(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のアリールおよびヘテロアリール置換化合物、および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物（式中、Ｇ、Ｒ１、およびＺ１〜Ｚ５は明細書に示された通り定義される）に関する。本発明はまた、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物の使用を対象とする。本発明の化合物は、疼痛を治療するのに特に有用である。2013530180.tif 000148
2013530180.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１０５】
2013530180.tif 000114
（式中、
Ｚ１はＣＲ２またはＮであり、Ｚ２はＣＲ３またはＮであり、Ｚ３はＣＲ４またはＮであり、Ｚ４はＣＲ５またはＮであり、Ｚ５はＣＲ６またはＮであるが、ただし、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５は、同時にすべてＮとならないものとし、
ＧはＧ１、Ｇ２、またはＧ３であり、
Ｇ１は、
【化１０６】
2013530180.tif 000115
であり、
Ｇ２は、
【化１０７】
2013530180.tif 000116
であり、
Ｇ３は、
【化１０８】
2013530180.tif 000117
であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｒは、０または１であり、
ｓは、１または２であるが、ただし、ｒが１である場合、ｓは１であり、
Ｒ７は、
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３（式中、ｎは、１、２、３、４、または５であり、Ｒ１３は水素である）、ならびに
ｄ）水素、
からなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、ハロアルキルカルボニル、および場合によって置換されているアリールカルボニルからなる群から選択されるか、または
−ＮＲ８Ｒ９は、−ＮＯ２であるか、または
Ｒ９は水素であり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３であり、Ｒ８およびＲ１３は一緒になって、架橋−Ｃ（＝Ｏ）−を形成することによって、ヘテロ環式環を形成し、ｎは１、２、３、４、または５であり、ｍは１、２または３であり、
Ｒ７ａは、
ａ）−（ＣＨ２）ｑＯＨ（式中、ｑは１、２、３、４、または５である）、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、ならびに
ｃ）水素、
からなる群から選択され、
Ｒ８ａは、水素または結合であるが、ただし、Ｒ７ａが水素の場合、Ｒ８ａは水素とし、
Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、ハロアルキルカルボニル、および場合によって置換されているアリールカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ９ｂは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つはＡであり、
Ａは、
【化１０９】
2013530180.tif 000118
であり（式中、Ａ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＮＲ２７−、−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−であり、ここで、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９は、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ１は、Ａでない場合、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、または（ジアルキルアミノカルボニル）アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ａでない場合、それぞれ独立して、水素；場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、または場合によって置換されているアルキニル；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシ；アミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ジアルキルアミノカルボニル；アルキルカルボニルアミノ；アルキルカルボニルオキシ；カルボキシ；アミノスルホニル；アルキルスルホニルアミノ；およびアルコキシカルボニルからなる群から選択される）を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＡであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１がＣＲ２であり、Ｒ２がＡであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ２がＣＲ３であり、Ｒ３がＡであり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ３がＣＲ４であり、Ｒ４がＡであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ４がＣＲ５であり、Ｒ５がＡであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ５のうちの少なくとも１つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ５がＣＲ６であり、Ｒ６がＡであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ５がＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、およびＣＲ５であり、ＧがＧ３であり、ここでｒが０であり、Ａ１が場合によって置換されているヘテロアリールである場合、Ｒ４はＡではないことを条件とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５がそれぞれ、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５、およびＣＲ６である、式ＩＩ：
【化１１０】
2013530180.tif 000119
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つはＡであり、Ａ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は請求項１で定義された通りである）を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５がそれぞれＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５、およびＣＲ６であり、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６が水素であり、Ｒ４がＡであり、ＧがＧ１であり、ここで、Ｒ７およびＲ８がＨであり、Ｒ９がハロアルキルカルボニルまたは場合によって置換されているアリールカルボニルである場合、Ｒ２はアルコキシカルボニル以外であることを条件とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化１１１】
2013530180.tif 000120
（式中、ＧはＧ１またはＧ２であり、
Ｇ１は、
【化１１２】
2013530180.tif 000121
であり、
Ｇ２は、
【化１１３】
2013530180.tif 000122
であり、
ｍは０、１、２、または３であり、
ｐは０、１、２、または３であり、
Ｒ７は、
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ１３は水素である）、ならびに
ｄ）水素、
からなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択されるか、または
−ＮＲ８Ｒ９は−ＮＯ２であるか、または
Ｒ９は水素であり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３であり、Ｒ８およびＲ１３は、一緒になって、架橋−Ｃ（＝Ｏ）−を形成することによって、ヘテロ環式環を形成し、ｍは１、２、または３であり、
Ｒ７ａは、
ａ）−（ＣＨ２）ｑＯＨ（式中、ｑは１〜５である）
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、ならびに
ｃ）水素、
からなる群から選択され、
Ｒ８ａは水素または結合であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つはＡであり、
Ａは、
【化１１４】
2013530180.tif 000123
であり（式中、
Ａ１はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのうちのいずれかは場合によって置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ１は、Ａでない場合、水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ａでない場合、それぞれ独立して、水素；場合によって置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシ；アミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ジアルキルアミノカルボニル；アルキルカルボニルアミノ；アルキルカルボニルオキシ；カルボキシ；アミノスルホニル；およびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１がＡである、式ＩＩＩ：
【化１１５】
2013530180.tif 000124
（式中、Ａ、Ｇ、およびＲ２〜Ｒ６は請求項９で定義された通りである）を有する、請求項１または９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ２がＡである、式ＩＶ：
【化１１６】
2013530180.tif 000125
（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ１、およびＲ３〜Ｒ６は請求項９で定義された通りである）を有する、請求項１、９、および１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ３がＡである、式Ｖ：
【化１１７】
2013530180.tif 000126
（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ６は請求項９で定義された通りである）を有する、請求項１、９、および１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ４がＡである、式ＶＩ：
【化１１８】
2013530180.tif 000127
（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は請求項９で定義された通りである）を有する、請求項１および９から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ５がＡである、式ＶＩＩ：
【化１１９】
2013530180.tif 000128
（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ４、およびＲ６は請求項９で定義された通りである）を有する、請求項１、９、および１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ６がＡである、式ＶＩＩＩ：
【化１２０】
2013530180.tif 000129
（式中、Ａ、Ｇ、およびＲ１〜Ｒ５は請求項９で定義された通りである）を有する、請求項１、９、および１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１がＡであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素である、式ＩＸ：
【化１２１】
2013530180.tif 000130
（式中、Ａ、Ｇ、およびＲ４は、請求項９で定義された通りである）を有する、請求項１、９、および１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２〜Ｒ６のうちの１つがＡであり、Ａが水素でない場合、式Ｘ：
【化１２２】
2013530180.tif 000131
（式中、ＡおよびＧは、請求項９で定義された通りである）を有する、請求項１、および９から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５がそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５、およびＣＲ６であり、Ｒ１がＡである、式ＸＩ：
【化１２３】
2013530180.tif 000132
（式中、Ａ、Ｇ、およびＲ３〜Ｒ６は、請求項１で定義された通りである）を有する、請求項１、２、および４から７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｚ２がＮであり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５がそれぞれＣＲ２、ＣＲ４、ＣＲ５、およびＣＲ６であり、Ｒ１がＡである、式ＸＩ：
【化１２４】
2013530180.tif 000133
（式中、Ａ、Ｇ、およびＲ４〜Ｒ６は請求項１で定義された通りである）を有する、請求項１、２、３、および５から７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｚ４がＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ５がそれぞれＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、およびＣＲ６であり、Ｒ１がＡである、式ＸＩ：
【化１２５】
2013530180.tif 000134
（式中、Ａ、Ｇ、およびＲ３、Ｒ４、およびＲ６は、請求項１で定義された通りである）を有する、請求項１から５および７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
ＧがＧ１である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ７が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１０およびＲ１１が両方とも水素である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１１がヒドロキシアルキルである、請求項１から２４および２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり、Ｒ１２が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１２が水素またはアルキルである、請求項１から２３および２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ７が−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３であり、ｎが１、２、３、４、または５であり、Ｒ１３が水素である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが１、２、または３である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７が水素である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、ハロアルキルカルボニル、および場合によって置換されているアリールカルボニルからなる群から選択される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
−ＮＲ８Ｒ９が−ＮＯ２である、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ７が−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３であり、ｎが１、２、３、４、または５であり、ｍが１、２または３であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ８およびＲ１３が一緒になって、架橋−Ｃ（＝Ｏ）−を形成することによって、ヘテロ環式環を形成する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
ｍが１である、請求項１から３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
ＧがＧ１であり、
【化１２６】
2013530180.tif 000135
からなる群から選択される、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
ＧがＧ２である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ７ａが−（ＣＨ２）ｑＯＨであり、ｑが１、２、３、４、または５である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ７ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２ａであり、Ｒ１２ａが、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ７ａが水素である、請求項１から２２および３８から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ８ａが水素である、請求項１から２２および３８から４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ８ａが結合である、請求項１から２２および３８から４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
ＧがＧ２であり、
【化１２７】
2013530180.tif 000136
および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨからなる群から選択される、請求項１から２２および３８から４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
ＧがＧ３である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
ｒが０である、請求項１から２２および４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
ｒが１である、請求項１から２２および４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ９ｂが水素であるか、またはアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項１から２２および４５から４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
ｓが１である、請求項１から２２および４５から４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
ｓが２である、請求項１から２２、４５、４６、および４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ７ｂおよびＲ８ｂが両方とも水素であるか、またはＲ７ｂが水素であり、Ｒ８ｂがアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシル、ハロアルキルカルボニル、または場合によって置換されているアリールカルボニルであるか、またはＲ７ｂおよびＲ８ｂが、それぞれ独立して、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシル、ハロアルキルカルボニル、および場合によって置換されているアリールカルボニルからなる群から選択される、請求項１から２２および４５から５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
ＧがＧ３であり、
【化１２８】
2013530180.tif 000137
からなる群から選択される、請求項１から２２および４５から５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ａ１が、場合によって置換されているヘテロアリールである、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
ＡがＡ’’’である、構造：
【化１２９】
2013530180.tif 000138
（式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＮＲ２７−、−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−であり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３０、およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）を有する、請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ａ１が場合によって置換されているアリールである、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
ＡがＡ’である、構造：
【化１３０】
2013530180.tif 000139
（式中、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＮＲ２７−、−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−であり、
Ｒ１４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ１５が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ１６が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ１７が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）を有する、請求項１から５２および５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−であり、Ｒ２８が水素またはＣ１〜４アルキルであり、好ましくはＸが−Ｏ−である、請求項１から５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
ＡがＡ’’である、構造：
【化１３１】
2013530180.tif 000140
（式中、Ｒ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ１７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）を有する、請求項１から５２および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が水素であり、Ｒ１がＡであり、Ｒ１４およびＲ１５が両方とも水素であり、ＡがＡ’’であり、ＧがＧ１であり、ｍが１であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８およびＲ９が両方ともメチルである場合、Ｒ１６およびＲ１７のうちの少なくとも１個が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択されることを条件とする、請求項１から５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
式ＸＩＶ：
【化１３２】
2013530180.tif 000141
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、Ｒ１４〜Ｒ１７は、請求項５６で定義された通りである）を有する、請求項１、９から１２、２３から２７および５６から５９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項６１】
式ＸＶ：
【化１３３】
2013530180.tif 000142
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、Ｒ１４〜Ｒ１７は、請求項５６で定義された通りである）を有する、請求項１、９、１１、１４から１６７、２３から２７および５６から５９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項６２】
式ＸＶＩ：
【化１３４】
2013530180.tif 000143
（式中、Ｒ１４〜Ｒ１７は、請求項５６で定義された通りである）を有する、請求項１、９、１１、１２、２３、３０、３１、および５６から５８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項６３】
式ＸＶＩＩ：
【化１３５】
2013530180.tif 000144
（式中、Ｒ１４〜Ｒ１７は、請求項５６で定義された通りである）を有する、請求項１、９から１１、１４から１７、３０から３１、および５６から５８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項６４】
式ＸＶＩＩＩ：
【化１３６】
2013530180.tif 000145
（式中、Ｒ１４〜Ｒ１７は請求項５６で定義された通りである）を有する、請求項１、９、１１、３８から４０および５６から５８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項６５】
式ＸＩＸ：
【化１３７】
2013530180.tif 000146
（式中、Ｒ１４〜Ｒ１７は、請求項５６で定義された通りである）を有する、請求項１、９から１２、３８、３９、および５６から５８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項６６】
Ｒ１がＡであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ４が５位にあり、請求項１８で定義された通りである、請求項１、９、１１から１８、および２３から５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ４が、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ハロゲン、シアノ、メトキシカルボニル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、Ｒ１８およびＲ１９が、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである、請求項１、９、１１から１８、２３から５８および６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１がＡでない場合、水素である、請求項１から５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１がＡでない場合、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、または（ジアルキルアミノカルボニル）アルキルである、請求項１から９および１１から５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
２−アミノ−３−［７−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール、
２−アミノ−３−［２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド、
２−アミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド、
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール、
２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−アミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール、
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド、
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸、
２−メタンスルホニルアミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド、
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
２−ニトロ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
５−｛４−［３−（（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−｛［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝オキサゾリジン−２−オン、
２−アミノ−３−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン−１−オール、
２−（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン、
５−｛４−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル、
５−｛４−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
５−｛４−［３−（２−エトキシオキサリル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル、
２−ニトロ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
２−アミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
２−ニトロ−３−［２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
２−アミノ−３−［２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
２−ニトロ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ０インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
２−アミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ベンゾニトリル、
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項７１】
（Ｓ）−５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−５−｛４−［３−（（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−４−｛［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝オキサゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン−１−オール、
（Ｓ）−５−｛４−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ベンゾニトリル、
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項７２】
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
メチル  ３−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソアセトアミド、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
３，３’−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ビス（プロパン−１，２−ジオール）、
４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
３−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
３−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
５−（４−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｎ）−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
５−フルオロ−１−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−（３−シアノ−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノール、
１−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
３−（１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
２−（１−（２−ジエチルアミノ）エチル−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
３−（１−（２−ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
２−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド、
２−（１−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
２−（１−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−ヒドロキシ−２−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
２−アミノ−３−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール、
３−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソアセトアミド、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ビス（プロパン−１，２−ジオール）、
（Ｓ）−４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−３−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
（Ｒ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
５−（４−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
５−（４−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−１−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−３−（１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−（１−（２−ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール、
（Ｓ）−３−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項７３】
式ＸＸ：
【化１３８】
2013530180.tif 000147
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項７４】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、またはＲ１のいずれかがヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルの場合、窒素原子に結合しているＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、またはＲ１のアルキル部分は、少なくとも２個の炭素原子を含む、請求項１から７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項７６】
障害に罹患した哺乳動物においてナトリウムチャネルの遮断に応答する前記障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７７】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
ＴＴＸ感受性のナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
Ｎａｖ1．７ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的なおよび限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性（paroxymal）激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー（distonis）、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈を治療する、または哺乳動物における局所麻酔を提供する方法であって、請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の有効量を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項８１】
疼痛を治療するための、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
疼痛の早期療法または姑息療法のための、請求項８０および８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、術後痛、急性疼痛、および外科的疼痛からなる群から選択される、請求項８０から８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
哺乳動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、前記哺乳動物に、請求項１から７４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項８５】
Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルがモジュレートされる、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識された、請求項１から７４のいずれか一項に記載の式Ｉを有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項８７】
タンパク質上の結合部位に結合するその能力について、放射標識された請求項８６に記載の化合物を用いて候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）前記放射標識された化合物が、チャネルサブユニットまたはフラグメントにそれぞれ結合することによって、コンジュゲートを形成するのを可能にする条件下で、固定された濃度の放射標識された化合物を溶解性のあるまたは膜付随のナトリウムチャネルサブユニットまたはフラグメントを含むインビトロ調製物に導入するステップと、ｂ）候補化合物を有する前記混合物を滴定するステップと、ｃ）前記チャネル、サブユニットまたはフラグメント由来の前記放射標識された化合物を置き換える前記候補化合物の能力を判定するステップとを含む方法。
【請求項８８】
ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害の治療における使用のための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項８９】
脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈を治療すること、または哺乳動物における局所麻酔を提供することにおける使用のための、請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項９０】
慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛から選択される疼痛の治療における使用のための、請求項１から７４および８９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項９１】
請求項１から７４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の治療上有効量と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野である。本発明は、新規のアリールおよびヘテロアリール置換化合物、具体的には、新規のアリール置換インドリル化合物、およびこれらの化合物のナトリウム（Ｎａ＋）チャネル遮断薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、すべての興奮細胞内に見出される。中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）の神経細胞において、ナトリウムチャネルは、活動電位の急速な上昇行程を生じる主な原因である。このようにナトリウムチャネルは、神経系における電気信号の開始および伝播に不可欠である。したがって、ナトリウムチャネルの適切な機能は、ニューロンの正常な機能に必要である。その結果、異常なナトリウムチャネル機能は、以下を含めた様々な医学的障害の根底にあると考えられている：（遺伝性イオンチャネル障害の全般的総説に関しては、Hubner et al, Hum. Mol. Genet. 11:2435-2445 (2002)を参照）てんかん(Yogeeswari et al, Curr. Drug Target 5:589-602 (2004))、不整脈(Noble, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:5755-5756 (2002))、ミオトニー(Cannon, Kidney Int. 57:772-779 (2000))、および疼痛(Wood et al., J. Neurobiol, 61:55-71 (2004))。
【０００３】
ＶＧＳＣは、チャネルのコア部を形成し、電圧依存性ゲーティングおよびイオン浸透の原因である１つのα−サブユニットと、いくつかの補助β−サブユニットで構成される（例えば、Chahine et al, CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008)およびKyle and Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007）参照）。α−サブユニットは、４つの相同ドメインから構成される大きなタンパク質である。各ドメインは、６つのα−らせん状の膜貫通セグメントを含有する。現在、電位依存性ナトリウムチャネルα−サブユニットファミリーの９つの公知のメンバーが存在する。このファミリーの名称として、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、およびＮａｖｘ．ｘが挙げられる（以下の表１を参照）。ＶＧＳＣファミリーは、系統発生学的に２つのサブファミリー、Ｎａｖ１．ｘ（ほとんどがＳＣＮ６Ａ）およびＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分割されている。Ｎａｖ１．ｘサブファミリーは、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性があるもの（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ−ｓ）とテトロドトキシンによる遮断に耐性があるもの（ＴＴＸ−耐性またはＴＴＸ−ｒ）の２つの群に機能的に細分化することができる。
【０００４】
ＴＴＸ−耐性ナトリウムチャネルサブグループの３つのメンバーが存在する。ＳＣＮ５Ａ遺伝子生成物（Ｎａｖ１．５、ＨＩ）は、ほとんど独占的に心臓組織内で発現し、様々な心不整脈および他の伝導障害の根底にあることが示されている（Liu et al., Am. J. Pharmacogenomics 3:173-179 (2003)）。したがって、Ｎａｖ１．５遮断薬は、このような障害の治療において臨床的有用性を見出した（Srivatsa et al. , Curr. Cardiol. Rep. 4:401-410 (2002)）。残りのＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ、ＰＮ３、ＳＮＳ）およびＮａｖ１．９（ＳＣＮ１１Ａ、ＮａＮ、ＳＮＳ２）は、末梢神経系内に発現し、１次侵害受容ニューロンにおいて優先的な発現を示す。これらチャネルのヒト遺伝的変異体は、いかなる遺伝性の臨床的障害にも関連していなかった。しかし、Ｎａｖ１．８の異常な発現が、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳにおいて、およびＭＳのげっ歯類モデルにおいても見出された（Black et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA 97:11598-115602 (2000)）。侵害受容の介入に対する証拠は、関連性（侵害受容ニューロンの優先的発現）と、直接的（遺伝的ノックアウト）の両方である。Ｎａｖ１．８が無効なマウスは、急性の侵害性刺激に応答した、典型的な侵害受容性挙動を示したが、疼痛および痛覚過敏には有意な欠乏を有していた。（Laird et al, J. Neurosci. 22:8352-8356 (2002)）。
【０００５】
【表１】
2013530180.tif 000003
【０００６】
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に感受性があり、末梢性交感神経および感覚神経において優先的に発現する。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラット、およびウサギを含めたいくつかの種属からクローン化されており、ヒト遺伝子とラット遺伝子の間で約９０％のアミノ酸同一性を示す（Toledo-Aral et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 1527-1532 (1997)）。
【０００７】
Ｎａｖ１．７は、急性、炎症性および／または神経障害性疼痛を含めた種々の疼痛状態において主要な役割を果たし得ることをより多数の証拠が示唆している。マウスの侵害受容ニューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的および熱的疼痛閾値の増加および炎症性疼痛反応の減少または喪失につながった（Nassar et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 101:12706-12711 (2004)）。
【０００８】
ナトリウムチャネル遮断薬は、様々な疾患状態の治療において効果的であることが報告され、局所麻酔薬、例えば、リドカインおよびブピバカインなどとしての特定の使用、ならびに心不整脈の治療における使用、例えば、プロパフェノンおよびアミオダロンなど、ならびにてんかんの治療における使用、例えば、ラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピンなどが見出された（Clare et al., Drug Discovery Today 5:506-510 (2000); Lai et al, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44:371-397 (2004); Anger et al, J. Med. Chem. 44:115-137 (2001)およびCatterall, Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65 (1987)を参照）。これら物質のそれぞれは、ナトリウムイオンの急速な流入を妨げることによって作用すると考えられている。
【０００９】
他のナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ＢＷ６１９Ｃ８９およびリファリジンなどは、全体的および限局性の虚血動物モデルにおいて神経防護作用があることを示した（Graham et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859 (1994); Brown et al, British J Pharmacol. 115:1425-1432 (1995)）。
【００１０】
ナトリウムチャネル遮断薬は急性、慢性、炎症性、神経障害性、および他の種類の疼痛、例えば、発作性激痛症に通常関連する、直腸痛、眼痛、および顎下腺痛などを含めた疼痛の治療に有用となり得る；例えば、Kyle and Ilyin, J. Med. Chem. 50:2583-2588 (2007); Wood et al, J. Neurobiol. 61:55-71 (2004); Baker et al, TRENDS in Pharmacological Sciences 22:27-31 (2001);およびLai et al, Current Opinion in Neurobiology 13:291-297 (2003)を参照；神経学的障害、例えば、てんかん、発作、熱性けいれんを伴うてんかん、良性の家族性の新生児の乳幼児てんかんを伴うてんかん、遺伝性疼痛障害、例えば、原発性肢端紅痛症および発作性激痛症、家族性片麻痺性片頭痛、および運動障害などの治療、ならびに他の精神医学的障害、例えば，自閉症、小脳萎縮（cerebeller atrophy）、失調、および精神遅滞などの治療に有用となり得ることも報告されている；例えば、Chahine et al, CNS & Neurological Disorders-Drug Targets 7:144-158 (2008)およびMeisler and Kearney, J. Clin. Invest. 115:2010-2017 (2005)を参照。上述の臨床使用に加えて、カルバマゼピン、リドカインおよびフェニトインは、時々神経障害性疼痛、例えば、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパチーおよび他の形態の神経損傷などを治療するために使用される（Taylor and Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 76:309-316 (1995)）。さらに、慢性疼痛と耳鳴りとの間のいくつかの類似点に基づき(Moller, Am. J Otol 18:577-585 (1997); Tonndorf, Hear. Res. 28:271-275 (1987)）、耳鳴りは、慢性疼痛感覚の形態として見なされるべきであるということが提唱されている（Simpson, et al, Tip. 20:12-18 (1999)）。実際に、リドカインおよびカルバマゼピンは、耳鳴りを治療するのに効果的であることが示されている（Majumdar, B. et. al, Clin. Otolaryngol. 8:175-180 (1983); Donaldson, Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981)）。
【００１１】
急性または慢性のいずれかの疼痛障害を有する多くの患者の現在の疼痛治療法への反応は乏しく、オピエートに対して耐性または無感覚が生じるのが一般的である。さらに、現在利用可能な治療の多くは、望ましくない副作用を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
現在利用可能な薬剤の限定された効力および／または許容できない副作用を考慮して、ナトリウムチャネルを遮断することで働くより効果的で、より安全な鎮痛剤に対する切迫した必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断薬としての、以下の式Ｉで表される化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物（本明細書中では総合的に「本発明の化合物」と称する）の使用に関連する。
【００１４】
本発明はまた、本明細書に記載の本発明の化合物の有効量を投与することによって、前記チャネルの過剰の活性を被っている哺乳動物におけるナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療することにも関連している。
【００１５】
本発明において有用な化合物は、今までに報告されていない。したがって、本発明の一態様は、式Ｉの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とする。
【００１６】
本発明の別の態様は、式Ｉの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、モジュレーターとして、特にナトリウムチャネルの遮断薬としての使用を対象とする。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）を治療するための方法を提供することである。具体的に、本発明は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、疼痛の早期療法または姑息療法のための方法を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー（distonia）、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するための方法を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用な医薬組成物であって、本発明の化合物の有効量を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合して含有する前記医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明の態様はまた、哺乳動物におけるナトリウムチャネルをモジュレートする、好ましくは遮断する方法であって、本発明の化合物の少なくとも１つの有効量を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物における疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）の治療における使用のための本発明の化合物を提供することである。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療をすること、または哺乳動物における局所麻酔を提供することにおける使用のための本発明の化合物を提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、放射標識された本発明の化合物および任意の適切に選択された競合的結合アッセイおよびスクリーニング法における放射リガンドとしてのこのような化合物の使用を提供する。したがって、本発明は、ナトリウムチャネルまたはナトリウムチャネルサブユニットに結合するその能力について、放射標識された本発明の化合物を用いて候補化合物をスクリーニングするための方法をさらに提供する。特定の実施形態において、化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識されている。この競合的結合アッセイは、任意の適切に選択された方法を用いて行うことができる。一実施形態において、スクリーニング法は、ａ）放射標識された化合物がチャネル、サブユニットまたはフラグメントにそれぞれ結合することによって、コンジュゲートを形成するのを可能にする条件下で、固定された濃度の放射標識された化合物を溶解性のあるまたは膜付随のナトリウムチャネル、サブユニットまたはフラグメントを含むインビトロ調製物に導入するステップと、ｂ）候補化合物を有するこの混合物を滴定するステップと、ｃ）前記チャネル、サブユニットまたはフラグメント由来の放射標識された化合物を置き換える候補化合物の能力を判定するステップとを含む。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物の疼痛を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛などの緩和的治療または早期治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２５】
