(57)【要約】  本発明は、安定性および溶解性の改善した、テトラサイクリンを含む組成物、医薬組成物、およびこれらを調製するための方法に関する。いくつかの実施形態は、過剰の2価または3価の陽イオンと一緒にテトラサイクリンを含む。
2013529201.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミノサイクリンおよび2価または3価の陽イオンの水溶液を含み、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が2:1を超え、溶液が薬学的に許容される油を含まず、静脈内投与に適する医薬組成物。
【請求項２】
ミノサイクリンおよび2価または3価の陽イオンの水溶液を含み、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が2:1を超え、溶液が4を超え5未満のpHを有し、静脈内投与に適する医薬組成物。
【請求項３】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質および2価または3価の陽イオンの水溶液を含み、2価または3価の陽イオンの7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が2:1を超え、溶液が薬学的に許容される油を含まず、静脈内投与に適する医薬組成物。
【請求項４】
溶液がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含まない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
溶液が抗酸化剤を含まない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
溶液がピリジン含有化合物を含まない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
溶液がニコチンアミドを含まない、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
溶液がアルコールを含まない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
溶液がグリセロールを含まない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
溶液がポリエチレングリコールを含まない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
溶液がグルコネートを含まない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
溶液がピロリドン化合物を含まない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
溶液が水混和性局所麻酔薬を含まない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
水混和性局所麻酔薬がプロカインである、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
溶液が尿素を含まない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
溶液がラクトースを含まない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
溶液が脱水剤を含まない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
脱水剤が、酢酸エチル、無水酢酸、無水エタノール、酢酸エチル、無水酢酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
溶液が7未満のpHを有する、請求項1または3に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
溶液が6未満のpHを有する、請求項1または3に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
溶液が5未満のpHを有する、請求項1または3に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
溶液が2を超え7未満のpHを有する、請求項1または3に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
溶液が4を超え7未満のpHを有する、請求項1または3に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
溶液が4を超え6未満のpHを有する、請求項1または3に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
溶液が4を超え5未満のpHを有する、請求項1または3に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が3:1を超える、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が5:1を超える、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が8:1を超える、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が10:1を超える、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
溶液の重量モル浸透圧濃度が500mOsm/kg未満である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
溶液の重量モル浸透圧濃度が400mOsm/kg未満である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
溶液の重量モル浸透圧濃度が350mOsm/kg未満である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ミノサイクリンの濃度が少なくとも1mg/mlである、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ミノサイクリンの濃度が少なくとも5mg/mlである、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ミノサイクリンの濃度が少なくとも10mg/mlである、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
溶液が硫酸マグネシウムを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
溶液が酸化マグネシウムを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
溶液が酢酸マグネシウムを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
溶液が塩化マグネシウムを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
溶液がバッファーを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
溶液がアセテートを含む、請求項40に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
溶液が塩基を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
塩基がNaOHを含む、請求項42のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
陽イオンが、鉄、銅、亜鉛、マンガン、ニッケル、コバルト、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、およびガリウムから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
陽イオンが、マグネシウム、カルシウム、および亜鉛から選択される、請求項44に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
陽イオンがマグネシウムである、請求項44に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンが、ミノサイクリン、PTK796、およびグリシルサイクリンから選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
グリシルサイクリンがチゲサイクリンである、請求項47に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンがミノサイクリンである、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンがPTK796である、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
10mg/mlミノサイクリン、MgCl2、およびNaOHを含み、Mgのミノサイクリンに対するモル比が5:1であり、pHが4.5を超え5.5未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
10mg/mlミノサイクリン、MgSO4、および酢酸ナトリウムを含み、Mgのミノサイクリンに対するモル比が5:1であり、pHが4.5を超え5.5未満であり、重量モル浸透圧濃度が275mOsm/kgを超え375mOsm/kg未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
10mg/mlミノサイクリンおよびMg(C2H3O2)2を含み、Mgのミノサイクリンに対するモル比が5:1であり、pHが4.5を超え5.5未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
10mg/mlミノサイクリン、MgSO4、およびNaOHを含み、Mgのミノサイクリンに対するモル比が5:1であり、pHが4.5を超え5.5未満であり、重量モル浸透圧濃度が150mOsm/kgを超え250mOsm/kg未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
5mg/mlチゲサイクリン、MgSO4、およびNaOHを含み、Mgのチゲサイクリンに対するモル比が5:1であり、pHが5.5を超え6.5未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
5mg/mlチゲサイクリン、MgSO4、およびNaOHを含み、Mgのチゲサイクリンに対するモル比が12:1であり、pHが5.5を超え6.5未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
5mg/mlチゲサイクリン、MgCl2、およびNaOHを含み、Mgのチゲサイクリンに対するモル比が5:1であり、pHが5.5を超え6.5未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
5mg/mlチゲサイクリン、MgCl2、およびNaOHを含み、Mgのチゲサイクリンに対するモル比が12:1であり、pHが5.5を超え6.5未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
5mg/mlチゲサイクリン、MgSO4、およびNaOHを含み、Mgのチゲサイクリンに対するモル比が5:1であり、pHが6.0を超え7.0未満である、局所投与に適する請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
5mg/mlチゲサイクリン、MgSO4、およびNaOHを含み、Mgのチゲサイクリンに対するモル比が12:1であり、pHが6.0を超え7.0未満である、局所投与に適する請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
5mg/mlチゲサイクリン、CaCl2、およびNaOHを含み、Caのチゲサイクリンに対するモル比が5:1であり、pHが6.0を超え7.0未満である、局所投与に適する請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
5mg/mlチゲサイクリン、CaCl2、およびNaOHを含み、Caのチゲサイクリンに対するモル比が12:1であり、pHが6.0を超え7.0未満である、局所投与に適する請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
ミノサイクリンまたはその塩、および2価または3価の陽イオンを含む塩を含む水溶性固体組成物。
【請求項６４】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質またはその塩、および2価または3価の陽イオンを含む塩を含む水溶性固体組成物。
【請求項６５】
2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が1:1を超える、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項６６】
2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が2:1を超える、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項６７】
2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が3:1を超える、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項６８】
2価または3価の陽イオンの、ミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が5:1を超える、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項６９】
2価または3価の陽イオンの、ミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が8:1を超える、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項７０】
2価または3価の陽イオンの、ミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が10:1を超える、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項７１】
凍結乾燥物の形態の、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項７２】
塩が硫酸マグネシウムである、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項７３】
塩が塩化カルシウムである、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項７４】
酢酸ナトリウムを含む、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項７５】
NaOHを含む、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項７６】
塩が、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、硫酸カルシウム、塩化亜鉛、塩化ガリウム、リンゴ酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸カルシウム、酢酸亜鉛、およびクエン酸亜鉛から選択される、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項７７】
抗酸化剤を含まない、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項７８】
ピリジン含有化合物を含まない、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項７９】
ニコチンアミドを含まない、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項８０】
グルコネートを含まない、請求項63または64に記載の組成物。
【請求項８１】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンが、ミノサイクリン、PTK796、およびグリシルサイクリンから選択される、請求項64に記載の組成物。
【請求項８２】
グリシルサイクリンがチゲサイクリンである、請求項81に記載の組成物。
【請求項８３】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンがミノサイクリンである、請求項64に記載の組成物。
【請求項８４】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンがPTK796である、請求項64に記載の組成物。
【請求項８５】
請求項63から84のいずれか一項に記載の水溶性固体組成物を水中に溶解して溶液を形成するステップを含む、医薬組成物を調製するための方法。
【請求項８６】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンを、2価または3価の陽イオンを含む溶液中に溶解するステップを含む、医薬組成物を調製するための方法。
【請求項８７】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンを、2価または3価の陽イオンを含む溶液中に溶解するステップと、
溶液のpHを調整するステップと、
組成物を凍結乾燥するステップと
を含む、医薬組成物を調製するための方法。
【請求項８８】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンが、ミノサイクリン、PTK796、およびグリシルサイクリンから選択される、請求項86または87に記載の方法。
【請求項８９】
グリシルサイクリンがチゲサイクリンである、請求項88に記載の方法。
【請求項９０】
溶液のpHが6未満に調整される、請求項87に記載の方法。
【請求項９１】
溶液のpHが5未満に調整される、請求項87に記載の方法。
【請求項９２】
溶液のpHが2を超え7未満に調整される、請求項87に記載の方法。
【請求項９３】
溶液のpHが4を超え7未満に調整される、請求項87に記載の方法。
【請求項９４】
溶液のpHが4を超え6未満に調整される、請求項87に記載の方法。
【請求項９５】
溶液のpHが4を超え5未満に調整される、請求項87に記載の方法。
【請求項９６】
pHの調整が酸の添加を含む、請求項87に記載の方法。
【請求項９７】
酸がHClである、請求項96に記載の方法。
【請求項９８】
pHの調整が塩基の添加を含む、請求項87に記載の方法。
【請求項９９】
塩基がNaOHである、請求項98に記載の方法。
【請求項１００】
pHの調整がバッファーの形成を含む、請求項87に記載の方法。
【請求項１０１】
バッファーの形成が酢酸ナトリウムの添加を含む、請求項100に記載の方法。
【請求項１０２】
2価または3価の陽イオンが、鉄、銅、亜鉛、マンガン、ニッケル、コバルト、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、およびガリウムから選択される、請求項86または87に記載の方法。
【請求項１０３】
