒドロキシ−エチル）ピリジン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン；（Ｓ）−１−（１−（６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピロリジン−２−オン；（Ｓ）−５−クロロ−２−（４−（３−（（６−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノニトリル；および（３Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピロリジン−２−オン。
【０１３５】
実施形態において、式Ｉの化合物には、式ＩＡの化合物および薬学的に許容されるその塩が包含される
【化４８】
2013530947.tif 000050
［式中、
ＬはＯまたはＮＲｘであり；
ＲｘはＨまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
Ｘ１はＮまたはＣＲ１であり、かつＸ２はＮまたはＣＲ２であり、ここで、Ｘ１およびＸ２のうちの一方のみがＮであってよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜６Ｃ）アルキルおよび（１〜６Ｃ）アルコキシから独立に選択され；
Ｒ５は、（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルスルホニル、（シクロプロピルメチル）スルホニル、フェニルスルホニル、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＦ３、（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは（１〜３Ｃ）アルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであり；
Ｒ６はＨまたはＯＨであり；
Ｒ６ａはＨであり；
Ｒ７は下式の構造を有する基であり
【化４９】
2013530947.tif 000051
；
Ａ１はＮまたはＣＲａであり；
Ａ２はＮまたはＣＲｂであり；
Ａ３はＮまたはＣＲｃであり；
Ａ４はＮまたはＣＲｄであり、
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの少なくとも１個はＮであり、かつＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２個以下がＮであってよく；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは独立に、Ｈ、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのうちの１個のみが、ＣＦ３、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルまたはＣＮであってよく、残りは水素であり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、（１〜１０Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃアルキル）スルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９およびＲ９ａは水素であり；かつ
ｎは１、２または３である］。
【０１３６】
本発明によるある種の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することがあり、したがって、ラセミもしくはジアステレオ異性体混合物などの異性体の混合物として、または鏡像異性的に、もしくはジアステレオ異性的に純粋な形態で調製および単離することができることは理解されるであろう。これらに限られないが、ジアステレオ異性体、鏡像異性体およびアトロプ異性体を包含する本発明の化合物の全ての立体異性体形態、さらに、ラセミ混合物などのそれらの混合物も、本発明の一部を形成することが意図されている。
【０１３７】
任意の特定のキラル原子の立体化学が規定されていない本明細書において示されている構造では、全ての立体異性体が企図されており、本発明の化合物として包含される。立体化学が特定の位置を表す中実のくさびまたは破線によって規定されている場合、その立体異性体は、そのように規定および定義される。
【０１３８】
「（１〜３Ｃ）アルキル」、「（１〜４Ｃ）アルキル」、「（１〜６Ｃ）アルキル」および「（１〜１０Ｃ）アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ１から３個、１から４個、１から６個の炭素または１から１０個の原子からなる飽和の直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を指す。例には、これらに限られないが、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−２−プロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびデシルが包含される。
【０１３９】
「ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１から６個の炭素原子からなり、その炭素原子のうちの１個がヒドロキシ基で置換されている飽和の直鎖またたは分岐鎖一価アルコキシ基を指す。
【０１４０】
「（１〜４Ｃ）アルコキシ」および「（１〜６Ｃ）アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ１から４個または１から６個の炭素原子からなり、その基が酸素原子上に位置する飽和の直鎖たは分岐鎖一価アルコキシ基を指す。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシが包含される。
【０１４１】
「（１〜３Ｃ）アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、その基が硫黄原子の上に位置し、その（１〜３Ｃアルキル）部分が上記で定義されたとおりである（１〜３Ｃアルキル）ＳＯ２−基を指す。例には、メチルスルホニル（ＣＨ３ＳＯ２−）およびエチルスルホニル（ＣＨ３ＳＯ２−）が包含される。
【０１４２】
「（３〜６Ｃ）シクロアルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、その基が硫黄原子の上に位置する（３〜６Ｃシクロアルキル）ＳＯ２−基を指す。例はシクロプロピルスルホニルである。
【０１４３】
「（１〜６Ｃアルキル）スルファニル」という用語は、本明細書で使用される場合、その基が硫黄原子の上に位置し、かつその（１〜６Ｃアルキル）部分が上記で定義されたとおりである（１〜６Ｃアルキル）Ｓ−基を指す。例には、メチルスルファニル（ＣＨ３Ｓ−）およびエチルスルファニル（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−）が包含される。
【０１４４】
「ジ（１〜３Ｃ）アルキルカルバミル」という用語は、ジ（１〜３Ｃ）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−基を指す。
【０１４５】
「ハロゲン」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが包含される。
【０１４６】
ある種の式Ｉの化合物は、さらなる式Ｉの化合物を調製するための中間体として使用されることもあることもまた、認められるであろう。
【０１４７】
式Ｉの化合物の化合物には、その塩が包含される。ある種の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。加えて、式Ｉの化合物には、必ずしも薬学的には許容される塩ではなく、式Ｉの化合物を調製または精製するための、かつ／または式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得るそのような化合物の他の塩が包含される。特定の塩の例には、トリフルオロ酢酸塩および塩酸塩が包含される。
【０１４８】
「薬学的に許容される」という用語は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に相容性であることを示している。
【０１４９】
式Ｉの化合物およびその塩は、溶媒和物の形態で単離することができること、したがって、いずれのそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることもさらに認められるであろう。
【０１５０】
本発明の化合物はまた、不自然な割合の原子同位体を、そのような化合物を構成する１個または複数の原子に含有することがある。即ち、詳細には式Ｉによる化合物に関連して述べると、原子は、天然に生じるか、または合成で製造されるその原子のあらゆる同位体および同位体混合物を、天然の存在比で、または同位体濃縮形態で含む。例えば、水素について述べると、これは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈまたはその混合物を指すと理解され；炭素について述べると、これは１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃまたはその混合物を指すと理解され；窒素について述べると、これは、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎまたはその混合物を指すと理解され；酸素について述べると、これは、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏまたはその混合物を指すと理解され；かつフッ素について述べると、これは、１８Ｆ、１９Ｆまたはその混合物を指すと理解される。したがって、本発明による化合物はまた、１種または複数の原子の１種または複数の同位体およびそれらの混合物を有する化合物を含み、１個または複数の非放射性原子が、放射性濃縮された同位体のうちの１個で置き換えられている放射性化合物を包含する。放射性標識された化合物は、治療薬、例えば癌治療薬、研究試薬、例えばアッセイ試薬および診断薬、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ画像診断薬として有用である。放射性であるか、そうでないかに関わらず、本発明の化合物の同位体変形形態は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【０１５１】
本発明はさらに、本明細書で定義されるとおりの式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法を提供し、その方法は：
（ａ）塩基の存在下、かつ場合によってさらに、金属触媒の存在下、かつ場合によってリガンドの存在下で、式ＩＩを有する対応する化合物を
【化５０】
2013530947.tif 000052
式ＩＩＩを有する対応する化合物とカップリングさせるステップか
【化５１】
2013530947.tif 000053
［式中、Ｌ１は、脱離原子または基である］；または
（ｂ）金属触媒および塩基の存在下で、式ＩＶを有する対応する化合物を
【化５２】
2013530947.tif 000054
［式中、Ｌ３は脱離原子または基である］、式（Ｒ８）２ＺｎまたはＲ８ＺｎＢｒを有する化合物とカップリングさせるステップか；または
（ｃ）ＬがＮＲｘである式Ｉの化合物では、塩基の存在下、かつ場合によってさらに金属触媒の存在下で、式Ｖを有する対応する化合物を
【化５３】
2013530947.tif 000055
式ＶＩを有する対応する化合物とカップリングさせるステップか
【化５４】
2013530947.tif 000056
［式中、Ｌ４は、脱離原子または基である］；または
（ｄ）Ｒ５が、Ｒ５ａＳＯ２−を有する基である（ここで、Ｒ５ａは（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シクロプロピルメチル−またはフェニルである）式Ｉの化合物では、金属触媒およびリガンドの存在下で、式ＶＩＩを有する対応する化合物を
【化５５】
2013530947.tif 000057
［式中、Ｌ５は脱離原子または基である］、式Ｒ５ａＳＯ２Ｎａを有する試薬と反応させるステップか；または
（ｅ）Ｒ８がフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい式Ｉの化合物では、式ＩＶを有する対応する化合物を
【化５６】
2013530947.tif 000058
［式中、Ｌ３は脱離原子または基である］、式Ｒ８ａＢ（ＯＲｅＲｆ）２を有する対応する化合物（式中、Ｒ８ａはフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつＲｅおよびＲｆはＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している原子と一緒になって、（１〜３Ｃアルキル）から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい５〜６員の環を形成している）と反応させるが、ここで、前記カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で行うステップか；または
（ｆ）Ｒ５がＣＮである式Ｉの化合物では、金属触媒ＣｕＣＮの存在下で、式ＶＩＩを有する対応する化合物を反応させるステップか
【化５７】
2013530947.tif 000059
［式中、Ｌ５は脱離原子または基である］；または
（ｇ）Ｒ８がＣＨ（ＯＨ）（１〜５Ｃアルキル）である式Ｉの化合物では、式ＶＩＩＩを有する対応する化合物を
【化５８】
2013530947.tif 000060
還元剤と反応させるステップか；または
（ｈ）Ｒ８が（１〜６Ｃアルキル）スルファニルである式Ｉの化合物では、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、式ＩＶを有する対応する化合物を
【化５９】
2013530947.tif 000061
［式中、Ｌ３は脱離原子または基である］、式ＮａＳ（１〜６Ｃアルキル）を有する試薬と反応させるステップと；
場合によって、任意の保護基を除去するステップと、かつ場合によってその塩を調製するステップとを含む。
【０１５２】
上記の方法の一実施形態では、Ｒ６ａは水素であり、かつＲ９およびＲ９ａは水素である。
【０１５３】
方法（ａ）では、脱離原子Ｌ１は例えば、Ｃｌなどのハライドであってよい。別法では、Ｌ１は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、ＮＯ２またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。一実施形態では、反応を塩基の存在下で行う。適切な塩基には、アミン塩基、例えば第三級アミン塩基など、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびトリエチルアミンが包含される。一実施形態では、反応をさらにパラジウム触媒およびリガンドの存在下で行う。適切な金属触媒には、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）およびニッケル触媒が包含される。例には、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＰｄＣｌ２およびＰｄ（ＯＡｃ）２が包含される。適切なリガンドには、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン、ＸＰＨＯＳ、ＤＩＰＨＯＳまたはｒａｃ−ＢＩＮＡＰが包含される。簡便な溶媒には、トルエン、エーテルなどの非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、ＤＭＥおよびＤＭＳＯが包含される。反応を好都合には、８０〜１３０℃などの高温、例えば１１０℃で行う。
【０１５４】
方法（ｂ）では、脱離原子Ｌ３は例えば、Ｃｌなどのハライドであってよい。別法では、Ｌ３は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、ＮＯ２またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。適切な金属触媒には、ＰｄＣｌ２−（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム（ＩＩ）触媒が包含される。塩基は例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩であってよい。簡便な溶媒には、エーテルなどの非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）またはトルエンが包含される。反応を好都合には、高温、例えば６０から１１０℃の間で行う。
【０１５５】
方法（ｃ）では、脱離原子Ｌ４は例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒなどのハライドであってよい。別法では、Ｌ４は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、ＮＯ２またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。一実施形態では、反応を、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行う。適切な金属触媒には、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＰｄＣｌ２およびＰｄ（ＯＡｃ）２などの触媒などのパラジウム（０）およびパラジウム（ＩＩ）触媒が包含される。適切なリガンドには、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン、ＸＰＨＯＳ、ＤＩＰＨＯＳまたはｒａｃ−ＢＩＮＡＰが包含される。簡便な溶媒には、トルエン、エーテルなどの非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、ＤＭＥまたはＤＭＳＯが包含される。反応を好都合には、８０〜１３０℃などの高温、例えば９０〜１１０℃で行う。
【０１５６】
方法（ｄ）では、脱離原子Ｌ５は例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒなどのハライドであってよい。別法では、Ｌ５は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、ＮＯ２またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。金属触媒は、Ｃｕ（Ｉ）トリフレートベンゼン−複合体、ＣｕＩ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒまたはＣｕ２Ｏであってよい。リガンドは例えば、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンであってよい。
【０１５７】
方法（ｅ）では、脱離原子Ｌ３は例えば、Ｃｌなどのハライドであってよい。別法では、Ｌ３は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、ＮＯ２またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。Ｂ（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）の例には、ボロン酸（即ち、ＲｅおよびＲｆが両方とも水素である）およびボロン酸エステルが包含される。ボロン酸エステルの例には、ジオキサボロラン（即ち、ＲｅおよびＲｆが、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい５員の環を形成している）およびジオキサボリナン（即ち、ＲｅおよびＲｆが、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい６員の環を形成している）が包含される。ジオキソボリナンの特定の例は、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（ビス（ピナコロアト）ジボロンとしても知られている）である。適切なパラジウム触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＰｄ（ＯＡｃ）２が包含される。簡便な溶媒には、エーテルなどの非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、トルエンまたはＤＭＦが包含される。反応を好都合には、高温、例えば７０から１１０℃の範囲の温度で行うことができる。塩基は例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであってよい。
【０１５８】
方法（ｆ）では、Ｌ５は、ハロゲンなどの脱離原子であってよい。別法では、Ｌ５は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、ＮＯ２またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。適切な溶媒には、ＮＭＰが包含される。反応を好都合には、高温、例えば１００〜１８０℃の範囲の温度、例えば１６０℃で行うことができる。
【０１５９】
方法（ｇ）では、適切な還元剤には、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨおよびＮａＣＮＢＨ３が包含される。適切な溶媒には、メタノールなどのアルコールが包含される。
【０１６０】
方法（ｈ）では、Ｌ３は、ハロゲンなどの脱離原子であってよい。別法では、Ｌ３は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、ＮＯ２またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。適切なパラジウム触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＰｄ（ＯＡｃ）２が包含される。塩基は例えば、リン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩であってよい。簡便な溶媒には、エーテルなどの非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、トルエンまたはＤＭＦが包含される。反応を好都合には、高温、例えば８０〜１３０℃の範囲の温度、例えば１００℃で行うことができる。
【０１６１】
ＬがＮＲｘであり、Ｒ６およびＲ６ａがＨであり、かつｎが１である式ＩＩの化合物は、一般スキーム１に示されているとおりに調製することができる。
【化６０】
2013530947.tif 000062
【０１６２】
スキーム１において、Ｐ１およびＰ２はアミン保護基である。スキーム１では、これらに限られないが、ＤＣＣなどの従来のアミド結合形成試薬を介して、保護アミノピペリジン基をアミノ酸中間体（１）にカップリングさせて、化合物（２）を得る。これらに限られないが、ヨウ化メチルなどのメチル化試薬を介して、化合物（２）を活性化させて、化合物（３）を得る。化合物（３）の環化を、これらに限られないが、ＮａＨまたはＬＨＭＤＳなどの塩基性条件下で行って、化合物（４）を得る。標準的な脱保護条件下で、化合物（４）の窒素保護基Ｐ２を除去して化合物（５）を得、続いて適切に官能化されたアリールまたはヘテロアリール基とＳｎＡｒ反応させると、標準的な脱保護条件下で化合物（６）の保護基Ｐ１を除去した後に、式ＩＩの化合物が得られる。スキーム１の一実施形態では、Ｒ９およびＲ９ａは水素である。
【０１６３】
一実施形態では、ＬがＯであり、Ｒ６およびＲ６ａがＨであり、かつｎが１、２または３である式ＩＩの化合物は、スキーム２に示されているとおりに調製することができる。
【化６１】
2013530947.tif 000063
【０１６４】
スキーム２において、Ｐ３はアミン保護基である。スキーム２では、アミノピペリジン（８）を酸塩化物（７）でアシル化して、化合物（９）を得る。これらに限られないが、ＮａＨなどのアルカリ金属水素化物、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミン塩基またはケイ素含有アルカリ金属アミド（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）などの塩基によって、化合物（９）を環化してラクタム（１０）を形成することを促進する。塩基条件下、例えば、水素化ナトリウム、カリウム  水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属水素化物または炭酸塩の存在下で、化合物１０を化合物１０（ａ）（Ｌ６が脱離基または原子である）とカップリングさせることができる。Ｒ５がＲ５ａＳＯ２−を有する基であり、ここで、Ｒ５ａが（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シクロプロピルメチル−またはフェニルである場合、これらに限られないが、銅およびパラジウム触媒などの金属触媒の存在下で、化合物（１１）を式Ｒ５ａＳＯ２Ｎａを有する対応する化合物とカップリングさせて、化合物（１２）を得ることができる。別法では、Ｒ５がＣＮである場合、化合物（１１）をＣｕＣＮと反応させて、化合物（１２）を得ることができる。別法では、化合物（１０）を化合物（１０ｂ）とカップリングさせて、化合物（１２）を得ることができる。標準的な脱保護条件下で、化合物（１２）の保護基Ｐ３を除去して、式ＩＩの化合物を得る。スキーム２の一実施形態では、Ｒ９およびＲ９ａは水素である。
【０１６５】
一実施形態では、ＬがＮＲｘであり、Ｒ６およびＲ６ａがＨであり、かつｎが２または３である式ＩＩの化合物は、スキーム３に示されているとおりに調製することができる。
【化６２】
2013530947.tif 000064
【０１６６】
スキーム３において、Ｐ４およびＰ５はアミン保護基である。スキーム３では、連続する還元アミノ化およびアミド結合形成を介して、アミノ酸（１３）をラクタム（１４）に変換する。標準的な脱保護条件下で化合物（１４）から保護基Ｐ５を除去し、続いて、標準的なＳｎＡｒ条件下で、脱保護化合物（１５）を化合物（１５ａ）とカップリングさせて、中間体（１６）を得る。当業者に知られている標準的なアルキル化条件下で、保護基Ｐ４を除去する前に、化合物（１５）のＮＨ２基を場合によってアルキル化することができる。化合物（１６）から保護基Ｐ４を除去して、式ＩＩの化合物を得る。スキーム３の一実施形態では、Ｒ９およびＲ９ａは水素である。
【０１６７】
一実施形態では、ＬがＯであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ６ａがＨであり（下記のスキームには図示されていない）、かつｎが２である式ＩＩの化合物は、スキーム４に従って製造することができる
【化６３】
2013530947.tif 000065
【０１６８】
スキーム４において、Ｐ６はヒドロキシル保護基であり、かつＰ７はアミン保護基である。スキーム４では、モノ保護されている酒石酸エステル（１７）を加水分解して、ビス酸（１８）にし、次いでこれを、アセトニドとして選択的に保護して、化合物（１９）を得る。これらに限られないが、ＤＣＣなどのカップリング試薬の存在下などの様々な方法によって、チオエステル（２１）を化合物（１９）から形成することができる。チオエステル（２１）をアルデヒド（２２）に還元することは、これらに限られないが、Ｅｔ３ＳｉＨおよびＰｄ／Ｃの存在下などの標準的な還元条件下で行うことができる。化合物（２２）を還元アミノ化し、同時に環化してラクタム（２３）にすることは、これらに限られないが、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨまたはＮａＣＮＢＨ３などの水素化物供給源の存在下、適切なアミノピペリジンを用いて行う。（２３）のアルコールを、これらに限られないが、メタンスルホニルなどの脱離基に対して活性化して、化合物（２４）を得ることで、塩基性条件下（例えば、Ｋ２ＣＯ３などのアルカリ金属炭酸塩の存在下）での化合物（２４ａ）のカップリングを立体化学の逆転を伴って可能として、Ｌ９が脱離基または原子である化合物（２５）を得る。Ｒ５が、Ｒ５ａＳＯ２−を有する基である場合（ここで、Ｒ５ａは、（１〜３Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シクロプロピルメチル−またはフェニルである）、これらに限られないが、銅およびパラジウム触媒などの金属触媒の存在下で化合物（２５）を、式Ｒ５ａＳＯ２Ｎａを有する対応する化合物とカップリングさせて、化合物（２６）を得ることができる。別法では、Ｒ５がＣＮである場合、化合物（２５）をＣｕＣＮと反応させて、化合物（２６）を得ることができる。別法では、化合物（２４）を化合物（２４ｂ）とカップリングさせて、化合物（２６）を得ることができる。標準的な脱保護条件下で、化合物（２６）の保護基Ｐ６を除去し、続いて、基Ｐ７を除去または保護して、化合物（２８）を得る。スキーム４の一実施形態では、Ｒ９およびＲ９ａは水素である。
【０１６９】
一実施形態では、ＬがＮＨであり、Ｒ６およびＲ６ａがＨであり、かつｎが１、２または３である式Ｖの化合物は、スキーム５にしたがって製造することができる。
【化６４】
2013530947.tif 000066
【０１７０】
スキーム５において、Ｐ８およびＰ９はアミン保護基である。スキーム５では、還元剤の存在下、標準的な還元アミノ化条件下で、保護アミノ酸（２９）を適切なケトンとカップリングさせて、化合物（３０）を得る。これらに限られないが、ＨＡＴＵなどの標準的なアミド結合形成試薬を用いて、化合物（３０）をラクタムに環化することを行って、化合物（３１）を得る。化合物（３１）の窒素保護基Ｐ９を除去して化合物（３２）を得、続いて、化合物（３２）を化合物（３２ａ）とカップリングさせて、化合物（３３）を得る。保護基Ｐ８を除去して、式Ｖの化合物を得る。当業者に知られている標準的なアルキル化条件を使用して、式ＶのＮＨ２基を場合によってアルキル化することができる。スキーム５の一実施形態では、Ｒ９およびＲ９ａは水素である。
【０１７１】
一実施形態では、ＬがＮＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ６ａがＨであり（下記のスキームには図示されていない）、かつｎが２である式ＩＩの化合物は、スキーム６にしたがって製造することができる。
【化６５】
2013530947.tif 000067
【０１７２】
スキーム６において、Ｐ６はヒドロキシル保護基であり、Ｐ７はアミン保護基である。化合物２４から出発して、アジドを例えばＮａＮ３と置き換えて、化合物（３４）を得る。例えばＰＰｈ３水溶液で、化合物（３４）を還元して、化合物（３５）を得る。アルカリ金属炭酸塩、例えばＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、化合物（３５）を化合物（３５ａ）とカップリングさせて、化合物（３６）を得る。標準的な脱保護条件下で保護基Ｐ６およびＰ７を除去して、化合物３８を得る。スキーム６の一実施形態では、Ｒ９およびＲ９ａは水素である。
【０１７３】
上記方法のいずれに記載されている化合物におけるアミン基も、例えばＧｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ編、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９１年に記載されている任意の簡便なアミン保護基で保護されていてよい。アミン保護基の例には、アシルおよびアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）などが包含される。同様に、カルボキシル基は、例えばＧｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ編、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、１９９１年に記載されているとおりの任意の簡便なカルボキシル保護基で保護することができる。カルボキシル保護基の例には、（１〜６Ｃ）アルキル基、例えばメチル、エチルおよびｔ−ブチルなどが包含される。アルコール基は、例えばＧｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ編、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、１９９１年に記載されているとおりの任意の簡便なアルコール保護基で保護することができる。アルコール（ヒドロキシル）保護基の例には、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが包含される。
【０１７４】
式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物もまた、新規であると考えられ、かつ本発明のさらなる態様として提供する。
【０１７５】
式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１１９の調節薬であり、かつこれらに限られないが、２型糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病の症状、代謝症候群、肥満、脂質異常症および関連状態を包含する疾患を治療または予防するために有用である。
【０１７６】
ＧＰＲ１１９の調節薬として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Ａに記載のアッセイによって実証することができる。
【０１７７】
「調節する」という用語は、機能または状態の治療、予防、抑制、増大または誘発を指す。例えば、化合物は、ヒトにおいてインスリンを増大させ、それによって高血糖症を抑制することによって、２型糖尿病を調節することができる。
【０１７８】
「調節薬」という用語は、本明細書で使用される場合、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニストおよび部分アゴニストという用語を包含する。
【０１７９】
「アゴニスト」という用語は、細胞において受容体に結合し、応答を引き起こす化合物を指す。アゴニストは、内生リガンド、ホルモンの作用を例えば模倣し、かつ内生リガンドが生じる応答と同様の生理学的応答を生じる。
【０１８０】
「部分アゴニスト」という用語は、細胞において受容体に結合し、部分的な応答を引き起こす化合物を指す。部分アゴニストは、内生リガンドの部分的な生理学的応答のみを生じる。
【０１８１】
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、受容体に結合してもそれ自体は生物学的応答を誘発しないが、アゴニストによって媒介される応答はブロックまたは緩衝する受容体リガンドの１タイプまたは薬物を指す。
【０１８２】
「インバースアゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、その受容体についてのアゴニストと同じ受容体結合部位に結合し、かつ受容体の構成活性を反転させる薬剤を指す。
【０１８３】
ある種の式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１１９のアゴニストである。
【０１８４】
ある種の式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１１９のインバースアゴニストである。
【０１８５】
ある種の式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１１９のアンタゴニストである。
【０１８６】
ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病またはＴ２ＤＭとしても知られている）を治療または予防するために有用である。糖尿病は、空腹時血漿グルコースレベル（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄＬ以上であり（２回で試験）、かつ７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の２時間血漿グルコースレベルが２００ｍｇ／ｄＬ以上である状態である。追加の典型的な症状には、多飲症、多食症および多尿症が包含される。
【０１８７】
したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において２型糖尿病を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１８８】
ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、糖尿病性合併症を治療または予防するために有用である。「糖尿病性合併症」という用語には、これらに限られないが、微小血管性合併症および大血管性合併症が包含される。微小血管性合併症は、一般に小さい血管損傷で生じる合併症である。これらの合併症には、例えば、網膜障害（目での血管損傷による視覚の機能障害または喪失）；神経障害（神経系への血管損傷による神経損傷および足障害）；および腎障害（腎臓での血管損傷による腎臓疾患）が包含される。大血管性合併症は、一般に大きな血管損傷から生じる合併症である。これらの合併症には例えば、心臓血管疾患および末梢血管疾患が包含される。心臓血管疾患は一般に、例えば高血圧症（高血圧とも称される）、虚血性心疾患、脳卒中およびリウマチ性心疾患を包含する複数の形態のうちのいずれかである。末梢血管疾患は、心臓以外の任意の血管の疾患を指す。これは多くの場合に、足および腕の筋肉へと血液を送る血管の狭窄である。
【０１８９】
したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において糖尿病性合併症を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態では、糖尿病性合併症は、網膜障害（糖尿病性網膜症としても知られている）である。
【０１９０】
ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、糖尿病の症状を治療または予防するために有用である。糖尿病の「症状」という用語には、これらに限られないが、多尿症、多飲症および多食症が包含され、本明細書で使用される場合、その一般的な用法が組み込まれる。例えば、「多尿症」は、一定の期間の間の大量の尿の通過を意味し；「多飲症」は、慢性で過度の渇きを意味し；かつ「多食症」は過剰な摂食を意味する。他の糖尿病の症状には例えば、ある種の感染（特に真菌およびブドウ球菌感染）に対する高い感染性、悪心およびケトアシドーシス（血液中でのケトン体の産生の増大）が包含される。
【０１９１】
したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において糖尿病の症状を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１９２】
ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、哺乳動物において代謝症候群を治療または予防するために有用である。「代謝症候群」という用語は、腹部肥満、インスリン耐性、グルコース不耐性、高血圧および脂質異常症を包含する一群の代謝異常を指す。これらの異常は、２型糖尿病および心臓血管疾患の高いリスクと関連していることが知られている。式Ｉの化合物はまた、代謝症候群に関連する不利な続発症のリスクを減少させるために、かつアテローム硬化症が進展するリスクを減少させ、アテローム硬化症の発症を遅延させ、かつ／またはアテローム硬化症の続発症のリスクを減少させる際に有用である。アテローム硬化症の続発症には、アンギナ、跛行、心臓発作、脳卒中などが包含される。
【０１９３】
したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において代謝症候群を治療する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態では、代謝症候群は耐糖能障害である。一実施形態では、代謝症候群はインスリン耐性である。一実施形態では、代謝症候群はアテローム硬化症である。
【０１９４】
ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、哺乳動物において肥満を治療または予防するために有用である。「肥満」という用語は、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎに従って、男性で２７．８ｋｇ／ｍ２超および女性で２７．３ｋｇ／ｍ２超の肥満指数（「ＢＭＩ」）を指す（ＢＭＩは、体重（ｋｇ）／身長（ｍ２）に等しい）。肥満は、糖尿病および高脂血症を包含する様々な医学的状態に関連している。肥満はまた、２型糖尿病を進展させる公知の危険因子でもある。
【０１９５】
したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において肥満を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１９６】
式Ｉの化合物はまた、これらに限られないが、脂質異常症および異常リポタンパク血症などの疾患および障害を治療または予防するために有用であり得る。
【０１９７】
「脂質異常症」という用語は、リポタンパク質の低い、かつ／または高いレベルの両方を包含する血漿中の異常なレベルのリポタンパク質を指す（例えば、高レベルのＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬおよび低レベルのＨＤＬ）。
【０１９８】
「異常リポタンパク血症」という用語は、血液中の異常なリポタンパク質を指し、これには、高脂血症、Ｉ型、ＩＩ−ａ型（高コレステロール血症）、ＩＩ−ｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型（高トリグリセリド血症）およびＶ型（高トリグリセリド血症）を包含する高リポタンパク血症（血液中の過剰なリポタンパク質）が包含される。
【０１９９】
したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において脂質異常症を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０２００】
本発明の他の態様は、哺乳動物においてリポタンパク血症を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０２０１】
活性ＧＬＰ−１のレベルをｉｎ  ｖｉｖｏで上昇させることによって、化合物は、アルツハイマー病、多発性硬化症および統合失調症などの神経障害を治療する際に有用である。
【０２０２】
したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において神経障害を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態では、神経障害はアルツハイマー病である。
【０２０３】
式Ｉの化合物は一般に、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含）、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患および状態を治療または予防するために有用である。
【０２０４】
したがって、本発明の一態様は、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含）、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患および状態を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態では、疾患は、２型糖尿病から選択される。
【０２０５】
式Ｉの化合物はまた、肥満対象において満腹感を増大させ、食欲を低下させ、かつ体重を減少させるために有用であり得、したがって、高血圧、アテローム硬化症、糖尿病および脂質異常症などの肥満に関連する共存症のリスクを低下させる際に有用であり得る。
【０２０６】
したがって、本発明は、哺乳動物において満腹感を誘発し、食欲を低下させ、かつ体重を減少させる方法を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０２０７】
一態様では、本発明は、哺乳動物において満腹感を誘発する方法を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０２０８】
一態様では、本発明は、哺乳動物において食物摂取量を減少させる方法を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０２０９】
一態様では、本発明は、哺乳動物の体重増加を制御または低減する方法を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０２１０】
式Ｉの化合物は、単一の療法として単独で投与することができるか、または同じか、または異なる作用機序によって作用する１種または複数の他の物質および／または治療に加えて投与することができる。これらの薬剤は、１種または複数の式Ｉの化合物と共に、同じか、または別々の剤形の一部として、同じか、または異なる投与経路を介して、かつ同じか、または異なる投与スケジュールで、当業者に知られている標準的な医薬実施に従って投与することができる。
【０２１１】
したがって、式Ｉの化合物は、１種または複数の追加の薬物、例えば、インスリン製剤、インスリン耐性を改善するための薬剤（例えばＰＰＡＲガンマアゴニスト）、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアニド、インスリン分泌促進物質、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害薬、β−３アゴニスト、アミリンアゴニスト、ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬、グルコース新生阻害薬、ナトリウム−グルコース共輸送体阻害薬、糖尿病性合併症のための既知の治療薬、抗高脂血症薬、降圧薬、抗肥満薬、ＧＬＰ−Ｉ、ＧＩＰ−Ｉ、エキセンジンなどのＧＬＰ−Ｉ類似体（例えばエクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）、エクセナチド−ＬＡＲおよびリラグルチド）およびヒドロキシステロールデヒドロゲナーゼ−１（ＨＳＤ−Ｉ）阻害薬などと組み合わせて使用することができる。
【０２１２】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的、予防的、寛解的または防止的処置を指す。有利か、または所望の臨床結果には、検出可能か、または検出不可能かに関わらず、これらに限られないが、症状の緩和、疾患規模の縮小、疾患状態の安定化（即ち、悪化させない）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または寛解ならびに緩解（一部または全部に関わらない）が包含される。「治療」はまた、治療を受けない場合に予期される生存期間と比較した場合の、生存期間の延長も意味し得る。治療を必要とするヒトには、既にその状態もしくは障害を有するヒト、さらにその状態もしくは障害を有しやすいヒトまたはその状態または障害を予防すべきヒトが包含される。
【０２１３】
一実施形態では、「治療」または「治療する」という用語は本明細書で使用される場合、本明細書に記載されているとおりの障害もしくは状態に関連する症状の全部もしくは一部の緩和またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の減速もしくは停止を意味する。
【０２１４】
一実施形態では、「予防」という用語は本明細書で使用される場合、本明細書に記載されているとおりの疾患もしくは状態またはその症状の全部または一部の発症、再発または拡散の予防を意味する。
【０２１５】
「有効量」および「治療的有効量」という用語は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与された場合に、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療または予防するのに十分か、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１種または複数の症状を緩和、改善または除去するのに十分か、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態または障害の１種または複数の症状の発症を予防または遅延させるのに十分な化合物の量を指す。そのような量に対応する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物のアイデンティティ（例えば体重）などの因子に応じて変化するが、それにもかかわらず、当業者であれば常套的に決定することができる。
【０２１６】
本明細書で使用される場合、「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載されている疾患を有するか、またはそのリスクを有する温血動物を指し、これらに限られないが、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスターおよびヒトを包含する霊長類が包含される。
【０２１７】
本発明の化合物は、任意の簡便な経路によって、例えば胃腸管（例えば直腸で、または経口で）、鼻孔、肺、筋系もしくは血管系または経皮もしくは皮膚で投与することができる。化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤において慣用の成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味剤、充填剤、添加剤およびさらなる活性薬剤を含有してよい。非経口投与が望ましい場合には、組成物は無菌であり、注射または点滴に適した液剤または懸濁剤の形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成している。
【０２１８】
本発明はさらに、本明細書において上記で定義されたとおりの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０２１９】
適切な経口剤形の例は、無水ラクトース約９０〜３０ｍｇ、ナトリウムクロスカルメロース約５〜４０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）Ｋ３０約５〜３０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム約１〜１０ｍｇと配合されている本発明の化合物約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含有する錠剤である。粉末化成分を初めに一緒に混合し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。生じた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、慣用の装置を使用して圧縮して錠剤にすることができる。本発明の化合物、例えば５〜４００ｍｇを適切な緩衝溶液、例えばリン酸塩緩衝液に溶かし、所望の場合には等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって、エアロゾル製剤を調製することができる。例えば、０．２ミクロンフィルターを使用して、溶液を典型的には濾過して、不純物および汚染物質を除去する。
【０２２０】
本発明はさらに、療法で使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含）、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症または多発性硬化症を治療する際に使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含）、肥満、脂質異常症または異常リポタンパク血症を治療する際に使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、２型糖尿病を治療する際に使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２２１】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において２型糖尿病を治療する際に使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２２２】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において糖尿病性合併症を治療する際に使用するための本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２２３】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において糖尿病の症状を治療する際に使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２２４】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において代謝症候群を治療する際に使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、代謝症候群は高血糖症である。一実施形態では、代謝症候群は耐糖能障害である。一実施形態では、代謝症候群はインスリン耐性である。一実施形態では、代謝症候群はアテローム硬化症である。
【０２２５】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において肥満を治療する際に使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２２６】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において脂質異常症を治療する際に使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２２７】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において異常リポタンパク血症を治療する際に使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２２８】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において神経障害を治療する際に使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、神経障害はアルツハイマー病である。
【０２２９】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において満腹感を誘発する際に使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２３０】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において食物摂取量を減少させる際に使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２３１】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物において体重増加を制御または低減する際に使用するための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２３２】
さらなる態様では、本発明は、２型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群（高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含）、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２３３】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において２型糖尿病を治療する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２３４】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において糖尿病性合併症を治療する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２３５】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において糖尿病の症状を治療する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２３６】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において代謝症候群を治療する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２３７】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において代謝症候群を治療する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、代謝症候群は高血糖症である。一実施形態では、代謝症候群は耐糖能障害である。一実施形態では、代謝症候群はインスリン耐性である。一実施形態では、代謝症候群はアテローム硬化症である。
【０２３８】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において肥満を治療する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２３９】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において脂質異常症を治療する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２４０】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において異常リポタンパク血症を治療する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２４１】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において神経障害を治療する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、神経障害はアルツハイマー病である。
【０２４２】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において満腹感を誘発する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２４３】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において食物摂取量を減少させる際式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２４４】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において体重増加を制御または低減する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２４５】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において２型糖尿病を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２４６】
本発明の他の実施形態は、糖尿病性合併症を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２４７】
本発明の他の実施形態は、糖尿病の症状を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２４８】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において代謝症候群を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２４９】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において肥満を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２５０】
本発明の他の実施形態は、脂質異常症または異常リポタンパク血症を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２５１】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において神経障害を治療するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２５２】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において満腹感を誘発するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２５３】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において食物摂取量を減少させるための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２５４】
本発明の他の実施形態は、哺乳動物において体重増加を制御または低減するための医薬品を製造する際の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【０２５５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜１６６の化合物のまたは薬学的に許容されるその塩の任意のいずれかから選択される。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸塩または塩酸塩である。
【実施例】
【０２５６】
実施例
次の実施例で、本発明を説明する。下記に記載されている実施例では別段に示されていない限り、全ての温度は摂氏温度で示されている。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ａｌｆａ、Ａｅｓａｒ、ＴＣＩ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅなどの市場の供給者または他の適切な供給者から購入し、かつ別段に示されていない限り、さらに精製することなく使用した。ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦ）およびジオキサンは、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）ボトルで購入し、かつ受け取ったままで使用した。
【０２５７】
下記に記載されている反応を一般に、窒素またはアルゴンの正圧下、または乾燥管を用いて（別段に述べられていない限り）、無水溶媒中で行い、かつ反応フラスコに典型的には、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム隔壁を備えた。ガラス器具をオーブン乾燥させ、かつ／または熱乾燥させるか、または乾燥窒素流下で乾燥させる。
【０２５８】
カラムクロマトグラフィーを別段に規定されていない限り、シリカゲルまたはＣ−１８逆相カラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）で、または慣用のフラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲルで使用して行った。
【０２５９】
本明細書で使用される略語は次の意味を有する：
【表１】
2013530947.tif 000068
【０２６０】
生物学的アッセイ
実施例Ａ
ｃＡＭＰ産生アッセイ
テトラサイクリン誘発性発現についてｔｅｔ−ｏｎエレメントを含有するＣＭＶプロモーターの制御下で、ＧＰＲ１１９受容体の変更変種（ヒト受容体と９４％同一）を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞をこのアッセイでは利用した。ＬＡＮＣＥ  ｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して、この細胞系で、ＧＰＲ１１９アゴニスト誘発環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）産生を測定した。アッセイのための細胞の処理ストックを生じさせるために、３７℃、５％ＣＯ２の存在下で、細胞を１μｇ／ｍＬのドキシサイクリンで一晩処理して、受容体発現を誘発した。次いで、０．０５％のトリプシンでの酵素の分離によって細胞を回収し、凍結培地（それぞれ１０％のウシ胎児血清およびＤＭＳＯを有するＤＭＥＭ増殖培地）に再懸濁させ、分取し、−８０℃で凍結させた。アッセイの当日に、凍結細胞を解凍し、ＰＢＳ中で１回洗浄し、かつ５ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％のＢＳＡおよびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７共役抗ｃＡＭＰ抗体（希釈１：１００）を含有するハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）中に再懸濁させた。次いで、細胞懸濁液をＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ  Ｐｌｕｓ白色の３８４ウェルアッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に２０００細胞／ウェルで移した。試験化合物を０．２ｎＭから１０μＭの範囲の最終濃度で、アッセイプレートに加え、続いて周囲温度で１時間インキュベートした（体積＝１０μＬ／ウェル）。ＤＭＳＯ濃度を０．５％で一定に保持した。試験化合物と共にインキュベートした後に、ビオチン化ｃＡＭＰ／ユウロピウム共役ストレプトアビジン複合体（ユウロピウム標識ｃＡＭＰトレーサー）を含有する洗浄性緩衝液１０μＬをアッセイプレート上の各ウェルに加え、続いて、周囲温度で２時間インキュベートした。このインキュベーションの間、溶解細胞から放出されるｃＡＭＰは、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７共役抗体への結合に関して、ユウロピウム標識ｃＡＭＰトレーサーと競合する。アゴニスト誘発細胞ｃＡＭＰ産生は、ユウロピウム標識ｃＡＭＰトレーサーと大いに競合し、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーによって検出される時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナルにおいて比例低下をもたらした。次いで、ｃＡＭＰ標準的曲線を使用して、生のシグナルデータを補間することによって、細胞ｃＡＭＰレベルを決定した。基本レベルに対してｃＡＭＰの増大を１．５倍以上刺激した場合に、化合物を、アゴニスト活性を有すると決定した。実施例１〜１６５の化合物についての結果を表Ａに示す。
【表２−１】
2013530947.tif 000069
【表２−２】
2013530947.tif 000070
【表２−３】
2013530947.tif 000071
【表２−４】
2013530947.tif 000072
【０２６１】
調製Ａ
１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化６６】
2013530947.tif 000073
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３．０ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−５−エチルピリミジン（４．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密閉管中、１００℃で１８時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。残渣をシリカゲル（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
【０２６２】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
調製Ｂ
ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン
【化６７】
2013530947.tif 000074
ステップＡ：４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルアニリン（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメチルジスルファン（３５ｍＬ、３９４ｍｍｏｌ）に溶かし、窒素下で７５℃に加熱した。亜硝酸イソアミル（８．５２ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を反応物に、付加漏斗を介し、還流凝縮器を通過させてに滴加した（約１滴／秒）。（注：添加が早すぎると、多大な発熱が生じ得る）。添加が完了した後に、反応物を９５℃に１時間加熱し、かつ周囲温度に冷却した。反応物を濃縮し、シリカゲル（１００％ヘキサン）で精製して、（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）（メチル）スルファン（４．９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、収率８５．０％）をオレンジ色の固体として得た。
【０２６４】
ステップＢ：（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）（メチル）スルファン（４．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、氷浴中で冷却した。７０％ＭＣＰＢＡ（１１ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１５分撹拌し、次いで周囲温度に加温した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルで精製して（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）、１−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色の固体として得た。
【０２６５】
調製Ｃ
１，２，４−トリフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼン
【化６８】
2013530947.tif 000075
ステップＡ：亜硫酸ナトリウム（１５３ｇ、１２１４ｍｍｏｌ）の水１０００ｍＬ中の溶液に、２，４，５−トリフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中の溶液を滴加した。スルホニルクロリドの添加が完了した後に、１ＮのＮａＯＨを加えることによって、反応物を約ｐＨ１４まで塩基性にし、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４約１００ｍＬを使用して、ｐＨ約１まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、かつ合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルフィン酸（３４ｇ、１００％）を得た。
【０２６６】
ステップＢ：２，４，５−トリフルオロベンゼンスルフィン酸（３４ｇ、１７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ヨードメタン（２１．６ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６０．５ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水と酢酸エチルとに分配し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルで精製して（ヘキサン中１５〜１００％のＥｔＯＡｃ）、１，２，４−トリフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼン（２５．８ｇ、１２３ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色の固体として得た。
【０２６７】
表１中の次の化合物もまた、調製Ｃに従って調製した。
【表３】
2013530947.tif 000076
【０２６８】
調製Ｄ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６９】
2013530947.tif 000077
