(57)【要約】  本発明は、下記化合物(1)の新規ナトリウム塩形、及びその調製方法、その医薬組成物、並びにC型肝炎ウイルス(HCV)感染の治療におけるそれらの使用に関する。【化１】2013543495.tif 000037                            (1)
2013543495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(1)：
【化１】
2013543495.tif 000032
(1)
の化合物の結晶性ナトリウム塩。
【請求項２】
下記：
(a)CuKα線を用いて測定したときに7.5及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターン；又は、
(b)176.8及び168.4ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトル；又は、
(c)CuKα線を用いて測定したときに7.5及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンと、176.8ppm及び168.4ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルとを両方とも、
を有する、請求項１に記載の結晶性ナトリウム塩。
【請求項３】
CuKα線を用いて測定したときに7.5及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の結晶性ナトリウム塩。
【請求項４】
176.8及び168.4ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項２に記載の結晶性ナトリウム塩。
【請求項５】
CuKα線を用いて測定したときに7.5及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンと、176.8ppm及び168.4ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルとを有する、請求項２に記載の結晶性ナトリウム塩。
【請求項６】
実質的に純粋な形体
である、請求項２に記載の結晶性ナトリウム塩。
【請求項７】
下記式(1)：
【化２】
2013543495.tif 000033
(1)
の化合物の結晶性ナトリウム塩の調製方法であって、下記工程：
(a)化合物(1)を適切な溶媒中でNaOH水溶液と反応させて清澄溶液を形成する工程；
(b)工程(a)で得られた混合物に、この混合物を約50〜60℃の温度に加熱しながらメチルエチルケトンを添加する工程；
(c)必要に応じて、工程(b)で得られた混合物に約50℃で化合物(1)ナトリウム塩のメチルエチルケトン溶媒和物種を添加する工程；
(d)工程(b)又は(c)で得られた混合物に約50℃でさらにメチルエチルケトンを添加する工程；及び、
(e)工程(d)で得られた混合物を約25℃に冷却し、その結果として化合物(1)ナトリウム塩の結晶を沈殿させる工程；
を含む方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法で調製した結晶性ナトリウム塩。
【請求項９】
下記式(1)：
【化３】
2013543495.tif 000034
(1)
の化合物の結晶性ナトリウム塩と、
少なくとも1種の医薬的に許容できる担体又は希釈剤と
を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
前記結晶性ナトリウム塩が下記：
(a)CuKα線を用いて測定したときに7.5及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターン；又は、
(b)176.8及び168.4ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトル；又は、
(c)CuKα線を用いて測定したときに7.5及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンと、176.8ppm及び168.4ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルとを両方とも、
を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記結晶性ナトリウム塩が実質的に純粋な形体である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
下記：
(a)化合物(1)の結晶性ナトリウム塩；
(b)少なくとも1種の界面活性剤；
(c)少なくとも1種の塩基性化剤；
及び必要に応じて1種以上の医薬的に許容できる賦形剤
を含んでなる請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
下記式(1)：
【化４】
2013543495.tif 000035
(1)
の化合物の非晶質形のナトリウム塩。
【請求項１４】
158.4、138.3及び120.2ppm(±3ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項１３に記載の非晶質ナトリウム塩。
【請求項１５】
下記式(1)：
【化５】
2013543495.tif 000036
(1)
の化合物の非晶質形のナトリウム塩と、
少なくとも1種の医薬的に許容できる担体又は希釈剤と
を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
下記：
(a)非晶質の化合物(1)ナトリウム塩；
(b)少なくとも1種の界面活性剤；
(c)少なくとも1種の塩基性化剤；
(d)少なくとも1種のポリマー；
及び必要に応じて1種以上の医薬的に許容できる賦形剤
を含んでなる請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
下記工程(1)〜(4)又は(5)〜(8)：
(1)活性医薬成分と、ポリマーと、揮発性溶媒と、必要に応じて、可溶性賦形剤とを混合して湿潤塊を形成する工程；
(2)前記湿潤塊を温度平衡化押出機に供給して押出物を形成する工程；
(3)前記押出物を乾燥させる工程；
(4)必要に応じて前記乾燥押出物をふるいにかけ、それらを追加の医薬的に許容できる賦形剤と混合する工程；
又は：
(5)活性医薬成分と、ポリマーと、必要に応じて、可溶性賦形剤とを混合して混合物を形成する工程；
(6)前記混合物と揮発性溶媒を同時に温度平衡化押出機に供給して押出物を形成する工程；
(7)前記押出物を乾燥させる工程；
(8)必要に応じて前記乾燥押出物をふるいにかけ、それらを追加の医薬的に許容できる賦形剤と混合する工程；
を含んでなる非晶質製剤の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、本明細書に記載の化合物(1)の結晶形及び非晶質形を含めた化合物(1)の新規固体形体、その調製方法、その医薬組成物、及びC型肝炎ウイルス(HCV)感染の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
化学名：(E)-3-[2-(1-{[2-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボニル]-アミノ}-シクロブチル)-3-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イル]-アクリル酸を有する下記化合物(1)：
【０００３】
【化１】
2013543495.tif 000003
(1)
【０００４】
は、HCV NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼの選択的かつ強力なインヒビターとして知られ、HCV感染の治療に有用である。化合物(1)は、米国特許第7,141,574号及び第7,582,770号、並びに米国特許出願公開第2009/0087409号で開示されているHCVインヒビターの範囲内に含まれる。化合物(1)は米国特許第7,582,770号に化合物#3085として具体的に開示されている。化合物(1)、及びその医薬製剤は、上記で引用した文献（全て参照によってその内容全体をここに援用する）で見られる一般的手順により調製可能である。化合物(1)の好ましい形には、結晶形、特に本明細書の記載どおりに調製される結晶性ナトリウム塩形がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記引用文献に示される一般的手順により合成すると、化合物(1)は、一般的に実物大の医薬品加工にあまり適さない形体である非晶質固体として調製される。従って、活性薬の十分なin-vivo曝露をもたらしながら、製剤が厳格な医薬品の要件及び仕様を満たせるようにするのに十分な形体で化合物(1)を生成する必要がある。さらに、化合物(1)が生成されるプロセスは、大規模生産に受け入れられるものである必要がある。加えて、生成物は容易に加工できる形、例えば敏速にろ過可能であり、容易に乾燥される形体であることが望ましい。最後に、生成物は特殊な貯蔵条件を必要とせずに長期間安定性であることが経済的に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
我々は今や化合物(1)をそのナトリウム塩の形、さらに好ましくは結晶性ナトリウム塩形体で調製できることを初めて見い出した。この新規結晶形は、詳細に後述するように、医薬製剤の加工において該結晶形を特に有利にする予想外に優れた特性、例えば優れた溶解特性及びユニークな溶解度特徴を有する。医薬品加工に適するようにし得るそれ自体ユニークな特徴を有する非晶質ナトリウム塩形についても記述する。
さらに別の実施形態は、結晶性又は非晶質の化合物(1)ナトリウム塩と、少なくとも1種の医薬的に許容できる担体又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
さらに別の実施形態は、哺乳動物のHCV感染の治療方法であって、前記哺乳動物に治療的に有効な量の結晶性又は非晶質の化合物(1)ナトリウム塩を投与する工程を含む方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】化合物(1)の結晶性ナトリウム塩に特徴的なX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。
【図２】異なる条件下での結晶性化合物(1)ナトリウム塩のXRPD回折パターンを示す：初期(周囲条件)、乾燥窒素1時間、50%RH、85%RH及び周囲条件に戻す。
【図３】異なる条件下での結晶性化合物(1)ナトリウム塩のXRPD回折パターン(約18.8〜23.3度2θ)を示す：初期(周囲条件)、乾燥窒素1時間、50%RH、85%RH及び周囲条件に戻す。
【図４】異なる条件下での結晶性化合物(1)ナトリウム塩のXRPD回折パターン(約18.4〜23.8度2θ)を示す：初期(周囲条件)、乾燥窒素1時間及び85%RH。
【図５】結晶性化合物(1)ナトリウム塩を含む錠剤のXRPD回折パターンを示す。
【図６】化合物(1)ナトリウム塩の代表的13C ssNMRスペクトルを示す。
【図７】結晶性化合物(1)Na塩(A型)を含む錠剤の代表的13C ssNMRスペクトルを、スペクトル(b)として表されるAPI材料のみの比較ssNMRプロット及びスペクトル(a)としての製剤化プラセボ錠剤の比較ssNMRプロットと共に、スペクトル(c)として示す。
【図８】化合物(1)の結晶性ナトリウム塩(A型)結晶の示差走査熱量測定(DSC)熱曲線を示す（密封アルミニウムパン内で1分毎に10℃の加熱速度でDSCを行なう）。
【図９】化合物(1)の結晶性ナトリウム塩(A型)結晶の熱重量分析(TGA)曲線を示す。
【図１０】非晶質化合物(1)ナトリウム塩を含むホットメルト押出顆粒の代表的XRPD回折パターンを個々の成分及び物理的混合物のXRPDパターンと比較して示す。
【図１１】非晶質化合物(1)ナトリウム塩を含むホットメルト押出顆粒の代表的13C ssNMRスペクトルを、スペクトル(a)としての結晶性活性成分(A型)の比較ssNMRプロット、及びスペクトル(b)としてのPVP K25の比較ssNMRプロットと共に、スペクトル(c)として示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
定義
ここに具体的に定義しない用語には、この開示及び文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるものとする。しかしながら、本出願全体を通じて使用する場合、反対に指定されていない限り、下記用語は以下に示す意味を有する。
用語「約」は、与えられた値又は範囲の5%以内、さらに好ましくは1%以内を意味する。例えば、「約3.7%」は、3.5〜3.9%、好ましくは3.66〜3.74%を意味する。用語「約」が値の範囲と関係があるとき、例えば、「約X%〜Y%」の場合、用語「約」は列記した範囲の値の下限値(X)及び上限値(Y)の両者を修飾することを意図している。例えば、「約20%〜40%」は「約20%〜約40%」と同等である。
本出願では、物質についての用語「医薬的に許容できる」は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなくヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益／危険比で釣り合っており、かつ該物質を医薬組成物で使用するときの意図した用途に有効である当該物質を意味する。
【０００９】
化合物(1)のナトリウム塩
化合物(1)は、2〜6.8の生理的pH範囲では0.2μg/mL未満の溶解度を有する難溶性化合物である。in vivoでの十分な有効性に必要な曝露を得るためには1投与量当たり400〜600mgまでの化合物(1)の用量を送達する必要があり得る。
化合物(1)活性薬成分は、酸性及び塩基性の両官能基を有し、このことが塩形成に役立つ。一般に、遊離形から塩形への変換は、水に難溶性の薬物の可溶化を助けることが知られている。ナトリウム塩を含め、化合物(1)の複数の医薬的に許容できる酸性及び塩基性塩形が結晶化により生成された。遊離酸形及び他の結晶性塩形に比べて結晶性ナトリウム塩のin-vitro溶解特性の有意な改善が実証された。この溶解利益は、活性薬物のin vivo曝露の改善につながると予測される。結晶性ナトリウム塩形は十分な固体安定性をもたらし、かつ化合物(1)等の高投与量化合物を使用するために考慮する重要な因子である毒物学的観点から安全であるためにも結晶性ナトリウム塩形は好ましい。
