(57)【要約】本発明は主として３，４，６−三置換ベンゾオキサボロール化合物及び細菌感染を治療するためのその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2013500974.tif 000581
に係る構造を有する化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物：
（式中、
Ｒ３は（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３ａであり、式中、ｍは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ３ａはＨ、非置換のアルキル、及びフェニル置換されたアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は非置換のアルキル、−ＯＲ４ｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＨ３及びハロゲンから成る群から選択され、式中、ｎは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、ｐは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ４ｂはＨ、又は置換又は非置換のアルキルであり；
Ｒ６はＨ、又は置換又は非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６ｃ及びＡから成る群から選択され、式中、Ｒ６ａはＨ又は非置換のアルキルであり、Ｒ６ｂはＨ又は非置換のアルキルであり、Ｒ６ｃは非置換アルキル、ＮＨ２、及び任意で非置換アルキルによって置換されるヘテロアリールから成る群から選択され、Ａは置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールから成る群から選択される）。
【請求項２】
式：
【化２】
2013500974.tif 000582
に係る構造を有する請求項１の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ３ａがＨである請求項１の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ４が、非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキルから選択される、或いは非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルコキシから選択される請求項１の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ４がメチルである請求項１の化合物。
【請求項６】
前記ｍが、１、２、３又は４から選択される整数である請求項１の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ３が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである請求項１の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ４がメチルであり、且つ、Ｒ３が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである請求項１又は２の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ６がＨである請求項８の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ６が、非置換のＣ１、Ｃ２又はＣ３のアルキルから選択される請求項８の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ６がメチルである請求項１０の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ６が−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である請求項８の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がＡであり、前記Ａが、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラン、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のチアゾリル、及び置換又は非置換のチアジアゾリルから成る群から選択される請求項８の化合物。
【請求項１４】
前記Ａが、非置換の１，３，４−チアジアゾール−２−イル又はアミノ置換の１，３，４−チアジアゾール−２−イルである請求項１３の化合物。
【請求項１５】
前記Ａが、カルバモイル又はカルバミミドイルで置換されたチアゾール−２−イルである請求項１３の化合物。
【請求項１６】
前記Ａが、非置換のピラジン−２−イル又はアミノメチル若しくはカルバミミドイルで置換されたピラジン−２−イルである請求項１３の化合物。
【請求項１７】
前記Ａが、カルバミミドイルで置換されたピリジン−２−イルである請求項１３の化合物。
【請求項１８】
前記Ａが、３−（３−アミノプロポキシ）フェニルである請求項１３の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ６が非置換のピラジン−２−イルであり、Ｒ４がＯＨ又は−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２である請求項７の化合物。
【請求項２０】
ａ）請求項１の化合物、又は薬学上許容可能なその塩と
ｂ）少なくとも１つの治療剤を含む組み合わせ。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの治療剤が、β−ラクタム部分を含む抗生物質である請求項２０の組み合わせ。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの治療剤が、ペニシリン、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、ペネム及びカルバペネムから成る群から選択される請求項２０の組み合わせ。
【請求項２３】
ａ）請求項１の化合物又は請求項２０の組み合わせ、又は薬学上許容可能なその塩、及び、
ｂ）薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項２４】
前記製剤が単位投与形態である請求項２３の医薬製剤。
【請求項２５】
前記製剤が、経口単位投与形態又は局所単位投与形態である請求項２３の医薬製剤。
【請求項２６】
細菌感染を治療する方法であって、前記感染に罹った動物に有効量の請求項１の化合物又は薬学上許容可能なその塩及び有効量の抗生物質又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含み、前記抗生物質はβ−ラクタム部分を含み、それによって前記細菌感染を治療する方法。
【請求項２７】
前記感染に関与する細菌が前記抗生物質に耐性である請求項２６の方法。
【請求項２８】
前記抗生物質が、ペニシリン、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、ペネム及びカルバペネムから成る前記群から選択される請求項２６の方法。
【請求項２９】
前記動物がヒトである請求項２６の方法。
【請求項３０】
細菌感染の前記治療及び／又は予防のための薬物の製造における請求項１の化合物又は請求項２０の組み合わせ、又は薬学上許容可能なその塩の使用。
【請求項３１】
細菌を殺傷する又は細菌の増殖を阻害する方法であって、有効量の請求項１の化合物又は請求項２０の組み合わせ、又は薬学上許容可能なその塩に前記細菌を接触させ、それによって細菌を殺傷する又は細菌の増殖を阻害することを含む方法。
【請求項３２】
有効量の抗生物質又は薬学上許容可能なその塩に前記細菌を接触させることをさらに含み、前記抗生物質はβ−ラクタム部分を含む請求項３１の方法。
【請求項３３】
前記細菌が前記抗生物質に耐性である請求項３１の方法。
【請求項３４】
β−ラクタマーゼを阻害する方法であって、有効量の請求項１の化合物又は薬学上許容可能なその塩に前記β−ラクタマーゼを接触させることを含み、それによって前記β−ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項３５】
前記β−ラクタマーゼが、１群β−ラクタマーゼ、２群β−ラクタマーゼ及び４群β−ラクタマーゼから成る群から選択される請求項３４の方法。
【請求項３６】
前記１群β−ラクタマーゼがセファロスポリナーゼである請求項３５の方法。
【請求項３７】
前記２群β−ラクタマーゼが、ペニシリナーゼ、２ｂ群β−ラクタマーゼ、２ｂｅ群β−ラクタマーゼ、２ｂｒ群β−ラクタマーゼ、カルベニシリナーゼ、クロキサシリナーゼ、セファロスポリナーゼ及びカルバペナマーゼから成る群から選択される請求項３５の方法。
【請求項３８】
前記４群β−ラクタマーゼがペニシリナーゼである請求項３５の方法。
【請求項３９】
前記β−ラクタマーゼが、クラスＡβ−ラクタマーゼ、クラスＢβ−ラクタマーゼ、クラスＣβ−ラクタマーゼ及びクラスＤβ−ラクタマーゼから成る群から選択される請求項３４の方法。
【請求項４０】
前記クラスＡβ−ラクタマーゼが、ＴＥＭβ−ラクタマーゼ、ＳＨＶβ−ラクタマーゼ、ＣＴＸ−Ｍβ−ラクタマーゼ及びＫＰＣβ−ラクタマーゼから成る群から選択される請求項３９の方法。
【請求項４１】
前記クラスＣβ−ラクタマーゼが、ＣＭＹβ−ラクタマーゼ又はＡｍｐＣβ−ラクタマーゼである請求項３９の方法。
【請求項４２】
前記クラスＤβ−ラクタマーゼが、ＯＸＡβ−ラクタマーゼである請求項３９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、あらゆる目的でそのそれぞれの全体が参照によって本明細書に組み入れられる２００９年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／２２９，２３０号及び２００９年１１月１１日に出願された同第６１／２６０，３６０号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質及び抗菌剤に対する細菌やそのほかの微生物の耐性の世界的な増大は一般に重大な脅威を提示している。過去６０年間にわたる生態圏への大量の抗菌剤の展開は、抗菌耐性病原体の出現と広がりに強力な選択圧を導入してきた。従って、微生物、特に多剤耐性を持つものと闘うのに有用な抗生物質のような新しい広いスペクトルの抗菌剤を発見する必要性がある。また、たとえば、β−ラクタマーゼ酵素のような微生物の耐性メカニズムを阻害する又は失活させるのに有用な化合物を発見する必要性もある。
【０００３】
抗菌剤として有用なホウ素含有分子、たとえば、１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール（１−ヒドロキシ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール又はオキサボロール又は環状ボロン酸エステルとしても知られることがある）は以前、たとえば、米国特許出願第１２／１４２，６９２同第１１／５０５，５９１号及び同第１１／３５７，６８７号に記載されている。一般的に言えば、１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロールは、以下の構造及び置換基付番方式を有する。
【化１】
2013500974.tif 000002
【０００４】
６位で置換され、３位でも置換され、４位でも置換される特定の部類の１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロールは、驚くべきことに効果的なβーラクタマーゼ阻害剤であることが発見されている。これと、これら１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロールのそのほかの用途を本明細書に記載する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
第１の態様では、本発明は、式：
【化２】
2013500974.tif 000003
【０００６】
に係る構造を有する化合物又はその塩を提供するが、
式中、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３ａであり、ｍは、１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。Ｒ３ａは、Ｈ、非置換のアルキル及びフェニル置換のアルキルからなる群から選択される。Ｒ４は、非置換のアルキル、−ＯＲ４ｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＨ３、及びハロゲンからなる群から選択される。ｎは、１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。ｐは、１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。Ｒ４ｂは、Ｈ又は置換アルキル又は非置換アルキルである。Ｒ６は、Ｈ、置換アルキル、非置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６ｃ及びＡからなる群から選択される。Ｒ６ａは、Ｈ又は非置換アルキルである。Ｒ６ｂは非置換アルキルである。Ｒ６ｃは、非置換アルキル、ＮＨ２、及び非置換アルキルによって任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。Ａは、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第２の態様では、本発明は、ａ）本明細書に記載される化合物又は薬学上許容可能なその塩と、ｂ）少なくとも１つの治療剤を含む組み合わせを提供する。
【０００８】
第３の態様では、本発明は、ａ）本明細書に記載される化合物又は本明細書に記載される組み合わせ、又は薬学上許容可能なその塩と、ｂ）薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【０００９】
第４の態様では、本発明は、細菌感染を治療する方法を提供するが、該方法は、前記感染に罹った動物に、有効量の本明細書に記載される化合物又は薬学上許容可能なその塩と、有効量の抗生剤、又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含み、前記抗生剤は、β−ラクタム部分を含み、それによって細菌感染を治療する。
【００１０】
第５の態様では、本発明は、細菌を殺傷する又は細菌の増殖を阻害する方法を提供するが、該方法は、有効量の本明細書に記載される化合物又は本明細書に記載される組み合わせ、又は薬学上許容可能なその塩に細菌を接触させることを含み、それによって細菌を殺傷する又は細菌の増殖を阻害する。
【００１１】
第６の態様では、本発明は、β−ラクタマーゼを阻害する方法を提供するが、該方法は、有効量の本明細書に記載される化合物又は薬学上許容可能なその塩にβ−ラクタマーゼを接触させることを含み、それによってβ−ラクタマーゼを阻害する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の例となる化合物の生物学的データを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
Ｉ．定義及び略記
本明細書で使用されるとき、単数形態「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、内容が特に明瞭に提示されない限り、複数の参照を含む。たとえば、「ａｎ活性剤」は、単一の活性剤、並びに組み合わせでの２以上の異なった活性剤を含む。本教示が本明細書で開示される特定の剤形、担体などに限定されず、それ自体変化してもよいことが理解されるべきである。
【００１４】
本明細書で使用される略記は一般に化学及び生物学の技術の範囲内で従来の意味を有する。
【００１５】
以下の略記が使用されている：Ａｃはアセチルであり；ＡｃＯＨは酢酸であり；ＡＣＴＢｒは臭化セチルトリメチルアンモニウムであり；ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロ二トリル又は２，２−アゾビスイソブチロ二トリルであり；ａｑは水性であり；Ａｒはアリールであり；Ｂ２ｐｉｎ２はビス（ピナコラト）ジボロンであり；Ｂｎは一般にベンジルであり［例外の一例についてＣｂｚを参照］；（ＢｎＳ）２は二硫化ベンジルであり；ＢｎＳＨはベンジルチオール又はベンジルメルカプタンであり；ＢｎＢｒは臭化ベンジルであり；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり；Ｂｚは一般にベンゾイルであり；ＢｚＯＯＨは過酸化ベンゾイルであり；Ｃｂｚ又はＺはベンジルオキシカルボニル又はカルボキシベンジルであり；Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムであり；ＣＳＡはカンファースルホン酸であり；ＣＴＡＢは臭化セチルトリメチルアンモニウムであり；Ｃｙはシクロヘキシルであり；ＤＡＢＣＯは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンであり；ＤＣＭはジクロロメタン又は塩化メチレンであり；ＤＨＰはジヒドロピランであり；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり；ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジンであり；ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ｅｑｕｉｖ又はｅｑは同等であり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり；ＥＤＣＩは塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドであり；ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸であり；ｅｑｕｉｖは同等であり；ｈは時間であり；ＨＡＴＵはヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムであり；ＨＣｌは塩酸であり；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィであり；ＩＳＣＯコンパニオンはＰｒｅｓｅａｒｃｈから入手可能なＵＶ吸収による分画分析を伴った自動フラッシュカラムクロマトグラフィ装置であり；ＫＯＡｃ又はＡｃＯＫは酢酸カリウムであり；Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムであり；ＬｉＡｌＨ４又はＬＡＨは水素化リチウムアルミニウムであり；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり；ＬＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；ＬｉＯＨは水酸化リチウムであり；ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸であり；ＭｅＣＮ又はＡＣＮはすべて同一化合物の名称であるシアン化メチル又はシアノメタン又はエタン二トリル又はアセト二トリルであり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり；ｍｉｎｓ又はｍｉｎは分であり；Ｍｐ又はＭＰは融点であり；ＮａＣＮＢＨ３はシアノホウ化水素ナトリウムであり；ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり；Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムであり；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり；ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムであり；ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドであり；Ｎ２は窒素であり；ＮＭＭはＮ−メチルモルフォリンであり；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり；一晩はＯ／Ｎであり；ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；Ｐｄ／Ｃは炭素上のパラジウムとして知られる触媒であり；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）として知られる有機金属触媒であり；ＲａＮｉ又はＲａｎｅｙＮｉはラネーニッケルであり；Ｐｈはフェニルであり；ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルであり；ＰｒＯＨは１−プロパノールであり；ｉＰｒＯＨは２−プロパノールであり；ＰＯＣｌ３は塩化酸化リンであり；ＰＴＳＡはパラ−トルエンスルホン酸であり；Ｐｙｒ．又はＰｙｒ又はＰｙは本明細書で使用されるとき、ピリジンを意味し；ＲＴ又はｒｔ又はｒ．ｔ．は室温であり；ｓａｔ．は飽和であり；Ｓｉ−アミン又はＳｉ−ＮＨ２はＳｉｌｉｃｙｃｌｅから入手可能なアミノ官能化シリカであり；Ｓｉ−ｐｙｒはＳｉｌｉｃｙｃｌｅから入手可能なピリジル官能化シリカであり；ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎはトリエチルアミンであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；Ｔｆ２Ｏは無水トリフルオロメタンスルホン酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＦＡＡは無水トリフルオロ酢酸であり；ＴＨＰはテトラヒドロピラニルであり；ＴＭＳＩはヨウ化トリメチルシリルであり；Ｈ２Ｏは水であり；ｄｉＮＯ２ＰｈＳＯ２Ｃｌは塩化ジニトロフェニルスルホニルであり；３−Ｆ−４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ２Ｃｌは塩化３−フルオロ−４−ニトロフェニルであり；２−ＭｅＯ−４−ＮＯ２−ＰｈＳＯ２Ｃｌは塩化メトキシ−４−ニトロフェニルスルホニルであり；（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＯＥｔはホスホノ酢酸トリエチルとして知られるホスホノ酢酸のトリエチルエステルである。
【００１６】
「本発明の化合物」は本明細書で使用されるとき、本明細書で議論される化合物、それら化合物の塩（たとえば、薬学上許容可能な塩）、プロドラッグ、溶媒和物及び水和物を指す。
【００１７】
「本発明の組み合わせ」は本明細書で使用されるとき、本明細書で議論される化合物及び抗生物質、並びにこれら化合物及び抗生物質の酸、塩基、塩の形態（たとえば、薬学上許容可能な塩）、プロドラッグ、溶媒和物及び水和物を指す。
【００１８】
「ホウ素含有化合物」は本明細書で使用されるとき、その化学式の一部としてホウ素を含有する本発明の化合物を指す。
【００１９】
置換基が、左から右に記述される従来の化学式によって特定される場合、それらは、化学的に同一の化合物を等しく包含し、右から左に構造を記述することを生じ、たとえば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−も言及することが意図される。
【００２０】
用語「ポリ」は本明細書で使用されるとき、少なくとも２を意味する。たとえば、多価の金属イオンは少なくとも２の価数を有する金属である。
【００２１】
「部分」は、分子の残部に結合する分子のラジカルを指す。
【００２２】
記号
2013500974.tif 000004
は、結合として利用されようと、結合と垂直で示されようと、示された部分が分子の残部に結合する点を示す。
【００２３】
用語「アルキル」はそれ自体又は別の置換基の一部として、特に言及されない限り、指定された炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０の炭素を意味する）、完全飽和であってもよく、一飽和又はポリ飽和であってもよい直鎖又は分枝鎖又は環状の炭化水素ラジカル又はその組み合わせを意味する。一部の実施形態では、用語「アルキル」は、完全飽和であってもよく、一飽和又はポリ飽和であってもよい、ジラジカル及び多価ラジカルを含むことができる直鎖又は分枝鎖又はそれらの組み合わせを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例には、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、たとえば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどのホモログ及び異性体のような基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は１以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びさらに高級のホモログ及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「アルキレン」はそれ自体又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるが、それに限定されないアルカンに由来する二価のラジカルを意味し、さらに、「ヘテロアルキレン」として以下に記載される基を包含する。通常、アルキル（又はアルキレン）基は１〜２４の炭素原子を有するが、１０以下の炭素原子を有するものが本発明では好まれる。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は一般に８以下の炭素原子を有するさらに短い炭素のアルキル基又はアルキレン基である。
【００２５】
用語「アルケニレン」はそれ自体又は別の置換基の一部としてアルケンに由来する二価のラジカルを意味する。
【００２６】
用語「シクロアルキレン」はそれ自体又は別の置換基の一部としてシクロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。
【００２７】
用語「ヘテロアルキレン」はそれ自体又は別の置換基の一部としてヘテロアルカンに由来する二価のラジカルを意味する。
【００２８】
用語「ヘテロシクロアルキレン」はそれ自体又は別の置換基の一部としてヘテロシクロアルカンに由来する二価のラジカルを意味する。
【００２９】
用語「アリーレン」はそれ自体又は別の置換基の一部としてアリールに由来する二価のラジカルを意味する。
【００３０】
用語「ヘテロアリーレン」はそれ自体又は別の置換基の一部としてヘテロアリールに由来する二価のラジカルを意味する。
【００３１】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は従来の意味で使用され、それぞれ炭素原子、アミノ基又はイオウ原子を介して分子の残部に連結されるアルキル基を指す。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」はそれ自体又は別の用語との組み合わせで、特に言及されない限り、言及される数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子から成る安定な直鎖又は分枝鎖、又は環状の炭化水素ラジカル又はその組み合わせを意味する。一部の実施形態では、用語「ヘテロアルキル」はそれ自体又は別の用語との組み合わせで、言及される数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子から成る安定な直鎖又は分枝鎖、又はその組み合わせを意味する。例となる実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから成る群から選択することができ、その際、窒素原子及びイオウ原子は任意で酸化されてもよく、窒素へテロ原子は任意で四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳはヘテロアルキル基の内部位置に、又はアルキル基が分子の残部に連結される位置に配置されてもよい。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように２つまでのヘテロ原子が連続してもよい。同様に、用語「ヘテロアルキレン」はそれ自体又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例示されるが、これらに限定されないヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のいずれか又は双方を占有することができる（たとえば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。その上さらに、アルキレン及びヘテロアルキレンを連結する基については、連結基の式が記述される方向によって連結基の方向性は示されない。たとえば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の双方を表す。
【００３３】
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」はそれ自体又は別の用語との組み合わせで、特に言及されない限り、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状型を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、分子の残部に複素環が連結される位置を占有することができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルフォリニル、３−モルフォリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」はそれ自体又は別の置換基の一部として、特に言及されない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むこととする。たとえば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないこととする。
【００３５】
用語「アリール」は、特に言及されない限り、単一の環、又は一緒に縮合する若しくは共有結合する多重環（好ましくは１〜３の環）であることができるポリ不飽和の、芳香族の置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、１〜４のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を指す。例となる実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、その際、窒素原子及びイオウ原子は任意で酸化され、窒素へテロ原子は任意で四級化される。ヘテロアリール基はヘテロ原子を介して分子の残部に連結することができる。アリール基及びヘテロアリール基の非限定例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル及び６−キノリルが挙げられる。上記で言及されたアリール及びヘテロアリールの環系のそれぞれについての置換基は以下に記載される許容できる置換基の群から選択される。
【００３６】
簡潔さのために、用語「アリール」は、ほかの用語（たとえば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、上記で定義されたようなアリール環及びヘテロアリール環の双方を包含する。従って、用語「アリールアルキル」は、たとえば、炭素原子（たとえば、メチレン基）が酸素原子で置き換えられているアルキル基（たとえば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む、アリール基がアルキル基に連結される（たとえば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）ラジカルを含むこととする。
【００３７】
上記用語（たとえば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは、示されたラジカルの置換された形態及び非置換の形態の双方を含むこととする。ラジカルの各種類について好まれる置換基は以下に提供される。
【００３８】
アルキルラジカル及びヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれることが多いそれらの基を含む）のための置換基は一般に「アルキル基置換基」と呼ばれ、ゼロから（２ｍ’＋１）に及ぶ数にてｍ’がそのようなラジカルの炭素原子の総数である、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ””−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）から選択されるが、これらに限定されない種々の基の１以上であることができる。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’は、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、たとえば、１〜３のハロゲンで置換されたアリール、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が１を超えるＲ基を含む場合、たとえば、１を超えるこれらの基が存在する場合、Ｒ基のそれぞれは、それぞれＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’のように独立して選択される。Ｒ’とＲ”が同一窒素原子に連結される場合、それらは窒素原子と結合して５−、６−又は７−員環を形成することができる。たとえば、−ＮＲ’Ｒ”は１−ピロリジニル及び４−モルフォリニルを含むが、これらに限定されないこととする。置換基の上記の議論から、当業者は、用語「アルキル」が、たとえば、ハロアルキル（たとえば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）のようなハロゲン以外の基に結合する炭素原子を含む基を含むこととすることを理解するであろう。
【００３９】
アルキルラジカルについて記載された置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基についての置換基は一般に「アリール基置換基」と呼ばれる。置換基はたとえば、芳香族の環系におけるゼロから自由な価数の総数に及ぶ数にて−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、-ＮＲ’-Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ””−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、その際、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’は、好ましくは独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が１を超えるＲ基を含む場合、たとえば、１を超えるこれらの基が存在する場合、Ｒ基のそれぞれは、それぞれＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’のように独立して選択される。
【００４０】
アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは任意で、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の置換基によって置き換えられてもよく、式中、Ｔ及びＵは独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−又は単結合であり、ｑは０〜３の整数である。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは任意で、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基によって置き換えられてもよく、式中、Ａ及びＢは独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、-Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは０〜４の整数である。そのように形成される新しい環の単結合の１つは任意で二重結合によって置き換えられてもよい。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の２つは任意で、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ”Ｒ’”）ｄ−の置換基によって置き換えられてもよく、式中、ｓ及びｄは０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は好ましくは独立して水素又は置換又は非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００４１】
「環」は本明細書で使用されるとき、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールを意味する。環は縮合環部分を含む。環における原子の数は通常、環における員の数によって定義される。たとえば、「５〜７員環」は、包囲配置において５〜７の原子があることを意味する。特に特定されない限り、環は任意でヘテロ原子を含む。従って、「５〜７員環」には、たとえば、フェニル、ピリジニル及びピペリジニルが挙げられる。用語「５〜７員環のヘテロシクロアルキル環」は他方、ピリジニル及びピペリジニルを含むが、フェニルを含まない。用語「環」はさらに、１を超える「環」を含む環系を包含し、各「環」は独立して上記のように定義される。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロ原子」は炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子を含む。例には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）、珪素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）及びホウ素（Ｂ）が挙げられる。
【００４３】
用語「脱離基」は、たとえば、求核置換反応のような置換反応にて別の官能基又は原子によって置き換えることができる官能基又は原子を意味する。例証として、代表的な脱離基には、トリフラート基、クロロ基、ブロモ基、及びヨード基；たとえば、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのようなスルホン酸エステル基；及びたとえば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのようなアシルオキシ基が挙げられる。
【００４４】
記号「Ｒ」は、置換又は非置換のアルキル基、置換又は非置換のヘテロアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基、置換又は非置換のシクロアルキル基、及び置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す一般的な略記である。
【００４５】
薬剤、製剤又は浸透剤の「有効」量によって所望の局所又は全身性の効果を提供する活性剤の十分な量を意味する。「局所的に有効な」、「薬学上有効な」又は「治療上有効な」量は、所望の治療成績を達成するのに必要とされる薬剤の量を指す。
【００４６】
用語「薬学上許容可能な塩」は、本明細書に記載される化合物上に見い出される特定の置換基に応じて相対的に非毒性の酸又は塩基と共に調製される本発明の化合物の塩を含むこととする。本発明の化合物が相対的に酸性の官能性を含有する場合、原液のまま又は好適な不活性溶媒中にて、中性形態のそのような化合物を十分量の所望の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学上許容可能な塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、又はマグネシウム塩、又は類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的塩基性の官能性を含有する場合、原液のまま又は好適な不活性溶媒中にて、中性形態のそのような化合物を十分量の所望の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学上許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又はリン酸のような無機酸に由来するもの、同様に酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような相対的に非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩のようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（たとえば、Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)を参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれにも変換され得る塩基性官能性及び酸性官能性の双方を含有する。
【００４７】
化合物の中性形態は好ましくは、塩基又は酸に塩を接触させ、従来の方法にて親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、たとえば、極性溶媒における溶解度のような特定に物性にて種々の塩形態と異なる。
【００４８】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を提供する。さらに、生体外環境にて化学的方法又は生化学的方法によってプロドラッグを本発明の化合物に変換することができる。
【００４９】
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、多重結晶形態又は非晶性形態で存在してもよい。
【００５０】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体を持ち、個々の異性体は本発明の範囲内に包含される。本明細書で使用されるラセミ化合物、アンビスケールミック化合物、スケールミック化合物又はエナンチオマーとして純粋な化合物の図的表現は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０から引用する。特に言及されない限り、実線Ｖ字形及び破線Ｖ字形を用いて立体中心の絶対配置を示す。本明細書に記載される化合物がオレフィン性二重結合又は幾何不斉のほかの中心を含有する場合、特に特定されない限り、化合物はＥ及びＺの幾何異性体の双方を含むことが意図される。同様に、互変異性体の形態すべてが含まれる。
【００５１】
本発明の化合物は特に幾何形態又は立体異性体形態で存在することができる。本発明は、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの混合物、たとえば、エナンチオマー又はジアステレオマーを濃縮した混合物を含むそのような化合物を本発明の範囲内に入るとして熟考する。追加の不斉炭素原子は、たとえば、アルキル基のような置換基に存在することができる。そのような異性体はすべて、その混合物と同様に本発明に包含されることが意図される。
【００５２】
光学的に活性のある（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体並びにｄ−及びｌ−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製することができ、又は従来の技法を用いて分割することができる。たとえば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望であれば、不斉合成によって、又はキラル補助剤による誘導体化によってそれを調製することができ、その際、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを提供する。或いは、分子がアミノ基のような塩基性官能基又はカルボキシル基のような酸性官能基を含有する場合、適切な光学的に活性のある酸又は塩基と共にジアステレオマー塩を形成することができ、その後、当該技術で既知の分画結晶化又はクロマトグラフィの手段によって、こうして形成されたジアステレオマーを分割し、その後純粋なエナンチオマーを回収することができる。加えて、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、任意で化学誘導体化（たとえば、アミンからのカルバメートの形成）を組み合わせて、キラル固定相を用いたクロマトグラフィを用いて達成されることが多い。
【００５３】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する１以上の原子にて非天然比率の原子同位元素を含有してもよい。たとえば、化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素によって放射性標識されてもよい。化合物はまた重水素のような安定な同位元素によって標識されてもよい。本発明の化合物の同位元素変異はすべて放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５４】
用語「薬学上許容可能なキャリア」又は「薬学上許容可能なビヒクル」は、本明細書で定義されるような活性剤の有効量の適切な送達を提供し、活性剤の生物活性の有効性を妨害せず、宿主又は患者にとって十分に非毒性である任意の製剤又はキャリア媒体を指す。代表的なキャリアには、水、植物油及び鉱物油、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが挙げられる。これらの基剤は、懸濁剤、増粘剤、浸透増強剤などを含む。その製剤は、化粧品及び局所医薬の当業者に周知である。キャリアに関する追加の情報は、参照によって本明細書に組み入れられるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に見い出すことができる。
【００５５】
用語「賦形剤」は、所望の用途に有効な薬剤組成物を製剤化するのに使用されるキャリア、希釈剤及び／又はビヒクルを意味することが従来知られている。
【００５６】
用語「局所投与」は、医薬剤が皮膚、爪、毛髪、爪又は蹄の外面を横切って下にある組織に入るように皮膚、爪、毛髪、爪又は蹄の外面に医薬剤を塗布することを指す。局所投与には、無傷の皮膚、爪、毛髪、爪又は蹄、又は皮膚、爪、毛髪、爪又は蹄の破壊された、生の、開放された傷への組成物の塗布が含まれる。医薬剤の局所投与は、皮膚及び周辺組織への剤の限定された分布を生じることができ、又は血流によって剤が治療領域から移動させられると、剤の全身性分布を生じ得る。
【００５７】
薬剤又は薬理学上活性のある剤の用語「有効量」又は「治療上有効な量」は、所望の効果を提供するのに十分な薬剤又は剤の量を指す。本開示の経口投与形態では、組み合わせの活性剤の１つの「有効量」は、組み合わせの他方の活性剤と組み合わせて使用される場合、所望の効果を提供するのに有効であるその活性剤の量である。「有効である」量は、個体の年齢及び健康状態、特定の活性剤（単数）又は剤（複数）によって対象ごとに異なり、個々の任意の場合での適切な「有効」量は、日常の実験を用いて当業者によって決定されてもよい。
【００５８】
用語「有効成分」、「治療剤」、「活性剤」又は「活性剤」は、標的とされる障害、疾患又は状態を治療するのに有効であり得る化学的実体を意味する。
【００５９】
用語「薬学上許容可能な」は、医学判断の範囲内で、たとえば、過度の毒性、照射、アレルギー反応などのような望ましくない生物学的影響を引き起こすことなく、ヒトでの使用に好適である部分又は化合物を意味する。
【００６０】
用語「経口投与形態」は、口腔を介して対象に投与される医薬組成物を意味する。例となる経口投与形態には、錠剤、カプセル剤、フィルム剤、粉剤、サシェ、顆粒剤、溶液、固体、懸濁剤、又は同時投与用に一緒に包装された１を超える識別可能な単位（たとえば、異なった活性剤を含有する顆粒剤、錠剤及び／又はカプセル剤）、及び当該技術で既知のそのほかの製剤が挙げられる。経口投与形態は、１、２、３、４、５又は６の単位であり得る。経口投与形態が複数の単位を有する場合、単位のすべては単一包装の範囲内に含有される（たとえば、ビン又はたとえば、ブリスター包装のような包装のそのほかの形態）。経口投与形態が単一単位である場合、それは単一包装であってもよいし、そうでなくてもよい。好まれる実施形態では、経口投与形態は１、２又は３の単位である。特定の好まれる実施形態では、経口投与形態は１つの単位である。
【００６１】
用語「単位」は本明細書で使用されるとき、投与形態を含む、投与される別々の物体の数を指す。一部の実施形態では、投与形態は１つのカプセルにて本発明の化合物を含む。これは単一単位である。一部の実施形態では、投与形態はクリーム又は軟膏の治療上有効な投与量の一部として本発明の化合物を含む。これも単一単位である。一部の実施形態では、投与形態は１つのカプセルの中に、又はクリーム若しくは軟膏の治療上有効な投与量の一部として含有される本発明の化合物と別の有効成分を含む。カプセル剤の内部が複数の別々の顆粒の有効成分を含もうが含むまいが、これは単一単位である。一部の実施形態では、投与形態は１つのカプセルに本発明の化合物を含み、第２のカプセルに有効成分を含む。これは、２つのカプセル又は錠剤であるような２単位の投与形態であり、そのような単位は単一包装に含有される。従って、用語「単位」は、動物に投与される物体を指すのであって、物体の内部成分を指すのではない。
【００６２】
用語「プロドラッグ」は本明細書で定義されるとき、生体内でその活性型に化学変換及び／又は酵素変換された後のみにその薬理学的効果を発揮する、親薬剤分子の誘導体である。プロドラッグには、親薬剤の送達に関連した問題を回避するように設計されたものが含まれる。これは、たとえば、乏しい化学的安定性や低い水溶解性のような乏しい物理化学的特性のせいであってもよく、たとえば、乏しい生体利用効率や乏しい半減期のような乏しい薬物動態特性のせいであってもよい。従って、プロドラッグの特定の利点には、改善された化学的安定性、吸収、及び／又は親カルボン酸のＰＫ特性が挙げられてもよい。プロドラッグを使用して、回数（たとえば、１日１回）又は投与経路（たとえば、経口）を最小化することによってさらに「患者に優しい」薬剤を作製してもよく、又は経口で与えるなら味若しくは臭いを改善してもよく、又は非経口で与えるなら痛みを最少化してもよい。
【００６３】
一部の実施形態では、プロドラッグは活性剤よりも化学的に安定であり、それによって薬剤単独に比べて親薬剤の製剤化及び送達を改善する。
【００６４】
本発明のカルボン酸類似体のためのプロドラッグは種々のエステルを含んでもよい。例となる実施形態では、本発明の医薬組成物はカルボン酸エステルを含む。例となる実施形態では、プロドラッグは、脳血管関門を横断する薬剤分子を必要とする、それら疾患及び状態の治療／予防に好適である。例となる実施形態では、プロドラッグは脳に入り、薬剤分子の活性形態に変換される。一実施形態では、プロドラッグを用いて、プロドラッグの眼への局所投与の後、活性のある薬剤分子が眼の中に達するのを可能にする。さらに、プロドラッグは生体外環境にて化学的方法又は生化学的方法によってその親化合物に変換することができる。たとえば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学剤と共に経皮貼付リザーバに入れられると緩慢にその親化合物に変換することができる。
【００６５】
「抗生物質」は本明細書で使用されるとき、細菌を殺傷する又は細菌の増殖を阻害する化合物である。用語、抗生物質は、抗生物質化合物の酸、塩基、塩の形態（たとえば、薬学上許容可能な塩）、プロドラッグ、溶媒和物及び水和物を包含するのに十分なほど広い。
【００６６】
用語「微生物感染」又は「微生物による感染」は、細菌を含むが、これらに限定されない感染性因子による宿主の感染を指す（その全体がそれぞれ本明細書に組み入れられる、たとえば、Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Medicinal Chem. 42:1481-1485 (1999)を参照）。
【００６７】
「生体媒質」は本明細書で使用されるとき、試験管内及び生体内双方の生物環境を指す。例となる試験管内の生体媒質には、細胞培養、組織培養、ホモジネート、血漿及び血液が挙げられるが、これらに限定されない。生体内の適用は一般に哺乳類、好ましくはヒトで行われる。
【００６８】
「阻害すること」及び「遮断すること」は本明細書では相互交換可能に使用されて、たとえば、β−ラクタマーゼのような酵素の部分的な又は完全な遮断を指す。
【００６９】
ホウ素は、本発明の一部の状況下で酸素、イオウ又は窒素と追加の共有結合又は配位結合を形成することができる。
【００７０】
本発明の実施形態は、たとえば、本発明での使用の化合物の二量体、三量体、四量体及びさらに高いホモログを含む多価又は多重価の種である化合物も包含する。
【００７１】
「塩対イオン」は本明細書で使用されるとき、ホウ素が完全に負に又は部分的に負に荷電する場合、本発明の化合物と会合する正に荷電するイオンを指す。塩対イオンの例には、Ｈ＋、Ｈ３Ｏ＋、アンモニウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びナトリウムが挙げられる。
【００７２】
炭素に結合したホウ素と３つのヘテロ原子に（たとえば、この項で記載される３つの酸素）を含む化合物は任意で、完全に負に荷電したホウ素又は部分的に負に荷電したホウ素を含有することができる。負の荷電のために、正に荷電した対イオンが本化合物を会合して塩を形成してもよい。正に荷電した対イオンの例にはＨ＋、Ｈ３Ｏ＋、カルシウム、ナトリウム、アンモニウム及びカリウムが挙げられる。これら化合物の塩はこれら化合物の記載に暗黙のうちに含有される。
【００７３】
ＩＩ．序論
本発明は、新規のホウ素化合物及びこれら分子の調製方法を提供する。本発明は新規のホウ素化合物と、たとえば、抗生物質のような追加の治療剤の組み合わせを提供する。本発明はさらに、本明細書に記載される化合物の使用を介して部分的に又は全体的に、細菌感染を治療する、細菌を殺傷する又は細菌の増殖を阻害する、及び／又はβ−ラクタマーゼを阻害する方法を提供する。別の態様では、本発明は、薬学上許容可能な賦形剤と本発明の化合物を含む医薬製剤である。
【００７４】
ＩＩ．ａ）化合物
一態様では、本発明は本発明の化合物を提供する。例となる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物、又はその塩を提供する。例となる実施形態では、本明細書に記載される化合物の塩は薬学上許容可能な塩である。例となる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。例となる実施形態では、本発明は、本明細書で提供される式で記載される化合物を提供する。例となる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物を提供する。
【００７５】
例となる実施形態では、本発明は、式：
【化３】
2013500974.tif 000005
【００７６】
に係る構造を有する化合物及びその塩を提供するが、式中、Ｒ３は−（ＣＨＲ３ｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３ａ又は−（ＣＨＲ３ｂ）ｍＳ（Ｏ）２ＯＲ３ａであり、ｍは１、２、３、４、５、又は６から選択される整数であり；Ｒ３ａはＨ又は非置換のアルキルであり；Ｒ３ｂはＨ又はＣ１−Ｃ３非置換アルキルであり；Ｒ４は非置換アルキル、（置換又は非置換のアミノ）アルキレン、アジド、−ＯＲ４ｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＨ３、及びハロゲンから成る群から選択され、ｎは１、２、３、４、５、又は６から選択される整数であり、ｐは１、２、３、４、５、又は６から選択される整数である。Ｒ４ｂはＨ、又は置換又は非置換のアルキル又は（置換又は非置換のアミノ）アルキレンである。Ｒ６はＨ、置換又は非置換のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６ｃ及びＡから成る群から選択され、Ｒ６ａはＨ又は非置換アルキルであり、Ｒ６ｂはＨ又は非置換アルキルであり、Ｒ６ｃは非置換アルキル、ＮＨ２及び任意で非置換アルキルによって置換されるヘテロアリールから成る群から選択され；Ａは、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリールから成る群から選択される。例となる実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３ａであり、ｍは１、２、３、４、５、又は６から選択される整数であり、Ｒ４、Ｒ６及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨＲ３ｂ）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３ａであり、ｍは１、２、３、４、５、又は６から選択される整数であり、Ｒ３ｂはＣ１又はＣ２又はＣ３の非置換アルキルであり、Ｒ４、Ｒ６及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ（ＣＨ３））ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３ａであり、ｍは１、２、３、４、５、又は６から選択される整数であり、Ｒ４、Ｒ６及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ（ＣＨ３））Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａであり、Ｒ４、Ｒ６及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ（ＣＨ３））Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａであり、Ｒ６ａは非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２ＯＲ３ａであり、ｍは１又は２又は３から選択される整数であり、Ｒ３ａはＣ１又はＣ２又はＣ３の非置換アルキルであり、Ｒ４、Ｒ６及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３ａ，であり、Ｒ３ａはＣ１又はＣ２又はＣ３の非置換アルキルであり、Ｒ４及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＯＨであり、Ｒ４及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＯＨであり、Ｒ４は非置換アルキルであり、Ｒ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＯＨであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ６は本明細書に記載されるとおりである。
【００７７】
例となる実施形態では、化合物は、式：
【化４】
2013500974.tif 000006
【００７８】
に係る構造を有し、式中、Ｒ４及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。
【００７９】
例となる実施形態では、化合物は、式：
【化５】
2013500974.tif 000007
【００８０】
に係る構造を有し、式中、Ｒ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は非置換アルキルであり、ｍは１、２、３、４、５、又は６から選択される整数であり、Ｒ３ａはＨ又は非置換アルキルである。例となる実施形態では、ｍは１、２、又は３から選択される整数である。例となる実施形態では、ｍは１又は２である。例となる実施形態では、ｍは１である。
【００８１】
例となる実施形態では、化合物は、式：
【化６】
2013500974.tif 000008
【００８２】
に係る構造を有し、式中、Ｒ６、Ｒ４及びｍは本明細書に記載されるとおりである。
【００８３】
例となる実施形態では、化合物は、式：
【化７】
2013500974.tif 000009
【００８４】
に係る構造を有し、式中、Ｒ６及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ４はメチルである。例となる実施形態では、化合物は、式：
【化８】
2013500974.tif 000010
【００８５】
に係る構造を有し、式中、Ｒ６及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、化合物は、式：
【化９】
2013500974.tif 000011
【００８６】
に係る構造を有し、式中、Ｒ６及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。
【００８７】
例となる実施形態では、化合物は、式：
【化１０】
2013500974.tif 000012
【００８８】
に係る構造を有し、式中、Ｒ６、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４は非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００８９】
例となる実施形態では、化合物は、式：
【化１１】
2013500974.tif 000013
【００９０】
に係る構造を有し、式中、Ｒ６及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３ａはＨである。例となる実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００９１】
例となる実施形態では、Ｒ３ａはＨである。例となる実施形態では、Ｒ３ａはメチルである。例となる実施形態では、Ｒ３ａはエチルである。例となる実施形態では、Ｒ３ａは非置換Ｃ３アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３ａは非置換Ｃ４アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３ａはｔｅｒｔ−ブチルである。例となる実施形態では、Ｒ３ａは非置換Ｃ５アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３ａは非置換Ｃ６アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３ａはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び非置換ベンジルから成る群から選択される。
【００９２】
例となる実施形態では、Ｒ３ａは、フェニルで置換されるＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３ａはベンジルである。
【００９３】
例となる実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００９４】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４はメチルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４はエチルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は非置換Ｃ３アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は非置換Ｃ４アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は非置換Ｃ５アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は非置換Ｃ６アルキルである。一態様では、本発明は、式：
【化１２】
2013500974.tif 000014
【００９５】
に係る構造を有する化合物を提供するが、式中、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。一態様では、本発明は、式：
【化１３】
2013500974.tif 000015
【００９６】
に係る構造を有する化合物を提供するが、式中、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。
【００９７】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は（置換又は非置換アミノ）アルキレンである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ａＲ４ｂであり、ｎは１、２、３、４、５、又は６から選択される整数であり、Ｒ４ａはＨ又は非置換アルキルであり、Ｒ４ｂはＨ又は非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ａＲ４ｂであり、ｎは１、２又は３から選択される整数であり、Ｒ４ａはＨ又は非置換アルキルであり、Ｒ４ｂはＨ又は非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａはＨ又は非置換アルキルであり、Ｒ４ｂはＨ又は非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ４ｂであり、ｎは１、２、３、４、５、６から選択される整数であり、Ｒ４ｂは非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨＲ４ｂであり、Ｒ４ｂは非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ｎは１、２又は３から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２である。
【００９８】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ａＲ４ｂ，であり、ｎは１、２又は３から選択される整数であり、Ｒ４ａはＣ１又はＣ２又はＣ３の非置換アルキルであり、Ｒ４ｂはＣ１又はＣ２又はＣ３の非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＲ４ａＲ４ｂであり、Ｒ４ａはＣ１又はＣ２又はＣ３の非置換アルキルであり、Ｒ４ｂはＣ１又はＣ２又はＣ３の非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｒ４ｂであり、Ｒ４ｂはＣ１又はＣ２又はＣ３の非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【００９９】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂはメチルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂはエチルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂは非置換Ｃ３アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂはイソプロピルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂは非置換Ｃ４アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂは非置換Ｃ５アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂは非置換Ｃ６アルキルである。
【０１００】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＨである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂは非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂはメチルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂはエチルである。例となる実施形態では、例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂは非置換Ｃ３アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂはイソプロピルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂは非置換Ｃ４アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂは非置換Ｃ５アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂは非置換Ｃ６アルキルである。
【０１０１】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂは、任意でフェニル又はシアノ又はＣ（Ｏ）ＯＲ４ｃによって一置換されるＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６アルキルであり、Ｒ４ｃはＨ又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から成る群から選択される。
【０１０２】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂは、エステル部分によって置換されるアルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４ｃであり、ｎは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ４ｃはＨ又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｃであり、Ｒ４ｃはＨ又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨであり、ｎは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、ｎは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。例となる実施形態では、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０３】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ４ｂＲ４ｃであり、ｎは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、Ｈ又は非置換のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６アルキルから独立して選択される。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＣＨ２ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、Ｈ又は非置換のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６アルキルから独立して選択される。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ｎは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＲ４ｃであり、ｎは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ４ｃは、本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、ｎは３又は４又は５又は６である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−Ｏ（ＣＨ２）４ＮＨ２である。
【０１０４】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＲ４ｂであり、Ｒ４ｂは、非置換フェニルによって置換されるアルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−Ｏ（ＣＨ２）ｎＰｈであり、ｎは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＯＣＨ２Ｐｈである。
【０１０５】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＨ３であり、ｐは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３であり、ｎは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）３ＣＨ３である。
【０１０６】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ３であり、ｎは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ３であり、ｎは１又は２又は３から選択される。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【０１０７】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４はＦである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４はＣｌである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４はＢｒである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４はＩである。
【０１０８】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６はＨである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６はメチルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６はエチルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は非置換Ｃ３アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６はイソプロピルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は非置換Ｃ４アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は非置換Ｃ５アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は非置換Ｃ６アルキルである。
【０１０９】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６はＨである。例となる実施形態では、Ｒ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は非置換アルキルであり、Ｒ６はＨである。例となる実施形態では、Ｒ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ６はＨである。例となる実施形態では、Ｒ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ６はＨである。
【０１１０】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＲ６ｄであり、Ｒ６ｄは、フェニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｅＲ６ｆ、−ＯＲ６ｅ、−ＮＲ６ｅＲ６ｆから成る群から選択され、ｕは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ６ｅは、Ｈ、非置換アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル及びトリ（非置換アルキル）シリルから成る群から選択され、Ｒ６ｆはＨ又は非置換アルキルである。例となる実施形態では、ｕは１、２又は３から成る群から選択される。
【０１１１】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＲ６ｄであり、Ｒ６ｄは非置換フェニルであり、ｕは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＲ６ｄであり、Ｒ６ｄは非置換フェニルであり、ｕは１、２、又は３から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−ＣＨ２Ｒ６ｄであり、Ｒ６ｄは非置換フェニルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−ＣＨ２Ｒ６ｄであり、Ｒ６ｄは、フェニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から成る群から選択される。
【０１１２】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＲ６ｄであり、Ｒ６ｄはシアノであり、ｕは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＲ６ｄであり、Ｒ６ｄはシアノであり、ｕは１、２、又は３から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−ＣＨ２Ｒ６ｄであり、Ｒ６ｄはシアノである。
【０１１３】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＯＲ６ｅであり、Ｒ６ｅは、Ｈ、非置換アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル及びトリ（非置換アルキル）シリルから成る群から選択され、ｕは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＯＲ６ｅであり、Ｒ６ｅは本明細書に記載されるとおりであり、ｕは１、２、３又は４から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＯＨである。例となる実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１１４】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ６ｅＲ６ｆであり、Ｒ６ｅはＨ又は非置換アルキルであり、又はＲ６ｆはＨ又は非置換アルキルであり、ｕは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲ６ｅＲ６ｆであり、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは本明細書に記載されるとおりであり、ｕは１、２又は３から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｅＲ６ｆであり、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＨ２である。例となる実施形態では、Ｒ６は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１１５】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＯＲ６ｅであり、Ｒ６ｅは、Ｈ、非置換アルキル及びトリ（非置換アルキル）シリルから成る群から選択され、ｕは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＯＨであり、ｕは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＯＨであり、ｕは１、２又は３から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＯＨであり、ｕは２、３又は４から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）３ＯＨである。
【０１１６】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＯＲ６ｅであり、Ｒ６ｅはＳｉ（Ｒ６ｆ）（Ｒ６ｇ）（Ｒ６ｈ）であり、Ｒ６ｆ及びＲ６ｇ及びＲ６ｈはそれぞれ独立して非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、ｕは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＯＲ６ｅであり、Ｒ６ｅはＳｉ（Ｒ６ｆ）（Ｒ６ｇ）（Ｒ６ｈ）であり、Ｒ６ｆ及びＲ６ｇ及びＲ６ｈはそれぞれ独立して非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、ｕは２、３又は４から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＯＲ６ｅであり、Ｒ６ｅはＳｉ（Ｒ６ｆ）（Ｒ６ｇ）（Ｒ６ｈ）であり、Ｒ６ｆはメチルであり、Ｒ６ｇはメチルであり、Ｒ６ｈは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｕは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＯＲ６ｅであり、Ｒ６ｅはＳｉ（Ｒ６ｆ）（Ｒ６ｇ）（Ｒ６ｈ）であり、Ｒ６ｆ及びＲ６ｇはそれぞれ独立して非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ６ｈはｔｅｒｔ−ブチルであり、ｕは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＯＲ６ｅであり、Ｒ６ｅはＳｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３）であり、ｕは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＯＲ６ｅであり、Ｒ６ｅはＳｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３）であり、ｕは２、３又は４から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）３ＯＳｉ（ＣＨ３）２（Ｃ（ＣＨ３）３）である。
【０１１７】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＮＲ６ｅＲ６ｆであり、ｕは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ６ｅは、Ｈ、非置換アルキル及びｔ−ブトキシカルボニルから成る群から選択され、Ｒ６ｆは、Ｈ又は非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＮＲ６ｅＲ６ｆであり、ｕは１、２又は３から選択される整数であり、Ｒ６ｅは、Ｈ、非置換アルキル及びｔ−ブトキシカルボニルから成る群から選択され、Ｒ６ｆは、Ｈ又は非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＮＨ２であり、ｕは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＮ（ＣＨ３）２であり、ｕは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＮ（ＣＨ３）２であり、は１、２又は３から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＮＨＲ６ｅであり、ｕは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ６ｅは、非置換アルキル又はｔ−ブトキシカルボニルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＮＨＲ６ｅであり、ｕは２，３又は４から選択される整数であり、Ｒ６ｅは、非置換アルキル又はｔ−ブトキシカルボニルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｕＮＨＲ６ｅであり、ｕは２，３又は４から選択される整数であり、Ｒ６ｅはｔ−ブトキシカルボニルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）２ＮＨＲ６ｅであり、Ｒ６ｅはｔ−ブトキシカルボニルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−（ＣＨ２）３ＮＨＲ６ｅであり、Ｒ６ｅはｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１１８】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａであり、Ｒ６ａはＨ又は非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａであり、Ｒ６ａはＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６の非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａであり、Ｒ６ａはＣ１又はＣ２又はＣ３の非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１１９】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂであり、Ｒ６ａはＨ又は非置換アルキルであり、Ｒ６ｂはＨ又は非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ６ｂは非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂであり、Ｒ６ａは非置換アルキルであり、Ｒ６ｂは非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１２０】
例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６ｃであり、Ｒ６ｃは非置換アルキル又はＮＨ２である。例となる実施形態では、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２である。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６ｃであり、Ｒ６ｃはＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６の非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６ｃであり、Ｒ６ｃはＣ１又はＣ２又はＣ３の非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３である。
