(57)【要約】  本発明は、ピクロポドフィリンの新規な多形体、前記した多形体を製造する方法、前記した多形体を含む医薬組成物、及び前記した多形体の癌治療等の治療における使用に関する。2013538872.tif 000006
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５．７±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｂ。
【請求項２】
５．７及び１０．０±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項１に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂ。
【請求項３】
５．７、１０．０、１０．１、１１．３、１３．９、及び１４．１±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂ。
【請求項４】
５．６±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｂ。
【請求項５】
５．６及び９．９±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項４に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂ。
【請求項６】
５．６、９．９、１０．０、１１．２、１３．８、及び１４．０±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項４又は５に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂ。
【請求項７】
図１に示したＸＲＰＤスペクトルを本質的に示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂ。
【請求項８】
図２に示したＸＲＰＤスペクトルを本質的に示す、請求項１〜６のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂ。
【請求項９】
１７３６．９ｃｍ−１にピークを示すＩＲスペクトルを有することをさらに特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂ。
【請求項１０】
１０３２．３；１１２９．０；１２４３．４；１２７３．３；１４６５．７；１４８２．５；１５９０．０；１７３６．９；２８４１．５；２９３６．０；２９７０．９、及び３４２５．５ｃｍ−１にピークを示すＩＲスペクトルを有することをさらに特徴とする、請求項９に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂ。
【請求項１１】
図５に示したＩＲスペクトルを本質的に示すことをさらに特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂ。
【請求項１２】
５．５±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃ。
【請求項１３】
５．５及び７．０±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項１２に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃ。
【請求項１４】
５．５、７．０、８．３、１１．０、１１．６、及び１１．８±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項１２又は１３に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃ。
【請求項１５】
５．４±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃ。
【請求項１６】
５．４及び６．９±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項１５に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃ。
【請求項１７】
５．４、６．９、８．２、９．７、１０．０、１０．９、１１．５、及び１１．７±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項１５又は１６に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃ。
【請求項１８】
図３に示したＸＲＰＤスペクトルを本質的に示す、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃ。
【請求項１９】
図４に示したＸＲＰＤスペクトルを本質的に示す、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃ。
【請求項２０】
１７７３．８ｃｍ−１にピークを示すＩＲスペクトルを有することをさらに特徴とする、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃ。
【請求項２１】
１０３１．２；１１２９．０；１１８４．５；１２３３．６；１４２５．８；１４６２．５；１４７９．０；１５９２．８；１７７３．８；２８４２．２；２９４３．２；２９９３．８、及び３４３６．０ｃｍ−１にピークを示すＩＲスペクトルを有することをさらに特徴とする、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃ。
【請求項２２】
図６に示したＩＲスペクトルを本質的に示すことをさらに特徴とする、請求項１２〜２１のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃ。
【請求項２３】
ピクロポドフィリンのあらゆる他の多形体並びに／又は他の結晶形態及び非結晶形態を実質的に含まない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂ。
【請求項２４】
ピクロポドフィリンのあらゆる他の多形体並びに／又は他の結晶形態及び非結晶形態を実質的に含まない、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃ。
【請求項２５】
治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂ。
【請求項２６】
治療に使用するための、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃ。
【請求項２７】
癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂの使用。
【請求項２８】
癌の治療のための薬剤の製造のための、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃの使用。
【請求項２９】
前記癌が、肺癌、乳癌、頭頸部癌、消化器癌、泌尿生殖器癌、婦人科癌、血液癌、筋骨格系の癌、皮膚癌、脳及び神経癌、内分泌癌、又は眼癌のいずれか１つである、請求項２７又は２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が、肺腺癌、肺扁平上皮癌、又は大細胞肺癌である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記癌が、小細胞肺癌；口腔癌；類洞癌；咽頭癌；食道癌；胃癌；結腸癌；直腸癌；消化管間質腫瘍；肝臓癌；膵臓癌；前立腺癌；膀胱癌；腎臓癌；卵巣癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；子宮肉腫；骨髄性白血病；リンパ性白血病；リンパ腫；多発性骨髄腫；ユーイング肉腫；骨肉腫；軟部組織肉腫；悪性黒色腫；基底細胞癌；扁平上皮癌；カポジ肉腫；神経膠腫、膠芽腫；星状細胞腫；髄芽腫；頭蓋咽頭腫；神経芽細胞腫；副腎皮質癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；甲状腺癌；網膜芽細胞腫；又はブドウ膜黒色腫から選択されるいずれか１つである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３３】
乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；眼疾患；関節リウマチ；炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は移植片拒絶の治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂの使用。
【請求項３４】
乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；眼疾患；関節リウマチ；炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は移植片拒絶の治療のための薬剤の製造のための、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃの使用。
【請求項３５】
癌の治療のための方法であって、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂの治療上有効量が、前記治療が必要な患者に対して投与される、方法。
【請求項３６】
癌の治療のための方法であって、
請求項１２〜２２のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃの治療上有効量が、前記治療が必要な患者に対して投与される、方法。
【請求項３７】
前記癌が、肺癌、乳癌、頭頸部癌、消化器癌、泌尿生殖器癌、婦人科癌、血液癌、筋骨格系の癌、皮膚癌、脳及び神経癌、内分泌癌、又は眼癌のいずれか１つである、請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が、肺腺癌、肺扁平上皮癌、又は大細胞肺癌である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記癌が、小細胞肺癌；口腔癌；類洞癌；咽頭癌；食道癌；胃癌；結腸癌；直腸癌；消化管間質腫瘍；肝臓癌；膵臓癌；前立腺癌；膀胱癌；腎臓癌；卵巣癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；子宮肉腫；骨髄性白血病；リンパ性白血病；リンパ腫；多発性骨髄腫；ユーイング肉腫；骨肉腫；軟部組織肉腫；悪性黒色腫；基底細胞癌；扁平上皮癌；カポジ肉腫；神経膠腫、膠芽腫；星状細胞腫；髄芽腫；頭蓋咽頭腫；神経芽細胞腫；副腎皮質癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；甲状腺癌；網膜芽細胞腫；又はブドウ膜黒色腫から選択されるいずれか１つである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
