(57)【要約】  特定のヘテロアリールベンズアミド、組成物、ならびにそれらの製造および使用の方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013500254.tif 000173
［式中、
Ａは、各々が場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアゾリルから選択される窒素含有ヘテロアリール環であり；
【化２】
2013500254.tif 000174
は、３位または４位のいずれかでフェニル環に結合しており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、場合により置換されたアルキル、および場合により置換されたアルケニルから各々独立して選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、ハロ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、および場合により置換されたアミノから選択され；
Ｗは、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−および−ＮＲＣＯ−から選択され、各々のＲは、各々が、水素を除き、場合により置換されている、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立して選択され；ならびに
Ｂは、場合により置換されたアリール環であり、
但し、Ａが３−ピリジニルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々水素であり、ならびにＷが−ＮＨＳＯ２−である場合、Ｂは、３−メトキシフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−アセチルフェニルではない］
の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａが、各々が場合により置換されている、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、３−キノリニル、５−キノリニル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニルから選択される、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ａが、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、３−キノリニル、５−キノリニル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニルから選択される、請求項２に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ａが、２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニルから選択される、請求項３に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ａが３−ピリジニルである、請求項４に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ａが、
【化３】
2013500254.tif 000175
［式中、
ｎは０、１または２であり；
各々の存在に対して、Ｒ５は、１またはそれ以上のハロで場合により置換されたアルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、およびＣ（Ｏ）Ｒａで場合により置換されたアミノから独立して選択され、前記式中、Ｒａは、アルキルおよび場合により置換されたアルコキシから選択され；ならびに
Ｘ１およびＸ２は、Ｎ、ＮＯおよびＣＨから各々独立して選択され、但し、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はＣＨではない］
である、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｘ１がＮであり、およびＸ２がＣＨである、請求項６に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項８】
各々の存在に対して、Ｒ５が、メチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、モルホリノ、トリフルオロメチルおよびＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから独立して選択される、請求項６または７に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
ｎが０である、請求項６または７に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素および場合により置換されたアルキルから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素および低級アルキルから選択される、請求項１０に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ１が水素またはメチルである、請求項１１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１が水素である、請求項１２に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ２およびＲ３が、水素および場合により置換されたアルキルから各々独立して選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ２が水素である、請求項１４に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ３が、水素および低級アルキルから選択される、請求項１４または１５に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ３が水素である、請求項１６に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ４が、水素、メチル、ハロおよびニトロから選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ４が水素である、請求項１８に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｗが−ＮＲＳＯ２−である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２１】
Ｗが−ＳＯ２ＮＲ−である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２２】
Ｗが−ＮＲＣＯ−である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２３】
Ｒが、水素および低級アルキルから選択される、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２４】
Ｒが水素である、請求項２３に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｂが、場合により置換されたフェニル環である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２６】
Ｂが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＮＯ２、場合により置換されたアミノおよびＣＮから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換されたフェニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシおよびアリールオキシ基の各々が、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルキル、および場合により置換されたアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により独立して置換されていてもよい、請求項２５に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２７】
Ｂが、場合により置換されたアミノ、ハロ、および場合により置換されたアミノ、ヘテロシクロアルキル、アルコキシもしくはヒドロキシルで場合により置換された低級アルキルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換されたフェニルである、請求項２６に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２８】
Ｂが、ハロ、場合により置換されたアミノ、および場合により置換されたアミノもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換された低級アルキルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換されたフェニルである、請求項２７に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２９】
Ｂが、フェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−シアノフェニル、３−アミノフェニル、３−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−エチニルフェニル、３−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、３−フェニルフェニル、３−（２−ピリミジニル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル、４−アミノフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−メチルフェニル、４−プロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（１−アダマンチル）フェニル、４−（３−クロロ−１−アダマンチル）フェニル、４−メトキシカルボニルエチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−アセチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フェニルフェニル、４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−（２−ピリミジニル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル、４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、２−ナフタレニル、５−（ジメチルアミノ）−２−ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−５−インデニル、２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−インデニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル、４−（ジエチルアミノ）メチルフェニル、４−（ジプロピルアミノ）メチルフェニル、４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル、４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル、４−（１−アゼパニルメチル）フェニル、４−（４−モルホリニルメチル）フェニル、４−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）メチルフェニル、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルフェニル、４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル、３−モルホリノフェニル、４−モルホリノフェニル、（１−ピペリジニル）フェニル、（４−メトキシ−１−ピペリジニル）フェニル、（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イル）フェニル、｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝フェニル、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル、４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル、３’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］、４−ベンジルフェニル、４−［３−（４−モルホリニル）−１−プロピニル］フェニル、４−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］フェニル、４−［３−（４−モルホリニル）プロピル］フェニル、４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル、３−（プロピオニルアミノ）フェニル、および３−（アクリロイルアミノ）フェニルから選択される、請求項２５に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３０】
Ｂが、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−（２−ピリミジニル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、４−ブトキシフェニル４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（２−ピリミジニル）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−インデニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル、４−（ジエチルアミノ）メチルフェニル、４−（ジプロピルアミノ）メチルフェニル、４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル、４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル、４−（１−アゼパニルメチル）フェニル、４−（４−モルホリニルメチル）フェニル、４−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）メチルフェニル、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルフェニル、および４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルから選択される、請求項２９に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３１】
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（キノリン−５−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（２−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
メチル２−（Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）スルファモイル）ベンゾエート；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
４−（（２−シアノフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−アミノフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−シアノフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（２−ピリミジニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（（４−アミノフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−ブトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フェノキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−プロピルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１−アダマンチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（３−クロロ−１−アダマンチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
メチル３−｛４−［（｛４−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝プロパノエート；
４−（（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
メチル４−（Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）スルファモイル）ベンゾエート；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−シアノフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（ビフェニル−４−イルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（｛［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（２−ピリミジニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
［（｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジメトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−フルオロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（ナフタレン−２−スルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−［（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［（ジプロピルアミノ）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１−アゼパニルメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（４−（フェニルスルホンアミドメチル）ベンズアミド）ピリジン１−オキシド；
４−（（４−ヨードフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−エチニルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３，５−ジメチル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［３−（メチルオキシ）−１−プロピニル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（４−ヨードフェニルスルホンアミド）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イン−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（３−メトキシプロピル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イン−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（５−メチル−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（２−メチル−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（６−メチル−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（５−クロロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（２−ニトロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ベンズアミド；
Ｎ−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］−４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（４−モルホリニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１−ピペリジニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１−ピペリジニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−［（｛［３’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ベンズアミド；
４−（｛［（４−ベンジルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［３−（４−モルホリニル）−１−プロピニル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］（エチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［３−（４−モルホリニル）プロピル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（プロピオニルアミノ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（アクリロイルアミノ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−３−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−３−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（１−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（アニリノスルホニル）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）スルホニル］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（４−フルオロアニリノ）スルホニル］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリノ］スルホニル｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）メチル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）メチル）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）メチル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）メチル）−３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）エチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（Ｎ−フェニルスルファモイルメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルファモイル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルファモイル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルファモイル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
または医薬的に許容されるその塩
から選択される、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３２】
式ＩＡ：
【化４】
2013500254.tif 000176
［式中、
Ａは、各々が場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアゾリルから選択される窒素含有ヘテロアリール環であり；
【化５】
2013500254.tif 000177
は、３位または４位のいずれかでフェニル環に結合しており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、場合により置換されたアルキル、および場合により置換されたアルケニルから各々独立して選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、ハロ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、および場合により置換されたアミノから選択され；
Ｗは、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−および−ＮＲＣＯ−から選択され、各々のＲは、各々が、水素を除き、場合により置換されている、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立して選択され；ならびに
Ｂは、場合により置換されたアリール環である］
の少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、または
４−（（３−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
３−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、および
４−（（４−アセチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
から選択される少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含む、ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αによって媒介される疾患を治療するための方法。
【請求項３４】
前記疾患が癌またはフォンヒッペル−リンダウ症候群である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、または
４−（（３−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
３−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、および
４−（（４−アセチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
から選択される少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩を細胞と接触させることを含む、ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αを発現する細胞を標的する方法。
【請求項３６】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、または医薬的に許容されるその塩、または
４−（（３−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
３−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、および
４−（（４−アセチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
から選択される少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含む、欠陥ｐＶＨＬタンパク質によって媒介される疾患を治療するための方法。
【請求項３７】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、または
４−（（３−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
３−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、および
４−（（４−アセチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
から選択される少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含み、前記化合物または医薬的に許容される塩が、グルコース取り込みおよび解糖の速度上昇およびそれらへの依存性に起因する高いＨＩＦレベルを有する細胞に対して特異的に細胞傷害性である、欠陥ｐＶＨＬタンパク質によって媒介される疾患を治療するための方法。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、被験者におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介性誘導を阻害する、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、または
４−（（３−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
３−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、および
４−（（４−アセチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
から選択される少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩を細胞と接触させることを含む、欠陥ｐＶＨＬタンパク質を有する細胞を標的する方法。
【請求項４１】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、細胞におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介性誘導を阻害する、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、または
４−（（３−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
３−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、および
４−（（４−アセチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
から選択される少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩を細胞と接触させることを含み、前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、欠陥ｐＶＨＬタンパク質を有する細胞を標的し、前記選択細胞を死滅させることができる、欠陥ｐＶＨＬタンパク質を有する細胞を選択的に死滅させるための方法。
【請求項４４】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、細胞におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介性誘導を阻害する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、または
４−（（３−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
３−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、および
４−（（４−アセチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
から選択される少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含み、前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、グルコース取り込みおよび解糖の速度上昇およびそれらへの依存性に起因する高いＨＩＦレベルを有する細胞に対して特異的に細胞傷害性である、ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αによって媒介される疾患を治療するための方法。
【請求項４７】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、被験者におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介性誘導を阻害する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、または
４−（（３−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
３−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、および
４−（（４−アセチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
から選択される少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含み、前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞に対して特異的に細胞傷害性である、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞によって媒介される疾患を治療するための方法。
【請求項５０】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、または
４−（（３−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
３−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、および
４−（（４−アセチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
から選択される少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩を細胞と接触させることを含み、前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞に対して特異的に細胞傷害性である、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞を選択的に死滅させるための方法。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞においてグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、または
４−（（３−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
３−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、および
４−（（４−アセチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
から選択される少なくとも１つの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含む、ＧＬＵＴ１によって媒介される疾患を治療するための方法。
【請求項５３】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、被験者におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、ＧＬＵＴ１によるグルコース輸送を阻害する、請求項５２または５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＧＬＵＴ１の高発現を有するが、ＧＬＵＴ２の高発現を有さない第一集団の細胞を試験化合物に暴露し、試験化合物の細胞傷害性を検定すること、ＧＬＵＴ２の高発現を有するが、ＧＬＵＴ１の高発現を有さない第二集団の細胞を試験化合物に暴露し、試験化合物の細胞傷害性を検定すること、および試験化合物が第二集団の細胞におけるよりも第一集団の細胞において有意に高い細胞傷害性を誘導する場合、試験化合物を候補癌治療として同定することを含む、化合物を候補癌治療として同定する方法。
【請求項５６】
請求項５５に記載の方法によって同定される化合物。
【請求項５７】
欠陥ｐＶＨＬタンパク質を有する細胞を標的することができる少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を細胞と接触させることを含む、欠陥ｐＶＨＬタンパク質を有する細胞を標的する方法。
【請求項５８】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、細胞におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊するが、細胞におけるオートファジーを選択的に誘導しない、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介性誘導を阻害する、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
欠陥ｐＶＨＬタンパク質を有する細胞を標的し、前記選択細胞を死滅させることができる少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を細胞と接触させることを含む、欠陥ｐＶＨＬタンパク質を有する細胞を選択的に死滅させるための方法。
【請求項６１】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、細胞におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊するが、細胞におけるオートファジーを選択的に誘導しない、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介性誘導を阻害する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
グルコース取り込みおよび解糖の速度上昇およびそれらへの依存性に起因する高いＨＩＦレベルを有する細胞に対して特異的に細胞傷害性である少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含む、ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αによって媒介される疾患を治療するための方法。
【請求項６４】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、被験者におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊するが、被験者におけるオートファジーを選択的に誘導しない、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介性誘導を阻害する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞に対して特異的に細胞傷害性である少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含む、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞によって媒介される疾患を治療するための方法。
【請求項６７】
細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞に対して特異的に細胞傷害性である少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を細胞に投与することを含む、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞を選択的に死滅させるための方法。
【請求項６８】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞においてグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊するが、細胞におけるオートファジーを選択的に誘導しない、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
グルコース取り込みおよび解糖の速度上昇およびそれらへの依存性に起因する高いＧＬＵＴ１レベルを有する細胞に対して特異的に細胞傷害性である少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含む、ＧＬＵＴ１によって媒介される疾患を治療するための方法。
【請求項７０】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、被験者におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊するが、被験者におけるオートファジーを選択的に誘導しない、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、ＧＬＵＴ１によるグルコース輸送を阻害する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
グルコース取り込みおよび解糖の速度上昇およびそれらへの依存性に起因する高いＨＩＦレベルを有する細胞に対して特異的に細胞傷害性である少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含む、欠陥ｐＶＨＬタンパク質によって媒介される疾患を治療するための方法。
【請求項７３】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、被験者におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介性誘導を阻害する、請求項７２または７３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一部には、米国国立がん研究所によって授与された、契約番号ＣＡ−０８２５６６の下での米国政府の援助を得て為された。米国政府は本発明に一定の権利を有し得る。
【０００２】
本出願は、各々が参照により本明細書に組み込まれる、２００９年７月２１日出願の米国特許出願第６１／２２７，２１３号および２０１０年４月１３日出願の米国特許出願第６１／３２３，６８１号の仮出願の利益を主張する。
発明の分野
【背景技術】
【０００３】
特定のヘテロアリールベンズアミド、組成物、ならびにそれらの製造および使用の方法が本明細書で提供される。
【０００４】
腫瘍低酸素状態は、腫瘍の進行と転移ならびに治療に対する抵抗性を促進する明確に定義された役割を有する。低酸素ストレスの鍵となるメディエイターはＨＩＦαである。ＨＩＦは、酸素不安定サブユニット（ＨＩＦ−α）および構成的サブユニット（ＨＩＦ−β）から構成されるｂＨＬＨヘテロ二量体転写因子である。
【０００５】
酸素の存在下では、プロリルヒドロキシラーゼ（ＰＨＤ）によるプロリン残基５６４および４０２上のヒドロキシル化が、フォンヒッペル−リンダウタンパク質（ｐＶＨＬ）による認識および結合のためのＨＩＦ−αの標識となり、ＨＩＦ−αの分解を導く。低酸素条件下では、ＰＨＤの活性が低下し、ｐＶＨＬによるＨＩＦ−αの認識を妨げる。ＶＨＬを欠く細胞では、安定なＨＩＦ−αがＨＩＦ−βに結合して、いくつかのプロセスに関与する遺伝子の転写を活性化する。ＨＩＦは、解糖、血管新生、組織リモデリング、上皮透過性および血管緊張を媒介する遺伝子を転写する。これらの遺伝子、およびこれらの遺伝子によって駆動されるプロセスは、腫瘍の増殖および低酸素状態での生存を促進するように働く。
【０００６】
機能試験は、ＶＨＬのタンパク質産物であるｐＶＨＬが、酸素正常状態下でプロテアソーム分解のために低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のαサブユニットを標的するＥ３ユビキチンリガーゼであることを示す。ＨＩＦの調節におけるその役割に加えて、ｐＶＨＬは、細胞外マトリックスの構築、微小管安定性の調節、異型ＰＫＣファミリー成員のポリユビキチン化、フィブロネクチンおよびＲＮＡポリメラーゼＩＩサブユニットの調節を含む様々なプロセスに関係づけられてきた。
【０００７】
ＨＩＦ阻害剤の同定は多大な関心を集めており、様々な薬理学的ＨＩＦ阻害剤が同定されているが、これらの物質の相互作用はＨＩＦに対して直接的ではなく、ＨＩＦが不可欠である細胞プロセスの調節を介してである。
【０００８】
この療法は、フォンヒッペル−リンダウ遺伝子に欠陥がある細胞およびそのような欠陥に関連する疾患の治療に拡大される。
【０００９】
多くの固形腫瘍は細胞傷害性化学療法の種々の組合せに応答するが、腎癌は特に難治性の疾患である。腎癌の最も一般的な型である腎細胞癌（ＲＣＣ）は特に困難で、放射線療法および標準的な全身化学療法の両方に抵抗性であることが判明している。これまでに、インターフェロンまたはインターロイキン２を使用した免疫療法が多少の成功を収めているが、転移性ＲＣＣを有する患者における応答率は１０％未満であった。抗血管新生治療薬スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）およびソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）の最近の開発は有望であるが、持続的な応答があり、生存率の上昇を示す患者はわずかしかいない。ＲＣＣの発症に特異的ではない、受容体チロシンキナーゼの標的化は、進行したＲＣＣのケアのための標準となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＲＣＣにおいて鍵となる１つの際立った特徴は、基本的で頻繁な突然変異である、ＶＨＬ腫瘍サプレッサー遺伝子の機能の喪失である。正常細胞への毒性を伴わずにＲＣＣ細胞を特異的に標的するために、機能性ＶＨＬを喪失した細胞に対して選択的細胞傷害性を示す化合物を同定することを目指す、合成致死アプローチが使用できる。合成致死性または条件遺伝学の概念は、どちらも基本的プロセスに関与する２つの遺伝子の遺伝的相互作用を表す。いずれかの遺伝子が単独で突然変異した場合、細胞は生存可能なままである。しかし、これら２つの遺伝子における突然変異の組合せは細胞死をもたらす。化学的合成致死性の場合は、最初の突然変異が癌の発症にとって必須であるが、２番目の遺伝子は低分子によって阻害され、細胞傷害性細胞死を生じさせる。このアプローチは正常な非癌組織には影響を及ぼさないはずであるので、特に魅力的である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ＶＨＬの喪失に対して合成致死的に機能するおよび／またはＲＣＣを選択的に標的する化合物が本明細書で説明される。式Ｉ：
【化１】
2013500254.tif 000002
式Ｉ
［式中、
Ａは、各々が場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアゾリルから選択される窒素含有ヘテロアリール環であり；
【化２】
2013500254.tif 000003
は、３位または４位のいずれかでフェニル環に結合しており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、場合により置換されたアルキル、および場合により置換されたアルケニルから各々独立して選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、ハロ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、および場合により置換されたアミノから選択され；
Ｗは、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−および−ＮＲＣＯ−から選択され、各々のＲは、各々が、水素を除き、場合により置換されている、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立して選択され；ならびに
Ｂは、場合により置換されたアリール環であり、
但し、Ａが３−ピリジニルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々水素であり、ならびにＷが−ＮＨＳＯ２−である場合、Ｂは、３−メトキシフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−アセチルフェニルではない］
の少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
【００１２】
式ＩＡ：
【化３】
2013500254.tif 000004
［式中、
Ａは、各々が場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアゾリルから選択される窒素含有ヘテロアリール環であり；
【化４】
2013500254.tif 000005
は、３位または４位のいずれかでフェニル環に結合しており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、場合により置換されたアルキル、および場合により置換されたアルケニルから各々独立して選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、ハロ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、および場合により置換されたアミノから選択され；
Ｗは、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−および−ＮＲＣＯ−から選択され、各々のＲは、各々が、水素を除き、場合により置換されている、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立して選択され；ならびに
Ｂは、場合により置換されたアリール環である］
の少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩が提供される。
【００１３】
また、式ＩＡの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供される。
【００１４】
ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αによって媒介される疾患を治療するための方法も提供される。
【００１５】
ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αを発現する細胞を標的する方法も提供される。
【００１６】
欠陥ｐＶＨＬタンパク質によって媒介される疾患を治療するための方法も提供される。
【００１７】
欠陥ｐＶＨＬタンパク質を有する細胞を標的する方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】化合物４７は、ＶＨＬ欠損細胞における解糖を阻害する。解糖の最終産物であるピルビン酸から変換される乳酸（μＭ／細胞）を、ビヒクルまたは化合物４７（５μＭ）のいずれかで処理したＲＣＣ４およびＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞において測定した。
【図１Ｂ】ＶＨＬ欠損細胞において相対的グルコース取り込みは化合物４７によって阻害される。化合物４７による処理後、細胞を１時間グルコース飢餓状態にし、その後３Ｈ−２−デオキシグルコースで１時間パルスした。
【図１Ｃ】ＶＨＬを喪失した細胞におけるグルコースの阻害は化合物４７の濃度に依存する。細胞を指示濃度で処理し、グルコース取り込みを測定した。
【図１Ｄ】相対的ヘキソキナーゼ活性は、ＶＨＬを有さない細胞において特異的に化合物４７によって損なわれる。化合物４７での処理後に全細胞溶解物をヘキソキナーゼ活性につい  て検査した。
【図１Ｅ】グルコース取り込みおよびヘキソキナーゼ活性を活性および不活性化合物４７類似体に関して測定した。活性類似体だけがＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース取り込みおよびヘキソキナーゼ活性の両方に影響を及ぼした。
【図１Ｆ】ＶＨＬを喪失した細胞では、化合物４７に応答して相対的ＡＴＰレベルが低下する。
【図１Ｇ】ＶＨＬ欠損細胞におけるＡＴＰレベルの低下は化合物４７の濃度に依存する。
【図１Ｈ】酸素消費（ｎｍｏｌ／分／１０６細胞）は化合物４７に応答して変化しない。
【図２Ａ】化学的合成致死スクリーニングは、腎癌においてＶＨＬの喪失を特異的に標的する化合物を同定する。４−フェニルスルホンアミド−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（ＰＰＢ）のＸＴＴ検証：化合物２７および４７が、ＶＨＬを喪失した腎癌細胞の化学的合成致死スクリーニングから同定された。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【図２Ｂ】化学的合成致死スクリーニングは、腎癌においてＶＨＬの喪失を特異的に標的する化合物を同定する。化合物４７に応答した、ＶＨＬを有するＲＣＣ４と有さないＲＣＣ４のクローン原性生存率（＊ｐ＜０．００００５）。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【図２Ｃ】化学的合成致死スクリーニングは、腎癌においてＶＨＬの喪失を特異的に標的する化合物を同定する。ＲＣＣ４およびＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞におけるクローン原性生存率の代表的プレート。３００細胞を化合物４７  ５μＭで１０日間処理した。
【図２Ｄ】化学的合成致死スクリーニングは、腎癌においてＶＨＬの喪失を特異的に標的する化合物を同定する。化合物４７が誘導する細胞死は３日後に不可逆性である。細胞を化合物４７（５μＭ）で処理した。指示時間後に培地を交換し、細胞を合計１０日間増殖させた（＊ｐ＜０．０００５）。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【図２Ｅ】化学的合成致死スクリーニングは、腎癌においてＶＨＬの喪失を特異的に標的する化合物を同定する。化合物４７に応答した、ＶＨＬに対するｓｈＲＮＡを有するＡＣＨＮと有さないＡＣＨＮのクローン原性生存率（＊ｐ＜０．０００１）。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【図２Ｆ】化学的合成致死スクリーニングは、腎癌においてＶＨＬの喪失を特異的に標的する化合物を同定する。化合物４７は壊死性細胞死を誘導する。ＲＣＣ４およびＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞を化合物４７  ５μＭで３日間処理し、細胞死の量をトリパンブルー染色によって検査した（＊ｐ＜０．０１）。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【図２Ｇ】化学的合成致死スクリーニングは、腎癌においてＶＨＬの喪失を特異的に標的する化合物を同定する。化合物４７の毒性はＨＩＦを通して媒介される。ＨＩＦ−２αを過剰発現するＲＣＣ４、ＲＣＣ４／ＶＨＬまたはＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞クローンを化合物４７で処理した（＊ｐ＜０．００５）。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【図３Ａ】化合物４７はＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース代謝を阻害する。化合物４７は、ＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース取り込みおよび解糖を阻害する。解糖の最終産物であるピルビン酸から変換される乳酸（ｍＭ／細胞）を、ビヒクルまたは化合物４７（５μＭ）のいずれかで処理したＲＣＣ４およびＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞において測定した（＊ｐ＜０．０１）。
【図３Ｂ】化合物４７はＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース代謝を阻害する。ＶＨＬ欠損細胞において相対的グルコース取り込みは化合物４７によって阻害される。化合物４７（５μＭ）による処理後、細胞を１時間グルコース飢餓状態にし、その後３Ｈ−２−デオキシグルコースで１時間パルスした。計数を細胞数に基準化する。
【図３Ｃ】化合物４７はＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース代謝を阻害する。ＶＨＬを喪失した細胞におけるグルコース取り込みの阻害は化合物４７の濃度に依存する。細胞を指示濃度で処理し、グルコース取り込みを測定した（＊ｐ＜０．００００５）。
【図３Ｄ】化合物４７はＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース代謝を阻害する。相対的ヘキソキナーゼ活性は、ＶＨＬを有さない細胞において特異的に化合物４７によって損なわれる。化合物４７（５μＭ）での処理後に全細胞溶解物をヘキソキナーゼ活性について検査した。
【図３Ｅ】化合物４７はＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース代謝を阻害する。化合物４７によるグルコース取り込みの阻害はＨＩＦに依存する。ＲＣＣ４細胞をＨＩＦ−１βに対するｓｉＲＮＡでトランスフェクトし、化合物４７（５μＭ）で処理して、グルコース取り込みを測定した（＊ｐ＜０．０５）。
【図３Ｆ】化合物４７はＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース代謝を阻害する。酸素消費（ｎｍｏｌ／分／１０６細胞）は化合物４７（５μＭ）に応答して変化しない。
【図３Ｇ】化合物４７はＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース代謝を阻害する。ＶＨＬを喪失した細胞では、化合物４７（５μＭ）に応答して相対的ＡＴＰレベルが低下する（＊ｐ＜０．００５）。
【図３Ｈ】化合物４７はＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース代謝を阻害する。ＶＨＬ欠損細胞におけるＡＴＰレベルの低下は化合物４７の濃度に依存する（＊ｐ＜０．０１）。
【図３Ｉ】化合物４７はＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース代謝を阻害する。定量的リアルタイムＰＣＲによって測定し、ＴＢＰに基準化したＲＣＣ４およびＲＣＣ４／ＶＨＬにおけるＧｌｕｔ１の相対的ｍＲＮＡ発現。
【図３Ｊ】化合物４７はＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース代謝を阻害する。定量的リアルタイムＰＣＲによって測定し、ＴＢＰに基準化したＲＣＣ４およびＲＣＣ４／ＶＨＬにおけるＧＬＵＴ１の相対的ｍＲＮＡ発現。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【図３Ｋ】化合物４７はＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース代謝を阻害する。化合物４７類似体である化合物１１６はＧＬＵＴ１に結合する。４−｛２−［１−（６−アミノヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンはＧＬＵＴ１に結合しない。ＲＣＣ４およびＲＣＣ４／ＶＨＬの細胞溶解物をＡｆｆｉ−ｇｅｌ固定化化合物１１６または４−｛２−［１−（６−アミノヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンと共にインキュベートし、漸増塩濃度で溶出した。溶出をＧＬＵＴ１に関してプローブした。
【図４】グルコース取り込みおよびヘキソキナーゼ活性を活性および不活性化合物４７類似体に関して測定した。活性類似体だけがＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース取り込みおよびヘキソキナーゼ活性の両方に影響を及ぼした。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【図５Ａ】化合物４７のインビボでの観測および効果。ＦＤＧ−ＰＥＴイメージングは、化合物４７のより可溶性で活性な類似体、化合物８５に応答した腎明細胞癌異種移植片におけるグルコース取り込みのインビボ低下を明らかにする。天然に生じるＶＨＬ突然変異を有する腎明細胞癌、７８６−ＯをＣＤ−１ヌードマウス側腹部に皮下的に移植した。ＣＴスキャンに重ね合わせた、処理前（左側）および化合物８５（１１．６ｍｇ／ｋｇ）の１日３回の腹腔内注射後（右側）のマウスの代表的軸方向断面。
【図５Ｂ】化合物４７のインビボでの観測および効果。定量的に、化合物８５はマウス異種移植片においてＦＤＧ−ＰＥＴを阻害する。注入量パーセント／グラム（％ＩＤ／ｇ）についての９０パーセンタイルＲＯＩによって測定した、化合物８５によるＦＤＧ−ＰＥＴ阻害の定量（＊ｐ＜０．０１）。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【図５Ｃ】化合物４７のインビボでの観測および効果。化合物８５は正常組織に対して毒性ではない。（ａ、ｂ）ビヒクルおよび化合物８５で処理した動物の腎臓。（ｃ、ｄ）ビヒクルおよび化合物８５で処理した動物の脾臓。（ｅ、ｆ）ビヒクルおよび化合物８５で処理した動物の肝臓。（ｇ、ｈ）ビヒクルおよび化合物８５で処理した動物の心臓。（ｉ、ｊ）ビヒクルおよび化合物８５で処理した動物の唾液腺。（ｋ、ｌ）ビヒクルおよび化合物８５で処理した動物の脳。スケールバーは１００ミクロンを表す。
【図５Ｄ】化合物４７のインビボでの観測および効果。化合物８５は腫瘍増殖を遅延させる。７８６−Ｏ腫瘍担持マウスをビヒクルまたは化合物８５（最初の３日間は１１．６ｍｇ／ｋｇ、その次の週は７．８ｍｇ／ｋｇ）で毎日処理した（＊ｐ＜０．００５）。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【図５Ｅ】化合物４７のインビボでの観測および効果。化合物８５は、ＶＨＬを喪失した細胞において腫瘍増殖を遅延させる。ＶＨＬに対する短鎖ヘアピンＲＮＡを発現するＡＣＨＮ細胞を免疫不全マウスの側腹部に皮下的に移植した。腫瘍が＞２０ｍｍ３の平均値に達すれば、マウスを化合物８５またはビヒクルで毎日処理した（＊ｐ＜０．０５）。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【図６】化合物４７の合成致死性機構のモデル。
【図７Ａ】化合物４７はオートファジー、アポトーシスまたはＤＮＡ損傷を誘導しない。化合物２７（５μＭ）で処理したＲＣＣ４およびＲＣＣ４／ＶＨＬのクローン原性生存率（＊ｐ＜０．０５）。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【図７Ｂ】化合物４７はオートファジー、アポトーシスまたはＤＮＡ損傷を誘導しない。化合物４７はオートファジーを誘導しない。ＲＣＣ４およびＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞を漸増濃度の化合物４７（１．２５、２．５および５μＭ）、陰性対照（ＤＭＳＯ）ならびに陽性対照（４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チアゾール−２−アミン）で処理した。細胞を溶解し、オートファジーのマーカーであるＬＣ３、またはα−チューブリン（ローディング対照）に関してプローブした。
【図７Ｃ】化合物４７はオートファジー、アポトーシスまたはＤＮＡ損傷を誘導しない。化合物４７はアポトーシスを誘導しない。ＲＣＣ４およびＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞をビヒクル、漸増濃度の化合物４７およびカンプトテシンで処理した。細胞をＤＡＰＩで染色し、核凝縮を蛍光顕微鏡検査によって検討した。
【図７Ｄ】化合物４７はオートファジー、アポトーシスまたはＤＮＡ損傷を誘導しない。ＲＣＣ４細胞を指示時間にわたって化合物４７（５μＭ）で処理し、アネキシンＶおよびヨウ化プロピジウムで染色して、ＦＡＣＳ分析に供した。
【図７Ｅ】化合物４７はオートファジー、アポトーシスまたはＤＮＡ損傷を誘導しない。化合物４７はＤＮＡ損傷を誘導しない。ＲＣＣ４およびＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞を漸増濃度の化合物４７（１．２５、２．５および５μＭ）、陰性対照（ＤＭＳＯ）ならびに陽性対照（ドキソルビシン）に供した。細胞を溶解し、指示抗体でのウエスタンブロット法に供した。
【図８Ａ】ＶＨＬ欠損腎細胞癌は、野生型ＶＨＬを有するＲＣＣに比べてグルコース除去に対してより感受性である。ＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞と比較したＲＣＣ４細胞における、グルコース代謝に関与する種々の遺伝子についての相対的ｍＲＮＡ発現レベル。
【図８Ｂ】ＶＨＬ欠損腎細胞癌は、野生型ＶＨＬを有するＲＣＣに比べてグルコース除去に対してより感受性である。グルコース取り込みは、ＶＨＬ欠損である７８６−Ｏ細胞では化合物４７（５μＭ）によって低下するが、野生型ＶＨＬを回復した７８６／ＶＨＬでは低下しない。
【図８Ｃ】ＶＨＬ欠損腎細胞癌は、野生型ＶＨＬを有するＲＣＣに比べてグルコース除去に対してより感受性である。ＶＨＬ突然変異型ＲＣＣ４細胞はＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞よりもグルコース除去に対してより感受性である。細胞を、グルコースおよび／またはピルビン酸を欠く培地において６日間増殖させた（＊ｐ＜０．００５）。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【図８Ｄ】ＶＨＬ欠損腎細胞癌は、野生型ＶＨＬを有するＲＣＣに比べてグルコース除去に対してより感受性である。ＶＨＬ突然変異型７８６−Ｏ細胞は７８６／ＶＨＬ細胞よりもグルコース除去に対して感受性である（＊ｐ＜０．０５）。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【図８Ｅ】ＶＨＬ欠損腎細胞癌は、野生型ＶＨＬを有するＲＣＣに比べてグルコース除去に対してより感受性である。野生型ＶＨＬを有するＡＣＨＮ腫瘍は化合物４７処理（５μＭ）に対して非感受性である。ＡＣＨＮ細胞を免疫不全マウスの側腹部に皮下的に移植した。腫瘍が＞２０ｍｍ３の平均値に達すれば、マウスを化合物８５またはビヒクルで毎日処理した。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【図９】ＧＬＵＴ１阻害に対する癌細胞株の感受性。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書で使用される場合、以下の語、語句および記号は、それらが使用される文脈によって異なる指示が為される場合を除き、一般に以下で述べる意味を有することが意図されている。以下の略語および用語は、全体を通して指示されている意味を有する：
【００２０】
「被験者」は、治療、観察または実験の対象であったかまたは今後対象となる、哺乳動物などの動物を指す。本明細書で述べる化合物および方法は、ヒトの治療および獣医学適用の両方のために有用であり得る。一部の実施形態では、被験者はヒトである。
【００２１】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」は、疾患もしくは障害、またはその少なくとも１つの認識できる症状の改善を指す。別の実施形態では、「治療」または「治療する」は、必ずしも患者によって認識されない、少なくとも１つの測定可能な身体パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療する」は、疾患または障害の進行を身体的に低減させること、例えば認識できる症状の安定化、生理的に低減させること、例えば身体パラメータの安定化、またはその両方を指す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療する」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「予防」または「予防する」は、所与の疾患または障害を獲得する危険性の低減を指す。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトの組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／危険度比に相応する化合物、材料、組成物および／または投与形態を指す。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、通常は注射による、経腸投与および局所投与以外の投与方法を指し、限定されることなく、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊椎内および胸骨内注射ならびに注入を包含する。
【００２５】
２つの文字または記号の間ではないダッシュ（“−”）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
【００２６】
「アルキル」という用語は、本明細書ではそれぞれＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルと称する、１〜２０、１〜８または１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝基のような、飽和直鎖または分枝炭化水素を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００２７】
「アルケニル」という用語は、本明細書ではそれぞれ（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルと称する、２〜２０、２〜８または２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝基のような、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分枝炭化水素を指す。例示的なアルケニル基は、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニルおよび４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルを包含するが、これらに限定されない。
【００２８】
「アルキニル」という用語は、本明細書ではそれぞれＣ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルおよびＣ２〜Ｃ６アルキニルと称する、２〜２０、２〜８または２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝基のような、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分枝炭化水素を指す。例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニルおよび４−ブチル−２−ヘキシニルを包含するが、これらに限定されない。
【００２９】
「シクロアルキル」は、例えば３〜７個の環炭素原子のような、指定数の炭素原子を有する飽和炭化水素環基を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびに、例えばアダマンタンのような架橋およびかご状飽和環基を包含する。
【００３０】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素に結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル−）を指す。「アルコキシ」基はまた、酸素に結合したアルケニル基（「アルケニルオキシ」）または酸素に結合したアルキニル基（「アルキニルオキシ」）を包含する。アルコキシ基の例は、本明細書ではそれぞれ（Ｃ１〜Ｃ２０）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシと称する、１〜２０、１〜８または１〜６個の炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を備える基を包含するが、これらに限定されない。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどを包含するが、これらに限定されない。
【００３１】
「アシル」は、カルボニル官能基を介して親構造に結合しており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが本明細書で述べるとおりである、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−基を指す。アシル基は指示数の炭素原子を有し、ケト基の炭素は数えられる炭素原子の中に含まれる。例えばＣ２アシル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００３２】
「アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基が指示数の炭素原子を有する、カルボニル炭素を介して結合された式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−のエステル基を指す。従って、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合した１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。
【００３３】
「アミノ」により、−ＮＨ２基が意味される。
【００３４】
「アリール」は、５員および６員炭素環式芳香環、例えばベンゼン；少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である二環式環系、例えばナフタレン、インダンおよびテトラリン；ならびに少なくとも１つの環が炭素環式および芳香族である三環式環系、例えばフルオレンを包含する。例えば、アリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員〜７員ヘテロシクロアルキル環に縮合した５員および６員炭素環式芳香環を包含する。環の１つだけが炭素環式芳香環であるそのような縮合した二環式環系に関して、結合点は炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環であってよい。置換されたベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。自由原子価を備える炭素原子から１個の水素原子を除去することにより、その名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば２つの結合点を備えるナフチル基はナフチリデンと称される。アリールは、しかし、いかなる場合も、以下で別途に定義されるヘテロアリールを包含しないまたは重複しない。従って、１またはそれ以上の炭素環式芳香環がヘテロシクロアルキル芳香環と縮合する場合、生じる環系は、以下で定義されるヘテロアリールであり、アリールではない。
【００３５】
「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール基を指す。
【００３６】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含し、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１またはそれ以上、例えば１〜４個、または一部の実施形態では１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５員〜７員芳香族単環式環；ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１またはそれ以上、例えば１〜４個、または一部の実施形態では１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、そして少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環中に存在する二環式ヘテロシクロアルキル環を包含する。例えば、ヘテロアリールは、５員〜７員シクロアルキル環に縮合した５員〜７員ヘテロシクロアルキル芳香環を包含する。環の１つだけが１またはそれ以上のヘテロ原子を含むそのような縮合した二環式ヘテロアリール環系に関して、結合点はヘテロ芳香環またはシクロアルキル環であってよい。ヘテロアリール基中のＳ原子とＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ原子とＯ原子の総数は２以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基中のＳ原子とＯ原子の総数は１以下である。ヘテロアリール基の例は、（優先順位１を割り当てた結合位置から番号づけて）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピラゾリニル、２−チアゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニルおよびピラゾリルを包含するが、これらに限定されない。自由原子価を備える原子から１個の水素原子を除去することにより、その名称が「−イル」で終わる一価ヘテロアリールラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を付加することによって命名され、例えば２つの結合点を備えるピリジル基はピリジリデンと称される。ヘテロアリールは、本明細書で定義されるアリールを包含しないまたは重複しない。置換されたヘテロアリールはまた、ピリジニルＮ−オキシドのような、１またはそれ以上のオキシド（−Ｏ−）で置換された環系を包含する。
【００３８】
「ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子ならびに前記ヘテロ原子の少なくとも１つを含む組合せに加えて少なくとも２個の炭素原子を含む、単一脂肪族環を意味する。適切なヘテロシクロアルキル基は、例えば（優先順位１を割り当てた結合位置から番号づけて）、２−ピロリニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジルおよび２，５−ピペリジニルを包含する。２−モルホリニルおよび３−モルホリニル（酸素に優先順位１を割り当てて番号づけて）を包含する、モルホリニル基も考慮される。置換されたヘテロシクロアルキルはまた、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルのような、１またはそれ以上のオキソ部分で置換された環系を包含する。
【００３９】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【００４０】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨまたはその対応するカルボン酸塩（例えば−ＣＯＯＮａ）を指す。カルボキシという用語はまた、「カルボキシカルボニル」、例えばカルボニル基に結合したカルボキシ基、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａのような塩を包含する。
【００４１】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【００４２】
「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。
【００４３】
「スルフィニル」という用語は、以下の基：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−場合により置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ）−場合により置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されたヘテロシクロアルキル）；および−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されたアミノ）を包含する。
【００４４】
「スルホニル」という用語は、以下の基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されたヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されたアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されたアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されたヘテロアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されたヘテロシクリルオキシ）；および−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されたアミノ）を包含する。
【００４５】
「任意選択の」または「場合により」により、その後に記述される事象または状況が起こってもよくまたは起こらなくてもよいこと、ならびにその記述が前記事象または状況が起こる場合と起こらない場合を包含することが意味される。例えば、「場合により置換されたアルキル」は、「アルキル」および以下で定義される「置換されたアルキル」の両方を包含する。１またはそれ以上の置換基を含む任意の基に関して、そのような基は、立体的に不可能である、合成的に実現不能である、および／または本質的に不安定であるいかなる置換または置換パターンも導入することを意図されないことが当業者に了解される。
【００４６】
本明細書で使用される「置換された」という用語は、指定される原子または基上の任意の１またはそれ以上の水素が、指定される原子の通常の原子価を超えないことを条件として、指示される基からの選択基で置換されていることを意味する。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置換されている。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離および少なくとも実際的な有用性を有する作用物質としてのその後の製剤に耐えるのに十分なほど堅固である化合物を示唆することが意図されている。特に特定されない限り、置換基はコア構造内のものとして呼称される。例えば、（シクロアルキル）アルキル）を可能な置換基として挙げる場合は、コア構造へのこの置換基の結合点はアルキル部分にあることが了解されるべきである。
【００４７】
「置換された」アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール（「置換された」ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリルおよびチアゾリルを含む）は、特に明白に定義されない限り、それぞれ、１またはそれ以上（５まで、例えば３までなど）の水素原子が、以下から独立して選択される置換基によって置換されているアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを指す：
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素の１またはそれ以上が低級アルキル基で置換されているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、オキソ（ヘテロシクロアルキルについての置換基として）、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃおよび−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ、
式中、Ｒａは、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；ならびに
Ｒｃは、水素および場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または
ＲｂとＲｃ、およびそれらが結合している窒素は、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；そして
各々の場合により置換された基は、置換されていないかまたは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールについての置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される、１、２または３個のような、１またはそれ以上の置換基で独立して置換されている。
【００４８】
一部の実施形態では、「置換された」アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール（「置換された」ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリルおよびチアゾリルを含む）という用語は、特に明白に定義されない限り、それぞれ、１またはそれ以上（５まで、例えば３までなど）の水素原子が、−Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、ＮＯ２、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＳＯ２ＲａおよびＣＮから独立して選択される置換基によって置換されているアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを指し、前記式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは本明細書で述べるとおりである。
【００４９】
「置換されたアシル」という用語は、置換されたアルキル、置換されたアリールおよび置換されたヘテロアリール、および置換されたヘテロシクロアルキルが本明細書で述べるとおりである、（置換されたアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（置換されたシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（置換されたアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（置換されたヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、および（置換されたヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−基を指す。一部の実施形態では、「置換されたアシル」という用語は、置換されたアルキル、置換されたアリールおよび置換されたヘテロアリールが本明細書で述べるとおりである、（置換されたアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（置換されたアリール）−Ｃ（Ｏ）−、および（置換されたヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００５０】
「置換されたアルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル官能基を介して親構造に結合しており、「置換されたアルキル」が本明細書で述べるとおりである、（置換されたアルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００５１】
「置換されたシクロアルキルオキシ」という用語は、シクロアルキル成分が置換されており（すなわち−Ｏ−（置換されたシクロアルキル））、「置換されたシクロアルキル」が本明細書で述べるとおりである、シクロアルキルオキシを指す。
【００５２】
「置換されたアミノ」という用語は、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃおよび−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ基を指し、前記式中、ＲｂおよびＲｃは本明細書で述べるとおりである。「置換されたアミノ」という用語はまた、各々が本明細書で述べるとおりである、−ＮＨＲｄおよびＮＲｄＲｄ基のＮ−オキシドを指す。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製できる。当業者は、Ｎ−オキシド化を実施するための反応条件に精通する。
【００５３】
「置換されたアリールオキシ」という用語は、アリール成分が置換されており（すなわち−Ｏ−（置換されたアリール））、「置換されたアリール」が本明細書で述べるとおりである、アリールオキシを指す。
【００５４】
本明細書で述べる化合物は、任意の立体異性体、互変異性体、回転異性体、重水素化類似体、および／または本明細書で定義される医薬的に許容される塩を包含するが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書で述べる化合物は不斉であり得る（例えば１またはそれ以上の立体中心を有する）。エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのすべての立体異性体は、特に指示されない限り意図される。
【００５６】
不斉に置換された炭素原子を含む化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離できる。いかにして光学活性出発物質から光学活性形態を調製するかについての方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成などにより、当技術分野において公知である。本明細書で述べる工程は、１つの立体異性体に富む１またはそれ以上のキラル試薬から出発する任意の所与の反応が、同じく１つの立体異性体に富む生成物を形成するように立体選択的であり得る。反応は、反応の生成物が出発物質中に存在する１またはそれ以上のキラル中心を実質的に保持するように実施できる。反応はまた、反応の生成物が、出発物質中に存在する対応するキラル中心に対して実質的に逆転したキラル中心を含むように実施することもできる。
【００５７】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の数多くの方法のいずれかによって実施できる。例示的な方法は、光学活性な塩形成有機酸である「キラル分割酸」を用いた分画結晶化を包含する。分画再結晶化法のための適切な分割剤は、例えば、ＤおよびＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学活性なカンホルスルホン酸、例えばβ−カンホルスルホン酸などの光学活性な酸である。ラセミ混合物の分割はまた、光学活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によっても実施できる。適切な溶出溶媒組成物は当業者によって決定され得る。
【００５８】
本明細書で述べる化合物はまた、中間体または最終化合物において生じる原子のすべての同位体も包含し得る。同位体は、同じ原子数を有するが、様々な質量数を有する原子を包含する。例えば、水素の同位体はトリチウムおよび重水素を包含する。
【００５９】
本明細書で開示する化合物は、種々の濃縮同位体形態、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃおよび／または１８Ｆの含量が濃縮された形態で使用できる。１つの特定実施態様では、化合物は重水素化されている。そのような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載された手順によって製造できる。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されているように、重水素化は、薬剤の効果を改善し、作用期間を延長させることができる。
【００６０】
重水素置換された化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ  Ｃ；Ｅｄｉｔｏｒ．Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）］２０００，１１０ｐｐ．；Ｋａｂａｌｋａ，Ｇｅｏｒｇｅ  Ｗ．ａｎｄ  Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ  Ｓ．Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（２１），６６０１−２１，Ｅｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１−２），９−３２に記載されているような様々な方法を用いて合成できる。
【００６１】
本明細書で述べる化合物はまた、ケト−エノール互変異性体のような互変異性形態を包含し得る。互変異性形態は、平衡で存在し得るかまたは適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。
【００６２】
本明細書で述べる化合物はまた、例えば、前記化合物の多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、それらの化合物の結晶性および非晶質形態も包含する。「結晶性形態」、「多形」および「新規形態」は、本明細書では交換可能に使用してよく、特定の結晶性および非晶質形態が言及されていない限り、例えば多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、配座多形および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、化合物のすべての結晶性および非晶質形態を包含することが意図されている。本明細書で述べる化合物はまた、キレート、非共有結合複合体、医薬的に許容されるプロドラッグおよびそれらの混合物を含む、列挙される化合物の医薬的に許容される形態も包含する。
【００６３】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用によって形成される。「化合物」という用語は、化合物の溶媒和物を包含することが意図されている。同様に、「塩」は、塩の溶媒和物を包含する。同様に、「塩」は、塩の溶媒和物を包含する。適切な溶媒和物は、一水和物および半水和物を含む、水和物などの医薬的に許容される溶媒和物である。
【００６４】
「キレート」は、２つ（またはそれ以上）の点での金属イオンへの化合物の配位によって形成される。「化合物」という用語は、化合物のキレートを包含することが意図されている。同様に、「塩」は、塩のキレートを包含する。
【００６５】
「非共有結合複合体」は、化合物と別の分子の間で共有結合が形成されない、化合物と別の分子の相互作用によって形成される。例えば、複合体化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を介して生じ得る。そのような非共有結合複合体は、「化合物」という用語に包含される。
【００６６】
化合物４７は、実施例３８に示す調製物、４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドを指す。化合物８５は、実施例７６に示す調製物、４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドを指す。化合物１１６は、実施例１００に示す調製物、４−［（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イン−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピペリジニル）ベンズアミドを指す。
【００６７】
式Ｉ：
【化５】
2013500254.tif 000006
［式中、
Ａは、各々が場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびチアゾリルから選択される窒素含有ヘテロアリール環であり；
【化６】
2013500254.tif 000007
は、３位または４位のいずれかでフェニル環に結合しており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、場合により置換されたアルキル、および場合により置換されたアルケニルから各々独立して選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、ハロ、カルボキシ、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、および場合により置換されたアミノから選択され；
Ｗは、−ＮＲＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−および−ＮＲＣＯ−から選択され、各々のＲは、各々が、水素を除き、場合により置換されている、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから独立して選択され；ならびに
Ｂは、場合により置換されたアリール環であり、
但し、Ａが３−ピリジニルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々水素であり、ならびにＷが−ＮＨＳＯ２−である場合、Ｂは、３−メトキシフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５，６−テトラメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−フルオロフェニルまたは４−アセチルフェニルではない］
の少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
【００６８】
一部の実施形態では、Ａは、各々が場合により置換されている、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、３−キノリニル、５−キノリニル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニルから選択される。一部の実施形態では、Ａは、２−チアゾリル、３−ピラゾリル、３−キノリニル、５−キノリニル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニルから選択される。一部の実施形態では、Ａは、２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニルから選択される。一部の実施形態では、Ａは３−ピリジニルである。
【００６９】
一部の実施形態では、Ａは、
【化７】
2013500254.tif 000008
［式中、
ｎは０、１または２であり；
各々の存在に対して、Ｒ５は、１またはそれ以上のハロで場合により置換されたアルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、およびＣ（Ｏ）Ｒａで場合により置換されたアミノから独立して選択され、前記式中、Ｒａは、アルキルおよび場合により置換されたアルコキシから選択され；ならびに
Ｘ１およびＸ２は、Ｎ、ＮＯおよびＣＨから各々独立して選択され、但し、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はＣＨではない］
である。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｘ１はＮであり、およびＸ２はＣＨである。
【００７１】
一部の実施形態では、各々の存在に対して、Ｒ５は、メチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、モルホリノ、トリフルオロメチルおよびＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから独立して選択される。
【００７２】
一部の実施形態では、ｎは０である。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素および場合により置換されたアルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、水素および低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は水素またはメチルである。一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、水素および場合により置換されたアルキルから各々独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素および低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、カルボキシおよびニトロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、メチル、ハロおよびニトロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は、水素および低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｗは−ＮＲＳＯ２−である。一部の実施形態では、Ｗは−ＮＲＣＯ−である。一部の実施形態では、ＷはＳＯ２ＮＲ−である。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒは、水素および低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒは水素である。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｂは、場合により置換されたフェニル環である。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｂは、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ＮＯ２、場合により置換されたアミノおよびＣＮから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換されたフェニルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシおよびアリールオキシ基の各々は、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルキル、および場合により置換されたアミノから選択される１またはそれ以上の基で場合により独立して置換されていてもよい。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｂは、場合により置換されたアミノ、ハロ、および場合により置換されたアミノ、ヘテロシクロアルキル、アルコキシもしくはヒドロキシルで場合により置換された低級アルキルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換されたフェニルである。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｂは、ハロ、場合により置換されたアミノ、および場合により置換されたアミノもしくはヘテロシクロアルキルで場合により置換された低級アルキルから選択される１またはそれ以上の基で場合により置換されたフェニルである。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｂは、フェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−シアノフェニル、３−アミノフェニル、３−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−エチニルフェニル、３−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、３−フェニルフェニル、３−（２−ピリミジニル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル、４−アミノフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−メチルフェニル、４−プロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（１−アダマンチル）フェニル、４−（３−クロロ−１−アダマンチル）フェニル、４−メトキシカルボニルエチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−アセチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フェニルフェニル、４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−（２−ピリミジニル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル、４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、２−ナフタレニル、５−（ジメチルアミノ）−２−ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−５−インデニル、２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−インデニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル、４−（ジエチルアミノ）メチルフェニル、４−（ジプロピルアミノ）メチルフェニル、４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル、４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル、４−（１−アゼパニルメチル）フェニル、４−（４−モルホリニルメチル）フェニル、４−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）メチルフェニル、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルフェニル、４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル、３−モルホリノフェニル、４−モルホリノフェニル、４−（１−ピペリジニル）フェニル、（４−メトキシ−１−ピペリジニル）フェニル、（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イル）フェニル、｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝フェニル、３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル、４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル、３’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］、４−ベンジルフェニル、４−［３−（４−モルホリニル）−１−プロピニル］フェニル、４−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］フェニル、４−［３−（４−モルホリニル）プロピル］フェニル、４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル、３−（プロピオニルアミノ）フェニル、および３−（アクリロイルアミノ）フェニルから選択される。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｂは、フェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−シアノフェニル、３−アミノフェニル、３−メトキシフェニル、３−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−エチニルフェニル、３−シアノフェニル、３−ニトロフェニル、３−フェニルフェニル、３−（２−ピリミジニル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル、４−アミノフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−メチルフェニル、４−プロピルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（１−アダマンチル）フェニル、４−（３−クロロ−１−アダマンチル）フェニル、４−メトキシカルボニルエチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−アセチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−フェニルフェニル、４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル、４−（２−ピリミジニル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル、４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、２−ナフタレニル、５−（ジメチルアミノ）−２−ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−５−インデニル、２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−インデニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル、４−（ジエチルアミノ）メチルフェニル、４−（ジプロピルアミノ）メチルフェニル、４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル、４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル、４−（１−アゼパニルメチル）フェニル、４−（４−モルホリニルメチル）フェニル、４−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）メチルフェニル、および４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルフェニルから選択される。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｂは、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−（２−ピリミジニル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル、３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル、４−ブトキシフェニル４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−（２−ピリミジニル）フェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５−インデニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル、４−（ジエチルアミノ）メチルフェニル、４−（ジプロピルアミノ）メチルフェニル、４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル、４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル、４−（１−アゼパニルメチル）フェニル、４−（４−モルホリニルメチル）フェニル、４−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）メチルフェニル、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチルフェニル、および４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニルから選択される。
【００８６】
一部の実施形態では、ラジカル：
【化８】
2013500254.tif 000009
は、３位でフェニル環に結合している。一部の実施形態では、ラジカル：
【化９】
2013500254.tif 000010
は、４位でフェニル環に結合している。
【００８７】
また、式ＩＩ：
【化１０】
2013500254.tif 000011
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＢは本明細書で述べたとおりである］
の少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
【００８８】
また、
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（キノリン−５−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（（２−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
メチル２−（Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）スルファモイル）ベンゾエート；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
４−（（２−シアノフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−アミノフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−シアノフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（２−ピリミジニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（（４−アミノフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−ブトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フェノキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−プロピルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１−アダマンチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（３−クロロ−１−アダマンチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
メチル３−｛４−［（｛４−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝プロパノエート；
４−（（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
メチル４−（Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）スルファモイル）ベンゾエート；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−シアノフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（ビフェニル−４−イルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（｛［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（２−ピリミジニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
［（｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジメトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−フルオロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（ナフタレン−２−スルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−［（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［（ジプロピルアミノ）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１−アゼパニルメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（４−（フェニルスルホンアミドメチル）ベンズアミド）ピリジン１−オキシド；
４−（（４−ヨードフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−エチニルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３，５−ジメチル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［３−（メチルオキシ）−１−プロピニル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（４−ヨードフェニルスルホンアミド）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イン−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（３−メトキシプロピル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イン−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（５−メチル−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（２−メチル−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（６−メチル−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（５−クロロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（２−ニトロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ベンズアミド；
Ｎ−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］−４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（４−モルホリニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１−ピペリジニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（１−ピペリジニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−［（｛［３’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ベンズアミド；
４−（｛［（４−ベンジルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［３−（４−モルホリニル）−１−プロピニル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］（エチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［３−（４−モルホリニル）プロピル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（プロピオニルアミノ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（｛［３−（アクリロイルアミノ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−３−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−３−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（１−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−［（アニリノスルホニル）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）スルホニル］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−｛［（４−フルオロアニリノ）スルホニル］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリノ］スルホニル｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド；
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）メチル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）メチル）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）メチル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）メチル）−３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）エチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（Ｎ−フェニルスルファモイルメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルファモイル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルファモイル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルファモイル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
から選択される少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供される。
【００８９】
本明細書で述べる方法は、必要とする被験者に、治療的に許容される量の上述の少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００９０】
上記の化合物または医薬的に許容される塩に加えて、本明細書で述べる方法は、
４−（（３−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，４−トリフルオロフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−３−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２，３，５，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
３−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（２，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（３−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、および
４−（（４−アセチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
から選択される少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を投与することも含み得る。
【００９１】
一部の実施形態では、被験者は哺乳動物である。一部の実施形態では、被験者はヒトである。
【００９２】
本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、単独で、混合物として、または他の活性物質と組み合わせて投与することができる。
【００９３】
本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩を得るための方法は当業者に明らかであり、適切な手順は、例えば以下の反応スキームおよび実施例、ならびに本明細書で引用する参考文献において記述されている。
反応スキーム１
【化１１】
2013500254.tif 000012
【００９４】
反応スキーム１、工程１を参照して、式１７８の化合物を塩基の水溶液（水中のＮａＯＨなど）と組み合わせ、式１７９の化合物［式中、Ｐは窒素保護基（ベンゼンスルホニルなど）であり、およびＬは脱離基（臭化物など）である］で処理して、化合物１８０を得、それを単離して、場合により精製する。
【００９５】
反応スキーム１、工程２を参照して、式１８０の化合物の混合物を、極性有機溶媒（ＤＭＦおよび／またはＴＨＦなど）中でハロゲン化試薬（塩化オキサリルなど）、有機塩基（ピリジンなど）と組み合わせる。次に式１８１の化合物を添加して、生成物である式１８２の化合物を得、それを単離して、場合により精製する。
【００９６】
反応スキーム１、工程３を参照して、式１８２の化合物を酸混合物（臭化水素酸と酢酸など）で処理し、式１８３の化合物［式中、Ｘはハロゲン（臭化物など）である］を得て、生成物である式１８４の化合物を単離し、場合により精製する。
【００９７】
反応スキーム１、工程４を参照して、式１８３の化合物の混合物を式１８４の化合物［式中、Ｌは脱離基（塩化物など）であり、およびＱは置換基（カルボニルまたはＳＯ２など）である］および有機塩基（ピリジンなど）と組み合わせ、生成物である式１８５の化合物を得て、それを単離し、場合により精製する。
反応スキーム２
【化１２】
2013500254.tif 000013
【００９８】
反応スキーム２、工程１Ｂを参照して、式１７８の化合物の混合物を式１８４の化合物［式中、Ｌは脱離基（塩化物など）であり、およびＱは置換基（カルボニルまたはＳＯ２など）である］および有機塩基（ピリジンなど）と組み合わせ、生成物である式１８６の化合物を得て、それを単離し、場合により精製する。
【００９９】
反応スキーム１、工程２Ｂを参照して、式１８６の化合物の混合物を、極性有機溶媒（ＤＭＦおよび／またはＴＨＦなど）中でハロゲン化試薬（塩化オキサリルなど）、有機塩基（ピリジンなど）と組み合わせる。次に式１８１の化合物を添加して、生成物である式１８５の化合物を得、それを単離して、場合により精製する。
【０１００】
また、本明細書で述べる少なくとも１つの化合物および／または医薬的に許容される塩ならびに少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も提供される。
【０１０１】
「医薬的に許容される担体」という用語は、医薬的投与と適合性である、ありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、等張剤、吸収遅延剤などを指す。医薬的に活性な物質のためのそのような媒質および試薬は当技術分野において周知であり、例えば水もしくは生理緩衝食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油のような油もしくは注射用有機エステルなどの他の溶媒もしくはビヒクルなどがある。組成物はまた、補助的もしくは付加的な治療機能または増強された治療機能を提供する他の活性化合物も含んでよい。
【０１０２】
医薬的に許容される担体は、例えば、化合物または医薬的に許容されるその塩を安定化するまたは吸収を高めるように作用する生理的に許容される物質を含んでよい。そのような生理的に許容される物質は、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート化剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤を包含する。生理的に許容される物質を包含する、医薬的に許容される担体の選択は、例えば組成物の投与経路に依存し得る。医薬組成物はまた、例えば本明細書で述べる化合物がその中に組み込まれていてもよい、リポソームまたは他のポリマーマトリックスを含んでもよい。例えば、リン脂質または他の脂質から成るリポソームは、比較的簡単に作製され、投与される、非毒性で、生理的に許容される代謝性担体である。
【０１０３】
一部の実施形態では、本明細書で使用される「医薬的に許容される担体」は、対象化合物を身体の１つの器官または部分から身体の別の器官または部分へと運搬するまたは輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの、医薬的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各々の担体は、典型的には、製剤の他の成分と適合性であり、患者に対して有害ではないという意味で「許容される」。医薬的に許容される担体として働き得る材料の一部の例は以下を包含する：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質不含水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤において使用される他の非毒性の適合性物質。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．），２０００参照。
【０１０４】
一部の実施形態では、本明細書で述べる少なくとも１つの化合物および／または塩を含む医薬組成物は、例えば、経口（例えば水性もしくは非水性溶液または懸濁液のような水薬、錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト剤）；経肛門、経直腸もしくは経膣（例えばペッサリー、クリームまたはフォームとして）；非経口（例えば滅菌溶液または懸濁液としての筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内投与を含む）；経鼻；腹膜内；皮下；経皮（例えば皮膚に適用されるパッチとして）；または局所投与（例えば皮膚に適用されるクリーム、軟膏またはスプレーとして）を包含する多くの投与経路のいずれかによって被験者に投与し得る。本明細書で述べる少なくとも１つの化合物および／または塩はまた、吸入用にも製剤され得る。
【０１０５】
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、単に滅菌水に溶解または懸濁するだけでよい。適切な投与経路および投与経路に適する組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号および同第４，１７２，８９６号ならびにその中で引用される特許文献に見出される。
【０１０６】
本明細書で述べる医薬組成物は、好都合には単位剤形として提供されてよく、調剤の技術分野において周知の任意の方法によって調製され得る。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる有効成分の量は、治療される被験者および特定の投与方法に依存して異なる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造できる有効成分の量とは、一般に治療効果を生じさせる化合物の量である。
【０１０７】
一部の実施形態では、この量は、約１％〜約９９％の有効成分の範囲である。
【０１０８】
別の実施形態では、この量は約５％〜約７０％にわたり、さらなる実施形態では、約１０％〜約３０％の範囲である。
【０１０９】
これらの組成物を製造する方法は、本明細書で述べる少なくとも１つの化合物および／または医薬的に許容される塩を、少なくとも１つの担体および、場合により、１またはそれ以上の副成分と混合する工程を包含する。
【０１１０】
一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で述べる少なくとも１つの化合物および／または医薬的に許容される塩を液体担体または微粉化された固体担体またはその両方と均一かつ密接に混合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を成形することによって製造される。
【０１１１】
経口投与に適する医薬組成物は、各々が所定量の本明細書で述べる少なくとも１つの化合物および／または医薬的に許容される塩を有効成分として含む、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（着香した基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態、または水溶液もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップ剤として、または香錠（ゼラチンとグリセリンもしくはスクロースとアラビアゴムなどの不活性基剤を使用する）として、および／または含そう薬等としてであってよい。本明細書で述べる医薬組成物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与してもよい。
【０１１２】
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および／または医薬的に許容される塩は、１またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれか：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；（３）湿潤剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）浸潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物；ならびに（１０）着色剤と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合は、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。また、同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用した軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
【０１１３】
一部の実施形態では、錠剤ならびに糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒剤などの他の固体剤形の医薬組成物は、場合により腸溶剤皮および医薬製剤技術分野において周知の他の被覆剤などの被覆剤および外皮と共に入手するまたは製造することができる。それらはまた、例えば、所望の放出特性を与えるための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、その内部の有効成分の持続放出または制御放出を提供するように製剤してもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターでのろ過によって、または使用の直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒質中に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌してもよい。これらの組成物はまた、場合により乳白剤を含んでもよく、有効成分を胃腸管の特定の部分でのみ選択的に、または場合により遅延的に放出する組成物であってもよい。使用し得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。有効成分はまた、適宜に、上述した賦形剤の１またはそれ以上と共にマイクロカプセルの形態であってもよい。
【０１１４】
一部の実施形態では、経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含する。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類、すなわち綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含んでもよい。
【０１１５】
一部の実施形態では、乳化剤は、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油から選択される。
【０１１６】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、浸潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味剤、着色剤、香料および防腐剤などの佐剤を含んでもよい。
【０１１７】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を含んでもよい。
【０１１８】
経直腸、経膣投与または経尿道投与用の本明細書で述べる医薬組成物は、本明細書で述べる１またはそれ以上の化合物または塩を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む、１またはそれ以上の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製でき、かつ、室温では固体であるが体温では液体であり、そのため直腸や膣腔で溶解して、活性化合物を放出する坐剤として提供されてもよい。
【０１１９】
選択的にまたは付加的に、本明細書で述べる医薬組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤまたは他の腔内装置を介した送達用に製剤されてもよい。そのような装置を介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸または腸への送達のために特に有用であり得る。
【０１２０】
経膣投与に適する製剤はまた、適切であることが当技術分野において公知である担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤を包含する。
【０１２１】
局所投与または経皮投与用の剤形は、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を包含する。活性化合物は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または推進剤と混合されてよい。
【０１２２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体，ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石および酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含んでよい。
【０１２３】
散剤およびスプレーは、本明細書で述べる化合物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含んでよい。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパンのような揮発性非置換炭化水素などの慣用の推進剤を付加的に含んでもよい。
【０１２４】
経皮パッチは、身体への制御された送達を提供するというさらなる利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒質に溶解または分散させることによって作製され得る。皮膚を越える流動を増大させるために吸収促進剤も使用されてよい。そのような流動の速度は、速度制御膜を与えることまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることのいずれかによって制御され得る。
【０１２５】
眼科用製剤、すなわち眼軟膏、眼散剤、眼溶液なども、本明細書で述べる化合物または塩の少なくとも１つを含んでよい。
【０１２６】
一部の実施形態では、非経口投与に適した本明細書で述べる医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質または懸濁化剤または増粘剤を含んでもよい、１またはそれ以上の医薬的に許容される滅菌等張水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンまたは使用の直前に滅菌注射用溶液もしくは分散液に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を含む。
【０１２７】
医薬組成物において使用されてよい適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール類（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを包含する。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆材料の使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０１２８】
これらの組成物はまた、防腐剤、浸潤剤、乳化剤および分散剤などの佐剤を含んでもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、キレート化剤などを含めることによって確保され得る。
【０１２９】
一部の実施形態では、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤が組成物に含まれてもよい。加えて、注射用医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる物質を含めることによって達成され得る。
【０１３０】
一部の場合には、薬剤の作用を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を緩やかにすることが好都合であり得る。これは、低い水溶解度を有する結晶性または非晶質材料の懸濁液を使用することによって達成され得る。薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は、次に、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与される剤形の遅延吸収は、薬剤を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
【０１３１】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬剤対ポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬剤放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリオルトエステルおよびポリ無水物を包含する。デポー注射用製剤はまた、薬剤を身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に捕捉することによっても調製される。
【０１３２】
導入の方法はまた、再充電可能な装置または生分解性装置によって提供されてもよい。近年、様々な持続放出ポリマー装置が薬剤の制御送達のために開発され、インビボで試験されている。生分解性および非生分解性ポリマーの両方を含む、様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）が、特定の標的部位で化合物を持続的に放出させるためのインプラントを形成するために使用され得る。
【０１３３】
以下でさらに詳述するように、本明細書で述べる医薬組成物はまた、Ｘｅｌｏｄａ（商標）（カペシタビン）、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（商標）、ＦＵＤＲ（フルオロウリジン）、Ｆｌｕｄａｒａ（商標）（リン酸フルダラビン）、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、メトトレキサート、シスプラチン、カルボプラチン、アドリアマイシン、アバスチン、タルセバ、タキソール、タモキシフェン、Ｆｅｍｏｒａ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＥｒｂｉｔｕｘおよびＳｕｔｅｎｔを包含するが、これらに限定されない、１またはそれ以上の公知の細胞傷害性薬剤、血管標的薬剤または化学療法剤を含んでもよく、またはそれらと組み合わせて使用してもよい。
【０１３４】
一部の実施形態では、医薬的に許容される組成物がヒトへの投与用である場合、水溶液は
発熱性物質不含であるかまたは実質的に発熱性物質不含である。賦形剤は、例えば、作用物質の遅延放出を生じさせるように、または１もしくはそれ以上の細胞、組織もしくは器官を選択的に標的するように選択されてよい。医薬組成物は、錠剤、カプセル、スプリンクルカプセル、顆粒剤、散剤、シロップ、坐剤、注射剤などの投与単位形態であってよい。組成物はまた、経皮送達システム、例えば皮膚パッチとして存在してもよい。
【０１３５】
本明細書で使用される「医薬的に許容されるプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険度比に相応し、かつそれらの意図される用途のために有効である、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩のプロドラッグ、ならびに、可能な場合は、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩の両性イオン形態を表す。考察は、どちらも参照により本明細書に組み込まれる、Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４およびＲｏｃｈｅ，Ｅ．Ｂ．，ｅｄ．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
【０１３６】
「医薬的に許容される塩」という用語は、本発明の組成物において使用される化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本発明の組成物に含有される化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を調製するために使用してよい酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸を包含するがこれらに限定されない、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するもの、ならびにパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、ならびに関連する無機酸および有機酸である。従ってそのような医薬的に許容される塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ズベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩、グルコン酸塩、ラクトビオン酸塩
などの塩を包含する。
【０１３７】
一部の実施形態では、医薬的に許容される酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸などの無機酸で形成されるもの、ならびにフマル酸およびマレイン酸などの有機酸で形成されるものを包含する。
【０１３８】
