(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１／Ｒ１’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシ又はシアノであり；Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルコキシ、ＯＲで置換された低級アルキル、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、シアノ、ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、シクロアルキル、ＮＲＲ’であるか、又は、場合によりハロゲンで置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであるか、又は、場合により、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｏ−シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２−ＮＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−低級アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシより選択される１、２又は３個の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであるか、又は、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキルであるか、又は、場合により、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルもしくはＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換された−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキルであるか、又は、フラニル、ピラジニル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリルもしくはベンゾイミダゾリル（これらは場合により、低級アルキルで置換されている）からなる群より選択されるヘテロアリールであるか、又は、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンであり、Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり、そして、ｏは、０又は１であり；Ｒ３は、１回又は２回現れることができ、そして低級アルキルであり；Ａは：式ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｈ）、ｉ）、ｊ）及び式ｋ）であり；Ｒ２’は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は場合によりハロゲンで置換されたフェニルであり；ヘタリールは、５又は６員の、Ｎ、Ｓ又はＯを含有するヘテロアリール基であり；ｎは、０、１、２又は３であり；ｎが２又は３である場合、Ｒ２は、同じであるか又は異なることができる］で示される化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩に関する。本発明の式（Ｉ）の化合物は、アミロイドβの調節薬であり、よって、脳内のβ−アミロイドの沈着に付随する疾患、特にアルツハイマー病、及び他の疾患、例えば脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症の治療又は予防に有用でありうる。
2013518082.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８１】
2013518082.tif 000185
［式中、
Ｒ１／Ｒ１’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルコキシ、ＯＲで置換された低級アルキル、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、シアノ、ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、シクロアルキル、ＮＲＲ’であるか、又は
場合によりハロゲンで置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであるか、
又は、場合により、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｏ−シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２−ＮＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−低級アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンで置換された低級アルコキシより選択される１、２又は３個の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであるか、
又は、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキルであるか、
又は、場合により、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換された−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキルであるか、
又は、フラニル、ピラジニル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾイミダゾリル（これらは場合により、低級アルキルで置換されている）からなる群より選択されるヘテロアリールであるか、
又は、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンであり、
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり、そして、
ｏは、０又は１であり；
Ｒ３は、１回又は２回現れることができ、そして低級アルキルであり；
Ａは、下記：
【化１８２】
2013518082.tif 000186
で示され、そして、Ｒ２’は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は場合によりハロゲンで置換されたフェニルであり；
ヘタリールは、５又は６員の、Ｎ、Ｓ又はＯを含有するヘテロアリール基であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；ｎが２又は３である場合、Ｒ２は、同じであるか又は異なることができる］で示される化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項２】
ヘタリールが、イミダゾリル、ピリミジニル又はピリジニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが、環ａ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
化合物が、下記：
５−（８−メトキシ−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン、
［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン、
［５−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン、
［８−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（５，６−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
２−フルオロ−５−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル、
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（４−モルホリノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
２−（４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）アセトニトリル、
８−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
２−（２−フルオロ−４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）プロパン−２−オール、
５−クロロ−２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアルデヒド、
（５−クロロ−２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）メタノール、
３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジルカルバミン酸 tert−ブチル、
４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸 tert−ブチル、
８−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩、
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジル）アセトアミド、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル、
２−（４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリル、
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
５−（８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリミジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
２−｛８−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール、
［８−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［６−シクロプロピル−８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
２−｛８−（４−フルオロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール、
［６−シクロプロピル−８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
２−｛８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール、
２−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−プロパン−２−オール、
２−｛８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール、
［８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン、
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン、
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
２−｛８−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール、
［８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
２−｛８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール、
［６−シクロプロピル−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン又は
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミンである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａが、環ｂ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
化合物が、下記：
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−メチル−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−アミン、
［７−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［７−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−アミン、
（５，７−ビス−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
７−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−７−ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
７−（２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
［７−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩、
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン又は
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ａが、環ｃ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
化合物が、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（９−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）−アミンである、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ａが、環ｄ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
化合物が、下記：
［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン又は
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミンである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ａが、環ｅ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
化合物が、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−アミンである、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ａが、環ｆ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン アセタートである、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ａが、環ｈ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
化合物が、下記：
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン、
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン、
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン又は
１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンである、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ａが、環ｉ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
化合物が、下記：
７−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−プロピル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン又は
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンである、請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ａが、環ｊ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
化合物が、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−アミンである、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ａが、環ｋ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
化合物が、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミンである、請求項２１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
請求項１に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
ａ）  式２：
【化１８３】
2013518082.tif 000187
で示される化合物を、式３：
【化１８４】
2013518082.tif 000188
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化１８５】
2013518082.tif 000189
で示される化合物とすること（式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして更なる基は、請求項１に記載したとおりの意味を有する）、
及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換すること；
又は、
ｂ）  式４：
【化１８６】
2013518082.tif 000190
で示される化合物を、式５：
【化１８７】
2013518082.tif 000191
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化１８８】
2013518082.tif 000192
で示される化合物とすること（式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして更なる基は、請求項１に記載したとおりの意味を有する）、
及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換することを含む、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載した方法によって調製した場合の、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の一つ以上及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬。
【請求項２６】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症の処置のための、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜２２のいずれか一項の化合物の使用。
【請求項２８】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症の処置のための、請求項１〜２２のいずれか一項の化合物の使用。
【請求項２９】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症の処置のための、請求項１〜２２のいずれか一項の化合物。
【請求項３０】
本明細書にて先に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013518082.tif 000003
［式中、
Ｒ１／Ｒ１’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルコキシ、ＯＲで置換された低級アルキル、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、シアノ、ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、シクロアルキル、ＮＲＲ’であるか、又は
場合によりハロゲンで置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであるか、
又は、場合により、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｏ−シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２−ＮＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−低級アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシより選択される１、２又は３個の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであるか、
又は、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキルであるか、
又は、場合により、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルもしくはＳ（Ｏ）２−低級アルキルで置換された−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキルであるか、
又は、フラニル、ピラジニル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリルもしくはベンゾイミダゾリル（これらは場合により、低級アルキルで置換されている）からなる群より選択されるヘテロアリールであるか、
又は、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンであり、
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルであり、そして、
ｏは、０又は１であり；
Ｒ３は、１回又は２回現れることができ、そして低級アルキルであり；
Ａは、下記：
【化２】
2013518082.tif 000004
で示され、そして、Ｒ２’は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又は場合によりハロゲンで置換されたフェニルであり；
ヘタリールは、５又は６員の、Ｎ、Ｓ又はＯを含有するヘテロアリール基であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；ｎが２又は３である場合、Ｒ２は、同じであるか又は異なることができる］で示される化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩に関する。
【０００２】
いまや、式（Ｉ）の本化合物が、アミロイドβの調節薬であり、よって、脳内のβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、及び他の疾患、例えば脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症の治療又は予防に有用でありうることが見出された。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理学的に、ＡＤは、細胞外プラークでのアミロイドの沈着及び脳の細胞内神経原線維変化によって特徴づけられる。アミロイドプラークは主に、一連のタンパク質分解の開裂工程によってβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生じるアミロイドペプチド（Ａβペプチド）から成る。最も豊富なもので６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である、幾つかの形態のＡＰＰが同定されている。これらは全て、特異的スプライシングにより、単一の遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来する。
【０００４】
Ａβペプチドは、β及びγ−セクレターゼと称される二種のタンパク質分解酵素の連続的作用により、ＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、まず膜貫通ドメイン（ＴＭ）のすぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインで切断することで、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ末端フラグメント（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であり、ＴＭ内の幾つかの隣接する位置で切断して、Ａβペプチド及び細胞質フラグメントを産生する。γ−セクレターゼが介在する種々のタンパク質分解的切断によって、異なる鎖長のＡβペプチド、例えばＡβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２が生じる。後者は、神経毒性凝集体を形成するその強い傾向のため、より病原性のアミロイドペプチドであるとみなされている。
【０００５】
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、幾つかのタンパク質からなるタンパク分解活性であるが、その正確な組成は、完全には理解されていない。しかしながら、プレセニリンは、この活性の必須成分であり、そして、それらの基質のＴＭ内で切断し、かつそれ自身がポリトピックな膜タンパク質である、非定型的アスパルチルプロテアーゼの新規な群を表すことができる。γ−セクレターゼの他の必須成分は、ニカストリンならびにａｐｈ１及びｐｅｎ−２遺伝子の産生物であろう。γ−セクレターゼの証明済みの基質は、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であるが、しかしながらγ−セクレターゼは、緩い基質特異性を示すため、更にＡＰＰ及びＮｏｔｃｈとは関係のない膜タンパク質を切断しうる。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの生産のために不可欠である。このことは、遺伝学的手段、すなわちプレセニリン遺伝子の切除と、低分子量の阻害化合物の両方によって示された。ＡＤのアミロイド仮説によれば、Ａβの産生及び沈着は、本疾患の最大要因であるため、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害剤が、ＡＤの予防及び治療に有用となると考えられている。
【０００７】
代わりの処置様式は、Ａβ４２産生の選択的減少をもたらす、γ−セクレターゼ活性の調節である。これは、より短いＡβアイソホーム、例えばＡβ３８、Ａβ３７その他の増加をもたらし、これにより凝集及びプラーク形成の可能性を減少させ、したがってより低い神経毒性となる。γ−セクレターゼ活性の調節にこの効果を示す化合物は、ある種の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連する誘導体を含む（Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16）。
【０００８】
よって、本発明の化合物は、脳内のβ−アミロイドの沈着に関連する疾患、特にアルツハイマー病、及び他の疾患、例えば脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症及びダウン症の治療又は予防に有用であろう。
【０００９】
多数の文献が、γ−セクレターゼの調節における現在の知見を記載しており、例えば、以下の文献がある：
Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12
Jantzen et al, J.Neuroscience, 22 (2002) 226-54
Takahashi et al, J. Biol. Chem., 278 (2003) 18644-70
Beher et al, J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26
Lleo et al, Nature Med. 10 (2004) 1065-6
Kukar et al, Nature Med. 11 (2005) 545-50
Perretto et al, J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20
Clarke et al, J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89
Stock et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219−2223
Narlawar et al, J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物に対する以下の定義が使用される：
【００１１】
本明細書で使用する、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する、飽和の直鎖状又は分岐鎖状の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を指す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
本明細書で使用する、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が、先に定義されたとおりであり、酸素原子を介して結合している基を指す。
【００１３】
本明細書で使用する、用語「ハロゲンで置換された低級アルキル」は、少なくとも一つの水素原子がハロゲンで置き換えられている、先に定義されたとおりのアルキル基、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を指す。
【００１４】
本明細書で使用する、用語「ハロゲンで置換された低級アルコキシ」は、少なくとも一つの水素原子がハロゲンで置き換えられている、先に定義されたとおりのアルコキシ基、例えばＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を指す。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を指す。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する飽和のアルキル環を指す。
【００１７】
用語「５又は６員の、Ｎ、Ｓ又はＯを含有するヘテロアリール基」は、下記：
【化３】
2013518082.tif 000005
からなる群より選択される。
【００１８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される一つ以上のヘテロ原子を含有する飽和の環、例えばピロリジニル、モルホリニル、アゼパニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン又はピペリジニルを指す。
【００１９】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００２０】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症の処置のための医薬の調製のためのそのような化合物の使用、それらの製造及び本発明による式（Ｉ）の化合物に基づく医薬である。
【００２１】
本発明の更なる目的は、式（Ｉ）の化合物の、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ体又はジアステレオマー混合物の全ての形態である。
【００２２】
本発明の一つの実施態様は、ヘタリールが、イミダゾリル、ピリミジニル又はピリジニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
本発明の実施態様は、Ａが、環ａ）である式（Ｉ）の化合物、例えば、以下の化合物である：
５−（８−メトキシ−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン、
［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン、
［５−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン、
［８−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
（５，６−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
２−フルオロ−５−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル、
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（４−モルホリノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
２−（４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）アセトニトリル、
８−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
２−（２−フルオロ−４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）プロパン−２−オール、
５−クロロ−２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアルデヒド、
（５−クロロ−２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）メタノール、
３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジルカルバミン酸 tert−ブチル、
４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸 tert−ブチル、
８−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩、
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジル）アセトアミド、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル、
２−（４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリル、
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
５−（８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリミジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
２−｛８−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール、
［８−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［６−シクロプロピル−８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
２−｛８−（４−フルオロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール、
［６−シクロプロピル−８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
２−｛８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール、
２−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−プロパン−２−オール、
２−｛８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール、
［８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン、
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン、
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
８−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン、
２−｛８−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール、
［８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
２−｛８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール、
［６−シクロプロピル−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン。
【００２４】
本発明の更なる実施態様は、Ａが、環ｂ）である式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である：
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−メチル−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−アミン、
［７−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［７−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−アミン、
（５，７−ビス−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
７−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−７−ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
７−（２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
［７−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩、
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン又は
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル。
【００２５】
本発明の更なる実施態様は、Ａが、環ｃ）である式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である：
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（９−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）−アミン。
【００２６】
本発明の更なる実施態様は、Ａが、環ｄ）である式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である：
［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン又は
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン。
【００２７】
本発明の更なる実施態様は、Ａが、環ｅ）である式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である：
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−アミン。
【００２８】
本発明の更なる実施態様は、Ａが、環ｆ）である式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である：
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン アセタート。
【００２９】
本発明の更なる実施態様は、Ａが、環ｈ）である式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である：
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン、
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン、
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン又は
１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン。
【００３０】
本発明の更なる実施態様は、Ａが、環ｉ）である式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である：
７−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−プロピル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン又は
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン。
【００３１】
本発明の更なる実施態様は、Ａが、環ｊ）である式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である：
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−アミン。
【００３２】
本発明の更なる実施態様は、Ａが、環ｋ）である式（Ｉ）の化合物、例えば以下の化合物である：
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン。
【００３３】
本発明の実施態様は、更に、式（ＩＡ）：
【化４】
2013518082.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、低級アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ＯＲで置換された低級アルキル、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、シアノ、Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−フェニル、ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル又はＮＲＲ’であるか、
又は、場合により、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロゲンで置換された低級アルコキシより選択される一つ又は二つの置換基で置換された−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであるか、
又は、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキルもしくは−（ＣＨ２）ｏ−ヘタリールであり；
Ｒ及びＲ’は、各々独立して、水素又は低級アルキルであり、そして
ｏは、０又は１であり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ａは、下記：
【化５】
2013518082.tif 000007
で示され、そしてＲ２’は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ヘタリールは、５又は６員の、Ｎ、Ｓ又はＯを含有するヘテロアリール基であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；ｎが２又は３である場合は、Ｒ２は、同じであるか異なっていることができる］で示される化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩である。
【００３４】
式（Ｉ）の本化合物及びその薬学的に許容される塩は、当技術分野において公知の方法、例えば以下に記載の方法によって調製することができ、この方法は、以下：
ａ）  式２：
【化６】
2013518082.tif 000008
で示される化合物を、式３：
【化７】
2013518082.tif 000009
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化８】
2013518082.tif 000010
で示される化合物とすること（式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして更なる基は、先に記載したとおりの意味を有する）、
及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換すること；
又は、
ｂ）  式４：
【化９】
2013518082.tif 000011
で示される化合物を、式５：
【化１０】
2013518082.tif 000012
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化１１】
2013518082.tif 000013
で示される化合物とすること（式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして更なる基は、先に記載したとおりの意味を有する）、
及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換することを含む。
【００３５】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続型又は収束型反応経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に公知である。本製造法の以下の説明に使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書前記の意味を有する。
【００３６】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に示される方法により、又は類似の方法により調製することができる。個別の反応工程に適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキームに示されたものに限られないが、出発物質及びそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と同等な方法により、実施例に記載される方法により、又は当該分野で公知の方法により調製できるかのいずれかである。
【００３７】
【化１２】
2013518082.tif 000014
【００３８】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、一般式２のアニリンと一般式３のハライドとのカップリングにより調製することができる（スキーム１を参照されたい）。この反応は、例えば、一般的に公知の手順、例えば、触媒条件下（例えばパラジウム（０）又は銅（II）触媒）又は熱条件下又は塩基性条件下での置換反応を用いて、達成することができる。
【００３９】
【化１３】
2013518082.tif 000015
【００４０】
あるいは、一般式４のハライド（Ｘは、好ましくはＩ、トリフラート、Ｂｒ又はＣｌに、より好ましくはＢｒに等しい）及び一般式５のアミンは、カップリングして、一般式（Ｉ）の化合物をもたらすことができる（スキーム２を参照されたい）。この反応は、例えば、金属（例えばＣｕ又はＰｄ）の存在下で達成することができる。ヘテロアリールアミンとアリールハライドとのカップリングの方法は、例えば、J.P. Schulte et al.（Synlett 2007, 2331-6）に記載されており、これはナトリウムフェノラート、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Xantphosを試薬として、ジオキサンを溶媒として用いる。
【００４１】
【化１４】
2013518082.tif 000016
【００４２】
一般式（Ｉ）の化合物はまた、ヘテロアリール部分の構造を含むアニリン２から出発して調製することができる（スキーム３を参照されたい）。式（Ｉ）の化合物の調製の出発物質として使用することができる、一般式２のアニリンは、以下のスキームに記載したとおりに調製することができる。
【００４３】
【化１５】
2013518082.tif 000017
ＰＧは、Ｎ−保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であり、Ｘは、ハライドであり、ＰＣは、−ＣＨＯ、−（ＣＯ）Ｒ３、−（ＣＯ）ＯＲ３又は−（ＣＳ）ＮＨ２であり、Ｒ３は、低級アルキルである。
【００４４】
室温で又は昇温（例えば、還流又はマイクロ波オーブンを用いた加圧下）で、中性条件下又は塩基（例えば炭酸カリウム）存在下で、無溶媒又は極性溶媒（例えばＴＨＦ又はＤＭＳＯ等）中での、置換４−ニトロ−フェニルハライド７（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と、化合物ヘタリール−Ｈ（例えば４−メチル−イミダゾールのような）との求核置換は、ニトロ誘導体６を与える（スキーム４を参照されたい）。あるいは、ニトロ誘導体６は、適切な前駆体８（ＰＣ＝−ＣＨＯ、−（ＣＯ）Ｒ’、−（ＣＯ）ＯＲ’又は−（ＣＳ）ＮＨ２、Ｒ’＝低級アルキル）から、ヘテロアリール置換基の形成における標準的な反応順序を適用することにより、調製することができる。ニトロ化合物６は、一般的に公知の方法、例えば、触媒（例えば１０％パラジウム担持炭）存在下で、溶媒（例えばエタノール又は酢酸エチル）中か、又は、金属（例えば鉄）もしくは金属塩（例えば塩化第一スズ）を用いて、極性溶媒（例えば酢酸又はテトラヒドロフラン）中での水素化を用いて、還元してアニリン２へとすることができる。あるいは、アニリン２は、一般的に公知の方法、それぞれ例えば、触媒条件（例えばパラジウム（０）又は銅（II）触媒）下での置換反応を用いてヘテロアリール置換基をＮ−保護アニリン誘導体９（ＰＧ＝保護基）に導入することによるか、又はＮ−保護アニリン誘導体１０においてヘテロアリール基を形成することにより、そして続く保護基の開裂によって、調製することができる。
