(57)【要約】本開示は、一般に、Ｇタンパク質共役受容体８８を調節することができる化合物、かかる化合物を含む組成物およびＧタンパク質共役受容体８８の調節方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013507369.tif 000044
（Ｉ），
［式中、
Ａは、フェニルおよびチエニルから選択され；
Ｒ1は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル；Ｃ3−Ｃ6アルコキシ；Ｃ3−Ｃ6アルキルスルファニル；Ｃ2−Ｃ6アルキニル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ；１個のＣ1−Ｃ3アルキル基で適宜置換されていてもよいフェノキシ；Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、シアノ、ハロおよびハロ−Ｃ1−Ｃ3アルキルから独立して選択される１、２または３個の基で適宜置換されていてもよいフェニル；フェニル部分がＣ1−Ｃ3アルキルおよびハロから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；およびチエニルから選択され；
Ｒ2は、水素；Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ1−Ｃ3アルキル；およびハロから選択され；
Ｒ3は、水素およびＣ1−Ｃ3アルコキシから選択され；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル；Ｃ1−Ｃ6アルキル；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル；（ＲaＲbＮ）−Ｃ1−Ｃ3アルキル；
【化２】
2013507369.tif 000045
［式中、
【化３】
2013507369.tif 000046
は、親分子部分への結合点を表す］
から選択され；
Ｒ5は、水素およびハロから選択され；ならびに
ＲaおよびＲbは、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから独立して選択されるか；あるいは
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し、各環は、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキルから選択される１個の基で適宜置換されていてもよいものである］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ3が水素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ａがフェニルである、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル；ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル；および
【化４】
2013507369.tif 000047
［式中、
【化５】
2013507369.tif 000048
は、親分子部分への結合点を表す］
から選択されるものである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよび
【化６】
2013507369.tif 000049
［式中、
【化７】
2013507369.tif 000050
は、親分子部分への結合点を表す］
から選択されるものである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ4が、ヘテロサイクリルである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ4が、（ＲaＲbＮ）−Ｃ1−Ｃ3アルキルである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ａがチエニルである、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル；ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル；および
【化８】
2013507369.tif 000051
［式中、
【化９】
2013507369.tif 000052
は、親分子部分への結合点を表す］
から選択されるものである、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ4が、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよび
【化１０】
2013507369.tif 000053
［式中、
【化１１】
2013507369.tif 000054
は、親分子部分への結合点を表す］
から選択されるものである、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ4が、ヘテロサイクリルである、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ4が、（ＲaＲbＮ）−Ｃ1−Ｃ3アルキルである、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
式（ＩＩ）
【化１２】
2013507369.tif 000055
（II），
［式中、
Ａは、フェニルおよびチエニルから選択され；
Ｒ1は、Ｃ5−Ｃ6アルコキシ；Ｃ5アルキニル；Ｃ1アルコキシおよびＣ1−Ｃ2アルキルから選択される１個の基で適宜置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｒ2は、水素；Ｃ1アルコキシおよびＣ1アルキルから選択され；
Ｒ4は、ヒドロキシ−Ｃ1アルキルおよび（ＲaＲbＮ）−Ｃ1アルキルから選択され；ならびに
ＲaおよびＲbは、独立して、水素から選択されるか；または
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＣ1アルキル基で置換されたピペラジニル環を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
【化１３】
2013507369.tif 000056
【化１４】
2013507369.tif 000057
から選択される化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項１６】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における神経疾患または代謝性疾患から選択される疾患の治療方法。
【請求項１７】
前記哺乳類がヒトである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患が、精神病、統合失調症の失認、感情障害、注意欠陥多動障害、薬物依存、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される神経疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患が、肥満症および糖尿病から選択される代謝性疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるＧタンパク質共役受容体８８の調節方法。
【請求項２１】
前記哺乳類がヒトである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｇタンパク質共役受容体８８が、神経疾患または代謝性疾患を治療するために調節される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記Ｇタンパク質共役受容体８８が、精神病、統合失調症の失認、感情障害、注意欠陥多動障害、双極性障害、薬物依存、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される神経疾患を治療するために調節される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｇタンパク質共役受容体８８が、肥満症および糖尿病から選択される代謝性疾患を治療するために調節される、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本出願は、２００９年１０月９日に提出した米国仮特許出願第６１／２４９，４６５号の利益を請求するものである。
【０００２】
本開示は、一般に、Ｇタンパク質共役受容体８８を調節することができる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＧタンパク質共役受容体８８の調節方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
ＧＰＲ８８は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーのオーファンメンバーである。ＧＰＲ８８は、ＧＴＰｇＳ結合、カルシウム流入およびｃＡＭＰ阻害アッセイを含むいくつかのアッセイでＧＰＣＲ活性を示す。当該受容体は、肝臓を含む末梢組織での測定可能な発現と共に、ＣＮＳで高度な発現を示す。ＣＮＳ発現は、線条体で特に強く、ドーパミンＤ２受容体のものと類似しており（非特許文献１）、これは、前記受容体がドーパミン作動活性を調節する際に役割を果たしうることを示唆している。これと一致して、ＧＰＲ８８発現を欠失する遺伝学的に改変されたマウスは、ドーパミン作動性アゴニストに対して高い反応を示し、統合失調症（プレパルス抑制実験、条件回避反応）および鬱病（強制水泳試験）に関するモデルにおいて行動が変化した。これらの結果は、ＣＮＳ疾患の治療におけるＧＰＲ８８による治療可能性を示す。また、転写プロファイリング研究により、ＧＰＲ８８発現は、双極性障害（非特許文献２および３）、統合失調症（非特許文献４）および鬱病（非特許文献５）に関する治療または状態によって変動することが明らかにされ、これは、精神疾患に関連するＣＮＳシグナル経路の必要な調節因子としてのＧＰＲ８８についてのさらなる証拠を提供する。
【０００４】
ＧＰＲ８８はまた、肝臓組織で発現されており、このことはＧＰＲ８８シグナル経路が代謝プロセスの調節に関与している可能性を示唆する。ＧＰＲ８８発現を欠失する遺伝学的に改変されたマウスの最初の表現形特性（レベル１データ）は、これらの動物がグルコースに対する反応、インスリンレベルおよびトリグリセリドに対する変化を示すことを示唆する。これらの結果から、ＧＰＲ８８活性を調節する化合物が代謝性疾患において有用性を有しうることが示唆される。
【０００５】
これらのデータに基づいて、ＧＰＲ８８活性を調節する化合物（アゴニスト、アンタゴニストまたは調節因子）は、精神病、統合失調症の失認、感情障害、注意欠陥多動障害、双極性障害、薬物依存、パーキンソン病、アルツハイマー病、肥満症および糖尿病の治療において治療上の有用性を有することが予測される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Mizushima et. al, Genomics 69, 314-321 (2000)
【非特許文献２】Ogden et al., Mol Psychiatry 2004 Nov;9(11):1007-29
【非特許文献３】Brandish,et al. Neuron, Vol.  45, 861-872, March 24, 2005
【非特許文献４】Matsuoka, et al. Synapse 2008 Jan;62(1):1-7
【非特許文献５】Conti et al., Mol Psychiatry.  2007 Feb;12(2):167-89
【発明の概要】
【０００７】
第１の態様において、本発明は、
式（Ｉ）
【化１】
2013507369.tif 000002
（Ｉ），
［式中、
Ａは、フェニルおよびチエニルから選択され；
Ｒ1は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル；Ｃ3−Ｃ6アルコキシ；Ｃ3−Ｃ6アルキルスルファニル；Ｃ2−Ｃ6アルキニル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ2−Ｃ4アルケニル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ；１個のＣ1−Ｃ3アルキル基で適宜置換されていてもよいフェノキシ；Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、シアノ、ハロおよびハロ−Ｃ1−Ｃ3アルキルから独立して選択される１、２または３個の基で適宜置換されていてもよいフェニル；フェニル部分がＣ1−Ｃ3アルキルおよびハロから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；およびチエニルから選択され；
Ｒ2は、水素；Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ1−Ｃ3アルキル；およびハロから選択され；
Ｒ3は、水素およびＣ1−Ｃ3アルコキシから選択され；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル；Ｃ1−Ｃ6アルキル；ヘテロサイクリル；ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル；（ＲaＲbＮ）−Ｃ1−Ｃ3アルキル；
【化２】
2013507369.tif 000003
［式中、
【化３】
2013507369.tif 000004
は、親分子部分への結合点を表す］
から選択され；
Ｒ5は、水素およびハロから選択され；ならびに
ＲaおよびＲbは、独立して、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択されるか；あるいは
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し、各環は、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキルから選択される１個の基で適宜置換されていてもよいものである］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００８】
第１の態様の第１の実施態様において、Ｒ3は水素である。第２の実施態様において、Ａはフェニルである。第３の実施態様において、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル；ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル；および
【化４】
2013507369.tif 000005
［式中、
【化５】
2013507369.tif 000006
は、親分子部分への結合点を表す］
から選択される。
【０００９】
第１の態様の第４の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、Ｒ3は水素であり、Ａはフェニルであり、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよび
【化６】
2013507369.tif 000007
［式中、
【化７】
2013507369.tif 000008
は親分子部分への結合点を表す］
から選択されるものである。
【００１０】
第１の態様の第５の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、Ｒ3は水素であり、Ａはフェニルであり、Ｒ4はヘテロサイクリルである。
【００１１】
第１の態様の第６の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、Ｒ3は水素であり、Ａはフェニルであり、Ｒ4は（ＲaＲbＮ）−Ｃ1−Ｃ3アルキルである。
【００１２】
第１の態様の第７の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、Ｒ3は水素であり、Ａはチエニルである。第８の実施態様において、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル；ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル；および
【化８】
2013507369.tif 000009
［式中、
【化９】
2013507369.tif 000010
は親分子部分への結合点を表す］
から選択されるものである。
【００１３】
第１の態様の第９の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、Ｒ3は水素であり、Ａはチエニルであり、Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよび
【化１０】
2013507369.tif 000011
［式中、
【化１１】
2013507369.tif 000012
は親分子部分への結合点を表す］
から選択されるものである。
【００１４】
第１の態様の第１０の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、Ｒ3は水素であり、Ａはチエニルであり、Ｒ4はヘテロサイクリルである。
【００１５】
第１の態様の第１１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、Ｒ3は水素であり、Ａはチエニルであり、Ｒ4は、（ＲaＲbＮ）−Ｃ1−Ｃ3アルキルである。
【００１６】
第２の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
【化１２】
2013507369.tif 000013
（II），
［式中、
Ａは、フェニルおよびチエニルから選択され；
Ｒ1は、Ｃ5−Ｃ6アルコキシ；Ｃ5アルキニル；Ｃ1アルコキシおよびＣ1−Ｃ2アルキルから選択される１個の基で適宜置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｒ2は、水素；Ｃ1アルコキシおよびＣ1アルキルから選択され；
Ｒ4は、ヒドロキシ−Ｃ1アルキルおよび（ＲaＲbＮ）−Ｃ1アルキルから選択され；ならびに
ＲaおよびＲbは、水素から独立して選択されるか；または
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＣ1アルキル基で置換されたピペラジニル環を形成する］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１７】
第３の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１８】
第４の態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における神経疾患または代謝性疾患から選択される疾患の治療方法を提供する。第４の態様の第１の実施態様において、前記哺乳類はヒトである。第４の態様の第２の実施態様において、前記疾患は、精神病、統合失調症の失認、感情障害、注意欠陥多動障害、薬物依存、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される神経疾患である。第４の態様の第３の実施態様において、疾患は、肥満症および糖尿病から選択される代謝性疾患である。
【００１９】
第５の態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるＧタンパク質共役受容体８８の調節方法を提供する。第５の態様の第１の実施態様において、前記哺乳類はヒトである。第５の態様の第２の実施態様において、Ｇタンパク質共役受容体８８は、神経疾患または代謝性疾患を治療するために調節される。第５の態様の第３の実施態様において、Ｇタンパク質共役受容体８８は、精神病、統合失調症の失認、感情障害、注意欠陥多動障害、双極性障害、薬物依存、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される神経疾患を治療するために調節される。第５の態様の第４の実施態様において、Ｇタンパク質共役受容体８８は、肥満症および糖尿病から選択される代謝性疾患を治療するために調節される。
【００２０】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の態様および／または態様の２つまたはそれ以上の適当な組み合わせを含みうる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明のさらに他の実施態様および態様は、下記に提供される記載から明らかである。
【００２２】
