(57)【要約】  式（Ｉ）の複素環アルキニルベンゼン化合物、その薬学的に許容される塩およびその立体異性体のほか、腫瘍を予防または治療するための薬剤を調製する際の応用。本化合物は、臨床的に生じるグリベックに対する耐性を克服することができる。2013529652.tif 000079
2013529652.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を持つ複素環アルキニルベンゼン化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。
2013529652.tif 000071
（式中、ＺはＣＨまたはＮとして選択され；
Ｌ１はＮＨ、−Ｎ＝、ＣＨから独立に選択され；
Ｌ２は−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−として選択され；
Ｒ１は
１）Ｈ；
２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
４）１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル；
５）フェニル；
６）Ｚ原子部位のＬ１を介してＡ環を縮合して、
2013529652.tif 000072
のような１〜３個のＮ原子を含む縮合ペンタ−複素環（式中、Ｘ、Ｙ、ＺはＮ、ＣＨから独立に選択され；環Ｄは１〜３個のＮ原子を含む芳香族複素環である）を形成することができる基；
から独立に選択され：
Ｒ２は
１）Ｈ；
２）ハロゲン；
３）Ｃ１〜Ｃ５アルキル；
４）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
５）Ｆを含むＣ１〜Ｃ５アルキル；
から独立に選択され
Ｒ３は
１）Ｈ；
２）ハロゲン；
３）Ｃ１〜Ｃ４アルキル；
４）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
５）Ｆを含むＣ１〜Ｃ４アルキル；
から独立に選択され：
Ｒ５がＨである場合、Ｒ４は
１）Ｈ；
２）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７；
３）（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ１；
から独立に選択されるか、
あるいは、Ｒ４がＨである場合、Ｒ５は、
１）Ｈ；
２）Ｈｅｔ２；
として選択され
（式中、ｎは０または１として選択され；
Ｈｅｔ１は１〜３個のＮ原子を含む非芳香族複素環と定義され；Ｈｅｔ２はＮ、ＯまたはＳのような１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族５員複素環と定義され；アルキル、シクロアルキルまたはＮＲ６Ｒ７が、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２の置換されていてもよい任意のＣまたはＮの位置に組み込まれる）；
Ｒ６またはＲ７は、
１）Ｈ；
２）Ｃ１〜Ｃ３アルキル；
３）Ｆを含むＣ１〜Ｃ３アルキル；
４）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
から独立に選択され：
あるいは、Ｒ６およびＲ７はさらにＣ原子、Ｏ原子、Ｎ原子、Ｓ原子を介して５原子、６原子、７原子または８原子の環を形成していてもよい）
【請求項２】
ＺはＮであり、Ｌ１はＮＨであり、
Ｒ１は、
１）メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル；
２）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
から選択される
請求項１に記載の複素環アルキニルベンゼン化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１は、
2013529652.tif 000073
としてＡ環と縮合環を形成し
前記縮合環は、
2013529652.tif 000074
として選択される
請求項１に記載の複素環アルキニルベンゼン化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ２は、
１）Ｈ
２）メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル；
３）シクロプロピル；
４）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；
５）ＣＦ３
から選択される
請求項１に記載の複素環アルキニルベンゼン化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。
【請求項５】
Ｃ環
2013529652.tif 000075
は、
2013529652.tif 000076
から選択され
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＨｅｔ１は請求項１と同じ定義を有し；Ｈｅｔ２は、置換されたイミダゾール、置換されたピラゾール、置換されたオキサゾール、置換されたトリアゾール、置換されたオキサゾリジン、または置換されたチアゾールから選択される
請求項１〜４に記載の複素環アルキニルベンゼン化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。
【請求項６】
式（Ｉ）の構造を持つ前記化合物は特に、
2013529652.tif 000077
から選択され
式中、
Ｘ、Ｙ、ＺはＮ、ＣＨから独立に選択され；Ｄ環は１〜３個のＮ原子を含む複素環であり；Ｄ環とＡ環との縮合環は、
2013529652.tif 000078
から選択され
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、Ｌ１、Ｌ２、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２は、請求項１と同じ定義を有する
請求項１に記載の複素環アルキニルベンゼン化合物および薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。
【請求項７】
前記複素環アルキニルベンゼン化合物は特に、
３−（２−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンズアミド；
３−（２−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンズアミド；
３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド；
３−（２−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンズアミド；
３−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド；
３−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−（２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−（２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド；
（Ｓ）−３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドビメシレート；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドジヒドロクロリド；
メチル−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミドメシレート；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミドメシレート；
３−（２−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドトリメシラート；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドメシレート；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−メチルベンズアミドメシレート；
４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミドジメシレート
から選択される
請求項６に記載の複素環アルキニルベンゼン化合物および薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項の複素環アルキニルベンゼン化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくはそのプロドラッグを薬学的に許容されるキャリアと共に含む、腫瘍を治療するための医薬組成物。
【請求項９】
がんを予防または治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜７のいずれか１項の複素環アルキニルベンゼン化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはプロドラッグの使用方法。
【請求項１０】
前記がんの種類は白血病、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肺扁平上皮癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、扁平上皮癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上咽頭癌のいずれか１つである、請求項９に記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の複素環アルキニルベンゼン化合物、薬学的に許容される塩および立体異性体、および式（Ｉ）のその化合物のプロドラッグ、ならびに腫瘍を予防または治療するための薬剤、特に臨床的に生じるグリベック耐性を克服する薬剤を調製するための活性成分としてのその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、ヒトの死因では循環器疾患に次いで第２位である。環境汚染および他の要因のため、悪性腫瘍の発生率が急速に高まっている。ＷＨＯが２００３年に発表したデータによると、悪性腫瘍患者は世界で１億人を超える。約６２０万人の悪性腫瘍の患者ががんで死亡しており、総死亡数の１２％〜２５％を占めている。２０２０年には新規症例が全世界で年間１５００万例に達すると推定される。最近、プロテインチロシン阻害剤の新規な抗がん剤がいくつか開発されており、大きな臨床効果を上げている。しかしながら、がん患者の増大する臨床的ニーズを満たすには依然としてほど遠い。抗がん剤はなお世界の薬剤開発において最も盛んな分野の１つである。
【０００３】
化学的または生物学的アプローチにより腫瘍細胞の増殖の重要な調節因子を阻害して腫瘍細胞を選択的に殺す戦略として分子標的がん治療法がある。分子標的治療法は、従来の細胞傷害性薬物と比較して、腫瘍増殖と密接に関連する重要な分子を選択的に調節するため、毒性および副作用が少なく、高い特異性および選択性で患者を治療することができる。また分子標的がん治療法は、従来の化学療法および放射線療法と組み合わせることで効力を高めて、手術後の再発を抑えることもできる。プロテインチロシンキナーゼ阻害剤グリベック（ＳＴＩ５７１）は、がんの分子標的治療法の新時代を切り開くものであった。この分子標的治療法はここ数年で急速に発達した。がんの分子標的治療法の出現は、従来の薬剤投与の概念および方法に影響を与えた。たとえば、分子標的治療法は毒性および副作用が少ないため、標的剤は通常、第Ｉ相の臨床（ｃｌｉｎｉｃ）試験で用量制限毒性および最大耐量に到達しない。分子標的治療剤の最大耐量の適用を必要とすることなく、満足のいく有効性を達成することができる。標的がん治療法はホットな話題の１つであり、がん治療法として開発される傾向にある。
【０００４】
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、多くの重要なタンパク質のチロシン残基のフェノール性ヒドロキシル基をリン酸化し、さらに機能タンパク質の機能を活性化することもできる。ヒトの体には５２０を超えるプロテインキナーゼが存在し、その約半分がプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である。これらのタンパク質は、細胞内のシグナル伝達経路で非常に重要な役割を果たしており、細胞の広範囲に及ぶ生物学的プロセス、たとえば増殖、分化、死を調節する。プロテインチロシンキナーゼの機能が低下すると、一連の疾患が引き起こされる。研究により、プロトオンコジーンおよびオンコジーンの活性化の半分がプロテインチロシンキナーゼに関係することが示されている。プロテインチロシンキナーゼの異常発現は、細胞増殖の調節障害を引き起こし、さらに腫瘍をも引き起こす可能性がある。さらに、プロテインチロシンキナーゼの異常発現は、腫瘍の浸潤および転移、新生血管の形成、ならびに化学療法剤に対する耐性とも密接に関係する。新規なプロテインチロシンキナーゼ阻害剤の開発は、世界で最もホットな話題の１つとなっており、どの国の研究開発機関も主眼とするところである。
【０００５】