化合物(1)ナトリウム塩は、結晶形又は非晶質形のどちらか或いはその混合物として調製可能であるが、結晶形が好ましい。さらに後述するように、結晶性ナトリウム塩の種々の多形も考えられる。
【００１０】
結晶性ナトリウム塩形
化合物(1)ナトリウム塩の多形選別を30種の溶媒を用いて行なった。そのうちの24の溶媒は単離固体をもたらし、そのうちの19種はスラリーであり、5種は結晶化であった。主な多形はA型であり、それは医薬品開発にA型を特に好適にする優れた特性を有することが分かった。他の多形が発見されたが、それらを好ましくなくする特定の望ましくない特性を有することが分かった。従って、A型化合物(1)ナトリウム塩のみをさらなる開発のために選択した。これは本明細書に記載するように調製かつ特徴づけされた特定の結晶性ナトリウム塩形である。
本発明は、化合物(1)の結晶性ナトリウム塩の調製方法であって、結晶性ナトリウム塩を生じさせる条件下で溶媒中の溶液から化合物(1)を結晶化させる工程を含む方法を提供する。結晶性ナトリウム塩が形成される正確な条件は経験的に決定可能であり、本明細書で後述するように、実際に適していることが分かった方法のみを示している。
【００１１】
A型結晶性ナトリウム塩を調製するのに適していることが分かった方法の一例は以下のとおりである。
(a)化合物(1)をTHF等の適切な溶媒中、周囲温度でNaOH水溶液と反応させて清澄溶液を形成し；
(b)工程(a)で得られた混合物に、この混合物を約50〜60℃の温度に加熱しながらメチルエチルケトン(MEK、1グラム当たり2ボリューム)を添加し；
(c)必要に応じて、工程(b)で得られた混合物に約50℃でMEK溶媒和物種を添加し；**
(d)工程(b)又は(c)で得られた混合物に約50℃でさらにMEK(1グラム当たり4ボリューム)を添加する。
(e)工程(d)で得られた混合物を約25℃に冷却し、結果として化合物(1)ナトリウム塩A型結晶を生じさせる。
**上記プロセス工程(c)で用いる化合物(1)ナトリウム塩(A型)MEK溶媒和物種は、種を使用しないこと及び溶媒和物を乾燥させないことを除き、上記一般的プロセスにより製造可能である。
【００１２】
結晶性化合物(1)ナトリウム塩を調製するのに好適なことが分かった具体的手順、及びその他の特徴、並びに結晶性ナトリウム塩を用いて調製できる製剤については、本明細書の実施例セクションの記載どおりである。調製された化合物(1)ナトリウム塩の結晶形をそのまま直接用いることができ、或いは(1)薬物粒子の凝集の程度を減少させるため及び／又は(2)薬物の主要粒子の粒度分布を減少させるために適切なプロセスに供してよい。使用するプロセスは、ふるい分け、デアグロメレーション、衝撃製粉、ジェット製粉又はその組合せであり得る。種々の固体剤形組成物における結晶性化合物(1)ナトリウム塩の使用に関する詳細については本明細書の実施例セクションで論じる。
一態様では、本発明は化合物(1)の結晶性ナトリウム塩(A型)に関する。この化合物(1)の結晶性ナトリウム塩は、優れた溶解特性及びユニークな溶解度特徴を示す安定結晶形として調製可能であるという事実のため、医薬品加工に特に適していることが分かった。
結晶性ナトリウム塩をX線粉末回折法(XRPD)、固体NMR(ssNMR)、示差走査熱量測定(DSC)、及び熱重量分析(TGA)を利用して特徴づけた。各特徴づけ方法及びその結果については後述する。
【００１３】
X線粉末回折法(XRPD)
X線粉末回折解析は、Bruker AXS X線粉末回折計モデルD8 AdvanceでCuKα線(1.54Å)を用いてパラフォーカシング(parafocusing)モードでグラファイトモノクロメーター及びシンチレーション検出器を用いて行なった。2°〜35°2θの範囲にわたって、1ステップ当たり0.05°2θのステップサイズ、4秒のステップ時間で走査することによってパターンを得た。周囲実験室条件、25℃/25%RH下でXRPD解析を行なった。
一般に、化合物(1)の結晶性ナトリウム塩(A型)は、特徴的なX線粉末回折(XRPD)パターンを示し、5.2、7.5、8.4、13.1、18.3、20.0、20.4、21.4、23.1及び25.4の度2θ(±0.2度2θ)に特徴的なピークが現れる。
化合物(1)の結晶性ナトリウム塩(A型)のXRPDパターンを図1に示す。
【００１４】
一般的実施形態では、本発明は、少なくとも下記特徴を有する化合物(1)の結晶性ナトリウム塩に関する：CuKα線を用いて測定したときに7.5及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターン。これらの2つのXRPDピークは、化合物(1)ナトリウム塩のA型形の存在を一意的に同定するのに十分であると考えられる。
別の実施形態は、CuKα線を用いて測定したときに7.5、20.0及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むXRPDパターンを有する化合物(1)の結晶性ナトリウム塩に関する。
別の実施形態は、CuKα線を用いて測定したときに7.5、13.1、18.3、20.0、20.4及び21.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むXRPDパターンを有する化合物(1)の結晶性ナトリウム塩に関する。
別の実施形態は、CuKα線を用いて測定したときに5.2、7.5、8.4、13.1、18.3、20.0、20.4、21.4、23.1及び25.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むXRPDパターンを有する化合物(1)の結晶性ナトリウム塩に関する。
種々のXRPD実施形態について本明細書で述べる±0.2度2θの誤差範囲は、全ての掲載ピークに適用される。
別の実施形態は、図1に示すXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンを示す化合物(1)の結晶性ナトリウム塩に関する。
【００１５】
種々の相対湿度条件下(乾燥窒素から約85%RHまで)でのXRPDによる結晶性化合物(1)ナトリウム塩(A型)の解析は、周囲条件にさらされたときのその全体的な構造及び収縮を大体において維持しながら、より高いRHレベルでは結晶格子が膨張することを示している。この挙動はチャネル水和物の典型であり、これによって結晶格子のチャネル内に水が存在し、水は容易に構造内で動き、また構造から出ることができる。従って、結晶性化合物(1)ナトリウム塩はチャネル水和物型であると考えられる。
結晶性化合物(1)ナトリウム塩のXRPDパターンは、その含水量によってわずかに異なり、すなわち異なる相対湿度レベルでパターンがわずかにシフトする。例えば、低RH(約2%)〜高RH(約85%)の範囲では、パターンのシフトは、周囲RHのパターンから約±0.2度2θである(一般に、低RHは正シフトをもたらし、高RHは負シフトをもたらす)。従って、本明細書では、A型のXRPDを、全てのRHレベルの結晶性化合物(1)ナトリウム塩のXRPDパターンを網羅するのに十分と考えられる「誤差」範囲(±0.2度2θ)を含むと定義する。異なるRHレベルでのXRPDパターンのシフトは、パターン全体を通じて正確に一貫性があるわけではなく、これは結晶格子は、ある寸法で別の寸法より大きく膨張することがあり得ることを示しているだろう。本発明は、全てのRHレベルの結晶性化合物(1)ナトリウム塩を網羅することを意図する。
【００１６】
下記実験を可変湿度条件下で行なってXRPDシフトを解析した。
機器パラメーター：Bruker D-8 Advance X線粉末回折計、平行ビームモードで、シンチレーション検出器を用いて、可変温度／湿度段階を利用する。湿度を調整し、25℃で平衡化、2〜35°2θで走査、0.05°2θのステップサイズ、4秒/ステップ
湿度が下がるにつれて(乾燥窒素パージ)、結果として生じる回折パターンの線は周囲条件の回折パターンに比べてシフトする。この観察は、水の損失に起因する格子収縮と一致している。乾燥窒素を用いて1時間後及び18時間後に得られたパターンは一致した。また窒素パージ後の周囲条件の回折パターンは初期回折パターンと一致している。
より高い湿度(50%RH、及び85%RH)では、結果として生じるパターンの回折線は、格子内により多くの水を収容するための格子の膨張と調和してシフトする。VTI測定の吸着曲線に基づいた50%RHでの水の量は1.7%であり、85%RHでの水の量は4.5%である。高湿度後にサンプルを周囲条件にさらすと、結果として生じる回折パターンは、出発原料の回折パターンと再び一致する。
図2は、異なる条件下の化合物(1)ナトリウム塩のXRPD回折パターンを示す：初期(周囲条件)、乾燥窒素1時間、50%RH、85%RH及び周囲条件に戻す。
図3は、異なる条件下の化合物(1)ナトリウム塩のXRPD回折パターン(約18.8〜23.3度2θ)を示す：初期(周囲条件)、乾燥窒素1時間、50%RH、85%RH及び周囲条件に戻す。
図4は、異なる条件下の化合物(1)ナトリウム塩のXRPD回折パターン(約18.4〜23.8度2θ)を示す：初期(周囲条件)、乾燥窒素1時間及び85%RH。
可変湿度XRD実験及びVTIデータに基づいて、化合物(1)ナトリウム塩を可変(チャネル)水和物と分類することができる。 
【００１７】
剤形のXRPD解析
医薬品剤形中の化合物(1)の結晶性ナトリウム塩(A型)を同定する能力を実証するため、化合物(1)Na塩(A型)を含む400mgの錠剤を調製し、XRPDで解析した。400mgの錠剤は、後述する実施例4で述べるように固体経口製剤#3により調製した。XRPD解析のため錠剤を軽く粉砕した。X線粉末回折解析は、Bruker AXS X線粉末回折計モデルD8 AdvanceでCuKα線(1.54Å)を用いてパラフォーカシングモードでグラファイトモノクロメーター及びシンチレーション検出器で行なった。2°〜35°2θの範囲にわたって1ステップ当たり0.05°2θのステップサイズ、4秒のステップ時間で走査することによってパターンを得た。
化合物(1)Na塩(A型)を含む錠剤の代表的XRPD回折パターンを図5に示す。図5から明らかなように、錠剤のXRPDパターンにおいてAPI材料(化合物(1)Na塩)と関連する上記特徴的ピークがはっきりと識別可能であるが、予想どおりに、錠剤製剤中の賦形剤の存在のための希釈効果に起因する種々のAPIピークの反射強度の減少がある。それにもかかわらず、全ての最初のAPIピークが識別可能であるという事実は、API材料の製剤化によって形の変化がない証拠である。
【００１８】
固体NMR(ssNMR)
Bruker Advance III NMR分光計(Bruker Biospin, Inc., Billerica, MA)で9.4T(1H=400.46MHz,13C=100.70MHz)にて固体NMR(ssNMR)データを取得した。Kel-F(登録商標)ドライブチップを備えた外径4mmのジルコニアローターにサンプルを詰めた。データ取得及びマジックアングル(54.74°)の周りを回転するサンプルのためにBrukerモデル4BL CP BB WVTプローブを使用した。12kHzの回転速度を用いてサンプルスペクトルを取得した。標準的交差分極パルスシーケンスを周囲温度及び圧力にてプロトンチャネルに関する傾斜Hartman-Hahnマッチパルスで使用した。パルスシーケンスは、2ミリ秒の接触パルス及び5秒の待ち時間(recycle delay)を使用した。パルスシーケンスでは2パルス相変調(Two-pulse phase modulated)(tppm)デカップリングをも利用した。自由誘導減衰のフーリエ変換前に非指数関数的な線幅拡大を利用した。29.5ppmに設定される高磁場共鳴を有するアダマンタンの二次基準物質を用いて化学シフトを参照した。5kHzの回転速度でKBr粉末由来の79Brシグナルを用いてマジックアングルを設定した。
結晶性化合物(1)ナトリウム塩の13C化学シフトを下表1で報告する。
【００１９】
表1
2013543495.tif 000004
【００２０】
本出願で報告かつ請求する化学シフトは、特に指定のない限り、±0.2ppm以内で正確である。
化合物(1)ナトリウム塩(A型)の代表的13C ssNMRスペクトルを図6に示す。
1つの一般的実施形態は、176.8及び168.4ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する化合物(1)の結晶性ナトリウム塩に関する。これら2つのNMRピークは、化合物(1)ナトリウム塩のA型形の存在を一意的に同定するのに十分であると考えられる。
別の実施形態は、176.8、168.4及び16.0ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する化合物(1)の結晶性ナトリウム塩に関する。
別の実施形態は、176.8、168.4、142.5、137.7、126.7、119.9、108.9及び16.0ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する化合物(1)の結晶性ナトリウム塩に関する。
別の実施形態は、176.8、168.4、142.5、137.7、126.7、119.9、108.9、37.7及び16.0ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する化合物(1)の結晶性ナトリウム塩に関する。
種々のssNMR実施形態についてここに記載の±0.2ppmの誤差範囲は、全ての掲載ピークに適用される。
別の実施形態は、図6に示すスペクトルと実質的に同じ13C ssNMRスペクトルを示す化合物(1)の結晶性ナトリウム塩に関する。
本出願に記載の全ての固体NMR実施形態及び対応する請求実施形態は、周囲実験室条件(温度17〜25℃；相対湿度30〜60%)下で行なったときの化合物(1)の結晶性ナトリウム塩の固体NMRを表す。湿度の変化によってNMRスペクトルのシフトの可能性がある。
【００２１】
剤形のssNMR解析
医薬品剤形中の化合物(1)の結晶性ナトリウム塩(A型)を同定するssNMRの能力を実証するため、化合物(1)Na塩(A型)を含む400mgの錠剤を調製し、ssNMRで解析した。後述する実施例4で述べるように固体経口製剤#3に従って400mgの錠剤を調製した。上記で概要を述べたのと同じ条件下かつ同じ設備を用いて錠剤を穏やかに粉砕し、粉末サンプルをssNMRで解析した。
図7は、化合物(1)Na塩(A型)を含む錠剤の代表的13C ssNMR回折パターンを、パターン(b)として表されるAPI材料の比較ssNMRプロット及びパターン(a)としての製剤化プラセボ錠剤の比較ssNMRプロットと共に、パターン(c)として表す。図7から明らかなように、API材料(化合物(1)Na塩)と関連する上記特徴的なssNMRピークは、錠剤のssNMRパターンにおいて、API材料と明白に関連するとしてはっきりと識別可能である。全ての最初のAPIピークが識別可能であるという事実は、API材料の製剤化によって形に変化がない証拠である。