本質的に酸性である本発明の組成物に含有される化合物は、多くの無機塩基および有機塩基と反応して医薬的に許容される塩基性塩を形成し得る。塩基は、例えばＮａＯＨおよびＫＯＨなどの無機塩基を包含し得るが、当業者は、他の塩基も使用してよいことを認識する。Ａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．７００−７２０（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．），２０００参照。
【０１３９】
加えて、本明細書で述べる化合物が酸付加塩として得られる場合、酸性塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩基が得られ得る。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に医薬的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することによって生成され得る。当業者は、非毒性の医薬的に許容される付加塩を調製するために使用してよい様々な合成方法を認識する。
【０１４０】
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物の医薬的に許容される塩はまた、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在してもよい。そのような溶媒和物の混合物もまた調製し得る。そのような溶媒和物の供給源は結晶化の溶媒からであってよく、調製または結晶化の溶媒に固有であるか、またはそのような溶媒に付随的であってもよい。
【０１４１】
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容されるその塩は、ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αを発現する細胞を標的する。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容されるその塩は、ＨＩＦ−１αを発現する細胞を標的する。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容されるその塩は、ＨＩＦ−２αを発現する細胞を標的する。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容されるその塩は、ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αを発現する細胞を標的する。
【０１４２】
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容されるその塩は、機能性ＶＨＬを有さない細胞を標的する。
【０１４３】
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αを発現する細胞、より特定すると癌性細胞を治療するために使用されてよい。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、ＨＩＦ−１αを発現する細胞、より特定すると癌性細胞を治療するために使用されてよい。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、ＨＩＦ−２αを発現する細胞、より特定すると癌性細胞を治療するために使用されてよい。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αを発現する細胞、より特定すると癌性細胞を治療するために使用されてよい。
【０１４４】
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容されるその塩は、解糖を妨げる。
【０１４５】
特定の実施形態では、治療されるまたは予防される疾患は癌である。
【０１４６】
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、フォンヒッペル−リンダウ症候群（網膜血管腫症、網膜中枢神経血管母斑症、家族性小脳網膜血管腫症、小脳網膜血管芽腫症、ヒッペル病、ヒッペル−リンダウ症候群、ＨＬＳ、ＶＨＬ、リンダウ病または網膜小脳血管腫症とも称され得る）などの、欠陥ｐＶＨＬタンパク質によって媒介される疾患を治療するために使用されてよい。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、ＶＨＬに罹患している個体が有する傾向があり得る、眼、脳、脊髄、腎臓、膵臓および／または副腎の様々な悪性および／または良性腫瘍を治療するために使用してよい。一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩は、血管腫症、血管芽細胞腫、褐色細胞腫、腎細胞癌、膵嚢胞症およびカフェオレ斑などの、欠陥ｐＶＨＬタンパク質によって媒介される疾患を治療するために使用されてよい。
【０１４７】
また、グルコース取り込みおよび解糖の速度上昇およびそれらへの依存性に起因する高いＨＩＦレベルを有する細胞に対して特異的に細胞傷害性である、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含む、欠陥ｐＶＨＬタンパク質によって媒介される疾患を治療するための方法も提供される。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩの少なくとも１つの化合物は、被験者におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介性誘導を阻害する。
【０１４８】
また、欠陥ｐＶＨＬタンパク質を有する細胞を標的する方法も提供される。一部の実施形態では、細胞を、細胞におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩と接触させる。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩は、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介性誘導を阻害する。
【０１４９】
また、欠陥ｐＶＨＬタンパク質を有する細胞を選択的に死滅させるための方法も提供される。一部の実施形態では、細胞を、細胞におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩と接触させる。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介性誘導を阻害する。
【０１５０】
また、グルコース取り込みおよび解糖の速度上昇およびそれらへの依存性に起因する高いＨＩＦレベルを有する細胞に対して特異的に細胞傷害性である、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含む、ＨＩＦ−１αおよび／またはＨＩＦ−２αによって媒介される疾患を治療するための方法も提供される。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、被験者におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介性誘導を阻害する。
【０１５１】
また、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞に対して特異的に細胞傷害性である、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含む、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞によって媒介される疾患を治療するための方法も提供される。
【０１５２】
また、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞に対して特異的に細胞傷害性である、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を細胞に投与することを含む、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞を選択的に死滅させるための方法も提供される。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、細胞をエネルギー産生のための好気性解糖に高度依存性にする遺伝的または後成的変化を含む細胞におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する。
【０１５３】
また、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する、ＧＬＵＴ１によって媒介される疾患を治療するための方法も提供される。また、グルコース取り込みおよび解糖の速度上昇およびそれらへの依存性に起因する高いＨＩＦレベルを有する細胞に対して特異的に細胞傷害性である、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与することを含む、ＧＬＵＴ１によって媒介される疾患を治療するための方法も提供される。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、被験者におけるグルコースの取り込みおよび利用を選択的に破壊する。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩は、ＧＬＵＴ１によるグルコース輸送を阻害する。
【０１５４】
また、ＧＬＵＴ１の高発現を有するが、ＧＬＵＴ２の高発現を有さない第一集団の細胞を試験化合物に暴露し、試験化合物の細胞傷害性を検定すること、ＧＬＵＴ２の高発現を有するが、ＧＬＵＴ１の高発現を有さない第二集団の細胞を試験化合物に暴露し、試験化合物の細胞傷害性を検定すること、および試験化合物が第二集団の細胞におけるよりも第一集団の細胞において有意に高い細胞傷害性を誘導する場合、試験化合物を候補癌治療として同定することを含む、化合物を候補癌治療として同定する方法も提供される。また、そのような方法によって同定される少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩も提供される。
【０１５５】
治療を受ける被験者は、そのような治療を必要とする任意の哺乳動物であってよい。そのような哺乳動物は、例えばヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、非ヒト霊長動物、マウスおよびラットを包含する。一部の実施形態では、被験者はヒトである。一部の実施形態では、被験者は非ヒト哺乳動物である。
【０１５６】
「治療有効量」は、所望治療効果（例えば疾患の治療または予防）を引き出すのに十分な化合物の濃度を指す。化合物の有効量は被験者の体重、性別、年齢および病歴によって異なることが一般に了解されている。有効量に影響を及ぼす他の因子は、患者の状態の重症度、治療される障害、化合物の安定性および、所望する場合は、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容される塩と共に投与される別のタイプの治療薬を包含し得るが、これらに限定されない。より大きな総用量は、薬剤の複数回の投与によって送達されてよい。効果および投与量を決定する方法は当業者に公知である。例えば、Ｒｏｄｅｎ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈ．３，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００４参照。
【０１５７】
本明細書で述べる少なくとも１つの化合物および医薬的に活性な塩を含む医薬組成物における有効成分の実際の投与量レベルは、患者に対する毒性を伴わずに、特定の患者、組成物および投与方法にとって望ましい治療応答を達成するために有効な有効成分の量が得られるように変更されてよい。
【０１５８】
当技術分野における通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物中で使用される本明細書で述べる化合物の投与を、所望治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで開始し、所望効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。
【０１５９】
一般に、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩の適切な１日用量は、治療効果を生じさせるのに有効な最も低い用量である、化合物の量である。そのような有効用量はは、一般に本明細書で述べる因子に依存する。
【０１６０】
所望する場合は、活性化合物の有効１日用量は、場合により単位剤形で、１日を通して適切な間隔で分割して投与される１、２、３、４、５、６回またはそれ以上の分割用量として投与されてもよい。
【０１６１】
一部の実施形態では、活性化合物は１日２回または３回投与されてよい。別の実施形態では、活性化合物は１日１回投与される。
【０１６２】
投与の最適な頻度および有効投与量は、個体ごとに異なり、治療される特定の疾患に依存し、当業者により決定し得る。
【０１６３】
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩の有効投与量は、その間のすべての中間投与量を含めて、約１ｍｇ／日の低投与量から約１０００ｍｇ／日の高投与量までにわたってよい。
【０１６４】
別の実施形態では、有効投与量は、その間のすべての中間投与量を含めて、約１０ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日までにわたってよい。組成物は、単回投与量でまたは多回の分割投与量で投与されてよい。
【０１６５】
本明細書で述べるように、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩの少なくとも１つの化合物は、癌を治療するまたは予防するために使用されてよい。一部の実施形態では、そのような方法は、化学療法剤の投与をさらに含んでよい。
【０１６６】
式Ｉ、ＩＡまたはＩＩの化合物および医薬組成物と同時投与されてよい化学療法剤は以下を含み得る：アレムツズマブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン杆菌、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ＣｅａＶａｃ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エドレコロマブ、エピルビシン、エプラツズマブ、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゲニステイン、ゴセレリン、ｈｕＪ５９１、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、ＩＧＮ−１０１、イマチニブ、インターフェロン、インターロイキン２、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、リンツズマブ、ロムスチン、ＭＤＸ−２１０、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ミツモマブ、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペルツズマブ、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフィニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、バタラニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン。
【０１６７】
本明細書で述べる化合物との組合せのための他の有用な化学療法剤は、ＭＤＸ−０１０；ＭＡｂ、ＡＭＥ；ＡＢＸ−ＥＧＦ；ＥＭＤ  ７２  ０００；アポリズマブ；ラベツズマブ；ｉｏｒ−ｔ１；ＭＤＸ−２２０；ＭＲＡ；Ｈ−１１  ｓｃＦｖ；オレゴボマブ；ｈｕＪ５９１  ＭＡｂ、ＢＺＬ；ビシリズマブ；ＴｒｉＧｅｍ；ＴｒｉＡｂ；Ｒ３；ＭＴ−２０１；Ｇ−２５０、非抱合型；ＡＣＡ−１２５；Ｏｎｙｖａｘ−１０５；ＣＤＰ−８６０；ＢｒｅｖａＲｅｘ  ＭＡｂ；ＡＲ５４；ＩＭＣ−１Ｃ１１；ＧＮｏＭＡｂ−Ｈ；ＩＮＧ−１；抗ＬＣＧ  ＭＡｂ；ＭＴ−１０３；ＫＳＢ−３０３；Ｔｈｅｒｅｘ；ＫＷ−２８７１；抗ＨＭＩ．２４；抗ＰＴＨｒＰ；２Ｃ４抗体；ＳＧＮ−３０；ＴＲＡＩＬ−ＲＩ  ＭＡｂ、ＣＡＴ；前立腺癌抗体；Ｈ２２ｘＫｉ−４；ＡＢＸ−ＭＡ１；イムテラン；およびＭｏｎｏｐｈａｒｍ−Ｃを包含する。
【０１６８】
これらの化学療法剤は、その作用機構によって、例えば以下の群に分類され得る：代謝拮抗剤／抗癌剤、例えばピリミジン類似体（例えば５−フルオロウラシル、フロキシウリジンン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン）およびプリン類似体、葉酸アンタゴニストおよび関連阻害剤（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））；天然生成物を含む抗増殖薬／抗有糸分裂薬、例えばビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）、微細管破壊薬、例えばタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピジポドフィロトキシン（テニポシド）、ＤＮＡ損傷剤（例えばアクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、パクリタキセル、プリカマイシン、プロカルバジン、テニポシド、トリエチレンチオホスホラミドおよびエトポシド（ＶＰ１６））；抗生物質、例えばダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン；酵素（例えば、Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それ自体のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を除去するＬ−アスパラギナーゼ；抗血小板薬；抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）；抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体（例えばメトトレキサート）；白金配位錯体（例えばシスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（例えばエストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（例えばレトロゾール、アナストロゾール）；抗血液凝固薬（例えばヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤）；線維素溶解剤（組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼなど）、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；抗遊走薬；抗分泌薬（例えばブレベルジン）；免疫抑制剤（例えばシクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；抗血管新生化合物（例えばＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）および増殖因子阻害剤（例えば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤、上皮増殖因子（ＥＧＦ）阻害剤）；アンギオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（例えばトラスツズマブおよび上記に列挙したその他のもの）；細胞周期阻害剤および分化誘導剤（例えばトレチノイン）；ｍＴＯＲ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）およびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（例えばコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニゾンおよびプレドニソロン）；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；ミトコンドリア機能障害誘導剤およびカスパーゼ活性化因子；クロマチン破壊剤。
【０１６９】
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩの少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、単独でまたは組合せとして化学療法剤と同時投与されてよい。
【０１７０】
式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの少なくとも１つの化合物または医薬的に許容されるその塩、および従来の化学療法剤を含む併用療法は、この組合せによって従来の化学療法剤がより低い投与量でより大きな作用を及ぼすことが可能となるので、当技術分野で公知の併用療法に比べて有利であり得る。一部の実施形態では、化学療法剤、または本明細書で述べる式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩と組み合わせて使用される場合の、従来の化学療法剤の組合せについての有効用量（ＥＤ５０）は、化学療法剤単独についてのＥＤ５０より少なくとも２倍低い。別の実施形態では、ＥＤ５０は約５倍、約１０倍、さらには約２５倍低い。逆に、そのような化学療法剤または本明細書で述べる化合物もしくは医薬的に許容される塩と組み合わせて使用される場合のそのような化学療法剤の組合せについての治療指数（ＴＩ）は、従来の化学療法剤単独についてのＴＩよりも少なくとも２倍大きいと考えられる。別の実施形態では、ＴＩは、約５倍、約１０倍、さらには約２５倍大きい。
【０１７１】
一部の実施形態では、本明細書で述べる化合物および医薬的に許容されるその塩は、放射線療法と組み合わせて投与されてよい。
【０１７２】
本発明は、以下の非限定的実施例によってさらに説明される。略語が定義されていない場合は、一般的に認められている意味を有する。
【０１７３】
分析は、Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｔａｇｏ，Ｄｕｎｅｄｉｎ，ＮＺにおいて実施した。融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ２３００  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ装置で測定した。ＮＭＲスペクトルは、１Ｈスペクトルについては４００ＭＨｚおよび１３Ｃスペクトルについては１００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００分光計で得た。特に明記されない限りスペクトルは［（ＣＤ３）２ＳＯ］中で得、Ｍｅ４Ｓｉを参照した。化学シフトおよび結合定数は、それぞれｐｐｍおよびＨｚの単位で記録した。帰属は、ＣＯＳＹ、ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣの二次元実験を使用して決定した。低分解能質量スペクトルは、５０Ｖのコロナ電圧および４００℃の供給源温度で大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）モードを使用してＳｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ質量分析計へのメタノール溶液の直接注入によって収集した。有機溶媒中の溶液は無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒は、減圧下に回転蒸発器で蒸発させた。薄層クロマトグラフィーは、アルミニウムで裏打ちされたシリカゲルプレート（Ｍｅｒｃｋ  ６０  Ｆ２５４）で実施し、ＵＶ光（２５４ｎｍ）またはＩ２への暴露によって成分を視覚化した。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ２３０〜４００メッシュ）で実施した。ＤＣＭはジクロロメタンを指す；ＤＭＥはジメトキシエタンを指し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す；エーテルはジエチルエーテルを指す；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを指す；ＥｔＯＨはエタノールを指す；ＭｅＯＨはメタノールを指す；ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒは石油エーテルを指し、沸点範囲は４０〜６０℃である；ＴＨＦは、ナトリウムベンゾフェノンケチルで乾燥したテトラヒドロフランを指す。
【化１３】
2013500254.tif 000014
【０１７４】
一般的方法Ａ．塩化オキサリル（１３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の酸（９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４滴）の溶液に滴下し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をピリジン（２５ｍＬ）に溶解した。アミノピリジン（９．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌して、沈殿物をろ取し、水で洗浄して、乾燥し、アミドを得た。
【０１７５】
一般的方法Ｂ．ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３０％、３０ｍＬ）中のベンジルカルバメート（７ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０℃で５時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌して、沈殿物をろ取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、乾燥し、アミンジヒドロブロミドを得た。
【０１７６】
一般的方法Ｃ．無水ピリジン（１０ｍＬ）中のアミンジヒドロブロミド（０．９ｍｍｏｌ）と塩化ベンゼンスルホニル（１．０ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（２０ｍＬ）中で１時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体をカラムクロマトグラフィーによって精製し、スルホンアミドを得た。
[実施例１]
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（９）の調製。
【化１４】
2013500254.tif 000015
【０１７７】
４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）安息香酸（２）。
クロロギ酸ベンジル（１０．３ｍＬ、７２．７ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を、０℃で２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（３３ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−アミノメチル安息香酸（１）（１０．０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に同時に滴下した。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、次に有機溶媒を蒸発させて、混合物のｐＨが２〜３になるまで残留物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿物をろ取し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して、最後にＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した、固体を減圧下で乾燥して、酸２（１６．４３ｇ、８７％）を白色粉末として得た：融点１９０〜１９２℃［文献（Ｌｏｇｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１７，３８１−３９０）］融点（トルエン）１９４〜１９５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．８５（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’，Ｈ−６’），７．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），５．０５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）。
【０１７８】
ベンジル４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ベンジルカルバメート（３）。方法Ａ。
安息香酸２（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（１．１５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）の反応、および２−アミノピリジン（０．９１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）とのその後の反応により、カルバメート３（２．４３ｇ、７７％）を淡桃色固体として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１２７〜１２９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．３７−８．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３’），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．２９−７．３９（ｍ，７Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，フェニル），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），５．０７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１６５．６，１５６．３，１５２．１，１４７．８，１４３．８，１３７．９，１３７．０，１３２．５，１２８．２（２），１２７．９（２），１２７．７，１２７．６（２），１２６．６（２），１１９．６，１１４．５，６５．３，４３．５．分析。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ３についての計算値：Ｃ，６９．７９；Ｈ，５．３０；Ｎ，１１．６３。実測値：Ｃ，６９．５４；Ｈ，５．４６；Ｎ，１１．４０％。
【０１７９】
４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−ピリジニル）ベンズアミドジヒドロブロミド（４）。方法Ｂ。ベンジルカルバメート３（２．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の反応により、ベンズアミド４（１．６５ｇ、６４％）を淡桃色固体として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２８１〜２８４℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．６１（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），８．３８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ，ＮＨ２・ＨＢｒ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），８．０９−８．１４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−６’），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），４．１６（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），７．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｐｙｒＮ・ＨＢｒ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６６．４，１４９．６，１４２．９，１４２．７，１３８．６，１３２．６，１２８．８（２），１２８．４（２），１２０．４，１１６．１，４１．７。分析。Ｃ１３Ｈ１５Ｂｒ２Ｎ３Ｏについての計算値：Ｃ，４０．１３；Ｈ，３．８９；  Ｎ，１０．８０。実測値：Ｃ，４０．２６；Ｈ，４．０７；Ｎ，１０．５３％。
【０１８０】
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（９）。方法Ｃ。アミン塩４（３５７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と塩化ベンゼンスルホニル（０．１３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド９（２７２ｍｇ、８０％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１６９〜１７０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），７．９７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８０−７．８６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５２．０，１４７．８，１４１．８，１４０．６，１３７．９，１３２．７，１３２，３，１２９．１（２），１２７．８（２），１２７．２（２），１２６．３（２），１１９．６，１１４．６，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６２．１１；Ｈ，４．６６；Ｎ，１１．４４。実測値：Ｃ，６２．１７；Ｈ，４．８６；Ｎ，１１．４４％。
[実施例２]
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１０）の調製。
【化１５】
2013500254.tif 000016
【０１８１】
ベンジル４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジルカルバメート（５）。方法Ａ。
安息香酸２（１０．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（４．５８ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）の反応、およびその後の３−アミノピリジン（３．６２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート５（７．８２ｇ、６２％）を白色固体として得た：融点（ＥｔＯＨ）２０７〜２１０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２），７．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３、Ｈ−５），７．３１−７．３９（ｍ，６Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−２”，Ｈ−３”，Ｈ−４”，Ｈ−５”，Ｈ−６”），５．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）。分析。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ３についての計算値：Ｃ，６９．７９；Ｈ，５．３０；Ｎ，１１．６３。実測値：Ｃ，６９．６０；Ｈ，５．４０；Ｎ，１１．６３％。
【０１８２】
４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミドジヒドロブロミド（６）。方法Ｂ。カルバメート５（２．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の反応により、ベンズアミド６（２．３５ｇ、９９％）を白色固体として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２９２〜２９６℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），９．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．６４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．３１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ，ＮＨ２・ＨＢｒ），８．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｐｙｒＮ・ＨＢｒ），４．１６（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；分析。Ｃ１３Ｈ１５Ｂｒ２Ｎ３Ｏについての計算値：Ｃ，４０．１３；Ｈ，３．８９；Ｎ，１０．８０。実測値：Ｃ，３９．９９；Ｈ，３．９４；Ｎ，１０．３６％。
【０１８３】
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１０）。方法Ｃ。アミン塩６（４１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と塩化ベンゼンスルホニル（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド１０（２３７ｍｇ、６１％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１６８〜１７０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５７−７．６９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−４”，Ｈ−５”），７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１４０．５，１３５．７，１３２．９，１２９．１（２），１２７．６（２），１２７．３（２），１２７．２，１２６．３（２），１２３．３，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６２．１１；Ｈ，４．６６；Ｎ，１１．４４。実測値：Ｃ，６２．３７；Ｈ，４．８２；Ｎ，１１．３９％。
[実施例３]
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド（１１）の調製。
【化１６】
2013500254.tif 000017
【０１８４】
ベンジル４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）ベンジルカルバメート（７）。方法Ａ。
塩化オキサリル（２．６５ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）と安息香酸２（５．８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の反応、およびその後の４−アミノピリジン（２．１０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）との反応により、カルバメート７（２．３０ｇ、３１％）を淡桃色固体として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１４６〜１４９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．５１（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．８７−７．９３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，ＮＨＣＯ２），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．２７−７．３８（ｍ，５Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−３”，Ｈ−４”，Ｈ−５”，Ｈ−６”），５．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）。分析。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ３についての計算値：Ｃ，６９．７９；Ｈ，５．３０；Ｎ，１１．６３。実測値：Ｃ，６９．９２；Ｈ，５．３９；Ｎ，１１．７１％。
【０１８５】
４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミドジヒドロブロミド（８）。方法Ｂ。カルバメート７（２．２４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の反応により、ベンズアミド８（１．９８ｇ、８２％）を白色固体として得た：融点（Ｅｔ２Ｏ）２８０〜２８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １４．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ｐｙｒＮ・ＨＢｒ），１１．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．８０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），８．３０−８．４０（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’，ＮＨ２・ＨＢｒ），８．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１８（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）。分析。Ｃ１３Ｈ１５Ｂｒ２Ｎ３Ｏ・１／２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，３９．２２；Ｈ，４．０５；Ｎ，１０．５５。実測値：Ｃ，３９．４０；Ｈ，４．０６；Ｎ，１０．４８％。
【０１８６】
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド（１１）。方法Ｃ。アミン塩８（３９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と塩化ベンゼンスルホニル（０．１４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド１１（２３２ｍｇ、６３％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２３１〜２３４℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．５１（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−６’），８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．９，１５０．２（２），１４５．８，１４２．０，１４０．５，１３２．８，１３２．３，１２９．１（２），１２７．７（２），１２７．３（２），１２６．３（２），１１３．９（２），４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．３（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６２．１１；Ｈ，４．６６；Ｎ，１１．４４。実測値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，４．８４；Ｎ，１１．４７％。
[実施例４]
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１３）の調製。
【化１７】
2013500254.tif 000018
【０１８７】
４−（フェニルスルホンアミドメチル）安息香酸（１２）。塩化ベンゼンスルホニル（１．２７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、２０℃で２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中の４−アミノメチル安息香酸（１）（１．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を２０°で３時間撹拌した。６Ｍ  ＨＣｌで混合物のｐＨを２〜３に調整し、沈殿物をろ過した。沈殿物を水（２×２０ｍＬ）、エーテル（２０ｍＬ）および石油エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥した。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、安息香酸１２（２．３３ｇ、８０％）を白色粉末として得た：融点２２３〜２２７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １２．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）。分析。Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ４Ｓについての計算値：Ｃ，５７．７２；Ｈ，４．５０；Ｎ，４．８１。実測値：Ｃ，５７．４６；Ｈ，４．５２；Ｎ，４．７３％。
【０１８８】
方法Ａ。安息香酸１２（４８５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の反応およびその後の２−アミノチアゾール（１８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）との反応、次いでＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（５０〜７０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド１３（２２１ｍｇ、３６％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）１８９〜１９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １２．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６２−７．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．２７（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６４．６，１５８．６，１４２．４，１４０．６，１３７．４，１３２．３，１３０．８，１２９．１（２），１２８．０（２），１２７．４（２），１２６．３（２），１１３．７，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．３（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：Ｃ，５４．６７；Ｈ，４．０５；Ｎ，１１．２５。実測値：Ｃ，５４．９４；Ｈ，４．０９；Ｎ，１１．３０％。
[実施例５]
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（７Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド（１４）の調製。
【化１８】
2013500254.tif 000019
【０１８９】
方法Ａ。安息香酸１２（４０２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の反応およびその後の１Ｈ−ピラゾール−３−アミンヒドロクロリド（１２６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）との反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド１４（３９６ｍｇ、８０％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）１８０〜１８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １２．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．７１（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１  ，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−４”），７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），６．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−４’），４．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６４．０，１４７．２，１４１．２，１４０．６，１３２．９，１３２．３，１２９．１（２），１２８．４，１２７．５（２），１２７．１（２），１２６．３  （２），９６．９，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．３（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５７．２９；Ｈ，４．５２；Ｎ，１５．７２。実測値：Ｃ，５７．５３；Ｈ，４．６０；Ｎ，１５．７３％。
[実施例６]
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（キノリン−３−イル）ベンズアミド（１５）の調製。
【化１９】
2013500254.tif 000020
【０１９０】
方法Ａ。安息香酸１２（４２４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．１９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の反応およびその後の３−アミノキノリン（２３２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）との反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド１５（５２８ｍｇ、８７％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８６〜１８８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），９．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９５−８．００（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−８’），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−４”），７．５６−７．６２（ｍ，４Ｈ，Ｈ−６’，Ｈ−７’，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．６，１４５．４，１４４．３，１４１．８，１４０．６，１３２．９，１３２．７，１３２．３（２），１２９．１（２），１２８．４，１２７．９，１２７．６（２），１２７．３（３），１２６．９，１２６．３（２），１２３．３，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６６．１７；Ｈ，４．５９；Ｎ，１０．０７。実測値：Ｃ，６６．４０；Ｈ，４．５８；Ｎ，１０．２７％。
[実施例７]
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（キノリン−５−イル）ベンズアミド（１６）の調製。
【化２０】
2013500254.tif 000021
【０１９１】
方法Ａ。安息香酸１２（４４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．２０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の反応およびその後の５−アミノキノリン（２４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）との反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド１６（４２６ｍｇ、６８％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）１９８〜２０１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．０１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７’），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８’），７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’），７．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．９，１５０．４，１４８．１，１４１．６，１４０．６，１３４．０，１３２．９，１３２．３，１３２．０，１２９．１（２），１２８．８，１２７．７（２），１２７．３（２），１２７．０，１２６．３（２），１２４．１，１２３．６，１２０．９，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６６．１７；Ｈ，４．５９；Ｎ，１０．０７。実測値：Ｃ，６６．４０；Ｈ，４．６２；Ｎ，１０．２９％。
[実施例８]
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド（１７）の調製。
【化２１】
2013500254.tif 000022
【０１９２】
方法Ａ。安息香酸１２（４１３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．１９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の反応およびその後の２−アミノピラジン（１４９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）との反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド２４（３９８ｍｇ、７６％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）２００〜２０２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １１．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），９．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．６，１４８．９，１４２．４，１４２．４，１４０．６，１３９．８，１３７．４，１３２．３，１３２．０，１２９．１（２），１２８．１（２），１２７．２（２），１２６．３（２），４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．２（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，４．３８；Ｎ，１５．２１。実測値：Ｃ，５８．９１；Ｈ，４．４５；Ｎ，１５．２６％。
[実施例９]
４−（フェニルスルホンアミドメチル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド（１８）の調製。
【化２２】
2013500254.tif 000023
【０１９３】
方法Ａ。安息香酸１２（５０９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．２３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の反応およびその後のピリミジン−２−アミン（１８３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）との反応、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド１８（２６２ｍｇ、４１％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１８０〜１８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．９１（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−６’），８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．５６−７．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．０，１５８．２（２），１５８．１，１４１．９，１４０．６，１３２．９，１３２．３，１２９．１（２），１２８．１（２），１２７．２（２），１２６．３（２），１１７．２，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．３（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，４．３８；Ｎ，１５．２１。実測値：Ｃ，５８．７０；Ｈ，４．４８；Ｎ，１４．９１％。
[実施例１０]
４−（（２−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１９）の調製。
【化２３】
2013500254.tif 000024
【０１９４】
方法Ｃ。アミン塩６（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２−トルエンスルホニルクロリド（２１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド１９（２６４ｍｇ、６７％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１５９〜１６１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３０−８．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３４−７．４１（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−３”，Ｈ−４”），４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４２．０，１４１．９，１３８．７，１３６．３，１３５．７，１３２．９，１３２．４，１３２．３，１２８．２，１２７．５（２），１２７．２（２），１２７．２，１２６．１，１２３．３，４５．３，１９．７。分析。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，５．０２；Ｎ，１１．０２。実測値：Ｃ，６３．２８；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．１３％。
[実施例１１]
４−（（２−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２０）の調製。
【化２４】
2013500254.tif 000025
【０１９５】
方法Ｃ。アミン塩６（４４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．１７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド２０（２１９ｍｇ、５０％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８９〜１９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４”）７．３６−７．４２，（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−３”），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），４．２２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５８．０（ｄ，Ｊ＝２５３Ｈｚ），１４４．４，１４１．９，１４１．７，１３５．７，１３５．０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１３２．９，１２９．４，１２８．６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１２７．５（２），１２７．２（３），１２４．６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），１２３．４，１１７．０（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），４５．４；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，４．１８；Ｎ，１０．９０。実測値：Ｃ，５９．３８；Ｈ，４．２９；Ｎ，１０．８５％。
[実施例１２]
４−（（２−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２１）の調製。
【化２５】
2013500254.tif 000026
【０１９６】
方法Ｃ。アミン塩６（４２４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド２１（１６５ｍｇ、３８％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１９０〜１９２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．５７−７．６４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１３８．１，１３５．７，１３３．８，１３２．９，１３１．６，１３０．５，１３０．２，１２７．５（２），１２７．４，１２７．２（２），１２７．１，１２３．４，４５．５；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５６．７９；Ｈ，４．０１；Ｎ，１０．４６。実測値：Ｃ，５６．９０；Ｈ，４．０７；Ｎ，１０．５７％。
[実施例１３]
４−（（２−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２２）の調製。
【化２６】
2013500254.tif 000027
【０１９７】
方法Ｃ。アミン塩６（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２８９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド２２（２１９ｍｇ、４８％）をクリーム色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２００〜２０２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−４”），７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．２２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１３９．８，１３５．７，１３５．１，１３３．７，１３２．９，１３０．４，１２８．０，１２７．５（２），１２７．２（２），１２７．２，１２３．４，１１９．１，４５．６。分析。Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５１．１３；Ｈ，３．６１；Ｎ，９．４１。実測値：Ｃ，５１．６９；Ｈ，３．７８；Ｎ，９．５２％。
[実施例１４]
メチル２−（Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）スルファモイル）ベンゾエート（２３）の調製。
【化２７】
2013500254.tif 000028
【０１９８】
方法Ｃ。アミン塩６（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とメチル２−（クロロスルホニル）ベンゾエート（３６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンゾエート２３（２２５ｍｇ、４９％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１５５〜１５７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９０−７．８７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．６５−７．７１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５），７．６７−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’，Ｈ−５”），４．２０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６７．７，１６５．４，１４４．４，１４１．９，１４１．８，１３８．１，１３５．７，１３２．９，１３２．４，１３１．７，１３０．９，１２８．６，１２８．１，１２７．５（２），１２７．２（２），１２７．２，１２３．４，５２．８，４５．５。分析。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，５９．２８；Ｈ，４．５０；Ｎ，９．８８。実測値：Ｃ，５９．３６；Ｈ，４．４６；Ｎ，９．７７％。
[実施例１５]
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド（２４）の調製。
【化２８】
2013500254.tif 000029
【０１９９】
方法Ｃ。アミン塩６（３９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．１７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド２４（１４９ｍｇ、３４％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２３４〜２３７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”）＊，７．９７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３”）＊，７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８０−７．８８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４”，Ｈ−５”），７．４３（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．２５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１３９．６，１３５．６，１３３．１，１３３．０，１３２．７，１２９．９，１２８．２（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），１２７．６（２），１２７．３（２），１２７．１，１２５．９（ｑ，Ｊ＝３３Ｈｚ），１２３．３，１２２．８（ｑ，Ｊ＝２７４Ｈｚ），４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，３．７０；Ｎ，９．６５。実測値：Ｃ，５５．４０；Ｈ，３．８７；Ｎ，９．６６％。
＊帰属は交換可能。
[実施例１６]
４−（（２−シアノフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２５）の調製。
【化２９】
2013500254.tif 000030
【０２００】
方法Ｃ。アミン塩６（４１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と２−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド２５（１４０ｍｇ、３４％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２１７〜２２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１５−８．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−６”），８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３”），７．８３−７．８８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−４”），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．３（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，４．１１；Ｎ，１４．２８。実測値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，４．０８；Ｎ，１４．１９％。
[実施例１７]
４−（（３−アミノフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２６）の調製。
【化３０】
2013500254.tif 000031
【０２０１】
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、８０ｍＬ）中のニトロフェニルベンズアミド３４（２５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、触媒）の混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下に２０℃で２時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、セライトをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド２６（１６６ｍｇ、７１％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２１１〜２１３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３９（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．２０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．０４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），６．９３（ｂｒ  ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），６．７７  ｂｒ  ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），５．５６（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），４．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１４９．３，１４４．４，１４２．０，１４１．９，１４０．９，１３５．７，１３２．９，１２９．４，１２７．６（２），１２７．３（２），１２７．２，１２３．４，１１７．１，１１３．０，１１１．０，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５９．６７；Ｈ，４．７４；Ｎ，１４．６５。実測値：Ｃ，５９．４８；Ｈ，４．９２；Ｎ，１４．４５％。
[実施例１８]
４−（（３−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２７）の調製。
【化３１】
2013500254.tif 000032
【０２０２】
方法Ｃ。アミン塩６（４７７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（５０〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド２７（２４７ｍｇ、５１％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１４８〜１５１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３７−７．４３（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−６”），７．３０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），４．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５９．３，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１４１．６，１３５．７，１３２．９，１３０．３，１２８．０（２），１２７．３（２），１２７．２，１２３．４，１１８．４，１１８．２，１１１．４，５５．４，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６０．４４；Ｈ，４．８２；Ｎ，１０．５７。実測値：Ｃ，６０．７０；Ｈ，４．９０；Ｎ，１０．５３％。
