(57)【要約】  本発明は、患者におけるＴ細胞リンパ腫の連続的治療に対する耐性進行の傾向を逆転させるための方法を含む。この方法は、Ｔ細胞リンパ腫に対する少なくとも１回の前治療を受けたことがあり、その前治療が１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外のものを含む、Ｔ細胞リンパ腫を有する患者を選択することと、その患者に治療有効量の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む組成物を投与して耐性進行の傾向を逆転させることとを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者におけるＴ細胞リンパ腫の連続的治療に対する耐性進行の傾向を逆転させるための方法であって、
Ｔ細胞リンパ腫に対する少なくとも１回の前治療を受けたことがあり、前記少なくとも１回の前治療が１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での治療を含む、Ｔ細胞リンパ腫を有する患者を選択することと、
前記患者に治療有効量の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む組成物を投与して耐性進行の傾向を逆転させることと
を含む方法。
【請求項２】
患者におけるＴ細胞リンパ腫の連続的治療に対する耐性進行の逆転の傾向が、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での直前の治療での前記患者の無進行生存期間の日数と比較した、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む組成物による治療での前記患者の無進行生存期間の日数の延長により測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンが実質的に１０−デアザアミノプテリン含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｔ細胞リンパ腫が末梢性Ｔ細胞リンパ腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｔ細胞リンパ腫が皮膚Ｔ細胞リンパ腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｔ細胞リンパ腫が皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｔ細胞リンパ腫がヒトＴリンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）関連Ｔ細胞リンパ腫／白血病である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｔ細胞リンパ腫が、（ａ）胸腺由来の初期リンパ球前駆細胞に悪性腫瘍が生じるリンパ芽球性リンパ腫；（ｂ）Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉症／セザリー症候群）、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、ＨＴＬＶ−１関連のものを含めた成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、および血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、および皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫を含めた、成熟または末梢Ｔ細胞新生物；ならびに（ｃ）最初にリンパ節傍皮質を冒し、真性の濾胞パターンに成長しない末梢Ｔ細胞リンパ腫から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンが塩形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む前記組成物を、１投与当たり３０〜２７５ｍｇ／ｍ２の量で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む前記組成物を週１回投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む前記組成物を、１投与当たり３０ｍｇ／ｍ２の量で投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む前記組成物を隔週で投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む前記組成物を、各サイクルが１投与当たり３０〜１５０ｍｇ／ｍ２の量で週１回、６週間の投与と、それに続く１週間の休止とを含む１つ以上のサイクルで投与する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物を、経口液剤または注射溶液として投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
葉酸およびビタミンＢ１２の補充をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療を１回受けたことがある、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療を２回受けたことがある、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療を３回受けたことがある、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療を４回以上受けたことがある、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１回の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療がＣＨＯＰを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記少なくとも１回の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療がＩＣＥを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｔ細胞リンパ腫が再発性／難治性Ｔ細胞リンパ腫である、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンにより癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン（「１０−プロパルギル−１０−ｄＡＭ」、「プララトレキサート」、「ラセミＰＤＸ」、「（２Ｓ）−２−［［４−［（１ＲＳ）−１−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル］ブタ−３−イニル］ベンゾイル］アミノ］ペンタン二酸」、「（２ＲＳ）−２−［［４−［（１ＲＳ）−１−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル］ブタ−３−イニル］ベンゾイル］アミノ］ペンタン二酸および「ＰＤＸ」を包含する）は、試験され癌治療に有用であることがわかっている化合物である。１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンは、再発難治性の末梢性Ｔ細胞リンパ腫の治療法として米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により認可されている。また１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンは、リンパ腫、肺癌、膀胱癌および乳癌での使用に関しても調べられている。
【０００３】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンは、ＤｅＧｒａｗら（“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  １０−Ｐｒｏｐａｒｇｙｌ−１０−ｄｅａｚａａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ，”  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：２２２８−２２３１（１９９３））により最初に開示された。
【０００４】
米国特許第６，０２８，０７１号および国際公開第１９９８／０２１６３号は、高度に精製された１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン組成物が、異種移植モデルでの試験でヒト腫瘍に対して有効であること開示している。１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンに関するその後の研究では、それが単独でも他の治療剤と併用しても有効であることが示されている。例えば、Ｓｉｒｏｔｎａｋら（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．６，３７０５−３７１２（２０００））は、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンと、ｃＭＯＡＴ／ＭＲＰ様細胞膜ＡＴＰアーゼ阻害剤であるプロベネシドとの共投与により、ヒト固形腫瘍に対する１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの有効性が大幅に増大することを報告している。１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンおよび１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンと白金系化学療剤との併用が中皮腫に対して有効であることが示されている（Ｋｈｏｋａｒら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７：３１９９−３２０５（２００１）。リンパ腫の治療におけるゲムシタビン（Ｇｅｍ）との共投与が国際公開第２００５／１１７８９２号に開示されている。１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンとタキソールとの併用が有効であることが、米国特許第６，３２３，２０５号に開示されている。また１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンは、Ｔ細胞リンパ腫の治療にも有効であること示されている（米国特許第７，６２２，４７０号を参照されたい）。他の研究では、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンでの治療に対するリンパ腫の感受性を、試料により発現される還元型葉酸キャリア−１タンパク質（ＲＦＣ−１）の量を決定することにより評価する方法が示されており、この方法では、ＲＦＣ−１の発現レベルが高いほど１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンに対する感受性が高いことを表し、これは国際公開第２００５／１１７８９２号に開示されている。
【０００５】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンは抗葉酸剤／代謝拮抗剤として知られている。腫瘍細胞では、いくつかのタンパク質が葉酸の代謝に、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンおよびメトトレキサートのような（ＭＴＸ）抗葉酸剤の標的として関与する。
【０００６】
悪性腫瘍に対し連続的に異なる治療を行うことにより有効性が減少することが、多数の刊行物で報告されている。非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含めた様々な悪性腫瘍において、未治療患者は、第二選択治療を受けている患者よりも化学療法に対して高い奏効を示す（Ａｌｉｃｉら，２００６；Ｍａｒｃｕｓ，２００７；Ｓａｍｍｌｅｒら，２００８；Ｓｃｈｅｉｎら，１９７５；Ｓｅｈｏｕｌｉら，２００２）。さらに、生存期間が長く３種類以上の異なる治療を受ける状況では、耐性が生じるまでの寛解が治療計画ごとに短くなる。このことは、無痛性リンパ腫および乳癌のような多様な状況において確認されている（Ｂｅｒｒｕｔｉら，２０００；Ｊｏｈｎｓｏｎら，１９９５；Ｖｉｇｎｏｔら，２００７）。
【０００７】
プララトレキサートは、ピボタル試験ＰＲＯＰＥＬ（再発性または難治性末梢性Ｔ細胞リンパ腫の患者におけるプララトレキサート）の結果に基づき、米国の迅速承認規定の下、再発性／難治性ＰＴＣＬ患者の治療に認可された。国際ワークショップ基準を用いた独立した中央判定による、主要評価項目の客観的奏効率（ＯＲＲ）は、１１％の著効／不確定な著効（ＣＲ／ＣＲｕ）を含む２９％（３２／１０９）であり、奏効期間の中央値は１０．１か月であった。治験実施医師の評価によるＯＲＲは、１８％のＣＲ／ＣＲｕを含む３９％（４３／１０９）であった。