医薬上及び薬理学的に許容できる補助剤、希釈剤、及び／又は担体と混合した、請求項１〜１１のいずれか一項に記載したピクロポドフィリン多形体Ｂを含む、医薬組成物。
【請求項４２】
医薬上及び薬理学的に許容できる補助剤、希釈剤、及び／又は担体と混合した、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載したピクロポドフィリン多形体Ｃを含む、医薬組成物。
【請求項４３】
連続の、別々の、又は同時の投与のための
（ｉ）請求項１〜１１のいずれか一項に記載したピクロポドフィリン多形体Ｂ；及び
（ｉｉ）抗癌性化合物；
を含む部品の組み合わせのキット。
【請求項４４】
連続の、別々の、又は同時の投与のための
（ｉ）請求項１２〜２２のいずれか一項に記載したピクロポドフィリン多形体Ｃ；及び
（ｉｉ）抗癌性化合物；
を含む部品の組み合わせのキット。
【請求項４５】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂの製造方法であって、
ピクロポドフィリンが、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレン、ｏ−キシレン、アニソール、酢酸イソブチル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒から再結晶化される、方法。
【請求項４６】
請求項１２〜２２のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃの製造方法であって、
ピクロポドフィリンが、プロピオニトリル、メチルエチルケトン、酢酸ｎ−ブチル、イソブチルニトリル、ぎ酸ｎ−ブチル、ぎ酸イソブチル、又はぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル等のぎ酸ブチル、ベンゾニトリル、クメン、ジプロピルカーボネート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒から再結晶化される、方法。
【請求項４７】
ａ）ピクロポドフィリンの有機溶媒の飽和溶液中で、ピクロポドフィリン多形体Ｂとピクロポドフィリン多形体Ｃを混合する工程；
ｂ）工程ａ）で得られた混合物を撹拌して、沈殿物を得る工程；及び
ｃ）得られた沈殿物を濾過する工程；
を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｂを請求項１２〜２２のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン多形体Ｃに変換する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピクロポドフィリンの新規な多形体、それらの調製方法、治療におけるそれらの使用、及び前記した多形体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬固形物は、結晶質、アモルファス、又はガラス状等の様々な形態で、且つ溶媒和物又は水和物の形態で存在し得る。多形体は、固体状態におけるその化合物の分子の少なくとも２つの結晶配列の可能性に起因する、化合物の固体結晶相である。
【０００３】
同じ薬物の異なる形態が、ある医薬的に重要な物理化学的特性、例えば、安定性、溶解性、崩壊速度、晶癖、タブレット性における差異をもたらし得ることは、公知の事実である。これら物理化学的特性の特定の変化は、最終的に薬物の生体利用効率に影響を与え得る。
【０００４】
ピクロポドフィリン（ｐｉｃｒｏｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）は、シクロリグナン（ｃｙｃｌｏｌｉｇｎａｎｓ）と命名された化合物の分類に属する化合物であり、以下の化学構造を有する。
【０００５】
【化１】
2013538872.tif 000002
【０００６】
長い間、ピクロポドフィリンは、生物活性がない、又はほとんどないと信じられていたため、ほとんど興味がもたれていなかった。反対に、ラクトン環中にトランス配置を有する、その立体異性体であるポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）は、その細胞毒性のため、数十年間研究されてきた。
【０００７】
【化２】
2013538872.tif 000003
【０００８】
しかしながら、ピクロポドフィリンが興味深い生物活性を示し、そしてそのため、薬剤としての潜在性を有することが、研究により証明されてきた。
【０００９】
特許文献１には、ピクロポドフィリンが、インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の特異的且つ潜在的阻害剤であり、ＩＧＦ−１Ｒ依存性疾病、例えば、様々なタイプの癌、動脈硬化症、乾癬、及び冠動脈血管形成に続く動脈の再狭窄の治療において有用であり得ることが開示されている。
【００１０】
特許文献２には、２型糖尿病、腎症、網膜症、黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞、分岐網膜静脈閉塞、血管新生縁内症、甲状腺眼疾患、角膜移植後拒絶反応、及び隔膜腐蝕の疾病又は状態の予防又は治療のための、及び避妊のためのピクロポドフィリンの使用が開示されている。
【００１１】
特許文献３には、間接リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、アルツハイマー病、ぜんそく、湿疹様皮膚炎、及び移植後の移植片拒絶等の活動亢進性免疫系を特徴とする疾病又は状態の予防又は治療のためのピクロポドフィリンの使用が開示されている。
【００１２】
非特許文献１には、結晶データが報告された、ピクロポドフィリンの結晶構造が開示されている。
【００１３】
非特許文献２には、ピクロポドフィリン一水和物及びピクロポドフィリン多形体Ａが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＷＯ０２／１０２８０４
【特許文献２】ＷＯ２００７／０９７７０７
【特許文献３】ＷＯ２００９／１５７８５８
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｚ．Ｋｒｉｓｔａｌｌｏｇｒ，２１５，２０００年，４５〜４７頁
【非特許文献２】Ｓｃｈｒｅｃｋｅｒら，「Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ」，１９５４年，３７，１５４１〜１５４３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の課題は、ピクロポドフィリンの新規な多形体、それらの調製方法、治療におけるそれらの使用、及び前記した多形体を含む医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の一態様は、ピクロポドフィリンの新規な多形体を提供することである。
【００１８】
本発明の一態様は、低い吸湿性を示すの新規な多形体を提供することである。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、新規且つ物理的に安定な多形体を提供することである。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、優れた溶解性を示す新規な多形体を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、ゼロバックグラウンドの石英単一結晶標本の支持体上で測定された、ピクロポドフィリン多形体Ｂの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）である。
【図２】図２は、キャピラリー中で測定された、ピクロポドフィリン多形体Ｂの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）である。
【図３】図３は、ゼロバックグラウンドの石英単一結晶標本の支持体上で測定された、ピクロポドフィリン多形体Ｃの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）である。
【図４】図４は、キャピラリー中で測定された、ピクロポドフィリン多形体Ｃの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）である。
【図５】図５は、ピクロポドフィリン多形体Ｂの赤外線（ＩＲ）スペクトルである。
【図６】図６は、ピクロポドフィリン多形体Ｃの赤外線（ＩＲ）スペクトルである。
【図７】図７は、溶解性試験の開始の時点（下）、２５℃／６０％ＲＨに３ヶ月保持した時点（中）、及び４０℃／７５％ＲＨに３ヶ月保持した時点（上）でのピクロポドフィリン多形体Ｂの繰り返し行った粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）である。見た目の比較をし易くするために、ＸＲＰＤパターンを補正している。
【図８】図８は、溶解性試験の開始の時点（下）、２５℃／６０％ＲＨに３ヶ月保持した時点（中）、及び４０℃／７５％ＲＨに３ヶ月保持した時点（上）でのピクロポドフィリン多形体Ｃの繰り返し行った粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）である。見た目の比較をし易くするために、ＸＲＰＤパターンを補正している。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下の定義は、特に別の言及がいない限り、本明細書及び添付した特許請求の範囲の全体に適用される。
【００２３】
本明細書において、低い吸湿性は、４０℃／７５％ＲＨ及び２５℃／６０％ＲＨのそれぞれで、３ヶ月間保管した後、質量が２％以下、例えば、１％以下増加することとして定義される。低い吸湿性は取扱いを容易にし、医薬製造及び保存安定性の観点から有利である。
【００２４】
本明細書において、優れた溶解性は、１％ＳＤＳ水溶液中で２４時間攪拌した後、ピクロポドフィリン一水和物の溶解性以上の溶解性のことであり、すなわち、０．２ｍｇ／ｍＬ以上の溶解性として定義される。
【００２５】
本明細書において、物理的に安定とは、形成された形態である化合物の形態が、例えば２０〜２５℃の温度の常温で、又は２５〜１２０℃の温度で、約７６０ｍｍＨｇにおいて存在し続ける形態として定義される。
【００２６】
回折及びスペクトルのデータは、多形体として、それぞれ粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）及び赤外分光法（ＩＲ）を用いて記録され得る。試料の調製が、測定の結果に影響し得ることは、理解されることである。そのため、同一の多形体としてのＸＲＰＤパターンは、例えば、ピーク位置及び強度の点において、多形体試料が、下記に定義するゼロバックグラウンドの石英単一結晶標本の支持体上で測定されたか、又はキャピラリーを用いて測定されたかによって、変化し得る。
【００２７】