本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療するための、または哺乳動物における局所麻酔を提供するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供することである。
【００２６】
本発明のさらなる態様は、以下の式ＸＸで表される化合物ならびにその薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物、ならびにそれを必要とする哺乳動物に、式ＸＸの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することによって、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または哺乳動物における局所麻酔を提供する方法を提供することである。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の説明において部分的に示され、説明から導かれるか、または本発明を実施することで学習することができる。本発明の実施形態および利点は、付随する請求項において特に指摘されている要素および組合せを用いて実現化および達成されることになる。
【００２８】
前述の総括および以下の詳細な説明は、両方とも例示および説明のためだけのものであり、特許請求された本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、Ｎａ＋チャネル遮断剤としての使用に基づく。この特性を考慮して、式Ｉの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用である。
【００３０】
本発明の本態様において有用な化合物は、式Ｉ：
【００３１】
【化１】
2013530180.tif 000004
で表される、化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である（式中、
Ｚ１はＣＲ２またはＮであり、Ｚ２はＣＲ３またはＮであり、Ｚ３はＣＲ４またはＮであり、Ｚ４はＣＲ５またはＮであり、Ｚ５はＣＲ６またはＮであるが、ただし、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５は、同時にすべてＮとならないものとし、
ＧはＧ１、Ｇ２、またはＧ３であり、
Ｇ１は、
【００３２】
【化２】
2013530180.tif 000005
であり、
Ｇ２は、
【００３３】
【化３】
2013530180.tif 000006
であり、
Ｇ３は、
【００３４】
【化４】
2013530180.tif 000007
であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｒは、０または１であり、
ｓは、１または２であるが、ただし、ｒが１である場合、ｓは１であり、
Ｒ７は、
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３（式中、ｎは、１、２、３、４、または５であり、Ｒ１３は水素である）、
ｄ）水素、
からなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、ハロアルキルカルボニル、および場合によって置換されているアリールカルボニルからなる群から選択されるか、または
−ＮＲ８Ｒ９は、−ＮＯ２であるか、または
Ｒ９は水素であり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３であり、Ｒ８およびＲ１３は一緒になって、架橋−Ｃ（＝Ｏ）−を形成することによって、ヘテロ環式環を形成し、ｎは１、２、３、４、または５であり、ｍは１、２または３であり、
Ｒ７ａは、
ａ）−（ＣＨ２）ｑＯＨ（式中、ｑは１、２、３、４、または５である）、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、ならびに
ｃ）水素、
からなる群から選択され、
Ｒ８ａは、水素または結合であるが（−ＯＲ８ａ＝Ｏ）、ただし、Ｒ７ａが水素の場合、Ｒ８ａは水素とし、
Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、ハロアルキルカルボニル、および場合によって置換されているアリールカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ９ｂは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つはＡであり、
Ａは、
【００３５】
【化５】
2013530180.tif 000008
であり（式中、Ａ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＮＲ２７−、−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−であり、ここで、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９は、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ１は、Ａでない場合、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、または（ジアルキルアミノカルボニル）アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ａでない場合、それぞれ独立して、水素；場合によって置換されているアルキル（例えば、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）、場合によって置換されているアルケニル、または場合によって置換されているアルキニル；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシ；アミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ジアルキルアミノカルボニル；アルキルカルボニルアミノ；アルキルカルボニルオキシ；カルボキシ；アミノスルホニル；アルキルスルホニルアミノ；およびアルコキシカルボニルからなる群から選択される）。
【００３６】
ＮＲ８Ｒ９が結合しているＧ１の炭素およびＯＲ８ａが結合しているＧ２の炭素は、キラル中心となることができる。ＯＨおよびＲ９ｂが結合しているＧ３の炭素は、キラル中心となることができる。したがって、これらの炭素原子の位置での構成は、（Ｒ）または（Ｓ）となり得る。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ａでない場合、キラル中心を含むこともできる。
【００３７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｒ１はＡであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５は、式Ｉに対して定義された通りであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つは、Ｎ、および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。本実施形態の一態様において、Ｚ１はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ２はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ３はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ４はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ５はＮである。
【００３８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｚ１はＣＲ２であり、Ｒ２はＡであり、Ｒ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５は、式Ｉに対して定義された通りであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つは、Ｎ、および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。本実施形態の一態様において、Ｚ２はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ３はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ４はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ５はＮである。
【００３９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｚ２はＣＲ３であり、Ｒ３はＡであり、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５は、式Ｉに対して定義された通りであり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つは、Ｎ、および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。本実施形態の一態様において、Ｚ１はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ３はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ４はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ５はＮである。
【００４０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｚ３はＣＲ４であり、Ｒ４はＡであり、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、およびＺ５は、式Ｉに対して定義された通りであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つは、Ｎ、および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。本実施形態の一態様において、Ｚ１はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ２はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ４はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ５はＮである。
【００４１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｚ４はＣＲ５であり、Ｒ５はＡであり、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ５は、式Ｉに対して定義された通りであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ５のうちの少なくとも１つは、Ｎ、および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。本実施形態の一態様において、Ｚ１はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ２はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ３はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ５はＮである。
【００４２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｚ５はＣＲ６であり、Ｒ６はＡであり、Ｒ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、式Ｉに対して定義された通りであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つは、Ｎ、および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。本実施形態の一態様において、Ｚ１はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ２はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ３はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｚ４はＮである。
【００４３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｚ５はＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、およびＣＲ５であり、ＧはＧ３であり、ｒは０であり、Ａ１は場合によって置換されているヘテロアリールであり、Ｒ１はＡはである。
【００４４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも２つはＮである。別の実施形態において、Ｚ１およびＺ２はＮであり、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５はそれぞれＣＲ４、ＣＲ５、およびＣＲ６である。別の実施形態において、Ｚ１およびＺ３はＮであり、Ｚ２、Ｚ４、およびＺ５はそれぞれＣＲ３、ＣＲ５、およびＣＲ６である。別の実施形態において、Ｚ１およびＺ４はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ５はそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、およびＣＲ６である。別の実施形態において、Ｚ１およびＺ５はＮであり、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、およびＣＲ５である。
【００４５】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５がそれぞれＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５、およびＣＲ６である式Ｉの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＩＩ：
【００４６】
【化６】
2013530180.tif 000009
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を有する（式中、ＧおよびＲ１〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義された通りである）。
【００４７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５は、それぞれＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５、およびＣＲ６であり、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ７は水素であり、Ｒ４はＡであり、ＧはＧ１であり、ここでＲ７およびＲ８はＨであり、Ｒ９はハロアルキルカルボニルまたは場合によって置換されているアリールカルボニルであり、Ｒ２はアルコキシカルボニル以外である。
【００４８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【００４９】
【化７】
2013530180.tif 000010
で表される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物である（式中、
ＧはＧ１またはＧ２であり、
Ｇ１は、
【００５０】
【化８】
2013530180.tif 000011
であり、
Ｇ２は、
【００５１】
【化９】
2013530180.tif 000012
であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
Ｒ７は、
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３（式中、ｎは、１〜５であり、Ｒ１３は水素である）、ならびに
ｄ）水素、
からなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択されるか、または
−ＮＲ８Ｒ９は、−ＮＯ２であるか、または
Ｒ９は水素であり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３であり、Ｒ８およびＲ１３は一緒になって、架橋−Ｃ（＝Ｏ）−を形成することによって、ヘテロ環式環を形成し、ｍは１、２または３であり、
Ｒ７ａは、
ａ）−（ＣＨ２）ｑＯＨ（式中、ｑは１〜５である）、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、ならびに
ｃ）水素、
からなる群から選択され、
Ｒ８ａは、水素または結合であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つはＡであり、
Ａは、
【００５２】
【化１０】
2013530180.tif 000013
であり（式中、Ａ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり、ここで、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ１は、Ａでない場合、水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ａでない場合、それぞれ独立して、水素；場合によって置換されているアルキル（例えば、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）、場合によって置換されているアルケニル、または場合によって置換されているアルキニル；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシ；アミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ジアルキルアミノカルボニル；アルキルカルボニルアミノ；アルキルカルボニルオキシ；カルボキシ；アミノスルホニル；およびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される）。
【００５３】
式ＩおよびＩＩの化合物において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、またはＲ１のうちのいずれかが、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルである場合、窒素原子に結合しているＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、またはＲ１のアルキル部分は、少なくとも２個の炭素原子を含む。
【００５４】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がＡである式ＩＩの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【００５５】
【化１１】
2013530180.tif 000014
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を有する（式中、Ａ、Ｇ、およびＲ２〜Ｒ６は、式ＩまたはＩＩに対して上で定義された通りである）。
【００５６】
別の実施形態において本発明の化合物は、Ｒ２がＡである式ＩＩの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＩＶ：
【００５７】
【化１２】
2013530180.tif 000015
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を有する（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ１、およびＲ３〜Ｒ６は、式ＩまたはＩＩに対して上で定義された通りである）。
【００５８】
別の実施形態において本発明の化合物は、Ｒ３がＡである式ＩＩの化合物であって、この本発明の化合物は、式Ｖ：
【００５９】
【化１３】
2013530180.tif 000016
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を有する（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ６は、式ＩまたはＩＩに対して上で定義された通りである）。
【００６０】
別の実施形態において本発明の化合物は、Ｒ４がＡである式ＩＩの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＶＩ：
【００６１】
【化１４】
2013530180.tif 000017
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を有する（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、式ＩまたはＩＩに対して上で定義された通りである）。
【００６２】
別の実施形態において本発明の化合物は、Ｒ５がＡである式ＩＩの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＶＩＩ：
【００６３】
【化１５】
2013530180.tif 000018
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を有する（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ６は、式ＩまたはＩＩに対して上で定義された通りである）。
【００６４】
別の実施形態において本発明の化合物は、Ｒ６がＡである式ＩＩの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＶＩＩＩ：
【００６５】
【化１６】
2013530180.tif 000019
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を有する（式中、Ａ、Ｇ、およびＲ１〜Ｒ５は、式ＩまたはＩＩに対して上で定義された通りである）。
【００６６】
別の実施形態において本発明の化合物は、Ｒ１がＡであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は水素である、式ＩＩの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＩＸ：
【００６７】
【化１７】
2013530180.tif 000020
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を有する（式中、Ａ、Ｇ、およびＲ４は、式ＩまたはＩＩに対して上で定義された通りである）。
【００６８】
別の実施形態において本発明の化合物は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２〜Ｒ６のうちの１つがＡであり、Ａが水素でない場合、Ｒ２〜Ｒ６が水素である式ＩＩの化合物であって、この本発明の化合物は、式Ｘ：
【００６９】
【化１８】
2013530180.tif 000021
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を有する（式中、ＡおよびＧは、式ＩまたはＩＩに対して上で定義された通りである）。
【００７０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がＡであり、Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５がそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５およびＣＲ６である式Ｉの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＸＩ：
【００７１】
【化１９】
2013530180.tif 000022
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を有する（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＧは、式Ｉに対して上で定義された通りである）。
【００７２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がＡであり、Ｚ２がＮであり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５がそれぞれＣＲ２、ＣＲ４、ＣＲ５およびＣＲ６である式Ｉの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＸＩＩ：
【００７３】
【化２０】
2013530180.tif 000023
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を有する（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＧは、式Ｉに対して上で定義された通りである）。
【００７４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がＡであり、Ｚ４がＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ５がそれぞれＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４およびＣＲ６である式Ｉの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＸＩＩＩ：
【００７５】
【化２１】
2013530180.tif 000024
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を有する（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＧは、式Ｉに対して上で定義された通りである）。
【００７６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＧがＧ１：
【００７７】
【化２２】
2013530180.tif 000025
である、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物である（式中、ｍ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式ＩおよびＩＩに対して上で定義された通りである）。
【００７８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ７は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、アミノ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキルからなる群から選択され、より好ましくはＲ１０およびＲ１１のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ２〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜２）アルコキシ（Ｃ２〜４）アルキル、アミノ（Ｃ２〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキル、およびジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は両方とも水素である。別の実施形態において、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−（Ｃ２〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、アミノ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ１１は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ−（Ｃ２〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜２）アルコキシ（Ｃ２〜４）アルキル、アミノ（Ｃ２〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキル、およびジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、２−アミノエチル、２−（メチルアミノ）エチル、または２−（ジメチルアミノ）エチルである。一実施形態において、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はヒドロキシアルキル、例えば、ヒドロキシ（Ｃ２〜４）アルキル、例えば、２−ヒドロキシエチルである。
【００７９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ７は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２であり、ここでＲ１２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜２）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキル、およびジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、エトキシメチル、トリフルオロメチル、２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、ジメチルアミノメチル、または２−（ジメチルアミノ）エチルである。一般的に、Ｒ１２は、水素またはアルキルであり、より好ましくは水素またはＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどである。
【００８０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれか化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ７は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３であり、ここでｎは１、２、３、４、または５であり、Ｒ１３は水素である。好ましくは、ｎは１、２、または３であり、より好ましくは１または２である。
【００８１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１のＲ７は水素である。
【００８２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ１であり、ここでＲ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、ハロアルキルカルボニル、および場合によって置換されているアリールカルボニルからなる群から選択される。別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ１であり、ここでＲ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される。本発明の有用な化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物を含み、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、アミノ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ２〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ２〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜２）アルコキシ（Ｃ２〜４）アルキル、アミノ（Ｃ２〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキル、およびジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキルからなる群から選択され、一般的にＲ８およびＲ９のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜４メチル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群から選択される。有用な化合物は、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択されるものを含む。一実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、両方とも水素である。別の実施形態において、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、アミノ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、またはジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキルであり、好ましくは、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ２〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ２〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜２）アルコキシ（Ｃ２〜４）アルキル、アミノ（Ｃ２〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキル、またはジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキルであり、より好ましくは、Ｒ９は、Ｃ１〜４メチル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルであり、一般的にＲ９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００８３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ１であり、ここで−ＮＲ８Ｒ９は−ＮＯ２である。
【００８４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３であり、ｎは１、２、３、４、または５であり、ｍは１、２、または３であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ８およびＲ１３は、一緒になって、架橋−Ｃ（＝Ｏ）−を形成することによって、ヘテロ環式環を形成する。好ましくは、ｎは１、２、または３であり、より好ましくは、ｎは１である。本実施形態において、有用な化合物は、ｍが１または２であり、好ましくは１であるものを含む。一実施形態において、Ｇ１は（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）Ｃ１〜３アルキルであり、一般的には（２−オキソオキサゾリジン−４−）メチルである。
【００８５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ｍは、１または２である。一般的に、ｍは１である。
【００８６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１は、
【００８７】
【化２３】
2013530180.tif 000026
からなる群から選択される。
【００８８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１は、
【００８９】
【化２４】
2013530180.tif 000027
からなる群から選択される。
【００９０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｇ１は、
【００９１】
【化２５】
2013530180.tif 000028
からなる群から選択される。
【００９２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ１であり、Ｒ７は水素である。本実施形態において、有用な化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物を含み、Ｇ１は、
【００９３】
【化２６】
2013530180.tif 000029
である。本実施形態において、Ｇ１が
【００９４】
【化２７】
2013530180.tif 000030
であり、ＡがＡ’’であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が水素であり、Ｒ１がＡであり、Ｒ１４およびＲ１５が両方とも水素の場合、Ｒ１６またはＲ１７のうちの少なくとも１つは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルから選択される。
【００９５】
Ｒ１はＡ’’であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５は、それぞれＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５、およびＣＲ６であり、次いで好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは水素以外であり、好ましくはカルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（−Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、ここでＲ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素またはＣ１〜６アルキルである。一般的に、本実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素であり、Ｒ４は、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、ここでＲ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００９６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩの化合物であり、ＧはＧ２：
【００９７】
【化２８】
2013530180.tif 000031
である（式中、ｐ、Ｒ７ａ、およびＲ８ａは、式Ｉに対して上で定義された通りである）。
【００９８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２のＲ７ａは−（ＣＨ２）ｑＯＨであり、ここでｑは１、２、３、４、または５である。一般的に、ｑは１、２、または３である。より一般的に、ｑは、１または２であり、具体的にｑは１である。
【００９９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２のＲ７ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２ａであり、ここでＲ１２ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキル、およびジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ１〜６）アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜２）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ−（Ｃ１〜４）アルキル、およびジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１２ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、エトキシメチル、トリフルオロメチル、２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、ジメチルアミノメチル、または２−（ジメチルアミノ）エチルである。一般的に、Ｒ１２ａは、水素またはアルキルであり、より好ましくは水素またはＣ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルなどである。
【０１００】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２のＲ７ａは水素である。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２のＲ８ａは水素である。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２のＲ８ａは結合（−ＯＲ８ａは＝Ｏ）である。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２は、
【０１０４】
【化２９】
2013530180.tif 000032
からなる群から選択される。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２は、
【０１０６】
【化３０】
2013530180.tif 000033
からなる群から選択される。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２は、
【０１０８】
【化３１】
2013530180.tif 000034
からなる群から選択される。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ２であり、Ｇ２は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨである。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３：
【０１１１】
【化３２】
2013530180.tif 000035
である（式中、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、ｒ、およびｓは、式Ｉに対して上で定義された通りである）。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３のｒは０である。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３のｒは１であり、Ｒ９ｂは式Ｉに対して上で定義された通りである。一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、ｒは１であり、Ｒ９ｂは水素である。別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、Ｒ９ｂは、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、またはヒドロキシアルキルである。本実施形態において、有用な本発明の化合物は、Ｒ９ｂがＣ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ（Ｃ１〜６）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルであり、好ましくはＣ１〜４アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜２）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ（Ｃ１〜４）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルであり、一般的にＲ９ｂが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、トリクロロメチル、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、エトキシメチル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，２−ジヒドロキシエチル、または２，３−ジヒドロキシプロピルであるものを含む。一般的に、Ｒ９ｂは、水素またはハロアルキルであり、より好ましくは水素またはハロ（Ｃ１〜４）アルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、およびトリクロロメチルであり、より好ましくは水素またはトリフルオロメチルである。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３のｓは１である。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３のｓは２である。
【０１１６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３のｒは０であり、ｓは１である。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３のｒは０であり、ｓは２である。
【０１１８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３のｒは１であり、ｓは１である。
【０１１９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは両方とも水素である。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３のＲ７ｂは水素であり、Ｒ８ｂは、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、ハロアルキルカルボニル、または場合によって置換されているアリールカルボニルであり、好ましくは、Ｒ８ｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、アミノ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルカルボニル、または場合によって置換されているベンゾイルであり、より好ましくは、Ｒ８ｂは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜２）アルコキシ（Ｃ２〜４）アルキル、アミノ（Ｃ２〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルカルボニル、またはベンゾイル（Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される、１または２つの置換基で場合によって置換されている）である。
【０１２１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３のＲ７ｂおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、ハロアルキルカルボニル、および場合によって置換されているアリールカルボニルからなる群から選択され、好ましくはＲ７ｂおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ２〜６）アルキル、アミノ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルカルボニル、および場合によって置換されているベンゾイルからなる群から選択され、一般的にＲ７ｂおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ２〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ２〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜２）アルコキシ（Ｃ２〜４）アルキル、アミノ（Ｃ２〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜２）アルキルカルボニル、およびベンゾイル（Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている）からなる群から選択される。
【０１２２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、ここでｒは０であり、ｓは１または２であり、Ｒ７ｂは水素であり、Ｒ８ｂは、水素、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、好ましくは、Ｒ８ｂは、水素、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ２〜４）アルキルであり、より好ましくは、Ｒ８ｂは、水素、ヒドロキシ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、または２，４−ジヒドロキシブチルである。本実施形態において、Ｒ８ｂは一般的に水素、ヒドロキシ、２−ヒドロキシエチル、または２，３−ジヒドロキシプロピルである。
【０１２３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、ここでｒは１であり、ｓは１であり、Ｒ９ｂは水素であり、Ｒ７ｂは水素であり、Ｒ８ｂは、水素、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、好ましくは、Ｒ８ｂは、水素、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ２〜４）アルキルであり、より好ましくは、Ｒ８ｂは、水素、ヒドロキシ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、または２，４−ジヒドロキシブチルである。本実施形態において、Ｒ８ｂは一般的に水素、ヒドロキシ、２−ヒドロキシエチル、または２，３−ジヒドロキシプロピルである。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、ここでｒは１であり、ｓは１であり、Ｒ９ｂは、ハロアルキルまたはハロアルコキシアルキルであり、Ｒ７ｂは水素であり、Ｒ８ｂは、水素、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり、好ましくは、Ｒ８ｂは、水素、ヒドロキシ、またはヒドロキシ（Ｃ２〜４）アルキルであり、より好ましくは、Ｒ８ｂは、水素、ヒドロキシ、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、または２，４−ジヒドロキシブチルである。本実施形態において、Ｒ８ｂは一般的に水素である。本実施形態において、Ｒ９ｂは、好ましくは、ハロ（Ｃ１〜６）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜４）アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキルであり、より好ましくは、Ｒ９ｂは、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜２）アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキルであり、より好ましくはＲ９ｂは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、トリクロロメチル、トリフルオロメトキシメチル、またはトリフルオロエトキシメチルであり、一般的に、Ｒ９ｂは、トリフルオロメチルまたはトリクロロメチルであり、有利にはトリフルオロメチルである。
【０１２５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３は、
【０１２６】
【化３３】
2013530180.tif 000036
からなる群から選択される。
【０１２７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３は、
【０１２８】
【化３４】
2013530180.tif 000037
からなる群から選択される。
【０１２９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３は、
【０１３０】
【化３５】
2013530180.tif 000038
からなる群から選択される。
【０１３１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３は、
【０１３２】
【化３６】
2013530180.tif 000039
からなる群から選択される。
【０１３３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、Ａ１は、場合によって置換されているヘテロアリールである。一実施形態において、Ａ１は、少なくとも１個の窒素原子を有する、５〜６員環のヘテロアリール環である。Ａ１に対する一般的なヘテロアリール基として、少なくとも１個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール基、例えば、ピリジル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル）、ピリミジニル（ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、またはピリミジン−６−イル）、ピリダジニル（ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、またはピリダジン−６−イル）、およびピラジニル（ピラジン−２−イルまたはピラジン−３−イル）などが挙げられる。一般的に、ヘテロアリール基は、１または２つの置換基で場合によって置換されている。一般的な場合による置換基として、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルが挙げられ、好ましくはＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜６アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜６アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルが挙げられ、より好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜４アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜４アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルが挙げられる。一般的に、１または２つの置換基は、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、より一般的には、それぞれ独立して、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される。一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、Ａ１は、非置換または置換のピリジル、例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルである。一実施形態において、Ａ１は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル（アルキル（例えば、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチルまたはエチルなど）、ハロアルキル（例えば、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、例えばトリフルオロメチルなど）およびハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択される、１または２つの置換基で場合によって置換されている）である。別の実施形態において、Ａ１は、５位で置換されているピリジン−２−イルである。本実施形態において、置換基は、一般的に、ハロゲン、シアノ、またはハロアルキル、例えば、トリハロアルキルであり、具体的にはトリフルオロメチルである。
