(57)【要約】被検者に行うインピーダンス測定の分析で使用する方法であって、方法は、処理システムにおいて、少なくとも１つの周波数で、被検者の部分のインピーダンスを表す少なくとも１つのインピーダンス値を決定すること、少なくとも１つのインピーダンス値を使用して組織インピーダンスパラメータ値を決定すること、組織インピーダンスパラメータ値に少なくとも部分的に基づいて組織指標を決定することを含む。
2013533031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者に行われるインピーダンス測定の分析で使用するための方法であって、前記方法は、処理システムにおいて、
ａ）少なくとも１つの周波数で、前記被検者の部分のインピーダンスを表す少なくとも１つのインピーダンス値を決定すること、
ｂ）前記少なくとも１つのインピーダンス値を使用して、組織インピーダンスパラメータ値を決定すること、
ｃ）前記組織インピーダンスパラメータ値に少なくとも部分的に基づいて、組織指標を決定すること
を含む方法。
【請求項２】
前記組織インピーダンスパラメータ値は、特性周波数におけるインピーダンスを示すものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法は、
ａ）少なくとも１つのインピーダンス値を使用して、体液レベルインピーダンスパラメータ値を決定すること、
ｂ）少なくとも１つの体液レベルインピーダンス値を使用して、体液レベル指標を決定すること
を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの体液レベルインピーダンスパラメータ値は、ゼロ周波数におけるインピーダンスを示すものである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記方法は、前記処理システムにおいて、
ａ）複数の組織インピーダンスパラメータ値および複数の体液レベルインピーダンスパラメータ値のうちの少なくとも１つである第１および第２のインピーダンスパラメータ値を決定すること、
ｂ）前記第１および第２のインピーダンスパラメータ値を使用して、前記組織指標および体液レベル指標のうちの少なくとも１つを決定すること
を含む、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記第１および第２のインピーダンスパラメータ値は、それぞれ第１および第２の身体部分について決定される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記第１および第２の身体部分は、罹患した身体部分および罹患していない身体部分である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第１および第２のインピーダンスパラメータ値のうちの少なくとも１つは、予測インピーダンスパラメータ値である、請求項５乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記予測インピーダンスパラメータ値は、基準正規母集団から導き出された少なくとも１つの基準インピーダンスパラメータ値を使用して決定される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記基準正規母集団は、
ａ）身体部分の優位性、
ｂ）身体部分の種類の違い、
ｃ）人種、
ｄ）年齢、
ｅ）性別、
ｆ）体重、
ｇ）身長
のうちの少なくとも１つに基づいて選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法は、
ａ）前記第１インピーダンスパラメータ値と第２インピーダンスパラメータ値の比を決定すること、
ｂ）前記比を使用して、前記組織指標および体液レベル指標のうちの少なくとも１つを決定すること
を含む、請求項５乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法は、前記処理システムにおいて、前記組織指標および体液レベル指標のうちの少なくとも１つを、
【数１】
2013533031.tif 000015
を使用して決定することを含み、
上記式において、Ｉｎｄは、指標であり、
ＩＲは、比であり、
μは、基準母集団の比の平均であり、
３σは、基準母集団の３標準偏差であり、
ｓｆは、倍率である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記方法は、前記処理システムにおいて、前記組織指標を決定するために、インピーダンス比を、
【数２】
2013533031.tif 000016
を使用して決定することを含み、
上記式において、ＩＲは、インピーダンス比であり、
Ｘｃｕｌは、第１組織インピーダンスパラメータ値であり、
Ｘｃａｌは、第２組織インピーダンスパラメータ値である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法は、前記処理システムにおいて、前記体液レベル指標を決定するために、インピーダンス比を、
【数３】
2013533031.tif 000017
を使用して決定することを含み、
上記式において、ＩＲはインピーダンス比であり、
Ｒ０ｕｌは、第１体液レベルインピーダンスパラメータ値であり、
Ｒ０ａｌは、第２体液レベルインピーダンスパラメータ値である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記倍率は、組織線維化の有無または浮腫の有無のうちの少なくとも１つを示す閾値が整数値となるように選択されている、請求項１２乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記組織指標は、少なくとも部分的に組織線維化の有無または程度を示すものである、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記方法は、前記組織指標および体液レベル指標のうちの少なくとも１つの表現を表示することを含む、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記方法は、前記処理システムにおいて、１以上のインピーダンス測定を行わせることを含む、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法は、前記処理システムにおいて、
ａ）少なくとも１つの励起信号を前記被検者に印加させること、
ｂ）前記被検者から測定される少なくとも１つの信号を決定すること、
ｃ）前記励起信号および前記被検者から測定される前記信号の示度を使用して、少なくとも１つのインピーダンス値を決定すること
を含む、請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法は、前記処理システムにおいて、
ａ）信号発生器を制御することによって、少なくとも１つの励起信号を前記被検者に印加させること、
ｂ）前記被検者から測定される少なくとも１つの信号を、センサを使用して決定すること
を含む、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法は、組織指標および体液レベル指標のうちの少なくとも１つを使用して、組織線維化の有無または程度を診断することを含む、請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法は、単一の測定周波数で測定されるインピーダンス値からインピーダンスパラメータ値を決定することを含む、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
組織インピーダンスパラメータ値について、前記測定周波数は、
ｉ）中間周波数、および
ｉｉ）５０から８０ｋＨｚの間
のうちの少なくとも一方である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
体液インピーダンスパラメータ値について、前記測定周波数は、
ｉ）低周波数、および
ｉｉ）５０ｋＨｚ未満
のうちの少なくとも一方である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記方法は、
ａ）複数の測定周波数の各々における少なくとも１つのインピーダンス測定値を含む、複数のインピーダンス測定値を決定すること、
ｂ）前記複数のインピーダンス測定値を使用して、前記インピーダンスパラメータ値を決定すること
を含む、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
被検者に行われるインピーダンス測定の分析で使用するための装置であって、前記装置は、処理システムを含み、該処理システムは、
ａ）少なくとも１つの周波数で、前記被検者の部分のインピーダンスを表す少なくとも１つのインピーダンス値を決定し、
ｂ）前記少なくとも１つのインピーダンス値を使用して、組織インピーダンスパラメータ値を決定し、
ｃ）前記組織インピーダンスパラメータ値に少なくとも部分的に基づいて、組織指標を決定する、装置。
【請求項２７】
前記装置は、
ａ）第１セットの電極を使用して、前記被検者に１以上の電気信号を印加する信号発生器と、
ｂ）前記被検者に印加された第２セットの電極からの電気信号を測定するセンサと、