【００２２】
追加のXRPD及びNMR実施形態
追加の実施形態は、上記XRPD及びssNMR実施形態のいずれかの組合せを有する化合物(1)の結晶性ナトリウム塩に関する。
例えば、一実施形態は、CuKα線を用いて測定したときに7.5及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンと、176.8及び168.4ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する化合物(1)の結晶性ナトリウム塩に関する。
追加の実施形態では、結晶性ナトリウム塩は、CuKα線を用いて測定したときに7.5、20.0及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを有し、かつ176.8、168.4及び16.0ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する。
さらに追加の実施形態では、結晶性ナトリウム塩は、CuKα線を用いて測定したときに7.5、13.1、18.3、20.0、20.4及び21.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを有し、かつ176.8、168.4、142.5、137.7、126.7、119.9、108.9及び16.0ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C 固体NMRスペクトルを有する。
さらに追加の実施形態では、結晶性ナトリウム塩は、CuKα線を用いて測定したときに5.2、7.5、8.4、13.1、18.3、20.0、20.4、21.4、23.1及び25.4度2θ(±0.2度2θ) にピークを含むX線粉末回折パターンを有し、かつ176.8、168.4、142.5、137.7、126.7、119.9、108.9、37.7及び16.0ppm(±0.2ppm) の化学シフトにピークを含む13C 固体NMRスペクトルを有する。
当然に、さらなるピークの組合せが可能であり、本出願ではそれらを企図される。
【００２３】
示差走査熱量測定(DSC)
機器：TA DSC Q2000 Serial # 2000-0794
サンプル調製：密封アルミニウムパン
NBリファレンス：9810-086 N. Taylor
サンプルの融解開始は約326℃であり、ピーク温度は約337℃である。サンプル中の水の揮発のためブロードな熱イベントが観察された(Karl Fischerによって確証した)。化合物は完全には融解せず、吸熱は分解を伴う融解のためであることを指摘すべきである。分解を伴う融解の量は化合物自体に基づくが、粒径、形態、純度及び場合により吸蔵された溶媒等のサンプル因子にも基づく。我々は、最終固体が全てA型であったにもかかわらず、多形スクリーニング中に観察された吸熱における10〜15度のシフトを確かめた。
図8は、化合物(1)の結晶性ナトリウム塩(A型)結晶の示差走査熱量測定(DSC)熱曲線を示す。このDSCは、密封アルミニウムパン内で1分当たり10℃の加熱速度で行なわれる。
【００２４】
熱重量分析(TGA)
機器：Perkin-Elmer TGA 1 Serial # 537N 9120103
条件：RT〜150℃で重量減少を計算した
NBリファレンス：9810-085 N. Taylor
図9は、化合物(1)の結晶性ナトリウム塩(A型)結晶の熱重量分析(TGA)曲線を示す。
【００２５】
化合物(1)Na塩のユニークな可溶化挙動
化合物(1)の熱力学的溶解度に基づいて化合物(1)ナトリウム塩の溶解度は0.005〜0.01mg/mlと推定される。しかし、化合物(1)ナトリウム塩の水中での粉末溶解実験は、水中の化合物(1)ナトリウム塩では、これまでに他の薬物では見られない数千倍の過飽和を達成かつ維持できることを示す。水中の様々な濃度の化合物(1)ナトリウム塩(約9.3のpHをもたらす)の溶解度を表2に示す。
【００２６】
表2：水中の様々な濃度の化合物(1)ナトリウム塩の溶解度
2013543495.tif 000005
【００２７】
この高い薬物濃度で高い溶解度というユニークな挙動は、この薬物の自己ミセル化する(self-micellize)傾向に起因する可能性が最も高い。41.4mM(28mg/mLに相当する)のCMC値が推定される。このCMC値を超える濃度では、化合物(1)ナトリウム塩は完全に溶解するが、濃度≦1mg/mLでは15%の化合物(1)ナトリウム塩しか溶解しない。別の驚くべき観察は、形成された化合物(1)ナトリウム塩の高度に濃縮した過飽和溶液は、室温で10カ月にわたって貯蔵しても沈殿物が観察されずに極度に安定なことである。
化合物(1)ナトリウム塩のこのユニークな可溶化挙動及びその高濃縮溶液の安定性は、以前には予測できなかった驚くべき発見である。ナトリウム塩形のこれらのユニークかつ予想外の特性は、医薬品加工において高レベルの薬品を含む安定な剤形の製造を可能にする明白な利益をもたらす。
結晶性ナトリウム塩で得られた上記結果は、このような形をうまく調製した後でさえ、一般的に化合物の遊離形と様々な塩形との間の溶解度のこのような差異及び物理的安定性の何らかの傾向を予測できないので、予想外である。
【００２８】
追加の実施形態
別の実施形態は、化合物(1)の結晶性ナトリウム塩であって、前記結晶性ナトリウム塩が実質的に純粋な本明細書に記載どおりのA型である場合に関する。
化合物(1)ナトリウム塩の指定結晶形に言及するときの用語「実質的に純粋な」とは、指定結晶形が、20%(重量)未満の残存成分、例えばその代替多形又は同形の結晶形等を含むことを意味する。化合物(1)ナトリウム塩の実質的に純粋な形は、10%(重量)未満の代替多形又は同形の結晶形を含むことが好ましく、さらに好ましくは5%(重量)未満の代替多形又は同形の結晶形、最も好ましくは1%(重量)未満の代替多形又は同形の結晶形を含む。
従って、別の実施形態は、実質的に純粋なA型形である、すなわち、上記XRPD又はssNMR実施形態のいずれかによって特徴づけられるように、前記物質の少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、さらに好ましくは少なくとも99%が化合物(1)のA型結晶性ナトリウム塩の形体で存在する、化合物(1)の結晶性ナトリウム塩に関する。
【００２９】
追加の実施形態は、結晶性化合物(1)ナトリウム塩と、少なくとも1種の医薬的に許容できる担体又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。さらに具体的な実施形態では、医薬組成物中の結晶性化合物(1)ナトリウム塩が、上記XRPD及び／又はssNMR実施形態のいずれかの定義どおりである。さらなる具体的実施形態では、結晶性化合物(1)ナトリウム塩が、上記XRPD及び／又はssNMR実施形態のいずれかにより定義されているように実質的に純粋なA型である。すなわち、上記XRPD及び／又はssNMR実施形態のいずれかによって特徴づけられるように、組成物中の化合物(1)ナトリウム塩の少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、さらに好ましくは少なくとも95%、さらに好ましくは少なくとも99%がA型結晶形で存在する。
本明細書に記載のXRPD及び／又はssNMR特徴づけ方法を用いて、材料中に存在する化合物(1)の好ましい結晶性ナトリウム塩の相対量を定量化することができる。
【００３０】
医薬組成物及び方法
本明細書に記載の結晶形と非晶質形の両方を含め、化合物(1)のナトリウム塩形は、HCV NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼに対する化合物(1)の実証された阻害活性を考えると、抗HCV薬として有用である。従ってこの形は哺乳動物のHCV感染の治療に有用であり、患者のHCV感染を治療するか又はその1つ以上の症状を軽減するための医薬組成物の調製のために使用可能である。さらに、化合物(1)のナトリウム塩形は、ヒト臨床治験においてHCV感染患者の治療の有効性を実証した。個々の患者に適した投薬量及びレジメンは、技術上周知の方法によって、また米国特許第7,141,574号及び第7,582,770号、並びに米国特許出願公開第2009/0087409号の開示の参照により決定可能である。一般的に、哺乳動物のHCV感染の治療のために治療的に有効な量が投与される。一実施形態では、1日当たり成人のヒト毎に約1200mg〜1800mgが単一又は複数用量で投与される。
任意の個々の患者に具体的な最適の投薬及び治療レジメンは当然に、年齢、体重、一般的健康状態、性別、投与時期、排泄速度、薬物の組合せ、感染の重症度と過程、感染への患者の素質及び治療医師の判断を含めた種々の因子によって決まる。一般に、如何なる有害な副作用をも引き起こすことなく一般的に抗ウイルス的に有効な結果を与えるであろう濃度レベルで化合物を投与するのが最も望ましい。
【００３１】
化合物(1)のナトリウム塩形は、典型的に医薬組成物によって、選択した投薬レベルで患者に投与される。本発明で利用可能な種々のタイプの組成物については例えば、米国特許第7,141,574号及び第7,582,770号、並びに米国特許出願公開第2009/0087409号の記載を参照されたい。医薬組成物を経口、非経口、局所投与又は移植レザバーを介して投与することができる。本明細書では、用語「非経口」には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、及び病巣内注射又は注入手法が含まれる。
本発明の医薬組成物は、いずれの通常の無毒の医薬的に許容できる担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤又はビヒクルをも含有し得る。時には、製剤のpHを医薬的に許容できる酸、塩基又は緩衝液で調整して、製剤化化合物又はその送達形の安定性を高めることができる。
【００３２】
医薬組成物は、化合物(1)の結晶性又は非晶質ナトリウム塩と、少なくとも1種の医薬的に許容できる担体又は希釈剤とを含んでなる経口医薬組成物の形体であってもよい。経口医薬組成物は、いずれの経口的に許容できる剤形でも経口投与可能であり、該剤形としては、限定するものではないが、錠剤、液体充填カプセル剤を含めたカプセル剤(例えば、硬ゼラチン又は軟ゼラチンカプセル剤)、並びに水性懸濁液及び溶液が挙げられる。錠剤又は経口用の錠剤に成型される押出物の場合、普通に使用される担体として、ラクトース、マンニトール、糖及びトウモロコシデンプンが挙げられる。典型的にステアリン酸マグネシウム等の潤沢剤も添加される。カプセル形の経口投与では、有用な希釈剤として、ラクトース、マンニトール、糖、微結晶性セルロース及びセルロース誘導体並びに乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。使用可能な軟ゼラチンカプセル剤の例には、EP 649651 B1及び米国特許第5,985,321号で開示されているものがある。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と混ぜ合わせる。所望により、特定の甘味料及び／又は調味料及び／又は着色料を添加し得る。上記製剤及び組成物に適した他のビヒクル又は担体は標準的な製薬テキスト、例えば“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995で見つけられる。
【００３３】
確かに、結晶性ナトリウム塩を液体ビヒクル中で、例えば、経口投与用又は注射による投与用の液体溶液又は懸濁液として（例えば液体充填カプセル剤中を含めて）製剤化すると、ナトリウム塩はその結晶性を失う。それにもかかわらず、最終液体ベース医薬組成物は化合物(1)の新規ナトリウム塩を含むので、それは本発明に包含される別の実施形態であると考えられる。安定な結晶形のナトリウム塩の調製方法を発見することによってのみ、本発明者らは、ナトリウム塩形を用いた効率的な医薬品加工及び医薬製剤製造を可能にした。従って、この発見により可能にされたナトリウム塩形を含む最終医薬製剤は、本発明の別の態様及び実施形態とみなされる。
化合物(1)ナトリウム塩の種々のタイプの固体経口投与製剤の調製について記述する具体例は後述するとおりである。
【００３４】
本発明をさらに完全に理解してもらうため、下記実施例を示す。これらの実施例は本発明の実施形態を説明する目的のためであり、決して本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。下記実施例で使用する反応物質は、本明細書の記載どおりに得られ、或いは本明細書に記載されていない場合はそれら自体が市販されているか又は市販材料から技術上周知の方法で調製可能である。
特に指定のない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は当業者が容易に選択可能である。典型的に、所望により、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で反応の進行をモニターすることができ、シリカゲル上のクロマトグラフィー及び／又は再結晶によって中間体及び生成物を精製することができる。
【実施例】
【００３５】
実施例1−化合物(1)ナトリウム塩の調製
工程1.  3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸イソプロピルの合成
【００３６】
【化２】
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【００３７】
臭素化生成物の不安定性のため、簡単かつ高収率をもたらす操作によって3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルをより安定な3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸イソプロピルに変換する必要があった。この変換は化学量論量の固体リチウムイソプロポキシドで最もよく機能した。0.1当量のリチウムイソプロポキシドの使用は、より長い反応時間につながり、結果として加水分解副生物を増やすこととなり、さらにTHF中のリチウムイソプロポキシド溶液は、問題のある単離をもたらし、THFの蒸留を必要とした。
【００３８】
手順：
