(57)【要約】  生体不活性繊維で成る組織スキャフォールドは、生体不活性組成を有した微孔性の堅牢な三次元マトリックスを形成する。相互接続された微孔スペースの形態である微孔が微孔マトリック内で生体不活性繊維間のスペースに提供されている。微孔性マトリックスの強度は、特定の微孔サイズと微孔サイズ分布を有した堅牢な三次元マトリックス内に溶融されて接着した生体不活性繊維により提供される。組織スキャフォールドは組織内成長を促し、損傷した、及び／又は罹患した骨組織の修繕のために使用される組織スキャフォールドとして骨伝導性を提供する。【選択図】図１Ａ
2013507184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体不活性組成を有する相互に絡んだ繊維と、
重なり合った隣接繊維間で接着を形成する生体不活性材料と、
を含んだ微孔性組織スキャフォールドであって、
前記繊維と前記生体不活性材料とは堅牢な三次元マトリックスを提供しており、
本組織スキャフォールドは、前記堅牢な三次元マトリックス内に相互接続された微孔スペースを更に含んでおり、該微孔スペースは揮発性成分によって決定される微孔サイズ分布を有しており、
前記堅牢な三次元マトリックスは微孔性組織スキャフォールドを形成するものである、ことを特徴とする微孔性組織スキャフォールド。
【請求項２】
前記接着は、ガラス接着、ガラス・セラミック接着、セラミック接着および金属接着のうちの少なくとも一種を含む、請求項１記載の微孔性組織スキャフォールド。
【請求項３】
前記微孔サイズ分布は、約１００ミクロンから５００ミクロンのモードを有している、請求項１記載の微孔性組織スキャフォールド。
【請求項４】
前記微孔サイズ分布は、双モードのサイズ分布を有している、請求項１記載の微孔性組織スキャフォールド。
【請求項５】
前記繊維は、約２ミクロンから約５００ミクロンの直径を有している、請求項１記載の微孔性組織スキャフォールド。
【請求項６】
前記繊維は、約２５ミクロンから約２００ミクロンの直径を有している、請求項５記載の微孔性組織スキャフォールド。
【請求項７】
前記繊維は、前記直径の約３倍から約１０００倍の長さを有している、請求項５記載の微孔性組織スキャフォールド。
【請求項８】
前記繊維は、チタンを含んだ組成を有している、請求項１記載の微孔性組織スキャフォールド。
【請求項９】
前記繊維は、タンタルを含んだ組成を有している、請求項１記載の微孔性組織スキャフォールド。
【請求項１０】
前記繊維は、ステンレス鋼を含んだ組成を有している、請求項１記載の微孔性組織スキャフォールド。
【請求項１１】
前記繊維は、アルミナを含んだ組成を有している、請求項１記載の微孔性組織スキャフォールド。
【請求項１２】
前記生体不活性材料は、リン酸カルシウムを含んだ組成を有している、請求項１記載の微孔性組織スキャフォールド。
【請求項１３】
前記繊維は、マグネシウム・アルミノシリケート（ケイ酸アルミン酸マグネシウム）を含んだ組成を有している、請求項１記載の微孔性組織スキャフォールド。
【請求項１４】
前記堅牢な三次元マトリックスは、約０．１ＧＰａから約３．５ＧＰａの弾性率を有している、請求項１記載の微孔性組織スキャフォールド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、多孔性医療用移植片（インプラント）の分野に関する。より具体的には、本発明は、インビボ環境での用途において骨刺激性を有する生体不活性繊維インプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
人工補綴（人工器官）デバイスは、外科手術および整形外科処置において骨組織の欠損を修復するためにしばしば必要とされる。人工補綴は、高齢者の病気による、または悪化した骨組織の置換または修復のため、および体が持つ治癒メカニズムを増強して重度の外傷または変性疾患に起因する筋骨格障害を迅速に治療するためにますます必要とされている。
【０００３】
骨欠損の修復のために、自己移植術および同種移植術が開発されている。自己移植手法では骨組織の再生を促進するために、骨移植片が患者のドナー部位である、例えば腸骨稜から採取され、修復部位に移植される。しかし、自己移植術は非常に侵襲的であり、感染症の危険性が存在し、採取（ドナー）部位での不要な痛みおよび不快感を引き起こす。同種移植術では、骨移植片として同種のドナーのものが使用されるが、これらの材料の使用は、感染、疾患の伝播および免疫反応の危険性および宗教的な反対を喚起する可能性がある。したがって、自己移植および同種移植に代わるものとして、合成材料および合成材料の移植法が求められている。
【０００４】
骨組織の欠損修復のための合成人工補綴デバイスは、骨組織の成長を促進し、耐久性があって永久的な修復を提供しつつも自然骨の力学的特性を有する材料を提供するために開発された。骨の構造および生体力学的特性の知識、並びに骨の治癒過程の理解により、骨修復用の理想的な合成人工補綴デバイスの望ましい特性および性質に関する手引きが存在する。これらの性質には、限定はしないが、傷を治療しながら補綴デバイス内に骨組織の内部増殖（成長）を促進する骨刺激及び／又は骨（内）伝導と、傷を治療し、耐久性のある修復を促進しながら、修復部位を支持しつつも組織を活性化させる耐荷重性または重量分担性が含まれている。
【０００５】
今日まで開発された材料は、所望の性質の少なくとも一部の実現には成功しているが、大半の材料は、理想的な硬組織スキャフォールド(scaffold、足場)の生体力学的要件の少なくとも一部を犠牲にしている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】（特になし）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、骨刺激性および、移植部位において生体組織に適合する機械的特性を備えた耐荷重性を有するスキャフォールドを提供することにより、骨欠損部の修復に効果的な合成人工骨（骨補鉄）を提供する。本発明は、特殊な多孔性構造を備え、焼結されて生体不活性組成を有した堅牢な三次元多孔性マトリックスを形成する生体不活性金属繊維で成る組織スキャフォールドを提供する。この多孔性マトリックスは、生体不活性金属繊維同士が接着される前に存在する揮発性成分によって決定される微孔サイズ（孔径）分布を有した互いに連結された微孔空間を有する。一実施態様においては、多孔性マトリックスは微孔サイズ分布が約５０μｍから約６００μｍである。多孔性マトリックスは空隙率（微孔度）が４０％と８５％との間であり、骨組織内に移植されると骨伝導性を提供する。本発明の実施態様のものには、双様相（双モード）微孔サイズ分布または多様相（多モード）微孔サイズ分布を有した微孔空間が含まれる。
【０００８】
本発明の一形態によれば、合成骨補綴スキャフォールドは、生体不活性材料と絡んで、重なり合う隣接繊維間で接着状態を形成し、堅牢な三次元マトリックスを形成する生体不活性繊維の多孔性スキャフォールドである。堅牢な三次元マトリックス内の互いに連結された微孔空間は揮発性成分により予め定められた微孔サイズ分布を有する。一実施態様においては、重なった隣接繊維間を接着する生体不活性材料は、ガラス接着、ガラス／セラミック接着、セラミック接着および金属接着のうちの少なくとも１つである。微孔サイズ分布は約１００μｍから約５００μｍの範囲であり、生体組織内に移植されると骨伝導性を提供する。一実施態様では、生体不活性繊維は約２μｍから約２００μｍの範囲の繊維径を有する。別実施態様では、生体不活性繊維は約２５μｍから約２００μｍの範囲の繊維径を有する。