ｃ）ｉ）前記信号発生器を制御し、ｉｉ）前記測定した電気信号の示度を決定するコントローラと
を含む、請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
前記コントローラは前記処理システムを含む、請求項２７に記載の装置。
【請求項２９】
前記処理システムは前記コントローラを含む、請求項２７に記載の装置。
【請求項３０】
前記装置は、請求項１乃至２６のいずれか１項の方法を行うためのものである、請求項２７乃至２９のいずれか１項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被検者に行われるインピーダンス測定の分析で使用する方法および装置に関し、より具体的には組織状態を示す組織指標（ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒ）を決定する方法および装置に関し、一実施例において組織線維化の有無またはその程度を診断するために使用できる。
【背景技術】
【０００２】
本明細書においていかなる先行文献（もしくはそれから導かれる情報）または周知であるいかなる事項への言及も、先行文献（もしくはそれから導かれる情報）または周知の事項が、本明細書が関わる努力傾注分野において、一般常識の一部をなすという承認もしくは容認または何らかの形の示唆として解釈されず、また解釈されるべきではない。
【０００３】
体液レベル（ｆｌｕｉｄ  ｌｅｖｅｌ）など、被検者に関する生物学的パラメータを決定する１つの既存の手法は、生体電気インピーダンスの使用を伴う。これは皮膚表面に置かれる一連の電極を使用して、被検者の身体の電気インピーダンスの測定を伴う。身体の表面の電気インピーダンスの変化を利用して、心周期もしくは浮腫に関連する体液レベルの変化、または体質に影響する他の状態などのパラメータを決定する。
【０００４】
リンパ浮腫は、リンパの輸送能力の低下および／または正常なリンパの負荷の存在下での組織のタンパク質分解能力の低下の結果、組織の過剰なタンパク質および浮腫を特徴とする状態である。後天的または二次性のリンパ浮腫は、リンパ管の損傷または閉塞に起因する。最もよく誘因となる事象は、手術および放射線療法、もしくはその一方である。しかし、リンパ浮腫の発症は予測できず、その原因から数日以内に発現することもあれば、またはその原因から数年間経ったある時点で発現することもある。
【０００５】
組織線維化とは、組織を硬化させ、そのためこれら組織を通る体液の流れが減少する過剰な線維性結合組織の形成または発達である。組織線維化は、タンパク質の豊富なリンパ液が十分に排出できずに患部組織内に停滞することによる組織の膨腫の結果としてリンパ浮腫を伴うことが多い。線維化に罹患した組織は一般に柔らかく、凹みやすいので、組織線維化は検査、触診、ならびに腫れおよび機能の診察の組み合わせにより診断することが多い。しかし当該診察は主観的であり、不正確な診断につながる可能性がある。
【０００６】
特許文献１は、単一の低周波数の交流電流で同じ被検者の２カ所の異なる解剖学的領域で生体電気インピーダンスを測定することによる、浮腫の検出方法を記述している。２つの測定値を分析して、正規母集団から得られたデータと比較することによって、組織浮腫の存在の兆候を得る。
【０００７】
特許文献２は、被検者の組織浮腫を検出する方法を記述している。この方法は第１および第２の身体部分について測定したインピーダンスを決定することを含む。さらに、各身体部分について細胞内液に対する細胞外液の比を示す指標を計算し、これを使用して第１および第２の身体部分の指標に基づいた指数比を決定する。指数比をさらに使用して、例えば、指数比を基準もしくは以前に決定した指数比と比較することによって、組織浮腫の有無または程度を決定できる。
【０００８】
特許文献３は、被検者に行うインピーダンス測定の分析に使用する方法を記述しており、この方法は、処理システムにおいて、被検者の少なくとも１つの部分のインピーダンスを表す少なくとも１つのインピーダンス値を決定すること、少なくとも１つのインピーダンス値および基準を使用して被検者のパラメータを示す指標を決定すること、指標の表現を表示することを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第００／７９２５５号
【特許文献２】国際公開第２００５／１２２８８８号
【特許文献３】国際公開第２００８／１３８６０２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、既存の構成の１以上の欠点を実質的に克服する、または少なくとも改善することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の広範な形態において、本発明は、被検者に行われるインピーダンス測定の分析で使用するための方法を提供しようとするものであり、方法は、処理システムにおいて、
ａ）少なくとも１つの周波数で、被検者の部分のインピーダンスを表す少なくとも１つのインピーダンス値を決定すること、
ｂ）少なくとも１つのインピーダンス値を使用して、組織インピーダンスパラメータ値を決定すること、
ｃ）少なくとも一部は組織インピーダンスパラメータ値に基づいて、組織指標を決定すること、
を含む。
【００１２】
典型的には、組織インピーダンスパラメータ値は、特性周波数でのインピーダンスを示す。
典型的には、方法は、
ａ）少なくとも１つのインピーダンス値を使用して、体液レベルインピーダンスパラメータ値を決定すること、
ｂ）少なくとも１つの体液レベルインピーダンス値を使用して、体液レベル指標を決定すること、
を含む。
【００１３】
典型的には、少なくとも１つの体液レベルインピーダンスパラメータ値は、ゼロ周波数でのインピーダンスを示す。
典型的には、方法は、処理システムにおいて、
ａ）組織インピーダンスパラメータ値および体液レベルインピーダンスパラメータ値のうちの少なくとも１つである第１および第２のインピーダンスパラメータ値を決定すること、
ｂ）第１および第２のインピーダンスパラメータ値を使用して、組織指標および体液レベル指標のうちの少なくとも１つを決定すること、
を含む。
【００１４】
典型的には、第１および第２のインピーダンスパラメータ値は、それぞれ第１および第２の身体部分について決定される。
典型的には、第１および第２の身体部分は、罹患したおよび罹患していない身体部分である。
【００１５】
典型的には、第１および第２のインピーダンスパラメータ値のうちの少なくとも１つは、予測インピーダンスパラメータ値である。
典型的には、予測インピーダンスパラメータ値は、基準正規母集団から導いた少なくとも１つの基準インピーダンスパラメータ値を使用して決定される。
【００１６】
典型的には、基準正規母集団は、
ａ）身体部分の優位性
ｂ）身体部分の種類の違い
ｃ）人種
ｄ）年齢
ｅ）性別
ｆ）体重、および
ｇ）身長
のうちの少なくとも１つに基づいて選択される。
【００１７】
典型的には、方法は、
ａ）第１インピーダンスパラメータ値と第２インピーダンスパラメータ値の比を決定すること、
ｂ）比を使用して、組織指標および体液レベル指標のうちの少なくとも１つを決定すること、
を含む。
【００１８】
典型的には、方法は、処理システムにおいて、次の式
【００１９】
【数１】
2013533031.tif 000003
を使用して、組織指標および体液レベル指標のうちの少なくとも１つを決定することを含み、
上記式において、Ｉｎｄは、指標であり、
ＩＲは、比であり、
μは、基準母集団の比の平均であり、
３σは、基準母集団の３標準偏差であり、
ｓｆは、倍率である。
【００２０】
典型的には、方法は、処理システムにおいて、組織指標を決定するために、次の式
【００２１】
【数２】
2013533031.tif 000004
を使用してインピーダンス比を決定する方法を含み、
上記式において、ＩＲは、インピーダンス比であり、
Ｘｃｕｌは、第１組織インピーダンスパラメータ値であり、
Ｘｃａｌは、第２組織インピーダンスパラメータ値である。
【００２２】
典型的には、方法は、処理システムにおいて、体液レベル指標を決定するために、次の式
【００２３】
【数３】
2013533031.tif 000005
を使用してインピーダンス比を決定することを含み、
上記式において、ＩＲは、インピーダンス比であり、
Ｒ０ｕｌは、第１体液レベルインピーダンスパラメータ値であり、
Ｒ０ａｌは、第２体液レベルインピーダンスパラメータ値である。
【００２４】
典型的には、倍率は、組織線維化の有無および浮腫の有無のうちの少なくとも１つを示す閾値が整数値になるように選択される。
典型的には、組織指標は、組織線維化の有無または程度を少なくとも部分的に示す。
【００２５】
典型的には、方法は、組織指標および体液レベル指標のうちの少なくとも１つの表現（ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）を表示することを含む。
典型的には、方法は、処理システムにおいて、１以上のインピーダンス測定を行わせることを含む。
【００２６】
典型的には、方法は、処理システムにおいて、
ａ）少なくとも１つの励起信号を被検者に印加させること、
ｂ）被検者で測定される少なくとも１つの信号を決定すること、
