(57)【要約】  本発明は、抗癌剤により誘発される末梢神経障害による各種神経症状を抑制（または緩和）する医薬を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013518032.tif 000064
［式中、
Ｒは、
(1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(3) 置換基を有していてもよい複素環基、
(4) 式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または
(5) 式：
【化２】
2013518032.tif 000065
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ０は、水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ０とは結合して結合手を形成してもよく、
環Ａ1は、
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(iii) 式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、および
(iv) ハロゲン原子
からなる群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化３】
2013518032.tif 000066
で表される基は、式：
【化４】
2013518032.tif 000067
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、あるいは、
式（II）：
【化５】
2013518032.tif 000068
［式中、
Ｒ１’は、
(1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(3) 置換基を有していてもよい複素環基、
(4) 式：−ＯＲ１a’（式中、Ｒ１ａ’は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または
(5) 式：
【化６】
2013518032.tif 000069
（式中、Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘは、メチレン、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは、置換基を有していてもよいメチレンまたは置換基を有していてもよいＮＨを示し、
環Ａ’は、
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(iii) 式：−ＯＲ２’（式中、Ｒ２’は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、および
(iv) ハロゲン原子
からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化７】
2013518032.tif 000070
で表される基は式：
【化８】
2013518032.tif 000071
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレンの場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレンを示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、抗癌剤により誘発される末梢神経障害の抑制剤。
【請求項２】
式（ＩＩＩ)：
【化９】
2013518032.tif 000072
［式中、Ｒ１ａａは、Ｃ１−６アルキルを示し、
Ｘａaは、メチレンまたは酸素原子を示し、
Ａｒａａは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシより選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニルを示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、抗癌剤により誘発される末梢神経障害の抑制剤。
【請求項３】
エチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートもしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、請求項１または２記載の剤。
【請求項４】
エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラートもしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、請求項１または２記載の剤。
【請求項５】
抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびボルテゾミブから選択される、請求項１または２記載の剤。
【請求項６】
抗癌剤がパクリタキセルである、請求項５記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌剤により誘発される末梢神経障害による各種神経症状（例、痺れ、疼痛などの感覚異常）を抑制（または緩和）する医薬に関する。
【０００２】
（発明の背景）
癌の治療において、癌の化学療法に伴う神経症状（例、痺れ、疼痛などの感覚異常）が、しばしば問題となる。例えば、パクリタキセル（タキソール）などの抗癌剤の副作用としては、悪心（嘔吐）、脱毛、食欲不振、下痢、便秘、手足の痺れ、痛み、口内炎、白血球減少など、多種多様なものが知られているが、これらの副作用のなかでも、決定的な改善法がないのが末梢神経障害に起因する神経症状（例、痺れ、疼痛などの感覚異常）である。
このような末梢神経障害の急性症状としては、筋肉痛や神経痛が挙げられ、これらの症状は治療が重なるにつれて、手や足の指に痺れや痛みを伴う。さらに、この症状が重篤になると、手先をうまく使うことが難しくなったり、足先のしびれによる歩行困難から転倒のリスクが増すなど、患者のquality of life(ＱＯＬ)を著しく低下させる原因となる。
現在、臨床でこれらの神経症状に有効な薬剤はないことから、抗癌剤による治療時にこれらの神経症状が出た場合には、抗癌剤の投薬量を減量するか、休薬するか、投薬を中止するしかない。さらに、治療を中止した後も、痺れなどの神経症状が持続するという後遺症が残ることも多い。
これらのことから、抗癌剤投与に起因する末梢神経障害による神経症状（例、痺れ、疼痛などの感覚異常）は、各種抗癌剤の用量規定因子となっており、抗癌剤治療に伴うこれらの神経症状を緩和する治療薬の開発が求められている（非特許文献１および非特許文献２）。
【０００３】
痛みは生体の防御にとって最も重要な役割を果たしているが、他方、その役割の範囲を超え、神経因性疼痛で代表される生体にとって不必要で侵襲的な激しい痛みをもたらすことがよく知られている。この神経因性疼痛は、末梢や中枢神経を含む組織の損傷後、傷が完全に治癒したにも拘らず激しい痛みが持続するもので、これには、軽微な痛み刺激でも激しい痛みとして感じる痛覚過敏(hyperalgesia)、不快な感覚異常を伴う自発痛(dysesthesia)、本来痛みを発生しない軽い触刺激でも痛みを引き起こすアロディニア(allodynia)などがある。
このような神経因性疼痛がどの部位で、どの様な機序で発現するのか長い間不明であったが、近年、いくつかの神経因性疼痛モデル動物が開発され、その発症機序の解明が進んでいる。その代表的なモデルが、KimとChungによる脊髄神経を結紮するモデル（非特許文献３）、Seltzerらによる坐骨神経を部分的に結紮するモデル（非特許文献４）、Bennettらによる坐骨神経を緩く数カ所にわたって結紮するモデル（非特許文献５）、DecosterdとWoolfによる腓腹神経を残し脛骨神経と総腓腹神経を結紮切断するモデル（非特許文献６）などであり、いずれも末梢神経障害を起こすことによって、ヒトの慢性神経因性疼痛に近い病態を作り出している。
これらモデル動物での解析により、神経因性疼痛の発生には、末梢神経障害を起点とした、末梢神経の感受性増大や自発発火増大の持続などの末梢神経での変化に起因するもの（非特許文献７）と、脊髄や上位中枢の変化に起因するもの（非特許文献８）があることが明らかとなった。脊髄における変化はミクログリアの活性化であり、その活性化ミクログリアから産生・遊離されるサイトカインなどの因子が二次ニューロンを刺激し、痛み感受性の亢進を引き起こすと考えられている。
また、抗癌剤投与により起こる神経症状の動物モデルにおいても、神経因性疼痛モデルと同様な現象が起こることが報告されている。すなわち、パクリタキセルやビンブラスチンなどの抗癌剤投与により、末梢神経障害に伴い、痛覚過敏が起こること（非特許文献９）、および脊髄でのミクログリア活性化が起こること（非特許文献１０）が示されている。このことから、ヒトにおける抗癌剤投与に起因する末梢神経障害による神経症状の発現にも、神経因性疼痛と同様な発現機序が関与すると考えられる。
【０００４】
特許文献１には、（ｉ）式：
【０００５】
【化１】
2013518032.tif 000002
【０００６】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【０００７】
【化２】
2013518032.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ１ｂは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ１ｃはＲ１ｂと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ０は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ０は一緒になって結合手を形成し、
環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【０００９】
【化３】
2013518032.tif 000004
【００１０】
で表される基は、式：
【００１１】
【化４】
2013518032.tif 000005
【００１２】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、および
（ｉｉ）式：
【００１３】
【化５】
2013518032.tif 000006
【００１４】
［式中、Ｒａは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００１５】
【化６】
2013518032.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ０ａは水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲａとＲ０ａは一緒になって結合手を形成し、
Ａｒａは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００１７】
【化７】
2013518032.tif 000008
【００１８】
で表される基は、式：
【００１９】
【化８】
2013518032.tif 000009
【００２０】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、これらの化合物の塩ならびにこれらのプロドラッグが、一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であることが記載されている。
また、特許文献２には、式：
【００２１】
【化９】
2013518032.tif 000010
【００２２】
［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００２３】
【化１０】
2013518032.tif 000011
【００２４】
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレンまたは置換基を有していてもよいＮＨを示し、環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ２（式中、Ｒ２は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００２５】
【化１１】
2013518032.tif 000012
【００２６】
で表される基は式：
【００２７】
【化１２】
2013518032.tif 000013
【００２８】
で表される基を示し、
ｍは０乃至２の整数を示し、
ｎは１乃至３の整数を示し、
ｍとｎの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレンの場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレンを示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが、一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であることが記載されている。
特許文献１１には、上記特許文献１および/または特許文献２に記載の化合物が、ＴＬＲ（特に、ＴＬＲ４）シグナル阻害作用を有し、ＩＬ−２（Interleukin-2）、ＩＬ−３、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＭＩＰ−２（macrophage inflammatory protein-2）、ＫＣ（keratinocyte derived-chemokine）、ＧＭ−ＣＳＦ（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor）、ＩＦＮ（interferon）−γおよびプロスタグランジンＥ２などから選ばれる因子の産生抑制剤または発現抑制剤などとして有用であることが記載されている。
【００２９】
特許文献３〜１３は、上記特許文献１および/または特許文献２に記載の化合物が疼痛の治療に用いられ得ることを記載している。
しかし、特許文献１〜１３は、上記特許文献１および/または特許文献２に記載の化合物が抗癌剤により誘発される末梢神経障害を抑制し得ることを記載していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】国際公開第９９／４６２４２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／１０８２６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／５６５６２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／１３８１６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／３２８５９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０１３５１３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／４５７５０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０３／０８４５２７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００６／１１８３２９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００７／１１４２９６号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００７／１２３１８６号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００７／１３２８２５号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００８／００４６７３号パンフレット
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Beinert T, Masuhr F, Mwela E, Schweigert M, Flath B, Harder H, et al. Neuropathy under chemotherapy. Eur J Med Res 2000;5:415-23.
【非特許文献２】Cavaliere R, Schiff D. Neurologic toxicities of cancer therapies. Curr Neurol Neurosci Rep 2006;6:218-26.
【非特許文献３】Kim SH, Chung JM. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 1992; 50: 355-363.
【非特許文献４】Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218.
【非特許文献５】Bennett GJ, Xei Y-K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33: 87-107.
【非特許文献６】Decosterd I, Woolf CJ. Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain. Pain 2000; 87: 149-158.
【非特許文献７】Campbell, J. N. & Meyer, R. A. Mechanisms of neuropathic pain. Neuron 2006; 52, 77-92.
【非特許文献８】Scholz, J. & Woolf, C. J. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells, and glia. Nature Neurosci.2007; 10: 1361-1368.
【非特許文献９】Siau C, Xiao WH, Bennett GJ. Paclitaxel- and vincristine-evoked painful peripheral neuropathies: loss of epidermal innervation and activation of Langerhans cells. Exptl Neurol 2006; 201: 507-514.