【００４５】
【化１６】
2013518082.tif 000018
Ｒ３は、低級アルキルである。
【００４６】
ピリミジン６ｃは、ピリミジン環の構築、例えば、４−ニトロ−アセトフェノン誘導体８ｃとオルトエステル誘導体（例えばBrederick試薬）との反応、そして続くアミジン誘導体（Ｒ３Ｃ（Ｎ）ＮＨ２）との縮合により調製することができ、ニトロ誘導体６ｃを与える。（スキーム５を参照されたい）。ニトロ誘導体６ｃの還元は、それぞれのアニリン２ｃを与える。
【００４７】
【化１７】
2013518082.tif 000019
Ｘは、ハライド（例えば臭素又はヨウ素）であり、Ｒ３は、低級アルキル又は水素である。
【００４８】
ピリミジン誘導体２ｄ又はピリジン２ｅのようなヘテロ環式アニリン（スキーム６を参照されたい）は、それぞれ対応するピリミジン、各ピリジンハライド（１２、１３）と、それぞれ対応するアニリンボロン酸、各エステル１１との鈴木カップリングによって、あるいは、ピリジンボロン酸又はエステル（例えばピナコールエステル）１４の、４−ハロ−ニトロ−ベンゼン誘導体７との鈴木カップリング、そして続くニトロ誘導体６ｅのアニリンへの還元か、又は直接４−ハロ−アニリンを用いて、調製することができる。出発物質として使用されるアリールボロン酸及びエステルは、市販されているか、有機合成の当業者に公知の方法、例えば対応するアリールブロミドを、ビス（ピナコラト）ジボロンと、パラジウム触媒存在下で処理することにより、容易に調製される。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の調製のための出発物質として使用することができる、一般式４のハライド（Ｘは、好ましくはＢｒ又はＣｌに、より好ましくはＢｒに等しい）は、以下のスキームに記載されているとおりに調製することができる。
【００５０】
【化１８】
2013518082.tif 000020
Ｘは、ハライドであり、ＰＣは、−ＮＨ２、−ＣＨＯ又は−（ＣＯ）Ｒ３（Ｒ３＝低級アルキル）である。
【００５１】
適切な置換基Ｒ１及びヘテロアリールを有するアミン２は、所望のハライド４をもたらす適切なハライド源の存在下で、ジアゾ化反応に付すことができる（スキーム７を参照されたい）。ブロミド（Ｘ＝Ｂｒ）の調製に適切な試薬は、例えば、アセトニトリル中の亜硝酸ｔ−ブチル又は亜硝酸イソアミル及び臭化銅（II）である。あるいは、臭化ナトリウム、臭化銅又は硫酸銅存在下での、ＨＢｒ水溶液中の亜硝酸ナトリウムを使用することができる。同様にして、クロリド４（Ｘ＝Ｃｌ）は、対応するクロリド源（塩化銅、ＨＣｌ等）を用いることによって、得ることができる。
【００５２】
【化１９】
2013518082.tif 000021
【００５３】
あるいは、ハライド４は、適切な前駆体１８（ＰＣ＝−ＮＨ２、−ＣＨＯ又は−（ＣＯ）Ｒ３（Ｒ３＝低級アルキル））から、ヘテロアリール置換基の形成に標準的な反応順序を適用することによって、調製することができる（スキーム８を参照されたい）。
【００５４】
アニリン１８ａは、例えば、連続的ホルミル化（無水酢酸及びギ酸を用いる）及びアルキル化（クロロアセトンを用いて、塩基、例えば炭酸セシウム及びヨウ化カリウム存在下で、ＤＭＦ中）により、イミダゾール４ａ（例えばＥＰ１９５０２１１ Ａ１、実施例１．３〜１．５に記載されている）へと変換することができる。中間体１９の閉環は、無溶媒又はキシレン中の酢酸アンモニウム及び酢酸と共に加熱することによって、達成することができる。ピリミジン４ｄは、例えばアセトフェノン誘導体１８ｄとオルトエステル誘導体（例えばBrederick試薬）との反応によるピリミジン環の構築、そして続くアミジン誘導体（Ｒ３Ｃ(Ｎ)ＮＨ２）との縮合により調製することができ、ピリミジン４ｄを与える。
【００５５】
出発物質１８は、市販されているか、有機合成の当業者に公知の方法により、容易に調製される。
【００５６】
【化２０】
2013518082.tif 000022
【００５７】
Ｒ１＝ＣＮについて、本発明に有用なブロミド４ｅ（Ｘ＝Ｂｒ、スキーム９を参照されたい）の調製の代替的方法は、室温又は昇温（例えば還流又はマイクロ波オーブンを用いた加圧下）で、中性条件下又は塩基（例えば炭酸カリウム）存在下、無溶媒又は極性溶媒（例えばＴＨＦ又はＤＭＳＯ等）中での、５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリルと化合物Ｒ３−ヘタリール−Ｈ（例えば４−メチル−イミダゾール、ＵＳ２００６０００４０１３、実施例９を参照されたい）との求核置換反応である。
【００５８】
【化２１】
2013518082.tif 000023
【００５９】
Ａがヘテロアリールである化合物５（スキーム１０を参照されたい）について、環化トリアゾール部分は、対応するアミノ誘導体２１から構築することができ、これは、市販されているか、又は対応するハライド２０（Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ；Ａ＝ヘテロアリール）から、ボロン酸又はボロン酸エステル（例えばピナコールエステル）とのパラジウム触媒鈴木カップリングにより得ることができる。アミン２１は、エトキシカルボニルイソチオシアナートと反応させることができ、チオウレア誘導体２２を与え、これを塩基存在下でヒドロキシルアミンとの処理による環化反応に付して、二酸化炭素の遊離を受けて、環化したトリアゾール５を与える（例えば、M. Nettekoven et al., Synthesis 2003, 11, 1649-1652に記載されている）。
【００６０】
【化２２】
2013518082.tif 000024
【００６１】
あるいは、スキーム１０の工程の順番は変えることができる（スキーム１１を参照されたい）。ハライド２０（これは、市販されているか、又は当業者に公知の方法、例えば実施例１３５ａと同様にして適切なアミノピリジンの臭素化により合成することができる）は、エトキシカルボニルイソチオシアナートと反応させ、次いでヒドロキシルアミンで処理することができ、環化トリアゾール２５を与える。これらのハライドは次に、例えば、ボロン酸とのパラジウム触媒鈴木カップリング、又はフェノールとの銅（Ｉ）触媒カップリング（例えば、D. Maiti et al. JOC 2010, 75, 1791-1794による）に付すことができ、置換アミノトリアゾール５を与える。
【００６２】
【化２３】
2013518082.tif 000025
【００６３】
Ａ＝ヘテロアリールである化合物５ａは、パラジウム担持炭を触媒として用いて水素化することができ、対応する、部分的に飽和した化合物５ｂを与える（スキーム１２を参照されたい）。環Ａの性質に応じて、この反応は、昇温又は水素加圧又は酸の存在（例えばＨＣｌ）を必要としうる。あるいは、化合物５ａは、金属、例えばマグネシウムを用いて、アルコール性の溶液（例えばエタノール）中で、金属の活性化（例えば触媒量のヨウ素を用いた活性化）を用いるか又は用いずに、還元することができる。
【００６４】
化合物５ｂの環ＡがＮＨ基を含む場合、これは修飾することができ、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下でのアルデヒド又はケトンとの還元的アミノ化によりアルキル化アミンを与え、塩基存在下で無水物又は酸クロリドとのアシル化によりアミドを与え、スルホニルクロリドとの反応によりスルホンアミドを与え、カルボニルジイミダゾール又はトリホスゲン及びアルコールもしくはアミンとの反応によりカルバマート又はウレアを与える。
【００６５】
これらの修飾を達成するために、水素化工程に先立ちトリアゾール５ａのアミノ基を、例えばＢｏｃ基を用いて保護することにより保護する必要があり、これはＢｏｃ無水物を用いて導入することができ、水素化及び修飾の後に例えばトリフルオロ酢酸を用いて開裂することができる。
【００６６】
【化２４】
2013518082.tif 000026
【００６７】
トリアゾロピリジン５ｃの８位におけるアミン置換基（Ｒ２＝ＲＲ’Ｎ）の導入（スキーム１３を参照されたい）は、３−ブロモ−２−ニトロピリジンをアミンＲＲ’ＮＨと、塩基（例えば炭酸カリウム）、触媒（例えばＴＢＡＩ）存在下で、周囲温度〜高温で、極性溶媒（例えばＤＭＳＯ）中で処理することにより、達成することができる。金属、金属塩又は触媒（例えばＰｄ炭素）存在下での水素によるニトロ基の還元は、アミノピリジン２１ｃを与え、これはスキーム１０に従って対応するアミノトリアゾール誘導体５ｃへと変換することができる。
【００６８】
【化２５】
2013518082.tif 000027
Ｒ２’’は、場合によりハロゲン又は低級アルキルで置換されたフェニルである。
【００６９】
一般式５ｄのアミノトリアゾールは、マンデラート誘導体２８から出発して調製することができる（スキーム１４を参照されたい）。アリル化に続く二重結合のオゾン分解は、アルデヒド３０を与え、Ｂｏｃ保護ヒドラジンと処理してヒドラゾン３１を形成する。ニッケル存在下での接触水素化は、化合物３２を与える。水中での加熱はラクタム化及び脱保護を起こす（J.W. Nilsson et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3985-4001と同様）。ヒドラジド３３は、シアナミドと、まず酸性条件下での加熱、続いて塩基性条件下での加熱により環化反応に付して（ＷＯ２０１０／０９８４８７、調製の実施例２〜７と同様にして）、アニリン５ｄを与える。
【００７０】
【化２６】
2013518082.tif 000028
Ｒ２’’は、場合によりハロゲン又は低級アルキルで置換されているフェニルである。
【００７１】
アミン３４は、Ｎ−シアノジフェノキシイミドカルボナート（スキーム１５を参照されたい）でアシル化し、そして適切な、保護された３−ハロ−プロパノール（例えばＴＨＰエーテルで保護されたブロモアルコール）と、塩基（例えば炭酸カリウム）存在下、周囲温度〜高温で、極性溶媒（例えばＤＭＦ）中で、アルキル化することができる。アルコールを脱保護した後、化合物３７は、例えば光延条件下又はテトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィンを用いて環化され、アミン５ｅを与える。
【００７２】
【化２７】
2013518082.tif 000029
Ｒ２’’は、場合によりハロゲン又は低級アルキルで置換されたフェニルである。
【００７３】
３−ブロモ−５−ニトロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール３８は、適切な、保護されたブロモアルコール（例えばtert−ブチルジメチルシリル基を用いて）と、塩基（例えば炭酸カリウム）存在下でアルキル化することができる。アルコールの脱保護は、遊離アルコールのブロミド上での自発的な環化をもたらすか又は塩基により触媒されて、化合物４０を与える。金属触媒（例えばＰｄ炭素）又は金属塩もしくは金属により触媒される、水素によるニトロ基の還元は、アミン５ｆを与える。（スキーム１６を参照されたい）。
【００７４】
【化２８】
2013518082.tif 000030
【００７５】
ハロトリアゾール３は、アニリン５から（スキーム１７を参照されたい）、対応するジアゾニウム塩の形成及び続いての、ハロゲン化銅（Ｉ）又はハロゲン化水素（Ｘ＝塩素又は臭素）のようなハライド源の存在下での分解を介して、調製することができる。
【００７６】
【化２９】
2013518082.tif 000031
【００７７】
トリアゾロピリジンの５位に２−プロパン−２−オール基を有する、一般式５ｇのアニリン又は対応するブロミド３ｇ（スキーム１８を参照されたい）は、エステル４１から出発して、クロロホルム中での臭素化、次いでスキーム１０で既に記載したとおりの環化によって２−アミノ−トリアゾロピリジン４３を得ることにより、調製することができる。エステル４３は、次にメチルマグネシウムブロミドで処理することができ、第三級アルコール４４を与える。例えば鈴木反応によるブロミドの変換は、アニリン５ｇを与え、又はザンドマイヤー反応の後、ブロミド３ｇを与える。出発物質４１は、市販されているか、又は当業者に公知の方法により合成することができ、例えばＲ＝Ｍｅの場合、４１は、対応するブロミドから、パラジウム触媒存在下でトリメチルボロキシンとの反応により調製することができる。
【００７８】
【化３０】
2013518082.tif 000032
【００７９】
アニリン２は、Ｎ−シアノジフェノキシイミドカルボナートを用いてアシル化し、そして次にヒドラジンを用いて環化することができ、ジアミノトリアゾール誘導体２３を与える。１，３−ジケトン又は２−メチレンアミノもしくは２−アルコキシメチレンケトンのようなその類似体と、酸性条件下（酢酸又はＴＦＡ、ＨＣｌ、ＴｏｓＯＨ等のような酸存在下での溶媒）で加熱して、ジアミノトリアゾロ誘導体２３は、トリアゾロピリミジン誘導体（Ｉａ）へと変換される（スキーム１９）。
【００８０】
【化３１】
2013518082.tif 000033
【００８１】
ジアミノトリアゾール誘導体２３の、α，β−不飽和エステルとの、極性溶媒（例えばＤＭＦ）中での加熱は、飽和アミド誘導体（Ｉｂ）を与える（スキーム２０）。
【００８２】
下記に示した試験に従って化合物を試験した。
【００８３】
γ−セクレターゼアッセイの説明
細胞γ−セクレターゼアッセイ
ヒトＡＰＰを過剰発現するヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、１０％ ＦＣＳ、０．２mg/lハイグロマイシンＢを含有するＩＭＤＭ培地中、９６ウェルプレートで、３０，０００細胞／ウェル／２００μlで平板培養し、そして試験化合物を加える前に３７℃、５％ ＣＯ２で２時間インキュベートした。
【００８４】
試験用化合物は、１００％ Ｍｅ２ＳＯに溶解し、１０mM原液を得た。通常は、これらの溶液１２μlを更にＩＭＤＭ培地（w/o ＦＣＳ）１０００μlで希釈した。続いての１：１希釈によって、１０点の用量反応曲線を得た。各希釈液１００μlを、９６ウェルプレート中の細胞に加えた。ビヒクルのみ及び参照化合物を用いた適切な対照を、このアッセイで適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は０．４％とした。
【００８５】
３７℃、５％ ＣＯ２で２２時間インキュベートした後、Ａβ４２の検出のために、上澄み５０μlを丸底９６ウェルポリプロピレンプレートに移した。アッセイ緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ/Ｃｌ、ｐＨ７．４、６０mM ＮａＣｌ、０．５％ ＢＳＡ、１％ TWEEN 20）５０μlをウェルに加え、次いで検出抗体（アッセイ緩衝液中、ルテニル化ＢＡＰ１５、０．０６２５μg/ml）１００μlを加えた。補足抗体（ビオチン化６Ｅ１０抗体、１μg/ml）及びストレプトアビジン被膜磁性ビーズ（Dynal M-280、０．１２５mg/ml）のプレミックス５０μlを、アッセイプレートを加える前に室温で１時間プレインキュベートした。アッセイプレートは、室温で３時間シェイカー上でインキュベートして、そして最後にBioveris M8 Analyserで、製造業者の取扱説明書（Bioveris）に従って読み取った。
【００８６】
化合物の毒性は、比色試験法（CellTiter 96TM AQアッセイ、Promega）により、製造業者の取扱説明書に従って、化合物処理細胞の細胞生存度試験によりモニターした。簡潔には、Ａβ４２の検出用の細胞培養上澄み５０μlを取り出した後、１×ＭＴＳ／ＰＥＳ溶液２０μlを細胞に加え、そして３７℃、５％ ＣＯ２で３０分間インキュベートした。次に光学密度を４９０nmで記録した。
【００８７】
Ａβ４２分泌の阻害についてのＩＣ５０値は、XLfit 4.0ソフトウェア（IDBS）を用いて、非線形回帰フィット解析法により算出した。
【００８８】
好ましい化合物は、ＩＣ５０＜０．５（μM）を示す。下記の表には、Ａβ４２分泌の阻害に対する、全ての化合物のデータを記載している：
【００８９】
【表１】
2013518082.tif 000034
2013518082.tif 000035
【００９０】
式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００９２】
医薬製剤は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される酸付加塩の一つ以上と、所望により、他の治療上有益な物質の一つ以上とを、治療上不活性な担体の一つ以上と共に、ガレヌス投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００９４】
本発明にしたがって、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、Ａβ４２分泌の阻害に基づく疾患、例えばアルツハイマー病の制御又は予防に有用である。
【００９５】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人における投与量は、一般式（Ｉ）の化合物１日あたり約０．０１mgから約１０００mgまで又はその薬学的に許容される塩の対応する量の間で変更することができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００９６】
錠剤の処方（湿式造粒法）
品目    成分                      mg／錠剤
５      ２５    １００    ５００
１．式（Ｉ）の化合物            ５      ２５    １００    ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５      ３０    １５０
３．Sta-Rx  1500                ６        ６        ６      ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０      ３０    １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １        １        １
合計                    １６７    １６７    １６７    ８３１
【００９７】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を、適切な粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合する；適切な成形機で圧縮する。
【００９８】
カプセル製剤
品目    成分                      mg／カプセル
５      ２５    １００    ５００
１．式（Ｉ）の化合物            ５      ２５    １００    ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３    １４８    −−−
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５      ４０      ７０
４．タルク                    １０      １５      １０      ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２        ２        ５
合計                    ２００    ２００    ３００    ６００
【００９９】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１００】
実施例１
［８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化３２】
2013518082.tif 000036
【０１０１】
ａ）  ３−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
ジオキサン（３０mL）中の２−アミノ−３−ブロモピリジン（２．０ｇ、１１．２mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（３．２３ｇ、２２．４mmol）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（７３３mg、０．００１mmol）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２N 、１１．２mL、２２．４mmol）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ｎ−ヘプタン／ジエチルエーテルを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た（１．９５ｇ、９２％）。
MS ISP (m/e): 189.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.08-8.06 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 4.57 (br s, 2H)。
【０１０２】
ｂ）  Ｎ−（３−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
ジオキサン（１０mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（２００mg、１．０６mmol）の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（１４１μL、１．１７mmol）を加え、そして室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、精製せずに次の工程に用いた。標記化合物を、明黄色の固体として得た（３４０mg、１００％）。
MS ISP (m/e): 320.1 (100) [(M+H)+]。
【０１０３】
ｃ）  ８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
ＭｅＯＨ（２mL）及びＥｔＯＨ（２mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（３７０mg、５．３２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４３μL、３．１９mmol）の溶液に、ＭｅＯＨ（２mL）及びＥｔＯＨ（２mL）中のＮ−（３−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア（３４０mg、１．０６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で１時間、そして次に６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残留物に加えた。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０％アンモニアを有する）を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（２０５mg、８４％）。
MS ISP (m/e): 229.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31-8.28 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H)。
【０１０４】
ｄ）  ８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
ＥｔＯＨ（１０mL）及びＨＣｌ（２５％、１６２μL、１．１２mmol）中の８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（２３２mg、１．０２mmol）を、Ｐｄ炭素（１０％、２３２mg、０．２１８mmol）存在下、５０bar及び５０℃で１８時間水素化した。触媒を濾別し、ＥｔＯＨを用いてよく洗浄し、そして合わせた濾液から溶媒を除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を残留物に加えた。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０％アンモニアを有する）を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（１７４mg、７４％）。
MS ISP (m/e): 233.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.14-7.09 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 5H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 3H)。
【０１０５】
ｅ）  ［８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
ジオキサン（３mL）中の１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（WO2009076352、実施例１；６９mg、０．２５８mmol）、８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（５０mg、０．２１５mmol）、ナトリウムフェノキシド（３７．５mg、０．３２３mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体（８．９mg、０．００９mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０．０mg、０．０１７mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波中１３０℃、４５分間加熱した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０％アンモニアを有する）を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（６６．５mg、５９％）。
MS ISP (m/e): 419.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 (m, 1H), 7.34-7.33 (m,1H), 7.18-7.00 (m, 5H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.22-4.02 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.38-1.91 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)。
【０１０６】
実施例２
［５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化３３】
2013518082.tif 000037
実施例１、工程ａ〜ｅ）と同様にして、２−アミノ−６−ブロモ−ピリジンから出発して調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 419.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.61 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 5H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.59 (m, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.14-1.88 (m, 3H)。
【０１０７】
実施例３
５−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
【化３４】
2013518082.tif 000038
ジオキサン（５mL）中の５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（WO2009103652；１００mg、０．３８mmol）、８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（Synthesis 2003, 1649；６３mg、０．３８mmol）、Xanthpos（１３mg、０．０２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体（１２mg、０．０１mmol）及びナトリウムフェノラート（１３２mg、１．１４mmol）の懸濁液を、アルゴン下、８５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、そして固体残留物をジエチルエーテルで２回粉砕して、標記化合物を、黄色を帯びた固体として得た（２９mg、２２％）。
MS ISN (m/e): 344.3 (100) [(M-H)-]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.28 (s, 1H), 8.46 (d, 1H); 8.25 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (d, 1H); 7.25 (s, 1H), 7.09 (d, 1H); 7.00 (t, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。
【０１０８】
実施例４
２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−（７−メチル−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル
【化３５】
2013518082.tif 000039
実施例３と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（WO2009103652）及び７−メチル−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン（J. Chem. Soc. 1965, 3357）から出発して調製した。標記化合物を、無色の固体として得た（収率：４７％）。
MS ISP (m/e): 373.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.49 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.03 (t, 3H)。
【０１０９】
実施例５
５−（８−メトキシ−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル
【化３６】
2013518082.tif 000040
実施例３と同様にして、５−ブロモ−２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾニトリル（WO2009103652）及び８−メトキシ−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（Synthesis 2003, 1649）から出発して調製した。標記化合物を、僅かに褐色の固体として得た（収率：１０％）。
MS ISP (m/e): 422.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR ((DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.35 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.99 (dd, 2H), 7.93 (dd, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.30-7.15 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
【０１１０】
実施例６
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
【化３７】
2013518082.tif 000041
ａ）  ５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１、工程ｂ〜ｃ）と同様にして、２−アミノ−６−フェニルピリジンから出発して調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 211.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.94 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 4H), 7.37 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.02 (br s, 2H)。
【０１１１】
ｂ）  ２−ブロモ−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（３．２mL）中の臭化銅（II）（２３１．７mg、１．４mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（１３７μL、１．０４mmol）の溶液に、窒素下、撹拌しながら、６０℃で５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（１４５．４mg、０．６９mmol）を分割して加えた。反応物を７５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、１N ＨＣｌ水溶液を加え、そして反応物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（v/v ４：１〜１：１）を溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た（１２１mg、６４％）。
MS ISP (m/e): 274.2/276.2 (100/72) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.94-7.90 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.56-7.11 (m, 3H), 7.13 (d, 1H)。
【０１１２】
ｃ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
酢酸パラジウム（II）（３．６mg、０．０１６mmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１１．６mg、０．０３２mmol）を、窒素下で、ジオキサン（３mL）に溶解し、そして１０分間撹拌した。溶液は部分的に脱色した。ナトリウム−tert−ブチラート（２９．４mg、０．３mmol）、３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルアミン（４０．６mg、０．２mmol）及び２−ブロモ−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５４．８mg、０．２mmol）を加え、そして反応物を１６０℃で６０分間、マイクロ波オーブン中で反応させた。反応物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（v/v １９：１）を溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、アセトニトリルと撹拌し、濾過し、そして乾燥させて、標記化合物を、明黄色の固体として得た（７mg、９％）。
MS ISP (m/e): 397.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.98 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 5H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０１１３】
実施例７
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
【化３８】
2013518082.tif 000042
ａ）  ２−ブロモ−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
実施例６ｂと同様にして、８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンから出発して調製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た（収率：８４％）。
MS ISP (m/e): 228.1/230.1 (100/92) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.99 (d, 3H)。
【０１１４】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
実施例６ｃと同様にして、２−ブロモ−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）フェニルアミンから出発して調製した。標記化合物を、明灰色の固体として得た（収率：７％）。
MS ISP (m/e): 351.4 (100) [(M+H)+], 336.4 (75)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０１１５】
実施例８
［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化３９】
2013518082.tif 000043
ａ）  ６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
２−アミノ−６−クロロピリジン（１２８．６mg、１mmol）、４−フルオロベンゼンボロン酸（２１６．４mg、１．５mmol）及び第三リン酸カリウム（４３３．２mg、２mmol）を、ジオキサン（３．９mL）に懸濁させた。懸濁液を３回、排気して窒素を流した。酢酸パラジウム（II）（１１．２mg、０．０５mmol）及び（Ｄ−ｔ−ＢＰＦ）（１，１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（２４．２mg、０．０５mmol）を加え、再び懸濁液を２回、排気して窒素を流した。反応物を４時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応物を水及びＥｔＯＡｃの間に分配し、そしてＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層を１N ＮａＯＨ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（v/v １９：１）を溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の油状物として得た（１４２mg、６８％）。
MS ISP (m/e): 189.4 (59) [(M+H)+], 173.2 (100)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.01 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.98 (br s, 2H)。
【０１１６】
ｂ）  Ｎ−（６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
実施例１ｂと同様にして、６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミンから出発して調製した。標記化合物を、粗生成物をｎ−ヘプタン／ジエチルエーテル中で撹拌することにより精製し、そして濾過及び乾燥の後、明褐色の固体として得た（収率：８７％）。
MS ISP (m/e): 320.2 (100) [(M+H)+], 274.2 (39), 172.3 (38)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10 (m, 2H), 7.97 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.35 (t, 2H), 4.24 (q, 2H), 1.29 (t, 3H)。
【０１１７】
ｃ）  ５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｃと同様にして、Ｎ−（６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレアから出発して調製した。標記化合物を、粗生成物を水と撹拌し、濾過し、そしてＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ ４：１及び次にＥｔ２Ｏで洗浄することにより精製した。標記化合物を、乾燥させた後に明褐色の固体として得た（収率：８４％）。
MS ISP (m/e): 229.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.02 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.38 (t, 3H), 7.02 (d, 1H), 6.04 (br s, 2H)。
【０１１８】
ｄ）  ２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
実施例６ｂと同様にして、５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンから出発して調製した。標記化合物を、ジエチルエーテルで撹拌し、濾過及び乾燥した後に、明黄色の固体として得た（収率：６７％）。
MS ISP (m/e): 294.1/292.2 (68/100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.02 (dd, 2H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H)。
【０１１９】
ｅ）  ［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
ジオキサン（３mL）中の３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（１２２mg、０．６mmol）、２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１９６mg、０．６７mmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（８７mg、０．９０mmol）の溶液に、窒素下で、ジオキサン（１mL）中の酢酸パラジウム（６．７mg、０．０３mmol）及び１，１−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｄ−ｔＢＰＦ、１４．２mg、０．０３mmol）の暗色溶液を加えた。反応物をマイクロ波オーブン中、１５０℃で１時間加熱した。これを酢酸エチル及び水の間に分配し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（v/v＝１／１９）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物及びアニリンの１：１混合物を得た。混合物を塩化メチレン及びジエチルエーテルに溶かし、そして１５分間撹拌した。標記化合物を、濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、白色の固体として得た（５０mg、２０％）。
MS ISP (m/e) = 415.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.90 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.59 - 7.71 (m, 3H), 7.42 (t, 2H), 7.15 - 7.26 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 2.14 (s, 1H)。
【０１２０】
実施例９
［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化４０】
2013518082.tif 000044
ａ）  ６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
実施例８ａと同様にして、２−アミノ−６−クロロピラジン及び４−フルオロベンゼンボロン酸から出発して調製した。標記化合物を、僅かに褐色の固体として得た（収率：９１％）。
MS ISP (m/e): 190.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.27 (s, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 6.52 (br s, 2H)。
【０１２１】
ｂ）  Ｎ−（６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
実施例１ｂと同様にして、６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンから出発して調製した。標記化合物を反応物から沈殿させ、濾過し、そしてｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、そして白色結晶として得た（収率：８０％）。
MS ISP (m/e): 321.2 (100) [(M+H)+], 232.2 (34), 275.2 (25)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 12.18 (br s, 1H), 11.92 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.19 (dd, 2H), 7.40 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)。
【０１２２】
ｃ）  ５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン
実施例１ｃと同様にして、Ｎ−（６−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレアから出発して調製した。反応物を水で希釈し、そして標記化合物を濾過し、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ ４：１で、そして次にＥｔ２Ｏで洗浄した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（v/v＝１９：１）を溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を、白色結晶として得た（収率：７３％）。
MS ISP (m/e):230.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.83 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (dd, 2H), 7.43 (t, 2H), 6.54 (br s, 2H)。
【０１２３】
ｄ）  ［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿した標記化合物を、濾過し、そして水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、そして明褐色の固体として得た（収率：７０％）。
MS ISP (m/e): 416.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０１２４】
実施例１０
［８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化４１】
2013518082.tif 000045
実施例８ｅと同様にして、８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌して仕上げた後、標記化合物を、濾過し、そして少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、そして黄色の固体として得た（収率：３５％）。母液のクロマトグラフィーにより、別のバッチを得た（収率３５％）。
MS ISP (m/e): 415.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.00 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１２５】
実施例１１
［８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化４２】
2013518082.tif 000046
ａ）  ３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミン
実施例８ａと同様にして、２−アミノ−３−クロロピラジン及び４−フルオロベンゼンボロン酸から出発して調製した。標記化合物を、褐色の固体として得た（収率：９６％）。
MS ISP (m/e): 190.3 (100) [(M+H)+], 173.2 (37)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 6.16 (br s, 2H)。
【０１２６】
ｂ）  Ｎ−（３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
実施例１ｂと同様にして、３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イルアミンから出発して調製した。標記化合物を、Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ヘプタン ９：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、そしてオフホワイトの結晶として得た（収率：９７％）。
MS ISP (m/e): 321.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 11.62 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.29 (t, 2H), 4.21 (q, 2H), 1.25 (t, 3H)。
【０１２７】
ｃ）  ８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン
実施例１ｃと同様にして、Ｎ−（３−（４−フルオロ−フェニル）−ピラジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレアから出発して調製した。反応物を水で希釈し、そして標記化合物を濾過し、ＭｅＯＨ：Ｅｔ２Ｏ ４：１で、そして次にＥｔ２Ｏで洗浄した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（v/v＝１９：１）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を、白色結晶として得た（収率：７５％）。
MS ISP (m/e): 230.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.76 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 6.61 (br s, 2H)。
【０１２８】
ｄ）  ［８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。反応物を、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿した標記化合物を、濾過し、そして水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、そして褐色の固体として得た（収率：８８％）。
MS ISP (m/e): 416.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.33 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.27 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
【０１２９】
実施例１２
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
【化４３】
2013518082.tif 000047
ａ）  ６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン
ＮＭＰ（１０mL）中の２−アミノ−６−ブロモピリジン（１．７６ｇ、１０mmol）の溶液に、ピペリジン（１．６５mL、２０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（４．８９ｇ、１５mmol）を室温で加えた。反応物を、マイクロ波オーブン中、２００℃で３０分間加熱した。これを水に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｅｔ２Ｏを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、褐色の固体として得た（１．４８ｇ、９０％）。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ (ppm) = 7.09 (t, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.37 (br s, 2H), 3.27 (m, 4H), 1.88 (m, 4H)。
【０１３０】
ｂ）  Ｎ−（６−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
実施例１ｂと同様にして、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミンから出発して調製した。反応物から沈殿した標記化合物を、濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄して、そして黄色の結晶として得た（収率：８８％）。
MS ISP (m/e): 295.3 (83) [(M+H)+], 249.2 (72), 206.2 (100)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  7.51 (t, 1H), 6.48-6.12 (br m, 2H), 4.16 (br m, 2H), 3.38 (br m, 4H), 1.95 (br s, 4H), 1.23 (t, 3H)。
【０１３１】
ｃ）  ５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｃと同様にして、Ｎ−（６−（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレアから出発して調製した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を水と撹拌し、濾過し、そしてＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ ４：１で、そして次にＥｔ２Ｏで洗浄した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（v/v １９：１）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を、オフホワイトの結晶として得た（収率：７８％）。
MS ISP (m/e): 204.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.27 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.71 (br s, 2H), 3.64 (m, 4H), 1.92 (m, 4H)。
【０１３２】
ｄ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
実施例８ｅと同様にして、５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、褐色の固体として得た（収率：５３％）。
MS ISP (m/e): 390.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.65 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.82 (m, 7H), 2.14 (s, 3H), 1.97 (m, 4H)。
【０１３３】
実施例１３
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミン
【化４４】
2013518082.tif 000048
実施例９ｂ）〜ｄ）と同様にして、６−フェニル−ピラジン−２−イルアミンから出発して調製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た（収率：７６％）。
MS ISP (m/e): 398.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.25 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０１３４】
実施例１４
（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化４５】
2013518082.tif 000049
ａ）  ５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンから出発して調製した。標記化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１９：１ v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として得た（収率：２工程で５０％）。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.01 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.87 (br s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
【０１３５】
ｂ）  （５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明黄色の固体として得た（収率：５６％）。
MS ISP (m/e): 349.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.79 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.28-7.21 (m 3H9, 7.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１３６】
実施例１５
（７−tert−ブチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン アセタート
【化４６】
2013518082.tif 000050
ａ）  Ｎ−（３−エトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア
３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（１０１６mg、５．０mmol）及びＮ−シアノジフェノキシイミドカルボナート（１１９１mg、５．０mmol）を、２−プロパノール（１０mL）に懸濁させた。懸濁液を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、そして２−プロパノールで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体として得た（１．２９ｇ、７４％）。該化合物を、次の工程で更に精製しないで直接用いた。
【０１３７】
ｂ）  Ｎ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
Ｎ−（３−エトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（６９５mg、２mmol）を、メタノール（５mL）に懸濁し、そしてヒドラジン水和物（１００mg、２mmol）を加えた。数分後、白色の沈殿物が形成した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、そしてイソプロパノールで２回洗浄し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た（５５０mg、９６％）。
MS ISP (m/e): 286.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 11.22 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.11 (m 2H),  6.99 (s, 1H), 5.90 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０１３８】
ｃ）  （７−tert−ブチル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン アセタート
酢酸（１mL）中のＮ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（５７mg、０．２mmol）及び２，２−ジメチル−３，５−ヘキサンジオン（３１mg、０．２２mmol）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をジエチルエーテルで処理した。沈殿した標記化合物を、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、白色の固体として得た（４０．１mg、４４％）。
MS ISP (m/e): 392.3  (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 11.95 (br s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)。
【０１３９】
実施例１６
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
【化４７】
2013518082.tif 000051
ａ）  ５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、２−アミノ−６−プロピルピリジンから出発して調製した。標記化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として得た（収率：２工程で８０％）。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.36 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.98 (br s, 2H), 2.93 (t, 2H), 1.76 (sext, 2H), 0.95 (t, 3H)。
【０１４０】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
実施例８ｅと同様にして、５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明黄色の固体として得た（収率：６９％）。
MS ISP (m/e): 363.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.86 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.87 (sext, 2H), 0.98 (t, 3H)。
【０１４１】
実施例１７
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
【化４８】
2013518082.tif 000052
ａ）  ５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、２−アミノ−６−トリフルオロメチルピリジンから出発して調製した。標記化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として得た（収率：２工程で５５％）。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.69 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.42 (br s, 2H)。
【０１４２】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
実施例８ｅと同様にして、５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明黄色の固体として得た（収率：７２％）。
MS ISP (m/e): 389.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.17 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.04 (s, +H), 3.83 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１４３】
実施例１８
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−メチル−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−アミン アセタート
【化４９】
2013518082.tif 000053
実施例１５ｃと同様にして、Ｎ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン及び１−ベンゾイルアセトンから出発して調製した。標記化合物を、ジエチルエーテルから沈殿させ、そして乾燥した後、黄色の固体として得た（収率：２２％）。
MS ISP (m/e): 412.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 11.96 (br s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.24 (br d, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.69-7.56 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 1.91 (s, 3H)。
【０１４４】
実施例１９
７−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル アセタート
【化５０】
2013518082.tif 000054
実施例１５ｃと同様にして、Ｎ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン及び４−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステルから出発して調製した。標記化合物を、ジエチルエーテルから沈殿させ、そして乾燥した後、橙色の固体として得た（収率：８３％）。
MS ISP (m/e): 522.2 (100) [(M+H)+]。
【０１４５】
実施例２０
［７−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン アセタート
【化５１】
2013518082.tif 000055
実施例１５ｃと同様にして、Ｎ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン及び１−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタジオンから出発して調製した。標記化合物を、ジエチルエーテルから沈殿させ、そして乾燥した後、黄色の固体として得た（収率：５６％）。
MS ISP (m/e): 500.2/502.2 (100/47) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 11.95 (br s, 1H), 8.41 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)。
【０１４６】
実施例２１
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（９−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）−アミン アセタート
【化５２】
2013518082.tif 000056
実施例１５ｃと同様にして、Ｎ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン及び２−ベンゾイルシクロヘキサノンから出発して調製した。標記化合物を、ジエチルエーテルから沈殿させ、そして乾燥した後、明黄色の固体として得た（収率：６０％）。
MS ISP (m/e): 452.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 11.94 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.50 (m, 5H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。
【０１４７】
実施例２２
［５−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化５３】
2013518082.tif 000057
実施例８ｅと同様にして、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルブロミド及び５−（４−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びジエチルエーテルとの撹拌の後、標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：７８％）。
MS ISP (m/e): 445.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.92 (s, 1H), 8.05 (dd, 2H), 7.74 (s, 1), 7.63 (s, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０１４８】
実施例２３
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［７−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−アミン アセタート
【化５４】
2013518082.tif 000058
実施例１５ｃと同様にして、Ｎ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン及び（Ｅ）−３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロペノンから出発して調製した。標記化合物を、ジエチルエーテルから沈殿させ、そして乾燥した後、黄色の固体として得た（収率：６１％）。
MS ISP (m/e): 482.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.21 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.36 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.90 (3H)。
【０１４９】
実施例２４
（７−フラン−２−イル−５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化５５】
2013518082.tif 000059
実施例１５ｃと同様にして、Ｎ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン及び４，４，４−トリフルオロ−１−（２−フリル）−ブタン−１，３−ジオンから出発して調製した。標記化合物を、ジエチルエーテルから沈殿させ、そして乾燥した後、黄色の固体として得た（収率：４７％）。
MS ISP (m/e): 456.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.4.2 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１５０】
実施例２５
（５，７−ジイソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン アセタート
【化５６】
2013518082.tif 000060
実施例１５ｃと同様にして、Ｎ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン及び２，６−ジメチル−３，５−ヘプタンジオンから出発して調製した。標記化合物を、ジエチルエーテルから沈殿させ、そして乾燥した後、黄色の固体として得た（収率：５３％）。
MS ISP (m/e): 406.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 11.95 (br s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (sept, 1H), 3.12 (sept, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.42 (d, 6H), 1.29 (d, 2H)。
【０１５１】
実施例２６
（５，７−ビス−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化５７】
2013518082.tif 000061
実施例１５ｃと同様にして、Ｎ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン及びヘキサフルオロアセチルアセトンから出発して調製した。標記化合物を、ジエチルエーテルから沈殿させ、そして乾燥したのち、黄色の固体として得た（収率：１４％）。
MS ISP (m/e): 458.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.76 8s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１５２】
実施例２７
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（８−メトキシメチル−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−アミン
【化５８】
2013518082.tif 000062
ａ）  ８−メトキシメチル−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、５−メトキシメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミンから出発して調製した。粗生成物を、酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（収率：２工程で６５％）。
MS ISP (m/e): 256.2 (88) [(M+H)+], 224.1 (100) [(M-OMe+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.52 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 6.61 (br s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.39 (s, 3H)。
【０１５３】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（８−メトキシメチル−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−メトキシメチル−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、褐色の固体として得た（収率：６２％）。
MS ISP (m/e): 442.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.39 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 4H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１５４】
実施例２８
（５−シクロヘキシル−８−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化５９】
2013518082.tif 000063
ａ）  ５−シクロヘキシル−８−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、２−シクロヘキシル−５−メトキシメチル−ピリミジン−４−イルアミンから出発して調製した。粗生成物を、酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明灰色の固体として得た（収率：２工程で２５％）。
MS ISP (m/e): 262.2 (100) [(M+H)+], 230.4 (74) [(M-OMe+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.08 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.05 (br d, 2H), 1.88 (br d, 2H), 1.70-1.26 (m, 11 H)。
【０１５５】
ｂ）  （５−シクロヘキシル−８−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、５−シクロヘキシル−８−メトキシメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：２２％）。
MS ISP (m/e): 448.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (br d, 2H), 1.75 (br s, 2H), 1.85-1.30 (m, 7H)。
【０１５６】
実施例２９
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（８−モルホリン−４−イルメチル−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−アミン
【化６０】
2013518082.tif 000064
ａ）  ８−モルホリン−４−イルメチル−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、５−モルホリン−４−イルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−イルアミンから出発して調製した。標記化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、そして白色の固体として得た（収率：２工程で６５％）。
MS ISP (m/e): 311.3 (71) [(M+H)+], 224.3 (100) [(M-モルホリン+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.59 (m, 4H), 6.59 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (m, 4H)。
【０１５７】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（８−モルホリン−４−イルメチル−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−モルホリン−４−イルメチル−５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明黄色の泡状物として得た（収率：７８％）。
MS ISP (m/e): 497.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.39 (s, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (m, 4H), 2.15 (s, 3H)。
【０１５８】
実施例３０
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
【化６１】
2013518082.tif 000065
ａ）  ６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミン
実施例１２ａと同様にして、２−アミノ−６−ブロモピリジン及びモルホリンから出発して調製した。標記化合物を、ｎ−ヘプタン〜ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ４：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として得た（収率：７４％）。
MS ISP (m/e): 180.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.30 (t, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 4.19 (br s, 2H), 3.79 (t, 4H), 3.43 (t, 4H)。
【０１５９】
ｂ）  ５−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミンから出発して調製した。標記化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの泡状物として得た（収率：２工程で６７％）。
MS ISP (m/e): 220.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) =  7.36 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.45 (br s, 2H), 3.97 (m, 4H), 3.43 (m, 4H)。
【０１６０】
ｃ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
実施例８ｅと同様にして、５−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。標記化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、オフホワイトの固体として得た（収率：５１％）。
MS ISP (m/e): 406.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.99 (t, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (t, 4H), 2.30 (s, 3H)。
【０１６１】
実施例３１
（５−アゼパン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化６２】
2013518082.tif 000066
ａ）  ６−アゼパン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン
実施例１２ａと同様にして、２−アミノ−６−ブロモピリジン及びアゼパンから出発して調製した。標記化合物を、ｎ−ヘプタン〜ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ４：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、そして黄色の油状物として得た（収率：７９％）。
MS ISP (m/e): 192.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.21 (t, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 4.09 (br s, 2H), 3.57 (t, 4H), 1.75 (m, 4H), 1.53 (m, 4H)。
【０１６２】
ｂ）  ５−アゼパン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、６−アゼパン−１−イル−ピリジン−２−イルアミンから出発して調製した。標記化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、そして黄色の固体として得た（収率：２工程で８２及び８４％）。
MS ISP (m/e): 232.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) =  7.28 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.37 (br s, 2H), 3.66 (m, 4H), 1.89 (m, 4H), 1.68 (m, 4H)。
【０１６３】
ｃ）  （５−アゼパン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、５−アゼパン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：７３％）。
MS ISP (m/e): 418.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (t, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (m, 4H), 1.71 (m, 4H)。
【０１６４】
実施例３２
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（８−モルホリン−４−イルメチル−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−アミン
【化６３】
2013518082.tif 000067
ａ）  ８−モルホリン−４−イルメチル−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、５−モルホリン−４−イルメチル−２−プロピル−ピリミジン−４−イルアミンから出発して調製した。標記化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、そして明灰色の固体として得た（収率：２工程で８６及び３２％）。
MS ISP (m/e): 277.3 (39) [(M+H)+], 190.4 (100) [(M-モルホリン+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.08 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.74 (m, 6H), 3.13 (t, 2H), 2.57 (m, 4H), 1.94 (sext, 2H), 1.07 (t, 3H)。
【０１６５】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（８−モルホリン−４−イルメチル−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−モルホリン−４−イルメチル−５−プロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１（v/v）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明黄色の泡状物として得た（収率：７８％）。
MS ISP (m/e): 463.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.19 (t, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.93 (sext, 2H), 1.01 (t, 3H)。
【０１６６】
実施例３３
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
【化６４】
2013518082.tif 000068
ａ）  ６−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミン
実施例１２ａと同様にして、２−アミノ−６−ブロモピリジン及びピペリジンから出発して調製した。標記化合物を、ｎ−ヘプタン〜ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ４：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、そして黄色の油状物として得た（収率：７５％）。
MS ISP (m/e): 178.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.24 (t, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.14 (br s, 2H), 3.45 (br s, 4H), 1.61 (br s, 6H)。
【０１６７】
ｂ）  ５−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、６−ピペリジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミンから出発して調製した。標記化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、そして黄色の油状物として得た（収率：２工程で１００％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) =  7.33 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.47 (br s, 2H), 3.33 (t, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.68 (m, 2H)。
【０１６８】
ｃ）  （５−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、５−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：４８％）。
MS ISP (m/e): 404.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.62 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44 (t, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.72 (m, 2H)。
【０１６９】
実施例３４
Ｎ５，Ｎ５−ジエチル−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，５−ジアミン
【化６５】
2013518082.tif 000069
ａ）  Ｎ，Ｎ−ジエチル−ピリジン−２，６−ジアミン
実施例１２ａと同様にして、２−アミノ−６−ブロモピリジン及びジエチルアミンから出発して調製した。標記化合物を、ｎ−ヘプタン〜ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ４：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、そして黄色の油状物として得た（収率：２１％）。
MS ISP (m/e): 166.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.20 (t, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.09 (br s, 2H), 3.45 (q, 4H), 1.14 (t, 6H)。
【０１７０】
ｂ）  Ｎ，Ｎ５−ジエチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，５−ジアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ピリジン−２，６−ジアミンから出発して調製した。標記化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、そして白色の固体として得た（収率：２工程で６９及び７７％）。
MS ISP (m/e): 206.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) =  7.32 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.43 (br s, 2H), 3.52 (q, 4H), 1.13 (t, 6H)。
【０１７１】
ｃ）  Ｎ５，Ｎ５−ジエチル−Ｎ２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，５−ジアミン
実施例８ｅと同様にして、Ｎ５，Ｎ５−ジエチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，５−ジアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：６１％）。
MS ISP (m/e): 392.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (q, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.20 (t, 6H)。
【０１７２】
実施例３５
４−｛２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−ベンゾニトリル
【化６６】
2013518082.tif 000070
ジオキサン（２mL）中の４−シアノ−アセトフェノン（４３mg、０．３mmol）及びBredereck試薬（５２mg、０．３mmol）の溶液を、４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物に、酢酸（１mL）中のＮ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（６９mg、０．２５mmol）の溶液を加え、そして反応物を１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として得た（６１mg、７２％）。
MS ISP (m/e): 423.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.22 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.43 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.30−7.18 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１７３】
実施例３６
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−アミン
【化６７】
2013518082.tif 000071
ジオキサン（２mL）中の４−トリフルオロメチル−アセトフェノン（５６mg、０．３mmol）及びBredereck試薬（５２mg、０．３mmol）の溶液を、４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物に、酢酸（１mL）中のＮ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（５７mg、０．２mmol）の溶液を加え、そして反応物を１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として得た（４４mg、４７％）。
MS ISP (m/e): 466.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.20 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.41 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０１７４】
実施例３７
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６８】
2013518082.tif 000072
酢酸（１mL）中のＮ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（７１mg、０．２５mmol）及び（Ｅ）−２−ベンゾイル−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（５０mg、０．２５mmol）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（v/v １９：１）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（１８mg、１７％）。
MS ISP (m/e): 423.2 (100) [(M+H)+]。
【０１７５】
実施例３８
７−（２−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化６９】
2013518082.tif 000073
酢酸（１mL）中のＮ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（６１mg、０．２１mmol）及び（Ｅ）−２−（２−クロロ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（５０mg、０．２１mmol）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（v/v １９：１）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（４．５mg、４．６％）。
MS ISP (m/e): 457.2/459.3 (100/33) [(M+H)+]。
【０１７６】
実施例３９
７−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化７０】
2013518082.tif 000074
酢酸（１mL）中のＮ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（６１mg、０．２１mmol）及び（Ｅ）−２−（４−クロロ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（５０．７mg、０．２１mmol）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（v/v １９：１）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（２３．１mg、２３％）。
MS ISP (m/e): 457.2/459.2 (100/35) [(M+H)+]。
【０１７７】
実施例４０
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−７−ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化７１】
2013518082.tif 000075
酢酸（１mL）中のＮ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（６９mg、０．２５mmol）及び（Ｅ）−２−（３−メチル−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリロニトリル（５０．４mg、０．２５mmol）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（v/v １９：１）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（２４mg、２３％）。
MS ISP (m/e): 437.2 (100) [(M+H)+]。
【０１７８】
実施例４１
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（７−ピラジン−２−イル−５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−アミン
【化７２】
2013518082.tif 000076
酢酸（１mL）中のＮ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（６１mg、０．２１mmol）及び４，４，４−トリフルオロ−１−（ピラジン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン（４６mg、０．２１mmol）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（v/v １９：１）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（４１mg、４２％）。