プロテインチロシンキナーゼの数十を超える小分子阻害剤および抗体がこれまでに臨床試験に入っており、その中には臨床使用が承認され、優れた治療効果を達成しているものもある。すなわち、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病および消化管間質腫瘍を治療するＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤グリベック；非小細胞癌腫を治療するＥＧＦＲ阻害剤イレッサおよびタルセバ等である。グリベックは、がんの発生病理が分かった後に設計された、顕著な効果を有する最初の腫瘍剤である。この薬剤は、分子標的がん治療法において画期的な出来事である。グリベックの素晴らしさは２００１年に、米国ＳＣＩＥＮＣＥ誌の科学および技術における１０大ニュースの１つとして取り上げられていた。
【０００６】
また、承認を受けたプロテインチロシンキナーゼ阻害剤の大成功により、プロテインチロシンキナーゼが臨床の（ｃｌｉｎｉｃ）がん治療にとって有望な分子標的として確認される一方で、腫瘍の発生におけるプロテインチロシンキナーゼの重要性も確認されている。蓄積された証拠からは、突然変異遺伝子がコードするプロテインチロシンキナーゼが腫瘍の発生と直接的な関係を有すること、たとえばＢＣＲ−ＡＢＬと慢性骨髄性白血病との関係、ｃ−ＫＩＴとＧＩＳＴ、ＳＣＣＬおよび全身性肥満細胞症との関係、ＰＤＧＦＲと慢性骨髄単球性白血病、隆起性皮膚線維肉腫および好酸球増加症候群との関係、Ｆｌｔ３と急性顆粒球性白血病との関係、Ｂ−Ｒａｆとメラノーマとの関係、ＲＥＴと甲状腺癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）との関係が示される。さらに、ｃ−ＫＩＴは小細胞肺癌とも密接に関係する。
【０００７】
プロテインチロシンキナーゼ阻害剤の最初の標的治療剤ＳＴＩ５７１（グリベック、メシル酸イマチニブ、中国名「Ｇｅｌｉｅｗｅｉ」、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、慢性顆粒球性白血病（ＣＭＬ）を治療するため２００１年に米国ＦＤＡにより承認された。この薬剤は主にＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃＫｉｔ、ＰＤＧＦＲ等を標的とする。臨床現場（ｃｌｉｎｉｃ）では、ＳＴＩ５７１を用いた単剤による治療によりＣＭＬ患者の９８％が臨床血液学的検査で良くなっており、その５３％が細胞遺伝学検査で良くなっている。
【０００８】
しかしながら、ＣＭＬの臨床管理では獲得耐性の出現が大きな問題になっている
【０００９】
臨床現場（ｃｌｉｎｉｃ）でＳＴＩ５７１が広く応用されているため、薬剤耐性は深刻な問題になっている。たとえば、がん患者の中にはＳＴＩ５７１に対して一次耐性を示す患者もあれば、投与の開始時には効果を示すものの、薬物療法の過程で徐々に二次耐性を示す患者もある。耐性とは、ＳＴＩ５７１による治療後に、慢性期の患者が血液学的完全寛解が得られないか、または急性転化期および移行期の患者が慢性期に回復できないことをいう。臨床現場（ｃｌｉｎｉｃ）では、急性転化期のＣＭＬ患者およびＢＣＲ−ＡＢＬ陽性のＡＬＬ患者は耐性を発現するのがより一般的である。この２種の患者の約７０％は、薬剤投与から３〜６ヶ月後にＳＴＩ５７１耐性を発現する。一度耐性が起こると、状況は悪化する。耐性は、殺されることから逃れるための腫瘍細胞の１つの防御と考えられ、以下を含む多くの機構を有する：１．標的遺伝子（ＢＣＲ−ＡＢＬ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ）の増幅；２．標的遺伝子の突然変異；３．標的遺伝子と無関係の腫瘍クローンの形成；４．α−１酸性糖タンパク質の産生および多剤耐性遺伝子ＭＤＲ１の過剰発現。ただし、一般に認められた主な機構は、キナーゼのキナーゼドメイン（ＢＣＲ−ＡＢＬ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦＲ）の二次突然変異である。研究により、耐性と密接に関連する共通の点突然変異には、ＢＣＲ−ＡＢＬのＥ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５ＩおよびＤ２７６Ｇ、ならびにＣ−ＫＩＴのＤ８１６Ｖ等があることが立証されている。これらの突然変異のある患者は再発しやすい可能性があり、予後不良である。いくつかの報告によれば、Ｃ−ＫＩＴ膜貫通ドメインのＶ５６０Ｇ突然変異を有する転移性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の患者で、ＳＴＩ５７１に反応し、良好な有効性が得られるのは５０％に過ぎないことが示されている。一方、転移性消化管間質腫瘍の患者の別の５０％は、ＳＴＩ５７１に反応しない。ｃ−ＫＩＴチロシンキナーゼの点突然変異（たとえばＤ８１６Ｖ、Ｔ３１５Ｉ）は、ＳＴＩ５７１に対して強い耐性を示す。インビトロ実験からは、ＳＴＩ５７１が、ｃ−ＫＩＴのＤ８１６ＶおよびＴ３１５Ｉ変異体を有する細胞の増殖を阻害できないこと、すなわちＤ８１６Ｖ  ｃ−ＫＩＴを有する全身性肥満細胞症の患者がＳＴＩ５７１に反応しないことが示されている。
【００１０】
いかにしてＳＴＩ５７１の耐性を克服するかは、現在の腫瘍医学研究の主要かつ重要なテーマである。チロシンキナーゼの新しい小分子阻害剤の開発は、ＳＴＩ５７１の耐性を克服するための重要なアプローチである。たとえば、最近販売が開始された小分子チロシンキナーゼ阻害剤、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）は、ＳＴＩ５７１耐性のＢＣＲ−ＡＢＬ点突然変異（Ｔ３１５突然変異を除く）を有する患者の一部（すべてではない）に効果を示す。ＡＭＮ１０７は、ＳＴＩ５７１と同様に、非活性型のＡｂｌキナーゼに競合的に結合する。ＡＭＮ１０７は、ＳＴＩ５７１より強い親和性を示し、ＳＴＩ５７１より１０〜５０倍強力である。ＡＭＮ１０７は、Ｔ３１５Ｉを除く１５の点突然変異を有する細胞に顕著な阻害を示し、ＩＣ５０値は１０〜１０００ｎＭである。ＢＭＳ−３５４８２５は、ＳＴＩ５７１およびＡＭＮ１０７と異なり、非活性ＢＣＲ−ＡＢＬおよび活性ＢＣＲ−ＡＢＬの両方に結合し、阻害することができる。ＢＭＳ−３５４８２５は、Ｔ３１５Ｉを除く１５の点突然変異を有する細胞に顕著な阻害を示し、ＩＣ５０値は１０ｎＭ〜１２５ｎＭの範囲である。しかしながら、ＡＭＮ１０７もＢＭＳ−３５４８２５も、ＢＣＲ−ＡＢＬのＴ３１５Ｉ変異体に効果を持たない。ＡＭＮ１０７およびＳＴＩ５７１は、ｃ−ＫＩＴのＤ８１６Ｖ点突然変異を有する細胞に効果を持たない。したがって、世界のがん治療に関連する学界および産業界の双方でＳＴＩ５７１耐性ｃ−ＫＩＴ点突然変異（Ｄ８１６Ｖ）および／またはＢＣＲ−ＡＢＬ点突然変異（Ｔ３１５Ｉを含む）を持つ細胞を効率的に殺すことができる新しい小分子化合物の一刻も早い開発が求められている。
【００１１】
実際、現在のプロテインチロシンキナーゼ阻害剤抗腫瘍剤の大部分は、耐性関連の遺伝子突然変異を誘発する可能性があり、臨床（ｃｌｉｎｉｃ）応用できる範囲が狭いという問題に直面している。したがって、第２世代のプロテインチロシンキナーゼ阻害剤の開発および臨床（ｃｌｉｎｉｃ）効果の改善が極めて重要である。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）を持つ化合物に関する。こうした化合物は、インビトロおよびインビボの両方で複数種の腫瘍細胞を効果的に阻害し、グリベック耐性変異体に対して阻害効力を示し得る。こうした阻害剤は、新世代のプロテインチロシンキナーゼ阻害剤である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、新型の複素環アルキニルベンゼン化合物を提供することを目的とする。
【００１４】
上記の問題を解決する技術的な解決法は、下記の通りである：
式（Ｉ）を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体。
2013529652.tif 000003
（Ｉ）
（式中、ＺはＣＨまたはＮとして選択され；
Ｌ１はＮＨ、−Ｎ＝、ＣＨから独立に選択され；
Ｌ２は−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−として選択され；
Ｒ１は
１．Ｈ；
２．Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
３．Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
４．１つまたは２つのヒドロキシル基（単数または複数）で置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル；
５．フェニル；
６．Ｚ原子部位のＬ１を介してＡ環を縮合して、
2013529652.tif 000004
のような１〜３個のＮ原子を含む縮合ペンタ−複素環（式中、Ｌ１は上記の通り定義した；Ｘ、Ｙ、Ｚは独立にＮ、ＣＨとして選択され；環Ｄは１〜３個のＮ原子を含む芳香族複素環である）を形成することができる基；
から独立に選択され：
Ｒ２は、
１．Ｈ；
２．ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）；
３．Ｃ１〜Ｃ５アルキル；
４．Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
５．Ｆを含むＣ１〜Ｃ５アルキル；
から独立に選択され
Ｒ３は
１．Ｈ；
２．ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）；
３．Ｃ１〜Ｃ４アルキル；
４．Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
５．Ｆを含むＣ１〜Ｃ４アルキル；
から独立に選択され：
Ｒ５がＨである場合、Ｒ４は、
１．Ｈ；
２．（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７；
３．（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔ１；
から独立に選択される
あるいは、Ｒ４がＨである場合、Ｒ５は、
１．Ｈ；
２．Ｈｅｔ２；
から独立に選択され
（ｎは０または１から独立に選択され；
Ｈｅｔ１は１〜３個のＮ原子を含む非芳香族複素環と定義され；Ｈｅｔ２はＮ、Ｏ、Ｓのような１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族５員複素環と定義され；アルキル、シクロアルキルまたはＮＲ６Ｒ７が、Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２の置換されていてもよい任意のＣまたはＮの位置に組み込まれる）；
Ｒ６またはＲ７は、
１．Ｈ；
２．Ｃ１〜Ｃ３アルキル；
３．Ｆを含むＣ１〜Ｃ３アルキル；
４．Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
から独立に選択され：
Ｒ６およびＲ７はさらに、Ｃ原子、Ｏ原子、Ｎ原子、Ｓ原子を介して５原子、６原子、７原子または８原子の環構造を形成していてもよい）。
【００１５】
好ましくは、ＺはＮであり、Ｌ１はＮＨであり、
Ｒ１は好ましくは、
１．メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル；
２．シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；
から選択される。
【００１６】
好ましくはＲ１およびＡは
2013529652.tif 000005
として縮合環を形成し、縮合環は、好ましくは
2013529652.tif 000006
から選択される。
【００１７】
Ｒ２は、
１．Ｈ
２．メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル；
３．シクロプロピル；
４．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ；
５．ＣＦ３
から選択される。
【００１８】
好ましくはＣ環
2013529652.tif 000007
は、
2013529652.tif 000008
から選択され
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７は上記と同じ定義を有し；Ｈｅｔ１は上記と同じ定義を有し、Ｈｅｔ２は、置換されたイミダゾール、置換されたピラゾール、置換されたオキサゾール、置換されたトリアゾール、置換されたオキサゾリジン、置換されたチアゾールから選択される。
【００１９】
好ましくは、別の実施形態では、式（Ｉ）を持つ化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは立体異性体は、
2013529652.tif 000009
から選択されることが一層好ましく、式中、
Ｘ、Ｙ、ＺはＮ、ＣＨから独立に選択され；Ｄ複素環は１〜３個のＮ原子を含み；ＤとＡ環との縮合環は、
2013529652.tif 000010
から選択され
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、Ｌ１、Ｌ２、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２は、上記と同じ定義を有する。
【００２０】
本発明の別の目的は、上記の化合物の応用を提供することである。