2-プロパノール中の3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチル(50.0g,0.194mol)とリチウムイソプロポキシド(16.2g,95%,0.233mol)の混合物を完全なエステル化のため65±5℃で少なくとも30分間撹拌した。バッチを40±5℃に冷まし、バッチ温度を40±5℃で維持する速度で水(600g)を加えた。添加後、2±0.5時間かけて混合物を20〜25℃に冷まし、少なくとも1時間20〜25℃で維持した。バッチをろ過し、水中28wt%の2-プロパノール(186g)、及び水(500g)ですすいだ。ウェットケークを真空中(≦200トル)40〜45℃で含水量が≦0.5%になるまで乾燥させて3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸イソプロピル(52.7g,収率95%)を99.2A%(240nm)で得た。
出発原料3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルは、米国特許第7,141,574号の実施例12、及び米国特許第7,642,352号の実施例12に記載されているように調製可能である。両特許文献は参照によってここに援用される。
工程2.  2-ブロモ-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸イソプロピルの合成
【００３９】
【化３】
2013543495.tif 000007
【００４０】
このプロセスにより、臭素を用いた対応3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシラートの臭素化による2-ブロモ-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシラートの合成の最適条件を確認した。反応温度を制御すること及び水性チオ硫酸ナトリウムと4-メチルモルフォリンの混合物で反応混合物をクエンチしてジブロモ不純物及び2-インドロン不純物の形成を最小限にすることが非常に重要である。イソプロパノール中のNaOHで粗生成物をさらに中和すると、単離生成物の安定性が大いに高まる。
【００４１】
手順：
3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸イソプロピル(50.0g,0.175mol)とアセトニトリル(393g)の混合物を-6±3℃に冷却した。バッチを-6±3℃で維持しながら臭素(33.6g,0.210mol)を加えた。結果として生じたスラリーを-6±3℃で少なくとも30分間撹拌した。HPLCが≧94%の変換を示したとき(HPLCサンプルを即座に4-メチルモルフォリン／チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチしなければならない)、温度を-5℃±5℃で維持しながら、水(440g)中のチオ硫酸ナトリウム(15.3g)と28.4gの4-メチルモルフォリンの溶液で混合物をクエンチした。それを0±5℃で少なくとも2時間撹拌した後、バッチをろ過し、85wt%のメタノール/水溶液(415g)、次に水(500g)で洗浄し、含水量が≦30%になるまで乾燥させた。ウェットケークを2-プロパノール(675g)に懸濁させ、75±5℃に加熱した。結果として生じた濁った溶液を、バッチを75±5℃で維持する速度で1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(9.1g)で処理してから135.0gの水で処理した。懸濁液を75±5℃で少なくとも30分間撹拌し、30〜40分かけて15±2℃に冷却し、15±2℃で少なくとも1時間維持した。バッチをろ過し、75wt%の2-プロパノール/水溶液(161g)ですすぎ、含水量が≦0.4%になるまで真空中(≦200トル)50〜60℃で乾燥させて2-ブロモ-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸イソプロピルを固体(55.6g,収率87%)として99.5A%(240nm)及び97.9Wt%で得た。
【００４２】
代替手順
3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸イソプロピル(84g,0.294mol)と酢酸イソプロピル(1074g)の混合物を-10〜0℃に冷却した。バッチを-10〜0℃で維持しながら臭素(50g,0.312mol)を加えた。結果として生じたスラリーを同温度でさらに30分間撹拌し、温度を0〜10℃で維持しながら、水(240g)中のチオ硫酸ナトリウム五水和物(13g)とトリエチルアミン(64.5g)の予冷溶液でクエンチした。混合物を40〜50℃に加熱し、メタノール(664g)を入れた。それを同温度で少なくとも0.5時間撹拌した後、バッチをさらに1時間0〜10℃に冷却した。沈殿物をろ過し、56wt%のメタノール/水溶液(322g)ですすぎ、含水量が≦0.4%になるまで真空中(≦200トル)50〜60℃で乾燥させて2-ブロモ-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸イソプロピルをベージュ色固体(90〜95g,収率80〜85%)として得た。
【００４３】
工程3a、3b.  ワンポットPd触媒ホウ素化(borylation)-鈴木カップリング反応による化合物Iの調製
【００４４】
【化４】
2013543495.tif 000008
【００４５】
20.04gの2-ブロモ-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸イソプロピル、1.06gのPd(TFP)2Cl2(3mol%)及び0.76gのトリ(2-フリル)ホスフィン(6mol%)を含むきれいな乾燥した反応器に、窒素又はアルゴン下で23±10℃にて8.35gのトリエチルアミン(1.5当量)、39.38gのCH3CNを入れて10分間の撹拌を開始した。9.24gの4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを反応器に入れた。混合物を加熱して還流させ(約81〜83℃)、反応が完了するまで6時間撹拌した。バッチを30±5℃に冷まし、7.86gのCH3CN中0.99gの水の混合物でクエンチした。引き続きアルゴン又は窒素下で17.24gの5-ブロモ-2-ヨードピリミジン及び166.7gの脱気リン酸カリウム水溶液(予め46.70gのK3PO4と120gのH2Oから調製した)を入れた。反応が完了するまで内容物を加熱して2時間還流させた(約76〜77℃)。70℃で4.5gの1-メチルイミダゾールを反応器に入れた。バッチを0.5時間かけて20±3℃に冷まし、20±3℃で少なくとも1時間保持した。固体をろ過で収集した。ウェットケークをまず62.8gの2-プロパノールですすいだ後、200gのH2Oですすいだ。固体を真空下50℃未満の温度で乾燥させた。
乾燥したきれいな反応器に乾燥したI、10wt%のNorit SX Ultra及び5VのTHFを入れた。内容物を60±5℃で少なくとも1時間加熱した。内容物を35±5℃に冷ました後、炭素をろ別し、3VのTHFですすいだ。1-メチルイミダゾール(Iに対して10wt%)を含むきれいな反応器にろ液を入れた。蒸留で5VのTHFを除去した後、内容物を31±2℃に冷却した。撹拌速度を120rpm超えに調整した後、内容物温度を31±2℃で維持しながら少なくとも40分にわたって2.5Vの水を入れた。内容物をさらに20分間31±2℃で撹拌した後、31±2℃で少なくとも30分の時間をかけて9.5Vの水を反応器に入れた。次いでバッチを約25±3℃に冷却し、さらに30分間撹拌した。固体を収集し、3Vの水ですすいだ。湿潤生成物Iを真空下50℃未満の温度で乾燥させた(19.5g,95wt%,収率76%)。
【００４６】
代替手順：
40gの2-ブロモ-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸イソプロピル(0.110mol)、0.74gのPd(OAc)2(3.30mmol,3mol%相当)及び3.2gのトリ(2-フリル)ホスフィン(13.78mmol,12.5mol%相当)を含むきれいな乾燥した反応器に窒素又はアルゴン下25℃で16.8gのトリエチルアミン(1.5当量)、100mLのアセトニトリルを入れた。20.8gの4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを30分以内で反応器に入れた。混合物を加熱して還流させ(約81〜83℃)、反応が完了するまで5時間以上撹拌した。バッチを20℃に冷まし、50mLのCH3CN中2.7gの水の混合物でクエンチした。バッチを30℃に温め、1時間撹拌し、100mLのアセトニトリル中34.4gの5-ブロモ-2-ヨードピリミジンを含有する第2の反応器に移した。反応器を90mLのアセトニトリルですすいだ。第2の反応器にアルゴン又は窒素下で脱気リン酸カリウム水溶液(予め93.2gのK3PO4と100gのH2Oから調製した)を入れた。反応が完了するまで3時間以上内容物を加熱して(約80℃)還流させた。70℃で9.2gの1-メチルイミダゾールを反応器に入れて混合物を少なくとも10分間撹拌した。相分離後に水相を除去した。257gのイソプロパノールを70℃で入れた。バッチをゆっくり0℃に冷却し、少なくとも1時間保持した。固体をろ過で収集した。ウェットケークを2-プロパノールで2回すすぎ(2×164g)、真空下50℃未満の温度で乾燥させてIを黄色乃至褐色の固体として得た(26g,収率75%)。
【００４７】
工程4.  IのIIへの加水分解
【００４８】
【化５】
2013543495.tif 000009
【００４９】
I(20g)及び1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)(113g)をきれいな反応器に窒素下で入れた。バッチを撹拌しながら50〜53℃に加熱した後、予混合したNaOH水溶液(5.4gの50%NaOH水溶液と14.3gの水)を反応器に導入した。結果として生じた混合物を反応が完了するまで50〜53℃で約10時間撹拌した。予混合HOAc水溶液(60gの水と9.0gのHOAc)を45±5℃で0.5時間かけて加えてpHを5.5〜7.5にした。バッチを20±5℃に冷却してから少なくとも1.0時間維持した。固体生成物を収集し、80gのNMP/水(1:3体積比)ですすいでから60gの水ですすいだ。生成物を真空下50℃未満の温度で乾燥させてIIを淡黄色粉末として得た(19〜20g,純度>99.0A%及び88.4wt%,5.4wt%のNMP含有)。収率は約93〜98%である。
注記：Iの加水分解のために用いた最初の手順は、MeOH/THF中のNaOH水溶液(2.5当量)を用いて60℃で行なった。それをIIの調製に数百グラム規模で適用したが、この方法の1つの欠点は、加水分解中の5-MeOピリミジンの形成であり(約0.4A%)、これはその後の工程で非常に除去しにくい。さらに、結晶化中には慎重な制御を行使しなければならない。さもないと、HOAcによる酸性化の際に濃厚スラリーが生じる可能性がある。溶媒としてNMPを使用すると、全ての上記問題を克服し、所望純度で生成物を得ることができた。
【００５０】
代替プロセス
反応器にI(71g)、イソプロパノール(332g)、NaOH水溶液(22g,45wt%)及び水(140g)を周囲温度で入れた。混合物を加熱して還流させ(80℃)、反応が完了するまで少なくとも3時間撹拌した。バッチを70℃に冷まし、イソプロパノール(31g)中の木炭(3.7g)の懸濁液を入れた。混合物を同温度で10分以上撹拌し、ろ過した。残渣をイソプロパノール(154g)ですすいだ。ろ液に70〜80℃で水(40g)を入れた後、36%HCl溶液(20g)をゆっくり添加してpHを5〜6にした。バッチを70℃で30分以上撹拌してから1時間かけて20℃に冷まして少なくとも1.0時間維持した。固体生成物を収集し、407gのイソプロパノール/水(229gのIPA,178gのH2O)ですすいだ。生成物を真空下80℃で5時間以上乾燥させてIIを白色粉末として得た(61g,収率95%)。
【００５１】
下記工程5〜8に関する注記：
ベンズイミダゾール中間体Vの簡潔かつスケーラブルな4工程調製プロセスを開発した。第1工程は、65℃でDMSO中の水性メチルアミンを用いて2,4-ジクロロニトロベンゼンから出発する4-クロロ-2-(メチル)-アミノニトロベンゼンの調製であった。次に、110℃でPd(OAc)2、iPr2NEt、LiCl、及びDMAcの存在下でアクリル酸n-ブチルを用いる非配位子Heck反応を発見した。
工程5：(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-メチルアミンのSNAr反応
【００５２】
【化６】
2013543495.tif 000010
【００５３】
DMSO(160mL)中の(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-メチルアミン(40g,208.3mmol,1当量)の溶液に、温度を35℃未満に維持しながらゆっくり水中40%のMeNH2溶液(100mL,1145.6mmol,5.5当量)を加えた。出発原料の完全な消費まで(>10時間)、反応をr.t.で撹拌した。結果として生じた橙色スラリーに水(400mL)を加えてr.t.でさらに2時間撹拌した。固体をろ過し、水(200mL)ですすぎ、減圧下40℃で乾燥させた。(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-メチルアミン(36.2g,収率93%,94A%純度)を固体として単離した。
工程6：(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-メチルアミンのHeck反応
【００５４】
【化７】
2013543495.tif 000011
【００５５】
DMAc(250mL)中の4-クロロ-2-メチルアミノニトロベンゼン(50.0g,268.0mmol,1.0当量)、Pd(OAc)2(0.30g,1.3mmol,0.005当量)及びLiCl(11.4g,268.0mmol,1.0当量)の混合物に窒素下でiPr2NEt(56mL,321.5mmol,1.2当量)の添加後、アクリル酸n-ブチル(40mL,281.4mmol,1.05当量)を加えた。反応混合物を110℃で12時間撹拌してから50℃に冷ました。1-メチルイミダゾール(10.6mL,134.0mmol,0.5当量)を加えて混合物を30分間撹拌した後ろ過し、水(250mL)を加えた。結果として生じた混合物を1時間かけてr.t.に冷ました。結果として生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて3-メチルアミノ-4-ニトロケイ皮酸n-ブチル(71.8g,96%,99.2A%純度)を得た。
