(57)【要約】本発明は、式ＩＡまたはＩＢ：2013533318.tif 000113（式中、ＨＹ、Ｒ１、Ｒ２、およびＧ１は、明細書中で記載されるとおりである）の化合物を提供する。化合物は、ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋの阻害剤であり、したがって、増殖性障害、炎症性障害、または心臓血管障害の治療に有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋの他の阻害剤などの他の治療薬との組み合わせで用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、細胞毒性剤、放射線療法、および免疫療法からなる群から選択される治療薬と組み合わせて投与される。【選択図】なし
2013533318.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡもしくはＩＢ：
【化５２】
2013533318.tif 000098
の化合物またはその薬剤的に許容される塩
（式中：
Ｇ１はＮまたはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３はＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ−Ｒ５、Ｃ１〜６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚは、場合によって置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択される；
Ｒ３ａは、水素または場合によって置換されたＣ１〜４脂肪族であり、そして
Ｒ５は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である；
Ｒ１は、ＣＹ、ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ＝ＮＨＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２ＯＲ４であり、ここで、ＣＹは、３〜７員脂環式もしくはヘテロ環状基または５〜６員アリール、もしくはヘテロアリール基から選択される、場合によって置換された基である；ここで：
Ｒ４は、Ｈ、−Ｚ２−Ｒ６、場合によって置換されたＣ１〜６脂肪族、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールまたは場合によって置換された３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、場合によって置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−、または−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑ−から選択される；
Ｒ４ａは、水素または場合によって置換されたＣ１〜４脂肪族であり、そして
Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲ４ａ、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である；
ｑは０〜３である；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２１）２、あるいは３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合によって置換された単環式基であり、ここで、Ｒ２は、場合によって、１〜４個のＲ２ａで置換され、ここで、Ｒ２ａのそれぞれは独立して、−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１２ａ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、そして：
Ｒ１２ａのそれぞれは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２である；
Ｒ１２ｂのそれぞれは独立して、水素、あるいはＣ１〜Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
あるいは２つのＲ１２ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する場合によって置換された４−７員ヘテロサイクリル環を形成する；
Ｒ１２ｃのそれぞれは独立して、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である；
Ｒ１２ｄのそれぞれは独立して、水素、あるいは場合によって置換された３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールである；
Ｒ１２ｅのそれぞれは独立して、水素または場合によって置換されたＣ１〜６脂肪族基である；
Ｖ２のそれぞれは独立して、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−である；そして
Ｔ２は、場合によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖は場合によって、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって中断されるか、またはＴ３もしくはその一部は、場合によって置換された３〜７員脂環式もしくはヘテロサイクリル環の一部を場合によって形成し、ここで、Ｒ１３は水素または場合によって置換されたＣ１〜４脂肪族基である；
Ｒ２１のそれぞれは独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または場合によって置換されたＣ１〜６脂肪族であって、ただしＲ２１の１個だけが水素であるとする；あるいは２つのＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する；
そして
ＨＹは：  
【化５３】
2013533318.tif 000099
（式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のそれぞれは独立して、−ＣＲ１０またはＮであり、ただし、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の２個以下がＮであるとする；
Ｑ１およびＱ２のそれぞれは独立して、Ｓ、Ｏまたは−ＮＲ９である；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、およびＹ８のそれぞれは独立して、−ＣＲ１０またはＮであり、ただし、Ｙ６、Ｙ７、およびＹ８の２個以下がＮであるとする；
または２つの隣接するＸ４とＸ５、Ｘ６とＸ７、Ｘ７とＸ８、Ｙ１とＱ１、Ｙ３とＱ２、Ｙ４とＹ５、またはＹ６とＹ７はそれらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された縮合基を形成する）から選択される、場合によって置換された基である；
Ｒ１０は、−Ｒ１０ｂ、―Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、ここで：
Ｖ１は、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＳＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−である；
Ｒ１０ａのそれぞれは独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
Ｔ１は場合によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで前記アルキレン鎖は場合によって、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−により中断されているか、あるいはＴ１は、場合によって置換された３〜７員脂環式もしくはヘテロサイクリル環の一部を形成する；
Ｒ１０ｂのそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であるか、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
Ｒ１０ｃのそれぞれは独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基であるか、あるいは
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する場合によって置換された４〜７員ヘテロサイクリル環を形成する；
Ｒ１１のそれぞれは独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
Ｒ１１ａのそれぞれは独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
Ｒ９のそれぞれは独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＣＯ２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
ここで、Ｒ９ａのそれぞれは独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
ここで、Ｒ９ｂのそれぞれは独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；あるいは２個のＲ９ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロサイクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基を形成する；ただし：
ａ．Ｒ２が環である場合、Ｒ２は少なくとも１個のＲ２ａで置換されている；
ｂ．ＣＹが３〜７員脂環式または５〜６員アリール基である場合、前記脂環式またはアリール基は少なくとも１つの非水素置換基で置換されている；
ｃ．Ｒ２が水素である場合、ＨＹは：
【化５４】
2013533318.tif 000100
（式中、Ｒ１０’は−ＮＨＲ１１である）
から選択される；
ａ．Ｇ１がＮであり、Ｒ１がＣＯＮＨ２であり、Ｒ２がパラ−ピペラジン−１−イル基またはパラ−メトキシ基で置換されたフェニルである場合、ＨＹは、インドリル、４−ピリジニル、３−ピリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、またはピラゾリル以外の基である；
ｂ．ＨＹが非置換３−ピリジニルである場合、Ｒ１もＲ２もどちらもＣＮまたは非置換ピペリジニルではない；
ｃ．ＨＹが非置換４−ピリジニルであり、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ２１）２である場合、Ｒ１およびＲ３は両方とも場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）フェニルであるわけではない；
ｄ．ＨＹが４−ピリジニルである場合、ＨＹは四置換されていない
ｅ．前記化合物は：
４−オキサゾールカルボン酸、５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−（４−メチル−２−フェニル−５−チアゾリル）−、エチルエステル；
２−ピリミジンアミン、４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジニル）−５−オキサゾリル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−；
エタノン、１−［５−（４−クロロフェニル）−２−（４−ピリジニル）−４−オキサゾリル］−；
３Ｈ−ピラゾール−３−オン、５−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−１，２−ジヒドロ−；
ピリジン、４−［４−クロロ−５−［４−（トリクロロメチル）フェニル］−２−オキサゾリル］−；
ピリミジン、５−［４−クロロ−５−［４−（トリクロロメチル）フェニル］−２−オキサゾリル］−２，４，６トリメトキシ−；
ピリジン、３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−２−オキサゾリル］−４−メチル−；
４−オキサゾールカルボン酸、５−［（エトキシメチレン）アミノ］−２−（４−ピリジニル）−、エチルエステル；
２−ピリジンカルボン酸、５−［５−ブロモ−２−（５−クロロ−３−ピリジニル）−４−オキサゾリル］−、メチルエステル；
２−ピリジンカルボン酸、５−［５−ブロモ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキサゾリル］−、メチルエステル；
４−オキサゾールカルボキサミド、２−［２−（アセチルアミノ）−４−ピリジニル］−Ｎ−［３−（アミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−；
４−オキサゾールカルボキサミド、２−［２−（アセチルアミノ）−４−ピリジニル］−Ｎ−［３−（アミノカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−；
ピリジン、３−［４−ブロモ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキサゾリル］−；
ベンゼンプロパンアミド、α−［［４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−４−オキサゾリル］ベンゾイル］アミノ］−、（αＳ）−；
安息香酸、４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−４−オキサゾリル］−、メチルエステル；
安息香酸、４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−４−オキサゾリル］−；
ピリジン、３−［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］−４−メチル−；
ピリジニウム、４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−１−メチル−、過塩素酸塩；または
ベンゼンアミン、４−［５−（４−クロロフェニル）−２−（４−ピリジニル）−４−オキサゾリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
以外である）。
【請求項２】
Ｒ１がＣＹである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＹであり、ＣＹが
【化５５】
2013533318.tif 000101
（式中：
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４’またはＣＲ７であり、ただし、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３の１つだけがＯまたはＳであり得るとする；
Ｙ９はＮまたはＣＲ７である；
Ｇ２は、ＣＲ７’、−Ｎ＝または−ＮＲ４’−であり、ここで：
Ｒ４’は独立して、水素、−Ｚ２−Ｒ６、場合によって置換されたＣ１〜６脂肪族、または場合によって置換された３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、場合によって置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−から選択され、
Ｒ４ａは、水素または場合によって置換されたＣ１〜４脂肪族であり、そして
Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
Ｒ７およびＲ７’のそれぞれは独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ３−Ｒ８、Ｃ１〜６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ３は、場合によって置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択される；
Ｒ７ａは、水素または場合によって置換されたＣ１〜４脂肪族であり、そして
Ｒ８は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＣＹであり、ＣＹが
【化５６】
2013533318.tif 000102
（式中：
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４’、またはＣＲ７であり、ただし、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３の１つだけがＯまたはＳで有り得るとする、
Ｇ２は、ＣＲ７’、−Ｎ＝または−ＮＲ４’−であり、ここで：
Ｒ４’は独立して、Ｈ、−Ｚ２−Ｒ６、場合によって置換されたＣ１〜６脂肪族、または場合によって置換された３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、場合によって置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−から選択される。
Ｒ４ａは、水素または場合によって置換されたＣ１〜４脂肪族であり、そして
Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である；
Ｒ７またはＲ７’のそれぞれは独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ３−Ｒ８、Ｃ１〜６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ３は、場合によって置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択される。
Ｒ７ａは、水素または場合によって置換されたＣ１〜４脂肪族であり、そして
Ｒ８は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣＹである；そしてＣＹが
【化５７】
2013533318.tif 000103
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣＹである；そしてＣＹが
【化５８】
2013533318.tif 000104
である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＮであり、Ｇ２がＮ（Ｒ４’）であり、そしてＸ２およびＸ３がＣＨである、請求項５または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ２がＮであり、Ｇ２がＮ（Ｒ４’）であり、そしてＸ３がＣＨである、請求項５または６記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１がＮ（Ｒ４’）であり、Ｇ２がＮであり、そしてＸ２およびＸ３がＣＨである、請求項５または６記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１およびＧ２がＮであり、Ｘ３がＮ（Ｒ４’）であり、そしてＸ２がＣＨである、請求項５または６記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１およびＸ２がＣＨであり、Ｇ２がＮであり、そしてＸ３がＮ（Ｒ４’）である、請求項５または６記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２およびＧ２がＣＨであり、Ｘ１がＮであり、そしてＸ３がＮ（Ｒ４’）である、請求項５または６記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇ２がＮであり、Ｘ３がＣＨ２であり、Ｘ２がＮ（Ｒ４’）であり、そしてＸ１がＮである、請求項５または６記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、場合によって置換された６員アリールまたはヘテロアリール環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が：
【化５９】
2013533318.tif 000105
（式中、Ｒ１は場合によって、１個以上のＲ７またはＲ４’でさらに置換されている）
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＣＯＮ（Ｒ４）２またはＣＯＯＲ４である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がＣＯＮ（Ｒ４）２である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４のそれぞれが独立して、水素、−Ｚ２−Ｒ６、場合によって置換されたＣ１〜６脂肪族、場合によって置換されたＣ３〜７脂環式、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロサイクリル、または場合によって置換された５〜６員アリールもしくはヘテロアリール環である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４のそれぞれが独立して、水素、−Ｚ２−Ｒ６、または場合によって置換されたＣ１〜６脂肪族であり、Ｚ２がＣ１〜３脂肪族であり、そしてＲ６が、−ＯＲ４ａあるいは場合によって置換されたＣ３〜７脂環式、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロサイクリル、または場合によって置換された５〜６員アリールもしくはヘテロアリール環である、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
ＨＹが：
【化６０】
2013533318.tif 000106
（式中、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のそれぞれは独立して、−ＣＲ１０またはＮであり、ただし、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の２個以下がＮであるとする；
Ｑ１およびＱ２のそれぞれは独立して、Ｓ、Ｏまたは−ＮＲ９である；
Ｙ１、Ｙ７、およびＹ８のそれぞれは独立して、−ＣＲ１０またはＮである；
あるいは２つの隣接するＸ６とＸ７、Ｙ１とＱ１、または２つの隣接するＲ１０が、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された縮合基を形成する）
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
ＨＹが：
【化６１】
2013533318.tif 000107
（式中、各ＨＹ基は、１個以上のＲ１０で場合によってさらに置換され、そしてｘｖｘｉｉ中の点線は、単結合または二重結合を表す）
から選択される、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ＨＹが：
【化６２】
2013533318.tif 000108
（式中、各ＨＹ基は、１個以上のＲ１０で場合によってさらに置換され、そしてｘｖｘｉｉ中の点線が、単結合または二重結合を表す）
から選択される、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
ＨＹが
【化６３】
2013533318.tif 000109
（式中、ＨＹは、１個以上のＲ１０で場合によってさらに置換されている）
から選択される、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
ＨＹが
【化６４】
2013533318.tif 000110
（式中、Ｒ１０’はＮＨＣＯＲ１０ｃまたは−ＮＨＣＯＯＲ１０ｃである）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
ＨＹが
【化６５】
2013533318.tif 000111
（式中、Ｒ１０’はＮＨＣＯＲ１０ｃである）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
ＨＹが
【化６６】
2013533318.tif 000112
（式中、Ｒ１０は、水素、メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０ｃ、ＣＯＲ１０ｃであり、Ｒ１０’はＮＨＣＯＲ１０ｃまたは−ＮＨＣＯＯＲ１０ｃである）
である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｇ１がＣ（Ｒ３）である、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
Ｇ１がＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
Ｇ１がＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、１〜３個のＲ２ａで場合によって置換された、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が、１個以上の独立した、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロサイクリル、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２ｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂで場合によって置換されたフェニル基である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２が、１個以上の独立したハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈで場合によって置換されたフェニル基である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、１個以上の独立したハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈで場合によって置換されたフェニル基である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が、１個または２個のハロゲンで置換されたフェニル基である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３５】
が、１個のハロゲンで置換されたフェニル基である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３６】
ハロゲンがＣｌである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が、メタ位で１個のハロゲンによって置換されたフェニル基である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３８】
ハロゲンがＣｌである、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、メタ位で１個のハロゲンによって置換されたフェニル基であり、そして１個のＲ２ａによってさらに置換されている、請求項３１記載の化合物。
【請求項４０】
ハロゲンがＣｌであり、Ｒ２ａが−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２である、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、場合によって置換されたＮ結合３員、４員、５員、６員、または７員ヘテロサイクリル環であって、１個以上のＲ２ａで場合によって置換されている、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
１個以上のＲ２ａがＣ１〜３アルキル基である、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１記載の化合物および薬剤的に許容される担体を含む組成物。
【請求項４５】
患者における増殖性障害を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４６】
増殖性障害が、乳ガン、膀胱ガン、大腸ガン、グリオーマ、グリア芽細胞腫、肺ガン、肝細胞ガン、胃ガン、黒色腫、甲状腺ガン、子宮内膜ガン、腎臓ガン、子宮頸ガン、膵臓ガン、食道ガン、前立腺ガン、脳ガン、または卵巣ガンである、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
患者において炎症性または心臓血管性障害を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４８】
炎症性または心臓血管性障害が、アレルギー／アナフィラキシー、急性および慢性炎症、関節リウマチ、自己免疫障害、血栓症、高血圧、心肥大、および心不全から選択される、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
患者においてＶＰＳ３４またはＰＩ３Ｋ活性を阻害するための方法であって、治療有効量の請求項１記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３’位でホスファチジルイノシトールをリン酸化する脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ３Ｋは、クラスＩＡ、ＩＢ、ＩＩおよびＩＩＩをはじめとするいくつかのクラスの遺伝子から構成され、これらのクラスのいくつかは、いくつかのイソ型を含有する（非特許文献１で概説）。このファミリーの複雑さを増しているのは、ＰＩ３Ｋが、触媒ドメインと調節ドメインとを含むヘテロダイマーとして機能するという事実である。ＰＩ３Ｋファミリーは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）として知られ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｍＴＯＲ、ＴＲＲＡＰおよびＳＭＧ１も含む、脂質およびセリン／スレオニンプロテインキナーゼのさらに大きな群に構造的に関連する。
