(57)【要約】  本発明は、以下の式（Ｉ）を有し、三置換１Ｈ−ピロール環および芳香族環から誘導される化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにこれらの製造方法、そして癌の治療のためのこれらの使用を、指す。【化１】2013506637.tif 000161（式中、  Ｒ１およびＲ２は、独立して、場合により置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基をあらわし；  ＡおよびＭは、独立して、メチレン基または単結合をあらわし、ここで、隣接する芳香族環は、アミド基に直接結合していてもよく；  Ｙ＝Ｚ基は、区別できない状態で、酸素原子、硫黄原子、ｃｉｓ−ビニリデン基、イミノ基、またはｓｐ２−混成軌道をもつ炭素原子を含むメチン基をあらわし；  Ｘは、区別できない状態で、メチン基、ｃｉｓ−ビニリデン基または窒素原子をあらわし；  Ｗは、ヒドロキシル基、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、または場合により置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基をあらわす。）
2013506637.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【化１】
2013506637.tif 000108
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、場合により置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基をあらわし；
ＡおよびＭは、互いに独立して、メチレン基または単結合をあらわし、ここで、隣接する芳香族環は、アミド基に直接結合していてもよく；
Ｙ＝Ｚ基は、区別できない状態で、酸素原子（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）、ｃｉｓ−ビニリデン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）、イミノ基（−Ｎ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｎ−）、またはｓｐ２−混成軌道をもつ炭素原子を含むメチン基（＝ＣＨ−）をあらわし；
Ｘは、区別できない状態で、メチン基（＝ＣＨ−）、ｃｉｓ−ビニリデン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）、または窒素原子（＝Ｎ−）をあらわし；
Ｗは、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基または場合により置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基をあらわす。）
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、場合により置換されていてもよいフェニル基または場合により置換されていてもよい５員環もしくは６員環のヘテロアリール基をあらわす、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、場合により置換されていてもよいフェニル基、場合により置換されていてもよいピリジン環、場合により置換されていてもよいフランまたは場合により置換されていてもよいチオフェンをあらわす、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ基またはＭ基の少なくとも１つがメチレン基である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ基またはＭ基の少なくとも１つが単結合である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ＝ＺおよびＸが、これらが結合している炭素原子とともに、フェニル環、ピリジン環、ピラジン環またはフラン環を形成する、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基、場合により置換されていてもよい５員環もしくは６員環のヘテロアリール基、または場合により置換されていてもよいフェニル基をあらわす、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
下記から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
［１］以下の構造式を有する、５−（３−フリル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２】
2013506637.tif 000109
［２］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３】
2013506637.tif 000110
［３］以下の構造式を有する、６−［（｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド、
【化４】
2013506637.tif 000111
［４］以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フリル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化５】
2013506637.tif 000112
［５］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化６】
2013506637.tif 000113
［６］以下の構造式を有する、Ｎ−｛５−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−フリル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化７】
2013506637.tif 000114
［７］以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛５−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−フリル｝メチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化８】
2013506637.tif 000115
［８］以下の構造式を有する、Ｎ−｛３−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化９】
2013506637.tif 000116
［９］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１０】
2013506637.tif 000117
［１０］以下の構造式を有する、３−（３−フリル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１１】
2013506637.tif 000118
［１１］以下の構造式を有する、Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１２】
2013506637.tif 000119
［１２］以下の構造式を有する、３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−（４−｛［（２−スルファニルフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１３】
2013506637.tif 000120
［１３］以下の構造式を有する、３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−（４−｛［（２−スルファニルエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１４】
2013506637.tif 000121
［１４］以下の構造式を有する、３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−｛４−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１５】
2013506637.tif 000122
［１５］以下の構造式を有する、３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−｛４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１６】
2013506637.tif 000123
［１６］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１７】
2013506637.tif 000124
［１７］以下の構造式を有する、３−（３−フリル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１８】
2013506637.tif 000125
［１８］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−メトキシフェニル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１９】
2013506637.tif 000126
［１９］以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２０】
2013506637.tif 000127
［２０］以下の構造式を有する、３，５−ビス−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２１】
2013506637.tif 000128
［２１］以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２２】
2013506637.tif 000129
［２２］以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−５−ピリジル−メチル｝−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２３】
2013506637.tif 000130
［２３］以下の構造式を有する、Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］ベンジル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２４】
2013506637.tif 000131
［２４］以下の構造式を有する、Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］ベンジル｝−５−（３−フリル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２５】
2013506637.tif 000132
［２５］以下の構造式を有する、Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］ベンジル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２６】
2013506637.tif 000133
［２６］以下の構造式を有する、Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２７】
2013506637.tif 000134
［２７］以下の構造式を有する、Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］ベンジル｝−３−（３−フリル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２８】
2013506637.tif 000135
［２８］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２９】
2013506637.tif 000136
［２９］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３０】
2013506637.tif 000137
［３０］以下の構造式を有する、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３１】
2013506637.tif 000138
［３１］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３２】
2013506637.tif 000139
［３２］以下の構造式を有する、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３３】
2013506637.tif 000140
［３３］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３４】
2013506637.tif 000141
［３４］以下の構造式を有する、３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３５】
2013506637.tif 000142
［３５］以下の構造式を有する、３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３６】
2013506637.tif 000143
［３６］以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３７】
2013506637.tif 000144
［３７］以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３８】
2013506637.tif 000145
【請求項９】
一般式（Ｉａ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造方法であって、
【化３９】
2013506637.tif 000146
（Ｉａ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、場合により置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基をあらわし；
ＡおよびＭは、互いに独立して、メチレン基または単結合をあらわし、ここで、隣接する芳香族環は、アミド基に直接結合していてもよく；
Ｙ＝Ｚ基は、区別できない状態で、酸素原子（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）、ｃｉｓ−ビニリデン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）、イミノ基（−Ｎ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｎ−）、またはｓｐ２−混成軌道をもつ炭素原子を含むメチン基（＝ＣＨ−）をあらわし；
Ｘは、区別できない状態で、メチン基（＝ＣＨ−）、ｃｉｓ−ビニリデン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）、または窒素原子（＝Ｎ−）をあらわす。）
当該方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物と、
【化４０】
2013506637.tif 000147
（式中、Ｒ１およびＲ２は、すでに定義されたとおりである。）
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物と、
【化４１】
2013506637.tif 000148
（式中、Ａ、Ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、すでに定義されたとおりであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。）
（ｃ）カルボキシル基を活性化するための少なくとも１つの試薬と、
（ｄ）三級アミンと
を含む混合物を反応させ、一般式（ＩＶ）の化合物を得る工程と、
【化４２】
2013506637.tif 000149
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、すでに定義されているとおりである。）
得られた式（ＩＶ）の化合物と、塩酸ヒドロキシルアミンおよびフェノールフタレインの混合物とを、メタノール中、過剰量のナトリウムメトキシドの存在下で反応させる工程と
を含んでなる、方法。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造方法であって、
【化４３】
2013506637.tif 000150
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、場合により置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基をあらわし；
ＡおよびＭは、互いに独立して、メチレン基または単結合をあらわし、ここで、隣接する芳香族環は、アミド基に直接結合していてもよく；
Ｙ＝Ｚ基は、区別できない状態で、酸素原子（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）、ｃｉｓ−ビニリデン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）、イミノ基（−Ｎ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｎ−）、またはｓｐ２−混成軌道をもつ炭素原子を含むメチン基（＝ＣＨ−）をあらわし；
Ｘは、区別できない状態で、メチン基（＝ＣＨ−）、ｃｉｓ−ビニリデン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）、または窒素原子（＝Ｎ−）をあらわし；
Ｗは、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基または場合により置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基をあらわす。）
当該方法は、
（ａ）請求項９に記載の一般式（ＩＶ）の化合物を調製する工程と、
（ｂ）上記一般式（ＩＶ）の化合物を加水分解反応に付し、一般式（Ｖ）の化合物を得る工程と、
【化４４】
2013506637.tif 000151
（Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、すでに定義されているとおりである。）
（ｃ）上記式（Ｖ）の化合物と一般式（ＶＩ）の化合物とを、カルボキシル基を活性化させるための試薬、有機溶媒および三級アミンの存在下で反応させる工程と
を含んでなる、方法。
【化４５】
2013506637.tif 000152
（式中、Ｗは、すでに定義されたとおりである。）
【請求項１１】
一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造方法であって、
【化４６】
2013506637.tif 000153
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、場合により置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基をあらわし；
ＡおよびＭは、互いに独立して、メチレン基または単結合をあらわし、ここで、隣接する芳香族環は、アミド基に直接結合していてもよく；
