(57)【要約】  本開示は、疾患および障害を処置するためのアポゴシポロン誘導体を使用する化合物および方法を提供する。特に、本開示は、式Ｉの化合物；【化１】2013507380.tif 000032またはその薬学的に許容可能な塩、水化物、または溶媒和物を提供し、式Ｉの化合物の調製のための方法、および式Ｉの化合物を投与することによって、癌、自己免疫性疾患、および炎症を処置するための方法を提供する。【選択図】なし
2013507380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2013507380.tif 000028
またはその薬学的に許容可能な塩、水化物、または溶媒和物であって、
式中、
Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ６、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６であり、ここで、ｊは、０から１２までの整数であり、およびｍは、０から２までの整数であり、およびＲ１はイソプロピルではなく、
Ｒ２は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが付けられるＮ原子と一緒に、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ５は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１１、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１から選択される、１から３の基で随意に独立して置換され得、ここで、ｊは、０から１２までの整数であり、およびｍは、０から２までの整数であり、
Ｒ７は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、それらが付けられるＮ原子と一緒に、複素環またはヘテロアリールを形成し、
Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、およびＲ３およびＲ４が、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のアリールアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｊが０であり、Ｒ３が水素であり、およびＲ４が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ３、または−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｊが０であり、Ｒ３が水素であり、 およびＲ４が、
【化２】
2013507380.tif 000029
であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２であり、およびＲ２が、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリールアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｊが０であり、およびＲ２がＣＨ２Ｃ６Ｈ５であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ５Ｈ９）または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ１１）であり、ここで、ｑが、０から６までの整数であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、置換または非置換のアリールアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、置換または非置換のアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、置換または非置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６Ｈ５）であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、
【化３】
2013507380.tif 000030
であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
疾患または障害を処置するための方法であって、該方法は、請求項１の治療上有効な量の化合物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含み、それによって、疾患または障害を処置することを特徴とする方法。
【請求項１６】
前記疾患または前記障害が、癌であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
癌は、消化管癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、（急性骨髄白血病および慢性骨髄白血病を含む）白血病、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌または脳癌であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記処置は、少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質の活性を阻害することを含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
抗癌剤と組み合わせて請求項１の化合物を投与する工程を含むことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１つの高められたＢＣＬ−２ファミリータンパク質発現レベルを有する被験体において癌または自己免疫性疾患を処置する方法であって、該方法は、請求項１の治療上有効な量の化合物を、該被験体に投与する工程を含み、これによって、癌または自己免疫性疾患を処置することを特徴とする方法。
【請求項２１】
前記被験体が、前記化合物を利用する治療に反応するかどうかを測定する工程をさらに含み、前記被験体において少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを測定し、正常な対照サンプルと比較する工程を含み、ここで、高められたレベルは、前記治療への被験体の反応を示すことを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記測定が、前記被験体からのサンプルに基づいて行われることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
被験体が、請求項１に記載の化合物を利用する治療に反応するかどうかを測定する方法であって、該方法は、前記被験体において少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを測定し、正常な対照サンプルと比較する工程を含み、ここで、高められたレベルは、前記治療への被験体の反応を示すことを特徴とする方法。
【請求項２４】
前記測定が、前記被験体からのサンプルに基づいて行われることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記サンプルが、体液または腫瘍サンプルであることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＢＣＬ−２ファミリーポリヌクレオチドまたはポリペプチドが、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、ＢＣＬ−Ｗ、ＭＣＬ−１、またはＢＣＬ−Ａ１であることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
対照細胞におけるレベルよりも高い、少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質メンバーのレベルを有する細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、該方法は、請求項１に記載の有効な量の化合物を前記細胞に投与する工程を含み、これによって、ＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを低下させ、前記細胞においてアポトーシスを誘発することを特徴とする方法。
【請求項２８】
前記細胞が癌細胞であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
癌は、肺癌、乳癌、前立腺癌、またはリンパ腫であることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記細胞は、免疫系の細胞であることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
被験体における請求項１の化合物の投与を含む治療レジメンの有効性を測定する方法であって、該方法は、処置前および処置中の該被験体の細胞におけるＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを該化合物と比較する工程を含み、ここで、ＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルの低下は、該化合物を利用する治療の有効性を示すことを特徴とする方法。
【請求項３２】
前記被験体は、癌を有することを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
癌は、肺癌、乳癌、前立腺癌、またはリンパ腫であることを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記被験体は、自己免疫性疾患を有することを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
被験体における炎症を処置する方法であって、該方法は、薬学的に有効な量の式Ｉの請求項１に記載の化合物：
【化４】
2013507380.tif 000031
またはその薬学的に許容可能な塩、水化物、または溶媒和物を、該処置を必要とする該被験体に投与する工程を含み、それによって、該炎症を低減することを特徴とする方法。
【請求項３６】
前記疾患または前記障害は、紅斑性狼瘡、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡性腎炎、関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、ＩＴＰ、ＴＴＰ、グレーブス病、橋本甲状腺炎、クローン病、自己免疫性溶血性貧血、インスリン依存型糖尿病、糸球体腎炎、リウマチ熱、骨関節炎、痛風性関節炎、皮膚炎、気管支炎、鼻炎、喘息、シェーグレン症候群、髄膜炎、副腎白質萎縮症、ＣＮＳ血管炎、ミトコンドリアミオパシー、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、または腫瘍であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ミトコンドリアミオパシーは、ＭＥＬＡＳ症候群、ＭＥＲＦ症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳症、レット症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、非ケトーシス型高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸性アミノ酸尿症、亜硫酸酸化酵素欠乏症、または複合系統病（Ｂ１２欠乏）であることを特徴とする、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）を投与する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１５または請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記炎症は、疾病に関係する炎症であって、該疾病は、紅斑性狼瘡、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡性腎炎、関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、ＩＴＰ、ＴＴＰ、グレーブス病、橋本甲状腺炎、クローン病、自己免疫性溶血性貧血、インスリン依存型糖尿病、糸球体腎炎、リウマチ熱、骨関節炎、痛風性関節炎、皮膚炎、気管支炎、鼻炎、喘息、シェーグレン症候群、髄膜炎、副腎白質萎縮症、ＣＮＳ血管炎、ミトコンドリアミオパシー、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、または腫瘍であることを特徴とする、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記ミトコンドリアミオパシーは、ＭＥＬＡＳ症候群、ＭＥＲＦ症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳症、レット症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、非ケトーシス型高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸性アミノ酸尿症、亜硫酸酸化酵素欠乏症、または複合系統病（Ｂ１２欠乏）であることを特徴とする、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般的にアポゴシポロン（ＡＰＯＧ２）およびその誘導体に関するものであり、より具体的には、癌、自己免疫性疾患、及び／又は炎症の処置におけるＡＰＯＧ２およびその誘導体の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
細胞中のアポトーシスカスケードは、細胞死の原因となると知られている。ＢＣＬ−２（Ｂ細胞リンパ腫／白血病−２）ファミリータンパク質のような抗アポトーシスタンパク質が細胞によって過剰産生されると、制御しがたい細胞増殖が次いで起こり、様々な深刻な疾患、障害および病状、特に癌の進行に潜在的に通じる。プログラム細胞死（アポトーシス）は正常組織の恒常性の維持に重大な役割を果たし、細胞産出および細胞消失の適切なバランスを確実にする。プログラム細胞死の調節の異常は腫瘍形成（ｔｕｍｏｒｇｅｎｅｓｉｓ）を促進し、著しく化学療法抵抗性の一因ともなる。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質は、アポトーシスの中心的調節因子である。抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現は多くのヒト癌および白血病において生じ、それ故、これらタンパク質は、新しい抗癌剤の開発のための非常に好ましい標的である。ヒトにおいて、Ｂｃｌ−２ファミリーの６つの抗アポトーシスメンバーがこれまでに同定されて特徴づけられ、６つの抗アポトーシスメンバーは、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｍｃｌ−１、Ｂｆｌ−１、Ｂｃｌ−ＷおよびＢｃｌ−Ｂを含む。Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質のメンバーはまた、Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂａｄ、ＢｉｍおよびＢｉｄのようなアポトーシス促進エフェクターを含む。抗アポトーシス性およびアポトーシス促進性のＢｃｌ−２ファミリータンパク質は、二量化して互いの機能を打ち消す。構造の研究によって、アポトーシス促進性ファミリーメンバーのＢＨ３二量化ドメインを結合する、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の表面上の疎水性の間隙（ｃｒｅｖｉｃｅ）が解明された。したがって、アポトーシス促進性のタンパク質のＢＨ３ドメインを模倣する分子は、アポトーシスを誘発し、及び／又は抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２タンパク質が癌細胞死を阻害する能力を抑止し得る。
【０００３】
アポトーシスは、組織恒常性において、例えば、進行中の不要な細胞の生理学的な除去および宿主防御メカニズムにおいて役割を果たす。タンパク質のＢＣＬ−２ファミリーはアポトーシスの調節に関係すると考えられる。具体的には、ＢＣＬ−２遺伝子ファミリーのメンバーは、プログラム細胞死を阻害する（例えば、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、およびｃｅｄ−９）か、または細胞死を促進する（例えばＢａｘ、Ｂａｋ、およびＢＣＬ−ＸＳ）ように作用できる。ＢＣＬ−ＸＬのようなこのファミリーの生存促進性のメンバーは、アポトーシス促進性の相当物のＢＨ３ドメインの結合を可能にすると考えられる疎水性の溝（ｇｒｏｏｖｅ）を、表面上に含んでいる。この結合は、アポトーシス調節において役割を果たすと考えられ、実際には生存促進および生存阻害（ａｎｔｉ−ｓｕｒｖｉｖａｌ）のタンパク質が、二量化を通じて互いの機能を転換することができる。様々な潜在的なＢＣＬ−２アンタゴニストは、ＢＣＬ−２ファミリータンパク質のような抗アポトーシス性タンパク質を阻害すると以前に同定された。しかしながら、これらのどの化合物も、ＢＣＬ−２ファミリーにおける６つのタンパク質すべてを、即ち、以下のタンパク質すべてを阻害しない：ＢＣＬ−ＸＬ、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−Ｗ、ＢＣＬ−Ｂ、ＢＦＬ−１およびＭＣＬ−１。例えば、以前に同定された合成ＢＣＬ−２アンタゴニストはどれも、タンパク質ＢＦＬ−１を阻害するのに効果的ではなかった。加えて、既存のアンタゴニストは、効果または安全性の不足といった問題のような、他の欠点を特徴とする。
【０００４】
図１および２に示された天然産生物ゴシポールは、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬおよびＭＣＬ−１のインヒビターであり、ＢＨ３模倣物として機能を果たすことが以前に示された。（−）ゴシポールは現在第二相臨床試験中にあり、悪性腫瘍が進行している患者において単一の薬剤の抗腫瘍活性を示す。その２つの反応的なアルデヒド基により、ゴシポールが毒性問題を有するおそれがある場合、アポゴシポールが調製される。アポゴシポールはこれらのアルデヒドを欠くが、インビトロでの、および細胞内での抗アポトーシス性ＢＣＬ−２ファミリータンパク質に対する活性を保持する。ゴシポールおよびアポゴシポールのマウスにおける有効性と毒性が比較された。前臨床のインビボでのデータは、アポゴシポールがゴシポールと比較して、よりよい単回投与の薬物動態の特徴のみでなく、よりよい効果と毒性の低下を有することを示し、これは、より遅いクリアランスにより、ゴシポールと比較して長い時間にかけてより優れた血中濃度を含む。近年、アポゴシポロンのアトロポ異性体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒｓ）の分離と特徴付けが達成され、そこでラセミ体のアポゴシポロンがその個々の異性体と同じくらい効果的であることが示された。さらに、光学上純粋な化合物の調製と同様に、様々な５，５’のアルキル、ケトンおよびアミド置換されたアポゴシポロン誘導体の合成と評価も報告され、それらはインビトロとインビボでの有効性を改善した。これらの観察は、アポゴシポールおよびその誘導体が、癌治療のための有望な主要な化合物であり得ることを示す。
【０００５】
ＢＣＬ−２ファミリーメンバーも炎症性障害に関係すると考えられる。例えば、ＢＣＬ−２ファミリーメンバーは、好中球のアポトーシスおよび炎症性の蓄積において役割を果たすと示されてきた。様々な炎症性疾患において、好中球アポトーシスの遅延は、アポトーシス促進性のＢＣＬ−２ファミリーメンバーＢＡＸのレベルの低下に関係している。急性喘息を患う小児から分離された好酸球が、呼気流量と逆相関していた抗アポトーシス性タンパク質ＢＣＬ−２の発現を増加させたことも示された。ＢＣＬ−２ファミリータンパク質はまた、クローン病に関係している。クローン病を有する患者の固有層から分離されたＴ細胞において、ＢＡＸ発現は弱められ、ＢＣＬ−ＸＬ発現は増加される。これは、炎症細胞生存が、生存促進性および抗アポトーシス性シグナル伝達メカニズムによって炎症性疾患の病因論に関連することを示す。狼瘡は複雑な全身性自己免疫性疾患であり、高レベルの抗ＤＮＡおよび抗糸球体の自己抗体、活性化したＢおよびＴ細胞、および糸球体腎炎により特徴付けられる。狼瘡に敏感なマウスの好中球は、アポトーシスの減少率を示す。アポトーシスの減少は、狼瘡に敏感なマウスの好中球の、より大量の蓄積の一因となるＢＣＬ−２ファミリータンパク質の発現変化に関係している。様々な異なる狼瘡株を使用するシグナル伝達研究は、疾患が進行するにつれて、多数のシグナル経路がリンパ球および非リンパ球（ｎｏｎ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）においてアップレギュレートされることを示し、ＢＣＬ−２およびＢＣＬ−ＸＬの活性化を含む。これらの抗アポトーシス性分子は、自己反応性のＢおよびＴ細胞を含むすべての細胞の寿命を延ばすと知られている。
【０００６】
したがって、これらの考察を考慮すると、ＢＣＬ−２ファミリーを含む抗アポトーシス性タンパク質の改善されたアンタゴニストに関する技術における必要性が残る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現は、腫瘍の保持、進行、および化学的抵抗と一般に関連づけられる。これらの抗アポトーシス性タンパク質の阻害は、癌治療に対して好ましいアプローチである。アポゴシポールおよびその誘導体は、抗アポトーシス性のＢｃｌ−２ファミリータンパク質の阻害を介してアポトーシスを誘発するそれらの能力のため、抗癌剤として評価された。アポゴシポールの酸化生成物はアポゴシポロンをもたらし、細胞培養およびアポゴシポールのマウスモデルにおけるいくつかの制癌作用特性を保持すると示されたが、インビトロで抗−Ｂｃｌ−２活性を低下させた。核磁気共鳴（ＮＭＲ）結合アッセイにより誘導され、一連の５，５’の置換されたアポゴシポロン誘導体が合成され、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の全活性（ｐａｎ−ａｃｔｉｖｅ）アンタゴニストは、低いミクロモルからナノモルまでの範囲での結合能力に従って、同定された。したがって、本開示は新しいアポゴシポロン誘導体を提供し、インビトロのおよびインビボの活性を改善したことを示す。
【０００８】
１つの態様によると、本開示は式Ｉを有する化合物を提供し：
【０００９】
【化１】
2013507380.tif 000003
【００１０】
または薬学的に許容可能な塩、水和物、またはその溶媒和物を提供し、式中：
【００１１】
Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ６、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６であり、ここで、ｊは０から１２までの整数であり；およびｍは０から２までの整数であり；
【００１２】
Ｒ２は独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり；
【００１３】
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが付けられるＮ原子と一緒に、置換または非置換の複素環、或いは置換または非置換のヘテロアリールを形成し；
【００１４】
Ｒ５は独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり；
【００１５】
Ｒ６は独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり；
【００１６】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、アミノ、窒素、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１１または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１から選択された１〜３の基で任意に独立して置換され得、ここで、ｊは０から１２までの整数であり；およびｍは０から２までの整数であり；
【００１７】
Ｒ７は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
【００１８】
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、それらが付けられているＮ原子と一緒に、複素環またはヘテロアリールを形成し；
【００１９】
Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；および
【００２０】
Ｒ１１は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、およびＲ１はイソプロピルではない。
【００２１】
別の態様において、本開示は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする被験体に投与することにより、癌、例えば肺癌、乳癌、前立腺癌、およびリンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｍｏａｓ）、自己免疫性疾患、炎症などを含む疾患及び／又は障害を処置する方法を提供し、それにより疾患または障害を処置する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ゴシポールおよびアポゴシポールの構造（Ａ）；本開示の化合物の構造（Ｂ）；および分子ドッキング研究（Ｃ）および（Ｄ）を提供する。
【図２】（Ａ）ゴシポール（１）、アポゴシポール（２ａ）、ＢＩ７９Ｄ１０（３ａ）および８ｒ（４ａ）の構造；（Ｂ）ゴシポロン（Ｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｅ）（５）、アポゴシポロン（６ａ）、５，５’の置換された６ａ誘導体（７、８ａ）の構造；およびＢｃｌ−２（ＰＤＢ  ＩＤ：１ＹＳＷ）の中への（Ｃ）化合物６ａ（アポゴシポロン）および（Ｄ）化合物６ｆのドッキング構造を含む分子ドッキング研究を提供する。
【図３】（Ａ）Ｂｃｌ−ＸＬ（２５μＭ、黒）、およびアポゴシポール並びにＢ１７９Ｄ１０が存在する状態でのＢｃｌ−ＸＬの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの脂肪族領域のＮＭＲ結合研究；および（Ｂ）アポゴシポール（２．８μＭ）および化合物Ｂ１７９Ｄ９（１．９μＭ）、Ｂ１７９Ｆ７（０．７８μＭ）、並びにＢ１７９Ｄ１０（０．３６μＭ）に関するＥＣ５０値を提供する。
【図４】図４Ａ及び４Ｂは、ＢＣＬ−２マウス脾臓の縮小時のゴシポール、アポゴシポール、および本開示の化合物の有効性を図示する。
【図５】ＢＣＬ−ＸＬを用いた本開示の化合物のＦＰ競合的結合曲線を提供する。
【図６Ａ】ゴシポール対アポゴシポールの毒性の特性を提供する。
【図６Ｂ】ゴシポール対アポゴシポールの毒性の特性を提供する。
【図７Ａ】アポゴシポールまたはゴシポールで処置したマウスの血液学の特性を表す。
【図７Ｂ】アポゴシポールまたはゴシポールで処置したマウスの血液学の特性を表す。
【図７Ｃ】アポゴシポールまたはゴシポールで処置したマウスの血液学の特性を表す。
【図８】アポゴシポールまたはゴシポールで処置したマウスの反応性（ｒｅａｔｉｖｅ）血液化学特性を示す。
【図９】アポゴシポールおよびゴシポールによる、ＤＯＨＨ２、ＲＳ１１８４６および３８０を含むＮＨＬ  Ｂ細胞株のアポトーシス誘発の比較を提供する。
【図１０】トランスジェニックマウスから培養されたマウスＢ細胞に対する、ゴシポールおよびアポゴシポールの活性の比較を提供する：ＢＣＬ−２対ＢＣＬ−２／ＴＲＡＦ２ＤＮ。
【図１１】培養されたＣＬＬ  Ｂ細胞のアポトーシスのアポゴシポール誘発およびゴシポール誘発の比較を提供する。
【図１２Ａ】ＢＣＬ−２トランスジェニックマウスにおけるアポゴシポール活性を示す。
【図１２Ｂ】ＢＣＬ−２トランスジェニックマウスにおけるアポゴシポール活性を示す。
【図１３】（Ａ）ゴシポール（１）、アポゴシポール（２）およびＢＩ７９Ｄ１０（３）の構造；（Ｂ）５，５’の置換されたアポゴシポール誘導体の構造；Ｂｃｌ−２（ＰＤＢ  ＩＤ：  １ＹＳＷ）への（Ｃ）化合物２（アポゴシポール）および（Ｄ）化合物８ｒのドッキング構造の分子ドッキング研究および立体図を提供する。
【図１４】（Ａ）ＮＭＲ結合研究を提供し、Ｂｃｌ−ＸＬ（２５μＭ、黒）および化合物８ｍ（２００μＭ、灰色）、化合物８ｑ（２００μＭ、青）、および化合物８ｒ（２００μＭ、赤）が存在する状態でのＢｃｌ−ＸＬの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの脂肪族領域を示す。（Ｂ）Ｂｃｌ−２を用いた、８ｍ（正方形）、８ｑ（上向きの三角形）、８ｒ（下向きの三角形）および２（アポゴシポール）（点）の、蛍光偏光法に基づいた競合的結合曲線を提供する。（Ｃ）Ｈ４６０ヒト肺細胞株における、化合物８ｍ（赤色の正方形）、８ｑ（緑色の三角形）、８ｒ（青色の菱形）、８ｐ（暗色の三角形）および２（アポゴシポール）（暗色の点）による細胞増殖の阻害を提供し、細胞は３日間処理され、細胞の生存率はＡＴＰ−ＬＩＴＥアッセイを使用して評価された。（Ｄ）野生型（ＭＥＦ／ＷＴ；青色の棒線）またはｂａｘ−／−ｂａｋ−／−ダブルノックアウト（赤色の棒線）遺伝子型を有するマウスの胚の線維芽細胞は、１０μＭでの様々な５，５’の置換されたアポゴシポール誘導体で処理され、アポトーシスはアネキシンＶ−ＦＩＴＣアッセイによって監視された。
【図１５】（Ａ）Ｂｃｌ−ＸＬ（赤色の正方形）、Ｂｃｌ−２（青色の点）およびＭｃｌ−１（緑色の下向きの三角形）を使用する６ｆの蛍光偏光法に基づいた競争的な曲線を提供する。（Ｂ）ＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞株における、化合物１（暗色の点）、６ａ（青色の正方形）、６ｉ（赤色の下向きの三角形）、８ａ（紫色の菱形）および６ｆ（緑色の下向きの三角形）による細胞増殖の阻害を提供し、細胞は３日間処理され、細胞の生存率はＡＴＰ−ＬＩＴＥアッセイを使用して評価された。（Ｃ）Ｈ４６０ヒト肺癌細胞株における、化合物６ａ（赤色の点）、６ｂ（緑色の正方形）、６ｉ（青色の菱形）および６ｆ（紫色の下向きの三角形）による細胞増殖の阻害を提供し、細胞は３日間処理され、細胞の生存率はＡＴＰ−ＬＩＴＥアッセイを使用して評価された。（Ｄ）ヒトプライマリＣＬＬ細胞における化合物６ａ（暗色の正方形）、６ｆ（赤色の菱形）および６ｉ（緑色の円）による細胞増殖の阻害を提供し、細胞は１日間処理され、細胞の生存率はアネキシン−Ｖアポプトーシスアッセイを使用して評価された。
【図１６】（Ａ）粉末形態で室温にて残された場合の、アポゴシポール誘導体の化学安定性：８ｍ（赤色の点）、８ｐ（緑色の正方形）、８ｑ（紫色の点）、８ｒ（青色の三角形）、８ｋ（桃色の点）、１２ｅ（暗色の点）、２（アスコルビン酸を有するアポゴシポール、暗色の正方形）および２（アポゴシポール、暗色の三角形）を提供し、化学安定性は、室温にて６０日間空気中で評価され、安定性はＨＰＬＣおよびＬＣＭＳの組み合わせを使用して監視された。（Ｂ）単一の腹腔内注射用量０．０７２ｍｍｏｌ／ｋｇのＢｃｌ−２マウスの脾臓の縮小時の５，５’の置換されたアポゴシポール誘導体の効果を提供し、縮小データはすべて、マウスの脾臓サイズの最大の減少のパーセンテージである。（Ｃ）様々な量の化合物８ｒの単一のｉｐ注入によって誘発されたマウスにおける％体重損失を提供する。（Ｄ）単一の腹腔内注射での６つのＢｃｌ−２マウス処置の脾臓重量の減少時の４２ｍｇ／ｋｇ（０．０６ｍｍｏｌ／ｋｇ）での化合物８ｒの効果を提供し、データは、平均値＋Ｓ．Ｅ．（ｎ＝６）として示された。Ｐ＜０．０００１。
【図１７】５，５’の置換されたアポゴシポール誘導体のＩＴＣ研究を示す。
【図１８】（Ａ）化合物８ｒは、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質とＦＩＴＣ−Ｂｉｍ  ＢＨ３ペプチドとの結合と競合する；（Ｂ）アネキシンＶ−ＦＩＴＣを使用するＢＰ３に対するＡＢＴ−７３７の細胞毒性アッセイおよびプロピジウムヨウ化物アッセイを提供する。
【図１９】アネキシンＶ−ＦＩＴＣおよびプロピジウムヨウ化物アッセイを使用する、（Ａ）ＢＰ３細胞および（Ｂ）ＲＳ１１８４６癌細胞株に対する５，５’の置換されたアポゴシポール誘導体の細胞毒性アッセイを示す。
【図２０】インビボの化合物の特徴を示す。（Ａ）単一の腹腔内注射用量が各々６０μｍｍｏｌ／ｋｇおよび１２０μｍｍｏｌ／ｋｇでの、Ｂｃｌ−２マウスの脾臓の縮小時の５，５’の置換された６ａ誘導体の効果を示し、縮小データはすべて、マウスの脾臓サイズの最大の減少のパーセンテージである。（Ｂ）単一の腹腔内注射での６つのＢｃｌ−２マウス処置の脾臓重量の減少時の６０μｍｍｏｌ／ｋｇでの化合物６ｆの効果を示し、データは平均値±Ｓ．Ｅ．（ｎ＝７）として示される。Ｐ＜０．０００２。（Ｃ）ヌードマウスにおけるＰＣＣ−１腫瘍の増加時の５０ｍｇ／ｋｇでの、ｉ．ｐ．６ｆおよび６ａの効果を示し、化合物６ｆは、Ａｎｏｖａ統計学で決定されたビヒクル対照と比較して、腫瘍増殖を著しく抑制し（Ｐ＜０．００１）、腫瘍増殖抑制率（Ｔ／Ｃ％）は、処置群における平均腫瘍体積を、対照群における平均腫瘍体積で割ることによって、算出され、暗色の下向き矢印“↓”は、マウスが化合物で処置された日を表す。（Ｄ）処置中の平均体重変化。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
他に定義されない場合、本開示に関して使用される科学用語および専門用語は、当業者によって一般に理解される意味を有する。さらに、前後関係によって他に要求されない場合、単数形の用語は複数を含み、複数形の用語は単数を含む。一般に、本明細書記載の細胞および組織培養、分子生物学、およびタンパク質およびオリゴ−またはポリヌクレオチド化学およびハイブリダイゼーション法に関して利用された用語、およびそれらの技術は、当業者に周知であり、一般に当該技術分野において使用される。標準的な技術は、組換ＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、組織の培養と形質転換（例えばエレクトロポレーション、リポフェクション）に使用される。酵素反応及び精製法は、製造者の仕様書に従って、或いは当該技術分野において通常達成される通りに、又は本明細書記載の通りに行なわれる。本明細書記載の分析化学、有機合成化学、及び医薬品及び薬化学に関連して利用される用語、及びそれらの検査法並びに技術は既知のものであり、当該技術分野において通常使用される。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬品の調製、処方、および送達、並びに患者の処置に使用される。
【００２４】
以下の用語、定義および略語がさらに適用される。
【００２５】
「患者」という用語は、本開示の方法によって処置されるべき生体を指す。このような生体は、ヒトおよびその他の哺乳動物を含むが、これらに限定されない。本開示の前後関係において、用語「被験体」は、本明細書記載の処置（例えば、本開示の化合物、および任意に１以上の追加の治療薬の投与）を受ける、またはそれを受けた個体を一般的に指す。
【００２６】
「タンパク質のＢＣＬ−２ファミリー」という用語は、現在少なくとも６つの以下のタンパク質：ＢＣＬ−ＸＬ、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−Ｗ、ＢＣＬ−Ｂ、ＢＦＬ−１およびＭＣＬ−１を含む、タンパク質のファミリーを指す。
【００２７】
それらの従来の化学式によって、置換基が明示され、左から右に書かれる場合、その構造を右から左へ書くことによって生じる、化学的に同一の置換基を等しく包含する。例えば、−−ＣＨ２Ｏ−−は、−−ＯＣＨ２−と同等である。
【００２８】
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に指定のない限り、完全に飽和、単不飽和またはポリ不飽和され得る直鎖（即ち、不分枝鎖）または分枝鎖、または環式炭化水素ラジカル、またはその組み合わせを意味し、指定される炭素原子数を有する二価ラジカルおよび多価ラジカルを含む（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０の炭素を意味する）。シクロプロピルメチル飽和炭化水素ラジカルの例は、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの基を含む。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、限定されないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニル、およびより高い同族体および異性体を含む。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル（ｈｏｍｏａｌｋｙｌ）」と称される。