【０００２】
ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼが介在する種々の細胞分裂誘起シグナルの下流で活性化され、続いて、細胞生存率の増加、細胞周期進行、細胞成長、細胞代謝、細胞遊走および血管形成をはじめとする種々の生物学的効果を刺激する（非特許文献２;非特許文献３;非特許文献１で概説）。したがって、ＰＩ３Ｋ過剰活性化は、ガン、炎症、および心臓血管疾患をはじめとする多くの過剰増殖性障害、炎症性障害、または心臓血管障害に関連する。
【０００３】
ＰＩ３Ｋ自体における活性化突然変異（非特許文献３；非特許文献４で概説）；ＲＡＳ（非特許文献５で概説）および上流受容体チロシンキナーゼ（非特許文献６で概説）ならびに腫瘍抑制因子ＰＴＥＮにおける不活性化突然変異（非特許文献７で概説）をはじめとする、構成的ＰＩ３Ｋシグナリングに至る多くの遺伝子異常がある。これらの遺伝子クラスのそれぞれにおける突然変異は、発ガン性であることが判明しており、通常、種々のガンで見出される。
【０００４】
本発明で定義される分子は、ＰＩ３Ｋの活性を阻害し、したがって、増殖性障害、炎症性障害、または心臓血管障害の治療に有用である可能性がある。ＰＩ３Ｋ経路突然変異と、本発明で定義される分子が治療的有用性を有する可能性がある増殖性障害とが関連づけられている事例には、結腸に由来するもの（非特許文献８;非特許文献９非特許文献９で概説）、肝臓に由来するもの（非特許文献９で概説）、腸に由来するもの（非特許文献３で概説）、胃に由来するもの（非特許文献８;非特許文献９で概説）、食道に由来するもの（非特許文献１０）；膵臓に由来するもの（非特許文献５で概説）；皮膚に由来するもの（非特許文献３で概説）、前立腺に由来するもの（非特許文献３で概説）、肺に由来するもの（非特許文献８;非特許文献９で概説）、乳房に由来するもの（非特許文献８;非特許文献１１;非特許文献９で概説）、子宮内膜に由来するもの（非特許文献１２;非特許文献３で概説）、頸部に由来するもの（非特許文献３で概説）；卵巣に由来するもの（非特許文献１３;非特許文献９で概説）、睾丸に由来するもの（非特許文献１４;非特許文献１５）、血液学的細胞に由来するもの（非特許文献９;  非特許文献３で概説）、膵臓に由来するもの（非特許文献５で概説）、甲状腺に由来するもの（非特許文献５で概説；非特許文献３で概説）；脳に由来するもの（非特許文献８;非特許文献９で概説）、膀胱に由来するもの（非特許文献１６;  非特許文献３）；腎臓に由来するもの（非特許文献５で概説）および頭頸部に由来するもの（非特許文献１７で概説）を含むが、これらに限定されない多種多様な系統由来の良性および悪性腫瘍およびガンが含まれる。
【０００５】
本発明で定義される分子が治療的有用性を有し得る異常なＰＩ３Ｋ経路シグナリングを有する他のクラスの障害には、限定されないが、アレルギー／アナフィラキシー（非特許文献１８で概説）、急性および慢性炎症（非特許文献１９;非特許文献１８で概説）、関節リウマチ（非特許文献１８で概説）；自己免疫障害（非特許文献１９で概説）、血栓症（非特許文献２０;非特許文献１９で概説）、高血圧（非特許文献１９で概説）、心肥大（非特許文献２１で概説）、および心不全（非特許文献２２で概説）をはじめとする炎症性および心臓血管疾患が含まれる。
【０００６】
液胞タンパク質選別３４（ＶＰＳ３４）は、唯一のクラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋファミリーメンバーである。ＶＰＳ３４は、液胞、エンドソーム、多小胞体、リソソームおよびオートファゴソームを含む複数の細胞内小胞の形成および輸送において機能する（Backer  Biochem  J  2008;Yan  and  Backer  Biochem  J  2007で概説）。ＶＰＳ３４は、ＰｔｄＩｎｓをリン酸化してＰｔｄＩｎｓ３Ｐを形成することによってこれらの活動を実施し、その結果、小胞形成、伸長および運動を促進するエフェクタータンパク質を含有する種々のＦＹＶＥおよびＰＸドメインの動員および局在化が起こる。細胞レベルで、ＶＰＳ３４の阻害の結果、タンパク質の選別および自食の欠陥が生じる。広く定義されているように、自食は細胞が二重膜小胞中に封入することによって、分解のために標的とされる細胞成分を異化し、これが次にリソソームと融合する、調節されたプロセスである。自食は、栄養枯渇の間に起こるとして最もよく特徴づけられているが、正常な細胞および組織ホメオスタシスならびに複数の組織型の発生、免疫応答、ニューロン凝集体のクリアランスおよび腫瘍抑制をはじめとする機能にも関与する。小胞形成および運動に関与することに加えて、ＶＰＳ３４はさらに、いくつかのシグナル伝達経路にも関与する可能性がある（Backer  Biochem  J  2008で概説）。ＶＰＳ３４が、自食をはじめとする多くの重要な細胞プロセスにおいて重要な役割を果たすと想定すれば、ＶＰＳ３４の阻害剤は、限定されないが、ガン、筋疾患、神経変性、炎症性疾患、感染性疾患および他の年齢に関連する病気をはじめとする多くの疾患において治療的適応を有し得る（Shintani  and  Klionshy  Science  2004;Kondo  et  al  Nat  Rev  Cancer  2005;Delgato  et  al  Immunol  Rev  2009で概説）。
明らかに、特に増殖性障害、炎症性障害、または心臓血管障害の治療のための良好な治療特性を有する新規ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋ阻害剤を手供することが有益である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Engelman  et  al.,  Nature  Review  Genetics  7:606-619  (2006)
【非特許文献２】Cantley,  Science  296:1655-57  (2002)
【非特許文献３】Hennessy  et  al.,  Nature  Reviews  Drug  Discovery  4:988-1004  (2005)
【非特許文献４】Bader  et  al.,  Nature  Reviews  Cancer  5:921-9  (2005)
【非特許文献５】Downward  Nature  Reviews  Cancer  3:11-22  (2003)
【非特許文献６】Zwick  et  al.,  Trends  in  Molecular  Medicine  8:17-23  (2002)
【非特許文献７】Cully  et  al.,  Nature  Reviews  Cancer  6:184-92  (2006)
【非特許文献８】Samuels  et  al.,  Science  304:554  (2004)
【非特許文献９】Karakas  et  al.,  British  Journal  of  Cancer  94:  455-59  (2006)
【非特許文献１０】Phillips  et  al.,  International  Journal  of  Cancer  118:2644-6  (2006)
【非特許文献１１】Isakoff  et  al.,  Can  Res  65:10992-1000  (2005)
【非特許文献１２】Oda  et  al.,  Can  Res  65:10669-73  (2005)
【非特許文献１３】Shayesteh  et  al.,  Nature  Genetics  21:99-102  (1999)
【非特許文献１４】Moul  et  al.,  Genes  Chromosomes  Cancer  5:109-18  (1992)
【非特許文献１５】Di  Vizio  et  al.,  Oncogene  24:1882-94  (2005)
【非特許文献１６】Lopez-Knowles  et  al.,  Cancer  Research  66:7401-7404  (2006)
【非特許文献１７】Engelman  et  al.,  Nature  Reviews  Genetics  7:606-619  (2006)
【非特許文献１８】Rommel  et  al.,  Nature  Reviews  Immunology  7:191-201  (2007)
【非特許文献１９】Ruckle  et  al.,  Nature  Reviews  Drug  Discovery  5:903-12  (2006)
【非特許文献２０】Jackson  et  al.,  Nature  Medicine  11:507-14  (2005)
【非特許文献２１】Proud  et  al.,  Cardiovascular  Research  63:403-13  (2004)
【非特許文献２２】Mocanu  et  al.,  British  Journal  of  Pharmacology  150:833-8  (2007)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１．本発明の化合物の概要：
本発明は、ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋの阻害剤であり、したがって増殖性障害、炎症性障害、または心臓血管障害の治療に有用である化合物を提供する。本発明の化合物は、式ＩＡまたはＩＢ：
【化１】
2013533318.tif 000003
の化合物またはその薬剤的に許容される塩によって表され、式中：
Ｇ１はＮまたはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３はＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ−Ｒ５、Ｃ１〜６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚは、場合によって置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ａ−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択される；
Ｒ３ａは、水素または場合によって置換されたＣ１〜４脂肪族であり、そして
Ｒ５は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である；
Ｒ１は、ＣＹ、ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＣＯＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｒ４、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＮＨＣＯＯＲ４、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ＝ＮＨＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２ＯＲ４であり、ここで、ＣＹは、３〜７員脂環式もしくはヘテロ環状基または５〜６員アリール、もしくはヘテロアリール基から選択される、場合によって置換された基である；ここで：
Ｒ４は、Ｈ、−Ｚ２−Ｒ６、場合によって置換されたＣ１〜６脂肪族、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールまたは場合によって置換された３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、場合によって置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−、または−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑ−から選択される；
Ｒ４ａは、水素または場合によって置換されたＣ１〜４脂肪族であり、そして
Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲ４ａ、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である；
ｑは０〜３である；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、−Ｎ（Ｒ２１）２、あるいは３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合によって置換された単環式基であり、ここで、Ｒ２は場合によって、１〜４個のＲ２ａで置換され、ここで、Ｒ２ａのそれぞれは独立して、−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄ、−Ｔ２−Ｒ１２ａ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、そして：
Ｒ１２ａのそれぞれは独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２である；
Ｒ１２ｂのそれぞれは独立して、水素、あるいはＣ１〜Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
あるいは２個のＲ１２ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する場合によって置換された４−７員ヘテロサイクリル環を形成する；
Ｒ１２ｃのそれぞれは独立して、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である；
Ｒ１２ｄのそれぞれは独立して、水素、あるいは３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
Ｒ１２ｅのそれぞれは独立して、水素または場合によって置換されたＣ１〜６脂肪族基である；
Ｖ２のそれぞれは独立して、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−である；そして
Ｔ２は場合によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は場合によって、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって中断されているか、またはＴ３もしくはその一部は、場合によって置換された３〜７員脂環式もしくはヘテロサイクリル環の一部を場合によって形成し、ここで、Ｒ１３は水素または場合によって置換されたＣ１〜４脂肪族基である；
Ｒ２１のそれぞれは独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または場合によって置換されたＣ１〜６脂肪族であり、ただしＲ２１の１個だけが水素であるとする；あるいは２個のＲ２１は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する場合によって置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する；
そして
ＨＹは：
【化２】
2013533318.tif 000004
（式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のそれぞれは独立して、−ＣＲ１０またはＮであり、ただし、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の２個以下がＮであるとする；
Ｑ１およびＱ２のそれぞれは独立して、Ｓ、Ｏまたは−ＮＲ９である；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、およびＹ８のそれぞれは独立して、−ＣＲ１０またはＮであり、ただし、Ｙ６、Ｙ７、およびＹ８の２個以下がＮであるとする；
あるいは、Ｘ４とＸ５、Ｘ６とＸ７、Ｘ７とＸ８、Ｙ１とＱ１、Ｙ３とＱ２、Ｙ４とＹ５またはＹ６とＹ７の隣接する２個は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された縮合基を形成する）
から選択される場合によって置換された基である；
Ｒ１０は、−Ｒ１０ｂ、―Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、ここで：
Ｖ１は、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＳＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−である；
Ｒ１０ａのそれぞれは独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
Ｔ１は場合によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は場合によって、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって中断されているか、あるいはＴ１は、場合によって置換された３〜７員脂環式もしくはヘテロサイクリル環の一部を形成する；
Ｒ１０ｂのそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、または−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
Ｒ１０ｃのそれぞれは独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基であるか、あるいは
Ｒ１０ａおよびＲ１０ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜１個のさらなるヘテロ原子を有する場合によって置換された４〜７員ヘテロサイクリル環を形成する；
Ｒ１１のそれぞれは独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
Ｒ１１ａのそれぞれは独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
Ｒ９のそれぞれは独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−ＣＯ２Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ９ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９ｂ）２、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
Ｒ９ａのそれぞれは独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
ここで、Ｒ９ｂのそれぞれは独立して、水素、あるいはＣ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；あるいは２個のＲ９ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロサイクリル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基を形成する；ただし：
ａ．Ｒ２が環である場合、Ｒ２は少なくとも１個のＲ２ａで置換されている；
ｂ．ＣＹが３〜７員脂環式または５〜６員アリール基である場合、この脂環式またはアリール基は少なくとも１つの非水素置換基で置換されている；
ｃ．Ｒ２が水素である場合、ＨＹは：
【化３】
2013533318.tif 000005
（式中、Ｒ１０’は−ＮＨＲ１１である）
から選択される；
ｄ．Ｇ１がＮであり、Ｒ１がＣＯＮＨ２であり、Ｒ２がパラ−ピペラジン−１−イル基またはパラ−メトキシ基で置換されたフェニルである場合、ＨＹは、インドリル、４−ピリジニル、３−ピリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、またはピラゾリル以外の基である；
ｅ．ＨＹが非置換３−ピリジニルである場合、Ｒ１もＲ２もどちらもＣＮまたは非置換ピペリジニルでない；
ｆ．ＨＹが非置換４−ピリジニルであり、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ２１）２である場合、Ｒ１およびＲ３は、両方とも場合によって置換された−Ｃ（Ｏ）フェニルであるわけではない；
ｇ．ＨＹが４−ピリジニルである場合、ＨＹは四置換されていない
ｈ．化合物は：
４−オキサゾールカルボン酸、５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−２−（４−メチル−２−フェニル−５−チアゾリル）−、エチルエステル；
２−ピリミジンアミン、４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジニル）−５−オキサゾリル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−；
エタノン、１−［５−（４−クロロフェニル）−２−（４−ピリジニル）−４−オキサゾリル］−；
３Ｈ−ピラゾール−３−オン、５−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−１，２−ジヒドロ−；
ピリジン、４−［４−クロロ−５−［４−（トリクロロメチル）フェニル］−２−オキサゾリル］−；
ピリミジン、５−［４−クロロ−５−［４−（トリクロロメチル）フェニル］−２−オキサゾリル］−２，４，６トリメトキシ−；
ピリジン、３−［４−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−２−オキサゾリル］−４−メチル−；
４−オキサゾールカルボン酸、５−［（エトキシメチレン）アミノ］−２−（４−ピリジニル）−、エチルエステル；
２−ピリジンカルボン酸、５−［５−ブロモ−２−（５−クロロ−３−ピリジニル）−４−オキサゾリル］−、メチルエステル；
２−ピリジンカルボン酸、５−［５−ブロモ−２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキサゾリル］−、メチルエステル；
４−オキサゾールカルボキサミド、２−［２−（アセチルアミノ）−４−ピリジニル］−Ｎ−［３−（アミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−；
４−オキサゾールカルボキサミド、２−［２−（アセチルアミノ）−４−ピリジニル］−Ｎ−［３−（アミノカルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−；
ピリジン、３−［４−ブロモ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキサゾリル］−；
ベンゼンプロパンアミド、α−［［４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−４−オキサゾリル］ベンゾイル］アミノ］−、（αＳ）−；
安息香酸、４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−４−オキサゾリル］−、メチルエステル；
安息香酸、４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ピリジニル）−４−オキサゾリル］−；
ピリジン、３−［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリル］−４−メチル−；
ピリジニウム、４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリル］−１−メチル−、過塩素酸塩；または
ベンゼンアミン、４−［５−（４−クロロフェニル）−２−（４−ピリジニル）−４−オキサゾリル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
以外である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
２．化合物および定義：
【００１０】
本発明の化合物は、前記式ＩＡまたはＩＢについて一般的に記載されるものを含み、本明細書中で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書中の各変数について記載された好ましいサブセットを、構造サブセットのいずれかについて同様に用いることができることはいうまでもない。本明細書中で用いられる場合、特に明記しない限り以下の定義が適用される。
【００１１】
本明細書中で記載される場合、本発明の化合物は場合によって、一般的に前述されているものなど、または本発明のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような、１以上の置換基で置換されていてもよい。「場合によって置換された」という言い回しは、「置換されているか、または置換されていない」という言い回しと交換可能に用いられることは言うまでもない。一般的に、「置換された」という用語は、「場合によって」という語が前にあるかどうかにかかわらず、指定された部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置換されていることを意味する。ただし、置換の結果、安定な、または化学的に実現可能な化合物が得られるものとする。「置換可能な」という用語は、指定された原子に関して用いられる場合、その原子に結合しているのは水素ラジカルであり、その水素原子を好適な置換基のラジカルで置換することができることを意味する。特に明記しない限り、「場合によって置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で置換基を有する可能性があり、任意の所定の構造の複数の位置が特定の基から選択される複数の基で置換され得る場合、その置換基は全ての位置で同一または異なり得る。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【００１２】
安定な化合物または化学的に適当な化合物は、約−８０℃〜約＋４０℃の温度にて、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下で少なくとも１週間保持された場合に、化学構造が実質的に改変されないもの、または患者への治療的もしくは予防的投与に有用であるために十分長くその完全性を維持する化合物である。
【００１３】
「１以上の置換基」という言い回しは、本明細書中で用いられる場合、１個から、利用可能な結合部位の数を基準として可能な最大置換基数に等しい複数の置換基を指す。ただし、安定性および化学的実現可能性の前記条件が満たされるものとする。
【００１４】
本明細書中で用いられる場合、「独立して選択される」という言い回しは、同一または異なる値を、単一の化合物における所定の変数の複数の例について選択することができることを意味する。
【００１５】
本明細書中で用いられる場合、「窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、または芳香族単環式環、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択されるから選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員部分不飽和、または芳香族二環式環系」は、脂環式環、複素環式環、アリール環およびヘテロアリール環を含む。
【００１６】
本明細書中で用いられる場合、「芳香族」という用語は、一般的に後述され、本明細書中で記載されるようなアリールおよびヘテロアリール基を含む。
【００１７】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書中で用いられる場合、場合によって置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜１２炭化水素、または完全に飽和しているか、もしくは１以上の不飽和の単位を含むが、芳香族でない環状Ｃ１〜１２炭化水素（本明細書中で、「炭素環」、「脂環式」、「シクロアルキル」、または「シクロアルケニル」とも称する）を意味する。例えば、好適な脂肪族基は、場合によって置換された直線状、分枝または環状アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルを含む。特に明記しない限り、様々な実施形態において、脂肪族基は、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、１〜４個、１〜３個、または１〜２個の炭素原子を有する。
【００１８】
「アルキル」という用語は、単独で、またはさらに大きな部分の一部として用いられる場合、１〜１２個、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、１〜４個、１〜３個、または１〜２個の炭素原子を有する、場合によって置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、単独で、またはさらに大きな部分の一部として用いられる場合、少なくとも１つの二重結合を有し、２〜１２個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を有する、場合によって置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。
【００２０】
「アルキニル」という用語は、単独で、またはさらに大きな部分の一部として用いられる場合、少なくとも１つの三重結合を有し、２〜１２個、２〜１０個、２〜８個、２〜６個、２〜４個、または２〜３個の炭素原子を有する、場合によって置換された直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。
【００２１】
