(57)【要約】化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である［式中、構造式（Ｉ）の変数記号は、明細書および特許請求の範囲において記載されているとおりである］。薬学的組成物は、構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む。被験体においてＨＣＶ感染を処置する方法は、被験体に、治療的有効量の構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。被験体または生物学的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試料においてＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法は、被験体または試料に、治療的有効量の構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。2013529684.tif 000386
2013529684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３１５】
2013529684.tif 000362
［式中、
環Ａは、−Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｙは、Ｃ３〜８炭素環、５員〜８員の複素環、−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、前記炭素環、複素環、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、アジド、Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、−ＳＯ２ＮＲＲａ、−ＮＲＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａおよび−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａからなる群から独立に選択される１個または複数のＪＹの事例で置換されていてもよく、前記Ｃ２脂肪族基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、ｉ）−Ｈ；ｉｉ）１個もしくは複数のＪ１Ａの事例で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基；ｉｉｉ）１個もしくは複数のＪ１Ｂの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜１０炭素環もしくは４員〜１０員の複素環；またはｉｖ）１個もしくは複数のＪ１Ｃの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ６〜１０アリールもしくは５員〜１０員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、ｉ）１個もしくは複数のＪ２Ａの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基；ｉｉ）１個もしくは複数のＪ２Ｂの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜１０炭素環もしくは４員〜１０員の複素環；またはｉｉｉ）１個もしくは複数のＪ２Ｃの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ６〜１０アリールもしくは５員〜１０員のヘテロアリール基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｄ、または１個もしくは複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、ｉ）−Ｈ；ｉｉ）１個もしくは複数のＪ７Ａの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基；ｉｉｉ）１個もしくは複数のＪ７Ｂの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜１０炭素環もしくは４員〜１０員の複素環；またはｉｖ）１個もしくは複数のＪ７Ｃの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ６〜１０アリールもしくは５員〜１０員のヘテロアリール基であるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成しているか；あるいは
Ｙが−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１である場合、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ９は：ｉ）−Ｈ；ｉｉ）１個もしくは複数のＪ９Ａの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基；ｉｉｉ）１個もしくは複数のＪ９Ｂの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜１０炭素環もしくは４員〜１０員の複素環；またはｉｖ）１個もしくは複数のＪ９Ｃの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ６〜１０アリールもしくは５員〜１０員のヘテロアリール基であり；
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７ＡおよびＪ９Ａはそれぞれ独立に、オキソもしくはＱであるか；または２個のＪ１Ａ、２個のＪ２Ａ、２個のＪ７Ａおよび２個のＪ９Ａはそれぞれ独立に、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、１個もしくは複数のＪＥの事例で置換されていてもよい３員〜８員の非芳香環を形成していてもよく；
Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７ＢおよびＪ９Ｂはそれぞれ独立に、オキソ、Ｑ、または１個もしくは複数のＱの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であるか；あるいは２個のＪ１Ｂ、２個のＪ２Ｂ、２個のＪ３Ｂ、２個のＪ７Ｂおよび２個のＪ９Ｂはそれぞれ独立に、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい３員〜８員の非芳香環を形成していてもよく；
Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、Ｑ、または１個もしくは複数のＱの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であるか；あるいは２個のＪ１Ｃ、２個のＪ２Ｃ、２個のＪ７Ｃおよび２個のＪ９Ｃはそれぞれ独立に、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい３員〜８員の非芳香環を形成していてもよく；
Ｑはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲＲａ、−ＮＲＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよいＣ３〜８炭素環、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環、１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基および１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｒａはそれぞれ独立に、ｉ）−Ｈ；ｉｉ）ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ”、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、１個もしくは複数のＪＥの事例で置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式基、１個もしくは複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環式基、１個もしくは複数のＪＦの事例で置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基および１個もしくは複数のＪＦの事例で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基；ｉｉｉ）１個もしくは複数のＪＥの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式もしくは４員〜８員の複素環式基；またはｉｖ）１個もしくは複数のＪＦの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ６〜１０アリールもしくは５員〜１０員のヘテロアリール基であるか；あるいは
Ｒａは、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環を形成していてもよく；
Ｒはそれぞれ独立に、−Ｈ、または１個もしくは複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈ、または１個もしくは複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であるか；あるいはＲ’は、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環を形成していてもよく；
Ｒ”はそれぞれ、１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であり；
ＪＤはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択され；
ＪＥはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）および１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基からなる群から選択され；
ＪＦはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族からなる群から選択され；
ｎは、０または１である］。
【請求項２】
Ｑがそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲＲａ、−ＮＲＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよいＣ３〜８炭素環、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環、１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基および１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式（ＩＩ）によって表される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３１６】
2013529684.tif 000363
［式中、環Ａは、さらに置換されていてもよい］。
【請求項４】
環Ａが、−Ｆでさらに置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑがそれぞれ独立に、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−ＯＲａ；−ＳＲａ；−Ｓ（Ｏ）Ｒａ；−ＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ；−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲＲａ；−ＮＲＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ；置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式；４員〜８員の置換されていてもよいヘテロシクリル；置換されていてもよいフェニル；および置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑがそれぞれ独立に、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−ＯＲａ；−ＳＲａ；−Ｓ（Ｏ）Ｒａ；−ＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ；−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲＲａ；−ＮＲＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ；置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式；４員〜８員の置換されていてもよいヘテロシクリル；置換されていてもよいフェニル；および置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜６炭素環式、置換されていてもよい４員〜８員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールであるか；またはＲａが、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５員〜８員の複素環式環を形成していてもよい、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７ＡおよびＪ９Ａがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）、５員〜６員の置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいフェニルであり；
Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７ＢおよびＪ９Ｂがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａまたはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり；
Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａまたはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７ＡおよびＪ９Ａがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）、またはフェニルであり；
Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７ＢおよびＪ９Ｂがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａまたはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり；
Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａまたはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式、置換されていてもよい４員〜８員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、ハロゲン；オキソ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ２Ｈ；−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）；ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、置換されていてもよいシクロヘキシルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される１個または複数のＪ２Ｂの事例で置換されていてもよいシクロヘキシルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、ハロゲン；オキソ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ２Ｈ；−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）；ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、置換されていてもよいシクロヘキセニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される１個または複数のＪ２Ｂの事例で置換されていてもよいシクロヘキセニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＪＹがそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、Ｒａ、−ＯＲａ、−ＣＯＲａおよび−ＮＲＲａからなる群から選択される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＪＹがそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（５員〜６員のヘテロアリール）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＪＹがそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＪＹがそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｍｅからなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ４〜６シクロアルケニル、−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ２脂肪族基が置換されていてもよい、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいチエニルまたは置換されていてもよいピリジルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙが、置換されていてもよいフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが、−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１または置換されていてもよいフェニルであり、ここで、前記Ｃ２脂肪族基が置換されていてもよい、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１もしくは−Ｃ≡ＣＲ１または置換されていてもよいフェニルである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙが、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ４〜６シクロアルケニルである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｙが置換されていてもよいＣ４〜６シクロアルケニルである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙが、置換されていてもよいシクロヘキセニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｙが−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１であり、ここで、前記Ｃ２脂肪族基が置換されていてもよい、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｙが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１または−Ｃ≡ＣＲ１である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
構造式（ＩＩＩ）によって表される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３１７】
2013529684.tif 000364
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい］。
【請求項３８】
構造式（ＩＶ）によって表される、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３１８】
2013529684.tif 000365
［式中、環Ａはさらに置換されていてもよい］。
【請求項３９】
環Ａが、−Ｆでさらに置換されていてもよい、請求項３７または３８に記載の化合物。
【請求項４０】
構造式（Ｖ）によって表される、請求項３９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３１９】
2013529684.tif 000366
。
【請求項４１】
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式基である、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｑがそれぞれ独立に、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−ＯＲａ；−ＳＲａ；−Ｓ（Ｏ）Ｒａ；−ＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ；−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲＲａ；−ＮＲＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ；置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式；４員〜８員の置換されていてもよいヘテロシクリル；置換されていてもよいフェニル；および置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項３７から４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｑがそれぞれ独立に、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−ＯＲａ；−ＳＲａ；−Ｓ（Ｏ）Ｒａ；−ＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ；−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲＲａ；−ＮＲＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ；置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式；４員〜８員の置換されていてもよいヘテロシクリル；置換されていてもよいフェニル；および置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒａが、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜６炭素環式、置換されていてもよい４員〜８員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールであるか；またはＲａが、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５員〜８員の複素環式環を形成していてもよい、請求項３７から４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７ＡおよびＪ９Ａがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）、５員〜６員の置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいフェニルであり；
Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７ＢおよびＪ９Ｂがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａまたはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり；
Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａまたはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基である、請求項３７から４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７ＡおよびＪ９Ａがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）、またはフェニルであり；
Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７ＢおよびＪ９Ｂがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａまたはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり；
Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃがそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａまたはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式、置換されていてもよい４員〜８員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である、請求項３７から４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである、請求項５０の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が、ハロゲン；オキソ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ２Ｈ；−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）；ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２が置換されていてもよいシクロヘキシルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される１個または複数のＪ２Ｂの事例で置換されていてもよいシクロヘキシルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｊ２Ｂが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルを包含する、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｊ２Ｂが、−ＯＨを包含する、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｙが、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ４〜６シクロアルケニル、−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ２脂肪族基が置換されていてもよい、請求項３７から５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、−Ｈもしくは置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基であるか；またはＲ３が、Ｒ７およびそれが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい、請求項１から５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基であり；Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式もしくは置換されていてもよい４員〜８員の複素環式基であるか、またはＲ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成している、請求項１から５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、−Ｈ、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、−Ｈ；ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式もしくは４員〜８員の複素環式基であるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよいか；あるいは
Ｒ３およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい、請求項１から５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、−Ｈ、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式もしくは置換されていてもよい４員〜８員の複素環式基であるか；あるいはＲ７およびＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が独立に、−Ｈか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）ならびに−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成している、請求項６１または６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ７およびＲ８で形成される前記複素環式環が、橋かけ環またはスピロ環である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８がそれぞれ独立に、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ７が、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成している、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８がそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）ならびに−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ３およびＲ７で形成される前記複素環式環が、下式から選択される、請求項６５または６６に記載の化合物：
【化３２０】
2013529684.tif 000367
［式中、環Ｄ１〜Ｄ７はそれぞれ独立に、さらに置換されていてもよい］。
【請求項６８】
Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式、置換されていてもよい４員〜８員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式であるか；または
Ｒ３およびＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよいか；または
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい、請求項３７から６７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
構造式（ＶＩ）によって表される、請求項３７から６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３２１】
2013529684.tif 000368
［式中、環Ｂは、１個または複数のＪ２Ｂの事例で置換されていてもよい］。
【請求項７０】
Ｊ２Ｂが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）または、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｊ２Ｂが、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
構造式（ＶＩＩ）によって表される、請求項３７から７１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３２２】
2013529684.tif 000369
。
【請求項７３】
Ｊ２Ｂが、Ｊ２Ｂが結合しているシクロヘキシル環の１位のカルボニル基に対してトランスである、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｊ２Ｂが、Ｃ１〜６アルキルである、請求項７２または７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｊ２Ｂが、メチルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキルである、請求項３７から７５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１が、ｔ−ブチルまたはイソプロピルである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、−Ｈ、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１から７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、−Ｈ、または１個もしくは複数の−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１から７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１から７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
構造式（ＶＩＩＩ）によって表される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３２３】
2013529684.tif 000370
［式中、環ＡおよびＰはそれぞれ独立に、さらに置換されていてもよい］。
【請求項８２】
構造式（ＩＸ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項８１に記載の化合物：
【化３２４】
2013529684.tif 000371
［式中、環ＡおよびＰはそれぞれ独立に、さらに置換されていてもよい］。
【請求項８３】
構造式（Ｘ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項８２に記載の化合物：
【化３２５】
2013529684.tif 000372
［式中、環Ｐは独立に、さらに置換されていてもよい］。
【請求項８４】
構造式（ＸＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項８３に記載の化合物：
【化３２６】
2013529684.tif 000373
。
【請求項８５】
Ｒ２が、ハロゲン；オキソ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ２Ｈ；−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）；ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基からなる群から選択される１個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、−Ｈ、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、−Ｈ；ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式もしくは４員〜８員の複素環式基であるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい、請求項８１から８４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、−Ｈ、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が独立に、−Ｈ、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか；あるいは
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
構造式（ＸＩＩ）によって表される、請求項８１から８６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３２７】
2013529684.tif 000374
［式中、環Ｂは、１個または複数のＪ２Ｂの事例で置換されていてもよい］。
【請求項８８】
Ｊ２Ｂが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）または、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｊ２Ｂが、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
構造式（ＸＩＩＩ）によって表される、請求項８１から８９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３２８】
2013529684.tif 000375
。
【請求項９１】
Ｊ２Ｂが、Ｊ２Ｂが結合しているシクロヘキシル環の１位のカルボニル基に対してトランスである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｊ２Ｂが、Ｃ１〜６アルキルである、請求項９０または９１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｊ２Ｂが、メチルである、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項８４から９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、−Ｈか、または１個または複数の−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項８４から９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項８４から９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ９が、−Ｈ、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）、フェニルならびにオキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい５員〜６員の複素環からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１から９６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ９が、−Ｈ、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ９が、−Ｈ、または−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１から９８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ９が、−Ｈ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１から９８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ９が、−ＨまたはＣ１〜６アルキルである、請求項１から９８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ９が、−Ｈである、請求項１から９８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
薬学的に許容される塩である、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０４】
ｎが、０である、請求項１から１０３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０５】
構造式（ＸＸ）によって表される、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３２９】
2013529684.tif 000376
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈ、またはハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｈ、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）、フェニルならびにオキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよい５員〜６員の複素環からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
環Ｂは、１個または複数のＪ２Ｂの事例で置換されていてもよく；
環Ｃは、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５員〜７員の複素環である］。
【請求項１０６】
Ｒ９が、−Ｈ、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ１が、ｔ−ブチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ８が、−Ｈ、またはハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（ＣＨ３）、−Ｏ（Ｃ２Ｈ５）、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
Ｊ２Ｂが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）または、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１０６または１０７に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ８が、−ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１０６または１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ９が、−Ｈである、請求項１０５から１０８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｊ２Ｂが、−ＣＨ３または−Ｏ（ＣＨ３）である、請求項１０５から１０９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１１】
構造式（ＸＸＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０５から１１０のいずれか一項に記載の化合物：
【化３３０】
2013529684.tif 000377
［式中、ｑは、０、１または２である］。
【請求項１１２】
薬学的に許容される塩である、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１３】
図１に示されている構造式のいずれか一つから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１４】
図２または図３に示されている構造式のいずれか一つから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１５】
化合物１〜１２０、１２１〜１５４、１５６〜１７３および１７４〜１９１のいずれか一つから選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１６】
請求項１から１１５のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項１１７】
生物学的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試料においてＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法であって、前記試料に、有効量の請求項１から１１５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１８】
被験体においてＨＣＶ感染を処置する方法であって、前記被験体に、治療的有効量の請求項１から１１５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１９】
被験体においてＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法であって、前記被験体に、治療的有効量の請求項１から１１５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２０】
１種または複数の追加の治療薬を前記被験体に同時投与することをさらに含む、請求項１１８または１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記追加の治療薬が、抗ＨＣＶ薬を包含する、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記抗ＨＣＶ薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬が、ＨＣＶ  ＮＳ３阻害薬である、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記抗ＨＣＶ薬が、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２５】
前記抗ＨＣＶ薬が、ヌクレオシドまたはヌクレオチドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２６】
インターフェロンおよび／またはリバビリンが同時投与される、請求項１２０から１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
前記インターフェロンが、ペグ化インターフェロンである、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記ペグ化インターフェロンが、ペグ化インターフェロン−アルファである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記ペグ化インターフェロンが、ペグ化インターフェロン−アルファ２ａまたはペグ化インターフェロン−アルファ２ｂである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ＨＣＶが、遺伝子型１である、請求項１１８から１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
前記ＨＣＶが、遺伝子型１ａまたは遺伝子型１ｂである、請求項１１８から１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって［構造式（Ｉ）の変数記号はそれぞれ独立に、請求項１から１１５のいずれか一項に記載されているとおりである］、化合物（１ｇ）を化合物（１ｈ）と反応させて、構造式（Ｉ）の化合物を形成するステップを含み：
【化３３１】
2013529684.tif 000378
［式中、化合物（１ｇ）および（１ｈ）の変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）について記載されているとおりであり、Ｘは、適切な脱離基である］；
適切な加水分解条件下で前記構造式（Ｉ）の化合物の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９を加水分解して、−ＣＯＯＨを形成するステップをさらに含んでもよい、方法。
【請求項１３３】
前記方法によって調製される化合物が、構造式（ＩＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３２に記載の方法：
【化３３２】
2013529684.tif 000379
［式中、構造式（ＩＩ）の変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）について請求項１３２において記載されているとおりである］。
【請求項１３４】
前記方法によって調製される化合物が、構造式（ＩＩＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３２に記載の方法：
【化３３３】
2013529684.tif 000380
［式中、構造式（ＩＩＩ）の変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）について請求項１３２において記載されているとおりである］。
【請求項１３５】
前記方法によって調製される化合物が、構造式（ＩＶ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３２に記載の方法：
【化３３４】
2013529684.tif 000381
［式中、構造式（ＩＶ）の変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）について請求項１３２において記載されているとおりである］。
【請求項１３６】
構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって［構造式（Ｉ）の変数記号はそれぞれ独立に、請求項１から１１５のいずれか一項に記載されているとおりである］、化合物（１ｐ）を化合物（１ｆ）：Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２と反応させて、構造式（Ｉ）の化合物を形成するステップを含み：
【化３３５】
2013529684.tif 000382
［式中、化合物（１ｐ）の変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）について記載されているとおりであり、Ｘは適切な脱離基である］；
適切な加水分解条件下で前記構造式（Ｉ）の化合物の−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９を加水分解して、−ＣＯＯＨを形成するステップをさらに含んでもよい、方法。
【請求項１３７】
前記方法によって調製される化合物が、構造式（ＩＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３６に記載の方法：
【化３３６】
2013529684.tif 000383
［式中、構造式（ＩＩ）の変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）について請求項１３６において記載されているとおりである］。
【請求項１３８】
前記方法によって調製される化合物が、構造式（ＩＩＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３６に記載の方法：
【化３３７】
2013529684.tif 000384
［式中、構造式（ＩＩＩ）の変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）について請求項１３６において記載されているとおりである］。
【請求項１３９】
前記方法によって調製される化合物が、構造式（ＩＶ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３６に記載の方法：
【化３３８】
2013529684.tif 000385
［式中、構造式（ＩＩ）の変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）について請求項１３６において記載されているとおりである］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１０年６月２８日に出願された米国仮特許出願第61/359,169号および２０１１年３月２５日に出願された米国仮特許出願第61/467,653号の利益を主張する。これらの出願の全教示は参照として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科に属するプラス鎖ＲＮＡウイルスであり、ブタコレラウイルスおよびウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）を包含するペスチウイルスと最も近い関係を有する。ＨＣＶは、相補的マイナス鎖ＲＮＡテンプレートの産生を介して複製されると考えられている。そのウイルスについて効率的な培養複製システムが存在しないことから、ＨＣＶ粒子は、貯留されたヒト血漿から単離され、電子顕微鏡によって、約５０〜６０ｎｍの直径を有することが示されている。ＨＣＶゲノムは、約９，６００ｂｐからなる一本鎖のポジティブセンスＲＮＡであり、同時翻訳で、翻訳後に切断されて成熟ウイルスタンパク質になる３００９〜３０３０アミノ酸からなるポリタンパク質をコードする（ｃｏｒｅ、Ｅ１、Ｅ２、ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂ）。構造糖タンパク質であるＥ１およびＥ２は、ウイルス脂質エンベロープに埋め込まれていて、安定なヘテロ二量体を形成していると考えられている。また、構造コアタンパク質は、ウイルスＲＮＡゲノムと相互作用して、ヌクレオカプシドを形成するとも考えられている。ＮＳ２からＮＳ５と名付けられている非構造タンパク質には、ウイルス複製およびタンパク質プロセシングに関係している酵素機能を有するタンパク質が包含され、それには、ポリメラーゼ、プロテアーゼおよびヘリカーゼが包含される。
【０００３】
ＨＣＶ汚染の主な原因は血液である。健康問題としてのＨＣＶ感染の重大性は、高リスク群における有病率によって説明される。例えば欧米諸国における血友病者のうちの６０％から９０％および静脈内薬物濫用者のうちの８０％超が、ＨＣＶに慢性感染している。静脈内薬物濫用者では、研究個体群に応じて有病率は、約２８％から７０％まで変動する。献血者をスクリーニングするために使用される診断ツールの進化によって、輸血後に付随する新たなＨＣＶ感染の割合は、最近では著しく低下している。
【０００４】
ペグ化インターフェロンとリバビリンとの組合せが、慢性ＨＣＶ感染のために選択される処置である。この処置は、最も優勢な遺伝子型（１ａおよび１ｂ）に感染している大部分の患者において、持続性ウイルス陰性化（ＳＶＲ）をもたらさない。さらに、重大な副作用によって、現行のレジメンへの遵守が妨げられ、一部の患者においては、用量の低減または中断が必要となり得る。
【０００５】
したがって、フラビウイルス感染を処置または予防する際に使用するための抗ウイルス薬を開発することが多大に必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明は一般に、ＨＣＶ感染などのフラビウイルス感染を処置または予防するために有用な化合物に関する。
【０００７】
一実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする：
【０００８】
【化１】
2013529684.tif 000003
［式中、変数記号は下記に記載されているとおりである：
環Ａは、−Ｄ（ジュウテリウム）、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｙは、Ｃ３〜８炭素環、５員〜８員の複素環、−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、前記炭素環、複素環、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、アジド、Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、−ＳＯ２ＮＲＲａ、−ＮＲＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａおよび−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａからなる群から独立に選択される１個または複数のＪＹの事例で置換されていてもよく、前記Ｃ２脂肪族基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、−Ｈか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０炭素環式、４員〜１０員の複素環式、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで、前記アルキル基は、１個または複数のＪ１Ａの事例で置換されていてもよく、前記炭素環式および複素環式基はそれぞれ独立に、１個または複数のＪ１Ｂの事例で置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立に、１個または複数のＪ１Ｃの事例で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０炭素環式、４員〜１０員の複素環式、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで、前記脂肪族基は、１個または複数のＪ２Ａの事例で置換されていてもよく、前記炭素環式および複素環式基はそれぞれ独立に、１個または複数のＪ２Ｂの事例で置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立に、１個または複数のＪ２Ｃの事例で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｄか、または１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０炭素環式、４員〜１０員の複素環式、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで、前記脂肪族基は、１個または複数のＪ７Ａの事例で置換されていてもよく、前記炭素環式および複素環式基はそれぞれ独立に、１個または複数のＪ７Ｂの事例で置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立に、１個または複数のＪ７Ｃの事例で置換されていてもよいか；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環式環などの４員〜１０員の複素環式環（例えば単環式、二環式または三環式環、縮合環、橋かけ環またはスピロ環）を形成しており、
Ｙが−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１である場合、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよく、
Ｒ９は：ｉ）−Ｈ；ｉｉ）１個または複数のＪ９Ａの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基；ｉｉｉ）１個または複数のＪ９Ｂの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜１０炭素環もしくは４員〜１０員の複素環；またはｉｖ）１個または複数のＪ９Ｃの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ６〜１０アリールもしくは５員〜１０員のヘテロアリール基であり；
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７ＡおよびＪ９Ａはそれぞれ独立に、オキソ、Ｑであるか；または２個のＪ１Ａ、２個のＪ２Ａ、２個のＪ７Ａおよび２個のＪ９Ａはそれぞれ独立に、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい３員〜８員の非芳香環を形成していてもよく、
Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７ＢおよびＪ９Ｂはそれぞれ独立に、オキソ、またはＱか、または１個または複数のＱの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であるか；または２個のＪ１Ｂ、２個のＪ２Ｂ、２個のＪ３Ｂ、２個のＪ７Ｂおよび２個のＪ９Ｂはそれぞれ独立に、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい３員〜８員の非芳香環を形成していてもよく、
Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、Ｑか、または１個または複数のＱの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であるか；または２個のＪ１Ｃ、２個のＪ２Ｃ、２個のＪ７Ｃおよび２個のＪ９Ｃはそれぞれ独立に、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい３員〜８員の非芳香環を形成していてもよく、
Ｑはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲＲａ、−ＮＲＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよいＣ３〜８炭素環、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環、１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基および１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択され；別法では、Ｑはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲＲａ、−ＮＲＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよいＣ３〜８炭素環、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環、１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基および１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｒａはそれぞれ独立に、ｉ）−Ｈ；ｉｉ）ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ’’、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式基、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環式基、１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基および１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基；ｉｉｉ）１個または複数のＪＥの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式もしくは４員〜８員の複素環式基；またはｉｖ）１個または複数のＪＦの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ６〜１０アリールもしくは５員〜１０員のヘテロアリール基であるか、または
Ｒａは、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環を形成していてもよく、
Ｒはそれぞれ独立に、−Ｈか、または１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈか、または１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であるか；またはＲ’は、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環を形成していてもよく、
Ｒ’’はそれぞれ、１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であり、
ＪＤはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択され、
ＪＥはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）および１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基からなる群から選択され、
ＪＦはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族からなる群から選択され、
ｎは０または１である］。
【０００９】
Ｒ３およびＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成する例示的な複素環式環には、
【００１０】
【化２】
2013529684.tif 000004
が包含される。一部の実施形態では、環Ｄ１〜Ｄ７中のＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈか、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。他の実施形態では、環Ｄ１〜Ｄ７中のＲ８はそれぞれ独立に、−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、構造式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象とする：
【００１２】
【化３】
2013529684.tif 000005
［式中、構造式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の変数記号の値は独立に、下記に記載されているとおりである：
環Ａは、−Ｄ（ジュウテリウム）、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく、
Ｒ１は、−Ｈか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０炭素環式、４員〜１０員の複素環式、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで、前記脂肪族基は、１個または複数のＪ１Ａの事例で置換されていてもよく、前記炭素環式および複素環式基はそれぞれ独立に、１個または複数のＪ１Ｂの事例で置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立に、１個または複数のＪ１Ｃの事例で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０炭素環式、４員〜１０員の複素環式、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで、前記脂肪族基は、１個または複数のＪ２Ａの事例で置換されていてもよく、前記炭素環式および複素環式基はそれぞれ独立に、１個または複数のＪ２Ｂの事例で置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立に、１個または複数のＪ２Ｃの事例で置換されていてもよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｄ（ジュウテリウム）か、または１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｒ３およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環（４員〜８員の複素環式環など）を形成していてもよく、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈか、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ３〜１０炭素環式、４員〜１０員の複素環式、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで、前記脂肪族基は、１個または複数のＪ７Ａの事例で置換されていてもよく、前記炭素環式および複素環式基はそれぞれ独立に、１個または複数のＪ７Ｂの事例で置換されていてもよく、前記アリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ独立に、１個または複数のＪ７Ｃの事例で置換されていてもよいか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環式環などの４員〜１０員の複素環式環（例えば単環式、二環式または三環式環、縮合環、橋かけ環またはスピロ環）を形成していてもよく、
Ｒ９は：ｉ）−Ｈ；ｉｉ）１個または複数のＪ９Ａの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基；ｉｉｉ）１個または複数のＪ９Ｂの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜１０炭素環もしくは４員〜１０員の複素環；またはｉｖ）１個または複数のＪ９Ｃの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ６〜１０アリールもしくは５員〜１０員のヘテロアリール基であり、
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７ＡおよびＪ９Ａはそれぞれ独立に、オキソまたはＱであるか；または２個のＪ１Ａ、２個のＪ２Ａ、２個のＪ７Ａおよび２個のＪ９Ａはそれぞれ独立に、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい３員〜８員の非芳香族（炭素環式または複素環式）環を形成していてもよく、
Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７ＢおよびＪ９Ｂはそれぞれ独立に、オキソ、またはＱか、または１個または複数のＱの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であるか；または２個のＪ１Ｂ、２個のＪ２Ｂ、２個のＪ３Ｂ、２個のＪ７Ｂおよび２個のＪ９Ｂはそれぞれ独立に、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい３員〜８員の非芳香環（炭素環式または複素環式）を形成していてもよく、
Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、Ｑか、または１個または複数のＱの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であるか；または２個のＪ１Ｃ、２個のＪ２Ｃ、２個のＪ７Ｃおよび２個のＪ９Ｃはそれぞれ独立に、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい３員〜８員の非芳香環（炭素環式または複素環式）を形成していてもよく、
Ｑはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲＲａ、−ＮＲＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよいＣ３〜８炭素環、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環、１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基および１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択され；別法では、Ｑはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲＲａ、−ＮＲＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよいＣ３〜８炭素環、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環、１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基および１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｒａはそれぞれ独立に、ｉ）−Ｈ；ｉｉ）ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ’’、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式基、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環式基、１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基および１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基；ｉｉｉ）１個または複数のＪＥの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式もしくは４員〜８員の複素環式基；またはｉｖ）１個または複数のＪＦの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ６〜１０アリールもしくは５員〜１０員のヘテロアリール基であるか、または
Ｒａは、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環を形成していてもよく、
Ｒはそれぞれ独立に、−Ｈか、または１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈか、または１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であるか；またはＲ’は、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環を形成していてもよく、
Ｒ’’はそれぞれ、１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であり、
ＪＤはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択され、
ＪＥはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）および１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基からなる群から選択され、
ＪＦはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族からなる群から選択され、
ｎは０または１である］。
【００１３】
さらに他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている本発明の化合物（例えば請求項および図１〜３に記載されている化合物から選択される化合物、例えば構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩ）のいずれか一つによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩など）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を対象とする。
【００１４】
さらに他の実施形態では、本発明は、被験体においてＨＣＶ感染を処置する方法を提供し、その方法は、被験体に、治療的有効量の本明細書に記載されている本発明の化合物  本明細書に記載されている本発明の化合物（例えば請求項および図１〜３に記載されている化合物から選択される化合物、例えば構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩ）のいずれか一つによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩など）を投与することを含む。
【００１５】
さらに他の実施形態では、本発明は、被験体においてＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法を対象とし、その方法は、被験体に、治療的有効量の本明細書に記載されている本発明の化合物（例えば請求項および図１〜３に記載されている化合物から選択される化合物、例えば構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩ）のいずれか一つによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩など）を投与することを含む。
【００１６】
さらに他の実施形態では、本発明は、生物学的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試料においてＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法を対象とし、その方法は、その試料に、有効量の本明細書に記載されている本発明の化合物（例えば請求項および図１〜３に記載されている化合物から選択される化合物、例えば構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩ）のいずれか一つによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩など）を投与することを含む。
【００１７】
本発明はまた、被験体においてＨＣＶ感染を処置するか、または被験体においてＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害または低減するための医薬品を製造するための、本明細書に記載されている本発明の化合物（例えば請求項および図１〜３に記載されている化合物、例えば構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩など）の使用を提供する。
【００１８】
また、本明細書では、被験体においてＨＣＶ感染を処置するか、または被験体においてＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害または低減するための、本明細書に記載されている本発明の化合物（例えば請求項および図１〜３に記載されている化合物、例えば構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩など）の使用を提供する。特定の理論には束縛されないが、本発明の化合物は一般に、ＮＳ５Ｂ阻害薬である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１〜３は、ある種の本発明の化合物を表す表である。
【図２】図１〜３は、ある種の本発明の化合物を表す表である。
【図３】図１〜３は、ある種の本発明の化合物を表す表である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、請求項に記載されているとおりである。一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩ）のいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、その変数記号はそれぞれ独立に、請求項のいずれか一項に記載されているとおりである。一部の実施形態では、本発明の化合物は、図１、２および３に示されている任意の化学式によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩ）のいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、その変数記号はそれぞれ独立に、図１、２および３中の化学式に示されているとおりである。
【００２１】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である：
【００２２】
【化４】
2013529684.tif 000006
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１セットは、次のとおりである：
環Ａは、−Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい。一態様では、環Ａは、−Ｆでさらに置換されていてもよい。別法では、環Ａは、さらに置換されていない。
【００２３】
Ｙは、Ｃ３〜８炭素環、５員〜８員の複素環、−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、前記炭素環、複素環、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立に、１個または複数のＪＹの事例で置換されていてもよく、前記Ｃ２脂肪族基は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。一般に、Ｙは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ４〜６シクロアルケニル、−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ２脂肪族基は、置換されていてもよい。一態様では、Ｙは、−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１または置換されていてもよいフェニルであり、ここで、前記Ｃ２脂肪族基は、置換されていてもよい。他の態様では、Ｙは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいチエニルまたは置換されていてもよいピリジルである。特に、Ｙはフェニルである。さらに他の態様では、Ｙは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ４〜６シクロアルケニルである。さらに他の態様では、Ｙは、置換されていてもよいＣ４〜６シクロアルケニルである。さらに他の態様では、Ｙは、置換されていてもよいシクロヘキセニルである。さらに他の態様では、Ｙは、−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１であり、ここで、前記Ｃ２脂肪族基は、置換されていてもよい。さらに他の態様では、Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１または−Ｃ≡ＣＲ１である。
【００２４】
Ｒ１は、ｉ）−Ｈ；ｉｉ）１個または複数のＪ１Ａの事例で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基；ｉｉｉ）１個または複数のＪ１Ｂの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜１０炭素環もしくは４員〜１０員の複素環；またはｉｖ）１個または複数のＪ１Ｃの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ６〜１０アリールもしくは５員〜１０員のヘテロアリール基である。一態様では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールである。他の態様では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式基である。さらに他の態様では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルである。さらに他の態様では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。さらに他の態様では、Ｒ１は、置換されていてもよいｔ−ブチルまたはイソプロピルである。さらに他の態様では、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロプロピルである。
【００２５】
Ｒ２は、ｉ）１個または複数のＪ２Ａの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基；ｉｉ）１個または複数のＪ２Ｂの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜１０炭素環もしくは４員〜１０員の複素環；またはｉｉｉ）１個または複数のＪ２Ｃの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ６〜１０アリールもしくは５員〜１０員のヘテロアリール基である。一態様では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式、置換されていてもよい４員〜８員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である。他の態様では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである。さらに他の態様では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルキルである。さらに他の態様では、Ｒ２は、置換されていてもよいシクロヘキシルである。
【００２６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｄか、または１個または複数のＪＤの事例で独立に置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基である。Ｙが−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１である場合、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。
【００２７】
一態様では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基であるか；またはＹが−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１である場合、Ｒ３はＲ７およびそれが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。他の態様では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか；または、Ｙが−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１である場合、Ｒ３は、Ｒ７およびそれが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。さらに他の態様では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか；または、Ｙが−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１である場合、Ｒ３は、Ｒ７およびそれが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。
【００２８】
Ｒ３およびＲ７で形成される複素環式環の例には、下式が包含される：
【００２９】
【化５】
2013529684.tif 000007
［式中、環Ｄ１〜Ｄ７はそれぞれ独立に、さらに置換されていてもよい］。
【００３０】
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、ｉ）−Ｈ；ｉｉ）１個または複数のＪ７Ａの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基；ｉｉｉ）１個または複数のＪ７Ｂの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜１０炭素環もしくは４員〜１０員の複素環；またはｉｖ）１個または複数のＪ７Ｃの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ６〜１０アリールもしくは５員〜１０員のヘテロアリール基であるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成している。
【００３１】
一態様では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式または置換されていてもよい４員〜８員の複素環式基であるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成している。他の態様では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式または置換されていてもよい４員〜８員の複素環式基であるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。さらに他の態様では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈ；ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式もしくは４員〜８員の複素環式基であるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。さらに他の態様では、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。さらに他の態様では、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環式環を形成している。Ｒ７およびＲ８で形成される複素環式環は、橋かけ環またはスピロ環であってよい。
【００３２】
Ｒ９は、ｉ）−Ｈ；ｉｉ）１個または複数のＪ９Ａの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基；ｉｉｉ）１個または複数のＪ９Ｂの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜１０炭素環もしくは４員〜１０員の複素環；またはｉｖ）１個または複数のＪ９Ｃの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ６〜１０アリールもしくは５員〜１０員のヘテロアリール基である。一態様では、Ｒ９は、−Ｈか、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。他の態様では、Ｒ９は、−ＨまたはＣ１〜６アルキルである。さらに他の態様では、Ｒ９は、−Ｈである。
【００３３】
ＪＹはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、アジド、Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、−ＳＯ２ＮＲＲａ、−ＮＲＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａおよび−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａからなる群から選択される。ＪＹの典型的な例には、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、Ｒａ、−ＯＲａ、−ＣＯＲａおよび−ＮＲＲａが包含される。ＪＹのより典型的な例には、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（５員〜６員のヘテロアリール）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）が包含される。ＪＹのより典型的な例には、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）が包含される。ＪＹのより典型的な例には、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｍｅが包含される。
【００３４】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７ＡおよびＪ９Ａはそれぞれ独立に、オキソまたはＱであるか；または２個のＪ１Ａ、２個のＪ２Ａ、２個のＪ７Ａおよび２個のＪ９Ａはそれぞれ独立に、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい３員〜８員の非芳香環を形成していてもよい。Ｊ１Ａ、Ｊ２ＡおよびＪ７Ａの典型的な例には独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）、５員〜６員の置換されていてもよいヘテロシクリルおよび置換されていてもよいフェニルが包含される。Ｊ１Ａ、Ｊ２ＡおよびＪ７Ａのより典型的な例には独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルが包含される。Ｊ９Ａの典型的な例には、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）、フェニルならびにオキソおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５員〜６員の複素環が包含される。Ｊ９Ａのより典型的な例には、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、フェニルならびにオキソおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５員〜６員の複素環が包含される。Ｊ９Ａのより典型的な例には、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルが包含される。
【００３５】
Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７ＢおよびＪ９Ｂはそれぞれ独立に、オキソ、Ｑか、または１個または複数のＱの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であるか；または２個のＪ１Ｂ、２個のＪ２Ｂ、２個のＪ３Ｂ、２個のＪ７Ｂおよび２個のＪ９Ｂはそれぞれ独立に、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい３員〜８員の非芳香環を形成していてもよい。Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７ＢおよびＪ９Ｂの典型的な例には独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基が包含される。Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７ＢおよびＪ９Ｂのより典型的な例には独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルが包含される。
【００３６】
Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、Ｑか、または１個または複数のＱの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であるか；または２個のＪ１Ｃ、２個のＪ２Ｃ、２個のＪ７Ｃおよび２個のＪ９Ｃはそれぞれ独立に、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい３員〜８員の非芳香環を形成していてもよい。Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃの典型的な例には独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基が包含される。
【００３７】
Ｑはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲＲａ、−ＮＲＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよいＣ３〜８炭素環、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環、１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基および１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択される。別法では、Ｑはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲＲａ、−ＮＲＳＯ２Ｒａ、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよいＣ３〜８炭素環、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環、１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基および１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から選択される。Ｑの典型的な例には、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−ＯＲａ；−ＳＲａ；−Ｓ（Ｏ）Ｒａ；−ＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ；−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲＲａ；−ＮＲＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ；置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式；４員〜８員の置換されていてもよいヘテロシクリル；置換されていてもよいフェニル；および置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールが包含される。別法では、Ｑの典型的な例には、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−ＯＲａ；−ＳＲａ；−Ｓ（Ｏ）Ｒａ；−ＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ；−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲＲａ；−ＮＲＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ；置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式；４員〜８員の置換されていてもよいヘテロシクリル；置換されていてもよいフェニル；および置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールが包含される。
【００３８】
Ｒａはそれぞれ独立に、ｉ）−Ｈ；ｉｉ）ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ”、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式基、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環式基、１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよいＣ６〜１０アリール基および１個または複数のＪＦの事例で置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基；ｉｉｉ）１個または複数のＪＥの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式もしくは４員〜８員の複素環式基；またはｉｖ）１個または複数のＪＦの事例でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ６〜１０アリールもしくは５員〜１０員のヘテロアリール基であるか；またはＲａは、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環を形成していてもよい。一態様では、Ｒａは、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜６炭素環式、置換されていてもよい４員〜８員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールであるか；またはＲａは、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５員〜８員の複素環式環を形成していてもよい。他の態様では、Ｒａは、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６炭素環式、置換されていてもよい４員〜８員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールであるか；または、Ｒａは、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５員〜８員の複素環式環を形成していてもよい。
【００３９】
Ｒはそれぞれ独立に、−Ｈか、または１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基である。
【００４０】
Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈか、または１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基であるか；またはＲ’は、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜８員の複素環を形成していてもよい。
【００４１】
Ｒ”はそれぞれ、１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族基である。
【００４２】
ＪＤはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される。
【００４３】
ＪＥはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）および１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基からなる群から選択される。
【００４４】
ＪＦはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および１個または複数のＪＤの事例で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族からなる群から選択される。
【００４５】
ｎの値は、０または１である。典型的には、ｎは０である。
【００４６】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第２のセットは次のとおりである：
環Ａは、−Ｆでさらに置換されていてもよい。
【００４７】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【００４８】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第３のセットは次のとおりである：
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式基である。Ｒ１のための適切な置換基は、構造式（Ｉ）の変数記号の第１のセットにおいて上記されたとおりである。一態様では、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルである。
【００４９】
他の態様では、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。さらに他の態様では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【００５０】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【００５１】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第４のセットは次のとおりである：
Ｒ１は、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００５２】
Ｑはそれぞれ独立に、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−ＯＲａ；−ＳＲａ；−Ｓ（Ｏ）Ｒａ；−ＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ；−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲＲａ；−ＮＲＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ；置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式；４員〜８員の置換されていてもよいヘテロシクリル；置換されていてもよいフェニル；および置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される。別法では、Ｑはそれぞれ独立に、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−ＯＲａ；−ＳＲａ；−Ｓ（Ｏ）Ｒａ；−ＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ；−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲＲａ；−ＮＲＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ；置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式；４員〜８員の置換されていてもよいヘテロシクリル；置換されていてもよいフェニル；および置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される。Ｃ３〜８炭素環式、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール基のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【００５３】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【００５４】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第５のセットは次のとおりである：
Ｒ１は、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００５５】
Ｑはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第４のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００５６】
Ｒａは、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜６炭素環式、置換されていてもよい４員〜８員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールであるか；またはＲａは、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５員〜８員の複素環式環を形成していてもよい。
【００５７】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【００５８】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第６のセットは次のとおりである：
Ｒ１は、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００５９】
Ｑはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第４のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００６０】
Ｒａは、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第５のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００６１】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７ＡおよびＪ９Ａはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）、５員〜６員の置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいフェニルである。別法では、Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７ＡおよびＪ９Ａはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）またはフェニルである。
【００６２】
Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７ＢおよびＪ９Ｂはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａまたは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基である。
【００６３】
Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａまたは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基である。
【００６４】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【００６５】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第７のセットは次のとおりである：
Ｒ１は、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００６６】
Ｑはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第４のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００６７】
Ｒａは、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第５のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００６８】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第６のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００６９】
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式、置換されていてもよい４員〜８員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である。一態様では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである。Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８炭素環式、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリール基のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の第１のセットにおいて上記されたとおりである。他の態様では、Ｒ２は、ハロゲン；オキソ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ２Ｈ；−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）；およびハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルキルである。さらに他の態様では、Ｒ２は、ハロゲン；オキソ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ２Ｈ；−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）；ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである。さらに他の態様では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである。
【００７０】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【００７１】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第８のセットは次のとおりである：
Ｒ１は、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００７２】
Ｑはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第４のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００７３】
Ｒａは、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第５のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００７４】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第６のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００７５】
Ｒ２は、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第７のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００７６】
ＪＹはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、Ｒａ、−ＯＲａ、−ＣＯＲａおよび−ＮＲＲａからなる群から選択される。一態様では、ＪＹはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（５員〜６員のヘテロアリール）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される。他の態様では、ＪＹはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される。さらに他の態様では、ＪＹはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｍｅからなる群から選択される。
【００７７】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【００７８】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第９のセットは次のとおりである：
Ｒ１は、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００７９】
Ｑはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第４のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００８０】
Ｒａは、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第５のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００８１】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第６のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００８２】
Ｒ２は、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第７のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００８３】
ＪＹはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第８のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００８４】
Ｙは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ４〜６シクロアルケニル、−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ２脂肪族基は、置換されていてもよい。一態様では、Ｙは、−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１または置換されていてもよいフェニルであり、ここで、前記Ｃ２脂肪族基は、置換されていてもよい。他の態様では、Ｙは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいチエニルまたは置換されていてもよいピリジルである。さらに他の態様では、Ｙは、置換されていてもよいフェニルである。Ｙの値のための適切な置換基は、構造式（Ｉ）の変数記号の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【００８５】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【００８６】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１０のセットは次のとおりである：
Ｒ１は、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００８７】
Ｑはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第４のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００８８】
Ｒａは、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第５のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００８９】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第６のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００９０】
Ｒ２は、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第７のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００９１】
ＪＹはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第８のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００９２】
Ｙは、置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ４〜６シクロアルケニルである。一態様では、Ｙは、置換されていてもよいＣ４〜６シクロアルケニルである。他の態様では、Ｙは、置換されていてもよいシクロヘキセニルである。Ｙの値のための適切な置換基は、構造式（Ｉ）の変数記号の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【００９３】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【００９４】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１１のセットは次のとおりである：
Ｒ１は、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００９５】
Ｑはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第４のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００９６】
Ｒａは、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第５のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００９７】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第６のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００９８】
Ｒ２は、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第７のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【００９９】
Ｙは、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１、第９および第１０のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０１００】
ＪＹはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、Ｒａ、−ＯＲａ、−ＣＯＲａおよび−ＮＲＲａからなる群から選択される。一態様では、ＪＹはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（５員〜６員のヘテロアリール）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される。他の態様では、ＪＹはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される。さらに他の態様では、ＪＹはそれぞれ独立に、ハロゲン、−ＣＮ、ニトロ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｍｅからなる群から選択される。
【０１０１】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１０２】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１２のセットは次のとおりである：
Ｒ１は、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０１０３】
Ｑはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第４のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０１０４】
Ｒａは、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第５のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０１０５】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第６のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０１０６】
Ｒ２は、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第７のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０１０７】
Ｙは、−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１であり、ここで、前記Ｃ２脂肪族基は、置換されていてもよい。一態様では、Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ１、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１または−Ｃ≡ＣＲ１である。−（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１のＣ２脂肪族基のための適切な置換基の典型的な例には、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、ヒドロキシおよびメトキシが包含される。