【００２１】
上記の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体またはそのプロドラッグは、がんの治療または予防の新しい治療薬として使用することができる。
【００２２】
本発明はさらに、過剰増殖疾患、たとえば消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肺扁平上皮癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、扁平上皮癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上咽頭癌、白血病およびその他の治療に有効用量の上記の化合物を使用することができることに関する。
【００２３】
本発明の上記の化合物およびその薬学的に許容される塩は、多くのがんの増殖を効果的に阻害すること、およびＢＣＲ−ＡＢＬ、ｃ−ＫＩＴ、ＰＤＧＦなどのプロテインキナーゼを阻害することができ、抗腫瘍剤として使用し、臨床的に生じるグリベックに対する耐性を克服することができる。当業者であれば理解できるように、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ヒトのがんまたは哺乳類のがんを含む過剰増殖疾患の治療用途に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】実施例１のＫ５６２の異種移植モデルにおける体重に対する化合物Ｄ７４７ヒドロクロリド（ｐｏ、ｑｄ）の作用に関する略図である。
【図２】実施例１のＫ５６２の異種移植モデルにおける腫瘍容積に対する化合物Ｄ７４７ヒドロクロリド（ｐｏ、ｑｄ）の作用に関する略図である。
【図３】実施例２１のＫ５６２の異種移植モデルにおける体重に対する化合物Ｄ８２２メシレート（ｐｏ、ｑｄ）の作用に関する略図である。
【図４】実施例２１のＫ５６２の異種移植モデルにおける腫瘍容積に対する化合物Ｄ８２２メシレート（ｐｏ、ｑｄ）の作用に関する略図である。
【図５】実施例１７のＫ５６２の異種移植モデルにおける体重に対する化合物Ｄ７６７メシレート（ｐｏ、ｑｄ）および化合物Ｄ８００メシレート（ｐｏ、ｑｄ）の作用に関する略図である。
【図６】実施例１７のＫ５６２の異種移植モデルにおける腫瘍容積に対する化合物Ｄ７６７メシレート（ｐｏ、ｑｄ）および化合物Ｄ８００メシレート（ｐｏ、ｑｄ）の作用に関する略図である。
【図７】実施例４１のＫ５６２の異種移植モデルにおける体重に対する化合物Ｄ８２４メシレート（ｐｏ、ｑｄ）の作用に関する略図である。
【図８】実施例４１のＫ５６２の異種移植モデルにおける腫瘍容積に対する化合物Ｄ８２４メシレート（ｐｏ、ｑｄ）の作用に関する略図である。
【図９】実施例４１のＢＡＦ３−Ｔ３１５Ｉの異種移植モデルにおける体重に対する化合物Ｄ８２４メシレート（ｐｏ、ｑｄ）の作用に関する略図である。
【図１０】実施例４１のＢＡＦ３−Ｔ３１５Ｉの異種移植モデルにおける腫瘍容積に対する化合物Ｄ８２４メシレート（ｐｏ、ｑｄ）の作用に関する略図である。
【図１１】実施例４１のＢＡＦ３−Ｔ３１５Ｉの異種移植モデルにおける体重に対する化合物Ｄ８２４メシレート（ｐｏ、ｑ２ｄ）の作用に関する略図である。
【図１２】実施例４１のＢＡＦ３−Ｔ３１５Ｉの異種移植モデルにおける腫瘍容積に対する化合物Ｄ８２４メシレート（ｐｏ、ｑ２ｄ）の作用に関する略図である。
【図１３】実施例４８のＫ５６２の異種移植モデルにおける体重に対する化合物Ｄ８５６メシレート（ｐｏ、ｑｄ）の作用に関する略図である。
【図１４】実施例４８のＫ５６２の異種移植モデルにおける腫瘍容積に対する化合物Ｄ８５６メシレート（ｐｏ、ｑｄ）の作用に関する略図である。
【図１５】実施例３４のＫ５６２の異種移植モデルにおける体重に対する化合物Ｄ９６８メシレート（ｐｏ、ｑｄ）の作用に関する略図である。
【図１６】実施例３４のＫ５６２の異種移植モデルにおける腫瘍容積に対する化合物Ｄ９６８メシレート（ｐｏ、ｑｄ）の作用に関する略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明に言及する化合物では、任意の構成要素において任意の可変基（Ｒ１、Ｒ等）が２回以上出現する場合、可変基が出現するたびに、その定義は、可変基が出現した他のときの定義とは独立している。また、置換基と可変基との組み合わせも、その組み合わせにより安定な化合物が作られる限り許容される。置換基から環系に交わる線は、表記の結合が、置換されていてもよい環の任意の原子と結合できることを意味する。環系が多環系である場合、その結合が、隣接する環の任意の適切な炭素原子にのみ結合することを意味する。当業者であれば、化学的に安定であり、かつ当該分野の技術および下記の方法により容易に入手できる材料から合成することが可能である合成化合物を得るため、化合物の置換基および置換の種類を選択することができる。置換基自体が２つ以上の基で置換されている場合、これらの基は、構造が安定である限り、同一の炭素原子の基でも、または異なる炭素原子の基でもよい。
【００２６】
本発明では、「アルキル」および「下付きアルキル」という用語は、一定数の炭素原子を持つ分岐鎖または直鎖アルキル基を意味する。たとえば、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」の「Ｃ１〜Ｃ５」の定義は、１個、２個、３個、４個または５個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。たとえば、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル等を含む。「シクロアルキル」という用語は、一定数の炭素原子を持つ特定の飽和単環式アルキルをいう。たとえば、「シクロアルキル」として、シクロプロピル−、メチル−シクロプロピル−、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル−、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００２７】
本発明では、「ヘテロアリール基」という用語は、最大６個の原子を持つ安定な単環式環、または各環が最大６個の原子を含む安定な二環式環である。環の少なくとも１つは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の原子を含む芳香環である。ヘテロアリール基には、以下に限定されるものではないが、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリルがある。ヘテロアリールの定義に関しては、Ｎ原子を含む、任意のヘテロアリールのＮ−酸化誘導体も加えるものとする。ヘテロアリールの置換基が二環式環であり、かつ２つの環の１つが非芳香族であるか、または非ヘテロ原子含有環である場合、この二環式環は芳香環またはヘテロ原子で縮合している。
【００２８】
「複素環」とは、１〜４個のヘテロ原子、たとえばＯ、Ｎ、Ｓを含む、５〜６個の原子を含む芳香族環または非芳香環をいう。「複素環」は、その上、上記のようなヘテロ芳香環を含む。複素環としてはさらに、ジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。「複素環」は、以下に限定されるものではないが、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−アルキル−ジオキシニル、アルキルピロリジニル、ジヒドロ−イミダゾリル、ジヒドロ−イソオキサゾリル、ジヒドロ−イソチアゾリル、ジヒドロ−オキサジアゾリル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロ−ピラジニル、ジヒドロ−ピラゾリル、ジヒドロ−ピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロ−ピロリル、ジヒドロ−テトラゾリル、ジヒドロ−チアジアゾリル、ジヒドロ−チアゾリル、ジヒドロ−チエニル、ジヒドロ−トリアゾリル、メチレンジオキシ−ベンゾフェノンアシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェンイル、およびそのＮ−オキシド等をさらに含む。複素環の置換基の結合は、Ｃ原子を介しても、またはヘテロ原子を介してもよい。一実施形態では、複素環は、イミダゾリル、、ピリジル、１−ピロリドン、２−ピペリドン、２−ピリミドン、２−ピロリドン、チエニル、オキサゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル等から選択される。
【００２９】
当業者であれば理解するように、本明細書の「ハロ」または「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００３０】
特に記載がある場合を除き、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基は置換されていても、または置換されていなくてもよい。たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシル、ジアルキルアミノまたは複素環式環、たとえばモルホリニル基、ピペリジニル基から選択される１つ、２つまたは３つの置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）で置換されていてもよい。
【００３１】
実施形態の１つでは、Ｈｅｔは４〜７個の原子を含む単環を形成していても、またはＨｅｔと結合するＮ原子を介して各環が４〜７個の原子を含む二環式環を形成していてもよく、単環または二環式環は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、前記複素環はさらに、Ｒ２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。形成される複素環式環は、限定されるものではないが、以下の複素環を含み、前記複素環は選択的に、Ｒ２から選択される１つまたは複数（好ましくは１つ、２つまたは３つ）の置換基で置換されていてもよいことを銘記されたい。
2013529652.tif 000011
【００３２】
本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩ）を持つ化合物の遊離形態に関し、本発明はさらに、その薬学的に許容される塩または立体異性体（ｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒ）に関する。本発明の具体的な例は、アミンのプロトン化塩である。
【００３３】
したがって、本発明の「薬学的に許容される塩」は、本発明の塩基性化合物と有機酸および無機酸とにより形成される通常の無毒の塩を意味する。たとえば、通常の無毒の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、レモン酸、アスコルビン酸、ｂａｓｈｉｎｇ酸、マレイン酸、ヒドロキシ−マレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から形成される。
【００３４】
Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌは、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６：１−１９に、上記のような薬学的に許容される塩または他の代表的な薬学的に許容される塩の調製についてより詳細に記載した。
【００３５】
本発明の化合物は、実験手順で十分に検証されている方法、または論文に発表されている方法以外に、以下の方法を用いることにより調製してもよい。したがって以下の合成スキームは、例を概説するものであり、化合物または特定の置換基を限定するものではない。スキームにおける置換基の数は、特許請求の範囲で特定した数に従う必要はない。さらに、説明を分かりやすくするため、式（Ｉ）に示す置換が１つのみの場合であっても、化合物が複数の置換基を有することが許容される場合がある。
【００３６】
スキームＡに示すように、式（Ｉ）の化合物は、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミンを出発材料として使用して５つのステップにより合成した。
【００３７】
スキームＡ
2013529652.tif 000012
【００３８】
一実施形態では、本発明は、ヒトがんまたは哺乳動物がんなどの過剰増殖疾患の治療のために式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。
【００３９】
一実施形態では、本発明はさらに、過剰増殖疾患、たとえば消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肺扁平上皮癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膵癌、乳癌、前立腺癌、肝癌、皮膚癌、扁平上皮癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上咽頭癌、白血病およびその他の治療または予防のために本発明で設計された化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００４０】