本明細書の本発明の記載は、化学結合の法則および原理に従って解釈されるべきである。ある例において、所定の位置に置換基を導入するために水素原子を除くことが必要となることもある。
【００２３】
本発明に包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定であるものと理解されるべきである。
【００２４】
本明細書で引用される全ての特許公報、特許出願公報および参考文献は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる。矛盾が生じる場合、定義を含む本開示が優先される。
【００２５】
本明細書で用いられるように、下記の用語は、示されている意味を有する。
【００２６】
本明細書で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、特に断りがない限り、複数の対象が含まれる。
【００２７】
ある例において、ある特定の基中の炭素原子数は、その基の表記の前に表される。例えば、用語「Ｃ2-6アルケニル」は、２から６個の炭素原子を含有するアルケニル基を表す。これらの表記が存在する場合、それらは、本明細書に含まれる全ての他の定義に優先する。
【００２８】
本明細書で用いられるように、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含有する２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味する。
【００２９】
本明細書で用いられるように、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を意味する。
【００３０】
本明細書で用いられるように、用語「アルコキシアルキル」は、１、２または３個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００３１】
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から派生した基を意味する。
【００３２】
本明細書で用いられるように、用語「アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。
【００３３】
本明細書で用いられるように、用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。
【００３４】
本明細書で用いられるように、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含有する２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味する。
【００３５】
本明細書で用いられるように、用語「シアノ」は、−ＣＮを意味する。
【００３６】
本明細書で用いられるように、用語「シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する飽和単環式炭化水素環基を意味する。シクロアルキル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００３７】
本明細書で用いられるように、用語「（シクロアルキル）アルケニル」は、１、２または３個のシクロアルキル基で置換されたアルケニル基を意味する。
【００３８】
本明細書で用いられるように、用語「（シクロアルキル）アルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を意味する。
【００３９】
本明細書で用いられるように、用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を意味する。
【００４０】
本明細書で用いられるように、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００４１】
本明細書で用いられるように、用語「ハロアルキル」は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。
【００４２】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロサイクリル」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する４、５、６または７員環を意味する。４員環は、０個の二重結合を有し、５員環は、０から２個の二重結合を有し、ならびに６および７員環は、０から３個の二重結合を有する。用語「ヘテロサイクリル」には、ヘテロサイクリル環が、別の単環式ヘテロサイクリル基または４から６員芳香族もしくは非芳香族炭素環；ならびに架橋二環式基、例えば７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オク−２−チルおよび２−アザビシクロ［２．２．２］オク−３−チルなどに縮合されている二環式基も含まれる。本発明のヘテロサイクリル基は、基中のいずれかの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合されうる。ヘテロサイクリル基の例には、以下に限定されないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オク−２−チルおよび２−アザビシクロ［２．２．２］オク−３−チルが含まれる。
【００４３】
本明細書で用いられるように、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨを意味する。
【００４４】
本明細書で用いられるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、１、２または３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４５】
本明細書で用いられるように、用語「−ＮＲaＲb」は、窒素原子を介して親分子部分に結合している２つの基、ＲaおよびＲbを意味する。ＲaおよびＲbは、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから独立して選択されるか、あるいは、ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成し、各環は、Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキルから選択される１個の基で適宜置換されていてもよいものである。
【００４６】
本明細書で用いられるように、用語「（ＮＲaＲb）アルキル」は、１、２または３個の−ＮＲaＲbアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４７】
本明細書で用いられるように、用語「フェノキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したフェニル基を意味する。
【００４８】
本明細書で用いられるように、用語「フェニルアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したフェニル基を意味する。
【００４９】
本明細書で用いられるように、用語「スルホニル」は、−ＳＯ2−を意味する。
【００５０】
不斉中心は、本発明の化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ］によって表記される。本発明には、Ｇタンパク質共役受容体８８を調節する能力を有する全ての立体化学異性体型またはその混合物が含まれると認識されるべきである。化合物の各立体異性体は、キラル中心を含有する市販品として入手可能な出発物質から合成するか、あるいはエナンチオマー生成物の混合物の製造、続いてジアステレオマー混合物への変換、次いで分離または再結晶などの分離、クロマトグラフィー技術、またはキラルクロマトグラフィーカラム上のエナンチオマーの直接的な分離によって製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販品として入手可能であるか、あるいは当該技術分野で公知の技術によって製造され、分割されうるかのいずれかである。
【００５１】
本発明の特定の化合物はまた、分離可能でありうる異なる安定な立体配座型で存在しうる。非対称単結合に関する回転の制限による、例えば、立体障害または環のひずみ（ring strain）によるねじり非対称は、異なる配座異性体の分離を可能にしうる。本発明には、これらの化合物の各構造異性体およびその混合物が含まれる。
【００５２】
用語「本発明の化合物」およびこれと同等の表現は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含するものとされる。同様に、中間体に関しても、文中で可能ならばそれらの塩を包含するものとされる。
【００５３】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在しうる。用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書で用いられるように、水もしくは油可溶性または分散性である本発明の化合物の塩または双性型を表し、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなく患者の組織と接触して用いるのに適しており、それらの目的の用途に対して有効である。この塩は、本化合物の最終的な単離および精製時に、あるいは適当な窒素原子を適当な酸と反応させることによって別々に製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンホレート（camphorate）、カンフォースルホン酸塩（camphorsulfonate）；ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、二ヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオネート（proprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。医薬的に許容される付加塩を生成するために用いることができる酸の例には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸が含まれる。
【００５４】
塩基付加（Basic addition）塩は、そのカルボキシ基を、適当な塩基、例えば、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と、あるいはアンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによって、その化合物の最終的な単離および精製時に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、ならびに非毒性第四級アミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンが含まれる。塩基付加塩の生成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが含まれる。
【００５５】
治療上の用途において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬的に許容される塩がそのまま化学物質として投与されうることが可能である場合、その活性成分を医薬組成物として供することが可能である。よって、本発明は、さらに、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書で用いられるように、用語「治療上有効量」は、有効な患者の利益を示すために十分な各活性成分の総量を意味する。各活性成分が単独で投与される場合、この用語は、その成分単独のものを意味する。組み合わせて投与される場合、この用語は、組み合わせて、連続して、または同時のいずれかで投与されて治療効果を生じる活性成分の合計量を意味する。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤のその他の成分と適合可能であり、その受容者に対して有毒ではないことが受け入れられなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合させることを特徴とする医薬製剤の製造方法もまた提供される。本明細書で用いられるように、用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなく患者の組織と接触して用いるのに適しており、それらの目的の用途に対して有効であるこれらの化合物、物質、組成物および／または製剤を意味する。
【００５６】
医薬製剤は、単位用量あたりの所定量の活性成分を含有する単位製剤で提示されうる。本発明の化合物の１日につき１キログラム体重あたり約０．０１および約２５０ミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ」）の間、好ましくは、１日につき約０．０５および約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間の用量レベルは、疾患の予防および治療のための単剤治療時に典型的である。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１から約５回で、あるいは連続吸入として投与される。かかる投与は、慢性期または急性期の治療として用いることができる。担体物質と組み合わせて単一製剤を製造しうる活性成分の量は、治療される病状、病状の重症度、投与時期、投与経路、用いられる化合物の排出速度、治療期間、患者の年齢、性別、体重および状態に応じて変動する。好ましい単位製剤は、活性成分を、本明細書の上記に記載されるような１日の用量または分割用量、あるいはその適当な分割用量で含有するものである。治療は、本化合物の最適な用量より実質的に少ない用量から開始されうる。その後、用量は、この状況下で最適な効果が達成されるまで少しずつ増加される。一般に、化合物は、最も望ましくは、有毒もしくは有害な副作用を全く生じることなく有益な効果を一般にもたらす濃度レベルで投与される。
【００５７】
本発明の組成物が本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療剤もしくは予防剤を含む場合、本化合物および前記さらなる薬剤は、通常、単剤投薬計画で通常投与される用量の約１０から１５０％の間、より好ましくは、約１０および８０％の間の用量レベルで存在する。
【００５８】
医薬製剤は、いずれかの適当な経路、例えば、経口（バッカルまたは舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下または経皮）、膣または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内または皮内注射もしくは注入を含む）経路による投与で適用されうる。かかる製剤は、薬学の技術分野で公知の方法によって、例えば、活性成分を担体もしくは賦形剤と混合させること（bringing into association）によって製造されうる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【００５９】
経口投与に用いられる医薬製剤は、カプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用フォームまたはホイップ；あるいは水中油型液体乳濁液もしくは油中水型乳濁液などの別々の単位として提示されうる。
【００６０】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与においては、活性薬物成分は、経口で非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと併用することができる。散剤は、本化合物を適当に微細なサイズにまで粉砕し、同様に粉砕した医薬的担体、例えば、デンプンまたはマンニトールのような食用の炭水化物などと混合することによって製造される。芳香剤、保存剤、分散剤および着色剤もまた存在しうる。
【００６１】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシース（gelatin sheath）に充填することによって製造される。流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコールが、充填工程前に粉末混合物に添加されうる。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムはまた、カプセルが摂取された時の薬剤の有効性を向上させるために添加されうる。
【００６２】
さらに、所望もしくは必要とされる場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に取り込まれうる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ乳糖などの天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが含まれる。これらの製剤で用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、以下に限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒化もしくはスラッグし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適当に粉砕した本化合物を、上記に記載されるような希釈剤または塩基、適宜、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelatining）またはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（パラフィンなど）、吸収促進剤（第四級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンまたはリン酸水素カルシウムなど）と混合することによって調製される。粉末混合物は、結合剤（シロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）またはセルロース性物質もしくはポリマー性物質の溶液）で湿らせ、ふるいに押し通すことによって造粒化されうる。造粒化の代わりとして、粉末混合物は、該粉末混合物を打錠機に通して処理し、結果物は、不完全に成型されたスラグで、顆粒に粉砕することができる。顆粒物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって、錠剤形成臼にくっつくことを防ぐために滑沢化されうる。次いで、滑沢化された混合物は、錠剤に圧縮される。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と組み合わされ、造粒化またはスラッグ化工程を経ることなく直接的に錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシールコーティング、糖またはポリマー性物質のコーティングおよびワックスの研磨コーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが施されうる。染料は、異なる単位製剤を区別するためにこれらのコーティングに加えらうる。
【００６３】
経口流体、例えば、溶液、シロップ剤、エリキシル剤は、定められた量に所定量の化合物が含まれ得るように用量単位形態で調製されうる。シロップ剤は、化合物を適当に風味付けされた水溶液中に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、毒性のないビヒクルを使用することによって調製される。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳濁剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味料のような風味添加剤、またはサッカリンもしくはその他の人工甘味料などもまた添加することができる。
【００６４】
