(57)【要約】  本発明は、ＣＣＲ５関連疾患及び障害の治療の際に有効な、例えばＨＩＶ感染の予防又は治療の際に有効な、そして後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療の際に有効な下式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物に関する。【化１】2013500259.tif 000059【選択図】なし
2013500259.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）：
【化１】
2013500259.tif 000057
（I)
｛式中：Ｒ１は、
（ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル；ハロアルキル；オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル；ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２（式中、Ｒ１３は水素である）によって任意に置換されたアリール；又はＮＲ１４（式中、Ｒ１４は１個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである）］；
（ｂ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２［式中、Ｒ１５はＣ１−６アルキルである］；又は
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４
である；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ３−Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから成る群より独立に選択される１個又は複数の置換基である；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ１５から成る群より独立に選択される１個又は複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである｝の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
下式（Ｉａ）：
【化２】
2013500259.tif 000058
（Ia)
｛式中：Ｒ１は、
（ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル；ハロアルキル；オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル；ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２（式中、Ｒ１３は水素である）によって任意に置換されたアリール；又はＮＲ１４（式中、Ｒ１４は１個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである）］；
（ｂ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２［式中、Ｒ１５はＣ１−６アルキルである］；又は
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４
である；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ３−Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである｝の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉ）｛式中：Ｒ１は、
（ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル；ハロアルキル；オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル；ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２（式中、Ｒ１３は水素である）によって任意に置換されたアリール；又はＮＲ１４（式中、Ｒ１４は１個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである）］；又は
（ｂ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２［式中、Ｒ１５はＣ１−６アルキルである］である；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ３−Ｒ９は水素である；
Ｒ１０は水素である；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ１５から成る群より独立に選択される１個又は複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである｝の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１記載の式（Ｉ）｛式中：Ｒ１は、
（ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２（式中、Ｒ１３は水素である）によって任意に置換されたアリールであるか；又はＮＲ１４（式中、Ｒ１４は１個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである）］である；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ３−Ｒ９は水素である；
Ｒ１０は水素である；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ１５から成る群より独立に選択される１個又は複数の置換基で任意に置換されたヘテロシクリルである｝の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
請求項２記載の式（Ｉａ）｛式中：Ｒ１は、
（ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル；ハロアルキル；オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル；ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２（式中、Ｒ１３は水素である）によって任意に置換されたアリール；又はＮＲ１４（式中、Ｒ１４は１個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである）］；又は
（ｂ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２［式中、Ｒ１５はＣ１−６アルキルである］である；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ３−Ｒ９は水素である｝の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
請求項２記載の式（Ｉａ）｛式中：Ｒ１は、
（ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２（式中、Ｒ１３は水素である）によって任意に置換されたアリールであるか；又はＮＲ１４（式中、Ｒ１４は１個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである）である］である；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ３−Ｒ９は水素である｝の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１１が、ベンズイミダゾリル又はトリアゾリルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝メタンスルホンアミド；
３−［（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝アミノ）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
４−［（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝アミノ）スルホニル］ベンズアミド；
ジメチル｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝アミドホスフェート；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝−４−モルホリンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ′−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝スルファミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ′−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝スルファミド；
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
４，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
４，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド
及びそれらの薬学的に許容可能な塩から成る群より選択される化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の有効量を、ヒトに投与することを含む、ヒトにおけるＨＩＶ感染を治療又は予防する方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の薬学的に有効な量をヒトに投与することを含む、ヒトにおける神経因性疼痛、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性糖尿病、慢性移植片拒絶、ぜん息、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、慢性炎症疾患、糸球体疾患、腎毒素血清腎炎、腎臓病、アルツハイマー病、自己免疫脳脊髄炎、動脈性血栓症、アレルギー性鼻炎、動脈硬化、シェーグレン症候群（皮膚筋炎）、全身性エリテマトーデス、移植片拒絶、皮膚若しくは臓器の白血球浸潤を伴う癌、ヒトパピローマウイルス感染症、前立腺癌、創傷治癒、筋萎縮性側索硬化症及び免疫性障害を治療又は予防する方法。
【請求項１１】
薬物療法で使用するための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ＨＩＶ感染を治療又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
神経因性疼痛、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性糖尿病、慢性移植片拒絶、ぜん息、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、慢性炎症疾患、糸球体疾患、腎毒素血清腎炎、腎臓病、アルツハイマー病、自己免疫脳脊髄炎、動脈性血栓症、アレルギー性鼻炎、動脈硬化、シェーグレン症候群（皮膚筋炎）、全身性エリテマトーデス、移植片拒絶、皮膚若しくは臓器の白血球浸潤を伴う癌、ヒトパピローマウイルス感染症、前立腺癌、創傷治癒、筋萎縮性側索硬化症及び免疫性障害を治療又は予防するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
薬学的に許容可能な担体と一緒に、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の薬学的に有効な量を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物と別の治療剤とを含む組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるＨＩＶ感染を治療又は予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）は、免疫系、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の破壊を特徴とし、日和見感染への易罹患性を伴う疾患である後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、及び、その前駆症状であって持続性全身性リンパ腺腫、発熱及び体重減少などの症状を特徴とする症候群であるＡＩＤＳ関連症候群（「ＡＲＣ」）の病原体である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
ＣＤ４に加えて、ＨＩＶは、標的細胞中へ侵入するためのコレセプターを必要とする。ケモカインレセプターは、ＨＩＶのためのコレセプターとして、ＣＤ４と一緒に機能する。ケモカインレセプターＣＸＣＲ４及びＣＣＲ５は、ＨＩＶ−１のための主要なコレセプターと同定された。ＣＣＲ５は、宿主細胞中へのマクロファフージ指向性ＨＩＶの融合及び侵入のための主要なコレセプターとして機能する。これらのケモカインレセプターは、ＨＩＶ感染症の確立及び伝播において基本的役割を果たすと考えられる。従って、ＣＣＲ５拮抗剤は、ＨＩＶに対して活性のある治療剤として有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
我々は、ＨＩＶ感染症の治療において治療薬として有効な化合物を発見した。
【０００４】
本発明は、下式（Ｉ）
【化１】
2013500259.tif 000003
【０００５】
（I)
｛式中：
Ｒ１は
（ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル；ハロアルキル；オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル；ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２（式中、Ｒ１３は水素である）によって任意に置換されたアリール；又はＮＲ１４（式中、Ｒ１４は１個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである）］；
（ｂ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２［式中、Ｒ１５はＣ１−６アルキルである］；又は
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４
である；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ３−Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから成る群より独立に選択される１個又は複数の置換基である；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ１５から成る群より独立に選択される１個又は複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである｝の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴としている。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ複製の阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療ならびにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの治療において有用である。本発明は更に、単剤療法又は他の抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調整剤、抗生剤若しくはワクチンとの組み合わせによる、ＡＩＤＳの治療法、ＨＩＶ感染の予防法、及びＨＩＶ感染の治療法を特徴としている。本発明はまた、ＣＣＲ５関連疾患及び症状の予防又は治療に有用な、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も特徴としている。本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を製造する方法も特徴としている。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、下式（Ｉ）：
【化２】
2013500259.tif 000004
【０００８】
（I)
｛式中：
Ｒ１は
（ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル；ハロアルキル；オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル；ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２（式中、Ｒ１３は水素である）によって任意に置換されたアリール；又はＮＲ１４（式中、Ｒ１４は１個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである）］；
（ｂ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２［式中、Ｒ１５はＣ１−６アルキルである］；又は
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４
である；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ３−Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン及びＣ１−６アルキルから成る群より独立に選択される１個又は複数の置換基である；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ１５から成る群より独立に選択される１個又は複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである｝の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴としている。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
｛式中、
Ｒ１は
（ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル；ハロアルキル；オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル；ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２（式中、Ｒ１３は水素である）によって任意に置換されたアリール；又はＮＲ１４（式中、Ｒ１４は１個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである）］；又は
（ｂ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２［式中、Ｒ１５はＣ１−６アルキルである］である；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ３−Ｒ９は水素である；
Ｒ１０は水素である；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ１５から成る群より独立に選択される１個又は複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである｝の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴としている。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
