(57)【要約】  本発明は、ＭＭＰ阻害剤としての式Ｉのある種のスルホン酢酸誘導体、およびその合成方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物、および当該化合物を使用して喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、新生内膜増殖（これは再狭窄および虚血性心不全を招く）、脳卒中、腎臓疾患、腫瘍転移、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現および過剰活性化に特徴があるその他の炎症性疾患を処置する方法に関する。【化１】2013538820.tif 000033
2013538820.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマー、またはそれらの製薬学的に許容し得る塩。
【化１】
2013538820.tif 000007
（式中、
Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２、−ＣＨ２、−ＮＲ４、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、−ＣＯＯ−（式中、ｎは、０または１〜２の整数である）から選択され；
Ｒ１は、−ＯＣＯＮＨＲ３、ＯＣＳＮＨＲ３、ＯＣＨ２Ｒ３であり；
Ｒ１がＯＣＯＮＨＲ３またはＯＣＳＮＨＲ３である場合、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールは、場合により、Ｒ５で１回またはそれ以上置換され；
Ｒ１がＯＣＨ２Ｒ３である場合、Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、場合により、Ｒ５で１回またはそれ以上置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアリールであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから選択され、ｎは、先に定義した通りであり、ｍは、０〜２の整数である｝から選択される。）
【請求項２】
４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１）；
２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号２）；
４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号３）；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号４）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（４−フルオロフェニルカルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号５）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号６）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（３，５−ジメトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号８）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号９）；
４−｛［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１０）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（３−エトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号１１）；
４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１２）；
４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモチオイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１３）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（３−シアノフェニル）カルバモチオイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号１４）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号１５）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号１６）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−｛［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号１７）；
４−｛［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号１８）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号１９）；
４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２０）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−｛［（３−シアノフェニル）カルバモチオイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号２１）；
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２２；）
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２３）；
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（３−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２４）；
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（４−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２５）；
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２６）；
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２７）
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２８）；
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号２９）；
４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３０）；
４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号３１）；
４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３２）；
４−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３３）；
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号３４）；
４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３５）；
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号３６）；
４−｛［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３７）；
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）オキシ］−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３８）；
４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３９）；
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号４０）；
４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号４１）；
４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号４２）；
４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号４３）；
４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号４４）；
４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号４５）；
４−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号４６）；
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号４７）；
４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノフェニル）｝スルホニル］ブタン酸（化合物番号４８）；
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−｛［（２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号４９）；
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）オキシ］−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５０）；
４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５１）；
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５２）；
４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５３）；
４−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５４）；
４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５５）；
４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５６）；
４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５７）；
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５８）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号５９）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６０）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−（｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号６１）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６２）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６３）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６４）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６５）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号６６）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６７）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６８）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６９）；
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）オキシ］−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）ブタン酸（化合物番号７０）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７１）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−［（ペンチルカルバモイル）オキシ］ブタン酸（化合物番号７２）；
４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）ブタン酸（化合物番号７３）；
４−［（ブチルカルバモイル）オキシ］−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）ブタン酸（化合物番号７４）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７５）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７６）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７７）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７８）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号７９）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号８０）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号８１）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号８２）；
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）オキシ］−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号８３）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号８４）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−［（ペンチルカルバモイル）オキシ］ブタン酸（化合物番号８５）；
４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号８６）；
４−［（ブチルカルバモイル）オキシ］−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号８７）；
２−［（４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号８８）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号８９）；
２−［（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９０）；
２−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル｝］オキシ）ブタン酸（化合物番号９１）；
２−［（４−｛［（２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９２）；
２−［（４−｛［（２−エトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９３）；
２−［（４−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９４）；
２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９５）；
２−［（４−｛［（４−エトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９６）；
２−（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９７）；
２−［（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９８）
である、式Ｉの化合物。
【請求項３】
治療有効量の１種またはそれ以上の請求項１および２に記載の式Ｉの化合物と、１種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤とを一緒に含有する、医薬組成物。
【請求項４】
