(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩による、α７ニコチン性アセチルコリン受容体(ｎＡＣｈＲ)の調節に関する。2013507426.tif 000108
2013507426.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2013507426.tif 000106
上式において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル及びハロからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロ、アセチル、シアノ、ＣＨ２ＣＮ及びシクロプロピルからなる群から独立に選択され；かつ、
Ｘは、ＣＨ又はＮである。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、フルオロ又はメチルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２がハロＣ１−６アルキルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｃ２−３アルキル、フルオロＣ１−３アルキル、クロロ、アセチル、シアノ、ＣＨ２ＣＮ及びシクロプロピルから選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
ＸがＮである、前記請求項のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
以下の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−ピリミジンカルボニトリル；
６−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−エチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
［６−（｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アセトニトリル；
１−［６−（｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタノン；
６−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（１−フルオロエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（フルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−クロロ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−シクロプロピル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−エチル−５−フルオロ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−クロロ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；又は
６−エチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−エチル−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（１−フルオロエチル）−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（ジフルオロメチル）−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（フルオロメチル）−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；又は
６−シクロプロピル−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン。
【請求項７】
以下のものである、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
６−（１−フルオロエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；又は
６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン。
【請求項８】
前記化合物が式（Ｉｂ）で表される化合物である、前記請求項のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
2013507426.tif 000107
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
精神病性障害の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
前記精神病性障害が統合失調症である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
認知機能障害の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
疼痛の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
精神病性傷害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１６】
前記精神病性障害が統合失調症である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
認知機能障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１８】
疼痛を治療するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１９】
前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ヒトの精神病性障害を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
ヒトの統合失調症を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
ヒトの認知機能障害を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【請求項２３】
ヒトの疼痛を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【請求項２４】
ヒトの神経因性疼痛を治療する方法であって、有効量の請求項１の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
【請求項２５】
ａ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩；及びｂ）１種以上の薬学的に許容可能なキャリア又は賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項２６】
ｃ）追加の治療剤をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体(ｎＡＣｈＲ)の調節において活性を有する新規なインドール及びアザインドール誘導体に関する。本発明はまた、α７  ｎＡＣｈＲの調節によりもたらされる疾病及び疾患の治療における前記誘導体の使用に関する。さらに、本発明は、前記誘導体を含む組成物及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）は、コリン性受容体への結合により、哺乳動物系内のイオンチャネルを開口させる。中枢神経系（ＣＮＳ）は、２種類のＡＣｈ受容体、ムスカリン受容体及びｎＡＣｈＲを含む。ｎＡＣｈＲは、５種のサブユニットを含むリガンド依存性イオンチャネルである（総説として、Colquhon et al. (1997) Advances in Pharmacology, 39, 191-220; Williams et al. (1994) Drug News & Perspectives,
7, 205-223; Doherty et al. (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry, 30, 41-50を参照されたい）。ｎＡＣｈＲ遺伝子ファミリーは、２つの群：βサブユニットをコ
ードするもの及びαサブユニットをコードするものに分けられる（総説として、Karlin &
Akabas (1995) Neuron, 15, 1231-1244; Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci., 16, 403-443を参照されたい）。αサブユニットのうち、α７、α８及びα９の３種は、単独で発現すると機能的受容体を形成し、ホモオリゴマー受容体を形成できる。
【０００３】
研究によれば、神経性ニコチン受容体が、神経伝達、認知、感覚ゲーティング及び不安の調節において重要な役割を果たしていることが示されており(Zarei et al. Neuroscience, 1999, 88, 755-764, Frazier et al., J. Neurosci., 1998, 18, 8228-8235, Radcliffe et al., J. Neurosci., 1998, 18, 7075-7083, Minana et al., Neuropharmacology,
1998, 37, 847-857, Albuquerque et al., Toxicol. Lett., 1998, 102-103, 211-218, Neubauer et al., Neurology, 1998, 51, 1608-1612, Stevens et al., Psychopharmacology, 1998, 136, 320-327, Adler et al., Schizophrenia Bull., 1998, 24, 189-202.)
、そのため、中枢神経系疾患の治療においてこれらの受容体を調節する化合物を使用することに関心が寄せられてきた。
【０００４】
統合失調症の病因におけるα７受容体の役割は、α７座と主な統合失調症の中間形質を表す感覚ゲーティングの欠損との間の関連を示す連鎖解析(Freedman et al., Psychopharmacology (2004), 174(1), 54-64)により示唆されている。患者のそのようなゲーティン
グの欠損は、ニコチンによって一過的に逆転され、その薬理作用はα７を介する作用と一致する。さらに、動物モデルにおいて、前脳のコリン作動性求心性神経の傷害又はα７受容体の薬理学的遮断は、同様の感覚ゲーティングの欠損を誘発し、該欠損は、α７受容体の発現レベルが低下した近交系マウス株にもみられる。ニコチンは、傷害のある動物及び近交系マウス株の両方において、係る欠損を正常化することが報告されており、ここでもその薬理作用はα７受容体における活性と一致する。α７受容体の薬理学的遮断が齧歯類の短期作業記憶を損なうことが報告されている一方で、受容体の活性化が同じパラダイムにおいて能力を向上させることが報告されていることから、認知力向上のためのターゲットとしてα７受容体が示唆される。
【０００５】
α７  ｎＡＣｈＲは、他のサブタイプに比べて、迅速な活性化速度及びＣａ２＋に対する高い透過率を特徴とし(Delbono et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 280, 428-438)、アゴニストへの曝露後に急速な脱感作を示す(Castro et al., Neurosci. Lett., 1
993, 164, 137-140, Couturier et al., Neuron, 1990, 5, 847-856, Alkondon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271, 494-506)。従って、α７アゴニストを用いる治
療は、アセチルコリン及びニコチンの両方が活性化を示した後に受容体の遮断及び／又は脱感作を起こし、アゴニストによる慢性の治療が明らかな拮抗作用を起こすので問題となる可能性がある。さらに、アゴニストは脱感作状態の受容体に対して最も高い親和性を示すことが示されており、そのため、受容体活性化のための閾値未満の濃度で受容体の脱感作を媒介し得る(Briggs and McKenna. Neuropharmacology, 1998, 37, 1095-1102)。
【０００６】
この課題は、正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）を用いた治療により克服することができる。ＰＡＭは、それ自体が受容体を活性化することなく、すなわちアゴニストの非存在下で、内因性又は外因性アゴニストにより媒介されるα７  ｎＡＣｈＲ活性化を向上させる。多数のＰＡＭが報告されている(Lightfoot et al., Progress in medicinal chemistry, 46:131-71, 2008)。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体(ｎＡＣｈＲ)の調節において活性を有する新規なインドール及びアザインドール誘導体に関する。本発明はまた、α７  ｎＡＣｈＲの調節によりもたらされる疾病及び疾患の治療における前記誘導体の使用に関する。さらに、本発明は、前記誘導体を含む組成物及びその調製方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
全般的に、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体(ｎＡＣｈＲ)の調節において活性を有する新規なインドール及びアザインドール誘導体に関する。本発明はまた、α７  ｎＡＣｈＲの調節によりもたらされる疾病及び疾患の治療における前記誘導体の使用に関する。さらに、本発明は、前記誘導体を含む組成物及びその調製方法に関する。
【０００９】
第一の態様によると、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を提供する：
【化１】
2013507426.tif 000003
上式において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、及びハロからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロ、アセチル、シアノ、ＣＨ２ＣＮ、及びシクロプロピルからなる群から独立に選択され；且つ
Ｘは、ＣＨ又はＮである。
【００１０】
本明細書では、Ｃ１−６アルキル置換基は、非環式Ｃ１−６アルカンから水素原子を除いて誘導された一価の基である。そのようなＣ１−６アルキル置換基にはメチル及びエチルがあり、直鎖（すなわち、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシル)でも分岐鎖（例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
イソペンチル及びネオペンチル）でもよい。
【００１１】
本明細書では、ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を意味する。あ
る実施形態において、特記しない限り、ハロ置換基は、フルオロ、クロロ又はブロモであり、例えば、クロロ又はブロモである。
【００１２】
本明細書では、ハロＣ１−６アルキル置換基は、同一又は異なる１つ以上のハロ置換基により置換されたＣ１−６アルキル基である。そのようなＣ１−６ハロアルキル置換基には、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び１−クロロ−２−フルオロエチルがある。ある実施形態において、ハロＣ１−６アルキルは、フルオロＣ１−３アルキルなどのフルオロＣ１−６アルキルである。フルオロＣ１−３アルキルの例には、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル及び１−フルオロ−１−メチルエチルがある。
【００１３】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ又はメチルであり、例えばＨである。
【００１４】
ある実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロ、アセチル、シアノ、ＣＨ２ＣＮ及びシクロプロピルからなる群から独立に選択される。さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｃ２−３アルキル、フルオロＣ１−３アルキル、クロロ、アセチル、シアノ、ＣＨ２ＣＮ及びシクロプロピルからなる群から独立に選択される。
【００１５】
さらなる実施形態において、Ｒ２はハロＣ１−６アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ２はフルオロＣ１−６アルキルである。また、さらなる実施形態において、Ｒ２はフルオロＣ１−３アルキルである。
【００１６】
ある実施形態において、Ｒ２は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、フルオロＣ１−６アルキル、クロロ、ブロモ、アセチル、シアノ、ＣＨ２ＣＮ及びシクロプロピルからなる群から独立に選択される。
【００１７】
ある実施形態において、ＸはＮである。
【００１８】
ある実施形態において、前記化合物は、
６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−ピリミジンカルボニトリル；
６−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−エチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
［６−（｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アセトニトリル；
１−［６−（｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタノン；
６−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（１−フルオロエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（フルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−クロロ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−シクロプロピル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−エチル−５−フルオロ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−クロロ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；及び
６−エチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
又はその塩から選択される。
【００１９】
さらなる実施形態において、前記化合物は、
６−エチル−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（１−フルオロエチル）−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（ジフルオロメチル）−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
６−（フルオロメチル）−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；及び
６−シクロプロピル−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
又はその塩から選択される。
【００２０】
また、さらなる実施形態において、
６−（１−フルオロエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；及び
６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；
から選択される化合物又はその塩が提供される。
【００２１】
本発明は、上記で規定された実施形態の任意の化合物の組み合わせを含むものと理解される。
【００２２】
疑義を避けるため、特記しない限り、「置換された」という用語は、１つ以上の規定された基により置換されていることを意味する。複数の基がいくつかの基から選択できる場合、選択される基は同じでも異なっていてもよい。
【００２３】
また、疑義を避けるため、「独立に」という用語は、２つ以上の置換基がいくつかの置
換基から選択される場合、これらの置換基が同じでも異なっていてもよいことを意味する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、カルボン酸又は有機スルホン酸を用いて形成される非毒性酸付加塩を形成することができる。例としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩又は重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩又はリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩がある。好適な薬剤塩に関する総説としては、Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217;及びBighley et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc., New York, 1996, Volume 13, page 453-497を参照されたい。
【００２５】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容可能な塩であり、例えばＨＣｌ塩である。
【００２６】
以下、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩は、「本発明の化合物」という。
【００２７】
最終的な脱保護段階の前に作製され得る本発明の化合物の特定の保護された誘導体が、それ自体は薬理的活性を持たない場合があるが、特定の場合においては経口又は非経口で投与され、その後体内で代謝されて、第一の態様において定義された薬理活性のある化合物を形成し得ることが当業者により理解されるだろう。従って、そのような誘導体を「プロドラッグ」と記載することがある。第一の態様において定義される化合物の保護された誘導体及びプロドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物のための好適なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538及
びTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316及びDesign of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (これらの文献における開示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。当業者に「前駆部分」として知られている特定の部分、例えばH. Bundgaardの“Design of Prodrugs”（この文献における開示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている特定の部分は、第一の態様において定義された化合物内に適切な官能基が存在する場合、そのような官能基上に置かれ得ることも当業者に理解されるだろう。
【００２８】
本発明の化合物は、溶媒和物又は水和物の形態で存在し得る。
【００２９】
本発明の化合物又は該化合物若しくはその塩の溶媒和物／水和物は、１種以上の多形状態で存在し得る。
【００３０】
従って、さらなる態様によると、本発明は、本発明の化合物の溶媒和物、水和物又はプロドラッグを提供する。
【００３１】
本発明の特定の化合物は、１種以上の互変異性体の状態で存在し得る。互変異性体及びそれらの混合物の全ては、本発明の範囲に含まれる。
【００３２】
本発明の特定の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、そのため、いくつかの立体異性体の形態で存在し得る。キラル中心を１つ有する化合物は、エナンチオマー又はエナンチオマーを含むラセミ混合物として存在し得る。２つ以上のキラル中心を有する化合物は
、ジアステレオ異性体又はエナンチオマーとして存在し得る。全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー及びジアステレオ異性体）及びその混合物は、本発明の範囲内に含まれる。ラセミ混合物は、キラル固定相を持つカラムを利用する分取ＨＰＬＣを利用して分離されて個々のエナンチオマーを生じ、又は当業者に公知な方法を利用して分離されて個々のエナンチオマーを生じ得る。さらに、キラル中間体化合物を分割して、個々のエナンチオマーの調製に利用できる。
【００３３】
本発明はまた、本発明の化合物の好適な同位体的な変形体も全て含む。本発明の化合物の同位体的な変形体は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を持つが天然で通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子により置換されているものと定義される。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素及び塩素の同位体があり、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌである。本発明の特定の同位体的な変形体、例えば、３Ｈ又は１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は物質の組織分布試験において有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ標識された同位体、及び炭素１４すなわち１４Ｃ標識された同位体は、調製が容易であり検出能が良いため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどの同位体による置換により、代謝安定性の増大、例えばインビボ半減期の増長又は用量の要件の低減に起因する特定の治療上の利点が付与されることがあり、そのため場合によっては好ましいことがある。本発明の化合物の同位体的な変形体は、一般的に、例示する方法などの従来の手順により、又は好適な試薬の適切な同位体的変形体を利用する以下の実施例及び調製方法に記載される調製方法により調製することができる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の実施形態において、アミン窒素原子とピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル又はインドリル環との間のメチレン基に重水素（２Ｈ）同位体を組み込むと、有利な性質が付与されることが見いだされた。詳細には、その部位での重水素化は、その部位における式（Ｉ）の化合物の脱プロトンを含む代謝経路を阻害し、目的ではない代謝物の生成を低減することが見いだされた。本明細書においては、特記しない限り、式（Ｉ）として指定される化合物を含む、式（Ｉ）の化合物に関する記載は、重水素化されていない化合物及び重水素化された化合物の両方に関係する。例えば、６−（１−フルオロエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；及び６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミンに関する記載は、にだけでなく関連する。
【００３５】
本発明の一つの態様において、式（Ｉａ）の化合物又はその塩が提供される：
【化２】
2013507426.tif 000004
上式において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル及びハロからなる群から独立に選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロ、アセチル、シアノ、ＣＨ２ＣＮ及びシクロプロピルからなる群から独立に選択され；