ステップＡ：（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）酢酸（２５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし、氷浴中で冷却した。エタンチオール（２１．２ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．３５１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、続いてＤＣＣ（３５．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を氷浴中で１時間、次いで周囲温度で２時間撹拌した。酢酸（４５ｍＬ）を加え、次いで混合物を１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を激しく撹拌されているエーテル（４００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。濾液を１０％炭酸ナトリウム、水、０．５ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中１〜５〜１０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｒ）−Ｓ−エチル２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンチオエート（２２．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ、収率７１．８％）を無色透明なオイルとして得たが、これは固化して白色の固体になった。
【０２６９】
ステップＢ：（Ｒ）−Ｓ−エチル２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンチオエート（２２．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし、窒素でパージし、かつ炭素上１０％のパラジウム（２．１９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、かつトリエチルシラン（２４．７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、付加漏斗を介して３０分かけて滴加し、かつ窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して（ヘキサン中１０から４０％のＥｔＯＡｃ）、（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセトアルデヒド（１６ｇ、１０１ｍｍｏｌ、収率９８．１％）を透明無色のオイルとして得た。
【０２７０】
ステップＣ：（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセトアルデヒド（１６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５００ｍＬ）に溶かし、かつｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４０．５ｇ、２０２ｍｍｏｌ）および酢酸（６．９４ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加え、かつ周囲温度で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．３ｇ、３０４ｍｍｏｌ）を３回で加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を慎重に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、抽出し、１０％クエン酸、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体をシリカゲルで精製して（ＥｔＯＡｃ中５から１０％のメタノール）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．５ｇ、７２．１ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を白色の固体として得た。
【０２７１】
ステップＤ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．５ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０．１ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）に溶かし、塩化メタンスルホニル（６．７４ｍＬ、８６．５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、かつ周囲温度で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製Ｄ；２５．５ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  ５．２ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ）、４．３ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、４．１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、３．４ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、３．３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、３．３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）、２．８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、２．６ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．３ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、１．７ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、１．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、１．５ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
【０２７２】
調製Ｅ
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化７０】
2013530947.tif 000078
ステップＡ：ＨＢＴＵ（８．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸（５．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．２ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。ベンジル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、かつ混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を１ＮのＮａＯＨ（５００ｍＬ）に注ぎ、合わせた有機層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、（Ｓ）−ベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、２１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０２７３】
ステップＢ：（Ｓ）−ベンジル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の未希釈ＭｅＩ（４０．２ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）中の溶液を周囲温度で４時間撹拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させて、（Ｓ）−ベンジル４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートメチオジド塩（１０ｇ、１７ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
【０２７４】
ステップＣ：（Ｓ）−ベンジル４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートメチオジド塩（１０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、かつ混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注ぎ、かつＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、（Ｓ）−ベンジル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０２７５】
ステップＤ：（Ｓ）−ベンジル  ４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１７ｍｍｏｌ）の５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、かつ飽和炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、（Ｓ）−ベンジル４−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、１１ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
【０２７６】
ステップＥ：（Ｓ）−ベンジル４−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、１，２−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液を１２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空濃縮した。物質をシリカゲルで精製して（１００％ＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ベンジル４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、２，７ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
【０２７７】
ステップＦ：（Ｓ）−ベンジル４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３００μＬ）中の溶液を４０ＰＳＩで、１０％ＤｅｇｕｓｓａタイプのＰｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）を用いて１８時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、かつ固体をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液中のメタノールを真空除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、６４％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
表２中の次の化合物もまた、調製Ｅの方法に従って調製した。
【表４】
2013530947.tif 000079
【０２７９】
調製Ｆ
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オンヒドロクロリド
【化７１】
2013530947.tif 000080
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製Ｄ；１．７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶かし、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を窒素下で７０℃に加熱した。反応物は紫色に、次いで、黒色になった。反応物を３時間後に、周囲温度に冷却し、かつ水とＥｔＯＡｃとに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色の固体として得た。
【０２８０】
ステップＢ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶かし、かつ窒素でパージした。メタンスルフィン酸ナトリウム（０．６０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕ（Ｉ）トリフラートベンゼン複合体（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃の油浴に窒素下で没入させ、一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（１００％ＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色の固体として得た。
【０２８１】
ステップＣ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、かつジオキサン中４ＮのＨＣｌ（約１５ｍＬ）を加え、かつ周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オンヒドロクロリド（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、収率１０９％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
表３中の次の化合物もまた、調製Ｆの手順に従って調製した。
【表５】
2013530947.tif 000081
【０２８３】
調製Ｇ
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化７２】
2013530947.tif 000082
ステップＡ：（Ｄｕｔｔｏｎｅ，Ｆ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、４６、２０５７から変更された条件）  （メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．１９ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の無水エーテル（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に−１０℃、窒素下でフェニルリチウム（１．９３ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中１．８Ｍの溶液を１分かけて、シリンジを使用して加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。（Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセトアルデヒド（調製Ｄ、ステップＢ；０．５００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のエーテル／ＴＨＦ  １：１（５０ｍＬ）中の溶液を付加漏斗を介して導入し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、４時間撹拌した。粗製物を濾過し、かつ残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中５〜５０％のＥｔＯＡｃ）、（Ｒ）−５−（３−メトキシアリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（０．３５５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率６０％）を無色透明のオイル（（Ｅ）−および（Ｚ）−異性体の混合物）として得た。
【０２８４】
ステップＢ：（Ｄｕｔｔｏｎｅ，Ｆ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年、４６、２０５７から変更された条件）。（Ｒ）−５−（３−メトキシアリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（６００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のアセトン（３２．２ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１滴）中の溶液を周囲温度で７０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４〜５滴）を加え、かつ混合物を周囲温度で真空濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、かつ真空濃縮して、（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパナール（４０７ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄色のオイル（アルデヒドとジメチルアセタールとの２：１混合物）として得た。
【０２８５】
ステップＣ：（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパナール（２．０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．９２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、内部温度が５℃を超えないようにした。混合物を一晩撹拌したが、その間、周囲温度に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、かつ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによってＣ１８で精製して（水中０〜６０％のＡＣＮ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−オキソ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレートを薄白色の固体（１．５５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、収率５７％）として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９９．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０２８６】
ステップＤ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（１５１ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に８℃で、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１７６μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。塩化メタンスルホニル（４７．３μＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加えたが、内部温度が５℃を超えないようにした。４５分後に、追加の塩化メタンスルホニル（２２μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、かつ撹拌を１５分間続けた。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ２５ｍＬを、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍＬ）をシリンジを介して加えたが、内部温度が５℃を超えないようにした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、かつ真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  δ４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０２８７】
ステップＥ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（１．１０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、３００メッシュ、粉末化）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の撹拌混合物に、４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール（７３３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間、窒素下で還流加熱した。混合物を真空濃縮し、シリカゲルで精製して（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレートを白色の固体（９８７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率６７％）として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。キラルＨＰＬＣ分析によって、この物質がｅｅ約８１％であることが示された。
【０２８８】
順相キラル方法条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰＡＫ  ＡＤＨ（４．６×１５０ｍｍ；５μｍ、Ｐａｒｔ  ＃１９３２４）；ＵＶ：２２２ｎｍ；試料調製：０．５ｍｇ／ｍＬメタノール；注入体積：１０μＬ；適切な保持時間：（Ｒ）−鏡像異性体：９．２分；（Ｓ）−鏡像異性体：９．８分。
【表６】
2013530947.tif 000083
【０２８９】
ステップＦ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（２１９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．５５ｍＬ）中の懸濁液を脱酸素し、窒素でパージした。Ｃｕ（Ｉ）トリフラートベンゼン複合体（７７．６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６３．４ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を導入し、不均一系混合物を密閉し、かつ油浴中で１１０℃に加熱し、かつ１８時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬで３回洗浄）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（３０５ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、収率４４％）を薄黄色のオイルとして得たが、これは固化した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０２９０】
ステップＧ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＩＰＡ中５ＭのＨＣｌ（１．５１ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で６時間撹拌し、かつ真空濃縮した。残渣を１ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）中で攪拌した。有機層を合わせた、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、かつ真空濃縮して、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オンを薄茶色の泡（２８２ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、収率９６％）として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
実施例１
（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【化７３】
2013530947.tif 000084
ステップＡ：（Ｓ）−ベンジル４−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）（調製Ｅ、ステップＤ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶かした。ラセミのＢｉｎａｐ（１４７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（９４７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９２４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物に窒素を５分間気泡導入した。Ｐｄ２ｄｂａ３（１０８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を９５℃で油浴に一晩没入させた。反応物を周囲温度に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中５０から１００％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ベンジル４−（３−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率７６．１％）を淡褐色の固体として得た。
【０２９２】
ステップＢ：（Ｓ）−ベンジル４−（３−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、かつ１０％Ｐｄ／Ｃを加え、かつ水素のバルーン圧下で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（６８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率１０２％）を得た。
【０２９３】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（４２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かし、かつ２，５−ジクロロピラジン（２０３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２９７μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃に一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水（６０ｍＬ）を加え、かつ固体を濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中の７０から１００％ＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（３３０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ、収率６０．２％）を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
実施例２
（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【化７４】
2013530947.tif 000085
（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（実施例１；３２０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（５４．２ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ）を加え、かつ窒素でパージした。ジエチル亜鉛（ＴＨＦ中１Ｍ；７９７μＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を６０℃に１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（１００％ＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（１７５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を淡褐色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
実施例３
（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【化７５】
2013530947.tif 000086
ステップＡ：（Ｓ）−ベンジル４−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５、７．９ｍｍｏｌ）（調製Ｅ、ステップＤ）、１，２，４−トリフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼン（３．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液を、窒素を使用して脱ガスし、かつ密閉管中、１３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、かつＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで真空濃縮した。物質をシリカゲルで精製して（１００％ＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ベンジル４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
【０２９６】
ステップＢ：（Ｓ）−ベンジル４−（３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液を、水素の二重バルーンを使用して、１０％のＤｅｇｕｓｓａタイプのＰｄ／Ｃ（６５０ｍｇ）を用いて１８時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、かつ固体をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を真空濃縮して、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、＞９５％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（表２、化合物１；１．５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．５０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、２，５−ジクロロピラジン（１．２０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に３時間、窒素下で加熱した。混合物をブライン（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、オイルを得た。エーテル（１００ｍＬ）を加え、かつ沈澱物を一晩形成させた。エーテルをデカンテーションし、固体を、エタノール（１００ｍＬ）を使用して還流で５分間撹拌しながら摩砕した。物質をカラムクロマトグラフィーによって、５０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製した。生じた固体を週末にわたって高真空下で乾燥させて、表題化合物（０．８３ｇ、収率３９％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
実施例４
（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【化７６】
2013530947.tif 000087
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製Ｅ；３ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．３５ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、２，５−ジクロロピラジン（２．５１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で３０分間脱ガスし、次いで、１００℃で４時間、窒素下で撹拌した。混合物をブライン（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、オイルを得た。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、かつ沈澱物を一晩形成させた。エーテルをデカンテーションし、固体を、エタノール（１００ｍＬ）を使用して還流で５分間撹拌しながら摩砕した。懸濁液を濾過し、かつ固体を、エタノールを使用して洗浄して、固体の結晶を得た。この固体を週末にわたって高真空下で乾燥させて、表題化合物（２．９ｇ、収率７３％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
次の化合物もまた、実施例４に従って調製した。
【表７−１】
2013530947.tif 000088
【表７−２】
2013530947.tif 000089
【表７−３】
2013530947.tif 000090
【０３００】
実施例２４
１−（１−（５−エチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【化７７】
2013530947.tif 000091
窒素パージされた容器に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０３８６ｇ、０．０４２２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．１６９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（０．０６００ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリジン（０．１００ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製Ｅ；０．３００ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン（４ｍＬ、窒素でパージ）を加え、かつ反応物を１００℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、かつ水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカで１００％のＥｔＯＡｃで溶離して精製して、１−（１−（５−エチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（０．１７７ｇ、収率５４％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
実施例２５
３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−フェニルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化７８】
2013530947.tif 000092
実施例２４の方法に従って調製。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
実施例２６
３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン
【化７９】
2013530947.tif 000093
ステップＡ：付加漏斗および還流凝縮器を備えた三つ口フラスコに、赤リン（１．８５ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびバレロラクトン（１２．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を氷浴で０℃に冷却し、臭素（４２．１ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を滴加した（注：かなり発熱）。添加が完了した後に、暗色のスラリーを、油浴を用いて５０℃で１２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、新たな丸底フラスコに蒸留のために移した。２，５−ジブロモペンタノイルブロミド（１７．５ｇ、４５％）を０．５ｍｍ水銀の真空下、８３〜８５℃で蒸留し、かつ透明な液体として単離した。粗製物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０３０３】