炎症性疾患もしくはアレルギー性疾患を患う動物もしくはヒトの処置または予防における使用のための、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
炎症性疾患またはアレルギー性疾患が、喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、再狭窄および虚血性心不全に関連する新生内膜増殖、脳卒中、腎臓疾患、または腫瘍転移である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ａ）抗炎症薬（実験または市販抗炎症薬）であって、（ｉ）非ステロイド性抗炎症薬ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、フェナム酸類、ピラゾロン類、サリチル酸類、ＰＤＥ−４／ｐ３８ＭＡＰキナーゼ／カテプシン阻害剤、（ｉｉ）ロイコトリエン類ＬＴＣ４／ＬＴＤ４／ＬＴＥ４／ＬＴＢ４−阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびＰＡＦ−受容体アンタゴニスト、（ｉｉｉ）Ｃｏｘ−２阻害剤、（ｉｖ）その他のＭＭＰ阻害剤、および（ｖ）インターロイキン−Ｉ阻害剤から選択される抗炎症薬；
ｂ）降圧薬であって、（ｉ）ＡＣＥ阻害剤、エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、テルミサルタンおよびキナプリル、（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストおよびアゴニスト、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、およびエプロサルタン、（ｉｉｉ）β遮断薬、および（ｉｖ）カルシウムチャネル遮断薬から選択される降圧薬、
ｃ）免疫抑制剤であって、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート、および抗炎症性コルチコステロイド類から選択される免疫抑制剤、
から選択される１種またはそれ以上の追加の有効成分をさらに含有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式９（Ｌ１が−ＣＯＮＨ−であり、ＸがＳＯ２であり、Ｒ１がＯＣ（Ｚ）ＮＨＲ３である場合の式Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式２の化合物をαブロモラクトンと反応させて式３の化合物を得ること；
【化２】
2013538820.tif 000008
ｂ）式３（式中、Ｙは、ＣＯＯＨである）の化合物を式３’の化合物と反応させて式４の化合物を得ること；
【化３】
2013538820.tif 000009
ｃ）式４の化合物を式４’の化合物とカップリングして式５の化合物を得ること；
【化４】
2013538820.tif 000010
ｄ）式５の化合物を式６の化合物と反応させて式７の化合物を得ること；
【化５】
2013538820.tif 000011
ｅ）式７の化合物を加水分解して式８の化合物を得ること；
【化６】
2013538820.tif 000012
ｆ）式８の化合物を酸化して式９の化合物を得ること；
【化７】
2013538820.tif 000013
（式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリールは、場合により、Ｒ５で１回またはそれ以上置換され；
Ｒ３は、場合により、Ｒ５で１回またはそれ以上置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから選択される｝から選択され；
ｎは、０または１〜２の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｒ’は、アルキル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチル、シリルであり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；および
Ｚは、Ｏ、Ｓである。）
を含む、製造方法。
【請求項８】
式１６（Ｌ１が−ＮＨＣＯ−であり、ＸがＳＯ２であり、Ｒ１がＯＣ（Ｚ）ＮＨＲ３である場合の式Ｉ）、式２０（Ｌ１が結合であり、ＸがＳＯ２であり、Ｒ１がＯＣ（Ｚ）ＮＨＲ３である場合の式Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式３（式中、Ｙは、ＮＯ２である）の化合物を還元して式１０の化合物を得ること；
【化８】
2013538820.tif 000014
ｂ）式１０の化合物を式１１の化合物とカップリングして式１２の化合物を得ること；
【化９】
2013538820.tif 000015
ｃ）式１２の化合物を式４’の化合物と反応させて式１３の化合物を得ること；
【化１０】
2013538820.tif 000016
ｄ）式１３の化合物を式６の化合物とカップリングして式１４の化合物を得ること；
【化１１】
2013538820.tif 000017
ｅ）式１４の化合物を加水分解して式１５の化合物を得ること；
【化１２】
2013538820.tif 000018
ｆ）式１５の化合物を酸化して式１６の化合物を得ること；
【化１３】
2013538820.tif 000019
または
ｇ）式３（式中、Ｙは、Ｈａｌである）の化合物を式４’の化合物と反応させて式１７の化合物を得ること；
【化１４】
2013538820.tif 000020
【化１５】
2013538820.tif 000021
ｈ）式１７の化合物を式６の化合物とカップリングして式１８の化合物を得ること；
【化１６】
2013538820.tif 000022
ｉ）式１８の化合物を加水分解して式１９の化合物を得ること；
【化１７】
2013538820.tif 000023
ｊ）式１９の化合物を酸化して式２０の化合物を得ること；
【化１８】
2013538820.tif 000024
（式中、
Ｒ３は、場合により、Ｒ５で１回またはそれ以上置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリールは、場合により、Ｒ５で１回またはそれ以上置換され；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルを表す｝から選択され；
ｎは、０または１〜２の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
Ｕは、ハロゲン化物、アルキルオキシ、アリールオキシであり；
Ｒ’は、アルキル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチル、シリルであり；および
Ｚは、Ｏ、Ｓである。）
を含む、製造方法。
【請求項９】
式２７（Ｌ１が結合であり、ＸがＳＯ２であり、Ｒ２がＮＯ２であり、Ｒ１が−ＯＢｎである場合の式Ｉ）および式３０（Ｌ１が−ＮＨＣＯであり、ＸがＳＯ２であり、Ｒ１が−ＯＢｎである場合の式Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式２１の化合物を式２２の化合物と反応させて式２３の化合物を得ること；
【化１９】
2013538820.tif 000025
【化２０】
2013538820.tif 000026
ｂ）式２３の化合物を酸化して式２４の化合物を得ること；
【化２１】
2013538820.tif 000027
ｃ）式２４の化合物を式２５の化合物とカップリングして式２６の化合物を得ること；
【化２２】
2013538820.tif 000028
ｄ）式２６の化合物を加水分解して式２７の化合物を得ること；
【化２３】
2013538820.tif 000029
または
ｅ）式２６の化合物を還元して式２８の化合物を得ること；
【化２４】
2013538820.tif 000030
ｆ）式２８の化合物を式１１の化合物と反応させて式２９の化合物を得ること；
【化２５】
2013538820.tif 000031
ｇ）式２９の化合物を加水分解して式３０
【化２６】
2013538820.tif 000032
の化合物を得ること；
（式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールであり、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリールは、場合により、Ｒ５で１回またはそれ以上置換され；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルを表す｝から選択され；
ｎは、０または１〜２の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
Ｕは、ハロゲン化物、アルキルオキシ、アリールオキシであり；
Ｂｎは、ベンジルであり；および
Ｒ’は、アルキル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチル、シリルである。）
を含む、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＭＰ阻害剤としてのある種のスルホン酢酸誘導体、およびその合成方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物、および当該化合物を使用して喘息、関節リウマチ、ＣＯＰＤ、鼻炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、肺線維症、肺炎症、急性呼吸困難症候群、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、ドライアイ、および新生内膜増殖（これは再狭窄および虚血性心不全を招く）、脳卒中、腎臓疾患、腫瘍転移、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼの過剰発現および過剰活性化に特徴があるその他の炎症性疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、ほとんどの哺乳動物において認められる天然に存在するプロテイナーゼ（酵素）のスーパーファミリーである。このスーパーファミリーは、多くの細胞種によって産生され且つ構造的および機能的特徴を共有する亜鉛含有酵素の少なくとも２６メンバーから構成される。構造的および機能的考察に基づいて、プロテイナーゼは、種々のファミリーおよびサブファミリー（Ｖａｒｔａｋら、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、１５、ｐ．１−２０（２００７）、およびＨｏｐｐｅｒ、ＦＥＢＳ、３５４、ｐ．１−６（１９９４））、例えばコラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８およびＭＭＰ−１３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９）、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）、ＭＴ−ＭＭＰ（ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−２４およびＭＭＰ−２５）、マトリリシン（ＭＭＰ−７およびＭＭＰ−２６）、ストロメライシン（ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０およびＭＭＰ−１１）およびシェダーゼ、例えばＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ、およびＡＣＥ）に分類されている。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、リモデリング、例えば胚発生、骨形成および生理中の子宮リモデリングに関与する生理学的疾患プロセスにおいて重要であると考えられている。ＭＭＰの重要な生物学的機能の一つは、組織またはマトリックスの種々の成分を加水分解するその能力によって、結合組織または細胞外マトリックスの分解を触媒することである。結合組織の分解におけるその役割とは別に、ＭＭＰは、その他のＭＭＰの酵素原（前駆体）型の活性化に関与し、それによってＭＭＰの活性化を誘導する。ＭＭＰはまた、多数の病理学的状態に関係するＴＮＦ−αの生合成にも関与する。
【０００４】
ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ）は、ＣＯＰＤ、ＭＳおよびその他の炎症性疾患の病因に関与している。ＭＭＰ−９は酵素前駆体として分泌され、活性化すると、両方の疾患状態の進行において異なる役割を示す。例えば、白血球により媒介されるＭＭＰ−９の活性化は、ＣＯＰＤに関連する炎症反応中に起こり、気道閉塞に関係する過程の開始を示す。ＭＭＰ−９は、炎症の主な炎症誘発性メディエーターであり、その発現は、ＣＯＰＤ、ＭＳ、関節炎、乾癬などのすべての炎症性疾患においてより高くなる。その他のＭＭＰもまた、細胞のいくつかの生体機能および調節機能に関与しているので、ＭＭＰ−９選択的阻害剤は、疾患の炎症要素のみを標的とし、望ましくない毒性がないであろう。
【０００５】
ＭＭＰの過剰発現もしくは過剰活性化、またはＭＭＰとマトリックスメタロプロテイナーゼの天然（すなわち、内因性）組織阻害剤（ＴＩＭＰ）との間の不均衡は、結合組織または細胞外マトリックスの分解に特徴がある疾患の病因に関連している。
【０００６】
１種またはそれ以上のＭＭＰの活性の阻害は、種々の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー疾患、例えば関節の炎症、胃腸管の炎症、皮膚の炎症、コラーゲンリモデリング、創傷治癒障害などの処置に有益であり得る。
【０００７】
ＭＭＰ阻害剤の設計および治療応用により、分子が酵素のＭＭＰクラスの有効な阻害剤である必要条件は、活性部位Ｚｎ２＋イオンにキレート化することができる官能基（例えば、カルボン酸、ヒドロキサム酸、またはスルフヒドリル）であることが明らかにされている（Ｗｈｉｔｔａｋｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９９ｐ．２７３５−７６（１９９９））。
【０００８】
国際公開ＷＯ０３／８２８４１号明細書には、例えば、糖尿病、代謝性障害、肥満症および虚血性疾患を処置するのに使用されるタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤として、新たな５−置換１，１−ジオキソ−１，２，５−チアゾリジン−３−オン誘導体が開示されている。欧州特許出願公開第ＥＰ０５０７２３８号明細書には、糖尿病、特に真性糖尿病の処置におけるＲ−およびＳ−カルボン酸が開示されている。欧州特許出願公開第ＥＰ０２７９１６２号明細書には、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、および脂質代謝の疾患を処置するのに有用な新たな２−置換チオ−アルカン酸誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開ＷＯ０３／８２８４１号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第ＥＰ０５０７２３８号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第ＥＰ０２７９１６２号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｖａｒｔａｋら、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、１５、ｐ．１−２０（２００７）
【非特許文献２】Ｈｏｐｐｅｒ、ＦＥＢＳ、３５４、ｐ．１−６（１９９４）
【非特許文献３】Ｗｈｉｔｔａｋｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９９ｐ．２７３５−７６（１９９９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
研究が、例えば、数種のＭＭＰサブタイプに対して選択性である阻害剤の同定について行われている。改良された選択性をもつＭＭＰ阻害剤は、処置される疾患の病因に関与していないＭＭＰ類の阻害に伴う潜在的な副作用を回避するであろう。
【００１２】
また、より選択性のＭＭＰ阻害剤の使用は、多数のＭＭＰの間で、別の方法で必要とされ、投与後に生体内で分配されるよりも少ない量の疾患処置用の阻害剤の投与を必要とするであろう。さらにまた、より少ない量の化合物の投与は、治療活性に必要とされる阻害剤の用量と、毒性が認められる阻害剤の用量との間の安全性の限界を高めるであろう。
【００１３】
多くの薬物は、不斉三次元分子、すなわちキラルとして存在し、したがって、存在するキラル中心の数に応じていくつかの立体異性体を有するであろう。キラル中心を有する新たな化学物質を単一の異性体として評価することの重要性は、薬理学的および毒物学的な観点に対するその影響を理解することにある。鏡像異性体／ジアステレオマーの間には、薬力学的相違、薬物動態的相違および／または毒性学的相違が存在する場合が多い。たとえ天然の生理学的メディエータがアキラルであるとしても、その標的環境に基づいて、その受容体／酵素は、アゴニスト、アンタゴニストまたは阻害剤の唯一の光学的に純粋な鏡像異性体に対する選好を実証し得る。薬物動態の観点から、キラリティーは、薬物の吸収、分布、代謝および排泄に影響を及ぼし得る。純粋な単一の異性体は、また、これらの薬物動態パラメーターの観点から利点を提供し得るため、薬物候補としてのこのような分子の開発可能性をより良くすることができる。キラリティーは、キラル分子の物理化学的特性および結晶性に著しい影響を及ぼし、そして、これらが分子の薬物動態および開発可能性に重大な影響を及ぼすことも知られている。前述の事柄の他に、望ましくない異性体と望ましくない分子標的との相互作用により生じ得る薬理学的な問題、薬物動態的な問題および毒性学的な問題を回避するために、調節原理に基づいて、薬物候補として単一の異性体を開発することが好ましい。