｛式中、Ｒ１は
（ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２（式中、Ｒ１３は水素である）によって任意に置換されたアリールであるか；又はＮＲ１４（式中、Ｒ１４は１個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである）である］；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ３−Ｒ９は水素である；
Ｒ１０は水素である；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル及びＣ（Ｏ）Ｒ１５から成る群より独立に選択される１個又は複数の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルである｝の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴としている。
【００１１】
本発明は、式中Ｒ１１がベンズイミダゾリル又はトリアゾリルである式（Ｉ）の化合物を特徴としている。
【００１２】
また、本発明は、下式（Ｉａ）
【化３】
2013500259.tif 000005
【００１３】
（Ia)
｛式中、
Ｒ１は
（ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル；ハロアルキル；オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル；ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２（式中、Ｒ１３は水素である）によって任意に置換されたアリール；又はＮＲ１４（式中、Ｒ１４は１個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである）］；
（ｂ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２［式中、Ｒ１５はＣ１−６アルキルである］；又は
（ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４
である；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ３−Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである｝の化合物又はその薬学的に許容可能な塩も特徴としている。
【００１４】
本発明は、式（Ｉａ）：
｛式中、Ｒ１は
（ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル；ハロアルキル；オキソによって任意に置換されたヘテロシクリル；ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２（式中、Ｒ１３は水素である）によって任意に置換されたアリール；又はＮＲ１４（式中、Ｒ１４は１個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである）である］；又は
（ｂ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２［式中、Ｒ１５はＣ１−６アルキルである］である；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ３−Ｒ９は水素である｝の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴としている。
【００１５】
本発明は、式（Ｉａ）：
｛式中、Ｒ１は、（ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２［式中、Ｒ１２は、ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２（式中、Ｒ１３は水素である）によって任意に置換されたアリールであるか；又はＮＲ１４（式中、Ｒ１４は１個又は複数のハロゲンによって任意に置換されたＣ３−６シクロアルキルである）である］；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ３−Ｒ９は水素である｝の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴としている。
【００１６】
本発明は、上記の式（Ｉ）又は（Ｉａ）（式中、Ｒ５は水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルである）で表される化合物を特徴としている。
【００１７】
本発明は、上記の式（Ｉ）又は（Ｉａ）（式中、Ｒ５はＣ１−６アルキルである）で表される化合物を特徴としている。
【００１８】
本発明は、上記の式（Ｉ）又は（Ｉａ）（式中、Ｒ５はメチルである）で表される化合物を特徴としている。
【００１９】
本発明は、上記の式（Ｉ）又は（Ｉａ）（式中、Ｒ２はＣ１−６アルキルである）で表される化合物を特徴としている。
【００２０】
本発明は、上記の式（Ｉ）又は（Ｉａ）（式中、Ｒ２はメチルである）で表される化合物を特徴としている。
【００２１】
本発明は：
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝；
Ｎメチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝メタンスルホンアミド；
３−［（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝アミノ）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド；
４−［（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝アミノ）スルホニル］ベンズアミド；
ジメチル｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝アミドホスフェート；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝−４−モルホリンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ′−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝スルファミド；
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ′−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝スルファミド；
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
４，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
４，４−ジフルオロ−Ｎメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
４，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎメチル−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド
から成る群より選択される化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩を特徴としている。
【００２２】
用語「アルキル」は、単独で、又は他の用語との組み合わせで、指定された数の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味している。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、及びｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、それらに限定されない。用語「シクロアルキル」は、任意の化学的に不活性な配置で３−６個の炭素から構成されている飽和又は部分的に飽和している炭素環を意味している。好適な炭素環式基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘキセニルが挙げられる。用語「アリール」は、単独又は他の用語と組み合わせて、指定された数の炭素原子、好ましくは６−１４個の炭素原子、より好ましくは６−１０個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族部分（例えばペンチル又はナフチル）を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びフェナントリジニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。特に断らない限り、また、用語「アリール」は、芳香族炭化水素基の可能なそれぞれの位置異性体、例えば１−ナフチル、２−ナフチル、５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニル、７−フェナントリジニル、８−フェナントリジニル、９−フェナントリジニル及び１０−フェナントリジニルも包含する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びフェナントリジニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で使用される用語「複素環」、「複素環式」及び「ヘテロシクリル」は、３〜７員の単環式複素環又は８〜１１員の二環式複素環系で、その任意の環は、飽和、部分的に飽和又は不飽和のいずれかであり、且つ単環式ならば任意にベンゾ縮合し得るものを指している。各複素環は、１個又は複数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群より選択される１〜４個のヘテロ原子とから成っていて、そしてその場合、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化することができ、そして、窒素原子は、任意に四級化することができ、そして、上で定義した複素環の任意のものがベンゼン環へと縮合される任意の二環式基を含む。複素環は、結果的に安定な構造の形成をもたらすならば、任意の炭素原子又はヘテロ原子と結合させることができる。
【００２３】
好ましい複素環としては、５〜７員環の単環式複素環及び８〜１０員環の二環式複素環が挙げられる。結果的に安定な化学構造をもたらすならば、複素環が置換基を有する時、ヘテロ原子又は炭素原子にかかわらず、置換基は、環中のあらゆる原子に結合され得ると理解される。用語「複素環式芳香族」又は「ヘテロアリール」は、上で定義した複素環の範囲に包含され、一般的には複素環を指しており、そしてその複素環においては、環系は、５〜２０個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式又は多環式の環基であり、且つ、１個又は複数の環炭素、好ましくは１〜４個の環炭素は、それぞれ、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰなどのようなヘテロ原子によって置換されている。好適なヘテロアリール基としては、５〜６員環単環式ヘテロアリール及び８〜１０員環二環式ヘテロアリールが挙げられる。また、用語「複素環」、「複素環式」又は「ヘテロシクリル」の範囲に含まれるものは、非芳香族ヘテロ原子含有環が１個又は複数の芳香環に縮合している基、例えばインドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニルであり、ここで基又は結合の位置は非芳香族ヘテロ原子含有環上にある。特に断らない限り、用語「複素環」、「複素環式」又は「ヘテロシクリル」には、複素環式基の可能なそれぞれの位置異性体、例えば１−インドリニル、２−インドリニル、３−インドリニルを含む。複素環の例としては、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、ベンズイミダゾリル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキソゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、シヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニル及びテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、又は硫黄原子を意味し、且つ、窒素の任意の酸化型、例えばＮ（Ｏ）｛Ｎ＋−Ｏ−｝、硫黄の任意の酸化型、例えばＳ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２、そして任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。
【００２４】
式（Ｉ）及び（ＩＩａ）の化合物は、ＨＩＶ複製の阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療ならびにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの治療において有用である。本発明は更に、単剤療法又は他の抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調整剤、抗生剤若しくはワクチンとの組み合わせによる、ＡＩＤＳの治療法、ＨＩＶ感染の予防法、及びＨＩＶ感染の治療法を特徴としている。本発明はまた、ＣＣＲ５関連疾患及び症状の予防又は治療に適する、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物も特徴としている。本発明は更に、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を製造する方法も特徴としている。用語「薬学的に有効な量」とは、単剤療法又は他の薬剤との組み合わせで、患者におけるＣＣＲ５関連疾患、例えばウイルス感染、例えばＨＩＶ感染を治療するのに有効な本発明の組成物の量を意味している。
【００２５】
本明細書において用いる用語「治療」とは、患者における特定疾患の症状の緩和、又は特定疾患に関連した確認可能な測定値の改善を意味し、また無症状の患者（例えばウイルス感染が潜伏状態にある患者）における症状の再発を抑制することも含まれ得る。「予防」という用語は、患者における、疾患若しくは症状の予防、又はそのような疾患若しくは症状の徴候発生の予防を意味している。本明細書で使用する「患者」という用語は哺乳動物を意味し、ヒトも含まれる。用語「薬学的に許容可能な担体」とは、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物と一緒に患者に投与することができ、且つ、化合物の薬理学的活性を壊さず、治療量の治療剤を送達するのに十分な用量で投与した際に無毒である担体を意味している。
【００２６】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、薬学的に許容可能な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、グルタミン酸、マレイン酸、マンデル酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、オロチン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸、例えばシュウ酸は、それら自体は薬学的に許容されないとしても、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際の中間物として有用な塩の調製に使用され得る。
【００２７】
適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム、ＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１−４アルキルである）及び他のアミン塩が挙げられる。水素原子又はアミノ基の生理学的に許容可能な塩としては、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸及びコハク酸などの有機カルボン酸の塩；例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸の塩；ならびに、塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸などの無機酸の塩が挙げられる。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩としては、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、及びＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１−４アルキル基である）などの適当なカチオンと組み合わされた前記化合物のアニオンが挙げられる。
【００２８】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の塩は、当業者に公知の方法で製造できる。例えば、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を適当な溶媒中で適当な塩基又は酸で処理すると、対応する塩が得られる。
【００２９】
本発明は、例えばＨＩＶ感染などのウイルス感染及び関連症状の治療又は予防のための、薬物療法で使用するための式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を特徴としている。本明細書における治療への言及は、確立された感染、徴候及び関連する臨床症状（例えば、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、カポジ肉腫、及びエイズ痴呆など）の治療のみならず予防にも及び得る。
【００３０】
本発明は、ＣＣＲ５関連疾患又は症状、例えばウイルス感染、例えばＨＩＶ感染の治療又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の使用を特徴としている。
【００３１】
別の態様に従って、本発明は、感染動物（例えばヒトを含む哺乳動物）におけるウイルス感染の徴候又は影響の治療法又は予防法を提供するが、その方法は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物で動物を治療することを含む。本発明の一つの態様では、ウイルス感染はレトロウイルス感染であり、特にＨＩＶ感染である。
【００３２】
また、本発明による式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、ＨＩＶ感染又はＨＩＶに関連する徴候又は影響（例えばカポジ肉腫）の治療におけるアジュバント療法で使用することもできる。
【００３３】
また、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、他のＣＣＲ５関連疾患及び症状の予防又は治療で使用することもでき、そうした疾患及び症状には、神経因性疼痛、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性糖尿病、慢性移植片拒絶、ぜん息、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、慢性炎症疾患、糸球体疾患、腎毒素血清腎炎、腎臓病、アルツハイマー病、自己免疫脳脊髄炎、動脈性血栓症、アレルギー性鼻炎、動脈硬化、シェーグレン症候群（皮膚筋炎）、全身性エリテマトーデス、移植片拒絶、皮膚若しくは臓器の白血球浸潤を伴う癌、ヒトパピローマウイルス感染症、前立腺癌、創傷治癒、筋萎縮性側索硬化症、及び免疫性障害が含まれる。
