(57)【要約】  本発明は、（ａ）有効成分としてドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）粘着剤としてアクリル・ゴムハイブリッド（acrylate-rubber hybrid）とを含む薬物含有マトリックス層を含む経皮吸収製剤を提供する。
2013529680.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）有効成分としてドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）粘着剤としてアクリル・ゴムハイブリッド（acrylate-rubber hybrid）とを含む薬物含有マトリックス層を含む経皮吸収製剤。
【請求項２】
前記経皮吸収製剤が、支持層、前記薬物含有マトリックス層及び剥離層から構成されることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項３】
前記アクリル・ゴムハイブリッド粘着剤が、−３０℃以下のガラス転移温度を有する、ゴムマクロマーがグラフトされたＣ４−Ｃ１８アルキルアクリレートモノマーを含むアクリル系重合体であることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項４】
前記ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩が、薬物含有マトリックス層全重量に対して、５ないし４０重量％の範囲の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項５】
前記アクリル・ゴムハイブリッド粘着剤が、薬物含有マトリックス層全重量に対して、６０ないし９０重量％の範囲の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収製剤。
【請求項６】
結晶化防止剤として、アクリレート系またはメタクリレート系の重合体をさらに含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】
前記結晶化防止剤が、薬物含有マトリックス層全重量に対して、１ないし１０重量％の範囲の量で存在することを特徴とする請求項６に記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】
前記結晶化防止剤が、ブチルメタクリレート、２−ジメチルアミノエチルメタクリレート及びメチルメタクリレートの１：２：１重量比の共重合体であることを特徴とする請求項６に記載の経皮吸収製剤。
【請求項９】
テルペン、界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、脂肪アルコール、糖エステル、グリセロール、アルキル２−エチルヘキサネート及びコハク酸ジエトキシルエチルからなる群から選択される１種以上である透過促進剤をさらに含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１０】
前記透過促進剤が、薬物含有マトリックス層全重量に対して、１ないし２０重量％の範囲の量で存在することを特徴とする請求項９に記載の経皮吸収製剤。
【請求項１１】
前記透過促進剤が、ポリエチレングリコールパームカーネルグリセライド、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリグリセリル−３オレート、ラウリルアルコール及びオレイルアルコールからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項９に記載の経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分として、ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩を含む経皮吸収製剤に係り、さらに詳細には、アクリル・ゴムハイブリッド（acrylate-rubber hybrid）粘着剤で形成されるマトリックスを有する薬物含有マトリックス層を含む経皮吸収製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
痴呆（dementia）は、記憶喪失、知能の退行、性格の変化、異常行動のような複合認知障害を特徴とする症侯群である。この症侯群は、中枢神経系（ＣＮＳ）脳疾患の一つである脳の退行性疾患である。この症候群では、中枢神経系の退行性疾患を引き起こす神経細胞の継続的な死滅により、神経回路網に不可逆的な機能異常が起こり、それぞれに対応する体の機能が永久的に失われる。脳の退行性疾患に共通した特徴は、細胞全般または特定の細胞の死滅が誘導されることであるが、分化した神経細胞には再生能がないため、神経細胞の死滅は、不可逆的な脳機能の損傷をもたらすという結果になる。