【０１３４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、Ａ１は、場合によって置換されているアリールである。一実施形態において、Ａ１は非置換のフェニルである。別の実施形態において、Ａ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２、または３つの置換基で置換されているフェニルであり、好ましくは、各置換基は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜６アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜６アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、より好ましくは、各置換基は、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜４アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜４アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される。一般的に、１、２、または３つの置換基は、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、より一般的には、それぞれ独立して、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ａ１は、４位で置換されているフェニルである。本実施形態において、置換基は、一般的にハロゲン、シアノ、またはハロアルキル、例えば、トリハロアルキル、および具体的にトリフルオロメチルである。別の実施形態において、Ａ１は、同一であっても異なってもよい２つの置換基で、３および４位で置換されているフェニルである。本実施形態において、この２つの置換基は、独立して、ハロゲン、シアノおよびハロアルキル（例えば、トリハロアルキル、および具体的にはトリフルオロメチル）からなる群から選択される。別の実施形態において、Ａ１は、シアノおよびトリフルオロメチルで、それぞれフェニル基の３および４位で置換されているフェニルである。
【０１３５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＳＯ２−である。一般的な本発明の化合物は、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−のものを含む。別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが−Ｏ−のものである。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、Ｘは−ＮＲ２７−であり、Ｒ２７は水素またはアルキルであり、好ましくは水素またはＣ１〜４アルキルであり、一般的に水素またはメチルである。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、Ｘは、−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−であり、ここでＲ２８およびＲ２９は、式Ｉに対して上で定義された通りである。一実施形態において、Ｘは−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−である。別の実施形態において、Ｘは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−である。好ましくは、Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、一般的に水素またはメチルである。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、Ａは、構造：
【０１３９】
【化３７】
2013530180.tif 000040
を有するＡ’である（式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−，−ＮＲ２７−、−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−であり、ここでＲ２７、Ｒ２８、およびＲ２９は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、好ましくはＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜６アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜６アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜４アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜４アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）。一般的に、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択される。より一般的に、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される。本発明の本態様において、本発明に有用な化合物はＸが−Ｏ−または−Ｓ−のものである。別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＡはＡ’であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は上で定義された通りである。別の実施形態において、Ａ’のＸは、−ＮＲ２７−であり、一般的に−ＮＨ−である。別の実施形態において、Ａ’のＸは、−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−であり、好ましくは、−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−であり、Ｒ２８は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ａは、構造：
【０１４１】
【化３８】
2013530180.tif 000041
を有するＡ’’である（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、好ましくはＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜６アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜６アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、より好ましくはＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜４アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜４アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）。一般的に、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ａ’に対して上で定義された通りである。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がＡ’’であり、Ｒ２〜Ｒ６が水素である式Ｉの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＸＩＶ：
【０１４３】
【化３９】
2013530180.tif 000042
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を有する（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、式Ｉに対して上で定義された通りであり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７に対して好ましい定義は、上に記載されたものである。
【０１４４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２〜Ｒ６のうちの１つがＡ’’であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６が、Ａ’’でない場合水素である式Ｉの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＸＶ：
【０１４５】
【化４０】
2013530180.tif 000043
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を有する（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、式Ｉに対して上で定義された通りであり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、式ＸＩＶに対して上で定義された通りである）。Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６ならびにＲ１７に対する好ましい定義は、上に記載されているものである。
【０１４６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がＡ’’であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６がそれぞれ水素である式Ｉの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＸＶＩ：
【０１４７】
【化４１】
2013530180.tif 000044
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を有する（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、式ＸＩＶに対して上で定義された通りである）。Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７に対する好ましい定義は、上に記載されているものである。
【０１４８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２〜Ｒ６のうちの１つがＡ’’であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６が、Ａ’’でない場合、水素である式Ｉの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＸＶＩＩ：
【０１４９】
【化４２】
2013530180.tif 000045
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を有する（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、式ＸＩＶに対して上で定義された通りである）。Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７に対する好ましい定義は、上に記載されているものである。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がＡ’’であり、Ｒ２〜Ｒ６が水素である式Ｉの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＸＶＩＩＩ：
【０１５１】
【化４３】
2013530180.tif 000046
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を有する（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）。
【０１５２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ１がＡ’’であり、Ｒ２〜Ｒ６が水素である式Ｉの化合物であって、この本発明の化合物は、式ＸＩＸ：
【０１５３】
【化４４】
2013530180.tif 000047
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を有する（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式ＸＩＶ−ＸＩＸのいずれかの化合物を含み、Ｒ１４およびＲ１５は両方とも水素であり、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル（モノヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシアルキルを含む）、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される。一般的に、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびカルボキシからなる群から選択され、より一般的には、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７はそれぞれ水素である。一実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は水素であり、Ｒ１７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、またはアミノカルボニルであり、好ましくは、Ｒ１７は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜６アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜６アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、またはアミノカルボニルであり、より好ましくは、Ｒ１７は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜４アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜４アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、またはアミノカルボニルである。一般的に、Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択される。より一般的には、Ｒ１７は、水素、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１７は、フェニル環の４位（すなわち、パラ位）にある。本実施形態において、置換基は、一般的にハロゲン、シアノ、またはハロアルキル、例えばトリハロアルキル、具体的には、トリフルオロメチルである。別の実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５は両方とも水素であり、同一であっても異なってもよいＲ１６およびＲ１７は、フェニル環の３および４位（すなわち、メタ位およびパラ位）にある。本実施形態において、Ｒ１６およびＲ１７は、一般的に独立してハロゲン、シアノおよびハロアルキル（例えばトリハロアルキル、および具体的にはトリフルオロメチル）からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ１６はシアノであり、Ｒ１７は、それぞれフェニル基の３および４位にある、トリフルオロメチルである。
【０１５５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、Ａは、構造：
【０１５６】
【化４５】
2013530180.tif 000048
を有するＡ’’’である（式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−−ＮＲ２７−、−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−であり、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３０、およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、好ましくはＲ１４、Ｒ１５、Ｒ３０、およびＲ３１のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜６アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜６アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、より好ましくはＲ１４、Ｒ１５、Ｒ３０、およびＲ３１のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜４アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜４アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される。一般的に、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択される。より一般的に、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１４およびＲ１５は両方とも水素であり、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される。本発明の本態様において、本発明に有用な化合物は、Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−のものである。別の実施形態において、Ａ’’’のＸは、−ＮＲ２７−であり、一般的に−ＮＨ−である。別の実施形態において、Ａ’’’のＸは、−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−または−ＳＯ２（Ｒ２９）−であり、好ましくは−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−であり、ここでＲ２８は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、好ましくは水素またはメチルである）。
【０１５７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物を含み、ＡはＡ’’’であり、Ａ’’’のＲ１４およびＲ１５は両方とも水素であり、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル（モノヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシアルキルを含む）、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される。一般的に、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびカルボキシからなる群から選択され、より一般的には、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３０、およびＲ３１はそれぞれ水素である。一実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ３０は水素であり、Ｒ３１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、またはアミノカルボニルであり、好ましくは、Ｒ３１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜６アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜６アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、またはアミノカルボニルであり、より好ましくは、Ｒ３１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜４アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜４アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、またはアミノカルボニルである。一般的に、Ｒ３１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から選択される。より一般的には、Ｒ３１は、水素、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ３１は、ピリジン−２−イル環の５位にある。本実施形態において、置換基は、一般的にハロゲン、シアノ、またはハロアルキル、例えばトリハロアルキル、具体的には、トリフルオロメチルである。
【０１５８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物であり、Ａは、構造：
【０１５９】
【化４６】
2013530180.tif 000049
を有するＡ’’’’である（式中、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３０、およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、好ましくはＲ１４、Ｒ１５、Ｒ３０、およびＲ３１のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜６アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜６アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、より好ましくはＲ１４、Ｒ１５、Ｒ３０、およびＲ３１のそれぞれは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜４アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜４アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される。一般的に、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３０およびＲ３１は、Ａ’’’に対して上で定義された通りである）。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、Ｒ１は、Ａでない場合、水素である。
【０１６１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、Ｒ１は、Ａでない場合、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、または（ジアルキルアミノカルボニル）アルキルであり、好ましくはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜６）アルキル、アミノ（Ｃ２〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ（Ｃ２〜６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキル、または（ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜６）アルキルであり、より好ましくはＣ１〜４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜４）アルキル、アミノ（Ｃ２〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜２アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキル、または（ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノカルボニル）（Ｃ１〜４）アルキルである。本実施形態において、Ｒ１は、一般的にヒドロキシ（Ｃ２〜４）アルキル、アミノ（Ｃ２〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキル、ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ２〜４）アルキル、またはアミノカルボニル（Ｃ１〜４）アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−（メチルアミノ）エチル、３−（メチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（メチルエチルアミノ）エチル、３−（メチルエチルアミノ）プロピル、２−（ジエチルアミノ）エチル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、アミノカルボニルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル、および３−（アミノカルボニル）プロピルなどである。一実施形態において、Ｒ１は、Ａでない場合、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−（ジメチルアミノ）エチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジエチルアミノ）エチル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、アミノカルボニルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル、または３−（アミノカルボニル）プロピルである。
【０１６２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＸおよびＸＩ−ＸＩＩＩのいずれか１つの化合物を含み、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ａでない場合、それぞれ独立して、水素；場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；Ｃ１〜６アルキルアミノ；ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ；Ｃ１〜６アルコキシ；アミノカルボニル；Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシ；アミノスルホニル；Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ；およびＣ１〜６アルコキシカルボニルからなる群から選択され、より好ましくはそれぞれが、独立して、水素；場合によって置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルもしくはＣ２〜４アルキニル；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；Ｃ１〜４アルキルアミノ；ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ；Ｃ１〜４アルコキシ；アミノカルボニル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノカルボニル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ；カルボキシ；アミノスルホニル；Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ；およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群から選択され、より好ましくはそれぞれが、独立して、水素；非置換のＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルもしくはＣ２〜４アルキニル；Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはＣ２〜４アルキニル（それぞれ独立して、ヒドロキシ、アミノ、カルボキサミド（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、およびヘテロシクロ（例えば、２−オキソオキサゾリジン−４−イル）からなる群から選択される１、２、または３つの置換基で置換されている）；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；Ｃ１〜２アルキルアミノ；ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノ；Ｃ１〜２アルコキシ；アミノカルボニル；Ｃ１〜２アルキルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１〜２）アルキルアミノカルボニル；Ｃ１〜２アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜２アルキルカルボニルオキシ；カルボキシ；アミノスルホニル；Ｃ１〜２アルキルスルホニルアミノ；およびＣ１〜２アルコキシカルボニルからなる群から選択される。別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＸおよびＸＩ−ＸＩＩＩのいずれか１つの化合物を含み、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ａでない場合、それぞれ独立して、水素；場合によって置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニル；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；Ｃ１〜６アルキルアミノ；ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ；Ｃ１〜６アルコキシ；アミノカルボニル；Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル；ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノカルボニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシ；アミノスルホニル；およびＣ１〜６アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される。
【０１６３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＸおよびＸＩ−ＸＩＩＩのいずれか１つの化合物を含み、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ａでない場合、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、ハロゲン（特にＦ）、シアノ、およびメトキシカルボニルからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１はＡであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ水素であり、Ｒ４は、５位にあり、上で定義された通りであり、好ましくは、Ｒ４は、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ハロゲン（特にＦ）、シアノ、メトキシカルボニル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ４は、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、プロピル、イソプロピル、ブチル、ハロゲン（特にＦ）、シアノ、メトキシカルボニル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）からなる群から選択される。
【０１６４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＸおよびＸＩ−ＸＩＩＩのいずれか１つの化合物を含み、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ａでない場合、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、およびメチルスルホニルアミノである）からなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１はＡであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素であり、Ｒ４は５位にあり、上で定義された通りであり、好ましくは、Ｒ４は、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）からなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ４は、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、プロピル、イソプロピル、ブチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素またはＣ１〜６アルキルである）からなる群から選択される。
【０１６５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩ、およびＸＩＩのいずれかの化合物であり、Ｒ１はＡであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６はそれぞれ水素であり、Ｒ５は、６位にあり、上で定義された通りであり、好ましくは、Ｒ５は、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ハロゲン（特にＦ）、シアノ、メトキシカルボニル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）からなる群から選択される。
【０１６６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＸおよびＸＩ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、Ｒ１はＡであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ水素であり、Ｒ６は、７位にあり、上で定義された通りであり、好ましくは、Ｒ６は、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ハロゲン（特にＦ）、シアノ、メトキシカルボニル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）からなる群から選択される。
【０１６７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＸ、ＸＩ、およびＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、Ｒ１はＡであり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素であり、Ｒ３は、４位にあり、上で定義された通りであり、好ましくは、Ｒ３は、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ハロゲン（特にＦ）、シアノ、メトキシカルボニル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）からなる群から選択される。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＸＩＩＩのいずれかの化合物であり、ＧはＧ３であり、Ｇ３のｒおよびｓは両方とも１であり、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、およびＲ９ｂはそれぞれ水素である。本実施形態において、Ｒ１は一般的にＡであり、Ａは好ましくはＡ’’またはＡ’’’’である。
【０１６９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩの化合物であり、Ｇは、Ｇ１であり、Ｇ１は、
【０１７０】
【化４７】
2013530180.tif 000050
であり、Ｒ１はＡ’’であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの少なくとも１つは、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。一般的に、本実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素であり、Ｒ４は、カルボキシ、アミノカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、メチルスルホニルアミノ、プロピル、イソプロピル、ブチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである）からなる群から選択される。
【０１７１】
アリール、フェニル、およびヘテロアリール環に結合している、場合による置換基はそれぞれ、さもなければアリール、フェニルまたはヘテロアリール環の任意の位置にそれぞれ存在していたことになる水素原子に取って代わる。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
２−アミノ−３−［７−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール、
２−アミノ−３−［２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド、
２−アミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド、
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール、
２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−アミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール、
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド、
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸  エチル  エステル、
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸、
２−メタンスルホニルアミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド、
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
２−ニトロ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
５−｛４−［３−（（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−｛［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝オキサゾリジン−２−オン、
２−アミノ−３−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン−１−オール、
２−（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン、
５−｛４−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル、
５−｛４−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
５−｛４−［３−（２−エトキシオキサリル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル、
５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ベンゾニトリル、
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。
【０１７３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
メチル  ３−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソアセトアミド、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
３，３’−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ビス（プロパン−１，２−ジオール）、
４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
３−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
３−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（ｌ，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
５−（４−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｎ）−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
５−フルオロ−１−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−（３−シアノ−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノール、
１−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
３−（１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
２−（１−（２−ジエチルアミノ）エチル−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
３−（１−（２−ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
２−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド、
２−（１−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
２−（１−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−ヒドロキシ−２−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
２−アミノ−３−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール、
３−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。
【０１７４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
（Ｓ）−５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−５−｛４−［３−（（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−４−｛［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝オキサゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン−１−オール、
（Ｓ）−５−｛４−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−ベンゾニトリル、
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。
【０１７５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソアセトアミド、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ビス（プロパン−１，２−ジオール）、
（Ｓ）−４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−３−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
（Ｒ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
５−（４−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
５−（４−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−１−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−３−（１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−（１−（２−ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール、
（Ｓ）−３−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（Ｒ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。
【０１７６】
本発明はまた、式ＸＸの化合物：
【０１７７】
【化４８】
2013530180.tif 000051
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を対象とする（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、好ましくはＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のそれぞれは独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜６アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜６アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、より好ましくはＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７のそれぞれが、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ（Ｃ１〜４）アルキル、ウレイド、Ｃ１〜４アシルアミノ、チオール、Ｃ１〜４アシルオキシ、アジド、メルカプト（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）。一般的に、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ａ’に対して上で定義された通りである。一実施形態において、式ＸＸの化合物は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタンアミン、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物である。
【０１７８】
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するために、中間体として式ＸＸの化合物を使用することに関する。
【０１７９】
本発明はまた、哺乳動物における疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）の治療における使用のための、式ＸＸの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物に関する。
【０１８０】
さらに、本発明は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療すること、または哺乳動物における局所麻酔を提供することにおいての使用のための、式ＸＸの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物に関する。
【０１８１】
有用なハロまたはハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１８２】
有用なアルキル基は、直鎖および分枝鎖のＣ１〜１０アルキル基から選択される。一般的なＣ１〜１０アルキル基として、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。一実施形態において、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。一般的なＣ１〜６アルキル基として、中でも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態において、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜４アルキル基から選択される。一般的なＣ１〜４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルが挙げられる。
【０１８３】
有用なシクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）または指定された数の炭素を有する１〜３つの環を含有する、飽和したおよび部分的に不飽和の（１または２つの二重結合を含有する）環状炭化水素基から選択される。一実施形態において、シクロアルキルは、１または２つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチルなどが挙げられる。一実施形態において、シクロアルキル基は、１つの二重結合を含有する。好ましくは、シクロアルキル基は、４〜１２個の炭素原子を有する１つの二重結合を含有する（すなわち、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル）。１つの二重結合を含有する例示的シクロアルキル基として、中でもシクロブエニル（cyclobuenyl）、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルが挙げられる。別の実施形態において、シクロアルキル基は、２つの二重結合を含有する。好ましくは、シクロアルキル基は、５〜１２個の炭素原子を有する２つの二重結合を含有する（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルカジエニル）。２つの二重結合を有する例示的シクロアルキル基として、中でもシクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニルが挙げられる。
【０１８４】
有用なアルケニル基は、直鎖および分枝鎖のＣ２〜６アルケニル基、好ましくはＣ２〜４アルケニルから選択される。一般的なＣ２〜６アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。一般的なＣ２〜４アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。
【０１８５】
有用なアルキニル基は、直鎖および分枝鎖のＣ２〜６アルキニル基、好ましくはＣ２〜４アルキニルから選択される。一般的なＣ２〜６アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基を含む。一般的なＣ２〜４アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、および２−ブチニル基が挙げられる。
【０１８６】
有用なハロアルキル基として、１つまたは複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基）。
【０１８７】
有用なヒドロキシアルキル基として、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれか、例えば、モノヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシアルキル基が挙げられる（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基、および特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）。
【０１８８】
有用なアルコキシ基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちの１つで置換された酸素が挙げられる（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ）。
【０１８９】
有用なアルコキシアルキル基として、上述のアルコキシ基のいずれかで置換されている、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、２−プロポキシエチル、３−プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチル）。
【０１９０】
有用なハロアルコキシ基は、上述されたＣ１〜１０ハロアルキル基のうちの１つで置換された酸素を含む（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシ）。
【０１９１】
有用なハロアルコキシアルキル基として、上述のハロアルコキシ基のいずれかで置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる（例えば、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、および２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）。
【０１９２】
有用な（シクロアルキル）アルキル基として、上述のシクロアルキル基のいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる（例えば、シクロプロピルメチル、２−（シクロプロピル）エチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなど）。
【０１９３】
有用なアリール基は、Ｃ６〜１４アリール、特にＣ６〜１０アリールである。一般的なＣ６〜１４アリール基として、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチル、およびビフェニル基が挙げられる。
【０１９４】
有用なアリールオキシは、上述されたアリール基の１つで置換された酸素を含む（例えば、フェノキシ）。
【０１９５】
有用なアリールアルキル基として、上述のアリール基のいずれかによって置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる（例えば、ベンジル、フェネチルなど）。
【０１９６】
有用なアラルキルオキシ基は、上述のアリールアルキル基のうちの１つで置換された酸素を含む（例えば、ベンジルオキシ）。
【０１９７】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書中で利用される場合、５〜１４個の環原子を有し、６、１０または１４π電子を環状配列内で共有し、炭素原子および１、２、または３個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子、または４個の窒素原子を含有する基を指す。ヘテロアリール基の例として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル（benzooxazonyl）、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル（phenothiazolyl）、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一般的なヘテロアリール基として、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）が挙げられる。