Ｙ＝Ｚ基は、区別できない状態で、酸素原子（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）、ｃｉｓ−ビニリデン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）、イミノ基（−Ｎ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ＝Ｎ−）、またはｓｐ２−混成軌道をもつ炭素原子を含むメチン基（＝ＣＨ−）をあらわし；
Ｘは、区別できない状態で、メチン基（＝ＣＨ−）、ｃｉｓ−ビニリデン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）、または窒素原子（＝Ｎ−）をあらわし；
Ｗは、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基、または場合により置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基をあらわす。）
当該方法は、
（ａ）一般式（ＩＩ）の化合物と、
【化４７】
2013506637.tif 000154
（式中、Ｒ１およびＲ２は、すでに定義されたとおりである。）
（ｂ）一般式（ＶＩＩ）の化合物と、
【化４８】
2013506637.tif 000155
（式中、Ａ、Ｍ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、すでに定義されているとおりである。）
（ｃ）カルボキシル基を活性化するための少なくとも１つの試薬と、
（ｄ）三級アミンと
を含んでなる混合物を反応させる工程を含んでなる、方法。
【請求項１２】
一般式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、
【化４９】
2013506637.tif 000156
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、場合により置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基をあらわす。）
当該方法は、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）のα，β−不飽和カルボニル化合物と、
【化５０】
2013506637.tif 000157
（式中、Ｒ１およびＲ２は、すでに定義されているとおりである。）
一般式（ＩＸ）のニトロ酢酸エステルと、
【化５１】
2013506637.tif 000158
（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。）
一級、二級または三級のアミンと
を反応させ、一般式（Ｘ）の化合物を得る工程と、
【化５２】
2013506637.tif 000159
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、すでに定義されているとおりである。）
（ｂ）上記式（Ｘ）の化合物を酸化反応に付し、一般式（ＸＩ）の化合物を得る工程と、
【化５３】
2013506637.tif 000160
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、すでに定義されているとおりである。）
（ｃ）一般式（ＸＩ）の化合物を水酸化アンモニウムまたは炭素原子が５個未満の脂肪族カルボン酸アンモニウム塩で処理した後、アルカリ加水分解処理を行う工程と
を含んでなる、方法。
【請求項１３】
医薬として使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
癌を治療するための医薬として使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、医薬的に許容される補形薬とを少なくとも含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、三置換ピロール類と立体配座が制限されている中間体芳香族環とに由来する新規化合物に関し、また、この化合物の製造方法、この化合物のクラスＩおよびクラスＩＩのヒストンデアセチラーゼに対する阻害作用による、医薬組成物における、癌を治療するための薬剤としてのこの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、癌を治療する興味深い治療標的を構成しており（Ｐ．Ａ．Ｍａｒｋｓら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００１、１、１９４；Ｊ．Ｅ．Ｂｏｌｄｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００６、５、７６９；Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉら、Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２００７、１７、１９５；Ｋ．Ｂ．Ｇｌａｓｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７、７４、６５９；Ｌ．Ｐａｎら、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７、４、３３７；Ｍ．Ｈａｂｅｒｌａｎｄら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００９、１０、３２；Ｙ．Ｚｈａｎｇら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、１５、２８４０；Ｓ．Ｒｏｐｅｒｏ、Ｍ．Ｅｓｔｅｌｌｅｒ  Ｍｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２００７、１、１９を参考）、中枢神経系に関連する疾患のような他の疾患を治療する興味深い治療標的を構成している（Ａ．Ｇ．Ｋａｚａｎｔｓｅｖ、Ｌ．Ｍ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００６、７、８５４を参考）。
【０００３】
ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）としていくつかのファミリーが設計されており、一般的な構造はさまざまな総説中に見いだすことができる（Ａ．Ｖｉｌｌａｒ−Ｇａｒｅａ、Ｍ．Ｅｓｔｅｌｌｅｒ  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００４、１１２、１７１；Ｔ．Ａ．Ｍｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、４６、５０９７；Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｎ．Ｍｉｙａｔａ  Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、１２、２８６７；Ｍ．Ｐａｒｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、５１、１５０５を参考）。これらの阻害剤の一般的な構造は、環状構造と、スペーサーと、クラスＩ（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３およびＨＤＡＣ８）、クラスＩＩ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９およびＨＤＡＣ１０）およびクラスＩＶ（ＨＤＡＣ１１）に属する異なるＨＤＡＣアイソフォームの活性中心のＺｎ（ＩＩ）カチオンに結合することが可能なキレート化基とで構成される。同様の阻害様式を有しているものの、異なるＨＤＡＣアイソフォームの阻害について、ある種の選択性が観察されている（Ｊ．Ｃ．Ｗｏｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５、５５８６；Ｇ．Ｅｓｔｉｕら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、５１、２８９８を参考）。上述の選択性は、治療的に関心が高い（Ｋ．Ｖ．Ｂｕｔｌｅｒ、Ａ．Ｐ．Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００８、１４、５０５；Ｔ．Ｃ．Ｋａｒａｇｉａｎｎｉｓ、Ａ．Ｅｌ−Ｏｓｔａ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２００７、２１、６１を参考）。
【０００４】
ＨＤＡＣのさまざまなアイソフォーム中のＺｎカチオンに結合することが可能なキレート化基の中で、数種類の官能基が開発されており、特に、カルボン酸、ヒドロキサム酸、メチルケトンおよびトリフルオロメチルケトン、エポキシド、スルフィドおよびジスルフィド、ｏ−アミノベンズアミド、Ｎ−ヒドロキシホルミル誘導体、メルカプトアミド、スルホンおよびホスホン（Ｍ．Ｐａｒｉｓら、既出；Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｎ．Ｍｉｙａｔａ、既出）が開発されている。キレート化基と阻害剤の反対側とを接続するスペーサー基として、脂肪族直鎖基ならびに芳香族基およびヘテロ芳香族基が記載されている。芳香族スペーサーおよびヘテロ芳香族スペーサーが組み込まれたＨＤＡＣｉの例として、以下を挙げることができる。ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、パノビノスタット（ＬＢＨ−５８９）、ＣＲＡ−０２４７８１、ＭＧＤＣ０１０３、エンチノスタット（ＭＳ−２７５、ＳＮＤＸ−２７５と記載されることもある）、ＩＴＦ２３５７、ＪＮＪ−１６２４１１９９、タセジナリン（ＣＩ−９９４）およびＬＡＱ−８２４（Ｍ．Ｐａｒｉｓら（既出）および引用文献を参考）。
【０００５】
一方、阻害剤のキレート化基の反対側にある末端基として、数種類の環系、ヘテロ芳香族系および芳香族系が研究されている（Ｍ．Ｐａｒｉｓら（既出）；Ｔ．Ａ．Ｍｉｌｌｅｒ（既出）；Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｎ．Ｍｉｙａｔａ（既出）を参考）。特に、この目的のため、またはスペーサーとして以下の基が使用されている。４位にアロイル基をもつ２，４−置換１Ｈ−ピロール（Ｓ．Ｍａｓｓａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、２８４５；Ｓ．Ｍａｓｓａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４、２０６９；Ａ．Ｍａｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、４６、５１２を参考）、または同じ位置にシンナモイル基をもつ２，４−置換１Ｈ−ピロール（Ｄ．Ｃｈｅｎら、Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＷＯ／２００５／０２８４４７、２００５；Ｓ．Ｉｎｏｕｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６、６６、６７８５を参考）。同様に、一置換１Ｈ−ピロールに関し、ＨＤＡＣｉとしてＮ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを使用することが記載されている（Ｙ．Ｄａｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００３、１３、１８９７を参考）。最後に、本発明の発明者の一部は、三置換および四置換の１Ｈ−ピロールの合成について記載しており（Ａ．Ａｒｒｉｅｔａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、４３１３を参考）、さらに、ＨＤＡＣｉの入手における末端基の使用について記載している（Ａ．Ｚｕｂｉａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００９、２８、１４７７；Ｄ．Ｏｔａｅｇｕｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍ．２００９、６４、１５３；Ｄ．Ｏｔａｅｇｕｉら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ  ２００８、８７０、１０９；Ｆ．Ｐ．Ｃｏｓｓｉｏら、Ｎｕｅｖｏｓ  ｄｅｒｉｖａｄｏｓ  ｐｉｒｒoｌｉｃｏｓ  ｃｏｎ  ａｃｔｉｖｉｄａｄ  ｉｎｈｉｂｉｄｏｒａ  ｄｅ  ｄｅｓａｃｅｔｉｌａｓａｓ  ｄｅ  ｈｉｓｔｏｎａｓ  ＷＯ／２００７／０７４１７６、２００５を参考）。しかし、これらには、スペーサーとして直鎖脂肪族基をもつピロール環を含む阻害剤の活性についてが記載されているのみである。芳香族環またはヘテロ芳香族環を含む構造を介してキレート基と接続している３，５−置換２−カルボキサミド−１Ｈ−ピロールの活性は知られていない。
【０００６】
このような中で、本発明は、数種類のＨＤＡＣアイソフォーム、特に、クラスＩおよびＩＩに属するアイソフォームに対して阻害活性を示す、芳香族基またはヘテロ芳香族基を介してキレート基と接続している新規三置換ピロール誘導体の化学合成およびＨＤＡＣｉ活性を記載している。
【発明の概要】
【０００７】
一つの態様において、本発明は、一般式（Ｉ）のピロール誘導体、
【化１】
2013506637.tif 000003
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【０００８】
同様に、本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、医薬として使用される一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００１０】
本発明の別の態様は、癌を治療する医薬として使用される一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００１１】
本発明の別の態様は、癌を治療する医薬の製造における、一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１２】
別の態様によれば、本発明は、癌を治療することが必要な患者に、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つを治療に有効な量投与することを含む、癌を治療する方法に関する。
【００１３】
特定の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、特定のヒストンデアセチラーゼを阻害することを通じ、腫瘍の成長を制限することによるさまざまな種類の癌の治療のために、あるいは原発性腫瘍または転移性腫瘍の進行を止める他の方法のために有用である。
【００１４】
最後に、別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つと、少なくとも１つの医薬的に許容される補形薬とを含んでなる医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
第１に、本発明は、以下の式（Ｉ）を有する２，３，５−三置換１Ｈ−ピロール環から誘導される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【化２】
2013506637.tif 000004
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、場合により置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基をあらわし；
ＡおよびＭは、互いに独立して、メチレン基または単結合をあらわし、この場合、隣接する芳香族環はアミド基に直接結合していてもよく；
Ｙ＝Ｚ基は、区別できない状態で、酸素原子（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）、ｃｉｓ−ビニリデン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）、イミノ基（−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−）、またはｓｐ２−混成軌道をもつ炭素原子を含むメチン基（＝ＣＨ−）をあらわし；
Ｘは、区別できない状態で、メチン基（＝ＣＨ−）、ｃｉｓ−ビニリデン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）または窒素原子（＝Ｎ−）をあらわし；
Ｗは、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されていてもよいヘテロアリール基または場合により置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基をあらわす。）
【００１６】
好ましい実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、場合により置換されていてもよいフェニル基または場合により置換されていてもよい５員環または６員環のヘテロアリール基をあらわす。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、独立して、場合により置換されていてもよいフェニル基、場合により置換されていてもよいピリジン環、場合により置換されていてもよいフランまたは場合により置換されていてもよいチオフェンをあらわす。
【００１７】
特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２が置換された基をあらわす場合、このような置換基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ＯＲ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”またはＯＣ（Ｏ）Ｒ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基（好ましくはメチル）、またはＣ６〜Ｃ１０アリール基（好ましくはフェニル）から選択される。
【００１８】
特定の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ２は、独立して、
【化３】
2013506637.tif 000005
から選択される基をあらわす。
【００１９】
特定の実施形態によれば、Ａ基またはＭ基の少なくとも１つはメチレン基である。別の特定の実施形態によれば、Ａ基またはＭ基の少なくとも１つは単結合である。好ましい実施形態では、Ａはメチレン基である。別の好ましい実施形態では、Ｍは単結合である。
【００２０】
特定の実施形態によれば、Ｙ＝ＺおよびＸは、これらが結合している炭素原子とともに、フェニル環、ピリジン環、ピラジン環またはフラン環を形成する。
【００２１】
特定の実施形態によれば、Ｗは、ヒドロキシル基（−ＯＨ）；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、好ましくは、場合により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基；５員環または６員環のヘテロアリール基、好ましくは窒素を含む５員環または６員環のヘテロアリール基、好ましくは、場合により置換されていてもよいピリジン基またはピリミジン基；または、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、好ましくは、場合により置換されていてもよいフェニル基をあらわす。
【００２２】