【０１２１】
例となる実施形態では、Ｒ６が本明細書に記載されるとおりである場合、Ｒ４はエチルであり、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３から成る群から選択される。例となる実施形態では、Ｒ６が本明細書に記載されるとおりである場合、Ｒ４はＦ又はＣｌであり、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２２】
一態様では、本発明は、式：
【化１４】
2013500974.tif 000016
【０１２３】
に係る構造を有する化合物を提供するが、式中、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、化合物は、式：
【化１５】
2013500974.tif 000017
【０１２４】
に係る構造を有し、式中、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。
【０１２５】
一態様では、本発明は、式：
【化１６】
2013500974.tif 000018
【０１２６】
に係る構造を有する化合物を提供するが、式中、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＨ３であり、その際、ｎは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、ｐは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＨ３であり、ｎは１、２又は３から選択される整数であり、ｐは０、１又は２から選択される整数であり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＨ３であり、ｎは１、２又は３から選択される整数であり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。
【０１２７】
一態様では、本発明は、式：
【化１７】
2013500974.tif 000019
【０１２８】
に係る構造を有する化合物を提供するが、式中、Ｒ４はアミノ又はアジドによって置換されるアルキルであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ｎは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立してＨ又は非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキルから選択され、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２であり、ｎは１、２又は３から選択される整数であり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２であり、ｎは１、２又は３から選択される整数であり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。
【０１２９】
一態様では、本発明は、式：
【化１８】
2013500974.tif 000020
【０１３０】
に係る構造を有する化合物を提供するが、式中、Ｒ４ｂはＨ又は非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキルであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４ｂは非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３のアルキルであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４ｂはメチルであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４ｂはイソプロピルであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４ｂはＨであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。
【０１３１】
一態様では、本発明は、式：
【化１９】
2013500974.tif 000021
【０１３２】
に係る構造を有する化合物を提供するが、式中、Ｒ４ｂは、フェニル若しくはカルボキシルによって置換されるＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキル、又は非置換のアルキルエステルであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４ｂは、フェニルによって置換されるＣ１又はＣ２又はＣ３のアルキルであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４ｂはベンジルであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４ｂはカルボキシメチルであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４ｂはエチルカルボキシメチルであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。
【０１３３】
一態様では、本発明は、式：
【化２０】
2013500974.tif 000022
【０１３４】
に係る構造を有する化合物を提供するが、式中、Ｒ４ｂは、アミノ又はアルキル置換カルボニルアミノによって置換されるＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキルであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４ｂはアミノによって置換されるＣ２又はＣ３又はＣ４のアルキルであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４ｂはアミノプロピルであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４ｂはアミノエチルであり、Ｒ３及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。
【０１３５】
一態様では、本発明は、式：
【化２１】
2013500974.tif 000023
【０１３６】
に係る構造を有する化合物を提供するが、式中、Ｒ６は、非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は、非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４のアルキルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は、メチル又はイソプロピルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は非置換のアルキルであり、Ｒ６はメチルである。例となる実施形態では、Ｒ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ６はメチルである。例となる実施形態では、Ｒ４は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ６はメチルである。
【０１３７】
一態様では、本発明は、式：
【化２２】
2013500974.tif 000024
【０１３８】
に係る構造を有する化合物を提供するが、式中、Ｒ６は、フェニル、シアノ、カルボキシル、非置換アルコキシカルボニル、ＯＲ６ｍ、ＮＲ６ｍＲ６ｎから成る群から選択されるメンバーによって置換されるＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキルであり、Ｒ６ｍは、Ｈ又は非置換アルキルであり、Ｒ６ｎは、Ｈ、非置換アルキル及びＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６ｏから成る群から選択され、Ｒ６ｏは非置換アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は、フェニル、シアノ、カルボキシル、非置換アルコキシカルボニル、ＯＲ６ｍ、ＮＲ６ｍＲ６ｎから成る群から選択されるメンバーによって置換されるＣ１又はＣ２又はＣ３のアルキルであり、Ｒ６ｍは、Ｈ又は非置換アルキルであり、Ｒ６ｎは、Ｈ、非置換アルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ６ｏであり、Ｒ６ｏは非置換アルキルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はベンジルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はカルボキシメチルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、及びプロポキシカルボニルメチルから成る群から選択され、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はシアノメチルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−−（ＣＨ２）ｑＯＨであり、ｑは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｑＯＨであり、ｑは２、３又は４から選択される整数であり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）３ＯＨであり、ｑは２、３又は４から選択される整数であり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｑＮＲ６ｍＲ６ｎであり、ｑは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ６ｍ、Ｒ６ｎ、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｑＮ（ＣＨ３）２であり、ｑは１、２、３又は４から選択される整数であり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｑＮＨ２であり、ｑは１、２、３又は４から選択される整数であり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｑＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ）であり、ｑは１、２、３又は４から選択される整数であり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）３ＮＲ６ｍＲ６ｎであり、Ｒ６ｍ、Ｒ６ｎ、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）３ＮＨ２であり、ｑは１、２、３又は４から選択される整数であり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−（ＣＨ２）２ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕ）であり、ｑは１、２、３又は４から選択される整数であり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。
【０１３９】
一態様では、本発明は、式：
【化２３】
2013500974.tif 000025
【０１４０】
に係る構造を有する化合物を提供するが、式中、Ｒ６は、非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルコキシカルボニルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３のアルコキシカルボニルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はエトキシカルボニルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。
【０１４１】
一態様では、本発明は、式：
【化２４】
2013500974.tif 000026
【０１４２】
に係る構造を有する化合物を提供するが、式中、Ｒ６は、モノアルキルアミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。
【０１４３】
一態様では、本発明は、式：
【化２５】
2013500974.tif 000027
【０１４４】
に係る構造を有する化合物を提供するが、式中、Ｒ６ｑは、非置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、又はＣ６のアルキル、アミノ、アルキル置換及び非置換のヘテロアリールから成る群から選択され、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６ｑはメチルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６ｑはＮＨ２であり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６ｑはメチルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６ｑはピラゾリルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６ｑはピラゾール−５−イルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６ｑは非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキル−ピラゾリルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６ｑは、１−（非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキル）−ピラゾール−５−イルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６ｑは１−メチル−ピラゾール−５−イルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６ｑは１，２，４−トリアゾリルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６ｑは１，２，４−トリアゾール−５−イルであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。
【０１４５】
例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ３及びＲ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ４は非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキルであり、Ｒ３は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ４は非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３のアルキルであり、Ｒ３は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ４はメチルであり、Ｒ３は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨであり、ｍは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨであり、ｍは１、２又は３から選択される整数であり、Ｒ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３ａであり、ｍは１、２又は３から選択される整数であり、Ｒ３ａは非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキルであり、Ｒ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３ａであり、ｍは本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ３ａは非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３のアルキルであり、Ｒ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは非置換のエチルであり、ｍは本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ３はＲ配置である。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３ａであり、ｍは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４はハロゲンである。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ３はＲ配置である。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３ａであり、ｍは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４はＦ又はＣｌである。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＨであり、ｍは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４はハロゲンである。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキルであり、ｍは１、２又は３から選択される整数であり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４はハロゲンである。例となる実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ４はＦ又はＣｌである。
【０１４６】
例となる実施形態では、化合物は式：
【化２６】
2013500974.tif 000028
【０１４７】
に係る構造を有し、式中、Ｒ６、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は非置換アルキルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｑであり、Ｒ６ｑは非置換アルキルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＡであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のフェニルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−２−イルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−４−イルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピラジニルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のチアゾリルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，２，４−チアジアゾリルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，３，４−チアジアゾリルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。
【０１４８】
例となる実施形態では、化合物は式：
【化２７】
2013500974.tif 000029
【０１４９】
に係る構造を有し、式中、Ｒ６、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３ａはＨである。例となる実施形態では、Ｒ６は非置換アルキルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｑであり、Ｒ６ｑは非置換アルキルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＡであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のフェニルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−２−イルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−４−イルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピラジニルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のチアゾリルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，２，４−チアジアゾリルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，３，４−チアジアゾリルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。
【０１５０】
例となる実施形態では、化合物は式：
【化２８】
2013500974.tif 000030
【０１５１】
に係る構造を有し、式中、Ｒ６、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は非置換アルキルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｑであり、Ｒ６ｑは非置換アルキルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＡであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のフェニルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−２−イルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−４−イルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピラジニルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のチアゾリルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，２，４−チアジアゾリルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，３，４−チアジアゾリルであり、Ｒ４、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。
【０１５２】
例となる実施形態では、化合物は式：
【化２９】
2013500974.tif 000031
【０１５３】
に係る構造を有し、式中、Ｒ６、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３ａはＨである。例となる実施形態では、Ｒ６は非置換アルキルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｑであり、Ｒ６ｑは非置換アルキルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＡであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のフェニルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−２−イルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−４−イルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピラジニルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のチアゾリルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，２，４−チアジアゾリルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，３，４−チアジアゾリルであり、Ｒ４及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。
【０１５４】
例となる実施形態では、化合物は式：
【化３０】
2013500974.tif 000032
【０１５５】
に係る構造を有し、式中、Ｒ６、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は非置換アルキルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｑであり、Ｒ６ｑは非置換アルキルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＡであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のフェニルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−２−イルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−４−イルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピラジニルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のチアゾリルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，２，４−チアジアゾリルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，３，４−チアジアゾリルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。
【０１５６】
例となる実施形態では、化合物は式：
【化３１】
2013500974.tif 000033
【０１５７】
に係る構造を有し、式中、Ｒ６及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３ａはＨである。例となる実施形態では、Ｒ６は非置換アルキルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｑであり、Ｒ６ｑは非置換アルキルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＡであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のフェニルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−２−イルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−４−イルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピラジニルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のチアゾリルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，２，４−チアジアゾリルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，３，４−チアジアゾリルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。
【０１５８】
例となる実施形態では、化合物は式：
【化３２】
2013500974.tif 000034
【０１５９】
に係る構造を有し、式中、Ｒ６、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は非置換アルキルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｑであり、Ｒ６ｑは非置換アルキルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＡであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のフェニルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−２−イルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−４−イルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピラジニルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のチアゾリルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，２，４−チアジアゾリルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，３，４−チアジアゾリルであり、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。
【０１６０】
例となる実施形態では、化合物は式：
【化３３】
2013500974.tif 000035
【０１６１】
に係る構造を有し、式中、Ｒ６及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ３ａはＨである。例となる実施形態では、Ｒ６は非置換アルキルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｑであり、Ｒ６ｑは非置換アルキルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６はＡであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のフェニルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−２−イルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピリジン−４−イルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のピラジニルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換のチアゾリルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，２，４−チアジアゾリルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ６は置換又は非置換の１，３，４−チアジアゾリルであり、Ｒ３ａは本明細書に記載されるとおりである。
【０１６２】
例となる実施形態では、Ａは、ヒドロキシル又はＸ−（ＣＨ２）ｑＯ−にいずれかで置換されるフェニルであり、ｑは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｘはベンジル、ＮＨ２及びＮＨ（Ｂｏｃ）から成る群から選択される。例となる実施形態では、ｑは１、２又は３から選択される整数である。
【０１６３】
例となる実施形態では、Ａは、置換又は非置換の２−ピリミジニル又は置換又は非置換の４−ピリミジニルから成る群から選択される。例となる実施形態では、Ａは非置換ピリミジニルである。例となる実施形態では、Ａは、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換アルキル、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１１から成る群から選択されるメンバーによって置換されるピリミジニルであり、Ｒ１０又はＲ１１は独立してＨ、又は置換若しくは非置換のアルキルによって任意で置換されるアルキルから選択される。例となる実施形態では、前記Ｒ１０又は前記Ｒ１１は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｂｏｃ）、ジメトキシベンジル、−（ＣＨ２）ｒＮＨ２及び−（ＣＨ２）ｒＮＨ（Ｂｏｃ）から成る群から選択される。例となる実施形態では、ｒは２又は３である。例となる実施形態では、Ａは、Ｃｌ、シアノ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｂｏｃ）、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｂｏｃ）及び２，５−ジメトキシベンジルから成る群から選択されるメンバーによって置換されるピリミジニルである。
【０１６４】
例となる実施形態では、前記Ａは非置換ピラジニルである。例となる実施形態では、前記Ａは、ハロゲン、シアノ及び−（ＣＨ２）ｓＮＲ１０Ｒ１１から選択されるメンバーによって置換されるピラジニルであり、Ｒ１０又はＲ１１はそれぞれ独立してＨ又は非置換アルキルから選択され；ｓは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ａは、クロロ、シアノ及びアミノメチルから成る群から選択されるメンバーによって置換されるピラジニルである。
【０１６５】
例となる実施形態では、前記Ａはピリダジニルである。例となる実施形態では、Ａは、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、−（ＣＨ２）ｔＮＲ１０Ｒ１１から成る群から選択されるメンバーによって置換されるピリダジニルであり、Ｒ１０又はＲ１１はそれぞれ独立してＨ又は非置換アルキルから選択され、ｔは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ａは、クロロ、シアノ、アミノメチル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から成る群から選択されるメンバーによって置換されるピリダジニルである。
【０１６６】
例となる実施形態では、前記Ａは非置換チアジアゾリルである。例となる実施形態では、Ａは、シアノ、アミノ及びハロゲンから成る群から選択されるメンバーによって置換されるチアジアゾリルである。例となる実施形態では、Ａは、ニトロ、アミノ及び臭素から成る群から選択されるメンバーによって置換されるチアジアゾリルである。例となる実施形態では、Ａは非置換テトラヒドロピラニルである。
【０１６７】
例となる実施形態では、本発明は、式：
【化３４】
2013500974.tif 000036
【０１６８】
に係る構造を有する化合物を提供するが、式中、Ｒ３、Ｒ４及びＡは本明細書に記載されるとおりである。
【０１６９】
例となる実施形態では、Ａは、
【化３５】
2013500974.tif 000037
【０１７０】
から成る群から選択され、Ｒａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＲａ１、ＮＲａ１Ｒａ２、ＯＲａ１及びＮＲａ１Ｒａ２によって置換されるアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ１、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ３、Ｃ（ＮＨ）ＯＲａ４から成る群から選択され、Ｒａ１及びＲａ２は独立してＨ又は置換又は非置換アルキルから選択され、Ｒａ３はＨ又はＯＲａ４又は置換又は非置換アルキルであり、Ｒａ４はＨ又は非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ａは、
【化３６】
2013500974.tif 000038
【０１７１】
から成る群から選択される。
【０１７２】
例となる実施形態では、化合物は、
【化３７】
2013500974.tif 000039
【０１７３】
から成る群から選択され、式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、ＲａはＯＲａ１であり、Ｒａ１はＨ又は置換又は非置換のアルキルである。例となる実施形態では、Ｒａ１はアミノ置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒａ１はＸ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｘはフェニル、ＮＨ２及びＮＨＲｂから成る群から選択され、ＲｂはＣ（Ｏ）ＯＲｃであり、Ｒｃは非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキルである。例となる実施形態では、ｑは１、２又は３から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒａは、ＯＨ、ベンジルオキシ、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３から成る群から選択され、Ｒ４又はＲ３は本明細書に記載されるとおりである。
【０１７４】
例となる実施形態では、化合物は、
【化３８】
2013500974.tif 000040
【０１７５】
から成る群から選択され、式中、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、アミノ置換アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ１から成る群から選択され、Ｒａ１はＨ又は置換又は非置換のアルキルである。例となる実施形態では、Ｒａ１はメチルである。例となる実施形態では、Ｒａ１はエチルである。例となる実施形態では、Ｒａ１は非置換Ｃ３アルキルである。例となる実施形態では、Ｒａ１は非置換Ｃ４アルキルである。例となる実施形態では、Ｒａ１はｔ−ブチルである。例となる実施形態では、Ｒａ１は非置換Ｃ５アルキルである。例となる実施形態では、Ｒａ１は非置換Ｃ６アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒａは、ＲｄＮＨ２であり、Ｒｄは非置換アルキレンである。例となる実施形態では、Ｒｄはメチレンである。例となる実施形態では、Ｒｄはエチレンである。例となる実施形態では、Ｒｄは非置換Ｃ３アルキレンである。例となる実施形態では、Ｒｄは非置換Ｃ４アルキレンである。例となる実施形態では、Ｒｄは非置換Ｃ５アルキレンである。例となる実施形態では、Ｒｄは非置換Ｃ６アルキレンである。
【０１７６】
例となる実施形態では、化合物は、
【化３９】
2013500974.tif 000041
【０１７７】
であり、
式中、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、アミノ置換アルキレン、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ１から成る群から選択され、Ｒａ１はＨ又は置換又は非置換のアルキルである。例となる実施形態では、Ｒａ１はメチルである。例となる実施形態では、Ｒａ１はエチルである。例となる実施形態では、Ｒａ１は非置換Ｃ３アルキルである。例となる実施形態では、Ｒａ１は非置換Ｃ４アルキルである。例となる実施形態では、Ｒａ１はｔ−ブチルである。例となる実施形態では、Ｒａ１は非置換Ｃ５アルキルである。例となる実施形態では、Ｒａ１は非置換Ｃ６アルキルである。例となる実施形態では、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒａは、ＲｄＮＨ２であり、Ｒｄは非置換アルキレンである。例となる実施形態では、Ｒｄはメチレンである。例となる実施形態では、Ｒｄはエチレンである。例となる実施形態では、Ｒｄは非置換Ｃ３アルキレンである。例となる実施形態では、Ｒｄは非置換Ｃ４アルキレンである。例となる実施形態では、Ｒｄは非置換Ｃ５アルキレンである。例となる実施形態では、Ｒｄは非置換Ｃ６アルキレンである。
【０１７８】
例となる実施形態では、化合物は、
【化４０】
2013500974.tif 000042
【０１７９】
であり、式中、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒａは、Ｈ、ＮＯ２及びＮＨ２から成る群から選択される。例となる実施形態では、Ｒ４はメチルであり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒａは本明細書に記載されるとおりである。
【０１８０】
例となる実施形態では、化合物は、
【化４１】
2013500974.tif 000043
【０１８１】
であり、Ｒａ、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりである。
【０１８２】
例となる実施形態では、化合物は、
【化４２】
2013500974.tif 000044
【０１８３】
から成る群から選択される。例となる実施形態では、Ｒａは、シアノ、アミノ置換アルキル、ＯＲａ１及びＮＲａ１Ｒａ２から成る群から選択され、Ｒａ１及びＲａ２は独立してＨ又は置換又は非置換のアルキルから選択される。例となる実施形態では、Ｒａ１はアミノ置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒａ１はＸ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｑは１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり、Ｘはフェニル、ＮＨ２及びＮＨＲｅから成る群から選択され、ＲｅはＣ（Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｆは非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキルである。例となる実施形態では、Ｒａは、Ｐｈ（ＣＨ２）−、ＮＨ２ＣＨ２−、ＮＨ２−（ＣＨ２）３−、ＮＨ２、ＮＨ２−（ＣＨ２）３ＮＨ−、ＮＨ２−（ＣＨ２）２ＮＨ−及び−Ｎ（ＣＨ３）２から成る群から選択される。
【０１８４】
例となる実施形態では、化合物は、
【化４３】
2013500974.tif 000045
【０１８５】
から成る群から選択され、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒａは、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲａ１、Ｃ（ＮＨ）ＯＲａ４、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＯＨ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、アミノ置換アルキレン、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲａ１Ｒａ２から成る群から選択され、Ｒａ１及びＲａ２は独立してＨ又は置換又は非置換のアルキルから選択され、Ｒａ４は、Ｈ又は非置換アルキルから成る群から選択される。例となる実施形態では、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ及びＮ（ＣＨ３）２から成る群から選択される。例となる実施形態では、Ｒ４はメチルであり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、ＲａはＦ、Ｃｌ及びＮ（ＣＨ３）２から成る群から選択される。例となる実施形態では、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒａは、ＲｄＮＨ２であり、Ｒｄは非置換アルキレンである。例となる実施形態では、Ｒｄはメチレンである。例となる実施形態では、Ｒｄはエチレンである。例となる実施形態では、Ｒｄは非置換Ｃ３アルキレンである。例となる実施形態では、Ｒｄは非置換Ｃ４アルキレンである。例となる実施形態では、Ｒｄは非置換Ｃ５アルキレンである。例となる実施形態では、Ｒｄは非置換Ｃ６アルキレンである。例となる実施形態では、ＲａはＮＨ２である。
【０１８６】
例となる実施形態では、化合物は、
【化４４】
2013500974.tif 000046
【０１８７】
から成る群から選択され、式中、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒａは、シアノ、ハロゲン、カルバモイル及びアミノアルキルから成る群から選択される。例となる実施形態では、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−（ＣＨ２）ｎＮＨ２から成る群から選択され、ｎは１、２、３、４、５又は６から選択される整数である。例となる実施形態では、Ｒ４はメチルであり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−ＣＨ２ＮＨ２から成る群から選択される。例となる実施形態では、Ｒ４はＦであり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、ＲａはＦ、Ｃｌ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−ＣＨ２ＮＨ２から成る群から選択される。
【０１８８】
例となる実施形態では、化合物は、
【化４５】
2013500974.tif 000047
【０１８９】
であり、式中、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒａは、ニトロ、非置換アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（ＯＨ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｆ及びアミノ置換アルキレンから成る群から選択され、Ｒｆはアミノ置換アルキル又は非置換アルキルである。例となる実施形態では、Ｒａは本明細書に記載されるとおりであり、Ｒａはニトロ又はアミノである。例となる実施形態では、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒａはニトロ又はアミノである。例となる実施形態では、Ｒａはアミノメチレンである。例となる実施形態では、Ｒａはアミノエチレンである。例となる実施形態では、Ｒａはアミノプロピレンである。例となる実施形態では、Ｒａは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。例となる実施形態では、Ｒａは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。例となる実施形態では、ＲａはＲｄＮＨＲｂであり、ＲｂはＨ又は保護基であり、Ｒｄは非置換アルキレンである。例となる実施形態では、ＲａはＲｄＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃであり、Ｒｃは非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキルである。例となる実施形態では、ＲａはＲｄＮＨ２であり、Ｒｄは非置換アルキレンである。例となる実施形態では、Ｒｄはメチレン又はエチレン又は非置換Ｃ３アルキレン又は非置換Ｃ４アルキレン又は非置換Ｃ５アルキレン又は非置換Ｃ６アルキレンである。例となる実施形態では、ＲａはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２である。例となる実施形態では、Ｒａはアミノエチレンである。例となる実施形態では、Ｒａはアミノプロピレンである。例となる実施形態では、Ｒ４はメチルであり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒａはニトロ又はアミノである。例となる実施形態では、Ｒ４はＦ又はＣｌであり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒａはニトロ又はアミノである。
【０１９０】
例となる実施形態では、化合物は、
【化４６】
2013500974.tif 000048
【０１９１】
であり、式中、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、ＲａはＨ又はハロゲン又はアミノである。例となる実施形態では、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、ＲａはＦ又はＣｌである。例となる実施形態では、Ｒ４及びＲ３は−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４はメチルであり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、Ｒ４はＦ又はＣｌであり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒａは本明細書に記載されるとおりである。
【０１９２】
例となる実施形態では、化合物は、
【化４７】
2013500974.tif 000049
【０１９３】
であり、式中、Ｒ４及びＲ３は本明細書に記載されるとおりであり、ＲａはＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（ＮＨ）ＮＨＯＨ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ１から成る群から選択され、Ｒａ１はＨ又は置換又は非置換のアルキルである。例となる実施形態では、Ｒａ１はメチルである。例となる実施形態では、Ｒａ１はエチルである。例となる実施形態では、Ｒａ１は非置換Ｃ３アルキルである。例となる実施形態では、Ｒａ１は非置換Ｃ４アルキルである。例となる実施形態では、Ｒａ１はｔ−ブチルである。例となる実施形態では、Ｒａ１は非置換Ｃ５アルキルである。例となる実施形態では、Ｒａ１は非置換Ｃ６アルキルである。
【０１９４】
例となる実施形態では、化合物はＧ６又はその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ６又は薬学上許容可能なその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ８１又はその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ８１又は薬学上許容可能なその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ１３１又はその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ１３１又は薬学上許容可能なその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ１８又はその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ１８又は薬学上許容可能なその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ７８又はその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ７８又は薬学上許容可能なその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ４３又はその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ４３又は薬学上許容可能なその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ１０４又はその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ１０４又は薬学上許容可能なその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ１２９又はその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ１２９又は薬学上許容可能なその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ１７又はその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ１７又は薬学上許容可能なその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ４８又はその塩である。例となる実施形態では、化合物はＧ４８又は薬学上許容可能なその塩である。
【０１９５】
別の例となる実施形態では、本発明は、本発明の化合物の多価種又は多重価数種を提供する。例となる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物の二量体を提供する。例となる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物の二量体を提供する。
【０１９６】
例となる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物の無水物を提供する。例となる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物の無水物を提供する。
【０１９７】
例となる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物の三量体を提供する。例となる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物の三量体を提供する。
【０１９８】
本発明の化合物は、水との水和物、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなアルコールとの溶媒和物、たとえば、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンなどのようなアミノ化合物との付加体、たとえば、蟻酸、酢酸などのような酸との付加体、エタノールアミン、キノリン、アミノ酸などとの錯体を形成することができる。
【０１９９】
例となる実施形態では、アルキルは直鎖アルキルである。別の例となる実施形態では、アルキルは分枝鎖アルキルである。
【０２００】
例となる実施形態では、ヘテロアルキルは直鎖へテロアルキルである。別の例となる実施形態では、ヘテロアルキルは分枝鎖へテロアルキルである。
【０２０１】
ＩＩＩ．ｂ．立体異性体を含む組成物
本明細書で使用されるとき、用語「キラル」、「エナンチオマーとして濃縮された」又は「ジアステレオマーとして濃縮された」は、約５０％を超える、好ましくは約７０％を超える、さらに好ましくは約９０％を超えるエナンチオマー過剰（ｅｅ）又はジアステレオマー過剰（ｄｅ）を有する化合物を指す。一般に、約９０％を超えるエナンチオマー過剰又はジアステレオマー過剰、たとえば、約９５％を超える、約９７％を超える及び約９９％を超えるｅｅ又はｄｅを伴った組成物が特に好まれる。
【０２０２】
組成物に第１の化合物と第２の化合物が存在し、第１の化合物が第２の化合物の重ね合わせることができない鏡像であり、第１の化合物が第２の化合物より多量に組成物に存在する場合、第１の化合物は本明細書では「エナンチオマー過剰」で存在すると言われる。
【０２０３】
化合物ｚの用語「エナンチオマー過剰」は本明細書で使用されるとき、以下のように定義され、
ｅｅｚ＝［（ｚの濃度−ｙの濃度）／（ｚの濃度＋ｙの濃度）］×１００：
式中、ｚは組成物における第１の化合物であり、ｙは組成物における第２の化合物であり、第１の化合物は、第２の化合物の重ね合わせることができない鏡像である。
【０２０４】
用語「エナンチオマー過剰」は、双方が同一現象の測定であると言う点で古い用語「工学的純度」に関する。ｅｅの値は、０〜１００の数であり、ゼロはラセミ体であり、１００はエナンチオマーとして純粋である。以前９８％光学的に純粋であると言われた組成物は今やさらに正確には９６％ｅｅを特徴とする。９０％ｅｅは、当該材料における９５％のエナンチオマー１つと５％のその他の存在を反映する。
【０２０５】
第１の化合物と少なくとも１つの追加の化合物が組成物に存在し、第１の化合物と追加の化合物のそれぞれが互いの立体異性体であるが、鏡像ではなく、第１の化合物が追加の化合物のそれぞれよりも多量に組成物に存在する場合、第１の化合物は「ジアステレオマー過剰」で存在すると言われる。
【０２０６】
ジアステレオマーの混合物を取り扱う際、用語「ジアステレオマー過剰」又は「ｄｅ」は、エナンチオマー過剰と同様に定義される。従って、
ｄｅｗ＝［（主なジアステレオマーの濃度−瑣末なジアステレオマーの濃度）／（主なジアステレオマーの濃度＋瑣末なジアステレオマーの濃度］×１００：
式中、主なジアステレオマーは組成物における第１の化合物であり、瑣末なジアステレオマーは組成物における少なくとも１つの追加の化合物であり、主なジアステレオマーと瑣末なジアステレオマーは互いの立体異性体であるが、鏡像ではない。
【０２０７】
ｄｅの値は同様に０〜１００の数であり、ゼロは第１のジアステレオマーと残りのジアステレオマーの等量の混合物であり、１００は１００％の単一ジアステレオマーと０％のその他、すなわち、ジアステレオマーとして純粋である。従って、９０％のｄｅは、当該材料における９５％のジアステレオマー１つと５％のその他ジアステレオマーの存在を反映する。
【０２０８】
従って、一実施形態では、本発明は本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、少なくとも１つの立体中心と、本発明の第１の化合物の少なくとも１つの立体異性体を有する。別の実施形態では、本発明は本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、少なくとも１つの立体中心と、本発明の第２の化合物を有し、本発明の第１の化合物は本発明の第２の化合物の立体異性体である。別の実施形態では、本発明は本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、少なくとも１つの立体中心と、本発明の第１の化合物のたった１つの立体異性体を有する。
【０２０９】
別の実施形態では、本発明は本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、たった１つの立体中心と、本発明の第１の化合物のエナンチオマーを有する。別の実施形態では、本発明は本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、２つの立体中心と、本発明の第１の化合物のエナンチオマーを有する。別の実施形態では、本発明は本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、２つの立体中心と、本発明の第１の化合物の少なくとも１つのジアステレオマーを有する。別の実施形態では、本発明は本発明の第１の化合物を含む組成物を提供し、本発明の第１の化合物は、２つの立体中心と、本発明の第１の化合物のたった１つのジアステレオマーを有する。
【０２１０】
本発明の第１の化合物とそのエナンチオマーが組成物に存在する状況では、本発明の第１の化合物は、少なくとも約８０％又は少なくとも約９０％又は少なくとも約９２％又は少なくとも約９５％のエナンチオマー過剰で存在することができる。別の実施形態では、本発明の第１の化合物とそのエナンチオマーが組成物に存在する場合、第１の化合物は、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約９９．５％のエナンチオマー過剰で存在することができる。別の実施形態では、本発明の第１の化合物は少なくとも１つの立体中心を有し、エナンチオマーとして純粋である（エナンチオマー過剰が約１００％）。
【０２１１】
本発明の第１の化合物と本発明の第１の化合物の少なくとも１つのジアステレオマーが組成物に存在する状況では、本発明の第１の化合物は少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９２％、又は少なくとも約９５％のジアステレオマー過剰で存在することができる。本発明の第１の化合物と本発明の第１の化合物の少なくとも１つのジアステレオマーが組成物に存在する状況では、本発明の第１の化合物は少なくとも９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は少なくとも約９９．５％のジアステレオマー過剰で存在することができる。別の実施形態では、本発明の第１の化合物は少なくとも２つの立体中心を有し、ジアステレオマーとして純粋である（ジアステレオマー過剰が約１００％）。
【０２１２】
エナンチオマー過剰又はジアステレオマー過剰は、正確にもう一方の立体異性体に対して決定することができ、又は少なくとも２つのほかの立体異性体に対して決定することができる。例となる実施形態では、エナンチオマー過剰又はジアステレオマー過剰は、混合物に存在する検出可能なほかの立体異性体すべてに対して決定される。たとえば、ＨＰＬＣのような一般の分析法を用いて分析される混合物におけるそのような立体異性体の濃度を測定することができるのであれば、立体異性体は検出可能である。
【０２１３】
本明細書で使用されるとき、及び特に指示されない限り、化合物を「実質的に含まない」組成物は、組成物が約２０重量％未満、又は約１５重量％未満、又は約１０重量％未満、約５重量％未満、又は約３重量％未満、又は約２重量％未満、又は約１重量％未満の化合物を含有することを意味する。
【０２１４】
本明細書で使用されるとき、用語「（その）エナンチオマーを実質的に含まない」は、組成物が、本発明の第２の化合物よりも有意に高い比率で本発明の第１の化合物を含有することを意味し、その際、第１の化合物は第２の化合物の重ね合わせできない鏡像である。本発明の一実施形態では、用語「エナンチオマーを実質的に含まない」は、組成物が、少なくとも９０重量％の本発明の第１の化合物と約１０重量％の本発明の第２の化合物によって構成されることを意味し、その際、第１の化合物は第２の化合物の重ね合わせできない鏡像である。本発明の一実施形態では、用語「（Ｒ）エナンチオマーを実質的に含まない」は、組成物が、立体中心が（Ｓ）配置であるたった１つの立体中心を有する少なくとも約９０重量％の第１の化合物と約１０重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されることを意味し、その際、第２の化合物は第１の化合物のエナンチオマーである。本発明の一実施形態では、用語「エナンチオマーを実質的に含まない」は、組成物が、少なくとも９５重量％の本発明の第１の化合物と約５重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されることを意味し、その際、第１の化合物は第２の化合物の重ね合わせできない鏡像である。本発明の一実施形態では、用語「（Ｒ）エナンチオマーを実質的に含まない」は、組成物が、立体中心が（Ｓ）配置であるたった１つの立体中心を有する少なくとも約９５重量％の第１の化合物と約５重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されることを意味し、その際、第２の化合物は第１の化合物のエナンチオマーである。本発明の一実施形態では、用語「エナンチオマーを実質的に含まない」は、組成物が、少なくとも９８重量％の本発明の第１の化合物と約２重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されることを意味し、その際、第１の化合物は第２の化合物の重ね合わせできない鏡像である。本発明の一実施形態では、用語「（Ｒ）エナンチオマーを実質的に含まない」は、組成物が、立体中心が（Ｓ）配置であるたった１つの立体中心を有する少なくとも約９８重量％の第１の化合物と約２重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されることを意味し、その際、第２の化合物は第１の化合物のエナンチオマーである。本発明の一実施形態では、用語「エナンチオマーを実質的に含まない」は、組成物が、少なくとも９９重量％の本発明の第１の化合物と約１重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されることを意味し、その際、第１の化合物は第２の化合物の重ね合わせできない鏡像である。本発明の一実施形態では、用語「（Ｒ）エナンチオマーを実質的に含まない」は、組成物が、立体中心が（Ｓ）配置であるたった１つの立体中心を有する少なくとも約９９重量％の第１の化合物と約１重量％以下の本発明の第２の化合物で構成されることを意味し、その際、第２の化合物は第１の化合物のエナンチオマーである。
【０２１５】
例となる実施形態では、本発明は、ａ）本明細書に記載される化合物の第１の立体異性体と、ｂ）第１の立体異性体の少なくとも１つの追加の立体異性体を含む組成物を提供し、その際、第１の立体異性体は前記少なくとも１つの追加の立体異性体に対して少なくとも８０％のエナンチオマー過剰で存在する。例となる実施形態では、エナンチオマー過剰は少なくとも９５％である。例となる実施形態では、第１の立体異性体のＣ＊立体中心は（Ｒ）配置にある。例となる実施形態では、第１の立体異性体のＣ＊立体中心は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、第１の立体異性体のＣ＊立体中心は（Ｒ）配置にあり、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＯＯＨ又は−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０２１６】
例となる実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物を提供し、Ｒ３は本明細書に記載されるとおりであり、Ｃ＊立体中心は（Ｒ）配置にあり、前記組成物は化合物のエナンチオマーを実質的に含まない。例となる実施形態では、組成物はＧ６又はＧ８１を含み、組成物はＧ６又はＧ８１のエナンチオマーを実質的に含まない。例となる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物を含む組成物を提供し、Ｃ＊立体中心は（Ｓ）配置にある。
【０２１７】
ＩＩ．ｃ）追加の治療剤を含む組み合わせ
本発明の化合物はまた追加の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。従って本発明は、さらなる態様にて少なくとも１つの追加の治療剤、又はその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物と共に本発明の化合物を含む組み合わせを提供する。例となる実施形態では、本発明の化合物は本明細書に記載される化合物又はその塩である。例となる実施形態では、追加の治療剤は本発明の化合物である。例となる実施形態では、追加の治療剤はホウ素原子を含む。例となる実施形態では、追加の治療剤はホウ素原子を含有しない。例となる実施形態では、追加の治療剤は本明細書に記載される化合物である。例となる実施形態では、追加の治療剤は項ＩＩａ）又はｂ）に記載された化合物である。
【０２１８】
本発明の化合物が、同一の疾患状態に対して活性のある第２の治療剤との組み合わせで使用される場合、各化合物の用量は化合物が単独で使用される場合と異なってもよい。適切な用量は当業者によって容易に十分に理解されるであろう。治療で使用するのに必要とされる本発明の化合物の量は、治療される状態の性質及び患者の年齢と状態によって変化し、最終的に主治医又は獣医の裁量によることが十分に理解されるであろう。
【０２１９】
別の態様では、本発明は本発明の化合物と抗生物質を含む組み合わせを提供する。例となる実施形態では、化合物は本明細書に記載され、又は薬学上許容可能なその塩である。例となる実施形態では、抗生物質はβ−ラクタム部分を含む。例となる実施形態では、抗生物質は本明細書に記載される。
【０２２０】
例となる実施形態では、抗生物質はペニシリンである。例となる実施形態では、抗生物質はペナム部分を含む。例となる実施形態では、抗生物質は以下の式：
【化４８】
2013500974.tif 000050
【０２２１】
に係る構造を有する部分を含み；式中、Ｒは、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換へテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換へテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換へテロアリールから成る群から選択される。例となる実施形態では、抗生物質はアミノペニシリンである。例となる実施形態では、ペニシリンはアモキシシリン、アンピシリン及びエピシリンから成る群から選択される。例となる実施形態では、抗生物質はカルボキシペニシリンである。例となる実施形態では、ペニシリンはカルベニシリン、チカルシリン及びテモシリンから成る群から選択される。例となる実施形態では、抗生物質はウレイドペニシリンである。例となる実施形態では、ペニシリンはアゾロシリン、ピペラシリン及びメゾロシリンから成る群から選択される。例となる実施形態では、ペニシリンはメシリナム又はスルベニシリンである。例となる実施形態では、ペニシリンはペニシリンＧ、フェノキシメチルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、クロメトシリン、ベンザチン、ベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメトキシペニシリン、及びフェネチシリンから成る群から選択される。例となる実施形態では、ペニシリンはオキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリン及びナフシリンから成る群から選択される。
【０２２２】
例となる実施形態では、抗生物質はセファロスポリンである。例となる実施形態では、抗生物質は以下の式：
【化４９】
2013500974.tif 000051
【０２２３】
に係る構造を有する部分を含み、式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリールから成る群から選択される。
【０２２４】
例となる実施形態では、抗生物質はセファマイシンである。例となる実施形態では、抗生物質は以下の式：
【化５０】
2013500974.tif 000052
【０２２５】
に係る構造を有する部分を含み、式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択される各メンバーである。
【０２２６】
例となる実施形態では、抗生物質はカルバセフェムである。例となる実施形態では、カルバセフェムはロラカルベフである。例となる実施形態では、抗生物質はセファマイシンである。例となる実施形態では、セファマイシンはセフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノックス、セフォテタン及びセフォキシチンから成る群から選択される。
【０２２７】
例となる実施形態では、抗生物質は第１世代のセファロスポリンである。例となる実施形態では、セファロスポリンはセファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファザフール、セファゼドン、セファゾリン、セファラジン、セフロキサジン及びセフテゾールから成る群から選択される。
【０２２８】
例となる実施形態では、抗生物質は第２世代のセファロスポリンである。例となる実施形態では、抗生物質はセフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セファクロール、セフロキシム、セフゾナム及びセファナンドールから成る群から選択される。
【０２２９】
例となる実施形態では、抗生物質は第３世代のセファロスポリンである。例となる実施形態では、抗生物質はセフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメット、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフール、セフチオレン、セフチゾキシム及びセフチアキソンから成る群から選択される。例となる実施形態では、抗生物質はセフォペラゾン又はセフタジジムである。例となる実施形態では、抗生物質はセフピラミド又はセフスロジンである。例となる実施形態では、抗生物質はラタモキセフ又はフロモキセフである。
【０２３０】
例となる実施形態では、抗生物質は第４世代のセファロスポリンである。例となる実施形態では、抗生物質はセフシリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム及びセフキノムから成る群から選択される。
【０２３１】
例となる実施形態では、抗生物質は第５世代のセファロスポリンである。例となる実施形態では、抗生物質はセフトビプロールである。例となる実施形態では、抗生物質はメドカリルである。
【０２３２】
例となる実施形態では、抗生物質はセファクロメキシン、セファロラム、セファパロール、セフカネル、セフェドロロール、セフェムピドン、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフマチレン、セフメピジウム、セフォベシン、セフォキサゾール、セフロチル、セフスミド、セフタロリン、セフチオキシド及びセフラセチムから成る群から選択される。
【０２３３】
例となる実施形態では、抗生物質はモノバクタムである。例となる実施形態では、抗生物質はアズトレオナム又はチゲモナムである。
【０２３４】
例となる実施形態では、抗生物質はカルバペネムである。例となる実施形態では、抗生物質はチエナマイシン、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、ペニペネム、ビアペネム及びＰＺ−６０１から成る群から選択される。
【０２３５】
例となる実施形態では、抗生物質はペネムである。例となる実施形態では、抗生物質はファロペネムである。
【０２３６】
例となる実施形態では、抗生物質はベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン（ペニシリンＧ）、フェノキシメチルペニシリン（ペニシリンＶ）及びプロカインペニシリンから成る群から選択される。
【０２３７】
例となる実施形態では、抗生物質はペニシリンＧ、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ピペリシリン、チカルシリン、カフタジジム、セファロチン、セフォタキシム、セフピロム、セフェピム及びセフォキシチンから成る群から選択される。例となる実施形態では、抗生物質はセフタジジム、セファロチン、セフォタキシム、セフピロム又はセフェピム、セフォキシチン、ペニシリンＧ、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ピペリシリン、チカルシリン、メチシリン及びテモシリンから成る群から選択される。
【０２３８】
例となる実施形態では、抗生物質はＣＸＡ−１０１である。
【０２３９】
例となる実施形態では、本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩とセフェピムである。例となる実施形態では、本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩とセフェピムである。
【０２４０】
例となる実施形態では、本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩とイミペネムである。例となる実施形態では、本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩とイミペネムである。
【０２４１】
例となる実施形態では、本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩とメロペネムである。例となる実施形態では、本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩とメロペネムである。
【０２４２】
例となる実施形態では、本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩とセフトラロリンである。
【０２４３】
例となる実施形態では、本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩と、少なくとも１つの追加のβ−ラクタマーゼ阻害剤である。例となる実施形態では、本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩と、追加のβ−ラクタマーゼ阻害剤である。例となる実施形態では、β−ラクタマーゼ阻害剤はクラバムである。例となる実施形態では、β−ラクタマーゼ阻害剤はタゾバクタム、スルバクタム及びＮＸＬ−１０４から成る群から選択される。例となる実施形態では、β−ラクタマーゼ阻害剤はクラブラン酸である。
【０２４４】
例となる実施形態では、本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩と、抗生物質と、少なくとも１つの追加のβーラクタマーゼ阻害剤である。例となる実施形態では、本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩と、本明細書に記載される抗生物質と、本明細書に記載される少なくとも１つの追加のβーラクタマーゼ阻害剤である。本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩と、アンピシリンとスルバクタムである。本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩と、ピペラシリンと、タゾバクタムである。本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩と、アモキシシリンと、クラブラン酸である。
【０２４５】
例となる実施形態では、本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩と、イミペネムと、ジヒドロペプチダーゼ阻害剤である。例となる実施形態では、本発明の組み合わせは、本明細書に記載されるホウ素含有化合物又はその塩と、イミペネムと、シラスタチンである。
【０２４６】
そのような組み合わせの個々の成分は単位投与形態にて同時に又は順次投与されてもよい。単位投与形態は単回単位投与形態であってもよいし、複数回単位投与形態であってもよい。例となる実施形態では、本発明は単回単位投与形態における組み合わせを提供する。単回単位投与形態の例はカプセル剤であり、本発明の化合物と追加の治療剤の双方が同一カプセル剤に含有される。例となる実施形態では、本発明は２回単位投与形態における組み合わせを提供する。２回単位投与形態の例は、本発明の化合物を含有する第１のカプセル剤と追加の治療剤を含有する第２のカプセル剤である。従って、用語「単回単位」又は「２回単位」又は「複数回単位」は、動物（たとえば、ヒト）が摂取する対象を指すのであって、対象の内部成分を指すのではない。既知の治療剤の適切な用量は当業者によって容易に十分に理解される。
【０２４７】
本明細書で言う組み合わせは、医薬製剤の形態で使用するために好都合に提示されてもよい。従って、本発明の例となる実施形態は、ａ）本発明の化合物と、ｂ）追加の治療剤と、ｃ）薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬製剤である。例となる実施形態では、医薬製剤は単位投与形態である。例となる実施形態では、医薬製剤は、本発明の化合物と抗生物質と薬学上許容可能な賦形剤を含む単回単位投与形態である。例となる実施形態では、医薬製剤は、本発明の化合物と抗生物質と少なくとも１つの薬学上許容可能な賦形剤を含む単回単位投与形態である。例となる実施形態では、医薬製剤は２回単位投与形態である。例となる実施形態では、医薬製剤は、第１の単位投与形態と第２の単位投与形態を含む２回単位投与形態であり、第１の単位投与形態はａ）本発明の化合物とｂ）薬学上許容可能な第１の賦形剤を含み、第２の単位投与形態はｃ）追加の治療剤とｄ）薬学上許容可能な第２の賦形剤を含む。医薬製剤は、第１の単位投与形態と第２の単位投与形態を含む２回単位投与形態であり、第１の単位投与形態はａ）本発明の化合物とｂ）薬学上許容可能な第１の賦形剤を含み、第２の単位投与形態はｃ）抗生物質とｄ）薬学上許容可能な第２の賦形剤を含む。
【０２４８】
化合物の作製方法
本発明での使用の化合物は、市販の出発物質、既知の中間体を用いて、又は記載され、参照によって本明細書に組み入れられる、たとえば、米国特許出願第１２／１４２，６９２号、及び米国特許公開ＵＳ２００６０２３４９８１、同ＵＳ２００７０１５５６９９及び同ＵＳ２００７０２９３４５７のような参考文献に公開された合成法を用いて調製することができる。
【０２４９】
試料を生成するのに示されたように以下の一般的な手順を用いたが、それは、当業者の知識を用いてほかの適当な化合物に適用し、追加の類似体を得ることができる。
【０２５０】
一般的手順Ａ：
【化５１】
2013500974.tif 000053
【０２５１】
分子を保護基の適当な条件に供することによってＡ＊のヒドロキシル基を保護し、それによってＢ＊を生成することができる。
【化５２】
2013500974.tif 000054
【０２５２】
分子を保護基の適当な条件に供することによってＢ＊のヒドロキシル基を保護し、それによってＣ＊を生成することができる。
【化５３】
2013500974.tif 000055
【０２５３】
ＰＧ１を選択的に脱保護するがＰＧ２を脱保護しない条件にＣ＊を供することによってＤ＊を生成することができる。
【化５４】
2013500974.tif 000056
【０２５４】
Ｒａ−Ａを付加する条件にＤ＊を供することによってＥ＊を生成することができる。Ｒａ−Ａは脱離基を含むことができる。
【化５５】
2013500974.tif 000057
【０２５５】
選択的にＰＧ２を脱保護する条件にＥ＊を供してＦ＊を生成することができる。
【化５６】
2013500974.tif 000058
【０２５６】
選択的にトリフレート又は類似の基を付加する条件にＦ＊を供することによってＧ＊を生成することができる。
【化５７】
2013500974.tif 000059
【０２５７】
Ｇ＊をホウ素化条件に供することによってＨ＊を生成することができる。
【化５８】
2013500974.tif 000060
【０２５８】
Ｒ３付加／閉環条件にＨ＊を供することによってＩ＊を生成することができる。
【化５９】
2013500974.tif 000061
【０２５９】
Ｒ３がエステル、たとえば、Ｊ＊を含む場合、化合物を加水分解条件に供してＫ＊を生成することができる。沈殿、シリカゲルカラム精製又は分取用ＨＰＬＣを介して混合物を精製することができる。
【０２６０】
一般的手順Ｂ
【化６０】
2013500974.tif 000062
【０２６１】
Ｃ＊をホウ素化条件に供することによってＬ＊を生成することができる。
【化６１】
2013500974.tif 000063
【０２６２】
一般戦略Ａの工程８に記載されたのと同様の手順を用いて反応を行った。
【化６２】
2013500974.tif 000064
【０２６３】
ＰＧ１を保護する条件にＭ＊を供することによってＮ＊を生成することができる。
【化６３】
2013500974.tif 000065
【０２６４】
適当なカップリング条件にＮ＊を供することによってＯ＊を生成することができる。
【０２６５】
一般的手順Ｃ
【化６４】
2013500974.tif 000066
【０２６６】
適当なカップリング条件にＮ＊を供することによってＰ＊を生成することができる。
【化６５】
2013500974.tif 000067
【０２６７】
Ｒ３がエステル、たとえば、Ｑ＊を含む場合、化合物を加水分解条件に供してＳ＊を生成することができる。沈殿、シリカゲルカラム精製又は分取用ＨＰＬＣを介して混合物を精製することができる。
【０２６８】
一般的手順Ｄ
【化６６】
2013500974.tif 000068
【０２６９】
水（３ｍｌ）中の２−（４−置換−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸（１当量）と水酸化ナトリウム（約３当量）の混合物にクロロホルメート（約１当量）を加えることができる。反応混合物を室温にて約１５分間撹拌し、次いで酸、たとえば、１ＮのＨＣｌによっておよそｐＨ＝２に酸性化することができる。
【０２７０】
一般的手順Ｅ
【化６７】
2013500974.tif 000069
【０２７１】
ＤＭＦのような溶媒中のエチル２−（４−置換−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１当量）に、たとえば、０℃のような温度にてＮａＨのような化合物（約３当量）をゆっくり加えることができる。反応混合物を２０分間撹拌し、０℃にて塩化カルバモイルを加えることができる。室温にて８〜４８時間反応を行うことができる。
【０２７２】
一般的手順Ｆ
【化６８】
2013500974.tif 000070
【０２７３】
ＤＭＦのような溶媒中のエチル２−（４−置換−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１当量）に、たとえば、０℃のような温度にてＮａＨのような化合物（約３当量）をゆっくり加えることができる。反応混合物を２０分間撹拌し、塩化スルホニルを加えることができる。ＤＣＭ中のＥｔ３Ｎ（５当量）を用いて反応を行うこともできる。
【０２７４】
一般的手順Ｇ
【化６９】
2013500974.tif 000071
【０２７５】
Ｔ＊をスクシニル化条件に供することによってＵ＊を生成することができる。
【化７０】
2013500974.tif 000072
【０２７６】
Ｕ＊をエステル化条件に供することによってＶ＊を生成することができる。
【化７１】
2013500974.tif 000073
【０２７７】
Ｖ＊をアルコール脱保護条件に供することによってＷ＊又はＸ＊を生成することができる。
【化７２】
2013500974.tif 000074
【０２７８】
トリフレート又は類似の基を選択的に付加する条件にＷ＊を供することによってＡＡ＊を生成することができる。
【化７３】
2013500974.tif 000075
【０２７９】
ＡＡ＊をホウ素化条件に供することによってＡＢ＊を生成することができる。
【化７４】
2013500974.tif 000076
【０２８０】
ＡＢ＊を閉環条件に供することによってＡＣ＊を生成することができる。
【０２８１】
キラルエナンチオマー
【化７５】
2013500974.tif 000077
【０２８２】
分取用キラルＨＰＬＣ又は分取用超臨界流体クロマトグラフィを介して、本明細書に記載される化合物のラセミ体を純粋なエナンチオマーに分離することができる。本発明の化合物を分離するのに使用することができるキラルカラムはＣｈｉｒａｌＴｅｃｈ（ＰＡ、Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ）のような会社から市販されている。利用することができる例となるキラルカラムには、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣ及びＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）４０５が挙げられる。この精製に使用する溶媒系には、溶媒としてのＣＯ２／ＭｅＯＨ（約８５／１５）、ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＦＡ、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＴＦＡが挙げられる。ＥｔＯＨはほかのアルコールで置き換えることができる。