「脂環式」、「炭素環」、「カルボサイクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、単独で、またはさらに大きな部分の一部として用いられる場合、３個〜約１４個の環炭素原子を有する、場合によって置換された飽和または部分不飽和環状脂肪族環系を指す。いくつかの実施形態において、脂環式基は、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する、場合によって置換された単環式炭化水素である。脂環式基には、限定されないが、場合によって置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニルが含まれる。「脂環式」、「炭素環」、「カルボサイクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語はさらに、６〜１２個、６〜１０個、または６〜８個の環炭素原子を有する場合によって置換された架橋または縮合二環式環も含み、この場合、二環系中の任意の個々の環は３〜８個の環炭素原子を有する。
【００２２】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜約１０個の環炭素原子を有する場合によって置換された飽和環系を指す。例示的な単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
【００２３】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、約３個〜約１０個の炭素原子を有する場合によって置換された非芳香族単環式または多環式環系を指す。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが挙げられる。
【００２４】
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基であって、場合によっては、１個以上のハロゲン原子で置換されたものを指す。本明細書中で用いられる場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「フルオロ脂肪族」という用語は、過フッ素化脂肪族基を含む、ハロゲンがフルオロであるハロ脂肪族を指す。フルオロ脂肪族基の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００２５】
「ヘテロ原子」という用語は、１以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態あるいは；複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）を含む）を指す。
【００２６】
「アリール」および「アラ−」という用語は、単独で、または例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のように、さらに大きな部分の一部として用いられる場合、１〜３個の芳香族環を含む場合によって置換されたＣ６〜１４芳香族炭化水素部分を指す。好ましくは、アリール基は、Ｃ６〜１０アリール基である。アリール基としては、限定されないが、場合によって置換されたフェニル、ナフチル、またはアントラセニルが挙げられる。「アリール」および「アラ−」という用語は、本明細書中で用いられる場合、アリール環が１個以上の脂環式環と縮合して、テトラヒドロナフチル、インデニル、またはインダニル環などの、場合によって置換された環状構造を形成する基も含む。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール環」、および「芳香族環」という用語と交換可能に用いることができる。
【００２７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基と共有結合したアリール基を含み、そのいずれも、独立して、場合によって置換されている。好ましくは、アラルキル基はＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、例えば限定されないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルである。
【００２８】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」という用語は、単独で、または例えば「テロアラルキル」、または「ヘテロアラルコキシ」など、さらに大きな部分の一部として用いられる場合、５〜１４個の環原子、好ましくは、５、６、９、または１０個の環原子；環状配置で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、単環、二環、三環、または多環式、好ましくは単環、二環、または三環式、さらに好ましくは、単環または二環式であり得る。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化された形態、および塩基性窒素の任意の四級化された形態を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であり得、さらに、場合によって対応するＮ−オキシドに酸化され得る。ヘテロアリールがヒドロキシ基によって置換されている場合、これは対応する互変異性体も含む。「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヘテロ芳香族環が１以上のアリール、脂環式、またはヘテロ脂環式環に縮合した基も含む。ヘテロアリール基の非限定的例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に用いることができ、これらのいずれも、場合によって置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、この場合、アルキルおよびヘテロアリール部分は独立して、場合によって置換されている。
【００２９】
本明細書中で用いられる場合、「複素環」、「ヘテロサイクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」という用語は、交換可能に用いられ、飽和または部分不飽和であり、炭素原子に加えて、１以上の、好ましくは１〜４個の前記定義のヘテロ原子を有する、安定な３〜８員単環式または７〜１０員二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して用いられる場合、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）であり得る。
【００３０】
複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合させることができ、その結果、安定な構造が得られ、任意の環原子を、場合によって置換することができる。そのような飽和または部分不飽和ヘテロ環状ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびチアモルホリニルが挙げられる。ヘテロサイクリル基は、単環、二環、三環、または多環式、好ましくは単環、二環、または三環式、さらに好ましくは単環または二環式であり得る。「ヘテロサイクリルアルキル」という用語は、ヘテロサイクリルによって置換されたアルキル基を指し、この場合、アルキルおよびヘテロサイクリル部分は独立して、場合によって置換されている。さらに、複素環式環は、複素環式環が１以上のアリール環と縮合している基も含む。
【００３１】
本明細書中で用いられる場合、「部分不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書中で定義されるような、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むことは意図されない。
【００３２】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ〜（式中、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。場合によって置換されたアルキレン鎖は、１以上のメチレン水素原子が場合によって置換基で置換されたポリメチレン基である。好適な置換基には、置換された脂肪族基について後述されるものが含まれ、さらに本明細書中で記載されるものも含まれる。アルキレン基の２つの置換基は、一緒になって、環系を形成し得ることはいうまでもない。ある実施形態において、２つの置換基は一緒になって、３〜７員環を形成することができる。置換基は同一または異なる原子上にある可能性がある。
【００３３】
アルキレン鎖はさらに、場合によって官能基によって中断される可能性もある。アルキレン鎖は、内部メチレン単位が官能基によって中断されている場合に、官能基によって「中断」されている。好適な「中断する官能基」の例は、本明細書中および特許請求の範囲に記載されている。
【００３４】
明確にするために、例えば、前述のアルキレン鎖リンカーを含む本明細書中で記載される全ての二価基は左から右へと読むべきであり、変数がある式または構造も対応して左から右へと読む。
【００３５】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１以上の置換基を含有してもよく、したがって、「場合によって置換され」ていてもよい。前記および本明細書中で定義される置換基に加えて、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基には、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲo、−Ｓ（Ｏ）Ｒo、−ＳＯ２Ｒo、−ＳＯ３Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒo、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒo、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｓ）Ｒo、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＋、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｒo）＝Ｎ−ＯＲ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＋、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２も含まれ、そして一般的にはこれらから選択され、ここで、Ｒ＋は、独立して、水素または場合によって置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、もしくはヘテロサイクリル基であるか、あるいは２個のＲ＋は、それらの間に介在する原子（複数可）と一緒になって、場合によって置換された５〜７員アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロサイクリル環を形成する。各Ｒoは、場合によって置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロサイクリル基である。
【００３６】
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環式もしくは複素環式環は、１以上の置換基を含有してもよく、したがって、「場合によって置換され」ていてもよい。前記および本明細書中で別に定義されていない限り、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環式もしくは複素環式環の飽和炭素上の好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について前述されたものから選択され、さらに以下のものを含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒo＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒoまたは＝Ｎ−Ｒ＊（式中、Ｒoは前記定義のとおりであり、そして各Ｒ＊は独立して、水素または場合によって置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択される）。
【００３７】
前記および本明細書中で定義される置換基に加えて、非芳香族複素環式環の窒素上の任意の置換基には、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋も含まれ、一般的にはこれらから選択される；ここで、各Ｒ＋は前記で定義されている。ヘテロアリールまたは非芳香族複素環式環の環窒素原子はさらに酸化されて、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化合物を形成してもよい。酸化された環窒素原子を有するそのようなヘテロアリールの非限定的例はＮ−オキシドピリジルである。
【００３８】
詳しく前述したように、いくつかの実施形態において、２個の独立したＲ＋（または明細書および特許請求の範囲で同様に定義されている任意の他の変数）は、それらの間に介在する原子（複数可）と一緒になって、３〜１３員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜１２員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される単環式もしくは二環式環を形成する。
【００３９】
２個の独立したＲ＋（または明細書および特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の変数）がそれらの間に介在する原子（複数可）と一緒になった場合に形成される例示的環には、限定されないが、以下のものが含まれる：ａ）同じ原子に結合し、その原子と一緒になって環を形成する２個の独立したＲ＋（または明細書または特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の変数）、例えば、両方のＲ＋が窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成しているＮ（Ｒ＋）２；およびｂ）異なる原子と結合し、それらの原子の両方と一緒になって環を形成する２個の独立したＲ＋（または明細書または特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の変数）、例えば、フェニル基が２個のＯＲ＋で置換されている場合
【化４】
2013533318.tif 000006
これらの２つのＲ＋は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、縮合６員酸素含有環：
【化５】
2013533318.tif 000007
を形成する。２個の独立したＲ＋（または明細書および特許請求の範囲で同様に定義される任意の他の変数）がそれらの間に介在する原子（複数可）と一緒になった場合に種々の他の環（例えば、スピロおよび架橋環）が形成される可能性があり、詳細に前述された例は、限定を意図するものではないことは言うまでもない。
【００４０】
２つの独立したＸ４とＸ５、またはＸ６とＸ７がそれらの間に介在する原子（複数可）と一緒になった場合に形成される例示的環には、限定されないが、以下のものが含まれる：ピラゾロピリミジニル、プリニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル−２（３Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジニル−２（１Ｈ）−オン、１，８−ナフチリジニル−２（１Ｈ）−オン、１Ｈ−ピリジル［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル−２（３Ｈ）−オン、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル−２（３Ｈ）−オン、１，２−ジヒドロピリジル［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン、２Ｈ−ピリジル［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロピリジル［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾピリジニル、およびテトラヒドロキナゾリニル。
【００４１】
２個の独立したＹ１とＱ１、Ｙ３とＱ２、またはＹ４とＹ５がそれらの間に介在する原子（複数可）と一緒になった場合に形成される例示的環には、限定されないが、以下のものが含まれる：インドリル、インダゾリル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロリル、５Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピロリル、５Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、ピロロ［３，２−ｂ］ピロリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピロリル、ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル、ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピロリル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］オキサゾール、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］チアゾール、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリミジニルおよびピラゾロピリジニル。
【００４２】
特に明記しない限り、本明細書中で表される構造は、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（もしくはコンフォメーション））形態；例えば、各不斉中心についてＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）コンフォメーション異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（またはコンフォメーション）混合物は本発明の範囲内に含まれる。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体型は本発明の範囲内に含まれる。さらに、特に明記しない限り、本明細書中で表される構造は、１以上の同位元素を多く含む原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素もしくは三重水素によって置換されているか、または炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃを多く含む炭素によって置換されている本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。そのような化合物は、生物学的アッセイの分析手段またはプローブとして有用である。
【００４３】
開示された化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、本発明は、対応する光学異性体を含まない阻害剤の１つのエナンチオマー、阻害剤のラセミ混合物および１つのエナンチオマーをその対応する光学異性体と比べて多く含む混合物を含むと理解されるべきである。混合物が、１つのエナンチオマーをその光学異性体と比べて多く含む場合、その混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％または９９．５％のエナンチオマー過剰率を含む。
【００４４】
本発明のエナンチオマーは、当業者に公知の方法によって、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオ異性体塩の形成；例えば、結晶化、気液もしくは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオ異性体誘導体または複合体の形成；１つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素エステル化；またはキラル環境中、例えばキラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上またはキラル溶媒の存在下での気液もしくは液体クロマトグラフィーによって、分割することができる。所望のナンチオマーが前述の分離手順によって別の化学成分に変換される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離させるさらなるステップが必要とされる。あるいは、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉転換により１つのエナンチオマーを他のものに変換することによって、特定のエナンチオマーを合成することができる。
【００４５】
開示された化合物が少なくとも２つのキラル中心を有する場合、本発明は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないジアステレオマー対、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、ジアステレオマーを他のジアステレオマー（複数可）に比べて多く含むジアステレオマーの混合物および１つのジアステレオマー対を他のジアステレオマー対（複数可）に比べて多く含むジアステレオマー対の混合物を含む。混合物が１つのジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）を、他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）に比べて多く含む場合、その混合物は、表示または参照されるジアステレオマーもしくはジアステレオマー対（複数可）を、その化合物の他のジアステレオマーもしくはジアステレオマー対（複数可）に比べて、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％または９９．５％のモル過剰率で多く含む。
【００４６】
ジアステレオ異性体対は、当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化によって分離することができ、各対内の個々のエナンチオマーは前述のように分離することができる。本明細書中で開示されている化合物の調製で使用される前駆体のジアステレオマー対をクロマトグラフィーにより分離するための特定の手順を本明細書中の実施例で提供する。
【００４７】
３．例示的化合物の説明：
【００４８】
ある実施形態において、一般式ＩＡまたはＩＢの化合物について、Ｒ１はＣＹであり、ＣＹは：
【化６】
2013533318.tif 000008
であり、
式中：
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４’またはＣＲ７であり、ただし、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３の１つだけがＯまたはＳであり得るとする；
Ｙ９はＮまたはＣＲ７である；
Ｇ２は、ＣＲ７’、−Ｎ＝または−ＮＲ４’−であり、ここで：
Ｒ４’は独立して、水素、−Ｚ２−Ｒ６、場合によって置換されたＣ１〜６脂肪族、または場合によって置換された３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、場合によって置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−から選択され、
Ｒ４ａは、水素または場合によって置換されたＣ１〜４脂肪族であり、そして
Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された基である；
Ｒ７およびＲ７’のそれぞれは独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ３−Ｒ８、Ｃ１〜６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ３は、場合によって置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択される；
Ｒ７ａは、水素または場合によって置換されたＣ１〜４脂肪族であり、そして
Ｒ８は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である。
【００４９】
ある他の実施形態において、一般式ＩＡまたはＩＢの化合物について、Ｒ１はＣＹであり、ＣＹは
【化７】
2013533318.tif 000009
であり、式中：
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４’、またはＣＲ７であり、ただし、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３の１つだけがＯまたはＳで有り得るとする、
Ｇ２は、ＣＲ７’、−Ｎ＝または−ＮＲ４’−であり、ここで：
Ｒ４’は独立して、Ｈ、−Ｚ２−Ｒ６、場合によって置換されたＣ１〜６脂肪族、または場合によって置換された３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、場合によって置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−から選択される。
Ｒ４ａは、水素または場合によって置換されたＣ１〜４脂肪族であり、そして
Ｒ６は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である；
Ｒ７またはＲ７’のそれぞれは独立して、水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ３−Ｒ８、Ｃ１〜６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ３は、場合によって置換されたＣ１〜３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−、−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−から選択される。
Ｒ７ａは、水素または場合によって置換されたＣ１〜４脂肪族であり、そして
Ｒ８は、Ｃ１〜６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、場合によって置換された基である。
【００５０】
前述の化合物の他の実施形態において、Ｒ１はＣＹであり、ＣＹは
【化８】
2013533318.tif 000010
である。
【００５１】
さらに前述の化合物の他の実施形態において、Ｒ１はＣＹであり、ＣＹは：
【化９】
2013533318.tif 000011
である。
【００５２】
さらに他の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｇ２はＮ（Ｒ４’）であり、そしてＸ２およびＸ３はＣＨである。
【００５３】
さらに他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２はＮであり、Ｇ２はＮ（Ｒ４’）であり、そしてＸ３はＣＨである。
【００５４】
他の実施形態において、Ｘ３はＮであり、Ｇ２はＮ（Ｒ４’）であり、そしてＸ１およびＸ２はＣＨである。
【００５５】
さらに他の実施形態において、Ｘ１はＮ（Ｒ４’）であり、Ｇ２はＮであり、そしてＸ２およびＸ３はＣＨである。
【００５６】
さらに他の実施形態において、Ｘ１およびＧ２はＮであり、Ｘ３はＮ（Ｒ４’）であり、そしてＸ２はＣＨである。
【００５７】
さらに他の実施形態において、Ｘ１およびＸ２はＣＨであり、Ｇ２はＮであり、そしてＸ３はＮ（Ｒ４’）である。
【００５８】
さらに他の実施形態において、Ｘ２およびＧ２はＣＨであり、Ｘ１はＮであり、そしてＸ３はＮ（Ｒ４’）である。
【００５９】
他の実施形態において、Ｇ２はＮであり、Ｘ３はＣＨ２であり、Ｘ２はＮ（Ｒ４’）であり、そしてＸ１はＮである。
【００６０】
さらに他の実施形態において、Ｒ１は、場合によって置換された６員アリールまたはヘテロアリール環である。
【００６１】
他の実施形態において、Ｒ１は：
【化１０−１】
2013533318.tif 000012
【化１０−２】
2013533318.tif 000013
から選択され；式中、Ｒ１は場合によって、１個以上のＲ７またはＲ４’でさらに置換されている。
【００６２】
さらに他の実施形態において、Ｒ１は：
【化１１】
2013533318.tif 000014
から選択され、式中、Ｒ１は場合によって、１個以上のＲ７またはＲ４’でさらに置換されている。
【００６３】
他の実施形態において、Ｒ１はＣＯＮ（Ｒ４）２またはＣＯＯＲ４である。
【００６４】
さらに他の実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ４である。
【００６５】
さらに他の実施形態において、Ｒ１はＣＯＯＲ４またはＣＹであり、ＣＹは
【化１２】
2013533318.tif 000015
である。
【００６６】
さらに他の実施形態において、Ｒ１はＣＯＮ（Ｒ４）２である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１がＣＯＮ（Ｒ４）２である場合、Ｒ４のそれぞれは独立して、水素、−Ｚ２−Ｒ６、場合によって置換されたＣ１〜６脂肪族、場合によって置換されたＣ３〜７脂環式、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロサイクリル、または場合によって置換された５〜６員アリールもしくはヘテロアリール環である。
【００６８】
