(57)【要約】がんを治療および予防する化合物を同定する方法、ならびにがんを治療および予防する化合物および医薬組成物が開示される。該化合物は、ＭＥＴ受容体の下流のシグナル伝達に影響を及ぼす。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013533846.tif 000058
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノからなる群から選択される、または別のＲ基と共に縮合環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロからなる群から選択される、または別のＲ基と共に縮合環を形成する）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノからなる群から選択される、または別のＲ基と共に縮合環を形成し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルコキシおよびシアノからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、アリル、エチル、エトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、アリル、エチル、エトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨであり；
Ｒ６およびＲ８がアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、アリル、エチル、エトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨであり；
Ｒ８がハロであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、アリル、エチル、エトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨであり；
Ｒ７がアルコキシであり；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、アリル、エチル、エトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨであり；
Ｒ６およびＲ８がヒドロキシであり；
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、アリル、エチル、エトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨであり；
Ｒ６がヒドロキシであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、アリル、エチル、エトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、アリル、エチル、エトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨであり；
Ｒ６およびＲ８がハロであり；
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、アリル、エチル、エトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨであり；
Ｒ６がアルコキシであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、アリル、エチル、エトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨであり；
Ｒ６がヒドロキシであり；
Ｒ７がアルケニルであり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１がアルケニルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１がアリルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１がアルコキシであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１がエトキシであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１がシアノであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１がアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１がエチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々がＨである、
請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
式ＩＩ：
【化２】
2013533846.tif 000059
（式中、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルコキシおよびシアノから選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロからなる群から選択される、または別のＲ基と共に縮合環を形成する）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法。
【請求項２２】
Ｒ１がアルケニルであり；
Ｒ６およびＲ８がアルキルであり；
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０の各々がＨである、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１がアルケニルであり；
Ｒ８がハロであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０の各々がＨである、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１がアルケニルであり；
Ｒ７がアルコキシであり；
Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々がＨである、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１がアルコキシであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の中の２つがヒドロキシであり；
残りのＲ基がＨである、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１がシアノであり；
Ｒ６が、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロからなる群から選択される、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１がシアノであり；
Ｒ７が、Ｈ、ハロおよびアルケニルからなる群から選択される、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１がシアノであり；
Ｒ８が、Ｈ、ハロおよびニトロからなる群から選択される、
請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
式Ａ−Ｉ：
【化３】
2013533846.tif 000060
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ｒ２は、存在しない、またはＨであり；
Ｒ３は、Ｈ、存在しない、またはＲ４と共に環状炭素を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、存在しない、またはＲ３と共に環状炭素を形成し；
Ｘは、Ｎ、Ｓである、またはＷと共にフェニル環を完成し；
Ｗは、Ｃ、Ｎである、またはＸと共にフェニル環を完成し；
Ａは、存在しない、またはＳおよびＮＨから選択され；
Ｂは、存在しない、またはアルキルおよびアルケニルから選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、非置換アリール、置換アリールおよび複素環から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法。
【請求項３０】
式Ａ−ＩＩ：
【化４】
2013533846.tif 000061
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ｒ３は、Ｈである、またはＲ４と共に環状炭素を形成し；
Ｒ４は、Ｈである、またはＲ３と共に環状炭素を形成し；
Ａは、存在しない、またはＳおよびＮＨから選択され；
Ｂは、存在しない、またはアルキルおよびアルケニルから選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、非置換アリール、置換アリールおよび複素環から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法。
【請求項３１】
式Ａ−ＩＩａおよびＡ−ＩＩｂ：
【化５】
2013533846.tif 000062
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ａは、存在しない、またはＳおよびＮＨから選択され；
Ｂは、存在しない、またはアルキルおよびアルケニルから選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、非置換アリール、置換アリールおよび複素環から選択される）
の一方から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法。
【請求項３２】
式Ａ−ＩＩＩ：
【化６】
2013533846.tif 000063
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ａは、存在しない、またはＳおよびＮＨから選択され；
Ｂは、存在しない、またはアルキルおよびアルケニルから選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法。
【請求項３３】
式Ａ−ＩＶ：
【化７】
2013533846.tif 000064
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ａは、存在しない、またはＳおよびＮＨから選択され；
Ｂは、存在しない、またはアルキルおよびアルケニルから選択され；
ｎは、０または１であり；
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、非置換アリール、置換アリールおよび複素環から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法。
【請求項３４】
ＡがＳであり、ＢがＣＨ２である、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ＡがＮＨであり、ＢがＣＨ２である、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
Ａが存在せず、ＢがＣＨ２−ＣＨ２である、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
Ａが存在せず、ＢがＣＨ＝ＣＨである、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ＡがＳであり、ＢがＣＨ２ＣＨ＝ＣＨである、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
Ａが存在せず、ＢがＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２である、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
ｎが０である、請求項２９から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