ｃ）励起信号および被検者で測定される信号の示度（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）を使用して、少なくとも１つのインピーダンス値を決定すること、
を含む。
【００２７】
典型的には、方法は、処理システムにおいて、
ａ）信号発生器を制御することによって、少なくとも１つの励起信号を被検者に印加させること、
ｂ）センサを使用して、被検者で測定される少なくとも１つの信号を決定すること、
を含む。
【００２８】
典型的には、方法は、組織指標および体液レベル指標のうちの少なくとも１つを使用して、組織線維化の有無または程度を診断することを含む。
典型的には、方法は、単一の測定周波数で測定したインピーダンス値からインピーダンスパラメータ値を決定することを含む。
【００２９】
典型的には、組織インピーダンスパラメータ値について、測定周波数は、
ｉ）中間周波数、および
ｉｉ）５０〜８０ｋＨｚ
のうちの少なくとも１つである。
【００３０】
典型的には、体液インピーダンスパラメータ値について、測定周波数は、
ｉ）低周波数、および
ｉｉ）５０ｋＨｚ未満
のうちの少なくとも１つである。
【００３１】
典型的には、方法は、
ａ）複数の測定周波数のそれぞれにおける少なくとも１つのインピーダンス測定値を含む、複数のインピーダンス測定値を決定すること、
ｂ）複数のインピーダンス測定値を使用して、インピーダンスパラメータ値を決定すること、
を含む。
【００３２】
第２の広範な形態において、本発明は、被検者に行われるインピーダンス測定値の分析で使用するための装置を提供しようとするものであり、装置は、
ａ）少なくとも１つの周波数で、被検者のある部分のインピーダンスを表す少なくとも１つのインピーダンス値を決定し、
ｂ）少なくとも１つのインピーダンス値を使用して、組織インピーダンスパラメータ値を決定し、および
ｃ）組織インピーダンスパラメータ値に少なくとも部分的に基づいて、組織指標を決定する、
ための処理システムを含む。
【００３３】
典型的には、装置は、
ａ）第１電極セットを使用して、被検者に１以上の電気信号を印加する信号発生器と、
ｂ）被検者に印加される第２電極セットに発生する電気信号を測定するセンサと、
ｃ）ｉ）信号発生器を制御し、および
ｉｉ）測定した電気信号の示度を決定する、
ためのコントローラと、
を含む。
【００３４】
典型的には、コントローラは処理システムを含む。
典型的には、処理システムはコントローラを含む。
本発明の広範な形態は合わせて使用できることは、認識されるであろう。
【００３５】
ここで、本発明の実施例を添付の図面を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】インピーダンス決定装置の実施例の模式図である。
【図２】組織指標を決定するプロセスの実施例のフローチャートである。
【図３Ａ】生体組織の理論的等価回路の実施例の模式図である。
【図３Ｂ】ヴェッセルプロットとして知られるインピーダンスの軌跡の実施例である。
【図３Ｃ】リンパ浮腫の発症中の組織指標と体液レベル指標との関係を示す実施例のグラフである。
【図３Ｄ】リンパ浮腫の治療中の組織指標と体液レベル指標との関係を示す実施例のグラフである。
【図４】組織線維化を診断するための指標を決定するプロセスの実施例のフローチャートである。
【図５Ａ】肢インピーダンスの測定に使用するための電極位置の実施例の図である。
【図５Ｂ】肢インピーダンスの測定に使用するための電極位置の実施例の図である。
【図５Ｃ】肢インピーダンスの測定で使用するための電極位置の実施例の模式図である。
【図５Ｄ】肢インピーダンスの測定で使用するための電極位置の実施例の模式図である。
【図６Ａ】指標の表現の第１実施例の模式図である。
【図６Ｂ】指標の表現の第１実施例の模式図である。
【図６Ｃ】指標の表現の第１実施例の模式図である。
【図７Ａ】組織線維化のステージが異なる複数の被検者の脚の触診スコアと組織指標値との関係を示す実施例のグラフである。
【図７Ｂ】組織線維化のステージが異なる複数の被検者の腕の触診スコアと組織指標値との関係を示す実施例のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
ここで、被検者の生体電気インピーダンスの分析の実施に適する装置の実施例を、図１を参照しながら説明する。
図示するように、装置は、処理システム１０２を含む測定機器１００を含み、処理システム１０２は、第１リード線１２３Ａ，１２３Ｂを介してそれぞれ１以上の信号発生器１１７Ａ，１１７Ｂに接続され、および第２リード線１２５Ａ，１２５Ｂを介してそれぞれ１以上のセンサ１１８Ａ，１１８Ｂに接続されている。接続はマルチプレクサなどのスイッチングデバイスを経由してもよいが、これは必須ではない。
【００３８】
使用時、信号発生器１１７Ａ，１１７Ｂは２つの第１電極１１３Ａ，１１３Ｂに連結され、そのため信号を被検者Ｓに印加できる駆動電極として作用し、一方で１以上のセンサ１１８Ａ，１１８Ｂは第２電極１１５Ａ，１１５Ｂに連結され、被検者Ｓからの信号を感知できるセンス電極として作用する。
【００３９】
信号発生器１１７Ａ，１１７Ｂおよびセンサ１１８Ａ，１１８Ｂは、処理システム１０２と電極１１３Ａ，１１３Ｂ，１１５Ａ，１１５Ｂとの間のどの位置に設けてもよく、測定機器１００に組み込んでもよい。しかし、一実施例では、信号発生器１１７Ａ，１１７Ｂおよびセンサ１１８Ａ，１１８Ｂは電極システムまたは被検者Ｓの近くに設けられる他のユニットに組み込まれ、リード線１２３Ａ，１２３Ｂ，１２５Ａ，１２５Ｂが信号発生器１１７Ａ，１１７Ｂおよびセンサ１１８Ａ，１１８Ｂを処理システム１０２に接続する。
【００４０】
上記に説明したシステムは従来の４端子インピーダンス測定を行うために使用される２チャンネルデバイスであり、各チャンネルはそれぞれ添え字Ａ，Ｂで表されることが認識されるであろう。２チャンネルデバイスの使用は、単なる例示のためであり、代わりに多チャンネルデバイスを使用して、電極を取り付け直さなくても複数の身体部分（ｓｅｇｍｅｎｔ）を測定することができる。このようなデバイスの例は、同時係属中の特許出願国際公開第２００９０５９３５１号に記述されている。
【００４１】
有線、無線またはネットワーク接続を介して、測定機器１００を、外部データベースもしくはコンピュータシステム、バーコードスキャナ、または同様な他の機器などの１以上の周辺機器１０４に連結するために、任意の外部インターフェース１０３を使用することができる。処理システム１０２は、典型的には、Ｉ／Ｏデバイス１０５も含み、これはタッチスクリーン、キーパッドおよびディスプレイ、または同様な他のものなどあらゆる適した形態としてもよい。
【００４２】
使用時、処理システム１０２は制御信号を発生するようになされており、制御信号は信号発生器１１７Ａ，１１７Ｂに、第１電極１１３Ａ，１１３Ｂを介して被検者Ｓに印加できる適切な波形の電圧信号または電流信号などの１以上の交流信号を発生させる。それからセンサ１１８Ａ，１１８Ｂは、第２電極１１５Ａ，１１５Ｂを使用して、被検者Ｓに発生する電圧または被検者Ｓに流れる電流を決定して、適切な信号を処理システム１０２に伝送する。
【００４３】
したがって、処理システム１０２は、適切な制御信号を発生し、測定した信号を少なくとも部分的に解釈することによって被検者の生体電気インピーダンスを決定し、任意で相対的な体液レベル、または浮腫、リンパ浮腫、身体組成の尺度、心機能、もしくは他の同様なものなど、状態の有無もしくは程度などの他の情報を決定するのに適すればどのような形態の処理システムであってもよいことは認識されるであろう。
【００４４】
そのため、処理システム１０２は、ラップトップ、デスクトップ、ＰＤＡ、スマートフォンまたは同様な他のものなど、適切にプログラミングされたコンピュータシステムであってもよい。代わりに、処理システム１０２はＦＰＧＡ（Ｆｉｅｌｄ  Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  Ｇａｔｅ  Ａｒｒａｙ：フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ）などの専用ハードウェア、もしくはプログラミングされたコンピュータシステムと専用ハードウェアとの組み合わせ、または同様な他のものなどから形成されてもよい。
【００４５】
使用時、第１電極１１３Ａ，１１３Ｂは、１以上の信号が被検者Ｓに投入されるように被検者に配置する。第１電極の位置は、検査する被検者Ｓの部分によって変わる。そのため、例えば、第１電極１１３Ａ，１１３Ｂは、胸腔のインピーダンスを決定できるように、被検者Ｓの胸部および頸部に配置することができる。代わりに、被検者の手首および足首に電極を配置すると、四肢および全身、もしくはその一方のインピーダンスを決定できる。
【００４６】
電極が配置されると、１以上の交流信号が第１リード線１２３Ａ，１２３Ｂおよび第１電極１１３Ａ，１１３Ｂを介して被検者Ｓに印加される。交流信号の性質は、測定機器の性質およびその後に行う分析に応じて変わる。
【００４７】
例えば、システムは生体インピーダンス分析（ＢＩＡ：Ｂｉｏｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を使用することができ、単一の低周波数信号を被検者Ｓに投入して、測定したインピーダンスを生物学的パラメータの決定に直接使用する。一実施例では、印加する信号は、１００ｋＨｚ未満、より典型的には５０ｋＨｚ未満、さらに好ましくは１０ｋＨｚ未満など、比較的低い周波数をもつ。この場合、当該低周波数信号はゼロ印加周波数でのインピーダンスの推定値として使用することができ、一般にインピーダンスパラメータ値Ｒ０と呼ばれ、さらに細胞外液レベルを示す。