一実施形態では、本発明で意図される化合物およびその薬学的に許容される塩を臨床現場（ｃｌｉｎｉｃ）で、またはその臨床効力を増強させるための研究中に他のモジュレーター、たとえばエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒／細胞阻害剤、抗増殖剤、プロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテインキナーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル阻害剤、細胞周期チェックポイント剤の阻害およびアポトーシス誘導剤、細胞傷害性薬物、プロテインチロシン阻害剤、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ阻害剤、セリン／トレオニンプロテイン阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、Ｍｅｔ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒスチジンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤、ＭＤＭ２ファミリータンパク質阻害剤、ＩＡＰファミリータンパク質の阻害剤、ＳＴＡＴファミリータンパク質の阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、インテグリン阻止阻害剤、ＩＮＦ−α、インターロイキン−１２、ＣＯＸ−２阻害剤、ｐ５３、ｐ５３活性化因子、ＶＥＧＦ抗体、ＥＧＦ抗体等と組み合わせて使用してもよい。
【００４１】
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、以下の方法に従い以下の疾患のほか、以下に記載していない他の疾患を治療するために使用してもよい。
【００４２】
（１）乳癌の治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の乳癌を治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。乳癌には、以下に限定されるものではないが、浸潤性腺管癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、浸潤性小葉癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉癌がある。
【００４３】
（２）気道癌の治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の気道癌を治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。気道癌には、以下に限定されるものではないが、小細胞肺癌（ｃａｃｅｒ）、非小細胞肺癌、気管支腺腫および胸膜肺芽腫がある。
【００４４】
（３）脳腫瘍の治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の脳腫瘍を治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。脳腫瘍には、以下に限定されるものではないが、脳幹および眼の奥の神経膠腫、小脳および大脳星細胞腫、上衣細胞腫、神経外胚葉性および松果体腫瘍がある。
【００４５】
（４）男性（雄性）／女性（雌性）生殖器のがんの治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の男性（雄性）／女性（雌性）生殖器のがんを治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。男性（雄性）生殖器のがんには、以下に限定されるものではないが、前立腺癌および精巣癌がある。女性（雌性）生殖器のがんには、以下に限定されるものではないが、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣および外陰部のがんならびに子宮がんがある。
【００４６】
（５）消化器官のがんの治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の消化器官のがんを治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。消化管のがんには、以下に限定されるものではないが、肛門癌、結腸癌、結腸癌、食道癌ストレート、胃癌、膵癌、小腸または唾液腺癌がある。
【００４７】
（６）尿道のがんの治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の尿道のがんを治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。尿道のがんには、以下に限定されるものではないが、膀胱癌、陰茎癌、腎細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎盂の癌腫、尿管癌または尿道の癌腫がある。
【００４８】
（７）眼のがんの治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の眼のがんを治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。眼のがんには、以下に限定されるものではないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫がある。
【００４９】
（８）肝臓のがんの治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の肝臓のがんを治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。肝臓のがんには、以下に限定されるものではないが、肝細胞腫瘍（悪性腫瘍（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）のファイバーボードの変化を含むあるいは含まない）、胆管癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（肝内胆管癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ））および胆管の混合肝細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）がある。
【００５０】
（９）皮膚のがんの治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の皮膚のがんを治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。皮膚のがんには、以下に限定されるものではないが、扁平上皮癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、皮膚癌のＭｅｒｃｋ’ｓ細胞およびメラノーマ細胞癌がある。
【００５１】
（１０）頭頸部のがんの治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の頭頸部のがんを治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。頭頸部のがんには、以下に限定されるものではないが、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、中咽頭癌、ならびに口および唇のがんがある。
【００５２】
（１１）リンパ腫の治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者のリンパ腫を治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。リンパ腫には、以下に限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホッキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホッキン病および中枢神経系リンパ腫がある。
【００５３】
（１２）肉腫の治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の肉腫を治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。眼のがんには、以下に限定されるものではないが、軟部組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ管肉腫および横紋筋肉腫がある。
【００５４】
（１３）白血病の治療を必要とするヒト患者または他の哺乳動物患者の白血病を治療する方法であって、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む方法。白血病には、以下に限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、急性白血病、慢性リンパ球性白血病およびフォレスト細胞白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病がある。
【００５５】
投与および用量範囲
本発明の化合物については、標準的な薬学技術に基づき、哺乳動物、好ましくはヒトに対して単独で使用しても、あるいは薬学的に許容される受容体、補助成分または希釈液と薬学的に組み合わせて使用してもよい。たとえば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、点眼投与、経肺投与、経鼻投与、ならびに腸および胃投与を使用してもよい。
【００５６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を使用して患者のがんを治療または制御する場合、投与される本発明の化合物の経口１日投与量は、約０．１〜５００ｍｇ／日／ｋｇ体重である。適切な投与は、１日１回の投与、または１日２〜４回の分割投与、または徐放形態での投与である。大部分の大型哺乳動物では、１日総投与量は、約０．１〜１５００ｍｇ／日／ｋｇ体重、好ましくは約０．５〜１００ミリグラム／日／ｋｇ体重である。７０ｋｇ成人ヒトの場合、１日総用量は一般に０．５〜１００ｍｇ／日／ｋｇ体重となる。７０ｋｇ成人ヒトの場合、１日総用量は一般に約１ミリグラム〜約５００ミリグラムとなる。特に強力な化合物では、成人ヒトの投与量は０．１ｍｇ／日という低投与量でもよい。
【００５７】
代謝物−プロドラッグ
本発明の化合物およびその薬学的塩の代謝物と、本発明の化合物およびその薬学的塩に変換されるプロドラッグとは、本出願の特許請求の範囲に含まれる。
【００５８】
組み合わせ療法
式Ｉ〜ＩＩの化合物は、上記疾患または類似の疾患の治療または軽減に有用であることが分かっている他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。組み合わせ投与では、式Ｉ〜ＩＩの化合物とそうした他の薬剤とを一般に用いられる経路投与および量で同時に投与しても、または連続的に投与してもよい。式Ｉ〜ＩＩの化合物を１種または複数種の他の薬剤と同時に使用する場合、１種または複数種の他の既知の薬剤および式Ｉ〜ＩＩの化合物を含む医薬組成物が好ましい。組み合わせ療法は、重複するスケジュールで、式Ｉ〜ＩＩの化合物および１種または複数種の他の既知の薬剤を投与する療法をさらに含む。１種または複数種の他の薬剤と組み合わせて使用する場合、式（Ｆｏｒｍｕａ）Ｉ〜ＩＩの化合物および他の既知の薬剤を単独使用する場合より少ない投与量で使用してもよい。式Ｉ〜ＩＩの化合物と組み合わせて使用される薬剤または活性成分には、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒／細胞阻害剤、抗増殖剤、プロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテインキナーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル阻害剤、細胞周期チェックポイント剤の阻害およびアポトーシス誘導剤、細胞傷害性薬物、プロテインチロシン阻害剤、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ阻害剤、セリン／トレオニンプロテイン阻害剤の阻害剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌの阻害剤、ｃ−ＫＩＴ阻害剤、Ｍｅｔ阻害剤、Ｒａｆの阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、トポイソメラーゼの阻害剤、ヒスチジンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤、ＭＤＭ２ファミリータンパク質阻害剤、ＩＡＰファミリータンパク質の阻害剤、ＳＴＡＴファミリータンパク質の阻害剤、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ阻害剤、インテグリン阻止の阻害剤、ＩＮＦ−α、インターロイキン−１２、ＣＯＸ−２阻害剤、ｐ５３、ｐ５３活性化因子阻害剤、ＶＥＧＦ抗体、ＥＧＦ抗体等があるが、これに限定されるものではない。
【００５９】
