(57)【要約】  本発明は、デフェラシロクスを含む医薬組成物、該医薬組成物の製造方法、及び慢性鉄過剰症の治療におけるその使用に関する。該医薬組成物は、表面積及び溶解性が改善されたナノサイズのデフェラシロクスを含む。本発明はまた、ナノサイズのデフェラシロクスを含む医薬組成物を投与することを含む、慢性鉄過剰症の治療方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子の形態のデフェラシロクスを含む医薬組成物であって、該粒子が約2000nm以下の平均粒径を有する、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記粒子が約1000nm以下の平均粒径を有する、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
少なくとも1種の賦形剤を含む、請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記賦形剤が、少なくとも1種の表面安定剤を含む、請求項1、2又は3記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記賦形剤が、少なくとも1種の粘度付与剤を含む、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記賦形剤が、少なくとも1種のポリマーを含む、請求項1、2又は3のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記表面安定剤が界面活性剤である、請求項4記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記界面活性剤が、両性、非イオン性、カチオン性、若しくはアニオン性、又はそれらの組み合わせである、請求項7記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記界面活性剤が以下の1種以上を含む、請求項7又は8記載の医薬組成物：
ポリソルベート；ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム)；ラウリルジメチルアミンオキシド；ドキュセートナトリウム；臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB)；ポリエトキシ化アルコール；ポリオキシエチレンソルビタン；オクトキシノール；N,N-ジメチルドデシルアミン-N-オキシド；臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシル10ラウリルエーテル、ブリジ、胆汁酸塩(デオキシコール酸ナトリウム又はコール酸ナトリウムなど)；ポリオキシルヒマシ油；ノニルフェノールエトキシレート；シクロデキストリン；レシチン；塩化メチルベンゼトニウム；カルボン酸塩；スルホン酸塩；石油スルホン酸塩；アルキルベンゼンスルホン酸塩；ナフタレンスルホン酸塩；及びオレフィンスルホン酸塩；硫酸塩界面活性剤；アルキル硫酸塩；硫酸化天然油若しくは脂；硫酸化エステル；硫酸化アルカノールアミド；任意にエトキシ化及び硫酸化されたアルキルフェノール；エトキシ化脂肪族アルコール；ポリオキシエチレン；カルボン酸エステル；ポリエチレングリコールエステル；無水ソルビトールエステル又はそのエトキシ化誘導体；脂肪酸のグリコールエステル；カルボン酸アミド；モノアルカノールアミン縮合物；ポリオキシエチレン脂肪酸アミド；第4級アンモニウム塩；アミド結合を有するアミン；ポリオキシエチレンアルキルアミン；ポリオキシエチレン脂環式アミン；N,N,N,Nテトラキス置換エチレンジアミン；2-アルキル-1-ヒドロキシエチル-2-イミダゾリン；N-ココ-3-アミノプロピオン酸又はそのナトリウム塩；N-タロウ-3-イミノジプロピオン酸二ナトリウム塩；N-カルボキシメチル-n-ジメチル-n-9オクタデセニル水酸化アンモニウム；n-ココアミドエチル-n-ヒドロキシエチルグリシンナトリウム塩；又はそれらの混合物。
【請求項１０】
前記界面活性剤が、ドキュセートナトリウム及び／又はラウリル硫酸ナトリウムである、請求項7、8又は9記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記粘度付与剤が、ラクトース；スクロース；サッカロース；加水分解デンプン(マルトデキストリンなど)；又は、これらの混合物である、請求項5記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記粘度付与剤がスクロースである、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシメチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；メチルセルロースポリマー；ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；カルボキシメチレンヒドロキシエチルセルロース及び／又はカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース；アクリルポリマー（アクリル酸、アクリルアミドなど）、及び無水マレイン酸ポリマー及びコポリマー；又は、それらの混合物である、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１５】
実質的に全ての粒子が、1nmより大きい平均粒径を有する、請求項1〜14のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか1項記載の組成物、及び、医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
前記粒子が、前記担体の表面に吸着される、請求項16記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記担体が、1種以上の希釈剤又は充填剤；1種以上の結合剤；1種以上の潤滑剤；1種以上の流動促進剤；1種以上の崩壊剤；1種以上の防腐剤；1種以上の保湿剤；1種以上の溶解遅延剤；1種以上の吸収促進剤；1種以上の湿潤剤；1種以上の吸着剤；1種以上の緩衝剤；又は、それらの混合物を含む、請求項16又は17記載の医薬組成物。