ｎが１である、請求項２９から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ＲがＨである、請求項２９から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒがフェニルである、請求項２９から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒがベンジルである、請求項２９から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｙがアルキルである、請求項２９から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
Ｙがアルケニルである、請求項２９から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｙがアルコキシである、請求項２９から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｙがヒドロキシである、請求項２９から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｙが非置換アリールである、請求項２９から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｙが置換アリールである、請求項２９から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｙが複素環である、請求項２９から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
Ｙが、１Ｈ−ベンゾ［デ］イソキノリン−１，３−（２Ｈ）−ジオン、３，５−ジメチルイソアゾール、２−メチルチアゾール、ピロリジンおよび３，５−ジメチルイソキサゾールから選択される、請求項２９から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ３およびＲ４が存在する場合、環状炭素を形成する、請求項２９から３１および３４から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ３およびＲ４が存在する場合、縮合シクロヘキセン、縮合シクロペンテンおよび縮合ジヒドロナフタレンから選択される環状炭素を形成する、請求項２９から３１および３４から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
式Ｂ−Ｉ：
【化８】
2013533846.tif 000065
（式中、Ｒ１は、アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アルキルおよび任意選択により置換されたベンジルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ２およびＲ４の一方と共に複素環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法。
【請求項５６】
Ｒ１がアルキルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ１が（Ｃ＝Ｏ）アルキルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ１が任意選択により置換されたベンジルである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
式Ｂ−ＩＩｂ：
【化９】
2013533846.tif 000066
（式中、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ２およびＲ４の一方と共に複素環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される）
の１つから選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法。
【請求項６０】
式Ｂ−ＩＩｃ：
【化１０】
2013533846.tif 000067
（式中、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ２およびＲ４の一方と共に複素環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；
Ｒ７はアルキルである）
の１つから選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法。
【請求項６１】
式Ｂ−ＩＩｄ：
【化１１】
2013533846.tif 000068
（式中、Ｘは、存在しない、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ２およびＲ４の一方と共に複素環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される）
の１つから選択される化合物およびその薬学的に許容される塩を投与することにより、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法。
【請求項６２】
Ｒ４がＨである、請求項５５から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ４がメトキシである、請求項５５から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ２が、Ｈ、エトキシ、メトキシ、クロロおよびブロモから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、アセチルおよびクロロから選択される、請求項５５から６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ２が、Ｈ、エトキシ、メトキシ、クロロおよびブロモから選択され；
Ｒ３が、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、アセチルおよびクロロから選択される、請求項５５から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ２がメトキシである、請求項５５から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ２がクロロである、請求項５５から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ２がブロモである、請求項５５から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ２がＨある、請求項５５から６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ３がメトキシである、請求項５５から６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ３がエトキシである、請求項５５から６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ３がヒドロキシルである、請求項５５から６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ３がアセチルである、請求項５５から６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ３がクロロである、請求項５５から６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ３がＨである、請求項５５から６４および６６から６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
がんを予防または治療する、請求項１から７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
（ａ）ｃ−ｍｅｔ受容体を発現しているＭＤＣＫ細胞を用意するステップと；
（ｂ）前記細胞を試験化合物に接触させるステップと；
（ｃ）前記細胞を肝細胞増殖因子に接触させるステップと；
（ｄ）剥離した遊走性のＭＤＣＫ細胞の存在または非存在を検出するステップとを含み、
このような細胞の非存在は、がんを治療する化合物を示しており、
剥離した遊走性のＭＤＣＫ細胞が見られることは、がんを治療しない化合物を示している、がんを治療する化合物を同定する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＥＴ受容体シグナル伝達を標的にする薬剤をスクリーニングする方法、ならびにこのようなスクリーニング方法を使用して同定される剤および組成物、ならびにそれらの抗がん剤使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん転移は、現存の腫瘍中の個々のがん細胞が、近傍から剥離し、局所組織に浸潤し、遠位部位に遊走し、その位置で新たな腫瘍を形成する場合に起こる。全ての新規のがん診断の８０％を占める上皮由来の上皮腫瘍は、転移を起こしやすい。特に多くの上皮性原発腫瘍は、直接生命にかかわらないので、転移は、治療を非常に難しくし、致死率を増加させる。転移性の細胞行動を減少させるまたは予防し、現行の治療の効果を増加させる戦略を設計することへの有意な関心が深まってきた。
【０００３】
転移の開始は、ＭＥＴ受容体の突然変異または発現変動に関連する。ＭＥＴは、その内因性リガンド、散乱係数または肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）により活性化される。ＭＥＴは、受容体型チロシンキナーゼである。ＭＥＴのキナーゼ活性の低分子阻害剤が、リガンドによるかまたはＭＥＴ配列もしくは発現レベルの変化により、ＭＥＴ活性化に対する細胞応答を防ぐことができることが示された。ＭＥＴ阻害剤は、潜在的抗がん剤として推進されてきた。ＭＥＴシグナル伝達はまた、がん細胞の放射線治療に対する抵抗性にも関連する。したがって、ＭＥＴ阻害剤を使用して、腫瘍を除去するよう設計された放射線療法に対するがんの感受性を増加させることができる。
【０００４】
ＭＥＴのシグナル伝達下流は、詳細に明らかにされていない。ＭＥＴ受容体活性化から細胞応答に至る一連の事象は不明なままである。したがって、ＭＥＴ受容体の下流の点のＭＥＴ経路シグナル伝達の阻害剤を設計する努力は、非生産的であった。他の受容体系からのシグナル伝達が、ＭＥＴの下流で使用される同じ生物回路に収束することができたので、このような阻害剤は、がん治療において、ＭＥＴ阻害剤よりも広く有効であるようである。直接的なＭＥＴ受容体阻害剤は、ＭＥＴシグナル伝達がＭＥＴ自体のレベルで不適切に活性化されている例に限定されるが、ＭＥＴの下流の点でのＭＥＴシグナル伝達自体に作用する阻害剤は、ＭＥＴシグナル伝達が任意のレベルでまたは阻害の点の上で不適切に活性化されている場合に有用であるだろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様では、式Ｉ：
【化１】
2013533846.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロからなる群から選択される、または別のＲ基と共に縮合環を形成し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノからなる群から選択される、または別のＲ基と共に縮合環を形成する）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法が開示される。
【０００６】
別の態様では、式ＩＩ：
【化２】
2013533846.tif 000003
（式中、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルコキシおよびシアノから選択され、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロからなる群から選択される、または別のＲ基と共に縮合環を形成する）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法が開示される。
【０００７】
別の態様では、式Ａ−Ｉ：
【化３】
2013533846.tif 000004