【００１４】
これに関連して、純粋な単一の異性体を製造するための合成法は、費用および効率の観点ばかりではなく、多量の化合物を入念な薬剤試験のために調製できるという観点でも、異性体の分離の分析法に勝る利点を提供する。したがって、単一のキラル異性体である本発明の化合物は、ラセミ化合物に比べて改善された効能、改善された薬物動態的および／または改善された物理化学的性質を有する。
【００１５】
本発明は、当技術分野で遭遇する問題を克服することを対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の概要
本発明は、種々の炎症性疾患およびアレルギー性疾患の処置に有効な治療剤または予防剤であるマトリックスメタロプロテイナーゼ−９阻害剤として、スルホン酢酸誘導体を提供する。また、このような化合物の合成方法も提供される。
【００１７】
本発明の化合物は、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置に有用である。
【００１８】
このような化合物を含有する医薬組成物は、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置または予防に使用できる、製薬学的に許容し得る担体または希釈剤と一緒に提供される。これらの医薬組成物は、例えば、経口、局所、直腸、鼻腔内または非経口経路などの多種多様な経路によって投与または同時投与し得る。組成物は、持続放出剤形でも投与または同時投与し得る。
【００１９】
例として具体的な鏡像異性体を示したが、ラセミ体、ジアステレオマー、および製薬学的に許容し得る塩も提供される。このような化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、および製薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物も包含される。
【００２０】
治療有効量の１種またはそれ以上の本発明の化合物は、１種またはそれ以上のその他の治療剤、例えば、タンパク質合成阻害剤、アミノグリコシド、細胞壁合成阻害剤（糖ペプチド、β−ラクタムなど）、ＲＮＡ、およびＤＮＡ合成阻害剤、または脂肪酸合成阻害剤と併用できる。
【００２１】
その他の目的は、添付の説明に記載し、当該部分において当該説明から明らかであるか、または本発明の実施によって理解し得る。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
一つの態様によれば、式Ｉの構造を有する化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、および製薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００２３】
【化１】
2013538820.tif 000003
【００２４】
ここでＸは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり得；
Ｌ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２、−ＣＨ２、−ＮＲ４、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣＯ（Ｏ）−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、−ＣＯＯ−（式中、ｎは、０または１〜２の整数であり得る）から選択でき；
Ｒ１は、−ＯＣＯＮＨＲ３、ＯＣＳＮＨＲ３、ＯＣＨ２Ｒ３であり得；
Ｒ１がＯＣＯＮＨＲ３またはＯＣＳＮＨＲ３である場合、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールであり得、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリールは、場合により、Ｒ５で１回またはそれ以上置換され；
Ｒ１がＯＣＨ２Ｒ３である場合、Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１２ヘテロアリールであり得；
Ｒ３は、場合により、Ｒ５で１回またはそれ以上置換され得るアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクリルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアリールであり得；
Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アジド、チオール、アルキルチオール、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−ＣＯＯＲｆ、−ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｆＲｑ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｑ，、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆまたは−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）ｍ−ＮＲｆＲｑ｛式中、ＲｆおよびＲｑは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールおよびアルキルヘテロシクリルから選択され、ｎは、先に定義した通りであり、ｍは、０〜２の整数である｝から選択できる。
【００２５】
一つの態様において、本発明は、例えば、
４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１）；
２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号２）；
４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号３）；
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号４）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（４−フルオロフェニルカルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号５）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号６）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（３，５−ジメトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号８）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号９）；
４−｛［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１０）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（３−エトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号１１）；
４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１２）；
４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモチオイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１３）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（３−シアノフェニル）カルバモチオイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号１４）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号１５）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号１６）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−｛［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号１７）；
４−｛［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号１８）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号１９）；
４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２０）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−｛［（３−シアノフェニル）カルバモチオイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号２１）；
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２２；）
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２３）；
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（３−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２４）；
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（４−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２５）；
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２６）；
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２７）
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２８）；
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号２９）；
４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３０）；
４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号３１）；
４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３２）；
４−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３３）；
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号３４）；
４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３５）；
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号３６）；
４−｛［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３７）；
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）オキシ］−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３８）；
４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３９）；
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号４０）；
４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号４１）；
４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号４２）；
４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号４３）；
４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号４４）；
４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号４５）；
４−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号４６）；
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号４７）；
４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノフェニル）｝スルホニル］ブタン酸（化合物番号４８）；
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−｛［（２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号４９）；
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）オキシ］−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５０）；
４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５１）；
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５２）；
４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５３）；
４−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５４）；
４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５５）；
４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５６）；
４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５７）；
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５８）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号５９）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６０）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−（｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号６１）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６２）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６３）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６４）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６５）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号６６）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６７）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６８）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６９）；
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）オキシ］−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）ブタン酸（化合物番号７０）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７１）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−［（ペンチルカルバモイル）オキシ］ブタン酸（化合物番号７２）；
４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）ブタン酸（化合物番号７３）；