【請求項１９】
経口投与のためのものである、請求項16、17又は18のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
固体経口剤形である、請求項16〜19のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
錠剤の形態である、請求項19又は20記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記錠剤が分散性錠剤である、請求項21記載の医薬組成物。
【請求項２３】
慢性鉄過剰症の治療に使用するための、請求項1〜22のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
（1）デフェラシロクス及び少なくとも1種の賦形剤を均質化して、デフェラシロクスの均質化された分散物を製造する工程、及び、
（2）該均質化された分散物を粉砕して、約2000nm以下の平均粒径を有するデフェラシロクス粒子のスラリーを製造する工程、
を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項２５】
前記粉砕されたスラリーを医薬として許容し得る担体に吸着させて顆粒を形成することをさらに含む、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記顆粒を圧縮して錠剤を形成する、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記スラリー（slurring）から、液体分散物、ゲル、又はエアロゾルを形成することをさらに含む、請求項24記載の方法。
【請求項２８】
前記賦形剤が、請求項4〜14のいずれか1項に規定されたものである、請求項24〜27のいずれか1項記載の方法。
【請求項２９】
慢性鉄過剰症を治療するための医薬の製造における、請求項1〜22のいずれか1項記載の医薬組成物の使用。
【請求項３０】
慢性鉄過剰症の治療方法であって、治療的有効量の請求項1〜22のいずれか1項記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３１】
以下から選択される1種以上の活性成分をさらに含む、請求項1〜22のいずれか1項記載の医薬組成物：
ロイコトリエン、プロベネシド、インドメタシン、ペニシリンG、リトナビル、インディナビル、サクイナビル、フロセミド、メトトレキサート、スルフィンピラゾン、インターフェロン、リバビリン、ビラミジン、バロピシタビン、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗薬、白金化合物、抗血管新生化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ソマトスタチン受容体アンタゴニスト、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；ACE阻害剤、抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、ピペラシリン、チカルシリン、メロペネム、イミペネム、ポリミキシンB、コリスチン、及びアズトレオナムなど）；シクロスポリンA、シクロスポリンG、ラパマイシン、又は、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体、誘導体、鏡像異性体、異性体、水和物、プロドラッグ若しくは多形体。
【請求項３２】
実施例を参照して本願明細書に実質的に記載されている、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、鉄キレート剤を含む医薬組成物に関し、より詳細には、デフェラシロクス（deferasirox）又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物、該医薬組成物の製造方法、及び慢性鉄過剰症の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景及び従来技術）
高度に有効な医薬製剤の開発を妨げる主要な障壁の1つは、多くの薬物が水溶性に乏しいことにある。製薬会社によって特定された薬物候補のおよそ40%が水溶性に乏しく、それらの臨床使用を著しく妨げている。水溶性が低いため、これらの薬剤のバイオアベイラビリティ及び吸収性が制限されている。
【０００３】
デフェラシロクスは、化学名が4-[3,5-ビス(2-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]-トリアゾール-1-イル]エンゾイック(enzoic)酸であり、以下の化学構造を有することが報告されている。
【化１】
2013538845.tif 000002
【０００４】
デフェラシロクスは、経口性鉄キレート剤であり、2歳以上の患者における、輸血依存性貧血（輸血性ヘモジデリン沈着症）、特に、重症型サラセミア、中間型サラセミア（thalassemia intermediate）、及び、鎌状赤血球症の鉄過剰症の治療について承認されており、鉄に関連する罹患率及び死亡率を低減させる。
【０００５】
慢性鉄過剰症は、β-サラセミア、鎌状赤血球症、及び骨髄異形成症候群を含むいくつかの状態の治療において使用される通常の輸血の結果である。
血液の各単位は鉄を含んでおり、人の身体は過剰な鉄を能動的に排出する生理機構を有していないため、たび重なる輸血は鉄の過度の蓄積を招く。体組織に堆積したこの過剰な鉄は、肝臓、心臓、内分泌器官などの器官に重篤な障害を引き起こし得る。これが、心筋症、肝硬変、糖尿病、及び平均余命の短縮を含む、多くの問題を招く可能性がある。
【０００６】