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニルおよびベンジルから選択され；Ｒ２は、存在しない、またはＨであり；Ｒ３は、Ｈ、存在しない、またはＲ４と共に環状炭素を形成し；Ｒ４は、Ｈ、存在しない、またはＲ３と共に環状炭素を形成し；Ｘは、Ｎ、Ｓである、またはＷと共にフェニル環を完成し；Ｗは、Ｃ、Ｎである、またはＸと共にフェニル環を完成し；Ａは、存在しない、またはＳおよびＮＨから選択され；Ｂは、存在しない、またはアルキルおよびアルケニルから選択され；ｎは、０または１であり；Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、非置換アリール、置換アリールおよび複素環から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法が開示される。
【０００８】
別の態様では、式Ａ−ＩＩ：
【化４】
2013533846.tif 000005
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニルおよびベンジルから選択され；Ｒ３は、Ｈである、またはＲ４と共に環状炭素を形成し；Ｒ４は、Ｈである、またはＲ３と共に環状炭素を形成し；Ａは、存在しない、またはＳおよびＮＨから選択され；Ｂは、存在しない、またはアルキルおよびアルケニルから選択され；ｎは、０または１であり；Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、非置換アリール、置換アリールおよび複素環から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法が開示される。
【０００９】
別の態様では、式Ａ−ＩＩａまたはＡ−ＩＩｂ：
【化５】
2013533846.tif 000006
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニルおよびベンジルから選択され；Ａは、存在しない、またはＳおよびＮＨから選択され；Ｂは、存在しない、またはアルキルおよびアルケニルから選択され；ｎは、０または１であり；Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、非置換アリール、置換アリールおよび複素環から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法が開示される。
【００１０】
別の態様では、式Ａ−ＩＩＩ：
【化６】
2013533846.tif 000007
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニルおよびベンジルから選択され；Ａは、存在しない、またはＳおよびＮＨから選択され；Ｂは、存在しない、またはアルキルおよびアルケニルから選択され；ｎは、０または１であり；Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法が開示される。
【００１１】
別の態様では、式Ａ−ＩＶ：
【化７】
2013533846.tif 000008
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニルおよびベンジルから選択され；Ａは、存在しない、またはＳおよびＮＨから選択され；Ｂは、存在しない、またはアルキルおよびアルケニルから選択され；ｎは、０または１であり；Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、非置換アリール、置換アリールおよび複素環から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法が開示される。
【００１２】
別の態様では、式Ｂ−Ｉ：
【化８】
2013533846.tif 000009
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アルキルおよび任意選択により置換されたベンジルから選択され；Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ２およびＲ４の一方と共に複素環を形成し；Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステルおよびニトロ、ベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法が開示される。
【００１３】
別の態様では、式Ｂ−ＩＩａ：
【化９】
2013533846.tif 000010
（式中、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ２およびＲ４の一方と共に複素環を形成し；Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステルおよびニトロ、ベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法が開示される。
【００１４】
別の態様では、式Ｂ−ＩＩｂ：
【化１０】
2013533846.tif 000011
（式中、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ２およびＲ４の一方と共に複素環を形成し；Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法が開示される。
【００１５】
別の態様では、式Ｂ−ＩＩｃ：
【化１１】
2013533846.tif 000012
（式中、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ２およびＲ４の一方と共に複素環を形成し；Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；Ｒ７は、アルキルである）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法が開示される。
【００１６】
別の態様では、式Ｂ−ＩＩｄ：
【化１２】
2013533846.tif 000013
（式中、Ｘは、ハロゲンである、または存在せず；Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ２およびＲ４の一方と共に複素環を形成し；Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法が開示される。
【００１７】
別の態様では、開示される医薬組成物には、式Ｉ、ＩＩ、Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＩａ、Ａ−ＩＩｂ、Ａ−ＩＩＩ、Ａ−ＩＶ、Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩａ、Ｂ−ＩＩｂ、Ｂ−ＩＩｃおよびＢ−ＩＩｄの化合物の任意の１種または複数ならびに薬学的に許容される担体を含むものが含まれる。
【００１８】
別の態様では、式Ｉ、ＩＩ、Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＩａ、Ａ−ＩＩｂ、Ａ−ＩＩＩ、Ａ−ＩＶ、Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩａ、Ｂ−ＩＩｂ、Ｂ−ＩＩｃおよびＢ−ＩＩｄの化合物の任意の１種または複数ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、ＭＥＴ受容体シグナル伝達に対する細胞応答を阻害する方法が開示される。
【００１９】
別の態様では、式Ｉ、ＩＩ、Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＩａ、Ａ−ＩＩｂ、Ａ−ＩＩＩ、Ａ−ＩＶ、Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩａ、Ｂ−ＩＩｂ、Ｂ−ＩＩｃおよびＢ−ＩＩｄの化合物の任意の１種または複数ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、がんを予防または治療する方法が開示される。
【００２０】
別の態様では、式Ｉ、ＩＩ、Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＩａ、Ａ−ＩＩｂ、Ａ−ＩＩＩ、Ａ−ＩＶ、Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩａ、Ｂ−ＩＩｂ、Ｂ−ＩＩｃおよびＢ−ＩＩｄの化合物ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物を、特に、ＭＥＴ活性化に対する細胞の応答を阻害することにより、または上皮間葉移行もしくはがん進行に関連する細胞行動を防止することにより、抗がん剤として使用することができる。したがって、この化合物および医薬組成物を、がん治療において、またはがん進行を予防するもしくは減少させる薬剤として使用することができる。
【００２１】
別の態様では、ｃ−ｍｅｔ活性化に対する真核細胞の細胞応答を阻害する化合物を同定するための試験法が開示される。この方法は、（ａ）ＭＥＴタンパク質を発現しているＭＤＣＫ細胞を用意するステップと；（ｂ）細胞を試験化合物に接触させるステップと；（ｃ）細胞を肝細胞増殖因子に接触させるステップと；（ｄ）ＭＤＣＫ細胞の上皮間葉移行を測定することにより、細胞中のｃ−ｍｅｔ経路の活性化を測定するステップとを含み、剥離した遊走性のＭＤＣＫ細胞が見られないことは、ｃ−ｍｅｔ活性化による上皮間葉移行を阻害する化合物を示しており、剥離した遊走性のＭＤＣＫ細胞が見られることは、ｃ−ｍｅｔ誘導上皮間葉移行を阻害しない化合物を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本出願で使用する用語法は、当技術分野で標準的なものであるが、明確さを保証するために、一定の用語の以下の定義を提供する。
【００２３】
単位、接頭語および記号は、そのＳＩ承認形で表示され得る。本明細書に列挙する数値範囲は、その範囲を規定する数を含み、規定範囲内の各整数を含みかつこれを支持する。特記しない限り、用語「ａ」または「ａｎ」は、「少なくとも１つの」を意味すると解釈すべきである。本明細書で使用する節の表題は、組織化の目的のために過ぎず、記載する主題を限定すると解釈すべきではない。それだけに限らないが、特許、特許出願、記事、書籍および論文を含む、本出願で引用する全ての文献または文献の一部は、これによって、任意の目的のためにその全体が参照により明確に組み入れられる。
【００２４】
用語「アルキル」とは、それだけに限らないが、メチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、２−エチル−１−ブチルなどの飽和Ｃ１〜Ｃ６を含む少なくとも１個の炭素原子を有する飽和、分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカル（基）を指す。アルキル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。
【００２５】
用語「不飽和アルキル」とは、少なくとも１個の不飽和単位を有する２個以上の炭素を有するアルキルラジカル（基）を指す。不飽和アルキル基は、アルケニルラジカルおよびアルキニルラジカルとしても知られている。アルケニル基は、飽和しているアルキル基に類似しているが、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ｓｐ２炭素原子）を有する。もしあれば、二重結合および置換基の配置に応じて、二重結合の幾何学は、トランス（Ｅ）またはシス（Ｚ）であり得る。同様に、アルキニル基は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ｓｐ炭素原子）を有する。不飽和アルケニルまたはアルキニル基は、それぞれ１個もしくは複数の二重または三重結合、あるいはこれらの混合を含み得る。アルキル基のように、不飽和基は、直鎖であっても分枝であってもよい。不飽和アルキル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。
【００２６】
アルケニルラジカルの例としては、それだけに限らないが、ビニル、アリル、２−メチル−２−プロペニル、シス−２−ブテニル、トランス−２−ブテニルおよびアセチル、プロペン、１−ブテン、２−ブテン、２−メチルプロペン、１−ペンテン、２−ペンテン、２−メチル−１−ブテン、２−メチル−２−ブテン、３−メチル−１−ブテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、２，３−ジメチル−１−ブテン、２，３−ジメチル−２−ブテン、３，３−ジメチル−１−ブテン、２−ジメチル−２−ブテン、２−エチル−１−ブテンなどが挙げられる。