工程7：(3-メチルアミノ-4-ニトロ)-ケイ皮酸n-ブチルの還元
【００５６】
【化８】
2013543495.tif 000012
【００５７】
反応器に3-メチルアミノ-4-ニトロケイ皮酸n-ブチル(70.0g,mmol,1.0当量)、ラネーニッケル(4.9g,約20wt%のH2O)、木炭「Norit SX Ultra」(3.5g)、トルエン(476mL)及びMeOH(224mL)を入れた。反応器を水素(4バール)で満たし、反応が完了するまで混合物を20〜25℃で約2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、フィルター残渣をトルエン(70mL)ですすいだ。混ぜ合わせたろ液に「Norit SX Ultra」木炭(3.5g)を加えた。混合物を50℃で1.0時間撹拌してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して溶媒を除去して最初の体積の50%にした。残存内容物を70℃に加熱し、ゆっくりメチルシクロヘキサン(335mL)を同温度で入れた。混合物を約30〜40℃に冷却し、III種晶を入れてから懸濁液をゆっくり約-10℃に冷却した。固体をろ過し、メチルシクロヘキサンで3回に分けて(3×46mL)すすいだ。ウェットケークを真空中40℃で乾燥させてIIIを得た(53.3g,215mmol,86%)。
工程8：ベンズイミダゾールVの調製
【００５８】
【化９】
2013543495.tif 000013
【００５９】
反応器-1にトルエン(140g)中のIII(35g,140.95mmol)を入れた。混合物を50℃に加熱して清澄溶液を得た。第2反応器にIV(36.4g,169.10mmol)及びトルエン(300g)を入れた後、0〜10℃でジクロロヘキシルカルボジイミド溶液(11.6g,50%トルエン中,28.11mmol)を加えた。混合物を同温度で15分間撹拌してから、バッチ温度を0〜10℃で維持しながら1時間以内で反応器-1の内容物とジクロロヘキシルカルボジイミド溶液(52.4g,50%トルエン中,126.98mmol)を平行して入れた。混合物を同温度で3時間撹拌し、25℃にさらに1時間温めた。IIIが消費された時点で、減圧下70〜80℃でトルエン(約300mL)を蒸留して除いた。温度を70〜80℃で維持しながらn-ブタノール(200g)を添加した後、n-ブタノール中3MのHCl溶液(188g)を加えた(ガス発生、生成物は沈殿する)。70〜80℃で30分以上撹拌した後、混合物を1時間かけて20〜30℃に冷ました。沈殿物をろ過し、アセトン(172g)及びトルエン(88g)で洗浄した。ウェットケークを真空中で約60℃にて乾燥させてVトルエン溶媒和物をオフホワイトの固体として得た(60〜72g,収率85〜95%)。化合物Vは直接次工程で使用することができ、或いは次工程の前に塩基性にして、次工程で用いる遊離塩基化合物VIを得ることができる。
【００６０】
工程9.  (E)-ブチル 3-(2-(1-(2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-ヒドロキシ-1H-インドール-6-カルボキサミド)シクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)アクリラートVIIの合成
【００６１】
【化１０】
2013543495.tif 000014
【００６２】
注記：
触媒量のNMP又はDMFの存在下で安価な塩化チオニルを用いて、酸の酸塩化物への変換を達成した。高い収率と純度で所望生成物を単離するための効率的な結晶化を開発した。
手順(遊離塩基VIを使用)：
THF(133.4g)中の2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸II(工程4参照)(33.36g,90.0wt%,前工程からの約0.2当量のNMPを含有,75.00mmol)の懸濁液に塩化チオニル(10.71g)を加えた。混合物を25±5℃で少なくとも1時間撹拌した。HPLCで決定されるように(ジエチルアミンの誘導体として)変換完了後、混合物を10±5℃に冷却し、25℃未満でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(378.77g,300mmol)を加えた。THF(106.7g)に溶かした(E)-ブチル 3-(2-(1-アミノシクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)アクリラートVI(25.86g,97.8Wt%,77.25mmol)を内容物の温度≦25℃を維持する速度で加えた。アミド形成の完了のため混合物を25±5℃で少なくとも30分間撹拌した。混合物を常圧で蒸留して約197mL(171.5g)の揮発物を除去した(注：蒸留を減圧下で行なうこともできる)。バッチを40±5℃に調整し、MeOH(118.6g)を加えた。水(15.0g)を加え、結晶化が起こるまで(典型的に30分内)混合物を40±5℃で撹拌し、さらに1時間保持した。水(90g)を40±5℃で1時間かけて入れ、バッチを0.5時間内で25±5℃に冷まし、少なくとも1時間保持した。固体をろ過し、MeOH(39.5g)、水(100g)の混合物ですすぎ、真空中(≦200トル)50±5℃で乾燥させて(E)-ブチル 3-(2-(1-(2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキサミド)シクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)アクリラートVII(51.82g,収率96.6%)を98.0A%(240nm)及び99.0Wt%のHPLC純度で得た。
【００６３】
代替プロセス(工程8から得た化合物Vを使用)
反応器1に2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸II(33.6g)、トルエン(214g)及びN-メチルピロリドン(1.37g)を入れた。混合物を40℃に加熱してから塩化チオニル(13g)のトルエン(17g)中の溶液を加えた。混合物を40℃で少なくとも0.5時間撹拌し、30℃に冷ました。第2反応器に化合物V(工程8から得たビス-HCl塩トルエン溶媒和物)(39.4g)、トルエン(206g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70.8g)を25℃で入れた。反応器1の内容物を反応器2に30℃で移してトルエン(50g)ですすいだ。混合物を30℃でさらに0.5時間撹拌してから、温度を25℃で維持しながらイソプロパノール(84g)と水(108g)を入れた。10分間撹拌した後、相カッティング後に水相を除去した。有機相にイソプロパノール(43g)、水(54g)を入れて10分間撹拌した。相カッティング後に水相を除去した。混合物を減圧下で蒸留して約250mLの揮発物を除去した後、メチルtert-ブチルエーテル(MTBE,238g)を加えた。バッチを65℃で1時間以上撹拌してから1時間かけて20℃に冷まし、同温度でさらに1時間保持した。固体をろ過し、MTBE(95g)ですすぎ、真空中80℃で乾燥させて(E)-ブチル 3-(2-(1-(2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキサミド)シクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)アクリラートVIIをベージュ色固体として得た(50g,収率90%)。
工程10.  (E)-3-(2-(1-(2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキサミド)シクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)アクリル酸(化合物(1))の合成
【００６４】
【化１１】
2013543495.tif 000015
【００６５】
注記：
このプロセスでは、(E)-ブチル 3-(2-(1-(2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキサミド)シクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)アクリラートの加水分解をTHF/MeOHと水性NaOHの混合物中で行なった。高い収率及び純度で容易にろ過できる結晶性生成物を得るためには、対応するナトリウム塩の酢酸を用いた制御された酸性化が非常に重要である。
【００６６】
手順：
THF(1298g)とMeOH(387g)中の(E)-ブチル 3-(2-(1-(2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキサミド)シクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)アクリラートVII(489.0g,91.9Wt%,633.3mmol)の懸濁液に50%NaOH(82.7g,949.9mmol)を添加した後、水(978g)ですすいだ。完全な加水分解のため混合物を65〜68℃で約1時間撹拌した。結果として生じた溶液を35℃に冷まし、インラインフィルター(0.5μm)を通してろ過し、水(978g)とMeOH(387g)の予混合溶液ですすいだ。溶液を60±4℃に加熱し、混合物をよく撹拌しながら酢酸(41.4g,689mmol)を1時間にわたって加えた。結果として生じた懸濁液を60±4℃で0.5時間撹拌した。さらに酢酸(41.4g,689mmol)を0.5時間内で入れて、バッチを60±4℃でさらに0.5時間撹拌した。バッチを1時間かけて26±4℃に冷まして1時間保持した。バッチをろ過し、水(1956g)とMeOH(773.6g)の予混合溶液ですすぎ、真空下50℃で乾燥させて(E)-3-(2-(1-(2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-シクロペンチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキサミド)シクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)アクリル酸(1)(419.0g,収率95%)をHPLCにより≧99.0A%(240nm)及び94.1Wt%で得た。
【００６７】
工程11.  化合物(1)ナトリウム塩(A型)の形成
【００６８】
【化１２】
2013543495.tif 000016
【００６９】
反応器に化合物(1)(150g,229.5mmol)、THF(492mL)、H2O(51mL)及び45%NaOH水溶液(20.4g,229.5mmol)を入れた。混合物を約25℃で>1時間撹拌して清澄溶液(pH=9〜11)を形成した。この溶液に木炭(1.5g)とH2O(27mL)の懸濁液を入れた。混合物を約35℃で>30分間撹拌してろ過した。フィルターをTHF(108mL)及びH2O(21mL)ですすいだ。ろ液を50℃に加熱し、メチルエチルケトン(MEK)(300mL)を加えた。混合物に化合物(1)ナトリウム塩MEK溶媒和物(A型)種(0.5g)を入れて50℃でさらに1時間撹拌した。混合物にさらにMEK(600mL)を加えた。結果として生じた混合物を50℃でさらに1時間撹拌してから25℃に冷ました。沈殿物をろ過し、MEKで2回(2×300mL)すすいだ。ウェットケークを真空中80℃で乾燥させて化合物(1)ナトリウム塩(A型)(145.6g,94%)を得た。
種を使用しないこと及び溶媒和物を乾燥しないことを除き、上記プロセスによって、上記プロセス工程で使用する化合物(1)ナトリウム塩(A型)MEK溶媒和物種を製造することができる。
【００７０】
結晶化工程11に関する注記
より高いバルク密度材料を作り出すためのプロセス最適化
ラボ実験の考察は、シーディング(seeding)温度を60℃から50℃に下げて種晶の溶解を防止すべきであることを示した。THF/MEK/H2O系における結晶化の反応速度論は遅いことが分かった。またシーディング後の貧溶媒(anti-solvent)MEKの添加が早過ぎるときに油／エマルションを観察できた。このように実験を行なって、油化(oiling)を最小限にするためのMEK添加時間及び熟成時間を最適化した。この改良されたプロセスは、集塊／凝集した粒状結晶を一貫して作り出し、所望の高いバルク密度をもたらした。
【００７１】
貧溶媒添加及び熟成時間の最適化
50℃でのMEK貧溶媒添加後の熟成時間を最適化するように実験を設計した。データは、全ての固体が3時間以内の熟成で溶液から晶出することを示した。熟成後、スラリーを2時間かけて線形的に20℃に冷ました。熟成時間を延長しても母液内の収率損失を有意には改善しなかった。結晶化は92.4%の収率をもたらした。
MEK添加の完了直後に、大量の結晶と共に乳状の油性溶液が観察された。この油性溶液は1時間以内に消散した。別の実験は、MEKのより遅い添加速度が油の形成を回避できることを明らかにした。
ウェットケークについてのXRPDパターンはMEK溶媒和相を確証した。
別の実験を行なって、現在の結晶化システムで観察される遅い結晶化反応速度論に本プロセスを適合させた。シーディング後に1/2時間の熟成時間を含め、MEK貧溶媒添加時間を50℃で2から4時間に増やした。
全ての固体が2時間以内の熟成で溶液から晶出したことが分かった。熟成後、スラリーを2時間かけて線形的に20℃に冷まし、一晩保持した。これは母液損失について有意には改善しなかった。
結論として、MEK添加終了時のスラリーは油相のない清澄母液をもたらすことが分かり；一方、2時間のMEK添加以前には、乳状の油性母液が観察された。油化を防止するためには4時間の貧溶媒添加が推奨される。
【００７２】
乾燥時間の研究
MEK及びTHFの残存溶媒のICH限界を満たすために必要な80℃での乾燥時間を決定するための研究を行なった。結果は、THFについてのICH限界を満たすためには最短5時間の乾燥が必要であることを示した。
収率及び結晶化に及ぼす含水量の影響
結晶化に及ぼす含水量の影響を評価した。含水量は、既存手順で特定される5.6%(w/w)レベルとは異なった。結晶化において50%以上及び50%未満の水を用いて研究を行なった。データは、5.6%の含水量が良い収率と操作性のための最適条件に近いことを示した。
【００７３】
結晶性ナトリウム塩の医薬製剤