【０００３】
痴呆の原因は、完全には究明されておらず、また痴呆は、多様な病因学的及び病態生理学的な要素を有しているので、特効薬として単独で投与される痴呆治療剤はない。しかし、アセチルコリン（ＡＣｈ）を合成するコリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）は、痴呆患者の脳で、約２０ないし３０％に減少することが知られている。また、神経伝達物質の一つであるアセチルコリンの濃度は、１６ないし３０％ほど低下することが知られている。従って、間接的な治療方法として、神経伝達物質であるアセチルコリンを加水分解するコリンエステラーゼに対する阻害剤を利用する研究が行われてきた。コリンエステラーゼには、２つの形態、すなわち、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）とブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）とが存在する。アセチルコリンエステラーゼは、副交感神経系を媒介する神経伝達物質の一つであるアセチルコリンをコリンとアセテートとに加水分解する。アセチルコリンエステラーゼは、小胞体膜で形成された後、細胞膜に移動してその機能を発揮する。前記酵素は、血漿、肝臓及び他の組織にも存在するが、コリン作動性ニューロン及びその周り、特に、筋神経接合部に主に分布している。
【０００４】
従って、アルツハイマー性痴呆の治療に現在使用されているほとんどの治療剤は、アセチルコリン分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼに対する阻害剤に属し、ドネペジル（商品名：Aricept）、リバスチグミン（商品名：Exelon）、ガランタミン（商品名：Reminyl）を含む。前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤において、ドネペジルは、１９９６年、米国・食品医薬品局（ＦＤＡ）によって、痴呆患者用の薬剤として承認され、軽度および中等度以上のアルツハイマー性痴呆の治療に使用されている。ドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼやブチリルコリンエステラーゼのようなアセチルコリン分解酵素を可逆的に阻害することによって、アセチルコリンの量が低下しているアルツハイマー患者の脳内でアセチルコリンの量を増加させ、ひいてはコリン作動性ニューロンを活性化させる。
【０００５】
ドネペジル含有製剤としては、アルツハイマー性痴呆患者に対する経口投与用の錠剤形態が使用されてきた。しかし、ドネペジルの経口製剤は、肝臓初回通過効果（hepatic first-pass effect）が避けられず、その結果、肝機能に影響を与えやすいということが報告されている。また、ドネペジルの経口製剤は、活性成分（すなわち、ドネペジル）が消化管内に高濃度で存在してしまうため、消化管において副作用を引き起こすことが報告されている。
【０００６】
また、かなり進行した痴呆患者は、経口製剤を服用することが難しい。かような問題点を解決するために、特許文献１は、軟膏剤及び直腸投与用座剤を開示している。しかし、かような製剤は、単回投与により長期間にわたって有効成分を持続的に送達する用途には不適である。
【０００７】
特許文献２及び３は、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）及び／またはポリイソブチレン（ＰＩＢ）のような合成ゴム・ポリマーを使用して得られる経皮吸収製剤を開示している。しかし、前記経皮吸収製剤は、皮膚透過速度が比較的遅く、かような問題点を克服するために、非常に広い面積を有するように製造される。従って、前記経皮吸収製剤を患者に単回適用して１日ないし２日間使用する場合は、患者の服薬コンプライアンスが低下するおそれがある。また、前記経皮吸収製剤のマトリックス中の薬物濃度が８％以上になると、結晶性固体が形成され、粘着力の低下、皮膚透過速度のばらつき及び保管上の問題が生じる可能性があるため、薬物を高濃度に含有させることは難しい。
【０００８】
また、特許文献４，５及び６は、カルボン酸官能基またはヒドロキシル官能基を有するアクリル系粘着剤を使用するとともに、特定の透過促進剤、または特定の結晶型を有するドネペジル（Ｂ型結晶形）、または特定の結晶化防止剤（カルボキシル基を有する（メタ）アクリレート共重合体）を使用して得られる経皮吸収製剤を開示している。しかし、アクリル系粘着剤を経皮吸収製剤のマトリックスとして使用すると、粘着層中で起こるドネペジルとアクリル系重合体との相互作用によって、粘着層内での薬物拡散が鈍化するとともに、粘着層から皮膚への薬物移行も抑制される。かような問題点を改善するために、特許文献７は、エチレン・酢酸ビニル（ＥＶＡ）粘着剤と、結晶化防止剤としてロジン・エステル樹脂とを使用して得られる経皮吸収製剤を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開１９９９−３１５０１６号公報