【０１９８】
「ヘテロ環式」および「ヘテロシクロ」という用語は、飽和したまたは完全にもしくは部分的に不飽和の３〜７員環の単環式、または７〜１０員環の二環式環系を意味するように本明細書中で使用され、これらは、炭素原子ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から独立し選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、この窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていることができ、この窒素は、場合によって四級化されていることができ、上記定義されたヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含み、このヘテロ環式環は、生成された化合物が安定していれば、炭素原子上または窒素原子上で置換され得る。一実施形態において、３〜７員の単環式ヘテロ環式環は、飽和した、または不飽和の非芳香族環のいずれかである。３員のヘテロシクロは、最高１個までのヘテロ原子を含有することができ、４員のヘテロシクロは、最高２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員のヘテロシクロは、最高４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員環のヘテロシクロは、最高４個までのヘテロ原子を含有することができ、７員のヘテロシクロは、最高５個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、独立して、窒素（四級化されていることができる）；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含めた硫黄から選択される。３〜７員のヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。７〜１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素（四級化され得る）；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含めた硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。７〜１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。例として、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ベンゾジアゼピンなどが挙げられる。
【０１９９】
有用なヘテロシクロアルキル基として、上述のヘテロ環式基のいずれかで置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる（例えば、（ピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（モルホリン−１−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、２−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチルなど）。
【０２００】
本明細書で用いる場合、「アミノ」または「アミノ基」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【０２０１】
有用なアミノアルキル基として、アミノ基で置換された上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【０２０２】
有用なジアミノアルキル基として、２つのアミノ基で置換された上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【０２０３】
有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、それぞれ−ＮＨＲ２０および−ＮＲ２０Ｒ２１であり、ここでＲ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。
【０２０４】
有用なヒドロキシアルキルアミノ基は、−ＮＨＲ２０であり、ここでＲ２０は、上述のヒドロキシアルキル基のいずれかである。
【０２０５】
有用なアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル基は、上述のアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基のいずれかでそれぞれ置換された上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかである。
【０２０６】
本明細書で用いる場合、「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０２０７】
本明細書で用いる場合、「アミノカルボニルアルキル」という用語は、アミノカルボニル基で置換された上記表題のＣ１〜１０アルキル基のいずれかを指す（例えば、アミノカルボニルメチル、２−（アミノカルボニル）エチル、および３−（アミノカルボニル）プロピル）。
【０２０８】
本明細書で用いる場合、「アミノスルホニル」という用語は、−ＳＯ２ＮＨ２を指す。
【０２０９】
有用なアルキルカルボニル基として、カルボニル基、すなわち、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかで置換された−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
【０２１０】
有用なアルコキシカルボニル基として、上述のアルコキシ基のいずれかで置換されたカルボニル基が挙げられる（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、およびペンチルオキシカルボニル）。
【０２１１】
有用なハロアルキルカルボニル基として、上述のハロアルキル基のいずれかで置換されたカルボニル基が挙げられる（例えば、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、ペンタフルオロエチルカルボニル、１，１−ジフルオロエチルカルボニル、２，２−ジフルオロエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニル、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニル、およびトリクロロメチルカルボニル）。
【０２１２】
有用なアリールカルボニル基として、上述のアリール基のいずれかで置換されたカルボニル基が挙げられる（例えば、ベンゾイル）。
【０２１３】
有用なアルキルカルボニルオキシまたはアシルオキシ基は、上述のアルキルカルボニル基のうちの１つで置換された酸素を含む。
【０２１４】
有用なアルキルカルボニルアミノまたはアシルアミノ基として、アミノ窒素に結合した上述のアルキルカルボニル基のいずれか、例えばメチルカルボニルアミノなどが挙げられる。
【０２１５】
本明細書で用いる場合、「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３の基を指し、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである。例示的カルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈなどが挙げられる。
【０２１６】
有用なアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニル基は、上述のカルボキサミド基のいずれかであり、Ｒ２２はＨであり、Ｒ２３はＣ１〜１０アルキルであるか、またはＲ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜１０アルキル基からそれぞれ選択される。
【０２１７】
有用な（アルキルアミノカルボニル）アルキルおよび（ジアルキルアミノカルボニル）アルキル基は、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル基でそれぞれ置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかである。
【０２１８】
本明細書で用いる場合、「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５の基を指し、ここでＲ２４およびＲ２５は、それぞれ独立して水素、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである。例示的スルホンアミド基として、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈなどが挙げられる。
【０２１９】
本明細書で用いる場合、「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２Ｒ２６を指し、Ｒ２６は、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかである。
【０２２０】
本明細書で用いる場合、「アルキルスルフィニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２６を指し、Ｒ２６は、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかである。
【０２２１】
本明細書で用いる場合、「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ２６を指し、Ｒ２６は、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかである。
【０２２２】
有用なメルカプトアルキル基として、−ＳＨ基で置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【０２２３】
本明細書で用いる場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨを指す。
【０２２４】
有用なカルボキシアルキル基として、−ＣＯＯＨで置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【０２２５】
本明細書で用いる場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【０２２６】
有用なシアノアルキル基として、−ＣＮで置換された、上述のＣ１〜１０アルキル基のいずれかが挙げられる。
【０２２７】
本明細書で用いる場合、「ウレイド」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【０２２８】
本明細書で用いる場合、「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
【０２２９】
「約」という用語は、測定量に関連して本明細書で用いる場合、測定を行い、測定の目的と測定機器の精密さのレベルが釣り合うよう配慮する当業者により予想されるような測定量の正常な変動を指す。
【０２３０】
本明細書で用いる場合、「場合によって置換されている」という用語は、非置換であっても、置換されていてもよい基を指す。
【０２３１】
場合によって置換されている基の上の場合による置換基は、特に示されていない場合、上述されたハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、ａｒ（Ｃ１〜６）アルキルオキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アジド、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、およびメルカプト（Ｃ１〜６）アルキル基からなる群から独立して選択される、１つまたは複数の基、一般的に１、２、または３つの基を含む。好ましい場合による置換基として、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、およびアミノが挙げられる。
【０２３２】
本明細書中で開示されている本発明はまた、開示されている化合物のいずれかのプロドラッグを包含することが意図されている。本明細書で用いる場合、プロドラッグとは、活性物質の親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体であるとみなされる。一般的に、このようなプロドラッグは、式Ｉ−ＸＸの化合物の官能基誘導体であり、必要とされる式Ｉ−ＸＸ化合物に、例えば代謝によってインビボで容易に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に対する慣用的な手順は、例えば、Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985); “Drug and Enzyme Targeting, Part A,” K. Widder et al. eds., Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, “Design and Application of Prodrugs,” Chapter 5 (pp. 113-191) in A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al, Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 (1992); Bundgaard et al, J. Pharmaceut. Sci. 77:285 (1988);およびKakeya et al, Chem.  Pharm. Bull. 32:692 (1984)において記載されている。プロドラッグの非限定的な例として、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを有する、式Ｉ−ＸＸのいずれかの化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような親化合物と、コハク酸無水物などの無水物とを反応させることによって調製することができる。
【０２３３】
本明細書中で開示されている本発明また、１つまたは複数の原子を、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えることによって、同位体標識された（すなわち、放射標識された）開示化合物のいずれかを包含することを意図する。開示化合物へ組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなど、好ましくは３Ｈ、１１Ｃ、および１４Ｃが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、当技術分野で公知の方法で調製することができる。
【０２３４】
本発明はまた、具体的に、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識された式Ｉ−ＸＸのいずれかの化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とし、さらにカルシウムチャネル上でのこれらの結合部位に対する放射リガンドとしてのこのような任意の化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の標識化合物の１つの使用は、特定の受容体結合の特徴づけである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造−活性関係のための動物試験の代替である。例えば、受容体アッセイでは本発明の標識化合物の濃度を固定して、競合アッセイにおいては試験化合物の濃度を次第に上げて実施することができる。例えば式Ｉ−ＸＸのいずれかのトリチウム標識した化合物を、特定の化合物に、例えばトリチウムを用いた触媒による脱ハロゲン化により、トリチウムを導入することにより調製することができる。本方法は、適切な触媒の存在下、例えばＰｄ／Ｃの存在下で、基剤の存在下または非存在下で、適切にハロゲン置換された化合物の前駆体をトリチウムガスと反応させることを含んでもよい。トリチウム化した化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)において見出すことができる。１４Ｃ標識した化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を利用することによって調製することができる。
【０２３５】
本明細書中に開示されているいくつかの化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じることができる。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミのおよび分解した形態およびこれらの混合物の使用を包含することが意図されている。個々の鏡像異性体は、本発明の開示を考慮して当業者に公知の方法に従い分離することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および特に指定のない限り、これらはＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。すべての互変異性体が本発明に包含されることも意図されている。
【０２３６】
本明細書で用いる場合、「立体異性体」という用語は、空間中のこれらの原子の配位のみが異なる、個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。これは、鏡像異性体および互いにミラーイメージではない、複数のキラル中心を有する化合物の異性体を含む（ジアステレオマー）。
【０２３７】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【０２３８】
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、そのミラーイメージを重ね合わせることができない、したがって光学活性があり、鏡像異性体が一方向に偏光面を回転させ、そのミラーイメージ化合物が反対方向に偏光面を回転させている分子を指す。
【０２３９】
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等量の混合物であり、この混合物が光学不活性であるものを指す。
【０２４０】
「分割」という用語は、分子の２つの鏡像異性体の形態のうちの一方の分離または濃縮または減少を指す。
【０２４１】
「ａ」および「ａｎ」などの用語は、１つまたは複数を指す。
【０２４２】
「治療する」または「治療」という用語は、早期療法および姑息療法を含め、回復または治癒の目的のために、対象に本発明の化合物を投与することを包含することを意図する。
【０２４３】
−ＯＲ８ａに対する「Ｒ８ａは結合である」という用語は、−ＯＲ８ａ基が結合している炭素原子との＝Ｏ基の形成を指す。
【０２４４】
パラメータに対して数値域が提供されている場合、例えばパラメータが１〜５の場合、この中の整数すべても包含されることを意味し、例えば、ｎが１〜５であり、またはｑは１〜５であるということは、ｎおよびｑは、１、２、３、４、または５から選択されることを意味する。
【０２４５】
本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のすべての無毒性の、薬学的に許容されるその塩を含む、開示化合物の塩の使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、これらに限定されないが、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など；アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など；有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など；有機酸塩、例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など；スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；ならびにアミノ酸塩、例えばアルギニン酸塩、例えば、アスパラギネート（asparginate）、グルタミン酸塩などが挙げられる。
【０２４６】
酸付加塩は、特定の本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの溶液と混合することによって形成することができる。
【０２４７】
本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のいずれかの溶媒和物を包含することが意図される。溶媒和物は一般的に、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、よって薬理学的同等物として機能し得る。本明細書で用いる場合「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、溶媒分子、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などとの組合せ、物理的結合および／または溶媒和であり、溶媒分子と本発明の化合物の比は、それぞれ２：１、１：１または１：２である。この物理的結合は、異なる程度のイオン結合および水素結合を含めた共有結合を含む。特定の場合、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子へと組み込まれた場合などに単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。式Ｉ−ＸＸのいずれかの化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和形態として存在することができ、本発明は、式Ｉ−ＸＸのいずれかの化合物の溶媒和した形態と溶媒和していない形態の両方を含むことが意図される。溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、ある特定のサブグループの溶媒和物に関する。溶媒和物は、一般的に薬理学的同等物として機能することができる。溶媒和物の調製物は、当技術分野で公知である。例えば、フルコナゾールと、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製物について記載している、M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci, 95(3):601-611 (2004)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物が、E.C. van Tonder et al, AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびA.L. Bingham et al, Chem. Commun.: 603-604 (2001)に記載されている。一般的、非限定的な溶媒和物の調製方法は、式Ｉ−ＸＸのいずれかの化合物を、所望の溶媒（有機、水、またはその混合物）中で、約２０℃〜約２５℃より上の温度で溶解し、次いでこの溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、公知の方法、例えば濾過により結晶を単離することを含む。分析技術、例えば赤外分光学などを使用することによって、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
【０２４８】
式Ｉ−ＸＸの化合物は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤であるため、ナトリウムイオン流入で媒介されるいくつかの疾患および状態は、これら化合物を採用することによって治療することができる。したがって本発明は一般的に、前記障害に罹患した動物、または罹患するリスクが高い動物において、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法であって、この動物に、定義された式Ｉ−ＸＸのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を対象とする。
【０２４９】
本発明は、それを必要とする動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする、特に遮断する方法であって、この動物に、定義された式Ｉ−ＸＸのいずれかで表される少なくとも１個の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法をさらに対象とする。
【０２５０】
より具体的には、本発明は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛）、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は慢性疼痛である。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は神経障害性疼痛である。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は術後痛である。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は炎症性疼痛である。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は外科的疼痛である。別の実施形態において、治療する疼痛の種類は急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の治療（例えば、慢性疼痛、例えば神経障害性疼痛、もしくは炎症性疼痛、急性疼痛または外科的疼痛など）の治療は早期である。別の実施形態において、疼痛の治療は緩和的である。いずれの場合も、このような治療の方法は、前記治療を成就するのに治療上効果的な本発明の化合物の量を、このような治療を必要とする動物に投与することを必要とする。一実施形態において、このような化合物の量は、インビボでナトリウムチャネルを遮断するのに効果的な量である。
【０２５１】
慢性疼痛として、これらに限らないが、炎症性疼痛、術後痛、癌性疼痛、転移性癌に伴う変形性関節炎疼痛、三叉神経痛、急性のヘルペス性神経およびヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷痛、および他の形態の神経痛、神経障害性、および特発性疼痛症候群が挙げられる。
【０２５２】
慢性の体性痛は一般的に、組織傷害、例えば神経絞扼、外科手術、がんまたは関節炎などに対する炎症反応から生じる（Brower, Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391）。
【０２５３】
炎症過程は、組織傷害または外来性物質の存在に応答して活性化された複雑な一連の生化学的および細胞の事象である（Levine, Inflammatory Pain, In: Textbook of Pain, Wall and Melzack eds., 3rd ed., 1994）。炎症は、多くの場合傷害された組織の部位、または外来性物質において生じ、組織修復および治癒の過程の起因となる。炎症の基本的徴候として、紅斑（赤み）、熱、水腫（腫れ）、疼痛および機能喪失（同書中に記載）が挙げられる。炎症性疼痛を有する大多数の患者は、絶えず痛みを経験するわけではなく、むしろ炎症性部位が移動または接触した場合に痛みの増強を経験する。炎症性疼痛として、これらに限らないが、変形性関節炎および関節リウマチに伴うものが挙げられる。
【０２５４】
慢性神経障害性疼痛は、原因が不明確な外来性疾患状態である。慢性の神経障害性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介される可能性がある。この種類の疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の傷害から一般的に生じる。症候群として、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻影疼痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに伴う疼痛ならびに腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、患者が自発痛、継続的な表面の灼けつく痛みおよび／または深部痛の痛みとして記載することができる異常な痛覚を患うという点において、急性疼痛と異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、および機械的痛覚過敏または熱アロジニア、冷アロジニア、または機械的アロジニアにより誘起し得る。
【０２５５】
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染に起因し得る。これには、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、四肢切断、および脈管炎などからの疼痛が含まれるが、これらに限らない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷にも起因する。脳卒中（脊髄または脳）および脊椎損傷もまた、神経障害性疼痛を誘発する可能性がある。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖の圧迫から生じる。さらに、化学療法および放射線治療を含めたがん治療もまた、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛には、これらに限らないが、神経損傷、例えば糖尿病患者が患う疼痛などに起因する。
【０２５６】
本発明はまた、前記障害に罹患した動物のナトリウムチャネルの遮断に応答した障害（例えば上に列挙した障害のいずれか）を治療するための薬剤の製造における、定義された式Ｉ−ＸＸのいずれかで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用を対象とする。
【０２５７】
さらに、本発明は、それを必要とする動物において、ナトリウムチャネルをモジュレートする、特に遮断する方法であって、定義された式Ｉ−ＸＸのいずれかで表される少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を動物に投与することを含む方法を対象とする。
【０２５８】
本発明はまた、薬剤、特にそれを必要とする動物において、ナトリウムチャネルをモジュレートする、特に遮断するための薬剤の製造における、定義された式Ｉ−ＸＸで表される化合物のいずれか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を対象とする。
【０２５９】
化合物の合成
本発明の化合物は、本開示を考慮して、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。例えば、式Ｉの化合物は、スキーム１〜５で示すように調製することができる。さらなる合成方法が説明されており、以下に記載されている実施例の中で例示されている。
【０２６０】
【化４９】
2013530180.tif 000052
【０２６１】
スキーム１において、Ａは式Ｉに対して定義された通りである。Ｒｅｆ．１：（ａ）Quick et al, Tetrahedron Letters 35(46): 8549-52 (1994)；および（ｂ）Quick et al, Heterocycles 39(2): 571-579 (1994)。Ｒｅｆ．２：Kozikowski et al, Journal of the American Chemical Society 111(16): 6228-6234 (1989)。
【０２６２】
【化５０】
2013530180.tif 000053
【０２６３】
スキーム２において、Ａ、Ｒ１０およびＲ１１は、式Ｉに対して定義された通りであり、Ｒ’はアルキルである。
【０２６４】
【化５１】
2013530180.tif 000054
【０２６５】
スキーム３において、Ａは式Ｉに対して定義された通りであり、Ｒ’’’は水素であり、Ｒ’’は、例えば、水素、場合によって置換されているアルキル（例えば、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ１８Ｒ１９、または−ＣＨ（ＮＲ１８Ｒ１９）ＣＨ２ＯＨ）、アルケニル、またはアルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、またはアルキルカルボニルアミノである。Ｒｅｆ．３：Doyle et al, Journal of Organic Chemistry 50(10): 1663-1666 (1985)。
【０２６６】
【化５２】
2013530180.tif 000055
【０２６７】
スキーム４において、Ａ、Ｒ８およびＲ９は、式Ｉに対して定義された通りである。
【０２６８】
【化５３】
2013530180.tif 000056
【０２６９】
スキーム５において、Ａは、式Ｉに対して定義された通りである。
【０２７０】
【化５４】
2013530180.tif 000057
【０２７１】
スキーム６において、Ｒ’’は、スキーム３において定義された通りであり、Ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは式Ｉに対して定義された通りである。
【０２７２】
【化５５】
2013530180.tif 000058
【０２７３】
スキーム７において、Ａ、Ｒ１、Ｒ７ｂ、およびＲ８ｂは、式Ｉに対して定義された通りである。
【０２７４】
化合物の試験
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤活性について、ナトリウム動員および／または電気生理学的アッセイで評価する。本発明の一態様は、本明細書に記載されている化合物のナトリウムチャネル遮断剤としての使用に基づく。本特性に基づき、本発明の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する状態または障害、例えば、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキンソン病）、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するのに有用であるとみなされている。本発明の化合物はまた、例えば急性疼痛、慢性疼痛（神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない）、または外科的疼痛などの疼痛を治療するのに効果的であることが予想される。
【０２７５】
より具体的に、本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤である式Ｉ−ＸＸの化合物を対象とする。本発明によると、これら化合物は、本明細書に記載のナトリウム動員および／または電気生理学的アッセイにおいて、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３、Ｎａｖ１．４、Ｎａｖ１．５、Ｎａｖ１．６、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８および／またはＮａｖ１．９に対して、ＩＣ５０が約１００μΜ以下、例えば、約５０μΜ以下、約１０μΜ以下、約５μΜ以下、または約１μΜ以下であることを示す、有用なナトリウムチャネル遮断特性を有する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７に対するＩＣ５０が１００μΜ以下、例えば、約５０μΜ以下、約１０μΜ以下、約５μΜ以下、または約１μΜ以下、約０．５μΜ以下、または約０．１μΜ以下であることを示している。本発明の化合物は、当技術分野で周知の方法を用いて、ならびに以下の蛍光画像および電気生理学的インビトロアッセイおよび／またはインビボアッセイにより、これらのＮａ＋チャネル遮断活性について試験することができる。
【０２７６】
インビトロアッセイプロトコル
ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイ：
組換え型Ｎａｖ１．７細胞株：ヒトＮａｖ１．７（受託番号ＮＭ＿００２９７７）のアルファサブユニット（Ｎａｖ１．７、ＳＣＮ９ａ、ＰＮ１、ＮＥ）をコード化しているｃＤＮＡを発現する組換え型細胞株においてインビトロアッセイを実施した。細胞株は、Ｙａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの研究者（Cummins et al, J. Neurosci. 18(23): 9607-9619 (1998)）により提供された。Ｎａｖ１．７発現クローンの優性選択のため、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を同時発現していた。細胞株は、ＣＭＶの主要な後期プロモーターの影響下で、ヒト胎児の腎臓細胞株、ＨＥＫ２９３を作り、限定希釈クローニングおよびネオマイシン類似体、Ｇ４１８を用いた抗生剤の選択を用いて、安定したクローンを選択した。組換え型ベータおよびガンマサブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種属からクローン化した組換え型のＮａｖ１．７を発現するさらなる細胞株もまた、単独で、または様々なベータサブユニット、ガンマサブユニットもしくはシャペロンと組み合わせて使用することができる。
【０２７７】
天然Ｎａｖ１．７を発現する非組換え型細胞株：代わりに、インビトロアッセイは、天然の、非組換え型のＮａｖ１．７、例えば、ＮＤ７マウスニューロブラストーマＸラット後根神経節（ＤＲＧ）ハイブリッド細胞株ＮＤ７／２３、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手可能（Ｃａｔ．Ｎｏ．９２０９０９０３、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ、Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）などを発現する細胞株において実施することができる。アッセイはまた、様々な種属からの天然の、非組換え型Ｎａｖ１．７を発現する他の細胞株において、または新鮮なまたは保存された感覚神経、例えば様々な種属から単離した後根神経節（ＤＲＧ）細胞などの培養物においても実施することができる。他の電位依存性ナトリウムチャネルの第一次スクリーニングまたはカウンタースクリーニングもまた実施することができ、細胞株は、当技術分野で公知の方法を用いて作ることができ、協力者または商業的組織から購入することができ、これらは、組換え型または天然のチャネルのいずれかを発現させることができる。第一次カウンタースクリーニングは、ＨＥＫ２９３宿主細胞において発現した、中枢神経のナトリウムチャネルの１つ、Ｎａｖ１．２（ｒＢＩＩａ）である（Ilyin et al, Br. J. Pharmacol. 74801-812 (2005)）。これらカウンタースクリーニングに対する薬理学的プロファイリングを、以下に記述されている、第一次または代替のＮａｖ１．７アッセイと同様の条件下で行う。
【０２７８】
細胞メインテナンス：特に明示されていない限り、細胞培養試薬は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  ｏｆ  Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡから購入した。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２〜４ｍＭのＬ−グルタミン、および５００ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏの最小必須培地からなる成長培地の中で、組換え型Ｎａｖ１．７／ＨＥＫ２９３細胞を規定通りに培養した。天然の、非組換え型細胞株に対しては、選択的抗生剤を省略した。必要な場合には、さらなる培地配合物を適用することができる。
【０２７９】
アッセイ緩衝液：１Ｌボトルの新鮮な、無菌のｄＨ２Ｏ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡ）から１２０ｍＬを取り出し、Ｃａ＋＋またはＭｇ＋＋を含有しない、１００ｍＬの１０Ｘ  ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ、ＮＹ）を添加し、続いて２０ｍＬの１．０Ｍ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＢＰ２９９−１００）を添加することによって、アッセイ緩衝剤を配合した。最終の緩衝液は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３、１．２６１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．４９３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４０７ｍＭ  Ｍｇ（ＳＯ）４、５．３３ｍＭ  ＫＣｌ、０．４４１ｍＭ  ＫＨ２Ｐ０４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、０．３３６ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４および０．５５６ｍＭ  Ｄ−ブドウ糖からなり（Hanksetal, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 71: 196 (1949)）、シンプルな配合は通常、アッセイ全体（すなわち、すべての洗浄および添加のステップ）を通して塩基性の緩衝液であった。
【０２８０】
第一次蛍光アッセイのためのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ  ＡＭ  Ｎａ＋染料：第一次蛍光アッセイに使用する蛍光標識は、細胞透過バージョンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）であり、これは蛍光範囲の光を放出する染料である（Harootunian et al, J. Biol. Chem. 264 (32):19458-19467 (1989)）。この発光の強度は（波長範囲ではない）、染料がＮａ＋イオンに曝露された場合増加し、これは部分的選択性をもって結合させることができる。蛍光アッセイ直前に、Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルを発現する細胞に、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ染料を充填し、次いで、アゴニストによる刺激作用後、Ｎａ＋イオンが細胞外の体液から活性化されたナトリウムチャネルポアを介して細胞形質へと流動するにつれて、Ｎａ＋イオンの動員が検出された。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いで細胞添加手順の直前に、製造者指示書に従いアリコットを溶解し、ＤＭＳＯ中保存濃度１０ｍＭにした。次いでこれをアッセイ緩衝液で、４×濃縮した標準溶液に希釈することで、細胞添加緩衝液内の染料の最終濃度が５μΜとなった。
【０２８１】
代替の蛍光アッセイのための膜電位染料：代替の蛍光アッセイにおいて使用することができる蛍光標識は、青色バージョンの膜電位染料（ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であり、これは、膜電位の変化に続く分子の変化を検出する染料である。アゴニスト刺激が膜電位の変化を挑発すると、蛍光の増加が予想される。Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルに発現する細胞は、蛍光アッセイの３０〜６０分前に膜電位染料と共にインキュベートする。アッセイのＫＣｌ前刺激バージョンの場合には、アッセイ直前に染料およびすべての他の成分を洗浄し、次いで染料を置き換える。ＫＣｌ前刺激のないバージョンでは、染料は細胞上に残し、洗浄も、置き換えも行わない。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いでアリコットをアッセイ緩衝液内に溶解することによって、数週間使用することができる２０×濃縮した保存液を形成する。
【０２８２】
アゴニスト：蛍光アッセイでは、２つのアゴニストすなわち、１）ベラトリジン；および２）イエロースコーピオン、レイウルスクインクエストリアタスヘブラエウス（Leiurus quinquestriatus hebraeus）の毒を組み合わせて使用した。ベラトリジンは、不活化を阻害することによりチャネル開口の捕獲を促進するアルカロイド小分子であり、サソリ毒は、異なるサブセットの電位依存性ナトリウムチャネルに対して選択的なペプチド毒素を含む天然調製物である。これらサソリ毒は、これらの同族の標的チャネルの速い不活化を阻害する。アゴニストの保存液を、ＤＭＳＯ中４０ｍＭ（ベラトリジン）およびｄＨ２Ｏ中１ｍｇ／ｍＬ（サソリ毒）となるように調製し、次いで希釈して、アッセイ緩衝液中に４×または２×保存液（特定のアッセイに応じて）を作り，最終濃度を１００μΜ（ベラトリジン）および１０μｇ／ｍＬ（サソリ毒）とした。両方のアゴニストは、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから購入した。
【０２８３】
試験化合物：試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して、１０ｍＭ保存液を生成した。保存液は、１０点を有する１：３段階希釈ステップで、ＤＭＳＯを用いてさらに希釈した（１０，０００μΜ、３，３３３μΜ、１，１１１μΜ、３７０μΜ、１２３μΜ、４１μΜ、１４μΜ、４．６μΜ、１．５μΜおよび０．５μΜ）。保存液は、アッセイ緩衝液（１：１２５）中で、４×保存段階希釈とし、０．８％のＤＭＳＯ濃度（アッセイにおいて、最終［ＤＭＳＯ］、化合物成分＝０．２％から）でさらに希釈することによって、アッセイ中の化合物の最終濃度を、２０μΜ、６．７μΜ、２．２μΜ、０．７４μΜ、０．２５μΜおよび０．０８μΜ、０．０３μΜ、０．０１μΜ、０．００３μΜおよび０．００１μΜとした。ある特定の試験製品が特に強力にみえた場合、濃度曲線を調整することによって、例えば、１０分の１に濃度を下げることによって、より関連する濃度範囲における用量反応を実施した。化合物希釈液は、染料添加ステップおよび前刺激ステップ中に添加し、次いで蛍光アッセイ中に、動力学的読取りの早い時期に再び添加した。化合物希釈液を、９６−ウェルプレートの中央の８０ウェルに渡り二重の列に添加し、その一方で完全に刺激され、完全に阻害された対照（正および負）は、アッセイプレートの左側および右側の上部４サイドのウェルおよび底部４サイドのウェルにそれぞれ置いた。
【０２８４】
データ解析：データは、当業者に公知の方法に従い、またはＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）Ｐｒｉｓｍ４．０プログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから入手可能）を用いて解析することによって、試験製品に対するＩＣ５０値を求めた。少なくとも１つの標準対照化合物を各実験中に評価した。
【０２８５】
ＫＣｌおよび試験製品をプレインキュベートした、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然の、Ｎａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型のＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製した。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでこのプレートを、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートした。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ていたが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。
【０２８６】
その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで、細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ  ＡＭナトリウム染料（細胞添加用）およびＫＣｌと共にプレインキュベートした。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加した：１）最初に、化合物の希釈物および対照を、５０μＬ／ウェルで、アッセイ緩衝液中に４×濃縮物として添加した；２）ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ  ＡＭ染料を、保存液からアッセイ緩衝液（４×濃縮物）中２０μΜに希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添加した；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって１８０ｍＭ  ＫＣｌ（２×）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添加した。細胞はこれらの蛍光を測定する前に、暗所で、２５℃で３０分間インキュベートした。
【０２８７】
次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、１００μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄した。１００μＬ／ウェルアリコットのアッセイ緩衝液をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始した。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて細胞の蛍光を測定した。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝４７０〜４９５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかけた（発光波長＝５１５〜５７５ｎＭ）。この細胞ベースの、中程度から高いスループットのアッセイへの、化合物およびチャネルアクチベーターの添加を蛍光プレートリーダーで実施し、結果（相対蛍光単位で表示）を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存した。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベースラインを実行し、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後にアゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加した。Ｎａ＋イオンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ染料の結合から生じる蛍光の振幅の増加を、その後約１８０秒間記録した。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、またはアゴニストの全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
【０２８８】
このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば、１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験した。
【０２８９】
ＫＣｌおよび試験製品プレインキュベーションを用いた、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）膜電位アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然のＮａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型ＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの、黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートする（例えば、Benjamin et. al, J. Biomol. Screen 10(4): 365-373 (2005)を参照）。他の電位依存性ナトリウムチャネルのスクリーニングおよびカウンタースクリーニングについては、アッセイプロトコルは似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、試験対象の特定の細胞株またはナトリウムチャネルアイソフォームに応じて微調整することができる。
【０２９０】
その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、膜電位染料（細胞添加用）、およびＫＣｌと共にプレインキュベートする。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加する：１）最初に、化合物の希釈物および対照を、５０μＬ／ウェルで、アッセイ緩衝液中に４×濃縮物として添加する；２）膜電位染料を、保存液から、アッセイ緩衝液（４×濃縮物）中で希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添加する；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって、１８０ｍＭ  ＫＣｌ（２×）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添加する。細胞は、これらの蛍光を測定する前に、暗所で、３７℃で３０〜６０分間インキュベートする。
【０２９１】
次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄する。５０μＬ／ウェルアリコットの膜電位染料をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。次いで、この中への化合物の添加（最初に）、およびチャネルアクチベーターの添加（後で）を蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表した結果を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベースラインを実行し、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出から生じる、蛍光の振幅の増加は、その後約１２０秒間記録される。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
【０２９２】
このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば、１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。
【０２９３】
ＫＣｌおよび試験製品プレインキュベーションなしでの、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換え型または非組換え型の、天然の、Ｎａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換え型ＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩、アッセイに備えて、成長培地でインキュベートする。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。
【０２９４】
その翌日、アッセイ開始の際、細胞を培地から払い落とし、５０μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液（１×Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄する。次いで、アッセイ緩衝液中の新鮮に希釈された保存試料（この時点で４×濃度）から、９６−ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）の各ウェルに、膜電位染料を添加する。これらの蛍光を測定する前に、３７℃で、暗所で３０〜６０分間、細胞をインキュベートする。
【０２９５】