【０１０８】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１０９】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１３のセットは次のとおりである：
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｙ、ＪＹ、Ｒａ、Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第１３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０１１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基であるか；またはＲ３は、Ｒ７およびそれが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１１１】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１１２】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１４のセットは次のとおりである：
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｙ、ＪＹ、Ｒａ、Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第１３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０１１３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基であり；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式または置換されていてもよい４員〜８員の複素環式基であるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成している。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１１４】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１１５】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１５のセットは次のとおりである：
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｙ、ＪＹ、Ｒａ、Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第１３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０１１６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈ；ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式もしくは４員〜８員の複素環式基であるか；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよいか；または
Ｒ３およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。
【０１１７】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１１８】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１６のセットは次のとおりである：
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｙ、ＪＹ、Ｒａ、Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第１３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０１１９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈか、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式または置換されていてもよい４員〜８員の複素環式基であるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１５のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１２０】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１２１】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１７のセットは次のとおりである：
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｙ、ＪＹ、Ｒａ、Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第１３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０１２２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。
【０１２３】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１２４】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１８のセットは次のとおりである：
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｙ、ＪＹ、Ｒａ、Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第１３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０１２５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１３から第１７のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０１２６】
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい橋かけ環またはスピロ環などの４員〜１０員の複素環式環を形成している。
【０１２７】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１２８】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１９のセットは次のとおりである：
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｙ、ＪＹ、Ｒａ、Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第１３のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０１２９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；Ｒ３およびＲ７は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成している。Ｒ３およびＲ７で形成される複素環式環の例には、下式が包含される：
【０１３０】
【化６】
2013529684.tif 000008
［式中、環Ｄ１〜Ｄ７はそれぞれ独立に、さらに置換されていてもよい］。
【０１３１】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１３２】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第２０のセットは次のとおりである：
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【０１３３】
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式、置換されていてもよい４員〜８員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である。
【０１３４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈか、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基であり；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式であるか；またはＲ３およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよいか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。
【０１３５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１３６】
構造式（Ｉ）の変数記号の値の第２１のセットにおいて、ｎは０であり、構造式（Ｉ）の残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値のいずれかのセットにおいて上記されたとおりである。
【０１３７】
他の実施形態では、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である：
【０１３８】
【化７】
2013529684.tif 000009
構造式（ＩＩ）の変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第２１のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０１３９】
構造式（ＩＩ）の変数記号の第２２のセットにおいて、ｎは０であり、構造式（ＩＩ）の残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値のいずれかのセットにおいて上記されたとおりである。
【０１４０】
構造式（ＩＩ）の変数記号の第２３のセットにおいて、Ｒ３およびＲ７は、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していなくてもよく、構造式（ＩＩ）の残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値のいずれかのセットにおいて上記されたとおりである。
【０１４１】
他の実施形態では、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である：
【０１４２】
【化８】
2013529684.tif 000010
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の第１から第２１のセットはそれぞれ独立に、それぞれ適用可能な限り、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１から第１８のセットにおいて上記されたとおりである。環Ｐは、置換されていてもよい。環Ｐのための適切な置換基は、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいてＪＹのために上記されたとおりである。
【０１４３】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の第２２のセットにおいて、ｎは０であり、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値のいずれかのセットにおいて上記されたとおりである。
【０１４４】
構造式（ＩＩＩ）の変数記号の第２３のセットにおいて、Ｒ３およびＲ７は、１個または複数のＪＥの事例で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していなくてもよく、構造式（ＩＩＩ）の残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号のいずれかのセットにおいて上記されたとおりである。
【０１４５】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２４のセットは、次のとおりである：
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式基である。Ｒ１の値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。一態様では、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルである。他の態様では、Ｒ１は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。さらに他の態様では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。さらに他の態様では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいｔ−ブチルまたはイソプロピルである。
【０１４６】
Ｑはそれぞれ独立に、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−ＯＲａ；−ＳＲａ；−Ｓ（Ｏ）Ｒａ；−ＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ；−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲＲａ；−ＮＲＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ；置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式；４員〜８員の置換されていてもよいヘテロシクリル；置換されていてもよいフェニル；および置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される。別法では、Ｑはそれぞれ独立に、ハロゲン；シアノ；ニトロ；−ＯＲａ；−ＳＲａ；−Ｓ（Ｏ）Ｒａ；−ＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ；−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ；−Ｃ（＝ＮＲ）Ｒａ；−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲＲａ；−ＮＲＳＯ２Ｒａ；−ＮＲＳＯ２ＮＲＲａ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）ＯＲａ；置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式；４員〜８員の置換されていてもよいヘテロシクリル；置換されていてもよいフェニル；および置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールからなる群から選択される。Ｑの値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１４７】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１４８】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２５のセットは、次のとおりである：
Ｒ１およびＱはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２４のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１４９】
Ｒａは、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜６炭素環式、置換されていてもよい４員〜８員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールであるか；またはＲａは、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５員〜８員の複素環式環を形成していてもよい。Ｒａの値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１５０】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１５１】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２６のセットは、次のとおりである：
Ｒ１およびＱはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２４のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１５２】
Ｒａは、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜６炭素環式、置換されていてもよい４員〜８員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリールであるか；またはＲａは、Ｒおよびそれが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５員〜８員の複素環式環を形成していてもよい。Ｒａの値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１５３】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７ＡおよびＪ９Ａはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）、５員〜６員の置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいフェニルである。別法では、Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７ＡおよびＪ９Ａはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）またはフェニルである。
【０１５４】
Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７ＢおよびＪ９Ｂはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａまたは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基である。
【０１５５】
Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａまたは、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲａ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣＯＮＲＲａ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基である。
【０１５６】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１５７】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２７のセットは、次のとおりである：
Ｒ１およびＱはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２４のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１５８】
Ｒａは、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２５のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１５９】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２６のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１６０】
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式、置換されていてもよい４員〜８員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である。一態様では、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルである。Ｒ２の値のための適切な置換基はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１６１】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１６２】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２８のセットは、次のとおりである：
Ｒ１およびＱはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２４のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１６３】
Ｒａは、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２５のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１６４】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２６のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１６５】
Ｒ２は、ハロゲン；オキソ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ２Ｈ；−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）；ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルキルである。一態様では、Ｒ２は、ハロゲン；オキソ；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＣＯ２Ｈ；−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）；ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６脂肪族基からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである。他の態様では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される１個または複数のＪ２Ｂの事例で置換されていてもよいシクロヘキシルである。
【０１６６】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１６７】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２９のセットは、次のとおりである：
Ｒ１およびＱはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２４のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１６８】
Ｒａは、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２５のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１６９】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２６のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１７０】
Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）ならびにハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである。
【０１７１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈか、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基であるか；またはＲ３は、Ｒ７およびそれが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。
【０１７２】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１７３】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第３０のセットは、次のとおりである：
Ｒ１およびＱはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２４のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１７４】
Ｒａは、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２５のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１７５】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２６のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１７６】
Ｒ２は、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２９のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１７７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈか、または置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基であり；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式または置換されていてもよい４員〜８員の複素環式基であるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成している
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１７８】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の第３１のセットは、次のとおりである：
Ｒ１およびＱはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２４のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１７９】
Ｒａは、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の第２５のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１８０】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２６のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１８１】
Ｒ２は、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２９のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１８２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈ；ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式もしくは４員〜８員の複素環式基であるか；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよいか；または
構造式（ＩＩＩ）では、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。
【０１８３】
Ｒ３およびＲ７で形成される複素環式環の例は、上記されたとおりである。
【０１８４】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１８５】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第３２のセットは、次のとおりである：
Ｒ１およびＱはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２４のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１８６】
Ｒａは、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２５のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１８７】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２６のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１８８】
Ｒ２は、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２９のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１８９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【０１９０】
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈ；ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル；またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式もしくは４員〜８員の複素環式基である。
【０１９１】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１９２】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第３３のセットは、次のとおりである：
Ｒ１およびＱはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２４のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１９３】
Ｒａは、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２５のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１９４】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２６のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１９５】
Ｒ２は、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２９のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１９６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【０１９７】
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。
【０１９８】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０１９９】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第３４のセットは、次のとおりである：
Ｒ１およびＱはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２４のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２００】
Ｒａは、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２５のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２０１】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２６のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２０２】
Ｒ２は、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２９のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２０３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第３３のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２０４】
Ｒ７およびＲ８は独立に、−Ｈか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。
【０２０５】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２０６】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第３５のセットは、次のとおりである：
Ｒ１およびＱはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２４のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２０７】
Ｒａは、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２５のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２０８】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２６のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２０９】
Ｒ２は、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２９のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第３３のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２１１】
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。Ｒ７およびＲ８で形成される複素環式環は、橋かけ環またはスピロ環であってよい。Ｒ３およびＲ７で形成される複素環式環の例は、上記されたとおりである。
【０２１２】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２１３】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第３６のセットは、次のとおりである：
Ｒ１およびＱはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２４のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２１４】
Ｒａは、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２５のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２１５】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２６のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２１６】
Ｒ２は、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２９のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２１７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【０２１８】
構造式（ＩＩＩ）では、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成している。一態様では、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成している。Ｒ３およびＲ７で形成される複素環式環の例は、上記されたとおりである。
【０２１９】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２２０】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第３７のセットは、次のとおりである：
Ｒ１およびＱはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２４のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２２１】
Ｒａは、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２５のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２２２】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２６のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２２３】
Ｒ２は、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２９のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２２４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【０２２５】
構造式（ＩＩＩ）では、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成している。Ｒ３およびＲ７で形成される複素環式環の例は、上記されたとおりである。
【０２２６】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２２７】
構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第３８のセットは、次のとおりである：
Ｑは、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２４のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２２８】
Ｒａは、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２５のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２２９】
Ｊ１Ａ、Ｊ２Ａ、Ｊ７Ａ、Ｊ９Ａ、Ｊ１Ｂ、Ｊ２Ｂ、Ｊ７Ｂ、Ｊ９Ｂ、Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ７ＣおよびＪ９Ｃはそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第２６のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２３０】
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。
【０２３１】
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式、置換されていてもよい４員〜８員の複素環式、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい５員〜６員のヘテロアリール基である。
【０２３２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈまたは置換されていてもよいＣ１〜６アルキル基である。
【０２３３】
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、−Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいＣ３〜８炭素環式であるか；または構造式（ＩＩＩ）では、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよいか；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員〜１０員の複素環式環を形成していてもよい。
【０２３４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の値のための置換基はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２３５】
構造式（Ｉ）の残りの変数記号はそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）の変数記号の値の第１のセットにおいて上記されたとおりである。
【０２３６】
他の実施形態では、本発明の化合物は、構造式（ＩＶ）および（ＩＸ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である：
【０２３７】
【化９】
2013529684.tif 000011
構造式（ＩＶ）および（ＩＸ）の変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第１から第３８のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０２３８】
他の実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｖ）、（Ｘ）および（ＸＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である：  
【０２３９】
【化１０】
2013529684.tif 000012
構造式（Ｖ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第１から第３８のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０２４０】
他の実施形態では、本発明の化合物は、構造式（ＶＩ）および（ＸＩＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である：  
【０２４１】
【化１１】
2013529684.tif 000013
［式中、環Ｂは、１個または複数のＪ２Ｂの事例で置換されていてもよい］。構造式（ＶＩ）および（ＸＩＩ）の変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第１から第３８のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０２４２】
構造式（ＶＩ）および（ＸＩＩ）の変数記号の値の追加的なセットにおいて、Ｊ２Ｂは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）または、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；構造式（ＶＩ）および（ＸＩＩ）の残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第１から第３８のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０２４３】
構造式（ＶＩ）および（ＸＩＩ）の変数記号の値のさらに追加的なセットにおいて、Ｊ２Ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）であり；構造式（ＶＩ）および（ＸＩＩ）の残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第１から第３８のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０２４４】
他の実施形態では、本発明の化合物は、構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である：
【０２４５】
【化１２】
2013529684.tif 000014
構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第１から第３８のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０２４６】
構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の変数記号の値の追加的なセットにおいて、Ｊ２Ｂは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）または、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第１から第３８のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０２４７】
構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の変数記号の値のさらに追加的なセットにおいて、Ｊ２Ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）であり；構造式（ＶＩ）の残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第１から第３８のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０２４８】
構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の変数記号の値のさらに追加的なセットにおいて、Ｊ２Ｂは、メチルなどのＣ１〜６アルキルであり；構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第１から第３８のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０２４９】
構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の変数記号の値のさらに追加的なセットにおいて、Ｊ２Ｂは、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）であり；Ｒ１は、ｔ−ブチルまたはイソプロピルなどのＣ１〜６アルキルであり；構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第１から第３８のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０２５０】
構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の変数記号の値のさらに追加的なセットにおいて、
Ｊ２Ｂは、Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ１は、ｔ−ブチルまたはイソプロピルなどのＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈか、またはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第１から第３８のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０２５１】
構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の変数記号の値のさらに追加的なセットにおいて、
Ｊ２Ｂは、Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ１は、ｔ−ブチルまたはイソプロピルなどのＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈか、または１個または複数の−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第１から第３８のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０２５２】
構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の変数記号の値のさらに追加的なセットにおいて、
Ｊ２ＢはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ１は、ｔ−ブチルまたはイソプロピルなどのＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
構造式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の残りの変数記号の値はそれぞれ独立に、構造式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の変数記号の値の第１から第３８のセットのいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０２５３】
一部の実施形態では、Ｊ２Ｂは、Ｊ２Ｂが結合しているシクロヘキシル環の１位のカルボニル基に対してトランスである。
【０２５４】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ９が、−Ｈか、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）、フェニルならびにオキソおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５員〜６員の複素環からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである、構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）のいずれか一つによって表される。
【０２５５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ９が、−Ｈか、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）およびフェニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）のいずれか一つによって表される。
【０２５６】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ９が、−Ｈか、または−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）のいずれか一つによって表される。
【０２５７】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ９が、−Ｈか、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである、構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）のいずれか一つによって表される。
【０２５８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ９が、−Ｈか、またはオキソおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５員〜６員の複素環で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである、構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）のいずれか一つによって表される。
【０２５９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ９が、−ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである、構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）のいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ９が−Ｈであり；
残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである、構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）のいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６１】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造式（ＸＸ）もしくは（ＸＸＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である：
【０２６２】
【化１３】
2013529684.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩である［式中、その値について：
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ８は、−Ｈか、またはハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９は、−Ｈか、またはハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロ（ハロアルキル）、フェニルならびにオキソおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５員〜６員の複素環からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
環Ｂは、１個または複数のＪ２Ｂの事例で置換されていてもよい；
環Ｃは、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５員〜７員の複素環であり；
ｑは、０、１または２である］。
【０２６３】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ１が、ｔ−ブチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ８が、−Ｈか、またはハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（ＣＨ３）、−Ｏ（Ｃ２Ｈ５）、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）および−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであり；
Ｊ２Ｂが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）または、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）および−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり；
他の値が、構造式（ＸＸ）および（ＸＸＩ）について上記されたとおりである、構造式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６４】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ８が−ＨまたはＣ１〜４アルキルである構造式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ９が−Ｈである構造式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６６】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、Ｊ２Ｂが−ＣＨ３または−Ｏ（ＣＨ３）である構造式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６７】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、構造式（ＸＸ）および（ＸＸＩ）の変数記号の値がそれぞれ独立に、構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）のいずれか一つについて上記されたとおりである構造式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２６８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）のいずれか一つによって表される薬学的に許容される塩である。
【０２６９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである構造式（ＸＸ）および（ＸＸＩ）のいずれか一つによって表される薬学的に許容される塩である。
【０２７０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
ｎが０であり；
残りの変数記号の値がそれぞれ独立に、上記されたとおりである、構造式（Ｉ）〜（ＸＩＩＩ）のいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２７１】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ９が−Ｈか、または−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）もしくはオキソおよびＣ１〜６アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい５員〜６員の複素環で置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである、構造式（ＸＸ）もしくは（ＸＸＩ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２７２】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルである、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。適切な置換基は、構造式（Ｉ）について上記されたとおりである。
【０２７３】
他の変数記号の値は、構造式（Ｉ）〜（Ｖ）についての実施形態のいずれか一つにおいて上記されたとおりである。
【０２７４】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、図１に示されている構造式のうちのいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、本発明の化合物は、図２に示されている構造式のうちのいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、図３に示されている構造式のうちのいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、化合物１〜１２０、１２１〜１５４、１５６〜１７３および１７４〜１９１のいずれか一つによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０２７５】
本明細書で使用される場合、本発明の化合物（複数可）、例えば構造式（Ｉ）の化合物（複数可）または請求項１に記載の化合物（複数可）に対する言及は、その薬学的に許容される塩を包含する。
【０２７６】
本明細書に記載されている本発明による化合物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって調製することができる。例えば米国特許第６，８８１，７４１号、米国特許出願公開第２００５／０００９８０４号、米国特許出願公開第２００６／０２７６５３３号、ＷＯ２００２／１００８５１号およびＷＯ０８／５８３９３号に記載されている手順に従って、化合物を調製することができ、それらの開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２７７】
本発明の化合物（例えば構造式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物は、一般スキーム１〜７に示されているとおりに調製することができる。例えば構造式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は一般スキーム１〜５にそれぞれ示されているとおりに、構造式（ＶＩ）の化合物は一般スキーム６Ａおよび６Ｂに示されているとおりに、構造式（ＶＩＩ）の化合物は一般スキーム７Ａおよび７Ｂに示されているとおりに調製することができる。構造式（ＶＩＩＩ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物は、一般スキーム１に示されているとおりに、そして一般スキーム８〜１３に示されているとおりに調製することができる。構造式（ＸＸ）の化合物は、一般スキーム１に示されているとおりに、そして一般スキーム２０Ａ〜２０Ｂに示されているとおりに調製することができる。これらのスキームに示されている化合物（例えば化合物（１ａ）〜（１ｐ）、（２ａ）〜（２ｐ）、（３ａ）〜（３ｐ）、（４ａ）〜（４ｐ）、（５ａ）〜（５ｐ）、（６ａ）〜（６ｐ）、（７ａ）〜（７ｐ）、（８ａ）〜（８ｐ）、（９ａ）〜（９ｐ）、（１０ａ）〜（１０ｐ）、（１１ａ）〜（１１ｐ）、（１２ａ）〜（１２ｐ）、（１３ａ）〜（１３ｐ）、および（２０ａ）〜（２０ｐ））は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって調製することができる。当技術分野で公知の任意の適切な条件（複数可）を、本発明においてスキームに示されている各ステップのために使用することができる。