【特許文献２】米国特許公開第２００４／０２５８７４１号公報
【特許文献３】大韓民国特許公開第１０−２００５−００３７４０５号公報
【特許文献４】米国特許公開第２０１０／００８０８４２号公報
【特許文献５】米国特許公開第２００８／０１３８３８８号公報
【特許文献６】米国特許公開第２００９／０１７５９２９号公報
【特許文献７】大韓民国特許公開第１０−２００９−０１０１６６７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、有効成分としてドネペジルまたはその塩を含む経皮吸収製剤であって、高い皮膚透過度を示すだけでなく、治療上有効な血中濃度を少なくとも２４時間持続して維持することができる経皮吸収製剤を提供するものである。また、本発明は、長期間保管した場合でも、ドネペジルの再結晶化を防止するとともに、皮膚透過度をそのまま維持することができる経皮吸収製剤を提供するものである。
【００１１】
すなわち、本発明は、２４時間以上持続して高い皮膚透過度を示し、安定性にすぐれたドネペジル含有経皮吸収製剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一態様によって、（ａ）有効成分としてドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）粘着剤としてアクリル・ゴムハイブリッド（acrylate-rubber hybrid）とを含む薬物含有マトリックス層を含む経皮吸収製剤が提供される。
【００１３】
本発明の一実施形態において、前記経皮吸収製剤は、支持層、前記薬物含有マトリックス層及び剥離層から構成される。
【００１４】
前記アクリル・ゴムハイブリッド粘着剤は、−３０℃以下のガラス転移温度を有する、ゴムマクロマー（rubber macromer）がグラフトされた（grafted）Ｃ４−Ｃ１８アルキルアクリレートモノマーを含むアクリル系重合体（acrylic polymer）であってもよい。前記アクリル・ゴムハイブリッド粘着剤は、薬物含有マトリックス層全重量に対して、６０ないし９０重量％の範囲の量で存在しうる。
【００１５】
本発明による経皮吸収製剤において、前記ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩は、薬物含有マトリックス層全重量に対して、５ないし４０重量％の範囲の量で存在しうる。
【００１６】
本発明による経皮吸収製剤は、結晶化防止剤として、アクリレート系またはメタクリレート系の重合体をさらに含んでもよい。前記結晶化防止剤は、薬物含有マトリックス層全重量に対して、１ないし１０重量％の範囲の量で存在しうる。前記結晶化防止剤は、ブチルメタクリレート、２−ジメチルアミノエチルメタクリレート及びメチルメタクリレートの１：２：１重量比の共重合体であってもよい。
【００１７】
また、本発明による経皮吸収製剤は、テルペン、界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、脂肪アルコール、糖エステル、グリセロール、アルキル２−エチルヘキサネート（alkyl ２−ethyl hexanates）及びコハク酸ジエトキシルエチル（diethoxylethyl succinates）からなる群から選択される１種以上である透過促進剤をさらに含んでもよい。前記透過促進剤は、薬物含有マトリックス層全重量に対して、１ないし２０重量％の範囲の量で存在しうる。前記透過促進剤は、ポリエチレングリコールパームカーネルグリセライド、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリグリセリル−３オレート、ラウリルアルコール及びオレイルアルコールからなる群から選択される１種以上であってもよい。
【発明の効果】
【００１８】
本発明による経皮吸収製剤は、アクリル・ゴムハイブリッド（acrylate-rubber hybrid）を粘着剤として使用して得られるマトリックスを含むことにより、マトリックス層からのドネペジルの拡散速度を増大させることができる。従って、本発明による経皮吸収製剤は、高い皮膚透過度を示すだけではなく、治療上有効な血中濃度を少なくとも２４時間持続して維持することができる。また、本発明の経皮吸収製剤は、長期間保管した場合でも、ドネペジルの再結晶化を防止するとともに、皮膚透過度をそのまま維持することができる。それにより、本発明による経皮吸収製剤は、アルツハイマー性疾患患者の服薬コンプライアンスを向上させることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】種々の粘着剤による経皮吸収製剤の皮膚透過度を測定して得られた結果を示すグラフである。