【００２９】
基、置換基、および範囲に関して本明細書に記録された特性値は、図解のためだけのものである；それらは、基および置換基に関して定義された範囲内の他の定義された値または他の値を除外しない。例えば、「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルイソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチルまたはヘキシルであり；シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；“Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（アルコキシ）”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペンタオキシ、またはヘキシロキシである。
【００３０】
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、例えば−−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−−、−−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−−、−−Ｃ２Ｃ．ｉｄｅｎｔ．ＣＣＨ２−−、−−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３−−によって例示されるようなアルキル由来の二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は１〜２４の炭素原子を有し、それらの基は本開示において１０以下の炭素原子を有する。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に８以下の炭素原子を有する、短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
【００３１】
「アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル」などの用語は、直鎖のおよび分枝した基（ｓｔｒａｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｂｒａｎｃｈｅｄ  ｇｒｏｕｐｓ）の両方を示す；しかし、「プロピル」のような個々の基に対する言及は、直鎖基、明確に言及されている「イソプロピル」のような分枝鎖異性体のみを含む。
【００３２】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて、特に指定のない限り、安定した直鎖または分枝鎖、環式炭化水素ラジカル、またはその組み合わせを意味し、少なくとも１つの炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳから成る群から選択された少なくとも１つのヘテロ原子から成り、ここで、窒素、リン、および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化され得る。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、ＰおよびＳ並びにＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、またはアルキル基が分子の残部に付けられている位置に配置される。その例は、限定されないが、−−ＣＨ２−−ＣＨ２−−Ｏ−−ＣＨ３、−−ＣＨ２−−ＣＨ２−−ＮＨ−−ＣＨ３、−−ＣＨ２−−ＣＨ２−−Ｎ（ＣＨ３）−−ＣＨ３、−−ＣＨ２−−Ｓ−−ＣＨ２−−ＣＨ３、−−ＣＨ２−−ＣＨ２、−−Ｓ（Ｏ）−−ＣＨ３、−−ＣＨ２−−ＣＨ２−−Ｓ（Ｏ）２−−ＣＨ３、−−ＣＨ＝ＣＨ−−Ｏ−−ＣＨ３、−−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−−ＣＨ２−−ＣＨ＝Ｎ−−ＯＣＨ３、−−ＣＨ＝ＣＨ−−Ｎ（ＣＨ３）−−ＣＨ３、Ｏ−−ＣＨ３、−−Ｏ−−ＣＨ２−−ＣＨ３、および−−ＣＮを含む。２または３つまでのヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３およびＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように連続し得る。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、限定されないが−−ＣＨ２−−ＣＨ２−−Ｓ−−ＣＨ２−−ＣＨ２−−および−−ＣＨ２−−Ｓ−−ＣＨ２−−ＣＨ２−−ＮＨ−−ＣＨ２−−により例示されるような、ヘテロアルキル由来の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子も同様に、鎖の端（ｃｈａｉｎ  ｔｅｒｍｉｎｉ）（例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）のいずれかまたは両方を占めることが出来る。またさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基に関して、どの結合基の配向も、結合基の式が書かれる方向によって暗示されない。例えば、式−−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−−は、−−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−−および−−Ｒ’ＯＣ（Ｏ）−−の両方を表す（ｒｅｓ）。上述のように、ヘテロアルキル基は、本明細書で使用されるように、−−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−−ＮＲ’Ｒ’、−−ＯＲ’、−−ＳＲ’、及び／又は−−ＳＯ２Ｒ’などの、ヘテロ原子を通じて分子の残部に付けられている基を含む。「ヘテロアルキル」が挙げられ、その後−−ＮＲ’Ｒ’’などのような特定のヘテロアルキル基が続く場合、ヘテロアルキルという用語と−−ＮＲ’Ｒ’’は、冗長ではなく、または相互に排他的でないことが理解される。むしろ、特定のヘテロアルキル基は明瞭性を加えるために挙げられる。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、−−ＮＲ’Ｒ’’などのような特定のヘテロアルキル基を除外するものとして、本明細書においては解釈されるべきでない。
【００３３】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体または他の用語と組み合わせて、特に指定のない限り、各々「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式のバージョン（ｃｙｃｌｉｃ  ｖｅｒｓｉｏｎ）を表す（ｒｅ）。加えて、ヘテロシクロアルキルに関して、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に付けられている位置を占めることができる。シクロアルキルの例は、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含む。ヘテロシクロアルキルの例は、限定されないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｙｌ））、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎ）−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどを含む。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの二価誘導体を指す。
【００３４】
より具体的に、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどのような、１〜６の炭素原子の分枝したまたは分枝していない飽和炭化水素基を指す。本明細書開示のアルキル基は、例えばメチル、エチルなどのような、１〜６の炭素原子を含む。本明細書で使用されるように、「アルキル」という用語はまた、３〜８、３、５または６の炭素原子の環式のアルキル基を指す「シクロアルキル」という用語を含む。「シクロアルキレン」という用語は、本明細書で使用されるように、二価の環式のアルキレン基を指し、典型的には３員環、５員環、６員環または８員環である。
【００３５】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されるように、単一の末端のエーテル結合を通じて結合されたアルキル基を指し、すなわち、「アルコキシ」基は−ＯＲとして定義され、Ｒは本明細書で定義されるようなアルキルである。「低級アルコキシ」基は、１〜６の炭素原子を含むアルコキシ基を指す。
【００３６】
「アリール」という用語は、特に指定のない限り、共に縮合されるか、共有結合で連結される単一環または多重環（１〜３つの環）である、ポリ不飽和の芳香族炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４のヘテロ原子（多重環の場合、各々の別々の環にある）を含むアリール基（または環）を指し、ここで、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化される。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を通じて分子の残部に付けられ得る。アリールおよびヘテロアリール基の制限しない例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルを含む。上述のアリールおよびヘテロアリール環構造の各々に関する置換基は、以下に記載の許容可能な置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」という用語は、それぞれアリールおよびヘテロアリールの二価ラジカルを指す。
【００３７】
簡潔に言えば、他の用語（例えば、アリールオキソ（ａｒｙｌｏｘｏ）、アリールチオキソ（ａｒｙｌｔｈｉｏｘｏ）、アリールアルキル）と組み合わせて使用された場合、「アリール」という用語は、上記で定義されるようなアリール環とヘテロアリール環の両方を含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、炭素原子（例えばメチレン基）が、例えば酸素原子（例えばフェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）に置換されたアルキル基を含むアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）にアリール基が付けられているラジカルを含むものである。
【００３８】
本明細書で使用されるように、「アリール」という用語は、典型的に６員環または１０員環である芳香族環状炭素を指し、少なくとも１つの環は芳香族である。例えば、「アリール」は、フェニル基、または少なくとも１つの環が芳香族である約９〜１０の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基（ｏｒｔｈｏ−ｆｕｓｅｄ  ｂｉｃｙｃｌｉｃ  ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）を示す。
【００３９】
「ヘテロアリール」は、炭素からなる５または６つの環原子を含む単環式の芳香環の環炭素を介して付けられた基を含み、１〜４つのヘテロ原子は、各々独立して、非過酸化物酸素、硫黄およびＮ（Ｘ）であり、ここで、Ｘは存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジルであるのと同様、それらに由来する約８〜１０の環原子のオルト縮合二環式炭素環基、特にベンズ誘導体またはそれらにプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンダイグループを融合させることにより由来されるものである。
【００４０】
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが特定の員数（例えば「３〜７員」）を含む場合、「員」という用語は炭素またはヘテロ原子を指す。
【００４１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に指定のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むものである。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含む。「ハロ」という用語はまたフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００４２】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用されるように、炭素原子に二重結合された酸素を意味する。
【００４３】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、および「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、同様にそれらの指定された二価ラジカル誘導体）の各々は、置換および非置換型形態の両方を含むものである。各々の種類のラジカルに関する置換基を以下に提供する。
【００４４】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの一価および二価誘導体ラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルとしてしばしば称される基を含む）のための置換基は、限定されないが、０から（２ｍ’＋１）までに及ぶ数において、−−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−−ＯＲ’、−−ＮＲ’Ｒ’’、−−ＳＲ’、−ハロゲン、−−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−−ＣＯ２Ｒ’、−−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−−ＮＲ’−−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−−ＮＲ−−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、  −−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’，  −−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−−ＣＮおよび−−ＮＯ２から選択された１以上の様々な基であり、ここで、ｍ’はこのようなラジカルにおける炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、各々独立して、水素、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール（例えば、１〜３のハロゲンで置換されたアリール）、置換または非置換のアルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本開示の化合物が１つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は独立して選択され、同様に１つ以上のＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基を含む場合にも、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基の各々は独立して選択される。Ｒ’およびＲ’’’が同じ窒素原子に付けられている場合、４員環、５員環、６員環または７員環を形成するために、それらは窒素原子と結合され得る。例えば、−−ＮＲ’Ｒ’’は、限定されないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものを意味する。置換基に関する上記の議論から、当業者は、「アルキル」という用語は、ハロアルキル（例えば、−−ＣＦ３および−−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−−Ｃ（Ｏ）ＣＨ、−−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）のような水素基以外の基に結合された炭素原子を含む基を含むものであることを理解する。
【００４５】
上記のアルキルラジカルに関して記載された置換基と同じく、アリールおよびヘテロアリール基に関する典型的な置換基（それらの二価誘導体と同様）は多様であり、例えば、０から芳香族環系上の空の原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅｓ）の総数までに及ぶ数の、ハロゲン、−−ＯＲ’、−−ＮＲ’Ｒ’’、−−ＳＲ’、−ハロゲン、−−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−−ＣＯ２Ｒ’、−−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−−ＮＲ’−−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−−ＮＲ−−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−−ＮＲ−−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−−ＣＮおよび−−ＮＯ２、−−Ｒ’、−−Ｎ３、−−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキソ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールから各々独立して選択される。本開示の化合物が１つ以上のＲ’基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は独立して選択され、同様に１つ以上のＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基を含む場合、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基の各々は独立して選択される。
【００４６】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２つは、任意に式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−−（ＣＲＲ’）  ｑ−−Ｕ−−の環を形成し、ここで、ＴおよびＵは独立して、−−ＮＲ−−、−−Ｏ−−、−−ＣＲＲ’−−または単結合であり、ｑは０〜３までの整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２つは、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−−Ｂ−−の置換基で任意に置換され、ここで、ＡおよびＢは独立して、−−ＣＲＲ’−−、−−Ｏ−−、−−ＮＲ−−、−−Ｓ−−、−−Ｓ（Ｏ）−−、−−Ｓ（Ｏ）２−−、−−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−−または単結合であり、ｒは１〜４までの整数である。そのように形成された新しい環の単結合のうちの１つは、二重結合で任意に置換され得る。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基の２つは、式−−（ＣＲＲ’）  ５−−Ｘ’−−（Ｃ’’Ｒ’’’）  ｄ−−の置換基で任意に置換され、ここで、ｓおよびｄは独立して、０〜３までの整数であり、Ｘ’は−−Ｏ−−、−−ＮＲ’−−、−−Ｓ−−、−−Ｓ（Ｏ）−−、−−Ｓ（Ｏ）２−−、−−Ｓ（Ｏ）２−−、または−−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから各々独立して選択される。
【００４７】
本明細書で使用されるように、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）および珪素（Ｓｉ）を含むものである。
【００４８】
本明細書で使用されるように、「アミノアルキル」は、アルキレンリンカーに共有結合されたアミノ基を指す。アミノ基は−−ＮＲ’Ｒ’’であり、Ｒ’およびＲ’’は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールから典型的に選択される。
【００４９】
「置換基」は、本明細書で使用されるように、以下の部分から選択された基を意味する：
【００５０】
（Ａ）−−ＯＨ、−−ＮＨ２、−−ＳＨ、−−ＣＮ、−−ＣＦ３、−−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、および
【００５１】
（Ｂ）以下のものから選択された少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール：
【００５２】
（ｉ）オキソ、−−ＯＨ、−−ＮＨ２、−−ＳＨ、−−ＣＮ、−−ＣＦ３、−−ＮＯ２、ハロゲン、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、および
【００５３】
（ｉｉ）以下のものから選択された少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール：
【００５４】
（ａ）オキソ、−−ＯＨ、−−ＮＨ２、−−ＳＨ、−−ＣＮ、−−ＣＦ３、−−ＮＯ２、ハロゲン、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、および
【００５５】
（ｂ）オキソ、−−ＯＨ、−−ＮＨ２、−−ＳＨ、−−ＣＮ、−−ＣＦ３、−−ＮＯ２、ハロゲン、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されていないアリール、および置換されていないヘテロアリールから選択された、少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール。
【００５６】
「サイズが制限された置換基（“ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ”又は“ｓｉｚｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ”）」は、本明細書で使用されるように、「置換基」に関して上述された全ての置換基から選択された基を意味し、ここで、置換または非置換のアルキルは各々置換または非置換のＣ１−Ｃ２０アルキルであり、置換または非置換のヘテロアルキルは各々置換または非置換の２〜２０員環ヘテロアルキルであり、置換または非置換のシクロアルキルは置換または非置換のＣ４−Ｃ８シクロアルキルであり、置換または非置換のヘテロシクロアルキルは各々置換または非置換の４〜８員環ヘテロシクロアルキルである。
【００５７】
「低級置換基（“ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ”又は“ｌｏｗｅｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ”）」は、本明細書で使用されるように、「置換基」に関して上述された全ての置換基から選択された基を意味し、ここで、置換または非置換のアルキルは各々置換または非置換のＣ１−Ｃ８アルキルであり、置換または非置換のヘテロアルキルは各々置換または非置換の２〜８員環ヘテロアルキルであり、置換または非置換のシクロアルキルは置換または非置換のＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり、置換または非置換のヘテロシクロアルキルは各々置換または非置換の５〜７員環ヘテロシクロアルキルである。
【００５８】
本開示の化合物は、塩として存在し得る。本開示はこのような塩類を含む。適用可能な塩形態の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩）、またはラセミ混合物、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸のようなアミノ酸を有する塩類を含むそれらの混合物を含む。これらの塩は、当業者に知られている方法によって調製され得る。また、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩のような塩基付加塩、またはそれらと同様の塩が含まれる。本開示の化合物が比較的に塩基性の官能基を含む場合、水なしで（ｎｅａｔ）、または適切な不活性溶媒において、前記化合物の中性の形態を十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩が得られる。許容可能な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、同様に、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、ベンゾイン（ｂｅｎｚｏｉｃ）、コハク酸、コルク酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸由来の塩も含む。また、アルギニン酸（ａｒｇｉｎａｔｅ）などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）などのような有機酸の塩が含まれる。本開示の特定の具体的な化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性および酸性の両方の官能基を含む。
【００５９】
化合物の中性の形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を分離することにより再生成されることができる。化合物の原型は、極性溶媒における溶解度のような一定の物理的性質において、様々な塩形態と相違する。
【００６０】
本開示の特定の化合物は、不溶媒和形態に存在し、同様に溶媒和形態にも存在することができ、水和した形態を含む。一般的に、溶媒和形態は、不溶媒和形態と等価であり、本開示の範囲内に含まれる。本開示の特定の化合物は、多数の結晶または非結晶の形態で存在できる。一般的に、全ての物理的形態は、本開示によって熟慮された用途に関しては等価であり、本開示の範囲内にあるように意図される。
【００６１】
本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学またはキラル中心）または二重結合；絶対立体化学の観点から、アミノ酸に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として、あるいは（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義できるエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性形態を持ち、個々の異性体は本開示の範囲内に含まれる。本開示の化合物は、当該技術分野において、あまりに不安定なために合成及び／又は分離できないと知られているものを含まない。本開示は、ラセミの光学的に純粋な形態における化合物を含むものである。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントン（ｃｈｉｒａｌ  ｓｙｎｔｈｏｎ）またはキラル試薬を使用して調製され、または従来の技術を使用して分解される。本明細書記載の化合物がオレフィン結合または幾何学的に非対称の（ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）他の中心を含む場合、別段の定めがない限り、化合物がＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むように意図される。
【００６２】
「互変異性体」という用語は、本明細書に使用されるように、平衡状態で存在し、１つの異性体の形態から別の形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
【００６３】
互変異性体の形態に本開示の特定の化合物が存在することは、当業者には明白であり、化合物の互変異性体の形態全ては、本開示の範囲内にある。
【００６４】
別段の定めがない限り、本明細書に表された構造はまた、構造の全ての立体化学形態；すなわち、各々の不斉中心に関するＲおよびＳの配置を含むものである。それ故、単一の立体化学異性体も化合物のエナンチオマーの混合物およびジアステレオマーの混合物と同様に、本開示の範囲内にある。
【００６５】
別段の定めがない限り、本明細書に表された構造も、１つ以上の同位体的に濃縮された（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）原子が存在する状態においてのみ異なる化合物を含むものである。
例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−−または１４Ｃ−濃縮された炭素による置換を除く構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
【００６６】
本開示の化合物はまた、前記化合物を構成する１つ以上の原子にて原子の同位体の天然に存在しない（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）比率を含む。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体により放射標識される。本開示の化合物の同位体の変化はすべて、放射性でもそうでなくとも、本開示の範囲内に含まれる。
【００６７】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書記載の化合物に見出される特定の置換部分に依存する、比較的無毒な酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むものである。本開示の化合物が比較的に酸性の官能基を含む場合、水なしで、または適切な不活性溶媒において、前記化合物の中性の形態を十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩が得られる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩のような塩基付加塩、または同様の塩を含む。本開示の化合物が比較的に塩基性の官能基を含む場合、水なしで、または適切な不活性溶媒において、前記化合物の中性の形態を十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩が得られる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来するもの、同様に、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、ベンゾイン、コハク酸、コルク酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸由来の塩も含む。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９７７，  ６６，  １−１９を参照）。本開示の特定の具体的な化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性および酸性の両方の官能基を含む。
【００６８】
塩形態に加えて、本開示はプロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載のプロドラッグは、本開示の化合物を提供するために生理学的条件下で化学変化を容易に受ける化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボの環境において化学的又は生化学的な方法によって本開示の化合物へ変換される。例えば、適切な酵素又は化学試薬を有する経皮用パッチ式リザーバー（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｐａｔｃｈ  ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）に入れられると、プロドラッグはゆっくりと本開示の化合物へ変換される。
【００６９】
「ａ」、「ａｎ」、または「ａ（ｎ）」という用語は、本明細書中の１つの群の置換基に関して使用された場合、少なくとも１つを意味する。例えば、化合物が「１つの」アルキルまたはアリールで置換されると、化合物は、少なくとも１つのアルキル及び／又は少なくとも１つのアリールで任意に置換される。さらに、部分がＲ置換基で置換されると、基は「Ｒ−置換」と称される。部分がＲ置換である場合、部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各々のＲ置換基は任意に異なる。
【００７０】
本開示の化合物の説明は、当業者に知られている化学結合の原理によって限定される。従って、基が１つ以上の多くの置換基によって置換される場合、前記置換は、化学結合の原理に合致するように、本質的に不安定ではなく、及び／又は水性、中性、および様々な既知の生理学的な条件などの周囲条件の下で不安定であると当業者に知られている化合物を与えるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者によって知られている化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残部に付けられ、それにより本質的に不安定な化合物を避ける。
【００７１】
特定の疾病に関して「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾病の予防を含む。
【００７２】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。幾つかの状況では、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいという理由から、しばしば有用である。プロドラッグは例えば、経口投与により生物利用が可能となる一方で、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物を超えて医薬組成物における溶解度を改善し、嗜好性の増加を実証するか、またはより容易に処方できる。
【００７３】
本明細書で使用されるように、「アポゴシポール」という用語は、限定されないが、Ｌ−アポゴシポール、Ｄ−アポゴシポール、ラセミ体のアポゴシポール、Ｓ−アポゴシポール、Ｒ−アポゴシポール、（−）アポゴシポールおよび（＋）アポゴシポールを含む広い用語であり、（＋）アポゴシポールを実質的に含まない（−）アポゴシポールを含む。
【００７４】
本開示を通じて、特定の化合物が名前（例えばアポゴシポール、アポゴシポロン）によって言及される場合、本開示の範囲は、命名された化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、代謝産物、またはプロドラッグを含むことが理解される。
【００７５】
キラル中心を有する本開示の化合物が、光学活性の形態およびラセミ体の形態に存在し、その中で分離されることは、当業者によって認識される。いくつかの化合物は多形性を示し得る。本開示は、本明細書に記載の有用な特性を所有する本開示の化合物の任意のラセミ体、光学活性、多形性、立体異性の形態、またはその混合物を含むことが理解されるべきである。また、命名された化合物がキラル中心を含む場合、本開示の範囲はまた、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を含む組成物を含み、同様に各々のエナンチオマーを個々に含み、他のエナンチオマーを実質的に含まない組成物を含む。したがって、例えば、Ｓエナンチオマーを含んでＲエナンチオマーを実質的に含まない組成物、またはＲエナンチオマーを含んでＳエナンチオマーを実質的に含まない組成物が、本明細書で熟慮される。
【００７６】