【０２７８】
一実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）によって表される化合物を調製する方法を提供する。具体的な実施形態では、一般スキーム１に示されているとおり、その方法は、化合物（１ｇ）を化合物（１ｈ）（Ｒ８Ｒ７Ｎ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｎＣ（Ｒ３Ｒ４）−Ｘ（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ、ＯＮｓ、ＯＢｓ、ＯＲ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（＝ＮＲ）ＮＲ、ＯＢｔ、ＯＡｔなどの上記のとおりの適切な脱離基である（例えばHanら、Tetrahedron  ２００４年、２４４７頁）と反応させて、化合物（１ｉ）、即ちＲ９が−Ｍｅである構造式（Ｉ）の化合物を形成するステップを含む。他の具体的な実施形態では、一般スキーム１に示されているとおり、その方法は、化合物（１ｐ）を化合物（１ｆ）、Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２（式中、Ｘは、上記のとおりの適切な脱離基である）と反応させて、化合物（１ｉ）、即ちＲ９が−Ｍｅである構造式（Ｉ）の化合物を形成するステップを含む。次いで、化合物（１ｉ）を、所望の場合には場合によって、さらに加水分解して、Ｒ９が−Ｈである構造式（Ｉ）の化合物を形成することができる。即ち、環Ａの−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ基を適切な条件（複数可）（例えばＬｉＯＨの存在などの塩基性条件）下で加水分解して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを形成する。場合によって所望の場合には、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を当技術分野で公知の適切な試薬（複数可）とさらに反応させて、Ｒ９が−Ｈ以外である構造式（Ｉ）の化合物を形成することができる。当技術分野で公知の任意の適切な条件を、一般スキーム１に記載されている各ステップのために使用することができる。具体的な例示的な条件は、スキームに示されている。例示的な詳細な手順は、下記で実施例部分において記載されている。
【０２７９】
化合物（１ｇ）および（１ｐ）は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって調製することができる。一部の具体的な実施形態では、その方法は、一般スキーム１に示されているとおりに化合物（１ｇ）または（１ｐ）を調製するステップをさらに包含する。例えば化合物（１ｇ）は、化合物（１ｅ）を化合物（１ｆ）、Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ２（式中、Ｘは、上記のとおりの適切な脱離基である）と反応させることによって調製することができる。化合物（１ａ）をトリフルオロ酢酸無水物で処理すると、化合物（１ｂ）を生じさせることができ；次いで、適切な条件（複数可）下で化合物（１ｂ）をＩ２と反応させることによって、ヨウ素を環Ａに導入することができ；次いで、化合物（１ｃ）をＫ２ＣＯ３などの塩基で処理すると、化合物（１ｄ）を生じさせることができ；化合物（１ｄ）を、Ｙ＝（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１ではＹ−Ｈと、またはＹ＝アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環ではＹＢ（ＯＲｋ）２（式中、Ｒｋは−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジルなど）と適切なカップリング条件（複数可）（例えば一般スキーム１に示されているとおり）下で反応させると、化合物（１ｅ）を生じさせることができる。例えば化合物（１ｎ）を化合物（１ｏ）、（Ｒ８Ｒ７Ｎ）Ｃ（Ｏ）［（Ｃ（Ｒ５Ｒ６）］ｎＣ（Ｒ３Ｒ４）−ＮＨ２と反応させることによって、化合物（１ｐ）を調製することができる。化合物（１ｌ）または化合物（１ｍ）のいずれかを、Ｙ＝（Ｃ２脂肪族基）−Ｒ１ではＹ−Ｈと、またはＹ＝アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環ではＹＢ（ＯＲｋ）２（式中、Ｒｋは−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジルなどである）と適切なカップリング条件（複数可）（例えば一般スキーム１に示されているとおり）下で反応させることによって、化合物（１ｎ）を調製することができる。化合物（１ｊ）をＩ２と適切な条件（複数可）（例えば一般スキーム１に示されているとおり）下で反応させることによって、化合物（１ｌ）を調製することができる。化合物（１ｋ）を適切な条件（複数可）（例えば一般スキーム１に示されているとおり）下でカルボキシル化することによって、化合物（１ｍ）を調製することができる。
【０２８０】
他の実施形態では、方法は、一般スキーム２に記載されているとおりである。一般スキーム２は、構造式（ＩＩ）の化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム１について上記されたとおりである。例えば化合物（２ａ）〜（２ｐ）はそれぞれ独立に、化合物（１ａ）〜（１ｐ）のための一般スキーム１において上記されたとおりである。
【０２８１】
さらに他の実施形態では、その方法は、一般スキーム３において記載されているとおりである。一般スキーム３は、構造式（ＩＩＩ）の化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム１について上記されたとおりである。例えば化合物（３ａ）〜（３ｐ）はそれぞれ独立に、化合物（１ａ）〜（１ｐ）のための一般スキーム１において記載されているとおりである。
【０２８２】
さらに他の実施形態では、その方法は、一般スキーム４において記載されているとおりである。一般スキーム４は、構造式（ＩＶ）の化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム１について上記されたとおりである。例えば化合物（４ａ）〜（４ｐ）はそれぞれ独立に、化合物（１ａ）〜（１ｐ）のための一般スキーム１において記載されているとおりである。
【０２８３】
さらに他の実施形態では、その方法は、一般スキーム５において記載されているとおりである。一般スキーム５は、構造式（Ｖ）の化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム１について上記されたとおりである。例えば化合物（５ａ）〜（５ｐ）はそれぞれ独立に、化合物（１ａ）〜（１ｐ）のための一般スキーム１において記載されているとおりである。
【０２８４】
さらに他の実施形態では、その方法は、一般スキーム６Ａまたは６Ｂにおいて記載されているとおりである。一般スキーム６Ａおよび６Ｂは、構造式（ＶＩ）の化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム１について上記されたとおりである。化合物（６ａ）〜（６ｐ）はそれぞれ独立に、化合物（１ａ）〜（１ｐ）について一般スキーム１においてそれぞれ記載されているとおりである。
【０２８５】
さらに他の実施形態では、その方法は、一般スキーム７Ａまたは７Ｂにおいて記載されているとおりである。一般スキーム７Ａおよび７Ｂは、構造式（ＶＩＩ）の化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム１について上記されたとおりである。化合物（７ａ）〜（７ｐ）はそれぞれ独立に、化合物（１ａ）〜（１ｐ）のための一般スキーム１においてそれぞれ記載されているとおりである。
【０２８６】
さらに他の実施形態では、その方法は、一般スキーム８〜１３において記載されているとおりである。一般スキーム８〜１３は、それぞれ構造式（ＶＩＩＩ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム１について上記されたとおりである。化合物（８ａ）〜（８ｐ）、（９ａ）〜（９ｐ）、（１０ａ）〜（１０ｐ）、（１１ａ）〜（１１ｐ）、（１２ａ）〜（１２ｐ）、および（１３ａ）〜（１３ｐ）はそれぞれ独立に、化合物（１ａ）〜（１ｐ）のための一般スキーム１においてそれぞれ記載されているとおりである。
【０２８７】
さらに他の実施形態では、その方法は、一般スキーム２０および２１において記載されているとおりである。一般スキーム２０および２１は、それぞれ構造式（ＸＸ）〜（ＸＸＩ）の化合物のための一般合成スキームを示している。合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム１について上記されたとおりである。スキームに示されている化合物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって調製することができる。例えば化合物（２０ｎ）と（２０ｏ）との反応によって化合物（２０ａ）を生じさせることができ、化合物（２０ｆ）との後続の反応によって化合物（２０ｉ）を生じさせることができる。次いで、所望の場合には化合物（２０ｉ）をさらに加水分解して、Ｒ９が−Ｈである構造式（ＸＸ）の化合物を形成することもできる。即ち、適切な条件（複数可）（例えばＬｉＯＨの存在などの塩基性条件）下で、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ基を加水分解して、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを形成する。場合によって所望の場合には、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を当技術分野で公知の適切な試薬（複数可）とさらに反応させて、Ｒ９が−Ｈ以外である構造式（ＸＸ）の化合物を形成することができる。当技術分野で公知の任意の適切な条件を、一般スキーム２０に記載されている各ステップのために使用することができる。一般スキーム２１に示されている各ステップについての合成の詳細はそれぞれ独立に、一般スキーム２０について上記されたとおりである。具体的な例示的な条件は、スキームに記載されている。例示的な詳細な手順は、下記で実施例部分において記載する。
【０２８８】
化合物（２０ｊ）、（２０ｋ）、（２０ｌ）、（２０ｍ）、（２０ｎ）、（２０ｏ）、（２０ｆ）、（２１ｊ）、（２１ｋ）、（２１ｌ）、（２１ｍ）、（２１ｎ）、（２１ｏ）および（２１ｆ）は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって調製することができる。例えば化合物（２０ｏ）は、一般スキーム２３に示されているとおり、例えば化合物（２３ａ）または（２３ｅ）のいずれかから、スキームに示されているとおり調製することができる。同様に、化合物（２１ｏ）は、一般スキーム２２に示されているとおり、例えば化合物（２２ａ）または（２２ｅ）のいずれかから調製することができる。当技術分野で公知の任意の適切な条件を、一般スキーム２２および２３に示されている各ステップで使用することができる。具体的な例示的条件は、スキームに記載されている。例示的な詳細な手順は、下記で実施例部分において記載する。
【０２８９】
【化１４】
2013529684.tif 000016
代表的条件：(a)トリフルオロ酢酸無水物（TFAA)、Et２O；(b)i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(c)2-MeTHF、MeOH、H２O、K２CO３;(d)Y=（C２脂肪族基)−R１では：H-Y、CuI、1，4−ジオキサン、Pd(PPh3)2Cl2、i−Pr２NH；Y＝アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環では：YB(ORｋ）2、Pd（OAc)２、K3PO４、トルエン、加熱；(e)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、DCE、DCM；(f)LiHMDS、THF、（X=Cl、Br、Iなど）、０℃から室温；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH;(h)  i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(i)i.LDA、THF、−78℃、CO２、ii.（COCl）２、DCM、DMF、MeOH;(j)1,4−ジオキサン、Pd２(dba)3、Cs２CO３、rac−BINAP、90℃；(k)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、トルエン、DCE
【０２９０】
【化１５】
2013529684.tif 000017
代表的条件：(a)トリフルオロ酢酸無水物（TFAA)、Et２O；(b)i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(c)2-MeTHF、MeOH、H２O、K２CO３;(d)Y=（C２脂肪族基)−R１では：H-Y、CuI、1，4−ジオキサン、Pd(PPh3)2Cl2、i−Pr２NH；Y＝アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環では：YB(ORｋ）2、Pd（OAc)２、K3PO４、トルエン、加熱；(e)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、DCE、DCM；(f)LiHMDS、THF、"RX"（X=Cl、Br、Iなど）、０℃から室温；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH;(h)  i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(i)i.LDA、THF、−78℃、CO２、ii.（COCl）２、DCM、DMF、MeOH;(j)1,4−ジオキサン、Pd２(dba)3、Cs２CO３、rac−BINAP、90℃；(k)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii."ArNHR"、ピリジン、トルエン、DCE
【０２９１】
【化１６】
2013529684.tif 000018
代表的条件：(a)トリフルオロ酢酸無水物（TFAA)、Et２O；(b)i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(c)2-MeTHF、MeOH、H２O、K２CO３;(d)CuI、1，4−ジオキサン、Pd(PPh3)2Cl2、i−Pr２NH；(e)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、DCE、DCM；(f)LiHMDS、THF、（X=Cl、Br、Iなど）、０℃から室温；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH;(h)  i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(i)i.LDA、THF、−78℃、CO２、ii.（COCl）２、DCM、DMF、MeOH;(j)1,4−ジオキサン、Pd２(dba)3、Cs２CO３、rac−BINAP、90℃；(k)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii."ArNHR"、ピリジン、トルエン、DCE
【０２９２】
【化１７】
2013529684.tif 000019
代表的条件：(a)トリフルオロ酢酸無水物（TFAA)、Et２O；(b)i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(c)2-MeTHF、MeOH、H２O、K２CO３;(d)CuI、1，4−ジオキサン、Pd(PPh3)2Cl2、i−Pr２NH；(e)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、DCE、DCM；(f)LiHMDS、THF、（X=Cl、Br、Iなど）、０℃から室温；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH;(h)  i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(i)i.LDA、THF、−78℃、CO２、ii.（COCl）２、DCM、DMF、MeOH;(j)1,4−ジオキサン、Pd２(dba)3、Cs２CO３、rac−BINAP、90℃；(k)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、トルエン、DCE
【０２９３】
【化１８】
2013529684.tif 000020
代表的条件：(a)トリフルオロ酢酸無水物（TFAA)、Et２O；(b)i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(c)2-MeTHF、MeOH、H２O、K２CO３;(d)CuI、1，4−ジオキサン、Pd(PPh3)2Cl2、i−Pr２NH；(e)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、DCE、DCM；(f)LiHMDS、THF、（X=Cl、Br、Iなど）、０℃から室温；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH;(h)  i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(i)i.LDA、THF、−78℃、CO２、ii.（COCl）２、DCM、DMF、MeOH;(j)1,4−ジオキサン、Pd２(dba)3、Cs２CO３、rac−BINAP、90℃；(k)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、トルエン、DCE
【０２９４】
【化１９】
2013529684.tif 000021
代表的条件：(a)トリフルオロ酢酸無水物（TFAA)、Et２O；(b)i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(c)2-MeTHF、MeOH、H２O、K２CO３;(d)  CuI、1，4−ジオキサン、Pd(PPh3)2Cl2、i−Pr２NH；(e)i.X=OHでは、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはX=Cl、ii.ピリジン、DCE、DCM；(f)LiHMDS、THF、（X=Cl、Br、Iなど）、０℃から室温；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH
【０２９５】
【化２０】
2013529684.tif 000022
代表的条件：(d)  CuI、1，4−ジオキサン、Pd(PPh3)2Cl2、i−Pr２NH；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH;(h)  i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(i)i.LDA、THF、−78℃、CO２、ii.（COCl）２、DCM、DMF、MeOH;(j)1,4−ジオキサン、Pd２(dba)3、Cs２CO３、rac−BINAP、90℃；(k)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、トルエン、DCE
【０２９６】
【化２１】
2013529684.tif 000023
代表的条件：(a)トリフルオロ酢酸無水物（TFAA)、Et２O；(b)i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(c)2-MeTHF、MeOH、H２O、K２CO３;(d)  CuI、1，4−ジオキサン、Pd(PPh3)2Cl2、i−Pr２NH；(e)i.X=OHでは、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはX=Cl、ii.ピリジン、DCE、DCM；(f)LiHMDS、THF、"RX"（X=Cl、Br、Iなど）、０℃から室温；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH
【０２９７】
【化２２】
2013529684.tif 000024
代表的条件：(d)  CuI、1，4−ジオキサン、Pd(PPh3)2Cl2、i−Pr２NH；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH;(h)  i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(i)i.LDA、THF、−78℃、CO２、ii.（COCl）２、DCM、DMF、MeOH;(j)1,4−ジオキサン、Pd２(dba)3、Cs２CO３、rac−BINAP、90℃；(k)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、トルエン、DCE
【０２９８】
【化２３】
2013529684.tif 000025
代表的条件：(a)トリフルオロ酢酸無水物（TFAA)、Et２O；(b)i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(c)2-MeTHF、MeOH、H２O、K２CO３;(d)Ar"P"−B(ORｋ）2、Pd（OAc)２、K3PO４、トルエン、加熱；(e)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、DCE、DCM；(f)LiHMDS、THF、"RX"（X=Cl、Br、Iなど）、０℃から室温；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH;(h)  i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(i)i.LDA、THF、−78℃、CO２、ii.（COCl）２、DCM、DMF、MeOH;(j)1,4−ジオキサン、Pd２(dba)3、Cs２CO３、rac−BINAP、90℃；(k)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii."ArNHR"、ピリジン、トルエン、DCE
【０２９９】
【化２４】
2013529684.tif 000026
代表的条件：(a)トリフルオロ酢酸無水物（TFAA)、Et２O；(b)i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(c)2-MeTHF、MeOH、H２O、K２CO３;(d)Ar"P"−B(ORｋ）2、Pd（OAc)２、K3PO４、トルエン（touene）、加熱；(e)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、DCE、DCM；(f)LiHMDS、THF、"RX"（X=Cl、Br、Iなど）、０℃から室温；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH;(h)  i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(i)i.LDA、THF、−78℃、CO２、ii.（COCl）２、DCM、DMF、MeOH;(j)1,4−ジオキサン、Pd２(dba)3、Cs２CO３、rac−BINAP、90℃；(k)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii."ArNHR"、ピリジン、トルエン、DCE
【０３００】
【化２５】
2013529684.tif 000027
代表的条件：(a)トリフルオロ酢酸無水物（TFAA)、Et２O；(b)i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(c)2-MeTHF、MeOH、H２O、K２CO３;(d)Ar"P"−B(ORｋ）2、Pd（OAc)２、K3PO４、トルエン、加熱；(e)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、DCE、DCM；(f)LiHMDS、THF、"RX"（X=Cl、Br、Iなど）、０℃から室温；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH;(h)  i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(i)i.LDA、THF、−78℃、CO２、ii.（COCl）２、DCM、DMF、MeOH;(j)1,4−ジオキサン、Pd２(dba)3、Cs２CO３、rac−BINAP、90℃；(k)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii."ArNHR"、ピリジン、トルエン、DCE
【０３０１】
【化２６】
2013529684.tif 000028
代表的条件：(a)トリフルオロ酢酸無水物（TFAA)、Et２O；(b)i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(c)2-MeTHF、MeOH、H２O、K２CO３;(d)PhB(ORｋ）2、Pd（OAc)２、K3PO４、トルエン、加熱；(e)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、DCE、DCM；(f)LiHMDS、THF、"RX"（X=Cl、Br、Iなど）、０℃から室温；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH;(h)  i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(i)i.LDA、THF、−78℃、CO２、ii.（COCl）２、DCM、DMF、MeOH;(j)1,4−ジオキサン、Pd２(dba)3、Cs２CO３、rac−BINAP、90℃；(k)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii."ArNHR"、ピリジン、トルエン、DCE
【０３０２】
【化２７】
2013529684.tif 000029
代表的条件：(a)トリフルオロ酢酸無水物（TFAA)、Et２O；(b)i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(c)2-MeTHF、MeOH、H２O、K２CO３;(d)  PhB(ORｋ）2、Pd（OAc)２、K3PO４、トルエン、加熱；(e)i.X=OHでは、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはX=Cl、ii.ピリジン、DCE、DCM；(f)LiHMDS、THF、"RX"（X=Cl、Br、Iなど）、０℃から室温；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH
【０３０３】
【化２８】
2013529684.tif 000030
代表的条件：(d)  PhB(ORｋ）2、Pd（OAc)２、K3PO４、トルエン、加熱；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH;(h)  i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(i)i.LDA、THF、−78℃、CO２、ii.（COCl）２、DCM、DMF、MeOH;(j)1,4−ジオキサン、Pd２(dba)3、Cs２CO３、rac−BINAP、90℃；(k)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、トルエン、DCE
【０３０４】
【化２９】
2013529684.tif 000031
代表的条件：(a)トリフルオロ酢酸無水物（TFAA)、Et２O；(b)i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(c)2-MeTHF、MeOH、H２O、K２CO３;(d)  PhB(ORｋ）2、Pd（OAc)２、K3PO４、トルエン、加熱；(e)i.X=OHでは、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはX=Cl、ii.ピリジン、DCE、DCM；(f)LiHMDS、THF、"RX"（X=Cl、Br、Iなど）、０℃から室温；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH
【０３０５】
【化３０】
2013529684.tif 000032
代表的条件：(d)  PhB(ORｋ）2、Pd（OAc)２、K3PO４、トルエン、加熱；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH;(h)  i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(i)i.LDA、THF、−78℃、CO２、ii.（COCl）２、DCM、DMF、MeOH;(j)1,4−ジオキサン、Pd２(dba)3、Cs２CO３、rac−BINAP、90℃；(k)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、トルエン、DCE
【０３０６】
【化３１】
2013529684.tif 000033
代表的条件：(d)  CuI、1，4−ジオキサン、Pd(PPh3)2Cl2、i−Pr２NH；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH;(h)  i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(i)i.LDA、THF、−78℃、CO２、ii.（COCl）２、DCM、DMF、MeOH;(j)1,4−ジオキサン、Pd２(dba)3、Cs２CO３、rac−BINAP、90℃；(k)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、トルエン、DCE
【０３０７】
【化３２】
2013529684.tif 000034
代表的条件：(d)  CuI、1，4−ジオキサン、Pd(PPh3)2Cl2、i−Pr２NH；(g)R９＝Hでは、THF、H２O、LiOH;(h)  i-Pr２NH、n-BuLi、2-MeTHF、-78℃、I２；(i)i.LDA、THF、−78℃、CO２、ii.（COCl）２、DCM、DMF、MeOH;(j)1,4−ジオキサン、Pd２(dba)3、Cs２CO３、rac−BINAP、90℃；(k)i.R２CO２H、SOCl２、DCM、触媒DMFまたはR２COCl、ii.ピリジン、トルエン、DCE
【０３０８】
【化３３】
2013529684.tif 000035
代表的条件：(l)HN(TMS)２、MeCN、還流；(m)"PG-X"（X=LG、Cl、Br、I)、例えばBoc２O、Et３N、DCM、室温；(n)R８-X（X=LG、Cl、Br、I)、NaH、THF、DMF、０℃から室温；(o)脱保護（例えばPG=Bocでは：HCl、Et２O）；(p)R８-NH２、Me３Al、DCM、０℃；(q)ｔ-BuOC(O)N＝NC(O)OBu-t、Bu３P、THF
【０３０９】
【化３４】
2013529684.tif 000036
代表的条件：(l)HN(TMS)２、MeCN、還流；(m)"PG-X"（X=LG、Cl、Br、I)、例えばBoc２O、Et３N、DCM、室温；(n)R８-X（X=LG、Cl、Br、I)、NaH、THF、DMF、０℃から室温；(o)脱保護（例えばPG=Bocでは：HCl、Et２O）；(p)R８-NH２、Me３Al、DCM、０℃；(q)ｔ-BuOC(O)N＝NC(O)OBu-t、Bu３P、THF
本発明の方法において、出発試薬または中間体化合物中のヒドロキシルまたはアミノ基などのある種の官能基は、保護基によって保護されることを必要とすることがあることを、当業者であれば認めるであろう。したがって、上記の化合物の調製は、様々な段階で、１個または複数の保護基の付加および除去を伴い得る。官能基の保護および脱保護は、「Protective  Groups  in  Organic  Chemistry」、J.  W.  F.  McOmie編、Plenum  Press（１９７３年）および「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、Wiley  Interscienceおよび「Protecting  Groups」、第３版、P.  J.  Kocienski、Thieme（２００５年）に記載されている。
【０３１０】
本発明の目的では、化学元素は、元素周期表、CAS  version、Handbook  of  Chemistry  and  Physics、第７５版に従って同定されている。加えて、有機化学の一般的な原理は、「Organic  Chemistry」、Thomas  Sorrell、University  Science  Books、Sausolito:１９９９年および「March’s  Advanced  Organic  Chemistry」、第５版、Smith,  M.B.およびMarch,  J.編、John  Wiley  &  Sons、New  York:  2001年に記載されており、それらの内容全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３１１】
本明細書に記載されているとおり、本発明の化合物は、下記で一般的に説明されているか、または上記の化合物の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているような１個または複数の置換基で置換されていてもよい。「置換されていてもよい」という語句は、「置換または非置換」という語句と互換的に使用されていることは理解されるであろう。一般に、「置換」という用語は、その前に「場合によって」という用語があってもなくても（その後に「されていてもよい」という用語があってもなくても）、所定の構造中の１個または複数の水素ラジカルが、指定の置換基のラジカルで置き換えられていることを指す。別段に示されていない限り、置換されていてもよい基は、その基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有し得る。所定の構造中の１つより多い位置が、指定の基から選択される１個より多い置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置で同じか、または異なってよい。「置換されていてもよい」という用語がリストに先立つ場合、前記用語は、後に続くそのリスト中の置換可能な基の全てを指す。置換基ラジカルまたは構造が「置換されていてもよい」と同定されていないか、または定義されていない場合、その置換基ラジカルまたは構造は、非置換である。例えばＸが置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルまたはフェニルである場合；Ｘは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルまたは置換されていてもよいフェニルのいずれかであってよい。同様に、「置換されていてもよい」という用語がリストの後にある場合、前記用語はまた、別段に示されていない限り、先行するリスト中の置換可能な基の全てを指す。例えば：ＸがＣ１〜Ｃ３アルキルまたはフェニルであり、ここで、ＸはＪＸによって独立に置換されていてもよい場合、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびフェニルは両方とも、ＪＸによって置換されていてもよい。当業者には明らかであるとおり、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨまたはＯＣＦ３などの基は、置換可能な基ではないであろう。
【０３１２】
「まで」という語句は、本明細書で使用される場合、０またはその語句の前の数以下の任意の整数を指す。例えば「３まで」は、０、１、２および３のいずれか一つを意味する。本明細書に記載されているとおり、原子の指定の数値範囲には、その中の任意の整数が包含される。例えば１〜４個の原子を有する基は、１、２、３または４個の原子を有し得るであろう。
【０３１３】
本発明で想像されている置換基の選択および置換基の組合せは、安定しているか、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。「安定している」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示されている目的のうちの１つまたは複数のためのその製造、検出および特に、その回収、精製および使用を可能にする条件に掛けても、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態では、安定している化合物または化学的に可能な化合物は、４０℃以下の温度で、水分または他の化学的に反応性条件の欠如下で少なくとも１週間維持した場合にも実質的に変化しない化合物である。安定な構造をもたらす置換基の選択および組合せのみを企図している。そのような選択および組合せは、当業者には明らかであり、過度の実験をしなくても決定することができる。
【０３１４】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または不飽和の１個または複数の単位を含有するが非芳香族である、直鎖（即ち、非分枝）または分枝の炭化水素鎖を意味する。別段に規定されていない限り、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。脂肪族基は、直鎖または分枝のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であってよい。具体的な例には、これらに限られないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニルおよびｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチレンが包含される。
【０３１５】
「アルキル」という用語は本明細書で使用される場合、飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。「アルケニル」という用語は本明細書で使用される場合、１つまたは複数の二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。「アルキニル」という用語は本明細書で使用される場合、１つまたは複数の三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。「アルキル」、「アルケニル」または「アルキニル」はそれぞれ本明細書で使用される場合、下記のとおり置換されていてもよい。一部の実施形態では、「アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、「アルケニル」は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルである。一部の実施形態では、「アルキニル」は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルである。
【０３１６】
「脂環式」（または「炭素環」または「カルボシクリル」または「炭素環式」）という用語は、飽和しているか、または不飽和の1個または複数の単位を含有してよく、３から１４個の環炭素原子を有する環系のみを含有する非芳香族炭素を指す。一部の実施形態では、炭素原子の個数は、３から１０個である。他の実施形態では、炭素原子の個数は、４から７個である。さらに他の実施形態では、炭素原子の個数は、５または６個である。用語には、単環式、二環式または多環式の縮合、スピロまたは橋かけ炭素環式環系が包含される。その用語にはまた、炭素環式環が、１個もしくは複数の非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環または１個もしくは複数の芳香環またはそれらの組合せに「縮合」していてよく、その際、結合のラジカルまたは点は炭素環式環上にある、多環式環系が包含される。「縮合」二環式環系は、２個の隣接する環原子を共有している２個の環を含む。橋かけ二環式基は、３から４個の隣接する環原子を共有している２個の環を含む。スピロ二環式環系は、１個の環原子を共有している。脂環式基の例には、これらに限られないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が包含される。具体的な例には、これらに限られないが、シクロヘキシル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが包含される。
【０３１７】
「複素環」（または「ヘテロシクリル」または「複素環式」または「非芳香族複素環」）という用語は本明細書で使用される場合、飽和であってよいか、または不飽和の１個または複数の単位を含有してよく、３から１４個の環原子を有し、その中の１個または複数の環炭素がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子に置き換えられている、非芳香環系を指す。一部の実施形態では、非芳香族複素環式環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を環内に含む。他の実施形態では、非芳香族複素環式環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される２個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、非芳香族複素環式環は、ＮおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、非芳香族複素環式環は、ＮおよびＯから選択される２個までのヘテロ原子を環系内に含む。その用語には、単環式、二環式または多環式の縮合、スピロまたは橋かけ複素環式環系が包含される。その用語にはまた、複素環式環が、１個もしくは複数の非芳香族炭素環式もしくは複素環式環または１個もしくは複数の芳香環またはそれらの組合せに縮合していてよく、その際、結合のラジカルまたは点が複素環式環上にある、多環式環系が包含される。複素環の例には、これらに限られないが、ピペリジニル、ピペラジニル（piperizinyl）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、トリアゾカニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサアゼパニル、チアアゼパニル、チアアゾカニル、ベンゾイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノが包含され、例えば３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オンイルおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンイルが包含される。
【０３１８】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」もしくは「ヘテロアリール」中などのより大きな部分の一部として使用される「アリール」（または「アリール環」または「アリール基」）という用語は、炭素環式芳香環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」または「アリール基」という用語と互換的に使用され得る。「炭素環式芳香環」基は、炭素環原子（典型的には６から１４個）のみを有し、フェニルなどの単環式芳香環および２個以上の炭素環式芳香環が互いに縮合している縮合多環式芳香環系を包含する。例には、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが包含される。また、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチル中においてなど、芳香環が１個または複数の非芳香環（炭素環式または複素環式）に「縮合」している基は、本明細書において使用される場合、「炭素環式芳香環」または「炭素環式芳香族」という用語の範囲内に包含され、その際、その結合のラジカルまたは点は、芳香環上にある。
【０３１９】
単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」中においてなどのより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「芳香族複素環」または「ヘテロ芳香族基」という用語は、１個または複数の環炭素がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子によって置き換えられている５員から１４員を有するヘテロ芳香環基を指す。一部の実施形態では、ヘテロアリール環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を環内に含む。他の実施形態では、ヘテロアリール環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される２個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、ヘテロアリール環は、ＮおよびＯから選択される３個までのヘテロ原子を環系内に含む。さらに他の実施形態では、ヘテロアリール環は、ＮおよびＯから選択される２個までのヘテロ原子を環系内に含む。ヘテロアリール環には、単環式ヘテロ芳香環、および単環式芳香環が１個または複数の他の芳香環に縮合している多環式芳香環が包含される。また、芳香環が１個または複数の非芳香環（炭素環式または複素環式）に「縮合」している基は、本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」という用語の範囲内に包含され、その際、その結合のラジカルまたは点は、芳香環上にある。二環式６，５ヘテロ芳香環は本明細書で使用される場合、例えば第２の５員環に縮合している６員のヘテロ芳香環であり、その際、その結合のラジカルまたは点は、６員環上にある。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルが包含され、例えば２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、テトラゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が包含される。
【０３２０】
本明細書で使用される場合、「シクロ」、「環式」、「環式基」または「環式部分」には、それぞれ既に定義されている脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールを包含する単環式、二環式および三環式環系が包含される。
【０３２１】
本明細書で使用される場合、「二環式環系」には、２個の環を形成している８員〜１２員（例えば９員、１０員または１１員）構造が包含され、その際、その２個の環は、少なくとも１個の原子を共有している（例えば２個の原子を共有）。二環式環系には、二脂環式（例えばビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールが包含される。
【０３２２】
本明細書で使用される場合、「橋かけ二環式環系」は、環が橋かけ構造を有する二環式ヘテロ脂環式環系または二環式脂環式環系を指す。橋かけ二環式環系の例には、これらに限られないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが包含される。橋かけ二環式環系は、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを包含）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキルアルキル）カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイルなどの１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０３２３】
本明細書で使用される場合、「橋かけ」は、分子の２つの異なる部分を接続する結合または原子または原子の非分枝鎖を指す。橋を介して接続される２個の原子（必ずではないが通常は２個の第三級炭素原子）は、「橋頭」と示される。
【０３２４】
本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、２個の環の間に唯一の共通原子として１個の原子（通常は第四級炭素）を有する環系を指す。
【０３２５】
「環原子」という用語は、芳香族基、シクロアルキル基または非芳香族複素環式環の環中に存在するＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子である。
【０３２６】
芳香族基中の「置換可能な環原子」は、水素原子に結合している環炭素または窒素原子である。水素は、適切な置換基で置き換えられていてもよい。したがって、「置換可能な環原子」という用語は、２個の環が縮合している場合に共有されている環窒素または炭素原子を包含しない。加えて、「置換可能な環原子」は、その構造が、水素以外の部分に既に結合していることを示している場合、環炭素または窒素原子を包含しない。
【０３２７】
「ヘテロ原子」という用語は、１個または複数の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化された形態；任意の塩基性窒素の第四級化された形態または；複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてなど）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてなど）を包含する）を意味する。
【０３２８】
本明細書で使用される場合、置換されていてもよいアラルキルは、アルキルおよびアリール部分の両方で置換されていてよい。別段に示されていない限り、本明細書で使用される場合、置換されていてもよいアラルキルは、アリール部分で置換されていてもよい。
【０３２９】
一部の実施形態では、脂肪族基および複素環式環は独立に、１個または複数の置換基を含有してよい。脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、上記のものから選択される。他の適切な置換基には、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素のために適しているとして列挙されたものが包含され、加えて、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊が包含され、ここで、Ｒ＊はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、その際、Ｒ＊の前述のＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ非置換である。
【０３３０】
一部の実施形態では、複素環式環の窒素上の場合による置換基には、上記のものが包含される。そのような適切な置換基の例には、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ３〜７シクロ（ハロアルキル）からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４脂肪族が包含される。他の適切な置換基には、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が包含され；ここで、Ｒ＋は、水素、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい−Ｏ（Ｐｈ）、置換されていてもよい−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換されていてもよい−（ＣＨ２）２（Ｐｈ）；置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員のヘテロアリールまたは複素環式環であるか、または同じ置換基または異なる置換基上に独立して存在する２個のＲ＋は、それぞれのＲ＋基が結合している原子（複数可）と一緒になって、５員〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３員〜８員のシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ、非置換である。
【０３３１】
一部の実施形態では、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを包含）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを包含）基は、１個または複数の置換基を含有してよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、上記のものから選択される。具体的な例には、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ならびにハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＯＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびＣ３〜７シクロ（ハロアルキル）からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４脂肪族が包含される。他の適切な置換基には：ハロゲン；−Ｒ○；−ＯＲ○；−ＳＲ○；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ○で置換されていてもよいフェニル（Ｐｈ）；Ｒ○で置換されていてもよい−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ○で置換されていてもよい−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒ○で置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＣＯ２Ｒ○；−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○ＮＲ○Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＮＲ○ＣＯ２Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−ＣＯ２Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ○）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ○；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−ＮＲ○ＳＯ２Ｎ（Ｒ○）２；−ＮＲ○ＳＯ２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ○）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ○が包含され；ここで、それぞれ独立に存在するＲ○は、水素、置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、非置換の５員〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または同じ置換基もしくは異なる置換基上の独立に存在する２個のＲ○は、それぞれのＲ○基が結合している原子（複数可）と一緒になって、５員〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３員〜８員のシクロアルキル環を形成しており、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ○の脂肪族基上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族、ＣＨＯ、Ｎ（ＣＯ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ○の前述のＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ非置換である。
【０３３２】
環窒素上で置換されていて、分子の残りの部分に環炭素原子で結合している非芳香族の窒素含有複素環式環は、Ｎ置換されていると称される。例えばＮアルキルピペリジニル基は、分子の残りの部分にピペリジニル環の２位、３位または４位で結合していて、環窒素のところでアルキル基で置換されている。環窒素上で置換されていて、分子の残りの部分に第２の環窒素原子のところで結合しているピラジニルなどの非芳香族の窒素含有複素環式環は、Ｎ’置換−Ｎ−複素環と称される。例えばＮ’アシルＮ−ピラジニル基は、分子の残りの部分に１個の環窒素原子で結合していて、第２の環窒素原子のところでアシル基で置換されている。
【０３３３】
「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【０３３４】
上記で詳述したとおり、一部の実施形態では、独立して存在する２個のＲ○（またはＲ＋または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号）は、それぞれの変数記号が結合している原子（複数可）と一緒になって、５員〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３員〜８員のシクロアルキル環を形成していてよい。独立して存在する２個のＲ○（またはＲ＋または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号）が、それぞれの変数記号が結合している原子（複数可）と一緒になった場合に形成される例示的な環には、これらに限られないが：ａ）同じ原子に結合していて、その原子と一緒になって、環を形成している独立して存在する２個のＲ○（またはＲ＋または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号）、例えば存在する両方のＲ○が窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル基を形成しているＮ（Ｒ○）２；およびｂ）異なる原子に結合していて、それらの原子両方と一緒になって環を形成している独立して存在する２個のＲ○（またはＲ＋または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号）、例えば、フェニル基が存在する２個のＯＲ○で置換されている
【０３３５】
【化３５】
2013529684.tif 000037
であって、存在するこれら２個のＲ○が、それらが結合している酸素原子と一緒になって、縮合している６員の酸素含有環
【０３３６】
【化３６】
2013529684.tif 000038
を形成している場合が包含される。独立して存在する２個のＲ○（またはＲ＋または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数記号）が、各変数記号が結合している原子（複数可）と一緒になった場合、様々な他の環が形成され得ること、および上記で詳述された例は、限定を意図したものではないことは理解されるであろう。
【０３３７】
本明細書で使用される場合、「アミノ」基は−ＮＨ２を指す。
【０３３８】
「ヒドロキシル」もしくは「ヒドロキシ」または「アルコール部分」という用語は、−ＯＨを指す。
【０３３９】
本明細書で使用される場合、「オキソ」は＝Ｏを指す。
【０３４０】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」または「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素（「アルコキシ」、例えば−Ｏ−アルキル）または硫黄（「アルキルチオ」、例えば−Ｓ−アルキル）原子を介して分子に結合している上記で定義されたとおりのアルキル基を指す。
【０３４１】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」、「ハロ」および「ｈａｌ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【０３４２】
本明細書で使用される場合、「シアノ」または「ニトリル」という用語は、−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｎを指す。
【０３４３】
「アルコキシアルキル」、「アルコキシアルケニル」、「アルコキシ脂肪族」および「アルコキシアルコキシ」という用語は、場合に応じて１個または複数のアルコキシ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。
【０３４４】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、「ハロアルコキシ」および「シクロ（ハロアルキル）」という用語は、場合に応じて１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族、アルコキシまたはシクロアルキルを意味する。この用語には、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などの過フッ素化された（perfluorinated）アルキル基が包含される。
【０３４５】
「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノ脂肪族」および「シアノアルコキシ」という用語は、場合に応じて１個または複数のシアノ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。一部の実施形態では、シアノアルキルは（ＮＣ）−アルキル−である。
【０３４６】
「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノ脂肪族」および「アミノアルコキシ」という用語は、場合に応じて１個または複数のアミノ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味し、ここで、アミノ基は、上記で定義されたとおりである。
【０３４７】