デフェラシロクスは、可溶性の安定な錯体を形成することにより組織鉄に移動性をもたせ、そしてそれが排泄物中に排出される。デフェラシロクスは、三座鉄キレート剤であり、該薬物２分子を要して安定な錯体を形成する。鉄は、網内系細胞（RE細胞）及び様々な実質組織の双方からキレート化される。キレート化された鉄は肝臓によって取り除かれ、胆汁を介して排出される。デフェラシロクスは、心筋細胞から鉄を直接除去することにより、心筋細胞による鉄の取り込みを防ぐ能力も有する。
【０００７】
デフェラシロクスは、高度に非水溶性であり、かつ高度に脂溶性であり、また、優れた透過性を有することが確認されている。Bio-pharmaceutics Classification System(BCS)によれば、デフェラシロクスは、クラスIIの薬物として分類されており、このことは、デフェラシロクスが可溶性に乏しく、かつ高度に透過性の薬物であることを意味している。デフェラシロクスは高度に非水溶性であるが、その溶解性が限られていても、高度にpHに依存した溶解性を示す。デフェラシロクスは、低pHにおいては実用的には溶けないが、バッファ強度を変えて最適溶解プロファイルを得るまでは、pH6.8でも、なお不溶性のままである。
【０００８】
水性媒体にほとんど溶けないデフェラシロクスは、概して乏しい溶解プロファイルを示し、その結果、乏しいバイオアベイラビリティを示す。
これらの溶解性の制限及び乏しいバイオアベイラビリティを克服するために、いくつかの戦略及び処方が用いられてきた。シクロデキストリンとの複合薬物、デンドリマーへの抱合、イオン化できる薬物の塩形成、及び共溶媒の使用などの既存の戦略が、薬物の溶解性を改善することが示されてきたが、薬物の吸収性を改善することができる可溶化法が、まだ、大いに望まれている。
【０００９】
WO2004035026は、デフェラシロクスの分散性錠剤を開示しており、該錠剤において、活性成分は、錠剤の総重量に基づいて5〜40重量%の量で存在する。
WO2005097062は、デフェラシロクスの分散性錠剤を開示しており、該錠剤において、活性成分は、錠剤の総重量に基づいて42〜65重量%の量で存在する。
WO2007045445は、錠剤の総重量に基づいて42〜65重量%の量で存在するデフェラシロクス又はその医薬として許容し得る塩、及び、分散性錠剤の製造に好適な少なくとも1種の医薬として許容し得る賦形剤の分散性錠剤、ならびに、該分散性錠剤の製造方法を開示している。
【００１０】
WO2009067557は、十分に高い溶出速度及び優れたバイオアベイラビリティを有するデフェラシロクス製剤の製造方法を開示しており、該方法は、溶媒の非存在下において、デフェラシロクスを少なくとも２種の医薬として許容し得る賦形剤と共粉砕することを含むものである。
WO2010035282は、分散性錠剤の形態のデフェラシロクスを含む経口医薬組成物を開示しており、該組成物において、活性成分は、約100μm未満の平均粒径を有し、かつ錠剤の総重量に基づいて66重量%を超える量で存在する。
【００１１】
デフェラシロクスは、経口投与用の分散性錠剤（EXJADE（登録商標））として市販されている。EXJADEは、錠剤１錠当たり、デフェラシロクスを125mg、250mg、及び500mg含有する分散性錠剤として供給されている。コップ1杯の水、又は任意の他の好適な飲料中にこの錠剤を分散させ、次いで、得られた懸濁液を患者に投与する。
【００１２】
デフェラシロクスは、一日一回の経口性鉄キレート剤として投与され、分散性錠剤、すなわち、投与前に水性媒体中に分散することを要する錠剤として処方されている。
デフェラシロクスは、典型的には、体重1kg当たり約20mgの初回投与量で投与され、この投与量は、体重1kg当たり最大30mgまで調整される。
【００１３】
さらには、デフェラシロクスの推奨投与量は、臨床的利益を得るために高めに設定されている。その高い投与量のため、全体的な錠剤の重量及びその寸法を含む体積が、薬理学的に有効なデフェラシロクスの一日投与量を提供するための投与を不便なものとしている。
したがって、薬物含有率が高く、患者への投与に都合がよく、良好な溶解及び吸収を示し、より優れたバイオアベイラビリティをもたらす、経口剤形が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
（発明の目的）
本発明の目的は、表面積及び溶解性が改善されたナノサイズのデフェラシロクスを含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、ナノサイズのデフェラシロクスを含む医薬組成物の製造方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、ナノサイズのデフェラシロクスを含む医薬組成物を投与することを含む、慢性鉄過剰症の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の概要）
本発明の1つの態様によれば、粒子の形態のデフェラシロクスを含む組成物であって、実質的に、該粒子が約2000nm以下の平均粒径を有する、前記組成物が提供される。
本発明の別の態様によれば、デフェラシロクス及び少なくとも1種の賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様によれば、デフェラシロクス及び医薬として許容し得る担体を含む、医薬組成物が提供される。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、医薬組成物の製造方法であって、デフェラシロクス及び少なくとも1種の賦形剤を均質化して、該賦形剤中のデフェラシロクスの均質化された分散物を製造する工程、及び、該均質化された分散物を粉砕して、約2000nm以下の平均粒径を有する粒子のスラリーを製造する工程を含む、前記製造方法が提供される。
【００１７】
本発明の別の態様によれば、慢性鉄過剰症を治療するための医薬の製造における、本発明の組成物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、慢性鉄過剰症の治療方法であって、本発明のデフェラシロクスを有する治療的有効量の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記治療方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、慢性鉄過剰症の治療方法であって、治療的有効量の本発明のデフェラシロクスを、それを必要とする患者に投与することを含む、前記治療方法が提供される。
