(57)【要約】  式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳動物対象における尿酸は減少し、尿酸の排泄は増加する。本発明の化合物の尿酸低下効果は、痛風、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎機能不全、腎臓結石、心血管疾患、心血管疾患発症リスク、腫瘍溶解症候群、認知障害、早発性の本態性高血圧症、及び熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる炎症など、さまざまな状態を治療又は防止するために使用される。
2013507438.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013507438.tif 000091
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、ペルフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４の一方は水素であり、他方は、ヒドロキシ、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、アミノ、ハロ及びシアノからなる群から選択され、
ｔは０又は１であり、
ｑは０又は１であり、
ｒは０、１又は２であり、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であるか、又は、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）であり、
Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノからなる群から選択され、
Ｒ７は
【化２】
2013507438.tif 000092
又は
2013507438.tif 000093
であり、
ｙは０、１、２又は３であり、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
ｎは０又は１であり、
Ｒ８は水素、メチル若しくはエチルでありＲ９は水素若しくはメチルであるか、又は、Ｒ８はヒドロキシでありＲ９は水素であるか、又は、Ｒ８はＯでありＲ９は存在しないか、又は、Ｒ８とＲ９とは一緒になってＣＨ２ＣＨ２であり、
Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ１２は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである］で表される化合物、
或いは、Ｒ１２が水素であるとき、前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、ｔが０であり、ｑが０であり、ｒが１であり、Ｒ５が水素又はメチルであり、Ｒ６が水素である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｒ７が
【化３】
2013507438.tif 000094
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
３−（（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）−２，４−ジメチルフェノールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が
【化４】
2013507438.tif 000095
（式中、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素であり、ｍは１であり、ｎは０である）である、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
化合物が、
２−（３−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸；
２−（３−（３−メトキシ−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸；及び
２−（３−（２，６−ジメチル−３−ニトロベンジルオキシ）フェニル）酢酸
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させる方法であって、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は塩を、前記対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な量で前記対象に投与することを含む方法。
【請求項８】
痛風、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎機能不全、腎臓結石、心血管疾患、心血管疾患発症リスク、腫瘍溶解症候群、認知障害、早発性本態性高血圧症、及び熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる炎症からなる群から選択される状態を治療又は防止するための、請求項７に記載の方法を含む方法。
【請求項９】
対象がヒトである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な組合せ量で１又は２以上の他の尿酸低下薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
他の尿酸低下薬が、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、尿酸排泄剤、尿酸輸送体−１阻害薬、ウリカーゼ及びスタチンからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
他の尿酸低下薬が、単独で投与される場合の通常の治療用量未満の量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
化合物又は塩と１又は２以上の他の尿酸低下薬とが共に混合されて混合物を形成し、前記混合物が対象に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
化合物又は塩と１又は２以上の他の尿酸低下薬とが、共に混合されて混合物を形成するのではなく、対象に個別に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
化合物又は塩が経口投与用に製剤化される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるうえで使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
経口投与される、請求項１６に記載の使用のための化合物又は塩。
【請求項１８】
使用が、痛風、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎機能不全、腎臓結石、心血管疾患、心血管疾患発症リスク、腫瘍溶解症候群、認知障害、早発性本態性高血圧症、及び熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる炎症からなる群から選択される状態の治療又は防止をもたらす、請求項１６に記載の使用のための化合物又は塩。
【請求項１９】
対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な組合せ量で１又は２以上の他の尿酸低下薬と組み合わせて投与される、請求項１６に記載の使用のための化合物又は塩。
【請求項２０】
他の尿酸低下薬が、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、尿酸排泄剤、尿酸輸送体−１阻害薬、ウリカーゼ及びスタチンからなる群から選択される、請求項１９に記載の使用のための化合物又は塩。
【請求項２１】
他の尿酸低下薬が、単独で投与される場合の通常の治療用量未満の量で投与される、請求項１９に記載の使用のための化合物又は塩。
【請求項２２】
１又は２以上の他の尿酸低下薬と混合物の形態で共に混合されている、請求項１９に記載の使用のための化合物又は塩。
【請求項２３】
１又は２以上の他の尿酸低下薬と混合物の形態で共に混合されていない、請求項１９に記載の使用のための化合物又は塩。
【請求項２４】
哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。
【請求項２５】
医薬が経口投与用に製剤化される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
量が、哺乳動物対象に医薬を投与した結果、痛風、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎機能不全、腎臓結石、心血管疾患、心血管疾患発症リスク、腫瘍溶解症候群、認知障害、早発性本態性高血圧症、及び熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる炎症からなる群から選択される状態を治療又は防止するように選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
医薬が、対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な組合せ量で１又は２以上の他の尿酸低下薬と組み合わせて投与するように製剤化される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２８】
他の尿酸低下薬が、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、尿酸排泄剤、尿酸輸送体−１阻害薬、ウリカーゼ及びスタチンからなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
他の尿酸低下薬が、単独で投与される場合の通常の治療用量未満の量で投与される、請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
医薬が、化合物又は塩と１又は２以上の他の尿酸低下薬とを、混合物の形態で共に混合された状態で含む、請求項２７に記載の使用。
【請求項３１】
化合物又は塩と１又は２以上の他の尿酸低下薬とが、混合物の形態で共に混合されていない、請求項２７に記載の使用。
【請求項３２】
哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるうえで使用するための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体と、前記対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又は塩とを含む医薬組成物。
【請求項３３】
痛風、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎機能不全、腎臓結石、心血管疾患、心血管疾患発症リスク、腫瘍溶解症候群、認知障害、早発性本態性高血圧症、及び熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる炎症からなる群から選択される状態を治療又は防止するうえで使用するための、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な組合せ量で１又は２以上の他の尿酸低下薬と組み合わせて投与するように製剤化される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
他の尿酸低下薬が、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、尿酸排泄剤、尿酸輸送体−１阻害薬、ウリカーゼ及びスタチンからなる群から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
他の尿酸低下薬が、単独で投与される場合の通常の治療用量未満の量で投与される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
医薬が、化合物又は塩と１又は２以上の他の尿酸低下薬とを、混合物の形態で共に混合された状態で含む、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
化合物又は塩と１又は２以上の他の尿酸低下薬とが、混合物の形態で共に混合されていない、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
経口投与用に製剤化される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
尿酸値上昇が原因の疾患は、２つの主要な範疇、すなわち、尿酸結晶の沈殿が原因の障害と、可溶性尿酸の病理学的効果に関連する疾患とに分けられる。痛風性関節炎は、前者の古典的な例である。腎臓中の尿酸結晶の堆積も、腎機能不全の一般的原因である。可溶性尿酸値上昇は、心血管疾患及び腎疾患など、さまざまな障害を伴う。
【０００２】
該当する疾患が尿酸の結晶化によるものであるか、又は正常を超える（個人ベースの標準によるか集団ベースの標準によるかを問わない）可溶性尿酸値の効果によるものであるかに関わらず、血中尿酸の上昇に関連する障害を安全、手軽及び効果的に治療及び防止することができる新しい薬物に対する重大な医学的必要がある。
【０００３】
一定のベンジルオキシフェニル化合物及びその尿酸低下活性については、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／３７１２８号明細書及び同第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／４２２９８号明細書（いずれもWellstat Therapeutics Corporation社に譲渡されている）に開示されている。これらの文献には、ベンジルオキシ部分の３位での置換については具体的に開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／３７１２８号明細書
【特許文献２】国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／４２２９８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉで表される化合物を提供する。
【０００６】
【化１】
2013507438.tif 000003
【０００７】
式Ｉにおいて、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、ペルフルオロメトキシ、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立に選択される。Ｒ３及びＲ４の一方は水素であり、他方は、ヒドロキシ、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、アミノ、ハロ及びシアノからなる群から選択される。ｔは０又は１であり、ｑは０又は１であり、ｒは０、１又は２である。ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であるか、又は、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、ヒドロキシ、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びアミノからなる群から選択される。
【０００８】
Ｒ７は
【０００９】
【化２】
2013507438.tif 000004
又は
2013507438.tif 000005
【００１０】
であり、
ｙは０、１、２又は３であり、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｎは０又は１である。Ｒ８は水素、メチル若しくはエチルでありＲ９は水素若しくはメチルであるか、又は、Ｒ８はヒドロキシでありＲ９は水素であるか、又は、Ｒ８はＯでありＲ９は存在しないか、又は、Ｒ８とＲ９とは一緒になってＣＨ２ＣＨ２である。Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ１２は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。或いは、Ｒ１２が水素であるとき、本発明は、本化合物の薬学的に許容される塩も提供する。
【００１１】
本発明は、哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該対象からの尿酸排泄を増加させる方法であって、本発明の化合物又は塩を、該対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な量で該対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、哺乳動物の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該動物からの尿酸排泄を増加させるうえで使用するための本発明の化合物又は塩を提供する。本発明は、哺乳動物の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該動物からの尿酸排泄を増加させるための医薬の製造における、本発明の化合物又は塩の使用を提供する。本発明は、哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該対象からの尿酸排泄を増加させるうえで使用するための医薬組成物であって、該対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な量で本発明の化合物又は塩を含む医薬組成物を提供する。本発明は、１又は複数単位の経口用量の本発明の化合物又は塩と、哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該対象からの尿酸排泄を増加させるための化合物又は塩を投与するための取扱説明書とを含むキットを提供する。
【００１２】
尿酸を減少させることは、本明細書中に記載の場合、痛風（無症候性痛風、急性通風性関節炎、間欠期痛風及び慢性結節性痛風のいずれか又は全て）、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎機能不全、腎臓結石、心血管疾患、心血管疾患発症リスク、及び、高尿酸血症のそれ以外の結果、認知障害、早発性本態性高血圧症、及び熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる炎症などさまざまな状態を治療又は防止するために用いることができる。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物が、実施例６に示すように、インビトロでＵＲＡＴ１を阻害した観察に基づく。ＵＲＡＴ１の阻害は、インビボで尿酸を低下させるための確立されたインビトロモデルである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
１Ｈ−テトラゾリル−５−イル部分及び対応する２Ｈ−テトラゾリル−５−イル部分は、互変異性体として存在できる。本文書では、１Ｈ−互変異性体に言及して、化合物を命名し、構造式を書く。そのような言及は全て、両方の互変異性型を包含するものとして理解されたい。したがって、例えば、「３−（（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）−２，４−ジメチルフェノール」は、３−（（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）−２，４−ジメチルフェノール及び３−（（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）−２，４−ジメチルフェノールを両方とも包含する。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味する。一定数の炭素原子を有すると同定されているアルキル基は、その特定数の炭素を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、３個の炭素原子を有するアルキルはプロピル又はイソプロピルであってもよく、４個の炭素原子を有するアルキルは、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル又はｔ−ブチルであってもよい。
【００１６】
本明細書中で使用する場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのうち１又は複数を指す。
【００１７】
本明細書中で使用する場合、ペルフルオロメチル又はペルフルオロメトキシにあるような用語「ペルフルオロ」は、当該基が、水素原子全ての代わりにフッ素原子を有することを意味する。
【００１８】
ある種の化学化合物は、本明細書中では、その化学名、又は以下に示す２文字のコードで呼ぶ。化合物ＥＪ、ＥＫ、ＥＭ及びＥＮは、上に示す式Ｉの範囲内に包含される。
ＥＪ  ３−（（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）−２，４−ジメチルフェノール
ＥＫ  ２−（３−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸
ＥＬ  ３−（（５−（カルボキシメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−２，４−ジメチルフェニルサルフェート
ＥＭ  ２−（３−（３−メトキシ−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸
ＥＮ  ２−（３−（２，６−ジメチル−３−ニトロベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ＥＢ  ５−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール
ＥＨ  ２−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸
【００１９】
本明細書中で使用する場合、移行語「〜を含む（comprising）」は、非制限的なものである。この用語を用いる特許請求の範囲は、当該特許請求の範囲中に列挙されているものに追加して要素を含有できる。
【００２０】
特許請求の範囲中で使用する場合、単語「又は（or）」は、そのように読んでは文脈中で意味をなさない場合を除き、「及び／又は」を意味する。したがって、例えば、「哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は該対象からの尿酸排泄を増加させる」という語句は、「哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、及び／又は該対象からの尿酸排泄を増加させる」と同義である。
【００２１】
本発明の化合物
Ｒ８がヒドロキシルでありＲ９が水素であるとき、その両方が結合している炭素はキラル中心である。本発明は、式Ｉの化合物のラセミ化合物、（Ｒ）エナンチオマー及び（Ｓ）エナンチオマーを提供し、その全ては活性がある。こうしたエナンチオマーの混合物は、例えば、Chirality 11:420-425 (1999)に記載のように、ＨＰＬＣを用いることにより分離できる。
【００２２】
前記の「課題を解決するための手段」に記載の化合物、方法、使用又は医薬組成物の実施形態においては、本化合物は、式ＩＡ又はＩＢで表される。
【００２３】
【化３】
2013507438.tif 000006
2013507438.tif 000007
【００２４】
式Ｉ、ＩＡ及びＩＢのそれぞれのさらなる実施形態においては、変数の１又は２以上は、以下の値を有する：Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はメチルであり、ｔは０であり、ｑは０であり、ｒは１であり、Ｒ５は水素又はメチルであり、Ｒ６は水素である。式Ｉ及びＩＡのそれぞれのさらなる実施形態においては、ｙは０又は１である。式Ｉ及びＩＢのそれぞれのさらなる実施形態においては、変数の１又は２以上は、以下の値を有する：Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素であり、ｍは１であり、ｎは０である。
【００２５】
本発明の特定の実施形態においては、本化合物は、以下からなる群から選択される：
３−（（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）−２，４−ジメチルフェノール；
２−（３−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸；
２−（３−（３−メトキシ−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸；及び
２−（３−（２，６−ジメチル−３−ニトロベンジルオキシ）フェニル）酢酸。
【００２６】
本発明の化合物の一実施形態においては、本化合物は、実質的に（少なくとも９８％）純粋な形態である。
【００２７】
反応スキーム
式Ｉ［式中、ｍは０であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、Ｒ８は水素、メチル又はエチルでありＲ９は水素若しくはメチルであるか、又は、Ｒ８とＲ９とは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−である。Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ１２は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物、すなわち、式：