特定の実施形態によれば、Ｗが置換された基をあらわす場合、このような置換基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ”、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”またはＯＣ（Ｏ）Ｒ’から選択され、ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基（好ましくはメチル）またはＣ６〜Ｃ１０アリール基（好ましくはフェニル）から選択される。
【００２３】
特定の実施形態によれば、Ｗは、
【化４】
2013506637.tif 000006
から選択される基をあらわす。
【００２４】
好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のものから選択される。
［１］以下の構造式を有する、５−（３−フリル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化５】
2013506637.tif 000007
［２］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化６】
2013506637.tif 000008
［３］以下の構造式を有する、６−［（｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド、
【化７】
2013506637.tif 000009
［４］以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フリル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化８】
2013506637.tif 000010
［５］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化９】
2013506637.tif 000011
［６］以下の構造式を有する、Ｎ−｛５−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−フリル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１０】
2013506637.tif 000012
［７］以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛５−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−フリル｝メチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１１】
2013506637.tif 000013
［８］以下の構造式を有する、Ｎ−｛３−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１２】
2013506637.tif 000014
［９］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１３】
2013506637.tif 000015
［１０］以下の構造式を有する、３−（３−フリル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１４】
2013506637.tif 000016
［１１］以下の構造式を有する、Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１５】
2013506637.tif 000017
［１２］以下の構造式を有する、３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−（４−｛［（２−スルファニルフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１６】
2013506637.tif 000018
［１３］以下の構造式を有する、３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−（４−｛［（２−スルファニルエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１７】
2013506637.tif 000019
［１４］以下の構造式を有する、３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−｛４−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１８】
2013506637.tif 000020
［１５］以下の構造式を有する、３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−｛４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化１９】
2013506637.tif 000021
［１６］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２０】
2013506637.tif 000022
［１７］以下の構造式を有する、３−（３−フリル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２１】
2013506637.tif 000023
［１８］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−メトキシフェニル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２２】
2013506637.tif 000024
［１９］以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２３】
2013506637.tif 000025
［２０］以下の構造式を有する、３，５−ビス−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２４】
2013506637.tif 000026
［２１］以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２５】
2013506637.tif 000027
［２２］以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−５−ピリジル−メチル｝−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２６】
2013506637.tif 000028
［２３］以下の構造式を有する、Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］ベンジル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２７】
2013506637.tif 000029
［２４］以下の構造式を有する、Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］ベンジル｝−５−（３−フリル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２８】
2013506637.tif 000030
［２５］以下の構造式を有する、Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］ベンジル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化２９】
2013506637.tif 000031
［２６］以下の構造式を有する、Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３０】
2013506637.tif 000032
［２７］以下の構造式を有する、Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］ベンジル｝−３−（３−フリル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３１】
2013506637.tif 000033
［２８］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３２】
2013506637.tif 000034
［２９］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３３】
2013506637.tif 000035
［３０］以下の構造式を有する、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３４】
2013506637.tif 000036
［３１］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３５】
2013506637.tif 000037
［３２］以下の構造式を有する、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３６】
2013506637.tif 000038
［３３］以下の構造式を有する、Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３７】
2013506637.tif 000039
［３４］以下の構造式を有する、３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３８】
2013506637.tif 000040
［３５］以下の構造式を有する、３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化３９】
2013506637.tif 000041
［３６］以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化４０】
2013506637.tif 000042
［３７］以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
【化４１】
2013506637.tif 000043
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【００２５】
本発明の内容において、以下の用語は、以下に詳細に示す意味をもつ。
【００２６】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、炭素原子および水素原子からなり、不飽和部を含まず、炭素原子を１〜６個含む、直鎖または分岐の炭化水素鎖、好ましくは１〜３個含むもの（「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」）を指し、このアルキルは、単結合を介して分子の残りの部分と接続しており、例えば、これらに限定されない意味で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられる。
【００２７】
用語「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」は、炭素原子を６〜１０個含み、１個、２個または３個の芳香族環を含み、炭素−炭素結合で連結しているか、または縮合している芳香族基を指し、例えば、これらに限定されない意味で、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニルなどが挙げられる。好ましくは、「アリール」は、フェニルを指す。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１０員環の芳香族環、好ましくは、５員環または６員環の芳香族環を指す。本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、単環系、二環系または三環系であってもよく、縮合環系を含んでいてもよく、ヘテロアリール基の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は、場合により四級化されていてもよい。このようなヘテロアリールの例としては、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、プリン、キノリン、チアジアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を指す。
【００３０】
当該技術領域で一般的に理解されているように、上に定義した基は任意の置換がされていてもよい。したがって、本発明のいずれかの基は置換されていてもよい。本発明の基において、置換された基に関する本明細書の言及内容は、特定の基が１箇所以上の利用可能な位置で１個以上の置換基で置換されていてもよいことを示している。これらの置換基としては、例えば、これらに限定されない意味で、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’が挙げられ、ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびトリフルオロメチルから選択される。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、塩の形態であってもよく、好ましくは、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグとしての形態であってもよい。
【００３２】
用語「医薬的に許容される塩」は、受容者に投与される場合、本明細書で記載されるような化合物を（直接的または間接的に）与えることができるような塩を指す。「医薬的に許容される」は、好ましくは、ヒトまたは動物に投与した場合に、生理学的に忍容性があり、通常は、アレルギー反応、または胃の障害、めまいなど同様の好ましくない反応を引き起こさない組成物および分子実体を指す。好ましくは、用語「医薬的に許容される」は、州政府または連邦政府の規制機関によって承認されているか、米国薬局方、または動物、より特定的にはヒトに使用することが一般的に認識されている他の薬局方に含まれていることを意味する。
【００３３】
塩の調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。例えば、本明細書における化合物の医薬的に許容される塩は、従来の化学的な方法によって、塩基性残基を含む元々の化合物から合成される。一般的には、このような塩は、例えば、これらの化合物の遊離塩基形態と、適切な塩基または酸とを、水中、有機溶媒中、または水と有機溶媒との混合物中で反応させることにより調製される。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水系媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、鉱物酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸の塩、および有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。塩基付加塩の例としては、無機塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウムおよびリチウムの塩、および有機塩、例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミンの塩およびアミノ酸の塩基性塩が挙げられる。
【００３４】
用語「プロドラッグ」は、最も広い意味で用いられ、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。当該技術分野の専門家は、このような誘導体を簡単に製造すると思われ、分子中に存在する官能基に依存して、本化合物の以下の誘導体：ジスルフィド、チオエステル、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメートおよびアミドを含むがこれらに限定されない。。
【００３５】
用語「溶媒和物」は、本発明によれば、非共有結合で接続している別の分子（ほとんどの場合、極性溶媒であると考えられる）を含む、本発明の活性な化合物の任意の形態であると理解されるべきである。溶媒和物の例としては、水和物およびアルコレート（例えば、メタノレート）が挙げられる。本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物として、結晶形態であってもよい。溶媒化の方法は、当該技術分野で知られている。特定の実施形態では、溶媒和物は水和物である。
【００３６】
塩、溶媒和物およびプロドラッグは、当該技術分野で既知の方法によって調製することができる。医薬的に許容されない塩、溶媒和物およびプロドラッグも、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを調製するのに有用であり得るため、本発明の範囲内に入ることを注記しておく。
【００３７】
本発明の化合物は、１種類以上の同位体を豊富に含む原子が存在することのみが異なる化合物を含むようにもされる。例えば、水素が重水素または三重水素に置き換わっているか、炭素が１１Ｃ、１３Ｃもしくは１４Ｃを豊富に含む炭素に置き換わっているか、または１５Ｎを豊富に含む窒素であること以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の化合物を得るための異なる方法に関する。以下の方法Ａ〜Ｃは、一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、特に式（Ｉａ）の化合物を得るための方法を記述している。
【００３９】
［方法Ａ］
方法Ａは、一般式（Ｉａ）の化合物を製造するための方法をあらわし、
【化４２】
2013506637.tif 000044
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）の化合物に関連して上に与えられる意味を有する。）
この方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物と、
【化４３】
2013506637.tif 000045
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上に示す意味を有する。）
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物と、
【化４４】
2013506637.tif 000046
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上に示す意味を有し、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。）
（ｃ）カルボキシル基を活性化するための少なくとも１つの試薬と、
（ｄ）三級アミン、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１０炭素原子を含む環状または非環状脂肪族アミンおよびＣ９〜Ｃ１５炭素原子を含むアルカノ芳香族アミンから選択される三級アミンと
を反応させ、一般式（ＩＶ）の化合物を得る工程と、
【化４５】
2013506637.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、上に示す意味を有する。）
得られた式（ＩＶ）の化合物と、塩酸ヒドロキシルアミンおよびフェノールフタレインの混合物とを、メタノール中、過剰量のナトリウムメトキシドの存在下で反応させる工程と
を含んでなる。
【００４０】