本発明の一態様は、ピクロポドフィリン多形体Ｂを提供することである。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、低い吸湿性を示すピクロポドフィリン多形体Ｂを提供することである。
【００２９】
ピクロポドフィリン多形体Ｂは、下記に記載する通り、ゼロバックグラウンドの石英単一結晶標本の支持体上で測定された場合を特徴とし得る。
【００３０】
本発明の一態様において、５．７±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００３１】
本発明の一態様において、５．７及び１０．０±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００３２】
本発明のさらなる態様は、５．７、１０．０、１０．１、及び１１．３±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｂである。
【００３３】
本発明の一態様において、５．７、１０．０、１０．１、１１．３、１３．９、及び１４．１±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００３４】
ピクロポドフィリン多形体Ｂは、下記に記載する通り、キャピラリーを用いて測定された場合を特徴とし得る。
【００３５】
本発明の一態様において、５．６±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００３６】
本発明の一態様において、５．６及び９．９±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００３７】
本発明のさらなる態様は、５．６、９．９、１０．０、及び１１．２±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｂである。
【００３８】
本発明の一態様において、５．６、９．９、１０．０、１１．２、１３．８、及び１４．０±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００３９】
本発明の一態様において、１７３６．９ｃｍ−１にピークを示すＩＲスペクトルを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００４０】
本発明の一態様において、１７３６．９；２８４１．５；２９３６．０；２９７０．９、及び３４２５．５ｃｍ−１にピークを示すＩＲスペクトルを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００４１】
本発明の一態様において、１４６５．７；１４８２．５；１５９０．０；１７３６．９；２８４１．５；２９３６．０；２９７０．９、及び３４２５．５ｃｍ−１にピークを示すＩＲスペクトルを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００４２】
本発明の一態様において、１０３２．３；１１２９．０；１２４３．４；１２７３．３；１４６５．７；１４８２．５；１５９０．０；１７３６．９；２８４１．５；２９３６．０；２９７０．９、及び３４２５．５ｃｍ−１にピークを示すＩＲスペクトルを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００４３】
本発明の一態様において、前述したＸＲＰＤパターンと共に、前述したＩＲスペクトルを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００４４】
本発明の一態様において、図１に示したＸＲＰＤパターンを本質的に示す、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００４５】
本発明の一態様において、図２に示したＸＲＰＤパターンを本質的に示す、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００４６】
本発明の一態様において、図５に示したＩＲスペクトルを本質的に示す、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００４７】
本発明の一態様において、図１及び図５に示した、ＸＲＰＤパターン及びＩＲスペクトルを本質的に示す、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００４８】
本発明の一態様において、図２及び図５に示した、ＸＲＰＤパターン及びＩＲスペクトルを本質的に示す、ピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００４９】
本発明のさらなる態様において、
ａ）ピクロポドフィリンの有機溶媒の飽和溶液中で、ピクロポドフィリン多形体Ｂとピクロポドフィリン多形体Ｃを混合する工程；
ｂ）工程ａ）で得られた混合物を撹拌し、沈殿物を得る工程；及び
ｃ）得られた沈殿物を濾過する工程；
を含む、ピクロポドフィリン多形体Ｂをピクロポドフィリン多形体Ｃに変換する方法が提供される。
【００５０】
さらなる態様において、前記した有機溶媒が、アセトン、酢酸エチル、又はメシチレンから選択される、上記で定義した方法が提供される。
【００５１】
さらなる態様において、工程ａ）、ｂ）、及びｃ）の少なくとも１つが、室温、すなわち２０〜２５℃の温度で行われる、上記で定義した方法が提供される。
【００５２】
さらなる態様において、工程ａ）、ｂ）、及びｃ）の少なくとも１つが、室温よりも高温、例えば約７０℃又は約１２０℃の温度で行われる、上記で定義した方法が提供される。
【００５３】
本発明のさらなる態様は、ピクロポドフィリンが、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレン、ｏ−キシレン、アニソール、酢酸イソブチル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒から再結晶化される、本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ｂの製造方法である。
【００５４】
本発明のさらなる態様は、ピクロポドフィリン多形体Ｃを提供することである。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、ピクロポドフィリンが、プロピオニトリル、メチルエチルケトン、酢酸ｎ−ブチル、イソブチルニトリル、ぎ酸ｎ−ブチル、ぎ酸イソブチル、又はぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル等のぎ酸ブチル、ベンゾニトリル、クメン、ジプロピルカーボネート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒から再結晶化される、本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ｃの製造方法である。
【００５６】
本明細書のさらなる態様は、低い吸湿性を示すピクロポドフィリン多形体Ｃを提供することである。
【００５７】
本明細書のさらなる態様は、例えば、２０〜２５℃の温度の常温、又は２５〜１２０℃の温度で、約７６０ｍｍＨｇにおいて物理的安定性を示すピクロポドフィリン多形体Ｃである。
【００５８】
ピクロポドフィリン多形体Ｃは、下記に記載する通り、ゼロバックグラウンドの石英単一結晶標本の支持体上で測定された場合を特徴とし得る。
【００５９】
本発明の一態様において、５．５±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００６０】
本発明の一態様において、５．５及び７．０±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００６１】
本発明の一態様において、５．５、７．０、８．３、及び１１．０±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００６２】
本発明の一態様において、５．５、７．０、８．３、１１．０、１１．６、及び１１．８±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００６３】
ピクロポドフィリン多形体Ｃは、下記に記載する通り、キャピラリーを用いて測定された場合を特徴とし得る。
【００６４】
本発明の一態様において、５．４±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００６５】
本発明の一態様において、５．４及び６．９±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００６６】
本発明のさらなる態様は、５．４、６．９、８．２、及び９．７±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃである。
【００６７】
本発明の一態様において、５．４、６．９、８．２、９．７、１０．０、及び１０．９±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００６８】
本発明の一態様において、５．４、６．９、８．２、９．７、１０．０、１０．９、１１．５、及び１１．７±０．２°２θにピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００６９】
本発明の一態様において、１７７３．８ｃｍ−１にピークを示すＩＲスペクトルを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００７０】
本発明の一態様において、１７７３．８；２８４２．２；２９４３．２；２９９３．８、及び３４３６．０ｃｍ−１にピークを示すＩＲスペクトルを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００７１】
本発明の一態様において、１４２５．８；１４６２．５；１４７９．０；１５９２．８；１７７３．８；２８４２．２；２９４３．２；２９９３．８、及び３４３６．０ｃｍ−１にピークを示すＩＲスペクトルを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００７２】
本発明の一態様において、１０３１．２；１１２９．０；１１８４．５；１２３３．６；１４２５．８；１４６２．５；１４７９．０；１５９２．８；１７７３．８；２８４２．２；２９４３．２；２９９３．８、及び３４３６．０ｃｍ−１にピークを示すＩＲスペクトルを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００７３】
本発明の一態様において、前述したＸＲＰＤパターン及びＩＲスペクトルを有することを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００７４】
本発明の一態様において、図３に示したＸＲＰＤパターンを本質的に示す、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００７５】