一実施形態では、式Ｉ〜ＩＩの化合物と組み合わせて使用される薬剤または活性成分には、以下に限定されるものではないが、アルデスロイキン、アレンドロネート、インターフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリノールナトリウム、パロノセトロン塩酸塩、ヘメル、アミノグルテチミド、アミフォスチン、アムルビシン、アンアクリジン、アナストロゾール、ドラセトロン、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−Ｎシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧもしくはＢＣＧ、ベスタチン塩酸塩、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、アレムツズマブキャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セアムスＩＬ、ＤＮＲ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロリドリン酸、シタラビン、シクロホスファミド、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、ＤＮＸ、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、吉草酸エストラジオール、セフジニルインターロイキン２、酢酸メチルプレドニゾロン、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキシフルリジン、ドロナビノール、キン−１６６−キトサン複合体、エリガード、ラスブリカーゼ、塩酸エピルビシン、アプレピタント、エピルビシン、α−エポエチン、エリスロポエチン、エプタプラチン、レバミゾール、エストラジオール製剤、１７−β−エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、アミフォスチン、ヒドロキシルホスフェート、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、タモキシフェン、フィルグラスチム、フィナステリド、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フッ素ＢｒｄＵホスフェート、５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、塩酸シタラビン、ホテムスチン、フルベストラント、免疫グロブリン、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、メシル酸イマチニブ、カルムスチンカプセル、ゴセレリン、ヒドロコルチゾン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン。イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、ＩＮＦ−α２、インターフェロンα−２Ａ、インターフェロンα−２Ｂ、インターフェロンα−ｎｌ、ＩＮＦα−ｎ３、インターフェロンβ、インターフェロンγ−ｌａ、ＩＬ−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、キノコの硫酸多糖、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸リュープロレリン、レバミゾール、左旋性フォリン酸のカルシウム塩、レボチロキシンナトリウム、レボチロキシンナトリウム、ロムスチン、ロニダミン、ドロナビノール、ナイトロジェンマスタード、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、エステル化エストロゲン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチルエステル、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロンアントラキノン、トリロ���タン、クエン酸アドリアマイシンリポソーム、ネダプラチン、ペグフィルグラスチム、オプレルベキン、ニューポジェン、ニルタミド、タモキシフェン、ＮＳＣ−６３１５７０、組換えヒトインターロイキン１−β、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、ヒドロプレドニゾン経口溶液、オキサリプラチン、パクリタキセル、プレドニゾン、Ｌ−アスパラギナーゼ酵素リン酸ナトリウム調製物、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、アドジョインＴＨＰ、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロンステアグラート、プレドニゾロン、プレマリン、Ｃ  κウンビリカール、組換えヒトエリスロポエチン、ラルチトレキセド、リビー、エチドロネートレニウム−１８６、リツキシマブ、レドクソン−Ａ、ロモペプチド、塩酸ピロカルピン錠、オクトレオチド、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、メチルプレドニゾロン、パホス酸、幹細胞治療剤、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、レボチロキシンナトリウム、タモキシフェン、タムスロシン、ＴＮＦ−α、タストラクトン、ドセタキセル、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストステロンプロピオネート、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、ビクトリアＡ酸、メトトレキサート錠、３メチルメラミン、トリメトレキサート、トリプトレリン、ダブルヒドロキシ酢酸、トリプトレリンのナフタレン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、アルカリ、ビンクリスチン、ビンデシンビノレルビン、ビルリジン、デキストラルラゾキサン、ジノスタチンエステル、オンダンセトロン、パクリタキセル、アコルビフェン、インターフェロンｒ−ｌｂ、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ４３−９００６、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフロールニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミンヒドロクロリド、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロネート、ＩＮＦ−γ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、イントロンキーホール状ヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファミブ、ミプロキシフェン、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、アオリモセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム、パクリタキセルポリグルタミン酸エステル、パミドロネート二ナトリウム注射薬、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シス−ビクトリアＡ酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、ＤＨＡ−ＰＴＸ、チモシンαｌ、ピラゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−ｌｏ７Ｒ、バルスポダール、バ���レオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００およびゾレドロン酸またはこれらの組み合わせがある。
【００６０】
以下の通りさらに説明を行うが、そうした実施形態を使用して本発明の保護範囲を限定することはできない。
【実施例１】
【００６１】
３−（２−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
2013529652.tif 000013
【００６２】
ステップ１．５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン
2013529652.tif 000014
【００６３】
一端をシールした圧力チューブに、１９０ｍｇのＣｕＩ（１ｍｍｏｌ）、１．６４ｇの４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２０ｍｍｏｌ）、３．２５ｇのＣｓ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ）を加える。窒素置換後、２．４０ｇの３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１０ｍｍｏｌ）、３５０ｍｇの１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）エタノン（２ｍｍｏｌ）を加え、フラスコに３０ｍＬのＤＭＦを加えた。この混合物をシールしながら１１０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物２．１９ｇを得た（９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｂｒ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【００６４】
ステップ２．３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
2013529652.tif 000015
【００６５】
６２８ｍｇの３−ヨード−４−メチル安息香酸（２．２ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬのＳＯＣｌ２に２滴のＤＭＦを加え、２時間還流させる。ＳＯＣｌ２の真空蒸発後、６．０ｍＬの無水ＴＨＦを加え、淡黄色の溶液を得る。ステップ１で得られた生成物、５２４ｍｇの５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン（２．０ｍｍｏｌ）を６．０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、１０ｍｍｏｌのＥｔ３Ｎを加え、前に調製した淡黄色の溶液を全部添加するまで滴下して加える。反応混合物は１時間室温まで上昇する。反応をブラインを加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出有機層を乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物８７３ｍｇを得た。（９０％）
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【００６６】
ステップ３．３−エチニル−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
2013529652.tif 000016
【００６７】
一端をシールした圧力チューブに、ステップ２で得られた４８５ｍｇの３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１．０ｍｍｏｌ）と、５００ｍｇのトリメチルシリルアセチレン（５．０ｍｍｏｌ）と、１９ｍｇのＣｕＩ（０．１ｍｍｏｌ）と、７ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１ｍｍｏｌ）と、１．０ｍＬのＥｔ３Ｎを含む３．０ｍＬのアセトニトリルとを加え、窒素置換後、この混合物を８０℃で２時間撹拌する。室温まで冷却後、この溶液を２ｃｍのシリカゲルカラムで濾過した。この濾過を酢酸エチルで３回洗浄し、褐色の固体に濃縮し、これをさらに５ｍＬのメタノールに溶解させる。次いでこの溶液を９８０ｍｇのＫ２ＣＯ３と一緒に加え、室温で３時間撹拌する。固体を濾別し、溶液をカラムクロマトグラフィーで濃縮して所望の生成物３４４ｍｇを得た。（９０％）
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【００６８】
ステップ４．５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
2013529652.tif 000017
【００６９】
一端をシールした圧力チューブに、１９３ｍｇの５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．０ｍｍｏｌ）および２８５ｍｇのシクロプロピルアミン（５．０ｍｍｏｌ）を含む３．０ｍＬのエタノールを加え、混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却し、２０３ｍｇの固体生成物を濾過により集めて直接使用する（収率：９５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【００７０】
ステップ５．３−（２−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ７４７）
2013529652.tif 000018
【００７１】