【０００８】
癌患者、特にＴ細胞リンパ腫患者の治療法に関する継続的な問題の１つが、生存期間が長く３種類以上の異なる治療を受ける場合に、耐性が生じるまでの奏効期間が治療計画ごとに短くなることが示されているということである。換言すれば、特定の治療法に耐性が認められ、後続治療として新たな異なる治療法を開始する場合、後続治療とその後続治療ごとに無進行生存期間が短くなる。したがって、癌の中でも特にＴ細胞リンパ腫に対する第二選択および後続の治療計画において無進行生存期間を延長するための方法の改善が、当該技術分野において依然として必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
一実施形態では、本発明は、患者におけるＴ細胞リンパ腫の連続的治療に対する耐性進行の傾向を逆転させるための方法を含み、この方法は、Ｔ細胞リンパ腫に対する少なくとも１回の前治療を受けたことがあり、その少なくとも１回の前治療が１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での治療を含む、Ｔ細胞リンパ腫を有する患者を選択することと、その患者に治療有効量の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む組成物を投与して耐性進行の傾向を逆転させることとを含む。
【００１０】
一実施形態では、患者におけるＴ細胞リンパ腫の連続的治療に対する耐性進行の逆転の傾向は、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での直前の治療での患者の無進行生存期間の日数と比較した、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む組成物による治療での患者の無進行生存期間の日数の延長により測定される。
【００１１】
一実施形態では、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンは、実質的に１０−デアザアミノプテリン含まない。また本発明は、Ｔ細胞リンパ腫が、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、または皮膚Ｔ細胞リンパ腫、または皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、またはヒトＴリンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）関連Ｔ細胞リンパ腫／白血病である方法にも関する。他の実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は、（ａ）胸腺由来の初期リンパ球前駆細胞に悪性腫瘍が生じるリンパ芽球性リンパ腫；（ｂ）Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉症／セザリー症候群）、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、ＨＴＬＶ−１関連のものを含めた成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、および血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、および皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫を含めた、成熟または末梢Ｔ細胞新生物；ならびに（ｃ）最初にリンパ節傍皮質を冒し、真性の濾胞パターンに成長しない末梢Ｔ細胞リンパ腫を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は再発性／難治性Ｔ細胞リンパ腫である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンは塩形態である。１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを、１投与当たり３０〜２７５ｍｇ／ｍ２の量で投与してよく、週１回投与してよい。いくつかの実施形態では、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む組成物を、１投与当たり３０ｍｇ／ｍ２の量で投与する。いくつかの実施形態では、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む組成物を隔週で投与する。また１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む組成物を、各サイクルが１投与当たり３０〜１５０ｍｇ／ｍ２の量で週１回、６週間の投与と、それに続く１週間の休止とを含む、１つ以上のサイクルで投与してもよい。組成物を、経口液剤または注射溶液として投与してよい。
【００１３】
いくつかの実施形態では、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む組成物の投与は、葉酸およびビタミンＢ１２の補充をさらに含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１回の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療を受けたことがある。他の実施形態では、患者は、２回の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療を受けたことがある。他の実施形態では、患者は、３回の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療を受けたことがある。他の実施形態は、患者が４回以上の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療を受けたことがある場合を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１回の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（ＣＨＯＰ）を含む。他の実施形態では、少なくとも１回の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療は、イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド（ＩＣＥ）を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの調製に有用な合成スキームを示す図である。
【図２】ＰＴＣＬ患者（Ｎ＝５７）における無進行生存期間の中央値および客観的奏効率を前の治療法と比較した図である。
【図３】ＰＴＣＬ患者（Ｎ＝８６）における無進行生存期間の中央値および客観的奏効率を前の治療法と比較した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
癌患者の治療法に関する継続的な問題の１つは、特定のタイプの治療法に対して耐性が獲得されることである。癌細胞は、薬物標的の変異もしくは過剰発現、薬物の不活性化、または細胞からの薬物の排出を含めた様々な機構により、化学療法に対する耐性を獲得し得る。そして通常、腫瘍が再発する。薬物耐性に関する従来の考え方は、腫瘍集団内の１つまたは複数の細胞が、薬物耐性を付与する遺伝的変化を獲得し得るというものである。このような細胞は、癌の化学療法後に腫瘍細胞の集団を上回ることが可能になるという点で選択上有利である。腫瘍幹細胞の概念では、癌幹細胞がその休止状態、ＤＮＡ修復能力およびＡＢＣトランスポーター発現により、もともと化学療法に対して耐性であるという別のモデルが仮定されている。その結果、少なくとも一部の腫瘍幹細胞が化学療法を生き延び、腫瘍の再成長を支持する。そして新たな治療が行われ得るが、腫瘍は多くの場合、その新たな、すなわち「第二選択」の治療に対する耐性を獲得することになる。次に、直前の各治療に対して獲得された耐性に対して、第三選択、第四選択などのタイプの治療が患者の健康状態に応じて行われ得る。
【００１７】
癌は、治療剤と接触することにより、その成長速度が治療剤と接触しない場合の成長と比べて抑制されれば、治療剤に対して「奏効する」、または治療に対して「良好な奏効」を示す。癌の成長を様々な方法で測定することが可能であり、例えば、腫瘍の大きさまたはその腫瘍タイプに適した腫瘍マーカーの発現を測定し得る。これらの基準により、測定された奏効のタイプ、および治療剤に対する腫瘍の感受性のもう１つの重要な尺度である、疾患進行の時間の特徴が明らかとなる。さらに、奏効性の測定結果を、患者の生活の質、転移の程度などを含めた、腫瘍成長の大きさ以外のさらなる基準を用いて評価することができる。さらに、適用可能な状況において臨床上の予後マーカーおよび変数を評価することができる。
【００１８】
癌は、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンのような治療剤と接触することにより、その成長速度が治療剤と接触しない場合の成長と比べて抑制されないか、または非常に低度に抑制されれば、その治療剤に対して「奏効しない」、もしくは「低い奏効」を示す、または治療に対して奏効性が低い。上述のように、癌の成長を様々な方法で測定することが可能であり、例えば、腫瘍の大きさまたはその腫瘍タイプに適した腫瘍マーカーの発現を測定し得る。治療剤に対する非奏効性の質には非常にばらつきがあり、様々な癌が様々な条件下で、所与の治療剤に対する様々なレベルの「非奏効性」を示す。さらに、非奏効性の測定結果を、患者の生活の質、転移の程度などを含めた、腫瘍成長の大きさ以外のさらなる基準を用いて評価することができる。さらに、適用可能な状況において臨床上の予後マーカーおよび変数を評価することができる。
【００１９】
無進行生存期間すなわちＰＦＳは、投薬または治療の間および後で、治療中の疾患（通常は癌）が悪化しない期間の長さを表すために使用される用語である。疾患を有する患者の健康状態を調べて、新たな治療がどれだけ有効であるかを判定するための指標として使用されることもある。治療開始から疾患進行までの時間間隔というのが、無進行生存期間の標準的な定義である。無進行生存期間は、治療法の臨床的有用性の尺度である。ＰＦＳは、癌治療の費用対効果を評価するためによく用いられる尺度である。腫瘍学の複数の重要なオピニオンリーダーは、ＰＦＳが前治療または後続治療による鑑別上の偏りの可能性を排除することから、これが第二選択の臨床試験における有効性の優れた（「より純粋な」）尺度であると主張している。
【００２０】
癌患者、特にＴ細胞リンパ腫患者の治療法に関する継続的な問題の１つが、生存期間が長く３種類以上の異なる治療を受ける場合に、耐性が生じるまでの奏効期間が治療計画ごとに短くなることが示されているということである。換言すれば、特定の治療法に耐性が認められ、後続治療として新たな異なる治療法を開始する場合、後続治療とその後続治療ごとに無進行生存期間が短くなる。このことは当該技術分野で公知の問題である。耐性の進行は、患者自身を対照として用いた、前治療に対する患者の奏効およびＰＦＳの解析で見られる。予想されるおよび通常観察される結果は、後続治療ごとに奏効率およびＰＦＳが低下するというものである。
【００２１】
本発明において、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン治療の前に少なくとも１回の前治療を受けた患者の解析を行ったところ、無進行生存期間の日数の減少傾向が逆転する傾向が観察された。これらの患者に関して、３回前の治療（−３）のＰＦＳおよび奏効率を２回前の治療（−２）のものと比較し、２回前の治療（−２）のＰＦＳおよび奏効率を１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの前の最終選択治療（−１）と比較し、最終選択治療（−１）のＰＦＳおよび奏効率を１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン治療と比較した。驚くべきことに、本発明による解析では、耐性の進行よりも、第二選択、第三選択またはその後の治療として投与した１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンがこの傾向を逆転させることが示された。全患者に関して、最終選択治療のＰＦＳおよび奏効率を１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン治療のものと比較して解析を行った。
【００２２】