本発明の一態様において、図４に示したＸＲＰＤパターンを本質的に示す、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００７６】
本発明の一態様において、図６に示したＩＲスペクトルを本質的に示す、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００７７】
本発明の一態様において、図３及び図６にそれぞれ示した、ＸＲＰＤパターン及びＩＲスペクトルを本質的に示す、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００７８】
本発明の一態様において、図４及び図６にそれぞれ示した、ＸＲＰＤパターン及びＩＲスペクトルを本質的に示す、ピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００７９】
本発明の一態様は、ピクロポドフィリンの他のあらゆる多形体及び／又は他のあらゆる結晶形態及び／又は他のあらゆる非結晶形態を実質的に含まない、ピクロポドフィリン多形体Ｂである。
【００８０】
本発明の一態様は、ピクロポドフィリンの他のあらゆる多形体及び／又は他のあらゆる結晶形態及び／又は他のあらゆる非結晶形態を実質的に含まない、ピクロポドフィリン多形体Ｃである。
【００８１】
用語「ピクロポドフィリンの他のあらゆる多形体及び／又は他のあらゆる結晶形態及び／又は他のあらゆる非結晶形態を実質的に含まない」は、ピクロポドフィリン多形体Ｂが、ピクロポドフィリンの他のあらゆる多形体及び／又は他のあらゆる結晶形態及び／又は他のあらゆる非結晶形態を、１０％未満、例えば５％未満、又は１％未満含むことを意味すると理解され得る。
【００８２】
用語「ピクロポドフィリンの他のあらゆる多形体及び／又は他のあらゆる結晶形態及び／又は他のあらゆる非結晶形態を実質的に含まない」は、ピクロポドフィリン多形体Ｃが、ピクロポドフィリンの他のあらゆる多形体及び／又は他のあらゆる結晶形態及び／又は他のあらゆる非結晶形態を、１０％未満、例えば５％未満、又は１％未満含むことを意味すると理解され得る。
【００８３】
本発明の一態様において、治療に使用するためのピクロポドフィリン多形体Ｂが提供される。
【００８４】
本発明の一態様において、治療に使用するためのピクロポドフィリン多形体Ｃが提供される。
【００８５】
本発明のさらなる態様は、癌等のＩＧＦ−１Ｒ依存性疾病の治療のための薬剤の製造のための、ピクロポドフィリン多形体Ｂの使用である。
【００８６】
本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ｂが有用であり得る、癌の兆候の例としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌などの肺癌；乳癌；口腔癌、類洞（ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ）癌、若しくは咽頭癌などの頭頸部癌；食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、若しくは膵臓癌などの消化器癌；前立腺癌、膀胱癌、若しくは腎臓癌などの泌尿生殖器癌；卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、若しくは子宮肉腫などの婦人科癌；骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫などの血液癌；ユーイング肉腫、骨肉腫、又は軟部組織肉腫などの筋骨格系の癌；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、若しくはカポジ肉腫などの皮膚癌；神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、若しくは神経芽細胞腫などの脳及び神経癌；副腎皮質癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、若しくは甲状腺癌などの内分泌癌；又は、網膜芽細胞腫若しくはブドウ膜黒色腫などの眼癌が挙げられる。
【００８７】
本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ｂが有用であり得る非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の例としては、肺腺癌、肺扁平上皮癌、又は大細胞肺癌が挙げられる。
【００８８】
本発明のさらなる態様は、乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；網膜症若しくは黄斑変性症などの眼疾患；関節リウマチ；クローン病若しくは潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は、移植片拒絶の治療のための薬剤の製造のための、ピクロポドフィリン多形体Ｂの使用である。
【００８９】
本発明のさらなる態様は、癌等のＩＧＦ−１Ｒ依存性疾病の治療のための薬剤の製造のための、ピクロポドフィリン多形体Ｃの使用である。
【００９０】
本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ｃが有用であり得る、癌の兆候の例としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌などの肺癌；乳癌；口腔癌、類洞（ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ）癌、若しくは咽頭癌などの頭頸部癌；食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、若しくは膵臓癌などの消化器癌；前立腺癌、膀胱癌、若しくは腎臓癌などの泌尿生殖器癌；卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、若しくは子宮肉腫などの婦人科癌；骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫などの血液癌；ユーイング肉腫、骨肉腫、又は軟部組織肉腫などの筋骨格系の癌；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、若しくはカポジ肉腫などの皮膚癌；神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、若しくは神経芽細胞腫などの脳及び神経癌；副腎皮質癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、若しくは甲状腺癌などの内分泌癌；又は、網膜芽細胞腫若しくはブドウ膜黒色腫などの眼癌が挙げられる。
【００９１】
本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ｃが有用であり得る非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の例としては、肺腺癌、肺扁平上皮癌、又は大細胞肺癌が挙げられる。
【００９２】
本発明のさらなる態様は、乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；網膜症若しくは黄斑変性症などの眼疾患；関節リウマチ；クローン病若しくは潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は、移植片拒絶の治療のための薬剤の製造のための、ピクロポドフィリン多形体Ｃの使用である。
【００９３】
本発明のさらなる態様は、癌等のＩＧＦ−１Ｒ依存性疾病の治療における使用のための、ピクロポドフィリン多形体Ｂである。
【００９４】
本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ｂが有用であり得る、癌の兆候の例としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌などの肺癌；乳癌；口腔癌、類洞（ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ）癌、若しくは咽頭癌などの頭頸部癌；食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、若しくは膵臓癌などの消化器癌；前立腺癌、膀胱癌、若しくは腎臓癌などの泌尿生殖器癌；卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、若しくは子宮肉腫などの婦人科癌；骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫などの血液癌；ユーイング肉腫、骨肉腫、又は軟部組織肉腫などの筋骨格系の癌；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、若しくはカポジ肉腫などの皮膚癌；神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、若しくは神経芽細胞腫などの脳及び神経癌；副腎皮質癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、若しくは甲状腺癌などの内分泌癌；又は、網膜芽細胞腫若しくはブドウ膜黒色腫などの眼癌が挙げられる。
【００９５】
本発明のさらなる態様は、乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；網膜症若しくは黄斑変性症などの眼疾患；関節リウマチ；クローン病若しくは潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は、移植片拒絶の治療における使用ための、ピクロポドフィリン多形体Ｂである。
【００９６】
本発明のさらなる態様は、癌等のＩＧＦ−１Ｒ依存性疾病の治療における使用のための、ピクロポドフィリン多形体Ｃである。
【００９７】
本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ｃが有用であり得る、癌の兆候の例としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌などの肺癌；乳癌；口腔癌、類洞（ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ）癌、若しくは咽頭癌などの頭頸部癌；食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、若しくは膵臓癌などの消化器癌；前立腺癌、膀胱癌、若しくは腎臓癌などの泌尿生殖器癌；卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、若しくは子宮肉腫などの婦人科癌；骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫などの血液癌；ユーイング肉腫、骨肉腫、又は軟部組織肉腫などの筋骨格系の癌；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、若しくはカポジ肉腫などの皮膚癌；神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、若しくは神経芽細胞腫などの脳及び神経癌；副腎皮質癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、若しくは甲状腺癌などの内分泌癌；又は、網膜芽細胞腫若しくはブドウ膜黒色腫などの眼癌が挙げられる。