ステップＢ：０℃に冷却された粗製の２，５−ジブロモペンタノイルブロミド（６．５０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０６ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４．２３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応物を４時間撹拌し、この時点で、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加えることによって、反応物をクエンチした。有機層を分離し、かつ水性層を追加のＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルで精製して（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジブロモペンタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．００ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
【０３０４】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジブロモペンタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．２２０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、かつ次いで真空下で濃縮した。生じた物質を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’カルボキシレート（１．３５ｇ、７５％）を白色の固体として得た。
【０３０５】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’カルボキシレート（７２３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノール（４６０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、かつ水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルで精製して（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（７１０ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。
【０３０６】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（７１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｃｕ（Ｉ）トリフラートベンゼン複合体（７３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（２２２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６６．３ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルで精製して（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、透明なオイルを得た。次いで、この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、過剰のエーテル中２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮して、３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１，４’−ビピペリジン−２−オンＨＣｌ塩（２３８ｍｇ、８９％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３０７】
ステップＦ：３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１，４’−ビピペリジン−２−オンＨＣｌ塩（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−５−エチルピリミジン（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを有する水中５から９５％のアセトニトリル）によって精製した。合わせたフラクションを濃縮して、ＣＨ３ＣＮを除去し、かつＮａＨＣＯ３を加えることによって、ｐＨを中性に調節した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮して、３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（１５ｍｇ、２０％）をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
実施例２７Ａおよび２７Ｂ
（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オンおよび（Ｒ）−１−（１−（５−エチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【化８０】
2013530947.tif 000094
（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（実施例２７Ａ）および（Ｒ）−１−（１−（５−エチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（実施例２７Ｂ）を、１−（１−（５−エチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（実施例２４）をキラル分取ＨＰＬＣによって精製することによって単離した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０９】
実施例２８
１−（１−（５−エチル−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【化８１】
2013530947.tif 000095
窒素パージされた反応容器に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１２９ｇ、０．０１４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２２９ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ−ｒａｃ（０．０３５ｇ、０．０５６３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチル−３−メチルピリジン（０．０３７ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製Ｅ；０．１００ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン（３ｍＬ、窒素でパージ）を加え、かつ反応物を１１０℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、かつ水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつ分取ＨＰＬＣ（Ｐａｒａｌｌｅｘ  Ｆｌｅｘ）によって精製して、１−（１−（５−エチル−３−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（０．０２６ｇ、収率２３％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
実施例２９
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート
【化８２】
2013530947.tif 000096
（Ｓ）−１−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（実施例７；０．３０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、窒素をそのまま、その溶液に３０分間気泡導入し、続いて、ジイソプロピル亜鉛（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（０．０９６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で３時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をアセトニトリルに入れ、かつ濾過し、かつ溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを有する水中５から９５％のアセトニトリル）で精製して、（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート（０．０２７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率９．７％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
実施例３０
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化８３】
2013530947.tif 000097
（Ｓ）−１−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（実施例７；０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０５６ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０４５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、脱ガスされたトルエン（３ｍＬ）中で希釈した。ナトリウムメタンチオレート（０．０３２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を１００℃で一晩撹拌した。物質を周囲温度に冷却し、かつフラッシュクロマトグラフィー処理して、（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．０１１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１２％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８０．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
実施例３１
（Ｓ）−１−（１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【化８４】
2013530947.tif 000098
（Ｓ）−１−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（実施例７；０．０９０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．０５７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．４４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を密閉管中でジオキサンに懸濁させ、１１０℃で一晩撹拌した。物質を冷却し、かつシリカゲルで濾過した（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。物質を逆相ＨＰＬＣ精製（水中５から９５％のアセトニトリル）によって精製して、（Ｓ）−１−（１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（０．０３７ｇ、収率４２％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１３】
次の化合物を実施例３１の方法に従って調製した。
【表８】
2013530947.tif 000099
【０３１４】
実施例３４
（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【化８５】
2013530947.tif 000100
ステップＡ：１−（（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（調製Ａ；２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、かつ混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を１ＮのＮａＯＨ（５００ｍＬ）に注ぎ、合わせた有機層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（４．４ｇ、１０ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
【０３１５】
ステップＢ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（４．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の未希釈ヨウ化メチル（２２ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）中の溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートメチルヨージド（７ｇ、１２ｍｍｏｌ、＞９５％）を得た。
【０３１６】
ステップＣ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートメチルヨージド（７ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の溶液に、オイル中６０％のＮａＨ（５８０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、ＤＭＦ（７ｍＬ）を加え、かつ混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（７０ｍＬ）に注ぎ、かつ溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。生じたオイルをエーテル（１００ｍＬ）で摩砕し、かつエーテル層をブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルカルバメート（３．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
【０３１７】
ステップＤ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルカルバメート（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、かつ１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、（Ｓ）−３−アミノ−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．７５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０３１８】
ステップＥ：（（Ｓ）−３−アミノ−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１，２−ジフルオロ−４−（エチルスルホニル）ベンゼン（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液を１３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、かつＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルで精製して（ＥｔＯＡｃ中１０％のメタノール）、（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３０％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
実施例３５
（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【化８６】
2013530947.tif 000101
（Ｓ）−３−アミノ−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（実施例３４、ステップＡ〜Ｄ；１５２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶かした。２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３２．７ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（調製Ｂ；２８１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を加え、かつ窒素を５分間気泡導入した。Ｐｄ２ｄｂａ３（２４．０ｍｇ、０．０２６３ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を９５℃の油浴に没入させ、かつ窒素下で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、固体を濾別し、かつ濾液をシリカゲルで精製して（ヘキサン中９０％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（５９．３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率２４％）を淡褐色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．３。
【０３２０】
実施例３６
（Ｓ）−３−（６−クロロ−４−オキソクロマン−７−イルアミノ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化８７】
2013530947.tif 000102
（Ｓ）−３−アミノ−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（実施例３４、ステップＡ〜Ｄ；１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶かした。２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−４−オキソクロマン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（２０６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物に、窒素を５分間気泡導入した。Ｐｄ２ｄｂａ３（１９．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を９５℃の油浴に一晩没入させた。反応物を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中７５から１００％のＥｔＯＡｃ）、混合物を得た。混合物を逆相クロマトグラフィー（水中２５から９５％のＡＣＮ）によってさらに精製して、（Ｓ）−３−（６−クロロ−４−オキソｃｈｒｏｍａｎ−７−イルアミノ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率５％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
実施例３７
（Ｓ）−３−（（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）（メチル）アミノ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート
【化８８】
2013530947.tif 000103
ステップＡ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルカルバメート（実施例３４、ステップＡ〜Ｃ；０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（０．０４０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．１３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加え、かつ生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０３２２】
ステップＢ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、かつ１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−２−オン（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
【０３２３】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−２−オン（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした。１，２，４−トリフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼン（調製Ｃ；０．２１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および粉末化Ｎａ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密閉管中で１３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、かつＭｇＳＯ４上で乾燥させた。真空濃縮した後に、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを有する水中５から９５％のアセトニトリル）を使用して、物質を精製して、（Ｓ）−３−（（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）（メチル）アミノ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート（４０ｍｇ、８０ｍｍｏｌ、２５％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
実施例３８
（Ｓ）−３−（（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）（メチル）アミノ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化８９】
2013530947.tif 000104
実施例３７の方法に従って調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２．２（Ｍ＋２Ｎａ）。
【０３２５】
実施例３９
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン
【化９０】
2013530947.tif 000105
ステップＡ：（２Ｒ，３Ｒ）−ジエチル２−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシスクシネート（１５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を３０％ＴＨＦ水溶液（２５０ｍＬ）に溶かし、かつ水酸化リチウム水和物（４．２５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応物をクエン酸水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシコハク酸（１１．５ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、収率９４．６％）を無色透明のオイルとして得た。
【０３２６】
ステップＢ：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシコハク酸（１１．１ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を２，２−ジメトキシプロパン（４６ｍＬ、３７４ｍｍｏｌ）に溶かし、かつ４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．０８７９ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を周囲温度で４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（０．０３８８ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加え、かつＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）酢酸を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく、次のステップに持ち越した。
【０３２７】
ステップＣ：粗製の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）酢酸（１３ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かし、氷浴中で冷却した。エタンチオール（６．９ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＣＣ（１１ｇ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を氷浴で撹拌し、かつ徐々に周囲温度に一晩かけて加温した。酢酸（１５ｍＬ）を加え、かつ反応物を１０分間撹拌した。反応混合物を、激しく撹拌されているエーテル（４００ｍＬ）に注ぎ、次いで濾過した。濾液を１０％炭酸ナトリウム、水、０．５ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルで精製して（ヘキサン中１〜５％のＥｔＯＡｃ）、（Ｒ）−Ｓ−エチル２−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンチオエート（２．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ、収率１５％）を黄色のオイルとして得た。
【０３２８】
ステップＤ：（Ｒ）−Ｓ−エチル２−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタンチオエート（２．３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、かつ炭素上１０％のパラジウム（０．３７７ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加え、かつ窒素下で撹拌した。トリエチルシラン（１．７０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、かつ滴加した。反応物を一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製して（ヘキサン中５から１０％のＥｔＯＡｃ）、少量の生成物および大量の出発物質を得た。単離された出発物質を上記の条件に掛け、第１のバッチから単離された生成物と合わせて、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセトアルデヒド（７５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
【０３２９】
ステップＥ：（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）アセトアルデヒド（７５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２０ｍＬ）に溶かし、かつｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１１３７ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）および酢酸（１９５μＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１８０４ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を周囲温度で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて、反応物を慎重にクエンチした。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、抽出し、１０％クエン酸、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた固体をシリカゲルで精製して（ＥｔＯＡｃ中５％のメタノール）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率４７．４％）を得た。
【０３３０】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５２５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、かつトリエチルアミン（３７５μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１２６μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を反応物に加え、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとに分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率９８．９％）を白色の固体として得た。
【０３３１】
ステップＧ：Ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かし、かつ４−ブロモ−２−フルオロフェノール（３０３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を７０℃に窒素下で一晩加熱した。反応物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中５０から７５％のＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を粗製の物質として得、それを、さらに精製することなく持ち越した。
【０３３２】
ステップＨ：Ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かし、かつ１０分間脱ガスした。メタンスルフィン酸ナトリウム（８１．５ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２５．６μＬ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕ（Ｉ）トリフラートベンゼン複合体（２６．８ｍｇ、０．０５３２ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を１１０℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（１００％のＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、収率５３．４％）を得た。
【０３３３】
ステップＩ：Ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、かつ１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを加え、かつ水素のバルーン圧力下で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を得た。
【０３３４】
ステップＪ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−４−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、かつジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、かつ周囲温度で６時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オンヒドロクロリド（８０ｍｇ）を得た。
【０３３５】
ステップＫ：（３Ｓ，４Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オンヒドロクロリド（０．０３ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、かつ２，５−ジクロロピラジン（０．０１２ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．０４０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、かつ濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して（水中５から９５％のＡＣＮ）、（３Ｓ，４Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（０．００２７ｇ、０．００５６ｍｍｏｌ、収率７．６％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
実施例４０
（Ｓ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化９１】
2013530947.tif 000106
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オンヒドロクロリド（実施例４５の方法に従って調製した）（０．３５ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．１２３ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３３４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、かつ反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（０．１４２ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率３４．６％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
次の化合物もまた、実施例４０の方法に従って調製した。
【表９】
2013530947.tif 000107
【０３３８】
実施例４５
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化９２】
2013530947.tif 000108
ステップＡ：（Ｓ）−５−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（５０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶かした。Ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３７ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、かつシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ペンタン酸を得、これを次のステップでそのまま使用した。
【０３３９】