連続的治療に対する耐性の進行は、疾患に対する各連続的治療で得られる無進行生存期間の日数が、前回の治療での無進行生存期間の日数と比べて減少することであると言うことができる。換言すれば、最も長い無進行生存期間は疾患の最初の治療で得られ、２番目に長い無進行生存期間は疾患の２番目の治療で得られ、３番目に長い無進行生存期間は疾患の３番目の治療で得られる、などである。本明細書で述べられるように、前回の治療の無進行生存期間の日数に比べて、新たな治療ごとに無進行生存期間の日数が減少することは当該技術分野で公知である。述べられているように、連続的治療の治療ごとに無進行生存期間の日数が減少するという、この当該技術分野で公知の傾向は、本明細書では「連続的治療に対する耐性の進行」と呼ぶことがある。このような耐性の進行は、２つの連続的治療、３つの連続的治療、４つの連続的治療、５つの連続的治療、６つの連続的治療、またはそれ以上の連続的治療の後に観察され得る。
【００２３】
耐性進行の傾向の逆転または耐性進行の逆転は、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンによる治療での無進行生存期間の日数が、前回の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での治療の無進行生存期間の日数以上であるという観察を含み得る。
【００２４】
一般に、連続的治療は、ある意味でそれぞれ前または後の治療と異なっているが、ある実施形態では、連続的治療が同じものであり得るか、または連続的治療が同じ治療を２回以上含み得る。例えば、最初の治療は、所与の化学療法剤または化学療法剤の組合せを用いた化学療法による治療を含むことが多い。２番目の治療は、最初の治療で投与した化学療法剤とは異なる所与の化学療法剤、または最初の治療で投与したものとは異なる化学療法剤の組合せを用いた化学療法を含み得る。２番目の治療で投与する組合せは、最初の治療で投与した薬剤を、単独でまたは組合せの一部として含んでも、含まなくてもよい。３番目の治療で投与する組合せは、最初または２番目の治療で投与した薬剤を、単独でまたは組合せの一部として含んでも、含まなくてもよい。４番目の治療で投与する組合せは、最初、２番目または３番目の治療で投与した薬剤を、単独でまたは組合せの一部として含んでいてもいなくてもよい。５番目の治療で投与する組合せは、最初、２番目、３番目または４番目の治療で投与した薬剤を、単独でまたは組合せの一部として含んでいてもいなくてもよい。５番目の治療を超えて任意の連続的治療を行う場合、上で列挙した同じ原則がその治療に適用される。
【００２５】
本明細書で使用される「治療」は、さらなる腫瘍成長を予防または抑制するおよび腫瘍の縮小を引き起こすための、ならびに生存期間を延長させるための治療法の使用を意味し得る。また治療は、腫瘍転移の予防も含むものとする。癌または腫瘍の少なくとも１つの症状（奏効性／非奏効性、進行時間または当該技術分野で公知のおよび本明細書に記載の指標により判定される）が軽減されるか、終結するか、遅延するか、最小化されるか、予防されれば、その腫瘍は「抑制された」または「治療された」ことになる。本明細書に詳細に記載されている治療計画（例えば、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン）を用いた治療による、腫瘍の任意の症状、身体検査などのいかなる改善も本発明の範囲に含まれる。
【００２６】
本発明による治療は、癌治療のための当該技術分野で公知の任意の治療法で構成されていてもよく、化学療法、放射線療法などのこうした治療もしくは治療法、および／または上記治療法の組合せを非限定的に含む。化学療法は、患者における癌性細胞の殺す、あるいはその複製および／または拡散を停止させるための化学的治療を指し、また１つの薬剤または２つ以上の薬剤の組合せを含み得る。癌に適した当該技術分野で公知の任意の治療を本発明で使用してもよく、これらは前治療として適切である（プララトレキサートの前に）。一実施形態では、治療または前治療はＴ細胞リンパ腫に対する治療である。Ｔ細胞リンパ腫に対する適切な１つ以上の前治療としては、多剤併用シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（ＣＨＯＰ）を含む治療；多剤併用リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン（Ｒ−ＣＨＯＰ）を含む治療；多剤併用イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド（ＩＣＥ）を含む治療；ＩＣＥ系レジメン（リツキシマブ−ＩＣＥ［ＲＩＣＥ］）による多剤併用を含む治療；多剤併用デキサメタゾム（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｍｅ）−ＩＣＥ［ＤＩＣＥ］を含む治療；多剤併用エトポシド、イホスファミド、シスプラチンおよびデキサメタゾン（ＶＩＰＤ）を含む治療；多剤併用エトポシド、イホスファミド、メトトレキサート、デキサメタゾンおよびアスパラギナーゼ（ＳＭＩＬＥ）を含む治療が非限定的に挙げられる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、患者は１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療を２回受けている。他の実施形態では、患者は１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療を２回受けている。他の実施形態では、患者は１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療を３回受けている。他の実施形態は、患者が１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療を４回以上受けている場合を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１回の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療がＣＨＯＰを含む。他の実施形態では、少なくとも１回の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療がＩＣＥを含む。
【００２８】
一態様では、本発明は、患者におけるＴ細胞リンパ腫の連続的治療に対する耐性進行の傾向を逆転させるための方法を含み、この方法は、Ｔ細胞リンパ腫に対する少なくとも１回の前治療を受けたことがあり、前治療が１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での治療を含む、Ｔ細胞リンパ腫を有する患者を選択することと、その患者に治療有効量の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む組成物を投与して耐性進行の傾向を逆転させることとを含む。
【００２９】
一実施形態では、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での直前の治療での患者の無進行生存期間の日数と比較した、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを含む組成物による治療での患者の無進行生存期間の日数の延長により、患者におけるＴ細胞リンパ腫の連続的治療に対する耐性進行の逆転の傾向を測定する。一実施形態では、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外の前治療は、直前の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン以外での前治療である。
【００３０】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンは、炭素１０（Ｃ１０）および炭素１９（Ｃ１９）の位置に不斉中心を含んでいる。一実施形態では、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンは、Ｃ１０キラル中心におけるＲ−立体配置とＳ−立体配置が約１：１のラセミ混合物と、９８．０％以上のＣ１９キラル中心におけるＳ−ジアステレオ異性体とを含む。１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンは、Ｃ１０ジアステレオ異性体であるＰＤＸ−１０ａ［Ｓ−立体配置］化学名：（２Ｓ）−２−［［４−［（１Ｓ）−１−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル］ブタ−３−イニル］ベンゾイル］アミノ］ペンタン二酸と、ＰＤＸ−１０ｂ［Ｒ−立体配置］化学名：（２Ｓ）−２−［［４−［（１Ｒ）−１−［（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル］ブタ−３−イニル］ベンゾイル］アミノ］ペンタン二酸とを含む。
【００３１】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンに関するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるＤｅＧｒａｗらの米国特許第５，３５４，７５１号の実施例７に開示されている方法を用いて、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを合成することができる。また１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを、米国特許第６，０２８，０７１号の、特に、参照により本明細書に組み込まれる実施例１に記載されている方法により合成してもよい。いくつかの実施形態では、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンは、米国特許第６，０２８，０７１号による「実質的に純粋な」１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンであり得る。
【００３２】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンのジアステレオ異性体を生成するために、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを本明細書で教示される通りに合成し、次いで、出発物質としてその最終産物またはそれより前の中間生成物を用いて、Ｃ１０ジアステレオ異性体を分離してもよい。あるいは、多数の出発物質のいずれかからＰＤＸ−１０ａおよび／またはＰＤＸ−１０ｂを直接生成するキラル合成を用いてもよい。当該技術分野において公知である、鏡像異性体またはジアステレオ異性体を分離するためのキラルカラムを用いて、最終的な１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンまたはそれより前の中間体のジアステレオ異性体を分離してもよい。ジアステレオ異性体の分離に適したキラルカラムとしては、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．、Ｊａｐａｎから入手可能な、移動相としてエタノールを使用するキラルカラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤが挙げられる。
【００３３】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを多様な異なる剤形で投与することができる。例えば、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを、好ましくは経口的または非経口的に投与することができる。一実施形態では、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン経口的に投与することができる。一実施形態では、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを非経口的に投与し、静脈内経路により投与してもよい。