【００３４】
本発明は、更に動物（例えばヒトを含む哺乳動物）における臨床症状を治療する方法も提供するが、ここで臨床症状には本明細書に記載したものが含まれ、この治療法は薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物で動物を治療することを含む。本発明はまた、上記した疾患又は症状のいずれかを治療又は予防する方法も含む。更なる態様において、本発明は、上記のウイルス感染又は症状のいずれかを治療又は予防するための医薬の製造における式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の使用を提供する。
【００３５】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、上記の感染又は症状を治療するための他の治療剤と併用できる。本発明による併用療法は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び別の薬学的に活性な薬剤を投与することを含む。活性成分及び薬学的に活性な薬剤は、同一の又は異なる医薬組成物として同時に、又は連続的に任意の順序で投与できる。活性成分（１種又は複数種）及び薬学的に活性な薬剤（１種又は複数種）の量、ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択する。
【００３６】
このような治療剤の例としては、ウイルス感染又は関連する症状の治療に有効な薬剤が挙げられる。これらの治療剤の中では、非環式ヌクレオシド、例えばアシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、及びペンシクロビル非環式ヌクレオシドホスホネート、例えば（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）、［［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］ホスフィニリデン］ビス（オキシメチレン）−２，２−ジメチルプロピオン酸（ビス−ＰＯＭ  ＰＭＥＡ、アデフォビルジピボキシル）、［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸（テノフォビル）、及び（Ｒ）−［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸ビス−（イソプロポキシカルボニルオキシメチル）エステル（ビス−ＰＯＣ−ＰＭＰＡ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば３´−アジド−３´−デオキシチミジン（ＡＺＴ、ジドブジン）、２´，３´−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ、ザルシタビン）、２´，３´−ジデオキシアデノシン、２´，３´−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ、ジダノシン）、２´，３´−ジデヒドロチミジン（ｄ４Ｔ、スタブジン）、（−）−シス−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン５−イル）−シトシン（ラミブジン）、シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ））（−）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（アバカビル）、及びリバビリン、プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、サキナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、チプラナビル、インターフェロン、例えばα−インターフェロン、免疫調節剤、例えばインターロイキンＩＩ又はサイモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性ＣＤ４及びその遺伝子操作された誘導体、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、α−（（２−アセチル−５−メチルフェニル）アミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゼンアセトアミド（ロビリド）、１−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジル］−４−［５−（メタンスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル］ピペラジンモノメタンスルホネート（デラビルジン）、（Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）１、４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）２Ｈ−３、１−ベンゾキサジン−２−オン（エファビレンツ、ＤＭＰ  ２６６）、リルピビリン、インテグラーゼ禁止剤、又は融合阻害剤、例えばＴ−２０及びＴ−１２４９である。
【００３７】
更に、本発明は、少なくとも別の治療剤（例えば本明細書中で既に定義したもの）と同時に又は連続的に投与するための医薬の製造における式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の使用を含む。
【００３８】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、化合物の代謝を阻害又は減少させることが知られている薬剤、例えばリトナビルなど、と一緒に投与してもよい。従って、本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を代謝阻害剤と組み合わせて投与することによる、本明細書に記載した疾患の治療法又は予防法を特徴としている。このような組み合わせは、同時又は連続的に投与することができる。
【００３９】
一般に、上記の各症状のための適当な用量は、例えば、０．０１〜２５０ｍｇ／レシピエント（ヒトを含む）の体重１ｋｇ／日の範囲であり、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲であり、０．５〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲であり、又は１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲である。特に断らない限り、活性成分のすべての重量は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）を親化合物として計算される；その塩やエステルについては、重量は比例的に大きくなる。所望の用量は、一日を通して適切な時間間隔をおいて投与される１、２、３、４、５、６回又はそれ以上の分割用量として提供してもよい。場合によっては、所望の用量を隔日で与えてもよい。これらの分割用量は、単位投与剤形として投与することができ、例えば単位投与剤形あたり１０〜１０００ｍｇ又は５０〜５００ｍｇ、２０〜５００ｍｇ、又は５０〜４００ｍｇの活性成分を含む。
【００４０】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、それを医薬組成物として与えることはより好ましい。本発明の組成物は、上で定義した少なくとも１種の活性成分を、１種又は複数種の許容可能な担体と、そして任意に他の治療剤と、一緒に含む。各担体は、組成物の他の成分と適合性であり、且つ、患者に有害ではないという意味で、許容されるものでなければならない。
【００４１】
医薬組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、口腔及び舌下を含む）、経膣又は非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、及び硝子体内を含む）投与に適当なものが挙げられる。これらの組成物は、都合の良いことに、単位投与剤形で投与でき、また製薬技術分野で公知の方法で調製できる。このような方法は、本発明の更なる特徴を表し、活性成分を、１種又は複数種の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を、液状担体若しくは微細な固形担体又はその両方と、均一に且つ密接に会合させ、次いで必要ならばその生成物を成形することにより調製される。
【００４２】
更に、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な誘導体と別の治療剤とが、キットの一部として互いに別々に提供される、本明細書で定義した医薬組成物を含む。
【００４３】
経皮投与に適した組成物は、長時間にわたりレシピエントの表皮と密接に接触し続けるように適合させた個別のパッチとして提供することができる。このようなパッチは、好適には、活性化合物を、１）任意に緩衝処理された水溶液中に、又は２）接着剤中に溶解及び／又は分散させた状態で、又は３）ポリマーに分散させた状態で含む。活性化合物の適当な濃度は、約１％〜２５％、好ましくは約３％〜１５％である。一つの具体的な可能性として、活性化合物は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３（６），３１８（１９８６）に一般的に記載されているような、エレクトロトランスポート法（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）又はイオン浸透法（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）によりパッチから送達できる。
【００４４】
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含むカプセル、カシェ又は錠剤といった個別の単位として；散剤あるいは顆粒として；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；あるいは水中油型乳濁液又は油中水型乳濁液として提供できる。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤、又はペースト剤として提供してもよい。
【００４５】
錠剤は、任意には１種又は複数種の補助成分と一緒に、圧縮又は成形により製造できる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分と、バインダー（例えばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤又は分散剤とを任意に混合したものを適当な加工機械で圧縮することにより調製できる。成形錠剤は、粉末化した化合物を不活性な液体希釈剤で湿潤させた混合物を、適当な加工機械で成形することにより製造できる。錠剤は、任意にコーティングしたり刻み目をつけたりしてもよく、また、所望の放出特性を付与するために、例えば様々な比率でヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、中に含有されている活性成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化できる。錠剤は、任意に、胃とは別の腸の部位での放出を提供するために、腸溶コーティングを施すことができる。
【００４６】
口腔内の局所投与に適した医薬組成物には、風味をつけた基剤（通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ剤；不活性な基剤（例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア）中に活性成分を含むトローチ剤；ならびに適当な液状担体中に活性成分を含む口腔洗浄剤が挙げられる。
【００４７】
経膣投与に適当な医薬組成物は、活性成分に加え、当業で適当であると知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤として提供することができる。
【００４８】
直腸投与のための医薬組成物は、例えばカカオ脂若しくはサリチレート、又は当業で一般的に使用されている他の材料を含む適当な担体を有する坐剤として提供できる。坐剤は、活性成分と軟化又は溶融された担体（１種又は複数種）とを混合し、次いで冷やし、そして型で成形することにより、都合よく製造できる。
【００４９】
非経口投与に適する医薬組成物としては、抗酸化剤、バッファ、静菌剤、及び医薬組成物を指定されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性の等張無菌注射溶液；懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁液；ならびに、化合物が血液成分又は１つ若しくは複数の器官を標的とするように設計されるリポソーム又は他の微粒子系が挙げられる。医薬組成物は、単回用量又は複数回用量の密閉容器、例えばアンプル及びバイアルで提供することができ、また、使用の直前に、無菌の液状担体（例えば注射用の水）を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存できる。即席の注射溶液及び懸濁液は、上記したような無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製できる。
【００５０】
単位投与量の医薬組成物としては、本明細書で上記したような、活性成分の一日量若しくは一日分の分割量、又はその適当な部分を含有するものが挙げられる。
【００５１】
特に上記した成分に加え、本発明の医薬組成物は、対象の医薬組成物のタイプを考慮して、当業分野において慣用の他の作用剤を含んでもよく、例えば経口投与に適する作用剤としては、甘味料、増粘剤及び香料などの更なる作用剤が含まれる、と理解すべきである。
【実施例】
【００５２】
以下の実施例は、例示のみを意図したものであり、いかなる場合でも本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【００５３】
実施例１：Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝
【化４】
2013500259.tif 000006
【００５４】
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中中間物６（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、フェニルスルホニルクロリド（０．０４５ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、１８時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。
【００５５】
反応を、真空中で濃縮し、０〜５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（８０ｍｇ、収率５６％）を得た。
【００５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．７０  −  ７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５３  −  ７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５  −  ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６  −  ７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０７  −  ７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５４  −  ４．６７（ｍ，１Ｈ），３．２１  −  ３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８０  −  ３．００（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２９  −  ２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８５  −  ２．０１（ｍ，５Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ  ＝  １２．２８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２  −  １．６８（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ２Ｓ  ＋  Ｈ，５２９．２６３２；  ｆｏｕｎｄ，５２９．２６３２。
【００５７】
中間物６の調製
【化５】
2013500259.tif 000007
中間物２
エチル３−シアノ−３−フェニルプロパノエート
【化６】
2013500259.tif 000008
【００５８】
エタノール（１５０ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）中ジエチル（フェニルメチリデン）プロパンジオエート（１５．０ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）溶液に対してシアン化カリウム（４．３ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、１８時間、７０℃に加熱した。その反応を、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（９００ｍＬ）で希釈し、水（９００ｍＬ）そしてブラインで洗浄し、そして有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、白色固体として２（９．０１ｇ、収率７３％）を得た。
【００５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．２７  −  ７．４９（ｍ，５Ｈ）４．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，６．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）３．０３  −  ３．１７（ｍ，１Ｈ）２．８５  −  ３．０１（ｍ，１Ｈ）１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２０４．１３（Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【００６０】
中間物３
４−ヒドロキシ−２−フェニルブタンニトリル
【化７】
2013500259.tif 000009
【００６１】
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中エチル３−シアノ−３−フェニルプロパノエート２（８．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）溶液に対して、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中２Ｍ溶液としてＬｉＢＨ４を加え、そしてその溶液を、２時間、窒素雰囲気下で６５℃に加熱した。その反応を、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（８００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、２０〜７５％ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明な油状物として３（３．７２ｇ、収率５９％）を得た。
