(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な塩、その製造方法、ならびに、特に抗癌剤としての、その使用に関する。2013507425.tif 000252
2013507425.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容可能な塩：
【化１】
2013507425.tif 000192
（上記式中、
‐  Ｒ０は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、または−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ３基であり、
‐  Ｒ１は、塩素原子などのハロゲン原子、またはＮＨＲ２０、ＳＲ２１、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６））アルキル、ヘテロ環、もしくはアリール−カルボニルオキシ基であり、
前記基のアリールおよびヘテロ環は、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環、−ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、アリール−カルボニルオキシ、−ＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、および−ＮＨＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、および／またはヘテロ環に縮合されていてもよく、ならびに、
全体の前記ヘテロ環は、オキソ（＝Ｏ）基および（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、
‐  Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルケニル、−Ｘ１−ヘテロ環、−シクロアルキル−Ｘ２−ヘテロ環、および−シクロアルキル−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル−ＯＨ基であり、
前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＮＲ２５Ｒ２６基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２および／またはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｘ３−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）ＮＲ１２Ｒ１３基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、および／またはヘテロ環に縮合されていてもよく、
全体の前記ヘテロ環は、ＯＨ、ＯＨまたはＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいヘテロ環、およびＮＲ１４Ｒ１５の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく
‐  Ｒ３は、水素原子、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＲ２２もしくはＮＲ２３Ｒ２４基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、ＣＯＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）−ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−アリール、または−ＮＨ−ヘテロアリール基であり、
前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、およびヘテロ環基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、および、
全体の前記ヘテロ環は、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基によって置換されていてもよく、ならびに、
‐  Ｒ４は、水素原子であり、
ここで、
・  Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）であり、
・  Ｘ３は、単結合、酸素原子、硫黄原子、ＮＨ基、またはＮ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基であり、
・  Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２３〜Ｒ２８は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基であり、
・  Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子もしくは（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基であるか、または、それらを有する窒素原子と一緒になって、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいヘテロ芳香族もしくはヘテロ環を形成し、
・  Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子または基ＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基であり、
・  Ｒ２０は、水素原子、または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール、もしくはアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基であり、ならびに、
・  Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素原子、または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、基ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、ＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、および／または、ヘテロ環に縮合されていてもよく、ならびに、
全体の前記ヘテロ環は、オキソ（＝Ｏ）および／または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基によって置換されていてもよく、
ただし、以下の化合物は除く：
【化２】
2013507425.tif 000193
）。
【請求項２】
Ｒ０が、ＣＮ、またはＣＯＯＥｔなどのＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニルもしくはナフチルなどのアリール基、またはフリル、チエニル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、もしくはベンゾトリアゾリルなどのヘテロアリール基であり、好ましくは、フェニルなどのアリール基であり、
前記の基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環、−ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、アリール−カルボニルオキシ、−ＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）基の中から選択され、特に、ハロゲン原子、ＯＨ、メトキシなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、メチルなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、およびＣＦ３などの（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル基の中から選択される、一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよい、請求項１および２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記の基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＮＲ２５Ｒ２６基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２および／またはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｘ３−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）ＮＲ１２Ｒ１３基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、ならびに／またはヘテロ環に縮合されていてもよく、
全体の前記ヘテロ環は、ＯＨ、ＯＨまたはＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいヘテロ環、およびＮＲ１４Ｒ１５の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素原子、ＮＨ２、メチルなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、フェニルなどのアリール、またはフラニル、チエニル、ピリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、もしくはオキサジオゾリルなどのヘテロアリール基であり、
前記アリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、またはＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、およびヘテロ環基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、前記ヘテロ環は、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、またはＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基によって置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素原子、ＮＨ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、有利には、水素原子、ＮＨ２、メチル、フェニル、チエニル、またはフラニル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
下記式（Ｉａ）で表される化合物またはその薬学上許容可能な塩に対応するものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物：：
【化３】
2013507425.tif 000194
（上記式中、
‐  Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義された通りであり、ならびに、
‐  Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、アリール−カルボニルオキシ、ＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基であり、特に、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、メトキシなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、メチルなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、またはＣＦ３などの（Ｃ１‐Ｃ６）ハロゲンアルキル基である）。
【請求項８】
下記から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物：
【化４】
2013507425.tif 000195
2013507425.tif 000196
2013507425.tif 000197
2013507425.tif 000198
2013507425.tif 000199
2013507425.tif 000200
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2013507425.tif 000244
2013507425.tif 000245
2013507425.tif 000246
【請求項９】
下記化合物を含む、医薬品として使用するのための、特に癌の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物：
【化５】
2013507425.tif 000247
【請求項１０】
下記化合物の一つを含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物と、薬学上許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物：
【化６】
2013507425.tif 000248
【請求項１１】
抗癌剤などの少なくとも一つのその他の活性成分をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
（ｉ）以下の化合物：
【化７】
2013507425.tif 000249
を含む請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物と、
（ｉｉ）抗癌剤などの少なくとも一つのその他の活性成分と
を、同時、別途、または順次に使用するための組合せとして含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
医薬品として使用するための、特に癌の治療に使用するための、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ０（ＩＩ）、Ｒ２−ＣＨＯ（ＩＩＩ）、および、
【化８】
2013507425.tif 000250
（ＩＶ）の間の縮合反応により、以下の式（Ｖ）の化合物：
【化９】
2013507425.tif 000251
（ここで、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１で定義した通りである）
を得ること、ならびにこれに続く酸化工程を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、ピラゾロピリジン誘導体、特に癌治療のための、その治療的使用、およびその合成方法に関する。
【０００２】
背景技術
タンパク質キナーゼは、細胞シグナル伝達において重要な役割を担う酵素であり、細胞増殖、有糸分裂、分化、細胞浸潤および移動、またはアポトーシスなどの生理学的工程に関与している。これらの酵素は、腫瘍形成の異なる工程で主たる役割を担うと考えられ、従って、癌治療における重要な薬理学的標的を形成する。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、タンパク質キナーゼの特定のクラスを形成するものであり、中でも特に言及され得るものとしては、ＡＬＫ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＰＤＧＦＲ、ＫＩＴ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＴＲＫ、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＭＥＴ、ＲＯＮ、およびＲＥＴが挙げられる。このサブファミリーの中で、ＡＬＫが特に妥当な標的であると考えられており、それは、これが、染色体転座を活性化して腫瘍形成を引き起こす能力を有するからである。
【０００４】
ＡＬＫが関与し、癌病態と関連する染色体転座のいくつかの事例は、すでに報告されている。例えば、融合タンパク質ＮＰＭ‐ＡＬＫは、最適な治療法がまだ開発されていない未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）と関連している。同様に、融合タンパク質ＥＭＬ４‐ＡＬＫは、非小細胞肺癌に罹患する患者のサブ集団において、腫瘍形成と関連している。ＡＬＫの変異体も、神経芽細胞腫にて観察されている。
【発明の概要】
【０００５】
従って、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＡＬＫ）の酵素活性を阻害または調節する特性を有することから、例えば、種々の疾患の治療、特に癌などの増殖性疾患、炎症、または中枢神経系の障害の治療のための医薬品として用いることができる。
【０００６】
本発明の特定の主題は、従って、以下の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容可能な塩：
【化１】
2013507425.tif 000003
（上記式中、
‐  Ｒ０は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、または−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ３基であり、
‐  Ｒ１は、塩素原子などのハロゲン原子、またはＮＨＲ２０、ＯＲ２１、ＳＲ２１、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６））アルキル、ヘテロ環、もしくはアリール−カルボニルオキシ基であり、好ましくは、塩素原子などのハロゲン原子、またはＮＨＲ２０、ＳＲ２１、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６））アルキル、ヘテロ環、もしくはアリール−カルボニルオキシ基であり、
前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、ならびに−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ＯＨ基により置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環、−ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、アリール−カルボニルオキシ、−ＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、および−ＮＨＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、および／またはヘテロ環に縮合されていてもよく、ならびに、
全体のヘテロ環は、オキソ（＝Ｏ）基および（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、
‐  Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルケニル、−Ｘ１−ヘテロ環、−シクロアルキル−Ｘ２−ヘテロ環、および−シクロアルキル−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）−ＯＨ基であり、
前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＮＲ２５Ｒ２６基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２および／またはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｘ３−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）ＮＲ１２Ｒ１３基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、および／またはヘテロ環に縮合されていてもよく、
全体のヘテロ環は、ＯＨ、ＯＨまたはＮＨ２などのＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいヘテロ環、およびＮＲ１４Ｒ１５の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく
‐  Ｒ３は、水素原子、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＲ２２もしくはＮＲ２３Ｒ２４基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、ＣＯＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）−ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−アリール、または−ＮＨ−ヘテロアリール基であり、
前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、およびヘテロ環基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてよく、および、
全体のヘテロ環は、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基によって置換されていてよく、ならびに、
‐  Ｒ４は、水素原子、メチルもしくはｔｅｒｔ‐ブチルなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基、またはフェニルなどのアリール基であり、好ましくは水素原子であり、
ここで：
・  Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）であり、
・  Ｘ３は、単結合、酸素原子、硫黄原子、ＮＨ、またはＮ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基であり、
・  Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２３〜Ｒ２８は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基であり、
・  Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子もしくは（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基であるか、または、それらを有する窒素原子と一緒になって、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基で置換されていてよいヘテロ芳香族もしくはヘテロ環を形成し、
・  Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子または基ＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基であり、
・  Ｒ２０は、水素原子、または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール、もしくはアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基であり、ならびに、
・  Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素原子、または（Ｃ１‐Ｃ６‐アルキル）、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、ＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、および／または、ヘテロ環に縮合されていてもよく、ならびに、
全体のヘテロ環は、オキソ（＝Ｏ）および／または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基によって置換されていてもよく、
ただし以下の化合物は除く：
【０００７】
【化２】
2013507425.tif 000004
）。
【０００８】
除外される化合物は、以下の文献に記載されている：J. Quiroga et al. J. Heterocyclic Chem. 2001, 38, 53-60、Fawzy A. Attaby and Azza M. Abd El Fattah Phosphorus, Sulfur and Silicon 1996, 119, 257-270、およびPhosphorus, Sulfur and Silicon 1997, 126, 27-38。しかしながら、これらの文献のいずれにも、これらの化合物の生物活性については記載されていない。
【発明の具体的説明】
【０００９】
本発明において、「薬学上許容可能な」とは、一般的に安全、無毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではなく、獣医学用およびヒトの医薬用に許容される医薬組成物の製造に用いることができるものを意味する。
【００１０】
化合物の「薬学上許容可能な塩」とは、本明細書に記載のとおり、薬学上許容可能なものであり、親化合物の所望される薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩は：
（１）  水和物および溶媒和物、
（２）  ギ酸などの有機酸、または塩酸もしくは臭化水素酸などの無機酸と共に形成される酸付加塩、または、
（３）  親化合物に存在する酸プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンを例とする金属イオンによって置換されるか、または、水酸化カリウムもしくは水酸化ナトリウムなどの有機もしくは無機塩基に配位される場合に形成される塩
を含む。
【００１１】
「ハロゲン原子」とは、本発明の意味において、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を意味する。
【００１２】
「（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル」基とは、本発明の意味において、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖状飽和炭化水素鎖を意味する。例としては、以下の基を挙げることができる：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、およびヘキシル。
【００１３】
「（Ｃ２‐Ｃ６）アルケニル」基とは、本発明の意味において、少なくとも一つの二重結合を有し、２〜６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖状炭化水素鎖を意味する。例としては、エテニルおよびアリル基を挙げることができる。
【００１４】
「（Ｃ２‐Ｃ６）アルキニル」基とは、本発明の意味において、少なくとも一つの三重結合を有し、２〜６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖状炭化水素鎖を意味する。例としては、エチニル基およびプロピニル基を挙げることができる。
【００１５】
「（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ」基とは、本発明の意味において、酸素原子を介して分子の残りの部分と連結した、上記で定めるものなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基を意味する。例えば、以下の基を挙げることができる：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ‐ブトキシ。
【００１６】
「（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル」基とは、本発明の意味において、一もしくは二つ以上の水素原子が上記で定めるハロゲン原子に置換された、上記で定めるものなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基を意味する。これは、特にはＣＦ３基であってよい。
【００１７】
「（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ」基とは、本発明の意味において、酸素原子を介して分子の残りの部分と連結した、上記で定めるものなどの（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル基を意味する。
【００１８】
「アリール」とは、本発明の意味において、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、一もしくは二つ以上の縮合環を含む、芳香族基を意味し、フェニル基またはナフチル基などである。有利には、これはフェニルである。
【００１９】
「アリールオキシ基」とは、本発明の意味において、酸素原子を介して分子と連結した、上記で定めるものなどのいずれのアリール基をも意味する。これは、特にはフェニルオキシ基であってよい。
【００２０】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とは、本発明の意味において、１もしくは２個以上の、有利には１〜４個、より有利には１もしくは２個の、例えば硫黄、窒素、もしくは酸素原子などのヘテロ原子を含み、それ以外の環原子は炭素原子である５〜１０個の環原子を有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、またはインジル基である。
【００２１】
「ヘテロ環」とは、本発明の意味において、飽和または不飽和であるが、芳香族ではなく、１もしくは２個以上の、有利には１〜４個、より有利には１もしくは２個の、例えば硫黄、窒素、もしくは酸素原子などのヘテロ原子を含む、３〜７員環を意味する。これらは、特には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル基であろう。
【００２２】
「シクロアルキル」基とは、本発明の意味において、３〜７個の環炭素原子を有する環式飽和炭化水素鎖を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル基である。
【００２３】
「アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル」とは、本発明の意味において、上記で定めるものなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル鎖を介して分子の残りの部分と連結した、上記で定めるものなどのアリール基を意味する。例としては、ベンジル基を挙げることができる。
【００２４】
「アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルケニル」とは、本発明の意味において、上記で定めるものなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルケニル鎖を介して分子の残りの部分と連結した、上記で定めるものなどのアリール基を意味する。例としては、フェニル−エテニル基を挙げることができる。
【００２５】
「アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ」とは、本発明の意味において、酸素原子を介して分子の残りの部分と連結した、上記で定めるものなどのアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基を意味する。例としては、ベンジルオキシ基を挙げることができる。
【００２６】
「ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル」とは、本発明の意味において、上記で定めるものなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル鎖を介して分子の残りの部分と連結した、上記で定めるものなどのヘテロアリール基を意味する。
【００２７】
「ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ」とは、本発明の意味において、酸素原子を介して分子の残りの部分と連結した、上記で定めるものなどのヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基を意味する。
【００２８】
「ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル」とは、本発明の意味において、上記で定めるものなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル鎖を介して分子の残りの部分と連結した、上記で定めるものなどのヘテロ環基を意味する。
【００２９】
「ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ」とは、本発明の意味において、酸素原子を介して分子の残りの部分と連結した、上記で定めるものなどのヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基を意味する。