【非特許文献１０】Norikazu Kiguchi, Takehiko Maeda, Yuka Kobayashi, Shiroh Kishioka. Up-regulation of tumor necrosis factor-alpha in spinal cord contributes to vincristine-induced mechanical allodynia in mice. Neuroscience Letters 2008; 445: 140-143.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
本発明は、抗癌剤の投与による副作用の一つである末梢神経障害による神経症状（例、痺れ、疼痛などの感覚異常）を抑制（または緩和）するための医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明者等は、上記の目的を解決するために鋭意検討を重ねた結果、後述の式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物が、予想外にも抗癌剤により引き起こされる末梢神経障害の神経症状を抑制（または緩和）することを見出した。本発明者らは、この知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【００３４】
すなわち、本発明は、
［１］  式（Ｉ）：
【００３５】
【化１３】
2013518032.tif 000014
【００３６】
［式中、
Ｒは、
(1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(3) 置換基を有していてもよい複素環基、
(4) 式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または
(5) 式：
【００３７】
【化１４】
2013518032.tif 000015
【００３８】
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ０は、水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ０とは結合して結合手を形成してもよく、
環Ａ1は、
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(iii) 式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、および
(iv) ハロゲン原子
からなる群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００３９】
【化１５】
2013518032.tif 000016
【００４０】
で表される基は、式：
【００４１】
【化１６】
2013518032.tif 000017
【００４２】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、あるいは、
式（ＩＩ）：
【００４３】
【化１７】
2013518032.tif 000018
【００４４】
［式中、
Ｒ１’は、
(1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(3) 置換基を有していてもよい複素環基、
(4) 式：−ＯＲ１a’（式中、Ｒ１ａ’は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または
(5) 式：
【００４５】
【化１８】
2013518032.tif 000019
【００４６】
（式中、Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘは、メチレン、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは、置換基を有していてもよいメチレンまたは置換基を有していてもよいＮＨを示し、
環Ａ’は、
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(iii) 式：−ＯＲ２’（式中、Ｒ２’は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、および
(iv) ハロゲン原子
からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００４７】
【化１９】
2013518032.tif 000020
【００４８】
で表される基は式：
【００４９】
【化２０】
2013518032.tif 000021
【００５０】
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレンの場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレンを示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、抗癌剤により誘発される末梢神経障害の抑制剤；
［２］  式（ＩＩＩ)：
【００５１】
【化２１】
2013518032.tif 000022
【００５２】
［式中、Ｒ１ａａは、Ｃ１−６アルキルを示し、
Ｘａaは、メチレンまたは酸素原子を示し、
Ａｒａａは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシより選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニルを示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、抗癌剤により誘発される末梢神経障害の抑制剤；
［３］  エチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートもしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、上記［１］または［２］記載の剤；
［４］  エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラートもしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、上記［１］または［２］記載の剤；
［５］  抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびボルテゾミブから選択される、上記［１］または［２］記載の剤；
［５ａ］  抗癌剤が、パクリタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびボルテゾミブから選択される、上記［１］または［２］記載の剤；
［６］  抗癌剤がパクリタキセルである、上記［５］記載の剤。
【発明の効果】
【００５３】
本発明によれば、抗癌剤の投与による副作用の一つである末梢神経障害による神経症状（例、痺れ、疼痛などの感覚異常）を抑制（または緩和）することができる。
また、本発明によれば、抗癌剤投与の副作用による投薬量の減量を回避することができる。
さらに、本発明によれば、抗癌剤投与の副作用をコントロールすることで、これまで不可能だった高用量での治療も可能にし得る。
さらに、本発明によれば、抗癌剤投与の副作用をコントロールすることで、患者のＱＯＬを維持しながら、長期にわたる抗癌剤治療を可能にし得る。
【００５４】
（発明の詳細な説明）
式（Ｉ）で表される化合物について説明する。
【００５５】
【化２２】
2013518032.tif 000023
【００５６】
Ｒは、
（１）  置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
（２）  置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
（３）  置換基を有していてもよい複素環基、
（４）  式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または
（５）  式：
【００５７】
【化２３】
2013518032.tif 000024
【００５８】
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示すか、あるいは、ＲとＲ０とが一緒になって結合手を形成し、とりわけ、式：−ＯＲ１［Ｒ１は前記と同意義を示す。］で表される基が好ましい。
Ｒ０は、水素原子または脂肪族炭化水素基を示す。
ＲとＲ０が一緒になって結合手を示しているとき、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【００５９】
【化２４】
2013518032.tif 000025
【００６０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【００６１】
【化２５】
2013518032.tif 000026
【００６２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【００６３】
【化２６】
2013518032.tif 000027
【００６４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
Ｒが、式：−ＯＲ１［式中、Ｒ１は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
【００６５】
【化２７】
2013518032.tif 000028
【００６６】
［式中、Ｒ２は水素原子または脂肪族炭化水素基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【００６７】
【化２８】
2013518032.tif 000029
【００６８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【００６９】
【化２９】
2013518032.tif 000030
【００７０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
式（Ｉ）で表される化合物としては式（Ｉｃｃ）または式（Ｉｎｎ）で表される化合物が好ましい。
【００７１】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」、Ｒ０、Ｒ２で表される「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニルなどが好ましい。
【００７２】
該アルキルとしては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数１〜６の低級アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）などが好ましい。
【００７３】
該シクロアルキルとしては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３〜６のシクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）などが好ましい。
【００７４】
該シクロアルキルアルキルとしては、例えば、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル（例、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数４〜８（なかでも４〜７）のシクロアルキルアルキル（例、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル）などが好ましい。
【００７５】
該アルケニルとしては、例えば、炭素数３〜６の低級アルケニル（例、プロペニル、ブテニル、ペンテニル）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルケニル（例、プロペニル、ブテニル）などが好ましい。
【００７６】
該アルキニルとしては、例えば、炭素数３〜６の低級アルキニル（例、プロピニル、ブチニル、ペンチニル）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルキニル（例、プロピニル、ブチニル）などが好ましい。
【００７７】
前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、
(1) 複素環基、
(2) オキソ基、
(3) ヒドロキシ、
(4) Ｃ１−６アルコキシ、
(5) Ｃ３−１０（なかでもＣ３−６）シクロアルキルオキシ、
(6) Ｃ６−１０アリールオキシ、
(7) Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ、
(8) 複素環オキシ、
(9) Ｃ１−６アルキルチオ（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、
(10) Ｃ３−１０（なかでもＣ３−６）シクロアルキルチオ（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、
(11) Ｃ６−１０アリールチオ（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、
(12) Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルチオ（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、
(13) 複素環チオ、
(14) 複素環スルフィニル、
(15) 複素環スルホニル、
(16) ニトロ、
(17) ハロゲン原子、
(18) シアノ、
(19) カルボキシ、
(20) Ｃ１−１０（なかでもＣ１−６）アルコキシ−カルボニル、
(21) Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル、
(22) Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル、
(23) Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ−カルボニル、
(24) 複素環オキシカルボニル、
(25) Ｃ６−１０アリール−カルボニル、
(26) Ｃ１−６アルカノイル、
(27) Ｃ３−５アルケノイル、
(28) Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ、
(29) Ｃ２−６アルカノイルオキシ、
(30) Ｃ３−５アルケノイルオキシ、
(31) 置換基を有していてもよいカルバモイル、
(32) 置換基を有していてもよいチオカルバモイル、
(33) 置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、
(34) Ｃ１−６アルカノイルアミノ、
(35) Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ、
(36) Ｃ１−１０（なかでもＣ１−６）アルコキシ−カルボキサミド、
(37) Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボキサミド、
(38) Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ−カルボキサミド、
(39) Ｃ１−１０（なかでもＣ１−６）アルコキシ−カルボニルオキシ、
(40) Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ、
(41) Ｃ７−１９（なかでもＣ７−１２）アラルキルオキシ−カルボニルオキシ、
(42) Ｃ３−１０（なかでもＣ３−６）シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ、
(43) 置換基を有していてもよいウレイド、
(44) 置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール
などが用いられる。
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）であってもよい。
【００７８】
「Ｃ１−６アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどが用いられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが用いられる。
「Ｃ６−１０アリールオキシ」としては、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなどが用いられる。
「Ｃ７−１９アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、１−ナフチルメチルオキシなどが用いられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルなどが用いられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルホニルなどが用いられる。
「Ｃ６−１０アリールチオ（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルなどが用いられる。
「Ｃ７−１９アラルキルチオ（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ、フェニルエチルチオ、ベンズヒドリルチオ、ベンジルスルフィニル、ベンジルスルホニルなどが用いられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。
「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどが用いられる。
「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどが用いられる。
「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル」としては、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどが用いられる。
「Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、２−フェネチルオキシカルボニルなどが用いられる。
「Ｃ６−１０アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基などが用いられる。
「Ｃ１−６アルカノイル」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが用いられる。
「Ｃ３−５アルケノイル」としては、例えば、アクリロイル、クロトノイルなどが、「Ｃ６−１０アリール−カルボニルオキシ」としては、例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどが用いられる。
「Ｃ２−６アルカノイルオキシ」としては、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシなどが用いられる。
「Ｃ３−５アルケノイルオキシ」としては、例えば、アクリロイルオキシ、クロトノイルオキシなどが用いられる。
【００７９】
「置換基を有していてもよいカルバモイル」としては、例えば、
(i) Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル）、
(ii) フェニル、
(iii) Ｃ１−７アシル（例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル）、
(iv) Ｃ１−４アルコキシ−フェニル（例、メトキシフェニル）
などから選ばれた１個または同一または異なる２個の置換基で置換されていてもよい、カルバモイルあるいは環状アミノ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル）カルボニルなどが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−アセチルカルバモイル、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニルなどが用いられる。
「置換基を有していてもよいチオカルバモイル」としては、例えば、
(i) Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル）、
(ii) フェニル
などから選ばれた１個または同一または異なる２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイルが用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル、Ｎ−メチルチオカルバモイル、Ｎ−フェニルチオカルバモイルなどが用いられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ」としては、例えば、