ステップＢ：粗製の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ペンタン酸（８４ｇ、１８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンヒドロクロリド（３５．８ｇ、１８７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３２．５ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に溶かし、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（４９ｇ、１１４ｍｍｏｌ、収率６０．８％）を白色の固体として得た。
【０３４０】
ステップＣ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（２０．９ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、かつ水素バルーン圧力下で一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡ、続いてＣＨ２Ｃｌ２中５％のアンモニアと化合したメタノール）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（１１．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、収率７７．８％）を白色の固体として得た。
【０３４１】
ステップＤ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼン（調製Ｃ；４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、１３０℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ヘキサン中２５〜７５％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（４．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色の固体として得た。
【０３４２】
ステップＥ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（４．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オンヒドロクロリドを得、これを精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
【０３４３】
ステップＦ：（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オンヒドロクロリド（２．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、かつＤＩＥＡ（３．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、かつ１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中２５〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
次の化合物を実施例４５の方法に従って調製した。
【表１０−１】
2013530947.tif 000109
【表１０−２】
2013530947.tif 000110
【表１０−３】
2013530947.tif 000111
【０３４５】
実施例５７
（Ｓ）−１’−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化９３】
2013530947.tif 000112
ステップＡ：（Ｓ）−５−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタン酸（５０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶かした。Ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３７ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を１時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、かつシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ペンタン酸を得、それを、次のステップでそのまま使用した。
【０３４６】
ステップＢ：粗製の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ペンタン酸（８４ｇ、１８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンヒドロクロリド（３５．８ｇ、１８７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３２．５ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に溶かし、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（４９ｇ、１１４ｍｍｏｌ、収率６０．８％）を白色の固体として得た。
【０３４７】
ステップＣ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（２０．９ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、かつ水素バルーン圧力下で一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡ、続いてＣＨ２Ｃｌ２中５％のアンモニアと化合したメタノール）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（１１．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、収率７７．８％）を白色の固体として得た。
【０３４８】
ステップＤ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼン（調製Ｃ；４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、１３０℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル上で精製して（ヘキサン中２５〜７５％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（４．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色の固体として得た。
【０３４９】
ステップＥ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（４．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オンヒドロクロリドを得、それを精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
【０３５０】
ステップＦ：３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１，４’−ビピペリジン−２−オンＨＣｌ塩（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、２，５−ジクロロピラジン（２６４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、かつ水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１’−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（０．３７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、６２％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
実施例５８
（Ｓ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化９４】
2013530947.tif 000113
ステップＡ：フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（実施例３９、ステップＡ−Ｂ；５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）を装入し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２９ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を一晩撹拌した。反応物を濃縮して、粗製の（Ｓ）−ベンジル２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−３−イルカルバメートヒドロクロリド（４．３ｇ、１００％）を得、それをさらに精製することなく持ち越した。
【０３５２】
ステップＢ：フラスコに、（Ｓ）−ベンジル２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−３−イルカルバメートヒドロクロリド（４．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を装入した。反応物を１００℃に一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、濃縮し、シリカゲルで精製して（ヘキサン中２５〜７５％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ベンジル１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−３−イルカルバメート（２．８ｇ、収率５７％）を得た。
【０３５３】
ステップＣ：（Ｓ）−ベンジル１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−３−イルカルバメート（２７５ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を１：１のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃに溶かし、かつ１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、かつ反応物を水素のバルーン圧力下で１．５時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、かつ濃縮して、粗製の（Ｓ）−３−アミノ−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（２２０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、収率１１５％）をオイルとして得た。
【０３５４】
ステップＤ：（Ｓ）−３−アミノ−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（２２０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）およびＢＩＮＡＰ（４５．２ｍｇ、０．０７２５ｍｍｏｌ）に溶かし、１−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（調製Ｂ；２９１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２８４ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に窒素を５分間気泡導入した。Ｐｄ２ｄｂａ３（３３．２ｍｇ、０．０３６３ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を９０℃に一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中９０％のＥｔＯＡｃ）、混合物を得た。次いで、混合物を逆相クロマトグラフィーで精製して（水中１５から９５％のＡＣＮ）、（Ｓ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（１７８ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、収率５０．１％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
実施例５９
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−エチルピラジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化９５】
2013530947.tif 000114
（Ｓ）−１’−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（実施例４５の手順に従って調製）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、かつＫ２ＣＯ３（４１．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（８．１７ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）を加え、かつ窒素でパージした。１Ｍのジエチル亜鉛（１１０μＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を６０℃に３時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、真空濃縮し、シリカゲルで精製して（ヘキサン中７０から９０％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−エチルピラジン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（２６．８ｍｇ、０．０５４３ｍｍｏｌ、収率５４．３％）を淡褐色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
実施例６０
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−イソプロピルピラジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化９６】
2013530947.tif 000115
（Ｓ）−１’−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（実施例５７）から実施例５９の方法に従って調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
実施例６１
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−ｏ−トリルピラジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化９７】
2013530947.tif 000116
（Ｓ）−１’−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（実施例５７；５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、かつ窒素でパージした。２ＭのＮａ２ＣＯ３（２００μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（２０．４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．６ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を９５℃に窒素下で８時間加熱した。反応物を一晩冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで２回精製して（ヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−ｏ−トリルピラジン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（４２．６ｍｇ、０．０７６７ｍｍｏｌ、収率７６．７％）を淡褐色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
実施例６２
１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化９８】
2013530947.tif 000117
ステップＡ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（実施例３９、ステップＡ〜Ｃ；５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（６．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を脱ガスされたトルエン（１００ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．７７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を８０℃の油浴中で５時間加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して（ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＣＨ２Ｃｌ２中５％のアンモニアと化合されたメタノール）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（８．４ｇ、１８ｍｍｏｌ、収率１０６％）を黄色の固体として得た。
【０３５９】
ステップＢ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（７．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して（ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＣＨ２Ｃｌ２中５％のアンモニアと化合されたメタノール）、３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（６．２ｇ、１７ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色の固体として得た。
【０３６０】
ステップＣ：３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（０．３００ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．１１６ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２１０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して（ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）、１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（０．１９８ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、収率５１．３％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
実施例６３
１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化９９】
2013530947.tif 000118
実施例６２の方法に従って調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
実施例６４
（３Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化１００】
2013530947.tif 000119
ステップＡ：（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オンヒドロクロリド（実施例４５、ステップＡ〜Ｅ；０．４ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン（０．２２０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５２３ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、かつ１００℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して（ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−１’−（５−アセチルピリジン−２−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（０．３２８ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、収率６８．６％）を黄色の固体として得た。
【０３６３】
ステップＢ：（Ｓ）−１’−（５−アセチルピリジン−２−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（０．３１０ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした。ＮａＢＨ４（０．０２３２ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、かつ周囲温度で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して（ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃ）、（３Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１’−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（０．２６５ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、収率７６．６％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
実施例６５
（Ｓ）−１’−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化１０１】
2013530947.tif 000120
ステップＡ：フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（実施例３９、ステップＡ〜Ｃ；１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼン（表１、化合物１；１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．８６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を装入した。反応混合物を１３０℃で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いて、反応混合物を精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、収率６１％）を薄黄色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
ステップＢ：フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（１．２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（６．１５ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を装入した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オンヒドロクロリド（０．９８６ｇ、収率９４．５％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
ステップＣ：フラスコに、（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オンヒドロクロリド（０．２５０ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロピラジン（０．１０５ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．３０９ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を装入した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチルで溶離して、残渣を精製して、（Ｓ）−１’−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン（０．１０２ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、収率３４．６％）を薄黄色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
実施例６６
３−（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１０２】
2013530947.tif 000121
ステップＡ：アジ化ナトリウム（２．９０ｇ、４４ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（８ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−ピリジン−３−オール（３．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に６時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、一晩撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾燥させて、６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−オール（４．２０ｇ、８１％）をベージュ色の固体として得た。
【０３６８】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４（３−ブロモ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−オール（５３８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃に１２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、かつ真空濃縮した。物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９７８ｍｇ、７６％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３６９】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９７８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、過剰のジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。反応物を４時間撹拌し、その時点で、真空濃縮して、３−（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オンビス塩酸塩（７９６ｍｇ、８７％）をオフホワイト色の固体として得、それを何らさらに精製することなく使用した。
【０３７０】
ステップＤ：３−（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オンビス塩酸塩（１０１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−５−エチルピリミジン（７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で６時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ追加の水（５ｍＬ）によって希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％のＥｔＯＡｃまでの勾配で溶離して精製して、３−（６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−イルオキシ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（５２ｍｇ、４８％）をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８３．２（Ｍ−Ｎ３ＣＨ＋３Ｈ）。
【０３７１】
次の化合物もまた、実施例６６の方法に従って調製した。
【表１１】
2013530947.tif 000122
【０３７２】
実施例６９
（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−２−オン
【化１０３】
2013530947.tif 000123
ステップＡ：（Ｒ）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（１．５４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）および６−ブロモピリジン−３−オール（１．０２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、窒素気泡で１０分間脱ガスした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレートをトルエン（５ｍＬ）に溶かし、５分間にわたって加えた。反応物を、周囲温度に加温しながら１２時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、（Ｓ）−３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、７９％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３７３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．９３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、トルエン中２Ｍのトリメチルアルミニウム（２．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を１５分間撹拌し、かつＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を５分にわたって徐々に加え、かつ反応物を周囲温度で２時間撹拌した。５％の酒石酸（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えることによって、反応物を徐々にクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−４−ヒドロキシブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。粗製物質をさらに精製することなく持ち越した。
【０３７４】
ステップＣ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−４−ヒドロキシブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（６８９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液を窒素気泡で１０分間脱ガスし、次いで０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（７８４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶かし、５分間にわたって加えた。反応物を周囲温度に１２時間かけて加温した。反応物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９３４ｍｇ、７５％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３７５】
ステップＤ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１５ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の脱ガスされたＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、エタンスルフィン酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（３３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）トリフラートベンゼン複合体（５４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃に１２時間加熱し、その時点で、反応物を周囲温度に冷却し、かつ水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、かつ水性層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１５ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。
【０３７６】
ステップＥ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、過剰のジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。反応物を４時間撹拌し、次いで真空濃縮して、（Ｓ）−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（２１０ｍｇ、９４％）をオフホワイト色の固体として得、それを何らさらに精製することなく使用した。
【０３７７】
ステップＦ：（Ｓ）−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３２４ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−５−エチルピリミジン（７６ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に４時間加熱し、その時点で反応物を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、かつ水性層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、かつ真空濃縮した。生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃで溶離して精製して、（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−２−オン（３５ｍｇ、３０％）をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
実施例７０
（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【化１０４】
2013530947.tif 000124
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製Ｄ；１．０３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノール（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃に１２時間加熱し、次いで水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、かつ真空濃縮した。物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃで溶離して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２１ｍｇ、５２％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０３７９】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、過剰のジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。反応物を４時間撹拌し、次いで真空濃縮して、（Ｓ）−３−（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（５０１ｍｇ、９４％）をオフホワイト色の固体として得、それを何らさらに精製することなく使用した。