Ｒａのそれぞれは、Ｈ及びＤから独立に選択され；かつ
ＸはＣＨ又はＮである。
【００３６】
本発明のさらなる態様において、Ｒａの少なくとも１つはＤである。また、本発明のさらなる態様において、ＲａのそれぞれはＤである。
【００３７】
ある実施形態において、本発明は、６−（１−フルオロエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン−ｄ２；６−シクロプロピル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン−ｄ２及び６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン−ｄ２から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３８】
式（Ｉａ）の化合物において、特定の部位が重水素を有すると指定される場合、その部位における重水素の存在度は、重水素の天然における存在度である０．０１５％より著しく高いことが理解される。重水素を有すると指定された部位は、典型的には、同位体濃縮係数が最少であり、すなわち同位体存在度と天然における存在度との比が少なくとも３０００（指定された重水素原子それぞれで４５％の重水素の組み込み）である。他の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物は、指定された重水素原子のそれぞれの同位体濃縮係数が、少なくとも３５００（５２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組み込み）、又は少なくとも６６００（９９％の重水素の組み込み）である。式（Ｉａ）の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない原子は、特記しない限り、その原子の安定な同位体を表すものとする。
【００３９】
本明細書においては、疑義を避けるため、特記しない限り、式（Ｉ）として指定される化合物を含む、式（Ｉ）の化合物に関する記載は、例えば、式（Ｉａ）においてＲａのそれぞれがＨである化合物及び１つ以上のＲａがＤである化合物などの重水素化化合物を含む、好適な同位体的な変形体すべてに関連する。例えば、６−（１−フルオロエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン；及び６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミンに関する記載は、重水素化されたアナログである６−（１−フルオロエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン−ｄ２；及び６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン−ｄ２を包含する。
【００４０】
本発明の化合物は、種々の方法で調製できる。以下の反応スキーム及び下記において、特記しない限り、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、上記第一の態様において定義されたとおりである。これらのプロセスは、本発明のさらなる態様を形成する。
【００４１】
明細書全体で、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などで指定される。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）など、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）などと定義される。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応によりスキーム１に従って調製することができる。典型的な条件は、室温から１５０℃までの種々の
温度においてＮＭＰ又はＤＭＳＯなどの好適な溶媒中で、ＤＩＰＥＡ又は炭酸カリウムなどの好適な塩基による処理を含む。
【００４３】
スキーム１
【化３】
2013507426.tif 000005
【００４４】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。典型的な条件は、ＩＰＡなどの好適な溶媒中での８０℃での加熱を含む。
【００４５】
スキーム２
【化４】
2013507426.tif 000006
【００４６】
式（ＩＩＩａ）の化合物、すなわち式（ＩＩＩ）においてＸが窒素である化合物は、スキーム３に従って調製することができる。好適な溶媒（ＤＣＭなど）中で塩基（ＤＩＰＥＡなど）の存在下で式（Ｖ）の化合物を無水トリフルオロ酢酸により処理することで、式（ＶＩ）の化合物が得られる。８０℃の温度において、好適な溶媒（ＤＭＳＯなど）中で好適な塩基（炭酸セシウムなど）とともに、好適な触媒系（ヨウ化銅（Ｉ）及びＬ−プロリンなど）を利用して、式（ＶＩ）の化合物を好適なβ−ケトエステル（アセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなど）とカップリングさせることで、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる(Chen et al., Org. Lett., 2008, 10, 4, 625-628)。好適な溶媒（ＤＣＭなど）中で好適な
酸（ＴＦＡなど）を利用して式（ＶＩＩ）の化合物を加水分解することで、式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。１２０℃の温度において、好適な溶媒混合物（ＮＭＰ及び水など）中で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱炭酸することで、式（ＩＸ）の化合物が得られる。式（ＩＸ）の化合物をボランにより還元することで、式（ＩＩＩａ）の化合物が得られる。
【００４７】
スキーム３
【化５】
2013507426.tif 000007
【００４８】
式（ＩＩＩｂ）の化合物、すなわち式（ＩＩＩ）においてＸが炭素である化合物は、スキーム４に従って調製することができる。好適な溶媒（ＤＣＭなど）中で塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で、式（Ｘ）の化合物を無水トリフルオロ酢酸により処理することで、式（ＸＩ）の化合物が得られる。好適な溶媒（四塩化炭素など）中で、塩化スルフリル又はＮ−ブロモコハク酸イミドなどの好適なラジカルハロゲン源により、式（ＸＩ）の化合物をハロゲン化することで、式（ＸＩＩ）の化合物が得られる。式（ＸＩＩ）の化合物をホスフィン誘導体（トリフェニルホスフィンなど）により処理することで、式（ＸＩＩＩ）の化合物が得られ、これを環化することで式（ＸＩＶ）の化合物が得られる。典型的な環化条件は、好適な溶媒（ＤＭＦなど）中での１００℃を超える温度に加熱することを含む。式（ＸＩＶ）の化合物をボラン又は水素化ホウ素ニッケルにより還元することで、式（ＩＩＩｂ）の化合物が得られる。
【００４９】
スキーム４
【化６】
2013507426.tif 000008
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物はスキーム５に従って調製することができる。好適な溶媒（メタノールなど）中で好適な塩基（ナトリウムメトキシドなど）の存在下で、式（ＸＶ）の化合物をホルムアミジン酢酸塩により処理することで、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる。好適な溶媒（ＤＣＭなど）とともに、又は溶媒なしに、好適な塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で、式（ＸＶＩ）の化合物をオキシ塩化リンにより処理することで、式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【００５１】
スキーム５
【化７】
2013507426.tif 000009
【００５２】
式（ＩＩａ）の化合物、すなわち式（ＩＩ）においてＲ１が水素でありＲ２がシアノである化合物は、スキーム６に従って調製することができる。好適な溶媒（アセトニトリルなど）中で好適な塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の化合物をホルムアミジン塩酸塩により処理することで、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。アンモニアにより式（ＸＶＩＩＩ）の化合物をアミド化すると、式（ＸＩＸ）の化合物を与える。式（ＩＩａ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物をオキシ塩化リンにより処理して得られる。
【００５３】
スキーム６
【化８】
2013507426.tif 000010
【００５４】
式（ＩＶａ）の化合物、すなわち、式（ＩＶ）においてＲ１が水素でありＲ２がメチルシアノである化合物は、スキーム７に従って調製することができる。好適な溶媒（ＴＨＦなど）中で式（ＸＸ）の化合物をナトリウムチオメトキシドにより置換することで、式（ＸＸＩ）の化合物がえら得る。好適な溶媒（ＤＭＳＯなど）中で好適な塩基（ナトリウムヒドリドなど）の存在下で、式（ＸＸＩ）の化合物をシアノ酢酸メチルにより置換することで、式（ＸＸＩＩ）の化合物がえら得る。好適な溶媒混合物（水及びＤＭＳＯなど）中で塩化ナトリウムの存在下で、式（ＸＸＩＩ）の化合物を脱炭酸することで、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が得られる。好適な溶媒（ＤＣＭなど）中で好適な酸化剤（３−クロロ過安息香酸など）により式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を酸化することで、式（ＩＶａ）の化合物が得られる。
【００５５】
スキーム７
【化９】
2013507426.tif 000011
【００５６】
式（ＩＩｂ）の化合物、すなわち、式（ＩＩ）においてＲ１が水素でありＲ２が１，１−ジフルオロエチルである化合物は、スキーム８に従って調製することができる。８０℃の温度において、好適な溶媒（ＤＭＦなど）中で好適な触媒（ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなど）の存在下で、式（ＸＸ）の化合物をトリブチル［１−（エチルオキシ）エテニル］スタンナンとスティル反応させることで、式（ＸＸＩＶ）の化合物が得られる。好適な溶媒（アセトンなど）中で式（ＸＸＩＶ）の化合物を好適な酸（塩化水素酸など）により処理することで、式（ＸＸＶ）の化合物が得られる。好適な溶媒（ＤＣＭなど）中で式（ＸＸＶ）の化合物を三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄により処理することで、式（ＩＩｂ）の化合物を調製することができる。
【００５７】
スキーム８
【化１０】
2013507426.tif 000012
【００５８】
式（ＩＩｃ）の化合物、すなわち、式（ＩＩ）においてＲ１が水素でありＲ２が１−フルオロエチルである化合物は、スキーム９に従って調製することができる。好適な溶媒（エタノールなど）中で好適な還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなど）により式（ＸＸＶ）の化合物を還元することで、式（ＸＸＶＩ）の化合物が得られる。好適な溶媒（ＤＣＭなど）中で式（ＸＸＶＩ）の化合物を三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄により処理することで、式（ＩＩｃ）の化合物を調製することができる。
【００５９】
スキーム９
【化１１】
2013507426.tif 000013
【００６０】
式（ＩＩｄ）の化合物、すなわち、式（ＩＩ）においてＲ１が水素でありＲ２がフルオロメチルである化合物は、スキーム１０に従って調製することができる。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、好適な溶媒（ＴＨＦなど）中で好適な触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）の存在下で、式（ＸＸ）の化合物をヨード｛［（フェニルカルボニル）オキシ］メチル｝亜鉛と根岸カップリングさせることで調製することができる。好適な溶媒（メタノールなど）中で式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を好適な塩基（ナトリウムメトキシドなど）により処理することで、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。好適な溶媒（ＤＣＭなど）中で式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄により処理することで、式（ＩＩｄ）の化合物を調製することができる。
【００６１】
スキーム１０
【化１２】
2013507426.tif 000014
【００６２】
式（ＩＩｅ）の化合物、すなわち、式（ＩＩ）においてＲ１が水素でありＲ２が１−フルオロ−１−メチルエチルである化合物は、スキーム１１に従って調製することができる。好適な溶媒（ＴＨＦなど）中で式（ＸＸＶ）の化合物を臭化メチルマグネシウムにより処理することで、式（ＸＸＩＸ）の化合物がえら得る。好適な溶媒（ＤＣＭなど）中で式（ＸＸＩＸ）の化合物を三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄により処理することで、式（ＩＩｅ）の化合物を調製することができる。
【００６３】
スキーム１１
【化１３】
2013507426.tif 000015
【００６４】
式（ＩＩｆ）の化合物、すなわち、式（ＩＩ）においてＲ１が水素でありＲ２がシクロプロピルである化合物は、スキーム１２に従って調製することができる。１００℃の温度において、好適な溶媒（トルエンなど）中で、好適なリガンド（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィンなど）、好適な触媒（酢酸パラジウム（ＩＩ）など）及び好適な塩基（炭酸セシウムなど）の存在下で、式（ＸＸ）の化合物をシクロプロピル（トリフルオロ）ホウ酸カリウムと鈴木反応させることで、式（ＩＩｆ）の化合物が得られる。
【００６５】
スキーム１２
【化１４】
2013507426.tif 000016
【００６６】
式（Ｉ）の重水素化化合物は、重水素化されていない化合物を調製する際に利用されるものと同様な手順により調製することができる。例えば、式（ＩＩＩｃ）の化合物及び式（ＩＩＩｄ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物において、一級アミン基と二環式複素環系との間の炭素原子に結合する水素原子が重水素であり、式（ＩＩＩｃ）の化合物の場合
はＸが窒素であり、式（ＩＩＩｄ）の化合物の場合にはＸがＣＨあり、それぞれスキーム１３及びスキーム１４に従って調製することができる。好適な溶媒（乾燥メタノールなど）中で式（ＩＸ）の化合物又は式（ＸＩＶ）の化合物を塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物及び二炭酸ジ−ｔ−ブチルにより処理し、重水素化ホウ素ナトリウムを加えることで、それぞれ式（ＸＸＩ）の化合物及び式（ＸＸＩＩ）の化合物が得られる。好適な溶媒（ＤＣＭなど）中で式（ＸＸＩ）の化合物及び式（ＸＸＩＩ）の化合物をトリフルオロ酢酸により処理することで、式（ＩＩＩｃ）の化合物及び式（ＩＩＩｄ）の化合物が得られる。
【００６７】
スキーム１３
【化１５】
2013507426.tif 000017
【００６８】
スキーム１４
【化１６】
2013507426.tif 000018
【００６９】
式（ＩＩＩｃ）の化合物及び式（ＩＩＩｄ）の化合物を、スキーム１及び２に関連して記載された上記手順で使用することで、式（Ｉｂ）の化合物を得ることができる。
【００７０】
塩は、従来用いられている、適切な酸又は酸誘導体との反応により調製することができる。
【００７１】
本発明の化合物は、α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節により引き起こされる疾病及び疾患又はα７  ｎＡＣｈＲの調節に関連する疾病及び疾患の治療に有用であり得る。α７  ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節により引き起こされる疾病及び疾患又はα７  ｎＡＣｈＲの調節に関連する疾病及び疾患には、以下のものが挙げられる（列記した疾病の後ろにあるかっこ内の数字は、アメリカ精神医学会により出版されたDiagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM-IV)及び／又はInternational Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)における分類コードを表す。）:
【００７２】
ｉ）精神病性障害、例えば、統合失調症(妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１
０）、緊張型（２９５．２０）、特定不能型（２９５．９０）及び残遺型（２９５．６０）といったサブタイプを含む）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調性感情障害（２９５．７０）（双極型及びうつ病型といったサブタイプを含む）；妄想性障害（２９７．１）（色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型及び特定不能型といった
サブタイプを含む）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；一般的疾患による精神病性障害（妄想を伴うサブタイプ及び幻覚を伴うサブタイプを含む）；物質誘発性精神病性障害（妄想を伴うサブタイプ（２９３．８１）及び幻覚を伴うサブタイプ（２９３．８２）を含む）；及び特定不能の精神病性障害（２９８．９）。
【００７３】
ｉｉ）認知機能障害、例えば、注意、見当識、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、記憶喪失、健忘障害、一過性全健忘症候群及び加齢に伴う記憶障害）を含む認知機能及び言語機能の障害を含む認知機能障害の治療；脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズに関連する認知症、又は、例えば、多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下に関連する認知症、並びに、小脳萎縮症及び筋萎縮性側索硬化症などの他の変性疾患に関連する認知症といった他の認知症状態の結果として引き起こされる認知機能障害；せん妄又はうつ病（仮性認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に伴う認知機能低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発性状態、神経毒物、軽度認知機能障害、加齢に伴う認知機能障害、自閉症に関連する認知機能障害、ダウン症候群、又は、例えば、統合失調症、双極性障害、うつ病及び他の精神疾患などの他の疾病に関連する認知障害、及び電気ショック療法後の認知障害などの認知機能低下を起こすことのある他の急性又は亜急性状態；及び、例えば、パーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジーなどの運動障害。
【００７４】
ｉｉｉ）うつ病及び気分障害、例えば、うつ病エピソード（大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合型エピソード及び軽躁病エピソードを含む）；うつ病性障害（大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含む）；双極性障害（Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（すなわち、軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）及び特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む）；他の気分障害（うつ病の特徴を伴うサブタイプ、大うつ病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプ、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む、一般的疾患による気分障害（２９３．８３）を含む）；物質誘発性気分障害（うつ病の特徴を伴うサブタイプ、躁病の特徴を伴うサブタイプ、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）；及び特定不能の気分障害（２９６．９０）。
【００７５】
ｉｖ）不安障害、例えば、社会不安障害；パニック発作；広場恐怖パニック障害；パニック障害の既往歴のない広場恐怖（３００．２２）；特定の恐怖症（３００．２９）（動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型及びその他の型のサブタイプを含む）；社会恐怖（３００．２３）；強迫性障害（３００．３）；心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般的疾患による不安障害（２９３．８４）；物質誘発性不安障害；及び特定不能の不安障害（３００．００）。
【００７６】
ｖ）物質関連障害、例えば、物質使用障害（物質依存、物質欲求及び物質乱用を含む）；物質誘発性障害（物質中毒、物質離脱症状、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害及び幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）を含む）；アルコール関連障害（アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱症状（２９１．８１）、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘症、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害及び特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）を含む）；アンフェタミン（又はアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、
アンフェタミン離脱症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒性せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害及び特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９））；カフェイン関連障害（カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害及び特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）を含む）；大麻関連障害（大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒性せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害及び特定不能の大麻関連障害（２９２．９）を含む）；
【００７７】
コカイン関連障害（コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱症状（２９２．０）、コカイン中毒性せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害及び特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）を含む）；幻覚剤関連障害（幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒性せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害及び特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）を含む）；吸入剤関連障害（吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒性せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害及び特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）を含む）；ニコチン関連障害（ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱症状（２９２．０）及び特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）を含む）；オピオイド関連障害（オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱症状（２９２．０）、オピオイド中毒性せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害及び特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）を含む）；
【００７８】
フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）関連障害（フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒性せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害及び特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）を含む）；鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬関連障害（鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬離脱症状（２９２．０）、鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬中毒性せん妄、鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬離脱性せん妄、鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬持続性健忘症、鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬誘発性睡眠障害及び特定不能の鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬関連障害（２９２．９）を含む）；多物質関連障害（多物質依存（３０４．８０）を含む）；及び他の（又は未知の）物質関連障害（アナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤及び亜酸化窒素を含む）。
【００７９】
ｖｉ）睡眠障害、例えば、睡眠異常などの原発性睡眠障害（原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）及び特定不能の睡眠異常（３０７．４７）を含む）；睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害（悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）及び特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）を含む）；他の精神疾患に関連した睡眠障害（他の精神疾患に関連した不眠（
３０７．４２）及び他の精神疾患に関連した睡眠過剰（３０７．４４）を含む）；一般的疾患による睡眠障害；及び物質誘発性睡眠障害（不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型及び混合型といったサブタイプを含む）。
【００８０】
ｖｉｉ）神経性無食欲症（３０７．１）などの摂食障害（制限型及び過食／嘔吐型サブタイプを含む）；神経性過食症（３０７．５１）（嘔吐型及び非嘔吐型サブタイプを含む）；肥満；強迫性摂食障害；過食性摂食障害；及び特定不能の摂食障害（３０７．５０）。
【００８１】