【０００９】
本発明に従った合成骨補綴を製造する方法も提供される。この方法は生体不活性繊維を微孔形成物質（微孔フォーマ）を含んだ揮発性成分および塑性的に成型できるバッチを提供する液体と混合するステップと、絡まって重なり合う金属繊維の実質的に均質な物体内に金属繊維を配合するように成型可能なバッチを捏ねるステップとを含む。成型可能バッチは加熱されて揮発性成分が除去され、絡まって重なり合う生体不活性繊維間に接着状態が提供される。
【００１０】
本発明のこれらおよび他の特徴は、以下の記述から明瞭に理解されるであろう。特に「請求項」の定義およびそれらの組み合せによって実現が可能であろう。
【００１１】
本発明の以上の及び他の目的、特徴、並びに利点は、添付の図面を利用した以下における本発明の好適実施形態の詳細な説明により明確になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】本発明による組織スキャフォールドの一実施例を示す、約５０倍に拡大された光学顕微鏡写真である。
【図１Ｂ】本発明による組織スキャフォールドの一実施例を示す、約５００倍に拡大された光学顕微鏡写真である。
【図２】図１Ａと図１Ｂの組織スキャフォールドを形成する本発明の方法の一実施例を示すフローチャートである。
【図３】図２で示す本発明の方法に従った硬化ステップの一実施例を示すフローチャートである。
【図４】本発明の方法により製造された物体の一実施例を示す概略図である。
【図５】本発明の方法に従った揮発成分の除去ステップ完了時の図４で示す物体を表す概略図である。
【図６】本発明の方法に従った接着状態の形成ステップ完了時の図５で示す物体を表す概略図である。
【図７】本発明の２つの例示的実施例による応力と歪との関係の評価を表すグラフである。
【図８】本発明に従った機能性材料を有した組織スキャフォールドの一実施例を示す光学顕微鏡写真である。
【図９】図８で示す組織スキャフォールドを形成する本発明の方法の別実施例を示すフローチャートである。
【図１０】脊椎インプラント（移植片）内に構築された本発明による組織スキャフォールドの側部斜視図である。
【図１１】椎間空間に移植された図１０の脊椎インプラントを有した脊椎の一部を示す側部斜視図である。
【図１２】骨切断楔体内に構築された本発明による組織スキャフォールドの斜視図を示す概略図である。
【図１３】骨の骨切断開口部内に挿入するように利用できる図１２で示す骨切断楔体の分解図を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
上記の図面は現在開示可能な実施例を示すが、ここで説明するように他の実施態様も本発明の想定の範囲内である。この開示は本発明を説明するためだけのものであって、本発明を限定するものではない。当技術分野の専門家であれば、ここで開示されている実施態様の原理の範囲と精神に従って多数の他の修正技術および実施形態が考案可能であろう。
【００１４】
［発明の詳細な説明］
本発明は、組織欠損の修復のための合成人工器官（補綴）組織スキャフォールドを提供する。本明細書で使用される用語「合成人工補綴組織スキャフォールド」および「骨組織スキャフォールド」および「組織スキャフォールド」および「合成人工骨（骨補綴）」は、本明細書全体を通して互換的に使用される。一実施態様では、合成人工補綴組織スキャフォールドは、生体組織に移植された場合、生体不活性である。一実施態様では、合成人工補綴組織スキャフォールドは、生体組織に移植された場合、骨伝導性である。一実施態様では、合成人工補綴組織スキャフォールドは、生体組織に移植された場合、骨刺激性である。一実施態様では、合成人工補綴組織スキャフォールドは、生体組織に移植された場合、耐荷重性である。
【００１５】
自然の骨組織の特性を模倣し、組織の治癒および修復を促進する合成人工補綴デバイスを提供することを目的として、種々の合成インプラントが生体組織エンジニアリング用途のために開発されている。新しい組織の成長を促進する多孔性構造体に高強度を提供するため、金属製の生体抵抗性構造体で成る生体不活性材料が開発されている。しかし、これらの材料は健康な組織の成長のために最適化されている微孔形態を有した多孔性を提供できない。従来技術による生体抵抗性金属および生体適合性インプラントの弱点は、耐荷重機能がインプラントを囲む再生組織には伝達されないことである。硬質組織が成形される時、応力負荷によって強度が増強された組織が形成されるが、金属製インプラントは、新しく形成される骨をこの応力から遮断する。したがって、骨組織の応力遮断によって実際に体に再吸収される可能性のある弱い骨組織ができ、人工補綴が緩くなる原因となる。
【００１６】
生体組織への移植により、インプラントの組成のごとき幾つかの要因によって生物学的レスポンスが誘発される。生物学的に不活性である生体不活性材料は、通常、宿主（ホスト）からインプラントを隔離するために繊維状組織によって被包される。金属およびほとんどの重合体は、アルミナまたはジルコニアのようなほぼ不活性であるセラミックと同じように、この界面レスポンスを示す。もしインプラントが適した微孔サイズ（径）と微孔サイズ分布を備えた微孔面を有しているなら、生体組織は、身体の自然な治癒過程の機能としてインプラント内に成長し、接着（結合）するであろう。この界面接着によってスキャフォールドまたはインプラントを骨床中に安定化させる界面が形成され、スキャフォールドから接着された界面を越えて骨組織へと応力を伝達することができる。修復箇所に荷重がかけられると、再生骨組織を含む骨組織は応力を受け、応力遮断によって骨組織の再吸収が制限される。
【００１７】
生物学的に不活性である材料を使用して組織スキャフォールドを開発する挑戦は、包囲する骨に類似した弾力性を備えた骨組織の成長の促進に十分である微孔度（空隙率）を備えた耐荷重強度を達成し、応力を新組織に伝達して移植部位にて健康な骨を確実に形成させる目的に向けられている。充分な耐荷重強度を備えた組織スキャフォールド内に入れられる従来の生体不活性材料は、所望の微孔サイズと微孔サイズ分布とを備え、健康組織の内部成長を促進するか、応力遮断を提供する天然骨の弾性率を大きく上回る弾性率を示す開口状態で相互接続された微孔は提供しない。
【００１８】
繊維ベースの構造体は、一般的には個々の繊維の強度が同じ組成の粉末または粒体ベースの材料よりも相当程度に大きいならば、本質的に重量に対して高い強度を提供することが知られている。不具合を伝播させる応力集中の形成の一因となるような非連続性を比較的に少なくした繊維が生産できる。これに反して、粉末または粒体ベースの材料は、各接着界面で応力集中を発生させる可能性があり、隣接する粒体のそれぞれ間の接着が必要である。さらに、繊維ベースの構造体は応力緩和を提供するため強度が高くなり、繊維ベースの構造体が応力を受けても個々の繊維の不具合が隣接する繊維を通って伝播しなくなる。したがって、繊維ベースの構造体は、同等の微孔サイズおよび微孔度である同じ組成を持つ粉末ベースの材料よりも優れた物理的強度特性を示す。
【００１９】
本発明は、生体組織エンジニアリング用途のための生体不活性であり、低弾性率で耐荷重性能を持ち、骨刺激性であり、骨内成長を促進するように制御および最適化できる微孔構造を備えた材料を提供する。
【００２０】