(i) Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル）、
(ii) フェニル
などから選ばれた１個または同一または異なる２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシなどが用いられる。
【００８０】
「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」としては、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが用いられる。
「Ｃ６−１０アリール−カルボニルアミノ」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが用いられる。
「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボキサミド」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（ＣＨ３ＯＣＯＮＨ−）、エトキシカルボキサミド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキサミドなどが用いられる。
「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボキサミド」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド（Ｃ６Ｈ５ＯＣＯＮＨ−）などが用いられる。
「Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボキサミド」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＯＣＯＮＨ−）、ベンズヒドリルオキシカルボキサミドなどが用いられる。
「Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシなどが用いられる。
「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ、ナフチルオキシカルボニルオキシなどが用いられる。
「Ｃ７−１９アラルキルオキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシなどが用いられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなどが用いられる。
【００８１】
「置換基を有していてもよいウレイド」としては、例えば、
(i) Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル）、
(ii) フェニル
などから選ばれた１〜３個（なかでも１または２個）の置換基で置換されていてもよいウレイドが用いられ、例えばウレイド、１−メチルウレイド、３−メチルウレイド、３,３−ジメチルウレイド、１,３−ジメチルウレイド、３−フェニルウレイドなどが用いられる。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００８２】
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ、複素環チオ、複素環スルフィニル、複素環スルホニルまたは複素環オキシカルボニルが用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環（なかでも５〜６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ピラニル、チオピラニル、ジオキシニル、ジオキソリル、キノリル、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル、ベンゾピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニルなどが用いられる。
これら複素環基は、
(i) Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル）、
(ii) ヒドロキシ、
(iii) オキソ、
(iv) Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）
などから選ばれた１〜３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００８３】
「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール」の「Ｃ６−１０アリール」としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが用いられる。該Ｃ６−１０アリールは、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールを除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）であってもよい。
【００８４】
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）であってもよい。
【００８５】
上記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の中で、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１１、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃの好ましい例示としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の低級アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、ヒドロキシエチル、フェニルメチル、カルボキシメチル）などが挙げられ、なかでも、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどのＣ１−６アルキルが好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなどがより好ましく、特にエチルなどが好ましい。
【００８６】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチル、アンスリル、インデニル）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６乃至１０のアリール（例、フェニル、ナフチル）などが好ましく、なかでもフェニルなどが特に好ましい。
【００８７】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(2) 低級（Ｃ１−４）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル）、
(3) 低級（Ｃ１−４）アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
(4) 低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル）、
(5) カルボキシ、
(6) ニトロ、
(7) シアノ、
(8) ヒドロキシ、
(9) アシルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどの炭素数１乃至４のアルカノイルアミノ）、
(10) 炭素数３乃至６のシクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(11) 炭素数６乃至１０のアリール（例、フェニル、ナフチル、インデニル）、
(12) ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキル（例、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル）、
(13) ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシ（例、トリフルオロメトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）、
(14) 低級（Ｃ１−４）アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ）、
(15) 低級（Ｃ１−４）アルカンスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル）、
(16) 低級（Ｃ１−４）アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル）、
(17) ５員の芳香族複素環基（例、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル）、
(18) カルバモイル、低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル）、
(19) 低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイル）、
(20) １，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキル（例、１，３−ジアセチルグアニジノメチル、１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノメチル）
などが用いられ、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ１−４）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチルが用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００８８】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」は、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１乃至数個、好ましくは１乃至４個含む５乃至８員環（なかでも５乃至６員環）基およびその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ピラニル、チオピラニル、ジオキシニル、ジオキソリル、キノリル、ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジル、１，５−，１，６−，１，７−，１，８−，２，６−または２，７−ナフチリジル、チエノ〔２，３−ｄ〕ピリジル、ベンゾピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニルなどが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）などから選ばれた１乃至３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００８９】
Ｒ０およびＲ２で示される上記「脂肪族炭化水素基」の好ましい例示としては、炭素数１〜６の低級アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、ヒドロキシエチル）などが挙げられ、なかでも、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどのＣ１−６アルキルが好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなどがより好ましく、特にメチルなどが好ましい。
Ｒ０およびＲ２としては、とりわけ、水素原子およびメチルが好ましい。
【００９０】
Ａｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチル、アンスリル、インデニル）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６〜１０のアリール（例、フェニル、ナフチル）などが好ましく、なかでもフェニルなどが特に好ましい。
【００９１】
Ａｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(2) 低級（Ｃ１−４）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）、
(3) 低級（Ｃ１−４）アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
(4) 低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル）、
(5) カルボキシ、
(6) ニトロ、
(7) シアノ、
(8) ヒドロキシ、
(9) アシルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどの炭素数１〜４のアルカノイルアミノ）、
(10) 炭素数３〜６のシクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロペンチル）、
(11) 炭素数６〜１０のアリール（例、フェニル、ナフチル、インデニル）、
(12) ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキル（例、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル）、
(13) ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシ（例、トリフルオロメトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）、
(14) 低級（Ｃ１−４）アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ）、
(15) 低級（Ｃ１−４）アルカンスルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル）、
(16) 低級（Ｃ１−４）アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル）、
(17) ５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル）、
(18) カルバモイル、
(19) 低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、
(20) 低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイル（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイル）、
(21) １，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキル（例、１，３−ジアセチルグアニジノメチル、１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノメチル）
などが用いられ、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ１−４）アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチルが用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１〜５個が好ましく、１〜３個がより好ましく、１〜２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【００９２】
Ａｒとして、具体的には、例えば、フェニル、ハロゲノフェニル、低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル、低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルフェニル、カルボキシフェニル、ニトロフェニル、シアノフェニル、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル、ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、低級（Ｃ１−４）アルカノイルフェニル、５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル、低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイルフェニル、１，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルで置換されたフェニル、ハロゲン原子およびシアノで置換されたフェニル、ハロゲン原子および５員の芳香族複素環で置換されたフェニル、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイルで置換されたフェニルなどが用いられる。
【００９３】
Ａｒとしては、置換基を有していてもよいフェニルが好ましく、中でも、ハロゲノフェニル、低級（Ｃ１−４）アルキルフェニル、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルで置換されたフェニル、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニルなどが好ましく用いられる。
Ａｒとしては、式：
【００９４】
【化３０】
2013518032.tif 000031
【００９５】
［式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なってハロゲン原子または低級（Ｃ１−４）アルキルを、ｎは０〜２の整数を示す。］で表される基がより好ましく、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。
Ｒ４およびＲ５で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００９６】
該ハロゲノフェニルとしては、例えば、２，３−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニルなどが用いられる。
【００９７】
該低級（Ｃ１−４）アルキルフェニルとしては、例えば、２−エチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニルなどが好ましく用いられ、該低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニルとしては、例えば４−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。
【００９８】
該低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルフェニルとしては、例えば、２−エトキシカルボニルフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルキルフェニルとしては、例えば、２−トリフルオロメチルフェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ１−４）アルコキシフェニルとしては、例えば、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニルなどが好ましく用いられる。
【００９９】
該低級（Ｃ１−４）アルカノイルフェニルとしては、例えば、２−アセチルフェニルなどが好ましく用いられ、該５員の芳香族複素環基で置換されたフェニルとしては、例えば、４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルなどが好ましく用いられ、該低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイルフェニルとしては、例えば、４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニルなどが好ましく用いられ、該１，３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ１−４）アルキルフェニルとしては、例えば、４−（１，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグアニジノメチル）フェニルなどが好ましく用いられる。
【０１００】
該ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニルとしては、例えば、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニルで置換されたフェニルとしては、例えば、２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲン原子およびシアノで置換されたフェニルとしては、２−クロロ−４−シアノフェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲン原子および５員の芳香族複素環基で置換されたフェニルとしては、例えば、２−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ１−４）アルキル−カルバモイルで置換されたフェニルとしては、例えば、２−クロロ−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル、２−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニルなどが好ましく用いられる。
【０１０１】
さらに具体的に、Ａｒとしては、とりわけフェニル、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲン原子で置換されたフェニル（複数個のハロゲン原子で置換されている場合、これらハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい；例、２，３−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル）、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル（例、２−クロロ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル）などが好ましい。なかでも、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲン原子で置換されたフェニル（複数個のハロゲン原子で置換されている場合、これらハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい；例、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル）、ハロゲン原子および低級（Ｃ１−４）アルキルで置換されたフェニル（例、２−クロロ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル）などが好ましい。特に、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニルなどが好ましく、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニルなどが好ましい。
【０１０２】
本明細書において環Ａ１は、
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(iii) 式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は水素原子または置換基を有していていもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、および
(iv) ハロゲン原子
から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示す。中でも、
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および
(iv) ハロゲン原子
から選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケン
が好ましい。
【０１０３】
これら(i)〜(iv)の置換基は、環Ａ１上の置換可能な炭素原子上に置換しており、環Ａ１が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよく、異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。
【０１０４】
環Ａ１の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲなどで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
【０１０５】
環Ａ１の置換基である「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＡｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
【０１０６】
環Ａ１の置換基としては、１または２個のＣ１−６アルキル（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、フェニル、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）などが好ましく用いられる。該置換基が２個存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
ｎで表される１〜４の整数としては、１〜３が好ましく、とりわけ２が好ましい。
【０１０７】
式（Ｉ）で表される化合物としては、式（Ｉｂｂ’）で表されるものが好ましく、式（Ｉｎｎ）で表されるものがより好ましい。
さらに式（Ｉｂｂ’）または式（Ｉｎｎ）で表される化合物としては、Ｒ１が置換基を有していてもよい低級アルキル（より好ましくはＲ１はＣ１−６アルキル）であり、Ｒ２が水素原子または低級（Ｃ１−６）アルキルであり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル（より好ましくはＡｒは１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニル）であり、ｎが１、２または３（より好ましくはｎは２）であるものが好ましい。
式：
【０１０８】
【化３１】
2013518032.tif 000032
【０１０９】
で表される基は、式：
【０１１０】
【化３２】
2013518032.tif 000033
【０１１１】
で表される基を示す。
式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば、次の化合物などが好ましい。
【０１１２】
（１）式（Ｉａ）：
【０１１３】
【化３３】
2013518032.tif 000034
【０１１４】
［式中、Ｒ１ａはＣ１−６アルキルを、Ｒ２ａは水素原子またはＣ１−６アルキルを、Ａｒａは１または２個のハロゲン原子で置換されたフェニルを示す。］で表される化合物。
（２）後述する参考例Ａ記載の化合物（１）〜（８５）。
（３）以下の化合物：
d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物２０）、
エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物２８）、
エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物４５）、および
エチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物７２）。
【０１１５】
式（ＩＩ）で表される化合物について説明する。
【０１１６】
【化３４】
2013518032.tif 000035
【０１１７】
Ｒ１’で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」は、Ｒにおけるこれらと同様のものを用いることができる。
【０１１８】
Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、ヒドロキシエチル）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなどが好ましく、なかでもエチルなどが好ましい。
【０１１９】
Ｒ１’としては、式：−ＯＲ１a’（式中、Ｒ１ａ’は前記と同意義を示す。）で表される基が好ましく、Ｒ１ａ’で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができ、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、ヒドロキシエチル）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどのＣ１−６アルキルが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなどが好ましく、なかでもエチルなどが好ましい。
【０１２０】
Ｙで示される「置換基を有していてもよいメチレン」における「置換基」としては、例えば、
(1) Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル）、
(2) ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル）、
(3) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）
などから選ばれた１個または同一または異なる２個が用いられ、なかでもメチルが好ましい。Ｙとしては、とりわけ無置換のメチレンが好ましい。
【０１２１】
Ｙで示される「置換基を有していてもよいＮＨ」における「置換基」としては、
(1) Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル）、
(2) ヒドロキシ置換−Ｃ１−６アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル）、
(3) Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４アルキル（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）
などが用いられ、なかでもメチルが好ましい。Ｙとしては、とりわけ無置換のＮＨが好ましい。
【０１２２】
Ａｒ’で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」においては、Ａｒにおける「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
特に、Ａｒ’は、Ａｒと同様なものが好ましいが、とりわけ式（ｃ）
【０１２３】
【化３５】
2013518032.tif 000036
【０１２４】
［式中、Ｒ３’はハロゲン原子または低級アルキルを示し、環Ｂ’はさらに１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよい。］で表される基が好ましく、式（ｃ１）
【０１２５】
【化３６】
2013518032.tif 000037
【０１２６】
［式中、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’は同一または異なって、ハロゲン原子を示す。］で表される基がさらに好ましい。
【０１２７】
式（ｃ）中、Ｒ３’で示されるハロゲン原子および環Ｂ’の置換基であるハロゲン原子及び式（ｃ１）中、Ｒ３ａ’およびＲ３ｂ’で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。式（ｃ）中、Ｒ３’で示される低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピルなどのＣ１−４アルキルが挙げられる。式（ｃ）で表される基のなかでも、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−メチル−４−クロロフェニルなどが好ましく、式（ｃ１）で表される基のなかでも、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニルなどが好ましい。
【０１２８】
Ｘはメチレン、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示すが、なかでもメチレンまたは酸素原子が好ましい。
【０１２９】
環Ａ’は、式：−ＣＯ−Ｒ１’（式中、Ｒ１’は前記と同意義である。）で表される基及び式：−ＳＯ２−Ｙ−Ａｒ’（式中、ＹおよびＡｒ’は前記と同意義である。）で表される基で置換されており、さらに
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(iii) 式：−ＯＲ２’（式中、Ｒ２’は前記と同意義を示す。）で表される基、および
(iv) ハロゲン原子
からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基で置換されていてもよい５〜８員環を示す。なかでも、
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および
（iv）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個の置換基で置換されていてもよい５〜８員環が好ましい。
【０１３０】
これらの置換基は、環Ａ'上の置換可能な位置に置換しうる。環を構成するＸがＮＨまたはメチレンである場合には該ＮＨまたは該メチレンにも置換可能である。環Ａ'が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよい。
【０１３１】
環Ａ'の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲにおけるそれらと同様のものが挙げられる。
【０１３２】
Ｒ2'における「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲにおけるそれらと同様のものが挙げられる。
【０１３３】
環Ａ'の置換基としては、１または２個のＣ1-6アルキル（例、メチル、tert-ブチル）、フェニル、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが好ましく用いられる。該置換基が２個存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【０１３４】
ｓは０ないし２の整数を、ｔは１ないし３の整数を示し、ｓとｔの和は４以下であるが、ｓが１、ｔが１であるのが好ましい。
式：
【０１３５】
【化３７】
2013518032.tif 000038
【０１３６】
で表される基は式：
【０１３７】
【化３８】
2013518032.tif 000039
【０１３８】
で表される基を示す。
式（ＩＩ）で表される化合物としては、例えば、次の化合物などが好ましい。
（１）Ｒ１’が式：−ＯＲ１ａ’（Ｒ１ａ’がＣ１−６アルキルを示す）で表される基であり、
式：
【０１３９】
【化３９】
2013518032.tif 000040
【０１４０】
で表される基が式：
【０１４１】
【化４０】
2013518032.tif 000041
【０１４２】
で表される基であり、
Ｘがメチレンまたは酸素原子であり、
Ｙがメチレンまたは−ＮＨ−であり、かつ
Ａｒ’がハロゲン原子およびＣ１−４アルコキシより選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニルである化合物（ＩＩ）、即ち、式（ＩＩａ）：
【０１４３】
【化４１】
2013518032.tif 000042
【０１４４】
［式中、Ｒ１ａ’’はＣ１−６アルキルを、Ｘａがメチレンまたは酸素原子を、Ｙａがメチレンまたは−ＮＨ−を、Ａｒａ’がハロゲン原子およびＣ１−４アルコキシより選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニルを示す。ただし、Ｘａがメチレンの場合、Ｙａは置換基を有していてもよいメチレンを示す。］で表される化合物。
【０１４５】
（２）Ｒ１’が式：−ＯＲ１ａ’（Ｒ１ａ’がＣ１−６アルキルを示す）で表される基であり、
式：
【０１４６】
【化４２】
2013518032.tif 000043
【０１４７】
で表される基が式：
【０１４８】
【化４３】
2013518032.tif 000044
【０１４９】
で表される基であり、
ＸおよびＹが共にメチレンであるか、またはＸが酸素原子でＹが−ＮＨ−であり、かつ
Ａｒ’が２個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル（例、２−クロロ−４−フルオロフェニル）である化合物（ＩＩ）。
（３）後述する参考例Ｂ記載の化合物（１’）〜（１０’）。
（４）以下の化合物：
エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物４’）、
エチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物６’）、
エチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン−４−カルボキシラート（化合物８’）、および
エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（化合物９’）。
【０１５０】
式（ＩＩＩ）で表される化合物について説明する。
【０１５１】
【化４４】
2013518032.tif 000045
【０１５２】
Ｒ１ａａは、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等）を示す。なかでも、エチルが好ましい。
Ｘａaは、メチレンまたは酸素原子を示す。
Ａｒａａは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等）およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ等）より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニルを示す。Ａｒａａとしては、ハロゲン原子（なかでも、フッ素原子、塩素原子）およびＣ１−６アルキル（なかでも、メチル、エチル、イソプロピル）より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニルが好ましい。該置換基が２個存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【０１５３】
式（ＩＩＩ）で表される化合物としては、例えば、次の化合物などが好ましい。
（１）Ｒ１ａａがエチルであり、
Ｘａａがメチレンまたは酸素原子であり、
Ａｒａａが、ハロゲン原子（なかでも、フッ素原子、塩素原子）およびＣ１−６アルキル（なかでも、メチル、エチル、イソプロピル）より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニルである、化合物。
（２）参考例Ａの化合物１、３、４、６、７、１０〜１７、１９、２０、２７〜３０、３４、３５、３７〜３９、４１、４５〜４７、７１〜７４および参考例Ｂの化合物７’〜９’。
（３）以下の化合物：
d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物２０）、
エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物２８）、
エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物４５）、
エチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物７２）、
エチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（化合物８’）、
エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（化合物９’）。
（４）以下の化合物：
エチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物７２）、および
エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（化合物９’）。
（５）以下の化合物：
エチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物７２）。
（６）以下の化合物：
エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（化合物９’）。
【０１５４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体ならびにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。
さらに、式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉｃｃ）または（Ｉｎｎ）で表される化合物である場合、式（ＩＩ）で表される化合物の式（ｂ）が式（ｂ１）であり、ｓおよびｔが１である場合、および式（ＩＩＩ）で表される化合物の場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシクロヘキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
【０１５５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