【００９８】
本発明のさらなる態様は、乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；網膜症若しくは黄斑変性症などの眼疾患；関節リウマチ；クローン病若しくは潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は、移植片拒絶の治療における使用ための、ピクロポドフィリン多形体Ｃである。
【００９９】
本発明の一態様は、治療上有効量のピクロポドフィリン多形体Ｂが、そうした治療が必要な患者に対して投与されることを含む、癌等のＩＧＦ−１Ｒ依存性疾病の治療のための、より具体的には、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌などの肺癌；乳癌；口腔癌、類洞（ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ）癌、若しくは咽頭癌などの頭頸部癌；食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、若しくは膵臓癌などの消化器癌；前立腺癌、膀胱癌、若しくは腎臓癌などの泌尿生殖器癌；卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、若しくは子宮肉腫などの婦人科癌；骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫などの血液癌；ユーイング肉腫、骨肉腫、又は軟部組織肉腫などの筋骨格系の癌；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、若しくはカポジ肉腫などの皮膚癌；神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、若しくは神経芽細胞腫などの脳及び神経癌；副腎皮質癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、若しくは甲状腺癌などの内分泌癌；又は、網膜芽細胞腫若しくはブドウ膜黒色腫などの眼癌の治療のための方法である。
【０１００】
本発明のさらなる態様は、治療上有効量のピクロポドフィリン多形体Ｂが、そうした治療が必要な患者に対して投与されることを含む、乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；網膜症若しくは黄斑変性症などの眼疾患；関節リウマチ；クローン病若しくは潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は、移植片拒絶の治療のための方法である。
【０１０１】
本発明の一態様は、治療上有効量のピクロポドフィリン多形体Ｃが、そうした治療が必要な患者に対して投与されることを含む、癌等のＩＧＦ−１Ｒ依存性疾病の治療のための、より具体的には、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌などの肺癌；乳癌；口腔癌、類洞（ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ）癌、若しくは咽頭癌などの頭頸部癌；食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、若しくは膵臓癌などの消化器癌；前立腺癌、膀胱癌、若しくは腎臓癌などの泌尿生殖器癌；卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、若しくは子宮肉腫などの婦人科癌；骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫などの血液癌；ユーイング肉腫、骨肉腫、又は軟部組織肉腫などの筋骨格系の癌；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、若しくはカポジ肉腫などの皮膚癌；神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、若しくは神経芽細胞腫などの脳及び神経癌；副腎皮質癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、若しくは甲状腺癌などの内分泌癌；又は、網膜芽細胞腫若しくはブドウ膜黒色腫などの眼癌の治療のための方法である。
【０１０２】
本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ｃが有用であり得る非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の例としては、肺腺癌、肺扁平上皮癌、又は大細胞肺癌が挙げられる。
【０１０３】
本発明のさらなる態様は、治療上有効量のピクロポドフィリン多形体Ｃが、そうした治療が必要な患者に対して投与されることを含む、乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；網膜症若しくは黄斑変性症などの眼疾患；関節リウマチ；クローン病若しくは潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は、移植片拒絶の治療のための方法である。
【０１０４】
本発明の一態様において、医薬上許容できる補助剤、希釈剤、及び／又は担体と混合したピクロポドフィリン多形体Ｂを含む、医薬組成物が提供される。
【０１０５】
本発明の一態様において、医薬上許容できる補助剤、希釈剤、及び／又は担体と混合したピクロポドフィリン多形体Ｃを含む、医薬組成物が提供される。
【０１０６】
本発明の一態様において、連続の、別々の、又は同時の投与のための
（ｉ）ピクロポドフィリン多形体Ｂ；及び
（ｉｉ）抗癌剤；
を含む部品（ｐａｒｔｓ）のキットが提供される。
【０１０７】
本発明の一態様において、連続の、別々の、又は同時の投与のための
（ｉ）ピクロポドフィリン多形体Ｃ；及び
（ｉｉ）抗癌剤；
を含む部品のキットが提供される。
【０１０８】
本発明の一態様において、治療に使用するための、本明細書に記載した部品のキットが提供される。
【０１０９】
本発明のさらなる態様は、癌、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌などの肺癌；乳癌；口腔癌、類洞（ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ）癌、若しくは咽頭癌などの頭頸部癌；食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、若しくは膵臓癌などの消化器癌；前立腺癌、膀胱癌、若しくは腎臓癌などの泌尿生殖器癌；卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、若しくは子宮肉腫などの婦人科癌；骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫などの血液癌；ユーイング肉腫、骨肉腫、又は軟部組織肉腫などの筋骨格系の癌；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、若しくはカポジ肉腫などの皮膚癌；神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、若しくは神経芽細胞腫などの脳及び神経癌；副腎皮質癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、若しくは甲状腺癌などの内分泌癌；又は、網膜芽細胞腫若しくはブドウ膜黒色腫などの眼癌の治療のための、本明細書に記載した部品のキットである。
【０１１０】
本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ｂ又はピクロポドフィリン多形体Ｃは、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下を通って、又は注入可能な投与経路、口腔、直腸、膣、経皮、鼻、若しくは眼の経路によって、又はその医薬的に許容される剤形を含む医薬組成物の形態での吸入によって投与され得る。治療される疾患及び患者、並びに投与経路に応じて、組成物は様々な用量で投与され得る。本発明の一態様において、本明細書に記載した多形体Ｂ又は多形体Ｃは、医薬組成物の全質量の１〜９５質量％の量で存在する。
【０１１１】
本発明の一態様は、医薬上及び薬理学的に許容できる補助剤及び／又は担体と混合した、本明細書に記載した多形体Ｂ又は多形体Ｃを含む医薬組成物である。特定の医薬組成物に好適な医薬上及び薬理学的に許容できる担体は、医薬組成物の当業者にとって明らかであろう。医薬組成物は、治療される癌又は医学的兆候（ｍｅｄｉｃａｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）の種類に対して好適な投与経路により、被験者又は患者に投与され得る。非経口投与として、本明細書に記載した多形体Ｂ又は多形体Ｃは、注入可能な剤形として、又は連続注入により、又は懸濁液として投与されることができ、前記した組成物は本明細書に記載した多形体Ｂ又は多形体Ｃを含む。
【０１１２】
経口投与として、本明細書に記載した多形体Ｂ又は多形体Ｃは、カプセル、錠剤、若しくはピル等の固形医薬組成物として、又は粉末として投与され得る。
【０１１３】
本発明の一態様において、本明細書に記載した多形体Ｂ又は多形体Ｃの用量は、１日当たり１〜４０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であってもよい。
【０１１４】
本発明の一態様において、本明細書に記載した多形体Ｂ又は多形体Ｃは、１日２回４００ｍｇの用量で投与される。
【０１１５】
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載した多形体Ｂ又は多形体Ｃは、１日２回３９０ｍｇの用量で投与される。
【０１１６】
本発明のさらなる態様は、少なくとも１種の抗癌剤と、本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ｂとの組み合わせである。
【０１１７】
本発明のさらなる態様は、少なくとも１種の抗癌剤と、本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ｃとの組み合わせである。
【０１１８】
本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ｂ又はピクロポドフィリン多形体Ｃとの組み合わせに有用な抗癌剤の例は、細胞増殖抑制剤；モノクローナル抗体若しくは選択的小分子阻害剤である、標的抗癌剤；ホルモン；抗ホルモン；又は免疫刺激剤である。