４−［（ブチルカルバモイル）オキシ］−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）ブタン酸（化合物番号７４）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７５）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７６）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７７）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７８）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号７９）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号８０）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号８１）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号８２）；
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）オキシ］−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号８３）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号８４）；
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−［（ペンチルカルバモイル）オキシ］ブタン酸（化合物番号８５）；
４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号８６）；
４−［（ブチルカルバモイル）オキシ］−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号８７）；
２−［（４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号８８）；
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号８９）；
２−［（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９０）；
２−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル｝］オキシ）ブタン酸（化合物番号９１）；
２−［（４−｛［（２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９２）；
２−［（４−｛［（２−エトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９３）；
２−［（４−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９４）；
２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９５）；
２−［（４−｛［（４−エトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９６）；
２−（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９７）；
２−［（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９８）
を含む化合物を包含する。
【００２６】
別の態様において、治療有効量の１種またはそれ以上の本明細書に記載の化合物と、１種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤とを一緒に含む医薬組成物が本明細書において提供される。
【００２７】
別の態様において、種々の炎症性疾患およびアレルギー性疾患を処置または予防するための方法であって、治療有効量の１種またはそれ以上の本明細書に記載の式１の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が本明細書において提供される。
【００２８】
さらに別の態様において、本発明は、種々の炎症性疾患およびアレルギー疾患を処置するのに使用される１種またはそれ以上のその他の治療剤と組み合わせた治療有効量の式Ｉの化合物に関する。このような治療剤の例としては、以下に限定されないが、
【００２９】
ａ）抗炎症薬（実験または市販抗炎症薬）、（ｉ）例えば、非ステロイド性抗炎症薬ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、フェナム酸類、ピラゾロン類、サリチル酸類、ＰＤＥ−４／ｐ３８ＭＡＰキナーゼ／カテプシン阻害剤、（ｉｉ）ロイコトリエン類ＬＴＣ４／ＬＴＤ４／ＬＴＥ４／ＬＴＢ４−阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびＰＡＦ−受容体アンタゴニスト、（ｉｉｉ）Ｃｏｘ−２阻害剤、（ｉｖ）ＭＭＰ阻害剤、および（ｖ）インターロイキン−Ｉ阻害剤；
ｂ）降圧薬、（ｉ）ＡＣＥ阻害剤、例えば、エナラプリル、リシノプリル、バルサルタン、テルミサルタンおよびキナプリル、（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストおよびアゴニスト、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびエプロサルタン、（ｉｉｉ）β遮断薬、および（ｉｖ）カルシウムチャネル遮断薬、
ｃ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート、抗炎症性コルチコステロイド
が挙げられる。
【００３０】
以下の定義が、本明細書で使用される用語に適用される。
【００３１】
「アルキル」という用語は、特に明記しない限りは、１〜２０個の炭素原子を有する１価の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基で例示される。
【００３２】
「アルケニル」という用語は、特に明記しない限りは、２〜２０個の炭素原子を有し、シス配置、トランス配置またはジェミナル配置を有する１価の分岐または非分岐不飽和炭化水素基を指す。
【００３３】
「アルキニル」という用語は、特に明記しない限りは、２〜２０個の炭素原子を有する１価の不飽和炭化水素を指す。
【００３４】
「シクロアルキル」という用語は、特に明記しない限りは、単一の環を有するかまたは多数の縮合した環を有する３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を指し、定義によって制約されない限りは、場合により１個またはそれ以上のオレフィン結合を含有していてもよい。このようなシクロアルキル基としては、例えば単一の環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロオクチル、シクロペンテニルなどまたは多重環構造、例えばアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタン、またはアリール基が縮合している環状アルキル基、例えばインダンなどを挙げることができる。スピロおよび縮合環構造も挙げることができる。
【００３５】
「アリール」という用語は、特に明記しない限りは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族系を指し、この場合に前記環系は、単環式、二環式または三環式であることができかつ炭素環式芳香族基である。例えば、アリール基としては、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、アントリルまたはナフチル環などが挙げられ、場合によりハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アリールオキシ、ＣＦ３、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＲψ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒλ、−ＮＲλＲπ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲλＲπ、−ＳＯｍＲψ、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアミノカルボニルアミノ、メルカプト、ハロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリルアルキル、チオアルキル、−ＣＯＮＨＲπ、−ＯＣＯＲπ、−ＣＯＲπ、−ＮＨＳＯ２Ｒπまたは−ＳＯ２ＮＨＲπ（式中、Ｒλ、Ｒπ、ｍおよびＲψは先に定義したものと同じ意義である）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。アリール基は、場合により、シクロアルキル基と縮合していてもよく、この場合のシクロアルキル基は場合によりＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有していてもよい。フェニル、ナフチル、アントリル、ビフェニルなどの基がこの用語の例である。
【００３６】
「アラルキル」という用語は、特に明記しない限りは、アルキル部分を介して結合されたアルキル−アリール（式中、アルキルは、上記に定義した通りである）を指し、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を含有し、アリールは、上記に定義した通りである。アラルキル基の例としては、ベンジル、エチルフェニル、プロピルフェニル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
【００３７】
「アリールオキシ」という用語は、基Ｏ−アリールを表し、この場合のアリールは前記で定義したものと同じである。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、特に明記しない限りは、５個または６個の環原子を含有する芳香族環構造を指すか、または８〜１０個の環原子を有する二環式もしくは三環式芳香族基を指し、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を有する。特に定義によって制約されない限りは、置換基は、環原子、すなわち環中の炭素またはヘテロ原子に結合される。ヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、キナゾニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。
【００３９】
「ヘテロシクリル」という用語は、特に明記しない限りは、５〜１０個の原子を有する非芳香族単環式または二環式シクロアルキル基を指し、この場合の環中の１〜４個の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される異種原子で置換されかつ場合によって５〜６個の環メンバーを有するベンゾ縮合または縮合ヘテロアリールである。ヘテロシクリル基の例としては、ベンゾトリアジノン、イソインドールジオン、ピリミジンジオン、アザ−スピロ［４．５］デカンジオン、ベンゾ−オキサジンジオン、イミダゾリジンジオン、フタラジノン、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、カルバキソリル、インドリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロベンゾフリル、アザビシクロヘキシル、チアゾリジニル、ジヒドロインドリル、ピリジニル、イソインドール１，３−ジオン、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、イソキノリニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンまたはピペラジニルなどが挙げられる。
【００４０】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル部分を介して結合されたシクロアルキル基を指し、この場合の１〜６個の炭素原子を有するアルキルおよびシクロアルキルは、先に定義したものと同じである。
【００４１】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル部分を介して結合されたヘテロアリール基を指し、この場合の１〜６個の炭素原子を有するアルキルおよびヘテロアリールは、先に定義したものと同じである。
【００４２】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル部分を介して結合されたヘテロシクリル基を指し、この場合の１〜６個の炭素原子を有するアルキルおよびヘテロシクリルは、先に定義したものと同じである。
【００４３】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【００４４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００４５】
「脱離基」という用語は、合成条件下で不安定であり且つ定義された条件下で合成生成物から容易に分離される性質を示すかまたは示す可能性がある基を指す。脱離基の例としては、以下に限定されないが、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、トリフラート基、トシラート基、メシラート基、アルコキシ基、チオアルコキシ基またはヒドロキシ基などが挙げられる。
【００４６】
「保護基」という用語は、その分子の化学修飾中に、影響を受けない状態にしておくことを意図した分子の位置で化学反応を防止する部分を指す。特に明記しない限りは、保護基は、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシなどの基に使用し得る。保護基の例は、参照によりここに組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，２ｎｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．に見出される。用いられるカルボキシル保護基、アミノ保護基またはヒドロキシ保護基の種類は、その誘導体化された複数個または１個の部分がその後の反応の条件に対して安定でありかつ分子の残部を分解させることなく除去できる限りは、重要ではない。
【００４７】
本発明の化合物は、１個の不斉炭素原子を含有することができ、したがってラセミ混合物、鏡像異性体、およびジアステレオマーとして存在し得る。これらの化合物はまた、立体配座異性体／回転異性体として存在することもできる。これらの化合物のこのような異性体はすべて、本発明に包含される。それぞれの立体性を有する炭素原子は、Ｒ配置またはＳ配置であり得る。本出願において例示される具体的な化合物は特定の立体化学的配置で表示し得るが、任意の所定のキラル中心で反対の立体化学を有する化合物またはその混合物が、本発明の一部として意図される。
【００４８】
本発明の一部を形成する「製薬学的に許容し得る塩」という用語は、化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって調製し得るカルボン酸部分の塩を包含する。このような塩基の例は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムである。また、有機塩基、例えばリシン、アルギニン、グアニジン、エタノールアミン、コリンなどの塩；無機塩基の塩、例えば、アンモニウム塩または置換アンモニウム塩も包含される。適切ならば、製薬学的に許容し得る有機酸および無機酸を有する化合物、例えばハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩；その他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など；ならびにアルキルおよびモノ−アリールスルホネート、例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート；ならびにその他の有機酸およびその対応する塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩など。
【００４９】
別の態様において、本明細書において開示される化合物は、スキームＩおよびＩＩに示される反応順序にしたがって製造できる。
【００５０】
スキームＩ
【化２】
2013538820.tif 000004
【００５１】
式８（経路Ａ）、式９（経路Ａ）、式１５（経路Ｂ）、式１６（経路Ｂ）、式１９（経路Ｃ）および式２０（経路Ｃ）の化合物は、スキームＩにしたがって製造できる。したがって、式２（式中、Ｙは、ＮＯ２、ＨａｌおよびＣＯＯＨである）の化合物をαブロモラクトンと反応させて式３の化合物を得る。式３の化合物を３つの経路で反応させて式８、式９、式１５、式１６、式１９および式２０の化合物を得ることができる。
【００５２】
経路Ａ（ＹがＣＯＯＨである場合）：式３の化合物を式３’（式中、Ｒ２は、先に定義したものと同じである）の化合物と反応させて式４の化合物を得て、これを式４’（式中、Ｒ’は、アルキル、アリル、ベンジル、ｔ−ブチル、シリルであり、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）の化合物と反応させて式５の化合物を得る。式５の化合物を式６（式中、Ｒ３は、先に定義したものと同じであり、Ｚは、ＯまたはＳである）の化合物と反応させて式７の化合物を得る。式７の化合物を加水分解して式８の化合物を得て、これを酸化して式９の化合物を得る。
【００５３】