【０１５６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により親化合物（即ち、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される化合物）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして親化合物に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして親化合物に変化する化合物をいう。親化合物のプロドラッグとしては、親化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、親化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、２−ヒドロキシプロピオニル化、２−アセトキシプロピオニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化等された化合物）；親化合物のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、親化合物のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化等された化合物）；親化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、親化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化等された化合物）；などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって、親化合物から製造することができる。
また、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で親化合物（即ち、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される化合物）に変化するものであってもよい。
【０１５７】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、ＷＯ９９／４６２４２やＷＯ０２／３２８５９に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、ＷＯ０１／１０８２６に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、式（ＩＩＩ）におけるＸａａがメチレンの場合は、ＷＯ９９／４６２４２やＷＯ０２／３２８５９に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って、また、Ｘａａが酸素原子の場合は、ＷＯ０１／１０８２６や後述の参考例１や参考例２に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
【０１５８】
また、光学活性化合物またはその塩が、鏡像体を含んでいる場合には、これを通常の分離方法、例えば、光学活性酸（例、カンファースルホン酸）または光学活性塩基（例、１−メチルベンジルアミン）との塩を生成させるジアステレオマー塩法や、光学活性なホスト分子（例、１，６−ビス（２−クロロフェニル）−１，６−ジフェニルヘキサ−２，４−ジイン−１，６−ジオール）を用いる包接化合物法や、各種クロマトグラフィー（例、光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィー）、分別再結晶などの分離手段によって、光学的に純粋な化合物を得ることができる。
【０１５９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ（以下、包括的に「化合物Ａ」という）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれでもよい。
また、化合物Ａは、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物Ａは、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素体であってもよい。
【０１６０】
化合物Ａは、抗癌剤などの化学療法剤の投与の副作用として生じ得る末梢神経障害によって引き起こされる各種神経症状（例、痺れ、疼痛（例、筋肉痛、神経痛）、感覚麻痺、疼きなどの感覚異常）を抑制（または緩和）するのに有用である。
化合物Ａは、上記神経症状のなかでも、痺れの抑制（または緩和）に有用である。
化合物Ａはまた、上記神経症状のなかでも、疼痛の抑制（または緩和）に有用である。
本明細書における抗癌剤としては、例えば、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚がん（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌等の予防剤または治療剤のうち、副作用として末梢神経障害を生じ得るものが挙げられる。
このような抗癌剤の例としては、タキサン系抗癌剤（例、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド系抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、白金製剤（例、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、分子標的薬 (例、ボルテゾミブ) などが挙げられる。
上記抗癌剤のなかでも、痺れおよび／または疼痛（例、筋肉痛、神経痛）を顕著な副作用として有するものとして、パクリタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびボルテゾミブが知られている（J. Clin Oncol. 24:1633-1642, 2006; Neurotoxicology, 27:992-1002, 2006; British Journal of Haematology, 127, 165-172, 2004）。
したがって、化合物Ａは、特に、パクリタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチンおよび/またはボルテゾミブによって引き起こされる痺れおよび／または疼痛（例、筋肉痛、神経痛）などの感覚異常を抑制（または緩和）するのに有用である。なかでも、化合物Ａは、パクリタキセルによって引き起こされる痺れおよび／または疼痛（例、筋肉痛、神経痛）などの感覚異常を抑制（または緩和）するのに有用である。
【０１６１】
前記抗癌剤の投与量は、各々が臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。さらに、化合物Ａにより副作用が抑制される限り、従来よりも多くの用量を投薬することもできる。
代表例として、パクリタキセルの場合、投与量は、６０〜７０ｍｇ／ｍ２の３週間毎の投与、もしくは２１０ｍｇ／ｍ２の週１回の３週間、１週休薬のスケジュールで点滴靜注にて投与される。
このような製剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【０１６２】
化合物Ａの投与量は、上記抗癌剤の投与量および投与期間、投与対象の年齢、体重および症状、剤形、投与方法等も考慮して、適宜選択することができる。
代表的には、化合物Ａの投与量は、例えば、成人患者（体重６０ｋｇ）１人あたり、化合物Ａのフリー体として、通常０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．６〜２．４ｍｇ／ｋｇ／日である。この量を１日１回から数回（例、１日１〜３回）に分けて経口または非経口投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量でも十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要がある場合もある。
【０１６３】
化合物Ａは、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対し、経口的または非経口的に安全に投与することができる。
化合物Ａの剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。また、これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。このような製剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【０１６４】
化合物Ａは、前記抗癌剤投与の副作用として生じ得る末梢神経障害によって引き起こされる各種神経症状を抑制（または緩和）するために、前記抗癌剤と併用される。
一つの実施形態では、本発明は、化合物Ａおよび抗癌剤を含む、抗癌剤により誘発される末梢神経障害を抑制するための成分のキット（kit of parts）に関する。
別の実施形態では、本発明は、化合物Ａおよび抗癌剤を含む医薬に関する。
ここで、前記抗癌剤は、１種以上を組み合わせていてもよい。例えば、パクリタキセルの場合、シスプラチンおよび／またはカルボプラチンと組み合わせて投与され得る。
化合物Ａと前記抗癌剤の併用に際しては、化合物Ａと抗癌剤の投与時期は特に限定されず、化合物Ａ（またはその医薬組成物）と抗癌剤（またはその医薬組成物）とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
また、抗癌剤を１種以上投与する場合も同様に、化合物Ａ（またはその医薬組成物）と１種以上の抗癌剤（またはその医薬組成物）の各々を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
化合物Ａと抗癌剤の投与形態は、化合物Ａと抗癌剤とが組み合わされていれば特に限定されない。
このような投与形態としては、例えば、
（１）化合物Ａ（またはその医薬組成物）と１種以上の抗癌剤（またはその医薬組成物）とを同時に製剤化して得られる単一の製剤（「本発明の併用剤」と略記する場合がある）の投与；
（２）化合物Ａ（またはその医薬組成物）と１種以上の抗癌剤（またはその医薬組成物）とを別々に製剤化して得られる２種以上の製剤の同一投与経路での同時投与；
（３）化合物Ａ（またはその医薬組成物）と１種以上の抗癌剤（またはその医薬組成物）とを別々に製剤化して得られる２種以上の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与；
（４）化合物Ａ（またはその医薬組成物）と１種以上の抗癌剤（またはその医薬組成物）とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与；
（５）化合物Ａ（またはその医薬組成物）と１種以上の抗癌剤（またはその医薬組成物）とを別々に製剤化して得られる２種以上の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物Ａ（またはその医薬組成物）、次いで、抗癌剤（またはその医薬組成物）の順序での投与、あるいはこの逆の順序での投与）などが挙げられる。
【０１６５】
本発明の併用剤における化合物Ａと前記抗癌剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物Ａの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９９．８重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
【０１６６】
本発明の併用剤における抗癌剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９９．８重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
抗癌剤を１種以上投与する場合は、上記含有量の範囲内で各々の抗癌剤の含有量を決定すればよい。ここで、各々の抗癌剤の配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９８重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、化合物Ａと抗癌剤をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０１６７】
化合物Ａをヒトに投与する場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、経口投与剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤など）、非経口投与剤（例、注射剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮投与製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）などの医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
【０１６８】
これらの製剤は、例えば、製剤の製造において通常一般に用いられる自体公知の方法を適用することにより製造することができる。製剤中の化合物Ａの配合割合は、その形態によっても異なるが、例えば、前記した経口投与剤においては約１０ないし約９５重量％が好ましく、例えば前記した非経口投与剤では約０.００１ないし約９５重量％が好ましい。
【０１６９】
注射剤は、例えば、化合物Ａを可溶化剤（例、β−シクロデキストリン類など）、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖など）などとともに常法に従って水性注射剤にすることもでき、あるいは植物油（例、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、コーン油など）、プロピレングリコールなどに、適宜溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形することもできる。
【０１７０】
経口投与製剤は、化合物Ａに、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール6000など）などを適宜添加して圧縮成形し、次いで必要に応じて、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のための自体公知の方法でのコーティングなどを施すことにより製造することもできる。
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッド（ローム社製、西ドイツ、メタアクリル酸、アクリル酸共重合）、色素（例、酸化チタン、ベンガラなど）などが適宜用いられる。
【０１７１】
化合物Ａは、固状、半固状あるいは液状の外用剤としても用いることができる。
例えば、固状の外用剤は、化合物Ａをそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合し、粉状の組成物とすることにより製造することもできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造し、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の製造に用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性あるいは水性の懸濁剤とすることにより製造することもできる。
【０１７２】
また、固状、半固状または液状の外用剤に、pＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを適宜加えてもよい。具体的には、例えば、ワセリン、ラノリンなどを基剤として、１ｇあたり化合物Ａを通常約０.１乃至約１００mg含有する軟膏剤として、用いることもできる。
【０１７３】
化合物Ａは、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることもできる。坐剤を製造する際の油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセライド（例、カカオ脂、ウィテップゾール類（ダイナマイトノーベル社製）など）、中級脂肪酸（例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製）など）、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが適宜用いられる。また水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが用いられ、水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが適宜用いられる。
【０１７４】
本発明においては、化合物Ａ（特に、エチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物７２）、および、エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（化合物９’））を、当該化合物および緩衝剤を含有するｐＨが約３.７〜約５．５に調整された乳化組成物（以下、乳化組成物Ａと略記する）として使用してもよい。
【０１７５】
乳化組成物Ａによれば、化合物Ａを、乳化剤で構成された組成物の成分として有効に使用できる。
化合物Ａは油相の中に液体状態または固体状態で存在していてもよく、乳化組成物Ａは水中油型（Ｏ／Ｗ型）またはＳ／Ｏ／Ｗ型の乳化組成物である。
【０１７６】
乳化組成物Ａは、例えば、乳化剤を用いて製造することができる。
乳化組成物Ａは、具体的には、油成分、乳化剤、および化合物Ａを含む分散相粒子と、この分散相粒子が分散された緩衝剤を含む水とで構成されている。分散相粒子とは、互いに混ざり合わない２つの液体のうちの一方が、他方に微粒子として存在する分散相である。
【０１７７】
油成分としては、製薬技術分野における脂肪乳剤の調製に通常用いられる製薬上許容され得る全ての油脂類が使用可能である。油脂類としては、例えば、植物油、植物油の部分水素添加油、エステル交換反応で得られる油脂（単酸基グリセライド（simple glyceride）又は混酸基グリセライド（mixed glyceride））、および中鎖脂肪酸グリセリンエステルなどが挙げられる。
【０１７８】
前記油脂類には、炭素数６〜３０程度（好ましくは６〜２２程度）の脂肪酸のグリセリンエステルが含まれる。前記脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などの飽和脂肪酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸などの不飽和脂肪酸が例示される。
【０１７９】
植物油のうち好ましい油成分には、例えば、大豆油、綿実油、ナタネ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、米ヌカ油、コーン胚芽油、ヒマワリ油、ケシ油、オリーブ油などの植物油などが含まれる。これらの植物油のうち大豆油などが好ましく用いられる。
【０１８０】
また、油脂類として、炭素数６〜１４程度（好ましくは８〜１２程度）の中鎖脂肪酸のトリグリセライドも使用可能である。好ましい中鎖脂肪酸グリセリンエステルには、例えば、「ミグリオール８１０」、「ミグリオール８１２」（ともにヒュルス（Ｈｕｌｓ）社製、ミツバ貿易（株）から入手できる）などのカプリル酸／カプリン酸トリグリセライド（Caprylic/Capric triglycerides）、例えば、「パナセート８００」（日本油脂（株）製）などのカプリル酸トリグリセライド（グリセリントリカプリル酸エステル）などが含まれる。
【０１８１】
乳化組成物Ａにおける油成分の使用量は、組成物全体に対して、例えば、約１〜約３０重量％、好ましくは約２〜約２５重量％、さらに好ましくは約２．５〜約２２．５重量％程度である。
【０１８２】
前記乳化剤としては、製薬上許容されるいずれの乳化剤を使用することができる。特に、製薬上許容されるリン脂質および非イオン性界面活性剤が好適である。乳化剤は、それぞれ単独で又は二種以上の混合物として使用できる。
【０１８３】
リン脂質には、例えば、天然で得られるリン脂質（例えば、卵黄レシチン、大豆レシチンなど）、これらの水素添加生成物、又は合成的に得られるリン脂質（例えば、フォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミン類、フォスファチジン酸、フォスファチジルセリン、フォスファチジルイノシトール、フォスファチジルグリセロールなど）などが含まれる。これらのリン脂質のうち、卵黄レシチン、大豆レシチン、並びに卵黄および大豆由来のフォスファチジルコリンが好ましい。特に好ましいリン脂質はレシチンである。さらに合成リン脂質の中では、アニオン性リン脂質が好ましく、アニオン性合成リン脂質としては、具体的には、ジミリストイルフォスファチジルグリセロール、ジパルミトイルフォスファチジルグリセロール、ジステアロイルフォスファチジルグリセロール、ジオレオイルフォスファチジルグリセロール、オレオイルパルミトイルフォスファチジルグリセロール、ジオクタノイルフォスファチジン酸、ジデカノイルフォスファチジン酸、ジラウロイルフォスファチジン酸、ジミリストイルフォスファチジン酸、ジパルミトイルフォスファチジン酸、ジヘプタデカノイルフォスファチジン酸、ジステアロイルフォスファチジン酸、ジオレオイルフォスファチジン酸、アラキドニルステアロイルフォスファチジン酸、ジパルミトイルフォスファチジルセリン、ジオレオイルフォスファチジルセリン、ジミリストイルフォスファチジルイノシトール、ジパルミトイルフォスファチジルイノシトール、ジステアロイルフォスファチジルイノシトール、ジオレオイルフォスファチジルイノシトール、ジミリストイルフォスファチジルセリン、ジステアロイルフォスファチジルセリンなどのアニオン性合成リン脂質が用いられ、特にジミリストイルフォスファチジルグリセロールが好適である。