図１Ａは、本発明の組織スキャフォールド１００の一実施例を示す、約５０倍に拡大された光学顕微鏡写真である。組織スキャフォールド１００は、強度、弾性率および微孔形態において骨構造を模倣する構造体を成形する堅牢な三次元マトリックス１１０である。本明細書が使用する用語「堅牢」とは、構造体に応力が加えられた時、その構造体が、「堅牢構造体」である自然な骨と同程度に耐久性であり、骨折するまで、さほど破損しない強度であることを意味する。スキャフォールド１００は、一般的には相互接続されている微孔１２０のネットワークを有する多孔性材料である。一実施例では、微孔１２０が相互接続されているネットワークによって骨伝導性が提供される。本明細書で使用される用語「骨伝導性」とは、材料が骨組織内成長を促進させることを意味する。典型的なヒトの海綿状である骨は、約４から約１２ＭＰａの範囲の圧縮破壊強度を有しており、その弾性率は約０．１から約１．０ＧＰａの間である。以下で示すように、本発明の組織スキャフォールド１００は、５０％を超える微孔度（空隙率）、および４ＭＰａより大きく１１０ＭＰａまで、またはそれ以上の圧縮破壊強度を持つタンタル材料の多孔性骨刺激構造体を提供することができる。
【００２１】
一実施態様では、三次元マトリックス１１０は、接着および溶融して堅牢な構造体を形成する繊維で成形され、生体不活性組成を持つ。三次元マトリックス１１０を造るための原材料として繊維を使用することにより、化学蒸着技術で形成される材料等である従来の粉末ベースの原材料を使用するよりも優れた利点が提供される。一実施態様では、繊維ベースの原材料によって、一定の微孔性であれば粉末ベースの構造物よりも勝る強度を持つ構造体が提供される。一実施態様では、繊維ベースの原材料は従来の構造体よりも低い弾性率を有する構造体を提供する。
【００２２】
本発明の組織スキャフォールド１００は微孔形態と組み合わされて望む機械的および化学的特性を提供し、骨伝導を促進する。微孔１２０のネットワークは、天然の骨を模擬する構造物の絡んだ不織性繊維材料間のスペース（空間）により提供される天然の相互接続（連結）微孔構造体である。さらに、ここで解説する方法を活用して微孔サイズが制御および最良化でき、スキャフォールド１００の内部および再生骨内の血液と体液の流れを増強させることができる。例えば、微孔サイズと微孔サイズ分布は、微孔フォーマ（形成剤）と、スキャフォールド１００の形成時に揮発性である有機バインダの選択を通して制御できる。微孔サイズと微孔サイズ分布は、微孔フォーマの粒体サイズと粒体サイズ分布によって決定できる。これら微孔は、単一モード（様相）の微孔サイズ分布、双モードの微孔サイズ分布、及び／又は多モードの微孔サイズ分布を含む。スキャフォールド１００の微孔度は約４０％から約８５％である。一実施態様では、この範囲が、耐荷重強度を示すが生体組織内に移植されると再生組織の骨誘導を促進する。
【００２３】
スキャフォールド１００は原材料として繊維を使用して製造される。繊維は生体不活性材料でよい。本明細書で使用される用語「繊維」とは、アスペクト比が１を超え、細ワイヤ延伸または繊維形成プロセス、例えば、延伸、紡績、ブロー、または繊維状材料の形成において一般的に利用されている他の類似プロセスで形成される、連続または不連続形態である微細ワイヤ、フィラメント、ロッド（細棒物）またはウィスカのことである。生体不活性微細ワイヤまたは繊維は、微細ワイヤまたは繊維形態に形成することができる生体不活性組成物、例えば、生体不活性材料、例えばタンタル、チタン、ステンレス鋼、またはそれらの合金、あるいはアルミナまたは他の生体不活性酸化物から製造することができる。チタンとアルミ合金等の生体不活性材料は従来の金属微細ワイヤ延伸法で形成できる。この方法には複数及び／又は連続式の延伸プロセスが含まれ、微細ワイヤの径を所望の径にまで細くして切断する。繊維は、スキャフォールド１００を形成する際に三次元マトリックス１１０の形成によって生体不活性組成物を形成する生体不活性組成物の前駆体から製造できる。生体不活性繊維組成物は、耐荷重性であって骨伝導性であり、及び／又は骨刺激性であるスキャフォールド１００を製造するように利用できる。
【００２４】
さらに図１で示す三次元マトリックス１１０内の微孔１２０のネットワークは、スキャフォールド１００として骨組織内成長に特に有利である特性を持つ独特の構造を有する。微孔１２０の空間の性質は、以下に記載するように揮発成分の選択によって制御することができる。微孔サイズおよび微孔サイズ分布は、微孔１２０のネットワークの重要な特質であり、特定して制御することができ、耐荷重的用途のために強度を保持しつつ、骨伝導性構造を提供する特定の粒体サイズおよび粒体サイズ分布を有する揮発成分の選択を通して予め決定することができる。さらに、微孔１２０のネットワークは、本発明の組織スキャフォールド１００の骨伝導性をさらに増強するような従来の材料に勝るバインダおよび微孔フォーマからの繊維の位置によって決定される微孔間の大きな相対的咽喉（隙間）サイズで相互接続特性を改善する。微孔１２０のネットワークは、繊維状材料の自然充填密度に起因する空間と、スキャフォールド１００の成形中に繊維と混合される揮発成分による繊維の変位によって提供される空間とにより形成される。以下でさらに説明するように、三次元マトリックス１１０を形成する生体不活性材料は、重なり合って絡み合う繊維を溶融し、接着させることにより製造される。
【００２５】
図１Ｂは本発明の一実施例による、接着状態で重なり合って絡んでいる繊維を高倍率で示す。繊維１１０は溶融され、接着剤１１５によって重なり合う繊維１１０に接着されている。接着剤１１５は、組織スキャフォールド１００の三次元マトリックスを形成するように繊維同士の接着を助けて増強する。繊維および接着剤は、得られる微孔サイズ、微孔サイズ分布および微孔間の咽喉サイズを事前決定するようにバインダや微孔フォーマ、例えば有機物質などの揮発性成分との均質な混合物の形成を通して事前配置された非揮発性成分である。さらに、揮発成分は、微孔間の咽喉サイズを大きくすることにより微孔の相互接続の数を効果的に増加させ、多数の微孔と接続する微孔を形成する。嵩高繊維は混合物全体に分散され、揮発性有機材料内で重なり合い絡み合うよう繊維材料と相対的に配置される。揮発成分を揮発させ、繊維を溶融接着して三次元マトリックス１１０を形成すると、微孔１２０のネットワークが揮発成分によって占められていた空間によって発生する。
【００２６】
本発明のスキャフォールドの目的は、生体組織内においてインプラントとして組織の成長を促進することである。骨組織修復のための理想的なスキャフォールドには多数の基準が存在するが、重要な性質は、細胞移動、流体交換および、最終的には、組織内成長および血管形成（例えば、血管の貫通）のために十分に大きな微孔サイズおよび微孔相互接続性を持つ高度に相互接続された多孔性ネットワークを備えていることである。本発明の組織スキャフォールド１００は、骨組織内成長に特に適した微孔サイズおよび微孔相互接続性を持つ多孔性構造体である。微孔１２０のネットワークは、組織スキャフォールド１００を製造するために使用される揮発成分の選択によって制御することができる微孔サイズを有し、平均微孔サイズは少なくとも１００μｍである。いくつかの実施態様による組織スキャフォールド１００の平均微孔サイズは、約５０μｍから約６００μｍであり、あるいは約１００μｍから約５００μｍである。有機バインダおよび微孔フォーマを始めとする揮発成分および１つの微孔から少なくとも隣接する微孔にまで延びる、絡み合った繊維は、三次元マトリックス内に、大きな微孔咽喉（隙間）サイズを持った高度に相互接続性である構造を提供する。インビボ分析により決定される双モードあるいは多モードである微孔サイズ分布を有することが望ましいであろう。多モードの微孔サイズ分布は同様な多モードの粒体サイズ分布を示す微孔フォーマ材料の選択によって提供できる。同様に、太さ、長さ、または断面形状などの様々な特性を備えた混合繊維材料は微孔サイズと微孔サイズ分布に影響を及ぼすであろう。