【図２】種々の透過促進剤による経皮吸収製剤の皮膚透過度を測定して得られた結果を示すグラフである。
【図３】本発明によって製造した経皮吸収製剤と、先行技術（米国特許公開第２００８／０１３８３８８号公報）によって製造した経皮吸収製剤との皮膚透過度を比較して得られた結果を示すグラフである。
【図４】本発明によって製造した経皮吸収製剤と、先行技術（米国特許公開第２００９／０１７５９２９号公報）によって製造した経皮吸収製剤との皮膚透過度を比較して得られた結果を示すグラフである。
【図５】保管期間による経皮吸収製剤の皮膚透過度を測定して得られた結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書で、「アクリル・ゴムハイブリッド（acrylate-rubber hybrid）」粘着剤とは、ゴムマクロマー（rubber macromer）がグラフトされた（grafted）アクリル系重合体（acrylic polymer）を指し、例えば、米国特許第６，６７０，４１７号明細書に開示された重合体を含む。望ましくは、前記アクリル・ゴムハイブリッド粘着剤は、−３０℃以下のガラス転移温度を有する、ゴムマクロマー（rubber macromer）がグラフトされた（grafted）Ｃ４−Ｃ１８アルキルアクリレートモノマーを含むアクリル系重合体（acrylic polymer）である。さらに望ましくは、前記アクリル・ゴムハイブリッド粘着剤は、商業的に購入可能なアクリル・ゴムハイブリッド、すなわち、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ ８７−５０２Ａ（National Starch社）、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ ８７−５０３Ａ（National Starch社）及びＤｕｒｏ−ＴａｋＴＭ ８７−５０４Ａ（National Starch社）から選択される１種以上であってもよい。
【００２１】
本発明は、（ａ）有効成分としてドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）粘着剤としてアクリル・ゴムハイブリッド（acrylate-rubber hybrid）とを含む薬物含有マトリックス層を含む経皮吸収製剤を提供する。
【００２２】
本発明の一実施形態で、前記経皮吸収製剤は、支持層、前記薬物含有マトリックス層及び剥離層から構成される。
【００２３】
本発明による経皮吸収製剤において、前記アクリル・ゴムハイブリッドは粘着剤として使用され、前記アクリル・ゴムハイブリッド粘着剤は、薬物含有マトリックス層のマトリックスを形成する。すなわち、薬物含有マトリックス層は、前記アクリル・ゴムハイブリッド粘着剤中に、ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩が均一に分散することによって形成される。
【００２４】
ガラス転移温度（glass transition temperature）の低いアクリル・ゴムハイブリッドで形成されるマトリックスは、高分子鎖の流動性を向上させ、その結果、有効成分（すなわち、ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩）のマトリックス層から皮膚側への拡散速度を増大させることが本発明によって発見された。従って、前記アクリル・ゴムハイブリッド粘着剤を使用することにより、官能基を有さないアクリル系粘着剤（例えば、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ ８７−４０９８、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ ８７−９００Ａ、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ ８７−９３０１など）だけではなく、ヒドロキシル官能基またはカルボン酸官能基を有する他のアクリレート系粘着剤（例えば、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ ８７−２５１６、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ ８７−２５１０、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ ８７−２５２５、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ ８７−２５９６、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ ８７−２８２５、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ ８７−２５０２、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ ８７−２９７９、Ｄｕｒｏ−ＴａｋＴＭ ８７−２０７４など）を使用した場合よりも高い皮膚透過度とすぐれた粘着力が得られる。