経路Ｂ（ＹがＮＯ２である場合）：式３の化合物を還元して式１０の化合物を得て、これを式１１（式中、Ｒ２は、先に定義したものと同じであり、Ｕは、ハロゲン化物、アルキルオキシ、アリールオキシなどの脱離基である）の化合物と反応させて式１２の化合物を得る。式１２の化合物を式４’（式中、Ｒ’およびＨａｌは、先に定義したものと同じである）の化合物と反応させて式１３の化合物を得る。式１３の化合物を式６（式中、Ｒ３およびＺは、先に定義したものと同じである）の化合物と反応させて式１４の化合物を得る。式１４の化合物を加水分解して式１５の化合物を得て、これを酸化して式１６の化合物を得る。
【００５４】
経路Ｃ（Ｙがハロゲンである場合）：式３の化合物を式４’（式中、Ｒ’およびＨａｌは、先に定義したものと同じである）の化合物と反応させて式１７の化合物を得て、これを式６（式中、Ｒ３およびＺは、先に定義したものと同じである）の化合物と反応させて式１８の化合物を得る。式１８の化合物を加水分解して式１９の化合物を得て、これを酸化して式２０の化合物を得る。
【００５５】
式３の化合物を得るための式２の化合物とαブロモラクトンとの反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素またはそれらの混合物から選択される溶媒中、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、１−メチルピペリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で行うことができる。
【００５６】
式４の化合物を得るための式３の化合物と式３’の化合物との反応（経路Ａ）は、適切な縮合剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて、添加剤、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、２−ヒドロキシピリジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの存在下、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、１−メチルピペリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンまたはＮ−メチルモルホリンから選択される塩基を使用して行うことができる。
【００５７】
式５の化合物を得るための式４の化合物と式４’の化合物との反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物から選択される溶媒の存在下、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムから選択される１種またはそれ以上の無機塩基を使用して、１８−クラウン−６の存在下で行うことができる。
【００５８】
式７の化合物を得るための式５の化合物と式６の化合物との反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物から選択される溶媒中、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、１−メチルピペリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンまたはＮ−メチルモルホリンから選択される有機塩基の存在下で行うことができる。
【００５９】
式８の化合物を得るための式７の化合物の加水分解は、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物中、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムから選択される無機塩基の存在下で行うことができる。
【００６０】
式９の化合物を得るための式８の化合物の酸化は、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、水、四塩化炭素またはそれらの混合物から選択される溶媒中、酸化剤、例えば、メタ−クロロ過安息香酸またはオキソンを用いて行うことができる。
【００６１】
式１０の化合物を得るための式３の化合物の還元（経路Ｂ）は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタンまたはそれらの混合物から選択される溶媒中、例えば、Ｐｄ／Ｃ、水素化アルミニウムリチウム、ラネーニッケル（ヒドラジン水和物の存在下）、亜鉛、スズまたは鉄（塩酸の存在下）から選択される還元剤を使用して行うことができる。
【００６２】
式１２の化合物を得るための式１０の化合物と式１１の化合物との反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素またはそれらの混合物から選択される溶媒中、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、１−メチルピペリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンまたはＮ−メチルモルホリンの存在下で行うことができる。
【００６３】
式１３の化合物を得るための式４’の化合物を用いた式１２の化合物の開環は、式５の化合物を得るための式４の化合物と式４’の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００６４】
式１４の化合物を得るための式１３の化合物と式６の化合物との反応は、式７の化合物を得るための式５の化合物と式６の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００６５】
式１５の化合物を得るための式１４の化合物の加水分解は、式８の化合物を得るための式７の化合物の反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００６６】
式１６の化合物を得るための式１５の化合物の酸化は、式９の化合物を得るために式８の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００６７】
式１７の化合物を得るための式３の化合物と式４’の化合物との反応（経路Ｃ）は、式５の化合物を得るための式４の化合物と式４’の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００６８】
式１８の化合物を得るための式１７の化合物と式６の化合物との反応は、式７の化合物を得るための式５の化合物と式６の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００６９】
式１９の化合物を得るための式１８の化合物の加水分解は、式８の化合物を得るための式７の化合物の加水分解に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００７０】
式２０の化合物を得るための式１９の化合物の酸化は、式９の化合物を得るために式８の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００７１】
スキームＩＩ
【化３】
2013538820.tif 000005
【００７２】
式２７（経路Ｄ）および式３０（経路Ｅ）の化合物は、スキームＩＩにしたがって製造できる。したがって、式２１の化合物を式２２（式中、Ｒ’およびＨａｌは、先に定義したものと同じである）の化合物と反応させて式２３の化合物を得て、これを酸化して式２４の化合物を得る。式２４の化合物を式２５（Ｂｎは、ベンジル基であり、Ｈａｌは、先に定義したものと同じである）の化合物と反応させて式２６の化合物を形成させる。式２６の化合物を２つの経路で反応させて式２７および式３０の化合物を得ることができる。
【００７３】
経路Ｄ：式２６の化合物を加水分解して式２７の化合物を得る。
【００７４】
経路Ｅ：式２６の化合物を還元して式２８の化合物を得て、これを式１１（式中、Ｒ２およびＵは、先に定義したものと同じである）の化合物と反応させて式２９の化合物を得る。式２９の化合物を加水分解して式３０の化合物を得る。
【００７５】
式２３の化合物を得るための式２１の化合物と式２２の化合物との反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物から選択される溶媒中、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、１−メチルピペリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンまたはＮ−メチルモルホリンから選択される有機塩基の存在下で行うことができる。
【００７６】
式２４の化合物を形成させるための式２３の化合物の酸化は、式９の化合物を得るために式８の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００７７】
式２６の化合物を得るための式２４の化合物と式２５の化合物との反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物から選択される溶媒を使用して、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウムから選択される無機塩基の存在下、テトラブチルアンモニウムヨージドを使用して行うことができる。
【００７８】
式２７の化合物を得るための式２６の化合物の加水分解（経路Ｄ）は、式８の化合物を得るために式７の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００７９】
式２８の化合物を得るための式２６の化合物の還元（経路Ｅ）は、例えば、水素化アルミニウムリチウム、ラネーニッケル（ヒドラジン水和物またはギ酸アンモニウム中）、亜鉛、スズまたは鉄（塩酸の存在下または非存在下）から選択される還元剤を使用して行うことができる。
【００８０】
式２９の化合物を得るための式２８の化合物と式１１の化合物との反応は、式１２の化合物を得るための式１０の化合物と式１１の化合物との反応に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００８１】
式３０の化合物を得るための式２９の化合物の加水分解は、式８の化合物を得るために式７の化合物に関して記載したものと同様の条件下で行うことができる。
【００８２】
上記のスキームにおいて、特定の試薬、例えば、述べられているような塩基、酸、溶媒、縮合剤、加水分解剤、触媒などは、当業者に公知のその他の試薬、例えば、その他の酸、塩基、溶媒、縮合剤、還元剤、脱保護剤、加水分解剤、触媒なども使用し得ると理解されるべきである。同様に、反応温度および反応の時間は、過度な実験を行わずに当業者の能力内で、求められる必要性にしたがって調節し得る。
【００８３】
本明細書に記載の化合物は、処置のために、動物に対し、経口的、局所、直腸内、鼻腔内、または非経口経路によって投与し得る。本明細書において開示される医薬組成物は、１種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、賦形剤、または希釈剤と一緒に製剤化される、本明細書に記載の化合物の製薬学的有効量を含む。
【００８４】
経口投与用固形調製物としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、顆粒、ドロップ、トローチ、カシェ剤および坐剤が挙げられる。固形調製物のために、活性化合物は、１種またはそれ以上の不活性の、製薬学的に許容し得る賦形剤または担体と混合し得る。経口投与用錠剤およびカプセルは、通常の賦形剤、例えば結合剤および／または溶解促進剤、例えばポリビニルピロリジン、セルロース、でん粉の粘液、ゼラチン、ソルビトール、シロップ、アカシアゴムまたはトラガカント；充填剤または増量剤、例えば微結晶性セルロース、糖、トウモロコシでん粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはラクトース；湿潤剤、例えばタルク、シリカ、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸；崩壊剤および結合剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、αでん粉、でん粉グリコール酸ナトリウムまたはじゃが芋でん粉；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素またはタルク；抗接着剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、およびコーティング材料を含有し得る。
【００８５】
カプセル、錠剤、または丸剤はまた、バッファー剤を含み得る。
【００８６】
錠剤、カプセル、丸剤、または顆粒は、有効成分の放出を調節するための１種またはそれ以上のコートまたはシェル、例えば、腸コート、または当業者に公知のその他のコートを使用して調製できる。
【００８７】
一般例
錠剤製剤は、典型的には、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含有し得るが、錠剤の充填重量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり得る。一例を以下に示す：
【００８８】
【表１】
2013538820.tif 000006
【００８９】
経口投与用液状調製物としては、製薬学的に許容し得る乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、またはエリキシル剤が挙げられる。このような液状調製物では、活性化合物は、水または１種もしくはそれ以上の非毒性溶媒、可溶化剤または乳化剤、例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびごま油、グリセロール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはそれらの混合物と混合し得る。経口組成物はまた、１種またはそれ以上の補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、芳香剤、香料、またはそれらの混合物を含み得る。
【００９０】
注入調製物、例えば、無菌注入剤、および水性懸濁液は、当業者に公知の方法にしたがって、特に、１種またはそれ以上の適切な分散剤、または湿潤剤および懸濁剤を使用して、製剤化し得る。使用され得る許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、等張の塩化ナトリウム、またはそれらの混合物の１種またはそれ以上が挙げられる。
【００９１】
本発明の化合物の直腸投与用の坐剤は、薬物と、常温では固形であるが体温では液体であるため直腸中で溶けて薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコールなどの適切な無刺激性賦形剤とを混合することによって調製できる。
【００９２】
本発明の化合物の局所または経皮投与用剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、１種またはそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、および必要な場合は場合により任意の防腐剤またはバッファーと混合し得る。眼科製剤、点耳剤、眼科軟膏、粉剤、および溶液も、本発明の範囲内に含まれる。
【００９３】
医薬調製物は、単位剤形で存在し得る。単位剤形では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割し得る。単位剤形は、個別のカプセル、粉剤、バイアルまたはアンプル入りの、軟膏、カプセル、サシェ剤、錠剤、ゲル、クリーム、またはこのような包装形態の任意の組み合わせおよび数を含有する包装調製物であり得る。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物を製造するための一般的な合成手順を示すために記載するものである。実施例は、本開示の特定の態様を説明するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００９５】
実験
文献に記載されている手順にしたがって、種々の乾燥試薬を使用して、種々の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、テトラヒドロフランなどを乾燥させた。
【００９６】
実施例１：２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６８）（スキームＩ、経路Ａ、式８）の合成
工程ａ：４−［（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファニル］安息香酸の製造
４−メルカプト安息香酸（０．５ｇ、０．００３モル）をジクロロメタン（５ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン（０．９０９ｇ、０．００９モル）を添加し、ブロモラクトン（０．５３ｇ、０．００３モル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を約３０分間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物を希釈し、ジクロロメタン中に抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより、ヘキサンに溶解させた７０％酢酸エチルを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：０．８００ｇ