MS ISP (m/e): 468.2 (100) [(M+H)+]。
【０１７９】
実施例４２
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル）−アミン
【化７３】
2013518082.tif 000077
ａ）  ６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、３−アミノ−６−メトキシピリダジンから出発して調製した。標記化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、ジエチルエーテルと撹拌し、濾過し、そして乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体として得た（収率：２工程で８７％）。
MS ISP (m/e): 166.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  7.87 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.98 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H)。
【０１８０】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル）−アミン
実施例８ｅと同様にして、６−メトキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（収率：６４％）。
MS ISP (m/e): 352.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.80 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１８１】
実施例４３
（８−ベンジルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化７４】
2013518082.tif 000078
ａ）  ８−ベンジルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジンから出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（収率：２工程で７２％）。
MS ISP (m/e): 241.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  8.15 (d, 1H), 7.53-7.30 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 5.91 (br s, 2H), 5.28 (s, 2H)。
【０１８２】
ｂ）  （８−ベンジルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−ベンジルオキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明褐色の物質として得た（収率：５０％）。
MS ISP (m/e): 427.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.87 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.43-7.33 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０１８３】
実施例４４
（６，８−ジクロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化７５】
2013518082.tif 000079
ａ）  ６，８−ジクロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、２−アミノ−３，５−ジクロロピリジンから出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（収率：２工程で８％）。
MS ISP (m/e): 203.1/205.0 (100/81) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  8.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.39 (br s, 2H)。
【０１８４】
ｂ）  （６，８−ジクロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、６，８−ジクロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明褐色の物質として得た（収率：４７％）。
MS ISP (m/e): 389.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.18 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.03 (s, 1H9, 3.82 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１８５】
実施例４５
［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化７６】
2013518082.tif 000080
ａ）  ５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−４−ピリミジンから出発して調製した。粗生成物を、熱ＥｔＯＡｃからの結晶化により精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（収率：２工程で４３％）。
MS ISP (m/e): 230.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  8.65 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 6.58 (br s, 2H)。
【０１８６】
ｂ）  ［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明黄色の固体として得た（収率：４３％）。
MS ISP (m/e): 416.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.25 (s, 1H), 8.69 (m, 2H), 8.37 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１８７】
実施例４６
［８−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化７７】
2013518082.tif 000081
ａ）  ８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジンから出発して調製した。粗生成物を、熱ＥｔＯＡｃからの結晶化により精製した。生成物の大部分は不溶性であり、後処理の間に沈殿した。この物質を濾別し、水及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させ、そして他の物質と合わせた。標記化合物を、白色の固体として得た（収率：２工程で７３％）。
MS ISP (m/e): 227.1/229.2 (100/84) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  8.43 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.13 (br s, 2H), 2.27 (s, 3H)。
【０１８８】
ｂ）  ８−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
１，２−ジメトキシエタン（３mL）中の８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（６８．１mg、０．３mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（４７．６mg、０．３３mmol）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（１１．２mg、０．０１５mmol）及びＮａ２ＣＯ３の水溶液（２N 、０．７５mL、１．５mmol）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を、１N ＮａＯＨ水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、ジエチルエーテルと撹拌し、濾過及び乾燥させた後、白色の固体として得た（５６mg、７８％）。
MS ISP (m/e): 243.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ (ppm) = 8.40 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (t, 2H), 6.01 (br s, 2H), 2.34 (s, 3H)。
【０１８９】
ｃ）  ［８−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た（収率：７５％）。
MS ISP (m/e): 429.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, +H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１９０】
実施例４７
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
【化７８】
2013518082.tif 000082
ａ）  ７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（収率：２工程で７２％）。
MS ISP (m/e): 203.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  8.77 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.34 (br s, 2H)。
【０１９１】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
実施例８ｅと同様にして、７−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明褐色の物質として得た（収率：６７％）。
MS ISP (m/e): 389.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.07 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０１９２】
実施例４８
（８−クロロ−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化７９】
2013518082.tif 000083
ａ）  ８−クロロ−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、２−アミノ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（収率：２工程で６３％）。
MS ISP (m/e): 237.0/239.0 (100/42) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  9.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.61 (br s, 2H)。
【０１９３】
ｂ）  （８−クロロ−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−クロロ−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明褐色で得た（収率：２４％）。
MS ISP (m/e): 423.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.36 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０１９４】
実施例４９
（６−クロロ−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化８０】
2013518082.tif 000084
ａ）  ６−クロロ−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、２−アミノ−５−クロロ−３−メチルピリジンから出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（収率：２工程で２８％）。
MS ISP (m/e): 183.1/185.1 (100/40) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  8.70 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.08 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H)。
【０１９５】
ｂ）  （６−クロロ−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、６−クロロ−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明褐色の物質で得た（収率：２６％）。
MS ISP (m/e): 369.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.97 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０１９６】
実施例５０
（５，６−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化８１】
2013518082.tif 000085
ａ）  ５，６−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃと同様にして、２−アミノ−５，６−ジメチルピリジンから出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（収率：２工程で４２％）。
MS ISP (m/e): 163.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  7.27 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.88 (br s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
【０１９７】
ｂ）  （５，６−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、５，６−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明褐色の物質で得た（収率：６９％）。
MS ISP (m/e): 349.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.78 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０１９８】
実施例５１及び５２
（Ｒ）及び（Ｓ）−［８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化８２】
2013518082.tif 000086
ラセミ体の［８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン（実施例１、１７５mg）の、エタノール／ｎ−ヘプタン ２：３を溶離剤として用いる、キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR）による分離で、両方の鏡像異性体を得た（鏡像異性体の絶対配置は決定していない）：
実施例５１：鏡像異性体１（＋）、保持時間：１７．００分（６９mg）
MS ISP (m/e): 419.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.60-7.59 (m, 1H), 7.34-7.33 (m,1H), 7.18-7.00 (m, 5H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.38-1.90 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)。
実施例５２：鏡像異性体２（−）、保持時間：２２．００分（５８mg）
MS ISP (m/e): 419.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.59-7.58 (m, 1H), 7.34-7.33 (m,1H), 7.18-7.00 (m, 5H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.38-1.93 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)。
【０１９９】
実施例５３
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８３】
2013518082.tif 000087
ａ）  ２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
ジオキサン（２０mL）中の４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（２．０ｇ、１２mmol）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３ｇ、１．０mmol）、酢酸カリウム（３．４ｇ、３５mmol）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．８ｇ、１５mmol）を、アルゴン雰囲気下で加え、そして反応物を８０℃で１２時間加熱した。得られた黒色の懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黒色の油状物を得て（１．５３ｇ、６０％）、これを次の工程で粗製物として用いた。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53-8.51 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)。
【０２００】
ｂ）  ４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−メチル−ピリジン
ジメトキシエタン（１５０mL）中の１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（６．３５ｇ、２７mmol）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（６．６０ｇ、３０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５８ｇ、１．４mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、水（９０mL）に溶解した炭酸セシウム（２６．７ｇ、８２mmol）の溶液を加えた。混合物を、８０℃で１８時間加熱した。揮発物を減圧下で除去し、水を加え、そして水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン／ＴＢＭＥを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を暗赤色の固体として得た（２．９ｇ、４３％）。
MS ISP (m/e): 245.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.58-8.56 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。
【０２０１】
ｃ）  ３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン
４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−２−メチル−ピリジン（２．９ｇ、１２mmol）を、メタノール中アンモニア溶液（７．０M 、８０mL）中で、ラネーニッケル（５１５mg、４．１mmol）存在下、３０℃で１８時間水素化した（１barのＨ２）。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ｎ−ヘプタン／ＴＢＭＥを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を、褐色の固体として得た（１．０２ｇ、４０％）。
MS ISP (m/e): 215.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45-8.44 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.38-6.32 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。
【０２０２】
ｄ）  ２−ブロモ−８−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アセトニトリル（３mL）中の臭化銅（II）（１０８mg、４８２μmol）及び亜硝酸ｔ−ブチル（５５．２mg、６３．９μL、４８２μmol）の溶液を、６０℃に加熱し、８−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（実施例１ｃを参照されたい、１００mg、４３８μmol）を細かく分割して加えた。添加の完了後、反応混合物を７５℃に加熱した。３時間後、亜硝酸ｔ−ブチル（５５．２mg、６３．９μL、４８２μmol）及び臭化銅（II）（１０８mg、４８２μmol）を加え、そして７５℃で更に２時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷まし、水を反応混合物に加え、そして水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテル／ｎ−ペンタンを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（６７．５mg、５３％）。
MS ISP (m/e): 292.0/294.0 (100/89) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.53-8.50 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H)。
【０２０３】
ｅ）  ８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ジオキサン（３mL）中の２−ブロモ−８−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８８．３mg、０．３０mmol）、３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（５４mg、０．２５mmol）、ナトリウムフェノキシド（４３．９mg、０．３８mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体（１０．４mg、０．０１０mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１．７mg、０．０２０mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波で、１３０℃で４５分間加熱した。更にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体（１０．４mg、０．０１０mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１．７mg、０．０２０mmol）を反応混合物に加え、そして更に３０分間照射した。混合物を、ジクロロメタン／メタノール（１０％アンモニアを有する）を溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た（９０mg、８４％）。
MS ISP (m/e): 426.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50-8.48 (m, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.34-7.17 (m, 5H), 7.08-6.98 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。
【０２０４】
実施例５４
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化８４】
2013518082.tif 000088
実施例５３ｅ）と同様にして、２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例８ｄを参照されたい）及び３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニルアミンを用いて調製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 426.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.49-8.47 (m, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.33-7.19 (m, 5H), 7.08 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
【０２０５】
実施例５５
［８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン
【化８５】
2013518082.tif 000089
ａ）  ２−ブロモ−８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
実施例５３ｄ）と同様にして、８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（実施例１ｄを参照されたい）を用いて調製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 296.1/298.1 (94/100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.11-6.99 (m, 4H), 4.26-4.22 (m, 3H), 2.37-1.94 (m, 4H)。
【０２０６】
ｂ）  ［８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン
実施例５３ｅ）と同様にして、２−ブロモ−８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン及び３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニルアミンを用いて調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 430.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.47-8.45 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 4H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.38-1.93 (m, 4H)。
【０２０７】
実施例５６
［５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン
【化８６】
2013518082.tif 000090
実施例５５、工程ａ〜ｂ）と同様にして、５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（実施例２を参照されたい）から出発して調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 430.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45-8.43 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 4H), 7.09-7.05 (m, 4H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.33-5.29 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.15-1.87 (m, 3H)。
【０２０８】
実施例５７
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化８７】
2013518082.tif 000091
ａ）  ［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［ジ−（tert−ブトキシカルボニル）］−アミン
ＴＨＦ（４０mL）中の５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（実施例９ｃを参照されたい、８７５mg、３．８２mmol）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．５ｇ、２．６６mL、１１．５mmol）及びＤＭＡＰ（２３mg、１９１μmol）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。１２時間後、更にＢｏｃ２Ｏ（２．５ｇ、２．６６mL、１１．５mmol）及びＤＭＡＰ（２３mg、１９１μmol）を加え、５０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ジエチルエーテル／ｎ−ペンタンを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た（１．５ｇ、９１％）。
MS ISP (m/e): 430.4 (14) [(M+H)+], 452.1 (100) [(M+Na)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.22 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 1.48 (s, 18H)。
【０２０９】
ｂ）  ［５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［ジ−（tert−ブトキシカルボニル）］−アミン
ＥｔＯＨ（１２０mL）中の［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［ジ−（tert−ブトキシカルボニル）］−アミン（１．５ｇ、３．４９mmol）を、Ｐｄ炭素（１０％、１．５ｇ、１．４１mmol）存在下で、２５bar、６０℃で１８時間水素化した。触媒を濾別し、ＥｔＯＨでよく洗浄し、そして合わせた濾液から溶媒を除去した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０％アンモニアを有する）を溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（１．０３ｇ、６８％）。
MS ISP (m/e): 434.4 (50) [(M+H)+], 334.2 (100) [(M-Boc+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.05-7.02 (m, 4H), 5.40-5.37 (m, 1H), 4.24-4.23 (m, 2H),  3.64-3.23 (m, 2H), 1.45 (s, 18H)。
【０２１０】
ｃ）  ［５−（４−フルオロ−フェニル）−７−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［ジ−（tert−ブトキシカルボニル）］−アミン
０℃のＴＨＦ（１mL）中の［５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［ジ−（tert−ブトキシカルボニル）］−アミン（１００mg、２３１μmol）及びＤＩＰＥＡ（５９．６mg、８０．６μL、４６１μmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２９．１mg、１９．８μL、２５４μmol）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０％アンモニアを有する）を溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（１１０mg、９３％）。
MS ISP (m/e): 512.3 (100) [(M+H)+], 412.2 (97) [(M-Boc+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.09-7.06 (m, 4H), 5.58-5.55 (m, 1H), 4.74-4.72 (m, 2H), 4.07-3.76 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.45 (s, 18H)。
【０２１１】
ｄ）  ５−（４−フルオロフェニル）−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の［５−（４−フルオロ−フェニル）−７−メタンスルホニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［ジ−（tert−ブトキシカルボニル）］−アミン（１０８mg、２１１μmol）の溶液に、ＴＦＡ（１６９mg、１１４μL、１．４８mmol）を加え、そして反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、更にＴＦＡ（１６９mg、１１４μL、１．４８mmol）を加え、そして５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残留物に加え、そして水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０％アンモニアを有する）を溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（２８mg、４３％）。
MS ISP (m/e): 312.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.14-7.05 (m, 4H), 5.34-5.31 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 2H), 4.13 (bs, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.78 (s, 3H)。
【０２１２】
ｅ）  ５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
ジオキサン（３mL）中の１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（WO2009076352、実施例１；２７．８mg、１０４μmol）、５−（４−フルオロフェニル）−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（２７mg、８６．７μmol）、ナトリウムフェノキシド（１５．１mg、１３０μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体（３．５９mg、３．４７μmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２．４３mg、６．９４μmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波で、１４０℃で６０分間加熱した。更にナトリウムフェノキシド（１５．１mg、１３０μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム クロロホルム錯体（３．５９mg、３．４７μmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２．４３mg、６．９４μmol）を加え、そして反応混合物を、マイクロ波中、１４０℃で４５分間照射した。混合物を、ジクロロメタン／メタノール（１０％アンモニアを有する）を溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。更に分取ＨＰＬＣにより精製した後、標記化合物を、白色の固体として得た（１４mg、３２％）。
MS ISP (m/e): 498.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.57 (m, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.21-7.07 (m, 5H), 6.84-6.76 (m, 3H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.77-4.62 (m, 2H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
【０２１３】
実施例５８
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化８８】
2013518082.tif 000092
ａ）  ［５−（４−フルオロ−フェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［ジ−（tert−ブトキシカルボニル）］−アミン
０℃の乾燥ＴＨＦ（２mL）中の［５−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［ジ−（tert−ブトキシカルボニル）］−アミン（実施例５７ｂを参照されたい、１００mg、２３１μmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１４９mg、２０１μL、１．１５mmol）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸 ２，２，２−トリフルオロエチル（６９．６mg、４３．２μL、３００μmol）を加えた。反応混合物を、室温に温まるにまかせた。４時間後、更にジイソプロピルエチルアミン（１４９mg、２０１μL、１．１５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸 ２，２，２−トリフルオロエチル（６９．６mg、４３．２μL、３００μmol）を加え、そして反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。更にジイソプロピルエチルアミン（１４９mg、２０１μL、１．１５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸 ２，２，２−トリフルオロエチル（６９．６mg、４３．２μL、３００μmol）を加え、そして反応混合物を７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノール（１０％アンモニアを有する）を溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明褐色の泡状物として得た（１１０mg、９３％）。
MS ISP (m/e): 516.2 (60) [(M+H)+], 416.3 (100) [(M-Boc+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.17-7.12 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.43-5.39 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 3H), 1.43 (s, 18H)。
【０２１４】
ｂ）  ５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
実施例５７ｄ〜ｅ）と同様にして、［５−（４−フルオロ−フェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［ジ−（tert−ブトキシカルボニル）］−アミンを用いて調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 502.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.56-7.55 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.81-6.77 (m, 2H), 6.58 (bs, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.31-3.16 (m, 3H), 2.28 (s, 3H)。
【０２１５】
実施例５９
１−（８−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
【化８９】
2013518082.tif 000093
ａ）  ［８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［ジ−（tert−ブトキシカルボニル）］−アミン
実施例５７ａ〜ｂ）と同様にして、８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルアミン（実施例１１ｃを参照されたい）を用いて調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 434.3 (22) [(M+H)+], 278.3 (100) [(M-Boc-tBu+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.36-7.32 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.34-4.19 (m, 2H), 3.48-3.31 (m, 2H), 2.09 (bs, 1H), 1.44 (s, 18H)。
【０２１６】
ｂ）  ［８−（４−フルオロ−フェニル）−７−イソブチリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［ジ−（tert−ブトキシカルボニル）］−アミン
０℃の乾燥ＴＨＦ（２mL）中の［８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［ジ−（tert−ブトキシカルボニル）］−アミン（１００mg、２３１μmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１４９mg、２０１μL、１．１５mmol）の溶液に、イソブチリルクロリド（３４．４mg、３３．８μL、３２３μmol）を加えた。反応物を室温に温まるにまかせた。４時間後、更にジイソプロピルエチルアミン（１４９mg、２０１μL、１．１５mmol）及びイソブチリルクロリド（３４．４mg、３３．８μL、３２３μmol）を加え、そして反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び２M Ｎａ２ＣＯ３で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗物質を、ジクロロメタン／メタノール（１０％アンモニアを有する）を溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（１１６mg、１００％）。
MS ISP (m/e): 504.3 (100) [(M+H)+], 404.4 (80) [(M-Boc+H)+]。
【０２１７】
ｃ）  １−（８−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
実施例５７ｄ〜ｅ）と同様にして、［８−（４−フルオロ−フェニル）−７−イソブチリル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［ジ−（tert−ブトキシカルボニル）］−アミンを用いて調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 490.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.61 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.17-6.97 (m, 5H), 6.85 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 4.27-4.13 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.71-3.58 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.23-1.18 (m, 6H)。
【０２１８】
実施例６０
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（８−メチル−５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−アミン
【化９０】
2013518082.tif 000094
ａ）  ５−メチル−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン
実施例１２ａと同様にして、４−アミノ−２−クロロ−５−メチルピリミジン及びピロリジンから出発して調製した。標記化合物を、白色の結晶として得た（収率：８７％）。
MS ISP (m/e): 179.2 (100) [(M+H)+]。
【０２１９】
ｂ）  Ｎ−（５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
実施例１ｂと同様にして、５−メチル−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミンから出発して調製した。粗製の標記化合物を、黄色の固体として得て（収率：１１０％）、そしてこれを次の工程で更に精製しないで直接用いた。
MS ISP (m/e): 310.4 (100) [(M+H)+], 264.2 (48) ,221.3 (64)。
【０２２０】
ｃ）  ８−メチル−５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン
実施例１ｃと同様にして、Ｎ−［５−メチル−２−ピロリジン−４−ピリミジニル］−Ｎ’−カルボエトキシ−チオウレアから出発して調製した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（v/v １９：１）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色結晶として得た（収率：６２％）。
MS ISP (m/e): 219.3 (100) [(M+H)+]。
【０２２１】
ｄ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（８−メチル−５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−メチル−５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、ベージュ色の固体として得た（収率：８２％）。
MS ISP (m/e): 405.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.94 (m, 4H)。
【０２２２】
実施例６１
７−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン
【化９１】
2013518082.tif 000095
ＤＭＦ（２mL）中のＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（５１１mg、２．０mmol）の溶液に、４−クロロ桂皮酸メチル（４３０mg、２．０mmol）を加え、そして１６０℃で３日間加熱した。水を加え、そして反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（v/v １９：１）を溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た（４３mg、６２％）。
MS ISP (m/e): 450.2/452.1 (100/27) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.25 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.12 (s, 3H)。
【０２２３】
実施例６２
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化９２】
2013518082.tif 000096
ａ）  ８−メチル−５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン
実施例１ａと同様にして、ジメトキシエタン中の８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。生成物を、ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率：６４％）。
MS ISP (m/e): 277.2 (100) [(M+H)+]。
【０２２４】
ｂ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（８−メチル−５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル）−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及びジエチルエーテルとの撹拌の後、標記化合物を、黄色の固体として得た（収率：５９％）。
MS ISP (m/e): 463.2/465.2 (100/42) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.94 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０２２５】