【００４８】
代わりに、印加信号は、２００ｋＨｚ超、より典型的には５００ｋＨｚ超または１０００ｋＨｚ超など、比較的高い周波数をもつことができる。この場合、当該高周波数信号は無限印加周波数でのインピーダンスの推定値として使用でき、一般にインピーダンスパラメータ値Ｒ∞と呼ばれ、さらに以下詳細に説明するように細胞外液レベルと細胞内液レベルとの組み合わせを示す。
【００４９】
代わりにおよび追加、もしくはその一方で、システムは生体インピーダンス分光法（ＢＩＳ：Ｂｉｏｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を使用することができ、インピーダンス測定を超低周波数（４ｋＨｚ）から高周波数（１０００ｋＨｚ）までの複数の周波数のそれぞれで行い、この範囲内の２５６以上もの異なる周波数を使用することができる。当該測定は、好適な実施態様に応じて、複数の周波数の重畳である信号を同時に印加するか、または周波数の異なる複数の交流信号を順次印加して行うことができる。印加信号の周波数または周波数範囲は、行われる分析に応じて変えてもよい。
【００５０】
インピーダンス測定を複数の周波数で行う場合、これを使用して、ゼロ、特性周波数および無限周波数のインピーダンスに対応するＲ０，Ｚｃ，Ｒ∞の値など、１以上のインピーダンスパラメータ値を導き出すことができる。これらはさらに、以下より詳しく説明するように、細胞内液レベルおよび細胞外液レベルの両方に関する情報を決定するために使用することができる。
【００５１】
さらなる代替例は、多周波数生体インピーダンス分析（ＭＦＢＩＡ：Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｂｉｏｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を使用するシステムであり、各々が個別の周波数を有する複数の信号を被検者Ｓに投入し、測定したインピーダンスを体液レベルの評価に使用する。一実施例では、４つの周波数を使用することができ、各周波数で得られるインピーダンス測定値を使用して、例えば、以下より詳しく説明するように、測定したインピーダンス値をコールモデルに適合させることにより、インピーダンスパラメータ値を導き出す。代わりに、各周波数におけるインピーダンス測定値を個別に、または組み合わせて、使用してもよい。
【００５２】
このように、測定機器１００は、好適な実施態様に応じて、単一の周波数で交流信号を印加し、複数の周波数で同時に交流信号を印加し、または異なる周波数で順次複数の交流信号を印加してもよい。印加信号の周波数または周波数範囲は、行われる分析に応じて変えてもよい。
【００５３】
一実施例では、印加信号は電圧発生器によって発生され、電圧発生器は交流電圧を被検者Ｓに印加するが、代わりに電流信号を印加してもよい。一実施例では、電圧源は典型的には対称に配置され、信号発生器１１７Ａ，１１７Ｂのそれぞれを独立して制御可能にして、被検者に発生する信号電圧を変化させる。
【００５４】
第２電極１１５Ａ，１１５Ｂの間の電圧差および電流、もしくはその一方を測定する。一実施例では、電圧は差動で測定し、つまり各センサ１１８Ａ，１１８Ｂを各第２電極１１５Ａ，１１５Ｂでの電圧を測定するために使用するので、シングルエンドシステムに比べて電圧の半分を測定するだけでよい。
【００５５】
得られる信号および測定される信号は、ＥＣＧ（心電図）、印加信号が発生する電圧、および環境的な電磁妨害により生じる他の信号など、人体により発生する電圧の重畳となる。したがって、不要な成分を除去するために、フィルタリングまたは他の適した分析を採用してもよい。
【００５６】
得られる信号は、典型的には復調して、印加周波数におけるシステムのインピーダンスを求める。１つの適した重畳周波数の復調方法は、高速フーリエ変換（ＦＦＴ：Ｆａｓｔ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ）アルゴリズムを使用して、時間ドメインデータを周波数ドメインデータに変換することである。これは典型的には、印加電流信号が印加周波数の重畳である場合に使用される。測定信号のウィンドウイングを必要としない別の技法は、スライディングウィンドウＦＦＴである。
【００５７】
印加電流信号が異なる周波数の掃引から形成されている場合、信号処理技法を使用するのがより一般的であり、例えば、測定信号に信号発生器から導き出す基準正弦波および余弦波、または測定した正弦波および余弦波を乗算して、複数のサイクル全体にわたって積分する。このプロセスは、直交復調または同期検波としても知られており、非相関信号または非同期信号をすべて除去し、ランダムノイズを大幅に減少する。
【００５８】
他の適したデジタルおよびアナログ復調技法は、当業者には周知であろう。
ＢＩＳの場合、インピーダンス測定値またはアドミタンス測定値は、記録される電圧と被検者を流れる電流を比較することによって、各周波数における信号から決定される。さらに、復調アルゴリズムは各周波数における振幅および位相信号を生成することができ、各周波数におけるインピーダンス値を決定することができる。
【００５９】
上記に説明したプロセスの一部として、第２電極１１５Ａ，１１５Ｂ間の距離を測定して、記録してもよい。同様に、身長、体重、年齢、性別、健康状態、介入、および介入を行った日時など、被検者に関する他のパラメータも記録してもよい。現在の投薬治療などの他の情報も記録してもよい。さらにこれは、浮腫の有無もしくは程度の決定を可能にするため、身体組成を評価するため、または同様な他のもののために、インピーダンス測定値の詳細な分析を行うときに使用することができる。
【００６０】
インピーダンスの測定の精度は、複数の外部要因に左右される可能性がある。これらには、例えば、被検者と周囲の環境との間、リード線と被検者、電極、または他の同様なものとの間の静電結合の影響を含むことができ、これはリード線の構造、リード線の構成、被検者の姿勢、または同様な他のものなどの要因によって変わるであろう。加えて、典型的には、電極表面と皮膚との間の電気接続のインピーダンス（「電極インピーダンス」として知られる）の変動があり、これは皮膚の水分レベル、メラトニンレベル、または同様な他のものなどの要因に左右される可能性がある。別の誤差の要因は、リード線内の異なる電気導体間、またはリード線自体の間の誘導結合の存在である。
【００６１】
当該外部要因は、測定プロセスおよびその後の分析を不正確にする可能性があり、したがって、測定プロセスに対する外部要因の影響を低減できれば望ましい。
起こる可能性のある不正確の一形態は、非対称の被検者に発生する電圧により生じ、「不平衡」と呼ばれる状況である。このような状況は被検者の身体の中心に著しい信号電圧がかかることになり、さらにその結果被検者の胴と被検者に当てられるサポート面との間の寄生キャパシタンスから迷走電流を生じる。
【００６２】
被検者に発生する電圧が被検者の実効的な中心に対して対称ではない場合の不平衡の存在は、「コモンモード」信号を引き起こし、これは事実上、被検者のインピーダンスに関係しない被検者Ｓにおける信号の尺度（ｍｅａｓｕｒｅ）である。
【００６３】
そのため、この影響を軽減するのを助けるために、被検者の身体中心に対して対称的な電圧を生じさせる信号を被検者Ｓに印加するのが望ましい。その結果、測定装置の基準電圧に等しい被検者Ｓ内の基準電圧は、電極の配置に対して考えると、被検者の実効身体中心に近くなる。測定機器の基準電圧は典型的には接地されるため、これにより被検者Ｓの身体中心は可能な限り接地に近づくことになり、被検者の胴からの信号の大きさ全体が最小化されて、それにより迷走電流が最小化される。
【００６４】
一実施例では、センス電極に対して対称的な電圧は、駆動電極１１３Ａ，１１３Ｂのそれぞれに対称電圧を印加する差動双方向電圧駆動方式などの対称電圧源を使用することによって実現できる。しかし、これは、２つの駆動電極１１３Ａ，１１３Ｂの接触インピーダンスが整合しない場合、または実際の環境においては一般的である被検者Ｓのインピーダンスが被検者Ｓの長さに沿って変化する場合には、必ずしも有効ではない。
【００６５】
一実施例では、装置は、駆動電極１１３Ａ，１１３Ｂのそれぞれに印加する差動電圧駆動信号を調整して、異なる電極インピーダンスを補償し、それによって被検者Ｓに発生する電圧の望ましい対称性を取り戻すことによってこれを克服する。このプロセスを本明細書では平衡化と呼び、一実施例では、コモンモード信号の大きさを低減するのに役立ち、そのため被検者に関連する寄生キャパシタンスにより生じる電流損失を低減する。
【００６６】
不平衡の程度、そのため必要な平衡化の量は、センス電極１１５Ａ，１１５Ｂでの信号をモニタリングすることによって決定でき、さらにこれら信号を使用して駆動電極１１３Ａ，１１３Ｂを介して被検者に印加する信号を制御する。特に、不平衡の程度は、センス電極１１５Ａ，１１５Ｂで検出される電圧から付加的な電圧を決定することによって計算できる。
【００６７】