可能ならば、経口投与用製剤は、マイクロカプセル化することができる。前記製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中で粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を延長もしくは持続させるように調製することができる。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、小型の単層ビシクル、大型の単層ビシクル、および多重層ビシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成されうる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、モノクローナル抗体を化合物分子がカップリングされる各担体として使用して送達されうる。化合物はまた、標的を設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングされ得る。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール（polyhydroxyethylaspartamidephenol）、またはパルミトイル残基（palitoyl residue）で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれる。さらに、化合物は、薬物の放出制御を達成するのに有用な生物分解性ポリマーの一クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーにカップリングされうる。
【００６７】
経皮投与に用いられる医薬製剤は、レシピエントの上皮に長期間密接に接触させ続けるために別々のパッチとして提示されうる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 1986, 3(6), 318で一般に記載されるように、イオン導入によりパッチから送達され得る。
【００６８】
局所投与に用いられる医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液、ローション剤、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー剤、エアロゾルまたは油として製剤化され得る。
【００６９】
直腸投与に用いられる医薬製剤は、座薬または浣腸として提示され得る。
【００７０】
担体が固体である経鼻投与に用いられる医薬製剤には、嗅ぎ薬の様式で、すなわち、鼻近くに固定した粉末の容器から鼻腔を通した急速な吸入で投与される、例えば、２０から５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗末が含まれる。経鼻スプレーまたは点鼻薬としての投与のための、担体が液体である適当な製剤には、活性成分の水性または油性液剤が含まれる。
【００７１】
吸入による投与に用いられる医薬製剤には、微粒子ダストもしくはミストが含まれ、これらは、様々なタイプの定量加圧型エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって作り出されうる。
【００７２】
膣投与に用いられる医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡またはスプレー製剤として提示されうる。
【００７３】
非経口投与に用いられる医薬製剤には、水性および非水性滅菌注射溶液（抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質が含まれうる）；ならびに水性および非水性滅菌懸濁液（懸濁化剤および増粘剤が含まれうる）が含まれる。製剤は、単位用量または複数回投与量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中で提示されてもよく、滅菌液体担体、例えば、注射用水を使用直前で添加することのみを必要とする凍結乾燥条件で保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液はまた、滅菌された散剤、顆粒剤および錠剤から調製されうる。
【００７４】
特に上記の成分に加えて、製剤には、当該製剤のタイプを考慮した当該技術分野で慣用的なその他の薬剤が含まれてもよく、例えば、経口投与に適当な製剤には、香味剤が含まれてもよいことが理解されるべきである。
【００７５】
用語「患者」には、ヒトおよびその他の哺乳類の両方が含まれる。
【００７６】
用語「治療する」は、：（ｉ）疾患、障害または状態が、当該疾患、障害および／または状態にかかりやすいが、まだそれにかかっていると診断されていない患者で生じることを予防し；（ｉｉ）疾患、障害または状態を抑え、すなわち、その進行を停止させ；ならびに（ｉｉｉ）疾患、障害または状態を軽減し、すなわち、疾患、障害および／または状態の退縮を生じることを意味する。
【００７７】
本発明は、合成プロセスによって、あるいはヒトまたは動物の体内（インビボ）で生じるプロセスを含む代謝プロセスまたはインビトロで生じるプロセスによって調製される式（Ｉ）の化合物が包含されるものとされる。
【００７８】
特に下記の例示的なスキームおよび実施例に含まれる本出願で用いられる略語は、当業者に周知である。用いられる略語のいくつかは下記のとおりである：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートに対してＨＡＴＵ；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートに対してＢＯＰ；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩に対してＥＤＣまたはＥＤＣI；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレートに対してＴＢＴＵ；；ジクロロメタンに対してＤＣＭ；アセテートに対してＡｃＯまたはＯＡｃ；メタノールに対してＭｅＯＨ；イソプロピルに対してｉＰｒ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対してＤＭＦ；メチルに対してＭｅ；エチルに対してＥｔ；アリールに対してＡｒ；ベンジルに対してＢｎ；フェニルに対してＰｈ；カルボベンジルオキシに対してＣｂｚ；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルに対してＴＢＳ；保護基に対してＰＧ；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルに対してＢｏｃまたはＢＯＣ；アゾジカルボン酸ジイソプロピルに対してＤＩＡＤ；トリエチルアミンに対してＴＥＡまたはＥｔ3Ｎ；１，２−ジメトキシエタンに対してＤＭＥ；水素化アルミニウムリチウムに対してＬＡＨ；テトラヒドロフランに対してＴＨＦ；トリフルオロ酢酸に対してＴＦＡ；エタノールに対してＥｔＯＨ；室温に対してＲＴまたはｒｔ；分に対してｍｉｎまたはｍｉｎｓ；時間に対してｈまたはｈｒ；ヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエーテルに対して（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ；酢酸エチルに対してＥｔＯＡｃ；イソプロピルアルコールに対してｉＰｒＯＨ；ｎ−ブチルリチウムに対してｎＢｕＬｉ；ヘキサンに対してｈｅｘ；ｔｅｒｔ−ブトキシに対してtＢｕＯ；ｎ−プロパノールに対してｎ−ＰｒＯＨ；１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールに対してＨＯＡｔ；テトラブチルアンモニウムフルオリドに対してＴＢＡＦ；およびジイソプロピルエチルアミンに対してＤＩＥＡ。
【実施例】
【００７９】
本開示は、その範囲を限定することが意図されていない特定の実施態様について説明される。一方で、本開示は、特許請求の範囲の範囲内に含まれうる全ての代替、改変および均等物を網羅する。よって、下記の実施例は、具体的な実施形態を含み、本開示の１つの実施を例示し、実施例がある態様の例示のためであって、最も有用であり、その手順および概念的な態様の記載を容易に理解されるものと考えられるものを提供するために提示されていることが理解される。
【００８０】
本発明の化合物は、この項目に記載される反応および技術、ならびに当業者に公知であるその他の合成方法を用いて製造されうる。これらの反応は、用いられる試薬および物質に適当であり、もたらされる変換に適切な溶媒中で行われる。また、下記に記載の合成方法の説明において、溶媒、反応温度、実験時間およびワークアップ手順の選択を含む全ての推奨される反応条件は、当業者によって容易に認識される反応の標準的な条件であるように選択されるものと考えられる。分子の様々な部分に存在する官能基が推奨される試薬および反応に適合すべきことは、有機合成の当業者によって理解される。かかる反応条件に適合する置換基の制限は、当業者によって容易に理解され、代替する方法も用いられるべきである。
【００８１】
式４の化合物は、スキーム１に概略が示される方法によって調製される。式１のアミン化合物は、対応するアシル塩化物によって、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒の存在下で標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵを用いて、化合物２などのカルボン酸化合物とカップリングされて、化合物３を生じる。化合物３は、適当なボロン酸［Ｒ1Ｂ（ＯＨ）2］を用いてスズキカップリングされて、式４の化合物を生じる。
スキーム１
【化１３】
2013507369.tif 000014
【００８２】
市販品として入手できないアリール シクロプロパンカルボン酸化合物２は、スキーム２に従って調製した。トランス−アクリル酸化合物５は、その対応するアシル塩化物に変換される。アシル塩化物は、（＋）−Ｌ−２，１０−カンファースルタム６と反応して中間体化合物７を生じる。化合物７を、Ｎ−メチルニトロソ尿素８から塩基性条件下で調製したジアゾメタンを用いて、Ｐｄ（ＯＡｃ）2の存在下でシクロプロパン化して、中間体化合物９を得た。化合物９は、ベンジルアルコール中のＴｉ（ｉＰｒＯ）4で処理されて、中間体化合物１０を供した。化合物１０をＭｅＯＨ中のＮａＯＨ溶液で加水分解させて、所望のアリールシクロプロパンカルボン酸化合物２を得る。
スキーム２
【化１４】
2013507369.tif 000015
【００８３】
式１５の化合物は、スキーム３またはスキーム４に概略が示される方法によって調製される。化合物１１を文献（JACS, 1998, 1207-1217）に従ってアミノヒドロキシル化して中間体化合物１２を得る。化合物１２の保護基が酸性条件下または水素化で除去されて化合物１３を生じる。アミノ化合物１３は、対応するアシル塩化物によって、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒の存在下で標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵを用いて、化合物２などのカルボン酸化合物とカップリングされて、化合物１４を生じる。化合物１４を適当なボロン酸［Ｒ1Ｂ（ＯＨ）2］とスズキカップリングさせて式１の化合物を得る。
スキーム３
【化１５】
2013507369.tif 000016
【００８４】
化合物１６は、文献（JACS, 1998, 1207-1217）に従ってアミノヒドロキシル化されて中間体化合物１７を供する。両方のベンジルおよびベンジルカルバメート保護基は、水素化によって除去される。アミンがベンジルカルバメートとして再度保護され、フェノールがシリルエーテルとして保護されて化合物１９を生じる。化合物１９のベンジルカルバメートが水素化によって除去されて化合物２０を生じる。アミノ化合物２０は、対応するアシル塩化物によって、あるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒の存在下で標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵを用いて、化合物２などのカルボン酸化合物とカップリングされて、化合物２１を生じる。シリル保護基を除去して、化合物２２を供する。次いで、化合物２２は、トリフレート化試薬（triflating reagent）と反応させることによって対応するトリフレート化合物２３に変換される。化合物２３を適当なボロン酸［Ｒ1Ｂ（ＯＨ）2］またはアルキンなどのその他の薬剤で触媒カップリングさせて式１５の化合物を得る。
スキーム４
【化１６】
2013507369.tif 000017
【００８５】
式２９の化合物は、スキーム５に概略が示される方法によって調製される。化合物２４を文献（JACS, 1998, 1207-1217）に従ってアミノヒドロキシル化して中間体化合物２５を得る。化合物２５のアミノ保護基が水素化または酸性条件下で除去されて、化合物２６を生じる。アミノ化合物２６は、対応するアシル塩化物によって、あるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒の存在下で標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵを用いて、化合物２などのカルボン酸化合物とカップリングされて化合物２７を生じる。化合物２７のフェノール保護基が除去されて、フェノール化合物２８を供する。化合物２８を塩基性条件下で適当なアルキル化剤でアルキル化して、式２９の化合物を得る。あるいは、化合物２５のフェノール保護基が最初に除去されてフェノール化合物３０を生じる。化合物３０を塩基性条件下にて適当なアルキル化剤でアルキル化して化合物３１を得る。次いで、化合物３１のアミノ保護基を水素化または酸性条件下で除去して、化合物３２を得る。アミノ化合物３２は、対応するアシル塩化物によって、あるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒の存在下で標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵを用いて、化合物２などのカルボン酸化合物とカップリングされて式２９の化合物を生じる。
スキーム５
【化１７】
2013507369.tif 000018
【００８６】
式３７の化合物は、スキーム６に概略が示される方法によって調製される。Ｎ−Ｂｏｃ保護アミノ酸３３は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基および溶媒の存在下で標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵを用いて、Ｎ−メチルピペラジンとカップリングされてアミド化合物３４を生じる。化合物３４のアミノ保護基が酸性条件下で除去されて、化合物３５を供する。化合物３５を水素化アルミニウムリチウムで処理してアミド官能基を還元して、化合物３６を得る。アミン化合物３６は、対応するアシル塩化物によって、あるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒の存在下で標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵを用いて、化合物２などのカルボン酸化合物とカップリングされて式３７の化合物を生じる。
スキーム６
【化１８】
2013507369.tif 000019
【００８７】
式４５の化合物は、スキーム７に概略が示される方法によって調製される。化合物３８におけるアミン基がｔ−ブチルカルバメートとして保護されて、化合物３９を生じる。次いで、化合物３９におけるフェノール基がシリル エーテルとして保護されて、化合物４０を生じる。化合物４０は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基および溶媒の存在下で標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵを用いて、Ｎ−メチル ピペラジンとカップリングされて、アミド化合物４１を生じる。化合物４１におけるアミド官能基を還元して、化合物４２を得る。化合物４２をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理してシリル基を除去して、化合物４３を供する。化合物４３を塩基性条件下で適当なアルキル化剤でアルキル化して、化合物４４を得る。ｔ−ブチル カルバメート基を酸性条件下で除去し、続いて、対応するアシル塩化物によって、あるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒の存在下で標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵを用いて、化合物２などのカルボン酸化合物とカップリングさせて、式４５の化合物を得る。
スキーム７
【化１９】
2013507369.tif 000020
【００８８】
式４７の化合物は、スキーム８に概略が示される方法によって調製される。化合物１５をフタルイミドでミツノブ反応させて化合物４６を供する。化合物４６をヒドラジンで処理して化合物４７を得る。
スキーム８
【化２０】
2013507369.tif 000021
【００８９】
式５４の化合物は、スキーム９に概略が示される方法によって調製される。式４８のアミン化合物は、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.）に記載の適当な保護基試薬、好ましくは、ｔ−ブチルカルバメートで保護される。反応がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で行われて、ｂｏｃ保護化合物４９を生じる。化合物４９におけるヒドロキシル基のアルキル化は、化合物４９をテトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの不活性溶媒中のアルコール（Ｒ’ＯＨ）、トリフェニルホスフィン、アゾジカルボキシレートエステルＲcＯ2ＣＮ＝ＮＣＯ2Ｒc（ここで、Ｒcは、低級アルキルである）で、０℃から１５０℃の範囲の温度で処理することによって達成される。ホスフィン、溶媒またはアゾジカルボキシレートエステルの選択は、ミツノブ（Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1）によって記載されるような有機化学の当業者に公知である。化合物５０におけるエステルの還元は、テトラヒドロフランおよびエタノールの混合液中の塩化リチウムの存在下で水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在中で行われて、中間体５１を生じる。化合物５１をフタルイミドでミツノブ反応を生じさせて、化合物５２を供する。ｔ−ブチル カルバメート基を酸性条件下で除去し、対応するアシル塩化物によって、あるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒の存在下で標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵを用いて、化合物２などのカルボン酸化合物とカップリングさせて、化合物５３を生じる。化合物５３をヒドラジンで処理して、式５４の化合物を得る。
スキーム９
【化２１】
2013507369.tif 000022
【００９０】
スキーム１〜９を用いて合成された様々な類似体は、表１に列挙される。
表１
【化２２】
2013507369.tif 000023
【表１】
2013507369.tif 000024
【００９１】
下記の実施例において、全ての温度は摂氏温度で示す。融点は、Ｍｅｌｔｅｍｐ  ３．０  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅ，Ｉｎｃ．キャピラリー融点装置（capillary melting point apparatus）で記録し、修正していない。陽子磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００分光計で記録した。全てのスペクトルは、示される溶媒中で調べ、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場のδ単位で示し、プロトン間の結合定数をヘルツ（Ｈｚ）で示す。多重度パターンは以下のとおりに表記される：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，広域ピーク；ｄｄ，二重項の二重項；ｂｒ  ｄ，広域ニ重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｂｒ  ｓ，広域一重項；ｄｑ，四重項の二重項。赤外線（ＩＲ）スペクトルは、臭化カリウム（ＫＢｒ）または塩化ナトリウムフィルムを用いて、Ｊａｓｃｏ  ＦＴ／ＩＲ−４１０またはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ２０００  ＦＴ−ＩＲ分光計で４０００ｃｍ-1から４００ｃｍ-1にて調べ、ポリスチレンフィルムの１６０１ｃｍ-1吸収に較正し、逆数センチメーター（ｃｍ-1）で示した。旋光度［α］Dは、示される溶媒中にてＲｕｄｏｌｐｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｕｔｏｐｏｌ  ＩＶ偏光計で測定し；濃度をｍｇ／ｍＬで示す。低分解能質量スペクトル（ＭＳ）および見掛けの分子（ＭＨ+）または（Ｍ−Ｈ）+は、Ｆｉｎｎｅｇａｎ  ＳＳＱ７０００で決定した。高分解能質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｅｇａｎ  ＭＡＴ９００で決定した。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱに接続した島津ＬＣで行った。