「実質的に含まない」とは、組成物が１０％未満、８％未満、５％未満、３％未満、または１％未満の、より少ないエナンチオマーを含むことを意味する。命名された化合物が１以上のキラル中心を含む場合、本開示の範囲はまた、様々なジアステレオマーの混合物を含む組成物を含み、同様に各々のジアステレオマーを含み、他のジアステレオマーを実質的に含まない組成物を含む。したがって、例えば、市販のアポゴシポールは２つの別個のエナンチオマーを含むラセミ混合物である。本開示を通じての「アポゴシポール」の言及（ｒｅｃｉｔａｔｉｏｎ）は、アポゴシポールのラセミ混合物を含む組成物、（−）エナンチオマーを実質的に含まない（＋）エナンチオマーを含む組成物、および（＋）エナンチオマーを実質的に含まない（−）エナンチオマーを含む組成物を含む。
【００７７】
光学活性な形態を調製する方法（例えば、再結晶技術によるラセミ体の形態の分解によるもの、光学活性な出発物質からの合成によるもの、キラルの合成によるもの、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離によるもの）、および本明細書に記載の標準試験を使用するか、または当該技術分野において周知の他の相似検定を使用して抗癌活性を測定する方法が、当該技術分野においてよく知られている。
【００７８】
「医薬組成物」という用語は、化合物と、希釈剤または担体のような他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は生体への化合物投与を促進する。化合物投与のあらゆる技術は、当該技術分野に存在し、経口投与、注入投与、エアロゾル投与、非経口投与および局所投与を含むが、これらに限定されない。医薬組成物はまた、化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸または有機酸とを反応させることにより得られる。
【００７９】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、投与される生体に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物活性および生物特性を抑制しない、化合物の製剤を指す。医薬組成物は、本開示の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸とを反応させることにより得られる。製薬の塩はまた、本開示の化合物と、アンモニウム塩などの塩、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基の塩、及びアルギニン、リジンなどのアミノ酸を備えたそれらの塩などを形成する塩基とを反応させることにより得られる。
【００８０】
本明細書で使用されるように「炎症」は、物理的傷害、感染または局所的な免疫反応によって始められる流体、血漿タンパク質および白血球の局所的な蓄積に関する一般名称である。炎症の多くの形態は、異なる疾患に関係している。「炎症に関連する」疾患は、例えば、狼瘡、乾癬、関節リウマチおよび炎症性大腸疾患を含む。他の炎症関連疾患は、本明細書にて議論される。
【００８１】
本明細書で使用されるように、「抗炎症剤」という用語は、炎症の処置において使用される任意の抗炎症性化合物を指す。
【００８２】
「処置」は、本明細書に使用されるように、疾患の予防、改善または治療に関する本開示の化合物の治療上の投与に関係する。
【００８３】
本明細書で使用されるように、「医薬品または薬物」という用語は、患者に適切に投与された場合に所望の治療効果を誘発することができる化学化合物または組成物を指す。
【００８４】
本明細書で使用されるように、「実質的に純粋な」は、対象の種が優勢な種であり（すなわち、モルベースで、組成物における他の個々の種より豊富である）、実質的に精製されたフラクションが、対象の種がすべての高分子の種の少なくとも約５０パーセント（モルベースで）を含む組成物であることを意味する。一般に、実質的に純粋な組成物は、組成物中のすべての高分子の種の約８０パーセント以上、例えば約８５％、９０％、９５％、９９％以上を含む。対象の種はまた、本質的に同質になるまで（ｔｏ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）精製され（汚染物質種は従来の検知方法によって組成物内で検知することができない）、組成物は、根本的に単一の種から成る。
【００８５】
従って、１つの態様において、本開示は式Ｉの化合物：
【００８６】
【化２】
2013507380.tif 000004
【００８７】
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、或いは溶媒和物を提供し、式中、
【００８８】
Ｒ１は独立して、水素、ハロゲン、アミノ、窒素、シアノ、ヒドロキシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ６、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６であり、ここで、ｊは０から１２までの整数であり；ｍは０から２までの整数であり；
【００８９】
Ｒ２は独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり；
【００９０】
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが付けられるＮ原子と一緒に、置換または非置換の複素環、或いは置換または非置換のヘテロアリールを形成し；
【００９１】
Ｒ５は独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり；
【００９２】
Ｒ６は独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり；
【００９３】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、アミノ、窒素、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１１または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１から選択された１〜３の基で任意に独立して置換され、ここで、ｊは０から１２までの整数であり；ｍは０から２までの整数であり；
【００９４】
Ｒ７は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
【００９５】
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、それらが付けられているＮ原子と一緒に、複素環またはヘテロアリールを形成し；
【００９６】
Ｒ１０は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；および
【００９７】
Ｒ１１は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；及び
【００９８】
Ｒ１はイソプロピルではない。
【００９９】
別の態様において、本開示は、式Ｉの化合物を提供し、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり；および、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、或いは置換または非置換のアリールアルキルである。
【０１００】
別の態様において、本開示は、式Ｉの化合物を提供し、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり；ｊは０であり；Ｒ３は水素であり；および、Ｒ４は、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ３、または−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０１】
別の態様において、本開示は、式Ｉの化合物を提供し、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり；ｊは０であり；Ｒ３は水素であり；および、Ｒ４は以下の式である。
【０１０２】
【化３】
2013507380.tif 000005
【０１０３】
別の態様において、本開示は、式Ｉの化合物を提供し、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２であり；および、Ｒ２は置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリールアルキルである。
【０１０４】
別の態様において、本開示は、式Ｉの化合物を提供し、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２であり；ｊは０であり；および、Ｒ２はＣＨ２Ｃ６Ｈ５である。
【０１０５】
別の態様において、本開示は式Ｉの化合物を提供し、Ｒ１は置換または非置換のアルキルまたは置換または非置換のシクロアルキルである。
【０１０６】
別の態様において、本開示は、式Ｉの化合物を提供し、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１０７】
別の態様において、本開示は、式Ｉの化合物を提供し、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１０８】
別の態様において、本開示は、式Ｉの化合物を提供し、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ５Ｈ９）または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ１１）であり、ここでｑは０から６までの整数である。
【０１０９】
別の態様において、本開示は式Ｉの化合物を提供し、Ｒ１は置換または非置換のアリールアルキルである。
【０１１０】
別の態様において、本開示は、式Ｉの化合物を提供し、Ｒ１は置換または非置換のアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１１１】
別の態様において、本開示は、式Ｉの化合物を提供し、Ｒ１は置換または非置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６Ｈ５）である。
【０１１２】
別の態様において、本開示は式Ｉの化合物を提供し、Ｒ１は以下の式である。
【０１１３】
【化４】
2013507380.tif 000006
【０１１４】
別の態様において、本開示は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする被験体に投与することにより、疾患または障害を処置する方法を提供し、それによって疾患または障害を処置する。
【０１１５】
別の態様において、本開示は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする被験体に投与することにより、疾患または障害を処置する方法を提供し、ここで、疾患または障害は癌である。
【０１１６】
別の態様において、本開示は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする被験体に投与することにより、疾患または障害を処置する方法を提供し、ここで、疾患または障害は癌であり、癌は肺癌、乳癌、前立腺癌、またはリンパ腫である。
【０１１７】
別の態様において、本開示は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする被験体に投与することにより、疾患または障害を処置する方法を提供し、ここで、処置は、少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質の活性の阻害を含む。
【０１１８】
別の態様において、本開示は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を抗癌剤と組み合わせて、それを必要とする被験体に投与することにより、疾患または障害を処置する方法を提供する。
【０１１９】
別の態様において、本開示は、被験体に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することにより、少なくとも１つの高いＢＣＬ−２ファミリータンパク質発現レベルを有する被験体における癌または自己免疫性疾患を処置する方法を提供し、それにより癌または自己免疫性疾患を処置する。
【０１２０】
別の態様において、本開示は、被験体に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与し、被験体がこの化合物を利用する治療に反応するかどうか測定することにより、および被験体における少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを測定し、正常な対照サンプルと比較することにより、少なくとも１つの高いＢＣＬ−２ファミリータンパク質発現レベルを有する被験体における癌または自己免疫性疾患を処置する方法を提供し、ここで、高められたレベルは、治療への被験体の反応を示す。
【０１２１】
別の態様において、本開示は、被験体に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与し、被験体がこの化合物を利用する治療に反応するかどうか測定することにより、および被験体における少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを測定し、正常な対照サンプルと比較することにより、少なくとも１つの高いＢＣＬ−２ファミリータンパク質発現レベルを有する被験体における癌または自己免疫性疾患を処置する方法を提供し、ここで、高められたレベルは、治療への被験体の反応を示し、測定は被験体からのサンプルに基づいて行なわれる。
【０１２２】
別の態様において、本開示は、被験体における少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを測定し、正常な対照サンプルと比較することにより、被験体が式Ｉの化合物を利用する治療に反応するかどうか測定する方法を提供し、ここで高められたレベルは、治療への被験体の反応を示す。
【０１２３】
別の態様において、本開示は、被験体における少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを測定し、正常な対照サンプルと比較することにより、被験体が式Ｉの化合物を利用する治療に反応するかどうか測定する方法を提供し、ここで、高められたレベルは、治療への被験体の反応を示し、測定は被験体からのサンプルに基づいて行なわれる。
【０１２４】
別の態様において、本開示は、被験体における少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを測定し、正常な対照サンプルと比較することにより、被験体が式Ｉの化合物を利用する治療に反応するかどうか測定する方法を提供し、ここで、高められたレベルは、治療への被験体の反応を示し、測定は被験体からのサンプルに基づいて行なわれ、サンプルは体液または腫瘍サンプルである。
【０１２５】
別の態様において、本開示は、被験体における少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを測定し、正常な対照サンプルと比較することにより、被験体が式Ｉの化合物を利用する治療に反応するかどうか測定する方法を提供し、ここで、高められたレベルは、治療への被験体の反応を示し、ＢＣＬ−２ファミリーポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、ＢＣＬ−Ｗ、ＭＣＬ−１、またはＢＣＬ−Ａ１である。
【０１２６】
別の態様において、本開示は、有効な量の式Ｉの化合物を細胞に投与することにより、対照細胞におけるものよりも高い、少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質メンバーのレベルを有する細胞中に、アポトーシスを誘発する方法を提供し、それによってＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを低下させ、細胞中にアポトーシスを引き起こす。
【０１２７】
別の態様において、本開示は、有効な量の式Ｉの化合物を細胞に投与することにより、対照細胞におけるものよりも高い、少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質メンバーのレベルを有する細胞中に、アポトーシスを誘発する方法を提供し、それによってＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを低下させ、細胞中にアポトーシスを引き起こし、ここで、細胞は癌細胞である。
【０１２８】
別の態様において、本開示は、有効な量の式Ｉの化合物を細胞に投与することにより、対照細胞におけるものよりも高い、少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質メンバーのレベルを有する細胞中に、アポトーシスを誘発する方法を提供し、それによってＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを低下させ、細胞中にアポトーシスを引き起こし、ここで、細胞は癌細胞であり、癌は肺癌、乳癌、前立腺癌、またはリンパ腫である。
【０１２９】
別の態様において、本開示は、有効な量の式Ｉの化合物を細胞に投与することにより、対照細胞におけるものよりも高い、少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質メンバーのレベルを有する細胞中に、アポトーシスを誘発する方法を提供し、それによってＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを低下させ、細胞中にアポトーシスを引き起こし、ここで、細胞は免疫系の細胞である。
【０１３０】
別の態様において、本開示は、化合物での処置の前、およびその間に被験体の細胞中のＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを比較することによって、被験体への式Ｉの化合物の投与を含む治療レジメンの有効性を測定する方法を提供し、ここで、ＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルの低下は、化合物を利用する治療の有効性を示す。
【０１３１】
別の態様において、本開示は、化合物での処置の前、およびその間に被験体の細胞中のＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを比較することによって、被験体への式Ｉの化合物の投与を含む治療レジメンの有効性を測定する方法を提供し、ここで、ＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルの低下は、化合物を利用する治療の有効性を示し、被験体は癌を有する。
【０１３２】
別の態様において、本開示は、化合物での処置の前、およびその間に被験体の細胞中のＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを比較することによって、被験体への式Ｉの化合物の投与を含む治療レジメンの有効性を測定する方法を提供し、ここで、ＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルの低下は、化合物を利用する治療の有効性を示し、被験体は癌を有し、癌は肺癌、乳癌、前立腺癌、またはリンパ腫である。
【０１３３】
別の態様において、本開示は、化合物での処置の前、およびその間に被験体の細胞中のＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを比較することによって、被験体への式Ｉの化合物の投与を含む治療レジメンの有効性を測定する方法を提供し、ここで、ＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルの低下は、化合物を利用する治療の有効性を示し、被験体は癌を有し、癌は、限定されないが、消化管癌（ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ／ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む）、腎臓癌、肺癌、筋肉癌（ｍｕｓｃｌｅ  ｃａｎｃｅｒ）、骨癌、膀胱癌または脳癌を含む。
【０１３４】
別の態様において、本開示は、化合物での処置の前、およびその間に被験体の細胞中のＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを比較することによって、被験体への式Ｉの化合物の投与を含む治療レジメンの有効性を測定する方法を提供し、ここで、ＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルの低下は、化合物を利用する治療の有効性を示し、被験体は自己免疫障害を有する。
【０１３５】
別の態様において、本開示は、薬学的に有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物を、処置を必要とする被験体に投与することによって、被験体の炎症を処置する方法を提供し、それにより炎症を低減させ、ここで、Ｒ１は上述の通りである。
【０１３６】
別の態様において、本開示は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする被験体に投与することにより、疾患または障害を処置する方法を提供し、ここで、疾患または障害は、紅班性狼瘡（ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｍａｔｏｓｕｓ）、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡性腎炎、関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、ＩＴＰ、ＴＴＰ、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、クローン病、自己免疫性溶血性貧血、インスリン依存型糖尿病、糸球体腎炎、リウマチ熱、骨関節炎、痛風性関節炎、皮膚炎、気管支炎、鼻炎、喘息、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎｓ’  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、髄膜炎、副腎白質萎縮症、ＣＮＳ血管炎、ミトコンドリアミオパシー、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、または腫瘍である。
【０１３７】
別の態様において、本開示は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする被験体に投与することにより、疾患または障害を処置する方法を提供し、ここで、疾患または障害は、ＭＥＬＡＳ症候群、ＭＥＲＦ症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳症、レット症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、非ケトーシス型高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸性アミノ酸尿、亜硫酸酸化酵素欠乏症または複合系統病（Ｂ１２欠乏）のようなミトコンドリアミオパシーである。
【０１３８】
別の態様において、本開示は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする被験体に投与し、さらに選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）を投与することにより疾患または障害を処置する方法を提供する。
【０１３９】
別の態様において、本開示は、薬学的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする被験体に投与し、さらに選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＩ）を投与することにより、被験体の炎症を処置する方法を提供する。
【０１４０】
別の態様において、本開示は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする被験体に投与することにより、被験体の炎症を処置する方法を提供し、ここで、炎症は疾病に関連し、疾病は、紅班性狼瘡、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡性腎炎、関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、ＩＴＰ、ＴＴＰ、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、クローン病、自己免疫性溶血性貧血、インスリン依存型糖尿病、糸球体腎炎、リウマチ熱、骨関節炎、痛風性関節炎、皮膚炎、気管支炎、鼻炎、喘息、シェーグレン症候群、髄膜炎、副腎白質萎縮症、ＣＮＳ血管炎、ミトコンドリアミオパシー、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、または腫瘍である。
【０１４１】
別の態様において、本開示は、薬学的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする被験体に投与することにより、被験体の炎症を処置する方法を提供し、ここで、炎症は疾病に関連した炎症であり、疾病は、ＭＥＬＡＳ症候群、ＭＥＲＦ症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳症、レット症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、非ケトーシス型高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸性アミノ酸尿、亜硫酸酸化酵素欠乏症または複合系統病（Ｂ１２欠乏）のようなミトコンドリアミオパシーである。
【０１４２】
炎症障害は、アポトーシス性レギュレーターの活性に関する。したがって、ＢＣＬ−２タンパク質のようなアポトーシス性レギュレーターの活性を調節する化合物を同定することが望ましい。前記化合物は本明細書に記載されている。幾つかの実施形態において、これらの化合物の結合は、アポトーシス促進性のＢＣＬ−２ファミリーメンバーと抗アポトーシス性ＢＣＬ−２ファミリーメンバーの相互作用を防ぎ、それによって抗アポトーシス性ＢＣＬ−２ファミリーメンバーの生物活性を低下する。その結果、化合物は抗アポトーシス性ＢＣＬ−２タンパク質活性を含む炎症性障害を処置するか、または防ぐために使用される。様々な実施形態において、対象の化合物は、式Ｉを有するアポゴシポロンの様々な誘導体を含む。これらの化合物は、患者が前記疾病を進行する可能性を減少させるために、炎症（例えば紅斑性狼瘡）に関連した疾病の進行に対して高い感受性を有する患者に投与される。
【０１４３】
本開示はまた、式Ｉを有するアポゴシポロンのプロドラッグを提供する。例えば、Ｒ１が式Ｉにおいて酢酸部分（−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）である場合、これらの化合物はアポゴシポロン誘導体の経口投与のため、プロドラッグとして使用される。別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉの化合物を含み、該化合物は、約８５％、９０％、９５％および９９％以上のように、実質的に純粋である。例えば、式Ｉの化合物は本質的に同質になるまで（ｔｏ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）精製される。
【０１４４】
アポゴシポロンはゴシポールより効果的であり、それほど有毒でない。ゴシポール中のアルデヒドは、この化合物を反応的にし、したがって、劇薬の利用可能な濃度を効果的に低下させ、毒性を引き起こす。アポゴシポロン、問題のあるアルデヒドのないゴシポールアナログは、抗アポトーシス性ＢＣＬ−２−ファミリータンパク質に対する活性を保持する。毎日の投薬の研究は、マウスがアポゴシポロンの投与量を許容することを示す。更に、アポゴシポロンは、毒物学および効果に関して親化合物ゴシポールより優れている。癌の処置のためのアポゴシポールの使用は、２００５年６月２５日出願のＰＣＴ公報ＷＯ２００５／００９４３４に記載され、その全体における引用によって本明細書に組み入れられる。２つの反応的なアルデヒド基のため、ゴシポールに毒性問題があることから、式Ｉの化合物は、これらのアルデヒドを欠くが、インビトロおよび細胞中で抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質に対する活性を保持するように設計された。
【０１４５】
Ｂｃｌ−２におけるＢＨ３結合溝（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｇｒｏｏｖｅ）へのアポゴシポールの分子ドッキングの研究は、アポゴシポールが、１および１’ヒドロキシル基を通じて、それぞれＢＣＬ−ＸＬにおける残基Ａｒｇ１４３およびＴｙｒ１０５との２つの水素結合を形成することを示す。アポゴシポールはまた、右のナフタレン環上の６’ヒドロキシル基を通して、Ｂｃｌ−２におけるＴｒｐ１４１とＴｙｒ１９９との水素結合を形成する。左のナフタレン環上のイソプロピル基は、Ｂｃｌ−２における第１疎水性ポケット（Ｐ１）に挿入し、その一方で右のナフタレン環上のイソプロピル基は、疎水性ポケット（Ｐ２）へ挿入する。予測された結合モデルの分析は、アポゴシポールの全体的なコア構造がＢｃｌ−２のＢＨ３結合溝にかなりよく適合する一方で、２つのイソプロピル基は疎水性ポケットＰ１およびＰ２を、一見したところ完全には占領しないことを示す。
【０１４６】
本開示の化合物を合成するために使用される一般的な合成スキームは、以下に提供される。
【０１４７】
【化５】
2013507380.tif 000007
【０１４８】
特に、式Ｉの化合物の５，５’のアミド置換されたアポゴシポロン誘導体の合成は以下に概説される。
【０１４９】
【化６】
2013507380.tif 000008
【０１５０】
上述の通り、ゴシポール１は、かん流状態（ｒｅｆｌｕｘ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下の水性のＮａＯＨで処理され、溶液はＨ２ＳＯ４で酸性化され、化合物２を供給する。化合物２のメチル化は、ＤＭＳおよびＫ２ＣＯ３での処理で生じ、化合物４を提供する。ＴｉＣｌ４およびジクロロメチルメチルエーテルでの化合物４の処理は、イソプロピル基の損失および同時のビスホルミル化（ｂｉｓｆｏｒｍｙｌａｔｉｏｎ）をもたらし、それは水性のＨＣｌでの酸性化によりアルデヒド化合物５を提供する。化合物５は、アセトニトリル中のＮａＣｌＯ２、Ｈ２Ｏ２、ＫＨ２ＰＯ４で酸化し、水性のＨＣｌで酸性化して対応する酸性化合物６を提供する。室温でのＥＤＣｌ、ＮＨ２Ｒ、ＨＯＢＴによる化合物６の処理は、アミド化合物７をもたらす。化合物７の脱メチル基はジクロロメタン中のＢＢｒ３での処理で生じ、水性のＨＣｌでの溶液の酸性化は、アミド化合物８を提供する。最終的に、Ｈ２ＳＯ４中におけるＦｅＣｌ３での化合物８の酸化は、所望のアポゴシポロン誘導体９を提供する。
【０１５１】
式Ｉの５，５’のアルキル置換されたアポゴシポロン誘導体の合成は以下に概説される。
【０１５２】
【化７】
2013507380.tif 000009
【０１５３】
化合物５を、異なるグリニャールまたはリチウム試薬で処理して第二アルコール９を産出し、第二アルコール９は酸化され、クロロクロム酸ピリジニウムによりフェノン１０を与えた。トリエチルシランは、フェノン１０をアルキル化合物１１に変え、続いてその後三臭化ホウ素を使用して脱メチル化を行い、化合物１２を得た。
【０１５４】
５，５’の位置に水素原子またはカルボン酸のみを有する化合物１３および１４は、５，５’の位置での置換が生物活性の増強に重要かどうか調べるために合成された。化合物１３は、濃硫酸で化合物４を処理することによって合成され、イソプロピル基を失った。その後、結果として生じる生成物および化合物６は、三臭化ホウ素で個々に処理され、化合物１３および１４をそれぞれ得た。
【０１５５】
【化８】
2013507380.tif 000010
【０１５６】
式Ｉの５，５’のケトン置換されたアポゴシポロン誘導体の合成は以下に概説される。
【０１５７】
【化９】
2013507380.tif 000011
【０１５８】
上述の通り、ケトン化合物１１の脱メチル基はジクロロメタン中のＢＢｒ３での処理の際に生じ、水性のＨＣｌでの溶液の酸性化により、化合物１５を得る。Ｈ２ＳＯ４中のＦｅＣｌ３での化合物１５の酸化により、所望のアポゴシポロン誘導体１６を得る。
【０１５９】
式Ｉの合成された化合物は、Ｂｃｌ−ＸＬに対する一次元の１Ｈ核磁気共鳴スペクトル測定法（１Ｄ−１Ｈ  ＮＭＲ）結合アッセイによってスクリーニングされる。その後、１Ｄ−１Ｈ  ＮＭＲ結合アッセイにおける活性化合物が選択され、等温の滴定熱量測定アッセイ（ＩＴＣ）、細胞生存性アッセイおよび競合的な蛍光偏光法アッセイ（ＦＰＡ）において評価された。式Ｉの化合物の群は、これらのアッセイにおけるＢＣＬ−ＸＬに関する高い結合親和性を表示する。最も有力な化合物は、ＢＣＬ−ＸＬの一次元の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける活性部位メチル基において著しい化学シフト変化を誘発し（−０．３８と０．４２ｐｐｍの間の領域）、またアポゴシポールより有効であるＥＰ置換アッセイにおいて、ＩＣ５０値を有する。ＮＭＲ結合データおよびＦＰアッセイの結果を確認するため、ＩＴＣアッセイを使用してＢＣＬ−ＸＬに対する式Ｉの化合物の結合親和性を試験した。ＮＭＲ結合およびＦＰＡのデータに一致して、式Ｉの化合物は、同じアッセイにおいてアポゴシポール（Ｋｄ＝１．７μＭ）より有力なＫｄ値で、ＢＣＬ−ＸＬに対する有力な結合親和性を示す。ＮＭＲ結合、ＦＰＡおよびＩＴＣデータと一致して、式Ｉの化合物は、高レベルのＢＣＬ−ＸＬを発現する、ＰＣ３ＭＬ細胞中の細胞増殖を阻害する際に強い効果を示す。
【０１６０】
Ｂｃｌ−２およびＭｃｌ−１は、細胞アポトーシスにおいて重大な役割を果たし、Ｂｆｌ−１は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の中で大きなＢ細胞リンパ腫において重要な抗アポトーシス性の要因であると示された。それ故、式Ｉの選択されたＢｃｌ−ＸＬ活性化合物の結着性および特異性は、ＦＰアッセイを使用して、Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１およびＢｆｌ−１に対して評価される。式Ｉの化合物は、Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１およびＢｆｌ−１に関して強い結合親和性を示し、低いＩＣ５０値でＢｃｌ−２、Ｍｃｌ−１およびＢｆｌ−１を阻害し、同様のＦＰアッセイにおいてアポゴシポールよりも有力である。式Ｉの化合物は、高レベルのＢｃｌ−２、Ｍｃｌ−１およびＢｆｌ−１をそれぞれ示すＨ４６０、Ｈ１２９９およびＢＰ３細胞株に対してさらに評価される。ＦＰＡのデータと一致して、低いＩＣ５０値でＨ４６０細胞およびＢＰ３細胞において細胞増殖を阻害する際に有意な効果を示し、式Ｉの化合物は、アポゴシポールより有力である。式Ｉの化合物の分子ドッキングの研究は、５，５’の位置にある２−フェニルプロピル基が、Ｂｃｌ−２における疎水性ポケット（Ｐ１およびＰ２）により深く挿入し、故にアポゴシポールのイソプロピル基と比較して、これらの領域をより有効に占領することを実証した。加えて、右のナフタレン環上のカルボニル基はまた、残基Ｔｙｒ１９９との更なる水素結合を形成した。式Ｉの他の化合物はまた、Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１およびＢｆｌ−１に対する強い全活性抑制特性（ｐａｎ−ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を示す。
【０１６１】
式Ｉの合成された化合物の構造活性相関（ＳＡＲ）の分析は、５，５’の位置にある置換が、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質に対するより強い結合親和性の達成に関して重要であることを明らかにする。従って、５，５’の位置にある水素原子またはカルボン酸基を有する式Ｉの化合物は、全てのアッセイにおいて弱い阻害を示すか、または阻害が無いことを示す。式Ｉの５，５’のアミド置換された化合物のＳＡＲの分析は、より長くて可撓性の疎水基が、小さく、短く、および固い疎水基よりも良い効果を示すことを表す。より長いメチルシクロヘキシル基による、小さなメチルシクロプロパン基または短いシクロペンチル基の置換は、細胞阻害効力を著しく増加させる。また、５，５’の位置にフェネチル基を有する式Ｉの化合物は、Ｈ４６０およびＰＣ３ＭＬ細胞株中で有力な細胞活性を示し、その一方でフェニル基を有する式Ｉの化合物は、比較的に弱い細胞活性を示す。モデル化予測に基づくと、これはおそらく、より長くて可撓性の基がＰ１およびＰ２ポケットにより深く挿入するためである。式Ｉの５，５’のアルキル置換された化合物のＳＡＲが調べられた。一般的に、より長い疎水基は改善された効力を示す。イソブチル基およびイソペンチル基を有する式Ｉの化合物は、アポゴシポールをイソプロピル基と比較して、改善された活性を示す。この場合もやはり（Ａｇａｉｎ）、フェネチル基を有する式Ｉの化合物は、ベンジル基を有する化合物より活性である。