ＬＣＭＳ：２３９．１６（Ｍ＋１）
【００９７】
工程ｂ：Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファニル］ベンズアミドの製造
工程ａから得られた化合物（１５．０ｇ、０．０６３０モル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（ＥＤＣＩ、１８．０ｇ、０．０９４２モル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ１０．２ｇ、０．０６８９モル）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ１．５ｇ、０．０１２２モル）を添加し、アルゴン雰囲気下で約３０分間撹拌した。３０分後、４−クロロアニリン（８．０ｇ、０．０６３０モル）を添加し、再度室温で約１２時間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物を希釈し、ジクロロメタン中に抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンに溶解させた４０％酢酸エチルを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：１３．０ｇ
ＬＣＭＳ：３４８．０５（Ｍ＋１）
【００９８】
工程ｃ：メチル２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−ヒドロキシブタノアートの製造
工程ｂから得られた化合物（１３．０ｇ、０．０３７モル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５２ｍＬ）および水（１３ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（１．７０ｇ、０．０４４モル）を添加した。反応混合物を室温で約３０分間撹拌した。３０分後、重炭酸ナトリウム（３．７ｇ、０．０４４モル）、１８クラウン６（０．９７０ｇ、０．００３７モル）およびヨウ化メチル（７．８０ｇ、０．０５５モル）を添加し、一晩撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物を希釈し、酢酸エチル中に抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより、ヘキサンに溶解させた３０％酢酸エチルを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：８．０ｇ
【００９９】
工程ｄ：メチル２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタノアートの製造
工程ｃから得られた化合物（０．５００ｇ、０．００１３モル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解させた溶液に、トリエチルアミン（０．３９３ｇ、０．００３８モル）および４−フルオロ−イソシアネート（０．２１３ｇ、００１６モル）を添加し、室温で約２時間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物を希釈し、酢酸エチル中に抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより、ヘキサンに溶解させた３０％酢酸エチルを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：０．３ｇ
【０１００】
工程ｅ：２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸の製造
工程ｄから得られた化合物（０．３００ｇ、０．０００５モル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）／メタノール（５ｍｌ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（０．０３６ｇ、０．０００６モル）を水（１ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、室温で約１時間撹拌した。完了後、重亜硫酸ナトリウム溶液を添加することによって反応混合物を酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、化合物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製し、ジクロロメタンに溶解させた１０％メタノールを使用して溶出させた。
収量：０．０５０ｇ
ＬＣＭＳ：５０１．１５（Ｍ−１）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−δ：１０．２８−１０．３５（１Ｈ，ｓ），  ９．６７（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．７８（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．５５（２Ｈ，  ｍ），７．３２−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．２０（３Ｈ，ｍ），４．１８−  ４．２１（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０２（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．２３（２Ｈ，ｍ）．
【０１０１】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号５９）；
ＬＣＭＳ：５０１．１７（Ｍ−１）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６０）；
ＬＣＭＳ：５１１．２２（Ｍ−２）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−（｛［４−（プロパン−２−イル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号６１）；
ＬＣＭＳ：５２５．１９（Ｍ−２）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６２）；
ＬＣＭＳ：５１３．１８（Ｍ−１）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６３）；
ＬＣＭＳ：４９７．１８（Ｍ−１）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６４）；
ＬＣＭＳ：５０１．１６（Ｍ−１）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６５）；
ＬＣＭＳ：４１７．１７（Ｍ−１）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号６６）；
ＬＣＭＳ：５５１．０９（Ｍ−１）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６７）；
ＬＣＭＳ：５１９．１５（Ｍ−１）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号６９）；
ＬＣＭＳ：５５３．０６（Ｍ）
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）オキシ］−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）ブタン酸（化合物番号７０）；
ＬＣＭＳ：４６３．２０（Ｍ−１）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７１）；
ＬＣＭＳ：５５３．０３（Ｍ）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−［（ペンチルカルバモイル）オキシ］ブタン酸（化合物番号７２）；
ＬＣＭＳ：４７７．１９（Ｍ−１）
４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）ブタン酸（化合物番号７３）；
ＬＣＭＳ：５１９．１０（Ｍ）
４−［（ブチルカルバモイル）オキシ］−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）ブタン酸（化合物番号７４）；
ＬＣＭＳ：４６３．１７（Ｍ−１）
【０１０２】
実施例２：２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号８１）（スキームＩ、経路Ａ、式９）の合成
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルファニル）−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（０．０５０ｇ、０．００００９モル）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、メタクロロ過安息香酸（０．０６５ｇ、０．０００３７モル）を添加し、室温で１時間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム溶液を添加することによって反応混合物をクエンチし、次いで、ジクロロメタン中に抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製し、ジクロロメタンに溶解させた１２％メタノール中に溶出させた。
収量：０．０３０ｇ
ＬＣＭＳ：５３３．１８（Ｍ−１）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−δ：１０．６３−１０．７１（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６−７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．２１（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ）．
【０１０３】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７５）；
ＬＣＭＳ：５３３．２１（Ｍ−１）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７６）；
ＬＣＭＳ：５４３．２４（Ｍ−２）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７７）；
ＬＣＭＳ：５２９．２２（Ｍ−１）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７８）；
ＬＣＭＳ：５２９．２０（Ｍ−１）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号７９）；
ＬＣＭＳ：５８３．２１（Ｍ−１）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号８０）；
ＬＣＭＳ：５５１．１９（Ｍ−１）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号８２）；
ＬＣＭＳ：５４１．１１（Ｍ−４４）
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）オキシ］−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号８３）；
ＬＣＭＳ：４５１．１９（Ｍ−４５）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号８４）；
ＬＣＭＳ：５８５．０９（Ｍ）
２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）−４−［（ペンチルカルバモイル）オキシ］ブタン酸（化合物番号８５）；
ＬＣＭＳ：５０９．２４（Ｍ−１）
４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号８６）；
ＬＣＭＳ：５５１．１１（Ｍ）
４−［（ブチルカルバモイル）オキシ］−２−（｛４−［（４−クロロフェニル）カルバモイル］フェニル｝スルホニル）ブタン酸（化合物番号８７）；
ＬＣＭＳ：４９５．２４
【０１０４】
実施例３：２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号５）（スキームＩ、経路Ｂ、式１５）の合成
工程ａ：３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの製造
ｐ−ニトロチオフェノール（１０．０ｇ、０．０６４５モル）をジクロロメタン（７５ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン（１９．４ｇ、０．１９３５モル）を添加し、ブロモ−ラクトン（１１．１ｇ、０．０６７モル）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解させた溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で約３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン中に抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラムにより、ヘキサンに溶解させた３０％酢酸エチルを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：１１ｇ
【０１０５】
工程ｂ：３−［（４−アミノフェニル）スルファニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの製造
工程ａから得られた化合物（１０．０ｇ、０．０４１８４モル）をテトラヒドロフラン／メタノール（１００ｍＬ：１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を真空下で添加し、バルーンを使用して水素圧力を印加した。反応混合物を室温で約２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、所望の化合物を得た。
収量：５．０ｇ
ＬＣＭＳ：２１０（Ｍ＋１）
【０１０６】
工程ｃ：４−クロロ−Ｎ−｛４−［（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）スルファニル］フェニル｝ベンズアミドの製造
工程ｂから得られた化合物（４．８６ｇ、０．０２３２モル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解させた溶液に、トリエチルアミン（７．０４ｇ、０．０６９７モル）を添加し、０℃に冷却し、次いで、４−クロロベンゾイルクロリド（４．２７ｇ、０．０２４モル）をゆっくりと一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン中に抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムにより、ヘキサンに溶解させた１０％酢酸エチルを溶出液として使用して精製した。
収量：４．０ｇ
ＬＣＭＳ：３４８（Ｍ＋１）
【０１０７】
工程ｄ：メチル２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−ヒドロキシブタノアートの製造
工程ｃから得られた化合物（８．２ｇ、０．０２３６モル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）および水（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（１．１２ｇ、０．０２８３モル）を添加した。反応混合物を室温で約３０分間撹拌した。３０分後、重炭酸ナトリウム（２．３ｇ、０．０２８３モル）、１８クラウン６（０．６２０ｇ、０．００２３モル）およびヨウ化メチル（５．０２ｇ、０．０３５４モル）を反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物を希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより、ヘキサンに溶解させた８％酢酸エチルを溶出液として使用して精製した。
収量：８．０ｇ
【０１０８】
工程ｅ：メチル４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタノアートの製造
工程ｄから得られた化合物（０．５００ｇ、０．００１３１モル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解させた溶液に、トリエチルアミン（０．２６６ｇ、０．００２６モル）および１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（０．２１１ｇ、０．００１５モル）を添加し、室温で約２時間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物を希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより、ヘキサンに溶解させた１５％酢酸エチルを溶出液として使用して精製した。
収量：０．４ｇ
【０１０９】
工程ｆ：４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸の製造