【０３８０】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（１２８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７３ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−５−エチルピリミジン（８５ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に４時間加熱し、次いで水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、かつ水性層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、かつ真空濃縮した。生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃへの勾配で溶離して精製して、（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（１５ｍｇ、１７％）をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
実施例７１
（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【化１０５】
2013530947.tif 000125
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製Ｄ；１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶かし、かつメチル３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（０．５６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を７０℃に窒素下で加熱した。反応物は紫色に、次いで黒色になった。３時間後に、反応物を周囲温度に冷却し、周囲温度で一晩撹拌し、水とＥｔＯＡｃとに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固体として得た。
【０３８２】
ステップＢ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、かつカリウムトリメチルシラノレート（５２９ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を周囲温度で撹拌した。２時間後に、追加のカリウムトリメチルシラノレート（５２９ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、かつ３時間撹拌し、反応物を１ＮのＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−４−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ安息香酸（８３４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率９５．７％）を白色の固体として得た。
【０３８３】
ステップＣ：（Ｓ）−４−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ安息香酸（８３４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、アセトヒドラジド（２１９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１３７５μＬ、７．９０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、かつビス（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド（２０１０ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を加え、かつ周囲温度で３時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−２−フルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率１０２％）を得、それをさらに精製することなく持ち越した。
【０３８４】
ステップＤ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（２−アセチルヒドラジンカルボニル）−２−フルオロフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、かつ０℃に窒素下で冷却した。１Ｈ−イミダゾール（３４１ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１５８ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびペルブロモメタン（１４６４ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を周囲温度に一晩かけて加温した。反応物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（１００％ＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率７３．６％）を得た。
【０３８５】
ステップＥ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、かつＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、かつ周囲温度で１時間撹拌し、次いで真空濃縮して、粗製の（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン２，２，２−トリフルオロアセテートをオイルとして得、それをさらに精製することなく持ち越した。
【０３８６】
ステップＦ：（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン２，２，２−トリフルオロアセテート（１５０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、かつ２，５−ジクロロピラジン（７０．７ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１３８μＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を１００℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、かつ水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで２回精製して（１００％ＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（１５．２ｍｇ、０．０３２１ｍｍｏｌ、収率１０．２％）を赤色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
実施例７２
（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【化１０６】
2013530947.tif 000126
実施例７１の手順に従って調製。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
実施例７３
（Ｓ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−（（６−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化１０７】
2013530947.tif 000127
ステップＡ：フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（実施例３９、ステップＡ〜Ｂ；１０．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６０ｍＬ）、メタノール（６ｍＬ）、ＨＣｌ（５７．９ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を装入し、かつ反応物を一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−ベンジル２−オキソ−［１，４’−ビピペリジン］−３−イルカルバメートヒドロクロリド（８．５２ｇ、収率１００％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
ステップＢ：（Ｓ）−ベンジル２−オキソ−［１，４’−ビピペリジン］−３−イルカルバメートヒドロクロリド（８．５２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇ塩基（１２．０ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（６．６０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を合わせ、かつＤＭＦ（１２０ｍＬ）を装入した。溶液を１００℃で２時間撹拌した。溶液を冷却し、かつ水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、かつ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、粗製物質３．６６ｇが得られたが、それは不純であった。粗製物質をＨｏｒｉｚｏｎ逆相ＨＰＬＣシステムで精製して、（Ｓ）−ベンジル−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−オキソ−［１，４’−ビピペリジン］−３−イルカルバメート（２．１７ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、収率２１．４％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
ステップＣ：（Ｓ）−ベンジル−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−オキソ−［１，４’−ビピペリジン］−３−イルカルバメート（２．１７６ｇ、４．９７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶かし、かつ１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、かつｐａｒｒ振盪機中、３０ｐｓｉで一晩撹拌した。反応物をＧＦ／Ｆ紙で濾過し、逆相Ｈｏｒｉｚｏｎシステムで分離して、（Ｓ）−３−アミノ−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン（０．２８０ｇ、０．９２２９ｍｍｏｌ、収率１８．５６％）を透明なオイルとして得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
ステップＤ：１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１１．７ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４９６ｍＬ中の懸濁液に０℃で、濃ＨＮＯ３（８５ｍＬ）を滴加したが、温度を２０℃未満に維持した。生じた混合物を１０分間０℃で撹拌し、次いで激しく撹拌しながら、エーテルおよび氷水の混合物に注いだ。水性相を分離し、かつエーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中１５％のアセトンを用いて精製して、１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（２３ｇ、９６．６ｍｍｏｌ、収率９３．３％）を黄色のオイルとして得た。
【０３９２】
ステップＥ：Ｐｄ２ｄｂａ３（１．９２４ｇ、２．１０１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．２０４ｇ、８．４０４ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２００ｍＬ）に溶かし、脱ガスし、次いで周囲温度で１０分間撹拌した。次いで１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（１０ｇ、４２．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中の溶液を上記の溶液に加え、続いてトリブチル（ビニル）スタンナン（１８．４０ｍＬ、６３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流させ、次いでＮａＦ水溶液およびジエチルエーテルの混合物に注いだ。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中５〜１０〜２０％のアセトンを用いて精製して、１，５−ジフルオロ−２−ニトロ−４−ビニルベンゼン（６ｇ、３２．４１ｍｍｏｌ、収率７７．１３％）を黄色のオイルとして得た。
【０３９３】
ステップＦ：フラスコに、ベンゼン（８０ｍＬ）中のトリフェニルシランチオール（１２ｇ、４１ｍｍｏｌ）および１，５−ジフルオロ−２−ニトロ−４−ビニルベンゼン（５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を装入し、次いで（Ｅ）−２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパンニトリル）（１．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流させ、次いで周囲温度に冷却し、かつ濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中１０％のアセトンを用いて精製して、（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェネチルチオ）トリフェニルシラン（１３ｇ、２７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０３９４】
ステップＧ：（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェネチルチオ）トリフェニルシラン（１２ｇ、２５ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）およびＴＨＦ（８００ｍＬ）中の溶液を氷浴中で冷却し、次いで水酸化カリウム（４．７ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を１５分間撹拌し、次いで６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、かつ濃縮した。残渣を１ＭのＨＣｌとジエチルエーテルとに分配した。有機層を乾燥させ、かつ濃縮して、６−フルオロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色の固体として得た。
【０３９５】
ステップＨ：６−フルオロ−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（２．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ（０）（３．５３ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間還流させ、次いでセライトで濾過し、かつ酢酸エチルで洗浄した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いて精製して、６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−アミン（１．６８ｇ、収率９４．２％）を得た。
【０３９６】
ステップＩ：フラスコに、６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−アミン（１．１７ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（１．８５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を装入した。上記の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３７ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、次いで６５℃に３０分間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭを残渣に加え、かつブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサンを用いて、続いてヘキサン中２５％の酢酸エチルを用いて精製して、５−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（０．４ｇ、収率２４．８％）を得た。
【０３９７】
ステップＪ：フラスコに、５−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、３−クロロベンゾペルオキシ酸（１．４８ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍＬ）を装入した。反応物を周囲温度で３日間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、かつ飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。溶液を酢酸エチルおよびＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、かつ濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中２５％〜５０％の酢酸エチルを用いて、続いて２ＮのＮａＯＨ洗浄液を用いて精製して、５−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（０．４５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率９８．９％）を白色の固体として得た。
【０３９８】
ステップＫ：フラスコに、５−ブロモ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン１，１−ジオキシド（０．０７０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノ−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン（ステップＡ〜Ｃ；０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．００７５ｇ、０．００８２ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ−ｒａｃ（０．００１０ｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．０３３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および脱ガストルエン（３ｍＬ）を装入した。反応物を９０℃で４時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して５０〜１００％の酢酸エチルを用いて、続いて分取ＴＬＣで酢酸エチル中２％のメタノールを使用して精製して、（Ｓ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−（（６−フルオロ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）アミノ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン（０．０２５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率３１％）をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
実施例７４
（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１０８】
2013530947.tif 000128
ステップＡ：フラスコに、１Ｈ−インダゾール−５−オール（０．８９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製Ｄ；０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０９２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）を装入した。反応物を１３０℃で一晩撹拌した。水を加え、かつ酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１９８ｇ、収率９０％）を得た。
【０４００】
ステップＢ：フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）、ジオキサン中のＨＣｌ（１．８７ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を装入した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチル、次いでＤＣＭ中５％のアンモニアと化合されたメタノール、次いで酢酸エチル中３０％のアンモニアと化合されたメタノールを使用して精製して、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．２２５ｇ、収率１００％）を得た。
【０４０１】
ステップＣ：フラスコに、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．１２０ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロピラジン（０．０６５５ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（ｄ  ０．７４２）（０．０６９６ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を装入した。反応物を１００℃で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を、分取ＴＬＣを使用して酢酸エチル中１０％のメタノールを用いて精製して、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．００４７ｇ、０．０１１４ｍｍｏｌ、収率２．８５％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
実施例７５
（Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−１’−（５−クロロピラジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化１０９】
2013530947.tif 000129
ステップＡ：フラスコに、２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２９１９ｍＬ、２．０９３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（０．４１５ｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２９５８ｇ、２．７９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を装入した。反応混合物を１３０℃で一晩撹拌した。水を加え、かつ反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中３０％の酢酸エチルを用いて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（０．５１ｇ、収率７６．６３％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０４０３】
ステップＢ：フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（０．５１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）およびＨＣｌ（２．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）（ジオキサン中）を装入した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オンヒドロクロリド（０．４０ｇ、収率９１％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
ステップＤ：フラスコに、（Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オンヒドロクロリド（０．０７５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロピラジン（０．０３０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．０９５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を装入した。反応物を１００℃で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルを用いて精製して、（Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−１’−（５−クロロピラジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン（０．０３７ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
実施例７６
（Ｓ）−３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化１１０】
2013530947.tif 000130
実施例７５の手順に従って調製。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
実施例７７
１’−（５−エチル−３−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化１１１】
2013530947.tif 000131
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オンヒドロクロリド（実施例４５の方法に従って調製した）（０．１００ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ５ｍＬ中の溶液に、ＫＯＨ（０．０１４ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、氷浴中で冷却し、シリンジフィルターで濾過し、かつ濾液を濃縮して、そのまま使用した。得られた残渣に、２−クロロ−５−エチル−３−メチルピリジン（０．０４６０ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００８３０ｇ、０．０３７０ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（「ＤａｖｅＰｈｏｓ」としても知られている）（０．０２９１ｇ、０．０７３９ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．０７１０ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を加え、かつ混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつシリカゲルで１００％ＥｔＯＡｃで溶離して精製して、１’−（５−エチル−３−メチルピリジン−２−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（０．０８０ｇ、収率６６．５％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
実施例７８
（Ｓ）−３−（（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）（メチル）アミノ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化１１２】
2013530947.tif 000132
ステップＡ：（Ｓ）−ベンジル１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−３−イルカルバメート（実施例５８、ステップＡ〜Ｂ；０．２５０ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。６０％ＮａＨ（０．０２７４ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を加え、かつ５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０７１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、かつ周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して（ヘキサン中２５〜１００％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ベンジル１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−３−イル（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。
【０４０８】
ステップＢ：（Ｓ）−ベンジル１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１，４’−ビピペリジン−３−イル（メチル）カルバメート（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、かつ反応混合物を水素バルーン圧力下で一晩撹拌した。反応物を濾過し、かつ濃縮し、シリカゲルで精製して（１００％ＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−（メチルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。
【０４０９】
ステップＣ：（Ｓ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−（メチルアミノ）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（０．０４０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリフルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼン（調製Ｃ；０．０５３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０４０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、かつ１３０℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（Ｓ）−３−（（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）（メチル）アミノ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，４’−ビピペリジン−２−オン（０．０１８ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率２８％）を黄色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
実施例７９
（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）アゼパン−２−オンヒドロクロリド
【化１１３】
2013530947.tif 000133
ステップＡ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを実施例４５についての手順に従って合成したが、但し、ステップＡにおいて、（Ｓ）−６−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸を（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）ペンタン酸の代わりに用いた。
【０４１１】
ステップＢ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソアゼパン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ中の溶液を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を残渣に加え、かつ生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）アゼパン−２−オン（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
【０４１２】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）アゼパン−２−オン（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．１１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を密閉管中で１００℃で４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィーによって、５０％から１００％ヘキサン／酢酸エチルを使用して精製した。エーテル中でＨＣｌを使用してＨＣｌ塩を製造して、（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）アゼパン−２−オンヒドロクロリド（０．０５５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４３％）（ＡＰＣＩ  ＰＯＳ  ４９０  Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０４１３】
次の化合物もまた、実施例７９の手順に従って調製した。
【表１２】
2013530947.tif 000134
【０４１４】
実施例８６
３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１１４】
2013530947.tif 000135
ステップＡ：３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（表２、化合物１；０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．５４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を１００℃に３時間加熱した。反応物を水に注ぎ、かつＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。形成した固体をエーテルで摩砕して、１−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（０．３５ｇ、７０％）を得た。
【０４１５】