【００１８】
本発明の1つの態様によれば、デフェラシロクス、又は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、誘導体、水和物、鏡像異性体、多形体、複合体、若しくは混合物を含む、医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様によれば、デフェラシロクス、又は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、誘導体、水和物、鏡像異性体、多形体、複合体、若しくは混合物を含む、医薬組成物であって、該デフェラシロクスがナノサイズの範囲にある、前記医薬組成物が提供される。
【００１９】
本発明のさらに別の態様によれば、デフェラシロクス、又は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、誘導体、水和物、鏡像異性体、多形体、複合体、若しくは混合物を含む、医薬組成物の製造方法であって、該デフェラシロクスがナノサイズの範囲にある、前記製造方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、デフェラシロクス、又は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、誘導体、水和物、鏡像異性体、多形体、複合体、若しくは混合物を含む、医薬組成物を使用する、慢性鉄過剰症の治療方法であって、デフェラシロクスがナノサイズの範囲にある、前記治療方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
鉄キレート化療法において、キレート化薬は、血液及び器官中の遊離の又は「不安定」な鉄に結合し、身体から過剰な鉄を除去することを可能にする。したがって、より多くのデフェラシロクスをキレート化に利用できれば、身体からの過剰な鉄の除去がより良いものになるであろう。
また、複数回の輸血が繰り返し必要とされ、かつ静脈切開が可能でない場合、キレート化療法は、鉄過剰症を制御する手段を提供する。バイオアベイラビリティ（最初の投与量に対する、吸収された薬物のパーセンテージ）は、不溶性によって制限される。溶出速度は、粒子の表面積と溶解度との関数である。溶出速度は、分散相の総表面積の一次関数である。
【００２１】
デフェラシロクスの推奨投与量は、高めに設定されている（すなわち、初回投与量が体重1kg当たり約20mgで、この投与量が、体重1kg当たり最大30mgまで調整される。）。さらには、デフェラシロクスは、クラスIIの薬物として分類されており、乏しい溶解性を示す。
したがって、製造容易性などの望ましい利点を有し、さらに患者コンプライアンスなどの利点を有する、デフェラシロクスの好適な製剤を処方することは、1つの課題である。
【００２２】
本発明の発明者らは、デフェラシロクスの溶解性が、ナノサイズのデフェラシロクスを使用することにより改善され、かくして該薬物のより優れたバイオアベイラビリティをもたらすことを見い出した。
一般的に、疎水性の又は水溶性に乏しい薬物のナノサイズ化は、化学沈殿(ボトム-アップ技術)又は化学崩壊(トップ-ダウン技術)のいずれかによる薬物ナノ結晶の製造を伴う。疎水性の又は水溶性に乏しい薬物の粒径を小さくするために、種々の方法を利用することもできる。[Huabing Chenらは、「水溶性に乏しい薬物のためのナノ化方法(Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs)」(Drug Discovery Today, Volume 00, Number 00, March 2010)において、ナノ製剤を開発するための様々な方法を検討している。]
【００２３】
本願明細書において使用される用語「ナノサイズ化（nanosizing）」は、デフェラシロクスの粒径をサブミクロン範囲まで低減させることを意味する。これは、サブミクロン範囲という言葉により、好適には、約2000nm以下の平均粒径を有することを意味する。
ナノサイズ化は、デフェラシロクス粒子の表面積の露出を増大させ、溶解速度の増加をもたらす。
【００２４】
このように、本発明は、ナノサイズの範囲にあるデフェラシロクスを含む、医薬組成物を提供する。
本願明細書において使用される用語「ナノサイズ（nanosize）」は、約2000nm以下、好ましくは、約1000nm以下の平均粒径を有するデフェラシロクス粒子を意味する。該平均粒径は、例えば、レーザーに基づく粒径分析器を使用して測定することができる。
好ましくは、実質的に全ての粒子が、約2000nm以下、好ましくは、約1000nm以下の粒径を有する。
【００２５】
本願明細書において使用される用語「粒子」は、デフェラシロクスの個々の粒子、又はデフェラシロクスの複数の粒子、又はデフェラシロクスの顆粒、又はデフェラシロクス組成物、及び／又はそれらの混合物を意味する。
デフェラシロクスの平均粒径は、好ましくは、1ナノメートルより大きい。
【００２６】
用語「デフェラシロクス」は、広義に使用され、「デフェラシロクス」それ自体ばかりでなく、その医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和物、医薬として許容し得る水和物、医薬として許容し得る鏡像異性体、医薬として許容し得るエステル、医薬として許容し得る誘導体、医薬として許容し得る多形体、医薬として許容し得るプロドラッグ、医薬として許容し得る複合体等も含む。
本発明のナノ粒子は、限定するものではないが、粉砕、沈澱、及び均質化などの方法のいずれかによって得ることができる。
【００２７】
本発明の一実施態様によれば、前記粉砕方法は、デフェラシロクスが難溶性を示す液体分散媒体にデフェラシロクス粒子を分散させ、次いで、粉砕パールのような粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用して、デフェラシロクスの粒径を所望の平均粒径まで減少させることを含む。