【００９２】
実施例１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−プロピル］−アミド
【化２３】
2013507369.tif 000025
パートＡ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−プロピル］−アミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（１７０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）溶液に、シュウ酸ジクロリド（１４５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、続いて数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを室温で加えた。反応混合液を室温で４５分間撹拌し、濃縮し、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中に溶解させた。該溶液を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−プロピルアミン（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，ＨＣｌ塩）およびトリエチルアミン（２２２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）溶液に０℃でゆっくり加えた。生じた反応混合液を室温で１．５時間撹拌した。水を加え、水層をジクロロメタンにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−プロピル］−アミド（３３０ｍｇ，９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.98 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 5.75 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.77 (q, J=7.5 Hz, 1 H), 2.31 - 2.41 (m, 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 2 H), 1.48 - 1.59 (m, 2 H), 1.12 - 1.23 (m, 1 H), 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3 H); LRMS ( ESI) (M + 1) = 360.04.  分子式=C19H20BrNO.
【００９３】
パートＢ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ロピル］−アミド
ジメトキシエタン（２ｍｌ）および水（０．６ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−プロピル］−アミド（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（５１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（１３ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１６０℃で５分間加熱するマイクロ波にかけた。該反応混合液を水酸化ナトリウム（１Ｎ，水溶液）で洗浄し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｓ）−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ロピル］−アミド（２０．４ｍｇ，収率３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.43 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 4 H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 6.99 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.76 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.81 - 4.92 (m, 1 H), 2.35 - 2.45 (m, 1 H), 1.73 - 1.89 (m, 2 H), 1.51 - 1.62 (m, 2 H), 1.19 (br.  s., 2 H), 1.12 - 1.25 (m, 2 H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H);   LRMS (ESI) = 386.2, [(M + 1)+ C26H28NO2についての計算値 386.5].
【００９４】
実施例２
（１Ｒ，２Ｒ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
【化２４】
2013507369.tif 000026
パートＡ．［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｎ−プロパノール（２０ｍｌ）中のｔ−ブチルカルバメート（１．８２ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ，１５．２５ｍｏｌ）を加え、次いで新たに調製した次亜塩素酸ｔ−ブチル（１．７５ｍＬ，１５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、この反応混合液を氷浴に置き、ｎ−プロパノール（２０ｍｌ）中の（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ（０．２３４ｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびｎ−プロパノール（３５ｍｌ）中の１−ブロモ−４−ビニル−ベンゼン（９１５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を順次加え、６分間攪拌した。Ｋ2ＯＳＯ2２Ｈ2Ｏ（０．０７４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を０℃で直接加えた。最終反応混合液を１．５時間撹拌して、淡黄色の清澄な溶液を調製した。亜硫酸ナトリウム（５０ｍｌ）の飽和溶液を加えて、反応を０℃でクエンチした。過剰なｎ−プロパノールを高真空中で除去した。水層を酢酸エチルにより抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（２ｘ３０ｍｌ）、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の粗固形物を得た。粗生成物を、ヘキサン中で０％〜１００％の酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物を得た（９２０ｍｇ，収率５８％）。
【００９５】
パートＢ．（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノール
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９４６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）溶液を、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ，１５ｍｌ）で１．５時間処理した。混合液を濃縮して、表題化合物（７５５ｍｇ，１００％）を白色の固形物として得た。
【００９６】
パートＣ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２イル−シクロプロパンカルボン酸（６５５ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸クロリド（ＤＣＭ中で２Ｍ、２．１４ｍｌ）および数滴のＤＭＦを加えた。混合物を３時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ中で懸濁させ、再度濃縮した。該工程を２回より多く繰り返した。
【００９７】
上記残渣（２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中に懸濁させた。該懸濁液に、（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノール（６００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６０μｌ，４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２０分間攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。該残渣を、フラッシュゲルシリカカラム（ＤＣＭ中の３０％  ＥｔＯＡｃ）にかけて、表題化合物（５６０ｍｇ，６４％）を得た。
【００９８】
パートＤ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（３／１，２ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（５６０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（６５０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ））およびｐ−トリルボロン酸（３１０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の混合液を、Ｎ2に通し、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（１７８ｍｇ，０.１５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封した管の中にて８５℃で１．５時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を、シリカカラム（ＤＣＭ中で５０％  ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中で１０％  ＭｅＯＨ）にかけた。得られた生成物を結晶化（ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ）およびＰｒｅｐ  ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（２７５ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.6 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.5 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.4 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.2 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.1 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 6.8 - 7.0 (m, 2 H), 5.0 (dd, J=5.4, 1.9 Hz, 1 H), 3.7 - 3.8 (m, 2 H), 2.5 - 2.7 (m, 1 H), 2.4 (s, 3 H), 2.1 (t, J=8.7 Hz, 1 H), 1.4 - 1.6 (m, 1 H), 1.2 (ddd, 1 H).  LRMS (ESI) = 378, [(M + 1)+ C23H24NO2Sについての計算値 377.5].
【００９９】
実施例３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（２−エチル−ブトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミド
【化２５】
2013507369.tif 000027
パートＡ．４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−１−ビニル−ベンゼン
０℃で６０ｍＬ  ＴＨＦ中のメチルトリフェニル−ホスホニウムブロミド（２．６６ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４．６ｍＬ（７．４３ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉを加えた。生じた混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて、１５ｍＬ  ＴＨＦ中に溶解させたアルデヒド化合物（１．５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。氷浴を取り外し、室温で２時間攪拌した。次いで、これをエーテルで希釈し、水でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。これを１〜５のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＩＳＣＯで精製して、９０８ｍｇ（６１％）のスチレンを得た。
【０１００】
パートＢ．［（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６．３ｍＬのｎ−プロパノール中に懸濁させた５６９ｍｇ（４．８６ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルカルバメートに、４．８ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ（４．８ｍｍｏｌ）および新たに調製したtＢｕＯＣｌ（５４８μｌ，４．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で８分間攪拌した。続いて、これを０℃に冷却し、６．３ｍＬのｎ−ＰｒＯＨ中に溶解させた触媒（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ（７３．２ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、１１ｍＬのｎ−ＰｒＯＨ中に溶解させたスチレン（３０７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、さらに８分攪拌した。続いて、Ｋ2ＯＳＯ4・２Ｈ2Ｏ（２３ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を直接加え、生じた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。茶色から淡赤色、橙色、そして最終的に淡黄色へと数回の色の変化が見られた。ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。これを、５〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＩＳＣＯで精製して、１４６ｍｇ（３０％）の表題化合物を得た。
【０１０１】
パートＣ．［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の［（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３６ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（〜１０ｍｇ）の混合物をＨ2（１ａｔｍ）下にて終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ，１００％）を得た。
【０１０２】
パートＤ．｛（Ｒ）−１−［４−（２−エチル−ブトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１ｍＬ  ＤＭＦ中に溶解させた３４ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）の［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−エチルブチルブロミド（２０μｌ，０．１８２ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（３４ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜加熱した。これを室温に冷まし、エーテルで希釈し、水でクエンチした。有機層を水および食塩水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラム（ヘキサン中の３５％  ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物（２４ｍｇ，５４％）を得た。
【０１０３】
パートＥ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（２−エチル−ブトキシ）−２−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミド
｛（Ｒ）−１−［４−（２−エチル−ブトキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４ｍｇ，０．０６５４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、０℃に冷却した。続いて、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ，３３０μＬ，１．３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を室温で４時間撹拌した。これを濃縮して、アミノアルコール化合物をＨＣｌ塩として得た。これをＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（２０μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＭ中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニルクロリド溶液（１Ｍ，０．６５ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ，実施例１に記載されるように調製した）を加えた。生じた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.0 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 6.9 - 7.0 (m, 4 H), 6.3 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.3 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 5.1 (td, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H), 3.7 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.6 (s, 3 H), 3.5 (dd, J=11.2, 4.7 Hz, 1 H), 3.4 (dd, J=11.1, 7.8 Hz, 1 H), 2.1 (dd, J=6.6, 2.5 Hz, 1 H), 1.8 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 1.4 - 1.5 (m, 1 H), 1.3 (dq, J=14.8, 7.3 Hz, 5 H), 1.0 (ddd, J=8.3, 6.3, 4.3 Hz, 1 H), 0.7 (t, J=7.6 Hz, 6 H).  LRMS (ESI) = 412, [(M + 1)+ C25H34NO4についての計算値 411.5].