【００３４】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディー剤、粉末剤スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、エリキシル剤、シロップ剤などの形態で、各種の薬学的に許容される不活性な担体とともに投与することができる。このような剤形の投与を、単回または複数回投与で行うことができる。担体としては、固体の希釈剤または賦形剤、無菌水性媒質および各種無毒の有機溶媒などが挙げられる。経口医薬組成物に適当に甘味および／または風味を付けてもよい。１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの経口投与では、一方または両方の活性薬剤を含有する錠剤を、任意の各種添加剤、例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンなど、ならびにデンプン（好ましくはジャガイモまたはタピオカデンプン）、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような各種崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と組み合わせる。さらに、多くの場合、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の工程において非常に有用である。同様のタイプの固体組成物を賦形剤としてゼラチンカプセル剤で使用してもよく、これに関連する好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールも挙げられる。経口投与に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望まれる場合、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを、各種の甘味料または着香剤、着色物質または色素、所望に応じて、乳化剤および／または懸濁化剤、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンのような希釈剤、およびその様々な組合せと組み合わせてもよい。任意に１つ以上の補助成分または補助物質とともに圧縮または成形することにより、本発明の組成物を含有する錠剤を調製してもよい。粉末剤または顆粒剤のような自由流動形態の有効成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械で圧縮することにより、圧縮錠剤を調製してもよい。不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより、成形錠剤を製造してもよい。各錠剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約１０ｇの有効成分含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約１０ｇの有効成分を含有する。また錠剤は、１錠当たり約２．５ｍｇまたは１錠当たり７．５ｍｇの有効成分を含有するのが適切であり得る。
【００３５】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの非経口投与には、活性薬剤またはその対応する水溶性塩を含む溶液および無菌水溶液を用いてよい。このような無菌水溶液を、例えば十分な生理食塩水またはグルコースにより、好ましくは適当に緩衝し、また好ましくは等張にする。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的に特に適している。油性溶液は関節内、筋肉内および皮下注射目的に適している。これらすべての溶液の無菌条件下での調製は、当業者に公知の標準的な製薬技術により容易に行われる。
【００３６】
獣医学的目的には、活性薬剤を上記の任意の形態を用いて、上記の任意の経路により、別々にまたは一緒に動物へ投与することができる。好適な実施形態では、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを、カプセル剤、巨丸剤、錠剤、液体水薬の形態で、注射によりまたは埋植物として投与する。別の方法として、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを動物飼料とともに投与することができ、この目的のために、濃縮された飼料添加物または試料プレミックスを通常の動物飼料用に調製してもよい。このような製剤は、標準的な獣医学業務による従来の方法で調製される。
【００３７】
一実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体と、治療有効量の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン（その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物および各成分の多形体を含む）とからなる。さらに、本実施形態においては、本発明は、薬学的に許容される担体と、無毒な治療有効量の１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン（その薬学的に許容される塩を含む）とを含み、その使用により腫瘍細胞、良性腫瘍もしくは悪性腫瘍の成長、または転移の抑制、あるいは炎症の治療がもたらされる、疾患治療のための医薬組成物を包含する。
【００３８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒な塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含めた薬学的に許容される無毒な塩基から調製されることが好都合であり得る。このような無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩（第二銅塩および第一銅塩）、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二マンガン塩および第一マンガン塩）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。一実施形態では、塩は塩酸塩である。また薬学的に許容される無毒な有機塩に由来する塩としては、第一級アミンの塩、第二級アミンの塩、第三級アミンの塩、環状アミンの塩、ならびに天然および合成の置換アミンのような置換アミンの塩が挙げられる。塩を形成することができる他の薬学的に許容される無毒な有機塩基としては、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアメイン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｅｉｎｅ）、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００３９】
通常、本発明による１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを、当該技術分野で公知のように、治療される患者に最も効果的な治療をもたらす（有効性および安全性の両方の観点から）投与計画で患者に投与する。本発明の治療法を行う際に、本発明による治療で使用する１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを、治療する癌のタイプ、および例えば公開されている臨床研究の結果に基づく処方医師の医学的判断に応じて、当該技術分野で公知の任意の有効な方法で、例えば経口、局所、静脈内、腹膜内、筋肉内、関節内、皮下、鼻腔内、眼内、経膣、経直腸、頭蓋内または真皮内などの経路により投与することができる。
【００４０】
本発明による治療で使用する１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを、医薬製剤の一部として製剤化することができる。具体的な剤形は投与方法によって決まるが、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、頭蓋内投与または腹腔内投与用の錠剤、カプセル剤、経口液剤および注射用液剤などが挙げられる。投薬をｍｇ／ｍ２で表してもよい。あるいは、当業者に許容される任意の方法により、投薬をｍｇ／体重ｋｇで表してもよい。同等の投薬をｍｇ／体重ｋｇで得るための１つの方法には、平均的なヒトに対して、ほぼ１ｍｇ／ｍ２に相当する換算係数０．０２５ｍｇ／ｋｇを適用することが含まれる。この計算に従えば、１５０ｍｇ／ｍ２の投薬は約３．７５ｍｇ／ｋｇとほぼ等しい。
【００４１】
腫瘍学に適した投薬としては、以下のような投与計画が挙げられる。例えば、約１０〜１２０ｍｇ／体表面積ｍ２・日（１日当たり約０．２５〜３ｍｇ／体重ｋｇ）の投与が適切である。３０ｍｇ／ｍ２（約０．７５ｍｇ／ｋｇ）を週１回で３週間、次いで１週間の休薬という投与、３０ｍｇ／ｍ２（約０．７５ｍｇ／ｋｇ）を週１回で６週間、次いで１週間の休薬という投与、または週１回、６週間のスケジュールでの１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの漸増投与も適切である。患者の忍容性および悪性腫瘍のタイプによっては、これよりも低い用量を必要に応じて用いてもよい。低い頻度の投与を用いる場合、これよりも高い用量を用いることができる。したがって、一般的には、１０〜２７５ｍｇ／ｍ２（約０．２５〜約６．９ｍｇ／ｋｇ）の用量を各種投与スケジュール、例えば、隔週で約１００〜２７５ｍｇ／ｍ２（約２．５〜約６．８７ｍｇ／ｋｇ）の間の投与、および約１０〜１５０ｍｇ／ｍ２（約０．２５〜約３．７５ｍｇ／ｋｇ）の間、またはより具体的には、約１０〜６０ｍｇ／ｍ２の間で週１回の投与で用いることが適切である。
【００４２】
米国特許第６，３２３，２０５号に記載のものと同様のプロトコルを用いた適切な用量の決定は、当該分野の技術の範囲内にある。一実施形態では、本発明による治療で使用する０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを、１投与当たり約１０〜約２７５ｍｇ／ｍ２（約０．２５〜約６．８７ｍｇ／ｋｇ）の量で投与することができる。また本発明の方法は、本発明による治療で使用する１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを、週１回で；約１０ｍｇ／ｍ２（０．２５ｍｇ／ｋｇ）または約３０ｍｇ／ｍ２（０．７５ｍｇ／ｋｇ）の用量で；１投与当たり約１０〜約１５０ｍｇ／ｍ２（約０．２５〜約３．７５ｍｇ／ｋｇ）の量で；隔週で；および約１００〜約２７５ｍｇ／ｍ２（約２．５〜約６．９ｍｇ／ｋｇ）の投与量で投与することを含む。一実施形態では、本発明による治療で使用する１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約４ｍｇ／ｋｇの間；約０．７５ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇの間；約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇの間の量で；約０．２５ｍｇ／ｋｇまたは約０．７５ｍｇ／ｋｇ（または体表面積（ＢＳＡ）で同等の量）の量で投与することができる。
【００４３】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを、他の細胞毒性化合物および抗腫瘍化合物と組み合わせて使用してもよく、このような化合物としては、ビンブラスチン、ナベルビンおよびビンデシンのようなビンカアルカロイド；プロベニシド；ゲムシタビン、５‐フルオロウラシルおよびシタラビンのようなヌクレオチド類似体；シクロホスファミドまたはイホスファミドのようなアルキル化剤；シスプラチンまたはカルボプラチン；ロイコボリン；パクリタキセルまたはドセタキセルのようなタキサン；放射性同位元素ならびにドキソルビシンおよびマイトマイシンのような抗生物質を含むまたは含まない抗ＣＤ２０モノクローナル抗体が挙げられる。１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンと、複数のこれらの他の抗腫瘍剤、または増殖因子阻害剤および抗血管新生剤との組合せを使用しもよい。
【００４４】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンと他の薬剤を同時に投与しても、または１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンと他の薬剤（１つまたは複数）を異なる時間に投与する一般的な治療計画の一部として併用してもよい。例えば、他の薬剤を、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリン投与の前、直後また一定期間（例えば、２４時間）の後に投与してもよい。したがって、本願の目的においては、別途明記されない限り、投与という用語は一般に、薬物間の時間が分離されているまたは分離されていない並行治療計画におけるいずれかの順序での薬物の同時投与または連続投与を指す。
【００４５】
１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを葉酸およびビタミンＢ１２の補充と組み合わせて使用し、治療の副作用を低減するのが適切である。例えば、患者を葉酸（１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンによる治療の１週間前に開始して１ｍｇ／ｍ２で毎日、あるいは体表面積（ＢＳＡ）に基づかない１ｍｇの経口（ｐ．ｏ．）で毎日）；およびＢ１２（１ｍｇ／ｍ２で月１回投与、あるいは８〜１０週間おきに１ｍｇ（ＢＳＡに基づかない）の筋肉内（Ｉ．Ｍ．）投与、あるいはｐ．ｏ．で１ｍｇ（ＢＳＡに基づかない）を毎日投与）で処置してもよい。
【００４６】