工程ｅから得られた化合物（０．３００ｇ、０．０００５モル）をテトラヒドロフラン／メタノール（５ｍＬ：５ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（０．０３４ｇ、０．０００８モル）を水に溶解させた溶液を添加し、室温で約１時間撹拌した。完了後、反応混合物を重亜硫酸ナトリウム溶液で酸性にし、次いで、酢酸エチル中に抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより１０％メタノール／ジクロロメタンを溶出液として使用して精製した。
収量：０．０８０ｇ
ＬＣＭＳ：５０３（Ｍ＋１），５２０（Ｍ＋１８）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４（１Ｈ，ｓ），９．６６（１Ｈ，ｓ），７．９５−７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３−７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９−７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３−７．４９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．７（１Ｈ，ｓ），４．１２−４．２３（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７６（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１２（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９６（１Ｈ，ｍ）．
【０１１０】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号６）；
ＬＣＭＳ：５７１．１１（Ｍ＋１）
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（３，５−ジメトキシフェニルカルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号７）；
ＬＣＭＳ：５４５．１１（Ｍ）
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号８）；
ＬＣＭＳ：５１７．１７（Ｍ＋１）
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号９）；
ＬＣＭＳ：５０３．１１（Ｍ＋１）
４−｛［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１０）；
ＬＣＭＳ：５４９．０３（Ｍ）
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（３−エトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号１１）；
ＬＣＭＳ：５２９．１５（Ｍ），５４６．１９（Ｍ＋１７）
４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１２）；
ＬＣＭＳ：５１９．０７（Ｍ），５３６．１１（Ｍ＋１７）
４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモチオイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１３）；
ＬＣＭＳ：５３５．０３（Ｍ）
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（３−シアノフェニル）カルバモチオイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号１４）；
ＬＣＭＳ：５２７．１２（Ｍ＋１）
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号２９）；
ＬＣＭＳ：４８３．１４（Ｍ＋１）
４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３０）；
ＬＣＭＳ：４８３．２１（Ｍ＋１）
４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３２）；
ＬＣＭＳ：５１３．２２（Ｍ−１）
４−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３３）；
ＬＣＭＳ：５０７．２８（Ｍ−１）
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号３４）；
ＬＣＭＳ：５４７．２０（Ｍ−１）
４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３５）；
ＬＣＭＳ：５４７．３（Ｍ−２）
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−｛［（２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号３６）；
ＬＣＭＳ：４９３．２２（Ｍ−１）
４−｛［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３７）；
ＬＣＭＳ：５０９．２６（Ｍ−１）
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）オキシ］−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３８）；
ＬＣＭＳ：４５９．２４（Ｍ−１）
４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号３９）；
ＬＣＭＳ：５１５．２０（Ｍ−１）
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号４０）；
ＬＣＭＳ：４９７．２５（Ｍ−１）
４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号４１）；
ＬＣＭＳ：４９７．２５（Ｍ−１）
４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号４２）；
ＬＣＭＳ：５４７．１４（Ｍ−２）
４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号４３）；
ＬＣＭＳ：５３５．０９（Ｍ＋２）
４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号４４）；
ＬＣＭＳ：５０１．１５（Ｍ＋１）
２−［（４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号８８）；
ＬＣＭＳ：５３５．２７（Ｍ−１）
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号８９）；
ＬＣＭＳ：５５１．２７（Ｍ−１）
２−［（４−｛［（２，６−ジメトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９０）；
ＬＣＭＳ：５７７．２９（Ｍ−１）
２−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９１）；
ＬＣＭＳ：４８３．１９（Ｍ＋１）
２−［（４−｛［（２−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９２）；
ＬＣＭＳ：５３１．２５（Ｍ−１）
２−［（４−｛［（２−エトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９３）；
ＬＣＭＳ：５６１．２７（Ｍ−１）
２−［（４−｛［（２，３−ジフルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９４）；
ＬＣＭＳ：５５３．２１（Ｍ−１）
２−［（４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９５）；
ＬＣＭＳ：５８５．２１（Ｍ−２）
２−［（４−｛［（４−エトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９６）；
ＬＣＭＳ：５６１．２８
２−（｛４−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９７）；
ＬＣＭＳ：５２３．３３（Ｍ−１）
２−［（４−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号９８）
ＬＣＭＳ：５８５．１９（Ｍ−２），５８７．１５（Ｍ）．
【０１１１】
実施例４：２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号１５）（スキームＩ、経路Ｂ、式１６）の合成
４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルファニル］ブタン酸（０．０８０ｇ、０．０００１５モル）の氷冷溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（０．１０１ｇ、０．０００５９モル）を添加し、室温で約１時間撹拌した。完了後、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液を添加することによって反応混合物をクエンチし、次いで、ジクロロメタン中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより、ジクロロメタンに溶解させた１０％メタノールを溶出液として使用して精製した。
収量：０．０２０ｇ
ＬＣＭＳ：５３５（Ｍ＋１），５５７（Ｍ＋２３）
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−δ１１．００（１Ｈ，ｓ），９．６７（１Ｈ，ｓ），７．９８−８．０５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８−７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２−７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１７−４．１９（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１１（２Ｈ，ｍ）．
【０１１２】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号１６）；
ＬＣＭＳ：６０３．２２（Ｍ＋１），６２０．２２（Ｍ＋１８）
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−｛［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号１７）；
ＬＣＭＳ：５４８．０３（Ｍ）
４−｛［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号１８）；
ＬＣＭＳ：５８１．３３（Ｍ），６０３．０８（Ｍ＋１）
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号１９）；
ＬＣＭＳ：５３５．２２（Ｍ＋１），５５２．２８（Ｍ＋１８）
４−｛［（３−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２０）；
ＬＣＭＳ：５５２．０１（Ｍ＋１），５７３．１４（Ｍ＋２２）
２−［（４−｛［（４−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−｛［（３−シアノフェニル）カルバモチオイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号２１）；
ＬＣＭＳ：５６４．１２（Ｍ＋６），５４２．２４（Ｍ−１６）
４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号３１）；
ＬＣＭＳ：５１５．０９（Ｍ＋１）
４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号４５）；
ＬＣＭＳ：５４７．２０（Ｍ＋１）
４−｛［（４−エチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号４６）；
ＬＣＭＳ：５４０．２５（Ｍ）
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝オキシ）ブタン酸（化合物番号４７）；
ＬＣＭＳ：５７９．２４（Ｍ−１）
４−｛［（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号４８）；
ＬＣＭＳ：５７９．１８（Ｍ−２０）
２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−４−｛［（２−メチルフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号４９）；
ＬＣＭＳ：５２５．２４（Ｍ−１）
４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）オキシ］−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５０）；
ＬＣＭＳ：４９１．２９（Ｍ−１）
４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５１）；
ＬＣＭＳ：５４７．２２（Ｍ−１）
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５２）；
ＬＣＭＳ：５２９．２２（Ｍ−１）
４−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５３）；
ＬＣＭＳ：５２９．２５（Ｍ−１）
４−｛［（５−クロロ−２−メトキシフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５４）；
ＬＣＭＳ：５７５．２３（Ｍ−２），５７７．１７（Ｍ）
４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５５）；
ＬＣＭＳ：５７９．１４（Ｍ−２），５８１．１６（Ｍ）
４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５６）；
ＬＣＭＳ：５６５．０６（Ｍ）
４−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５７）；
ＬＣＭＳ：５３３．１０（Ｍ＋１）
４−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号５８）；
ＬＣＭＳ：５１５．１５（Ｍ＋１）
【０１１３】
実施例５：４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］ブタン酸（化合物番号１）（スキームＩ、経路Ｃ、式１９）の合成
工程ａ：３−［（４−クロロフェニル）スルファニル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの製造
ｐ−クロロチオフェノール（１０．０ｇ、０．０６９モル）をジクロロメタン（７５ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン（２１．０ｇ、０．２０８モル）を添加し、ブロモラクトン（１２．０ｇ、０．０７２モル）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解させた溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で約３０分間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物を希釈し、ジクロロメタン中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより、ヘキサンに溶解させた１０％酢酸エチルを溶出液として使用して精製した。
収量：１３．９ｇ
【０１１４】
工程ｂ：メチル２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−４−ヒドロキシブタノアートの製造
工程ａから得られた化合物（５．０ｇ、０．０２１９モル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）に溶解させた溶液に、水酸化ナトリウム（１．０５ｇ、０．０２６３モル）を添加した。反応混合物を室温で約３０分間撹拌した。３０分後、重炭酸ナトリウム（１．７４ｇ、０．０２０８モル）、１８クラウン６（０．４５ｇ、０．００１７モル）およびヨウ化メチル（３．６８ｇ、０．０２５９モル）を反応混合物に添加し、再度室温で一晩撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物を希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより、ヘキサンに溶解させた８％酢酸エチルを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：３．５ｇ
【０１１５】