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．２３  −  ７．４４（ｍ，５Ｈ）４．７５（ｔ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．３３  −  ３．５５（ｍ，２Ｈ）１．７８  −  ２．１２（ｍ，２Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  １６２．１２（Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【００６３】
中間物４
４−オキソ−２−フェニルブタンニトリル
【化８】
2013500259.tif 000010
【００６４】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中４−ヒドロキシ−２−フェニルブタンニトリル３（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）溶液に対して、デスマーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１０．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、１時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）との水溶液に注入し、１０分間撹拌した。その溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。残留物を、２０〜７５％ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、薄い黄色の油状物として４（１．７５ｇ、収率８９％）を得た。
【００６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ９．６３（ｓ，１Ｈ）７．２４  −  ７．５３（ｍ，５Ｈ）４．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，５．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  １５８．１９（Ｍ  −  Ｈ）−。
【００６６】
中間物５
４−［３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブタンニトリル
【化９】
2013500259.tif 000011
【００６７】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中４−オキソ−２−フェニルブタンニトリル４（３７５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）溶液に対して、国際公開第ＷＯ  ２０００／０３８６８０  Ａ１号に記載されているようにして調製した１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール７（６６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、室温で、１８時間撹拌した。その反応を、Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。残留物を、０〜１０％酢酸エチル／メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰色がかった白色の固体として５（６１８ｍｇ、収率７０％）を得た。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．３５  −  ７．５１（ｍ，６Ｈ）７．２６  −  ７．３５（ｍ，１Ｈ）７．００  −  ７．１６（ｍ，２Ｈ）４．６７  −  ４．８３（ｍ，１Ｈ）４．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，５．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．３２（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）２．２４（ｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）１．９８  −  ２．１１（ｍ，３Ｈ）１．８７  −  １．９８（ｍ，１Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，２Ｈ）１．５９  −  １．７５（ｍ，２Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３８５．３５（Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【００６９】
１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール７は、国際公開第ＷＯ  ２００４／０５４９７４号又はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８）、５１（２０）、６５３８−６５４６で開示されている手順に従って作ってもよい。
【００７０】
中間物６
４−［３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニル−１−ブタナミン
【化１０】
2013500259.tif 000012
【００７１】
無水エタノール（２０ｍＬ）中４−［３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブタンニトリル５（６１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）溶液に対して、濃アンモニア水（３．５ｍＬ）を加え、次いで、一スパチュラのラネーニッケルを加え、そして、その混合物を、１８時間、５０ｐｓｉのフィッシャー−ポーター装置で水素化した。反応はＴＬＣによって完了したことを確認した。その反応を、セライトで濾過し、真空中で濃縮すると、白色固体として６（６１３ｍｇ、収率９９％）を得た。その固体は、更に精製せずに、次の反応で使用した。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．１５  −  ７．２６（ｍ，３Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．０４，１．１９Ｈｚ，２Ｈ）４．４９  −  ４．６８（ｍ，１Ｈ）２．７３（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）２．５６  −  ２．６７（ｍ，１Ｈ）２．２５  −  ２．４２（ｍ，４Ｈ）１．８６  −  ２．１５（ｍ，８Ｈ）１．７１  −  １．８６（ｍ，３Ｈ）１．５４  −  １．７１（ｍ，４Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．３４（Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【００７３】
実施例２：Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化１１】
2013500259.tif 000013
【００７４】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中中間物１４（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液に対して、１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール７（６６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、室温で、１８時間撹拌した。その反応を、水性飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。残留物を、０〜１０％酢酸エチル／メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物（９５ｍｇ、収率６３％）を得た。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ  ＝  ７．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４  −  ７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ  ＝  ７．９２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９  −  ７．３４（ｍ，６Ｈ），７．０６  −  ７．１５（ｍ，２Ｈ），４．５６  −  ４．６７（ｍ，１Ｈ），３．１９  −  ３．２９（ｍ，３Ｈ），３．０１  −  ３．１６（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３０  −２．４４（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ  ＝  ６．９７Ｈｚ，２Ｈ），１．９３  −  １．９９（ｍ，３Ｈ），１．７６  −  １．８７（ｍ，３Ｈ），１．５９  −  １．７０（ｍ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ２Ｓ  ＋  Ｈ，５４３．２７８８；  ｆｏｕｎｄ，５４３．２７８９。
【００７６】
中間物１４の調製
【化１２】
2013500259.tif 000014
中間物８
エチル４−アミノ−３−フェニルブタノエート塩酸塩
【化１３】
2013500259.tif 000015
【００７７】
エタノール（７０ｍＬ）中エチル３−シアノ−３−フェニルプロパノエート２（９．２７ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）に対して、濃塩酸（２．４ｍＬ）を加え、次いで炭素（１．０ｇ）上１０％パラジウムを加え、そしてその反応を、８０ｐｓｉで１８時間水素化した。その混合物を、セライトで濾過し、そして真空濃縮した。その残留物を、エーテル中で粉砕し、それを濾過して、白色固体として２（２つのクロップで４．９７ｇ、４５％）を得た。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．８５（ｂｒ．  ｓ．，３Ｈ）７．１６  −  ７．３８（ｍ，５Ｈ）３．９１（ｑｄ，Ｊ＝７．０９，２．７５Ｈｚ，２Ｈ）３．０５  −  ３．１７（ｍ，１Ｈ）２．９５  −  ３．０４（ｍ，１Ｈ）２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．９５，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０４，９．６２Ｈｚ，１Ｈ）１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ２０８．３３（Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【００７９】
中間物９
エチル３−フェニル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］ブタノエート
【化１４】
2013500259.tif 000016
【００８０】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中エチル４−アミノ−３−フェニルブタノエート塩酸塩８（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）懸濁液に対して、フェニルスルホニルクロリド（１．６ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（６．５ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、１８時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、ＣＨ２Ｃｌ２に注入し、０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。その残留物を、１０〜６０％ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、９（３．９４ｇ、９２％）を得た。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．７１（ｄ，３Ｈ）７．５１  −  ７．６４（ｍ，３Ｈ）７．２１  −  ７．２９（ｍ，２Ｈ）７．１０  −  ７．２１（ｍ，３Ｈ）３．８７（ｑｄ，Ｊ＝７．０９，２．９３Ｈｚ，２Ｈ）３．０６  −  ３．１８（ｍ，１Ｈ）２．９０（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７６，５．５０Ｈｚ，１Ｈ）０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３４８．２２（Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【００８２】
中間物１０
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−フェニルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
2013500259.tif 000017
【００８３】
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中エチル３−フェニル−４−［（フェニルスルホニル）アミノ］ブタノエート９（３．９４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）溶液に対して、ＴＨＦ（１１．３ｍＬ）中２Ｍ溶液として水素化ホウ素リチウムを加え、そしてその反応を、２時間、窒素雰囲気下、６５℃に加熱した。その反応を、室温まで冷却し、ｐＨ８のバッファ（４００ｍＬ）中に注ぎ、そして１０分間撹拌した。水層を酢酸エチルによって抽出し、そして有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、定量的収率で油状物として１０を得た。
【００８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．４４  −  ７．６２（ｍ，４Ｈ）７．１８  −  ７．２９（ｍ，２Ｈ）７．１１  −  ７．１８（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）４．３１（ｔ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．１０  −  ３．２０（ｍ，１Ｈ）３．００  −  ３．１０（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｔ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，２Ｈ）２．６９  −  ２．８１（ｍ，１Ｈ）１．７４  −  １．８７（ｍ，１Ｈ）１．４２  −  １．５９（ｍ，１Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ３０６．１３（Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【００８５】
中間物１１
Ｎ−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
2013500259.tif 000018
【００８６】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−フェニルブチル）ベンゼンスルホンアミド  １０（３．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）溶液に対して、イミダゾール（１．９２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．２１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を、２０分間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。反応は、ＣＨ２Ｃｌ２に注入し、そして水性Ｋ２ＣＯ３及び水で順次洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。その残留物を、５〜５０％ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１１（４．１７ｇ、８８％）を得た。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．４８  −  ７．６８（ｍ，４Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．１５  −  ７．２２（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．３４  −  ３．４４（ｍ，１Ｈ）３．１８  −  ３．２９（ｍ，１Ｈ）２．９０（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）２．７６  −  ２．８６（ｍ，１Ｈ）１．８２  −  １．９５（ｍ，１Ｈ）１．５４  −  １．６６（ｍ，１Ｈ）０．８０（ｓ，９Ｈ）−０．１０（ｄ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ，６Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ４２０．１５  ｍ／ｚ（Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【００８８】
中間物１２
Ｎ−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１７】
2013500259.tif 000019
【００８９】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｎ−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニルブチル）ベンゼンスルホンアミド  １１（４１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、鉱油中６０％懸濁液として水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下で１時間、室温で撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、その反応を１０分間撹拌した。その反応を酢酸エチルと水とに分配し、水層を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、黄色油状物として定量的収率で１２を得た。
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．６２  −  ７．７４（ｍ，３Ｈ）７．５３  −  ７．６２（ｍ，２Ｈ）７．２５  −  ７．３４（ｍ，２Ｈ）７．１４  −  ７．２４（ｍ，３Ｈ）３．３８  −  ３．５０（ｍ，２Ｈ）３．１２  −  ３．２３（ｍ，１Ｈ）２．９５  −  ３．０８（ｍ，２Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）１．８９（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）１．６６（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）０．８１（ｓ，６Ｈ）−０．０８（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，９Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ４３４．２０  ｍ／ｚ（Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【００９１】