[実施例１９]
４−（（３−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２８）の調製。
【化３２】
2013500254.tif 000033
【０２０３】
方法Ｃ。アミン塩６（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３−トルエンスルホニルクロリド（２１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド２８（２５０ｍｇ、６４％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８０〜１８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１７−８．２０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＳＯ２，Ｈ−４’），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３７−７．４８（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−４”，Ｈ−５”），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４１．９，１４１．８，１４０．５，１３８．７，１３５．７，１３２．９，１３２．９，１２８．９，１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２６．６，１２３．５，１２３．４，４５．６，２０．７。分析。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，５．０２；Ｎ，１１．０２。実測値：Ｃ，６３．１９；Ｈ，５．０５；Ｎ，１１．０５％。
[実施例２０]
４−（（３−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２９）の調製。
【化３３】
2013500254.tif 000034
【０２０４】
方法Ｃ。アミン塩６（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド２９（２３０ｍｇ、５８％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８１〜１８３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．５１−７．６７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−４”，Ｈ−５”，Ｈ−６”），７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５），４．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１６１．６（ｄ，Ｊ＝２４８Ｈｚ），１４４．４，１４２．７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１４１．９，１４１．５，１３５．７，１３３．０，１３１．５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２７．６（２），１２７．３（２），１２７．２，１２３．４，１２２．６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１９．４（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），１１３．４（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），４５．６。分析。Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，４．１８；Ｎ，１０．９０。実測値：Ｃ，５９．２４；Ｈ，４．１４；Ｎ，１０．７３％。
[実施例２１]
４−（（３−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（３０）の調製。
【化３４】
2013500254.tif 000035
【０２０５】
方法Ｃ。アミン塩６（７９８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（５０〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド３０（４５５ｍｇ、５５％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８１〜１８３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７６−７．７９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−４”），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．６２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３６−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３４，１４４．４，１４２．５，１４１．９，１４１．４，１３５．７，１３３．６，１３３．０，１３２．２，１３１．０，１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２６．０，１２５．０，１２３．４，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．３（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５６．７９；Ｈ，４．０１；Ｎ，１０．４６。実測値：Ｃ，５６．７４；Ｈ，４．１８；Ｎ，１０．５１％。
[実施例２２]
４−（（３−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（３１）の調製。
【化３５】
2013500254.tif 000036
【０２０６】
方法Ｃ。アミン塩６（３９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド３１（２７１ｍｇ、６０％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１８１〜１８４℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８９−７．９３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−２”），７．７８−７．８５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４”，Ｈ−６”），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３６−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１４４．４，１４２．６，１４１．９，１４１．４，１３５．７，１３５．１，１３３．０，１３１．３，１２８．８，１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２５．４，１２３．４，１２２．０，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．１，４４６．２（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５１．１３；Ｈ，３．６１；Ｎ，９．４１。実測値：Ｃ，５１．４０；Ｈ，３．７５；Ｎ，９．４８％。
[実施例２３]
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド（３２）の調製。
【化３６】
2013500254.tif 000037
【０２０７】
方法Ｃ。アミン塩６（５８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（０．２７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（５０〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド３２（２８０ｍｇ、４３％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２００〜２０１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．９８−８．０３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．２，１４４．２，１４１．９，１４１．８，１４１．２，１３５．６，１３２．９，１３０．７，１３０．４，１２９．７（ｑ，Ｊ＝３３Ｈｚ），１２８．９（ｑ，Ｊ＝３Ｈｚ），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２３．３，１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７３Ｈｚ），１２２．８（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，３．７０；Ｎ，９．６５。実測値：Ｃ，５５．４０；Ｈ，３．７８；Ｎ，９．６９％。
[実施例２４]
４−（（３−シアノフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（３３）の調製。
【化３７】
2013500254.tif 000038
【０２０８】
方法Ｃ。アミン塩６（４１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と３−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２３９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド３３（２６６ｍｇ、６３％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２１４〜２１７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．０７−８．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４”，Ｈ−６”），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３６−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１４４．４，１４１．９（２），１４１．３，１３５．８，１３５．６，１３３．０，１３０．８，１３０．６，１２９．９，１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２３．４，１１７．４，１１２．３，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，４．１１；Ｎ，１４．２８。実測値：Ｃ，６１．０４；Ｈ，４．１９；Ｎ，１４．００％。
[実施例２５]
４−（（３−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（３４）の調製。
【化３８】
2013500254.tif 000039
【０２０９】
方法Ｃ。アミン塩６（９４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５８９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド３４（５８８ｍｇ、５９％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２２８〜２３０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．４１−８．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−４”），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１５−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−６”），７．８３−７．９０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−５”），７．３６−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−３’），４．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．２，１４７．７，１４４．４，１４２．３，１４１．９，１４１．０，１３５．６，１３３．０，１３２．４，１３１．１，１２７．６（２），１２７．５（２），１２７．２，１２６．８，１２３．３，１２１．６，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，５５．３３；Ｈ，３．９１；Ｎ，１３．５８。実測値：Ｃ，５５．５７；Ｈ，４．０７；Ｎ，１３．５４％。
[実施例２６]
４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−３−イルスルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（３５）の調製。
【化３９】
2013500254.tif 000040
【０２１０】
方法Ｃ。アミン塩６（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と３−フェニルベンゼンスルホニルクロリド（１０７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド３５（８８ｍｇ、５２％）を白色粉末として得た：融点１８０〜１８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−６’，ＮＨＳＯ２），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝  ７．８，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．６６−７．７０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５”，Ｈ−２’”，Ｈ−６’”），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’”，Ｈ−５’”），７．３７−７．４５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−４’”），４．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１４１．３，１４１．０，１３８．５，１３５．６，１３２．９，１３０．５，１２９．８，１２９．０（２），１２８．１，１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２６．８（２），１２５．２，１２４．３，１２３．３，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．０（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２５Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚについての計算値４４４．１３８２、実測値４４４．１３８１。分析。Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６７．７０；Ｈ，４．７７；Ｎ，９．４７。実測値：Ｃ，６７．２３；Ｈ，４．８１；Ｎ，９．５５％。
[実施例２７]
４−［（｛［３−（２−ピリミジニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（３６）の調製。
【化４０】
2013500254.tif 000041
【０２１１】
方法Ｃ。アミン塩６（１７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と３−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の反応により、ベンズアミド３６（１３６ｍｇ、６８％）を暗黄色粉末として得た：融点２０３〜２０６℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−４’”，Ｈ−６’”），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．８２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”またはＨ−４”），８．４１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”またはＨ−６”），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．５２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’”），７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１６１．８，１５７．８（２），１４４．４，１４１．９，１４１．５，１４１．３，１３８．０，１３５．６，１３２．９，１３１．０，１２９．７，１２８．５，１２７．６（２），１２７．３（２），１２７．２，１２５．５，１２３．３，１２０．５，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．９（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２３Ｈ２０Ｎ５Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚについての計算値４４６．１２８７、実測値４４６．１２８６。分析。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓ１／４ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，６１．５８；Ｈ，４．４５；Ｎ，１５．４４。実測値：Ｃ，６１．３５；Ｈ，４．４５；Ｎ，１５．５８％。
[実施例２８]
４−［（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（３７）の調製。
【化４１】
2013500254.tif 000042
【０２１２】
方法Ｃ。アミン塩６（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド４４（１４１ｍｇ、７７％）を白色粉末として得た：融点１８８〜１９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．２８−８．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６’，ＮＨＳＯ２），８．２３（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”またはＨ−６”），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’”），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”またはＨ−４”），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈｚ，Ｈ−４’”），４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４８．４，１４４．３，１４１．８，１４１．７，１４１．０，１３５．７，１３４．３，１３２．９，１３２．６，１２９．５，１２８．６，１２７．６（２），１２７．３（２），１２７．２，１２５．０，１２３．４，１２２．４，１０２．９，４５．６，３８．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．０（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ５Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚについての計算値４４８．１４４３、実測値４４８．１４４２。分析。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓ・１／２ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，６０．８９；Ｈ，５．００；Ｎ，１５．１１。実測値：Ｃ，６０．９３；Ｈ，４．７０；Ｎ，１５．４９％。
[実施例２９]
４−［（｛［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（３８）の調製。
【化４２】
2013500254.tif 000043
【０２１３】
方法Ｃ。アミン塩６（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド３８（４５ｍｇ、２６％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）２２７〜２３０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．５０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．１５−８．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−４”またはＨ−６”），７．９９−８．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６”またはＨ−４”），７．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．２，１６４．３，１４４．３，１４１．９，１４１．８，１４１．２，１３２．８，１３０．５，１２９．７，１２９．２，１２７．５（２），１２７．４（２），１２７．３，１２７．０，１２４．３，１２４．０，１２３．４，４５．７，１０．５，１個のＣは観察されず；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．９（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２２Ｈ２０Ｎ５Ｏ４Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚについての計算値４５０．１２３６、実測値４５０．１２３８。分析。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓ・１／２ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，５８．０６；Ｈ，４．５５；Ｎ，１５．０４。実測値：Ｃ，５８．１３；Ｈ，４．３０；Ｎ，１５．０１％。
[実施例３０]
４−［（｛［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（３９）の調製。
【化４３】
2013500254.tif 000044
【０２１４】
方法Ｃ。アミン塩６（１６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜６％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド３９（１１５ｍｇ、６１％）をクリーム色粉末として得た：融点１８２〜１８５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３０−８．３３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６’，Ｈ−２”），８．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４”またはＨ−６”），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”またはＨ−４”），７．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．６７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １７７．８，１６６．５，１６５．２，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１４１．３，１３５．６，１３２．８，１３０．３，１３０．２，１２９．１，１２７．５（２），１２７．４（２），１２７．２，１２７．１，１２４．７，１２３．３，４５．７，１１．９；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．９（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，５８．７９；Ｈ，４．２６；Ｎ，１５．５８。実測値：Ｃ，５８．９０；Ｈ，４．５４；Ｎ，１５．３６％。
[実施例３１]
４−［（｛［３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（４０）の調製。
【化４４】
2013500254.tif 000045
【０２１５】
方法Ｃ。アミン塩６（１６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド４０（１１２ｍｇ、５７％）を白色粉末として得た：融点２００〜２０２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．３０−８．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６’，ＮＨＳＯ２），８．１６−８．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−４”またはＨ−６”），８．０８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５’”），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−６”またはＨ−４”），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６６．０，１６５．３，１５２．０，１４４．４，１４１．９，１４１．６，１４１．１，１３５．７，１３４．９，１３２．９，１２９．６（２），１２９．３（２），１２７．６，１２７．３，１２７．２，１２５．５，１２３．７，１２３．３，１１５．４，４５．６，１８．８；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．０（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：Ｃ，５９．４６；Ｈ，４．３４；Ｎ，１２．０６。実測値：Ｃ，５９．３９；Ｈ，４．３７；Ｎ  １２．０７％。
[実施例３２]
４−（（４−アミノフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（４１）の調製。
【化４５】
2013500254.tif 000046
【０２１６】
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、８０ｍＬ）中のニトロフェニルベンズアミド６０（２９６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、触媒）の混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下に２０℃で２時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、セライトをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド４１（２１０ｍｇ、７６％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２１９〜２２１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），６．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），５．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５２．４，１４４．４，１４２．４，１４１．９，１３５．７，１３２．８，１２８．４（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２５．４，１２３．３，１１２．６（２），４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ・１１／２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，５５．７５；Ｈ，５．１７；Ｎ，１３．６８。実測値：Ｃ，５５．７９；Ｈ，４．７１；Ｎ，１３．４６％。
[実施例３３]
４−（（４−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（４２）の調製。
【化４６】
2013500254.tif 000047
【０２１７】
方法Ｃ。アミン塩６（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド４２（３１１ｍｇ、７６％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２０８〜２１０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１６２．０，１４４．４，１４１．９，１４１．８，１３５．７，１３２．９，１３２．２，１２８．５（２），１２７．６（２），１２７．３（２），１２７．２，１２３．４，１１４．２（２），５５．５，４５．６。分析。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６０．４４；Ｈ，４．８２；Ｎ，１０．５７。実測値：Ｃ，６０．７３；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．６５％。
[実施例３４]
４−（（４−ブトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（４３）の調製。
【化４７】
2013500254.tif 000048
【０２１８】
方法Ｃ。アミン塩６（３９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と４−ブトキシベンゼンスルホニルクロリド（２７７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（５０〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド４３（３１９ｍｇ、７１％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）１８９〜１９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３５−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．００−４．０６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｏ，ＣＨ２Ｎ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３７−１．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１６１．５，１４４．４，１４１．９，１４０．７，１３５．７，１３２．９，１３２．０，１２８．５（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．１，１２３．３，１１４．６（２），６７．６，４５．６，３０．４，１８．５，１３．５；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，５．７３；Ｎ，９．５６。実測値：Ｃ，６３．０７；Ｈ，５．８４；Ｎ，９．５２％。
[実施例３５]
４−（（４−フェノキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（４４）の調製。
【化４８】
2013500254.tif 000049
【０２１９】
方法Ｃ。アミン塩６（３１８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と４−フェノキシフェニルスルホニルクロリド（２４１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド４４（１８４ｍｇ、４９％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２００〜２０２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２２（ｍ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３７−７．４５（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−３’”，Ｈ−５’”），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’”），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’”，Ｈ−６’”），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），４．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１６０．２，１５４．８，１４４．４，１４１．９，１４１．６，１３５．７，１３４．７，１３２．８，１３０．２（２），１２９．９（２），１２７．５（２），１２７．４（２），１２７．２，１２４．７，１２３．４，１１９．８（２），１１７．５（２），４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６５．３４；Ｈ，４．６１；Ｎ，９．１４。実測値：Ｃ，６５．４１；Ｈ，４．５５；Ｎ，９．２２％。
[実施例３６]
４−（（４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（４５）の調製。
【化４９】
2013500254.tif 000050
【０２２０】
方法Ｃ。アミン塩６（５３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と４−トルエンスルホニルクロリド（２８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド４５（２１８ｍｇ、４２％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１９４〜１９７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３６−７．４４（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４２．５，１４１．９（２），１４１．８，１３７．６，１３２．９，１２９．５（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２６．４（２），１２３．４，４５．６，２０．９；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，５．０２；Ｎ，１１．０２。実測値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，５．１１；Ｎ，１１．１６％。
[実施例３７]
４−（（４−プロピルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（４６）の調製。
【化５０】
2013500254.tif 000051
【０２２１】
方法Ｃ。アミン塩６（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と４−プロピルベンゼンスルホニルクロリド（２４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド４６（３００ｍｇ、７１％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１９０〜１９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１５−８．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，ＮＨＳＯ２），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３６−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５９（ｓ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４６．９，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１３８．０，１３５．７，１３２．８，１２８．９（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２（２），１２６．４，１２３．３，４５．６，３６．８，２３．６，１３．４。分析。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６４．５３；Ｈ，５．６６；Ｎ，１０．２６。実測値：Ｃ，６４．４６；Ｈ，５．７３；Ｎ，１０．１６％。
[実施例３８]
４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（４７）の調製。
【化５１】
2013500254.tif 000052
【０２２２】
方法Ｃ。アミン塩６（７４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（４９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（５０〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド４７（５６０ｍｇ、７０％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２１０〜２１２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１３−８．２０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＳＯ２・Ｈ−４’），７．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３５−７．４０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５５．２，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１３７．７，１３５．７，１３２．８，１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２６．２（２），１２５．８（２），１２３．４，４５．７，３４．６，３０．６（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６５．２２；Ｈ，５．９５；Ｎ，９．９２。実測値：Ｃ，６５．１９；Ｈ，６．１０；Ｎ，９．８４％。
[実施例３９]
４−［（｛［４−（１−アダマンチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（４８）の調製。
【化５２】
2013500254.tif 000053
【０２２３】
方法Ｃ。アミン塩６（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と４−アダマンタン−１−イルベンゼンスルホニルクロリド（２０８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（５０〜７５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド４８（７３ｍｇ、２８％）を白色粉末として得た：融点（Ｈ２Ｏ）２２０〜２２２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１６−８．２０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＳＯ２・Ｈ−４’），７．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，１Ｈ，Ｈ−５’），７．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．９８−２．０３（ｍ，３Ｈ，３×ＣＨ），１．８３（ｂｒ  ｓ，６Ｈ，３×ＣＨ２），１．７５−１．８４（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１５５．１，１４４．４，１４１．８，１４１．５，１３７．８，１３５．７，１３２．７，１２７．４（２），１２７．３（２），１２７．１，１２６．２（２），１２５．３（２），１２３．３，４５．７，４２．０（３），３６．０，３５．８（３），２８．０（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．２（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６９．４３；Ｈ，６．２３；Ｎ，８．３８。実測値：Ｃ，６９．２５；Ｈ，６．３０；Ｎ，８．５０％。
[実施例４０]
４−［（｛［４−（３−クロロ−１−アダマンチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（４９）の調製。
【化５３】
2013500254.tif 000054
【０２２４】
方法Ｃ。上記反応から、塩化物４９（２３ｍｇ、８％）も白色粉末として単離された：融点（Ｈ２Ｏ）２２９〜２３２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１７−８．２３（ｍ，２Ｈ，ＮＨＳＯ２・Ｈ−４’），７．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，１Ｈ，Ｈ−５’），７．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．２２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２×ＣＨ２），２．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２），１．７５−１．８４（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１５２．９，１４４．４，１４１．８，１４１．４，１３８．３，１３５．７，１３２．７，１２７．４（２），１２７．３（２），１２７．１，１２７．０，１２６．３（２），１２５．４（２），１２３．３，６９．５，５１．５（２），４６．０（２），４０．４，４０．０（２），３３．６，３１．２（２）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．３（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６４．９７；Ｈ，５．６４；Ｎ，７．８４。実測値：Ｃ，６４．９７；Ｈ，５．９４；Ｎ，７．６５％。
[実施例４１]
メチル３−｛４−［（｛４−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝プロパノエート（５０）の調製。
【化５４】
2013500254.tif 000055
【０２２５】
方法Ｃ。アミン塩６（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と３−（４−クロロスルホニル）フェニルプロピオネート（４０７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド５０（４２７ｍｇ、７３％）を白色粉末として得た：融点１８１〜１８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’”），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’”），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−４’”，ＮＨＳＯ２），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．３７−７．４３（ｍ，５Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’，Ｈ−２”，Ｈ−６”，Ｈ−５’”），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．５７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １７２．３，１６５．４，１４５．３，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１３８．４，１３５．７，１３２．９，１２８．９（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２６．４（２），１２３．３，５１．２，４５．６，３４．１，２９．８；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．０（ＭＨ＋，１００％）；分析。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，６０．９１；Ｈ，５．１１；Ｎ，９．２７。実測値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，５．０２；Ｎ，９．２５％。
[実施例４２]
４−（（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（５１）の調製。
【化５５】
2013500254.tif 000056
【０２２６】
無水酢酸（０．１０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中の４−アミノフェニルスルホンアミド４８（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（２０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド５１（１５０ｍｇ、６４％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２２９〜２３１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），１０．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５），４．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６８．８，１６５．４，１４４．４，１４２．７，１４１．９，１４１．８，１３５．７，１３４．１，１３２．９，１２７．６（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．１，１２３．３，１１８．５（２），４５．６，２４．０；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，５９．４２；Ｈ，４．７５；Ｎ，１３．２０。実測値：Ｃ，５９．６３；Ｈ，４．９７；Ｎ，１２．８９％。
[実施例４３]
４−（（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（５２）の調製。
【化５６】
2013500254.tif 000057
【０２２７】
方法Ｃ。アミン塩６（４５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２４９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド５２（２８８ｍｇ、６４％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）１８９〜１９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．２７−８．３１（ｍ，２Ｈ，ＮＨＳＯ２，Ｈ−６’），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８５−７．８９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３６−７．４５（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１６４．０（ｄ，Ｊ＝２５１Ｈｚ），１４４．４，１４１．９，１４１．６，１３７．０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１３５．７，１３３．０，１２９．４（２，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１２７．６（２），１２７．３（２），１２７．２，１２３．４，１１６．２（２，ｑ，Ｊ＝２３Ｈｚ），４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３Ｓ・１／８石油エーテルについての計算値：Ｃ，５９．８８；Ｈ，４．５１；Ｎ，１０．６５。実測値：Ｃ，５９．７９；Ｈ，４．２９；Ｎ，１０．８６％。
[実施例４４]
４−（（４−クロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（５３）の調製。
【化５７】
2013500254.tif 000058
【０２２８】
方法Ｃ。アミン塩６（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（２３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド５３（１５０ｍｇ、３６％）をクリーム色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２２９〜２３１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１５−８．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４１．９，１４１．５，１３９．４，１３７．１，１３５．７，１３３．０，１２９．２（２），１２８．３（２），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２３．４，４５．６。分析。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５６．７９；Ｈ，４．０１；Ｎ，１０．４６。実測値：Ｃ，５６．８０；Ｈ，３．９３；Ｎ，１０．４７％。
[実施例４５]
４−（（４−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（５４）の調製。
【化５８】
2013500254.tif 000059
【０２２９】
方法Ｃ。アミン塩６（３５３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド５４（３２６ｍｇ、８０％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２４４〜２４７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４１．９，１４１．５，１３９．８，１３５．７，１３３．０，１３２．１（２），１２８．４（２），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２６．１，１２３．４，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．４，４４８．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５１．１３；Ｈ，３．６１；Ｎ，９．４１。実測値：Ｃ，５０．９０；Ｈ，３．４１；Ｎ，９．２０％。
[実施例４６]
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド（５５）の調製。
【化５９】
2013500254.tif 000060
【０２３０】
方法Ｃ。アミン塩６（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド５５（２７６ｍｇ、５９％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）２２１〜２２３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１５０．６（ｑ，Ｊ＝３Ｈｚ），１４４．４，１４１．９，１４１．４，１３９．６，１３５．７，１３３．０，１２８．９（２），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２３．４，１２１．３（２），１１９．７（ｑ，Ｊ＝２５８Ｈｚ），４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，５３．２１；Ｈ，３．５７；Ｎ，９．３１。実測値：Ｃ，５３．３２；Ｈ，３．７４；Ｎ，９．３６％。
[実施例４７]
メチル４−（Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）スルファモイル）ベンゾエート（５６）の調製。
【化６０】
2013500254.tif 000061
【０２３１】
方法Ｃ。アミン塩６（１．６９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）とメチル４−（クロロスルホニル）ベンゾエート（１．０２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンゾエート５６（５５３ｍｇ、３０％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２１２〜２１５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），８．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’，Ｈ−５”），４．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）。分析。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓ・１／２ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，５８．４９；Ｈ，４．８０；Ｎ，９．５２。実測値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，４．５１；Ｎ，９．３５％。
[実施例４８]
４−（（４−アセチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（５７）の調製。
【化６１】
2013500254.tif 000062
【０２３２】
方法Ｃ。アミン塩６（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と４−アセチルベンゼンスルホニルクロリド（２４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド５７（２２９ｍｇ、５４％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２２９〜２３１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １９７．２，１６５．４，１４４．４，１４４．３，１４１．９，１４１．４，１３９．３，１３５．６，１３３．０，１２８．８（２），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２６．７（２），１２３．４，４５．６，２６．８；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６１．６０；Ｈ，４．６８；Ｎ，１０．２６。実測値：Ｃ，６１．６３；Ｈ，４．８４；Ｎ，１０．３１％。
[実施例４９]
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）メチル）ベンズアミド（５８）の調製。
【化６２】
2013500254.tif 000063
【０２３３】
方法Ｃ。アミン塩６（３９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（２７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド５８（２７２ｍｇ、６１％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２４３〜２４６℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１４４．５，１４４．４，１４１．９，１４１．３，１３５．７，１３３．０，１３２．０（ｑ，Ｊ＝３２Ｈｚ），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．３（２），１２７．２，１２６．２（２，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），１２３．４（ｑ，Ｊ＝２７２Ｈｚ），１２３．３，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５５．１７；Ｈ，３．７０；Ｎ，９．６５。実測値：Ｃ，５５．３９；Ｈ，３．８０；Ｎ，９．５８％。
[実施例５０]
４−（（４−シアノフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（５９）の調製。
【化６３】
2013500254.tif 000064
【０２３４】
方法Ｃ。アミン塩６（４２４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２４２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド５９（２０１ｍｇ、４７％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２４９〜２５１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１４４．７，１４４．３，１４１．９，１４１．２，１３５．６，１３３．２（２），１３３．０，１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２７．１（２），１２３．４，１１７．６，１１４．７，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６１．２１；Ｈ，４．１１；Ｎ，１４．２８。実測値：Ｃ，６１．１６；Ｈ，４．０９；Ｎ，１４．１７％。
[実施例５１]
４−（（４−ニトロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（６０）の調製。
【化６４】
2013500254.tif 000065
【０２３５】
方法Ｃ。アミン塩６（９８４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド６０（６８７ｍｇ、６６％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２４１〜２４３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．３５−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１４９．４，１４６．２，１４４．４，１４１．９，１４１．１，１３５．６，１３３．０，１２７．９（２），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２４．４（２），１２３．３，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，５５．３３；Ｈ，３．９１；Ｎ，１３．５８。実測値：Ｃ，５５．５８；Ｈ，３．９９；Ｎ，１３．５７％。
[実施例５２]
４−（｛［（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（６１）の調製。
【化６５】
2013500254.tif 000066
【０２３６】
方法Ｃ。アミン塩６（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と４’−メトキシ（１，１’−ビフェニル）−４−スルホニルクロリド（１８９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の反応により、ベンズアミド６１（１５７ｍｇ、６５％）をクリーム色粉末として得た：融点２４４〜２４７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７８−７．８４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−３”，Ｈ−５”，Ｈ−６”），７．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’”，Ｈ−６’”），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），７．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’”，Ｈ−５’”），４．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５９．５，１４４．４，１４３．４，１４１．９，１４１．７，１３８．５，１３５．６，１３２．９，１３０．７，１２８．１（２），１２７．５（２），１２７．４（２），１２７．２，１２７．０（２），１２６．５（２），１２３．３，１１４．４（２），５５．１，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．０（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６５．９４；Ｈ，４．９０；Ｎ，８．８７。実測値：Ｃ，６５．６３；Ｈ，５．０４；Ｎ，８．７９％。
[実施例５３]
４−（｛［（４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（６２）の調製。
【化６６】
2013500254.tif 000067
【０２３７】
方法Ｃ。アミン塩６（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と４’−メチル（１，１’−ビフェニル）−４−スルホニルクロリド（１７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の反応により、ベンズアミド６２（２３１ｍｇ、９８％）を黄色粉末として得た：融点２６３〜２６６℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８１−７．９０（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−３”，Ｈ−５”，Ｈ−６”），７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’”，Ｈ−６’”），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），７．２９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’”，Ｈ−５’”），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４３．７，１４１．９，１４１．６，１３９．０，１３７．８，１３５．６，１３５．５，１３２．９，１２９．５（２），１２７．５（２），１２７．４（２），１２７．２，１２７．０（２），１２６．９（２），１２６．７（２），１２３．３，４５．７，２０．５；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．０（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２６Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚについての計算値４５８．１５３８、実測値４５８．１５４０。分析。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ・１／４Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６６．９４；Ｈ，５．１９；Ｎ，９．０１。実測値：Ｃ，６７．０４；Ｈ，５．２９；Ｎ，８．８２％。
[実施例５４]
４−（（ビフェニル−４−イルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（６３）の調製。
【化６７】
2013500254.tif 000068
【０２３８】
方法Ｃ。アミン塩６（３０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と４−ビフェニルスルホニルクロリド（２３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド６３（２６３ｍｇ、７６％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２４８〜２５０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．２９−８．３４（ｍ，２Ｈ，ＮＨＳＯ２・Ｈ−６’），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８３−７．８７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−３”，Ｈ−５”，Ｈ−６”），７．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’”，Ｈ−６’”），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’”，Ｈ−５’”），７．３６−７．４４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−４’”），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４３．８，１４１．９，１４１．６，１３９．３，１３８．５，１３５．７，１３２．９，１２８．９（２），１２８．３，１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２（２），１２７．１，１２７．０（２），１２６．９（２），１２３．３，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２５Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ・１／４ＥｔＯＡｃについての計算値：Ｃ，６７．０８；Ｈ，４．９８；Ｎ，９．０３。実測値：Ｃ，６７．１１；Ｈ，４．７３；Ｎ，９．３２％。
[実施例５５]
４−（｛［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（６４）の調製。
【化６８】
2013500254.tif 000069
【０２３９】
方法Ｃ。アミン塩６（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と４’−フルオロ（１，１’−ビフェニル）−４−スルホニルクロリド（１８１ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の反応により、ベンズアミド６４（１５９ｍｇ、６７％）をクリーム色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）２４９〜２５０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−６’，ＮＨＳＯ２），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８２−７．８７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−３”，Ｈ−５”，Ｈ−６”），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’”，Ｈ−６’”），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’”，Ｈ−５’”），４．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１６２．３（ｄ，Ｊ＝２４６Ｈｚ），１４４．４，１４２．７，１４１．９，１４１．６，１３９．３，１３５．６，１３４．９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１３２．９，１２９．０（２）（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２（２），１２７．１，１２７．０（２），１２３．３，１１５．８（２）（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．０（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６５．０６；Ｈ，４．３７；Ｎ，９．１０。実測値：Ｃ，６４．６６；Ｈ，４．３１；Ｎ，９．０１％。
[実施例５６]
４−（｛［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（６５）の調製。
【化６９】
2013500254.tif 000070
【０２４０】
方法Ｃ。アミン塩６（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と４−（４’−クロロフェニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１７７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の反応により、ベンズアミド６５（２０８ｍｇ、８５％）を白色粉末として得た：融点（Ｈ２Ｏ）２７６〜２７８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３０−８．３３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６’，ＮＨＳＯ２），８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８４−７．８６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−３”，Ｈ−５”，Ｈ−６”），７．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’”，Ｈ−６’”），７．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’”，Ｈ−５’”），７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４２．４，１４１．９，１４１．６，１３９．７，１３７．２，１３５．６，１３３．３，１３２．９，１２８．９（２），１２８．７（２），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．３（２），１２７．２，１２７．１（２），１２３．３，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．０（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６２．８２；Ｈ，４．２２；Ｎ，８．７９。実測値：Ｃ，６２．６１；Ｈ，４．３６；Ｎ，８．５９％。
[実施例５７]
４−［（｛［４−（２−ピリミジニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−ベンズアミド（６６）の調製。
【化７０】
2013500254.tif 000071
【０２４１】
方法Ｃ。アミン塩６（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と４−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホニルクロリド（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の反応により、ベンズアミド６６（１５２ｍｇ、７４％）を黄色粉末として得た：融点（Ｈ２Ｏ）２７８〜２８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−４’”，Ｈ−６’”），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．５２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’”），７．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，１Ｈ，Ｈ−５’），４．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１６１．９，１５７．８（２），１４４．４，１４２．４，１４１．９，１４１．６，１４０．５，１３５．６，１３２．９，１２８．２（２），１２７．６（２），１２７．３（２），１２７．２，１２６．９（２），１２３．３，１２０．５，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．９（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，４．３０；Ｎ，１５．７２。実測値：Ｃ，６１．９５；Ｈ，４．４６；Ｎ，１５．５％。