可溶化賦形剤の一分類である塩基性化剤(basifier)は、微小環境のpHを高め、ひいては薬物(酸成分を含む薬物)の局所溶解度を高めることによって作用する。別分類の可溶化賦形剤である界面活性剤も、薬物の局所溶解度を高めることによって作用する。化合物(1)の結晶性ナトリウム塩形のin vitro溶解特性は、可溶化剤、例えば、界面活性剤、塩基性化剤若しくはポリマー、又はその組合せの組み入れによって有意に向上し得ることが分かった。塩基性化剤と界面活性剤のような複数の可溶化剤を化合物(1)の結晶性ナトリウム塩と組み合わせて使用すると、in vitro試験で実証されるように、薬物の溶解度の予想外の向上が達成されることも発見された。例えば、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム又はビタミンE TPGSを塩基性化剤、例えば、L-アルギニン、メグルミン又はL-リジンと組み合わせて使用すると、溶解の増大が得られた。塩基性化剤及び界面活性剤と共にカプセルに詰められた化合物(1)の結晶性ナトリウム塩形の摩砕混合物の500mLのpH6.8緩衝液中の粉末溶解は、化合物(1)の結晶性ナトリウム塩:塩基性化剤:界面活性剤の2:1:1又は10:2:1w/w摩砕物理的混合物を使用すると、化合物(1)の結晶性ナトリウム塩:塩基性化剤の2:1摩砕物理的混合物又は化合物(1)の結晶性ナトリウム塩:界面活性剤の2:1摩砕物理的混合物を使用したときに比べて、溶解増大が観察されること(表2)を示す。例えば、化合物(1)の結晶性ナトリウム塩が存在すると、1%の薬物放出のみが得られた。100mgのアルギニンのみの存在下では、薬物放出%は60分で54%であり、ラウリル硫酸ナトリウムのみの存在下では59%であった(表2)。しかしながら、100mgのアルギニンと共に100mgのラウリル硫酸ナトリウムの存在下では、薬物放出%は60分で93%に増加し、界面活性剤と塩基性化剤を両方とも併用すると溶解が促進されることを示唆している。驚くべきことに、100mgの塩基性化剤又は界面活性剤のどちらかを有する2:1摩砕物理的混合物に比し、たった40mgの塩基性化剤と20mgの界面活性剤(塩基性化剤+界面活性剤の合計で60mg)の存在下でも溶解の促進が観察される(表3参照)。
後述するように、この可溶化促進概念を固体経口錠剤製剤の開発に適用した。
【００７４】
表2：二成分摩砕混合物中の化合物(1)Na塩の溶解(500mLのpH6.8緩衝液におけるカプセル中200mgの薬物＆賦形剤)
2013543495.tif 000017
注：平均を報告している。
* 括弧内の数値は放出%の範囲を表す。
【００７５】
表3：三成分摩砕混合物中の化合物(1)Na塩の溶解(500mLのpH6.8緩衝液におけるカプセル中200mgの薬物＆賦形剤)
2013543495.tif 000018
【００７６】
界面活性剤と塩基性化剤を併用すると得られる薬物の物理化学的特徴及び溶解度の増大に基づき、薬物製品開発の範囲は、塩基性化剤と界面活性剤を併用して達成される溶解度の増大を利用し、かつ水性媒体に接触すると迅速に溶解する固体製剤を処方することであった。この製剤は、1種以上の塩基性化剤及び1種以上の界面活性剤を含み、この組合せでは、薬物の可溶化を増強できるのみならず、模擬腸液に希釈時の溶解状態で維持することができる。他の錠剤製剤成分、例えば錠剤化プロセスで助けになる結合剤(可溶化を促進することもできる)、充填剤、流動促進剤及び潤沢剤等、並びに水性媒体に接触時の錠剤崩壊で助けになる崩壊剤を所要により添加してよい。
従って、本発明の別の実施形態は、下記： 
(a)化合物(1)の結晶性ナトリウム塩；
(b)少なくとも1種の界面活性剤；
(c)少なくとも1種の塩基性化剤；
(d)並びに必要に応じて1種以上の医薬的に許容できる賦形剤、例えば結合剤；充填剤；流動促進剤；及び潤沢剤
を含んでなる固体医薬組成物、例えば錠剤に関する。
【００７７】
本剤形に存在し得る化合物(1)の結晶性ナトリウム塩の活性成分の量は広範に変化してよく、或いは意図した投与経路、使用する特定活性成分の効力、C型肝炎ウイルス感染の重症度及び所要濃度によって調整可能である。特定の実施形態では、化合物(1)の結晶性ナトリウム塩は錠剤ベース製剤組成物中に約1質量%〜90質量%、好ましくは約5質量%〜50質量%、さらに好ましくは約10質量%〜40質量%の量で存在する。
本発明の文脈で使用するのに適した医薬的に許容できる界面活性剤としては、限定するものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム(SDS)、ビタミンE TPGS、Gelucire(登録商標)又はその組合せが挙げられる。好ましい界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。界面活性剤は、全組成の0質量%〜50質量%を構成し、全組成の1〜10質量%の量が好ましく、全組成の約2質量%〜8質量%がなおさらに好ましい。
本発明の文脈で使用するのに適した医薬的に許容できる塩基性化剤としては、限定するものではないが、L-アルギニン、メグルミン、L-リジン、トロメタミン(トリス)又はその組合せが挙げられる。好ましい塩基性化剤はL-アルギニンである。塩基性化剤は全組成の0質量%〜40質量%を構成し、好ましい量は全組成の2〜20質量%であり、全組成の約4質量%〜16質量%がなおさらに好ましい。
【００７８】
本発明の組成物は、必要に応じてさらなる賦形剤、例えば錠剤結合剤(例えば水混和性ポリマー、例えばポリエチレングリコール(様々な分子量)及びポリビニルピロリドン並びに水不溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルのコポリマー等)、錠剤充填剤(例えば微結晶性セルロース、医薬的に許容できる糖、例えばラクトース一水和物、マンニトール、イソマルト、ソルビトール等)、流動促進剤(例えばタルク、コロイド状二酸化ケイ素等)、潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)を含む。この組成物では、ポリエチレングリコール(様々な分子量)等の錠剤結合剤は、製剤中で可溶化剤としても作用し、組成物は好ましくはこのような結合剤／可溶化剤を含有する。製薬技術の当業者は、錠剤製剤に許容できる結合剤、充填剤、流動促進剤及び潤沢剤の選択の仕方を知っているだろう。
さらに、錠剤形の場合、一般に知られ、市販されているフィルムコーティング材料を用いて錠剤をフィルムコーティングしてフィルムコーティング錠製品として形成することができる。使用可能なフィルム形成ポリマーの例として、ポリ酢酸ビニル及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。これらのポリマーは、Colorconから市販されているフィルムコーティング系、例えばOpadry(登録商標)I及びOpadry(登録商標)II系中に存在する。
【００７９】
さらに好ましい製剤実施形態には以下のものがある。
下記：
(a)約5〜60質量%の化合物(1)の結晶性ナトリウム塩；
(b)約1〜10質量%の界面活性剤；
(c)約2〜20質量%の塩基性化剤；
(d)0〜約40質量%の結合剤；
及び必要に応じて1種以上の医薬的に許容できる賦形剤
を含んでなる固体医薬組成物、例えば錠剤。
【００８０】
下記：
(a)約10〜50質量%の化合物(1)の結晶性ナトリウム塩；
(b)約2〜8質量%の界面活性剤；
(c)約4〜16質量%の塩基性化剤；
(d)約1〜25質量%の結合剤;
及び必要に応じて1種以上の医薬的に許容できる賦形剤.
を含んでなる固体医薬組成物、例えば錠剤。
【００８１】
下記：
(a)約20〜50質量%の化合物(1)の結晶性ナトリウム塩；
(b)約2〜6質量%の界面活性剤；
(c)約4〜12質量%の塩基性化剤；
(d)約5〜20質量%の結合剤;
及び必要に応じて1種以上の医薬的に許容できる賦形剤
を含んでなる固体医薬組成物、例えば錠剤。
化合物(1)を含む医薬製剤の例には、後述する錠剤製剤がある。
【００８２】
実施例2：固体経口製剤#1
【００８３】
固体経口製剤の組成：
2013543495.tif 000019
【００８４】
上記一般的製剤#1により2種の具体的固体経口薬品製剤、50mgの製品及び200mgの製品を調製した。
【００８５】
2013543495.tif 000020
1.206.7mg及び51.7mgの化合物(1)Na塩(ナトリウム塩)は、それぞれ200mg及び50mgの活性成分、化合物(1)(遊離酸)に相当する。
2.純水を造粒剤として使用し；それは最終製品に現れない。
3.植物由来
【００８６】
実施例3：固体経口製剤#2
【００８７】
固体経口製剤の組成：
2013543495.tif 000021
【００８８】
上記一般的製剤#2により2種の具体的固体経口薬品製剤、200mgの製品及び400mgの製品を調製した。
【００８９】
2013543495.tif 000022
1.206.7mg及び413.4mgの化合物(1)Na塩(ナトリウム塩)は、それぞれ200mg及び400mgの活性成分、化合物(1)(遊離酸)に相当する。
2.純水を造粒剤として使用し；それは最終製品に現れない。
3.植物由来
【００９０】
実施例4：固体経口製剤#3
【００９１】
固体経口製剤の組成：
2013543495.tif 000023
【００９２】
上記一般的製剤#3により3種の具体的固体経口薬品製剤、200mgの製品、300mgの製品及び400mgの製品を調製した。
2013543495.tif 000024
1.206.7mg、310.1mg及び413.4mgの化合物(1)NA(ナトリウム塩)は、それぞれ200mg、300mg、及び400mgの活性成分、化合物(1)(遊離酸)に相当する。
2.純水を造粒剤として使用し；それは最終製品に現れない。
3.植物由来
【００９３】
製剤1〜3の調製
薬物を塩基性化剤、界面活性剤、可溶化剤／結合剤、充填剤を含めた粒内賦形剤と共に乾燥状態で高せん断造粒機で混合した後に水を加える。必要ならば製粉前に薬物と賦形剤をふるいにかけて大きい集塊物を除去してよい。混合の完了後、高せん断造粒機で造粒剤として純水を用いて混合物を適切な終点が達成されるまで造粒する。湿潤顆粒を取り出し、トレイ乾燥機又は流動床乾燥機で適切な乾燥温度にて乾燥させる。乾燥顆粒を高速ミル、例えばComillを通過させて製粉する。製粉された顆粒を次に充填剤(製剤3のため)、流動促進剤及び潤沢剤を含めた粒外賦形剤とブレンドしてから錠剤成形機で錠剤化する。
【００９４】
実施例5：固体経口製剤#4及び#5(流動床造粒)
高せん断造粒に代えて流動床造粒を利用して追加の製剤を調製した。製剤は高せん断造粒を利用して調製したものと非常に類似するが、この流動床造粒プロセスは製造時間を有意に短縮し、高せん断造粒に比べてずっと容易かつ難易度の低いプロセススケールアップを可能にする。これらの製剤は、高せん断造粒を利用して製造した製剤に比べて有意に改善された錠剤化特性(錠剤化操作中に有意に低減した圧縮力で目標とする錠剤硬度を達成)という利点をも示す。
固体経口製剤#4及び#5の組成は、下表に示すとおりである。
【００９５】
2013543495.tif 000025
【００９６】
上記一般的製剤#4及び#5のそれぞれに従って3つの具体的経口薬品製剤、200mgの製品、300mgの製品及び400mgの製品を調製した。
【００９７】
2013543495.tif 000026
1.206.7mg、310.1mg及び413.4mgの化合物(1)NA(ナトリウム塩)は、それぞれ200mg、300mg及び400mgの活性成分、化合物(2)(遊離酸)に相当する。
2.造粒剤として純水を使用し；それは最終製品には現れない。
3.植物由来
【００９８】
流動床造粒による製剤4及び5の調製
両製剤#4及び#5の一般的手順は同一である。PEG8000(結合剤／可溶化剤)を含有するか又はPEG8000(結合剤／可溶化剤)とアルギニン(塩基性化剤)を両方とも含有する結合剤水溶液をまず調製する。活性成分、界面活性剤、充填剤及び塩基性化剤(任意、結合剤溶液の組成によって決まる)を含めた他の粒内成分を乾燥状態で約5分間流動床造粒機で混合して予混合物を調製する。必要に応じて生成物床温度、流入空気温度、気流速度、噴霧速度及び噴霧圧力等のプロセスパラメーターを調整しながら、流動床造粒機にまず結合剤溶液を噴霧した後、水を噴霧することによって予混合物を流動状態で維持して造粒する。所望の乾燥終点(乾燥減量)が得られるまで高温で流動状態の造粒を維持することによって造粒の乾燥を続ける。乾燥顆粒をComill等の高速ミルを通過させることによって製粉する。製粉された顆粒を次に充填剤、流動促進剤及び潤沢剤を含めた粒外賦形剤とブレンドしてから錠剤成形機で錠剤化する。得られたコア錠剤をさらに標準的なフィルムコーティング製剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースベースの標準的Opadry(登録商標)又はポリビニルアルコールベースのOpadry(登録商標)IIを用いてフィルムコーティングする。
【００９９】
非晶質ナトリウム塩形
結晶性ナトリウム塩形の非晶質ナトリウム塩形への変換によって、薬物の溶解特性をさらに有意に改善することができる。USPII型パドル装置(USP Type II Paddle apparatus)を用いたpH6.8緩衝液中の粉末溶解試験及び溶媒蒸発手法により調製した化合物(1)ナトリウム塩非晶質形の化合物(1)ナトリウム塩結晶形との比較は、速度論的溶解の有意な改善を示し、非晶質の化合物(1)ナトリウム塩は60分で、結晶性化合物(1)ナトリウム塩が<5%溶解するのに比べて約35%溶解する。化合物(1)ナトリウム塩の非晶質形のガラス転移温度は>200℃であり、医薬活性材料にはまったく非定型であり、予想外の知見とみなすことができる。この非晶質材料が異常に高いガラス転移温度を示すという事実のため、化合物(1)ナトリウム塩の非晶質形は、加速貯蔵条件下で許容できる物理的及び化学的安定性を示し、該非晶質形を非晶質薬物製品開発の非常に有望な候補にする。
化合物(1)ナトリウム塩の非晶質形を製造する典型的手順には、限定するものではないが、化合物(1)ナトリウム塩を単独で処理するか又はそれを一般的な医薬品質の賦形剤、例えば親水性ポリマー、例えば、様々な分子量のポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルのコポリマー、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等と共に処理して固体分散体を得る工程が含まれる。化合物(1)ナトリウム塩の非晶質形を生成する一般的手法として、限定するものではないが、製粉、溶媒蒸発、ホットメルト押出等が挙げられる。
【０１００】
非晶質ナトリウム塩形の医薬製剤