【０２８３】
工程２又は工程３
Ｒ３がエステルを含む場合、化合物を加水分解条件に供して、たとえば、ＡＥ＊又はＡＦ＊のような化合物を生成することができる。沈殿、シリカゲルカラム精製又は分取用ＨＰＬＣを介して混合物を精製することができる。
【０２８４】
例となる実施形態では、本発明は、本明細書に記載される化合物の作製における中間体として有用である化合物を提供する。例となる実施形態では、化合物は、以下の式：
【化７６】
2013500974.tif 000078
【０２８５】
に係る構造を有し、式中、Ｒ４及びＲ６は本明細書に記載されるとおりであり、Ｒ＾、Ｒ＾＾、Ｒ＾＾＾及びＲ＾＾＾＾はそれぞれ独立してから選択される非置換のＣ１−Ｃ６アルキルである。例となる実施形態では、化合物は、以下の式：
【化７７】
2013500974.tif 000079
【０２８６】
に係る構造を有し、式中、Ｒ４及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。
【０２８７】
本発明の化合物は本明細書に記載される戦略に従って製造することができる。
【０２８８】
ＩＩＩ．アッセイ
遺伝学や分子生物学の当該技術にて承認された技法が、たとえば、βーラクタマーゼのような酵素に結合する及び／又はそれを阻害する化合物を特定するのに用いられる。さらに、これらの技法は、化合物が酵素の特定のドメインに結合する及び／又はそれを阻害するかどうかを区別するのに用いられる。
【０２８９】
ＩＩＩ．ａ）β−ラクタマーゼ
例となるアッセイでは、β−ラクタマーゼに対する代表的な化合物の活性を確認した。
【０２９０】
特定の化合物がβ−ラクタマーゼに結合する及び／又はそれを阻害するかどうか、又は如何に効果的にそうするかを決定するアッセイも本明細書で言及されるが、追加のアッセイも当業者に容易に利用可能である。
【０２９１】
一般に、調べられる化合物は約１ｐＭ〜約１００ｍＭ、好ましくは約１ｐＭ〜約１μＭの範囲でアッセイに存在する。他の化合物は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭ、好ましくは約１ｎＭ〜約１μＭに及ぶ。
【０２９２】
本明細書で言及されるアッセイ及び当該技術で容易に利用可能なそのほかを利用して、当業者は、β−ラクタマーゼに結合する及び／又はそれを阻害するように作用するそのほかの化合物及び化合物の部類を容易に且つ日常的に決定することができるであろう。
【０２９３】
別の態様では、本発明は、ａ）結合に好適な条件下で前記β−ラクタマーゼを試験化合物に接触させることとｂ）前記β−ラクタマーゼへの試験化合物の結合を検出することを含むβ−ラクタマーゼに結合する化合物を特定する方法を提供する。例となる実施形態では、前記化合物の結合を検出することは、前記化合物に連結される少なくとも１つの検出可能な要素、アイソトープ、又は化学標識の使用を含む。例となる実施形態では、要素、アイソトープ又は化学標識は、蛍光、発光、放射性又は吸着性の読み取りによって検出される。別の例となる実施形態では、前記β−ラクタマーゼは本明細書に記載されるペプチド配列のアミノ酸配列を含む。
【０２９４】
別の態様では、本発明は、β−ラクタマーゼに結合する化合物を特定する方法を提供するが、前記アッセイは、ａ）前記化合物とβ−ラクタマーゼの結合に好適な条件下で前記化合物に前記β−ラクタマーゼを接触させることと、ｂ）前記化合物に接触しているβ−ラクタマーゼの生物活性を前記化合物に接触していない場合の生物活性と比較することと、ｃ）前記化合物に接触している場合前記β−ラクタマーゼの前記生物活性が低下する前記β−ラクタマーゼに結合するような化合物を特定することを含む。
【０２９５】
ＩＶ．方法
別の態様では、本発明の化合物を利用してたとえば、β−ラクタマーゼのような酵素を阻害することができる。別の態様では、本発明の化合物及び／又は本発明の組み合わせは、たとえば、細菌のような微生物に対して有効性を示すので、微生物を殺傷する及び／又は微生物の増殖を阻害する可能性を有する。別の態様では、本発明の化合物及び／又は本発明の組み合わせは、たとえば、細菌のような微生物に対して有効性を示すので、本明細書に記載される動物における治療有効性を達成する可能性を有する。
【０２９６】
ＩＶ．ａ）β−ラクタマーゼ
例となる実施形態では、本発明の化合物はβ−ラクタマーゼを阻害する能力を示すので、β−ラクタマーゼが関与する動物における細菌感染を治療するのに使用される可能性を有する。本発明の別の態様によれば、有効量の本発明の化合物にβ−ラクタマーゼを接触させることを含むβ−ラクタマーゼに結合する及び／又はそれを阻害する方法が提供される。そのような条件は当業者に既知である。例となる実施形態では、方法で使用される化合物は、本明細書に記載され、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物、若しくは組み合わせである。例となる実施形態では、方法で使用される化合物は、本明細書に記載され、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物である。例となる実施形態では、方法で使用される化合物は、本明細書に記載され、又はその塩である。例となる実施形態では、方法で使用される化合物は、本明細書に記載され、又はその塩である。検出可能な量のβ−ラクタマーゼ阻害を生じるのに十分な量の本発明の化合物にβ−ラクタマーゼを接触させる。この方法は、生物の中に含有される又は生物の外側にあるβ−ラクタマーゼで実施される。例となる実施形態では、方法は、動物の中又は表面にある微生物の中で接触させられるβ−ラクタマーゼで実施される。例となる実施形態では、動物はヒトである。例となる実施形態では、阻害は、たとえば、微生物細胞のような細胞の中で生じる。別の例となる実施形態では、微生物は細菌である。例となる実施形態では、方法は、微生物の外側にあるβ−ラクタマーゼで実施される。例となる実施形態では、方法は、微生物の外側にあり、本明細書に記載される種類のアッセイの中にあるβ−ラクタマーゼで実施される。
【０２９７】
例となる実施形態では、化合物は以下の式：
【化７８】
2013500974.tif 000080
【０２９８】
に係る構造を有し、式中、Ｒ４、Ｒ６、ｍ及びＲ３ａは本明細書に記載されるとおりである。例となる実施形態では、化合物は以下の式：
【化７９】
2013500974.tif 000081
【０２９９】
に係る構造を有し、式中、Ｒ４及びＲ６は本明細書に記載されるとおりである。
【０３００】
例となる実施形態では、β−ラクタマーゼは１群β−ラクタマーゼ、２群β−ラクタマーゼ、３群β−ラクタマーゼ及び４群β−ラクタマーゼから成る群から選択される。例となる実施形態では、１群β−ラクタマーゼはセファロスポリナーゼである。例となる実施形態では、２群β−ラクタマーゼはペニシリナーゼ、２ｂ群β−ラクタマーゼ、２ｂｅ群β−ラクタマーゼ、２ｂｒ群β−ラクタマーゼ、カルベニシリナーゼ、クロキサシリナーゼ、セファロスポリナーゼ及びカルバペナマーゼから成る群から選択される。例となる実施形態では、前記４群β−ラクタマーゼはペニシリナーゼである。例となる実施形態では、β−ラクタマーゼはクラスＡβ−ラクタマーゼ、クラスＢβ−ラクタマーゼ、クラスＣβ−ラクタマーゼ及びクラスＤβ−ラクタマーゼから成る群から選択される。例となる実施形態では、クラスＡβ−ラクタマーゼは、ＴＥＭβ−ラクタマーゼ、ＳＨＶβ−ラクタマーゼ、ＣＴＸ−Ｍβ−ラクタマーゼ、及びＫＰＣβ−ラクタマーゼから成る群から選択される。例となる実施形態では、β−ラクタマーゼはＴＥＭβ−ラクタマーゼである。例となる実施形態では、β−ラクタマーゼはＴＥＭ−１β−ラクタマーゼである。例となる実施形態では、β−ラクタマーゼはＴＥＭ−３β−ラクタマーゼである。例となる実施形態では、β−ラクタマーゼはＫＰＣ−２β−ラクタマーゼである。例となる実施形態では、β−ラクタマーゼはＣＭＹ−２β−ラクタマーゼである。例となる実施形態では、クラスＣβ−ラクタマーゼはＣＭＹ−β−ラクタマーゼ、ＰＥＲβ−ラクタマーゼ、及びＡｍｐＣβ−ラクタマーゼから成る群から選択される。例となる実施形態では、β−ラクタマーゼはＡｍｐＣβ−ラクタマーゼである。例となる実施形態では、クラスＤβ−ラクタマーゼはＯＸＡβ−ラクタマーゼである。例となる実施形態では、β−ラクタマーゼはクラスＡβ−ラクタマーゼ及びクラスＣβ−ラクタマーゼである。例となる実施形態では、接触は試験管内で生じる。例となる実施形態では、接触は生体内で生じる。例となる実施形態では、接触は、たとえば、ヒトのような動物で生じる。
【０３０１】
ＩＶ．ｂ）微生物の増殖を阻害すること又は微生物を殺傷すること
本発明の化合物及び／又は本発明の組み合わせは、たとえば、細菌のような微生物に対して有効性を示すので、微生物を殺傷する及び／又は微生物の増殖を阻害する可能性を有する。細菌におけるβ−ラクタマーゼの存在についての試験は、当業者に既知の方法を用いて達成することができる。たとえば、Ｓｔｕｒｅｎｂｕｒｇら、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃ．Ｃｈｅｍｏ．，（２００４）５４，１３４−１３８及びＴａｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，（２００９）５３（１）：１４６−１４９を参照のこと。
【０３０２】
さらなる態様では、本発明は、微生物を殺傷する及び／又は微生物の増殖を阻害する方法を提供するが、前記方法は、有効量の本発明の化合物に前記微生物を接触させ、それによって微生物を殺傷する及び／又は微生物の増殖を阻害することを含む。さらなる態様では、本発明は、微生物を殺傷する及び／又は微生物の増殖を阻害する方法を提供するが、前記方法は、有効量の本発明の化合物に前記微生物を接触させ、それによって微生物を殺傷する及び／又は微生物の増殖を阻害することを含む。例となる実施形態では、微生物は細菌である。例となる実施形態では、化合物は本明細書に記載され、又はその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物若しくは組み合わせである。例となる実施形態では、化合物は本明細書に記載され、又はその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物である。例となる実施形態では、化合物は本明細書に記載され、又はそのプロドラッグである。例となる実施形態では、化合物は本明細書に記載され、又はその塩である。別の例となる実施形態では、化合物は本明細書に記載され、又は薬学上許容可能なその塩である。別の例となる実施形態では、化合物は本明細書に列記される式によって記載され、又は薬学上許容可能なその塩である。例となる実施形態では、化合物は本明細書に記載される組み合わせの一部である。例となる実施形態では、化合物は本明細書に記載される医薬製剤の一部である。別の例となる実施形態では、接触は、化合物の生物への侵入を可能にする条件下で生じる。そのような条件は当業者に既知であり、本明細書に記載される。
【０３０３】
別の態様では、微生物は動物の中又は表面にある。例となる実施形態では、動物は、ヒト、ウシ、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、オスウシ、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、ハクチョウ、及びシチメンチョウから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、動物はヒトである。
【０３０４】
例となる実施形態では、本発明の化合物及び／又は本発明の組み合わせの経口投与を介して微生物が殺傷され又はその増殖が阻害される。例となる実施形態では、本発明の化合物及び／又は本発明の組み合わせの静脈内投与を介して微生物が殺傷され又はその増殖が阻害される。例となる実施形態では、本発明の化合物及び／又は本発明の組み合わせの局所投与を介して微生物が殺傷され又はその増殖が阻害される。
【０３０５】
例となる実施形態では、微生物は細菌である。例となる実施形態では、細菌はグラム陽性細菌である。別の例となる実施形態では、グラム陽性細菌は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｂａｃｉｌｌｕｓ種、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ種（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ種）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種及びＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ種から成る群から選択される。別の例となる実施形態では、グラム陽性細菌は、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、グラム陽性細菌は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ及びＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒ  ａｃｎｅｓから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、細菌はグラム陰性細菌である。別の例となる実施形態では、グラム陰性細菌は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、Ｂｒｕｃｅｌｌａ種、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ種、Ｓｈｉｇｅｌｉａ種、Ｙｅｒｓｉｎｉａ種、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ種、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ種、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ種、Ｓｐｉｒｏｃｈｅｔａｌ種、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種、Ｖｉｂｒｉｏ種、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ種、Ｓｅｒｒａｔｉａ種、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ種及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ種から成る群から選択される。別の例となる実施形態では、グラム陰性細菌は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ種、Ｓｅｒｒａｔｉａ種、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ種及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ種から成る群から選択される。別の例となる実施形態では、グラム陰性細菌は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｔｒｅｐｏｍｅｎａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、グラム陰性細菌は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、グラム陰性細菌は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ及びＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、グラム陰性細菌はＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐである。別の例となる実施形態では、グラム陰性細菌はＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐである。
【０３０６】
別の例となる実施形態では、細菌はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種である。別の例となる実施形態では、細菌はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａである。別の例となる実施形態では、細菌はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、細菌はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉである。別の例となる実施形態では、細菌はＳｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａである。別の例となる実施形態では、細菌はＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａである。別の例となる実施形態では、細菌はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種である。別の例となる実施形態では、細菌はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ａｎｉｔｒａｔｕｓである。別の例となる実施形態では、細菌はＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉｉ、Ｅ．  ｃｏｌｉ，  Ｋ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐ．  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ及びＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、細菌はＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉｉ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐ．、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、細菌はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、細菌はＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、細菌は緑色連鎖球菌群である。別の例となる実施形態では、細菌は．Ｓｔｒｅｐ．ｍｉｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐ．ｏｒａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐ．ｓａｎｇｕｉｓ、Ｓｔｒｅｐ．ｓｏｂｒｉｎｕｓ及びＳｔｒｅｐ．ｍｉｌｌａｒｉから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、細菌はＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａである。別の例となる実施形態では、細菌はＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅである。別の例となる実施形態では、細菌はＳ．ａｕｒｅｕｓである。別の例となる実施形態では、細菌はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種に由来する。別の例となる実施形態では、細菌はＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓである。別の例となる実施形態では、細菌はＭ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅである。別の例となる実施形態では、細菌はＬ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅである。別の例となる実施形態では、細菌はＣ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅである。別の例となる実施形態では、細菌はＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓである。別の例となる実施形態では、細菌は嫌気性細菌である。別の例となる実施形態では、細菌はＡｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ種である。別の例となる実施形態では、細菌はＢ．ｃｅｐａｃｉａである。別の例となる実施形態では、細菌はＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ及びＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉから成る群から選択される。例となる実施形態では、細菌はメチシリン耐性である。別の例となる実施形態では、細菌はメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓである。例となる実施形態では、細菌はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ及びＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、細菌はＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、細菌はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅから成る群から選択される。
【０３０７】
例となる実施形態では、微生物は細菌であり、Ｂａｃｉｌｌｕｓ種を含むＭａｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、桿菌を含む抗酸菌、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ種（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍも）及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ種とＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ種を含む糸状菌、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、Ｂｒｕｃｅｌｌａ種、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ種、Ｓｈｉｇｅｌｌａ種、Ｙｅｒｓｉｎｉａ種、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ種、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ種及びＳｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ種のような桿菌、ｓｐｉｒｏｃｈｅｔａｌ種、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種、Ｖｉｂｒｉｏ種、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ種とＣｈｌａｍｙｄｉａ種を含む細胞内細菌から成る群から選択される。
【０３０８】
ＩＶ．ｃ）微生物感染
本発明の化合物及び／又は本発明の組み合わせは、細菌のような微生物に対して有効性を示すので、細菌感染のような微生物感染を治療する及び／又は予防するのに使用される可能性を有する。
【０３０９】
さらなる態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物又は薬学上許容可能なその塩を感染に罹った動物に投与し、それによって細菌感染を治療することを含む細菌感染を治療する方法を提供する。例となる実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物又は薬学上許容可能なその塩と有効量の抗生物質又は薬学上許容可能なその塩を感染に罹った動物に投与し、それによって細菌感染を治療することを含む細菌感染を治療する方法を提供する。
【０３１０】
さらなる態様では、本発明は、予防上の量の本発明の化合物又は薬学上許容可能なその塩を動物に投与し、それによって細菌感染を治療することを含む細菌感染を予防する方法を提供する。例となる実施形態では、本発明は、予防上の量の本発明の化合物又は薬学上許容可能なその塩と有効量の抗生物質又は薬学上許容可能なその塩を動物に投与し、それによって細菌感染を治療することを含む細菌感染を予防する方法を提供する。
【０３１１】
例となる実施形態では、方法で使用される化合物は、本明細書に記載され、又はその塩、プロドラッグ、水和物、若しくは溶媒和物、若しくは組み合わせである。例となる実施形態では、方法で使用される化合物は、本明細書に記載され、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物である。例となる実施形態では、方法で使用される化合物は、本明細書に記載され、又はそのプロドラッグである。例となる実施形態では、方法で使用される化合物は、本明細書に記載され、又はその塩である。別の例となる実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載される化合物又は薬学上許容可能なその塩である。別の例となる実施形態では、化合物は本明細書で列記される式によって記載され、又は薬学上許容可能なその塩である。例となる実施形態では、化合物は本明細書に記載される組み合わせの一部である。例となる実施形態では、化合物は本明細書に記載される医薬製剤の一部である。別の例となる実施形態では、化合物が動物に入り、続いて細菌に入るのを可能にする条件下で投与が生じる。そのような条件は当業者に既知であり、具体的な条件は本明細書で言及される。
【０３１２】
別の態様では、微生物は動物の中又は表面にある。例となる実施形態では、動物は、ヒト、ウシ、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、オスウシ、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、ハクチョウ、及びシチメンチョウから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、動物はヒトである。
【０３１３】
例となる実施形態では、本発明の化合物及び／又は本発明の組み合わせの経口投与を介して細菌感染が治療される及び／又は予防される。例となる実施形態では、本発明の化合物及び／又は本発明の組み合わせの静脈内投与を介して細菌感染が治療される及び／又は予防される。例となる実施形態では、本発明の化合物及び／又は本発明の組み合わせの局所投与を介して細菌感染が治療される及び／又は予防される。
【０３１４】
例となる実施形態では、細菌感染はグラム陽性細菌が原因となって生じる及び／又はグラム陽性細菌に関連する。別の例となる実施形態では、グラム陽性細菌はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｂａｃｉｌｌｕｓ種、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ種（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ種）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種及びＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ種から成る群から選択される。別の例となる実施形態では、グラム陽性細菌はＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、グラム陽性細菌はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ及びＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒ  ａｃｎｅｓから成る群から選択される。
【０３１５】
例となる実施形態では、細菌感染はグラム陰性細菌が原因となって生じる及び／又はグラム陽性細菌に関連する。別の例となる実施形態では、グラム陰性細菌はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、Ｂｒｕｃｅｌｌａ種、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ種、Ｓｈｉｇｅｌｉａ種、Ｙｅｒｓｉｎｉａ種、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ種、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ種、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ種、Ｓｐｉｒｏｃｈｅｔａｌ種、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種、Ｖｉｂｒｉｏ種、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ種、Ｓｅｒｒａｔｉａ種、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ種及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ種から成る群から選択される。別の例となる実施形態では、グラム陰性細菌はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ種、Ｓｅｒｒａｔｉａ種、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ種及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ種から成る群から選択される。別の例となる実施形態では、グラム陰性細菌はＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｔｒｅｐｏｍｅｎａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、グラム陰性細菌はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎ���ａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、グラム陰性細菌はＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉｉ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ及びＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、グラム陰性細菌はＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐである。別の例となる実施形態では、グラム陰性細菌はＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐである。
【０３１６】
別の例となる実施形態では、細菌感染はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種が原因となって生じる及び／又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種に関連する。別の例となる実施形態では、例となる実施形態では、細菌感染はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが原因となって生じる及び／又はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ，Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ及びＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａから成る群から選択されるメンバーが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は，Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は，Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は，Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は，Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種が原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は，Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ａｎｉｔｒａｔｕｓが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は，Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉｉ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅｍ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ及びＰｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐから成る群から選択されるメンバーが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は，Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉｉ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐ．、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍから成る群から選択されるメンバーが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａから成る群から選択されるメンバーが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍから成る群から選択されるメンバーが原因となって生じる及び／又はそれに��連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、緑色連鎖球菌群が原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｓｔｒｅｐ．ｍｉｔｉｓ、Ｓｔｒｅｐ．ｍｕｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐ．ｏｒａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐ．ｓａｎｇｕｉｓ、Ｓｔｒｅｐ．ｓｏｂｒｉｎｕｓ及びＳｔｒｅｐ．ｍｉｌｌａｒｉから成る群から選択されるメンバーが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、嫌気性細菌が原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ種が原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ及びＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉから成る群から選択されるメンバーが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、メチシリン耐性である細菌が原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、メチシリン耐性のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ及びＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅから成る群から選択されるメンバーが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏ���ｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍから成る群から選択されるメンバーが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ成る群から選択されるメンバーが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。
【０３１７】
別の例となる実施形態では、細菌感染は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ種を含むＭａｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、桿菌を含む抗酸菌、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ種（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍも）及びＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ種とＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ種を含む糸状菌、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、Ｂｒｕｃｅｌｌａ種、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ種、Ｓｈｉｇｅｌｌａ種、Ｙｅｒｓｉｎｉａ種、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ種、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ種及びＳｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ種のような桿菌、ｓｐｉｒｏｃｈｅｔａｌ種、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種、Ｖｉｂｒｉｏ種、及びＲｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ種とＣｈｌａｍｙｄｉａ種を含む細胞内細菌から成る群から選択されるメンバーが原因となって生じる及び／又はそれに関連する。
【０３１８】
ＩＶ．ｄ）疾患
本発明の化合物及び／又は本発明の組み合わせは、細菌のような微生物に対して有効性を示すので、本明細書に記載される動物において治療有効性を達成する可能性を有する。
【０３１９】
別の態様では、本発明は疾患を治療する及び／又は予防する方法を提供する。例となる実施形態では、方法は、疾患を治療する及び／又は予防するのに十分な治療上有効な量の本発明の化合物を動物に投与することを含む。例となる実施形態では、方法は、疾患を治療する及び／又は予防するのに十分な治療上有効な量の本発明の組み合わせを動物に投与することを含む。例となる実施形態では、ヒト又は獣医の薬物療法、特に細菌関連疾患の治療又は予防に本発明の化合物又は本発明の組み合わせを使用することができる。例となる実施形態では、化合物は本明細書に記載され、又はその塩、プロドラッグ、水和物若しくは溶媒和物若しくは組み合わせである。例となる実施形態では、本発明は本明細書に記載される化合物又はそのプロドラッグを提供する。例となる実施形態では、本発明は本明細書に記載される化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物を提供する。例となる実施形態では、本発明は本明細書に記載される化合物又はその塩を提供する。例となる実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載される化合物又は薬学上許容可能なその塩である。例となる実施形態では、化合物は、本明細書に記載される化合物又は薬学上許容可能なその塩である。例となる実施形態では、化合物は、本明細書に記載される式に従い、又は薬学上許容可能なその塩である。例となる実施形態では、化合物は本明細書に記載される組み合わせの一部である。例となる実施形態では、化合物は本明細書に記載される医薬製剤の一部である。例となる実施形態では、動物は、ヒト、ウシ、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、オスウシ、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、ハクチョウ、及びシチメンチョウから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、動物はヒトである。別の例となる実施形態では、動物は、ヒト、ウシ、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、オスウシ、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリ及びシチメンチョウから成る群から選択される。別の例となる実施形態では、疾患は局所性疾患である。
【０３２０】
例となる実施形態では、本発明の化合物及び／又は本発明の組み合わせの経口投与を介して疾患が治療される。例となる実施形態では、本発明の化合物及び／又は本発明の組み合わせの局所投与を介して疾患が治療される。例となる実施形態では、本発明の化合物及び／又は本発明の組み合わせの静脈内投与を介して疾患が治療される。
【０３２１】
全身性疾患
別の態様では、本発明は全身性疾患を治療する方法を提供する。方法には本発明の化合物及び／又は本発明の組み合わせに動物を接触させることが関与する。
【０３２２】
別の例となる実施形態では、疾患はグラム陽性細菌による感染に関連する。例となる実施形態では、疾患はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は肺炎、胃腸炎、毒性ショック症候群、市中肺炎（ＣＡＰ）、髄膜炎、敗血症性関節炎、尿路感染症、菌血症、心内膜炎、骨髄炎、及び皮膚感染と皮膚構造感染から成る群から選択される。例となる実施形態では、疾患はＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は連鎖球菌咽頭炎、皮膚感染症、壊疽性筋膜炎、毒性ショック症候群、肺炎、耳炎及び副鼻腔炎から成る群から選択される。例となる実施形態では、疾患はＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ種と関連する。別の例となる実施形態では、疾患は放線菌症である。例となる実施形態では、疾患はＮｏｒｃａｒｄｉａ種と関連する。別の例となる実施形態では、疾患は肺炎である。例となる実施形態では、疾患はＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ種と関連する。別の例となる実施形態では、疾患はジフテリアである。例となる実施形態では、疾患はＬｉｓｔｅｒｉａ種と関連する。別の例となる実施形態では、疾患は髄膜炎である。例となる実施形態では、疾患はＢａｃｉｌｌｕｓ種と関連する。別の例となる実施形態では、疾患は炭疽病又は食中毒である。例となる実施形態では、疾患はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種と関連する。別の例となる実施形態では、疾患はボツリヌス中毒症、破傷風、ガス壊疽及び下痢から成る群から選択される。例となる実施形態では、疾患はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種と関連する。別の例となる実施形態では、疾患は結核又はハンセン病である。
【０３２３】
別の例となる実施形態では、疾患はグラム陰性細菌に関連する。例となる実施形態では、疾患はＮｅｉｓｓｅｒｉａ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は髄膜炎、淋病、外耳炎及び毛嚢炎から成る群から選択される。例となる実施形態では、疾患はＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は下痢、尿路感染症、髄膜炎、敗血症及びＨＡＰから成る群から選択される。例となる実施形態では、疾患はＳｈｉｇｅｌｌａ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は下痢、菌血症、心内膜炎、髄膜炎及び胃腸炎から成る群から選択される。例となる実施形態では、疾患はＳａｌｍｏｎｅｌｌａ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は腸チフス、敗血症、胃腸炎、心内膜炎、副鼻腔炎、及び髄膜炎から成る群から選択される。例となる実施形態では、疾患はＹｅｒｓｉｎｉａ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は腸チフス、腺ペスト、腸熱、及び胃腸炎から成る群から選択される。例となる実施形態では、疾患はＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は敗血症又は尿路感染症である。例となる実施形態では、疾患はＰｒｏｔｅｕｓ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は尿路感染症である。例となる実施形態では、疾患はＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は院内感染症である。例となる実施形態では、疾患はＳｅｒｒａｔｉａ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は尿路感染症、皮膚感染と皮膚構造感染、及び肺炎から成る群から選択される。例となる実施形態では、疾患はＶｉｂｒｉｏ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患はコレラ又は胃腸炎である。例となる実施形態では、疾患はＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は胃腸炎である。例となる実施形態では、疾患はＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は慢性胃炎である。例となる実施形態では、疾患はＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は肺炎、骨髄炎、火傷感染、敗血症、ＵＴＩ、心内膜炎、耳炎及び角膜感染症から成る群から選択される。例となる実施形態では、疾患はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は歯周病及び嚥下性肺炎である。例となる実施形態では、疾患はＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は髄膜炎、咽頭蓋炎、敗血症性関節炎、敗血症、軟性下疳及び膣炎から成る群から選択される。例となる実施形態では、疾患はＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は百日咳である。例となる実施形態では、疾患はＬｅｇｉｏｎｅｌｌａ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は肺炎又はポンティアック熱である。例となる実施形態では、疾患はＦｒａｎｃｉｓｅｌｌａ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は野兎病である。例となる実施形態では、疾患はＢｒｕｃｅｌｌａ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患はブルセラ症である。例となる実施形態では、疾患はＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は皮膚感染症である。例となる実施形態では、疾患はＧａｒｄｎｅｒｅｌｌａ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は膣炎である。例となる実施形態では、疾患はＳｐｉｒｏｃｈｅｔｅｓ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患は梅毒又はライム病である。例となる実施形態では、疾患はＣｈｌａｍｙｄｉａ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患はクラミジア症である。例となる実施形態では、疾患はＲｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ種に関連する。別の例となる実施形態では、疾患はロッキー山発疹熱又は発疹チフスである。
【０３２４】
例となる実施形態では、疾患はＭｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに関連する。別の例となる実施形態では、疾患は気管気管支炎又は歩く肺炎である。例となる実施形態では、疾患はＵｒｅａｐｌａｓｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍに関連する。別の例となる実施形態では、疾患は尿道炎である。別の例となる実施形態では、疾患は腎盂腎炎である。別の例となる実施形態では、疾患は腹内感染症である。別の例となる実施形態では、疾患は発熱性好中球減少症である。別の例となる実施形態では、疾患は骨盤感染症である。別の例となる実施形態では、疾患は細菌血症である。別の例となる実施形態では、疾患は敗血症である。
【０３２５】
例となる実施形態では、疾患は慢性閉塞性肺疾患の急性悪化である。例となる実施形態では、疾患は慢性閉塞性肺疾患である。例となる実施形態では、疾患は咽頭炎である。例となる実施形態では、疾患は扁桃腺炎である。例となる実施形態では、疾患は慢性気管支炎の急性悪化（ＡＥＣＢ）である。例となる実施形態では、疾患は子宮頸管炎である。例となる実施形態では、疾患は生殖器潰瘍疾患である。
【０３２６】
例となる実施形態では、本明細書に記載される方法には、本発明の化合物、本発明の組み合わせ、本明細書に記載される化合物又は薬学上許容可能なその塩、又は本明細書に記載される組み合わせ、及び／又は本明細書に記載される医薬製剤を使用することができる。
【０３２７】
例となる実施形態では、本明細書に記載される方法には、本発明の化合物、本明細書に記載される化合物又は製剤、又は薬学上許容可能なその塩、及び／又は本明細書に記載される医薬製剤を使用することができる。
【０３２８】
例となる実施形態では、疾患は、発熱性好中球減少症、感受性病原体によるＣＮＳ感染、院内感染肺炎、合併／非合併ＵＴＩ、腎盂腎炎、腹内感染症、併発菌血症、蜂巣炎、発熱性好中球減少症−経験的療法、「腹内感染」、気管支炎、下部気道感染症、婦人科感染症、細菌性敗血症、骨と関節の感染症、心内膜炎、多重細菌性感染症及び細菌性髄膜炎から成る群から選択される。
【０３２９】
Ｖ．医薬製剤
別の態様では、本発明は、ａ）本発明の化合物と、ｂ）薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供する。別の態様では、本発明は、ａ）本発明の組み合わせと、ｂ）薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供する。例となる実施形態では、化合物は本明細書に記載される式に従う。例となる実施形態では、医薬製剤における本発明の化合物は本明細書に記載される化合物である。例となる実施形態では、医薬製剤における本発明の化合物は本明細書に記載される化合物の薬学上許容可能な塩である。
【０３３０】
例となる実施形態では、本発明の化合物は約０．０００１％〜約６０％（ｗ／ｗ）の間の量で医薬製剤に存在する。例となる実施形態では、量は約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の間である。例となる実施形態では、量は約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の間である。例となる実施形態では、量は約０．２５％〜約６％（ｗ／ｗ）の間である。例となる実施形態では、量は約０．５％〜約５％（ｗ／ｗ）の間である。例となる実施形態では、量は約０．１％〜約１．０％（ｗ／ｗ）の間である。例となる実施形態では、量は約１．０％〜約２．０％（ｗ／ｗ）の間である。例となる実施形態では、量は約２．０％〜約３．０％（ｗ／ｗ）の間である。例となる実施形態では、量は約３．０％〜約４．０％（ｗ／ｗ）の間である。例となる実施形態では、量は約４．０％〜約５．０％（ｗ／ｗ）の間である。
【０３３１】
本発明の医薬製剤は、選択される投与経路に適合する種々の形態を取り得る。当業者は、本明細書に記載される化合物を組み込んでいる非毒性の医薬製剤を調製するのに種々の合成方法を採用してもよいことを認識するであろう。当業者は、たとえば、水、エタノール、プロピレングリコール、鉱物油、縮物油及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような、本発明の化合物の溶媒を調製するのに使用されてもよい、種々の非毒性の薬学上許容可能な溶媒を認識するであろう。
【０３３２】
本発明の医薬製剤は、従来の非毒性の薬学上許容可能なキャリア、補助剤及びビヒクルを含有する単位投与形態にて経口で、局所に、腹腔内に、非経口で、吸入によって又はスプレーによって又は直腸に投与されてもよい。投与の最良の方法は、方法の組み合わせであってもよいことがさらに理解される。丸薬、カプセル剤、エリキシル、シロップ、甘味入り錠剤、トローチなどの形態における経口投与が特に好まれる。用語、非経口には、本明細書で使用されるとき、皮下注射、皮内、血管内（たとえば、静脈内）、筋肉内、脊髄、クモ膜下注射などの注射法又は注入法が含まれる。例となる実施形態では、医薬製剤は経口で投与される。例となる実施形態では、医薬製剤は静脈内に投与される。例となる実施形態では、医薬製剤は局所に投与される。例となる実施形態では、医薬製剤は局所に有効な用量で投与される。例となる実施形態では、医薬製剤は化粧品として有効な用量で投与される。例となる実施形態では、医薬製剤は経口にて有効な用量で投与される。
【０３３３】
本発明の化合物を含有する医薬製剤は好ましくは、たとえば、錠剤、トローチ、甘味入り錠剤、水溶液又は油性懸濁咳、分散できる粉剤又は顆粒剤、エマルション、硬質若しくは軟質のカプセル剤、シロップ又はエリキシルのような経口使用に好適な形態である。
【０３３４】
経口使用が意図される組成物は医薬製剤の製造に関する当該技術で既知の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、薬学上洗練され、口当たりの良い調製物を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤、及び保存剤から成る群から選択される１以上の剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性の薬学上許容可能な賦形剤との混合で有効成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；たとえば、コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；たとえば、デンプン、ゼラチン若しくはアカシアゴムのような結合剤；及びたとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルクのような潤滑剤であってもよい。錠剤は被覆されなくてもよく、又は既知の技法で被覆して消化管における崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長い時間にわたる持続する作用を提供してもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような遅延材料が採用されてもよい。
【０３３５】
経口使用のための製剤は硬質ゼラチンカプセル剤としても調製されてもよく、有効成分は、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンのような不活性の固体希釈剤と混合され、又は軟質ゼラチンカプセル剤としても調製されてもよく、有効成分は、たとえば、水若しくは、たとえば、ピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油のような油性媒体と混合される。
【０３３６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で有効成分を含有する。そのような賦形剤は、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムのような懸濁剤；天然に存在するホスファチド、たとえば、レシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物、たとえば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドの脂肪酸とポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合産物、又はエチレンオキシドの脂肪酸と無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合産物、たとえば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい分散剤又は湿潤剤である。水性懸濁液はまた、たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピルのような１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の風味剤、及びたとえば、スクロース若しくはサッカリンのような１以上の甘味剤も含有してもよい。
【０３３７】
油性懸濁液は、たとえば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油のような植物油、又は流動パラフィンのような鉱物油に有効成分を懸濁することによって製剤化されてもよい。油性懸濁液はたとえば、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有してもよい。上述のような甘味剤及び風味剤を添加して口当たりの良い経口調製物を提供してもよい。たとえば、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって組成物を保存してもよい。
【０３３８】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散できる粉剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１以上の保存剤との混合で有効成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上述ですでに例示されている。たとえば、甘味剤、風味剤及び着色剤のような追加の賦形剤も存在してもよい。
【０３３９】
本発明の医薬製剤はまた、水中油エマルション及び油中水エマルションの形態であってもよい。油相は、たとえば、オリーブ油若しくはラッカセイ油のような植物油、又は流動パラフィンのような鉱物油、又はこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、たとえば、アカシアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム；たとえば、大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、及び脂肪酸とヘキシトールに由来するエステル若しくは部分エステル；ソルビタンモノオレエートのような無水物；前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合残物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。エマルションは甘味剤及び風味剤も含有してもよい。
【０３４０】
シロップ及びエリキシルは、たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースのような甘味剤と共に製剤化されてもよい。そのような製剤はまた粘滑剤、保存剤及び風味剤及び着色剤も含有してもよい。医薬製剤は無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記で言及された好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術に従って製剤化されてもよい。無菌の注射可能な調製物は、たとえば、１，３−ブタンジオールにおける溶液のような非毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶媒における無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。採用されてもよい許容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液、及び等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油は溶媒又は懸濁媒体として従来採用されている。この目的で、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の銘柄の不揮発性油を採用してもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射用の調製に使用される。
【０３４１】
本発明の組成物は、座薬の形態にて、たとえば、薬剤の直腸投与にて投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、それによって直腸にて溶解し、薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。そのような物質はココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０３４２】
或いは、組成物は無菌の媒体にて非経口で投与することができる。使用されるビヒクル及び濃度に応じて薬剤をビヒクルに懸濁する又は溶解することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような補助剤をビヒクルの溶解することができる。
【０３４３】
非ヒト動物への投与については、治療化合物を含有する組成物を動物の餌又は飲料水に添加してもよい。また、動物が餌において適切な量の化合物を摂取するように動物用の餌及び飲料水の製品を製剤化することが好都合である。餌又は飲料水への添加用のプレミックスとして組成物に化合物を存在させることはさらに好都合である。ヒト用の食物又は飲料の補完物として組成物を添加することもできる。
【０３４４】
１日当たり体重キログラム当たり約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、さらに好ましくは１日当たり体重キログラム当たり約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇの桁の投与量レベルが上記で指示された状態の治療に有用である。キャリア物質と組み合わせて単位投与形態を生成してもよい有効成分の量は、治療される状態と特定の投与方式に応じて変化する。単位投与形態は一般に約１ｍｇ〜約５００ｍｇの間の有効成分を含有する。
【０３４５】
投与の回数は、使用される化合物と治療される特定の疾患に応じて変化してもよい。しかしながら、ほとんどの障害については１日４回以下の投与計画が好まれる。しかしながら、特定の患者についての特定の用量レベルは、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路及び排泄率、薬剤の組み合わせ及び治療を受ける特定の疾患の重症度を含む種々の因子によって左右されることが理解されるであろう。
【０３４６】
例となる実施形態では、単位投与形態は約１ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、単位投与形態は約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。例となる実施形態では、単位投与形態は約１００ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、単位投与形態は約２００ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、単位投与形態は約５００ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、単位投与形態は約１ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、単位投与形態は約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、単位投与形態は約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、単位投与形態は約２５ｍｇ〜約７５ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、単位投与形態は約４０ｍｇ〜約６０ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、単位投与形態は約７５ｍｇ〜約２００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、単位投与形態は約１ｍｇ〜約５ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、単位投与形態は約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、単位投与形態は約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、単位投与形態は約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０３４７】
例となる実施形態では、１日の投与量は約１ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、１日の投与量は約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。例となる実施形態では、１日の投与量は約１ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、１日の投与量は約２００ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、１日の投与量は約５００ｍｇ〜約８００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、１日の投与量は約１ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、１日の投与量は約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、１日の投与量は約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、１日の投与量は約７５ｍｇ〜約２００ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、１日の投与量は約１ｍｇ〜約５ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、１日の投与量は約１０ｍｇ〜約２５ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、１日の投与量は約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの本発明の化合物を含有する。例となる実施形態では、１日の投与量は約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０３４８】
本発明の好ましい化合物は、経口生体利用効率、低い毒性、低い血清タンパク質結合及び望ましい試験管内及び生体内の半減期を含むが、これらに限定されない望ましい薬理学的特性を有する。ＣＮＳ障害を治療するのに使用される化合物については脳血管関門の浸透が必要とされるが、末梢性障害を治療するのに使用される化合物では低い脳レベルが好まれることが多い。
【０３４９】
治療に使用されるのに必要とされる組成物の量は、選択される特定の化合物だけでなく、投与経路、治療される状態の性質及び患者の年齢や状態によって変化し、最終的には主治医又は臨床家の裁量である。
【０３５０】
Ｖ．ａ）試験
本明細書に記載される医薬製剤で使用される好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を有する。そのような特性には、低い毒性、低い血清タンパク質結合及び望ましい試験管内及び生体内の半減期が挙げられるが、これらに限定されない。アッセイを使用してこれらの望ましい薬理学的特性を予測してもよい。生体利用効率を予測するのに使用されるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞の単層を含むヒト腸細胞単層を横切る輸送が挙げられる。血清タンパク質結合はアルブミン結合アッセイによって予測され得る。そのようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａら(1996, J. Chromat. B677: 1-27)による概説に記載されている。
【０３５１】
そのような化合物の毒性及び治療有効性は、たとえば、ＬＤ５０（集団の５０％までの致死用量）及びＥＤ５０（集団の５０％で治療上有効な用量）を決定するための細胞培養又は実験動物における標準的な薬学手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果の用量比は治療指標であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として表すことができる。高い治療指標を示す化合物が好まれる。これらの細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータをヒトにおける使用のための投与量の範囲を定式化するのに使用することができる。そのような化合物の投与量は好ましくは毒性のほとんどない又は全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、採用される単位投与形態及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化することができる。患者の状態の観点から個々の内科医が正確な製剤、投与経路及び投与量を選択することができる（たとえば、 Fingl et al., 1975, in “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Ch. 1, p. 1を参照）。
【０３５２】
Ｖ．ｂ）投与
一般に、本明細書に記載される方法によって及び中間体から調製される化合物は、治療上又は化粧品として有効な量にて、同様の有用性を果たす剤にとって許容される投与方式にて投与される。しかしながら、特定の患者についての特定の用量レベルは、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路及び排泄率、薬剤の組み合わせ及び治療を受ける特定の疾患の重症度及び主治医の判断を含む種々の因子によって左右されることが理解されるであろう。１日に１回又は２回、又は１日３回又は４回まで薬剤を投与することができる。
【０３５３】
全身性投与についての普通の患者の投与量は、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜５００ｍｇ／日、さらに好ましくは１０〜２００ｍｇ／日、一層さらに好ましくは１００〜２００ｍｇ／日の範囲である。患者の体表面積に換算すると普通の投与量は５０〜９１ｍｇ／ｍ２／日である。
【０３５４】
医薬製剤における化合物の量は、当業者によって採用される完全範囲の中で変化し得る。通常、医薬製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、製剤全量の約０．０１〜１０重量％の薬剤を含有し、残りは１以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは化合物は約０．１〜３．０重量％、さらに好ましくは約１．０重量％のレベルで存在する。
【０３５５】
例となる実施形態を本明細書で以下に要約する。
【０３５６】
例となる実施形態では、本発明は式：
【化８０】
2013500974.tif 000082
【０３５７】
に係る構造を有する化合物又はその塩であり、式中、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ３ａであり、ｍは、１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり；Ｒ３ａは、Ｈ、非置換のアルキル及びフェニル置換のアルキルからなる群から選択され；Ｒ４は、非置換のアルキル、−ＯＲ４ｂ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＨ３、及びハロゲンからなる群から選択され；ｎは、１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり；ｐは、１、２、３、４、５又は６から選択される整数であり；Ｒ４ｂは、Ｈ又は置換アルキル又は非置換アルキルであり；Ｒ６は、Ｈ、置換アルキル、非置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６ｃ及びＡからなる群から選択される。Ｒ６ａは、Ｈ又は非置換アルキルであり；Ｒ６ｂはＨ又は非置換アルキルであり；Ｒ６ｃは、非置換アルキル、ＮＨ２、及び非置換アルキルによって任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され；Ａは、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリールからなる群から選択される。
【０３５８】
例となる実施形態では、上記段落によれば、化合物は式：
【化８１】
2013500974.tif 000083
【０３５９】
に係る構造を有する。
【０３６０】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、Ｒ３ａはＨである。
【０３６１】
例となる実施形態では、上記段落によれば、Ｒ４は非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルキルから選択される、又は非置換のＣ１又はＣ２又はＣ３又はＣ４又はＣ５又はＣ６のアルコキシから選択される。
【０３６２】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、Ｒ４はメチルである。
【０３６３】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、ｍは１、２、３又は４から選択される整数である。
【０３６４】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０３６５】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、Ｒ４はメチルであり、Ｒ３は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０３６６】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、Ｒ６はＨである。
【０３６７】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、Ｒ６は非置換のＣ１、Ｃ２又はＣ３アルキルから選択される。
【０３６８】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、Ｒ６はメチルである。
【０３６９】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である。
【０３７０】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、Ｒ６はＡであり、Ａは、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラン、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラジニル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のチアゾリル、及び置換又は非置換のチアジアゾリルから成る群から選択される。
【０３７１】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、Ａは非置換の１，３，４−チアジアゾール−２−イル、又はアミノ置換の１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【０３７２】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、Ａはカルバモイル又はカルバミミドイルで置換されたチアゾール−２−イルである。
【０３７３】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、Ａは非置換のピラジン−２−イル又はアミノメチル若しくはカルバミミドイルで置換されたピラジン−２−イルである。
【０３７４】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、Ａはカルバミミドイルで置換されたピリジン−２−イルである。
【０３７５】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、Ａは３−（３−アミノプロポキシ）フェニルである。
【０３７６】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、Ｒ６は非置換のピラジン−２−イルであり、Ｒ４はＯＨ又は−Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２である。
【０３７７】
例となる実施形態では、本発明は、ａ）上記段落のいずれかに係る化合物又は薬学上許容可能なその塩と、ｂ）少なくとも１つの治療剤を含む組み合わせである。
【０３７８】
例となる実施形態では、少なくとも１つの治療剤は、β−ラクタム部分を含む抗生物質である。
【０３７９】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、少なくとも１つの治療剤は、ペニシリン、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、ペネム及びカルバペネムから成る群から選択される。
【０３８０】
例となる実施形態では、本発明は、ａ）上記段落のいずれかに係る化合物又は上記段落のいずれかに係る組み合わせ又は薬学上許容可能なその塩と、ｂ）薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬製剤である。
【０３８１】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、製剤は単位投与形態である。
【０３８２】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、製剤は経口単位投与形態又は局所単位投与形態である。
【０３８３】
例となる実施形態では、本発明は、有効量の本明細書に記載される化合物又は薬学上許容可能なその塩と有効量の抗生物質又は薬学上許容可能なその塩を感染に罹った動物に投与することを含む細菌感染を治療する方法であり、抗生物質はβ−ラクタム部分を含み、それによって細菌感染を治療する。
【０３８４】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、前記感染に関与する細菌は前記抗生物質に耐性である。
【０３８５】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、抗生物質はペニシリン、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、ペネム及びカルバペネムから成る群から選択される。
【０３８６】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、動物はヒトである。
【０３８７】
例となる実施形態では、本発明は、細菌感染の治療及び／又は予防のための薬物の製造における上記段落のいずれかに係る化合物又は上記段落のいずれかに係る組み合わせ又は薬学上許容可能なその塩の使用である。
【０３８８】
例となる実施形態では、本発明は、細菌を殺傷する又は細菌の増殖を阻害する方法であって、該方法は、有効量の上記段落のいずれかに係る化合物又は上記段落のいずれかに係る組み合わせ又は薬学上許容可能なその塩に前記細菌を接触させ、それによって細菌を殺傷する又は細菌の増殖を阻害することを含む。
【０３８９】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、方法はさらに、有効量の抗生物質又は薬学上許容可能なその塩に細菌を接触させることを含み、前記抗生物質はβ−ラクタム部分を含む。
【０３９０】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、細菌は前記抗生物質に耐性である。
【０３９１】
例となる実施形態では、本発明は、有効量の上記段落のいずれかに係る化合物又は薬学上許容可能なその塩にβ−ラクタマーゼを接触させ、それによってβ−ラクタマーゼを阻害することを含むβ−ラクタマーゼを阻害する方法である。
【０３９２】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、β−ラクタマーゼは、１群β−ラクタマーゼ、２群β−ラクタマーゼ及び４群β−ラクタマーゼから成る群から選択される。
【０３９３】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、１群β−ラクタマーゼは、セファロスポリナーゼである。
【０３９４】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、２群β−ラクタマーゼは、ペニシリナーゼ、２ｂ群、２ｂｅ群、２ｂｒ群、カルベニシリナーゼ、クロキサシリナーゼ、セファロスポリナーゼ及びカルバペナマーゼから成る群から選択される。
【０３９５】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、４群β−ラクタマーゼは、ペニシリナーゼである。
【０３９６】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、β−ラクタマーゼは、クラスＡβ−ラクタマーゼ、クラスＢβ−ラクタマーゼ、クラスＣβ−ラクタマーゼ及びクラスＤβ−ラクタマーゼから成る群から選択される。
【０３９７】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、クラスＡβ−ラクタマーゼは、ＴＥＭβ−ラクタマーゼ、ＳＨＶβ−ラクタマーゼ、ＣＴＸ−Ｍβ−ラクタマーゼ、及びＫＰＣβ−ラクタマーゼから成る群から選択される。
【０３９８】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、クラスＣβ−ラクタマーゼは、ＣＭＹ−β−ラクタマーゼ、又はＡｍｐＣβ−ラクタマーゼである。
【０３９９】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、クラスＤβ−ラクタマーゼは、ＯＸＡβ−ラクタマーゼである。
【０４００】
例となる実施形態では、上記段落のいずれかによれば、接触は試験管内で生じる。
【０４０１】
後に続く実施例によって本発明をさらに説明する。実施例は本発明の範囲を定義する又は限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０４０２】
プロトンＮＭＲはＶａｒｉａｎＡＳ３００分光計で記録し、化学シフトはテトラメチルシラン基準のδ（ｐｐｍ）ダウンフィールドとして記録する。質量スペクトルはＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｒｒｏＩＩにて測定する。
【０４０３】
実施例１
Ｇ１：４−エチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化８２】
2013500974.tif 000084
【０４０４】
４％ＨＣｌ−Ｈ２Ｏ（１００ｍ１）中の１−（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−エタノン（５ｇ、３２．８９ミリモル）と１０％Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）の混合物を１気圧にて１６時間水素化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製して５−エチル−ベンゼン−１，３−ジオール（２．３７ｇ、５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ６．２６（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ）。
【０４０５】
工程２：２−エチル−４，６−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド
【化８３】
2013500974.tif 000085
【０４０６】
５−エチル−ベンゼン−１，３−ジオール（２．１７ｇ、１５．７２ミリモル）とオルソ蟻酸トリエチル（２３．２６ｇ、１５７ミリモル）のベンゼン（４０ｍｌ）懸濁液に、０℃にてＡｌＣｌ３（６．３０ｇ、４７．１６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷に注ぎ、ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製して２−エチル−４，６−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０４０７】
工程３：２−エチル−６−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