陽イオンが、マグネシウム、カルシウム、および亜鉛から選択される、請求項86または87に記載の方法。
【請求項１０４】
陽イオンがマグネシウムである、請求項86または87に記載の方法。
【請求項１０５】
2価または3価の陽イオンの水溶液を含む希釈液を含む第1の容器と、
希釈液中に可溶性の固体組成物を含む第2の容器と
を含み、固体組成物が、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が2:1を超えるような量のミノサイクリンを含むキット。
【請求項１０６】
2価または3価の陽イオンの水溶液を含む希釈液を含む第1の容器と、
希釈液中に可溶性の固体組成物を含む第2の容器と
を含み、固体組成物が、2価または3価の陽イオンの7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が3:1を超えるような量の7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質を含むキット。
【請求項１０７】
希釈液が酸を含む、請求項105または106に記載のキット。
【請求項１０８】
酸がHClである、請求項107に記載のキット。
【請求項１０９】
希釈液が塩基を含む、請求項105または106に記載のキット。
【請求項１１０】
塩基がNaOHである、請求項109に記載のキット。
【請求項１１１】
希釈液がバッファーを含む、請求項105または106に記載のキット。
【請求項１１２】
希釈液が酢酸ナトリウムを含む、請求項111に記載のキット。
【請求項１１３】
希釈液のpHがpH6を超えpH8未満である、請求項105または106に記載のキット。
【請求項１１４】
2価または3価の陽イオンが、鉄、銅、亜鉛、マンガン、ニッケル、コバルト、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、およびガリウムから選択される、請求項105または106に記載のキット。
【請求項１１５】
陽イオンが、マグネシウム、カルシウム、および亜鉛から選択される、請求項105または106に記載のキット。
【請求項１１６】
陽イオンがマグネシウムである、請求項105または106に記載のキット。
【請求項１１７】
2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が3:1を超える、請求項105に記載のキット。
【請求項１１８】
2価または3価の陽イオンの、ミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が5:1を超える、請求項105または106に記載のキット。
【請求項１１９】
2価または3価の陽イオンの、ミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が8:1を超える、請求項105または106に記載のキット。
【請求項１２０】
2価または3価の陽イオンの、ミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が10:1を超える、請求項105または106に記載のキット。
【請求項１２１】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンが、ミノサイクリン、PTK796、およびグリシルサイクリンから選択される、請求項106に記載のキット。
【請求項１２２】
グリシルサイクリンがチゲサイクリンである、請求項121に記載のキット。
【請求項１２３】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンがミノサイクリンである、請求項106に記載のキット。
【請求項１２４】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンがPTK796である、請求項106に記載のキット。
【請求項１２５】
請求項1から62のいずれか一項に記載の医薬組成物を静脈内経路によって対象に投与するステップを含む、対象における細菌感染症を処置または予防する方法。
【請求項１２６】
請求項85から104のいずれか一項に記載の方法にしたがって作製した医薬組成物を静脈内経路によって対象に投与するステップを含む、対象における細菌感染症を処置または予防する方法。
【請求項１２７】
静脈内投与が、200ml未満の組成物を投与するステップを含む、請求項125または126に記載の方法。
【請求項１２８】
静脈内投与が、60分未満で組成物を投与するステップを含む、請求項125または126に記載の方法。
【請求項１２９】
請求項1から62のいずれか一項に記載の医薬組成物を局所経路によって対象に投与するステップを含む、対象における細菌感染症を処置または予防する方法。
【請求項１３０】
請求項85から104のいずれか一項に記載の方法にしたがって作製した医薬組成物を局所経路によって対象に投与するステップを含む、対象における細菌感染症を処置または予防する方法。
【請求項１３１】
チゲサイクリンおよび2価または3価の陽イオンを含み、前記2価または3価の陽イオンの前記チゲサイクリンに対するモル比が1:1を超える組成物。
【請求項１３２】
チゲサイクリンおよび2価または3価の陽イオンが水溶液中にある、請求項131に記載の組成物。
【請求項１３３】
前記2価または3価の陽イオンの前記チゲサイクリンに対するモル比が3:1を超える、請求項131に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2010年10月12日出願の米国仮特許出願第61/392304号、および2010年5月12日出願の米国仮特許出願第61/334,106号に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、テトラサイクリン組成物、およびそれを調製し用いるための方法に関する。いくつかの実施形態は、過剰の2価または3価の陽イオンと一緒にテトラサイクリンを含む。
【背景技術】
【０００３】
テトラサイクリンは、気道、洞、中耳、尿路、および腸の感染症などの様々な細菌感染症を処置するための広域抗生物質として用いられており、特にβ-ラクタム系およびマクロライド系に対してアレルギーである患者における淋病の処置において用いることができる。テトラサイクリンは、アミノアシル-tRNAのリボソームに対する結合を防ぐことによってグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌のタンパク質合成を妨害する。テトラサイクリンの作用は、死滅的(殺菌性)というより静菌的(細菌の増殖を防ぐ)である。
【０００４】
テトラサイクリンは速やかに分解してエピテトラサイクリン、無水テトラサイクリン、エピ無水テトラサイクリン、および他の分解産物を形成する。分解産物には治療上有用な活性がないため、テトラサイクリンは一旦分解すると治療価値が殆んどない。分解は、抗生物質が溶液中にあるとすぐに始まり、抗生物質とエピマーとの濃度の平衡に到達するまで継続する。平衡点は温度およびpHに依存し、温度が高いほど、またpHが低いほど、多くのエピマーが形成される。酸化および他の副反応によりさらなる分解が引き起こされる。このように、テトラサイクリンの活性型は、水性環境において存在が制限され得る。さらに、テトラサイクリンの分解産物は毒性であり、腎臓のネフロンにおける近位尿細管機能に影響を及ぼす潜在的に致死性の疾患であるファンコニー症候群を引き起こすことがある。
【０００５】
例えば、それが必要な日の前日に病院薬剤師が溶液を調製することができるように、冷蔵する必要性のない、より長い混合および再構成時間をそなえる柔軟性および利点を病院職員に提供することが必要とされている。さらに、ハリケーン、地震、または津波などの天災の後にはしばしば、冷蔵装置にアクセスすることがあまりできず、電力不足によってさらに妨げられることがある。テトラサイクリンの安定な製剤は溶液として貯蔵することができ、再構成の必要性をなくし、外来患者に使用するために吸入器またはネブライザーにおいて用いることができるようにする。
【０００６】
さらに、いくつかのテトラサイクリンは、テトラサイクリン誘発性溶血を引き起こすことがある。この溶血は、静脈内投与した場合、注射部位に静脈性の静脈炎をもたらすことがあり、刺激をもたらし、許容され得る注入の体積を潜在的に限定する。このように、溶血の発生率を低減する、このようなテトラサイクリンの製剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、Pennsylvania
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、テトラサイクリン組成物、およびそれを調製し用いるための方法に関する。いくつかの実施形態は、過剰の2価または3価の陽イオンと一緒にテトラサイクリンを含む。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
いくつかの実施形態は医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ミノサイクリンおよび2価または3価の陽イオンの水溶液を含み、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は2:1を超え、溶液は薬学的に許容される油を含まず、静脈内投与に適する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ミノサイクリンおよび2価または3価の陽イオンの水溶液を含み、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は2:1を超え、溶液は4を超え5未満のpHを有し、静脈内投与に適する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質および2価または3価の陽イオンの水溶液を含み、2価または3価の陽イオンの7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比は3:1を超え、溶液は薬学的に許容される油、グルコン酸、またはピリジン含有化合物を含まず、2を超え7未満のpHを有し、静脈内投与に適する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、溶液はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含まない。
【００１３】
いくつかの実施形態において、溶液は抗酸化剤を含まない。
【００１４】
いくつかの実施形態において、溶液はピリジン含有化合物を含まない。
【００１５】
いくつかの実施形態において、溶液はニコチンアミドを含まない。
【００１６】
いくつかの実施形態において、溶液はアルコールを含まない。
【００１７】
いくつかの実施形態において、溶液はグリセロールを含まない。
【００１８】
いくつかの実施形態において、溶液はポリエチレングリコールを含まない。
【００１９】
いくつかの実施形態において、溶液はグルコネートを含まない。
【００２０】
いくつかの実施形態において、溶液はピロリドン化合物を含まない。
【００２１】
いくつかの実施形態において、溶液は水混和性局所麻酔薬を含まない。
【００２２】
いくつかの実施形態において、水混和性局所麻酔薬はプロカインである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、溶液は尿素を含まない。
【００２４】
いくつかの実施形態において、溶液はラクトースを含まない。
【００２５】
いくつかの実施形態において、溶液は脱水剤を含まない。いくつかの実施形態において、脱水剤は、酢酸エチル、無水酢酸、無水エタノール、酢酸エチル、無水酢酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、溶液は7未満のpHを有する。いくつかの実施形態において、溶液は6未満のpHを有する。いくつかの実施形態において、溶液は5未満のpHを有する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、溶液は2を超え7未満のpHを有する。いくつかの実施形態において、溶液は4を超え7未満のpHを有する。いくつかの実施形態において、溶液は4を超え6未満のpHを有する。いくつかの実施形態において、溶液は4を超え5未満のpHを有する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は3:1を超える。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は5:1を超える。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は8:1を超える。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は10:1を超える。
【００２９】
いくつかの実施形態において、溶液の重量モル浸透圧濃度は500mOsm/kg未満である。いくつかの実施形態において、溶液の重量モル浸透圧濃度は400mOsm/kg未満である。いくつかの実施形態において、溶液の重量モル浸透圧濃度は350mOsm/kg未満である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ミノサイクリンの濃度は少なくとも1mg/mlである。いくつかの実施形態において、ミノサイクリンの濃度は少なくとも5mg/mlである。いくつかの実施形態において、ミノサイクリンの濃度は少なくとも10mg/mlである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、溶液は硫酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、溶液は酸化マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、溶液は酢酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、溶液は塩化マグネシウムを含む。
【００３２】
いくつかの実施形態において、溶液はバッファーを含む。いくつかの実施形態において、溶液はアセテートを含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、溶液は塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基はNaOHを含む。
【００３４】
いくつかの実施形態において、陽イオンは、鉄、銅、亜鉛、マンガン、ニッケル、コバルト、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、およびガリウムから選択される。いくつかの実施形態において、陽イオンは、マグネシウム、カルシウム、および亜鉛から選択される。いくつかの実施形態において、陽イオンはマグネシウムである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンは、ミノサイクリン、PTK796、およびグリシルサイクリンから選択される。いくつかの実施形態において、グリシルサイクリンはチゲサイクリンである。いくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンはミノサイクリンである。いくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンはPTK796である。
【００３６】
いくつかの実施形態は、10mg/mlミノサイクリン、MgCl2、およびNaOHを含む医薬組成物を含み、Mgのミノサイクリンに対するモル比は5:1であり、pHは4.5を超え5.5未満である。
【００３７】
いくつかの実施形態は、10mg/mlミノサイクリン、MgSO4、および酢酸ナトリウムを含む医薬組成物を含み、Mgのミノサイクリンに対するモル比は5:1であり、pHは4.5を超え5.5未満であり、重量モル浸透圧濃度は275mOsm/kgを超え375mOsm/kg未満である。
【００３８】
いくつかの実施形態は10mg/mlミノサイクリンおよびMg(C2H3O2)2を含む医薬組成物を含み、Mgのミノサイクリンに対するモル比は5:1であり、pHは4.5を超え5.5未満である。
【００３９】
いくつかの実施形態は10mg/mlミノサイクリン、MgSO4、およびNaOHを含む医薬組成物を含み、Mgのミノサイクリンに対するモル比は5:1であり、pHは4.5を超え5.5未満であり、重量モル浸透圧濃度は150mOsm/kgを超え250mOsm/kg未満である。
【００４０】
いくつかの実施形態は5mg/mlチゲサイクリン、MgSO4、およびNaOHを含む医薬組成物を含み、Mgのチゲサイクリンに対するモル比は5:1であり、pHは5.5を超え6.5未満である。
【００４１】
いくつかの実施形態は5mg/mlチゲサイクリン、MgSO4、およびNaOHを含む医薬組成物を含み、Mgのチゲサイクリンに対するモル比は12:1であり、pHは5.5を超え6.5未満である。
【００４２】
いくつかの実施形態は5mg/mlチゲサイクリン、MgCl2、およびNaOHを含む医薬組成物を含み、Mgのチゲサイクリンに対するモル比は5:1であり、pHは5.5を超え6.5未満である。
【００４３】
いくつかの実施形態は5mg/mlチゲサイクリン、MgCl2、およびNaOHを含む医薬組成物を含み、Mgのチゲサイクリンに対するモル比は12:1であり、pHは5.5を超え6.5未満である。
【００４４】
いくつかの実施形態は5mg/mlチゲサイクリン、MgSO4、およびNaOHを含む、局所投与に適する医薬組成物を含み、Mgのチゲサイクリンに対するモル比は5:1であり、pHは6.0を超え7.0未満である。
【００４５】
いくつかの実施形態は5mg/mlチゲサイクリン、MgSO4、およびNaOHを含む、局所投与に適する医薬組成物を含み、Mgのチゲサイクリンに対するモル比は12:1であり、pHは6.0を超え7.0未満である。
【００４６】
いくつかの実施形態は5mg/mlチゲサイクリン、CaCl2、およびNaOHを含む、局所投与に適する医薬組成物を含み、Caのチゲサイクリンに対するモル比は5:1であり、pHは6.0を超え7.0未満である。
【００４７】
いくつかの実施形態は5mg/mlチゲサイクリン、CaCl2、およびNaOHを含む、局所投与に適する医薬組成物を含み、Caのチゲサイクリンに対するモル比は12:1であり、pHは6.0を超え7.0未満である。
【００４８】
いくつかの実施形態は、ミノサイクリンまたはその塩、および2価または3価の陽イオンを含む塩を含む水溶性固体組成物を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態は7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質またはその塩、および2価または3価の陽イオンを含む塩を含む水溶性固体組成物を含み、2価または3価の陽イオンの7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比は3:1を超え、組成物はグルコン酸またはピリジン含有化合物を含まない。
【００５０】
いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は1:1を超える。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は2:1を超える。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は3:1を超える。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比は5:1を超える。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比は8:1を超える。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比は10:1を超える。