実施例６３
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化９３】
2013518082.tif 000097
ａ）  ８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ａと同様にして、ジメトキシエタン中の８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び３，４−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。生成物を、ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いる、カラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得て、これを次の工程で直接用いた。
【０２２６】
ｂ）  ［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、黄色の固体として得た（収率：２０％）。
MS ISP (m/e): 447.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.27 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０２２７】
実施例６４
［８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化９４】
2013518082.tif 000098
ａ）  ８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ａと同様にして、ジメトキシエタン中の８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から出発して調製した。生成物を、塩化メチレン／ジオキサン ４：１（v/v）の混合物を溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得て、これを次の工程に直接用いた。
【０２２８】
ｂ）  ［８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーならびに、ジエチルエーテル及び少量の塩化メチレンとの撹拌の後、標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：５９％）。
MS ISP (m/e): 459.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.24 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０２２９】
実施例６５
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化９５】
2013518082.tif 000099
ａ）  ８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ａと同様にして、ジメトキシエタン中の８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。生成物を、塩化メチレン／ジオキサン ４：１（v/v）の混合物を溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た（収率：３６％）。
MS ISP (m/e): 277.2 (100) [(M+H)+]。
【０２３０】
ｂ）  ［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明黄色の固体として得た（収率：５６％）。
MS ISP (m/e): 463.2/465.2 (100/44) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０２３１】
実施例６６
［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化９６】
2013518082.tif 000100
ａ）  ８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ａと同様にして、ジメトキシエタン中の８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から出発して調製した。生成物を、塩化メチレン／ジオキサン ４：１（v/v）の混合物を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（収率：３６％）。
MS ISP (m/e): 257.3 (100) [(M+H)+]。
【０２３２】
ｂ）  ［８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：５８％）。
MS ISP (m/e): 443.3 (100) (100/44) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.29 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
【０２３３】
実施例６７
２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９７】
2013518082.tif 000101
酢酸（１mL）中のＮ３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（６７．３mg、２３６μmol）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−メチルベンゾイル）アクリロニトリル（５０．６mg、２３６μmol）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、そして残留物を、ＭｅＯＨ／塩化メチレン １：９（v/v）の混合物を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（４０mg、３９％）。
MS ISP (m/e): 437.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 11.96 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.06 (d, 1H) 7.01 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０２３４】
実施例６８
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化９８】
2013518082.tif 000102
酢酸（１mL）中のＮ３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（６７．３mg、２３６μmol）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン（５０．０mg、２８４μmol）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、そして残留物を、ＭｅＯＨ／塩化メチレン １：９（v/v）の混合物を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（３０mg、３２％）。
MS ISP (m/e): 399.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.23 (br s, 1H), 8.89 (d, 2H), 8.81 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０２３５】
実施例６９
７−（２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化９９】
2013518082.tif 000103
酢酸（１mL）中のＮ３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（６７．３mg、２３６μmol）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロベンゾイル）アクリロニトリル（５０．０mg、２２９μmol）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、そして残留物を、ＭｅＯＨ／塩化メチレン １：９（v/v）の混合物を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（４０mg、３８％）。
MS ISP (m/e): 441.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 11.96 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０２３６】
実施例７０
２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１００】
2013518082.tif 000104
酢酸（１mL）中のＮ３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（６７．３mg、２３６μmol）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−メトキシベンゾイル）アクリロニトリル（５０mg、２１７μmol）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、そして残留物を、ＭｅＯＨ／塩化メチレン １：９（v/v）の混合物を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（３０mg、２８％）。
MS ISN (m/e): 451.2 (100) [(M-H)-]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 11.95 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
【０２３７】
実施例７１
［７−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化１０１】
2013518082.tif 000105
実施例３５と同様にして、４−フルオロ−アセトフェノン及びＮ−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンから出発して調製した。標記化合物を、褐色の固体として得た（収率：２２％）。
MS ISP (m/e): 416.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.27 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (dd, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
【０２３８】
実施例７２
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−アミン
【化１０２】
2013518082.tif 000106
ａ）  ５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミン
ナトリウム（６９mg、２mmol）を、窒素雰囲気下、室温で、２，２，２−トリフルオロエタノール（３mL、４０mmol）に加えた。反応物を１時間撹拌した。この無色の溶液に、４−アミノ−２−クロロ−５−メチルピリミジン（２８７．２mg、２．０mmol）を加え、そして反応物を９０℃で一晩加熱した。水を加え、そして反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物を白色の固体として得た（４１４mg、１００％）。
MS ISP (m/e): 208.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.74 (s, 1H), 7.92 (br s, 2H), 4.84 (q, 2H), 1.92 (s, 3H)。
【０２３９】
ｂ）  ８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン
実施例１の工程ｂ〜ｃ）と同様にして、５−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミンから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の混合物を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、白色の固体として得た（収率：４％）。
MS ISP (m/e): 248.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.60 (s, 1H), 5.00 (q, 2H), 4.77 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H)。
【０２４０】
ｃ）  ［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：５３％）。
MS ISP (m/e): 434.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.25 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.31 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０２４１】
実施例７３
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩
【化１０３】
2013518082.tif 000107
１，４−ジオキサン（２mL）中の１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノン（５１．８mg、３００μmol）及びtert−ブトキシ−ビス（ジメチルアミノ）メタン（Bredereck試薬）（５２．３mg、３００μmol）の溶液を、４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物に、酢酸（１．０mL）中のＮ３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（５７．１mg、０．２mmol）の溶液を加え、そして反応物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却すると、明黄色の固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、そして酢酸でよく洗浄した。固体をイソプロパノールに懸濁させ、そして３７％塩化水素水溶液を加えた。溶媒を真空下で除去し、そして生成物を減圧下で乾燥させた。標記化合物を、明黄色の固体として得た（６０mg、６２％）。
MS ISP (m/e): 450.1/452.2 (100/27) [(M+H)+], 228.2 (51), 179.2 (36)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.40 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)。
【０２４２】
実施例７４
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０４】
2013518082.tif 000108
ａ）  ８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例４６ｂと同様にして、８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（収率：３６％）。
MS ISP (m/e): 261.2 (100) [(M+H)+]。
【０２４３】
ｂ）  ８−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、黄色の固体として得た（収率：４７％）。
MS ISP (m/e): 447.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) =  8.28 (s, 1H), 7.86 (q, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０２４４】
実施例７５
８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０５】
2013518082.tif 000109
ａ）  ８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例４６ｂと同様にして、８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、灰色の固体として得た（収率：８２％）。
MS ISP (m/e): 311.3 (100) [(M+H)+]。
【０２４５】
ｂ）  ８−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、黄色の固体として得た（収率：５４％）。
MS ISP (m/e): 497.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) =  8.38 - 8.30 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０２４６】
実施例７６
８−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１０６】
2013518082.tif 000110
ａ）  ８−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例４６ｂと同様にして、８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び４−フルオロ−３−メチル−フェニルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（収率：８９％）。
MS ISP (m/e): 257.3 (100) [(M+H)+]。
【０２４７】
ｂ）  ８−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：４３％）。
MS ISP (m/e): 443.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) =  8.24 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０２４８】
実施例７７
７−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−プロピル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
【化１０７】
2013518082.tif 000111
ａ）  Ｎ３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−Ｎ５−プロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
エタノール（２mL）、テトラヒドロフラン（２mL）及び酢酸（３mL）混合物中の、Ｎ３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（２８５mg、１mmol）及びプロピオンアルデヒド（７２．６mg、９１．０μL、１．２mmol）の懸濁液に、室温、窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム（５６．７mg、１．５mmol）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。水及び１N ＮａＯＨ水溶液を加え、そして反応物を酢酸エチルで２回、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１で２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（１２３mg、３７％）。
MS ISP (m/e): 328.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 11.41 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.44 (br t, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.05 (q, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.53 (sept, 2H), 0.89 (t, 3H)。
【０２４９】
ｂ）  ７−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−プロピル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２mL）中のＮ３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ５−プロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１１０mg、３３６μmol）及び４−クロロ桂皮酸メチル（６７．４mg、３３６μmol）の溶液を、窒素下で、１５０℃で６時間加熱した。水を加え、そして反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明黄色の固体として得た（６mg、３％）。
MS ISP (m/e): 492.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.58 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 3H), 7.14 - 7.09 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.42 (t, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.74 (q, 2H), 0.95 (t, 3H)。
【０２５０】
実施例７８
２−フルオロ−５−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
【化１０８】
2013518082.tif 000112
ａ）  ５−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例４６ｂと同様にして、８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明灰色の固体として得た（収率：９２％）。
MS ISP (m/e): 268.2 (100) [(M+H)+]。
【０２５１】
ｂ）  ２−フルオロ−５−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンゾニトリル
実施例８ｅと同様にして、５−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、黄色の固体として得た（収率：５４％）。
MS ISP (m/e): 454.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  9.96 (s, 1H), 8.74 (m, 2H), 8.65 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０２５２】
実施例７９
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン アセタート
【化１０９】
2013518082.tif 000113
酢酸（１mL）中の１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン（８０．６mg、３００μmol）及びＮ３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（５７．１mg、０．２mmol）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、ジエチルエーテルで処理した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として得た（６０mg、５２％）。
MS ISP (m/e): 518.1/520.1 (100/37) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 11.96 (br s, 1H), 10.48 (d, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.33 (br s, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)。
【０２５３】
実施例８０
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１０】
2013518082.tif 000114
ａ）  ８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ａ〜１ｃ）と同様にして、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン及び３，４−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル １：１（v/v）〜酢酸エチルの勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明灰色の固体として得た（収率：３６％、３工程）。
MS ISP (m/e): 315.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.22 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (q, 1H), 6.57 (br s, 2H)。
【０２５４】
ｂ）  ８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、褐色の固体として得た（収率：２７％）。
MS ISP (m/e): 501.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.24 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０２５５】
実施例８１
６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１１】
2013518082.tif 000115
ａ）  ６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ａ〜１ｃ）と同様にして、３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン及び３，４−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル １：１（v/v）〜酢酸エチルの勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明灰色の固体として得た（収率：６８％、３工程）。
MS ISP (m/e): 281.1/283.1 (100/39) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.93 (s, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (q, 1H), 6.35 (br s, 2H)。
【０２５６】
ｂ）  ６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例８ｅと同様にして、６−クロロ−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、黄色の固体として得た（収率：５６％）。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  9.22 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０２５７】
実施例８２
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（４−モルホリノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１２】
2013518082.tif 000116
ａ）  ６−メチル−８−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例４６ｂと同様にして、８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び４−モルホリノフェニルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：６８％）。
MS ISP (m/e): 310.4 (100) [(M+H)+]。
【０２５８】
ｂ）  Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（４−モルホリノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例８ｅと同様にして、６−メチル−８−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（収率：４４％）。
MS ISP (m/e): 496.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  9.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０２５９】
実施例８３
２−（４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）アセトニトリル
【化１１３】
2013518082.tif 000117
ａ）  ［４−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−フェニル］−アセトニトリル
実施例４６ｂと同様にして、８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び４−（シアノメチル）フェニルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、黄色の固体として得た（収率：７８％）。
MS ISP (m/e): 264.2 (100) [(M+H)+]。
【０２６０】
ｂ）  ２−（４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）アセトニトリル
実施例８ｅと同様にして、［４−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−フェニル］−アセトニトリル及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明黄色の固体として得た（収率：２９％）。
MS ISP (m/e): 450.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  9.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０２６１】
実施例８４
８−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１４】
2013518082.tif 000118
ａ）  ８−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例４６ｂと同様にして、８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び２，４−ジメトキシフェニルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：８１％）。
MS ISP (m/e): 285.2 (100) [(M+H)+]。
【０２６２】
ｂ）  ８−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明橙色の固体として得た（収率：７７％）。
MS ISP (m/e): 471.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  9.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０２６３】
実施例８５
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１５】
2013518082.tif 000119
ａ）  ８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ａ〜１ｃ）と同様にして、３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミン及び３，４−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル １：１（v/v）〜酢酸エチルの勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（収率：５３％、３工程）。
MS ISP (m/e): 265.2 (100) [(M+H)+]。
【０２６４】
ｂ）  ８−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、黄色の固体として得た（収率：５９％）。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  9.22 (t, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０２６５】
実施例８６
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１６】
2013518082.tif 000120
ａ）  ８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ａ〜１ｃ）と同様にして、３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミン及び２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル １：１（v/v）〜酢酸エチルの勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（収率：３４％、３工程）。
MS ISP (m/e): 281.2/283.2 (100/42) [(M+H)+]。
【０２６６】
ｂ）  ８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、黄色の固体として得た（収率：６１％）。
MS ISP (m/e): 467.2/469.2 (100/38) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  9.27 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 4H), 7.40 (dt, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０２６７】
実施例８７
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１７】
2013518082.tif 000121
ａ）  ６−メチル−８−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例４６ｂと同様にして、８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（収率：３７％）。
MS ISP (m/e): 280.2 (100) [(M+H)+]。
【０２６８】
ｂ）  Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例８ｅと同様にして、６−メチル−８−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：４８％）。
MS ISP (m/e): 466.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  9.95 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０２６９】
実施例８８
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１８】
2013518082.tif 000122
ａ）  ６−メチル−８−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例４６ｂと同様にして、８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（収率：３７％）。
MS ISP (m/e): 279.2 (100) [(M+H)+]。
【０２７０】
ｂ）  Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例８ｅと同様にして、６−メチル−８−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／飽和アンモニア水溶液 １９：１：０．１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、そして続くジエチルエーテルからの沈殿の後、標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：４９％）。
MS ISP (m/e): 465.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) =  8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０２７１】
実施例８９
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１１９】
2013518082.tif 000123
ａ）  ６−メチル−８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例４６ｂと同様にして、８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンから出発して調製した。粗生成物を、酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、暗黄色の固体として得た（収率：９７％）。
MS ISP (m/e): 296.3 (100) [(M+H)+]。
【０２７２】
ｂ）  Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例８ｅと同様にして、６−メチル−８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、そして続くジエチルエーテルからの沈殿の後、標記化合物を、明黄色の固体として得た（収率：３９％）。
MS ISP (m/e): 482.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  9.89 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.27 (m ,2H), 3.86 (s, 3H), 3.32 (m ,2H), 2.91 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０２７３】
実施例９０
２−（２−フルオロ−４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）プロパン−２−オール
【化１２０】
2013518082.tif 000124
ａ）  ２−［４−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−フルオロ−フェニル］−プロパン−２−オール
実施例４６ｂと同様にして、８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（収率：３７％）。
MS ISP (m/e): 301.2 (100) [(M+H)+]。
【０２７４】
ｂ）  ２−（２−フルオロ−４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）プロパン−２−オール
実施例８ｅと同様にして、２−［４−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２−フルオロ−フェニル］−プロパン−２−オール及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、黄色の固体として得た（収率：５８％）。
MS ISP (m/e): 487.4 (100) [(M+H)+], 469.3 (67) [(M-H2O+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) =  9.92 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.86 (m ,2H), 7.74 (t, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。
【０２７５】
実施例９１
５−クロロ−２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアルデヒド
【化１２１】
2013518082.tif 000125
ａ）  ２−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５−クロロ−ベンズアルデヒド
実施例４６ｂと同様にして、８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び４−クロロ−２−ホルミルフェニルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ジエチルエーテルからの沈殿の後、標記化合物を、褐色の固体として得た（収率：９６％）。
MS ISP (m/e): 287.1/289.2 (100/30) [(M+H)+]。
【０２７６】
ｂ）  ５−クロロ−２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアルデヒド
実施例８ｅと同様にして、２−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５−クロロ−ベンズアルデヒド及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、黄色の固体として得た（収率：２２％）。
MS ISP (m/e): 473.2/475.2 (100/43) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) =  9.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (s ,1H), 7.54 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０２７７】
実施例９２
（５−クロロ−２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル）メタノール
【化１２２】
2013518082.tif 000126
メタノール（１mL）中の５−クロロ−２−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンズアルデヒド（２９mg、６１．３μmol）の溶液に、室温で、窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム（３．５mg、９２μmol）を分割して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。水を加え、そして反応物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た（収率：４８％）。
MS ISP (m/e): 475.2/477.2 (100/41) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) =  8.31 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.42 (s ,1H), 7.39 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０２７８】
実施例９３
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化１２３】
2013518082.tif 000127
酢酸（１．０mL）中の１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ブタン−１，３−ジオン（６４．４mg、３００μmol）及びＮ３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（５７．１mg、０．２mmol）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶液をジエチルエーテルで希釈し、そして粗生成物を濾別した。沈殿物を、塩化メチレン〜塩化メチレン／ＭｅＯＨ ９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（１７．２mg、１８％）。
MS ISP (m/e): 464.2/466.3 (100/51) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.11 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。
【０２７９】
実施例９４
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１２４】
2013518082.tif 000128
酢酸（５．０mL）中の４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル（４０９mg、１．５mmol）及びＮ３−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（２８５mg、１mmol）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。固体が沈殿した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、そして粗生成物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させた。残留物を、塩化メチレン〜塩化メチレン／ＭｅＯＨ ９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を橙色の固体として得た（１５．８mg、３．０％）。
MS ISP (m/e): 522.2/524.3 (100/28) [(M+H)+], 450.4 (41)。
【０２８０】
実施例９５
３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジルカルバミン酸 tert−ブチル
【化１２５】
2013518082.tif 000129
ａ）  ［３−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ベンジル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例４６ｂと同様にして、８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び３−（（tert−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルボロン酸から出発して調製した。粗生成物を、塩化メチレン／ジエチルエーテルの混合物からの沈殿により精製した。ジエチルエーテルからの沈殿の後、標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（収率：９９％）。
MS ISP (m/e): 354.4 (80) [(M+H)+], 298.4 (100), 237.2 (99)。
【０２８１】
ｂ）  ３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジルカルバミン酸 tert−ブチル
実施例８ｅと同様にして、［３−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−ベンジル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明黄色の固体として得た（収率：５８％）。
MS ISP (m/e): 540.5 (79) [(M+H)+], 484.4 (100), 440.4 (61)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) =  8.25 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.62 (m ,2H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
【０２８２】
実施例９６
４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸 tert−ブチル
【化１２６】
2013518082.tif 000130
ａ）  ４−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
実施例４６ｂと同様にして、８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸 tert−ブチルから出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、暗黄色の固体として得た（収率：６７％）。
MS ISP (m/e): 330.3 (6) [(M+H)+], 274.3 (10), 230.3 (13), 201.2 (100)。
【０２８３】
ｂ）  ４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸 tert−ブチル