他の実施形態において、Ｒ１がＣＯＮ（Ｒ４）２である場合、Ｒ４のそれぞれは独立して、水素、−Ｚ２−Ｒ６、または場合によって置換されたＣ１〜６脂肪族である。ある実施形態において、Ｚ２はＣ１〜３脂肪族であり、そしてＲ６は、−ＯＲ４ａあるいは場合によって置換されたＣ３〜７脂環式、場合によって置換されたＣ３〜７ヘテロサイクリル、または場合によって置換された５〜６員アリールもしくはヘテロアリール環である。
【００６９】
式Ｉ−ＡまたはＩ−Ｂの化合物のいくつかの実施形態において、ＨＹは：
【化１３−１】
2013533318.tif 000016
【化１３−２】
2013533318.tif 000017
から選択される場合によって置換された基であり、
式中、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のそれぞれは独立して、−ＣＲ１０またはＮであり、ただし、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の２個以下がＮであるとする；
Ｑ１およびＱ２のそれぞれは独立して、Ｓ、Ｏまたは−ＮＲ９である；
Ｙ１、Ｙ７、およびＹ８のそれぞれは独立して、−ＣＲ１０またはＮである；
あるいは２つの隣接するＸ６、およびＸ７、Ｙ１およびＱ１、または２つの隣接するＲ１０が、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される場合によって置換された縮合基を形成する。
【００７０】
さらに他の実施形態において、ＨＹは：
【化１４−１】
2013533318.tif 000018
【化１４−２】
2013533318.tif 000019
から選択され、
式中、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のそれぞれは独立して、−ＣＲ１０またはＮであり、ただし、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の２個以下がＮであるとする；
Ｑ１およびＱ２のそれぞれは独立して、Ｓ、Ｏまたは−ＮＲ９である；
Ｙ１、Ｙ７、およびＹ８のそれぞれは独立して、−ＣＲ１０またはＮである；
あるいは２つの隣接するＸ６とＸ７、Ｙ１とＱ１、または２つの隣接するＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される、場合によって置換された縮合基を形成する。
【００７１】
さらに他の実施形態において、ＨＹは：
【化１５−１】
2013533318.tif 000020
【化１５−２】
2013533318.tif 000021
から選択され、式中、各ＨＹ基は、１個以上のＲ１０で場合によってさらに置換され、そしてｘｖｘｉｉ中の点線は、単結合または二重結合を表す。
【００７２】
さらに他の実施形態において、ＨＹは：
【化１６−１】
2013533318.tif 000022
【化１６−２】
2013533318.tif 000023
から選択され、式中、各ＨＹ基は、１個以上のＲ１０で場合によってさらに置換され、そしてｘｖｉｉｉ中の点線は、単結合または二重結合を表す。
【００７３】
さらに他の実施形態において、ＨＹは：
【化１７】
2013533318.tif 000024
から選択され、式中、各ＨＹ基は場合によって、１個以上のＲ１０でさらに置換され、そしてｘｖｘｉｉ中の点線は、単結合または二重結合を表す。
【００７４】
さらに他の実施形態において、ＨＹは：
【化１８】
2013533318.tif 000025
から選択され、式中、各ＨＹ基は、１個以上のＲ１０で場合によってさらに置換され、そしてｘｖｉｉｉ中の点線は、単結合または二重結合を表す。
【００７５】
さらに他の実施形態において、ＨＹは：  
【化１９】
2013533318.tif 000026
から選択され、式中、ＨＹは場合によって、１以上の炭素原子で１個以上のＲ１０によってさらに置換されている。
【００７６】
さらに他の実施形態において、ＨＹは
【化２０】
2013533318.tif 000027
から選択され、式中、ＨＹは、１個以上のＲ１０で場合によってさらに置換されている。
【００７７】
一般式ＩＡおよびＩＢの化合物のさらに他の実施形態において、ＨＹは
【化２１】
2013533318.tif 000028
であり、式中、Ｒ１０’は、ＮＨＣＯＲ１０ｃまたは−ＮＨＣＯＯＲ１０ｃであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１０は、一般的にそして本明細書中のサブセットで定義されるとおりである。
【００７８】
一般式ＩＡおよびＩＢの化合物のさらに他の実施形態において、ＨＹは
【化２２】
2013533318.tif 000029
であり、式中、Ｒ１０’はＮＨＣＯＲ１０ｃであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１０は、一般的に、そして本明細書中のサブセットで定義されるとおりである。
【００７９】
さらに他の実施形態において、ＨＹは
【化２３】
2013533318.tif 000030
であり、式中、Ｒ１０は、水素、メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＲ１０ｃ、ＣＯＲ１０ｃであり、Ｒ１０’はＮＨＣＯＲ１０ｃまたは−ＮＨＣＯＯＲ１０ｃである。
【００８０】
さらに他の実施形態において、Ｇ１はＣ（Ｒ３）である。
【００８１】
さらに他の実施形態において、Ｇ１はＣＨである。
【００８２】
他の実施形態において、Ｇ１はＮである。
【００８３】
他の実施形態において、Ｒ２は、１〜３個のＲ２ａで場合によって置換された、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールである。
【００８４】
さらに他の実施形態において、Ｒ２は、１個以上の独立した、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロサイクリル、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２ｂ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂで場合によって置換されたフェニル基である。
【００８５】
さらに他の実施形態において、Ｒ２は、１個以上の独立したハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈで場合によって置換されたフェニル基である。
【００８６】
さらに他の実施形態において、Ｒ２は、１個以上の独立したハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈで場合によって置換されたフェニル基である。
【００８７】
さらに他の実施形態において、Ｒ２は、２個のハロゲンで置換されたフェニル基である。
【００８８】
さらに他の実施形態において、Ｒ２は、１個のハロゲンで置換されたフェニル基である。ある実施形態において、ハロゲンはＣｌである。
【００８９】
さらに他の実施形態において、Ｒ２は、メタ位で１個のハロゲンによって置換されたフェニル基である。ある実施形態において、ハロゲンはＣｌである。
【００９０】
さらに他の実施形態において、Ｒ２は、メタ位で１個のハロゲンによって置換されたフェニル基であり、そして１個のＲ２ａによってさらに置換されている。ある実施形態において、ハロゲンはＣｌであり、Ｒ２ａは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２である。
【００９１】
さらに他の実施形態において、Ｒ２は、３〜１０員脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロサイクリルである。
【００９２】
さらに他の実施形態において、Ｒ２は、場合によって置換されたＮ結合３員、４員、５員、６員、または７員ヘテロサイクリル環である。いくつかの実施形態において、Ｎ結合３員、４員、５員、６員、または７員ヘテロサイクリル環は、場合によって１個以上のＲ２ａで置換されている。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、場合によって置換されたＮ結合５員または６員環であって、１個以上のＲ２ａで場合によって置換されている。
【００９４】
いくつかの実施形態において、環は１個以上のＣ１〜３アルキル基で場合によって置換されている。
【００９５】
本発明のさらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａの化合物が提供され、式中：
（ａ）Ｒ１はＣＯＮ（Ｒ４）２またはＣＹである；
（ｂ）Ｒ２は、１個以上のＲ２ａで置換されたフェニルである；そして
（ｃ）ＨＹは
【化２４】
2013533318.tif 000031
であり、式中、ＨＹは、１個以上のＲ１０で場合によってさらに置換されている。
【００９６】
本発明のさらに他の実施形態において、式Ｉ−Ｂの化合物が提供され、式中：
（ａ）Ｒ１はＣＯＮ（Ｒ４）２またはＣＹである；
（ｂ）Ｒ２は、１個以上のＲ２ａで置換されたフェニルである；そして
（ｃ）ＨＹは
【化２５】
2013533318.tif 000032
であり、式中、ＨＹは、１個以上のＲ１０で場合によってさらに置換されている。
【００９７】
直前のＲ１、Ｒ２、およびＨＹの記載が前記および本明細書中で記載されるＲ１、Ｒ２およびＨＹのさらなるサブセットおよび種も含むことは言うまでもない。
【００９８】
一般的合成法および中間体：
【００９９】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法によって、および／または以下で示されるスキームおよび以下の合成例を参照することによって、調製することができる。例示的合成経路を以下のスキーム、および実施例に記載する。
【０１００】
後述される反応の溶媒の例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、フェノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ＤＭＥなどのエーテル、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはそれらの混合溶媒などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
当業者は、溶媒、試薬、触媒、反応温度および時間における変更をはじめとする反応条件における多くの変更が、記載された反応のそれぞれについて可能であることを認識するであろう。合成ステップおよび別の合成経路の順序の変更も可能である。
【０１０２】
多くの場合、合成は、商業的に入手可能なフラン／オキサゾールアナログから出発して、標的化合物を調製することができる。場合によっては、特別に官能化されたフラン／オキサゾールアナログを、以下のスキームで記載される手順によって調製することができる。
【０１０３】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法によって、および／または以下で示されるスキームおよび以下の合成例を参照することによって、調製することができる。
【０１０４】
スキーム１：オキサゾールの合成のための一般的方法
【化２６】
2013533318.tif 000033
【０１０５】
スキーム１は、置換オキサゾールｖｉの調製法を説明する。１，３−オキサゾール−５−カルボン酸エチルをリチウムヘキサメチルジシラザンおよびヨウ素でＤＭＰＵ中処理して、文献で報告されているようにｉｉが得られる（Vedejs,  E.,  Luchetta,  L.  M.    J.  Org.  Chem.    1999,  64,  1011）。化合物ｉｉｉを次に化合物ｉｉから方法Ａによって調製することができる。方法Ａは、臭化アリールまたはヘテロアリールの適切なアリールまたはヘテロアリールスタンナンとの好適な条件下、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、ＬｉＣｌの適切な溶媒、例えばジオキサン中、高温でのカップリング反応である。あるいは、方法Ａは、臭化アリールまたはヘテロアリールの適切なボロン酸またはボロン酸エステルとの好適な条件下、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３の適切な溶媒、例えばジオキサン中、高温またはマイクロ波照射下でのカップリング反応を指す可能性がある。方法Ａをその後使用して、Ｒ２が芳香族またはヘテロ芳香族基である場合に、化合物ｉｉｉから化合物ｉｖを調製することができる。Ｒ２が置換されたアミノ基である場合、化合物ｉｖは方法Ｂによって調製することができる。方法Ｂは、アミンとの好適な条件下、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、Ｃｓ２ＣＯ３の適切な溶媒、例えばジオキサン中、高温またはマイクロ波照射下でのカップリング反応である。あるいは、方法Ｂは、ハロゲンのアミンによる好適な条件下での直接置換、例えば適切な溶媒、例えばＤＭＳＯ中、高温またはマイクロ波照射下での反応を指す可能性がある。化合物ｖｉは、中間体酸ｖ（化合物のエステルｉｖを標準的条件下で加水分解することによって得られる）を介して、または標準的方法を用いてエステルｉｖを種々の基へ直接変換することによって、調製することができる。
【０１０６】
スキーム２：オキサゾールｖｉの合成のための別の一般的方法
【化２７】
2013533318.tif 000034
【０１０７】
スキーム２は、置換オキサゾールｖｉを調製する別の方法を説明する。化合物ｖｉを、中間体酸ｖｉｉ（化合物のエステルｉｉｉの標準的条件下での加水分解によって得られる）を介して、または標準的方法を用いてエステルｉｉｉを直接種々の基へ変換することによって、調製することができる。オキサゾールｖｉは、方法Ａまたは方法Ｂにしたがった反応によってｖｉｉｉから調製することができる。
【０１０８】
スキーム３：オキサゾールｘｖの合成のための一般的方法
【化２８】
2013533318.tif 000035
【０１０９】
スキーム３は、置換オキサゾールｘｖの調製方法を説明する。酸塩化物ｉｘを、文献に記載されている手順にしたがってイソシアノ酢酸メチル（ｘ）と反応させることができる（例えば、Hirashima,  S.  et  al.    J.  Med.  Chem.    2006,  49,  4721）。結果として得られるオキサゾールｘｉをｉｏｄｉｎａｔｅｄ標準的条件下、例えばリチウムヘキサメチルジシラジンおよびヨウ素でＴＨＦなどの溶媒中で処理してヨウ素化して、ヨウ化物ｘｉｉを得ることができる。オキサゾールｘｉｉｉは、方法Ａを用いてｘｉｉから調製することができる。化合物ｘｉｉｉは、スキーム１で化合物ｖｉの化合物ｉｖからの調製について記載したような一連の標準的変換によってオキサゾールｘｖにすることができる。
【０１１０】
スキーム４：オキサゾールｘｖを合成するための別の一般的方法
【化２９】
2013533318.tif 000036
【０１１１】
スキーム４は、置換オキサゾールｘｖを調製する別の方法を説明する。化合物ｘｖｉは、スキーム１で化合物ｖｉの化合物ｉｖからの調製について記載した一連の標準的変換によってエステルｘｉｉから調製することができる。化合物ｘｖｉは、方法Ａを用いてオキサゾールｘｖにすることができる。
スキーム５：置換フランｘｘｉを合成するための一般的経路
【化３０】
2013533318.tif 000037
【０１１２】
スキーム５は、式ｘｘｉのフランを調製するための一般的方法を説明する。５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−ブロモ−３−フロ酸エチルｘｖｉｉは、方法Ａにしたがってフランｘｖｉｉｉに変換することができる。再度方法Ａまたは方法Ｂによる反応を、化合物ｘｉｘを調製するための方法として用いることができる。化合物ｘｘｉは、スキーム１で化合物ｖｉから化合物ｉｖを調製するために記載された一連の標準的変換によりエステルｘｉｘから調製することができる。
【０１１３】
スキーム５：置換フランｘｘｉの合成のための別の一般的経路
【化３１】
2013533318.tif 000038
【０１１４】
スキーム６は、式ｘｘｉのフランを調製するための別の一般的方法を説明する。フランｘｘｉｉは、標準的条件下、例えばクロロホルムなどの好適な溶媒中、適切な温度にて臭素で処理してハロゲン化することができる。臭化物ｘｘｉｉｉは、方法Ａにしたがってフランｘｘｉｖに変換することができる。化合物ｘｘｉｖはさらに、標準的条件下、例えばＮＢＳでＤＭＦなどの好適な溶媒中、８０℃などの適切な温度で処理して臭素化して、臭化物ｘｘｖを得ることができる。化合物ｘｘｖｉは、スキーム１で化合物ｖｉの化合物ｉｖからの調製について説明した一連の標準的変化によってエステルｘｘｖから調製することができる。化合物ｘｘｘｖｉは、方法Ａまたは方法Ｂのいずれかによってフランｘｘｉに変換することができる。
【０１１５】
４．使用、処方および投与
【０１１６】
上記のように、本発明は、ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋの阻害剤として有用である化合物を提供し、したがって、本発明の化合物は、ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋが介在する腫瘍および／またはガン細胞成長などの増殖性障害、炎症性障害、または心臓血管障害を治療するために有用である。特に、当該化合物は、限定されないが、肺および気管支、前立腺、乳房、膵臓、結腸および直腸、甲状腺、肝臓および肝内胆管、肝細胞、胃、グリオーマ／グリア芽細胞腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓、
および腎盤、膀胱、子宮体部、子宮頸部、卵巣、多発性骨髄腫、食道、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔、ならびに咽頭、小腸、非ホジキンリンパ腫、ならびに絨毛状結腸腺ガンをはじめとする、対象におけるガンの治療に有用である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、乳ガン、膀胱ガン、大腸ガン、グリオーマ、グリア芽細胞腫、肺ガン、肝細胞ガン、胃ガン、黒色腫、甲状腺ガン、子宮内膜ガン、腎臓ガン、子宮頸ガン、膵臓ガン、食道ガン、前立腺ガン、脳ガン、または卵巣ガンの治療のために好適である。
【０１１８】
他の実施形態において、本発明の化合物は、限定されないが、アレルギー／アナフィラキシー、急性および慢性炎症、関節リウマチ；自己免疫障害、血栓症、高血圧、心肥大、および心不全をはじめとする炎症性および心臓血管障害の治療に好適である。
【０１１９】
したがって、本発明の別の態様において、医薬組成物が提供され、この場合、これらの組成物は、本明細書中で記載される化合物のいずれかを含み、場合によって、薬剤的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。ある実施形態において、これらの組成物は、場合によって、１以上のさらなる治療薬をさらに含む。
【０１２０】
本発明の化合物のいくつかは、処理のために遊離形態で、または適切ならば、その薬剤的に許容される誘導体として存在する可能性があることも理解されるであろう。本発明によると、薬剤的に許容される誘導体には、薬剤的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または必要とする患者に投与されると、直接的または間接的に本明細書中で他の方法で記載されている化合物、またはその代謝物もしくは残留物を提供することができる任意の他の付加物もしくは誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
本明細書中で用いられる場合、「薬剤的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に好適であり、妥当な損益比に見合う塩を指す。「薬剤的に許容される塩」とは、受容者に投与されると、直接的または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝物もしくは残留物を提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性塩またはエステルの塩を意味する。本明細書中で用いられる場合、「その阻害剤的に活性な代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物がＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋの阻害剤でもあることを意味する。
【０１２２】
薬剤的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、S.  M.  Berge  et  al.は、参照することによって本明細書中に組み込まれるJ.  Pharmaceutical  Sciences,  1977,  66,1-19で薬剤的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬剤的に許容される塩は、好適な無機および有機酸および塩基由来のものを含む。薬剤的に許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で、あるいはイオン交換などの当該技術分野で用いられる他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬剤的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はさらに、本明細書中で開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水または油溶性または分散性生成物は、そのような四級化によって得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬剤的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、第４アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などのカウンターイオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１２３】
前述のように、本発明の薬剤的に許容される組成物は、薬剤的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、これは、本明細書中で用いられる場合、所望の投与形態に適した、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、防腐剤、固体バインダー、潤滑剤などを含む。Remington’s  Pharmaceutical  Sciences,  Sixteenth  Edition,  E.  W.  Martin(Mack  Publishing  Co.,  Easton,  Pa.,  1980)は、薬剤的に許容される組成物の処方で用いられる様々な担体およびそれらを調製するための公知技術を開示している。任意の通常の担体媒体が、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすかまたは薬剤的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な方法で相互作用するなどによって本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内に含まれると考えられる。薬剤的に許容される担体として機能することができる物質の数例には、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガカント末；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸塩緩衝液、ならびに他の非毒性相溶性潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが含まれ、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤および香料、防腐剤ならびに抗酸化剤も、配合者の判断によって、組成物中に存在する可能性がある。
【０１２４】
さらに別の態様において、増殖性障害、炎症性障害、または心臓血管障害を治療するための方法であって、有効量の化合物、または医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。本発明のある実施形態において、化合物または医薬組成物の「有効量」は、増殖性障害、炎症性障害、もしくは心臓血管障害を治療するために有効な量、またはガンを治療するために有効な量である。他の実施形態において、化合物の「有効量」は、ＰＩ３Ｋの結合を阻害し、それによって、成長因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ、Ｇタンパク質共役受容体およびリン脂質キナーゼおよびホスファターゼの異常な活性に至る、結果として得られるシグナリングカスケードを遮断する量である。
【０１２５】
化合物および組成物を、本発明の方法にしたがって、疾患の治療に有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全体的な状態、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて対象ごとに異なるであろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さと投与形態の均一性のために単位投与形態に処方される。「投与単位形態」という表現は、本明細書中で用いられる場合、治療される対象に適切な、物理的に別個の薬剤単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の全体的な一日の使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されると理解される。任意の特定の患者または生物についての特定の有効な用量レベルは、治療される疾患およびその疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排泄速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物ならびに医術で周知の同様の因子をはじめとする種々の因子に依存するであろう。「患者」という用語は、本明細書中で用いられる場合、動物、好ましくはほ乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１２６】
本発明の薬剤的に許容される組成物を、ヒトおよび他の動物に対して、経口、直腸、非経口、大槽内的、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または滴剤によるなど）、口腔内、経口もしくは鼻スプレーとしてなど、治療される感染症の重症度に応じて投与することができる。
【０１２７】
経口投与用液体投与形態には、薬剤的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。活性化合物に加えて、液体投与形態は、当該技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、矯味矯臭剤、ならびに香料も含む可能性がある。
【０１２８】
注射用製剤、例えば、滅菌注射可能な水性もしくは油性懸濁液は、公知技術にしたがって、好適な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて処方してもよい。滅菌注射用製剤はさらに、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中滅菌注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としてでも有り得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩水がある。加えて、滅菌不揮発性油が通常、溶媒または懸濁媒として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む無刺激性不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射物質の調製で使用する。
【０１２９】
例えば、細菌保持フィルターを通したろ過によるか、または使用前に滅菌水もしくは滅菌注射可能な媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み入れることによって、注射可能な処方を滅菌することができる。
【０１３０】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性が低い結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、ひいては結晶サイズおよび結晶性形態に依存する可能性がある。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中化合物のミクロエンカプセルマトリックスを形成することによって、注射可能なデポー形態を作製する。化合物対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー処方はさらに、身体組織と適合性であるリポソームまたはミクロエマルジョン中に化合物を封入することによって調製される。
【０１３１】
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸または膣腔中で融解し、活性化合物を放出する、好適な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製できる坐剤である。
【０１３２】