本明細書で使用される、本明細書に記載の方法の「対象」または「患者」は、任意の動物であり得る。好適な実施形態では、本発明の動物はヒトである。さらに、非ヒト動物の発現パターンの決定も考慮され、このような動物としては、特に限定されないが、ネコ、イヌ、トリ、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、モルモット、ハムスター、スナネズミ、マウスおよびウサギを挙げ得る。
【００４７】
本明細書で使用される「癌」という用語は、好ましくは哺乳動物対象における、典型的には無秩序な細胞増殖を特徴とする病的状態を指すまたは表す。非限定的な癌のタイプとしては、癌腫（例えば、腺癌）、肉腫、骨髄腫、白血病およびリンパ腫、ならびに混合型の癌、例えば腺扁平上皮癌、混合中胚葉腫瘍、癌肉腫および奇形腫などが挙げられる。
【００４８】
一実施形態では、癌は固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、頭頸部癌、前立腺癌および乳癌を含む。他の癌としては、特に限定されないが、膀胱癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌；および黒色腫が挙げられる。特に、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫）、骨癌（例えば、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、ユーイング肉腫および関連する癌）および血液癌（例えば、成人急性リンパ芽球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、成人急性骨髄性白血病、小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞性白血病、成人ホジキン病、小児ホジキン病、妊娠中のホジキン病、成人非ホジキンリンパ腫、小児非ホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性疾患）が挙げられる。
【００４９】
一実施形態では、癌はＴ細胞リンパ腫を含む。Ｔ細胞リンパ腫は末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）または皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を含み得る。一実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は再発性および／または難治性Ｔ細胞リンパ腫である。治療する他のＴ細胞リンパ腫としては、胸腺由来の初期リンパ球前駆細胞に悪性腫瘍が生じるリンパ芽球性リンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉症／セザリー症候群）、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、ＨＴＬＶ−１関連のものを含めた成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、および血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、および皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫を含めた、成熟または末梢Ｔ細胞新生物；ならびに最初にリンパ節傍皮質を冒し、真性の濾胞パターンに成長しない末梢Ｔ細胞リンパ腫が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞リンパ腫は再発性／難治性Ｔ細胞リンパ腫である。
【００５０】
また脳癌（例えば、成人脳腫瘍、小児脳幹神経膠腫、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、小児上衣腫、小児髄芽腫、テント上原始神経外胚葉および松果体腫瘍、ならびに小児視経路および視床下部神経膠腫）、消化管癌（例えば、肛門癌、肝外胆管癌、胃腸管カルチノイド腫瘍、結腸癌、食道癌、胆嚢癌、成人原発性肝癌、小児肝臓癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌および胃癌）、筋骨格癌（例えば、小児横紋筋肉腫、成人軟部組織肉腫、小児軟部組織肉腫および子宮肉腫）および内分泌癌（例えば、副腎皮質癌、胃腸管カルチノイド腫瘍、島細胞癌（内分泌膵臓）、副甲状腺癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍および甲状腺癌）も挙げられる。
【００５１】
また神経癌（例えば、神経芽腫、下垂体腫瘍および原発性中枢神経系リンパ腫）、眼癌（例えば、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫）、尿生殖器癌（例えば、膀胱癌、腎臓（腎細胞）癌、陰茎癌、腎盂および尿管移行細胞癌、精巣癌、尿道癌、ウイルムス腫ならびに他の小児腎臓腫瘍）、呼吸器／胸部癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫および悪性胸腺腫）、胚細胞癌（例えば、小児頭蓋外胚細胞腫瘍および性腺外胚細胞腫瘍）、皮膚癌（例えば、黒色腫およびメルケル細胞癌）、婦人科癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌、妊娠性絨毛性腫瘍、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度潜在腫瘍、子宮肉腫、腟癌および外陰癌）および未知の原発性癌も挙げられる。
【００５２】
別途明記されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される、成分、寸法、反応条件などの量を表す数値はすべて、あらゆる場合において「約」という用語で修飾されることを理解するべきである。
【００５３】
本願および特許請求の範囲において、単数形の使用は、別途明記されない限り複数形を包含する。さらに、「または（もしくは、あるいは）」の使用は、別途記述がない限り「および／または」を意味する。さらに、「含む・含まれる」（「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」ならびに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」および「ｉｎｃｌｕｄｅｄ」のような他の形）という用語の使用は、限定するためのものではない。また、「要素」または「成分」のような用語は、別途明記されない限り１つの単位を含む要素および成分と、２つ以上の単位を含む要素および成分との両方を包含する。
【００５４】
本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、限定することを意図するものではない以下の実施例を調べれば、当業者に明らかになるであろう。さらに、上に記載されているおよび後の特許請求の範囲の節で請求されている、本発明の各種実施形態および態様はそれぞれ、以下の実施例で実験的に支持されるものである。
【実施例】
【００５５】
以下の実施例は、例示目的でのみ提供されるものであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００５６】
実施例１：
図１は、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの調製に有用な合成スキームを示している。油分散中の６０％ＮａＨ（１．０６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を１８ｍＬのふるい乾燥させたＴＨＦに溶かした混合物を０℃まで冷却した。冷混合物を、乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶かしたホモテレフタル酸ジメチルエステル溶液（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ、図１の化合物１）で処理し、混合物を０℃で１時間攪拌した。臭化プロパルギル（２６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃でさらに１時間、次いで室温で１６時間攪拌した。得られた混合物を２．４ｍＬの５０％酢酸で処理した後、２４０ｍＬの水に注加した。混合物をエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、橙黄色の油を得た。シリカゲル（６００ｍＬの２３０〜４００メッシュ）でのクロマトグラフィーでシクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ（８：１）を用いて溶出して、生成物α−プロパルギルホモテレフタル酸ジメチルエステル（化合物２）を白色固体（４．６６）として得、これはＴＬＣ（シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃ、３：１）により均質であることがわかった。しかし、この生成物の質量スペクトルのデータは、これが所望生成物２とプルパルギル化化合物の混合物であることを示していた。出発物質１は検出されなかった。ＨＰＬＣでは、モノ−プルパルギル化生成物とジ−プルパルギル化生成物の比が約３：１であることが示された。このプルパルギル化生成物は、化合物１とは違い、反応の次の段階で不要な副生成物を生成することがないため、この物質は化合物３への変換に適していた。１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンから１０−ｄＡＭを完全に除去することが非常に難しいため、合成を進めるために使用する生成物中に出発化合物１が存在しないことは、最終生成物へ向かう変換中に１０−ｄＡＭが連続的に形成されるのを回避するために非常に重要である。
【００５７】
０．３６ｇの油分散中６０％ＮａＨ（９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＤＭＦと混合することにより混合物を形成し、０〜５℃まで冷却した。冷混合物を、最初の反応の生成物（化合物２）（２．９４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かした溶液の滴加により処理した後、０℃で３０分間攪拌した。−２５℃まで冷却した後、温度を−２５℃前後に維持しつつ、２，４，ジアミノ−６−（ブロモメチル）−プテリジンヒドロブロミド−０．２  ２−プロパノール（１．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かした溶液を滴加した。攪拌した混合物の温度を、２時間かけて−１０℃まで上昇させた。−１０℃でさらに２時間置いた後、温度を２０℃まで上昇させた、室温での攪拌をさらに２時間続けた。次いで、固体ＣＯ２の添加により反応物をｐＨ７に調節した。真空濃縮で溶媒を除去した後、残留物をジエチルエーテルとともに攪拌し、エーテルに不溶な物質を収集して水で洗浄し、真空乾燥させて、１．４９ｇの粗生成物を得た。この粗生成物をＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（１０：１）に溶かし、シリカゲルカラムにかけた。同じ溶媒系で溶出して、ＴＬＣにより均質となる１０−プロパルギル−１０−カルボメトキシ−４−デオキシ−４−アミノ−１０−デアザプテロイン酸メチルエステル（化合物３）を４０％の収率（４８５ｍｇ）で得た。
【００５８】
化合物３を２−メトキシエタノール（５ｍＬ）中で攪拌した懸濁物（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）で処理した後、１０％水酸化ナトリウム溶液（３．９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、その間に溶解が起こった。酢酸で溶液をｐＨ８に調節し、高真空下で濃縮した。得られた残留物を水１５ｍＬに溶かし、ｐＨ５．５〜５．８に酸性化して、沈殿を形成させた。沈殿を収集し、水で洗浄して、真空乾燥させ、３４０ｍｇの化合物４（収率９１％）を回収した。ＨＰＬＣ解析により生成物の純度が９０％であることが示された。
【００５９】
化合物４（３３０ｍｇ）を、１５ｍＬのＤＭＳＯ中、１１５〜１２０℃で１０分間加熱することにより脱炭酸した。１０分後のＨＰＬＣによる試験により、変換が実質的に完了したことを確認した。真空蒸留（４０℃の浴中）によりＤＭＳＯを除去した。残留物を０．５ＮのＮａＯＨとともに攪拌して透明な溶液を得、１ＮのＨＣｌでｐＨ５．０に酸性化して、１０−プロパルギル−４−デオキシ−４−アミノ−１０−デアザプテロイン酸（化合物５）を収率７０％で黄色固体として得た。ＨＰＬＣにより、この段階での生成物の純度が９０％であることが示された。
【００６０】