【００３０】
「アリールカルボニルオキシ」とは、本発明の意味において、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を介して分子と連結した、上記で定めるものなどのアリール基を意味する。例としては、フェニル−カルボニルオキシ基を挙げることができる。
【００３１】
特定の実施形態によると：
‐  Ｒ０は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、または−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ３基であり、
‐  Ｒ１は、塩素原子などのハロゲン原子、またはＮＨＲ２０、ＯＲ２１、ＳＲ２１、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６））アルキル、ヘテロ環、もしくはアリール−カルボニルオキシ基であり、好ましくは、塩素原子などのハロゲン原子、またはＮＨＲ２０、ＳＲ２１、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６））アルキル、ヘテロ環、もしくはアリール−カルボニルオキシ基であり、
前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、ならびに−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環、−ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、および−ＮＨＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、および／またはヘテロ環に縮合されていてもよく、ならびに、全体のヘテロ環は、オキソ（＝Ｏ）基および（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、
‐  Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１‐Ｃ６）‐アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルケニル、−Ｘ１−ヘテロ環、−シクロアルキル−Ｘ２−ヘテロ環、および−シクロアルキル−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）−ＯＨ基であり、
前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＳＯ２ＮＨ２で置換されていてよいアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｘ３−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）ＮＲ１２Ｒ１３の基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、ならびに／またはヘテロ環に縮合されていてもよく、
全体のヘテロ環は、ＯＨ、ＯＨまたはＮＨ２で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいヘテロ環、およびＮＲ１４Ｒ１５の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、
‐  Ｒ３は、水素原子、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＲ２２もしくはＮＲ２３Ｒ２４の基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、ＣＯＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）−ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−アリール、または−ＮＨ−ヘテロアリールの基であり、
前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、およびヘテロ環基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、および、
全体のヘテロ環は、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基によって置換されていてもよく、ならびに、
‐  Ｒ４は、水素原子、メチルもしくはｔｅｒｔ‐ブチルなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基、またはフェニルなどのアリール基であり、好ましくは水素原子である。
【００３２】
有利には、Ｒ０は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基であり、特に、−ＣＮ、またはＣＯＯＥｔなどの−ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基であり、例えばＣＮ基である。
【００３３】
Ｒ１は、有利には、フェニルもしくはナフチルなどのアリール基、またはフリル、チエニル、ピロール、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、もしくはベンゾトリアゾリルなどのヘテロアリール基であり、好ましくは、フェニルなどのアリール基であり、
前記の基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、アリール−カルボニルオキシ、ＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基の中から選択され、特に、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＣＯ２−（アリール）、ＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基の中から選択され、特に、ハロゲン原子、ＯＨ、メトキシなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、メチルなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、およびＣＦ３などの（Ｃ１‐Ｃ６）ハロゲンアルキル基の中から選択される、一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよい。
【００３４】
特に、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記の基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＮＲ２５Ｒ２６基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２および／またはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｘ３−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）ＮＲ１２Ｒ１３基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、ならびに／またはヘテロ環に縮合されていてもよく、
全体のヘテロ環は、ＯＨ、ＯＨまたはＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいヘテロ環、およびＮＲ１４Ｒ１５の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよい。
【００３５】
有利には、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記の基は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｘ３−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）ＮＲ１２Ｒ１３基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、および／またはヘテロ環に縮合されていてもよく、
全体のヘテロ環は、ＯＨ、ＯＨまたはＮＨ２で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいヘテロ環、およびＮＲ１４Ｒ１５の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよい。
【００３６】
有利には、Ｒ３は、水素原子、ＮＨ２、メチルなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基、フェニルなどのアリール、またはフラニル、チエニル、ピリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、もしくはオキサジアゾリルなどのヘテロアリール基であり、
アリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、またはＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１６Ｒ１７、アリール、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ２−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、およびヘテロ環基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、ヘテロ環は、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、またはＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基によって置換されていてもよい。
【００３７】
より有利には、Ｒ３は、水素原子、ＮＨ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール、またはヘテロアリール基であり、有利には、水素原子、ＮＨ２、メチル、フェニル、チエニル、またはフラニル基である。
【００３８】
好ましくは、Ｒ４は、水素原子である。
【００３９】
一つの特定の実施形態によると、本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容可能な塩：
（上記式中、 
‐  Ｒ０は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、または−ＳＯ２（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基であり、例えば、−ＣＮ、または−ＣＯＯＥｔなどの−ＣＯ２（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基であり、例えば、−ＣＮであり、
‐  Ｒ１は、塩素原子などのハロゲン原子、またはＮＨＲ２０、ＯＲ２１、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、もしくはヘテロ環基であり、例えば、フェニルもしくはナフチルなどのアリール基、またはフリル、チエニル、ピロール、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、もしくはベンゾトリアゾリルなどのヘテロアリール基であり、例えば、フェニルであり、
前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＣＦ３などの（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、フェニルアルコキシなどのアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環、−ＣＯ２−ＣＨ３などの−ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、フェニルカルボニルオキシなどのアリール−カルボニルオキシ、−ＮＨ（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、および−ＮＨＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基の中から選択され、特に、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＣＦ３などの（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、フェニルアルコキシなどのアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環、−ＣＯ２−ＣＨ３などの−ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、−ＮＨ（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、および−ＮＨＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基の中から選択され、例えば、ハロゲン原子、ならびに−ＯＨ、メトキシなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、メチルなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、およびＣＦ３などの（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル基の中から選択される、一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、ならびに／または、前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ヘテロ環に縮合されていてもよく、
全体のヘテロ環は、オキソ（＝Ｏ）および（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、
‐  Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルケニル、−Ｘ１−ヘテロ環、−シクロアルキル−Ｘ２−ヘテロ環、および−シクロアルキル−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）−ＯＨ基であり、
前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＮＲ２５Ｒ２６基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ２および／またはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいアリール、ヘテロ環、ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｘ３−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）−ＮＲ１２Ｒ１３基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、および／またはヘテロ環に縮合されていてもよく、ならびに、特に、前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいアリール、ヘテロ環、ヘテロアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ヘテロ環−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、および−Ｘ３−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）−ＮＲ１２Ｒ１３基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、および／またはヘテロ環に縮合されていてもよく、
全体のヘテロ環は、ＯＨ、ＯＨまたはＮＨ２などのＮＲ２７Ｒ２８で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよいヘテロ環、およびＮＲ１４Ｒ１５の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、
‐  Ｒ３は、水素原子、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、ＣＯＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）−ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、または−ＮＨ−ヘテロアリール基であり、例えば、水素原子、ＮＨ２、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル（メチルなど）、アリール（フェニルなど）、またはヘテロアリール基（フラニル、チエニル、ピリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、もしくはオキサジアゾリルなど、例えばフラニルもしくはチエニル）であり、
前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１６Ｒ１７、フェニルなどのアリール、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、およびヘテロ環基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、
全体のヘテロ環は、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、または−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基によって置換されていてもよく、ならびに、
‐  Ｒ４は、水素原子、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基（メチルもしくはｔｅｒｔ‐ブチルなど）、またはフェニルなどのアリール基であり、例えば、水素原子であり、
ここで：
・  Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）であり、
・  Ｘ３は、単結合、酸素原子、硫黄原子、またはＮ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）であり、
・  Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２３、およびＲ２８は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基であり、
・  Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子もしくは（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基であるか、または、それらを有する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し、
・  Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子またはＮＲ１８Ｒ１９基で置換されていてもよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基であり、
・  Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基であり、
・  Ｒ２０は、水素原子、または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール、もしくはアリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基であり、ならびに、
・  Ｒ２１は、水素原子、または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
前記基のアリールおよびヘテロアリール環は、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、ＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基の中から選択される一もしくは二つ以上の基によって置換されていてもよく、ならびに／または、ヘテロ環に縮合していてもよく、
全体のヘテロ環は、オキソ（＝Ｏ）および／または（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル基によって置換されていてもよい）。
【００４０】
別の特定の実施形態によると、本発明の化合物は、下記式（Ｉａ）、またはその薬学上許容可能な塩に適合するものであってよく：
【００４１】
【化３】
2013507425.tif 000005
（上記式中、
‐  Ｒ２およびＲ３は、上記に定義した通りであり、ならびに、
‐  Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ基で置換されていてよい（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、アリール−カルボニルオキシ、ＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基であり、特に、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１‐Ｃ６）ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、ＮＨ−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、およびＮＨＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）基であり、特に、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ、メトキシなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ、メチルなどの（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル、またはＣＦ３などの（Ｃ１‐Ｃ６）ハロゲンアルキル基である）。
【００４２】
本発明の化合物は、特に、下記表１に記載された化合物の中から選択することができる：
【００４３】
【表１】
2013507425.tif 000006
2013507425.tif 000007
2013507425.tif 000008
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【００４４】
本発明のさらなる主題は、医薬品として使用するための、特に癌治療のための、下記以下の化合物：
【００４５】
【化４】
2013507425.tif 000058
を含む上記に定義した式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
本発明はまた、医薬品の製造のための、特に癌の治療に使用するための、下記化合物：
【００４７】
【化５】
2013507425.tif 000059
を含む上記に定義した式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【００４８】
本発明はまた、癌を治療するための方法にも関し、その方法は、それを必要とするヒトに対して、以下の化合物：
【００４９】
【化６】
2013507425.tif 000060
を含む上記に定義した式（Ｉ）の化合物の有効用量を投与することを含む。
【００５０】
本発明はまた、以下の化合物：
【００５１】
【化７】
2013507425.tif 000061
を含む上記に定義した式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つ、ならびに薬学上許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物にも関する。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、特に経口投与または注射用に製剤することができ、前記組成物は、ヒトを含む哺乳類を対象とする。
【００５３】
活性成分は、動物および人間に対して、従来の医薬担体との混合物としての単位剤形で投与してよい。活性成分としての本発明の化合物は、１日あたり０．０１ｍｇから１，０００ｍｇの用量で用いてよく、１日あたり単一の用量で与えられるか、または同一投与量での１日２回を例とする１日を通して複数の用量で投与される。１日あたりに投与される用量は、有利には５〜５００ｍｇの間であり、より有利には１０〜２００ｍｇの間である。当業者であれば確認されるように、これらの範囲外の用量を用いる必要のある場合がある。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、抗癌剤などの少なくとも一つのその他の活性成分をさらに含んでよい。
【００５５】
本発明のさらなる主題は：
（ｉ）以下の化合物：
【００５６】
【化８】
2013507425.tif 000062
を含む、少なくとも一つの上記に定義した式（Ｉ）の化合物と、
（ｉｉ）抗癌剤などの、少なくとも一つのその他の活性成分と
を、同時、別途、または順次に使用するための組合せとして含む医薬組成物である。
【００５７】
本発明はまた、医薬品として使用するための、特に癌の治療に使用するための、上記に記載の医薬組成物にも関する。
【００５８】
最後に、本発明のさらなる主題は、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、前記方法は：
Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ０（ＩＩ）、Ｒ２−ＣＨＯ（ＩＩＩ）、および、
【００５９】
【化９】
2013507425.tif 000063
（ＩＶ）の間の縮合反応によって以下の化合物（Ｖ）：
【００６０】
【化１０】
2013507425.tif 000064
を得る工程、ならびにこれに続く酸化工程を含む。
【００６１】
酸化反応は、ＭｎＯ２、ＣＡＮ、またはＤＤＱなどの当業者に公知の通常の酸化剤の存在下で行ってよい。
【００６２】
当業者に公知である、分子の官能化、保護、脱保護の追加工程を必要とする場合がある。
【００６３】
特に、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、Ｒ０＝ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）、またはＳＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）で製造される。Ｒ０＝Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ０＝ＣＮである式（Ｉ）の化合物より、この基を特にＭｅＬｉと反応させることによって製造することができる（プロトコルＥ１８参照）。Ｒ０＝ＣＯＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ０＝ＣＮである式（Ｉ）の化合物より、この基を特にリン酸の存在下にて加水分解することによって製造することができる（プロトコルＥ２６参照）。Ｒ０＝ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物は、対応するエステル（Ｒ０＝ＣＯ２−（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）である式（Ｉ）の化合物）より、当業者に公知の技術を用いて、特にプロトコルＥ１の条件下にて製造することができる。
【００６４】
市販品から得られない場合、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物の合成を、以下の実施例でより詳細に説明するが、これらの実施例は、本発明を説明することを目的とするものであって、本発明の範囲を限定することを目的としない。
【実施例】
【００６５】
１  −  本発明の化合物の合成
ピラゾロピリジンを得るための縮合反応は、参考として与えられる以下のスキームで示すことができるが、第一の工程は、Mitsubishiによる国際出願公開第２００４／１４９１０号に記載の方法に従って得ることができることには留意されたい。
【００６６】
【化１１】
2013507425.tif 000065
【００６７】
本発明は特定の反応機構に限定されるものではないが、本発明に従う化合物の形成は、以下の３つの工程が関与する工程に従って発生するものと考えられる：
【００６８】
【化１２】
2013507425.tif 000066
工程１）：式（ＩＩ）の電子吸引基によって活性化されたメチレン基と式（ＩＩＩ）のアルデヒドとの、塩基、酸、または炭酸カリウムなどの無機型の金属触媒の存在下であってもよい反応による式（ＶＩ）の中間体の形成。この反応は、いかなる種類であってもよい溶媒中（アセトニトリル、ブタノール、エタノールなど）、特に０℃から溶媒の沸点の間の温度にて行われ、ＮＨ４ＯＡｃなどの溶融塩の存在下であってもよい。
工程２）：工程１と同一条件下、式（ＶＩ）の中間体とアミノピラゾール（ＩＶ）との縮合環化による、式（Ｖ）のジヒドロピリジンの形成。
工程３）：ＭｎＯ２、ＣＡＮ、ＤＤＱなどの酸化剤の存在下であってもよい、いかなる種類であってもよい溶媒中（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＳＯなど）、特に０℃から溶媒の沸点までからなる温度での生成物の酸化による、対応するピラゾロピリジンの生成。
【００６９】
式（ＶＩ）および（Ｖ）の中間化合物は、３つの出発共試薬を一緒に反応させることによってin situで形成させることがより実用的であるが、本発明の範囲から逸脱することなく、活性化されたメチレン化合物（ＩＩ）とアルデヒド（ＩＩＩ）との反応により、第一工程の過程で式（ＶＩ）の化合物を一時的に製造し、続いてこの中間体と式（ＩＶ）のアミノピラゾールとの反応を適切な条件下で行うことも可能である。
【００７０】
Ａ）式（ＩＩ）のケト‐ニトリル、ケト‐エステル、およびケト‐スルホンの合成
式（ＩＩ）の出発活性化メチレン化合物は、当業者に公知の生成物であり、文献に記載の様々な工程を用いて製造することができる。
【００７１】
ａ）ケト‐ニトリルの合成
例えば、ピラゾロピリジンの製造のための出発生成物として用いられるシアノメチル誘導体は、J. Org. Chem., 46, 783, 1981、Eur. J. Med. Chem., 31, 3, 1996、Tetrahedron Lett., 24, 5023, 1983（これらの教示事項は引用することにより本発明の開示の範囲とされる）に記載の方法に従い、アルキルリチウム（Ｎ‐ブチルリチウム）などのアルカリ金属の有機金属誘導体の存在下、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、低温にて、エステルとアセトニトリルとの反応によって製造することができる。
【００７２】
一般手順Ａ１：
【００７３】
【化１３】
2013507425.tif 000067
【００７４】
手順Ａ１に従う合成例：
【００７５】
【化１４】
2013507425.tif 000068
３‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐３‐オキソプロパンニトリル
無水テトラヒドロフラン５０ｍｌで希釈したアセトニトリル４．４ｇ（１０８．６ｍｍｏｌ、５．７ｍｌ）の溶液へ、アルゴン下、−７８℃にて、Ｎ‐ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、６７．８ｍｍｏｌ）２７．１ｍｌを滴下し、この反応混合物を、−７８℃にて３０分間攪拌し、次にテトラヒドロフラン３０ｍｌで希釈した５ｇ（２７．１５ｍｍｏｌ）の２‐フルオロ‐４‐メトキシ安息香酸メチルを、−７８℃にてこの反応混合物へ滴下する。この混合物を−７８℃にて２時間攪拌し、次に１Ｍ  塩酸溶液を添加し、生成物を酢酸エチルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。固体を１５ｍｌのメタノール中で研和し、ベージュ色固体の形態の３‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐３‐オキソプロパンニトリル４．４ｇ（８４％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）１９４．２
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：７．９８（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），４．０５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），３．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【００７６】