【００２７】
ジアルケニルラジカルの例としては、それだけに限らないが、プロパンジエン（アレン）、１，３−ブタジエン、１，３−ペンタジエン、１，４−ペンタジエン、２−メチル−１，３−ブタジエン（イソプレン）、３−メチル−１，２−ブタジエン、１，３−ヘキサジエン、１，４−ヘキサジエン、１，５−ヘキサジエン、２，４−ヘキサジエン、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン、２−メチル−１，３−ペンタジエン、２−メチル−１，４−ペンタジエン、３−メチル−１，４−ペンタジエン、４−メチル−１，３−ペンタジエン、３−メチル−１，３−ペンタジエンなどが挙げられる。
【００２８】
アルキニルラジカルの例としては、それだけに限らないが、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、４−メチル−ペンテ−１−イン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、３，３−ジメチル−１−ブチン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、５−メチル−１−ヘキシン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン、４−オクチン、１−ノニン、１−デシン、５−デシンおよび１−ドデシン、１−ペンタデシンなどが挙げられる。アルケニルおよびアルキニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「不飽和アルキル」はまた、混合アルケニルおよびアルキニル基を含んでもよい。したがって、不飽和炭化水素は、二重結合のサブユニットおよび三重結合のサブユニットを含んでもよい。これらの混合アルケニルおよびアルキニル基の例としては、２−メチル−１−ブテン−３−イン、２−メチル−１−ヘキセン−３−インなどが挙げられる。混合アルケニルおよびアルキニル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」とは、ＯＲ基（式中、Ｒは、アルキルまたは置換アルキルである）を指す。用語「低級アルコキシ」とは、２〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【００３１】
本明細書で使用する場合、基としてまたは別の基の一部としての「シクロアルキル」とは、飽和単環式環などの、３〜１６もしくは５〜１２個の炭素原子の飽和または部分的飽和単環式、二環式あるいは多環式炭素環式化合物を指す。その例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、例えば、シクロヘキシル、または飽和二環式環、例えば、５〜８個の環原子の飽和環部分、例えば、シクロヘキシル部分と縮合した上に定義した「単環」が挙げられる。あるいは、部分的飽和「シクロアルキル」は、その環構造中に１〜２個の二重結合または三重結合を含み、それによって二環の場合、飽和単環が芳香環部分、例えば、ベンゾ部分と縮合した系も包含されることを除いては、飽和シクロアルキルについて上に定義したとおりである。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「アリール」とは、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を含む。アリール基は、任意選択により、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルおよびアミノを含む１個または複数の置換基で置換されていてもよい。炭素環式アリールの例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「エステル」には、ＲＯＣＯ−（Ｒ＝アルキルの場合、アルコキシカルボニル−）およびＲＣＯＯ−（Ｒ＝アルキルの場合、アルキルカルボニルオキシ−）の両方が含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「複素環」または「複素環式環」とは、１個または複数の炭素原子の代わりに、環の一部として少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳなど）を有する炭化水素環系を指す。この環系は、芳香族であってもなくてもよい−すなわち、この環系は、ヘテロアリールまたは複素環であってもよい。ヘテロアリール基の例としては、それだけに限らないが、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、インドリル、インジアゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリルが挙げられる。複素環基の例としては、それだけに限らないが、ピペリジル、モルフォリニル、ピラニル、ジオキサニルおよびピペラジニルが挙げられる。複素環式環は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換基の例としては、アルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオールおよびアルコキシが挙げられる。
【００３５】
用語「アセトキシ」とは、化学基Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３を指す。
【００３６】
用語「がん」とは、形質転換細胞の増殖に関連する病理学的疾患を指し、疾患の病理学的進行を含む。したがって、この用語は、全ての段階および全ての細胞由来のがんを含む。がん細胞は、自律的増殖能力（急速増殖性細胞増殖を特徴とする異常状態または状況）を有する。この用語は、病理組織学的タイプまたは侵襲性の段階にかかわりなく、全ての種類のがん性増殖または発癌プロセス、転移組織または悪性形質転換細胞、組織または器官を含むことを意味する。がんの例としては、それだけに限らないが、白血病、肉腫、骨肉腫、リンパ腫、黒色腫、卵巣がん、皮膚がん、精巣がん、胃がん、膵がん、腎がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、脳がん、食道がん、膀胱がん、副腎皮質がん、肺がん、気管支がん、子宮内膜がん、上咽頭がん、子宮頸がんもしくは肝がん、または未知の原発部位のがんなどの、癌腫および肉腫が挙げられる。さらに、がんは、薬剤耐性表現型と関連し得る。
【００３７】
用語「上皮間葉移行」（または転換）（ＥＭＴ）とは、上皮細胞がその隣接細胞から剥離し、孤立性遊走性細胞になる生物学的過程を指す。上皮腫瘍からのがん細胞は、転移する際にＥＭＴを起こす。
【００３８】
用語「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」とは、共にＯＨ基を指す。
【００３９】
炭素−炭素二重結合が存在する化学構造（オレフィン）においては、二重結合は、トランス（Ｅ）またはシス（Ｚ）であり得る。
抗転移化合物
【００４０】
本開示は、ＭＥＴ受容体の下流の点でのＭＥＴ活性化自体に対する細胞応答を防ぐなど、ＭＥＴシグナル伝達を阻害する有効な薬剤の必要性に対処する。ＭＥＴシグナル伝達を阻害することにより、化合物を使用して、ＭＥＴシグナル伝達が起こるがんを直接治療する、ＭＥＴ活性化もしくは他の原因のいずれかによる転移性細胞行動を予防するまたは減少させる、あるいは他のがん治療の有効性を改善することができるだろう。
【００４１】
ＭＤＣＫ細胞は、特徴のはっきりした組織培養モデル系である。ＭＤＣＫ細胞は、ＭＥＴ受容体を発現し、培養液中で上皮間葉移行を起こすことにより肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）による処理に応答する。手短に言えば、細胞は、平板化し、近傍から剥離し、遊走および細胞分裂の速度を増加させる。したがって、ＭＤＣＫ細胞は、細胞が組織中に組み込まれている上皮状態から、個々の高度な遊走性細胞としての間葉状態に行くことにより、ＨＧＦに応答する。
式ＩおよびＩＩ
【００４２】
ＨＧＦに応答するＭＤＣＫ細胞の転換を阻害する化合物には、式ＩおよびＩＩの化合物、ならびにこれらの薬学的塩が含まれる。
【００４３】
開示される化合物には、式Ｉ：
【化１３】
2013533846.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロ、シアノからなる群から選択される、または別のＲ基と共に縮合環を形成し；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロからなる群から選択される、または別のＲ基と共に縮合環を形成する）
の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の中の２つは、共に縮合環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、縮合環を形成してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、縮合環を形成してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、縮合環を形成してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、縮合環を形成してもよい。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の中の２つは、共に縮合環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、縮合環を形成してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は、縮合環を形成してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、縮合環を形成してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、縮合環を形成してもよい。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルコキシおよびシアノから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルキルおよびアルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルケニルおよびシアノから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、エチル、アリル、エトキシおよびシアノから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルコキシおよびシアノから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルケニルおよびアルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロおよびＨからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はエトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、アルケニル、アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はアリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はフェノキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はヒドロキシである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、ハロおよびニトロから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はニトロである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はフルオロである。
【００５０】
Ｒ基（Ｒ１〜Ｒ１０のいずれか）がアルコキシであり得るいくつかの実施形態では、アルコキシ基は、２〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、２〜８個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、２〜４個の炭素原子を有する。
