(57)【要約】  本発明は有機化学に、特に強力な５−ＨＴ６アンタゴニストとして知られている式（Ｉ）【化１】2013518080.tif 000082  ［式中、記号は本記述において示した意味を有する］のピラゾリンカルボキシアミジン誘導体の製造方法に関する。本発明はまた、これらの化合物の新規中間体にも関する。
2013518080.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式（ＩＩａ）の置換された４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールもしくは式（ＩＩｂ）の異性体の置換された４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール：
【化１】
2013518080.tif 000067
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記に示した通りの意味を有する］
を式Ｒ６−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ［式中、Ｒ６は上記に示した通りの意味を有する］のイソチオシアネートと反応させて、式（ＩＩＩａ）の置換された４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボチオ酸アミドもしくは式（ＩＩＩｂ）の互変異性体の置換された４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸：
【化２】
2013518080.tif 000068
を生成せしめる段階、
（ｉｉ）得られる式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物を一般式Ｒｘ−Ｌ［式中、Ｒｘは直鎖状（Ｃ１〜８）−アルキル基を表し、そしてＬは「脱離基」を表す］のアルキル化試薬と反応させて、式（ＩＶ）：
【化３】
2013518080.tif 000069
の化合物を生成せしめる段階、
（ｉｉｉ）得られる式（ＩＶ）の化合物を式Ｒ７ＳＯ２ＮＨ２［式中、Ｒ７は上記に示した意味を有する］のスルホンアミド誘導体と反応させて、式（Ｉ）：
【化４】
2013518080.tif 000070
の化合物を生成せしめる段階、
（ｉｖ）反応混合物から式（Ｉ）の化合物を単離する段階
を含んでなる、式（Ｉ）：
【化５】
2013518080.tif 000071
［式中、
−Ｒ１は水素または場合により１〜３個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜４）基から選択され、
−Ｒ２は水素あるいは場合により１〜３個のフルオロ原子、ヒドロキシ基、ベンジルオキシメチル基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはＢｏｃ−、Ｆｍｏｃ−もしくはＣｂｚ−保護されたアミノ基で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜４）基を表し、このアルキル（Ｃ１〜４）基はケト基、スルホニル基またはＮ、ＯもしくはＳ原子を含むことができ、
−Ｒ３は水素あるいは場合により１〜３個のフルオロ原子、ヒドロキシ基、ベンジルオキシメチル基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはＢｏｃ−、Ｆｍｏｃ−もしくはＣｂｚ−保護されたアミノ基で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜４）基を表し、このアルキル（Ｃ１〜４）基はケト基、スルホニル基またはＮ、ＯもしくはＳ原子を含むことができ、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、‘ａ’および‘ｂ’で示される炭素原子と一緒になって、場合により１〜３個のフルオロ原子、ヒドロキシ基もしくはアルキル（Ｃ１〜４）基で置換されていてもよいＣ５〜８−シクロアルキル環を形成し、あるいは
Ｒ２およびＲ３は、‘ｂ’で示される炭素原子と一緒になって、場合により１〜４個のフルオロ原子、１もしくは２個のメチル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３〜８−シクロアルキル環を形成し、あるいは
Ｒ２およびＲ３は、‘ｂ’で示される炭素原子と一緒になって、場合により１〜４個のフルオロ原子、１もしくは２個のメチル基、ベンジル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−Ｒ４は水素または場合により１〜３個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜４）基を表し、あるいはＲ４は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチル、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２もしくは−ＣＯ２Ｈから選択される、同じもしくは異なることができる１〜５個の置換基Ｑで置換されていてもよい単環式アリールもしくはヘテ
ロアリール基を表し、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、‘ｂ’および‘ｃ’で示される炭素原子と一緒になって、場合により１〜４個のフルオロ原子、１もしくは２個のメチル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３〜８−シクロアルキル環を形成し、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、‘ｂ’および‘ｃ’で示される炭素原子と一緒になって、場合により１〜４個のフルオロ原子、１もしくは２個のメチル基、ベンジル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−Ｒ５は水素もしくはメチルを表し、
−Ｒ６は水素原子、または場合により１〜３個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜４）基から選択され、
−Ｒ７は単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基は非置換であるかもしくは上記に定義した通りの１〜５個の置換基Ｑで置換され、あるいは
Ｒ７は２−アリール−エテニル基もしくは２−アリール−エチニル基を表し、あるいは
Ｒ７は非置換のまたは１〜４個のフルオロ原子もしくはＣＦ３基で置換されたピペリジニル基を表し、あるいは
Ｒ７は２，３−ジヒドロインドリル基もしくはベンズイミダゾール−２−オン基を表す］
の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩の製造方法。
【請求項２】
−Ｒ１が水素もしくはアルキル（Ｃ１〜２）基から選択され、
−Ｒ２が水素または場合により１〜３個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜３）基を表し、
−Ｒ３が水素または場合により１〜３個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜３）基を表し、
Ｒ１およびＲ２が、‘ａ’および‘ｂ’で示される炭素原子と一緒になってＣ５〜８−シクロアルキル環を形成し、または
Ｒ２およびＲ３が、‘ｂ’で示される炭素原子と一緒になって、場合により１〜４個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３〜８−シクロアルキル環を形成し、または
Ｒ２およびＲ３が、‘ｂ’で示される炭素原子と一緒になって、場合によりメチルもしくはベンジル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−Ｒ４が水素もしくはアルキル（Ｃ１〜２）基を表し、またはＲ４が場合により上記に定義した通りの１〜３個の置換基Ｑで置換されていてもよい単環式アリールもしくはヘテロアリール基を表し、または
Ｒ３およびＲ４が、‘ｂ’および‘ｃ’で示される炭素原子と一緒になってＣ５〜８−シクロアルキル環を形成し、または
Ｒ３およびＲ４が、‘ｂ’および‘ｃ’で示される炭素原子と一緒になって、場合によりメチルもしくはベンジル基で置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−Ｒ５が水素を表し、
−Ｒ６が水素もしくは場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜３）基から選択され、
−Ｒ７が単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基が非置換であるかもしくは上記に定義した通りの１〜５個の置換基Ｑで置換され、または
Ｒ７が２−アリール−エテニル基もしくは２−アリール−エチニル基を表し、または
Ｒ７がピペリジニル基を表し、または
Ｒ７が２，３−ジヒドロインドリル基もしくはベンズイミダゾール−２−オン基を表す
式（Ｉ）の化合物の製造のための請求項１に記載の方法。
【請求項３】
部分：
【化６】
2013518080.tif 000072
が
【化７】
2013518080.tif 000073
から選択され、
−Ｒ６が水素もしくは場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜３）基から選択され、
−Ｒ７が単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基が非置換であるかもしくは上記に定義した通りの１〜５個の置換基Ｑで置換され、または
Ｒ７が２−アリール−エテニル基もしくは２−アリール−エチニル基を表し、または
Ｒ７がピペリジニル基を表し、または
Ｒ７が２，３−ジヒドロインドリル基もしくはベンズイミダゾール−２−オン基を表す式（Ｉ）の化合物の製造のための請求項１に記載の方法。
【請求項４】
部分：
【化８】
2013518080.tif 000074
が
【化９】
2013518080.tif 000075
から選択され、
−Ｒ６が水素もしくは場合により３個のフルオロ原子で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜２）基から選択され、
−Ｒ７が単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基が非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフルオロメチル、アミノもしくはヒドロキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換される
式（Ｉ）の化合物の製造のための請求項１に記載の方法。
【請求項５】
（ｉ）ＷＯ  ２００８／０３４８６３に開示された通り合成した、２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−エンもしくは２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−エン、またはその塩をイソチオシアン酸エチルと反応させて、２，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボチオ酸エチルアミドもしくはその互変異性体を生成せしめる段階、
（ｉｉ）後者をヨードメタンもしくはｐ−トルエンスルホン酸メチルと反応させてＮ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボキシイミド−チオ酸メチルエステルを生成せしめる段階、
【化１０】
2013518080.tif 000076
（ｉｉｉ）遊離塩基もしくはその塩として、後者を４−アセトアミドベンゼンスルホンアミドと反応させてＮ−（４−｛［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）−アセトアミドを生成せしめる段階、
（ｉｖ）後者を酸性条件下で脱保護して、４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめる段階
【化１１】
2013518080.tif 000077
を含んでなる、式：
【化１２】
2013518080.tif 000078
の化合物ならびにその互変異性体および塩形態の製造のための請求項１に記載の方法。
【請求項６】
段階（ｉｉｉ）がＮ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルをスルファニルアミドと反応させて４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめること：
【化１３】
2013518080.tif 000079
からなる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物の合成において有用である、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは
（ＩＶ）：
【化１４】
2013518080.tif 000080
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１において示した通りの意味を有する］
の化合物ならびに互変異性体、立体異性体および前述のいずれかの塩。
【請求項８】
式：
【化１５】
2013518080.tif 000081
のものから選択される請求項７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化学に、特に強力な５−ＨＴ６アンタゴニストとして知られているピラゾリンカルボキシアミジン（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｅ）誘導体の製造方法に関する。本発明はまた、これらの化合物の新規中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
強力な５−ＨＴ６アンタゴニストとしてのスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体は、特許文献１において最初に開示された。同じ薬理活性を有する関連した（ヘテロ）アリールスルホニルピラゾリンカルボキシアミジンは、特許文献２において開示された。これらの出願において開示される合成経路は妥当な収率を有するが、それらは市販医薬品に必要とされる規模ではもちろん臨床開発中の薬剤に必要とされる規模での合成にも理想的には適していない。