【００５１】
いくつかの実施形態は凍結乾燥物(lyophile)の形態の組成物を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態において、塩は硫酸マグネシウムである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、塩は塩化カルシウムである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、組成物は酢酸ナトリウムを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態において、組成物はNaOHを含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、塩は、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、硫酸カルシウム、塩化亜鉛、塩化ガリウム、リンゴ酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸カルシウム、酢酸亜鉛、およびクエン酸亜鉛から選択される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、組成物は抗酸化剤を含まない。
【００５８】
いくつかの実施形態において、組成物はピリジン含有化合物を含まない。いくつかの実施形態において、組成物はニコチンアミドを含まない。
【００５９】
いくつかの実施形態において、組成物はグルコネートを含まない。
【００６０】
いくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンは、ミノサイクリン、PTK796、およびグリシルサイクリンから選択される。いくつかの実施形態において、グリシルサイクリンはチゲサイクリンである。いくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンはミノサイクリンである。いくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンはPTK796である。
【００６１】
いくつかの実施形態は、本明細書に提供する水溶性固体組成物のいずれか1つの水溶性固体組成物を水中に溶解して溶液を形成するステップを含む、医薬組成物を調製するための方法を含む。
【００６２】
いくつかの実施形態は、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンを、2価または3価の陽イオンを含む溶液中に溶解するステップを含む、医薬組成物を調製するための方法を含む。
【００６３】
いくつかの実施形態は、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンを、2価または3価の陽イオンを含む溶液中に溶解するステップと、溶液のpHを調整するステップと、組成物を凍結乾燥するステップとを含む、医薬組成物を調製するための方法を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンは、ミノサイクリン、PTK796、およびグリシルサイクリンから選択される。いくつかの実施形態において、グリシルサイクリンはチゲサイクリンである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、溶液のpHは6未満に調整される。いくつかの実施形態において、溶液のpHは5未満に調整される。
【００６６】
いくつかの実施形態において、溶液のpHは2を超え7未満に調整される。いくつかの実施形態において、溶液のpHは4を超え7未満に調整される。いくつかの実施形態において、溶液のpHは4を超え6未満に調整される。いくつかの実施形態において、溶液のpHは4を超え5未満に調整される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、pHの調整は酸の添加を含む。いくつかの実施形態において、酸はHClである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、pHの調整は塩基の添加を含む。いくつかの実施形態において、塩基はNaOHである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、pHの調整はバッファーの形成を含む。いくつかの実施形態において、バッファーの形成は酢酸ナトリウムの添加を含む。
【００７０】
いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンは、鉄、銅、亜鉛、マンガン、ニッケル、コバルト、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、およびガリウムから選択される。いくつかの実施形態において、陽イオンは、マグネシウム、カルシウム、および亜鉛から選択される。いくつかの実施形態において、陽イオンはマグネシウムである。
【００７１】
いくつかの実施形態は、2価または3価の陽イオンの水溶液を含む希釈液を含む第1の容器と、希釈液中に可溶性の固体組成物を含む第2の容器を含むキットとを含み、固体組成物は、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は2:1を超えるような量のミノサイクリンを含んでいる。
【００７２】
いくつかの実施形態は、2価または3価の陽イオンの水溶液を含む希釈液を含む第1の容器と、希釈液中に可溶性の固体組成物を含む第2の容器を含むキットとを含み、固体組成物は、2価または3価の陽イオンの7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が3:1を超えるような量の7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質を含んでいる。
【００７３】
いくつかの実施形態において、希釈液は酸を含む。いくつかの実施形態において、酸はHClである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、希釈液は塩基を含む。いくつかの実施形態において、塩基はNaOHである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、希釈液はバッファーを含む。いくつかの実施形態において、希釈液は酢酸ナトリウムを含む。
【００７６】
いくつかの実施形態において、希釈液のpHはpH6を超えpH8未満である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンは、鉄、銅、亜鉛、マンガン、ニッケル、コバルト、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、およびガリウムから選択される。いくつかの実施形態において、陽イオンは、マグネシウム、カルシウム、および亜鉛から選択される。いくつかの実施形態において、陽イオンはマグネシウムである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は3:1を超える。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比は5:1を超える。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比は8:1を超える。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比は10:1を超える。
【００７９】
いくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンは、ミノサイクリン、PTK796、およびグリシルサイクリンから選択される。いくつかの実施形態において、グリシルサイクリンはチゲサイクリンである。いくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンはミノサイクリンである。いくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンはPTK796である。
【００８０】
いくつかの実施形態は、本明細書に提供する医薬組成物のいずれか1つの医薬組成物を静脈内経路によって対象に投与するステップを含む、対象における細菌感染症を処置または予防する方法を含む。
【００８１】
いくつかの実施形態は、本明細書に提供する医薬組成物を調製する方法のいずれか1つにしたがって作製した医薬組成物を静脈内経路によって対象に投与するステップを含む、対象における細菌感染症を処置または予防する方法を含む。
【００８２】
いくつかの実施形態において、静脈内投与は、組成物200ml未満を投与するステップを含む。
【００８３】
いくつかの実施形態において、静脈内投与は、60分未満で組成物を投与するステップを含む。
【００８４】
いくつかの実施形態は、本明細書に提供する医薬組成物のいずれか1つの医薬組成物を局所経路によって対象に投与するステップを含む、対象における細菌感染症を処置または予防する方法を含む。
【００８５】
いくつかの実施形態は、本明細書に提供する医薬組成物を調製する方法のいずれか1つにしたがって作製された医薬組成物を局所経路によって対象に投与するステップを含む、対象における細菌感染症を処置または予防する方法を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態は、チゲサイクリンおよび2価または3価の陽イオンを含む組成物を含み、前記2価または3価の陽イオンの前記チゲサイクリンに対するモル比は1:1を超える。
【００８７】
いくつかの実施形態において、チゲサイクリンおよび2価または3価の陽イオンは水溶液中にある。
【００８８】
いくつかの実施形態において、前記2価または3価の陽イオンの前記チゲサイクリンに対するモル比は3:1を超える。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】水中の溶血に対して、様々な溶液中、様々な濃度のミノサイクリンとインキュベートしたウサギ赤血球の溶血のパーセントを示すグラフであり、2価の陽イオンと一緒に調合されるミノサイクリン溶液はph5.85に調整された。
【図２】水中の溶血に対して、様々な溶液中、様々な濃度のミノサイクリンとインキュベートしたウサギ赤血球の溶血のパーセントを示すグラフである。
【図３】様々な比率のMgSO4中に調合したミノサイクリンによって引き起こされるウサギRBC溶血を示すグラフである。
【図４】様々な比率のMgCl2中に調合したミノサイクリンによって引き起こされるウサギRBC溶血を示すグラフである。
【図５】様々な比率のCaCl2中に調合したミノサイクリンによって引き起こされるウサギRBC溶血を示すグラフである。
【図６】様々な濃度の2価の陽イオンのHVECによるミノサイクリンの取込みを示すグラフである。
【図７】様々な濃度の2価の陽イオンのHVECによるミノサイクリンの取込みを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
本発明は、テトラサイクリン組成物、およびそれを調製し用いるための方法に関する。いくつかの実施形態は、過剰の陽イオンと一緒にテトラサイクリンを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、酸化的分解およびエピマー化の両方に対して改善された安定性を有する。したがって、このようないくつかの組成物は、溶解、凍結乾燥、再構成、および/または希釈した場合に他の組成物よりも安定である。いくつかの実施形態は、低レベルのテトラサイクリン誘発性溶血および結果として生じる静脈炎を有する組成物も提供する。
【００９１】
意外にもテトラサイクリン誘発性溶血の発生率は、テトラサイクリンを2価または3価の陽イオンと一緒に調合することによって大幅に低減することができることが発見された。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのテトラサイクリン抗生物質に対するモル比が高いと溶血を著しく低減する。
【００９２】
意外にも、テトラサイクリンの水溶液の安定性は、2価または3価の陽イオンを添加することによって大幅に増大することができることも発見された。いくつかの実施形態において、テトラサイクリンの水溶液の安定性は、2価または3価の陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比が高いほど増大する。実際、このようないくつかの溶液が、37℃で数週間安定であることが見出された。
【００９３】
ある組成物において、テトラサイクリン抗生物質の溶解性は、多価陽イオンを含む水溶液中で低減する。意外にも、多価陽イオンのこのようなテトラサイクリン抗生物質に対するモル比を増大すると、テトラサイクリンの溶解性を増大することができることが発見されている。したがって、本明細書に記載するいくつかの実施形態は、改善された溶解性を有するテトラサイクリンの溶液を提供する。
【００９４】
組成物
いくつかの実施形態は、テトラサイクリン抗生物質またはその塩を、2価または3価の陽イオンと組み合わせて含む組成物を含む。テトラサイクリンは、広域抗生物質の活性を有することができる構造的に関連する化合物のファミリーを含む。テトラサイクリンの例には、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、ミノサイクリン、チゲサイクリン、クロロサイクリン(Chlorocycline)、グリシルサイクリン、アミノメチルサイクリン、TP434、ならびにPTK796(BAY73-7388およびMK2764としても知られている)が含まれる。TP434の構造を以下に提供する:
【００９５】
【化１】
2013529201.tif 000003
【００９６】
一実施形態において、テトラサイクリン抗生物質は、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、クロロサイクリン(Chlorocycline)、ミノサイクリン、グリシルサイクリン、およびアミノメチルサイクリンからなる群から選択される。一実施形態において、テトラサイクリンはグリシルサイクリンである。一実施形態において、グリシルサイクリンはチゲサイクリンである。一実施形態において、テトラサイクリンはアミノメチルサイクリンである。一実施形態において、アミノメチルサイクリンは、BAY73-7388およびMK2764としても知られているPTK796である。別の一実施形態において、テトラサイクリンは、テトラサイクリン、ミノサイクリン、チゲサイクリン、およびPTK796からなる群から選択される。一実施形態において、テトラサイクリン抗生物質はテトラサイクリンである。本発明の一実施形態において、テトラサイクリンはミノサイクリンである。本発明の一実施形態において、テトラサイクリンはチゲサイクリンである。本発明のさらに別の一実施形態において、テトラサイクリンはPTK796である。いくつかの実施形態はテトラサイクリン抗生物質の塩を含む。
【００９７】
いくつかの実施形態において、テトラサイクリン抗生物質は7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンである。7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンは、4環コア上の7位にさらなるジメチルアミノ置換基を含んでいる。7位は、以下のミノサイクリンの番号付けした構造上に示される。
【００９８】
【化２】
2013529201.tif 000004
【００９９】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンの例には、ミノサイクリン、グリシルサイクリン(例えば、チゲサイクリン)、およびPTK796が含まれる。このような化合物の構造の例には以下が含まれる:
【０１００】
ミノサイクリン
【０１０１】
【化３】
2013529201.tif 000005
【０１０２】
チゲサイクリン
【０１０３】
【化４】
2013529201.tif 000006
【０１０４】
PTK796
【０１０５】
【化５】
2013529201.tif 000007
【０１０６】
本明細書で用いられる「グリシルサイクリン」は、4環コアの9位にN-アルキルグリシルアミド側鎖を有する7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質は、構造:
【０１０８】
【化６】
2013529201.tif 000008
【０１０９】
またはその互変異性体を有し、式中、
R1 は、H、-(CH2)nNHC(O)(CH2)nR10、および-(CH2)nR10から選択され、各nは独立に、0から3までの整数であり、
R10は、-NH-C1〜8アルキル、-NH-C1〜8シクロアルキル、および窒素原子1個を含む飽和4員から飽和7員の複素環から選択され、R10の連結性原子が炭素である場合、窒素原子は任意選択によってC1〜C4アルキルによって置換され、
Y は、CR2またはNであり、
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、各々独立にH、-OH、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから選択され;または
任意選択によって、R1およびR2は一緒になって、独立にH、R1、-OH、ハロゲン、およびC1〜4アルキルから選択される1個または2個の基によって任意選択によって置換されている6員アリールまたはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態において、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は各々水素である。
【０１１０】
本明細書で用いられる「アルキル」は、炭素および水素のみを含む直鎖または分枝鎖部分を意味する。アルキルはあらゆる飽和度を有していてよい。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、および第3ブチルが含まれる。
【０１１１】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」は、環のバックボーンに炭素のみを含む環または環系を意味する。シクロアルキルは、1つまたは複数の縮合または架橋された環を含むことができる。シクロアルキルは、少なくとも1個の環が芳香族でないのであれば、あらゆる飽和度を有することができる。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルが含まれる。
【０１１２】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」は、環のバックボーンに少なくとも1個のヘテロ原子を含む環または環系を意味する。ヘテロシクリルは、1つまたは複数の縮合または架橋された環を含むことができる。ヘテロシクリルは、少なくとも1個の環が芳香族でないのであれば、あらゆる飽和度を有することができる。例として、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリノが含まれる。
【０１１３】
本明細書で用いられる「アリール」は、環のバックボーンに炭素のみを含む芳香族環または環系を意味する。アリールは、1つまたは複数の縮合環を含むことができる。例として、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【０１１４】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」は、環のバックボーンに少なくとも1個のヘテロ元素を含む芳香族環または環系を意味する。ヘテロアリールは、1つまたは複数の縮合環を含むことができる。例として、イミダゾール、オキサゾール、ピリジン、およびキノリンが含まれる。