工程ｃ：メチル４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］ブタノアートの製造
工程ｂから得られた化合物（０．４２５ｇ、０．００１６モル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解させた溶液に、トリエチルアミン（０．３２３ｇ、０．００３２モル）および１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（０．２９３ｇ、０．００１９モル）を添加し、室温で約２時間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物を希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより、ヘキサンに溶解させた１５％酢酸エチルを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：０．６００ｇ
【０１１６】
工程ｄ：４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］ブタン酸の製造
工程ｃから得られた化合物（０．６００ｇ、０．００１４モル）をテトラヒドロフラン／メタノール（５ｍｌ：５ｍｌ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（０．０９０ｇ、０．００２１モル）を水（１ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、室温で約１時間撹拌した。完了後、反応混合物を重亜硫酸ナトリウム溶液で酸性にし、次いで、酢酸エチル中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより、ジクロロメタンに溶解させた１０％メタノールを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：０．１００ｇ
ＬＣＭＳ：４０１．２３（Ｍ＋１）
ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７３（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１７−４．３０（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１５−２．２４（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（１Ｈ，ｍ）．
【０１１７】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号２）；
ＬＣＭＳ：３８４．２２（Ｍ＋＋１）
【０１１８】
実施例６：４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号３）（スキームＩ、経路Ｃ、式２０）の合成
４−｛［（４−クロロフェニル）カルバモイル］オキシ｝−２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］ブタン酸（０．１００ｇ、０．０００２モル）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（０．１７２ｇ、０．００１モル）を添加し、室温で約１時間撹拌した。完了後、反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液によってクエンチし、ジクロロメタン中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより、ジクロロメタンに溶解させた１０％メタノールを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：０．０９０ｇ
ＬＣＭＳ：４３２．１２（Ｍ），４３４（Ｍ＋２），４４９．１７（Ｍ＋１８）
ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７９（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０−７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４−７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９−７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０７−４．１９（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．７６（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ）．
【０１１９】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
２−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］オキシ｝ブタン酸（化合物番号４）；
ＬＣＭＳ：４１６．１３（Ｍ＋１）
【０１２０】
実施例７：４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２８（スキームＩＩ、経路Ｄ、式２７）の合成
工程ａ：エチル［（４−ニトロフェニル）スルファニル］アセテートの合成
ｐ−ニトロチオフェノール（５ｇ、０．０３２２モル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解させた氷冷溶液に、トリエチルアミン（９．７ｇ、０．０９６７モル）を添加し、ブロモ酢酸エチル（６．４ｇ、０．０３８７モル）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で約５時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン中に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムにより、ヘキサンに溶解させた１０％酢酸エチルを溶出液として使用して精製した。
収量：６．５ｇ
ＬＣＭＳ：２４２（Ｍ＋１）
【０１２１】
工程ｂ：エチル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アセテートの製造
工程ａから得られた化合物（６．５ｇ、０．０２６９モル）をクロロホルム（７０ｍＬ）に溶解させた氷冷溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（１８ｇ、０．１０７モル）を添加し、室温で約１時間撹拌した。完了後、反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、次いで、ジクロロメタン中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより、ジクロロメタンに溶解させた１０％メタノールを溶出液として使用して精製して、粗生成物を得た。
収量：６．７ｇ
ＬＣＭＳ：２７４（Ｍ＋１）
【０１２２】
工程ｃ：エチル４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］ブタノアートの製造
工程ｂから得られた化合物（０．５００ｇ、０．００１８モル）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解させた溶液に、炭酸カリウム（０．７４５ｇ、０．００５４モル）、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．０６７ｇ、０．０００１８モル）およびＯ−ベンジルエチルブロミド（０．５５０ｇ、０．００２７モル）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、同じ温度で約４時間撹拌した。完了後、水を添加することによって反応混合物を希釈し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより、ヘキサンに溶解させた８％酢酸エチルを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：０．４５０ｇ
ＬＣＭＳ：４０８（Ｍ＋１）
【０１２３】
工程ｄ：４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］ブタン酸の製造
工程ｃから得られた化合物（０．１００ｇ、０．０００２４モル）をテトラヒドロフラン／メタノール（５ｍＬ：５ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（０．０１５ｇ、０．０００３６モル）を水（１ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。反応混合物を室温で約１時間撹拌した。完了後、反応混合物を重亜硫酸ナトリウム溶液で酸性にし、次いで、酢酸エチル中に抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより、ジクロロメタンに溶解させた１０％メタノールを溶出液として使用して精製して、標記化合物を得た。
収量：０．０４０ｇ
ＬＣＭＳ：４０２．１２（Ｍ＋２３）
ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５−８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０７−８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８−７．３３（５Ｈ，ｍ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５１（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．０９（３Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ）．
【０１２４】
実施例８：４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２２）（スキームＩＩ、経路Ｅ、式３０）の合成
工程ａ：エチル２−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−４−（ベンジルオキシ）ブタノアートの製造
エチル４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］ブタノアート（０．５００ｇ、０．００１２モル）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、塩化第一スズ（０．８２９ｇ、０．００３６モル）を添加し、８０℃で約２時間撹拌した。完了後、重炭酸ナトリウム溶液を添加することによって反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。
収量：０．４５０ｇ
ＬＣＭＳ：３７８（Ｍ＋１）
【０１２５】
工程ｂ：エチル４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタノアートの製造
工程ａから得られた化合物（０．５００ｇ、０．００１３モル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解させた溶液に、ピリジン（０．３１４ｇ、０．００３９モル）を添加し、０℃に冷却した。この冷却溶液に、４−メチルベンゾイルクロリド（０．２２０ｇ、０．００１４モル）をゆっくりと一滴ずつ添加した。完了後、水を添加することによって反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン中に抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムにより、ヘキサンに溶解させた１０％酢酸エチルを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：０．４００ｇ
ＬＣＭＳ：３４８（Ｍ＋１）
【０１２６】
工程ｃ：４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（４−メチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸の製造
工程ｂから得られた化合物（０．１００ｇ、０．０００２０モル）をテトラヒドロフラン／メタノール（５ｍＬ：５ｍｌ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（０．０１２ｇ、０．０００３０モル）を水（１ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、室温で約１時間撹拌した。完了後、重亜硫酸ナトリウム溶液を添加することによって反応混合物を酸性にし、次いで、酢酸エチル中に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより、ジクロロメタンに溶解させた１０％メタノールを溶出液として使用して精製して、所望の化合物を得た。
収量：０．０５０ｇ
ＬＣＭＳ：４６７．９３（Ｍ），４８４．９５（Ｍ＋１７）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６（１Ｈ，ｓ），７．９８−８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９−７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６−７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４−７．３５（７Ｈ，ｄ．Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．４９（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．９９−２．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１−１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
【０１２７】
上記合成経路にしたがって、以下の化合物を製造できる。
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（３−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２３）；
ＬＣＭＳ：４７０．０７（Ｍ−１）
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（３−クロロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２４）；
ＬＣＭＳ：４８６．０４（Ｍ−１）
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（４−エチルフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２５）；
ＬＣＭＳ：４８０．１４（Ｍ−１）
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（３−メトキシフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２６）；
ＬＣＭＳ：４８３．９８（Ｍ），５００．９７（Ｍ＋１７）
４−（ベンジルオキシ）−２−［（４−｛［（２−フルオロフェニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］ブタン酸（化合物番号２７）
ＬＣＭＳ：４７０．０７（Ｍ−１）
【０１２８】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）のアッセイ
ＮＣＥ／標準は、１００％ＤＭＳＯ中で調製し（原液１０ｍＭ）、その後に希釈物を５０％ＤＭＳＯ−５０％ＴＣＮＢ（５０ｍＭ  トリス、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％ブリッジ−３５、ｐＨ７．５）中で作製した。１μｌの化合物および８８μｌのＴＣＮＢを９６ウェルプレートのウェルに添加し、ＮＣＥの所望の最終濃度を達成した（最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％を超えるべきではない）。１μｌの活性化した組換えＭＭＰを、「陰性ウェル」を除く各ウェルに添加した（２０〜１００ｎｇ／１００μｌ反応混合物）。（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４酵素は、予備活性化を必要とする。このために、供給した酵素を、ＡＰＭＡ（最終濃度１ｍＭ）と共に、３７℃で１時間インキュベートした）。インキュベーションを、室温（〜２５℃）で４分間〜５分間行った。反応は、１０μｌの１００μＭ基質（ＥＳ００１：アリコートをＴＣＮＢで新たに希釈した；原液：２ｍＭ）を用いて開始し、蛍光の増加を、励起波長３２０ｎｍで監視し、次いで４０５ｎｍでの発光を２５〜３０サイクルについて監視した。蛍光の増加（ＲＦＵ）を、陽性ウェル、陰性ウェル、およびＮＣＥ／標準ウェルについて算出した。対照と比べた％阻害を算出し、ＩＣ５０値をＧｒａｐｈ−ｐｒｉｓｍソフトウエアを使用して決定した。
【０１２９】
ＭＭＰ−９に対する活性は、１０ナノモル〜１０マイクロモル未満のＩＣ５０値を提供した。
【国際調査報告】
2013538820.tif 000034