【０００３】
本発明の目的は、穏やかな反応条件下で容易に入手可能なもしくは利用可能な構成要素（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）を用いて、そして有害な化学物質の使用および放出を制限して、既知の経路と比較して改善された原子効率［非特許文献１；非特許文献２］およびより高い収率を有するスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体への新規合成経路を開発することであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ  ２００８／０３４８６３明細書
【特許文献２】ＷＯ  ２００９／１１５５１５明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９１，２５４，１４７１
【非特許文献２】Ｓｈｅｌｄｏｎ，Ｒ．Ａ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，７２，１２３３
【発明の概要】
【０００６】
開示
新規の、より原子効率的な合成経路により、スケールアップにより適しているより穏やかな条件下で既知の経路より実質的に高い収率において（アリール）スルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体が生成されることが見出された。本発明は、
（ｉ）式（ＩＩａ）の置換された４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールもしくは式（ＩＩｂ）の異性体の置換された４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール：
【０００７】
【化１】
2013518080.tif 000003
【０００８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記に示した通りの意味を有する］
を式Ｒ６−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ［式中、Ｒ６は上記に示した通りの意味を有する］のイソチオシアネートと反応させて、式（ＩＩＩａ）の置換された４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボチオ酸アミドもしくは式（ＩＩＩｂ）の互変異性体の置換された４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸：
【０００９】
【化２】
2013518080.tif 000004
【００１０】
を生成せしめる段階、
（ｉｉ）得られる式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物を一般式Ｒｘ−Ｌ［式中、Ｒｘは直鎖状（Ｃ１〜８）−アルキル基を表し、そしてＬは、好ましくはＢｒ、ＣｌもしくはＩから選択される、脱離基を表す］のアルキル化試薬と反応させて、式（ＩＶ）：
【００１１】
【化３】
2013518080.tif 000005
【００１２】
の化合物を生成せしめる段階、
（ｉｉｉ）得られる式（ＩＶ）の化合物を式Ｒ７ＳＯ２ＮＨ２［式中、Ｒ７は上記に示した意味を有する］のスルホンアミド誘導体と反応させて、式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
2013518080.tif 000006
【００１４】
の化合物を生成せしめる段階
を含んでなる、式（Ｉ）：
【００１５】
【化５】
2013518080.tif 000007
【００１６】
［式中、
−Ｒ１は水素または場合により１〜３個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜４）基から選択され、
−Ｒ２は水素あるいは場合により１〜３個のフルオロ原子、ヒドロキシ基、ベンジルオキシメチル基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはＢｏｃ−、Ｆｍｏｃ−もしくはＣｂｚ−保護されたアミノ基で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜４）基を表し、このアルキル（Ｃ１〜４）基はケト基、スルホニル基またはＮ、ＯもしくはＳ原子を含むことができ、
−Ｒ３は水素あるいは場合により１〜３個のフルオロ原子、ヒドロキシ基、ベンジルオキシメチル基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはＢｏｃ−、Ｆｍｏｃ−もしくはＣｂｚ−保護されたアミノ基で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜４）基を表し、このアルキル（Ｃ１〜４）基はケト基、スルホニル基またはＮ、ＯもしくはＳ原子を含むことができ、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、‘ａ’および‘ｂ’で示される炭素原子と一緒になって、場合により１〜３個のフルオロ原子、ヒドロキシ基もしくはアルキル（Ｃ１〜４）基で置換されていてもよいＣ５〜８−シクロアルキル環を形成し、あるいは
Ｒ２およびＲ３は、‘ｂ’で示される炭素原子と一緒になって、場合により１〜４個のフルオロ原子、１もしくは２個のメチル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３〜８−シクロアルキル環を形成し、あるいは
Ｒ２およびＲ３は、‘ｂ’で示される炭素原子と一緒になって、場合により１〜４個のフルオロ原子、１もしくは２個のメチル基、ベンジル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−Ｒ４は、水素または場合により１〜３個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜４）基を表し、あるいはＲ４は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３
−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチル、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２もしくは−ＣＯ２Ｈから選択される、同じもしくは異なることができる１〜５個の置換基Ｑで置換されていてもよい単環式アリールもしくはヘテロアリール基を表し、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、‘ｂ’および‘ｃ’で示される炭素原子と一緒になって、場合により１〜４個のフルオロ原子、１もしくは２個のメチル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３〜８−シクロアルキル環を形成し、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、‘ｂ’および‘ｃ’で示される炭素原子と一緒になって、場合により１〜４個のフルオロ原子、１もしくは２個のメチル基、ベンジル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−Ｒ５は水素もしくはメチルを表し、
−Ｒ６は水素原子または場合により１〜３個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜４）基から選択され、
−Ｒ７は単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基は非置換であるかもしくは上記に定義した通りの１〜５個の置換基Ｑで置換され、あるいは
Ｒ７は２−アリール−エテニル基もしくは２−アリール−エチニル基を表し、あるいは
Ｒ７は、非置換のまたは１〜４個のフルオロ原子もしくはＣＦ３基で置換されたピペリジニル基を表し、あるいは
Ｒ７は２，３−ジヒドロインドリル基もしくはベンズイミダゾール−２−オン基を表す］
の化合物もしくは互変異性体、立体異性体、または前述のいずれかの薬理学的に許容しうる塩の製造方法に関する。
【００１７】
段階（ｉ）において、遊離塩基もしくはその塩として、反応物質を適当な溶媒、好ましくは極性溶媒、最も好ましくは（Ｃ１〜８）−アルコール、もしくは場合により水を含有していてもよい、その混合物に溶解する。反応は好ましくは昇温で、最も好ましくは還流で、約１〜１６時間、好ましくは約２．５〜約５時間実施する。
【００１８】
また段階（ｉｉ）において、遊離塩基もしくはその塩として、反応物質を適当な溶媒、好ましくはアセトニトリル、メチルエチルケトン、（Ｃ１〜８）−アルコールのような極性溶媒、もしくは極性溶媒の混合物、最も好ましくはメタノールもしくはアセトニトリルに溶解する。反応は好ましくは昇温で実施するが、室温で実施することができる。約４０℃〜約５０℃の間の温度が好ましい。最も好ましいのは、５０℃の反応温度である。反応時間は約１〜約５時間の間である。一般式Ｒｘ−Ｌ［式中、Ｒｘは直鎖状（Ｃ１〜８）−アルキル基を表し、そしてＬは、好ましくはＢｒ、ＣｌもしくはＩから選択される、「脱離基」を表す］の好ましいアルキル化試薬はハロゲン化メチルである。最も好ましいのは、ヨウ化メチルである。
【００１９】
段階（ｉｉｉ）において、遊離塩基もしくはその塩として、反応物質を適当な溶媒、好ましくは極性溶媒、最も好ましくはアセトニトリルに溶解する。反応は好ましくは昇温で、好ましくは還流で、約１６〜７２時間、好ましくは約１０〜約１６時間実施する。
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物ならびに個々の立体異性体に関する。本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物およびそれらの塩のＥ異性体、Ｚ異性体およびＥ／Ｚ混合物にも関する。本発明はまた、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＶ）を有する化合物のラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物ならびに個々の立体異性体ならびに式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＶ）を有する化合物の塩形態にも関する。
【００２１】
本発明はまた、
−Ｒ１が水素もしくはアルキル（Ｃ１〜２）基から選択され、
−Ｒ２が水素または場合により１〜３個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜３）基を表し、
−Ｒ３が水素または場合により１〜３個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜３）基を表し、あるいは
Ｒ１およびＲ２が、‘ａ’および‘ｂ’で示される炭素原子と一緒になってＣ５〜８−シクロアルキル環を形成し、または
Ｒ２およびＲ３が、‘ｂ’で示される炭素原子と一緒になって、場合により１〜４個のフルオロ原子もしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ３〜８−シクロアルキル環を形成し、または
Ｒ２およびＲ３が、‘ｂ’で示される炭素原子と一緒になって、場合によりメチルもしくはベンジル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−Ｒ４が水素もしくはアルキル（Ｃ１〜２）基を表し、またはＲ４が場合により上記に定義した通りの１〜３個の置換基Ｑで置換されていてもよい単環式アリールもしくはヘテロアリール基を表し、あるいは
Ｒ３およびＲ４が、‘ｂ’および‘ｃ’で示される炭素原子と一緒になってＣ５〜８−シクロアルキル環を形成し、または
Ｒ３およびＲ４が、‘ｂ’および‘ｃ’で示される炭素原子と一緒になって、場合によりメチルもしくはベンジル基で置換されていてもよいＣ５〜８−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−Ｒ５が水素を表し、
−Ｒ６が水素もしくは場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜３）基から選択され、
−Ｒ７が単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基が非置換であるかもしくは上記に定義した通りの１〜５個の置換基Ｑで置換され、または
Ｒ７が２−アリール−エテニル基もしくは２−アリール−エチニル基を表し、または
Ｒ７がピペリジニル基を表し、または
Ｒ７が２，３−ジヒドロインドリル基もしくはベンズイミダゾール−２−オン基を表す式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
【００２２】
別の態様は、部分：
【００２３】
【化６】
2013518080.tif 000008
【００２４】
が
【００２５】
【化７】
2013518080.tif 000009
【００２６】
から選択され、
−Ｒ６が水素もしくは場合により１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜３）基から選択され、
−Ｒ７が単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基が非置換であるかもしくは上記に定義した通りの１〜５個の置換基Ｑで置換され、または
Ｒ７が２−アリール−エテニル基もしくは２−アリール−エチニル基を表し、または
Ｒ７がピペリジニル基を表し、または
Ｒ７が２，３−ジヒドロインドリル基もしくはベンズイミダゾール−２−オン基を表す式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００２７】
別の態様は、部分：
【００２８】
【化８】
2013518080.tif 000010
【００２９】
が
【００３０】
【化９】
2013518080.tif 000011
【００３１】
から選択され、
−Ｒ６が水素もしくは場合により３個のフルオロ原子で置換されていてもよいアルキル（Ｃ１〜２）基から選択され、