【０１１５】
いくつかの組成物は、少なくとも1個の多価陽イオンを含む。多価陽イオンは2価および3価の陽イオン、例えば金属陽イオンを含む。金属陽イオンは通常の多価金属陽イオンを含む。いくつかの実施形態において、金属陽イオンは、鉄、銅、亜鉛、マンガン、ニッケル、コバルト、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、およびガリウムを含む。
【０１１６】
いくつかの組成物は、陽イオンを含む塩を含む。一実施形態において、塩は無機金属塩であり、無水の、水和の、および溶媒和の形態の塩を含むことができる。別の一実施形態において、塩は有機金属塩であり、それだけには限定されないが、無水の、水和の、および溶媒和の形態の塩を含む。一実施形態において、無機金属塩における陰イオンは、クロリド、ブロミド、酸化物、および硫酸塩の塩を含むことができる。一実施形態において、有機金属塩は、塩の陰イオンが、それだけには限定されないが酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、およびリンゴ酸塩など、グラース(GRAS) (一般に安全と認められる)リストから選択される塩である。適切な陰イオンはまた、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、Pennsylvaniaに見出され得る。いくつかの実施形態において、組成物は1つを超えるタイプの金属陽イオンを含むことができる。このようないくつかの実施形態において、各金属塩に対する陰イオンは同じであってよい。別の一実施形態において、各金属塩に対する陰イオンは異なる。別の一実施形態において、金属陽イオンは、同じ陽イオンの異なる塩として本明細書に提供する組成物中に含まれる。一実施形態において、金属塩は全て無機である。別の一実施形態において、金属塩は全て有機である。さらに別の一実施形態において、金属塩は有機塩と無機塩との組合せである。
【０１１７】
本明細書に提供する組成物中に含まれていてよい無機金属塩の例には、塩化マグネシウム(6水和物を含む)、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム(7水和物を含む)、酸化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、硫酸カルシウム、塩化亜鉛、および塩化ガリウムが含まれる。本明細書に提供する組成物中に含まれていてよい有機金属塩の例には、リンゴ酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム(3水和物を含む)、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸亜鉛、酢酸亜鉛、およびクエン酸亜鉛が含まれる。本明細書に記載する塩は、塩の無水および水和の両方の形態を含む。
【０１１８】
本明細書に提供するいくつかの組成物は、特定のモル比の2価または3価の陽イオンのテトラサイクリンに対する金属イオンなど、テトラサイクリンおよび2価または3価の陽イオンを含む。例えば、いくつかの実施形態は、テトラサイクリン、および2価または3価の陽イオンを含む組成物を含み、前記2価または3価の陽イオンの前記テトラサイクリンに対するモル比は約1:1を超える。このようないくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比は、約2:1を超え、約3:1を超え、約4:1を超え、約5:1を超え、約6:1を超え、約7:1を超え、約8:1を超え、約9:1を超え、約10:1を超え、約11:1を超え、約12:1を超え、約13:1を超え、約14:1を超え、約15:1を超え、約16:1を超え、約17:1を超え、約18:1を超え、約19:1を超え、約20:1を超え、約21:1を超え、約22:1を超え、約23:1を超え、約24:1を超え、約25:1を超え、約26:1を超え約27:1を超え、約28:1を超え、約29:1を超え、約30:1を超える。いくつかの実施形態において、モル比は約35:1を超え、約40:1を超え、約45:1を超え、約50:1を超える。
【０１１９】
このようないくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比は、約1:1から約30:1の間であり、約5:1から約30:1の間であり、約10:1から約30:1の間であり、約20:1から約30:1の間である。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比は、約1:1から約50:1の間であり、約5:1から約50:1の間であり、約10:1から約50:1の間であり、約20:1から約50:1の間である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在する金属陽イオンの相対的な量は、金属陽イオン:各金属陽イオンに対するテトラサイクリンの化学量論1:1を超える量である。本発明の一実施形態において、金属陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比は5:1から100:1の範囲である。本発明の別の一実施形態において、金属陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比は5:1から50:1の範囲である。本発明のまた別の一実施形態において、金属陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比は5:1から30:1の範囲である。本発明の一実施形態において、金属陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比は5:1から10:1の範囲である。本発明の一実施形態において、金属陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比は10:1から20:1の範囲である。本発明の一実施形態において、金属陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比は10:1から15:1の範囲である。本発明の一実施形態において、金属陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比は5:1である。本発明の一実施形態において、金属陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比は10:1である。本発明の一実施形態において、金属陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比は12:1である。本発明の一実施形態において、金属陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比は15:1である。本発明の一実施形態において、金属陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比は20:1である。本発明の一実施形態において、金属陽イオンのテトラサイクリンに対するモル比は30:1である。
【０１２１】
いくつかの組成物は、2価または3価の陽イオンのほかに炭水化物を含む。適切な炭水化物は、適切な炭化水素を欠く同じpH環境で調製した固体形態のテトラサイクリンと比べた場合、少なくとも1つのpH環境中で調製した少なくとも1つの固体形態のテトラサイクリンの分解を低減することができる炭水化物である。一実施形態において、pH環境は、3.0から約7.0の範囲であり、例えば、約4.0から約6.5、約5.0から約6.5、約5.5から約6.5の範囲のpHである。一実施形態において、少なくとも1つの固体形態は、テトラサイクリンの粉末および凍結乾燥したケークから選択される。本発明の別の一実施形態において、炭水化物は、適切な炭化水素を欠く同じpH環境で調製しテトラサイクリンの溶液と比べた場合、少なくとも1つのpH環境中で調製した溶液におけるテトラサイクリンの分解を低減することができる炭水化物である。一実施形態において、pH環境は、3.0から約7.0の範囲であり、例えば、約4.0から約6.5、約5.0から約6.5、約5.5から約6.5の範囲のpHである。
【０１２２】
適切な炭水化物は単糖および二糖、例えば、アルドース単糖または二糖を含む。適切な炭水化物の例には、それだけには限定されないが、無水の、水和の、および溶媒和の形態の、トレハロース、ラクトース、マンノース、ショ糖、およびグルコースなどの化合物が含まれる。本発明の一実施形態において、炭水化物は二糖である。本発明の別の一実施形態において、二糖は、トレハロース、ラクトース、マンノース、またはショ糖である。本発明のさらに別の一実施形態において、炭水化物は、無水ラクトース、ラクトース一水和物、またはあらゆる他の水和もしくは溶媒和の形態のラクトースなど、ラクトースの様々な形態を含めたラクトースである。本発明の一実施形態において、炭水化物は、無水トレハロース、トレハロース二水和物、またはあらゆる他の水和もしくは溶媒和の形態のトレハロースなど、トレハロースの様々な形態を含めたトレハロースである。
【０１２３】
本発明の一実施形態において、用いられる適切な炭水化物は、ラクトース一水和物であり、凍結乾燥粉末またはケーク中のチゲサイクリンのラクトース一水和物に対するモル比は1:0.2から約1:5の間である。本発明の別の一実施形態において、チゲサイクリンのラクトース一水和物に対するモル比は1:1.6から約1:3.3の間である。
【０１２４】
いくつかの組成物は抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、溶液中で、または固体状態においてのいずれかでテトラサイクリンの酸化を防ぎ、または低減するために用いることができる。抗酸化剤の例には、アスコルビン酸、クエン酸、トレハロース、ブチルヒドロキシルトルエン(BHA)、ブチルヒドロキシルアニソール(BHA)、メタ重亜硫酸ナトリウム、d,l-α-トコフェロール、およびゲンチシン酸が含まれる。
【０１２５】
本明細書に提供する組成物は、エアロゾル、液体、および固体を含むことができることが理解されよう。固体には、例えば、粉末、ケークなどの凍結乾燥組成物が含まれてよい。このような固体は、水溶液を調製するのに用いることができるように水可溶性であってよい。液体は、固体組成物から調製することができる、溶液または懸濁液を含むことができる。液体は、凍結乾燥などの製造手順の前に調製され得る溶液を含む。一実施形態において、溶液は、より大きな生産柔軟性を提供するために、凍結乾燥前に数時間貯蔵されてよい。液体は、患者に対する投与において用いるための再構成によって調製される溶液も含む。いくつかの組成物は、食塩水または他の薬学的に許容される希釈液での再構成などによって、凍結乾燥した粉末またはケークから作製される溶液を含む。薬学的に許容される希釈液は、それだけには限定されないが、注射用水、食塩水溶液、注射用乳酸加リンガー液、またはデキストロース溶液など、USPによって列挙されているものである。いくつかの組成物には、静脈内袋において使用するための薬学的に許容される希釈液で再構成された溶液を希釈することから得られる溶液が含まれる。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、水溶液などの、本明細書に提供する液体組成物のpHは、約pH2.0から約pH8.0の間、約pH2.5から約pH7.5の間である。いくつかの実施形態において、組成物のpHは、約pH3.0から約pH7.0の間、約pH3.5から約pH6.5の間、約pH4.0から約pH6.5の間、約pH4.0から約pH6.0の間、約pH4.5から約pH6.0の間、約pH4.5から約pH5.5の間、約pH5.0から約pH5.5の間、約pH5.5から約pH6.5の間、約pH3.5から約pH4.5の間である。いくつかの実施形態において、溶液のpHは、pH7未満、pH6未満、pH5未満、pH4未満、pH3未満、pH2未満である。いくつかの実施形態において、溶液のpHは、pH2を超えpH7未満であり、pH4を超えpH7未満であり、pH4を超えpH6未満であり、pH4を超えpH5未満である。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、水溶液などの液体組成物は、約300mOsmol/kgから約500mOsmol/kg、約325mOsmol/kgから約450mOsmol/kg、約350mOsmol/kgから約425mOsmol/kg、または約350mOsmol/kgから約400mOsmol/kgの重量モル浸透圧濃度を有することができる。いくつかの実施形態において、製剤の重量モル浸透圧濃度は、約300mOsmol/kg、約325 Osmol/kg、約350mOsmol/kg、約375Osmol/kg、約400mOsmol/kg、約425mOsmol/kg、約450mOsmol/kg、約475Osmol/kg、または約500mOsmol/kgを超える。いくつかの実施形態において、液体組成物は、約200mOsmol/kgから約1250mOsmol/kgの重量モル浸透圧濃度を有することができる。別の一実施形態において、重量モル浸透圧濃度は約250mOsmol/kgから約1050mOsmol/kgの間である。別の一実施形態において、重量モル浸透圧濃度は約250mOsmol/kgから約750mOsmol/kgの間である。別の一実施形態において、重量モル浸透圧濃度は約350mOsmol/kgから約500mOsmol/kgの間である。いくつかの実施形態において、溶液の重量モル浸透圧濃度は、500mOsmol/kg未満、450mOsmol/kg未満、400mOsmol/kg未満、350mOsmol/kg未満、または400mOsmol/kg未満である。
【０１２８】
いくつかの実施形態は、少なくとも1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、45mg/ml、または50mg/mlの濃度を有するテトラサイクリンを含んでいる水溶液を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態は、酢酸バッファー(例えば、酢酸ナトリウムとして提供される)などのバッファーを含んでいる水溶液を含み、アセテートは、少なくとも0.01M、0.02M、0.03M、0.04M、0.05M、0.1M、0.15M、0.20M、0.25M、0.30M、0.35M、0.40M、0.45M、0.50M、0.55M、0.60M、0.65M、0.70M、0.75M、0.80M、0.85M、0.90M、または0.95Mの濃度を有する。
【０１３０】
いくつかの実施形態は、少なくとも0.01M、0.02M、0.03M、0.04M、0.05M、0.1M、0.15M、0.20M、0.25M、0.30M、0.35M、0.40M、0.45M、0.50M、0.55M、0.60M、0.65M、0.70M、0.75M、0.80M、0.85M、0.90M、または0.95Mの濃度を有する、2価または3価の陽イオンを含む塩、例えば、マグネシウム塩(例えば、塩化マグネシウムまたは硫酸マグネシウム)を含んでいる水溶液を含む。
【０１３１】
一実施形態において、水溶液などの液体組成物は、約30mMから約300mMの浸透性イオン濃度を有する。別の一実施形態において、浸透性イオン濃度は50mMから200mMの間である。別の一実施形態において、浸透性イオンは、クロリドおよびブロミドからなるリストから選択される。別の一実施形態において、浸透性イオンはクロリドである。別の一実施形態において、浸透性イオンはブロミドである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、水溶液組成物はバッファーを含む。例えば、いくつかの実施形態において、溶液はアセテートを含む。いくつかの実施形態において、水溶液組成物はNaOHなどの塩基を含む。いくつかの実施形態において、水溶液組成物はHClなどの酸を含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、再構成した溶液を、注射または局所投与のためにさらなる希釈をする前に室温で再構成された状態で貯蔵してもよい。いくつかの実施形態において、再構成後に室温で貯蔵する時間は、現在の組成物よりもはるかに長い。いくつかの実施形態において、混合は、静脈袋中などで生じてよい。混合物を調製するには、十分な再構成溶液を、5DWなど、食塩水またはデキストロース溶液など、薬学的に許容される希釈液を含む静脈袋中で混合する。
【０１３４】
混合物の濃度は、当業者によって容易に決定することができる。組成物から再構成した溶液の混合に利用できる時間は、先に記載されている製剤の時間よりもはるかに長くてよい。混合物の室温での貯蔵時間は、やはり既存の組成物の貯蔵時間よりもやはりはるかに長くてよい。混合した後、テトラサイクリン溶液は、患者によって、または患者に対して投与する準備ができている。混合物は、単独で、または別の製薬上の薬剤もしくは組成物と一緒に投与することができる。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、組成物は、薬学的に許容される油を含まない。いくつかの実施形態において、油は、室温で液体であり、水に不溶である炭化水素化合物を意味することができる。薬学的に許容される油の例には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、例えば、PEG-40硬化ヒマシ油およびPEG-50硬化ヒマシ油が含まれる。薬学的に許容される油のさらなる例には、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、ラッカセイ油、ココナツ油、オメガ-3多価不飽和油、およびオメガ-3マリントリグリセリド(marine triglyceride)が含まれる。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、組成物はピリジン含有化合物を含まない。一実施形態において、ピリジン含有化合物はニコチンアミドである。
【０１３７】
いくつかの実施形態はグルコネート(例えば、2価または3価の金属陽イオンのグルコン酸塩として)を含むが、他の実施形態はグルコネートを含まない組成物を含む。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、組成物は、非水性のテトラサイクリン可溶化共溶媒を含まない。このような可溶化共溶媒は、上記に記載した油、ピリジン含有化合物、およびグルコネートを含むことができる。
【０１３９】
いくつかの実施形態は抗酸化剤を含むが、他の実施形態は抗酸化剤(例えば、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムまたはマグネシウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸塩または亜硫酸水素塩;亜硫酸ナトリウム;アルファ-モノチオグリセロール(チオグリセロールとも呼ばれる);およびチオソルビトール)を含まない組成物を含む。
【０１４０】