【００５１】
開示される化合物には、式ＩＩ：
【化１４】
2013533846.tif 000015
（式中、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルコキシおよびシアノから選択され；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロからなる群から選択される、または別のＲ基と共に縮合環を形成する）
の化合物およびその薬学的に許容される塩も含まれる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルコキシおよびシアノから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルキルおよびアルケニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルケニルおよびシアノから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、エチル、アリル、エトキシおよびシアノから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルコキシおよびシアノから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルケニルおよびアルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロおよびＨからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はエトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、アルケニル、アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はアリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はフェノキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はフルオロである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシ、ハロおよびニトロから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はニトロである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はフルオロである。
【００５７】
Ｒ基（Ｒ１、Ｒ５〜Ｒ１０）がアルコキシであり得るいくつかの実施形態では、アルコキシ基は、２〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、２〜８個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、２〜４個の炭素原子を有する。
【００５８】
ＭＥＴシグナル伝達を阻害することができる化合物には、上でさらに記載するような、式ＩおよびＩＩの化合物が含まれる。
【００５９】
式Ｉの化合物の実例を表１に示す。
【表１】
2013533846.tif 000016
2013533846.tif 000017
2013533846.tif 000018
2013533846.tif 000019
【００６０】
化合物１〜１５を以下にも示す。
【化１５】
2013533846.tif 000020
【００６１】
式ＩＩの化合物の実例を表２に示す。
【表２】
2013533846.tif 000021
2013533846.tif 000022
【００６２】
化合物１〜３８は、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、１６９８１  Ｖｉａ  Ｔａｚｏｎ、Ｓｕｉｔｅ  Ｇ、サンディエゴ、ＣＡ９２１２７から入手可能である。
式Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＩａ、Ａ−ＩＩｂ、Ａ−ＩＩＩおよびＡ−ＩＶ
【００６３】
ＨＧＦに応答するＭＤＣＫ細胞の転換を阻害する化合物には、式Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＩａ、Ａ−ＩＩｂ、Ａ−ＩＩＩおよびＡ−ＩＶの化合物、ならびにこれらの薬学的塩が含まれる。
【００６４】
開示される化合物には、式Ａ−Ｉ：
【化１６】
2013533846.tif 000023
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニルおよびベンジルから選択され；Ｒ２は、存在しない、またはＨであり；Ｒ３は、Ｈ、存在しない、またはＲ４と共に環状炭素を形成し；Ｒ４は、Ｈ、存在しない、またはＲ３と共に環状炭素を形成し；Ｘは、Ｎ、Ｓである、またはＷと共にフェニル環を完成し；Ｗは、Ｃ、Ｎである、またはＸと共にフェニル環を完成し；Ａは、存在しない、またはＳおよびＮＨから選択され；Ｂは、存在しない、またはアルキルおよびアルケニルから選択され；ｎは、０または１であり；Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、非置換アリール、置換アリールおよび複素環から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルおよびベンジルから選択される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は存在しない。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｒ４と共に環状炭素を形成する。
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒ３と共に環状炭素を形成する。
【００６９】
いくつかの実施形態では、ＸはＮである。いくつかの実施形態では、ＸはＳである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｗと共にフェニル環を完成する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ＷはＣである。いくつかの実施形態では、ＷはＳである。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｘと共にフェニル環を完成する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ａは存在しない。いくつかの実施形態では、ＡはＳである。いくつかの実施形態では、ＡはＮＨである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｂは存在しない。いくつかの実施形態では、Ｂはアルキルである。いくつかの実施形態では、ＢはＣＨ２である。いくつかの実施形態では、ＢはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｂはアルケニルである。いくつかの実施形態では、ＢはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシおよびヒドロキシから選択される。いくつかの実施形態では、Ｙはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｙはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｙはアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｙは−（Ｃ＝ＣＨ２）−ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｙはアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｙはエトキシである。いくつかの実施形態では、Ｙはメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｙはヒドロキシである。
【００７５】
開示される化合物には、式Ａ−ＩＩ：
【化１７】
2013533846.tif 000024
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニルおよびベンジルから選択され；Ｒ３は、Ｈである、またはＲ４と共に環状炭素を形成し；Ｒ４は、Ｈである、またはＲ３と共に環状炭素を形成し；Ａは、存在しない、またはＳおよびＮＨから選択され；Ｂは、存在しない、またはアルキルおよびアルケニルから選択され；ｎは、０または１であり；Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、非置換アリール、置換アリールおよび複素環から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩も含まれる。
【００７６】
開示される化合物には、式Ａ−ＩＩａおよびＡ−ＩＩｂ：
【化１８】
2013533846.tif 000025
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニルおよびベンジルから選択され；Ａは、存在しない、またはＳおよびＮＨから選択され；Ｂは、存在しない、またはアルキルおよびアルケニルから選択され；ｎは、０または１であり；Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、非置換アリール、置換アリールおよび複素環から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩も含まれる。
【００７７】
開示される化合物には、式Ａ−ＩＩＩ：
【化１９】
2013533846.tif 000026
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニルおよびベンジルから選択され；Ａは、存在しない、またはＳおよびＮＨから選択され；Ｂは、存在しない、またはアルキルおよびアルケニルから選択され；ｎは、０または１であり；Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換アリールおよび置換ヘテロアリールから選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩も含まれる。
【００７８】
開示される化合物には、式Ａ−ＩＶ：
【化２０】
2013533846.tif 000027
（式中、Ｒ１は、Ｈ、フェニルおよびベンジルから選択され；Ａは、存在しない、またはＳおよびＮＨから選択され；Ｂは、存在しない、またはアルキルおよびアルケニルから選択され；ｎは、０または１であり；Ｙは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、非置換アリール、置換アリールおよび複素環から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩も含まれる。
【００７９】
ＭＥＴシグナル伝達を阻害することができる化合物には、上でさらに記載するような、式Ａ−Ｉ、Ａ−ＩＩ、Ａ−ＩＩａ、Ａ−ＩＩｂ、Ａ−ＩＩＩおよびＡ−ＩＶの化合物が含まれる。
【００８０】
式Ａ−Ｉの化合物の実例を表３に示す。
【表３】
2013533846.tif 000028
2013533846.tif 000029
2013533846.tif 000030
2013533846.tif 000031
2013533846.tif 000032
2013533846.tif 000033
【００８１】
化合物Ａ−１〜Ａ−１６を以下にも示す。
【化２１】
2013533846.tif 000034
したがって、いくつかの実施形態では、医薬剤は、上記Ａ−１〜Ａ−１６の化合物の任意の１種または複数から選択される。
【００８２】
式Ａ−ＩＩの化合物の実例を表４に示す。
【表４】
2013533846.tif 000035
2013533846.tif 000036
2013533846.tif 000037
【００８３】
式Ａ−ＩＩａの化合物の実例を表５に示す。
【表５】
2013533846.tif 000038
2013533846.tif 000039
【００８４】
式Ａ−ＩＩｂの化合物の実例を表６に示す。