これらアニオン性合成リン脂質は、自体公知の方法を用いて化学合成することもできるし、精製により得ることもできる。
【０１８４】
非イオン性界面活性剤としては、分子量８００〜２００００程度の高分子界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン誘導体、ポリオキシエチレンソルビトール誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテルサルフェートなどが挙げられる。
【０１８５】
リン脂質および非イオン性界面活性剤の乳化剤は、それぞれ単独で又は二種以上の混合物として使用できる。また、市販されているリン脂質を使用してもよい。
乳化組成物Ａにおける乳化剤の総使用量は、組成物全体に対して、通常約０．１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．２〜約７％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは約０．５〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度である。このうちアニオン性合成リン脂質は、組成物全体に対して約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度である。
【０１８６】
乳化組成物Ａにおいて、油成分に対する乳化剤の割合は、例えば、約０．１〜約１５０重量％、好ましくは約０．５〜約１２５重量％、さらに好ましくは約１〜約１００重量％程度である。乳化剤は、油成分に対して、通常約１〜約１５重量％、特に約１〜約１０重量％程度使用される場合が多い。
【０１８７】
乳化組成物Ａで使用される水は、医薬品として許容されるものであれば、特に制限はなく、例えば精製水、注射用水（注射用蒸留水）などが挙げられる。医薬品以外を製造する場合は、特に制限はない。
乳化組成物Ａにおける水の使用量は、組成物全体に対して、通常約４０〜約９９％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約５５〜約９８．８％（Ｗ／Ｖ）程度である。
【０１８８】
乳化組成物Ａは、化合物Ａ（主薬）、油成分および乳化剤から成る分散相成分を、水と混合して乳化することにより調製でき、緩衝剤は乳化前に水相に添加してもよく、乳化後に乳化組成物に添加してもよい。必要に応じて、前記主薬の安定性を向上させるための安定化剤、浸透圧を調整するための等張化剤、乳化力を向上させるための乳化補助剤、乳化剤の安定性を向上させるための乳化安定剤などの添加剤を添加してもよい。
【０１８９】
安定化剤としては、例えば、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ソルビン酸、レチノールなど）、キレート剤（例えば、エデト酸、クエン酸、酒石酸など、およびその塩）などが挙げられる。安定化剤の使用量は、乳化組成物Ａ全体に対して、通常約０．００００１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．０００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度である。
【０１９０】
等張化剤には、例えば、グリセリン、糖アルコール、単糖類、二糖類、アミノ酸、デキストラン、アルブミンなどが含まれる。これらの等張化剤は一種又は二種以上混合して使用できる。
【０１９１】
乳化補助剤としては、例えば、炭素数６〜３０程度の脂肪酸、これら脂肪酸の塩、前記脂肪酸のモノグリセリドなどが挙げられる。前記脂肪酸には、例えば、カプロン酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸などが含まれ、脂肪酸の塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などが含まれる。
【０１９２】
乳化安定剤としては、例えば、コレステロール、コレステロールエステル、トコフェロール、アルブミン、脂肪酸アミド誘導体、多糖類、多糖類の脂肪酸エステルの誘導体などが使用できる。
【０１９３】
乳化組成物Ａにおける化合物Ａの濃度は、化合物の薬理活性又は血中動態により異なるが、通常、約０．００１〜約５％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．０１〜約２％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは約０．１〜約１．５％（Ｗ／Ｖ）程度である。また、乳化組成物Ａにおける化合物Ａの含有量を組成物１００ｍｌ中、約１〜約５０００ｍｇ、好ましくは約１０〜約２０００ｍｇ、さらに好ましくは約１００〜約１５００ｍｇに設定することもできる。また、化合物Ａの含有量を組成物全体に対して、約０．００１〜約９５重量％、好ましくは約０．０１〜約３０重量％、さらに好ましくは約０．１〜約３重量％に調整することもできる。
【０１９４】
また、油成分と乳化剤とで構成された分散相に対する化合物Ａの割合（重量％）は、通常、約０．００４７〜約２４％、好ましくは約０．０４７〜約９．４％程度である。
【０１９５】
乳化組成物Ａは、ｐＨが約３．７〜約５．５、好ましくは約３．７〜約５．０、より好ましくは約４．０〜約５．０に調整されている。
ｐＨの調整剤としては、例えば、リン酸、炭酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなどが用いられるが、特に塩酸、水酸化ナトリウムなどが好ましい。
【０１９６】
前記緩衝剤としては、製薬上許容されるいずれの緩衝剤も使用することができる。例えば、酢酸、氷酢酸、乳酸、クエン酸、リン酸、炭酸、ヒスチジン、グリシン、バルビタール、フタル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルタミン酸、安息香酸、アスパラギン酸およびその塩（例、カリウム、ナトリウムなど）、具体的には酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸２水素１ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、さらに塩酸や水酸化ナトリウムなどを構成成分とする緩衝剤が好ましい。また、それぞれの緩衝剤を組み合わせて使用しても良い。特に、酢酸緩衝剤、氷酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤より選ばれる１または２以上の緩衝剤を使用することが好ましい。
緩衝剤としては、（ｉ）酢酸または氷酢酸と酢酸ナトリウムの組み合わせ（酢酸緩衝剤または氷酢酸緩衝剤）、または（ii）乳酸と乳酸ナトリウムの組合せ（乳酸緩衝剤）
などが好ましく用いられる。
緩衝剤の濃度は、通常約１００ｍＭ以下であり、具体的には約０．１ｍＭ〜約１００ｍＭ、好ましくは約０．２ｍＭ〜約５０ｍＭ、より好ましくは約５ｍＭ〜約４０ｍＭである。
【０１９７】
ｐＨ調整剤とは、溶液のｐＨを目標とするｐＨに調整するために、添加する酸あるいはアルカリの化合物である。
一般的に注射剤に配合するｐＨ調整剤の配合量は、微量であり、日本で市販されている脂肪乳剤中のｐＨ調整剤としての水酸化ナトリウムの配合量は約０．５ｍＭ以下が多い。溶液の調整時に目的としたｐＨに調整可能であるが、酸あるいはアルカリの追加により溶液のｐＨが変化し易く、ｐＨを維持することは困難である。
【０１９８】
緩衝剤とは、酸あるいはアルカリを添加した場合のｐＨの変化を緩める作用、すなわち緩衝作用を有している化合物である。多くの場合、弱酸とその塩、または弱塩基とその塩の混合溶液である。
乳化組成物Ａでは、緩衝剤を配合することにより、遊離脂肪酸の発生に影響を受けず、高圧蒸気滅菌時、長期間保存時に、乳化組成物のｐＨを一定に維持することが可能である。
一般的な注射剤に使用される緩衝剤の配合量は、緩衝作用を目的とする、例えば、日本で市販されている溶液注射剤中の酢酸緩衝剤の配合量は、約０．２ｍＭ〜約１００ｍＭ程度である。
【０１９９】
乳化組成物Ａは、例えば、注射用組成物として使用するのが好ましい。
乳化組成物Ａは、基本的には公知の方法又はそれに準じる方法に従って製造できる。特に、乳化には、慣用の乳化技術が利用できるが、化合物Ａを予め油成分に溶解乃至分散させておくのが好ましい。すなわち、油成分と乳化剤とを含む分散相（１）と、化合物Ａ（２）との混合液を、水中に分散することにより、Ｏ／Ｗ型またはＳ／Ｏ／Ｗ型乳剤で構成された組成物を製造できる。緩衝剤の添加は、乳化前に水相に加えても、乳化後に乳剤に加えても製造できる。
【０２００】
さらに好ましい方法には、例えば、主薬、油成分、乳化剤、必要によっては等張化剤などの添加剤を含む混合液と、緩衝剤を含む水との不均質混合液を、乳化機を用いて均質化処理して粗乳化液を調製し、必要に応じて水を添加し、更に上記乳化機を用いて均質化処理した後、フィルターなどの濾過手段で大粒子を除去することにより、水中油型組成物を調製する方法が含まれる。前記混合液は、加温、例えば、約３０〜約９０℃、好ましくは約４０〜約８０℃程度の温度に加温して主薬を溶解又は分散する場合が多い。また、前記混合液と水との不均質混合液を乳化するための乳化機としては、慣用の装置、例えば、加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーなどのホモジナイザー、高速回転型ミキサーなどのホモミキサーなどが使用できる。粒子径が約５μｍ以上の大粒子を除去するため、均質化処理した乳化液は、フィルターなどの濾過手段に供する場合が多い。
【０２０１】
乳化組成物Ａにおいて、化合物Ａが溶解した分散相の粒度分布は、例えば、約０．０１〜約７μｍ、好ましくは約０．０２〜約５μｍ程度である場合が多い。さらに、エマルジョンの安定性および投与後の生体内分布の観点から、化合物Ａが溶解した分散相粒子の平均粒子径は、例えば、約０．０２５〜約０．７μｍ、好ましくは約０．０５〜約０．４μｍ程度である。
【０２０２】
本明細書において使用される平均粒子径とは、体積分布に基づく平均粒子径を意味し、分散相粒子をレーザー回折・錯乱法を測定原理としてレーザー回折式粒度分布測定装置により測定した平均粒子径である。
【０２０３】
乳化組成物Ａは、自体公知の方法を用いて、パイロゲンを除去することができる。
乳化組成物Ａは、必要に応じて、窒素ガス置換した後、滅菌、密封される。
乳化組成物Ａは緩衝剤を加えてｐＨを約３．７〜約５．５に調整しているので、オートクレーブ等で滅菌した後も、また長期間保存した後も、組成物のｐＨや分散相粒子の平均粒子径がほとんど変化せず安定であり、化合物Ａおよび乳化組成物Ａの安定性が優れている。また、乳化組成物Ａは、オートクレーブ等で滅菌した後も、また長期間保存した後も、可視的に認められる遊離の油滴は生じず、分散相粒子とこの分散相粒子が分散された水とが相分離せず安定である。
【０２０４】
さらに、乳化組成物Ａは、化合物Ａの濃度を高めることができるとともに、分散相粒子の粒子径を制御することにより、血液での滞留性、血管透過性および炎症部位に対する移行性を高めることができる。そのため、化合物Ａの体内動態・体内分布を改善できるとともに、標的化が可能になり、より有効で副作用が抑制された薬物の投与が可能となる。従って、乳化組成物Ａは、特に、静脈内投与により対象疾患を治療する上で有用である。
【０２０５】
化合物Ａはまた、抗癌剤の副作用を抑制する他の薬物、抗鬱薬（例、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、デュロキセチン、ミルナシプラン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム）、抗痙攣薬（例、カルバマゼピン、プレガバリン、ガバペンチン、ラモトリジン、フェニトイン、バルプロ酸）、消炎・鎮痛剤（例、ロキソプロフェンナトリウム、ナプロキセン、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、セレコキシブ、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸）、副腎皮質ホルモン（例、デキサメタゾン、プレドニゾン）、麻薬（例、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、メタドン、コデイン、トラマドール）、局所麻酔薬（メキシレチン、トカイニド、リドカイン）、α2受容体作動薬（クロニジン）、漢方薬（例、牛車腎気丸、芍薬カンゾウトウ）、ビタミン剤などと併用して使用してもよい。
化合物Ａと抗癌剤の副作用を抑制する他の薬物の投与時期、投与量、投与形態は限定されず、投与対象の年齢、体重および症状、剤形、投与方法、副作用の種類、薬物の組み合わせ等を考慮して、適宜選択することができる。
【実施例】
【０２０６】
以下に参考例および試験例を記載して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンマーキュリー３００（３００ＭＨｚ）型またはバリアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppm で示した。混合溶媒において（  ）内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。
【０２０７】
高極性ジアステレオマーとは、同一条件下（例えば、溶媒として酢酸エチル／ヘキサンなどを用いることができる）で、順相薄層クロマトグラフィーのＲｆ値を比較した場合にＲｆ値が小さいほうのジアステレオマーを意味し、低極性ジアステレオマーとはＲｆ値が大きいほうのジアステレオマーを意味する。
【０２０８】
以下の参考例Ａの化合物はＷＯ９９／４６２４２の実施例に準じて製造できる。また、参考例Ａの中で光学活性な化合物は、ＷＯ０２／３２８５９の実施例に準じて製造できる。例えば、化合物７２であれば、ＷＯ０２／３２８５９の実施例１および２、または実施例３および４に従っても製造できる。
〔参考例Ａ〕
（化合物１）  エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物２）  エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物３）  エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物４）  エチル 6-[N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物５）  エチル 6-[N-(4-ニトロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物６）  エチル 6-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物７）  エチル 2-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物８）  エチル 2-[N-(4-メトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物９）  エチル 2-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル）スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物１０）  エチル 6-[N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
【０２０９】
（化合物１１）  エチル 6-[N-(3-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物１２）  エチル 6-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物１３）  エチル 6-[N-(2,6-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物１４）  エチル 6-[N-(2,3-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物１５）  エチル 6-[N-(2,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物１６）  エチル 6-[N-(3,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物１７）  エチル 6-[N-(3,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物１８）  エチル 2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物１９）  l-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物２０）  d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
【０２１０】
（化合物２１）  エチル 6-[N-(2-エトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物２２）  メチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物２３）  プロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物２４）  メチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物２５）  イソプロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物２６）  エチル 6-[N-(2-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物２７）  エチル 6-[N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物２８）  エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物２９）  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン−１−カルボキシラート
（化合物３０）  エチル 6-[N-(4-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
【０２１１】
（化合物３１）  エチル 6-[N-(2,3,4-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物３２）  イソブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物３３）  ブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物３４）  エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物３５）  エチル 6-[N-(2,4-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物３６）  エチル 6-[N-(2-アセトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物３７）  エチル 6-[N-(3-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物３８）  エチル 6-[N-(2,3-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物３９）  エチル 6-[N-(2-エチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物４０）  エチル 6-[N-[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
【０２１２】