次いで、この標準膜電位アッセイにおいて、染料溶液を吸引せずに、細胞のいかなる追加の洗浄なしに、染料を充填した細胞を含有する９６−ウェルプレートをプレートリーダーに直接充填する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。この動力学的アッセイにおいて、化合物の添加（最初に、４×保存プレートからの５０μＬ／ウェル）、次いでチャネルアクチベーターの添加（後に、２Ｘ保存液からの１００μＬ／ウェル）を蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表した結果を１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒のベースラインを行い、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジンおよびサソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出により生じた、蛍光の振幅の増加を、その後約１２０秒間記録する。結果は相対蛍光単位で（ＲＦＵ）表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。
【０２９６】
アッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは２つのウェルだけにしか標準量（例えば１０μΜ）で存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。
【０２９７】
電気生理アッセイ
細胞：ＨＥＫ−２９３細胞を発現するｈＮａｖ１．７を標準ＤＭＥＭ培養培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｈｅｍｄｏｎ、ＶＡ）内の、ポリ−Ｄ−リジンでプレコートした３５ｍｍペトリ皿上にプレーティングし、５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃でインキュベートした。プレーティング後に培養細胞を約１２〜４８時間使用した。
【０２９８】
電気生理：実験の当日、新鮮な記録培地をペトリ皿に持続的に潅流させる潅流システムを備えた、反転した顕微鏡のステージ上に３５ｍｍシャーレを置いた。重力駆動型表面潅流システムを使用して、評価中の細胞に試験溶液を直接適用した。このシステムは、電動式の水平なトランスレーターに接続されている一連のガラスピペットガラスからなる。シューターの出口は、目的の細胞から約１００μｍの所に位置した。
【０２９９】
Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ  ＣＡ）、１３２２Ａ  Ａ／Ｄ変換器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびｐＣｌａｍｐソフトウエア（ｖ．８；Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いた全細胞パッチクランプ構成を用いて全細胞の流れを記録し、これをパーソナルコンピュータに保存した。Ｇｉｇａｓｅａｌｓを形成し、全細胞の構成を電圧固定モードで確立し、ｈＮａｖ１．７で生じた膜電流をギャップフリーモードで記録した。ピペット溶液を充填した場合、ボロシリケートガラスピペットは、１．５〜２．０ΜΩの間の抵抗値を有し、直列抵抗（＜５ΜΩ）は７５〜８０％補正した。シグナルを５０ｋＨｚでサンプリングし、３ｋＨｚでローパスフィルターにかけた。
【０３００】
ｈＮａｖ１．７の電流を検査するための電圧固定プロトコルは以下の通りであった。最初に、一連の５ミリ秒長の正方形の形状の試験パルス（＋１０ｍＶのステップで、膜電圧範囲−９０ｍＶ〜＋６０ｍＶに渡り、０．５Ｈｚの刺激速度で増加）により、細胞に保持電圧（Ｖｈ）−１２０ｍＶのパルスを送ることにより、標準的電流電圧の関係を試験した。この手順により、最大電流を引き出す電圧（Ｖｍａｘ）を求める。第２に、Ｖｈを−１２０ｍＶに再設定し、標準的二重パルスプロトコルで定常状態の不活化（ＳＳＩＮ）曲線を出した。１００ｍｓ脱分極先行パルスを、＋１０ｍＶのステップ（電圧範囲は−９０ｍＶ〜０ｍＶ）で増加させ、これに続いてすぐに、刺激速度０．２Ｈｚで、５ｍｓ長の試験パルスを−１０ｍＶにした。この手順で、完全な不活化の電圧（Ｖｆｕｌｌ）を求める。第３に、細胞は、以下のプロトコルで、最初に試験化合物の非存在下、次いでその存在下で、反復して刺激した。プロトコルは、保持電位−１２０ｍＶから、Ｖｆｕｌｌ値に４．５秒の間細胞を脱分極させること、次いで細胞を保持電位に１０ｍｓの間再分極化させ、それから試験パルスをＶｍａｘまで５ｍｓの間加えることからなった。化合物の非存在下および存在下で、試験パルスにより誘発された電流振幅を比較することによって、試験化合物により生じた阻害の量を求めた。
【０３０１】
溶液および化学物質：電気生理学的記録のための外液は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．３４に調整、重量オスモル濃度を３２０に調整）を補充した標準ＤＭＥＭまたは１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整；オスモル濃度＝３２０）を補充したＴｙｒｏｄｅｓ塩溶液（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）のいずれかであった。ピペットの内液は、（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ（１０）、ＣｓＦ（１４０）、ＣａＣｌ２（１）、ＭｇＣｌ２（５）、ＥＧＴＡ（１１）、ＨＥＰＥＳ（１０：ｐＨ７．４、３０５ｍＯｓｍ）を含有した。化合物は、最初にＤＭＳＯ中の保存液のシリーズとして調製し、次いで外液に溶解した。最終希釈物中のＤＭＳＯ含有量は、０．３％を上回らなかった。この濃度では、ＤＭＳＯは、ナトリウム流に影響を与えなかった。ベースラインを確立するために使用したビヒクル溶液はまた、０．３％ＤＭＳＯと接触させた。
【０３０２】
データ解析：Ｃｌａｍｐｆｉｔソフトウエア（ｐＣｌａｍｐ、ｖ．８；Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてデータをオフラインで解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍ（ｖ．４．０）ソフトウエアを用いてグラフにした。
【０３０３】
疼痛についてのインビボアッセイ
本発明の化合物は、Hunskaar et al, J Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985)に記載されているホルマリンモデルにおいてこれらの抗侵害受容性の活性について試験することができる。オスのＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）をすべての実験に使用することができる。実験当日は飼料を与えない。マウスをプレキシグラスジャーに少なくとも１時間置いて、環境に順応させる。順応期間に続いて、マウスを秤量し、ｉ．ｐ．もしくはｐ．ｏ．で投与される目的化合物、または適切な量のビヒクル（例えば、１０％Ｔｗｅｅｎ−８０または０．９％生理食塩水、および他の薬学的に許容されるビヒクル）を対照として与える。ｉ．ｐ．投薬から１５分後、およびｐ．ｏ．投薬から３０分後、マウスには、右後足の背側表面に、ホルマリン（２０μＬの生理食塩水中５％ホルムアルデヒド溶液）を注射する。マウスをプレキシグラスジャーに移し、注射した足をなめるまたはかみつくのに費やす時間の量を観察する。ホルマリン注射後、なめるおよびかみつく時間を５分間隔で１時間の間記録する。すべての実験は、光周期の中、光を遮断した形で行う。ホルマリン反応の初期段階を、０〜５分間の間のなめる／かみつきとして測定し、１５〜５０分間から後期段階として測定する。ビヒクルで治療した群と薬物で治療した群の差は、一元配置分散分析で解析することができる（ＡＮＯＶＡ）。Ｐ値＜０．０５は有意とみなされる。化合物は、これらがホルマリン誘発性の足なめ行動の初期と第２期の両段階を遮断する活性を有する場合、急性および慢性疼痛を治療するのに効果的とみなされる。
【０３０４】
炎症性または神経障害性疼痛に対するインビボアッセイ
試験動物：各実験は、実験開始時に２００〜２６０ｇの体重のラットを使用する。ラットは、集団で飼育し、試験化合物の経口投与の前に、投薬前１６時間の間飼料を取り去ることを除いて、すべての時点で飼料および水を自由摂取させる。対照群は、式Ｉ−ＸＸの化合物で治療したラットとの比較としての役目を果たす。対照群には、試験化合物に使用した担体を投与する。対照群に投与する担体の量は、試験群に投与する担体および試験化合物の量と同じである。
【０３０５】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療に対する式Ｉ−ＸＸの化合物の作用を評価するため、炎症性疼痛のＦｒｅｕｎｄ完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用する。ラット後足のＦＣＡ誘発性の炎症は、持続性の、炎症性の機械的および熱的痛覚過敏の発生に伴うもので、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予想を提供する（Bartho et al, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342: 666-670 (1990)）。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡの足底内注射を投与する。注射から２４時間後、足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を求めることによって、侵害性の機械的刺激に対する反応について、または以下に記述されている足引っ込め潜時（ＰＷＬ）を求めることによって、侵害性の熱的刺激に対する反応についてこの動物を評価する。次いで、試験化合物または３０ｍｇ／Ｋｇの陽性対照化合物（インドメタシン）のいずれかの単回注射をラットに投与する。次いで、投与から１、３、５および２４時間後（ａｄｍｉｎ）、侵害性の機械的または熱的刺激への反応を求める。各動物に対する痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する：
【０３０６】
【数１】
2013530180.tif 000059
【０３０７】
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療に対する試験化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを使用することができる。
【０３０８】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用して、ラットに神経因性痛覚過敏を起こす（Seltzer et al., Pain 43: 205-218 (1990)）。左坐骨神経の部分的結紮を、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切開を介して大腿部の上部に坐骨神経を露呈させ、後部二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐する位置のすぐ遠位の転子付近の部位の周辺の結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、３／８湾曲した、逆カッティングのミニニードルで神経に挿入し、神経の厚さの背側１／３〜１／２が結紮内に保持されるようしっかりと結紮する。創傷を一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤で閉じる。手術に続いて、創傷部位に抗生剤粉末をまぶす。偽処置ラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで挙動試験を開始するまで、動物をこれらのホームケージに戻す。手術前（ベースライン）、次いで手術直前、ならびに薬物投与から１、３、および５時間後、動物の後足に対して、以下に記述されているＰＷＴを求めることにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価する。神経因性の痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する：
【０３０９】
【数２】
2013530180.tif 000060
【０３１０】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および接触性アロジニアを起こした。手術は、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施した。麻酔の誘導に続いて、３ｃｍ切開を入れ、左の傍脊柱筋群をＬ４〜Ｓ２レベルで棘突起から分離した。Ｌ６横突起を一対の小さな骨鉗子で慎重に取り除くことによって、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を目視により特定した。左のＬ５（またはＬ５およびＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹糸でしっかりと結紮した。完全なうっ血を確認し、非吸収性縫合糸、例えば、ナイロン縫合糸またはステンレススチール止め金を用いて創傷を縫合した。偽処置ラットには脊髄神経（複数可）を操作しなかった以外は、同じ外科手術を施した。手術に続いて、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー液乳酸塩を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生剤粉末をまぶし、麻酔から回復するまでこれらを加温パッド上に維持した。次いで、挙動試験を開始するまで動物をこれらのホームケージに戻した。手術（ベースライン）前、次いで手術直前ならびに式Ｉ−ＸＸの化合物の投与から１、３、および５時間後、動物左後足について、以下に記述されているＰＷＴを求めることにより、侵害性の機械的な刺激に対する反応について動物を評価した。動物はまた、以下に記述されているように、侵害性の熱的刺激に対する反応または接触性アロジニアに対する反応についても評価することができる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、Kim et al, Pain 50 (3): 355-363 (1992)に記載されている。
【０３１１】
触覚アロジニア：非侵害性の機械的な刺激に対する感受性は、触覚アロジニアを評価するための動物において測定することができる。ラットを、金網床付高架テストケージに移し、５〜１０分間順応させておいた。一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを後足の足底表面に当てて、動物の引っ込め閾値を求める。使用する第１のフィラメントは、座屈重量９．１グラム（０．９６対数値）を有し、引っ込め反応を誘発するかどうか見るために最高５回まで当てる。動物が引っ込め反応を有する場合、シリーズの次に軽いフィラメントを最高５回まで当てて、反応を誘発することができるかどうか判定する。反応がなくなるまで、その次に軽いフィラメントを用いて、この手順を反復し、反応を誘発する最も軽いフィラメントのアイデンティティを記録する。動物が最初の９．１グラムのフィラメントから引っ込め反応を持たない場合、フィラメントが反応を誘発するまで、その次のより重い重量のフィラメントを当て、このフィラメントのアイデンティティを記録する。各動物に対して、すべての時間点で３回測定を行い、平均引っ込め閾値を決定する。試験は、薬物投与前、ならびに薬物投与から１、２、４および２４時間後に実施することができる。
【０３１２】
機械的痛覚過敏：侵害性の機械的刺激に対する感受性を、機械的痛覚過敏を評価するための足加圧試験を用いて、動物において測定することができる。ラットにおいて、侵害性の機械的な刺激に応答する後足引っ込め反応潜時（「ＰＷＴ」）（グラムで測定される）を、Ｓｔｅｉｎ（Biochemistry & Behavior 31: 451-455 (1988)）で記載されているアナルゲシメーター（モデル７２００、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ｏｆ  Ｉｔａｌｙから市販）を用いて求めた。ラットの足を小さなプラットフォーム上に置き、段階的な形式で、最大２５０グラムまで重量を加える。足を完全に引っ込めた重量を、エンドポイントとみなす。各時間点で各ラットに対するＰＷＴを一度求める。ＰＷＴは、傷害のある足のみで、または傷害のある足とない足の両方において測定することができる。一非限定的実施形態では、神経損傷誘発性疼痛（神経障害性疼痛）に伴う機械的痛覚過敏をラットで評価することができる。ラットは手術前に試験することによって、ベースライン、または通常のＰＷＴを求める。ラットは、手術から２〜３週後、薬物投与前、薬物投与後の異なる時間（例えば１、３、５および２４時間）に再び試験する。薬物投与に続くＰＷＴの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏を減少させることを示している。
【０３１３】
本発明のいくつかの化合物は、脊髄神経結紮における機械的痛覚過敏を有意に減少させた（ＳＮＬ；神経障害性疼痛のＣｈｕｎｇモデル）。例えば、化合物４７および６０は、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与から１〜３時間後、機械的痛覚過敏の１０％〜２５％逆転を誘発させた。
【０３１４】
抗痙攣作用に対するインビボアッセイ
本発明の化合物は、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含めた、マウスでのいくつかの抗痙攣試験のいずれかを用いて、ｉ．ｖ．、ｐ．ｏ．、またはｉ．ｐ．注射後、インビボの抗痙攣作用について試験することができる。１５〜２０ｇの体重のオスのＮＳＡマウスおよび２００〜２２５ｇの体重のオスのスプラーグドーリーラットに対して、電流（マウスに対して：５０ｍＡ、６０パルス／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパルス幅、１秒持続時間、Ｄ．Ｃ．；ラットに対して：９９ｍＡ、１２５パルスｓ／ｓｅｃ、０．８ｍｓｅｃパルス幅、２秒持続時間、Ｄ．Ｃ．）を、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴ装置（Ｍｏｄｅｌ７８０１）を用いて加えることによって、最大電気ショック発作を誘発させる。マウスは、これらの背側の表面上の弛んだ皮膚をつかむことによって拘束し、生理食塩水をコーティングした角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持している。ラットは、ベンチ上部で自由に動くことが許され、耳クリップ電極を使用している。電流を加え、緊張性後肢伸筋反応の出現について３０秒までの間、動物を観察する。緊張性発作は、体の平面から９０度以上後肢を伸ばすことと定義される。結果は、量子力学形式で処理することができる。
【０３１５】
医薬組成物
本発明の化合物は、任意の他の成分が存在しない、未加工の化学薬品の形態で哺乳動物に投与することができるが、化合物は、適切な薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物を含有する医薬組成物の一部として投与するのが好ましい。このような担体は、薬学的に許容される賦形剤および助剤から選択することができる。
【０３１６】
本発明の範囲内の医薬組成物は、本発明の化合物が薬学的に許容される担体と組み合わせられているすべての組成物を含む。好ましい実施形態において、化合物は、その意図する治療上の目的を成就するのに効果的な量で組成物中に存在する。個人の必要性は異なり得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当技術分野でのスキルの範囲内である。通常、化合物は、哺乳動物、例えばヒトに、経口的に、一日当たり、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００２５〜約１５００ｍｇの用量で、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量を投与することによって、特定の障害を治療、予防または回復させることができる。哺乳動物に投与する本発明の化合物の有用な経口の用量は、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００２５〜約５０ｍｇであるか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量である。筋肉内投与に対して、用量は、通常経口用量の約２分の１である。
【０３１７】
単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、例えばそれぞれ約０．０１〜約５０ｍｇの化合物を含有するか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の当量を含有する、１つまたは複数の錠剤またはカプセル剤を、１日１回または複数回投与することができる。
【０３１８】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を有利な作用を経験し得る任意の動物に投与することができる。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、ただし本発明は、これらに制限されることを意図しない。
【０３１９】
本発明の医薬組成物は、その意図する目的を成就する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、鼻腔内、経粘膜的、直腸、膣内または口腔内の経路、または吸入により行うことができる。投与する投薬および投与経路は、特定の対象の状況に応じて、さらにレシピエントの年齢、健康、および体重、治療を受ける状態または障害、もしある場合には同時に行う治療の種類、治療の頻度、および所望する効果の性質などの要素を考慮して、異なることになる。
【０３２０】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口用液剤調製物へと製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、本発明の化合物を含む押出多粒子を含む。
【０３２１】
代わりに、本発明の医薬組成物は、直腸に投与することができ、坐剤に製剤化する。
【０３２２】
代わりに、本発明の医薬組成物は、注射で投与することができる。
【０３２３】
代わりに、本発明の医薬組成物は、経皮的に投与することができる。
【０３２４】
代わりに、本発明の医薬組成物は、吸入または鼻腔内または経粘膜的投与により投与することができる。
【０３２５】
代わりに、本発明の医薬組成物は、膣内経路により投与することができる。
【０３２６】
本発明の医薬組成物は、体重に対して約０．０１〜９９パーセントの活性化合物（複数可）および好ましくは体重に対して約０．２５〜７５パーセントの活性化合物（複数可）を含有することができる。
【０３２７】
本発明の方法、例えば、それを必要とする動物における、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法は、本発明の化合物と組み合わせて動物に第２の治療薬を投与することをさらに含むことができる。一実施形態において他の治療薬は、有効量で投与する。
【０３２８】
他の治療薬の有効量は当業者には公知である。しかし、他の治療薬の最適な効果的な量の範囲を決定するのは、十分に当業者の範囲である。
【０３２９】
本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）および第２の治療薬は、付加的に、または一実施形態において相乗的に作用することができる。代わりに、第１の治療薬が投与される対象となる障害または状態とは異なる障害または状態、および本明細書中で定義された状態または障害であってもよいし、そうでなくてもよい障害または状態を治療するために、第２の治療薬を使用することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、第２の治療薬と同時に投与する；例えば、式Ｉ−ＸＸのいずれかの化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量の両方を含む単一組成物を投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、第２の治療薬、および薬学的に許容される担体の組合せを含む医薬組成物をさらに提供する。代わりに、式Ｉ−ＸＸのいずれかの化合物の有効量を含む第１の医薬組成物と、第２の治療薬の有効量を含む第２の医薬組成物とを同時に投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前またはその後に投与する。本実施形態において、本発明の化合物は、第２の治療薬がその治療的効果を発揮している間に投与するか、または第２の治療薬は、本発明の化合物が障害または状態を治療するためのその治療的効果を発揮している間に投与する。
【０３３０】
第２の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛作用物質、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗癌剤、嗜癖障害を治療するための作用物質、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための作用物質、不安を治療するための作用物質、てんかんを治療するための作用物質、発作を治療するための作用物質、脳卒中を治療するための作用物質、掻痒状態を治療するための作用物質、精神病を治療するための作用物質、ＡＬＳを治療するための作用物質、認知障害を治療するための作用物質、片頭痛を治療するための作用物質、嘔吐を治療するための作用物質、ジスキネジーを治療するための作用物質、またはうつを治療するための作用物質、またはこれらの混合物であってよい。
【０３３１】
有用なオピオイドアゴニストの例として、これらに限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０３３２】
特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物から選択される。
【０３３３】
有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、非ステロイド性抗炎症薬剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛剤の例として、以下の非限定的化学薬品類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェンノール（aminophennol）誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラックを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェナンタータゾン）を含むエノール酸；ならびにナブメトンを含むアルカノン。ＮＳＡＩＤのより詳細な説明については、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている以下を参照されたい：Paul A. Insel, Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996)およびGlen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19t hed. 1995)。適切なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せは、参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用なＣｏｘＩＩ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。
【０３３４】
有用な抗片頭痛剤の例として、これらに限定されないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０３３５】
有用なβ−アドレナリン遮断薬の例として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる。
【０３３６】
有用な抗痙攣剤の例として、これらに限定されないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロルメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトサクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ギャバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリッド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェセニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。
【０３３７】
有用な抗うつ剤の例として、これらに限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。
【０３３８】
有用な抗癌剤の例として、これらに限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシラート、ビセレシン、ブレオマイシンスルフェート、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロランブシル、シロレマイシン、およびシスプラチンが挙げられる。
【０３３９】
嗜癖障害を治療するのに有用な治療薬として、これらに限定されないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。
【０３４０】
パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。
【０３４１】
不安を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム；非ベンゾジアゼピン剤、例えば、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロン；トランキライザー、例えばバルビツール酸塩、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタール；およびプロパンジオールカルバメート、例えば、メプロバメートおよびチバメートが挙げられる。
【０３４２】
てんかんまたは発作を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルバマゼピン、エトサクシミド、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガンマ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。
【０３４３】
脳卒中を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ヘパリンなどの抗凝血剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲンアクチベーターなどの凝血塊を壊す薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアスピリンなどの腫れを減少させる薬剤が挙げられる。
【０３４４】
掻痒状態を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；三環系、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンなど；例えば以下に挙げるものなどの抗うつ剤：メントール；カンファー；フェノール；パラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；ならびに抗ヒスタミン剤が挙げられる。
【０３４５】
精神病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、フェノチアジン、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジンなど；チオキサンテン、例えば、クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；ならびにジプラシドンなどが挙げられる。
【０３４６】
ＡＬＳを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン、例えば、クロナゼパンおよびダントロレンなどが挙げられる。
【０３４７】
認知障害を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、認知症を治療または予防するための薬剤、例えば、タクリンなど；ドネペジル；イブプロフェン；抗精神病薬物、例えば、シオリダジンおよびハロペリドールなど；ならびに抗うつ剤薬物、例えば以下に挙げられたものなどが挙げられる。
【０３４８】
片頭痛を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、スマトリプタン；メチセルジド；エルゴタミン；カフェイン；ならびにβ受容体遮断薬、例えば、プロプラノロール、ベラパミル、ならびにジバルプロエックスなどが挙げられる。
【０３４９】
嘔吐を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなど；ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミドおよびドンペリドンなど；グルココルチコイド、例えばデキサメタゾンなど；ならびにベンゾジアゼピン、例えばロラゼパムおよびアルプラゾラムなどが挙げられる。
【０３５０】
ジスキネジーを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。
【０３５１】
うつ病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンなど；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなど；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなど；ならびに精神刺激剤、例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどが挙げられる。
【０３５２】
本発明の医薬組成物は、本開示を考慮して、それ自体公知の形式、例えば、慣用的な混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出し、または凍結乾燥工程を用いて製造されるのが好ましい。したがって、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物と固体賦形剤を合わせることによって得ることができ、所望する場合または必要な場合、適切な助剤を添加後、場合によって生成された混合物を粉砕し、顆粒剤の混合物を加工することによって、錠剤または糖衣錠のコア部を得ることができる。
【０３５３】
適切な賦形剤として、充填剤、例えばサッカライド（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはカルシウムリン酸水素）、ならびに結合剤、例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、ライスデンプン、またはバレイショデンプンを用いる）、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどが挙げられる。所望する場合、１つまたは複数の崩壊剤、例えば、上述のデンプン、さらにカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどを添加することができる。
【０３５４】
助剤は、通常流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）、およびポリエチレングリコールなどである。糖衣錠コア部には、胃液に耐性がある適切なコーティングを施す。この目的で、濃縮したサッカライド溶液を使用することができ、この濃縮したサッカライド溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含有してもよい。胃液に耐性があるコーティングを生成するため、適切なセルロース調製物、例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピメチル−セルロースなどの溶液を使用することができる。染料材または顔料は、例えば、識別のためまたは活性化合物の用量の組合せを特徴づけるために錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０３５５】
経口的に使用することができる他の医薬品の例として、ゼラチンで作ったプッシュフィットカプセル剤、またはゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどで作った軟質の、密閉カプセル剤が挙げられる。このプッシュフィットカプセル剤は、顆粒形態の化合物（これを、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに、場合によって、安定剤と混合してもよい）または押出多粒子形態の化合物を含有することができる。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、例えば脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液体の中に溶解または懸濁されているのが好ましい。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０３５６】
直腸投与のための可能な医薬品として、例えば、１つまたは複数の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤基剤として、中でも天然および合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、基剤物質、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などとの組合せからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。
【０３５７】
非経口投与に適した製剤として、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性の塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などが挙げられる。代わりに、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製することもできる。懸濁液などに適した親油性溶媒またはビヒクルとして、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリドまたはポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などが挙げられる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる１つまたは複数の物質を含有してもよく、これらの物質は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランなどを含む。懸濁液は、安定剤を場合によって含有してもよい。
【０３５８】
以下の実施例は例示的であり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法で通常遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかな様々な条件およびパラメータの適切な修正および適応は、本発明の趣旨および範囲内にある。
【実施例】
【０３５９】
【実施例１】
【０３６０】
２−ニトロ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（６）
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（７）
【０３６１】
【化５６】
2013530180.tif 000061
【０３６２】
（ａ）２−ニトロ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（６）を以下の通り調製した。化合物１（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．０当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）、化合物２（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１当量）、水（０．１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の２５０ｍＬフラスコ内の混合物を、アルゴンで洗い流し、６０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで水（１００ｍＬ）で懸濁し、ＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、カラム（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ヘキサン１／２）で精製することによって、茶色の固体として化合物３を生成した（１ｇ、６７％）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２８５）。
【０３６３】
（ｂ）化合物３（２ｇ、７ｍｍｏｌ）、化合物５（１．５当量、３７％水溶液）、ＣＨ２（ＮＯ２）ＣＯ２Ｅｔ（４、１．２当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＡｃＯＨ（３．０当量）の１０ｍＬの１，４−ジオキサン中混合物を７８℃で１４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中に懸濁し、飽和した水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に中和した。有機層を分離し、濃縮し、カラム（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ヘキサン１／２、次いで、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／０．２）で精製することによって、白色の固体として２−ニトロ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（６）を得た（１．８ｇ、６０％）。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.1 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.34-7.46 (m, 4H), 7.05-7.15 (m, 6H), 5.45 (dd, 1H, 5.7および5.6Hz), 4.26-4.32 (m, 2H), 3.68-3.82 (m, 2H), 1.28 (t, 3H, 7.1Hz).
【０３６４】
（ｃ）２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（７）を以下の通り調製した。化合物６（０．５ｇ）をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の混合物に溶解した。炭素担持パラジウム（１０％水湿潤品、０．２５ｇ）をこの溶液に添加し、水素（５０ＰＳＩ）下で、室温で２４時間撹拌した。セライト上での濾過後、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ）をこの混合物に添加した。溶媒を真空下で蒸発させることによって、白色固体として、２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（７）を生成した（０．４ｇ、８０％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.75 (s, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.35-7.51 (m, 4H), 7.05-7.15 (m, 5H), .4.2-4.4 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 1.2 (t, 3H, 7.2Hz); LC/MS: m/z=401.5 [M+H]+ (計算値: 400.5).
【実施例２】
【０３６５】
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド（８）
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸（９）
【０３６６】
【化５７】
2013530180.tif 000062
【０３６７】
（ａ）２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド（８）を以下の通り調製した。実施例１で調製した化合物７（０．２ｇ）、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、６ｍＬ）の混合物を７０℃で３６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、次いで、水およびブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １０／１、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０／２／０．５）、黄色の固体として化合物８を生成した（０．１１ｇ、６４％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.85 (s, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 4H), 7.02-7.15 (m, 5H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.25-3.3 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 1H); LC/MS: m/z=372.5 [M+H]+ (計算値: 371.4).
【０３６８】
（ｂ）２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸（９）を以下の通り調製した：ＮａＯＨ（２Ｎ水性、１ｍＬ）を、実施例１（０．２ｇ）で調製した化合物７のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、０℃で添加した。この反応混合物を、３０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  水性ＨＣｌでｐＨ約２に中和した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮することによって、粘着性の油を得た。これをＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させることによって、ＨＣｌ塩として化合物９を生成した（白色固体、７０ｍｇ、３５％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.88 (s, 1H), 7.58-7.72 (m, 2H), 7.25-7.41 (m, 4H), 6.88-7.05 (m, 5H), 3.47-3.72 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H); LC/MS: m/z=358 [M+H]+ (計算値: 372.4).
【実施例３】
【０３６９】
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール（１０）
【０３７０】
【化５８】
2013530180.tif 000063
【０３７１】
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール（１０）を以下の通り調製した：実施例１で調製した化合物７（０．２ｇ、１．０当量）およびＮａＢＨ４（４当量）の１０ｍＬのＥｔＯＨ中混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）をこれに添加した。有機層を分離し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １０／１、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０／２／０．２）、黄色の固体として化合物１０を得た（６０ｍｇ、３８％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.76 (s, 1H), 7.6-7.65 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.02-7.12 (m, 5H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.55-3.6 (m, 1H), 3.4-3.46 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H); LC/MS: m/z=359.4 [M+H]+ (計算値: 358.4).
【実施例４】
【０３７２】
２−ニトロ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（１３）
２−アミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（１４）
【０３７３】
【化５９】
2013530180.tif 000064
【０３７４】
化合物１の代わりに出発物質として化合物１１（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて、実施例１に記載されている手順に従い、２−ニトロ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（１３）および２−アミノ−３−［６−（４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１４）を調製した。化合物１３（ＨＣｌ−塩）ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値．４３０．５）。化合物１４（ＨＣｌ−塩）ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４００．５）。
【実施例５】
【０３７５】
２−アミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド（１５）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（１６）
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸（１７）
【０３７６】
【化６０】
2013530180.tif 000065
【０３７７】
（ａ）２−アミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド（１５）を以下の通り調製した：実施例４（０．２ｇ）で調製した化合物１４およびＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、６ｍＬ、および２８％水性、２ｍＬ）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。有機層を分離し、濃縮し、カラムで精製することによって（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １０／１、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０／２／０．５）、茶色の固体として化合物１５を生成した（０．１ｇ、５３％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.6 (d, 1H, 8.3Hz), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.92-7.05 (m, 5H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.1-3.15 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H); LC/MS: m/z=372.1 [M+H]+ (計算値: 371.4).
【０３７８】
（ｂ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１６）を以下の通り調製した：トリエチルアミン（０．１５、３．５当量、ＴＥＡ）を、実施例４で調製した化合物１４（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．１４ｇ、１．５当量）の５ｍＬのクロロホルム中溶液に０℃で添加し、次いでこの反応混合物を３０℃に温め、３０℃で２０時間撹拌した。水をこの反応混合物に添加し、有機層を分離し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／１）白色固体として、化合物１６を生成した（１９０ｍｇ、９０％）：1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.14 (s, 1H), 7.6-7.65 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 6.98-7.15 (m, 6H), 5.1-5.14 (m, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 2H), 3.3-3.34 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (t, 3H, 7.2Hz); LC/MS: m/z=523.5 [M+Na+]+(計算値: 500.6).
【０３７９】
（ｃ）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸（１７）を以下の通り調製した：化合物１６（４ｍＬのＭｅＯＨ中０．１ｇ）およびＮａＯＨ（０．５Ｎ水性、０．５ｍＬ）の混合物を３０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中に懸濁し、０．５Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ２に中和し、濃縮することによって、白色固体として化合物１７を得た（５０ｍｇ、５３％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD/CDCl33/1)δ: 7.8-7.84 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 747-7.57 (m, 3H), 7.2-7.32 (m, 6H), 4.61-4.65 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 1.43-1.6 (m, 9H); LC/MS: m/z=495.6 [M+Na+]+ (計算値: 472.5).
【実施例６】
【０３８０】
２−アミノ−３−［７−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール（２２）
【０３８１】
【化６１】
2013530180.tif 000066
【０３８２】
化合物１の代わりに出発物質として化合物１８（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて、実施例１、２および３に記載されている手順を用いて、２−アミノ−３−［７−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール（２２）を調製した。白色固体として化合物２２を得た（ＨＣｌ−塩）：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.46-7.53 (m, 3H), 7.25-7.3 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.95-7.06 (m, 7H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.0-3.06 (m, 2H); LC/MS: m/z=359.5 [M+H]+ (計算値: 358.4).