【０１０４】
実施例４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（４’−エチル−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
【化２６】
2013507369.tif 000028
本実施例化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸および４−エチルフェニルボロン酸を用いて実施例２と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.6 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.5 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.4 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.3 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.2 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.9 - 7.0 (m, 1 H), 6.9 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.1 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 3.7 - 3.9 (m, 2 H), 2.7 (q, J=7.7 Hz, 2 H), 2.5 (dd, J=5.7, 3.9 Hz, 1 H), 2.1 (ddd, J=8.7, 4.8, 4.5 Hz, 1 H), 1.6 (ddd, J=9.0, 4.8, 4.6 Hz, 1 H), 1.3 (t, J=7.6 Hz, 4 H).  LRMS (ESI) = 392, [(M + 1)+ C24H26NO2Sについての計算値 391.5].
【０１０５】
実施例５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
【化２７】
2013507369.tif 000029
本実施例化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸を用いて実施例２と同様に調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.5 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.4 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.3 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.1 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.0 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.8 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 6.7 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 4.9 - 5.0 (m, 1 H), 3.6 - 3.8 (m, 2 H), 2.5 (dd, J=12.9, 6.1 Hz, 1 H), 2.3 (s, 3 H), 1.8 - 2.0 (m, 1 H), 1.5 (ddd, J=9.1, 4.9, 4.7 Hz, 1 H), 1.2 (ddd, 1 H).  LRMS (ESI) = 378, [(M + 1)+ C23H24NO2Sについての計算値 377.5].  
【０１０６】
実施例６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド
【化２８】
2013507369.tif 000030
パートＡ．（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（２．１７ｇ，１０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．６２ｇ，１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中で合わせた。トリエチルアミン（１．６０ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を室温でシリンジにより該混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで反応混合液中のＴＨＦを減圧中で除去した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液および酢酸エチルを分液漏斗中の混合液に加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ４０ｍｌ）。有機層を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固形物を得た（３．０８ｇ，粗生成物）：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.20 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 6.77 (m, 2 H), 5.73 (br.  s., 1 H), 5.56 (br.  s., 1 H), 5.25 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H) LCMS(ESI) m/e 282.1 [(M+H)+, C14H20NO5についての計算値 282.3].
【０１０７】
パートＢ．［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素リチウム（１．０８９ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）を合わせて、室温で終夜攪拌した。反応混合液に氷（２０ｍｌ）を攪拌しながら加えた。続いて、飽和クエン酸を泡が発生しなくなるまで滴下して加えた。反応混合液を分液漏斗に移した。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。有機層を合わせて、飽和ＮＨ4Ｃｌおよび水で順次洗浄し、続いてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ある程度の不純物を含む白色の粗固形物（２．９２ｇ，粗生成物）を得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.14 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=8.6 Hz,  2 H), 4.56 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H); LCMS (ESI) m/e 254.1 [(M+H)+, C13H20NO4についての計算値 254.3].
【０１０８】
パートＣ．｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルブチルブロミド（２．６０ｇ，１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（７．４７ｇ，２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中で合わせた。反応混合液を７０℃で終夜加熱した。飽和ＮＨ4Ｃｌを加えて反応をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍｌ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の粗固形物を得た。粗生成物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０％〜５０％  酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２．０９ｇ，６５％  ３工程の収率）を白色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.90 (m, 2 H), 5.13 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 4.73 (br.  s., 1 H), 3.83 (m, 3 H), 3.74 (m, 1 H), 2.39 (br.  s., 1 H), 1.87 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 1.42 (m, 9 H), 1.29 (m, 1 H), 1.01 (m, 3 H), 0.96 (m, 3 H);  LCMS (ESI) m/e 324.2  [(M+H), C18H30NO4についての計算値 324.4].
【０１０９】
パートＤ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド ＨＣｌ
氷浴内のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．０９g，６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。続いて、最終混合液を室温で２時間攪拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去して、白色の固形物を得て、そのまま次の工程に用いた。
【０１１０】
パートＥ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド
氷浴内のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（１．０８ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸クロリド（６．５０ｍＬ，６４．４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（０．１ｍｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。過剰な溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、高真空下で２時間乾燥させて、（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸クロリドを得た。別の２５０ｍＬ  丸底フラスコに、窒素下にて氷冷浴中で｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミドＨＣｌ（６．４７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６０ｍｌ）およびトリエチルアミン（４．３０ｍｌ，３２．３５ｍｍｏｌ）を入れた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の新たに調製した（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸クロリドを、反応混合液中に滴下して加えた。最終反応混合液を室温で１．５時間撹拌した。最終反応液を水でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し（３ｘ３０ｍｌ）、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサン中で０％〜１００％の酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物（１．４２ｇ，収率５８％）を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.09 (m, 1 H), 6.91 (m, 3 H), 6.82 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.23 (d, J=6.1 Hz, 1 H), 5.06 (td, J=6.3, 4.3 Hz, 1 H), 3.91 (m, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 1.88 (m, 1 H), 1.70 (m, 2 H), 1.58 (m, 1 H), 1.29 (m, 2 H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3 H); LCMS (ESI) m/e 374.2  [(M+H)+, C21H28NO3Sについての計算値 374.5].
【０１１１】
実施例７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミド
【化２９】
2013507369.tif 000031
パートＡ．［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
１６ｍＬ  ｎ−プロパノール中に懸濁させた１．８８ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）のカルバミン酸ベンジルに、１２．２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ（１２．２ｍｍｏｌ）、続いて新たに調製したtＢｕＯＣｌ（１．４ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で８分間攪拌した。続いて、これを０℃に冷却し、１４ｍＬのｎ−ＰｒＯＨ中に溶解させた触媒（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ（１５６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。これに２０ｍＬ  ｎ−ＰｒＯＨ中に溶解させたスチレン（５３８μＬ，４ｍｍｏｌ）を加え、さらに８分間攪拌した。次いで、Ｋ2ＯＳＯ4・２Ｈ2Ｏ（５８．８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を直接加え、生じた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。茶色から淡赤色、橙色、そして最終的に淡黄色へと数回の色の変化が見られた。ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。これを２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュカラムで精製して、７６１ｍｇ（６３％）の生成物を得た。
【０１１２】
パートＢ．（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７６１ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（７６ｍｇ）の混合物を、Ｈ2（１ａｔｍ）下で１．５時間撹拌した。該混合液を濾過し、濾液を濃縮して表題化合物（４３２ｍｇ，１００％）を得た。
【０１１３】
パートＣ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボニルクロリド溶液（３ｍＬのＤＣＭ中で０．７８ｍｍｏｌ，実施例６に記載されるように調製した）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノール（１３０．３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＤＩＥＡ（２７７．２μＬ，１．５６ｍｍｏｌ）に加えた。反応液をＨ2Ｏ／ＥｔＯＡｃでクエンチし、ワークアップを行った。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムにかけて表題化合物（１０５ｍｇ，４３％）を得た。
【０１１４】
パートＤ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド
−１０℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（１０５ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＢｒ3（１Ｍ，０．９９４ｍＬ，０．９９４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液を−１０℃から−５℃の間で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3／ＨＣｌでワークアップを行い、粗生成物を得て、フラッシュカラムでさらに精製して（ＤＣＭ中で５％  ＭｅＯＨ）、表題生成物を得た（７０ｍｇ，７０％）。
【０１１５】
パートＥ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−エチル−ブトキシ）−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミド
０．８ｍＬ  ＤＭＦ中に溶解させた（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド（３５ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−エチルブチルブロミド（３８ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）、続いてＫ2ＣＯ3（３２ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。これを６０℃で攪拌しながら終夜加熱した。翌日、室温に冷まし、エーテルで希釈し、水でクエンチした。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。続いて、これをフラッシュカラムで精製して（ＤＣＭ中で２０−４０％  ＥｔＯＡｃ）、表題化合物（２６ｍｇ，５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 5.8 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.7 (dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1 H), 5.4 (d, J=8.6 Hz, 3 H), 5.3 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.4 - 3.5 (m, 1 H), 2.4 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 2.2 (dd, J=6.6, 3.0 Hz, 2 H), 1.0 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 0.5 (ddd, J=8.6, 4.7, 4.4 Hz, 1 H), 0.1 - 0.2 (m, 1 H), -0.1 - 0.1 (m, J=15.1, 7.7, 7.6, 7.6 Hz, 5 H), -0.2 (ddd, J=8.5, 6.2, 4.3 Hz, 1 H), -0.5 (t, J=7.5 Hz, 6 H).  LRMS (ESI) = 388, [(M + 1)+ C22H30NO3Sについての計算値 387.5].
【０１１６】
実施例８
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（２−エチル−ブトキシ）−２−メチル−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミド
【化３０】
2013507369.tif 000032
本実施例化合物は、４−メトキシ−２−メチル−１−ビニル−ベンゼンを出発物質として実施例７のように調製した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.2 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.1 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1 H), 6.9 (t, J=3.5 Hz, 1 H), 6.8 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.7 - 6.8 (m, 2 H), 5.2 (dd, J=7.6, 5.8 Hz, 1 H), 3.9 (d, J=5.6 Hz, 2 H), 3.6 - 3.7 (m, 2 H), 2.5 (dd, J=5.7, 4.2 Hz, 1 H), 2.4 (s, 3 H), 2.0 (ddd, J=8.6, 4.7, 4.4 Hz, 1 H), 1.6 - 1.7 (m, 1 H), 1.4 - 1.6 (m, 5 H), 1.2 (ddd, J=8.4, 6.1, 4.4 Hz, 1 H), 0.9 (t, J=7.5 Hz, 6 H).  LRMS (ESI) = 402, [(M + 1)+ C23H32NO3Sについての計算値 401.6].
【０１１７】
実施例９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド
【化３１】
2013507369.tif 000033
パートＡ．４−ベンジルオキシ−２−メチル−１−ビニル−ベンゼン
０℃で１５０ｍＬ  ＴＨＦ中のメチルトリフェニル−ホスホニウムブロミド（１８．９５ｇ，５３．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３１．８ｍＬ（５０．８４ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉを加えた。生じた混合物を０℃で１時間撹拌し、続いて４０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させたアルデヒド（１０．０ｇ，４４．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。氷浴を取り外し、室温で２時間攪拌した。次いで、これをエーテルで希釈し、水でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。これを、１〜５のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＩＳＣＯで精製して、９．６７ｇ（９７％）のスチレンを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.33 - 7.48 (m, 6 H), 6.90 (dd, J=17.4, 10.9 Hz, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 2 H), 5.56 (dd, J=17.4, 1.5 Hz, 1 H), 5.21 (dd, J=10.9, 1.5 Hz, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H).
【０１１８】
パートＢ．［（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍＬのプロパノール中に懸濁させた１５．３６ｇ（１３１．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルバメートに、１５０ｍＬの０．８７Ｍ  ＮａＯＨ（１３１．１ｍｍｏｌ）、次いで新たに調製したtＢｕＯＣｌ（１４．９ｇ，１３１．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で８分間攪拌した。次に、これを０℃に冷却し、３０ｍＬのＰｒＯＨ中に溶解させた触媒（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ（２．０ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。これに２０ｍＬのＰｒＯＨ中に溶解させたスチレン（９．６４ｇ，４２．９９ｍｍｏｌ）を加え、さらに８分間攪拌した。続いて、Ｋ2ＯＳＯ4・２Ｈ2Ｏを直接加え、生じた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。茶色から淡赤色、橙色、そして最終的に淡黄色へと数回の色の変化が見られた。ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。これをＩＳＣＯで５−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製して、８．５g（５５％）の生成物を得た。
【０１１９】
パートＣ．［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させたベンジル保護フェノール（１．４８ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬのフラスコに、Ｐｄ−Ｃ（０．３５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。空気を除去し、反応物を水素ガスのバルーン下で激しく攪拌した。２時間後、これを珪藻土（セライト（登録商標））のパッドに通して濾過し、濃縮して、９８４ｍｇ（８８％）の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.37 - 7.47 (m, 4 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 2 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.78 - 6.87 (m, 2 H), 6.71 - 6.77 (m, 1 H),  4.88 - 5.02 (m, 1 H), 3.81 (br.  s., 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.33 - 1.52 (m, 9 H); m/e LCMS 計算値 358.2 [(M+1)+, C21H27NO4 357.2].