（化合物４１）  エチル 6-[N-(2,5-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物４２）  エチル 6-[N-(2-トリフルオロメトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物４３）  エチル 6-[N-(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物４４）  エチル 6-[N-[4-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物４５）  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物４６）  エチル 6-[N-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物４７）  エチル 6-[N-(2,6-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物４８）  エチル 6-[N-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物４９）  エチル 6-[N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物５０）  エチル 6-[N-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
【０２１３】
（化合物５１）  エチル 6-[N-(4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物５２）  ベンジル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物５３）  エチル 6-[N-[4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物５４）  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物５５）  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-シアノフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物５６）  2-ヒドロキシエチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート
（化合物５７）  エチル 6-[N-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール−１−イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物５８）  エチル 5-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート
（化合物５９）  tert-ブチル [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシアセタート
（化合物６０）  [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシ酢酸
【０２１４】
（化合物６１）  エチル 7-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート
（化合物６２）  エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル］スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物６３）  エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物６４）  エチル 5-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート
（化合物６５）  エチル 7-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート
（化合物６６）  エチル 2-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート
（化合物６７）  2-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド
（化合物６８）  2-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド
（化合物６９）  2-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド
（化合物７０）  2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド
【０２１５】
（化合物７１）  エチル (6S)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(「l-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート」ともいう)
（化合物７２）  エチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（「エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート」ともいう）
（化合物７３）  エチル 6-[N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物７４）  エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物７５）  エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー
（化合物７６）  エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの低極性ジアステレオマー
（化合物７５）  エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー
（化合物７６）  エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの低極性ジアステレオマー
（化合物７７）  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー
（化合物７８）  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの低極性ジアステレオマー
（化合物７９）  エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー
（化合物８０）  エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの低極性ジアステレオマー
【０２１６】
（化合物８１）  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー
（化合物８２）  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートの低極性ジアステレオマー
（化合物８３）  エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物８４）  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物８５）  エチル 3-ブロモ-6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
【０２１７】
化合物１〜８５の化学構造式を表１〜表１２に示す。
【０２１８】
【表１】
2013518032.tif 000046
【０２１９】
【表２】
2013518032.tif 000047
【０２２０】
【表３】
2013518032.tif 000048
【０２２１】
【表４】
2013518032.tif 000049
【０２２２】
【表５】
2013518032.tif 000050
【０２２３】
【表６】
2013518032.tif 000051
【０２２４】
【表７】
2013518032.tif 000052
【０２２５】
【表８】
2013518032.tif 000053
【０２２６】
【表９】
2013518032.tif 000054
【０２２７】
【表１０】
2013518032.tif 000055
【０２２８】
【表１１】
2013518032.tif 000056
【０２２９】
【表１２】
2013518032.tif 000057
【０２３０】
以下の参考例Ｂの化合物１’〜８’は、ＷＯ０１／１０８２６の実施例に従って製造できる。化合物９’は、以下の参考例１または参考例２に従って製造できる。化合物１０’は、以下の参考例１に従って製造できる。
〔参考例Ｂ〕
（化合物１’）  エチル 6-(ベンジルスルホニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物２’）  エチル 6-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物３’）  エチル 6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物４’）  エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物５’）  エチル (-)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物６’）  エチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物７’）  エチル 3-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート
（化合物８’）  エチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート
（化合物９’）  エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート
（化合物１０’）  エチル (3R)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート
【０２３１】
化合物１’〜１０’の化学構造式を表１３および表１４に示す。
【０２３２】
【表１３】
2013518032.tif 000058
【０２３３】
【表１４】
2013518032.tif 000059
【０２３４】
参考例１：エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（参考例Ｂ；化合物９’） および エチル (3R)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（参考例Ｂ；化合物１０’）の製造
ＷＯ０１／１０８２６の実施例7に従って得た エチル 3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（参考例Ｂ；化合物８’, 11.4g）を高速液体クロマトグラフィー（CHIRALCEL OD；溶出液：へキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸＝80/20/0.01）によって2種の光学異性体に分割すると、エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（化合物９’, 5.53g）と エチル (3R)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（化合物１０’, 5.59g）がそれぞれ油状物として得られた。
上記化合物９’（4.07g）をエタノールとへキサンの混液から結晶化し、化合物９’の無色粉末晶（3.78g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H, t, J=7.2Hz), 3.70(1H, dd, J=13, 3.0Hz), 4.21-4.50(5H, m), 4.65(1H, d, J=13Hz), 6.92-7.15(4H, m), 7.72(1H, dd, J=9.3, 5.4Hz).
元素分析値：C14H15ClFNO5S
計算値(%)：C, 46.22; H, 4.16; N, 3.85
実測値(%)：C, 46.18; H, 4.02; N, 3.87.
比旋光度：+94.3°(c=1.0, メタノール中；20℃).
上記化合物１０’（5.59g）をエタノールとへキサンの混液から結晶化し、化合物１０’の無色粉末晶（5.34g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H, t, J=7.0Hz), 3.70(1H, dd, J=13, 2.8Hz), 4.19-4.48(5H, m), 4.65(1H, d, J=13Hz), 6.92-7.16(4H, m), 7.72(1H, dd, J=9.2, 5.6Hz).
元素分析値：C14H15ClFNO5S
計算値(%)：C, 46.22; H, 4.16; N, 3.85
実測値(%)：C, 46.19; H, 3.95; N, 3.84.
比旋光度：-96.0°(c=1.0, メタノール中；20℃).
【０２３５】
参考例２：エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（参考例Ｂ；化合物９’）の製造
3−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチルの製造
(3R, 4S)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール( 100 g) の水溶液 (400 mL) に過ヨウ素酸ナトリウム (225 g) を 0 ℃で加え、室温で 1 時間攪拌した。炭酸カリウム (13.2 g) の水溶液 (50 mL) を室温で添加後、ジエチルホスホノ酢酸エチル (322 g) の水溶液 (100 ml) を 2 時間かけて滴下した。その後、炭酸カリウム (384 g) の水溶液 (800 mL) を 2 時間かけて滴下した。反応液を室温にて 24 時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留した（110-130 ℃/3-4 mmHg）。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1:1）に付し、標題化合物（66.5 g, 40 %）を無色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.85 (1H, J = 5.0 Hz), 3.67-3.75 (1H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.10-4.45 (5H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.6 Hz).
【０２３６】
(3R)-3−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチルの製造
3−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチル(91.2 g) のジイソプロピルエーテル溶液 (380 mL) にヘキサン酸ビニル (150 mL) と Lipozyme IM (4.8 g) を添加した。反応液を 35 ℃で 24 時間攪拌した後、不溶物を濾別し、得られた濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝6:1→1:1) に付し、標題化合物 (45.9 g, 50%) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.85 (1H, J = 5.0 Hz), 3.67-3.75 (1H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.10-4.45 (5H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.6 Hz). 
鏡像異性体過剰率：>99 %ee [カラム：CHIRALCEL OD (ダイセル化学工業製), 移動相：ヘキサン/2−プロパノール ＝ 95/5].
【０２３７】
(3S)-3−(アセチルスルファニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチルの製造
窒素雰囲気下、(3R)-3−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチル(23.5 g) のテトラヒドロフラン溶液 (500 mL) にN,N−ジイソプロピルエチルアミン (35.7 mL) を −70 ℃で滴下した。その後、塩化メタンスルホニル (13.7 ml) を滴下し、−45 ℃で2時間攪拌した。再度、−70 ℃に冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン (14.6 mL)、チオ酢酸 (35.7 ml) をそれぞれ加えた後、−45 ℃で 2時間攪拌した。反応液を1N塩酸(300 mL) で処理し、ジイソプロピルエーテル (300 mL×2) で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (300 mL)、水 (300 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝6:1→4:1) に付し、標題化合物 (19.5 g, 62 %) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 3.81-4.03 (2H, m), 4.10-4.52 (5H, m), 7.05-7.08 (1H, m).
鏡像異性体過剰率：98.0 %ee [カラム：CHIRALCEL OD-H (ダイセル化学工業製), 移動相：ヘキサン/2−プロパノール ＝ 90/10].
【０２３８】
(3S)-3−スルファニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチルの製造
(3S)-3−(アセチルスルファニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチル(19.5 g) のエタノール溶液 (100 mL) に塩酸−エタノール溶液 (24% w/w, 100 mL) を 0 ℃で滴下した。反応液を室温で40時間攪拌後、0 ℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (750 mL) を滴下した。反応液の温度は10 ℃以下を保持し、最終pHは7から8に調整した。酢酸エチル (500 mL×2) で抽出後、抽出液を水洗 (300 mL×2)、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝5:1) に付し、標題化合物 (14.5 g, 91 %) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.64-4.48 (7H, m), 6.83-6.86 (1H, m).
鏡像異性体過剰率：97.2 %ee [カラム：CHIRALPAK AD (ダイセル化学工業製), 移動相：ヘキサン/2−プロパノール ＝ 98/2].
【０２３９】
(3S)-3−{[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]スルファニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチルの製造
(3S)-3−スルファニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチル(14.5 g) のジクロロメタン溶液 (400 mL) に、次亜塩素酸tert-ブチル (10 mL) を −78 ℃で滴下した。30分攪拌後、2−クロロ−4−フルオロアニリン (23 mL) を −78 ℃で滴下した。反応液を 1時間攪拌後、5% 亜硫酸ナトリウム水溶液 (300 mL) で反応を停止した。ジクロロメタン (300 mL) で抽出後、抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝15:1→5:1) に付し、標題化合物の粗生成物 (20.0 g, 96.3 %ee) を得た。本品をジイソプロピルエーテル/ヘキサン (120 mL, 1:5) から結晶化し、標題化合物 (12.3 g, 62 %) を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.72-3.79 (2H, m), 4.20-4.46 (5H, m), 5.53 (1H, br s), 6.90-7.03 (3H, m), 7.54-7.59 (1H, m).