経口投与用固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体投与形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬剤的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）フィラーもしくはエキステンダー、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解抑制剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第４アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態は緩衝剤も含み得る。
【０１３３】
同様の種類の固体組成物はさらに、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのそのような賦形剤を使用するソフトおよびハードゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤技術で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。それらは、場合によって乳白剤を含有してもよく、また活性成分（複数可）を、腸管のある部分でのみ、または優先的に、遅延方式で放出する組成のものであり得る。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物はさらに、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いるソフトおよびハードゼラチンカプセル中フィラーとして用いることもできる。
【０１３４】
活性化合物は、１以上の前述の賦形剤とともにミクロカプセル化形態である可能性がある。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体投与形態において、活性化合物をスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような投与形態はさらに、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースも含み得る。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態はさらに緩衝剤も含み得る。それらは場合によって、ある乳白剤を含み得、さらに、腸管のある部分でのみ、または優先的に、場合によって遅延した方法で活性成分（複数可）を放出する組成のものでもある可能性がある。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスを挙げることができる。
【０１３５】
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分を無菌条件下で薬剤的に許容される担体および必要に応じて任意の必要とされる防腐剤または緩衝液と混合する。眼病用処方、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内に含まれることが想定される。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用を想定する。そのような投与形態は、化合物を適切な媒体中に溶解または分配することによって作製できる。吸収促進剤を用いて、皮膚を越える化合物のフラックスを増大させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることによるかのいずれかで制御することができる。
【０１３６】
１以上の本発明の化合物を単独療法の適用において使用して、障害、疾患または症候群を治療することができるが、併用療法でも使用することができ、この場合、本発明の化合物または組成物（治療薬）の使用を、同じおよび／または他の種類の障害、症候群および疾患を治療するための１以上の他の治療薬の使用と組み合わせる。併用療法は、治療薬の同時または連続的投与を含む。あるいは、治療薬を患者に投与される１つの組成物中に組み合わせることができる。
【０１３７】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋの他の阻害剤などの他の治療薬との組み合わせで用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、細胞毒性剤、放射線療法、および免疫療法からなる群から選択される治療薬と組み合わせて投与される。他の組み合わせは本発明の範囲内に含まれるままで実施される可能性があると理解される。
【０１３８】
本発明の別の態様は、生物学的試料または患者におけるＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋ活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物もしくは前記化合物を含む組成物を、患者に投与するか、または前記生物学的試料と接触させることを含む。「生物学的試料」という用語は、本明細書中で用いられる場合、一般的に、インビボ、インビトロ、およびエクスビボ材料を含み、細胞培養物またはそれらの抽出物；ほ乳類から得られる生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはそれらの抽出物も含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
本発明のさらに別の態様は、１つのパッケージ中に別個の容器を含むキットを提供することであり、この場合、本発明の医薬化合物、組成物および／またはそれらの塩を薬剤的に許容される担体と組み合わせて使用して、ＶＰＳ３４および／またはＰＩ３Ｋキナーゼが関与する障害、症候群および疾患を治療する。
【０１４０】
実験手順
Ｉ−Ａ。ある特定の例示的化合物の調製：化合物（以下の表１に示す）を、直下に記載される、一般的な方法および特定の実施例を使用して調製した。
【０１４１】
以下の表１は、一般式ＩＡおよびＩＢの化合物で表される、ある特定の化合物を示す。
【表１−０１】
2013533318.tif 000039
【表１−０２】
2013533318.tif 000040
【表１−０３】
2013533318.tif 000041
【表１−０４】
2013533318.tif 000042
【表１−０５】
2013533318.tif 000043
【表１−０６】
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【表１−０７】
2013533318.tif 000045
【表１−０８】
2013533318.tif 000046
【表１−０９】
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【表１−１０】
2013533318.tif 000048
【表１−１１】
2013533318.tif 000049
【表１−１２】
2013533318.tif 000050
【０１４２】
以下の表２は、一般式ＩＡおよびＩＢの化合物で表される、ある特定の化合物のＩＵＰＡＣ名を示す。
【表２−０１】
2013533318.tif 000051
【表２−０２】
2013533318.tif 000052
【表２−０３】
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【表２−０４】
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【表２−０５】
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【表２−０６】
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【表２−０７】
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【表２−０８】
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【表２−０９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
2013533318.tif 000061
【０１４３】
定義
ＡＣＮ      アセトニトリル
ＡｃＯＨ      酢酸
Ｃ      摂氏
ＣＤＩ      １，１’−カルボニルジイミダゾール
Ｄｂａ      ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ      ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＰＵ      １，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＭＤＳ      ヘキサメチルジシラザン
ＨＯＢｔ      ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈ      時間
ＩＣ５０      抑制濃度５０％
ＬＣＭＳ      液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ      リチウムジイソプロピルアミド
ｍ／ｚ      質量電荷比
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｉｎ      分
ＭＳ      質量スペクトル
ｐｓｉ      １インチ平方あたりのポンド
ｒｔ      室温
ＳＥＭ      ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＴＡＢ      トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＴＢＡＦ      テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ      エチルアミントリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＢＴＵ      Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
キサントホス      ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１４４】
分析的ＬＣ−ＭＳ法
逆相Ｃ１８カラムを使用して、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計に接続されたヒューレットパッカード  ＨＰ１１００またはアジレント  １１００シリーズ  ＬＣシステム上で、ＬＣＭＳスペクトルを記録した。化合物を最良に特徴付けするために、種々の勾配および実行時間を選択した。移動相はＡＣＮ／水の勾配に基づき、０．１％のギ酸（ＦＡと示される方法）または１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ＡＡと示される方法）のどちらかを含有した。使用された溶媒勾配の一例は、１ｍＬ／分の流速、１６．５分の実行において、１００％の移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％の水＋１％のＡＣＮ＋０．１％のギ酸）〜１００％の移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％のＡＣＮ＋５％の水＋０．１％のギ酸）であった。
【０１４５】
勾配、カラムの長さ、および流速の変更が可能であり、分析される化学種に応じて、いくつかの条件は、化合物の特徴付けにおいて、他のものよりもより好適であり得るということを、当業者は理解するであろう。
【実施例】
【０１４６】
実施例1：中間体スタンナン類およびボロン酸エステル類の合成
Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化３２】
2013533318.tif 000062
【０１４７】
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド
無水酢酸（２４０ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（１２．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．０８４７ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで放冷した。氷水を添加し、濃縮ＮＨ４ＯＨを添加することにより、混合物のｐＨを８．５に調節した。沈殿した固形物を濾過し、冷水およびヘキサン類でで洗浄し、乾燥して、白色固体のＮ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（１３．３ｇ）を得た。
【０１４８】
ステップ２：Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
窒素雰囲気下の、Ｎ−（４−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（１７．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２６．４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２３．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＤＭＦ（１５００ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。活性炭（１００ｇ）を添加した。スラリーを還流で５分間加熱し、次いで濾過した。有機溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃから再結晶させて、白色固体の、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（６．１ｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  θ  １０．４７  （ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３０−８．３３  （ｍ、２Ｈ）、７．２４  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ６．０、１．２  Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９  （ｓ、３Ｈ）および１．２９  （ｓ、１２Ｈ）。
【０１４９】
Ｎ−［５−メチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化３３】
2013533318.tif 000063
【０１５０】
ステップ１：２−クロロ−５−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド
添加漏斗を介して、過酸化水素（１７ｍＬ）を、無水酢酸（１７ｍＬ）中の２−クロロ−５−メチルピリジン（５．５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）溶液に、１０分にわたり添加した。反応混合物を、室温で一晩、次いで６０℃で３０時間、撹拌した。過剰なＡｃＯＨを蒸発により除去し、次いで残渣を少量づつ、濃硫酸（１０．３ｍＬ）に添加した。得られた溶液を、濃硫酸（１０．３ｍＬ）および発煙硝酸（１７．２ｍＬ）の混合物に添加し、１００℃で撹拌した。１．５時間後、反応混合物を氷上に注いだ。固体の炭酸アンモニウムを、ガス放散が止まるまで添加することにより、溶液を塩基性化し、沈殿物が形成した。混合物を、最終的なｐＨ１１まで、濃縮ＮＨ４ＯＨでさらに塩基性化した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、黄色固体の２−クロロ−５−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（６．２５ｇ、６６％）を単離した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１８９（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５１】
ステップ２：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロピリジン−２−アミン１−オキシド
２−クロロ−５−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．１ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）、および１−ブタノール（９ｍＬ）の混合物に、１２０℃で８時間、マイクロ波を照射した。反応混合物を室温まで放冷し、濾過した。得られた固体を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロピリジン−２−アミン１−オキシド（１．２ｇ、６７％）を得、それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１５２】
ステップ３：Ｎ−（５−メチル−４−ニトロ−１−オキシドピリジン−２−イル）アセトアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−４−ニトロピリジン−２−アミン１−オキシド（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、ＴＥＡ（２．５ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過して、Ｎ−（５−メチル−４−ニトロ−１−オキシドピリジン−２−イル）アセトアミド（０．７３ｇ、９８％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１５３】
ステップ４：Ｎ−（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の、Ｎ−（５−メチル−４−ニトロ−１−オキシドピリジン−２−イル）アセトアミド（３．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、１．６ｇ）の混合物を、４０ｐｓｉの水素下、室温で６日間撹拌した。次いで反応混合物を、セライトおよび濾過ケーク上で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、Ｎ−（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（２．１ｇ、８６％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１５４】
ステップ５：Ｎ−（４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
臭化銅（ＩＩ）（８．８ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１５分間撹拌し、次いでアセトニトリル（４０ｍＬ）中のＮ−（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（４．４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で３５分間、継続して撹拌した。反応混合物を濃縮し、１５％の水性ＮＨ４ＯＨを残渣に添加した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をまとめ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（２．５６ｇ、４２％）を得た。
【０１５５】
ステップ６：Ｎ−［５−メチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
１，４−ジオキサン（４２ｍＬ）中の、Ｎ−（４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（２．５６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（３．０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、次いでセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［５−メチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（３．０ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３１５．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１５６】
Ｎ−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
【化３４】
2013533318.tif 000064
【０１５７】
１，４−ジオキサン（９００ｍＬ）中の、Ｎ−（４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（３０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５．２ｇ、４５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、熱いうちに濾過した。濾液を濃縮して、Ｎ−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１８．３ｇ、５１％）を得た。
【０１５８】
Ｎ−［５−メチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
【化３５】
2013533318.tif 000065
【０１５９】
ステップ１：２−フルオロ−３−ヨード−５−メチルピリジン
ＴＨＦ（３７１ｍＬ、７４２ｍｍｏｌ）中の２ＭのＬＤＡ溶液を、−７８℃、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（１４００ｍＬ）に添加した。この、撹拌し冷却した溶液に、ＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メチルピリジン（７５．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次いでＴＨＦ（５６０ｍＬ）中のヨウ素（１７１．５ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次いで水（８７５ｍＬ）で希釈した。混合物を室温まで昇温させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をまとめ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、２−フルオロ−３−ヨード−５−メチルピリジン（８０ｇ、５０％）を得た。
【０１６０】
ステップ２：２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジン
ＴＨＦ（１８６ｍＬ、３７３ｍｍｏＬ）中の２ＭのＬＤＡ溶液を、−７８℃、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（６８０ｍＬ）に添加した。この、撹拌し冷却した溶液に、ＴＨＦ（１３２ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ヨード−５−メチルピリジン（８０．０ｇ、３３９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、次いで追加の水（６．１ｍＬ）を添加した。混合物を、１時間にわたって撹拌しながら室温まで昇温させ、次いで追加の水（３００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液をまとめ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジン（６０ｇ、７５％）を得た。
【０１６１】
ステップ３：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン
２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルピリジン（６０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）および１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１９０．６ｍＬ、１２７０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで放冷し、次いでＥｔＯＡｃ（１９０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン（５５．０ｇ、５７％）を得た。
【０１６２】
ステップ４：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＤＩＥＡ（１．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（０．６６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＤＣＭおよび水性塩化アンモニウムで希釈した。水溶液を除去し、有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．８ｇ、７８％）を得た。
【０１６３】
ステップ５：Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＣＭ（２３ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭおよび水性飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機溶液をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．０ｇ、７５％）を得た。
【０１６４】
ステップ６：Ｎ−［５−メチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド
１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の、Ｎ−（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（５．４ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を、９５℃、窒素雰囲気下で、一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−［５−メチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（４．１ｇ、６１％）を得た。
【０１６５】
メチル［５−メチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］カルバメート
【化３６】
2013533318.tif 000066
【０１６６】
ステップ１：４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン
ＤＣＭ（１９００ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン（１１８ｇ、３１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（３６０ｍＬ、４８３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をまとめ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン（５３ｇ、７５％）を得、それを精製することなく、次のステップで使用した。
【０１６７】
ステップ２：ジメチル（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）イミドジカルボネート
ＤＣＭ（３８００ｍＬ）中の４−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン（９０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（１９２ｍＬ、９３０ｍｍｏｌ）およびカルボノクロリド酸メチル（５８．８ｍＬ、７６０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水性飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。有機溶媒を分離し、水溶液をＤＣＭで抽出した。有機溶液をまとめ、ブラインで洗浄し、濃縮して、ジメチル  (4-ヨード-5-メチルピリジン-2-イル)イミドジカルボネート（１１０ｇ、８０％）を得、それを精製することなく、次のステップで使用した。
【０１６８】
ステップ３：メチル（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）カルバメート
ジメチル（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）イミドジカルボネート（１１０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）および１ＭＮａＯＨ（６２０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。ＥｔＯＡｃおよび水を残渣に添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をまとめ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（６８ｇ、６０％）を得、それを生成することなく次のステップで使用した。
【０１６９】
ステップ４：メチル［５−メチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］カルバメート