一実施例のプロセスでは、センス電極１１５Ａ，１１５Ｂの各々で感知される電圧を使用して第１電圧を計算するが、これは測定した電圧を組み合わせるまたは加算することによって実現される。このように、第１電圧は、差動増幅器を使用して決定できる付加的な電圧（一般にコモンモード電圧または信号と呼ばれる）とすることができる。
【００６８】
この点に関し、差動増幅器は、典型的には、２つの感知した電圧信号Ｖａ，Ｖｂを組み合わせて第２電圧を決定するために使用され、これは一実施例では被検者Ｓの測定対象点に発生する電圧差Ｖａ−Ｖｂである。電圧差は被検者に流れる電流の流れの測定と組み合わせて使用して、インピーダンス値を導き出す。
【００６９】
しかし、差動増幅器は、典型的には「コモンモード」信号（Ｖａ＋Ｖｂ）／２も供給し、これはコモンモード信号の尺度である。
差動増幅器はコモンモード除去能力を含むが、これは一般的には限定された効果しかなく、典型的にはより高い周波数では効果が低下するので、大きなコモンモード信号は差動信号に重畳される誤差信号を生むだろう。
【００７０】
コモンモード信号により生じる誤差は、各感知チャンネルの校正によって最小限に抑えることができる。差動増幅器の両方の入力がゲインおよび位相の特性で完璧に整合し、信号の振幅が線形に挙動する理想的な場合、コモンモード誤差はゼロになるだろう。一実施例では、差動増幅器の２つの感知チャンネルを差動処理の前にデジタル化する。そのため、校正係数を各チャンネルに独立して印加して、特性を高精度に整合させることにより、低いコモンモード誤差を実現するのが簡単である。
【００７１】
したがって、コモンモード信号を決定することにより、印加電圧信号を、例えば、印加信号の相対的な大きさおよび位相、もしくはその一方を調整して調整し、それによりコモンモード信号を最小限に抑え、不平衡を実質的になくすことができる。このプロセスの一例は、同時係属中の特許出願国際公開第２００９０５９３５１号に詳しく記述されている。
【００７２】
ここで、インピーダンス測定値を分析するときの装置の動作の実施例を、図２を参照しながら説明する。
一実施例では、処理システム１０２は電流信号を被検者Ｓに印加させ、被検者Ｓに発生する誘導電圧を測定し、測定電圧および印加電流を表す信号を分析のために処理システム１０２に戻す。
【００７３】
プロセスを組織指標の決定に使用しようとする場合、これは典型的には被検者Ｓの少なくとも組織線維化を受けやすいと思われる部分に対して行われ、被検者の別の健康な部分についても繰り返してもよい。このように、例えば、肢に組織線維化が疑われる場合、これは典型的には患肢または「リスクのある」肢（以下、一般に「患」肢という）、および組織線維化の「リスクのない」と思われる肢（以下、一般に「健」肢という）に行われる。
【００７４】
電流および電圧信号の印加は、指標を導き出す分析を行うときに使用される個別の処理システムで制御してもよく、また１台の処理システムの使用は単なる例示のためであることは認識されるであろう。
【００７５】
ステップ２００で、測定した電圧信号および電流信号を処理システム１０２で使用して、少なくとも１つの周波数で、被検者のある部分のインピーダンスを表す少なくとも１つのインピーダンス値を決定する。一実施例では、これは健肢のインピーダンスを表す第１インピーダンス値と、患肢のインピーダンスを表す第２インピーダンス値とを含む。
【００７６】
ステップ２１０で、少なくとも１つのインピーダンス値を処理システム１０２で使用して、組織インピーダンスパラメータ値を決定する。組織インピーダンスパラメータ値の性質は変わることがあるが、一般にはこれはインピーダンスＺｃが特性周波数における抵抗値およびリアクタンス値Ｒｃ，Ｘｃの合計である場合、特性周波数ｆｃでの理論的なインピーダンスＺｃを表す。
【００７７】
この点に関し、図３Ａは、生体組織の電気挙動を効果的にモデル化する等価回路の実施例である。等価回路は、それぞれ細胞外液と細胞内液を流れる電流の流れを表す２つの分岐を有する。生体インピーダンスの細胞外液成分は細胞外抵抗Ｒｅによって表される一方、細胞内液成分は細胞内抵抗Ｒｉおよび細胞膜を表すキャパシタンスＣによって表される。
【００７８】
交流電流（ＡＣ）のインピーダンスの細胞外成分と細胞内成分との相対的な大きさは周波数に依存する。ゼロ周波数では、コンデンサは完全な絶縁体として作用し、すべての電流は細胞外液を流れるため、ゼロ周波数での抵抗Ｒ０は、細胞外抵抗Ｒｅに等しい。無限周波数では、コンデンサは完全な導体として作用し、電流は並列抵抗の組み合わせを通過する。無限周波数での抵抗Ｒ∞は、以下の式によって求められる。
【００７９】
【数４】
2013533031.tif 000006
したがって、ω＝２π×周波数のとき、角周波数ωにおける図３Ａの等価回路のインピーダンスは、以下の式によって求められる。
【００８０】
【数５】
2013533031.tif 000007
上記式において、Ｒ∞＝無限印加周波数でのインピーダンス
Ｒ０＝ゼロ印加周波数でのインピーダンス＝Ｒｅ
τは、容量性回路の時定数である。
【００８１】
しかし、上記は細胞膜が不完全なコンデンサであるという事実を考慮していない理想的な状況を表す。これを考慮すると、以下の修正されたモデルが導かれる。
【００８２】
【数６】
2013533031.tif 000008
上記式において、αは０と１との間の値を有し、理想的なモデルからの実際のシステムの偏差の指標として考えることができる。
【００８３】
典型的な多周波数インピーダンス応答の実施例を、図３Ｂに示す。周波数が増加すると、リアクタンスは特性周波数のピークまで増え、それから抵抗が低下し続けるにつれて減少する。この結果は、図示するように円の中心がｘ軸の下にくる円の軌跡になる。
【００８４】
リアクタンスＸｃｅｎｔｅｒは円の中心におけるリアクタンスＸであり、軸の下の円の軌跡の俯角の直接尺度である。これは軌跡の半径からの減算による特性周波数におけるリアクタンス（Ｘｃ）と密接に関係する。特性周波数では、細胞内液と細胞外液を流れる電流の流れの比は、細胞内と細胞外の抵抗の比の関数として決定されるので、細胞膜のキャパシタンスとは独立している。円の中心のリアクタンスは特性インピーダンスＺｃに正比例するので、この値も細胞内液および細胞外液に比例する。
【００８５】
インピーダンスパラメータの値Ｘｃ，Ｒ０，Ｒ∞，Ｚｃまたはαは、以下などによる複数の方法のうちのいずれかで決定してもよい。
・選択したそれぞれの周波数で行われたインピーダンス測定値に基づいて値を推定する。
【００８６】
・異なる周波数で決定されるインピーダンス値に基づいて連立方程式を解く。
・反復数学技法を使用する。
・図３Ｂに図示するものと同様な「ヴェッセル（Ｗｅｓｓｅｌ）プロット」から外挿する。
【００８７】
・多項式関数の使用など、関数あてはめ技法を行う。
例えば、ヴェッセルプロットはＢＩＳ（Ｂｉｏｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ：生体インピーダンス分光法）生体インピーダンス分光法（ＢＩＳ：Ｂｉｏｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）機器でよく使用され、４ｋＨｚから１０００ｋＨｚまでなどの周波数範囲にわたり、この範囲内の異なる２５６以上の周波数を使用して複数の測定を行う。さらに回帰手順を使用して、測定データを理論的な半円軌跡にあてはめると、Ｘｃ，Ｒ０，Ｒ∞，Ｚｃまたはαの値の計算をすることができる。
【００８８】
このような回帰分析は計算費用が高く、典型的にはより大型のまたはより高価なデバイスを必要とする。回帰分析は複数のデータポイントも必要とし、このために測定プロセスは多大な時間を要するものとなることがある。
【００８９】
代わりに、３つの測定ポイントのみが必要な円の技法を使用することができる。この技法は、円上のポイント間の幾何学的な関係を表す３つの連立方程式を解いて、円を定義する３つのパラメータとして半径（ｒ）および円の中心座標（ｉ，ｊ）の計算をさせる。これら円のパラメータから、Ｘｃ，Ｒ０，Ｒ∞，Ｚｃまたはαは幾何学の第一原理から容易に計算できる。
【００９０】
この円の技法は、回帰分析を行う場合よりも、Ｘｃ，Ｒ０，Ｒ∞，Ｚｃまたはαの値を、計算費用の安い方法で導き出すことができ、必要なデータポイント数が減るため、より迅速な測定プロセスとなる。
【００９１】
連立方程式を使用する潜在的な欠点の１つは、インピーダンス測定値の１つが何らかの理由で不正確な場合、Ｘｃ，Ｒ０，Ｒ∞，Ｚｃまたはαの計算値のずれが大きくなる可能性があることである。したがって、一実施例では、インピーダンス測定は３つより多くの周波数で行い、３つの周波数でのインピーダンス測定値のあらゆる可能な組み合わせに対して円パラメータを計算する。コールモデルへのデータの適合度の尺度として、標準偏差とともに平均を提供することができる。測定値の１つが不正確な場合、これは平均値から最も離れた測定値、または標準偏差の設定数よりも平均値から外れた測定値など、１以上の外れ値の測定値を除外し、平均値を再計算させ、それによってより正確な値を出すことによって考慮できる。
【００９２】
このプロセスは、４つまたは５つの測定値など、追加の測定値で使用するが、これは典型的にはＢＩＳ測定プロトコルを使用して行う２５６以上の周波数よりもまだかなり少なく、測定プロセスをより迅速に行うことができる。
【００９３】