【００２５】
前記アクリル・ゴムハイブリッド粘着剤は、マトリックス層を形成するのに十分な量で使用され、例えば、薬物含有マトリックス層全重量に対して、６０ないし９０重量％の範囲で使用することができる。
【００２６】
本発明による経皮吸収製剤において、前記ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩は、治療上有効な血中濃度を得るのに十分な量で使用され、例えば、薬物含有マトリックス層全重量に対して、５ないし４０重量％、望ましくは、１０ないし２０重量％の範囲で使用することができる。ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩の含量が４０重量％を超えると、経皮吸収製剤内で薬物の結晶が形成され、粘着力が低減したり、薬物の吸収率が低下することがある。
【００２７】
本発明による経皮吸収製剤は、結晶化防止剤をさらに含んでもよい。前記結晶化防止剤は、アクリレート系またはメタクリレート系の重合体、望ましくは、ブチルメタクリレート、２−ジメチルアミノエチルメタクリレート及びメチルメタクリレートの１：２：１重量比の共重合体（例えば、EudragitＴＭ Ｅ１００など）であってもよい。前記結晶化防止剤は、薬物含有マトリックス層全重量に対して、１ないし１０重量％の範囲の量で存在しうる。
【００２８】
また、本発明による経皮吸収製剤は、経皮吸収製剤分野で一般的に使用される透過促進剤を含んでもよい。前記透過促進剤は、薬物含有マトリックス層全重量に対して、１ないし２０重量％、望ましくは、５ないし１５重量％の範囲の量で存在しうる。透過促進剤の含量が２０重量％を超えると、粘着力が低減したり、凝集力の低下によるコールドフロー（cold flow）が発生する場合がある。
【００２９】
前記透過促進剤は、テルペン、界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、脂肪アルコール、糖エステル、グリセロール、アルキル２−エチルヘキサネート（alkyl ２−ethyl hexanates）及びコハク酸ジエトキシルエチル（diethoxylethyl succinate）からなる群から選択される１種以上であってもよい。
【００３０】
前記テルペンの例としては、シネオール、リモネンなどが挙げられる。
【００３１】
前記界面活性剤の例としては、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、オレイン酸オレイル、カプリロカプロイルマクロゴールグリセライド、オレオイルマクロゴールグリセライド、ジイソプロピルジレレート（diisopropyl dirrerate）、アジピン酸ジイソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、ポリソルベート、オレイン酸ソルビタンなどが挙げられる。
【００３２】
前記ポリオキシエチレンアルキルエーテルの例としては、ポリエチレングリコールパームカーネルグリセライド（polyethylene glycol palm kernel glyceride）、２−エチルヘキシルヒドロキシステアレート（２−ethyl hexyl hydroxystearate）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（polyoxyethylene lauryl ether）、ポリオキシエチレンセチルエーテル（polyoxyethylene cetyl ether）などが挙げられる。
【００３３】
前記脂肪アルコールの例としては、ポリグリセリル−３オレート（polyglyceryl−３oleate）、ポリエチレングリコールアーモンドグリセライド（polyethylene glycol almond glyceride）、ラウリルアルコール（lauryl alcohol）、オレイルアルコール（oleyl alcohol）などが挙げられる。
【００３４】