【０１６２】
Ｈ４６０細胞株は、様々な群によって研究されてきた。Ｐａｎ−Ｂｃｌ−２ファミリーインヒビター、ＧＸ１５−０７０は、３．８５μＭのＩＣ５０値でＨ４６０細胞株において試験される。ＢＰ３は、Ｂｆｌ−１を過剰発現するヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞株である。Ｂｆｌ−１、Ｂｃｌ−ＸＬおよびＭｃｌ−１のｍＲＮＡ比率は、およそ１０：３：１である。表１に示されるように、ＢＰ３細胞がウエスタンブロット解析によって、高レベルのＢｆｌ−１およびＭｃｌ−１を過剰発現したことが測定された。
【０１６３】
【表１】
2013507380.tif 000012
【０１６４】
有力なＢｃｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−２アンタゴニストＡＢＴ−７３７は、ＡＢＴ７３７がＭｃｌ−１およびＢｆｌ−１に対して有効ではないため、ＢＰ３細胞株に対する細胞活性を示さなかった。
【０１６５】
高レベルのＢｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬを発現する、ヒトリンパ腫ＲＳ１１８４６細胞株のアポトーシスを誘発する式Ｉの化合物の能力が評価された。これらのアッセイに関して、アネキシンＶ−ＦＩＴＣおよびヨウ化プロピジウム（ＰＩ）二重染色法が使用され、その後フローサイトメトリー分析が使用された。式Ｉの合成された化合物は、用量依存性の方式でＲＳ１１８４６細胞株のアポトーシスを有効に誘発した。特に、式Ｉの化合物は、低いＥＣ５０値で有効であり、それはヒト癌ＰＣ３ＭＬおよびＨ４６０細胞株における以前の結果と一致している。この場合もやはり、陰性対照化合物は、ＲＳ１１８４６細胞株の弱いアポトーシスを誘発するか、または全く誘発しなかった。
【０１６６】
式Ｉの化合物は、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質が細胞保護的な表現型を欠く、Ｂａｘ／Ｂａｋダブルノックアウト（ＤＫＯ）のマウスの胚の線維芽細胞（ＭＥＦ）に対する細胞毒性を有する。いくつかの有力な全活性（ｐａｎ−ａｃｔｉｖｅ）Ｂｃｌ−２化合物は、ＦＩＴＣ−アネキシンＶ／ＰＩアッセイを使用して、１０μＭで２０−３５％を死滅させることによって、Ｂａｘ／Ｂａｋダブルノックアウトのマウスの胚の線維芽細胞（ＭＥＦ／ＤＫＯ）における細胞毒性をわずかに示し、このことは、それらの化合物がいくつかのオフターゲット効果（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ）を示したことを示唆した。しかしながら、それらの化合物は、１０μＭでのＭＥＦおよびＭＥＦ／ＤＫＯの細胞において非常によく似た細胞毒性を示したゴシポールよりも低下したオフターゲット効果を示した。それに比べて、アポゴシポールはオフターゲット効果を低下したが、式Ｉの５，５’のアミド置換された化合物と比較して、ＭＥＦ細胞のアポトーシスを誘発する、より弱い能力を示した。
【０１６７】
アポゴシポールは、ナフタレン環上に６つのヒドロキシル基を備えたポリフェノール骨格（ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌ  ｓｃａｆｆｏｌｄ）を有し、それはキノンへと酸化される。固定したアポゴシポールは、アスコルビン酸と共結晶化する（ｃｏｃｒｙｓｔａｌｉｚｉｎｇ）ことにより得られる。電子求引性基がナフタレン環上の電子密度を減少し、その後酸化速度のおよび他の副反応を減速するため、アポゴシポールはまた、ナフタレン環上のカルボニル基のような電子求引性基の導入により安定させることができる。固体化合物の化学安定性は室温で評価される。化合物の安定性は、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳの組み合わせを使用して監視された。全体的に、式Ｉの５，５’のアミド置換された化合物は、アポゴシポールと比較して、優れた化学安定性を示す。特に、化合物は室温で６０日後にわずか１０％しか分解されず、一方でアポゴシポールは、アスコルビン酸が存在しない同じ状態でほぼ８０％分解される。５，５’の位置にフェネチル基を有する化合物はまた、電子求引性基を欠くことにより、アミド化合物ほど安定していない。
【０１６８】
式Ｉの化合物の薬理学的特性を試験するために、インビトロの血漿安定性、ミクロソームの安定性および細胞膜の透過性を測定する。これらの研究から、式Ｉの化合物はアポゴシポールより優れた血漿およびミクロソームの安定性を示す。化合物は、ラット血漿における１時間のインキュベーションの後、４％および１１％しか分解しなかったが、一方でアポゴシポールは同じ条件下で４７％分解した。加えて、化合物は、ラットミクロソームの製剤における１時間のインキュベーションの後、それぞれ２４％および１０％しか分解しなかったが、一方でアポゴシポールは同じ条件下で３６％分解した。化合物はまた、アポゴシポールと比較して、同様のまたは改善された細胞膜の透過性を示した。
【０１６９】
１Ｄ  １Ｈ−ＮＭＲ結合アッセイ、ＦＰアッセイ、ＩＴＣアッセイ、細胞毒性アッセイ及び予備のインビトロのＡＤＭＥデータの組み合わせを使用して、式Ｉの化合物を、Ｂ６Ｂｃｌ−２トランスジェニックマウスを使用する更なるインビボの研究のために選択した。Ｂ６Ｂｃｌ−２トランスジェニックマウスのＢ細胞は、ヒトＢｃｌ−２を過剰発現し、マウスの脾臓中に蓄積する。年齢および性別と一致したＢｃｌ−２−トランスジェニックマウスにおいて脾臓の重さが非常に一致していて、ばらつきが対照Ｂ６Ｂｃｌ２マウス中の±２％内にあったので、脾臓の重さをインビボの活性を評価するためにエンドポイントとして使用する。化合物のインビボの活性は、７２μｍｏｌ／ｋｇで単一の腹腔の（ｉｐ）注入を行なった単一のＢｃｌ−２遺伝子導入マウスにおいて、アポゴシポールおよびゴシポールと隣り合わせでスクリーニングされた。全てのインビトロのデータに一致して、式Ｉの試験された５，５’のアミド置換された化合物は、アポゴシポールおよびゴシポールと比較して優れたインビボの活性を示す。特に、化合物は４０％以上の脾臓量の減少を誘発した。最大の脾臓縮小はこの実験モデルにおいてほんの５０％であるため、これらの化合物は、最大近くの（８５−９５％）生物活性を引き起こし、その一方でアポゴシポールおよびゴシポールは、同じ投与量で脾臓重量において４０％の最大減少を誘発しただけであった。この場合もやはり、陰性の対照化合物は、予想通り、トランスジェニックマウスモデルにおいて活性を示さなかった。全体的に、式Ｉの試験された５，５’のアルキル置換された化合物は、５，５’のアミド置換された化合物と比較して、インビボ活性が低いことを示す。
【０１７０】
式Ｉの化合物で処置されたマウスは、７２μｍｏｌ／ｋｇ（５０ｍｇ／ｋｇ）でのＧＩ毒性の、より明白な兆候を有する。化合物の毒性および効果の平衡を保つために、化合物の最大耐用量（ＭＴＤ）は、５匹のマウスの群を使用して調査された。マウスは、１００、７５、５０、２５および１２．５ｍｇ／ｋｇ（ｉｐ）の１回量で処置され、１４日の間観察され、病的状態（体重減少）および死亡率を監視した。全てのマウスは１４日後に生存し、最大重量減少は５日目に観察され、１４日後に８０−１００％の回復を示した。２５および１２．５ｍｇ／ｋｇで投薬されたマウスは体重減少を示さず、その一方で５０ｍｇ／ｋｇで投薬されたマウスは約１３％の体重減少を示した。それ故、式Ｉを有する化合物のＭＴＤは、おそらく２５ｍｇから５０ｍｇ／ｋｇの間にある。次に、４２ｍｇ／ｋｇ（６０μｍｏｌ／ｋｇ）の投与量で、６匹のマウス各々の群において式Ｉを有する化合物のインビボの活性および毒性が評価された。単一のマウス実験に一致して、これらのマウスの化合物処置は、６匹のマウスの対照群と比較して、脾臓の重さの有意な（７０％までの）減少をもたらした（Ｐ＜０．０００１）。全てのマウスは十分に処置に耐え、ＧＩ毒性の軽度の兆候のみが観察された。マウスの平均体重の損失は、この研究の間７．８％だった。
【０１７１】
式Ｉの化合物は合成され、様々なインビトロのおよびインビボのアッセイにおいて評価された。最も有力な化合物は、低いＩＣ５０値で、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１およびＢｆｌ−１に結合する。これらの化合物はまた、マイクロモル以下からナノモルの範囲のＥＣ５０値で、ＰＣ３ＭＬ、Ｈ４６０、Ｈ１２９９およびＢＰ３癌細胞株（それぞれＢｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１およびＢｆｌ−１を発現する）の細胞培養において、成長を強力に阻害した。これらの化合物はまた、用量依存性の方法においてＲＳ１１８４６ヒトリンパ腫細胞株のアポトーシスを効果的に誘発し、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質が細胞保護表現型を欠くＢａｘ／Ｂａｋダブルノックアウトマウスの胚の線維芽細胞に対する細胞毒性をほとんど示さず、このことは、これらの化合物がオフターゲット効果をほとんど有さないことを示唆する。最終的に、これらの化合物は、Ｂｃｌ−２がＢ細胞中で過剰発現されるＢｃｌ−２トランスジェニックマウスにおけるアポゴシポールと比較して、好ましい化学安定性、インビトロのＡＤＭＥ特性および優れたインビボの効果を示す。したがって、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質に対する式Ｉの化合物の腫瘍化（ｔｕｍｏｒｇｅｎｅｓｉｓ）、化学的抵抗、および有力な阻害活性における、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の重大な役割は、重要なアポトーシスに基づいた癌治療を提供する。
【０１７２】
開示された化合物と抗アポトーシス性ＢＣＬ−２タンパク質との結合は、アポトーシスを誘発し、それによって、炎症及び／又は炎症性障害を処置することができる。幾つかの実施形態では、開示された化合物は、例えばＢＣＬ−２またはＢＣＬ−ＸＬのような抗アポトーシス性ＢＣＬ−２ファミリータンパク質に結合することができる。この結合は、抗アポトーシス性ＢＣＬ−２ファミリーメンバーとアポトーシス誘発性のＢＣＬ−２ファミリーメンバーとの結合を阻害することができる。様々な実施形態において、開示された化合物の結合は、抗アポトーシス性ＢＣＬ−２タンパク質とアポトーシス誘発性ＢＣＬ−２ファミリーメンバーのＢＨ３ドメインの間の複合体の形成を低下することができる。
【０１７３】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）結合アッセイと計算上のドッキングの研究の組み合わせによって誘導され、式Ｉを有する一連の化合物は、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の有力な全活性（ｐａｎ−ａｃｔｉｖｅ）インヒビターとして合成される。最も有力な化合物のうちの１つ、８ｒは、０．７６μＭ、０．３２μＭ、０．２８μＭおよび０．７３μＭのＩＣ５０値で、それぞれＢｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１およびＢｆｌ−１に対するＢＨ３ペプチドの結合を阻害する。この化合物はまた、０．３３μＭおよび０．６６μＭのＥＣ５０値で、それぞれＨ４６０ヒト肺癌およびＢＰ３ヒトＢ細胞リンパ腫細胞株において、細胞増殖を強力に阻害する。化合物８ｒはまた、用量依存性の方法においてＲＳ１１８４６ヒトリンパ腫細胞株のアポトーシスを効果的に誘発し、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質が細胞保護表現型を欠くｂａｘ−／−ｂａｋ−／−細胞に対する細胞毒性をほとんど示さず、このことは、化合物８ｒがオフターゲット効果をほとんど有さないことを示唆する。化合物８ｒはまた、Ｂｃｌ−２が脾臓のＢ細胞において過剰発現されるトランスジェニックマウスにおけるインビボでの効果を示す。アポゴシポールに関する、その改善された化学の、血漿の、およびミクロソームの安定性と共に、化合物８ｒは癌に関するアポトーシスに基づいた治療を提供する。
【０１７４】
ゴシポロン５、酸化によって形成された化合物１の主要な代謝産物は、様々な癌細胞株上に化合物１と同様の細胞傷害効果を示し、癌の処置のために最近提案された。アポゴシポロン（６ａまたはＡｐｏＧ２）、５の誘導体は、Ｍｃｌ−１およびＢｃｌ−２タンパク質の有力なインヒビターとして同様に報告された。化合物６ａは、ＢｉｍとＢｃｌ−２の結合を妨害し、多くのヒト癌細胞株においてアポトーシスを誘発した。化合物６ａはまた、様々な腫瘍異種移植片モデルにおいて退行を誘発し、経口で投与された場合のその最大耐用量（ＭＴＤ）は２４０ｍｇ／ｋｇより多く、一方で、（−）１のＭＴＤは５０ｍｇ／ｋｇである。それ故、６ａ誘導体が、６ａと比較して同様の生物活性または改善された生物活性を示したかどうかさらに調べることが好ましい。６ａの５，５’置換は、改善された生物活性を有する化合物をもたらすことが予見された。５，５’の位置で６ａのイソプロピル基を様々なアルキル（６）、ケトン（７）およびアミド（８）基で置換する、新しい５，５’の置換された６ａ誘導体（６−８）の合成および生物学上の評価は、本明細書で提供される。
【０１７５】
従って、別の実施形態において、本開示の化合物を合成するために使用される一般的な合成スキームは、以下に提供される。
【０１７６】
【化１０】
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【０１７７】
化合物１は９０℃でＮａＯＨ溶液を用いて処理され、化合物２ａを得て、化合物２ａは炭酸カリが存在する状態で容易にメチル化され、化合物９を得た。化合物９は過ヨウ素酸を使用して、化合物１０へと酸化された。三臭化ホウ素を使用する化合物１０の後の脱メチル化により、化合物６ａを得た。化合物９のＴｉＣｌ４との反応、その後のジクロロメチルメチルエーテルとの反応は、イソプロピル基の喪失および同時のビスホルミル化をもたらし、アルデヒド化合物１１を得た。化合物１１のアルデヒド基は酸化され、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）が存在する状態で様々な市販のアミンとカップリングされ、アミド化合物１２を得た。化合物１２のその後の脱メチル化により、化合物４を得た。［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン、ニトロソジスルホン酸カリウムおよび塩化第二鉄のような様々な酸化試薬は、フェノール４をキノン８に転換するために使用され、塩化第二鉄は我々の手中にある（ｉｎ  ｏｕｒ  ｈａｎｄ）この転換に関して最も有効な酸化試薬である。
【０１７８】
５，５’のアルキル置換された６ａ誘導体の合成は以下に概説される。
【０１７９】
【化１１】
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【０１８０】
化合物１１を、異なるグリニャールまたはリチウム試薬で処理して第二アルコール１３を得て、第二アルコール１３は酸化され、クロロクロム酸ピリジニウムによりフェノン１４を得た。アルコール１３およびフェノン１４は、トリエチルシランを使用して容易に還元され、アルキル化合物１５を得た。化合物１５はその後、三臭化ホウ素を使用して脱メチル化され、化合物２を得た。塩化第二鉄を使用する化合物２の酸化により、５，５’のアルキル置換された６ａ誘導体として６を得た。Ｐｄ／Ｃがある状態でＨ２を使用するケトン３の還元によっても、化合物２を得た。化合物１４を脱メチル化し、その後塩化第二鉄を酸化することにより、５，５’のケトン置換された６ａ誘導体として化合物７を得た。
【０１８１】
合成された５，５’の置換された６ａ誘導体は、Ｂｃｌ−ＸＬに対する一次元の１Ｈ核磁気共鳴スペクトル測定法（１Ｄ  １Ｈ  ＮＭＲ）結合アッセイによって最初にスクリーニングされる。化合物（６ａ、６ｂ、６ｆ、６ｉ、６ｌ、６ｍ、７、８ａ−ｃ）の群は、Ｂｃｌ−ＸＬの一次元の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける活性部位メチル基（−０．３８〜０．４２ｐｐｍの間の領域）において化学シフト変化を誘発した。表２に示さるように、５，５’の置換された６ａ誘導体は、１Ｄ  １Ｈ−ＮＭＲ結合アッセイと細胞生存率アッセイの組み合わせを使用して評価された。
【０１８２】
【表２−１】
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【０１８３】
【表２−２】
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【０１８４】
上述された１Ｄ  １Ｈ  ＮＭＲ結合アッセイからの結果を確認するために、１５Ｎ標識化Ｂｃｌ−ＸＬタンパク質が生産され、選択された化合物が存在しない及び存在する状態で２Ｄ［１５Ｎ，１Ｈ］−ＨＳＱＣ相関スペクトルによって測定された。１Ｄ  １Ｈ  ＮＭＲ結合アッセイと一致して、１：１のリガンド／タンパク質比率で変化の性質によって質的に評価されると、化合物６ｆ、６ｉおよび８ａは、Ｂｃｌ−ＸＬへの強い結合を示した。ＮＭＲ結合データの結果を確認するため、ＦＰアッセイを使用してＢＣＬ−ＸＬに関する選択された化合物の結合親和性が評価された。表３は、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１およびＢｆｌ−１に対する選択された５，５’の置換された６ａ誘導体のクロス活性（ｃｒｏｓｓ−ａｃｔｉｖｉｔｙ）を実証する。
【０１８５】
【表３−１】
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【０１８６】
【表３−２】
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【０１８７】
ＮＭＲ結合に一致して、化合物６ｆは、ＦＰアッセイにおいて３．１μＭのＩＣ５０値で、Ｂｃｌ−ＸＬに対する有力な結合親和性を示した。化合物（６ａ、６ｂ、６ｉ、６ｌ、６ｍ、７、８ａ、８ｃ）の群は、同じアッセイにおいて０．１６から０．６３μＭまで及ぶＩＣ５０値で、６ｆより５−１９倍有力であった。化合物６ｆは、ＢＨ３ペプチドと、３．１０、３．１２および２．０５μＭのＩＣ５０値で、それぞれＢｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−２およびＭｃｌ−１との結合を阻害する。細胞アッセイにおいて、６ｆは、用量依存性の方式で、いくつかのヒト癌細胞株において細胞増殖を強力に阻害する。化合物６ｆはさらに、トランスジェニックマウスにおいてインビボでの効果を示し、ＰＰＣ−１マウス異種移植片モデルにおいて優れた単剤抗腫瘍効果を実証した。その些少な毒性と共に、化合物６ｆは、癌に対する新しいアポトーシスに基づいた治療の開発に関して有望な薬物を表わす。
【０１８８】
ＮＭＲ結合データおよびＦＰ分析の結果をさらに確認するために、等温の滴定熱量測定（ＩＴＣ）を使用してＢｃｌ−ＸＬに関して選択された化合物（６ａ、６ｂ、６ｆ、６ｉ）の結合親和性が評価された。ＮＭＲ結合およびＦＰＡのデータに一致して、化合物６ｆは、ＩＴＣによって２．５μＭのＫｄ値で、Ｂｃｌ−ＸＬに対する高い結合親和性を示し、化合物６ｉは、同じアッセイにおいて０．４５μＭのＫｄ値で、結合親和性の増加を示した。化合物６ａは、ＩＴＣによって、２．８０μＭのＫｄ値で６ｆと類似した結合親和性を示した。ＮＭＲ結合、ＦＰＡおよびＩＴＣデータと一致して、化合物６ａ、６ｄ−６ｇ、６ｉおよび６ｌ−ｍは、ＰＣ３細胞株における３日のＡＴＰ−Ｌｉｔｅアッセイにおいて細胞増殖の阻害における有力な効果を示し、それは高レベルのＢｃｌ−ＸＬを発現する。６ｉ、６ｌおよび６ｍの平均のＥＣ５０値は０．６０μＭであり、従って６ａより２．５倍有力である（ＥＣ５０＝１．５μＭ）。化合物６ｆ（ＥＣ５０＝１．１μＭ）は、同じアッセイにおいて有力な化合物６ａのように、ＰＣ３細胞増殖の阻害における同様の効果を示した。しかしながら、化合物８ａおよび８ｃはＮＭＲ結合アッセイおよびＦＰアッセイにおいてＢｃｌ−ＸＬに対する強い結合親和性を示したが、それらは、およそ７．６μＭのＥＣ５０値で、ＰＣ３細胞の成長の阻害において、相対的により弱い効果を示した。この不一致は恐らく、８ａおよび８ｃの高親水性および分子量によるものであり、低い細胞透過性においてもたらされる。それ故、選択された化合物の細胞透過性は、平行な人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）を使用して評価された。予期されるように、化合物８ａは、−７．９のより低いＬｏｇＰｅ値を有し、貧しい細胞膜の透過性を示し、一方で６ｆのＬｏｇＰｅ値は−５．６であり、優れた細胞膜の透過性を示す。６ｆと比較して、化合物６ａはまた、比較的より低い細胞膜の透過性（ＬｏｇＰｅ＝−５．９）を有する。
【０１８９】
Ｂｃｌ−ＸＬに加えて、Ｂｃｌ−２ファミリーの他のメンバーは腫瘍生存において重大な役割を果たすと知られている。それ故、ＦＰアッセイを使用して、Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１およびＢｆｌ−１に対する選択された５，５’の置換された６ａ誘導体の結合特性および特異性のさらなる評価が試みられた。化合物６ｆは、ＦＰアッセイにおいて、Ｂｃｌ−２（ＩＣ５０＝３．１２μＭ）に対する有力な親和性、Ｍｃｌ−１（ＩＣ５０＝２．０５μＭ）およびＢｆｌ−１（ＩＣ５０＝１４．０μＭ）に対する相対的なより低い親和性を示した。化合物６ｆは、高レベルのＢｃｌ−２およびＭｃｌ−１をそれぞれ発現するＨ４６０およびＨ１２９９癌細胞株に対して、さらに評価された。ＦＰＡのデータと一致して、化合物６ｆは、０．５９μＭおよび１．５μＭのＥＣ５０値で、３日のＡＴＰ−ＬｉｔｅアッセイにおけるＨ４６０およびＨ１２９９における細胞増殖の阻害において、有力な効果を示し、それは６ａと比較可能である。化合物６ｆの分子ドッキング研究は、５，５’の位置にある１−メチル−４−プロピルベンゼン基がＢｃｌ−２における疎水性ポケット（Ｐ１およびＰ２）により深く挿入したことを実証した。ドッキングモデルに基づき、化合物６ｆはまた、１’酸素および６’ヒドロキシル基をそれぞれ通じて、Ｂｃｌ−２における残基Ａｒｇ１４３およびＴｙｒ１９９によって２つの水素結合を形成する。加えて、右のナフタレン環上の７’ヒドロキシル基はまた、残基Ｔｙｒ１４１によって更なる水素結合を形成した。６ｂ、６ｉ、６ｌおよび６ｍのような他の５，５’の置換された６ａ誘導体はまた、Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１およびＢｆｌ−１に対して強い全活性（ｐａｎ−ａｃｔｉｖｅ）阻害特性を示した。最も有力な化合物６ｉは、ＦＰアッセイにおいて、０．２９、０．２４および０．６５μＭのＩＣ５０値で、それぞれＢｃｌ−２、Ｍｃｌ−１およびＢｆｌ−１に対するＢＨ３結合を置換する。これらのＦＰＡの結果に一致して、化合物６ｉは、０．１３および０．３１μＭのＩＣ５０値で、それぞれ３日のＡＴＰ−ＬｉｔｅアッセイにおけるＨ４６０およびＨ１２９９細胞株に対する、有力な細胞増殖阻害活性を示した。Ｈ４６０細胞株は、Ｂｃｌ−２アンタゴニストに対する感受性に関して、いくつかの群によって研究された。しかしながら、化合物７、８ａおよび８ｃは、ＦＰアッセイにおいてそれぞれ０．２２μＭおよび０．３８μＭの平均のＩＣ５０値で、Ｂｃｌ−２およびＭｃｌ−１に対する有力な結合親和性を示し、それらは、約５．８μＭおよび１７μＭの平均のＥＣ５０値で、それぞれＨ４６０およびＨ１２９９細胞の成長の阻害において相対的な弱い効果を示した。この不一致は、部分的に、５，５’の置換されたケトンおよびアミド６ａ誘導体の高親水性および分子量によるものであり、細胞透過性の減少をもたらす。
【０１９０】
１日のアネキシン−Ｖアポトーシスアッセイにおいて、ヒト白血病ＲＳ４；１１細胞株（高レベルのＢｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬを発現する）およびヒトリンパ腫ＢＰ３細胞株（高レベルのＢｆｌ−１およびＭｃｌ−１を発現する）のアポトーシスを誘発する、５，５’の置換された６ａ誘導体の能力が評価された。このアッセイに関して、アネキシンＶ−ＦＩＴＣおよびヨウ化プロピジウム（ＰＩ）二重染色法を使用し、その後フローサイトメトリー分析を使用した。全（ｐａｎ）−Ｂｃｌ−２ファミリーインヒビター６ｆは、３．５および３．０μＭのＥＣ５０値で、用量依存性の方法でＲＳ４；１１およびＢＰ３細胞株のアポトーシスを効果的に誘発し、同じアッセイにおいて６ａより２−３倍有力である（それぞれ７．４および９．２μＭのＥＣ５０値）。比較すると、恐らくＡＢＴ７３７がＭｃｌ−１およびＢｆｌ−１に対して効果的ではないため、有力なＢｃｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−２アンタゴニストＡＢＴ−７３７は、ＢＰ３細胞株に対する細胞毒性活性を示さなかった。ヒトＰＣ３、Ｈ４６０およびＨ１２９９癌細胞株に関して得られた以前の結果と一致して、合成された６ａ誘導体のほとんどは、用量依存性の方法においてＲＳ４；１１およびＢＰ３細胞株のアポトーシスを誘発した。
【０１９１】
選択された５，５’の置換された６ａ誘導体の抗癌作用をさらに調べるため、１日のアネキシン−Ｖアポトーシスアッセイにおいて慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）によって影響を受けた異なる患者から新たに分離された、プライマリリンパ性白血病細胞のアポトーシスを誘発する、それらの能力が試験された。ヒトＲＳ４；１１およびＢＰ３細胞株に関して得られた以前の結果と一致して、最も有力な化合物６ｆは、１０μＭおよび１５μＭのＬＤ５０値で、それぞれ用量依存性の方法で、２つのプライマリＣＬＬサンプルのアポトーシスを効果的に誘発した。比較すると、化合物６ａは、これらの２つのプライマリ細胞において弱い活性を示す（ＬＤ５０＞３０μＭ）。化合物６ｆは、同じアッセイを使用してＣＬＬによって影響を受けた異なる６人の患者から新たに分離されたプライマリ白血病細胞に対して、さらに試験された。以前のＣＬＬの結果に一致して、化合物６ｆは、１．０−１６．９μＭまでの範囲のＬＤ５０値で、６つのＣＬＬサンプルすべてのアポトーシスを効果的に誘発した。化合物６ｃはまた、６．５μＭのＬＤ５０値で、プライマリＣＬＬサンプルのアポトーシスを効果的に誘発し、一方で６ａは、あまり効果的ではなかった（ＬＤ５０＞３０μＭ）。
【０１９２】
5,5'の置換された化合物6a誘導体の薬理学的特性を試験するために、それらのインビトロの血漿の安定性、ミクロソームの安定性、および細胞膜の透過性が測定された。表4は、選択された5,5'の置換された6a誘導体の血漿の安定性、ミクロソームの安定性、および膜透過性を提供する。
【０１９３】
【表４】
2013507380.tif 000019
【０１９４】
これらの研究から、ほとんどの合成された化合物が、6aと比較して、優れた血漿およびミクロソームの安定性を示したことが結論付けられた。化合物6fおよび6iが、ラットの血漿における1時間のインキュベーションの後に、それぞれ、37%および9%分解した一方で、6aは、同じ条件下で53%分解した。加えて、化合物6fおよび6iはまた、ラットの血漿の調製物における1時間のインキュベーションの後に、それぞれ、より良い血漿の安定性を示し、14%および5%分解したのみであった一方で、6aは、同じ条件下で23%分解した。
【０１９５】
1D  1H-NMR結合アッセイ、FPアッセイ、ITC、細胞毒性アッセイおよび予備のインビトロのADMEデータの組み合わせに基づいて、化合物は、B6-Bcl-2のトランスジェニックマウスモデルを使用して、インビボの研究のために選択された。B6トランスジェニックマウスのB細胞は、ヒトBcl-2を過剰発現し、マウスの脾臓において蓄積する。脾臓重量は、同年齢および同性別であるBcl-2-トランスジェニックマウスにおいて極めて一致し、対照Bcl2マウスの間で±2%しか変わらないとわかったために、インビボの活性を評価するためのエンドポイントとして使用される。それぞれ、60および120μmol/kgで単一の腹腔内(ip)注射を受ける単一のBcl-2トランスジェニックマウスにおいて、6aと並ぶ6bおよび6fなどの化合物のインビボの活性がスクリーニングされた。すべてのインビトロのデータに一致して、試験された5,5'の置換された6a誘導体は、用量依存性の方法で、マウスの顕著な脾臓重量の減少を誘発する。化合物6b、6dおよび6fは、60μmol/kgの投与量での6aと比較して、優れたインビボの活性を示した。特に、化合物6bおよび6fは、6aによって誘発される20%と比較して、30〜40%を超える脾臓重量の減少を誘発した。最大の脾臓縮小が、この実験モデル19において50%しかないため、これらの化合物は、最大に近い(60〜80%)生物学的活性を誘発した一方で、6aは、同じ投与量で脾臓重量において40%の最大の減少を誘発しただけであった。6b、6dおよび6fで処置されたマウスは、観察される毒性なしで処置に良好な耐性を示した。しかしながら、腹腔内で60μmol/kgで化合物6i、6lおよび8aによって処置されたマウスは死んだ。それにもかかわらず、化合物6iおよび6lは、30μmol/kgでの腹腔内で投与した時、良好な耐性を示し、それぞれ、86%±8.0%および76%±14.0%の脾臓サイズの顕著な最大の縮小という結果となった。
【０１９６】
単一のトランスジェニックマウス実験の結果をさらに確認するために、それぞれ60μmol/kgの投与量での7匹のB6-Bcl-2トランスジェニックマウスの群における化合物6fのインビボの活性が評価された。単一のマウスの実験と一致して、化合物6fでの処置は、7匹のマウスの対照群と比較して、脾臓重量(P<0.0002)の顕著な(〜60%)減少という結果となった。すべてのマウスは、処置に良好な耐性を示し、明白な毒性の徴候はなかった。マウスの平均の体重損失は、化合物6fでのこの研究の間で、〜5.0%であった。
【０１９７】
前立腺癌に対する単一の薬剤として化合物6aおよびその誘導体(6fおよび6i)の治療上の可能性を検査するために、これらの化合物のインビボの有効性が、PPC-1異種移植腫瘍の成長に関して、化合物1と並行して調べられた。最初の週に3回50mg/kgで腹腔内投与されるとき、化合物6fおよび6aは、対照群と比較して、強力な腫瘍退縮を誘発した。6fおよび6aで処置されたマウスは、適度(〜5%)の体重損失のある最初の週に処置に良好な耐性を示す。しかしながら、6i(50mg/kg、腹腔内)およびl(25mg/kg、腹腔内)での処置マウスは、この実験の最初の週に死んだ。マウスは、2週目に2回および3週目に1回、50mg/kgで6fおよび6aにより処置された。全体として、化合物6fは、対照群と比較して、顕著な抗腫瘍活性を示し、PPC-1異種移植片をもったヌードマウスにおいて33%(P<0.001)のT/C%比を有した。化合物6aは、6fと比較して、より弱い抗腫瘍活性を示し、同じ異種移植片モデルにおいて65%のT/C%比を有した。6fで処置されたマウスは、処置に良好な耐性を示し、毒性の徴候はなかった。処置中の平均体重損失は、6f、対照および6aの群に対して、それぞれ、6.8%、7.1%および9.3%である。
【０１９８】
一連の5,5'の置換された6a誘導体は、様々なインビトロおよびインビボのアッセイにおいて合成化され、評価された。化合物6fは、Bcl-XL、Bcl-2およびMcl-1に、ぞれぞれ、3.10μM、3.12μMおよび2.05μMのIC50値で結合することが見出された。細胞アッセイにおいて、6fは、Bcl-XL、Bcl-2、Mcl-1およびBfl-1をそれぞれ発現する、PC3、H460、H1299およびBP3の癌細胞株の培養における成長を、１桁のマイクロモルからナノモルまでの範囲においてEC50値で強力に阻害した。化合物6fは、用量依存性の方法で、RS4;11のヒトリンパ腫細胞株および主要なヒト慢性リンパ球性白血病細胞のアポトーシスを有効に誘発した。化合物6fはまた、Bcl-2が脾臓のB細胞において過剰発現されるトランスジェニックマウスにおいて、インビボの有効性を示す。最終的に、化合物6fは、6aと比較して、PPC-1ヌードマウスの異種移植片モデルにおける単一の薬剤として、好意的なインビトロのADME特性および優れたインビボの有効性を示した。腫瘍形成、化学療法抵抗性における抗アポトーシスのBcl-2ファミリータンパク質の重大な役割、および抗アポトーシスのBcl-2ファミリータンパク質に対する6fの強力な阻害活性を考えれば、化合物6fは、新しいアポトーシスに基づいた癌治療の開発のための生存可能な化合物を表わす。
【０１９９】
他の実施形態によると、本開示は、疾患または障害を処置するための方法を提供する。該方法は、有効な量の任意の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物を、そのような処置を必要とする被験体に投与する工程を含み得る。処置され得る疾患または障害の限定しない例は、癌および自己免疫性疾患である。
【０２００】
別の実施形態によると、本開示は、癌を処置するための方法を提供する。該方法は、本明細書に記載される治療上有効な量の任意のabo、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。任意の本明細書に記載される化合物は、あらゆるタイプの癌を処置するために使用され得る。幾つかの態様において、治療され得る癌の種類は、肺癌、乳癌、前立腺癌の他に、様々なリンパ腫も含む。
【０２０１】
別の実施形態によると、あらゆる開示される化合物は、ヒトなどの哺乳動物における病理学的な疾病または症状の処置のための薬剤の製造に使用され得る。薬剤は、本明細書に記載される制限の範囲内で、癌の処置に向けられ得る。
【０２０２】
別の実施形態によると、本開示は、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、あらゆる開示される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物、および薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含み得る。医薬組成物は、癌を処置するために使用され得る。医薬組成物は、1以上の追加の治療上の抗癌剤をさらに随意に含み得、それらは、限定されないが、(1)微小管インヒビター(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびビンデシンなど)、微小管安定剤(例えば、パクリタキセル[タキソール]、およびドセタキセル、タキソテールなど)、およびエピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド[VP-16]、およびテニポシド[VM-26]など)などのトポイソメラーゼインヒビター、およびトポイソメラーゼI(例えば、カンプトテシンおよびイシリノテカン(Isirinotecan)[CPT-11]など)を標的とする薬剤を含むクロマチン機能のインヒビターを含む、アルカロイド;(2)ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、およびブスルファン[ミレラン]など)、ニトロソウレア(例えば、カルマスチン、ロムスチン、およびセムスチンなど)、および他のアルキル化剤(例えば、ダカルバジン、ヒドロキシメチルメラミン、チオテパ、およびマイトマイシン（mytocycin）など)を含む、共有結合のDNA結合剤[アルキル化剤];(3)ヌクレイン酸インヒビター(例えば、ダクチノマイシン[アクチノマイシンD]など)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン[ダウノマイシン、およびセルビジン]、ドキソルビシン[アドリアマイシン]、およびイダルビシン[イダマイシン]など)、アントラセンディオン(例えば、[ミトキサントロン]などのアントラサイクリンアナログなど)、ブレオマイシン(ブレノキサン)など、およびプリカマイシン(ミトラマイシン)などを含む、非共有結合のDNA結合剤[抗腫瘍抗生物質];(4)葉酸代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、ホレックス（Folex）、およびメキサートなど）、プリン代謝拮抗薬（例えば、６−メルカプトプリン［６−ＭＰ、プリネトール］、６−チオグアニン［６−ＴＧ］、アザチオプリン、アシクロビル、ガンシクロビル、クロロデオキシアデノシン、２−クロロデオキシアデノシン［ＣｄＡ］、および２’−デオキシコホルマイシン［ペントスタチン］など）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば、フルオロピリミジン［例えば、５−フルオロウラシル（アドルシル）、５−フルオロデオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）（フロクスウリジン）］など）、および、サイトシンアラビノサイド（例えば、サイトサール［ａｒａ−Ｃ］およびフルダラビンなど）を含む、代謝拮抗薬;(5)L-アスパラギナーゼ、およびヒドロキシ尿素などを含む、酵素;(6)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェンなど)、非ステロイド性の抗アンドロゲン(例えば、フルタミドなど)およびアロマターゼインヒビター(例えば、アナストロゾール[アリミデックス]など)などのグルココルチコイドを含む、ホルモン;(7)白金化合物(例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンなど);(8)抗癌薬、毒素、および/または放射性核種などと結合した、モノクローナル抗体;(9)生物学的応答修飾物質(例えば、インターフェロン[例えば、IFN-.alpha.など]およびインターロイキン[例えば、IL-2など]など);(10)��子免疫療法;(11)造血成長因子;(12)腫瘍細胞の分化を誘発する薬剤(例えば、オールトランス型レチノイン酸など);(13)遺伝子療法薬剤;(14)アンチセンス療法薬剤;(15)腫瘍ワクチン;(16)腫瘍転移に対して向けられる薬剤(例えば、バチマスタットなど);(17)血管新生のインヒビター、および(18)選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRIの)、のような薬剤などを含む。