【実施例７】
【０３８３】
２−ニトロ−３−［２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（２６）
２−アミノ−３−［２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（２７）
２−アミノ−３−［２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド（２８）
【０３８４】
【化６２】
2013530180.tif 000067
【０３８５】
（ａ）２−ニトロ−３−［２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（２６）を以下の通り調製した：化合物２３（Ａｌｄｒｉｃｈ、３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、化合物２４（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．１ｇ、１．０５当量）、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を、アルゴン下で、８０℃で４時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、ポリリン酸（２０ｇ）を残渣に添加した。生成した粘着性の混合物を、１２０℃で５時間撹拌し、次いでクラッシュアイスに注ぎ入れ、次いで１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮することによって、青色の固体として化合物２５を得た（２．８ｇ、７０％）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２８５．３）。
【０３８６】
（ｂ）化合物２５（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１ｇ、５当量）、化合物４（０．１８ｇ、２．０当量）およびモレキュラーシーブ４Å（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．４ｇ）のトルエン（６ｍＬ）中混合物を９５℃で２時間撹拌した。次いでこの混合物を濾過し、ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）で洗浄し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３）、化合物２６を得た（０．１ｇ、茶色の油、３４％）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２８５．３）。これをＣＨＣｌ３（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中に溶解した。炭素担持パラジウム（１０％水湿潤品、０．１ｇ）をこの溶液に添加し、水素（５０ＰＳＩ）下で、室温で２４時間撹拌した。セライト上での濾過後、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ）をこの混合物に添加した。溶媒を真空下で蒸発させることによって、茶色の固体として中間体２７を得た（８５ｍｇ、８５％）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４００．５）。
【０３８７】
（ｃ）化合物２７（７０ｍｇ）およびＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、４ｍＬ、および４ｍＬ  ２８％水性）の混合物を、マイクロ波下で、１１０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。有機層を分離し、濃縮し、カラムで精製することによって（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １０／１、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０／２／０．５）茶色の油を生成した。これを、０．５Ｎ  ＨＣｌ水性（２０ｍＬ）中に溶解し、真空下で乾燥凍結することによって、ＨＣｌ−塩として化合物２８を得た（茶色の固体、４０ｍｇ、５８％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.62-7.73 (m, 3H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.07-7.21 (m, 7H), 4.16-4.21 (m, 1H), 3.57-3.58 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H); LC/MS: m/z=372.1 [M+H]+(計算値: 371.4).
【実施例８】
【０３８８】
２−ニトロ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（３２）
２−アミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（３３）
２−アミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール（３４）
【０３８９】
【化６３】
2013530180.tif 000068
【０３９０】
（ａ）２−ニトロ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（３２）を以下の通り調製した：化合物２９（Ａｌｄｒｉｃｈ、１ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物３０ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２当量）、ＣｕＩ（０．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）、およびジメチルグリシン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波下で、１５０℃で３０分間加熱した。この混合物を濾過し、水／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／１００ｍＬ）中に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ヘキサン  １／１０）、白色固体として化合物３１を生成した（１．８ｇ、７０％）：1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.59-7.62 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.21 (d, 1H, 3.2Hz), 6.99-7.15 (m, 7H), 6.59 (dd, 1H, 0.8および3.2Hz).化合物３１（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、化合物５（３当量、３７％水溶液）、ＣＨ２（ＮＯ２）ＣＯ２Ｅｔ（４、１．８当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＡｃＯＨ（５．０当量）の１０ｍＬの１，４−ジオキサン中混合物を、７８℃で１４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中に懸濁し、次いで、飽和した水性ＮａＨＣＯ３で、ｐＨ約８に中和した。有機層を分離し、濃縮し、カラムで精製することによって、（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ヘキサン  １／２、次いで、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／０．２）、茶色の油として化合物３２を得た（１．２ｇ、５０％）：％）：1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.66-7.68 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.4-7.44 (m, 4H), 7.1-7.3 (m, 8H), 5.51 (dd, 1H, 4.8および4.9Hz), 4.32-4.35 (m, 2H), 3.72-3.87 (m, 2H), 1.3-1.35 (m, 3H).
【０３９１】
（ｂ）２−アミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル（３３）を以下の通り調製した：炭素担持パラジウム（１０％水湿潤品、０．４ｇ）を、化合物３２（１．２ｇ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に添加した。水素（５０ＰＳＩ）下で、この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。セライト上での濾過後、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、４ｍＬ）を添加し、溶媒を真空下で蒸発させることによって、青色の固体として化合物３３を得た（１．１ｇ、９０％）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４００．５）。
【０３９２】
（ｃ）２−アミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール（３４）を以下の通り調製した：化合物３３（０．１５ｇ、１．０当量）およびＮａＢＨ４（４当量）の１５ｍＬのＥｔＯＨ中混合物を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を残渣に添加した。有機層を分離し、濃縮し、カラムで精製することによって、（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０／２／０．２）、粘着性の油を得た。これを２５ｍＬのＨＣｌ（０．２５Ｎ水性）中に溶解し、次いで、乾燥凍結することによって、茶色の固体として、化合物３４を得た（４５ｍｇ、３５％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.59 (d, 1H, 7.9Hz), 7.4-7.44 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 3H), 7.04-7.15 (m, 5H), 6.95-6.99 (m, 2H), 3.7-3.74 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.01-3.12 (m, 2H); LC/MS: m/z=359.1 [M+H]+ (計算値: 358.4).
【実施例９】
【０３９３】
２−アミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド（３５）
２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオンアミド（３７）
【０３９４】
【化６４】
2013530180.tif 000069
【０３９５】
実施例７の化合物２８の調製に対して記載された同じ手順に従い、２−アミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド（３５）を調製した。化合物３５をＨＣｌ−塩として得た（白色の固体）：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.69-7.71 (m, 1H), 7.4-7.44 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 3H), 6.95-7.15 (m, 7H), 4.1-4.14 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.21-3.24 (m, 1H); LC/MS: m/z=372.5 [M+H]+ (計算値: 371.4).
【０３９６】
２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオンアミド（３７）を以下の通り調製した：実施例８で調製した化合物３３（０．１ｇ）、化合物３６（０．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物をマイクロ波下で、１００℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（４ｍＬ）、濃縮し、カラムで精製することによって（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／３）、油を生成した。これを、１５ｍＬのＨＣｌ（０．２５Ｎ水性）中に溶解し、次いで、乾燥凍結することによって、茶色の固体として化合物３７を生成した（６５ｍｇ、６３％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.75 (d, 1H, 7.4Hz), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.34-7.49 (m, 3H), 7.09-7.19 (m, 5H), 7.01-7.04 (m, 2H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.39-3.44 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 3H); LC/MS: m/z=416.2 [M+H]+ (計算値: 415.5).
【実施例１０】
【０３９７】
２−メタンスルホニルアミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド（３９）
【０３９８】
【化６５】
2013530180.tif 000070
【０３９９】
２−メタンスルホニルアミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド（３９）を以下の通り調製した：ＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、実施例８で調製した化合物３３（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で添加した。生成された混合物は、３０℃で４８時間撹拌し、次いで水で洗浄した（４ｍＬ）。溶媒を除去することによって、粗原料化合物３８を得た（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７８．２））。これをＮＨ３（２ｍＬ、２８％水性およびＭｅＯＨ中の４ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｎ）中に溶解し、マイクロ波下で、１２０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＣＨＣｌ３（４５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１０ｍＬ）、濃縮し、カラムで精製することによって、（シリカゲル、ＴＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／１）、茶色の固体として化合物３９を得た（６０ｍｇ、３０％、２ステップ）：1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.61-7.63 (m, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.3-7.34 (m, 4H), 7.0-7.18 (m, 8H), 6.13 (br, 1H, NH), 5.57 (br, 1H, NH), 5.2 (d, 1H, 7.9Hz), 4.19-4.25 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 2.54 (s, 3H); LC/MS: m/z=450.1 [M+H]+ (計算値: 449.5).
【実施例１１】
【０４００】
２−（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（４３）
（Ｒ）−５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４４）
（Ｓ）−４−｛［３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝オキサゾリジン−２−オン（４５）
（Ｓ）−５−｛４−［３−（（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４６）
（Ｓ）−５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４７）
【０４０１】
（ａ）開始化合物５−（４−ブロモフェノキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３０ｂ）を以下に示すように調製した：
【０４０２】
【化６６】
2013530180.tif 000071
【０４０３】
したがって、化合物４０（１．０当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）、化合物４１（２ｇ、０．９当量、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびＫ２ＣＯ３（２当量）の２５ｍＬのＣＨ３ＣＮ中混合物を、アルゴン下で、８０℃で１４時間加熱した。室温まで冷却後、水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ヘキサン、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０／１）、白色固体として化合物３０ｂを得た（２．８ｇ、８１％）。1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.75 (d, 1H, 8.8Hz), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.36-7.37 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.08-7.11 (m, 2H).
【０４０４】
（ｂ）化合物４３〜４７を以下の通り調製した：
【０４０５】
【化６７】
2013530180.tif 000072
【０４０６】
４０ａ：トリプタミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）
４０ｂ：Ｄ−トリプトファノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）
４０ｃ：（Ｓ）−４−（（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）；
４０ｄ：（Ｓ）−４−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）オキサゾリジン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）；および
４０ｅ：Ｌ−トリプトファノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）
【０４０７】
したがって、対応する、４０ａ〜ｅ（１ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物３０ａまたは３０ｂ（１．２当量）、ＣｕＩ（０．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）、およびジメチルグリシン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波下で、１５０℃で１時間加熱した。この混合物を濾過し、水／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／１００ｍＬ）中に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３、次いで、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／１）、所望の化合物を生成した：
【０４０８】
（ｃ）２−（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（４３）を、粘着性の油として得た。これを１０ｍＬのＨＣｌ（０．２Ｎ）中に室温で溶解し、次いで乾燥凍結することによって白色固体を得た（ＨＣｌ−塩、３０％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.67-7.71 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.4-7.44 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 5H), 7.08-7.11 (m, 2H), 3.19-3.32 (m, 4H); LC/MS: m/z=329.2 [M+H]+(計算値: 328.4).
【０４０９】
（ｄ）（Ｒ）−５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４４）を、白色固体として得た（収率５０％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.93 (d, 1H, 8.8Hz), 7.58-7.74 (m, 5H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.54-3.68 (m, 2H), 3.07-3.22 (m, 1H); LC/MS: m/z=452.2 [M+H]+ (計算値: 451.4).
【０４１０】
（ｅ）（Ｓ）−４−｛［３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝オキサゾリジン−２−オン（４５）を白色固体として得た（収率７０％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.35-7.48 (m, 6H), 7.24 (s, 1H), 7.05-7.16 (m, 6H), 4.37-4.43 (m, 1H), 4.18-4.23 (m, 2H), 2.95-3.09 (m, 6H), 2.54 (s, 6H); LC/MS: m/z=456.2 [M+H]+(計算値: 455.5).
【０４１１】
（ｆ）（Ｓ）−５−｛４−［３−（（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４６）を白色固体として得た（収率７５％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.78 (d, 1H, 8.9Hz), 7.45-7.59 (m, 5H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07-7.24 (m, 4H), 4.35-4.4 (m, 1H), 4.12-4.23 (m, 2H), 2.95-3.09 (m, 2H); LC/MS: m/z=478.1 [M+H]+ (計算値: 477.4).
【０４１２】
（ｇ）（Ｓ）−５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４７）：白色固体、４０％；1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.79 (d, 1H, 8.8Hz), 7.46-7.62 (m, 5H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.08-7.24 (m, 4H), 3.66 (dd, 1H, 3.9および11.2Hz), 3.51 (dd, 1H, 6.5および11.2Hz), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H, 6.5および14.2Hz), 2.9 (dd, 1H, 7.0および14.2Hz); LC/MS: m/z=452.2 [M+H]+ (計算値: 451.4).
【実施例１２】
【０４１３】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン−１−オール（４８）  
【０４１４】
【化６８】
2013530180.tif 000073
【０４１５】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン−１−オール（４８）を以下の通り調製した：実施例１１で調製した化合物４５（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４ｍＬのＮａＯＨ（２Ｎ水性）および４ｍＬのエタノールの混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、この反応混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８０／２０／２）、粘着性の油として化合物４８を得た。これを１０ｍＬのＨＣｌ（０．２Ｎ水性）中に溶解し、乾燥凍結することによって、白色固体を生成した（１１０ｍｇ、ＨＣｌ塩、約５０％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.72 (s, 1H), 7.49-7.54 (m, 4H), 7.4-7.44 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 4H), 7.07-7.11 (m, 2), 3.73-3.75 (m, 1H), 3.53-3.62 (m, 4H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.1 (s, 6H); LC/MS: m/z=430.1 [M+H]+ (計算値: 429.5).
【実施例１３】
【０４１６】
５−｛４−［３−（２−エトキシオキサゾリル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５０）
５−｛４−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５１）
【０４１７】
【化６９】
2013530180.tif 000074
【０４１８】
（ａ）５−｛４−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５１）を以下の通り調製した：化合物３１の調製に対して実施例８に記載された同じ手順に従い（according）化合物４９を調製した。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０当量）を化合物４９（０．２ｇ、１．０当量）のＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。この反応混合物を１時間に渡り室温に温めた。室温で１．５時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を上記溶液に添加し、室温に温めた。１時間後、この反応物を水（６ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＴＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／１）、黄色の固体として化合物５０を得た（０．１８ｇ、７２％）：1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.48 (s, 1H), 8.42-8.45 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, 8.8Hz), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.27-7.42 (m, 5H), 7.2-7.23 (m, 2H), 4.35 (q, 2H, 7.0Hz), 1.36 (t, 3H, 7.0Hz).
【０４１９】
（ｂ）化合物５０（０．１５ｇ）およびＮａＢＨ４（１００ｍｇ）の１０ｍＬのＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１／１）中混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、ＴＣＭで抽出し、カラムで精製することによって（ＭｅＯＨ／ＴＣＭ  ０．５／１０、Ｒｆ０．５）、白色固体として表題化合物５１を得た（９０ｍｇ、７０％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.83 (d, 1H, 8.9Hz), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.6-7.63 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.49-7.5 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.15-7.3 (m, 4H), 4.68-4.71 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 1H), 3.8-3.84 (m, 1H); LC/MS: m/z=461.0 [M+Na+] (計算値: 438.4).
【実施例１４】
【０４２０】
（Ｓ）−５−｛４−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５４）
【０４２１】
【化７０】
2013530180.tif 000075
【０４２２】
（ａ）（Ｓ）−５−｛４−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５４）を以下の通り調製した：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２９（１．２ｇ、１．０当量）をＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｎ、Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２当量）溶液に室温で添加した。室温で１時間後、この混合物を−１０℃に冷却し、臭化アリル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０当量、４ｍＬのＴＨＦ中）溶液を５分間に渡り添加した。この反応混合物を室温に温め、室温で２４時間置いた。この反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、濃縮し、カラムで精製することによって、茶色の油として化合物５２を生成した（０．８ｇ、５０％）：1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.9 (br, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.0-7.02 (m, 1H), 6.61-6.63 (m, 1H), 6.1-6.2 (m, 1H), 5.2-5.26 (m, 1H), 5.13-5.16 (m, 1H), 3.59-3.61 (m, 2H).
【０４２３】
（ｂ）化合物５２および３０ｂを出発物質として用いて、化合物３１の調製に対して実施例８に記載された同じ手順に従い、化合物５３を調製した。黄色の油として、化合物５３を得た（６０％）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ＋］（計算値：４１８．４）］。
【０４２４】
（ｃ）Ａｄｍｉｘ−β（０．２ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、化合物５３（０．１ｇ）の３０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ／水（１／１）中溶液に、０℃で添加した。この反応混合物を２日間３８℃までゆっくりと温めた。この反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３で抽出し、濃縮し、カラムで精製することによって、（シリカゲル、ＴＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／０．４）、茶色の固体として、表題化合物５４を得た（５０ｍｇ、収率６０％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD/CDCl31/1)δ: 7.82 (d, 1H, 8.9Hz), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.5-7.56 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14-7.28 (m, 4H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.5-3.60 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H); LC/MS: m/z=453.3 [M+H]+ (計算値: 452.4).
【実施例１５】
【０４２５】
（Ｓ）−５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ベンゾニトリル（５７）
【０４２６】
【化７１】
2013530180.tif 000076
【０４２７】
（ａ）出発物質として化合物５５（ＡＬＤＲＩＣＨ）および４０を用いて、化合物３０ｂの調製に対して実施例１１で記載された同じ手順に従い、中間体５６を調製した。白色固体として、化合物５６を得た（８０％）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５．９［Ｍ＋Ｈ＋］（計算値：２７４．１）］。
【０４２８】
（ｂ）出発物質として化合物５６および４０ｅを用いて、化合物４７の調製に対して実施例１１で記載された同じ手順に従い、（Ｓ）−５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−ベンゾニトリル（５７）を調製した。黄色の固体として化合物５７を得た（６０％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.6-7.6 (m, 3H), 7.52 (d, 2H, 8.8Hz), 7.46 (d, 1H, 8.1Hz), 7.35 (s, 1H), 7.08-7.24 (m, 6H), 3.66 (dd, 1H, 3.5および11.2Hz), 3.5-3.58 (m, 2H), 3.04-3.14(m, 2H); LC/MS: m/z=384.1 [M+H]+ (計算値: 383.4).
【実施例１６】
【０４２９】
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド（５９）
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（６０）
【０４３０】
【化７２】
2013530180.tif 000077
【０４３１】
５８：塩化オキサリル（ＡＬＤＲＩＣＨ）
【０４３２】
（ａ）化合物２９（０．５ｇ、１．０当量）、化合物３０ｂ（１．１当量）、ＣｕＩ（０．４当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波下で、１６５℃で２時間加熱した。この混合物を水／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ／２００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ヘキサン  １／８）、茶色の固体として化合物４９を生成した（０．８２ｇ、５０％）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７８．４）。
【０４３３】
（ｂ）化合物５８（ＤＣＭ中２Ｎ、１ｍＬ）を、化合物４９（０．５ｇ）の１０ｍＬのＥｔ２Ｏ中溶液に、０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。０℃で、残渣を水酸化アンモニウム（２９％水性）でクエンチし、室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、カラムで精製することによって（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／１）、白色固体として化合物５９を得た（０．１５ｇ、２６％）：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 9.05 (s, 1H), 8.43-8.46 (m, 1H), 7.73 (d, 1H, 8.9Hz), 7.56 (d, 2H, 8.9Hz), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.22 (d, 2H, 8.9Hz), 5.47 (br, 1H), 3.79 (d, 2H, 5.8Hz); LC/MS: m/z=450.1 [M+H]+ (計算値: 449.4).
【０４３４】
（ｃ）ＮａＢＨ４（４０ｍｇ）を化合物５９のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に室温で添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、カラムで精製することによって（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ７／１）、白色固体として化合物６０を得た（７０ｍｇ、７０％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.92 (d, 1H, 8.8Hz), 7.87 (d, 1H, 7.9Hz), 7.66-7.69(m, 3H), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 5.41 (br, 1H); LC/MS: m/z=474.3 [M+Na]+ (計算値: 451.4).
【実施例１７】
【０４３５】
メチル３−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（６５）
【０４３６】
【化７３】
2013530180.tif 000078
【０４３７】
６３：メチルインドール−６−カルボキシレート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）
【０４３８】
実施例１６の化合物６０の調製に対して使用した同じ手順に従い、表題化合物６５（白色の固体）を調製した：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.24 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H, 1.5および8.5Hz), 7.8-7.84 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, 8.9Hz), 7.48 (d, 1H, 2.6Hz), 7.37-7.39(m, 1H), 7.28-7.3 (m, 1H), 6.35 (br, 1H), 5.7 (br, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.95 (s, 3H); LC/MS: m/z=532.0 [M+Na]+ (計算値: 509.4).
【実施例１８】
【０４３９】
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソアセトアミド（６８）
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセトアミド（６９）
【化７４】
2013530180.tif 000079
【０４４０】
６６：アリルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）
【０４４１】
（ａ）化合物５８（ＤＣＭ中２Ｎ、１ｍＬ）を、４９（０．５ｇ）の１０ｍＬのＥｔ２Ｏ中溶液に０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）中で溶解し、０℃で、化合物６６（１．５当量）で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮し、カラム（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／１）で精製することによって、粘着性の油として化合物６７を得た（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８９．４）。これを２０ｍＬのｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ／水（１／１）中に懸濁し、０℃まで冷却した。Ａｄ−ｍｉｘ−α（１．５ｇ）をこの反応混合物に添加し、生成された混合物を室温で３６時間撹拌した。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １０／１）、白色固体として化合物６８を得た（０．２ｇ、２９％、２ステップ）：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 9.02 (s, 1H), 8.43-8.46 (m, 1H), 7.9 (d, 1H, 8.9Hz), 7.72 (d, 2H, 8.8Hz), 7.62 (d, 1H, 2.6Hz), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.35-7.4 (m, 4H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 3H), 3.38-3.42 (m, 1H); LC/MS: m/z=524.0 [M+H]+ (計算値: 523.4).
【０４４２】
（ｂ）ＮａＢＨ４（２０ｍｇ）を、化合物６８（５０ｍｇ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に室温で添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、カラムで精製することによって（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／１．５）、白色固体として化合物６９を得た（４０ｍｇ、４０％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.72-7.76 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.3-7.46 (m, 4H), 7.05-7.21 (m, 4H), 5.35-5.37 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 3H), 3.28-3.32 (m, 1H); LC/MS: m/z=548.2 [M+Na]+ (計算値: 525.4).
【実施例１９】
【０４４３】
（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ビス（プロパン−１，２−ジオール）（７４）
【０４４４】
【化７５】
2013530180.tif 000080
【０４４５】
７０：４−（４−フルオロ−フェノキシ）フェニル−ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）
７２：臭化アリル（Ａｌｄｒｉｃｈ）
【０４４６】
（ａ）化合物３の調製に対して実施例１に記載されている手順に従い、化合物７１（白色固体、７０％）を調製した：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.12 (br, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, 8.9Hz), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.15-7.17 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 5H), 6.52-6.54 (m, 1H).
【０４４７】
（ｂ）ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、化合物７１（０．２ｇ）および化合物７２（０．２５ｍＬ）の１０ｍＬのＴＨＦ中溶液に室温で添加した。この反応混合物を室温で３６時間撹拌した。この反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０／１）、粗原料化合物７３を得た（８０ｍｇ、３０％、（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８３．４）。
【０４４８】
（ｃ）Ａｄ−ｍｉｘ−α（０．８ｇ）を、化合物７３（５０ｍｇ）の１０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ／水（１／１）中溶液に室温で添加した。この混合物を室温で３６時間撹拌した。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／１）、白色固体として表題化合物７４を得た（４０ｍｇ、５０％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.81 (d, 1H, 1.3Hz), 7.65 (d, 2H, 8.6Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.02-7.16 (m, 7H), 4.3-4.36 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 4H), 3.0-3.06 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H); LC/MS: m/z=452.2 [M+H]+(計算値: 451.5).
【実施例２０】
【０４４９】
（Ｓ）−４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（７６）
（Ｒ）−４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（７７）
【０４５０】
【化７６】
2013530180.tif 000081
【０４５１】
（ａ）化合物２９（５ｇ、１０ｍＬのＴＨＦ中４２ｍｍｏｌ）を、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液にアルゴン下で、室温で添加した。生成された混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を−２０℃に冷却し、化合物７２（６ｇ、２０ｍＬのＴＨＦ中）溶液を、冷却した反応混合物に５分間に渡り添加した。この反応混合物を一晩に渡り室温に温めた。この反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって、無色の油として化合物５２を得た（４ｇ、６０％）：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.87 (br, 1H, NH), 7.67 (dd, 1H, 1.0および7.9Hz), 7.37-7.4 (m, 1H), 7.25 (dt, 1H, 1.3および8.1Hz), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H), 6.08-6.18 (m, 1H), 5.2-5.26 (m, 1H), 5.11-5.15 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 2H).
【０４５２】
（ｂ）化合物５２（０．３ｇ、１．０当量）、化合物５６（１．１当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波下で、１６５℃で２時間加熱した。この混合物を水の中に注ぎ入れた／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ／２００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ヘキサン  ２／７）、無色の油として化合物７５を生成した（０．４２ｇ、５８％）：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.56-7.61 (m, 3H), 7.45-7.48 (m, 3H), 7.11-7.18 (m, 4H), 7.06-7.07 (m, 1H), 7.0-7.03 (m 2H), 5.12-5.19 (m, 1H), 5.03-5.07 (m, 1H), 3.5-3.53 (m, 2H).
【０４５３】
（ｃ）Ａｄ−ｍｉｘ−α（１．５ｇ）を、化合物７５（０．２ｇ）の３０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ／水（１／１）中溶液に０℃で添加した。この混合物を室温で３６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／１）、黄色の固体として、表題化合物７６を得た（１６０ｍｇ、７２％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.74-7.78 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.13-7.23 (m, 4H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 2H), 3.05-3.09 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H); LC/MS: m/z=385.1 [M+H]+(計算値: 384.4).
【０４５４】
（ｄ）Ａｄ−ｍｉｘ−β（１．５ｇ）を、化合物７５（０．２ｇ）の３０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ／水（１／１）中溶液に０℃で添加した。この混合物を室温で３６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／１）、黄色の固体として表題化合物７７を得た（１８０ｍｇ、８０％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.74-7.78 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.13-7.23 (m, 4H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 2H), 3.05-3.09 (m, 1H), 2.88-2.93 (m, 1H); LC/MS: m/z=385.1 [M+H]+ (計算値: 384.4).
【実施例２１】
【０４５５】
（Ｓ）−３−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール（８０）
（Ｓ）−３−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール（８３）
【０４５６】
【化７７】
2013530180.tif 000082
【０４５７】
（ａ）実施例２０の化合物７６の調製に対して記載されている手順に従い、化合物８０（白色固体）を調製した。ここで、化合物５２は、化合物７８（実施例３３で調製した１−トリフルオロメチル−４−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン）と反応させる：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.57-7.61 (m, 3H), 7.51 (d, 1H, 8.8Hz), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 9d, 2H, 8.9Hz), 7.04-7.14 (m, 4H), 3.88-3.94 (m, 1H), 3.45-3.56 (m, 2H), 2.93-2.95 (m, 1H), 2.77-2.84 (m, 1H); LC/MS: m/z=450.2 [M+Na]+(計算値: 427.4).