前記糖エステルの例としては、ステアリン酸スクロース（sucrose stearate）、パルミチン酸スクロース（sucrose palmitate）、ラウリン酸スクロース（sucrose laurate）、ベヘン酸スクロース（sucrose behenate）、オレイン酸スクロース（sucrose oleate）、エルカ酸スクロース（sucrose erucate）などが挙げられる。
【００３５】
前記アルキル２−エチルヘキサネートの例としては、２−エチルヘキサノネート（２−ethylhexanonate）、セチル２−エチルヘキサノネート（cetyl２−ethylhexanonate）、ステアリル２−エチルヘキサノネート（stearyl２−ethylhexanonate）などが挙げられる。
【００３６】
先に列挙した透過促進剤において、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及び／または脂肪アルコールを使用することが望ましい。前記透過促進剤は、ポリエチレングリコールパームカーネルグリセライド（例えば、ＣｒｏｖｏｌＴＭ Ａ４０）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（例えば、ＢｒｉｊＴＭ ３０、ＢｒｉｊＴＭ ５２など）、ポリグリセリル−３オレート（例えば、Ｐｌｕｒｏｌ ｏｌｅｉｑｕｅＴＭ ｃｃ４９７）、ラウリルアルコール及びオレイルアルコールからなる群から選択される１種以上であることがさらに望ましい。ポリオキシエチレンラウリルエーテル（例えば、ＢｒｉｊＴＭ ３０）を透過促進剤として使用することが特に望ましい。
【００３７】
本発明の経皮吸収製剤は、前記薬物含有マトリックス層を剥離層上に形成させた後、その上に支持層を形成させることによって製造することができる。前記剥離層は、経皮吸収製剤分野で一般的に使用される離型ライナー（release liner）やその積層物を使用することができる。例えば、シリコーン樹脂またはフッ素樹脂でコーティングされた、ポリエチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどを原料とするフィルム、紙またはそれらの積層物を使用することができる。また、支持層（あるいは、保護層（backing membrane）とも称する）も、経皮吸収製剤分野で一般的に使用される、薬物非吸収性と柔軟性を合わせ持つ材料を使用することができる。例えば、ポリオレフイン（polyolefin）、ポリエーテル（polyether）、エチレン・酢酸ビニル多層フィルム（multi-layer ethylene vinyl acetate film）、ポリエステル（polyester）、ポリウレタン（polyurethane）などを使用することができる。本発明の経皮吸収製剤は、例えば、ドネペジルまたはその薬学的に許容可能な塩、及びアクリル・ゴムハイブリッド粘着剤を、必要によっては前記透過促進剤及び／または結晶化防止剤と共に、適切な溶媒（例えば、酢酸エチルなど）に溶解し、得られた溶液を、シリコーンがコーティングされた離型ライナーに塗布して乾燥させた後、支持層を積層することによって製造することができる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例及び試験例により本発明についてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例及び試験例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲はそれらによって制限されるものではない。
【００３９】
実施例１〜１１
表１の成分及び含量に従って、経皮吸収製剤を製造した。ドネペジル及びアクリル・ゴムハイブリッド粘着剤に、あるいはこれらに透過促進剤及び／または結晶化防止剤（Eudragit Ｅ１００）を加えたものに、固形含量（solid content）が２５％になるように酢酸エチルを溶媒として加えた。各混合物を撹拌した後、得られた溶液を、シリコーンがコーティングされた離型ライナー（release liner）に塗布して乾燥させた。形成された層の上にそれぞれポリエチレンフィルムを積層して保護層（backing membrane）を形成させ、ドネペジルを含む経皮吸収製剤を製造した。
【００４０】
【表１】
2013529680.tif 000003
【００４１】
比較例１〜９
表２の成分及び含量に従って、経皮吸収製剤を製造した。ドネペジル及び粘着剤に、あるいはこれらに透過促進剤及び／または結晶化防止剤（Eudragit Ｅ１００）を加えたものに、固形含量（solid content）が２５％になるように酢酸エチルを溶媒として加えた。各混合物を撹拌した後、得られた溶液を、シリコーンがコーティングされた離型ライナー（release liner）に塗布して乾燥させた。形成された層の上にそれぞれポリエチレンフィルムを積層して保護層を形成させ、ドネペジルを含む経皮吸収製剤を製造した。比較例６の場合、離型ライナーとして、フッ素高分子がコーティングされた離型ライナー（ＳｃｏｔｃｈｐａｋＴＭ １０２２）を使用した。