ｖｉｉｉ）自閉症スペクトラム障害、例えば、自閉性障害（２９９．００）、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害及び特定不能の広汎性発達障害。
【００８２】
ｉｘ）注意欠陥／多動性障害（注意欠陥／多動性障害、混合型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動性−衝動性優位型（３１４．０１）及び特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）といったサブタイプを含む）；多動性障害；行為障害などの破壊的行動障害（小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）及び発症年齢特定不能型（３１２．８９）、反抗的行為障害（３１３．８１）及び特定不能の破壊型行動障害といったサブタイプを含む；及びトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害。
【００８３】
ｘ）妄想性人格障害（３０１．０）、分裂病質人格障害（３０１．２０）、統合失調型人格障害（３０１．２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）及び特定不能の人格障害（３０１．９）を含む人格障害。
【００８４】
ｘｉ）性的欲求障害などの性機能不全（性的欲求低下障害（３０２．７１）及び性嫌悪障害（３０２．７９）を含む）；性的興奮障害（女性の性的興奮障害（３０２．７２）及び男性の勃起障害（３０２．７２）を含む）；オルガズム障害（女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）及び早漏（３０２．７５）を含む）；性交疼痛障害（性交疼痛症（３０２．７６）及び膣けいれん（３０６．５１）を含む）；特定不能の性機能不全（３０２．７０）；性的倒錯（露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯的フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）及び特定不能の性的倒錯（３０２．９）を含む）；性同一性障害（小児の性同一性障害（３０２．６）及び青年又は成人の性同一性障害（３０２．８５）を含む）；及び特定不能の性障害（３０２．９）。
【００８５】
本発明の化合物は、炎症、炎症性疼痛、関節リウマチ及び敗血症の治療においても有用である。
【００８６】
本発明の化合物は、炎症性疼痛及び神経因性疼痛を含む疼痛、特に神経因性疼痛に治療においても有用である。
【００８７】
一実施形態において、患者はヒトである。「治療」という用語は、関連する病態にとって適切である場合予防を含む。
【００８８】
従って、一態様において、本発明は、医薬として使用するための、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩を提供する。
【００８９】
一態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の機能の低下に関連
する疾病の治療に使用するための、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩を提供する。
【００９０】
一態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節により良化する疾病の治療に使用するための、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩を提供する。
【００９１】
一態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節因子として使用するための、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩を提供する。
【００９２】
他の態様において、本発明は、精神病性障害の治療に使用するための、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩を提供する。一実施形態において、本発明は、統合失調症の治療に使用するための、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩を提供する。一実施形態において、本発明は、不安症又はうつ病の治療に使用するための、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩を提供する。
【００９３】
本発明は、認知機能障害の治療に使用するための、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩も提供する。
【００９４】
本発明は、アルツハイマー病の治療に使用するための、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩も提供する。
【００９５】
本発明は、炎症性疼痛及び神経因性疼痛を含む疼痛、特に神経因性疼痛の治療に使用するための、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩も提供する。
【００９６】
他の態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の機能低下に関連する疾病を治療するための医薬の製造における、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用を提供する。
【００９７】
他の態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節により良化する疾病の治療において使用するための医薬の製造における、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用を提供する。
【００９８】
他の態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節のための医薬の製造における、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用を提供する。
【００９９】
他の態様において、本発明は、精神病性障害の治療に使用するための医薬の製造における、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用を提供する。他の態様において、本発明は、統合失調症の治療に使用するための医薬の製造における、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用を提供する。他の態様において、本発明は、不安症又はうつ病の治療に使用するための医薬の製造における、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用を提供する。
【０１００】
他の態様において、本発明は、認知機能障害の治療に使用するための医薬の製造における、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用を提供する。
【０１０１】
他の態様において、本発明は、アルツハイマー病の治療に使用するための医薬の製造における、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用を提供する。
【０１０２】
他の態様において、本発明は、炎症性疼痛及び神経因性疼痛を含む疼痛、特に神経因性疼痛の治療に使用するための医薬の製造における、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩の使
用を提供する。
【０１０３】
他の態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の機能低下に関連する疾病を治療する方法であって、有効量の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩を対象となるヒトに投与することを含む方法を提供する。
【０１０４】
一態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節によって良化する疾病を治療する方法であって、有効量の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩を対象となるヒトに投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
一態様において、本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節の方法であって、有効量の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩をヒトに投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
他の態様において、本発明は、精神病性障害の治療に利用するための方法であって、有効量の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩を対象となるヒトに投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
一実施形態において、本発明は、統合失調症を治療する方法であって、有効量の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩を対象となるヒトに投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
一実施形態において、本発明は、不安症又はうつ病を治療する方法であって、有効量の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩を対象となるヒトに投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
本発明は、認知機能障害を治療する方法であって、有効量の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩を対象となるヒトに投与することを含む方法も提供する。
【０１１０】
本発明は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩を対象となるヒトに投与することを含む方法も提供する。
【０１１１】
本発明は、炎症性疼痛及び神経因性疼痛を含む疼痛、特に神経因性疼痛を治療する方法であって、有効量の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩を対象となるヒトに投与することを含む方法も提供する。
【０１１２】
一般的に、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、１日あたり約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの投与量を、１回又は分割（すなわち、１日あたり１から４の投与量）して投与してよいが、治療される患者の体重、年齢及び病態、並びに選択される投与経路に応じて適宜変更することができる。一実施形態において、投与量は１日１回投与される。一実施形態において、用量は、１日当たり体重ｋｇあたり約０．１ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。さらなる実施形態において、用量は、１日あたり体重ｋｇあたり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの範囲である。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、他の活性剤、例えば、定型及び非定型抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路の副作用のための薬剤及び精神病性障害の向上した治療を与える向知性剤と組み合わせて使用してもよい。
【０１１４】
本発明における組み合わせによる治療とは、例えば、補助的投与をいう。補助的投与とは、別個の医薬組成物又はデバイス形態の各成分のそれぞれを同時又は一部同時に投与することを意味する。２種以上の治療剤の治療投与方式は、当業者及び本明細書においては
一般的に補助的治療投与と呼ばれ、追加的治療投与としても知られている。患者が、式（Ｉ）の化合物又はその塩と、抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤又は向知性剤の少なくとも１種をそれぞれ同時又は一部同時に治療的投与を受ける治療方式はいずれも、全て本発明の範囲内に含まれる。本明細書において記載される補助的治療投与の一実施形態において、患者は、典型的には、１種以上の成分の治療的投与に一定期間安定化された後に別の成分の投与を受ける。式（Ｉ）の化合物又はその塩は、抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤又は向知性剤の少なくとも１種の投与を受けている患者への補助的治療処置として投与できるが、本発明の範囲は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の投与を受けている患者への、抗精神病薬、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤又は向知性剤の少なくとも１種の補助的治療投与も含む。
【０１１５】
本発明における組み合わせによる治療とは、同時投与も意味する。同時投与とは、個々の成分が、両成分を含んでなるか若しくは含む単一の医薬組成物又はデバイス形態で投与されるか、あるいは、同時に投与される成分の１種をそれぞれ含む別個の組成物又はデバイスとして投与される治療方式を意味する。同時組み合わせのための別個の各成分のそのような組み合わせは、いわゆるキット・オブ・パーツの形態でも提供できる。
【０１１６】
従って、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療的投与を受けている患者への、式（Ｉ）の化合物又はその塩の補助的治療投与による精神病性障害の治療の方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療投与を受けている患者の精神病性障害の治療のための補助的治療投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用を提供する。さらに、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬の治療投与を受けている患者の精神病性障害の治療のための補助的治療投与に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩を提供する。
【０１１７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の治療投与を受けている患者への、少なくとも１種の抗精神病薬の補助的治療投与による、精神病性障害の治療の方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の治療投与を受けている患者の精神病性障害の治療のための補助的治療投与のための医薬の製造における少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の治療投与を受けている患者の精神病性障害の治療のための補助的治療投与のための少なくとも１種の抗精神病薬を提供する。
【０１１８】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病薬と組み合わせた式（Ｉ）の化合物又はその塩の同時治療投与による精神病性障害の治療の方法を提供する。また、本発明は、精神病性障害の治療における同時治療投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその塩及び少なくとも１種の抗精神病薬の組み合わせの使用を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病薬との同時治療投与に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩を提供する。さらに、本発明は、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物又はその塩の同時治療投与のための医薬の製造における少なくとも１種の抗精神病薬の使用を提供する。
【０１１９】
さらなる態様において、本発明は、同時治療投与のための、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含む第１剤、及び、向知性剤を含む１種以上のさらなる剤を含む、精神病性障害の治療に使用するためのキット・オブ・パーツを提供する。
【０１２０】
他の態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用の
ための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分の治療投与を受けている患者への本発明の化合物の補助的治療投与による、精神病性障害の治療の方法を提供する。
【０１２１】
さらなる態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分の治療投与を受けている患者の精神病性障害の治療のための補助的治療投与のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２２】
本発明は、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路の副作用のための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分の治療投与を受けている患者の精神病性障害の治療のための補助的治療投与における本発明の化合物の使用も提供する。
【０１２３】
本発明は、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分の治療投与を受けている患者の精神病性障害の治療のための補助的治療投与に使用するための、本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【０１２４】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療投与を受けている患者への、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分の補助的治療投与による精神病性障害の治療の方法を提供する。
【０１２５】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の治療投与を受けている患者の精神病性障害の治療のための補助的治療投与のための医薬の製造における、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分の使用を提供する。
【０１２６】
本発明は、本発明の化合物の治療投与を受けている患者の精神病性障害の治療のための補助的治療投与のための、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分の使用も提供する。
【０１２７】
さらなる態様において、本発明は、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分と組み合わせた本発明の化合物の同時治療投与による、精神病性障害の治療の方法を提供する。
【０１２８】
本発明は、精神病性障害の治療のための同時治療投与のための医薬の製造における、本発明の化合物と、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分との組み合わせの使用をさらに提供する。
【０１２９】
本発明は、精神病性障害の治療のための同時治療投与のための、本発明の化合物と、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分との組みあわせの使用をさらに提供する。
【０１３０】
本発明は、精神病性障害の治療における、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分との同時治療投与のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【０１３１】
本発明は、精神病性障害の治療における、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分との同時治療投与のための、本発明の化合物の使用をさらに提供する。
【０１３２】
本発明は、精神病性障害の治療における、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分との同時治療投与に使用するための本発明の化合物をさらに提供する。
【０１３３】
本発明は、精神病性障害の治療における、本発明の化合物との同時治療投与のための医薬の製造における、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分の使用をさらに提供する。
【０１３４】
本発明は、精神病性障害の治療における、本発明の化合物との同時治療投与のための、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分の使用をさらに提供する。
【０１３５】
さらなる態様において、本発明は、同時治療投与のための、本発明の化合物を含む第１剤及び、気分安定剤、抗うつ剤、抗不安剤、錐体外路系副作用のための薬剤及び向知性剤からなる群から選択される有効成分を含む１種以上のさらなる剤を含む、精神病性障害の治療に使用するためのキット・オブ・パーツを提供する。
【０１３６】
本発明において有用であり得る抗精神病薬の例には以下に挙げるものがあるが、これらに限定されない：ナトリウムチャネルブロッカー；混合５ＨＴ／ドーパミン受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５ポジティブモジュレーター；Ｄ３アンタゴニスト；５ＨＴ６アンタゴニスト；ニコチン性α−７モジュレーター；グリシントランスポーターＧｌｙＴ１アンタゴニスト；Ｄ２部分アゴニスト／Ｄ３アンタゴニスト／Ｈ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡモジュレーター；オサネタント及びタルネタントなどのＮＫ３アンタゴニスト；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドン及びアミスルピリドなどの非定型抗精神病薬；ハロペリドール、ピモジド及びドロペリドールなどのブチロフェノン類；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン、プロクロルペラジン及びアセトフェナジンなどのフェノチアジン類；チオチキセン及びクロルプロチキセンなどのチオキサンテン類；チエノベンゾジアゼピン類；ジベンゾジアゼピン類；ベンゾイソオキサゾール類；ジベンゾチアゼピン類；イミダゾリジノン類；ベンゾイソチアゾリルピペラジン類；ラモトリギンなどのトリアジン；ロキサピンなどのジベンゾキサゼピン類；モリンドンなどのジヒドロインドロン類；アリピプラゾール；及び抗精神病活性を有するその誘導体。
【０１３７】
本発明における使用に好適な選択される抗精神病薬の商標名及び供給業者の例は以下に挙げるものがある：クロザピン（商標CLOZARILとしてMylan, Zenith Goldline, UDL, Novartisから市販）；オランザピン（商標ZYPREXAとしてLillyから市販）；ジプラシドン(商標GEODONとしてPfizerから市販)；リスペリドン(商標RISPERDALとしてJanssenから市販)
；フマル酸クエチアピン(商標SEROQUELとしてAstraZenecaから市販)；セルチンドール（
商標SERLECTとして市販)；アミスルピリド(商標SOLIONとしてSanofi-Synthelaboから市販)；ハロペリドール(商標HALDOLとしてOrtho-McNeilから市販)；デカン酸ハロペリドール(商標HALDOL decanoateとして市販）；乳酸ハロペリドール(商標HALDOL及び商標INTENSOL
として市販)；クロルプロマジン(商標THORAZINEとしてSmithKline Beecham (GSK)から市
販）；フルフェナジン（商標PROLIXINとしてApothecon, Copley, Schering, Teva及びAmerican Pharmaceutical Partners, Pasadenaから市販);デカン酸フルフェナジン(商標PROLIXIN decanoateとして市販）；エナント酸フルフェナジン(商標PROLIXINとして市販);塩
酸フルフェナジン(商標PROLIXINとして市販)；チオチキセン(商標NAVANEとしてPfizerか
ら市販)；塩酸チオチキセンNAVANEとして市販)；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩、商標STELAZINEとしてSmithKline Beckmanから市販；ペルフェナジン(商標TRIL
AFONとしてScheringから市販)；塩酸ペルフェナジン及び塩酸アミトリプチリン(商標ETRAFON TRILAFONとして市販)；チオリダジン(商標MELLARILとしてNovartis, Roxane, HiTech, Teva及びAlpharmaから市販)；モリンドン(商標MOBANとしてEndoから市販)；塩酸モリンドン(商標MOBANとして市販)；ロキサピン(商標LOXITANEとしてWatsonから市販)；塩酸ロ
キサピン(商標LOXITANEとして市販)；及びコハク酸ロキサピン(商標LOXITANEとして市販
）。さらに、ベンペリドール(Glianimon（商標））、ペラジン(Taxilan(商標））又はメ
ルペロン(Eunerpan（商標）)を使用できる。
【０１３８】
他の好適な抗精神病薬としては、プロマジン(商標SPARINEとして市販)、トリフルプロ
マジン(商標VESPRINとして市販）、クロルプロチキセン(商標TARACTANとして市販)、ドロペリドール(商標INAPSINEとして市販)、アセトフェナジン(商標TINDALとして市販)、プロクロルペラジン(商標COMPAZINEとして市販)、メトトリメプラジン(商標NOZINANとして市
販)、ピポチアジン(商標PIPOTRILとして市販)、イロペリドン、ピモジド、フルペンチキ
ソールが挙げられる。
【０１３９】
商標として先に列記した抗精神病薬は、他の供給業者から異なる商標で市販されていることもある。
【０１４０】
本発明のさらなる態様において、好適な抗精神病薬としては、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドン、タルネタント及びオサネタントが挙げられる。
【０１４１】
本発明の療法に使用できる気分安定剤としては、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロックス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラマート、オキスカルバゼピン及びチアガビンが挙げられる。
【０１４２】
本発明の療法に利用できる抗うつ剤としては、セロトニンアンタゴニスト、ＣＲＦ−１アンタゴニスト、ＣＯＸ−２阻害剤／ＳＳＲＩデュアルアンタゴニスト；ドーパミン／ノルアドレナリン／セロトニン三重再取込み阻害剤；ＮＫ１アンタゴニスト；ＮＫ１及びＮＫデュアルアンタゴニスト；ＮＫ１／ＳＳＲＩデュアルアンタゴニスト；ＮＫ２デュアルアンタゴニスト；セロトニンアゴニスト(ラウオルシン、ヨヒンビン及びメトクロプラミ
ドなど);セロトニン再取込み阻害剤(シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン
、フルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチン及びセルトラリンなど)；二重セロトニン／ノルアドレナリン再取込み阻害剤(ベンラファキシン、ロボキセチン、デュロキセチン及びミルナシプラムなど）；ノルアドレナリン再取込み阻害剤(ロボキセチンなど)；三環系抗うつ剤(アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプ
ラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びトリミプラミンなど)；モノアミン酸化酵
素阻害剤(イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン及びトラニルシプロミンな
ど)；５ＨＴ３アンタゴニスト(例えば、オンダンセトロン及びグラニセトロンなど)；及