中間物１３
Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１８】
2013500259.tif 000020
【００９２】
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中Ｎ−（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド  １２（４３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、氷酢酸（０．７５ｍＬ）を加え、次いでＴＨＦ（１．５ｍＬ）中１Ｍ溶液としてテトラブチルアンモニウムフルオリドを加え、そしてその溶液を、１８時間、室温で撹拌した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮して、定量的収率で１３を得た。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．６２  −  ７．７４（ｍ，３Ｈ）７．５２  −  ７．６２（ｍ，２Ｈ）７．２３  −  ７．３３（ｍ，２Ｈ）７．１４  −  ７．２４（ｍ，３Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．０９  −  ３．２７（ｍ，３Ｈ）２．９３  −  ３．０８（ｍ，２Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）１．８４（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）１．６４（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ３２０．１１  ｍ／ｚ（Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【００９４】
中間物１４
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−オキソ−２−フェニルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化１９】
2013500259.tif 000021
【００９５】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−フェニルブチル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド  １３（３１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に対して、デスマーチンペルヨージナン（８４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、１．５時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との水溶液に注ぎ、１０分間撹拌した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機層を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。残留物を、１０〜７０％ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、透明な油状物として１４（２６９ｍｇ、収率８５％）を得た。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ９．５９（ｔ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３  −  ７．７６（ｍ，３Ｈ）７．５３  −  ７．６３（ｍ，２Ｈ）７．２４  −  ７．３６（ｍ，４Ｈ）７．１５  −  ７．２４（ｍ，１Ｈ）３．４５  −  ３．５９（ｍ，１Ｈ）３．１１  −  ３．２０（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２０，７．５２Ｈｚ，１Ｈ）２．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．９６，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）２．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
実施例３：３−シアノ−Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化２０】
2013500259.tif 000022
【００９８】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に対して、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中中間物６（７５  ｍｇ、０．１９  ｍｍｏｌ）溶液を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、１時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。
【００９９】
その反応を、真空中で濃縮し、０〜５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（７７ｍｇ、収率７３％）を得た。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．９８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ  ＝  ８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ  ＝  ５．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ  ＝  ７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３  −  ７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４  −  ７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０６  −  ７．１３（ｍ，２Ｈ），４．５３  −  ４．６５（ｍ，１Ｈ），３．１９  −  ３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９５  −  ３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７８  −  ２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２８  −  ２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８９  −  ２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７４  −  １．８８（ｍ，３Ｈ），１．５２  −  １．６７（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＋  Ｈ，５５４．２５８４；  ｆｏｕｎｄ，５５４．２５８６。
【０１０１】
実施例４：４−シアノ−Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
2013500259.tif 000023
【０１０２】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に対して、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中中間物６（７５  ｍｇ、０．１９  ｍｍｏｌ）溶液を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、１時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、０〜５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（８０ｍｇ、収率７６％）を得た。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．００  −  ８．０５（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｓｉｇｎａｌｓ，３Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ  ＝  ７．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４  −  ７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０６  −  ７．１４（ｍ，２Ｈ），４．５３  −  ４．６５（ｍ，１Ｈ），３．１９  −  ３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９２  −  ３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８０  −  ２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２８  −  ２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９０  −  ２．００（ｍ，４Ｈ），１．７４  −  １．８８（ｍ，３Ｈ），１．５２  −  １．６８（ｍ，３Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＋  Ｈ，５５４．２５８４；  ｆｏｕｎｄ，５５４．２５８８。
【０１０４】
実施例５：Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝メタンスルホンアミド
【化２２】
2013500259.tif 000024
【０１０５】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中中間物６（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を０℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中メタンスルホニルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして、その反応を室温まで温め、そして、１時間、窒素雰囲気下で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、０〜５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（４６ｍｇ、収率６６％）を得た。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ  ＝  ７．１４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．００  −  ７．１２（ｍ，３Ｈ），４．５３  −  ４．６５（ｍ，１Ｈ），３．０５  −  ３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８４  −  ２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２７  −  ２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９８  −  ２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８７  −  １．９８（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ  ＝  １１．３５Ｈｚ，２Ｈ），１．５６  −  １．６７（ｍ，３Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ２Ｓ  ＋  Ｈ，４６７．２４８１；  ｆｏｕｎｄ，４６７．２４８７。
【０１０７】
実施例６：３−［（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝アミノ）スルホニル］ベンズアミド
【化２３】
2013500259.tif 000025
【０１０８】
実施例３の表題化合物（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、アセトン（１ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の中に溶かした。その溶液に対して、過酸化尿素（１１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＫ２ＣＯ３（５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を、２時間、室温で撹拌した。反応は、ＬＣ−ＭＳによって殆ど完了したことを確認した。その反応を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。残留物は、１０〜９０％水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡで溶出させる逆相ＨＰＬＣによって精製した。表題化合物（３７ｍｇ、収率５４％）が、白色固体（Ｋ２ＣＯ３で遊離塩基とされる）として得られた。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．１０  −  ７．２０（ｍ，３Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）４．４８  −  ４．６４（ｍ，１Ｈ）３．１３  −  ３．２５（ｍ，２Ｈ）２．８５  −  ３．０６（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．２４  −  ２．４２（ｍ，２Ｈ）１．９１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，４Ｈ）１．４３  −  １．６８（ｍ，２Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ３Ｓ  ＋  Ｈ，５７２．２６９５；  ｆｏｕｎｄ，５７２．２６８７。
【０１１０】
実施例７：Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホンアミド
【化２４】
2013500259.tif 000026
【０１１１】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−６−スルホニルクロリド（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に対して、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中中間物６（６０ｍｇ、０．１５  ｍｍｏｌ）溶液を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、１時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、０〜５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、次いで１０〜９０％水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡで溶出させる逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物（５６ｍｇ、収率５３％）を得た。
【０１１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  １２．１１（ｓ，１Ｈ）９．２１（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．４９  −  ７．５９（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）７．２８（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，３Ｈ）５．０４（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）３．９５  −  ４．１６（ｍ，２Ｈ）２．８０  −  ３．０５（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）２．１７（ｂｒ．  ｓ．，３Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ４Ｓ  ＋  Ｈ，５８６．２４８８；  ｆｏｕｎｄ，５８６．２４８０。
【０１１３】
実施例８：４−［（｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝アミノ）スルホニル］ベンズアミド
【化２５】
2013500259.tif 000027
【０１１４】
ｔ−ブタノール（１ｍＬ）中実施例４の表題化合物（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、１ＭのＮａＯＨ（０．２８ｍＬ）を加え、そしてその反応を２時間室温で撹拌し、次いで２時間８０℃に加熱した。その反応を、室温まで冷却し、酢酸エチルとｐＨ８のバッファ溶液とに分配した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして真空中で濃縮した。その残留物を、１０〜９０％水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡで溶出させる逆相ＨＰＬＣによって、精製した。表題化合物（４０ｍｇ、収率６３％）が、白色固体（Ｋ２ＣＯ３で遊離塩基とされる）として得られた。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ  ＝  ８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．７９  −  ７．８７（ｍ，３  Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４  −  ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５  −  ７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０６  −  ７．１４（ｍ，２Ｈ），４．５３  −  ４．６５（ｍ，１Ｈ），３．１８  −  ３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９０  −  ３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８０  −２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２９  −  ２．４３（ｍ，３Ｈ），１．９０  −  １．９９（ｍ，３Ｈ），１．７３  −  １．８７（ｍ，３Ｈ），１．５０  −  １．６８（ｍ，３Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３７Ｎ５Ｏ３Ｓ  ＋  Ｈ，５７２．２６９０；  ｆｏｕｎｄ，５７２．２６９０。
【０１１６】