一端をシールした圧力チューブに、１９２ｍｇのステップ３の生成物、３−エチニル−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（０．５ｍｍｏｌ）、１０７ｍｇのステップ４の生成物、５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−アミン（０．５ｍｍｏｌ）、１９ｍｇのＣｕＩ（０．１ｍｍｏｌ）、２．２ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１ｍｍｏｌ）、２．８ｍｇのＰＣｙ３（０．０１ｍｍｏｌ）３．０ｍＬのＤＭＦ、１９３ｍｇのＤＩＰＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素置換後、この溶液を６０℃まで１２時間加熱する。室温まで冷却後、この固体を２ｃｍのシリカルゲルカラムで濾別し、酢酸エチルで３回洗浄し、この溶液を真空蒸発により濃縮して所望の生成物１９３ｍｇを得た（７５％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ｐｐｍ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ），０．５３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例２】
【００７２】
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド（Ｄ７２９）
2013529652.tif 000019
【００７３】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ｐｐｍ  １０．７３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），０．７３−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．４９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例３】
【００７４】
４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンズアミド（Ｄ８００）
2013529652.tif 000020
【００７５】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ｐｐｍ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．１３（ｍ，５Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例４】
【００７６】
３−（２−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ７５５）
2013529652.tif 000021
【００７７】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ｐｐｍ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５０５（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例５】
【００７８】
４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンズアミド（Ｄ７９７）
2013529652.tif 000022
【００７９】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １．５１（４Ｈ，ｓ），１．６２（２Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．７７（４Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．１５（３Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５３（２Ｈ，ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例６】
【００８０】
３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ８２７）
2013529652.tif 000023
【００８１】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ２．５３（３Ｈ，ｓ），６．４８（２Ｈ，ｓ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），８．３１（１．０Ｈ，ｓ），１０．６８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：４７６（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例７】
【００８２】
３−（２−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ８２５）
2013529652.tif 000024
【００８３】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ０．５１（２Ｈ，ｓ），０．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．６０（６Ｈ，ｂｒ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｍ），８．０９（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．５４（２Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例８】
【００８４】
３−（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ８３３）
2013529652.tif 000025
【００８５】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２０（４Ｈ，ｍＨｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１０．７２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例９】
【００８６】
４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド（Ｄ８５６）
2013529652.tif 000026
【００８７】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３７（８Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２９Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例１０】
【００８８】
３−（２−（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ８２８）
2013529652.tif 000027
【００８９】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １．２３（４Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），１０．６８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５５９（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例１１】
【００９０】
４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）ベンズアミド（Ｄ８０９）
2013529652.tif 000028
【００９１】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２（２．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．７２（２Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｓ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５５３（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例１２】
【００９２】
３−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ８３２）
2013529652.tif 000029
【００９３】
本化合物を実施例８と同様の手順で合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ），７．５３（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ），８．２０（３Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ），１１．９５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例１３】
【００９４】
３−（２−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ８２０）
2013529652.tif 000030
【００９５】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７４  １Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例１４】
【００９６】
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド（Ｄ８１９）
2013529652.tif 000031
【００９７】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ２．６１（３Ｈ，ｓ），６．８５（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｍ），８．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．７７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例１５】
【００９８】
４−メチル−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド（Ｄ８１８）
2013529652.tif 000032
【００９９】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｍ），８．２６（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．３２（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例１６】
【０１００】
３−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ７９９）
2013529652.tif 000033
【０１０１】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．７３（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例１７】
【０１０２】
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ７６７）
2013529652.tif 000034
【０１０３】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １３．９５（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，３Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例１８】
【０１０４】
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチルベンズアミド（Ｄ８３１）
2013529652.tif 000035
【０１０５】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １３．９２（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｓ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例１９】
【０１０６】
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ８３５）
2013529652.tif 000036
【０１０７】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １３．９２（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例２０】