【０２０３】
使用され得る適切なSSRIの、反応性があるが、限定しない例は、セルトラリン(例えば、Pfizer，Inc．による商標「Zoloft(登録商標)」のもと市場に出された、セルトラリン塩酸塩)またはセルトラリン代謝物質、フルボキサミン(例えば、Solvay  Pharmaceuticals，Inc．による商標「Luvox(登録商標)」のもと市場に出された、フルボキサミンメレート)、パロキセチン(例えば、SmithKline  Beecham  Pharmaceuticals，Inc．による商標「Paxil(登録商標)」のもと市場に出された、塩酸パロキセチン)、フルオキセチン（例えば、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙによる商標「Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）」または「Ｓａｒａｆｅｍ（登録商標）」のもと市場に出された、塩酸フルオキセチン）およびシタロプラム（例えばＦｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，Ｉｎｃ．による商標「Ｃｅｌｅｘａ（登録商標）」のもと市場に出された、シタロプラム臭化水素酸塩）、およびそれらの代謝物質を含む。さらなる実施例は、ベンラファキシン(例えば、Wyeth-Ayerst  Laboratoriesによる商標「Effexor(登録商標)」のもと市場に出された、塩酸ベンラファキシン)、(例えば、Organon，Inc．による商標「Remeron(登録商標)」のもと市場に出された)ミルタザピン、ブスピロン(例えば、Bristol-Myers  Squibbによる商標「Buspar(登録商標)」のもと市場に出された、塩酸ブスピロン)、トラゾドン(例えば、Bristol-Myers  Squibb  and  Apotheconによる商標「Desyrel(登録商標)」のもと市場に出された、塩酸トラゾドン)、ネファゾドン(例えば、Bristol-Myers  Squibbによる商標「Serzon(登録商標)」のもと市場に出された、塩酸ネファゾドン)、クロミプラミン（例えば、Ｎｏｖｏｐｈａｒｍ，ＬＴＤ，Ｃｉｂａ，ａｎｄ  Ｔａｒｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによる商標「Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標）」のもと市場に出された、塩酸クロミプラミン）、イミプラミン（例えば、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｃｏｍｅ．Ｉｎｃ．による商標「Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標）」のもと市場に出された、塩酸イミプラミン）、ノルトリプチリン（例えば、Ｌｕｎｄｂｅｃｋによる商標「Ｎｏｒｔｒｉｎｅｌ（登録商標）」のもと市場に出された、塩酸ノルトリプチリン）、（例えば、Ｏｒｇａｎｏｎ，Ｉｎｃ．による商標「Ｔｏｌｖｏｎ（登録商標）」のもと市場に出された）ミアンセリン、デュロキセチン（例えば、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙによって市場に出された、塩酸デュロキセチン）、ダポキセチン（例えば、ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって市場に出された、塩酸ダポキセチン）、リトキセチン（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ（Ｌ．Ｅ．Ｒ．Ｓ．），Ｂａｇｎｅｕｘ，Ｆｒａｎｃｅ．によって市場に出された、塩酸リトキセチン）、フェモキセチン、（例えば、ＭＥＲＣＫ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．による商標「Ｇａｍｏｎｉｌ（登録商標）」のもと市場に出された）ロフェプラミン、（例えば、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙによって市場に出された）トモキセチンを含む。本開示は、現在使用されるSSRI、またはその後発見されたまたは調剤されたSSRIを包含する。本明細書にリストされるものを含むSSRIは、約2mgから約2,500mgの間の量で毎日、経口投与され得る。
【０２０４】
広い意味で、任意の癌または腫瘍(例えば血液および固形腫瘍)は、本開示の実施形態に従って処置され得る。本開示の実施形態に従って処置され得る典型的な癌は、限定されないが、頭頸部癌、脳癌(例えば多形グリア芽細胞腫)、乳癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、子宮頚部癌、子宮内膜癌、肺癌(非小細胞)、卵巣癌および他の婦人科癌(例えば子宮と頚部の腫瘍)、膵癌、前立腺癌、腎癌、絨毛癌(肺癌)、皮膚癌(例えば黒色腫、基底細胞癌)、ヘアリーセル白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病(胸および膀胱)、急性骨髄白血病、髄膜白血病、慢性骨髄白血病、および赤白血病を含む。より一般に、処置される癌は、白血病およびB細胞癌(例えばリンパ腫、多発性骨髄腫、およびMDS)を含む。
【０２０５】
任意の本明細書に記載される化合物および本開示の方法を使用した、処置され得る自己免疫性疾患の制限しない例は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、若年性糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、魚鱗癬、グレーブス眼症、乾癬、乾癬炎症性腸疾患、および喘息を含む。
【０２０６】
より詳細に本明細書に議論されるように、幾つかの実施形態はまた、様々な炎症性障害、疾患および疾病の処置および/または予防のための方法を提供する。そのような炎症性障害、疾患および疾病は、限定されないが、例えば、紅斑性狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、および乾癬などの全身性自己免疫性疾患;および、例えば、潰瘍性大腸炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、クローン病、狼瘡性腎炎、自己免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、インシュリン依存型糖尿病、糸球体腎炎、およびリウマチ熱などの臓器特異的自己免疫性疾患を含む。本開示に従って処置され得る、他の炎症性疾患は、限定されないが、乾癬性関節炎、骨関節炎および痛風性関節炎などの他の炎症性関節炎の疾病だけでなく、損傷、アレルギー、感染、微生物、外傷、または物理的または化学的な薬剤によって引き起こされる、結膜炎、皮膚炎、気管支炎、鼻炎などの他の炎症性の疾病も含む。喘息、シェーグレン症候群、髄膜炎、副腎白質萎縮症、CNS血管炎、ミトコンドリアミオパシー、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、または腫瘍の炎症性の態様の処置はまた、本開示の一部として熟考される。ミトコンドリアミオパシーの例は、MELAS症候群、MERF症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳症、レット症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、非ケトーシス型高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸性アミノ酸尿症、亜硫酸酸化酵素欠乏症、および複合系統病(B12欠乏)を含む。そのような予防および/または処置と関連して、開示される化合物による、製品、組成物、使用の方法、および医療処置もまた提供される。
【０２０７】
幾つかの場合において、塩として任意の本明細書に記載される化合物を投与することが適切であり得る。薬学的に許容可能な塩の例は、生理学的に許容可能な陰イオン、例えば、トシラート、メタンスルホン酸、酢酸塩、シトラート、マロネート、酒石酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケトグルタル酸塩、およびグリセロリン酸塩を形成する酸で形成された有機酸付加塩を含む。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含む、適切な無機塩も形成され得る。薬学的に許容可能な塩はまた、当該技術分野に周知の標準的な手順を使用して、例えば、任意の本明細書に記載される化合物を、生理学的に許容可能な陰イオンを与える適切な塩基と反応させることにより得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩もまた作られ得る。
【０２０８】
任意の本明細書に記載される化合物を組み込む、任意の錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などはまた、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉またはゼラチンなどの結合剤;リン酸カルシウムなどの賦形剤;トウモロコシ澱粉、じゃが芋澱粉、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;および蔗糖、果糖、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味剤を含み得、またはペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクランボ香料などの香料が加えられ得る。任意の本明細書に記載される化合物のユニット剤形があるとき、それは、本明細書のタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含み得る。様々な他の物質は、コーティング材としてのものであり得るか、またはそうでなければ固体のユニット剤形の物理的形態を修正するためのものであり得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラックまたは砂糖などでコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としての蔗糖または果糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、サクランボまたはオレンジ香料としての色素および香料を含み得る。任意のユニット剤形を調製するのに使用される任意の物質は、用いられる量において薬学的に許容可能で、実質無毒であるべきである。さらに、任意の本明細書に記載される化合物は、持続性放出製剤および装置に組み込まれ得る。
【０２０９】
任意の本明細書に記載される化合物はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与され得る。任意の本明細書に記載の化合物の溶液は、水中で調製され、無毒な界面活性剤と随意に混合され得る。分散液はまた、グリセロール、液体のポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中および油中で調製され得る。通常の貯蔵および使用の条件の下で、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐための防腐剤を含み得る。
【０２１０】
無菌注射剤溶液は、適切な溶媒における治療上十分な量での任意の本明細書に記載の化合物を、本明細書に列挙した様々な他の成分とともに組み入れることにより調剤され得、必要に応じて、その後、濾過滅菌される。無菌注射剤溶液の調製のための無菌の粉末剤の場合において、調製の方法は、真空乾燥および凍結乾燥の技術であり、それは、以前に不妊ろ過された溶液中に有効成分および任意の更なる所望の成分の粉末剤をもたらす。
【０２１１】
局所投与のために、任意の本明細書に記載の化合物は、純粋な形態で、すなわち液体であるとき、適用され得る。しかしながら、固体または液体であり得る、皮膚科学的に許容可能な担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚にそれを投与することが一般に望ましい。有用な固体担体は、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉固体を含む。有用な液体担体は、水、アルコールまたはグリコールまたは水-アルコール/グリコールのブレンドを含み、その中で化合物は、随意に、無毒な界面活性剤によって、有効なレベルで溶かされ得るかまたは分散され得る。アジュバントおよび更なる抗菌剤は、所与の使用の特性を最適化するために加えられ得る。
【０２１２】
結果として生じた液状組成物は、吸収性パッドから適用され得るか、絆創膏および他の包帯を合浸させるために使用され得るか、または、ポンプタイプまたはエアゾール噴霧器を使用して、患部にスプレーされ得る。当業者に公知のように、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪族アルコール、変性セルロースまたは変性無機物質のような増粘剤はまた、使用者の皮膚に直接適用するために、塗り広げられるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸などを形成する液体担体と共に用いられ得る。
【０２１３】
本開示はまた、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と組み合わせた、開示される化合物を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。さらに、本開示は、他の公知の抗炎症性化合物と組み合わせた、本明細書に開示される化合物の使用を提供する。
【０２１４】
様々な実施形態において、本開示は、有効な量の開示される化合物を、更なる抗炎症性化合物またはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、炎症性疾患および/または炎症に関係する疾病を処置するための方法を提供する。他の実施形態において、炎症性疾患および/または炎症に関係する疾病を防ぐための方法、または患者がそのような炎症を発病させる可能性を減少させる方法が提供される。該方法は、有効な量の開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含み得る。
【０２１５】
炎症に関する疾患または疾病を有すると疑われる、またはその傾向のある、哺乳動物の被験体、特に、ヒトを処置するための方法も提供され、該方法は、それぞれ、単一の鏡像異性体、(+)鏡像異性体および(-)鏡像異性体の混合物、約90重量%またはそれ以上の(+)  または  (-)鏡像異性体、および約10重量%またはそれ以下の(-)  または  (+)鏡像異性体の混合物であり得る、開示される式Iの化合物の少なくとも1つを含む治療上有効な量の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、炎症の処置または予防に作用させるために、それを必要とする哺乳動物の被験体に投与する工程を含む。
【０２１６】
幾つかの実施形態において、炎症を処置するまたは炎症を予防するための方法は、本明細書に開示される疾患または障害を処置または予防するのに有用な、有効な量の別の治療薬の投与を含む。幾つかの実施形態において、他の治療薬の治療的効果が発揮される時間は、アポゴシポールまたは誘導体の治療的効果が発揮される時間と重なる。幾つかの実施形態において、他の治療薬は抗炎症剤である。本明細書に開示される幾つかの実施形態による、使用に適している抗炎症剤の例は、限定されないが、ステロイド(例えば、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、6-メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、ベータメタゾンまたはデキサメタゾン)、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDS(例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、サリチル酸塩、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクまたはニメスリド)を含む。紅斑性狼瘡の処置に関して、例えば、本明細書に開示される化合物はまた、例えば、ヒドロキシクロロキノンを含む抗マラリア薬と併用して、または、例えば、アザチオプリンおよびシクロホスファミドを含む細胞傷害性化学療法と併用して投与され得る。
【０２１７】
幾つかの実施形態において、他の治療薬は、抗生物質(例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール、ドキシサイクリンまたはストレプトマイシン)である。別の実施形態において、他の治療薬は、PDE4インヒビター(例えば、ロフルミラストまたはロリプラム)である。別の実施形態において、他の治療薬は、抗ヒスタミン剤(例えば、シクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジンまたはジフェンヒドラミン)である。別の実施形態において、他の治療薬は、抗マラリア薬(例えば、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテスナート、リン酸クロロキン、塩酸メフロキン、ドキシサイクリン塩酸塩、塩酸プログアニル、アトバクオンまたはハロファントリン)である。
【０２１８】
本開示の併用療法に有用な別のタイプの治療薬は、ヒト化モノクローナル抗体などの抗体である。制限しない例は、抗CD99抗体を含む。例えば、米国特許第7,223,395号;White  et  al.,Annu.Rev.Med.,52:125(2001)を参照。リツキシマブ(Rituxan(登録商標);  Genentech,South  San  Francisco,CA)は、本開示の共役において、関節リウマチを処置するために有用である別の治療薬である。本開示に有用な別の治療薬はまた、細胞毒性薬剤であり得、本明細書に使用されるように、直接または間接的に細胞死を促進する任意の分子である。特定の抗癌剤は、フラボピリドール、アドリアマイシン(ドキソルビシン)、VP16(エトポシド)、タキソール(パクリタキセル)、シスプラチンなどを含む。
【０２１９】
化合物が、安定した無毒な酸または塩基を形成するのに十分塩基性であるかまた酸性である場合に、塩としての化合物の投与は、適切であり得る。薬学的に許容可能な塩の例は、生理学的に許容可能な陰イオン、例えば、トシラート、メタンスルホン酸、酢酸塩、シトラート、マロネート、酒石酸塩  、琥珀酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、a-ケトグルタル酸塩、およびa.-グリセロリン酸塩を形成する酸で形成された有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩を含む、適切な無機塩も形成され得る。
【０２２０】
薬学的に許容可能な塩はまた、当該技術分野に周知の標準的な手順を使用して、例えば、アミンなどの十分な塩基性化合物を、生理学的に許容可能な陰イオンを与える適切な酸と反応させることにより得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)の塩もまた作られ得る。
【０２２１】
本開示を実行するのに有用な化合物は、医薬組成物として調剤され得、選択された投与の経路に適した様々な形態で、すなわち、経口または非経口に、静脈内、筋肉内、局所または皮下の経路によって、ヒト患者などの哺乳動物の宿主に投与され得る。
【０２２２】
化合物は、全身的に投与され得、例えば、不活性の希釈剤または同化可能な食用の担体などの薬学的に許容可能なビヒクルと組み合わせて、経口で投与され得る。投与の経路は、経口または静脈内であり得る。他の投与の経路は、例えば、非経口の(parental)、筋肉内の、局所のおよび皮下の経路を含む。化合物は、硬性または軟性のシェルゼラチンカプセル内に封入され得るか、錠剤に圧縮され得るか、または患者が食べる食品とともに直接組み入れられ得る。経口の治療的投与のために、活性化合物は、1以上の賦形剤と組み合わされ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハーなどの形態で使用され得る。そのような組成物および調剤は、活性化合物の少なくとも0.1%を含むべきである。組成物および調剤のパーセンテージは、もちろん、変化し得、所望のユニット剤形の重量の約2〜約60%までの間が好都合であり得る。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効量レベルが得られるような量である。
【０２２３】
式Iの化合物は、様々な方法で投与され得る。例えば、錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などはまた、以下の:トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉またはゼラチンなどの結合剤;リン酸カルシウムなどの賦形剤;トウモロコシ澱粉、じゃが芋澱粉、アルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤;および蔗糖、果糖、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味剤を含み得、またはペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクランボ香料などの香料が加えられ得る。ユニット剤形がカプセル剤であるとき、それは、本明細書のタイプの物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含み得る。様々な他の物質は、コーティング材としてのものであり得るか、またはそうでなければ固体のユニット剤形の物理的形態を修正するためのものであり得る。例えば、錠剤、丸剤，またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラックまたは砂糖などでコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としての蔗糖または果糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、サクランボまたはオレンジ香料としての色素および香料を含み得る。任意のユニット剤形を調製するのに使用される任意の物質は、用いられる量において薬学的に許容可能で、実質無毒であるべきである。さらに、活性化合物は、持続性放出製剤および装置に組み込まれ得る。
【０２２４】
化合物はまた、注入または注射によって静脈内にまたは腹腔内に投与され得る。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で調製され得、無毒な界面活性剤と随意に混合され得る。分散液もまた、グリセロール、液体のポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中および油中に調製され得る。通常の貯蔵および使用の条件の下で、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐための防腐剤を含む。
【０２２５】
注射または注入に適している薬の剤形は、随意にリポソームにカプセル化され得る、無菌注射可能なまたは注入可能な溶液、または分散液の即時調製に適した有効成分を含む無菌溶剤または分散液または無菌粉末剤を含み得る。あらゆる場合において、最終の剤形は、製造および貯蔵の条件の下では、無菌、液性、および安定的であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、無毒なグリセリルエステル、およびそれらの適切な混合物を含む、溶媒または液体の分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合における必要な粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって、維持可能であり得る。微生物の活動の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノル、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合において、等張剤、例えば、砂糖、緩衝液、塩化ナトリウムを含むことが望ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の組成物における使用によってもたらされ得る。
【０２２６】
無菌注射剤溶液は、適切な溶媒における必要とされる量での活性化合物を、本明細書に列挙した様々な他の成分とともに組み入れることにより調剤され得、必要に応じて、その後、濾過滅菌される。無菌注射剤溶液の調製のための無菌の粉末剤の場合において、調製の方法は、真空乾燥および凍結乾燥の技術であり、それは、以前に滅菌濾過した溶液中に有効成分および任意の更なる所望の成分の粉末剤をもたらす。
【０２２７】
局所投与のために、化合物は、純粋な形態で、すなわち液体であるときに、適用され得る。しかしながら、固体または液体であり得る、皮膚科学的に許容可能な担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚にそれらを投与することが一般に望ましい。
【０２２８】
有用な固体担体は、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉固体を含む。有用な液体担体は、水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコールのブレンドを含み、その中で化合物は、随意に、無毒な界面活性剤によって、有効なレベルで溶かされ得るかまたは分散され得る。芳香などのアジュバントおよび更なる抗菌剤は、所与の使用の特性を最適化するために加えられ得る。結果として生じた液状組成物は、吸収性パッドから適用され得るか、絆創膏および他の包帯を合浸させるために使用され得るか、または、ポンプタイプまたはエアゾール噴霧器を使用して、患部にスプレーされ得る。
【０２２９】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪族アルコール、変性セルロースまたは変性無機物質のような増粘剤はまた、使用者の皮膚に直接適用するために、塗り広げられるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸などを形成する液体担体と共に用いられ得る。
【０２３０】
皮膚に構造AまたはBの化合物を送達するために使用され得る有用な皮膚科学的な組成物の例は、当該技術分野に公知である;例えば、米国特許第4,608,392号、4,992,478号、4,559,157号、および4,820,508号を参照。
【０２３１】
化合物の有用な用量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロの活性、およびインビボの活性を比較することにより決定され得る。マウス、および他の動物における有効量の、ヒトへの外挿のための方法は、当該技術分野に公知である;例えば、米国特許第4,938,949号を参照。
【０２３２】
一般に、ローション剤などの液状組成物における式Iの化合物の濃度は、約0.5質量%から約10.0質量%の間などのように、約0.1質量%から約25.0質量%の間であり得る。ゲルまたは粉末剤などの半固形または固形の組成物における濃度は、約0.5質量%から2.5質量%の間などのように、約0.1質量%から約5.0質量%の間であり得る。
【０２３３】
処置における使用に必要とされる、化合物、またはその活性塩または誘導体の量は、選択される特定の塩によってだけでなく、投与の経路、処置されている疾病の性質、および患者の年齢および状態によっても変化し、最終的に、係る医師または臨床医の判断に委ねられる。しかしながら、一般に、適切な用量は、1日当たり約0.2から約100.0μmol/kgの間の範囲内であり得る。1つの実施形態において、用量は、例えば、1日当たり約0.2から約1.0μmol/kgの間であり得る。幾つかの実施形態において、適切な用量は、約0.5から約100mg/kgの間の範囲、例えば、1日当たり、レシピエントのキログラム体重当たり約3から約50mgの間などのように、1日当たり体重の約10から約75mg/kgの間、例えば、約15から約60mg/kg/日の間の範囲などのように、約6から約90mg/kg/日の間の範囲であり得る。
【０２３４】
本明細書に開示される方法における使用に適している医薬組成物は、有効成分が、その意図した目的を達成するのに有効な量において含まれる場合の組成物を含む。より具体的には、治療上有効な量は、疾患の症状を防ぐ、緩和する、または改善する、または処置されている被験体の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療上有効な量の測定は、特に本明細書に提供される詳細な開示の観点から、十分、当業者の能力内である。
【０２３５】
本明細書に開示される医薬組成物のための正確な製剤、投与の経路および用量は、患者の疾病を考慮して、個々の医師によって選択され得る。典型的に、患者に投与される組成物の用量の範囲は、患者の体重の約0.5から約1000mg/kgの間、または約1から約500mg/kgの間、または約10から約500mg/kgの間、または患者の体重の約50から約100mg/kgの間であり得る。用量は、患者による必要性に応じて、1日以上の間に与えられる単一のまたは一連の2以上の量であり得る。ヒトへの用量が確立されない場合、適切なヒトへの用量は、動物における毒性研究および有効性研究によって認められるように、ED50またはID50の値、またはインビトロまたはインビボの研究から導き出された他の適切な値から推測され得る。
【０２３６】
ほとんどの場合、正確な用量は薬物ごとをベースにして決定されるが、一般化されることもあり得る。成人のヒトの患者に対する毎日の投与計画は、例えば、約1mgから約250mgの間、例えば、約5と約200mgの間などのような、各成分の約0.1mgから約500mgの間の経口の用量、または約0.1mgから約60mgの間、例えば、本明細書に開示される医薬組成物、または遊離塩基として計算されたそれらの薬学的に許容可能な塩の各成分の約1から約40mgの間などのような、約0.01mgから約100mgの間の各成分の静脈内、皮下、または筋肉内の用量であり得、組成物は、1日当たり1〜4回投与され得る。あるいは、本明細書に開示される組成物は、1日当たり400mgまでの各成分の用量であり得る、持続静脈注射によって投与され得る。したがって、各成分の経口投与による毎日の用量の合計は、典型的に、約1から約2000mgの間の範囲内になり、非経口投与による毎日の用量の合計は、典型的に、約0.1から約400mgの間の範囲内になる。幾つかの実施形態において、化合物は、継続的な治療の期間、例えば1週間以上、または数ヶ月または数年間、投与される。
【０２３７】
用量および間隔は、調節する効果、または最小有効濃度(MEC)を維持するのに十分な、活性部分の血漿レベルを提供するために個々に調節され得る。MECは、各化合物によって変化するが、インビトロのデータから予測され得る。MECを達成するのに必要な用量は、個々の特性および投与の経路に依存する。しかしながら、HPLCアッセイまたはバイオアッセイは、血漿濃度を測定するために使用され得る。
【０２３８】
投与の間隔はまた、MEC値を使用して決定され得る。組成物は、MECを超える血漿レベルを、30〜90%の間、例えば、50〜90%の間などのように、10〜90%の時間の間維持する、計画を使用して、投与されるべきである。局所投与または選択的取り込みの場合において、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度と関連がないかもしれない。
【０２３９】
投与される組成物の量は、もちろん、処置されている被験体、被験体の体重、病気の重症度、投与の方法および処方する医師の判断に依存する。
【０２４０】
様々な実施形態において、組成物は、必要に応じて、有効成分を含んでいる1以上のユニット剤形を含み得る、パックまたはディスペンサー装置において投与され(ed)得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチックホイルを含み得る。パックまたはディスペンサー装置は、投与に関する説明を伴い得る。パックまたはディスペンサー装置はまた、医薬品の製造、使用、又は販売を規定する政府機関により指示された形状での容器に関連する通知書が添えられ得、この通知書は、ヒトまたは動物の投与のための薬物の形状に関する政府機関の承認を反映したものである。このような通知書は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は挿入された承認済み製品であり得る。適合性の薬学的な担体において調剤された、本明細書に開示される化合物を含む組成物はまた、調製され得、適切な容器に入れられ得、示された疾病の処置のために標識化され得る。
【０２４１】
様々な実施形態において、本開示の化合物は、当該技術分野に公知の方法を使用して、標識化され得る。1つの検知可能な基は、蛍光基である。蛍光基は典型的に、高い信号対雑音比をもたらし、それによって、検知手順において増加した解像度および感度を提供する。例えば、蛍光基は、約350nmを超える、例えば、約400nmを超えるような、約300nmを超える波長で光を吸収する。蛍光基によって放射された光の波長は、約360nmを超える、例えば、約410nmを超えるように、約310nmを超える。
【０２４２】
蛍光の検知可能な部分は、以下の制限しない例を含む、様々な構造的分類から選択され得る:1-および2-アミノ-ナフタリン、p,p'-ジアミノ-スチルベン、ピレン、第四級フェナントリジン塩、9-アミノアクリジン、p,p'-ジアミノベンゾ-フェノンフェノンイミン、アントラセン、オキサカルボシアニン、メロシアニン（marocyanine）、3-アミノエキレニン、ペリレン、ビスベンゾオキサゾール、ビス-p-オキサゾリルベンゼン、1,2-ベンゾフェナジン、レチノール、ビス-3-アミノプリジニウム塩、ヘレブリゲニン、テトラサイクリン、ステロフェノール、ベンジミダゾリルフェニルアミン、2-オキソ-3-クロメン、インドール、キサンテン、7-ヒドロキシクマリン、フェノキサジン、サリチル酸塩、ストロファンチジン、ポルフィリン、トリアリール-メタン、フラビン、キサンテン色素（例えば、フルオレセインおよびローダミン色素）；シアニン色素；4,4−ジフルオロ−４−ボラ−3a、4a−ジアザ−s−インダセン色素および蛍光タンパク質（例えば、緑色蛍光タンパク質、フィコビリンタンパク質）。
【０２４３】
様々な実施形態において、化合物は標識化され得、ここで、標識化する基は、自然に信号を発するか、または適切な刺激の導入で信号を発生させる。標識は、例えば、ｌ３Ｃ、１５Ｎ、１９Ｆ、１Ｈなどの原子を含む。様々な実施形態において、化合物は、ユニット剤形で都合よく投与され得る；例えば、約１０から約７５０ｍｇの間、例えば、ユニット剤形につき約５０から約５００ｍｇの間などのように、約５から約１，０００ｍｇの間の有効成分を含んでいる。
【０２４４】