「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシ脂肪族」および「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、場合に応じて１個または複数の−ＯＨ基で置換されているアルキル、脂肪族またはアルコキシを意味する。
【０３４８】
「アルコキシアルキル」、「アルコキシ脂肪族」および「アルコキシアルコキシ」という用語は、場合に応じて１個または複数のアルコキシ基で置換されているアルキル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば「アルコキシアルキル」は、（アルキル−Ｏ）−アルキル−などのアルキル基を指し、ここで、アルキルは上記で定義されている。
【０３４９】
別段に規定されていない限り、例えば「脂肪族」、「アルキル」（例えば「アルコキシアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「シアノアルキル」、「アミノアルキル」などを包含）、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂環式」、「複素環式」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「炭素環式」などの用語が、置換されていてもよいと指定されずに使用されている場合、そのような用語は非置換であることを意味する。
【０３５０】
「保護基」および「保護性基」という用語は本明細書で使用される場合、互換的であり、複数の反応性部位を有する化合物において１個または複数の所望の官能基を一時的にブロックするために使用される因子を指す。ある種の実施形態では、保護基は、次の特徴のうちの１つもしくは複数または特には全てを有する：ａ）良好な収率で官能基に選択的に加えられて、保護された基質をもたらす、即ち、ｂ）他の反応性部位の１つまたは複数で生じる反応に対して安定である；およびｃ）再生され、脱保護される官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去される。当業者には理解されるであろうとおり、場合によって、試薬は、化合物中の他の反応性基を攻撃しない。他の場合、試薬は、化合物中の他の反応性基と反応してもよい。保護基の例は、Greene  T.  W.、Wuts,  P.  G、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、John  Wiley  &  Sons、New  York:１９９９年（およびこの本の他の版)に詳述されており、その内容は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。「窒素保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、多官能性化合物中の１個または複数の所望の窒素反応性部位を一時的にブロックするために使用される因子を指す。好ましい窒素保護基はまた、上記の保護基について例示された特徴を有し、ある種の例示的な窒素保護基はまた、Greene  T.  W.、Wuts,  P.  G、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第３版、John  Wiley  &  Sons、New  York:１９９９年の第７章に詳述されており、その内容は全て、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３５１】
本明細書で使用される場合、「置換可能な部分」または「脱離基」という用語は、本明細書で定義されるとおりの脂肪族または芳香族基に関連していて、求核試薬による求核性攻撃によって置換される基を指す。
【０３５２】
別段に示されていない限り、本明細書に示されている構造はまた、構造の全ての異性（例えば鏡像異性、ジアステレオ異性、シス−トランス、配座異性および回転）形態を包含することとする。例えば異性体の一方のみが具体的に示されていない限り、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体が本発明に包含される。当業者には理解されるであろうとおり、置換基は、任意の回転可能な結合の周囲を自由に回転し得る。例えば、
【０３５３】
【化３７−１】
2013529684.tif 000039
として示されている置換基はまた、
【０３５４】
【化３７−２】
2013529684.tif 000040
も表す。
【０３５５】
したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオ異性、シス／トランス、配座異性および回転混合物は、本発明の範囲内である。
【０３５６】
別段に示されていない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【０３５７】
加えて、別段に示されていない限り、本明細書に示されている構造はまた、１個または複数の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することとする。例えばジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換えまたは１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置き換えを除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば分析ツールとして、または生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。そのような化合物、特にジュウテリウム（Ｄ）類似体もまた、治療上有用であり得る。
【０３５８】
「結合」および「不在」という用語は、ある基が存在しないことを示すために互換的に使用される。
【０３５９】
本発明の化合物は、その化学構造および／または化学名によって本明細書に定義されている。化合物が化学構造および化学名の両方によって言及されていて、化学構造と化学名とが矛盾している場合、その化学構造が、化合物の正体を決定する。
【０３６０】
本明細書に記載されている化合物は、遊離の形態で、または適切な場合には、塩として存在し得る。医学的目的のために上記の化合物を投与する際に有用であるので、薬学的に許容されるそれらの塩は特に重要である。薬学的に許容されない塩は、製造目的において、単離および精製目的のために、場合によっては、本発明の化合物またはその中間体の立体異性形態の分離で使用する際に有用である。
【０３６１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、適正な医学的判断の範囲内において、毒性、刺激、アレルギー性応答などの過度の副作用を伴わずにヒトおよび下等動物において使用するために適しており、そして合理的なベネフィット／リスク比で妥当な化合物の塩を指す。
【０３６２】
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えばS.  M.  Bergeらは、薬学的に許容される塩を、参照によって本明細書に組み込まれるJ.  Pharmaceutical  Sciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に詳述している。本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものが包含される。これらの塩は、化合物を最終的に単離および精製する間に系中で調製することができる。
【０３６３】
本明細書に記載されている化合物が塩基性基または十分に塩基性の生物学的等価体を含有する場合、例えば１）精製された化合物をその遊離塩基形態で適切な有機または無機酸と反応させ、２）そうして形成された塩を単離することによって、酸付加塩を調製することができる。実際に、酸付加塩は、使用するのにより簡便な形態であり得、その塩の使用は、遊離塩基形態の使用に等しい。
【０３６４】
薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いてか、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸を用いてか、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが包含される。
【０３６５】
本明細書に記載されている化合物がカルボキシ基または十分に酸性の生物学的等価体を含有する場合、例えば１）精製された化合物をその酸形態で、適切な有機または無機塩基と反応させ、２）そうして形成された塩を単離することによって、塩基付加塩を調製することができる。実際に、塩基付加塩の使用は、より簡便であり得、塩形態の使用は本質的に、遊離酸形態の使用に等しい。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が包含される。本発明はまた、本明細書に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の第四級化を包含する。そのような第四級化によって、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を得ることができる。
【０３６６】
塩基性付加塩には、薬学的に許容される金属およびアミン塩が包含される。適切な金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウムを包含する。ナトリウムおよびカリウム塩が通常は好ましい。さらなる薬学的に許容される塩は適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成される非毒性のアンモニウム、第四級化アンモニウムおよびアミンカチオンを包含する。適切な無機塩基付加塩は、金属塩基から調製され、これには、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などが包含される。適切なアミン塩基付加塩は、アミンから調製され、これは多くの場合に、その低い毒性および医学的使用に対する許容性によって、医薬品化学において使用されている。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチル水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミンなど。
【０３６７】
他の酸および塩基も、それ自体は薬学的に許容されなくても、本明細書に記載されている化合物およびその薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩を調製する際に使用することはできる。
【０３６８】
本発明には、種々の薬学的に許容される塩の混合物／組合せ、さらにまた遊離の形態および薬学的に許容される塩である化合物の混合物／組合せも包含されることは理解されるべきである。
【０３６９】
本明細書に記載されている化合物に加えて、薬学的に許容される溶媒和物（例えば水和物）およびこれらの化合物のクラスレートを調製するために、本発明の方法を使用することができる。
【０３７０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、１個または複数の薬学的に許容される溶媒分子と１個の本明細書に記載されている化合物との会合から形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語には、水和物（例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）が包含される。
【０３７１】
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、非共有分子間力によって結合している化学量論的量または非化学量論的量の水をさらに包含する本明細書に記載されている化合物またはその塩を意味する。
【０３７２】
本明細書で使用される場合、「クラスレート」という用語は、その中にゲスト分子（例えば溶媒または水）が捕捉されている空間（例えばチャネル）を含有する結晶格子の形態の本明細書に記載されている化合物またはその塩を意味する。
【０３７３】
本明細書に記載されている化合物に加えて、本発明の方法を使用して、これらの化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグを調製することができる。
【０３７４】
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」には、受容者に投与されると直接的に、または間接的に、本明細書に記載されている化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残渣をもたらし得る本明細書に記載されている化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩またはその他の誘導体もしくは塩が包含される。詳細には、好ましい誘導体またはプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与されると、化合物の生物学的利用能を増大させるか（例えば、経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることによって）、または親種と比較して、親化合物の生物学的コンパートメント（例えば脳またはリンパ系）への送達を増強するものである。
【０３７５】
本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）下で加水分解するか、酸化するか、または別段に反応して、本明細書に記載されている化合物をもたらし得る化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でそのように反応すると活性になり得るか、またはその未反応の形態で活性を有し得る。本発明で企図されるプロドラッグの例には、これらに限られないが、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイドおよび生加水分解性ホスフェート類似体などの生加水分解性部分を含む本発明の化合物の類似体または誘導体が包含される。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯまたは−ＯＮＯ２部分を含む本明細書に記載されている化合物の誘導体が包含される。プロドラッグは典型的には、BURGER'S  MEDICINAL  CHEMISTRY  AND  DRUG  DISCOVERY  (１９９５年)、１７２〜１７８巻、９４９〜９８２頁(Manfred  E.  Wolff  ed.、第５版)によって記載されているものなどの周知の方法を使用して調製することができる。
【０３７６】
「薬学的に許容される誘導体」は、それを必要とする患者に投与すると直接的に、または間接的に、別段に本明細書に記載されている化合物またはその代謝産物もしくは残渣をもたらし得る付加物または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例には、これらに限られないが、エステルおよびそのようなエステルの塩が包含される。
【０３７７】
上記の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、限定ではないが、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩およびスルホン酸エステルが包含される。
【０３７８】
本発明による化合物が立体異性体（例えば光学（＋および−）、幾何異性体（シスおよびトランス）および配座異性体（アキシャルおよびエカトリアル）として存在し得ることは、当業者であれば認めるであろう。そのような立体異性体は全て、本発明の範囲に包含される。
【０３７９】
本発明による化合物がキラル中心を含有し得ることは、当業者であれば認めるであろう。式の化合物はしたがって、２種の異なる光学異性体（即ち（＋）または（−）鏡像異性体）の形態で存在し得る。そのような鏡像異性体およびラセミ混合物を包含するその混合物は全て、本発明の範囲内に包含される。単一の光学または鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣ、酵素による分割およびキラル補助剤などの当技術分野で周知の方法によって得ることができる。
【０３８０】
一実施形態では、本発明の化合物は、対応する鏡像異性体を少なくとも９５％、少なくとも９７％および少なくとも９９％含まない単一の鏡像異性体の形態で提供される。
【０３８１】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する（−）鏡像異性体を少なくとも９５％含まない（＋）鏡像異性体の形態である。
【０３８２】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する（−）鏡像異性体を少なくとも９７％含まない（＋）鏡像異性体の形態である。
【０３８３】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する（−）鏡像異性体を少なくとも９９％含まない（＋）鏡像異性体の形態である。
【０３８４】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を少なくとも９５％含まない（−）鏡像異性体の形態である。
【０３８５】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を少なくとも９７％含まない（−）鏡像異性体の形態である。
【０３８６】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を少なくとも９９％含まない（−）鏡像異性体の形態である。
【０３８７】
一部の実施形態では、本発明の化合物を、薬学的に許容される塩として提供する（例えばHandbook  of  Pharmaceutical  Salts  Properties,  Selection,  and  Use、Wiley、２００２年(P.  Heinrich  Stahl、Camille  G.  Wermuth編））。上記で検討されたとおり、そのような薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基に由来し得る。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が包含される。それ自体は薬学的に許容されなくても、シュウ酸などの他の酸も、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用であり得る。
【０３８８】
アミノ酸に由来する塩もまた包含される（例えばＬ−アルギニン、Ｌ−リジン）。
【０３８９】
適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム、リチウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム、マグネシウム）、アンモニウム、ＮＲ４＋（ここで、ＲはＣ１〜４アルキルである）塩、コリンおよびトロメタミンが包含される。
【０３９０】
本発明の一実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【０３９１】
本発明の一実施形態では、薬学的に許容される塩は、カリウム塩である。
【０３９２】
本発明の一実施形態では、薬学的に許容される塩は、リチウム塩である。
【０３９３】
本発明の一実施形態では、薬学的に許容される塩は、トロメタミン塩である。
【０３９４】
本発明の一実施形態では、薬学的に許容される塩は、Ｌ−アルギニン塩である。
【０３９５】
本発明の一実施形態では、薬学的に許容される塩は、カルシウム塩である。
【０３９６】
本明細書に記載されている本発明の化合物が種々の多形形態で存在し得ることは、当業者であれば認めるであろう。当技術分野で公知のとおり、多形性は、１種を超える別個の結晶質または「多形」種として結晶化する化合物の能力である。多形体は、少なくとも２つの異なる配置を有する化合物の固体結晶相または固体状態の化合物分子の多形形態である。任意の所定の化合物の多形形態は、同じ化学式または組成によって定義され、２種の異なる化学化合物の結晶質構造として化学構造において、別個であると定義される。
【０３９７】
さらに、本明細書に記載されている本発明の化合物は、種々の溶媒和物形態、例えば水和物で存在し得ることは、当業者であれば認めるであろう。また、結晶化プロセスの間に溶媒分子が化合物分子の結晶質格子構造に組み込まれる場合にも、本発明の化合物の溶媒和物は形成し得る。
【０３９８】
「被験体」、「ホスト」または「患者」という用語には、動物およびヒト（例えば男性または女性、例えば子供、青年または成人）が包含される。好ましくは、「被験体」、「ホスト」または「患者」はヒトである。
【０３９９】
一実施形態では、本発明は、ホストにおいてフラビウイルス科ウイルス感染を処置または予防する方法を提供し、その方法は、ホストに、治療的有効量の少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物を投与することを含む。
【０４００】
一実施形態では、ウイルス感染は、フラビウイルス感染から選択される。一実施形態では、フラビウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルスまたは黄熱病ウイルスである。
【０４０１】
一実施形態では、フラビウイルス科ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルス感染（ＨＣＶ）である。
【０４０２】
一実施形態では、本発明の方法は、ＨＣＶ遺伝子型１感染の処置を対象としている。他の実施形態では、ＨＣＶは、遺伝子型１ａまたは遺伝子型１ｂである。
【０４０３】
一実施形態では、本発明は、ホストにおいてフラビウイルス科ウイルス感染を処置または予防する方法を提供し、その方法は、そのホストに、治療的有効量の少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物を投与することを含み、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、免疫調節薬、抗酸化薬、抗菌薬、治療用ワクチン、肝臓保護薬、アンチセンス薬、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害薬および配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）の阻害薬から選択される少なくとも１種の追加の薬剤を投与することをさらに含む。
【０４０４】
一実施形態では、ホストにおいてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法を提供し、その方法は、治療的有効量の本明細書に記載されている本発明による化合物を投与することを含む。
【０４０５】
一実施形態では、ホストにおいてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法を提供し、その方法は、治療的有効量の本明細書に記載されている本発明による化合物を投与することを含み、１種または複数のウイルスポリメラーゼ阻害薬を投与することをさらに含む。
【０４０６】
一実施形態では、ウイルスポリメラーゼは、フラビウイルス科ウイルスポリメラーゼである。
【０４０７】
一実施形態では、ウイルスポリメラーゼは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。
【０４０８】
一実施形態では、ウイルスポリメラーゼは、ＨＣＶポリメラーゼである。
【０４０９】
上記の１種または複数の状態／疾患を処置または予防する際に、上記の化合物を製剤化して、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを場合によってさらに含む薬学的に許容される製剤にすることができる。
【０４１０】
一実施形態では、本発明は、少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物と、所望の特定の剤形に適している任意のおよび全ての溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを包含する少なくとも１種の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む薬学的組成物を提供する。Remington's  Pharmaceutical  Sciences、第１６版、E.  W.  Martin  (Mack  Publishing  Co.、Easton,  Pa.、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される様々な担体およびそれを調製するための公知の技術を開示している。何らかの望ましくない生物学的作用をもたらすか、または別段に薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害に相互作用することなどによって、任意の慣用の担体媒体が本発明の化合物と非相容性ではない限り、その使用は、本発明の範囲内であると企図される。本明細書で使用される場合、「副作用」という語句は、療法（例えば予防薬または治療薬）の望ましくなく、有害な作用を包含する。副作用は常に望ましくないが、望ましくない作用は、必ずしも有害ではない。療法（例えば予防薬または治療薬）からの有害作用は、害が有るか、または不快か、または危険であり得る。
【０４１１】
薬学的に許容される担体は、化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性な成分を含有してよい。薬学的に許容される担体は、生体適合性、例えば非毒性、非炎症性、非免疫原性であるべきであるか、または被験体に投与した場合に、他の望ましくない反応または副作用が存在すべきではない。標準的な医薬製剤技術を使用することができる。
【０４１２】
薬学的に許容される担体として役立ち得る物質の一部の例には、これらに限られないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ｔｗｉｎ  ８０、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムまたは亜鉛塩など）、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；セルロースならびにカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤；ラッカセイ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含の水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびホスフェート緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性で相容性の滑沢剤が包含され、さらに着色剤、放出剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤が、処方者の判断に応じて組成物中に存在してもよい。
【０４１３】
上記の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて経口で、直腸で、非経口で、槽内で、膣内で、腹腔内で、局所で（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によって）、口腔内頬側で、経口または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。「非経口」という用語には本明細書で使用される場合、これらに限られないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、クモ膜下、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入技術が包含される。特には組成物を経口で、腹腔内で、または静脈内で投与する。
【０４１４】
これらに限られないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を包含する任意の経口で許容される剤形を経口投与のために使用することができる。経口使用のための錠剤の場合には、一般に使用される担体には、これらに限られないが、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが包含される。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた典型的には加えられる。カプセル剤形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが包含される。水性懸濁剤が経口使用のために必要とされる場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。所望の場合には、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤を加えることもできる。
【０４１５】
経口投与のための液体剤形には、これらに限られないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が包含される。活性化合物に加えて（上記の化合物）、液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボナート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（詳細には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤ならびにそれらの混合物を含有してよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントを包含してもよい。
【０４１６】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が包含される。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤ならびにそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【０４１７】
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、さらに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは不透明化剤を含有してもよく、腸管の一定の部分でのみ、またはそこで優先的に活性成分（複数可）を場合によって遅延して放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが包含される。同様の種類の固体組成物をまた、ラクトースまたは乳糖、さらに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することができる。
【０４１８】
活性化合物はまた、上記の１種または複数の賦形剤を伴うマイクロカプセル封入された形態であってもよい。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物をスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形はまた、通常の実施と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠用滑沢剤および他の打錠用補助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは不透明化剤を含有してもよく、腸管の一定の部分でのみ、またはそこで優先的に活性成分（複数可）を場合によって遅延して放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが包含される。
【０４１９】
注射可能な製剤、例えば無菌の注射用水性または油性懸濁剤を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射用製剤はまた、非毒性で非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、米国薬局方のリンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油を溶媒または懸濁媒として慣用的に使用する。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射用の製剤で使用する。
【０４２０】
注射用製剤は、例えば細菌保留フィルターで濾過することによって、または無菌水または他の無菌の注射用媒体に使用前に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０４２１】
無菌の注射用形態は、水性または油性懸濁剤であってよい。これらの懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射用製剤はまた、非毒性で非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油を溶媒または懸濁媒として慣用的に使用する。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。オリーブ油またはヒマシ油（特にそのポリオキシエチル化形態）などの天然の薬学的に許容される油など、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射用の製剤中で有用である。これらの油液剤または懸濁剤はまた、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤または、乳剤および懸濁剤を包含する薬学的に許容される剤形の製剤化で一般に使用される同様の分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体または他の剤形を製造する際に一般に使用されるＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤などの他の一般に使用される界面活性剤または生物学的利用能促進剤もまた、製剤の目的で使用することもできる。
【０４２２】
投与される活性化合物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが、多くの場合に望ましい。このことは、水溶性の低い結晶質または非晶質物質の液体懸濁剤を使用することによって、達成することができる。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は今度は結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。別法では、非経口で投与される化合物形態の遅延吸収を、化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成する。注射用デポー剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造する。ポリマーに対する化合物の比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が包含される。デポー注射用製剤はまた、化合物を、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロ乳剤に閉じこめることによって調製する。
【０４２３】
所望の場合には、活性成分の持続放出を得るために適した上記の製剤を使用することができる。
【０４２４】
直腸または膣投与のための組成物は特に、活性化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸腔または膣腔で溶けて活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０４２５】
局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が包含される。活性成分を無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要とされ得る場合には任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内であると企図されている。加えて、化合物の身体への送達を制御する追加の利点を有する経皮パッチ剤も使用することができる。そのような剤形は、適正な媒体中に化合物を溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤もまた、皮膚を介しての化合物の流量を増大させるために使用することができる。速度制御膜を与えることによってか、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって、その速度を制御することができる。
【０４２６】
別法では、上記の化合物およびその薬学的に許容される組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。そのような組成物を医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製し、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロ炭素および／または他の慣用の可溶化剤または分散剤を使用して、食塩水中の液剤として調製することができる。
【０４２７】
上記の化合物およびその薬学的に許容される組成物は、単位剤形で製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、処置を受けている被験体のための単位投薬量として適切な物理的に別個の単位を指し、その際、各単位は、所望の治療効果を生じるために算出された予め決定された量の活性物質を、場合によって適切な医薬担体と共に含有する。単位剤形は、単回の一日用量または複数回の一日用量（例えば１日当たり約１から４回以上）のうちの１つであってよい。複数回の一日用量を使用する場合、その単位剤形は各用量について同じか、または異なってよい。単位剤形中の活性化合物の量は、例えば処置されるホストおよび特定の投与方法に応じて変化し、例えば０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日から１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。
【０４２８】
処置において使用するために必要な本明細書に記載されている本発明による化合物の量は、選択された特定の化合物によってのみではなく、投与経路、処置を必要とする状態の性質ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的には、担当の医師または獣医師の裁量によることは理解されるであろう。しかしながら一般には、適切な用量は、１日当たり約０．１から約７５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲、例えば０．５から６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、または例えば１から２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０４２９】
所望の用量は便利に、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割された用量として、例えば１日当たり２回、３回、４回以上の用量として提供することができる。
【０４３０】
一実施形態では、本発明は、少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物を含み、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、免疫調節薬、抗酸化薬、抗菌薬、治療用ワクチン、肝臓保護薬、アンチセンス薬、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害薬および配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）の阻害薬から選択される１種または複数の追加の薬剤をさらに含む薬学的組成物を提供する。
【０４３１】
他の実施形態では、少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物を、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害薬、ウイルスポリメラーゼ阻害薬、ウイルスヘリカーゼ阻害薬、免疫調節薬、抗酸化薬、抗菌薬、治療用ワクチン、肝臓保護薬、アンチセンス薬、ＨＣＶ  ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害薬および配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）の阻害薬から選択される１種または複数の追加の薬剤と組み合わせる併用療法を提供する。
【０４３２】
組成物および組合せのための追加の薬剤には例えば、リバビリン、アマンタジン、メリメポジブ、レボビリン、ビラミジンおよびマキサミンが包含される。
【０４３３】
一組合せ実施形態では、化合物および追加薬剤を順次投与する。
【０４３４】
他の組合せ実施形態では、化合物および追加の薬剤を同時に投与する。上記で言及された組合せを便利に、医薬製剤の形態で使用するために提供することができ、したがって、上記で定義されたとおりの組合せを薬学的に許容される担体と共に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。
【０４３５】
「ウイルスセリンプロテアーゼ阻害薬」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物においてＨＣＶセリンプロテアーゼを包含するウイルスセリンプロテアーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤を意味する。ＨＣＶセリンプロテアーゼの阻害薬には、例えばＷＯ９９／０７７３３号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ９９／０７７３４号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ００／０９５５８号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ００／０９５４３号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ００／５９９２９号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ０２／０６０９２６号（ＢＭＳ）、ＷＯ２００６０３９４８８号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ２００５０７７９６９号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ２００５０３５５２５号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ２００５０２８５０２号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ２００５００７６８１号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ２００４０９２１６２号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ２００４０９２１６１号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ２００３０３５０６０号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ０３／０８７０９２号（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＷＯ０２／１８３６９号（Ｖｅｒｔｅｘ）またはＷＯ９８／１７６７９号（Ｖｅｒｔｅｘ）に記載されている化合物が包含される。
【０４３６】
「ウイルスポリメラーゼ阻害薬」という用語は本明細書で使用される場合、哺乳動物においてＨＣＶポリメラーゼを包含するウイルスポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤を意味する。ＨＣＶポリメラーゼの阻害薬には、非ヌクレオシド、例えばＷＯ０３／０１０１４０号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ０３／０２６５８７号（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＷＯ０２／１００８４６Ａ１、ＷＯ０２／１００８５１Ａ２、ＷＯ０１／８５１７２Ａ１号（ＧＳＫ）、ＷＯ０２／０９８４２４Ａ１号（ＧＳＫ）、ＷＯ００／０６５２９号（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ０２／０６２４６Ａ１号（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ０１／４７８８３号（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ０３／０００２５４号（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）および欧州特許第１２５６６２８Ａ２号（Ａｇｏｕｒｏｎ）に記載されている化合物が包含される。
【０４３７】
さらに、ＨＣＶポリメラーゼの他の阻害薬にはまた、ヌクレオシド類似体、例えばＷＯ０１／９０１２１Ａ２号（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＷＯ０２／０６９９０３Ａ２号（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）およびＷＯ０２／０５７２８７Ａ２号（Ｍｅｒｃｋ／Ｉｓｉｓ）およびＷＯ０２／０５７４２５Ａ２号（Ｍｅｒｃｋ／Ｉｓｉｓ）に記載されている化合物も包含される。
【０４３８】
ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド阻害薬の具体的な例には、Ｒ１６２６／Ｒ１４７９（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、Ｒ１６５６（Ｒｏｃｈｅ−Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）およびバロピシタビン（Ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｉｄｅｎｉｘ）が包含される。ＨＣＶポリメラーゼの阻害薬の具体的な例には、ＪＴＫ−００２／００３およびＪＴＫ−１０９（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）ならびにＰＦ−８６８，５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）が包含される。
【０４３９】
「ウイルスＮＳ５Ａ阻害薬」という用語は本明細書で使用される場合、哺乳動物においてウイルスＮＳ５Ａプロテアーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤を意味する。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害薬には、例えばＷＯ２０１０／１１７６３５号、ＷＯ２０１０／１１７９７７号、ＷＯ２０１０／１１７７０４号、ＷＯ２０１０／１２００６２１号、ＷＯ２０１０／０９６３０２号、ＷＯ２０１０／０１７４０１号、ＷＯ２００９／１０２６３３号、ＷＯ２００９／１０２５６８号、ＷＯ２００９／１０２３２５号、ＷＯ２００９／１０２３１８号、ＷＯ２００９０２０８２８号、ＷＯ２００９０２０８２５号、ＷＯ２００８１４４３８０号、ＷＯ２００８／０２１９３６号、ＷＯ２００８／０２１９２８号、ＷＯ２００８／０２１９２７号、ＷＯ２００６／１３３３２６号、ＷＯ２００４／０１４８５２号、ＷＯ２００４／０１４３１３号、ＷＯ２０１０／０９６７７７号、ＷＯ２０１０／０６５６８１号、ＷＯ２０１０／０６５６６８号、ＷＯ２０１０／０６５６７４号、ＷＯ２０１０／０６２８２１号、ＷＯ２０１０／０９９５２７号、ＷＯ２０１０／０９６４６２号、ＷＯ２０１０／０９１４１３号、ＷＯ２０１０／０９４０７７号、ＷＯ２０１０／１１１４８３号、ＷＯ２０１０／１２０９３５号、ＷＯ２０１０／１２６９６７号、ＷＯ２０１０／１３２５３８号およびＷＯ２０１０／１２２１６２号に記載されている化合物が包含される。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬の具体的な例には：ＥＤＰ−２３９（Ｅｎａｎｔａが開発）；ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎが開発）；ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発）；ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発）；ＡＺＤ−７２９５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａが開発）；ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄが開発）；ＢＭＳ−８２４３９３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂが開発）；ＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂが開発）
【０４４０】
【化３８】
2013529684.tif 000041
（Gao  M.ら、Nature、４６５巻、９６〜１００頁（２０１０年）；ヌクレオシドまたはヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬、例えばＰＳＩ−６６１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔが開発）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔが開発）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔが開発）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘが開発）、ＪＴＫ−８５３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏが開発）、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＯ−５３０３２５３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅが開発）およびＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓが開発）などが包含される。
【０４４１】
「ウイルスヘリカーゼ阻害薬」という用語は本明細書で使用される場合、哺乳動物においてフラビウイルス科ヘリカーゼを包含するウイルスヘリカーゼの機能を阻害するのに有効な薬剤を意味する。
【０４４２】
「免疫調節薬」は本明細書で使用される場合、哺乳動物において免疫系の応答を増強または強化するのに有効な薬剤を意味する。免疫調節薬には例えば、クラスＩインターフェロン（アルファ−ンターフェロン、ベータ−ンターフェロン、デルタ−ンターフェロンおよびオメガ−インターフェロン、ｘ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロンおよびアシアロインターフェロンなど）、クラスＩＩインターフェロン（γ−インターフェロンなど）ならびにペグ化インターフェロンが包含される。
【０４４３】
例示的な免疫調節薬には、これらに限られないが：サリドマイド、ＩＬ−２、ヘマトポイエチン、ＩＭＰＤＨ阻害薬、例えばメリメポジブ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）、天然インターフェロン（ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（Ｖｉｒａｇｅｎ）およびＳＵＭＩＦＥＲＯＮ（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、天然のインターフェロンのブレンド）、天然のインターフェロンアルファ（ＡＬＦＥＲＯＮ（Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｘ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．））、リンパ芽球腫細胞由来のインターフェロンアルファｎｌ（ＷＥＬＬＦＥＲＯＮ（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ））、経口アルファインターフェロン、ペグ−インターフェロン、ペグ−インターフェロンアルファ２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（Ｒｏｃｈｅ））、組み換えインターフェロンアルファ２ａ（ＲＯＦＥＲＯＮ（Ｒｏｃｈｅ））、吸入インターフェロンアルファ２ｂ（ＡＥＲＸ（Ａｒａｄｉｇｍ））、ペグ−インターフェロンアルファ２ｂ（ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））、組み換えインターフェロンアルファ２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ  Ａ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））、ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＶＩＲＡＦＥＲＯＮＰＥＧ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））、インターフェロンベータ−１ａ（ＲＥＢＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ，Ｉｎｃ．およびＰｆｉｚｅｒ））、コンセンサスインターフェロンアルファ（ＩＮＦＥＲＧＥＮ（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ））、インターフェロンガンマ−１ｂ（ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．））、非ペグ化インターフェロンアルファ、アルファインターフェロンおよびその類似体を包含するインターフェロンならびに合成チモシンアルファ１（ＺＡＤＡＸＩＮ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．））が包含される。
【０４４４】
「クラスＩインターフェロン」という用語は本明細書で使用される場合、１型受容体に全て結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。これには、天然および合成で生成されるクラスＩインターフェロンが包含される。クラスＩインターフェロンの例には、アルファ−、ベータ−、デルタ−およびオメガ−インターフェロン、タウ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロンならびにアシアロインターフェロンが包含される。「クラスＩＩインターフェロン」という用語は本明細書で使用される場合、ＩＩ型受容体に全て結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスＩＩインターフェロンの例には、ガンマ−インターフェロンが包含される。
【０４４５】
アンチセンス薬には、例えばＩＳＩＳ−１４８０３が包含される。
【０４４６】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害薬の具体的な例には、ＢＩＬＮ−２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＣＨ−６およびＳＣＨ−５０３０３４／ボセプレビル（Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０／テラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＩＴＭＮ−Ｂ（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＧＳ９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｔｉｂｏｔｅｃ／Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）が包含される。
【０４４７】
配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）の阻害薬には、ＩＳＩＳ−１４８０３（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＷＯ２００６０１９８３１号（ＰＴＣ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に記載されている化合物が包含される。
【０４４８】
一実施形態では、追加の薬剤は、インターフェロンアルファ、リバビリン、シリバム・マリアナム（ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ）、インターロイキン−１２、アマンタジン、リボザイム、チモシン、Ｎ−アセチルシステインまたはシクロスポリンである。
【０４４９】
一実施形態では、追加の薬剤は、インターフェロンアルファ１Ａ、インターフェロンアルファ１Ｂ、インターフェロンアルファ２Ａまたはインターフェロンアルファ２Ｂである。インターフェロンは、ペグ化および非ペグ化形態で入手可能である。ペグ化インターフェロンには、ＰＥＧＡＳＹＳ（商標）およびＰｅｇ−ｉｎｔｒｏｎ（商標）が包含される。
【０４５０】
慢性Ｃ型肝炎のためのＰＥＧＡＳＹＳ（商標）単剤治療の推奨用量は、腹部または大腿部への皮下投与で４８週にわたる週１回の１８０ｍｇ（バイアル１．０ｍＬまたは予備充填シリンジ０．５ｍＬ）である。
【０４５１】
慢性Ｃ型肝炎のための、リバビリンと組み合わせて使用する場合のＰＥＧＡＳＹＳ（商標）の推奨用量は、週１回の１８０ｍｇ（バイアル１．０ｍＬまたは予備充填シリンジ０．５ｍＬ）である。
【０４５２】
リバビリンを典型的には、経口で投与し、リバビリンの錠剤形態は現在、市販されている。リバビリン錠剤（例えば約２００ｍｇ錠剤）の一般的な標準一日用量は約８００ｍｇから約１２００ｍｇである。例えばリバビリン錠剤を、７５ｋｇ未満の体重の被験体には約１０００ｍｇで、または７５ｋｇ以上の体重の被験体には約１２００ｍｇで投与する。しかしながら、本明細書において、本発明の方法または組合せを何らかの具体的な剤形またはレジームに限定することはない。典型的には、リバビリンは、その商品ラベルに記載されている投与レジメンに従って投与することができる。
【０４５３】
ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）レジメンの推奨用量は、皮下で１年にわたる１．０ｍｇ／ｋｇ／週である。その用量を、同じ曜日に投与すべきである。
【０４５４】
リバビリンと併用投与する場合、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎの推奨用量は、１．５マイクログラム／ｋｇ／週である。
【０４５５】
一実施形態では、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害薬は、フラビウイルス科ウイルスセリンプロテアーゼ阻害薬である。
【０４５６】
一実施形態では、ウイルスポリメラーゼ阻害薬は、フラビウイルス科ウイルスポリメラーゼ阻害薬である。
【０４５７】
一実施形態では、ウイルスヘリカーゼ阻害薬は、フラビウイルス科ウイルスヘリカーゼ阻害薬である。
【０４５８】
さらなる実施形態では：ウイルスセリンプロテアーゼ阻害薬はＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害薬であり；ウイルスポリメラーゼ阻害薬はＨＣＶポリメラーゼ阻害薬であり；ウイルスヘリカーゼ阻害薬はＨＣＶヘリカーゼ阻害薬である。
【０４５９】
一実施形態では、本発明は、少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物と、非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＨＣＶ−７９６）、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＲ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ１４７９）、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（例えばＶＸ−９５０／テラプレビルおよびＩＴＭＮ−１９１）、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種または複数の追加の薬剤と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【０４６０】
上記で言及された組合せを便利に、医薬製剤の形態で使用するために提供することができ、したがって、上記で定義されたとおりの組合せを、薬学的に許容される担体と共に含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を構成する。本発明の方法または本発明の組合せで使用するための個々の成分を、順次、または同時に、別々か、または合わせた医薬製剤で投与することができる。
【０４６１】
一実施形態では、本発明は、ホストにおいてフラビウイルス科ウイルス感染を処置または予防するための本明細書に記載されている本発明による化合物の使用を提供する。
【０４６２】
一実施形態では、本発明は、ホストにおいてフラビウイルス科ウイルス感染を処置または予防するための医薬品を製造するための本明細書に記載されている本発明による化合物の使用を提供する。
【０４６３】
一実施形態では、本発明は、ホストにおいてウイルスポリメラーゼの活性を阻害または低減するための本明細書に記載されている本発明による化合物の使用を提供する。
【０４６４】
さらなる実施形態では、本発明による組成物または組合せは、少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物；非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＨＣＶ−７９６）、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＲ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ１４７９）およびＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（例えばＶＸ−９５０／テラプレビルおよびＩＴＭＮ−１９１）から選択される１種または複数の追加の薬剤；ならびにインターフェロンおよび／またはリバビリンをさらに含む。