【化８４】
2013500974.tif 000086
【０４０８】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−エチル−４，６−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１ｇ、６．０２ミリモル）の混合物に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１ｍｌ、１２．０５ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム（０．０１０ｇ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して２−エチル−６−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（１．５６ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３、δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）
工程４：トリフルオロ−メタンスルホン酸３−エチル−２−ホルミル−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニルエステル
【化８５】
2013500974.tif 000087
【０４０９】
２−エチル−６−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（１．５６ｇ、６．２４ミリモル）とＥｔ３Ｎ（２．６１ｍＬ、１８．７２ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＴｆ２Ｏ（２．１０ｍＬ、１２．８４ミリモル）を−７８℃にてゆっくり加えた。混合物を−７８℃にて１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、真空で乾燥させ、濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）に溶解し、シリカゲルのプラグを介して濾過し、濾液を濃縮してトリフルオロ−メタンスルホン酸３−エチル−２−ホルミル−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニルエステル（２．０６ｇ、定量）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ１２．３９（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ）
工程５：２−エチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化８６】
2013500974.tif 000088
【０４１０】
Ｎ２の気泡を吹き込みながら、ジオキサン（２０ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸３−エチル−２−ホルミル−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニルエステル（２．０６ｇ、５．３９ミリモル）と、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．７４ｇ、１０．７９ミリモル）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３９ｇ、０．５４ミリモル）と、ＫＯＡｃ（１．５９ｇ、１６．１７ミリモル）の混合物を１０分間脱気した。反応混合物を１１０℃で２時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色っぽい油として２−エチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（２．０７ｇ、定量）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．００−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）
工程６：（４−エチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル
【化８７】
2013500974.tif 000089
【０４１１】
４０℃にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の亜鉛塵（５．３５ｇ、８２．３ミリモル）の懸濁液に塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０．１５ミリモル）を加えた。混合物を５５℃に加熱し、４５分間撹拌した。３７度に冷却した後、３７〜４０℃にて反応混合物にブロモ酢酸エチル（７．５８ｍＬ、７４．８７ミリモル）をゆっくり加えた。添加の後、得られた混合物を３０分間かけて室温に冷却した。０℃にてＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−エチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（２．０７ｇ、５．３９ミリモル）の溶液にこの溶液を加えた。混合物を１０分間撹拌した後、３ＮのＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、凍結乾燥して（４−エチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（０．３８０ｇ、２７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ）
工程７：（４−エチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化８８】
2013500974.tif 000090
【０４１２】
ＴＨＦ（８ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）における（４−エチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（０．１９ｇ、０．７０ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．１７８ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。混合物を真空で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、（４−エチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸（０．０８０ｇ、５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ９．２６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５［Ｍ−１］―．ＨＰＬＣ純度：９２．６４％（２２０ｎｍ），９５．６３％（最大プロット）
Ｇ２：（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル
【化８９】
2013500974.tif 000091
【０４１３】
工程１：２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
【化９０】
2013500974.tif 000092
【０４１４】
室温にて、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド（６．３７ｇ、３７．８８ミリモル）の混合物に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．７８ｇ、５６．８２ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム（１．９０ｇ、７．５８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによって反応を止めた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：３）によって精製し、純粋な生成物（８．７８ｇ、９８．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１２．３３（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．７７−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：トリフルオロ−メタンスルホン酸２−ホルミル−３−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）フェニルエステル
【化９１】
2013500974.tif 000093
【０４１５】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（８．７０ｇ、３６．８ミリモル）とピリジン（１４．５６ｇ、１８４．１ミリモル）の溶液に−１０〜０℃にてＴｆ２Ｏ（１５．５８ｇ、５５．２ミリモル）をゆっくり加えた。混合物を０℃にて３時間撹拌した。混合物を冷却ブラインで希釈し、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）によって精製し、純粋な生成物（９．４８ｇ、６９．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．３５（ｓ，１Ｈ），６．８６−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．７８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化９２】
2013500974.tif 000094
【０４１６】
ジオキサン（９５ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボラン（９．７２ｇ、３８．３ミリモル）の溶液にＫＯＡｃ（７．５２ｇ、７６．６ミリモル）を加えた。Ｎ２の気泡で１０分間脱気した後、反応混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．８７ｇ、２．５５ミリモル）とトリフルオロ−メタンスルホン酸２−ホルミル−３−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）フェニルエステル（９．４０ｇ、２５．５ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで氷水の添加によって反応を止め、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：４）によって精製し、純粋な生成物（４．５ｇ、５１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．９３−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，８Ｈ）
工程４：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化９３】
2013500974.tif 000095
【０４１７】
４０℃にてＴＨＦ（３０ｍＬ）中の亜鉛塵（４．４１ｇ、６７．４ミリモル）の懸濁液に塩化トリメチルシリル（１．４６ｇ、１３．５ミリモル）を加えた。混合物を５５℃に加熱し、１５分間撹拌した。３７度に冷却した後、３７〜４０℃にて反応混合物にブロモ酢酸エチル（９．０１ｇ、５３．９ミリモル）をゆっくり加えた。添加の後、得られた混合物を３０分間かけて室温に冷却した。−７８℃にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−［４−ホルミル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、３．２ミリモル）の溶液にこの溶液を加えた。混合物を１．５時間かけて室温に温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、真空で濃縮し、生成物を得、さらに精製することなく使用した。
【０４１８】
工程５：（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル
【化９４】
2013500974.tif 000096
【０４１９】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗精製の［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステルに０℃にて希塩酸（６Ｍ、３ｍＬ）を加えた。１時間かけて混合物を室温に温め、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１）によって精製し、薄茶色のゴムとして生成物（２．１ｇ、６２％、２工程）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ３：（３Ｒ）−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル
【化９５】
2013500974.tif 000097
【０４２０】
Ｇ４：（３Ｓ）−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル
【化９６】
2013500974.tif 000098
【０４２１】
室温にて０．１％トリフルオロ酢酸を含有するヘキサン中の２０％プロパノールの移動相組成を用いるＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＺカラムを用いた分取用ＨＰＬＣによって４０ｍＬ／分の流速で１４．４ｇの１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステルを分離した。試料サイズは０．９４ｇ／時間の生産率を生じる１６．４ｇ／Ｌの濃度で１１ｍＬだった。生成物の純度は９８．８％ｅｅ（第１ピーク、［３Ｒ］）及び９９．９％ｅｅ（第２ピーク、［３Ｓ］）だった。
【０４２２】
Ｇ５：（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化９７】
2013500974.tif 000099
【０４２３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．８３５ｇ、３．３４ミリモル）の溶液を０℃にて水酸化リチウム（０．３８３ｇ、１６．７０ミリモル）の水（１０ｍＬ）溶液で処理した。溶液を０℃にて１時間撹拌し、次いで２ＮのＨＣｌでｐＨ２にして反応を止めた。混合物を全容量の約半分に濃縮した。沈殿した固形物を真空濾過によって回収し、次いで冷水ですすぎ、乾燥させて淡黄色の固形物として（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸（０．６５ｇ、８８％）を得た。ｍｐ１６５−１６６℃、 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝９．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．２４，１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１［Ｍ−１］
Ｇ６：（３Ｒ）−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化９８】
2013500974.tif 000100
【０４２４】
０℃にてＴＨＦ（９ｍＬ）中の（３Ｒ）−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．００ｇ、４．００ミリモル）の溶液にＫｉＯＨ（０．４７９ｇ、２０．０ミリモル）の水（８ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで希塩酸にてｐＨ＝２に酸性化し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ＝２０：１：微量）によって精製し、凍結乾燥の後、白色の粉末として純粋な生成物を得た（０．５７９ｇ、６４．９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）) δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．７６，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２２，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ−Ｈ］−
Ｇ７：（３Ｓ）−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化９９】
2013500974.tif 000101
【０４２５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．０４ｇ、４．１６ミリモル）の溶液を０℃にて水酸化リチウム（０．４７８ｇ、２．０８ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液で処理した。溶液を０℃にて１時間撹拌し、次いで２ＮのＨＣｌでｐＨ２にして反応を止め、全容量の約半分に濃縮した。沈殿した固形物を真空濾過によって回収し、次いで冷水ですすぎ、乾燥させて（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸を得た。濾液をＮａＨＣＯ３で中和し、凍結乾燥した。残留物を水（５〜１０ｍＬ）に懸濁し、１０分間撹拌した。固形物を真空濾過によって回収し、黄色の固形物として（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸の第２の部分を得た（総生成物：０．４９ｇ、５３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝９．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１５．２４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．２４，１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１［Ｍ−１］
Ｇ８：３−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−プロピオン酸
【化１００】
2013500974.tif 000102
【０４２６】
工程１：４−［２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル
【化１０１】
2013500974.tif 000103
【０４２７】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（１．０ｇ、４．２０ミリモル）の混合物に室温にて３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．３８ｍＬ、８．４０ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム（０．０１０ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、４−［２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル（１．１ｇ、８１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１２．４０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）
工程２：４−［２−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル
【化１０２】
2013500974.tif 000104
【０４２８】
−７８℃にて、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−［２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル（２．８７ｇ、８．９１ミリモル）とＥｔ３Ｎ（３．７１ｍＬ、２６．７３ミリモル）の溶液にＴｆ２Ｏ（２．３０ｍＬ、１３．３７ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃にて２時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）に溶解し、シリカゲルのプラグを介して濾過し、濾液を濃縮して４−［２−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル（２．５６ｇ、６３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．５０（ｍ，６Ｈ）
工程３：４−［２−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル
【化１０３】
2013500974.tif 000105
【０４２９】
Ｎ２の気泡を吹き込みながら、ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−［２−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル（２．５６ｇ、５．６４ミリモル）と、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．８６ｇ、１１．２８ミリモル）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４２ｇ、０．５７ミリモル）とＫＯＡｃ（１．６６ｇ、１６．９２ミリモル）の混合物を１０分間脱気した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、４−［２−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル（１．１５ｇ、４７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）
工程４：３−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【化１０４】
2013500974.tif 000106
【０４３０】
０℃にて、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−［２−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル（１．１５ｇ、２．５７ミリモル）の溶液にＮａＢＨ４（０．２４４ｇ、６．４２ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、６ＮのＨＣｌで反応を止め、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、その後凍結乾燥して３−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．１９ｇ、３０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）
工程５：３−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−プロピオン酸
【化１０５】
2013500974.tif 000107
【０４３１】
ＴＨＦ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の３−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．１９０ｇ、０．７６ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．１４６ｇ、６．０８ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−プロピオン酸（０．１１０ｇ、６１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５［Ｍ−１］−．ＨＰＬＣ純度：９９．０６％（２２０ｎｍ），９８．８７％（最大プロット）
Ｇ９：（１−ヒドロキシ−６−ヒドロキシ−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化１０６】
2013500974.tif 000108
【０４３２】
工程１：１−フルオロ−３，５−ジメトキシベンゼン
【化１０７】
2013500974.tif 000109
【０４３３】
３，５−ジメトキシベンゼンアミン（６．１２ｇ、４０．０ミリモル）とテトラフルオロホウ酸（８％溶液、７０ｍＬ）の混合物に亜硝酸ナトリウム（２．８４ｇ、４１．２ミリモル）水（１０ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を濾過した。固形物を回収し、水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、高真空下で乾燥させた。得られた赤色固形物を無水ヘキサン（５０ｍＬ）に懸濁し、２時間還流して加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色の油として粗生成物（３．０３ｇ、収率４８．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−フルオロ−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド
【化１０８】
2013500974.tif 000110
【０４３４】
０℃にて１−フルオロ−３，５−ジメトキシベンゼン（３．１２ｇ、２０．０ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に三塩化ホスホリル（１．５５ｍＬ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／８）によって残留物を精製して黄色の固形物として表題の化合物（２．７５ｇ、収率７４．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．５６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２−フルオロ−４，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド
【化１０９】
2013500974.tif 000111
【０４３５】
−７８℃にてジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド（３．６８ｇ、２０．２ミリモル）の溶液に三臭化ホウ素（１２．５０ｇ、５０．０ミリモル）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／６）によって残留物を精製して白色の固形物として表題の化合物（２．３１ｇ、収率７６．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），６．１６−６．２４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【化１１０】
2013500974.tif 000112
【０４３６】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−４，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３．１２ｇ、２０．０ミリモル）とＰＰＴＳ（０．５１ｇ、２．０ミリモル）の混合物にＤＨＰ（３．０２ｇ、３６．０ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１５）によって残留物を精製して無色の油として表題の化合物（３．９９ｇ、収率８３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：３−フルオロ−２−ホルミル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化１１１】
2013500974.tif 000113
【０４３７】
−１５℃にて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド（３．６０ｇ、１５．０ミリモル）とピリジン（５．９３ｇ、７５．０ミリモル）の混合物にＴｆ２Ｏ（６．３５ｇ、２２．５ミリモル）を一滴ずつ加えた。室温で３時間撹拌した後、氷冷ブラインの添加によって反応を止め、ジクロロメタン（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／８）によって残留物を精製して白色の固形物として表題の化合物（３．７７ｇ、収率６７．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド
【化１１２】
2013500974.tif 000114
【０４３８】
窒素の気流を通すことによって、ジオキサン（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ホルミル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（３．７２ｇ、１０．０ミリモル）とＫＯＡｃ（２．９４ｇ、３０．０ミリモル）とビス（ピナコラト）ジボラン（３．８１ｇ、１５．０ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７３ｇ、１．０ミリモル）の混合物を１５分間脱気し、８０℃で４５分間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／４）によって残留物を精製して黄色の固形物として表題の化合物（２．０５ｇ、収率５８．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．７２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：エチル−２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化１１３】
2013500974.tif 000115
【０４３９】
４０℃にて無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の亜鉛粉（０．９８ｇ、１５．０ミリモル）の混合物にＴＭＳＣＩ（０．３９ｍＬ、３．０ミリモル）を加えた。得られた混合物を５５℃にて１５分間撹拌し、次いで３７℃に冷却した。３７℃にて２−ブロモ酢酸エチル（１．３５ｍＬ、１２．０ミリモル）を加え、この温度で３０分間反応混合物を撹拌した。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１．０５ｇ、３．０ミリモル）の溶液に−７８℃にて、上記で調製された溶液を一滴ずつ加えた。室温にて反応物を１．５時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３）によって残留物を精製して黄色の固形物として表題の化合物（０．８９ｇ、収率８７．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：エチル−２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化１１４】
2013500974.tif 000116
【０４４０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル−２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（０．３４ｇ、１．０ミリモル）の溶液に０℃にて濃塩酸（０．２ｍＬ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／４）によって残留物を精製して淡黄色の固形物として表題の化合物（１８０ｍｇ、収率７０．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．５２（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１１５】
2013500974.tif 000117
【０４４１】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル−２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１２７ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液に水酸化リチウム（１０２ｍｇ、２．５ミリモル）の水（３ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。混合物を室温にて１．５時間撹拌し、０℃に冷却した後、希塩酸の添加によってｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（１５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色の固形物として表題の化合物を得た（５２ｍｇ、収率４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．４９（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５５［２Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ１０：２−（４−クロロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１１６】
2013500974.tif 000118
【０４４２】
工程１：６−クロロ−２，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド
【化１１７】
2013500974.tif 000119
【０４４３】
ＤＭＦ（１７５ｍＬ、２．２７ミリモル）中の５−クロロ−１，３−ジメトキシベンゼン（２５ｇ、０．１４モル）の混合物に０℃にてＰＯＣｌ３（４２．３ｍＬ、０．４６モル）を一滴ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、１００℃にてさらに２時間還流して加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、濾過によって黄色の沈殿物を回収し、冷水ですすぎ、高真空下で乾燥させて淡黄色の固形物（２２．７ｇ、収率７８．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド
【化１１８】
2013500974.tif 000120
【０４４４】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の６−クロロ−２，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（８ｇ、３９．９ミリモル）の溶液に−７８℃にて三臭化ホウ素（１６ｍＬ、１７０ミリモル）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷によって反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）によって残留物を精製して黄色の粉末として表題の化合物（４ｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．１１（ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７−６．２８（ｓ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：６−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
【化１１９】
2013500974.tif 000121
【０４４５】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の６−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（９．０ｇ、５２．２ミリモル）の溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９ｍＬ、９８．４ミリモル）を加え、次いでＰＰＴｓ（１３１ｇ、５．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、０℃にて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）によって反応を止めた。有機層を分離し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空での濃縮に続いてリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１００）による精製によって無色の油として表題の化合物（１０．５ｇ、収率８７．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．００（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．７０（ｔ，１Ｈ），３．６０−３．７３（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．８７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：３−クロロ−２−ホルミル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化１２０】
2013500974.tif 000122
【０４４６】
−１０〜０℃に冷却したＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の６−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（１０．５ｇ、４０．９ミリモル）とピリジン（１４．６ｍＬ、０．２０モル）の混合物に、Ｔｆ２Ｏ（１０．３ｍＬ、６１．２ミリモル）を一滴ずつ加えた。０℃にて反応混合物をさらに２時間撹拌し、冷却ブライン（４０ｍＬ）で反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２００）によって残留物を精製して黄色の油として表題の化合物（１０．５ｇ、収率６６％）を得た。
【０４４７】
工程５：２−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロール−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化１２１】
2013500974.tif 000123
【０４４８】
窒素の気流のもとで、無水ジオキサン（３００ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボラン（２６．２ｇ、１０．３ミリモル）とＫＯＡｃ（１５．２ｇ、１５．５ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．８ｇ、５．１８ミリモル）と３−クロロ−２−ホルミル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２０．５ｇ、５２．７ミリモル）の混合物を１０分間脱気し、８０℃で４５分間加熱した。氷水（１５ｍＬ）の添加によって反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／８）によって残留物を精製して黄色の油として表題の化合物（６ｇ、収率７５．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１２Ｈ）．
工程６：エチル２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化１２２】
2013500974.tif 000124
【０４４９】
４０℃にてＴＨＦ（３ｍＬ）中の粉末亜鉛塵（１．０ｇ、２．７３ミリモル）の懸濁液に塩化トリメチルシリル（０．２１ｍＬ、２．７３ミリモル）を加えた。混合物を５５℃で１５分間撹拌した。３７℃に冷却した後、３７〜４０℃の間の温度を維持しながらブロモ酢酸エチル（１．２１ｍＬ、１３．６５ミリモル）をゆっくり加えた。得られた混合物を常温にてさらに３０分間撹拌した。−７８℃に冷却したＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１ｇ、２．７３ミリモル）の溶液に、上記で新しく調製した亜鉛試薬を加えた。添加完了の際、反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。さらに精製することなく粗生成物を次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：エチル２−（４−クロロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化１２３】
2013500974.tif 000125
【０４５０】
０℃にてＴＨＦ（３ｍＬ）中の粗精製のエチル２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテートに濃塩酸（１．５ｍＬ）を加え、混合物を０℃にて３０分間撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）によって残留物を精製して黄色の油として表題の化合物（５８０ｍｇ、収率６０．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．４８（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．５０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：２−（４−クロロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１２４】
2013500974.tif 000126
【０４５１】
０℃にて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル２−（４−クロロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１５０ｍｇ、０．５５ミリモル）の溶液に水酸化リチウム（１１６ｍｇ、２．７７ミリモル）水（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を常温で３時間撹拌し、０℃にて希塩酸によってｐＨ＝１〜２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色粉末として表題の化合物（７８ｍｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．４１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ１１：（１，６−ジヒドロキシ−４−メトキシメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化１２５】
2013500974.tif 000127
【０４５２】
工程１：２−ブロモ−１，５−ビス−メトキシメトキシ−３−メトキシメチル−ベンゼン
【化１２６】
2013500974.tif 000128
【０４５３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２−ブロモ−３，５−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−メタノール（７．６８ｇ、２４．９４ミリモル）の溶液に０℃にてＮａＨを加えた。混合物を室温にて２０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（７．８４ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを介して濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、２−ブロモ−１，５−ビス−メトキシメトキシ−３−メトキシメチル−ベンゼン（５．６６ｇ、７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ）
工程２：２，４−ビス−メトキシメトキシ−６−メトキシメチル−ベンズアルデヒド
【化１２７】
2013500974.tif 000129
【０４５４】
−７８℃にて、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−１，５−ビス−メトキシメトキシ−３−メトキシメチル−ベンゼン（５．６６ｇ、１７．５９ミリモル）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１５．４７ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（１３．６ｍＬ、１７５．８ミリモル）を加え、３時間かけて反応混合物を室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌによって反応を止め、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を真空で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、２，４−ビス−メトキシメトキシ−６−メトキシメチル−ベンズアルデヒド（３．９３ｇ、８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，３Ｈ）
工程３：２，４−ジヒドロキシ−６−メトキシメチル−ベンズアルデヒド
【化１２８】
2013500974.tif 000130
【０４５５】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，４−ビス−メトキシメトキシ−６−メトキシメチル−ベンズアルデヒド（３．９３ｇ、１４．４５ミリモル）の溶液に６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して２，４−ジヒドロキシ−６−メトキシメチル−ベンズアルデヒド（２．６２ｇ、１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３) δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）．
工程４：２−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
【化１２９】
2013500974.tif 000131
【０４５６】
室温にて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシ−６−メトキシメチル−ベンズアルデヒド（２．６２ｇ、１４．４５ミリモル）の混合物に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．４２ｍＬ、２８．９０ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム（０．０５０ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、２−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（３．６０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．００−１．５０（ｍ，６Ｈ）
工程５：トリフルオロ−メタンスルホン酸２−ホルミル−３−メトキシメチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニルエステル
【化１３０】
2013500974.tif 000132
【０４５７】
−７８℃にてジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（３．０９ｇ、１１．６２ミリモル）とＥｔ３Ｎ（６．４７ｍＬ、４６．４８ミリモル）の溶液にＴｆ２Ｏ（４．３０ｍＬ、２５．５６ミリモル）を加えた。−７８℃にて混合物を１時間撹拌した。Ｈ２Ｏで混合物を希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、真空で乾燥させ、濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）に溶解し、シリカゲルのプラグを介して濾過し、濾液を濃縮してトリフルオロ−メタンスルホン酸２−ホルミル−３−メトキシメチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニルエステル（２．６０ｇ、７２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．００−１．５０（ｍ，６Ｈ）
工程６：２−メトキシメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化１３１】
2013500974.tif 000133
【０４５８】
Ｎ２の気泡を吹き込みながら、ジオキサン（５０ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸２−ホルミル−３−メトキシメチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニルエステル（２．６０ｇ、６．５３ミリモル）と、ビス（ピナコラト）ジボラン（３．３２ｇ、１３．０７ミリモル）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９５ｇ、１．３１ミリモル）と、ＫＯＡｃ（１．９２ｇ、１９．５９ミリモル）の混合物を１０分間脱気した。１１０℃にて２時間反応混合物を加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、黄色の油として２−メトキシメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．９９ｇ、定量）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）
工程７：（１，６−ジヒドロキシ４−メトキシメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル
【化１３２】
2013500974.tif 000134
【０４５９】
４０℃にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の亜鉛塵（５．３５ｇ、８２．３ミリモル）の懸濁液に塩化トリメチルシリル（１．１ｇ、１０．１５ミリモル）を加えた。混合物を５５℃に加熱し、４５分間撹拌した。３７℃に冷却した後、３７〜４０℃にて反応混合物にブロモ酢酸エチル（７．５８ｍＬ、７４．８７ミリモル）をゆっくり加えた。添加の後、得られた混合物を３０分間かけて室温に冷却した。０℃にてＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−メトキシメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．９９ｍｇ、５．２９ミリモル）の溶液にこの溶液を加えた。混合物を１０分間撹拌した後、３ＮのＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、真空で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、凍結乾燥して（１，６−ジヒドロキシ４−メトキシメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．０ｇ、６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ４）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１０９ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ）
工程８：（１，６−ジヒドロキシ−４−メトキシメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化１３３】
2013500974.tif 000135
【０４６０】
０℃にてＴＨＦ（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）における（１，６−ジヒドロキシ４−メトキシメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．６７ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．１３０ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。混合物を真空で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製して（１，６−ジヒドロキシ−４−メトキシメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸（０．１２０ｇ、７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２４（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１［Ｍ−１］−．ＨＰＬＣ純度：９７．８７％（２２０ｎｍ），９８．４７％（最大プロット）
Ｇ１２：２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１３４】
2013500974.tif 000136
【０４６１】
工程１：２−ブロモ−４，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド
【化１３５】
2013500974.tif 000137
【０４６２】
−７８℃にて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド（７．３５ｇ、３０．０ミリモル）の溶液に三臭化ホウ素（１８．７５ｇ、７５．０ミリモル）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３）によって残留物を精製して白色の固形物として表題の化合物（５．０９ｇ、Ｙ：７８．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【化１３６】
2013500974.tif 000138
【０４６３】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４．３４ｇ、２０．２ミリモル）とＰＰＴＳ（０．５１ｇ、２．０ミリモル）の混合物にＤＨＰ（３．０２ｇ、３６．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１５）によって残留物を精製して無色の油として表題の化合物（４．５２ｇ、Ｙ：７５．１％）を得た。
【０４６４】
工程３：２−ブロモ−６−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【化１３７】
2013500974.tif 000139
【０４６５】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド（４．５２ｇ、１５．０ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ミリモル）を加え、次いでヨードメタン（４．２３ｇ、３０．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）によって反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／８）によって残留物を精製して白色の固形物として表題の化合物（４．５３ｇ、Ｙ：９５．８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ １０．１９（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド
【化１３８】
2013500974.tif 000140
【０４６６】
窒素の気流のもとで、ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド（３．１５ｇ、１０．０ミリモル）と、ＫＯＡｃ（２．９４ｇ、３０．０ミリモル）と、ビス（ピナコラト）ジボラン（３．８１ｇ、１５．０ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７３３ｇ、１．０ミリモル）の混合物を脱気し、マイクロ波反応器オーブンにて１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３）によって残留物を精製して黄色の固形物として表題の化合物（２．１１ｇ、Ｙ：５８．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．７４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋.
工程５：エチル−２−（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化１３９】
2013500974.tif 000141
【０４６７】
４０℃にて無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の亜鉛粉末（０．９８ｇ、１５．０ミリモル）の混合物にＴＭＳＣＩ（０．３９ｍＬ、３．０ミリモル）を加えた。得られた混合物を５５℃で１５分間撹拌し、３７℃に冷却した。２−ブロモ酢酸エチル（１．３５ｍＬ、１２．０ミリモル）を加えた後、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。−７８℃にて、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（１．０９ｇ、３．０ミリモル）の溶液に上記で調製した溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）によって反応を止めた。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／４）によって残留物を精製して黄色の固形物として表題の化合物（０．８６ｇ、Ｙ：８２．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：エチル−２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化１４０】
2013500974.tif 000142
【０４６８】
０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル−２−（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（０．３５ｇ、１．０ミリモル）の溶液に希塩酸（０．２ｍＬ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）によって残留物を精製して淡黄色の固形物として表題の化合物（１８０ｍｇ、Ｙ：６７．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．２０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１４１】
2013500974.tif 000143
【０４６９】
０℃にて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル−２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１３３ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液に水酸化リチウム（１０２ｍｇ、２．５ミリモル）の３ｍＬ水溶液を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、希塩酸を用いてｐＨ＝２に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水物上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製し、白色の固形物（６３ｍｇ、収率５３％）として表題物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．３１−５．３４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ１３：２−（４−（ベンジルオキシ）−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１４２】
2013500974.tif 000144
【０４７０】
工程１：２−ブロモ−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド
【化１４３】
2013500974.tif 000145
【０４７１】
０℃にて、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（２１．７ｇ、１００．０ミリモル）の混合物にＰＯＣｌ３（１５ｍＬ、１５０ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでさらに３０分間１００℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷に注いだ。濾過によって沈殿物を回収し、高真空下で乾燥させて黄色の固形物（１９．４ｇ、収率７９％）として表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）
工程２：２−ブロモ−４，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド
【化１４４】
2013500974.tif 000146
【０４７２】
−７８℃にて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド（７．３５ｇ、３０．０ミリモル）の溶液に三臭化ホウ素（１８．７ｇ、７５．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷に注いだ。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）によって残留物を精製して白色の固形物として表題の化合物（５．１０ｇ、収率７８．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０−６．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
工程３：２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【化１４５】
2013500974.tif 000147
【０４７３】
室温にて、ジクロロメタン中の２−ブロモ−４，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１１．５ミリモル）の混合物に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４５ｇ、１７．３ミリモル）とＰＰＴｓ（０．５８ｇ、２．３ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍＬ）によって反応を止めた。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって残留物を精製して無色の油として表題の化合物（２．９３ｇ、収率８５％）を得た。
【０４７４】
工程４：２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【化１４６】
2013500974.tif 000148
【０４７５】
０℃にて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド（１．８ｇ、６．０ミリモル）と無水Ｋ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２．０ミリモル）の混合物に１−（ブロモメチル）ベンゼン（１．２２ｇ、７．２ミリモル）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、その後、水（１５ｍＬ）によって反応を止めた。反応混合物をさらに２０分間撹拌し、白色の沈殿物を濾過によって回収した。固形物をエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて白色粉末として表題の化合物を得た（３．９ｇ、収率８３％）
工程５：２−（ベンジルオキシ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（３，３，４，４−テトラメチルボロラン−１−イル）ベンズアルデヒド
【化１４７】
2013500974.tif 000149
【０４７６】
ジオキサン（５０ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボラン（３．０５ｇ、１２．０ミリモル）とＫＯＡｃ（２．９４ｇ、３０．０ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７３ｇ、１．０ミリモル）の混合物に２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド（３．９１ｇ、１０．０ミリモル）を加えた。窒素の気流のもとで１５分間脱気した後、混合物を８０℃で１時間加熱した。氷水（３０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）によって残留物を精製して淡黄色の固形物として表題の化合物（２．８ｇ、収率６４％）を得た。
【０４７７】
工程６：エチル−（４−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンズ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化１４８】
2013500974.tif 000150
【０４７８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の粉末化した亜鉛塵（３．３ｇ、５１ミリモル）の懸濁液に室温で塩化トリメチルシリルを加えた。反応混合物を４０℃にて２０分間撹拌し、ブロモ酢酸エチル（５．５９ｇ、３３．０ミリモル）をゆっくり加え、反応混合物をさらに３０分間４０℃で撹拌した。−７８℃にて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（３，３，４，４−テトラメチルボロラン−１−イル）ベンズアルデヒド（２．８ｇ、６．４ミリモル）の溶液に上記で調製した亜鉛試薬を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によって反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して淡黄色の油（１．３ｇ、収率４８％）として表題の化合物を得た。
【０４７９】
工程７：エチル２−（４−（ベンジルオキシ）−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化１４９】
2013500974.tif 000151
【０４８０】
０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル−（４−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンズ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１．４８ｇ、３．１ミリモル）の混合物に濃塩酸（１．４８ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎの添加によって中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して白色粉末として表題の化合物を得た（１．０１ｇ、収率９５％）。
【０４８１】
工程８：２−（４−（ベンジルオキシ）−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１５０】
2013500974.tif 000152
【０４８２】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のエチル２−（４−（ベンジルオキシ）−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１９５ｍｇ、０．５７ミリモル）の溶液に水酸化リチウム（４７．９ｍｇ、１．１４ミリモル）の水（４ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製して白色粉末として表題の化合物を得た（４１．２ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ１４：（４−アミノメチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化１５１】
2013500974.tif 000153
【０４８３】
工程１：３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステル
【化１５２】
2013500974.tif 000154
【０４８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（４０．０ｍＬ、２４０ミリモル）における３，５−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１０．１ｇ、６０．０ミリモル）の溶液を０℃にて３０分間、クロロメチルメチルエーテル（１３．７ｍＬ、１８０ミリモル）で処理し、反応混合物を室温に１時間温めた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）によって残留物を精製して表題の化合物を得た（１１．１ｇ、７４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ）
工程２：（３，５−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−メタノール
【化１５３】
2013500974.tif 000155
【０４８５】
０℃にてＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の３，５−ビス−メトキシメトキシ−安息香酸メチルエステル（１１．１ｇ、４３．３ミリモル）の溶液をＬｉＡｌＨ４（２．４６ｇ、６５．０ミリモル）で処理した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応混合物の反応を水でゆっくり止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝２：３）によって残留物を精製して表題の化合物を得た（９．１６ｇ、９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，６Ｈ），１．９３（ｔ，１Ｈ）
工程３：（２−ブロモ−３，５−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−メタノール
【化１５４】
2013500974.tif 000156
【０４８６】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（３，５−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−メタノール（９．１６ｇ、４０．２ミリモル）の溶液を室温にてＮＢＳ（７．５１ｇ、４２．２ミリモル）で処理し、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。残留物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によって残留物を精製して表題の化合物を得た（１０．２ｇ、８３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｔ，１Ｈ）
工程４：２−ブロモ−１，５−ビス−メトキシメトキシ−３−メトキシメチル−ベンゼン
【化１５５】
2013500974.tif 000157
【０４８７】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（２−ブロモ−３，５−ビス−メトキシメトキシ−フェニル）−メタノール（１０．２ｇ、３３．３ミリモル）の溶液を０℃にてＮａＨ（２．６７ｇ、６６．７ミリモル）で処理した。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌した。混合物にＣＨ３Ｉを加え、反応物を室温で１時間撹拌した。水で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）によって残留物を精製して表題の化合物を得た（１０．５ｇ、９６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，６Ｈ）
工程５：２，４−ビス−メトキシメトキシ−６−メトキシメチル−ベンズアルデヒド
【化１５６】
2013500974.tif 000158
【０４８８】
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−１，５−ビス−メトキシメトキシ−３−メトキシメチル−ベンゼン（１０．５ｇ、３２．８ミリモル）の溶液を−７８℃にて１時間、ｎ−ＢｕＬｉ（２８．７ｍＬ、７１．９ミリモル）で処理した。次いで反応物にＤＭＦ（２７．７ｍＬ、３５９ミリモル）を加え、反応混合物を３時間室温に温めた。水で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）によって残留物を精製して表題の化合物を得た（７．２１ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）．３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）
工程６：２，４−ジヒドロキシ−６−メトキシメチル−ベンズアルデヒド
【化１５７】
2013500974.tif 000159
【０４８９】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２，４−ビス−メトキシメトキシ−６−メトキシメチル−ベンズアルデヒド（７．２１ｇ、２６．７ミリモル）の溶液を室温にて６ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によって残留物を精製して表題の化合物を得た（４．０８ｇ、８４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ）
工程７：２−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
【化１５８】
2013500974.tif 000160
【０４９０】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシ−６−メトキシメチル−ベンズアルデヒド（４．０８ｇ、２２．４ミリモル）の溶液を室温にて一晩、ＰＰＴＳ（１００ｍｇ）とＤＨＰ（４．０６ｍＬ、４４．８ミリモル）で処理した。反応物を乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）によって残留物を精製して表題の化合物を得た（５．１８ｇ、８７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，４Ｈ）
工程８：トリフルオロメタンスルホン酸２−ホルミル−３−メトキシメチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）フェニルエステル
【化１５９】
2013500974.tif 000161
【０４９１】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メトキシメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（５．１８ｇ、１９．５ミリモル）の溶液を−７８℃にて１時間、Ｔｆ２Ｏ（７．２０ｍＬ、４２．８ミリモル）で処理した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）によって残留物を精製して表題の化合物を得た（５．２３ｇ、６７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．６０−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，４Ｈ）
工程１０：２−メトキシメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化１６０】
2013500974.tif 000162
【０４９２】
丸底ビンにてトリフルオロメタンスルホン酸２−ホルミル−３−メトキシメチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）フェニルエステル（５．２３ｇ、１３．１ミリモル）とビス（ピナコラト）ジボロン（５．００ｇ、１９．７ミリモル）と酢酸カリウム（３．８６ｇ、３９．３ミリモル）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３５ｍｇ、０．６５５ミリモル）を３回脱気した。ジオキサン（８０ｍＬ）をビンに加え、懸濁液を２時間１１０℃に加熱した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）によって残留物を精製して表題の化合物を得た（３．５６ｇ、７２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．６２−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）
工程１０：［１−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化１６１】
2013500974.tif 000163
【０４９３】
４０℃にてＴＨＦ（８０ｍＬ）中の亜鉛（８．０４ｇ、１２３ミリモル）の懸濁液にＴＭＳＣＩ（２．３１ｇ、１８．２ミリモル）を加えた。３０分間かけて温度を５５℃に上げた。次いで、温度を３７℃に下げ、ブロモ酢酸エチル（１２．６ｍＬ、１１４ミリモル）をゆっくり加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、４５℃から室温に冷却し、１時間静置した。−７８℃にて上の透明層（２５ｍＬ）を２−メトキシメチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（３．５６ｇ、９．４６ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。添加の後、氷槽を用いて反応物を０℃に温め、０℃にて３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）によって残留物を精製して表題の化合物を得た（２．３０ｇ、６７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１６（ｑ，２Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）
工程１１：（４−ブロモメチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル
【化１６２】
2013500974.tif 000164
【０４９４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程１．１０からの［１−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（８７０ｍｇ、１．３７ミリモル）の溶液に−７８℃にて三臭化ホウ素（０．４６ｍＬ、３．０２ミリモル）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。エタノールをゆっくり加え、真空下で溶媒を取り除いた。さらに精製することなく粗生成物を次の工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．４２−４．６３（ｄｄ，２Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．１８−３．２４（ｄｄ，１Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）
工程１２：（４−アジドメチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル
【化１６３】
2013500974.tif 000165
【０４９５】
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０／２ｍＬ）中の粗精製の（４−ブロモメチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステルにアジ化ナトリウム（３．１ｇ、４８ミリモル）を加えた。溶液を室温にて一晩撹拌した。粗精製溶液をＨＰＬＣによって精製し、４５０ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．３１−４．５６（ｄｄ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．０２−３．１４（ｄｄ，１Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）
工程１３：（４−アミノメチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化１６４】
2013500974.tif 000166
【０４９６】
ＴＨＦ／水（２：１、１ｍＬ）中の（４−アジドメチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（１５ｍｇ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）と一滴の１ＮのＨＣｌを加えた。反応物を脱気し、水素のもとで一晩撹拌し、濾別した。ＨＰＬＣによって濾液を精製して２ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），２．９９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，１Ｈ）
Ｇ１５：（４−ジエチルアミノメチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化１６５】
2013500974.tif 000167
【０４９７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（４−ブロモメチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．５ミリモル）の混合物にジエチルアミン（５ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を蒸発させ、ＴＨＦ／水／メタノール（２：１：１、５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて残留物を得、それをＨＰＬＣによって精製して５ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１８（ｓ，２Ｈ），５．７２−５．７６（ｄｄ，１Ｈ），４．２０−４．４５（ｄｄ，２Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．４４（ｄｄ，１Ｈ），１．４０−１．４５（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３４（ｔ，３Ｈ）
Ｇ１６：２−（１，６−ジヒドロキシ−４−イソプロポキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１６６】
2013500974.tif 000168
【０４９８】
工程１：エチル２−（１−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化１６７】
2013500974.tif 000169
【０４９９】
Ｎ２雰囲気のもと０℃にて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（１，４−ジヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（３２０ｍｇ、０．９５ミリモル）と無水Ｋ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、３．４８ミリモル）の混合物に２−ブロモプロパン（４００ｍｇ、３．３０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣで残留物を精製し、表題の化合物を得た（１１０ｍｇ、収率３０．６％）。
【０５００】
工程２：２−（１，６−ジヒドロキシ−４−イソプロポキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１６８】
2013500974.tif 000170
【０５０１】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のエチル２−（１−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１１０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液に水酸化リチウム（２５．２ｍｇ、０．６０ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ｌＮのＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣで残留物を精製し、白色粉末として表題の化合物を得た（４０ｍｇ、収率５１．８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．２（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），６．６４（３，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．２９−５．３２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ１７：（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化１６９】