【表６】
2013533846.tif 000040
【００８５】
式Ａ−ＩＩＩの化合物の実例を表７に示す。
【表７】
2013533846.tif 000041
【００８６】
式Ａ−ＩＶの化合物の実例を表８に示す。
【表８】
2013533846.tif 000042
【００８７】
化合物Ａ−１〜Ａ−２５は、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、１６９８１  Ｖｉａ  Ｔａｚｏｎ、Ｓｕｉｔｅ  Ｇ、サンディエゴ、ＣＡ９２１２７から入手可能である。
式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩａおよびＢ−ＩＩｂ
【００８８】
ＨＧＦに応答するＭＤＣＫ細胞の転換を阻害する化合物には、式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩａおよびＢ−ＩＩｂの化合物、ならびにこれらの薬学的塩が含まれる。
【００８９】
開示される化合物には、式Ｂ−Ｉ：
【化２２】
2013533846.tif 000043
（式中、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アルキルおよび任意選択により置換されたベンジルから選択され；Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ２およびＲ４の一方と共に複素環を形成し；Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステルおよびニトロ、ベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アルキルおよび任意選択により置換されたベンジルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアセチル（（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は４−クロロベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は３−クロロベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は２−クロロベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はベンジルである。式Ｂ−Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はエチルである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、化合物
【化２３】
2013533846.tif 000044
は除外される。
【００９３】
開示される化合物には、式Ｂ−ＩＩａ：
【化２４】
2013533846.tif 000045
（式中、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ２およびＲ４の一方と共に複素環を形成し；Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステルおよびベンジルエーテルから選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩も含まれる。
【００９４】
開示される化合物には、式Ｂ−ＩＩｂ：
【化２５】
2013533846.tif 000046
（式中、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ２およびＲ４の一方と共に複素環を形成し；Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩も含まれる。
【００９５】
開示される化合物には、式Ｂ−ＩＩｃ：
【化２６】
2013533846.tif 000047
（式中、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ２およびＲ４の一方と共に複素環を形成し；Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；Ｒ７は、アルキルである）
の化合物およびその薬学的に許容される塩も含まれる。
【００９６】
開示される化合物には、式Ｂ−ＩＩｄ：
【化２７】
2013533846.tif 000048
（式中、Ｘは、ハロゲンである、または存在せず；Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ２およびＲ４の一方と共に複素環を形成し；Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される、またはＲ３と共に複素環を形成し；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択され；Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、エステル、ニトロおよびベンジルエーテルから選択される）
の化合物およびその薬学的に許容される塩も含まれる。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｘはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｘはブロモである。いくつかの実施形態では、Ｘはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｘはフルオロである。
【００９８】
式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩａ、Ｂ−ＩＩｂ、Ｂ−ＩＩｃおよびＢ−ＩＩｄの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメトキシである。
【００９９】
式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩａ、Ｂ−ＩＩｂ、Ｂ−ＩＩｃおよびＢ−ＩＩｄの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、エトキシ、メトキシ、クロロおよびブロモから選択され；Ｒ３は、Ｈ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アセチルおよびクロロから選択される。
【０１００】
式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩａ、Ｂ−ＩＩｂ、Ｂ−ＩＩｃおよびＢ−ＩＩｄの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、エトキシ、メトキシ、クロロ、ブロモ、ニトロおよびアセトキシから選択され；Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アセチルおよびクロロから選択される。
【０１０１】
式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩａ、Ｂ−ＩＩｂ、Ｂ−ＩＩｃおよびＢ−ＩＩｄの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はエトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はアセトキシである。
【０１０２】
式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩａ、Ｂ−ＩＩｂ、Ｂ−ＩＩｃおよびＢ−ＩＩｄの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はエトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＯ−炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＯ−シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＯ−ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３はヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はアセチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はアセトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はｎ−プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、１，３−ジオキソール環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、１，３−ジオキソール環を形成する。
【０１０４】
式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩａ、Ｂ−ＩＩｂ、Ｂ−ＩＩｃおよびＢ−ＩＩｄの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はエトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はアセトキシである。
【０１０５】
式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩａ、Ｂ−ＩＩｂ、Ｂ−ＩＩｃおよびＢ−ＩＩｄの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はエトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はアセトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０１０６】
式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩａ、Ｂ−ＩＩｂ、Ｂ−ＩＩｃおよびＢ−ＩＩｄの化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はメトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はアセトキシである。
【０１０７】
ＭＥＴシグナル伝達を阻害することができる化合物には、上でさらに記載するような、式Ｂ−Ｉ、Ｂ−ＩＩａ、Ｂ−ＩＩｂ、Ｂ−ＩＩｃおよびＢ−ＩＩｄの化合物が含まれる。
【０１０８】
式Ｂ−Ｉの化合物の実例を表９に示す。
【表９】
2013533846.tif 000049
2013533846.tif 000050
2013533846.tif 000051
【０１０９】
化合物Ｂ−１〜Ｂ−３４のトランス異性体も以下に示す。
【化２８】
2013533846.tif 000052
2013533846.tif 000053
【０１１０】
式Ｂ−ＩＩａの化合物の実例を表１０に示す。
【表１０】
2013533846.tif 000054
【０１１１】
式Ｂ−ＩＩｂの化合物の実例を表１１に示す。
【表１１】
2013533846.tif 000055
【０１１２】
式Ｂ−ＩＩｃの化合物の実例を表１２に示す。
【表１２】
2013533846.tif 000056
【０１１３】
式Ｂ−ＩＩｄの化合物の実例を表１３に示す。
【表１３】
2013533846.tif 000057
【０１１４】
化合物Ｂ−１〜Ｂ−３６は、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、１６９８１  Ｖｉａ  Ｔａｚｏｎ、Ｓｕｉｔｅ  Ｇ、サンディエゴ、ＣＡ９２１２７から入手可能である。
【０１１５】
上記化合物は、化合物自体ならびに可能ならその塩およびそのプロドラッグを含む。塩は、例えば、化合物上の正電荷置換基（アミドなど）と陰イオンとの間で形成され得る。適当な陰イオンには、それだけに限らないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、酢酸などが含まれる。
【０１１６】
プロドラッグの例としては、被験体に投与すると、上記化合物を与えることができる、エステル、ホスホン酸塩および他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる。