【００４２】
【表２】
2013529680.tif 000004
【００４３】
試験例１．種々の粘着剤による経皮吸収組成物の皮膚透過度測定
実施例１、及び比較例１ないし６で製造した経皮吸収製剤を、無毛マウスの皮膚に適用して皮膚透過度を測定した。具体的には、無毛マウス（６〜８週齢）の皮膚を試験直前に摘出し、各経皮吸収製剤を面積２ｃｍ２の円形に切りとり、前記分離した皮膚に貼付した。これらの皮膚をそれぞれフロースルー拡散装置（flow-through diffusion cell）にクランプで固定した。レシーバには、等張リン酸塩緩衝溶液（isotonic phosphate buffer solution）（ｐＨ６．０）を入れた。マグネチック撹拌子で撹拌しながら拡散装置を３７℃に維持し、４時間間隔で２４時間後まで試料を採取した。採取した試料は、下記表３の分析条件による高速液体クロマトグラフィに供し、定量分析を行った。
【００４４】
【表３】
2013529680.tif 000005
【００４５】
図１は、上述した方法で皮膚透過度を測定して得られた結果を示している。図１の結果から、本発明によりアクリル・ゴムハイブリッド粘着剤を使用して得られた経皮吸収製剤は、他の粘着剤を使用して得られたものに比べて、皮膚透過度が顕著に高いことが分かる。シリコーン系粘着剤を使用した比較例６の経皮吸収製剤は、アクリル系粘着剤を使用したものより比較的高い皮膚透過度を示していたが、時間の経過に伴い透過度は低下した。しかし、実施例１の経皮吸収製剤は、比較例６の経皮吸収製剤より有意に高い皮膚透過度を示し、時間の経過に伴い透過度はさらに増大した。
【００４６】
試験例２．種々の透過促進剤による経皮吸収製剤の皮膚透過度測定
実施例２ないし７で製造した経皮吸収製剤の皮膚透過度を、試験例１と同様の方法で測定した。その結果を図２に示す。図２の結果から、透過促進剤を含む実施例３ないし７の経皮吸収製剤は、透過促進剤が含まれていない実施例２の経皮吸収製剤に比べて、皮膚透過度がすぐれていることが分かる。特に、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（例えば、ＢｒｉｊＴＭ ３０）を透過促進剤として含む実施例３の経皮吸収製剤は、もっともすぐれた皮膚透過度を示した。
【００４７】
試験例３．皮膚透過度の比較試験（１）
米国特許公開第２００８／０１３８３８８号公報によって製造した経皮吸収製剤（比較例７及び８）、並びに本発明の経皮吸収製剤（実施例８及び９）の皮膚透過度を、試験例１と同様の方法で測定した。その結果を図３に示す。
【００４８】
図３の結果から、本発明による経皮吸収製剤は、比較例７及び比較例８の経皮吸収製剤より高い皮膚透過度を示すことが分かる。特に、実施例８の経皮吸収製剤は、比較例８の経皮吸収製剤よりドネペジル含量が低いにもかかわらず、著しく高い皮膚透過度を示した。
【００４９】
試験例４．皮膚透過度の比較試験（２）
米国特許公開第２００９／０１７５９２９号公報によって製造した経皮吸収製剤（比較例９）、及び本発明の経皮吸収製剤（実施例１０）の皮膚透過度を、試験例１と同様の方法で測定した。その結果を図４に示す。
【００５０】
図４の結果から、本発明による経皮吸収製剤は、比較例９の経皮吸収製剤より高い皮膚透過度を示すことが分かる。特に、実施例１０の経皮吸収製剤は、比較例９の経皮吸収製剤よりドネペジル含量が低いにもかかわらず、著しく高い皮膚透過度を示した。
【００５１】
試験例５．保管期間による経皮吸収製剤の皮膚透過度測定
実施例１１の経皮吸収製剤の皮膚透過度を、製造直後、及び製造後に室温で３ヵ月間保管した後、試験例１と同様の方法で測定した。その結果を図５に示す。図５の結果から、両サンプルの皮膚透過度が同等であることが分かる。また、肉眼で観察した結果、３ヵ月間保管した後のサンプル中にドネペジル結晶は全く形成されていなかった。
【図１】
2013529680.tif 000006
【図２】
2013529680.tif 000007
【図３】
2013529680.tif 000008
【図４】
2013529680.tif 000009
【図５】
2013529680.tif 000010
【国際調査報告】
2013529680.tif 000011
2013529680.tif 000012
2013529680.tif 000013
2013529680.tif 000014
2013529680.tif 000015
2013529680.tif 000016
2013529680.tif 000017
2013529680.tif 000018