本発明の目的のために、４種類の化合物（ａ）〜（ｄ）で構成される反応混合物は、有機溶媒中、−８５℃〜＋２５℃の範囲の温度、好ましくは、０℃に近い温度で、ある１成分を他の３種類の成分によって形成される混合物に加えることによって作られてもよい。加え終わった後、室温で反応させつつ、反応が終了するまで反応混合物を撹拌する。アミド生成が完結したら、メタノール中、過剰量のナトリウムメトキシドの存在下で、以下に述べる方法で得られるエステルを、塩酸ヒドロキシルアミンおよびフェノールフタレインの混合物に加える。反応が終了したら、相当する処理をした後、一般式（Ｉａ）の化合物が得られる。
【００４１】
［方法Ｂ］
方法Ｂは、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための方法をあらわし、この方法は、
（ａ）方法Ａで記載される一般式（ＩＶ）の化合物を調製する工程と、
（ｂ）上述の化合物に対し、好ましくは、アルカリ性水酸化物および水、並びにアルコールおよび／または環状もしくは非環状エーテルの存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは、５０℃〜１００の範囲に近い温度で加水分解反応に付し、一般式（Ｖ）の酸
【化４６】
2013506637.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｍ、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）の化合物に関連して上に与えられる意味を有する。）
を得る工程と、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物と、一般式（ＶＩ）の化合物
【化４７】
2013506637.tif 000049
（式中、Ｗは、式（Ｉ）の化合物に関連して上に与えられる意味を有する。）
とを、カルボキシル基を活性化するための試薬、有機溶媒および三級アミンの存在下で、好ましくは、０℃〜＋２５℃の範囲の温度で反応させる工程とを含んでなる。
【００４２】
［方法Ｃ］
方法Ｃは、一般式（Ｉ）の化合物を製造するための方法をあらわし、この方法は、
（ａ）一般式（ＩＩ）の化合物と、
【化４８】
2013506637.tif 000050
（Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に関連して上に与えられる意味を有する。）
（ｂ）一般式（ＶＩＩ）の化合物と、
【化４９】
2013506637.tif 000051
（式中、Ａ、Ｍ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、式（Ｉ）の化合物に関連して上に与えられる意味を有する。）
（ｃ）カルボキシル基を活性化するための少なくとも１つの試薬と、
（ｄ）三級アミン、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１０炭素原子を含む環状または非環状脂肪族アミンおよびＣ９〜Ｃ１５炭素原子を含むアルカノ芳香族アミンから選択される三級アミンと
から構成される混合物の反応を含む。
【００４３】
本発明の目的のために、４種類の化合物（ａ）〜（ｄ）で構成される反応混合物は、有機溶媒中、−８５℃〜＋２５℃の範囲の温度、好ましくは、０℃に近い温度で、ある１成分を他の３種類の成分によって形成される混合物に加えることによって作られてもよい。加え終わった後、室温で反応させつつ、反応が終了するまで反応混合物を撹拌する。反応が終了したら、相当する単離法および精製法を行った後、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００４４】
方法Ａ〜Ｃは、必要な場合、官能基を保護および脱保護する工程を含んでいてもよい。保護基並びに保護および脱保護の方法は、当業者には十分に知られている。このような保護基の具体例は、Ｇｒｅｅｎ  Ｔ．Ｗ．ら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ編集に記載されている。
【００４５】
特定の実施形態によれば、本発明の任意の化合物に対し、トリチル基(トリフェニルメチル)をチオール保護基として用いた場合、脱保護反応は、好ましくは、三置換シラン（好ましくは、トリエチルシラン）と、酸（好ましくはトリフルオロ酢酸）と、適切な有機溶媒（好ましくはジクロロメタン）と、塩基性塩（好ましくは炭酸水素ナトリウム）とを反応させることによって行われる。
【００４６】
方法Ａ〜Ｃの共通要素として、カルボキシル基を活性化するための試薬または試薬群は、好ましくは、塩化オキサリル、フェニルジクロロホスフェート、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）系である。また、有機溶媒は、好ましくは極性有機溶媒であり、最も好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，２−ジメトキシエタンであり、三級アミンは、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジンまたはＮ−メチルモルホリンから選択される。
【００４７】
上述の式（ＩＩ）の化合物の製造は、
（ａ）以下の式（ＶＩＩＩ）を有するα，β−不飽和カルボニル化合物と、
【化５０】
2013506637.tif 000052
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物に関連して上に与えられる意味を有する。）
（ｂ）一般式（ＩＸ）のニトロ酢酸エステルと、
【化５１】
2013506637.tif 000053
（式中、Ｒ３は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に関連して上に与えられる意味を有する。）
（ｃ）一級アミン、二級アミンもしくは三級アミンまたは無機塩基、好ましくは、環状または非環状の脂肪族または単不飽和三級アミン、より好ましくは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、またはこれらの混合物と
によって作られる混合物を反応させることを含んでなる方法によって行われる。
【００４８】
得られた混合物を５０℃〜１００℃の範囲の温度で撹拌する。反応が終了したら、一般式（Ｘ）のα−ニトロ−δ−オキソエステル
【化５２】
2013506637.tif 000054
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に示す意味を有する。）
のジアステレオマー混合物を含む、得られた生成物を、一般式（ＸＩ)の化合物へと酸化させてもよい。特定の実施形態では、酸化工程は、過マンガン酸カリウム、ジメチルジオキシラン、ペルオキソ一硫酸カリウム（ＯｘｏｎｅＴＭ）、塩化チタン（ＩＩＩ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、調製したての塩化クロム（ＩＩ）、またはこれらの混合物の存在下で行われる。好ましい実施形態では、一般式（Ｘ）の化合物を、−２５℃〜＋５０℃の範囲の温度、好ましくは、＋２５℃に近い温度で、メタノール中過剰量のナトリウムメトキシドまたはエタノール中過剰量のナトリウムエトキシドで処理する。このようにして得られたニトロン酸塩を強酸およびプロトン性溶媒の存在下で、−８５℃〜０℃の範囲の温度、好ましくは、−２５℃に近い温度で加水分解する。本発明の目的のために、好ましい実施形態は、メタノールおよび硫酸を使用し、対応する一般式（ＸＩ）のα,δ-ジオキソエステル
【化５３】
2013506637.tif 000055
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上に示す意味を有する。）
を得ることを指す。
【００４９】
一般式（ＩＩ）の１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸は、酢酸の存在下で、２５℃〜１００℃の範囲の温度で、すでに述べた式（ＸＩ）のエステルを、水酸化アンモニウムまたは炭素原子が５個未満の脂肪族カルボン酸アンモニウム塩で処理し、次いで、好ましくは、アルカリ性水酸化物、水、アルコールおよび環状または非環状エーテルの存在下で、０℃〜１００℃、好ましくは、５０℃〜１００の範囲に近い温度で加水分解反応を行うことによって得られ、相当する処理を行った後に、一般式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【００５０】
本発明の別の態様は、医薬としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００５１】
本発明の別の態様は、癌を治療するための医薬としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００５２】
本発明の別の態様は、癌を治療する医薬の製造における、一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００５３】
特定の実施形態では、癌は、乳癌、慢性骨髄性（または骨髄）白血病（ＣＭＬ）、結腸直腸癌、線維肉腫、胃癌、膠芽細胞腫、腎癌、肝癌、肺癌、黒色腫、上咽頭癌、口腔癌、同所性の多発性骨髄腫、骨肉腫、卵巣癌、膵癌、および前立腺癌から選択される。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の作用機序は、アポトーシス、細胞成長、腫瘍の進行、癌転移、細胞接着などに関連する方法の制御に関与するヒストンデアセチラーゼに対するアンタゴニスト性によって説明される。これらの性質によって、ＨＤＡＣがその天然リガンド（ヒストン、またはチューブリンのような細胞質タンパク質であってもよい）に結合するのが抑えられ、またはその天然での触媒活性（すなわち、これらのタンパク質中に存在するε−Ｎ−アセチルリジン残基の脱アセチル化）が抑えられる。
【００５５】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグのうちの少なくとも１つと、少なくとも１つの医薬的に許容される補形薬とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明の化合物は、併用療法を行うために少なくとも別の薬物とともに使用してもよい。この他の１種類以上の薬物は、同じ組成物の一部であってもよく、あるいは、別個の組成物として与えられてもよく、同時または異時に投与されてもよい。
【００５７】
用語「治療」または「治療する」は、本明細書の内容では、疾患または当該疾患に関連する１つ以上の症状を予防、改善、または完全になくすために、本発明の化合物または製剤を投与することを意味する。また、「治療」は、疾患の生理学的後遺症を予防、改善、または完全になくすことも包含する。
【００５８】
用語「補形薬」は、活性成分とともに投与される賦形剤、希釈剤またはアジュバントを指す。このような医薬補形薬は、滅菌液（例えば、水、および石油由来、動物由来、植物由来または合成由来のものを含む油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など）であってもよい。特に、注射用溶液として、水または生理食塩水溶液、デキストロース溶液およびグリセロールが賦形剤として好ましく用いられる。適切な医薬賦形剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９９５に記載されている。
【００５９】
医薬組成物の例としては、経口投与、局所投与または非経口投与のための任意の固体組成物(錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤など)または液体組成物(液剤、懸濁剤または乳剤)が挙げられる。
【００６０】
好ましい実施形態では、医薬組成物は、経口送達形態である。経口投与に適した医薬形態は、錠剤およびカプセル剤であってもよく、バインダー（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン）；フィラー（例えば、ラクトース、糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）；錠剤を製剤するための滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；崩壊剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶セルロース）；または医薬的に許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような当該技術分野で知られている従来の補形薬を含んでいてもよい。
【００６１】
固体経口組成物は、錠剤のブレンド、充填または調合のような従来の方法によって調製することができる。ブレンド操作を繰り返し、大量のフィラーを使用する組成物全体に活性成分を分散させることができる。このような操作は、当該技術分野で慣習的なものである。錠剤は、例えば、乾燥状態または濡れた状態での顆粒化によって調合することができ、場合により、通常の医薬品実務において十分に知られた方法によって、特に腸溶性コーティングを用いて、コーティングされてもよい。
【００６２】
医薬組成物は、例えば、適切な投薬形態で、滅菌液剤、懸濁剤または凍結乾燥させた生成物として、非経口投与にも適用することができる。フィラー、緩衝剤または界面活性剤のような適切な補形薬を使用してもよい。
【００６３】
上述の製剤は、例えば、スペイン国薬局方、米国薬局方および同様の参考文書に記載または参照されているような標準的な方法を用いて調合されるだろう。
【００６４】
一般的に、投与されるべき本発明の化合物の有効量は、選択される化合物の相対的な効力、治療される障害の重篤度、および患者の体重によって変わるだろう。しかし、活性化合物は、通常は、日に１回以上、例えば、日に１回、２回、３回または４回、典型的な１日の合計投薬用量として、０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で投与されるだろう。
【００６５】
すでに述べたアイディアの理解を助けるために、本発明の実施形態のうち、いくつかの例を以下に記載する。これらの例は、単なる具体例である。
【実施例】
【００６６】
実施例１: 以下の構造式を有する、３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の製造
【化５４】
2013506637.tif 000056
【００６７】
（２Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オン（５ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ）およびニトロ酢酸エチル（２．３２ｍｌ、２０．９８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（８．７７ｍｌ、６２．９４ｍｍｏｌ）溶液を７５℃で４時間撹拌した。酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し（２５０ｍｌ×４回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、３−（４−メトキシフェニル）−２−ニトロ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸エチル７．２１ｇを得た。
【００６８】
この物質に、ナトリウムメトキシドの０．５Ｍメタノール溶液（５８．２ｍｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。次いで、これを−２０℃でＨ２ＳＯ４（１２ｍｌ）とＭｅＯＨ（５９ｍｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を−２０℃で５分間撹拌し、次いで、室温にした。Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を加え、減圧下でメタノールを除去し、得られた水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０００ｍｌ×２回）。混合有機相をＮａＯＨで洗浄し（３６０ｍｌ×２回、１％水溶液）、ＮａＣｌで洗浄し（３６０ｍｌ×２回、飽和水溶液）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、３−（４−メトキシフェニル）−２，５−ジオキソ−５−フェニルペンタン酸エチル５．１４ｇを得た。
【００６９】
この物質に、酢酸アンモニウム（４．５３ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（７．２ｍｌ）を加え、混合物を７５℃で１時間撹拌した。室温になった後、酢酸エチル（８００ｍｌ）を加え、得られた溶液をＮａＨＣＯ３で洗浄し（２００ｍｌ×３回、飽和水溶液）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル３．２８ｇを得た。この物質をエタノール（１０５ｍｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ）に溶解し、１０％  ＮａＯＨ（３８．４ｍｌ、水溶液）を滴下した。得られた混合物を還流状態で撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応が完結したら、減圧下でエタノールを除去し、得られた水溶液を０℃まで冷却し、６Ｎ  ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。混合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸２．８６ｇを得た。収率４１％；ｍ．ｐ．１９８℃（分解）；ＩＲ  ３４６７，１６４３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．７２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓｂ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６２．５，１５７．９，１３４．４，１３１．３，１３１．２，１３０．３，１２８．６，１２７．９，１２７．０，１２５．１，１１９．８，１１３．０，１１２．９，１０９．３，５５．０，５４．９。
【００７０】
実施例２：以下の構造式を有する、３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の製造
【化５５】
2013506637.tif 000057
【００７１】
（２Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オンから実施例１と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸：収率５３％；ｍ．ｐ．１９２〜１９３℃；ＩＲ  ３４６６，３３２１，１６４４，１５０４，１２５２，１１４２，８０４，７４７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．１４（ｓｂ，１Ｈ），１１．６３（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６２．０，１５６．２，１３４．９，１３２．４，１３１．２，１３０．４，１２８．５，１２７．１，１２６．１，１２５．２，１１８．７，１１４．４，１０９．４。
【００７２】
実施例３：以下の構造式を有する、３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の製造
【化５６】
2013506637.tif 000058
【００７３】