他の様々な実施形態は、1つもしくは複数のアルコール(例えば、プロピレングリコール、エチレングリコールなどの多価アルコール)、グリセロール、ポリエチレングリコール、ピロリドン含有化合物、水混和性局所麻酔薬(例えば、プロカイン、テトラカイン)、尿素、ラクトース、または脱水剤(例えば、酢酸エチル、無水酢酸、無水エタノール、酢酸エチル、無水酢酸、およびこれらの混合物)を含まない組成物を含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態は、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンおよび陽イオンを含む組成物を含む。このようないくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンはミノサイクリンである。いくつかの実施形態において、ミノサイクリンはミノサイクリンHClである。いくつかの実施形態において、陽イオンはMg2+を含む。いくつかの実施形態において、組成物はMgCl2(例えば、MgCl2.6H2O)、MgSO4(例えば、MgSO4.7H2O)、および酢酸マグネシウム(例えば、Mg(CH3COO)2.3H2O)から選択される塩を含む。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、または10:1を超える。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は10:1、20:1、30:1、40:1、または50:1を超える。いくつかの実施形態はバッファーを含む。このようないくつかの実施形態において、バッファーは、NaOH、または酢酸ナトリウム(例えば、NaCH3COO.3H2O)を含む。
【０１４２】
いくつかの組成物は、ミノサイクリンおよびMgCl2.6H2Oを含んでおり、Mgのミノサイクリンに対するモル比は、NaOHを含む塩基中約5:1である。このようないくつかの実施形態は、静脈内の使用に適する。
【０１４３】
いくつかの組成物は、ミノサイクリンおよびMgSO4.7H2Oを含んでおり、Mgのミノサイクリンに対するモル比は、pHが4.5〜5.5の範囲であり、重量モル浸透圧濃度が約275〜375mOsm/kgの範囲であるNaCH3COO.3H2Oを含むバッファー中約5:1である。このようないくつかの組成物は、水溶液として調製し、凍結乾燥することができる。当業者によって理解される通り、再構成した溶液のpHおよび重量モル浸透圧濃度は、4.5〜5.5の範囲のpHおよび約275〜375mOsm/kgの範囲の重量モル浸透圧濃度を有することができる。このようないくつかの実施形態は、静脈内の使用に適する。
【０１４４】
いくつかの実施形態は、ミノサイクリンおよびMg(CH3COO)2.3H2Oを含んでおり、Mgのミノサイクリンに対するモル比は、バッファーを加えない状態で約5:1である。このようないくつかの実施形態は、静脈内の使用に適する。
【０１４５】
いくつかの実施形態は、ミノサイクリンおよびMgSO4.7H2Oを含んでおり、Mgのミノサイクリンに対するモル比は、pHが5.5〜6.5の範囲であるNaOHを含む塩基中約5:1である。このようないくつかの組成物は、水溶液として調製し、凍結乾燥することができる。当業者によって理解される通り、再構成した溶液のpHは5.5〜6.5の範囲のpHを有することができる。このようないくつかの実施形態は、静脈内の使用に適する。
【０１４６】
いくつかの実施形態は、チゲサイクリンおよびMgSO4.7H2Oを含んでおり、Mgのミノサイクリンに対するモル比は、pHが5.5〜6.5の範囲であるNaOHを含むバッファー中約5:1である。いくつかの実施形態は、チゲサイクリンおよびMgSO4.7H2Oを含んでおり、Mgのミノサイクリンに対するモル比は、pHが5.5〜6.5の範囲であるNaOHを含む塩基中約12:1である。このようないくつかの組成物は、水溶液として調製し、凍結乾燥することができる。当業者によって理解される通り、再構成した溶液のpHは5.5〜6.5の範囲のpHを有することができる。このようないくつかの実施形態は、静脈内の使用に適する。
【０１４７】
いくつかの実施形態は、チゲサイクリンおよびMgCl2.6H2Oを含んでおり、Mgのミノサイクリンに対するモル比は、pHが5.5〜6.5の範囲であるNaOHを含むバッファー中約5:1である。いくつかの実施形態は、チゲサイクリンおよびMgCl2.6H2Oを含んでおり、Mgのミノサイクリンに対するモル比は、pHが5.5〜6.5の範囲であるNaOHを含む塩基中約12:1である。このようないくつかの組成物は、水溶液として調製し、凍結乾燥することができる。当業者であれば理解される通り、再構成した溶液のpHは、5.5〜6.5の範囲のpHを有することができる。このようないくつかの実施形態は、静脈内の使用に適する。
【０１４８】
いくつかの実施形態は、チゲサイクリンおよびMgSO4.7H2Oを含んでおり、Mgのミノサイクリンに対するモル比は、pHが6.0〜7.0の範囲であるNaOHを含むバッファー中約5:1である。いくつかの実施形態は、チゲサイクリンおよびMgSO4.7H2Oを含んでおり、Mgのミノサイクリンに対するモル比は、pHが6.0〜7.0の範囲であるNaOHを含む塩基中約12:1である。このようないくつかの組成物は、水溶液として調製し、凍結乾燥することができる。当業者によって理解される通り、再構成した溶液のpHは、6.0〜7.0の範囲のpHを有することができる。このようないくつかの実施形態は、局所の使用に適する。このようないくつかの組成物は、少なくとも30日間、90%、95%、または98%を超える安定性を有するチゲサイクリンを含む。いくつかの実施形態は、塩化ベンザルコニウムなどのさらなる構成成分、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾンなどのステロイド、臭化トンゾニウム、チロキサポール、ホウ酸などの防腐剤、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤を含んでいる組成物を含む。
【０１４９】
いくつかの実施形態は、チゲサイクリンおよびCaCl2.6H2Oを含んでおり、Ca:ミノサイクリンのモル比は、pHが6.0〜7.0の範囲であるNaOHを含む塩基中約5:1である。いくつかの組成物は、チゲサイクリンおよびCaCl2.6H2Oを含んでおり、Caのチゲサイクリンに対するモル比は、pHが6.0〜7.0の範囲であるNaOHを含む塩基中約12:1である。このようないくつかの組成物は、水溶液として調製し、凍結乾燥することができる。当業者によって理解される通り、再構成した溶液のpHは、6.0〜7.0の範囲のpHを有することができる。このようないくつかの実施形態は、局所の使用に適する。このようないくつかの実施形態は、少なくとも30日間、90%、95%、98%を超える安定性を有するチゲサイクリンを含む。いくつかの実施形態は、塩化ベンザルコニウムなどのさらなる構成成分、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾンなどのステロイド、臭化トンゾニウム、チロキサポール、ホウ酸などの防腐剤、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤を含む組成物を含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態は、ミノサイクリンおよび2価または3価の陽イオンの水溶液を含む医薬組成物を含み、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は2:1を超える。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は、約3:1を超え、約5:1を超え、約8:1を超え、約10:1を超える。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンは、鉄、銅、亜鉛、マンガン、ニッケル、コバルト、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、およびガリウムから選択される。特定の実施形態において、2価または3価の陽イオンは、マグネシウム、カルシウム、および亜鉛から選択される。いくつかの実施形態において、溶液は、硫酸マグネシウムおよび/または酸化マグネシウムを含む。特定の実施形態において、組成物は静脈内投与に適する。
【０１５１】
さらなる実施形態は、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質および2価または3価の陽イオンの水溶液を含む医薬組成物を含み、2価または3価の陽イオンのテトラサイクリン抗生物質に対するモル比は3:1を超え、溶液は、油、グルコネート、またはピリジン含有化合物を含まず、2を超え7未満のpHを有し、静脈内投与に適する。いくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンは、ミノサイクリン、PTK796、およびグリシルサイクリン(例えば、チゲサイクリン)から選択される。
【０１５２】
いくつかの実施形態は、ミノサイクリンまたはその塩、および2価または3価の陽イオンを含む塩を含む水溶性固体組成物を含む。いくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比は、約1:1を超え、約2:1を超え、約3:1を超え、約5:1を超え、約8:1を超え、約10:1を超える。いくつかの実施形態において、塩は、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、硫酸カルシウム、塩化亜鉛、塩化ガリウム、リンゴ酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸亜鉛、酢酸亜鉛、およびクエン酸亜鉛から選択される。好ましい実施形態において、塩は硫酸マグネシウムである。いくつかの実施形態において、組成物は酢酸ナトリウムを含む。ある実施形態において、組成物は、抗酸化剤、ピリジン含有化合物(例えば、ニコチンアミド)、またはグルコネートを含まない。
【０１５３】
さらなる実施形態は、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質および2価または3価の陽イオンを含む塩を含む水溶性固体組成物を含み、2価または3価の陽イオンのテトラサイクリン抗生物質に対するモル比は3:1を超え、組成物はグルコネートまたはピリジン含有化合物を含まない。いくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンは、ミノサイクリン、グリシルサイクリン(例えば、チゲサイクリン)、およびPTK796から選択される。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、上記に記載する水溶性組成物は凍結乾燥物の形態におけるものである。
【０１５５】
調製の方法
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載する組成物を調製するための方法を含む。このようないくつかの方法は、テトラサイクリン抗生物質と2価または3価の陽イオンとを組み合わせるステップを含む。いくつかの方法は、組成物のpHを調節するステップをさらに含む。いくつかの方法において、pHの調節はpHをpH調節剤で調整するステップを含む。pH調節剤の例には、塩酸、ゲンチシン酸、乳酸、クエン酸、酢酸、リン酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸ナトリウムが含まれる。いくつかの実施形態において、pH調節剤は、テトラサイクリン抗生物質/金属陽イオン溶液のpHを、約3.0から約7.0の、約4.0から約5.0の、約5.0から6.0の、約5.5から6.5の、約6.0から6.5の、または約4.2から4.8の間に調整することができる、あらゆる薬学的に許容される酸、塩基、またはバッファーを含む。いくつかの実施形態において、酸、塩基、またはバッファーを用いて、テトラサイクリン抗生物質/金属陽イオン溶液のpHを7未満、6未満、5未満、または4未満のpHに調整する。いくつかの実施形態において、酸、塩基、またはバッファーを用いて、テトラサイクリン抗生物質/金属陽イオン溶液のpHを、2を超え7未満、4を超え7未満、4を超え6未満、および4を超え5未満のpHに調整する。このような酸の例には、それだけには限定されないが、1.0N HClを含めた塩酸、ゲンチシン酸、乳酸、クエン酸、酢酸、およびリン酸が含まれる。適切なバッファーの例には、コハク酸および酢酸などの成分が含まれる。このような塩基の例には、それだけには限定されないが、1.0N NaOH溶液を含めた水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸ナトリウムの水溶液が含まれる。
【０１５６】
本発明の組成物は、数々の許容される方法によって調製されてよい。例えば、金属塩を水中に溶解し、テトラサイクリン抗生物質をこの溶液に加える。あるいは、抗生物質を最初に溶解し、金属塩を溶液に加える。次いで、溶液のpHを、酸、塩基、またはバッファーで調整する。抗酸化剤または炭水化物などの他の任意選択の薬剤を、次いで、溶液中に溶解する。次いで、最終の溶液を、治療に直接用いてもよく、または凍結乾燥させて後に再構成するための凍結乾燥粉末またはケークを形成してもよい。
【０１５７】
別の一例において、テトラサイクリン抗生物質を金属塩および他の任意選択の成分と乾燥ブレンドし、残留の混合物を水中に溶解してもよい。溶液のpHを調整した後、次いで、溶液を治療に用いてもよく、または凍結乾燥させて凍結乾燥粉末もしくはケークを形成してもよい。
【０１５８】
本明細書に記載する溶液の凍結乾燥は、あらゆる薬学的に許容される手段によって達成することができる。凍結乾燥した後、本発明の組成物は、窒素などの不活性ガスの下に貯蔵して、分解プロセスをさらに遅らせることができる。
【０１５９】
様々な調製技術において用いられるテトラサイクリン抗生物質は、水中に十分に可溶性であるテトラサイクリンのあらゆる固体状態の形態であってよい。このような固体状態の形態には、結晶テトラサイクリン多形、非結晶型、および塩が含まれる。
【０１６０】
ミノサイクリン含有医薬組成物を調製するための一実施形態は、ミノサイクリンおよび2価または3価の陽イオンを含む塩を水中に溶解して溶液を形成し、溶液のpHを約7未満、約6未満、約5未満、約4未満、または約3未満に調整することを含む。いくつかの実施形態において、溶液のpHを、約2を超え約7未満、約4を超え約7未満、または約4を超え約6未満に調整する。いくつかの実施形態において、pHの調整は、NaOHなどの塩基を加えることを含む。いくつかの実施形態において、pHの調整はバッファーを形成することを含む。いくつかの実施形態において、バッファーの形成は酢酸ナトリウムを加えることを含む。
【０１６１】
ミノサイクリン含有医薬組成物を調製する方法に対するさらなる実施形態は、ミノサイクリンを、2価または3価の陽イオンを含む溶液中に溶解し、溶液のpHを7未満に調整するステップを含む。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンの溶液は、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンを、2価または3価の塩の水溶液に加えて、2価または3価の塩の7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンに対するあるモル比を提供することによって調製することができる。溶液のpHは、バッファー、酸、または塩基で、あるpHに調整することができる。溶液の重量モル浸透圧濃度を、ある重量モル浸透圧濃度に調整することができる。溶液を凍結乾燥してもよい。凍結乾燥した溶液を、水などの希釈液で再構成することができる。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンの溶液は、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンをHClなどの酸に加えることによって調製することができる。溶液を凍結乾燥してもよい。凍結乾燥した溶液を、2価または3価の塩を含む希釈液で再構成して、2価または3価の塩の7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンに対するあるモル比を提供することができる。希釈液は、酢酸ナトリウムなど、酸、塩基、またはバッファーをさらに含んであるpHの溶液を提供することができる。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、ミノサイクリンは、pH5の、MgSO4を含むバッファー中にあってよい。溶液を凍結乾燥してもよい。凍結乾燥した物を水性希釈液で再構成してもよい。いくつかの実施形態において、ミノサイクリンを、HCl、MgSO4、および酢酸ナトリウムを含む水溶液中に可溶化してもよい。溶液を凍結乾燥してもよい。いくつかの実施形態において、ミノサイクリンを、HClを含む水溶液中に可溶化してもよい。溶液を凍結乾燥してもよい。凍結乾燥した物を水溶液中に再構成してもよい。いくつかの実施形態において、再構成溶液はMgを欠いていてよい。
【０１６５】
キット
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載する組成物を含むキットを含む。いくつかのキットは、本明細書に記載する組成物を含む1回使用の容器を含む。1回使用の容器は、アンプル、バイアルなどを含む。1回使用の容器は、本明細書に記載する組成物の凍結乾燥製剤を含むことができる。いくつかのキットは、本明細書に記載する組成物または医薬組成物の凍結乾燥製剤を再構成するための希釈液を含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、1回量使用のために調製されてよい。この実施形態において、本発明の溶液は、20mLバイアルなどの個々のバイアルにおいて凍結乾燥されている。凍結乾燥時、バイアルをあらゆる許容できるストッパーで栓をする。栓をしたバイアルを、次いで、使用のために出荷する。必要に応じて、テトラサイクリンの所望の濃度を達成するのに十分な希釈液を加えることによって、バイアルを再構成してもよい。再構成した溶液の濃度を、当業者は容易に決定することができる。あらゆる薬学的に許容される希釈液を用いることができる。このような希釈液の例には、それだけには限定されないが、水、0.9%食塩水、乳酸加リンガー注射溶液、および5%デキストロースを含むデキストロース溶液(5DW)が含まれる。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、希釈液は、薬学的に許容される油(例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油)、ピリジン含有化合物(例えば、ニコチンアミド)、グルコネート、抗酸化剤、アルコール(例えば、プロピレングリコール、エチレングリコールなどの多価アルコール)、グリセロール、ポリエチレングリコール、ピロリドン含有化合物、水混和性局所麻酔薬(例えば、プロカイン、テトラカイン)、尿素、ラクトース、または脱水剤(例えば、酢酸エチル、無水酢酸、無水エタノール、酢酸エチル、無水酢酸、およびこれらの混合物)を含まない。いくつかの実施形態において、希釈液は、テトラサイクリン可溶化共溶媒を含まない。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、希釈液は2価または3価の陽イオンを含む。例えば、いくつかの実施形態は、2価または3価の陽イオンの水溶液を含む希釈液を含んでいる第1の容器;および希釈液中に可溶性の固体組成物を含んでいる第2の容器を含むキットを含み、固体組成物は、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が約2:1を超えるように、ある量のミノサイクリンを含んでいる。いくつかの実施形態において、希釈液はHClなどの酸を含む。いくつかの実施形態において、希釈液はバッファーを含む。いくつかの実施形態において、バッファーは酢酸ナトリウムである。
【０１６９】
さらなる実施形態は、2価または3価の陽イオンの水溶液を含む希釈液を含んでいる第1の容器;および希釈液中に可溶性の固体組成物を含んでいる第2の容器を含むキットを含み、固体組成物は、2価または3価の陽イオンのテトラサイクリン抗生物質に対するモル比が3:1を超えるように、ある量のテトラサイクリン抗生物質を含んでいる。
【０１７０】