化合物５（２２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１４８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１０ｍＬ）中、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（２８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）を用いてＬ−グルタミン酸ジメチル・塩酸塩（１３７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とカップリングした。混合物を２０〜２５℃で３時間攪拌した後、蒸発乾固させた。残留物を水とともに攪拌し、不水溶性の粗生成物を収集して真空乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーでトリエチルアミン（０．２５体積％）を含有するＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（１０：１）により溶出して粗生成物（３５０ｍｇ）を精製し、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ  ５：１）により均質となる１６５ｍｇの１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンジメチルエステル（化合物６、収率５０％）を回収した。
【００６１】
化合物６（１６５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの攪拌ＭｅＯＨ中で懸濁させ、これに０．７２ｍＬ（０．７２ｍｅｑ）の１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。数時間後に溶解が起こるまで、室温で攪拌し続けた。溶液を２０〜２５℃で８時間保った後、水１０ｍＬで希釈した。減圧下で蒸発させてメタノールを除去し、濃縮した水溶液を２０〜２５℃でさらに２４時間放置した。次いで、エステル加水分解が完了したことがＨＰＬＣにより示された。透明な水溶液を酢酸でｐＨ４．０に酸性化して１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンを淡黄色固体として沈殿させ、回収して水で洗浄し、真空下で乾燥させた生成物は、重量が１２２ｍｇ（収率７９％）であった。元素分析、プロトンＮＭＲおよび質量分光測定法によるアッセイは、示される構造と完全に一致していた。ＨＰＬＣ解析により、純度が９８％であることが示され、生成物が１０−デアザアミノプテリンを含まないことが確認された。
【００６２】
今回の場合、１０−プロパルギル−１０−デアザアミノプテリンの量（ＨＰＬＣのピーク面積により決定される）は９８％近くに達し、わずかなベースラインの波が見られるものの、１０−デアザアミノプテリンに対応するピークは処理ソフトウェアにより検出されない。
【００６３】
実施例２：
耐性の進行の解析
臨床試験ＰＤＸ−００８に登録する直前の治療から、プララトレキサートの有効性を比較するための、診療を反映する不均一な対照群のデータを得る。このデータセットは、プララトレキサートを投与された同じ患者のものであるという利点があるため、対象間のばらつきが回避される。
【００６４】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を含めた様々な悪性腫瘍では、未治療患者は一般に、第二選択または後続の治療を受けている患者よりも化学療法に対して高い奏効を示す。さらに、客観的奏効率（ＯＲＲ）および無進行生存期間（ＰＦＳ）は一般に、後続する治療法ごとに減少し、これは獲得された薬物耐性という顕著な特徴である。また、特にＰＴＣＬにおける連続治療に対する奏効パターンを記述した試験または後ろ向きデータ解析は公開されていないが、この傾向はＰＴＣＬに関しても予想されるであろう。ここで提供する解析の目的は、再発性または難治性ＰＴＣＬにおいて耐性進行の傾向が観察されるか否かを判定すること、および前治療に対する後続治療としてのプララトレキサートの有効性（ＰＦＳおよびＯＲＲ）を確認することであった。現在のところ、ＰＲＯＰＥＬ試験は、再発性／難治性ＰＴＣＬに関して公開されている最も大きなデータセットである。前回の治療法での奏効およびＰＦＳに関して、患者の既往歴の一部のデータを収集した。
【００６５】
方法論：
この耐性の進行の概念を検証するために、患者自身をその対照として用いて、前治療に対する患者の奏効およびＰＦＳを見ながら後ろ向き解析を行った。奏効率およびＰＦＳが後続治療法ごとに低下するという仮説を立てた（仮説番号１）。少なくとも３回の前治療を受けた患者で解析を行った。３回前の治療（−３）のＰＦＳおよび奏効率を２回前の治療（−２）のものと比較し、２回前の治療（−２）のＰＦＳおよび奏効率をプララトレキサートの前の最終選択治療（−１）と比較し、最終選択治療（−１）のＰＦＳおよび奏効率をプララトレキサート治療と比較した。これらの解析では、前治療に関する腫瘍評価の中央判定が入手できなかったため、ＰＦＳと奏効の治験実施医師の評価を用いた。
【００６６】
さらに、耐性の進行が示されれば、この薬物の臨床的有用性と一致する、プララトレキサートがこの傾向を逆転または緩徐化し得るという仮説を立てた（仮説番号２）。したがって、全患者に関して、最終選択治療のＰＦＳおよび奏効率をプララトレキサート治療のものと比較して解析を行った。
【００６７】
仮説番号１の検証では、ＰＤＸ−００８に登録する前に少なくとも３回の前治療を受けた患者（−３）は５７人であった。５７患者のうち、３４人が４回以上、２３人がちょうど３回、前治療を受けていた。４回以上の前治療のパターンの検証は、解析に加わる患者数が徐々に減るため、次第に情報価値のないものとなると思われた。結果を表１に示す。また図２も参照されたい。３回以上の前治療を受けた５７患者のデータの解析により、連続する治療法ごとにＰＦＳおよびＯＲＲが減少する傾向が示された（図２）。連続する治療法ごとにＯＲＲおよびＰＦＳが減少するというこの傾向は、前回の治療法よりもＯＲＲが高く（４０％）、ＰＦＳが長い（中央値＝１３４日）ことにより示されるように、プララトレキサート治療により逆転した［−１のＨＲ対プララトレキサートのＨＲ＝１．１２０（０．７５２、１．６６６）］。
【００６８】
見られたパターン（仮説番号１）のロバスト性を検証するために、少なくとも２回の前治療を受けた患者で同じ解析を行った。ＰＤＸ−００８に登録する前に少なくとも２回の前治療を受けた患者は８６人であった。このコホートには、プララトレキサートによる治療の前に３回上の前治療を受けた５７患者およびちょうど２回の治療を受けたさらに２９患者が含まれていた。結果を表２に示す。また図３も参照されたい。２回以上の前治療を受けた８６患者のデータの解析でも、連続する治療ごとにＰＦＳおよびＯＲＲが減少する傾向が示された（図３）。同様に、連続する治療法ごとにＯＲＲおよびＰＦＳが減少するというこの傾向は、前回の治療法よりもＯＲＲが高く（４０％）、ＰＦＳが長い（中央値＝１１９日）ことにより示されるように、プララトレキサート治療により逆転した［−１のＨＲ対プララトレキサートのＨＲ＝１．２０１（０．８６８、１．６６６１）］。
【００６９】
仮説番号２を検証するために、ＰＤＸ−００８で有効性の評価を行った全１０９人のＰＴＣＬ患者に関して、プララトレキサート治療後のＰＦＳおよび奏効率を、試験に登録する直前の治療と比較した。このコホートには、プララトレキサートの前に２回以上の前治療を受けた８６患者および１回だけ治療を受けた２３患者が含まれていた。結果を表３に示す。
【００７０】
計算の概要：
前治療開始の日付から進行までの日付に１日を足して、疾患進行までの時間（ＰＤ）を計算した。
【００７１】
患者がその治療に進まなかったために、ＰＤの日付が不完全な全身前治療があるか、または一部のＰＤの日付が治験実施医師により提供されないことがあった。また前治療開始の不完全な日付も一部見られたが、日付が完全に欠けているわけではなかった。各前治療に関してＰＤまでの時間を計算するために、次のような仮定を用いた：
【００７２】
進行：
全身治療に対する患者のＰＤの任意の日付が不完全である場合、その日付を症例報告書（ＣＲＦ）から得られる最も完全なデータの中間値で補完した（すなわち、月と年はあるが、日が欠けている場合、その日を「１５日」とし、年はあるが、日も月もかけている場合、そのＰＤの日付は報告年の７月１日とした）。ＰＤの日付（日、月および年）が完全に欠けている患者に関しては、ＰＤの日付を任意の後続治療（もしあれば）のＰＤの日付にするか、またはプララトレキサート開始の日付とした。補完時に、割り当てたＰＤの日付がその治療の休止日前で、元のＰＤの日付が完全に欠けているか、またはＰＤの日および月が欠けていれば、ＰＤの日付を次のＰＤの日付（もしあれば）で補完するか、またはプララトレキサートの開始日で補完した。この方法は極めて控えめなものであり、関連するデータポイントが欠けている患者では、むしろＰＦＳを長くするべきである。
【００７３】
前治療開始日：
患者の任意の全身前治療開始日が不完全である場合、その日付をＣＲＦから得られる最も完全なデータの中間値で補完した（すなわち、月と年はあるが、日が欠けている場合、その日を「１５日」とし、年はあるが、日も月もかけている場合、そのＰＤの日付は報告年の７月１日とした）。前治療開始の日付が完全に欠けている患者はいなかった。補完した治療開始日が休止日の後で、進行の日付が休止日と同じであれば、補完した開始日を治療休止日とした。
【００７４】
有害事象、併用薬および既往歴のようなデータの日付で一部または全部が欠けているものに対して、上記の規則を共通で用いた（Ａｄａｍｓ、２０１０）。
【００７５】
前治療に対するＰＦＳ：
ＰＦＳの時間を、前治療開始からＰＤの日付までの日数として計算した（ＰＤの日付−前治療開始の日付＋１）。
【００７６】
プララトレキサートに対するＰＦＳ：
ＰＦＳの時間を、治療開始からＰＤまたは死亡（原因に関係なく）の日付までの日数として計算した（ＰＤまたは死亡の日付−プララトレキサート治療開始の日付＋１）。
【００７７】
ＰＦＳの時間の中央値のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値を下の表に示す。さらに、Ｃｏｘ回帰モデルによりＰＦＳのハザード比（ＨＲ）を９５％信頼区間（ＣＩ）とともに推定した。
【００７８】
結果
少なくとも３回の前治療を受けた５７患者のデータの解析から、連続する治療ごとにＰＦＳおよび奏効率が減少する傾向が示された。ＰＦＳおよび奏効率の最大の減少が３回前と２回前の治療の間で見られた。このような結果の要因は、未治療患者が３回前の治療群（−３）に２３人存在し、２回前またはその後の治療群には存在しないことに関連する、最初の治療に対するより高い奏効およびそれに続く耐性進行の発達の影響であるのかもしれない。連続する治療法ごとにＰＦＳおよび奏効率が減少するこの傾向は、プララトレキサート治療により逆転している（表１）。
【００７９】
【表１】
2013533312.tif 000002
【００８０】
少なくとも２回の前治療を受けた８６患者でも、２回前と１回前（直前）の治療間でＰＦＳおよび奏効率における有効性の減少が見られた（表２）。連続する治療ごとにＰＦＳおよび奏効率が減少する傾向は、未治療患者が−２治療群に２９人存在し、−１またはプララトレキサート治療郡には存在しないにもかかわらず、同様にプララトレキサートにより逆転している。
【００８１】
【表２】
2013533312.tif 000003
【００８２】
これらのエンドポイントを、プララトレキサートを投与されたＰＤＸ−００８の全１０９人のＰＴＣＬ患者について直前の治療とともに解析したところ、ＰＦＳのわずかな向上が見られた（表３）。奏効率の継続的な減少という上記の結果（表１および表２）に基づくと、この解析でも奏効率は減少するが、これが変化しないまま維持されることが予想されるであろう。
【００８３】
【表３】
2013533312.tif 000004
【００８４】
【表４】
2013533312.tif 000005
【００８５】
連続する各治療法での客観的奏効率（ＯＲＲ）およびＰＦＳならびにＯＲＲおよびＰＦＳに対するプララトレキサートの影響を評価するために以下のことを行った。第１の母集団群（ｎ＝５７）、すなわち、３回以上の全身前治療を受けた患者を含む群において、これらの患者のプララトレキサートの３回前の治療（−３）のＰＦＳおよびＯＲＲを、プララトレキサートの２回前の治療（−２）のものと比較し、２回前の治療（２）のＰＦＳおよびＯＲＲを、プララトレキサートの前で最も新しい治療法（−１）のものと比較し、最も新しい治療法（−１）のＰＦＳおよびＯＲＲを、プララトレキサートと比較した。
【００８６】
第２の母集団群（ｎ＝８６）、すなわち、２回以上の全身前治療を受けた患者を含む群において、これらの患者の２回前の治療（２）のＰＦＳおよびＯＲＲを、プララトレキサートの前で最も新しい治療法（−１）のものと比較し、最も新しい治療法（−１）のＰＦＳおよびＯＲＲを、プララトレキサートと比較した。
【００８７】