（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−チエニル）プロプ−２−エン−１−オンから実施例１と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸：収率５６％；ｍ．ｐ．１９４〜１９５℃；ＩＲ  ３４２５，１６３５，１３８０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ’＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６３．２，１６１．５，１６１．２，１４５．０，１３４．１，１３２．８，１３０．９，１３０．８，１２９．５，１２９．４，１２８．５，１２７．８，１２６．９，１１５．４，１１５．３，１１３．８，１０８．１。
【００７４】
実施例４：５−（３−フリル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の製造
【化５７】
2013506637.tif 000059
【００７５】
（２Ｅ）−１−（３−フリル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オンから実施例１と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。５−（３−フリル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸：収率５２％；ｍ．ｐ．１５４〜１５６℃；ＩＲ  ３４３１，３３２６，１６５２，１５０７，１２５２，１１４５，７８２ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．４７（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓｂ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６３．１，１５６．０，１４３．６，１３９．１，１３６．６，１３２．１，１３０．３，１２７．０，１２６．４，１１８．２，１１４．４，１０９．０，１０８．９。
【００７６】
実施例５：４−［（｛［５−（３−フリル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチルの製造
【化５８】
2013506637.tif 000060
【００７７】
５−（３−フリル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．４５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩（１．１０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７．５ｍｌ）溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４．２２ｍｌ、３０．２５ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．６１ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を次々と加え、混合物を０℃で２時間撹拌し、室温でさらに９６時間撹拌した。酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、得られた溶液を水（７５ｍｌ）、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（７５ｍｌ、水溶液）、水（７５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（７５ｍｌ、飽和水溶液）、およびＮａＣｌ（７５ｍｌ、飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、４−［（｛［５−（３−フリル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル１．４３ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）を得た：収率６３％；ｍ．ｐ．２２３〜２２４℃；ＩＲ  ３３９０，３３２１，１７００，１６１６，１５３２，１２７２ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔｂ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６６．０，１６１．２，１５６．３，１４５．０，１４３．６，１３８．５，１２９．９，１２９．１，１２８．１，１２７．５，１２７．４，１２６．０，１２５．９，１２１．３，１１８．２，１１５．１，１０８．７，１０８．３，５１．９，４２．１。
【００７８】
実施例６：６−［（｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ニコチン酸メチルの製造
【化５９】
2013506637.tif 000061
【００７９】
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸および６−（アミノメチル）ニコチン酸メチル塩酸塩から実施例５と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。６−［（｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ニコチン酸メチル：収率９１％；ｍ．ｐ．１７４〜１７６℃；ＩＲ  ３３７８，３２４５，１７２３，１６１８，１５０５，１４３３，１２１８，１１１３，８４３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）９．４５（ｓｂ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ’＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ’＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ’＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔｂ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６５．９，１６２．９，１６１．０，１５７．９，１５０．０，１４２．４，１３８．７，１３８．３，１３６．７，１３０．８，１２８．６，１２８．０，１２７．６，１２７．２，１２２．６，１２２．４，１１９．３，１１６．２，１１６．０，１０９．１，５１．５，４８．７。
【００８０】
実施例７：５−［（｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
【化６０】
2013506637.tif 000062
【００８１】
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸および５−（アミノメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩から実施例５と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。５−［（｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル：収率６６％；ｍ．ｐ．１７４〜１７５℃；ＩＲ  ３３９８，３２５５，１７３３，１６４３，１５４１，１４３２，１２５８，１１２１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）９．５９（ｓｂ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ’＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ’＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ’＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ’＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ’＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｔｂ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１６５．６，１６３．８，１６１．８，１６１．４，１４９．１，１４７．３，１３７．９，１３６．２，１３４．３，１３１．４，１３１．３，１３１．２，１２９．７，１２８．１，１２７．６，１２５．２，１２４．８，１２３．５，１２１．６，１１６．５，１１６．３，１１０．４，５３．１，４０．８。
【００８２】
実施例８：５−［（｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸メチルの製造
【化６１】
2013506637.tif 000063
【００８３】
３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸および５−（アミノメチル）ピラジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩から実施例５と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。５−［（｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピラジン−２−カルボン酸メチル：収率７６％；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）９．４７（ｓｂ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ’＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。
【００８４】
実施例９：５−（３−フリル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化６２】
2013506637.tif 000064
【００８５】
塩酸ヒドロキシルアミン（０．４８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびフェノールフタレイン（１ｍｇ）のメタノール（１．２５ｍｌ）溶液に、不活性雰囲気下、永続的な桃色が観察されるまで、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２．７０ｇ、５０ｍｍｏｌのナトリウムメトキシドを１０ｍｌのメタノールに溶かした溶液から採取）を等分量ずつ滴下した。４−［（｛［５−（３−フリル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル（０．５２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１２．５ｍｍｏｌ、あらかじめ調製しておいた溶液２．４６ｍｌ）を次に加えた。反応混合物を２６時間撹拌し、多量の沈殿形成が観察された。水（３ｍｌ）を加え、この溶液を氷酢酸で酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍｌ×３回）。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、５−（３−フリル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド０．４９ｇを得た。収率９４％；ｍ．ｐ．１５９〜１６０℃；ＩＲ  ３４０６，３２４３，１６２６，１５２６，１２６８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５０（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔｂ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６４．０，１６１．２，１５６．３，１４３．６，１４２．６，１３８．５，１３１．２，１２９．９，１２７．４，１２７．１，１２６．８，１２５．９，１２１．３，１１８．２，１１５．１，１０８．７，１０８．３，４２．０。
【００８６】
実施例１０:Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化６３】
2013506637.tif 000065
【００８７】
４−［（｛［３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］  カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチルから実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：収率６９％；ｍ．ｐ．１３９〜１４１℃；ＩＲ  ３４０７，３２５１，１６２７，１５２７，１４９４，１２６０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．４８（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６４．１，１６１．２，１５６．２，１４２．７，１４１．１，１３２．９，１３１．６，１２９．９，１２８．７，１２８．６，１２７．２，１２６．８，１２６．７，１２５．０，１２４．６，１２２．４，１１４．８，１０８．４，４２．１。
【００８８】
実施例１１：６−［（｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミドの製造
【化６４】
2013506637.tif 000066
【００８９】
６−［（｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ニコチン酸メチルから実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。６−［（｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−ヒドロキシニコチンアミド：収率９６％；ｍ．ｐ．１５１〜１５２℃；ＩＲ  ３４０６，３２０２，１６２０，１５４７，１５０４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．８０（ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ’＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ’＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６２．６，１６２．２，１６１．０，１６０．９，１６０．２，１４７．２，１３５．２，１３４．４，１３１．６，１３１．５，１３０．９，１３０．８，１２８．０，１２７．９，１２７．３，１２６．９，１２４．５，１２３．３，１２２．４，１２０．９，１１４．８，１１４．６，１０８．７，４４．２。
【００９０】
実施例１２：３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フリル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化６５】
2013506637.tif 000067
【００９１】
４−［（｛［３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フリル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチルから実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。３−（４−フルオロフェニル）−５−（３−フリル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：収率７２％；ｍ．ｐ．１６２〜１６４℃；ＩＲ  ３４２７，３３７８，３２０６，１６２７，１５３８，１２９３，１０１２  ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．７０（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓｂ，１Ｈ），９．０４（ｓｂ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔｂ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６４．０，１６１．９，１６１．０，１６０．０，１４３．７，１４２．７，１３８．５，１３１．９，１３１．８，１３１．２，１３０．６，１３０．６，１２７．２，１２６．８，１２６．５，１２５．９，１２１．８，１１８．１，１１４．７，１１４．６，１０８．７，１０８．２，４２．１。
【００９２】
実施例１３：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化６６】
2013506637.tif 000068
【００９３】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：収率６４％；ｍ．ｐ．１７１〜１７２℃；ＩＲ  ３４１５，３２５５，１６３９，１５４５，１５０３，１２６０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．６６（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓｂ，１Ｈ），９．３５（ｓｂ，１Ｈ），８．９５（ｓｂ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ’＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６１．０，１５６．２，１４２．６，１３４．６，１３１．２，１２９．９，１２８．０，１２７．８，１２７．７，１２７．１，１２６．７，１２５．６，１２４．１，１２２．９，１２２．０，１１４．９，１０８．４，４２．１。
【００９４】
実施例１４：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化６７】
2013506637.tif 000069
【００９５】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：収率９７％；ｍ．ｐ．１２１〜１２２℃；ＩＲ  ３３７３，３１９９，１６５２，１６１２，１５３６，１５０１，１２７０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．２４（ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ’＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＲＭＮ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６４．０，１６１．０，１５６．７，１４２．８，１３５．９，１３３．６，１３１．３，１２９．１，１２７．２，１２６．８，１２６．１，１２４．５，１２３．６，１２２．６，１２１．９，１２１．４，１１５．４，１０６．９，４２．１。
【００９６】
実施例１５：３−（３−フリル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化６８】