鏡像異性体過剰率：>99 %ee [カラム：CHIRALPAK AD (ダイセル化学工業製), 移動相：ヘキサン/2−プロパノール ＝ 97.5/2.5]. 
【０２４０】
エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（化合物９’）の製造
(3S)-3−{[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]スルファニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチル (12.3 g) の酢酸エチル溶液 (200 mL) に、メタクロロ過安息香酸 (24.5 g) を 0 ℃で加えた。室温で 2 時間攪拌後、再度 0 ℃に冷却し、5 % 亜硫酸ナトリウム水溶液 (200 mL) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200 mL) を滴下した。酢酸エチル (200 mL×2) で抽出後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200 mL)、水 (200 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル ＝2:1) に付し、標題化合物の粗生成物 (13.8 g) を得た。本品を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル/ヘキサン (115 mL, 5:100:10) から結晶化し、標題化合物 (12.0 g, 90 %) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.66-3.74 (1H, m), 4.19-4.48 (5H, m), 4.65 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.92-7.16 (4H, m), 7.68-7.75 (1H, m).
鏡像異性体過剰率：>99 %ee [カラム：CHIRALCEL OD (ダイセル化学工業製), 移動相：ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 ＝ 80/20/0.1, 流速：0.5 mL/min, 検出：UV 254 nm, 温度：30 ℃].
【０２４１】
試験例１
マウス（C57BL/6N、オス、7週齢）を、Ａ群（６匹）、Ｂ群（６匹）、およびＣ群（６匹）に分けた。Ｂ群とＣ群は、パクリタキセル（エタノール: Cremophor EL:生理食塩水＝0.5:0.5:9に溶解；4 mg/kg体重）を腹腔内投与した。Ａ群は、無処置の動物を使用した。Ｃ群は、大豆油、卵黄レシチン、グリセリン等を含むエマルジョンに溶解した参考例Ａの化合物７２（10 mg/kg体重）を、パクリタキセルの腹腔内投与の直前、１および２週間後の合計３回、静脈内投与した。Ｂ群およびＣ群へのパクリタキセル投与の３週間後に各群の疼痛閾値を測定した。疼痛閾値（Pain threshold）は、天秤型加圧装置（Ugo Basile社）を用いて右後肢足蹠部に加圧し、仮性逃避反応を示した時の加重値（gram）とした。結果を以下の表１５に示す。表中の値は加重値の平均値±標準誤差を示す。
【０２４２】
【表１５】
2013518032.tif 000060
【０２４３】
以上の結果より、化合物Ａは、パクリタキセルにより誘導される末梢神経障害による神経症状（例、痺れ、疼痛などの感覚異常）に対して抑制（または緩和）作用を有することが示された。
【０２４４】
試験例２
マウス（C57BL/6N、オス、8週齢）を、Ａ群、Ｂ群、およびＣ群に分けた。Ａ群は、無処置の動物を使用した。Ｂ群とＣ群は、各種抗癌剤 (ドセタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ボルテゾミブ) のいずれか１つを生理食塩水にて所定の濃度に希釈し、(ドセタキセルは3 mg/kg体重、ビンクリスチンは0.1 mg/kg体重、シスプラチンは3 mg/kg体重、カルボプラチンは40 mg/kg体重、ボルテゾミブは0.4 mg/kg体重で)腹腔内投与した。Ｃ群は、大豆油、卵黄レシチン、グリセリン等を含むエマルジョンに溶解した参考例Ａの化合物７２（3 mg/kg体重）を各種抗癌剤の腹腔内投与の直前に静脈内投与した。抗癌剤投与の1週間後に各群の疼痛閾値を測定した。疼痛閾値（Pain threshold）は、天秤型加圧装置（Ugo Basile社）を用いて右後肢足蹠部に加圧し、仮性逃避反応を示した時の加重値（gram）とした。結果を以下の表１６に示す。表中の値は加重値の平均値±標準誤差を示す。また、ｎは各群の個体数を示す。
【０２４５】
【表１６】
2013518032.tif 000061
【０２４６】
以上の結果より、化合物Ａは、各種抗癌剤により誘導される末梢神経障害による神経症状（例、痺れ、疼痛などの感覚異常）に対して抑制（または緩和）作用を有することが示された。
【０２４７】
試験例３
ラット（Wistar、オス、5週齢）をＡ群、Ｂ群およびＣ群に分けた。Ａ群は、無処置の動物を使用した。Ｂ群とＣ群は、パクリタキセルを生理食塩水にて所定の濃度に希釈し、6 mg/kg体重となるように1〜2日おきに3回、腹腔内投与した。Ｃ群は、大豆油、卵黄レシチン、グリセリン等を含むエマルジョンに溶解した参考例Ａの化合物７２（10 mg/kg体重）をパクリタキセルの腹腔内投与の直前に静脈内投与した(計3回)。初回のパクリタキセル投与の2週間後に各群の疼痛閾値を測定した。疼痛閾値（Pain threshold）は、Electronic von Frey (IITC Life Science社)を用いて右後肢足蹠部に加圧し、回避反応を示した時の加重値（gram）とした。結果を以下の表１７に示す。表中の値は加重値の平均値±標準誤差を示す。また、ｎは各群の個体数を示す。
【０２４８】
【表１７】
2013518032.tif 000062
【０２４９】
以上の結果より、化合物Ａは、パクリタキセルにより誘導される末梢神経障害による神経症状（例、痺れ、疼痛などの感覚異常）に対して抑制（または緩和）作用を有することが示された。
【０２５０】
試験例４
マウス（C57BL/6N、オス、8週齢）をＢ群およびＤ群に分けた。Ｂ群とＤ群は、各種抗癌剤 (パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ボルテゾミブ) のいずれか１つを生理食塩水にて所定の濃度に希釈し、（パクリタキセルは10 mg/kg体重、ドセタキセルは3 mg/kg体重、ビンクリスチンは0.1 mg/kg体重、シスプラチンは3 mg/kg体重、カルボプラチンは40 mg/kg体重、ボルテゾミブは0.4 mg/kg体重で）腹腔内投与した。Ｄ群は、Nメチル-D(-)-グルカミン溶液（0.01 mol/L）に溶解した参考例Ｂの化合物９’（1 mg/kg体重）を各種抗癌剤の腹腔内投与の直前に静脈内投与した。パクリタキセルは投与の3週間後、パクリタキセル以外の抗癌剤は投与1週間後に疼痛閾値（Pain threshold）を測定した。疼痛閾値は、天秤型加圧装置 (Ugo Basile社) を用いて右後肢足蹠部に加圧し、仮性逃避反応を示した時の加重値（gram）とした。結果を以下の表１８に示す。表中の値は加重値の平均値±標準誤差を示す。また、ｎは各群の個体数を示す。
【０２５１】
【表１８】
2013518032.tif 000063
【０２５２】
以上の結果より、化合物Ａは、各種抗癌剤により誘導される末梢神経障害による神経症状（例、痺れ、疼痛などの感覚異常）に対して抑制（または緩和）作用を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０２５３】
本発明は、抗癌剤の投与による副作用の一つである末梢神経障害による神経症状（例、痺れ、疼痛などの感覚異常）を抑制（または緩和）するのに有用である。また本発明は、抗癌剤投与の副作用による投薬量の減量を回避するのに有用である。
【０２５４】
本出願は、日本で出願された特願2010-015935を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【手続補正書】
【提出日】平成24年7月30日(2012.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013518032.tif 000073
［式中、
Ｒは、
(1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(3) 置換基を有していてもよい複素環基、
(4) 式：−ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または
(5) 式：
【化２】
2013518032.tif 000074
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ０は、水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ０とは結合して結合手を形成してもよく、
環Ａ1は、
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(iii) 式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、および
(iv) ハロゲン原子
からなる群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化３】
2013518032.tif 000075
で表される基は、式：
【化４】
2013518032.tif 000076
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、あるいは、
式（II）：
【化５】
2013518032.tif 000077
［式中、
Ｒ１’は、
(1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(3) 置換基を有していてもよい複素環基、
(4) 式：−ＯＲ１a’（式中、Ｒ１ａ’は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または
(5) 式：
【化６】
2013518032.tif 000078
（式中、Ｒ１ｂ’およびＲ１ｃ’は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘは、メチレン、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは、置換基を有していてもよいメチレンまたは置換基を有していてもよいＮＨを示し、
環Ａ’は、
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(iii) 式：−ＯＲ２’（式中、Ｒ２’は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、および
(iv) ハロゲン原子
からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【化７】
2013518032.tif 000079
で表される基は式：
【化８】
2013518032.tif 000080
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレンの場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレンを示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、抗癌剤により誘発される末梢神経障害の抑制剤。
【請求項２】
式（ＩＩＩ)：
【化９】
2013518032.tif 000081
［式中、Ｒ１ａａは、Ｃ１−６アルキルを示し、
Ｘａaは、メチレンまたは酸素原子を示し、
Ａｒａａは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシより選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニルを示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、抗癌剤により誘発される末梢神経障害の抑制剤。
【請求項３】
該化合物がエチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートもしくはその塩またはそのプロドラッグである、請求項１または２記載の剤。
【請求項４】
該化合物がエチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラートもしくはその塩またはそのプロドラッグである、請求項１または２記載の剤。
【請求項５】
該化合物がエチル (-)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートもしくはその塩またはそのプロドラッグである、請求項１記載の剤。
【請求項６】
該化合物がエチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートもしくはその塩またはそのプロドラッグである、請求項１記載の剤。
【請求項７】
抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンおよびボルテゾミブから選択される、請求項１または２記載の剤。
【請求項８】
抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびボルテゾミブから選択される、請求項１または２記載の剤。
【請求項９】
抗癌剤がパクリタキセルである、請求項８記載の剤。
【請求項１０】
抗癌剤が、タキサン系抗癌剤、ビンカアルカロイド系抗癌剤、白金製剤および分子標的薬から選択される、請求項１または２記載の剤。
【請求項１１】
タキサン系抗癌剤が、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択される、請求項１０記載の剤。
【請求項１２】
ビンカアルカロイド系抗癌剤が、ビンクリスチンおよびビンブラスチンから選択される、請求項１０記載の剤。
【請求項１３】
白金製剤が、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される、請求項１０記載の剤。
【請求項１４】
分子標的薬が、ボルテゾミブである、請求項１０記載の剤。
【請求項１５】
該化合物が、抗癌剤の副作用を抑制する他の薬物と併用して使用される、請求項１または２記載の剤。
【請求項１６】
他の薬物が、プレガバリン、ガバペンチンおよびモルヒネから選択される、請求項１５記載の剤。
【国際調査報告】
2013518032.tif 000082
2013518032.tif 000083
2013518032.tif 000084