【００２８】
【化４】
2013507438.tif 000008
（Ｉ）
【００２９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム１の反応スキームにより調製できる。
【００３０】
スキーム１の反応スキームにおいては、
【００３１】
【化５】
2013507438.tif 000009
【００３２】
並びに、ｑ、ｔ、ｍ、ｎ、ｒ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、前述のとおりである。Ｒ１６は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｒ１５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基又はベンジルである。Ｒ１４はクロロ又はブロモであり、Ｙはハライド（halide）又は脱離基である。
【００３３】
式IIの化合物は、ステップ（１−１）の反応により、式IIIの化合物又は式（IV）の化合物でアルキル化できる。この反応は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホラミドなど、適当な溶媒中で実施することができる。一般に、この反応は、式Ｖ（式中、Ｒ８は、１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ９は水素である）の化合物を生成させるには２〜３モル当量の塩基の存在下で、又は、式Ｖ（式中、Ｒ８とＲ９とは、１〜２個の炭素原子を有するアルキルであるか、又は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−である）の化合物を生成させるには４〜６モル当量の塩基の存在下で、実施する。この目的のための従来の塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化テトラブチルアンモニウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどであってもよい。この反応を実施するうえでは、水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液及び水酸化ナトリウム水溶液を利用することが一般に好ましい。この反応は、−７８℃〜２５℃の温度で６〜７２時間実施できる。抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化など従来の手法を利用して、生成物を精製してもよい。
【００３４】
式Ｖの化合物は、加水分解による反応ステップ（１−２）により、式VIの化合物に変換させることができる。この反応を実施するうえでは、例えば水性水酸化ナトリウム：エタノールを利用することが一般に好ましい。ステップ（１−２）の反応を実施するには、カルボン酸を生成させるためにニトリルの加水分解において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００３５】
式VIの化合物は、式VIの化合物をLVでエステル化することにより、式VIIの化合物に変換できる。この反応は、触媒（例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＴｓＯＨなど）を使用すること、又は、脱水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を使用することのいずれかにより実施できる。ステップ（１−３）の反応を実施するには、そのようなエステル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００３６】
式VIの化合物は、式VIの化合物を塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム）の存在下にてＲ１５Ｙでアルキル化することにより、式VIIの化合物に変換させることもできる。この反応は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン）中にて２５℃〜１００℃の温度で６〜７２時間実施できる。
【００３７】
ＸがＣ（Ｏ）である場合、式VIの化合物を塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム）の存在下で臭化ベンジルと反応させることができる。この反応を溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン）中にて２５℃〜１００℃の温度で６〜７２時間実施して、式VIIの化合物を生成させることができる。ステップ（１−３）の反応を実施するには、そのようなアルキル化反応において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。
【００３８】
式VIIの化合物は、−７８℃〜２５℃の温度にてルイス酸（例えば、ＢＢｒ３又はＢＣｌ３）をジクロロメタン又はクロロホルム中で利用することにより、脱メチル化することができる。ステップ（１−４）の反応によりこの反応を実施するには、そのような脱メチル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００３９】
第２のステップにおいては、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いたIXとのMitsunobu縮合を用いるステップ（１−５）の反応により、反応ステップ（１−４）の生成物を式XIの化合物に変換させることができる。この反応は、適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で実施する。ステップ（１−５）の反応を実施するには、Mitsunobu反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００４０】
ＸがＣ（Ｏ）である場合、式VIIの化合物は、脱水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、アルキルクロロホルメート及びトリエチルアミン、ＤＣＣ及びアミノピリジン、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなど）の存在下で式IXの化合物と反応させることができる。ステップ（１−５）の反応を実施するには、そのようなエステル化反応において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。
【００４１】
式XIの化合物は、ステップ（１−５）の反応により、ステップ（１−４）由来のヒドロキシルを式Ｘの化合物でエーテル化又はアルキル化することにより調製してもよい。式Ｘの化合物において、Ｙとしては、メシロキシ、トシロキシ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられるが、これらに限定されない。ステップ（１−５）の反応を実施するには、ハライド又は脱離基を用いた反応によるヒドロキシル基のエーテル化のいずれの従来法を利用してもよい。
【００４２】
ＸがＣ（Ｏ）である場合、式VIIの化合物は、式Ｘ（式中、Ｙはクロロである）の化合物と反応させることができる。一般に、この反応は、塩基（例えばピリジン、トリエチルアミンなど）の存在下で実施する。ステップ（１−５）の反応を実施するには、そのような反応において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。式XIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｒ１２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物である。
【００４３】
式XIの化合物は、エステル加水分解により、ステップ（１−６）の反応による式XII（式中、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｒ１２はＨである）の化合物に変換させることができる。エステル加水分解の任意の従来法を用いると、式XIIの化合物（式中、Ｒ１２はＨである）が生成されることになる。
【００４４】
ＸがＣ（Ｏ）である場合、触媒的水素化によりベンジル基を除去して式XIIの化合物（式中、Ｒ１２はＨである）を得ることができる。式XIIの化合物を生成させるには、触媒的水素化反応のために従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。
【００４５】
式XIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｒ１２はＨである）の化合物である。
【００４６】
全てのステップにおける生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【００４７】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ基若しくはアミノ基からなる群から選択される場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【００４８】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【００４９】
【化６】
2013507438.tif 000010
【００５０】
式Ｉ［式中、ｍは１〜４であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、Ｒ８は水素、メチル又はエチルでありＲ９は水素又はメチルであるか、又は、Ｒ８とＲ９とは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−である。Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ１２は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物、すなわち、式：
【００５１】
【化７】
2013507438.tif 000011
（Ｉ）
【００５２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム２の反応スキームにより調製できる。
【００５３】
スキーム２の反応スキームにおいて、
【００５４】
【化８】
2013507438.tif 000012
【００５５】
並びに、ｑ、ｔ、ｍ、ｒ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１２は前述のとおりであり、Ｙはハライドである。Ｒ１５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はベンジルである。
【００５６】
式VIIの化合物は、ステップ（２−１）の反応により、式XIIIの化合物に還元できる。この反応は、従来の還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ジイソブチルアルミニウムなどのアルカリ金属水素化物を利用して実施する。この反応は、テトラヒドロフラン、エーテルなど適当な溶媒中で実施する。ステップ（２−１）の反応を実施するには、そのような還元反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００５７】
式XIIIの化合物は、ヒドロキシル基をハロゲン基で置換することにより式XIVの化合物に変換でき、好ましいハロゲンは、ブロモ又はクロロである。適切なハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素などが挙げられるが、これらに限定されない。ステップ（２−２）の反応を実施するには、そのようなハロゲン化反応において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。
【００５８】
式XIVの化合物は、式XIVの化合物をアルカリ金属シアン化物、例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム又はシアン化銅と反応させることにより、式XVの化合物に変換できる。この反応は、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど適当な溶媒中で実施する。ステップ（２−３）の反応を実施するには、ニトリルの調製において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００５９】
式XVの化合物は、塩基性加水分解による反応ステップ（２−４）により、式XVIの化合物に変換できる。この反応を実施するうえでは、例えば、エタノール、テトラヒドロフラン：水などの中で水性水酸化ナトリウムを利用することが一般に好ましい。ステップ（２−４）の反応を実施するには、ニトリルの加水分解において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００６０】
式XVIの化合物は、ステップ（１−３）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２−５）の反応により、式XVIIの化合物に変換できる。
【００６１】
式XVIIの化合物は、ステップ（１−４）の反応及びステップ（１−５）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２−６）の反応により、式XVIIIの化合物に変換できる。
【００６２】
式XVIIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ１２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【００６３】
式XVIIIの化合物は、ステップ（１−６）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式で式Ｉ（式中、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ１２はＨである）の化合物に変換できる。
【００６４】
適当な塩基（例えば水素化ナトリウム）を利用して式XIVの化合物をマロン酸ジエチルと反応させて、式XIXの化合物を得ることができる。この反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど適当な溶媒中で実施する。ステップ（２−７）の反応を実施するには、そのようなアルキル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００６５】
エタノール−水など適当な溶媒中で水酸化ナトリウムを利用して式XIXの化合物を加水分解及び脱カルボキシル化して、式XXの化合物を得ることができる。ステップ（２−８）の反応を実施するには、そのような反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００６６】
式XXの化合物は、ステップ（１−３）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２−９）の反応により、式XXIの化合物に変換できる。
【００６７】
式XXIの化合物は、ステップ（１−４）の反応及びステップ（１−５）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２−１０）の反応により、式XXIIの化合物に変換できる。
【００６８】
式XXIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは２であり、ｎは０であり、Ｒ１２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【００６９】
式XXIIの化合物は、ステップ（１−６）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式で式Ｉ（式中、ｍは２であり、ｎは０であり、Ｒ１２はＨである）の化合物に変換できる。
【００７０】
ステップ（２−１１）の反応により式XXの化合物を還元して、式XXIIIの化合物を得ることができる。この反応は、ステップ（２−１）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式で実施できる。
【００７１】
式XXIIIの化合物は、ステップ（２−２）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２−１２）の反応により、式XXIVの化合物に変換できる。
【００７２】
式XXIVの化合物は、ステップ（２−３）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２−１３）の反応により、式XXVの化合物に変換できる。
【００７３】
式XXVの化合物は、ステップ（２−４）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２−１４）の反応により、式XXVIの化合物に変換できる。
【００７４】
式XXVIの化合物は、ステップ（１−３）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２−１５）の反応により、式XXVIIの化合物に変換できる。
【００７５】
式XXVIIの化合物は、ステップ（１−４）の反応及びステップ（１−５）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２−１６）の反応により、式XXVIIIの化合物に変換できる。
【００７６】
式XXVIIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは３であり、ｎは０であり、Ｒ１２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【００７７】
式XXVIIIの化合物は、ステップ（１−６）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式で式Ｉ（式中、ｍは３であり、ｎは０であり、Ｒ１２はＨである）の化合物に変換できる。
【００７８】
式XXIVの化合物は、ステップ（２−７）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２−１７）の反応により、式XXIXの化合物に変換できる。
【００７９】
式XXIXの化合物は、ステップ（２−８）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２−１８）の反応により、式XXXの化合物に変換できる。
【００８０】
式XXXの化合物は、ステップ（１−３）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２−１９）の反応により、式XXXIの化合物に変換できる。
【００８１】
式XXXIの化合物は、ステップ（１−４）の反応及びステップ（１−５）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２−２０）の反応により、式XXXIIの化合物に変換できる。
【００８２】
式XXXIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは４であり、ｎは０であり、Ｒ１２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【００８３】
式XXXIIの化合物は、ステップ（１−６）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式で式Ｉ（式中、ｍは４であり、ｎは０であり、Ｒ１２はＨである）の化合物に変換できる。
【００８４】
全てのステップにおける生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【００８５】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ基若しくはアミノ基からなる群から選択される場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【００８６】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【００８７】
【化９】
2013507438.tif 000013
【００８８】
式Ｉ［式中、ｍは１〜４であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、水素、メチル若しくはエチルでありＲ９は水素若しくはメチルであるか、又は、Ｒ８とＲ９とは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−である。Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ１２は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物、すなわち、式：
【００８９】
【化１０】
2013507438.tif 000014
（Ｉ）
【００９０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム３の反応スキームにより調製できる。
【００９１】
スキーム３の反応スキームにおいては、
【００９２】
【化１１】
2013507438.tif 000015
【００９３】
並びに、ｑ、ｔ、ｍ、ｒ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１２は前述のとおりであり、ｐは２〜５であり、ｓは１〜４であり、Ｙはハライドである。Ｒ１７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｒ１５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はベンジル基である。
【００９４】
式XXXIIIの化合物は、式XXXIIIの化合物を式XXXIVの化合物で処理することによるウィッティヒ反応を用いたステップ（３−１）の反応により、式XXXVの化合物に変換できる。ステップ（３−１）の反応を実施するには、アルデヒドをトリアリルホスフィンヒドロハライドと反応させる任意の従来法を利用できる。ステップ（３−１）の反応を実施するには、ウィッティヒ反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００９５】
式XXXVの化合物は、遷移金属触媒、例えば、水素雰囲気下でのラネーニッケル、パラジウム担持炭素、プラチナ金属又はその酸化物、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム（Ｉ）（ウィルキンソン触媒）の存在下での触媒的水素化によるアルケンの還元により、式XXXVIの化合物に変換できる。この反応は、トルエン、酢酸エチル、エタノールなど適切な溶媒中で実施することができる。ステップ（３−２）の反応を実施するには、そのような触媒的水素化において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００９６】
式XXXVIの化合物は、式LVIIの化合物を用いてアルキル化して、ステップ（３−３）の反応により式XXXVIIの化合物を生成させることができる。この反応は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、テトラヒドロフラン（terahydrofuran）／ヘキサメチルホスホラミドなど適当な溶媒中で実施する。一般に、この反応は、式XXXVII（式中、Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は水素である）の化合物を生成させるには２〜３モル当量の塩基の存在下で、又は、式XXXVII（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物を生成させるには４〜６モル当量の塩基の存在下で、実施する。従来の塩基は、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどであってもよい。一般に、この反応は、−７８℃〜２５℃の温度で６〜７２時間実施する。生成物を精製するには、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化など従来の手法を利用できる。
【００９７】
式XXXVIIの化合物において、ｍは１〜４であり、ｎは１である。
【００９８】
式XXXVIIの化合物は、例えば、−７８℃〜２５℃の温度にてルイス酸（例えば、ＢＢｒ３又はＢＣｌ３）をジクロロメタン又はクロロホルム中で利用することによる脱メチル化により式XXXVIIIの化合物に変換できる。ステップ（３−４）の反応を実施するには、そのようなジメチル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【００９９】
式XXXVIIIの化合物は、ステップ（１−５）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（３−５）の反応により、式XXXIXの化合物に変換できる。
【０１００】
式XXXIXの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは１〜４であり、ｎは１であり、Ｒ１２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【０１０１】
式XXXIXの化合物は、ステップ（１−６）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（３−６）の反応により、式XL（式中、Ｒ１２はＨである）の化合物に変換できる。