実施例８ｅと同様にして、４−（２−アミノ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、黄色の固体として得た（収率：４０％）。
MS ISP (m/e): 516.5 (90) [(M+H)+], 460.4 (100), 416.4 (48)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) =  8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s ,1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (q, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
【０２８４】
実施例９７
８−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩
【化１２７】
2013518082.tif 000131
ジクロロメタン（５．８mL）中の３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジルカルバミン酸 tert−ブチル（３１１mg、５７６μmol）の溶液に、ジエチルエーテル中の２M 塩化水素溶液（２．９mL）を加えた。反応物を、室温で３時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、そして沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として得た（２５１mg、８５％）。
MS ISP (m/e): 440.3 (22) [(M+H)+], 306.2 (100)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.37 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (br s, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０２８５】
実施例９８
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジル）メタンスルホンアミド
【化１２８】
2013518082.tif 000132
ジクロロメタン（１．５mL）中の８−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩（７６．９mg、０．１５mmol）及びジイソプロピルアミン（７７．５mg、１０５μL、６００μmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１８．９mg、１２．８μL、１６５μmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、黄色の固体として得た（５２mg、６７％）。
MS ISP (m/e): 518.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.91 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。
【０２８６】
実施例９９
Ｎ−（３−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ベンジル）アセトアミド
【化１２９】
2013518082.tif 000133
ジクロロメタン（１．５mL）中の８−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩（７６．９mg、０．１５mmol）及びジイソプロピルアミン（７７．５mg、１０５μL、６００μmol）の溶液に、アセチルクロリド（１３．２mg、１２．０μL、１６５μmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明黄色の固体として得た（５５mg、７６％）。
MS ISP (m/e): 482.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.91 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.40 (br t, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。
【０２８７】
実施例１００
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３０】
2013518082.tif 000134
実施例９８と同様にして、８−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、白色の固体として得た（収率：３２％）。
MS ISP (m/e): 496.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.15 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.02 (br d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.16 (tt, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.79 (d, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (br d, 2H), 2.05 (dt, 2H)。
【０２８８】
実施例１０１
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３１】
2013518082.tif 000135
ａ）  ４−（２−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン
ＤＭＳＯ（２mL）中の３−ブロモ−２−ニトロピリジン（２０７mg、１mmol）の溶液に、室温、撹拌及び窒素雰囲気下で、モルホリン（９５．８mg、９５．８μL、１．１mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１８．５mg、５０．０μmol）及び炭酸カリウム（１５２mg、１．１mmol）を加えた。反応物を８０℃で一晩撹拌した。水を加え、そして反応物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル４：１〜１：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、黄色の油状物として得た（５７mg、２７％）。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 3.67 (t, 4H), 3.00 (t, 4H)。
【０２８９】
ｂ）  ３−モルホリノピリジン−２−アミン
酢酸エチル中の４−（２−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（１５５mg、７４１μmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ １０％（１５．５mg、１４６μmol）を加え、そして反応物を、水素雰囲気下、室温で３時間水素化した。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、標記化合物を、紫色の固体として得た（１２８mg、９６％）。
MS ISP (m/e): 180.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.66 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.59 (br s, 2H), 3.75 (t, 4H), 2.79 (t, 4H)。
【０２９０】
ｃ）  ８−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｂ〜ｃ）と同様にして、３−モルホリノピリジン−２−アミンから出発して調製した。粗生成物を、酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：２工程で８５％）。
MS ISP (m/e): 220.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.92 (br s, 2H), 3.77 (t, 4H), 3.38 (t, 4H)。
【０２９１】
ｄ）  Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、及びジエチルエーテルからの沈殿の後、標記化合物を、白色の固体として得た（収率：３２％）。
MS ISP (m/e): 406.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) =  8.10 (d, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.17 (d ,1H), 7.01 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.83 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 3.96 (t, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (t, 4H), 2.31 (s, 3H)。
【０２９２】
実施例１０２
８−（３−（（イソプロピルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３２】
2013518082.tif 000136
テトラヒドロフラン（１．４mL）中の８−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩（７１．７mg、１４０μmol）及びジイソプロピルアミン（５４．３mg、７３．３μL、４２０μmol）の懸濁液に、プロパン−２−オン（９．７５mg、１２．３μL、１６８μmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９１．７mg、４２０μmol）及び酢酸（１６．８mg、１６．０μL、２８０μmol）を加えた。テトラヒドロフラン（１．４mL）を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を１N 水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、そしてジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。標記化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１〜９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、明黄色の固体として得た（５１mg、７６％）。
MS ISP (m/e): 482.4 (100) [(M+H)+], 423.3 (52)。
1H NMR (CDCL3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.24 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.95 (sept, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (d, 6H)。
【０２９３】
実施例１０３
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩
【化１３３】
2013518082.tif 000137
ジクロロメタン（１０mL）中の４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸 tert−ブチル（５１４mg、９９７μmol）の懸濁液に、ジエチルエーテル中２M 塩化水素（５．０mL）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。標記化合物を、明褐色の固体として得た（５０４mg、１０４％）。
MS ISP (m/e): 416.4 (100) [(M+H)+], 387.3 (63)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.89 (br s, 5H), 3.35 (br m, 2H), 2.89 (br m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
【０２９４】
実施例１０４
８−（１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３４】
2013518082.tif 000138
実施例１０２と同様にして、Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩及びプロパン−２−オンから出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１の混合物を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、黄色の固体として得た（収率：３１％）。
MS ISP (m/e): 458.5 (93) [(M+H)+], 387.3 (100)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.12 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.39 (br m, 2H), 2.90 - 2.80 (br m, 3H), 2.73 (br m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (d, 6H)。
【０２９５】
実施例１０５
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１３５】
2013518082.tif 000139
実施例９８と同様にして、Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、黄色の固体として得た（収率：４５％）。
MS ISP (m/e): 494.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.18 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０２９６】
実施例１０６
１−（４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
【化１３６】
2013518082.tif 000140
実施例９９と同様にして、Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩及びアセチルクロリドから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明黄色の固体として得た（収率：８５％）。
MS ISP (m/e): 458.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 3H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (t, 1H), 3.73 (t, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.19 及び2.16 (s, 3H)。
【０２９７】
実施例１０７
４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸エチル
【化１３７】
2013518082.tif 000141
実施例９９と同様にして、Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン二塩酸塩及びクロロギ酸エチルから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、黄色の泡状物として得た（収率：７９％）。
MS ISP (m/e): 488.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.16 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.23 - 4.18 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.30 (t, 3H)。
【０２９８】
実施例１０８
２−（４−（２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリル
【化１３８】
2013518082.tif 000142
アセトニトリル（１．５mL）中のＮ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−６−メチル−８−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（６２．３mg、０．１５mmol）の懸濁液に、２−ブロモアセトニトリル（２０．４mg、１１．８μL、１６５μmol）及び炭酸カリウム（４１．５mg、３００μmol）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。水を加え、そして反応物を、酢酸エチルで２回及びジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。粗生成物をジエチルエーテルと撹拌した後、標記化合物を、黄色の固体として得た（６１．３mg、９０％）。
MS ISP (m/e): 455.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.16 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.31 (br t 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.03 (br s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
【０２９９】
実施例１０９
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−アミン
【化１３９】
2013518082.tif 000143
ａ）  （３−ブロモ−３−フェニルプロポキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン
四塩化炭素（１７．８mL）中のtert−ブチルジメチル（３−フェニルプロポキシ）シラン（２．２２ｇ、８．８６mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５８ｇ、８．８６mmol）及び過酸化ベンゾイル（６６．４mg、２６６μmol）の懸濁液を、３時間加熱還流した。反応物を濾過し、沈殿物を四塩化炭素で洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。水を加え、そして反応物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル １９：１（v/v）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明黄色の油状物として得た（１．６３ｇ、５５％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.42 - 7.26 (m, 5H), 5.42 (dd, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)。
【０３００】
ｂ）  ５−ブロモ−１−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−フェニルプロピル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
アセトニトリル（２７mL）中の（３−ブロモ−３−フェニルプロポキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（９３４mg、２．８４mmol）の溶液を、室温、窒素雰囲気下で、ヨウ化ナトリウム（４２５mg、２．８４mmol）と１５分間撹拌した。炭酸カリウム（５６０mg、４．０５mmol）を加え、反応物を６０℃に加熱した。この温度で、アセトニトリル（５．３mL）に溶解した５−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５３２mg、２．７mmol）を３０分以内で加えた。反応物を、８５℃で２時間撹拌した。水を加え、そして反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル ４：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、無色の粘性油状物として得た（５１０mg、４２％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.42 - 7.36 (m, 5H), 5.91 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
【０３０１】
ｃ）  ２−ニトロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン
テトラヒドロフラン（１１．６mL）中の５−ブロモ−１−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−フェニルプロピル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５１０mg、１．１６mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、テトラヒドロフラン中１M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（３．４７mL、３．４７mmol）を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、そして反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル ４：１〜１：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明黄色の固体として得た（１７４mg、６１％）。
MS ISP (m/e): 247.2 (100) [(M+H)+], 264.1 (36)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 5.61 (t, 1H), 4.56 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.42 (m, 1H)。
【０３０２】
ｄ）  ７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イルアミン
酢酸エチル（７mL）中の２−ニトロ−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン（１７４mg、７０７μmol）の溶液に、１０％Ｐｄ炭素（１７．４mg、１６４μmol）を加えた。反応物を、室温、水素雰囲気下で一晩水素化した。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。ジエチルエーテルで撹拌した後、標記化合物を、白色の固体として得た（１４３．３mg、９４％）。
MS ISP (m/e): 217.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 5.22 (t, 1H), 5.15 (br s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.15 (m, 1H)。
【０３０３】
ｅ）  Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−アミン
実施例８ｅと同様にして、７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、及びジエチルエーテルからの沈殿の後、標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（収率：５８％）。
MS ISP (m/e): 403.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.28 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.42 (t, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.11 (s, 3H)。
【０３０４】
実施例１１０
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４０】
2013518082.tif 000144
乾燥１，４−ジオキサン（４mL）中の３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン（９６mg、０．５mmol）、２−ブロモ−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１８０mg、０．６０mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３mg、０．４mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２１mg、０．２mmol）及びナトリウムフェノキシド（８７mg、０．７５mmol）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、１３０℃（マイクロ波加熱）で６０分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、これを濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、標記生成物を明黄色の固体として得た（６０mg、２７％）。
MS ISP (m/e): 437.2及び439.3 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.52 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.479 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 4H), 7.16-7.10 (dt, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.92 (s, 3H)。
【０３０５】
実施例１１１
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４１】
2013518082.tif 000145
ａ）  １−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
アセトニトリル（８５mL）中の１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（１５．０ｇ、８４．７mmol）、４−メチルイミダゾール（６．９５ｇ、８４．７mmol）及びトリエチルアミン（８．５７ｇ、１１．８mL、８４．７mmol）の混合物を、７０℃で２０時間撹拌した。次に酢酸エチル（２００mL）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、６０mL）及びブライン（６０mL）で洗浄した。水層を更に酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、そして蒸発させた。酢酸エチル（５０mL）及びヘプタン（３０mL）の混合物で再結晶化して、標記化合物を明黄色の結晶として得た（８．７６ｇ、４３％）。
MS ISP (m/e): 240.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.04-8.01 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 2.32 (s, 3H)。
【０３０６】
ｂ）  ３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン
エタノール（１６０mL）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．６９ｇ、１９．６mmol）の溶液を、塩化スズ（II）二水和物（２２．１ｇ、９８．１mmol）で処理し、そして還流温度で２時間撹拌した。次にこれを周囲温度に冷却し、そして蒸発させた。残留物を、氷水（１２０mL）で処理し、そしてＮａ２ＣＯ３水溶液（飽和、７０mL）を用いてｐＨ＝８に調節した。混合物を、酢酸エチル（２００mL）で処理し、そして次にdicalite（登録商標）を通して濾過した。濾液を分離した。水層を、更に酢酸エチル（２００mL）で抽出した。有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、そして蒸発させて、標記化合物を明褐色の結晶として得た（４．０２ｇ、９８％）。
MS ISP (m/e): 210.1 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.48 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.32-6.28 (m, 2H), 4.02 (s br, 2H), 2.29 (s, 3H)。
【０３０７】
ｃ）  ８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例１１０と同様にして、３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンに変えて３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンを用いて調製して、標記化合物を、明黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 455.2 及び457.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.98 (d, 1H), 7.80-7.63 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 7.39 (dt, 1H), 7.20 (m,2H), 7.07 (s, 1H), 3.31 (s, 3H)。
【０３０８】
実施例１１２
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４２】
2013518082.tif 000146
ａ）  １−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール
ジメチルスルホキシド（２０mL）中の１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４．００ｇ、１６．７mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（５．４M 、３．１mL、１６．７mmol）を加えた。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。次に氷水（２００mL）を加え、そして酢酸エチル（１００mL）で２回抽出した。有機層を、水（５０mL）で４回及びブライン（４０mL）で１回洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、そして蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜０：１）で、標記化合物を、明黄色の固体として得た（３．２２ｇ、７７％）。
MS ISP (m/e): 252.3 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.77 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。
【０３０９】
ｂ）  ３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリン
実施例１１１ｂ）と同様にして、１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールに変えて１−（２−フルオロ−６−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールを用いて調製して、標記化合物を、黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 222.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.42 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.12-6.07 (m, 2H), 3.93 (s br, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
【０３１０】
ｃ）  ８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例１１０と同様にして、３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンに変えて３−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンを用いて調製して、標記化合物を、明黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 467.2 及び469.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.91 (d, 1H), 7.68-7.62 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.19 (m,2H), 6.89 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)。
【０３１１】
実施例１１３
５−（８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化１４３】
2013518082.tif 000147
実施例１１０と同様にして、３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンに変えて３−シアノ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンを用いて調製して、標記化合物を、明黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 444.2及び 446.1 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.97 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.71-7.56 (m, 4H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.31 (s, 3H)。
【０３１２】
実施例１１４
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリミジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４４】
2013518082.tif 000148
ａ）  ２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサン（１２５mL）中の１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（５．８ｇ、２５mmol）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．５２ｇ、３７．５mmol）、酢酸カリウム（７．３６ｇ、７５．０mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（８７７mg、１．２５mmol）を加えた。次に反応混合物を還流温度で３時間撹拌した。水（１５０mL）を加え、そして混合物を酢酸エチル（２００mL）で２回抽出した。有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、そして蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜０：１）で、標記化合物を、黄色の固体として得た（６．７８ｇ、９７％）。
MS ISP (m/e): 279.0 [(M)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.78 (s, 2H), 7.65 (s, 1H) 3.92 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (s, 3H)。
【０３１３】
ｂ）  ４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−６−メチルピリミジン
アセトニトリル（２７２mL）中の２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．７８ｇ、２４．３mmol）及び４−クロロ−６−メチルピリミジン（４．７８ｇ、３６．４mmol）の溶液に、水（６８mL）中の炭酸ナトリウム（１２．９ｇ、１２１mmol）の溶液を加えた。この混合物を脱気し、Ａｒを流し、そして次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ、１．２１mmol）を加えた。これを還流温度で３時間撹拌し、そして次に水（３００mL）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３５０mL）で３回抽出した。有機層をブライン（２５０mL）で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、そして蒸発させた。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜０：１）で、標記化合物を黄色の固体として得た（５．９２ｇ、９９％）。
MS ISP (m/e): 246.3 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.20 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)。
【０３１４】
ｃ）  ３−メトキシ−４−（６−メチルピリミジン−４−イル）アニリン
実施例１１１ｂ）と同様にして、１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールに変えて４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−６−メチルピリミジンを用いて調製して、標記化合物を、黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 216.3 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.01 (dd, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。
【０３１５】
ｄ）  ８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（６−メチルピリミジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例１１０と同様にして、３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンに変えて３−メトキシ−４−（６−メチルピリミジン−４−イル）アニリンを用いて調製して、標記化合物を、橙色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 461.2 及び463.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.97 (d, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.39 (dt, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
【０３１６】
実施例１１５
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１４５】
2013518082.tif 000149
実施例１１０と同様にして、３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンに変えて４−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アニリンを用いて調製して、標記化合物を、明褐色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 445.3 及び447.1 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.93 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.70-7.58 (m, 4H), 7.39 (dt, 1H), 7.16 (t, 1H), 2.59 (s, 3H9, 2.45 (s, 3H)。
【０３１７】
実施例１１６
２−｛８−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール
【化１４６】
2013518082.tif 000150
ａ）  Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
無水酢酸（２００mL）中の６−メチル−ピリジン−２−イルアミン（５０ｇ、０．４６２mol）の溶液を、９０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、そして蒸発させた。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を、ｐＨが８になるまで残留物に加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。標記化合物を、白色の固体として得た（６８ｇ、９８％）。
MS ESI (m/e): 151.2 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 10.38 (s, 1H), 7. 86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
【０３１８】
ｂ）  ６−アセチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸
水（１００mL）中のＮ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（１０ｇ、０．０６７mmol）の溶液を、７５℃に加熱した。過マンガン酸カリウム（３７ｇ、２３３mmol）を、７５℃で分割して加えた。７５℃で４時間後、反応混合物を室温に冷まし、そして固体を濾過した。水層を原体積の半分に蒸発させ、そしてＨＣｌ（１２N ）でｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿物を濾過し、そして乾燥させた。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（４．５ｇ、３７％）。
MS ESI (m/z):  181.2 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) =  13.0 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H)。
【０３１９】
ｃ）  ６−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール性塩化水素（４N 、５０mL）中の６−アセチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸（１６ｇ、０．０８８mol）の溶液を、１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、そして蒸発させた。水を残留物に加え、そして固体のＮａＨＣＯ３を用いてアルカリ性にした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。標記化合物を、白色の固体として得た（８ｇ、５９％）。
MS ESI (m/z): 153.0 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 7.53 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7. 48 (d, J = 7.28 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。
【０３２０】
ｄ）  ６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
クロロホルム（４５０mL）中の６−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、６６．０mmol）の溶液に、ＣＨＣｌ３（１００mL）中の臭素（３．４mL、６６．０mmol）を室温で加え、そして４０時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、そして飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、黄色の固体として得た（３．３ｇ、２２％）。
MS ESI (m/e): 231.0 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.76 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。
【０３２１】
ｄ’）  ６−アミノ−３−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
工程ｄ）において、異性体である６−アミノ−３−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ、１９％）を、副生成物として単離した。
MS ESI (m/e): 231.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.60 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.94(s, 3H)。
【０３２２】
ｅ）  Ｎ−（３−ブロモ−６−エトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
乾燥１，４−ジオキサン（２０mL）中の６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．３ｇ、１４．２８５mmol）の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（１．８mL、１５．７mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、そして室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして標記化合物を、黄色の固体として得た（４．９ｇ、９５％）。
MS ESI (m/e): 362.0 [(M+H)+]。
1HNMR  (DMSO, 400 MHz): δ (ppm)  =  1.54 (s, 1H), 11.46 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.36-1.26 (m, 3H)。
【０３２３】
ｆ）  ２−アミノ−８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
乾燥メタノール（１０mL）中のＮ−（３−ブロモ−６−エトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア（２ｇ、５．５２mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９２ｇ、２７．６２mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２．９８mL、１６．５７mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、そして室温で４時間撹拌した。固体を濾過し、そしてメタノール（４０mL）を残留物に加えた。反応混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（８００mg、５３％）。
MS ESI(m/e): 270.8 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 7.66 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7. 43 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)。
【０３２４】
ｇ）  ２−（２−アミノ−８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン中の２−アミノ−８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（９００mg、３．３２mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（トルエン／テトラヒドロフラン；７５／２５中１．４M 溶液）（９．４９mL、１３．２８mmol）を−４０℃で加え、そして−３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、黄色の固体として得て（４００mg、４４％）、これは１−（２−アミノ−８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−エタノンが混入していた。
MS ESI(m/e): 273.2 [(M+H)+]。
【０３２５】
ｈ）  ２−［２−アミノ−８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−プロパン−２−オール