さらなる実施形態は、あらゆる組成物を含む1回使用のバイアルを含み、バイアルは、少なくとも100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg、1000μgの量のテトラサイクリンを含んでいる。いくつかの実施形態において、バイアルは、少なくとも1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、および130mgの量のテトラサイクリンを含んでいる。いくつかの実施形態において、バイアルは、少なくとも100mg、200mg、300mg、400mg、および500mgの量のテトラサイクリンを含んでいる。いくつかの実施形態において、バイアルは約100mgのテトラサイクリンを含んでいる。いくつかの実施形態において、テトラサイクリンはミノサイクリンである。いくつかの実施形態において、テトラサイクリンはチゲサイクリンである。このようないくつかの実施形態において、バイアルは、30mgを超え100mg未満のチゲサイクリンを含むことができる。
【０１７１】
処置の方法
いくつかの実施形態は、本明細書に記載する組成物を投与することによって対象における細菌感染症を処置し、または予防する方法を含む。本明細書で用いられる「処置する」は、細菌感染症に罹患している患者に治療目的で医薬組成物を投与することを意味する。本明細書で用いられる「予防する」は、特定の感染症に未だ感染していないが、感染しやすく、またはそうでなければ感染する危険性のある患者を処置し、それによって患者が感染症を発症する可能性を処置が低減することを意味する。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、投与は、本明細書に記載する水溶液を静脈内に投与するなどによる、静脈内経路によるものである。
【０１７３】
このようないくつかの方法は、ミノサイクリンおよび2価または3価の陽イオンの水溶液を、静脈内経路によって対象に投与することを含む。このような溶液は本明細書に記載されている。
【０１７４】
いくつかの実施形態は、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質および2価または3価の陽イオンの水溶液を、静脈内経路によって対象に投与することを含み、2価または3価の陽イオンのテトラサイクリン抗生物質に対するモル比は約3:1を超え、溶液はグルコネートまたはピリジン含有化合物を含まず、2を超え7未満のpHを有する。
【０１７５】
静脈内投与のいくつかの実施形態において、本明細書に記載する組成物は、現在使用可能な静脈内製剤と比べて、テトラサイクリン抗生物質の濃度が増大し、および注射部位の静脈炎が低減するため、より低体積で使用でき、より早い注入時間が可能になる。いくつかの実施形態において、投与する全体積は、50ml未満、60ml未満、70ml未満、80ml未満、90ml未満、100ml未満、110ml未満、120ml未満、130ml未満、140ml未満、150ml未満、200ml未満、300ml未満、400ml未満、500ml未満、または1000ml未満である。いくつかの実施形態において、約100mlを投与する。いくつかの実施形態において、投与すべき全体積を、10分未満、20分未満、30分未満、40分未満、50分未満、60分未満、70分未満、80分未満、90分未満、2時間未満、3時間未満、または4時間未満で投与する。いくつかの実施形態において、全体積を20〜70分で投与する。いくつかの実施形態において、全体積を30〜60分で投与する。
【０１７６】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載する組成物を局所経路によって投与することを含む。局所経路の例には、皮膚、目、耳、直腸、膣、尿道が含まれる。このような投与の方法は当技術分野においてよく知られており、水溶液剤、噴霧剤、坐剤、軟膏剤(salve)、または軟膏剤(ointment)などが含まれる。したがって、いくつかの実施形態は、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質および2価または3価の陽イオンの水溶液を、対象に対して、局所経路によって投与することを含む。このようないくつかの実施形態において、2価または3価の陽イオンのテトラサイクリン抗生物質に対するモル比は約3:1を超える。いくつかの実施形態において、溶液は、グルコネートまたはピリジン含有化合物を含まない。いくつかの実施形態において、溶液は2を超え7未満のpHを有する。
【０１７７】
他の実施形態は、本明細書に記載する組成物を肺吸入によって投与することを含む。例えば、組成物を、組成物のエアロゾルの吸入によって投与してもよい。エアロゾルは、組成物の乾燥粒子を用いて、または組成物の懸濁溶液の噴霧によって形成されてよい。乾燥粉末吸入器、定量吸入器、およびネブライザーを含めた、あらゆる適切なエアロゾル化装置を用いることができる。
【０１７８】
以下の実施例は本発明の様々な実施形態を説明するものであり、決して本発明を制限しようとするものではない。
【０１７９】
(実施例)
(実施例1)
金属陽イオンを含むチゲサイクリンまたはTygacil(登録商標)の溶液に対する37℃の安定性
全般的手順:以下の実施例のいくつかは、テトラサイクリンの様々な水溶液の安定性を分析した実験を含んでいる。いくつかの溶液は、炭水化物および/または様々なモル量の金属塩を含んでいた。
【０１８０】
溶液のpHを、塩酸または水酸化ナトリウム溶液で調整した。溶液を室温(およそ22℃)または37℃でインキュベートした。37℃での溶液のインキュベートを、溶液の長期間貯蔵に対するモデルとして用いた。
【０１８１】
テトラサイクリンの様々な水溶液の安定性をHPLCを用いて分析した。HPLC分析を、Agilent 1200:カラム:Eclipse Plus C18 4.6×150mm、5μm上で行った。検出:248nmのUV。流速:1.2mL/分。チゲサイクリン保持時間=4.30分。グラジエント:溶媒A=アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸。溶媒B=水中0.1%トリフルオロ酢酸。Table 1(表1)は用いたHPLCグラジエントを示す。
【０１８２】
【表１】
2013529201.tif 000009
【０１８３】
チゲサイクリン10mg/mL水溶液を調製し、アリコート300μLをポリプロピレン製チューブ中に分配した。各チューブの体積を、0.1M MgCl2、0.1M CaCl2、または0.1M ZnCl2の様々な希釈液で1mlに調整して、所望のモル比のチゲサイクリン:金属陽イオンを達成した。チューブを37℃の暗所でインキュベートした。試料の各溶液を様々な時間点に取り、HPLCによって分析した。各試料中残余のチゲサイクリンの分画を測定した。
【０１８４】
ラクトースを含む市販のチゲサイクリン製剤であるTygacil(登録商標)(Lot D90293、53mg)の10mg/mL(17.08mol/L)水溶液を調製し、アリコート240μLをポリプロピレン製チューブ中に分配した。各チューブの体積を、0.1M MgCl2、0.1M CaCl2、または0.1M ZnCl2の様々な希釈液で1mlに調整して、所望のモル比のチゲサイクリン:金属陽イオンを達成した。溶液を含むチューブを37℃の暗所でインキュベートした。試料の各溶液を様々な時間点に取り、HPLCによって分析した。各試料中残余のチゲサイクリンの分画を測定した。
【０１８５】
MgCl2、CaCl2、またはZnCl2との様々なモル比のチゲサイクリン溶液に対する0日目、1日目、2日目、5日目、および7日目のチゲサイクリンの残余のパーセント値を、それぞれTable 2(表2)、Table 3(表3)、およびTable 4(表4)に示す。MgCl2、CaCl2、またはZnCl2との様々な比率のTygacil(登録商標)溶液に対する0日目、1日目、2日目、5日目、および7日目のチゲサイクリンの残余のパーセント値を、それぞれTable 5(表5)、Table 6(表6)、およびTable 7(表7)に示す。
【０１８６】
【表２】
2013529201.tif 000010
【０１８７】
【表３】
2013529201.tif 000011
【０１８８】
【表４】
2013529201.tif 000012
【０１８９】
【表５】
2013529201.tif 000013
【０１９０】
【表６】
2013529201.tif 000014
【０１９１】
【表７】
2013529201.tif 000015
【０１９２】
チゲサイクリンは全てのチューブにおいて7日かけて分解したが、分解速度は、金属陽イオンを高モル比含む溶液中ほど著しく低かった。カルシウムまたはマグネシウム陽イオンの存在下のチゲサイクリンの分解速度は同様であったが、亜鉛の存在下のチゲサイクリン分解速度は著しく低かった。Tygacil(登録商標)製剤中にラクトースが存在することで、分解速度はさらに低減した。
【０１９３】
(実施例2)
金属陽イオンを含むチゲサイクリンまたはTygacil(登録商標)の溶液に対する室温の安定性
チゲサイクリン10mg/mL水溶液を調製し、アリコート240μLをポリプロピレン製チューブ中に分配した。各チューブの体積を、0.1M MgCl2、0.1M CaCl2、または0.1M ZnCl2の様々な希釈液で1mlに調整して、所望のモル比のチゲサイクリン:金属陽イオンを達成した。チューブを37℃の暗所でインキュベートした。試料の各溶液を様々な時間点に取り、HPLCによって分析した。各試料中残余のチゲサイクリンの分画を測定した。
【０１９４】
Tygacil(登録商標)(Lot D 90293、53mg)10mg/mL水溶液を調製し、アリコート240μLをポリプロピレン製チューブ中に分配した。各チューブの体積を、0.1M MgCl2、0.1M CaCl2、または0.1M ZnCl2の様々な希釈液で1mlに調整して、所望のモル比のチゲサイクリン:金属陽イオンを達成した。チューブを37℃の暗所でインキュベートした。試料の各溶液を様々な時間点に取り、HPLCによって分析した。各試料中残余のチゲサイクリンの分画を測定した。
【０１９５】
MgCl2、CaCl2、またはZnCl2との様々なモル比のチゲサイクリン溶液に対する0日目、1日目、2日目、5日目、7日目、14日目、21日目、28日目、および36日目のチゲサイクリンの残余のパーセント値を、それぞれTable 8(表8)、Table 9(表9)、およびTable 10(表10)に示す。MgCl2、CaCl2、またはZnCl2との様々な比率のTygacil(登録商標)溶液に対する0日目、1日目、2日目、5日目、7日目、14日目、21日目、28日目、および36日目のチゲサイクリンの残余のパーセント値を、それぞれTable 11(表11)、Table 12(表12)、およびTable 13(表13)に示す。
【０１９６】
【表８】
2013529201.tif 000016
【０１９７】
【表９】
2013529201.tif 000017
【０１９８】
【表１０】
2013529201.tif 000018
【０１９９】
【表１１】
2013529201.tif 000019
【０２００】
【表１２】
2013529201.tif 000020
【０２０１】
【表１３】
2013529201.tif 000021
【０２０２】
チゲサイクリンは全てのチューブにおいて36日かけて分解したが、分解速度は、高モル比の金属陽イオンを含む溶液中ほど著しく低かった。カルシウムまたはマグネシウム陽イオンの存在下のチゲサイクリンの分解速度は同様であったが、亜鉛の存在下のチゲサイクリン分解速度は著しく低かった。Tygacil(登録商標)製剤中にラクトースが存在することで、分解速度はさらに低減した。
【０２０３】
(実施例3)
高濃度の金属陽イオンを含むTygacil溶液に対する37℃の安定性
Tygacil(登録商標)(Lot D90293、53mg)10mg/mL水溶液を調製し、アリコート300μLをポリプロピレン製チューブ中に分配した。各チューブの体積を、1M MgCl2、1M CaCl2、または1M ZnCl2の様々な希釈液で1mlに調整して、所望のモル比のチゲサイクリン:金属陽イオンを達成した。チューブを37℃の暗所でインキュベートした。試料の各溶液を様々な時間点に取り、HPLCによって分析した。各試料中残余のチゲサイクリンの分画を測定した。
【０２０４】
MgCl2、CaCl2、またはZnCl2との様々なモル比のTygacil(登録商標)溶液に対する0日目、1日目、2日目、5日目、7日目、14日目、および21日目のチゲサイクリンの残余のパーセント値を、それぞれTable 14(表14)、Table 15(表15)、およびTable 16(表16)に示す。
【０２０５】
【表１４】
2013529201.tif 000022
【０２０６】
【表１５】
2013529201.tif 000023
【０２０７】
【表１６】
2013529201.tif 000024
【０２０８】
チゲサイクリンは全てのチューブにおいて21日かけて分解したが、分解速度は、高モル比の金属陽イオンを含む溶液中ほど著しく低かった。カルシウムまたはマグネシウム陽イオンの存在下のチゲサイクリンの分解速度は同様であったが、亜鉛の存在下のチゲサイクリン分解速度は著しく低かった。
【０２０９】
(実施例4)
37℃で金属陽イオンを含むTygacil(登録商標)溶液の安定性に対するpHの影響
Tygacil(登録商標)(Lot D 90293、53mg)10mg/mL水溶液を調製し、アリコート1650μLを15mLポリプロピレン製チューブ4本中に分配した。各チューブの体積を、0.1M MgCl2、0.1M CaCl2、もしくは0.1M ZnCl2の様々な希釈液、または水(対照)で5500μLに調整して、1:1の所望のモル比のチゲサイクリン:金属陽イオンの比率を達成した。各15mLチューブから試料溶液を取り、体積変化を最小にするよう注意を払いながら、NaOHまたはHClの0.1Nまたは1N溶液でpH4、pH5、またはpH6に調整した。試料溶液を37℃の暗所でインキュベートした。試料を様々な時間点に取り、HPLCによって分析した。各試料中残余のチゲサイクリンの分画(出発濃度のパーセント値として表す)を測定した。
【０２１０】
様々なpHのMgCl2、CaCl2、またはZnCl2と比率1:1のTygacil(登録商標)の溶液に対する0日目、1日目、2日目、5日目、7日目、および14日目のチゲサイクリンの残余のパーセント値を、それぞれTable 17(表17)、Table 18(表18)、およびTable 19(表19)に示す。Table 20(表20)は、様々なpHのTygacil(登録商標)の溶液のみに対する0日目、1日目、2日目、5日目、7日目、および14日目のチゲサイクリンの残余のパーセント値を示す。
【０２１１】
【表１７】
2013529201.tif 000025
【０２１２】
【表１８】
2013529201.tif 000026
【０２１３】
【表１９】
2013529201.tif 000027
【０２１４】
【表２０】
2013529201.tif 000028
【０２１５】
チゲサイクリンは全てのチューブにおいて14日かけて分解したが、分解速度はpH6より低いpHの溶液中で著しく低かった。カルシウムまたはマグネシウム陽イオンの存在下のチゲサイクリンの分解速度は、pH4およびpH5で同様であったが、pH6でのマグネシウムの存在下のチゲサイクリンの分解速度は著しく大きかった。亜鉛を含む溶液中pH4およびpH5でのチゲサイクリンの分解速度は、マグネシウムまたはカルシウムを含む溶液よりも低かった。亜鉛またはカルシウムを含む溶液中pH6のチゲサイクリンの分解速度は同様であった。全てのpHのチゲサイクリン分解速度は、特にpHが高くなるほど、金属陽イオンの存在下で非常に低くなった。
【０２１６】
(実施例5)
37℃で高濃度の金属陽イオンを含むTygacil(登録商標)溶液の安定性に対するpHの影響
Tygacil(登録商標)(Lot D 90293、53mg)10mg/mL水溶液を調製し、アリコート1650μLを15mLポリプロピレン製チューブ4本中に分配した。各チューブの体積を、1M MgCl2、1M CaCl2、もしくは1M ZnCl2の様々な希釈液、または水(対照)で5500μLに調整して、1:12の所望のモル比のチゲサイクリン:金属陽イオンの比率を達成した。各15mLチューブから試料溶液を取り、体積変化を最小にするよう注意を払いながら、NaOHまたはHClの0.1Nまたは1N溶液でpH4、pH5、またはpH6に調整した。試料溶液を37℃の暗所でインキュベートした。試料を様々な時間点に取り、HPLCによって分析した。各試料中残余のチゲサイクリンの分画を測定した。
【０２１７】
様々なpHのMgCl2、CaCl2、またはZnCl2と比率1:12のTygacil(登録商標)の溶液に対する0日目、1日目、2日目、5日目、7日目、および14日目のチゲサイクリンの残余のパーセント値を、それぞれTable 21(表21)、Table 22(表22)、およびTable 23(表23)に示す。
【表２１】
2013529201.tif 000029
【０２１８】
【表２２】
2013529201.tif 000030
【０２１９】
【表２３】
2013529201.tif 000031
【０２２０】
チゲサイクリンは全てのチューブにおいて14日かけて分解したが、分解速度はpH6の溶液中でより遅かった。カルシウム存在下のチゲサイクリンの分解速度は、溶液中のpHが大きくなるほど遅かった。Tygacilとして調合した場合、亜鉛またはマグネシウム存在下のチゲサイクリンの分解速度はpH5でより速かった。
【０２２１】
(実施例6)
37℃の高濃度MgCl2を含むミノサイクリン溶液の安定性に対するpHの影響
ミノサイクリン塩酸塩10mg/mL水溶液を調製し、アリコート2500μLを15mLポリプロピレン製チューブ2本中に分配した。各チューブの体積を、1M MgCl2の希釈液で5500μLに調整して1:10のモル比のミノサイクリン:金属陽イオンの比率を達成し、または水で5500μLに調整のいずれかであった。各15mLチューブから試料溶液を取り、体積変化を最小にするよう注意を払いながら、NaOHまたはHClの0.1Nまたは1N溶液でpH4、pH5、またはpH6に調整した。試料溶液を37℃の暗所でインキュベートした。試料を様々な時間点に取り、HPLCによって分析した。各試料中残余のミノサイクリンの分画を測定した。
【０２２２】
様々なpHのMgCl2と比率1:10のミノサイクリンの溶液、またはミノサイクリン溶液単独に対する、0日目、1日目、2日目、5日目、7日目、および14日目のミノサイクリンの残余のパーセント値を、それぞれTable 24(表24)およびTable 25(表25)に示す。
【０２２３】
【表２４】
2013529201.tif 000032
【０２２４】
【表２５】
2013529201.tif 000033
【０２２５】
ミノサイクリンは全てのチューブにおいて14日かけて分解したが、分解速度は、特にpHが高いほど、マグネシウムを含有する溶液中で著しく低かった。
【０２２６】
(実施例7)
pH6および37℃のCaCl2およびMgCl2の混合を含むチゲサイクリン溶液の安定性
チゲサイクリン10mg/mL水溶液を調製し、アリコート450μLを15mLポリプロピレン製チューブ中に分配した。各チューブの体積を、1M MgCl2および1M CaCl2の様々な希釈液、または水(対照)で1500μLに調整して、所望のモル比のチゲサイクリン:金属陽イオンを達成した。各15mLチューブから試料溶液を取り、体積変化を最小にするよう注意を払いながら、NaOHまたはHClの0.1Nまたは1N溶液でpH6に調整した。試料溶液を37℃の暗所でインキュベートした。試料の各溶液を様々な時間点に取り、HPLCによって分析した。各試料中残余のチゲサイクリンの分画を測定した。
【０２２７】
pH6の様々な比率のチゲサイクリン:MgCl2:CaCl2の溶液に対する0日目、1日目、2日目、5日目、7日目、14日目、および21日目のチゲサイクリンの残余のパーセント値をTable 26(表26)に示す。
【０２２８】
【表２６】
2013529201.tif 000034
【０２２９】