【０１０２】
XLの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは１〜４であり、ｎは１であり、Ｒ１２はＨである）の化合物である。
【０１０３】
全てのステップの生成物を精製するには、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化など従来の手法を利用できる。
【０１０４】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ基若しくはアミノ基からなる群から選択される場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０１０５】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して、ステップ（ｅ’）の反応後に脱保護できる。
【０１０６】
【化１２】
2013507438.tif 000016
【０１０７】
式Ｉ［式中、ｍは０であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、Ｒ８は、水素、メチル若しくはエチルでありＲ９は水素若しくはメチルであるか、又は、Ｒ８とＲ９とは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−である。Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ１２は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物、すなわち、式：
【０１０８】
【化１３】
2013507438.tif 000017
（Ｉ）
【０１０９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム４の反応スキームにより調製できる。
【０１１０】
スキーム４の反応スキームにおいて、
【０１１１】
【化１４】
2013507438.tif 000018
【０１１２】
並びに、ｑ、ｔ、ｒ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１２は前述のとおりであり、Ｙはハライドである。Ｒ１７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｒ１５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はベンジル基である。
【０１１３】
式XVIIIの化合物は、ステップ（１−３）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（４−１）の反応により、式XLIの化合物に変換できる。
【０１１４】
式XLIの化合物は、ステップ（４−２）の反応により式LVIIの化合物でアルキル化できる。この反応は、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、トルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホラミドなど）中で実施する。一般に、この反応は、式XLII（式中、Ｒ１０は、１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ１１は水素である）の化合物を生成させるには２〜３モル当量の塩基の存在下で、又は、式XLII（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、１〜２個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物を生成させるには４〜６モル当量の塩基の存在下で、実施する。この目的のための従来の塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化テトラブチルアンモニウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどであってもよい。この反応を実施するうえでは、水酸化テトラブチルアンモニウムの水溶液及び水酸化ナトリウム水溶液を利用することが一般に好ましい。この反応は、−７８℃〜２５℃の温度で６〜７２時間実施できる。式XLIIの化合物を生成させるには、そのようなアルキル化のためのいずれの従来手法を利用してもよい。
【０１１５】
式XLIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ１２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【０１１６】
式XLIIの化合物は、ステップ（１−６）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式の（４−３）の反応により、式XLIIIの化合物に変換できる。
【０１１７】
式XLIIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ１２はＨである）の化合物である。
【０１１８】
全てのステップの生成物を精製するには、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化など従来の手法を利用できる。
【０１１９】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ基若しくはアミノ基からなる群から選択される場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０１２０】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０１２１】
【化１５】
2013507438.tif 000019
【０１２２】
式Ｉ［式中、ｍは０であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、Ｒ８は＝ＯでありＲ９は存在しない。Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ１２は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物、すなわち、式：
【０１２３】
【化１６】
2013507438.tif 000020
（Ｉ）
【０１２４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム５の反応スキームにより調製できる。
【０１２５】
スキーム５の反応スキームにおいて、
【０１２６】
【化１７】
2013507438.tif 000021
【０１２７】
並びに、ｑ、ｔ、ｒ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１２は前述のとおりであり、Ｙは、ハライド又は脱離基である。Ｒ１７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１２８】
式XLIVの化合物は、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルを使用したXLIVのIXとのMitsunobu縮合を用いるステップ（５−１）の反応により、式XLVの化合物に変換できる。この反応は、適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で実施する。ステップ（５−１）の反応を実施するには、Mitsunobu反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０１２９】
式XLVの化合物は、適当な塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）を使用することによるステップ（５−２）の反応により式XLIVの化合物を式Ｘの化合物でエーテル化又はアルキル化することにより、調製することもできる。式Ｘの化合物において、Ｙとしてはメシロキシ、トシロキシ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられるが、これらに限定されない。ステップ（５−２）の反応を実施するには、ヒドロキシル基を脱離基でアルキル化するためのいずれの従来条件を利用してもよい。ステップ（５−２）の反応は、式Ｘの化合物が容易に得られる場合には、ステップ（５−１）より好ましい。
【０１３０】
式XLVの化合物は、ピリジンの存在下にて二酸化セレン（XLV）でケトメチル基を酸化させることによるステップ（５−３）の反応により、式XLVIIの化合物に変換できる。一般に、この反応は、２５℃〜１００℃の温度で２〜２４時間実施する。ステップ（５−３）の反応を実施するには、そのような酸化のためのいずれの従来条件を利用してもよい。
【０１３１】
式XLVIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｒ８は＝Ｏであり、Ｒ９は存在せず、Ｒ１２はＨである）の化合物である。
【０１３２】
式XLVIIの化合物は、式XLVIIの化合物をCXLIIIでエステル化することにより、式XLVIIIの化合物に変換できる。この反応は、触媒（例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＴｓＯＨなど）を使用すること、又は、脱水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を使用することのいずれかにより実施できる。ステップ（５−４）の反応を実施するには、そのようなエステル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０１３３】
式XLVIIの化合物は、式XLVIIの化合物を塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム）の存在下にてLVIIでアルキル化することにより、式XLVIIIの化合物に変換させることもできる。この反応は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン）中にて、２５℃〜１００℃の温度で６〜７２時間実施できる。ステップ（５−４）の反応を実施するには、そのようなエステル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０１３４】
式XLVIIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｒ１２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物である。
【０１３５】
全てのステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０１３６】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ基若しくはアミノ基からなる群から選択される場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０１３７】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０１３８】
【化１８】
2013507438.tif 000022
【０１３９】
式Ｉ［式中、ｍは１であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、Ｒ８は＝Ｏであり、Ｒ９は存在しない。Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ１２は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物、すなわち、式：
【０１４０】
【化１９】
2013507438.tif 000023
（Ｉ）
【０１４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム６の反応スキームにより調製できる。
【０１４２】
スキーム６の反応スキームにおいて、
【０１４３】
【化２０】
2013507438.tif 000024
【０１４４】
並びに、ｑ、ｔ、ｒ、Ｒ５、Ｒ６は前述のとおりであり、Ｒ１７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１４５】
式XLVの化合物（スキーム５の反応において記載のものと同じ様式で調製される）は、適当な塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下で、ステップ（６−１）の反応により、式XLIXの化合物と反応させることができる。この反応は、従来の溶媒（ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中で実施し、次いで、炭酸ジアルキル（炭酸ジメチル又は炭酸ジエチル又は炭酸ジプロピルなど）を加えて、対応する式Ｌの化合物を生成させることができる。ステップ（６−１）の反応を実施するには、そのようなアルキル化反応において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。
【０１４６】
式Ｌの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ８は＝Ｏであり、Ｒ９は存在せず、Ｒ１２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物である。
【０１４７】
式Ｌの化合物は、ステップ（１−６）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式の反応ステップ（６−２）により、式LIの化合物に変換できる。
【０１４８】
式ＬＩの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ８は＝Ｏであり、Ｒ９は存在せず、Ｒ１２はＨである）の化合物である。
【０１４９】
全てのステップの生成物を精製するには、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化など従来の手法を利用できる。
【０１５０】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ基若しくはアミノ基からなる群から選択される場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０１５１】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０１５２】
【化２１】
2013507438.tif 000025
【０１５３】
式Ｉ［式中、ｍは２〜４であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、Ｒ８は＝ＯでありＲ９は存在しない。Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ１２は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である］の化合物、すなわち、式：
【０１５４】
【化２２】
2013507438.tif 000026
（Ｉ）
【０１５５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム７の反応スキームにより調製できる。
【０１５６】
スキーム７の反応スキームにおいて、
【０１５７】
【化２３】
2013507438.tif 000027
【０１５８】
並びに、ｑ、ｔ、ｍ、ｒ、Ｒ５及びＲ６は前述のとおりである。Ｒ１５は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基、又はベンジル基であり、ｐは１〜３である。
【０１５９】
式XLVの化合物（スキーム５の反応において記載のものと同じ様式で調製される）は、式XLVの化合物を式LIIの化合物でアルキル化することによるステップ（７−１）の反応により、式LIIIの化合物に変換できる。この反応は、アセトフェノンを３−ケトエステル（すなわちγ−ケトエステル）に変換させるおよそ１モル当量の従来の塩基の存在下で実施できる。この反応を実施するうえでは、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミドなど、ヘキサメチルジシラン（hexamethyldisilane）のアルカリ金属塩を利用することが一般に好ましいが、これに限定されるものではない。一般に、この反応は、テトラヒドロフラン：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンなどの不活性溶媒中で実施する。一般に、この反応は、−６５℃〜２５℃の温度で実施する。ステップ（７−１）の反応を実施するには、そのようなアルキル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０１６０】
LIIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは２〜４であり、ｎは０であり、Ｒ８は＝Ｏであり、Ｒ９は存在せず、Ｒ１２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【０１６１】
式LIIIの化合物は、エステル加水分解により、ステップ（７−２）の反応による式LIV[式中、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）であり、Ｒ１２はＨである]の化合物に、又は、触媒的水素化により式LIV（式中、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、Ｒ１２はＨである）の化合物に、変換できる。式LIVの化合物を生成させるには、ベンジル基を除去するための触媒的水素化又はエステル加水分解のいずれの従来法を利用してもよい。
【０１６２】
式LIVの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは２〜４であり、ｎは０であり、Ｒ８は＝Ｏであり、Ｒ９は存在せず、Ｒ１２はＨである）の化合物である。
【０１６３】
全てのステップの生成物を精製するには、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの従来法を利用できる。
【０１６４】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ基若しくはアミノ基からなる群から選択される場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０１６５】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０１６６】
【化２４】
2013507438.tif 000028
【０１６７】
式Ｉ［式中、ｍは０〜４であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、Ｒ８は＝ＯでありＲ９は存在しない。Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ１２は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物、すなわち、式：
【０１６８】
【化２５】
2013507438.tif 000029
（Ｉ）
【０１６９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム８の反応スキームにより調製できる。
【０１７０】
スキーム８の反応スキームにおいて、
【０１７１】
【化２６】
2013507438.tif 000030
【０１７２】
並びに、ｑ、ｔ、ｍ、ｎ、ｒ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１は、前述のとおりであり、ｕは１〜５である。Ｒ１５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基又はベンジル基である。Ｒ１７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｙはハライドである。
【０１７３】
式LVIの化合物は、（３−３）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（８−１）の反応により、式LVIIIの化合物に変換できる。
【０１７４】
LVIIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０〜４であり、ｎは１であり、Ｒ８は＝Ｏであり、Ｒ９は存在せず、Ｒ１２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【０１７５】
式LVIIIの化合物は、エステル加水分解によるステップ（８−２）の反応により式LIX［式中、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）であり、Ｒ１２はＨである）］の化合物に、又は、触媒的水素化により式LIX（式中、ＸはＣ（Ｏ）であり、ｒは０であり、ｔは０であり、Ｒ１２はＨである）の化合物に、変換できる。式LIXの化合物を生成させるには、エステル加水分解及び触媒的水素化のいずれの従来法を利用してもよい。
【０１７６】
式LIXの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０〜４であり、ｎは１であり、Ｒ８は＝Ｏであり、Ｒ９は存在せず、Ｒ１２はＨである）の化合物である。
【０１７７】
全てのステップの生成物を精製するには、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化など従来の手法を利用できる。
【０１７８】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ基若しくはアミノ基からなる群から選択される場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０１７９】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０１８０】
【化２７】
2013507438.tif 000031
【０１８１】
式Ｉ［式中、ｍは０であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、Ｒ８はヒドロキシであり、Ｒ９は水素である。Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ１２は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物、すなわち、式：
【０１８２】
【化２８】
2013507438.tif 000032
（Ｉ）
【０１８３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム９の反応スキームにより調製できる。
【０１８４】
スキーム９の反応スキームにおいて、
【０１８５】
【化２９】
2013507438.tif 000033
【０１８６】
並びに、ｑ、ｔ、ｒ、Ｒ５及びＲ６は前述のとおりである。Ｒ１７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０１８７】
式XLVIIIの化合物（スキーム５の反応において記載のものと同じ様式で調製される）は、例えば、ロジウム−｛アミドホスフィン−ホスフィニト｝（Tetrahedron: Asymmetry, Vol 8, No. 7, 1083-1099, 1997）、［Ｒｕ２Ｃｌ４（ＢＩＮＡＰ）２］（ＮＥｔ３）（欧州特許出願公開第０２９５８９０（Ａ）号明細書）などの触媒を使用してα−ケト酸を水素化することによるステップ（９−１）の反応により、式LXの化合物に変換できる。ステップ（９−１）の反応を実施するには、そのような水素化において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。ＨＰＬＣを用いると、式LXのラセミ混合物を分離できる。（Chirality 11:420-425 (1999)）
【０１８８】
式LXの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｒ８はヒドロキシであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【０１８９】
式LXの化合物は、ステップ（１−６）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式で、式LXI（式中、Ｒ12はＨである）の化合物に変換できる。
【０１９０】
式LXIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｒ８はヒドロキシであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１２はＨである）の化合物である。
【０１９１】
全てのステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０１９２】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ基若しくはアミノ基からなる群から選択される場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０１９３】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０１９４】
【化３０】
2013507438.tif 000034
【０１９５】