びその他(ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピン
、ネファゾドン及びトラゾドンなど)が挙げられる。
【０１４３】
本発明の療法に使用できる抗不安剤としては、Ｖ１ｂアンタゴニスト、５ＨＴ７アンタゴニスト、並びにアルプラゾラム及びロラゼパムなどのベンゾジアゼピンがある。
【０１４４】
本発明の療法に使用できる錐体外路系副作用のための薬剤としては、抗コリン作動剤(
ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン及びトリヘキシフェニジルなど)、抗ヒス
タミン剤(ジフェンヒドラミンなど)、及びドーパミン作動剤(アマンタジンなど)が挙げられる。
【０１４５】
本発明の療法に使用できる向知性剤としては、コリンエステラーゼ阻害剤(タクリン、
ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンなど)、Ｈ３アンタゴニスト及びムスカリ
ンＭ１作動剤(セビメリンなど)が挙げられる。
【０１４６】
一実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される有効成分は、非定型抗精神病薬、例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドン又はアミスルピリドである。
【０１４７】
一実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される有効成分は、定型抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン、ハロペリドール、チフルプロマジン、ピモジド、ドロペリドール、クロルプロチキセン、モリンドン又はロキサピンである。
【０１４８】
他の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される有効成分は、気分安定剤、例えば、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロックス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラマート、オキスカルバゼピン又はチアガビンである。
【０１４９】
他の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される有効成分は、抗うつ剤、例えば、セロトニンアゴニスト(ラウオルシン、ヨヒンビン及びメトクロプラミドな
ど);セロトニン再取込み阻害剤(シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フ
ルボキサミン、フェモキセチン、インダルピン、ジメルジン、パロキセチン又はセルトラリンなど)；二重セロトニン／ノルアドレナリン再取込み阻害剤(ベンラファキシン、ロボキセチン、デュロキセチン又はミルナシプラムなど）；ノルアドレナリン再取込み阻害剤(ロボキセチンなど)；三環系抗うつ剤(アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミ
ン、マプロチリン、ノルトリプチリン又はトリミプラミンなど)；モノアミン酸化酵素阻
害剤(イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン又はトラニルシプロミンなど)；及びその他(ブプロピオン、アミネプチン、ラダファキシン、ミアンセリン、ミルタザピ
ン、ネファゾドン又はトラゾドンなど)である。他の実施形態において、本発明の化合物
と組み合わせて使用される有効成分は、抗不安剤、アルプラゾラム又はロラゼパムなどのベンゾジアゼピンである。
【０１５０】
薬として使用する場合、本発明の化合物は通常、標準的な医薬組成物として投与される。従って、本発明は、さらなる態様において、本明細書において先に記載された式（Ｉ）の化合物又はその塩及び薬学的に許容可能なキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、本明細書に記載される疾患のいずれの治療にも使用できる。一実施形態において、前記医薬組成物は、さらなる治療剤、例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用される上述の有効成分又は本発明の第２の化合物をさらに含む。
【０１５１】
本発明の化合物は、任意の簡便な方法、例えば、経口、非経口(例えば、静脈内)、頬側、舌下、鼻腔内、直腸又は経皮投与により投与でき、それに応じて適合させた医薬組成物を投与することができる。
【０１５２】
経口投与される場合に活性のある本発明の化合物は、液体又は固体として、例えばシロップ剤、懸濁剤又は乳剤、錠剤、カプセル剤及びロゼンジ剤として製剤することができる。
【０１５３】
液体製剤は、一般的に、好適な液体キャリア、例えば、水、エタノール若しくはグリセリンなどの水性溶媒又はポリエチレングリコール若しくは油などの非水性溶媒中の化合物
又は塩の懸濁液又は溶液からなる。このような製剤は、懸濁剤、保存剤、着香剤又は着色剤を含有してもよい。
【０１５４】
錠剤の形態の組成物は、固体製剤の調製に通常使用される任意の好適な医薬キャリアを利用して調製できる。そのようなキャリアの例としては、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、スクロース及びセルロースが挙げられる。
【０１５５】
カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル化手順を利用して調製することができる。例えば、標準的なキャリアを利用して有効成分を含むペレットを調製した後、硬質ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、好適な医薬キャリア、例えば、水性ゴム、セルロース、シリケート又は油を使用して分散液又は懸濁液を調製し、その分散液又は懸濁液を軟質ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１５６】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性キャリア又は非経口的に許容できる油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油又はゴマ油中の化合物又は塩の溶液又は懸濁液からなる。あるいは、溶液を凍結乾燥した後に、投与の直前に好適な溶媒により再構成できる。
【０１５７】
鼻腔内投与用の組成物は、エアゾル、滴剤、ゲル及び粉剤として適宜製剤できる。エアゾル製剤は、典型的には、薬学的に許容可能な水性又は非水性溶媒中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を含み、通常、封入容器中で滅菌形態にある単回投与量又は複数回投与量で提供されるが、容器は噴霧装置とともに使用するためのカートリッジ又は補充容器の形態をとることができる。あるいは、該封入容器は、計量バルブを備えた単回投与量鼻腔内吸入器又はエアゾルディスペンサーなどの、容器の中身が消費されたら廃棄することを意図した分配装置であってもよい。剤形がエアゾルディスペンサーを含む場合、圧縮空気などの圧縮ガス又はフッ化塩化炭化水素などの有機噴射剤のような噴射剤を含むだろう。エアゾル剤形は、ポンプ式噴霧器の形態をとることもできる。
【０１５８】
口腔内投与又は舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、ロゼンジ剤及びトローチ剤が挙げられ、有効成分が、砂糖及びアカシア、トラガカント又はゼラチン及びグリセリンなどのキャリアとともに製剤される。
【０１５９】
直腸投与用の組成物は、好適には、ココアバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。
【０１６０】
経皮投与に好適な組成物としては、軟膏、ゲル及びパッチ剤が挙げられる。
【０１６１】
前記組成物は、錠剤、カプセル又はアンプルなどの投与単位形態でよい。経口投与用の各用量単位は、例えば、１〜５００ｍｇ（非経口投与の場合には、例えば、０．１〜５０ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物又は遊離塩基として算出されるその塩を含有できる。一実施形態において、経口投与用の投与単位は、５０〜４５０ｍｇを含有する。さらなる実施形態において、前記投与単位は１００〜４００ｍｇを含有する。
【０１６２】
補助的投与の一貫性を得るために、各成分を含む組成物又は成分の組み合わせを含む組成物は、例えば、投与単位の形態である。
【実施例】
【０１６３】
以下に述べる実施例は本発明を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１６４】
以下に、本発明の多数の化合物の調製を例示する。
各出発物質に続く手順では、出発物質の後に、一般に中間体に対して言及している。この中間体は、化学の専門家を補助するためだけに提供されているものである。出発物質は、必ずしも言及したバッチから調製されたものでなくてもよい。
【０１６５】
本発明の化合物及び中間体は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２化学命名ソフトウェア（Advanced Chemistry Development社、トロント、オンタリオ、Ｍ５Ｈ２Ｌ３、カナダ）を使用して命名されている。
【０１６６】
略語
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィー／質量分析
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＡＳＴ    三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ／ＭＤＣ    ジクロロメタン／二塩化メチレン
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭＤＡＰ    質量指向性自動分収法
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
Ｍｉｎ    分
Ｍｅ    メチル
Ｅｔ    エチル
ｈｒｓ    時間
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモコハク酸イミド
【０１６７】
出発物質は、サプライヤー（例えば、Aldrich、Alfa Aesar、Apollo Scientific、Avocado、Frontier Scientific社又はLancaster等）から入手し、特に述べない限り、更に精
製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、特に述べない限り、予備充填Isolute Flash（商標）又はBiotage（商標）シリカゲルカラムを静止相として、分析等級の溶媒を溶離液として使用して行った。
【０１６８】
ＮＭＲスペクトルは、特に述べない限り、Bruker（商標）DPX400又はAV400のいずれか
を使用して、規定された周波数にて、２９８Ｋ、３０３．２Ｋ又は３００Ｋで、ＣＤＣｌ３の希釈溶液として測定した。全ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを基準とした（ＴＭＳδＨ０，δＣ０）。全結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で計算し、多重度は、ｓ（一重項）、ｂｓ、（幅広一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）及びｍ（多重項）と表示されている。
【０１６９】
精製
多数の化合物は、ＨＰＬＣ技術及びWaters（登録商標）ZQ質量分析計等の適切な質量分析計を組み込んだ質量指向性自動精製システム（ＭＤＡＰ）を使用して精製した。
【０１７０】
中間体１：Ｎ−（３−ブロモ−５−シアノ−２−ピリジニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化１７】
2013507426.tif 000019
【０１７１】
６−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジンカルボニトリル（８．０９ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９０ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８．５６ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）で処理し、冷浴内で冷却し、トリフルオロ無水酢酸（６．９２ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を１０分間撹拌し、室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、０〜３５％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて抽出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により精製した。生
成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を茶色固体（９．５３ｇ）として得た；m/z(ES+) 294(M), 296(M+2)。
【０１７２】
中間体２：１，１−ジメチルエチル５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１８】
2013507426.tif 000020
【０１７３】
Ｎ−（３−ブロモ−５−シアノ−２−ピリジニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体１  ９．５３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、アセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５９ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６１７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．７４６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４２．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６５ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで加温し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜３０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により精製した。生成物を含有する画分を一つに
混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を茶色固体（２．７７ｇ）として得た；m/z(ES-) 310(M-1)。
【０１７４】
中間体３：５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１９】
2013507426.tif 000021
【０１７５】
１，１−ジメチルエチル５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（中間体２  ２．７７ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を茶色固体（２．４９ｇ）として得た；m/z(ES+) 256(M+1)。
【０１７６】
中間体４：２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
【化２０】
2013507426.tif 000022
【０１７７】
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（中間体３  ２．４９ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を、水（３６ｍＬ）及びＮ−メチル−２−ピロリドン（４８ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで加温し、水で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、高真空下にて４０℃で５時間乾燥して、表題の化合物を白色固体（１．２６ｇ）として得た；m/z(ES+) 212(M+1)。
【０１７８】
中間体５：１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン
【化２１】
2013507426.tif 000023
【０１７９】
２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（中間体４  １．４８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５９ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却し、ボランテトラヒドロフラン錯体（３５．０ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下して処理した。反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。メタノール（５９ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１７７ｍＬ）中に溶解し、還流下で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノール、続いて２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカラム（２０ｇ）を通した。塩基性画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜１０％  ２Ｍアンモニア／メタノール及びＤＣＭの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下
で蒸発させて、表題の化合物を黄色固体（１．１ｇ）として得た；m/z(ES-) 214(M-1)。
【０１８０】
中間体６：エチル６−ヒドロキシ−４−ピリミジンカルボキシレート
【化２２】
2013507426.tif 000024
【０１８１】
ホルムアミジン塩酸塩（２．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）及びジエチル２−ブチンジオエート（７．２３ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８５ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物にトリエチルアミン（６．３３ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を還流下で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、更に氷浴内で冷却し、得られた固体を濾過により回収し、廃棄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を、０〜１００％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて抽出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合
わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体（０．９９５ｇ）として得た；m/z(ES+) 169(M+1)。
【０１８２】
中間体７：６−ヒドロキシ−４−ピリミジンカルボキサミド
【化２３】
2013507426.tif 000025
【０１８３】
エチル６−ヒドロキシ−４−ピリミジンカルボキシレート（中間体６  ０．９９５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を、０．８８のアンモニア溶液（９．９５ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、トルエン中で溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を黄色個体（５６３ｍｇ）として得た；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.48 (1H, bs), 8.26 (1H, s), 7.98-7.84 (2H, d), 6.80 (1H, d)。
【０１８４】
中間体８：６−クロロ−４−ピリミジンカルボニトリル
【化２４】
2013507426.tif 000026
【０１８５】
６−ヒドロキシ−４−ピリミジンカルボキサミド（中間体７  ５６３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３．９ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）中に取り上げ、得られた混合物を還流下で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を氷冷水中に注ぎ、０．８８のアンモニア溶液で中和し、酢酸エチル（×３）で抽出した。酢酸エチル層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜２０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により精製した。生成物を含有する画分を一つに
混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を無色油（３４６ｍｇ）として得た；1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.15 (1H, s), 7.74 (1H, s)。
【０１８６】
中間体９：６−（１，１−ジメチルエチル）−４−ピリミジノール
【化２５】
2013507426.tif 000027
【０１８７】
ホルムアミジン酢酸塩（２．１７２ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）及びメチル４，４−ジメチル−３−オキソペンタノエート（３．０ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（２．２０３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた混合物をアルゴン下にて室温で１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）及び酢酸（２．２ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。酢酸エチル層を一緒にし、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルで粉砕し、濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄した。固体を高真空下にて４５℃で１８時間乾燥して、表題の化合物を白色固体（１．６６ｇ）として得た；m/z(ES+) 153(M+1)。
【０１８８】
中間体１０：４−クロロ−６−（１，１−ジメチルエチル）ピリミジン
【化２６】
2013507426.tif 000028
【０１８９】
６−（１，１−ジメチルエチル）−４−ピリミジノール（中間体９  １．６６ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（１．５２０ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）で処理した後、オキシ塩化リン（１．１１８ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。発熱が観察された。得られた混合物を還流下で３時間加熱した。ＬＣＭＳが、目的の生成物が存在せず、出発物質が残留していることを示す。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をオキシ塩化リン（５．０８ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を還流下で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残留物を２Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）中に注いだ。この溶液をＤＣＭ（×２）で抽出した。ＤＣＭ層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜２０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により精製した
。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を無色油（１．１７ｇ）として得た；m/z(ES+) 171(M+1)、173(M+3)。
【０１９０】
中間体１１：６−エチル−４−ピリミジノール
【化２７】
2013507426.tif 000029
【０１９１】
ホルムアミジン酢酸塩（２．６４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びメチル３−オキソペンタノエート（３．０ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（２．６８ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた混合物をアルゴン下にて室温で１８時間撹拌した。水（６ｍＬ）及び酢酸（３ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。酢酸エチル層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を酢酸エチルで粉砕し、濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄した。固体を高真空下４５℃で１８時間乾燥して、表題の化合物を白色固体（９３２ｍｇ）として得た；m/z(ES-) 123(M-1)
。
【０１９２】
中間体１２：４−クロロ−６−エチルピリミジン
【化２８】
2013507426.tif 000030
【０１９３】
６−エチル−４−ピリミジノール（中間体１１  ０．９３ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．０４４ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（３．４９ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残留物を２Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）中に注いだ。この溶液をＤＣＭ（×２）で抽出した。ＤＣＭ層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜２０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により精製した。
生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を無色油（５５２ｍｇ）として得た；m/z(ES+) 143(M+1), 145(M+3)。
【０１９４】
中間体１３：４−クロロ−６−（メチルチオ）ピリミジン
【化２９】
2013507426.tif 000031
【０１９５】
４，６−ジクロロピリミジン（２．０ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（０．９８８ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をアルゴン下にて室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルとブラインに分離させた。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜２０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により精製した。生成物