【００２８】
本発明の別の実施態様によれば、前記沈殿方法は、薬物結晶の核生成及び成長による、結晶質又は半結晶質デフェラシロクスナノ粒子の形成を含む。典型的な手順では、まず、薬物分子は、薬物種晶の核生成を可能とするために、超飽和濃度で、アセトン、テトラヒドロフラン、又はN-メチル-2-ピロリドンなどの適切な有機溶媒に溶解される。次いで、該有機混合物を、Tween80、ポロクサマー188、又はレシチンなどの安定剤の存在下で水のような貧溶媒に添加することによって、薬物ナノ結晶が形成される。溶媒及び安定剤並びに混合方法の選択が、薬物ナノ結晶の大きさ及び安定性を制御する上での重要な因子である。
【００２９】
本発明のもう1つの実施態様によれば、前記均質化方法は、結晶質デフェラシロクスと安定剤との懸濁液を、高圧(例えば、500〜2000バール)下で、ホモジナイザーの微小ギャップに通すことを含む。この圧力が、キャビテーション、衝突、及び剪断などの、粗粒子をナノ粒子にまで崩壊させる強力な崩壊力をもたらす。
【００３０】
本発明のもう1つの実施態様によれば、噴霧急速凍結乾燥法は、低温液体(液体窒素)又はクロロフルオロカーボン若しくはフルオロカーボンなどのハロカーボン冷媒で満たされた噴霧室に、デフェラシロクス水溶液を噴霧することを含む。液滴が凝固した後に、昇華によって水が除去される。
【００３１】
本発明のさらに別の実施態様によれば、超臨界流体技術の方法は、超臨界流体である二酸化炭素中の分散物からのデフェラシロクスの制御された結晶化を含む。
本発明の別の実施態様によれば、二相エマルジョン/溶媒蒸発技術の方法は、油/水(o/w)エマルジョンの調製と、それに続く、蒸発による有機相の除去を含む。このエマルジョンは、デフェラシロクス、ポリマー、及び有機溶媒を含む有機相を、乳化剤を含む水溶液中で乳化させることによって調製される。該有機溶媒は、ポリマー相の外に拡散して水相に入り込み、次いで蒸発されて、デフェラシロクスを充填したポリマーナノ粒子が形成される。
【００３２】
本発明のさらなる実施態様によれば、PRINT(非湿潤テンプレート内の粒子の複製)の方法は、高分解能インプリントリソグラフィーを可能にする低表面エネルギーフルオロポリマーモールドを利用して様々な有機粒子を製造することを含む。PRINTは、20nm〜100μmを超える範囲のデフェラシロクスの粒径を正確に扱うことができる。
【００３３】
本発明の1つのさらなる実施態様によれば、熱凝縮の方法は、毛細管エアロゾル発生器(CAG)を使用して、デフェラシロクスの溶液からサブミクロン〜ミクロンサイズの高濃度凝縮エアロゾルを製造することを含む。
本発明のなおさらなる実施態様によれば、超音波処理の方法は、デフェラシロクスのナノサイズ化に使用することができる。この超音波処理の方法は、粒子合成又は粒子沈殿の間に超音波を適用して、より細かなデフェラシロクス粒子を生成し、かつ粒径の均質性を向上させることを含む。
【００３４】
本発明の別の実施態様によれば、ナノサイズのデフェラシロクスは、噴霧乾燥によって製造することができる。この噴霧乾燥の方法は、室温で供給液を供給し、それをポンプによりノズルに通し、そこでノズルガスによって該供給液を噴霧することを含む。次いで、噴霧された溶液は、特殊なチャンバーで予熱された乾燥ガスによって乾燥されてこの系から水分が除去され、そのようにしてデフェラシロクスの乾燥粒子を形成する。
本発明の好ましい実施態様によれば、ナノ粉砕されたデフェラシロクスは、少なくとも１種の表面安定剤、少なくとも１種の粘度付与剤、及び少なくとも１種のポリマーと共に、デフェラシロクスのナノ粉砕を行うことにより得ることができる。
【００３５】
このように、本発明は、ナノサイズのデフェラシロクス粒子、好ましくは、顆粒の形態のナノサイズのデフェラシロクス粒子を含む、医薬組成物を提供する。該顆粒は、少なくとも1種の賦形剤を含むことができる。該賦形剤は、これらに限定するわけではないが、少なくとも1種の表面安定剤、少なくとも1種の粘度付与剤、及び少なくとも1種のポリマーのうちの少なくとも1種、及び、任意に、他の医薬として許容し得る担体を含むことができる。
本発明によれば、表面安定剤は、ナノ粉砕された薬物の増大した表面電荷を安定させることができる界面活性剤を意味する。好適な両性、非イオン性、カチオン性、又はアニオン性の界面活性剤を、本発明の医薬組成物に表面安定剤として含ませることができる。
【００３６】
本発明によれば、界面活性剤は、ポリソルベート、ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム)、ラウリルジメチルアミンオキシド、ドキュセートナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB)、ポリエトキシ化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、N,N-ジメチルドデシルアミン-N-オキシド、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ポリオキシル10ラウリルエーテル、ブリジ(Brij)、胆汁酸塩(デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム)、ポリオキシルヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、塩化メチルベンゼトニウム、カルボン酸塩、スルホン酸塩、石油スルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、オレフィンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、硫酸塩、硫酸化天然油脂、硫酸化エステル、硫酸化アルカノールアミド、エトキシ化及び硫酸化されたアルキルフェノール、エトキシ化脂肪族アルコール、ポリオキシエチレン界面活性剤、カルボン酸エステル、ポリエチレングリコールエステル、無水ソルビトールエステル及びそのエトキシ化誘導体、脂肪酸のグリコールエステル、カルボン酸アミド、モノアルカノールアミン縮合物、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド、第4級アンモニウム塩、アミド結合を有するアミン、ポリオキシエチレンアルキル及び脂環式アミン、N,N,N,Nテトラキス置換エチレンジアミン、2-アルキル1-ヒドロキシエチル2-イミダゾリン、N-ココ（coco）3-アミノプロピオン酸/ナトリウム塩、N-タロウ（tallow）3-イミノジプロピオン酸二ナトリウム塩、N-カルボキシメチルnジメチルn-9オクタデセニル水酸化アンモニウム、n-ココアミドエチルn-ヒドロキシエチルグリシンナトリウム塩などの１種以上を含み得るが、これらに限定されない。