【００２７】
図２では組織スキャフォールド１００を成形する方法２００の実施例を示す。一般的には、嵩高繊維２１０はバインダ２３０および液体２５０と混合されて塑性成型が可能な材料が形成され、次いで硬化され、組織スキャフォールド１００が成形される。硬化ステップ２８０では混合物の揮発成分が選択的に除去され、開いた状態の相互接続されている微孔空間１２０が残り、繊維２１０は効果的に溶融および接着され、堅牢な三次元マトリックス１１０となる。
【００２８】
嵩高繊維２１０は嵩高形態または切断繊維形態で提供される。繊維２１０の径は約３から約５００μｍの範囲が可能であり、通常は約２５から約２００μｍの間である。この種類の繊維２１０は、通常では相対的に細く、繊維径分布が制御された状態で生産され、所定径の繊維が使用でき、または種々な繊維径の繊維の混合物が使用できる。繊維２１０の径は得られる多孔質構造体の微孔サイズおよび微孔サイズ分布、ならびに三次元マトリックス１１０の寸法および厚さに影響を及ぼすが、スキャフォールド１００の骨伝導性ばかりでなく圧迫強度および弾性率を始めとする強度特性にも影響を及ぼす。
【００２９】
バインダ２３０および液体２５０を繊維２１０と混合すると、後続の形成ステップ２７０で所望の形状へ成形させるグリーン強度を備え、繊維２１０が全体に均一に分散されたバッチを含んだ塑性成型可能なバッチ混合物が得られる。有機バインダ材料は、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロースおよびこれらの組合せのごときバインダ２３０として使用することができる。バインダ２３０としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリエステル、アイソタクチックポリプロピレン、アタクチックポリプロピレン、ポリスルホン、ポリアセタール重合体、ポリメチルメタクリレート、フマロン−インダン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、スチレン−ブタジエン共重合体、アクリルゴム、ポリビニルブチラール、アイオノマー樹脂、エポキシ樹脂、ナイロン、フェノールホルムアルデヒド、フェノールフルフラール、パラフィンワックス、ワックスエマルジョン、微結晶質ワックス、セルロース、デキストリン、塩素化炭化水素、精製アルギネート、デンプン類、ゼラチン、リグニン、ゴム、アクリル樹脂、ビチューメン、カゼイン、ガム、アルブミン、タンパク質、グリコール、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリルアミド、ポリエーテルイミン、アガー、アガロース、糖みつ、デキストリン、デンプン、リグニンスルホン酸、リグニン液、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム、キサンタンガム、トラガカントガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、アイルランドゴケ、スクレログルカン、アクリル樹脂およびカチオン性ガラクトマンナン、またはこれらの組み合わせのごとき材料を挙げることができる。いくつものバインダ２３０を列挙したが、他のバインダを使用してもよいことは理解されるであろう。バインダ２３０は、生体不活性材料に対して不活性のままで、所望の目的物を形成するために、塑性バッチ材料の所望のレオロジーを提供し、目的物体を成形する際に混合物中の繊維２１０の相対的な位置を維持する。バインダ２３０の物性はスキャフォールド１００の微孔１２０の微孔サイズおよび微孔サイズ分布に影響を及ぼす。好適にはバインダ２３０は、繊維２１０を含んだ生体不活性成分の化学組成に影響を及ぼさずに熱分解または選択的崩壊をすることができる。
【００３０】
液体２５０は、後続の形成ステップ２７０で塑性バッチ材料を所望の目的物体に形成するのに適した塑性バッチ材料の所望のレオロジーを達成するため必要に応じて加えられる。通常では水が使用されるが、種々な溶剤を利用することもできる。レオロジー測定は、形成ステップ２７０に先立って混合物の可塑性および凝集強度を評価するために混合ステップ２６０の最中に実行できる。
【００３１】
スキャフォールド１００の微孔１２０の空間を増大するために、混合物に微孔フォーマ２４０を投入することができる。微孔フォーマは混合ステップ２６０および形成ステップ２７０の最中に、塑性バッチ材料内で体積（容積）を占めている非反応性材料である。使用する場合、微孔フォーマ２４０の粒体サイズおよび粒体サイズ分布は、得られるスキャフォールド１００の微孔１２０の微孔サイズおよび微孔サイズ分布に影響を及ぼす。粒体サイズは通常、約２５μｍ以下から約４５０μｍ以上の範囲が可能である。微孔フォーマの粒体サイズは繊維２１０により定まるものであり、繊維２１０の径の約０．１から約１００倍程度である。微孔フォーマ２４０は、包囲する繊維２１０の相対位置を大きく乱すことなく、硬化ステップ２８０の最中に簡単に除去できるものでなければならない。本発明の一実施態様では、微孔フォーマ２４０は、硬化ステップ２８０の最中に熱分解または熱劣化、あるいは高温での揮発によって除去可能である。例えば、マイクロワックスエマルジョン、フェノール製樹脂粒子、小麦粉、デンプン、または炭素粒子を微孔フォーマ２４０として混合物に含ませることができる。他の微孔フォーマ２４０としては、カーボンブラック、活性炭、片状黒鉛、合成黒鉛、木粉、加工デンプン、セルロース、ヤシ殻、ラテックス粒子、鳥餌、オガクズ、熱分解可能な重合体、ポリ（アルキルメタクリレート）、ポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリｎ−ブチルメタクリレート、ポリエーテル、ポリテトラヒドロフラン、ポリ（１，３−ジオキソラン）、ポリ（アルカレンオキサイド）、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、メタクリレート共重合体、ポリイソブチレン、ポリトリメチレンカーボネート、ポリエチレンオキサレート、ポリβ−プロピオラクトン、ポリ・デルタ−バレロラクトン、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート、ビニルトルエン／α−メチルスチレン共重合体、スチレン／α−メチルスチレン共重合体、およびオレフィン−二酸化イオウ共重合体を挙げることができる。微孔フォーマ２４０は一般的に、有機または無機物であり、有機物は、通常、無機物より低い温度で燃焼する。いく種類かの微孔フォーマ２４０を列挙したが、他の微孔フォーマ２４０を使用してもよいことは理解されるであろう。微孔フォーマ２４０は完全に生体適合性であってもよいが、プロセス中にスキャフォールド１００から除去される理由により必ずしも生体適合性である必要はない。
【００３２】