第３の母集団群（ｎ＝１０９）、すなわち、１回以上の全身前治療を受けた患者を含む群において、これらの患者の最も新しい治療法（−１）のＰＦＳおよびＯＲＲを、プララトレキサートと比較した。
【００８８】
計算の概要：
ＯＲＲ：著効（ＣＲ）、不確定な著効（ＣＲｕ）および有効（ＰＲ）の総数の合計を患者総数で割ったものとした。
前治療に対するＰＦＳ：日数  前治療開始から進行（ＰＤ）日までの日数（ＰＤの日付−前治療開始の日付＋１）。
プララトレキサートに対するＰＦＳ：プララトレキサート治療開始からＰＤまたは死亡日まで日数（ＰＤまたは死亡の日付−プララトレキサート治療開始の日付＋１）。患者の全身前治療の開始日が不完全な場合には、日付を入手可能な最も完全なデータの中間値で補完した（すなわち、月と年はあるが、日が欠けている場合、その日をその月の「１５日」とし、年はあるが、日も月もかけている場合、開始日は報告年の７月１日とした）。前治療開始の日付が完全に欠けている患者はいなかった。この方法を用いた際に、補完した治療開始日が休止日の後で、進行の日付が休止日と同じであれば、補完した開始日を治療休止日とした。
【００８９】
結果
ＰＤＸ−００８に登録する前の連続的治療を解析すると、他の悪性腫瘍に関する文献に記載されているように、再発性または難治性ＰＴＣＬの患者において連続的治療に対する耐性の進行が示される。プララトレキサートがこの傾向を安定化または逆転させ得る。患者から３回の全身前治療という中央値を得た（範囲１〜１２）。ＰＲＯＰＥＬ全体では、プララトレキサートは、治験実施医師の評価による３９％および中央判定による２９％のＯＲＲを示した。奏効期間の中央値は、治験実施医師による評価では８．１か月、中央判定では１０．１か月であった。ＰＦＳ持続期間の中央値は、治験実施医師による評価では４．０か月、中央判定では３．５か月であった。５７患者が、ＰＲＯＰＥＬに登録する前に少なくとも３回の全身前治療を受けていた。この５７患者のうち、３４患者が４回以上の前治療を受け、２３患者がちょうど３回の前治療を受けていた。表に示されるように、連続する治療法ごとにＰＦＳおよびＯＲＲが減少する傾向が見られた。転帰のハザード比（ＨＲ）は、連続する治療法ごとに悪化している［−３対−２：ＨＲ０．６６０（０．４５０、０．９６７）；−２対−１：ＨＲ０．８２３（０．５６６、１．１９５）］。したがって、３回以上の前治療（−３）を受けた患者の奏効率およびＰＦＳは、それより後の治療法（−２または−１）を受けた同じ患者のＲＲおよびＰＦＳよりも高かった。この傾向はプララトレキサート治療により逆転し、このことは、前の治療法よりも奏効率が高く（４０％）、ＰＦＳが長い（中央値＝１３４日）ことにより示された。この解析で唯一ハザード比が１を上回っているのはプララトレキサート対−１であり、最も新しい治療法のＰＦＳよりも、これより新しい治療法のＰＦＳの方が長いことを示している。同じ解析を少なくとも２回の前治療を受けた８６患者で行った。同様に連続する治療ごとにＰＦＳおよび奏効率が減少する傾向が示され、また同様にプララトレキサートにより逆転した（ＰＦＳのＨＲ＝１．２０１［−１対−１］と０．７８５［−２対−１］）。これは、ＰＴＣＬの患者が他のほとんどの腫瘍タイプで見られるものと同じパターンの耐性進行を示すことを実証した最初の解析である。またこれは、薬物であるプララトレキサートが、薬剤耐性ＰＴＣＬの患者の耐性進行のパターンを逆転させ得ることを初めて示したものでもある。プララトレキサートは、後の治療設定で予想されるよりも高い奏効および長いＰＦＳを示し、したがって耐性進行の傾向を逆転させた。
【００９０】
さらに、ＰＤＸ−００８に登録する直前の治療に奏効して示された有効性と比較すると、この試験におけるプララトレキサートの有効性が確認される。このことは、プララトレキサート治療群には未治療患者が存在しなかったが、前治療群には２３人の未治療患者が含まれ、結果として推測される毒性および生活の質にもかかわらず、この群の患者の５９％が多剤化学療法を受けたという事実にもかかわらずである。この前治療群の患者は、ＰＤＸ−００８で試験した同じ患者であり、診療を反映する不均一な対照群を表す。プララトレキサートは、後の治療設定で予想されるよりも高い奏効および長いＰＦＳを示し、したがって耐性進行の傾向を逆転させた。ＰＲＯＰＥＬに登録した患者は、以前に多剤化学療法（ＣＨＯＰ、白金系および非白金）、単剤化学療法（ベキサロテン、デニロイキンジフチトクスなど）で重度の前治療を受けた。９患者がプララトレキサートによる治療直前に自家幹細胞移植を受け、登録患者の６３％ではその最も新しい前治療に対する奏効の証拠が得られ、２４％がどの前治療に対しても奏効の証拠が得られていなかった。
【００９１】
多剤または単剤療法による重度の前治療、または幹細胞移植を受けていたにもかかわらず、この母集団の患者は、プララトレキサートによる治療後にＯＲＲおよびＰＦＳの向上を示した。
【００９２】
このことは、前治療の失敗にもかかわらず、単剤プララトレキサートにより、再発性または難治性ＰＴＣＬの患者において有効性の向上がもたらされる可能性があることを示していた。
【００９３】
実施例３：
プララトレキサートはイホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド（ＩＣＥ）系のレジメンによる治療後の再発性／難治性末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）患者において有効である
背景：進行性ＰＴＣＬの予後は悪い。研究者は、再発性または難治性疾患の患者の転帰を向上させようとサルベージレジメンを開発してきた。よく用いられるこのようなレジメンの１つが、イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド（ＩＣＥ）またはＩＣＥ系のレジメン（例えば、リツキシマブ−ＩＣＥ［ＲＩＣＥ］およびデキサメタゾム（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｍｅ）−ＩＣＥ［ＤＩＣＥ］）である。これらのレジメンは、７０％に近い奏効率を得ることが可能であり、患者は幹細胞移植に進むことがあるが、ほとんどの患者はすぐに再発する傾向にある（Ｈｏｒｗｉｔｚら，Ｂｌｏｏｄ  ２００５；１０６：ａ２６７９）。したがって、再発性または難治性疾患の患者に対する最適なアプローチが必要とされ、固有の作用機序に基づく薬剤の試験が必要である。この解析は、プララトレキサートが、ＩＣＥ／ＲＩＣＥ／ＤＩＣＥレジメンによる治療後の患者にとって有用な治療選択肢になるか否か決定するために行われた。方法：７週間サイクルで、プララトレキサートを３０ｍｇ／ｍ２・週で６週間、３〜５分間にわたる静脈内プッシュ注入により投与し、これと並行して、８〜１０週間おきに１ｍｇのビタミンＢ１２を筋肉内に、１．０〜１．２５ｍｇの葉酸を１日１回経口で投与した。ＰＲＯＰＥＬ試験において、１０９患者にプララトレキサート治療を行った。ＰＲＯＰＥＬ試験の全患者が、ＰＴＣＬに対する前治療を少なくとも１回受けていた。一部の２０患者は、プララトレキサートによる治療の前のある時点で、ＩＣＥ、ＲＩＣＥまたはＤＩＣＥを受けていた。これらの患者における有効性を、プララトレキサートの前にＰＴＣＬの治療としてＩＣＥ／ＲＩＣＥ／ＤＩＣＥを受けていない、母集団の残りの患者（ｎ＝８９）と比較した。以前にＩＣＥ系のレジメンを受けた患者集団は、３回の全身レジメンという中央値で重度の前治療を受けた（範囲２〜１１）。年齢中央値は４５歳であり、これより若い患者集団を全ＰＲＯＰＥＬ母集団（５９歳）と比較した。
【００９４】
【表５】
2013533312.tif 000006
【００９５】
診断からの期間の中央値は１３．９か月（範囲４．２〜１１８．８か月）であった。以前にＩＣＥ系のレジメンによる治療を受けた患者で最もよく見られた組織病理は、詳細不明のＰＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫および血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫であった。５患者（２５％）が、プララトレキサート療法前のＩＣＥ系のレジメンに対する奏効を示していた。著効（ＣＲ）＝３（１５％）、有効（ＰＲ）＝２（１０％）、安定（ＳＤ）＝１５％、進行（ＰＤ）＝７（３５％）、評価不能（ＮＡ）＝５（２５％）。
【００９６】
独立した中央判定および治験実施医師の評価によるＯＲＲ、奏効期間および無進行生存期間（ＰＦＳ）、ならびにＯＳを表６に示す。独立した中央判定による評価でプララトレキサートに奏効した患者の詳細を表７に示す。
【００９７】
【表６】
2013533312.tif 000007
【００９８】
ＣＩ＝信頼区間。ａ２患者が評価不能であり、奏効評価を行わずにサイクル１で治療を中断した４患者のデータはなかった。ｂＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定法による中央値。ｃＰＤの見られない患者では、追跡奏効評価がない場合、治療終了前の最後の奏効評価の日または１日目で奏効期間を打ち切り（１日の期間）、奏効評価がない場合、少なくとも奏効評価または最初の投与の日でＰＦＳを打ち切った（１日のＰＦＳ）。ｄ生存追跡調査は２年目で終了した。
【００９９】
【表７】
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【０１００】
ＮＡ＝評価不能。ＰＤの見られない患者では、追跡奏効評価がない場合、治療終了前の最後の奏効評価の日または１日目で奏効期間を打ち切り（１日の期間）、奏効評価がない場合、少なくとも奏効評価または最初の投与の日でＰＦＳを打ち切った（１日のＰＦＳ）。ａデータカットオフ時にも依然として奏効する患者であること、ｂ奏効評価がそれ以上必要なくなったこと、またはｃ幹細胞移植により計算を打ち切った。
【０１０１】
結果：
ＩＣＥ／ＲＩＣＥ／ＤＩＣＥによる前治療を受けた２０患者の人口統計学的特性および疾病特性は、患者母集団全体を反映していた。大部分の患者が詳細不明のＰＴＣＬを有していた。この２０患者では、国際ワークショップ基準を用いた独立した中央判定によるプララトレキサートに対する全奏効率（ＯＲＲ）が４０％（１５％の著効［ＣＲ］）であったのに対し、他の８９患者では２７％（１０％のＣＲ／不確定な著効［ＣＲｕ］）であった。治験実施医師の評価に基づくＯＲＲは、２０患者では４０％（２５％のＣＲ／ＣＲｕ）であったのに対し、他の患者では３９％（１７％のＣＲ／ＣＲｕ）であった。２０患者におけるプララトレキサートに対する奏効期間の中央値は、中央判定により評価された奏効で１３．１か月であり（これに対し、他の８９患者では９．４か月）、治験実施医師の評価に基づけばさらに長く、１６．２か月であった（これに対し、他の８９患者では６．８か月）。２０患者の無進行生存期間（ＰＦＳ）の中央値は他の患者の３倍を上回り、中央判定によるＰＦＳはそれぞれ１４．４か月と３．３か月であった。前回のＩＣＥ系レジメンに奏効しなかった１５患者のうち、６患者（４０％）がプララトレキサートに奏効した。２０患者のうち９患者が、プララトレキサート前の最も新しい治療としてＩＣＥレジメンを受けていた。この９患者のうち１患者のみがＩＣＥに奏効した。この古典的なサルベージ併用化学療法に奏効しなかった８患者のうち、３患者がプララトレキサートに奏効した（ＣＲが２患者およびｐｒが１患者）。以前にＩＣＥ／ＲＩＣＥ／ＤＩＣＥによる治療を受けた２０患者は、患者母集団の残りの患者よりも長くプララトレキサートによる治療を続けた。この２０患者が、中央値１１回のプララトレキサート投与を受け、中央値１３９日間の治療を続けたのに対し、残りの８９患者は中央値７回のプララトレキサート投与を受け、中央値６４日間の治療を受けた。２０患者のうち、プララトレキサートによる治療の前にＩＣＥ／ＲＩＣＥ／ＤＩＣＥによる前治療を受けた２患者は、プララトレキサートに対する奏効が得られた後に幹細胞移植に進んだ。この２患者については、プララトレキサートに対する奏効期間を打ち切った（１．３か月および４．９か月）。しかし、さらなる追跡調査により、この２患者は依然としてＣＲであり、現在の無疾患期間（奏効期間：プララトレキサート＋移植）が１０．９か月および３０．８か月であることが示されている。結論：ＩＣＥ／ＲＩＣＥ／ＤＩＣＥによる治療を受けた患者は、疾患が難治性であるか、または再発した場合、有効な治療の選択肢が非常に限られている。ＩＣＥ／ＲＩＣＥ／ＤＩＣＥによる前治療を受けた患者は、プララトレキサートによる延長治療を維持することができ、奏効レベルが高く、ＰＦＳが長かった。
【０１０２】
実施例４：
プララトレキサートはＣＨＯＰ後の再発性／難治性末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）患者における第二選択治療として有効である