−Ｒ７が単環式もしくは縮合二環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基を表し、これらの基が非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、トリフルオロメチル、アミノもしくはヒドロキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換される
式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
特定の態様は、
（ｉ）ＷＯ  ２００８／０３４８６３に開示された通り合成した、２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−エンもしくは２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−エン、またはその塩をイソチオシアン酸エチルと反応させて、２，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボチオ酸エチルアミドもしくはその互変異性体を生成せしめる段階、
（ｉｉ）それをヨードメタンもしくはｐ−トルエンスルホン酸メチルと反応させてＮ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボキシイミド−チオ酸メチルエステルを生成せしめる段階、
【００３３】
【化１０】
2013518080.tif 000012
【００３４】
（ｉｉｉ）遊離塩基もしくはその塩として、後者を４−アセトアミドベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ  １２１−６１−９、市販されている）と反応させてＮ−（４−｛［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）−アセトアミドを生成せしめる段階、
（ｉｖ）後者を酸性条件下で脱保護して、４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめる段階
【００３５】
【化１１】
2013518080.tif 000013
【００３６】
を含んでなる、式：
【００３７】
【化１２】
2013518080.tif 000014
【００３８】
を有する化合物ならびにその互変異性体および塩形態の製造方法に関する。
【００３９】
別の特定の態様は、段階（ｉｉｉ）がＮ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルをスルファニルアミド（ＣＡＳ  １２９−５６−６、市販されている）と反応させて、４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめることからなる上記の通りの方法に関する：
【００４０】
【化１３】
2013518080.tif 000015
【００４１】
別の態様は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＶ）：
【００４２】
【化１４】
2013518080.tif 000016
【００４３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記に示した通りの意味を有する］
の化合物ならびに互変異性体、立体異性体、および前述のいずれかの塩に関し、そのような化合物は式（Ｉ）の化合物の合成において有用である。
【００４４】
本明細書において記述する化合物および中間体は、所望に応じて、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低もしくは高圧液体クロマトグラフィー、またはこれらの方法の組み合わせのような任意の適当な分離もしくは精製方法により単離しそして精製することができる。製造および実施例は化合物を分離しそして単離する方法を説明するが、他の同等の方法もまた用いることができる。
【００４５】
本発明の化合物は１個もしくはそれ以上の不斉中心を含有する可能性があり、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在することができる。
【００４６】
様々な置換基の性質により、分子は追加の不斉中心を有し得る。各々のそのような不斉中心は独立して２つの光学異性体をもたらす。混合物においてそして純粋なもしくは部分的に精製された化合物として、可能な光学異性体、鏡像異性体およびジアステレオマーの全ては本発明に属する。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体を包含する。式（Ｉ）は好ましい立体化学なしに化合物の種類の構造を示す。これらの光学異性体の独立した合成もしくはそれらのクロマトグラフィー分離は、既知の方法により、その中に開示される方法論を適切に改変して成し遂げることができる。それらの絶対立体化学は、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で、必要に応じて誘導体化した、結晶性生
成物もしくは結晶性中間体のＸ線結晶学により決定することができる。化合物のラセミ混合物は、ジアステレオマー混合物を生成せしめるための鏡像異性的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリング、続いて分別結晶もしくはクロマトグラフィーのような標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離のような、周知の方法により個々の鏡像異性体に分離することができる。カップリングは、鏡像異性的に純粋な酸もしくは塩基、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を用いる塩の形成からなることが多い。次に、付加したキラル残基の切断によりジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に転化することができる。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用する周知のクロマトグラフィー方法により直接分離することもできる。あるいはまた、当該技術分野において周知である方法によって既知の立体配置の光学的に純粋な出発物質もしくは試薬を用いる立体選択的合成により化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩のシスおよびトランス異性体もまた本発明に属し、そしてこれはまた式（Ｉ）の化合物の互変異性体にも当てはまる。
【００４８】
この新規経路における合成戦略は既知の経路と本質的に異なり、合成の異なる段階においてそして／もしくは異なる種類の構成要素によってＲ６およびＲ７置換基を導入する。この新規経路および以前に開示された経路の両方において共通の構成要素である、互変異性体の式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の中間体から開始して、Ｒ６置換基はアミン（ＷＯ  ２００９／１１５５１５に開示される経路１および３）もしくはチオ尿素（ＷＯ  ２００９／１１５５１５に開示される経路２）構成要素からの代わりにイソチオシアネートから導入される。そのようなものとして、互変異性体の式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の新規中間体は、スケールアップに適している、中性条件下で最大原子効率（１００％）で形成される。容易に置換されたＳ−アルキル脱離基が生成される、式（ＩＶ）の新規中間体は、穏やかなアルキル化条件下で（ＩＩＩａ）／（ＩＩＩｂ）から容易に得られる。対照的に、ＷＯ  ２００９／１１５５１５に開示される経路３は、最終段階においてＲ６アミン構成要素で置換されるハロゲン脱離基をインサイチューで生成せしめるために著しくより激しい条件を必要とする。新規経路の最終段階は中間体（ＩＶ）からのＳ−アルキル脱離基の置換であるが、Ｒ６アミン構成要素がＳ−アルキル部分を置換するＷＯ  ２００９／１１５５１５に開示される経路１と異なり、この新規経路は、注目すべきは中性条件および穏やかな加熱下で、Ｒ７スルホンアミド構成要素の導入で終わる。ＷＯ  ２００９／１１５５１５に開示される経路１および３は、経路におけるより初期の段階からより激しい条件下でＲ７スルホニル置換基を携帯し、一方、対照的にＷＯ  ２００９／１１５５１５に開示される経路２もまた、最終段階においてしかし塩基性条件下（それによりＲ７残基における保護されていない求核部分の使用を限定する）でより反応性のＲ７スルホニルクロリド構成要素でＲ７スルホニル置換基を導入する。そのようなものとして、新規経路は、アミノアリール官能基を含有するＲ７置換基が保護の必要なしに化学選択的に導入されている化合物４の合成のようないくつかの実施例において本明細書で例示される、Ｒ７置換基における官能基耐性に関する改善を含んでなる。
【００４９】
合成戦略における明らかな違いおよびこれらの段階を一般に実施することができる反応条件の関連する穏やかさだけでなく、この新規経路は、スケールアップ中に特に意味を有するいくつかの他の態様から明らかに利益を得る。ＷＯ  ２００９／１１５５１５に開示される経路３は腐食性ハロゲン化剤を用い、そしてそのようなものとしてその限界を有する。ＷＯ  ２００９／１１５５１５に開示される経路１は強塩基性条件下で有毒なＣＳ２を使用し、そしてその上２モル当量のアルキル化剤が包含されそして各々１モル当量のアルカンチオールが遊離される２つの段階が関与するという不都合を有する。強塩基性もしくは酸性条件を回避する新規経路はＣＳ２を用いず、１当量のみのアルキル化剤を包含し、そして１モル当量のアルカンチオールが遊離される１段階のみを含む。後者の論拠はＷ
Ｏ  ２００９／１１５５１５に開示される経路２にも適用できるが、この経路における反応性スルホニルクロリド構成要素を使用する必要条件は、取り扱いにおいてだけでなく特定の場合には官能基耐性においても、限定要因であり得る。化合物４の合成について説明した通り、ＷＯ  ２００９／１１５５１５における経路２による４−アミノフェニルスルホニル部分の導入はアミノ基の保護を必要とする。Ｎ−アセチル保護基（Ｎ−アセチルスルファニリルクロリド（ＣＡＳ  １２１−６０−８、市販されている）に由来する）の除去には、付随するスルホンアミド加水分解の危険を伴う強酸性（腐食性）条件下で、実施される追加の段階が関与し、従って、説明した通りわずかな収率しかもたらさない。
【００５０】
原料の入手可能性および環境への懸念がますます重要となる時代において、特に大規模に実施される方法には、原子効率は合成経路を評価するための広く認められるパラメーターである。原子効率［Ｓｈｅｌｄｏｎ，Ｒ．Ａ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，７２，１２３３］（パーセンテージとして表される）は、生成物が構成される原子を導入する全ての使用した構成要素の加えられる分子量に対する最終生成物の分子量の比率を取ることにより計算することができる。全ての経路に共通である式（ＩＩａ）／（ＩＩｂ）の中間体の合成を除く最終生成物になるために必要な段階に基づいて、本発明の化合物４について比較した場合、本発明からの新規経路は、原子効率および全収率の両方の点で先行技術において開示される経路より優れていることが説明される：
ＷＯ  ２００９／１１５５１５に開示される経路１：
【００５１】
【化１５】
2013518080.tif 000017
【００５２】
原子効率：［３４９．４６／（１７２．２１＋７６．１４＋（２ｘ１４１．９３）＋１２４．１９＋４５．０８）］ｘ１００％＝５０％
収率：４０％ｘ２５％ｘ６７％＝７％
ＷＯ  ２００９／１１５５１５に開示される経路２：
【００５３】
【化１６】
2013518080.tif 000018
【００５４】
原子効率［３４９．４６／（１０４．１８＋１４１．９３＋１２４．１９＋２３３．６７＋３６．４６）］ｘ１００％＝５５％
収率：１００％ｘ７８％ｘ７７％ｘ５５％＝３３％（ＷＯ  ２００９／１１５５１５において説明されないがこの開示において特定されるこの特定の実施例の最後の２段階の収率）
新規経路：
【００５５】
【化１７】
2013518080.tif 000019
【００５６】
原子効率：［３４９．４６／（１２４．１９＋８７．１５＋１４１．９３＋１７２．２１）］ｘ１００％＝６７％
収率：８３％ｘ９７％ｘ６７％＝５４％（第１段階：ピラゾリンＨＣｌ塩からのスケールアップ）
【００５７】
定義
本明細書に開示される化合物の記述において使用する一般用語は、それらの通常の意味を有する。アルキルという用語は、１価の飽和した分枝状もしくは直線状炭化水素鎖を意味する。他に記載されない限り、そのような鎖は１〜１８個の炭素原子を含有することができる。そのようなアルキル基の代表は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルなどである。「低級」と限定される場合、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する。同じ炭素含有量は「アルカン」という親用語（ｐａｒｅｎｔ  ｔｅｒｍ）に
、そして「アルコキシ」のような派生語に当てはまる。様々な炭化水素含有部分の炭素含有量は、該部分における炭素原子の最小および最大数を指定する接頭辞により示され、すなわち、接頭辞Ｃｘ〜ｙは包括的に整数「ｘ」から整数「ｙ」まで存在する炭素原子の数を定義する。例えば、「アルキル（Ｃ１〜３）」にはメチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルが包含され、そして「アルキル（Ｃ１〜４）」には「メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル」が包含される。
【００５８】
「アリール」という用語には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、インデニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、ナフタセニルおよびアズレニルを包含する、単−もしくは多環式芳香族基が包含される。「ヘテロアリール」には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリニル、インダニル、インデニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、ベンズイミダゾリル、シンノリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チア−ジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニルおよびプテリジニルを包含する、単−もしくは多環式ヘテロ芳香族化合物が包含される。