【０１１７】
上記化合物、塩およびプロドラッグ形に加えて、これらの形はまた、溶媒和されていても溶媒和されていなくてもよい（水和物など）。
製剤および投与経路
【０１１８】
本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される付加塩もしくは水和物は、多種多様な投与経路または様式を使用して患者に送達することができる。適当な投与経路には、それだけに限らないが、吸入、経皮、経口、直腸、経粘膜、腸管、ならびに筋肉内、皮下および静脈注射を含む非経口投与が含まれる。
【０１１９】
本明細書に記載する化合物、あるいはその薬学的に許容される塩および／または水和物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、および／または他の治療剤と混ぜ合わせた混合物で投与することができる。当然、本発明の化合物と同時投与することができる治療剤の選択は、一部は、治療する状態に依存するだろう。
【０１２０】
例えば、がん治療を受けている患者に投与する場合、化合物は、他の抗がん剤および／または補助増強剤（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含む混合物で投与することができる。化合物はまた、制吐薬、放射線保護薬等などの放射線療法の副作用を治療する薬剤を含む混合物で投与することもできる。
【０１２１】
本発明の化合物と同時投与することができる抗がん剤には、それだけに限らないが、アミノグルテチミド；アスパラギナーゼ；ブレオマイシン；ブスルファン；カルボプラチン；カルムスチン（ＢＣＮＵ）；クロラムブシル；シスプラチン（シス−ＤＤＰ）；シクロホスファミド；シタラビンＨＣｌ；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシンＨＣｌ；ドキソルビシンＨＣｌ；エストラムスチンリン酸エステルナトリウム；エトポシド（ＶＰ−１６）；フロクスウリジン；フルオロウラシル（５−ＦＵ）；フルタミド；ヒドロキシウレア（ヒドロキシカルバミド）；イホスファミド；インタフェロンα−２ａ、α−２ｂ；酢酸リュープロリド（ＬＨＲＨ−放出因子アナログ）；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；メクロレタミンＨＣｌ；（ナイトロジェンマスタード）；メルファラン；メルカプトプリン；メスナ；メトトレキサート（ＭＴＸ）；マイトマイシン；ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）；ミトキサントロンＨＣｌ；オクトレオチド；プリカマイシン；プロカルバジンＨＣｌ；ストレプトゾシン；クエン酸タモキシフェン；チオグアニン；チオテパ；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；アムサクリン（ｍ−ＡＭＳＡ）；アザシチジン；ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）；インターロイキン２；ミトグアゾン（メチル−ＧＡＧ；メチルグリオキサールビス−グアニルヒドラゾン；ＭＧＢＧ）；ペントスタチン；セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）；テニポシド（ＶＭ−２６）；パクリタキセルおよび他のタキサン；ならびに硫酸ビンデシンが含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物と同時投与することができる補助増強剤には、それだけに限らないが、三環系抗うつ剤（イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリンなど）；非三環系抗うつ剤（セルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラムなど）；Ｃａ２+拮抗薬（ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリンなど）；アムホテリシン（Ｔｗｅｅｎ８０およびマレイン酸ペルヘキシリンなど）；トリパラノール類似体（タモキシフェンなど）；抗不整脈薬（キニジンなど）；降圧薬（レセルピンなど）；チオール枯渇剤（ブチオニンおよびスルホキシイミンなど）；ならびにロイコボリンカルシウムが含まれる。
【０１２３】
活性化合物は、それ自体、あるいは活性化合物が１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤との混和物である医薬組成物の形で投与することができる。上記化合物を用いて使用するための医薬組成物は、薬学的に使用することができる製剤への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１種または複数の生理学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。
【０１２４】
注射のために、本発明の剤を、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性の緩衝液に製剤化することができる。経粘膜投与のために、製剤に、透過させる障壁に適した浸透剤が使用される。このような浸透剤は、当技術分野で一般的に知られている。
【０１２５】
経口投与のために、活性化合物を当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と混ぜ合わせることにより、化合物を容易に製剤化することができる。このような担体は、本発明の化合物が、治療される患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などに製剤化されるのを可能にする。経口用途のための医薬製剤は、所望であれば、錠剤または糖衣錠コア（ｄｒａｇｅｅ  ｃｏｒｅ）を得るために適当な助剤を添加した後、固体賦形剤を添加し、任意選択により得られた混合物を粉砕し、顆粒混合物を加工することによって得ることができる。適当な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトールもしくはソルビトールを含む糖類；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製品および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望であれば、架橋化ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加することができる。
【０１２６】
適当な被覆剤を含む糖衣錠（錠剤）コアが提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、任意選択により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適当な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。同定のためまたは活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または色素を錠剤または糖衣錠被覆剤に添加してもよい。
【０１２７】
経口的に使用することができる医薬製剤は、ゼラチン製の硬カプセル剤（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）ならびにゼラチンおよびグリセロールもしくはソルビトールなどの可塑剤から作られた軟らかい密封カプセル剤（ｓｏｆｔ，ｓｅａｌｅｄ  ｃａｐｓｕｌｅ）を含む。硬カプセル剤は、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意選択により安定剤との混和物中に、有効成分を含有することができる。軟カプセルの場合、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。経口投与用の全ての製剤は、このような投与に適した用量にすべきである。
【０１２８】
頬側投与のために、組成物は、従来の方法で製剤化した錠剤またはトローチ剤の形をとってもよい。
【０１２９】
吸入による投与のために、本発明による使用のための化合物は、適当な噴霧剤（ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスなど）を使用することにより、加圧パックまたは噴霧器からエアロゾルスプレー形の形で好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることにより、決定することができる。化合物および乳糖もしくはデンプンなどの適当な粉末ベースの粉末混合物を含む、吸入器または注入器に使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。
【０１３０】
注射（ボーラス注射または持続注入によるなど）による非経口投与のために、化合物を製剤化することができる。注射用製剤を、保存剤を添加した単位剤形（アンプル中または複数回投与用容器中）で提供することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含んでもよい。
【０１３１】
非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適当な油性注射用懸濁液として調製することができる。適当な親油性溶媒または媒体は、ゴマ油などの脂肪酸、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなど）を含んでもよい。任意選択により、懸濁液はまた、適当な安定剤、または化合物の溶解度を増加させて、高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含んでもよい。
【０１３２】
あるいは、有効成分は、使用前に、適当な媒体（無菌の発熱物質を含まない水など）により構成するための粉末形であってもよい。
【０１３３】
化合物はまた、坐剤または停留浣腸剤（カカオ脂もしくは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含むものなど）などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
【０１３４】
前記製剤に加えて、化合物を、デポ製剤（ｄｅｐｏｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）として製剤化することもできる。このような長期作用製剤は、移植または経皮送達（皮下もしくは筋肉内など）、筋肉内注射または経皮パッチにより投与することができる。したがって、化合物を、適当なポリマー物質もしくは疎水性物質（許容される油中のエマルジョンなど）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体（難溶性塩など）として製剤化することができる。
【０１３５】
医薬組成物はまた、適当な固相もしくはゲル相の担体または賦形剤を含んでもよい。このような担体または賦形剤の例としては、それだけに限らないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
有効用量
【０１３６】
上記化合物と共に使用するのに適した医薬組成物には、有効成分が治療上有効量（その所期の目的を達成するために有効な量）含まれている組成物が含まれる。当然、特定の適用に有効な実際の量は、治療される状態に依存するだろう。例えば、細胞増殖を阻害するための方法で投与する場合、このような組成物は、この結果を達成するために有効な量の有効成分を含むだろう。異常細胞増殖を特徴とする障害を患っている患者に投与する場合、このような組成物は、治療される患者の進行を予防する、または既存症状を軽減する、または生存期間を延長するのに有効な量の有効成分を含むだろう。がんの治療に使用するために、治療上有効量は、腫瘍を阻止するまたは退行させる化合物の量をさらに含む。有効量の決定は、当業者の能力の範囲内である。
【０１３７】
本明細書に記載する任意の化合物について、治療上有効量は、最初に細胞培養アッセイから決定することができる。標的血漿濃度は、ＭＥＴ受容体シグナル伝達の少なくとも約２５％の阻害および／または細胞培養アッセイにおける細胞増殖の少なくとも約２５％の阻害を誘導することができる活性化合物の濃度であり、当然、特定の所望の適用に依存するだろう。ＭＥＴ受容体シグナル伝達および／または細胞培養アッセイにおける細胞増殖の少なくとも約５０％、７５％または９０％以上の阻害を誘導することができる活性化合物の標的血漿濃度が好ましい。患者のＭＥＴ受容体シグナル伝達および／または細胞増殖の阻害の割合を監視して、達成する血漿薬物濃度の妥当性を評価することができ、所望の阻害の割合を達成するために用量を上方または下方に調整することができる。