[実施例５８]
４−［（｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（６７）の調製。
【化７１】
2013500254.tif 000072
【０２４２】
方法Ｃ。アミン塩６（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１５９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の反応により、ベンズアミド６７（１６７ｍｇ、８８％）を淡黄色粉末として得た：融点（Ｈ２Ｏ）２４３〜２４５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’”），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．８９−７．９３（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３’”），７．４２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，０．６，１Ｈ，Ｈ−５’），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’”），４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４２．１，１４２．０，１４１．９，１４１．６，１３７．６，１３５．６，１３３．０，１２８．２，１２８．１（２），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２（２），１２３．３，１１８．３，１０８．６，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．９（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６０．９６；Ｈ，４．４２；Ｎ，１６．１６。実測値：Ｃ，６０．６３；Ｈ，４．５７；Ｎ，１５．８４％。
[実施例５９]
４−［（｛［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（６８）の調製。
【化７２】
2013500254.tif 000073
【０２４３】
方法Ｃ。アミン塩６（１５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、ベンズアミド６８（１１４ｍｇ、６２％）を黄色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２２１〜２２３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０９−８．１４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”，Ｈ−５’”），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６６．０，１６５．３，１５２．１，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１３９．４，１３７．５，１３５．６，１３２．９，１２７．６（２），１２７．３（２），１２７．２，１２７．０（２），１２６．３（２），１２３．３，１１６．４，４５．６，１８．８；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．９（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ２についての計算値：Ｃ，５９．４６；Ｈ，４．３４；Ｎ，１２．０６。実測値：Ｃ，５９．６９；Ｈ，４．４５；Ｎ，１２．０３％。
[実施例６０]
４−［（｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（６９）の調製。
【化７３】
2013500254.tif 000074
【０２４４】
方法Ｃ。アミン塩６（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の反応により、ベンズアミド６９（１２３ｍｇ、６９％）を暗黄色粉末として得た：融点（Ｈ２Ｏ）２４０〜２４２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．５３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’”）８．３１−８．３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６’，ＮＨＳＯ２），８．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８７−７．９４（ｍ，７Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−２”，Ｈ−３”，Ｈ−５”，Ｈ−６”，Ｈ−４’”），７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５２．６，１４９．１，１４４．３，１４１．７，１４１．６，１４０．０，１３５．７，１３２．９，１３０．７，１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．３（２），１２４．５（２），１２４．１，１２３．４，４５．６，１個のＣは観察されず；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．９（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２２Ｈ１９Ｎ４Ｏ４Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚについての計算値４３５．１１２７，実測値４３５．１１２４。分析。Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓ・１／２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，５９．５８；Ｈ，４．３２；Ｎ，１２．６３。実測値：Ｃ，５９．５５；Ｈ，４．２７；Ｎ，１２．４５％。
[実施例６１]
４−（（３，４−ジメトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（７０）の調製。
【化７４】
2013500254.tif 000075
【０２４５】
方法Ｃ。アミン塩６（４０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（２７２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド７０（２９５ｍｇ、６６％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１６４〜１６６℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．４１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−６”），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），４．０４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５１．８，１４８．６，１４４．４，１４１．９，１４１．８，１３５．７，１３２．９，１３２．０，１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２３．４，１２０．１，１１１．１，１０９．４，５５．７，５５．６，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，５９．００；Ｈ，４．９５；Ｎ，９．８３。実測値：Ｃ，５９．２７；Ｈ，５．０１；Ｎ，９．９３％。
[実施例６２]
４−（（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（７１）の調製。
【化７５】
2013500254.tif 000076
【０２４６】
方法Ｃ。アミン塩６（３９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（７０〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド７１（２２１ｍｇ、４９％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８９〜１９２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．３３［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１６０．９，１４４．４，１４１．９，１４１．８，１３７．８，１３５．６，１３２．７，１３１．７，１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２６．５，１２４．６，１２３．３，１１１．７，５５．５，４５．６，３４．５，２９．０（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．８（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６３．５６；Ｈ，６．００；Ｎ，９．２６。実測値：Ｃ，６３．５３；Ｈ，５．９８；Ｎ，９．３４％。
[実施例６３]
４−（（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（７２）の調製。
【化７６】
2013500254.tif 000077
【０２４７】
方法Ｃ。アミン塩６（３２９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と２，３，４，５，６−ペンタメチルベンゼンスルホニルクロリド（２３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド７２（１９１ｍｇ、５１％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２２９〜２３１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．０６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．４８（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３），２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１５（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１４４．４，１４１．９，１４１．８，１３８．５，１３６．９，１３５．７，１３４．０，１３３．２（２），１３２．６，１２７．３（２），１２７．２（２），１２７．１（２），１２３．４，４５．６，１８．６（２），１７．２，１６．５（２）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．７（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．６０。実測値：Ｃ，６５．９２；Ｈ，６．１２；Ｎ，９．７０％。
[実施例６４]
４−（（２，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（７３）の調製。
【化７７】
2013500254.tif 000078
【０２４８】
方法Ｃ。アミン塩６（３３３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と２，４−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（１９３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド７３（１５６ｍｇ、４６％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８０〜１８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１６−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，ＮＨＳＯ２），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．３５−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），７．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−３”），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），４．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４２．４，１４２．０，１４１．９，１３６．２，１３５．８，１３５．６，１３２．９，１３２．８，１２８．５，１２７．５（２），１２７．２（２），１２７．１，１２６．４，１２３．４，４５．３，２０．５，１９．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．６３。実測値：Ｃ，６４．０７；Ｈ，５．３８；Ｎ，１０．７３％。
[実施例６５]
４−（（３，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（７４）の調製。
【化７８】
2013500254.tif 000079
【０２４９】
方法Ｃ。アミン塩６（２８４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と３，４−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（１６４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド７４（１３０ｍｇ、４５％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８１〜１８３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），４．０７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４１．９，１４１．８，１４１．３，１３７．８，１３７．３，１３５．７，１３２．９，１２９．９，１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２７．１，１２４．０，１２３．４，４５．６，１９．３，１９．２；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．６３。実測値：Ｃ，６４．０１；Ｈ，５．３６；Ｎ，１０．６５％。
[実施例６６]
４−（（３，５−ジメチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（７５）の調製。
【化７９】
2013500254.tif 000080
【０２５０】
方法Ｃ。アミン塩６（４０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（２３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド７５（２７７ｍｇ、６７％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）１８１−１８３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．３７−７．４３（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−４”），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３４（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４１．９，１４１．８，１４０．４，１３８．５（２），１３５．７，１３２．９，１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２３．８（２），１２３．４，４５．６，２０．６（２）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：Ｃ，６３．７８；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．６３。実測値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，５．４１；Ｎ，１０．７７％。
[実施例６７]
４−（（３−フルオロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（７６）の調製。
【化８０】
2013500254.tif 000081
【０２５１】
方法Ｃ。アミン塩６（３９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２３１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド７６（１９２ｍｇ、４８％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２０２〜２０４℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．４８−７．５７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−５”，Ｈ−６”），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５９（ｄ，Ｊ＝２４７Ｈｚ），１４４．４，１４１．９，１４１．５，１３９．９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１３５．６，１３２．９，１３２．３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２９．４（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２３．３，１２２．３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１３．０（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ），４５．６，１４．０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６０．１４；Ｈ，４．５４；Ｎ，１０．５９。実測値：Ｃ，６０．１９；Ｈ，４．５３；Ｎ，１０．５９％。
[実施例６８]
４−（（３−クロロ−２−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（７７）の調製。
【化８１】
2013500254.tif 000082
【０２５２】
方法Ｃ。アミン塩６（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド７７（２７４ｍｇ、６４％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２１８〜２２１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），＊７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），＊７．３５−７．４１（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−５”），４．１６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１４１．１，１３５．７（２），１３３．９，１３３．０，１３２．９，１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．３（２），１２７．２，１２３．４，４５．４，１６．４。分析。Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５７．７６；Ｈ，４．３６；Ｎ，１０．１０。実測値：Ｃ，５７．７９；Ｈ，４．２３；Ｎ，１０．０４％。＊帰属は交換可能。
[実施例６９]
４−（（３−クロロ−４−メチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（７８）の調製。
【化８２】
2013500254.tif 000083
【０２５３】
方法Ｃ。アミン塩６（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２５５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、スルホンアミド７８（２６７ｍｇ、６３％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２０３〜２０５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３０−８．３３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６’，ＮＨＳＯ２），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１４４．４，１４１．９，１４１．４，１４０．４，１３９．８，１３５．７，１３３．７，１３２．９，１３１．８，１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２６．５，１２５．０，１２３．４，４５．７，１９．５。分析。Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５７．７６；Ｈ，４．３６；Ｎ，１０．１０。実測値：Ｃ，５７．９７；Ｈ，４．４８；Ｎ，１０．１３％。
[実施例７０]
４−（（３，４−ジクロロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（７９）の調製。
【化８３】
2013500254.tif 000084
【０２５４】
方法Ｃ。アミン塩６（３７９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（２６３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド７９（１４４ｍｇ、３４％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２１９〜２２１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８８−７．９３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−２”），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．２，１４４．４，１４１．９，１４１．２，１４１．０，１３５．６，１３５．３，１３３．７，１３１．９，１３１．４，１２８．２，１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２６．５，１２３．３，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．６（ＭＨ＋，１００％），４３８．６（ＭＨ＋，７０％）。分析。Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５２．３０；Ｈ，３．４７；Ｎ，９．６３。実測値：Ｃ，５２．５０；Ｈ，３．４６；Ｎ，９．６７％。
[実施例７１]
４−（（３−シアノ−４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（８０）の調製。
【化８４】
2013500254.tif 000085
【０２５５】
方法Ｃ。アミン塩６（４２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド８０（１４９ｍｇ、３４％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２１１〜２１３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１６４．０（ｄ，Ｊ＝２６２Ｈｚ），１４４．４，１４１．９，１４１．１，１３８．１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１３５．６，１３４．２，（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），１３３．０，１３２．５，１２７．６（２），１２７．５（２），１２７．２，１２３．３，１１７．７（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ），１１２．７，１０１．２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，３．６８；Ｎ，１３．６５。実測値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，３．７４；Ｎ，１３．５８％。
[実施例７２]
４−（（ナフタレン−２−スルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（８１）の調製。
【化８５】
2013500254.tif 000086
【０２５６】
方法Ｃ。アミン塩６（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２−ナフタレンスルホニルクロリド（２５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド８１（２８０ｍｇ、６５％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２１０〜２１３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１”），８．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１２−８．１６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−３”，Ｈ−４”），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”＊），７．８４−７．８９（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−８”＊），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６”，Ｈ−７”），７．３６−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１３７．５，１３５．６，１３４．０，１３２．９，１３１．６，１２９．３，１２９．０，１２８．５，１２７．７，１２７．５（２），１２７．４，１２７．３（２），１２７．３，１２７．２，１２３．３，１２２．１，４５．７。分析。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６６．１７；Ｈ，４．５９；Ｎ，１０．０７。実測値：Ｃ，６６．１３；Ｈ，４．７７；Ｎ，１０．１０％。＊帰属は交換可能。
[実施例７３]
４−（（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（８２）の調製。
【化８６】
2013500254.tif 000087
【０２５７】
方法Ｃ。アミン塩６（４１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と５−（ジメチルアミノ）ナフタレンスルホニルクロリド（３１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド８２（２０ｍｇ、４％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２０８〜２１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．５５（ｍ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８”），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−７”），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），４．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．８１［ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１５１．３，１４４．５，１４１．９（２），１４１．８，１３６．０，１３５．６，１３２．６，１２９．４，１２８．９，１２８．３，１２７．８，１２７．３（３），１２７．２（２），１２３．４，１２３．３，１１９．０，１１５．０，４５．５，４４．９（２）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．８（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６５．２０；Ｈ，５．２５；Ｎ，１２．１７。実測値：Ｃ，６５．０８；Ｈ，５．３１；Ｎ，１１．９１％。
[実施例７４]
４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（８３）の調製。
【化８７】
2013500254.tif 000088
【０２５８】
方法Ｃ。アミン塩６（４３８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホニルクロリド（２６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド８３（２２９ｍｇ、５０％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１７９〜１８１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３６−７．４２（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−７”），４．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．８８−２．９３（ｍ，４Ｈ，Ｈ−１”，Ｈ−３”），２．０４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２”）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４８．７，１４４．８，１４４．４，１４１．９，１４１．８，１３８．５，１３５．７，１３２．８，１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２４．６，１２４．５，１２３．３，１２２．２，４５．７，３２．１，３１．９，３０．５；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，５．１９；Ｎ，１０．３１。実測値：Ｃ，６４．７８；Ｈ，５．２０；Ｎ，１０．２９％。
[実施例７５]
４−（（２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（８４）の調製。
【化８８】
2013500254.tif 000089
【０２５９】
方法Ｃ。アミン塩６（１４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の反応、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド８４（１５ｍｇ、９％）を白色ゴムとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．５９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７”），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．３４−７．４２（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−６”），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８１−２．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２１−２．３２［ｍ，７Ｈ，Ｈ−２”，Ｎ（ＣＨ３）２］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１４６．２，１４４．４，１４２．４，１４１．９，１４１．７，１３８．９，１３５．７，１３２．８，１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．１，１２４．９，１２４．７，１２３．３，１２２．２，６６．８，４５．６，４２．７（２），３６．１，３５．９。
[実施例７６]
４−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（８５）の調製。
【化８９】
2013500254.tif 000090
【０２６０】
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のフッ化物５２（６９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と４−メチルピペラジン（３．０ｍＬ）の混合物を、封管中１４０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜５％）で溶出する、中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド８５（７８６ｍｇ、９４％）を白色固体として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２４６〜２４９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３９（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），６．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｎ），２．９４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｎ），２．５７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．８（ＭＨ＋，１００％）。化合物をジヒドロクロリド塩として再結晶化させた。分析。Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，５．６２；Ｎ，１３．９５。実測値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．６２；Ｎ，１３．７６％。
[実施例７７]
４−［（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチルＮ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（８６）の調製。
【化９０】
2013500254.tif 000091
【０２６１】
方法Ｃ。アミン塩６（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２４９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の反応により、中間体臭化物を得た。ジメチルアミン（Ｈ２Ｏ中の４０％溶液、２．０ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃に温めて、さらに２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させて、残留物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で粉砕した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで１％ｃＮＨ３／１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド８６（１３８ｍｇ、４２％）を淡黄色粉末として得た：融点１８６〜１８８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３２−８．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６’，ＮＨＳＯ２），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３８−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），ＣＨ２，Ｎ（ＣＨ３）２は観察されず；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１４４．４，１４１．９，１４１．６，１３９．９，１３５．７，１３２．８，１２９．８（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２６．５（２），１２３．４，６１．３，４５．６，４３．９（２），１個のＣは観察されず；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．９（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ・１／２ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，５７．８７；Ｈ，５．４０；Ｎ，１２．００。実測値：Ｃ，５７．７４；Ｈ，５．６１；Ｎ，１２．１７％。
[実施例７８]
４−｛［（｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（８７）の調製。
【化９１】
2013500254.tif 000092
【０２６２】
方法Ｃ。アミン塩６（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２４９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の反応により、中間体臭化物を得た。ジエチルアミン（０．５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃に温めて、さらに５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を残留物に添加して、生じた沈殿物をＨ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で粉砕し、ろ過した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド８７（６６ｍｇ、１９％）を黄色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）１５９〜１６２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．５８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．４５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２×ＣＨ２），０．９６（ｂｒ  ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１３５．７，１３２．８，１２８．８（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．１，１２６．４（２），１２３．４，５６．２，５５．９（２），４５．６，１１．３（２），２個のＣは観察されず；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．１（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚについての計算値４５３．１９６０、実測値４５３．１９６２。分析。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ・２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，５９．００；Ｈ，６．６０，Ｎ，１１．４７。実測値：Ｃ，５８．６７；Ｈ，５．８３；Ｎ，１１．２６％。
[実施例７９]
４−｛［（｛４−［（ジプロピルアミノ）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（８８）の調製。
【化９２】
2013500254.tif 000093
【０２６３】
方法Ｃ。アミン塩６（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の反応により、中間体臭化物を得た。ジプロピルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃に温めて、さらに３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解して、Ｈ２Ｏ（１１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ｉＰｒ２Ｏから再結晶化させた。次に固体をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で粉砕し、ベンズアミド８８（４２ｍｇ、２３％）を淡黄色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）１８４〜１８７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１７−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，ＮＨＳＯ２），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３７−７．４０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．５８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｎ），１．４１（六重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，２×ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１４５．２，１４４．４，１４１．８，１４１．７，１３８．８，１３５．７，１３２．８，１２８．７（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．１，１２６．２（２），１２３．３，５７．４，５５．３（２），４５．６，１９．６（２），１１．６（２）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．１（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚについての計算値４８１．２２７３、実測値４８１．２２７１。分析。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ・１／４ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，６４．５２；Ｈ，６．８１；Ｎ，１１．４７。実測値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，６．８２；Ｎ，１１．５５％。
[実施例８０]
４−［（｛［４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）−ベンズアミド（８９）の調製。
【化９３】
2013500254.tif 000094
【０２６４】
方法Ｃ。アミン塩６（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２４９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の反応により、中間体臭化物を得た。ピロリジン（０．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃に温めて、さらに５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を残留物に添加して、生じた沈殿物をＨ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で粉砕し、ろ過した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド８９（１９１ｍｇ、５５％）を黄色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）１１４〜１１８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−６’，ＮＨＳＯ２），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．９４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．７３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），１．８０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２×ＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４１．９，１４１．６，１４０．２，１３５．７，１３２．８，１２９．８（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２６．５（２），１２３．３，５７．５，５３．２（２），４５．６，２２．７（２），１個のＣは観察されず；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．０（ＭＨ＋，１００％）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．０（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚについての計算値４５１．１８０４、実測値４５１．１８０６。
[実施例８１]
４−［（｛［４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（９０）の調製。
【化９４】
2013500254.tif 000095
【０２６５】
方法Ｃ。アミン塩６（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１０９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の反応により、中間体臭化物を得た。ピペリジン（０．２０ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃に温めて、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解して、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド９０（６３ｍｇ、３５％）を淡黄色結晶として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）２０１〜２０３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１６−８．２３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，ＮＨＳＯ２），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３７−７．４０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），１．４８（ｐ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２），１．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４３．５，１４１．９，１４１．７，１３９．１，１３５．７，１３２．８，１２９．０（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．１，１２６．３（２），１２３．３，６１．９，５３．８（２），４５．６，２５．４（２），２３．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．１（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，６．０７；Ｎ，１２．０６。実測値：Ｃ，６４．３５；Ｈ，６．２１；Ｎ，１１．９８％。
[実施例８２]
４−［（｛［４−（１−アゼパニルメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（９１）の調製。
【化９５】
2013500254.tif 000096
【０２６６】
方法Ｃ。アミン塩６（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の反応により、中間体臭化物を得た。ヘキサメチレンイミン（０．２２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃に温めて、さらに４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を残留物に添加した。生じた固体をろ過し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド９１（７７ｍｇ、４２％）をクリーム色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）１７０〜１７２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．６６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），１．５５（ｂｒ  ｓ，８Ｈ，４×ＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１３９．１，１３５．７，１３２．８，１２８．９（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．１，１２６．３（２），１２３．４，６０．９，５４．８（２），４５．６，２７．５（２），２６．３（２），１個のＣは観察されず；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．１（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２６Ｈ３１Ｎ４Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）  ｍ／ｚについての計算値４７９．２１１７、実測値４７９．２１１３。
[実施例８３]
４−［（｛［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（９２）の調製。
【化９６】
2013500254.tif 000097
【０２６７】
方法Ｃ。アミン塩６（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の反応により、中間体臭化物を得た。モルホリン（０．２０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃に温めて、さらに５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解して、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド９２（１２２ｍｇ、６８％）を黄色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）１５８〜１６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ，２×ＯＣＨ２），３．５２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４２．７，１４１．８，１４１．７，１３９．３，１３５．７，１３２．８，１２９．２（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．１，１２６．３（２），１２３．４，６６．０（２），６１．５，５３．０（２），４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．０（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，５．６２；Ｎ，１２．０１。実測値：Ｃ，６２．０１；Ｈ，５．７４；Ｎ，１２．１３％。
[実施例８４］
４−｛［（｛４−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（９３）の調製。
【化９７】
2013500254.tif 000098
【０２６８】
方法Ｃ。アミン塩６（３４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の反応により、中間体臭化物を得た。４−メトキシピペリジンヒドロクロリド（２６６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃に温めて、さらに１５０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を残留物に添加して、生じた沈殿物をろ過した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、粗固体と合わせた。溶媒を蒸発させ、粗固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンズアミド９３（６７ｍｇ、１６％）を淡黄色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）１８２〜１８４℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６−７．４０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．５９（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ），２．０７（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ），１．８０（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ），１．４１（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１４４．４，１４３．４，１４１．８，１４１．７，１３９．２，１３５．７，１３２．８，１２９．０（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．１，１２６．３（２），１２３．３，７５．３，６１．１，５４．６，５０．３（２），４５．６，３０．４（２）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６．１（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚについての計算値４９５．２０６６、実測値４９５．２０７３。分析。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ・１／２ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，６２．３３；Ｈ，６．３２；Ｎ，１０．９７。実測値：Ｃ，６２．２８；Ｈ，６．０２；Ｎ  １１．２６％。
[実施例８５]
４−｛［（｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（９４）の調製。
【化９８】
2013500254.tif 000099
【０２６９】
方法Ｃ。アミン塩６（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２０８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の反応により、中間体臭化物を得た。１−メチルピペラジン（０．３６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃に温めて、４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を残留物に添加して、生じた沈殿物をろ過した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド９４（１１５ｍｇ、３７％）を淡黄褐色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）１５８〜１６２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．５８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．８０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２×ＮＣＨ２），ＣＨ３，２×ＮＣＨ２は観察されず；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４２．４，１４１．９，１４１．７，１３９．４，１３５．７，１３２．８，１２９．２（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２６．４（２），１２３．３，６０．４，５３．３（２），５０．３（２），４５．６，４３．４；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．１（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ・ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値：Ｃ，５５．３２；Ｈ，５．５３；Ｎ，１２．４１。実測値：Ｃ，５４．９７；Ｈ，５．９１；Ｎ，１２．６９％。
[実施例８６]
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド（９５）の調製。
【化９９】
2013500254.tif 000100
【０２７０】
方法Ａ。４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（２０７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の反応およびその後のアミン塩６（５４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）との反応、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド９５（２４６ｍｇ、５５％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８２〜１８４℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），９．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２  Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０，０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．３１［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６６．１，１６５．６，１５４．０，１４４．４，１４３．８，１４１．９，１３５．７，１３２．６，１３１．４，１２７．６（２），１２７．１，１２７．０（２），１２６．９（２），１２５．０（２），１２３．３，４２．２，３４．５，３０．８（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ２についての計算値：Ｃ，７４．３９；Ｈ，６．５０；Ｎ，１０．８４。実測値：Ｃ，７４．３３；Ｈ，６．５２；Ｎ，１０．８１％。
[実施例８７]
３，５−ジメチル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド（９６）の調製。
【化１００】
2013500254.tif 000101
【０２７１】
方法Ａ。３，５−ジメチル安息香酸（３３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．２９ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の反応およびその後のアミン塩６（１．０４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）との反応、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド９６（１８４ｍｇ、２３％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２４１〜２４３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），９．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．１７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４”），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３２［ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６６．４，１６５．６，１４４．４，１４３．８，１４１．９，１３７．３（２），１３５．７，１３４．２，１３２．７，１３２．４，１２７．７（２），１２７．１，１２７．０（２），１２４．９（２），１２３．３，４２．３，２０．７（２）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ２についての計算値：Ｃ，７３．５２；Ｈ，５．８９；Ｎ，１１．６９。実測値：Ｃ，７３．２２；Ｈ，６．００；Ｎ，１１．５９％。
[実施例８８]
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ベンジル）ベンズアミド（９７）の調製。
【化１０１】
2013500254.tif 000102
【０２７２】
方法Ａ。３，４−ジメトキシ安息香酸（２４７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の反応およびその後のアミン塩６（５８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）との反応、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド９７（４１１ｍｇ、７０％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２１９〜２２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝  ８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），７．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），４．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．７，１６５．６，１５１．３，１４８．２，１４４．４，１４３．９，１４１．９，１３５．６，１３２．７，１２７．７（２），１２７．１，１２７．０（２），１２６．４，１２３．３，１２０．４，１１０．９，１１０．６，５５．５，５５．４，４２．３；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４についての計算値：Ｃ，６７．５１；Ｈ，５．４１；Ｎ，１０．７４。実測値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，５．３６；Ｎ，１０．７５％。
[実施例８９]
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（９９）の調製。
【化１０２】
2013500254.tif 000103
【０２７３】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミドメチル）安息香酸（９８）。４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（４．８５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、２０℃で２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中の４−アミノメチル安息香酸（３．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を２０°で３時間撹拌した。６Ｍ  ＨＣｌで混合物のｐＨを２〜３に調整し、沈殿物をろ過した。沈殿物を水（２×２０ｍＬ）、エーテル（２０ｍＬ）および石油エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（５〜２０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、安息香酸９８（４．８８ｇ、７１％）を白色粉末として得た：融点２９０〜２９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．２７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］。分析。Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ４Ｓについての計算値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，６．０９；Ｎ，４．０３。実測値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，６．１４；Ｎ，４．０６％。
【０２７４】
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（９９）。方法Ａ。安息香酸９８（４０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の反応およびその後の３−アミノメチルピリジン（１３８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）との反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド９９（１３７ｍｇ、２７％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１４１〜１４３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．０５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．６６−７．７１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），３．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．３７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），１．３０［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６９．３，１５５．３，１４８．１，１４７．０，１４１．０，１３９．５，１３７．９，１３４．５，１３４．１，１２８．４（２），１２６．９（２），１２６．３（２），１２５．９（２），１２３．８，４５．５，３７．８，３４．８，３０．８（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓ・１／２ＥｔＯＡｃについての計算値：Ｃ，６４．８４；Ｈ，６．４９；Ｎ，８．７３。実測値：Ｃ，６４．７４；Ｈ，６．３６；Ｎ，８．８５％。
[実施例９０]
Ｎ−メチル−４−｛［（フェニルスルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１００）の調製。
【化１０３】
2013500254.tif 000104
【０２７５】
方法Ａ。安息香酸１２（４０６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の反応およびその後の３−アミノメチルピリジン（１６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）との反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド１００（８５ｍｇ、１６％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１７０〜１７２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．１２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．５３−７．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），３．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．３８（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６９．３，１４８．１，１４７．１，１４０．７，１３９．４，１３４．５，１３４．１，１３２．３，１２９．１（２），１２８．３（２），１２６．９（２），１２６．４（２），１２３．４，４５．６，３７．８；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ・１／４ＥｔＯＡｃについての計算値：Ｃ，６２．５２；Ｈ，５．２５；Ｎ，１０．４１。実測値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，５．２３；Ｎ，１０．５７％。
[実施例９１]
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１０２）の調製。
【化１０４】
2013500254.tif 000105
【０２７６】
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミドメチル）安息香酸（１０１）。４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１．３６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、２０℃で１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中の３−アミノメチル安息香酸（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。６Ｍ  ＨＣｌで混合物のｐＨを２〜３に調整し、沈殿物をろ過した。沈殿物を水（２×２０ｍＬ）、エーテル（２０ｍＬ）および石油エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、安息香酸１０１（１．２５ｇ、６５％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１９１〜１９３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １２．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），７．７７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．３７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），４．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ４Ｓについての計算値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，６．０９；Ｎ，４．０３。実測値：Ｃ，６２．４４；Ｈ，６．２３；Ｎ，４．０３％。
【０２７７】