【０１１９】
本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ｂ又はピクロポドフィリン多形体Ｃとの併用療法において有用な細胞増殖抑制剤の例は、メルファラン等のアルキル化剤；メトトレキサート若しくはゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）等の代謝拮抗物質；タキサン又はビンカアルカロイド等の分裂阻害剤；ドキソルビシン等の細胞毒性抗生物質；エトポシド等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；又はシスプラチン若しくはカルボプラチン等の他の細胞増殖抑制剤が挙げられる。
【０１２０】
本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ｂ又はピクロポドフィリン多形体Ｃとの併用療法において有用なモノクローナル抗体の例は、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｏｚｕｍａｂ）又はベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）等の、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２、又は血管内皮増殖因子を標的にするものが挙げられる。
【０１２１】
本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ｂ又はピクロポドフィリン多形体Ｃとの併用療法において有用な選択的小分子阻害剤の例は、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）又はイマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）等の、上皮増殖因子受容体、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、Ｒａｆ、血小板由来増殖因子受容体、血管内皮増殖因子受容体、又はｃ−Ｋｉｔを標的にするものが挙げられる。
【０１２２】
明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ｂ又はピクロポドフィリン多形体Ｃとの併用療法において有用なホルモンの例は、エストロゲン又はゲスターゲンである。
【０１２３】
明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ｂ又はピクロポドフィリン多形体Ｃとの併用療法において有用な抗ホルモンの例は、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又は酵素阻害剤である。
【０１２４】
明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ｂ又はピクロポドフィリン多形体Ｃとの併用療法において有用な免疫刺激剤の例は、インターフェロンである。
【０１２５】
製造方法
本発明の一態様において、アモルファス形態のピクロポドフィリンが、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレン、アニソール、酢酸イソブチル、又はそれらの組み合わせから選択される溶媒から再結晶化される、本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ｂの製造方法が提供される。
【０１２６】
本発明の一態様において、結晶形態のピクロポドフィリンが、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレン、アニソール、酢酸イソブチル、又はそれらの組み合わせから選択される溶媒から再結晶化される、本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ｂの製造方法が提供される。
【０１２７】
本発明の一態様において、ピクロポドフィリン一水和物が、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、メシチレン、アニソール、酢酸イソブチル、若しくはｏ−キシレン、ｍ−キシレン、及びｐ−キシレンの組み合わせ、又はそれらの組み合わせから選択される溶媒から再結晶化される、本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ｂの製造方法が提供される。
【０１２８】
本発明の一態様において、アモルファス形態のピクロポドフィリンが、プロピオニトリル、メチルエチルケトン、酢酸ｎ−ブチル、イソブチルニトリル、ぎ酸ｎ−ブチル、ぎ酸イソブチル、又はぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル等のぎ酸ブチル、ベンゾニトリル、クメン、ジプロピルカーボネート、又はそれらの組み合わせから選択される溶媒から再結晶化される、本明細書に定義したピクロポドフィリン多形体Ｃの製造方法が提供される。
【０１２９】
本発明の一態様において、結晶形態のピクロポドフィリンが、プロピオニトリル、メチルエチルケトン、酢酸ｎ−ブチル、イソブチルニトリル、ぎ酸ｎ−ブチル、ぎ酸イソブチル、又はぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル等のぎ酸ブチル、ベンゾニトリル、クメン、ジプロピルカーボネート、又はそれらの組み合わせから選択される溶媒から再結晶化される、本明細書に定義したピクロポドフィリン多形体Ｃの製造方法が提供される。
【０１３０】
本発明の一態様において、ピクロポドフィリン一水和物が、プロピオニトリル、メチルエチルケトン、酢酸ｎ−ブチル、イソブチルニトリル、ぎ酸ｎ−ブチル、ぎ酸イソブチル、又はぎ酸ｔｅｒｔ−ブチル等のぎ酸ブチル、ベンゾニトリル、クメン、ジプロピルカーボネート、又はそれらの組み合わせから選択される溶媒から再結晶化される、本明細書に定義したピクロポドフィリン多形体Ｃの製造方法が提供される。
【０１３１】
出発原料であるピクロポドフィリン一水和物は、下記の製造例１に記載した通りに得られた。
【０１３２】
略語
ｇ            グラム
ＤＶＳ        動的水蒸気吸着
ＤＳＣ        示査走査熱量計
ＩＲ          赤外線
ＬＣ          液体クロマトグラフィー
ＬＣ  ＵＶ    液体クロマトグラフィー紫外分光法
ｍＬ          ミリリットル
Ｌ            リットル
ＰＶＤＦ      フッ化ポリビニリデン
ＲＨ          相対湿度
ＳＤＳ        ドデシル硫酸ナトリウム
ＸＲＰＤ      粉末Ｘ線回折
％Ｔ          ％透過率
ＴＭ          登録商標
ｒｐｍ        毎分回転数
ＵＶ          紫外線
ＰｈＢ        リン酸緩衝液
ＦｅＦＦＩＦ  給餌状態の模擬腸液
ＩＤＲ        固有溶解速度
【実施例】
【０１３３】
ゼロバックグラウンドの石英単一結晶標本の支持体を用いる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）試験を、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ型に設けられたＸ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計（ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．，オランダ）で行った。この回折計は、Ｇｅ（１１１）プライマリモノクロメータ及びピクセル検出器を備えていた。それぞれの試料を、ゼロバックグラウンドの石英単一結晶標本の支持体（Ｓｉｌｔｒｏｎｉｘ、フランス）上に載置した。
【０１３４】
試験をＣｕ Ｋα１放射線（４５ｋＶ及び４０ｍＡ）を用い、常温及び常湿で行った。１０ｍｍの観測長を有する、自動発散及び非散乱スリットを用い、刻み幅０．０１３１°２θ及び２１７．７７０秒の共通の計測時間で、２〜５０°２θの範囲で連続スキャンモードにおいてスキャンを行った。試料を２秒の回転時間でスピンさせた。
【０１３５】
粉末Ｘ線回折パターンの２シータ度値は、それぞれの装置によってわずかに異なることは、当業者に理解されるだろう。試料調製及びバッチ間の差異によって、いくらかの変動も存在し得る。
【０１３６】
Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒバージョン２．２ｄ及び機器制御ソフトウェアバージョン１．９Ｄのアプリケーションソフトウェアを用いてデータの収集を行い、Ｘ’Ｐｅｒｔ ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓバージョン２．２．３を用いてパターン解析及びプロファイルの微調整を行った。すべてのソフトウェアは、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．（オランダ）製である。
【０１３７】
キャピラリーを用いる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）試験を、キャピラリースピナー構造中に設けられた、２４０．０ｍｍの半径のＸ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ多目的回折計（ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ、オランダ）で行った。この回折計は、５５．３ｍｍのビームＣｕＷ／Ｓｉミラー及び有効長２．１２２°２θのＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒリアルタイムマルチストリップ検出器を備えていた。それぞれの試料を、長さ８０ｍｍ、外径１．０ｍｍ、及び肉厚０．０１ｍｍの石英キャピラリー（Ｈａｍｐｔｏｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ、米国）中に導入した。
【０１３８】
試験をＣｕ Ｋα１放射線（４５ｋＶ及び４０ｍＡ）を用い、常温及び常湿で行った。刻み幅０．００１６７°２θ及び１５１．７６５秒の計測時間で、２〜５０°２θの範囲で連続スキャンモードにおいてスキャンを行った。入射ビーム経路は、０．０２ラジアン（ｒａｄ）の開口部を有するソーラースリット、２０．００ｍｍ幅の固定マスク、及び０．７６ｍｍの高さの固定非散乱及び発散スリットを含んでいた。回折ビーム経路は、キャピラリー及び透過率アプリケーションのための、高さ２．５ｍｍの固定非散乱スリット及び０．０２ラジアンの開口部を有するソーラースリットを含んでいた。
【０１３９】
粉末Ｘ線回折パターンの２シータ度値は、それぞれの装置によってわずかに異なることは、当業者に理解されるだろう。試料調製及びバッチ間の差異によって、いくらかの変動も存在し得る。
【０１４０】
Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒバージョン２．２ｈ及び機器制御ソフトウェアバージョン２．０Ａのアプリケーションソフトウェアを用いてデータの収集を行い、Ｘ’Ｐｅｒｔ ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓバージョン２．２ｃを用いてパターン解析を行った。すべてのソフトウェアは、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．（オランダ）製である。
【０１４１】
赤外分光法（ＩＲ）
ＩＲスペクトルを、Ｐａｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ２０００ ＦＴＩＲ分光計で、４０００ｃｍ−１から開始し、４００ｃｍ−１で終了させて記録した。分解能は４ｃｍ−１であった。ＩＲ試料は、約１ｍｇのピクロポドフィリン多形体Ｂ又はピクロポドフィリン多形体Ｃを、約３００ｍｇのＫＢＲと混合し、その錠剤を作ることにより調製した。
【０１４２】
［製造例１］
ピクロポドフィリン一水和物の調製
１７．３ｋｇ（１２７モル）のＮａＯＡｃ×３Ｈ２Ｏを水中に溶解させ、濾過し、そしてエタノール（水中９５％、１９８Ｌ）中の１０．５ｋｇ（２５モル）のピクロポドフィリンを濾過した溶液に加えた。その反応混合物を７０〜７５℃に少なくとも２時間保持し、その後冷却した。その生成物のピクロポドフィリンを、Ｎｕｔｃｈフィルターを通過させて単離し、エタノール（水中約５０％）で洗浄して減圧下で乾燥させた。そうして得られた生成物を少なくとも９６時間の間、水でコンディショニングして、すなわち、水で満たしたビーカー中に保持して、ピクロポドフィリン一水和物を生成させた（８ｋｇ）。
【０１４３】
［実施例２］
ピクロポドフィリン多形体Ｂの結晶化
０．５０３ｇの製造例１で得られたピクロポドフィリン一水和物を４５．０ｍＬのｐ−キシレン中に還流して溶解させた。その溶液を加熱プレートから取り外し、８０℃に１時間保持し、その後さらに５時間室温に保持した。結晶を濾過し、減圧下で一晩乾燥させて、０．３１０ｇ（収率６４．３％）のピクロポドフィリン多形体Ｂを得た。
【０１４４】
続いて、ピクロポドフィリン多形体Ｂを以下の通りにラージスケールで合成した。ピクロポドフィリン（２０ｇ、一水和物）をｐ−キシレン（１．９Ｌ）中に還流で溶解させた。その溶液を、沸点での溶媒の蒸発（約１．１Ｌ）により濃縮した。生成物は、蒸発の間に結晶化し始め、濃度の薄い（又は粘度の低い）スラリーが得られた。そのスラリーを加熱浴から取り外し、室温までゆっくり冷却させた。より多くの結晶の沈殿物が得られ、スラリーの濃度がより濃くなった（又は粘度が高くなった）。そのスラリーを室温で一晩平衡化した。その後、結晶を濾過し、室温及び大気圧下で、３日間フィルター上で乾燥させた。
【０１４５】
ＡＭ／Ｇｅｎｅｒａｌ／水分含有量法に基づくＫＦ−１計で、カールフィッシャー法を用いて水分含有量を以下の通りに測定した。試料を１５０℃に６００秒間加熱した。放出したガス（水）を滴定剤（ハイドラナール）と反応させた。化学反応の終点に達した時点で、使用された滴定剤の量を％の結果に変換した。カールフィッシャーによる水：０．２％。収量：１８．３ｇ（９５．６％）。
【０１４６】
ピクロポドフィリン多形体ＢのＸＲＰＤピーク位置
【０１４７】
ゼロバックグラウンドの石英単一結晶標本の支持体上で測定したピクロポドフィリン多形体ＢのＸＲＰＤ
微調整した２θ値：
５．７±０．２°２θ
１０．０±０．２°２θ
１０．１±０．２°２θ
１１．３±０．２°２θ
１３．９±０．２°２θ
１４．１±０．２°２θ
【０１４８】
キャピラリーを用いるピクロポドフィリン多形体ＢのＸＲＰＤ
微調整した２θ値：
５．６±０．２°２θ
９．９±０．２°２θ
１０．０±０．２°２θ
１１．２±０．２°２θ
１３．８±０．２°２θ
１４．０±０．２°２θ
【０１４９】
［実施例３］
ピクロポドフィリン多形体Ｃの結晶化
０．５０２ｇの製造例１で得られたピクロポドフィリン一水和物を１３．０ｍＬのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）中に還流して溶解させた後、その溶液の温度を７０℃まで下げて、この温度で３０分間保持した。その後、温度を１０℃刻みで、２時間で３０℃まで徐々に下げ、常温でさらに２時間保持した。結晶を濾過し、一晩開放状態で乾燥させて、０．２３０ｇ（収率４７．８％）のピクロポドフィリン多形体Ｃを得た。
【０１５０】
続いて、ピクロポドフィリン多形体Ｃを以下の通りにラージスケールで合成した。ピクロポドフィリン（２２ｇ、一水和物）をメチルエチルケトン（７６０ｍＬ）中に還流で溶解させた。その溶液を、沸点での溶媒の蒸発（約２００ｍＬ）により濃縮した。その溶液の温度を５５℃まで下げて、この温度で３０分間保持した。生成物は結晶化し始めた。その後、温度を４０℃まで下げた。濃度（又は粘度）の濃いスラリーが得られ、そのスラリーは取り扱いが難しかった。温度を５０℃まで上げて、この温度に１時間保持した。スラリーはより少ない濃度（又はより低い粘度）になった。その後温度を少しずつ室温まで下げて、一晩平衡化のために静置した。その後、追加のメチルエチルケトンを減圧下で蒸発させ、スラリーを平衡化のために４時間静置した。最後に結晶を濾過し、室温及び大気圧下で、２日間フィルター上で乾燥させた。
【０１５１】
水分含有量を、上述したカールフィッシャー法を用いて測定した。カールフィッシャーによる水：０．１％。収量：１６．４ｇ（７７％）。
【０１５２】
ピクロポドフィリン多形体ＣのＸＲＰＤピーク位置
【０１５３】
ゼロバックグラウンドの石英単一結晶標本の支持体上で測定したピクロポドフィリン多形体ＣのＸＲＰＤ
微調整した２θ値：
５．５±０．２°２θ
７．０±０．２°２θ
８．３±０．２°２θ
１１．０±０．２°２θ
１１．６±０．２°２θ
１１．８±０．２°２θ
【０１５４】
キャピラリーを用いるピクロポドフィリン多形体ＣのＸＲＰＤ
微調整した２θ値：
５．４±０．２°２θ
６．９±０．２°２θ
８．２±０．２°２θ
９．７±０．２°２θ
１０．０±０．２°２θ
１０．９±０．２°２θ
１１．５±０．２°２θ
１１．７±０．２°２θ
【０１５５】
［評価例４］
安定性試験
【０１５６】
水中で撹拌した多形体Ｂ
約２７ｍｇの多形体Ｂ及び２ｍＬの水を２４時間撹拌した。スラリーを遠心分離し、上澄みを除去した。固形物を減圧下で一晩乾燥させ、試料をその後周囲条件で保持した。
【０１５７】
ＸＲＰＤ解析により、水中で２４時間撹拌された多形体Ｂが、大部分のピクロポドフィリン一水和物と、いくらかのピクロポドフィリン多形体Ｂの混合物に変換されたことが示された。
【０１５８】
水中で撹拌した多形体Ｃ
約６０ｍｇの多形体Ｃのスラリー及び２ｍＬの精製水を２４時間撹拌した。スラリーを遠心分離し、上澄みを除去した。固形物を減圧下で一晩乾燥させ、試料をその後周囲条件で保持した。
【０１５９】
５分間超音波処理した多形体Ｃ
１５．０ｍＬの精製水中の１０５ｍｇの多形体Ｃを氷上で冷却し、Ｓｏｎｉｃａｔｏｒ ＸＬ Ｍｉｓｏｎｉｘを用いて、ゲイン２のパルス超音波処理で５分間超音波処理した。そのスラリーを１０分間３０００ｒｐｍで遠心分離し、上澄みを除去した。固形物を冷凍庫で冷凍させ、一晩凍結乾燥させた。この試料をＸＲＰＤ解析の前に周囲条件で２時間保持した。
【０１６０】
５分間すりつぶされた（ｍｏｒｔａｒｅｄ）多形体Ｃ
約５０ｍｇの多形体Ｃを、乳鉢中で５分間すりつぶした。
【０１６１】
ピクロポドフィリン多形体Ｃが、（ａ）水中に溶解させ、２４時間攪拌した場合、（ｂ）５分間超音波処理した場合、又は（ｃ）５分間すりつぶした場合とでは、ＸＲＰＤによる違いは示されなかった。
【０１６２】
常温での多形体Ｂ及びＣのスラリー試験
約５０ｍｇの多形体Ｃを５ｍＬのアセトン、酢酸エチル、及びメシチレン中のそれぞれの中で、周囲条件で一晩攪拌した。固形物を濾過し、以下のスラリー試験においてこのピクロポドフィリン飽和溶液を用いた。
【０１６３】
アセトン中で攪拌した多形体Ｂ及びＣの混合物
１５．３ｍｇの多形体Ｂのスラリー及び１５．０ｍｇの多形体Ｃのスラリーを、ピクロポドフィリンで飽和させた３．０ｍＬのアセトン（上記参照）中で、最大５日間周囲条件で攪拌した。ガラスフィルターを用いて固形物を濾過し、周囲条件で２日間保持した。
【０１６４】
酢酸エチル中で攪拌した多形体Ｂ及びＣの混合物
１５．２ｍｇの多形体Ｂのスラリー及び１５．１ｍｇの多形体Ｃのスラリーを、ピクロポドフィリンで飽和させた３．０ｍＬの酢酸エチル（上記参照）中で、最大５日間周囲条件で攪拌した。ガラスフィルターを用いて固形物を濾過し、このガラスフィルター上で３０分間静置した。
【０１６５】
メシチレン中で攪拌した多形体Ｂ及びＣの混合物
１６．０ｍｇの多形体Ｂのスラリー及び１５．５ｍｇの多形体Ｃのスラリーを、ピクロポドフィリンで飽和させた３．０ｍＬのメシチレン（上記参照）中で、最大５日間周囲条件で攪拌した。ガラスフィルターを用いて固形物を濾過し、このガラスフィルター上で３０分間静置した。
【０１６６】
７０℃及び１２０℃での多形体Ｂ及びＣのスラリー試験
【０１６７】
７０℃のメシチレン中で攪拌した多形体Ｂ及びＣの混合物
約４０ｍｇの多形体Ｃを４．０ｍＬのメシチレン中で、７０℃で１時間攪拌した。固形物を濾過し、３．０ｍＬのこのピクロポドフィリン飽和溶液を、１５．３ｍｇの多形体Ｂ及び１５．０ｍｇの多形体Ｃに７０℃で加えた。このスラリーを一晩ゆっくり攪拌した。オイルバスからこのスラリーを取り外し、ガラスフィルターを通してすぐに濾過した。固形物をガラスフィルター上で３０分静置した。
【０１６８】
１２０℃のメシチレン中で攪拌した多形体Ｂ及びＣの混合物
約４０ｍｇの多形体Ｃを４．０ｍＬのメシチレン中で、１２０℃で１時間攪拌した。固形物を濾過し、３．０ｍＬのこのピクロポドフィリン飽和溶液を、１５．２ｍｇの多形体Ｂ及び１５．６ｍｇの多形体Ｃに１２０℃で加えた。このスラリーを４時間ゆっくり攪拌した。オイルバスからこのスラリーを取り外し、ガラスフィルターを通したすぐに濾過した。固形物をガラスフィルター上で３０分静置した。
【０１６９】
アセトン、酢酸エチル、及びメシチレン中のそれぞれで、常温で攪拌した多形体Ｂ及び多形体Ｃの混合物を用いたスラリー試験により、多形体Ｃがもたらされた。これはすなわち、多形体Ｂが、特定の条件下で、多形体Ｃに変換した。
【０１７０】
７０℃及び１２０℃での、メシチレン中の多形体Ｂ及び多形体Ｃの混合物を用いたスラリー試験により、多形体Ｃがもたらされた。これはすなわち、多形体Ｂが、特定の条件下で、多形体Ｃに変換した。
【０１７１】
［評価例５］
溶解性試験