実施例９：ジメチル｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝アミドホスフェート
【化２６】
2013500259.tif 000028
【０１１７】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中中間物６（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を０℃に冷却した。ジメチルクロリドホスフェート（０．０１８ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして、その反応を、室温まで温め、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、０〜６％のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（３６ｍｇ、収率４３％）を得た。
【０１１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３  −  ７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０４  −  ７．１３（ｍ，２Ｈ），４．８７  −  ４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５２  −  ４．６５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ２４．８７，１１．１７Ｈｚ，６Ｈ），２．８２−  ３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７３  −  ２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２６  −  ２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８６  −  ２．０４（ｍ，５Ｈ），１．７２  −  １．８２（ｍ，３Ｈ），１．５４  −  １．６７（ｍ，３Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３７Ｎ４Ｏ３Ｐ  ＋  Ｈ，４９７．２６７６；  ｆｏｕｎｄ，４９７．２６７６。
【０１１９】
実施例１０：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝エタンスルホンアミド
【化２７】
2013500259.tif 000029
【０１２０】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中中間物６（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を０℃に冷却した。２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（０．０１９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして、その反応を、室温まで温め、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、０〜６％のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（３３ｍｇ、収率３７％）を得た。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．８３（ｔ，Ｊ  ＝  ５．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６  −  ７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６  −  ７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０３  −  ７．１３（ｍ，２Ｈ），４．５４  −  ４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１４  −  ４．２５（ｍ，２Ｈ），３．０６  −  ３．２１（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２７  −  ２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８７  −  ２．０５（ｍ，５Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ  ＝  １１．３５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５  −  １．６９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ  ＝  ６．０４Ｈｚ，２Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ  ＋  Ｈ，５３５．２３４９；  ｆｏｕｎｄ，５３５．２３４８。
【０１２２】
実施例１１：Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2013500259.tif 000030
【０１２３】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中中間物１７（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液に対して、国際公開第ＷＯ  ２００５／１０１９８９  Ａ２号に記載されているようにして調製した３−［（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（６１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、室温で、１８時間撹拌した。その反応を、水性Ｋ２ＣＯ３中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。その残留物を、０〜５％ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。次いで、その残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中に溶かし、そしてトリフロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、そして、その反応を３．５時間室温で撹拌した。その反応を、水性Ｋ２ＣＯ３中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、白色固体として表題化合物（１０８  ｍｇ、８２％）を得た。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ  ＝  ４．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１  −  ７．７９（ｍ，４Ｈ），７．５１  −  ７．６６（ｍ，５Ｈ），７．２５  −  ７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１５  −  ７．２５（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８０  −  ３．０２（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．８４  −  ２．０３（ｍ，５Ｈ），１．５２  −  １．８４（ｍ，５Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＋  Ｈ，５３０．２５８４；  ｆｏｕｎｄ，５３０．２５８４。
【０１２５】
中間物１７の調製
【化２９】
2013500259.tif 000031
中間物１５
１，１−ジメチルエチル（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニルブチル）（フェニルスルホニル）カルバメート
【化３０】
2013500259.tif 000032
【０１２６】
乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中Ｎ−（４−｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニルブチル）ベンゼンスルホンアミド１１（２．６７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、そして、鉱油中水素化ナトリウムの懸濁液（２８０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、そして、その反応を、窒素雰囲気下、０℃で１０分間及び室温で３０分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．７３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、その反応を酢酸エチル中に注いだ。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。その残留物を、５〜４０％ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、油状物として１５（１．８２ｇ、５５％）を得た。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．６４  −  ７．７８（ｍ，３Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．１２  −  ７．２８（ｍ，３Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．５０（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）３．２８（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）１．９８（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）１．７９（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）１．１６（ｓ，９Ｈ）０．８３（ｓ，９Ｈ）−０．０７（ｄ，Ｊ＝１４．０５Ｈｚ，６Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ５４２．１５（Ｍ  ＋  Ｎａ）＋。
【０１２８】
中間物１６
１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシ−２−フェニルブチル）（フェニルスルホニル）カルバメート
【化３１】
2013500259.tif 000033
【０１２９】
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル（４−｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニルブチル）（フェニルスルホニル）カルバメート１５（１．８２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、氷酢酸（２．６ｍＬ）を加え、次いでＴＨＦ（５．２ｍＬ）中１Ｍ溶液としてテトラブチルアンモニウムフルオリドを加え、そしてその溶液を、１８時間、室温で撹拌した。その反応を、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮して定量的収率で１６を得た。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．６３  −  ７．７７（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｔ，２Ｈ）７．１５  −  ７．２７（ｍ，３Ｈ）４．４５（ｔ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，１Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．２４  −  ３．３０（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）１．８１  −  １．９４（ｍ，１Ｈ）１．６８  −  １．８１（ｍ，１Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，９Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ４５１．２３  ｍ／ｚ（Ｍ  ＋  ＨＣＯ２）−。
【０１３１】
中間物１７
１，１−ジメチルエチル（４−オキソ−２−フェニルブチル）（フェニルスルホニル）カルバメート
【化３２】
2013500259.tif 000034
【０１３２】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル（４−ヒドロキシ−２−フェニルブチル）（フェニルスルホニル）カルバメート１６（１．４２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）溶液に対して、デスマーチンペルヨージナン（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、２時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、５％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（９０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（４５ｍＬ）との溶液に注ぎ、１０分間撹拌した。その水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。その残留物を、１０〜６０％ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色の油状物として１７（１．１６ｇ、８２％）を得た。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ９．５９（ｓ，１Ｈ）７．６５  −  ７．８１（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．１７  −  ７．４２（ｍ，５Ｈ）４．００（ｄｄ，Ｊ＝７．４２，５．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．５７  −  ３．７８（ｍ，１Ｈ）２．８２  −  ２．９７（ｍ，２Ｈ）１．１５（ｓ，９Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ３４８．０８  ｍ／ｚ（Ｍ  −  ｔＢｕ）＋。
【０１３４】
実施例１２：Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝−４−モルホリンスルホンアミド
【化３３】
2013500259.tif 000035
【０１３５】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中中間物６（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。４−モルホリンスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして、その反応を、窒素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌し、次いで１８時間３５℃に加熱した。その反応を、真空中で濃縮し、１０〜９０％水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡで溶出させる逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体（Ｋ２ＣＯ３で遊離塩基とされる）として表題化合物（５５ｍｇ、収率６４％）を得た。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｂｒ．  ｓ．，３Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ）７．１８  −  ７．２９（ｍ，４Ｈ）７．０５  −  ７．１８（ｍ，３Ｈ）４．６４（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）３．０１  −  ３．２３（ｍ，３Ｈ）２．７８  −  ３．０１（ｍ，５Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）２．２９  −  ２．４６（ｍ，３Ｈ）１．９０  −  ２．１１（ｍ，３Ｈ）１．７４  −  １．８８（ｍ，３Ｈ）１．５９  −  １．７３（ｍ，４Ｈ））．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ３Ｓ  ＋  Ｈ，５３８．２８５２；  ｆｏｕｎｄ，５３８．２８４９。
【０１３７】
実施例１３：Ｎ−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（５−アセチル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2013500259.tif 000036
【０１３８】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中中間物１７（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に対して、国際公開第ＷＯ  ２００５／１０１９８９  Ａ２号記載のようにして調製した５−アセチル−３−［（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、室温で、１８時間撹拌した。その反応を、水性Ｋ２ＣＯ３中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。その残留物を、０〜６％ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。次いで、その残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中に溶かし、トリフロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、そして、その反応を室温で２．５時間撹拌した。その反応を、水性Ｋ２ＣＯ３中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、白色固体として表題化合物（４９ｍｇ、４６％）を得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ）７．６９  −  ７．７５（ｍ，１Ｈ）７．５２  −  ７．６６（ｍ，３Ｈ）７．２３  −  ７．３４（ｍ，２Ｈ）７．１１  −  ７．２４（ｍ，３Ｈ）４．５１（ｓ，２Ｈ）４．２７（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）３．５６  −  ３．７０（ｍ，２Ｈ）３．１１  −  ３．２７（ｍ，１Ｈ）２．７４  −  ３．００（ｍ，３Ｈ）２．３２（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）２．２２  −  ２．２９（ｍ，３Ｈ）２．０２  −  ２．１４（ｍ，３Ｈ）１．９１（ｂｒ．  ｓ．，５Ｈ）１．２８  −  １．６４（ｍ，６  Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ４１Ｎ５Ｏ３Ｓ  ＋  Ｈ，５７６．３００８；  ｆｏｕｎｄ，５７６．３００２。
【０１４０】