2013500974.tif 000171
【０５０２】
工程１：（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル
【化１７０】
2013500974.tif 000172
【０５０３】
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（３．０ｇ、１２．０ミリモル）の溶液に０℃にてＣｓ２ＣＯ３（２３．４５ｇ、７２ミリモル）とヨウ化メチル（１７．０３ｇ、１２０ミリモル）を加えた。室温にて３時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、希塩酸でｐＨ２に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ＝１：１：１）によって残留物を精製して生成物（１．２４ｇ、３９．１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２３，２．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．０５−１．１９（ｍ，３Ｈ）
工程２：（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１７１】
2013500974.tif 000173
【０５０４】
０℃にて、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（０．８５ｇ、３．２２ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．３８５ｇ、１６．１ミリモル）の水（７ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで希塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した。混合物を濃縮してＴＨＦを取り除き、白色沈殿物を回収し、水で洗浄し、白色の粉末として純粋な生成物を得た（０．５７１ｇ、７５．１％）。ｍｐ．１５７〜１５８℃。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄδ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．６７，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３８，２．４９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ−Ｈ］−
Ｇ１８：（３Ｒ）−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化１７２】
2013500974.tif 000174
【０５０５】
工程１：（３Ｒ）−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル
【化１７３】
2013500974.tif 000175
【０５０６】
０℃にて無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステルの溶液にＣｓ２ＣＯ３（１５．４ｇ、４７．４ミリモル）とヨウ化メチル（１．４３ｇ、９．６ミリモル）を加えた。室温にて４時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、希塩酸でｐＨ２に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製し、黄色の泡状物として（３Ｒ）−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（０．７ｇ、３５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１２（ｍ，３Ｈ）
工程２：（３Ｒ）−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１７４】
2013500974.tif 000176
【０５０７】
０℃にてＴＨＦ（７ｍＬ）中の（３Ｒ）−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（０．６８ｇ、２．５７ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．３１ｇ、１２．８７ミリモル）の水（７ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、６Ｍの塩酸を用いてｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）によって残留物を精製し、白色固形物として（３Ｒ）−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸（０．４５ｇ、７４％）を得た。ｍｐ．４８．２〜５０℃。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄδ９．１０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．６７，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３８，２．４９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５（Ｍ−１）−．ＨＰＬＣ純度：９８．３１％（最大プロット），９７．７８％（２２０ｎｍ）
Ｇ１９：［１−ヒドロキシ−４−フルオロ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化１７５】
2013500974.tif 000177
【０５０８】
工程１：エチル２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化１７６】
2013500974.tif 000178
【０５０９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル−２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（０．２５ｇ、１．０ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０ミリモル）を加え、次いでヨードメタン（０．４２ｇ、３．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ブライン（２０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／４）によって残留物を精製して白色の固形物として表題の化合物（２５３ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１７７】
2013500974.tif 000179
【０５１０】
０℃にて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１３４ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液に水酸化リチウム（１０２ｍｇ、２．５ミリモル）の水（３ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、希塩酸によってｐＨ＝２に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（４３ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．５５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８１［２Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ２０：エチル２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化１７８】
2013500974.tif 000180
【０５１１】
工程１：エチル２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化１７９】
2013500974.tif 000181
【０５１２】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル２−（４−クロロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１５０ｍｇ、０．５５ミリモル）とヨードメタン（２５４ｍｇ、２．２２ミリモル）の混合物に無水Ｋ２ＣＯ３（３８０ｍｇ，２．７５ミリモル）を加えた。反応混合物を１０時間撹拌し、減圧下で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、黄色の油として表題の化合物を得た（４９．１ｍｇ、収率３１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．４８（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１７（ｍ，３Ｈ）
Ｇ２１：３−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）プロピオン酸
【化１８０】
2013500974.tif 000182
【０５１３】
工程１：４−（２，４−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸
【化１８１】
2013500974.tif 000183
【０５１４】
ニトロベンゼン（１００ｍＬ）中の１，３−ジメトキシ−５−メチル−ベンゼン（５．１０ｇ、３３．５５ミリモル）と無水コハク酸（３．６９ｇ、３６．９１ミリモル）の懸濁液にＡｌＣｌ３（８．９ｇ、６７．１０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＮａＯＨ水溶液に慎重に注いだ。固体ＮａＯＨでｐＨを１０に調整し、水溶液をジクロロメタンで洗浄した。水溶液のｐＨを濃塩酸で３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を真空で乾燥させ、濃縮した。残留物をジクロロメタンで粉砕し、浅黄色の固形物として４−（２，４−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸（３．７ｇ、４３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ６．４４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）
工程２：４−（２，４−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル
【化１８２】
2013500974.tif 000184
【０５１５】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−（２，４−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸（３．７０ｇ、１４．６８ミリモル）と濃Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）の混合物を７５℃で１時間加熱し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４−（２，４−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（３．８６ｇ、定量）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）
工程３：４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル及び
４−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル
【化１８３】
2013500974.tif 000185
【０５１６】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（２，４−ジメトキシ−６−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（１．０ｇ、３．７６ミリモル）の溶液にジクロロメタン（１５．０４ｍＬ）中１ＭのＢＢｒ３を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を真空で乾燥させ、濃縮した。残留物を濃Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、７５℃で混合物を１時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（０．３００ｇ、３１％）及び４−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（０．３００ｇ、３４％）を得た。
【０５１７】
４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．６２（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
４−（２，４−ジヒドロキシ−６−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １１．８０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
工程４：４−（４−メトキシ−２−メチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル
【化１８４】
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【０５１８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（０．３５０ｇ、１．２０ミリモル）とＥｔ３Ｎ（０．５８ｍＬ、４．１４ミリモル）の溶液に−７８℃にてＴｆ２Ｏ（０．３５ｍＬ、２．０８ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、真空で乾燥させ、濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）に溶解し、シリカゲルのプラグを介して濾過し、濾液を濃縮してトリフルオロメタンスルホン酸２−ホルミル−３−メトキシメチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）フェニルエステル（０．７０ｇ、定量）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）
工程５：４−［４−メトキシ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル
【化１８５】
2013500974.tif 000187
【０５１９】
Ｎ２の気泡を吹き込みながら、ジオキサン（１５ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸２−ホルミル−３−メトキシメチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）フェニルエステル（０．７０ｇ、１．８３ミリモル）と、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．９３ｇ、３．６５ミリモル）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２７ｇ、０．３７ミリモル）と、ＫＯＡｃ（０．５４ｇ、５．４９ミリモル）の混合物を１０分間脱気した。反応混合物を１１０℃で２時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、４−［４−メトキシ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル（０．３３ｇ、６３％、２工程にわたって）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）
工程６：３−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【化１８６】
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ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−［４−メトキシ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル（０．３３ｇ、０．８７ミリモル）の溶液に０℃にてＮａＢＨ４（０．０７３ｇ、１．９２ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、６ＮのＨＣｌで反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を真空で乾燥させ、濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮに溶解し、ポリマーに結合したベンジルホウ酸（２当量）で２時間処理した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．１６０ｇ、６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，６Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）
工程７：３−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−プロピオン酸
【化１８７】
2013500974.tif 000189
【０５２０】
ＴＨＦ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）における３−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．１６０ｇ、０．６０ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．１１６ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。混合物をその容量の半分に濃縮し、沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて３−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−プロピオン酸（０．１４０ｇ、９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２４９（Ｍ−１）−．ＨＰＬＣ純度：９７．１６％（２２０ｎｍ），９６．９４％（最大プロット）
Ｇ２２：２−（４−（アミノメチル）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１８８】
2013500974.tif 000190
【０５２１】
工程１：エチル２−（４−（アミノメチル）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化１８９】
2013500974.tif 000191
【０５２２】
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエチル２−（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２６４ｇ、１ミリモル）と、ＮＢＳ（１９６ｍｇ、１．１ミリモル）と、ＡＩＢＮ（５０ｍｇ、ｃａｔ．）の混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで真空で濃縮した。
【０５２３】
上記中間体を無水ＤＭＦに溶解し、ＮａＮ３（１９５ｍｇ、３ミリモル）を加え、８０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥するまで濃縮した。
【０５２４】
上記アジド中間体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ラネーＮｉ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を２時間水素化した。濾過によって触媒を取り除き、減圧下で乾燥するまで濾液を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物（２０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）及び１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（４−アミノメチル）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１９０】
2013500974.tif 000192
【０５２５】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）中のエチル２−（４−（アミノメチル）−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２０ｍｇ）とＬｉＯＨ（２４ｍｇ、１ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で乾燥するまで溶媒を取り除いた。分取用ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、白色粉末（ＴＦＡ塩）として所望の生成物５ｍｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），及び２．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１５．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ２３：（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メトキシメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１９１】
2013500974.tif 000193
【０５２６】
工程１：（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メトキシメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル
【化１９２】
2013500974.tif 000194
【０５２７】
アセトン中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メトキシメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（０．１８ｇ、０．６４ミリモル）とＫ２ＣＯ３（０．４４ｇ、３．２ミリモル）の混合物にＭｅ２ＳＯ４（０．１６ｇ、１．２８ミリモル）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出物をＨＣｌ（ａｑ）で洗浄し、真空で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メトキシメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（０．０６０ｇ、３２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ）
工程２：（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メトキシメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１９３】
2013500974.tif 000195
【０５２８】
ＴＨＦ（３ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）における（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メトキシメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（６０ｇ、０．２０ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．０４８ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製して（１−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メトキシメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸（０．０５０ｇ、９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１２（Ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３５［Ｍ−１］−．ＨＰＬＣ純度：８６％（２２０ｎｍ），９６％（最大プロット）
Ｇ２４：２−（１−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１９４】
2013500974.tif 000196
【０５２９】
工程１：２−ブロモ−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド
【化１９５】
2013500974.tif 000197
【０５３０】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（２１．７ｇ、１００．０ミリモル）の混合物に０℃にてＰＯＣｌ３（１５ｍＬ、１５０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでさらに３０分間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷（２００ｇ）に注いだ。濾過によって沈殿物を回収し、高真空下で乾燥させて黄色固形物として表題の化合物を得た（１９．４ｇ、収率７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．７７−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２，４−ジメトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化１９６】
2013500974.tif 000198
【０５３１】
窒素の気流とともに、ジオキサン（９．０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド（０．７３５ｇ、３．０ミリモル）と、ＫＯＡｃ（０．８８２ｇ、９．０ミリモル）と、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．５２ｇ、６．０ミリモル）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２４ｇ、０．３ミリモル）の混合物を１５分間脱気し、マイクロ波反応器のオーブンにて１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／４）によって残留物を精製して黄色の固形物として表題の化合物（０．４５ｇ、収率５１．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：エチル２−（１−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化１９７】
2013500974.tif 000199
【０５３２】
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の亜鉛粉末（０．６５ｇ、１０．０ミリモル）の混合物に４０℃にてＴＭＳＣＩ（０．１３ｍＬ、１．０ミリモル）を加えた。得られた混合物を５５℃にて１５分間撹拌し、３７℃に冷却し、次いでブロモ酢酸エチル（０．４５ｍＬ、４．０ミリモル）を加えた。反応混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌した。−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，４−ジメトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．２９ｇ、１．０ミリモル）に上記で調製した溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）によって反応を止めた。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３）によって残留物を精製して白色の固形物として表題の化合物（１１０ｍｇ、収率３９．３％）を得た。
【０５３３】
工程４：２−（１−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１９８】
2013500974.tif 000200
【０５３４】
メタノール（５ｍＬ）中のエチル２−（１−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（０．２８ｇ、１．０ミリモル）の溶液に０℃にて水酸化リチウム水溶液（２Ｎ、２．５ｍＬ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、希塩酸によってｐＨ＝２に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィによって残留物を精製して白色の固形物として表題の化合物（０．２３ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ２５：２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化１９９】
2013500974.tif 000201
【０５３５】
工程１：エチル２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２００】
2013500974.tif 000202
【０５３６】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のエチル−２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（０．２５４ｇ、１．０ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３．０ミリモル）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで２−ヨードプロパン（０．１９ｇ、１．１ミリモル）を加えた。さらに２時間撹拌した後、希塩酸を用いて反応混合物をｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、黄色固形物（０．２５ｇ、収率８４％）として粗生成物を得、さらに精製することなく直ちにそれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２０１】
2013500974.tif 000203
【０５３７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１４８ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液に０℃にて水酸化リチウム（１０２ｍｇ、２．５ミリモル）の３ｍＬ水溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで希塩酸を用いてｐＨ＝２に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（２４ｍｇ、収率：１８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．５４（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．６４（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３６［２Ｍ］＋．
Ｇ２６：２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２０２】
2013500974.tif 000204
【０５３８】
工程１：エチル２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２０３】
2013500974.tif 000205
【０５３９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．７４ミリモル）の溶液に０℃にてＮａＨ（８９ｍｇ、２．２２ミリモル）をゆっくり加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、その後２−ヨードプロパン（１５１ｍｇ、０．８９ミリモル）を加え、室温で一晩撹拌した後、氷水で反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。さらに精製することなく次の工程の反応に残留物をそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２０４】
2013500974.tif 000206
【０５４０】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の工程５．１の粗生成物にＬｉＯＨ水溶液（３ｍｌ、１０％）を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２〜４に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白っぽい粉末として（１８．９ｍｇ、収率：９％、２工程）表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．３５（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ）
Ｇ２７：２−（１−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２０５】
2013500974.tif 000207
【０５４１】
工程１：２−（１−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２０６】
2013500974.tif 000208
【０５４２】
５ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（５００ｍｇ、２ミリモル）の溶液に０℃にて６０％ＮａＨ（４００ｍｇ、１０ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、その後、２−ヨードプロパン（３７４ｍｇ、２．２ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で７時間撹拌し、氷水で反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を２ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、５ｍＬのＨ２Ｏ中の水酸化リチウム（９６ｍｇ、４ミリモル）で３０分間処理した。反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色粉末として（１７０ｍｇ、収率：３２．２％、２工程）表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２９［２Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ２８：２−（６−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２０７】
2013500974.tif 000209
【０５４３】
工程１：（６−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−メチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル
【化２０８】
2013500974.tif 000210
【０５４４】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（０．２ｇ、０．８ミリモル）の混合物に水素化ナトリウム（０．０８ｇ、１．６ミリモル）を加えた。１５分間撹拌した後、ブロモメチル−ベンゼン（０．２７４ｇ、１．６ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで粉砕氷によって反応を止めた。６ＭのＨＣｌによってｐＨを４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（ヘキサン中５〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製し、（６−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−メチル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（０．２ｇ、７３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）
工程２：（６−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２０９】
2013500974.tif 000211
【０５４５】
０℃にてテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の６−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（０．１５ｇ、０．４４ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．０５３ｇ、２．２ミリモル）の水（６ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温に温め、３時間撹拌し、次いで６ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で抽出し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製し、白色固形物（０．０３２ｇ、２３％）として（６−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸を得た。ｍｐ．１９０〜１９１．２℃。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１（Ｍ−１）−．ＨＰＬＣ純度：９８．６４％（最大プロット），９７．９２％（２２０ｎｍ）
Ｇ２９：（６−カルボキシメトキシ−１−ヒドロキシ−４−メチル−，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２１０】
2013500974.tif 000212
【０５４６】
工程１：（６−カルバモイルメトキシ−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル
【化２１１】
2013500974.tif 000213
【０５４７】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（０．２ｇ、０．８ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（０．０８ｇ、２．０ミリモル）を加えた。１５分間撹拌した後、２−ブロモ−アセトアミド（０．１６６ｇ、１．２ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで粉砕氷で反応を止めた。６ＭのＨＣｌでｐＨを３に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨ）によって残留物を精製し、（６−カルバモイルメトキシ−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（０．１３ｇ、５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．１７−１．０４（ｍ，３Ｈ）
工程２：（６−カルボキシメトキシ−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２１２】
2013500974.tif 000214
【０５４８】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（６−カルバモイルメトキシ−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（０．１３ｇ、０．４４ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．０５１ｇ、２．１ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで６Ｍの塩酸を用いてｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色固形物（０．０３５ｇ、３０％）として（６−カルボキシメトキシ−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ−１）−．ＨＰＬＣ純度：９７．５９％（最大プロット），９８．５１％（２２０ｎｍ）
Ｇ３０：２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２１３】
2013500974.tif 000215
【０５４９】
工程１：エチル２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２１４】
2013500974.tif 000216
【０５５０】
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．８ミリモル）の溶液に室温にてＫ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２ミリモル）とＫＩ（１９９．２ｍｇ、１．２ミリモル）と２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（１２８．４ｍｇ、１．２ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物の反応を、水を加えることによって止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。酢酸エチルとヘキサンの混合物からの再結晶化によって残留物を精製し、白色固形物として８０ｍｇの純粋な生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．０７（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．２．１４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２１５】
2013500974.tif 000217
【０５５１】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ／１０ｍＬ）中のエチル２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−メチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（３２１ｍｇ、１ミリモル）とＬｉＯＨ（１１９．５ｍｇ、５ミリモル）の混合物を室温で４時間撹拌した。３ＮのＨＣｌで反応混合物の反応を止めた。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。乾燥させて白色粉末として所望の生成物１５０ｍｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ−Ｈ］−
Ｇ３１：２−（６−シアノメトキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２１６】
2013500974.tif 000218
【０５５２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２１７】
2013500974.tif 000219
【０５５３】
無水ＴＨＦ中の亜鉛粉末（２．８１ｇ、４３．３５ミリモル）の懸濁液に４０℃にてＴＭＳＣＩ（０．９４ｇ、８．６７ミリモル）を加えた。混合物を５５℃で１５分間撹拌した。混合物を３０℃に冷却し、３７〜４０℃の間で２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．７６ｇ、３４．６８ミリモル）を反応混合物にゆっくり加えた。添加完了後、得られた混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。−７８℃にて、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（３ｇ、８．６７ミリモル）の溶液に上記で調製した反応混合物を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃にて氷水で反応を止めた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝：１：１０）によって残留物を精製し、淡黄色の油として２．２ｇの所望の生成物を得た。
【０５５４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２１８】
2013500974.tif 000220
【０５５５】
１５ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２．２ｇ、６．０７ミリモル）の溶液に０℃にて２ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。カラムによって残留物を精製し、所望の生成物（１．２ｇ、収率：７１％）を得た。
【０５５６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−シアノメトキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２１９】
2013500974.tif 000221
【０５５７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（５００ｍｇ、１．８０ミリモル）の溶液に０℃にてＤＭＦ（５ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（２１５．８ｍｇ、５．４０ミリモル）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、２−ヨードアセトニトリル（４５０．５ｍｇ、２．７０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にてさらに５時間撹拌し、０℃にて水（１５ｍＬ）で反応を止め、１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝７に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色固形物（１２０ｍｇ、収率：２１％）として表題の化合物を得た。
【０５５８】
工程４：２−（６−シアノメトキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２２０】
2013500974.tif 000222
【０５５９】
５ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（６−シアノメトキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１２０ｍｇ、０．３８ミリモル）の溶液に０℃にてＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色固形物（６０ｍｇ、収率：６０．８％）として表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ １２．３１（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ３２：［６−（３−アミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸
【化２２１】
2013500974.tif 000223
【０５６０】
工程１：［６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸エチルエステル
【化２２２】
2013500974.tif 000224
【０５６１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸エチルエステル（０．５００ｇ、０．９９ミリモル）の溶液にＮａＨ（０．１７６ｇ、４．４０ミリモル）を加え、０℃にて４５分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３−ブロモ−プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ、４．３８ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。Ｈ２Ｏによって反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３３〜６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製し、［６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸エチルエステル（０．３２５ｇ、４０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．００（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．０８−１．１９（ｍ，３Ｈ）
工程２：［６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸
【化２２３】
2013500974.tif 000225
【０５６２】
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の［６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸エチルエステル（０．４４５ｇ、１．０９ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．２２９ｇ、５．４４ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで６ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２０％％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残留物を精製し、［６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸（０．４５０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．５２，２．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．５５，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３９，９．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
工程３：［６−（３−アミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸
【化２２４】
2013500974.tif 000226
【０５６３】
室温にて、［６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸（０．３４５ｇ、０．８０ミリモル）にメタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（５ｍＬ、６．０ミリモル）を加え、１８時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、０℃にてＬｉＯＨ（０．２２９ｇ、５．４４ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、６ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色固形物（０．０３５ｇ、１４％）として［６−（３−アミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ６．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１４．８５Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．２１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０［Ｍ＋１］＋．ＨＰＬＣ純度：９６．２３％（最大プロット），９５．７８％（２２０ｎｍ）
Ｇ３３：２−（６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エトキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２２５】
2013500974.tif 000227
【０５６４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート
【化２２６】
2013500974.tif 000228
【０５６５】
２０ｍＬのＤＣＭ中の２−ブロモエタンアミンヒドロブロミド（１．０ｇ、４．８８ミリモル）とＥｔ３Ｎ（０．９８ｇ、９．７６ミリモル）の懸濁液に０℃にてＢｏｃ２Ｏ（１．２８ｇ、５．８５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）によって反応を止めた。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）によって残留物を精製して無色の油として表題の化合物（０．７ｇ、収率６４．１％）を得た。
【０５６６】
工程２：エチル２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エトキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（３００ｍｇ、１．２ミリモル）とｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモエチルカルバメート（３２２ｍｇ、１．４４ミリモル）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．６ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で８時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、無色の油として表題の化合物（８０ｍｇ、収率１７％）を得た。
【０５６７】
工程３：２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エトキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２２７】
2013500974.tif 000229
【０５６８】
１６ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１）中のエチル２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エトキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（８０ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に０℃にてＨ２Ｏ５ｍＬ中のＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白っぽい粉末として表題の化合物（６０ｍｇ、収率８２．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．２３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．４２（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ３４：２−（６−（２−アミノエトキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸トリフルオロ酢酸
【化２２８】
2013500974.tif 000230
【０５６９】
工程１：２−（６−（２−アミノエトキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸トリフルオロ酢酸
【化２２９】
2013500974.tif 000231
【０５７０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エトキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸（４０ｍｇ、０．１０１ミリモル）の溶液に０℃にてＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、真空で濃縮した。ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（９５／５）から残留物を再結晶化させて白色固形物として表題の化合物を得た（２２ｍｇ、収率：５３．１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ３５：２−（６−（２−ジメチルアミノ）エトキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸塩酸塩
【化２３０】
2013500974.tif 000232
【０５７１】
工程１：エチル２−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２３１】
2013500974.tif 000233
【０５７２】
１５ｍＬのＤＭＦ中の２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．８ミリモル）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（７８２ｍｇ、２．４ミリモル）を加え、その後２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．８１ミリモル）を加えた。混合物を９０℃で６時間加熱し、氷水（２０ｍＬ）で反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程の反応にそのまま使用した。
【０５７３】
工程２：２−（６−（２−ジメチルアミノ）エトキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸塩酸塩
【化２３２】
2013500974.tif 000234
【０５７４】
１５ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１）中のエチル２−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（粗精製）の溶液に０℃にてＨ２Ｏ５ｍＬ中のＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、１．０ＮのＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（３５ｍｇ、収率：１５％、２工程）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ３６：２−（１−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２３３】
2013500974.tif 000235
【０５７５】
工程１：エチル２−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２３４】
2013500974.tif 000236
【０５７６】
１０ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（０．５ｇ、２ミリモル）と炭酸セシウム（１．９５ｇ、６ミリモル）の混合物に（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．３９ｍＬ、６ミリモル）を加えた。反応物を６０℃で６時間加熱した。次いで水でその反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムによって粗生成物を精製した。
【０５７７】
工程２：エチル２−（１−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２３５】
2013500974.tif 000237
【０５７８】
エチル２−（６−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテートを５５℃にて１．５時間、ＴＨＦ：水：酢酸（１：１：２の比）の混合物で処理した。次いで減圧下で溶媒を除き、得られた残留物を真空下で一晩乾燥させ、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０５７９】
工程３：２−）１−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２３６】
2013500974.tif 000238
【０５８０】
生成物は白色の固形物である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２（ｂ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ−Ｈ］＋
Ｇ３７：２−（６−エトキシカルボニルオキシ）−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２３７】
2013500974.tif 000239
【０５８１】
水（３ｍＬ）中の２−（４−フルオロ−１．６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸（１１３ｍｇ、０．５ミリモル）と水酸化ナトリウム（０．０６ｇ、１．５ミリモル）の混合物にクロロギ酸エチル（５９ｍｇ、０．５５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（２１ｍｇ、収率：１４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．５９−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ３８：２−（４−クロロ−６−（エトキシカルボニルオキシ）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２３８】
2013500974.tif 000240
【０５８２】
工程１：２−（４−クロロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２３９】
2013500974.tif 000241
【０５８３】
１０ｍＬのＴＨＦ中のエチル２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．７４ミリモル）の溶液に０℃にてＨ２Ｏ５ｍＬ中のＬｉＯＨ（１００ｍｇ、２．２２ミリモル）を一滴ずつ加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、１ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）を用いてｐＨ＝５に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡＣ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程の反応にそのまま使用した。
【０５８４】
工程２：２−（４−クロロ−６−（エトキシカルボニルオキシ）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２４０】
2013500974.tif 000242
【０５８５】
８ｍＬのＨ２Ｏ中の粗精製の２−（４−クロロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸（１８０ｍｇ、０．７４ミリ持つ）とＮａＯＨ（３０ｍｇ、０．７４ミリモル）の懸濁液に０℃にてクロロギ酸エチル（９６ｍｇ、０．８９ミリモル）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝５．０に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡＣ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白っぽい粉末として表題の化合物を得た（５０ｍｇ、収率：２１．５％、２工程）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．４３（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｇ３９：２−（６−エトキシカルボニルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２４１】
2013500974.tif 000243
【０５８６】
工程１：２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２４２】
2013500974.tif 000244
【０５８７】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（３００ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液に０℃にてＨ２Ｏ５ｍＬ中のＬｉＯＨ（１４４ｍｇ、６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝５に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡＣ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、粗生成物を得たが、さらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【０５８８】
工程２：２−（６−エトキシカルボニルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２４３】
2013500974.tif 000245
【０５８９】
２ｍＬのＨ２Ｏ中の粗精製の２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸（２５０ｍｇ、１．１２６ミリモル）の懸濁液にＨ２Ｏ６ｍＬ中のＮａＯＨ（９０ｍｇ、２．２５ミリモル）を加え、その後クロロギ酸エチル（１３４．４ｍｇ、１．２４ミリモル）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、１ＮのＨＣｌによってｐＨ＝５に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡＣ（２０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白っぽい粉末として表題の化合物を得た（１２０．５ｍｇ、収率：３４％、２工程）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３７−１２．３６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ４０：２−（４−クロロ−６−（ジメチルカルバモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２４４】
2013500974.tif 000246
【０５９０】
工程１：エチル２−（４−クロロ−６−（ジメチルカルバモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２４５】
2013500974.tif 000247
【０５９１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル２−（４−クロロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（６０ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液に０℃にてＮａＨ（２７ｍｇ、０．６６ミリモル）をゆっくり加えた。混合物を２０分間撹拌し、０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（２９ｍｇ、０．２７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水で反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡＣ（１５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程の反応でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（４−クロロ−６−（ジメチルカルバモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２４６】
2013500974.tif 000248
【０５９２】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の工程３．１の粗生成物にＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ、１０％）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２〜４に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡＣ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白っぽい粉末として表題の化合物を得た（１５ｍｇ、収率：２１．８％、２工程）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．５２（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ４１：２−（６−ジメチルカルバモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２４７】
2013500974.tif 000249
【０５９３】
工程１：エチル２−（６−−ジメチルカルバモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２４８】
2013500974.tif 000250
【０５９４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（５００ｍｇ、２ミリモル）の溶液に０℃にてＮａＨ（３６０ｍｇ、６ミリモル）をゆっくり加えた。混合物を２０分間撹拌し、０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（４３０ｍｇ、４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水で反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡＣ（２５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程の反応でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（６−ジメチルカルバモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２４９】
2013500974.tif 000251
【０５９５】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の工程２．２の粗生成物にＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ、１０％）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２〜４に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡＣ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色粉末として表題の化合物を得た（２１５ｍｇ、収率：３６．７％、２工程）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．５２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ４２：２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２５０】
2013500974.tif 000252
【０５９６】
工程１：エチル２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２５１】
2013500974.tif 000253
【０５９７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル２−（４−クロロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（６０ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液に０℃にてＮａＨ（２７ｍｇ、０．６６ミリモル）をゆっくり加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、ＭｓＣｌ（２９ｍｇ、０．２７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水で反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡＣ（１５ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程の反応でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２５２】
2013500974.tif 000254
【０５９８】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の工程４．１の粗生成物にＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ、１０％）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２〜４に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡＣ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白っぽい粉末として表題の化合物を得た（１５ｍｇ、収率：２１．３％、２工程）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ４３：２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２５３】
2013500974.tif 000255
【０５９９】
工程１：エチル２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２５４】
2013500974.tif 000256
【０６００】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（５００ｍｇ、２ミリモル）とＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６ミリモル）の溶液に−７８℃にてＭｓＣｌ（３６６ｍｇ、３．２ミリモル）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を止め、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程の反応でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２５５】
2013500974.tif 000257
【０６０１】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（メチルスルホニルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテートの溶液にＬｉＯＨ水溶液（３ｍＬ、１０％ａｑ．）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡＣ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白っぽい粉末として表題の化合物を得た（６４ｍｇ、収率：１７．２％、２工程）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．５５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｎａ］＋
Ｇ４４：２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（スルファモイルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２５６】
2013500974.tif 000258
【０６０２】
工程１：２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２５７】
2013500974.tif 000259
【０６０３】
２ｍＬのＭｅＯＨ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（５００ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に０℃にてＨ２Ｏ５ｍＬ中のＬｉＯＨ（２４０ｍｇ、１０ミリモル）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５．０に酸性化した。混合物をＥｔＯＡＣ（２０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程の反応でそのまま使用した。
【０６０４】
工程２：ベンジル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２５８】
2013500974.tif 000260
【０６０５】
３０ｍＬのトルエン中の２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸（４００ｍｇ、１．８ミリモル）の溶液に４−メチルベンゼンスルホン酸（６８．５ｇ、０．３６ミリモル）とＢｎＯＨ（５８３．８ｍｇ、５．４ミリモル）を加えた。反応混合物を５時間還流し、乾燥するまで濃縮した。残留物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程の反応でそのまま使用した。
【０６０６】
工程３：ベンジル２−（６−カルバモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）スルファモイル
【化２５９】
2013500974.tif 000261
【０６０７】
無水ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（２ｇ、１４．０ミリモル）の溶液に０℃にてＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、その後０℃にて、無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のベンジル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（６２０ｍｇ。１．５１ミリモル、純度７６％）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程の反応でそのまま使用した。
【０６０８】
工程４：２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（スルファモイル）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２６０】
2013500974.tif 000262
【０６０９】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のベンジル２−（６−カルバモイルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）スルファモイル（５６０ｍｇ、１．００ミリモル、純度７０％）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。室温にて２時間バルーンを用いて混合物を水素化した。混合物を濾過して触媒を取り除き、減圧下で濾液を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（３０ｍｇ、収率：５％、４工程）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ４５：（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェノキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル
【化２６１】
2013500974.tif 000263
【０６１０】
工程１：２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
【化２６２】
2013500974.tif 000264
【０６１１】
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド（４．９０ｇ、２４．９８ミリモル）の淡黄色の懸濁液を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．５ｍＬ、３８．６１ミリモル）で処理し、次いでｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．２０ｇ、０．８０ミリモル）で処理した。懸濁液はゆっくり黄色溶液に透明化した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、黄色の油に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＩＡｃ／ヘキサン；１：９）によって精製して淡黄色の液体として２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（４．６０ｇ、７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．４０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，６Ｈ）．
工程２：２−メトキシ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
【化２６３】
2013500974.tif 000265
【０６１２】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（７．６０ｇ、３２．１７ミリモル）の氷冷黄色溶液を３０分間かけてＮａＨ（０．９３ｇ、３８．６３ミリモル）で少しずつ処理した。懸濁液を１５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（３．０ｍＬ、４８．０９ミリモル）を一滴ずつ加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次いで水で反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、黄色の液体に濃縮した。２−メトキシ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの粗精製物をさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．５４−５．５２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５８（ｍ，３Ｈ）
工程３：４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド
【化２６４】
2013500974.tif 000266
【０６１３】
上記工程の粗精製２−メトキシ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒドをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（０．１０ｇ）で処理した。懸濁液を５０℃で１時間加熱した。加熱濾過によって樹脂を除き、濾液を黄色の半固体に濃縮した。ＭｅＯＨとヘキサンから残留物を再結晶化させて黄色固形物として４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド（４．１６ｇ、７８％、２工程にわたって）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）
工程４：２−メトキシ−６−メチル−４−フェノキシ−ベンズアルデヒド
【化２６５】
2013500974.tif 000267
【０６１４】