2013506637.tif 000070
【００９７】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。３−（３−フリル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：収率９２％；ｍ．ｐ．１２２〜１２３℃；ＩＲ  ３３９０，３２４５，１６５５，１６１４，１５３９，１２６４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．１５（ｓ，２Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＲＭＮ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６４．０，１６０．７，１５６．８，１４２．９，１４２．２，１４０．９，１３３．９，１３１．３，１２９．３，１２７．２，１２６．９，１２６．１，１２２．６，１２０．９，１２０．３，１１９．６，１１５．５，１１１．４，１０６．３，４２．０。
【００９８】
実施例１６：Ｎ−｛５−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−フリル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化６９】
2013506637.tif 000071
【００９９】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。Ｎ−｛５−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−フリル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：収率７４％；ｍ．ｐ．１６０〜１６２℃；ＩＲ  ３３４４，３２１０，１６３８，１５２５，１２４７，１０３５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．６５（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓｂ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１５８．１，１５６．８，１４９．１，１３７．５，１３４．１，１３１．６，１３１．２，１３０．１，１２８．７，１２７．６，１２７．３，１２４．６，１２０．５，１１３．２，１０９．２，９４．６，５５．０，５４．８。
【０１００】
実施例１７：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛５−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−フリル｝メチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化７０】
2013506637.tif 000072
【０１０１】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（｛５−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−フリル｝メチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：収率７８％；ｍ．ｐ．１５２〜１５３℃；ＩＲ  ３４０８，３２３９，１６３５，１５２７，１４９３，１２１４，１０４１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．６２（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５．７，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６１．９，１６０．７，１６０．０，１５６．５，１５４．５，１４５．０，１３３．１，１３１．８，１３１．８，１３１．４，１３０．６，１３０．６，１２８．６，１２７．７，１２６．９，１２４．６，１２２．５，１１４．５，１１４．３，１１３．５，１０８．６，１０８．４，３５．７。
【０１０２】
実施例１８：Ｎ−｛３−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化７１】
2013506637.tif 000073
【０１０３】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。Ｎ−｛３−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］フェニル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：収率８２％；ｍ．ｐ．２０５〜２０６℃；ＩＲ  ３４３１，３３６９，３２０２，１６４５，１５５３，１４４８，１２５６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．７５（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６６．８，１５９．５，１５８．０，１３９．０，１３６．４，１３３．２，１３１．５，１２９．７，１２８．６，１２８．３，１２７．７，１２６．９，１２４．６，１２３．９，１２２．９，１２０．１，１１７．８，１１３．５，１０８．３，５５．０，３６．５。
【０１０４】
実施例１９：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化７２】
2013506637.tif 000074
【０１０５】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］フェニル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：収率９５％；ｍ．ｐ．２３４〜２３５℃；ＩＲ  ３３４９，３２４７，１６３７，１５２８，１４３８，１２４５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．８４（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓｂ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄｂ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６３．９，１５９．８，１５８．１，１４１．７，１３３．６，１３１．４，１２９．８，１２９．１，１２８．７，１２７．６，１２７．１，１２７．０，１２４．７，１２２．７，１１８．７，１１３．５，１０８．４，５５．０。
【０１０６】
実施例２０：４−［（｛［３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸の製造
【化７３】
2013506637.tif 000075
【０１０７】
４−［（｛［３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル（１．５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（８５ｍｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（３．４１ｍｌ）に溶解した溶液に、１０％  ＮａＯＨ（３４．１ｍｌ、水溶液）を滴下した。得られた混合物を還流下で撹拌し、反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応が完結したら、減圧下でエタノールを除去し、得られた水溶液を０℃まで冷却し、６Ｎ  ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３回）。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、４−［（｛［３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸１．２６ｇを得た：収率８８％；ｍ．ｐ．２６０℃（分解）；ＩＲ  ３４０８，３２６８，１６８４，１５２５，１４９６，１２６４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６７．１，１６０．９，１５７．９，１４４．８，１３３．０，１３１．５，１３０．１，１２９．２，１２８．８，１２８．５，１２８．０，１２７．３，１２６．７，１２４．６，１２２．３，１１３．１，１０８．５，５５．０，４２．０。
【０１０８】
実施例２１：Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化７４】
2013506637.tif 000076
【０１０９】
４−［（｛［３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸（０．２１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびフェニレンジアミン（０．１０８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．４０ｍｌ、２．８７ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を次々と加え、混合物を０℃で２時間撹拌し、室温でさらに９６時間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、得られた溶液を水（７ｍｌ）、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（７ｍｌ、水溶液）、水（７  ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（７ｍｌ、飽和水溶液）およびＮａＣｌ（７ｍｌ、飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド０．１４２ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を得た：収率５５％；ｍ．ｐ．１４２〜１４３℃（分解）；ＩＲ  ３４０７，３２９６，１６２７，１５３０，１４９３，１２４６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ’＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ’＝１．１Ｈｚ  ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ’＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６５．０，１６１．１，１５７．９，１４３．０，１４２．９，１３３．１，１３２．９，１３１．５，１２９．９，１２８．６，１２７．９，１２７．８，１２７．７，１２７．１，１２６．７，１２６．６，１２６．４，１２４．５，１２３．３，１２２．６，１１６．２，１１６．１，１１３．４，１０８．３，５５．０，４２．１。
【０１１０】
実施例２２：３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−（４−｛［（２−スルファニルフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化７５】
2013506637.tif 000077
【０１１１】
フェニルジクロロホスフェート（０．１ｍｌ、０．６２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１ｍｌ）溶液に、不活性雰囲気下、０℃で、４−［（｛［３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸（０．２０６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。２−（トリチルスルファニル）アニリン（０．４０４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１７ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を次々と加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、得られた溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ（７ｍｌ×３回）、水（７ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（７ｍｌ×３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（０．４９ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．０９ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を次々と加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（７．７ｍｌ、飽和水溶液）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１５ｍｌ×３回）。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−（４−｛［（２−スルファニルフェニル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド０．２１６ｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）を得た：収率８１％；ｍ．ｐ．１３４〜１３５℃；ＩＲ  ３４０７，３３８４，３２３３，１６８１，１６３８，１５２５，１４９３，１２４９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ’＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３４−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６５．４，１６１．２，１５８．０，１４３．５，１３５．９，１３３．５，１３３．０，１３２．３，１３１．６，１２９．９，１２８．７，１２７．９，１２７．８，１２７．６，１２７．４，１２７．１，１２６．９，１２６．８，１２４．６，１２３．９，１２２．６，１１４．０，１１３．４，１０８．３，５５．０，４２．２。
【０１１２】
実施例２３：３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−（４−｛［（２−スルファニルエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化７６】
2013506637.tif 000078
【０１１３】
４−［（｛［３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸および２−（トリチルスルファニル）エタンアミン塩酸塩から実施例２２と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−（４−｛［（２−スルファニルエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２  カルボキサミド：収率７０％；ｍ．ｐ．１３１〜１３２℃；ＩＲ  ３３９６，３２８０，１６３５，１５２４，１４９９，１２４６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）９．９９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，５Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１６７．７，１６１．７，１５９．６，１４２．４，１３４．６，１３３．４，１３１．６，１３０．８，１２９．６，１２９．２，１２８．７，１２８．５，１２８．３，１２７．７，１２７．６，１２４．９，１２２．３，１１４．７，１０９．８，５５．６，４３．１，３９．５，３８．４，２９．９。
【０１１４】
実施例２４：４−（アミノメチル）−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド塩酸塩の製造
【化７７】
2013506637.tif 000079
【０１１５】
４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（０．７５ｇ、３ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍｌ）溶液に、不活性雰囲気下で、無水ＤＭＦ（０．０３ｍｌ）、ピリジン（１．５ｍｌ、１８．６２ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．５２ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６時間撹拌し、沈殿の生成が観察された。この沈殿を濾別し、トルエンで洗浄した。濾液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、対応する酸塩化物を得た。この固体を不活性雰囲気下でピリジン（９．３ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）に溶解し、２−アミノピリジン（０．３１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した。ＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）を加え、得られた溶液をＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ×３回、飽和水溶液）、ＮａＣｌ（１５ｍｌ×３回、飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた物質をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃まで冷却した。６Ｎ  ＨＣｌ（７．５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、４−（アミノメチル）−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド塩酸塩０．４０６ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を得た。収率５１％；ｍ．ｐ．２５８〜２５９℃；ＩＲ  ３４４２，３３０３，１６７２，１６０９，１５７１，１４３７，１２４９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９  −  ８．３１（ｍ，３Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６５．９，１５０．６，１４４．７，１４１．１，１３８．５，１３３．０，１２８．８，１２８．３，１２０．２，１１５．６，４１．７。
【０１１６】
実施例２５：３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−｛４−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化７８】
2013506637.tif 000080