１，４−ジオキサン（１４００ｍＬ）中の、メチル（４−ヨード−５−メチルピリジン−２−イル）カルバメート（６８ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（６０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（６．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル［５−メチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］カルバメート（１５ｇ、２０％）を得た。
【０１７０】
［２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ボロン酸
【化３７】
2013533318.tif 000067
【０１７１】
ＴＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２−クロロ−５−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．００ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）溶液に、ピロリジン（０．４５ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．３９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いでブラインで希釈した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機溶液をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、［２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ボロン酸を得た。
【０１７２】
実施例２：
５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（２−クロロフェニル）−３−フルアミド（化合物Ｉ−１）
【化３８】
2013533318.tif 000068
【０１７３】
ステップ１：エチル５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−ブロモ−３−フロエート
１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中の、エチル２，５−ジブロモ−３−フロエート（０．２１ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．１９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、９５℃で１５分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をまとめ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の、エチル５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−ブロモ−３−フロエート（０．０３５ｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３３９．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７４】
ステップ２：５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（２−クロロフェニル）−３−フロ酸（化合物Ｉ−２）
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の、エチル５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−ブロモ−３−フロエート（０．０３０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１０ｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）、（２−クロロフェニル）ボロン酸（０．０１８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．０８７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、１３０℃で２０分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を次いで水（２ｍＬ）で希釈し、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液をまとめ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の、５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（２−クロロフェニル）−３−フロ酸（０．０１５ｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３５７．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７５】
ステップ３：５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（２−クロロフェニル）−３−フルアミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（２−クロロフェニル）−３−フロ酸（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液に、アンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、４．５ｍＬ）、ＴＢＴＵ（０．１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液をまとめ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の、５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（２−クロロフェニル）−３−フルアミド（０．０６２ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３５６．５（Ｍ＋Ｈ）．
【０１７６】
以下の表中の化合物を、適切な出発材料から、上述の手順を使用して調製した：
【表３Ａ】
2013533318.tif 000069
【０１７７】
実施例３：
Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−４）
【化３９】
2013533318.tif 000070
【０１７８】
ステップ１：メチル５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレ−ト
丸底フラスコに、メチル５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレ−ト（２．２５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃まで冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１Ｍ、１２．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ素（３．６０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、−７８℃で２０分撹拌した。混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応混合物を、１０％のチオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をまとめ、ブラインで洗浄した、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレ−ト（３．０ｇ、８７％）を得、それを精製さらに精製することなく使用した。
【０１７９】
ステップ２：メチル２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレ−ト
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の、メチル５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレ−ト（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−［５−メチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（２．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１．１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで３回脱気した。混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌し、次いで熱いうちに濾過した。反応混合物を小体積まで濃縮し、次いで１０％のアンモニア水（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄して、メチル２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレ−ト（２．３ｇ、７２％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１８０】
ステップ３：２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（化合物Ｉ−６）
丸底フラスコに、メチル２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレ−ト（２．３０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、および１Ｍの水性ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、溶液が酸性になるまで、１Ｍの水性ＨＣｌを添加した。混合物を濾過し、固体を乾燥して、２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（化合物Ｉ−６）（１.４  g、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３７２．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０１８１】
ステップ４：２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（化合物Ｉ−３）
丸底フラスコに、２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３５ｍＬ）、ＴＢＴＵ（３．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ、３２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水で洗浄して、２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（０．９６ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３７１．０（Ｍ＋Ｈ）．
【０１８２】
ステップ５：Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド
乾燥トルエン（７ｍＬ）中の、２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（０．４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）懸濁液を、１５分間、超音波処理した。ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．５１ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、５０℃で２時間撹拌した。懸濁液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた固体を、室温で、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁した。ヒドラジン（０．２０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、４０℃で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を、混合物が中性になるまで添加した。固体を濾過し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．２３ｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９５．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１８３】
以下の表中の化合物を、適切な出発材料から、上述の手順を使用して調製した：
【表４−１】
2013533318.tif 000071
【表４−２】
2013533318.tif 000072
【０１８４】
実施例４：
２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−４−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（化合物Ｉ−５）
【化４０】
2013533318.tif 000073
【０１８５】
ステップ１：エチル２，４−ジヨード−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレ−ト
丸底フラスコに、エチル１，３−オキサゾール−５−カルボキシレ−ト（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、およびＤＭＰＵ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を−５０℃まで冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１Ｍ、９．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を、−５０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のヨウ素（２．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、−５０℃で滴加した。添加が完了した後、混合物を−７８℃まで冷却し、その温度で１時間撹拌した。次いで混合物を、１５０ｍＬの１０％のチオ硫酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル２，４−ジヨード−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレ−ト（０．３６ｇ、１３％）を得た。
【０１８６】
ステップ２：エチル２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−４−ヨード−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレ−ト
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の、エチル２，４−ジヨード−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレ−ト（０．３７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−［５−メチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５４ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０５３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．１２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで３回脱気した。混合物を１００℃で２時間、アルゴン雰囲気下で撹拌し、次いで熱いうちに濾過した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−４−ヨード−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレ−ト（０．１６ｇ、４２％）を得た。
【０１８７】
ステップ３：２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−４−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸
１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の、エチル２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−４−ヨード−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレ−ト（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２−クロロフェニル）ボロン酸（０．０７６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３８ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．５３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、１５０℃で２０分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（０．５Ｍ、１．５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で８時間撹拌し、次いで濃縮して、２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−４−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸を得、それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１８８】
ステップ４：２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−４−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド
丸底フラスコに、２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−４−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、ＴＢＴＵ（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ、３２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭおよび水を添加した。有機溶液を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−［２−（アセチルアミノ）−５−メチルピリジン−４−イル］−４−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（０．０１８ｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３７１．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０１８９】
以下の表中の化合物を、適切な出発材料から、上述の手順を使用して調製した：
【表５】
2013533318.tif 000074
【０１９０】
実施例５：
Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェニル｝アセトアミド（化合物Ｉ−８）
【化４１】
2013533318.tif 000075
【０１９１】
ステップ１：５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１,３−オキサゾール−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の、メチル５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレ−ト（２０．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、水（１００ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．３ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＭのＨＣｌの添加により酸性化した。溶液を小体積に濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１２．０ｇ、６０％）を得た。
【０１９２】
ステップ２：５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（４００ｍＬ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）中の、５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（２０．０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（８．０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１５．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）中のＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（１８．０ｇ、８５％）を得た。
【０１９３】
ステップ３：３−［５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
トルエン（４００ｍＬ）中の、５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（１８．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）混合物に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（８．５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃で４時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣ＡｃＯＨ（４００ｍＬ）中に再溶解し、ヒドラジン（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、７０℃で５時間撹拌し、次いで室温まで放冷した。混合物が中性になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。固体を濾過し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製して、３−［５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１６．０ｇ、８６．５％）を得た。
【０１９４】
ステップ４：３−［５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−イル］−４−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の、３−［５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２６．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、ＳＥＭ−Ｃｌ（１６．６ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、反応が完了するまで（ＴＬＣ分析による判断のとおり）室温で撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−［５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−イル］−４−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．９ｇ、１１％）、加えて、２つの他のＳＥＭ位置異性体（９．３９ｇ、２６．２％）を得た。すべての３つの異性体は、分離して以下のステップで使用することが出来る。
【０１９５】
ステップ５：Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェニル｝アセトアミド
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の、３−［５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−イル］−４−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、（４−アセトアミドフェニル）ボロン酸（０．１１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、チューブに密封し、１５０℃で６０分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェニル｝アセトアミド（０．１００ｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９６】
ステップ６：Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェニル｝アセトアミド（化合物Ｉ−８）
ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェニル｝アセトアミド（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］フェニル｝アセトアミド（化合物Ｉ−８）（０．０２６ｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）．
【０１９７】
以下の表中の化合物を、適切な出発材料から、上述の手順を使用して調製した：
【表６】
2013533318.tif 000076
【０１９８】
実施例６：
５−（２−クロロフェニル）−２−｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−５−メチルピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（化合物Ｉ−８６）
【化４２】
2013533318.tif 000077
【０１９９】
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の、５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（０．０５１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−［５−メチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（０．０６４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００８ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００８ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、および塩化リチウム（０．０１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで３回脱気し、次いでアルゴン雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を熱いうちに濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（２−クロロフェニル）−２−｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−５−メチルピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（化合物Ｉ−８６）（０．０３６ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）．
【０２００】
実施例７：
Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−３０）
【化４３】
2013533318.tif 000078
【０２０１】