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）における４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．０２ミリモル）と粉末化４Ａ分子篩（４ｇ）の懸濁液をフェニルボロン酸（１．４７ｇ、１２．０６ミリモル）で処理し、次いで酢酸第二銅（１．０９ｇ、６．００ミリモル）で処理した。ピリジン（２．４０ｍＬ、２９．７０ミリモル）を緑色の懸濁液に加え、得られた混合物を開放フラスコで室温にて一晩撹拌した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、濾液を緑色の油に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１：９）によって精製し、白色固形物として２−メトキシ−６−メチル−４−フェノキシ−ベンズアルデヒド（０．９２ｇ、６３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）
工程５：２−ヒドロキシ−６−メチル−４−フェノキシ−ベンズアルデヒド
【化２６６】
2013500974.tif 000268
【０６１５】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２−メトキシ−６−メチル−４−フェノキシ−ベンズアルデヒド（６．３３ｇ、２６．１３ミリモル）の淡黄色溶液を−７８℃（ドライアイス／アセトン槽）にて三臭化ホウ素（１．０Ｍ）のＤＣＭ溶液（７６ｍＬ、７６ミリモル）で処理した。赤／茶色の混合物を−７８℃で３０分間、０℃（氷水槽）で３０分間、次いで室温で３０分間撹拌した。混合物の反応を氷水で止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、茶色の残留物に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１：９）によって精製し、白色固形物として２−ヒドロキシ−６−メチル−４−フェノキシ−ベンズアルデヒド（５．０６ｇ、８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）
工程６：トリフルオロ−メタンスルホン酸２−ホルミル−３−メチル−５−フェノキシ−フェニルエステル
【化２６７】
2013500974.tif 000269
【０６１６】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メチル−４−フェノキシ−ベンズアルデヒド（５．８７ｇ、２５．７２ミリモル）の淡黄色溶液を−７８℃にてトリエチルアミン（７．２０ｍＬ、５１．６６ミリモル）で処理した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．５０ｍＬ、３８．６４ミリモル）を一滴ずつ加え、橙色の溶液を−７８℃で１時間撹拌した。混合物の反応を水で止め、１ＮのＨＣｌで洗浄し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して茶色の液体として粗精製のトリフルオロ−メタンスルホン酸２−ホルミル−３−メチル−５−フェノキシ−フェニルエステルを得た。さらに精製することなくその液体を次の工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）
工程７：２−メチル−４−フェノキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化２６８】
2013500974.tif 000270
【０６１７】
上記の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の粗精製トリフルオロ−メタンスルホン酸２−ホルミル−３−メチル−５−フェノキシ−フェニルエステルを１５分間脱気し、次いでビス（ピナコラト）ジボラン（７．８４ｇ、３０．８７ミリモル）と酢酸カリウム（７．５７ｇ、７７．１５ミリモル）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８８ｇ、２．５７ミリモル）で処理した。懸濁液を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでセライトを介して濾過し、濾液を茶色の油に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１：９〜１：７）によって精製し、緑色の蝋質固形物として２−メチル−４−フェノキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（２．５４ｇ、２９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）
工程８：（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェノキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル
【化２６９】
2013500974.tif 000271
【０６１８】
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の亜鉛塵（１．２６ｇ、１９．３０ミリモル）の懸濁液を４０℃にてクロロトリメチルシラン（０．３０ｍＬ、２．４０ミリモル）で処理した。混合物を５５℃で１５分間加熱し、３７℃に冷却した。ブロモ酢酸エチル（１．６８ｍＬ、１７．７０ミリモル）を一滴ずつ加え（添加の際、還流して）、次いで５分間撹拌した。懸濁液を室温に静置した。シリンジを介してレフォルマトスキー試薬（約１．７Ｍストック溶液、１．５ｍＬ、２．５５ミリモル）を移し、フラスコを乾燥させ、次いで０℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−４−フェノキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．５０ｇ、１．４８ミリモル）をその試薬に一滴ずつ加え、次いで０℃で４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、黄色の油に濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１：５〜１：１の勾配）によって油を精製し、黄色の油として（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェノキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（０．２２ｇ、４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，３Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．３３，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６３，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ−１）
Ｇ４６：（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェノキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２７０】
2013500974.tif 000272
【０６１９】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェノキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル、Ｇ４５（０．１９ｇ、０．５８ミリモル）の氷冷黄色溶液を水酸化リチウム（２ｍＬのＨ２Ｏ中、０．０７ｇ、２．９２ミリモル）で一滴ずつ処理した。混合物を０℃で２時間、次いで室温で３時間撹拌した。２ＮのＨＣｌで混合物をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、黄色の油に濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；０．５：４：１００）によって油を精製し、白っぽい固形物として（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−フェノキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸（０．１４ｇ、８３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，３Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．３８，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４４，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９７（Ｍ−１）
Ｇ４７：［１−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化２７１】
2013500974.tif 000273
【０６２０】
工程１：［６−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化２７２】
2013500974.tif 000274
０℃にてＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［６−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（１．０ｇ、２．３ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．２７８ｇ、１１．５ミリモル）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。溶液を室温に温め、３時間撹拌し、次いで６ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮して透明な油として［６−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸（０．８５ｇ、９１％）を得、さらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ）
工程２：［１−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化２７３】
2013500974.tif 000275
【０６２１】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の［６−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）の溶液を４０ｐｓｉにて３０分間水素化した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ１０：９０）によって残留物を精製し、［１−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸（０．２５ｇ、５８％）を得た。ｍｐ．１３８．２〜１４０．１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋１）＋．ＨＰＬＣ純度：９８．５６％（最大プロット），９８．８７％（２２０ｎｍ）．
Ｇ４８：｛６−［３−（３−アミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸
【化２７４】
2013500974.tif 000276
【０６２２】
工程１：２−メトキシメトキシ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
【化２７５】
2013500974.tif 000277
【０６２３】
０℃にてＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（１０．４ｇ、４４．０ミリモル）の溶液にＤＩＰＥＡ（１１．５ｍＬ、６６．０ミリモル）を加え、次いでＭＯＭＣｌ（５．０ｍＬ、６６．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に温め、６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって残留物を精製し、２−メトキシメトキシ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、８１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．５８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４−ヒドロキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド
【化２７６】
2013500974.tif 000278
【０６２４】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−メトキシメトキシ−６−メチル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（９．８ｇ、３４．９ミリモル）の溶液にＰＰＴＳ（２．１９ｇ、８．７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって残留物を精製し、４−ヒドロキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド（５．４ｇ、７９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ−Ｈ］−  
工程３：４−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メトキシメトキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド
【化２７７】
2013500974.tif 000279
【０６２５】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−２−メトキシメトキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド（５．３ｇ、２７．２ミリモル）と３−ベンジルオキシフェニルボロン酸（９．３ｇ、４０．８ミリモル）とＣｕ（ＯＡｃ）２（４．９ｇ、２７．２ミリモル）と４Åの分子篩（２６ｇ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。セライトのパッドを介して反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、４−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メトキシメトキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド（３．５ｇ、３４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．６６（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：４−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド
【化２７８】
2013500974.tif 000280
【０６２６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メトキシメトキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド（３．３ｇ、８．８ミリモル）の溶液に６ＭのＨＣｌ（６ｍＬ）を加え、溶液を２時間還流した。真空で揮発性有機物を取り除き、水性残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）によって残留物を精製し、４−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド（２．５ｇ、８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−ホルミル−３−メチル−フェニルエステル
【化２７９】
2013500974.tif 000281
【０６２７】
−７８℃にてＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−６−メチル−ベンズアルデヒド（２．５ｇ、６．５ミリモル）とＥｔ３Ｎ（２．７２ｍＬ、１９．５ミリモル）の溶液にＴｆ２Ｏ（１．６４ｍＬ、９．７６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。水を加え、溶液をＤＣＭ（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物を真空で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって残留物を精製し、トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−ホルミル−３−メチル−フェニルエステル（２．８ｇ、９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．６７（ｍ，４Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：４−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化２８０】
2013500974.tif 000282
【０６２８】
Ｎ２の気泡を吹き込みながら、ジオキサン（６０ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸５−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−ホルミル−３−メチル−フェニルエステル（３．０ｇ、６．４３ミリモル）の溶液を１５分間脱気した。ビスピナコラトジボロン（１．９５ｇ、７．７ミリモル）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．４７ｇ、０．６４ミリモル）とＫＯＡｃ（１．８９ｇ、１９．２ミリモル）を加え、溶液を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、セライトのパッドを介して混合物を濾過し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、真空で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：３０）によって残留物を精製し、４−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．５ｇ、５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．６２（ｍ，４Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）
工程７：［６−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化２８１】
2013500974.tif 000283
【０６２９】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の亜鉛塵（１．０３ｇ、１５．７５ミリモル）の懸濁液に４０℃にて塩化トリメチルシリル（１．２ｍＬ、９．４５ミリモル）を加えた。混合物を５５℃に加熱し、１５分間撹拌した。３７℃に冷却した後、３７〜４０℃にて反応混合物にブロモ酢酸エチル（１．７４ｍＬ、１５．７５ミリモル）をゆっくり加えた。添加の後、得られた混合物を３０分間かけて室温に冷却した。−７８℃にてＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．４ｇ、３．７５ミリモル）の溶液にこの溶液を加えた。混合物を３時間かけて室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、真空で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって残留物を精製し、［６−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．９３ｇ、６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋  
工程８：［１−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化２８２】
2013500974.tif 000284
【０６３０】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の［６−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（１．２２ｇ、２．８２ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の混合物を４０ｐｓｉにて３０分間水素化した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）によって残留物を精製し、［１−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．６５ｇ、６８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ−Ｈ］−
工程９：｛６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）フェノキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステル
【化２８３】
2013500974.tif 000285
【０６３１】
０℃にてＤＭＦ（２０ｍＬ）中の［１−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．５３ｇ、１．５４ミリモル）と（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４ｇ、３．０９ミリモル）の溶液にＮａＨ（０．２２ｇ、４．６４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に温め、２０時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え、溶液を希ＨＣＬでｐＨ〜５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出し、有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって残留物を精製し、｛６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）フェノキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステル（０．５２ｇ、６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
工程１０：｛６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸
【化２８４】
2013500974.tif 000286
【０６３２】
０℃にてＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の｛６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）フェノキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステル（０．６ｇ、１．２ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．０８６ｇ、３．６ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。３時間かけて溶液を室温に温め、次いで０℃にて１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物を真空で乾燥させ、濃縮して粗精製の｛６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸（０．５ｇ）を得、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ−Ｈ］−
工程１１：｛６−［３−（３−アミノ−プロポキシ）フェノキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸
【化２８５】
2013500974.tif 000287
【０６３３】
ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌにおける｛６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸（０．５ｇ、１．０６ミリモル）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製し、｛６−［３−（３−アミノ−プロポキシ）フェノキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸（０．１８ｇ、４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ４９：２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化２８６】
2013500974.tif 000288
【０６３４】
工程１：エチル２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２８７】
2013500974.tif 000289
【０６３５】
５ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（０．１ｇ、０．４ミリモル、１当量）と２−クロロ−４−ニトロピリジン（１５８ｍｇ、１ミリモル、２．５当量）の混合物に炭酸セシウム（３９２ｍｇ、１．２ミリモル、３当量）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。次いで水によって反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝３９：１〜１９：１）によって粗精製物を精製し、淡黄色の油として所望に生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化２８８】
2013500974.tif 000290
【０６３６】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６ｍＬ、１：１）中のエチル２−（６−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテートの溶液にＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬの水に１００ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、次いで１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。次いそれをＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。ＨＰＬＣ精製によって白色粉末として所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２（ｂ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝６，２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ）。溶媒と交換されると想定されるのはプロトン１つ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ−Ｈ］＋
Ｇ５０：２−（６−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２８９】
2013500974.tif 000291
【０６３７】
工程１：エチル２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２９０】
2013500974.tif 000292
【０６３８】
５０ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２ｇ、８ミリモル、１当量）と４−クロロ−２−ニトロピリジン（２．５３ｇ、１６ミリモル、２当量）の混合物に炭酸セシウム（７．８ｇ、２４ミリモル、３当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで水で反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝１９：１〜４：１）によって粗精製物を精製し、淡黄色の油として所望に生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７４３［２Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：エチル２−（６−アミノピリジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化２９１】
2013500974.tif 000293
【０６３９】
エタノール中２Ｍのアンモニアにおけるエチル２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（２−ニトロピリジン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテートの溶液に１ｍＬのラネーニッケル（水中のスラリー）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、セライトを介して濾過した。濾液を蒸発させ、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２−（６−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化２９２】
2013500974.tif 000294
【０６４０】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（８ｍＬ、１：１）中のエチル２−（６−アミノピリジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテートの溶液にＮａＯＨ水溶液（２ｍＬの水に２００ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨに酸性化し、次いで濃縮した。ＨＰＬＣ精製によって白色粉末として所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３（ｂ，１Ｈ），９．３０（ｂ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ−Ｈ］＋
Ｇ５１：［６−（５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化２９３】
2013500974.tif 000295
【０６４１】
［６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸（２６ｍｇ）を室温にて２時間、ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）で処理した。反応物を乾燥するまで濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物（１６ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８−５．６４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ）．（Ｃ１５Ｈ１５ＢＮ２Ｏ５＋Ｈ）＋についてのＭＳ計算値：３１５．１、ＭＳ観察値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５．１
Ｇ５２：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化２９４】
2013500974.tif 000296
【０６４２】
工程１：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化２９５】
2013500974.tif 000297
【０６４３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（５００ｍｇ、２ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（３．２６ｇ、１０ミリモル）と２−クロロ−Ｎ−オキシド−ピリジン（５００ｍｇ、３ミリモル）の溶液を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥＡ８：２、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１）によって残留物を精製し、淡黄色の固形物として表題の化合物（２５０ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）．
工程２：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化２９６】
2013500974.tif 000298
【０６４４】
［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．７３ミリモル）をＤＣＭ（０．４４ｍＬ）中の２ＭのＰＣｌ３で処理し、４０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して黄色固形物として表題の化合物（７５ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２８．１５
工程３：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化２９７】
2013500974.tif 000299
【０６４５】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（７５ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．４８ミリモル）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して白色固形物として表題の化合物（５２ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，１Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００．１０
Ｇ５３：［６−（４−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化２９８】
2013500974.tif 000300
【０６４６】
工程１：［６−（４−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化２９９】
2013500974.tif 000301
【０６４７】
（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（２ｇ、８ミリモル）と２−クロロ−４−ニトロ−ピリジンオキシド（２．２ｇ、１２ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（５．７ｇ、１８ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）にて混合し、室温で１時間撹拌した。水を加え、反応混合物をｐＨ３に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残留物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって残留物を精製し、茶色の固形物として表題の化合物（０．７７ｇ、２９％）を得た。ＭＳ観察値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．１
工程２：［１−オキシ−４−メチル−６−（４−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化３００】
2013500974.tif 000302
【０６４８】
［６−（４−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．２６ｇ、０．６８ミリモル）をジクロロメタン（５．３ｍＬ）に溶解した。これにＰＣｌ３（０．３８ｍＬ、０．７６ミリモル）を加えた。反応物を３０分間還流した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで抽出した。有機相を合わせ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７〜２：３）によって残留物を精製し、白色固形物として表題の化合物（０．１４ｇ、６０％）を得た。ＭＳ観察値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．１
工程３：［６−（４−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化３０１】
2013500974.tif 000303
【０６４９】
メタノール（５．７ｍＬ）中の［１−オキシ−４−メチル−６−（４−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．１４ｇ、０．３７ミリモル）の溶液に炭素上のパラジウム（１０％、２２ｍｇ）と濃ＨＣｌ水溶液３滴を加えた。室温にてＨ２バルーンのもとで反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を取り除いて白色固形物として表題の化合物（０．１３ｇ、定量）を得た。ＭＳ観察値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．１
工程４：［６−（４−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化３０２】
2013500974.tif 000304
【０６５０】
ＴＨＦ（５ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）における［６−（４−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．１３ｇ、０．３７ミリモル）の溶液に０℃にて水酸化リチウム一水和物（６２ｍｇ、１．４８ミリモル）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。温度を室温に温めた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）でｐＨを３に調整した。分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）の精製によって白色固形物として表題の化合物（６６ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６８（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ），５．８８（１Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ観察値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５．１
Ｇ５４：２−（６−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３０３】
2013500974.tif 000305
【０６５１】
工程１：エチル２−（６−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３０４】
2013500974.tif 000306
【０６５２】
５ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（０．１ｇ、０．４ミリモル、１当量）と２−クロロ−６−ニトロピリジン（１５８ｍｇ、１ミリモル、２．５当量）の混合物に炭酸セシウム（３９２ｍｇ、１．２ミリモル、３当量）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。次いで水によって反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝３９：１〜１９：１）によって粗精製物を精製し、淡黄色の油として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（６−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３０５】
2013500974.tif 000307
【０６５３】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６ｍＬ、１：１）中のエチル２−（６−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテートの溶液にＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬの水に１００ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、次いで１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。次いでこれをＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。ＨＰＬＣの精製によって白色粉末として所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２（ｂ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ）。溶媒と交換されると想定されるのはプロトン１つ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ−Ｈ］＋
Ｇ５５：２−（６−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３０６】
2013500974.tif 000308
【０６５４】
工程１：エチル２−（６−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３０７】
2013500974.tif 000309
【０６５５】
５０ｍＬのＤＭＦ中の２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２ｇ、８ミリモル、１当量）と４−クロロ−２−ニトロピリジン（２．５３ｇ、１６ミリモル、２当量）の混合物に炭酸セシウム（７．８ｇ、２４ミリモル、３当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで水によって反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝１９：１〜４：１）によって粗精製物を精製し、淡黄色の油として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２１［２Ｍ−Ｈ］＋
工程２：２−（６−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３０８】
2013500974.tif 000310
【０６５６】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（８ｍＬ、１：１）中のエチル２−（６−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテートの溶液にＮａＯＨ水溶液（２ｍＬの水に２００ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ５に調整し、次いで濃縮した。ＨＰＬＣ精製によって白色粉末として所望の生成物を得た。．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｂ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ）。溶媒と交換されると想定されるのはプロトン１つ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ５６：２−（６−５−（アミノメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３０９】
2013500974.tif 000311
【０６５７】
工程１：エチル２−（６−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３１０】
2013500974.tif 000312
【０６５８】
５０ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２ｇ、８ミリモル、１当量）と６−クロロニコチノニトリル（２．７８ｇ、２０ミリモル、２．５当量）の混合物に炭酸セシウム（７．８２ｇ、２４ミリモル、３当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。出発物質はなくなったが、正確な質量は観測されなかった。次いで水によって反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝３９：１〜１９：１）によって粗精製物を精製し、無色の油（２．５２ｇ、収率：８９％）を得た。
【０６５９】
工程２：エチル２−（６−（５−アミノメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３１１】
2013500974.tif 000313
【０６６０】
２滴の濃ＨＣｌを伴ったメタノール中のエチル２−（６−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２．５ｇ、７．１ミリモル）の溶液をパラジウム（活性炭上の１０％湿収率、５３０ｍｇ）で処理し、次いで水素バルーンによって一晩水素化した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、次いでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝１９：１〜９：１）によって精製し、白色結晶（１．１８ｇ）として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２−（６−５−（アミノメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３１２】
2013500974.tif 000314
【０６６１】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１２ｍＬ、１：１）中のエチル２−（６−（５−アミノメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１．１８ｇ、３．３１ミリモル）の溶液にＮａＯＨ水溶液（３ｍＬの水に２５０ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、次いで１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥させて白色固形物として生成物を得た（０．８５ｇ、収率：７８％）。正確な質量は観測されなかったが、構造はＮＭＲによって確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（ｂ，１Ｈ），９．８０（ｂ，２Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｇ５７：２−（６−（５−カルバモイルピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３１３】
2013500974.tif 000315
【０６６２】
工程１：エチル２−（６−（５−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３１４】
2013500974.tif 000316
【０６６３】
５０ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２ｇ、８ミリモル、１当量）と６−クロロニコチノニトリル（２．７８ｇ、２０ミリモル、２．５当量）の混合物に炭酸セシウム（７．８２ｇ、２４ミリモル、３当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。出発物質はなくなったが、正確な質量は観測されなかった。次いで水によって反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝３９：１〜１９：１）によって粗精製物を精製し、無色の油（２．５２ｇ、収率：８９％）を得た。
【０６６４】
工程２：２−（６−（５−カルバモイルピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３１５】
2013500974.tif 000317
【０６６５】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１２ｍＬ、１：１）中のエチル２−（６−（５−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテートの溶液にＮａＯＨ水溶液（３ｍＬの水に２５０ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、次いで１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、次いで濃縮した。ＨＰＬＣ精製によって白色粉末として生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ）。溶媒と交換されると想定されるのはプロトン３つ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ−Ｈ］＋
Ｇ５８：２−（６−（５−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３１６】
2013500974.tif 000318
【０６６６】
工程１：エチル２−（６−（５−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３１７】
2013500974.tif 000319
【０６６７】
５０ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２ｇ、８ミリモル、１当量）と６−クロロニコチノニトリル（２．７８ｇ、２０ミリモル、２．５当量）の混合物に炭酸セシウム（７．８２ｇ、２４ミリモル、３当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。出発物質はなくなったが、正確な質量は観測されなかった。次いで水によって反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝３９：１〜１９：１）によって粗精製物を精製し、無色の油（２．５２ｇ、収率：８９％）を得た。
【０６６８】
工程２：２−（６−（５−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３１８】
2013500974.tif 000320
【０６６９】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１２ｍＬ、１：１）中のエチル２−（６−（５−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテートの溶液にＮａＯＨ水溶液（３ｍＬの水に２５０ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、次いで１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、次いで濃縮した。ＨＰＬＣ精製によって白色粉末として生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ）。溶媒と交換されると想定されるのはプロトン２つ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ−Ｈ］＋
Ｇ５９：２−（６−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３１９】
2013500974.tif 000321
【０６７０】
工程１：エチル２−（６−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３２０】
2013500974.tif 000322
【０６７１】
５０ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２ｇ、８ミリモル、１当量）と２−クロロイソニコチノニトリル（２．７８ｇ、２０ミリモル、２．５当量）の混合物に炭酸セシウム（７．８２ｇ、２４ミリモル、３当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。出発物質はなくなったが、正確な質量は観測されなかった。次いで水によって反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝３９：１〜１９：１）によって粗精製物を精製し、黄色の油（１．５７ｇ、収率：５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（６−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３２１】
2013500974.tif 000323
【０６７２】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１２ｍＬ、１：１）中のエチル２−（６−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１．１８ｇ、３．３１ミリモル）の溶液にＮａＯＨ水溶液（３ｍＬの水に２５０ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、次いで１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化し、次いで濃縮した。ＨＰＬＣ精製によって白色粉末として所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２（ｂ，１Ｈ），９．２４（ｂ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６，１０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ−Ｈ］＋
Ｇ６０：２−（３−（カルボキシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）イソニコチン酸
【化３２２】
2013500974.tif 000324
【０６７３】
工程１：エチル２−（６−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３２３】
2013500974.tif 000325
【０６７４】
５０ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２ｇ、８ミリモル、１当量）と２−クロロイソニコチノニトリル（２．７８ｇ、２０ミリモル、２．５当量）の混合物に炭酸セシウム（７．８２ｇ、２４ミリモル、３当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。出発物質はなくなったが、正確な質量は観測されなかった。次いで水によって反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝３９：１〜１９：１）によって粗精製物を精製し、黄色の油（１．５７ｇ、収率：５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（３−（カルボキシメチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）イソニコチン酸
【化３２４】
2013500974.tif 000326
【０６７５】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１２ｍＬ、１：１）中のエチル２−（６−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１．１８ｇ、３．３１ミリモル）の溶液にＮａＯＨ水溶液（３ｍＬの水に２５０ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、次いで１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化し、次いで濃縮した。ＨＰＬＣ精製によって白色粉末として所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｂ１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ）。溶媒と交換されると想定されるのはプロトン２つ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ６１：２−（６−（４−カルバモイルピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３２５】
2013500974.tif 000327
【０６７６】
工程１：エチル２−（６−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３２６】
2013500974.tif 000328
【０６７７】
５０ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２ｇ、８ミリモル、１当量）と２−クロロイソニコチノニトリル（２．７８ｇ、２０ミリモル、２．５当量）の混合物に炭酸セシウム（７．８２ｇ、２４ミリモル、３当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。出発物質はなくなったが、正確な質量は観測されなかった。次いで水によって反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝３９：１〜１９：１）によって粗精製物を精製し、黄色の油（１．５７ｇ、収率：５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（６−（４−カルバモイルピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３２７】
2013500974.tif 000329
【０６７８】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１２ｍＬ、１：１）中のエチル２−（６−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１．１８ｇ、３．３１ミリモル）の溶液にＮａＯＨ水溶液（３ｍＬの水に２５０ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、次いで１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化し、次いで濃縮した。ＨＰＬＣ精製によって白色粉末として所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（ｂ，１Ｈ），９．２０（ｂ，１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ６２：２−（１−ヒドロキシ−６−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリジン−２−イルオキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３２８】
2013500974.tif 000330
【０６７９】
工程１：エチル２−（６−４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３２９】
2013500974.tif 000331
【０６８０】
５０ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２ｇ、８ミリモル、１当量）と２−クロロイソニコチノニトリル（２．７８ｇ、２０ミリモル、２．５当量）の混合物に炭酸セシウム（７．８２ｇ、２４ミリモル、３当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。出発物質はなくなったが、正確な質量は観測されなかった。次いで水によって反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝３９：１〜１９：１）によって粗精製物を精製し、黄色の油として所望の生成物（１．５７ｇ、収率：５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（エチル２−（１−ヒドロキシ−６−（４−Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリジン−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３３０】
2013500974.tif 000332
【０６８１】
メタノール中のエチル２−（６−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（０．８ｇ、２．２７ミリモル、１当量）と塩酸ヒドロキシルアミン（０．４ｇ、５．６８ミリモル、２．５当量）の溶液にトリエチルアミン（１．１１ｍＬ、７．９５ミリモル、３．５当量）を加えた。室温で一晩撹拌した後、出発物質はなくなったが、正確な質量は観測されなかった。減圧下で反応混合物を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで水で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて無色の油（０．８３ｇ、収率：９５％）として粗生成物を得た。さらに精製することなく粗精製物をその後の工程に使用した。
【０６８２】
工程３：２−（１−ヒドロキシ−６−（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリジン−２−イルオキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３３１】
2013500974.tif 000333
【０６８３】
２−（エチル２−（１−ヒドロキシ−６−（４−Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリジン−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１５０ｍｇ）を室温にて１時間、ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬの水に２００ｍｇ）で処理した。反応混合物を６ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、次いで濃縮した。ＨＰＬＣ精製によって白色固形物として生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５（ｂ，１Ｈ），９．２０（ｂ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０，９．６Ｈｚ，１Ｈ）。溶媒と交換されると想定されるのはプロトン３つ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ６３：２−（６−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３３２】
2013500974.tif 000334
【０６８４】
工程１：エチル２−（６−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３３３】
2013500974.tif 000335
【０６８５】
５０ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２ｇ、８ミリモル、１当量）と２−クロロイソニコチノニトリル（２．７８ｇ、２０ミリモル、２．５当量）の混合物に炭酸セシウム（７．８２ｇ、２４ミリモル、３当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。次いで水によって反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝３９：１〜１９：１）によって粗精製物を精製し、黄色の油として所望の生成物（１．５７ｇ、収率：５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：エチル２−（６−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３３４】
2013500974.tif 000336
【０６８６】
２滴の濃ＨＣｌを伴ったメタノール中のエチル２−（６−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（５１８ｍｇ、１．４７ミリモル）の溶液をパラジウム（活性炭上の１０％湿収率、１３０ｍｇ）で処理し、次いで水素バルーンによって一晩水素化した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、さらに精製することなくその後の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２−（６−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３３５】
2013500974.tif 000337
【０６８７】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１２ｍＬ、１：１）中のエチル２−（６−（４−（アミノメチル）ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテートの溶液にＮａＯＨ水溶液（３ｍＬの水に２５０ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いで濃縮した。ＨＰＬＣ精製によって白色粉末として所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（ｂ，１Ｈ），９．２０（ｂ，１Ｈ），８．３３（ｂ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ６４：２−（６−（４−カルバミミドイルピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３３６】
2013500974.tif 000338
【０６８８】
工程１：エチル２−（６−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３３７】
2013500974.tif 000339
【０６８９】
５０ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２ｇ、８ミリモル、１当量）と２−クロロイソニコチノニトリル（２．７８ｇ、２０ミリモル、２．５当量）の混合物に炭酸セシウム（７．８２ｇ、２４ミリモル、３当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。出発物質はなくなったが、正確な質量は観測されなかった。次いで水によって反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝３９：１〜１９：１）によって粗精製物を精製し、黄色の油（１．５７ｇ、収率：５６％）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（エチル２−（１−ヒドロキシ−６−（４−Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリジン−２−イルオキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３３８】
2013500974.tif 000340
【０６９０】
メタノール中のエチル２−（６−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（０．８ｇ、２．２７ミリモル、１当量）と塩酸ヒドロキシルアミン（０．４ｇ、５．６８ミリモル、２．５当量）の溶液にトリエチルアミン（１．１１ｍＬ、７．９５ミリモル、３．５当量）を加えた。室温で一晩撹拌した後、出発物質はなくなったが、正確な質量は観測されなかった。減圧下で反応混合物を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで水で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて無色の油（０．８３ｇ、収率：９５％）として粗生成物を得た。さらに精製することなく粗精製物をその後の工程に使用した。
【０６９１】
工程３：エチル２−（６−（４−カルバミミドイルピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３３９】
2013500974.tif 000341
【０６９２】
１５ｍＬの酢酸中の２−（エチル２−（１−ヒドロキシ−６−（４−Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）ピリジン−２−イルオキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（０．６５ｇ）の溶液に１３０μＬの無水酢酸を加えた。混合物を室温で１時間半撹拌した後、それをパラジウム（活性炭上の１０％湿収率、２００ｍｇ）で処理し、次いで水素バルーンによって一晩水素化した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、ｈｉ−Ｖａｃのもとで濾液を濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２−（６−（４−カルバミミドイルピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３４０】
2013500974.tif 000342
【０６９３】
粗精製のエチル２−（６−（４−カルバミミドイルピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテートをＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬの水に５００ｍｇ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、次いで濃縮した。ＨＰＬＣ精製によって白色固形物として所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（ｂ，１Ｈ），９．５４（ｍ，３Ｈ），９．２０（ｂ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ６５：［６−（４−アミノ−１−オキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸
【化３４１】
2013500974.tif 000343
【０６９４】
工程１：［６−（４−アミノ−１−オキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸エチルエステル
【化３４２】
2013500974.tif 000344
【０６９５】
［６−（４−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸エチルエステル（２５５ｍｇ、０．６６ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。これに炭素上のパラジウム（１０％、３８ｍｇ）と６滴の濃ＨＣｌ水溶液を加えた。Ｈ２のバルーンのもとで一晩反応混合物を撹拌した。溶媒を取り除き、表題の化合物（２３５ｍｇ、定量）を得た。ＭＳ観察値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．１
工程２：［６−（４−アミノ−１−オキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸
【化３４３】
2013500974.tif 000345
【０６９６】
［６−（４−アミノ−１−オキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸エチルエステル（２３５ｍｇ、０．６６ミリモル）をＴＨＦ（９ｍＬ）とメタノール（３．６ｍＬ）に溶解した。０℃にてこれに水酸化リチウム一水和物（１１１ｍｇ、２．６４ミリモル）の水（３．６ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。減圧下で溶媒の大半を取り除いた。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）でｐＨをｐＨ３に調整した。分取用ＨＰＬＣによる精製（Ｃ１８カラム）によって白色固形物として表題の化合物（６６ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．６２（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ），５．８４（１Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．０５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ観察値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１．１
Ｇ６６：１−オキシ−６−（１−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸
【化３４４】
2013500974.tif 000346
【０６９７】
［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（１−オキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸エチルエステル（２０ｍｇ、０．０６ミリモル）をＴＨＦ（０．７８ｍＬ）に溶解した。０℃にてこれに水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ、０．２３ミリモル）の水（０．３２ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。減圧下で溶媒の大半を取り除いた。ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）でｐＨをｐＨ３に調整した。分取用ＨＰＬＣによる精製（Ｃ１８カラム）によって白色固形物として表題の化合物（１７ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（１Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｔ），７．３０（２Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ観察値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１５．１
Ｇ６７：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸
【化３４５】
2013500974.tif 000347
【０６９８】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．５ｇ、２．０ミリモル）の溶液に０℃にてＮａＨ（鉱物油中６０％、０．２０４ｇ、６．０ミリモル）と２−クロロ−ピリミジン（０．２７５ｇ、２．４ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、希塩酸でｐＨ２に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃にてＬｉＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ）水溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、希塩酸を用いて混合物をｐＨ３に酸性化し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ＝１０：１：微量）によって残留物を精製し、生成物（０．１３２ｇ、２２．０％）を得た。ｍｐ．１１８〜１２０℃。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．５１，１．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６６，２．４９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５２，９．６６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ６８：［４−エチル−１−ヒドロキシ−６−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸
【化３４６】
2013500974.tif 000348
【０６９９】
工程１：［４−エチル−１−ヒドロキシ−６−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化３４７】
2013500974.tif 000349
【０７００】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−エチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．３６ｇ、１．５０ミリモル）の溶液にＮａＨ（０．２０ｇ、４．５０ミリモル）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。２−クロロピリミジン（０．４３ｇ、３．７５ミリモル）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌで酸性化し、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、［４−エチル−１−ヒドロキシ−６−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．１３０ｇ、２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４、δ８．６０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，６Ｈ）．
工程２：［４−エチル−１−ヒドロキシ−６−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸
【化３４８】
2013500974.tif 000350
【０７０１】
ＴＨＦ（８ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）における［４−エチル−１−ヒドロキシ−６−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．１３ｇ、０．３８ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．０９１ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。混合物を真空で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、［４−エチル−１−ヒドロキシ−６−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸（０．０３０ｇ、２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ−１）−．ＨＰＬＣ純度：９９．１２％（２２０ｎｍ），９８．５８％（最大プロット）
Ｇ６９：［６−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸
【化３４９】
2013500974.tif 000351
【０７０２】
工程１：［６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸エチルエステル
【化３５０】
2013500974.tif 000352
【０７０３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（３．３０ｇ、１３．２０ミリモル）の溶液を０℃にて炭酸セシウム（１３．３０ｇ、４０．８２ミリモル）で処理し、次いで２，４−ジクロロピリミジン（３．９０ｇ、２６．２０ミリモル）で処理した。混合物を室温で２４時間撹拌した。懸濁液の反応を氷水で止め、２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１：１、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：９９の勾配）によって残留物を精製し、黄色の泡状物として［６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸エチルエステルを得た（３．００ｇ、６３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，２．７３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２２，２．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２２，８．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）
工程２：［６−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸エチルエステル
【化３５１】
2013500974.tif 000353
【０７０４】
ジメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍの溶液、５ｍＬ、１０ミリモル）中の［６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸エチルエステル（不純、０．４２ｇ、１．１６ミリモル）の溶液を密封容器にて室温で３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃとヘキサン（１：１）、次いでＭｅＯＨとＣＨ２Ｃｌ２（２：９８の勾配）を用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィと分取用ＨＰＬＣ（水中のＣＨ３ＣＮ／０．１％ＡｃＯＨ）によって残留物を精製した。必要とされる分画を凍結乾燥して淡黄色の固形物として［６−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸エチルエステル（０．０９４ｇ、２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３８，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８３，８．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）
工程３：［６−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸
【化３５２】
2013500974.tif 000354
【０７０５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［６−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸エチルエステル（０．０９４ｇ、０．２５ミリモル）の溶液を０℃にて水酸化リチウム（０．０２９ｇ、１．２７ミリモル）の水（０．５ｍＬ）溶液で処理した。溶液を０℃〜室温にて２時間撹拌し、２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＨ：アセトン：ヘキサン＝微量：１：２、次いでＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（５：９５））によって残留物を精製し、凍結乾燥の後、白色固形物として［６−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸を得た（０．０２ｇ、２３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝５．４７Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．４５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６３，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６３，９．３８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４［Ｍ＋１］
Ｇ７０：｛６−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸塩酸塩
【化３５３】
2013500974.tif 000355
【０７０６】
工程１：｛６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステル
【化３５４】
2013500974.tif 000356
【０７０７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．３８ミリモル）の溶液を（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５４ｇ、３．３８ミリモル）で処理し、次いでトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．６０ミリモル）で処理した。密閉容器にて混合物を７０℃で４日間加熱し、次いで真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって残留物を精製し、必要とされる分画を凍結乾燥して淡黄色の固形物として｛６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステルを得た（０．３５ｇ、５２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２４，３．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｂｒｍ，３Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）