３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１０２）。方法Ａ。安息香酸１０１（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の反応およびその後の３−アミノピリジン（１０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）との反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド１０２（２８５ｍｇ、６７％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８３〜１８６℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１３−８．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−４’），７．８３−７．８６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２，ＮＨＳＯ２），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−６），７．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．６，１５５．３，１４４．６，１４２．０，１３８．２，１３７．８，１３５．８，１３４．２，１３１．０，１２８．３，１２７．３，１２７．１，１２６．４（２），１２５．９（２），１２３．５，４５．９，３４．８，３０．８（３），１個のＣは観察されず；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．６（ＭＨ＋，１００％）。  分析。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ・１／４ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，６４．７１；Ｈ，６．０７；Ｎ，９．７３。実測値：Ｃ，６４．７６；Ｈ，６．１５；Ｎ，９．７１％。
[実施例９２]
３−［（フェニルスルホンアミド）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１０４）の調製。
【化１０５】
2013500254.tif 000106
【０２７８】
３−（フェニルスルホンアミドメチル）安息香酸（１０３）。ベンゼンスルホニルクロリド（０．８０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を、２０℃で１Ｍ  ＮａＯＨ（１２ｍＬ）中の３−アミノメチル安息香酸（１．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。６Ｍ  ＨＣｌで混合物のｐＨを２〜３に調整し、沈殿物をろ過した。沈殿物を水（２×２０ｍＬ）、エーテル（２０ｍＬ）および石油エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、安息香酸１０３（０．９６ｇ、５６％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１７１〜１７３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １２．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），７．７７−７．８１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．５３−７．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．３９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），４．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ４Ｓについての計算値：Ｃ，５７．７２；Ｈ，４．５０；Ｎ，４．８１。実測値：Ｃ，５７．７７；Ｈ，４．４７；Ｎ，４．７８％。
【０２７９】
３−［（フェニルスルホンアミド）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１０４）。方法Ａ。安息香酸１０３（０．５６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．２５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の反応およびその後の３−アミノピリジン（２００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）との反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド１０４（５３５ｍｇ、７６％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）７４〜７８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１  Ｈ，Ｈ−４’），７．８１−７．８７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５５−７．６５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−４”，Ｈ−５”），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４，Ｈ−５），７．３９（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．７，１４４．６，１４２．０，１４０．６，１３８．１，１３５．７，１３４．３，１３２．４，１３１．０，１２９．２（２），１２８．３，１２７．４，１２７．１，１２６．５（２），１２６．４，１２３．５，４５．９；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．８（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ・１／４ＥｔＯＡｃについての計算値：Ｃ，６１．６８；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．７９。実測値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，４．９０；Ｎ，１０．７２％。
[実施例９３]
Ｎ−（１−オキシド−３−ピリジニル）−４−（（フェニルスルホンアミド）メチル）−ベンズアミド（１０５）の調製。
【化１０６】
2013500254.tif 000107
【０２８０】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＭＣＰＢＡ（２２３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とベンズアミド１０（０．１６ｍＬ、０．４ｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＫＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−オキシド１０５（１０６ｍｇ、６４％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２３０〜２３１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．５２ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０，１．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．５７−７．６６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−４’，Ｈ−５’），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５”），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．７，１４２．２，１４０．５，１３８．４，１３３．９，１３２．５，１３２．４，１３０．８，１２９．２（２），１２７．８（２），１２７．４（２），１２６．４（２），１２６．１，１１６．７，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，５９．５２；Ｈ，４．４７；Ｎ，１０．９６。実測値：Ｃ，５９．４７；Ｈ，４．３６；Ｎ，１０．９９％。
[実施例９４]
４−（（４−ヨードフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１０６）の調製。
【化１０７】
2013500254.tif 000108
【０２８１】
無水ピリジン（１０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド６（７２７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）と４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（９７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（２０ｍＬ）中で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１０６（１．４７ｇ、９３％）をクリーム色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２４９〜２５１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１４４．５，１４２．０，１４１．６，１４０．３，１３８．１（２），１３５．８，１３３．１，１２８．２（２），１２７．７（２），１２７．５（２），１２７．３，１２３．５，１００．３，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４．６（ＭＨ＋，１００％）。
[実施例９５]
４−（（４−エチニルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１０７）の調製。
【化１０８】
2013500254.tif 000109
【０２８２】
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４７ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中のヨウ化物１０６（３２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−アセチレン（０．９３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１３ｍｇ、６６μｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に添加し、混合物を密封圧力容器において５０℃で２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁して、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンズアミド１０７（２００ｍｇ、７７％）を黄褐色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８２〜１８５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３７−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．４５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），４．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１４４．４，１４２．０，１４１．７，１４０．７，１３５．７，１３３．１，１３２．４（２），１２７．７（２），１２７．４（２），１２７．３（２），１２６．８，１２５．７，１２３．５，８３．８，８２．１，４７．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６４．４３；Ｈ，４．３８；Ｎ，１０．７３。実測値：Ｃ，６４．２６；Ｈ，４．３８；Ｎ，１０．４３％。
[実施例９６]
４−［（４−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル］−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド（１０９）の調製。
【化１０９】
2013500254.tif 000110
【０２８３】
４−（（４−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル）安息香酸（１０８）。４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２．３６ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を、２０℃で１Ｍ  ＮａＯＨ（１９ｍＬ）中の４−アミノメチル安息香酸（１．７３ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。６Ｍ  ＨＣｌで混合物のｐＨを２〜３に調整し、沈殿物をろ過した。沈殿物を水（２×２０ｍＬ）、エーテル（２０ｍＬ）および石油エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、安息香酸１０８（２．４４ｇ、７１％）を白色粉末として得た：融点２６８〜２７１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １２．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）。分析。Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮＯ４Ｓ・１／４ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，４５．２３；Ｈ，３．４６；Ｎ，３．７０。実測値：Ｃ，４４．９５；Ｈ，３．２４；Ｎ，３．６８％。
【０２８４】
４−［（４−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル］−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド（１０９）。方法Ａ。安息香酸１０８（９２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．３３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）の反応およびその後の４−アミノピリジン（２６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）との反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド１０９（１４６ｍｇ、１３％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２１９〜２２２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），８．０５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７７−７．８１（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．７８（ｂｒ  ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６６．０，１５０．１（２），１４６．０，１４１．９，１３９．９，１３２．９，１３２．３（２），１２８．５（２），１２７．９（２），１２７．５（２），１２６．２，１１４．０（２），４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．４／３７０．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ・１／４Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，５０．１２；Ｈ，３．７６；Ｎ，９．２３。実測値：Ｃ，５０．１２；Ｈ，３．４５；Ｎ，８．３３％。
[実施例９７]
４−［（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル］−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド（１１１）の調製。
【化１１０】
2013500254.tif 000111
【０２８５】
４−（４−フルオロフェニルスルホンアミドメチル）安息香酸（１１０）。４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．８５ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を、２０℃で１Ｍ  ＮａＯＨ（１７ｍＬ）中の４−アミノメチル安息香酸（１．６２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を２０°で１６時間撹拌した。６Ｍ  ＨＣｌで混合物のｐＨを２〜３に調整し、沈殿物をろ過した。沈殿物を水（２×２０ｍＬ）、エーテル（２０ｍＬ）および石油エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、安息香酸１１０（２．２３ｇ、８４％）を白色粉末として得た：融点２３１〜２３４℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．２８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８０−７．８５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．３１−７．４０（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−３’，Ｈ−５’），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），ＣＯ２Ｈは観察されず。分析。Ｃ１４Ｈ１２ＦＮＯ４Ｓについての計算値：Ｃ，５４．３６；Ｈ，３．９１；Ｎ，４．５３。実測値：Ｃ，５４．５１；Ｈ，３．８１；Ｎ，４．５７％。
【０２８６】
４−［（４−フルオロフェニルスルホンアミド）メチル］−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド（１１１）。方法Ａ。安息香酸１１０（８４０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（０．３６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の反応およびその後の４−アミノピリジン（２８２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）との反応、次いでＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、ベンズアミド１１１（４０６ｍｇ、３９％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２３１〜２３３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），８．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８５−７．９１（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．７８（ｂｒ  ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．３９−７．４５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６６．０，１６４．１（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１５０．３（２），１４５．９，１４２．０，１３７．８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１３３．０，１２９．５（２，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１２７．８（２），１２７．５（２），１１６．３（２，ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），１１４．０（２），４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，４．１８；Ｎ，１０．９０。実測値：Ｃ，５９．３４；Ｈ，４．１２；Ｎ，１０．７８％。
[実施例９８]
４−｛［（｛４−［３−（メチルオキシ）−１−プロピニル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１１２）の調製。
【化１１１】
2013500254.tif 000112
【０２８７】
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２９ｍｇ、４２μｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中のヨウ化物１０６（２０８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロピン（５３μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８ｍｇ、４２μｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に添加し、混合物を密封圧力容器において５０℃で４時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンズアミド１１２（１５７ｍｇ、８６％）をクリーム色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２００〜２０１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），９．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．２９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１４６．７，１４４．４，１４２．１，１４１．６，１４０．５，１３５．８，１３３．１，１３２．１（２），１２７．７（２），１２７．５（２），１２７．１，１２６．８  （２），１２５．９，８９．０，８４．５，５９．４，５７．０，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．８（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６３．４３；Ｈ，４．８６；Ｎ，９．６５。実測値：Ｃ，６３．５１；Ｈ，４．９１；Ｎ，９．５４％。
[実施例９９]
４−［（４−ヨードフェニルスルホンアミド）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド（１１３）の調製。
【化１１２】
2013500254.tif 000113
【０２８８】
無水ピリジン（２０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド８（５２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と４−ヨードベンゼンスルホニル（６９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（２０ｍＬ）中で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜３０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１１３（９０６ｍｇ、８０％）をクリーム色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２７０〜２７３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），８．３４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７８（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６６．０，１５０．３（２），１４５．９，１４１．９，１４０．２，１３８．１（２），１３６．４，１３３．０，１２８．２（２），１２７．８（２），１２７．５（２），１１４．０，１００．３，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１９Ｈ１６ＩＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，４６．２６；Ｈ，３．２７；Ｎ，８．５２。実測値：Ｃ，４６．４９；Ｈ，３．２４；Ｎ，８．４６％。
[実施例１００]
４−［（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イン−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１１６）の調製。
【化１１３】
2013500254.tif 000114
【０２８９】
ｔｅｒｔ−ブチル３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコス−２０−イン−１−イルカルバメート（１１４）。塩化メシル（１．７８ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を、２０℃で無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のヘキサエチレングリコール（５．４２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびＡｇ２Ｏ（４．６７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下し、混合物を２０℃で３日間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデク−１−イルメタンスルホネート（３．５２ｇ、５１％）を無色のオイルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．３６−４．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＳＯ２），３．７６−３．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．７０−３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．６４−３．６７（ｍ，１６Ｈ，８×ＣＨ２Ｏ），３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．０９（ｓ，３Ｈ，ＳＯ２ＣＨ３），２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．６（ＭＨ＋，１００％）。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメシレート（３．５２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）とＮａＮ３（１．２７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、１７−アジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オール（２．９８ｇ、９９％）を無色のオイルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ３．７１−３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．６５−３．６９（ｍ，１８Ｈ，９×ＣＨ２Ｏ），３．５９−３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．３９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ３），２．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．５（ＭＨ＋，１００％）。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のアジド（２．９８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）下で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ＥｔＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄して、溶媒を蒸発させた。粗残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．５６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を滴下して、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデク−１−イルカルバメート（２．９７ｇ、８０％）を無色のオイルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２），３．７０−３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．６０−３．６８（ｍ，１８Ｈ，９×ＣＨ２Ｏ），３．５４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．３１（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．４４［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．５（ＭＨ＋，１００％）��ＮａＨ（３４３ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のアルコール（２．９７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ添加し、生じた混合物を０℃で３０分間撹拌した。臭化プロパルギル（０．８７ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでヨウ化テトラブチルアンモニウム（２９ｍｇ、７８μｍｏｌ）を添加して、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、溶媒を蒸発させた。残留物を、８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、アセチレン１１４（２．５６ｇ、７９％）を無色のオイルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２），４．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ≡Ｃ），３．６８−３．７１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｏ），３．６４−３．６７（ｍ，１２Ｈ，６×ＣＨ２Ｏ），３．６０−３．６３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｏ），３．５４（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．３１（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．４２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），１．４４［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．７（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ３８Ｎ４Ｏ８Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚについての計算値４２０．２５９２、実測値４２０．２５９０（０．４ｐｐｍ）。
【０２９０】
ｔｅｒｔ−ブチル２１−｛４−［（｛４−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコス−２０−イン−１−イルカルバメート（１１５）。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３６ｍｇ、５１μｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中のヨウ化物１０６（２５０ｍｇ、５１０μｍｏｌ）、アセチレン１１４（３２０ｍｇ、７７０μｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ、５１μｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に添加し、混合物を密封圧力容器において５０℃で３時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、カルバメート１１５（３６７ｍｇ、９２％）を黄褐色オイルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．７９−７．８４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），５．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），５．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２），４．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．７４−３．７７（ｍ，２Ｈ  ＣＨ２Ｏ），３．６８−３．７１（ｍ，２ＨＣＨ２Ｏ），３．５５−３．６６（ｍ，１８Ｈ，９×ＣＨ２Ｏ），３．２５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．４３［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８６．０（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ５３Ｎ４Ｏ１１Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚについての計算値７８５．３４２６、実測値７８５．３４１０（２．５ｐｐｍ）。
【０２９１】
４−［（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イン−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１１６）。ＨＣｌ飽和ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のカルバメート１１５（３６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１６時間放置した。溶媒を蒸発させ、粗オイルを分取ＨＰＬＣ［（９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）／（０．０２％ｖ／ｖＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液）の５〜５５％勾配溶出］によって精製して、アミンを褐色ゴム状のトリフルオロ酢酸塩（２７０ｍｇ、７３％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １１．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），９．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９６（ｍ４Ｈ，ＮＨ２・ＣＦ３ＣＯ２Ｈ，Ｈ−５’），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．４３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．５１−３．６５（ｍ，２２Ｈ，１１×ＣＨ２Ｏ），２．９５（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．９，１４２．５，１４０．５，１３８．６，１３７．０，１３４．７，１３３．５，１３２．０（２），１３１．９，１２９．１，１２８．１（２），１２７．７（２），１２７．５（２），１２７．１，１２６．８（２），１２５．８，８９．２，８４．３，６９．７（３），６９．６（２），６９．５，６８．８，６６．６，５８．０，４８．５，４５．７，３８．８；ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ４５Ｎ４Ｏ９Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚについての計算値６８５．２９０２、実測値６８５．２８９８（１．２ｐｐｍ）。
[実施例１０１]
４−［（｛［４−（３−メトキシプロピル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１１７）の調製。
【化１１４】
2013500254.tif 000115
【０２９２】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のアセチレン９８（１０３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）下で１時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗固体を結晶化させて、メチルエーテル１１７（６２ｍｇ、５９％）をクリーム色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１７２〜１７４℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１５−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，ＮＨＳＯ２），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３５−７．４２（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．２２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．６５−２．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７６−１．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１４６．７，１４４．５，１４２．０，１４１．８，１３８．２，１３５．８，１３３．０，１２９．０（２），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．３，１２６．６（２），１２３．４，７０．９，５７．８，４５．７，３１．５，３０．４；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．７（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ・Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６０．３８；Ｈ，５．９５；Ｎ，９．１８。実測値：Ｃ，６０．１３；Ｈ，５．６０；Ｎ，９．１６％。
[実施例１０２]
４−［（｛［４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１１８）の調製。
【化１１５】
2013500254.tif 000116
【０２９３】
ＴＢＴＡ（２８ｍｇ、５３μｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＣｕＳＯ４・Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、５３μｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２１ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、アセチレン１０７（２０８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびベンジルアジド（０．１４ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を２０℃で２４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、２０℃で３０分間撹拌した。混合物をろ過し、水（３×５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。沈殿物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）に懸濁し、ろ過して、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ベンズアミド１１８（２４０ｍｇ、８６％）を灰色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２５６〜２６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．２５−８．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６’，ＮＨＳＯ２），８．２０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．８５−７．９４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−５’”），７．３３−７．４６（ｍ，８Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−２’”，Ｈ−３’”，Ｈ−４’”，Ｈ−５’”，Ｈ−６’”），５．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），４．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１４５．３，１４４．３，１４２．２，１４１．８，１３９．５，１３５．８，１３４．４，１３３．１，１２８．８（２），１２８．７，１２８．２，１２７．９（２），１２７．７（２），１２７．４（２），１２７．３（２），１２６．９，１２５．６（２），１２２．８，５３．１，４７．７（１個のＣは観察されず）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６１．９８；Ｈ，４．８３；Ｎ，１５．４８。実測値：Ｃ，６１．６０；Ｈ，４．３３；Ｎ，１５．４１％。
[実施例１０３]
４−［（｛［４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１１９）の調製。
【化１１６】
2013500254.tif 000117
【０２９４】
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０５ｍｇ、１４９μｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中のヨウ化物１０６（７３４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（１３２μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２８ｍｇ、１４９μｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に添加し、混合物を密封圧力容器において５０℃で４時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンズアミド１１９（４６０ｍｇ、７３％）をクリーム色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２０７〜２１０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），５．３８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），４．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１４４．５，１４２．０，１４１．７，１４０．２，１３５．８，１３３．１，１３１．９（２），１２７．７（２），１２７．４（２），１２７．３，１２６．８（２），１２６．４，１２３．１，９３．０，８２．４，４９．４，４５．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６２．６９；Ｈ，４．５４；Ｎ，９．９７。実測値：Ｃ，６２．９９；Ｈ，４．３８；Ｎ，１０．０７％。
[実施例１０４]
４−［（｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１２０）の調製。
【化１１７】
2013500254.tif 000118
【０２９５】
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のアセチレン１１９（４０５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）下で１時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗固体を結晶化させて、メチルエーテル１２０（２９５ｍｇ、７２％）をクリーム色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１７７〜１７９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３７−７．４２（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．３８−３．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６８−１．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１４７．２，１４４．５，１４２．０，１４１．９，１３８．０，１３５．８，１３３．０，１２９．０（２），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．３，１２６．５（２），１２３．５，５９．９，４５．７，３３．８，３１．４；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６２．１０；Ｈ，５．４５；Ｎ，９．８８。実測値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，５．４１；Ｎ，９．９４％。
[実施例１０５]
４−［（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イン−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド（１２２）の調製。
【化１１８】
2013500254.tif 000119
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル２１−｛４−［（｛４−［（４−ピリジニルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコス−２０−イン−１−イルカルバメート（１２１）。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４０ｍｇ、５７μｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中のヨウ化物１１３（２８４ｍｇ、５７０μｍｏｌ）、アセチレン１１４（３６２ｍｇ、８６３μｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１ｍｇ、５７μｍｏｌ）の撹拌脱気溶液に添加し、混合物を密封圧力容器において５０℃で３時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、カルバメート１２１（４２７ｍｇ、９５％）を黄褐色オイルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），８．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．７８−７．８４（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），５．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），５．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２），４．４２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．７４−３．７７（ｍ，２Ｈ  ＣＨ２Ｏ），３．６８−３．７１（ｍ，２Ｈ  ＣＨ２Ｏ），３．５５−３．６５（ｍ，１８Ｈ，９×ＣＨ２Ｏ），３．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．４３［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８６．０（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ５３Ｎ４Ｏ１１Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚについての計算値７８５．３４２６、実測値７８５．３４３６（−１．０ｐｐｍ）。
【０２９７】
４−［（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イン−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミド（１２２）。ＨＣｌ飽和ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のカルバメート１２１（４１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１６時間放置した。溶媒を蒸発させ、粗オイルを分取ＨＰＬＣ［（９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）／（０．０２％ｖ／ｖＣＦ３ＣＯ２Ｈ水溶液）の５〜５５％勾配溶出］によって精製して、アミン１２２を褐色ゴム状のトリフルオロ酢酸塩（２１７ｍｇ、５２％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １１．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．７６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），８．４１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．７７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ，ＮＨ３＋ＣＦ３ＣＯ２−），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．４３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．６３−３．６６（ｍ，２ＨＣＨ２Ｏ），３．５１−３．６１（ｍ，２０Ｈ，１０×ＣＨ２Ｏ），２．９５−３．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６６．８，１５８．３，１５２．８，１４３．１，１５３．０（２），１４０．４，１３２．１（２），１３１．９，１２８．３（２），１２７．６（２），１２６．８（２），１２５．９，１１５．１（２），８９．２，８４．３，６９．７（ｂｒ，８），６９．６（２），６９．５，６８．８，６６．６，５８．０，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８５．２（ＭＨ＋，１００％）；ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ４５Ｎ４Ｏ９Ｓ（ＭＨ＋）ｍ／ｚについての計算値６８５．２９０２、実測値６８５．２８９３（１．９ｐｐｍ）。
[実施例１０６]
４−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド（１２３）の調製。
【化１１９】
2013500254.tif 000120
【０２９８】
無水ピリジン（１０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−Ｎ−（４−ピリジニル）ベンズアミドジヒドロブロミド８（３９９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（２６３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（２０ｍＬ）中で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１２３（１８９ｍｇ、４３％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２６１〜２６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），８．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．２８［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．９，１５５．２，１５０．１（２），１４５．８，１４２．０，１３７．８，１３２．７，１２７．６（２），１２７．４（２），１２６．２（２），１２５．８（２），１１３．９（２），４５．６，３４．６，３０．６（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６５．２３；Ｈ，５．９５；Ｎ，９．９２。実測値：Ｃ，６５．２９；Ｈ，６．０５；Ｎ，９．８８％。
[実施例１０７]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（５−メチル−３−ピリジニル）ベンズアミド（１２５）の調製。
【化１２０】
2013500254.tif 000121
【０２９９】
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）安息香酸（１２４）。（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルクロリド（４．８５ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）中の４−アミノメチル安息香酸（３．０ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ添加し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。６Ｍ  ＨＣｌで混合物のｐＨを２に調整し、生じた沈殿物をろ過して、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、石油エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その物質を乾燥して、酸１２４（４．８８ｇ、７１％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ）２９０〜２９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．３１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）。分析。Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ４Ｓについての計算値：Ｃ，６２．２３；Ｈ，６．０９；Ｎ，４．０３。実測値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，６．１４；Ｎ，４．０６％。
【０３００】
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（５−メチル−３−ピリジニル）ベンズアミド（１２５）。塩化オキサリル（９４μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸１２４（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。２−メチル−３−ピリジニルアミン（８６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１２５（１５６ｍｇ、５０％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８９〜１９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．２７（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．００−８．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７０−７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５５．３，１４４．９，１４１．７，１３９．３，１３７．９，１３５．４，１３３．０，１３２．７，１２７．７，１２７．６（２），１２７．４（２），１２６．３（２），１２５．９（２），４５．８，３４．８，３０．７（３），１７．９；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．６０。実測値：Ｃ，６５．７２；Ｈ，６．３７；Ｎ，９．５８％。
[実施例１０８]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（２−メチル−３−ピリジニル）ベンズアミド（１２６）の調製。
【化１２１】
2013500254.tif 000122
【０３０１】
塩化オキサリル（１３２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸１２４（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。２−メチル−３−ピリジニルアミンを添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１２６（２６６ｍｇ、６０％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８８〜１９０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．９５（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６８−７．７４（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３０［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．１，１５５．３，１５３．９，１４６．１，１４１．７，１３７．９，１３３．８，１３２．７，１３２．４，１２７．５（２），１２７．４（２），１２６．３（２），１２５．９（２），１２１．４，４５．８，３４．８，３０．８（３），２１．０；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．６０。実測値：Ｃ，６６．１３；Ｈ，６．４０；Ｎ，９．４１％。
[実施例１０９]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（６−メチル−３−ピリジニル）ベンズアミド（１２７）の調製。
【化１２２】
2013500254.tif 000123
【０３０２】
塩化オキサリル（１３２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸１２４（３４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。６−メチル−３−ピリジニルアミン（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１２７（３２２ｍｇ、７４％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２３５〜２３７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．０９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２８［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．２，１５５．２，１５２．７，１４１．６，１４１．３，１３７．８，１３３．２，１３３．０，１２７．９，１２７．５（２），１２７．４（２），１２６．３（２），１２５．８（２），１２２．５，４５．７，３４．７，３０．７（３），２３．３；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．６０。実測値：Ｃ，６５．７２；Ｈ，６．２３；Ｎ，９．６２％。
[実施例１１０]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジニル）ベンズアミド（１２８）の調製。
【化１２３】
2013500254.tif 000124
【０３０３】
トリエチルアミン（０．４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の安息香酸１２４（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１５４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  （１０８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および６−メトキシピリジン−３−アミン（１３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、反応混合物を２０℃で４日間撹拌した。溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄して、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１２８（７１ｍｇ、２２％）を桃色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）２３８〜２４０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．１８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．１８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１  Ｈ，Ｈ−４’），７．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＳＯ２），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．０，１５９．９，１５５．３，１４１．５，１３８．９，１３７．９，１３３．０，１３２．６，１２９．９，１２７．５（２），１２７．４（２），１２６．３（２），１２５．９（２），１０９．９，５３．１，４５．８，３４．７，３０．８（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．３（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６３．５６；Ｈ，６．００；Ｎ，９．２６。実測値：Ｃ，６３．２９；Ｈ，６．００；Ｎ，９．１３％。
[実施例１１１]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジニル）ベンズアミド（１２９）の調製。
【化１２４】
2013500254.tif 000125
【０３０４】
塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のカルボン酸１２４（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（２滴）の撹拌溶液に添加し、溶液を還流温度で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥した。残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、６−クロロピリジン−３−アミン（１０２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を２０℃で１６時間、次に６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を冷水（５０ｍＬ）に懸濁して、０℃で１時間撹拌した。固体をろ過し、水（２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１２９（６０ｍｇ、１９％）を白色固体として得た：融点（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）２５１〜２５３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＳＯ２），１．２８［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５５．３，１４４．０，１４２．０，１４１．５，１３７．９，１３５．４，１３２．６，１３０．９，１２７．６（２），１２７．５（２），１２６．３（２），１２５．９（２），１２４．０，４５．８，３４．８，３０．８（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．２（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６０．３２；Ｈ，５．２８；Ｎ，９．１８。実測値：Ｃ，６０．２７；Ｈ，５．２８；Ｎ，９．１０％。
[実施例１１２]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−クロロ−３−ピリジニル）ベンズアミド（１３０）の調製。
【化１２５】
2013500254.tif 000126
【０３０５】
塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のカルボン酸１２４（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（２滴）の撹拌溶液に添加し、溶液を還流温度で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥した。残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、４−クロロピリジン−３−アミン（１０２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を冷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に懸濁して、０℃で１時間撹拌した。固体をろ過し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。残留物を、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１３０（１１２ｍｇ、３４％）を白色固体として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）１２５〜１２８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．２２（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−６’），８．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＳＯ２），１．３０［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６５．３，１５５．３，１４９．３，１４７．９，１４２．０，１３９．４，１３７．９，１３２．２，１３２．０，１２７．７（２），１２７．５（２），１２６．３（２），１２５．９（２），１２４．６，４５．７，３４．８，３０．８（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．２（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ・１／４ＣＨ２Ｃｌ２についての計算値；Ｃ，５８．２７；Ｈ，５．１５；Ｎ，８．７７。実測値：Ｃ，５８．６６；Ｈ，５．２０；Ｎ，８．５５％。
[実施例１１３]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）ベンズアミド（１３１）の調製。
【化１２６】
2013500254.tif 000127
【０３０６】
塩化オキサリル（０．１３ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のカルボン酸１２４（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（２滴）の撹拌溶液に添加し、溶液を還流温度で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥した。残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、２−クロロピリジン−３−アミン（１０２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残留物を冷水（５０ｍＬ）に懸濁して、０℃で１時間撹拌した。固体をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。残留物を、４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、次いで２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１３１（１３１ｍｇ、４０％）を白色固体として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）１６１〜１６２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．１０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＳＯ２），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．２，１５５．３，１４６．６，１４６．２，１４２．１，１３７．９，１３６．７，１３２．２，１３２．１，１２７．６（２），１２７．５（２），１２６．３（２），１２５．９（２），１２３．４，４５．７，３４．８，３０．８（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．２（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６０．３２；Ｈ，５．２８；Ｎ，９．１８。実測値：Ｃ，６０．４６；Ｈ，５．３６；Ｎ，８．９５％。
[実施例１１４]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ピリジニル）ベンズアミド（１３２）の調製。
【化１２７】
2013500254.tif 000128
【０３０７】
塩化オキサリル（１３２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸１２４（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。５−メチル−３−ピリジニルアミン［ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−メチル−３−ニトロピリジン（１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＨ２（６０ｐｓｉ）下で２時間還元し、セライトでろ過して、溶媒を蒸発させることによって調製した］を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（５０〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１３２（１５４ｍｇ、３５％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８３〜１８５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．００（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１９（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１  Ｈ，Ｈ−５’），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１５５．３，１４７．４，１４６．７，１４２．９，１４１．７，１３７．９，１３３．５，１３２．６，１２７．６（２），１２７．４（２），１２６．３（２），１２５．９（２），１２５．３，４５．８，３４．８，３０．８（３），１７．３；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．７（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．６０。実測値：Ｃ，６５．６９；Ｈ，６．３５；Ｎ，９．４４％。
[実施例１１５]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（５−クロロ−３−ピリジニル）ベンズアミド（１３３）の調製。