【００５９】
「ハロ」もしくは「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨードをさし；「ヘテロアルキル、ヘテロ芳香族」などにおけるような「ヘテロ」には、１個もしくはそれ以上のＮ、ＯもしくはＳ原子を含有することが包含される。「ヘテロアルキル」には任意の位置においてヘテロ原子を有するアルキル基が包含され、従って、Ｎ−結合した、Ｏ−結合したもしくはＳ−結合したアルキル基が包含される。
【００６０】
「置換された」という用語は、特定の基もしくは部分が１個もしくはそれ以上の置換基を有することを意味する。任意の基が多数の置換基を保有することができ、そして様々な可能な置換基を提供することができる場合、これらの置換基は独立して選択され、そして同じである必要はない。「非置換の」という用語は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。置換基に関して、「独立して」という用語は、そのような置換基の１個より多くが可能である場合に、それらが同じであるかもしくは相互に異なり得ることを意味する。
【００６１】
「Ｃ３〜８−シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチルが包含され；「Ｃ５〜８ヘテロシクロアルキル」は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルを包含するヘテロ原子含有環をさす。
【００６２】
「オキシ」、「チオ」および「カルボ」という用語は、それぞれ別の基の一部として用いる場合に、２つの基の間のリンカーとして働く、酸素原子、硫黄原子およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基をさし、例えばヒドロキシル、オキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルなど。「アミノ」という用語は、単独でもしくは別の基の一部として用いる場合に、末端、もしくは２つの他の基の間のリンカーのいずれかであることができる窒素原子をさし、ここで、該基は第一級、第二級もしくは第三級（それぞれ、２個の水素原子が窒素原子に結合している、１個の水素原子が窒素原子に結合している、そして水素原子が窒
素原子に結合していない）アミンであることができる。「スルフィニル」および「スルホニル」という用語は、それぞれ別の基の一部として用いる場合に、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−基をさす。
【００６３】
より簡潔な記述を提供するために、「化合物」もしくは「複数の化合物」という用語には、明白に記載されない場合にも、互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体で標識されたアナログもしくは薬理学的に許容しうる塩が包含される。
【００６４】
「脱離基」（Ｌ）という用語は、置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）もしくは置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）反応中に外れる荷電もしくは非荷電原子もしくは基を含んでなる。該用語は、アミン、チオールもしくはアルコール求核試薬のような求核試薬により容易に置換可能な基をさす。そのような脱離基は周知である。例には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、トリフレート、メシレート、トシレートなどが包含される。
【００６５】
より簡潔な記述を提供するために、本明細書に示される量的表現のあるものは「約（ａｂｏｕｔ）」もしくは「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」のいずれかで修飾されない。これらの用語のいずれかが明白に用いられるかもしくはそうでないにしても、示されるあらゆる量は実際の値を、そしてまたそのような示される値の実験もしくは測定条件に起因する近似を包含する、通常の技量に基づいて合理的に推定されるそのような示される値への近似もさすものとすることが理解される。本明細書の記述および請求項の全体にわたって、「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」のような該用語のバリエーションは、他の添加剤、成分、整数もしくは段階を排除するものではない。
【００６６】
略語
ＡＣＮ            アセトニトリル
ＡＰＩ            大気圧イオン化
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ            ベンジルオキシカルボニル
ＣＵＲ            カーテンガス
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤｉＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＳＩ            エレクトロンスプレーイオン化
Ｆｍｏｃ          ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＦＰ              収束電位
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍ．ｐ．          融点  ｃ．ｑ．融解範囲
ＭＳ              質量分析
ＰＡ              石油エーテル（４０−６０）
Ｒｆ              保持因子（薄層クロマトグラフィー）
Ｒｔ              保持時間（ＬＣ／ＭＳ）
ＲＴ              室温
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
【実施例１】
【００６７】
分析方法
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内部標準としてＤＭＳＯ−ｄ６、Ｃ
Ｄ３ＣＮもしくはＣＤＣｌ３を溶媒として用いてＶａｒｉａｎ  ＵＮ４００装置（４００ＭＨｚ）もしくはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ６００装置（６００ＭＨｚ）上で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからのｐｐｍ（δスケール）ダウンフィールドにおいて示される。カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚ単位で表される。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ）を用いて行った。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ）もしくはアルミナ（ａｃｔ  ＩＩＩ）を用いて行った。セパコアクロマトグラフィー分離は、Ｓｕｐｅｌｃｏ装置、ＶｅｒｓａＦＬＡＳＨＴＭカラム、ＶｅｒｓａＰａｋＴＭシリカカートリッジ、Ｂｕｅｃｈｉ  ＵＶモニターＣ−６３０、ＢｕｅｃｈｉポンプモジュールＣ−６０５、ＢｕｅｃｈｉフラクションコレクターＣ−６６０およびＢｕｅｃｈｉポンプマネージャーＣ−６１５を用いて実施した。融点は、Ｂｕｅｃｈｉ  Ｂ−５４５融点装置上で記録するかもしくはＤＳＣ（示差走査熱量測定）法により決定した。
【００６８】
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）：ＬＣ−ＭＳシステムは、２つのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００マイクロポンプからなった。ポンプは、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラーに連結された、５０μｌティーミキサーにより相互に連結された。方法は、下記の通りであった：
段階      総時間            流量（μｌ／分）      Ａ（％）      Ｂ（％）
０        ０                ２０００              ９５          ５
１        １．８            ２０００              ０            １００
２        ２．５            ２０００              ０            １００
３        ２．７            ２０００              ９５          ５
４        ３．０            ２０００              ９５          ５
Ａ＝０．０２５％ＨＣＯＯＨおよび１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯＯ  ｐＨ＝±３を有する１００％水
Ｂ＝０．０２５％ＨＣＯＯＨを有する１００％ＡＣＮ
【００６９】
オートサンプラーは２μｌの注入ループを有し、そして３μｍ粒子を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８  ３０＊４．６ｍｍカラムに連結された。カラムは４０℃でＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００カラムオーブンにおいて温度調節された。カラムは２．７μｌフローセルを有するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００ＵＶ計に連結された。波長は２５４ｎｍに設定された。ＵＶ計は、Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ質量分析計に連結された。質量分析計は以下のパラメーターを有した：
走査範囲：１５０〜９００ａ．ｍ．ｕ．；極性：ポジティブ；走査モード：プロフィール；分解能Ｑ１：ＵＮＩＴ；ステップサイズ：０．１０ａ．ｍ．ｕ．；走査当たりの時間：０．５００秒；ＮＥＢ：１０；ＣＵＲ：１０  ＩＳ：５２００；ＴＥＭ：３２５；ＤＦ：３０；ＦＰ：２２５およびＥＰ：１０。光散乱検出器は、Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０に連結された。光散乱検出器は、５０℃および３バールのＮ２で作動するＳｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５であった。全システムは、Ｇ３パワーマックにより制御された。
【実施例２】
【００７０】
合成の一般的態様
式（ＩＩａ）の置換された４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾールもしくは式（ＩＩｂ）の置換された４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾールはＷＯ  ２００８／０３４８６３に開示された通り製造することができ、そして式Ｒ６−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ［式中、Ｒ６は上記に示した通りの意味を有する］のイソチオシアネートと反応させて、式（ＩＩＩａ）の置換された４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボチオ酸アミドもしくは式（ＩＩＩｂ）の置換された４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸を生成せしめることができる。式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物は
、例えばヨウ化メチルのようなハロゲン化アルキルでＳ−アルキル化して、式（ＩＶ）の化合物を生成せしめることができる。後者は式Ｒ７ＳＯ２ＮＨ２［式中、Ｒ７は上記に示した通りの意味を有する］のスルホンアミド誘導体と反応させて、式（Ｉ）の化合物をもたらすことができる。当業者は、Ｓ−アルキル基がこの特定の反応において脱離基として働くことを認識する。上記のスキームにおいて、Ｒ１〜Ｒ７は上記に示した通りの意味を有する。化合物（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）は、化合物（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）と同様に、互変異性体であり、そしてそのようなものとして本発明の一部である。式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）および（ＩＶ）の化合物は新規である。
【００７１】
スキーム１は式（Ｉ）の化合物の合成を概説する：
【００７２】
【化１８】
2013518080.tif 000020
【００７３】
製薬学的に許容しうる塩は周知の標準的な方法を用いて、例えば本発明の化合物を適当な酸、例えば塩酸のような無機酸と、もしくはフマル酸のような有機酸と混合することにより得ることができる。
【００７４】
特定の合成方法の選択は、当業者に既知である因子により決まる。例えば、使用する試薬と官能基との適合性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性、ならびに製造している最終化合物に存在する最終的な構造的特徴。例えば、Ｒ２、Ｒ３もしくはＲ４におけるアミノ基は、Ｒ６−ＮＣＳとの反応の前に保護することができる。
【実施例３】
【００７５】
本発明の化合物の合成
２，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボチオ酸エチルアミド（化合物１、小規模）．
【００７６】
【化１９】
2013518080.tif 000021
【００７７】