幾つかの実施形態において、有効成分は、約１から約５０μＭの間、例えば、約２から約３０μＭの間などのように、約０．５から約７５μＭの間の活性化合物の最大血漿濃度を達成するために投与され得る。これは、例えば、随意に食塩水において、有効成分の０．０５〜５％の溶液の静脈注射によって達成され得るか、または、約１〜１００ｍｇの有効成分を含むボーラスとして経口投与され得る。望ましい血中濃度は、例えば、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を提供する持続注入、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの有効成分（複数可）を含む間欠注入によって維持され得る。
【０２４５】
所望の用量は、単一用量で、または適切な間隔で投与される分割量として、例えば、１日につき２、３、４回、またはそれ以上の半用量（sub-doses）として、都合良く投与され得る。半用量自体は、注入器から多数の吸入剤などへと、例えば、多くの別々の緩く間隔を置かれた投与に更に分割され得る。
【実施例】
【０２４６】
開示の様々な態様は、以下の限定しない実施例によってさらに示され得る。
【０２４７】
略語は次のものをリストする：Ｂｃｌ−２：Ｂ細胞リンパ腫／白血病−２；ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）１Ｄ−１Ｈ  ＮＭＲ：一次元の１Ｈ核磁気共鳴スペクトル測定法；ＳＡＲ：構造活性相関；ＦＰＡ：蛍光偏光法アッセイ；ＩＴＣ：等温滴定熱量測定；ＣＬＬ：慢性リンパ球性白血病；ＷＴ：野生型；ＭＥＦ：マウスの胚の線維芽細胞；ＤＫＯ：Ｂａｘ／Ｂａｋのダブルノックアウト；ＤＫＯ／ＭＥＦ：Ｂａｘ／Ｂａｋのダブルノックアウトマウスの胚の線維芽細胞；ＡＣＮ：アセトニトリル；ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー及びタンデム質量分析；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＴＲＯＳＹ：横緩和に最適化した分光学；ＡＤＭＥ：吸収、配分、代謝および分泌；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＰＰＣ−１：ヒト前立腺癌株化細胞；PAMPA：並列人工膜透過アッセイ；ＦＩＴＣ：フルオレセインイソチオシアネート；ＧＳＴ：グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ；ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水；ＳＥ：標準誤差；ＰＩ：ヨウ化プロピジウム；ＮＡＤＰＨ：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸塩；Ｒｐｍ：毎分の回転；及びＡＵＣ：曲線下面積。
【０２４８】
実施例１：一般的な合成手順
他に明記のない限り、すべての試薬および無水の溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなど）を、商業的供給源から得て、精製なしで使用した。全ての反応を、炉で乾燥したガラス器（oven-dried  glassware）で行った。空気または湿気に敏感な試薬に関する全ての反応を、窒素雰囲気下にて行った。シリカゲルまたは逆相クロマトグラフィーを、各々、予め包装されたシリカゲルまたはＣ−１８カートリッジ(RediSep)を使用して行った。全ての最終化合物を、アトランティスＴ３  ３μＭ  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍの逆相カラムを使用して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏ.からのＨＰＬＣ  Ｂｒｅｅｚｅによって決定されるように、＞９５％の純度に精製した。
【０２４９】
方法Ａ：溶離剤は、１５分間で、５０％のＡおよび５０％のＢから５％のＡおよび９５％のＢまでの１ｍｌ／分の流速での直線勾配であり、その後、１００％のＢで５分間、直線勾配であった（溶媒Ａ：０．１％のＴＦＡを有するＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＴＦＡを有するＡＣＮ）。化合物を、λ＝２５４ｎｍで検出した。
【０２５０】
方法Ｂ：溶離剤は、１５分間で、２０％のＡおよび８０％のＢから１００％のＢまでの１ｍｌ／分の流速での直線勾配であり、その後、１００％のＢで５分間、直線勾配であった（溶媒Ａ：０．１％のＴＦＡを有するＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＴＦＡを有するＡＣＮ）。化合物を、λ＝２５４ｎｍで検出した。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ３００またはＢｒｕｋｅｒ６００ＭＨｚの器具にて記録した。化学シフトを、１Ｈに対する、ｐｐｍ（δ）で報告する（０．００ｐｐｍでのＭｅ４Ｓｉ）。結合定数１１を、その間中、Ｈｚで報告する。質量スペクトルデータを、低解像度用のＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ、および高解像度用のＡｇｉｌｅｎｔ  ＥＳＩ−ＴＯＦにて得た。
【０２５２】
実施例２：式Iの化合物の合成
式Iの化合物の５，５’のアミド置換されたアポゴシポール誘導体の合成を、以下に概説する：
【０２５３】
【化１２】
2013507380.tif 000020
【０２５４】
ゴシポール１を、還流状態の下で水溶性のＮａＯＨで処置し、溶液を、Ｈ２ＳＯ４で酸性化し、化合物２を与える。化合物２のメチル化が、ＤＭＳ及びＫ２ＣＯ３での処置で生じ、化合物４を与える。ＴｉＣｌ４およびジクロロメチルメチルエーテルでの化合物４の処置は、結果的に、イソプロピル基の損失および同時のビスホルミル化につながり、それは水溶性のＨＣｌでの酸性化後に、アルデヒド化合物５を与える。化合物５を、アセトニトリル中でＮａＣｌＯ２、Ｈ２Ｏ２、ＫＨ２ＰＯ４により酸化し、水溶性のＨＣｌで酸性化し、対応する酸性化合物６を与える。室温でのＥＤＣｌ、ＮＨ２Ｒ、ＨＯＢＴによる化合物６の処置によって、アミド化合物７を与える。化合物７の脱メチル化が、ジクロロメタン中でＢＢｒ３による処置によって生じ、水溶性のＨＣｌでの溶液の酸性化によって、アミド化合物８を与える。最終的に、Ｈ２ＳＯ４中のＦｅＣｌ３での化合物８の酸化によって、所望されるアポゴシポロン誘導体９を与える。
【０２５５】
５，５’のアルキル置換されたアポゴシポール誘導体の合成を、以下に概説する。
【０２５６】
【化１３】
2013507380.tif 000021
【０２５７】
化合物５を、異なるＧｒｉｇｎａｒｄまたはリチウム試薬で処置し、第二級アルコール９を与え、それを、クロロクロム酸ピリジニウムによって酸化し、フェノン１０を得た。トリエチルシランは、フェノン１０をアルキル化合物１１に還元し、その後、三臭化ホウ素を使用して、脱メチル化が続き、化合物１２を与えた。
【０２５８】
５，５’の位置で水素原子またはカルボン酸のみを有する、化合物１３および１４を合成し、５，５’の位置での置換が、生物学的活性を高めるのに重要であるかどうかを調査した。化合物１３を、化合物４を濃硫酸で処置することによって合成し、イソプロピル基を損失した。結果として生じる産物および化合物６を、その後、三臭化ホウ素で個々に処置し、それぞれ、化合物１３および１４を得た。
【０２５９】
【化１４】
2013507380.tif 000022
【０２６０】
式Iの５，５’のケトン置換されたアポゴシポロン誘導体の合成を、以下に概説する：
【０２６１】
【化１５】
2013507380.tif 000023
【０２６２】
ケトン化合物１１の脱メチル化は、ジクロロメタン中のＢＢｒ３での処置によって生じ、水溶性のＨＣｌでの溶液の酸性化によって、化合物１５を与える。Ｈ２ＳＯ４中のＦｅＣｌ３による化合物１５の酸化によって、所望されるアポゴシポロン誘導体１６を与える。
【０２６３】
実施例３：式Iの化合物の具体的な合成
１，１’，６，６’，７，７’−ヘキサヒドロキシ−５，５’−ジイソプロピル−３，３’−ジメチル−２，２’−ビナフチル−８，８’−ジカルボキサルデヒド（１）。化合物１（ゴシポール）は、Ｙｉｘｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．から市販で入手可能である。ＨＰＬＣ純度９９．０％、ｔＲ＝１２．５０分（方法Ａ）。
【０２６４】
５，５’−ジイソプロピル−１，１’，６，６’，７，７’−ヘキサメトキシ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビナフタレン（９）
【０２６５】
５０ｍＬの４０％のＮａＯＨ中の化合物１（５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を、暗所で３．５時間、９０℃で窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、氷（３００ｍｌ）上にゆっくりと注ぎ、Ｈ２ＳＯ４（３５ｍｌ）混合物を濃縮し、白色の沈殿物を形成した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固形物として３．８ｇの化合物２ａ（９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、２Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度９９．２％、ｔＲ＝１３．１２分。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３０Ｏ６  ４６３．２１１５（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ４６３．２１０８。化合物２ａ（３．８ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を、アセトン（２００ｍＬ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２３．９ｇ、２０６．７ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（１６．３ｍＬ、２０６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、２４時間窒素下で還流させた。固形物を、ろ過によって収集し、アセトン及び水を使用して洗浄し、白色固形物（９３％）として４．２ｇの化合物９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、７．８３（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、８Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、３．５７（ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、１．５６（ｓ、１２Ｈ）。
【０２６６】
５，５’−ジイソプロピル−６，６’，７，７’−テトラメトキシ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビナフチル−１，１’，４，４’−テトラオン（１０）
【０２６７】
過ヨウ素酸（１０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサンの２０ｍＬ中の化合物９（０．６２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を、９５℃で１５分間撹拌した。砕いた氷を加え、反応物をクエンチした。溶液を、酢酸エチルで２回抽出し、有機質層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させた。溶媒を、真空内で濃縮し、残留物を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固形物として、１４２ｍｇの化合物１０（２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、６Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２６８】
６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−５，５’−ジイソプロピル−３，３’−ジメチル−２，２’−ビナフチル−１，１’，４，４’−テトラオン（６ａ）
【０２６９】
０．５４ｍＬのＢＢｒ３（１．４３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１０ｍＬの無水のＣＨ２Ｃｌ２中の化合物１０（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下で加えた。−７８℃で１時間、０℃で１時間、および周囲温度で１時間、撹拌を続けた。５ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌを含む５０グラムの氷を、混合物に加え、室温で１時間撹拌した。水層を、ジクロルメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機質層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させた。溶媒を、真空内で濃縮し、残留物を、Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）を使用して精製し、その後、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化によって、黄褐色の固形物として、１６３ｍｇの化合物６ａ（７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）、１．４２（ｓ、６Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ））δ１８７．１０、１８２．５１、１５０．９２、１４９．５４、１４７．６０、１３７．７８、１３７．１０、１２６．２４、１２５．００、１１１．０３、２７．０７、２０．５０、２０．３５、１５．００。
ＨＰＬＣ純度９９．５％、ｔＲ＝１１．６０分（方法Ａ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２６Ｏ８  ４９１．１７００（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ４９１．１６９６。
【０２７０】
６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−３，３’−ジメチル−１，１’，４，４’−テトラオキソ−Ｎ５，Ｎ５’−ビス（２−フェニルプロピル）−１，１’，４，４’−テトラヒドロ−２，２’−ビナフチル−５，５’−ジカルボキサミド（８ａ）
【０２７１】
１２ｍＬのアセトンおよび２３ｍＬの酢酸中の化合物４ａ（２９０ｍｇ、０．４１４ｍｏｌ）の溶液を、１８ｍＬの１０％の塩化第二鉄（６．６４ｍｍｏｌ）の水溶液に加える間、およびさらに数分間、油浴（６０〜６７℃）上で加熱した。溶液を冷却し、３０ｍＬの水を加え、その後、２０ｍＬの水溶性の２０％の硫酸を加えた。溶液を、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機質層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させた。溶媒を、真空内で濃縮し、残留物を、Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し、黄色固形物として、６０ｍｇの化合物８ａ（４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ１＝Ｊ２＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ１＝Ｊ２＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１８４．５０、１８３．６８、１７０．４４、１５１．９２、１５０．１９、１４６．９９、１４６．５５、１４０．６８、１２９．６３、１２８．５４、１２７．５３、１２７．２３、１２６．１３、１２４．３０、１１３．１４、４８．３４、４０．７４、１９．９７、１４．５０。ＨＰＬＣ純度９８．３％、ｔＲ＝５．８２分（方法Ａ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４２Ｈ３６Ｎ２Ｏ１０  ７２９．２４４３（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ７２９．２４４１。
【０２７２】
上記の言及された手順および使用される適切な出発原料及び試薬に従って、化合物７および８ｂ−８ｃを合成した。
【０２７３】
６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−３，３’−ジメチル−Ｎ５，Ｎ５’−ビス（３−メチルベンジル）−１，１’，４，４’−テトラオキソ−１，１’，４，４’−テトラヒドロ−２，２’−ビナフチル−５，５’−ジカルボキサミド（８ｂ）。収量、５０％；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４４（ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ１＝１５Ｈｚ、Ｊ２＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１８４．５７、１８３．７０、１７０．３３、１５２．０１、１５０．２８、１４７．０４、１３９．７１、１３９．２４、１２９．６８、１２９．４１、１２８．８７、１２７．３３、１２６．０４、１２６．００、１２４．３２、１１３．２１、４４．６５、２１．６６、１４．４９。ＨＰＬＣ純度９９．０％、ｔＲ＝５．５３分（方法Ａ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４０Ｈ３２Ｎ２Ｏ１０  ７０１．２１３０（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ７０１．２１２８。
【０２７４】
Ｎ５，Ｎ５’−ビス（４−エチルフェネチル）−６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−３，３’−ジメチル−１，１’，４，４’−テトラオキソ−１，１’，４，４’−テトラヒドロ−２，２’−ビナフチル−５，５’−ジカルボキサミド（８ｃ）。収量、５２％；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４３（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ１＝Ｊ２＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．５０（ｑ、Ｊ１＝Ｊ２＝６．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．９３（ｓ、６Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ１＝Ｊ２＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１８４．５５、１８３．６８、１７０．３７、１５１．９９、１５０．１８、１４７．０１、１４３．５１、１４０．７３、１３８．２４、１３０．０９、１２９．０９、１２７．３８、１２６．０９、１２４．３１、１１３．１８、４３．０３、３６．０３、２９．６８、１６．４９、１４．５１。ＨＰＬＣ純度９７．６％、ｔＲ＝６．９９分（方法Ａ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４４Ｈ４０Ｎ２Ｏ１０  ７５７．２７５６（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ７５７．２７４５。
【０２７５】
６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−３，３’−ジメチル−５，５’−ビス（２−フェニルアセチル）−２，２’−ビナフチル−１，１’，４，４’−テトラオン（７）。収量、４９％；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ１＝Ｊ２＝６．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ１＝Ｊ２＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２０４．０２、１８３．６３、１８１．９７、１５０．７４、１４７．３０、１４５．１０、１３９．７５、１３４．０５、１３０．１４、１２９．７８、１２７．７０、１２６．４０、１２５．６９、１２２．９０、１１１．６５、４９．３１、１２．８４。ＨＰＬＣ純度９９．０％、ｔＲ＝９．４４分（方法Ａ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ２６Ｏ１０  ６４３．１５９９（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ６４３．１６０１。
【０２７６】
１，１’，６，６’，７，７’−ヘキサメトキシ−３，３’−ジメチル−５，５’−ビス（４−メチルフェネチル）−２，２’−ビナフチル（１５ｆ）。室温での新たに調製した４−メチルベンジルマグネシウム塩化物（３０．８５ｍｍｏｌ）溶液に、無水のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１１（２．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を、３０℃で１８時間加熱した。反応混合物を、飽和した塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、水層を、ジエチルエーテルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させた。ろ過に続く、エーテルの蒸発によって、黄色油１３を得た。２５ｍＬのＴＦＡ中の黄色油１３（１．４ｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）の溶液に、３．１ｍＬのトリエチルシランを、滴下で加えた。溶液を、７５℃で１時間加熱し、その後、１８時間室温で撹拌した。溶液を真空内で濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、無色油（１１からの５０％）として、６６０ｍｇの化合物１５ｆを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、３．６０（ｓ、６Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ１＝Ｊ２＝８．４０Ｈｚ、４Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ１＝Ｊ２＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。
【０２７７】
３，３’−ジメチル−５，５’−ビス（４−メチルフェネチル）−２，２’−ビナフチル−１，１’，６，６’，７，７’−ヘキサオール（２ｆ）。２．１ｍＬのＢＢｒ３溶液（５．５６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で６０ｍＬの無水のＣＨ２Ｃｌ２中の１５ｆ（１．２３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下で加えた。それぞれ、−７８℃で１時間、０℃で１時間、および周囲温度で１時間、撹拌を続けた。３０ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌを含む３００グラムの氷を、混合物に加え、室温で０．５時間撹拌した。水層を、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機質層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させた。溶媒を真空内で濃縮し、残留物を、Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し、白色固形物として、１．１ｇの化合物２ｆ（９０％）を得た。収量、４５％；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度９６．６％、ｔＲ＝１７．００分（方法Ａ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４０Ｈ３８Ｏ６  ６１５．２７４１（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ６１５．２７２０。
【０２７８】
６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−３，３’−ジメチル−５，５’−ビス（４−メチルフェネチル）−２，２’−ビナフチル−１，１’，４，４’−テトラオン（６ｆ）。５０ｍＬのアセトンおよび８０ｍＬの酢酸中の化合物２ｆ（１．０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、６８ｍＬの１０％の塩化第二鉄の水溶液に加える間、およびさらに数分間、油浴（６０〜６７℃）上で加熱した。溶液を冷却し、５０ｍＬの水を加え、その後、３０ｍＬの水溶性の２０％の硫酸を加えた。溶液を、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機質層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させた。溶媒を真空内で濃縮し、残留物を、Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し、黄色固形物として、３５０ｍｇの化合物６ｆ（３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、１．９３（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１８５．６５、１８２．８７、１４９．３５、１４８．７２、１４６．６１、１３９．４７、１３８．２０、１３４．６２、１３１．７９、１２８．３２、１２８．１４、１２６．４７、１２３．９５、１１０．５０、３４．４４、２８．６８、１９．６９、１３．３６。ＨＰＬＣ純度９９．０％、ｔＲ＝１７．５３分（方法Ａ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４０Ｈ３４Ｏ８  ６４３．２３２６（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ６４３．２３２６。
【０２７９】
上記の言及された手順および使用される適切な出発原料及び試薬に従って、化合物６ｂ−Ｉ、６ｌおよび６ｍを合成した。
【０２８０】
６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−５，５’−ジイソブチル−３，３’−ジメチル−２，２’−ビナフチル−１，１’，４，４’−テトラオン（６ｂ）。収量、５０％；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｓ、６Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ））δ１８５．６７、１８２．７５、１４９．９７、１４９．５３、１４６．６７、１３８．３８、１３２．１０、１２６．６５、１２３．６０、１１１．３９、３４．４３、２９．１８、２３．１３、２３．１１、１４．９６。ＨＰＬＣ純度９６．７％。ｔＲ＝１３．６８分（方法Ａ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３０Ｏ８  ５１９．２０１３（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ５１９．２０１２。
【０２８１】
５，５’−ビス（シクロペンチルメチル）−６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビナフチル−１，１’，４，４’−テトラオン（６ｃ）。収量、４０％；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１０．９９（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、９．５４（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、１．６１（ｍ、８Ｈ）、１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ））δ１８５．２５、１８２．２９、１４９．３６、１４９．００、１４６．２３、１３７．９５、１３２．２６、１２６．１９、１２３．０５、１１０．８４、４０．２６、３２．００、３０．６５、２４．５０、１４．５２。ＨＰＬＣ純度９９．０％、ｔＲ＝１６．８０分（方法Ａ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ３４Ｏ８  ５７１．２３２６（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ５７１．２３２３。
【０２８２】
５，５’−ビス（２−シクロヘキシルエチル）−６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビナフチル−１，１’，４，４’−テトラオン（６ｄ）。収量、５０％；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１０．８８（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、９．５１（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｓ、６Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、６Ｈ）、１．２３（ｑ、Ｊ１＝２４．６Ｈｚ、Ｊ２＝１２．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ））δ１８５．２０、１８２．２２、１４８．９５、１４８．８５、１４６．１６、１３８．００、１３３．２０、１２５．９６、１２３．０３、１１０．７２、３８．０２、３６．２６、３２．８７、２６．３２、２５．９１、２３．９３、１４．４４。ＨＰＬＣ純度９８．５％、ｔＲ＝１４．７６分（方法Ｂ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ４２Ｏ８  ６２７．２９５２（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ６２７．２９５２。
【０２８３】
６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−３，３’−ジメチル−５，５’−ジフェネチル−２，２’−ビナフチル−１，１’，４，４’−テトラオン（６ｅ）。収量、３８％；
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ１＝７．８Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ１＝７．８Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度９９．０％、ｔＲ＝１５．４８分（方法Ａ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ３０Ｏ８  ６１５．２０１３（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ６１５．２０１５。
【０２８４】
６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−３，３’−ジメチル−５，５’−ビス（３−フェニルプロピル）−２，２’−ビナフチル−１，１’，４，４’−テトラオン（６ｇ）。収量、４２％；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３９（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、８Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ１＝Ｊ２＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、１．９０（ｐ、Ｊ１＝Ｊ２＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１８５．９０、１８３．４、１４９．４０、１４８．８０、１４６．７０、１４２．８０、１３８．２２、１３２．５４、１２７．９６、１２７．７５、１２６．６１、１２５．１１、１２３．６７、１１０．４２、３６．１５、３０．７３、２６．２１。ＨＰＬＣ純度９８．０％、ｔＲ＝１６．２０分（方法Ａ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４０Ｈ３４Ｏ８  ６４３．２３２６（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ６４３．２３３４。
【０２８５】
６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−３，３’−ジメチル−５，５’−ビス（３−メチル−３−フェニルブチル）−２，２’−ビナフチル−１，１’，４，４’−テトラオン（６ｈ）。収量、５０％；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．３６（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ１＝Ｊ２＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ１＝７．８Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、１２Ｈ）。ＨＰＬＣ純度９８．０％、ｔＲ＝１３．５分（方法Ｂ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１８５．３６、１８２．９３、１４９．３８、１４８．４７、１４６．５８、１３８．１８、１３３．２４、１３１．９６、１２７．４７、１２６．４７、１２５．６６、１２４．８４、１２３．６９、１１０．２９、４２．１５、３７．５１、３５．４８、２８．１９、２２．０１。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４４Ｈ４２Ｏ８  ６９９．２９５２（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ６９９．２９６４。
【０２８６】
５，５’−ジベンジル−６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビナフチル−１，１’，４，４’−テトラオン（６ｉ）。収量、５５％；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４４（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｑ、Ｊ１＝１１．４Ｈｚ、Ｊ２＝１４．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ））δ１８５．３８、１８２．５４、１４９．９４、１４９．７７、１４６．５３、１４０．８９、１３８．４９、１３０．０１、１２８．６０、１２８．３３、１２６．４５、１２５．７６、１２３．６９、１１１．６８、３１．６８、１４．７７。ＨＰＬＣ純度９９．６％、ｔＲ＝１２．１２分（方法Ａ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ２６Ｏ８  ５８７．１７００（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ５８７．１７１０。
【０２８７】