実施例１４：Ｎ−シクロブチル−Ｎ′−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝スルファミド
【化３５】
2013500259.tif 000037
【０１４１】
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中中間物６（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒ＆Ｄ，２００６，ｐｐ．７７０−７７５記載のようにして調製したＮ−シクロブチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を５時間８０℃に加熱した。その反応を、真空中で濃縮し、その残留物を、１０〜９０％水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡで溶出させる逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体（Ｋ２ＣＯ３で遊離塩基とされる）として表題化合物（７０ｍｇ、収率７０％）を得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．４５（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２４  −  ７．３２（ｍ，２Ｈ）７．１６  −  ７．２４（ｍ，３Ｈ）６．９７  −  ７．１６（ｍ，４Ｈ）６．７９（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．４９  −  ４．６８（ｍ，１Ｈ）３．３８  −  ３．５４（ｍ，１Ｈ）２．７８  −  ３．０３（ｍ，３Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）２．２５  −  ２．４２（ｍ，２Ｈ）１．８６  −  ２．１７（ｍ，５Ｈ）１．６９  −  １．８７（ｍ，５Ｈ）１．５３  −  １．６９（ｍ，４Ｈ）１．３５  −  １．５５（ｍ，３Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＋  Ｈ，５２２．２９０３；  ｆｏｕｎｄ，５２２．２９０３。
【０１４３】
実施例１５：Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−Ｎ′−｛４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝スルファミド
【化３６】
2013500259.tif 000038
【０１４４】
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中中間物６（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒ  ＆  Ｄ，２００６，ｐｐ．７７０−７７５記載のようにして調製したＮ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−スルホンアミド（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を４時間８０℃に加熱した。その反応を、真空中で濃縮し、０〜５％のジクロロメタン／メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（６３ｍｇ、収率７２％）を得た。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９  −  ７．３７（ｍ，３Ｈ）７．１８  −  ７．２８（ｍ，３Ｈ）７．０６  −  ７．１８（ｍ，２Ｈ）６．８７  −  ６．９９（ｍ，２Ｈ）４．５３  −  ４．７１（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）２．８８  −  ３．１２（ｍ，３Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）２．３０  −  ２．４６（ｍ，２Ｈ）１．８８  −  ２．１１（ｍ，７Ｈ）１．５８  −  １．８８（ｍ，８Ｈ）１．４６（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）．  ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ２Ｆ２Ｓ  ＋  Ｈ，５８６．３０２７；  ｆｏｕｎｄ，５８６．３０２１。
【０１４６】
実施例１６：４，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化３７】
2013500259.tif 000039
【０１４７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液に対して、ＨＡＴＵ（６０  ｍｇ、０．１６  ｍｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、１０分間、室温で撹拌した。その反応に対して、ＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）中中間物１９（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１８時間、室温で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、１０〜１００％水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡで溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロ酢酸塩として単離された表題化合物（８０ｍｇ、９６％）を得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ９．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８  −  ７．３８（ｍ，２Ｈ）７．１７  −  ７．２８（ｍ，３Ｈ）４．７４  −  ４．９２（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）３．９２  −  ４．０４（ｍ，２Ｈ）３．２７  −  ３．４４（ｍ，２Ｈ）３．１５  −  ３．２８（ｍ，２Ｈ）３．０４  −  ３．１４（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）２．８２（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）２．６０  −  ２．７７（ｍ，４Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）２．０８  −  ２．３５（ｍ，２Ｈ）１．８４  −  ２．０８（ｍ，４Ｈ）１．３９  −  １．８２（ｍ，３Ｈ）１．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，２．９３Ｈｚ，６Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ４３Ｆ２Ｎ５Ｏ  ＋  Ｈ，５２８．３５０８；  ｆｏｕｎｄ，５２８．３５０７。
【０１４９】
中間物１９の調製
【化３８】
2013500259.tif 000040
中間物１８
４−｛３−［２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブタンニトリル
【化３９】
2013500259.tif 000041
【０１５０】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中中間物４（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）溶液に対して、国際公開第ＷＯ  ２００５／１０１９８９号に記載のようにして調製した３−［２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン２０（８１０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、室温で、１８時間撹拌した。その反応を、水性Ｋ２ＣＯ３中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。その残留物を、０〜６％ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として１８（１．０９  ｇ、９３％）を得た。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．３９  −  ７．４６（ｍ，５Ｈ）７．３０  −  ７．３７（ｍ，Ｊ＝８．６８，４．４１，４．４１，４．１２Ｈｚ，１Ｈ）４．４２  −  ４．５８（ｍ，１Ｈ）４．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４３，５．６８Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）２．３９  −  ２．４６（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）１．８６  −  ２．１１（ｍ，５Ｈ）１．４５  −  １．６８（ｍ，５Ｈ）１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，４．２２Ｈｚ，６Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ３７８．２２  ｍ／ｚ（Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【０１５２】
中間物１９
４−｛３−［２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニル−１−ブタナミン
【化４０】
2013500259.tif 000042
【０１５３】
無水エタノール（３０ｍＬ）中４−｛３−［２−メチル−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブタンニトリル１８（８８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）溶液に対して、一スパチュラのラネーニッケルを加え、次いで濃アンモニア（５ｍＬ）を加え、そしてその反応を、１８時間、６０ｐｓｉで水素化した。触媒を、セライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、白色固体として１９（８４３  ｍｇ、９５％）を得た。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．２２  −  ７．３５（ｍ，２Ｈ）７．０７  −  ７．２１（ｍ，４Ｈ）４．０５  −  ４．２３（ｍ，１Ｈ）２．９３  −  ３．１０（ｍ，２Ｈ）２．７０  −  ２．８４（ｍ，２Ｈ）２．５７  −  ２．７０（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．１５（ｔ，２Ｈ）１．６９  −  ２．０３（ｍ，６Ｈ）１．４３  −  １．６９（ｍ，６Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ３８２．２３  ｍ／ｚ（Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例１７：Ｎ−（４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
2013500259.tif 000043
【０１５６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍＬ）中中間物１９（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、次いでフェニルスルホニルクロリド（０．０３３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、１８時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、１０〜１００％水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡで溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製して、白色固体（Ｋ２ＣＯ３で遊離塩基とされる）として表題化合物（１０３ｍｇ、収率７６％）を得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．６６  −  ７．７２（ｍ，１Ｈ）７．５０  −  ７．６６（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．１１  −  ７．２３（ｍ，３Ｈ）４．２６  −  ４．４４（ｍ，１Ｈ）３．２６（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）３．２０（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）２．７５  −  ３．０６（ｍ，７Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）２．２０  −  ２．３３（ｍ，１Ｈ）１．７７  −  １．９６（ｍ，４Ｈ）１．４２  −  １．５７（ｍ，２Ｈ）１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，１．６５Ｈｚ，６Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＋  Ｈ，５２２．２８９７；  ｆｏｕｎｄ，５２２．２９０１。
【０１５８】
実施例１８：３，３−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）シクロブタンカルボキサミド
【化４２】
2013500259.tif 000044
【０１５９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液に対して、ＨＡＴＵ（６０  ｍｇ、０．１６  ｍｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、１０分間、室温で撹拌した。その反応に対して、ＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）中中間物１９（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１８時間、室温で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、１０〜１００％水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡで溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロ酢酸塩として単離された表題化合物（８０ｍｇ、９６％）を得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ９．３３（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）７．８８  −  ８．０５（ｍ，１Ｈ）７．２６  −  ７．３６（ｍ，２Ｈ）７．１３  −  ７．２５（ｍ，３Ｈ）４．６７  −  ４．９１（ｍ，１Ｈ）３．２８  −  ３．３９（ｍ，２Ｈ）３．１５  −  ３．２８（ｍ，２Ｈ）２．９９  −  ３．１３（ｍ，２Ｈ）２．９４（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）２．５６  −  ２．８４（ｍ，６Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）２．０９  −  ２．３４（ｍ，２Ｈ）１．８３  −  ２．０９（ｍ，７Ｈ）１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，２．５６Ｈｚ，６Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３９Ｆ２Ｎ５Ｏ  ＋  Ｈ，５００．３１９５；  ｆｏｕｎｄ，５００．３１９６。
【０１６１】
実施例１９：Ｎ−｛２−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2013500259.tif 000045
【０１６２】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中中間物２３（１６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでフェニルスルホニルクロリド（０．０６５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、１８時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（１５９ｍｇ、７３％）を得た。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）７．４４  −  ７．６５（ｍ，６Ｈ）７．３４（ｄ，０Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，４Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４  −  ７．１５（ｍ，３Ｈ）４．５２（ｂｒ．  ｓ．，０Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）２．２６  −  ２．４２（ｍ，２Ｈ）１．６５  −  ２．０８（ｍ，１０Ｈ）１．６０（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）１．２７（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３８Ｎ４Ｏ２Ｓ  ＋  Ｈ，５４３．２７８８；  ｆｏｕｎｄ，５４３．２７８７。
【０１６４】
実施例２０：Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2013500259.tif 000046
【０１６５】
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中実施例１９の表題化合物（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、鉱油中６０％懸濁液として水素化ナトリウム（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下で３０分間、室温で撹拌した。インドメタン（０．０３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１時間撹拌した。追加のインドメタン（０．０２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で更に１時間撹拌した。水を加え、反応を、酢酸エチルと水とに分配した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、０〜４％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物（５０ｍｇ、７５％）を得た。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ）７．６１  −  ７．６８（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｔ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．２４  −  ７．４１（ｍ，５Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１  −  ７．１３（ｍ，２Ｈ）４．４１  −  ４．５９（ｍ，１Ｈ）３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．７３Ｈｚ，１Ｈ）２．９３（ｄ，Ｊ＝１３．７３Ｈｚ，１Ｈ）２．３３（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）２．０３  −  ２．１４（ｍ，２Ｈ）２．００（ｓ，３Ｈ）１．８６  −  １．９６（ｍ，１Ｈ）１．６４  −  １．８４（ｍ，７Ｈ）１．４７  −  １．６２（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｓ，３Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ４０Ｎ４Ｏ２Ｓ  ＋  Ｈ，５５７．２９４５；  ｆｏｕｎｄ，５５７．２９４４。