【化１２８】
2013500254.tif 000129
【０３０８】
塩化オキサリル（１３２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸１２４（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。５−クロロ−３−ピリジニルアミン（１４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（３０〜５０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１３３（２４３ｍｇ、５３％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２１７〜２１９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），４．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６６．０，１５５．３，１５３．４，１４９．３，１４３．９，１４２．２，１３７．９，１３２．３，１２８．０（２），１２７．３（２），１２６．３（２），１２５．９（２），１１９．７，１１４．０，４５．７，３４．８，３０．８（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．８（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６０．３２；Ｈ，５．２８；Ｎ，９．１８。実測値：Ｃ，６０．０７；Ｈ，５．２８；Ｎ，８．８１％。
[実施例１１６]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（２−ニトロ−３−ピリジニル）ベンズアミド（１３４）の調製。
【化１２９】
2013500254.tif 000130
【０３０９】
塩化オキサリル（１３２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸１２４（３５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。２−ニトロ−３−ピリジニルアミン（１５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（５０〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１３４（６４ｍｇ、１３％）をクリーム色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１９１〜１９３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．７８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．２０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．１，１５５．４，１５０．９，１４４．１，１４２．６，１３７．８，１３６．１，１３１．６，１２９．２，１２７．７（２），１２７．６（２），１２７．３，１２６．４（２），１２５．９（２），４５．７，３４．８，３０．８（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．８（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，５８．９６；Ｈ，５．１６；Ｎ，１１．９６。実測値：Ｃ，５９．１７；Ｈ，５．１７；Ｎ，１２．０８％。
[実施例１１７]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］ベンズアミド（１３５）の調製。
【化１３０】
2013500254.tif 000131
【０３１０】
塩化オキサリル（１３２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸１２４（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニルアミン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（５０〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１３５（２６２ｍｇ、５１％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２６４〜２６６℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．０５（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．１７（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．０８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．７１（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｏ），３．４０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｎ），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６４．８，１５６．１，１５５．３，１４１．３，１４０．３，１３７．９，１３３．２，１３１．１，１２７．４（２），１２７．３（２），１２７．０，１２６．３（２），１２５．９（２），１０６．６，６５．９（２），４５．８，４５．６（２），３７．８，３０．８（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９．８（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，６．３４；Ｎ，１１．０２。実測値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，６．５１；Ｎ，１０．８１％。
[実施例１１８]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ベンズアミド（１３６）の調製。
【化１３１】
2013500254.tif 000132
【０３１１】
塩化オキサリル（１３２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸１２４（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。６−トリフルオロメチル−３−ピリジニルアミン（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（５０〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１３６（２６８ｍｇ、５４％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２４９〜２５２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．６９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８６−７．９３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−５’），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．２８［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．９，１５５．３，１４２．２，１４１．７，１４０．７（ｑ，Ｊ＝３４．１Ｈｚ），１３８．８，１３７．９，１３２．４，１２７．８（２），１２７．６，１２７．５（２），１２６．３（２），１２５．９（２），１２１．８（ｑ，Ｊ＝２７３．０Ｈｚ），１２１．１（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４５．７，３４．７，３０．７（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３．０（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，４．９２；Ｎ，８．５５。実測値：Ｃ，５８．８２；Ｈ，４．９４；Ｎ，８．４１％。
[実施例１１９]
Ｎ−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］−４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）ベンズアミド（１３７）の調製。
【化１３２】
2013500254.tif 000133
【０３１２】
塩化オキサリル（１３２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸１２４（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。６−アセチル−３−ピリジニルアミン（１６８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（６０〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１３７（２９０ｍｇ、６０％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２４０〜２４３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４２（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），１０．２７（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．６９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．０３−８．０９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４”，Ｈ−５”），７．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６８．８，１６５．１，１５５．３，１４７．９，１４１．６，１４０．０，１３７．９，１３３．０，１３１．６，１３０．０，１２７．５（２），１２７．４（２），１２６．３（２），１２５．９（２），１１３．０，４５．８，３４．８，３０．６（３），２３．８；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．８（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６２．４８；Ｈ，５．８７；Ｎ，１１．６６。実測値：Ｃ，６２．５１；Ｈ，５．９１；Ｎ，１１．８８％。
[実施例１２０]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（６−フルオロ−３−ピリジニル）ベンズアミド（１３８）の調製。
【化１３３】
2013500254.tif 000134
【０３１３】
塩化オキサリル（１３２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸１２４（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。６−フルオロ−３−ピリジニルアミン（１２４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（５０〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１３８（２５３ｍｇ、５７％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２５４〜２５７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４３（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１５８．１（ｄ，Ｊ＝２３３．０Ｈｚ），１５５．３，１４１．９，１３８．９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），１３７．９，１３４．１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１３３．９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１３２．７，１２７．６（２），１２７．５（２），１２６．３（２），１２５．９（２），１０９．２（ｄ，Ｊ＝３９．０Ｈｚ），４７．８，３４．７，３０．８（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．７（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６２．５７；Ｈ，５．４８；Ｎ，９．５２。実測値：Ｃ，６２．６４；Ｈ，５．６４；Ｎ，９．５６％。
[実施例１２１]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（５−フルオロ−３−ピリジニル）ベンズアミド（１３９）の調製。
【化１３４】
2013500254.tif 000135
【０３１４】
塩化オキサリル（１３２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸１２４（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。５−フルオロ−３−ピリジニルアミン（１２４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（５０〜７０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１３９（１８６ｍｇ、４２％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２１４〜２１７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．７８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１６−８．２１（ｍ，２Ｈ，ＮＨＳＯ２，Ｈ−４’），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．２８［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．８，１５８．６（ｄ，Ｊ＝２５３．０Ｈｚ），１５５．３，１４２．１，１３７．９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１３７．０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１３２．６，１３２．０（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ），１２７．７（２），１２７．５（２），１２６．３（２），１２５．９（２），１１３．９（ｄ，Ｊ＝２２．５Ｈｚ），４５．７，３４．８，３０．７（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．７（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６２．５７；Ｈ，５．４８；Ｎ，９．５２。実測値：Ｃ，６２．４８；Ｈ，５．５８；Ｎ，９．５２％。
[実施例１２２]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ベンズアミド（１４０）の調製。
【化１３５】
2013500254.tif 000136
【０３１５】
塩化オキサリル（１３２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸１２４（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。４−トリフルオロメチル−３−ピリジニルアミン（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１４０（２６５ｍｇ、５３％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１２１〜１２３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．７６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．１９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．３０［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６６．３，１５５．３，１５２．０，１４８．９，１４２．１，１３７．９，１３３．７（ｑ，Ｊ＝３１．２Ｈｚ），１３１．９，１３０．９，１２７．６（２），１２７．５（２），１２６．４（２），１２５．９（２），１２２．４（ｄ，Ｊ＝２７４．６Ｈｚ），１２０．２（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４５．７，３４．８，３０．８（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．８（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，５６．５７；Ｈ，５．１４；Ｎ，８．２４。実測値：Ｃ，５６．７６；Ｈ，５．２８；Ｎ，８．３０％。
[実施例１２３]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（２−フルオロ−３−ピリジニル）ベンズアミド（１４１）の調製。
【化１３６】
2013500254.tif 000137
【０３１６】
塩化オキサリル（１３２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸１２４（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。２−フルオロ−３−ピリジニルアミン（１２４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１４１（２７６ｍｇ、６２％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１９８〜２００℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．１８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０７（ｄｔ，＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），７．８６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１５６．３（ｄ，Ｊ＝２３７．５Ｈｚ），１５５．３，１４３．２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），１４２．０，１３７．９，１３６．６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１３２．１，１２７．７（２），１２７．５（２），１２６．３（２），１２５．９（２），１２２．１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１２１．２（ｄ，Ｊ＝２７．６Ｈｚ），４５．８，３４．７，３０．８（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６２．５７；Ｈ，５．４８；Ｎ，９．５２。実測値：Ｃ，６２．４６；Ｈ，５．２７；Ｎ，９．４６％。
[実施例１２４]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピリジニル）ベンズアミド（１４２）の調製。
【化１３７】
2013500254.tif 000138
【０３１７】
塩化オキサリル（１３２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸１２４（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。４−メトキシ−３−ピリジニルアミン［ＥｔＯＨ中の４−メトキシ−３−ニトロピリジン（２０２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をＨ２（６０ｐｓｉ）下で１時間撹拌することによって調製し、セライトでろ過して、溶媒を蒸発させた］を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１４２（１６５ｍｇ、３６％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２３１〜２３３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６７−７．７３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−６’，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．２８［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６８．８，１６３．９，１５５．３，１４２．０，１３９．９，１３７．９，１３２．３，１２８．６，１２８．５，１２６．９（２），１２６．９（２），１２６．３（２），１２５．９（２），１１２．５，４５．７，４３．９，３４．７，３０．７（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．８（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ・１／２ＣＨ３ＯＨについての計算値：Ｃ，６２．６７；Ｈ，６．２３；Ｎ，８．９５。実測値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，６．１１；Ｎ，９．１７％。
[実施例１２５]
Ｎ−（６−ブロモ−３−ピリジニル）−４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）ベンズアミド（１４３）の調製。
【化１３８】
2013500254.tif 000139
【０３１８】
塩化オキサリル（１３２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の安息香酸１２４（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。６−ブロモ−３−ピリジニルアミン（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１４３（３５１ｍｇ、６９％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２４２〜２４４℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），８．２０（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．２８［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １５６．５，１５５．３，１４２．１，１４２．０，１３７．９，１３５．８，１３４．４，１３２．６，１３０．７，１２７．８，１２６．７（２），１２７．５（２），１２６．３（２），１２５．９（２），４５．８，３４．８，３０．８（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２．５／５０４．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，５４．９８；Ｈ，４．８１；Ｎ，８．３６。実測値：Ｃ，５５．０５；Ｈ，５．０１；Ｎ，８．２８％。
[実施例１２６]
４−［（｛［３−（４−モルホリニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１４４）の調製。
【化１３９】
2013500254.tif 000140
【０３１９】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のフッ化物２９（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とモルホリン（２ｍＬ）の混合物を、封管中１３０℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１４４（１１３ｍｇ、８６％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１６０〜１６２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．３７−７．４５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．１３−７．２６（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−２”，Ｈ−４”），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．７５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．７Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｏ），３．１５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝４．９，４．７Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５１．２，１４４．５，１４２．０，１４１．９，１４１．４，１３５．８，１３３．０，１２９．７，１２７．７（２），１２７．４（２），１２７．３，１２３．５，１１８．５，１１６．５，１１１．９，６５．９（２），４７．８（２），４５．８；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６１．０５；Ｈ，５．３５；Ｎ，１２．３８。実測値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，５．４９；Ｎ，１２．２１％。
[実施例１２７]
４−［（｛［４−（４−モルホリニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１４５）の調製。
【化１４０】
2013500254.tif 000141
【０３２０】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のフッ化物５２（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とモルホリン（２ｍＬ）の混合物を、封管中１３０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１４５（１１０ｍｇ、８７％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２０６〜２０８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．７２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．８Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｏ），３．２５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．８Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５３．２，１４４．４，１４１．９，１４１．８，１３５．７，１３２．８，１２８．８，１２８．０（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２３．３，１１３．４（２），６５．７（２），４９．６（２），４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６１．０５；Ｈ，５．３５；Ｎ，１２．３８。実測値：Ｃ，６１．１１；Ｈ，５．５７；Ｎ，１２．４９％。
[実施例１２８]
４−［（｛［４−（１−ピペリジニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１４６）の調製。
【化１４１】
2013500254.tif 000142
【０３２１】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のフッ化物５２（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とピペリジン（２ｍＬ）の混合物を、封管中１３０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１４６（９７ｍｇ、７７％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２２０〜２２３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８６−７．９１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，ＮＨＳＯ２），７．５５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３６−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），６．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．２８−３．３２（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｎ），１．５６（ｂｒ  ｓ，６Ｈ，３×ＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５３．０，１４４．４，１４２．０，１４１．８，１３５．７，１３２．７，１２８．０，１２７．５（３），１２７．３（２），１２７．２（２），１２７．１，１１３．４（２），４７．８（２），４５．６，２４．６（２），２３．７；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．７（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６３．９８；Ｈ，５．８２；Ｎ，１２．４４。実測値：Ｃ，６３．７６；Ｈ，５．７７；Ｎ，１２．６２％。
[実施例１２９]
４−［（｛［４−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１４７）の調製。
【化１４２】
2013500254.tif 000143
【０３２２】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のフッ化物５２（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と４−メトキシピペリジン（０．７５ｇ）の混合物を、封管中１３０℃で１６時間撹拌した。混合物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１４７（１２４ｍｇ、８３％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１９７〜１９８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．５６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３５−７．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），７．００（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．５８−３．６６（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨＮ），３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ），３．２４（ｓ，３Ｈ  ＯＣＨ３），３．０３−３．１１（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨＮ），１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ），１．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５２．７，１４４．５，１４２．１，１４２．０，１３５．８，１３２．９，１２８．２（２），１２７．７，１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２３．５，１１３．７（２），７５．０，５４．９，４５．８，４４．６（２），２９．７（２）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６２．４８；Ｈ，５．８７；Ｎ，１１．６６。実測値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，５．９１；Ｎ，１１．６１％。
[実施例１３０]
４−［（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１４９）の調製。
【化１４３】
2013500254.tif 000144
【０３２３】
ｔｅｒｔ−ブチル２１−｛４−［（｛４−［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）スルホニル］フェニル｝−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサヘニコス−１−イルカルバメート（１４８）。無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のアルキン１１５（７４３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）下に２０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（３〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、カルバメート１４８（６５０ｍｇ、８７％）を淡黄色オイルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１７−８．２０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＳＯ２，Ｈ−４’），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３７−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−３”，Ｈ−５”），６．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ２），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．４５−３．５２（ｍ，２０Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ，Ｈ−３’”，Ｈ−２０’”），３．０５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２１”’），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１”’）．１．７７−１．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’”），１．３７［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；ＨＲＭＳ  Ｃ３９Ｈ５６Ｎ４Ｏ１１Ｓ（Ｍ＋）ｍ／ｚについての計算値７８９．３７３９；実測値７８９．３７２３（１．６ｐｐｍ）。
【０３２４】
４−［（｛［４−（２１−アミノ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘニコス−１−イル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１４９）。トリフルオロ酢酸（０．７４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のカルバメート１４８（３１３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、１％ＮＨ３水溶液を含む８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、アミン１４９（１９５ｍｇ、７１％）を無色のオイルとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８８（ｂｒ．  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７０（ｂｒ．  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３７−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＳＯ２），３．４５−３．５２（ｍ，２０Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’”），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２０’”），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１’”），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２１’”），１．８０（ｔｔ，Ｊ＝６．４，７．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’”），ＮＨＳＯ２およびＮＨ２は観察されず；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４６．６，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１３８．０，１３５．７，１３２．８，１２８．９（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．２，１２６．４（２），１２３．３，７２．２，６９．６９（２），６９．６６（４），６９．６２（２），６９．４，６９．３，６９．１，４５．６，４０．９，３１．３，３０．４；ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ４８Ｎ４Ｏ９Ｓ（Ｍ＋）ｍ／ｚについての計算値６８９．３２１５；実測値３８９．３２２４（−１．０ｐｐｍ）。
[実施例１３１]
４−（｛［（４−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１５０）の調製。
【化１４４】
2013500254.tif 000145
【０３２５】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のフッ化物５２（１１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と３−（４−モルホリニル）プロピルアミン（２．０ｍＬ）の混合物を、封管中１３０℃で１６時間撹拌した。混合物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（５〜１０％）、次いで１％ＮＨ３水溶液／１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１５０（１３５ｍｇ、９１％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８１〜１８３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．３０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３６−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），６．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），６．４８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），３．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．５８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｎ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝６．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３０−２．３８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２Ｈ，２×ＣＨ２Ｏ），１．６８（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，２×ＣＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５２．０，１４４．５，１４２．３，１４２．０，１３５．８，１３２．９，１２８．４（２），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２５．２，１２３．４（２），１１０．８，６６．２（２），５５．９，５３．４（２），４５．７，４０．５，２５．３；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０．８（ＭＨ＋，１００％）。化合物はＨＣｌ塩として製剤された。分析。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ・ＨＣｌについての計算値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，６．１３；Ｎ，１３．７４。実測値：Ｃ，６１．２７；Ｈ，６．１５；Ｎ，１３．８４％。
[実施例１３２]
４−［（｛［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１５１）の調製。
【化１４５】
2013500254.tif 000146
【０３２６】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のフッ化物２９（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と４−メチルピペラジン（２ｍＬ）の混合物を、封管中１３０℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（５〜１０％）、次いで１％ＮＨ３水溶液／１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、出発物質２９（６７ｍｇ、６０％）およびベンズアミド１５１（４５ｍｇ、３３％）を白色粉末として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．３７−７．４３（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−５”），７．２５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２”），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４”，Ｈ−６”），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．１５−３．３．２０（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２Ｎ），２．４８−２．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．２０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５１．０，１４４．５，１４２．０，１４１．９，１４１．４，１３５．８，１３３．０，１２９．７，１２７．７（２），１２７．４（２），１２７．３，１２３．５，１１８．７，１１６．１，１１２．１，５４．２（２），４３．７（２），４５．８，４５．４；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．７（ＭＨ＋，１００％）。
[実施例１３３]
４−（｛［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１５２）の調製。
【化１４６】
2013500254.tif 000147
【０３２７】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のフッ化物５２（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２．０ｍＬ）の混合物を、封管中１３０℃で４０時間撹拌した。混合物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（５〜１０％）、次いで１％ＮＨ３水溶液／１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１５２（１７１ｍｇ、８６％）を白色粉末として得た：融点１６６〜１６８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），６．２８（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），３．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝６．５，５．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．４３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．１８［ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１５１．７，１４４．５，１４２．１，１４１．９，１３５．８，１３２．８，１２８．３（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．１，１２５．３，１２３．３（２），１１０．８，５７．４，４５．６，４５．１（２），４０．３；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．７（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６０．９１；Ｈ，６．００；Ｎ，１５．４４。実測値：Ｃ，６０．９３；Ｈ，６．００；Ｎ，１５．５４％。
[実施例１３４]
Ｎ−（３−ピリジニル）−４−［（｛［３’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ベンズアミド（１５３）の調製。
【化１４７】
2013500254.tif 000148
【０３２８】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、トルエン／エタノール／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦの混合物（５：３：２：２、１２ｍＬ）中のヨウ化物１０６（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルボロン酸（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に分配して、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（３〜５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１５３（１４７ｍｇ、９６％）を白色粉末として得た；融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）２２７〜２２９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’”），８．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’”），８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’”），８．０５−８．０３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−４”），７．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｈ−６’），７．８９（ｂｒ．  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−３’，Ｈ−５’），７．７９（ｂｒ．  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．７２（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ，Ｈ−５”），７．４２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’”），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４２．１，１４１．８，１４１．５，１４０．１，１３９．５，１３５．６，１３２．９，１３１．１，１３０．０，１２９．８（ｑ，Ｊ＝３１．８Ｈｚ），１２７．７（２），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．１（２），１２４．９（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１２４．０（ｑ，Ｊ＝２７２．５Ｈｚ），１２３．４，（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），１２３．３，４５．７，１共鳴は観察されず；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６１．０５；Ｈ，３．９４；Ｎ，８．２１。実測値：Ｃ，６１．１３；Ｈ，３．８４；Ｎ，８．２２％。
[実施例１３５]
４−（｛［（４−ベンジルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１５４）の調製。
【化１４８】
2013500254.tif 000149
【０３２９】
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、トルエン／エタノール／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦの混合物（５：３：２：２、１２ｍＬ）中のヨウ化物１０６（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に添加し、混合物を９０℃で１６時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に分配して、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１５４（４０ｍｇ、２９％）を白色粉末として得た；融点（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）１９８〜２００℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１７−８．２０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＳＯ２，Ｈ−４’），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３７−７．４３（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’”，Ｈ−５’”），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’”，６’”），７．１７−７．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’”），４．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），４．０３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１６５．４，１４６．０，１４４．４，１４１．９，１４１．７，１４０．１，１３８．３，１３５．７，１３２．９，１２９．２（２），１２８．６（２），１２８．４（２），１２７．５（２），１２７．３（２），１２７．１，１２６．６（２），１２６．１，１２３．３，４５．６，４０．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．３（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６８．２５；Ｈ，５．０７；Ｎ，９．１８；実測値：Ｃ，６８．１４；Ｈ，４．９８；Ｎ，９．１７％。
[実施例１３６]
４−｛［（｛４−［３−（４−モルホリニル）−１−プロピニル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１５５）の調製。
【化１４９】
2013500254.tif 000150
【０３３０】
ＭｓＣｌ（２２μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、−２０℃で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルコール１１９（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（６７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄して、次にブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。モルホリン（０．４４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の粗メシレートの溶液に添加し、溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に分配して、有機画分をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、０．５％ＮＨ３水溶液を含む５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１５５（５６ｍｇ、４７％）を白色粉末として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）２０９〜２１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ１０．３６（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｏ），３．５４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ≡Ｃ），２．５１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４１．９，１４１．５，１４０．０，１３５．７，１３３．０，１３１．９（２），１２７．６（２），１２７．３（２），１２７．２，１２６．７（２），１２６．２，１２３．３，８８．４，８３．７，６５．９（２），５１．６（２），４６．８，４５．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．４（ＭＨ＋，１００％）；分析。Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６３．６６；Ｈ，５．３４；Ｎ，１１．４２；実測値：Ｃ，６３．６５；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．３７％。
[実施例１３７]
４−｛［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１５６）の調製。
【化１５０】
2013500254.tif 000151
【０３３１】
ＭｓＣｌ（４１μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、−２０℃で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルコール１１９（１８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。次に溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の粗メシレートの溶液に添加し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に分配して、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、０．５％ＮＨ３水溶液を含む５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１５６（９３ｍｇ、４７％）を淡黄色固体として得た：融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）２００〜２０２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３０−８．３５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＳＯ２，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３６−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−３，Ｈ−５），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），３．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２），２．２３［ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．４，１４４．４，１４１．９，１４１．５，１３９．９，１３５．７，１３３．０，１３１．９（２），１２７．６（２），１２７．３（２），１２７．１，１２６．７（２），１２６．４，１２３．３，８８．６，８３．６，４７．５，４５．６，４３．６（２）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．２（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６４．２７；Ｈ，５．３９；Ｎ，１２．４９；実測値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，５．３８；Ｎ，１２．４２％。
[実施例１３８]
４−｛［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１５７）の調製。
【化１５１】
2013500254.tif 000152
【０３３２】
ＭｅＩ（８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のベンズアミド４７（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に分配し、有機画分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１５７（３０ｍｇ、５７％）を白色粉末として得た；融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）＝２１５〜２１８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４１（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６，０．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．２５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．６０（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），１．３４［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ１６５．６，１５６．１，１４４．２，１４１．６，１４０．３，１３５．９，１３４．２，１３３．６，１２８．１（２），１２８．０（２），１２７．６，１２７．１（２），１２６．３（２），１２３．６，５２．９，３４．９，３４．７，３０．８（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．２（ＭＨ＋，１００％）；分析。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．６０；実測値：Ｃ，６５．７８；Ｈ，６．３１；Ｎ，９．６９％。
[実施例１３９]
４−｛［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］（エチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１５８）の調製。
【化１５２】
2013500254.tif 000153
【０３３３】
ヨウ化エチル（３８μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のベンズアミド４７（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を２０℃で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に分配し、有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１５８（６３ｍｇ、３０％）を白色固体として得た；融点（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）１６３〜１６５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４１（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＥｔＳＯ２），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１．３３［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］，０．８８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２Ｃ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５５．７，１４４．４，１４１．９，１４１．４，１３６．４，１３５．６，１３３．３，１２７．８（２），１２７．７（２），１２７．２，１２６．７（２），１２６．１（２），１２３．３，５０．４，４３．０，３４．７，３０．７（３），１３．６；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．３（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６６．４９；Ｈ，６．４７；Ｎ，９．３１。実測値：Ｃ，６６．６６；Ｈ，６．６７；Ｎ，９．２５％。
[実施例１４０]
４−｛［［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１５９）の調製。
【化１５３】
2013500254.tif 000154
【０３３４】
ヨウ化プロピル（４６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のベンズアミド４７（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、反応混合物を２０℃で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に分配し、有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過して、溶媒を蒸発させた。残留物を、４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１５９（１３２ｍｇ、６０％）を白色固体として得た；融点（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）１７７〜１７９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４１（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．３９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＰｒＳＯ２），３．０６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３３［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］，１．３３−１．２７（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１５５．７，１４４．４，１４１．９，１４１．５，１３６．２，１３５．７，１３３．３，１２７．７１（２），１２７．７０（２），１２７．２，１２６．７（２），１２６．１（２），１２３．４，５１．３，５０．５，３４．８，３０．７（３），２１．３，１０．８；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．３（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６７．０７；Ｈ，６．７１；Ｎ，９．０２。実測値：Ｃ，６６．７８；Ｈ，６．７８；Ｎ，８．９３％。
[実施例１４１]
４−｛［（｛４−［３−（４−モルホリニル）プロピル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１６０）の調製。
【化１５４】
2013500254.tif 000155
【０３３５】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のアルキン１５５（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）下に２０℃で４時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、パッドをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を、０．５％ＮＨ３水溶液を含む６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１６０（５０ｍｇ、２６％）を白色粉末として得た；融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）１７０〜１７１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２０−８．１６（ｍ，２Ｈ，ＮＨＳＯ２，Ｈ−４’），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．６９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．４０−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＳＯ２），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ，Ｈ−２””，Ｈ−６””），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１”’），２．３１（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ，Ｈ−３””，Ｈ−５””），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”’），１．７３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”’）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１４７．１，１４４．５，１４２．０，１４１．８，１３８．１，１３５．８，１３３．０，１２９．０（２），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．２，１２６．５（２），１２６．５，６６．２（２），５７．４，５３．２（２），４５．８，３２．６，２７．４；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ，６．１１；Ｎ，１１．３３。実測値：Ｃ，６３．１０；Ｈ，６．１９；Ｎ，１１．３６％。
[実施例１４２]
４−｛［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１６１）の調製。
【化１５５】
2013500254.tif 000156
【０３３６】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のアルキン１５６（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）下に２０℃で４時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、パッドをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を、０．５％ＮＨ３水溶液を含む６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１６１（１００ｍｇ、４０％）を白色粉末として得た；融点（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）１６９〜１７０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１６−８．２０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＳＯ２，Ｈ−４’），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３８−７．４０（ｍ，５Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’，Ｈ−３”，Ｈ−５”），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＳＯ２），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−１”’）．２．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３’”）．２．１１［ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２］，１．６９（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”’）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１４７．１，１４４．５，１４２．０，１４１．８，１３８．１，１３５．８，１３３．０，１２９．０（２），１２７．６（２），１２７．４（２），１２７．３，１２６．５（２），１２３．４，５８．３，４５．７，４５．１（２），３２．６，２８．５；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．３（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ・Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６１．２６；Ｈ，６．４３；Ｎ，１１．９１。実測値：Ｃ，６１．６１；Ｈ，６．１７；Ｎ，１１．９０％。
[実施例１４３]
４−［（｛［３−（プロピオニルアミノ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１６２）の調製。
【化１５６】
2013500254.tif 000157
【０３３７】