一実施例では、使用する周波数は０ｋＨｚから１０００ｋＨｚの範囲であり、あらゆる適した測定周波数を使用できるが、ある特定の実施例では、４つの測定値は２５ｋＨｚ，５０ｋＨｚ，１００ｋＨｚおよび２００ｋＨｚの周波数で記録する。
【００９４】
Ｘｃ，Ｒ０，Ｒ∞，Ｚｃまたはαなどのインピーダンスパラメータ値を決定するさらに別の代替例は、単一周波数でインピーダンス測定を行い、これをパラメータ値の推定値として使用することである。この場合、単一の低周波数（典型的には、５０ｋＨｚ未満）で行われる測定をＲ０を推定するために使用でき、単一の高周波数（典型的には、１００ｋＨｚ超）で行われる測定をＲ∞を推定するために使用できる一方、単一の中間周波数（典型的には、５０〜８０ｋＨｚ）で行われる測定をＸｃを推定するために使用できる。
【００９５】
上記に説明した等価回路は抵抗率を定数値としてモデル化し、そのため被検者のインピーダンス応答を正確には反映しておらず、特に被検者の血流内の赤血球の向きの変化、または他の緩和効果を正確にモデル化していない。人体の導電率をよりうまくモデル化するために、代わりに改良されたＣＰＥベースのモデルを使用してもよい。
【００９６】
いかなる場合も、Ｒ０，Ｚｃ，Ｒ∞およびＸｃなどのパラメータ値の決定に適していれば、どの手法を使用してもよいことは認識されるであろう。
ステップ２２０で、ＺｃまたはＸｃなどのインピーダンスパラメータ値の値に基づくことのできる組織インピーダンスパラメータ値は、組織指標を決定するために使用できる。一実施例では、組織指標は基準に依存する数値の形態であり、組織線維化などの状態の有無または程度を決定するために使用できる。
【００９７】
任意で、ステップ２３０で、１以上のインピーダンス値を処理システム１０２で使用して、体液レベルインピーダンス値を決定し、ここでもこれは罹患したおよび罹患していない身体部分について行ってもよい。体液レベルインピーダンスパラメータ値の性質は変わることがあるが、一般に、これは少なくとも細胞外液レベルを示すものであり、そのためゼロ周波数ｆ０でのインピーダンスＲ０に基づいてもよく、ただし代わりにαを使用してもよい。
【００９８】
ステップ２４０で、体液レベルインピーダンスパラメータ値を使用して、体液レベル指標を決定することができる。一実施例では、体液レベル指標は基準に依存する数値の形態であり、これは浮腫またはリンパ浮腫などの状態の有無または程度を決定するために使用できる。
【００９９】
一実施例では、方法は、第１および第２の組織または体液レベルインピーダンスパラメータ値を決定すること、さらに第１および第２のそれぞれのインピーダンスパラメータ値を使用して組織または体液指標を決定することを含む。
【０１００】
第１および第２のインピーダンスパラメータ値は、それぞれ第１および第２の身体部分について決定できる。この実施例では、第１および第２の身体部分が罹患したおよび罹患していない身体部分である場合、これは身体部分間のインピーダンスパラメータ値の比較を可能にする。
【０１０１】
特に、罹患した身体部分が実際に組織線維化または浮腫ではない場合、組織または体液レベルのインピーダンスパラメータ値は身体部分間で似たものになり、それによって第１および第２のインピーダンスパラメータ値の差は最小となる。対して、罹患した身体部分が組織線維化または浮腫になっている場合、体液レベルは罹患していない身体部分の体液レベルとは異なり、つまり第１および第２のインピーダンスパラメータ値の間の差は大きくなる。
【０１０２】
その結果、第１および第２の身体部分間の第１および第２の組織または体液レベルのインピーダンスパラメータ値の差の大きさは、それぞれ組織線維化または浮腫の有無または程度を示すことができる。したがって、罹患したおよび罹患していない身体部分の組織または体液レベルのインピーダンスパラメータ値間の差を閾値量と比較することにより、そのためこれを使用して組織線維化および浮腫、もしくはその一方の有無または程度を決定することができる。
【０１０３】
第１および第２のインピーダンスパラメータ値は、時間が異なることを除き、同じ身体部分について決定することもでき、それによって長期分析を行える。これは経時的な組織および体液、もしくはその一方の指標の変化をモニタリングするときに特に便利であり、組織線維化およびリンパ浮腫、もしくはその一方の程度の変化を決定するために使用できることは認識されるであろう。
【０１０４】
第１および第２のインピーダンスパラメータ値を決定する場合、方法は、典型的には、第１インピーダンスパラメータ値と第２インピーダンスパラメータ値の比を決定すること、比を使用して、組織指標および体液レベル指標のうちの少なくとも１つを決定することを含む。
【０１０５】
したがって、組織指標の場合、比は以下の式（４）で求めることができるが、Ｘｃの代わりにＺｃなどの他のインピーダンスパラメータ値を使用できることは認識されるであろう。
【０１０６】
【数７】
2013533031.tif 000009
上記式において、ＩＲは、インピーダンス比であり、
Ｘｃｕｌは、第１組織インピーダンスパラメータ値であり、
Ｘｃａｌは、第２組織インピーダンスパラメータ値である。
【０１０７】
体液レベル指標の場合、比は以下の式（５）を使用して求めるが、ここでもαなどの代わりのインピーダンスパラメータを使用することもできよう。
【０１０８】
【数８】
2013533031.tif 000010
上記式において、ＩＲは、比であり、
Ｒ０ｕｌは、第１体液レベルインピーダンスパラメータ値であり、
Ｒ０ａｌは、第２体液レベルインピーダンスパラメータ値である。
【０１０９】
比は、健康な個人の基準母集団から決定される基準値、特に罹患していない母集団の平均比の値と比較できる。これを使用して、基準母集団における健康な個人の比からの被検者の比の偏差を決定することができ、これはさらにそれぞれ組織および体液レベルの指標について、組織線維化または浮腫の有無または程度を示す。
【０１１０】
一実施例では、組織指標および体液レベル指標は、以下の式（６）を使用して決定される。
【０１１１】
【数９】
2013533031.tif 000011
上記式において、Ｉｎｄは、指標であり、
ＩＲは、比であり、
μは、基準母集団の比の平均であり、
３σは、基準母集団の３標準偏差であり、
ｓｆは、倍率（ｓｃａｌｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）である。
【０１１２】
典型的には、倍率は、組織線維化の有無および浮腫の有無のうちの少なくとも１つを示す閾値が整数値になるように選択する。そのため、組織指標の場合「１０」などの値を使用して、組織線維化の有無または程度を示すことができる。
【０１１３】
あるいは、比を使用する代わりに、第１および第２のインピーダンスパラメータ値の差を決定することができ、指標および閾値が整数値または同様な他のものなどの記憶しやすい値とすることができるように倍率によってスケーリングする。これは、例えば、組織および体液レベルの指標を以下のように計算して実現できる。
【０１１４】
【数１０】
2013533031.tif 000012
健康な被検者の母集団調査から、罹患していない個人でも、四肢などの異なる身体部分間の体液レベルには固有差があることが分かっている。これには、健肢および患肢が腕や脚などの異なる肢の種類である場合に生じる差とともに、肢の肢優位性（ｄｏｍｉｎａｎｃｅ）による組織インピーダンスパラメータ値のわずかな差が含まれることがある。例えば、両肢に組織線維化が存在しない場合でも、被検者の脚の組織インピーダンスパラメータ値は、典型的には被検者の腕のものとは異なるだろう。
【０１１５】
これを考慮するために、第１および第２のインピーダンスパラメータ値のうちの１つを予測インピーダンスパラメータ値とすることができ、これは典型的には健康な個人の基準正規母集団から導き出された少なくとも１つの基準を使用して決定される。そのため、例えば、被検者の健肢のインピーダンスパラメータ値を測定するよりも、インピーダンスパラメータ値は、例えば基準母集団の罹患していない身体部分のインピーダンスパラメータ値の線形回帰によって決定される基準母集団の平均インピーダンスパラメータ値とすることができるであろう。
【０１１６】
基準正規母集団は、典型的には、以下のような多様な要因により生じる可能性のあるインピーダンス測定値のばらつきを考慮して選択される。
・身体部分の優位性
・身体部分の種類の違い
・人種
・年齢
・性別
・体重
・身長
代わりに、罹患していない身体部分の測定インピーダンスパラメータ値は、適応させる性別、肢優位性および異なる肢の種類による肢の自然のばらつきを考慮するように修正することができる。これは、罹患していない被検者の基準母集団における異なる身体部分間のインピーダンスパラメータ値の固有のばらつきを調査して、これを使用して罹患したまたは罹患していない身体部分のいずれかのインピーダンスパラメータ値を補正する補正係数を決定し、それによって自然のばらつきを考慮することによって実現できる。
【０１１７】
このように、例えば、罹患した利き腕および罹患していない腕のそれぞれについて、第１および第２の組織インピーダンスパラメータ値を決定する場合、罹患していない腕のインピーダンス値は典型的には、被検者が組織線維化であるかどうかに関係なく、優位性による罹患した腕よりも高くなるだろう。そのため、補正係数を第２インピーダンスパラメータ値に加算または乗算で適用して、組織インピーダンスパラメータ値を罹患していない腕が優位である場合に期待される値に変えることができる。これを、比を計算する前に行うことにより、得られる比の値は自然のばらつきに不当に影響されることがなくなる。