非晶質の化合物(1)ナトリウム塩を製剤化するための幅広く研究された1つの手法は非晶質固体分散体(Solid Dispersions)(SD)製剤を調製するためのホットメルト押出(Hot Melt Extrusion)(HME)加工の利用である。過渡的な可塑剤としても過渡的な可溶化剤としても作用する揮発性溶媒の使用を含む改変HME加工法を実行して、高薬物負荷の非晶質固体分散体を効率的に調製した。上述したように、化合物(1)ナトリウム塩のユニークかつ予想外の可溶化挙動は、揮発性溶媒を使用する該改変HME加工法を、高薬物負荷の非晶質固体分散体を調製するための実行可能な手法にすると考えられる。
【０１０１】
1.  背景
有効な方法として固体分散体(SD)を使用して水難溶性薬物の溶解特性及びバイオアベイラビリティを改善した。融解法は、非晶質固体分散体を調製するために最も広く利用されている方法の1つである。医薬品剤形を調製するためのポリマー加工技術の新規応用を意味するホットメルト押出(HME)法の使用が近年になって水難溶性薬物のSDを調製するために増加している。HMEは、原材料を回転スクリューで高温下にてポンプ操作してダイを通して均一形状の製品にするプロセスである。
ホットメルト押出法を利用する治療化合物の加工を克服するための課題は、ポリマー担体を効率的に可塑化することである。ポリマーを軟化し、ポリマーの溶融粘度を低減して押出機を通って十分に流れるようにするためには、典型的にポリマー担体のTg又は融点を超える加工温度が必要である。可塑剤の添加は、ポリマー鎖との分子間相互作用のためポリマーのTgを下げ、加工温度の低下を可能にする。従って、可塑剤でポリマーのTgを下げると、複合材料の熱安定性を促進する。SDの担体としては、一般的に種々のポリマー及びサッカリドが使用される。SDの担体として水溶性ポリマーを使用する場合、ポリマーのガラス転移温度(Tg)を下げると、薬物の融点未満の加熱で非晶質SDを調製できると予想される。従って、ポリマーと共に作用する可塑剤の使用は、SDにおける薬物分解の減少に有効であると考えられる。HMEで用いられる伝統的な可塑剤、例えばTEC、PEG、トリアセチン、グリセリン、フタル酸ジエチル、プロピレングリコールは、毒性及びわずかな水溶性のような限界を伴う。或いは界面活性剤をベースとした可塑化は、ポリマー加工性を補助するのみならず、その後のAPIの可溶化及びバイオアベイラビリティの増強という二重の目的を果たす。しかしながら可塑剤の添加はSDのTgを下げるので、これは薬物の結晶化を容易に誘発し得る。界面活性剤は、Tgを下げ、かつ水の取込みを増やすことによって、系を不安定化する可能性もある。
【０１０２】
経口投与に許容できる単位サイズを確保するためには系内の薬物負荷が高い必要があるので、治療化合物を高用量で使用するときは、HMEにより固体分散体を調製するための別の課題がある。SD中のポリマー担体の量は、さらに溶解度を高めるために必要な界面活性剤及び塩基性又は酸性薬剤等の追加の可溶化剤によって特に制限されることが多い。このような場合、系内に存在するポリマーの量が制限されているため、押出混合物の粘度を下げるためにはポリマーのみを可塑化するのでは不十分であろう。
使用されているいくつかのHME関連手法には以下のものがある。
1.  TEC、PEG、トリアセチン、グリセリン、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール等の可塑剤を添加することによってHME中のポリマーのTgを下げることが文献に報告されている。
2.  ポリマー加工を補助するのみならず、その後のAPIの可溶化及びバイオアベイラビリティの増強という二重の目的を果たすために可塑剤としていくつかの界面活性剤を使用することも報告されている。
3.  密封ガラスアンプル内で薬物-ポリマー物理的混合物の加熱温度及び含水量を制御することで0%の結晶化度を有する固体分散体を調製することが文献に報告されている。
4.  押出中に材料の加工を容易にするために過度的な可塑剤として役立つ超臨界CO2等の液化ガスが請求されている(米国特許出願第2008/0280999号)。
【０１０３】
既知のHME関連可塑化法の欠点には以下のものがある。
1.  不揮発性可塑剤の添加は固体分散体のTgを永久的に下げるので、これは薬物の結晶化を容易に誘発し得る。さらに、固体分散体の機械的、熱的特性並びにガス及び水分の透過特性が変化する恐れもある。
2.  可塑剤として界面活性剤を添加すると、文献に報告されているように、Tgを下げ、水の取込みを増やすことによって、系を不安定にする可能性がある。
3.  TEC、PEG、トリアセチン、グリセリン、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール等のHMEで使用される伝統的な可塑剤は、毒性及びわずかな水溶性のような制限を伴う。
【０１０４】
2.  改変HMEプロセス
本発明の改変HMEプロセス技術は、HMEプロセス中の揮発性溶媒、例えば水、エタノールその他の揮発性溶媒の使用を含む。揮発性溶媒は以下の2つの目的を果たす：(1)ポリマーのTgを下げることによってポリマー担体を可塑化すること、(2)押出混合物中に存在する化合物及び賦形剤を実際に可溶化すること。上記(1)と(2)の組合せが押出混合物の粘度を十分に低下させることができ、化合物の融点未満のより低い温度で押出を行なえるようにする。押出プロセス後には揮発性溶媒は蒸発してしまうので、最終押出SDは、SD系の物理的及び化学的安定性を確保するために必要な高いTgを維持するであろう。治療化合物の要件は、それらが揮発性溶媒中で妥当な溶解度(>=1mg/mL)を有しなければならないことである。これには、限定するものではないが、水又は他の揮発性溶媒中で自己ミセル化して高濃度のミセルを形成できる化合物(1)ナトリウム塩のような当該水難溶性化合物がある。
【０１０５】
3.  実施形態
一般に、本発明の改変HMEプロセスを以下のように要約することができる。
押出機を適切なスクリュー配置と共に所望の押出温度に平衡化する。ホットメルト押出プロセスを利用して押出すべき全ての製剤成分を一緒に機械式ミキサーを用いてブレンドする。ブレンドした粉末を水と混合して、ホットメルト押出のために平衡化した押出機に供給できる湿潤塊を形成する。さらに、エタノール、イソプロパノール又は水等の揮発性溶媒を単独又はそのいずれかの組合せで湿潤塊の調製に使用することができる。押出物を次に対流式オーブン内で60℃にて一定時間乾燥させる。乾燥押出物を20メッシュ(850μm)ふるいを通して選別する。選別された押出物をそのまま使用するか又マンニトール、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウム等の乾燥賦形剤とブレンドすることができる。ブレンド材料をカプセルに詰めるか又は圧縮して錠剤にすることができる。
或いは、ホットメルト押出プロセスのため、ブレンド粉末を平衡化押出機バレルに、同時に注入する液体水と共に通してホットメルト押出プロセス用の湿潤塊を形成することができる。注入液は水、エタノール、イソプロパノール等の揮発性溶媒であってよく、いずれか単独又はいずれの割合で組み合わせてもよい。これらの揮発性溶媒又はそのブレンドは過渡的な可塑剤としてのみならず可溶化剤としても作用して薬物及び他の可溶成分を溶解することができる。
【０１０６】
この改変HMEプロセスの一般的適用性を考慮して、本発明の1つの一般的実施形態を、下記工程(1)〜(4)又は(5)〜(8)：
(1)活性医薬成分と、ポリマーと、揮発性溶媒と、必要に応じて、可溶性賦形剤とを混合して湿潤塊を形成する工程；
(2)湿潤塊を温度平衡化押出機に供給して押出物を形成する工程；
(3)押出物を乾燥させる工程；
(4)必要に応じて乾燥押出物をふるいにかけ、それらを追加の医薬的に許容できる賦形剤と混合する工程；
又は：
(5)活性医薬成分と、ポリマーと、必要に応じて、可溶性賦形剤とを混合して混合物を形成する工程；
(6)混合物と揮発性溶媒を同時に温度平衡化押出機に供給して押出物を形成する工程；
(7)押出物を乾燥させる工程；
(8)必要に応じて乾燥押出物をふるいにかけ、それらを追加の医薬的に許容できる賦形剤と混合する工程；
を含んでなる非晶質製剤の調製方法として定義することができる。
【０１０７】
上述したように、活性医薬成分(API)は、選ばれた揮発性溶媒中で妥当な溶解度(>=1mg/mL)を有しなければならない。
ホットメルト押出プロセスにおいて、過渡的可塑剤若しくは揮発性成分、又はそのブレンドの量は、2%〜70%であり得る。
このプロセスで使用し得る溶媒、ポリマー及び他の可溶性賦形剤の例として、例えば、以下のものが挙げられる。
1.  可塑化及び可溶化の両能力を有する揮発性溶媒：例えば、水及び他の揮発性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールは、一部のポリマー又はポリマーブレンドの可塑剤として好適であり、該可塑剤の量を増やすとポリマー又はポリマーブレンドのTgを大いに下げることができ、かつさらに可溶化剤として作用して実際に系内の化合物又は他の水溶性賦形剤を溶解することができる。
2.  ポリマー：揮発性可塑剤によって大いにそのTgが低減し得る、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール(様々な分子量)、ポリビニルピロリドンとポリ酢酸ビニルのコポリマー、Eudragit型ポリマー、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他の非晶質ポリマー又はポリマーブレンドはこの用途に適している。多くの親水性、イオン性、H結合性ポリマー（合成及び天然のものを含めて）は、この分類に含まれる。
3.  可溶性賦形剤：機能性賦形剤、例えば塩基性化剤(L-アルギニン、メグルミン、L-リジン若しくはトロメタミン又はその組合せ、無機塩基性化剤又はその組合せ)又は酸性化剤、界面活性剤(ラウリル硫酸ナトリウム(SDS)、ビタミンE TPGS、ゲルシル(Gelucire)若しくはナトリウムドクサート(sodium docusate)又はその組合せ)、ポリマー、例えばPEG 8000（水又は他の揮発性溶媒に溶解可能であるか又は実際に溶解する）は、押出混合物の粘度を下げるために使用するのに適している。
乾燥及びふるい分け後、錠剤化前に押出物をさらに追加の医薬的に許容できる賦形剤、例えば錠剤結合剤、錠剤充填剤(例えば微結晶性セルロース)、医薬的に許容できる糖(例えばラクトース一水和物、マンニトール、イソマルト、ソルビトール等)、流動促進剤(例えばタルク、コロイド状二酸化ケイ素等)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム等)と混合してよい。製薬技術の当業者は、錠剤製剤のために許容できる結合剤、充填剤、流動促進剤及び潤沢剤の選び方を知っているであろう。必要に応じてコーティングを適用してもよい。
【０１０８】
別の一般的実施形態は、非晶質形の化合物(1)ナトリウム塩と、医薬的に許容できる少なくとも1種の担体又は希釈剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
さらに具体的な実施形態では、本明細書に記載のHMEプロセスで調製可能な最終医薬組成物は、下記：
(a)非晶質の化合物(1)ナトリウム塩；
(b)少なくとも1種の界面活性剤；
(c)少なくとも1種の塩基性化剤；
(d)少なくとも1種のポリマー；
(e)及び必要に応じて1種以上の医薬的に許容できる賦形剤
を含んでなる固体医薬組成物、例えば錠剤である。
【０１０９】
さらなる下位概念の実施形態として下記組成物がある：
下記：
(a)1%〜90質量%の非晶質の化合物(1)ナトリウム塩；
(b)1%〜50質量%の界面活性剤；
(c)1%〜50質量%の塩基性化剤；
(d)1%〜99質量%のポリマー；
(a)及び必要に応じて1種以上の医薬的に許容できる賦形剤
を含んでなる固体医薬組成物、例えば錠剤。
【０１１０】
下記：
(a)1%〜80質量%の非晶質の化合物(1)ナトリウム塩；
(b)1%〜30質量%の界面活性剤；
(c)2%〜40質量%の塩基性化剤； 
(d)10%〜80質量%のポリマー；
(e)及び必要に応じて1種以上の医薬的に許容できる賦形剤
を含んでなる固体医薬組成物、例えば錠剤。
【０１１１】
下記：
(a)1%〜70質量%の非晶質の化合物(1)ナトリウム塩；
(b)2%〜20質量%の界面活性剤；
(c)5%〜20質量%の塩基性化剤； 
(d)20%〜70質量%のポリマー；
(e)及び必要に応じて1種以上の医薬的に許容できる賦形剤
を含んでなる固体医薬組成物、例えば錠剤。
【０１１２】
下記：
(a)30%〜60質量%の非晶質の化合物(1)ナトリウム塩；
(b)2%〜10質量%の界面活性剤；
(c)5%〜15質量%の塩基性化剤； 
(d)20%〜40質量%のポリマー；
(e)及び必要に応じて1種以上の医薬的に許容できる賦形剤
を含んでなる固体医薬組成物、例えば錠剤。
【０１１３】
さらなる下位概念の実施形態では、界面活性剤がSDS(ドデシル硫酸ナトリウム)であり、塩基性化剤がアルギニンであり、ポリマーがPVP K25である。
1つの例示製剤を以下に示す。
【０１１４】
2013543495.tif 000027
【０１１５】
4.  過渡的な可塑剤／可溶化剤として水を用いて調製したHME顆粒の特徴づけ
I.  固体分散体製剤の組成
押出実験に用いたSD製剤を表4に示す。
【０１１６】
表4−化合物(1)Na塩固体分酸体の組成(ブレンド#1)
2013543495.tif 000028
【０１１７】
II.  2軸押出機を用いるブレンド#1の固体分散体の調製
PVP K25は水性媒体中の化合物(1)Na塩の溶解度を高めるのでポリマー担体として使用した。PVP K25は約150℃のガラス転移温度を有する。表4の混合物ブレンドの高薬物負荷(50.63%)及び薬物の高い融解／分解温度(約320℃)のため、バレル温度200℃まで加熱したときでさえ、この可塑剤を添加しない混合物ブレンドの押出は機能しなかった(卓上2軸押出機でジャミングが起こった)。9mmの卓上2軸押出機を用いて5〜10g規模で小試行押出実験を行なった。押出前に種々の量の水をブレンド#1に添加した。粉末ブレンド内の含水量が20〜35%(w/w)では100℃未満の温度で押出物をうまく作製できることが分かった。
次にLeistritz 16mm押出機を用いて100〜300gの規模で大規模押出実験を行なった。ブレンド#1を水と混合した(混合物中の含水量31%w/w)。Leistritz 16mm押出機に垂直に取り付けられている強制フィーダーに混合物を投入した。ゾーン1-4ではバレル温度を90℃に設定した。押出機速度を60rpmに設定した。ブレンド混合物が押出機中を流れるときのブレンド混合物中の含水量は、高バレル温度(90℃)下では一部の水が蒸発するため31%未満になるように注意しなければならない。2mmのダイプレートを通って透明押出物が生成された。モーター負荷は約25%だった。これは低い内部バレル圧力を示唆している。押出物は室温で粘着せず、急速に乾燥した。