５，５’−ビス（４−クロロベンジル）−６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビナフチル−１，１’，４，４’−テトラオン（６ｌ）。収量、６０％；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４５（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、４Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２６．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．８５（ｓ、６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度９９．０％、ｔＲ＝１４．８８分（方法Ａ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４０Ｈ３２Ｆ２Ｏ８  ６５５．０９２１（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ６５５．０９３１。
【０２８８】
５，５’−ビス（ビフェニル−４−イルメチル）−６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビナフチル−１，１’，４，４’−テトラオン（６ｍ）。収量、５２％；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ１＝１３．８Ｈｚ、Ｊ２＝２７．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度９９．０％、ｔＲ＝１６．９６分（方法Ａ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４０Ｈ３２Ｆ２Ｏ８  ７３９．２３２６（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ７３９．２３２９。
【０２８９】
６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−３，３’−ジメチル−５，５’−ビス（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）−２，２’−ビナフチル−１，１’，４，４’−テトラオン（６ｊ）。Ｈ２下の室温での２５ｍＬのエタノール（ｅｔｈｏｎａｌ）および１ｍＬの酢酸における３ｊ（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素（０．１０ｇ）上の１０％のパラジウムを加え、一晩撹拌した。溶液を、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機質層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させた。溶媒を真空内で濃縮し、未精製の残留物（２ｊ）を、５ｍＬのアセトン中に溶解し、８ｍＬの酢酸を、７ｍＬの１０％の塩化第二鉄の水溶液に加える間、およびさらに数分間、油浴（６０〜６７℃）上で加熱した。溶液を冷却し、５ｍＬの水を加え、その後、３ｍＬの水溶性の２０％の硫酸を加えた。溶液を、ジエチルエーテルで２回抽出し、有機質層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４を介して乾燥させた。溶媒を、真空内で濃縮し、残留物を、Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル）によって精製し、黄褐色の固形物として、３０ｍｇの化合物６ｊ（３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）。ＨＰＬＣ純度９７．０％、ｔＲ＝１１．６７分（方法Ｂ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４０Ｈ２８Ｆ６Ｏ１０  ７８３．１６５９（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ７８３．１６５９。
【０２９０】
上記の言及された手順および使用される適切な出発原料及び試薬に従って、化合物６ｋを合成した。
【０２９１】
５，５’−ビス（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）−６，６’，７，７’−テトラヒドロキシ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビナフチル−１，１’，４，４’−テトラオン（６ｋ）。収量、４５％；１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３７（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．９４（ｓ、６Ｈ）、１．９０（ｍ、４Ｈ）。ＨＰＬＣ純度９６．５％、ｔＲ＝８．７６分（方法Ｂ）。ＨＲＭＳ  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４０Ｈ３２Ｆ２Ｏ８  ６７９．２１３８（Ｍ＋Ｈ），ｆｏｕｎｄ  ６７９．２１５０。
【０２９２】
実施例４：細胞の生存率アッセイを使用する式Ｉの化合物の評価
ヒトの癌細胞株（ＰＣ３ＭＬ、Ｈ４６０、Ｈ１２９９、ＲＳ１１８４６）に対する式Ｉの化合物の活性は、ＡＴＰ−ＬＩＴＥアッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用することによって評価され得る。すべての細胞を、５％のウシ胎児血清（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、ペニシリンおよびストレプトマイシン（Ｏｍｅｇａ）で補足された５ｍＭのＬ−グルタミンを含む、Ｆ１２またはＲＰＭＩ１６４０培地のいずれかにおいて播種する。維持のために、細胞を、５％のＦＢＳ中で培養する。細胞を、倍増時間に依存する様々な初期の密度で、９６ウェルプレートへと平板培養した。Ｈ４６０およびＨ１２９９を２０００の細胞／ウェルで、Ａ５４９およびＰＣ３を３０００の細胞／ウェルで、およびＲＳ１１８４５６Ｓを１０，０００の細胞／ウェルで平板培養した。化合物を、０．１％のＤＭＳＯを有する終末濃度に希釈する。細胞上に化合物を分配する前に、新たな５％の培地をウェルへと平板培養する。化合物の投与は、新たな培地への播種の２４時間後に生じる。細胞の生存率は、７２時間の処置の後にＡＴＰ−ＬＩＴＥ試薬（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して評価され得る。Ｐｒｉｓｍバージョン５．０１（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、データを、ＤＭＳＯ対照で処置された細胞（DMSO  control-treated  cells）へ標準化する。
【０２９３】
ＲＳ１１８４６細胞に対する化合物のアポトーシス活性は、Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−およびヨウ化プロピジウム（ＰＩ）で染色することにより評価され得る。リンパ腫細胞株、ＲＳ１１８４６を、１０％のウシ胎児血清（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ  ２０１７１）およびペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ  ２０１７１）を含む、ＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ  ２０１７１）中で培養する。細胞を、１〜２日間式Ｉの化合物の様々な濃度で培養する。生存可能な細胞のパーセンテージは、ＦＩＴＣ−Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−およびヨウ化プロピジウム（ＰＩ）−標識化によって、Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ  Ｉｎｃ．）を使用することによって、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳｏｒｔ；Ｂｅｃｔｉｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｉｎｃ．；Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）によって染色された細胞を分析することによって測定され得る。アネクシン−Ｖ−陰性およびＰＩ−陰性である細胞は、生存可能であると考えられる。
【０２９４】
マウスの胚線維芽細胞野生型細胞（ＭＥＦ／ＷＴ）およびマウスの胚線維芽細胞ＢＡＸ／Ｂａｋダブルノックアウト細胞（ＭＥＦ／ＤＫＯ）に対する式Ｉの化合物のアポトーシスの活性は、Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖおよびヨウ化プロピジウム（ＰＩ）で染色することによって評価され得る。ＭＥＦ／ＷＴおよびＭＥＦ／ＤＫＯの細胞を、１ウェル当たり５０万の播種密度で、２４−ウェルプレートにおいて（１０％のＦＣＳによって補足した１ｍｌのＤＭＥＭの培地において）播種する。翌日、式Ｉの化合物は、０、２．５、５．０、７．５および１０μＭの終末濃度で、野生型およびＤＫＯの細胞に加えられ得る。次の日に、浮遊細胞を、０．２５％のＴｒｙｐｓｉｎ／ＥＤＴＡ溶液（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎ−Ｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｉｎｃ．）での簡単なインキュベーション後に採取された付着細胞と共に貯蔵する。細胞を遠心分離にかけ、上清を捨て、細胞ペレットを、０．２ｍｌのＡｎｎｅｘｉｎ−Ｖ結合緩衝液で再懸濁し、その後、１μＬのＡｎｎｅｘｉｎ−ＦＩＴＣおよび１μＬのＰＩ（ヨウ化プロピジウム）を加えた。生存可能な細胞のパーセンテージは、３色のＦＡＣＳｏｒｔ器具によって測定され得、データを、生存可能な細胞としての、Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−陰性、ＰＩ−陰性を採点する、Ｆｌｏｗ−Ｊｏプログラムによって分析した。式Ｉの化合物に対するＥＣ５０値を、以下の表５に提供する。
【０２９５】
【表５】
2013507380.tif 000024
【０２９６】
実施例５：式Iの選択された化合物の交差活性
蛍光偏光法に基づいた競合結合アッセイ（ＦＰＡ）を使用する、Ｂｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１およびＢｆｌ−１に対する、式Ｉの選択された化合物の交差活性を、以下の表６に示す。
【０２９７】
【表６】
2013507380.tif 000025
【０２９８】
実施例６：式Ｉの選択された化合物の血漿の安定性、ミクロソームの安定性、および細胞透過性
式Ｉの選択された化合物の薬理学的特性を試験するために、インビトロの血漿の安定性、ミクロソームの安定性、および細胞膜透過性を測定した。結果を、以下の表７に示す。
【０２９９】
【表７】
2013507380.tif 000026
【０３００】
実施例７：インビボでの式Ｉの選択された化合物の特徴づけ
インビボでの式Ｉの選択された化合物の特徴づけが測定され得る。以下の（Ａ）および（Ｂ）に示されるように、ＢＩ９７Ｃ１０およびＢＩ９７Ｃ７の、それぞれ、０．０６および０．１２ｍｍｏｌ／ｋｇの単一の腹膜腔内注射の投与量での、Ｂｃｌ−２トランスジェニックマウスの脾臓の収縮への用量依存の効果は、いずれの毒性も示さなかった。すべての収縮データは、マウス脾臓サイズの最大限の減少のパーセンテージである。（Ｃ）単一の腹腔内注射による７匹のＢｃｌ−２トランスジェニックマウスの処置に関する脾臓重量の減少への、０．１２ｍｍｏｌ／ｋｇでの化合物ＢＩ９７Ｄ１の効果。データは、平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝７）として示される。Ｐ＝０．０００２。毒性は観察されない。
【０３０１】
【表８】
2013507380.tif 000027
【０３０２】
実施例９：分子モデリング
分子モデリング研究を、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）ワークステーションおよび６４  ３．２ＧＨｚ  ＣＰＵｓ  Ｌｉｎｕｘ（登録商標）クラスター上で行った。ドッキング研究は、Ｂａｋ由来のペプチド（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  Ｂａｎｋコード１ＢＸＬ）との複合体における、ＢＣＬ−ＸＬの結晶構造を使用して行われ得る。ペプチド結合ポケットに式Iを有する化合物のドッキングされた構造は、ＧＯＬＤドッキングプログラムにおけるスコアリング機能として、ＣｈｅｍＳｃｏｒｅによって得られ得る。タンパク質表面は、Ｓｙｂｙｌ（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）において実行されるような、プログラムＭＯＬＣＡＤによって調製され得る。ドッキング研究はまた、ベンゾチアゾールＢＨ３模倣リガンド（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄａｔａ  Ｂａｎｋコード１ＹＳＷ）との複合体における、ＢＣＬ−２の結晶構造を使用して行われ得る。リガンドは、タンパク質構造から抽出され得、小分子に関する結合部位を決定するために使用され得る。アポゴシポールおよびその誘導体は、スコアリング機能としてＣｈｅｍＳｃｏｒｅを使用するＧＯＬＤドッキングプログラムによって、ＢＣＬ−２タンパク質へとドッキングされ得る。活性部位半径は、１０Åに設定され得、１０ＧＡの溶液を各々の分子のために生成した。ＧＯＬＤにおけるＧＡドッキング手順は、小分子が最良の結合立体配座を柔軟に探索することを可能にする一方で、タンパク質構造は不変である。タンパク質表面は、Ｓｙｂｙｌ（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）において実行されるような、プログラムＭＯＬＣＡＤによって調製され得、研究された小分子に関する結合ポーズ（binding  poses）を分析するために使用され得る。
【０３０３】
実施例１０：蛍光偏光法アッセイ（ＦＰＡ）
Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチド（Ｆ−ＢａｋＢＨ３）（ＧＱＶＧＲＱＬＡＩＩＧＤＤＩＮＲ）を、イソチオシアン酸フルオレセイン（ＦＩＴＣ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）でＮ末端にて標識化し、ＨＰＬＣによって精製した。競合結合アッセイについては、１００ｎＭのＧＳＴ−ＢＣＬ−ＸＬΔＴＭタンパク質を、室温で１０分間、９６ウェルブラックプレートにおいて、４７．５μＬのＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）中で様々な濃度で試験された化合物と共にプレインキュベートし、その後、１００ｎＭのＦＩＴＣ−標識化されたＢａｋ  ＢＨ３ペプチド２．５μＬを加え、５０μＬの最終容量を生成した。野生型及び変異型Ｂａｋ  ＢＨ３ペプチドを、それぞれ、陽性および陰性の対照として、各アッセイプレートに含めた。室温での３０分のインキュベーション後、ミリ分極単位（millipolarization  units）における分極値を、マルチラベルプレートリーダー（multilabel  plate  reader）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により、４８０／５３５ｎｍの励起／発光波長にて測定した。ＩＣ５０を、Ｓ字結腸の用量応答の非線形の回帰モデル（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ  １０．０．１、Ｓｙｓｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）に実験データを適合させることにより測定した。報告されたデータは、３つの独立した実験±標準誤差（ＳＥ）の平均値である。ＢＣＬ−２およびＭｃｌ−１  ＦＰＡの能力は類似している。簡潔に言うと、５０ｎＭのＧＳＴ−ＢＣＬ−２または−Ｍｃｌ−１を２分間、アポゴシポール又はその誘導体の様々な濃度でインキュベートし、その後、１５ｎＭのＦＩＴＣ抱合型−Ｂｉｍ  ＢＨ３ペプチド（FITC-conjugated-Bim  BH3  peptide）をＰＢＳ緩衝液に加えた。蛍光分極を１０分後に測定した。
【０３０４】
実施例１１：細胞の生存率およびアポトーシスアッセイ
ヒトの癌細胞株（ＰＣ３、Ｈ４６０、Ｈ１２９９）に対する化合物の活性を、ＡＴＰ−ＬＩＴＥアッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して評価した。すべての細胞を、５％のウシ胎児血清（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）、ペニシリンおよびストレプトマイシン（Ｏｍｅｇａ）で補われた５ｍＭのＬ−グルタミンを含む、１２Ｆ２またはＲＰＭＩ１６４０培地のいずれかにおいて播種した。維持のために、細胞を５％のＦＢＳ中で培養した。細胞を、倍増時間に依存する様々な初期の密度で、９６ウェルプレートへと平板培養した。Ｈ４６０およびＨ１２９９を２０００の細胞／ウェルで、ＰＣ３を３０００の細胞／ウェルで平板培養した。化合物を、０．１％のＤＭＳＯを有する最終濃度まで希釈した。細胞上に化合物を分配する前に、新たな５％の培地をウェルに入れた。化合物の投与は、新たな培地への播種の２４時間後に生じた。細胞の生存率を、処置の７２時間後にＡＴＰ−ＬＩＴＥ試薬（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して評価した。Ｐｒｉｓｍバージョン５．０１（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、データを、ＤＭＳＯ対照で処置された細胞へ標準化した。
【０３０５】
ＲＳ４；１１、ＢＰ３およびプライマリＣＬＬ細胞に対する化合物のアポトーシスの活性を、Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−ＦＩＴＣおよびヨウ化プロピジウム（ＰＩ）で染色することによって評価した。細胞を、１０％のウシ胎児血清（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ  ２０１７１）およびペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ  ２０１７１）を含む、ＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ  ２０１７１）中で培養した。細胞を、１日中、５，５’の置換された６ａの誘導体の様々な濃度で培養した。生存可能な細胞のパーセンテージを、ＦＩＴＣ−Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−およびヨウ化プロピジウム（ＰＩ）−標識化によって、Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ  Ｉｎｃ．）を使用して、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳｏｒｔ；Ｂｅｃｔｉｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｉｎｃ．；Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）によって染色された細胞を分析することによって測定する。アネクシン−Ｖ−陰性およびＰＩ−陰性である細胞は、生存可能であると考えられる。
【０３０６】
実施例１２：ＢＣＬ−２トランスジェニックマウスの研究
Ｂｃｌ−２を発現するトランスジェニックマウスを、Ｂ６株５６として記載した。ＢＣＬ−２導入遺伝子は、t（１４；１８）転座の小型遺伝子版であり、その中でヒトのＢＣＬ−２遺伝子が免疫グロブリン重鎖（ＩｇＨ）座および関連するＩＧＨエンハンサーと融合される。導入遺伝子を、Ｂａｌｂ／ｃバックグラウンド上に増殖させた。これらのマウスは、およそ６月齢に始まるモノクローナルの侵攻性リンパ腫への非同期性の形質転換と共に多クローンのＢ細胞増殖を進行させ、マウスのおよそ９０％が、１２〜２４月齢までに形質転換を受ける。ここで使用されるすべての動物は、まだ進行性リンパ腫を進行していなかった。５００μＬの溶液（Ｅｔｈａｎｏｌ：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ：Ｓａｌｉｎｅ＝１０：１０：８０）中に溶解した化合物を、同年齢および同性別であるＢ６ＢＣＬ２マウスに腹腔内に注入し、一方で対照マウスに、化合物を含まない５００μＬの同じ製剤を腹腔内に注入した。２４時間後、Ｂ６ＢＣＬ２マウスを、致死量のアベルチンの腹腔内注射によって犠牲にした。脾臓を除去し、重さを量った。脾臓重量が、予備研究で同年齢および同性別であるＢＣＬ−２−トランスジェニックマウスにおいて高く一貫しているとわかったために、マウスの脾臓重量を、活性を評価するためのエンドポイントとして使用する。脾臓重量の変動性は、対照処置された同年齢および同性別であるＢ６ＢＣＬ２マウス中の±２％の範囲にあった。
【０３０７】
実施例１３：腫瘍異種移植片研究
雌の６週齢のヌードマウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。０．２ｍｌのＰＢＳ中に懸濁された５×１０６のＰＣＣ−１細胞を、各ヌードマウスの腹部へ皮下注射した。腫瘍をもったマウスを、処置群および対照群に大きさを合わせて（２００ｍｍ３）、耳にタグを付け、個々にモニタリングした。腫瘍体積を、デジタルキャリパーによって週２〜３回測定した（体積＝長さ×幅２／２）。すべての研究は、１つの群当たり６匹のマウスを使用する。５００μＬの溶媒（Ｅｔｈａｎｏｌ：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ／食塩水＝１０：１０：８０）中に溶解した化合物を、腫瘍をもったマウスに腹腔内に（ｉ．ｐ．）注入した。対照マウスは、食塩水を受けた。注射剤を、第１週に３回、第２週に２回および、および第３週に１回与え、実験中に合計６回、注射剤を投与した。対照群のすべての腫瘍が体積において２０００ｍｍ３を超えると、動物実験を終了した。処置群における平均腫瘍体積を、対照群における平均腫瘍体積で割ることによって、腫瘍増殖抑制率（Ｔ／Ｃ％）を算出した。
＜参考文献＞
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【０３１０】
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【０３１１】
Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００２，  １，  １１１−１２１．
【０３１２】
Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．    Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  １９９８，  ３５，  ３−１３．
【０３１３】
Ａｄａｍｓ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｃｏｒｙ，  Ｓ．    Ｔｈｅ  Ｂｃｌ−２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆａｍｉｌｙ：  ａｒｂｉｔｅｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ．    Ｓｃｉｅｎｃｅ  （Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ  Ｙ  ）  １９９８，  ２８１，  １３２２−６．
【０３１４】
Ｇｒｏｓｓ，  Ａ．；  ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，  Ｓ．  Ｊ．  ＢＣＬ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｇｅｎｅｓ  ＆  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １９９９，  １３，  １８９９−９１１．
【０３１５】
Ｗａｎｇ，  Ｊ．  Ｌ．；  Ｌｉｕ，  Ｄ．；  Ｚｈａｎｇ，  Ｚ．  Ｊ．；  Ｓｈａｎ，  Ｓ．；  Ｈａｎ，  Ｘ．；  Ｓｒｉｎｉｖａｓｕｌａ，  Ｓ．  Ｍ．；  Ｃｒｏｃｅ，  Ｃ．  Ｍ．；  Ａｌｎｅｍｒｉ，  Ｅ．  Ｓ．；  Ｈｕａｎｇ，  Ｚ．    Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｔｈａｔ  ｂｉｎｄｓ  Ｂｃｌ−２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ２０００，  ９７，  ７１２４−９．
【０３１６】
Ｄｅｇｔｅｒｅｖ，  Ａ．；  Ｌｕｇｏｖｓｋｏｙ，  Ａ．；  Ｃａｒｄｏｎｅ，  Ｍ．；  Ｍｕｌｌｅｙ，  Ｂ．；  Ｗａｇｎｅｒ，  Ｇ．；  Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ，  Ｔ．；  Ｙｕａｎ，  Ｊ．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ＢＨ３  ｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  Ｂｃｌ−ｘＬ．  Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００１，  ３，  １７３−８２．
【０３１７】
Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．  Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９８，  １７，  ３２２５−３６．
【０３１８】
Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．  Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ  ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  Ｃａｌｉｆ  ）  １９９７，  ４１，  ５０１−３２．
【０３１９】
Ｋｉｔａｄａ，  Ｓ．；  Ｌｅｏｎｅ，  Ｍ．；  Ｓａｒｅｔｈ，  Ｓ．；  Ｚｈａｉ，  Ｄ．；  Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ｐｅｌｌｅｃｃｈｉａ，  Ｍ．  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌｓ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ／ｌｅｕｋｅｍｉａ−２  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３，  ４６，  ４２５９−６４．
【０３２０】
Ｚｈａｎｇ，  Ｍ．；  Ｌｉｕ，  Ｈ．；  Ｇｕｏ，  Ｒ．；  Ｌｉｎｇ，  Ｙ．；  Ｗｕ，  Ｘ．；  Ｌｉ，  Ｂ．；  Ｒｏｌｌｅｒ，  Ｐ．  Ｐ．；  Ｗａｎｇ，  Ｓ．；  Ｙａｎｇ，  Ｄ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｇｏｓｓｙｐｏｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｏｆ  ＨＴ−２９  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００３，  ６６，  ９３−１０３．
【０３２１】
Ｗａｎｇ，  Ｇ．；  Ｎｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋａ，  Ｚ．；  Ｙａｎｇ，  Ｃ．−Ｙ．；  Ｗａｎｇ，  Ｒ．；  Ｔａｎｇ，  Ｇ．；  Ｇｕｏ，  Ｊ．；  Ｓｈａｎｇａｒｙ，  Ｓ．；  Ｑｉｕ，  Ｓ．；  Ｇａｏ，  Ｗ．；  Ｙａｎｇ，  Ｄ．；  Ｍｅａｇｈｅｒ，  Ｊ．；  Ｓｔｕｃｋｅｙ，  Ｊ．；  Ｋｒａｊｅｗｓｋｉ，  Ｋ．；  Ｊｉａｎｇ，  Ｓ．；  Ｒｏｌｌｅｒ，  Ｐ．  Ｐ．；  Ａｂａａｎ，  Ｈ．  Ｏ．；  Ｔｏｍｉｔａ，  Ｙ．；  Ｗａｎｇ，  Ｓ．    Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂｃｌ−２  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００６，  ４９，  ６１３９−４２．
【０３２２】
Ｏｌｉｖｅｒ，  Ｃ．  Ｌ．；  Ｍｉｒａｎｄａ，  Ｍ．  Ｂ．；  Ｓｈａｎｇａｒｙ，  Ｓ．；  Ｌａｎｄ，  Ｓ．；  Ｗａｎｇ，  Ｓ．；  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｄ．  Ｅ．        （−）−Ｇｏｓｓｙｐｏｌ  ａｃｔｓ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｔｏ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  Ｂｃｌ−２−  ａｎｄ  Ｂｃｌ−Ｘ（Ｌ）−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００５，  ４，  ２３−３１．
【０３２３】
Ｍｏｈａｍｍａｄ，  Ｒ．  Ｍ．；  Ｗａｎｇ，  Ｓ．；  Ａｂｏｕｋａｍｅｅｌ，  Ａ．；  Ｃｈｅｎ，  Ｂ．；  Ｗｕ，  Ｘ．；  Ｃｈｅｎ，  Ｊ．；  Ａｌ−Ｋａｔｉｂ，  Ａ．    Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｉｃ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｂｃｌ−２  ａｎｄ  Ｂｃｌ−Ｘ（Ｌ）  ［（−）−ｇｏｓｓｙｐｏｌ］  ａｇａｉｎｓｔ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００５，  ４，  １３−２１．
【０３２４】
Ｗａｎｇ，  Ｓ．  Ｙ．，  Ｄ．    Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．    ＵＳ  ｐａｔｅｎｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｓｅｒｉｅｓ  ｎｏ．  ２００３００８９２４．  Ｍａｙ  ３０，  ２００２．
【０３２５】
Ｍｅｎｇ，  Ｙ．；  Ｔａｎｇ，  Ｗ．；  Ｄａｉ，  Ｙ．；  Ｗｕ，  Ｘ．；  Ｌｉｕ，  Ｍ．；  Ｊｉ，  Ｑ．；  Ｊｉ，  Ｍ．；  Ｐｉｅｎｔａ，  Ｋ．；  Ｌａｗｒｅｎｃｅ，  Ｔ．；  Ｘｕ，  Ｌ．  Ｎａｔｕｒａｌ  ＢＨ３  ｍｉｍｅｔｉｃ  （−）−ｇｏｓｓｙｐｏｌ  ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｖｉａ  Ｂｃｌ−ｘＬ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｏｆ  Ｐｕｍａ  ａｎｄ  Ｎｏｘａ．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００８，  ７，  ２１９２−２２０２．
【０３２６】
Ｂｅｃａｔｔｉｎｉ，  Ｂ．；  Ｋｉｔａｄａ，  Ｓ．；  Ｌｅｏｎｅ，  Ｍ．；  Ｍｏｎｏｓｏｖ，  Ｅ．；  Ｃｈａｎｄｌｅｒ，  Ｓ．；  Ｚｈａｉ，  Ｄ．；  Ｋｉｐｐｓ，  Ｔ．  Ｊ．；  Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ｐｅｌｌｅｃｃｈｉａ，  Ｍ．    Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｒｅａｌ  ｔｉｍｅ，  ｉｎ−ｃｅｌｌ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｂｃｌ−Ｘ（Ｌ）．  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００４，  １１，  ３８９−９５．
【０３２７】
Ｋｉｔａｄａ，  Ｓ．；  Ｋｒｅｓｓ，  Ｃ．  Ｌ．；  Ｋｒａｊｅｗｓｋａ，  Ｍ．；  Ｊｉａ，  Ｌ．；  Ｐｅｌｌｅｃｃｈｉａ，  Ｍ．；  Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．  Ｂｃｌ−２  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ  （ＮＳＣ７３６６３０）  ｄｉｓｐｌａｙｓ  ｓｉｎｇｌｅ−ａｇｅｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｂｃｌ−２−ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｈａｓ  ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｗｉｔｈ  ｌｅｓｓ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｇｏｓｓｙｐｏｌ  （ＮＳＣ１９０４８）．  Ｂｌｏｏｄ  ２００８，  １１１，  ３２１１−９．
【０３２８】
Ｃｏｗａｒｄ，  Ｌ．；  Ｇｏｒｍａｎ，  Ｇ．；  Ｎｏｋｅｒ，  Ｐ．；  Ｋｅｒｓｔｎｅｒ−Ｗｏｏｄ，  Ｃ．；  Ｐｅｌｌｅｃｃｈｉａ，  Ｍ．；  Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ｊｉａ，  Ｌ．    Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ，  ａ  ｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ａｎａｌｏｇ  ｏｆ  Ｇｏｓｓｙｐｏｌ，  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｐｌａｓｍａ  ｕｓｉｎｇ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ２００６，  ４２，  ５８１−６．
【０３２９】
Ｗｅｉ，  Ｊ．；  Ｒｅｇａ，  Ｍ．  Ｆ．；  Ｋｉｔａｄａ，  Ｓ．；  Ｙｕａｎ，  Ｈ．；  Ｚｈａｉ，  Ｄ．；  Ｒｉｓｂｏｏｄ，  Ｐ．；  Ｓｅｌｔｚｍａｎ，  Ｈ．  Ｈ．；  Ｔｗｉｎｅ，  Ｃ．  Ｅ．；  Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ｐｅｌｌｅｃｃｈｉａ，  Ｍ．    Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ  ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｂｃｌ−ｘＬ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ  ２００９，  ２７３，  １０７−１１３．
【０３３０】
Ｊｕｎ  Ｗｅｉ，  Ｓ．  Ｋ．，  Ｍｉｃｈｅｌｅ  Ｆ．  Ｒｅｇａ，  Ａｒａｓ  Ｅｍｄａｄｉ，  Ｈｏｎｇｂｉｎ  Ｙｕａｎ，  Ｊａｓｏｎ  Ｃｅｌｌｉｔｔｉ，  Ｊｏｈｎ  Ｌ．  Ｓｔｅｂｂｉｎｓ，  Ｄａｙｏｎｇ  Ｚｈａｉ，  Ｊｉａｚｈｉ  Ｓｕｎ，  Ｌｉ  Ｙａｎｇ，    Ｒｕｓｓｅｌｌ  Ｄａｈｌ，  Ｚｉｍｉｎｇ  Ｚｈａｎｇ，  Ｂａｉｎａｎ  Ｗｕ，  Ｓｉ  Ｗａｎｇ，  Ｔｙｌｅｒ  Ａ．  Ｒｅｅｄ，  Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ｌａｗｒｅｎｃｅ，    Ｓａｉｄ  Ｓｅｂｔｉ，；  Ｐｅｌｌｅｃｃｈｉａ，  Ｊ．  Ｃ．  Ｒ．  Ａ．  Ｍ．  Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂｃｌ−２  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００９，  ｉｎ  ｐｒｅｓｓ．
【０３３１】