以下の化合物も、手順Ａ１に従って得られる：
【００７７】
【化１５】
2013507425.tif 000069
【００７８】
これらの化合物はすべて、対応するエステルから得られるが、ただし、インドールまたはインダゾール型の化合物は、以下で述べるようにシリル化保護基（ＴＩＰＳ）またはＢｏｃ基によって予め保護されたエステルから得られる。
【００７９】
３‐（６‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐オキソプロパンニトリルの合成：
【００８０】
【化１６】
2013507425.tif 000070
【００８１】
【化１７】
2013507425.tif 000071
６‐フルオロ‐１‐（トリイソプロピルシリル）‐１Ｈ‐インドール
無水テトラヒドロフラン６ｍｌに溶解した６‐フルオロインドール４００ｍｇ（２．９６ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下、−７８℃にて、Ｎ‐ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、２．９６ｍｍｏｌ）１．１８ｍｌを滴下する。この反応混合物を、−７８℃にて５分間攪拌し、次に塩化トリイソプロピルシラン６３４μＬ（２．９６ｍｍｏｌ）を、−７８℃にてこの反応混合物へ滴下する。この混合物を室温にて２０分間攪拌し、次に水を添加する。生成物を酢酸エチルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ９９：１）で精製し、無色オイルとして６‐フルオロ‐１‐トリイソプロピルシリルインドール７６０ｍｇ（８９％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：７．５２（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），７．２２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．１８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．８８（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族）  ６．５９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），１．６８（３Ｈ，ｓｅｐｔ，３×ＣＨ），１．１４（１８Ｈ，ｄ，６×ＣＨ３）
【００８２】
【化１８】
2013507425.tif 000072
エチル６‐フルオロ‐１‐（トリイソプロピルシリル）‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボキシレート
無水テトラヒドロフラン６ｍｌに溶解した６‐フルオロ‐１‐トリイソプロピルシリルインドール７６０ｍｇ（２．６１ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下、−７８℃にて、ｓｅｃ‐ブチルリチウム溶液（シクロヘキサン中１．３Ｍ、２．０１ｍｍｏｌ）の２．０１ｍｌを滴下する。この反応混合物を、−７８℃にて２時間攪拌し、次に炭酸ジエチル５００μＬ（３．１５ｍｍｏｌ）を、−７８℃にてこの反応混合物へ滴下する。この混合物を、緩やかな温度上昇と共に５時間攪拌し、次に塩化アンモニウム飽和水溶液を添加する。生成物を酢酸エチルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ９７：３）で精製し、無色オイルの形態の５‐カルボエトキシ‐６‐フルオロ‐１‐トリイソプロピルシリルインドール４４５ｍｇ（４６％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：８．２１（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），７．２６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．１９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．６６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族）  ４．４０（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２），１．６７（３Ｈ，ｓｅｐｔ，３×ＣＨ），１．４１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３），１．１４（１８Ｈ，ｄ，６×ＣＨ３）
【００８３】
【化１９】
2013507425.tif 000073
３‐（６‐フルオロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐３‐オキソプロパンニトリル
無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中に希釈したアセトニトリル６９０μＬ（１３．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下、−７８℃にて、Ｎ‐ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、８．２５ｍｍｏｌ）３．３ｍｌを滴下する。この反応混合物を、−７８℃にて３０分間攪拌し、次にテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解した５‐カルボエトキシ‐６‐フルオロ‐１‐トリイソプロピルシリルインドール１．２ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃にてこの反応混合物へ滴下する。この混合物を、−７８℃にて２時間攪拌し、次に１Ｍの塩酸溶液を添加し、生成物を酢酸エチルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめた後、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ）３．５ｍｌを添加する。この反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、次に水を添加する。生成物を酢酸エチルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ４：６）で精製し、白色固体の形態の３‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐３‐オキソプロパンニトリル３１８ｍｇ（４８％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１１．５８（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．１７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），７．４８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），７．２８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族）  ６．６２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），４．６１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）
【００８４】
３‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐３‐オキソプロパンニトリルの合成：
【００８５】
【化２０】
2013507425.tif 000074
【００８６】
【化２１】
2013507425.tif 000075
１‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐１，５‐ジカルボキシレート
テトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解した５‐カルボメトキシインダゾール７３５ｍｇ（４．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン８２４μＬ（６．２６ｍｍｏｌ）、４‐ジメチルアミノ‐ピリジン１０２ｍｇ（０．８３４ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加する。この溶液を氷浴上にて冷却した後、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネート１．０９ｇ（５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、室温にて３時間攪拌し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈する。生成物を酢酸エチルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣を、最小限のメタノールで研和し、固体をろ過して、褐色固体の形態の１‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐１，５‐ジカルボキシレート６５０ｍｇ（５７％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：８．５６‐８．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），８．１８‐８．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），３．９０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６５（９Ｈ，ｓ，３×ＣＨ３）
【００８７】
【化２２】
2013507425.tif 000076
３‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐３‐オキソプロパンニトリル
無水テトラヒドロフラン１０ｍｌで希釈したアセトニトリル７８８μＬ（１４．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下、−６５℃にて、Ｎ‐ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、９．２２ｍｍｏｌ）の５．７６ｍｌを滴下する。この反応混合物を、−６５℃にて３０分間攪拌し、次にテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解した１‐ｔｅｒｔ‐ブチル  ５‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール‐１，５‐ジカルボキシレート６５０ｍｇ（３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃にてこの反応混合物へ滴下する。この混合物を、−６５℃にて５時間攪拌し、次に水を添加し、生成物を酢酸エチルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ７：３から５：５）で精製し、淡褐色固体の形態の３‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐３‐オキソプロパンニトリル３００ｍｇ（４４％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．５（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．４８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），８．３０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），７．８８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．６３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），４．７９（２Ｈ，ｓｌ，ＣＨ２）
【００８８】
一般手順Ａ２：
これらの同一の生成物は、ジブロミンまたはＣｕＢｒ２などのハロゲン化剤の存在下にて対応するケトンからα‐ハロ‐ケトン中間体を形成し、続いてＫＣＮまたはトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）によるシアン化を行うことによって、２工程で製造することができる。
【００８９】
【化２３】
2013507425.tif 000077
【００９０】
手順Ａ２に従う２工程合成の例：
【００９１】
【化２４】
2013507425.tif 000078
２‐ブロモ‐１‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）エタノン
無水ジオキサン１４０ｍｌに溶解した１‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）エタノン５ｇ（３２．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下、０℃にて、ジブロミン５．７ｇ（３５．６８ｍｍｏｌ、１．８３ｍｌ）を滴下する。この反応混合物を、３時間、７０℃に昇温する。溶媒を真空蒸発によって濃縮し、固体を４０ｍｌの１，２‐ジクロロエタンで再結晶して、紫色固体の形態の２‐ブロモ‐１‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）エタノン５．６７ｇ（７５％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−１）２３３．２
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１１．０２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），７．８１（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族）  ４．７０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２）
【００９２】
【化２５】
2013507425.tif 000079
３‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐オキソプロパンニトリル
アセトニトリル１００ｍｌ中の２‐ブロモ‐１‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）エタノン２．５ｇ（１０．７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリメチルシリルシアニド１．２ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）１２．３ｍｌ（１２．３ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加する。この反応混合物を、室温にて１６時間攪拌し、次に、塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈する。生成物を酢酸エチルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次に蒸発させる。残渣を、シリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ５：５）で精製し、黄色固体の形態の３‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐オキソプロパンニトリル１．２ｇ（６２％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−１）１７８．２
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１１．０９（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），７．７９（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族）  ４．４９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）
【００９３】
以下の化合物も、手順Ａ２に従って得られる：
【００９４】
【化２６】
2013507425.tif 000080
【００９５】
ｂ）ケト‐エステルの合成
ピラゾロピリジンを得るための出発物質として用いられるケト‐エステルは、Clay Ronald J., Synthesis, 1993, 3, 290-2（これらの教示事項は引用することにより本発明の開示の範囲とされる）の文献に記載の方法に従って製造することができる。
【００９６】
一般手順Ａ３
【００９７】
【化２７】
2013507425.tif 000081
【００９８】
手順Ａ３に従う合成例：
【００９９】
【化２８】
2013507425.tif 000082
エチル３‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐３‐オキソプロパノエート
無水アセトニトリル１５０ｍｌに懸濁させたカリウム３‐エトキシ‐３‐オキソプロパノエート１２．３４ｇ（７２．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下、０℃にて、トリエチルアミン１０．１１ｍｌ（７２．５ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム（ＩＩ）８．２８ｇ（８７ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、室温にて５時間攪拌し、次にアセトニトリル３０ｍｌに溶解した５．４７ｇ（２９ｍｍｏｌ）の２‐フルオロ‐４‐メトキシベンゾイルクロリドの溶液、ならびにトリエチルアミン４．４５ｍｌ（３１．９ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加する。この混合物を室温にて１８時間攪拌し、次に懸濁物が消滅するまで１Ｍ  塩酸溶液を添加する。生成物を酢酸エチルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ８５：１５）で精製し、時間と共に結晶化する黄色オイルの形態のエチル３‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐３‐オキソプロパノエート５．４６ｇ（７８％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：７．９４（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），４．２１（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２），３．９３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２），３．８６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２６（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
【０１００】
以下の化合物も、手順Ａ３に従って得られた：
【０１０１】
【化２９】
2013507425.tif 000083
エチル３‐オキソ‐３‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）プロパノエート
【０１０２】
一般手順Ａ４
（Sircar, I.、 Duell, B.L.、 Bodowski, G.、 Bristol, J.A.、 Evans, D.B., J. Med. Chem., 1985, 28, 1405-1413に類似の方法による。）
【０１０３】
【化３０】
2013507425.tif 000084
【０１０４】
手順Ａ４に従う合成例：
【０１０５】
【化３１】
2013507425.tif 000085
メチル３‐（４‐ベンジルオキシ）‐３‐フルオロフェニル）‐３‐オキソプロパノエート
無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の水素化ナトリウム０．６４ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＴＨＦ（４３ｍｌ）中の１‐［４‐（ベンジルオキシ）‐２‐フルオロフェニル］エタノン５．００ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を、室温にて１時間攪拌する。次に、ジメチルカーボネート２．１７ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）を添加する。次に、この混合物を１８時間還流させる。冷却後、水１００ｍｌを添加し、酢酸を添加することでこの溶液のｐＨを６とする。水相を酢酸エチルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ６：４）で精製し、灰色固体の形態のメチル３‐（４‐ベンジルオキシ）‐２‐フルオロフェニル）‐３‐オキソプロパノエート２．００ｇ（３０％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−１）３０１．０１
【０１０６】
ｃ）ケト‐スルホンの合成
ピラゾロピリジンを得るための出発物質として用いられるケト‐スルホンは、Ibarra C. Alvarez et al., Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(23), 5620-3（これらの教示事項は引用することにより本発明の開示の範囲とされる）の文献から発想を得た方法に従って製造することができる。
【０１０７】
一般手順Ａ５
【０１０８】
【化３２】
2013507425.tif 000086
［メチル以外のアルキル置換基を有するケト‐スルホンは、Jeffrey et al., Tetrahedron 1984, 40, 1135-1140に記載のプロトコルに従い、ＳＯ２Ｍｅ２をＳＯ２Ｍｅ（（Ｃ１‐Ｃ６）アルキル）に置き換えることで得ることができる。］
【０１０９】
手順Ａ５に従う合成例：
【０１１０】
【化３３】
2013507425.tif 000087
１‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐２‐（メチルスルホニル）エタノン
無水テトラヒドロフラン１４０ｍｌ中のジメチルスルホン４．１５ｇ（４４．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下、−１０℃にて、２４ｍｌのメチルリチウム溶液（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、３８．２ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応混合物を、室温にて１５分間攪拌し、次に反応混合物を−６０℃に冷却する。次に、テトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解した５．５４ｇ（２９．３８ｍｍｏｌ）の２‐フルオロ‐４‐メトキシベンゾイルクロリドの溶液をこの反応混合物に滴下する。この混合物を−６０℃から０℃の間で４時間攪拌し、次に１Ｍ  塩酸溶液を添加する。生成物を酢酸エチルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣を最小限のメタノールで研和し、固体をろ過して、白色固体の形態の１‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐２‐（メチルスルホニル）エタノン３．３３ｇ（４６％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：７．９０（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），７．０３‐６．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），４．９３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）  ３．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０１１１】
Ｂ）式（ＩＩＩ）のアルデヒドの合成
式（ＩＩＩ）の出発物質アルデヒドは、当業者に公知の生成物であり、文献に記載の種々の方法を用いて製造することができる。以下は、そのアルデヒド、および文献に記載されておらず、本発明で用いられるその製造方法の説明である。
【０１１２】
一般手順Ｂ１
【０１１３】
【化３４】
2013507425.tif 000088
【０１１４】
手順Ｂ１に従う合成例：
【０１１５】
【化３５】
2013507425.tif 000089
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐（４‐ホルミルフェノキシ）プロピル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
無水テトラヒドロフラン１４．５ｍｌで希釈したｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐ヒドロキシプロピル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート０．５ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）、４‐ヒドロキシベンズアルデヒド０．３ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）、および樹脂担持トリフェニルホスフィン１ｇ（３．０７ｍｍｏｌ）（３ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）へ、アルゴン下、０℃にて、ジイソプロピルジアゼン‐１，２‐ジカルボキシレート０．６１４ｍｌ（３．０７ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応混合物を、室温にて２０時間攪拌する。固体をろ過し、次にジクロロメタンで洗浄する。ろ液を濃縮し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）で希釈し、生成物を酢酸エチルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ４：６から１００％酢酸エチル）で精製し、無色オイルの形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐（４‐ホルミルフェノキシ）プロピル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート０．５８ｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３４８．９
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：９．８７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．８６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．１２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），４．１３（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），３．２８‐３．３１（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），２．４４（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．３１‐２．３４（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），１．９１（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２），１．４０（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）
【０１１６】
手順Ｂ１により以下の化合物が得られる：
【０１１７】
【化３６】
2013507425.tif 000090
【０１１８】
一般手順Ｂ２
【０１１９】
【化３７】
2013507425.tif 000091
【０１２０】
手順Ｂ２に従う２工程合成の例：
【０１２１】
【化３８】
2013507425.tif 000092
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
無水ジクロロメタン１２．５ｍｌで希釈したｔｅｒｔ‐ブチル４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート１ｇ（４．９７ｍｍｏｌ）へ、０℃にて、トリエチルアミン７１８μＬ（４．９７ｍｍｏｌ）を、次にメタンスルホニルクロリド３８５μＬ（４．９７ｍｍｏｌ）を、最後に４‐ジメチルアミノ‐ピリジン（ＤＭＡＰ）６ｍｇ（４９．６μｍｏｌ）を滴下する。この溶液を、室温にて２０時間攪拌し、次に水を添加し、生成物をジクロロメタンにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体の形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート１．３９ｇを得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：４．８９‐４．９４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．７１‐３．７６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．３１‐３．３７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．０７‐３．０８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ３），１．９５‐２．０４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．８１‐１．８９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．５０（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）
【０１２２】
【化３９】
2013507425.tif 000093
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐ホルミル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
無水ジメチルホルムアミド２ｍｌで希釈したイミダゾール‐４‐カルボキシアルデヒド１３７ｍｇへ、アルゴン下、０℃にて、水素化ナトリウム６３ｍｇ（鉱油中６０％）を少しずつ添加する。この反応混合物を、０℃にて４５分間攪拌し、次に、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート４００ｍｇを少しずつ添加し、この溶液を１５時間、１００℃に昇温する。水を添加し、生成物を酢酸エチルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ２：８から１００％酢酸エチル）で精製し、無色オイルの形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐ホルミル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート９２ｍｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２８０．４
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：９．９０（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．７０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．６６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），４．２８‐４．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），４．１２‐４．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．８５‐２．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．１１‐２．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．８１‐１．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．５０（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）