塩化プロピオニル（２５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアニリン２６＊（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ２（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（３０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１６２（７８ｍｇ、６４％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）２１５〜２１８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３８（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），１０．１７（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１６−８．２１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−２”），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５”），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４”），７．３７−７．４４（ｍ，３  Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １７２．４，１６５．５，１４４．５，１４２．０，１４１．９，１４１．０，１３９．９，１３５．８，１３３．０，１２９．７，１２７．７（２），１２７．４（２），１２７．３  １２３．５，１２２．３，１２０．６，１１６．７，４５．７，２９．５，９．５；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．５（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６０．２６；Ｈ，５．０６；Ｎ，１２．７８。実測値：Ｃ，５９．９７；Ｈ，５．１８；Ｎ，１２．３９％。
[実施例１４４]
４−［（｛［３−（アクリロイルアミノ）フェニル］スルホニル｝アミノ）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１６３）の調製。
【化１５７】
2013500254.tif 000158
【０３３８】
塩化アクリロイル（５０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアニリン２６（２２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ２（１１３μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（３０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１６３（７６ｍｇ、３０％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）１７８〜１８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４４（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），１０．３６（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．２５−８．３３（ｍ，３Ｈ，ＮＨＳＯ２，Ｈ−６’，Ｈ−２”），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６”），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−４”，Ｈ−５”），７．３６−７．４５（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−５’），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨ２），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨ２），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．５，１６３．５，１４４．５，１４２．０，１４１．８，１４１．１，１３９．６，１３５．８，１３３．０，１３１．５，１２９．８，１２７．６（２），１２７．５，１２７．４（２），１２７．３，１２３．５，１２２．７，１２１．２，１１７．１，４５．８；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：Ｃ，６０．５４；Ｈ，４．６２；Ｎ，１２．８４。実測値：Ｃ，６０．２７；Ｈ，４．６７；Ｎ，１２．７０％。
[実施例１４５]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１６７）の調製。
【化１５８】
2013500254.tif 000159
【０３３９】
４−シアノ−２−メチル安息香酸（１６４）。ＴＨＦ中のｎＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ、２．２４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。乾燥ＣＯ２流を溶液に１０分間通気し、混合物を２０℃に温めた。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水相をｃＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出して、有機画分を乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗酸１６４（０．６７ｇ、８２％）を黄褐色粉末として得た：融点（ＣＨＣｌ３）１９３〜１９５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １３．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），２．５３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３４０】
４−シアノ−２−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１６５）。塩化オキサリル（７２０μＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の安息香酸１６４（６７０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。３−ピリジニルアミン（４３０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１６５（６０８ｍｇ、６２％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１９３〜１９５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．７０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．８１（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏについての計算値：Ｃ，７０．８７；Ｈ，４．６７；Ｎ，１１．７１。実測値：Ｃ，７０．６８；Ｈ，４．７５；Ｎ，１７．５２％。
【０３４１】
４−（アミノメチル）−２−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１６６）。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のベンズアミド１６５（４１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびｃＨＣｌ（０．４３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）下に２０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、セライトをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を希薄ＮＨ３水溶液（３０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）に分配し、有機画分を乾燥して、溶媒を蒸発させ、粗アミン１６６（３３８ｍｇ、８１％）をゴムとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４３（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．３７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．４５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），３．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２．４（ＭＨ＋，１００％）。
【０３４２】
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１６７）。無水ピリジン（１０ｍＬ）中のベンズアミド１６６（３３４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（３５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（４０ｍＬ）中で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１６７（３６９ｍｇ、６１％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１６２〜１６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４３（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１３−８．１８（ｍ，２Ｈ，ＮＨＳＯ２，Ｈ−４’），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．１８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３１［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６７．９，１５５．２，１４４．３，１４１．２，１４９．７，１３７．９，１３５．８，１３５．４，１３５．０，１２９．６，１２７．３，１２６．４，１２６．３（２），１２５．９（２），１２４．６，１２３．５，４５．６，３４．７，３０．７（３），１９．３；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６５．８８；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．６０。実測値：Ｃ，６５．９５；Ｈ，６．４０；Ｎ，９．３３％。
[実施例１４６]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１７０）の調製。
【化１５９】
2013500254.tif 000160
【０３４３】
４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１６８）。塩化オキサリル（０．７９ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。３−ピリジニルアミン（０．６２７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１６８（１．３６ｇ、９３％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１４０〜１４２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．８６（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），７．８５−７．９３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２．３（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１３Ｈ８ＦＮ３Ｏ・１／２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６２．４０；Ｈ，３．６３；Ｎ，１６．７９。実測値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，３．５０；Ｎ，１６．９２％。
【０３４４】
４−（アミノメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１６９）。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のベンズアミド１６８（１６３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）およびｃＨＣｌ（０．１７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）下に２０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、セライトをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を希薄ＮＨ３水溶液（３０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）に分配し、有機画分を乾燥して、溶媒を蒸発させ、粗アミン１６９（１２７ｍｇ、５４％）を白色粉末として得た：融点（ＣＨＣｌ３）９０〜９１℃：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．５１（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．３４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），３．７８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．０１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ３Ｏについての計算値：Ｃ，６３．６６；Ｈ，４．９３；Ｎ，１７．１３。実測値：Ｃ，６３．５４；Ｈ，５．０１；Ｎ，１７．０１％。
【０３４５】
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１７０）。無水ピリジン（１０ｍＬ）中のベンズアミド１６９（１１６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（４０ｍＬ）中で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１７０（１１ｍｇ、７４％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８５〜１８７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．５２（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５５−７．６１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−６，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），７．２０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３），４．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．２９［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；１３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６２．９，１５８．８（ｄ，Ｊ＝２４９．９Ｈｚ），１５５．４，１４４．８，１４３．７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１４１．４，１３７．８，１３５．５，１２９．８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１２６．８，１２６．３（２），１２６．０（２），１２３．６，１２３．４，１２２．７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），１１４．９（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ），４５．２，３４．８，３０．７（３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．６（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：Ｃ，６２．５７；Ｈ，５．４８；Ｎ，９．５２。実測値：Ｃ，６２．５６；Ｈ，５．５７；Ｎ，９．４６％。
[実施例１４７]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−３−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（＊）の調製。
【化１６０】
2013500254.tif 000161
【０３４６】
４−シアノ−３−メチル安息香酸（１７１）。ＴＨＦ中のｎＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍ、４．４９ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃で無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。乾燥ＣＯ２流を溶液に１０分間通気し、混合物を２０℃に温めた。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水相をｃＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出して、有機画分を乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗酸１７１（１．０５ｇ、６４％）を黄褐色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２１５〜２１７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １３．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），２．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３４７】
４−シアノ−３−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１７２）。塩化オキサリル（７６３μＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の安息香酸１７１（９４０ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。３−ピリジニルアミン（６０３ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１７２（１．４３ｇ、９９％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８９〜１９０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．６４（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），２．５９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８．４（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏについての計算値：Ｃ，７０．８７；Ｈ，４．６７；Ｎ，１１．７１。実測値：Ｃ，７０．９５；Ｈ，４．６７；Ｎ，１７．６８。
【０３４８】
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−３−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１７３）。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のベンズアミド１７２（２４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびｃＨＣｌ（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）下に２０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、セライトをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を希薄ＮＨ３水溶液（３０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）に分配し、有機画分を乾燥して、溶媒を蒸発させ、粗アミンをゴムとして得て、それを直接使用した。無水ピリジン（１０ｍＬ）中の粗アミン（２８８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（３０６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（４０ｍＬ）中で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１７３（４４ｍｇ、１０％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）２０３〜２０５℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），７．６８−７．７５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３０［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．６（ＭＨ＋，１００％）。
[実施例１４８]
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−３−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１７５）の調製。
【化１６１】
2013500254.tif 000162
【０３４９】
４−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１７４）。塩化オキサリル（０．７９ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−シアノ−３−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。３−ピリジニルアミン（６２７ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１７４（１．１９ｇ、８１％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１８９〜１９１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．７１（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１３−８．２０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−４’），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−６），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２．３（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１３Ｈ８ＦＮ３Ｏについての計算値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，３．３４；Ｎ，１７．４２。実測値：Ｃ，６４．５１；Ｈ，３．３１；Ｎ，１７．０５％。
【０３５０】
４−（｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）−３−フルオロ−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１７５）。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のベンズアミド１７４（３３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）およびｃＨＣｌ（０．３４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）下に２０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、セライトをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、溶媒を蒸発させた。残留物を希薄ＮＨ３水溶液（３０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）に分配し、有機画分を乾燥して、溶媒を蒸発させ、粗アミンを得て、それを直接使用した。無水ピリジン（１０ｍＬ）中のアミン（１０６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（４０ｍＬ）中で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１７５（４５ｍｇ、７％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１９８〜２００℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．６３−７．６８（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．５２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．４６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２），７．４０（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．２７［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．６（ＭＨ＋，１００％）。
[実施例１４９]
４−（１−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１７７）の調製。
【化１６２】
2013500254.tif 000163
【０３５１】
４−アセチル−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１７６）。塩化オキサリル（０．６７ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−アセチル安息香酸（０．９７ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の撹拌懸濁液に滴下し、溶液を２０℃で２時間、次に６６℃で１時間撹拌した。溶液を２０℃に冷却し、次に溶媒を蒸発させて、残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。３−ピリジニルアミン（５０５ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を氷／水（５０ｍＬ）に１時間懸濁した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１７６（１．０５ｇ、８５％）を白色粉末として得た：融点（ＥｔＯＡｃ）１６９〜１７１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．５９（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），８．０７−８．１３（ｍ，４Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−６），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．３（ＭＨ＋，１００％）。分析。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ２についての計算値：Ｃ，６９．９９；Ｈ，５．０３；Ｎ，１１．６６。実測値：Ｃ，６９．６９；Ｈ，５．０５；Ｎ，１１．７２％。
【０３５２】
４−（１−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（１７７）。ＮａＣＮＢＨ３（４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンズアミド１７６（２１７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（０．７０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を希薄ＮＨ３水溶液（３０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）に分配した。合わせた有機画分を乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗４−（１−アミノエチル）−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド（２１０ｍｇ、９８％）を白色フォームとして得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５’），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＮ），１．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。無水ピリジン（１０ｍＬ）中のアミン（２１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（２１３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（４０ｍＬ）中で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥した。粗固体を、ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンズアミド１７７（１６３ｍｇ、４３％）を白色粉末として得た：１Ｈ  ＮＭＲ  δ  １０．３４（ｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２’），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６’），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＳＯ２），８．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４’），７．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−６），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−２”，Ｈ−６”），７．３６−７．４１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５’，Ｈ−３”，Ｈ−５”），７．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５），４．３９−４．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２７［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］；３Ｃ  ＮＭＲ  δ  １６５．３，１５５．８，１４６．９，１４４．４，１４１．９，１３８．２，１３５．７，１３２．４，１２７．３（２），１２７．２，１２６．１（２），１２６．０（２），１２５．４（２），１２３．４，５２．６，３４．５，３０．６（３），２３．４；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．６（ＭＨ＋，１００％）。
[実施例１５０]
【０３５３】
本明細書で述べたのと同様の手順を用いて、以下の化合物を調製し、試験し得る；
４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）メチル）−３−ニトロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）エチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドおよび（Ｒ）−４−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）エチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドおよびそれらの混合物；
４−（Ｎ−フェニルスルファモイルメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルファモイル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルファモイル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−（（Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）スルファモイル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）。
[実施例１５１]
生物学的方法
【０３５４】
細胞培養。親ＲＣＣ４およびＶＨＬを再導入したＲＣＣ４（ＲＣＣ４／ＶＨＬ）、ＳＮ１２ＣおよびＳＮ１２Ｃ−ＣＳＣＧ−ＶＨＬ  ｓｈＲＮＡを、１０％ＦＣＳを添加したＤＭＥＭ中に維持した。
【０３５５】
ＩＣ５０アッセイ。化合物についてのＩＣ５０値をＸＴＴアッセイによって測定した。２，３−ビス［２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル］−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキシアニリド分子内塩（ＸＴＴ）アッセイのために、５，０００細胞を９６穴プレートに塗布した。その翌日、ビヒクルまたは薬剤を各々のウエルに添加し、４日間インキュベートした。培地を吸引し、０．３ｍｇ／ｍＬ  ＸＴＴおよび２．６５μｇ／ｍＬ  Ｎ−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェートを含むフェノールレッド不含培地を添加した。これを３７℃で１〜２時間インキュベートし、４５０ｎｍで吸光度を読み取った。直線補間を用いて各化合物についてのＩＣ５０値を計算した。
【０３５６】
クローン原性アッセイ。３００細胞をＤＭＥＭ中で６０ｍｍの組織培養皿に塗布した。その翌日、細胞をビヒクルまたは薬剤で処理し、さらに１０日間インキュベートした。１０日後、培地を取り出し、コロニーを固定して、９５％エタノールおよび０．１％クリスタルバイオレット中で１５分間染色した。染料を除去し、プレートを脱イオン水中で洗浄した。コロニーを定量した。すべての条件を３回測定し、すべての実験を３回実施した。
【０３５７】
グルコース取り込み。１００，０００細胞を６穴プレートに塗布した。その翌日、細胞をビヒクルまたは薬剤で処理し、指示されている期間インキュベートした。細胞をリン酸緩衝食塩水中で２回洗浄し、低グルコース培地を３０分間添加した。次に細胞を０．５μＣｉのトリチウム化２−デオキシグルコースと共に３７℃で１時間インキュベートした。細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、次に０．２Ｎ  ＮａＯＨおよび０．２％ＳＤＳに溶解した。溶解物をシンチレーション液と共にシンチレーションチューブに移し、シンチレーションカウンターによって定量した。
【０３５８】
インビボ実験。５００万細胞をｎｕ／ｎｕマウス（４〜６週齢の雄性）の側腹部に注射し、約５０ｍｍ３に増殖させた。ビヒクルまたは薬剤を送達するためマウスに毎日腹腔内注射した。腫瘍を１日おきに測定し、腫瘍容積０．５×長さ×幅の二乗として計算した。
【０３５９】
特定の例示的化合物についてのＩＣ５０値と選択性の比率を以下に示す。Ａの記号は＜１μＭのＩＣ５０を示す；Ｂは１〜２０μＭのＩＣ５０を示す；およびＣは＞２０μＭのＩＣ５０を示す。「ａ」の記号は１〜１０の範囲のＲＣＣ４／ＲＣＣ−ＶＨＬ＋の比率を示す；「ｂ」は１０〜１００の比率を示す；「ｃ」は＞１００の比率を示す；および「ｎｄ」は「測定せず」を表す。
【０３６０】
【表１−１】
2013500254.tif 000164
【表１−２】
2013500254.tif 000165
【表１−３】
2013500254.tif 000166
【表１−４】
2013500254.tif 000167
【表１−５】
2013500254.tif 000168
【化１６３】
2013500254.tif 000169
化合物Ａ                            化合物Ｂ
【化１６４】
2013500254.tif 000170
化合物Ｃ                            化合物Ｄ
【化１６５】
2013500254.tif 000171
化合物Ｅ
[実施例１５２]
腎癌におけるグルコース代謝の合成致死標的
方法
【０３６１】
細胞培養および試薬。すべての細胞をＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中で増殖させた。ＡＣＨＮおよびＡＣＨＮ  ｓｈＶＨＬはＧｅｏｒｇｅ  Ｖ．Ｔｈｏｍａｓ（ＵＣＬＡ）の好意により提供された。ＨＩＦを過剰発現するクローンは以前に記述されている。ＲＮＡオリゴのトランスフェクションは、製造者の指示に従ってＤｎａｒｍａＦＥＣＴ  Ｒｅａｇｅｎｔ  １（Ｄｈａｒｍｃｏｎ）で実施した。ＨＩＦ−１β／ＡＲＮＴに対するＯＮ−ＴＡＲＧＥＴｐｌｕｓ  ＳＭＡＲＴプールはＤｈａｒｍａｃｏｎより購入した。Ｇｌｕｔ１は、ＮｅｏＭａｒｋｅｒｓ／ＬａｂＶｉｓｉｏｎ／Ｆｉｓｈｅｒからの抗ＧＬＵＴ１抗体で検出した。ピルビン酸／乳酸レベルおよびヘキソキナーゼ活性は、どちらも蛍光分析によって測定した（それぞれＢｉｏＶｉｓｉｏｎおよびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）。ＡＴＰレベルは生物発光分析によって測定した（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ／ｌｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＡＴＰ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ）。インビトロキナーゼ活性はＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒによって実施した。Ａｆｆｉ−Ｇｅｌ  １０（ＢｉｏＲａｄ）活性化アフィニティー培地を類似体に結合して、固定化アフィニティーリンカーを作製した。
【０３６２】
細胞生存能アッセイ。２，３−ビス［２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル］−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキシアニリド（ＸＴＴ）アッセイのために、５，０００細胞を９６穴プレートに塗布した。その翌日、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または薬剤を段階希釈によって添加した。４日後、培地を吸引し、ＸＴＴ溶液（フェノールレッド不含培地中、０．３ｍｇ／ｍｌ  ＸＴＴ（Ｓｉｇｍａ）および２．６５ｍｇ／ｍｌ  Ｎ−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート）を添加して、プレートをを３７℃で１〜２時間インキュベートした。４５０ｎｍで吸光度を測定することによってＸＴＴの代謝を定量した。直線補間を用いてＩＣ５０値を計算した。クローン原性生存アッセイのために、６０ｍｍ組織培養皿につき３００細胞を塗布した。細胞を一晩結合させ、その後ビヒクルまたは薬剤で１４日間処理した。コロニーを固定し、クリスタルバイオレット（９５％エタノール中０．１％クリスタルバイオレット）で染色した。すべての条件を３回測定し、すべての実験を２回または３回実施した。壊死を測定するため、所与の時点について細胞を薬剤で処理した。培地と細胞を収集し、遠心分離して、０．４％トリパンブルー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に再懸濁した。生細胞と死細胞を血球計算器で計数した。
【０３６３】
グルコース取り込み。１００，０００細胞を６穴プレートに塗布した。その翌日、細胞を指示濃度の薬剤で処理し、指示されている期間インキュベートした。細胞をリン酸緩衝食塩水で２回洗浄し、低グルコース培地中で３０分間インキュベートして、３Ｈ−２−デオキシグルコース（０．５μＣｉ）をグルコース不含培地１ｍｌ中にさらに１時間添加した。細胞をＰＢＳ中で２回洗浄し、溶解した（０．２Ｎ  ＮａＯＨおよび０．２％ドデシル硫酸ナトリウム）。グルコース取り込みをシンチレーションカウンターで定量した。
【０３６４】
酸素消費。ビヒクルまたは薬剤での処理後、細胞をトリプシン処理し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中に５００万細胞／ｍｌで懸濁して、Ｏｘｙｔｈｅｒｍ電極ユニット（Ｈａｎｓａｔｅｃｈ）を使用して０．５ｍｌ容量で酸素消費を測定した。
【０３６５】
定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ。全ＲＮＡを、製造者の指示に従って細胞（ＴＲＩｚｏｌ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から抽出した。全ＲＮＡ（１．５μｇ）をランダムヘキサマーおよびＭＭＬＶ−ＲＴで逆転写した。Ｐｏｗｅｒ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ＰＣＲ反応を各試料について３回実施し、ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７９００ＨＴ配列検出システムを用いて分析した。データをＴＢＰレベルに基準化した。
【０３６６】
インビボ試験および免疫組織化学。すべての実験はＳｔａｎｆｏｒｄ’ｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｖｅ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ（ＡＰＬＡＣ）によって承認され、機関および国の指針に従った。５００万細胞をヌードマウス（４〜６週齢）（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の側腹部に皮下移植した。腫瘍をカリパスで測定した。以下の式によって容積を計算した：幅２×０．５×長さ。腫瘍が＞２０ｍｍ３の平均サイズに達すれば、マウスをビヒクル（１６％クレモフォールＥＬ／ＰＢＳに希釈したＤＭＳＯ）または処置群に無作為に割り当てた。マウスを化合物８５（最初の３日間は１１．６ｍｇ／ｋｇ、次いで７〜９日間７．８ｍｇ／ｋｇ）で処置した。免疫組織化学のために５ミクロンの切片を切り出した。切片をヘマトキシリンとエオシンで対比染色した。２−［１８Ｆ］−フルオロ−２−デオキシグルコース陽電子放射断層撮影法のために、腫瘍を担持するマウスを一晩絶食させた。その翌日、マウスを２％イソフルランで麻酔し、２５０  μＣｉのＦＤＧを腹腔内注射した。Ｒｏｄｅｎｔ  Ｒ４  ｍｉｃｒｏＰＥＴ  ｓｙｓｔｅｍ  （Ｃｏｎｃｏｒｄｅ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、注射の１時間後にマウスを１０分間撮像した。オーダードサブセット期待値最大化アルゴリズムを使用してデータを三次元容積に再構築し、注入用量％／ｇの単位に修正した。
【０３６７】
統計解析。スチューデントｔ検定を使用して有意性を決定した。すべての誤差バーは平均の標準誤差を表す。
【０３６８】
プライマー
【０３６９】
Ｇｌｕｔ１／ＳＬＣ２Ａ１：
【０３７０】
正：５’−ＧＧＣＣＡＡＧＡＧＴＧＴＧＣＴＡＡＡＧＡＡ−３’
【０３７１】
逆：５’−ＡＣＡＧＣＧＴＴＧＡＴＧＣＣＡＧＡＣＡＧ−３’
【０３７２】
Ｇｌｕｔ２／ＳＬＣ２Ａ２：
【０３７３】
正：５’−ＧＴＣＡＣＴＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＴＴＴＣ−３’
【０３７４】
逆：５’−ＡＧＴＴＧＴＴＧＡＴＡＧＣＴＴＴＴＣＧＧＴＣＡ−３’
【０３７５】
ＨＫ１：
【０３７６】
正：５’−ＴＧＧＣＣＴＡＴＴＡＣＴＴＣＡＣＧＧＡＧＣ−３’
【０３７７】
逆：５’−ＧＧＡＡＴＧＧＡＣＣＴＴＡＣＧＡＡＴＧＴＴＧＧ−３’
【０３７８】
ＨＫ２：
【０３７９】
正：５’−ＴＴＴＧＡＣＣＡＣＡＴＴＧＣＣＧＡＡＴＧＣ−３’
【０３８０】
逆：５’−ＧＧＴＣＣＡＴＧＡＧＡＣＣＡＧＧＡＡＡＣＴ−３’
【０３８１】
ＰＡＩ−１／Ｓｅｒｐｉｎｅ１：
【０３８２】
正：５’−ＣＡＴＣＣＣＣＣＡＴＣＣＴＡＣＧＴＧＧ−３’
【０３８３】
逆：５’−ＣＣＣＣＡＴＡＧＧＧＴＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡ−３’
【０３８４】
ＰＤＫ：
【０３８５】
正：５’−ＣＴＧＴＧＡＴＡＣＧＧＡＴＣＡＧＡＡＡＣＣＧ−３’
【０３８６】
逆：５’−ＴＣＣＡＣＣＡＡＡＣＡＡＴＡＡＡＧＡＧＴＧＣＴ−３’
【０３８７】
ＰＧＫ：
【０３８８】
正：５’−ＣＣＴＧＧＧＣＧＧＡＧＣＴＡＡＡＧＴＴＧ−３’
【０３８９】
逆：５’−ＴＣＴＣＡＧＣＴＴＴＧＧＡＣＡＴＴＡＧＧＴＣＴ−３’
【０３９０】
ＶＥＧＦ：
【０３９１】
正：５’−ＣＡＡＣＡＴＣＡＣＣＡＴＧＣＡＧＡＴＴＡＴＧＣ−３’
【０３９２】
逆：５’−ＣＣＣＡＣＡＧＧＧＡＴＴＴＴＣＴＴＧＴＣＴＴ−３’
結果
【０３９３】
ＲＣＣを選択的に標的する薬剤のクラスを発見するため、約６４，０００化合物をスクリーニングして、ＶＨＬの喪失に対して合成致死的に機能する低分子を同定した。天然に生じるＶＨＬ突然変異を備えた多数のＲＣＣ細胞株を使用し、再導入された野生型ＶＨＬを備える、それらの遺伝的にマッチする対応物を陰性対照として使用した。黄色蛍光タンパク質を安定に高発現するように遺伝子操作された、これらのマッチする細胞株を１０〜２０μＭの濃度の低分子ライブラリーで４日間処理した。４日目に生存能および増殖の代理マーカーとして蛍光を測定した。この蛍光ベースの細胞アッセイから、２つのクラスの薬剤が、ＶＨＬを喪失した細胞に対しては毒性を示すが、機能性ＶＨＬを備える細胞には比較的非毒性であった。ここで我々は、４−（フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（ＰＰＢ）のファミリーの成員である、化合物２７および化合物４７（すなわち、４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルスルホンアミド）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド）を包含する、２番目のクラスの選択的細胞傷害性を特徴づける。一次スクリーニングを検証するために短期代謝アッセイと長期生存アッセイの両方を使用した（図２Ａおよび２Ｂ）。代謝活性は、化合物２７および化合物４７による処理の４日後に２，３−ビス［２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル］−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキシアニリド（ＸＴＴ）によって測定した。野生型対応物（ＲＣＣ４／ＶＨＬ）と比較して、濃度依存的に、ＶＨＬを喪失したＲＣＣ４細胞の数の有意の減少を認めた（図２Ａ）。クローン原性生存率は、これらのＰＰＢがＲＣＣ４細胞に対して特異的に毒性であり、ＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞は比較的影響を受けないことを確認した（図１Ｂ、１Ｃおよび７Ａ）。化合物４７で処理したＲＣＣ４細胞の約８０％が処理後に死滅したが、同じ条件下で処理したＲＣＣ４細胞は大部分が回復することができた（図２Ｄ）。ＰＰＢ抵抗性のＶＨＬ依存性を裏付けるため、通常は機能性ＶＨＬを維持する細胞株、ＡＣＨＮを検討した。ＶＨＬ発現がｓｈＲＮＡによって沈黙化したＡＣＨＮ腎癌細胞だけが化合物４７に感受性であることを認めた（図２Ｅ）。従って、細胞ベースの蛍光アッセイを用いた我々の化学的合成スクリーニングは、ＶＨＬ機能が低下した細胞に対して特異的に細胞傷害性である化合物を同定した。
【０３９４】
オートファジー細胞死に対するＶＨＬ欠損細胞の選択的感受性を先に明らかにしたので、次に、化合物４７が同じ機構によって作用するのかまたはこの低分子が異なる経路を標的するのかを判定することを試みた。化合物４７による処理は、空胞の細胞内蓄積（データは示していない）またはＬＣ３プロセシングなどの、オートファジーの形態的または生化学的特徴を誘導しなかった（図７Ｂ）。ＶＨＬ欠損および同系のマッチする野生型ＶＨＬ  ＲＣＣと化合物４７とのインキュベーションは、いずれの細胞株においても核凝縮を示さず（図７Ｃ）、またヨウ化プロピジウムまたはアネキシンＶ染色の増大も示さず（図７Ｄ）、化合物４７がこれらの細胞をアポトーシスによって死滅させていないことを示唆した。化合物４７は総ｐ５３レベルまたはホスホ−ｐ５３レベルを上昇させず、やはり化合物４７が処理細胞においてＤＮＡ損傷応答を誘導しないことを指示した（図７Ｅ）。しかし、ＶＨＬを有さないＲＣＣ細胞は、細胞膜の完全性の指標である、トリパンブルーを排除する細胞の能力によって測定した場合、化合物４７に応答して壊死細胞死を受ける。化合物４７による処理は、８０％を超える壊死細胞死を示すＲＣＣ４細胞を生じ、一方ＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞は比較的非感受性であった（図２Ｆ）。合わせて考慮すると、これらの結果は、化合物４７が、壊死細胞死を生じさせることによってＶＨＬの喪失に対して合成致死的であることを示す。これらの結果はまた、化合物４７が、我々が以前に４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チアゾール−２−アミンに関して述べたオートファジー細胞死経路とは異なる方法で作用することを明らかにする。
【０３９５】
転写因子の低酸素誘導因子ファミリーは最もよく特徴づけられたＶＨＬ標的であるので、我々は次に、毒性がＨＩＦ依存性であるかどうかを検討した。非分解性で構成的に活性なＨＩＦをＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞において過剰発現させた。２つの個別のＨＩＦ過剰発現クローンを、化合物４７に対するそれらの感受性に関して試験した。野生型ＶＨＬを備える細胞でのＨＩＦの異所性発現はこれらの細胞を化合物４７処理に対して感作し、ＶＨＬ欠損細胞におけるＨＩＦ発現の調節不全が化合物４７に対するそれらの選択的細胞傷害性の原因であることを示唆した（図２Ｇ）。これらのデータは、化合物４７が、ＶＨＬ突然変異に対して合成致死的に機能し、ＶＨＬ欠損細胞を優先的に標的する新しいクラスの薬剤であることを示唆する。さらに、機能性ＶＨＬを欠くＲＣＣの化合物４７に対する感受性は、ＨＩＦの異常な上方調節に直接結びつく。
【０３９６】
酸素ホメオスタシスの中心的なメディエイターとして、ＨＩＦは、代謝およびエネルギー産生に関与する遺伝子の調節を介した低酸素状態への細胞適応において重要な役割を果たす。ＶＨＬの不活性化はＨＩＦタンパク質の半減期の延長をもたらす。次に、ＨＩＦは、グルコース代謝に関与する遺伝子を包含する、多くの遺伝子の転写を指令する（図８Ａ）。我々は、化合物４７が、阻害された場合は壊死細胞死を導く代謝経路に影響を及ぼし得ると仮定した。この可能性は、ＶＨＬ欠損ＲＣＣにおけるグルコース輸送体の発現上昇と共に、我々を化合物４７がどのようにしてグルコース代謝に影響を及ぼすかを検討することへと向かわせた。この化合物がＶＨＬ欠損細胞において解糖の速度を変化させるかどうかを調べるため、解糖の最終産物である、ピルビン酸から迅速に変換される乳酸の細胞内産生を測定した。化合物４７による処理は、対照処理細胞と比較して約６０％、ＶＨＬ欠損細胞における乳酸産生を有意に阻害した（図３Ａ）。乳酸産生の基線レベルは、おそらくＨＩＦの構成的発現ならびにその後のグルコース輸送体および解糖酵素の過剰発現に起因して、ＶＨＬ欠損細胞と比較して野生型ＶＨＬ細胞においてより低かった。しかし、化合物４７による処理は、野生型ＶＨＬ細胞を備える細胞では解糖に影響を及ぼさなかった。
【０３９７】
我々は次に、化合物４７に応答したこの解糖の低下がグルコース取り込みの減少によるものであるのかまたは化合物４７が特定の解糖酵素を阻害するのかを検討した。これを調べるため、化合物４７による処理の２日後に、非加水分解性の放射性グルコース類似体、２−デオキシ−Ｄ−［３Ｈ］グルコースを使用してグルコース取り込みを測定した。化合物４７は、ＲＣＣ４および７８６−Ｏ細胞においてグルコース取り込みを低下させたが、野生型ＶＨＬを発現するマッチした同系細胞ではグルコース取り込みを低下させなかった（図３Ｂおよび８Ｂ）。ＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞は、ＲＣＣ４細胞と比較してより低いグルコース取り込みの基線レベルを有しており、化合物４７での処理によって影響を受けなかった。さらに、化合物４７はＲＣＣ４細胞におけるグルコース取り込みを用量依存的に阻害したが、ＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞におけるグルコースレベルは、化合物４７の濃度上昇に対して比較的安定であった（図３Ｃ）。グルコースのグルコース−６−リン酸へのリン酸化は細胞からのグルコース流出を防ぐために重要であるので、化合物４７がヘキソキナーゼによるグルコースのリン酸化を阻害することによって機能し得るかどうかを検討した。ヘキソキナーゼ活性は、ＶＨＬ欠損ＲＣＣ４細胞において処理の３日後にのみ化合物４７によって阻害されたが、野生型ＶＨＬを備えるＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞のヘキソキナーゼ活性は化合物４７によって変化しなかった（図３Ｄ）。やはり、ヘキソキナーゼの基線活性は、ＶＨＬ欠損ＲＣＣ細胞がより高い解糖速度を有すること、およびヘキソキナーゼ遺伝子がＨＩＦ標的であることと一致して、ＲＣＣ４細胞においてより高い（図３Ａ）。ヘキソキナーゼ活性の低下はグルコース取り込みの変化に引き続いて起こり、ヘキソキナーゼの阻害がＶＨＬを備える細胞とＶＨＬ欠損細胞における化合物４７の区別的細胞傷害性の直接の原因ではないことを指示した。さらに、ヘキソキナーゼの阻害剤はＶＨＬ欠損細胞に対する選択的細胞傷害性を生じさせなかった（データは示していない）。これらのデータは、化合物４７が、特定の解糖段階または解糖酵素自体を阻害することによってではなく、グルコース輸送を低下させることによって解糖を低下させることを指示する。
【０３９８】
ＨＩＦと化合物４７の毒性との関係をさらに検討するため、ＲＣＣ４細胞においてＨＩＦ−１βを沈黙化させ、グルコース取り込みへのその影響を評価した。構成的に発現されるＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２αの結合パートナーであるＨＩＦ−１βを一過性に阻害すると、ＲＣＣ４細胞におけるＨＩＦ活性を野生型ＶＨＬ細胞で認められるレベルまで低下させる。グルコース取り込みは、ＨＩＦ−１βがＲＣＣ４細胞において沈黙化された場合、化合物４７による処理に対して非感受性であり、ＨＩＦ依存性のグルコース取り込みがＶＨＬ欠損腎癌に対する化合物４７の区別的毒性の原因であるという概念をさらに裏付けた（図３Ｅ）。
【０３９９】
我々は次に、解糖の低下がどのようにして選択的壊死細胞死を導き得るかを検討した。１つの可能性は、解糖の低下が、アセチル−ＣｏＡの生成のための必須の前駆体であるピルビン酸の利用能を低下させることである。以前の試験は、ＲＣＣが、構成的ＨＩＦ発現およびその後の、ピルビン酸のアセチル−ＣｏＡへの変換を阻害するＰＤＫ１およびＭＸｌ１などの遺伝子の誘導により、酸素消費を低下させることを指示したので、我々は、化合物４７がピルビン酸の酸化的リン酸化および利用を阻害し得ると仮定した。我々は、それ故、処理細胞および非処理細胞において酸化的リン酸化およびＡＴＰ産生のマーカーとして酸素消費を検査した。ＶＨＬ欠損細胞と野生型ＶＨＬ細胞の間では酸素消費に差があったが、化合物４７で処理した細胞と処理しなかった細胞の間では酸素消費に差がなかった（図３Ｆ）。この所見は、ミトコンドリアおよび酸化経路が化合物４７によって影響されないままであることを明らかにする。しかし、ＶＨＬ欠損細胞における化合物４７での処理に応答したグルコース取り込みの減少はＡＴＰレベルの７５％低下を生じさせる（図３Ｇ）。さらに、化合物４７処理に応答したＡＴＰ産生の阻害は用量依存的である（図３Ｈ）。合わせて考慮すると、これらのデータは、ＶＨＬの喪失が酸化的リン酸化の低下およびＡＴＰ産生のための解糖へのより大きな依存性に関連することを示唆する。解糖を破壊することにより、化合物４７はＶＨＬ突然変異に対して合成致死的に機能し、ＶＨＬ欠損細胞のエネルギー産生の主要機構を阻害することによって最終的にＶＨＬ欠損細胞を死滅させる。
【０４００】
これらのデータは、様々な他の癌と同様に、欠損ＶＨＬを備える腎細胞がエネルギー産生のための好気性解糖に高度に依存することの新たなモデルを裏付ける。我々はさらに、グルコース依存性とＶＨＬ相互作用のこの条件的な遺伝的相互作用を、増殖曲線アッセイにおいて細胞からグルコースを奪うことによって検討した。機能性ＶＨＬを欠くＲＣＣ４細胞および７８６−Ｏ細胞はグルコースレベルの変化に対して感受性であったが、野生型ＶＨＬを備える同質遺伝子的にマッチする細胞は、グルコースの不在にも関わらず増殖し続けた（図８Ｃおよび図８Ｄ）。逆に、細胞からピルビン酸を奪った場合は、ＶＨＬを備える細胞およびＶＨＬ欠損細胞は比較的影響を受けなかった。これらの結果は、ＶＨＬ欠損細胞がＶＨＬを備える細胞よりもグルコースの変化に対してより感受性であることを示唆する。ピルビン酸の添加は、グルコースの喪失およびピルビン酸のアセチル−ＣｏＡへの変換を阻害するＰＤＫおよびＭＸｌ１の発現上昇による解糖の阻害を克服することができなかった。合わせると、これらのデータは、ＶＨＬ欠損細胞が、エネルギー産生のための解糖へのそれらの依存性を克服するために酸化的リン酸化を利用することができないことを明らかにする。
【０４０１】
我々は次に、その後ＶＨＬ欠損細胞の選択的死滅を導く、化合物４７で処理したＶＨＬを備えるＲＣＣとＶＨＬを有さないＲＣＣの間での区別的グルコース取り込みを検討したいと考えた。我々は最初に、２つの主要なグルコース輸送体、ＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ２のメッセージレベルを定量的リアルタイムＰＣＲによって検討した。ＧＬＵＴ１は誘導的な高親和性グルコース輸送体であり、一方ＧＬＵＴ２は基本的グルコース取り込みに関与するグルコース輸送体である。ＧＬＵＴ３およびＧＬＵＴ４などの他のファミリー成員は、腎細胞では発現されない。ＧＬＵＴ１はＶＨＬを欠く細胞において高発現されたが、ＶＨＬを備える細胞は非常に低いレベルのＧＬＵＴ１を有していた（図３Ｉ）。これに対し、ＧＬＵＴ２は、野生型ＶＨＬを備える細胞において高発現された。ＶＨＬ欠損細胞は、かろうじて検出できる非常に低いレベルのＧＬＵＴ２を有していた（図３Ｊ）。２つの異なるグルコース輸送体の発現は、化合物４７が、より高い親和性のグルコース輸送体を阻害し、ＶＨＬ欠損細胞からグルコースを奪うことによって、およびその結果として細胞を維持するのに必要なエネルギーを奪うことによって、突然変異型ＶＨＬを備える細胞を死滅させることを示唆する。これをより直接的に試験するため、化合物４７がＧＬＵＴ１と直接相互作用するかどうかを調べるための結合アッセイを実施した。化合物４７の類似体である化合物１１６を合成し、固定化リンカー（Ａｆｆｉ−ｇｅｌ  １０）に連結した。ＲＣＣ４およびＲＣＣ４／ＶＨＬの両方からの細胞溶解物をＡｆｆｉ−ｇｅｌ−化合物４７と共にインキュベートした。樹脂結合した化合物４７を洗浄した後、このアフィニティーカラムを漸増塩濃度のいくつかの画分で溶出し、最後に尿素で溶出した。次にこれらの溶出画分をＧＬＵＴ１についての免疫ブロット法に供した。ＧＬＵＴ１は、ＲＣＣ４細胞において化合物４７の類似体である化合物１１６に結合したが、ＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞では化合物１１６に結合しなかった（図３Ｋ）。重要な点として、ＧＬＵＴ１は、ＲＣＣ４細胞またはＲＣＣ４／ＶＨＬ細胞のいずれにおいても、オートファジー細胞死に関与する化合物、４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チアゾール−２−アミンの類似体である４−｛２−［１−（６−アミノヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−４−ピリジニル｝−Ｎ−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンに連結した、同様に調製した樹脂には結合せず、ＧＬＵＴ１と化合物４７の間の相互作用の特異性を指示した。従って、高親和性グルコース輸送体ＧＬＵＴ１への化合物４７の結合は、ＶＨＬ欠損細胞におけるグルコース取り込みを妨げ、解糖およびＡＴＰ産生の阻害を導く。このＧＬＵＴ１活性の低下は、ＶＨＬを欠く細胞において壊死細胞死をもたらす。我々はまた、低分子化合物４７がキナーゼ阻害剤として機能するかどうかを検討した。広範囲の５０の異なるキナーゼのインビトロ試験は、検討したキナーゼのいずれにおいても有意の低下を示さなかった（表２）。
【０４０２】
【表２】
2013500254.tif 000172
【０４０３】
薬理学的な構造−活性関係（ＳＡＲ）を測定するため、選択的細胞毒化合物４７の類似体を合成し、対合する、ＶＨＬを備えるＲＣＣ株と備えないＲＣＣ株を使用した４日間の生存能アッセイにおいて試験した（表１参照）。ＶＨＬ欠損ＲＣＣを選択的に死滅させる化合物４７のすべての類似体がグルコース取り込みを阻害し、一方ＶＨＬ欠損細胞を死滅させないすべての不活性類似体はグルコース取り込みを阻害しなかった（図４）。このアッセイが広範囲の毒性ではなくグルコース取り込みの特異的阻害を反映しているのかどうかを調べるため、異なる機構によって作用することが公知の細胞毒も検討した。ＶＨＬ依存性で、ＨＩＦ非依存性のオートファジー細胞死を誘導する化合物（例えば４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チアゾール−２−アミン）は、このアッセイにおいてグルコース取り込みを低下させず、化合物４７の細胞傷害性がグルコース代謝に依存することを指示した（表１および図４）。これらのデータは、化合物４７が、グルコース取り込みおよび解糖の速度上昇およびそれらへの依存性に起因する高いＨＩＦレベルを有する細胞に対して特異的に細胞傷害性であることを示唆する。
【０４０４】
正常細胞と比較して癌細胞によるグルコースの高い利用は、癌の診断におけるフルオロ−デオキシグルコース陽電子放射断層撮影法（ＦＤＧ−ＰＥＴ）の基礎である。我々は、化合物４７がグルコース取り込み阻害することによって機能している場合、ＦＤＧ−ＰＥＴによって化合物４７の作用を観測できるであろうと仮定した。皮下ＶＨＬ欠損ヒト腎細胞癌を接種した動物の前処置走査は、腫瘍内の高いグルコース取り込みを明らかにした（図５Ａ）。化合物４７のより可溶性の類似体である化合物８５の３日間毎日の投与に続いて、その後の走査は腫瘍内のグルコース取り込みの著しい低下を明らかにした（図５Ａ）。初期の腫瘍ＦＤＧ取り込みの変動にもかかわらず、化合物８５による処置は一貫してＦＤＧ取り込みを低下させ、化合物８５によるグルコース取り込みの阻害が腫瘍の管理を導き得ることを示唆した（図５Ｂ）。重要な点として、化合物８５で処置した動物は正常組織の毒性を示さなかった（図５Ｃ）。ビヒクルまたは４−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（ｍ−トリル）チアゾール−２−アミンを投与した対照動物はグルコース取り込みの低下を有さなかった（データは示していない）。さらに、これらの結果は、化合物４７及びその類似体化合物８５の有効性がＦＤＧ−ＰＥＴによって臨床的に直接観測できることを明らかにする。
【０４０５】
我々は次に、ＰＰＢがＲＣＣの異種移植モデルにおいて腫瘍を治療するのに有効であるかどうかを試験した。ＶＨＬ欠損異種移植片を有するマウスの化合物８５による、１０〜１４日間にわたる毎日の全身処置は、２つの腎細胞癌モデル系：天然に生じるＶＨＬ突然変異を備える７８６−ＯおよびＶＨＬに対する短いヘアピンＲＮＡを発現するＡＣＨＮにおいて腫瘍増殖を著明に遅延させた（図５Ｄおよび５Ｅ）。これらのモデルの両方において、化合物８５による処置は、ビヒクル単独で処置した腫瘍と比較して腫瘍増殖を遅延させた。重要な点として、野生型ＶＨＬを備えるＡＣＨＮ腫瘍は、化合物８５で処置したまたはビヒクル対照で処置した腫瘍と同様の速度で増殖し、化合物８５が、腎細胞癌における共通の頻繁な事象である、ＶＨＬ機能を喪失した腫瘍に対して区別的に細胞傷害性であることを指示する（図８Ａ）。合わせて考慮すると、我々は、大部分の腎癌において認められる特定の遺伝子型に対して選択的に毒性である作用物質を同定した。さらに、グルコース代謝を阻害するその作用機構を介して、臨床的に利用される画像診断法、ＦＤＧ−ＰＥＴでその有効性を追跡することができる。
【０４０６】
化合物４７は、我々が、機能性ＶＨＬを欠くＲＣＣを選択的に死滅させると同定した２番目のクラスの低分子である。しかし、化合物４７は、ＲＣＣを死滅させるその機構において先のクラスと異なる。化合物４７および式Ｉ、ＩＡもしくはＩＩの他の化合物または医薬的に許容されるその塩は、グルコースの取り込みおよび利用を破壊することによって作用する。この作用の選択的傷害性は、大部分のＲＣＣを包含する多くの癌細胞型における解糖への依存性の新しいモデルを裏付ける直接の証拠を提供する。このモデルでは、ＶＨＬまたはＨＩＦの他の調節因子の破壊は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼの活性およびアセチル−ＣｏＡの産生をブロックするキナーゼ、ＰＤＫ１のＨＩＦ媒介性誘導を介したミトコンドリア活性の活発な阻害を導く（図６）。従って、ＶＨＬ欠損ＲＣＣは、異常なＨＩＦの安定化がミトコンドリア活性の低下を生じさせ、これらの細胞を解糖およびＡＴＰ産生のためのグルコース取り込みに対して高度に依存性にするので、化合物４７に対して選択的に感受性である。グルコースの取込みと保持を阻害することにより、化合物４７はＲＣＣの急所を特異的に標的する。無傷ＶＨＬ経路を備える細胞は、厳密には生存能のための解糖に依存性でなく、従って化合物４７の毒性に対して非感受性である。我々の所見は、癌細胞の区別的代謝が低分子によるこれらの細胞の優先的標的化のために利用できることを指示する。
【０４０７】
我々の結果は、新しい癌療法の開発のために多くの意味を持つ。第一に、ＶＨＬの喪失に対して合成致死的である化合物をスクリーニングする我々の方法は、特定の腫瘍サプレッサー遺伝子の機能喪失または特異的癌遺伝子の機能獲得などの、異なる遺伝子型を備える他の腫瘍型に応用できるはずである。第二に、化合物４７の選択的細胞傷害性は、ＶＨＬ欠損腫瘍だけに限定されないと考えられる。多くの他の癌型が、それらをエネルギー産生のための好気性解糖に高度に依存性にし、それ故ＰＰＢに対して感受性にする、遺伝的または後成的変化を有する可能性が高い。これは現在活発な研究領域である。同様に、野生型ＶＨＬを備える細胞は、ＶＨＬを不活性化することによって化合物４７に感作することができる。また、Ｇｌｕｔ１ヘテロ接合ノックアウトマウスが生存可能であり、ケトン誘発食によって有効に治療される、ヒトＧＬＵＴ１欠損症候群を再現するので、ヒト腎細胞癌におけるＧＬＵＴ１の標的化が実行可能であることにも留意すべきである。我々はこれらの試験において、脳を含めていかなる正常組織毒性も認めなかったことをここで繰り返しておくことが重要である。最後に、我々のデータは、化合物４７の有効性がインビボイメージングによって観測できることを示す。この特性は、投与量の最適化および、より重要な点として、第Ｉ相臨床試験においていずれの腎癌が化合物４７治療に最もよく応答するかの同定を可能にするという潜在的な利点を提供する。特定の腫瘍の応答を追跡できることは、コスト効果的でかつオーダーメード医療に好適であり、これら２つは今後の癌療法の主要な目的である。
【０４０８】
[実施例１５３]
広範囲の癌細胞がＧｌｕｔ１阻害に対して感受性である
【０４０９】
広範囲の癌型を試験し、ＧＬＵＴ１阻害に対して感受性であることが示された（図９）。
【０４１０】
一部の実施形態を示し、説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなくそれらに様々な変更および置き換えを実施し得る。例えば、特許請求の範囲の解釈のために、本明細書で述べる特許請求の範囲はいかなる意味においてもその文字言語より狭く解釈されることを意図されず、従って本明細書からの例示的実施形態が特許請求の範囲の意味に解釈されることを意図されない。従って、本発明は例示として説明されるものであり、特許請求の範囲の限定としてではないことが了解されるべきである。
【図５Ａ】
2013500254.tif 000178
【図５Ｃ】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2013500254.tif 000181
【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
2013500254.tif 000183
【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図３Ｇ】
2013500254.tif 000201
【図３Ｈ】
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【図３Ｉ】
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【図３Ｊ】
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【図３Ｋ】
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【図４】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
2013500254.tif 000218
【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図９】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年3月30日(2012.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７０】
正：５’−ＧＧＣＣＡＡＧＡＧＴＧＴＧＣＴＡＡＡＧＡＡ−３’（配列番号１）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７１】
逆：５’−ＡＣＡＧＣＧＴＴＧＡＴＧＣＣＡＧＡＣＡＧ−３’（配列番号２）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７３】
正：５’−ＧＴＣＡＣＴＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＴＴＴＣ−３’（配列番号３）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７４】
逆：５’−ＡＧＴＴＧＴＴＧＡＴＡＧＣＴＴＴＴＣＧＧＴＣＡ−３’（配列番号４）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７６】
正：５’−ＴＧＧＣＣＴＡＴＴＡＣＴＴＣＡＣＧＧＡＧＣ−３’（配列番号５）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７７】
逆：５’−ＧＧＡＡＴＧＧＡＣＣＴＴＡＣＧＡＡＴＧＴＴＧＧ−３’（配列番号６）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７９】
正：５’−ＴＴＴＧＡＣＣＡＣＡＴＴＧＣＣＧＡＡＴＧＣ−３’（配列番号７）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８０】
逆：５’−ＧＧＴＣＣＡＴＧＡＧＡＣＣＡＧＧＡＡＡＣＴ−３’（配列番号８）
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８２】
正：５’−ＣＡＴＣＣＣＣＣＡＴＣＣＴＡＣＧＴＧＧ−３’（配列番号９）
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８３】
逆：５’−ＣＣＣＣＡＴＡＧＧＧＴＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡ−３’（配列番号１０）
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８５】
正：５’−ＣＴＧＴＧＡＴＡＣＧＧＡＴＣＡＧＡＡＡＣＣＧ−３’（配列番号１１）
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８６】
逆：５’−ＴＣＣＡＣＣＡＡＡＣＡＡＴＡＡＡＧＡＧＴＧＣＴ−３’（配列番号１２）
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８８】
正：５’−ＣＣＴＧＧＧＣＧＧＡＧＣＴＡＡＡＧＴＴＧ−３’（配列番号１３）
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８９】
逆：５’−ＴＣＴＣＡＧＣＴＴＴＧＧＡＣＡＴＴＡＧＧＴＣＴ−３’（配列番号１４）
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９１】
正：５’−ＣＡＡＣＡＴＣＡＣＣＡＴＧＣＡＧＡＴＴＡＴＧＣ−３’（配列番号１５）
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９２】
逆：５’−ＣＣＣＡＣＡＧＧＧＡＴＴＴＴＣＴＴＧＴＣＴＴ−３’（配列番号１６）
【国際調査報告】
2013500254.tif 000222
2013500254.tif 000223
2013500254.tif 000224