チゲサイクリンは全てのチューブにおいて21日かけて分解したが、分解速度は、より高い相対量のカルシウム陽イオンを含有する溶液中ほど著しく低かった。
【０２３０】
(実施例8)
様々な静脈炎のin vitroモデルにおけるミノサイクリン誘発性溶血に対するMgCl2の効果
MgCl2またはCaCl2中に調合したミノサイクリンに曝露した後のウサギ赤血球(RBC)のin vitroの溶血を、食塩水中ミノサイクリンに暴露、またはアムホテリシンBに曝露した後のRBCのin vitroの溶血と比較した。ミノサイクリンHCl(LKTラボラトリーズ)保存液を、食塩水中MgCl2、食塩水、または乳酸加リンガーと調製し、NaOHでpHを調整した。ウサギおよびヒツジの赤血球(RBC)をInnovative Research laboratory(Michigan、USA)より入手した。使用直前にRBCを0.9%食塩水中3回洗浄し、食塩水中5%の密度に調整した。RBC200μlをミノサイクリン溶液800μlに加え、2〜5秒間穏やかに転倒することによって混和した。試料を37℃で30分間または25℃で2〜5分間インキュベートした。インキュベートした試料を12000×gで4分間遠心分離し、上清を除去し、ヘモグロビンの吸光度を540nmで読んだ。試料を3回試験した。アムホテリシンB(MP Biomedicals)および蒸留H2O、またはTriton-xおよび蒸留H2Oを陽性対照として用い、食塩水を陰性対照として用いた。溶血パーセントを以下の式にしたがって算出した。
【０２３１】
【数１】
2013529201.tif 000035
【０２３２】
1セットの実験において、2価の陽イオンと調合したミノサイクリン溶液のpHをpH5.85に調整した。ミノサイクリン食塩水溶液中インキュベートしたRBCでは、溶血は44%〜84%の範囲であった(図1)。ミノサイクリン中Mg2+またはCa2+とインキュベートしたRBCでは、溶血はおよそ2%であった。25℃でミノサイクリンまたはアムホテリシンBの様々な製剤とインキュベートしたウサギRBCのin vitroの溶血のパーセントをまとめた結果を、Table 27(表27)に概要する。
【０２３３】
【表２７】
2013529201.tif 000036
【０２３４】
別の1セットの実験において、2価の陽イオンと調合したミノサイクリン溶液のpHは調整せず、食塩水中のミノサイクリンのpHより低く低下させた。ミノサイクリン食塩水溶液中インキュベートしたRBCでは、溶血は44%〜84%の範囲であった(図2)。ミノサイクリン中Mg2+またはCa2+とインキュベートしたRBCでは、溶血は0%〜5%の範囲であった。25℃の低pHのミノサイクリンの様々な製剤、またはアムホテリシンBとインキュベートしたウサギRBCのin vitroの溶血のパーセントをまとめた結果をTable 28(表28)に概要する。
【０２３５】
【表２８】
2013529201.tif 000037
【０２３６】
2価の陽イオンと調合されたミノサイクリン溶液での静脈性の静脈炎のin vitroモデルにおいて、2価の陽イオンなしで調合したミノサイクリン溶液と比べて、RBCの溶血は低減した。
【０２３７】
別の1セットの実験において、ウサギRBCの溶血を、様々な比率の2価の陽イオン(MgCl2、MgSO4、またはCaCl2)と調合した2.5mg/mlミノサイクリンに曝露した後、測定した。溶血をミノサイクリンHClと比べ、Triton-xおよびH2Oを陽性対照として用いた。結果をTable 29(表29)に概要し、図4〜6に示す。
【０２３８】
【表２９】
2013529201.tif 000038
【０２３９】
図3および図4は、ミノサイクリンのみと比べた、それぞれ様々な比率のMgSo4またはMgCl2中に調合されたミノサイクリンによって生成されたウサギRBC溶血の度合いを示す。データは、マグネシウム対ミノサイクリンのモル比が5:1以上であると、ミノサイクリン単独で観察されるRBC溶血が阻害されることを指摘している。ミノサイクリン(minocin)は、37%の相対的なRBC溶血を生成した。図5は、様々な比率のCaCl2中調合されたミノサイクリンによって生成されるウサギRBC溶血の度合いを示す。このデータは、カルシウム対ミノサイクリンのモル比が5:1であると、ミノサイクリンHCl単独で観察されるRBC溶血が阻害されることを示している。
【０２４０】
全体的に、これらのデータは全て、2価の陽イオン(Mg2+またはCa2+)対ミノサイクリンが高モル比(例えば、モル比5:1またはそれを超える)であると、ミノサイクリンHClで観察されるウサギRBC溶血の著しい阻害がもたらされることを示唆している。
【０２４１】
(実施例9)
2価の陽イオンとのミノサイクリンの溶解性
様々な化学量論およびpHで、ミノサイクリンおよび2価の陽イオン(Mg2+またはCa2+)を含む混合液を調製した。0時間、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、および168時間に、混合物の濁度にしたがってミノサイクリンの溶解性を評価した。溶液が澄明であれば完全に溶解したことを意味する。Table 30(表30)は0時間および24時間のMg2+とのミノサイクリンに対するデータを概要したものである。Table 31(表31)は0時間および24時間のCa2+とのミノサイクリンに対するデータを概要したものである。
【０２４２】
【表３０】
2013529201.tif 000039
【０２４３】
【表３１】
2013529201.tif 000040
【０２４４】
データは、pHが5未満である場合、10mg/ml以下の濃度の陽イオンを導入するとミノサイクリンは溶液中に留まることを実証している。より高いpHでは、陽イオンを導入すると最初に溶解性が低減する。例えば、pH6の5mg/mlミノサイクリン溶液は、Mg2+を添加すると不溶性になる。驚くべきことに、陽イオン:ミノサイクリンのモル比が5:1以上であると、このような溶液のミノサイクリンは可溶性となり、陽イオンの比率が高いとミノサイクリンの溶解性が増大することを示唆している。
【０２４５】
Table 32(表32)は、48時間および72時間のMg2+とのミノサイクリンに対するデータを概要したものである。
【０２４６】
【表３２】
2013529201.tif 000041
【０２４７】
(実施例10)
様々な温度でのチゲサイクリンの長期間安定性
Table 33(表33)、Table 34(表34)、およびTable 35(表35)は、それぞれ37℃、室温、および4℃で貯蔵した、pH6のチゲサイクリンの様々な製剤に対する残余のチゲサイクリンのパーセント値を示す。増大する濃度のチゲサイクリンおよび増大する濃度のCaCl2を含むチゲサイクリンの製剤は、安定性の増大を示した。
【０２４８】
【表３３】
2013529201.tif 000042
【０２４９】
【表３４】
2013529201.tif 000043
【０２５０】
【表３５】
2013529201.tif 000044
【０２５１】
(実施例11)
テトラサイクリン製剤の可溶性
Mg2+がある状態およびない状態での、4つの非-ジメチルアミノテトラサイクリンの可溶性を調べた。結果をTable 36(表36)に概要する。
【０２５２】
【表３６】
2013529201.tif 000045
【０２５３】
実施例9に記載したミノサイクリンに対する結果との比較は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、およびオキシテトラサイクリンなどの非-ジメチルアミノ-テトラサイクリンには、ジメチルアミノ-テトラサイクリンとは異なる可溶性の特徴があることを指摘している。例えば、Table 36(表36)に概要する通り、テトラサイクリンは、様々なpH、およびMg2+などの2価の陽イオンの量では依然として不溶性である。クロルテトラサイクリンは、2価の陽イオンの濃度を増大すると可溶性となるが、Mg2+などのいかなる2価の陽イオンの非存在下では、依然として不溶性である。ドキシサイクリンは、Mg2+などの2価の陽イオンの非存在下で可溶性であるが、低pHで2価の陽イオンの存在下では不溶性である。同様に、オキシテトラサイクリンは、低pHでMg2+などの2価の陽イオンの存在下では、依然として不溶性である。
【０２５４】
(実施例12)
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)におけるミノサイクリン取込みに対するMg2+の効果の試験
細胞および試薬:  ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)をLonzaより購入し、製造元の推奨にしたがってEGM-2培地中に維持した。ミノサイクリンの10mg/mL溶液を、Mgを添加せず酢酸Na13.6mg/mL中調製した。この保存溶液を、1M MgSO4の形態のMgを添加して、食塩水中1mg/mLにさらに希釈して、Mg対ミノサイクリンの以下のモル比0、1、2、2.5、5、10、25を産生した。
【０２５５】
取込み実験条件:HUVECを、6ウエルプレートにおいてEGM-2培地中4.5×105細胞/ウエルの密度で接種した。接種2日後、細胞を、食塩水2mLで1回洗浄し、次いで、上記に記載した通りに調製した食塩水中1mg/mL薬物溶液の2mLを3個ずつ各ウエルに配置した。プレートを、37℃のCO2インキュベーター中30分間インキュベートした。薬物溶液を吸引し、細胞を食塩水2mLで1回洗浄した。食塩水0.5mLを各ウエル中に配置し、プラスチック製セルスクレーパーを用いて細胞の単層を掻き取った。細胞懸濁液を、1.5mLプラスチック製チューブに移し、最大出力で30秒間超音波処理した。細胞可溶化物を、最大速度の卓上微量遠心分離機上で10分間、遠心沈殿し、上清を収集した。HUVEC細胞のいくつかのウエルは食塩水だけで処置し、薬物処置した細胞と同じやり方で処理加工してニセの細胞可溶化物を産生し、これを検量線の調製のために以下で用いた。
【０２５６】
LCMS分析用試料の調製:検量線を調製するために、1mg/mLのミノサイクリン水溶液を、ニセの細胞可溶化物中希釈して、以下の濃度10、5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02、0.01μg/mlの標準100μlを生成した。
【０２５７】
薬物処置試料または標準からの上清50μlを、ガチフロキサシン1μg/mL含有アセトニトリル中1%トリフルオロ酢酸200μlと混合し、ボルテックスにかけ、室温で30分間、3000gで遠心分離した。上清150μlを除去し、水450μlと混合した。ボルテックスにかけた後、混合物を、室温で5分間、3000gで遠心分離した。上清を回収し、LCMS分析にかけてミノサイクリン濃度を測定した。
【０２５８】
データ処理:取込みデータを、Mgの存在しない試料を100%とみなし、これに対するパーセント値として表した。
【０２５９】
様々な比率のMg/ミノサイクリンを有する食塩水中1mg/mLのミノサイクリンの取込みを、インキュベート時間を30分として、HUVECにおいて試験した。結果を図6および図7に概要する。図6および図7は、Mg2+などの2価の陽イオンの濃度が増大するにつれ、ミノサイクリンの細胞内取込みにおける減少が観察されることを実証している。いかなる特定の理論によって拘泥しようとするものではないが、この結果は、本明細書に記載するミノサイクリン/陽イオン製剤で観察される溶血における低下に対するメカニズムは、RBC取込みの低減に起因し得ることを示唆している。
【０２６０】
(実施例13)
ジメチルアミノ-テトラサイクリンのある製剤の調製
製剤1
静脈内投与に適する、MgCl2およびNaOHと一緒にミノサイクリンを含む製剤を調製する。ミノサイクリン100mgを、MgCl2.6H2O水溶液10mlに加えて、陽イオン対ミノサイクリンモル比5:1およびミノサイクリン溶液10mg/mlをもたらす。混合物のpHを、NaOHを加えることによって、pH4.5〜pH5.5の範囲のpHに調整する。凍結乾燥を1回試みると、非綿状(non-flocculent)固体がもたらされた。
【０２６１】
製剤2
静脈内投与に適する、MgSO4および酢酸ナトリウムと一緒にミノサイクリンを含む製剤を調製する。ミノサイクリン100mgを、MgSO4.7H2O水溶液に加えて、陽イオン対ミノサイクリンモル比5:1およびミノサイクリン溶液10mg/mlをもたらす。溶液のpHを、酢酸ナトリウムを加えることによって、pH4.5〜pH5.5の範囲のpHに調整する。次いで、溶液を凍結乾燥させる。凍結乾燥物を水10ml中に再構成することにより、pH4.5〜pH5.5の範囲のpHおよび275mOsm/kg〜375mOsm/kgの範囲の重量モル浸透圧濃度を有する溶液がもたらされる。
【０２６２】
製剤3
静脈内投与に適する、Mg(C2H3O2)2と一緒にミノサイクリンを含む製剤を調製する。ミノサイクリン100mgを、Mg(C2H3O2)2.3H2O水溶液に加えて、陽イオン対ミノサイクリンモル比5:1およびミノサイクリン溶液10mg/mlをもたらす。次いで、溶液を凍結乾燥させる。
【０２６３】
製剤4
静脈内投与に適する、MgSO4およびNaOHと一緒にミノサイクリンを含む製剤を調製する。ミノサイクリン100mgを、MgSO4.7H2O水溶液に加えて、陽イオン対ミノサイクリンモル比5:1およびミノサイクリン溶液10mg/mlをもたらす。溶液のpHを、NaOHを加えることによって、pH4.5〜pH5.5の範囲のpHに調整する。溶液を凍結乾燥させる。凍結乾燥物を水10ml中に再構成することにより、pH4.5〜pH5.5の範囲のpHおよび150mOsm/kg〜250mOsm/kgの範囲の重量モル浸透圧濃度を有する溶液がもたらされる。
【０２６４】
製剤5
静脈内投与に適する、MgSO4およびNaOHと一緒にチゲサイクリンを含む製剤を調製する。チゲサイクリン50mgを、MgSO4.7H2O水溶液10mlに加えて、陽イオン対チゲサイクリンモル比5:1をもたらす。溶液のpHを、NaOHを加えることによって、pH5.5〜pH6.5の範囲のpHに調整する。次いで、溶液を凍結乾燥させる。凍結乾燥物を水10ml中に再構成することにより、pH5.5〜pH6.5の範囲のpHを有する溶液がもたらされる。
【０２６５】
製剤6
静脈内投与に適する、MgSO4およびNaOHと一緒にチゲサイクリンを含む製剤を調製する。チゲサイクリン50mgを、MgSO4.7H2O水溶液10mlに加えて、陽イオン対チゲサイクリンモル比12:1をもたらす。溶液のpHを、NaOHを加えることによって、pH5.5〜pH6.5の範囲のpHに調整する。次いで、溶液を凍結乾燥させる。凍結乾燥物を水10ml中に再構成することにより、pH5.5〜pH6.5の範囲のpHを有する溶液がもたらされる。
【０２６６】
製剤7
静脈内投与に適する、MgCl2およびNaOHと一緒にチゲサイクリンを含む製剤を調製する。チゲサイクリン50mgを、MgCl2.6H2O水溶液10mlに加えて、陽イオン対チゲサイクリンモル比5:1をもたらす。溶液のpHを、NaOHを加えることによって、pH5.5〜pH6.5の範囲のpHに調整する。次いで、溶液を凍結乾燥させる。凍結乾燥物を水10ml中に再構成することにより、pH5.5〜pH6.5の範囲のpHを有する溶液がもたらされる。
【０２６７】
製剤8
静脈内投与に適する、MgCl2およびNaOHと一緒にチゲサイクリンを含む製剤を調製する。チゲサイクリン50mgを、MgCl2.6H2O水溶液10mlに加えて、陽イオン対チゲサイクリンモル比12:1をもたらす。溶液のpHを、NaOHを加えることによって、pH5.5〜pH6.5の範囲のpHに調整する。次いで、溶液を凍結乾燥させる。凍結乾燥物を水10ml中に再構成することにより、pH5.5〜pH6.5の範囲のpHを有する溶液がもたらされる。
【０２６８】
製剤9
局所投与に適する、MgSO4およびNaOHと一緒にチゲサイクリンを含む製剤を調製する。チゲサイクリン50mgを、MgSO4.7H2O水溶液10mlに加えて、陽イオン対チゲサイクリンモル比5:1をもたらす。溶液のpHを、NaOHを加えることによって、pH6.0〜pH7.0の範囲のpHに調整する。次いで、溶液を凍結乾燥させる。凍結乾燥物を水10ml中に再構成することにより、pH6.0〜pH7.0の範囲のpHを有する溶液がもたらされる。
【０２６９】
製剤10
局所投与に適する、MgSO4およびNaOHと一緒にチゲサイクリンを含む製剤を調製する。チゲサイクリン50mgを、MgSO4.7H2O水溶液10mlに加えて、陽イオン対チゲサイクリンモル比12:1をもたらす。溶液のpHを、NaOHを加えることによって、pH6.0〜pH7.0の範囲のpHに調整する。次いで、溶液を凍結乾燥させる。凍結乾燥物を水10ml中に再構成することにより、pH6.0〜pH7.0の範囲のpHを有する溶液がもたらされる。
【０２７０】
製剤11
局所投与に適する、CaCl2およびNaOHと一緒にチゲサイクリンを含む製剤を調製する。チゲサイクリン50mgを、CaCl2.6H2O水溶液10mlに加えて、陽イオン対チゲサイクリンモル比5:1をもたらす。溶液のpHを、NaOHを加えることによって、pH6.0〜pH7.0の範囲のpHに調整する。次いで、溶液を凍結乾燥させる。凍結乾燥物を水10ml中に再構成することにより、pH6.0〜pH7.0の範囲のpHを有する溶液がもたらされる。
【０２７１】
製剤12
局所投与に適する、CaCl2およびNaOHと一緒にチゲサイクリンを含む製剤を調製する。チゲサイクリン50mgを、CaCl2.6H2O水溶液10mlに加えて、陽イオン対チゲサイクリンモル比12:1をもたらす。溶液のpHを、NaOHを加えることによって、pH6.0〜pH7.0の範囲のpHに調整する。次いで、溶液を凍結乾燥させる。凍結乾燥物を水10ml中に再構成することにより、pH6.0〜pH7.0の範囲のpHを有する溶液がもたらされる。
【０２７２】
(実施例14)
ミノサイクリンキット
キット1
バイアル2本を含むキットを調製する。第1のバイアルは、酸性溶液中にミノサイクリンHCl 108mgを溶解することによって調製する。溶液を凍結乾燥させる。第2のバイアルは、MgSO4.7H2O 26.9mg/mlおよびNa(C2H3O2)2.3H2O 13.6mg/mLを含む希釈液10mlを含んでいる。次いで、凍結乾燥物を、使用前に希釈液で再構成する。
【０２７３】
キット2
バイアル2本を含むキットを調製する。第1のバイアルは、酸性溶液中にミノサイクリンHCl 108mgを溶解することによって調製する。溶液を凍結乾燥させる。第2のバイアルは、MgSO4.7H2O 26.9mg/mlおよびpHをおよそ5に調整するのに十分なNaOHを含む希釈液10mlを含んでいる。次いで、凍結乾燥物を、使用前に希釈液で再構成する。
【０２７４】
それだけには限定されないが、公開および非公開の出願、特許、および参考文献を含めた、本明細書に引用する参照は全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、これらが本明細書の部分をなしている。参照により組み込まれる出版物および特許または特許出願が本明細書に含まれる開示に矛盾する範囲まで、本明細書は、このようなあらゆる矛盾する資料に替わり、かつ/または優先するものとされる。本明細書で用いられる「含む(comprising)」の語は、「含む(including)」、「含有する(containing)」、または「によって特徴付けられる」と同義であり、包括的または無制限であり、さらなる非列挙のエレメントまたは方法ステップを除外するものではない。本明細書において用いられる成分の量、反応条件などを表す数字は全て、全ての場合において「約」の語によって修飾されるものと理解されたい。したがって、反対のものを指摘しなければ本明細書に記載する数値パラメータは、得られるよう探求される所望の性質に応じて変化し得る近似である。最低に見積もっても、また本出願に対する優先権を主張するあらゆる出願におけるあらゆる請求項の範囲に同等の学説の適用を制限しようとするものではないが、各数値パラメータは、有効数字の数および通常の端数処理の手法に鑑みて解釈されたい。
【０２７５】