【０１２３】
【化４０】
2013507425.tif 000094
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐ホルミル‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２２４．３（−ｔＢｕ）
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：９．８８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），８．００（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），７．９９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），４．２３‐４．３６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ，ＣＨ２），２．８５‐２．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．１６‐２．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．８８‐１．９８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．４９（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）
【０１２４】
特別手順Ｂ３
【０１２５】
【化４１】
2013507425.tif 000095
【０１２６】
【化４２】
2013507425.tif 000096
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）‐５，６‐ジヒドロピリジン‐１（２Ｈ）‐カルボキシレート
無水テトラヒドロフラン２０ｍｌで希釈したリチウムジイソプロピルアミド３ｍｌ（２Ｍ、６．０２ｍｍｏｌ）へ、不活性雰囲気下、−７８℃にて、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐オキソピペリジン‐１‐カルボキシレート１ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）を滴下する。この溶液を、−７８℃にて１０分間攪拌し、次に、無水テトラヒドロフラン５ｍｌで希釈した１，１，１‐トリフルオロ‐Ｎ‐フェニル‐Ｎ‐（トリフルオロメチルスルホニル）‐メタンスルホンアミド１．９７ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下する。この溶液を、−７８℃で１時間、室温で４時間攪拌し、次に炭酸カリウム飽和溶液でトラップする。生成物をジエチルエーテルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液で、および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ８：２）で精製し、黄色オイルの形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）‐５，６‐ジヒドロピリジン‐１（２Ｈ）‐カルボキシレート０．６３ｇを得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：６．０１‐６．０４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．９８‐４．００（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．５５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．４０‐２．４３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．４２（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）
【０１２７】
【化４３】
2013507425.tif 000097
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐ホルミルフェニル）‐５，６‐ジヒドロピリジン‐１（２Ｈ）‐カルボキシレート
ジメトキシエタン／水混合物（４０ｍｌ／４ｍｌ）で希釈した４‐ホルミル‐フェニルボロン酸４００ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）へ、それぞれ、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）‐５，６‐ジヒドロピリジン‐１（２Ｈ）‐カルボキシレート１．３３ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン１５４ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム１．７４ｇ（５．３４ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液をアルゴン下でパージし、次に８０℃にて１８時間攪拌し、酢酸エチルによりセライト上でろ過する。ろ液を水で、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ８５：１５から７０：３０）で精製し、黄色オイルの形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐ホルミルフェニル）‐５，６‐ジヒドロピリジン‐１（２Ｈ）‐カルボキシレート６７７ｍｇを得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：９．９９（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．８９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．６７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．３８‐６．４１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．０３‐４．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．５６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．５２‐２．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．４４（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）
【０１２８】
一般手順Ｂ４
（Peter Magdolen et al., Tetrahedron, 2001, 57, 4781-5に記載の手順）
【０１２９】
【化４４】
2013507425.tif 000098
【０１３０】
手順Ｂ４に従う合成例：
【０１３１】
【化４５】
2013507425.tif 000099
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐ホルミル‐２‐メトキシフェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
ジメチルスルホキシド１０ｍｌで希釈した４‐フルオロ‐３‐メトキシベンズアルデヒド４００ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）へ、ｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボキシレート４８３ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）を、次いで炭酸カリウム３９４ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加する。この溶液を４０時間９０℃に加熱し、次に水を添加し、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。得られた残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ８：２）で精製し、無色オイルの形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐ホルミル‐２‐メトキシフェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート４２５ｍｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３２１．１
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：９．８４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），７．３８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．０５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．８７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．４５‐３．４８（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），３．０８‐３．１１（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），１．４３（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）
【０１３２】
手順Ｂ４により以下の化合物が得られる：
【０１３３】
【化４６】
2013507425.tif 000100
【０１３４】
一般手順Ｂ５
（Prim, D. and Kirrsch, G., Tetrahedron, 1999, 55, 1405-1413に類似の方法による）
【０１３５】
【化４７】
2013507425.tif 000101
【０１３６】
手順Ｂ５に従う合成例：
【０１３７】
【化４８】
2013507425.tif 000102
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（５‐ホルミルチオフェニル‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
水３０ｍｌ中の５‐ブロモチオフェン‐２‐カルボキシアルデヒド１．０９ｇ（５．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボキシレート３．１９ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流下で４８時間加熱する。水相を塩化メチレンで３回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン中のＭｅＯＨ勾配：５から１０％）で精製し、青灰色固体の形態の５‐（ピペラジン‐１‐イル）チオフェン‐２‐カルボキシアルデヒド０．８０ｇ（７０％）を得る。
【０１３８】
エタノール（４５ｍｌ）中の５‐（ピペラジン‐１‐イル）チオフェン‐２‐カルボキシアルデヒド０．８０ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、０．７１ｇ（４．０８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏを添加する。この混合物を室温にて２４時間攪拌する。次に、この混合物を蒸発させ、水１００ｍｌに溶解し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一つにまとめ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（５‐ホルミルチオフェン‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート１．２１ｇ（１００％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：９．５１（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．７３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．３８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．４９‐３．４７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．３６‐３．３４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．４０（９Ｈ，ｓ，ｔ‐Ｂｕ）
【０１３９】
手順Ｂ５により、以下の化合物も得られた：
【０１４０】
【化４９】
2013507425.tif 000103
【０１４１】
特定手順Ｂ６
【０１４２】
【化５０】
2013507425.tif 000104
２５ｍｌフラスコへ、ＤＭＦ５ｍｌ中、０．５ｇの２‐アミノチアゾール‐５‐カルボキシアルデヒド、１．３５ｇのＫ２ＣＯ３を入れる。溶解後、０．９０１ｇの２‐クロロ‐Ｎ‐（２‐クロロエチル）‐Ｎ‐メチルエタナミン塩酸塩を添加する。この混合物を室温で１時間静置し、続いて５時間、９０℃に加熱する。次に、この混合物を蒸発させ、水１００ｍｌに溶解し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一つにまとめ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）チアゾール‐５‐カルボキシアルデヒド４２０ｍｇ（５０％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：９．７０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），３．６０（４Ｈ，ｍ），２．４３（４Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ）
【０１４３】
一般手順Ｂ７：
【０１４４】
【化５１】
2013507425.tif 000105
【０１４５】
手順Ｂ７に従う合成例：
【０１４６】
【化５２】
2013507425.tif 000106
５‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）フラン‐２‐カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン３００ｍｌ中の５‐（ヒドロキシメチル）フラン‐２‐カルボキシアルデヒド３．４ｇ（２６．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン７．７８ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、−５℃にて、Ｎ‐ブロモスクシンイミド５．２８ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）を１０分間で添加する。この混合物を−５℃にて３０分間攪拌する。次に、この混合物を濃縮し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／ＡｃＯｅｔ：  ７：３）で精製し、褐色固体の形態の５‐（ブロモメチル）フラン‐２‐カルボキシアルデヒド４．３８ｇ（８７％）を得る。
【０１４７】
無水ジオキサン（１０ｍｌ）中の５‐（ブロモメチル）フラン‐２‐カルボキシアルデヒド０．２０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１‐メチルピペラジン２６１μＬ（０．２４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温にて３０分間攪拌する。形成された析出物をろ過し、ジオキサンで洗浄する。ろ液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（溶離液：ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）で精製して、オレンジ色固体の形態の５‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）フラン‐２‐カルボキシアルデヒド０．１２ｇ（５５％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：９．５７（１Ｈ，ｄ，ＣＨＯ），７．１９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．４４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．６４（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ２），２．５４（４Ｈ，ｍ，２ＮＣＨ２），２．４５（４Ｈ，ｄ，２ＮＣＨ２），２．２６（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）
【０１４８】
手順Ｂ７により以下の化合物も得られる：
【０１４９】
【化５３】
2013507425.tif 000107
【０１５０】
Ｃ）式（ＩＶ）のアミノ‐ピラゾールの合成：
式（ＩＶ）の出発物質アミノピラゾールは、当業者に公知の生成物であり、文献に記載の種々の方法を用いて製造することができる。以下は、そのアミノピラゾール、および文献に記載されておらず、本発明で用いられるその製造方法の説明である。
【０１５１】
一般手順Ｃ１：
【０１５２】
【化５４】
2013507425.tif 000108
【０１５３】
手順Ｃ１に従う合成例：
【０１５４】
【化５５】
2013507425.tif 000109
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（５‐アミノ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
エタノール１０ｍｌで希釈した、手順Ａ２に従って得られたｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐シアノアセチル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート１ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）へ、ヒドラジン水和物９９２ｍｇ（１９．８２ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を３時間還流させ、溶媒を濃縮して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（５‐アミノ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート１ｇを得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：５．４７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），４．１２‐４．２３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．１９（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ２），２．７８‐２．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．６８‐２．７５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．８９‐１．９４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．５３‐１．６４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．４９（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）
【０１５５】
以下の化合物も手順Ｃ１に従って得ることができる：
【０１５６】
【化５６】
2013507425.tif 000110
【０１５７】
一般手順Ｃ２：
【０１５８】
【化５７】
2013507425.tif 000111
【０１５９】
手順Ｃ２に従う２工程合成の例：
【０１６０】
【化５８】
2013507425.tif 000112
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐ニトロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルカルバメート
５‐ニトロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸１０ｇ（６３．６６ｍｍｏｌ）へ、ｔｅｒｔ‐ブタノール３９ｍｌ、ジフェニルホスホラジデート２７．４４ｍｌ（１２７．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン１７．７ｍｌ（１２７．３２ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加する。この溶液を８時間還流し、次に炭酸カリウム飽和水溶液をｐＨ８となるまで添加し、生成物を酢酸エチルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。得られた残渣をメタノールで研和し、黄色固体の形態のｔｅｒｔ‐ブチル５‐ニトロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルカルバメート４．３８ｇを得る。ろ液を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ７：３）で精製して、黄色固体の形態のｔｅｒｔ‐ブチル５‐ニトロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルカルバメート１．４９ｇをさらに得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−１）２２７．２
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．４７（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．３５（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），６．４６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），１．４９（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）
【０１６１】
【化５９】
2013507425.tif 000113
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルカルバメート
メタノール１４５ｍｌで希釈したｔｅｒｔ‐ブチル５‐ニトロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルカルバメート５．８８ｇ（２５．７７ｍｍｏｌ）へ、不活性雰囲気下、チャコール担持パラジウム６００ｍｇ（１０％）を添加し、次に、この反応混合物を水素雰囲気下にて２４時間攪拌する。この溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を濃縮して、灰色固体の形態のｔｅｒｔ‐ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルカルバメート４．９３ｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）１９９．２
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１０．７０（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．１２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），５．３２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），４．８２（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ２），１．４２（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）
【０１６２】
一般手順Ｃ３：
【０１６３】
【化６０】
2013507425.tif 000114
【０１６４】
手順Ｃ３に従う合成例：
【０１６５】
【化６１】
2013507425.tif 000115
Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチル‐５‐ニトロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキシアミド
１，２‐ジクロロエタン５３０ｍｌ中に懸濁させた５‐ニトロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボン酸２０．４ｇ（１３０．３１ｍｍｏｌ）へ、塩化チオニル２８．３６ｍｌ（３９０．９３ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド４ｍｌをそれぞれ添加する。この懸濁液を還流下にて８時間攪拌する。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、析出物をろ過する。この析出物をジクロロメタン３３０ｍｌ中に再懸濁し、その後、続いて、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１５．２５ｇ（１５６．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３９．５６ｇ（３９０．９３ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、水を添加し、生成物をジクロロメタンで、次にジクロロメタン／メタノール混合物（９０：１０）で数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体の形態のＮ‐メトキシ‐Ｎ‐メチル‐５‐ニトロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキシアミド２３．８８ｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２０１．１
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．７２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．３３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０１６６】
【化６２】
2013507425.tif 000116
５‐アミノ‐Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキシアミド
Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチル‐５‐ニトロ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキシアミド６．４０ｇ（３２．００ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのテトラヒドロフラン／メタノール混合物（５０：５０）に溶解する。この溶液を、アルゴン下でパージし、２２０ｍｇのチャコール担持パラジウム（１０％）を添加する。次に、この溶液を水素で脱気し、水素雰囲気下にて１８時間攪拌する。アルゴンで脱気後、この溶液をセライトでろ過し、溶媒を濃縮して、白色固体の形態の５‐アミノ‐Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキシアミド５．２ｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）１７１．０７
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１２．２２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），５．９６（１Ｈ，ｓｌ，ＣＨ芳香族），４．７２（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ２），３．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０１６７】
手順Ｃ３により以下の化合物も得られる：
【０１６８】
【化６３】
2013507425.tif 000117
【０１６９】
一般手順Ｃ４：
（V.G. Nenaidenko et al., Russian Journal of Organic Chemistry, 2004, 40(10), 1518-20に記載の方法）
【０１７０】
【化６４】
2013507425.tif 000118
【０１７１】
手順Ｃ４に従う合成例：
【０１７２】
【化６５】
2013507425.tif 000119
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（２‐クロロ‐２‐シアノビニル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
ジメチルスルホキシド１６ｍｌで希釈したヒドラジン水和物の溶液へ、アルゴン下、ジメチルスルホキシド３２ｍｌに溶解したｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐ホルミルフェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート４．７６ｇ（１６．４１ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後氷浴上で冷却する。次に、トリエチルアミン１１．４５ｍｌ（８２ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）１６２ｍｇ、そして５分以内に、ジメチルスルホキシド１６ｍｌで希釈したトリクロロアセトニトリル８．２３ｍｌ（８２ｍｍｏｌ）の溶液を続けて添加する。この反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、次に０．１Ｎ  塩酸水溶液へ注ぎ入れる。生成物をジクロロメタンにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ８：２）で精製して、黄色固体の形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（２‐クロロ‐２‐シアノビニル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート１．５２ｇ（２６％）を得る（２つの異性体Ｚ／Ｅの混合物）。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：
７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｃｈ芳香族），７．１８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），６．８７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．５１‐３．４５（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２），３．３５‐３．２５（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２），１．４９（９Ｈ，ｓ  Ｃ（ＣＨ３）３）  （３３％）