【０１１８】
上記に説明した組織インピーダンスパラメータ値は、組織線維化の有無または程度の診断に使用できる。一実施例では、これは組織指標のみを使用して行う。しかし、別の実施例では、これは体液レベル指標と組み合わせて実現され、体液レベル指標自体は浮腫および、特にリンパ浮腫の有無または程度を示す。
【０１１９】
この点に関し、図３Ｃは、リンパ浮腫の発症中の組織および体液レベルの指標の例示的な比較を示す。実際上、リンパ浮腫の発現は規則的な進行ではないことが多く、同様に組織のばらつきも典型的には非線形である。そのため実施例の進行は単なる例示的なものであり、必ずしも実際の病気の進行を表すものではない。
【０１２０】
この実施例では、リンパ浮腫が進行すると、組織指標３００および体液レベル指標３１０は、リンパ浮腫の発症前に採取したベースラインの読取値に対して上昇している。体液レベル指標３１０は組織指標３００より前に上昇し、組織線維化はリンパ浮腫の発症後に発現することを反映している。したがって、体液レベル指標３１０は、典型的には、組織指標３００が同じ閾値３２０に達する前に、リンパ浮腫の発症を表す閾値３２０に達する。この実施例では、組織および体液レベルの指標は、組織線維化およびリンパ浮腫の発症を同じ閾値３２０で表せるそれぞれの倍率でスケーリングされていることに留意されたい。しかし、これは本質的なものではなく、代わりに異なる閾値を使用することもできるであろう。
【０１２１】
治療中の組織および体液レベルの指標の変化の実施例を図３Ｄに示す。
この実施例では、被検者はリンパ浮腫に関連する体液負荷の治療をしており、それによって細胞外液は減少し、そのため体液レベル指標３１０が低下している。しかし、組織線維化はリンパ浮腫の治療後も持続する傾向があるので、組織指標３００は閾値を大幅に上回ったままである。包帯装着、キネシオテーピングおよび低出力レーザー治療などのいくつかのリンパ浮腫治療は組織線維化の軽減にある程度役立つことがあり、そのため組織指標３００の値のわずかな低下が記されていることに留意されたい。
【０１２２】
いかなる場合も、組織指標のみの変化をモニタリングすることで、組織線維化を診断できることは認識されるであろう。しかし、これに加えて、体液レベル指標を同時にモニタリングすることによって、リンパ浮腫の進行を追跡でき、さらに組織線維化の進行に関する詳細な情報を提供する。
【０１２３】
例えば、このことを使用して、早期の段階で組織線維化をさらに特定するのに役立てることができる。このように、組織線維化指標が上昇した段階ではあるが、まだ閾値にはなっていない場合、医師は体液レベル指標も考慮してもよい。体液レベル指標もベースラインと比べて上昇していれば、これはリンパ浮腫に関連する組織線維化が存在することを示すことができる。しかし、体液レベル指標が上昇していない場合、これは組織指標の上昇に別の理由があることを示しているかもしれない。
【０１２４】
いかなる場合も、組織指標を利用することで、利用しない場合に可能なよりも組織線維化を早期に検出することができ、早期の介入に役立ち、被検者にとって著しい改善された結果につなげることができる。加えて、組織および体液レベル両方の指標をモニタリングすることで、リンパ浮腫の治療の有効性を組織線維化にも向けさせることができ、必要なら追加治療を施すことができる。
【０１２５】
ここで、肢の組織線維化の組織指標を決定するためにインピーダンス測定を行うプロセスの実施例を、図４を参照しながら詳しく説明する。
この実施例では、ステップ４００で、被検者の詳細が決定され、処理システム１０２に供給される。被検者の詳細は典型的には、肢優位性などの情報、医療介入の詳細、および被検者の年齢、体重、身長、性別、人種または他の同様なものなどの被検者に関する情報が含まれるであろう。被検者の詳細は、以下詳しく説明するように、適した基準正規母集団を選択するとき、およびレポートを作成するために使用できる。
【０１２６】
被検者の詳細は、Ｉ／Ｏデバイス１０５などの適切な入力手段を介して、処理システム１０２に供給してもよいことは認識されるであろう。そのため、被検者の測定が行われるたびに、この情報は測定機器１００に入力できる。
【０１２７】
しかし、より典型的には、情報は１回入力されて、適切なデータベースまたは同様な他のものに記憶され、これは外部インターフェース１０３を介して周辺機器１０４として接続してもよい。データベースは被検者の詳細を表す被検者データとともに、過去の組織および体液レベル指標、もしくはその一方に関する情報、被検者について記録されるベースラインのインピーダンス測定値、または同様な他のものを含むことができる。
【０１２８】
この場合、オペレータに被検者の詳細を提供するよう要求される場合、オペレータは処理システム１０２を使用して、被検者の詳細を検索できるサーチデータベースオプションを選択することができる。これは典型的には、医療機関への入院時に個人に割り当てられる固有番号などの被検者識別子に基づいて行われ、または代わりに氏名または同様なものに基づいて行ってもよい。このようなデータベースは一般的にはＨＬ７準拠リモートデータベースの形態であるが、あらゆる適したデータベースを使用してもよい。
【０１２９】
一実施例では、被検者に、被検者識別子を示すコード付きデータを含むリストバンドまたは他のデバイスを提供することができる。この場合、測定機器１００は、被検者識別子を検出して処理システム１０２に供給できるバーコードまたはＲＦＩＤ（Ｒａｄｉｏ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ：無線ＩＤタグ）リーダーなどの周辺機器１０４に連結でき、さらにそれは被検者の詳細をデータベースから検索できる。処理システム１０２はさらにデータベースから検索した被検者の詳細の指示を表示できるので、オペレータは次に進む前にこれらを見直してそれが正しいことを確認することができる。
【０１３０】
ステップ４１０で、患肢または「リスクのある」肢を決定する。これは好適な実施態様に応じて複数の方法のうちのいずれか１つで実現してもよい。このように、例えば、患肢は、Ｉ／Ｏデバイス１０５などの適切な入力手段を使用して指示することができる。代わりに、この情報は被検者の詳細から直接導き出すことができ、これには患肢の指示、または行った医療介入の詳細を含んでもよく、つまりこれは患肢を示すものである。
【０１３１】
ステップ４２０で、オペレータは被検者Ｓに電極を配置し、リード線１２３，１２４，１２５，１２６を接続して、インピーダンス測定を実施させる。一般的な配列は、図５Ａに図示するように、電極を手の指関節の付け根と手首の骨性隆起間、および図５Ｂに図示するように、脚の足指の付け根と足首の前に当てることである。図５Ｃおよび図５Ｄに図示する構成は、それぞれ右腕５３１と右脚５３３を測定でき、左脚および左腕のインピーダンスの測定に同様な配置を使用できることは認識されるであろう。
【０１３２】
この構成は電位が等しいという理論を採用しており、電極の位置がインピーダンス測定に再現性のある結果を出せることは認識されるであろう。例えば、電流を図５Ｃの電極１１３Ａと１１３Ｂとの間に投入する場合、腕全体の電位が等しいため、電極１１５Ｂは左腕５３２のどこに置いてもよいだろう。これは、オペレータによる電極の不適切な配置から生じる測定のばらつきを大幅に減らすため有利である。また、部分別の身体測定を行うために必要な電極の数も大幅に減るとともに、図示する少数の接続を使用して各肢を別々に測定することができる。しかし、適していればどのような電極およびリード線の配置を使用してもよいことは認識されるであろう。
【０１３３】
ステップ４３０で、患肢および健肢のインピーダンスを測定する。これは、１以上の電流信号を被検者に印加して、さらに被検者Ｓに誘導される対応電圧を測定することによって実現される。実際上は、信号発生器１１７Ａ，１１７Ｂ、およびセンサ１１８Ａ，１１８Ｂが、印加電流および測定電圧を示す信号を処理システム１０２に戻して、インピーダンスが決定されることは認識されるであろう。
【０１３４】
ステップ４４０に続いて、肢の各々のインピーダンスパラメータ値を前述のように決定する。組織インピーダンスパラメータ値は、典型的には特性周波数でのインピーダンスを示すものであり、そのため１以上の周波数で行われるインピーダンス測定を使用して決定される。体液レベルインピーダンスパラメータ値は細胞外液レベルを示すものであり、そのため複数のインピーダンス測定から導き出されたゼロ周波数でのインピーダンス、または１回の低周波数測定のいずれかに基づいてもよい。
【０１３５】
ステップ４５０で、基準を選択する。基準は、典型的には、検査する被検者に関連する正規母集団（組織線維化および浮腫、もしくはその一方に罹患していない被検者）で行われる等価測定から導き出す。このように、正規母集団は典型的には、行われた医療介入、人種、性別、身長、体重、肢優位性、患肢、または同様な他のものを考慮して選択される。そのため、被検者が女性で、利き脚の片側性リンパ浮腫の場合、正規母集団データベースから引き出される正規化データは、正規母集団データベースに存在する女性被検者からの利き脚のインピーダンス比測定から計算される。
【０１３６】