【０１０８】
３−（２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ７９８）
2013529652.tif 000037
【０１０９】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ２．１７（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２２（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．７４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例２１】
【０１１０】
４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド（Ｄ８２２）
2013529652.tif 000038
【０１１１】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．７４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５０２（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例２２】
【０１１２】
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ８２１）
2013529652.tif 000039
【０１１３】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １３．９４（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋＋Ｈ＋）。 
【実施例２３】
【０１１４】
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ８２４）
2013529652.tif 000040
【０１１５】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １３．９２（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，８Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５３３，（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例２４】
【０１１６】
３−（２−（２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ８３４）
2013529652.tif 000041
【０１１７】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｂｒ），４．５７（１Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｓ），７．４９（４Ｈ，ｂｒ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ），７．９９（２Ｈ，ｍ），８．２２（４Ｈ，ｓ），８．５０（２Ｈ，ｓ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５５１（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例２５】
【０１１８】
３−（２−（２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ８０７）
2013529652.tif 000042
【０１１９】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ｐｐｍ  １０．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例２６】
【０１２０】
３−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ８０６）
2013529652.tif 000043
【０１２１】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５３３，（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例２７】
【０１２２】
３−（２−（２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ７５２）
2013529652.tif 000044
【０１２３】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５１９，（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例２８】
【０１２４】
３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ８０３）
2013529652.tif 000045
【０１２５】
本化合物を、実施例１の手順と同様の同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：４７７，（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例２９】
【０１２６】
４−メチル−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド（Ｄ９３１）
2013529652.tif 000046
【０１２７】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ２．３９（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．６１（６Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１０．５６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例３０】
【０１２８】
Ｎ−（４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド（Ｄ９４２）
2013529652.tif 000047
【０１２９】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ２．３９（１０Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｂｒ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例３１】
【０１３０】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド（Ｄ９４０）
2013529652.tif 000048
【０１３１】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １．６２（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．５９（４Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５４７（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例３２】
【０１３２】
Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド（Ｄ９４１）
2013529652.tif 000049
【０１３３】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １．３４（９Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例３３】
【０１３４】
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ９６７）
2013529652.tif 000050
【０１３５】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），１３．９５（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例３４】
【０１３６】
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−メチルベンズアミド（Ｄ９６８）
2013529652.tif 000051
【０１３７】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １３．９５（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例３５】
【０１３８】
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−メチルベンズアミド（Ｄ９６３）
2013529652.tif 000052
【０１３９】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １３．９４（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例３６】
【０１４０】
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（３−クロロ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−メチルベンズアミド（Ｄ９６４）
2013529652.tif 000053
【０１４１】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １３．９４（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例３７】
【０１４２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミド（Ｄ９４３）
2013529652.tif 000054
【０１４３】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １．６２（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５９（４Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１９（２Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５４７（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例３８】
【０１４４】
（Ｓ）−３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド（Ｄ９６６）
2013529652.tif 000055
【０１４５】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １３．９５（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｓ，４Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５４７（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例３９】
【０１４６】
（Ｒ）−３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド（Ｄ９６５）
2013529652.tif 000056
【０１４７】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １３．９５（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｓ，４Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５４７（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例４０】
【０１４８】
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｄ１０７２）
2013529652.tif 000057
【０１４９】
本化合物を、実施例１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  １０．６２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２３（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ，８Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：．５１９（Ｍ＋＋Ｈ＋）。
【実施例４１】
【０１５０】
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドジメシレート（Ｄ８２４ジメシレート）