７．６２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．２１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），６．８７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．５１‐３．４５（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２），３．３５‐３．２５（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２），１．４９（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）  （６６％）
【０１７３】
【化６６】
2013507425.tif 000120
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐アミノ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
エタノール２０ｍｌで希釈したｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（２‐クロロ‐２‐シアノビニル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート１．５２ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）へ、ヒドラジン水和物１．０６ｍｌ（１７．４８ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を５時間還流し、水２０ｍｌを添加し、固体をろ過し、真空乾燥して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐アミノ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート１．１６ｇを得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１１．６８（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．４９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．９４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），５．６５（１Ｈ，ｓｌ，ＣＨ芳香族），４．６２（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ２），３．４９‐３．４１（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２），３．１６‐３．０７（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２），１．４２（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３）
【０１７４】
手順Ｃ４によって以下の化合物も得られる：
【０１７５】
【化６７】
2013507425.tif 000121
【０１７６】
Ｄ）式（Ｉ）ピラゾロピリジン（ＰＺＰ）の合成
ａ）化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の間の縮合反応とそれに続く酸化
一般手順Ｄ１：
【０１７７】
【化６８】
2013507425.tif 000122
【０１７８】
手順Ｄ１に従う合成例：
【０１７９】
【化６９】
2013507425.tif 000123
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニルアミノ）‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
アセトニトリル２０ｍｌ中の２‐フルオロ‐４‐メトキシ安息香酸メチル１ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐ホルミルフェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート１．６２ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ‐ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルカルバメート１．１１ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加する。この反応混合物を８時間還流する。溶液を室温とし、次に固体をろ過し、アセトニトリルで数回洗浄して、黄色固体の形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート２．２２ｇ（６６％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）６４６．４
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１１．８１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．８１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．１９（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．３９（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），７．０６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．８６‐６．９０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），４．８４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．８３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．４３‐３．４５（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），３．０５‐３．０８（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），２．０８（１８Ｈ，ｓ，６ＣＨ３）
【０１８０】
【化７０】
2013507425.tif 000124
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
ジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解したｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート２．２２ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）へ、酸化マンガン１．４９ｇ（１７．１９ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を５分間超音波処理し、次に室温にて２０時間攪拌する。これをシリカ上（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ５：５）でろ過して、黄色固体の形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート２．１６ｇ（９７％）を得る。
【０１８１】
【化７１】
2013507425.tif 000125
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐シアノ‐３‐メチル‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐４，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
アセトニトリル２０ｍｌで希釈した３‐オキソ‐３‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）プロパンニトリル１．１ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）へ、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐ホルミルフェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート１．６０ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）および３‐アミノ‐５‐メチル‐ピラゾール０．５３ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加する。この反応混合物を４時間還流し、次に溶媒を濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ５：５）で精製し、次に得られた固体を酢酸エチルで研和し、乾燥して、黄色固体の形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐シアノ‐３‐メチル‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐４，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート２．４８ｇ（８１％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５５１．２
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１１．９８（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．１３（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．６７‐７．７５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．３０‐７．３８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．１３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．９４（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），４．９１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．４３‐３．４６（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），３．０８‐３．１１（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），１．８３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４２（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）
【０１８２】
【化７２】
2013507425.tif 000126
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐シアノ‐３‐メチル‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
ジクロロメタン２０ｍｌで希釈したｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐シアノ‐３‐メチル‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐４，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート２．４８ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）へ、酸化マンガン１．９６ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を５分間超音波処理し、次に室温にて１８時間攪拌する。次にこれをセライト上（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ５：５）でろ過して、淡黄色固体の形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐シアノ‐３‐メチル‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート１．８６ｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５４９．２
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．１４（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．７６‐７．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．５４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．４１‐７．４７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．１５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．４９‐３．５１（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），３．３０‐３．３３（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），２．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４４（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）
【０１８３】
手順Ｄ１によって以下の化合物も得られる：
【０１８４】
【化７３】
2013507425.tif 000127
エチル（１Ｒ‐２Ｒ）‐２‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）シクロプロパンカルボキシレート
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３８１．１
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．８３（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．４２（１Ｈ，ｓｌ，ＯＨ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７０‐６．７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），４．１２‐４．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．０７‐３．１２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．２９‐２．３４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），１．６８‐１．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．２４（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
【０１８５】
【化７４】
2013507425.tif 000128
エチル５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシレート
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：７．４８（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），４．５６（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２），３．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
【０１８６】
【化７５】
2013507425.tif 000129
５‐シアノ‐６（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキシアミド
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．６１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．７９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０１８７】
【化７６】
2013507425.tif 000130
３‐（２‐クロロピリジン‐４‐イル）‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボニトリル
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．６３（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．５９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．９０‐７．８８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．８５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），７．１４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．８７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．７２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０１８８】
【化７７】
2013507425.tif 000131
３‐（６‐クロロピリジン‐３‐イル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．６１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．７６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），７．７３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．５９（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０１８９】
【化７８】
2013507425.tif 000132
４‐（６‐クロロピリジン‐３‐イル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．１３（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．７５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），７．８３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．６３（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），３．８７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．０８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０１９０】
【化７９】
2013507425.tif 000133
４‐（４‐フルオロフェニル）‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．９１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．８７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．７４‐７．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．４６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．１２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０１９１】
【化８０】
2013507425.tif 000134
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）‐２‐ニトロフェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．９８（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．４６（１Ｈ，ｓｌ，ＯＨ），８．１７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），７．８７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．５４‐７．４６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），６．７９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．７４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．５３‐３．４３（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２），３．２１‐３．１１（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２），２．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４３（９Ｈ，ｓ，３×ＣＨ３）
【０１９２】
【化８１】
2013507425.tif 000135
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イルカルバメート
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．１２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．６２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．６３（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），７．３１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．９５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．３０（９Ｈ，ｓ，３×ＣＨ３）
【０１９３】
【化８２】
2013507425.tif 000136
４‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐３‐メチル‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．３４（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．９０‐７．７４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．５２（１Ｈ，ｓ，Ｃ芳香族），７．５１‐７．３９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．０６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），２．５４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０１９４】
一般手順Ｄ２：
【０１９５】
【化８３】
2013507425.tif 000137
【０１９６】
手順Ｄ２に従う合成例：
【０１９７】
【化８４】
2013507425.tif 000138
エチル４‐（４‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐メチル‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐４，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボキシレート
密封チューブへ、エチル３‐オキソ‐３‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）プロパノエート１．５ｇ（６．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐ホルミルフェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート１．７７ｇ（６．０９ｍｍｏｌ）、３‐アミノ‐５‐メチルピラゾール５９２ｍｇ（６．０９ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム１．１７ｇ（１５．２３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物をニート状態（すなわち、溶媒なし）で１時間、１２０℃に昇温する。この溶液を室温とし、次に固体を水／酢酸エチル混合物に溶解する。相を分離し、水相を酢酸エチルにて数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ３：７）で精製して、淡黄色粉末の形態のエチル４‐（４‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）フェニル‐３‐メチル‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐４，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボキシレート２．２７ｇ（５６％）が得られ、これは、１当量の酢酸エチルを含有している。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１１．７７（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．６８（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．６０‐７．４８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．２２‐７．１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．１２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．８５（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），５．０４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），３．７５‐３．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．４８‐３．３９（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２），３．０７‐２．９９（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２），１．９５（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３），１．４２（９Ｈ，ｓ，３×ＣＨ３），０．７７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
【０１９８】
【化８５】
2013507425.tif 000139
エチル４‐（４‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐メチル‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボキシレート
ジクロロメタン５０ｍｌ中に溶解したエチル４‐（４‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）フェニル‐３‐メチル‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐４，７‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボキシレート２．２ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）へ、酸化マンガン１．６ｇ（１８．４１ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を５分間超音波処理し、次に室温にて２０時間攪拌する。これをシリカ上（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ６：４）でろ過して、黄色固体の形態のエチル４‐（４‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐３‐メチル‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボキシレート２ｇ（９１％）を得る
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）６４４．４
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．７４（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．７２‐７．６１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．３４‐７．２４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．０６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．７７（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２），３．５１‐３．４４（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２），３．２６‐３．１８（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２），２．０８（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３），１．４３（９Ｈ，ｓ，３×ＣＨ３），０．７０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
【０１９９】
一般手順Ｄ３：
【０２００】
【化８６】
2013507425.tif 000140
【０２０１】
手順Ｄ３に従う合成例：
【０２０２】
【化８７】
2013507425.tif 000141
エチル６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐メチル‐４‐（５‐メチルフラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボキシレート
ディーン‐スターク装置および冷却管を搭載した１００ｍｌフラスコにて、エチル３‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐オキソプロパノエート３．００ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）、５‐メチルフラン‐２‐カルボキシアルデヒド１．０６ｇ（９．６ｍｍｏｌ）、酢酸１９３μＬ（１．０６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびピペリジン２００μＬ（０．１７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン（４０ｍｌ）中で混合する。この混合物を３時間還流する。冷却後、混合物を酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、混合物を、水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、および塩化ナトリウム飽和溶液によって順に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。エチル２‐（４‐メトキシベンゾイル）‐３‐（５-メチルフラン‐２‐イル）アクリレートを、精製せずに次の工程で用いる。
【０２０３】