Ｏｌｔｅｒｓｄｏｒｆ，  Ｔ．；  Ｅｌｍｏｒｅ，  Ｓ．  Ｗ．；  Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ，  Ａ．  Ｒ．；  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，  Ｒ．  Ｃ．；  Ａｕｇｅｒｉ，  Ｄ．  Ｊ．；  Ｂｅｌｌｉ，  Ｂ．  Ａ．；  Ｂｒｕｎｃｋｏ，  Ｍ．；  Ｄｅｃｋｗｅｒｔｈ，  Ｔ．  Ｌ．；  Ｄｉｎｇｅｓ，  Ｊ．；  Ｈａｊｄｕｋ，  Ｐ．  Ｊ．；  Ｊｏｓｅｐｈ，  Ｍ．  Ｋ．；  Ｋｉｔａｄａ，  Ｓ．；  Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，  Ｓ．  Ｊ．；  Ｋｕｎｚｅｒ，  Ａ．  Ｒ．；  Ｌｅｔａｉ，  Ａ．；  Ｌｉ，  Ｃ．；  Ｍｉｔｔｅｎ，  Ｍ．  Ｊ．；  Ｎｅｔｔｅｓｈｅｉｍ，  Ｄ．  Ｇ．；  Ｎｇ，  Ｓ．；  Ｎｉｍｍｅｒ，  Ｐ．  Ｍ．；  Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｏｌｅｋｓｉｊｅｗ，  Ａ．；  Ｐｅｔｒｏｓ，  Ａ．  Ｍ．；  Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ｓｈｅｎ，  Ｗ．；  Ｔａｈｉｒ，  Ｓ．  Ｋ．；  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｃ．  Ｂ．；  Ｔｏｍａｓｅｌｌｉ，  Ｋ．  Ｊ．；  Ｗａｎｇ，  Ｂ．；  Ｗｅｎｄｔ，  Ｍ．  Ｄ．；  Ｚｈａｎｇ，  Ｈ．；  Ｆｅｓｉｋ，  Ｓ．  Ｗ．；  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，  Ｓ．  Ｈ．  Ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ２００５，  ４３５，  ６７７−８１．
【０３３２】
Ｂｒｕｎｃｋｏ，  Ｍ．；  Ｏｏｓｔ，  Ｔ．  Ｋ．；  Ｂｅｌｌｉ，  Ｂ．  Ａ．；  Ｄｉｎｇ，  Ｈ．；  Ｊｏｓｅｐｈ，  Ｍ．  Ｋ．；  Ｋｕｎｚｅｒ，  Ａ．；  Ｍａｒｔｉｎｅａｕ，  Ｄ．；  ＭｃＣｌｅｌｌａｎ，  Ｗ．  Ｊ．；  Ｍｉｔｔｅｎ，  Ｍ．；  Ｎｇ，  Ｓ．  Ｃ．；  Ｎｉｍｍｅｒ，  Ｐ．  Ｍ．；  Ｏｌｔｅｒｓｄｏｒｆ，  Ｔ．；  Ｐａｒｋ，  Ｃ．  Ｍ．；  Ｐｅｔｒｏｓ，  Ａ．  Ｍ．；  Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ，  Ａ．  Ｒ．；  Ｓｏｎｇ，  Ｘ．；  Ｗａｎｇ，  Ｘ．；  Ｗｅｎｄｔ，  Ｍ．  Ｄ．；  Ｚｈａｎｇ，  Ｈ．；  Ｆｅｓｉｋ，  Ｓ．  Ｗ．；  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，  Ｓ．  Ｈ．；  Ｅｌｍｏｒｅ，  Ｓ．  Ｗ．    Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  ｐｏｔｅｎｔ，  ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｂｃｌ−２  ａｎｄ  Ｂｃｌ−ｘＬ．  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００７，  ５０，  ６４１−６２．
【０３３３】
Ｍｅｌｔｚｅｒ，  Ｐ．  Ｃ．；  Ｂｉｃｋｆｏｒｄ，  Ｈ．  Ｐ．；  Ｌａｍｂｅｒｔ，  Ｇ．  Ｊ．  Ａ  Ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  Ｇｏｓｓｙｐｏｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：  Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｇｏｓｓｙｐｏｌ  ａｎｄ  ５，５’−Ｄｉｄｅｓｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−５，５’−ｄｉｅｔｈｙｌｇｏｓｓｙｐｏｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８５，  ５０，  ３１２１−３１２４．
【０３３４】
Ｒｏｙｅｒ，  Ｒ．  Ｅ．；  Ｄｅｃｋ，  Ｌ．  Ｍ．；  Ｖａｎｄｅｒ  Ｊａｇｔ，  Ｔ．  Ｊ．；  Ｍａｒｔｉｎｅｚ，  Ｆ．  Ｊ．；  Ｍｉｌｌｓ，  Ｒ．  Ｇ．；  Ｙｏｕｎｇ，  Ｓ．  Ａ．；  Ｖａｎｄｅｒ  Ｊａｇｔ，  Ｄ．  Ｌ．    Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  １，１’−ｄｉｄｅｏｘｙｇｏｓｓｙｐｏｌ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９５，  ３８，  ２４２７−３２．
【０３３５】
Ｙａｍａｎｏｉ，  Ｙ．；  Ｎｉｓｈｉｈａｒａ，  Ｈ．  Ｄｉｒｅｃｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｅｒｔｉａｒｙ  ｓｉｌａｎｅｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｏｄｉｕｍ  ｃａｔａｌｙｓｔ．  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ２００８，  ７３，  ６６７１−８．
【０３３６】
Ｔａｎｇ，  Ｇ．；  Ｄｉｎｇ，  Ｋ．；  Ｎｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋａ，  Ｚ．；  Ｙａｎｇ，  Ｃ．  Ｙ．；  Ｑｉｕ，  Ｓ．；  Ｓｈａｎｇａｒｙ，  Ｓ．；  Ｗａｎｇ，  Ｒ．；  Ｇｕｏ，  Ｊ．；  Ｇａｏ，  Ｗ．；  Ｍｅａｇｈｅｒ，  Ｊ．；  Ｓｔｕｃｋｅｙ，  Ｊ．；  Ｋｒａｊｅｗｓｋｉ，  Ｋ．；  Ｊｉａｎｇ，  Ｓ．；  Ｒｏｌｌｅｒ，  Ｐ．  Ｐ．；  Ｗａｎｇ，  Ｓ．    Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｆｌａｖｏｎｏｉｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂｃｌ−２  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００７，  ５０，  ３１６３−６．
【０３３７】
Ｒｅｇａ，  Ｍ．  Ｆ．；  Ｌｅｏｎｅ，  Ｍ．；  Ｊｕｎｇ，  Ｄ．；  Ｃｏｔｔｏｎ，  Ｎ．  Ｊ．；  Ｓｔｅｂｂｉｎｓ，  Ｊ．  Ｌ．；  Ｐｅｌｌｅｃｃｈｉａ，  Ｍ．    Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｂｃｌ−ｘＬ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ２００７，  ３５，  ３４４−５３．
【０３３８】
Ｗｅｓａｒｇ，  Ｅ．；  Ｈｏｆｆａｒｔｈ，  Ｓ．；  Ｗｉｅｗｒｏｄｔ，  Ｒ．；  Ｋｒｏｌｌ，  Ｍ．；  Ｂｉｅｓｔｅｒｆｅｌｄ，  Ｓ．；  Ｈｕｂｅｒ，  Ｃ．；  Ｓｃｈｕｌｅｒ，  Ｍ．    Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＢＣＬ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｔｏ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７，  １２１，  ２３８７−９４．
【０３３９】
Ｂｒｉｅｎ，  Ｇ．；  Ｔｒｅｓｃｏｌ−Ｂｉｅｍｏｎｔ，  Ｍ．  Ｃ．；  Ｂｏｎｎｅｆｏｙ−Ｂｅｒａｒｄ，  Ｎ．  Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｆｌ−１  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｂ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００７，  ２６，  ５８２８−３２．
【０３４０】
Ｌｉ，  Ｊ．；  Ｖｉａｌｌｅｔ，  Ｊ．；  Ｈａｕｒａ，  Ｅ．  Ｂ．    Ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｐａｎ−Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ＧＸ１５−０７０，  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８，  ６１，  ５２５−３４．
【０３４１】
Ｖｏｏｒｔｍａｎ，  Ｊ．；  Ｃｈｅｃｉｎｓｋａ，  Ａ．；  Ｇｉａｃｃｏｎｅ，  Ｇ．；  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，  Ｊ．  Ａ．；  Ｋｒｕｙｔ，  Ｆ．  Ａ．  Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ，  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｘａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ＮＣＩ−Ｈ４６０．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００７，  ６，  １０４６−５３．
【０３４２】
Ｆｅｒｒｅｉｒａ，  Ｃ．  Ｇ．；  Ｓｐａｎ，  Ｓ．  Ｗ．；  Ｐｅｔｅｒｓ，  Ｇ．  Ｊ．；  Ｋｒｕｙｔ，  Ｆ．  Ａ．；  Ｇｉａｃｃｏｎｅ，  Ｇ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｔｒｉｇｇｅｒｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ａ  ｃａｓｐａｓｅ−８−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｄ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｍａｎｎｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ＮＣＩ−Ｈ４６０．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０００，  ６０，  ７１３３−４１．
【０３４３】
Ｃｏｒｙ，  Ｓ．；  Ａｄａｍｓ，  Ｊ．  Ｍ．  Ｋｉｌｌｉｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｆｌｉｐｐｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｂｃｌ−２／Ｂａｘ  ｓｗｉｔｃｈ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ２００５，  ８，  ５−６．
【０３４４】
Ｗｅｉ，  Ｍ．  Ｃ．；  Ｚｏｎｇ，  Ｗ．  Ｘ．；  Ｃｈｅｎｇ，  Ｅ．  Ｈ．；  Ｌｉｎｄｓｔｅｎ，  Ｔ．；  Ｐａｎｏｕｔｓａｋｏｐｏｕｌｏｕ，  Ｖ．；  Ｒｏｓｓ，  Ａ．  Ｊ．；  Ｒｏｔｈ，  Ｋ．  Ａ．；  ＭａｃＧｒｅｇｏｒ，  Ｇ．  Ｒ．；  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｃ．  Ｂ．；  Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，  Ｓ．  Ｊ．  Ｐｒｏａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ＢＡＸ  ａｎｄ  ＢＡＫ：  ａ  ｒｅｑｕｉｓｉｔｅ  ｇａｔｅｗａｙ  ｔｏ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅａｔｈ．    Ｓｃｉｅｎｃｅ  （Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ）  ２００１，  ２９２，  ７２７−３０．
【０３４５】
Ｚｈａｉ，  Ｄ．；  Ｊｉｎ，  Ｃ．；  Ｓｈｉａｕ，  Ｃ．  Ｗ．；  Ｋｉｔａｄａ，  Ｓ．；  Ｓａｔｔｅｒｔｈｗａｉｔ，  Ａ．  Ｃ．；  Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．  Ｇａｍｂｏｇｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｓ  ａｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００８，  ７，  １６３９−４６．
【０３４６】
Ｗｅｉ，  Ｊ．；  Ｋｉｔａｄａ，  Ｓ．；  Ｒｅｇａ，  Ｍ．  Ｆ．；  Ｅｍｄａｄｉ，  Ａ．；  Ｙｕａｎ，  Ｈ．；  Ｃｅｌｌｉｔｔｉ，  Ｊ．；  Ｓｔｅｂｂｉｎｓ，  Ｊ．  Ｌ．；  Ｚｈａｉ，  Ｄ．；  Ｓｕｎ，  Ｊ．；  Ｙａｎｇ，  Ｌ．；  Ｄａｈｌ，  Ｒ．；  Ｚｈａｎｇ，  Ｚ．；  Ｗｕ，  Ｂ．；  Ｗａｎｇ，  Ｓ．；  Ｒｅｅｄ，  Ｔ．  Ａ．；  Ｌａｗｒｅｎｃｅ，  Ｎ．；  Ｓｅｂｔｉ，  Ｓ．；  Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ｐｅｌｌｅｃｃｈｉａ，  Ｍ．    Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００９，  ８，  ９０４−９１３．
【０３４７】
Ｗｅｉ，  Ｊ．；  Ｋｉｔａｄａ，  Ｓ．；  Ｒｅｇａ，  Ｍ．  Ｆ．；  Ｓｔｅｂｂｉｎｓ，  Ｊ．  Ｌ．；  Ｚｈａｉ，  Ｄ．；  Ｃｅｌｌｉｔｔｉ，  Ｊ．；  Ｙｕａｎ，  Ｈ．；  Ｅｍｄａｄｉ，  Ａ．；  Ｄａｈｌ，  Ｒ．；  Ｚｈａｎｇ，  Ｚ．；  Ｙａｎｇ，  Ｌ．；  Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ｐｅｌｌｅｃｃｈｉａ，  Ｍ．  Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｐａｎ−ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ／ｌｅｕｋｅｍｉａ−２  （Ｂｃｌ−２）  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，  ５２，  ４５１１−４５２３．
【０３４８】
Ｗｅｉ，  Ｊ．；  Ｓｔｅｂｂｉｎｓ，  Ｊ．  Ｌ．；  Ｋｉｔａｄａ，  Ｓ．；  Ｄａｓｈ，  Ｒ．；  Ｐｌａｃｚｅｋ，  Ｗ．；  Ｒｅｇａ，  Ｍ．  Ｆ．；  Ｗｕ，  Ｂ．；  Ｃｅｌｌｉｔｔｉ，  Ｊ．；  Ｚｈａｉ，  Ｄ．；  Ｙａｎｇ，  Ｌ．；  Ｄａｈｌ，  Ｒ．；  Ｆｉｓｈｅｒ，  Ｐ．  Ｂ．；  Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ｐｅｌｌｅｃｃｈｉａ，  Ｍ．  ＢＩ−９７Ｃ１，  ａｎ  ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  ｐｕｒｅ  Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ａｓ  ｐａｎ−ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ／ｌｅｕｋｅｍｉａ−２  （Ｂｃｌ−２）  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，  ２０１０，  ５３，  ４１６６−４１７６．
【０３４９】
Ｓｈｅｌｌｅｙ，  Ｍ．  Ｄ．；  Ｈａｒｔｌｅｙ，  Ｌ．；  Ｆｉｓｈ，  Ｒ．  Ｇ．；  Ｇｒｏｕｎｄｗａｔｅｒ，  Ｐ．；  Ｍｏｒｇａｎ，  Ｊ．  Ｊ．；  Ｍｏｒｔ，  Ｄ．；  Ｍａｓｏｎ，  Ｍ．；  Ｅｖａｎｓ，  Ａ．  Ｓｔｅｒｅｏ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｇｏｓｓｙｐｏｌ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｅ  ｉｎ  ｔｕｍｏｕｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９９，  １３５，  １７１−１８０．
【０３５０】
Ｆｌａｃｋ，  Ｍ．  Ｒ．；  Ｋｎａｚｅｋ，  Ｒ．；  Ｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇ，  Ｍ．  Ｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ    ＵＳ  ｐａｔｅｎｔ  ４０８６２．  ２００９．
【０３５１】
Ｗａｎｇ，  Ｓ．；  Ｎｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋａ，  Ｚ．；  Ｙａｎｇ，  Ｃ．−Ｙ．；  Ｃｈｅｎ，  Ｊ  ｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｕｓｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ．  ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ，  ＷＯ  ２００６０５０４４７  Ａ２  ２００６０５１１．  ２００６．
【０３５２】
Ｓｕｎ，  Ｊ．；  Ｌｉ，  Ｚ．−Ｍ．；  Ｈｕ，  Ｚ．−Ｙ．；  Ｚｅｎｇ，  Ｚ．−Ｌ．；  Ｙａｎｇ，  Ｄ．−Ｊ．；  Ｊｉａｎｇ，  Ｗ．−Ｑ．    Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｂｙ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ａｒｒｅｓｔ  ｉｎ  Ｕ９３７  ｃｅｌｌｓ．  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００９，  ２２，  １９３−１９８．
【０３５３】
Ｌｉｎ，  Ｊ．；  Ｗｕ，  Ｙ．−Ｊ．；  Ｙａｎｇ，  Ｄ．−Ｊ．；  Ｚｈａｏ，  Ｙ．−Ｑ．  ［Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｅ  ｏｎ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ］．  Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  ｓｈｉ  ｙａｎ  ｘｕｅ  ｙｅ  ｘｕｅ  ｚａ  ｚｈｉ  ／  Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  ｂｉｎｇ  ｌｉ  ｓｈｅｎｇ  ｌｉ  ｘｕｅ  ｈｕｉ  ＝  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ／  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２００９，  １７，  ９２−９８．
【０３５４】
Ａｒｎｏｌｄ，  Ａ．  Ａ．；  Ａｂｏｕｋａｍｅｅｌ，  Ａ．；  Ｃｈｅｎ，  Ｊ．；  Ｙａｎｇ，  Ｄ．；  Ｗａｎｇ，  Ｓ．；  Ａｌ−Ｋａｔｉｂ，  Ａ．；  Ｍｏｈａｍｍａｄ，  Ｒ．  Ｍ．  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｅ：  ａ  ｎｅｗ  ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｉｃ  ｐａｎ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｂｃｌ−２，  Ｂｃｌ−ＸＬ  ａｎｄ  Ｍｃｌ−１  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  Ｓｍａｌｌ  Ｃｌｅａｖｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｍｏｄｅｌ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ  ２００８，  ７，  ２０．
【０３５５】
Ｍｉ，  Ｊ．  Ｘ．；  Ｗａｎｇ，  Ｇ．  Ｆ．；  Ｗａｎｇ，  Ｈ．  Ｂ．；  Ｓｕｎ，  Ｘ．  Ｑ．；  Ｎｉ，  Ｘ．  Ｙ．；  Ｚｈａｎｇ，  Ｘ．  Ｗ．；  Ｔａｎｇ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｙａｎｇ，  Ｄ．  Ｊ．  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｂｙ  ｎｏｖｅｌ  ｐａｎ  Ｂｃｌ−２  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｅ  ｗｉｔｈ  ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｉｎ  ２００８，  ２９，  １４６７−１４７７．
【０３５６】
Ｈｕ，  Ｚ．  Ｙ．；  Ｚｈｕ，  Ｘ．  Ｆ．；  Ｚｈｏｎｇ，  Ｚ．  Ｄ．；  Ｓｕｎ，  Ｊ．；  Ｗａｎｇ，  Ｊ．；  Ｙａｎｇ，  Ｄ．；  Ｚｅｎｇ，  Ｙ．  Ｘ．  ＡｐｏＧ２，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００８，  １２３，  ２４１８−２４２９．
【０３５７】
Ａｄａｍｓ，  Ｒ．；  Ｂｕｔｔｅｒｂａｕｇｈ，  Ｄ．  Ｊ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｇｏｓｓｙｐｏｌ．  Ｘ．    Ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  ＳＯＣ．  １９３８，  ６０，  ２１７４−２１８０．
【０３５８】
Ｄｕ，  Ｙ．；  Ｌｉｕ，  Ｒ．；  Ｌｉｎｎ，  Ｇ．；  Ｚｈａｏ，  Ｋ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｉｎｄｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｖｉａ  ＰＩＦＡ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ．  Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ  ２００６，  ８，  ５９１９−５９２２．
【０３５９】
Ｉｓｌａｍ，  Ｉ．；  Ｓｋｉｂｏ，  Ｅ．  Ｂ．；  Ｄｏｒｒ，  Ｒ．  Ｔ．；  Ａｌｂｅｒｔｓ，  Ｄ．  Ｓ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ａ］ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ：  ｎｅｗ  ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  ＤＮＡ  ｃｌｅａｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ．  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９１，  ３４，  ２９５４−２９６１．
【０３６０】
Ｄａｏ，  Ｖ．  Ｔ．；  Ｇａｓｐａｒｄ，  Ｃ．；  Ｍａｙｅｒ，  Ｍ．；  Ｗｅｒｎｅｒ，  Ｇ．  Ｈ．；  Ｎｇｕｙｅｎ，  Ｓ．  Ｎ．；  Ｍｉｃｈｅｌｏｔ，  Ｒ．  Ｊ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｏｓｓｙｐｏｌ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０００，  ３５，  ８０５−８１３．
【０３６１】
Ｓａｋａｍｏｔｏ，  Ｋ．；  Ｍｉｙｏｓｈｉ，  Ｈ．；  Ｔａｋｅｇａｍｉ，  Ｋ．；  Ｍｏｇｉ，  Ｔ．；  Ａｎｒａｋｕ，  Ｙ．；  Ｉｗａｍｕｒａ，  Ｈ．  Ｐｒｏｂｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ｑｕｉｎｏｌ  ｏｘｉｄａｓｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｕｂｉｑｕｉｎｏｌ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９６，  ２７１，  ２９８９７−２９９０２．
【０３６２】
Ｌｉ，  Ｊ．；  Ｖｉａｌｌｅｔ，  Ｊ．；  Ｈａｕｒａ，  Ｅ．  Ｂ．    Ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｐａｎ−Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ＧＸ１５−０７０，  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８，  ６１，  ５２５−５３４．
【０３６３】
Ｊｏｎｅｓ，  Ｇ．；  Ｗｉｌｌｅｔｔ，  Ｐ．；  Ｇｌｅｎ，  Ｒ．  Ｃ．；  Ｌｅａｃｈ，  Ａ．  Ｒ．；  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｒ．  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  ｆｏｒ  ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｄｏｃｋｉｎｇ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９７，  ２６７，  ７２７−７４８．
【０３６４】
Ｅｌｄｒｉｄｇｅ，  Ｍ．  Ｄ．；  Ｍｕｒｒａｙ，  Ｃ．  Ｗ．；  Ａｕｔｏｎ，  Ｔ．  Ｒ．；  Ｐａｏｌｉｎｉ，  Ｇ．  Ｖ．；  Ｍｅｅ，  Ｒ．  Ｐ．  Ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ：  Ｉ．    Ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｆａｓｔ  ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｅｓｔｉｍａｔｅ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．  Ｊ  Ｃｏｍｐｕｔ  Ａｉｄｅｄ  Ｍｏｌ  Ｄｅｓ  １９９７，  １１，  ４２５−４４５．
【０３６５】
Ｔｅｓｃｈｎｅｒ，  Ｍ．；  Ｈｅｎｎ，  Ｃ．；  Ｖｏｌｌｈａｒｄｔ，  Ｈ．；  Ｒｅｉｌｉｎｇ，  Ｓ．；  Ｂｒｉｃｋｍａｎｎ，  Ｊ．  Ｔｅｘｔｕｒｅ  ｍａｐｐｉｎｇ：  ａ  ｎｅｗ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｇｒａｐｈｉｃｓ．  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｇｒａｐｈ  １９９４，  １２，  ９８−１０５．
【０３６６】
Ｓａｔｔｌｅｒ，  Ｍ．；  Ｌｉａｎｇ，  Ｈ．；  Ｎｅｔｔｅｓｈｅｉｍ，  Ｄ．；  Ｍｅａｄｏｗｓ，  Ｒ．  Ｐ．；  Ｈａｒｌａｎ，  Ｊ．  Ｅ．；  Ｅｂｅｒｓｔａｄｔ，  Ｍ．；  Ｙｏｏｎ，  Ｈ．  Ｓ．；  Ｓｈｕｋｅｒ，  Ｓ．  Ｂ．；  Ｃｈａｎｇ，  Ｂ．  Ｓ．；  Ｍｉｎｎ，  Ａ．  Ｊ．；  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｃ．  Ｂ．；  Ｆｅｓｉｋ，  Ｓ．  Ｗ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｂｃｌ−ｘＬ−Ｂａｋ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ：  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ  Ｙ  ）  １９９７，  ２７５，  ９８３−９８６．
【０３６７】
Ｒａｍｊａｕｎ，  Ａ．  Ｒ．；  Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ，  Ｓ．；  Ｅｄｄａｏｕｄｉ，  Ａ．；  Ｄｏｗｎｗａｒｄ，  Ｊ．  Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ＢＨ３−ｏｎｌｙ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  Ｂｍｆ  ａｎｄ  Ｂｉｍ，  ｄｕｒｉｎｇ  ＴＧＦ  ｂｅｔａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００７，  ２６，  ９７０−９８１．
【０３６８】
Ｋａｔｓｕｍａｔａ，  Ｍ．；  Ｓｉｅｇｅｌ，  Ｒ．  Ｍ．；  Ｌｏｕｉｅ，  Ｄ．  Ｃ．；  Ｍｉｙａｓｈｉｔａ，  Ｔ．；  Ｔｓｕｊｉｍｏｔｏ，  Ｙ．；  Ｎｏｗｅｌｌ，  Ｐ．  Ｃ．；  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｍ．  Ｉ．；  Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｂｃｌ−２  ｏｎ  Ｔ  ａｎｄ  Ｂ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ．  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  １９９２，  ８９，  １１３７６−１１３８０．
【０３６９】
本開示は上記の実施例に関連して記載されているが、修正及び変更が本開示の精神および範囲内に包含されることが理解されるであろう。
【図１】
2013507380.tif 000033
【図２】
2013507380.tif 000034
【図３】
2013507380.tif 000035
【図４】
2013507380.tif 000036
【図５】
2013507380.tif 000037
【図６Ａ】
2013507380.tif 000038
【図６Ｂ】
2013507380.tif 000039
【図７Ａ】
2013507380.tif 000040
【図７Ｂ】
2013507380.tif 000041
【図７Ｃ】
2013507380.tif 000042
【図８】
2013507380.tif 000043
【図９】
2013507380.tif 000044
【図１０】
2013507380.tif 000045
【図１１】
2013507380.tif 000046
【図１２Ａ】
2013507380.tif 000047
【図１２Ｂ】
2013507380.tif 000048
【図１３】
2013507380.tif 000049
【図１４】
2013507380.tif 000050
【図１５】
2013507380.tif 000051
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年6月29日(2012.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2013507380.tif 000057
またはその薬学的に許容可能な塩、水化物、または溶媒和物であって、
式中、
Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ６、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６であり、ここで、ｊは、０から１２までの整数であり、およびｍは、０から２までの整数であり、およびＲ１はイソプロピルではなく、
Ｒ２は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、またはＲ３およびＲ４は、それらが付けられるＮ原子と一緒に、置換または非置換の複素環、または置換または非置換のヘテロアリールを形成し、
Ｒ５は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ６は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、ペルフルオロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｊＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｊＳ（Ｏ）ｍＲ１１、または−（ＣＨ２）ｊＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１から選択される、１から３の基で随意に独立して置換され得、ここで、ｊは、０から１２までの整数であり、およびｍは、０から２までの整数であり、
Ｒ７は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、それらが付けられるＮ原子と一緒に、複素環またはヘテロアリールを形成し、
Ｒ１０は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、
Ｒ１１は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ペルフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４であり、およびＲ３およびＲ４が、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のアリールアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｊが０であり、Ｒ３が水素であり、およびＲ４が、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ３、または−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）ＣＨ２ＣＨ３であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｊＣ（Ｏ）Ｒ２であり、およびＲ２が、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアリールアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｊが０であり、およびＲ２がＣＨ２Ｃ６Ｈ５であることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ５Ｈ９）または−（ＣＨ２）ｑ（Ｃ６Ｈ１１）であり、ここで、ｑが、０から６までの整数であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換または非置換の−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６Ｈ５）であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
【化２】
2013507380.tif 000058
であることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
癌の処置に使用するための治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１３】
前記癌は、消化管／胃腸管の癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、（急性骨髄白血病および慢性骨髄白血病を含む）白血病、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌または脳癌であることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
抗癌剤と組み合わせて投与される請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
対照細胞におけるレベルよりも高い、少なくとも１つのＢＣＬ−２ファミリータンパク質メンバーのレベルを有する細胞においてアポトーシスを誘発する際に使用するための有効な量の請求項１に記載の化合物を含む組成物であって、これによって、ＢＣＬ−２ファミリータンパク質のレベルを低下させ、前記細胞においてアポトーシスを誘発することを特徴とする組成物。
【国際調査報告】
2013507380.tif 000059
2013507380.tif 000060
2013507380.tif 000061
2013507380.tif 000062