【０４５８】
（ｂ）実施例２０の化合物７６の調製に対して記載されている手順に従い、化合物８３（黄色固体）を調製した。ここで、化合物５２は、化合物８１（実施例３５で調製した４−ブロモフェノキシ−５−トリフルオロメチルピリジン）と反応させる：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.36 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H, 2.6および8.8Hz), 7.58 (d, 1H, 7.8Hz), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.04-7.14 (m, 3H), 3.9-3.95 (m, 1H), 3.45-3.56 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 1H), 2.8-2.84 (m, 1H); LC/MS: m/z=429.1 [M+H]+ (計算値: 428.4).
【実施例２２】
【０４５９】
（Ｓ）−４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（９０）
（Ｓ）−４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（９２）
【０４６０】
【化７８】
2013530180.tif 000083
【０４６１】
８４：４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）
８５：４−フルオロアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）
８７：４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）
【０４６２】
（ａ）中間体８６および８８の合成に対する一般的な手順：化合物８４（１．０５当量）をアミン８５または８７（１．０当量）およびピリジン（１．２当量）の１０ｍＬのＴＨＦ中溶液に０℃で添加した。この反応混合物を１時間に渡り室温まで温めておき、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）クエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＨＣｌ（０．４Ｎ、１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、濃縮することによって、ピンク色の固体として、それぞれ所望の化合物８６および８８を得た（約９０％）。
【０４６３】
化合物８６：1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.58-7.64 (m, 4H), 7.04-7.08 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 2H), 6.69 (br, 1H).
【０４６４】
化合物８８：1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.63 (d, 2H, 8.8Hz), 7.42 (d, 2H, 8.8Hz), 7.0-7.09 (m, 4H), 3.18 (s, 3H).
【０４６５】
（ｂ）実施例２０の化合物７６の調製に対して記載されている手順に従い、表題化合物９０（白色固体）を調製した：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.45-7.56 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 6.96-7.08 (m, 4H), 6.88-6.92 (m, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.64-2.72 (m, 1H); LC/MS: m/z=455.2 [M+H]+ (計算値: 454.5).
【０４６６】
（ｃ）実施例２０の化合物７６の調製に対して記載されている手順に従い、表題化合物９２（白色固体）を調製した：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.78 (d, 2H, 8.9Hz), 7.57-7.61 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.03-7.15 (m, 4H), 6.88-6.92 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.74-2.79 (m, 1H); LC/MS: m/z=441.1 [M+H]+ (計算値: 440.5).
【実施例２３】
【０４６７】
（Ｒ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸（９８）
【０４６８】
【化７９】
2013530180.tif 000084
【０４６９】
９４：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）
【０４７０】
（ａ）ｎ−ＢｕＬｉ（１５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、化合物９４（１５ｇ）の１００ｍＬのＴＨＦ中懸濁液に−４０℃で添加した。この反応混合物を２時間に渡り０℃まで温め、次いで−３０℃に冷却した。別のフラスコ内で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、化合物９３（５ｇ）の４０ｍＬのＴＨＦ中溶液に室温で添加した。生成した溶液を、上記冷却溶液（−３０℃）に移した。生成された懸濁液を一晩に渡り室温まで温めておいた。この反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（ＥｔＡＯｃ／ヘキサン  ２／９）、無色の油として、化合物９５を得た（４ｇ、８０％）。
【０４７１】
（ｂ）化合物９５（０．３ｇ、１．０当量）、化合物３０ｂ（１．１当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波下で、１６５℃で２時間加熱した。この混合物を水の中に注ぎ入れた／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ／２００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ヘキサン  ２／７）、白色固体として化合物９６を生成した（０．４２ｇ、４８％）：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.79 (d, 1H, 8.7Hz), 7.72 (s, 1H), 7.2-7.61 (m, 9H), 6.84 (dd, 1H, 10.9および17.5Hz), 6.72 (d, 1H, 3.3Hz), 5.76 (d, 1H, 17.5Hz), 5.22 (d, 1H, 10.9Hz).
【０４７２】
（ｃ）化合物５８（ＤＣＭ中２Ｎ、０．４ｍＬ）を、化合物９６（０．２ｇ）の１０ｍＬのＥｔ２Ｏ中溶液に０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ／２ｍＬ）中に０℃で溶解した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮し、カラムで精製することによって（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／０．２）、粘着性の油として化合物９７を得た（０．１ｇ、４２％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９０．４））。
【０４７３】
（ｄ）Ａｄ−ｍｉｘ−β（１．０ｇ）を、化合物９７（０．１ｇ）の２０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨ／水（１／１）中懸濁液に０℃で添加した。この反応混合物を室温で３６時間撹拌した。水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。有機層を分離し、ｐＨ約４に中和し、ブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ５／２）、黄色の固体として表題化合物９８を得た（３０ｍｇ）：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.52 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, 8.8Hz), 7.91 (d, 1H, 2.6Hz), 7.74 (d, 2H, 8.8Hz), 7.3-7.5 (m, 5H),4.63 (t, 1H, 6.1Hz), 3.38-3.42 (m, 4H); LC/MS: m/z=511.1 [M+H]+ (計算値: 510.4).
【実施例２４】
【０４７４】
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１０５）
【０４７５】
【化８０】
2013530180.tif 000085
【０４７６】
９９：６−シアノインドール（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ）
１００：１−フルオロ−４−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＳＣＣＣＩＮＩＭＩＤＥ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）
１０３：アリルトリ−Ｎ−ブチルスズ（Ａｌｄｒｉｃｈ）
【０４７７】
（ａ）化合物９９（０．５ｇ、１．０当量）、化合物１００（１．１当量）、ＣｕＩ（０．４当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波下で、１６５℃で２時間加熱した。この混合物を水／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ／２００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／７）、無色の油として化合物１０１を生成した（０．８ｇ、７０％）：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.71 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H, 0.66および8.1Hz), 7.41 (d, 1H, 3.3Hz), 7.3-7.34 (m, 3H), 6.99-7.07 (m, 6H), 6.67 (dd, 1H, 0.88および3.28Hz).
【０４７８】
（ｂ）ＮＢＳ（０．２ｇ）を、化合物１０１（０．３ｇ）の１０ｍＬのＤＣＭ中溶液に０℃で添加した。０〜５℃で２時間後、この反応物を水性のＮａＯＨ（０．２Ｎ  １０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮することによって、黄色の固体として化合物１０２を得た：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.66 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, 8.3Hz), 7.44 (s, 1H), 7.4 (dd, 1H, 0.87および8.3Hz), 7.31 (d, 2H, 8.3Hz), 7.01-7.07 (m, 6H).
【０４７９】
（ｃ）化合物１０２（０．３ｇ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で、化合物１０３（１．５当量）、ＣｓＦ（３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量）を室温で添加した。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、蒸発させ、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５／９５）、無色の油として化合物１０４を得た（０．１５ｇ、５５％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６８．４））。
【０４８０】
（ｄ）Ａｄ−ｍｉｘ−α（１．０ｇ）を、化合物１０４（０．１５ｇ）の３０ｍＬのｉ−ＰｒＯＨ／水（２／１）中溶液に室温で添加した。この反応混合物を室温で３６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／１）、白色固体として表題化合物１０５を得た（１００ｍｇ、６０％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.75 (dd, 1H, 0.6および8.3Hz), 7.7-7.71 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H, 1.3および8.1Hz), 7.01-7.07 (m, 6H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.42-3.5 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.76-2.82 (m,1H); LC/MS: m/z=403.2 [M+H]+ (計算値: 402.4).
【実施例２５】
【０４８１】
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１１０）
【０４８２】
【化８１】
2013530180.tif 000086
【０４８３】
１０６：５−シアノインドール（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ）
【０４８４】
実施例２４の化合物１０５の調製に対して記載されている手順に従い化合物１１０（白色固体）を調製した：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.05-8.06 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 5H), 7.69-7.07 (m, 6H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.44-3.5 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.76-2.82 (m,1H); LC/MS: m/z=403.1 [M+H]+ (計算値: 402.4).
【実施例２６】
【０４８５】
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（１１５）
【０４８６】
【化８２】
2013530180.tif 000087
【０４８７】
１１１：７−シアノインドール（Ｔｒｙｌｅａｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）
【０４８８】
実施例２４の化合物１０５の調製に対して記載されている手順に従い、化合物１１５（白色固体）を調製した：1H-NMR (400MHz, CD3OD/CDCl31/1):δ 8.01 (d, 1H, 1.1および7.9Hz), 7.54 (dd, 1H, 1.1および7.6Hz), 7.44 (d, 2H, 8.9Hz), 7.29 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H, 7.6および7.8Hz), 7.05-7.17 (m, 6H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.53-3.62 (m, 2H), 2.05-3.1 (m, 1H), 2.87-2.93 (m,1H); LC/MS: m/z=403.1 [M+H]+ (計算値: 402.4).
【実施例２７】
【０４８９】
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１２０）
【０４９０】
【化８３】
2013530180.tif 000088
【０４９１】
１１６：４−シアノインドール（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ）
【０４９２】
実施例２４の化合物１０５の調製に対して記載されている手順に従い化合物１２０（白色固体）を調製した：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.95-7.96 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.01-7.07 (m, 6H), 3.86-3.98 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H); LC/MS: m/z=403.1 [M+H]+ (計算値: 402.4).
【実施例２８】
【０４９３】
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（１２２）
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（１２３）
【０４９４】
【化８４】
2013530180.tif 000089
【０４９５】
１２１：ヒドリド（ＨＹＤＲＩＤＯ）（ジメチル亜ホスフィン酸−ＫＰ）［水素ビス（ジメチル亜ホスホン酸−ＫＰ）］白金（ＩＩ）（Ｓｔｒｅａｍ  Ｃｈｅｍ）
【０４９６】
化合物１２２および１２３の調製に対する一般的手順：化合物１２０（１００ｍｇ、または１０５）のＥｔＯＨ／水（６ｍＬ／２ｍＬ）中混合物に、室温で触媒１２１（１０ｍｇ）を添加した。生成された混合物を８４℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムで精製することによって（ＴＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／０．５）、白色固体として所望の生成物を得た（約８０％）。
【０４９７】
化合物１２２：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ 7.47-7.51 (m, 1H), 7.35 (d, 2H, 8.9Hz), 7.27 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H, 0.8および7.3Hz), 6.98-7.17 (m, 6H), 3.86-3.98 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H); LC/MS: m/z=421.2 [M+H]+ (計算値: 420.4).
【０４９８】
化合物１２３：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 7.95-7.96 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.01-7.07 (m, 6H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.0-3.05 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 1H); LC/MS: m/z=421.2 [M+H]+ (計算値: 420.4).
【実施例２９】
【０４９９】
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１２９）
【０５００】
【化８５】
2013530180.tif 000090
【０５０１】
１２４：メチルインドール−４−カルボキシレート（Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ）
【０５０２】
（ａ）実施例２４の化合物１０５の調製に対して記載されている手順に従い、化合物１２８（白色固体）を調製した：1H-NMR(400MHz, CDCl3):δ 7.6-7.72 (m, 3H), 7.47 (d, 2H, 8.9Hz), 7.35 (d, 1H, 2.4Hz), 7.25-7.3 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 2.99-3.05 (m, 1H).
【０５０３】
（ｂ）ＮａＯＨ（１Ｎ、０．４ｍＬ）を、化合物１２８（４ｍＬのＥｔＯＨ中２０ｍｇ）溶液に添加し、この反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１ｍＬの水および１ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解し、ＨＰＬＣで精製することによって、白色固体として表題化合物１２９を得た（１５ｍｇ、８０％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.84 (s, 1H, 8.9Hz), 7.54-7.64 (m, 5H), 7.41 (s, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.27 (d, 2H, 8.9Hz), 7.14 (dd, 1H, 7.5および8.3Hz), 3.78-3.84 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 2.86-2.92 (m, 1H); LC/MS: m/z=497.0 [M+H]+ (計算値: 496.4).
【実施例３０】
【０５０４】
５−（４−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１３９）
【０５０５】
【化８６】
2013530180.tif 000091
【０５０６】
９４：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）
１３０：インドール−４−カルボキサルデヒド（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ）
１３４：２，２−ジメトキシプロパン（Ａｌｄｒｉｃｈ）
【０５０７】
（ａ）実施例２３の化合物９６の調製に対して記載されている手順に従い、化合物１３２（白色固体）を調製した：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.69 (d, 1H, 8.9Hz), 7.51 (d, 2H, 8.6Hz), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, 3.5Hz), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H, 0.8および3.5Hz), 5.87 (dd, 1H, 1.1および17.5Hz), 5.36 (dd, 1H, 1.1および10.9Hz).
【０５０８】
（ｂ）ＡＤ−Ｍｉｘ−α（１．６ｇ）を、化合物１３２（０．３ｇ）の水／ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ／８ｍＬ）中混合物に添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０．５）、白色固体として化合物１３３を得た（０．２ｇ）：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.69 (d, 1H, 8.9Hz), 7.51 (d, 2H, 8.6Hz), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, 2.2Hz), 7.31 (d, 1H, 3.3Hz), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H, 0.8および3.5Hz), 5.24 (dd, 1H, 4.3および7.5Hz), 3.84-3.88 (m, 2H).
【０５０９】
（ｃ）ｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ）を、化合物１３３（０．２ｇ）および化合物１３４（０．４ｍＬ）の５ｍＬのＤＭＦ中溶液に室温で添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって、無色の油として化合物１３５を得た（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３／８  Ｒｆ０．６；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：４７８．５）。
【０５１０】
（ｄ）ＮＢＳ（０．１ｇ）を、化合物１３５（０．２５ｇ）の８ｍＬのＤＣＭ中溶液に０℃で添加した。０℃で３０分後、この反応物を水（４ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３でｐＨ約７に中和した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮することによって、白色固体として、粗原料化合物１３６を得た（０．２８ｇ、９０％；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８０．０［Ｍ＋Ｎａ＋（計算値：５５７．４）。
【０５１１】
（ｅ）粗原料化合物１３６（０．２５ｇ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に、Ｎ２下で、室温で、化合物１０３（１．５当量）、ＣｓＦ（３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量）を添加した。この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、蒸発させ、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／９）、黄色の油として、化合物１３７を得た（０．１２ｇ、５０％、ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１８．５）。
【０５１２】
（ｆ）Ａｄ−ｍｉｘ−β（１．０ｇ）を、化合物１３７（０．１２ｇ）の１５ｍＬのｉ−ＰｒＯＨ／水（２／１）中溶液に室温で添加した。この反応混合物を室温で３６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／１）、白色固体として化合物１３８を得た（７０ｍｇ、７０％；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：５５２．５））。
【０５１３】
（ｇ）０．５Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ水性）を、化合物１３８（５０ｍｇ）の４ｍＬのＴＨＦ中溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、溶媒を除去し、この混合物をＨＰＬＣで精製することによって、ジアステレオ異性体混合物として表題化合物１３９を得た（白色固体、４０ｍｇ）：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.8 (d, 1H, 8.9Hz), 7.5-7.54 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.08-7.12 (m, 1H), 5.4-5.5 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 3.7-3.74 (m, 1H), 3.45-3.61 (3H), 3.1-3.14 (m, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H); LC/MS: m/z=535.2 [M+Na]+ (計算値: 512.5).
【実施例３１】
【０５１４】
５−（４−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１４１）
【０５１５】
【化８７】
2013530180.tif 000092
【０５１６】
Ａｄ−ｍｉｘ−βの代わりにＡｄ−ｍｉｘ−αを用いて、化合物１３９の調製に対して記載されている手順に従い、化合物１４１（白色固体）を調製した：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.82 (d, 1H, 8.8Hz), 7.53-7.57 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.1-7.14 (m, 1H), 5.44-5.51 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.47-3.63 (m, 3H), 3.12-3.18 (m, 1H), 2.86-2.97 (m, 1H); LC/MS: m/z=535.2 [M+Na]+ (計算値: 512.5).
【実施例３２】
【０５１７】
（Ｎ）−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４４）
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４５）
Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４６）
【０５１８】
【化８８】
2013530180.tif 000093
【０５１９】
（ａ）化合物１４２（Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ、０．５ｇ、１．０当量）、化合物３０ａ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１当量）、ＣｕＩ（０．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波下で、１６５℃で２時間加熱した。この混合物を水／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ／２００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ヘキサン１／１０）、茶色の固体として化合物１４３を生成した（０．８ｇ）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５８．４）。
【０５２０】
（ｂ）化合物１４３（０．１５ｇ）およびＮＨ３（ＭｅＯＨ中約７Ｎ、５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波下で、１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／０．５）、白色固体として表題化合物１４５を生成した（５０ｍｇ、３８％）：1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.39 (ddd, 1H, 0.8, 1.0および8.1Hz), 7.58-7.61 (m, 3H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.1-7.15 (m, 3H), 7.02-7.05 (m, 2H), 6.94 (br, 1H), 5.51 (br, br, 1H); LC/MS: m/z=330.1 [M+H]+(計算値: 329.4).
【０５２１】
（ｃ）ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、上記化合物１４５の調製に対して記載されている手順に従い、表題化合物１４６（茶色の固体、３０％）を調製した：1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.32 (d, 1H, 8.1Hz), 7.72-7.77 (m, 3H), 7.5-7.54 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.08-7.12 (m, 2H); LC/MS: m/z=346.1 [M+H]+(計算値: 345.4).
【０５２２】
（ｄ）エタノールアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、化合物１４５の調製に対して記載されている手順に従い、表題化合物１４４（白色固体、６５％）を調製した：1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.33 (d, 1H, 8.1Hz), 7.74-7.78 (m, 3H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 3H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.08-7.12 (m, 2H), 3.78 (t, 2H, 5.7Hz), 3.61 (t, 2H, 5.8Hz); LC/MS: m/z=374.2 [M+H]+ (計算値: 373.4).
【実施例３３】
【０５２３】
５−フルオロ−１−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５０）
【０５２４】
【化８９】
2013530180.tif 000094
【０５２５】
（ａ）Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）を、化合物１４７（５ｇ、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に室温で添加した。この反応混合物を窒素下で、８０℃で２４時間加熱した。この混合物を４０ｍＬに濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水（２００ｍＬ／５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮することによって、白色固体として化合物１４８を得た（５ｇ、８６％）：1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.78 (dd, 1H, 4.3および9.2Hz), 7.73 (dd, 1H, 1.9および8.7Hz), 7.15-7.21 (m, 1H), 4.5 (q, 2H, 7.2Hz), 1.43 (t, 3H, 7.1Hz).
【０５２６】
（ｂ）実施例３２の化合物１４５の調製に対して記載されている手順に従い、表題化合物１５０を調製した：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 8.96 (dd, 1H, 2.4および8.7Hz), 7.81-7.88 (m, 3H), 7.72 (d, 2H, 8.9Hz), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.24 (d, 2H, 8.9Hz); LC/MS: m/z=416.0 [M+H]+ (計算値: 415.3).
【実施例３４】
【０５２７】
１−（４−（３−シアノ−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５２）
【０５２８】
【化９０】
2013530180.tif 000095
【０５２９】
実施例３２の化合物１４５の調製に対して記載されている手順に従い、表題化合物１５２（白色固体）を調製した：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ: 8.38 (d, 1H, 4.3Hz), 7.81-7.91 (m, 3H), 7.78 (d, 2H, 8.9Hz), 7.5-7.54 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 4H); LC/MS: m/z=423.1 [M+H]+ (計算値: 422.4).
【実施例３５】
【０５３０】
１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５５）
【０５３１】
【化９１】
2013530180.tif 000096
【０５３２】
１５３：２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）
【０５３３】
（ａ）化合物３０ｂの調製に対して記載されている手順に従い、化合物８１を調製した：1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 8.45 (s, 1H), 7.94 (ddd, 1H, 0.6, 2.6および8.6Hz), 7.56 (d, 2H, 8.9Hz), 7.05-7.08 (m, 3H).
【０５３４】
（ｂ）実施例３２の化合物１４５の調製に対して記載されている手順に従い、表題化合物１５５（白色固体）を調製した：1H-NMR (400MHz, CD3OD)δ 8.37-8.38 (m, 1H), 8.31 (ddd, 1H, 0.8, 1.0および8.3Hz), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.74 (d, 2H, 8.9Hz), 7.69 (d, 1H, 8.6Hz), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 3H); LC/MS: m/z=399.1 [M+H]+ (計算値: 398.3).
【実施例３６】
【０５３５】
１−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５９）
【０５３６】
【化９２】
2013530180.tif 000097
【０５３７】
１５６：４−ブロモベンゾニトリル（ＡＬＤＲＩＣＨ）
１５８：３−アミノ−１，２−プロパンジオール（ＡＬＤＲＩＣＨ）
【０５３８】
（ａ）化合物３０ｂの調製に対して使用した手順に従い化合物５６を調製した：1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 7.64 (d, 2H, 8.9Hz), 7.54 (d, 2H, 8.8Hz), 7.03 (d, 2H, 8.9Hz), 7.67 (d, 2H, 8.9Hz).
【０５３９】
（ｂ）実施例３２の化合物１４５の調製に対して使用した手順に従い、表題化合物１５９（白色固体）を調製した：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.38 (d, 1H, 8.3Hz), 7.69 (d, 2H, 8.9Hz), 7.58-7.63 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 2H), 7.04 (d, 2H, 8.9Hz), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 4H), 2.02 (br, 2H,-OH); LC/MS: m/z=429.1 [M+H]+(計算値: 428.4).
【実施例３７】
【０５４０】
（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノール（１６４）
【０５４１】
【化９３】
2013530180.tif 000098
【０５４２】
１６０：６−アザインドール（Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ）
１６２：ヘキサメチレンテトラミン（ＡＬＤＲＩＣＨ）
【０５４３】
（ａ）化合物１６０（Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ、０．２ｇ、１．０当量）、化合物７８（１．１当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）、およびＮ．Ｎ−ジメチルグリシン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波下で、１６５℃で２時間、加熱した。この混合物を水／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ／２００ｍＬ）の中に注ぎ入れた。有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ヘキサン１／１）、茶色の固体として、化合物１６１を生成した（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５４．３）。これをトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで０．５ｇの化合物１６２を室温で添加した。生成された混合物を７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（４０ｍＬ）／ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、０℃で、水性の１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ約１０に中和した。有機層を分離し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／０．２）、白色固体として化合物１６３を生成した（０．１５ｇ、３０％、２ステップ）：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 10.1 (s, 1H), 8.82 (d, 1H, 1.1Hz), 8.46 (d, 1H, 5.5Hz), 8.19 (dd, 1H, 0.9および5.3Hz), 7.98 (s, 1H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.1-7.13 (m, 2H).
【０５４４】
（ｂ）ＮａＢＨ４（０．２５ｇ）を、化合物１６３（０．１２ｇ）の１０ｍＬのＥｔＯＨ中溶液に室温で添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、カラムで精製することによって（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／０．５）、白色固体として表題化合物１６４を得た：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.8 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, 5.5Hz), 7.64-7.82 (m, 6H), 7.32 (d, 2H, 8.9Hz), 7.24 (d, 2H, 8.3Hz), 4.89 (s, 2H); LC/MS: m/z=385.1 [M+H]+ (計算値: 384.4).
【実施例３８】
【０５４５】
（Ｒ）−１−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（１６６）
【０５４６】
【化９４】
2013530180.tif 000099
【０５４７】
９４：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（ＡＬＤＲＩＣＨ）
【０５４８】
ｎ−Ｂｕｌｉ（ヘキサン中、２．５Ｎ  ０．８ｍＬ）を、化合物９４の１５ｍＬのＴＨＦ中溶液に−３０℃で添加した。生成された黄色の懸濁液を撹拌し、１時間に渡り０℃まで温めた。−３０℃まで冷却後、化合物１６３（１０ｍＬのＴＨＦ中０．５ｇ）を添加し、生成された混合物を４０分間に渡り室温に温め、一晩に渡り室温で維持した。この反応混合物を水でクエンチし、ＣＨＣｌ３で抽出し、カラムで精製することによって、茶色の油として化合物１６５を得た（ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８０．３）。これをｔ−ＢｕＯＨ／水（１／１、４０ｍＬ）中に溶解し、ＡＤ−ｍｉｘ−β（２ｇ）で、０℃で処理した。この反応混合物を一晩に渡り室温に温め、２４時間３５℃に加熱した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １０／１）、白色固体として、表題化合物１６６を得た（０．１５ｇ、２５％、２ステップ）：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.68 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, 5.5Hz), 7.73 (d, 1H, 5.3Hz), 7.55-7.65 (m, 4H), 7.22 (d, 2H, 8.9Hz), 7.14 (d, 2H, 8.3Hz), 5.0 (t, 6.0Hz), 3.79 (d, 2H, 5.8Hz); LC/MS: m/z=415.1 [M+H]+ (計算値: 414.4).
【実施例３９】
【０５４９】
（Ｓ）−３−（１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，２−ジオール（１７０）
【０５５０】
【化９５】
2013530180.tif 000100
【０５５１】
実施例２４の化合物１０５の調製に対して記載されている手順に従い、化合物１７０（白色固体）を調製した：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.68 (d, 1H, 1.1Hz), 8.08 (d, 1H, 5.7Hz), 7.64-7.67 (m, 3H), 7.55-7.58 (m, 3H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.07-7.19 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 2.97-3.04 (m, 1H), 2.76-2.83 (m, 1H); LC/MS: m/z=386.2 [M+H]+(計算値: 385.4).
【実施例４０】
【０５５２】
（Ｓ）−４−（４−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル（１７５）
【０５５３】
【化９６】
2013530180.tif 000101
【０５５４】
実施例２４の化合物１０５の調製に対して記載されている手順に従い、化合物１７５（白色固体）を調製した：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.5-8.54 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.61-7.7 (m, 5H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.1-7.14 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 2H), 2.99-3.14 (m, 1H), 2.56-3.01 (m, 1H); LC/MS: m/z=386.2 [M+H]+ (計算値: 385.4).
【実施例４１】
【０５５５】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタンアミン（１７７）
２−（１−（２−ジエチルアミノ）エチル−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド（１７８）
２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（１７９）
【０５５６】
【化９７】
2013530180.tif 000102
【０５５７】
１７６：２−クロロトリエチルアミン塩酸塩（ＡＬＤＲＩＣＨ）
【０５５８】
（ａ）ＮａＨ（０．１ｇ、鉱油中６０％分散）を、化合物７１（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物１７６（１．０ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＤＭＦ中混合物に０℃で添加した。この反応混合物を２時間に渡り室温に温め、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、カラムで精製することによって（ＣＨＣｌ３／ヘキサン  ９／１）、黄色の油として化合物１７７を生成した（０．３ｇ）：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.81-7.83 (m, 1H), 7.62 (d, 2H, 8.9Hz), 7.44-7.5 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, 3.1Hz), 7.04-7.11 (m, 6H), 6.55 (d, 1H, 3.1Hz), 4.28-4.33 (m, 2H), 2.85 (t, 1H, 7.0Hz), 2.63 (q, 4H, 7.3Hz), 1.04 (t, 6H, 7.2Hz); LC/MS: m/z=403.3 [M+H]+(計算値: 402.5).