式Ｉ［式中、ｍは１であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、Ｒ８はヒドロキシであり、Ｒ９は水素である。Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ１２は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物、すなわち、式：
【０１９６】
【化３１】
2013507438.tif 000035
（Ｉ）
【０１９７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム１０の反応スキームにより調製できる。
【０１９８】
スキーム１０の反応スキームにおいて、
【０１９９】
【化３２】
2013507438.tif 000036
【０２００】
並びに、ｑ、ｔ、ｒ、Ｒ５及びＲ６は前述のとおりである。Ｒ１７は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０２０１】
式Ｌの化合物（スキーム６の反応において記載のものと同じ様式で調製される）は、ベータ−ケト基をアルコール基に還元することによるステップ（１０−１）の反応により、式LXIIの化合物に変換できる。この反応は、ケトンをアルコールに変換する従来の還元剤を利用することにより、例えば、酒石酸で処理しておいたラネーニッケル触媒を使用した水素化（Harada, T.; Izumi, Y. Chem. Lett. 1978, 1195-1196）、又は、キラルで均質なルテニウム触媒を使用した水素化（Akutagawa, S.; Kitamura, M.; Kumobayashi, H.; Noyori, R.; Ohkuma, T.; Sayo, N.; Takaya, M. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5856-5858）により、実施できる。メタノール、エタノールなどの溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムを利用することによっても、この還元を実施できる。一般には、この反応は、０℃〜２５℃の温度で２〜７２時間実施する。
【０２０２】
式LXIIのラセミ混合物は、ＨＰＬＣを用いて分離できる。（Chirality 11:420-425 (1999)）。
【０２０３】
式LXIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ８はヒドロキシであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物である。
【０２０４】
式LXIIの化合物は、ステップ（１−６）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式で、ステップ（１０−２）の反応により、式LXIII（式中、Ｒ１２はＨである）の化合物に変換できる。
【０２０５】
式LXIIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは１であり、ｎは０であり、Ｒ８はヒドロキシであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１２はＨである）の化合物である。
【０２０６】
全てのステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０２０７】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ基若しくはアミノ基からなる群から選択される場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０２０８】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０２０９】
【化３３】
2013507438.tif 000037
【０２１０】
式Ｉ［式中、ｍは２〜４であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは０であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、Ｒ８はヒドロキシであり、Ｒ９は水素である。Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ１２は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物、すなわち、式：
【０２１１】
【化３４】
2013507438.tif 000038
（Ｉ）
【０２１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム１１の反応スキームにより調製できる。
【０２１３】
スキーム１１の反応スキームにおいて、
【０２１４】
【化３５】
2013507438.tif 000039
【０２１５】
並びに、ｑ、ｔ、ｒ、Ｒ５及びＲ６は前述のとおりである。Ｒ１５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はベンジル基であり、ｐは１〜３である。
【０２１６】
式LIIIの化合物（スキーム７の反応において記載のものと同じ様式で調製される）は、ケトン基をアルコール基に還元することによるステップ（１１−１）の反応により、式LXIVの化合物に変換できる。この反応は、ケトンをアルコールに変換する従来の還元剤を利用することにより実施できる。この反応を実施するうえでは、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として利用することが一般に好ましいが、これに限定されるものではない。一般に、この反応は、メタノール、エタノールなどの溶媒中で実施する。一般にこの反応は、０℃〜２５℃の温度で実施する。
【０２１７】
式LXIVのラセミ混合物は、ＨＰＬＣを用いて分離できる。（Chirality 11:420-425 (1999)）。
【０２１８】
式LXIVの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは２〜４であり、ｎは０であり、Ｒ８はヒドロキシであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【０２１９】
式LXIVの化合物は、ステップ（１−６）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（１１−２）の反応により、エステル加水分解又は触媒的水素化によって、式LXV（式中、Ｒ１２はＨである）の化合物に変換できる。エステル加水分解又は触媒的水素化のいずれの従来法によっても、式LXVの化合物が生成されるであろう。
【０２２０】
式LXVの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは２〜４であり、ｎは０であり、Ｒ８はヒドロキシであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１２はＨである）の化合物である。
【０２２１】
全てのステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０２２２】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ基若しくはアミノ基からなる群から選択される場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０２２３】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０２２４】
【化３６】
2013507438.tif 000040
【０２２５】
式Ｉ［式中、ｍは０〜４であり、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｎは１であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、Ｒ８はヒドロキシであり、Ｒ９は水素である。Ｒ１０及びＲ１１の一方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である。Ｒ１２は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである］の化合物、すなわち、式：
【０２２６】
【化３７】
2013507438.tif 000041
(I)
【０２２７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム１２の反応スキームにより調製できる。
【０２２８】
スキーム１２の反応スキームにおいて、
【０２２９】
【化３８】
2013507438.tif 000042
【０２３０】
並びに、ｑ、ｔ、ｒ、ｍ、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０及びＲ１１は、前述のとおりである。Ｒ１５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基又はベンジル基である。
【０２３１】
式LVIIIの化合物（スキーム８の反応において記載のものと同じ様式で調製される）は、ステップ（１１−１）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（１２−１）の反応により、式LXVIの化合物に変換できる。式LXVIのラセミ混合物は、ＨＰＬＣを用いることにより分離できる。（Chirality 11:420-425 (1999)）。
【０２３２】
式LXVIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０〜４であり、ｎは１であり、Ｒ８はヒドロキシであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【０２３３】
式LXVIの化合物は、ステップ（１−６）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（１２−２）の反応により、式LXVII（式中、Ｒ１２はＨである）の化合物に変換できる。
【０２３４】
式LXVIIの化合物は、式Ｉ（式中、ｍは０〜４であり、ｎは１であり、Ｒ８はヒドロキシであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１２はＨである）の化合物である。
【０２３５】
全てのステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０２３６】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ基若しくはアミノ基からなる群から選択される場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０２３７】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０２３８】
【化３９】
2013507438.tif 000043
【０２３９】
式Ｉ［式中、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｙは０、１、２又は３であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される。ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）］の化合物、すなわち、式：
【０２４０】
【化４０】
2013507438.tif 000044
（Ｉ）
【０２４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム１３の反応スキームにより調製できる。
【０２４２】
スキーム１３の反応スキームにおいて、
【０２４３】
【化４１】
2013507438.tif 000045
【０２４４】
並びに、ｑ、ｔ、ｒ、ｙ、Ｒ５及びＲ６は、前述のとおりである。Ｙはハライド又は脱離基である。
【０２４５】
式LXVIIIの化合物は、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルを使用したLXVIIIのIXとのMitsunobu縮合を用いるステップ（１３−１）の反応により、式LXIXの化合物に変換できる。この反応は、適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で実施する。ステップ（１３−１）の反応を実施するには、Mitsunobu反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０２４６】
式LXIXの化合物は、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）を使用することによるステップ（１３−１）の反応同様、式LXVIIIの化合物を式Ｘの化合物でエーテル化又はアルキル化することにより調製することもできる。この反応は、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなど）中で実施する。式Ｘの化合物において、Ｙとしてはメシロキシ、トシロキシ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられるが、これらに限定されない。ステップ（１３−１）の反応を実施するには、ハライド又は脱離基との反応によりヒドロキシル基をエーテル化させるいずれの従来法を利用してもよい。
【０２４７】
式LXIXの化合物は、ルイス酸（例えば、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩化アンモニウム（ammoinum）、四塩化スズなど）の存在下で、ニトリルをアジド（例えばトリメチルシリルアジド）又は金属アジド（例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化リチウム、好ましいアジドはアジ化ナトリウムである）と反応させることによるステップ（１３−２）の反応により、式LXXの化合物に変換できる。この反応は、溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中にて、８０℃〜１４５℃の温度で６〜６０時間実施する。理想的な反応は、ニトリルを、アジ化ナトリウム／塩化アンモニウム／ジメチルホルムアミドと１２０℃で２４時間反応させることを利用する。
【０２４８】
全てのステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０２４９】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ基若しくはアミノ基からなる群から選択される場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０２５０】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０２５１】
【化４２】
2013507438.tif 000046
【０２５２】
式LXVIII（式中、ｙは１〜３であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される）の化合物、すなわち、式：
【０２５３】
【化４３】
2013507438.tif 000047
(LXVIII)
【０２５４】
（式中、Ｒ５、Ｒ６及びｙは前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム１４の反応により調製できる。
【０２５５】
式LXXIの化合物を、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン）中の３モル当量の塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなど）の存在下でのハロゲン化メチルによるステップ（１４−１）の反応により式LXXIIの化合物にアルキル化して、式LXXIIの化合物を得ることができる。ステップ（１４−１）の反応を実施するには、そのようなアルキル化のいずれの従来条件を利用してもよい。
【０２５６】
式LXXIIの化合物は、ステップ（１４−２）の反応によりエステル基をアルコールに変換させる従来の還元試薬を利用することにより、式LXXIIIの化合物に還元できる。この反応を実施するうえでは、水素化リチウムアルミニウムを利用することが一般に好ましいが、これに限定されるものではない。この反応は、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、エーテルなど）中で実施する。ステップ（１４−２）の反応を実施するには、そのような還元反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０２５７】
式LXXIIIの化合物は、ヒドロキシ基をハロゲンで置換することにより式LXXIVの化合物に変換でき、好ましいハロゲンは、ブロモ又はクロロである。適切なハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素などが挙げられるが、これらに限定されない。ステップ（１４−３）の反応を実施するには、そのようなハロゲン化反応において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。
【０２５８】
式LXXIVの化合物は、LXXIVをアルカリ金属シアン化物（例えば、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウム又はシアン化銅）と反応させることにより、式LXXVの化合物に変換できる。この反応は、適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど）中で実施できる。ステップ（１４−４）の反応を実施するには、ハライドからのニトリルの調製において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０２５９】
式LXXVの化合物は、例えば−７８℃〜２５℃の温度にてルイス酸（例えば、ＢＢｒ３又はＢＣｌ３）をジクロロメタン又はクロロホルム中で利用することにより、脱メチル化して式LXXVIの化合物にできる。ステップ（１４−５）の反応によりこの反応を実施するには、そのような脱メチル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０２６０】
式LXXVIの化合物は、式LXVIII（式中、ｙは１である）の化合物である。
【０２６１】
式LXXVの化合物は、加水分解による反応ステップ（１４−６）により、式LXXVIIの化合物に変換できる。この反応を実施するうえでは、塩基性加水分解、例えば、エタノール中の水性水酸化ナトリウムなどを利用することが一般に好ましい。ステップ（１４−６）の反応を実施するには、ニトリルからカルボン酸への加水分解において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０２６２】
式LXXVIIの化合物を、ステップ（１４−７）の反応により、還元させて式LXXVIIIの化合物を得ることができる。この反応は、ステップ（１４−２）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式で実施できる。
【０２６３】
式LXXVIIIの化合物は、ステップ（１４−３）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（１４−８）の反応により、式LXXIXの化合物に変換できる。
【０２６４】
式LXXIXの化合物は、ステップ（１４−４）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（１４−９）の反応により、式LXXXの化合物に変換できる。
【０２６５】
式LXXXの化合物は、ステップ（１４−５）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（１４−１０）の反応により、式LXXXIの化合物に変換できる。
【０２６６】
式LXXXIの化合物は、式LXVIII（式中、ｙは２である）の化合物である。
【０２６７】
式LXXXの化合物を、ステップ（１４−１１）の反応により、ステップ（１４−６）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式で加水分解して式LXXXIIの化合物を得ることができる。
【０２６８】
式LXXXIIの化合物を、ステップ（１４−１２）の反応により、還元させて式LXXXIIIの化合物を得ることができる。この反応は、ステップ（１４−２）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式で実施できる。
【０２６９】
式LXXXIIIの化合物は、ステップ（１４−３）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（１４−１３）の反応により、式LXXXIVの化合物に変換できる。
【０２７０】
式LXXXIVの化合物は、ステップ（１４−４）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（１４−１４）の反応により、式LXXXVの化合物に変換できる。
【０２７１】
式LXXXVの化合物は、ステップ（１４−５）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（１４−１５）の反応により、式LXXXVIの化合物に変換できる。
【０２７２】
式LXXXVIの化合物は、式LXVIII（式中、ｙは３である）の化合物である。
【０２７３】
全てのステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０２７４】
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ基若しくはアミノ基からなる群から選択される場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０２７５】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０２７６】
【化４４】
2013507438.tif 000048
【０２７７】
式LXVIII（式中、ｙは０であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される）の化合物、すなわち、式：
【０２７８】
【化４５】
2013507438.tif 000049
(LXVIII)
【０２７９】
（式中、Ｒ５、Ｒ６及びｙは前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム１５の反応スキームにより調製できる。
【０２８０】
スキーム１５の反応において、Ｒ１６は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｐはヒドロキシ保護基である。Ｙはクロロ又はブロモである。
【０２８１】
式LXXXVIIの化合物は、以下の２つのステップにより、式LXXXVIIIの化合物に変換できる：まず、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど適当な保護基を利用することによりヒドロキシ基を保護し、次いで、（１５−１）の反応ステップにより、エステルを加水分解してカルボン酸を得る。
【０２８２】
反応ステップ（１５−１）由来の中間体は、ハロゲン化試薬（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リン、三塩化リン、臭素、四臭化炭素など）と反応させることにより、式LXXXVIIIの化合物に変換できる。この反応は、非希釈又は適当な溶媒（例えばジクロロメタン）中のいずれかで実施する。ステップ（１５−２）の反応を実施するには、カルボン酸のそのようなハロゲン化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０２８３】
式LXXXVIIIの化合物は、アンモニアと直接反応させることによるか、又は、まず式LXXXVIIIの化合物をカップリング試薬（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）で処理し、次いでアンモニアと反応させることによる（１５−３）の反応により、式LXXXIXの化合物に変換できる。ステップ（１５−３）の反応を実施するには、アンモニアのアシル化において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０２８４】
式LXXXIXの化合物は、試薬（例えば、塩化チオニル、五酸化リン、五塩化リン、ホスホラスオキシコリド（phosphorous oxychoride）、四塩化炭素−トリフェニルホスフィン、塩化シアヌルなど）を利用する脱水によるステップ（１５−４）の反応により、式XCの化合物に変換できる。この反応は、非希釈又は適当な溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中のいずれかで実施する。ステップ（１５−４）の反応を実施するには、そのような脱水反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０２８５】
式XCの化合物は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど適当な脱保護試薬を利用してヒドロキシ保護基を除去することによるステップ（１５−５）の反応により、式XCIの化合物に変換できる。
【０２８６】
式XCIの化合物は、式LXVIII（式中、ｙは０である）の化合物である。
【０２８７】
全てのステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０２８８】