【０１２０】
パートＤ．｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍＬ  ＤＭＦ中に溶解させたフェノール（９６９ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化アルキル（６５８ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）、続いてＫ2ＣＯ3（７５３ｍｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。これを攪拌しながら５０℃で終夜加熱した。翌日、これを室温に冷まし、エーテルで希釈し、水でクエンチした。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。次いで、これを５〜５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＩＳＣＯで精製して、１．１７ｇ（９６％）の生成物を得た。
【０１２１】
パートＥ．（Ｒ）−２−アミノ−２−［２−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エタノール
Ｂｏｃ保護アミノアルコール化合物（１．１５ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、０℃に冷却した。次いで、塩化アセチル（２．６８ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を０℃で４時間撹拌した。これを濃縮して、アミンのＨＣｌ塩（９３３ｍｇ，１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.28 - 7.36 (m, 1 H), 6.83 - 6.88 (m, 2 H), 4.54 (dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.71 - 3.88 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 1.79 - 1.89 (m, 1 H), 1.59 (ddd, J=13.4, 7.6, 5.6 Hz, 1 H), 1.30 (dt, J=13.6, 7.6 Hz, 1 H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3 H); m/e LCMS 計算値 238.1[(M+1)+, C14H23NO2について 237.1].
【０１２２】
パートＦ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド
１５ｍＬ  ＴＨＦ中に溶解させた（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（３００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）に、１，１−カルボニルジイミダゾール（３１８ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、アミノアルコール化合物１６（４８８ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２７３ｍＬ，１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を終夜攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をヘキサン中の１０〜７０％  ＥｔＯＡｃでＩＳＣＯにかけて、５２１ｍｇ（７５％）の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=5.1, 1.0 Hz, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 6.73 - 6.83 (m, 3 H), 6.19 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 5.27 (td, J=6.6, 4.0 Hz, 1 H), 3.78 - 3.94 (m, 3 H), 3.73 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J=6.8, 5.1 Hz, 1 H), 2.67 - 2.75 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.87 (dq, J=13.1, 6.5 Hz, 1 H), 1.67 - 1.74 (m, 2 H), 1.52 - 1.60 (m, 1 H), 1.22 - 1.32 (m, 2 H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3 H) m/e LCMS 計算値 388.3 [(M+1)+, C22H30NO3Sについて388.5].
【０１２３】
実施例１０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチル−ペンチルオキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド
【化３２】
2013507369.tif 000034
本実施例化合物は、４−メトキシ−２−メチル−１−ビニル−ベンゼンを出発物質として実施例７のように調製し、２−メチルペンチルブロミドでアルキル化した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.2 - 7.3 (m, 1 H), 7.1 (dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1 H), 6.9 (t, J=3.7 Hz, 1 H), 6.8 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.7 - 6.8 (m, 2 H), 5.2 (dd, J=7.6, 5.8 Hz, 1 H), 3.8 - 3.8 (m, 1 H), 3.7 (dd, J=9.2, 6.4 Hz, 1 H), 3.6 - 3.7 (m, 2 H), 2.5 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 2.4 (s, 3 H), 2.0 (ddd, J=8.8, 4.7, 4.5 Hz, 1 H), 1.8 - 2.0 (m, 1 H), 1.3 - 1.6 (m, 4 H), 1.2 - 1.3 (m, 2 H), 1.0 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.9 (t, J=7.5 Hz, 3 H).  LRMS (ESI) = 402, [(M + 1)+ C23H32NO3Sについての計算値 401.6].
【０１２４】
実施例１１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−［４−（２−メチル−ペンチルオキシ）−フェニル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
【化３３】
2013507369.tif 000035
パートＡ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸
ジオキサン（１８ｍＬ）中のＤ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−グリシン（３ｇ，１８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１Ｎ，１８ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（１８ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）2Ｏの溶液を加えた。生じた混合物は反応が完了するまで室温で攪拌した（ＬＣ−ＭＳによってモニターした）。生成物（２．５４ｇ）は結晶化した。
【０１２５】
パートＢ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ ブトキシカルボニルアミノ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−酢酸
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ  ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（２．５４ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．４３ｇ，２１ｍｍｏｌ）、続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．５８ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。さらなる量のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．４３ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに１時間続けさせた。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで３回洗浄し、濃縮した。残渣に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加え、次いで濃ＨＣｌで酸性にした。生じた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、表題化合物（４．５ｇ）を得た。
【０１２６】
パートＣ．［（Ｒ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル
０℃でＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−酢酸（２．５ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１．５６ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＡｔ（１．１１ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、Ｎ−メチルピペラジン（０．９ｍＬ，８．１５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温に温め、終夜攪拌した。混合液をＨ2Ｏ／ＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、層を分離した。有機層をＨ2Ｏで２回洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムで精製して（ＤＣＭ中の２．５〜５％  ＭｅＯＨ）、表題化合物（７８５ｍｇ，２６％）を得た。
【０１２７】
パートＤ．［（Ｒ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中の［（Ｒ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８５ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＢＨ3・ＴＨＦ（１Ｍ，３．４ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を４０℃に温め、終夜攪拌した（反応物を乾燥させた）。さらなる量のＴＨＦ（５ｍｌ）およびＢＨ3・ＴＨＦ（３．４ｍＬ）を加え、生じた混合物を５０℃で終夜攪拌した。反応をＨ2Ｏでクエンチし、１０分間攪拌した。次いで、混合液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、続いて残渣をフラッシュカラムで精製して（ヘキサン中で２５％  ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を白色の固形物（３７０ｍｇ，４８％）として得た。
【０１２８】
パートＥ．［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の［（Ｒ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ，１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合液をエーテルで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。有機層を水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して表題化合物を得た。
【０１２９】
パートＦ．［（Ｒ）−１−［４−（２−メチル−ペンチルオキシ）−フェニル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（７２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および２−メチルペンチルブロミド（６０μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で終夜攪拌した。室温に冷まし、混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して表題化合物を得た。 MS (MH+  ).
【０１３０】
パートＧ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−［４−（２−メチル−ペンチルオキシ）−フェニル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の［（Ｒ）−１−［４−（２−メチル−ペンチルオキシ）−フェニル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（〜０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ，０．８５ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）で１時間処理した。該混合液を濃縮し、ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に、ＴＥＡ（５０μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＭ中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニルクロリド溶液（１Ｍ，０．１９ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ，実施例１に記載されるように調製した）を加えた。生じた反応混合液を室温で１．５時間撹拌した。水を加え、水層をジクロロメタンにより抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１５．４ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.2 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.0 (dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1 H), 6.8 - 6.9 (m, 3 H), 6.7 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.0 (dd, J=9.3, 5.3 Hz, 1 H), 3.7 - 3.8 (m, 1 H), 3.6 - 3.7 (m, 1 H), 3.2 - 3.3 (m, 6 H), 2.8 - 2.9 (m, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 2.6 (dd, J=13.1, 5.6 Hz, 2 H), 2.4 (dd, J=6.2, 2.7 Hz, 1 H), 1.7 - 2.0 (m, 2 H), 1.2 - 1.5 (m, 4 H), 1.0 - 1.2 (m, J=10.2, 4.0, 4.0, 3.8 Hz, 2 H), 0.9 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.8 (t, 3 H).  LRMS (ESI) = 470, [(M + 1)+ C27H40N3O2Sについての計算値 469.7].
【０１３１】
実施例１２
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
【化３４】
2013507369.tif 000036
パートＡ．［（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
１８ｍＬ  ｎ−プロパノール中に懸濁させた２．１２ｇ（１３．９５ｍｍｏｌ）のベンジルカルバメートに、１２．７３ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ（１３．７３ｍｍｏｌ）および新たに調製したtＢｕＯＣｌ（１．７５ｍＬ，１３．７３ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で８分間攪拌した。続いて０℃に冷却し、１５．７５ｍＬのｎ−ＰｒＯＨ中に溶解させた触媒（ＤＨＱＤ）2ＰＨＡＬ（１７５ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、これに２２．５ｍＬのｎ−ＰｒＯＨ中に溶解させたスチレン（１．０８ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに８分間攪拌した。次に、Ｋ2ＯＳＯ4・２Ｈ2Ｏ（６６．２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を直接加え、生じた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。茶色から淡赤色、橙色、そして最終的に淡黄色へと数回の色の変化が見られた。ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。これを５〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＩＳＣＯで精製して、１．２ｇ（６６％）の生成物を得た。
【０１３２】
パートＢ．４−（（Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−フェノール
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５：１，１０ｍＬ）中の［（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．２ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を、Ｈ2（１ａｔｍ）下で終夜攪拌した。混合液を濾過し、濾液を濃縮して表題化合物（５４２ｍｇ，１００％）を得た。
【０１３３】
パートＣ．［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１５／１０ｍＬ）中の４−（（Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−フェノール（５４２ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（６３４μＬ，４．４４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（４９７ｍｇ，５．９２ｍｍｏｌ）を室温で終夜攪拌した。水系のワークアップ後、表題化合物（７３６．３ｍｇ，７９％）をフラッシュカラム（ＤＣＭ中で５〜７％  ＭｅＯＨ）により得た。
【０１３４】
パートＤ．｛（Ｒ）−１−［４−（ｔｅｒｔブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＣＭ中の［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（７３６．３ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（８４０．２ｍｇ，５．５７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７５７．２ｍｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。該反応液をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏでワークアップを行った。フラッシュカラムにより表題化合物（５８５．７ｍｇ，５９％）を得た。
【０１３５】
パートＥ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の｛（Ｒ）−１−［４−（ｔｅｒｔブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（５８５．７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の混合液を、Ｈ2（１ａｔｍ）下で終夜攪拌した。混合物を濾過し、次の反応に直接使用した。
【０１３６】
氷浴内のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（２２８．２ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸クロリド（０．５８ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（０．１ｍｌ）を窒素下で加えた。該反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。過剰な溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、高真空下で２時間乾燥させて、（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸クロリドを得た。別のフラスコに、上記アミノアルコール（１．３６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）およびＤＩＥＡ（４４８μＬ，２．７２ｍｍｏｌ）を氷冷浴内で窒素下にて注ぎ入れた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中で新たに調製した（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸クロリドを、該反応混合液に滴下して加えた。最終反応混合液を室温で１．５時間撹拌した。最終反応液を水でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し（３ｘ１０ｍｌ）、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮し、ヘキサン中で０％〜１００％の酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物（３９３．４ｍｇ，収率５９％）を得た。
【０１３７】
パートＦ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
０℃で２０ｍＬ  ＴＨＦ中に溶解させた（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−アミド（３９３．４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）に、１．３２ｍＬ  ＴＢＡＦ（１．０Ｍ溶液，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、室温で２時間攪拌した。これをエーテルで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。有機層を水および食塩水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ4で乾燥させた。これを濃縮し、フラッシュカラムで精製して（ＤＣＭ中で６％  ＭｅＯＨ）、表題化合物を得た（次の反応に直接使用した）。
【０１３８】
パートＧ．トリフルオロ−メタンスルホン酸４−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）アミノ］−エチル｝−３−メトキシ−フェニルエステル
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（〜０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４７１．６ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６６μｌ，２．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、週末にかけて攪拌した。反応混合液をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムで精製して（ヘキサン中の１５〜８０％  ＥｔＯＡｃ）、表題化合物をオフホワイト色の固形物（３４２．４ｍｇ，８４％）として得た。
【０１３９】
パートＨ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−エチル］−アミド
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（１．２／０．４ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）アミノ］−エチル｝−３−メトキシ−フェニルエステル（６６ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）、トリルボロン酸（３８．１ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３3）4（１６．４ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（４５．２ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合液を短シリカパッド（ＥｔＯＡｃ）に通し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにかけて表題化合物（１２．３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.7 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.6 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.5 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.4 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 7.1 - 7.2 (m, 1 H), 7.1 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.6 (dd, J=7.8, 4.5 Hz, 1 H), 4.8 (s, 1 H), 4.2 (s, 3 H), 4.0 (dd, J=11.1, 4.5 Hz, 1 H), 3.9 (dd, J=11.4, 7.8 Hz, 1 H), 2.8 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 2.6 (s, 3 H), 2.3 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1 H), 1.8 (ddd, J=9.2, 4.8, 4.7 Hz, 1 H), 1.5 (ddd, 1 H).  LRMS (ESI) = 408, [(M + 1)+ C24H26NO3Sについての計算値 407.5].