背景：ＰＴＣＬの一次選択治療として最も一般的な治療法は、多剤併用シクロホスファミド／ドキソルビシン／ビンクリスチンプレドニゾン（ＣＨＯＰ）である。しかし、患者の大部分では６〜１２か月以内に進行し、これらの患者に対する第二選択治療として標準的な治療は存在しない。したがって、最適な第二選択アプローチが必要とされ、固有の作用機序に基づく薬剤の試験が必要である。この解析は、プララトレキサートが有用な第二選択治療の選択肢になるか否かを決定するために行われた。方法：ＰＲＯＰＥＬ試験において、プララトレキサートによる治療を１０９人の患者に行った（Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ  Ｏ，Ｐｒｏ  Ｂ，Ｐｉｎｔｅｒ−Ｂｒｏｗｎ  Ｌら，Ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＰＴＣＬ）：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｐｏｖｉｔａｌ  ＰＲＯＰＥＬ  ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１１  ２９（９）：１１８２−１１８９）。ＰＲＯＰＥＬ試験の全患者は、ＰＴＣＬに対する少なくとも１回の前治療を受けていた。一部の１５患者は、プララトレキサートによる治療前の唯一の治療法としてＣＨＯＰを受けていた。これらの患者における有効性を、プララトレキサートの前にＰＴＣＬに対する唯一の治療としてＣＨＯＰを受けていない、母集団の残りの患者（ｎ＝９４）と比較した。
【０１０３】
データ：
第一選択治療としてＣＨＯＰを受けていない１５患者のベースライン疾病特性および人口統計学的特性は、ＰＲＯＰＥＬの患者母集団全体と同様であった（表８）。
【０１０４】
【表８】
2013533312.tif 000009
【０１０５】
１１患者（７３％）が、プララトレキサート治療前の第一選択治療としてのＣＨＯＰに奏効した（６患者が著効［ＣＲ］、５患者が有効［ＰＲ］；表９）。
【０１０６】
【表９】
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【０１０７】
このサブグループの初期診断からＰＲＯＰＥＬ試験登録までの期間の中央値は１６か月（範囲３．１〜８２．３）であった。第一選択ＣＨＯＰ治療からの進行からＰＲＯＰＥＬ試験登録前までの期間の中央値は１．１か月（範囲０．３〜５７．１）であった。
【０１０８】
第一選択のＣＨＯＰを受けた患者に対する第二選択プララトレキサートの有効性の結果：独立した中央判定および治験実施医師の評価による全奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間、無進行生存期間、ならびに全生存期間（ＯＳ）を表１０に示す。
【０１０９】
【表１０】
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【０１１０】
１５患者のうち１１患者（７３％）が最終接触時にまだ生存していたため、ＯＳ期間の中央値は推測不能であり、１２か月のＯＳ推定は７３％であった。
【０１１１】
【表１１】
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【０１１２】
進行（ＰＤ）が見られなかった患者は、の見られない患者では、追跡奏効評価がない場合、治療終了前の最後の奏効評価の日または１日目で奏効期間を打ち切り（１日の期間）、奏効評価がない場合、少なくとも奏効評価または最初の投与の日でＰＦＳを打ち切った（１日のＰＦＳ）。ａ他の後続治療を開始したこと、ｂプララトレキサート治療に奏効し継続したこと、またはｃ幹細胞移植により計算を打ち切った。ＳＤ、安定。このサブグループでは、独立した中央判定（４７％）および治験実施医師（４０％）による評価で、プララトレキサートの高レベルの奏効が示された。
【０１１３】
奏効には持続性があり、治験実施医師の評価による奏効期間の中央値は１２．５か月であったが、これは中央判定による評価には及ばなかった。１５患者のうち２患者は治療を続け（治療期間＝１２．９か月および１８．５か月）、データカットオフの時点でトウトウがあったため、この患者の奏効期間のデータを打ち切った。この２患者のうち、１人はＴ／Ｎｋ細胞リンパ腫−経型サブタイプを有すると特徴付けられ、もう１人は血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫を有していた。２患者は、プララトレキサートに奏効した後に幹細胞移植に進んだため、奏効期間を打ち切った（２．３か月および３．３か月）。この２患者は、最終接触時にＣＲの状態であり、現在の無疾患期間（プララトレキサートに対する奏効期間＋幹細胞移植以後の期間）は２０．９か月および２７．２か月である。両患者とも、ＰＴＣＬｕを有すると特徴付けられ、プララトレキサートの前に第一選択治療として６回のＣＨＯＰを受けていた。この患者の詳細を以下に示す。
【０１１４】
【表１２】
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【０１１５】
全体的な結果：前回にＣＨＯＰを受けた１５患者の人口統計学的特性および疾病特性は、患者母集団全体を反映していた。大部分の患者が詳細不明のＰＴＣＬを有していた。国際ワークショップ基準を用いた独立した中央判定によるプララトレキサートに対する全奏効率（ＯＲＲ）が、この１５患者では４７％（２０％の著効［ＣＲ］）であったのに対し、本試験の他の患者では２７％（１０％のＣＲ／不確定な著効［ＣＲｕ］）であった。治験実施医師の評価に基づくＯＲＲは、１５患者では４０％（３３％のＣＲ／ＣＲｕ）であったのに対し、他の患者では３９％（１６％のＣＲ／ＣＲｕ）であった。１５患者におけるプララトレキサートに対する奏効期間の中央値は、中央判定による評価での奏効に関してはまだ推定できないが、治験実施医師の評価による奏効に基づくものでは、本試験の他の患者よりも長く、それぞれ１２．５か月と６．７か月であった。１５患者の無進行生存期間（ＰＦＳ）の中央値は他の患者の２倍を上回り、中央判定によるＰＦＳはそれぞれ８．１か月と３．１か月、治験実施医師の評価による奏効に基づくＰＦＳはそれぞれ７．４か月と３．５か月であった。以前にＣＨＯＰのみの治療を受けた１５患者は、患者母集団の残りの患者よりも長くプララトレキサートによる治療を続けた。この１５患者が、中央値１６回のプララトレキサート投与を受け、中央値１３４日間の治療を続けたのに対し、残りの９４患者は中央値７回のプララトレキサート投与を受け、中央値６７日間の治療を受けた。データカットオフの時点で治療を続けていた４患者のうち２患者は、第一選択ＣＨＯＰによる治療を受けた１５患者の群であった。プララトレキサートによる治療の前にＣＨＯＰのみの治療を受けた１５患者のうち２患者は、プララトレキサートに対する奏効が得られた後に幹細胞移植に進んだ。この２患者については、プララトレキサートに対する奏効期間を打ち切った（２．３か月および３．３か月）。しかし、さらなる追跡調査により、この２患者は依然としてＣＲであり、現在の無疾患期間（奏効期間：プララトレキサート＋移植）が２０．１か月および２１．７か月であることが示されている。結論：前回にＣＨＯＰのみの治療を受けた患者は、プララトレキサートによる第二選択治療の延長を維持することができ、奏効レベルが高く、ＰＦＳが大幅に増加した。これらの結果は、ＨＯＰ−プララトレキサートのシーケンス（すなわち、アルキル化剤−抗葉酸剤）機構原理を反映しているのかもしれない。第二選択のプララトレキサートは、一部の患者に対する治癒目的での移植アプローチの機会を増加させ得る。プララトレキサートは単剤として極めて有効であり、再発性または難治性ＰＴＣＬに対する第二選択治療の選択肢として考慮されるべきである。
【０１１６】
実施例５：
１サイクル未満のプララトレキサート治療および１サイクル以上または２サイクル以上のプララトレキサート治療を受けた再発性／難治性末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）患者の特徴および転帰
背景：再発性または難治性ＰＴＣＬの患者におけるプララトレキサート（ＦＯＬＯＴＹＮ（登録商標））のピボタルなＰＲＯＰＥＬ試験では、重度の前治療を受けた患者母集団において治療に対する迅速な奏効が報告された。患者の大部分（６３％の奏効者）が、７週間目（サイクル１の終了時）の最初の評価までに奏効した。この解析では、治療の最初のサイクルを完了することができなかった患者に固有の特徴が見られるか否かを評価し、１サイクル以上または２サイクル以上のプララトレキサートを受けた患者の転帰を評価した。プララトレキサートはジヒドロ葉酸還元酵素を標的とする葉酸類似体であり、ＰＲＯＰＥＬ試験に基づき、再発性または難治性ＰＴＣＬの治療法として米国で認可された。方法：ＰＲＯＰＥＬでは、連続する７週間のサイクルで、３０ｍｇ／ｍ２のプララトレキサートを週１回で６週間、患者に投与した。この解析は、１サイクルを完了しなかった患者（ｎ＝４５）におけるプララトレキサートの有効性および安全性を、１サイクル以上（ｎ＝６４）または２サイクル以上（ｎ＝４３）の治療を完了した患者と比較して評価するものである。次のサイクルで１投与以上を受けた時点でサイクル完了と判定した。したがって、１回以上を完了した患者のサブグループ（ｎ＝６４）には、治療を１サイクルだけ完了した患者と、２サイクル以上を完了した４３患者が含まれる。結果：サイクル１を完了しなかった患者の人口統計学的特性は、患者母集団全体のものと同様であった。しかし、サイクル１を完了しなかった患者の方が血管免疫芽細胞性サブタイプを有する傾向が強かった（２０％対６％）。各サブグループの患者は、中央値３回の前治療計画を受けた。しかし、サイクル１を完了しなかった患者では、疾患診断と試験登録の間の間隔が短く、初期診断からの期間の中央値が１２．２か月あったのに対し、１回以上および２回以上のサブグループがそれぞれ１９．６か月または２１．８か月であり、これらの患者では進むのが速いことを示していた。独立した中央判定による客観的奏効率（ＯＲＲ）は、１サイクル以上（４５％）または２サイクル以上２（５４％）を完了した患者の方が、サイクル１を完了しなかった患者（７％）よりも高かった。有効性解析のまとめを下の表（表１２）に示す。
【０１１７】
【表１３】
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【０１１８】
サイクル１を完了しなかった４５患者のうち、６２％が進行（ＰＤ）により、２９％が有害事象（ＡＥ）により、２％がプララトレキサートに対する奏効が得られた後の幹細胞移植により、７％が他の理由で中止した。治療中止の最も多い理由は、１サイクル未満、１サイクル以上または２サイクル以上の患者において同様であったが、中止の発生率は１サイクル以上または２サイクル以上の患者で低かった。ＡＥの全体の発生率および重篤度は、全般的にサブグループ間で同程度であったが、サイクル１を完了しなかった患者では、若干高い発生率でグレード３〜４の血小板減少症（１サイクル未満：４０％；１サイクル以上：２８％；２サイクル以上：２１％）および貧血（１サイクル未満：２７％；１サイクル以上：１３％；２サイクル以上：９％）が報告された。グレード３〜４の粘膜炎症の発生率は、サイクル１を完了しなかった患者で高かった（１サイクル未満：２４％、１サイクル以上：１９％、２サイクル以上：１２％）。しかし、粘膜炎症により治療中止に至った患者の百分率は同程度であった（１サイクル未満：４％；１サイクル以上：６％；２サイクル以上：２％）。８患者（１３％）は、粘膜炎症によりサイクル１で減量して、さらに治療を続けることが可能となり、この８患者のうち４患者がプララトレキサートに奏効した。別の４患者（９％）は、粘膜炎症によりサイクル２で減量して、治療を続けることが可能となり、この４患者のうち３患者がプララトレキサートに奏効した。結論：予想されたように、１サイクル以上または２サイクル以上のプララトレキサートを受けた患者は、サイクル１を完了しなかった患者よりも転帰が良好であった。サイクル１を完了することができなかった患者は、複数の治療法を早く進めた傾向があり、また血管免疫芽細胞性サブタイプを有する傾向が強く、このサブタイプは他のＰＴＣＬサブタイプとは異なる生物学的特性を有し、かつ化学療法感受性が低いと考えられた。このサブタイプをさらに解析する必要がある。
【０１１９】
本発明に関して上で述べたことは、説明および記載の目的で提供されたものである。上の記載事項は、本発明を本明細書に開示される１つまたは複数の形態に限定することを意図するものではない。本発明の記載には１つ以上の実施形態ならびに特定の変更および修正が含まれているが、他の変更および修正も本発明の範囲に含まれ、例えば、本開示を理解すれば、これらは当業者の技術および知識の範囲内であり得る。特許請求される実施形態とは別の、これと互換性のある、および／またはこれと同等の構造、機能、範囲または段階を含めた別の実施形態を認められる範囲内で包含する権利が、このような別の、互換性のある、および／または同等の構造、機能、範囲または段階が本明細書に開示されているか否かにかかわらず、また任意の特許性のある対象物の公開を意図しなくても、獲得されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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