溶解性を、ＬＣ−ＵＶクロマトグラフィーの使用により、３回測定した。過剰量の試料（すなわち、ピクロポドフィリン多形体Ｂ又はピクロポドフィリン多形体Ｃ）をバイアル瓶中で計量し、０．５ｍＬの１％ＳＤＳ水溶液を加えた。試料を特定の媒体中で、常温で２４時間攪拌し、その後、親水性のＰＶＤＦ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）０．２２μｍフィルターを用いて上澄みを濾過した。その後、移動相Ａ及びＢ（以下を参照）の１：１の混合物でその試料を希釈し、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍカラムを用い、２８８ｎｍのＵＶ検出で解析した。移動相は、アセトニトリル、水、及びトリフルオロ酢酸が、５：９５：０．１（Ａ）、及び９９：１：０．１（Ｂ）から成っていた。０〜３分で２０％から１００％まで移動相Ｂを直線的に増加させ、続いて２分まで移動相Ｂを１００％にする勾配プロファイルにした。移動相Ａ及びＢの１：１の混合物で溶解され、且つ異なる濃度まで希釈させた、正確に計量した量の試料を用いて、検量線から溶解性を計算した。
【０１７２】
溶解性測定は、１％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）水溶液中で行った。
【０１７３】
２４時間撹拌後の１％ＳＤＳ水溶液中の溶解性は、ピクロポドフィリン多形体Ｂにおいて０．７ｍｇ／ｍＬであった。
【０１７４】
２４時間撹拌後の１％ＳＤＳ水溶液中の溶解性は、ピクロポドフィリン多形体Ｃにおいて０．４ｍｇ／ｍＬであった。
【０１７５】
［評価例６］
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
試料の吸湿性を、ＤＶＳ−１（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ社、英国）を用いる動的水蒸気吸着重量測定（ＤＶＳ）により試験した。
【０１７６】
約１０ｍｇの試料（すなわち、ピクロポドフィリン多形体Ｂ又はピクロポドフィリン多形体Ｃ）をガラスカップ中で計量した。１ステップ当たり１０％ＲＨで、試料を覆う目的とする相対湿度（ＲＨ）を０％から９０％まで段階的に上昇させ、それから同様に０％ＲＨまで低下させて、相対質量を２０秒間隔で計量した。それぞれの試料を３連続の全サイクルで測定した。次のＲＨのレベルまで進める条件は、最大の１ステップ当たりの合計時間が２４時間で、１５分以内に質量の増加が０．００１％以下であることにした。温度は２５℃で一定に保持した。
【０１７７】
ＤＶＳ試験の結果は、０から９０％ＲＨで、ピクロポドフィリン多形体Ｂ及びピクロポドフィリン多形体Ｃで、それぞれ０．２％の質量の増加であった。
【０１７８】
［評価例７］
熱重量分析（ＴＧＡ）
ピクロポドフィリン多形体Ｂ及びピクロポドフィリン多形体Ｃを、以下に記載した熱重量分析計を用いて解析した。
【０１７９】
Ｓｅｉｋｏ ＴＧ／ＤＴＡ ６２００及び約１０〜２５ｍｇの試料を入れた蓋のない９０μＬのＰｔ−パンで、窒素流量を２００ｍＬ／分にして熱重量分析（ＴＧＡ）を行った。温度プログラムを、１０℃／分の昇温速度で常温（２０℃）から４００℃までにした。ブランクを差し引き、サンプルサイズに関してＴＧデータを標準化し、Ｍｕｓｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア、バージョン６．１Ｕ（Ｓｅｉｋｏ、日本）を用いて解析した。
【０１８０】
ピクロポドフィリン多形体Ｂの常温から１５０℃までの質量減量は、０．０±０．１％であった。
【０１８１】
ピクロポドフィリン多形体Ｃの常温から１５０℃までの質量減量は、０．１±０．１％であった。
【０１８２】
ＴＧ解析によれば、水和物形態又は溶媒和物形態は全く生じていないことが示された。
【０１８３】
［評価例８］
固体状態での安定性試験
多形体Ｂ及び多形体Ｃのそれぞれの３ヶ月の固体状態の安定性試験を行った。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）を用いて解析した。
【０１８４】
４０℃／７５％ＲＨでの、及び２５℃／６０％ＲＨでの、それぞれの３ヶ月間の開放容器中での保管後、多形体Ｂ及び多形体Ｃの０日（すなわち、試験の開始時）からの外観上の変化は全くなかった。
【０１８５】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
試験を上述したＣｕ Ｋα１放射線（４５ｋＶ及び４０ｍＡ）を用い、常温及び常湿で行った。１０ｍｍの観測長を有する、自動発散及び非散乱スリットを用い、刻み幅０．０１３°２θ及び９７．９２０秒の共通の計測時間で、２〜５０°２θの範囲で連続スキャンモードにおいてスキャンを行った。
【０１８６】
Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒバージョン２．２ｄ及び機器制御ソフトウェアバージョン１．９Ｄのアプリケーションソフトウェアを用いてデータの収集を行い、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒバージョン１．２ｃを用いてパターン解析を行った。すべてのソフトウェアは、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ（オランダ）製である。
【０１８７】
多形体Ｂの、解析開始時の、４０℃／７５％ＲＨでの３ヶ月保管後の、及び２５℃／６０％ＲＨでの３ヶ月保管後の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを図７に示す。
【０１８８】
多形体Ｃの、解析開始時の、４０℃／７５％ＲＨでの３ヶ月保管後の、及び２５℃／６０％ＲＨでの３ヶ月保管後の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを図８に示す。
【０１８９】
熱重量分析（ＴＧＡ）
Ｓｅｉｋｏ ＴＧ／ＤＴＡ ６２００及び約１０〜２０ｍｇの試料を入れた蓋のない９０μＬのＰｔ−パンで、窒素流量を２００ｍＬ／分にして熱重量分析（ＴＧＡ）を行った。温度プログラムを、１０℃／分の昇温速度で常温（２０℃）から４００℃までにした。ブランクを差し引き、サンプルサイズに関してＴＧデータを標準化し、Ｍｕｓｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア、バージョン６．１Ｕを用いて解析した。
【０１９０】
４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月保管した後のピクロポドフィリン多形体Ｂの常温から１５０℃までの質量減量は、０．０±０．１％であった。
【０１９１】
４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月保管した後のピクロポドフィリン多形体Ｃの常温から１５０℃までの質量減量は、０．１±０．１％であった。
【０１９２】
実施された多形体Ｂ及びＣの固体状態の解析は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨでのそれぞれの３ヶ月保管後に、固体状態の不安定性のいかなるサインも示さない。
【０１９３】
［評価例９］
溶解試験
多形体Ｂ及び多形体Ｃの、ｐＨ６．５の緩衝液及び給餌状態の模擬腸液中での溶解速度及び見かけの溶解度を調査した。用語「見かけの溶解度（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）」は、見かけの平衡（過飽和）での多形体Ｂ又は多形体Ｃの濃度を示す。
【０１９４】
方法
ｐＨ６．５のリン酸緩衝液（ＰｈＢ６．５）を、Ｇａｌｉａ及びその共同研究者による方法（Galia, E., et al. 「クラスＩ及びクラスＩＩ薬物の生体内での有効性を予測するための様々な溶解媒体の評価」、Pharm Res 15, pp. 698-705(1998)） によって調製した。簡潔にいうと、容積フラスコ中の３．９５ｇのＮａ２ＨＰＯ４×Ｈ２Ｏ、６．１９ｇのＮａＣｌ、及び０．４２ｇのＮａＯＨに精製水を加えて溶解することにより、１０００ｍＬの１５０ｍＭのｐＨ６．５のＮａ２ＨＰＯ４緩衝液を調製した。０．５ＭのＮａＯＨで滴定することにより、ｐＨを６．５まで調整し、精製水で容量を１０００ｍＬまで調整した。この緩衝液を無菌フィルターで濾過し、その後冷蔵庫で保管した。１００ｍＬのＰｈＢ（Galia, E., et al. 「クラスＩ及びクラスＩＩ薬剤の生体内での有効性を予測するための様々な溶解媒体の評価」、Pharm Res 15, pp. 698-705(1998)）中に１．１２ｇのＮａ−タウロコール酸／レクチン粉末（ｅＰｈａｒｅｓ、スウェーデン）を溶解させることにより、フレッシュな給餌状態の模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ  ｐＨ６．５）を、試験の日に調製した。この媒体を攪拌し、３７±１℃に予備加熱して、１５ｍＭのタウロコール酸及び３．７５ｍＭのレクチンの混合ミセル系を含むｐＨ６．５の透明な溶液を得た。
【０１９５】
溶解プロファイリング−粉末試験
予備加熱（３７℃）した溶解媒体が加えられたバイアル瓶中の計量した０．３〜１．３ｍｇの化合物から、μＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（登録商標）（ρＩＯＮＩＮＣ、ＭＡ、ＵＳＡ）を用いて、溶解速度及び見かけの溶解度を測定した。それぞれの試験において、１０００ｒｐｍの攪拌速度で３７±１℃の１５ｍＬの溶媒中で、溶解速度及び溶解度を調査した。試験の前に、それぞれのＵＶプローブをその検量線で較正した。得られた結果をμＤＩＳＳ装置に付属のソフトウェアを用いて解析した。
【０１９６】
理論的な背景を含む、粉末溶解試験の詳細な手順は、「粉末溶解試験の小型化及び粒子径の推定」（A., Tsinman, K., Tsinman, ., Sun, N. & Voloboy, D., Chem Biodivers 6, 1796-1811 (2009)）；、「バイオ関連溶解媒体における貧溶解薬剤の溶解速度及び見かけの溶解度」（Fagerberg, J.H., et al., Mol Pharm 7, 1419-1430, (2010)）；、及び「低溶解度薬剤の回転ディスク固有溶解速度を推定するための粉末溶解方法」（Tsinman, K., Avdeef, A., A., Tsinman, O. & Voloboy, Pharm Res 26, 2093-2100 (2009)）に記載されている。
【０１９７】
多形体Ｂ及び多形体ＣのそれぞれのＰｈＢ６．５中の固有溶解速度（ＩＤＲ）及び見かけの溶解度、並びにＦｅＳＳＩＦを、表１及び表２にそれぞれ示す。
【０１９８】
解析の繰り返し及び＜２時間から２９時間までのアッセイのための時間の延長の場合においても、得られた結果は一致していた。
【０１９９】
【表１】
2013538872.tif 000004
【０２００】
【表２】
2013538872.tif 000005
【０２０１】
天然から入手できる腸の脂質の効果を、ＦｅＳＳＩＦ溶解プロファイルにより調査した。多形体は、ＦｅＳＳＩＦ中において、ＰｈＢ６．５と比較して、以下の溶解度の向上を示した：ピクロポドフィリン多形体Ｂ：２．２倍、及びピクロポドフィリン多形体Ｃ：２．２倍高いＦｅＳＳＩＦ中でのより高い溶解度。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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