【０１１７】
３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸および４−（アミノメチル）−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド塩酸塩から実施例５と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−｛４−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：収率７１％；ｍ．ｐ．１９６℃（分解）；ＩＲ  ３４０２，３２３９，１６２３，１５３６，１４３２，１３０４，１２４６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）９．７５（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ’＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５  −  ７．２７（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ’＝５．０Ｈｚ，Ｊ”＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１６５．７，１６１．６，１５９．７，１５１．９，１４８．１，１４３．０，１３８．８，１３４．７，１３３．６，１３１．６，１３０．９，１２９．２，１２８．３，１２７．９，１２７．８，１２７．７，１２５．０，１２２．４，１２０．１，１１４．７，１０９．９，５５．６，４３．１。
【０１１８】
実施例２６：３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−｛４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化７９】
2013506637.tif 000081
【０１１９】
３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸および４−（アミノメチル）−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンズアミド塩酸塩から実施例５と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−Ｎ−｛４−［（ピリミジン−２−イルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：収率５８％；ｍ．ｐ．１９０〜１９１℃；ＩＲ  ３３９６，３２５１，１６２３，１５７１，１５２５，１４２９，１２４３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）９．７２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１６４．９，１６１．６，１５９．７，１５８．７，１５８．２，１４３．１，１３４．７，１３３．６，１３１．６，１３０．９，１２９．２，１２８．４，１２８．２，１２７．９，１２７．６，１２５．０，１２２．３，１１７．１，１１４．７，１０９．９，５５．６，４３．１。
【０１２０】
実施例２７：３−（３−フリル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化８０】
2013506637.tif 000082
【０１２１】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率７５％；ｍ．ｐ．１８９〜１９０℃；ＩＲ  ３３９０，３２９２，１６２６，１６００，１５３４，１４３５，１２５８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．３３（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６４．１，１６０．８，１５８．５２，１４２．９，１４２．２，１４１．０，１３３．５，１３１．３，１２７．２，１２６．９，１２６．０，１２４．１，１２１．３，１２０．４，１１９．６，１１４．２，１１１．４，１０６．８，５５．２，４２．１。
【０１２２】
実施例２８：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−メトキシフェニル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化８１】
2013506637.tif 000083
【０１２３】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率７０％；ｍ．ｐ．１８５（分解）℃；ＩＲ  ３３８４，３３０３，１６１９，１６１２，１５３０，１４３４，１２５４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ’＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６４．１，１６１．２，１５８．５，１４２．９，１３５．９，１３３．３，１３１．３，１２９．２，１２７．３，１２６．９，１２６．１，１２４．７，１２４．３，１２３．８，１２２．１，１２１．９，１１４．２，１０７．５，５５．２，４２．２。
【０１２４】
実施例２９：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化８２】
2013506637.tif 000084
【０１２５】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率８５％；ｍ．ｐ．２１５〜２１６℃；ＩＲ  ３４０４，３２９６，１６１９，１６１４，１５２３，１４３９，１２５８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．８５（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６４．９，１６１．８，１４６．４，１４３．７，１４３．４，１３４．４，１３２．３，１３２．１，１３０．３，１３０．２，１２９．７，１２８．３，１２８．０，１２７．８，１２６．８，１２５．６，１２５．３，１２３．９，１０９．１，４３．２。
【０１２６】
実施例３０：３，５−ビス−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化８３】
2013506637.tif 000085
【０１２７】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率６２％；ｍ．ｐ．２１９〜２２０℃；ＩＲ  ３４３０，３２６９，１６６８，１６３３，１５２３，１４９８，１２６７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．６２（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ’＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ’＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６４．０，１６２．２，１６１．９，１６０．９，１６０．２，１６０．０，１４２．６，１３２．１，１３１．８，１３１．３，１３０．６，１２９．２，１２８．１，１２７．４，１２７．２，１２７．１，１２６．８，１２６．６，１２６．５，１２２．９，１１５．６，１１５．４，１１４．６，１１４．４，１０８．３，４２．１。
【０１２８】
実施例３１：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化８４】
2013506637.tif 000086
【０１２９】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率３１％；ｍ．ｐ．２１４〜２１６℃；ＩＲ  ３４３０，３３５６，１６６７，１６３２，１５２３，１４１９，１２６７ｃｍ−１；  １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．７８（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７  −  ７．０７（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６４．６，１６２．４，１６１．５，１６０．４，１４２．５，１３４．４，１３１．５，１３０．６，１３０．６，１２９．２，１２７．９，１２７．８，１２７．４，１２７．３，１２７．１，１２６．９，１２６．８，１２４．４，１２３．１，１２２．６，１１４．６，１１４．５，１０８．４，４２．１。
【０１３０】
実施例３２：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛２−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−５−ピリジル−メチル｝−５−（２−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化８５】
2013506637.tif 000087
【０１３１】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率２４％；ｍ．ｐ．１８９〜１９１℃；ＩＲ  ３４１１，３２２６，１６１６，１５３８，１５０２，１４２１，１２９３，１２２１，１０２０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．７１（ｓｂ，１Ｈ），１１．４０（ｓｂ，１Ｈ），９．０１（ｓｂ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１５  −  ７．０７（ｍ，４Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６２．０，１６１．１，１６０．１，１５８．９，１４８．７，１４７．８，１３７．６，１３７．２，１３６．５，１３４．４，１３１．４，１３０．６，１３０．５，１２７．９，１２７．０，１２４．４，１２３．２，１２２．５，１２１．４，１１４．７，１１４．５，１０８．４，１０７．５，４０．１。
【０１３２】
実施例３３：Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］ベンジル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（３−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化８６】
2013506637.tif 000088
【０１３３】
実施例２１と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率２０％；ＩＲ  ３３７０，３２５６，１６４３，１６１３，１５０１，１４５０，１２５９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．２５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ’＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８  −  ７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１７２．５，１６１．０，１５８．５，１４９．５，１４１．３，１３９．６，１３８．７，１３２．２，１２８．９，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２７．３，１２７．０，１２５．５，１２５．１，１２４．７，１２３．０，１２２．８，１２２．６，１１８．９，１１６．４，１１４．５，１１３．２，４３．７。
【０１３４】
実施例３４：Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］ベンジル｝−５−（３−フリル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化８７】
2013506637.tif 000089
【０１３５】
実施例２１と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率５０％；ｍ．ｐ．７０〜７２℃；ＩＲ  ３３９７，３２２３，１６２１，１５２２，１４５０，１２６５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５３（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１７２．５，１６１．０，１５８．５，１４９．５，１４４．１，１４１．３，１３９．５，１３８．７，１３８．５，１３２．２，１３０．１，１２９．３，１２７．３，１２７．０，１２５．５，１２５．１，１２４．２，１２２．８，１１９．３，１１８．９，１１６．４，１１４．５，１１１．１，１０８．８，４３．７。
【０１３６】
実施例３５：Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］ベンジル｝−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化８８】
2013506637.tif 000090
【０１３７】
実施例２１と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率２５％；ｍ．ｐ．２４１〜２４２℃；ＩＲ  ３３７２，３２６６，１６４０，１６２５，１５６６，１４４９，１２５８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．３７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ’＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓｂ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６５．３，１６１．６，１５７．２，１４９．５，１４３．３，１３６．３，１３４．２，１３３．６，１２９．４，１２８．９，１２８．３，１２８．２，１２７．６，１２７．１，１２６．９，１２６．６，１２３．８，１２３．３，１２２．３，１１９．３，１１６．８，１１６．６，１１５．９，１０７．５，４２．６。
【０１３８】
実施例３６：Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（３−チエニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化８９】
2013506637.tif 000091
【０１３９】
実施例２１と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率１５％；ｍ．ｐ．１３５〜１３７℃；ＩＲ  ３５２８，３２２９，１７３２，１６１２，１５２４，１４４９，１２６３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ’＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓｂ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６５．６，１６１．８，１５６．８，１４３．５，１４３．４，１３３．８，１３３．６，１３０．５，１３０．１，１２８．２，１２７．６，１２７．５４，１２７．１，１２７．０，１２６．９，１２６．５，１２６．３，１２５．３，１２３．８，１２２．０，１１９．３，１１６．７，１１６．６，１１５．５，１０９，４２．６。
【０１４０】
実施例３７：Ｎ−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル］ベンジル｝−３−（３−フリル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化９０】
2013506637.tif 000092
【０１４１】
実施例２１と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率２３％；ＩＲ３３８７，３２２１，１６４１，１５２３，１４５０，１２５７ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．２４（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６７．５，１６１．３，１５８．５，１４９．５，１４４．１，１４１．３，１３８．７，１３８．５，１３２．２，１２９．３，１２８．９，１２８．４，１２７．３，１２７．０，１２５．５，１２５．１，１２３．０，１２２．８，１２２．６，１１８．９，１１６．４，１１４．５，１１３．２，１０９．８，４２．７。
【０１４２】
実施例３８：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化９１】
2013506637.tif 000093
【０１４３】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率９０％；ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃；ＩＲ  ３３９４，３１９８，１６３６，１６１２，１５２６，１４９３，１２４３ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５１（ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６３．０，１６１．０，１６０．６，１４１．３，１３９．５，１３８．７，１３２．２，１３１．２，１２９．７，１２９．２，１２８．７，１２７．５，１２７．３，１２７．０，１２３．９，１１９．３，１１４．８，１１１．１，５５．８，４３．７。
【０１４４】
実施例３９：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化９２】
2013506637.tif 000094
【０１４５】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率１７％；ｍ．ｐ．１３７〜１３８℃；ＩＲ  ３４３１，３３５５，１６２２，１６２０，１５３３，１３２１，１１２１ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．８２（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，Ｊ’＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６３．５，１６１．０，１４１．３，１３９．９，１３８．７，１３３．３，１３２．２，１３１．４，１３１．０，１２９．３，１２８．８，１２７．８，１２７．４，１２７．３，１２６．９，１２５．６，１２３．７，１１９．３，１０８．３，４２．３。
【０１４６】
実施例４０：３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化９３】
2013506637.tif 000095