【０１６７】
中間物２３の調製
【化４５】
2013500259.tif 000047
中間物２１
２−メチル−４−オキソ−２−フェニルブタンニトリル
【化４６】
2013500259.tif 000048
【０１６８】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．１９，ｐｐ．１２９０−１２９５記載のようにして調製したエチル３−シアノ−３−フェニルブタノエート（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、そこに、ＴＨＦ中１Ｍ溶液としてＤＩＢＡＬ（２．１ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。その場合、反応は不完全であることが認められた。追加のＤＩＢＡＬ（２．１  ｍＬ）を加え、その反応を更に３０分間撹拌した。その反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空濃縮し、残留物を、５〜７５％ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、油状物として中間物２１（１９０ｍｇ、収率１９％）を得た。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ９．６９（ｓ，１Ｈ）７．４４  −  ７．５２（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）７．２９  −  ７．３７（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６７，１．９２Ｈｚ，２Ｈ）１．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０１７０】
中間物２２
２−メチル−４−［３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブタンニトリル
【化４７】
2013500259.tif 000049
【０１７１】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中２−メチル−４−オキソ−２−フェニルブタンニトリル２１（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）溶液に対して、１−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール７（３３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応を室温で１８時間撹拌した。その反応を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして真空中で濃縮した。残留物を、１０〜５０％ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として中間物２２（３７５ｍｇ、収率８５％）を得た。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．４６  −  ７．５５（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．０６  −  ７．２１（ｍ，２Ｈ）４．８４（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）３．４０（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）３．２３（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．３４  −  ２．５８（ｍ，２Ｈ）２．１４  −  ２．２９（ｍ，２Ｈ）２．０１  −  ２．１４（ｍ，３Ｈ）１．９５（ｔ，Ｊ＝１２．３６Ｈｚ，２Ｈ）１．７８（ｓ，３Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ３９９．２７  ｍ／ｚ（Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【０１７３】
中間物２３
２−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニル−１−ブタナミン
【化４８】
2013500259.tif 000050
【０１７４】
エタノール（１５ｍＬ）中２−メチル−４−［３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブタンニトリル２２（３７５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）溶液に対して、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）を加え、次いで一スパチュラのラネーニッケルを加え、そして、その溶液を、１８時間、大気圧５０ｐｓｉ下で、５０℃に加熱した。
【０１７５】
その反応を、セライトで濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として中間物２３（３５０ｍｇ、収率９０％）を得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．２６  −  ７．４３（ｍ，５Ｈ）７．０６  −  ７．２２（ｍ，３Ｈ）４．５５  −  ４．８４（ｍ，１Ｈ）３．２７  −  ３．４６（ｍ，２Ｈ）２．９４（ｄ，Ｊ＝１３．００Ｈｚ，１Ｈ）２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．００Ｈｚ，１Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．３２  −  ２．５０（ｍ，２Ｈ）２．１１  −  ２．２６（ｍ，１Ｈ）１．８３  −  ２．１１（ｍ，６Ｈ）１．４７  −  １．８３（ｍ，５Ｈ）１．３３（ｓ，３Ｈ）．  ＥＳ−ＬＣＭＳ：  ４０３．３５  ｍ／ｚ（Ｍ  ＋  Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例２１：４，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化４９】
2013500259.tif 000051
【０１７８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）溶液に対して、ＨＡＴＵ（１４０  ｍｇ、０．３６  ｍｍｏｌ）を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．１１５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下で、１０分間、室温で撹拌した。その反応に対して、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中中間物２３（１３１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１８時間、室温で撹拌した。その反応を、濃縮し、０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（１３１ｍｇ、７２％）を得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．５９（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．２４  −  ７．４０（ｍ，６Ｈ）７．１８（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．０４  −  ７．１５（ｍ，２Ｈ）４．５５（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）２．２１  −  ２．４２（ｍ，４Ｈ）１．３９  −  ２．１２（ｍ，１６Ｈ）１．２６（ｓ，３Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ４２Ｆ２Ｎ４Ｏ  ＋  Ｈ，５４９．３３９９；  ｆｏｕｎｄ，５４９．３４０１。
【０１８０】
実施例２２：４，４−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−２−フェニルブチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【化５０】
2013500259.tif 000052
【０１８１】
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中実施例２１の表題化合物（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に対して、鉱油中６０％懸濁液として水素化ナトリウム（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。インドメタン（０．０６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温で２時間撹拌した。水を加え、反応を、酢酸エチルと水とに分配した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして真空中で濃縮した。その残留物を、０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、次いで５〜７０％水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡで溶出させるＨＰＬＣによって精製して、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物（９ｍｇ、７％）を単離した。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｂｒ．  ｓ．，４Ｈ）７．３２  −  ７．４４（ｍ，４Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）４．０７（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．０６（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）２．８９（ｂｒ．  ｓ．，３Ｈ）２．６８（ｓ，３Ｈ）２．５７（ｂｒ．  ｓ．，４Ｈ）２．２６  −  ２．４３（ｍ，５Ｈ）２．０８  −  ２．２６（ｍ，５Ｈ）１．８３（ｂｒ．  ｓ．，４Ｈ）１．６６  −  １．７６（ｍ，１Ｈ）１．３８（ｓ，３Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３４Ｈ４４Ｆ２Ｎ４Ｏ  ＋  Ｈ，５６３．３５５６；ｆｏｕｎｄ，５６３．３５５７。
【０１８３】
実施例２３：４，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【化５１】
2013500259.tif 000053
【０１８４】
表題化合物を、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸と、実施例２１に記載した（２−メチル−４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）アミン（中間物２４）とをカップリングさせることによって、合成した。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）ｄ  ｐｐｍ  ７．３０  −  ７．４７（ｍ，５Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．５５  −  ４．７３（ｍ，１Ｈ）４．１６（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）３．４６  −  ３．６４（ｍ，３Ｈ）３．３９（ｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，１Ｈ）２．８３  −  ２．９８（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｓ，３Ｈ）２．６６（ｔ，Ｊ＝１３．２８Ｈｚ，２Ｈ）１．９４  −  ２．３７（ｍ，１２Ｈ）１．５７  −  １．８８（ｍ，４Ｈ）１．１７  −  １．４７（ｍ，９Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ４５Ｆ２Ｎ５Ｏ  ＋  Ｈ，５４２．３６６５；  ｆｏｕｎｄ，５４２．３６６９。
【化５２】
2013500259.tif 000054
中間物２４の合成は、中間物６に関して記載したものと類似の経路によって（例えばＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９３），２３（１０），１３７１−７に記載されている）エチル３−シアノ−３−フェニルブタノエートから、達成された。
【０１８６】
実施例２４：Ｎ−（２−メチル−４−｛（１Ｒ，５Ｓ）−３−［３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−４−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−２−フェニルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【化５３】
2013500259.tif 000055
【０１８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中中間物２４（１５８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでフェニルスルホニルクロリド（０．０６５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、１８時間、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物（１５０ｍｇ、７０％）を得た。
【０１８８】
トリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）ｄ  ｐｐｍ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）７．４９ − ７．６７（ｍ，４Ｈ）７．２７  −  ７．３９（ｍ，４Ｈ）７．２４（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）４．５７  −  ４．７５（ｍ，１Ｈ）４．２０（ｄ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ，２Ｈ）３．４２  −  ３．６１（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．１９Ｈｚ，１Ｈ）２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．１９Ｈｚ，１Ｈ）２．８９（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ）２．７２（ｂｒ．  ｓ．，３Ｈ）２．６５（ｔ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，２Ｈ）２．１９  −  ２．４１（ｍ，５Ｈ）２．０６  −  ２．２４（ｍ，３Ｈ）１．２２  −  １．５２（ｍ，９Ｈ）．  ＨＲＭＳ：（Ｍ  ＋  Ｈ）＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３０Ｈ４１Ｎ５Ｏ２Ｓ  ＋  Ｈ，５３６．３０５４；  ｆｏｕｎｄ，５３６．３０５４。
【０１９０】
実施例２５：生物学的活性
ＨＯＳアッセイ
ＨＯＳ−Ｌｕｃ細胞を、ＨＯＳ−ＣＤ４．ＣＣＲ５（ＮＩＨ  ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ，ｃａｔ．  ＃３３１８）中にＨＩＶ−１  ＬＴＲ−ルシフェラーゼレポーターを導入することによって作製した。その細胞を、ＤＭＥＭ完全培地で、増殖させた。コンフルエンシー（集密度）が８０％に達したら（大体２〜３日ごと）、細胞を標準的トリプシン処理で１：２０に剥離させた。壁面が黒い９６ウェル組織培養プレートに、２％  ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ  ５０μＬ中１ウェル当たり６×１０３個のＨＯＳ−Ｌｕｃを播種し、５％  ＣＯ２、３７℃の加湿インキュベータ中に一晩置いた。翌日、試験化合物を、ＤＭＥＭ＋２％ＦＢＳ＋０．２％ＤＭＳＯ中最終濃度の２倍において、連続的に４倍希釈した。希釈した化合物（５０μＬ）をＨＯＳ−Ｌｕｃ細胞に移し、プレートを５％  ＣＯ２、３７℃の加湿インキュベータに１時間置いた。更なる６０μＬの２倍希釈した化合物を、透明な壁面の９６ウェル組織培養プレートに移し、６０μＬのウイルス（組織培養液において１：５０に希釈した）を、各ウェルに加え、十分に混合した。ウイルス入力は、化合物の無いアッセイ条件下でウイルスを滴定し、そして、曲線の線形範囲における応答及び少なくとも３０のバックグラウンドに対する信号を与える希釈を選択することによって、予め決定しておいた。ＨＩＶ／化合物の混合物（１００μＬ）を、１００μＬの細胞／化合物を含む黒い壁面のプレートに移した。プレートを、５％  ＣＯ２、３７℃の加湿インキュベータに７２時間置いた。４日間のインキュベーション後、１５０μＬの上清を除き、５０μＬの再構成Ｌｕｃｌｉｔｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を各ウェルに加えた。細胞毒性を評価するために、５０μＬの再構成ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を各ウェルに加えた。各プレートを密閉し、１秒／ウェルでＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ社製）ルミノメータで読み取った。  
ＨＯＳ−Ｌｕｃアッセイからの生データは、相対発光量（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｕｎｉｔｓ（ＲＬＵ））で表し、以下の式で標準化した：
（ＲＬＵ  薬剤有り［  ］／ＲＬＵ  薬剤無し）＊１００  ＝  ％  対照
試験化合物の効力は、以下に定義した４パラメータのヒルの式から導かれるＩＣ５０値として記録する：
ｙ＝Ｖｍａｘ＊（１−（ｘ＾ｎ／（Ｋ＾ｎ＋ｘ＾ｎ）））＋Ｙ２
式中： 
ｘ＝Ｌｏｇ１０［化合物］
ｙ＝標準化した応答データ
Ｖｍａｘ＝応答の上限
Ｋ＝ＩＣ５０
Ｙ２＝応答の下限又はベースライン
ｎ＝ヒル係数
式（Ｉ）の化合物は、以下のＩＣ５０値を有する：
【表１】
2013500259.tif 000056
【国際調査報告】
2013500259.tif 000060
2013500259.tif 000061