【０１３８】
ヒトに使用するための治療上有効量はまた、動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトのための用量は、動物で有効であることが分かった循環濃度を達成するよう製剤化することができる。異常細胞増殖を特徴とする疾患のための有用な動物モデルは、当技術分野で周知である。特に、以下の参考文献は、がん異種移植（Ｃｏｒｂｅｔｔ等、１９９６、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．Ｏｎｃｏｌ．１：９５〜１０８；Ｄｙｋｅｓ等、１９９２、Ｃｏｎｔｒｉｂ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂａｓｅｌ．Ｋａｒｇｅｒ  ４２：１〜２２）、再狭窄（Ｃａｒｔｅｒ等、１９９４、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ：２４（５）：１３９８〜１４０５）、アテローム性動脈硬化症（Ｚｈｕ等、１９９４、Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ８５（６）：３７０〜３７７）および血管新生（Ｅｐｓｔｅｉｎ等、１９８７、Ｃｏｒｎｅａ  ６（４）：２５０〜２５７）についての適当な動物モデルを提供する。ヒトにおける用量は、ＭＥＴ受容体シグナル伝達阻害および／または細胞増殖の阻害を監視し、上記のように用量を上方または下方に調整することにより、調整することができる。
【０１３９】
治療上有効用量はまた、類似の薬理活性を示すことが知られている化合物についてのヒトデータからも決定することができる。上記方法および当技術分野で周知の他の方法に基づいてヒトでの最大有効性を達成するために用量を調整することは、当業者の能力の範囲内である。
【０１４０】
局所投与の場合、投与した化合物の全身循環濃度は、特に重要ではないだろう。このような例では、化合物は、所期の結果を達成するために有効な局所面積の濃度を達成するよう投与される。
【０１４１】
がんを含む異常細胞増殖を特徴とする障害を治療する場合、約０．００１μＭ〜２０μＭの投与化合物の循環濃度が有効であると考えられる、または約０．１μＭ〜５μＭが有効であると考えられる。
【０１４２】
細胞増殖性障害の治療または予防のための、本明細書に記載する化合物の経口投与用の患者用量は、典型的には約８０ｍｇ／日〜１６０００ｍｇ／日、より典型的には約８００ｍｇ／日〜８０００ｍｇ／日、最も典型的には約８００ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日に及ぶ。患者の体重の点から述べると、典型的な用量は、約１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、より典型的には約１０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最も典型的には約１０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に及ぶ。患者の体表面積の点から述べると、典型的な用量は、約４０〜８０００ｍｇ／ｍ２／日、より典型的には約４００〜４０００ｍｇ／ｍ２／日、最も典型的には約４００〜２０００ｍｇ／ｍ２／日に及ぶ。
【０１４３】
他の投与様式のために、投与量および間隔を個々に調整して、治療する特定の臨床徴候に有効な投与化合物の血漿レベルを提供することができる。腫瘍化がんの治療に使用するため、腫瘍の外科切除前、中または後に化合物を投与することができる。例えば、単一用量または数用量で、外科手術前に化合物を腫瘍塊に注射することにより腫瘍に投与することができる。次いで、腫瘍、または可能な限り多くの腫瘍を外科的に除去することができる。除去後に、腫瘍部位にさらなる用量の薬物を適用することができる。あるいは、可能な限り多くの腫瘍の外科的除去は、腫瘍部位の化合物の投与に先行することができる。
【０１４４】
種々の活性化合物中の中から選択し、効力、相対的生物学的利用能、患者の体重、有害な副作用の重症度および好ましい投与様式などの因子を比較することにより、本明細書で提供する教示と組み合わせて、実質的な毒性をもたらさないが、特定の患者によって示されている臨床症状を治療するのに完全に有効な、有効な予防的または治療的処置レジメンを計画することができる。当然、特定の徴候または患者に適した治療レジメンを決定するのには多くの因子が重要である。浸潤または転移がんなどの重症の徴候は、早期発見の、非転移がんなどのあまり重症でない徴候に比べて、より高用量の投与を正当化し得る。
毒性
【０１４５】
特定の化合物についての毒性と治療効果との間の比は、その治療指数であり、ＬＤ５０（集団の５０％が死に至る化合物の量）とＥＤ５０（集団の５０％に有効な化合物の量）との間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび／または動物研究から得られた治療指数データを、ヒトに使用するための用量の範囲を策定するのに使用することができる。このような化合物の用量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性を有さないＥＤ５０を含む血漿濃度の範囲内にある。用量は、使用する剤形および利用する投与経路に応じてこの範囲内で変えることができる。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して、個々の医師が選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌ等、１９７５、Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１章、１頁参照）。
スクリーニング
【０１４６】
別の態様では、ｃ−ｍｅｔ活性化による真核細胞の細胞増殖を阻害する薬剤または化合物を同定する方法が開示される。この方法は、（ａ）ＭＥＴタンパク質を発現しているＭＤＣＫ細胞を用意するステップと；（ｂ）細胞を試験化合物に接触させるステップと；（ｃ）細胞を肝細胞増殖因子に接触させるステップと；（ｄ）ＭＤＣＫ細胞の上皮間葉移行を測定することにより、細胞中のｃ−ｍｅｔ経路の活性化を測定するステップとを含み、剥離した遊走性のＭＤＣＫ細胞が見られないことは、ｃ−ｍｅｔ活性化による上皮間葉移行を阻害する化合物を示しており、剥離した遊走性のＭＤＣＫ細胞が見られることは、ｃ−ｍｅｔ誘導上皮間葉移行を阻害しない化合物を示している。
【０１４７】
ＭＤＣＫ細胞は、哺乳動物組織由来の上皮細胞である。
【０１４８】
一実施形態では、例えば、培養培地、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）中、トランスウェルフィルターのウェル中に集密度でＭＤＣＫ細胞を播種する。細胞を、２４時間など一定期間培養して、培養液中に上皮組織を形成させる。ｃ−ｍｅｔシグナル伝達の刺激直前に、ＤＭＳＯなどの適当な溶媒に溶解させた試験化合物を、各試験ウェルに添加して所望の濃度にすることができる。次いで、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）を培養液に添加する。ＭＤＣＫ細胞を、所望の期間、例えば、２４時間培養する。
【０１４９】
同時に、ＨＧＦで処理したおよび処理していない、試験化合物で処理していない対照も調製することができる。
【０１５０】
ＨＧＦ添加後の培養後、トランスウェルフィルターを、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）などの氷冷溶液を使用して繰り返し洗浄することにより調製する。次いで、細胞を、氷上１５分間パラホルムアルデヒド溶液を使用してフィルターに固定する。固定後、トランスウェルフィルターを再度ＰＢＳで繰り返し洗浄し、引き続いて、例えば、クリスタルバイオレットで、一定期間、例えば、１５分間染色する。トランスウェルフィルターを再度、今度は蒸留水で洗浄する。
【０１５１】
次いで、トランスウェルフィルターの上表面を、透明になるまで綿棒を使用して細胞をふきとり、細胞がフィルターの下表面にのみ残るようにする（ＥＭＴを起こした細胞）。次いで、フィルターを処理して、ＭＤＣＫ細胞遊走を調べる。
【０１５２】
ＭＤＣＫ細胞遊走を調べるために種々の技術が利用可能である。いくつかの実施形態では、遊走している細胞の数を定量化することができる。これは、例えば、種々の分光学的技術を使用して行うことができる。遊走細胞の数はまた、フィルターの下側で、例えばクリスタルバイオレットによる染色の量により調べることもできる。デンシトメトリー測定を使用して、フィルターの下側の細胞の染色が増加すると減少するトランスウェルフィルターを通る相対的光透過を測定することができる。相対的光透過（デンシトメトリーデータ）は、陽性および陰性対照をそれぞれ１および１００の値に設定して、１〜１００のスケールで正規化することができる。別の例については、フィルターを光学顕微鏡で調べて、面積またはフィールド数当たりで数えられる細胞の数を調べることができる。別の例は、各フィルター上の染色を、等容量の１０％酢酸に再溶解して、各フィルターに由来する試料中の染色濃度を測定するものである。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、遊走している細胞の数は、視覚的評価を使用して測定することができる。これらの技術には、フィルターの下側に現れている細胞を同定するために顕微鏡を使用するなどの、目視検査および評価が含まれる。
【０１５４】
定性的または定量的アプローチを使用して、有意な数の剥離した遊走性のＭＤＣＫ細胞が見られることは、がんを治療しない（ｃ−ｍｅｔ誘導上皮間葉移行を阻害しない）化合物を示している。量的に同定可能なまたは有意な数の剥離した遊走性のＭＤＣＫ細胞が存在しないことは、がんを治療する（ｃ−ｍｅｔ活性化による上皮間葉移行を阻害する）化合物を示している。細胞をＨＧＦで処理していない陰性対照を含む対照の使用は、当業者に、定性的に同定可能で統計的に有意な実験の変形を決定するための定性的および定量的基準点を提供する。さらに、統計的有意性および定性的同定を認識する許容できる基準は、当業者に知られている。
実施例
【０１５５】
１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ中、トランスウェルフィルターのウェル中に集密度でＭＤＣＫ細胞を播種した。細胞を、２４時間培養した。ＤＭＳＯに溶解させた試験化合物を、各試験ウェルに添加して１０μＭの最終濃度にし、次いで、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）を添加した。ＭＤＣＫ細胞を、２４時間培養した。同時に、ＨＧＦで処理したおよび処理していない、試験化合物で処理していない対照も調製した。
【０１５６】
ＨＧＦ添加後の培養後、トランスウェルフィルターを、氷冷ＰＢＳを使用して繰り返し洗浄することにより調製した。次いで、細胞を、氷上１５分間パラホルムアルデヒド（３．７％）を使用してフィルターに固定した。固定後、トランスウェルフィルターをＰＢＳで繰り返し洗浄し、引き続いて、クリスタルバイオレットで、１５分間染色した。トランスウェルフィルターを再度、蒸留水で洗浄した。
【０１５７】
トランスウェルフィルターの上表面を、綿棒を使用してふきとった。ゲルドキュメンテーションシステムを使用してフィルターを撮影した。デンシトメトリー測定を試験試料に行い、対照試料と比較した。対照、すなわち、いかなる化合物処理も受けていない、非刺激細胞および肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）処理細胞を使用して、それぞれ、最大効果および無効果を較正した。
【０１５８】
試験化合物についての未処理対照のようなパーセント値として報告される分析値を、上の表１〜１１に報告する。５を超える分析値を有するものとして表に列挙された化合物は、ｃ−ｍｅｔ経路の活性化に応答した遊走性のＭＤＣＫ細胞の剥離を防ぐ化合物を示す（したがって、これらは上皮間葉移行を阻害する）。５未満の分析値を有すると列挙された化合物は、細胞がｃ−ｍｅｔ経路の活性化に応答してＥＭＴを起こすことを防がない化合物を示す（剥離した遊走性のＭＤＣＫ細胞が見られる）。