を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、目的の生成物を白色固体（６２３ｍｇ）として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (1H, s), 7.21 (1H, s), 2.58 (3H, s)。
【０１９６】
中間体１４：メチルシアノ［６−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］アセテート
【化３０】
2013507426.tif 000032
【０１９７】
鉱油中６０％水素化ナトリウム（３８８ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸濁液に、メチルシアノアセテート（８８４ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。水素の発生が停止した後、４−クロロ−６−（メチルチオ）ピリミジン（中間体１３
６２３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷冷飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。固体を濾過し、水で洗浄した。固体にイソヘキサン（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を６０℃で１時間加熱した後、室温に冷却した。固体を濾過し、イソヘキサンで洗浄して、表題の化合物を黄色個体（７００ｍｇ）として得た；m/z(ES+) 224(M+1)。
【０１９８】
中間体１５：［６−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］アセトニトリル
【化３１】
2013507426.tif 000033
【０１９９】
マイクロ波反応容器に、メチルシアノ［６−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］アセテート（中間体１４  ７００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（１．０ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１９ｍＬ）を入れた。混合物をマイクロ波反応容器中にて１６０℃で５０分間撹拌及び加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、０〜１００％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）によ
り精製した。目的の生成物と思われるものを含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で濃縮して、表題の化合物（２９２ｍｇ）を黄色油として得た；m/z(ES+)166(M+1)。
【０２００】
中間体１６：［６−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］アセトニトリル
【化３２】
2013507426.tif 000034
【０２０１】
［６−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］アセトニトリル（中間体１５  ２９２ｍｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）懸濁液に、３−クロロパーオキシ安息香酸（４５７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、３時間撹拌し続けた。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、３０分間激しく撹拌した後、ＤＣＭ（７５ｍＬ）で処理した。反応混合物を、ＤＣＭと水に分離させた。有機層を飽和炭酸アンモニウム溶液、水及びブラインで連続して洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、圧力下で濃縮して表題の化合物を茶色固体（１５０ｍｇ）として得た；m/z(ES+) 182(M+1)。
【０２０２】
中間体１７：４−クロロ−６−［１−（エチルオキシ）エテニル］ピリミジン
【化３３】
2013507426.tif 000035
【０２０３】
４，６−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０９４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びトリブチル［１−（エチルオキシ）エテニル］スタンナン（２．４４９ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物をアルゴン下８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、フッ化カリウムの水溶液（５７ｍＬの水中５．７ｇ）中に注いだ。ジエチルエーテル（８０ｍＬ）を加え、固体を濾過し、ジエチルエーテル（×２）で洗浄し、廃棄した。濾液を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜２０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により精製した。生
成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体（５６４ｍｇ）として得た；m/z(ES+) 185(M+1), 187(M+3)。
【０２０４】
中間体１８：１−（６−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン
【化３４】
2013507426.tif 000036
【０２０５】
４−クロロ−６−［１−（エチルオキシ）エテニル］ピリミジン（中間体１７  ５６４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液（２．２９１ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。更なる量の２Ｍ塩酸水溶液（２．２９１ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ中で飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、水性層をＤＣＭ（×２）で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜３０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わ
せ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体（３２ｍｇ）として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.13 (1H, s), 7.97 (1H, s), 2.68 (3H, s)。
【０２０６】
中間体１８Ａ：１−（６−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン
【化３５】
2013507426.tif 000037
【０２０７】
４−クロロ−６−［１−（エチルオキシ）エテニル］ピリミジン（中間体１７  ３．５
４ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）をアセトン（１７７ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液（２８．８ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（×２）で抽出した。酢酸エチル層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体（２．３０ｇ）として得た；1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 9.13 (1H, s), 7.97 (1H, d), 2.68 (3H, s)。
【０２０８】
中間体１９：４−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン
【化３６】
2013507426.tif 000038
【０２０９】
三フッ化（ジメチルアミノ）硫黄（０．４２２ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６ｍＬ）に加え、−７８℃に冷却し、１−（６−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（中間体１８Ａ  ０．５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をアルゴン下で滴下して処理した。得られた混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、ＤＣＭ（×２）で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜２０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発
させて、表題の化合物を無色油（１３７ｍｇ）として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 9.06 (1H, s), 7.68 (1H, s), 2.05-1.96 (3H, t)。
【０２１０】
中間体２０：１−（６−クロロ−４−ピリミジニル）エタノール
【化３７】
2013507426.tif 000039
【０２１１】
１−（６−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（中間体１８Ａ  １．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（２１ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２４２ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をアルゴン下室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。酢酸エチル層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色油（８０８ｍｇ）として得た；m/z(ES+) 159(M+1), 161(M+3)。
【０２１２】
中間体２１：４−クロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジン
【化３８】
2013507426.tif 000040
【０２１３】
三フッ化（ジメチルアミノ）硫黄（０．３３７ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１
３ｍＬ）に加え、−７８℃に冷却し、１−（６−クロロ−４−ピリミジニル）エタノール（中間体２０  ３２８ｍｇ、２．０６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液をアルゴン下で滴下して処理した。得られた混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、ＤＣＭ（×２）で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜２５％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸
発させて、表題の化合物を無色油（１２５ｍｇ）として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ 8.93 (1H, s), 7.56 (1H, m), 5.70-5.53 (1H, m), 1.74-1.65 (3H, dd)。
【０２１４】
中間体２２：４−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン
【化３９】
2013507426.tif 000041
【０２１５】
６−（ジフルオロメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（０．５０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．４７７ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１．５９５ｍＬ、１７．１１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残留物を２Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）中に注いだ。この溶液をＤＣＭ（×２）で抽出した。ＤＣＭ層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜２０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により
精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を無色油（１１７ｍｇ）として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.09 (1H, s), 7.68 (1H, s), 6.70-6.43 (1H, t)。
【０２１６】
中間体２３：安息香酸ヨードメチル
【化４０】
2013507426.tif 000042
【０２１７】
安息香酸クロロメチル（２．８７ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解し、ヨウ化ナトリウム（５．０４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。酢酸エチル層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜２０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により精製した。生成物を含有する画
分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色油（３．１５ｇ）として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06-8.03 (2H, m), 7.63-7.59 (1H, m), 7.49-7.44 (2H, m), 6.16 (2H, s)。
【０２１８】
中間体２４：（６−クロロ−４−ピリミジニル）安息香酸メチル
【化４１】
2013507426.tif 000043
【０２１９】
亜鉛（４．８１ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に懸濁させ、１，２−ジブロモエタン（０．３１３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をアルゴン下６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、トリメチルクロロシラン（０．１２０ｍＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。安息香酸ヨードメチル（中間体２３  ３．１５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、４，６−ジクロロピリミジン（１．０７５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６９５ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物をアルゴン下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。酢酸エチル層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜２０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により精製した。生成物を含有する画分を
一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色固体（３９４ｍｇ）として得た；m/z(ES+) 249(M+1)。
【０２２０】
中間体２５：（６−クロロ−４−ピリミジニル）メタノール
【化４２】
2013507426.tif 000044
【０２２１】
（６−クロロ−４−ピリミジニル）安息香酸メチル（中間体２４  ３９４ｍｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（８．５６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を４時間撹拌した。更なる量のナトリウムメトキシド（８．５６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、更なる量のナトリウムメトキシド（８．５６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、０〜１００％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて抽出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により精製した。生成
物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体（１３２ｍｇ）として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (1H, s), 7.47 (1H, s), 4.79 (2H, s), 2.90 (1H, bs)。
【０２２２】
中間体２６：４−クロロ−６−（フルオロメチル）ピリミジン
【化４３】
2013507426.tif 000045
【０２２３】
三フッ化（ジメチルアミノ）硫黄（０．１４５ｍＬ、１．０９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（
５．５ｍＬ）に加え、−７８℃に冷却し、（６−クロロ−４−ピリミジニル）メタノール（中間体２５  １３２ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をアルゴン下で滴下して処理した。得られた混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、ＤＣＭ（×２）で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜２５％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4）により精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸
発させて、表題の化合物を無色油（４０ｍｇ）として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3): 
δ 8.94 (1H, s), 7.55 (1H, s), 5.53-5.41 (2H, d)。
【０２２４】
中間体２７：４−クロロ−６−エチル−５−フルオロピリミジン
【化４４】
2013507426.tif 000046
【０２２５】
オキシ塩化リン（０．７８７ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を、６−エチル−５−フルオロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）（Apollo Scientific）とト
リエチルアミン（０．９８１ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物に１０分間に亘りゆっくり加え、反応温度を４０oＣ未満に保った。次いで、混合物を
５時間加熱還流し、その後、室温に冷却した。次いで、反応混合物を水性ＨＣｌ（４Ｍ、２０ｍＬ）中にゆっくり注ぎ、温度を２０oＣ未満に保った。有機層を回収し、水性層を
更にＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つに混ぜ合わせた後、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去して、表題の化合物を無色油（１ｇ）として得た；1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.81 (1H, s), 2.91-2.83 (2H, m), 1.25 (2H, t)。
【０２２６】
中間体２８：２−（６−クロロ−４−ピリミジニル）−２−プロパノール
【化４５】
2013507426.tif 000047
【０２２７】
撹拌した１−（６−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（中間体１８  ５００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（１．１７１ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴン下０℃で２時間撹拌した。撹拌しながら反応を水（２５ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ）。一つに混ぜ合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥する迄蒸発させて粗残留物を得た。次いで、粗残留物をBiotage Isolera上で、０〜２０％酢酸エチル−イソヘ
キサンを用いて溶出する予備充填シリカカートリッジ（２５ｇ）上で精製した。適切な画分を一つに混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて、必要な生成物を黄色油（２１８ｍｇ）として得た；m/z(ES+) 173 & 175(M+1)。
【０２２８】
中間体２９：４−クロロ−６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピリミジン
【化４６】
2013507426.tif 000048
【０２２９】
撹拌したＤＡＳＴ（０．１５３ｍＬ、１．１５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した２−（６−クロロ−４−ピリミジニル）−２−プロパノール（中間体２８  １００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物をアルゴン下−７８℃で４時間撹拌した。反応混合物を過剰の飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、溶媒を真空中で穏やかに除去した。ＤＣＭ中の粗生成物を更に精製することなく、次の反応に使用した。
【０２３０】
中間体３０：４−クロロ−６−シクロプロピルピリミジン
【化４７】
2013507426.tif 000049
【０２３１】
２ｍＬマイクロ波反応容器中の撹拌した４，６−ジクロロピリミジン（２００ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）のトルエン（５．００ｍＬ）溶液に、シクロプロピル（トリフルオロ）ホウ酸カリウム（２１９ｍｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）（Frontier Scientific社）、ジ
（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（１４．４４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．０３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３１２ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応器内にてアルゴン下１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、乾燥する迄真空中で蒸発させて粗残留物を得た。次いで粗残留物を、０〜１５％酢酸エチル−イソヘキサンで溶出するBiotage Isolera Four（２５ｇ予備充填カートリッジ）上で精製した。適切な画分を一つに混ぜ合わせ、真空中で蒸発させて、表題の化合物を淡黄色個体（８０ｍｇ）として得た。
m/z(ES+) 155(M+1);1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.81 (1H, s), 7.71 (1H, s), 2.15
(1H, m), 1.14 (2H, m), 1.08 (2H, m)。
【０２３２】
中間体３１：Ｎ−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化４８】
2013507426.tif 000050
【０２３３】
丸底フラスコ内で、４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（Alfa Aesar；１０．８８ｇ、８２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２２．９５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中にて０ｏＣで撹拌した。ＴＦＡＡ（１３．９５ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を介してゆっくり加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（
１５０ｍＬ）中に注いだ。次いで、有機層を回収した後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去して暗黄色個体（１９．３７ｇ）を得た；m/z (ES-) 227 (M-1);1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.43 (1H, d), 7.91 (1H, bs), 7.59 (1H, dd), 7.56 (1H, s), 2.37 (3H, s)。
【０２３４】
中間体３２：（｛５−シアノ−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝メチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド
【化４９】
2013507426.tif 000051
【０２３５】
丸底フラスコ内で、Ｎ−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体３１  １９．３７ｇ、８５ｍｍｏｌ）、二塩化スルフリル（２７．６ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）及びジフェニル過酸化無水物（１．０２８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（２１０ｍＬ）中で１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（３５０ｍＬ）中に注いだ。次いで、有機層を回収し、溶媒を除去してＮ−［２−（クロロメチル）−４−シアノフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを橙色油、（２５．５４ｇ）として得、これを更に精製することなく次のステップで使用した。この油をトリフェニルホスフィン（２６．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）に加え、混合物をトルエン（３００ｍＬ）中にて１１０℃で３時間加熱した。混合物を一晩、室温に冷却し、沈殿を濾過し、少量のトルエン及びジエチルエーテルで洗浄して、表題の化合物を灰白色固体（２９．９１ｇ）として得た；m/z (ES+) 489;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.32 (1H, s), 7.79-7.57 (16H, m), 7.50 (1H, d), 7.38 (1H, s), 6.18 (2H, d)。