ジオキサン（６mL）中の２−（２−アミノ−８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−プロパン−２−オール（ケトンが混入している）（１２０mg、０．４４３mmol）及び４−クロロフェニルボロン酸（１５５mg、０．９８７４mmol）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２M 、０．７２mL）を加え、アルゴンで５分間脱気した。これにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２.ＣＨ２Ｃｌ２（３０．３４mg、０．０４mmol）を加え、そして９０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そして水（２０mL）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得て（６５mg、４８％）、これは１−［２−アミノ−８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−エタノンが混入していた。
MS ESI(m/e): 273.2 [(M+H)+]。
【０３２６】
ｉ）  ２−［２−ブロモ−８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−プロパン−２−オール
乾燥アセトニトリル（５mL）中の亜硝酸tert−ブチル（０．０６mL、０．４７mmol）の溶液に、臭化銅（II）（１０５mg、０．４７mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、そして６０℃で０．１時間加熱した。アセトニトリル（５mL）中の２−［２−アミノ−８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−プロパン−２−オール（アルコール及びケトンの混合物）（９０mg、０．３２mmol）を６０℃で加え、そして７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そして水（１０mL）を加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（２０mg、４８％）。
MS ESI(m/e): 368.0 [(M+H)+]。
【０３２７】
ｋ）  ２−｛８−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール
密閉管中の乾燥１，４−ジオキサン（５mL）中の、２−［２−ブロモ−８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−プロパン−２−オール（３５mg、０．０９６mmol）、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（１６mg、０．０８mmol）及びナトリウムフェノキシド（１４mg、０．１２mmol）の溶液を、アルゴンガスで１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３.ＣＨＣｌ３（７mg、０．０１mmol）及びキサントホス（xanthphos）（２mg）を溶液に加え、そして脱気を更に５分続け、そして１６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、そして水（１０mL）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た（１５mg、３２％）。
MS ESI(m/e): 489.0 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 10.08 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.09 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.83 (s, 6H)。
【０３２８】
実施例１１７
［８−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化１４７】
2013518082.tif 000151
ａ）  ５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミン
トルエン（４０mL）及び水（２mL）中の５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（２ｇ、１１．５５mmol）及びシクロプロピルボロン酸（２．９８ｇ、３４．６８mmol）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（８．５９ｇ、４０．４６mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。アルゴンを含有するバルーンを取り付け、そして反応フラスコをパージしてアルゴン雰囲気を確保した。これにＰｄ（ＯＡｃ）２（２５９．５２mg、１．１６mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（６４７．３mg、２．３mmol）を加え、そして８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そして水を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（１．１ｇ、７１％）。
1H NMR (DMSO, 400 MHz):δ (ppm) = 7.73 (s, 1H), 7.04-7.02 (dd, J = 8.48 & 2.04 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.48 & 2.04 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 1.78-1.66 (m, 1H), 0.822-0.77 (m, 2H), 0.52-0.313 (m,2H)。
【０３２９】
ｂ）  ３−ブロモ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミン
乾燥クロロホルム（１００mL）中の５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミン（１．１ｇ、８．１９mmol）の溶液に、クロロホルム（１１mL）中の臭素（０．４２mL、８．２mmol）を室温で加え、そして１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの水溶液を残留物に加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明黄色の油状物として得た（１．０ｇ、５７％）。
MS ESI (m/z): 213.0[(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 7.77 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 5.9 (s, 2H),  1.79-1.74 (m, 1H),  0.85-0.80 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H)。
【０３３０】
ｃ）  Ｎ−（３−ブロモ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
乾燥１，４−ジオキサン（２０mL）中の３−ブロモ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルアミン（１．０ｇ、４．６９mmol）の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（０．５５mL、５．１６mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、そして室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして標記化合物を、明黄色の油状物として得た（１．５ｇ、９８．２％）。
MS ESI (m/z): 346.2 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 11.41 (s ,1H), 11.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (s,1H), 4.24-4.19 (q, J = 7.08, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.28-1.24 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 1.06-0.97 (m ,2H), 0.84-0.81 (m, 2H)。
【０３３１】
ｄ）  ８−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
乾燥メタノール（２０mL）中のＮ−（３−ブロモ−５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア（１．５ｇ、４．３６mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４１ｇ、２１．８mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１２．１４mL、１３．０８mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、そして室温で６時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（９１０mg、８２．４６％）。
MS ESI (m/z): 252.6 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 8.41 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 1.99-1.90 (m,1H),  0.93-0.84 (m, 2H),  0.80-0.75  (m, 2H)。
【０３３２】
ｅ）  ８−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
ジオキサン（１５mL）中の８−ブロモ−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３００mg、１．２９mmol）及び４−クロロフェニルボロン酸（４６３mg、２．９６mmol）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３の水溶液（２M 、２mL）を加え、そしてアルゴンで５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２.ＣＨ２Ｃｌ２（３０．３４mg、０．０４mmol）を加え、そして８０℃で９０分撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そして水（２０mL）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（２５２mg、７５％）。
MS ESI (m/z): 284.8 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 8.39 (s, 1H), 8.18 (d,2H),  7.54 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 2H)。
【０３３３】
ｆ）  ２−ブロモ−８−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
乾燥アセトニトリル（７mL）中の亜硝酸tert−ブチル（０．１８mL、１．０５mmol）の溶液に、臭化銅（II）（２３４mg、１．０５mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、そして６０℃で０．１時間加熱した。アセトニトリル（５mL）中の８−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（２００mg、０．７mmol）を６０℃で加えた。反応混合物を７５℃で３時間撹拌し、そして次に室温に冷ました。水（１０mL）を加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（１５０mg、６１％）。
MS ESI(m/z): 348.2 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 8.81 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 4H)。
【０３３４】
ｇ）  ［８−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
密閉管中の乾燥１，４−ジオキサン（４mL）中の、２−ブロモ−８−（４−クロロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１１０mg、０．３２mmol）、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（５０．６mg、０．２６mmol）及びナトリウムフェノキシド（４８mg、０．４mmol）の溶液を、アルゴンで１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３.ＣＨＣｌ３（１８．６mg、０．０２mmol）及びキサントホス（４mg）を溶液に加え、そして１６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そして水（１０mL）を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た（２８mg、１８％）。
MS ESI(m/z): 470.8 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) =  9.92 (s, 1H),  8.65 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.64 Hz, 2H),  7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.62 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H),  7.01 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 4H),  0.99-0.96 (m, 2H), 0.91-0.85 (m, 2H)。
【０３３５】
実施例１１８
［６−シクロプロピル−８−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化１４８】
2013518082.tif 000152
実施例１１７と同様にして調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。
MS ESI (m/z): 455.2 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 9.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.24 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 7.8 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.35 (t, J = 8.84 Hz, 1H), 7.24 (br s, 2H), 7.02 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.0-0.07 (m, 2H), 0.92-0.89 (m, 2H)。
【０３３６】
実施例１１９
２−｛８−（４−フルオロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール
【化１４９】
2013518082.tif 000153
実施例１１６と同様にして調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。
MS ESI(m/e): 473.3 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 10.05 (s, 1H), 8.2-8.16 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.82 (s, 6H)。
【０３３７】
実施例１２０
［６−シクロプロピル−８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化１５０】
2013518082.tif 000154
実施例１１７と同様にして調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。
MS ESI(m/z): 491 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 9.92 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71-7.6 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.86-0.84 (m, 2H)。
【０３３８】
実施例１２１
２−｛８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール
【化１５１】
2013518082.tif 000155
実施例１１６と同様にして調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。
MS ESI(m/e): 507.0 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 10.06 (s, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 5.86 (s, 1H) 3.82 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.81(s, 1H)。
【０３３９】
実施例１２２
２−［２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−８−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−プロパン−２−オール
【化１５２】
2013518082.tif 000156
実施例１１６と同様にして調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。
MS ESI(m/e): 509.2 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 10.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.7-7.67 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.87 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.83 (s, 6H)。
【０３４０】
実施例１２３
２−｛８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール
【化１５３】
2013518082.tif 000157
実施例１１６と同様にして調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。
MS ESI(m/e): 507.2 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm)= 10.07(s, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 8.17-8.11(m, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.82 (s, 6H)。
【０３４１】
実施例１２４
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化１５４】
2013518082.tif 000158
ａ）  ５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルカルバミン酸 tert−ブチル
ジクロロエタン（２mL）中の５−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルカルバミン酸 tert−ブチル（実施例５７ｂにおける副生物として単離した（９％）、１００mg、０．３０mmol）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中３０％、２３μL、０．３０mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４mg、１．２mmol）を加え、そして反応混合物を室温で撹拌した。９０分後、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７mg、０．６mmol）を加え、そして室温で９０分撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、そして水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０％アンモニアを有する）を溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（５１mg、４９％）。
MS ISP (m/e): 348.3 (18) [(M+H)+], 292.1 (100) [(M-tBu)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.18-7.14 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 3H), 5.31-5.27 (m, 1H), 3.87-3.68 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
【０３４２】
ｂ）  ５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
実施例５７ｄ〜ｅ）と同様にして、５−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルカルバミン酸 tert−ブチルを用いて調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 434.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.56-7.55 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
【０３４３】
実施例１２５
［８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化１５５】
2013518082.tif 000159
ａ）  Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
３−ブロモピリジン−２−アミン（３０ｇ、１６８mmol）及びエトキシカルボニルイソチオシアナート（２４．８ｇ、２１．３mL、１８５mmol）を、ジオキサン（３００mL）に溶解し、そして室温で撹拌した。４時間後、更にエトキシカルボニルイソチオシアナート（１mL、８．４mmol）を加えた。１時間後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を高真空で１２時間乾燥させた。標記化合物を、明黄色の固体として得て（５１．２ｇ、１００％）、そして次の工程で粗製物として用いた。
MS ISP (m/e): 304.0/ 305.9 (100/ 73) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.41 (m, 1H) 7.99-7.96 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 4.32 (q, 2H), 1.36 (t, 3H)。
【０３４４】
ｂ）  ８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ヒドロキシルアミン（５８．５ｇ、８４２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５．３ｇ、８６．３mL、５０５mmol）を、メタノール（２００mL）及びエタノール（２００mL）に溶解した。Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア（５１．２ｇ、１６８mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１時間、そして次に６０℃で３時間撹拌した。白色の沈殿物を濾別し、水で２５分間粉砕し、濾過し、そしてジエチルエーテルで２回トリチュレートした。固体をトルエンと共蒸発させることにより乾燥させ、そして真空で乾燥させた。標記化合物を、白色の固体として得た（２７．９ｇ、７８％）。
MS ISP (m/e): 213.0/ 215.1 (86/ 95) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.28 (dd, 1H) 7.62 (dd, 1H), 6.73 (t, 1H), 4.66 (bs, 2H)。
【０３４５】
ｃ）  ８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
ジオキサン（１０mL）中の８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５００mg、２．３５mmol）、４−クロロフェニルボロン酸（７５７mg、４．６９mmol）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（１５３mg、０．１８８mmol）及びＮａ２ＣＯ３の水溶液（２N 、２．３５mL、４．６９mmol）の混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、炭酸ナトリウムの２N 水溶液で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ペンタン／ジエチルエーテルを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（５７２mg、９９％）。
MS ISP (m/e): 245.3/ 247.2 (100/ 38) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.30 (dd, 1H) 7.93-7.88 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H), 6.92 (t, 1H), 4.51 (bs, 2H)。
【０３４６】
ｄ）  ［８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例５７ｅ）と同様にして、８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを用いて調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 431.3/ 433.2 (55/ 20) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (dd, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０３４７】
実施例１２６
［８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化１５６】
2013518082.tif 000160
実施例１２５と同様にして、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 433.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.45 (dd, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０３４８】
実施例１２７
［８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン
【化１５７】
2013518082.tif 000161
実施例５３と同様にして、８−（４−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（実施例１２５ｃを参照されたい）を用いて調製した。標記化合物を、黄色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 442.2/ 444.3 (100/ 36) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50-8.44 (m, 2H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.09-6.99 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。
【０３４９】
実施例１２８
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１５８】
2013518082.tif 000162
実施例５３と同様にして、８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（１２５ｃと同様にして調製した）を用いて調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 444.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.50-8.45 (m, 2H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 4H), 7.07-6.99 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)。
【０３５０】
実施例１２９
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン
【化１５９】
2013518082.tif 000163
実施例１２４と同様にして、５−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イルカルバミン酸 tert−ブチルに変えて［８−（４−フルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［ジ−（tert−ブトキシカルボニル）］−アミン（実施例５９ａを参照されたい）から出発して調製した。
MS ISP (m/e): 434.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.57 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.84-6.80 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
【０３５１】
実施例１３０
８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６０】
2013518082.tif 000164
実施例１２５と同様にして、３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。
MS ISP (m/e): 449.1/ 451.1 (100/ 33) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.46-8.44 (m, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０３５２】
実施例１３１
８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６１】
2013518082.tif 000165
実施例１２５と同様にして、２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 449.2/ 451.2 (100/ 50) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.49 (dd, 1H), 7.61-7.48 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.18-6.95 (m, 5H), 6.86 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０３５３】
実施例１３２
８−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６２】
2013518082.tif 000166
実施例１２５と同様にして、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 433.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.47 (dd, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 5H), 6.87 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０３５４】
実施例１３３
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−フェニル］−アミン
【化１６３】
2013518082.tif 000167
実施例５３と同様にして、８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（１２５ｃと同様にして調製した）を用いて調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 460.3/ 462.2 (100/ 38) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.51-8.47 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
【０３５５】
実施例１３４
１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オン
【化１６４】
2013518082.tif 000168
実施例５９ｂ〜ｃ）と同様にして、５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン（実施例５７ａ〜ｂを参照されたい）を用いて調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 490.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 回転異性体の混合物： 7.56 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.16-6.80 (m, 8H), 5.41-3.94 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 2.82 & 2.12 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.10-1.08 & 0.77 (m, 6H)。
【０３５６】
実施例１３５
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６５】
2013518082.tif 000169
ａ）  ３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
ジクロロメタン（２．４７mL）中の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２００mg、１．２３mmol）の溶液を、０℃に冷却し、そして臭素（１９７mg、６３．４μL、１．２３mmol）をゆっくりと３０分以内で加えた。０℃で２５時間後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、水及びブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０％アンモニアを有する）を溶離剤として用いる、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（７１１mg、２４％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.80-7.77 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H)。
【０３５７】
ｂ）  ８−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例１２５ａ〜ｄ）と同様にして、工程１２５ａ）において３−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから出発し、そして工程１２５ｃ）において３，４−ジフルオロフェニルボロンを用いて調製した。
MS ISP (m/e): 501.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10-8.03 (m, 2H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０３５８】
実施例１３６
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６６】
2013518082.tif 000170
ａ）  ８−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
ＤＭＳＯ（１０mL）中の８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５００mg、２．３５mmol）、フェノール（４４２mg、４．６９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（４４．７mg、２３５μmol）、ピコリン酸（５７．８mg、４６９μmol）及び第三リン酸カリウム（１．４９ｇ、７．０４mmol）の懸濁液を、１２０℃で１２時間加熱した。更にフェノール（４４２mg、４．６９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（４４．７mg、２３５μmol）、ピコリン酸（５７．８mg、４６９μmol）及び第三リン酸カリウム（１．４９ｇ、７．０４mmol）を加え、そして１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして水を加えた。水相を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＮＥｔ３を有する）を溶離剤として用いる、分取ＨＰＬＣ（Gemini ５μ、３０×１００mm）により精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（２００mg；３８％）。
MS ISP (m/e): 227.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.10-8.07 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.78-6.67 (m, 2H), 4.53 (bs, 2H)。
【０３５９】
ｂ）  Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例５７ｅ）と同様にして、８−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンを用いて調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 413.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.25-8.22 (m, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 4H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.90-6.77 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０３６０】
実施例１３７
８−（３−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６７】
2013518082.tif 000171
実施例１３６と同様にして、３−クロロフェノールを用いて調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。
MS ISP (m/e): 447.2/ 449.2 (100/ 36) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.31-8.29 (m, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7,34-7.29 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.11-7.10 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 4H), 6.87-6.85 (m 2H), 3.84 (s. 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０３６１】
実施例１３８
８−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６８】
2013518082.tif 000172
実施例１３６と同様にして、４−クロロフェノールを用いて調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。
MS ISP (m/e): 447.2/ 449.2 (100/ 32) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.28-8.26 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 4H), 6.95-6.92 (m 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 3.85 (s. 3H), 2.30 (s, 3H)。
【０３６２】
実施例１３９
８−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１６９】
2013518082.tif 000173
ａ）  ２−ニトロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸
塩化メチレン（１５０mL）中の２−ニトロピリジン−３−オール（１０．０ｇ、７１mmol）及びトリエチルアミン（１４．９mL、１０７mmol）の氷冷した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４．５mL、８６mmol）を滴下し、そして混合物を２時間撹拌した。水を加え、そして混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（v/v ２：８〜３：７）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明褐色の液体として得た（１８．４ｇ、９５％）。
MS ISP (m/e): 273.1  [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.65 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H)。
【０３６３】
ｂ）  ３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−ニトロピリジン
ジメチルアセトアミド（３０mL）中の４−フルオロピペリジン塩酸塩（１．５４ｇ、１１mmol）及びトリエチルアミン（４．５mL、３３mmol）の溶液に、２−ニトロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（３．００ｇ、１１mmol）を加え、そして混合物を１１０℃で１時間加熱した。次に水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、そして生成物を更に精製しないで用いた。標記化合物を、黄色の油状物として得た（２．２２ｇ、８９％）。
MS ISP (m/e): 226.0  [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.10 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 4.95-4.75 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 4H)。
【０３６４】
ｃ）  ３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
メタノール（２５mL）中の３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−ニトロピリジン（２．０ｇ、８．９mmol）の溶液に、スプーン一杯のラネーニッケルを加え、そして混合物を水素雰囲気下で５時間撹拌した。反応物を次にHyfloで濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発させて、更に精製する必要なく用いられる生成物を得た。標記化合物を暗褐色の固体として得た（１．７ｇ、１００％）。
MS ISP (m/e): 196.2  [(M+H)+]。
【０３６５】
ｄ）  Ｎ−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
実施例１ｂと同様にして、３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンから出発して調製した。残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（v/v １：１〜３：７）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（収率：７３％）。
MS ISP (m/e): 327.1 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 12.0 (brs, 1H), 11.3 (bs, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.95-4.75 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.07-1.81 (m, 4H), 1.26 (t, 3H)。
【０３６６】
ｅ）  ５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
実施例１ｃと同様にして、Ｎ−（３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレアから出発して調製して、精製の必要のない標記化合物を、明黄色の固体として得た（収率：１００％）。
MS ISP (m/e): 236.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.95 (dd, 1H), 6.74-6.75  (m, 2H), 4.97-4.79 (m, 1H), 4.40 (brs, 2H), 3.54-3.43 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.21-2.02 (m, 4H)。
【０３６７】
ｄ）  ８−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例５７ｅと同様にして、５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンから出発して調製した。残留物を、メタノール／酢酸エチル（v/v ２：９８〜５：９５）を溶離剤として用いる、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を、無色の固体として得た（収率：３３％）。
MS ISP (m/e): 422.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.08 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (brs, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.87 (brs, 1H), 6.81 (apt, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.99-4.81 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.56 (apt, 4H), 2.30 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 2.20-2.06 (m, 4H)。
【０３６８】
実施例１４０
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１７０】
2013518082.tif 000174
実施例１３９と同様にして、添加２−ニトロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（実施例１３９ｂ）及び４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩から出発して調製した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を、明黄色のガム状物として得た（収率：５５％）。