１．０５ｇ（１ｍｏｌ当量）の２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−エン（ＷＯ  ２００８／０３４８６３に記載の通り合成した）および０．９５ｍＬ（１．３ｍｏｌ当量）のイソチオシアン酸エチルを１０ｍＬのエタノールに加えた。反応混合物を磁気攪拌下で２．５時間還流させた。シリカゲルを加え、そして揮発性物質を真空中で除いた。生成物をシリカゲル（Ｅｔ２Ｏ：ＰＡ＝１：２）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして揮発性物質の蒸発後に、ジイソプロピルエーテルと攪拌し、そして濾過により集めて０．５７ｇ（３２％）の２，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボチオ酸エチルアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６４−１．８６（ｍ、８Ｈ）、３．６８（ｄｑ、Ｊ＝７．２、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【００７８】
２，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボチオ酸エチルアミド（化合物１、より大きい規模）．
【００７９】
【化２０】
2013518080.tif 000022
【００８０】
２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−１−エン塩酸塩（１５．４ｇ、９５．９ｍｍｏｌ；イソプロパノール／トルエン中ＨＣｌと、ＷＯ  ２００８／０３４８６３に記載の通り合成した、２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−２−エンとの反応から単離した）を７０ｍＬのメタノールと３０ｍＬの水の混合物に溶解した。滴下漏斗を用いてイソチオシアン酸エチル（１０．０９ｇ、１１５．１ｍｍｏｌ）を加え、そして漏斗を４０ｍＬのメタノールですすいだ。３０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１４．８ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ）を１０分の期間にわたって滴下して加え、そして滴下漏斗を７ｍＬの水ですすいだ。反応混合物を３０℃で１時間攪拌した後に、混合物を１時間の期間にわたって１０℃まで冷却し、そして次にこの温度でさらに２時間攪拌した。沈殿物を濾過により単離し、メタノールと水の冷３：１混合物２０ｍＬで２回洗浄し、そして減圧下で５０℃で乾燥させて１６．８ｇ（８３％）の２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボチオ酸エチルアミドを白色〜黄色がかった白色の固体として生成せしめた。小規模で製造した物質から得られるスペクトルと同一の１Ｈ  ＮＭＲ（上記参照）。
【００８１】
Ｎ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル（化合物２）．
【００８２】
【化２１】
2013518080.tif 000023
【００８３】
０．５５ｇ（１ｍｏｌ当量）の２，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボチオ酸エチルアミドを１５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、３．４ｍＬ（２１ｍｏｌ当量）のヨードメタンを加え、そして磁気的に攪拌した反応混合物を４５℃で２時間加熱した。揮発性物質を真空中で除いた。残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて０．５７ｇ（９７％）のＮ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．６４−１．８０（ｍ、８Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）。
【００８４】
Ｎ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル（化合物２）．
【００８５】
【化２２】
2013518080.tif 000024
【００８６】
１０ｍＬのメタノール中１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の２，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボチオ酸エチルアミドの溶液に１．１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸メチルを加えた。混合物を４８ｈｒ還流させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を３０ｍＬのジエチルエーテルで研和し、そして単離した油状生成物から減圧下で全ての揮発性物質を除いた。残留油を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発乾固させて０．３３ｇ（１．５ｍｍｏｌ、３１％）のＮ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを薄褐色の油として生成せしめた。ヨードメタンをメチル化剤として使用することにより製造した物質から得られるスペクトルと同一の１Ｈ  ＮＭＲ（上記参照）。
【００８７】
Ｎ−（４−｛［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド（新規経路による化合物３）．
【００８８】
【化２３】
2013518080.tif 000025
【００８９】
１５７ｍｇ（１ｍｏｌ当量）のＮ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび１５７ｍｇ（１．０５ｍｏｌ当量）の４−アセトアミドベンゼンスルホンアミドを５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。反応混合物を磁気攪拌下で一晩還流させ、そして揮発性物質を真空中で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル（酢酸エチル）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２３６ｍｇ（８７％）のＮ−（４−｛［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）−アセトアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２−１．８３（ｍ、８Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【００９０】
Ｎ−（４−｛［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）−アセトアミド（ＷＯ  ２００９／１１５５１５に開示される経路２による化合物３）．
【００９１】
【化２４】
2013518080.tif 000026
【００９２】
Ｎ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボキシアミジン塩酸塩（６０ｇ、２６０．０８ｍｍｏｌ；イソプロパノール中ＨＣｌと、ＷＯ２００９／１１５５１５に記載の通り合成した、Ｎ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４
］ノン−３−エン−２−カルボキシアミジンとの反応から単離した）を１０００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、そして４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルクロリド（６０．７ｇ、２６０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。機械的攪拌下で、トリエチルアミン（１３１．６ｇ、１３００．４ｍｍｏｌ）を２０分の期間にわたって加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で抽出し、そして有機相を減圧（４０℃、６００ｍｂａｒ）下で濃縮した。油状残留物を９６％エタノール（２５０ｍＬ）で２回共蒸発させ、そして５００ｍＬのジクロロメタンに溶解した。有機相を１Ｎ水性ＨＣｌ（７５ｍＬ）でそして次に水（２００ｍＬ）で２回抽出し、そして減圧下で蒸発乾固させて７８ｇ（１９９．２ｍｍｏｌ、７７％）のＮ−（４−｛［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）−アセトアミドを生成せしめた。新規経路によって製造した物質から得られるスペクトルと同一の１Ｈ  ＮＭＲ（上記参照）。
【００９３】
４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物３からの化合物４）．
【００９４】
【化２５】
2013518080.tif 000027
【００９５】
１７９ｇのＮ−（４−｛［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）アセトアミドを２６８５ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、そして１３７０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍｏｌ当量）を加えた。混合物を５５℃で４５ｈ攪拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を２２００ｍＬの酢酸ブチルに溶解し、そして３８００ｍＬの５％水性ＮａＨＣＯ３を攪拌下で５５分の期間にわたって投与した。有機相を分離し、そして水相を２００ｍＬの酢酸ブチルで抽出した。合わせた有機層を１３００ｍＬの水で洗浄し、そして蒸発乾固させて１３３ｇの粗物質を生成せしめた。残留物を８００ｍＬのＥｔＯＨから再結晶化させ、そして５０℃で真空中で乾燥させて８７．８ｇ（５５％）の４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７−１．８９（ｍ、８Ｈ）、３．３５−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ）。
【００９６】
４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸エチルアミド（化合物５）．
【００９７】
【化２６】
2013518080.tif 000028
【００９８】
１０ｇ（１ｍｏｌ当量）の４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール（ＷＯ  ２００８／０３４８６３に記載の通り合成した）および１１．６ｍＬ（１．３ｍｏｌ当量）のイソチオシアン酸エチルを１００ｍＬのエタノールに加えた。反応混合物を１時間還流させた。シリカゲルを加え、そして揮発性物質を真空中で除いた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ：ＰＡ＝１：２）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１５．２ｇ（８０％）の４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸エチルアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１９−１．３０（ｍ、９Ｈ）、３．６３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【００９９】
Ｎ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル（化合物６）．
【０１００】
【化２７】
2013518080.tif 000029
【０１０１】
１５ｇ（１ｍｏｌ当量）の４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸エチルアミドを３００ｍＬのメタノールに溶解し、５０．４ｍＬ（１０ｍｏｌ当量）のヨードメタンを加え、そして反応混合物を５０℃で３時間加熱した。揮発性物質を真空中で除いた。残留物をＤＣＭに溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて１５．５ｇ（９６％）のＮ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）。
【０１０２】
３−クロロ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物７）．
【０１０３】
【化２８】
2013518080.tif 000030
【０１０４】
０．７５ｇ（１ｍｏｌ当量）のＮ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび０．７６ｇ（１．０５ｍｏｌ当量）の３−クロロベンゼンスルホンアミドを１０ｍＬのアセトニトリルに加えた。反応混合物を一晩還流させ、そして揮発性物質を真空中で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発燥固させた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．２６ｇ（９８％）の３−クロロ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６０-６．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１０５】
３−クロロ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物８）．
【０１０６】
【化２９】
2013518080.tif 000031
【０１０７】
０．７５ｇ（１ｍｏｌ当量）のＮ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび０．９４ｇ（１．０５ｍｏｌ当量）の３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを１０ｍＬのアセトニトリルに加えた。反応混合物を一晩還流させ、そして揮発性物質を真空中で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．４３ｇ（９７％）の３−クロロ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０-６．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１０８】