工程２：｛６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸
【化３５５】
2013500974.tif 000357
【０７０８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の｛６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステル（０．３５ｇ、０．７２ミリモル）の溶液を０℃にて水酸化リチウム（０．０８４ｇ、３．０６ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を０℃にて１時間、次いで室温にて１時間撹拌した。混合物の反応を２ＮのＨＣｌで止め、ｐＨ２にし、次いで全体の容量のおよそ半分に濃縮した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、凍結乾燥の後、淡黄色の固形物（０．１８ｇ）として｛６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸を得た。水性層を凍結乾燥し、水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、淡黄色の固形物に濃縮し、凍結乾燥の後、合計０．２１ｇ（６４％）の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６３，３．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｂｒｓ，４Ｈ），１．４０（ｂｒｓ，１０Ｈ）
工程３：｛６−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸塩酸塩
【化３５６】
2013500974.tif 000358
【０７０９】
ジオキサン（７ｍＬ）中の｛６−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸（０．２１ｇ、０．４６ミリモル）の溶液を室温にてジオキサン（２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌで処理した。混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿した固形物を真空濾過によって回収し、水に溶解し、凍結乾燥して、黄色固形物として｛６−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸塩酸塩を得た（０．１４２ｇ、７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５−８．２０（ｂｒｍ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，３Ｈ），７．４０−７．３０（ｂｒｍ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝９．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｂｒｍ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１４．０７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ−１］．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，３．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６３，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｂｒｍ，２Ｈ），２．５０（ｂｒｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）
Ｇ７１：｛６−［２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸塩酸塩
【化３５７】
2013500974.tif 000359
【０７１０】
工程１：｛６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステル
【化３５８】
2013500974.tif 000360
【０７１１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステル（０．４４ｇ、１．２２ミリモル）の溶液を（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、２．９２ミリモル）で処理し、次いでトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１８ミリモル）で処理した。密閉容器にて混合物を７０℃で４日間加熱し、次いで真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって残留物を精製し、凍結乾燥して黄色の固形物として｛６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステルを得た（０．３９ｇ、６４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．００（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１２（ｂｒｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２４，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．９４（ｂｒｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５５（ｂｒｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：｛６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸
【化３５９】
2013500974.tif 000361
【０７１２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の｛６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステル（０．３９ｇ、０．７８ミリモル）の溶液を０℃にて水酸化リチウム（０．０８９ｇ、３．９０ミリモル）の水（２ｍＬ）溶液で処理した。混合物を０℃にて１時間、次いで室温にて１時間撹拌した。混合物の反応を２ＮのＨＣｌで止め、ｐＨ２にし、次いで真空で濃縮した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、凍結乾燥の後、淡黄色の固形物（０．２７ｇ、７４％）として｛６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１４（ｂｒｍ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２４，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
工程３：｛６−［２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸塩酸塩
【化３６０】
2013500974.tif 000362
【０７１３】
ジオキサン（７ｍＬ）中の｛６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸（０．２７ｇ、０．５７ミリモル）の溶液を室温にてジオキサン（２ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌで処理し、室温で３時間撹拌した。沈殿した固形物を真空濾過によって回収し、水に溶解し、凍結乾燥して、黄色固形物として｛６−［２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸塩酸塩を得た（０．１２ｇ、５６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７−８．１０（ｂｒｍ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｍ，３Ｈ），７．５０−７．２５（ｂｒｍ，１Ｈ），７．２０−７．０５（ｂｒｍ，１Ｈ），６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝９．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｂｒｍ，１Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０（（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１［Ｍ−１］
Ｇ７２：［６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化３６１】
2013500974.tif 000363
【０７１４】
工程１：｛６−［２−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステル
【化３６２】
2013500974.tif 000364
【０７１５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．３８ミリモル）の溶液を２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．４１ｍＬ、２．７３ミリモル）で処理し、次いでトリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５．５２ミリモル）で処理した。密閉管にて６０℃で混合物を２日間加熱した。固形物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／１％ギ酸水溶液）によって残留物を精製し、淡黄色の固形物として｛６−［２−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステルを得た（０．３５ｇ、５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．２２（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．６４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．９１，２．８６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９１，８．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）
工程２：｛６−［２−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸
【化３６３】
2013500974.tif 000365
【０７１６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の｛６−［２−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステル（０．３５ｇ、０．７１ミリモル）の溶液を０℃にて水酸化リチウム（０．０８１ｇ、３．５５ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を０℃にて１時間、次いで室温にて１時間撹拌した。混合物の反応を２ＮのＨＣｌで止め、ｐＨ２にし、次いで全体の容量のおよそ１／２に濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、黄色の固形物として｛６−［２−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸を得た（０．３２ｇ、９７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．２０（ｍ，４Ｈ），５．７５−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２０（ｍ，１Ｈ）
工程３：［６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸ギ酸塩
【化３６４】
2013500974.tif 000366
【０７１７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の｛６−［２−（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸（０．３２ｇ、０．６９ミリモル）の懸濁液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ミリモル）で処理し、１８時間還流した。トリフルオロ酢酸の第２の部分（１ｍＬ、１２．９８ミリモル）を加え、溶液をさらに１８時間還流した。混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／１％ギ酸水溶液）によって残留物を精製し、白色の固形物として［６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸ギ酸塩を得た（０．１０ｇ、４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6) δ９．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．７６，２．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６１，２．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，３Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．７６，９．７６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋１］
Ｇ７３：［６−（２−アミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸塩酸塩
【化３６５】
2013500974.tif 000367
【０７１８】
工程１：［６−（２−シアノ−ピラミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化３６６】
2013500974.tif 000368
【０７１９】
ＤＭＳＯ（２．５５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．４５ｍＬ）における［６−（２−クロロ−ピラミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．３３ｇ、０．９１ミリモル）の溶液に１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．２ｇ、１．８６ミリモル）とシアン化カリウム（０．１２ｇ、１．８６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して［６−（２−シアノ−ピラミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．３ｇ、９３％）を得、さらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
工程２：［６−（２−アミノメチル−ピラミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化３６７】
2013500974.tif 000369
【０７２０】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の［６−（２−シアノ−ピラミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．２ｇ、０．５６ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３５ｇ）と６ＭのＨＣｌ（２滴）の溶液を４０ｐｓｉにて１時間水素化した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、真空で濃縮して［６−（２−アミノメチル−ピラミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．１５ｇ、７５％）を得、さらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6) δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｍ，３Ｈ）
工程３：［６−（２−アミノメチル−ピラミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸塩酸塩
【化３６８】
2013500974.tif 000370
【０７２１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［６−（２−アミノメチル−ピラミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．２ｇ、０．５６ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．０６７ｇ、２．８ミリモル）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製した。残留物を６ＭのＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥して白っぽい固形物として［６−（２−アミノメチル−ピラミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸塩酸塩を得た（０．０２７ｇ、１３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6) δ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０［Ｍ＋１］＋．ＨＰＬＣ純度：９６．２１％（最大プロット），９６．４５％（２２０ｎｍ）
Ｇ７４：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリミジン−４−イルオキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化３６９】
2013500974.tif 000371
【０７２２】
工程１：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリミジン−４−イルオキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化３７０】
2013500974.tif 000372
【０７２３】
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の［６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．５ｇ、１．３８ミリモル）とＰｄ／Ｃ（０．４５ｇ）とＫ２ＣＯ３（０．３８ｇ、２．７５ミリモル）の混合物を３０ｓｐｉにて１．５時間水素化した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって残留物を精製し、［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリミジン−４−イルオキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステルを得た（０．４ｇ、８８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリミジン−４−イルオキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化３７１】
2013500974.tif 000373
【０７２４】
０℃にてＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリミジン−４−イルオキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．４ｇ、１．２１ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．０８７ｇ、３．６５ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。６時間かけて溶液を室温に温め、次いで０℃にて１ＮのＨＣｌによってｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物を真空で乾燥させ、濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリミジン−４−イルオキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸を得た（０．３ｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ７５：｛６−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸
【化３７２】
2013500974.tif 000374
【０７２５】
工程１：｛６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステル
2013500974.tif 000375
【０７２６】
０℃にてＤＭＦ中の［６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．５ｇ、１．３７ミリモル）と（３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ、２．７５ミリモル）の溶液にＮａＨ（０．２ｇ、４．１３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、希塩酸で溶液をｐＨ〜５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出し、有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって残留物を精製し、｛６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステルを得た（０．４５ｇ、６５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：｛６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸
【化３７４】
2013500974.tif 000376
【０７２７】
０℃にてＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）中の｛６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステル（０．４５ｇ、０．８９ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．０４３ｇ、１．７９ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。溶液を３時間かけて室温に温め、次いで１ＮのＨＣｌによってｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮して｛６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸（０．３ｇ）を得、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ−Ｈ］
工程３：｛６−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸
【化３７５】
2013500974.tif 000377
【０７２８】
ジオキサン中の４ＮのＨＣｌにおける｛６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸（０．３ｇ、０．６４ミリモル）の溶液を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、｛６−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸（０．１ｇ、４２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ−Ｈ］−
Ｇ７６：［６−（６−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化３７６】
2013500974.tif 000378
【０７２９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［６−（６−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．２ｇ、０．５５６ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．０４１ｇ、１．６９ミリモル）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を０℃で５時間撹拌し、６Ｍの塩酸を用いてｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色固形物（０．０１５ｇ）として［６−（６−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6) δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４［Ｍ−１］−．ＨＰＬＣ純度：９６．９４％（最大プロット），９８．２４％（２２０ｎｍ）
Ｇ７７：２−（６−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３７７】
2013500974.tif 000379
【０７３０】
工程１：エチル２−（６−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３７８】
2013500974.tif 000380
【０７３１】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１．０４ｇ、４ミリモル）と４−アミノ−６−クロロピリミジン（５２０ｍｇ、４ミリモル）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１２ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡＣ（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮して淡黄色の油を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ陰性）：（Ｍ＋Ｈ）−＝３４２．１
工程２：２−（６−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３７９】
2013500974.tif 000381
【０７３２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の粗精製のメチルエチル２−（６−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１０５ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（１Ｎ、１ｍＬ、１ミリモル）を加え、次いで４０℃にて一晩撹拌した。反応混合物の反応をＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）で止めた。溶媒を取り除き、残留物を分取用ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕＭ、３０ｘ５０ｍｍカラム）で精製した。表題の化合物（３ｍｇ）は淡黄色の粉末として得られた。（Ｃ１４Ｈ１４ＢＮ３Ｏ５）についてのＭＳ計算値：３１５．１、ＭＳ観察値（ＥＳＩ陰性）：（Ｍ−Ｈ）−＝３１４．１、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．３３（ｂｓ，１Ｈ），９．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ）
Ｇ７８：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化３８０】
2013500974.tif 000382
【０７３３】
工程１：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（Ｇ７８ａ）
【化３８１】
2013500974.tif 000383
【０７３４】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．５ｇ、２．０ミリモル）の溶液に室温にてＣｓ２ＣＯ３（１．６２９ｇ、５．０ミリモル）と２−クロロ−ピラジン（０．２７５ｇ、２．４ミリモル）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで氷水（１０ｍＬ）に注いだ。希塩酸を用いて混合物をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ＝３：２：微量）によって残留物を精製し、油として生成物を得た（０．２５０ｇ、３８．１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５２，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．０６−１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化３８２】
2013500974.tif 000384
【０７３５】
メタノール（５ｍＬ）中の［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．２５０ｇ、０．７６２ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．０９１ｇ、３．８１ミリモル）の水（４ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を０℃にて３時間撹拌した。６ＭのＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ＝２０：１：微量）によって残留物を精製し、凍結乾燥した後、白色粉末として純粋な生成物を得た（０．１５０ｇ、６５．６％）。ｍｐ．１５６〜１５７℃。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．５１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．５２，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ７９：（３Ｒ）−［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化３８３】
2013500974.tif 000385
【０７３６】
Ｇ８０：（３Ｓ）−［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化３８４】
2013500974.tif 000386
【０７３７】
常温にて８５ｍＬ／分の流速でヘキサン中２０％エタノールの移動相組成を用いたＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＹカラム（２５０×３０ｍｍ）を用いた分取用ＨＰＬＣによって４．８７ｇのＧ７８ａを分離した。試料サイズは４７ｇ／Ｌの濃度で１７ｍＬであり、７．９９ｇ／時間の生産率を生じた。生成物の純度は９９．９％ｅｅ（第１ピーク［３Ｒ］）と９７．１％ｅｅ（第２ピーク［３Ｓ］）だった。
【０７３８】
Ｇ８１：（３Ｒ）−［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化３８５】
2013500974.tif 000387
【０７３９】
メタノール（１５ｍＬ）中の（３Ｒ）−［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．９０ｇ、２．７４ミリモル、第１ピーク）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．３２８ｇ、１３．７ミリモル）の水（１２ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで希塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ＝２０：１：微量）によって残留物を精製し、凍結乾燥した後、白色粉末として純粋な生成物を得た（０．６８１ｇ、８２．８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6) δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．５１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．５２，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ８２：（３Ｓ）−［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化３８６】
2013500974.tif 000388
【０７４０】
メタノール（１５ｍＬ）中の（３Ｓ）−［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（１．００ｇ、３．０５ミリモル、第２ピーク）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．３６５ｇ、１５．２ミリモル）の水（１２ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで希塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ＝２０：１：微量）によって残留物を精製し、凍結乾燥した後、白色粉末として純粋な生成物を得た（０．７０２ｇ、７６．７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．５１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．５２，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ８３：［４−エチル−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化３８７】
2013500974.tif 000389
【０７４１】
工程１：［４−エチル−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化３８８】
2013500974.tif 000390
【０７４２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−エチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル−酢酸エチルエステル（０．２００ｇ、０．７５ミリモル）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（０．７４ｇ、２．２５ミリモル）を加えた。混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、［４−エチル−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．１１０ｇ、４３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）
工程２：［４−エチル−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化３８９】
2013500974.tif 000391
【０７４３】
ＴＨＦ（４ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）における［４−エチル−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．１１ｇ、０．３２ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．０４０ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、［４−エチル−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸（０．０８０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），３．０５（Ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１９（Ｍ，１Ｈ），１．２０（Ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋１）＋．ＨＰＬＣ純度：９９．１９％（２２０ｎｍ），９８．３１％（最大プロット）
Ｇ８４：６−（６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化３９０】
2013500974.tif 000392
【０７４４】
工程１：６−（６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル
【化３９１】
2013500974.tif 000393
【０７４５】
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（２．０ｇ、８．０ミリモル）の溶液に炭酸セシウム（６．５ｇ、２０．０ミリモル）と２，６−ジクロロピラジン（１．４３ｇ、９．６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温にて４日間撹拌し、粉砕氷で反応を止めた。６ＭのＨＣｌでｐＨを２に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製し、６−（６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．９ｇ、６５．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
工程２：６−（６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル
【化３９２】
2013500974.tif 000394
【０７４６】
ＴＨＦ（４．１４ｍＬ、８．３ミリモル）中の２Ｍのジメチルアミンにおける６−（６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．３ｇ、０．８３ミリモル）の溶液を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨ）によって残留物を精製し、６−（６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．２２ｇ、７１．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
工程３：６−（６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化３９３】
2013500974.tif 000395
【０７４７】
０℃にてテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−（６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．２２ｇ、０．６０ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．０７３ｇ、３．０３ミリモル）の水（５、Ｌ）溶液を加えた。溶液を室温に温め、２時間撹拌し、次いで６ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で抽出し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜６％のＭｅＯＨ）によって残留物を精製し、白色固形物として６−（６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸を得た（０．１２ｇ、５８％）。ｍｐ．２２４〜２２４．２℃。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋１）＋．ＨＰＬＣ純度：９４．０３％（最大プロット），９５．１％（２２０ｎｍ）．
Ｇ８５：［６−（６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化３９４】
2013500974.tif 000396
【０７４８】
工程１：［６−（６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化３９５】
2013500974.tif 000397
【０７４９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［６−（６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．１１ｇ、０．３０ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．０３６ｇ、１．５ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで６Ｍの塩酸を用いてｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白っぽい固形物として［６−（６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸を得た（０．０５ｇ、５０％）。ｍｐ．１８７．２〜１８８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄδ１２．３４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６０，２．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ−１）−．ＨＰＬＣ純度：９８．９７％（最大プロット），９９．１４％（２２０ｎｍ）
Ｇ８６：２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３９６】
2013500974.tif 000398
【０７５０】
工程１：エチル−２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化３９７】
2013500974.tif 000399
【０７５１】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル−２−（４−フルオロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（０．２５ｇ、１．０ミリモル）と炭酸セシウム（０．６５ｇ、２．０ミリモル）と２−クロロピラジン（０．１７ｇ、１．５ミリモル）の混合物を９０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）によって残留物を精製し、淡黄色の固形物として表題の化合物を得た（０．２５ｇ、収率：７６．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３９８】
2013500974.tif 000400
【０７５２】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル−２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１６６ｍｇ、０．５０ミリモル）の溶液に０℃にて水酸化リチウム（１０２ｍｇ、２．５ミリモル）の水（３ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで０℃にて希ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（２１ｍｇ、収率：１３．８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２−８．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．６４（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ８７：２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化３９９】
2013500974.tif 000401
【０７５３】
工程１：エチル２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−アセテート
【化４００】
2013500974.tif 000402
【０７５４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル２−（４−クロロ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−アセテート（５００ｍｇ、１．８５ミリモル）の溶液に室温にてＣｓ２ＣＯ３（１．５１ｇ、４．６２ミリモル）を加え、次いで２−クロロピラジン（２５４ｍｇ、２．２２ミリモル）を加えた。得られた混合物を９０℃で４０分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、希塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。ＨＰＬＣによって残留物を精製し、生成物を得た（１１０ｍｇ、収率：３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４０１】
2013500974.tif 000403
【０７５５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−アセテート（１１０ｍｇ、０．３１６ミリモル）の溶液に０℃にて水酸化リチウム（６６ｍｇ、１．５８ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を０℃にて２時間撹拌し、０℃にて希塩酸でｐＨ＝１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色粉末として表題の化合物を得た（６６．９ｍｇ、収率：８３．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），５．５３−５．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ８８：［６−（６−アミノメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４０２】
2013500974.tif 000404
【０７５６】
工程１：［６−（６−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４０３】
2013500974.tif 000405
【０７５７】
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．６ｇ、６．４ミリモル）の溶液に炭酸セシウム（５．２ｇ、１６．０ミリモル）と６−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル（０．８９ｇ、６．４ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、粉砕氷で反応を止めた。６ＭのＨＣｌでｐＨを２に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製し、６−（６−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステルを得た（１．６ｇ、７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：［６−（６−アミノメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル
【化４０４】
2013500974.tif 000406
【０７５８】
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の６−（６−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．３５ｇ、３．８２ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３５ｇ）と６ＭのＨＣｌ（２滴）の溶液を４０ｐｓｉにて１時間水素化した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、真空で濾液を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、［６−（６−アミノメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステルを得た（０．１６ｇ、１１．７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6) δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ）
工程３：［６−（６−アミノメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４０５】
2013500974.tif 000407
【０７５９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［６−（６−アミノメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．１６ｇ、０．４８８ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．０５４ｇ、２．２４ミリモル）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、次いで凍結乾燥して白色固形物として［６−（６−アミノメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸を得た（０．０２５ｇ、１７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６) δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０［Ｍ＋１］＋．ＨＰＬＣ純度：９７．０３％（最大プロット），９７．２３％（２２０ｎｍ）
Ｇ８９：［６−（６−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸及び
Ｇ９０：［６−（６−カルバモイル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４０６】
2013500974.tif 000408
【０７６０】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［６−（６−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．２ｇ、０．５５６ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．０４１ｇ、１．６９ミリモル）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を０℃で５時間撹拌し、６Ｍの塩酸を用いてｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色固形物（０．０６７ｇ）としての［６−（６−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸及び白色固形物（０．０２５ｇ）としての［６−（６−カルバモイル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸を得た。
【０７６１】
［６−（６−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6) δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４［Ｍ−１］−．ＨＰＬＣ純度：９７．７０％（最大プロット），９７．９４％（２２０ｎｍ）
［６−（６−カルバモイル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6) δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４［Ｍ＋１］＋．ＨＰＬＣ純度：９８．２３％（最大プロット），９８．７８％（２２０ｎｍ）．
Ｇ９１：［６−（３−アミノメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４０７】
2013500974.tif 000409
【０７６２】
工程１：［６−（３−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４０８】
2013500974.tif 000410
【０７６３】
ＤＭＦ（２４ｍＬ）中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イ）アセテート（１．０ｇ、４．０ミリモル）と３−クロロ−ピラジン−２−カルボニトリル（０．８４ｇ、６．０ミリモル）の溶液に炭酸セシウム（２．６８ｇ、８．８ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：４）によって残留物を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（１．３０ｇ、９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４
工程２：［６−（３−アミノメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４０９】
2013500974.tif 000411
【０７６４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の［６−（３−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．５６６ミリモル）の溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）とＨＣｌ（濃塩酸、２滴）を加えた。得られた溶液を脱気し、１気圧のＨ２バルーンのもとで６時間反応させた。混合物を濾過した。濾過物を真空で除き、淡黄色の固形物として表題の化合物を得た（１９０ｍｇ、９４％）。ＭＳ観察値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８
工程３：［６−（３−アミノメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４１０】
2013500974.tif 000412
【０７６５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）における［６−（３−アミノメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（１９０ｍｇ、０．５３２ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．１１１ｇ、２．６６ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。得られた混合物を濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。表題の化合物は白色固形物として得られた（１００ｍｇ、５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄｄ，１Ｈ）。（Ｃ１５Ｈ１６ＢＮ３Ｏ５＋Ｈ）＋についてのＭＳ計算値：３３０、ＭＳ観察値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３０
Ｇ９２：［６−（３−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４１１】
2013500974.tif 000413
【０７６６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）における［６−（３−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．５６６ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．１２０ｇ、２．８３ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、０℃にて１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。表題の化合物は白色固形物として得られた（１５０ｍｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２６．
Ｇ９３：［６−（５−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４１２】
2013500974.tif 000414
【０７６７】
［６−（５−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これにＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２８ｍＬ、０．２８ミリモル）を加え、０℃で１時間撹拌した。０℃にてＬＨＭＤＳの別の部分（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２８ｍＬ、０．２８ミリモル）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、室温に温めた。反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を除いた。分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）によって白色固形物として表題の化合物を得た（３３ｍｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６［Ｍ  ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｍ）。
【０７６８】
Ｇ９４：３−（３−カルボキシメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
【化４１３】
2013500974.tif 000415
【０７６９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［６−（３−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２８３ミリモル）の溶液にＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中で１Ｎ、２．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、０℃にて１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって粗精製混合物を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（１５０ｍｇ、８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４５
Ｇ９５：［６−（５−アミノメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４１４】
2013500974.tif 000416
【０７７０】
工程１：［６−（５−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４１５】
2013500974.tif 000417
【０７７１】
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（３．６８ｇ、２０．０ミリモル）を０℃にてＮａＨ（１．２０ｇ、３０．０ミリモル）で処理した。得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌し、５−ブロモ−ピラジン−２−カルボニトリルを加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。１ＮのＨＣｌで懸濁液の反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によって残留物を精製し、表題の化合物を得た（１．６３ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．６９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．１
工程２：［６−（５−アミノメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４１６】
2013500974.tif 000418
【０７７２】
メタノール（８０ｍＬ）中の［６−（５−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（１．６３ｇ）とＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）の混合物を３回脱気し、室温で一晩、懸濁液をＨ２バルーンに供した。セライトのパッドを介して反応混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮し、表題の化合物（１．４５ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８．２
工程３：［６−（５−アミノメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４１７】
2013500974.tif 000419
【０７７３】
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の［６−（５−アミノメチル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（７００ｍｇ、２．２４ミリモル）の溶液を室温にて２時間、ＬｉＯＨ（４７０ｍｇ、１１．２ミリモル）で処理した。反応物を乾燥するまで濃縮した。残留物を水で希釈し、ｐＨ３に調整した。分取用ＨＰＬＣによって混合物を精製し、表題の化合物（２５０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３０．１．
Ｇ９６：［６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４１８】
2013500974.tif 000420
【０７７４】
工程１：５−（３−エトキシカルボニルメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化４１９】
2013500974.tif 000421
【０７７５】
０℃にてＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（２ｇ、８ミリモル）とメチル２−クロロ−５−ピペラジンカルボキシレート（１．９５ｇ、１２ミリモル）の溶液にＮａＨ（０．８ｇ、２０ミリモル）を加えた。反応混合物をゆっくり室温まで温め、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１）によって残留物を精製し、淡黄色の固形物として表題の化合物を得た（１．９ｇ、６１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）。
【０７７６】
工程２：５−（３−エトキシカルボニルメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
【化４２０】
2013500974.tif 000422
【０７７７】
ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の５−（３−エトキシカルボニルメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．１５ｇ、１１．３ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．４７ｇ、２２．６ミリモル）の水（２１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１）によって残留物を精製し、白色の固形物として表題の化合物を得た（１．９ｇ、９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０７７８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４２１】
2013500974.tif 000423
【０７７９】
ｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（３−エトキシカルボニルメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．３４ミリモル）の溶液にアジ化ジフェニルホスホリル（０．３５ｍＬ、１．６１ミリモル）とトリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９５ミリモル）を加えた。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。真空下で溶媒を取り除き、残留物を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって残留物を精製し、白色の固形物として表題の化合物を得た（１５５ｍｇ、２７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【０７８０】
工程４：［６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４２２】
2013500974.tif 000424
【０７８１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（１６０ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（９０ｍｇ、２．１６ミリモル）の水（２．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色の固形物として表題の化合物を得た（１１０ｍｇ、７３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６．２
Ｇ９７：［６−（５−カルバミミドイル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４２３】
2013500974.tif 000425
【０７８２】
工程１：｛１−ヒドロキシ−６−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピラジン−２−イルオキシ］−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステル
【化４２４】
2013500974.tif 000426
【０７８３】
［６−（５−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．５７ミリモル）と塩酸ヒドロキシルアミン（９９ｍｇ、１．４ミリモル）をメタノール（５．４ｍＬ）中で混合した。これにトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を取り除いた。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、溶媒を取り除き、残留物を得た。高真空下で残留物を乾燥させて白色固形物として表題の化合物を得た（１７４ｍｇ、７９％）。ＭＳ観察値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．１
工程２：６−（５−カルバミミドイル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４２５】
2013500974.tif 000427
【０７８４】
１−ヒドロキシ−６−［５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ピラジン−２−イルオキシ］−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．２１ミリモル）を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（１６μＬ、１７０ミリモル）で９０分間処理した。炭素上のパラジウム（１０％、１０ｍｇ）を加え、水素バルーンのもとで一晩、反応物を撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を取り除いて黄色固形物として表題の化合物を得た（７７ｍｇ、定量）。ＭＳ観察値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．１
工程３：［６−（５−カルバミミドイル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４２６】
2013500974.tif 000428
【０７８５】
［６−（５−カルバミミドイル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（７７ｍｇ、０．２１ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）とメタノール（１．２ｍＬ）に溶解した。０℃にてこれに水酸化リチウム一水和物（７０ｍｇ、１．７ミリモル）の水（１．２ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温に温め、４時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）水溶液で反応混合物をｐＨ３に酸性化した。溶媒を取り除いた、反応混合物の分取用ＨＰＬＣによる分離（Ｃ１８カラム）によって白色固形物として表題の化合物を得た（３５ｍｇ、４９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ観察値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．２
Ｇ９８：［６−（５−カルバモイル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４２７】
2013500974.tif 000429
【０７８６】
工程１：５−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸アミド
【化４２８】
2013500974.tif 000430
【０７８７】
ＤＭＳＯ／アセトン（１６ｍＬ、１：３）中の５−ブロモ−ピラジン−２−カルボニトリル（１．８４ｇ、１０．０ミリモル）と炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０ミリモル）の懸濁液を６５℃にて１５分間かけてＨ２Ｏ２（２．４２ｍＬ、２５．０ミリモル）で処理した。反応物を６５℃で１時間撹拌し続けた。４０℃で水（２ｍＬ）を加え、懸濁液を０℃に冷却した。沈殿物を濾過し、黄色の固形物として表題の化合物を得た（５５６ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）
工程２：［６−（５−カルバモイル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４２９】
2013500974.tif 000431
【０７８８】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メトキシメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．６００ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（４３０ｍｇ、１．３２ミリモル）の懸濁液を室温にて５−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸アミド（１５８ｍｇ、０．７８０ミリモル）で処理し、反応物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ２に調整した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝１：２〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって残留物を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（１１０ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．６９−５．６６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７２．２
工程３：［６−（５−カルバモイル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４３０】
2013500974.tif 000432
【０７８９】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の［６−（５−カルバモイル−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（７７ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液を室温にて１時間、ＬｉＯＨ（３５ｍｇ、０．８４ミリモル）の水（４ｍＬ）溶液で処理した。反応物を乾燥するまで濃縮した。残留物を水で希釈し、ｐＨ３に調整した。分取用ＨＰＬＣによって混合物を精製し、表題の化合物を得た（３８ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．６９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４４．１
Ｇ９９：［６−（５−アミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４３１】
2013500974.tif 000433
【０７９０】
［６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸（７０ｍｇ、０．１７ミリモル）をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、４ミリモル）で処理し、室温で３時間撹拌した。真空下で反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（４０ｍｇ、７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋：３１６．０５
Ｇ１００：｛１−ヒドロキシ−６−［６−（Ｎ−イソブチル−カルバミミドイル）−ピラジン−２−イルオキシ］−４メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル｝−酢酸
【化４３２】
2013500974.tif 000434
【０７９１】
メタノール（４．７ｍＬ）中の［６−（６−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．５７ミリモル）の溶液に０℃にて４０分間、気体状のＨＣｌを吹き込んだ。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除いた。残留物にメタノール（２．５ｍＬ）とアンモニア溶液（２８％、０．２７ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。ＬＣ−ＭＳによって物質がすべてメチルイミデートに変換された一方でエチルエステル基も遊離の酸に加水分解されることが示された。減圧下で溶媒を取り除いた。残留物（０．２８ミリモル）の半分をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、イソブチルアミン（０．２９ｍＬ、２．９ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩還流した。ＨＣｌ（６Ｎ）水溶液でｐＨをｐＨ３に調整した。分取用ＨＰＬＣによる分離（Ｃ１８カラム）によって白色固形物として表題の化合物を得た（１１ｍｇ、１０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｄ），０．９４（３Ｈ，ｄ）．ＭＳ観察値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．２
Ｇ１０１：［１−ヒドロキシ−６−（６−メトキシカルボニミドイル−ピラジン−２−イルオキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４３３】
2013500974.tif 000435
【０７９２】
メタノール（４．７ｍＬ）中の［６−（６−シアノ−ピラジン−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．５７ミリモル）の溶液に０℃にて４０分間、気体状のＨＣｌを吹き込んだ。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除いた。残留物にメタノール（２．５ｍＬ）とアンモニア溶液（２８％、０．２７ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩還流した。分取用ＨＰＬＣによる分離（Ｃ１８カラム）によって白色固形物として表題の化合物を得た（６０ｍｇ、３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ８．９０（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ），２．３０（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ観察値（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８．１
Ｇ１０２：［１−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４３４】
2013500974.tif 000436
【０７９３】
工程１：［１−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４３５】
2013500974.tif 000437
【０７９４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メトキシメチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．３６０ｇ、１．２９ミリモル）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１．２６ｇ、３．８７ミリモル）を加えた。混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、［１−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．２００ｇ、５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３０９ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ）
工程２：［１−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４３６】
2013500974.tif 000438
【０７９５】
ＴＨＦ（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）における：［１−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．５６ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．１１０ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。混合物を真空で濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製して［１−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸（０．１５０ｇ、８１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９［Ｍ−１］−．ＨＰＬＣ純度：９７．２８％（２２０ｎｍ），９６．８４％（最大プロット）
Ｇ１０３：［１−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４３７】
2013500974.tif 000439
【０７９６】
工程１：エチル−２−（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化４３８】
2013500974.tif 000440
【０７９７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メトキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（０．１５ｇ、０．５６ミリモル）と炭酸セシウム（０．３７ｇ、１．１２ミリモル）と２−クロロピラジン（９６ｍｇ、０．８４ミリモル）の混合物を９０℃で３時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）によって残留物を精製し、淡黄色の固形物として表題の化合物を得た（１５６ｍｇ、Ｙ：８１．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２−（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４３９】
2013500974.tif 000441
【０７９８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル−２−（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１５０ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液に０℃にて水酸化リチウム（９０ｍｇ、２．２ミリモル）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、希塩酸を用いてｐＨ＝２に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（７１ｍｇ、Ｙ：５１．０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４４−５．４６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ１０４：２−（１，４−ジヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４４０】
2013500974.tif 000442
【０７９９】
工程１：エチル２−（４−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化４４１】
2013500974.tif 000443
【０８００】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル２−（４−（ベンジルオキシ）−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１．００ｇ、２．９ミリモル）と無水Ｃｓ２ＣＯ３（１．１２ｇ、５．８４ミリモル）の混合物に２−クロロピラジン（０．４０ｇ、３．５ミリモル）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌し、水（１５ｍＬ）の添加によって反応を止めた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して黄色の油として表題の化合物を得た（０．７４ｇ、収率：６１％）。
【０８０１】
工程２：エチル２−（１，４−ジヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化４４２】
2013500974.tif 000444
【０８０２】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２−（４−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１．６１ｇ、３．８ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２４ｇ）の混合物をＨ２雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。セライトのパッドを介して反応混合物を濾過し、真空で濾液を濃縮して表題の化合物を得た（０．７１ｇ、収率：５７％）。
【０８０３】
工程３：２−（１，４−ジヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４４３】
2013500974.tif 000445