【０２３６】
中間体３３：２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化５０】
2013507426.tif 000052
【０２３７】
（｛５−シアノ−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝メチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（中間体３２  ５０．４１ｇ、９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８０ｍＬ）中にて１４０℃で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。この残留物を、別の実験（中間体３２  ７．９ｇ、１５．０５ｍｍｏｌをＤＭＦ（５０ｍＬ）中で１５５℃で２時間加熱した）で得られた類似の残留物と一つに混ぜ合わせた。一つに混ぜ合わせた残留物を、トルエン（１００ｍＬ×２）で共沸した。得られた残留物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で処理し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた橙色油（〜６０ｇ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、室温で撹拌した。イソヘキサンを曇りが残るまで加え（〜４００ｍＬ）、混合物を３日間撹拌した。沈殿が観察されなかったため、混合物を蒸発させ、クロマ
トグラフにかけて（Biotage  ７５Ｌ、ＤＣＭで溶出）、表題の化合物を無色固体（２１
．７ｇ）として得た；m/z (ES-) 209 (M-1);1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (1H, bs), 8.08 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.03 (1H, s)。
【０２３８】
中間体３３Ａ：２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化５１】
2013507426.tif 000053
【０２３９】
５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（中間体３６  ２．０９ｇ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）中に溶解した後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下で１３０〜１４０℃に一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、この溶液を４０分間撹拌した後、濾過した。得られた固形物をＨ２Ｏで洗浄した。次いで、生成物を真空下４０℃で乾燥して、表題の化合物（１．４２ｇ）を得た；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.26 (1H, s), 7.64 (2H, s), 7.18 (1H, s)。
【０２４０】
中間体３４：［（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］アミン
【化５２】
2013507426.tif 000054
【０２４１】
氷水浴内で冷却した２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（中間体３３  ０．１６ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（３．０５ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を注射器により滴下して処理した。次いで、反応混合物を室温まで加温しながら、アルゴン下で１８時間撹拌したままで放置した。次いで、反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分撹拌した。次いで、反応混合物をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）上に注ぎ、メタノールでよく洗浄した。次いで、２Ｍアンモニア／メタノール溶液を用いて、目的の生成物を溶出した。乾燥する迄蒸発させて表題の化合物を得、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０２４２】
中間体３５：Ｎ−（４−シアノ−２−ヨードフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化５３】
2013507426.tif 000055
【０２４３】
添加漏斗、温度計、還流冷却器及び窒素注入口を備えた丸底フラスコに、４−シアノ−２−ヨードアニリン（７．８８ｇ）、アセトニトリル（２４ｍＬ）及びトリエチルアミン（４．５ｍＬ）を加えた。温度を３５〜４０℃未満に維持しながら、懸濁液にトリフルオ
ロ無水酢酸（５．０ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、水（３１．５ｍＬ）で希釈した。スラリーを１５〜２０℃で６０分間保った。生成物を濾過により単離した。固体を８０％水性アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥して表題の化合物を無色固体（９．９ｇ）として得た；1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.49 (1H, br s), 8.45 (1H, d), 8.15 (1H, s), 7.75 (1H, d)。
【０２４４】
中間体３６：５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化５４】
2013507426.tif 000056
【０２４５】
Ｃｓ２ＣＯ３（９５．８２ｇ）、ＣｕＩ（３．３６ｇ）及びＬ−プロリン（９．０６ｇ）を１Ｌ反応容器に加えた。容器をＮ２でパージした。次いで、反応容器にＤＭＳＯ（８０ｍＬ）を加え、内容物を１８〜２３℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｎ−（４−シアノ−２−ヨードフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（中間体３５  ４０ｇ）を別個の容器に加え、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中に溶解した。次いで、中間体１２の溶液を、ＣＯ２の脱ガスを制御するように少なくとも１５分間かけて反応容器に加えた。反応溶液を１０分間撹拌した。次いで、反応混合物にアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．５ｍＬ）を加え、反応溶液を８５〜９０℃に加熱し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物に追加の０．５当量のアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。次いで、反応物を更に１時間撹拌した。次いで、反応混合物に追加の０．５当量のアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え、反応物を一晩撹拌した。反応の完了後、容器内の内容物を１８〜２３℃に冷却した。反応温度を３５℃未満に維持しながら、水（１６０ｍＬ）を１５分間かけて加えた。酢酸イソプロピル（１６０ｍＬ）及びトルエン（３２０ｍＬ）を加えた後、水（１６０ｍＬ）を加えた。水性層を排出し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を真空蒸留により最少量に減少させた。ＤＣＭ（１６０ｍＬ）を加え、内容物を１８〜２３℃に調整した。トリフルオロ酢酸（３４．９５ｍＬ）を１５分間かけて加えた。溶液を一晩撹拌した。固体を濾過し、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空炉内で乾燥して、表題の化合物（１５．１ｇ）を得た；1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8.48 (1H, s), 7.67 (2H, s)。
【０２４６】
中間体３７：｛［１，１−ジメチルエチル｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝カルバメート−ｄ２
【化５５】
2013507426.tif 000057
【０２４７】
２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニト
リル（中間体４  １．６ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却し、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１．９８１ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８．８ｍＬ、３７．９ｇ）で処理した。次いで、重水素化ホウ素ナトリウム（０．９５２ｇ、２２．７３ｇ）を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（×３）で抽出した。酢酸エチル層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を薄茶色固体（１．１９ｇ）として得た；m/z(ES-) 316(M-1)。
【０２４８】
中間体３８：１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン−ｄ２
【化５６】
2013507426.tif 000058
【０２４９】
｛［１，１−ジメチルエチル｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝カルバメート−ｄ２（中間体３７  １．１９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。これをトリフルオロ酢酸（２．８９ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を飽和重炭酸ナトリウム（ｐＨ７．５）中に再溶解し、酢酸エチル（×３）で抽出した。酢酸エチル層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた固体を、３０〜８０％水及びアセトニトリルの勾配を用いて溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体（４５９ｍｇ）として得た；m/z (ES-) 216 (M-1); 1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.34 - 8.42 (m, 1 H) 8.05 - 8.16 (m, 1 H) 6.85 - 6.98 (m, 1 H)。
【０２５０】
中間体３９：メチル２−メチル−３−オキソペンタノエート
【化５７】
2013507426.tif 000059
【０２５１】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメチル３−オキソペンタノエート（６．２７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２０．７３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）とをアルゴン下で還流しながら３時間加熱し、反応混合物を氷浴内で冷却し、ヨードメタン（３．７５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、一晩撹拌しながら室温まで加温した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題の化合物を油（７．２ｇ）として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.66 - 3.80 (3H, m) 3.54 (1H, d) 2.40 - 2.71 (2H, m) 1.35 (3H, d), 1.08 (3H, t)。
【０２５２】
中間体４０：６−エチル−５−メチル−４−ピリミジノール
【化５８】
2013507426.tif 000060
【０２５３】
メタノール中２５％ナトリウムメトキシド（２４．１６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のメタノール中の混合物を、ホルムアミジン酢酸塩（５．７３ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）及びメチル２−メチル−３−オキソペンタノエート（中間体３９  ７．２１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加える間、撹拌し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）及び酢酸（２０ｍＬ）を加え、溶液を減圧下で濃縮して、反応混合物から殆どの有機溶媒を除去し、次いでこれをブラインで洗浄し、酢酸エチル（×３）で抽出した。酢酸エチル層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた黄色残留物をエーテルによる粉砕により精製し、得られた無色固体を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥して表題の化合物を透明固体（２．８ｇ）として得た；m/z(ES+) 139(M+1)。
【０２５４】
中間体４１：４−クロロ−６−エチル−５−メチルピリミジン
【化５９】
2013507426.tif 000061
【０２５５】
６−エチル−５−メチル−４（１Ｈ）−ピリミジノン（中間体４０  １．３８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、撹拌したオキシ塩化リン（４．６６ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応混合物を還流下で２時間加熱した。この時間の後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粘性残留物をＤＣＭ中に溶解し、得られた残留物を、撹拌した氷と２Ｍ水性塩酸との混合物中に注ぎ、ＤＣＭ（×３）で抽出した。ＤＣＭ層を一つに混ぜ合わせ、疎水性フリットを使用して乾燥し、減圧下で蒸発させて、生成物、４−クロロ−６−エチル−５−メチルピリミジン（１．３２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を油として得た；m/z(ES+)157/159(M+1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (1H, s), 2.85 (2H, q), 2.38 (3H, s), 1.30 (3H, t)。
【０２５６】
中間体４２：４−クロロ−６−［１−（エチルオキシ）エテニル］−５−メチルピリミジン
【化６０】
2013507426.tif 000062
【０２５７】
４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２．０ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１７２ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及びトリブチル［１−（エチルオキシ）エテニル］スタンナン（４．４８ｍＬ、１３．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４５．８ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物をアルゴン下にて８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、フッ化カリウムの水溶液（１０４ｍＬの水中１０．４ｇ）中に注いだ。ジエチ
ルエーテル（１４６ｍＬ）を加え、固体を濾過し、ジエチルエーテル（×２）で洗浄し、廃棄した。濾液を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜２０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するBiotage SP4カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を一つに
混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色油（１．４９ｇ）として得た；m/z (ES+) 199 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (1H, s), 4.69 (1H, d), 4.56 (1H, d), 3.96 (2H, q), 2.43 (3H, s), 1.41 (3H, t,)。
【０２５８】
中間体４３：１−（６−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）エタノン
【化６１】
2013507426.tif 000063
【０２５９】
４−クロロ−６−［１−（エチルオキシ）エテニル］−５−メチルピリミジン（中間体４２  １．４９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をアセトン（７５ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ塩酸水溶液（１１．２５ｍＬ、２２．５０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（×２）で抽出した。酢酸エチル層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色油（９４７ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 171 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (1H, s), 2.69 (3H, s), 2.56
(3H, s)。
【０２６０】
中間体４４：１−（６−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）エタノール
【化６２】
2013507426.tif 000064
【０２６１】
１−（６−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）エタノン（中間体４３  ５００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０．０ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１１１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をアルゴン下にて室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。酢酸エチル層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色粗固体（３８０ｍｇ）として得、これを更に精製することなく使用した；m/z(ES+) 173(M+1)。
【０２６２】
中間体４５：４−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−５−メチルピリミジン
【化６３】
2013507426.tif 000065
【０２６３】
ＤＡＳＴ（０．４３６ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１１ｍ
Ｌ）に加え、−７８℃に冷却し、１−（６−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）エタノール（中間体４４  ３８０ｍｇ、２．２０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液をアルゴン下で滴下して処理した。得られた混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。水（７ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、ＤＣＭ（×２）で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜２０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するBiotage SP4カラム
クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を無色油（１５３ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 175 (M+1);
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (1H, s), 5.68 - 5.95 (1H, m), 2.33 - 2.58 (3H, m), 1.64 - 1.83 (3H, m)。
【０２６４】
中間体４６：４−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチルピリミジン
【化６４】
2013507426.tif 000066
【０２６５】
ＤＡＳＴ（０．５０３ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２．５ｍＬ）に加え、−７８℃に冷却し、１−（６−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）エタノン（中間体４３  ４３３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液をアルゴン下で滴下して処理した。得られた混合物を室温まで加温し、５時間撹拌した。反応混合物を氷浴内で冷却し、ＤＡＳＴ（０．５０３ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで加温し、４２時間撹拌した。水（１４ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、ＤＣＭ（×２）で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜２０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するBiotage SP4カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を一つ
に混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色油（２２３ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 193 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.82 (1H, s), 2.57 (3H, t), 1.97 - 2.17 (3H, m)。
【０２６６】
中間体４７：メチル２−メチル−４−（メチルオキシ）−３−オキソブタノエート
【化６５】
2013507426.tif 000067
【０２６７】
メチル４−（メチルオキシ）−３−オキソブタノエート（２．０ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１４ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却し、鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．５４７ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を２５分間にわたり室温まで加温した後、ヨウ化メチル（０．８５６ｍＬ、１３．６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（２ｍＬ）を滴下して処理した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜５０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳＰ４、４０＋Ｍ）により精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を無色油として得た（１．０１ｇ）
；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.12 (2H, d), 3.73 (3H, s), 3.68 (1H, q), 3.41 (3H, s), 1.35 (3H, d)。
【０２６８】
中間体４８：５−メチル−６−［（メチルオキシ）メチル］−４−ピリミジノール
【化６６】
2013507426.tif 000068
【０２６９】
メチル２−メチル−４−（メチルオキシ）−３−オキソブタノエート（中間体４７  １．０１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液にホルムアミジン酢酸塩（０．７２２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ中２５％ナトリウムメトキシド（３．０ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で２時間加熱し、室温に冷却し、一晩放置した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ７に調整し、クロロホルム（×３）で抽出した。クロロホルム層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体（５９７ｍｇ）として得た；m/z(ES+)155(M+1); 1H NMR (400 MHz, クロロホル
ム-d) δ ppm 12.9 (1H, br s), 8.13 (1H, s), 4.43 (2H, s), 3.47 (3H, s), 2.14 (3H, s)。
【０２７０】
中間体４９：４−クロロ−５−メチル−６−［（メチルオキシ）メチル］ピリミジン
【化６７】
2013507426.tif 000069
【０２７１】
５−メチル−６−［（メチルオキシ）メチル］−４−ピリミジノール（中間体４８  ２．１０ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、オキシ塩化リン（１２．０４ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を還流下で３時間加熱し、室温に冷却し、一晩放置した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を氷水中に取り上げ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨを７に調整した。混合物をクロロホルム（×３）で抽出し、クロロホルム層を分離し、一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜５０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するBiotage SP4カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を
一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色油（２．１４ｇ）として得た；m/z (ES+) 173 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.81 (1H, s), 4.60 (2H, s), 3.47 (3H, s), 2.41 (3H, s)。
【０２７２】
中間体５０：（６−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）メタノール
【化６８】
2013507426.tif 000070
【０２７３】