エチル２‐（４‐メトキシベンゾイル）‐３‐（５-メチルフラン‐２‐イル）アクリレート０．７６ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）および３‐アミノ‐５‐メチル‐ピラゾール０．２３ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、６ｍｌのｎ‐ＢｕＯＨ中にて２４時間、１４０℃に加熱する。次に、この混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦ６ｍｌ中のＤＤＱ０．５５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温にて１時間攪拌する。次に、混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液へ注ぎ入れ、続いて酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。次に、この混合物を逆相ＨＰＬＣを用いて精製して、黄色固体の形態のエチル６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐メチル‐４‐（５‐メチルフラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボキシレート１４６ｍｇ（１５％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３９２．５
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．５９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．５３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．０４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．７４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．３６（１Ｈ，ｄｑ，ＣＨ芳香族），４．０３（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ２），３．８１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），２．３８（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３），２．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），０．９９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
【０２０４】
上記の表Ｉに示され、その合成が明確に記載されていないその他の特定の化合物が、行ってもよい以下で述べる続いての官能化工程と共に、前述のＤ１、Ｄ２、またはＤ３の方法の一つに従って製造されることには留意されたい。
【０２０５】
ｂ）続いてのＰＺＰ官能化手順
一般手順Ｅ１：
フェノール（メチルで保護）の脱保護
【０２０６】
【化８８】
2013507425.tif 000142
【０２０７】
手順Ｅ１に従う合成例：
【０２０８】
【化８９】
2013507425.tif 000143
３‐アミノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐４‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル臭化水素酸塩
手順Ｄ１に従って得られ、１，２‐ジクロロエタン４０ｍｌで希釈したｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐アミノ‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート２．１５ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）へ、トリブロモボラン溶液１６．７ｍｌ（ジクロロメタン中１Ｍ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下する。この反応混合物を８時間、５０℃に昇温し、次にメタノールを０℃で添加し、溶媒を濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール／水：  ６５：２５：４と共にジクロロメタン／メタノール溶離液：  ９：１）で精製し、次にメタノールで熱研和して、オレンジ色固体の形態の３‐アミノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐４‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル臭化水素酸塩０．８４ｇ（５０％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４３０．４
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１２．９６（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．２９（１Ｈ，ｓｌ，ＯＨ）  ８．７５（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ２），７．５３（２Ｈ，ｄ，２ＣＨ芳香族），７．４６（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），７．２２（２Ｈ，ｄ，２ＣＨ芳香族），６．７８‐６．７０（２Ｈ，ｍ，２ＣＨ芳香族），４．７５（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ２），３．５５（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），３．２８（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２）
【０２０９】
一般手順Ｅ２：塩酸塩の形成
【０２１０】
【化９０】
2013507425.tif 000144
【０２１１】
手順Ｅ２に従う合成例：
【０２１２】
【化９１】
2013507425.tif 000145
３‐メチル‐４‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル塩酸塩
手順Ｄ１に従って得られ、ジオキサン１０ｍｌで希釈したｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐シアノ‐３‐メチル‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート１ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）へ、塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ）２．２８ｍｌ（９．１１ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を４８時間攪拌し、次に形成された固体をろ過し、アセトニトリル／メタノール（９５：５）混合物で数回洗浄し、乾燥して、ベージュ色固体の形態の３‐メチル‐４‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル塩酸塩０．５７２ｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４４９．０
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：９．３６（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ２），７．７６‐７．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．５７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．４１‐７．４７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．２０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．５６‐３．５８（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），３．２２‐３．２８（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．２１‐２．２７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）
【０２１３】
一般手順Ｅ３：フェノール（ベンジルで保護）の脱保護
【０２１４】
【化９２】
2013507425.tif 000146
【０２１５】
プロトコルＥ３に従う合成例：
【０２１６】
【化９３】
2013507425.tif 000147
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐シアノ‐３‐（フラン‐２‐イル）‐６‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（６‐（４‐（ベンジルオキシ）‐３‐メチルフェニル）‐５‐シアノ‐３‐（フラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート２．１２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃの０．４１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および１，４‐シクロヘキサジエンの３ｍｌ（２．５７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を１８時間還流し、次に１０％Ｐｄ／Ｃの０．４１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および１，４‐シクロヘキサジエンの３ｍｌ（２．５７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２４時間還流し、１０％Ｐｄ／Ｃの０．４１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および１，４‐シクロヘキサジエンの３ｍｌ（２．５７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度２４時間還流する。次に、混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、セライトでろ過後、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン中ＭｅＯＨの勾配：  ０から３％）で精製して、黄色結晶の形態でｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐シアノ‐３‐（フラン‐２‐イル）‐６‐（４‐ヒドロキシ‐３‐メチルフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレートを得る０．９２ｇ（５０％）。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．３９（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．９２（１Ｈ，ｓｌ，ＯＨ），７．６８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），７．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．３０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．９７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．９４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），５．８０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．４９（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），３．２４（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），２．２２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４４（９Ｈ，ｓ，ｔ‐Ｂｕ）
【０２１７】
一般手順Ｅ４： 
【０２１８】
【化９４】
2013507425.tif 000148
【０２１９】
手順Ｅ４に従う合成例：
【０２２０】
【化９５】
2013507425.tif 000149
（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）シクロプロパンカルボン酸
手順Ｄ１に従って得られ、テトラヒドロフラン３ｍｌで希釈したエチル（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）シクロプロパンカルボキシレート５４０ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）へ、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）４．９７ｍｌを添加する。この溶液を室温で２０時間攪拌する。水相を酢酸エチルで数回洗浄し、次に塩酸溶液（１Ｍ）で酸性化してｐＨ２とする。生成物を酢酸エチルで数回抽出し、有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体の形態の（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）シクロプロパンカルボン酸５００ｍｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３５３．１
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．８０（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１２．３８（１Ｈ，ｓｌ，ＣＯＯＨ），１．３９（１Ｈ，ｓｌ，ＯＨ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），３．０２‐３．０７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．６８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．１６‐２．２１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．６２‐１．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）
【０２２１】
【化９６】
2013507425.tif 000150
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）シクロプロパンカルボキシアミド）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
無水ジメチルホルムアミド４ｍｌで希釈した（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）シクロプロパンカルボン酸２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）へ、０℃にて、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐アミノピペリジン‐１‐カルボキシレート１２１ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルピリジン‐４‐アミン（ＤＭＡＰ）７６ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐Ｎ‐［（メチルイミノ）メチレン］プロパン‐１，３‐ジアミン塩酸塩（ＥＤＣＩ）１１０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）、および１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール‐１‐オール（ＨＯＢＴ）８４ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で２０時間攪拌する。溶媒を濃縮し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ５：５から３：７）で精製して、白色固体の形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）シクロプロパンカルボキシアミド）ピペリジン‐１‐カルボキシレート１５８ｍｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５３５．３
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．７９（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．４０（１Ｈ，ｓｌ，ＯＨ），８．２９（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ  ＣＨ芳香族），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），３．８１‐３．８７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２，ＣＨ），２．８３‐２．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．１０‐２．１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．４９‐１．７６（５Ｈ，ｍ，２ＣＨ２，ＣＨ），１．４１（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３），１．２２‐１．３４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）
【０２２２】
【化９７】
2013507425.tif 000151
６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐４‐（（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル
無水テトラヒドロフラン３ｍｌに懸濁したＬｉＡｌＨ４６６ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）へ、アルゴン下、０℃にて、手順Ｄ１に従って得られたエチル（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）シクロプロパンカルボキシレート１３２ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を室温で２時間攪拌し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ３：７）で精製して、白色固体の形態の６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐４‐（（１Ｒ，２Ｒ）‐２‐（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル５８ｍｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３３９．３７
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．７１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．４２（１Ｈ，ｓｌ，ＯＨ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），４．７３（１Ｈ，ｓｌ  ＯＨ），３．９６‐３．９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．４７‐３．４１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．７３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．４６‐４．４１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．７８‐１．７０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．３０‐１．２１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）
【０２２３】
以下の反応スキームによる手順Ｅ４に類似の手順に従って、以下の化合物が得られる。
【０２２４】
【化９８】
2013507425.tif 000152
【０２２５】
【化９９】
2013507425.tif 000153
５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸
手順Ｄ１に従って得られ、テトラヒドロフラン３ｍｌで希釈したエチル５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボキシレート３３８ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）へ、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）４．９７ｍｌを添加する。この溶液を室温で２０時間攪拌する。水相を酢酸エチルで数回洗浄し、次に塩酸溶液（１Ｍ）で酸性化してｐＨ２とする。生成物を酢酸エチルで数回抽出し、有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、白色固体の形態の５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸２００ｍｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３１３．９
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．１２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．４７（１Ｈ，ｓｌ，ＯＨ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），２．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０２２６】
【化１００】
2013507425.tif 000154
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
無水ジメチルホルムアミド４ｍｌで希釈した５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボン酸２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）へ、０℃にて、ｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボキシレート１２１ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチルピリジン‐４‐アミン（ＤＭＡＰ）７６ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐Ｎ‐［（メチルイミノ）メチレン］プロパン‐１，３‐ジアミン塩酸塩（ＥＤＣＩ）１１０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）、および１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール‐１‐オール（ＨＯＢＴ）８４ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で２０時間攪拌する。溶媒を濃縮し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル  溶離液：  ５：５から３：７）で精製して、白色固体の形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐カルボニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート１５８ｍｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３９５．０
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．０９（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．５２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．３５（１Ｈ，ｓｌ，ＣＨ芳香族），８．７８（１Ｈ，ｄｌ，ＮＨ），８．５８（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），４．２２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．３０‐３．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），３．０６‐３．０９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．１０‐２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．７０‐１．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）
【０２２７】
特定手順Ｅ５：
【０２２８】
【化１０１】
2013507425.tif 000155
【０２２９】
【化１０２】
2013507425.tif 000156
５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボヒドラジド
手順Ｄ１に従って得られ、エタノール２ｍｌに溶解した５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐４‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボキシアミド６２０ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）へ、ヒドラジン水和物０．７ｍｌ（８．３９ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を５時間還流し、水４０ｍｌを添加し、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。生成物をメタノール中で結晶化して、白色固体の形態の５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボヒドラジド２０５ｍｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３４１．１
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．６０（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．９４（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），４．６２（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ２），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０２３０】
【化１０３】
2013507425.tif 000157
３‐（５‐（３‐（ジエチルアミノ）プロピルアミノ）‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル
ジメチルアセタミド８ｍｌで希釈した５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐カルボヒドラジド２００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）へ、Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐３‐イソチオシアナートプロパン‐１‐アミン１０１ｍｇを添加する。この反応混合物を、出発生成物が完全に消滅するまで６５℃で攪拌する。Ｎ１‐（（エチルイミノ）メチレン）‐Ｎ３，Ｎ３‐ジメチルプロパン‐１，３‐ジアミン塩酸塩２２４ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を７０℃にて２時間攪拌する。水２０ｍｌを添加し、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。固体をジエチルエーテル／メタノール混合物（１０：１）で研和して、ピンク色固体の形態の３‐（５‐（３‐（ジエチルアミノ）プロピルアミノ）‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル１７０ｍｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４７９．４
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：７．９９（１Ｈ，ｔ，ＮＨ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），３．８８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．２９‐３．３６（６Ｈ，ｍ，３ＣＨ２），３．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７０‐１．７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．０９（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），０．９７（６Ｈ，ｔ，２ＣＨ３）
【０２３１】
一般手順Ｅ６：
【０２３２】
【化１０４】
2013507425.tif 000158
【０２３３】
手順Ｅ６に従う合成例：
【０２３４】
【化１０５】
2013507425.tif 000159
６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐４‐（５‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル
無水ジオキサン５５ｍｌ中の４‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル０．８０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の溶液を７日間還流する。この混合物を濃縮し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン中のＭｅＯＨ勾配：  ５から１０％）で精製して、オレンジ色固体の形態の６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐４‐（５‐（４‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）ピペリジン‐１‐イル）フラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル０．５１ｇ（５１％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５１６．２５
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．７４（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．３７（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．４４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．４２（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），５．７１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．８５（２Ｈ，ｄｌ），２．９６（２Ｈ，ｔｄ），２．５５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．４０（２Ｈ，ｓｌ），２．３５‐２．２２（３Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．８４（２Ｈ，ｄｌ），１．４９（２Ｈ，ｑｄ）