３−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸エチルアミド（化合物９）．
【０１０９】
【化３０】
2013518080.tif 000032
【０１１０】
１．２５ｇ（１ｍｏｌ当量）の３−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ  ２００８／０３４８６３に記載の通り合成した）および１．４５ｍｌ（１．３ｍｏｌ当量）のイソチオシアン酸エチルを１０ｍＬのエタノールに加えた。反応混合物を５時間還流させ、シリカゲルを加え、そして揮発性物質を真空中で除いた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ：ＰＡ＝１：１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．５４ｇ（６５％）の３−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸エチルアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１１１】
３，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル（化合物１０）．
【０１１２】
【化３１】
2013518080.tif 000033
【０１１３】
１．５１ｇ（１ｍｏｌ当量）の３−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸エチルアミドを３０ｍＬのメタノールに溶解し、５．１ｍＬ（１０ｍｏｌ当量）のヨードメタンを加え、そして反応混合物を５０℃で１時間加熱した。揮発性物質を真空中で除いた。残留物をＤＣＭに溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて１．４４ｇ（８９％）の３，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１２−１．２１（ｍ、６Ｈ）、２．３９（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、
２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１１４】
２−クロロ−Ｎ−［エチルアミノ−（３−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物１１）．
【０１１５】
【化３２】
2013518080.tif 000034
【０１１６】
１．４２ｇ（１ｍｏｌ当量）の３，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび１．４３ｇ（１．０５ｍｏｌ当量）の２−クロロベンゼンスルホンアミドを２０ｍＬのアセトニトリルに加えた。反応混合物を一晩還流させ、そして揮発性物質を真空中で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に得られる残留物をジイソプロピルエーテルで研和して２．０８ｇ（８１％）の２−クロロ−Ｎ−［エチルアミノ−（３−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３３（ｄｔ、Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｔ、Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１１７】
Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（化合物１２）．
【０１１８】
【化３３】
2013518080.tif 000035
【０１１９】
２４．９ｇ（１ｍｏｌ当量）の２−ブロモアニリンを２００ｍＬのジクロロメタンに溶解し；２８ｍＬ（１．４ｍｏｌ当量）のトリエチルアミンを加え、反応混合物を０℃まで冷却し、そして２４ｍＬ（１．２ｍｏｌ当量）の無水トリフルオロ酢酸を滴下して加えた（反応混合物の温度を１０℃未満に保ちながら）。添加を完了した後に、混合物を室温まで温め、そしてさらに２時間攪拌した。混合物を水でクエンチし、そして有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。シリカゲル（Ｅｔ２
Ｏ：ＰＡ＝１：６）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３４．６ｇ（８９％）のＮ−（２−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１２０】
３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンゼンスルホニルクロリド（化合物１３）．
【０１２１】
【化３４】
2013518080.tif 000036
【０１２２】
氷浴中での冷却下で１８．７ｍＬ（５ｍｏｌ当量）クロロスルホン酸に１５．０ｇ（１．０当量）のＮ−（２−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを４回に分けて加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温までそして次に８０℃まで温めた。１時間攪拌した後に、混合物を室温まで冷却し、そして氷に注ぎ込んだ。それをジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて１７．４ｇ（８５％）の３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンゼンスルホニルクロリドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１２３】
Ｎ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（化合物１４）．
【０１２４】
【化３５】
2013518080.tif 000037
【０１２５】
１６．２ｇ（１ｍｏｌ当量）の３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンゼンスルホニルクロリドを１５０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、そして０℃まで冷却した。滴下して、２０．８ｍＬ（３ｍｏｌ当量）の水酸化アンモニウムを加え、そして反応混合物を室温で１０分間攪拌し、この間に白色の沈殿物が生じた。揮発性物質を減圧下で除き、そして固体残留物を水で洗浄し、そして真空中で乾燥させて１４．３ｇ（９４％）のＮ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２，２，２−
トリフルオロ−アセトアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５５（ｓ、１Ｈ）。
【０１２６】
Ｎ−（２−ブロモ−４−｛［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（化合物１５）．
【０１２７】
【化３６】
2013518080.tif 000038
【０１２８】
３．４１ｇ（１ｍｏｌ当量）のＮ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび６．２４ｇ（１．０５ｍｏｌ当量）のＮ−（２−ブロモ−４−スルファモイル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを１００ｍＬのアセトニトリルに加えた。反応混合物を一晩還流させ、そして次に揮発性物質を減圧下で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨで抽出し、そして有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して７．１ｇ（８３％）のＮ−（２−ブロモ−４−｛［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１２９】
４−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］ベンゼン−スルホンアミド（化合物１６）．
【０１３０】
【化３７】
2013518080.tif 000039
【０１３１】
７．０ｇ（１ｍｏｌ当量）のＮ−（２−ブロモ−４−｛［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを２２５ｍＬのメタノールに溶解し；１０．３ｇ（５ｍｏｌ当量）の炭酸カリウムおよび３０ｍＬの水を加え、そして反応混合物を２．５時間還流させた。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲル上で濃縮した。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４．１ｇ（７３％）の４−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、６Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．４５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３２】
２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレンアミド（化合物１７）．
【０１３３】
【化３８】
2013518080.tif 000040
【０１３４】
窒素でパージしそして窒素下で維持したパイレックスボトル中で、２．２３ｇ（１ｍｏｌ当量）の４−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−ピラゾリジン−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを３３ｍＬの脱気したトルエ
ンに溶解した。次に、２．５４ｇ（０．５ｍｏｌ当量）のトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、４．６１ｇ（１．５ｍｏｌ当量）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２．１７ｇ（１．２ｍｏｌ当量）の炭酸セシウムおよび１．９４ｇ（２ｍｏｌ当量）の２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンを加えた。１１５℃で一晩後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルを加え、そして混合物をハイフロ上で濾過した。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、続いて分取ＴＬＣ精製（Ｅｔ２Ｏ）により２５４ｍｇ（１０％）の２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレンアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｓ．、６Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．７０-７．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１３５】
５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸エチルアミド（化合物１８）．
【０１３６】
【化３９】
2013518080.tif 000041
【０１３７】
１．８２ｇ（１ｍｏｌ当量）の５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ  ２００８／０３４８６３に記載の通り合成した）および１．３６ｍＬ（１．３ｍｏｌ当量）のイソチオシアン酸エチルを１５ｍＬのエタノールに加えた。反応混合物を５時間還流させ、そして次に減圧下でシリカゲル上で濃縮した。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ：ＰＡ＝１：１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．７０ｇ（２６％）の５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸エチルアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．５、３．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．５、１１．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．７７（ｍ、２Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０１３８】
Ｎ−エチル−５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル（化合物１９）．
【０１３９】
【化４０】
2013518080.tif 000042
【０１４０】
０．７０ｇ（１ｍｏｌ当量）の５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸エチルアミドを１４ｍＬのメタノールに溶解し、１．８２ｍＬ（
１０ｍｏｌ当量）のヨードメタンを加え、そして反応混合物を５０℃で１時間加熱した。揮発性物質を真空中で除き、残留物をジクロロメタンに溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．４８ｇ（６４％）のＮ−エチル−５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｔ、Ｊ＝７．３、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．１、１０．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．５１（ｍ、３Ｈ）、５．５７（ｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝４．８、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４１】