ステップＢ：窒素でパージされた１−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（０．３５ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、１Ｍのジイソプロピル亜鉛（２．６３ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５３８ｇ、０．０６５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に３時間加熱した。反応物を水に注ぎ、かつＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をシリカゲルで精製して（１００％ＥｔＯＡｃ）、粗製の生成物を得、それを逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して（０．１％ＴＦＡを有する水中５から９５％のアセトニトリル）、３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オントリフルオロアセテート（０．０６６４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率２０．４％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
次の化合物もまた、実施例８６、ステップＡの方法に従って調製した。
【表１３】
2013530947.tif 000136
【０４１７】
実施例９０
（Ｓ）−１−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【化１１５】
2013530947.tif 000137
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（表２、化合物１；４３２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かし、かつＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３０１μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２６８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を１００℃に窒素下で１．５時間加熱した。反応物を水に注ぎ、かつ固体を濾過し、シリカゲルで精製して（ヘキサン中７０から９０％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−１−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（４３０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３１．１、５３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
実施例９１
（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【化１１６】
2013530947.tif 000138
実施例９０の方法に従って調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１９】
実施例９２
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１１７】
2013530947.tif 000139
（Ｓ）−１−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（実施例９０；８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、かつフェニルボロン酸（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（３０１μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を９５℃に窒素下で２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、かつ有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃ）、不純な物質を得た。次いで、その物質をＣ１８逆相クロマトグラフィー（水中２０から９５％のＡＣＮ）によって精製して、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（５１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
実施例９３
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−ｏ−トリルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１１８】
2013530947.tif 000140
実施例９２の方法に従って調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
実施例９４
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１１９】
2013530947.tif 000141
ピリジン−２−イル臭化亜鉛（ＩＩ）（０．５Ｍ；６３２μＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）を窒素パージされたフラスコに加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．４ｍｇ、０．０１５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）に溶けた（Ｓ）−１−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（実施例９０；８０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で１時間、かつ５５℃で６時間撹拌した。追加の亜鉛試薬およびパラジウムを加え、かつ反応物を５５℃で一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中９５％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（４４．９ｍｇ、０．０８４８ｍｍｏｌ、収率５６．３％）を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
実施例９５
（Ｓ）−１−（１−（２，５’−ビピリミジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【化１２０】
2013530947.tif 000142
ステップＡ：（Ｓ）−１−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（実施例９０；１７０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８９．４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９４．２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（２６．１ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を８０℃、窒素下で一晩撹拌した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（１７３ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、収率９３．５％）を得た。
【０４２３】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（１７３ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（４１．１ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（７４８μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、窒素でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４．６ｍｇ、０．０２９９ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を８０℃に３時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配し、２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中９０から１００％のＥｔＯＡｃで溶離）、（Ｓ）−１−（１−（２，５’−ビピリミジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（７６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率４７．９％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
実施例９６
（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【化１２１】
2013530947.tif 000143
ステップＡ：２−フルオロ−５−メチルフェノール（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶かした。三臭化テトラブチルアンモニウム（１９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノール（７．８ｇ、３８ｍｍｏｌ、収率９６％）をコハク色のオイルとして得た。
【０４２５】
ステップＢ：（Ｒ）−３−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に懸濁させ、かつトリフェニルホスフィン（６．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノール（４．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、かつ０℃に冷却した。溶液を窒素気泡で１０分間脱ガスした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（５．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶かし、かつ反応物に５分かけて加えた。反応物を周囲温度に一晩かけて徐々に加温した。トルエンを除去し、油性の残渣をシリカゲルで精製して（２０からヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。
【０４２６】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム（６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を１５分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、周囲温度で１時間撹拌した。反応物を５％の酒石酸で徐々にクエンチし、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、かつセライトで濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（１００％ＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−４−ヒドロキシブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。
【０４２７】
ステップＤ：トリブチルホスフィン（２．０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の脱ガス溶液に周囲温度で徐々に加えた。生じた混合物を５分間撹拌し、次いで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−４−ヒドロキシブタンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の０℃溶液に滴加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。さらに１．２当量の試薬（同様に調製されたｔｒｉブチルホスフィン、ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレートおよびＴＨＦ）を反応混合物に加え、かつ反応物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製して（ヘキサン中３５から５０％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色の固体として得た。
【０４２８】
ステップＥ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１、５０ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、粗製の（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オンヒドロクロリド（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ、収率１０１％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０４２９】
ステップＦ：（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オンヒドロクロリド（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶かし、かつＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６４１μｌ、３．６８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（２５２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を１１０℃に一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水に注ぎ、かつＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（４２０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、収率５９．８％）を淡褐色の固体として得た。
【０４３０】
ステップＧ：（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、窒素を１５分間気泡導入した。Ｃｕ（Ｉ）トリフラートベンゼン複合体（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を１１０℃の油浴に没入させ、窒素下で一晩撹拌した。追加のｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）トリフラートベンゼン−複合体（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、かつ１１０℃でさらに４時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して（１００％ＥｔＯＡｃ）、（Ｓ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（１１９．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
実施例９７
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１２２】
2013530947.tif 000144
実施例９６、ステップＡ〜Ｃの方法に従って調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．１、４７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
実施例９８
（Ｓ）−４−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−５−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル
【化１２３】
2013530947.tif 000145
（Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（実施例９６、ステップＡ〜Ｆ；２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶かし、かつシアノ銅（１５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、かつ１６０℃に一晩加熱した。反応物を希重炭酸ナトリウムとＥｔＯＡｃとに分配し、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣を２５Ｍ  ｂｉｏｔａｇｅ（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−４−（１−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−５−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（９９．６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、収率５６．１％）を淡黄色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
次の化合物を実施例３の方法に従って製造した。
【表１４】
2013530947.tif 000146
【０４３４】
次の化合物を実施例４の方法に従って調製した。
【表１５−１】
2013530947.tif 000147
【表１５−２】
2013530947.tif 000148
【表１５−３】
2013530947.tif 000149
【０４３５】
次の化合物を実施例４に従って製造した。実施例１１９〜１３０の化合物についての光学純度は決定しなかった。
【表１６−１】
2013530947.tif 000150
【表１６−２】
2013530947.tif 000151
【０４３６】
次の化合物を実施例４に従って製造したが、但し、ＮＭＰをＤＭＦの代わりに用いた。実施例１３１〜１３５の化合物についての光学純度は決定しなかった。
【表１７】
2013530947.tif 000152
【０４３７】
次の化合物を実施例９０に記載の方法に従って製造した。
【表１８−１】
2013530947.tif 000153
【表１８−２】
2013530947.tif 000154
【０４３８】
次の化合物を実施例４５に記載の方法に従って製造した。
【表１９】
2013530947.tif 000155
【０４３９】
実施例１４７
（Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【化１２４】
2013530947.tif 000156
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０１６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（実施例４；０．０４２ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）中の混合物に加えた。混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却した。流れる窒素流によって揮発性物質を除去し、生じた残渣を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）の混合物中で１５分間攪拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）水溶液とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに分配した。有機相を連続的に水（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカで精製して（２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）、（Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（０．０２４ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、５３％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
実施例１４８
（Ｓ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−２−オン
【化１２５】
2013530947.tif 000157
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製Ｄ；０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、メチル５−ヒドロキシピコリネート（０．１０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０９９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の混合物に加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分配した。有機相を連続的に水（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカで精製して（ＥｔＯＡｃで溶離）、（Ｓ）−メチル５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）ピコリネート（０．１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
【０４４１】
ステップＢ：濃ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を（Ｓ）−メチル５−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）ピコリネート（０．１９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＯＨから２回濃縮して、（Ｓ）−メチル５−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−イルオキシ）ピコリネートヒドロクロリド（０．１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
【０４４２】
ステップＣ：５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−メチル５−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−イルオキシ）ピコリネートヒドロクロリド（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物に加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を連続的に水（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカで精製して（ＥｔＯＡｃで溶離）、（Ｓ）−メチル５−（１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）ピコリネート（０．１７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
【０４４３】
ステップＤ：１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル５−（１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）ピコリネート（０．１７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、かつ１ＭのＨＣｌ水溶液を加えることによって、生じた水溶液をｐＨ１に調節した。生じた固体を濾過によって集め、かつ空気乾燥させて、（Ｓ）−５−（１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）ピコリン酸ヒドロクロリド（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
【０４４４】
ステップＥ：（Ｓ）−５−（１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）ピコリン酸塩酸塩（０．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０１３ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０１６ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中で５分間攪拌した。ピロリジン（０．０１０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、かつその溶液を一晩、周囲温度で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに分配した。有機相を連続的に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカで精製して（１：２４のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離）、（Ｓ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（６−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−２−オン（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、７９％）を無色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
実施例１４９
（Ｓ）−５−（１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
【化１２６】
2013530947.tif 000158
（Ｓ）−５−（１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、６３％）を実施例１４８中の手順に従って合成したが、但し、ステップＥにおいて、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を、ピロリジンの代わりに用いた。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
実施例１５０
（Ｓ）−６−（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１２７】
2013530947.tif 000159
ステップＡ：窒素でパージされた（Ｓ）−ベンジル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製Ｅ、ステップＣ；７．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２ｇ）を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で水素ガスのバルーン下で撹拌した。次いで、反応物を窒素でパージし、かつセライト（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをメタノール（約１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（４．０ｇ、８３％）を得た。
【０４４７】
ステップＢ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（約２００ｍＬ）で希釈し、かつ有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、ＤＣＭから５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配を溶離剤として使用して精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルカルバメート（４．０ｇ、６１％）を得た。
【０４４８】
ステップＣ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルカルバメート（４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液に、イソプロパノール中のＨＣｌ（５〜６Ｍ、１６ｍＬ）を加え、反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、かつ物質を水（約２０ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ（１Ｎ）を使用して、水性層を約ｐＨ１２まで塩基性にし、かつ水性層をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−アミノ−１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（３．１ｇ、１００％）を得た。
【０４４９】
ステップＤ：（Ｓ）−３−アミノ−１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１６０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および６−クロロピリダジン−３−カルボニトリル（０．１７３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を９０℃に一晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、かつ水（１００ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。物質をシリカで、１：１のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭを溶離剤として使用して精製して固体を得、それをジエチルエーテルでさらに摩砕して、（Ｓ）−６−（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３−カルボニトリル（０．０２８ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６．０、４６７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
実施例１５１
（Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【化１２８】
2013530947.tif 000160
（ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メチルスルホニルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製Ｄ；２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．９９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を６０℃に一晩加熱した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、かつＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、８３％）を得た。
【０４５１】
ステップＢ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液に、イソプロパノール中の塩化水素（５〜６Ｍ）（９．２ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、（Ｓ）−メチル３−フルオロ−４−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾエートヒドロクロリド（１．５ｇ、１００％）を得、それを粗製のまま次の反応で使用した。
【０４５２】
ステップＣ：（Ｓ）−メチル３−フルオロ−４−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾエートヒドロクロリド（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５４３ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１９３ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、かつ水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をシリカで、ＤＣＭから１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭへの勾配を溶離剤として使用して精製して、（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロベンゾエート（０．１０ｇ、収率６３％）を得た。
【０４５３】
ステップＤ：（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロベンゾエート（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（３Ｍ、２ｍＬ）を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。ＴＨＦを窒素流で除去した。１ＮのＨＣｌを用いて、水性層を約ｐＨ１まで酸性化し、かつ形成した固体を濾過し、かつ水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ安息香酸（０．０４０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
【０４５４】
ステップＥ：（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ安息香酸（０．０４０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０２８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＴＢＵ（０．０６０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を一晩周囲温度で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、かつ１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、かつ合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。物質をシリカで、ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用して精製して、（Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（０．００２６ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率６％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
実施例１５２
（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ）−３−フルオロベンゾニトリル
【化１２９】
2013530947.tif 000161