４−クロロ−５−メチル−６−［（メチルオキシ）メチル］ピリミジン（中間体４９  ２．１４ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０５ｍＬ）中に溶解し、氷浴内で冷却し、ＤＣＭ中１Ｍ三臭化ホウ素（１３．６４ｍＬ、１３．６４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１時間撹拌し、室温まで加温し、１時間撹拌した。水を加えることにより反応をクエンチし、ＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色個体（１．７０ｇ）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５９（Ｍ＋１）として得た。表題の化合物は、ＬＣＭＳにより純度４９％である。（６−ブロモ−５−メチル−４−ピリミジニル）メタノール、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０３、２０５（Ｍ＋１）（ＬＣＭＳにより４９％）も含む。
【０２７４】
中間体５１：４−クロロ−６−（フルオロメチル）−５−メチルピリミジン
【化６９】
2013507426.tif 000071
【０２７５】
ＤＡＳＴ（１．５ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（６４ｍＬ）に加え、−７８℃に冷却し、（６−クロロ−５−メチル−４−ピリミジニル）メタノール（中間体５０  １．７０ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）溶液をアルゴン下で滴下して処理した。得られた混合物を室温まで加温し、３時間撹拌した。水（４５ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、ＤＣＭ（×２）で抽出した。ＤＣＭ層を分離し、一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜５０％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳＰ４、４０＋Ｍ）により精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色油（１．２９ｇ）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１６１（Ｍ＋１）として得た。表題の化合物は、ＬＣＭＳにより純度４２％である。４−ブロモ−６−（フルオロメチル）−５−メチルピリミジン、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０５、２０７（Ｍ＋１）（ＬＣＭＳにより４４％）も含む。
【０２７６】
中間体５２：４−クロロ−６−シクロプロピル−５−メチルピリミジン
【化７０】
2013507426.tif 000072
【０２７７】
撹拌した４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（３８．２ｍＬ）溶液に、シクロプロピル（トリフルオロ）ホウ酸カリウム（０．９９９ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（０．０６６ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２８ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．００ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下にて１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗残留物を、０〜１５％酢酸エチル−イソヘキサンの勾配を用いて溶出するＳｉ  ＳＰ４カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を白色固体（４９１ｍｇ）として得たm/z (ES+) 169 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.59 (1H, s), 2.49 (3H, s), 2.03 - 2.2
2 (1H, m), 1.16 - 1.28 (2H, m), 1.11 (2H, dt)。
【０２７８】
実施例１：６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化７１】
2013507426.tif 000073
【０２７９】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）中の１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  １３０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１６５ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１１ｍＬ、１．２０８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器内にて１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色油を得た。この油をアセトニトリルとＤＭＳＯとの混合物（１：１）（２．７ｍＬ）中に溶解し、ＭＤＡＰ（３回注入）により精製した。目的物と思われる生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で濃縮して、表題の化合物を淡茶色固体（７２ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 362 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.56 (1H, bs), 8.43
(1H, d), 8.13 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.87 (1H, bs), 4.79 (2H, bs)。
【０２８０】
実施例２：６−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化７２】
2013507426.tif 000074
【０２８１】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中の１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  ７５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（１−メチルエチル）ピリミジン（５４．６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器内にて１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。この固体をアセトニトリル及びＤＭＳＯの混合物（１：１）（０．９ｍＬ）中に溶解し、ＭＤＡＰ（２回注入）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色油（２８ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 336 (M+1);
1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.45-8.42 (2H, m), 8.24 (1H, bs), 8.14 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.48 (1H, bs), 4.77 (2H, bs), 2.86-2.79 (1H, m), 1.26-1.24 (6H, d)
。
【０２８２】
実施例３：６−（｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−ピリミジンカルボニトリル
【化７３】
2013507426.tif 000075
【０２８３】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  １００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−４−ピリミジンカルボニトリル（中間体８  ９７ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６２ｍＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物を１００℃で２時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。得られた固体を高真空下にて４５℃で１８時間乾燥して、表題の化合物を灰白色固体（３２ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 319 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.90 (1H, bs), 8.65-8.62 (1H, m), 8.55 (1H, bs), 8.45 (1H, bs), 8.08 (1H, bs), 7.05 (2H, bs), 4.71-4.69 (2H, d)。
【０２８４】
実施例４：６−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化７４】
2013507426.tif 000076
【０２８５】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  ７５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（１，１−ジメチルエチル）ピリミジン（中間体１０  ８９ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物を１２０℃で２時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。得られた固体を高真空下にて４５℃で１８時間乾燥して、表題の化合物を白色固体（１７ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 350 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.87 (1H, bs), 8.43 (1H, d), 8.39 (1H, d),
8.16 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.81-7.78 (1H, m), 7.03 (1H, d), 6.47 (1H, d), 4.63-4.61 (2H, d), 1.19 (9H, s)。
【０２８６】
実施例５：６−エチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化７５】
2013507426.tif 000077
【０２８７】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中の１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  ７５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−エチルピリミジン（中間体１２  ４９．７ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器内にて１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。この固体をアセトニトリル及びＤＭＳＯの混合物（１：１）（０．９ｍＬ）中に溶解し、ＭＤＡＰ（２回注入）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色油（２１ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 322 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.49 (1H, bs), 8.43 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.14-8.12 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.52 (1H, bs), 4.79 (2H, bs), 2.67-2.60 (2H, m), 1.27-1.23 (3H, m)。
また、表題の化合物の塩酸塩も得た。
【０２８８】
実施例６：［６−（｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アセトニトリル
【化７６】
2013507426.tif 000078
【０２８９】
［６−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］アセトニトリル（中間体１６  １５０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）及び１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  １７８ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（７ｍＬ）中の混合物を、８０℃で一晩撹拌及び加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。この固体をアセトニトリル及びＤＭＳＯの混合物（１：１）（２．７ｍＬ）中に溶解し、ＭＤＡＰ（３回注入）により精製した。目的物と思われる生成物を含有する画分を一緒にし、減圧下で濃縮した。この固体をアセトニトリル及びＤＭＳＯの混合物（１：１）（１．８ｍＬ）中に溶解し、ＭＤＡＰ（２回注入）により再精製した。目的物と思われる生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で濃縮して、表題の化合物を固体（２３ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 333 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.42-8.40 (2H, m), 8.11 (1H, d), 6.92-6.91 (1H, m), 6.63 (1H, d), 4.73 (2H, bs), 3.35 (2H, bs)。
【０２９０】
実施例７：１−［６−（｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミノ）−４−ピリミジニル］エタノン
【化７７】
2013507426.tif 000079
【０２９１】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  ３２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、１−（６−クロロ−４−ピリミジニル）エタノン（中間体１８  ３４．９ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９７ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。得られた固体を高真空下にて４５℃で１８時間乾燥して、表題の化合物を白色固体（４ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 336 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.82 (1H, bs), 8.60 (1H, bs), 8.43 (1H, d), 8.37-8.34 (1H, m), 8.05 (1H, d), 7.03 (1H, bs), 6.99 (1H, bs), 4.70 (2H, m), 2.52 (3H, s)。
【０２９２】
実施例８：６−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化７８】
2013507426.tif 000080
【０２９３】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  １１０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン（中間体１９  １３７ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７９ｍＬ、１．０２２ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。得られた固体を高真空下にて４５℃で１８時間乾燥して、表題の化合物を白色固体（２９ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 358 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.85 (1H, bs), 8.52 (1H, bs), 8.44 (1H, d), 8.34-8.31 (1H, m), 8.07 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.77 (1H, bs), 4.71-4.69 (2H, m), 1.92-1.83
(3H, t)。
【０２９４】
６−（１−フルオロエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン−ｄ２、実施例８の重水素化アナログも調製した：
【化７９】
2013507426.tif 000081
【０２９５】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン−ｄ２（中間体３８  ５０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン（中間体１９  ６１．７ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物を室温で週末にわたり撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。得られた固体を高真空下にて４５℃で１８時間乾燥して、表題の化合物を薄黄色個体（４０ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 360; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.71 - 13.01 (1H, m), 8.48 - 8.60 (1H, m), 8.39 - 8.48 (1H, m), 8.23 - 8.34 (1H, m), 8.07 (1H, d), 7.00 - 7.14 (1H, m), 6.68 - 6.86 (1H, m), 1.87 (3H, t)。
【０２９６】
実施例９：６−（１−フルオロエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化８０】
2013507426.tif 000082
【０２９７】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  １１２ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（１−フルオロエチル）ピリミジン（中間体２１  １２５ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８２ｍＬ、１．０４１ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。得られた固体を高真空下にて４５℃で１８時間乾燥して、表題の化合物を白色固体（２５ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 340 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.82 (1H, bs), 8.44 (1H, d), 8.41 (1H, bs), 8.12-8.08 (1H, m), 8.06 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.58 (1H, bs), 5.53-5.36 (1H, m), 4.66 (2H, bs), 1.55-1.47 (3H, dd)。
【０２９８】
実施例１０：６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化８１】
2013507426.tif 000083
【０２９９】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  １００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン（中間体２２  １１７ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６２ｍＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（３ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。得られた固体を高真空下にて４５℃で１８時間乾燥して、表題の化合物を白色固体（３０ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 344 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.82 (1H, bs), 8.53 (1H, bs), 8.45 (1H, d), 8.37-8.34 (1H, m),
8.07 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.86-6.59 (1H, m), 6.77 (1H, bs), 4.71-4.69 (2H, d)。
【０３００】
実施例１１：６−（フルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化８２】
2013507426.tif 000084
【０３０１】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  ６５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（フルオロメチル）ピリミジン（中間体２６  ４０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。得られた固体を高真空下にて４５℃で１８時間乾燥して、表題の化合物を白色固体（６ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 326 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.83 (1H, bs), 8.44 (1H, d), 8.41 (1H, bs), 8.22 (1H, bs), 8.12-8.08 (1H, m), 8.05 (1H, d), 7.04 (1H, d), 6.57 (1H, bs), 5.32-5.20 (2H, d), 4.69-4.65 (2H, bs)。
【０３０２】
実施例１２：６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化８３】
2013507426.tif 000085
【０３０３】
｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン（中間体３４  １００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（中間体２６  １２８ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した。反応混合物をマイクロ波反応容器内にて１３０℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、生成物を示した。反応混合物を水中に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。微量の水を相分離器により除去した。溶媒を減圧下で除去した。精製をＭＤＡＰにより行った。最も純粋な画分を一つに混ぜ合わせ、ＤＣＭで希釈し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。微量の水を相分離器により除去した。溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物（２０ｍｇ）を得た；m/z (ES+) 361 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.23 (1H, bs), 8.60 (1H, bs), 8.50 (1H, m), 7.63 (1H, bs), 7.49-7.43 (1H, d), 7.30-7.27 (1H, d), 7.00 (1H, m), 6.91 (1H,
s), 4.70 (2H, d)。
【０３０４】
実施例１３：６−クロロ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化８４】
2013507426.tif 000086
【０３０５】
｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン（中間体３４  ６００ｍｇ、２．３９４ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（３５７ｍｇ、２．３９４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９９３ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１３ｍＬ）に加えた。反応混合物をマイクロ波反応容器内にて１４０℃で１．５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、生成物を示した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。微量の水を相分離器により除去し、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物（５８０ｍｇ）を得た；m/z (ES+) 327 (M+1), 329 (M+3); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.22 (1H, bs), 8.30 (1H, bs), 8.20 (1H, m), 7.61 (1H, bs), 7.43 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.00 (1H, bs), 6.57 (1H, m), 4.62-4.48 (2H, m)。
【０３０６】
実施例１４：６−シクロプロピル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化８５】
2013507426.tif 000087
【０３０７】
２ｍＬマイクロ波反応容器内の撹拌した４−クロロ−６−シクロプロピルピリミジン（中間体３０  ７５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  １０４ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６９ｍＬ、０．９７０ｍｍｏｌ）を加え、反応容器をアルゴンで脱ガスし、マイクロ波反応容器内にて１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（２５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つに混ぜ合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で乾燥するまで蒸発させて粗残留物を得た。次いで、得られた残留物をＭＤＡＰにより精製した。適切な画分を回収し、残留物をメタノールで洗浄し、真空中で乾燥するまで蒸発させて、表題の化合物を茶色固体（４０ｍｇ）として得た；m/z(ES+)332(M+1), 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.85 (1H, brs), 8.43 (1H,d), 8.25 (1H,s), 8.04 (1H,d), 7.74 (3H,t),