上記の記載は、本発明のいくつかの方法および材料を開示するものである。本発明は、方法および材料における改変、ならびに製造方法および装置における変更を受けやすい。このような改変は、本明細書に開示する本発明の開示または実行を考慮することより、当業者には明らかになる。したがって、本発明は、本明細書に開示する特定の実施形態に限定されず、本発明の真の範囲および精神の範囲内に入る改変および変更全てを網羅するものとされる。
【図７】
2013529201.tif 000046
【図１】
2013529201.tif 000047
【図２】
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【図３】
2013529201.tif 000049
【図４】
2013529201.tif 000050
【図５】
2013529201.tif 000051
【図６】
2013529201.tif 000052
【手続補正書】
【提出日】平成25年1月10日(2013.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミノサイクリンおよび2価または3価の陽イオンの水溶液を含み、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が2:1を超え、溶液が薬学的に許容される油を含まず、4を超え7未満のpHを有し、静脈内投与に適する医薬組成物。
【請求項２】
ミノサイクリンおよび2価または3価の陽イオンの水溶液を含み、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が2:1を超え、溶液が4を超え5未満のpHを有し、静脈内投与に適する医薬組成物。
【請求項３】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質および2価または3価の陽イオンの水溶液を含み、2価または3価の陽イオンの7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が2:1を超え、溶液が薬学的に許容される油を含まず、4を超え7未満のpHを有し、静脈内投与に適する医薬組成物。
【請求項４】
溶液がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、抗酸化剤、ピリジン含有化合物、ニコチンアミド、アルコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、グルコネート、ピロリドン化合物、水混和性局所麻酔薬、プロカイン、尿素、ラクトースおよび脱水剤からなる群から選択される成分を含まない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
溶液が、酢酸エチル、無水酢酸、無水エタノール、酢酸エチル、無水酢酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される脱水剤を含まない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
溶液が7未満のpHを有する、請求項1または3に記載の医薬組成物。
【請求項７】
溶液が6未満のpHを有する、請求項1または3に記載の医薬組成物。
【請求項８】
溶液が4を超え6未満のpHを有する、請求項1または3に記載の医薬組成物。
【請求項９】
溶液が4を超え5未満のpHを有する、請求項1または3に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が3:1を超える、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が5:1を超える、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が8:1を超える、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
溶液の重量モル浸透圧濃度が500mOsm/kg未満である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
溶液の重量モル浸透圧濃度が400mOsm/kg未満である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ミノサイクリンの濃度が少なくとも1mg/mlである、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ミノサイクリンの濃度が少なくとも5mg/mlである、請求項1から2のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
溶液が硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酢酸マグネシウムおよび塩化マグネシウムからなる群から選択される成分を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
溶液がバッファーを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
溶液がアセテートを含む、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
溶液が塩基を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
塩基がNaOHを含む、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
陽イオンが、鉄、銅、亜鉛、マンガン、ニッケル、コバルト、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、およびガリウムから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
陽イオンが、マグネシウム、カルシウム、および亜鉛から選択される、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンが、ミノサイクリン、PTK796、およびグリシルサイクリンから選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
グリシルサイクリンがチゲサイクリンである、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
10mg/mlミノサイクリン、MgCl2、およびNaOHを含み、Mgのミノサイクリンに対するモル比が5:1であり、pHが4.5を超え5.5未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
10mg/mlミノサイクリン、MgSO4、および酢酸ナトリウムを含み、Mgのミノサイクリンに対するモル比が5:1であり、pHが4.5を超え5.5未満であり、重量モル浸透圧濃度が275mOsm/kgを超え375mOsm/kg未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
10mg/mlミノサイクリンおよびMg(C2H3O2)2を含み、Mgのミノサイクリンに対するモル比が5:1であり、pHが4.5を超え5.5未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
10mg/mlミノサイクリン、MgSO4、およびNaOHを含み、Mgのミノサイクリンに対するモル比が5:1であり、pHが4.5を超え5.5未満であり、重量モル浸透圧濃度が150mOsm/kgを超え250mOsm/kg未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
5mg/mlチゲサイクリン、MgSO4、およびNaOHを含み、pHが5.5を超え6.5未満であり、Mgのチゲサイクリンに対するモル比が5:1または12:1である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
5mg/mlチゲサイクリン、MgCl2、およびNaOHを含み、pHが5.5を超え6.5未満であり、Mgのチゲサイクリンに対するモル比が5:1または12:1である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
5mg/mlチゲサイクリン、MgSO4、およびNaOHを含み、pHが6.0を超え7.0未満であり、Mgのチゲサイクリンに対するモル比が5:1または12:1である、局所投与に適する請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
5mg/mlチゲサイクリン、CaCl2、およびNaOHを含み、pHが6.0を超え7.0未満であり、Caのチゲサイクリンに対するモル比が5:1または12:1である、局所投与に適する請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ミノサイクリンまたはその塩、および2価または3価の陽イオンを含む塩を含み、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が1:1を超える、水溶性固体組成物であって、水への溶解により、4を超え7未満のpHを有する溶液が形成される、水溶性固体組成物。
【請求項３５】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質またはその塩、および2価または3価の陽イオンを含む塩を含み、2価または3価の陽イオンの7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が1:1を超える、水溶性固体組成物であって、水への溶解により、4を超え7未満のpHを有する溶液が形成される、水溶性固体組成物。
【請求項３６】
2価または3価の陽イオンのミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が2:1を超える、請求項34または35に記載の組成物。
【請求項３７】
2価または3価の陽イオンのミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が3:1を超える、請求項34または35に記載の組成物。
【請求項３８】
2価または3価の陽イオンの、ミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が5:1を超える、請求項34または35に記載の組成物。
【請求項３９】
2価または3価の陽イオンの、ミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が8:1を超える、請求項34または35に記載の組成物。
【請求項４０】
2価または3価の陽イオンの、ミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が10:1を超える、請求項34または35に記載の組成物。
【請求項４１】
凍結乾燥物の形態の、請求項34または35に記載の組成物。
【請求項４２】
酢酸ナトリウムを含む、請求項34または35に記載の組成物。
【請求項４３】
NaOHを含む、請求項34または35に記載の組成物。
【請求項４４】
塩が、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、硫酸カルシウム、塩化亜鉛、塩化ガリウム、リンゴ酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸カルシウム、酢酸亜鉛、およびクエン酸亜鉛から選択される、請求項34または35に記載の組成物。
【請求項４５】
抗酸化剤、ピリジン含有化合物、ニコチンアミドおよびグルコネートからなる群から選択される成分を含まない、請求項34または35に記載の組成物。
【請求項４６】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンが、ミノサイクリン、PTK796、およびグリシルサイクリンから選択される、請求項34に記載の組成物。
【請求項４７】
グリシルサイクリンがチゲサイクリンである、請求項46に記載の組成物。
【請求項４８】
請求項34または35に記載の水溶性固体組成物を水中に溶解して溶液を形成するステップを含む、医薬組成物を調製するための方法。
【請求項４９】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンを、2価または3価の陽イオンを含む溶液中に溶解するステップであって、溶液中での2価または3価の陽イオンの7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンに対するモル比が1:1を超え、7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンの溶解後に溶液が4を超え7未満のpHを有する、ステップを含む、医薬組成物を調製するための方法。
【請求項５０】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンを、2価または3価の陽イオンを含む溶液中に溶解するステップであって、溶液中での2価または3価の陽イオンの7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンに対するモル比が1:1を超える、ステップと、
溶液のpHを4を超え7未満となるように調整するステップと、
組成物を凍結乾燥するステップと
を含む、医薬組成物を調製するための方法。
【請求項５１】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンが、ミノサイクリン、PTK796、およびグリシルサイクリンから選択される、請求項49または50に記載の方法。
【請求項５２】
グリシルサイクリンがチゲサイクリンである、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
溶液のpHが6未満に調整される、請求項50に記載の方法。
【請求項５４】
溶液のpHが5未満に調整される、請求項50に記載の方法。
【請求項５５】
溶液のpHが4を超え6未満に調整される、請求項50に記載の方法。
【請求項５６】
溶液のpHが4を超え5未満に調整される、請求項50に記載の方法。
【請求項５７】
pHの調整が酸の添加を含む、請求項50に記載の方法。
【請求項５８】
酸がHClである、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
pHの調整が塩基の添加を含む、請求項50に記載の方法。
【請求項６０】
塩基がNaOHである、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
pHの調整がバッファーの形成を含む、請求項50に記載の方法。
【請求項６２】
バッファーの形成が酢酸ナトリウムの添加を含む、請求項61に記載の方法。
【請求項６３】
2価または3価の陽イオンが、鉄、銅、亜鉛、マンガン、ニッケル、コバルト、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、およびガリウムから選択される、請求項49または50に記載の方法。
【請求項６４】
2価または3価の陽イオンの水溶液を含む希釈液を含む第1の容器と、
希釈液中に可溶性の固体組成物を含む第2の容器と
を含み、固体組成物が、2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が2:1を超えるような量のミノサイクリンを含み、希釈液中に固体組成物が溶解することにより、4を超え7未満のpHを有する溶液が得られる、キット。
【請求項６５】
2価または3価の陽イオンの水溶液を含む希釈液を含む第1の容器と、
希釈液中に可溶性の固体組成物を含む第2の容器と
を含み、固体組成物が、2価または3価の陽イオンの7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が3:1を超えるような量の7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質を含み、希釈液中に固体組成物が溶解することにより、4を超え7未満のpHを有する溶液が得られる、キット。
【請求項６６】
希釈液が酸を含む、請求項64または65に記載のキット。
【請求項６７】
酸がHClである、請求項66に記載のキット。
【請求項６８】
希釈液が塩基を含む、請求項64または65に記載のキット。
【請求項６９】
塩基がNaOHである、請求項68に記載のキット。
【請求項７０】
希釈液がバッファーを含む、請求項64または65に記載のキット。
【請求項７１】
希釈液が酢酸ナトリウムを含む、請求項70に記載のキット。
【請求項７２】
希釈液のpHがpH6を超えpH8未満である、請求項64または65に記載のキット。
【請求項７３】
2価または3価の陽イオンが、鉄、銅、亜鉛、マンガン、ニッケル、コバルト、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、およびガリウムから選択される、請求項64または65に記載のキット。
【請求項７４】
2価または3価の陽イオンのミノサイクリンに対するモル比が3:1を超える、請求項64に記載のキット。
【請求項７５】
2価または3価の陽イオンの、ミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が5:1を超える、請求項64または65に記載のキット。
【請求項７６】
2価または3価の陽イオンの、ミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が8:1を超える、請求項64または65に記載のキット。
【請求項７７】
2価または3価の陽イオンの、ミノサイクリンまたは7-ジメチルアミノ-テトラサイクリン抗生物質に対するモル比が10:1を超える、請求項64または65に記載のキット。
【請求項７８】
7-ジメチルアミノ-テトラサイクリンが、ミノサイクリン、PTK796、およびグリシルサイクリンから選択される、請求項65に記載のキット。
【請求項７９】
グリシルサイクリンがチゲサイクリンである、請求項78に記載のキット。
【請求項８０】
静脈内経路によって対象における細菌感染症を処置または予防に使用するための、請求項1から47のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
静脈内経路によって対象における細菌感染症を処置または予防に使用するための、請求項48から63のいずれか一項に記載の方法にしたがって作製した医薬組成物。
【請求項８２】
組成物の静脈内投与量が、200ml未満を含む、請求項80または81に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
組成物が、60分未満で投与されるように調整された、請求項80または81に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
静脈内経路によって対象における細菌感染症を処置または予防するための、請求項1から47のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
静脈内経路によって対象における細菌感染症を処置または予防するための、請求項48から63のいずれか一項に記載の方法にしたがって作製した医薬組成物。
【請求項８６】
チゲサイクリンおよび2価または3価の陽イオンの水溶液を含み、前記2価または3価の陽イオンの前記チゲサイクリンに対するモル比が2:1を超え、溶液が4を超え7未満のpHを有する、組成物。
【請求項８７】
前記2価または3価の陽イオンの前記チゲサイクリンに対するモル比が3:1を超える、請求項86に記載の組成物。
【国際調査報告】
2013529201.tif 000053
2013529201.tif 000054
2013529201.tif 000055