【０８０４】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２−（１，４−ジヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液に水酸化リチウム（２６．１ｍｇ、０．６２ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色粉末として表題の化合物を得た（１７ｍｇ、収率：１８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ１０５：２−（４−ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４４４】
2013500974.tif 000446
【０８０５】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２−（４−ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液に水酸化リチウム（２０．１ｍｇ、０．４８ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色粉末として表題の化合物を得た（１７ｍｇ、収率：１８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７２（ｍ，５Ｈ），３．２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ１０６：２−（１−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４４５】
2013500974.tif 000447
【０８０６】
工程１：エチル２−（１−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化４４６】
2013500974.tif 000448
【０８０７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル２−（１，４−ジヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．０３ミリモル）と２−ヨードプロパン（１５４ｍｇ、０．９１ミリモル）の混合物に０℃にて６０％ＮａＨ（４．８５ｍｇ、１．２１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、水（３ｍＬ）をゆっくり加えることによって反応を止めた。得られた混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して黄色の油として表題の化合物を得た（９６ｍｇ、収率：８６％）。
【０８０８】
工程２：２−（１−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４４７】
2013500974.tif 000449
【０８０９】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のエチル２−（１−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（９６ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液に水酸化リチウム（２１．８ｍｇ、０．５２ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色粉末として表題の化合物を得た（４１ｍｇ、収率：４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１−１２．１２（ｍ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ１０７：［４−アミノメチル−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４４８】
2013500974.tif 000450
【０８１０】
［４−アジドメチル−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）の混合物をＴＨＦ／水（５／１ｍＬ）中の樹脂上のＰＰｈ３（１４０ｍｇ、約０．４２ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾別した。ＨＰＬＣによって濾液を精製し、２５ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．０４−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ）
Ｇ１０８：［４−アジドメチル−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４４９】
2013500974.tif 000451
【０８１１】
工程１：（４−ブロモメチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル
【化４５０】
2013500974.tif 000452
【０８１２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程１．１０からの［１−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］酢酸エチルエステル（８７０ｍｇ、１．３７ミリモル）の溶液に−７８℃のもとで三臭化ホウ素（０．４６ｍＬ、３．０２ミリモル）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。エタノールをゆっくり加え、真空下で溶媒を除いた。さらに精製することなく、粗生成物を次の工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．４２−４．６３（ｄｄ，２Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．１８−３．２４（ｄｄ，１Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）
工程２：（４−アジドメチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル
【化４５１】
2013500974.tif 000453
【０８１３】
ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０／２ｍＬ）中の粗精製の（４−ブロモメチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステルにアジ化ナトリウム（３．１ｇ、４８ミリモル）を加えた。溶液を室温にて一晩撹拌した。粗精製溶液をＨＰＬＣによって精製し、４５０ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．３１−４．５６（ｄｄ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．０２−３．１４（ｄｄ，１Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）
工程３：［４−アジドメチル−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４５２】
2013500974.tif 000454
【０８１４】
５ｍＬのＤＭＦ中の（４−アジドメチル−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（５５０ｍｇ、１．８９ミリモル）と２−クロロピラジン（３５０ｍｇ、３．０５ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（１．３４ｇ、４．１１ミリモル）の混合物を８０℃で３．５時間加熱した。１ＮのＨＣｌによって反応混合物をｐＨ３に合わせた。粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、２００ｍｇの表題の化合物を得た。
【０８１５】
工程４：［４−アジドメチル−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４５３】
2013500974.tif 000455
【０８１６】
［４−アジドメチル−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）の混合物に１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）とＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で４時間加熱した。真空下で酸を除き、粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、１００ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．５４−４．７２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５８（ｄｄ，２Ｈ），２．０８（ｔ，３Ｈ）
Ｇ１０９：［４−（２−アミノ−エトキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４５４】
2013500974.tif 000456
【０８１７】
工程１：［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４５５】
2013500974.tif 000457
【０８１８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［１，４−ジヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（工程７．９から、９０ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液を５０℃にて一晩、（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２ｍｇ、０．４１ミリモル）と炭酸カリウム（１８７ｍｇ、１．３５ミリモル）で処理した。反応物を乾燥するまで濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をｐＨ３に合わせた。分取用ＨＰＬＣによって溶液を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（５３ｍｇ）。（Ｃ２２Ｈ２８ＢＮ３Ｏ８＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋についてのＭＳ計算値：３７４．２、ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋＝３７４．２．
工程２：［４−（２−アミノ−エトキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４５６】
2013500974.tif 000458
【０８１９】
酢酸（４ｍＬ）中の［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（４７ｍｇ）の溶液を１００℃にて２時間、１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）と反応させた。反応物を乾燥するまで濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色固形物として表題の化合物（２２ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−５．７２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ）。（Ｃ１５Ｈ１６ＢＮ３Ｏ６＋Ｈ）＋についてのＭＳ計算値：３４６．２、ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６．２
Ｇ１１０：［４−（３−アミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４５７】
2013500974.tif 000459
【０８２０】
酢酸（４ｍＬ）中の［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（８１ｍｇ）の溶液を１００℃にて２時間、１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した。反応物を乾燥するまで濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色固形物として表題の化合物（３２ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２１（ｍ，２Ｈ）。（Ｃ１６Ｈ１８ＢＮ３Ｏ６＋Ｈ）＋についてのＭＳ計算値：３６０．２、ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０．２
Ｇ１１１：［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４５８】
2013500974.tif 000460
【０８２１】
工程１：２−ブロモ−４，６−ジメトキシ−ベンズアルデヒド
【化４５９】
2013500974.tif 000461
【０８２２】
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（１０．０ｇ、４６．１ミリモル）の溶液を０℃にてＰＯＣｌ３（６．３２ｍＬ、６９．１ミリモル）で処理し、１００℃に６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）によって残留物を精製して表題の化合物を得た（７．２６ｇ、６５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）
工程２：２−ブロモ−４，６−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド
【化４６０】
2013500974.tif 000462
【０８２３】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，６−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（５．８３ｇ、２３．９ミリモル）の溶液に−７８℃にてＢＢｒ３（６．７８ｍＬ、７１．７ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ゆっくり氷に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）によって残留物を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（４．８４ｇ、９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２（ｓ，１Ｈ），１１．３（ｂｒ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
工程３：２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
【化４６１】
2013500974.tif 000463
【０８２４】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４，６−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４．６９ｇ、２１．７ミリモル）の溶液を室温にて１時間、ＤＨＰ（３．９４ｍＬ、４３．４ミリモル）とＰＰＴＳ（２００ｍｇ）で処理した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）によって残留物を精製し、無色の油として表題の化合物を得た（５．９６ｇ、９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．５４（ｍ，６Ｈ）
工程４：２−ベンジルオキシ−６−ブロモ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
【化４６２】
2013500974.tif 000464
【０８２５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１０．０ミリモル）の溶液に０℃にてＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０．０ミリモル）を加え、次いで臭化ベンジル（１．４３ｍＬ、１２．０ミリモル）を加えた。懸濁液を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝６：１）によって残留物を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（３．７９ｇ、９７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．５５（ｍ，６Ｈ）
工程５：２−ベンジルオキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド
【化４６３】
2013500974.tif 000465
【０８２６】
丸底ビンにおける２−ベンジルオキシ−６−ブロモ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（３．７９ｇ、９．７０ミリモル）とビス（ピナコラト）ジボロン（２．９６ｇ、１１．６ミリモル）と酢酸カリウム（２．８６ｇ、２９．１ミリモル）とＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７９２ｍｇ、０．９７０ミリモル）を３回脱気した。ビンにジオキサン（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を８０℃に２時間加熱した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝６：１）によって残留物を精製し、表題の化合物を得た（２．４１ｇ、５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．７２−６．６８（ｍ，２Ｈ），５．４７−５．４５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ）
工程６：［４−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４６４】
2013500974.tif 000466
【０８２７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＺｎ（２．９１ｇ、４４．５ミリモル）の懸濁液に４０℃にてＴＭＳＣＩ（０．８３３ｍＬ、６．５７ミリモル）を加えた。３０分間かけて温度を５５℃に上げた。次いで、温度を３７℃に下げ、酢酸ブロモエチル（４．５５ｍＬ、４１．１ミリモル）をゆっくり加えた。得られた溶液を４５℃〜室温で３０分間撹拌し、１時間静置した。−７８℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、３．４２ミリモル）の溶液に、その上部透明層（３ｍＬ）を加えた。添加の後、氷槽を用いて反応物を０℃に温め、０℃で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌで反応混合物の反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝３：２）によって残留物を精製し、表題の化合物を得た（１．０６ｇ、７３％）。（Ｃ２３Ｈ２７ＢＯ７＋Ｈ）＋についてのＭＳ計算値：４２７．２、ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．２
工程７：（４−ベンジルオキシ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル
【化４６５】
2013500974.tif 000467
【０８２８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［４−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（１．００ｇ、２．３５ミリモル）の溶液を０℃にて２時間、６ＮのＨＣｌ（０．３ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝２：３）によって残留物を精製し、表題の化合物を得た（７１０ｍｇ、８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．５８−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）
工程８：［４−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４６６】
2013500974.tif 000468
【０８２９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４−ベンジルオキシ−１，６−ジヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（７１０ｍｇ、２．０８ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（１．３６ｇ、４．１６ミリモル）の懸濁液を室温にて２−クロロピラジンで処理し、反応物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌによってｐＨを３に合わせた。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物を得た（４１０ｍｇ、５０％）。（Ｃ２２Ｈ２１ＢＮ２Ｏ６＋Ｈ）＋についてのＭＳ計算値：４２１．２、ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．２
工程９：［１，４−ジヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４６７】
2013500974.tif 000469
【０８３０】
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ、１：１）中の［４−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（４１０ｍｇ、０．９７６ミリモル）の溶液を３回脱気し、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。懸濁液を３回脱気し、室温にて一晩Ｈ２を充填した。セライトのパッドを介して反応物を濾過し、乾燥するまで濾液を濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、表題の化合物を得た（２００ｍｇ、６２％）。（Ｃ１５Ｈ１５ＢＮ２Ｏ６＋Ｈ）＋についてのＭＳ計算値：３３１．１、ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１．１
工程１０：［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４６８】
2013500974.tif 000470
【０８３１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［１，４−ジヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．３０３ミリモル）の溶液を５０℃にて５時間、（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４５４ミリモル）と炭酸カリウム（２０９ｍｇ、１．５２ミリモル）で処理した。反応物を乾燥するまで濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をｐＨ３に合わせた。分取用ＨＰＬＣによって溶液を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（８８ｍｇ、６０％）。（Ｃ２３Ｈ３０ＢＮ３Ｏ８＋Ｈ）＋についてのＭＳ計算値：４８８．２、ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８．２
工程１１：［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４６９】
2013500974.tif 000471
【０８３２】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、１：１）中の［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（４ｍｇ）の溶液を０℃にてＬｉＯＨ（１．４ｍｇ）で処理し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、分取用ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（１．５ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔ，２Ｈ），１．４０（ｓ，  ９Ｈ）。（Ｃ２１Ｈ２６ＢＮ３Ｏ８＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋についてのＭＳ計算値：３６０．２、ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋＝３６０．２．
Ｇ１１２：２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４７０】
2013500974.tif 000472
【０８３３】
工程１：エチル２−（４−シアノメトキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化４７１】
2013500974.tif 000473
【０８３４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル２−（４−シアノメトキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．３０ミリモル）と無水Ｋ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．９１ミリモル）の混合物に２−ヨードアセトニトリル（１６０ｍｇ、０．９１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（５ｍＬ）によって反応を止めた。得られた混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して表題の化合物を得た（９１ｍｇ、収率：８１％）
工程２：２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４７２】
2013500974.tif 000474
【０８３５】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のエチル２−（４−シアノメトキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．２７１ミリモル）の溶液に水酸化リチウム（２１．９ｍｇ、０．５４ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色粉末として表題の化合物を得た（３０ｍｇ、収率：２６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ１１３：２−（４−（２−オキシ酢酸）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４７３】
2013500974.tif 000475
【０８３６】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル２−（４−シアノメトキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液に水酸化リチウム（２１．９ｍｇ、０．５４ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色粉末として表題の化合物を得た（４２ｍｇ、収率：４３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ１１４：２−（４−（４−アミノブトキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４７４】
2013500974.tif 000476
【０８３７】
１００ｍＬの丸底フラスコにジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ブトキシ）−１−ヒドロキシ−６−（ピラジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（１．０ｇ、１．３２ミリモル、１．００当量、７０％）を入れた。この後、０℃にて撹拌しながら、２，２，２−トリフルオロ酢酸（４３０ｍｇ、３．７７ミリモル、２．００当量）を一滴ずつ加えた。得られた溶液を室温にて１０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。以下の条件：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取用Ｃ１５、５μｍ、１９×１００ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＴＣＡを伴った）とＣＨ３ＣＮ；勾配：９分間で１０％ＣＨ３ＣＮから２０％ＣＨ３ＣＮ、０．１分で１００％ＣＨ３ＣＮまで、１００％ＣＨ３ＣＮで１．４分間保持；検出器：ＵＶ２１０ｎｍを伴った分取用ＨＰＬＣによって粗生成物（１ｇ）を精製した。これによって白色固形物として４０．６ｍｇ（５％）の標的分子を生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）；δ１．６６４−１．８１０（４Ｈ，ｍ），２．１５４−２．２３８（１Ｈ，ｍ），２．８４６−２．８６７（２Ｈ，ｍ），３．１２０−３．１８０（１Ｈ，ｍ），４．０３６（２Ｈ，ｔ），５．４３４−５．４７５（１Ｈ，ｍ），７．０００−７．０２１（２Ｈ，ｍ），７．６７１（３Ｈ，ｓ），８．２２９−８．２３７（１Ｈ，ｍ），８．３９３−８．４０２（１Ｈ，ｍ），８．５５３（１Ｈ，ｓ），９．２９８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７４［Ｍ−ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋
Ｇ１１５：［６−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４７５】
2013500974.tif 000477
【０８３８】
工程１：［６−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４７６】
2013500974.tif 000478
【０８３９】
０℃にてＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（０．２ｇ、０．８ミリモル）の撹拌された溶液にＮａＨ（０．１ｇ、２．４ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、希塩酸で溶液をｐＨ〜４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出し、有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって残留物を精製し、［６−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．１２ｇ、４２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：［６−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４７７】
2013500974.tif 000479
【０８４０】
０℃にて、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の［６−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．２ｇ、０．５５ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．０２６ｇ、１．１０ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。溶液を３時間かけて室温に温め、次いで０℃にて１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）でｐＨ２に酸性化し、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、［６−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸（０．１ｇ、５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ−Ｈ］−
Ｇ１１６：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリダジン−３−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４７８】
2013500974.tif 000480
【０８４１】
工程１：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリダジン−３−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４７９】
2013500974.tif 000481
【０８４２】
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の［６−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．５ｇ、１．３７ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ）とＫ２ＣＯ３（０．３８ｇ、２．７５ミリモル）の混合物を３０ｐｓｉにて２時間水素化した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって残留物を精製し、［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリダジン−３−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．３５ｇ、７７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリダジン−３−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４８０】
2013500974.tif 000482
【０８４３】
０℃にて、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）中の［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリダジン−３−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．３５ｇ、１．０６ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．０７６ｇ、３．２ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。溶液を３時間かけて室温に温め、次いで１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって残留物を精製し、［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（ピリダジン−３−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸（０．１５ｇ、４７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ−Ｈ］−
Ｇ１１７：［６−（６−アミノメチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４８１】
2013500974.tif 000483
【０８４４】
工程１：［６−（６−シアノ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４８２】
2013500974.tif 000484
【０８４５】
０℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸エチルエステル（１．０ｇ、３．９ミリモル）と６−クロロ−ピリダジン−３−カルボニトリル（１．１２ｇ、７．９ミリモル）の撹拌された溶液にＮａＨ（０．３８ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、１ＮのＨＣｌで溶液をｐＨ〜４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで２回）で抽出し、有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって残留物を精製し、［６−（６−シアノ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．７５ｇ、５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：［６−（６−アミノメチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化４８３】
2013500974.tif 000485
【０８４６】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の［６−（６−シアノ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．３ｇ、０．８５ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３５ｇ）の混合物を４０ｐｓｉにて１時間水素化した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、真空で濃縮して［６−（６−アミノメチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．２８ｇ）を得、さらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：［６−（６−アミノメチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４８４】
2013500974.tif 000486
【０８４７】
０℃にて、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）中の［６−（６−アミノメチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．２８ｇ、０．７８ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．０５６ｇ、２．３５ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。溶液を３時間かけて室温に温め、次いで０℃にて１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、［６−（６−アミノメチル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸（０．１ｇ、３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ１１８：［６−（６−カルバモイル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４８５】
2013500974.tif 000487
【０８４８】
Ｇ１１９：［６−（６−シアノ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４８６】
2013500974.tif 000488
【０８４９】
工程１：［６−（６−カルバモイル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸及び
［６−（６−シアノ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化４８７】
2013500974.tif 000489
【０８５０】
０℃にて、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）中の［６−（６−シアノ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．７ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．０２５ｇ、１．０６ｍＬ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。０℃にて２０時間溶液を撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出した。有機抽出物を真空で乾燥させた。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製して、［６−（６−カルバモイル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸（０．０２５ｇ、１１％）及び［６−（６−シアノ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸（０．０５８ｇ、２６％）を得た。
【０８５１】
［６−（６−カルバモイル−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ−Ｈ］−
［６−（６−シアノ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ−Ｈ］−
Ｇ１２０：２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（チアゾール−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）−酢酸
【化４８８】
2013500974.tif 000490
【０８５２】
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２．５ｇ、１０ミリモル）の溶液に０℃にてＣｓ２ＣＯ３（８．１ｇ、２４．８ミリモル）と２−ブロモチアゾール（３．２８ｇ、１０ミリモル）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、得られた混合物を５５℃で一晩撹拌した。０℃にて冷ブラインを加えることによって反応を止め、１ＮのＨＣｌを用いて混合物をｐＨ７に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝０〜８０％）によって残留物を精製し、２５０ｍｇのエチルエステル中間体を得た。
【０８５３】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／３ｍＬ）における上記中間体（１００ｍｇ、０．３ミリモル）とＬｉＯＨ（３６ｍｇ、１．５ミリモル）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで止め、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、白色粉末として３５ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），及び２．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ１２１：２−（１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（５−ニトロチアゾール−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４８９】
2013500974.tif 000491
【０８５４】
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２．５ｇ、１０ミリモル）の溶液に０℃にてＣｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、２０ミリモル）と２−ブロモ−５−ニトロチアゾール（２．０９ｇ、１０ミリモル）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、得られた混合物を５５℃で一晩撹拌した。０℃にて冷ブラインを加えることによって反応を止め、１ＮのＨＣｌを用いて混合物をｐＨ７に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン＝０〜８０％）によって残留物を精製し、１．６ｇのエチルエステル中間体を得た。
【０８５５】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ／１０ｍＬ）における上記中間体（１．１４ｇ、３ミリモル）とＬｉＯＨ（２４０ｍｇ、１０ミリモル）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで止め、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、白色粉末として６２０ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）及び２．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ１２２：２−（６−（５−カルバミミドイルチアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４９０】
2013500974.tif 000492
【０８５６】
工程１：エチル２−（６−（５−シアノチアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化４９１】
2013500974.tif 000493
【０８５７】
１００ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（３．７５ｇ、１５ミリモル、１当量）と２−クロロチアゾール−５カルボニトリル（３．２５ｇ、２２．５ミリモル、１．５当量）の混合物に炭酸セシウム（１４ｇ、４５ミリモル、３当量）を加えた。反応物を７０℃で２時間加熱した。次いで水によってその反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した（４．３ｇ、収率：８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７１７［２Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：エチル２−（１−ヒドロキシ−６−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）チアゾール−２−イルオキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化４９２】
2013500974.tif 000494
【０８５８】
メタノール中のエチル２−（６−（５−シアノチアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２．５ｇ、７ミリモル、１当量）と塩酸ヒドロキシルアミン（１．２１ｇ、１７．４ミリモル、２．５当量）の溶液にトリエチルアミン（３．４１ｍＬ、２４．５ミリモル、３．５当量）を加えた。室温で一晩撹拌した後、出発物質はなくなったが、正確な質量は観測されなかった。減圧下で反応混合物を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで水で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて黄色の固形物として粗生成物を得た。さらに精製することなく粗生成物をその後の工程で使用した。
【０８５９】
工程３：エチル２−（６−（５−カルバミミドイルチアゾール−２−イルオキシ）−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化４９３】
2013500974.tif 000495
【０８６０】
３０ｍＬの酢酸中の粗精製のエチル２−（１−ヒドロキシ−６−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）チアゾール−２−イルオキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（６．２ｇ、粗精製）の溶液に４００μＬの無水酢酸を加えた。混合物を室温にて１時間半撹拌した後、パラジウム（活性炭上で１０湿％、１．８ｇ）で処理し、次いでＰａｒｒ−シェーカーにて５時間水素化した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、ｈｉ−Ｖａｃのもとで濾液を濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。さらに精製することなく粗生成物をその後の工程で使用した。
【０８６１】
工程４：２−（６−（５−カルバミミドイルチアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４９４】
2013500974.tif 000496
【０８６２】
６ｍＬのメタノール中の粗精製のエチル２−（６−（５−カルバミミドイルチアゾール−２−イルオキシ）−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテートをＮａＯＨ水溶液（５００ｍｇ、６ｍＬの水）で１時間処理した。それを１ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、次いで濃縮した。ＨＰＬＣによる精製によって白色の薄片として所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（ｂ，１Ｈ），９．２２（ｂ，２Ｈ），９．０１（ｂ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ１２３：２−（１−ヒドロキシ−６−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）チアゾール−２−イルオキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４９５】
2013500974.tif 000497
【０８６３】
工程１：エチル２−（６−（５−シアノチアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化４９６】
2013500974.tif 000498
【０８６４】
１００ｍＬのＤＭＦ中のエチル２−（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（３．７５ｇ、１５ミリモル、１当量）と２−クロロチアゾール−５−カルボニトリル（３．２５ｇ、２２．５ミリモル、１．５当量）の混合物に炭酸セシウム（１４ｇ、４５ミリモル、３当量）を加えた。反応物を７０℃で２時間加熱した。次いで水で反応を止め、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した（４．３ｇ、収率：８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７１７［２Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：エチル２−（１−ヒドロキシ−６−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）チアゾール−２−イルオキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート
【化４９７】
2013500974.tif 000499
【０８６５】
メタノール中のエチル２−（６−（５−シアノチアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテート（２．５ｇ、７ミリモル、１当量）と塩酸ヒドロキシルアミン（１．２１ｇ、１７．４ミリモル、２．５当量）の溶液にトリエチルアミン（３．４１ｍＬ、２４．５ミリモル、３．５当量）を加えた。室温で一晩撹拌した後、減圧下で反応混合物を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで水で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて黄色の固形物として粗生成物を得た。さらに精製することなく粗生成物をその後の工程で使用した。
【０８６６】
工程３：２−（１−ヒドロキシ−６−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）チアゾール−２−イルオキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化４９８】
2013500974.tif 000500
【０８６７】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ、１：１）中の粗精製のエチル２−（１−ヒドロキシ−６−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）チアゾール−２−イルオキシ）−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）アセテートにＮａＯＨ水溶液（３ｍＬの水に２００ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、１ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、次いで濃縮した。ＨＰＬＣによる精製によって白色固形物として所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２（ｂ，２Ｈ），９．２０（ｂ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ）。溶媒と交換されると想定されるのはプロトン２つ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｇ１２４：２−（３−カルボキシメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−チアゾール−４−カルボン酸
【化４９９】
2013500974.tif 000501
【０８６８】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（３−エトキシカルボニルメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．２８ミリモル）の溶液を室温にて１時間、ＬｉＯＨ（１０７ｍｇ、２．５５ミリモル）の水（１５ｍＬ）溶液で処理した。反応物を乾燥するまで濃縮した。残留物を水で希釈し、ｐＨ３に合わせた。分取用ＨＰＬＣによって混合物を精製し、表題の化合物を得た（３３ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．６６（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋：３５０．１
Ｇ１２５：［６−（５−カルバモイル−チアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化５００】
2013500974.tif 000502
【０８６９】
４ｍＬのＤＣＭ中の２−（３−エトキシカルボニルメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−チアゾール−４−カルボン酸（２２７ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液に１滴のＤＭＦを加え、２ｍＬの塩化オキサリルを一滴ずつ加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、さらに水酸化アンモニウム（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（９０ｍＬ）の水（１ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を３時間撹拌し、濃縮した。ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、表題の化合物を得た（６３ｍｇ、３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８．９５
Ｇ１２６：（Ｒ）−２−（６−（５−カルバモイルチアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化５０１】
2013500974.tif 000503
【０８７０】
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＺカラムを用いた分取用ＨＰＬＣによって４．２９ｇのラセミ体を分離して１．７８ｇの（Ｒ）−２−（６−（５−カルバモイルチアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸を得た。生成物の純度は９９．９％ｅｅだった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８．９５
Ｇ１２７：（Ｓ）−２−（６−（５−カルバモイルチアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化５０２】
2013500974.tif 000504
【０８７１】
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＺカラムを用いた分取用ＨＰＬＣによって４．２９ｇのラセミ体を分離して１．７１ｇの（Ｓ）−２−（６−（５−カルバモイルチアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸を得た。生成物の純度は９９．９％ｅｅだった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８．９５
Ｇ１２８：［６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化５０３】
2013500974.tif 000505
【０８７２】
工程１：２−（３−エトキシカルボニルメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０４】
2013500974.tif 000506
【０８７３】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸エチルエステル（２ｇ、８ミリモル）と、Ｃｓ２ＣＯ３（７．８２ｇ、２４ミリモル）と、ｔ−ブチル−２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２．６４ｇ、１２ミリモル）の溶液を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／ＥＡ＝８：２、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１）によって残留物を精製し、淡黄色の固形物として表題の化合物を得た（３．３ｇ、８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）
工程２：２−（３−エトキシカルボニルメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸
【化５０５】
2013500974.tif 000507
【０８７４】
２−（３−エトキシカルボニルメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３ｇ、７．６ミリモル）をＴＦＡ（４０ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、白色の泡状物として表題の化合物を得た（２．５ｇ、８７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８．０５
工程３：［６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化５０６】
2013500974.tif 000508
【０８７５】
ｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（３−エトキシカルボニルメチル−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸（５００ｍｇ、１．３３ミリモル）の溶液にアジ化ジフェニルホスホリル（０．３５ｍＬ、１．６１ミリモル）とトリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９５ミリモル）を加え、反応混合物を９５℃で１時間加熱した。真空下で溶媒を除き、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機部分を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって残留物を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（２７０ｍｇ、４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）．
工程４：［６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化５０７】
2013500974.tif 000509
【０８７６】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の［６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（２７０ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（７６ｍｇ、１．８ミリモル）の水（３．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＨＰＬＣによって残留物を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た（１００ｍｇ、４０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ観察値：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．２０
Ｇ１２９：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化５０８】
2013500974.tif 000510
【０８７７】
工程１：［６−（５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル及び［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（５−ニトロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化５０９】
2013500974.tif 000511
【０８７８】
−２０℃にて（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（１．５ｇ、６．０ミリモル）と２−ブロモ−５−ニトロ−［１，３，４］チアジアゾール（２．５２ｇ、１２．０ミリモルの溶液にＫ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１２．０ミリモル）を加えた。反応混合物を−２０℃で１０時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、生成物の混合物（５：２のニトロ：ブロモ、１．６ｇ）を得た。分取用ＨＰＬＣによってこれをさらに精製して［６−（５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．３４ｇ、１４％）と［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（５−ニトロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．６ｇ、２６％）を得た。
【０８７９】
［６−（５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（５−ニトロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ−Ｈ］−
工程２：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化５１０】
2013500974.tif 000512
【０８８０】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の［６−（５−ブロモ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．５３ｇ、１．２８ミリモル）とＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）の混合物を４５ｐｓｉにて１時間水素化した。セライトのパッドを介して混合物を濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：）ＭｅＯＨ＝９５：５）によって残留物を精製し、［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．３ｇ、７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化５１１】
2013500974.tif 000513
【０８８１】
０℃にて、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．１７ｇ、０．５ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（０．０２４ｇ、１．０１ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。３時間かけて溶液を室温に温め、次いで０℃にて１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出し、有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって残留物を精製し、［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸（０．１５ｇ、９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ−Ｈ］−
Ｇ１３０：［１−ヒドロキシ−４−メチル−６−（５−ニトロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化５１２】
2013500974.tif 000514
【０８８２】
無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の（１，６−ジヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（２．５５ｇ、１０．２ミリモル）の溶液に０℃にて２−ブロモ−５−ニトロ−［１，３，４］チアジアゾールを加えた。反応混合物を−２０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（９．８７ｇ、７１．４ミリモル）を加えた。−２０〜−２５℃で３．５日間撹拌した後、反応混合物を０℃にて希塩酸でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ＝２：１：微量）によって残留物を精製し、その後メタノールから再結晶化し、凍結乾燥の後、白色粉末として純粋な生成物を得た（１．３５ｇ、３４．９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３４ｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５２，２．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．４３（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ−Ｈ］−
Ｇ１３１：［６−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化５１３】
2013500974.tif 000515
【０８８３】
工程１：［６−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル
【化５１４】
2013500974.tif 000516
【０８８４】
室温にてエタノール（３０ｍＬ）中の［６−（５−ニトロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．６５ｇ、１．７１ミリモル）と鉄粉（０．４７９ｇ、８．５５ミリモル）の混合物に濃塩酸（１０滴）と水（１２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８５℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して［６−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．６５０ｇ、１００％）を得、さらに精製することなく使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：［６−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸
【化５１５】
2013500974.tif 000517
【０８８５】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）における［６−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル］−酢酸エチルエステル（０．６ｇ、１．７２ミリモル）の溶液に０℃にてＬｉＯＨ（０．１６５ｇ、６．８７ミリモル）の水（１５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで０℃にて希塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。揮発性有機物の除去の後、飽和重炭酸ナトリウムを用いて残留物をｐＨ７に中和した。沈殿した固形物を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と共に１時間撹拌した。固形物を濾過し、冷酢酸エチル及び水で洗浄し、乾燥させて生成物を得た（０．４１２ｇ、７５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．３７，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３７，２．４９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｇ１３２：（Ｒ）−２−（６−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルオキシ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−３−イル）酢酸
【化５１６】
2013500974.tif 000518
【０８８６】
工程１：５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化５１７】
2013500974.tif 000519
【０８８７】
ＣＨ３ＣＯＯＨ（４００ｍＬ）中の１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの溶液に室温にて臭素（５１ｍＬ、１．０モル）をゆっくり加えた。混合物を６０℃で５時間反応させ、その後減圧下で溶媒を取り除いた。濃縮した残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液によって中和し、白色固形物を得た。濾過によって白色固形物を分離し、水で洗浄し、真空下で濃縮して生成物を得た（１４４ｇ、収率８０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２）
工程２：２−ブロモ−５−ニトロ−１，３，４−チアジアゾール
【化５１８】
2013500974.tif 000520
【０８８８】
水（１２００ｍ볯覼臣誁臣讂볯膽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯隼뷯膀볯躼볯颼菣ꮃ볯꺁뫦늶臣薊蟩麱닧袼볯銼뷯膀볯躼볯銼菣ꮃ볯ꢁ볯躼볯趽볯꺁뿦ꦡ藩銂諥袁臣芀臣꺁뻥膀볯銈菣궃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣龃菣袼볯邼볯螽胣邼볯閼볯ꊃ菣覼苣ꦸ苣ꚁ볯궼臣ꢼ볯貽냦뚺뛦袼볯銼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣醰臣骁臣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀닦뾮臣龁믩늉臣몛뷥ꦉ苣뺿臩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀鯥ꊽ觧銂苣뾂菣벃菣ꮁ뫦ꎧ臣膀뿦躁臣膀뿦늶苣龜ꧧꞁ뿦꺸臣ꚁ볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣袼볯鞼뷯膀볯낼볯ꎼ臣誁臣讂듧ꚺ臣颼볯薼胣躏軧钼볯薼볯銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼苣膃菣銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯閼裢讃菣궃裢醼볯鎼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱〵㤰㐷琮晩㸢〲㌱〵㤰㐷琮晩ꃂ〰㔰ㄲ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†裢銼볯莄臣ꚁ胣ꆄ냦ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯銼볯邼볯趽볯覼룤꺁苣膃菣銼裢袼볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂볯莽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯钼볯螽胣邼볯醼볯ꊃ菣覼臣릒详閁苣龁뫦늶臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯邼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣궃菣銈볯銈菣袃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣袼볯邼뷯膀볯躼볯鎼菣ꮃ볯꺁뫦늶苣ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ臣꺁룦ꚺ臣ꚁ볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯隼뷯膀볯躼볯醼菣ꮃ胣鎼뷥辇볯銂냥鞁臣ꒁ諥袁臣芀럦袐觧銂裢銼볯鲀裢鎼볯莄臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ룦膂胣鎁臣ꦸ뫥ꞁ볯閼駦鎖鋦貋臣龁胣뺿臩꺁뻥膀뿦늶苣莿룧鞁胣邼蓢ꮁ臣貸ꇥ뢅臣邽볯鶼볯ꮁ藩Ꞁ賥鞁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣膀鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꞁ臣꾂菣麃菣낂菣閃苣袼鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꖼ뷯꾼볯込볯莽볯ꢼ胣뺋藩뚺蟥覼臣袂臣ꚁ껦馕觧銂닧붣臣膀믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ苣膃菣銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯閼裢讃菣궃裢醼볯鎼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣銂뻥龁볯銼볯螽胣躏軧鎼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧钼볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯隼裢袼볯銈苣龃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂볯莽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳〰㜹⸴楴≦㈾㄰㔳〰㜹⸴楴쉦゠〰㈵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꒮룦ꮁ臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯鎼볯邼볯趽볯覼룤꺁苣膃菣銼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯閼裢讃菣궃裢醼볯鎼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣袼볯邼뷯膀볯躼볯颼菣ꮃ볯ꢁ觩覲볯閼볯螽胣邼볯馼菣ꮃ볯꺁럦袐觧ꮁ뿦ꦡ藩袼볯邼뷯겼볯ꢁ냦袼볯邼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣颼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁胣뮂菣ꒂ菣꺁菣莃菣銂믤鞁臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣뢒駧閁臣膀껦馕觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꮁ뫦ꎧ臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦꺸臣ꚁ苣膃菣銼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢醼볯鎼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣袼볯邼뷯膀迥螎볯鎼볯覼苣鞾胣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁뷤ꢔ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽볯覼듎볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯钼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼†볯鎼볯貼뷯覼戼㹲ꖷ꣧閼볯袼볯覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯隼裢袼볯銈苣龃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂볯莽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳〰㜹⸴楴≦㈾㄰㔳〰㜹⸴楴쉦゠〰㈵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 鞼볯躼볯螽臣ꦃ苣龃뷤ꢂ菣ꮃ볯銈볯隼裢袼볯銈苣龃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂볯莽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃苣궂菣ꮃ苣ꦃ菣ꮁ苣ꎁ臣蚈鯩鞁胣袼볯覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯隼裢袼볯銈苣龃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂볯莽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯鎼볯躼볯螽胣钴뫥馼볯薼胣薽뷯骼볯馼볯膀迥螎볯醼볯覼臣袼볯覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯隼裢袼볯銈苣龃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂볯莽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯銼볯躼볯螽胣钴뫥馼볯薼胣薽뷯骼볯馼볯膀迥螎볯隼볯閼볯覼苣鞾臣芀裥邞铧誏臣蚈迥ꢔ臣궂菣ꮃ裥ꊛ臣薶蟨貕뗦鎽苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ볯뎼볯ꎼ볯銂뷤ꢔ臣龁胣ꮂ菣ꂃ볯ꎼ뷯覽뷯膽뷯낼뷯讽†볯림裢銼볯閽뷯膀볯邼볯쎐閼볯趽뷯ꦼ볯꒼볯뮧该뢛볯뎼볯ꎼ†볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢铧ꮁ볯誏臣ꢂ苣躃菣ꮃ铧ꮁ볯㲢牢ਾ럥讨볯骼볯늼볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈苣龃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂볯莽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩㲸牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱〵㤰㐷琮晩㸢〲㌱〵㤰㐷琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ볯袼볯閼볯趽볯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯꺁럦袐뫦늶룤꺁볯늼볯銈苣膃菣銼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢醼볯鎼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣袼볯邼뷯膀볯隼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁뫦늶臣邼蓢ꮁ臣겼뷯꾼볯躼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯躼볯鎼뷯膀볯邼볯龃菣ꊃ菣覼臣뒰볯鞼볯邼뷯겼볯뚺뛦銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣邼蓢ꮁ臣貸ꇥ뢅臣邽볯鶼볯ꮁ藩Ꞁ賥鞁臣芀迦몙胦覜ꧦꦉ苣꒙臣龁뻥膀껦馕觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꮁ뫦ꎧ臣龁胣뒰胦뢛苣蚈鯩鞁胣龜ꧧꞁ뿦꺸臣膀ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦銂铧蒁臣邽볯鶼볯躼볯鲀볯躼볯ꮁ룤貒臣龁胣袲껦鞁臣몛뷥ꦉ苣뺿臩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣놅臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣몛뷥ꦉ苣뺿臩鞁胣랆볯钽볯ꆼ뷯誏臣뒰臣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ매ꖇ臣鮁臣龔裦ꦉ胣袼볯覼裢銼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢醼볯鎼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣궃菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼藩뢅볯銼볯螽胣躏軧骼볯隼볯覼苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯캉醼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯馼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯閼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯ꖼ볯ꦼ裢궼볯趽볯骽볯銼볯袼볯讼볯㲨畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵貼駩Ꞁ볯鮼볯캻붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲕猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲤猯扵鶼裢馼볯躼볯馼볯슕슰邼볯鎼볯閼냂볯ꎼ볯醼볯邼볯醼볯螽볯銼볯꺁볯ꎼ뷯ꞁ룥袇臣貂臣醼볯邼뷯貽볯겼볯邼볯閼뷯趽볯㲉牢ਾ볯醼볯鎼볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뎼볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈苣龃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢醼裢銃菣궃苣랂裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣馃菣뺂볯莽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩㲸甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱〵㤰㐷琮晩㸢〲㌱〵㤰㐷琮晩ꃂ〰㔰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼볯뎼볯銈苣膃菣銼裢袼볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢醼볯鎼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣膃菣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