【０４６５】
一実施形態では、追加の薬剤は、インターフェロンα１Ａ、インターフェロンα１Ｂ、インターフェロンα２Ａまたはインターフェロンα２Ｂおよび場合によってリバビリンである。
【０４６６】
一実施形態では、本発明は、ホストにおいてＨＣＶウイルス感染を処置または予防するための方法を提供し、その方法は、ホストに、合わせて治療的有効量の少なくとも１種の本明細書に記載されている本発明による化合物と、非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＨＣＶ−７９６）、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＲ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ１４７９）、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（例えばＶＸ−９５０／テラプレビルおよびＩＴＭＮ−１９１）、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種または複数の追加の薬剤とを投与することを含む。
【０４６７】
一組合せ実施形態では、化合物および追加の薬剤を順次投与する。
【０４６８】
他の組合せ実施形態では、化合物および追加の薬剤を同時に投与する。
【０４６９】
一実施形態では、ホストにおいてＨＣＶウイルスポリメラーゼの活性を阻害または低減する方法を提供し、その方法は、ホストに、合わせて治療的有効量の少なくとも１種の本発明の化合物と、非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＨＣＶ−７９６）およびヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＲ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ１４７９）、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種または複数の追加の薬剤とを投与することを含む。
【０４７０】
上記で言及された組合せを便利に、医薬製剤の形態で使用するために提供することができ、したがって、上記で定義されたとおりの組合せを、薬学的に許容される担体と共に含む医薬製剤または組成物は本発明のさらなる態様を構成する。
【０４７１】
発明の方法または本発明の組合せで使用するための個々の成分を、順次、または同時に、別々か、または合わせた医薬製剤で投与することができる。
【０４７２】
一実施形態では、本発明は、ホストにおいてＨＣＶ感染を処置または予防するための医薬品を製造するために、少なくとも１種の本発明の化合物を、非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＨＣＶ−７９６）、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＲ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ１４７９）、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（例えばＶＸ−９５０／テラプレビルおよびＩＴＭＮ−１９１）、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１種または複数の追加の薬剤の使用と組み合わせて使用することを提供する。
【０４７３】
本明細書に記載されている本発明の化合物を、同じウイルスに対して活性な少なくとも１種の第２の治療薬と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合の用量と同じか、または異なってよい。適切な用量は、当業者に容易に認められるであろう。
【０４７４】
投与される本明細書に記載されている本発明による化合物の量と、追加の薬剤（非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＨＣＶ−７９６）、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えばＲ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ１４７９）、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（例えばＶＸ−９５０／テラプレビルおよびＩＴＭＮ−１９１）、インターフェロンまたはリバビリン）の量との比は、化合物および追加の薬剤の選択に応じて変動する。
【０４７５】
別段に定義されていない限り、本明細書中で使用されている全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書において述べられている公報、特許公開、特許および他の参照文献は全て、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて、本明細書を優先する。さらに、材料、方法および例は単なる例示であり、制限を意図したものではない。
【実施例】
【０４７６】
（実施例１）
本発明の化合物の合成
本明細書に記載されている本発明による化合物は、当分野で公知の任意の適切な方法、例えば米国特許第６，８８１，７４１号、米国特許出願公開第２００５／０００９８０４号、米国特許出願公開第２００６／０２７６５３３号、ＷＯ２００２／１００８５１およびＷＯ０８／５８３９３によって調製することができる。一部の例示的な化合物の調製の詳細を下記に記載する。ある種の例示的な本発明の化合物の合成を下記に記載する。一般に、本発明の化合物は、任意の望ましい適切な変更形態を場合によって伴って、その合成において示されているとおりに調製することができる。
【０４７７】
一般的な分析方法ならびに化合物を合成および特性決定するための方法論
本明細書で使用される場合、ＲＴ（分）という用語は、化合物に関連してＬＣＭＳ保持時間を分で指している。ある種の具体的な化合物のＮＭＲおよび質量分析データを、表１および２にまとめる。
【０４７８】
化合物５の調製
【０４７９】
【化３９】
2013529684.tif 000042
ステップＩ：
トランス−４−メチルシクロヘキシルカルボン酸クロリド。塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ、１７ｍＬ）をトランス−４−メチルシクロヘキシルカルボン酸（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の懸濁液に滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗製の酸塩化物を得、それを次の反応のためにそのまま使用した。
【０４８０】
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。トランス−４−メチルシクロヘキシルカルボン酸クロリド（２．５４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を３−アミノ−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。生じた混合物を１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで水を加えた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として使用して精製して、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３．３７ｇ）を得た。
【０４８１】
ステップＩＩ：
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［ジメチルカルバモイルメチル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン２−カルボン酸メチルエステル。１０ｍＬフラスコ中で、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に入れ、０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％、９５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（０．５ｍＬ）を加え、水と酢酸エチルとに抽出した。有機層を分離し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［ジメチルカルバモイルメチル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン２−カルボン酸メチルエステル（４９ｍｇ、収率４２％）を得た。
【０４８２】
ステップＩＩＩ：
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［ジメチルカルバモイルメチル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸。５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［ジメチルカルバモイルメチル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン２−カルボン酸メチルエステル（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の３：２：１の比のＴＨＦ、メタノール、水（１ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をＨＰＬＣ分取によって、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＡＸＩＡ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ  １００ｍｍ×３０ｍｍカラムを使用して、９０分で３９％から６９％のアセトニトリル：３ｍＭのＨＣｌ水溶液の勾配および流速１２ｍＬ／分を用いて精製した。これによって、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［ジメチルカルバモイルメチル−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸５（３８ｍｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．０５。
【０４８３】
化合物６の調製
【０４８４】
【化４０】
2013529684.tif 000043
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸。化合物６を、化合物５の調製について上記されたとおりの同様の手順を使用して調製した：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．０１。
【０４８５】
化合物４の調製
【０４８６】
【化４１】
2013529684.tif 000044
３−［（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ジメチルカルバモイルメチル−アミノ］−５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸。化合物４を、化合物５の調製について上記されたとおりの同様の手順を使用して調製した：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．９３。
【０４８７】
化合物１の調製
【０４８８】
【化４２】
2013529684.tif 000045
５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］−（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸。化合物１を、化合物５の調製について上記されたとおりの同様の手順を使用して調製した：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．６０。
【０４８９】
化合物２の調製
【０４９０】
【化４３】
2013529684.tif 000046
ステップＩ：
臭化銅（ＩＩ）（１．７４ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の懸濁液を０℃に冷却し、次いで亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を混合物に少量ずつ２５分かけて加えた。混合物を室温まで加温し、室温で一晩撹拌した。次いで混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬに再び溶かし、１％ＨＣｌ５０ｍＬを混合物に加え、これを室温で３０分間撹拌した。有機フラクションを分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル２．９０５ｇを得た。
【０４９１】
ステップＩＩ：
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を溶液に１０分間気泡導入することによって、混合物を脱酸素した。次いでＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを１６時間、９０℃で窒素下で加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄しながらセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（メタノール−ＥｔＯＡｃ  ０〜１０％の勾配）で精製して、５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−エチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２５ｍｇ、４７％）を得た。
【０４９２】
ステップＩＩＩ：
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−エチルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３１５ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）をトランス−４−メチルシクロヘキシルカルボン酸クロリドで、前記のとおりに（実施例３、ステップＩ）アシル化して、所望の生成物（４１８ｍｇ、９７％）を得た。
【０４９３】
ステップＩＶ：
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（（Ｒ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸。ステップＩＩＩ（３７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）からの生成物を下記のとおりに水酸化リチウムで加水分解して、化合物２（１４ｍｇ、４１％）を得た：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO):  δ  7.05  (s,  1H),  5.22  (q,  1H),  3.01  (s,  3H),  2.81  (s,  3H),  1.99  (t,  1H),  1.76  -  1.00  (m,  16H),  0.90  (d,  3H),  0.73  (d,  3H),  0.69  -  0.35  (m,  2H)
；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．２。
【０４９４】
化合物３の調製
【０４９５】
【化４４】
2013529684.tif 000047
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−エチル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸。化合物３を、化合物２の調製について上記されたとおりの同様の手順を使用して調製した：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．４。
【０４９６】
化合物７の調製
【０４９７】
【化４５】
2013529684.tif 000048
５−（３，３−ジメチル−ブタ−１−イニル）−３−［（１−ジメチルカルバモイル−エチル）−（トランス−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸。化合物７を、化合物２の調製について上記されたとおりの同様の手順を使用して調製した：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．９９
化合物６の別の調製
ステップ１：
【０４９８】
【化４６】
2013529684.tif 000049
酸塩化物をカルボン酸から、塩化オキサリル（１．１当量）とトルエン（１０体積当量）中０℃で、触媒量（０．０５当量）のＤＭＦと混合し、徐々に室温に加温（ガス発生）することによって調製した。１６時間撹拌した後に、混合物が理論収率（５０重量％）の約２倍の質量になるまで、回転蒸発によってトルエンを４５℃で除去した。そのまま後続のステップで使用するために、酸塩化物を０℃で窒素下で貯蔵することができた。市販のメチル３−アミノ−５−ヨード−チオフェン−２−カルボキシレート（５ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）を０℃で、溶媒としての１０％ピリジン／ＤＣＥ／ＤＣＭ（４９．５ｍＬ）およびピリジン（２．９１ｇ、２．９７ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）中で混合し、次いで酸塩化物（６．７０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、トルエン中５０％）を滴加した。５分後に、浴を外し、撹拌して、反応物を１．２５時間室温にした。ブラインを加え、次いでＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出することによって後処理し、合わせ、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、１：１の１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）／ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し；１回逆抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ストリップして、固体を得た。ヘキサンで固体を摩砕し、濾過し、空気乾燥させて、所望の生成物４．９ｇ（６８％）を得た。ＬＣＭＳによる分析（６０〜９８ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、５／７分、Ｃ１８）；ＲＴ＝２．４５分、［Ｍ＋Ｈ］＝４０７．１４。
【０４９９】
ステップ２：
【０５００】
【化４７】
2013529684.tif 000050
乾燥したフラスコに、出発アミド（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９．５ｍＬ）を加え、窒素下に置いた。氷浴で冷却した。（ビス（トリメチルシリル）−アミノ）リチウム（１Ｍを２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２５分間撹拌した。冷却した混合物に、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を５０℃に加熱し、７２時間撹拌した。ブラインおよびＥｔＯＡｃを加え、生成物を有機層に抽出し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、乾燥させて、１．６ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＩＳＣＯ装置）によって、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを１０カラム体積（ＣＶ）で０〜２０％、次いで２ＣＶは２０％の勾配を使用して精製した。純粋なフラクションを得、合わせ、ストリップして、所望の生成物（０．６ｇ、４８％）を固体として得た。ＬＣＭＳによって分析（６０〜９８ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、５／７分、Ｃ１８）；ＲＴ＝５．４２分、ＭＨ＋＝５２２．１６。
【０５０１】
ステップ３：
【０５０２】
【化４８】
2013529684.tif 000051
出発ｔ−ブチルエステル（４１５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、次いでＤＣＭ（７ｍＬ）中のＴＦＡ（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）；３０％（ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液）を加え、一晩室温にし、溶媒およびＴＦＡを、回転蒸発器を使用して除去した。高真空で乾燥させた後に、所望のカルボン酸を赤色がかった茶色のガラス（４３５ｍｇ、定量収率）として得た。ＬＣＭＳによる分析（６０〜９８ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、５／７分、Ｃ１８）；ＲＴ＝３．５０分、ＭＨ＋＝４６６．１。
【０５０３】
ステップ４：
【０５０４】
【化４９】
2013529684.tif 000052
乾燥した１００ｍＬフラスコ中、窒素雰囲気下で、出発ヨウ化物（２．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（５４ｍＬ）中で混合し、外部氷浴で冷却し、反応物上に窒素を流した。ヨード銅（４１．２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を、続いて３，３−ジメチルブタ−１−イン（８００μＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、窒素を５分間気泡導入した。ジクロロ−ビス（トリフェニルホスホラニル）パラジウム（１６５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで浴を外し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物は均一であった。約１６時間後に、反応物をチェックし、ｔｌｃ（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって完了していると決定した。ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）を加え、フルオラシル（fluoracil）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）ですすぎ、合わせた。次いで、生成物スポットが非常に薄くなるまで、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離した。フラクションを合わせ、ストリップしたところ、生成物は黒色の固体のガラスであった。脱色性炭素を加え、約１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃと共に撹拌した。セライトで濾過し、溶媒を除去して、２．９ｇを得た。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶かし、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で逆抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ストリップして、所望の生成物（１．６ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳによる分析（６０〜９８ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、５／７分、Ｃ１８）、ＲＴ＝４．６３分、ＭＨ＋＝４２０．３。
【０５０５】
ステップ５：
【０５０６】
【化５０】
2013529684.tif 000053
出発カルボン酸（１９２ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）をバイアルにＨＢＴＵ（０．５Ｍを１．６６ｍＬ、０．８３０ｍｍｏｌ）（事前に調製され、フリーザー内で貯蔵されていたＤＭＦ中０．５Ｍの溶液）と共に入れた。ＤＩＥＡ（１３４ｍｇ、１８１μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を、続いてピロリジン（６１．４ｍｇ、７２．１μＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＨＰＬＣによって監視し、完了を見出した。ブライン（６０ｍＬ）を加えることによって水性後処理し、ｉＰｒＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出し；硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗製の生成物（２４０ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＩＳＣＯ装置、金カラム、１２ｇ）によって精製し；０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、所望のアミド生成物（１３０ｍｇ、６８％）を単離した。ＬＣＭＳによる分析（６０〜９８ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、５／７分、Ｃ１８）；ＲＴ＝２．３３分、ＭＨ＋＝４７３．５。
【０５０７】
ステップ６：
【０５０８】
【化５１】
2013529684.tif 000054
化合物６。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶けている出発メチルエステル（１３０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（２Ｎ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と混合し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をＨＰＬＣによって監視し、ＳＭが残っていないことを見出した。ＭｅＯＨをストリップし、１ＮのＨＣｌ（水溶液）１５ｍＬおよびブライン１５ｍＬを加えた。１：１のジエチルエーテル−ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）２×３０ｍＬで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ストリップして、粗製の生成物を得た。半分取ＨＰＬＣ（４０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ；０．１％ＴＦＡ）で精製し；均一なフラクションを正確なＬＣＭＳデータと共に貯留して、所望の化合物６（５４．５ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳによる分析（６０〜９８ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、５／７分、Ｃ１８）；ＲＴ＝１．６２分、ＭＨ＋＝４５９．４６。
【０５０９】
化合物１２の調製
ステップ１：
【０５１０】
【化５２】
2013529684.tif 000055
（Ｓ）−２−アミノ−１−モルホリノブタン−１−オンヒドロクロリド。（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＨＢＴＵ（ＤＭＦ中０．５Ｍ、２．１３ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５５０μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１１５μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で２時間撹拌し、その後、ＨＰＬＣは、反応の完了を示す。ブライン（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をシリカゲルのプラグ（２ｇ、結合−溶離液）に通過させ、追加の生成物が溶離しなくなるまで、過剰のＥｔＯＡｃで洗浄した。均一なフラクションを合わせ、ＥｔＯＡｃを真空下で除去した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、水素１気圧下で、バルーンを使用して、１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、１６時間撹拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、追加のＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。出発物質はｔｌｃによると消費され、ニンヒドリンで染色されたより極性なスポットによって、生成物形成が確認された。そのままさらに精製または特性決定することなく、次のステップで使用した。
【０５１１】
ステップ２：
【０５１２】
【化５３】
2013529684.tif 000056
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（１−モルホリノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート。化合物１４においてのとおりに、メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）から出発して調製して、同様に精製して、表題化合物を固体（８４ｍｇ、６４％）として得た。ＬＣＭＳによる分析（６０〜９８ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、５／７分、Ｃ１８）；ＲＴ＝４．６７分、ＭＨ＋＝３９３．４３。そのまま次のステップで使用した。
【０５１３】
ステップ３：
【０５１４】
【化５４】
2013529684.tif 000057
化合物１２。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（１−モルホリノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１４においてのとおりに調製して、化合物１２（１４．７ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳによる分析（６０〜９８ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、５／７分、Ｃ１８）；ＲＴ＝５．６０分、ＭＨ＋＝４１６．４６。
【０５１５】
化合物１４の調製
ステップ１：
【０５１６】
【化５５】
2013529684.tif 000058
メチル３−ブロモ−５−ヨードチオフェン−２−カルボキシレート。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍを２２８ｍＬ、５７０ｍｍｏｌ）をジ−イソプロピルアミンに滴加し、３０分間撹拌した。反応混合物を−７０℃に冷却し、２−ＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）中の市販のメチル３−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（１０５ｇ、４７５．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加し、添加の後に、反応混合物を２０分間撹拌した。反応混合物を−６０℃に加温し、２−ＭｅＴＨＦ（５００ｍＬ）中のヨウ素（１３２．６ｇ、２６．９０ｍＬ、５２２．５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加し、内部温度を−６０℃に維持し、この温度で４５分間撹拌したが、この時点で、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析によって、出発物質の消費が判明した。反応混合物を１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（６００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、有機層を分離し、１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルプラグによって、ヘキサン中５〜１０％の酢酸エチルを溶離剤として使用して精製して、メチル３−ブロモ−５−ヨード−チオフェン−２−カルボキシレート２（７５ｇ、収率４６％）を得た。この物質をメタノールから再結晶化させて、所望の生成物（５３ｇ、収率３２％）を薄黄色に着色した固体として得た。ＬＣＭＳによる分析（１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、５分、Ｃ１８）；ＲＴ＝４．０１分、ＭＨ＋＝３４６．４６、1H  NMR  (300MHz,  CDCl3,  ppm)  7.25  (s,1H),  3.88  (s,3H).
ステップ２：
【０５１７】
【化５６】
2013529684.tif 000059
メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート。乾燥したフラスコ中、窒素雰囲気下で、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中で、メチル３−ブロモ−５−ヨードチオフェン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブタ−１−イン（８５３ｍｇ、１．２４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、ヨード銅（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２．６２ｇ、３．６２ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）およびトリス（ｄｂａ）Ｐｄ２（８６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を０℃で混合し、次いで反応物が室温になるまで１２時間撹拌した。反応物をＨＰＬＣによって、出発物質の消失について監視した。水−ブライン（１：１、１００ｍＬ）を加え、酢酸イソプロピル（２×１００ｍＬ）で抽出することによって、反応物を後処理した。合わせた抽出物を飽和ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し；硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ストリップして、黄色−茶色のオイル３．２ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物２．４６ｇを固体（８５％）として得た。ＬＣＭＳによる分析（１０〜９０ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、５分、Ｃ１８）、ＲＴ＝５．６０分、ＭＨ＋＝３０１．０９、1H  NMR  (300MHz,  CDCl3,  ppm)  7.05  (s,1H),  3.89  (s,3H),  1.32  (s,  9H).
ステップ３：
【０５１８】
【化５７】
2013529684.tif 000060
２−アミノ−１−モルホリノエタノンヒドロクロリド。２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（１１３ｍｇ、１１３μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−プロパン−２−アミン（３８８ｍｇ、５２２μＬ、３．００ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ジメチルアミノ−メチレン）−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５Ｍを２．５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ中の溶液として）を反応バイアル中で混合し、室温で４８時間撹拌し、次いで、ＬＣＭＳによって示されるとおり出発物質が消費されたことをチェックした後に、完了と判断した。水（２ｍＬ）および２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え；１：１のＥｔＯＡｃ−ｉＰｒＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出し；溶液上に窒素を通過させることによって溶媒を除去したが、その間、数時間にわたって、約３５〜５０℃に加熱した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物が形成したことが確認された。ＭＨ＋＝２４５、ＭＮａ＋＝２６７。全ての出発物質が消費されるまで、この物質をイソプロピルアルコール中６ＮのＨＣｌで室温で処理した。溶媒および過剰のＨＣｌの除去を真空下で実施し、物質を乾燥させ、生成物をさらに精製することなく、そのまま次のステップで使用した。
【０５１９】
ステップ４：
【０５２０】
【化５８】
2013529684.tif 000061
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート。メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（２．００ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、炭酸二セシウム（５．１９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、［１−（２−ジフェニルホスファニル−１−ナフチル）−２−ナフチル］−ジフェニル−ホスファン（４１４ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（１４９ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）およびやや過剰のアミン塩酸塩をトルエン（６０ｍＬ）中、室温で混合した。窒素ガス中で１０分間泡立てることによって脱ガスし、次いで、８０℃で１６時間放置した。反応をＨＰＬＣによって監視して、出発物質が残っていないことを見出した。反応混合物をそのまま、ヘキサンで予め湿らせておいたシリカゲルプラグ（約２５ｇ）に注いだ。ヘキサン（２５０ｍＬ）で、次いでステップ勾配；５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×２５０ｍＬ）；６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離および洗浄した。均一なフラクションを合わせて、メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−アミノ）チオフェン−２−カルボキシレートをガラス（８８０ｍｇ、３６％）として得た。分析をＬＣＭＳによって実施した（６０〜９８％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、７分、Ｃ１８）；ＲＴ＝４．０９分、ＭＨ＋＝３６５．３４。
【０５２１】
ステップ５：
【０５２２】
【化５９】
2013529684.tif 000062
化合物１４。４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（１３７ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）、メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰ（１．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をジクロロ−エタン（３ｍＬ）中３％のピリジン（１１０μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物中で混合した。混合物をマイクロ波バイアルに入れ、１５０℃で３０分間加熱した。ＨＰＬＣによって判断されるとおり反応が完了した後に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、混合物を７０〜８０℃で２時間加熱し、続いて、水性後処理した。混合物に、ブライン（１０ｍＬ）、希ＨＣｌ（２ｍＬ、２Ｎ、約１０ｍＬまで希釈）を加え、ＥｔＯＡＣ（２×５０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ストリップした。逆相ＨＰＬＣ（３０〜１００％；ＭｅＯＨ／水／５ｍＭＨＣｌ）によって精製した。化合物１４（１３．１ｍｇ、１９％）を無水の固体として得た。分析をＬＣＭＳによって実施した（６０〜９８％、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、７分、Ｃ１８）；ＲＴ＝５．２１分、ＭＨ＋＝４７５．４５。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  6.93  (s,  1H),  5.01  (d,  J  =  16.3  Hz,  1H),  4.03  (d,  J  =  16.3  Hz,  1H),  3.80  -  3.60  (m,  5H),  3.51  (dd,  J  =  13.5,  9.1  Hz,  2H),  2.32  (t,  J  =  11.5  Hz,  1H),  1.86  (d,  J  =  13.2  Hz,  1H),  1.64  (dd,  J  =  31.7,  15.2  Hz,  4H),  1.34  (s,  9H),  0.78  (dd,  J  =  28.1,  9.9  Hz,  5H).
化合物１３の調製
【０５２３】
【化６０】
2013529684.tif 000063
化合物１３。化合物１３を（Ｓ）−メチル３−（（１−（ジメチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１４について記載されているとおりに調製した（２９．６ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳによる分析（６０〜９８ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、５／７分、Ｃ１８）；ＲＴ＝５．２８分、ＭＨ＋＝４６１。
【０５２４】
化合物１５の調製
ステップ１：
【０５２５】
【化６１】
2013529684.tif 000064
（Ｓ）−２−アミノ−１−モルホリノプロパン−１−オンヒドロクロリド。化合物１４においてのとおりに、市販の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）プロパン酸（４００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）から調製して、（Ｓ）−２−アミノ−１−モルホリノプロパン−１−オンヒドロクロリド（４４６ｍｇ、定量収率）を固体として得、さらに精製することなく使用した。
【０５２６】
ステップ２：
【０５２７】
【化６２】
2013529684.tif 000065
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート。化合物１４においてのとおりに、メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）から調製し、同様に精製して、（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレートを固体（５００ｍｇ、８０％）として生じさせた。ＬＣＭＳによる分析（６０〜９８％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、５／７分、（Ｃ１８）；ＲＴ＝４．３３分、ＭＨ＋＝３７９．３５。
【０５２８】
ステップ３：
【０５２９】
【化６３】
2013529684.tif 000066
化合物１５。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（４６１ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）から出発して、化合物１４について記載されているとおりに調製して、化合物１５（８４．０ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳによる分析（４０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、７分、Ｃ１８）；ＲＴ＝４．６１分、ＭＨ＋＝４８９．１。
【０５３０】
化合物１６の調製
ステップ１：
【０５３１】
【化６４】
2013529684.tif 000067
３−メトキシ−２−（（２−（メトキシカルボニル）−５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−３−イル）アミノ）プロパン酸。メチル３−ヨード−５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−メトキシプロパン酸（７．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ３ｍＬ中の混合物を６０℃で１４時間加熱した。冷却した混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残りのオイルをシリカゲルカラムに載せ、１／１０から１／８の酢酸エチル／石油エーテルで溶離して、所望の生成物（２６％）を得た。ＬＣＭＳ：３２６．１９（ＭＨ＋）
ステップ２：
【０５３２】
【化６５】
2013529684.tif 000068
メチル３−（（１−（ジメチルアミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート。出発酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルメタンアミン（７５ｍｇ、８０μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２３８ｍｇ、３２１μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）および次いでＨＢＴＵ（１９０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ装置）によって、５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから６５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘまで３５分で溶離して精製して、所望のアミド（９５％）を得た。ＬＣＭＳ：３５３．３（ＭＨ＋）
ステップ３：
【０５３３】
【化６６】
2013529684.tif 000069
メチル３−（（１−（ジメチルアミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（トランス）−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（８２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（３ｍＬ）の混合物を密閉管中、９０℃で５時間加熱した。粗製物質をシリカゲルで蒸発させ、シリカカラム（ＩＳＣＯ装置）上に載せ、５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから６５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘまで３０分で溶離して、オイル生成物（６５％）を得た。
【０５３４】
ステップ４：
【０５３５】
【化６７】
2013529684.tif 000070
化合物１６。出発エステル（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、水（２ｍＬ）およびＬｉＯＨ（３４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣがもはや残りのＳＭを検出しなくなるまで（約６時間）、混合物を室温で撹拌した。ｐＨ＝２になるまで、２ＮのＨＣｌを加えることによって、溶液を酸性化した。ＴＨＦを蒸発によって除去し、残渣を２ＮのＨＣｌに入れ、氷浴中で冷却した。生じた沈殿化合物１６を濾過によって集め、水（９５％）で洗浄した。ＬＣＭＳ：４６３．３６（ＭＨ＋）。
化合物２１の調製
ステップ１：
【０５３６】
【化６８】
2013529684.tif 000071
２−（（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−イル）アミノ）−３−メトキシプロパン酸。メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−ヨード−チオフェン−２−カルボキシレート（１０００ｍｇ、２．８７２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−混合物のメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−ヨード−チオフェン−２−カルボキシレート（１０００ｍｇ、２．８７２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−メトキシ−プロパン酸（１．０３ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７９４ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４．７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（６６．１ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の混合物を６０℃で１４時間加熱した。冷却した混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残りのオイルをシリカゲルカラムに載せ、１／１０から１／８の酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、所望の生成物をオイル（４６％）として得た。ＬＣＭＳ：３４０．１９（ＭＨ＋）
ステップ２：
【０５３７】
【化６９】
2013529684.tif 000072
メチル３−（（１−（ジメチルアミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート。２−［［５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−２−メトキシカルボニル−３−チエニル］アミノ］−３−メトキシ−プロパン酸（２００ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルメタンアミン（１４４ｍｇ、１５４μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５７ｍｇ、６１６μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）および次いでＨＢＴＵ（３５８ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ装置）によって、５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから６５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘまで３５分で溶離して精製して、所望のアミド生成物をオイル（９２％）として得た。ＬＣＭＳ：３６７．３２（ＭＨ＋）；1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.22  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.54  (s,  1H),  4.39  (dd,  J  =  14.0,  6.9  Hz,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.53  (ddd,  J  =  15.1,  9.4,  6.4  Hz,  2H),  3.27  (s,  3H),  3.01  (s,  3H),  2.91  (s,  3H),  1.22  (s,  9H).
ステップ３：
【０５３８】
【化７０】
2013529684.tif 000073
メチル３−［［２−（ジメチルアミノ）−１−（メトキシメチル）−２−オキソ−エチル］アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２．０００ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（２５．９ｍｇ、２６．５μＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（６５．８ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を加えた；混合物を１３０℃フィンマイクロ波で１２００秒加熱した。粗製の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ装置）によって、５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから６５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘまで３０分で溶離して精製して、オイル生成物（７０％）を得た；ＬＣＭＳ：４９１．３９（ＭＨ＋）。
【０５３９】
ステップ４：
【０５４０】
【化７１】
2013529684.tif 000074
ラセミ２１。出発エステル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の水（２．３ｍＬ）およびＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（５８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで６ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨ＝２まで酸性化し；ＴＨＦを蒸発によって除去し、沈殿したラセミ２１を濾過によって集め、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ：４７７．３９（ＭＨ＋）。
【０５４１】
ステップ５：
【０５４２】
【化７２】
2013529684.tif 000075
３−［［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−（メトキシメチル）−２−オキソ−エチル］−（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸。２種の鏡像異性体を、ＳＦＣを使用して分離して、２１を得た：Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム（１０×２５０）；移動相：１５％ＥｔＯＨ、８５％ＣＯ２；流速：１０ｍＬ／分；圧力：１００バール。
【０５４３】
化合物２３の調製
【０５４４】
【化７３】
2013529684.tif 000076
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（３−メトキシ−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物（ｋ２））。反応で使用される無水１，４−ジオキサンを、窒素を３０分間気泡導入することによって脱酸素した。メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（化合物（ｋ１）、５１５．７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−１−モルホリノプロパン−１−オン（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン（Ｓ−ｐｈｏｓ、７０．３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６７ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン１５ｍＬに入れ、混合物をアルゴンで１０分間さらに脱ガスした。触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を密閉し、９０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物質をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ装置）によって、０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから３５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘまで３５分で溶離して精製した（５７％）。ＬＣＭＳ：４０９．４８（ＭＨ＋）。
【０５４５】
化合物（ｋ３）。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（３−メトキシ−１−モルホリノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（１７７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（５８．１ｍｇ、５９．４μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）の混合物を１，２−ジクロロエタン（７．５ｍＬ）に入れ、密閉管中、９０℃で１４時間加熱した。メタノールを反応物に加え、続いて溶媒を蒸発させた。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ装置）によって、１％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから７０％まで３５分で溶離して精製して、オイル生成物（８２％）を得た。ＬＣＭＳ：５３３．３６（ＭＨ＋）。
【０５４６】
化合物２３。（ｋ３）（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を６ＮのＨＣｌで酸性化し、ＴＨＦを蒸発によって除去した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物２３（９５％）を得た。ＬＣＭＳ：５１９．４１（ＭＨ＋）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO)  δ  13.43  (s,  1H),  7.28  (s,  0.5H),  7.07  (s,  0.5H),  5.83  (t,  J  =  7.2  Hz,  0.5H),  5.41  (t,  J  =  6.7  Hz,  0.5H),  3.79  -  2.89  (m,  14H),  2.11  -  1.00  (m,  17H),  0.87  -  0.39  (m,  4H).
化合物２６の調製
ステップ１：
【０５４７】
【化７４】
2013529684.tif 000077
化合物６のアミド形成手順に従って調製して、所望のエステル生成物を得、これを単離し、さらに精製することなくそのまま次のステップで使用した（１１９ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳによる分析（６０〜９８ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、５／７分、Ｃ１８）；ＲＴ＝４．２５分、ＭＨ＋＝５０３．０４。
【０５４８】
ステップ２：
【０５４９】
【化７５】
2013529684.tif 000078
化合物２６。化合物６の加水分解手順に従って調製して、化合物２６（６２ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳによる分析（４０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ギ酸調節剤、７分、Ｃ１８）；ＲＴ＝４．６１分、ＭＨ＋＝４８９．１。
【０５５０】
化合物３５の調製
【０５５１】
【化７６】
2013529684.tif 000079
化合物３５。化合物２３においてのとおりに調製した。ＬＣＭＳ：５０３．３５（ＭＨ＋）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO)  δ  13.35  (brs,  1H),  7.34  (s,  0.4H),  7.02  (s,  0.6H),  5.66  (t,  J  =  7.0  Hz,  0.4H),  5.17  (t,  J  =  6.8  Hz,  0.6H),  3.77  -  2.81  (m,  10H),  2.13  -  0.98  (m,  21H),  0.96  -  0.43  (m,  4H).
化合物５６の調製
【０５５２】
【化７７】
2013529684.tif 000080
化合物５６。化合物２３においてのとおりに調製した。ＬＣＭＳ：５１７．３６（ＭＨ＋）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO)  δ  13.55  (br,  1H),  7.44  -  6.97  (m,  1H),  5.80  -  5.06  (m,  1H),  4.36  -  3.08  (m,  8H),  2.15  -  0.95  (m,  20H),  0.89  -  0.45  (m,  9H).