ステップ１：２−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシＮ−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、２−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（０．３０３ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）溶液に、ＣＤＩ（０．１４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間、次いで還流で３０分間、撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、ＴＥＡ（０．１２５ｍＬ、０．８９６ｍｍｏｌ）およびＮ−メトキシメタンアミン塩酸塩（０．８３５ｇ．０．８５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水で希釈した。水溶液を分離し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液をまとめ、１０％のクエン酸、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシＮ−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（０．１８７ｇ、５５％）を得、それを精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４１５．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０２】
ステップ２：Ｎ−｛４−［４−アセチル−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．１８ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシＮ−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（０．１９ｇ．０．４５ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌し、次いで追加の臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．３０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を、２４時間撹拌した。水性ＨＣｌを添加し、次いで混合物をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機溶液をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［４−アセチル−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．１２ｇ、５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３７０．０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０３】
ステップ３：Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−３０）
トルエン（０．５ｍＬ）中の、Ｎ−｛４−［４−アセチル−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（０．８４ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で５日間撹拌し、その間、いくつかの追加分のＤＭＦ−ＤＭＡを添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をＡｃＯＨ（２ｍＬ）中に再溶解した。ヒドラジン水和物（０．１３ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１００℃で４日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−３０）（０．３４ｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０４】
以下の表中の化合物を、適切な出発材料から、上述の手順を使用して調製した：
【表７】
2013533318.tif 000079
【０２０５】
実施例８：
Ｎ−｛４−［５’−（２−クロロフェニル）−２，４’−ビ−１，３−オキサゾール−２’−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−１０）
【化４４】
2013533318.tif 000080
【０２０６】
ステップ１：２−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）中の、２−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−５−（２−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（０．５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で撹拌した。この溶液に、塩化オキサリル（０．２３ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．３８ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で撹拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２，２−ジメトキシエタンアミン（０．２９ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水およびＥｔＯＡｃ中に再溶解した。有機溶液を分離し、水溶液をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（０．２２６ｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０７】
ステップ２：Ｎ−｛４−［５’−（２−クロロフェニル）−２，４’−ビ−１，３−オキサゾール−２’−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−１０）
２−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（０．２２６ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）およびイートン試薬（エタンスルホン酸中の７．７ｗｔ％  五酸化リン溶液、１．２ｍＬ）の混合物を、１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をまとめ、ブライン、水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［５’−（２−クロロフェニル）−２，４’−ビ−１，３−オキサゾール−２’−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−１０）（０．００５ｇ、２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０８】
以下の表中の化合物を、適切な出発材料から、上述の手順を使用して調製した：
【表８】
2013533318.tif 000081
【０２０９】
実施例９：
Ｎ−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−７８）
【化４５】
2013533318.tif 000082
【０２１０】
ステップ１：Ｎ−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−７８）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．２５ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．１３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および炭酸銀（０．３７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、チューブに密封し、１７０℃で１５分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をまとめ、水および水性ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−７８）（０．０９４ｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１１】
以下の表中の化合物を、適切な出発材料から、上述の手順を使用して調製した：
【表９】
2013533318.tif 000083
【０２１２】
実施例１０：
Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｉ−７７）
【化４６】
2013533318.tif 000084
【０２１３】
ステップ１：Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド
ジオキサン（１３ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）中の、３−［５−（２−クロロフェニル）−２−ヨード−１，３−オキサゾール−４−イル］−４−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．３９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．３６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６４ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、１５０℃で６０分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．３３ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５２５．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１４】
ステップ２：４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−アミン
Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．４２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（１Ｍ、３ｍＬ）の混合物を、還流で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄した。ジエチルエーテルを添加し、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−アミン（０．２４ｇ、６２％）を得、それを生成することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１５】
ステップ３：Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｉ−７７）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で２０分間撹拌した。この混合物に、塩化シクロプロパンカルボニル（０．０５６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０ｏＣで２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２０分間撹拌し、次いで濃縮した。ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水性飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、その後ＮａＯＨ（１Ｍ、３ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｉ−７７）（０．０２５ｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１６】
実施例１１：
Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝プロパンアミド（化合物Ｉ−７５）
【化４７】
2013533318.tif 000085
【０２１７】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、プロパン酸（０．００９５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０１９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０１４ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次いで、固体の４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ピリジン−２−アミン（０．０２０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を分離し、水溶液をＤＣＭで抽出した。有機溶液をまとめ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に再溶解し、この溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝プロパンアミド（化合物Ｉ−７５）（３．５ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．７２  （ｓ、１Ｈ）、８．７９  （ｓ、１Ｈ）、８．５１  （ｄ、Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ５．２、１．５  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．１、１．２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８  （ｔｄ、Ｊ  ＝  ７．７、１．７  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０  （ｔｄ、Ｊ  ＝  ７．５、１．３  Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４  （ｑ、Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２１８】
以下の表中の化合物を、適切な出発材料から、上述の手順を使用して調製した：
【表１０−１】
2013533318.tif 000086
【表１０−２】
2013533318.tif 000087
【０２１９】
実施例１２：
Ｎ−（４−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル｝−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ｉ−２６）
【化４８】
2013533318.tif 000088
【０２２０】
ステップ１：エチル５−ブロモ−３−フロエート
クロロホルム（３８０ｍＬ）中のエチル３−フロエート（５０．０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）溶液に、クロロホルム中の臭素（５６．０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで１０％の水性Ｎａ２ＣＯ３中に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機溶液をまとめ、ｐＨ＝７になるまで水で洗浄した。有機溶液を濃縮し、次いで蒸留して、エチル５−ブロモ−３−フロエート（４２ｇ、４０％）を得た。
【０２２１】
ステップ２：エチル５−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−３−フロエート
水（７２．５ｍＬ）およびトルエン（１２４０ｍＬ）中の、エチル５−ブロモ−３−フロエート（２３．７ｇ、１０８．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（２０．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．９２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を熱いうちに濾過し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＨおよび水で洗浄し、次いで乾燥して、エチル５−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−３−フロエート（２０．０ｇ、６７％）を得た。
【０２２２】
ステップ３：エチル  ５−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−２−ブロモ−３−フロエート
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の、エチル５−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−３−フロエート（２０．０ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＢＳ（２９．６ｇ、１６８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＨで洗浄し、濾過して、エチル５−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−２−ブロモ−３−フロエート（２０ｇ、６０％）を得た。
【０２２３】
ステップ４：５−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−２−ブロモ−３−フロ酸
ＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（８０ｍＬ）中の、エチル５−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−２−ブロモ−３−フロエート（２０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、濃塩酸でｐＨ＝３〜４まで酸性化し、次いで濾過した。得られた固体を水で洗浄し、乾燥して、５−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−２−ブロモ−３−フロ酸（１０．０ｇ、４３％）を得た。
【０２２４】
ステップ５：５−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−２−ブロモ−３−フルアミド
ＴＨＦ（９５０ｍＬ）中の５−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−２−ブロモ−３−フロ酸（１０．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）溶液に、−２０℃で、ＴＥＡ（４．５５ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり添加した。反応混合物を、添加完了後１０分間撹拌し、次いでカルボノクロリド酸イソブチル（１０．７ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり添加した。反応混合物を、−２０℃で２０分間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。ＴＨＦ中のＮＨ３溶液を添加し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、濾過して、５−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−２−ブロモ−３−フルアミド（８．５ｇ、８５％）を得た。
【０２２５】
ステップ６：Ｎ−｛４−［５−ブロモ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド
乾燥トルエン（２６０ｍＬ）中の、５−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−２−ブロモ−３−フルアミド（８．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（８．８５ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（９０ｍＬ）中に再懸濁し、ヒドラジン（３．７７ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮した。混合物をトルエンと数回共沸させ、次いで残渣を、ＥｔＯＡｃおよび水中に再懸濁した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８．５まで塩基性化した。混合物を濾過し、固体を乾燥して、Ｎ−｛４−［５−ブロモ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（６．０ｇ、６６％）を得た。
【０２２６】
ステップ７：Ｎ−｛４−［５−ブロモ−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド
乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、Ｎ−｛４−［５−ブロモ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（６．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で撹拌した。この冷却した溶液に、窒素雰囲気下、ＤＩＥＡ（６．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり、何度かに分けて添加した。反応混合物を、０℃で１０分間撹拌し、次いで乾燥ＤＭＦ中のＳＥＭ−Ｃｌ（５．５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり滴加した。反応混合物を、０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をまとめ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［５−ブロモ−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（１．１ｇ、２１％）、加えて、さらなるＳＥＭ位置異性体（１．７ｇ、２５％）を得た。
【０２２７】
ステップ８：Ｎ−（４−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル｝−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の、Ｎ−｛４−［５−ブロモ−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．１９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−アミン（０．２５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル｝−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１５ｇ、７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５４０．７（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２８】
ステップ９：Ｎ−（４−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル｝−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ｉ−２６）
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の、Ｎ−（４−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル｝−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ギ酸塩（０．０９５ｇ、７５％）として、Ｎ−（４−｛５−［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル｝−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ｉ−２６）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４１０．６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２９】
実施例１３：
Ｎ−（４−｛５−［２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル｝−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ｉ−３６）
【化４９】
2013533318.tif 000089
【０２３０】
ステップ１：Ｎ−｛４−［５−（２−クロロ−５−ホルミルフェニル）−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の、Ｎ−｛４−［５−ブロモ−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．４５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）溶液に、水（１．２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−５−ホルミルフェニル）ボロン酸（０．２２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、１５０℃で２０分間、マイクロ波を照射した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［５−（２−クロロ−５−ホルミルフェニル）−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．４２ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５５２．６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３１】
ステップ２：Ｎ−（４−｛５−［２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル｝−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−｛４−［５−（２−クロロ−５−ホルミルフェニル）−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．１９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液に、ピロリジン（０．１４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＳＴＡＢ（０．２１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機溶液をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−｛５−［２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル｝−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（０．２０ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝６０７．７（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３２】
ステップ３：Ｎ−（４−｛５−［２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル｝−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物Ｉ−３６）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、Ｎ−（４−｛５−［２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル｝−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−｛５−［２−クロロ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フリル｝−５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（０．１４ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４７７．６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３３】
以下の表中の化合物を、適切な出発材料から、上述の手順を使用して調製した：
【表１１】
2013533318.tif 000090
【０２３４】
実施例１４：
Ｎ−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−３９）
【化５０】
2013533318.tif 000091