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、他方が、ヒドロキシ基若しくはアミノ基からなる群から選択される場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０２８９】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０２９０】
【化４６】
2013507438.tif 000050
【０２９１】
式IX（式中、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｑは０である）の化合物、すなわち、式：
Ａ−（ＣＨ２）ｔ（Ｘ）ｑ（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ  （IX）
の化合物、及び式Ｘ（式中、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｑは０である）の化合物、すなわち、式：
Ａ−（ＣＨ２）ｔ（Ｘ）ｑ（ＣＨ２）ｒ−Ｙ  （Ｘ）
の化合物は、スキーム１６の反応スキームにより調製できる。
【０２９２】
スキーム１６の反応スキームにおいて、
【０２９３】
【化４７】
2013507438.tif 000051
【０２９４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）であり、Ｙは、クロロ又はブロモである。
【０２９５】
式XCIIの化合物は、ステップ（１６−１）の反応により式XCIIIの化合物に還元できる。この反応は、従来の還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウム、ボランジメチルスルフィド錯体などのアルカリ金属水素化物を利用して実施する。この反応は、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタンなど適当な溶媒中で実施する。ステップ（１６−１）の反応を実施するには、そのような還元反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０２９６】
式XCIIIの化合物は、式IX（式中、ｔは０であり、ｒは１である）の化合物である。
【０２９７】
式XCIIIの化合物は、ヒドロキシル基をハロゲン基で置換することにより式XCIVの化合物に変換でき、好ましいハロゲンは、ブロモ又はクロロである。適切なハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、臭素、三臭化リン、四臭化炭素などが挙げられるが、これらに限定されない。ステップ（１６−２）の反応を実施するには、そのようなハロゲン化反応において従来用いられるいずれの条件を利用してもよい。
【０２９８】
式XCIVの化合物は、式Ｘ（式中、ｔは０であり、ｒは１である）の化合物である。
【０２９９】
式XCIVの化合物は、XCIVをアルカリ金属シアン化物、例えば、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムと反応させることにより、式XCVの化合物に変換できる。この反応は、エタノール、ジメチルスルホキシド及びジメチルホルムアミドなど適当な溶媒中で実施する。ステップ（１６−３）の反応を実施するには、ニトリルの調製において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０３００】
式XCVの化合物は、加水分解による反応ステップ（１６−４）により、式XCVIの化合物に変換できる。この反応を実施するうえでは、塩基性加水分解、例えば水性水酸化ナトリウムを利用することが一般に好ましい。ステップ（１６−４）の反応を実施するには、ニトリルの加水分解において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０３０１】
式XCVIの化合物を還元させて、ステップ（１６−５）の反応により式XCVIIの化合物を得てもよい。この反応は、ステップ（１６−１）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式で実施できる。
【０３０２】
式XCVIIの化合物は、式IX（式中、ｔは１であり、ｒは１である）の化合物である。
【０３０３】
式XCVIIの化合物は、ステップ（１６−２）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（１６−６）の反応により、式XCVIIIの化合物に変換できる。
【０３０４】
式XCVIIIの化合物は、式Ｘ（式中、ｔは１であり、ｒは１である）の化合物である。
【０３０５】
式XCVIIIの化合物は、ステップ（１６−３）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（１６−７）の反応により、式XCIXの化合物に変換できる。
【０３０６】
式XCIXの化合物を、ステップ（１６−８）の反応により、ステップ（１６−４）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式の塩基により加水分解して式Ｃの化合物を得ることができる。
【０３０７】
式Ｃの化合物は、ステップ（１６−１）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（１６−９）の反応により、式CIの化合物に変換できる。
【０３０８】
式CIの化合物は、式IX（式中、ｔは１であり、ｒは２である）の化合物である。
【０３０９】
式CIの化合物は、ステップ（１６−２）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（１６−１０）の反応により、式CIIの化合物に変換できる。
【０３１０】
式CIIの化合物は、式Ｘ（式中、ｔは１であり、ｒは２である）の化合物である。
【０３１１】
各ステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０３１２】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルである場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０３１３】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０３１４】
【化４８】
2013507438.tif 000052
【０３１５】
式IX［式中、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｑは１であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である］の化合物、すなわち、式：
Ａ−（ＣＨ２）ｔ（Ｘ）ｑ（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ  （IX）
の化合物、及び、式Ｘ［式中、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｑは１であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である］の化合物、すなわち、式：
Ａ−（ＣＨ２）ｔ（Ｘ）ｑ（ＣＨ２）ｒ−Ｙ  （Ｘ）
の化合物は、スキーム１７の反応スキームにより調製できる。
【０３１６】
スキーム１７の反応スキームにおいて、
【０３１７】
【化４９】
2013507438.tif 000053
【０３１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）であり、Ｙは、クロロ又はブロモである。
【０３１９】
式CIIIの化合物をメシル化させて、ステップ（１７−１）の反応により、式CIVの化合物を得ることができる。ステップ（１７−１）を実施するには、ヒドロキシル基のメシル化反応を実施するためのいずれの従来条件を利用してもよい。次いで、式CIVの化合物を式CVの化合物と共に加熱して、式CVIの化合物を生成させる。ステップ（１７−２）の反応を実施するには、アミノアルコールを生成させるうえでの従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０３２０】
式CVの化合物は、式IXの化合物である。
【０３２１】
式CVIの化合物においては、式CVIの化合物を塩化チオニル、臭素、三臭化リン、塩化オキサリル、四臭化炭素などで処理することによりアルコールをクロロ又はブロモにより置換して、式CVIIの化合物を生成させることができる。ステップ（１７−３）の反応を実施するには、アルコールをクロロ又はブロモで置換するためのいずれの従来法を利用してもよい。
【０３２２】
式CVIIの化合物は、式Ｘの化合物である。
【０３２３】
各ステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０３２４】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルである場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０３２５】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど、適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０３２６】
【化５０】
2013507438.tif 000054
【０３２７】
式CVIII（式中、Ｒ３及びＲ４の一方は水素であり、他方は、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、及び１〜２個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｒ１６は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物、すなわち、式：
【０３２８】
【化５１】
2013507438.tif 000055
（CVIII）
【０３２９】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム１８の反応スキームにより調製できる。
【０３３０】
スキーム１８の反応において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ１６は前述のとおりである。
【０３３１】
式CIXの化合物を、濃硝酸と濃硫酸との混合物を使用することによるか、又は、非希釈硝酸若しくは硝酸水溶液若しくは酢酸を使用することによるステップ（１８−１）の反応によりニトロ化して、式CXの化合物を得ることができる。この反応は、０℃〜１００℃で４〜７２時間実施する。
【０３３２】
式CXの化合物は、ステップ（５−４）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（１８−２）の反応により、式CXIの化合物に変換できる。
【０３３３】
式CXIの化合物は、式CVIII（式中、Ｒ３はニトロである）の化合物である。
【０３３４】
式CXIの化合物は、金属（例えば、Ｚｎ、Ｓｎ若しくはＦｅ）及び酸を利用することによるか又は触媒的水素化によるステップ（１８−３）の反応により、還元させて式CXIIの化合物にできる。ステップ（１８−２）の反応を実施するには、そのような還元におけるいずれの従来条件を利用してもよい。
【０３３５】
式CXIIの化合物は、式CVIII（式中、Ｒ３はアミノである）の化合物である。
【０３３６】
式CXIIの化合物は、まず、硫酸水溶液を高めの温度で使用してアミンをジアゾ化し、次いで、０〜５℃で亜硝酸ナトリウム水溶液を加えることによる、ステップ（１８−４）の反応により、式CXIIIの化合物に変換できる。
【０３３７】
中間体のジアゾニウム溶液を１００〜１１０℃で硫酸水溶液と共にさらに加熱して、式CXIIIの化合物を得た。ステップ（１８−４）の反応を実施するには、アミノからフェノールへのそのような変換におけるいずれの従来条件を利用してもよい。
【０３３８】
式CXIIIの化合物は、式CVIII（式中、Ｒ３はヒドロキシである）の化合物である。
【０３３９】
式CXIIIの化合物は、溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中の塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム）の存在下でヒドロキシ基をメチル又はヨウ化エチルと反応させることによるステップ（１８−５）の反応により、CXIVの化合物に変換できる。ステップ（１８−５）の反応を実施するには、そのようなアルキル化におけるいずれの従来条件を利用してもよい。
【０３４０】
式CXIVの化合物は、式CVIII（式中、Ｒ３は、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシである）の化合物である。
【０３４１】
各ステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０３４２】
Ｒ１及びＲ２がヒドロキシ基又はアミノ基により置換されている場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０３４３】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０３４４】
【化５２】
2013507438.tif 000056
【０３４５】
式CVIII（式中、Ｒ３及びＲ４の一方は水素であり、他方はハロ又はシアノであり、Ｒ１６は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物、すなわち、式：
【０３４６】
【化５３】
2013507438.tif 000057
(CVIII)
【０３４７】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム１９の反応スキームにより調製できる。
【０３４８】
スキーム１９の反応において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ１６は前述のとおりである。
【０３４９】
式CXIIの化合物は、まず、硫酸水溶液を高めの温度で使用してアミンをジアゾ化し、次いで、０〜５℃で亜硝酸ナトリウム水溶液を加えることによる、ステップ（１９−１）の反応により、式CXVの化合物に変換できる。
【０３５０】
中間体のジアゾニウム溶液を、５０℃〜１００℃にてヨウ化物イオン（例えばヨウ化カリウム）及び銅粉末の存在下で硫酸水溶液と共にさらに加熱して、式CXVIIIの化合物を得た。ステップ（１９−１）の反応を実施するには、そのような脱ジアゾヨウ素化におけるいずれの従来条件を利用してもよい。
【０３５１】
式CXVの化合物は、式CVIII（式中、Ｒ３はヨードである）の化合物である。
【０３５２】
式CXIIの化合物は、以下によるステップ（１９−２）又はステップ（１９−４）の反応により、式CXVIの化合物又は式CXVIIIの化合物に変換できる：まず、ステップ（１９−１）の反応と同様にジアゾ化し、次いで、中間体のジアゾニウム溶液を５０℃〜１００℃の温度範囲にて塩化第一銅及び銅粉末若しくは銅＋ＨＣｌの存在下で硫酸水溶液と共にさらに加熱して式CXVI（式中、Ｒ３はクロロである）の化合物を得たか、又は、中間体のジアゾニウム溶液を５０℃〜１００℃の温度範囲にて臭化第一銅及び銅粉末若しくは銅＋ＨＢｒの存在下で硫酸水溶液と共に加熱して式CXVIIIの化合物を得た。ステップ（１９−２）又はステップ（１９−４）の反応を実施するには、そのような脱ジアゾ塩素化又は脱ジアゾ臭素化におけるいずれの従来条件を利用してもよい。
【０３５３】
式CXVIの化合物は、式CVIII（式中、Ｒ３はクロロである）の化合物である。
式CXVIIIIの化合物は、式CVIII（式中、Ｒ３はブロモである）の化合物である。
【０３５４】
式CXIIの化合物は、以下によるステップ（１９−３）の反応により、式CXVIIの化合物に変換できる：まず、ステップ（１９−１）の反応と同様にジアゾ化し、次いで、中間体のジアゾニウム溶液をＮａＢＦ４、ＨＢＦ４又はＮＨ４ＢＦ４の冷水溶液でさらに処理してフルオロホウ酸塩を得たが、これを加熱すると式CXVIIの化合物を得ることができる。ステップ（１９−３）の反応を実施するには、そのような脱ジアゾフッ素化のいずれの従来条件を利用してもよい。
【０３５５】
式CXVIIの化合物は、式CVIII（式中、Ｒ３はフルオロである）の化合物である。
【０３５６】
式CXVIIIの化合物は、式CXVIIIの化合物をジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下で７５℃〜１５０℃にて６〜７２時間シアン化第一銅と反応させることにより、式CXIXの化合物に変換できる。ステップ（１９−５）の反応を実施するには、そのような脱ハロゲンシアン化におけるいずれの従来条件を利用してもよい。
【０３５７】
式CXIXの化合物は、式CVIII（式中、Ｒ３はシアノである）の化合物である。
【０３５８】
各ステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０３５９】
Ｒ１及びＲ２がヒドロキシ基又はアミノ基により置換されている場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０３６０】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０３６１】
【化５４】
2013507438.tif 000058
【０３６２】
式CVIII（式中、Ｒ３及びＲ４の一方は水素であり、他方は、１〜２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ１６は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物、すなわち、式：
【０３６３】
【化５５】
2013507438.tif 000059
(CVIII)
【０３６４】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム２０の反応スキームにより調製できる。
【０３６５】
スキーム２０の反応において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ１６は前述のとおりである。Ｒ１８は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。
【０３６６】
式CXV又はCXVIIIの化合物は、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎなど）の存在下で式CXXの化合物と式CXV又はCXVIIIの化合物とのSuzukiクロスカップリング反応を用いることによるステップ（２０−１）の反応により、式CXXIIの化合物に変換できる。この反応は、パラジウム錯体、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ］２、ＰｄＣｌ（Ｃ３Ｈ５）（ｄｐｐｂ）などにより触媒される。この反応は、２５℃〜還流温度にて、適当な溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン：水など）中で実施する。ステップ（２０−１）の反応を実施するには、Suzukiカップリングにおいて従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０３６７】
式CXV又はCXVIIIの化合物は、適当な溶媒（ジオキサン、ＤＭＦ又はＨＭＴＰなど）中のパラジウム（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）により触媒された、式CXXIの化合物と式CXV又はCXVIIIの化合物とのStilleクロスカップリング反応を、２５℃〜１００℃の温度の不活性雰囲気下で６〜７２時間用いることによるステップ（２０−１）の反応により、式CXXIIの化合物に変換させることもできる。ステップ（２０−１）の反応を実施するには、Stilleカップリングにおいて従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０３６８】
式CXXIIの化合物は、式CVIII（式中、Ｒ３は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物である。
【０３６９】
各ステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０３７０】
Ｒ１及びＲ２がヒドロキシ基又はアミノ基により置換されている場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０３７１】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０３７２】
【化５６】
2013507438.tif 000060
【０３７３】
式XXXIII（式中、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される）の化合物、すなわち、式：
【０３７４】
【化５７】
2013507438.tif 000061
（XXXIII）
【０３７５】
（式中、Ｒ５及びＲ６は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム２１の反応スキームにより調製できる。
【０３７６】
式LXXIIIの化合物は、アルコールのアルデヒドへの酸化によるステップ（２１−１）の反応により、式XXXIIIの化合物に変換できる。この反応は、適当な酸化剤、例えば、Swern酸化条件下で２，４，６−トリクロロ［１，３，５］−トリアジン（塩化シアヌル、ＴＣＴ）により活性化されたピリジニウムクロロクロメート、又はジメチルスルホキシド（J. O. C. 2001, 66, 7907-7909）などを利用して実施できる。ステップ（２１−１）の反応を実施するには、そのような酸化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０３７７】
生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製でき、そのような手法は当技術分野で公知である。
【０３７８】
Ｒ５及びＲ６の一方がヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されている場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０３７９】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０３８０】
【化５８】
2013507438.tif 000062
【０３８１】
式XXXIV（式中、ｐは２〜５であり、Ｒ１５は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、又はベンジル基である）の化合物、すなわち、式：
Ｐｈ３Ｐ＋−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５｝Ｂｒ−      （XXXIV）
の化合物は、スキーム２２の反応により調製できる。
【０３８２】
スキーム２２の反応スキームにおいて、Ｒ１５及びｐは前述のとおりである。
【０３８３】
式CXXIIIの化合物をステップ（２２−１）の反応により式CXXIVの化合物と反応させて、式XXXIVの化合物を得ることができる。ステップ（２２−１）の反応を実施するには、トリフェニルホスフィンをヒドロハライドと反応させるうえで従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０３８４】
生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製でき、そのような手法は当技術分野で公知である。
【０３８５】
【化５９】
2013507438.tif 000063
【０３８６】
式XLIV（式中、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択される）の化合物、すなわち、式：
【０３８７】
【化６０】
2013507438.tif 000064
（XLIV）
【０３８８】
（式中、Ｒ５及びＲ６は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム２３の反応スキームにより調製できる。
【０３８９】
式XLIVの化合物は、George M Rubottom et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552の方法により合成できる。
【０３９０】
生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０３９１】
Ｒ５及びＲ６の一方がヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されている場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０３９２】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど適当な脱保護試薬を利用して脱保護できる。
【０３９３】
【化６１】
2013507438.tif 000065
【０３９４】
式LXXI（式中、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はハロである）の化合物、すなわち、式：
【０３９５】
【化６２】
2013507438.tif 000066
（LXXI）
【０３９６】
の化合物は、商業的に入手できるか、又は以下のような文献中に記載の方法により調製できるかいずれかである：