【０５５９】
（ｂ）化合物５８（ＤＣＭ中２Ｎ、３ｍＬ）を、化合物１７７（０．５ｇ）の１０ｍＬのＥｔ２Ｏおよび２０ｍＬのＤＣＭ中溶液に０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で溶解し、次いでＮＨ３（ＭｅＯＨ中約７Ｎ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で３６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をカラムで精製することによって（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０／１）、白色固体として化合物１７８を得た（０．２５ｇ）：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.81 (s, 1H), 8.49-8.51 (m, 1H), 7.55 (d, 2H, 8.9Hz), 7.44-7.5 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 6H), 4.23 (t, 2H, 7.2Hz), 2.83 (t, 1H, 7.2Hz), 2.54 (q, 4H, 7.3Hz), 0.94 (t, 6H, 7.2Hz); LC/MS: m/z=474.1 [M+H]+ (計算値: 473.5).
【０５６０】
（ｃ）ＮａＢＨ４（４０ｍｇ）を、化合物１７８（１００ｍｇ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に室温で添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、カラムで精製することによって（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ７／１）、白色固体として化合物１７９を得た（７０ｍｇ、７０％）：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.01 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, 8.9Hz), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H), 7.03-7.14 (m, 6H), 5.36 (s, 1H), 4.3 (t, 2H, 7.2Hz), 2.89 (t, 1H, 7.2Hz), 2.66 (q, 4H, 7.3Hz), 1.08 (t, 6H, 7.2Hz); LC/MS: m/z=476.2 [M+H]+ (計算値: 475.5).
【実施例４２】
【０５６１】
（Ｓ）−３−（１−（２−ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール（１８２）
【０５６２】
【化９８】
2013530180.tif 000103
【０５６３】
（ａ）化合物７１（１．６ｇ、１０ｍＬのＴＨＦ中５ｍｍｏｌ）を、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液に、アルゴン下で、室温で添加した。生成した混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を−２０℃に冷却し、化合物７２（０．６ｇ、ＴＨＦ中２０ｍＬ）溶液を、冷却した反応混合物に５分間に渡り添加した。この反応混合物を一晩に渡り室温に温めておいた。この反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、カラムで精製することによって、白色固体として化合物１８０を得た（０．８ｇ）：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.01 (br, 1H, NH), 7.8 (s, 1H), 7.64 (d, 2H, 8.9Hz), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.06-7.13 (m, 7H), 6.09-6.18 (m, 1H), 5.2-5.26 (m, 1H), 5.11-5.15 (m, 1H), 3.59-3.62 (m, 2H).
【０５６４】
（ｂ）実施例４１の化合物１７７の調製に対して使用した同じ手順に従い化合物１８１を調製した：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, 2H, 8.9Hz), 7.28-7.35 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 5.95-6.04 (m, 1H), 5.08-5.11 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 2H), 3.44-3.48 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 2H), 2.55 (q, 4H, 7.2Hz), 0.98 (t, 6H, 7.3Hz).
【０５６５】
（ｃ）実施例２０の化合物７６の調製に対して使用した同じ手順に従い、化合物１８２を調製した：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, 8.9Hz), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.94-7.05 (m, 6H), 4.56 (t, 2H, 6.5Hz), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.42-3.58 (m, 4H), 3.11-3.18 (m, 4H), 2.94-2.98 (m, 1H), 2.72-2.78 (m, 1H), 1.18 (t, 6H, 7.3Hz); LC/MS: m/z=477.3 [M+H]+ (計算値: 476.6).
【実施例４３】
【０５６６】
（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド（１８６）
【０５６７】
【化９９】
2013530180.tif 000104
【０５６８】
１８３：エチルブロモアセテート（ＡＬＤＲＩＣＨ）
【０５６９】
（ａ）実施例４１の化合物１７７の調製に対して使用した手順に従い、化合物１８４を調製した：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２９．５）。
【０５７０】
（ｂ）実施例２０の化合物７６の調製に対して使用した手順に従い、化合物１８５を調製した：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６３．５）。
【０５７１】
（ｃ）化合物１８５（０．１ｇ）の３ｍＬのＮＨ３（ＭｅＯＨ中約７Ｎ）中溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をカラムで精製することによって（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １０／１）、白色固体として化合物１８６を得た（６０ｍｇ）：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, 2H, 8.9Hz), 7.28-7.45 (m, 3H),7.16-7.21 (m, 3H), 6.97-7.05 (m, 5H),4.68 (s, 2H), 4.44-4.52 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 1H), 2.82-2.86 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 1H); LC/MS: m/z=435.1 [M+H]+ (計算値: 434.5).
【実施例４４】
【０５７２】
２−（１−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド（１９２）
２−（１−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）２−ヒドロキシアセトアミド（１９３）
【０５７３】
【化１００】
2013530180.tif 000105
【０５７４】
１８７：４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＡＫＳＣＩ）
１９０：メチルトリフルオロピルベート（ＡＬＤＲＩＣＨ）
【０５７５】
（ａ）実施例１６の化合物４９の調製に対して使用した同じ手順に従い、化合物１８９を調製し、これを白色固体として得た：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.83 (d, 1H, 8.6Hz), 7.74 (d, 1H, 8.9Hz), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.46 (d, 1H, 2.6Hz), 7.37 (d, 1H, 3.2Hz), 7.21-7.31 (m, 5H), 6.75 (dd, 1H, 0.6および3.3Hz).
【０５７６】
（ｂ）化合物１８９（０．１５ｇ、１．０当量）および化合物１９０（２．０当量）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をカラムで精製することによって（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０／３）、無色の油として化合物１９１を得た（０．１２ｇ、５７％）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：５３４．４）。
【０５７７】
（ｃ）化合物１９１（０．１ｇ）の２ｍＬのＮＨ３（ＭｅＯＨ中約７Ｎ）中溶液を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムで精製することによって（シリカゲル、ＣＨＣｌ３；／ＭｅＯＨ  １０／１）、白色固体として化合物１９２を得た（９０ｍｇ）：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.89 (d, 1H, 8.9Hz), 7.83 (d, 1H, 7.9Hz), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.46 (d, 1H, 2.6Hz), 7.4-7.43 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H); LC/MS: m/z=542.1 [M+Na]+ (計算値: 519.4).
【０５７８】
（ｄ）化合物１７９の調製に対して使用した同じ手順に従い、化合物１９３を調製し、これを白色固体として得た：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.89 (d, 1H, 8.7Hz), 7.76 (d, 1H, 7.9Hz), 7.57 (d, 2H, 8.9Hz), 7.42-7.45 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 3H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 5.29 (s, 1H); LC/MS: m/z=474.1 [M+Na]+ (計算値: 451.4).
【実施例４５】
【０５７９】
２−ヒドロキシ−２−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（１９５）
【０５８０】
【化１０１】
2013530180.tif 000106
【０５８１】
（ａ）実施例１６の化合物４９の調製に対して使用した同じ手順に従い、化合物１９４を調製し、これを無色の油として得た：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５４．３）。
【０５８２】
（ｂ）実施例４１の化合物１７９の調製に対して使用した同じ手順に従い、化合物１９５を調製し、これを白色固体として得た：1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 8.49 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H, 2.4および8.5Hz), 7.87 (d, 1H, 7.9Hz), 7.63 (d, 2H, 8.9Hz), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.38 (d, 2H, 8.9Hz), 7.14-7.26 (m, 3H), 5.4 (s, 1H); LC/MS: m/z=450.1 [M+Na]+ (計算値: 427.4).
【実施例４６】
【０５８３】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール（１９６）
【０５８４】
【化１０２】
2013530180.tif 000107
【０５８５】
実施例１１の化合物４７の調製に対して使用した同じ手順に従い、化合物１９６を調製し、ＨＰＬＣで精製することによって、白色固体としてＴＦＡ塩を得た：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 8.55 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H, 2.1および8.5Hz), 7.88 (br, 3H, NH3+), 7.66 (d, 1H, 7.4Hz), 7.6 (d, 2H, 8.9Hz), 7.55 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, 8.1Hz), 7.38 (d, 2H, 8.9Hz), 7.28 (d,1H, 8.8Hz), 7.19 (dt, 1H, 1.1および8.1Hz), 7.1-7.14 (m, 1H), 5.3 (br, 1H,-OH), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.34-3.38 (m, 1H), 2.98 (d, 2H, 6.8Hz); LC/MS: m/z=428.1 [M+H]+ (計算値: 427.4).
【実施例４７】
【０５８６】
（Ｓ）−３−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール（２００）
【０５８７】
【化１０３】
2013530180.tif 000108
【０５８８】
１９７：（２−ブロモエトキシ）−ＴＥＲＴ−ブチルジメチルシラン（ＡＬＤＲＩＣＨ）
【０５８９】
（ａ）ＮａＨ（０．１ｇ、鉱油中６０％分散）を、化合物１８０（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物１９７（１．３ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＤＭＦ中混合物に０℃で添加した。この反応混合物を２時間に渡り室温に温め、次いで水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮することによって、粗生成物１９８を生成した［ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０１．７）］。これを室温で４０ｍＬのｉ−ＰｒＯＨ／水（２５ｍＬ／１５ｍＬ）中に懸濁した。メタンスルホンアミド（１ｍｍｏｌ）およびＡｄ−ｍｉｘ−α（３．０ｇ）を上記溶液に添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（４０ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１）、茶色の油として化合物１９９を得た（０．２ｇ）：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.84 (d, 1H, 1.5Hz), 7.69 (d, 1H, 8.9Hz), 7.53 (dd, 1H, 1.7および8.6Hz), 7.48 (d, 1H, 8.6Hz), 7.12-7.17 (m, 7H), 4.32 (t, 2H, 6.7Hz), 4.14-4.19 (m, 1H), 4.02 (t, 2H, 5.6Hz), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 2.99-3.12 (m, 2H), 2.0 (br, 2H,-OH), 0.93 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
【０５９０】
（ｂ）化合物１９９（１００ｍｇ）の１０ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬのＨＣｌ（５Ｎ水性）中混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（水性）でｐＨ約１０に中和した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １０／１）、白色固体として化合物２００を得た（５０ｍｇ）：1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ 7.78 (d, 1H, 1.5Hz), 7.67 (d, 1H, 8.9Hz), 7.53 (dd, 1H, 1.7および8.6Hz), 7.48 (d, 1H, 8.6Hz), 7.38 (dd, 1H, 1.7および8.6Hz), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.06-7.14 (m, 4H), 4.88 (t, 2H, 5.3Hz), 4.56 (d, 1H, 5.0Hz), 4.53 (t, 1H, 5.7Hz), 4.17 (t, 2H, 5.4Hz), 3.69-3.74 (m, 3H), 3.34 (br, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 1H); LC/MS: m/z=422.1 [M+H]+ (計算値: 421.5).
【実施例４８】
【０５９１】
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（６０−Ｓ）
（Ｒ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（６０−Ｒ）
【０５９２】
【化１０４】
2013530180.tif 000109
【０５９３】
化合物６０（実施例１６で調製）の２つのキラル異性体を、Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（キラルＨＰＬＣを介して；カラム名：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ、移動相：メタノール）を介して分離した。回旋および文献の同様の化合物（Scott E. Denmarkand Yu Fan, J. Org. Chem. 70(24):9667-9677(2005)）に基づき２つの異性体を特定した：
【０５９４】
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（６０−Ｓ）：第１回収物、白色固体。1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.91 (d, 1H, 8.8Hz), 7.84 (dd, 1H, 0.87, 7.8Hz), 7.66-7.69(m, 3H), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 5.38 (br, 1H); LC/MS: m/z=474.3 [M+Na]+ (計算値: 451.4).
【０５９５】
（Ｒ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（６０−Ｒ）：第２回収物、白色固体。1H-NMR (400MHz, CD3OD):δ 7.9 (d, 1H, 8.9Hz), 7.84 (d, 1H, 0.87, 7.9Hz) 7.64-7.68(m, 3H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H) 7.15-7.25 (m, 2H), 5.38 (br, 1H); LC/MS: m/z=474.3 [M+Na]+ (計算値: 451.4).
【実施例４９】
【０５９６】
本発明の化合物は、ＫＣｌアッセイを用いた、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ（登録商標）ナトリウム染料アッセイにおいて、ナトリウムチャネル遮断活性については電気生理（ＥＰ）アッセイで試験された。これらは、上に詳細に記載されている。代表的な値を表２に提示する。
【０５９７】
【表２】
2013530180.tif 000110
2013530180.tif 000111
2013530180.tif 000112
2013530180.tif 000113
【０５９８】
これまでに本発明を完全に記載してきたが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく、広い範囲および相当する範囲の条件、配合物および他のパラメータ内で同じことを実施できることは、当業者であれば理解されよう。
【０５９９】
本発明の他の実施形態は、明細書の検討材料から、および本明細書に開示されている本発明の実施から、当業者には明らかとなろう。明細書および実施例は、例示目的のみであるとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の請求項により示されることが意図されている。
【０６００】
本明細書中に引用されたすべての特許および公開は、これら全体が本明細書中に参照により完全に組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】平成25年2月5日(2013.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013530180.tif 000149
（式中、
Ｚ１はＣＲ２またはＮであり、Ｚ２はＣＲ３またはＮであり、Ｚ３はＣＲ４またはＮであり、Ｚ４はＣＲ５またはＮであり、Ｚ５はＣＲ６またはＮであるが、ただし、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５は、同時にすべてＮとならないものとし、
ＧはＧ１、Ｇ２、またはＧ３であり、
Ｇ１は、
【化２】
2013530180.tif 000150
であり、
Ｇ２は、
【化３】
2013530180.tif 000151
であり、
Ｇ３は、
【化４】
2013530180.tif 000152
であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｒは、０または１であり、
ｓは、１または２であるが、ただし、ｒが１である場合、ｓは１であり、
Ｒ７は、
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３（式中、ｎは、１、２、３、４、または５であり、Ｒ１３は水素である）、ならびに
ｄ）水素、
からなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、ハロアルキルカルボニル、および場合によって置換されているアリールカルボニルからなる群から選択されるか、または
−ＮＲ８Ｒ９は、−ＮＯ２であるか、または
Ｒ９は水素であり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３であり、Ｒ８およびＲ１３は一緒になって、架橋−Ｃ（＝Ｏ）−を形成することによって、ヘテロ環式環を形成し、ｎは１、２、３、４、または５であり、ｍは１、２または３であり、
Ｒ７ａは、
ａ）−（ＣＨ２）ｑＯＨ（式中、ｑは１、２、３、４、または５である）、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、ならびに
ｃ）水素、
からなる群から選択され、
Ｒ８ａは、水素または結合であるが、ただし、Ｒ７ａが水素の場合、Ｒ８ａは水素とし、
Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、ハロアルキルカルボニル、および場合によって置換されているアリールカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ９ｂは、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つはＡであり、
Ａは、
【化５】
2013530180.tif 000153
であり（式中、Ａ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのうちのいずれかは、場合によって置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＮＲ２７−、−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−であり、ここで、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ２９は、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ１は、Ａでない場合、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、（アルキルアミノカルボニル）アルキル、または（ジアルキルアミノカルボニル）アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ａでない場合、それぞれ独立して、水素；場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、または場合によって置換されているアルキニル；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシ；アミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ジアルキルアミノカルボニル；アルキルカルボニルアミノ；アルキルカルボニルオキシ；カルボキシ；アミノスルホニル；アルキルスルホニルアミノ；およびアルコキシカルボニルからなる群から選択される）を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２】
a)Ｒ１がＡであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つがＮである、
b)Ｚ１がＣＲ２であり、Ｒ２がＡであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つがＮである、
c)Ｚ２がＣＲ３であり、Ｒ３がＡであり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つがＮである、
d)Ｚ３がＣＲ４であり、Ｒ４がＡであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、およびＺ５のうちの少なくとも１つがＮである、
e)Ｚ４がＣＲ５であり、Ｒ５がＡであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ５のうちの少なくとも１つがＮである、または
f)Ｚ５がＣＲ６であり、Ｒ６がＡであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４のうちの少なくとも１つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ５がＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、およびＣＲ５であり、ＧがＧ３であり、ここでｒが０であり、Ａ１が場合によって置換されているヘテロアリールである場合、Ｒ４はＡではないことを条件とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５がそれぞれ、ＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５、およびＣＲ６である、式ＩＩ：
【化６】
2013530180.tif 000154
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つはＡであり、Ａ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は請求項１で定義された通りである）を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５がそれぞれＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５、およびＣＲ６であり、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６が水素であり、Ｒ４がＡであり、ＧがＧ１であり、ここで、Ｒ７およびＲ８がＨであり、Ｒ９がハロアルキルカルボニルまたは場合によって置換されているアリールカルボニルである場合、Ｒ２はアルコキシカルボニル以外であることを条件とする、請求項１または４に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化７】
2013530180.tif 000155
（式中、ＧはＧ１またはＧ２であり、
Ｇ１は、
【化８】
2013530180.tif 000156
であり、
Ｇ２は、
【化９】
2013530180.tif 000157
であり、
ｍは０、１、２、または３であり、
ｐは０、１、２、または３であり、
Ｒ７は、
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、
ｃ）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３（式中、ｎは１〜５であり、Ｒ１３は水素である）、ならびに
ｄ）水素、
からなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択されるか、または
−ＮＲ８Ｒ９は−ＮＯ２であるか、または
Ｒ９は水素であり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３であり、Ｒ８およびＲ１３は、一緒になって、架橋−Ｃ（＝Ｏ）−を形成することによって、ヘテロ環式環を形成し、ｍは１、２、または３であり、
Ｒ７ａは、
ａ）−（ＣＨ２）ｑＯＨ（式中、ｑは１〜５である）
ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される）、ならびに
ｃ）水素、
からなる群から選択され、
Ｒ８ａは水素または結合であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のうちの１つはＡであり、
Ａは、
【化１０】
2013530180.tif 000158
であり（式中、
Ａ１はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのうちのいずれかは場合によって置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ１は、Ａでない場合、水素であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ａでない場合、それぞれ独立して、水素；場合によって置換されているアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アルコキシ；アミノカルボニル；アルキルアミノカルボニル；ジアルキルアミノカルボニル；アルキルカルボニルアミノ；アルキルカルボニルオキシ；カルボキシ；アミノスルホニル；およびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択される）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１がＡである、式ＩＩＩ：
【化１１】
2013530180.tif 000159
（式中、Ａ、Ｇ、およびＲ２〜Ｒ６は請求項４で定義された通りである）を有する、請求項１または４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項８】
a)Ｒ２がＡである、式ＩＶ：
【化１２】
2013530180.tif 000160
（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ１、およびＲ３〜Ｒ６は請求項４で定義された通りである）を有する、
b)Ｒ３がＡである、式Ｖ：
【化１３】
2013530180.tif 000161
（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ６は請求項４で定義された通りである）を有する、
c)Ｒ５がＡである、式ＶＩＩ：
【化１４】
2013530180.tif 000162
（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ１〜Ｒ４、およびＲ６は請求項４で定義された通りである）を有する、
d)Ｒ６がＡである、式ＶＩＩＩ：
【化１５】
2013530180.tif 000163
（式中、Ａ、Ｇ、およびＲ１〜Ｒ５は請求項４で定義された通りである）を有する、または
e)Ｒ１がＡであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素である、式ＩＸ：
【化１６】
2013530180.tif 000164
（式中、Ａ、Ｇ、およびＲ４は、請求項４で定義された通りである）を有する、請求項１、４、および６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項９】
a)Ｒ４がＡである、式ＶＩ：
【化１７】
2013530180.tif 000165
または
b)Ｒ１が水素であり、Ｒ２〜Ｒ６のうちの１つがＡであり、Ａが水素でない場合、式Ｘ：
【化１８】
2013530180.tif 000166
（式中、ＡおよびＧは、請求項４で定義された通りである）を有する、請求項１、および４から６のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
a)Ｚ１がＮであり、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５がそれぞれＣＲ３、ＣＲ４、ＣＲ５、およびＣＲ６であり、Ｒ１がＡである、式ＸＩ：
【化１９】
2013530180.tif 000167
（式中、Ａ、Ｇ、およびＲ３〜Ｒ６は、請求項１で定義された通りである）を有する、
b)Ｚ２がＮであり、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、およびＺ５がそれぞれＣＲ２、ＣＲ４、ＣＲ５、およびＣＲ６であり、Ｒ１がＡである、式ＸＩ：
【化２０】
2013530180.tif 000168
（式中、Ａ、Ｇ、およびＲ４〜Ｒ６は請求項１で定義された通りである）を有する、または
c)Ｚ４がＮであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ５がそれぞれＣＲ２、ＣＲ３、ＣＲ４、およびＣＲ６であり、Ｒ１がＡである、式ＸＩ：
【化２１】
2013530180.tif 000169
（式中、Ａ、Ｇ、およびＲ３、Ｒ４、およびＲ６は、請求項１で定義された通りである）を有する、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
ＧがＧ１である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＧがＧ１であり、
【化２２】
2013530180.tif 000170
からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＧがＧ２である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＧがＧ２であり、
【化２３】
2013530180.tif 000171
および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨからなる群から選択される、請求項１から１０および１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＧがＧ３である、及び／又は、ｒが０または１である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＧがＧ３であり、
【化２４】
2013530180.tif 000172
からなる群から選択される、請求項１から１０および１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ１が、場合によって置換されているヘテロアリールである、好ましくは、
ＡがＡ’’’である、構造：
【化２５】
2013530180.tif 000173
（式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＮＲ２７−、−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−であり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ３０、およびＲ３１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）を有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ１が場合によって置換されているアリールである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＡがＡ’である、構造：
【化２６】
2013530180.tif 000174
（式中、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＮＲ２７−、−Ｎ（Ｒ２８）ＳＯ２−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−であり、
Ｒ１４が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ１５が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ１６が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ１７が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）を有する、請求項１から１６および１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＡがＡ’’である、構造：
【化２７】
2013530180.tif 000175
（式中、Ｒ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ１７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）を有する、請求項１から１６および１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＸＩＶ：
【化２８】
2013530180.tif 000176
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、Ｒ１４〜Ｒ１７は、請求項１９で定義された通りである）を有する、請求項１、４から７、１１、１９および２０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
式ＸＶ：
【化２９】
2013530180.tif 000177
（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、およびジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、Ｒ１４〜Ｒ１７は、請求項１９で定義された通りである）を有する、請求項１、４、６、８、９、１１、１９および２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
式ＸＶＩ：
【化３０】
2013530180.tif 000178
（式中、Ｒ１４〜Ｒ１７は、請求項１９で定義された通りである）を有する、請求項１、４、６、７、１１、１９および２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
式ＸＶＩＩ：
【化３１】
2013530180.tif 000179
（式中、Ｒ１４〜Ｒ１７は、請求項１９で定義された通りである）を有する、請求項１、４から６、８、９、１９および２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
式ＸＶＩＩＩ：
【化３２】
2013530180.tif 000180
（式中、Ｒ１４〜Ｒ１７は請求項１９で定義された通りである）を有する、請求項１、４、６、１３、１９および２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
式ＸＩＸ：
【化３３】
2013530180.tif 000181
（式中、Ｒ１４〜Ｒ１７は、請求項１９で定義された通りである）を有する、請求項１、４から７、１６、１９および２０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
２−アミノ−３−［７−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール、
２−アミノ−３−［２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド、
２−アミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド、
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール、
２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−アミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン−１−オール、
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド、
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
２−アミノ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸、
２−メタンスルホニルアミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオンアミド、
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸、
２−アミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオンアミド、
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
２−ニトロ−３−［５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
５−｛４−［３−（（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−｛［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝オキサゾリジン−２−オン、
２−アミノ−３−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン−１−オール、
２−（１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン、
５−｛４−［３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル、
５−｛４−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
５−｛４−［３−（２−エトキシオキサリル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル、
２−ニトロ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
２−アミノ−３−［６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
２−ニトロ−３−［２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
２−アミノ−３−［２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
２−ニトロ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ０インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
２−アミノ−３−［１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチルエステル、
５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ベンゾニトリル、
（Ｓ）−５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−５−｛４−［３−（（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−４−｛［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝オキサゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］プロパン−１−オール、
（Ｓ）−５−｛４−［３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−５−｛４−［３−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ベンゾニトリル、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
メチル  ３−（２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソアセトアミド、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
３，３’−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ビス（プロパン−１，２−ジオール）、
４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
３−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
３−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
５−（４−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｎ）−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
５−フルオロ−１−（４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−（３−シアノ−（４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
１−（４−（４−シアノフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタノール、
１−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
３−（１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
２−（１−（２−ジエチルアミノ）エチル−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
２−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
３−（１−（２−ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
２−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド、
２−（１−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド、
２−（１−（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２−ヒドロキシ−２−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
２−アミノ−３−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール、
３−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−オキソアセトアミド、
２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ビス（プロパン−１，２−ジオール）、
（Ｓ）−４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−３−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンゼンスルホンアミド、
（Ｒ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
５−（４−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
５−（４−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−１−イル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−１−（１−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−３−（１−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−４−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）フェノキシ）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−（１−（２−ジエチルアミノ）エチル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−２−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オール、
（Ｓ）−３−（５−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、または
（Ｒ）−２−（１−（４−（３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２８】
式ＸＸ：
【化３４】
2013530180.tif 000182
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、ウレイド、アシルアミノ、チオール、アシルオキシ、アジド、メルカプトアルキル、アルコキシ、カルボキシ、およびアミノカルボニルからなる群から選択される）を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３０】
ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害の治療における使用のための、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項３１】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識された、請求項１から２８のいずれか一項に記載の式Ｉを有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項３２】
タンパク質上の結合部位に結合するその能力について、放射標識された請求項３１に記載の化合物を用いて候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）前記放射標識された化合物が、チャネルサブユニットまたはフラグメントにそれぞれ結合することによって、コンジュゲートを形成するのを可能にする条件下で、固定された濃度の放射標識された化合物を溶解性のあるまたは膜付随のナトリウムチャネルサブユニットまたはフラグメントを含むインビトロ調製物に導入するステップと、ｂ）候補化合物を有する前記混合物を滴定するステップと、ｃ）前記チャネル、サブユニットまたはフラグメント由来の前記放射標識された化合物を置き換える前記候補化合物の能力を判定するステップとを含む方法。
【請求項３３】
脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈を治療すること、または哺乳動物における局所麻酔を提供することにおける使用のための、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項３４】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の治療上有効量と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
【国際調査報告】
2013530180.tif 000183
2013530180.tif 000184
2013530180.tif 000185