【０１４０】
実施例１３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−（４’−エチル−３−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
【化３５】
2013507369.tif 000037
本実施例化合物は実施例１２と同様に調製した。最終的なカップリングを４−エチルフェニルボロン酸を用いて行った。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.5 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.3 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.3 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.1 - 7.2 (m, 2 H), 6.9 (dd, J=5.2, 3.4 Hz, 1 H), 6.9 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.4 (dd, J=7.8, 4.5 Hz, 1 H), 4.6 - 4.7 (m, 1 H), 4.0 (s, 3 H), 3.8 (dd, J=11.2, 4.7 Hz, 1 H), 3.7 (dd, J=11.4, 7.8 Hz, 1 H), 2.7 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.5 (ddd, J=9.2, 5.6, 4.2 Hz, 1 H), 2.1 (ddd, J=8.3, 5.3, 4.0 Hz, 1 H), 1.6 (ddd, J=9.5, 4.6, 4.3 Hz, 1 H), 1.3 (t, J=7.6 Hz, 4 H).  LRMS (ESI) = 422.2, [(M + 1)+ C25H28NO3Sについての計算値 421.6].
【０１４１】
実施例１４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−４−ペンチ−１−ニル−フェニル）−エチル］−アミド
【化３６】
2013507369.tif 000038
本実施例化合物は、実施例１２と同様に調製した。最終的なカップリングは、以下のとおりに行った：
トルエン（２ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）アミノ］−エチル｝−３−メトキシ−フェニルエステル（８６ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）、１−ペンチン（７３μｌ，０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２１．４ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）およびｎ−プロピルアミン（４６μｌ，０．５５５ｍｍｏｌ）の混合液を８０℃で５時間加熱した。さらなる量の１−ペンチン（７３μｌ）を加え、８０℃で４８時間反応させ続けた。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ヘキサン中で２０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）、続いて分取ＨＰＬＣにかけて、表題化合物（２２ｍｇ，３１％）を得た。MS (MH+).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.2 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.1 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.9 (t, J=3.3 Hz, 2 H), 6.9 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1 H), 6.8 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 5.3 (dd, J=7.6, 4.5 Hz, 1 H), 3.8 (s, 3 H), 3.7 (dd, J=11.1, 4.5 Hz, 1 H), 3.6 (dd, J=11.2, 7.7 Hz, 1 H), 2.5 (dd, J=9.2, 3.9 Hz, 1 H), 2.4 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.1 (ddd, J=8.6, 4.7, 4.4 Hz, 1 H), 1.6 - 1.7 (m, 2 H), 1.5 (ddd, J=9.2, 4.8, 4.7 Hz, 1 H), 1.2 (ddd, J=8.3, 6.1, 4.3 Hz, 1 H), 1.0 (t, J=7.3 Hz, 3 H).  LRMS (ESI) = 384, [(M + 1)+ C22H26NO3Sについての計算値 383.5].
【０１４２】
実施例１５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−メチル−ペンチルオキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド
【化３７】
2013507369.tif 000039
パートＡ．１−ベンジルオキシ−４−ビニル−ベンゼン
０℃でＴＨＦ（７５ｍｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの懸濁液に、ＴＨＦ中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１７．６９ｍｌ，２８．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を窒素下で１時間撹拌し；次いでＴＨＦ（４０ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（５．００ｇ，２３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を混合液に加えた。最終反応混合物を、０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。続いて、反応液を飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えてクエンチした。水層を酢酸エチルにより抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の粗固形物を得た。粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中で０％〜５％の酢酸エチル）により精製して、白色の固形物（３．０６ｇ，収率６２％）を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.31 (m, 7 H), 6.86 (m, 2 H), 6.59 (dd, J=17.7, 10.9 Hz, 1 H), 5.55 (m, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 5.00 (s, 2 H); LCMS (ESI) m/e 211.1  [(M+H), C15H15Oについての計算値 211.3].
【０１４３】
パートＢ．［（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ｎ−プロパノール（４０ｍｌ）中のｔ−ブチル カルバメート（３．６５ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）溶液に、水（７５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．２６ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて、光遮断フード（light-off hood）内中で新たに調製した次亜塩素酸ｔ−ブチル（３．５ｍｌ，３０．５ｍｍｏｌ）（Org. Syn. 184）を加えた。混合液を室温で５分間攪拌した。次いで、この反応混合液を氷浴中に置き、ｎ−プロパノール（４０ｍｌ）中の（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（０．４９２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびｎ−プロパノール（７０ｍｌ）中の１−ベンジルオキシ−４−ビニル−ベンゼン（２．１０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を順次加え、６分間攪拌した。Ｋ2ＯＳＯ2・２Ｈ2Ｏ（０．１４７ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を０℃で直接加えた。最終反応混合液を１．５時間撹拌して、淡黄色の清澄な溶液を調製した。亜硫酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）を加えて反応を０℃でクエンチした。過剰なｎ−プロパノールを高真空中で除去した。水層を酢酸エチルにより抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し（２ｘ３０ｍｌ）、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の粗固形物を得た。粗生成物を、ヘキサン中で０％〜１００％の酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物（２．０１ｇ，収率５９％，約１３％の位置異性体）を得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.39 (m, 5 H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.15 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.74 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 3.84 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 2.37 (br.  s., 1 H), 1.42 (m, 9 H);  LCMS (ESI) m/e 344.2  [(M+H), C20H26NO4についての計算値 344.4].
【０１４４】
パートＣ．［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
［（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．０１３ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）および１０％  パラジウム活性炭素（０．３００ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中で混合させた。水素化を１気圧にて室温で終夜行った。触媒を濾過して除去した。濾液を濃縮して、白色の固形物（１．３５０ｇ，収率９１％）とした：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.36 (d, 2 H), 6.97 (m, 2 H), 3.83 (m, 1 H), 3.54 (dt, J=3.2, 1.5 Hz, 2 H), 1.66 (m, 9 H); LCMS (ESI) m/e 254.1 [(M+H), C13H20NO4についての計算値 254.3].
【０１４５】
パートＤ．｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−メチル−ペンチルオキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．７００ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）、２−メチルペンチルブロミド（０．５４８ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１．１７ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中で合わせた。反応混合液を７０℃で終夜加熱した。飽和ＮＨ4Ｃｌを加えて反応をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、続いてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の粗固形物を得た。粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中で０％〜５０％  酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．７０５ｇ，２工程で収率７６％）を白色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.21 (d, 2 H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.18 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 4.72 (br.  s., 1 H), 3.81 (dd, J=9.0, 5.7 Hz, 3 H), 3.72 (m, 1 H), 3.49 (s, 2 H), 2.54 (br.  s., 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.35 (m, 11 H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.93 (m, 3 H);  LCMS (ESI) m/e 338.2  [(M+H), C19H32NO4についての計算値 338.5].
【０１４６】
パートＥ．（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（２−メチル−ペンチルオキシ）−フェニル］−エタノール ＨＣｌ
氷浴内のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−メチル−ペンチルオキシ）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．７０ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。次いで、最終混合液を室温で１．５時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧中で除去して、白色の固形物を得て、次の工程に直接用いた。
【０１４７】
パートＦ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［４−（２−メチル−ペンチルオキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド
氷浴内のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（０．１１０ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、シュウ酸クロリド（０．５８ｍｌ，６．６０ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（０．１ｍｌ）を窒素下で加えた。反応混合液を０℃で３０分間攪拌した。過剰な溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、高真空下で２時間乾燥させて、（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸クロリドを得た。別の５０ｍｌの丸底フラスコに、（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（２−メチル−ペンチルオキシ）−フェニル］−エタノール ＨＣｌ（０．４７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍｌ，２．３５ｍｍｏｌ）を氷冷浴内で窒素下にて入れた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中で新たに調製した（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸クロリドを該反応混合液に滴下して加えた。最終反応混合液を室温で１．５時間撹拌した。最終反応液を水でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し（３ｘ１０ｍｌ）、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサン中で０％〜１００％の酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製して白色の固形物を得た（０．０８８ｇ，収率４８％）：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.14 (m, 2 H), 6.99 (dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1 H), 6.81 (m, 3 H), 6.72 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.14 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 3.67 (m, 2 H), 2.72 (dd, J=7.1, 4.8 Hz, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 1.60 (m, 2 H), 1.27 (m, 5 H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.83 (m, 3 H); LCMS (ESI) m/e 374.2  [(M+H)+, C22H30NO3Sについての計算値 374.5].
【０１４８】
実施例１６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
【化３８】
2013507369.tif 000040
パートＡ．［（Ｒ）−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍＬ  ＤＣＭ中に溶解させた２２０ｍｇ（０．６２７ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−酢酸に、アミン（１２５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（２５８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。ＤＣＭで希釈し、シリカゲルの薄いパッドに通して濾過した。続いて、濃縮し、０〜１２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＩＳＣＯにより精製して、２４３ｍｇ（８９％）の生成物を得た。
【０１４９】
パートＢ．（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
０℃で１２ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させた２２０ｍｇ（０．５０８ｍｍｏｌ）の［（Ｒ）−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、ＡｃＣｌ（０．３６ｍＬ，５．０８１ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を０℃で攪拌しながら４時間保った。続いて、濃縮して２０６ｍｇ（１００％）の二ＨＣｌ塩を得た。
【０１５０】
パートＣ．（Ｒ）−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン
１０ｍＬのＴＨＦ中の２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン 二ＨＣｌ塩に、５．９ｍＬのＬＡＨ（１．０Ｍ溶液，４．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を終夜還流させた。翌日、０℃に冷却し、０．５ｍＬの高濃度ＫＯＨ溶液をゆっくり加えた。氷浴を取り外し、１時間撹拌させ、続いてＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６８ｍｇ（４４％）の生成物を得た。得られた生成物は、さらに精製することなく次の工程に用いるのに十分純粋であった。
【０１５１】
パートＤ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
０℃で１０ｍＬ  ＤＣＭ中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（２１．５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）に、シュウ酸クロリド（４１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および０．１ｍＬのＤＭＦを加えた。生じた混合物を０℃で２時間撹拌した。これを濃縮して、酸塩化物を得た。これを１５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、続いてアミン化合物（３９ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５．９ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌させた。これをＤＣＭで希釈し、水でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。これを濃縮し、中性ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣで精製して、３８ｍｇ（６５％）の所望生成物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.20 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 7.07 - 7.10 (m, 1 H), 6.91 (dd, J=5.0, 3.5 Hz, 1 H), 6.86 (m, J=8.5 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 4.90 (dt, J=10.1, 5.1 Hz, 1 H), 3.77 - 3.83 (m, 1 H), 3.68 - 3.74 (m, 1 H), 3.35 - 3.50 (m, 1 H), 2.62 - 2.67 (m, 3 H), 2.51 (br.  s., 2 H), 2.46 (br.  s., 4 H), 2.31 (s, 3 H), 1.85 (dq, J=13.1, 6.5 Hz, 1 H), 1.72 - 1.78 (m, 1 H), 1.48 - 1.70 (m, 3 H), 1.19 - 1.31 (m, 4 H), 1.10 - 1.18 (m, 1 H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3 H); m/e LCMS 456.2 [(M+1)+, C26H38N3O2Sについての計算値 456.2].
【０１５２】
実施例１７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド
【化３９】
2013507369.tif 000041
パートＡ．（Ｒ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート
（Ｒ）−メチル ２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテートＨＣｌ（３２ｇ，１８０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３６０ｍＬ）および水（３６０ｍＬ）の室温混合物を、トリエチルアミン（１００ｍＬ，７２０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４７ｇ，２２０ｍｍｏｌ）で順次処理した。反応物を室温に３時間保ち、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，４０ｍＬ）を加えてクエンチした。生じた混合物を濃縮してジオキサンを除去し、水層をＥｔ2Ｏで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。有機層を合わせて、水（１ｘ２００ｍＬ）および食塩水（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、半固形物を得て、最少量の温めた酢酸エチルから再結晶化させて、（Ｒ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（４０ｇ，収率７８％）を白色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 5.52 (br s, 1 H), 5.26 (br d, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H); LRMS (ESI) m/e 280.0 [(M - H)-, C14H18NO5についての計算値 280.3].