さらに押出物を60℃のオーブンで約8時間乾燥させてから20メッシュ(850um)ふるいを遠通して製粉して微細顆粒を得た。顆粒は良い流動性を有し、硬シェルカプセルに容易に詰めることができた。
【０１１８】
III.  過渡的な可溶化剤及び可塑剤として水を用いて作製した固体分散体(HME顆粒)の特徴づけ
押出顆粒のXRPD解析を対応する物理的混合物と比較して行ない、比較目的のため個々の成分についても行なった。非晶質の化合物(1)ナトリウム塩を含む押出顆粒のXRPDパターンを個々の成分及び物理的混合物のXRPDパターンと比較して図10に示す(HME顆粒=最下部のパターン；“DS”=化合物(1)ナトリウム塩、最下部から3番目のパターン)。HME顆粒ではAPI(化合物(1)Na塩)のいずれの回折ピークをも欠いているのは、固体分散体内ではAPIが非晶質形に変換されたことを示唆している。
【０１１９】
医薬品剤形中の化合物(1)の非晶質ナトリウム塩を同定するssNMRの能力を実証するため、非晶質化合物(1)Na塩を含むホットメルト押出顆粒をssNMRで解析した。化合物(1)Na塩、PVP K25及び水の混合物を活性/PVP-K25/水=1:1:1.33の質量比で調製した。この混合物を次に上記と同じ(110〜120℃のバレル温度以外)プロセスを利用するホットメルト押出に供して顆粒を得た。結晶性API材料のNMR解析について上記で概要を述べたのと同じssNMR条件下かつ同じ設備を用いてこれらのHME顆粒を次にssNMRで解析した。非晶質の化合物(1)ナトリウム塩を含む押出顆粒の13C ssNMRスペクトルを結晶性活性成分材料(A型)及びPVP K25のssNMRスペクトルと比較して図11に示す。この図は明らかに、非晶質活性成分の存在に起因するHME顆粒のピークを示している。ホットメルト押出製剤のNMRスペクトルは、活性成分の非晶質形内の結晶秩序の欠如に起因する活性成分の広がったNMR共鳴を示す。有意なピーク広幅化のため、ホットメルト押出物中の非晶質薬物についてはスペクトル分解能が低減し、近接するピークの重なりが観察される。従って、該ピークの化学シフト範囲は、活性成分の範囲より広い必要があり、特に指定のない限り、活性成分の非晶質形について報告し、本出願で請求している化学シフトは、±3ppm以内で正確である。
押出顆粒のssNMR解析で明らかなように、非晶質化合物(1)ナトリウム塩の主な13C化学シフトは、下表に示すとおりである。
【０１２０】
2013543495.tif 000029
【０１２１】
1つの一般的実施形態は、158.4、138.3及び120.2ppm(±3ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する化合物(1)の非晶質ナトリウム塩に関する。NMRスペクトルのこれらの3つのピークは、化合物(1)ナトリウム塩の非晶質形の存在を一意的に同定するのに十分であると考えられる。
別の一般的実施形態は、158.4、142.9、138.3、131.5、128.3、120.2及び111.0ppm(±3ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する化合物(1)の非晶質ナトリウム塩に関する。
本出願に記載の全ての固体NMR実施形態及び対応する請求実施形態は、周囲実験室条件(温度17〜25℃；相対湿度30〜60%)下で行なったときの化合物(1)の非晶質ナトリウム塩の固体NMRを表す。
追加の実施形態は、非晶質化合物(1)ナトリウム塩を含む医薬組成物であって、医薬組成物中の非晶質化合物(1)ナトリウム塩は上記ssNMR実施形態の定義どおりである、医薬組成物に関する。
製粉したHME顆粒の含水量をTGAで測定すると4.4%であった。
改変DSCを行なって下記サンプルのガラス転移温度を評価した。
1.  HME製粉顆粒−サンプルを穏やかに摩砕して大きい凝集体を破壊した。
2.  20%の水を含むHME製粉顆粒−サンプルを穏やかに摩砕してからDSC実験の直前に水と混合した。
3.  PVP K25ポリマー
4.  20%の水と混合したPVP K25ポリマー
【０１２２】
DSC実験中の水の損失を防ぐためピンホールのないアルミニウムの気密性パン内でサンプルを追跡した。HME顆粒ではTgが約172℃であるが、20%の水を含む顆粒ではTgが約50℃に低下する。この水の存在に起因する固体分散体ブレンドのTgの低下は、押出プロセスを100℃未満で操作できるようにする。比較目的のため、ポリマーPVP K25のmDSC結果をも図2に示す。純粋なポリマーは約157℃のTgを有するが、粉末が20%の水を含むとTgが約30℃に低下した。これらのデータは、PVP K30のTgはポリマーが20%(w/w)の水を含むと約40℃に低下するという文献報告と一致している。
SD(HME顆粒)及び物理的混合物のin vitro溶解試験は、HME顆粒では迅速かつ高度の薬物放出(>90%)が観察されたが、物理的混合物では約40%の薬物のみが放出されたことを示し、これはHME顆粒の有利な溶解挙動を実証している。
化合物(1)ナトリウム塩の非晶質形を調製するための具体的ホットメルト押出プロセス、及び該非晶質形を含む固体経口医薬製剤の別の例を以下に提供する。
【０１２３】
実施例6：固体経口製剤#6
【０１２４】
固体分散体経口製剤の組成：
2013543495.tif 000030
1プロセスの最初に化合物(1)ナトリウム塩の結晶形を使用し、ホットメルト押出工程の最後に化合物(1)ナトリウム塩の非晶質形を得る。
【０１２５】
上記一般的製剤#6に従って1つの具体的な固体経口薬製製剤、400mgの製品を調製した。
【０１２６】
2013543495.tif 000031
【０１２７】
製剤#6の調製：
化合物(1)ナトリウム塩を塩基性化剤、界面活性剤及び可溶化剤／結合剤と共に乾燥状態でチューブラ(turbula)ミキサーで混合する。この乾燥混合物をさらに水と混合して湿潤塊を形成する。この湿潤塊を次に80〜100℃の温度で作動するホットメルト押出機に供給して押し出す。この押出機は2つの噛み合った共回転スクリューから成り、バレルの内側に小さい隙間がある。2つのスクリューの共回転作用のため材料はバレルを通って運ばれ、2軸押出機内で材料に作用する高いせん断エネルギーのため化合物(1)ナトリウム塩の結晶形は非晶質状態に変換される。水は過渡的可塑剤として作用し、押出プロセスを助ける。大部分の水は押出プロセス中に蒸発する。得られた押出物を対流式オーブン内で40〜80℃にて乾燥させて残留水をさらに除去する。標準的な乾式製粉装置、例えばComilを用いて乾燥押出物を適切なサイズのふるいを通して選別する。製粉された押出物をさらに充填剤、流動促進剤及び潤沢剤とブレンドし、適切な硬度の錠剤に圧縮成形する。
【図１】
2013543495.tif 000038
【図２】
2013543495.tif 000039
【図３】
2013543495.tif 000040
【図４】
2013543495.tif 000041
【図５】
2013543495.tif 000042
【図６】
2013543495.tif 000043
【図７】
2013543495.tif 000044
【図８】
2013543495.tif 000045
【図９】
2013543495.tif 000046
【図１０】
2013543495.tif 000047
【図１１】
2013543495.tif 000048
【手続補正書】
【提出日】平成25年4月17日(2013.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(1)：
【化１】
2013543495.tif 000049
(1)
の化合物の結晶性ナトリウム塩。
【請求項２】
下記：
(a)CuKα線を用いて測定したときに7.5及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターン；又は、
(b)176.8及び168.4ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトル；又は、
(c)CuKα線を用いて測定したときに7.5及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンと、176.8ppm及び168.4ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルとを両方とも、
を有する、請求項１に記載の結晶性ナトリウム塩。
【請求項３】
CuKα線を用いて測定したときに7.5及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の結晶性ナトリウム塩。
【請求項４】
176.8及び168.4ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項２に記載の結晶性ナトリウム塩。
【請求項５】
CuKα線を用いて測定したときに7.5及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンと、176.8ppm及び168.4ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルとを有する、請求項２に記載の結晶性ナトリウム塩。
【請求項６】
実質的に純粋な形体
である、請求項２に記載の結晶性ナトリウム塩。
【請求項７】
下記式(1)：
【化２】
2013543495.tif 000050
(1)
の化合物の結晶性ナトリウム塩の調製方法であって、下記工程：
(a)化合物(1)を適切な溶媒中でNaOH水溶液と反応させて清澄溶液を形成する工程；
(b)工程(a)で得られた混合物に、この混合物を約50〜60℃の温度に加熱しながらメチルエチルケトンを添加する工程；
(c)必要に応じて、工程(b)で得られた混合物に約50℃で化合物(1)ナトリウム塩のメチルエチルケトン溶媒和物種を添加する工程；
(d)工程(b)又は(c)で得られた混合物に約50℃でさらにメチルエチルケトンを添加する工程；及び、
(e)工程(d)で得られた混合物を約25℃に冷却し、その結果として化合物(1)ナトリウム塩の結晶を沈殿させる工程；
を含む方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法で調製した結晶性ナトリウム塩。
【請求項９】
下記式(1)：
【化３】
2013543495.tif 000051
(1)
の化合物の結晶性ナトリウム塩と、
少なくとも1種の医薬的に許容できる担体又は希釈剤と
を含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
前記結晶性ナトリウム塩が下記：
(a)CuKα線を用いて測定したときに7.5及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターン；又は、
(b)176.8及び168.4ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトル；又は、
(c)CuKα線を用いて測定したときに7.5及び20.4度2θ(±0.2度2θ)にピークを含むX線粉末回折パターンと、176.8ppm及び168.4ppm(±0.2ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルとを両方とも、
を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記結晶性ナトリウム塩が実質的に純粋な形体である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
下記：
(a)化合物(1)の結晶性ナトリウム塩；
(b)少なくとも1種の界面活性剤；
(c)少なくとも1種の塩基性化剤；
及び必要に応じて1種以上の医薬的に許容できる賦形剤
を含んでなる請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
下記式(1)：
【化４】
2013543495.tif 000052
(1)
の化合物の非晶質形のナトリウム塩。
【請求項１４】
158.4、138.3及び120.2ppm(±3ppm)の化学シフトにピークを含む13C固体NMRスペクトルを有する、請求項１３に記載の非晶質ナトリウム塩。
【請求項１５】
下記式(1)：
【化５】
2013543495.tif 000053
(1)
の化合物の非晶質形のナトリウム塩と、
少なくとも1種の医薬的に許容できる担体又は希釈剤と
を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
下記：
(a)非晶質の化合物(1)ナトリウム塩；
(b)少なくとも1種の界面活性剤；
(c)少なくとも1種の塩基性化剤；
(d)少なくとも1種のポリマー；
及び必要に応じて1種以上の医薬的に許容できる賦形剤
を含んでなる請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
下記工程(1)〜(4)又は(5)〜(8)：
(1)活性医薬成分と、ポリマーと、揮発性溶媒と、必要に応じて、可溶性賦形剤とを混合して湿潤塊を形成する工程；
(2)前記湿潤塊を温度平衡化押出機に供給して押出物を形成する工程；
(3)前記押出物を乾燥させる工程；
(4)必要に応じて前記乾燥押出物をふるいにかけ、それらを追加の医薬的に許容できる賦形剤と混合する工程；
又は：
(5)活性医薬成分と、ポリマーと、必要に応じて、可溶性賦形剤とを混合して混合物を形成する工程；
(6)前記混合物と揮発性溶媒を同時に温度平衡化押出機に供給して押出物を形成する工程；
(7)前記押出物を乾燥させる工程；
(8)必要に応じて前記乾燥押出物をふるいにかけ、それらを追加の医薬的に許容できる賦形剤と混合する工程；
を含んでなる非晶質製剤の調製方法。
【請求項１８】
下記式VII：
【化６】
2013543495.tif 000054
の化合物。
【請求項１９】
下記式I：
【化７】
2013543495.tif 000055
の化合物。
【請求項２０】
下記式V又はVI：
【化８】
2013543495.tif 000056
【化９】
2013543495.tif 000057
の化合物。
【請求項２１】
下記の構造：
【化１０】
2013543495.tif 000058
を有する化合物。
【請求項２２】
下記の構造：
【化１１】
2013543495.tif 000059
を有する化合物。
【請求項２３】
下記式III：
【化１２】
2013543495.tif 000060
の化合物。
【国際調査報告】
2013543495.tif 000061
2013543495.tif 000062