得られるスキャフォールド１００の接着形成および接着性を向上させるために、混合物に接着剤２２０を入れることができる。接着剤２２０として、嵩高繊維２１０と同じ組成の粉末ベースの材料を挙げることができる。または異なる組成の粉末ベース材料を挙げることもできる。以下で詳細に説明するように、接着剤２２０がベースの添加剤は、隣接し交差する繊維２１０間に接着状態を形成することによって三次元マトリックス１１０を形成する、接着剤２２０としては、生体不活性金属、ガラス、ガラス−セラミック、セラミックまたはこれらの前駆体が可能である。本発明の一実施態様では接着剤２２０は燐酸カルシウムである。別実施態様では接着剤２２０はβリン酸三カルシウムである。さらに別な実施態様では接着剤２２０はヒドロキシアパタイトである。
【００３３】
嵩高繊維２１０、バインダ２３０および液体２５０を含んだそれぞれの材料の相対量は、組織スキャフォールド１００で望ましい全体的な微孔度によって変動する。例えば、微孔度が約６０％であるスキャフォールド１００を得るには、繊維２１０のような非揮発成分２７５は混合物の約４０体積％であろう。バインダ２３０および液体２５０のような揮発成分２８５の相対量は混合物の約６０体積％となる。この相対量は混合物の所望レオロジーによって測定される液体に対するバインダの相対量である。さらに微孔フォーマ２４０によって高められる微孔度を有するスキャフォールド１００を製造するには、揮発成分２８５の量を、揮発性の微孔フォーマ２４０を含むように調整する。同様に接着剤２２０によって高められる強度を有するスキャフォールド１００を製造するには、非揮発成分２７５の量を、非揮発性接着剤２２０を含むように調整する。材料密度が硬化ステップ２８０の最中に成分の反応によって変化するので、非揮発成分２７５および揮発成分２８５の相対量、および得られるスキャフォールド１００の微孔度が変化することは理解されるであろう。具体的な例は後述する。
【００３４】
混合ステップ２６０では、繊維２１０、バインダ２３０、液体２５０、微孔フォーマ２４０及び／又は接着剤２２０（含まれている場合）を混合し、塑性的に変形可能で均一な混合物にする。混合ステップ２６０として、乾式混合、湿式混合、せん断混合、混練が挙げられ、繊維２１０をばらばらにして供給するか、非繊維材料と分散させるのに必要なせん断力を与えて均質な物体内に均等に分散させる。混合、せん断および混練の程度、並びにそのような混合プロセスの継続時間は、後続の形成ステップ２７０での目的物体の成形のため、所望のレオロジー特性を備えた混合物内の材料の均一分散のために混合ステップ２６０の最中に使用される混合装置の選択とともに、繊維２１０および非繊維材料の選択によって決定される。混合は、工業用の混合装置、例えば、バッチ混合機、せん断混合機及び／又は混練機を使用して行うことができる。
【００３５】
形成ステップ２７０で混合ステップ２６０の混合物を、組織スキャフォールド１００を形成する目的物体に形成する。硬化ステップ２８０で硬化することができる、ほぼ目的の形状が与えられている目的物体を得てスキャフォールド１００を形成するため、形成ステップ２７０では、押し出し成型、圧延成型、加圧成型、または形状化成形等によってほぼ任意の所望形状を得る。スキャフォールド１００の最終的寸法は、硬化ステップ２８０の最中に予想される目的物体の収縮のため、形成ステップ２７０で形成された目的物体のものとは異なることがあり、特定の寸法需要に合わせるためには、さらに機械加工および最終成形加工が必要な場合があることは理解されるであろう。力学的並びにインビトロ及びインビボ試験のためのサンプルを提供する例示的な実施態様では、形成ステップ２７０において、混合物を丸型ダイに押し通すピストン押出し機を使用して混合物を押出し成型し、円筒形ロッド形態物とする。
【００３６】
図３に関連してさらに説明するように、続いて硬化ステップ２８０で目的物体を硬化して組織スキャフォールド１００とする。図３で示す実施例では、硬化ステップ２８０は連続する３段階のステップ、すなわち乾燥ステップ３１０、揮発成分除去ステップ３２０および接着形成ステップ３３０として実施される。最初のステップである乾燥ステップ３１０では、強制対流を用いることも可能であるが徐々に液体を除去するように僅かに高くした温度の熱を使用して液体を除去することによって形成された目的物体を乾燥する。目的物体を乾燥する種々の方法を利用することができるが、それには加熱空気対流加熱、真空凍結乾燥、溶剤抽出、マイクロ波または電磁気／無線周波（ＲＦ）乾燥方法が挙げられるが、これらに限定はされない。形成された目的物体内の液体は収縮による乾燥亀裂を避けるために、あまり早急に除去されないのが好ましい。通常、水ベースのものについては、約９０℃と約１５０℃との間の温度に１時間曝露すると形成された目的物体を乾燥できるが、実際の乾燥時間は目的物体の寸法および形状により変化し、大きな固まりの目的物体ほど乾燥時間が長くなる。マイクロ波またはＲＦエネルギ乾燥の場合、目的物体の液体それ自身及び／又は他の成分が照射エネルギを吸収し、材料全体に一層均一な熱が発生する。乾燥ステップ３１０の最中に、揮発成分として使用される材料の選択によってバインダ２３０が凝結し、またはゲル化し、より大きなグリーン強度を提供し、後続の処理のために目的物体に堅牢性および強度を与えることができる。
【００３７】
乾燥ステップ３１０によって目的物体が乾燥、または液体成分２５０が実質的になくなれば、次の硬化ステップ２８０は揮発成分除去ステップ３２０に進む。このステップでは、揮発成分（例えば、バインダ２３０および微孔フォーマ２４０）を目的物対から除去し、組織スキャフォールド１００の三次元マトリックス１１０を形成する非揮発成分のみを残す。揮発成分は、例えば熱分解、熱劣化または溶剤抽出によって除去することができる。揮発成分除去ステップ３２０は、バインダ燃焼ステップ３４０のごとき連続的な複数の除去ステップに分けることができ、微孔フォーマ除去ステップ２５０が続き、揮発成分除去ステップ３２０で成分が順番に除去されるように揮発成分２８５が選択される。例えば、バインダ２３０として使用されるＨＰＭＣは、約３００℃で熱分解する。グラファイト微孔フォーマ２２０は、酸素の存在下で約６００℃に加熱されると酸化して二酸化炭素になる。同様に、小麦粉またはデンプンを微孔フォーマ２２０として使用する場合、これらは約３００℃と約６００℃との間の温度で熱分解する。したがってＨＰＭＣのバインダ２３０およびグラファイト粒子の微孔フォーマ２２０で構成された目的物体は、揮発成分除去ステップ３２０にて、まずバインダ２３０、次いで微孔フォーマ２２０を除去するように二段階の燃焼ステップで目的物体を処理できる。この実施例ではバインダ燃焼ステップ３４０を、少なくとも約３００℃であるが約６００℃未満の温度で一定時間実行できる。次いで、微孔フォーマ除去ステップ３５０を、加熱室に酸素を入れ、温度を少なくとも約６００℃に上げることによって行うことができる。この熱的に続く揮発成分除去ステップ３２０によって、形成された目的物体中の非揮発成分２７５の相対位置を保ちながら、揮発成分２８５を制御下で除去できる。
【００３８】
図４は揮発成分の除去ステップ３２０に先立って形成された目的物体の種々成分の概略図を示す。繊維２１０は、バインダ２３０と微孔フォーマ２４０との混合物内で絡み合っている。オプションで接着剤２２０を混合物中に追加できる。図５は、揮発成分除去ステップ３２０が完了した時に形成された目的物体の概略図である。繊維２１０は、揮発成分２８５が除去されたとき繊維２１０と揮発成分２８５との混合物により決定される相対位置を保持する。揮発成分２８５の除去が完了した時、目的物体は非常に脆く、この状態での目的物体の取り扱いは注意を要する。一実施態様では、硬化ステップ２８０の各段階は同じオーブンまたは炉で行われる。一実施態様では、処理による損傷を最小限に抑えるように目的物体を処理できる処理トレイが利用される。