化合物６１の調製
【０５５３】
【化７８】
2013529684.tif 000081
化合物６１。化合物２３においてのとおりに調製した。ＬＣＭＳ：５３３．３６（ＭＨ＋）。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.50  (s,  0.4H),  6.76  (s,  0.6H),  5.52  (dd,  J  =  9.4,  5.7  Hz,  0.4H),  5.27  (dd,  J  =  10.7,  4.9  Hz,  0.6H),  4.09  -  3.54  (m,  11H),  3.42  -  3.18  (m,  3H),  2.14  -  1.22  (m,  20H),  0.91  -  0.59  (m,  4H).
化合物６４の調製
【０５５４】
【化７９】
2013529684.tif 000082
化合物６４。化合物２３においてのとおりに調製した。ＬＣＭＳ：５１７．４３（ＭＨ＋）。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.43  (s,  0.5H),  6.68  (s,  0.5H),  5.37  -  5.00  (m,  1H),  3.96  -  3.33  (m,  9H),  2.05  -  1.07  (m,  20H),  0.96  -  0.50  (m,  8H).
化合物７８の調製
【０５５５】
【化８０】
2013529684.tif 000083
化合物７８を、化合物８２について記載されているとおりに調製した：ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１ピークとして１．４５分で５１５。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ピークとして３．２分で５１５．２；NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.67-7.49  (d,  1H),  6.79-6.67  (d,  1H);  5.23-4.98  (m,  1H),  4.85-4.61(m,  2H),  4.42  (ddd,  J=  38.6,  20.9,  6.5  Hz,  1H),  4.11  (dd,  J=  36.5,  8.5  Hz,  1H),  3.88-3.74  (m,  2H);  3.49  (dd,  J=  59.9,  11  Hz,  2H);  2.14-1.82  (m,  3H);  1.77-1.39  (m,  7H),  1.39-1.27  (m,  9H);  1.04-0.54  (m,  9H).
化合物７９の調製
【０５５６】
【化８１】
2013529684.tif 000084
化合物７９を、化合物８２について記載されているとおりに調製した：ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ピークとして１．６８分で５０３。
【０５５７】
化合物８３の調製
【０５５８】
【化８２】
2013529684.tif 000085
化合物８３。化合物８２においてのとおりに調製した。ＬＣＭＳ：４４５．０（ＭＨ＋）。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  6.94  (s,  0.5H),  6.91  (s,  0.5H),  5.15  (t,  J  =  9.5  Hz,  0.5H),  4.34  (t,  J  =  9.4  Hz,  0.5H),  3.84  -  3.32  (m,  2H),  2.94  (s,  1.5H),  2.88  (s,  1.5H),  2.60  -  2.26  (m,  1H),  2.23  -  1.97  (m,  1H),  1.94  -  1.16  (m,  17H),  0.95  -  0.57  (m,  5H).
化合物９１および９２の調製
【０５５９】
【化８３】
2013529684.tif 000086
化合物８３の２種の鏡像異性体を、ＳＦＣを使用して次の条件下で分離した：カラム：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（１０×２５０）；移動相：１５％ＥｔＯＨ、８５％ＣＯ２；流速：１０ｍＬ／分；圧力：１００バール。
【０５６０】
化合物９４の調製
ステップ１：
【０５６１】
【化８４】
2013529684.tif 000087
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−６−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンヒドロクロリド（８００ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１．９ｇ、２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物をカラムから、２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘを用いて精製した。これによって、所望の生成物を無色のオイル（１．２ｇ、７６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ピークとして２．３４分で３１９。
【０５６２】
ベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル］プロピル］カルバメート（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間、Ｈ２バルーン下で撹拌した。粗製物をセライトの層で濾過した。濾液を濃縮した。残渣を次のステップに持ち越した。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ピークとして１．０分で１８４。
【０５６３】
ステップ２：
【０５６４】
【化８５】
2013529684.tif 000088
メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−アミノ−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ブタン−１−オン（６００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、Ｎ２を充填した。混合物に、ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、Ｎ２を２０分間気泡導入した。混合物を１８時間９０℃で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。粗製の反応混合物をセライトの層で濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をカラムから０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで精製して、所望の生成物（５３０ｍｇ、収率５３％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ピークとして３．２８分で４０５。
【０５６５】
ステップ３：
【０５６６】
【化８６】
2013529684.tif 000089
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［［（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル］プロピル］アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（９９３ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｙ（９８０ｍｇ、１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中の混合物を２４時間還流させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物をカラムから０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで精製した。これによって、所望の生成物（６００ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ピークとして４．５分で５２９．５２
ステップ４：
【０５６７】
【化８７】
2013529684.tif 000090
化合物９４。メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−［（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，４Ｓ）−３−オキサ−６−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−カルボニル］プロピル］アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液にＮａＯＨ（１Ｍを５．７ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次いでＨＣｌでＰＨ＝１まで中和した。混合物を真空濃縮し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物をカラムから０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで精製して、化合物９４（４３０ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ピークとして３．２分で５１５．２。NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.67-7.49  (d,  1H),  6.79-6.67  (d,  1H);  5.23-4.98  (m,  1H),  4.85-4.61(m,  2H),  4.42  (ddd,  J=  38.6,  20.9,  6.5  Hz,  1H),  4.11  (dd,  J=  36.5,  8.5  Hz,  1H),  3.88-3.74  (m,  2H);  3.49  (dd,  J=  59.9,  11  Hz,  2H);  2.14-1.82  (m,  3H);  1.77-1.39  (m,  7H),  1.39-1.27  (m,  9H);  1.04-0.54  (m,  9H).
化合物９５の調製
【０５６８】
【化８８】
2013529684.tif 000091
ステップ１：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート。脱ガスされたメチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−３−アミノ−１−メチルアゼパン−２−オンＨＣｌ（１．０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍＬ）中の懸濁液に、酢酸パラジウム（１０５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、続いて（±）−ＢＩＮＡＰ（５８１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、出発物質が消費されるまで（ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳによって監視）撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、そのセライトパッドをジクロロメタンですすいだ。溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、０〜９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製して、所望の生成物である（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、６５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）３６３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  MeOD)  δ  6.60  (s,  1H),  4.45  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  3.84  -  3.73  (m,  4H),  3.02  (s,  3H),  2.04  -  1.75  (m,  4H),  1.60  -  1.40  (m,  2H),  1.30  (s,  9H).
キラルＳＦＣ：９９：１のＳ／Ｒ比（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３０％（４０：６０：０．２％のＭｅＯＨ／ＩＰＡ／ＥＳＡ）／ＣＯ２）
ステップ２：
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１１ｍＬ）に溶かした。ピリジン（２４５μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（１．２２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を加え、出発物質が消費されるまで（ＴＬＣおよびＨＰＬＣによって監視）反応混合物を９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、０〜９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製して、所望の生成物であるメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１．３５ｇ、９１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）４８７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  MeOD)  δ  7.47  (s,  1H),  5.29  (d,  J  =  11.7  Hz,  1H),  3.83  (s,  4H),  3.01  (s,  3H),  2.14  -  1.98  (m,  1H),  1.9  -  1.4  (m,  10H),  1.37  -  1.19  (m,  12H),  1.06  (ddd,  J  =  15.6,  12.7,  3.4  Hz,  1H),  0.81  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.76  -  0.55  (m,  2H).
ステップ３：
５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸。メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１．３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６．５ｍＬ）および水（６．５ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム（１９２ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が消費されるまで（ＴＬＣによって監視）反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を３ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の生成物を淡黄色の泡として得、これをアセトニトリルから結晶化させて、化合物９５（１．１ｇ、８７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）４７３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋、４７１．４７［Ｍ−Ｈ］−。1H  NMR  (300  MHz,  MeOD)  δ  7.45  (s,  1H),  5.28  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  3.78  (dd,  J  =  15.4,  11.3  Hz,  1H),  3.01  (s,  3H),  2.19  -  2.02  (m,  1H),  1.97  -  1.38  (m,  10H),  1.33  (s,  9H),  1.27  -  1.19  (m,  1H),  1.17  -  0.98  (m,  1H),  0.81  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.67  (ddd,  J  =  21.7,  14.4,  10.6  Hz,  2H).
キラルＨＰＬＣ：９９：１のＳ／Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、１００％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）
化合物１４３の調製
【０５６９】
【化８９】
2013529684.tif 000092
ステップ１：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−［１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］−チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（１−モルホリノ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（１．２０ｇ、８００μＬ、５．７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８５μＬ、２．２９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（９ｍＬ）中の溶液を油浴中で９０℃で１４時間加熱し、次いでＭｅＯＨで希釈し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって、３５分にわたってヘキサン中１％から７０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離して精製した。収量６２０ｍｇ、９６％。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
ステップ２：
（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−［１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−［１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］−チオフェン−２−カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（２６３ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、６ＮのＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、ＴＨＦ溶媒を蒸発させた。生じた酸性溶液を０〜１０℃に冷却し、ゴム状の沈殿物を濾過を介して集め、水で洗浄し、乾燥させて、固体１４３を得た。収量：５５６ｍｇ、８７％。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (s,  0.5H),  7.29  (m,  2H),  7.22  -  7.04  (m,  1H),  6.96  (s,  0.5H),  5.49  (m,  1H),  4.26  -  3.42  (m,  8H),  1.96  -  1.45  (m,  2H),  1.31  (s,  9H),  0.96  (m,  3H).
化合物１４０の調製
【０５７１】
【化９０】
2013529684.tif 000093
ステップ１：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アミノ］−チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１９６μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（３８０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４．７ｍＬ）に溶かし、混合物を９０℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、２ＮのＨＣｌをｐＨ３まで加えることによってクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５体積）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０体積）およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＩＳＣＯカラム、４カラム体積にわたってヘプタン中５％から４０％のＥｔＯＡｃの勾配；３カラム体積は４０％で保持し、続いて５カラム体積にわたって４０％〜９０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離）。収量：６１４ｍｇ、８７．２９％。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
ステップ２：
（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アミノ］−チオフェン−２−カルボキシレート（６１４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１１３ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ｐＨを７に調節し（１ＮのＮａＯＨ）、溶液をＥｔＯＡｃ（２×６体積）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブライン（それぞれ８体積）で洗浄し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をＭｅＣＮおよび水に入れ、凍結乾燥させて、１４０を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  d6-DMSO)  δ  7.46  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  7.39  (s,  1H),  7.27  (d,  1H),  7.15  (s,  1H),  4.65  (s,  1H),  3.28  (s,  2H),  2.90  (s,  3H),  2.35  (s,  1H),  2.20  -  2.03  (m,  1H),  1.88  (s,  2H),  1.30  (d,  J  =  3.5  Hz,  9H).
化合物１４８の調製
【０５７３】
【化９１】
2013529684.tif 000094
ステップ１：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、溶液を０℃に冷却した。ＴＨＦ中１ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（５．４ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。ヨードエタン（４１０μＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を冷却浴から外し、室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８体積）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４体積）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−エチル−２−オキソ−３−ピペリジル］カルバメートを得た。収量：（１９０ｍｇ、１６．８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.86  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  3.85  (s,  1H),  3.30  -  3.15  (m,  5H),  1.84  (ddd,  J  =  26.1,  16.9,  12.3  Hz,  5H),  1.38  (s,  10H),  1.01  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H).
ステップ２：
（Ｓ）−３−アミノ−１−エチルピペリジン−２−オンヒドロクロリド。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−エチル−２−オキソ−３−ピペリジル］カルバメートをジエチルエーテル（１．９ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（０．４ｍＬ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。追加のジオキサン中４ＮのＨＣｌを加え、反応物を５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をＭｅＣＮおよびＨ２Ｏに溶かし、凍結乾燥させた。生成物をさらに精製または特性決定することなく、次のステップで使用した。
【０５７４】
ステップ３：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−３−アミノ−１−エチル−ピペリジン−２−オンヒドロクロリド（１４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６３８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした。メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２パージによって２時間脱ガスした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（８１．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらにＮ２で３０分間パージし、次いで１００℃に一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０体積）で希釈し、セライトで濾過し、乾燥するまで蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＩＳＣＯカラム、４カラム体積にわたってヘプタン中１０％から５０％のＥｔＯＡｃの勾配；３カラム体積は５０％で保持、続いて７カラム体積にわたって５０％〜９０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離）によって精製した。所望の生成物を約１０ＣＶで溶離した。収量１００ｍｇ、４２．３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）３６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
ステップ４：
メチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレートのアシル化を、他の実施例について記載されているとおりに行った。収量５８ｍｇ、４３％。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
ステップ５：
（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸。メチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−エチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（５８ｍｇ）の加水分解を他の実施例について記載されているとおりに実施して、１４８を得た。収量５４ｍｇ、９３％。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.76  (s,  1H),  3.68  -  3.58  (m,  1H),  3.51  (m,  1H),  3.41  (m,  2H),  3.18  (m,  1H),  2.37  (dd,  J  =  23.5,  12.2  Hz,  1H),  2.08  (m,  2H),  1.95  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  1.73  (m,  2H),  1.62  -  1.41  (m,  4H),  1.26  (s,  9H),  1.12  (m,  5H),  0.73  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.69  -  0.57  (m,  2H).
化合物１４９の調製
【０５７７】
【化９２】
2013529684.tif 000095
ステップ１：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−イソプロピル−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（１．２１ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に溶かした。ＫＯＨ（４１５ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を、続いて２−ヨードプロパン（７４０μＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８体積）を加えることによって、反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４体積）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−イソプロピル−２−オキソ−３−ピペリジル］カルバメートを得た。収量：（４３０ｍｇ、２９．５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）２７９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  6.83  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  4.68  -  4.52  (m,  1H),  3.88  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  3.12  (dd,  J  =  13.0,  7.2  Hz,  2H),  1.98  -  1.85  (m,  1H),  1.75  (dd,  J  =  12.3,  6.8  Hz,  2H),  1.56  (d,  J  =  17.8  Hz,  1H),  1.38  (s,  11H),  1.03  (dd,  J  =  6.7,  2.0  Hz,  7H).
ステップ２：
（Ｓ）−３−アミノ−１−イソプロピルピペリジン−２−オンヒドロクロリド。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−１−イソプロピル−２−オキソ−３−ピペリジル］カルバメートを化合物１４８について記載されているとおりに脱保護し、精製することなく使用した。
【０５７８】
ステップ３：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−イソプロピル−２−オキソピペリジン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−３−アミノ−１−イソプロピル−ピペリジン−２−オンヒドロクロリド（３２３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（４２１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１．３７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の存在下、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中で、化合物１４８について記載されているとおりに反応させた。収量３１４ｍｇ、５９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）３９９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５７９】
ステップ４：
メチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−イソプロピル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−イソプロピル−２−オキソピペリジン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（３１４ｍｇ）のアシル化を、他の実施例について記載されているとおりに行った。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ  ＩＳＣＯカラム、４カラム体積にわたってヘプタン中５％から４０％のＥｔＯＡｃの勾配；３カラム体積は４０％で保持し、続いて、５カラム体積にわたって４０％〜９０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離）によって精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
ステップ５：
（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−イソプロピル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸。メチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−イソプロピル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ。０．８０ｍｍｏｌ）の加水分解を、他の実施例について記載されているとおりに実施した。生成物を単離し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させた後に、１４９を得た。収量２７９ｍｇ、６９％。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.63  (s,  1H),  4.78  -  4.64  (m,  1H),  3.66  -  3.47  (m,  1H),  3.21  -  3.05  (m,  2H),  2.16  (m,  1H),  2.02  -  1.80  (m,  4H),  1.61  (m,  1H),  1.36  (m,  3H),  1.16  -  1.08  (s,  9H),  1.09  -  0.99  (m,  6H),  0.96  -  0.90  (m,  3H),  0.62  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.54  (m,  2H).
化合物１５０の調製
【０５８１】
【化９３】
2013529684.tif 000096
ステップ１：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソピペリジン−３−イル）カルバメート（１．１６ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に溶かした。ＫＯＨ（３９５ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を、続いて１−ブロモ−２−メトキシエタン（６６０μＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８体積）を加えることによって、反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４体積）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって単離して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。収量：（１．０４ｇ、７０．４％）。
【０５８２】
ステップ２：
（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−２−オンヒドロクロリド。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）カルバメートをイソプロピルアルコール）１０ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させた。残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに再び溶かし、凍結乾燥させて、さらに精製または特性決定することなく使用した。収量７６７ｍｇ、１００％。
【０５８３】
ステップ３：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−ピペリジン−２−オンヒドロクロリド（７９６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を、メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（９５７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３．１１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３９５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の存在下、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中で、化合物１４８について記載されているとおりに反応させた。
収量４３０ｍｇ、３４．５％；
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ４：
メチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（４３０ｍｇ）のアシル化を他の実施例について記載されているとおりに行った。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ５：
（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸。メチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の加水分解を他の実施例について記載されているとおりに実施した。ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥させることによって、所望の１５０を単離した。収量１５８ｍｇ、２７．８％。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  6.58  (m,  1H),  3.53  -  3.39  (m,  2H),  3.35  (m,  2H),  3.26  (m,  3H),  3.12  (s,  3H),  2.23  (m,  1H),  1.91  (m,  2H),  1.76  (m,  1H),  1.55  (m,  1H),  1.46  -  1.24  (m,  4H),  1.10  (s,  6H),  0.98  (s,  5H),  0.57  (d,  J  =  6.4  Hz,  3H),  0.51  (m,  3H).
化合物１３４の調製
【０５８４】
【化９４】
2013529684.tif 000097
ステップ１：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−３−アミノ−１−エチルアゼパン−２−オンヒドロクロリド（３８４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６２ｇ、５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）に溶かした。メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２パージによって２時間脱ガスした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらにＮ２で３０分間パージし、次いで、１００℃に一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０体積）で希釈し、セライトで濾過し、乾燥するまで蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０％から９０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。収量５３０ｍｇ、９６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）３７７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.85  (d,  1H),  6.43  (s,  1H),  3.84  (s,  3H),  3.52  (dd,  4H),  1.86  (d,  6H),  1.33  (s,  8H),  1.16  (t,  3H).
ステップ２：
メチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ）のアシル化を他の実施例について記載されているとおりに行った。収量２５０ｍｇ。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
ステップ３：
（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸。メチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物に溶かし、ＬｉＯＨ（１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮してＴＨＦを除去し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水性相を分離し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥させ、生成物１３４を、ジエチルエーテルを含むＭｅＣＮから沈殿させることによって単離した。収量１００ｍｇ、６２％。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）４８７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  6.74  (s,  1H),  5.07  (dd,  1H),  3.81  (dd,  1H),  3.71  -  3.20  (m,  6H),  2.19  -  1.37  (m,  7H),  1.34  (d,  J  =  3.9  Hz,  9H),  1.17  (q,  J  =  7.2  Hz,  4H),  0.85  -  0.62  (m,  5H).
化合物１３５の調製
【０５８６】
【化９５】
2013529684.tif 000098
ステップ１：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］−チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１９６μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１４ｍＬ）に溶かし、混合物を９０℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、２ＮのＨＣｌでｐＨ３まで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量：１５０ｍｇ。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
ステップ２：
（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］−チオフェン−２−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を化合物１３４について記載されているとおりに加水分解して、所望の１３５を得た。収量２５ｍｇ、９０％。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.25  -  7.17  (m,  1H),  6.94  (s),  5.39  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  3.93  -  3.73  (m,  1H),  3.64  -  3.45  (m,  2H),  3.38  (d,  1H),  2.22  -  1.38  (m,  6H),  1.30  (d,  6H),  1.23  -  1.11  (m,  2H).
化合物１３６の調製
【０５８８】
【化９６】
2013529684.tif 000099
ステップ１：
（Ｓ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（メチル）アミノ）エトキシ）プロパノエート。三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１．２６ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を、撹拌された（Ｓ）−１−ベンジル２−メチルアジリジン−１，２−ジカルボキシレート（Org.  Biomol.  Chem.、２００５年、３巻、３３５７頁）（５．０２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチル−（メチル）カルバメート（１５．６ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）中の溶液に−３０℃、窒素雰囲気下で加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、逆洗しながら水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空蒸発させて、粗製の生成物を残し、これをクロマトグラフィーによってシリカで、軽質石油中５０％のジエチルエーテルを溶離剤として使用して精製して、（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）−アミノ）エトキシ）プロパノエートを無色のオイルとして得た。収量３．５ｇ、４７％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ1.36  (s,  9  H),  2.77  (s,  3  H),  3.23-3.47  (m,  4  H),  3.60-3.68  (m,  4  H),  3.81  (s,  1  H),  4.17  (s,  1  H),  5.05  (s,  2  H),  7.24-7.30  (m,  5  H).
ステップ２：
（Ｓ）−メチル２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（２−（メチルアミノ）−エトキシ）−プロパノエート。（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エトキシ）プロパノエート（４１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（２−（メチルアミノ）エトキシ）プロパノエートを得た。収量３１０ｍｇ、１００％。
【０５８９】
ステップ３：
（Ｓ）−ベンジル（４−メチル−５−オキソ−１，４−オキサゼパン−６−イル）カルバメート。（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（２−（メチルアミノ）エトキシ）プロパノエート（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジクロロメタン５ｍＬ中の溶液に、窒素雰囲気下でトリメチルアルミニウム（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ、２当量）を−３０℃で滴加した。溶液を３０分間周囲温度で撹拌した。反応物を、１Ｎの塩酸５ｍＬを用いて−３０℃でクエンチし、水５ｍＬで希釈した。相を分離し、水性相をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、茶色の固体を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、溶離剤としての軽質石油中５０％のジエチルエーテルで溶離して精製して、（Ｓ）−ベンジル４−メチル−５−オキソ−１，４−オキサゼパン−６−イルカルバメートを白色の固体として得た。収量１２０ｍｇ、４３％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.07  (s,  3  H),  3.11-3.38  (m,  1  H),  3.33-3.36  (m,  1  H),  3.44-3.49  (m,  1  H),  3.88-4.04  (m,  3  H),  4.61  (s,  1  H),  4.17  (s,  1  H),  5.11  (s,  2  H),  6.10  (s,  1  H),  7.26-7.37  (m,  5  H).
ステップ４：
（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−１，４−オキサゼパン−５−オン。（Ｓ）−ベンジル４−メチル−５−オキソ−１，４−オキサゼパン−６−イルカルバメート（１０００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、１０分間Ｎ２パージによって脱ガスした。炭上１０％のパラジウム（３８０ｍｇ）を加え、混合物を水素下で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して、無色のオイルを得、それを次のステップでそのまま使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）１４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
ステップ５：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−１，４−オキサゼパン−６−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−１，４−オキサゼパン−５−オン（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．３９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）に溶かした。メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．０４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間Ｎ２パージによって脱ガスした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（４３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で３０分間さらにパージし、次いで、１００℃に一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０体積）で希釈し、セライトで濾過し、乾燥するまで蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０％から９０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.77  (d,  1H),  6.70  (s,  1H),  4.28  (s,  1H),  3.95  -  3.79  (m,  5H),  3.78  -  3.42  (m,  4H),  3.10  (s,  3H),  1.32  (s,  9H).
ステップ６：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（トランス）−４−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−１，４−オキサゼパン−６−イル）シクロヘキサンカルボキサミド］チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−１，４−オキサゼパン−６−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（１．３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物１３４について記載されているようにアシル化した。収量８０ｍｇ。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）４８９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.54  (s,  1H),  7.20  (s,  1H),  5.64  (dd,  1H),  4.51  (dd,  1H),  4.36  (dd,  1H),  4.00  (d,  3H),  3.87  (d,  3H),  3.71  (dd,  1H),  3.59  (s,  1H),  3.48  -  3.37  (m,  1H),  3.16  (d,  2H),  3.09  (d,  3H),  1.63  (dd,  3H),  1.58  (s,  3H),  1.57  -  1.35  (m,  2H),  1.33  (d,  9H),  0.82  (dd,  3H),  0.70  (s,  2H).
ステップ７：
（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（トランス）−４−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−１，４−オキサゼパン−６−イル）シクロヘキサンカルボキサミド］チオフェン−２−カルボン酸。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（トランス）−４−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−１，４−オキサゼパン−６−イル）シクロヘキサンカルボキサミド］チオフェン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を化合物１３４について記載されているとおりに加水分解して、所望の１３６を得た。収量５２ｍｇ、９８％。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）４７５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  d6-DMSO)  δ  7.41  (s,  1H),  5.40  (d,  1H),  3.99  (d,  6H),  3.27  -  3.02  (m,  1H),  2.92  (d,  3H),  1.56  (d,  9H),  1.29  (d,  6H),  1.23  -  0.97  (m,  2H),  0.77  (d,  3H),  0.69  -  0.43  (m,  2H).
化合物１３７の調製
【０５９１】
【化９７】
2013529684.tif 000100
ステップ１：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］−チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ピリジン（３４０μＬ、４．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（１７６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶かし、混合物を９０℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、２ＮのＨＣｌでｐＨ３まで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０から９０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。収量：１００ｍｇ。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.72  (s,  1H),  7.35  -  7.34  (m,  1H),  7.25  (t,  2H),  7.06  (dd,  1H),  5.62  (d,  1H),  3.95  -  3.78  (m,  4H),  3.35  -  3.14  (m,  1H),  3.09  (d,  3H),  1.71  (d,  4H),  1.44  (dd,  1H),  1.31  (s,  9H).
ステップ２：
（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］−チオフェン−２−カルボン酸。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］−チオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を化合物１３４について記載されているとおりに加水分解して、所望の１３７を得た。収量２０ｍｇ、１９％。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.43  (d,  1H),  7.35  (d,  1H),  7.28  -  7.25  (m,  1H),  7.22  (s,  1H),  7.13  (d,  1H),  6.97  (s,  1H),  5.37  (d,  1H),  3.98  -  3.68  (m,  2H),  3.33  (t,  1H),  3.13  (d,  3H),  1.86  (s,  6H),  1.33  (m,  9H).
化合物１３８の調製
【０５９２】
【化９８】
2013529684.tif 000101
ステップ１：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−アゼパン−２−オンヒドロクロリド（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶かした。メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．１３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間Ｎ２パージによって脱ガスした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（４６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で３０分間さらにパージし、次いで、１００℃に一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０体積）で希釈し、セライトで濾過し、乾燥するまで蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０％から９０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。収量６００ｍｇ、４０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）４０７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  6.42  (s,  1H),  4.16  (dd,  1H),  3.82  (s,  3H),  3.57  (ddd,  6H),  3.33  (s,  3H),  1.62  (s,  6H),  1.32  -  1.28  (m,  9H).
ステップ２：
メチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ）のアシル化を、他の実施例について記載されているとおりに行った。収量８０ｍｇ。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５３１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.61  (s,  1H),  5.40  (d,  1H),  3.89  -  3.63  (m,  5H),  3.59  -  3.23  (m,  8H),  2.17  -  1.37  (m,  14H),  1.33  (s,  9H),  0.76  (dd,  4H).
ステップ３：
（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸。メチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−（２−メトキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を化合物１３４について記載されているとおりに加水分解して、所望の１３８を得た。収量４０ｍｇ、４２％。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５１７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  6.74  (s,  1H),  5.09  (dd,  1H),  3.93  -  3.41  (m,  6  H),  3.35  (d,  3H),  2.22  -  1.41  (m,  14H),  1.35  (d,    9H),  0.82  (dd,  3H),  0.74  (s,  1H).
化合物１４５の調製
【０５９３】
【化９９】
2013529684.tif 000102
ステップ１および２：
（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アゼパン−２−オン。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ）−２−オキソアゼパン−３−イル］カルバメート（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（２１０ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次のステップに持ち越した。粗製物をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に入れ、３時間撹拌した。透明な反応混合物が濁り、白色の沈殿物を形成した。反応混合物を濃縮し、次いでＭｅＣＮおよびＨ２Ｏに溶かし、凍結乾燥させた。生成物を、得られたまま次のステップで使用した。
ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
ステップ３：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−アゼパン−２−オンジヒドロクロリド（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．７３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした。メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（５３２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２パージによって２時間脱ガスした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で３０分間さらにパージし、次いで１００℃に一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０％から１００％のＥｔＯＡｃの勾配、続いて９０％ＥｔＯＡｃ、３％Ｅｔ３Ｎ、７％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物を最終溶離剤に溶離させた。収量４００ｍｇ、３５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.83  (d,  1H),  6.43  (s,  1H),  4.14  (d,  1H),  3.83  (s,  3H),  3.74  -  3.25  (m,  4H),  2.46  (d,  2H),  2.29  (d,  6H),  2.05  (d,  2H),  1.76  (d,  4H),  1.40  -  1.08  (m,  9H).