（Ｓ）−３−アミノ−１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（実施例１５０、ステップＣ；０．３０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を１３０℃に６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、かつ水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、かつ合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、１：９から１：４へのＥｔＯＡｃ：ＤＣＭを溶離剤として使用して精製して、固体を得、それをＤＣＭでさらに摩砕して、（Ｓ）−４−（１−（１−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ）−３−フルオロベンゾニトリル（０．００６ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率２％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．０、４８３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
実施例１５３
（Ｓ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【化１３０】
2013530947.tif 000162
ステップＡ：（Ｓ）−メチル３−フルオロ−４−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾエートヒドロクロリド（実施例１５１、ステップＢ；２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を６０℃に一晩加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、かつ水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、かつ合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、ＤＣＭから１：１９のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭへの勾配を溶離剤として使用して精製して、（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロベンゾエート（１．５ｇ、５４％）を得た。
【０４５７】
ステップＢ：（Ｓ）−メチル４−（１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロベンゾエート（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、３Ｎの水酸化リチウム（４．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩周囲温度で撹拌した。追加の３ＮのＬｉＯＨ（４．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物をさらに３時間撹拌した。窒素流で、ＴＨＦを除去した。ＨＣｌ（１Ｎ）を加えることによって、水性層を酸性化し、かつ形成した固体を濾過し、かつ水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、（Ｓ）−４−（１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ安息香酸（１．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
【０４５８】
ステップＣ：（Ｓ）−４−（１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ安息香酸（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を２０分間、周囲温度で撹拌した。（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（０．０５８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を２時間周囲温度で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、かつＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｎ、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、かつ合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質を逆分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせたフラクションをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、かつ１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、かつ合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、（Ｓ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（０．０３５３ｇ、０．０６７８ｍｍｏｌ、収率３０．６％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５９】
実施例１５４
（Ｓ）−４−（１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１３１】
2013530947.tif 000163
（Ｓ）−４−（１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ安息香酸（実施例１５３、ステップＢ；０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を２０分間、周囲温度で撹拌した。２−（メチルアミノ）エタノール（０．０５０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を２時間、周囲温度で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、かつＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｎ、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、かつ合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣによって精製した。合わせたフラクションをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、かつ１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、かつ合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、（Ｓ）−４−（１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０３３ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
実施例１５５
（Ｓ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン
【化１３２】
2013530947.tif 000164
（Ｓ）−４−（１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ安息香酸（実施例１５３、ステップＢ；０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を２０分間、周囲温度で撹拌した。（Ｒ）−ピロリジン−３−オールヒドロクロリド（０．０５８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を２時間、周囲温度で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１Ｎ、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣによって精製した。合わせたフラクションをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、かつ１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、（Ｓ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）ピロリジン−２−オン（０．０３８ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
実施例１５６
（Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【化１３３】
2013530947.tif 000165
ステップＡ：（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製Ｅ；１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および５，６−ジクロロニコチン酸メチル（１．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、かつ水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、かつ合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、１：９から１：４へのＥｔＯＡｃ：ＤＣＭの勾配を溶離剤として使用して精製して、固体を得、それを、イソプロパノールを使用することでさらに沈殿させて、（Ｓ）−メチル５−クロロ−６−（４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチネート（０．７０ｇ、収率４７％）を得た。
【０４６２】
ステップＢ：（Ｓ）−メチル５−クロロ−６−（４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチネート（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、かつ有機層を水（２０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、かつ合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、ＥｔＯＡｃを溶離剤として使用して精製して、固体を得、それをイソプロパノール／ヘキサンでさらに摩砕して、（Ｓ）−１−（１−（３−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（０．０２１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６３】
実施例１５７
（Ｓ）−５−クロロ−６−（４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
【化１３４】
2013530947.tif 000166
ステップＡ：（Ｓ）−メチル５−クロロ−６−（４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチンネート（実施例１５６、ステップＡ；０．５０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨの３Ｍ溶液（３ｍＬ）を加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。ＴＨＦを窒素流で除去した。１ＮのＨＣｌを加えることによって、水性層をｐＨ１まで酸性化した。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）−５−クロロ−６−（４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸（０．４０ｇ、収率８２％）を得た。
【０４６４】
ステップＢ：（Ｓ）−５−クロロ−６−（４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸（０．４０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、チオニルクロリド（０．２８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加え、かつ反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、（Ｓ）−５−クロロ−６−（４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノイルクロリド（０．４１ｇ、１００％）を得た。物質を精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
【０４６５】
ステップＣ：（Ｓ）−５−クロロ−６−（４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ニコチノイルクロリド（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＡＣＮ／ＴＨＦ（１：１：１）５ｍＬ中の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を周囲温度で４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、かつ有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、かつ有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。物質をイソプロパノール（約６ｍＬ）で摩砕して、（Ｓ）−５−クロロ−６−（４−（３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド（０．０５９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６６】
実施例１５８
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１３５】
2013530947.tif 000167
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製Ｅ；０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０７６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスされたトルエン（６ｍＬ）中で混合し、密閉管中、１１０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の生成物をシリカでフラッシュクロマトグラフィー処理し、続いて単離された物質を９：１のヘキサン：ＤＣＭで摩砕して、白色の固体を得、それを濾過し、かつ乾燥させた。物質は、（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．０６４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２３％）と特性決定された。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０２．１（Ｍ＋Ｈ）。光学純度は決定しなかった。
【０４６７】
実施例１５９
（Ｓ）−１−（１−（２−エチルピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【化１３６】
2013530947.tif 000168
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製Ｅ；０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−エチルピリミジン（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ−ｒａｃ（０．０３５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１３ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスされたトルエン（６ｍＬ）中で混合し、かつ密閉管中、１１０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２％のＭｅＯＨ）処理し、粗製の生成物を９：１のヘキサン：ＤＣＭで摩砕して、白色の固体を得、それを濾過し、かつ乾燥させた。物質は（Ｓ）−１−（１−（２−エチルピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（０．０１０ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率４％）と特性決定された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｔ、３Ｈ）、１．６１−１．９２（ｍ、５Ｈ）、２．４７（ｑ、２Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．９０−３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．４７（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．８３−４．９２（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）。光学純度は決定しなかった。
【０４６８】
実施例１６０
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１３７】
2013530947.tif 000169
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（調製Ｅ；０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メトキシピラジン（０．０３２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（０．０４１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（ＤａｖｅＰＨＯＳ）（０．０１７ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、アルゴン充填された密閉可能なフラスコに加えた。トルエン（１．５ｍＬ）を加え、かつ混合物を、発泡アルゴンで５分間パージした。容器を密閉し、かつ混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＴＨＦ（１２ｍＬ）で希釈し、かつ１５分間撹拌した。混合物をＧＦ／Ｆ紙で濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−１−（１−（５−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．０３１ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。光学純度は決定しなかった。
【０４６９】
実施例１６１
（Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−２−オン
【化１３８】
2013530947.tif 000170
ステップＡ：（Ｓ）−ベンジル４−（３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製Ｅ、ステップＤ；０．２６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジン（０．２６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０３８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｂｉｎａｐ−ｒａｃ（０．０５１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をアルゴン充填された密閉可能なフラスコに加えた。ＤＭＡ（７．５ｍＬ）を加え、かつシステムを発泡アルゴンで５分間パージした。システムを密閉し、１００℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、かつＴＨＦ（６０ｍＬ）で希釈し、かつ３０分間撹拌した。混合物をＧＦ／Ｆ紙で濾過し、かつ真空下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−ベンジル４−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
【０４７０】
ステップＢ：（Ｓ）−ベンジル４−（３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、かつ０℃に冷却した。３回の真空ポンプ／Ｎ２バルーンサイクルによって、Ｎ２で物質をパージした。炭素上のパラジウム（乾燥ベースで１０重量％、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、０．０５３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、かつ３回の真空ポンプ／Ｈ２バルーンサイクルによって、システムを１ａｔｍのＨ２でパージした。出発物質が消費されるまで、反応物をＨ２下で撹拌し続けた。混合物をＧＦ／Ｆ紙で濾過し、かつ濃縮して、（Ｓ）−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．１７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０４７１】
ステップＣ：（Ｓ）−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）−１−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．０７６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピラジン（０．０５４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．４５ｍＬ）に溶かし、かつＤＩＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とに分配した。混合物を０．４５μｍナイロン膜で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させて、（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−２−オン（０．０３０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
【０４７２】
ステップＤ：Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０１３ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−２−オン（０．０３４ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）中の懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で１時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。酢酸を窒素流で除去した。残渣を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）の混合物中で４０分間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とに分配した。懸濁液を０．４５μｍナイロン膜で濾過することによって、溶けなかった固体を集めて、（Ｓ）−１−（１−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルアミノ）ピロリジン−２−オン（０．０１１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、３０％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．０（Ｍ＋Ｈ）４８７．０。生成物の光学純度は決定しなかった。
【０４７３】
実施例１６２
（３Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン
【化１３９】
2013530947.tif 000171
ステップＡ：水素化ナトリウム（５．７３ｇ、１４３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散液）をＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１３．６ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）に０℃で加え、かつ反応物を４５分間攪拌した。ＭｅＩ（１０．６ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を１時間撹拌し、次いで一晩撹拌しながら周囲温度に加温した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７．９６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色の固体として得た。
【０４７４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．７６ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１．９５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の０℃溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（０．４８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で２日間撹拌した。次いで、反応物を蒸発させて固体にして、粗製の（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イルアミノ）ブタン酸を得た。この物質をそのまま次のステップに持ち越した。
【０４７５】
ステップＣ：（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イルアミノ）ブタン酸（３．５９ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（４．１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を１ＮのＮａＯＨ溶液に注ぎ、かつ酢酸エチルに抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．８１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２３％）を白色の固体として得た。
【０４７６】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．８１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、かつ混合物を３回の真空ポンプ／Ｎ２バルーンサイクルによって、Ｎ２でパージした。炭素上１０％のパラジウム（乾燥ベース、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、０．５ｇ）を加え、かつ３回の真空ポンプ／Ｈ２バルーンサイクルによって、システムを１ａｔｍのＨ２でパージした。出発物質が消費されるまで、反応物をＨ２雰囲気下で撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、かつ濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．５９ｇ、１．９ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色の固体として得た。
【０４７７】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かした。１，２−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および粉末化Ｎａ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で１５分間泡立てた。混合物を一晩、１２０℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、かつブラインと酢酸エチルとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、続いて逆相ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率１６％）を白色の固体として得た。
【０４７８】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、かつ反応物を１時間撹拌した。溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、かつジクロロメタン（３時間）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３Ｓ）−１−（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（０．０２０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色の固体として得た。
【０４７９】
ステップＧ：（３Ｓ）−１−（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（０．０１０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、２，５−ジクロロピラジン（０．００７８ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を３時間、１００℃で撹拌した。反応物を冷却し、ブラインに注ぎ、かつＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、（３Ｓ）−１−（１−（５−クロロピラジン−２−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピロリジン−２−オン（０．００２３ｇ、０．００４６ｍｍｏｌ、収率１８％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．０２（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．９１（ｍ  １Ｈ）、２．１２−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｄｄ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、１Ｈ）、４．１５−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．５１（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｂｓ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）。
【０４８０】
実施例１６３
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１’−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化１４０】
2013530947.tif 000172
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン（調製Ｇ；３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、２，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、かつ反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、かつブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつ真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ４：１）、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチル−スルホニル）フェノキシ）−１’−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オンを白色の固体として得た（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率４６％）。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８１】
実施例１６４
（Ｓ）−１’−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化１４１】
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（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン（調製Ｇ；４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９０μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピラジン（３０．７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液を１００℃で、密閉管中、２時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつ真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ４：１）、（Ｓ）−１’−（５−クロロピラジン−２−イル）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、収率４％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８２】
実施例１６５
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン
【化１４２】
2013530947.tif 000174
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン（調製Ｇ；１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２４μＬｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液を１００℃で２時間、密閉管中で加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、かつ真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ４：１）、（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１’−（５−エチルピリミジン−２−イル）−［１，４’−ビピペリジン］−２−オン（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率３８％）を白色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９５．１。
【０４８３】
実施例１６６
（Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−１−（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
【化１４３】
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実施例９０の方法に従って調製した。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【国際調査報告】
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