【００３９】
図６は、硬化ステップ２８０の最終ステップである接着形成ステップ３３０が完了した時の形成目的物体の概略図を示す。バインダ２３０および微孔フォーマ２４０が除去されて微孔１２０が形成され、繊維２１０は溶融および接着されて三次元マトリックス１１０となっている。微孔フォーマ２４０の粒体サイズ及び／又は微孔フォーマ２４０の粒体サイズ分布及び／又はバインダ２３０の相対量等である揮発成分２８５の特質は、共同で、得られる組織スキャフォールド１００の微孔サイズ、微孔サイズ分布および微孔相互接続性を予め決定している。接着剤２２０および三次元マトリックス１１０の重なり合うノード６１０および隣接するノード６２０で形成される接着によって、得られる三次元マトリックス１１０の構造的堅牢性が得られる。
【００４０】
図３に戻って説明すると、接着形成ステップ３３０では、揮発成分２８５の除去により作られた微孔１２０を維持しながら、嵩高繊維２１０を含んだ非揮発成分２７５が、組織スキャフォールド１００の堅牢な三次元マトリックス１１０に変換される。接着形成ステップ３３０では、非揮発成分２７５は、嵩高繊維２１０が隣接し重なり合う繊維２１０に接着する温度で、繊維２１０が溶融することなく接着を形成するのに十分な時間加熱され、非揮発成分２７５の相対的配置が破壊される。接着形成環境および持続時間は、嵩高繊維２１０を含んだ非揮発成分２７５の化学組成に依存する。例えば、チタンあるいはチタン合金の繊維が嵩高繊維２１０として使用されると、接着形成ステップ３３０は１０−３トールの真空炉内にて１２００℃で実行できる。アルミナ繊維が嵩高繊維として使用されると、接着形成ステップ３３０は大気圧で約１２００℃から約１６００℃にて静止窯またはエアパージ窯内で実行できる。嵩高繊維２１０として使用できる他の材料は、非揮発性材料の組成にもよるが、空気、窒素、アルゴン、または他の不活性ガスあるいは真空（これらに限定はされない）のごとき接着の形成を誘起する環境で、繊維構造の交錯及び重なり合うノードにて固形状の物質転移を誘起するか液状接着を誘起する温度にまで加熱することができる。
【００４１】
接着形成ステップ３３０では、形成された目的物体を接着形成温度にまで加熱し、繊維構造の重なり合うノード６１０および隣接するノード６２０で接着を形成させる。接着剤２２０が利用されると、接着状態は、繊維２１０に近接する接着剤２２０の繊維２１０との反応によって繊維構造の重なり合うノード６１０および隣接するノード６２０にて形成される。接着形成ステップ３３０では、繊維２１０の材料が接着剤２２０との化学反応に関与し、または繊維２１０は接着剤２２０の反応に関して不活性状態を保つ。さらに、嵩高繊維２１０は繊維成分との混合物であってもよく、繊維成分２１０の一部または全部が三次元マトリックス１１０を造りだすように接着状態を形成する反応に関与する。
【００４２】
接着形成ステップ３３０の持続時間は接着形成ステップの最中の温度プロフィールに依拠するが、そこでは繊維２１０の接着形成温度の時間が嵩高繊維２１０を含んだ非揮発成分２７５の相対位置を大きく変化させない比較的短い持続時間に限定されている。形成された目的物体の微孔サイズ、微孔サイズ分布および微孔間の相互接続性は、揮発成分２８５による嵩高繊維２１０の相対位置によって決定される。揮発成分２８５は、接着形成温度に達する前に形成目的物体から燃焼除去されるであろうが、繊維２１０および非揮発成分２７５の相対位置は大きく変わらない。形成目的物体は、接着形成ステップ３３０の最中に僅かに緻密（コンパクト）化されるが、微孔サイズおよび微孔サイズ分布の制御は維持され、僅かに大きめであるサイズの微孔フォーマ２４０の粒体サイズを選択することによって、または揮発成分２８５の相対量を調整し、予測される緻密化に対処することによって予め決定できる。
【００４３】
三次元マトリックス１１０を形成している、絡み合った繊維の重なり合うノードと隣接するノードとの間で形成される接着は、嵩高繊維２１０の組成と実質的に同じ組成の焼結接着でもよい。また接着は、嵩高繊維２１０の組成と実質的に同一か、あるいは異なる組成を有する接着形態を形成する嵩高繊維２１０と接着剤２２０との間の反応の結果でもよい。医療デバイスまたはインプラントとして使用するための材料の認可に関連する法的規制のため、デバイス製造方法およびプロセスで大きく変性しない材料として認可された材料組成物を使用することが望ましい。あるいは、デバイス製造およびプロセスで所望の組成を形成する認可材料組成物の前駆体である原材料を使用することが望ましい。本発明は、種々の医学用に認可された材料を使用して製造することができ、または医学用に認可された材料組成物に製造することもできる組織スキャフォールドデバイスを提供する。
【００４４】
本発明の組織スキャフォールド１００は、非揮発性成分２７５と揮発性成分２８５の特性を特定することで微孔形態を制御する能力のために制御された微孔相互接続性を示す。たとえば、微孔相互接続性を増強するために繊維長分布は、微孔フォーマの粒体サイズよりも大きなモードを示すことができる。その微孔相互接続性は、このモードを示す繊維が一つの微孔から別微孔へ延びており、隣接微孔間のスペースが微孔接続性を与えている状態である。さらに、微孔フォーマの粒体サイズよりも小さな繊維径は、改善された微孔相互接続性を提供するために微孔フォーマのさらなる緻密化を提供することができる。
【００４５】
組織スキャフォールド１００の機械的特性は、製造方法２００で様々なパラメータを操作することで、及び／又は非揮発性成分２７５および揮発性成分２８５の操作を通じて制御および調整でき、特定の利用形態のために最良化できる。例えば、耐荷重的利用において、組織スキャフォールド１００の弾性率は以下で説明するような様々な方法で最良化及び制御可能である。
【００４６】
耐荷重的利用における組織スキャフォールドは、界面全体に健康な骨形成を促すように、好適には応力を周囲組織に継続的に伝達するよう大きな面積に均等に荷重を分配させる。継続的応力を伝達するスキャフォールドの効果に主として影響を及ぼす組織スキャフォールドの機械的特性は弾性率である。組織スキャフォールドの弾性率が周囲組織の弾性率とほぼ合致すると、スキャフォールドから周囲組織に伝達される応力は健康な新組織の成長を刺激する。ウォルフの法則（自身の質量を減少させて応力減少に対処する骨は、微孔度を増加させるか、細くなる）に従えば、もしスキャフォールドの弾性率が周囲組織の弾性率よりも大きければ、スキャフォールド内に増殖する再生組織は応力から効果的に遮断され、骨再吸収として知られる現象が発生する。もしスキャフォールドの弾性率が周囲組織の弾性率を大きく下回れば、応力はスキャフォールドの変形を伴わずには周囲の組織に効果的に伝達されず、新規に形成された組織に過剰な応力と歪みを発生させる。
【００４７】
本発明の方法および装置は、与えられた材料組成物のための様々な要因の制御を通じて理想的に合致した弾性率を有するように製造させる。一般的に、繊維２１０の特性のバリエーション、揮発性成分２８５の特性のバリエーション、接着剤２２０の特性のバリエーション、および硬化ステップの環境の制御がスキャフォールド１００の得られる強度（堅牢性）、微孔性および弾性率を最良化させることができる。
【００４８】