１．  ３−Ｂｒ又はＦ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545。
２．  ４−Ｂｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９９１６７４７又はＪＰ０４１５４７７３。
３．  ２−Ｂｒ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ４７０３９１０１。
４．  ２−Ｂｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６２８４２３。
５．  ４−Ｂｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ２００１００２３８８。
６．  ３−Ｂｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Journal of labeled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82。
７．  ２−Ｂｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び３−Ｃｌ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９４０５１５３及びＵＳ５５１９１３３。
８．  ２−Ｂｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び３−Ｂｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ２００２２０１８３２３
９．  ２−Ｃｌ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ０６２９３７００
１０．  ２−Ｃｌ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-51。
１１．  ３−Ｃｌ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ２００２０００６３３及びＷＯ２００２０４４１４５。
１２．  ２−Ｃｌ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９７４５４００。
１３．  ５−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び３−Ｉ，２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320。
１４．  ４−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405。
１５．  ６−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ４９３２９９９。
１６．  ２−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び４−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９９１２９２８。
１７．  ５−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7。
１８．  ２−Ｉ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77。
１９．  ３−Ｉ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２，
J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91。
【０３９７】
式LXXI（式中、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである）の化合物、すなわち、式：
【０３９８】
【化６３】
2013507438.tif 000067
（LXXI）
【０３９９】
の化合物は、スキーム２４の反応により合成できる。
【０４００】
スキーム２４の反応において、Ｒ１６は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。Ｐはヒドロキシ保護基である。
【０４０１】
式CXXVの化合物は、適当な保護基でフェノール基を保護することによるステップ（２４−１）の反応により、式CXXVIの化合物に変換できる。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０４０２】
式CXXVIの化合物は、アルデヒドをカルボン酸に酸化することにより、式CXXVIIの化合物に変換できる。この反応は、適当な酸化試薬、例えば、ピリジニウムクロロクロメート、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウムなどを使用することにより実施できる。ステップ（２４−２）の反応を実施するには、そのような酸化反応において適当な条件のいずれを利用してもよい。
【０４０３】
式CXXVIIの化合物は、保護基の脱保護により、ステップ（２４−３）の反応による式CXXVIII（式中、Ｒ５は、１個の炭素原子を有するアルコキシである）の化合物に変換できる。適当な脱保護条件は、T GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０４０４】
式CXXVIIの化合物は、溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム）を−７２℃〜０℃の温度で４〜４８時間使用して、式CXXVIIの化合物をＢＢｒ３又はＢＣｌ３で処理することにより、式CXXIXの化合物に変換できる。ステップ（２４−４）の反応を実施するには、そのような脱メチル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０４０５】
式CXXIXの化合物は、式CXXIXの化合物をエタノール又はプロパノールでエステル化することにより、式CXXXの化合物に変換できる。この反応は、触媒（例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＴｓＯＨなど）を使用すること、又は、脱水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を使用することのいずれかにより実施できる。ステップ（２４−５）の反応を実施するには、そのようなエステル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０４０６】
式CXXXの化合物は、適当な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ピリジン、Ｅｔ３Ｎなど）を使用することにより、２〜３個の炭素原子を有するアルキルハライドで式CXXXの化合物をエーテル化又はアルキル化することにより、式CXXXIの化合物に変換できる。この反応は、テラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンなど従来の溶媒中で実施できる。この反応は、一般には、０℃〜６０℃の温度で４〜４８時間実施する。ステップ（２４−６）の反応を実施するには、そのようなアルキル化反応において適当な条件のいずれを利用してもよい。
【０４０７】
式CXXXIの化合物は、ヒドロキシ保護基の脱保護により、ステップ（２４−７）の反応による式CXXXIIの化合物（式中、Ｒ５は、２〜３個の炭素原子を有するアルコキシである）に変換できる。適当な脱保護条件は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性があり、水性の水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを使用することによりエステル基を加水分解するとカルボン酸基が得られる。
【０４０８】
式CXXXIIの化合物は、式LXXI（式中、Ｒ５は、２〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、Ｒ１２はＨである）の化合物である。
【０４０９】
各ステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化などの手法により単離及び精製できる。
【０４１０】
【化６４】
2013507438.tif 000068
【０４１１】
式LXXI（式中、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである）の化合物、すなわち、式：
【０４１２】
【化６５】
2013507438.tif 000069
（LXXI）
【０４１３】
の化合物は、商業的に入手できるか、又は以下のような文献中に記載の方法により調製できるかいずれかである：
１．  ２−ＯＭｅ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ２００１０３４３４３又はＷＯ９７２５９９２。
２．  ５−ＯＭｅ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J.O.C (2001), 66(23), 7883-88。
３．  ２−ＯＭｅ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ６１９４４０６（９６ページ）及びJournal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3。
４．  ３−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56。
５．  ４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６２６１７６
６．  ２−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8。
ＪＰ０７０７００２５。
７．  ３−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６２６１７６。
８．  ３−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ０７２０６６５８、ＤＥ２７４９５１８。
９．  ４−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-6。
ＪＰ０８１１９９５９。
１０．  ２−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び２−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ヨウ化プロピル及びヨウ化エチルを使用することにより、ＵＳ６１９４４０６（９６ページ）からの合成を適合する。
１１．  ４−ＯＰｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６２６１７６からの合成を適合する
１２．  ２−ＯＰｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ハロゲン化プロピルを使用することにより、Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8からの合成を適合する。
１３．  ４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9。
１４．  ３−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ハロゲン化プロピルを使用することにより、Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56からの合成を適合する。
【０４１４】
式LXXI（式中、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物、すなわち、式：
【０４１５】
【化６６】
2013507438.tif 000070
（LXXI）
【０４１６】
の化合物は、商業的に入手できるか、又は、以下のような文献中に記載の方法により調製できるかいずれかである：
１．  ５−Ｍｅ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び２−Ｍｅ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６１９４３７。
J.O.C. 2001, 66, 7883-88。
２．  ２−Ｍｅ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ８５０３７０１。
３．  ３−Ｅｔ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び５−Ｅｔ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265。
４．  ４−Ｅｔ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71。
５．  ２−Ｅｔ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び２−ｎ−Ｐｒ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78。
６．  ２−Ｅｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ１００８７４８９及びＷＯ９６２８４２３。
７．  ４−Ｅｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J.O.C. 2001, 66, 7883-88。
ＷＯ９５０４０４６。
８．  ２−Ｅｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9。
９．  ２−Ｅｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び３−Ｅｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ０４２８２３４５。
１０．  ３−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J.O.C (1991), 56(14), 4525-29。
１１．  ４−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＥＰ２７９６３０。
１２．  ５−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Med. Chem (1981), 24(10), 1245-49。
１３．  ２−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９５０９８４３及びＷＯ９６２８４２３。
１４．  ４−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９５０４０４６。
１５．  ２−ｎ−Ｐｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
合成は、エチル−α−ホルミルバレレートを使用することにより、J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9から適合させることができる。
１６．  ３−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Polymer (1991), 32(11) 2096-105。
１７．  ２−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
３−プロピルフェノールは３−プロピルアニソールへとメチル化でき、次にこれを４−メトキシ−３−ベンズアルデヒドへとホルミル化した。前記アルデヒドをジョーンズ試薬により酸化させて対応する酸を得ることができ、ＢＢｒ３によりメチル基を脱保護すると、標題化合物が得られることになる。
１８．  １．３−Ｅｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び３−Ｐｒ−ｎ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
２−エチルアクロレイン及び２−プロピルアクロレインを使用することにより、J.O.C. 2001, 66, 7883-88からの合成を適合する。
【０４１７】
式Ｉ［式中、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｙは０、１、２又は３であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、ヒドロキシからなる群から選択される。ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である］の化合物、すなわち、式：
【０４１８】
【化６７】
2013507438.tif 000071
（Ｉ）
【０４１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム２５の反応スキームにより調製できる。
【０４２０】
スキーム２５の反応スキームにおいて、
【０４２１】
【化６８】
2013507438.tif 000072
【０４２２】
並びに、ｑ、ｔ、ｒ、ｙ及びＲ６は、前述のとおりである。
【０４２３】
式LXIXの化合物は、ステップ（１−４）の反応に関して本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２５−１）の反応により、式CXXXIIIの化合物に変換できる。ステップ（２５−１）の反応を実施するには、そのような脱メチル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０４２４】
式CXXXIIIの化合物は、ステップ（１３−２）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２５−２）の反応により、式CXXXIV（式中、Ｒ５はヒドロキシである）の化合物に変換できる。
【０４２５】
式CXXXIVの化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はヒドロキシである）の化合物である。
【０４２６】
抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化など従来の手法を利用して、全てのステップの生成物を精製できる。
【０４２７】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルである場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０４２８】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど適当な脱保護試薬を利用することにより、脱保護できる。
【０４２９】
【化６９】
2013507438.tif 000073
【０４３０】
式Ｉ［式中、ｑは０又は１であり、ｔは０又は１であり、ｒは０、１又は２であり、ｙは０、１、２又は３であり、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、アミノからなる群から選択される。ＸはＣ（Ｏ）でありｒは０でありｔは０であり、ＸはＮ（Ｒ１３）（式中、Ｒ１３は、水素、又は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである）である］の化合物、すなわち、式：
【０４３１】
【化７０】
2013507438.tif 000074
（Ｉ）
【０４３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム２６の反応スキームにより調製できる。
【０４３３】
スキーム２６の反応スキームにおいて、
【０４３４】
【化７１】
2013507438.tif 000075
【０４３５】
並びに、ｑ、ｔ、ｒ、ｙ及びＲ６は、前述のとおりである。
【０４３６】
式CXXXVの化合物は、ステップ（１３−１）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２６−１）の反応により、式CXXXVIの化合物に変換できる。
【０４３７】
CXXXVIの化合物は、ニトロをアミンに還元することによるステップ（２６−２）の反応により、式CXXXVIIの化合物に変換できる。還元剤は、金属（例えば、Ｚｎ、Ｓｎ、Ｆｅなど）及び酸であってもよい。ニトロ基を触媒的水素化により還元して、アミンを得ることもできる。ステップ（２６−２）の反応を実施するには、ニトロ基からアミノ基へのそのような還元において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０４３８】
式CXXXVIIの化合物は、ステップ（１３−２）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２６−３）の反応により、式CXXXVIIIの化合物に変換できる。
【０４３９】
式CXXXVIIIの化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアミノである）の化合物である。
【０４４０】
抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化など従来の手法を利用して、全てのステップの生成物を精製できる。
【０４４１】
Ａが、ヒドロキシ基若しくはアミノ基により置換されているフェニルである場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０４４２】
保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載のものなど適当な脱保護試薬を利用することにより、脱保護できる。
【０４４３】
【化７２】
2013507438.tif 000076
【０４４４】
式LXXI（式中、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアミノである）の化合物、すなわち、式：
【０４４５】
【化７３】
2013507438.tif 000077
(LXXI)
【０４４６】
（式中、Ｒ５及びＲ６は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム２７の反応により合成できる。
【０４４７】
スキーム２７の反応スキームにおいて、Ｐは保護基である。
【０４４８】
式CXXXIXの化合物は、ステップ（１４−１）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２７−１）の反応により、式CXLの化合物に変換できる。
【０４４９】
式CXLの化合物は、ステップ（２６−２）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２７−２）の反応により、式CXLIの化合物に変換できる。
【０４５０】
式CXLIの化合物は、ステップ（１−４）による脱メチル化反応と、フェノール及びカルボン酸を生成させるためのステップ（１−６）によるエステル加水分解反応とにおいて本明細書中で先に記載のものと同じ様式のスキーム（２７−３）の反応により、式CXLIIの化合物に変換できる。
【０４５１】
式CXLIIの化合物は、式LXXI（式中、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はアミノである）の化合物である。
【０４５２】
抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化など従来の手法を利用して、全てのステップの生成物を精製できる。
【０４５３】
Ｒ５及びＲ６の一方がアミノ基により置換されている場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０４５４】
【化７４】
2013507438.tif 000078
【０４５５】
式LXXI（式中、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はヒドロキシである）の化合物、すなわち、式：
【０４５６】
【化７５】
2013507438.tif 000079
(LXXI)
【０４５７】
（式中、Ｒ５及びＲ６は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム２８の反応により合成できる。
【０４５８】
スキーム２８の反応スキームにおいて、Ｐは保護基である。
【０４５９】
式CXLIの化合物は、ステップ（１８−４）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式のステップ（２８−１）の反応により、式CXLIVの化合物に変換できる。
【０４６０】
式CXLIVの化合物は、適当な保護基によりフェノールを保護することによるステップ（２８−２）の反応により、式CXLVの化合物に変換できる。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０４６１】
式CXLVの化合物は、ステップ（１−６）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式でエステル加水分解してカルボン酸を生成させてからステップ（１−４）の反応において本明細書中で先に記載のものと同じ様式の脱メチル化を行うことによるステップ（２８−３）の反応により、式CXLVIの化合物に変換できる。
【０４６２】