【００３７】
粘度付与剤は、組成物の粘度を増大し、そのため、利用される操作条件下でナノ粒子の物理的相互作用を防止することによって、ナノ粒子を安定化させることができる賦形剤を意味する。
本発明によれば、粘度付与剤は、糖類誘導体、例えば、ラクトース、サッカロース、加水分解デンプン(マルトデキストリン)など、又はこれらの混合物の１種以上を含み得るが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明によれば、ポリマー又はポリマーブレンドは、１種以上の親水性ポリマーを含み得るが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、及びカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体；アクリル酸、アクリルアミドのようなアクリル、及び無水マレイン酸ポリマー、アカシア、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グアーガム、又はカラヤガム、寒天、ペクチン、カラギーナン、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、及びアルギネート、カルボキシポリメチレン、ベントナイト、マグネシウムアルミニウムシリケート、多糖類、修飾デンプン誘導体、並びにコポリマーに限定されない。
【００３９】
本発明のナノサイズの粒子を有するデフェラシロクス組成物は、医薬として許容し得る担体と共に、液体分散剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、徐放性放出製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス状放出製剤、並びに、即放性と徐放性放出の混合製剤を含むがこれらに限定されない任意の好適な剤形に製剤できる。
投与用の固体経口剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤があるが、これらに限定されない。そのような固体剤形において、活性薬剤は、下記の担体の少なくとも１種と混合される:(a)1種以上の不活性な賦形剤(又は担体)(b)充填剤又は増量剤(c)結合剤(d)保湿剤(e)崩壊剤(f)溶解遅延剤（solution retarders）(g)吸収促進剤(h)湿潤剤(i)吸着剤、及び(j)潤滑剤。カプセル剤、錠剤、及び丸剤では、該剤形は緩衝剤も含み得る。
【００４０】
本発明によれば、ナノサイズのデフェラシロクスを含む顆粒は、カプセルに封入されるか、又は圧縮されて錠剤を形成するか、又は小袋として提供されるか、又は再構成用の散剤として提供され得る。
本発明によれば、固体剤形は、任意に、コーティングもされ得る。より好ましくは、前記製剤は、シールコーティングされ、次いでフィルムコーティングされ得る。
【００４１】
本発明の一実施態様によれば、医薬組成物は、これらに限定するものではないが、レディカラーミックスシステム（Ready colour mix systems）（例えば、オパドライカラーミックスシステム（Opadry colour mix systems）など）及びKollicoat（登録商標）プロテクトでフィルムコーティングされ得る。
本発明によれば、シールコートは、被膜形成性ポリマー材料、例えば、これらに限定するものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、アカシア、ゼラチンなどを含み、シールコートの密着性及び結合性を高める。
【００４２】
本発明の1つの態様において、分散性錠剤の形態の、デフェラシロクスを含む医薬組成物であって、デフェラシロクスがナノサイズの範囲にある、前記医薬組成物が提供される。
本発明の別の態様において、分散性錠剤の形態の、デフェラシロクスを含む医薬組成物であって、デフェラシロクスが、約2000nm以下、好ましくは、約1000nm以下のナノサイズの範囲にある、前記医薬組成物が提供される。
【００４３】
本願明細書において使用される用語「分散性（dispersible）錠剤」は、外部撹拌を伴って又は伴わずに、通常、水相（例えば、水）中に分散する錠剤を意味する。
本発明の様々な剤形を製剤するのに、好適な担体を使用することができる。
本発明によれば、本発明の医薬組成物において使用するための医薬として許容し得る乳白剤は、1種以上の二酸化チタンを含み得るが、これに限定されない。
【００４４】
本発明によれば、本発明の医薬組成物において使用するための医薬として許容し得る希釈剤又は充填剤は、ラクトース(例えば、噴霧乾燥ラクトース、α-ラクトース、β-ラクトース)、Tablettoseの商標で市販されているラクトース、Pharmatoseの商標で市販されている様々な等級のラクトース、又はその他の市販形態のラクトース、ラクチトール、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デキストレート、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース(例えば、Avicelの商標で市販されている微結晶性セルロース)、ヒドロキシプロピルセルロース、L-ヒドロキシプロピルセルロース(低置換度)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロースポリマー(例えば、Methocel A、Methocel A4C、Methocel A15C、Methocel