ステップ４：
メチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かした。ピリジン（４０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に４８時間加熱し、次いで１ＮのＨＣｌ、ＥｔＯＡＣおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、残りのオイルをシリカゲルクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０／１０）で、続いてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９０／１０）中３％のＥｔ３Ｎで溶離して精製して、所望の生成物を単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５４４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.58  (s,  1H),  5.33  (d,  1H),  3.82  (s,  3H),  3.68  (dt,  1H),  3.60  -  3.33  (m,  2H),  3.25  (dd,  1H),  2.62  (s,  1H),  2.42  (d,  3H),  2.25  (d,  7H),  2.00  (s,  12H),  1.68  (ddd,  15H),  1.32  -  1.27  (m,  12H),  1.15  -  0.85  (m,  4H),  0.78  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.71  -  0.56  (m,  2H).
ステップ５：
（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸。メチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（９０ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に入れ、ＬｉＯＨ（１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、水性層を分離し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をジエチルエーテルおよびＭｅＣＮで摩砕して、１４５を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.38  (s,  1H),  5.21  (d,  1H),  4.41  -  4.15  (m,  1H),  3.86  -  3.63  (m,  1H),  3.59  -  3.35  (m,  3H),  3.00  (d,  6H),  2.22  -  2.20  (m,  1H),  1.74  (dt,  6H),  1.33  (s,  9H),  1.17  (s,  2H),  0.82  (d,  3H),  0.77  -  0.48  (m,  2H).
化合物１４６の調製
【０５９５】
【化１００】
2013529684.tif 000103
ステップ１：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−イソプロピル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−３−アミノ−１−イソプロピル−アゼパン−２−オンヒドロクロリド（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をメチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）と、化合物１４９について記載されているとおりに反応させた。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）３９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.89  (d,  1H),  6.41  (s,  1H),  4.96  (s,  1H),  4.20  -  4.00  (m,  2H),  3.83  (s,  3H),  3.45  -  3.04  (m,  2H),  2.06  -  1.48  (m,  5H),  1.31  (s,  9H),  1.14  (d,  3H),  1.08  (d,  3H).
ステップ２：
メチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−イソプロピル−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−イソプロピル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（１４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を用いてアシル化することを、化合物１４９について記載されているとおりに行った。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム、ヘプタン中０％から９０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶離）によって精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.61  (s,  1H),  5.34  (d,  1H),  4.88  (s,  1H),  3.82  (s,  3H),  3.45  -  3.20  (m,  2H),  2.30  -  2.12  (m,  1H),  2.01  -  1.32  (m,  17H),  1.30  (d,  9H),  1.09  (d,  6H),  0.94  (d,  2H),  0.88  (t,  3H),  0.79  (s,  1H),  0.72  -  0.55  (m,  1H).
ステップ３：
（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−イソプロピル−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸。メチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（（トランス）−４−メチル−Ｎ−（１−イソプロピル−２−オキソアゼパン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレートを化合物１４９について記載されているとおりに加水分解して、所望の１４６を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  6.65  (s,  1H),  5.00  -  4.92  (m,  1H),  4.84  (s,  2H),  3.51  -  3.27  (m,  2H),  2.28  -  2.11  (m,  1H),  2.07  -  1.87  (m,  3H),  1.86  -  1.69  (m,  4H),  1.67  -  1.44  (m,  4H),  1.49  -  1.31  (m,  3H),  1.26  (d,  9H),  1.06  (dt,  6H),  0.81  (s,  1H),  0.75  -  0.69  (m,  3H),  0.66  (s,  2H).
化合物１４７の調製
【０５９６】
【化１０１】
2013529684.tif 000104
ステップ１：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−１，４−オキサゼパン−６−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［Ｎ−（１−エチル−２−オキソアゼパン−３−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（３４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶かし、混合物を９０℃に一晩加熱した。反応物を化合物１３７について記載されているとおりに後処理した。収量１００ｍｇ。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
ステップ２：
（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−１，４−オキサゼパン−６−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−１，４−オキサゼパン−６−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（０．１９ｍｍｏｌ）を化合物１３７について記載されているとおりに加水分解して、所望の１４７を得た。収量９７ｍｇ。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.64  -  7.54  (m,  1H),  7.58  (d,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.27  -  7.20  (m,  1H),  7.17  (dd,  5H),  7.04  (s,  .5H),  4.63  (d,  1H),  4.38  (s,  2H),  4.06  (s,  1H),  3.90  (dd,  1H),  3.69  (s,  1H),  3.31  (m,  1H),  3.18  -  3.08  (m,  3H),  1.34  -  1.24  (m,  9H).
化合物１１７の調製
【０５９８】
【化１０２】
2013529684.tif 000105
ステップ１：
（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート。脱ガスされたメチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．１８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノ−１−メチルピペリジン−２−オン（０．６０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中の懸濁液に、酢酸パラジウム（８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、続いて（±）−ＢＩＮＡＰ（２４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、出発物質が消費されるまで（ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳによって監視）撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、セライトパッドをジクロロメタンですすいだ。溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、０〜９０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製して、生成物をＳおよびＲ異性体の９０：１０混合物（１．０３ｇ）として得た。トルエンからの結晶化によって、所望の（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（４５３ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）３４９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  MeOD)  δ  6.80  (s,  1H),  4.10  (dd,  J  =  10.3,  5.6  Hz,  1H),  3.76  (s,  3H),  3.47  -  3.35  (m,  2H),  2.94  (s,  3H),  2.28  (dt,  J  =  9.5,  5.1  Hz,  1H),  2.05  -  1.90  (m,  2H),  1.86  -  1.68  (m,  1H),  1.30  (s,  9H).
キラルＨＰＬＣ：＞９９：１のＳ／Ｒ比（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ）
ステップ２：
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート。（Ｓ）−メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）アミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（６７０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（７ｍＬ）に溶かした。ピリジン（１５６μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（７７２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、出発物質が消費されるまで（ＴＬＣおよびＨＰＬＣによって監視）、反応混合物を９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、０〜９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製して、メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）４７３．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (300  MHz,  MeOD)  δ  7.16  (d,  J  =  82.0  Hz,  1H),  5.41  (dd,  J  =  12.3,  5.6  Hz,  1H),  3.82  (d,  J  =  1.6  Hz,  3H),  3.79  -  3.72  (m,  1H),  3.50  (td,  J  =  12.0,  3.6  Hz,  1H),  3.26  (dd,  J  =  8.6,  4.3  Hz,  1H),  2.94  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H),  2.46  (ddd,  J  =  16.6,  14.1,  3.7  Hz,  1H),  2.18  -  1.36  (m,  8H),  1.33  (s,  9H),  0.81  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.68  (dd,  J  =  20.7,  11.0  Hz,  2H).
ステップ３：
５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボン酸。メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（トランス−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−２−カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．３ｍＬ）および水（４．３ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム（１２９ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が消費されるまで（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を３ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗製の生成物を淡黄色の泡として得、それを、ＭＴＢＥ／ヘプタンから結晶化させて、化合物１１７（６９５ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（測定値）４５９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋、４５７．１９［Ｍ−Ｈ］−。1H  NMR  (300  MHz,  MeOD)  δ  7.15  (d,  J  =  78.0  Hz,  1H),  5.28  (dd,  J  =  12.1,  5.6  Hz,  1H),  3.76  (dd,  J  =  11.1,  6.7  Hz,  1H),  3.49  (td,  J  =  12.1,  3.9  Hz,  1H),  2.95  (d,  J  =  2.7  Hz,  3H),  2.46  (ddd,  J  =  16.7,  14.1,  3.6  Hz,  1H),  2.23  -  2.01  (m,  2H),  1.99  -  1.84  (m,  1H),  1.83  -  1.38  (m,  6H),  1.33  (s,  9H),  0.81  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  0.77  -  0.58  (m,  2H).
キラルＨＰＬＣ：９９：１のＳ／Ｒ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、１００％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）
化合物１２２の調製
ステップ１：
【０５９９】
【化１０３】
2013529684.tif 000106
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［［（１Ｒ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート。メチル−３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−モルホリノブタン−１−オン（２．０６ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中の懸濁液を、アルゴン流を６０分間パージすることによって脱酸素し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（４１３ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加えた。パージをさらに３０分間続け、次いで混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を水（２×３５ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生じた粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［［（１Ｒ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１．６ｇ、６１％、黄色の固体）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル中４０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．４１。ＬＣＭＳによる分析：ＭＨ＋＝３９３．２；1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  7.33(d,  J=8Hz;  D2Oと交換;  1H),  6.53  (s,  1H),  4.21-4.20  (m,  1H),  3.81  (s,  3H),  3.67-3.54  (m,  8H),  1.89-1.86  (m,  1H),  1.76-  1.71  (m,  1H),  1.30  (s,  9H),  0.99  (t,  J=7.6  Hz;  3H).
ステップ２：
【０６００】
【化１０４】
2013529684.tif 000107
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−［（１Ｒ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート。メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［［（１Ｒ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５０ｍＬ）中の溶液を０℃でピリジン（１５ｍＬ、１５体積）およびＤＭＡＰ（１５６ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。この溶液に、ジクロロエタン（２０ｍＬ）中のトランス４−メチルシクロ（cylo）ヘキサンヘキサンカルボニルクロリド（６．１４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了した後に、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−［（１Ｒ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１ｇ、７６％、黄色の固体）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル中４０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．４５。ＬＣＭＳによる分析（カラム：ＢＥＨ  Ｃ−１８（２．１×５０ｍｍ）、移動相：Ａ：０．０１ＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／４０％、２／９５、４／９５、４．１／２０、流量：０．４ｍＬ／分、試料希釈剤：ＭｅＣＮ）：ＭＨ＋＝５１７．２、ｔＲ＝２．６８分。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  7.42  (s,  1H),  5.25-5.19  (m,  1H),  3.83-3.58  (m,  12H),  2.0  (bs,  1H),  1.66-  1.59  (m,  6H),  1.42-1.31  (m,  9H),  0.91-0.78  (m,  8H),  0.69-0.66  (m,  3H).
ステップ３：
【０６０１】
【化１０５】
2013529684.tif 000108
５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−［（１Ｒ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］チオフェン−２−カルボン酸。撹拌されたメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−［（１Ｒ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび水（１：１）の混合物（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２８．３ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了した後に、反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し（ｐＨ約１）、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）によって精製して、１２２である５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−［（１Ｒ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（２５ｍｇ、３７％、白色の固体）を得た。ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３８。ＬＣＭＳによる分析（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＣＮ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、移動相：Ａ：０．０１ＭのＨＣＯＯＮＨ４水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／３０％、８／９０、１５／９０、１５．１／３０、流量：１．０４ｍＬ／分、試料希釈剤：ＭｅＣＮ）：ＭＨ＋＝５０３．２、ｔＲ＝５．３６分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  13.65  (bs,  D2Oと交換;  1H),  7.06  (bs,  1H),  5.15  (bs,  1H),  3.69-3.44  (m,  8H),  2.08-2.04  (m,  1H),  1.68-  1.38  (m,  6H),  1.35-0.87  (m,  12H),  0.85-0.53  (m,  8H).
化合物１２３の調製
ステップ１：
【０６０２】
【化１０６】
2013529684.tif 000109
メチル３−［（４−クロロベンゾイル）−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート。撹拌されたメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（２−モルホリノ−２−オキソエチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で、ピリジン（２ｍＬ、１０体積）およびＤＭＡＰ（３３．６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、４−クロロベンゾイルクロリド（０．７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の後に、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル３−［（４−クロロベンゾイル）−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１９０ｍｇ、６７％、白色の固体）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．３１。ＬＣＭＳによる分析（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ−１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）、移動相：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／１０％、４／９０、８／９０、８．０１／１０、流速：１．０ｍＬ／分、試料希釈剤：ＭｅＣＮ）：ＭＨ＋＝５０３．２、ｔＲ＝４．６５分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  7.38-7.26  (m,  4H),  7.11  (s,  1H),  5.11  (d,  J=16.8  Hz;  1H),  4.23(d,  J=16.8Hz;  1H)  3.70  (s,  3H),  3.60-3.46  (m,  8H),  1.27  (s,  9H).
ステップ２：
【０６０３】
【化１０７】
2013529684.tif 000110
３−［（４−クロロベンゾイル）−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸。撹拌されたメチル３−［（４−クロロベンゾイル）−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび水の混合物（１：１）（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４７．５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し（ｐＨ約１）、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）と共に摩砕することによって精製して、１２３である３−［（４−クロロベンゾイル）−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸（１３９．３ｍｇ、７５％、緑色の固体）を得た。ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３８。ＬＣＭＳによる分析（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ−１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）、移動相：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／１０％、４／９０、８／９０、８．０１／１０、流速：１．０ｍＬ／分、試料希釈剤：ＭｅＣＮ）：ＭＨ＋＝４８９．０、ｔＲ＝４．２１分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  13.47  (br  s,  D2Oと交換;  1H),  7.37  (d,  J=8.4  Hz;  2H),  7.26  (d,  J=8.4  Hz;  2H),  7.12  (s,  1H),  5.12-5.08  (m,  1H),  4.24-4.20  (m,  1H),  3.59-3.46  (m,  8H),  1.27  (s,  9H).
化合物１２４の調製
ステップ１：
【０６０４】
【化１０８】
2013529684.tif 000111
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート。１００ｍＬ二つ口丸底フラスコに、２−アミノ−１−モルホリノ−エタノンヒドロクロリド（６２０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．０３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．３５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を投入した。ジオキサン（３０ｍＬ）を加え、窒素を懸濁液に３０分間気泡導入した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６．５ｍｇ、０．０６１７ｍｍｏｌ）を、続いてジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン（「ｓＰＨＯＳ」、１０２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０５℃に一晩加熱した；ＬＣＭＳによる部分変換に基づき、ｓＰＨＯＳ２００ｍｇ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３１１２ｍｇおよびジオキサン１０ｍＬを加え、反応物をさらに３日間１００℃で行うと、その後、ＬＣＭＳ分析は、完全な変換を示した。混合物を冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。シリカでクロマトグラフィー処理し、続いて真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得たが、これは、濃縮の間に沈殿した。ＬＣＭＳによる分析（カラム：Ｃ４、移動相：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／６０％、７／９８、流速：１．０ｍＬ／分）：ＭＨ＋＝３６５．２．０、ｔＲ＝１．３２分。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3):  7.38  (br  s,  1H),  6.58  (s,  H),  4.03  (d,  2H),  3.85  (s,  3H),  3.70  (br  s,  6H),  3.45  (br  s,  2H),  1.30  (s,  9H).
ステップ２：
【０６０５】
【化１０９】
2013529684.tif 000112
メチル３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート。撹拌されたメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（２−モルホリノ−２−オキソエチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で、ピリジン（２ｍＬ、１０体積）およびＤＭＡＰ（３３．６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。この溶液に、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の後に、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、６０％、白色の固体）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．３８。ＬＣＭＳによる分析（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ−１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）、移動相：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／１０％、４／９０、８／９０、８．０１／１０％、流速：１．０ｍＬ／分、試料希釈剤：ＭｅＣＮ）：ＭＨ＋＝５３７．２、ｔＲ＝４．７８分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  7.62  (s,  1H),  7.37-7.35  (m,  1H),  7.22-7.20  (m,  1H),  5.15  (d,  J=16.4  Hz;  1H),  4.21  (d,  J=16.8  Hz;  1H),  3.83  (s,  3H),  3.58-3.44  (m,  8H),  1.24  (s,  9H).
ステップ３：
【０６０６】
【化１１０】
2013529684.tif 000113
３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸。撹拌されたメチル３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび水の混合物（１：１）（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５２．３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し（ｐＨ約１）、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄することによって精製して、１２４である３−［（２，４−ジクロロベンゾイル）−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボン酸（１３９ｍｇ、７９％、白色の固体）を得た。ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．３９。ＬＣＭＳによる分析（カラム：Ｚｏｄｉａｃ  Ｓｉｌ  １２０−３−Ｃ−１８−ａｑ．（４．６×５０ｍｍ）、移動相：Ａ：０．０１ＭのＨＣＯＯＮＨ４水溶液、Ｂ：ＭｅＯＨ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／６０％、３／９０、８／９０、８．０１／６０、流速：１．０ｍＬ／分、試料希釈剤：ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ）：ＭＨ＋＝５２３．０、ｔＲ＝２．７３分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  13.7  (br  s,  D2Oと交換;  1H),  7.62-7.61  (m,  1H),  7.40-7.38  (m,  1H),  7.23-7.20  (m,  1H),  7.12  (s,  1H),  5.15-5.11(m,  1H),  4.23-4.19  (m,  1H),  3.58  -3.44  (m,  8H),  1.24  (s,  9H).
化合物１２５の調製
ステップ１：
【０６０７】
【化１１１】
2013529684.tif 000114
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（４−メチルベンゾイル）−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート。撹拌されたメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−（２−モルホリノ−２−オキソエチルアミノ）チオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中の溶液を０℃でピリジン（２ｍＬ、１０体積）およびＤＭＡＰ（３３．６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。この溶液に、４−メチルベンゾイルクロリド（０．７３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（４−メチルベンゾイル）−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、７５％、白色の固体）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．２９。ＬＣＭＳによる分析（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ−１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）、移動相：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／１０％、４／９０、８／９０、８．０１／１０、流速：１．０ｍＬ／分、試料希釈剤：ＭｅＣＮ）：ＭＨ＋＝４８３．２、ｔＲ＝４．４９分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):    7.16-7.06  (m,  5H),  5.10  (d,  J=16.8Hz;  1H),  4.18  (d,  J=16.4Hz;  1H),  3.71  (s,  3H),  3.58-3.57  (m,  4H),  3.45  (br  s,  4H),  1.26  (s,  9H).
ステップ２：
【０６０８】
【化１１２】
2013529684.tif 000115
５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（４−メチルベンゾイル）−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸。撹拌されたメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（４−メチルベンゾイル）−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび水の混合物（１：１）（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５２．３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し（ｐＨ約１）、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で摩砕することによって精製して、１２５である５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（４−メチルベンゾイル）−（２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸（１４０ｍｇ、７２％、白色の固体）を得た。ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中１０％のＭｅＯＨ、Ｒｆ：０．４４。ＬＣＭＳによる分析（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ−１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）、移動相：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／１０％、４／９０、８／９０、８．０１／１０、流速：１．０ｍＬ／分、試料希釈剤：ＭｅＣＮ）：ＭＨ−＝４６７．０、ｔＲ＝４．０８分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  13.4  (br  s,  D2Oと交換;  1H),  7.16-7.06  (m,  5H),  5.11-5.06  m,  1H),  4.21-4.17  (m,  1H),  3.59-3.46  (m,  8H),  2.25  (s,  3H),  1.26  (s,  9H).
化合物１２６の調製
ステップ１：
【０６０９】
【化１１３】
2013529684.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］カルバメート。（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１８．５ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４３．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７．６ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の溶液に０℃で、モルホリン（９．５ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］カルバメート（２２ｇ、８９％、無色のゴム）を得た。ＴＬＣシステム：５０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、Ｒｆ：０．５３。ＭＨ＋＝２７３．０。1H  NMR  (CDCl3,  400MHz):  5.38  (d,  J=7.6  Hz;  1H),  4.55-4.50  (m,  1H),  3.71  (m,  8H),  1.77-1.71  (m,  1H),  1.56-1.51  (m,  1H),  1.43  (m,  9H).
ステップ２：
【０６１０】
【化１１４】
2013529684.tif 000117
（２Ｓ）−２−アミノ−１−モルホリノ−ブタン−１−オンヒドロクロリド。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］カルバメート（２３ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌの溶液（１００ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥させて、（２Ｓ）−２−アミノ−１−モルホリノ−ブタン−１−オンヒドロクロリドを得た。ＴＬＣ：５０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、Ｒｆ：０．０５。ＭＨ＋＝１７３．２。1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  8.37  (bs,  D2Oと交換,  2H),  4.33  (d,  J=5.2  Hz;  1H),  3.63-3.40  (m,  8H),  1.82-1.65  (m,  2H),  1.91  (t,  J=7.47  Hz;  3H).
ステップ３：
【０６１１】
【化１１５】
2013529684.tif 000118
メチル３−ブロモ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボキシレート。メチル３，５−ジブロモチオフェンカルボキシレート（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（８１２ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）中の溶液に、３ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（６．６３ｍＬ）を加え、反応混合物を、アルゴンを１時間気泡導入することによって脱酸素した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加え、アルゴン気泡導入をさらに３０分間続け、混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル３−ブロモ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、７５％、白色の固体を得た。ＴＬＣ：石油エーテル中５％のＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．４２。ＬＣＭＳによる分析（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ−１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）、移動相：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／１０％、４／９０、８／９０、８．０１／１０、流速：１．０ｍＬ／分、試料希釈剤：ＭｅＣＮ）：ＭＨ＋＝２９７．０、ｔＲ＝４．８６分。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):  7.61-7.59  (m,  2H),  7.45-7.39  (m,  3H),  7.29  (s,  1H),  3.91  (s,  3H).
ステップ４：
【０６１２】
【化１１６】
2013529684.tif 000119
メチル３−［［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］−５−フェニル−チオフェン−２−カルボキシレート。メチル３−ブロモ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−１−ブタン−１−オン．ＨＣｌ（５３０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６５ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の懸濁液を、アルゴン流を６０分間パージすることによって脱酸素し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（±）ＢＩＮＡＰ（１０６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。パージをさらに３０分間続け、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を水（２×３５ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル３−［［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］−５−フェニル−チオフェン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ、４０％、白色の固体）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ。Ｒｆ：０．３６。ＬＣＭＳによる分析（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ−１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）、移動相：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／１０％、４／９０、８／９０、８．０１／１０、流速：１．０ｍＬ／分、試料希釈剤：ＭｅＣＮ）：ＭＨ＋＝３８９．２、ｔＲ＝４．３３分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  7.73-7.71  (m,  2H),  7.49-7.40  (m,  4H),  4.88-4.86  (m,  1H),  3.75  (s,  3H),  3.63-3.55  (m,  6H),  3.46-3.42  (m,  2H),  1.77-1.75  (m,  1H),  1.60-1.57  (m,  1H),  0.84  (t,  J=7.6  Hz;  3H).
ステップ５：
【０６１３】
【化１１７】
2013529684.tif 000120
メチル３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］−５−フェニル−チオフェン−２−カルボキシレート。撹拌されたメチル３−［［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］−５−フェニル−チオフェン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＥ（２０ｍＬ）の溶液に、ピリジン（３ｍＬ、１０体積）およびＤＭＡＰ（４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いてトランス−４−メチルシクロヘキシルカルボニルクロリド（１．２４ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中の溶液を０℃で滴加した。追加の後に、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］−５−フェニル−チオフェン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ、５６％、白色の固体）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル中４０％のＥｔＯＡｃ。Ｒｆ：０．３８。ＬＣＭＳによる分析（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ−１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）、移動相：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／１０％、４／９０、８／９０、８．０１／１０、流速：１．０ｍＬ／分、試料希釈剤：ＭｅＣＮ）：ＭＨ＋＝５１３．１、ｔＲ＝４．８９分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  7.82-7.74  (m,  2H),  7.56-7.44  (m,  4H),  5.59  (br  s,  1H),  5.30-5.26  (m,  1H),  3.80-3.44  (m,  11H),  2.04-1.91  (m,  2H),  1.70-1.16  (m,  8H),  0.95-0.52  (m,  8H).
ステップ６：
【０６１４】
【化１１８】
2013529684.tif 000121
３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸。撹拌されたメチル３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］−５−フェニル−チオフェン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび水の１：１混合物（４ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応物を１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し（ｐＨ約１）、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）と共に摩砕することによって精製し、続いて濾過して、１２６である３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−［（１Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピル］アミノ］−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、５６％、白色の固体）を得た。ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３中の１０％ＭｅＯＨ。Ｒｆ：０．３３。ＬＣＭＳによる分析（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ−１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）、移動相：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／１０％、４／９０、８／９０、８．０１／１０、流速：１．０ｍＬ／分、試料希釈剤：ＭｅＣＮ）：ＭＨ＋＝４９９．０、ＭＨ−＝４９７．０、ｔＲ＝４．２９分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  13.4  (br  s,  D2Oと交換;  2H),  7.80-7.71  (m,  2H),  7.50-7.43  (m,  4H),  5.61  (br  s,  1H),  5.29-5.25  (m,  1H),  3.72-3.40  (m,  8H),  2.11-2.05  (m,  1H),1.85-1.82  (m,  1H),  1.71-1.40  (m,  6H),  1.32-1.15  (m,  2H),  0.91-0.81  (m,  3H),  0.77-0.5  (m).
化合物１２７の調製
ステップ１：
【０６１５】
【化１１９】
2013529684.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソ−２−チオモルホリノ−エチル）カルバメート。Ｎ−Ｂｏｃグリシン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液に０℃で、チオモルホリン（１．６４ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソ−２−チオモルホリノ−エチル）カルバメート（２．９ｇ、５４％、白色の固体）を得た。ＴＬＣ：９７％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル。Ｒｆ：０．４８。ＬＣＭＳによる分析（カラム：ＢＥＨ  Ｃ−１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）、移動相：Ａ：０．０２５％ＴＦＡ水溶液、Ｂ：０．０２５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／１５％、３／９５、４／９５、４．１／１５、流速：０．４ｍＬ／分、試料希釈剤：ＭｅＣＮ）：ＭＨ＋＝２６１．２、ｔＲ＝１．６２分。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3):  5.51  (br  s,  1H),  3.95-3.88  (m,  4H),  2.80  (s,  2H),  2.64-2.61  (m,  4H),  1.45  (s,  9H).
ステップ２：
【０６１６】
【化１２０】
2013529684.tif 000123
２−アミノ−１−チオモルホリノ−エタノン。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソ−２−チオモルホリノ−エチル）カルバメート（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液に０℃で、Ｅｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物を濃縮し、生じた残渣をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）と共に摩砕し、濾過し、乾燥させて、２−アミノ−１−チオモルホリノ−エタノン（１．５ｇ、６８％、白色の固体）を得た。ＭＨ＋＝１６１．１。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6):  8.33  (br  s,  D2Oと交換;  2H),  3.86-3.85  (m,  2H),  3.76-3.74  (m,  2H),  3.63-3.60  (m,  2H),  2.67-2.64  (m,  2H),  2.58-2.55  (m,  2H).
ステップ３：
【０６１７】
【化１２１】
2013529684.tif 000124
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２−オキソ−２−チオモルホリノ−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート。メチル３−ブロモ−５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）チオフェン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−チオモルホリノエタノン．ＨＣｌ（４８７ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中の懸濁液を、アルゴン流で６０分間パージすることによって脱酸素し、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（３７．３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および（±）ＢＩＮＡＰ（１０３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。パージをさらに３０分間続け、次いで混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を水（２×３５ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２−オキソ−２−チオモルホリノ−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、２８％、白色の固体）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ。Ｒｆ：０．５３。ＬＣＭＳによる分析（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ−１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）、移動相：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／１０％、４／９０、８／９０、８．０１／１０、流速：１．０ｍＬ／分、試料希釈剤：ＭｅＣＮ）：ＭＨ＋＝３８１．０、ｔＲ＝４．７１分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  7.26  (br  s,  D2Oと交換;  1H),  6.99  (s,  1H),  4.14  (d,  J=4.8Hz;  2H),  3.75-3.69  (m,  7H),  2.65-2.57  (m,  4H),  1.28  (s,  9H).
ステップ４：
【０６１８】
【化１２２】
2013529684.tif 000125
メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（２−オキソ−２−チオモルホリノ−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート。メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（２−オキソ−２−チオモルホリノ−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中の溶液をピリジン（２ｍＬ、１０体積）およびＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。次いで、トランス−４−メチルシクロヘキシルカルボニルクロリド（７６０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中の溶液を０℃で滴加した。添加の後に、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、石油エーテル中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（２−オキソ−２−チオモルホリノ−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、８４％、白色の固体）を得た。ＴＬＣ：石油エーテル中４０％のＥｔＯＡｃ。Ｒｆ：０．５３。ＬＣＭＳによる分析（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ−１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）、移動相：Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／Ｂの勾配％：０分／１０％、４／９０、８／９０、８．０１／１０、流速：１．０ｍＬ／分、試料希釈剤：ＭｅＣＮ）：ＭＨ＋＝５０５．１、ｔＲ＝５．３８分。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  7.24  (s,  1H),  4.90(d,  J=16.8Hz;  1H),  3.84  (d,  J=16.4  Hz;  1H),  3.77  (s,  3H),3.74-3.62  (m,  4H),  2.60-2.50  (m,  4H),  2.11-2.05  (m,  1H),  1.71-1.47  (m,  5H),  1.40-1.23  (m,  11H),  0.77  (d,  J=6Hz;  3H),  0.67-0.64  (m,  2H).
ステップ５：
【０６１９】
【化１２３】
2013529684.tif 000126
５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（２−オキソ−２−チオモルホリノ−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸。撹拌されたメチル５−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボニル）−（２−オキソ−２−チオモルホリノ−エチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ／水（４ｍＬ）中の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