３−クロロ−Ｎ−［エチルアミノ−（５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−ベンゼン−スルホンアミド（化合物２０）．
【０１４２】
【化４１】
2013518080.tif 000043
【０１４３】
０．４７ｇ（１ｍｏｌ当量）のＮ−エチル−５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび０．３７ｇ（１．０５ｍｏｌ当量）の３−クロロベンゼンスルホンアミドを７ｍＬのアセトニトリルに加えた。反応混合物を一晩還流させ、そして揮発性物質を減圧下で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．４４ｇ（４９％）の３−クロロ−Ｎ−［エチルアミノ−（５−チオフェン−３−イル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｔ、Ｊ＝７．２、３Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．６、６．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．６、１１．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．７０（ｍ、２Ｈ）、５．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１４４】
６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸アミド（化合物２１）．
【０１４５】
【化４２】
2013518080.tif 000044
【０１４６】
２ｇ（１ｍｏｌ当量）の６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニルクロリドを２０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、そして０℃に冷却した。滴下して、３．７ｍＬ（３ｍｏｌ当量）の水酸化アンモニウムを加え、そして反応混合物を室温で１０分間攪拌し、その間に白色の沈殿が生じた。揮発性物質を減圧下で除き、そして固体残留物を水で洗浄し、そして真空中で乾燥させ、１．６２ｇ（８８％）の６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸アミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝４．６  １Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０１４７】
８−オキサ−２，３−ジアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−２−カルボチオ酸メチルアミド（化合物２２）．
【０１４８】
【化４３】
2013518080.tif 000045
【０１４９】
０．８ｇ（１ｍｏｌ当量）の８−オキサ−２，３−ジアザ−スピロ［４．５］デク−２−エン（ＷＯ  ２００８／０３４８６３に記載の通り合成した）および０．５４ｇ（１．３ｍｏｌ当量）のイソチオシアン酸メチルを１０ｍＬのエタノールに加え、そして反応混合物を５時間還流させた。シリカゲルを加え、そして揮発性物質を減圧下で除いた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．５２ｇ（３５％）の８−オキサ−２，３−ジアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−２−カルボチオ酸メチルアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．８２-１．９０（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝５．０、３Ｈ）、３．５６−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．８６-３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１５０】
Ｎ−メチル−８−オキサ−２，３−ジアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル（化合物２３）．
【０１５１】
【化４４】
2013518080.tif 000046
【０１５２】
０．５０ｇ（１ｍｏｌ当量）の８−オキサ−２，３−ジアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−２−カルボチオ酸メチルアミドを１０ｍＬのメタノールに溶解し；１．２ｍＬ（１０ｍｏｌ当量）のヨードメタンを加え、そして反応混合物を５０℃で５時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物をＤＣＭに溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて０．４３ｇ（９９％）のＮ−メチル−８−オキサ−２，３−ジアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５３−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８０-１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．８３-３．８９（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）。
【０１５３】
６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸メチルアミノ−（８−オキサ−２，３−ジアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−２−イル）−メチレンアミド（化合物２４）．
【０１５４】
【化４５】
2013518080.tif 000047
【０１５５】
０．４２ｇ（１ｍｏｌ当量）のＮ−メチル−８−オキサ−２，３−ジアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび０．４６ｇ（１．０５ｍｏｌ当量）の６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸アミドを７ｍＬのアセトニトリルに加え、そして反応混合物を一晩還流させた。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル（ＥｔＯＡｃ）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．５６ｇ（６９％）の６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸メチルアミノ−（８−オキサ−２，３−ジアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−２−イル）−メチレン−アミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５１-１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．８９（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２
（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５６】
４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸エチルアミド（化合物２５）．
【０１５７】
【化４６】
2013518080.tif 000048
【０１５８】
２．６８ｇ（１ｍｏｌ当量）の４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ  ２００８／０３４８６３に記載の通り合成した）および３．１１ｍＬ（１．３ｍｏｌ当量）のイソチオシアン酸エチルを２０ｍＬのエタノールに加えた。反応混合物を一晩還流させ、シリカゲルを加え、そして揮発性物質を減圧下で除いた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ：ＰＡ＝１：３）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．８０ｇ（３６％）の４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸エチルアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７−１．７１（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１５９】
４，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル（化合物２６）．
【０１６０】
【化４７】
2013518080.tif 000049
【０１６１】
１．８０ｇ（１ｍｏｌ当量）の４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸エチルアミドを３６ｍＬのメタノールに溶解し；６．１ｍＬ（１０ｍｏｌ当量）のヨードメタンを加え、そして反応混合物を５０℃で４時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物をＤＣＭに溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて１．６８ｇ（８７％）の４，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．９７−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０１６２】
ピペリジン−１−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミド（化合物２７）．
【０１６３】
【化４８】
2013518080.tif 000050
【０１６４】
０．７０ｇ（１ｍｏｌ当量）の４，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび０．６１ｇ（１．０５ｍｏｌ当量）のピペリジン−１−スルホン酸アミドを７ｍＬのアセトニトリルに加え、そして反応混合物を一晩還流させた。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ：ＰＡ＝２：１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．１２ｇ（９６％）のピペリジン−１−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５−１．７２（ｍ、８Ｈ）、３．０７−３．１７（ｍ、５Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．１９（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）
【０１６５】
トランス−２−フェニル−エテンスルホン酸アミド（化合物２８）．
【０１６６】
【化４９】
2013518080.tif 000051
【０１６７】
３．３ｇ（１ｍｏｌ当量）のトランス−２−フェニル−エテンスルホニルクロリドを３３ｍＬのアセトニトリルに溶解し、そして０℃まで冷却した。滴下して、７．７ｍＬ（３ｅｑ）の水酸化アンモニウムを加え、そして反応混合物を室温で１０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除き、そして固体残留物を水で洗浄し、そして真空中で乾燥させて１．１３ｇ（３８％）のトランス−２−フェニル−エテンスルホン酸アミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１-７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ、２Ｈ）。
【０１６８】
トランス−２−フェニル−エテンスルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミド（化合物２９）．
【０１６９】
【化５０】
2013518080.tif 000052
【０１７０】
０．７０ｇ（１ｍｏｌ当量）の４，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび０．６８ｇ（１．０５ｍｏｌ当量）のトランス−２−フェニル−エテンスルホン酸アミドを７ｍＬのアセトニトリルに加え、そして反応混合物を一晩還流させた。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ：ＰＡ＝２：１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．００ｇ（８１％）のトランス−２−フェニル−エテンスルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、３．０６-３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５１-３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０１７１】
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミド（化合物３０）
【０１７２】
【化５１】
2013518080.tif 000053
【０１７３】