【０１５３】
パートＢ．（２Ｒ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル）アセテート
（Ｒ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（２．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチル−１−ブタノール（１．１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の０℃溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．９ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）でシリンジにより滴下して処理した。生じた反応混合液を室温に温め、終夜保った。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％〜１０％  酢酸エチル）により精製して、（２Ｒ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル）アセテート（２．８ｇ，収率８０％）を清澄な無色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.49 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.26 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.81 (dd, J=9.1, 6.1 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.69 - 3.76 (m, 1 H), 1.86 (dq, J=13.1, 6.5 Hz, 1 H), 1.52 - 1.61 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.22 - 1.33 (m, 2 H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 352.2 [(M + H)+, C19H30NO5についての計算値 352.5].
【０１５４】
パートＣ．ｔ−ブチル（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（Ｓ）−２−メチルブトキシ）フェニル）エチルカルバメート
水素化アルミニウムリチウム（３２０ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の室温懸濁液を、（２Ｒ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル）アセテートおよびテトラヒドロフランの溶液（４０ｍＬ）でゆっくり処理した。生じた反応混合液を３０分間保ち、次いで酢酸エチル（１２ｍＬ）および水酸化カリウム水溶液（１０％ｗｔ／ｗｔ，２４ｍＬ）で処理した。混合物を１時間撹拌させ、続いてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（Ｓ）−２−メチルブトキシ）フェニル）エチルカルバメート（２．２ｇ，収率８８％）を黄色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.12 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.74 (br.  s., 1 H), 3.80 - 3.87 (m, 3 H), 3.74 (dd, J=9.1, 6.6 Hz, 1 H), 1.87 (dq, J=13.0, 6.5 Hz, 1 H), 1.53 - 1.64 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.22 - 1.34 (m, 1 H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 324.1 [(M + H)+, C18H30NO4についての計算値 324.4].
【０１５５】
パートＤ．ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−（４−（（Ｓ）−２−メチルブトキシ）フェニル）エチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（（Ｓ）−２−メチルブトキシ）フェニル）エチルカルバメート（１．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（６００ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の予冷溶液（０℃）を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８０ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）でシリンジにより滴下して処理した。生じた反応混合液を室温に終夜保ち、続いて濃縮し、得られた油状物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中で５％〜２０％  酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−（４−（（Ｓ）−２−メチルブトキシ）フェニル）エチルカルバメート（８００ｍｇ，収率４５％）を白色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.89 (m, 2 H), 7.70 - 7.75 (m, 2 H), 7.26 - 7.31 (m, 2 H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.16 - 5.24 (m, 1 H), 5.04 - 5.08 (m, 1 H), 3.90 - 3.95 (m, 1 H), 3.83 (dd, J=8.6, 5.8 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J=8.8, 6.6 Hz, 1 H), 1.83 - 1.89 (m, 1 H), 1.51 - 1.61 (m, 2 H), 1.26 (s, 9 H), 1.25 - 1.30 (m, 1 H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 453.2 [(M + H)+, C26H33N2O5についての計算値 453.6].
【０１５６】
パートＥ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド
ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−１−（４−（（Ｓ）−２−メチルブトキシ）フェニル）エチルカルバメート（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の予冷溶液（０℃）を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で滴下して処理した。生じた溶液を室温に１６時間保ち、続いて濃縮して、黄色の油状物を得て、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボニルクロリド（１００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）の室温溶液に加えた。生じた反応液を終夜保ち、続いて分液漏斗に移し、酢酸エチル（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）の間で分液処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、残渣を得て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中で１０％〜５０％  酢酸エチル）により精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミドを白色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J=5.6, 3.0 Hz, 2 H), 7.76 (dd, J=5.6, 3.0 Hz, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 7.07 (dd, J=5.2, 1.1 Hz, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 3 H), 6.77 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.29 - 5.37 (m, 1 H), 4.03 (dd, J=14.1, 10.1 Hz, 1 H), 3.97 (dd, J=14.1, 4.0 Hz, 1 H), 3.81 (dd, J=8.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J=9.1, 6.8 Hz, 1 H), 2.57 (ddd, J=9.5, 5.9, 4.0 Hz, 1 H), 1.86 (dq, J=13.1, 6.5 Hz, 1 H), 1.66 (ddd, J=8.4, 5.1, 4.2 Hz, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 2 H), 1.23 - 1.36 (m, 2 H), 1.14 (ddd, J=8.3, 6.3, 4.3 Hz, 1 H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.96 (t, J=7.5 Hz, 3 H).
【０１５７】
パートＦ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−［４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド（３３０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を、ヒドラジン一水和物（０．３２ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、得られた反応物を６０℃で終夜保った。混合物を室温に冷まし、固形物を濾過により除去した。濾液を乾燥するまで濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）でトリチュレートし、混合液を濾過した。収集した固形物を空気乾燥させ、続いてジエチルエーテル（５ｍＬ）中に溶解させた。生じた溶液を濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）で処理し、沈殿物を濾過により収集して、（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（（Ｓ）−２−メチルブトキシ）フェニル］−エチル）−２−フェニルプロピオンアミド（１２０ｍｇ，収率５２％）を白色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.33 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.16 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.89 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J=8.7, 5.9 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1 H), 3.79 (dd, J=9.1, 6.3 Hz, 1 H), 3.27 - 3.31 (m, 2 H), 2.57 (ddd, J=9.3, 5.7, 4.2 Hz, 1 H), 2.00 (ddd, J=8.3, 5.2, 4.2 Hz, 1 H), 1.85 (dq, J=13.1, 6.6 Hz, 1 H), 1.55 - 1.64 (m, 2 H), 1.25 - 1.34 (m, 2 H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 373.1 [(M + H)+, C21H29N2O2Sについての計算値 373.2].
【０１５８】
実施例１８
（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−アミノ−１−［２−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド
【化４０】
2013507369.tif 000042
実施例１８化合物は、実施例９化合物を出発物質として調製した。
パートＡ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−［２−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド
２０ｍＬのＴＨＦ中のアルコール化合物（４３３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１８１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（３２２ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。これを０℃に冷却し、続いてＤＩＡＤ（０．２３８ｍＬ，１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、室温で４時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、粗混合物を、２−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯで精製して、３９３ｍｇ（６８％）の所望生成物を得た。
【０１５９】
パートＢ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−アミノ−１−［２−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド
５ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させた（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオフェン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−１−［２−メチル−４−（（Ｓ）−２−メチル−ブトキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド（５０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（３１ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら５５℃で１時間加熱した。反応混合液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。これを濃縮し、中性ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣで精製して、１９ｍｇ（５１％）の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.73 - 8.68 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 1 H), 7.16 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=5.2, 3.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=4.7, 2.1 Hz, 3 H), 5.36 - 5.48 (m, 1 H), 3.68 - 3.89 (m, 2 H), 3.33 - 3.29 (m, 2 H), 2.51 - 2.60 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.98 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 1.77 - 1.87 (m, 1 H), 1.54 - 1.66 (m, 2 H), 1.23 - 1.33 (m, 2 H), 1.02 (d, 3 H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3 H); m/e LCMS 387.3[ (M+1)+, C22H31N2O2Sについての計算値 387.3].
【０１６０】
生物学的活性
材料：
９６ウェルＧＴＰγＳアッセイプレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入した。小麦胚細胞凝集素ＰＶＴ  ＳＰＡビーズおよび35Ｓ−ＧＴＰγＳをＡｍｅｒｓｈａｍ  ＧＤＰから購入し、ＧＴＰγＳおよび全ての緩衝液試薬をＳｉｇｍａから購入した。３８４ウェルホワイトＮＢＳプレートをｃｏｒｎｉｎｇから購入した。百日咳毒素をＣａｌｂｉｏｃｈｅｍから購入した。全ての細胞培養試薬をインビトロジェンから購入した。フォルスコリンをＳｉｇｍａから購入した。ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦキットをＣｉｓｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから購入した。
【０１６１】
方法：
ＧＴＰγＳアッセイ
ＧＴＰγＳアッセイ緩衝液は、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１８０ｍＭ  ＮａＣｌ、２００ｕＭ  ＧＤＰ、０．１６７ｍｇ／ｍｌ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＧＴＡおよび２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４からなる。この緩衝液は、細胞膜、ビーズおよび35Ｓ  ＧＴＰγＳ成分の希釈のために用いた。９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに、４８μｌのアッセイ緩衝液、２μｌの１００ｘ化合物、５０μｌの膜溶液（０．２μｇ／μｌ）、５０μｌの35Ｓ  ＧＴＰγＳ溶液（０．８ｎＭ）および５０μｌのＳＰＡビーズ（１０ｍｇ／ｍｌ）を加えた。非特異的な結合は、冷ＧＴＰγＳを対照ウェルに加えることによって調べた。プレートを透明な密封テープで密封し、室温で１時間インキュベートした。ＧＴＰγＳ活性は、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏ−Ｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ液体シンチレーションカウンターを用いて検出した。非特異的な結合は、１０μＭの冷ＧＴＰγＳを用いて調べた。
【０１６２】
ｃＡｍｐ  ＨＴＲＦアッセイ
ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイは、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌキット手順６２ＡＭ４ＰＥＪを改良する。アッセイプレートは、０．１μｌのＤＭＳＯで希釈した１００ｘ化合物ストック溶液またはＤＭＳＯのみを３８４ウェルのＮＢＳプレートにスタンプすることによって調製した。ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイは、懸濁液中の細胞を用いて行った。ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイ緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）、２ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（アッセイ時に作りたてを加えた）から構成される。百日咳毒素の処理においては、百日咳毒素（１００ｎｇ／ｍｌ）を、アッセイ１６時間前に培地に加えた。コンフルエントな細胞を細胞解離緩衝液で解離させ、細胞数をカウントし、次いで１０００ｘｇで５分間遠心分離させた。細胞沈殿物を、基底ｃＡＭＰ測定のためのアッセイ緩衝液のみで、あるいは全ての他のウェルに添加するための０．７５μＭ  フォルスコリン（ウェルへの添加直前に加えた）で、再懸濁した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４（Ｌａｂ  ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、１０μｌの細胞懸濁液を、化合物またはＤＭＳＯを含有する各ウェルに加えた。プレートをカバーして室温で３０分間インキュベートした。この間、ｃＡＭＰ標準曲線を製造業者の説明書に従って調製した。インキュベーション終了時に、製造業者の溶解緩衝液で希釈した１０μｌの抗ｃＡＭＰクリプテートおよび１０μｌのｃＡＭＰ−ＸＬを各ウェルに加えた。該プレートをカバーして室温で６０分間インキュベートし、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取り、６６５ｎｍ／６２０ｎｍの蛍光比を調べた。蛍光比の値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムを用いて標準曲線からモルｃＡＭＰ濃度に変換した。
【０１６３】
表２は、本開示の選択化合物についてのＥＣ50値を示す：「Ｘ」の印の付いた全ての化合物は、６２ｎＭから１３０ｎＭの間のＥＣ50値を有する。
表２
【表２】
2013507369.tif 000043
【０１６４】
本開示は、前記の例示的な実施例に限定されるものではなく、その必須の特性から逸脱することなく他の具体的な形態で具体化できることは、当業者にとって明らかである。よって、例示されるあらゆる局面で考えられ、限定されるものではない例、前記実施例よりむしろ特許請求の範囲に対して調製される対象、ならびに特許請求の範囲の意味および均等の範囲内となる全ての変更が本明細書に包含されることが所望される。
【国際調査報告】
2013507369.tif 000058
2013507369.tif 000059
2013507369.tif 000060