【０２３５】
一般手順Ｅ７：
【０２３６】
【化１０６】
2013507425.tif 000160
【０２３７】
手順Ｅ７に従う合成例：
【０２３８】
【化１０７】
2013507425.tif 000161
手順Ｄ１に従って得られ、無水ジオキサン１６５ｍｌに溶解したｔｅｒｔ‐ブチル４‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イルカルバメート３．３ｇ（６．２５ｍｍｏｌ）へ、ｔｅｒｔ‐ブチルピペリジン‐４‐イルカルバメート１２．５１ｇ（６２．４６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を１００℃にて４日間攪拌する。０．５Ｍの塩化水素水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（シクロヘキサン／酢酸エチル溶離液：  ６：４）で精製して、褐色固体の形態のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（３‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フラン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イルカルバメート９４０ｍｇ（２３％）、および褐色固体の形態のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（３‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボキシアミド）‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フラン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イルカルバメート２．０７ｇ（４３％）を得る。
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（３‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フラン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イルカルバメート
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．７３（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．５０（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．６０‐７．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），７．００‐６．９３（２Ｈ，ｍ，ＮＨ＋ＣＨ芳香族），５．７１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．９２‐３．８２（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨピペリジン），３．８７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．５３‐３．４２（１Ｈ，ｍ，ＣＨピペリジン），３．１２‐３．００（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨピペリジン），１．８８‐１．７７（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨピペリジン），１．６３‐１．４０（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨピペリジン），１．４０（９Ｈ，ｓ，３×ＣＨ３），１．３０（９Ｈ，ｓ，３×ＣＨ３）
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（３‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボキシアミド）‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フラン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イルカルバメート
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．６５（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．９９（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．５３（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），７．３９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．００（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．９５‐６．８５（２Ｈ，ｍ，２×ＮＨ），５．７７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），４．０２‐３．９４（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨピペリジン），３．８６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．８７‐３．７７（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨピペリジン），３．５４‐３．３９（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨピペリジン），３．０９‐２．９９（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨピペリジン），２．８６‐２．７４（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨピペリジン），１．８４‐１．６７（４Ｈ，ｍ，４×ＣＨピペリジン），１．５２‐１．４０（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨピペリジン），１．４０（９Ｈ，ｓ，３×ＣＨ３），１．３８（９Ｈ，ｓ，３×ＣＨ３），１．３５‐１．２２（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨピペリジン）
【０２３９】
【化１０８】
2013507425.tif 000162
３‐アミノ‐４‐（５‐（４‐アミノピペリジン‐１‐イル）フラン‐２‐イル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル
エトキシエタノール２０ｍｌに溶解したｔｅｒｔ‐ブチル５‐（３‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボキシアミド）‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フラン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イルカルバメート１ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）へ、１６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２．２ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を１００℃にて５時間攪拌する。１Ｎの塩化水素水溶液（３０ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール／水  溶離液：１２０：２５：４）で精製して、褐色固体の形態の３‐アミノ‐４‐（５‐（４‐アミノピペリジン‐１‐イル）フラン‐２‐イル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル２９０ｍｇ（５０％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：７．６４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．５１（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），５．７２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），５．３６（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ２），３．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．８８‐３．７６（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨピペリジン），３．５２‐３．４４（２Ｈ，ｍ，ＮＨ２），３．０９‐２．９７（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨピペリジン），２．８７‐２．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨピペリジン），１．８６‐１．７４（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨピペリジン），１．３８‐１．２９（２Ｈ，ｍ，２×ＣＨピペリジン）
【０２４０】
一般手順Ｅ８：
【０２４１】
【化１０９】
2013507425.tif 000163
【０２４２】
手順Ｅ８に従う合成例：
【０２４３】
【化１１０】
2013507425.tif 000164
４‐（５‐（２‐（ジエチルアミノ）エチルチオ）フラン‐２‐イル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル
無水ジメチルホルムアミド２．５ｍｌに溶解した２‐（ジエチルアミノ）エタンチオール塩酸塩１６５ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム７０ｍｇ（オイル中６０％の分散液、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて２０分間攪拌する。一般手順Ｄ１に従って得られた４‐（５‐ブロモフラン‐２‐イル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の溶液をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、この反応混合物へ滴下する。この混合物を室温にて５時間攪拌し、次に水を添加する。生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール溶離液：  ９２：８）で精製して、オレンジ色がかった固体の形態の４‐（５‐２‐（ジエチルアミノ）エチルチオ）ブロモフラン‐２‐イル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル１３５ｍｇ（６０％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．０２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．４２（１Ｈ，ｓｌ，ＯＨ），７．４８（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），７．４１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．９４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），３．０７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．６７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．４６（４Ｈ，ｑ，２×ＣＨ２），０．９０（６Ｈ，ｔ，２×ＣＨ３）
【０２４４】
一般手順Ｅ９：
【０２４５】
【化１１１】
2013507425.tif 000165
【０２４６】
手順Ｅ９に従う合成例：
【０２４７】
【化１１２】
2013507425.tif 000166
３‐（６‐（（２‐（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ピリジン‐３‐イル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェノール）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル
手順Ｄ１を用いて得られ、ジメチルアセタミド３ｍｌに溶解した３‐（６‐クロロピリジン‐３‐イル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェノール）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル２１０ｍｇ（０．５３μｍｏｌ）へ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’‐トリメチルエチレン‐ジアミン４０６μＬ（３．２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を１６０℃にて２０時間攪拌する。水を添加し、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール溶離液：  ９５：５から８５：１５）で精製して、赤オレンジ色固体の形態の３‐（６‐（（２‐（ジメチルアミノ‐エチル（メチルアミノ）ピリジン‐３‐イル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐メトキシフェノール）‐４‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル１００ｍｇ（４０％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．２７（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．３６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），７．８１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．５８（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），７．０６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．９９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．７４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．８７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．７０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），３．０８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．７０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．４５（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２），２．２０（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３）
【０２４８】
一般手順Ｅ１０：
【０２４９】
【化１１３】
2013507425.tif 000167
【０２５０】
手順Ｅ１０に従う合成例：
【０２５１】
【化１１４】
2013507425.tif 000168
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐アミノ‐４‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
一般手順Ｄ１に従って得られ、ジオキサン５０ｍｌおよびエタノール５０ｍｌに溶解したｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐ニトロ‐４‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート６８０ｍｇ（１．１９μｍｏｌ）へ、鉄６６２ｍｇ（１１．８ｍｍｏｌ）および水１０ｍｌに溶解した塩化アンモニウム１５２ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温にて２０時間攪拌し、次に、セライトでろ過する。固定相をエタノール／テトラヒドロフラン混合物（４：１）で洗浄する。ろ液を真空蒸発させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール溶離液：  ９９：１から９５：５）で精製して、黄色固体の形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐アミノ‐４‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート３５０ｍｇ（５４％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．９１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．４３（１Ｈ，ｓｌ，ＯＨ），７．４８（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），７．０５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．８５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），６．８０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．７５‐６．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），５．１０（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ２），３．５９‐３．４９（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２），２．９５‐２．７７（４Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２），２．９０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４３（９Ｈ,ｓ，３×ＣＨ３）
【０２５２】
特定手順Ｅ１１：
【０２５３】
【化１１５】
2013507425.tif 000169
エタノール１５ｍｌ中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ニトロフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート０．１５ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃの０．０３７ｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を、大気圧の水素下、室温にて１８時間攪拌する。次に、この混合物を濃縮し、ジクロロメタン中に再溶解し、セライトでろ過し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン中のＭｅＯＨ勾配：  ０から５％）で精製して、黄色結晶の形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（６‐（４‐アミノ‐２‐フルオロフェニル）‐５‐シアノ‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート０．０２０ｇ（１４％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５２８．２４
【０２５４】
特定手順Ｅ１２：
【０２５５】
【化１１６】
2013507425.tif 000170
四塩化炭素５ｍｌ中の６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐４‐（フラン‐２‐イル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル９７ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）５２ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、およびベンゾイルペルオキシド０．７ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間３０分間還流する。追加のＮ‐ブロモスクシンイミド１０４ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、およびベンゾイルペルオキシド１．４ｍｇ（０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、２時間３０分間還流する。室温まで戻したのち、この混合物をろ過する。得られた固体をシリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン中のメタノール勾配：  ０から５％）で精製して、褐色結晶の形態の６‐（３，５‐ジブロモ‐２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐４‐（フラン‐２‐イル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル０．０９８ｇ（９４％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４９０．９１
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．１０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１１．０７（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），７．９３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．４２（１Ｈ，Ｃｈ芳香族），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），２．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０２５６】
特定手順Ｅ１３：
【０２５７】
【化１１７】
2013507425.tif 000171
無水ＤＭＦ５ｍｌ中の４‐（４‐シアノフェニル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ナトリウムアジド８４ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）および塩化トリブチルスズ３０５μＬ（３６６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を窒素下、１３０℃まで８時間加熱する。次に、ナトリウムアジド１９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）および塩化トリブチルスズ７７μＬ（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を再度１３０℃まで４８時間加熱する。室温まで戻したのち、この混合物を水／氷混合物へ注ぎ入れ、６Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化する。水相を、ジクロロメタンで１回、クロロホルムで２回抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。次に、得られた固体をシリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン中のメタノール勾配：  １５から２５％）で精製して、ベージュ色結晶の形態の４‐（４‐（２Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）フェニル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル０．０３２ｇ（２９％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３９９．１０
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．４１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），１０．４５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），８．３０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），８．０３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．９５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．５５（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族）
【０２５８】
特定手順Ｅ１４：
（Otomaru, Y., Senda, T., Hayashi, T., Org. Lett., 2004, 6, 3357-3359に類似の方法による。）
【０２５９】
【化１１８】
2013507425.tif 000172
ジオキサン  ２ｍｌ、ＭｅＯＨ  ２ｍｌ、および水  ０．７５ｍｌの混合物中の、６‐（４‐シアノフェニル）‐４‐（フラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル０．１０ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム０．２２ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間還流する。次に、この混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、続いて酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色結晶の形態の４‐（５‐シアノ‐４‐（フラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐６‐イル）安息香酸０．０１８ｇ（１７％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３３１．０８
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．４０（１Ｈ，ｓｌ，ＣＯ２Ｈ），１３．２２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．７２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），８．２５（１Ｈ，ｄｄ  ＣＨ芳香族），８．１２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．９６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族）
【０２６０】
特定手順Ｅ１５：
【０２６１】
【化１１９】
2013507425.tif 000173
ｔｅｒｔ‐ブタノール６ｍｌ中の、４‐（４‐シアノフェニル）‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル０．０６ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム０．０８ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還流する。次に、この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた固体を、次に、シリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン中のメタノール勾配：  ０から１０％）で精製して、黄色結晶の形態の４‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）ベンズアミド０．０１９ｇ（３０％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３７４．１０
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：８．２２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），８．１９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．１２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．８８（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．５７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．５１（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），６．７９（１Ｈ，ＣＨ芳香族），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族）
【０２６２】
特定手順Ｅ１６：
【０２６３】
【化１２０】
2013507425.tif 000174
【０２６４】
【化１２１】
2013507425.tif 000175
二箇所が保護された誘導体：ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ニトロフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐１‐カルボキシレートは、Zhu, G.-D., Gong, J., Gandhi, V.B., Woods, K., Luo, Y., Liu, X., Guan, R., Klinghofer, V., Johnson, E.F., Stoll, V.S., Mamo, M., Li, Q., Rosenberg, S.H., Giranda, V.L., Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 2441-2452の方法に類似の方法によって得られる。還元誘導体：ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（４‐アミノ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐（４‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐５‐シアノ‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐１‐カルボキシレートは、一般手順Ｆ８に従って得られる。ピリジン２．４ｍｌ中の還元誘導体０．６０ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて、塩化メタンスルホニル１１０μＬ（１６４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を滴下する。この混合物を室温にて１時間攪拌する。次に、これを濃縮し、水およびジクロロメタンで希釈し、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた固体を、次に、シリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン中のＡｃＯＥｔ勾配：  １０から１５％）で精製し、続いて逆相ＨＰＬＣで精製して、黄色固体の形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐（メチルスルホンアミド）フェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐１‐カルボキシレート１６８ｍｇ（２５％）を得る。一般手順Ｅ２に従う二重脱保護により、オレンジ色固体の形態のＮ‐（４‐（５‐シアノ‐３‐メチル‐４‐（４‐ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐６‐イル）‐３‐フルオロフェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩０．１２ｇ（９４％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５０６．１