繊維特性には、組成、直径、スキャフォールドの強度および柔軟性に直接的に影響を及ぼす長さが含まれる。組成的な影響は、材料の粒体境界および脆さ等の因子を含む繊維材料の固有の物理的特徴（例えば引張力および弾性率）で決定される。繊維の直径はスキャフォールドの堅牢性および柔軟性に影響し、太めの繊維はさらに堅牢性と剛性を増加させる傾向にある。長めの繊維は増加した柔軟性を提供できる。追加的に、繊維の直径と長さは個別にあるいは共同で繊維材料の自然充填密度に直接的に影響する。繊維の自然充填密度が高いほど、得られるスキャフォールドの繊維同士の連結が強力になる。繊維同士の連結力が増加すると、一般的にスキャフォールドの堅牢性と弾性は増加する。
【００４９】
接着剤２２０が使用されるとスキャフォールドの得られる強度（堅牢せい）と柔軟性に影響を及ぼすであろう。接着剤２２０はマトリックスの繊維同士の結合数を増加させることで、得られる強度を増加させ、弾性率を変化させる。さらに、接着剤２２０の相対量は揮発成分に対する非揮発成分の量を増加させ、微孔度に影響する。一般的に、他の条件が同一であれば高い微孔度は強度を減少させる。接着剤２２０の組成は得られるスキャフォールドの強度と柔軟性に影響し、引張力および圧縮力および弾性率のごとき固有の物理的特性がスキャフォールドに与えられる。接着剤２２０の粒体サイズは強度と弾性率に影響し、大きな粒体は繊維の交差部に存在する傾向が高く、隣接繊維同士を架橋し、結合させて接着マトリックス化するのに利用される材料を増加させる。そのような粒体はバインダが燃焼して除去されると同一位置に留まる傾向があり、繊維の表面に接着し、繊維の化学的および物理的特性を変化させる。さらに、そのような粒体及び／又は少ない相対量の接着剤２２０は繊維同士の接着を減少させ、得られるスキャフォールドの強度を減少させ、弾性率を低下させる。
【００５０】
揮発性成分の特性はスキャフォールドの得られる強度と柔軟性に影響する。前述したように、微孔フォーマはスキャフォールドを通して相互接続する微孔のサイズと分布を制御できる。スキャフォールド１００の機械的特性への影響に関して、微孔フォーマの増加した相対量を含んで揮発成分の量の増加は、残りの条件が同じであればスキャフォールドの強度に影響し、弾性率を低下させる。さらに、繊維材料の自然充填密度に関して、繊維径と繊維長に関係する変動要素との副次的な相互作用が存在する。非揮発性成分と混合されると揮発性成分は繊維の束を増加させ、複数の繊維長が追加繊維に実質的に隣接して整合し、繊維長に沿って繊維を接着させ、スキャフォールドのマトリックスを形成する“柱体”の断面積を効果的に増加させる。このように束になった繊維の領域はスキャフォールド１００の強度と弾性率に影響を及ぼす。
【００５１】
スキャフォールド１００の形成方法２００の実行時に選択される処理パラメータはスキャフォールドの機械的特性に影響する。例えば、硬化ステップ２８０の環境パラメータは加熱速度、加熱温度、硬化時間、および真空、不活性ガス（窒素、アルゴン、等々）、成型ガス（還元環境）または空気等の加熱環境を含む。それぞれ、またはそれぞれの組み合わせはスキャフォールドを通じて繊維同士の接着の数および相対強度に影響を及ぼす。
【００５２】
スキャフォールド１００の微孔度と強度の関係および弾性率を制御して最良化するための追加の要因は、繊維の整合性に影響する製造プロセス２００と組み合わされた原料の固有の特性を含む。混合ステップ２６０と形成ステップ２７０は、繊維を実質的に一方向に整合させた目的物体を提供するように構成できる。例えば、形成ステップ２７０での押出し成型プロセスの利用は、押し出し方向での混合物の繊維の整合状態を提供する。得られるスキャフォールド１００の物理的特性は、デバイスの配向性の関数である弾性率を示し、圧迫力と弾性率は押し出し方向で相対的に高く、押し出し方向に垂直な方向では低い。脊椎の融合に使用される脊柱インプラントは、健康な組織の成長を促すよう、スキャフォールドの耐荷重および荷重共有特性を最良化するような変動特性を備えるように構築できる。繊維の方向性はスキャフォールド内への管形成が必要な利用形態で望ましいであろう。方向性が与えられた繊維は繊維に平行な優先方向を示す微孔形態特性を含む。スキャフォールド１００が骨組織を融合させる利用形態では、接合される骨間の管形成リンクは本発明のスキャフォールドによって効果的に架橋できる。
【００５３】
加えて、上記のパラメータの任意の組み合わせの任意のバリエーションは、意図する用途に対する最良あるいは所望の強度と弾性率および微孔サイズ分布を達成させることができる。さらに、強度、弾性率、微孔度および微孔サイズ分布、並びに他の機械的および物理的特性は、他の用途のために調整できるが、それらの非限定的な実施態様が本明細書に記載されている。
【００５４】
図７は、製造時に接着剤の追加を通じたスキャフォールドの強度と弾性率の変動の影響を示す本発明による２つの実施例のスキャフォールドの圧迫試験の応力−歪曲線７２０を示す。両方のサンプルは、約６３μｍの平均径を有したチタン６Ａ１４Ｖ合金繊維を使用して上述の方法２００で製造された。一方のサンプルは、０．０４５インチ長（０．１１４ｃｍ）に切断された３グラムの繊維が、有機バインダとしての０．０１０インチ（０．０２５ｃｍ）に切断された０．２５グラムのＨＰＭＣと、微孔フォーマとしての約１００μｍの粒体サイズの１グラムのＰＭＭＡと、可塑的に成型可能な混合物を提供するように必要に応じて調整した約１．５グラムの脱イオン水と混合されたものであった。混合物は１０ｍｍ径のロッド内に押し出され、対流型オーブンで乾燥された。揮発性成分は燃焼除去され、スキャフォールドは０．３トールの真空度で１４００℃にて２時間加熱処理され、微孔度７０％のスキャフォールドが製造された。他方のサンプルも同様に製造された。唯一の相違は、接着剤２２０としての粒体サイズが３２５μｍ未満である０．２５グラムのチタン粉末の追加であった。得られた微孔度は６７％であった。図７において示すように、前者のサンプル７３０の応力−歪曲線（接着剤を含有せず）は第１の弾性率７３５と第１のピーク強度値７４０を示す。後者のサンプル７５０（接着剤を含有）は第２の弾性率７５５（第１の弾性率より約６５％少ない）と、第２のピーク強度値７６０（第１の強度値７４０よりも約３４％少ない）を示す。
【００５５】
図８は、スキャフォールド１００の表面全体に選択的に堆積された機能材料７０５を備えたスキャフォールド１００を示す本発明の別実施例を図示する。機能材料７０５は、スキャフォールド１００の骨伝導性および管形成の促進のごときスキャフォールドの副次的機能を提供すべく選択的に堆積される。その目的はインプラントの設置中または設置後の病理学的症状の誘発を防止し、抗生物質、抗凝血剤、抗菌剤、抗炎剤、および免疫抑制剤、等々の治療剤を提供し、インプラントの検出および位置確認のためのトレーサとしての機能を果たす放射性物質を提供し、及び／又は他の機能的増進作用を提供することである。一実施態様においては、機能性物質７０５は繊維２１０、及びオプションでは接着剤２２０と混合され、バインダ２３０、微孔フォーマ２４０および液体２５０等である揮発性成分２８５と混合されている非揮発性成分２７５としての機能性原料物質７７０として追加される材料でよい。混合物は混合され、均質な混合物内に機能性材料７０５を含んだ材料を分布させる。図２と図３に関して前述したように、均質混合物は目的物体２７０に成形され、ステップ２８０で硬化されて微孔性スキャフォールドとなる。この実施例では硬化ステップは繊維同士の接着を形成し、機能性材料をスキャフォールド１００に接着させる。別実施例では機能性材料７０５は、オプションの機能性材料溶融ステップ７８０として示される硬化ステップ中に加えられる。このように、機能性材料は接着形成ステップ３３０の最中にスキャフォールド内に融解される（図３に関して上述）。これは、真空炉内の熱処理と同様に制御された高温環境で蒸着またはプラズマ堆積によって実行される。さらに別実施例では、機能性材料７０５は、スキャフォールド１００の形成に続いて実行されるコーティングステップ７９０の最中に加えられる。この実施例では、機能性材料は、機能性材料７０５を溶解させた溶液内にスキャフォールドを沈めることで、あるいは機能性材料を化学蒸着させることで、または機能性材料を陰極アーク堆積させることで、あるいは材料堆積の他方法で堆積できる。さらに別実施例では、機能性材料はオプションの機能性原料のステップ７７０、オプションの機能性材料融解ステップ７８０および続くコーティングステップ７９０の任意の組み合わせで堆積できる。