【０１４７】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率２８％；ｍ．ｐ．１７４〜１７６℃；ＩＲ  ３４２７，３２１８，１６３０，１６２４，１５３４，１４８７，１３０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１１．６７（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４３  −  ７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６４．０，１６０．９，１４２．６，１３９．５，１３８．７，１３３．１，１３１．４，１３０．８，１２９．７，１２９．２，１２８．７，１２７．５，１２７．３，１２６．９，１２３．１，１２１．７，１１９．３，１０８．１，４３．１。
【０１４８】
実施例４１：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化９４】
2013506637.tif 000096
【０１４９】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率１８％；ｍ．ｐ．１３４〜１３６℃；ＩＲ  ３３９６，３２９５，１６３１，１６２８，１５３０，１５０１，１２６０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）１１．５６（ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ’＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６３．３，１６１．２，１５０．３，１４９．８，１４１．３，１３９．５，１３８．７，１３２．９，１３１．６，１２９．７，１２９．２，１２８．６，１２７．５，１２７．１，１２６．７，１２２．８，１２０．９，１１３．６，１１１．７，１０８．８，５５．５，５５．３，４２．２。
【０１５０】
実施例４２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化９５】
2013506637.tif 000097
【０１５１】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率１３％；ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃；ＩＲ  ３４３１，３３４９，１６３４，１６０３，１５２７，１４９５，１２７５ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．６５（ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５  −  ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６３．０，１６１．０，１５０．０，１４９．５，１４１．３，１３９．５，１３８．７，１３３．６，１３２．２，１３１．２，１２９．２，１２８．７，１２７．５，１２７．３，１２７．０，１２６．４，１１９．３，１１８．６，１１５．１，１１１．１，４３．７。
【０１５２】
実施例４３：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−（４−ニトロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化９６】
2013506637.tif 000098
【０１５３】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率９５％；ｍ．ｐ．１７９〜１８０℃；ＩＲ  ３３９０，３２３０，１６３４，１５９５，１５１４，１３３９，１１４９ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５９（ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６３．９，１６１．８，１６０．９，１５９．９，１４２．５，１３２．９，１３１．３，１３０．６，１３０．５，１２８．６，１２７．２，１２６．８，１２６．７，１２４．５，１２２．８，１１４．５，１１４．３，１０８．３，４２．０。
【０１５４】
実施例４４：３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化９７】
2013506637.tif 000099
【０１５５】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率６０％；ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃；ＩＲ  ３３９８，３２０２，１６３０，１６１８，１５３４，１４８１，１２９６ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．７０（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ’＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６４．０，１６０．９，１４２．６，１３６．３，１３３．３，１３１．３，１３０．４，１３０．３，１２９．８，１２８．９，１２８．７，１２８．５，１２７．３，１２７．０，１２６．８，１２５．７，１２４．６，１２３．４，１０８．３，４２．２。
【０１５６】
実施例４５：３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化９８】
2013506637.tif 000100
【０１５７】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率３４％；ｍ．ｐ．１４５〜１４６℃；ＩＲ  ３４１８，３２５９，１６３２，１６１６，１５３６，１４８３，１２９４ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．６９（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６４．０，１６１．０，１４２．６，１３８．０，１３３．１，１３１．２，１２９．９，１２８．８，１２８．７，１２７．７，１２７．３，１２６．９，１２６．８，１２６．５，１２５．２，１２４．６，１２３．４，１２１．２，１０８．３，４２．２。
【０１５８】
実施例４６：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化９９】
2013506637.tif 000101
【０１５９】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率１５％；ＩＲ  ３４０６，３２８３，１７３３，１６３０，１５２２，１４３８，１２５８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．７８（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６３．０，１６２．９，１６１．０，１４７．９，１４７．５，１４１．３，１３９．５，１３８．７，１３４．０，１３３．０，１３２．２，１３０．８，１２７．３，１２７．２，１２７．０，１２４．０，１１９．３，１１６．０，１１１．１，４３．７。
【０１６０】
実施例４７：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの製造
【化１００】
2013506637.tif 000102
【０１６１】
実施例９と実質的に同じ方法を用いてこの物質を製造し、表題化合物を得た。収率２６％；ｍ．ｐ．２１３〜２１５℃；ＩＲ  ３３７０，３２１０，１６３６，１６１９，１５３８，１４３８，１２７０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．５７（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１６４．０，１６１．８，１６０．９，１５９．９，１４２．６，１３６．２，１３３．１，１３２．１，１３１．２，１３０．６，１２９．２，１２８．７，１２７．５，１２７．２，１２６．８，１２４．５，１２２．４，１１４．５，１１４．３，１０７．９，４２．０，２０．５。
【０１６２】
実施例４８：ヒストンデアセチラーゼのｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害活性：ラット肝臓ＨＤＡＣ、ヒトアイソフォームＨＤＡＣ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１、並びにＨｅＬａ細胞株の核抽出物（ＩＣ５０データ）
【０１６３】
（アッセイの成分）
基質ペプチド：アセチル化ＡＭＣで標識されたペプチド基質を用いて全ＨＤＡＣアッセイを行った。
−アイソフォームＨＤＡＣ１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１およびＨｅＬａ核抽出物アッセイのための基質：ｐ５３残基３７９〜３８２に由来するアセチル化蛍光ペプチド（ＲＨＫＫＡｃ）（ＢｉｏＭｏｌカタログ番号ＫＩ−１０４）
−ＨＤＡＣ８アッセイのための基質：ｐ５３残基３７９〜３８２に由来するアセチル化蛍光ペプチド（ＲＨＫＡｃＫＡｃ）（ＢｉｏＭｏｌカタログ番号ＫＩ−１７８）
−ラット肝臓ＨＤＡＣアッセイのための基質：アセチル化蛍光ペプチドＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ、スイス、カタログ番号Ｉ−１８７５）
【０１６４】
アッセイバッファ：５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２（希釈のために１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを追加）（ＢｉｏＭｏｌカタログ番号ＫＩ−１４３）
【０１６５】
酵素：
−ＨＤＡＣ１アッセイ：７５ｎＭ  ヒトＨＤＡＣ１（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００４９６４）：Ｃ末端にＧＳＴタグをもつ全長分、ＭＷ＝７９．９ｋＤａ、Ｓｆ９細胞内のバキュロウイルス発現系によって発現（ＢｉｏＭｏｌカタログ番号ＳＥ−４５６）
−ＨＤＡＣ２アッセイ：５ｎＭ  ヒトＨＤＡＣ２（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号Ｑ９２７６９）：Ｃ末端にＨｉｓタグをもつ全長分、ＭＷ＝６０ｋＤａ、Ｓｆ９細胞内のバキュロウイルス発現系によって発現（ＢｉｏＭｏｌカタログ番号ＳＥ−５００）
−ＨＤＡＣ３アッセイ：２．３ｎＭ  ヒトＨＤＡＣ３／ＮｃｏＲ２（ＨＤＡＣ３としてＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００３８８３、ＮｃｏＲ２としてＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００６３１２）：ヒトＨＤＡＣ３（Ｃ末端にＨｉｓタグをもつ全長分、ＭＷ＝４９．７ｋＤａ）とヒトＮＣＯＲ２（Ｎ末端にＧＳＴタグ、ＭＷ＝３９ｋＤａ）の複合体、バキュロウイルス発現系で共発現（ＢｉｏＭｏｌカタログ番号ＳＥ−５０７）
−ＨＤＡＣ４アッセイ：２６６ｎＭ  ヒトＨＤＡＣ４（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００６０３７）：Ｎ末端にＧＳＴをもつアミノ酸６２７〜１０８５、ＭＷ＝７５．２ｋＤａ、バキュロウイルス発現系で発現（ＢｉｏＭｏｌ、ハンブルグ、ドイツ）
−ＨＤＡＣ５アッセイ：５８８ｎＭ  ヒトＨＤＡＣ５（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００１０１５０５３）：Ｎ末端にＧＳＴタグをもつ全長分、ＭＷ＝１５０ｋＤａ、Ｓｆ９細胞内のバキュロウイルス発現系によって発現（ＢｉｏＭｏｌ、ハンブルグ、ドイツ）
−ＨＤＡＣ６アッセイ：１３ｎＭ  ヒトＨＤＡＣ６（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＢＣ０６９２４３）：Ｎ末端にＧＳＴタグをもつ全長分、ＭＷ＝１５９ｋＤａ、Ｓｆ９細胞内のバキュロウイルス発現系によって発現（ＢｉｏＭｏｌカタログ番号ＳＥ−５０８）
−ＨＤＡＣ７アッセイ：９６２ｎＭ  ヒトＨＤＡＣ７（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＡＹ３０２４６８）：Ｎ末端にＧＳＴタグをもつアミノ酸５１８−末端、ＭＷ＝７８ｋＤａ、バキュロウイルス発現系で発現（ＢｉｏＭｏｌ、ハンブルグ、ドイツ）
−ＨＤＡＣ８アッセイ：１１９ｎＭ  ヒトＨＤＡＣ８（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ０１８４８６）：全長分、ＭＷ＝４２ｋＤａ、Ｅ．ｃｏｌｉ発現系で発現（ＢｉｏＭｏｌカタログ番号ＳＥ−１４５）
−ＨＤＡＣ９アッセイ：９８６ｎＭ  ヒトＨＤＡＣ９（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ１７８４２３）：Ｃ末端にＨｉｓタグをもつアミノ酸６０４〜１０６６、ＭＷ＝５０．７ｋＤａ、バキュロウイルス発現系で発現（ＢｉｏＭｏｌ、ハンブルグ、ドイツ）
−ＨＤＡＣ１０アッセイ：７８１ｎＭ  ヒトＨＤＡＣ１０（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿０３２０１９）：Ｎ末端にＧＳＴタグをもつアミノ酸１〜６３１、ＭＷ＝９６ｋＤａ、Ｓｆ９細胞内のバキュロウイルス発現系によって発現（ＢｉｏＭｏｌカタログ番号ＳＥ−５５９）
−ＨＤＡＣ１１アッセイ：７８１ｎＭ  ヒトＨＤＡＣ１１（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿ＢＣ００９６７６）、Ｎ末端にＧＳＴタグをもつ、ＭＷ＝６６ｋＤａ、バキュロウイルス発現系で発現（ＢｉｏＭｏｌカタログ番号ＳＥ−５６０）
−ＨｅＬａ核抽出物アッセイ：ＨｅＬａ細胞由来の２５ｎｇ／μｌ核抽出物：ＨｅＬａ細胞核（ヒト子宮頸癌細胞株）を高塩濃度抽出によって調製、この抽出物はＨＤＡＣ活性の優れた供給源である（ＢｉｏＭｏｌカタログ番号ＫＩ−１４０）
−ラット肝臓ＨＤＡＣアッセイ：ラット肝臓由来の天然で、酵素活性があり、部分的に精製した７．８ｎｇ／μｌのヒストンデアセチラーゼ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号３８２１６５）
【０１６６】
（アッセイ手順）
基質ペプチド５０μＭ（上の「基質ペプチド」の部分を参照）および最適濃度の対応する酵素（上の「酵素」の部分を参照）を、アッセイバッファ中、ＤＭＳＯの最終濃度１％で、濃度を段階的に変えた阻害剤が存在する条件で（３倍連続希釈した１０種類の用量のＩＣ５０モード）、３０℃で２時間インキュベートした。蛍光定量法のために、９６ウェルマイクロプレート中、反応容積５０μｌで反応を行った。脱アセチル化反応の後、それぞれのウェルにＦｌｕｏｒ−ｄｅ−Ｌｙｓ−Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ（ＢｉｏＭｏｌカタログ番号ＫＩ−１０５）を加え、脱アセチル化した基質を消化し、それによって蛍光シグナルを発生させた。５％  ＣＯ２下、３０℃で４５分間反応を進め、次いで、励起波長３６０ｎｍおよび発光波長４６０ｎｍで、マイクロプレート読み取り蛍光光度計（ＧｅｍｉｎｉＸＳ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、サニーベール、ＣＡ）を用い、蛍光シグナルを測定した。脱アセチル化標準（Ｂｉｏｍｏｌ、カタログ番号ＫＩ−１４２；１００μＭ、１：２希釈および１０種類の用量、６μｌ）の曲線によって、蛍光シグナルを脱アセチル化生成物のマイクロモル量に変換することができる。すべての実験は、３回ずつ行った。ＩＣ５０は、実験データを用量−応答曲線にあてはめることによって計算された。ＤＭＳＯをネガティブコントロールとして使用し、Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ（ＢｉｏＭｏｌカタログ番号ＧＲ−３０９）、ＳＡＨＡ（ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド、自社製）およびＫｅｎｄｉｎｅ  ９１（ＩＵＰＡＣ名：Ｎ−［６−（ヒドロキシアミノ）−６−オキソヘキシル］−３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、自社製）をポジティブコントロール阻害剤として使用した。
【表１】
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【表２】
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【０１６７】
実施例４９：癌細胞株の生物学的活性
細胞培養に基づくアッセイを用い、本発明の化合物が癌細胞の成長阻害を阻害する能力を評価した。
【０１６８】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から細胞を得た。適切な成長培地（以下の表を参照）で、５％  ＣＯ２、３７℃で細胞を培養し、対数増殖期中にそれぞれ採取し、血球計を用いて計測した。トリパンブルー色素排除によって、細胞の生存率は９８％を超えていた。細胞の濃度は、それぞれの培地を用い、５×１０４〜２×１０５細胞／ｍｌに調節した。
【表３】
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【０１６９】
試験化合物およびポジティブ薬物であるドキソルビシン（Ｚｈｅｊｉａｎｇ、Ｈａｉｚｈｅｎｇ、中国）、パクリタキセル（Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｘｉｅｈｅ、中国）、ビンクリスチン（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｗａｎｌｅ、中国）、５−ＦＵ（Ｔｉａｎｊｉｎ  ｊｉｎｙａｏａｎｊｉｓｕａｎ、中国）、イリノテカン（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ、中国）およびシスプラチン（Ｎａｎｊｉｎｇ  ｚｈｉｙａｏ、中国）のストック溶液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＰＢＳ中、２０ｍＭで調製した。
【０１７０】
各化合物の７２時間ＩＣ５０を決定するために、９６ウェルプレートで実験を行い、細胞株を５，０００〜２０，０００細胞／ウェルの密度で接種した。各細胞株において、ＭＴＤアッセイを用い、各化合物について処理７２時間のＩＣ５０値を決定した。すべての処理は３とおりずつ行った。薬物溶液１０μｌを各ウェルに加え、７２時間インキュベートした。インキュベーション終了時に、調製したばかりのＭＴＳ／ＰＭＳ混合物溶液２０μｌを各ウェルに加え、湿度下、５％  ＣＯ２雰囲気下、３７℃で４時間インキュベートした。ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ  Ｐｌｕｓマイクロプレート分光光度計を用い、４９０ｎｍでの吸光度を読み取った。データ分析のために、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０を用いてデータをグラフに示した。ＩＣ５０を計算するために、シグモイド用量応答をもつ非線形回帰モデルを用い、用量−応答曲線をフィッティングした。
【表４】
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【表５】
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【国際調査報告】
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