式CXLVIの化合物は、式LXXI（式中、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方はヒドロキシである）の化合物である。
【０４６３】
抽出、蒸発、クロマトグラフィー及び再結晶化など従来の手法を利用して、全てのステップの生成物を精製できる。
【０４６４】
Ｒ５及びＲ６の一方がヒドロキシにより置換されている場合は、適当な保護基を利用することによりそれらの基を保護することが一般に好ましく、そのような保護基は当技術分野で公知である。適当な保護基は、T. GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis中に記載されている可能性がある。
【０４６５】
【化７６】
2013507438.tif 000080
【０４６６】
式LXXXVII（式中、Ｒ５及びＲ６の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜２個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、Ｒ１６は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である）の化合物、すなわち、式：
【０４６７】
【化７７】
2013507438.tif 000081
(LXXXVII)
【０４６８】
（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１６は前述のとおり記載される）の化合物は、スキーム２９の反応スキームにより調製できる。
【０４６９】
式LXXIの化合物は、式LXXIの化合物をCXLVIIでエステル化することによるステップ（２９−１）の反応により、式LXXXVIIの化合物に変換できる。この反応は、触媒（例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＴｓＯＨなど）を使用するか、又は脱水剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を使用するか、そのいずれかにより実施できる。ステップ（２９−１）の反応を実施するには、そのようなエステル化反応において従来用いられる条件のいずれを利用してもよい。
【０４７０】
【化７８】
2013507438.tif 000082
【０４７１】
治療法における使用
本発明は、哺乳動物対象における尿酸値を低下させ、又は哺乳動物対象からの尿酸排泄を増加させる方法を提供する。哺乳動物における尿酸値は、任意の従来の測定を用いて定量できる。典型的には、血中尿酸値を定量する。尿酸は、組織中に堆積又は沈殿する結果、蓄積部（例えば痛風結節）となる場合もあり、その蓄積部は血中尿酸濃度を上昇又は低下させることにより影響を受けることもあり、逆に尿酸の循環の一因となることもある。尿酸を減少させるための本発明の方法は、痛風、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎臓結石、腎機能不全、心血管疾患、心血管リスク因子及び認知障害などさまざまな状態を治療又は防止するために用いることができる。本発明の化合物を投与すると、尿酸値を低下させることにより、腎臓疾患の進行が遅くなる。尿酸値上昇は心血管疾患のリスク因子として同定されている。高齢者においては、尿酸上昇と認知障害との間に有意な相関が示されている。（Schretlen, D.J. et al., "Serum Uric Acid and Cognitive Function in Community-Dwelling Older Adults", Neuropsychology (Jan. 2007) 21(1): 136-140）。したがって、尿酸を減少させるための本発明の方法は、高齢者における認知障害を含めた認知障害を治療又は防止するために使用できる。レッシュ−ナイハン症候群罹患者は尿酸値が上昇しており、こうした高尿酸血症の多数の結果（痛風など）を患うことはよく知られている。したがって、血中尿酸値を低下させ尿酸の排出を増加させるための本発明は、レッシュ−ナイハン症候群罹患者を治療するために使用できる。
【０４７２】
血中尿酸の正常範囲は、男性においては３．４ｍｇ／ｄＬ〜７．０ｍｇ／ｄＬの間、閉経前の女性においては２．４ｍｇ／ｄＬ〜６．０ｍｇ／ｄＬの間、小児においては２．５ｍｇ／ｄＬ〜５．５ｍｇ／ｄＬの間である。尿酸結晶の形成／沈殿は、典型的には、男性においては６．６ｍｇ／ｄＬ以上の値で、女性においては６．０ｍｇ／ｄＬ以上の値で生じる。このことから、いわゆる正常範囲内にある尿酸値であっても、望ましくない健康上の結果を有することが（痛風を生じさせることすら）あることが示される。さらに、全体の集団にとっては正常範囲であると思われる値であっても、個人にとっては上昇している場合がある。尿酸上昇による心血管及び他の結果は、こうした「正常な」範囲内の血中濃度を伴って生じる場合が相当ある。したがって、高尿酸血症の診断は、本発明の化合物の有益な効果にとっては必ずしも予め必要なものではない。
【０４７３】
本発明は、痛風、高血圧症、血管炎症、心不全、動静脈障害、心筋梗塞、脳卒中、子癇前症、子癇、睡眠時無呼吸、腎機能不全（腎不全、末期腎疾患［ＥＳＲＤ，end stage renal disease］など）、臓器移植、利尿薬、チアジド、シクロスポリン、アスピリン、ビタミンＣ、ニコチン酸、レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ，levodopa）、細胞傷害薬及びある種の抗菌剤（ピロジナミド（pyrozinamide）など）、肝硬変、甲状腺機能不全、副甲状腺機能不全、肺癌、貧血症、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、腫瘍溶解症候群、甲状腺又は副甲状腺の機能不全、レッシュ−ナイハン症候群、喫煙、アルコール消費及び乾癬に伴う高尿酸血症の治療を包含する。本発明は、痛風、尿酸結晶の形成、腎機能不全、移植後の生着不全又は臓器不全、内皮障害（炎症など）、慢性心不全、動静脈障害、子癇前症、子癇、高血圧症及び認知障害をもたらす可能性のある高尿酸血症の治療を包含する。痛風を治療するための本発明の方法の実施形態においては、尿酸の組織蓄積部（痛風結節を含むがこれに限定されるものではない）は減少し、痛風の発作の発生及び重症度も低下する。
【０４７４】
本発明の化合物は、任意の従来の全身投与経路により投与できる。好ましくは、この化合物又はその塩は経口投与される。したがって、この医薬は経口投与用に製剤化されることが好ましい。本発明により用いることができる他の投与経路としては、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内又は腹膜内の注射）による経直腸的、非経口的な経路、又は経鼻的な経路が挙げられる。
【０４７５】
本発明の治療の使用及び方法のそれぞれのさらなる実施形態は、前述の化合物の実施形態のいずれか１つを投与することを含む。不必要に冗長になることを避けるため、そのような化合物及び化合物群はそれぞれ繰り返さないが、そうした化合物及び化合物群は、繰り返された場合と同様に、治療の使用及び方法のこの説明中に組み込まれる。
【０４７６】
ヒト及び非ヒトの哺乳動物対象は両方とも、本発明の治療方法により治療できる。特定の対象のための本発明の特定の化合物の最適用量は、熟練の臨床家により臨床の場において決定できる。経口投与の場合においては、本発明の化合物は、一般に、成人に対し一日用量が１ｍｇ〜２５００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜１２００ｍｇで投与する。本発明の他の実施形態においては、本化合物は、４００ｍｇ〜１０００ｍｇ、６００ｍｇ〜８００ｍｇ、６００ｍｇ〜１０００ｍｇ、又は１００〜３００ｍｇの用量（１日当たり１回又は２回投与）で投与される。典型的な成人の平均体重は６０〜７０キログラムであることから、ｍｇ／ｋｇとして表される適切な用量範囲は、およそ０．０１５〜４２ｍｇ／ｋｇ、０．０１５〜２０ｍｇ／ｋｇ、６．６〜１３ｍｇ／ｋｇ、１０〜１３ｍｇ／ｋｇ、１０〜１６ｍｇ／ｋｇ、又は１．６７〜４．３ｍｇ／ｋｇであり、１日当たり１回又は２回投与する。小児を治療するときは、最適用量は患者の医師が決定する。マウスへの経口投与の場合においては、本発明の化合物は、一般には、体重１キログラム当たりの化合物の一日用量１〜３００ｍｇで投与する。
【０４７７】
本発明の化合物は、他の尿酸低下薬と組み合わせて投与できる。そのような場合における本発明の化合物の用量は、前述のとおりである。本発明の化合物と組み合わせて、従来の、又は治験用の任意の尿酸低下薬を利用できる。そのような薬物の例としては、以下が挙げられる：キサンチンオキシダーゼ阻害薬（アロプリノール（１００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、より典型的には１００ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日）、フェブキソスタット（４０ｍｇ／日〜１２０ｍｇ／日、より具体的には６０ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日）及びオキシプリノールなど）；Puricase／ＰＥＧ−ウリカーゼ（注射により２週間毎に４ｍｇ〜１２ｍｇ）；尿酸排泄剤（スルフィンピラゾン（１００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日）、プロベネシド（５００ｍｇ／日）、ロサルタン（２５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、より典型的には５０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日）、フェノフィブレート、JTT-552（ＵＲＡＴ−１阻害薬）、ベンズブロマロン（７０ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日）など）及びスタチン（アトルバスタチン（LIPITOR（登録商標））など）。他の尿酸低下薬は、そのような他の薬物の用量の方を低くして投与するか、そのような他の薬物の頻度を低くして投与するか、いずれかにより、その通常量又は通常量未満の量で投与してもよい。
【０４７８】
本発明の化合物は、痛風発作に伴う疼痛を低下させるために使用される他の薬物、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ，nonsteroidal antiinflammatory drug）、コルヒチン、コルチコステロイド及び他の鎮痛薬と共に投与できる。
【０４７９】
血中尿酸値を低下させる過程においては、本発明の化合物により尿中の尿酸値が高まると考えられる。尿のｐＨを高め、それにより尿酸の可溶性を高めるために、例えば、クエン酸塩又は炭酸水素塩を、本発明の化合物と組み合わせて投与してもよい。
【０４８０】
本発明の化合物又は塩と、１又は複数の他の尿酸低下薬、鎮痛薬及びｐＨ上昇剤との混合物を対象に投与してもよい。或いは、本発明の化合物又は塩、及び、１又は複数の他の尿酸低下薬、鎮痛薬及びｐＨ上昇剤は、共に混合されて混合物を形成するのではなく、対象に独立に投与される。活性成分を共に混合して単一の混合物又は組成物を形成しないときは、活性成分を、１又は複数単位の経口用量の本発明の化合物と、１又は複数単位の経口用量の１又は複数の他の尿酸低下薬、鎮痛薬及びｐＨ上昇剤と、本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせて投与するための取扱説明書とを備えるキットの形態で提供すると便利である。好ましくは、キットの構成要素は、箱又はブリスターパックなどに入った形で、一緒に包装される。
【０４８１】
医薬組成物
本発明は、本発明の化合物と、任意選択で薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物のさらなる実施形態は、前述の化合物の実施形態のいずれか１つを含む。不必要に冗長になることを避けるため、そのような化合物及び化合物群はそれぞれ繰り返さないが、そうした化合物及び化合物群は、繰り返された場合と同様に、医薬組成物のこの説明中に組み込まれる。
【０４８２】
好ましくは、この組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード又はソフトタイプのゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口投与用に構成される。一般に、この経口組成物は、１ｍｇ〜２５００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜１２００ｍｇの本発明の化合物を含むことになる。本発明のさらに特定の実施形態においては、本経口組成物は、４００ｍｇ〜１０００ｍｇ、６００ｍｇ〜８００ｍｇ、６００ｍｇ〜１０００ｍｇ、又は１００〜３００ｍｇの本発明の化合物を含むことになる。対象にとっては、１日当たり１又は２個の錠剤、コーティング錠、糖衣錠又はゼラチンカプセル剤を飲みこむことは手軽である。しかし、この組成物は、例えば坐剤の形態での経直腸投与、例えば注射液剤の形態での非経口投与、又は経鼻投与など、任意の他の従来の全身投与手段による投与用に構成することもできる。
【０４８３】
この活性成分は、医薬組成物の作製のために、薬学上不活性な無機又は有機の担体を用いて加工してもよい。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用できる。ソフトゼラチンカプセル剤用の適当な担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体及び液体のポリオールなどである。しかし、活性成分の性質によっては、ソフトゼラチンカプセルの場合においては、ソフトゼラチン自体以外の担体は通常必要ではない。液剤及びシロップ剤の作製用の適当な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤用の適当な担体は、例えば、天然又は硬化タイプの油、蝋、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
【０４８４】
この医薬組成物は、さらに、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化剤を含有してもよい。
【０４８５】
本発明は、以下の実施例を参照することによりさらによく理解されると思われるが、この実施例は、本明細書中に記載の本発明を例証するものであるが、これを限定するものではない。
［実施例］
【実施例１】
【０４８６】
化合物ＥＪの合成
【０４８７】
【化７９】
2013507438.tif 000083
【０４８８】
３−（（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）−２，４−ジメチルフェノール
ステップＡ：３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルベンジルオキシ）ベンゾニトリルの調製：
乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）メタノール（１．４０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，diisopropyl azodicarboxylate、１．１６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンゾニトリル（．６８８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．５０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。この反応混合物を室温で４時間、又は出発物質が消費されるまで撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：．２１（ｓ，３Ｈ）；１．０１（ｓ，９Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）；５．０（ｓ，２Ｈ）；６．７４〜６．７６（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；７．２６〜７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．４（ｔ，１Ｈ）。
【０４８９】
ステップＢ：３−（（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）メチル）−２，４−ジメチルフェノールの調製：
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルベンジルオキシ）ベンゾニトリル（ステップＡ、１．８８ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（０．４３２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（０．３５５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴン下で９０℃にて１６時間、又は、出発物質が全て消費されるまで加熱し、この反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（４Ｘ）。有機層を合わせたものをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、８：２）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．１３（ｓ，３Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；５．０７（ｓ，２Ｈ）；５．７８（ｓ，１Ｈ）；６．７４〜６．７６（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；７．２６〜７．２９（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｔ，１Ｈ）７．８（ｍ，２Ｈ）；９．１４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０４９０】
化合物ＥＫの合成
【０４９１】
【化８０】
2013507438.tif 000084
【０４９２】
２−（３−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸
ステップＡ：２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）酢酸の調製：
無水エタノール（２５ｍｌ）中の２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アセトニトリル（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、１６時間、又は、出発物質が消費されるまで反応混合物を還流させた。反応混合物を濃縮し、クロロホルム中で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることによりｐＨを４に調節した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固形物を得た。この固形物をヘキサンで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させて、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．１９（ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；６．７４（ｍ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）。
【０４９３】
ステップＢ：エチル２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アセテートの調製：
エタノール（１００ｍｌ）中の２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）酢酸（ステップＡ、４．６４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で室温にてｐ−ＴｓＯＨ（０．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、１２時間、又は、出発物質が全て消費されるまで反応混合物を還流させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で希釈し、．１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｔ，３Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｑ，２Ｈ）；６．７６（ｍ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）。
【０４９４】
ステップＣ：エチル２−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセテートの調製：
塩化メチレン（３０ｍｌ）中のエチル２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アセテート（ステップＢ、４．１２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で−７８℃にてＢＢｒ３溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中に１Ｍ、２５ｍｌ）を滴加し、３０分後に冷浴を氷浴に置き換えて、反応混合物を同じ温度で２時間、次いで室温で３０分撹拌した。氷を追加することにより反応混合物をクエンチし、水及びブラインで洗浄することにより仕上げた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油としての標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２３（ｔ，３Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；４．１３（ｑ，２Ｈ）；６．７２（ｍ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）。
【０４９５】
ステップＤ：２，６−ジメチル−３−ニトロ安息香酸の調製：
ニトロメタン（１５０ｍｌ）中の２，６−ジメチル安息香酸（１５ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で７０％ＨＮＯ３（１８．９ｍｌ）を、次いでＨ２ＳＯ４（１４ｍｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、濃縮してから酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（３Ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９２．５：７．５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．３３（ｓ，３Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；７．３４〜７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．８６〜７．８８（ｄ，１Ｈ）。
【０４９６】
ステップＥ：メチル２，６−ジメチル−３−ニトロベンゾエートの調製：
乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の、２，６−ジメチル−３−ニトロ安息香酸（ステップＤ、１０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１４．１６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、ヨードメタン（３３ｇ、２３１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で０℃にて加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（２Ｘ）及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；７．３４〜７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．９１〜７．９３（ｄ，１Ｈ）。
【０４９７】
ステップＦ：メチル３−アミノ−２，６−ジメチルベンゾエートの調製：
無水エタノール（１００ｍｌ）中のメチル２，６−ジメチル−３−ニトロベンゾエート（ステップＥ、１１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化スズ（II）二水和物（５９．３４ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間、又は、出発物質が全て消費されるまで加熱した。反応混合物を冷却し、５Ｎ  ＮａＯＨを加えることにより、反応のｐＨを５に調節した。固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した（３Ｘ）。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；６．６７〜６．６９（ｄ，１Ｈ）；６．８４〜６．９４（ｄ，１Ｈ）。
【０４９８】