したがって、この段階で、処理システム１０２は典型的には、データベース、または同様な他のものに記憶されている基準母集団にアクセスする。これは処理システム１０２が被検者の詳細を使用して自動的に行ってもよい。そのために、例えば、データベースは、ある特定の被検者の詳細のセットが与えられたら使用するべき正規母集団を指定するルックアップテーブルを含んでもよい。代わりに、前の手順中に医療資格を有するオペレータが行う選択に基づいて、発見的アルゴリズムを使用して導き出すことのできる所定のルールに従って選択を実行してもよい。代わりに、これは、好適な実施態様に応じて、オペレータの管理の下で実行してもよい。
【０１３７】
オペレータは独自の基準をローカルに記憶させてもよいことは、当業者には認識されるであろう。しかし、適した基準が利用できない場合、処理システム１０２を使用して、例えば適切なサーバー構成を介して、中央レポジトリから基準を検索することができる。一実施例では、これは従量制で行われてもよい。
【０１３８】
代わりに、適した基準が利用できない場合、所定の標準基準値を使用してもよい。しかし、異なる値を適切なものとして使用することができ、これらの値は単なる例示のためのものであることは認識されるであろう。
【０１３９】
ステップ４６０で、必要なら、罹患した身体部分の予測組織および体液レベルインピーダンスパラメータ値、もしくはその一方を決定してもよい。これは、例えば被検者の健肢の測定をまだ行っていない場合、または肢優位性もしくは肢の種類などの自然のばらつきを考慮するために被検者の健肢の測定値を補正することにより行うことができる。
【０１４０】
この後、ステップ４７０でそれぞれの組織および体液レベル指標、もしくはその一方を、上記式（６）を使用して決定することができる。上記に説明したように、これは典型的には、基準母集団の平均比に対する第１および第２それぞれのインピーダンスパラメータ値の比をスケーリングすることによって実現され、それによって組織および体液レベル指標、もしくはその一方を決定できる。これは、組織線維化または浮腫の存在を示す閾値での組織または体液レベル指標の値が、記憶しやすい値に対応するように行われる。一実施例では、倍率は、「１０」より大きい指標値は組織線維化または浮腫を示すものであり、一方「１０」未満の値は組織線維化または浮腫の不存在を示すために使用するように設定される。
【０１４１】
さらに、必要なら、ステップ４８０で組織指標、および任意で体液レベル指標の表現（ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）を表示できる。ここで、当該指標の表現の実施例を図６Ａおよび図６Ｂを参照しながら説明する。
【０１４２】
これらの実施例では、表現は、関連付けられる目盛６０１とポインタ６０２とを有する、線形指標６００の形態である。目盛６０１に対するポインタ６０２の位置は被検者パラメータを示すものであり、この実施例では被検者の健肢および患肢について決定される体液レベルの比を表すインピーダンス比に基づいている。
【０１４３】
図６Ａの実施例では、指標表現は、正規母集団の平均指標を表す平均指標６１０も含み、これは目盛６０１で「０」の値に設定されている。上限値および下限値は平均６１０からの３標準偏差に設定されており、それぞれ目盛６０１の「−１０」および「＋１０」に位置するように設定されている。
【０１４４】
使用時、上限値および下限値６１１，６１２は、正常範囲６２０、調査範囲６２１および罹患範囲６２２を定義する。これらの範囲は線形指標に背景色を使用して示すことができるので、例えば、正常範囲６２０は影付きの緑色にする一方で、調査範囲６２１は影なしにし、罹患範囲６２２は影付きの赤色にする。これによりオペレータは範囲内のポインタ６０２の位置を素早く評価でき、指標の位置に基づいて組織線維化および浮腫、もしくはその一方の迅速で正確な診断が可能となる。
【０１４５】
このように、図６Ａの実施例では、ポインタ６０２は１６．６の値に配置され、ポインタ６０２が罹患範囲６２２にあり、それにより表示される指標に応じて、組織線維化および浮腫、もしくはその一方の存在を示す。
【０１４６】
この実施例では、線形指標は、決定される値１６．６を収められるように「２０」の値まで拡張する。しかし、線形指標は決定される指標値を収めるために必要なあらゆる値まで拡張できることは認識されるであろう。線形目盛の明確さを維持するために、特に極端な指標値が表示されることになる場合には、線形指標６００は、目盛をより高い値まで拡張できるように不連続点を含んでもよい。この実施例を図６Ｃに図示しており、不連続点６０５を使用して、線形指標６００を２つの部分６００Ａ，６００Ｂに分ける。この実施例では、線形指標部分６００Ａは「−１０」から「＋２０」まで延びる一方、第２線形指標部分６００Ｂは「＋７０」から「＋９０」まで延び、それによりポインタ６０２を指標部分６０５Ｂに適切に配置することによって、「８０」の指標値を表示できるようになる。
【０１４７】
線形指標６００はオペレータに組織線維化または浮腫の潜在的な重症度を簡単に明示するために好ましいが、これは本質的なものではなく、代わりに、特に外れ指標値が決定される場合には、目盛を修正してもよい。このように、例えば、線形指標は、決定される指標値を表示できるように、その長さの全部もしくは一部にわたって対数スケーリング、または他の同様なものを含むことができるであろう。
【０１４８】
指標値が「−１０」から「＋１０」の間にある場合、これは被検者Ｓが正常範囲６２０内であり、そのため組織線維化または浮腫ではないことを示す。最終的に、指標値が「−１０」未満になると、被検者Ｓは調査範囲６２１内であり、測定をさらに調査する必要があることを示す。特に、患肢が健肢よりもかなり小さいインピーダンス値をもつことは極めて起こりにくく、したがって、これは患肢の不正確な指定または電極の不正確な接続など、おそらく測定に誤りがあったことを示す。
【０１４９】
図６Ｂの実施例では、基準が利用できず、したがって、表現は平均６１０または下限値もしくは上限値６１１，６１２を含まない。この場合、指標値はまだデフォルトの標準値を使用してスケーリングされている。その結果、これは基準が利用できる場合よりも信頼性が低い指標であろう。これを考慮するために、閾値６１１，６１２、およびそのため特定の範囲６２０，６２１，６２２は表現から除外され、スケーリングされる被検者パラメータ値を示すものであるが、被検者の浮腫の状態を確定するものではないことをオペレータに強調表示する。
【０１５０】
実験例
組織および体液レベル指標Ｔ−Ｄｅｘ，Ｌ−Ｄｅｘを使用して、検査、触診、腫れおよび機能を含む既存の組織線維化検出方法について得られる結果の比較例を、脚および腕についてそれぞれ表１および表２に示す。
【０１５１】
【表１】
2013533031.tif 000013
【０１５２】
【表２】
2013533031.tif 000014
これらの結果は、脚および腕の結果についてそれぞれ図７Ａおよび図７Ｂに図示するように、現在の触診の標準と組織指標Ｔ−Ｄｅｘとの一致度を強調する。さらに、結果は、従来の評価機序の組み合わせ合計スコアが４の値を超えると、組織および体液レベルの指標Ｔ−Ｄｅｘ，Ｌ−Ｄｅｘが閾値の１０以上に上昇することを強調し、それによって組織線維化およびリンパ浮腫の存在を示し、それによって指標が組織線維化およびリンパ浮腫の診断で使用できる能力を裏付けている。
【０１５３】
当業者は、複数の変型および変更が明らかになることは認識するであろう。当業者に明らかになる当該すべての変型および変更は、本発明が以上広範に説明した精神および範囲内になると見なされるべきである。
【０１５４】
したがって、例えば、上記の様々な実施例の特徴は適切なら入れ替えて使用してもよいことは認識されるであろう。さらに、上記の実施例はヒトなどの被検者に注目しているが、上記に説明した測定機器および手法は、霊長類、家畜、興行用動物、同様な競走馬、または同様な他の動物などを含むが、これだけに限定されないあらゆる動物で使用することができることは認識されるであろう。
【図１】
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【図３Ａ】
2013533031.tif 000019
【図５Ａ】
2013533031.tif 000020
【図５Ｂ】
2013533031.tif 000021
【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ｃ】
2013533031.tif 000024
【図２】
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【図３Ｂ】
2013533031.tif 000026
【図３Ｃ】
2013533031.tif 000027
【図３Ｄ】
2013533031.tif 000028
【図４】
2013533031.tif 000029
【図６Ａ】
2013533031.tif 000030
【図６Ｂ】
2013533031.tif 000031
【図７Ａ】
2013533031.tif 000032
【図７Ｂ】
2013533031.tif 000033
【国際調査報告】
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2013533031.tif 000035
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