３ｇ（１ｍｏｌ当量）の５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリドを３０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、そして０℃まで冷却した。滴下して、６．５ｍＬ（３ｍｏｌ当量）の水酸化アンモニウムを加え、そして反応混合物を室温で１０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除き、そして固体残留物を水で洗浄し、そして真空中で乾燥させて２．４９ｇ（９１％）の５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０１７４】
４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸アミド（化合物３１）
【０１７５】
【化５２】
2013518080.tif 000054
【０１７６】
３．０ｇ（１ｍｏｌ当量）の４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール（ＷＯ  ２００８／０３４８６３に記載の通り合成した）および５．６ｍＬ（１．３ｍｏｌ当量）のイソチオシアン酸トリメチルシリルを３０ｍＬのエタノールに加え、そして反応混合物を５時間還流させた。シリカゲルを加え、そして揮発性物質を減圧下で除いた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ：ＰＡ＝２：１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３．９１ｇ（８１％）の４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸アミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｓ、６Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、５．８２−６．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．５０-７．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０１７７】
４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル（化合物３２）．
【０１７８】
【化５３】
2013518080.tif 000055
【０１７９】
１．５０ｇ（１ｍｏｌ当量）の４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸アミドを３０ｍｌのメタノールに溶解し；５．９ｍＬ（１０ｍｏｌ当量）のヨードメタンを加え、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物をＤＣＭに溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させ、１．５３ｇ（９４％）の４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｓ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．６６−６．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１８０】
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミノ−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミド（化合物３３）
【０１８１】
【化５４】
2013518080.tif 000056
【０１８２】
１．０ｇ（１ｍｏｌ当量）の４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび１．２１ｇ（１．０５ｍｏｌ当量）の５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミドを１０ｍＬのアセトニトリルに加えた。反応混合物を一晩還流させ、そして揮発性物質を減圧下で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ：ＰＡ＝２：１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．５８ｇ（８０％）の５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸アミノ−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｓ、６Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、６．００−６．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０-７．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８３】
４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（化合物３４）．
【０１８４】
【化５５】
2013518080.tif 000057
【０１８５】
室温で１００ｍＬのアセトニトリル中７．４ｇ（２．１ｍｏｌ当量）の１，１’−チオカルボニルジイミダゾールの攪拌溶液に６０ｍＬのアセトニトリル中３．２ｍＬ（１ｍｏｌ当量）の２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンの溶液を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、そして１．９６ｇ（１ｍｏｌ当量）の４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（ＷＯ  ２００８／０３４８６３に記載の通り合成した）を反応混合物に加えた。１時間後に揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物をシリカゲル（Ｅｔ２Ｏ：ＰＡ＝１：３）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２．８５ｇ（６０％）の４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ
、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２-７．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１８６】
４−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル（化合物３５）．
【０１８７】
【化５６】
2013518080.tif 000058
【０１８８】
２．８０ｇ（１ｍｏｌ当量）の４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボチオ酸（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミドを５６ｍＬのメタノールに溶解し；７．３ｍＬ（１０ｍｏｌ当量）のヨードメタンを加え、そして反応混合物を５０℃で４時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除き、そして残留物をＤＣＭに溶解し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ：ＰＡ＝１：１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．５７ｇ（１９％）の４−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、３．０１−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−４．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８９】
３−クロロ−Ｎ−［（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼン−スルホンアミド（化合物３６）．
【０１９０】
【化５７】
2013518080.tif 000059
【０１９１】
０．５７ｇ（１ｍｏｌ当量）の４−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび３．０ｇ（６．８ｍｏｌ当量）の３−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを２０ｍＬのアセトニトリルに加えた。反応混合物を７２時間還流させ、そして揮発性物質を減圧下で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ：ＰＡ＝１：
１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．３６ｇ（３８％）の３−クロロ−Ｎ−［（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７９-７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１９２】
４−アミノ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物３７）．
【０１９３】
【化５８】
2013518080.tif 000060
【０１９４】
０．７５ｇ（１ｍｏｌ当量）のＮ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび０．６５ｇ（１．０ｍｏｌ当量）のスルファニルアミドを１０ｍＬのアセトニトリルに加えた。反応混合物を一晩還流させ、そして揮発性物質を減圧下で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ
ＮａＯＨで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．１３ｇ（８６％）の４−アミノ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１９５】
４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物２からの化合物４）．
【０１９６】
【化５９】
2013518080.tif 000061
【０１９７】
５０ｍＬの１１％水性ＮａＯＣｌ、５ｍＬの５０％水性ＮａＯＨおよび５０ｍＬの水を含有するスクラバーを備えた反応器において、４．００ｇ（１ｍｏｌ当量）のＮ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび３．０６ｇ（１ｍｏｌ当量）のスルファニルアミドを１７５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。反応混合物を１８ｈ還流させ、そして次に大気圧でアセトニトリルを蒸留して除くことにより約半分の容量まで濃縮した。室温まで冷却した後に、３０ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨおよび１００ｍＬのＤＣＭを加え、そして混合物を５分間攪拌した。層を分離し、そして有機相を水で２回洗浄した（第２の洗浄中に固体を沈殿させ、有機相で集めた）。有機相を減圧下で約１／３の容量まで濃縮し、そして固体を濾過して分離し、５ｍＬのＤＣＭで２回洗浄し、そして５０℃で真空中で乾燥させて３．１４ｇの白色の固体を生成せしめた。一晩静置すると母液からさらに０．９９ｇの固形物が得られ、総収率を６７％にした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８-１．８３（ｍ、８Ｈ）、３．３６-３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．６３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＨＲ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３５０．１６７０；ＭＳ−ＭＳ［ｍ／ｚ］２５７、１９５、１７８、１５６および１２５（化合物３の酸性脱保護により製造した化合物４の対照サンプルと同一である）。
【０１９８】
１Ｈ−インドール−５−スルホン酸（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレンアミド（化合物３８）．
【０１９９】
【化６０】
2013518080.tif 000062
【０２００】
１００ｍｇ（１ｍｏｌ当量）のＮ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルおよび９２．５ｍｇ（１．０５ｍｏｌ当量）の１Ｈ−インドール−５−スルホン酸アミドを３ｍＬのアセトニトリルに加え
た。反応混合物を一晩還流させ、そして揮発性物質を減圧下で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。シリカゲル（Ｅｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１５２ｍｇ（８７％）の１Ｈ−インドール−５−スルホン酸（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレンアミドを生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９−１．７９（ｍ、８Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６３-６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０２０１】
【表１−１】
2013518080.tif 000063
【０２０２】
【表１−２】
2013518080.tif 000064
【０２０３】
【表１−３】
2013518080.tif 000065
【０２０４】
【表１−４】
2013518080.tif 000066
【国際調査報告】
2013518080.tif 000083
2013518080.tif 000084
2013518080.tif 000085