ステップＧ：メチル３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンゾエートの調製：
濃Ｈ２ＳＯ４（１０．３３ｍｌ）及び水（３８ｍｌ）中のメチル３−アミノ−２，６−ジメチルベンゾエート（ステップＦ、６．８２ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して均質な溶液とし、０℃に冷却して水（９６ｍｌ）を加えた。反応混合物に、水（６ｍｌ）中のＮａＮＯ２（２．６８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加してから、混合物を同じ温度で３０分間撹拌させた。
【０４９９】
前記のジアゾニウム反応混合物を、濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍｌ）と水（６０ｍｌ）との加熱した溶液に滴加し、反応混合物をさらに２０〜２５分かけて１２０℃に加熱し、室温に冷却してから、酢酸エチルで抽出した（４Ｘ）。有機層を合わせたものをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油としての標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．９６（ｓ，３Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；６．７３〜６．７５（ｄ，１Ｈ）；６．８４〜６．８６（ｄ，１Ｈ）；９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０５００】
ステップＨ：メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルベンゾエートの調製：
乾燥ＤＭＦ中の、メチル３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンゾエート（ステップＧ、１．５５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（０．６４４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．４１４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、同じ温度で４時間、又は、出発物質が全て消費されるまで撹拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（２Ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：エーテル、５：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：．１７（ｓ，６Ｈ）；．９５（ｓ，９Ｈ）；２．０２（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；６．７３〜６．７５（ｄ，１Ｈ）；６．８４〜６．８６（ｄ，１Ｈ）。
【０５０１】
ステップＩ：（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）メタノールの調製：
乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のメチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルベンゾエート（ステップＨ、１．６３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、６．１ｍｌ）を０℃で滴加した。同じ温度で４時間撹拌した後、別の分量のＬｉＡｌＨ４（１．５ｍｌ）を加えた。この反応混合物を１時間さらに撹拌し、氷冷水でゆっくりクエンチし、濾過した。その結果得られる固形物を酢酸エチルで洗浄し（３Ｘ）、有機層を合わせたものをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：．１４（ｓ，６Ｈ）；．９５（ｓ，９Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；４．４（ｓ，２Ｈ）；４．６（ｔ，１Ｈ）；６．６（ｄ，１Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）。
【０５０２】
ステップＪ：エチル２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）アセテートの調製：
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）メタノール（ステップＩ、１．８６ｇ、７ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，diisopropyl azodicarboxylate、１．５４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のエチル２−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセテート（ステップＣ、１．４７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．９９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。室温で４時間、反応混合物を撹拌し、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：．２１（ｓ，６Ｈ）；１．０（ｓ，９Ｈ）；１．２７（ｔ，３Ｈ）；２．１２（ｓ，３Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；４．９９（ｓ，２Ｈ）；６．７（ｄ，１Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）。
【０５０３】
ステップＫ：エチル２−（３−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）アセテートの調製：
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のエチル２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）アセテート（ステップＪ、２．２４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、６ｍｌ）を０℃で加え、０℃の温度で２０分撹拌した後、氷浴を取り除き、出発物質が全て消費されるまで撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２７（ｔ，３Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；４．９９（ｓ，２Ｈ）；６．７（ｄ，１Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）。
【０５０４】
ステップＬ：２−（３−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸の調製：
無水エタノール（３５ｍｌ）中のエチル２−（３−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）アセテート（ステップＫ、１．３４ｇ、４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ）を添加した。３時間、又は、出発物質が全て消費されるまで反応混合物を撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌにより酸性化してｐＨを３．５〜４とした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．０（ｓ，３Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；４．９４（ｓ，２Ｈ）；６．６９〜６．７３（ｍ，２Ｈ）；６．７５〜６．８５（ｍ，１Ｈ）；７．０３〜７．０５（ｍ，２Ｈ）；９．１１（ｓ，１Ｈ）；１２．２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０５０５】
比較例３
化合物ＥＬの合成
【０５０６】
【化８１】
2013507438.tif 000085
【０５０７】
３−（（５−（カルボキシメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−２，４−ジメチルフェニルサルフェート
ステップＡ：３−（（５−（カルボキシメチル）−２−メチルフェノキシ）メチル）−２，４−ジメチルフェニルサルフェートの調製：
ピリジン（２０ｍｌ）中の２−（３−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸（ＰＮ２１２３）（０．６０８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯ３．ピリジン錯体（０．９６６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を２４時間撹拌した。この反応混合物に、固体のＮａＨＣＯ３（０．８５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、８：２、酢酸を加えたもの）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．０（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｓ，２Ｈ）；４．９５（ｓ，２Ｈ）；６．７３〜６．７５（ｄ，１Ｈ）；６．９５〜７．０（ｍ，３Ｈ）；７．２１〜７．２４（ｍ，１Ｈ）；１２．２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０５０８】
化合物ＥＭの合成
【０５０９】
【化８２】
2013507438.tif 000086
【０５１０】
２−（３−（３−メトキシ−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸
ステップＡ：メチル３−メトキシ−２，６−ジメチルベンゾエートの調製：
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、メチル３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンゾエート（１．６０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．４５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に、ヨードメタン（５．０４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で０℃にて加えた。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（２Ｘ）及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ）。
【０５１１】
ステップＢ：（３−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）メタノールの調製：
乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のメチル３−メトキシ−２，６−ジメチルベンゾエート（ステップＡ、１．３２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、８．１６ｍｌ）を０℃で滴加した。同じ温度で４時間撹拌した後、別の分量のＬｉＡｌＨ４（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を１時間さらに撹拌し、氷冷水でゆっくりクエンチし、濾過した。その結果得られる固形物を酢酸エチルで洗浄し（３Ｘ）、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．７４（ｓ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｄ，１Ｈ）。
【０５１２】
ステップＣ：エチル２−（３−（３−メトキシ−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）アセテートの調製：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（３−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）メタノール（ステップＢ、．５５４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，diisopropyl azodicarboxylate、．６７３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のエチル２−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセテート（．５８９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（．８６８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２７（ｔ，３Ｈ）；２．１２（ｓ，３Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．１７（ｑ，２Ｈ）；５．０（ｓ，２Ｈ）；６．７（ｍ，１Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）。
【０５１３】
ステップＤ：２−（３−（３−メトキシ−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）酢酸の調製：
無水エタノール（１５ｍｌ）中のエチル２−（３−（３−メトキシ−２，６−ジメチルベンジルオキシ）−４−メチルフェニル）アセテート（ステップＣ、．５７８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加えた。３時間、又は、出発物質が全て消費されるまで反応混合物を撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌにより酸性化してｐＨを３．５〜４とした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．１３（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；５．０（ｓ，２Ｈ）；６．８（ｍ，２Ｈ）；６．９４（ｍ，１Ｈ）；７．１〜７．１５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５】
【０５１４】
化合物ＥＮの合成
【０５１５】
【化８３】
2013507438.tif 000087
【０５１６】
２−（３−（２，６−ジメチル−３−ニトロベンジルオキシ）フェニル）酢酸
ステップＡ：（２，６−ジメチル−３−ニトロフェニル）メタノールの調製：
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，６−ジメチル−３−ニトロ安息香酸（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（３３ｍｌ）中の１Ｍ  ＢＨ３の溶液を加えた。反応混合物を４時間かけて７５℃に、又は、出発物質が全て消費されるまで加熱してから、氷冷水で非常にゆっくりクエンチし、濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）。
【０５１７】
ステップＢ：エチル２−（３−（２，６−ジメチル−３−ニトロベンジルオキシ）フェニル）アセテートの調製：
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（２，６−ジメチル−３−ニトロフェニル）メタノール（ステップＡ、．１７４ｇ、１ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ，diisopropyl azodicarboxylate、．２１１ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のエチル２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテート（．１９０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（．２７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ｈｅｘ：酢酸エチル、２：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０５１８】
ステップＣ：２−（３−（２，６−ジメチル−３−ニトロベンジルオキシ）フェニル）酢酸の調製：
無水エタノール（１５ｍｌ）中のエチル２−（３−（２，６−ジメチル−３−ニトロベンジルオキシ）フェニル）アセテート（ステップＢ、．１８０ｇ、．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加えた。３時間、又は、出発物質が全て消費されるまで反応混合物を撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌにより酸性化してｐＨを３．５〜４とした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール、９５：５、酢酸を添加）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．４７（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；５．０（ｓ，２Ｈ）；６．９４（ｍ，３Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．７０〜７．７３（ｄ，１Ｈ）。
【実施例６】
【０５１９】
ＵＲＡＴ１阻害アッセイ
ＵＲＡＴ１（尿酸輸送体１，Uric Acid Transporter 1）は、腎尿細管中の頂端膜上で発現する。ＵＲＡＴ１は、尿から血中への尿酸の再取込みを媒介する。ＵＲＡＴ１を阻害すると、尿中の尿酸の排泄の増加、したがって、血清尿酸濃度を低下させる薬物に対する潜在的様式の作用がもたらされる。例えば、プロベネシド及びベンズブロマロンは、痛風及び高尿酸血症の治療に臨床的に使用されており、これらの薬物は両方ともＵＲＡＴ１に作用して尿酸の再取込みを減少させる。しかし、ベンズブロマロンは、ＵＲＡＴ１とは無関係の機序による肝毒性を理由に市場から引き揚げられ、プロベネシドは、多数の輸送タンパク質に作用する結果、さまざまな他の薬物と相互作用する。
【０５２０】
インビトロでのＵＲＡＴ１アッセイは、血清尿酸の減少において強力な活性を有する化合物を同定するには有用である。適当なアッセイには、細胞（例えば、ヒト胚腎細胞「ＨＥＫ，human embryonic kidney」）に、ヒトＵＲＡＴ１をコードするベクターを形質移入し、次いで、放射線標識した尿酸を取り込む形質移入細胞の能力を定量することが含まれる。ＵＲＡＴ１阻害薬としての化合物の活性は、形質移入細胞による尿酸取込みを遮断する能力により評価される。
【０５２１】
試験化合物及び化学薬品：
ベンズブロマロン（Sigma社製, Cat.No.B5774）、プロベネシド（Sigma社製, Cat.No.P8761）、ＤＭＳＯ（Sigma社製, Cat.No.D-2650）、［８−１４Ｃ］尿酸（５０〜６０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ、American Radio Chemicals社製, Cat. No. ARC0513）。
【０５２２】
発現ベクター中へのｈＵＲＡＴ１のサブクローニング：
ｈＵＲＡＴ１  ｃＤＮＡを含有するプラスミドベクターｐＣＭＶ６−ＸＬ５（Cat. No. SC125624）と、発現ベクターｐＣＭＶ６−Ｎｅｏ（Cat. No.pCMVNEO）とをOriGene Technologies, Inc.社から入手した。完全長のｈＵＲＡＴ１  ｃＤＮＡをベクターｐＣＭＶ６−ＸＬ５から得て、これを発現ベクターｐＣＭＶ６−Ｎｅｏ中にサブクローニングして、ｈＵＲＡＴ１発現プラスミドｐＣＭＶ６−ｈＵＲＡＴ１を創出した。自動ＤＮＡ配列決定法により配列を検証した。
【０５２３】
ＵＲＡＴ１発現プラスミドの細胞培養、形質移入、及び、ｈＵＲＡＴｌを安定して発現するＨＥＫ細胞の確立：
１０％ＦＢＳ及び２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを添加したＥＭＥＭ中でヒト胚腎（ＨＥＫ，Human embryonic kidney）２９３細胞（ATTCC, Cat No. CRL-1573）を培養し、３７℃、５％  ＣＯ２の条件でインキュベートした。形質移入実験のために、６０ｍｍの皿上に１皿当たり培地１ｍｌで細胞を播いた。１８〜２４時間のインキュベーション後、メーカーの取扱説明書に従ってリポフェクチン形質移入剤を用いて（Invitrogen社製, Cat.No.18292）、細胞にプラスミドｐＣＭＶ６−ｈＵＲＡＴ１又は発現ベクターｐＣＭＶ６−Ｎｅｏを形質移入した。形質移入後、ＥＭＥＭ培地中で７２時間細胞を培養し、次いで、１ｍｇ／ｍｌのゲネチシン（GIBCO社製, Cat. No 10131）を加えることにより、安定な形質移入体を選抜した。逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ，reverse transcription polymerase chain reaction）法を用いて、ｈＵＲＡＴ１を発現する安定な形質移入体（以後、本明細書中ではｈＵＲＡＴ１−ＨＥＫ細胞と呼ぶ）、又は、発現ベクターｐＣＭＶ６−Ｎｅｏのみを有する細胞（以後、本明細書中ではｍｏｃｋ−ＨＥＫ細胞と呼ぶ）を検証した。
【０５２４】
［８−１４Ｃ］尿酸取込みアッセイ：
ｈＵＲＡＴ１−ＨＥＫ細胞及びｍｏｃｋ−ＨＥＫ細胞を、ＥＭＥＭ培地中３×１０５の濃度でポリ−Ｄ−リシン細胞培養２４ウェルプレート（Becton Dickinson社製, Cat. No.354414）中に播き、一晩インキュベートした。［８−１４Ｃ］尿酸（５５ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を含有する反応溶液を最終濃度５０μＭで、１２５ｍＭグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭグルコン酸カリウム、１．３ｍＭカルシウム、５．６ｍＭグルコース、１．２ｍＭ硫酸マグネシウム、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４及び２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ，Hanks’ balanced salt solution）中の、試験化合物を入れたものと入れないものとを調製した。取込みアッセイが開始する前に、培養培地を除去し、細胞をＨＢＳＳ０．６ｍｌ中で５分間インキュベートした。その後ＨＢＳＳを除去し、調製済の反応溶液を各ウェル中に加え、室温で５分間インキュベートした。次いで反応溶液を除去し、冷ＨＢＳＳ０．６ｍｌで細胞を２回洗浄し、０．１Ｍ  ＮａＯＨ０．２ｍｌで２０分間溶解させた。シンチレーション液（Opti Phase SuperMIX, PerkinElmer社製, Cat No. 1200-439）１ｍｌの入ったシンチレーションバイアル中に細胞溶解物を移し、Microbeta計数装置（1450, Wallac Jet, PerkinElmer社製）中で放射能を計数した。試験化合物をＤＭＳＯ中で溶解させ、試験化合物の入っていないｍｏｃｋ−ＨＥＫ細胞及びｈＵＲＡＴ１−ＨＥＫ細胞のウェル中に同じ濃度のＤＭＳＯを加えた。各試験化合物について、取込みアッセイを２回実施し、３連で実施した。各試験条件についての細胞の尿酸取込みを、ＤＭＳＯ対照と比較した平均阻害率（％）として示した。ＤＭＳＯの入っているウェルについて得た放射能値を、細胞の１００％取込みとして採用した。観察された濃度−阻害率（％）データをＳ字濃度−効果モデル：
阻害（％）＝（１００＊濃度＾勾配）／（ＩＣ５０＾勾配＋濃度＾勾配）
に当てはめた。
Data Analysis Toolbox（商標）（MDL Information Systems社製, San Leandro, CA, USA）を用いた非線形最小二乗回帰分析により、ＩＣ５０及び勾配の推定値とその９５％信頼限界とを定量した。
【０５２５】
ＵＲＡＴ１阻害薬としての化合物の活性を評価するために、尿酸取込みの阻害率（％）を、典型的には、１０マイクロモル（表１）及び１００マイクロモル（表２）の薬物濃度で評価した。ＩＣ−５０値の定量のために、いくつかの化合物の追加的な薬物濃度を試験した（表３）。この実施例では、化合物は必ずしも同時に試験しなかった。
【０５２６】
【表１】
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【０５２７】
【表２】
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【０５２８】
【表３】
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【国際調査報告】
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