MS ISP (m/e): 472.6 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.10 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.87 (brs, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.19 (brd, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.76 (td, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.03 (brd, 2H), 1.92 (dd, 2H)。
【０３６９】
実施例１４１
８−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
【化１７１】
2013518082.tif 000175
実施例１３９と同様にして、添加２−ニトロピリジン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸（実施例１３９ｂ）及び４，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発して調製した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を無色のガム状物として得た（収率：１５％）。
MS ISP (m/e): 440.2 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.12 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.87 (br, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 (t, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 4H)。
【０３７０】
実施例１４２
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
【化１７２】
2013518082.tif 000176
ａ）  （２−オキソ−エトキシ）−フェニル−酢酸メチルエステル
アリルオキシ−フェニル−酢酸メチルエステル（EJOC 2000, 3145-3163に記載されている；３ｇ、１４．５mmol）を、ＤＣＭ ３００mLに溶解し、そして−７５℃に冷却した。Ｏ３を、溶液を通して６時間、溶液が青色になるまで泡立てた。アルゴンを、溶液を通して１時間泡立てて、次にジメチルスルフィド（９．０４ｇ、１０．８mL、１４５mmol）を反応混合物に加え、そして室温で１２時間保った。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、ヘプタン中１０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配を用いる、５０ｇ ＳｉＯ２−フラッシュパック上での６０分間のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た（２．７２ｇ、９０％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 9.75 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 5.03 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。
【０３７１】
ｂ）  ２−（２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）エチリデン）ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチル
（２−オキソ−エトキシ）−フェニル−酢酸メチルエステル（２．７ｇ、１３．０mmol）及びカルバジン酸tert−ブチル（１．７５ｇ、１３．０mmol）を、トルエン（２９０mL）に溶解し、そして６５℃で一晩加熱した。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃで６０分）により精製して、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た（２．８１ｇ、６７％）。
MS ISP (m/e): 323.3 (42) [(M+H)+], 267.1 (100) ) [(M-tBu)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.85 (bs, 1H), 7.44-7.34 (m, 5H), 4.94 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。
【０３７２】
ｃ）  ２−（２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）エチル）ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチル
ＭｅＯＨ（１０５mL）中の２−（２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）エチリデン）ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチル（２．８１ｇ、８．７２mmol）を、パーボトル（Parr bottle）中、ニッケル（１．４ｇ、１５７μL、１１．１mmol）存在下、３．５bar、３０℃で４８時間、水素化した。反応混合物を濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（７０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（６００mg、２１％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.47-7.33 (m, 5H), 6.30 (bs, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
【０３７３】
ｄ）  ４−アミノ−２−フェニルモルホリン−３−オン
水（８４．７mL）中の２−（２−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）エチル）ヒドラジンカルボン酸 tert−ブチル（３９０mg、１．２mmol）を、９５℃で１２時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、標記化合物を、明黄色の油状物として得た（１８３mg、７９％）。
MS ISP (m/e): 193.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.45-7.33 (m, 5H), 5.24 (s, 1H), 4.54 (bs, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H)。
【０３７４】
ｅ）  ８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
４−アミノ−２−フェニルモルホリン−３−オン（１７５mg、９１０μmol）及びシアナミド（２３０mg、１７９μL、５．４６mmol）を、エタノール（４mL）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２６０mg、２０９μL、１．３７mmol）を加え、そして混合物を、８０℃で２４時間加熱還流した。室温に冷却した後、トリエチルアミン（４６１mg、６３４μL、４．５５mmol）を加え、そして混合物を８０℃で３日間加熱還流した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中０〜１５％ ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９：１）の勾配を用いる、１０ｇ ＮＨ２−フラッシュパック上でのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（４１mg、２１％）。
MS ISP (m/e): 217.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.40-7.37 (m, 5H), 5.75 (s, 1H), 4.31-4.16 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 4H)。
【０３７５】
ｆ）  Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン
実施例１ｅ）と同様にして調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。
MS ISP (m/e): 403.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.59 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 5H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.37-4.11 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
【０３７６】
実施例１４３
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
【化１７３】
2013518082.tif 000177
ａ）  （Ｚ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバムイミド酸フェニル
イソプロパノール（１０mL）中の３，４−ジフルオロアニリン（６４６mg、５mmol）の溶液に、シアノカルボンイミド酸ジフェニル（１．１９ｇ、５．００mmol）を加え、そして懸濁液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、イソプロパノールで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た（１．１８ｇ、８６％）。
MS ISP (m/e): 274.1 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.92 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.29 (m, 4H)。
【０３７７】
ｂ）  （Ｚ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）カルバムイミド酸フェニル
ＤＭＦ（１０．５mL）中の（Ｚ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）カルバムイミド酸フェニル（２８６mg、１．０５mmol）及び２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３６９mg、２７７μL、１．５７mmol）の溶液に、室温、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム（２８９mg、２．０９mmol）を加えた。懸濁液を、８５℃で一晩加熱した。追加の２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１４０μL、０．８mmol）及び炭酸カリウム（１４５mg、１．０５mmol）を加え、そして反応物を８５℃で５時間加熱した。水を加え、そして反応物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル ４：１〜１：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、明黄色の粘性油状物として得た（２０２mg、４６％）。
MS ISP (m/e): 332.1 (100) [(M-THP+H)+], 416.3 (5) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.38 (t, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.05 (m, 3H), 4.52 (t, 1H),  3.97 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.00 (pent, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.55 (m, 4H))。
【０３７８】
ｃ）  Ｎ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
メタノール（０．５mL）中の（Ｚ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）カルバムイミド酸フェニル（７３mg、１７６μmol）の溶液に、水中２５％ヒドラジン水和物（３５．２mg、３４．８μL、１７６μmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、塩化メチレン／メタノール １９：１（v/v）を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明黄色の粘性油状物として得た（４６mg、７４％）。
MS ISP (m/e): 354.2 (25) [(M+H)+], 270.3 (100) [(M-THP+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.56 (m, 1H), 7.26 (q, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.96 (br s, 2H), 4.49 (t, 1H),  3.87 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (m, 4H)。
【０３７９】
ｄ）  ３−（（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）プロパン−１−オール
メタノール（１mL）中のＮ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（４３mg、１２２μmol）の溶液に、２N 塩化水素水溶液を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、そして残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かした。これを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物を、更に精製しないで白色の固体として得た（３４mg、定量的）。
MS ISP (m/e): 270.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.56 (m, 1H), 7.26 (q, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.00 (br s, 2H), 4.67 (t, 1H),  3.87 (t, 1H), 3.42 (q, 2H), 1.71 (t, 2H)。
【０３８０】
ｅ）  ４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン
テトラヒドロフラン（１．１５mL）中の３−（（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（３１mg、１１５μmol）の溶液に、０℃、窒素雰囲気下でトリフェニルホスフィン（４５．３mg、１７３μmol）を加えた。反応物を１５分撹拌し、そして次にＤＥＡＤ（３１．０mg、２８．２μL、１７３μmol）を加えた。反応物を０℃で３０分、そして次に室温で一晩撹拌した。同様の手順を、追加のトリフェニルホスフィン（４５．３mg、１７３μmol）及びＤＥＡＤ（３１．０mg、２８．２μL、１７３μmol）を用いて繰り返した。水を加え、そして反応物を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。塩化メチレン〜塩化メチレン／メタノール １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を、無色の固体として得た（１４mg、４８％）。
MS ISP (m/e): 252.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.82 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.93 (b s, 2H), 3.72 (t, 2H), 2.30 (pent, 2H)。
【０３８１】
ｆ）  ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン
実施例８ｅと同様にして、４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルアミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及びジエチルエーテルからの沈殿の後、標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：４８％）。
MS ISP (m/e): 438.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 7.59 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 6.86 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 2.37 (pent, 2H), 2.29 (s, 3H)。
【０３８２】
実施例１４４
２−｛８−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール
【化１７４】
2013518082.tif 000178
ａ）  ６−アミノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１，４−ジオキサン（３０mL）中の６−アミノ−３−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、１２．９９mmol）及びトリメチルボロキシン（１．８mL、２．９９mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．９７mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。これにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２.ＣＨ２Ｃｌ２（５３０mg、０．６５mmol）を加え、そして１１５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そして水を残留物に加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（１．９ｇ、８８％）。
MS ESI (m/e): 166.8 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J =  8.36 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.77 ( s, 3H),  2.21 (s, 3H)。
【０３８３】
ｂ）  ６−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
乾燥クロロホルム（８０mL）中の６−アミノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、１１．４３mmol）の溶液に、クロロホルム（１０mL）中の臭素（０．９mL、１７．４５mmol）を室温で加え、そして１４時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、黄色の固体として得た（２．１ｇ、７５％）。
MS ESI (m/e): 244.8 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) =  7.77 (s, 1H),  6.31 (s, 2H),  3.79 (s, 3H),  2.42 (s, 3H)。
【０３８４】
ｃ）  Ｎ−（３−ブロモ−６−エトキシカルボニル−５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア
乾燥１，４−ジオキサン（４０mL）中の６−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．１ｇ、８．５７mmol）の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（１．１０４mL、９．４３mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、そして室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（２．９ｇ、９０％）。
MS ESI (m/e): 151.2 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 11.50 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.22 (q, J  =  6.96 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.16 Hz, 3H)。
【０３８５】
ｄ）  ２−アミノ−８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
乾燥メタノール（２０mL）中のＮ−（３−ブロモ−６−エトキシカルボニル−５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エトキシカルボニル−チオウレア（２ｇ、５．３２mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８ｇ、２６．６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２．７９mL、１５．９６mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、そして室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてメタノール（４０mL）を残留物に加えた。反応混合物を、１２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た（７００mg、４６％）。
MS ESI (m/e): 285.0 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 7.79 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.26 (s, 2H)。
【０３８６】
ｅ）  ２−（２−アミノ−８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン（２０mL）中の２−アミノ−８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、３．６mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（トルエン／テトラヒドロフラン；７５／２５中１M 溶液）（１４．４１mL、１４．４１mmol）を−４０℃で加え、そして−３０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得て（５００mg、４９％）、これはケト−生成物が混入していた。
MS ESI (m/e): 287.0 [(M+H)+]。
【０３８７】
ｆ）  ２−［２−アミノ−８−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−プロパン−２−オール
ジオキサン（１０mL）中の２−（２−アミノ−８−ブロモ−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−プロパン−２−オール（ケトンが混入している）（２００mg、０．７２mmol）及び４−クロロフェニルボロン酸（４３３mg、２．７７mmol）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２M 、２mL）を加え、そしてアルゴンで５分間脱気した。これにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２.ＣＨ２Ｃｌ２（４２mg、０．０５mmol）を加え、そして８０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そして水を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として、アルコール及びケトンの混合物として得た（１５０mg）。
MS ESI (m/e): 316.8 [(M+H)+]。
【０３８８】
ｇ）  ２−［２−ブロモ−８−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−プロパン−２−オール
アセトニトリル（５mL）中のtert−ブチルニトリル（０．０９mL、０．７５mmol）及び臭化銅（II）（１６７．５mg、０．７５mmol）の溶液を、６０℃に加熱し、そしてアセトニトリル（１０mL）中の２−［２−アミノ−８−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−プロパン−２−オール（アルコール及びケトの混合物）（１５０mg、０．５mmol）を分割して加え、そして６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、そして水を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た（９３mg、４９％）。
MS ESI (m/e): 382.0 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 8.10 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H),  2.75 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)。
【０３８９】
ｈ）  ２−｛８−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール
密閉管中の乾燥１，４−ジオキサン（８mL）中の、２−［２−ブロモ−８−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−プロパン−２−オール（１００mg、０．２７mmol）、３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミン（４４mg、０．２２mmol）及びナトリウムフェノキシド（３８mg、０．３３mmol）の溶液を、アルゴンガスで１０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３.ＣＨＣｌ３（９mg、０．０１mmol）及びキサントホス（１０mg、０．０２mmol）を加え、そして１６０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、そして水を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（１５mg、１１％）。
MS ESI (m/e): 503.4 [(M+H)+]。
【０３９０】
実施例１４５
２−｛８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−２−オール
【化１７５】
2013518082.tif 000179
実施例１１６と同様にして調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。
MS ESI(m/e): 491.2 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm)= 10.09 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.82 (s, 6H)。
【０３９１】
実施例１４６
［６−シクロプロピル−８−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化１７６】
2013518082.tif 000180
実施例１１７と同様にして調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。
MS ESI(m/z): 473.2 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) =  9.98 (s, 1H), 8.41-835 (m, 1H), 8.11-8.09 (m,1H), 7.08 (s, 1H), 7.74-7.55 (m, 3H), 7.23 (s, 2H) ,7.01 (s, 1H), 3.83 (s, 3H) 2.32 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.92-0.90(m, 2H)。
【０３９２】
実施例１４７
［８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化１７７】
2013518082.tif 000181
実施例１１７と同様にして調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。
MS ESI (m/z): 489.0 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 9.93 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 7.75 (br d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.72 & 1.12 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.92 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 1H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.92-0.90 (m, 2H)。
【０３９３】
実施例１４８
［８−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−シクロプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化１７８】
2013518082.tif 000182
実施例１１７と同様にして調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。
MS ESI(m/z): 489.1 [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ (ppm) = 9.89 (s, 1H), 7.68-7.64(m, 2H), 7.62-7.6 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 2H), 7.22-718 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 0.99-.0.96 (m, 2H), 0.85 (m, 2H)。
【０３９４】
実施例１４９
［８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
【化１７９】
2013518082.tif 000183
ａ）  Ｎ−（３−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド
テトラヒドロフラン（１０mL）中のＮ−（ピリジン−２−イル）ピバルアミド（１８４mg、１mmol）の溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で、ヘキサン中１．６M ブチルリチウム（１．３１mL、２．１mmol）を加えた。反応は僅かに発熱性であり、黄色を呈した。反応物を１５分以内で０℃に温め、そして０℃で２時間撹拌した。白色の懸濁液が形成した。反応物を−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（６６５μL）中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１２３mg、１１３μL、１．２mmol）を加えた。反応物を室温で一晩温めて、橙色の懸濁液を得た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテルを用いた沈殿の後、標記化合物を、明黄色の粉末として得た（１４５mg、５２％）。
MS ISP (m/e): 279.3 (92) [(M+H)+], 261.2 (100), 301.3 (34)。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 10.34 (br s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.21 (s, 9H)。
【０３９５】
ｂ）  ３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
エタノール（７．６mL）中のＮ−（３−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピバルアミド（１４１mg、５０７μmol）の溶液に、２N 水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応物を１００℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を水に溶かした。これを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物を、更に精製せずに白色の固体として得た（８９mg、定量的）。
MS ISP (m/e): 177.2 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 7.84 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.61 (br s, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.82 (t, 2H), 2.27 (m, 2H)。
【０３９６】
ｃ）  ８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
実施例１ｂ〜ｃ）と同様にして、３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンから出発して調製した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を、白色の固体として得た（収率：２工程で３９％）。
MS ISP (m/e): 217.3 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.20 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 4.45 (m, 4H), 3.99 (t, 2H), 2.62 (m, 2H)。
【０３９７】
ｄ）  ［８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン
実施例８ｅと同様にして、８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン及び１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発して調製した。ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１（v/v）の勾配を溶離剤として用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及びジエチルエーテルからの沈殿の後、標記化合物を、明褐色の固体として得た（収率：５４％）。
MS ISP (m/e): 403.4 (100) [(M+H)+]。
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ (ppm) = 9.93 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.15 (s, 3H)。
【０３９８】
実施例１５０
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アミン
【化１８０】
2013518082.tif 000184
実施例１２５と同様にして、工程ａ）において３−ブロモピリジン−２−アミンに変えて５−ブロモピリジン−２−アミンを、そして工程ｃ）において４−クロロフェニルボロン酸に変えてフェニルボロン酸を用いて調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。
MS ISP (m/e): 397.3 [(M+H)+]。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) = 8.66-8.65 (m 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.63-7.40 (m, 8H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
【０３９９】
以下の実施例は、本発明の範囲には包含されない：１、２、５１、５２、５５及び５６。
【手続補正書】
【提出日】平成23年10月27日(2011.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８１】
2013518082.tif 000193
［式中、
Ｒ１／Ｒ１’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ又はシアノであり；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−７−アルコキシ、ＯＲで置換されたＣ１−７−アルキル、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、シクロアルキル、ＮＲＲ’であるか、又は
場合によりハロゲンで置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであるか、
又は、場合により、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｏ−シアノ、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−７−アルキル、ヒドロキシで置換されたＣ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２−ＮＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ１−７−アルキル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンで置換されたＣ１−７−アルコキシより選択される１、２又は３個の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｏ−フェニルであるか、
又は、−（ＣＨ２）ｏ−シクロアルキルであるか、
又は、場合により、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−７−アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキルで置換された−（ＣＨ２）ｏ−ヘテロシクロアルキルであるか、
又は、フラニル、ピラジニル、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル又はベンゾイミダゾリル（これらは場合により、Ｃ１−７−アルキルで置換されている）からなる群より選択されるヘテロアリールであるか、
又は、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンであり、
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり、そして、
ｏは、０又は１であり；
Ｒ３は、１回又は２回現れることができ、そしてＣ１−７−アルキルであり；
Ａは、下記：
【化１８２】
2013518082.tif 000194
で示され、そして、Ｒ２’は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲンで置換されたＣ１−７−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７−アルキル又は場合によりハロゲンで置換されたフェニルであり；
ヘタリールは、５又は６員の、Ｎ、Ｓ又はＯを含有するヘテロアリール基であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；ｎが２又は３である場合、Ｒ２は、同じであるか又は異なることができる］で示される化合物又はその薬学的に活性な酸付加塩。
【請求項２】
ヘタリールが、イミダゾリル、ピリミジニル又はピリジニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが、環ｂ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
化合物が、下記：
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−メチル−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−アミン、
［７−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［７−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−アミン、
（５，７−ビス−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
７−（４−クロロ−フェニル）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニルアミノ］−７−ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−７−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
７−（２−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル、
［７−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン、
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩、
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン又は
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルである、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａが、環ｃ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
化合物が、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（９−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−２−イル）−アミンである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ａが、環ｄ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
化合物が、下記：
［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミン又は
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−（５−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−アミンである、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ａが、環ｅ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
［３−メトキシ−４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−［８−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２−イル］−アミンである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ａが、環ｆ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
化合物が、
７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン アセタートである、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ａが、環ｈ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
化合物が、下記：
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−（メチルスルホニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン、
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン、
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−アミン又は
１−（５−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンである、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ａが、環ｉ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
化合物が、下記：
７−（４−クロロフェニル）−２−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）−４−プロピル−６，７−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン又は
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンである、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ａが、環ｊ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
化合物が、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−アミンである、請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ａが、環ｋ）である、請求項１又は２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
化合物が、
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−８−フェニル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミンである、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
請求項１に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
ａ）  式２：
【化１８３】
2013518082.tif 000195
で示される化合物を、式３：
【化１８４】
2013518082.tif 000196
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化１８５】
2013518082.tif 000197
で示される化合物とすること（式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして更なる基は、請求項１に記載したとおりの意味を有する）、
及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換すること；
又は、
ｂ）  式４：
【化１８６】
2013518082.tif 000198
で示される化合物を、式５：
【化１８７】
2013518082.tif 000199
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化１８８】
2013518082.tif 000200
で示される化合物とすること（式中、Ｘは、ハロゲンであり、そして更なる基は、請求項１に記載したとおりの意味を有する）、
及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換することを含む、方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載した方法によって調製した場合の、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の一つ以上及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬。
【請求項２４】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症の処置のための、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜２０のいずれか一項の化合物の使用。
【請求項２６】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症の処置のための、請求項１〜２０のいずれか一項の化合物の使用。
【請求項２７】
アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症又はダウン症の処置のための、請求項１〜２０のいずれか一項の化合物。
【国際調査報告】
2013518082.tif 000201
2013518082.tif 000202
2013518082.tif 000203