7.03 (1H, d), 6.42 (1H, d), 4.61 (2H, d), 1.86-1.78 (1H, m), 0.90-0.83 (4H, m)
。
【０３０８】
６−シクロプロピル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン−ｄ２、実施例１４の重水素化アナログも塩酸塩として調製した：
【化８６】
2013507426.tif 000088
【０３０９】
撹拌した４−クロロ−６−シクロプロピルピリミジン（中間体３０  １１０ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（２．６９１ｍＬ）溶液に、｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝アミン−ｄ２（中間体３８  １５５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４９ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を更に４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つに混ぜ合わせ、硫酸マグネシウム下で乾燥し、真空中で乾燥する迄蒸発させて粗残留物を得た。粗残留物を、０〜５％  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３の勾配を用いて溶出するＳＰ４カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ、２５＋Ｍ）上で精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させて４２ｍｇの化合物を得た。次いで、化合物をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．１５ｍＬ）を加えた。溶液を真空中で蒸発させて、表題の化合物を茶色固体（３６ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 334 (M+1); 1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.38 - 8.67 (3H, m), 7.07 - 7.21 (1H, m), 6.35 - 6.70 (1H, m), 1.91 - 2.18 (1H, m), 1.24 - 1.41 (2H, m), 1.02 - 1.16 (2H, m)。
【０３１０】
実施例１５：６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化８７】
2013507426.tif 000089
【０３１１】
４−クロロ−６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピリミジン（中間体２９）及び１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５）から、実施例１４に記載されている方法に従って調製した；m/z (ES+) 354 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.80 (1H, brs), 8.45-8.41 (2H,
m), 8.08-8.04 (2H, m), 7.04 (1H, d), 6.63 (1H, s), 4.66 (2H, d), 1.55 (6H, d)。
【０３１２】
６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン−ｄ２、実施例１５の重水素化アナログも調製した：
【化８８】
2013507426.tif 000090
【０３１３】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン−ｄ２（中間体３８  ５０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、クロロ−６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピリミジン（中間体２９  ６０．３ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）に一緒に加え、混合物をマイクロ波反応容器内にて１６０℃で６０分間撹拌及び加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。得られた固体を高真空下にて４５℃で１８時間乾燥して、表題の化合物を白色固体（１１ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 356 (M+1); 1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.41-8.43 (1H, m), 8.38-8.40 (1H, M), 8.11 - 8.13 (1H, m), 6.92-6.94 (1H, m), 6.67-6.69 (1H, m), 1.59 (6H, d)。
【０３１４】
実施例１６：６−エチル−５−フルオロ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン塩酸塩
【化８９】
2013507426.tif 000091
【０３１５】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  ５０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を、４−クロロ−６−エチル−５−フルオロピリミジン（中間体２７  ７４．６ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機抽出物を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去した。次いで、得られた残留物をＭＤＡＰ上で精製し、目的の生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、乾燥するまで蒸発させた。次いで、得られた残留物をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を乾燥するまで蒸発させて、表題の化合物を灰白色固体（４５ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 340 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.95 (1H, brs), 9.72 (1H, brs), 8.66 (1H, s), 8.48 (1H, d), 8.11 (1H, d), 7.05 (1H, s), 4.84 (2H, d), 2.76 (2H, q), 1.22 (3H, t)。
【０３１６】
実施例１７：６−クロロ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化９０】
2013507426.tif 000092
【０３１７】
炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  ７５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）及び４，６−ジクロロピリミジン（１０４ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をマイクロ波反応容器内にて１２０℃で１時間加熱した。粗ＬＣＭＳは目的の生成物を示し、出発物質は残留していなかったため、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。この固体をアセトニトリル及びＤＭＳＯ（１：１、１．８ｍＬ）の混合物中に溶解し、ＭＤＡＰで精製した。純粋な生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で濃縮して、表題の化合物を茶色固体（２４ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 328 (M+1), 330 (M+3); 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.41-8.40 (1H,
d), 8.27 (1H, bs), 8.11-8.10 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.56 (1H, s), 4.73 (2H, bs)。
【０３１８】
実施例１８：６−エチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化９１】
2013507426.tif 000093
【０３１９】
撹拌した｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝アミン（中間体３４  １７１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−エチルピリミジン
（中間体１２  １７１ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２７９ｍＬ、１．６００ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）中の混合物を、１００oＣ
で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をイソヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得、これをエーテル／イソヘキサンで粉砕し、得られた無色固体を回収し、冷エーテルで洗浄し、乾燥して表題の化合物（８９ｍｇ）を得た；m/z (ES+) 321 (M+1); 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.20 (1H, bs), 8.32 (1H, s), 7.76-7.72 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.44-7.42 (1H, d), 7.28-7.25 (1H, d), 6.98 (1H, s), 6.34 (1H, s), 4.58 (2H, bs), 2.48-2.42 (2H, q), 1.15-1.10 (3H, t)。
【０３２０】
実施例１９：６−エチル−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化９２】
2013507426.tif 000094
【０３２１】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  １２９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−エチル−５−メチルピリミジン（中間体４１  １４１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１０ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）と共に加え、得られた混合物を１２０℃まで６時間撹拌及び加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。得られた固体をエーテル／イソヘキサン（１：１）で粉砕し、得られた固体を回収し、乾燥して表題の化合物（６０ｍｇ）を得た；m/z (ES+) 335 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (1H, s), 8.52 (1H, s), 7.67 (1H, s), 6.80 - 6.99 (1H, m), 4.79 (2H, s), 4.12 (2H, d), 2.75 - 2.93 (3H, m), 2.71 (2H, d), 1.10 - 1.27 (3H, m)。
【０３２２】
実施例２０：６−（１−フルオロエチル）−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン塩酸塩
【化９３】
2013507426.tif 000095
【０３２３】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル
］メタンアミン（中間体５  １００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（１−フルオロエチル）−５−メチルピリミジン（中間体４５  １５３ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６２ｍＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（３ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物を１００℃で２時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜１００％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4、２５＋Ｍ）により精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下
で蒸発させた。残留物（２６ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。得られた固体を高真空下にて４０℃で１８時間乾燥して、表題の化合物を白色固体（２３ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 354 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 12.76 - 13.13 (1H, bs), 9.16 - 9.47 (1H, bs), 8.71 (1H, s), 8.49 (1H, d,), 8.11 (1H, d), 7.03 (1H, s), 6.12 (1H, m), 4.87 (2H, dd), 2.14 (3H, s), 1.50 -
1.72 (3H, m)。
【０３２４】
実施例２１：６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン塩酸塩
【化９４】
2013507426.tif 000096
【０３２５】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  １００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチルピリミジン（中間体４６  １３４ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６２ｍＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（３ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜１００％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（Biotage SP4、２５＋Ｍ、全て回収）により精製した。生成物を含
有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭで粉砕し、固体を濾過により回収し（５３ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）中に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．１６ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。得られた固体を高真空下にて４０℃で１８時間乾燥し、表題の化合物を白色固体（５３ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 372 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.72 - 13.10 (1H, m), 8.49 (3H, m), 8.10 (1H, s), 7.03 (1H, s), 4.81 (2H, d), 2.21 (3H, s), 1.98 (3H, t)。
【０３２６】
実施例２２：５−メチル−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン塩酸塩
【化９５】
2013507426.tif 000097
【０３２７】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  １００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（ＡＮＩＣＨＥＭ  ＣＡＳ４２５３９４−５９−８、８３ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中での粉砕により精製した。得られた固体を１：１酢酸エチル：メタノールに溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。次いで、混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をジエチルエーテル中で再び粉砕し、混合物を室温に冷却し、白色固体を回収して表題の化合物を白色固体（１７５ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 374/375 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.70 - 13.02 (1H, m), 8.34 - 8.60 (2H, m), 7.97 - 8.23 (2H, m), 7.02 (1H, d), 4.77 (2H, d), 2.19 (3H, d)。
【０３２８】
実施例２３：６−（ジフルオロメチル）−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
【化９６】
2013507426.tif 000098
【０３２９】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  １００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（ジフルオロメチル）−５−メチルピリミジン（ＡＮＩＣＨＥＭ  ＣＡＳ４２５３９４−５９−８、８３ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６２ｍＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をＭＤＡＰにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。得られた固体を高真空下にて４５℃で１８時間乾燥して、表題の化合物を白色固体（３８ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 358/359 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.65 - 8.87 (3H, m), 7.02 - 7.65 (2H, m), 5.12 (2H, s), 2.33 (3H, s), 2.05 (1H, s)。
【０３３０】
実施例２４：６−（フルオロメチル）−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン
塩酸塩
【化９７】
2013507426.tif 000099
【０３３１】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  ３００ｍｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５．０００ｍＬ）溶液を、４−クロロ−６−（フルオロメチル）−５−メチルピリミジン（中間体５１  ３３６ｍｇ、２．０９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３８９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃で加熱し、２８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機抽出物を硫酸マグネシウム下で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、０〜１００％イソヘキサン−酢酸エチルで溶出するＳＰ４カラムクロマトグラフィー（２５＋Ｍ）上で精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。次いで、白色残留物を１：１酢酸エチル：メタノール（２ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（０．０５ｍＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を乾燥するまで蒸発させて、表題の化合物を白色固体（１５ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 340 (M+1); 1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.68 - 8.70 (1H, m), 8.57 - 8.60 (1H, m), 8.44 - 8.47 (1H, m), 7.06 - 7.12 (1H, m), 5.72 - 5.76 (1H, m), 5.60 - 5.64 (1H, m), 4.97 - 5.11 (2H, m), 2.16 (3H, s)。
【０３３２】
実施例２５：６−シクロプロピル−５−メチル−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−４−ピリミジンアミン塩酸塩
【化９８】
2013507426.tif 000100
【０３３３】
１−［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メタンアミン（中間体５  １８５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−シクロプロピル−５−メチルピリミジン（中間体５２  １２２ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８０ｍＬ、１．０３２ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（２ｍＬ）に一緒に加え、得られた混合物を１２０℃で１８時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、０〜１００％酢酸エチル及びイソヘキサンの勾配を用いて溶出するＳＰ４カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、減圧下で蒸発させた。ＮＭＰで汚染された残留物をメタノール中に溶解し、メタノール、続いて２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸカラム（１ｇ）を通した。生成物を含有する画分を一つに混ぜ合わせ、
減圧下で蒸発させた。得られた残留物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、エーテル中１Ｍ塩酸（０．０５ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）で処理し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を高真空下にて４０℃で４時間乾燥して、表題の化合物を黄色個体、（１０ｍｇ）として得た；m/z (ES+) 348 (M+1); 1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ ppm 8.53 - 8.57 (1H, m), 8.47 - 8.50 (1H, m), 8.39 - 8.42 (1H, m), 7.05 - 7.08 (1H, m), 4.98 - 5.01
(2H, m), 2.31 (3H, s), 2.24 - 2.28 (1H, m), 1.23 - 1.30 (2H, m), 1.01 (2H, m)。
【０３３４】
実施例５、８、９、１０、１１及び１４の化合物の塩酸塩を、遊離塩基に加えて調製した。塩酸塩は、実施例１６の塩の調製に記載されているように、例えば遊離塩基をメタノール中に溶解した後、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理することにより調製することもできる。
【０３３５】
(生物学的アッセイ）
α７  ｎＡＣｈＲに対する本発明の化合物のＰＡＭ活性は、Fluorimetric Image Plate
Reader（ＦＬＩＰＲ）を利用する以下の細胞系のカルシウムフラックスアッセイを利用
して決定できる(Schroeder et al.; J. Biomolecular Screening, 1(2), p75-80, 1996を参照されたい)。ヒトのα７  ｎＡＣｈＲにより安定にトランスフェクトしたＧＨ４Ｃ１
細胞株を３８４ウェルプレートに懸濁し、５％二酸化炭素雰囲気中３０℃で４８時間インキュベートした。増殖培地を除き、細胞を、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び２．５ｍＭのプロベネシドの溶液で３回洗浄し、２０μｌの洗浄液を各ウェルに残した。ＨＢＳＳ、プロベネシド、１〜４μＭのＦｌｕｏ４  ＡＭ（カルシウム指標色素）、及びプルロン酸を含む添加液（２０μｌ）を加え、二酸化炭素を含まない雰囲気下３７℃で４５分間インキュベートした。細胞を３回洗浄し、各ウェルに３０μｌ残した。次いで、細胞及びカルシウム指標組織を含むプレートをＦＬＩＰＲに移した。１０秒間隔で基準データ点を集め、次に緩衝溶液（０．３３％のＤＭＳＯ）中の最終濃度１０μＭに希釈されている被験化合物を加えることにより、アッセイを開始した。ウェルを１：２又は１：３で段階希釈し、１ｎＭ未満の低濃度を得た。さらに、５〜１０分後、５０μＭのニコチン１０μｌを加え、２〜３分間データを集めた。ニコチンにより、迅速で一過性の再現可能なカルシウム流動を生じ、これは正のアロステリック調節因子被験化合物により増強することができた。
【０３３６】
支持化合物１〜２５及び／又はその塩酸塩を上述のアッセイによりスクリーニングし、ニコチン対照に対して役１２００％の応答領域の最大増強を伴う５．０以上のｐＥＣ５０を得た。実施例８の化合物及びそのＨＣｌ塩はｐＥＣ５０が６であり、実施例８の重水素化アナログはｐＥＣ５０が５．９であった。実施例１５の化合物はｐＥＣ５０が６．４であり、実施例１５の重水素化アナログはｐＥＣ５０が６．２であった。支持化合物のアッセイ結果を以下の表１に表す。
【０３３７】
【表１】
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【表２】
2013507426.tif 000102
【表３】
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【表４】
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【表５】
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表１の凡例
＊＝少なくとも５．０のｐＥＣ５０平均
＊＊＝少なくとも５．５のｐＥＣ５０平均
＊＊＊＝少なくとも６．０のｐＥＣ５０平均
【０３３８】
α７ニコチン性受容体の正の調節因子の活性評価のために有用なin vivoアッセイとし
ては、遅延位置合わせ及び非位置合わせ、受動的回避、新規物体認識、モーリス型水迷路（又はその変形形）、放射状迷路、５選連続択反応時間課題、及び手がかり／文脈的恐怖条件付けを含む、無処置動物及び薬理学的に傷害を受けた動物の両方における認識アッセイ；驚愕反射及び聴覚ゲーティングの前パルス阻害を含む、無処置動物及び薬理学的に傷
害を受けた動物の両方における感覚ゲーティングアッセイ；及び薬物（例えば、アンフェタミン、モルヒネ及びフェンシクリジン）誘導性運動活性のアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【国際調査報告】
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