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．９９（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．４４（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．９８（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ２），７．６７（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），７．５４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．２３‐７．１４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），３．５４（４Ｈ，ｍ），３．２８（４Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０２６５】
特定手順Ｅ１７：
【０２６６】
【化１２２】
2013507425.tif 000176
ＭｅＯＨ  ４０ｍｌ中のｔｅｒｔ‐ブチル６‐（４‐アミノ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐（４‐（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐５‐シアノ‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐１‐カルボキシレートの溶液へ、ナトリウムメトキシド０．１６ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド０．１０ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を２時間還流する。次に、この混合物を冷却し、水素化ホウ素ナトリウム０．２４ｇ（６．３４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１時間還流する。次に、この混合物を冷却し、氷水で希釈し、続いてジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた固体を、次に、シリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン中のメタノール勾配：  １から２％）で精製して、黄色結晶の形態のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐（メチルアミノ）フェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート０．０３６ｇ（１８％）を得る。一般手順Ｅ２に従うこのピペラジンの脱保護により、オレンジ色結晶の形態の６‐（２‐フルオロ‐４‐（メチルアミノ）フェニル）‐３‐メチル‐４‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボ二トリル塩酸塩０．０２ｇ（６８％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４４２．２
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．８１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．１６（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．５０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．３８（１Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），７．１８（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），３．４７‐３．５９（４Ｈ，ｍ），３．１８‐３．３３（４Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），２．０８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０２６７】
一般手順Ｅ１８： 
【０２６８】
【化１２３】
2013507425.tif 000177
【０２６９】
手順Ｅ１８に従う合成例：
【０２７０】
【化１２４】
2013507425.tif 000178
４‐（４‐フルオロフェニル）‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボキシアミド
一般手順Ｄ１に従って得られ、キシレン２ｍｌに溶解した４‐（４‐フルオロフェニル）‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル１４０ｍｇ（３９０μｍｏｌ）へ、ポリリン酸１ｇを添加する。この反応混合物を１１０℃で２０時間攪拌する。水を添加し、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール溶離液：  ６：４続いて４：６）で精製して、黄色固体の形態の４‐（４‐フルオロフェニル）‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボキシアミド５２ｍｇ（３５％）を得る。
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．３８（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．７８（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．６３（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．５１‐７．４５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．３２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ芳香族），７．２２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．０１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．８７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０２７１】
特定手順Ｅ１９： 
【０２７２】
【化１２５】
2013507425.tif 000179
アセトン２ｍｌで希釈したベンゾイルイソチオシアネート８５ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）へ、一般手順Ｄ１に従って得られ、アセトン５ｍｌで希釈した３‐アミノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル１４０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。この溶液を０℃にて１時間、室温にて１８時間攪拌する。溶媒を濃縮し、固体をジエチルエーテルで研和する。これを水酸化ナトリウム水溶液（５重量％）で希釈し、この反応混合物を８０℃にて１時間３０分間攪拌する。溶液のｐＨが５のオーダーとなるまで、室温にて塩酸溶液（１Ｍ）を添加する。生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。得られた残渣をメタノールで研和して、黄色固体の形態のＮ‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）カルバムイミドチオ酸７６ｍｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３２９．１９
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．８８（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１１．１９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．４８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），９．２１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），９．１１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．０３（１Ｈ，ｓｌ，ＳＨ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族）
【０２７３】
【化１２６】
2013507425.tif 000180
エタノール２ｍｌで希釈したＮ‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）カルバムイミドチオ酸６６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）へ、エチル３‐ブロモ‐２‐オキソプロパノエート５７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、６８％）を添加する。この溶液を２時間還流する。固体をろ過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、黄色固体の形態のエチル２‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イルアミノ）チアゾール‐４‐カルボキシレート３８ｍｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４２５．２３
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．６９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１２．３１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．４６（１Ｈ，ｓｌ，ＯＨ），９．０１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），７．９８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），４．２９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２），１．３２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）
【０２７４】
特定手順Ｅ２０：
【化１２７】
2013507425.tif 000181
一般手順Ｄ１に従って得られた３‐アミノ‐６‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル１６５ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン１８０μＬ（２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を１．６ｍｌの無水テトラヒドロフランに希釈したものへ、塩化アセチル１６８ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下する。この溶液を４時間還流下で攪拌し、次に、水酸化ナトリウム溶液６５５μＬ（５Ｍ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４０℃にて１時間３０分攪拌する。テトラヒドロフランを濃縮し、この溶液を酸性ｐＨとする（３／４のオーダー）。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、エタノールで研和して、黄色固体の形態のＮ‐（５‐シアノ‐６‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐３‐イル）アセタミド７０ｍｇを得る。
【０２７５】
特定手順Ｅ２１：
【０２７６】
【化１２８】
2013507425.tif 000182
一般手順Ｄ１に従って製造し、メタノール５ｍｌで希釈してアルゴン下でパージしたｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート９６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）へ、チャコール担持１０％パラジウム１０ｍｇを、次にギ酸アンモニウム３４５ｍｇ（５．４８ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加する。反応をヒートガンで開始し、続いて４０℃にて１８時間加熱する。この溶液をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、再度セライトでろ過する。ろ液を濃縮し、乾燥して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート８８ｍｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５２８．２
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．９４（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．３９（１Ｈ，ｓｌ，ＯＨ），７．４８‐７．５６（５Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ芳香族），４．０８‐４．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），２．８０‐２．８９（３Ｈ，ｍ，ＣＨ，ＣＨ２），２．０１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．８４‐１．８９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．５３‐１．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），１．４３（９Ｈ，ｓ，３ＣＨ３）
【０２７７】
一般手順Ｅ２２：
【０２７８】
【化１２９】
2013507425.tif 000183
【０２７９】
手順Ｅ２２に従う合成例：
【０２８０】
【化１３０】
2013507425.tif 000184
３‐メチル‐４‐（５‐モルホリノフラン‐２‐イル）‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル
モルホリン１１ｍｌ中の４‐（５‐クロロフラン‐２‐イル）‐３‐メチル‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル２．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０時間還流する。次に、この混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、１Ｎ  塩酸溶液で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配：  １０から２０％）で精製して、黄色結晶の形態の３‐メチル‐４‐（５‐モルホリノフラン‐２‐イル）‐６‐（２，３，６‐トリフルオロフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル０．７６ｇ（３５％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４４０．１３
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．９９（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．７８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），７．５６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ芳香族），５．８２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．７３（４Ｈ，ｔ，２ＣＨ２），３．３８（４Ｈ，ｔ，２ＣＨ２），２．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０２８１】
特定手順Ｅ２３：
【０２８２】
【化１３１】
2013507425.tif 000185
ジオキサン／水（８０：２０）２ｍｌ中のメチル５‐（５‐シアノ‐６‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）‐２‐メチルフラン‐３‐カルボキシレート０．０６６ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化リチウム０．０１１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を５時間、５０℃に昇温する。室温へ戻した後、この混合物を氷水２０ｍｌへ注ぎ入れ、０．１Ｎ  塩酸溶液によりｐＨ＝１〜２に調節する。この溶液を４℃にて１８時間静置する。得られた析出物をろ過する。得られた残渣を分取用逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水  溶離液）で精製して、黄色固体の形態の５‐（５‐シアノ‐６‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）‐２‐メチルフラン‐３‐カルボン酸３ｍｇ（６％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３６１．０９
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１４．２０（１Ｈ，ｓｌ，ＯＨ），１０．０３（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．６８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），７．９５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），７．７２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．９３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），２．７９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０２８３】
特定手順Ｅ２４：
（M.S.S. Palanki et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 6, 1546-1559に類似の方法による）
【０２８４】
【化１３２】
2013507425.tif 000186
無水ジクロロメタン１７ｍｌ中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（１‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐シアノ‐６‐（２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート０．３３ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３２５μＬ（０．２４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化ベンゾイル７８μＬ（０．０９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を滴下する。この混合物を室温にて２４時間攪拌する。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。次に、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を一つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（６‐（４‐（ベンゾイルオキシ）‐２‐フルオロフェニル）‐１‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐５‐シアノ‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート０．３８ｇ（定量的）が得られ、これを精製せずに次の工程で用いる。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）６８９．３２
【０２８５】
特定手順Ｅ２５：
【０２８６】
【化１３３】
2013507425.tif 000187
一連の手順Ｂ７およびＤ１に従って得られた４‐（５‐（（１，３‐ジオキソイソインドリン‐２‐イル）メチル）フラン‐２‐イル）‐６‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル０．３９ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のエタノール８ｍｌ中の懸濁液へ、ヒドラジン水和物３６８μＬ（０．３８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を３時間還流する。得られた析出物をろ過し、水に溶解する。この混合物を、３０％水酸化ナトリウムでｐＨ＝７〜８とし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた残渣をシリカクロマトグラフィ（溶離液  メタノール中の７Ｎ  ＮＨ４ＯＨ、ジクロロメタン中：  １０：９０）で精製して、黄色固体の形態の４‐（５‐（アミノメチル）フラン‐２‐イル）‐６‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐カルボニトリル０．０５７ｇ（２２％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３３２．１１
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：８．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ芳香族），７．７９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．７１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．９２（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．６６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．９２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）
【０２８７】
特定手順Ｅ２６：
【０２８８】
【化１３４】
2013507425.tif 000188
無水テトラヒドロフラン１５ｍｌ中のｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（５‐シアノ‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐４‐イル）フェニル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート０．６ｇ（１．２４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下０℃にて、メチルリチウムの溶液１．９４ｍｌ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．１０ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応混合物を−０℃にて３０分間攪拌し、次に２時間、４０℃へ加熱する。メタノール溶液を０℃にて添加し、溶媒を濃縮する。
【０２８９】
得られた１‐（６‐（４‐メトキシフェニル）‐３‐メチル‐４‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐５‐イル）エタナミンの固体（６２０ｍｇ、収率＝９０％）を、精製することなく、脱保護手順Ｅ１に従う次の工程で直接用いて、ベージュ色固体の形態の４‐（５‐（１‐イミノエチル）‐３‐メチル‐４‐（４‐（ピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐ピラゾロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐６‐イル）フェノール６２ｍｇを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４２７．１０
１Ｈ‐ＮＭＲ：δΗ  ｐｍ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ：１３．９９（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．９２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．７１（１Ｈ，ｓｌ，ＯＨ），８．６６（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．４４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．２７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），７．０６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），６．８１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ芳香族），３．４３（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），３．２６（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２），２．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）
【０２９０】
ＩＩ  −  生物学的結果
・  ＡＬＫキナーゼ阻害測定試験
リン酸バッファー（ＰＢＳ  ｐＨ７．４）中０．１ｍｇ／ｍｌのＧＳＴ‐ＰＬＣγ１基質（精製組換え型）を入れた（１００μｌ／ウェル）ＶｉｅｗＰｌａｔｅ（パッカード）を、振とうしながら１時間インキュベートする。次に、プレートを、ｐＨ７．４のＰＢＳバッファー中５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（シグマ）を含有するブロッキング溶液で満たす。
【０２９１】
所望される最終濃度（通常は３０μＭから１０ｎＭの範囲）の阻害剤を添加した後、１３ｍＭ  トリス反応バッファー  ｐＨ７．５（シグマ）、６．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（メルク）、０．６５ｍＭ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）（アクロス（ACROS))、３９ｍＭ  β‐グリセロリン酸ナトリウム（ＴＣＩ）、０．６５ｍＭ  オルソバナジン酸ナトリウム（シグマ）、および２５０μＭ  ＡＴＰ（シグマ）中１８０ｎｇ／ｍｌのＡＬＫキナーゼを添加することによって反応を行う。振とう下、３０℃にて３０分間のインキュベーションを行う。
【０２９２】
０．１％ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ‐２０バッファー（シグマ）中にて振とうしながら３回洗浄した後、ＰＢＳ／ＢＳＡバッファー５ｍｇ／ｍｌで１／１０００倍に希釈したＨＲＰ（ＵＢＩ）結合抗ホスホチロシン抗体を、振とう下にて１時間インキュベートする。０．１％ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ‐２０にてさらに３回洗浄後、ウェルを、１００μｌのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ混合物（ピアース（PIERCE)）と共に２分間インキュベートする。
【０２９３】
ルミノメーター（モレキュラーデバイス（MOLECULAR DEVICES）  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５ｅ）を用いて、発光モードにてシグナルを読み取る。
【０２９４】
・  細胞増殖阻害測定（Ｋａｒｐａｓ）：
化合物の抗増殖活性を、ＡＴＰｌｉｔｅ技術（パーキンエルマー）を用いて測定した。
【０２９５】
非接着細胞（ｋａｒｐａｓ２９９）を、化合物の評価に要する７２時間の対数増殖に適合する濃度にて、第１日に９６‐ウェルプレートに播種する（３０００００細胞／ｍｌ）。すべての細胞を第１日に処理し、続いて、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃のインキュベーター中に配置する。細胞の生存率を、生細胞に特徴的である放出ＡＴＰのアッセイによって第４日に評価する。ＩＣ５０値を、提供されたアルゴリズムによるＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアシーケンスを用い、ヒル傾き係数を変数とした用量／反応関係のシグモイドモデルに基づく非線形回帰によって決定する。
【０２９６】
本発明の化合物で得られたこれら２つの試験の結果を以下に示す：
【０２９７】
【表２】
2013507425.tif 000189
2013507425.tif 000190
2013507425.tif 000191
（＊）：Ａ：ＩＣ５０＜１００ｎＭ、  Ｂ：１００ｎＭ＜ＩＣ５０＜１μＭ、  Ｃ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ、  Ｄ：＞１０μＭ、  ‐：試験せず
【０２９８】
略語：
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル
Ｂｎ      ベンジル
ＣＡＮ    硝酸セリウムアンモニウム
ＤＣＣ    ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ    １，１‐ジクロロエタン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＤＱ    ２，３‐ジクロロ‐５，６‐ジシアノ‐１，４‐ベンゾキノン
ＤＭＡｃ  Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド
ＤＭＡＰ  Ν，Ν‐４‐ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ  １‐エチル‐３（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＩ    エレクトロスプレーイオン化
ＨＯＢＴ  １‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィ質量分析
ＭｓＣｌ  メシルクロリド
ＮＢＳ    Ｎ‐ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ    核磁気共鳴法
Ｒｆｘ    還流
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＨＦ    テトラヒドフラン
ＴＩＰＳ  トリイソポピルシリル（Triisopopylsilyl）
ＴＭＳＣＮ  トリメチルシリルシアニド
【国際調査報告】
2013507425.tif 000253
2013507425.tif 000254
2013507425.tif 000255
2013507425.tif 000256