【０２３５】
ステップ１：２−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−４−ヨード−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（６６０ｍＬ）中の、エチル２−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−４−ヨード−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレ−ト（３３．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨの水溶液（水中１Ｍ、８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、次いで水で希釈した。有機溶媒を蒸発により除去し、残りの水溶液のｐＨを３〜４に調節した。混合物を濾過し、固体を収集し、水で洗浄し、乾燥して、２−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−４−ヨード−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（２５．０ｇ、８１％）を得た。
【０２３６】
ステップ２：２−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−４−ヨード−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の、２−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−４−ヨード−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（１０．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＴＥＡ（１１．０ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いでカルボノクロリド酸イソブチル（１０．０ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で５時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の飽和アンモニアを添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで水で希釈した。有機溶媒を蒸発により除去し、スラリーを濾過した。固体を収集し、水で洗浄し、乾燥して、２−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−４−ヨード−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（８．７ｇ、８７％）を得た。
【０２３７】
ステップ３：Ｎ−｛４−［４−ヨード−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド
トルエン（２４０ｍＬ）中の、２−（２−アセトアミド−５−メチルピリジン−４−イル）−４−ヨード−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（１２．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２４．０ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中に懸濁し、ヒドラジン水和物（４．８ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで水で希釈した。スラリーを濾過し、固体を収集し、水で洗浄し、乾燥して、Ｎ−｛４−［４−ヨード−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（１２．５ｇ、９５％）を得た。
【０２３８】
ステップ４：Ｎ−｛４−［４−ヨード−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の、Ｎ−｛４−［４−ヨード−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（６．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（４．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いでＳＥＭ−Ｃｌ（４．１ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［４−ヨード−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（２．７ｇ）、加えて、別のＳＥＭ位置異性体（１．２ｇ）を得た。
【０２３９】
ステップ５：Ｎ−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−３９）
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の、Ｎ−｛４−［４−ヨード−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）溶液に、水（０．４ｍＬ）、（２−クロロフェニル）ボロン酸（０．０６７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、１５０℃で２０分間、マイクロ波を照射した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−３９）（０．０９５ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３９５．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
実施例１５：
Ｎ−｛４−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−５０）
【化５１】
2013533318.tif 000092
【０２４１】
ステップ１：Ｎ−｛４−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の、Ｎ−｛４−［４−ヨード−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．３３ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０５５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（０．３６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、次いで１４０℃で２．５時間、マイクロ波を照射した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミドを得、それを次のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝５３４．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
ステップ２：Ｎ−｛４−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−５０）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−｛４−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（前のステップで調製された）溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、３．３ｍＬ）中のＴＢＡＦを添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して乾燥させ、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−｛４−［４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−５−メチルピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物Ｉ−５０）（０．０２８ｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４０４．６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４３】
以下の表中の化合物を、適切な出発材料から、上述の手順を使用して調製した：
【表１２】
2013533318.tif 000093
【０２４４】
生物学的データ：
ＶＰＳ３４酵素アッセイ
ＰＩ３Ｋのクローニング、発現、および精製
Ｇａｔｅｗａｙシステム（インビトロジェン社（Invitrogen）、カタログ＃１１８０４−０１３）を使用して、ＶＰＳ３４（受託番号ＧＢ：ＢＣ０３３００４）を、Ｎ末端にＧＳＴタグを付けた融合タンパク質として、ｐＤＥＳＴ２０−トロンビン中にクローニングした。Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）テクノロジーを用いたバキュロウイルス発現システムを使用して、組換えタンパク質の発現前に、配列を検証した。
【０２４５】
発現のために、ＶＰＳ３４を、ＳＦ９細胞中の１ＭＯＩで感染させ、感染後７２時間後に収集した。
【０２４６】
精製に関しては、グルタチオン・セファロース  ４Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（ジーイーヘルスケア社（GE  Healthcare）＃１７−５１３２−０３）、その後ＨｉＴｒａｐ  Ｑ（ジーイーヘルスケア社（GE  Healthcare）＃１７−１１５３−０１）により、ＶＰＳ３４を精製する。
【０２４７】
ＶＰＳ３４アッセイ条件
ヒトＶＰＳ３４酵素アッセイ法
ＤＭＳＯ中の１００ｎＬの化合物を、３８４ウェルのマイクロタイタープレート（グライナー社（Greiner）、７８００７６）のウェルに添加する。室温で：ＡＴＰ（２０ｕＭ、プロメガ社（Promega））および２００ｕＭのＰＩ−ＰＳ基質（インビトロジェン社（Invitrogen）、ＰＶ５１２２）を含む、５ｕｌのＶＰＳ３４反応緩衝液（インビトロジェン社（Invitrogen）Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｑ（ナノ純粋な水で１／５に希釈）＋２ｍＭ  ＤＴＴおよび２ｍＭ  ＭｎＣｌ２）を添加し、その後直ちに、ＶＰＳ３４（５ｎＭ、ミレニアムプロテインサイエンスグループ（Millennium  Protein  Sciences  Group））を含む５ｕｌのＶＰＳ３４反応緩衝剤（上述のとおり）を添加し、混合物を振盪しながら、室温で１時間インキュベートする。次いで５ｕｌのＶＰＳ３４停止−検知混合物（stop-detect  mix）（インビトロジェン社（Invitrogen）  Ａｄａｐｔａアッセイキット（ＰＶ５００９）の使用説明のとおり（キナーゼクエンチ緩衝剤、ＴＲ−ＦＲＥＴ緩衝剤、Ａｄａｐｔａ  Ｅｕ  抗ＡＤＰ抗体、およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７  ＡＤＰトレーサーを含む））を添加して、反応をクエンチする。次いでプレートを、３０分間室温で振盪しながらインキュベートし、次いでＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒ  Ｐｌｕｓリーダーで読み取る。
【０２４８】
Ｖｐｓ３４細胞アッセイ
１）ＦＹＶＥドメイン再分布アッセイ
ＦＹＶＥドメイン再分布アッセイは、ＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥが、試験化合物に応答して、初期のエンドソーム中の（ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐ）に結合したその最初の位置から、細胞質へと転移するのをモニタする。肝細胞成長因子調節チロシンキナーゼ基質であるＨｒｓのヒト相同体由来のＦＹＶＥフィンガーを安定して発現している組換え型Ｕ２ＯＳ細胞を、ｔａｎｄｅｎ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：ＮＭ＿００４７１２）中に複製し、高感度緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）のＣ末端に融合させる。Ｕ２ＯＳ細胞は、ヒト骨肉腫由来の接着性の上皮細胞である。ＥＧＦＰ−２Ｘ−ＦＹＶＥの発現は、通常のＣＭＶプロモーターにより制御し、継続的な発現は、培地へのジェネテシンの添加により維持する。細胞内の融合タンパク質の局在化を、エボテック社（Evotec  Technologies）製のＯＰＥＲＡ共焦点イメージャで画像化し、細胞シグナルあたりの統合スポットシグナル（Integrated  Spot  Signal  Per  Cellular  Signal）を、Ａｃａｐｅｌｌａソフトウェアを使用して定量化する。この情報を使用して、阻害剤に対するＩＣ５０値を測定することが出来る。
【０２４９】
Ｕ２ＯＳ  ＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞を、１０％のウシ胎児血清（ハイクローン社（Hyclone）、カタログ番号:ＳＨ３００７１．０２）および０．５ｍｇ／ｍｌのジェネテシン（インビトロジェン社（Invitrogen））を含む、高グルコースダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）（インビトロジェン社（Invitrogen）、カタログ番号:１１９９５）中で増殖させ、５％のＣＯ２を含む加湿チャンバー中、３７℃で保管する。８ｘ１０３個の細胞を、組織培養処理された、壁面が黒で底が透明のＯｐｔｉｌｕｘ  ９６−ウェルプレート（ビーディーバイオサイエンス社（BD  Biosciences））中の、ウェルあたり１００μｌの培地で、１６〜２４時間培養する。
【０２５０】
化合物の添加前に、細胞培地を除去し、７５μｌの新鮮な培地と交換する。ＤＭＳＯ中の試験化合物を、培地中で１：１００に希釈する。希釈した試験化合物を、最終濃度範囲０．００１５〜１０μＭの３倍希釈液中の細胞（ウェルあたり２５μｌ）に添加する。細胞を、５％のＣＯ２を含む加湿チャンバー中、３７℃で３０分間インキュベートする。化合物のインキュベーションの直後に、ウェルからすべての液体を除去し、ＰＢＳ（ウェルあたり７５μ）中の４％パラホルムアルデヒドで、細胞を室温で１５分間固定する。パラホルムアルデヒド溶液をウェルから除去し、ＰＢＳ（ウェルあたり１００μｌ）で１回洗浄する。ＰＢＳを除去し、ＤＲＡＱ５  Ｎｕｃｌｅｕｒ  Ｄｙｅ（アレクシス／バイオステータス社（Alexis/Biostatus））（ウェルあたり８５μｌ）とともに、細胞をインキュベートする。プレートをＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ  プラスチック接着性ホイルで覆い、少なくとも３０分間のインキュベーション後、エボテック社（Evotec  Technologies）製のＯＰＥＲＡ共焦点イメージャＯｐｅｒａで画像化する。ＤＭＳＯで処理した対照および１００％の対照阻害剤と比較した、試験化合物で処理した試料中の、細胞シグナルあたりの統合スポット強度（Integrated  Spot  Intensity  Per  Cellular  Signal）の減少を算出することにより、濃度曲線を作成する。
【０２５１】
ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
ＰＩ３Ｋのクローニング、発現、および精製
Ｇａｔｅｗａｙシステム（インビトロジェン社（Invitrogen）、ｐＤＥＳＴ８にはカタログ番号：１１８０４−０１０、ｐＤＥＳＴ１０にはカタログ番号：１１８０６−０１５）を使用して、ＰＩ３Ｋの触媒サブユニットを、Ｎ末端にＨｉｓタグを付けた融合タンパク質として、ｐＤＥＳＴ８（ｐ１１０α）またはｐＤＥＳＴ１０（ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γ）のどちらか中にクローニングする。Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）テクノロジーを用いたバキュロウイルス発現システムを使用して、組換えタンパク質の発現前に、配列を検証する。サブユニットの受託番号は以下のとおりである：
ｐ１１０α（ＧＢ：Ｕ７９１４３）
ｐ１１０β（ＧＢ：Ｓ６７３３４）
ｐ１１０δ（ＧＢ：Ｕ８６４５３）
ｐ１１０γ（ＧＢ：Ｘ８３３６８）。
【０２５２】
Ｇａｔｅｗａｙシステム（カタログ番号：１１８０４−０１０）を使用して、ＰＩ３Ｋの調節サブユニットを、タグを付けていないタンパク質として、ｐＤＥＳＴ８中にクローニングする。Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）テクノロジーを用いたバキュロウイルス発現システムを使用して、組換えタンパク質の発現前に、配列を検証する。サブユニットの受託番号は以下のとおりである：
ｐ８５α（ＧＢ：ＢＣ０３０８１５）
ｐ１０１（ＧＢ：ＡＢ０２８９２５）。
Ｇａｔｅｗａｙシステム（インビトロジェン社（Invitrogen）、カタログ番号：１１８０４−０１３）を使用して、ＶＰＳ３４を、Ｎ末端にＧＳＴタグを付けた融合タンパク質として、ｐＤＥＳＴ２０−トロンビン中にクローニングする。Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）テクノロジーを用いたバキュロウイルス発現システムを使用して、組換えタンパク質の発現前に、配列を検証する。
【０２５３】
ｐ１１０複合体の発現のために、ＳＦ９細胞中で、ｐ８５（４  ＭＯＩ）を、それぞれｐ１１０α、β、およびδ（１  ＭＯＩ）と同時感染させ、同時感染後６０時間で収集する。Ｐ１１０γは１  ＭＯＩで感染させ、感染後６０時間で収集した。
【０２５４】
精製に関しては、ＰＩ３Ｋは、Ｎｉ−ＮＴＡ  アガロース（キアゲン社（Qiagen）、＃３０２５０）、その後Ｍｏｎｏ  Ｑ  １０／１００ＧＬ（ジーイーヘルスケア社（Ge  Healthcare）、＃１７−５１６７−０１）により精製する。ＶＰＳ３４は、グルタチオン・セファロース  ４Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ（ジーイーヘルスケア社（Ge  Healthcare）、＃１７−５１３２−０３）、その後ＨｉＴｒａｐ  Ｑ（ジーイーヘルスケア社（Ge  Healthcare）、＃１７−１１５３−０１）により精製する。
【０２５５】
ＰＩ３Ｋアッセイ条件
１）ヒトＰＩ３Ｋα酵素アッセイ法
ＤＭＳＯ中の０．５ｕＬの化合物を、３８４ウェルのマイクロタイタープレート（コーニング社（Corning）、３５７５）のウェルに添加する。室温で：ＡＴＰ（２５ｕＭ、プロメガ社（Promega））を含む、１０ｕｌ  ＰＩ３Ｋ反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  ＤＴＴ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  β−グリセロリン酸、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭ  コール酸ナトリウム、および０．００１％  ＣＨＡＰＳ、ｐＨ  ７．００）を添加し、その後直ちに、ジ−Ｃ８  ＰＩ（４，５）Ｐ２（３．５ｕＭ、セルシグナルズ社（CellSignals））およびＰＩ３Ｋα（０．４８７５ｎＭ、ミレニアムプロテインサイエンスグループ（Millennium  Protein  Sciences  Group））を含む、１０ｕｌのＰＩ３Ｋ反応緩衝剤を添加し、混合物を浸透しながら、室温で３０分間インキュベートする。次いで、５ｕｌのＰＩ３Ｋ停止混合物（stop  mix）（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  ＤＴＴ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％  トウィーン−２０、１５ｍＭ  ＥＤＴＡ、および２５ｎＭ  ビオチン−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（エシュロン社（Echelon））を添加して反応をクエンチし、その後直ちに、５ｕｌのＨＴＲＦ検知混合物（detection  mix）（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５ｍＭ  ＤＴＴ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％トウィーン−２０、４０ｍＭ  ＫＦ、１０ｎＭ  ＧＳＴ：ＧＲＰ−１  ＰＨドメイン（ミレニアムプロテインサイエンスグループ（Millennium  Protein  Sciences  Group））、１５ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬ（シスバイオ社（CisBio））、および０．３７５ｎＭの抗ＧＳＴ  Ｅｕ＋＋抗体（シスバイオ社（CisBio））、ｐＨ７．００にて）を添加する。次いでプレートを、室温で１時間、振盪しながらインキュベートし、次いでＢＭＧ  ＰｈｅｒａＳｔａｒ  Ｐｌｕｓリーダーで読み取る。
【０２５６】
２）上述のＰＩ３Ｋαにおける手順に、以下の変更を加えたものを使用して、ヒトＰＩ３Ｋβ、δおよびγイソ型を試験した：ＰＩ３Ｋβ（５．２５ｎＭ）、ＰＩ３Ｋδ（０．７５ｎＭ）およびＰＩ３Ｋγ（５ｎＭ）。全てのイソ型は、ミレニアムプロテインサイエンスグループ（Millennium  Protein  Science  Group）から入手した。
【０２５７】
３）Ａｄａｐｔａ（商標）ユニバーサル・キナーゼ・アッセイ・キット（インビトロジェン社（Invitrogen））を使用して、ＶＰＳ３４をアッセイした。
【０２５８】
ＰＩ３Ｋ細胞アッセイ
１）Ｉｎ−Ｃｅｌｌウエスタンアッセイ
ｐＳｅｒ４７３  ＡＫＴ  ＬＩ−ＣＯＲ  Ｉｎ−Ｃｅｌｌウエスタンアッセイは、細胞培養物中で増殖させたＷＭ２６６．４およびＳＫＯＶ３腫瘍細胞株中の、セリン４７３  ＡＫＴ（ｐＳｅｒ４７３  ＡＫＴ）のリン酸化を測定する、定量的な免疫蛍光アッセイである。
【０２５９】
Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎児血清、１ｍＭ  ＭＥＭピルビン酸ナトリウム、および０．１ｍＭ  ＭＥＭ可欠アミノ酸を含む、最小必須培地（ＭＥＭ）（インビトロジェン社（Invitrogen））中で、ＷＭ２６６．４細胞を増殖させ、ならびに、Ｌ−グルタミンおよび１０％ウシ胎児血清を含む、ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地（改変）（インビトロジェン社（Invitrogen））中で、ＳＫＯＶ３細胞を増殖させる。両細胞株を、５％のＣＯ２を含む加湿チャンバー中、３７℃で保管する。ｐＳｅｒ４７３  ＡＫＴ  ＬＩ−ＣＯＲ  Ｉｎ−Ｃｅｌｌウエスタンアッセイについては、１．５×１０４個のＷＭ２６６．４および１．５×１０４個のＳＫＯＶ３細胞を、組織培養処理された、壁面が黒で底が透明のＯｐｔｉｌｕｘ  ９６−ウェルプレート（ビーディーバイオサイエンス社（BD  Biosciences））中の、ウェルあたり１００μｌの培地で、１６〜２０時間培養する。化合物の添加前に、細胞培地を除去し、７５μｌの新鮮な培地と交換する。ＤＭＳＯ中の試験化合物を、培地中で１：１００に希釈する。希釈した試験化合物を、最終濃度範囲０．００１５〜１０μＭの３倍希釈液中の細胞（ウェルあたり２５μｌ）に添加する。細胞を、５％のＣＯ２を含む加湿チャンバー中、３７℃で２時間インキュベートする。化合物のインキュベーションの直後に、ウェルからすべての液体を除去し、ＰＢＳ（ウェルあたり１５０μ）中の４％パラホルムアルデヒドで、細胞を室温で２０分間固定する。パラホルムアルデヒド溶液をウェルから除去し、ウェルあたり２００μｌの、ＰＢＳ中０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で、１０分間×３回、室温で、細胞を透過処理する。ＰＢＳ＋０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を除去した後、１５０μｌのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝剤（ＬＩ−ＣＯＲ社（LI-COR  Biosciences））を各ウェルに添加し、プレートを室温で１．５時間インキュベートする。ブロッキング緩衝剤をウェルから除去し、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝剤で希釈した一次抗体（Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）（Ｄ９Ｅ）ＸＰ（商標）ウサギモノクローナル抗体およびＡＫＴ（ｐａｎ）（４０Ｄ４）マウスモノクローナル抗体、セルシグナリング社（Cell  Signaling  Technology））を添加する（ウェルあたり５０μｌ）。プレートを、４℃で一晩インキュベートする。細胞を、２０分×３回、ＰＢＳ＋０．１％のトゥイーン−２０（ウェルあたり２００μｌ）で洗浄する。二次抗体（ＩＲＤｙｅ  ６８０  ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）、およびＩＲＤｙｅ  ８００ＣＷ  ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）、ＬＩ−ＣＯＲ社（LI-COR  Biosciences））を、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝剤で希釈し、ウェルに添加し（ウェルあたり５０μｌ）、その後、光から保護して、室温で１時間インキュベートする。細胞を、２０分×３回、ＰＢＳ＋０．１％のトゥイーン−２０（ウェルあたり２００μｌ）で洗浄する。最後の洗浄後、洗浄緩衝剤をウェルから完全に除去し、Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線画像処理システム（ＬＩ−ＣＯＲ社（LI-COR  Biosciences））で走査および分析するまで、プレートを光から保護する。ｐＳ４７３  ＡＫＴおよびＡＫＴの両方を、赤色で示される６８０ｎｍのフルオロフォアおよび緑色で示される８００ｎｍフルオロフォアで、同時に可視���する。走査により得られた、相対的な蛍光単位により、標識された両タンパク質の定量解析が可能になり、および４７３  ＡＫＴのＡＫＴに対する比率が算出される。ＤＭＳＯで処理した対照と比較した、ＰＩ３Ｋ阻害剤で処理した試料の平均比率をプロットすることにより、濃度反応曲線を作成し、ｐＳ４７３  ＡＫＴ発現の増減率（％）を決定する。
【０２６０】
２）ＡＴＰｌｉｔｅ生存率測定
ＡＴＰＬｉｔｅ（商標）アッセイ（パーキンエルマー社（Perkin-Elmer））は、ＡＴＰ依存性酵素ホタルルシフェラーゼから生成される発光シグナルの発生を介して、細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を測定する。発光のシグナル強度を使用して、細胞増殖の測定、およびＰＩ３Ｋ阻害剤の抗増殖効果の評価をすることができる。
【０２６１】
Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎児血清、１ｍＭのＭＥＭピルビン酸ナトリウム、および０．１ｍＭのＭＥＭ可欠アミノ酸を含む、最小必須培地（ＭＥＭ）（インビトロジェン社（Invitrogen））中で増殖させたＷＭ２６６．４細胞を、３８４ウェルの、組織培養処理された黒／透明プレート（ファルコン社（Falcon））中、１×１０３細胞／ウェル、体積７５μｌで、５％のＣＯ２を含む加湿チャンバー中、３７℃で２４時間培養する。試験化合物（１００％ＤＭＳＯ中、２μｌ）を、９５μｌの細胞培地中で希釈する。希釈した試験化合物を、３８４ウェルプレートに添加する（ウェルあたり８μｌ）。化合物の３倍段階希釈液の最終濃度範囲は０．００１〜２０μＭである。５％のＣＯ２を含む加湿チャンバー中、３７℃で７２時間、プレートをインキュベートする。化合物を添加していない１つの対照プレートを、７２時間のインキュベーション開始時に、測定開始時の細胞生存率の定量的評価のための、「時間０」の読み取り値として処理する。７２時間後、２５μｌの細胞培地以外のすべてを各ウェルから除去し、その後、２５μｌのＡＴＰｌｉｔｅの１ステップ試薬（パーキンエルマー社（Perkin  Elmer））を各ウェルに添加する。ＬＥＡＤＳｅｅｋｅｒ発光カウンター（ジーイーヘルスケアライフサイエンス社(GE  Healthcare  Life  Sciences））で、発光を測定する。ＤＭＳＯで処理した対照と比較した、試験化合物で処理した試料中の発光の減少を算出することにより、濃度反応曲線を作成し、該曲線から増殖阻害（ＩＣ５０）値を決定する。
【０２６２】
以下の表３は、本発明の化合物に対する、ＶＰＳ３４の阻害率（％）を示す。
【表３−１】
2013533318.tif 000094
【表３−２】
2013533318.tif 000095
【表３−３】
2013533318.tif 000096
【表３−４】
2013533318.tif 000097
【０２６３】
本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、我々の基本的な実施例を変更して、本発明の化合物および方法を利用する、他の実施形態を提供し得ることは、明白である。従って、本発明の範囲は、実施例により示される特定の実施形態によってではなく、添付される請求の範囲により定義されことが理解される。
【国際調査報告】
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