A4Mなど)、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、及びその他のセルロース誘導体、デンプン又は加工デンプン(ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、メイズデンプン、及びコメデンプンを含む)、及びこれらの混合物の1種以上を含み得るが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明によれば、流動促進剤、付着防止剤（anti-adherents）、及び潤滑剤も本発明の医薬組成物に組み込むことができ、ステアリン酸、及び医薬として許容し得るその塩又はエステル(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、又はその他のステアリン酸金属塩)、タルク、ワックス(例えば、微晶質ワックス)及びグリセリド、軽油、PEG、ケイ酸又はその誘導体若しくは塩(例えば、シリケート、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、及びそのポリマー、クロスポビドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム)、脂肪酸のショ糖エステル、水素化植物油(例えば、水素化ヒマシ油)、又はこれらの混合物の1種以上を含み得るが、これらに限定されない。
【００４６】
本発明によれば、好適な結合剤も本発明の医薬組成物に存在してよく、ポリビニルピロリドン(ポビドンとしても知られる)、ポリエチレングリコール(類）、アカシア、アルギン酸、寒天、カラギーナンカルシウム、セルロース誘導体、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど、デキストリン、ゼラチン、アラビアガム、グアーガム、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、又はこれらの混合物若しくは他の好適な結合剤の1種以上を含み得るが、これらに限定されない。
【００４７】
本発明によれば、好適な崩壊剤も本発明の医薬組成物に存在してよく、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、低密度HPC、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ナトリウムCMC、カルシウムCMC、クロスカルメロースナトリウム；充填剤の例として例示されたデンプン、さらには、カルボキシメチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、加工デンプン；結晶質セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム；アルギン酸、又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなど、又はそれらの等価物、及びこれらの混合物の1種以上を含み得るが、これらに限定されない。
【００４８】
さらには、本発明の医薬組成物は、少なくとも1種の追加の活性成分をさらに含んでいてもよく、これらに限定されるものではないが、例えば、ロイコトリエン、プロベネシド、インドメタシン、ペニシリンG、リトナビル、インディナビル、サクイナビル、フロセミド、メトトレキサート、スルフィンピラゾン、インターフェロン、リバビリン、ビラミジン、バロピシタビン、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗薬、白金化合物（platin compound）、抗血管新生化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ソマトスタチン受容体アンタゴニスト、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；ACE阻害剤、抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、ピペラシリン、チカルシリン、メロペネム、イミペネム、ポリミキシンB、コリスチン、及びアズトレオナムなど）；シクロスポリンA、シクロスポリンG、ラパマイシンなどがある。
【００４９】
本発明の医薬組成物の製造方法であって、デフェラシロクス及び少なくとも1種の賦形剤を均質化して、該賦形剤中のデフェラシロクスの均質化された分散物を製造する工程、及び、該均質化された分散物を粉砕して、約2000nm以下の平均粒径を有するデフェラシロクス粒子のスラリーを製造する工程を含む、前記製造方法も提供される。
【００５０】
一実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、(a)精製水中で、攪拌条件下で、ドキュセートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースと共に、デフェラシロクスの分散物を調製する工程、(b)工程(a)の分散物を均質化し、次いで、該均質化した分散物をナノ粉砕する工程、(c)流動床造粒装置において、該ナノ粉砕スラリーを、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に噴霧することによって、ナノ粉砕した薬物を吸着させる工程、(d)工程(c)で得られた顆粒を、乾燥及び混合する工程を含む方法によって製造することができる。前記顆粒に潤滑剤を塗布し、そして、最後に圧縮して錠剤にすることができる。得られた錠剤をシールコーティングし、次いでフィルムコーティングすることができる。
【００５１】
本発明はさらに、治療的有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、慢性鉄過剰症の治療方法を提供する。
さらには、本発明は、慢性鉄過剰症の治療において使用するためのデフェラシロクスを含む医薬組成物を提供する。
以下の実施例は、本発明を例示する目的のものでしかなく、また、本発明の範囲にいかなる限定も加えるものではない。
【実施例】
【００５２】
（実施例１）
【表１】