2013529652.tif 000058
【０１５１】
２．２４ｇのメタンスルホン酸（２３．３１ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの丸底フラスコ内のＤ８２４（５．８３ｍｍｏｌ）３．１ｇを含む１５０ｍＬのエタノールに滴下して加える。この反応混合物は、沸騰するまで加熱すると透明になる。４時間の還流後、反応を室温まで冷却し、白色の固体を集めて、濾過後にエタノールで３回洗浄する。次いで真空乾燥後、３．８６ｇの生成物を淡黄色の固体として得た（９０％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ，６Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｂｒ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：．５３３，６２７
【実施例４２】
【０１５２】
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドジヒドロクロリド（Ｄ８２４ジヒドロクロリド）
2013529652.tif 000059
【０１５３】
３．０ｇのＤ８２４（５．６４ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのエタノールを２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、この混合物にヒドロクロリドガスを吹き込む。混合物は透明になり、１６時間の撹拌後、黄色の固体が沈殿する。この固体を集めて、エタノールで３回洗浄した。そして真空乾燥させて２．６３ｇの所望の生成物を得る（８２％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ１１．３６（ｂｒ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２３（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ，２Ｈ），３．５５（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｂｒ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：．５３３
【実施例４３】
【０１５４】
４−メチル−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミドメシレート（Ｄ８１８メシレート）
2013529652.tif 000060
【０１５５】
本化合物を、実施例４１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δｐｐｍ  １０．８０（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５０２
【実施例４４】
【０１５６】
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミドメシレート（Ｄ８１９メシレート）
2013529652.tif 000061
【０１５７】
本化合物を、実施例４１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：４８７
【実施例４５】
【０１５８】
３−（２−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドトリメシラート（Ｄ８２５トリメシラート）
2013529652.tif 000062
【０１５９】
本化合物を、実施例４１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２０），δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ，８Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，９Ｈ），２．４５（ｂｒ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．４９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５４９，６４４
【実施例４６】
【０１６０】
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドメシレート（Ｄ８３５メシレート）
2013529652.tif 000063
【０１６１】
本化合物を、実施例４１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ｐｐｍ  １０．７８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．２７（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５０２
【実施例４７】
【０１６２】
３−（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−メチルベンズアミドメシレート（Ｄ９６８メシレート）
2013529652.tif 000064
【０１６３】
本化合物を、実施例４１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ｐｐｍ  １３．９６（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．２４（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：４８９
【実施例４８】
【０１６４】
４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）エチニル）ベンズアミドジメシレート（Ｄ８５６ジメシレート）
2013529652.tif 000065
【０１６５】
本化合物を、実施例４１の手順と同様の手順を用いて合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ），δ  ｐｐｍ  １０．６３（Ｓ，１Ｈ）９．５８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．０７−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ：５３３，６２７
【実施例４９】
【０１６６】
様々な濃度（１×１０−１０〜１×１０−５Ｍ）の複素環アルキニルベンゼン化合物を個別に６種の細胞株、Ｋ５６２（ヒトＣＭＬ細胞株）、ＭＯＬＴ−４（ヒトＡＬＬ細胞株）、Ｕ９３７（ヒトＣＭＬ細胞株）、ＭＥＧ−０１（ヒトＣＭＬ細胞株）、Ｌ７８（ヒト肺癌細胞株）、Ｂａ／Ｆ３−Ｔ３１５Ｉ（Ｂｃｒ−ＡｂｌＴ３１５Ｉで形質転換したマウスＰｒｏ−Ｂ細胞、ＳＴＩ５７１耐性細胞株）に添加して７２時間インキュベートした。７２時間のインキュベーション後、細胞増殖をＭＴＴアッセイまたはＣＣＫ８アッセイにより判定し、さらに４時間インキュベーションを行い、５７０ｎｍ（ＣＣＫ８、４５０ｎｍ、６５０ｎｍ）の吸光度を酵素マイクロプレートリーダーを用いて測定した。その結果から、複素環アルキニルベンゼン化合物の処理によりどの種類の細胞もＭＴＴの吸収が明らかに低下し、上述の細胞、特にＫ５６２細胞（ヒトＣＭＬ株）およびＢａ／Ｆ３Ｔ３１５Ｉ（Ｂｃｒ−ＡｂｌＴ３１５Ｉで形質転換したマウスＰｒｏ−Ｂ細胞、ＳＴＩ５７１耐性）の増殖を著しく阻害し、その阻害が用量依存性であることが示された。細胞増殖に対する複素環アルキニルベンゼン化合物の阻害活性に基づき、ＩＣ５０値を算出し、表１および表２にまとめた（使用した化合物は実施例１〜４０で合成したものであり、表１に各化合物を一連の薬剤番号で示す）。
【０１６７】
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【０１６８】
注記：Ｋ５６２Ｒ：イマチニブ耐性細胞株で、特許出願人ら自身が誘導して得たものであり、この細胞株は、出願日から２０年以内に出荷されることが保証される。Ｂａ／Ｆ３−Ｔ３１５：ＢＣＲ／ＡＢＬ（突然変異Ｔ３１５Ｉ）を安定発現するＢａ／Ｆ３細胞株。この細胞株は、特許出願人ら自身が得たものであり、出願日から２０年以内に出荷されることが保証されると考えられる。
【０１６９】
表２．Ｂａ／Ｆ３細胞（Ｂｃｒ−Ａｂｌの突然変異Ｔ３１５Ｉを有し、ＳＴＩ５７１耐性である）の細胞増殖に対する、一部の化合物のＩＣ５０（μＭ）値。
【０１７０】
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【実施例５０】
【０１７１】
Ｋ５６２細胞（天然のＢｃｒ−Ａｂｌを発現するヒトＣＭＬ細胞株）を各ＢＡＬＢ／Ｃ−ｎｕヌードマウスの右側腹部に接種し（５×１０６細胞／マウス）、平均腫瘍容積が１００〜２００ｍｍ３になったら、マウスを群分けし、経口投与を行った。各化合物の用量は、０、２、５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ／ｐｏ、ｑｄの範囲内であり、各群のマウスは８〜１０匹であった。腫瘍容積および体重を２日に１回モニターした（各群でその日の始めに腫瘍容積および体重を記録した）。腫瘍容積は、π／６＊ａ＊ｂ＊ｂ．Ｌ×Ｗ２／２（ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅）として算出した。データから、Ｄ７４７のヒドロクロリド形態、Ｄ８２２、Ｄ７６７、Ｄ８００のメシレート形態およびＤ８２４のジメチレート形態は、体重減少を引き起こさなかった。これらの化合物は優れた抗腫瘍活性を示し、これらの化合物の有効用量で体重増加を観察することができた。Ｄ７４７のヒドロクロリド形態、Ｄ８２２、Ｄ７６７、Ｄ８００のメシレート形態およびＤ８２４のジメチレート形態はそれぞれ、２５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの用量で腫瘍増殖を完全に阻害し得、腫瘍細胞を根絶し、腫瘍を治癒することができた。Ｄ７４７のヒドロクロリド形態およびＤ８２２のミシレート形態は、イマチニブより優れた抗腫瘍効果を示した。これらの結果を図１、図２、図３、図４、図５、図６、図７および図８として図に示した。
【実施例５１】
【０１７２】
Ｂａ／Ｆ３−Ｂｃｒ／ＡＢＬ−Ｔ３１５Ｉ細胞を各ＳＣＩＤヌードマウスの右側腹部に接種した（２×１０６細胞／マウス）。平均腫瘍容積が３００〜５００ｍｍ３になったら、マウスを群分けし、経口投与を行った。５０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのｐｏ、ｑ２ｄまたはｑｄなど様々な投与量群および投与間隔を設定し、各群のマウスは８〜１０匹とした。腫瘍容積および体重を２日に１回モニターした（各群でその日の始めに、腫瘍容積および体重を記録した）。腫瘍容積は、π／６＊ａ＊ｂ＊ｂ．Ｌ×Ｗ２／２（ａおよびｂはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅）として算出した。データから、Ｄ８２４のジメシレート形態が２５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｑ２ｄまたはｑｄの用量で体重増加に寄与し、ほぼ完全に腫瘍増殖を抑制することができた。Ｄ８５６のジメシレート形態およびＤ９６８のメチレート形態は、２０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｑ２ｄまたはｑｄの用量で腫瘍増殖を抑制することができた。これらの結果を図９、図１０、図１１、図１２、図１３、図１４、図１５、図１６として図に示した。
【実施例５２】
【０１７３】
ラットの薬物動態およびバイオアベイラビリティー。ＳＤラット（雄２匹および雌２匹）にそれぞれ強制経口投与により１回（２５ｍｇ／ｋｇ）、または静脈内注射により投与（２．５〜１０ｍｇ／ｋｇ）を行った。投与後適切な時点で血液サンプルを採取し、ヘパリン抗凝固剤を加え、血液サンプルの上清を集め（３０００ｒｐｍ、１０分）、ＨＰＬＣ−ＭＳ解析のため−２０℃で保存した。アセトニトリルを用いたタンパク質沈殿の手順後、ＨＰＬＣ−ＭＳによる解析のため１０分間の３０００ｒｐｍの後上清を集めた。データをソフトウェアＤＡＳ２．０で解析してコンパートメントモデルおよびノンコンパートメントモデルのパラメーターを別々に取得した。バイオアベイラビリティーは、ＡＵＣデータにより算出した。化合物Ｄ７４７、Ｄ７５２、Ｄ７５５、Ｄ７６７、Ｄ８００、Ｄ８２２、Ｄ８２４、Ｄ８３１、Ｄ８５６およびＤ８２５に対応する、薬学的に許容される塩形態は適切な薬物動態パラメーターを有し、その後のインビボでの薬力学試験に好適である。結果を表３にまとめてある。
【０１７４】
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【０１７５】
上記の記載は本発明の実施形態の詳細および具体的な説明であるが、本発明の範囲を限定するものと理解してはならない。当業者が、本発明の精神内で多くの同等の改変および改良を行うことが考えられるが、それは本発明の保護範囲に含まれるべきものであることに留意されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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