2013538845.tif 000003
【００５３】
プロセス:
1.ドキュセートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースを、攪拌条件下、水中で可溶化（solubalized）した。
2.デフェラシロクスを、工程（1）で得られた溶液中に分散させた。
3.上記分散物を均質化し、次いで、ナノ粉砕した。
4.ナノ粉砕した薬物スラリーを、流動床造粒装置において、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に噴霧することによって吸着させた。
5.得られた顆粒を寸法で分類し、潤滑剤を塗布した。
6.潤滑剤を塗布した顆粒を、最後に圧縮して錠剤とした。
7.得られた錠剤をシールコーティングし、次いでフィルムコーティングした。
【００５４】
（実施例２）
【表２】
2013538845.tif 000004
【００５５】
プロセス:
1.ドキュセートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースを、攪拌条件下、水中で可溶化し、
2.デフェラシロクスを、工程（1）で得られた溶液中に分散させ、
3.上記分散物を均質化し、次いで、ナノ粉砕し、
4.ナノ粉砕した薬物スラリーを、流動床造粒装置において、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に噴霧することによって吸着させ、
5.得られた顆粒を寸法で分類し、潤滑剤を塗布し、
6.潤滑剤を塗布した顆粒を、最後に圧縮して錠剤とし、さらに、
7.得られた錠剤をシールコーティングし、次いでフィルムコーティングした。
【００５６】
（実施例３）
【表３】
2013538845.tif 000005
【００５７】
プロセス:
1.ドキュセートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースを、攪拌条件下、水中で可溶化し、
2.デフェラシロクスを、工程（1）で得られた溶液中に分散させ、
3.上記分散物を均質化し、次いで、ナノ粉砕し、
4.ナノ粉砕した薬物スラリーを、流動床造粒装置において、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に噴霧することによって吸着させ、
5.得られた顆粒を寸法で分類し、潤滑剤を塗布し、さらに、
6.潤滑剤を塗布した顆粒を、最後に圧縮して錠剤とした。
【００５８】
（実施例４）
【表４】
2013538845.tif 000006
【００５９】
プロセス:
1.ドキュセートナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースを、攪拌条件下、水中で可溶化し、
2.デフェラシロクスを、工程（1）で得られた溶液中に分散させ、
3.上記分散物を均質化し、次いで、ナノ粉砕し、
4.ナノ粉砕した薬物スラリーを、流動床造粒装置において、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に噴霧することによって吸着させ、
5.得られた顆粒を寸法で分類し、潤滑剤を塗布し、さらに、
6.潤滑剤を塗布した顆粒を、最後に圧縮して錠剤とした。
【００６０】
（実施例５）
【表５】
2013538845.tif 000007
【００６１】
プロセス:
1.ドキュセートナトリウム、PVP、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースを、攪拌条件下、水中で可溶化し、
2.デフェラシロクスを、工程（1）で得られた溶液中に分散させ、
3.上記分散物を均質化し、次いで、ナノ粉砕し、
4.ナノ粉砕した薬物スラリーを、流動床造粒装置において、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に噴霧することによって吸着させ、
5.得られた顆粒を寸法で分類し、潤滑剤を塗布し、さらに、
6.潤滑剤を塗布した顆粒を、最後に圧縮して錠剤とした。
【００６２】
（実施例６）
【表６】
2013538845.tif 000008
【００６３】
プロセス:
1.ドキュセートナトリウム、PVP、ラウリル硫酸ナトリウム、及びスクロースを、攪拌条件下、精製水中で可溶化し、
2.デフェラシロクスを、工程（1）で得られた溶液中に分散させ、
3.上記分散物を均質化し、次いで、ナノ粉砕し、
4.ナノ粉砕した薬物スラリーを、流動床造粒装置において、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、及びクロスポビドンの混合物に噴霧することによって吸着させ、
5.得られた顆粒を寸法で分類し、潤滑剤を塗布し、さらに、
6.潤滑剤を塗布した顆粒を、最後に圧縮して錠剤とした。
【００６４】
本発明の趣旨から逸脱せずに、本願明細書に開示された本発明に対して様々な置換や修正を加えることができることは、当業者に自明である。したがって、本発明が、好ましい実施態様及び任意の特徴によって具体的に開示されているが、本願明細書に開示された概念の修正及び改変は当業者が行い得る事項であり、かつ、そのような修正及び改変は、本発明の範囲内にあると考えられることが理解されるべきである。
【００６５】
本願明細書で用いられている表現及び用語が、説明目的のためのものであって、限定的でないことも理解できよう。本願明細書の「包含する」、「含む」又は「有する」、及びそれらの変形体の使用は、その後に列記した事項、及びそれらの等価物並びに追加事項を包含することを意図している。
【００６６】
本願明細書並びに添付した特許請求の範囲で用いられているとおり、「a」、「an」及び「the」という単数形は、特に明確な断りがされていない限りは、複数形の要素をも含むことも留意されたい。そのため、例えば、「噴射剤」への言及は、単一の噴射剤並びに2種以上の異なる噴射剤を含む。「共溶媒」への言及は、単一の共溶媒又は2種以上の共溶媒の組み合わせなどを意味する。
【国際調査報告】
2013538845.tif 000009
2013538845.tif 000010
2013538845.tif 000011