【００５６】
本発明の組織スキャフォールドは、骨切断術（例えば、腰、膝、手および顎）、脊椎の構造的破損の修復（例えば、脊間補綴、薄片補綴、仙骨補綴、椎体補綴および小関節補綴）、骨欠損フィラー、骨折矯正外科手術、腫瘍切除外科手術、股関節および膝補綴、骨造成、抜歯、長骨の関節固定術、距骨下関節インプラント、固定ネジ、およびピンを含んだ足首および足関節固定術、等々において使用することができる。本発明の組織スキャフォールドは、長い骨において使用することができ、例えば、長い骨としては肋骨、鎖骨、大腿骨、下肢の脛骨および腓骨、腕の上腕骨、橈骨および尺骨、手および足の中手骨および中足骨、ならびに指およびつま先の指節骨を挙げることができるが、これらに限定されない。本発明の組織スキャフォールドは、短い骨でも使用することができるが、短い骨としては手根骨および足根骨、漆蓋骨、他の種子骨を挙げることができるが、これらに限定されない。本発明の組織スキャフォールドは、他の骨でも使用することができるが、他の骨としては、頭蓋、下顎骨、胸骨、椎骨および仙骨が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様では本発明の組織スキャフォールドは従来のデバイスよりも高い耐荷重力を有する。一実施態様では本発明の組織スキャフォールドは従来のデバイスと比べて必要とされるインプラント材料が少ない。さらに本発明の組織スキャフォールドを使用することで、その材料の堅牢性のために捕助的な固定の必要性が減少する。このように本デバイスを移植する外科手術は低浸襲性であり、簡単に実行でき、器具の除去および補助固定のための外科手術を必要としない。
【００５７】
特定の用途では前記したように製造された本発明の組織スキャフォールドを図１０および図１１で図示するように脊椎インプラント８００として使用することができる。図１０および図１１で示すように、脊椎インプラント８００は、空間Ｓを維持するために隣接する椎骨Ｖの間の空間Ｓ内に係合する大きさの壁８２０を有する本体８１０を含む。デバイス８００は押出し成型法を利用して所望の形状に成形することができる生体不活性繊維から形成され、円筒形とし、これを切断または機械加工することにより所望の寸法に加工される。壁８２０の高さｈは空間Ｓの高さＨに相当する。一実施態様では壁８２０の高さは椎間腔Ｓの高さＨより僅かに大きい。壁８２０は図１１で示すように隣接する椎骨Ｖに係合するように形成された上部係合面８４０および下部係合面８５０に隣接し、これらの間に存在する。
【００５８】
別の特定の用途では、前述したように製造された本発明の組織スキャフォールドを図１２および図１３に図示するような楔型骨切断インプラント１０００として使用することができる。図１２および図１３で図示するように、骨切断インプラント１０００は、例えば脛骨の解剖学的断面と一致するように設計された楔として一般的に解説されており、力学的な支持を脛骨表面の大部分に提供している。骨切断インプラントは、生体不活性繊維を接着および溶融した多孔性材料から成形され、その材料は押出し成型された長方形のブロックから成形することができ、それを切断または機械加工によって所望の寸法の形状に合致した楔型にする。インプラント１０００の近位面１０１０は湾曲している。遠位面１０２０は、それが移植される場所の脛骨の形状に一致する。インプラント１０００の厚さは、患者の体格および患部変形の度合いに応じて約５ミリから約２０ミリの間で変化してもよい。楔の上部面および下部面の間の角度も変化させることができる。
【００５９】
図１３は、異常に曲がった膝を再調整するために、楔型骨切断インプラント１０００を使用する一方法を図示する。脛骨の側部はそのままにし、脛骨の上部１０５０および下部１０４０を予め決められた角度で整列させながら、脛骨の内側面に横方向切開を入れ、空間１０３０が準備される。実質的に楔型をしたインプラント１０００が空間１０３０に挿入され、本明細書で説明するように、それがインプラント１０００内で再生して成長する骨の所望の位置に埋め込まれて脛骨の位置が安定化する。必要に応じて固定ピンを使用し、骨が再生して移植部位が治癒するにつれ、脛骨を安定化させる。
【００６０】
一般的に、本発明の骨組織スキャフォールドの骨移植体としての用途には自家または同種骨移植体の使用に類似する外科的処置が含まれる。移植部位を充填し、安定化するのに十分な材料を使用すれば、骨移植体をしばしば一回の処置で実行することができる。一実施態様では、固定ピンを周辺の自然骨及び／又は骨組織スキャフォールドの内部へ挿入して貫通させることができる。骨組織スキャフォールドは定められた部位に挿入されて固定される。その後、その部分は塞がれ、所定の治癒および成長後に骨が再生し、インプラントに堅牢に融合する。
【００６１】
本発明の骨組織スキャフォールドの骨欠損部フィラーとしての用途には、一回の修復処置または複数段階での複数の修復処置として実行される外科処置が含まれる。一実施態様では、本発明の組織スキャフォールドは骨欠損部位に配置され、固定ピンまたはネジを使用して骨に取り付けられる。あるいは、組織スキャフォールドは、固定具を使用して外側から所定の箇所に固定できる。その後、その部分は塞がれ、所定の治癒および成長後に骨は再生し、欠損部を修復する。
【００６２】
骨の欠損部を充填する方法は、骨の空間を、多孔性マトリックス内に接着された生体不活性繊維で充填するステップを含む。多孔性マトリックスは骨内の成長を促進し、組織スキャフォールドを骨に固定させる微孔サイズ分布を有している。
【００６３】
骨切断治術の方法は、骨の空間を、多孔性マトリックス内に接着された生体不活性繊維を含む組織スキャフォールドで充填するステップを含んでいる。多孔性マトリックスは骨内の成長を促進し、組織スキャフォールドを骨に固定させる微孔サイズ分布を有している。
【００６４】
椎骨の構造的な不全を治療する方法は、骨の空間を、多孔性マトリックス内に接着された生体不活性繊維を含む組織スキャフォールドで充填するステップを含んでいる。多孔性マトリックスは骨内の成長を促進し、組織スキャフォールドを骨に固定させる微孔サイズ分布を有している。
【００６５】
合成骨補綴を製造する方法は、塑性形成可能なバッチを得るために生体不活性微細ワイヤまたは繊維をバインダ、微孔フォーマおよび液体と混合するステップと、生体不活性微細ワイヤまたは繊維を微孔フォーマおよびバインダと共に分散させるために塑性形成可能なバッチ（絡み合い重なり合う繊維の均質な塊体）を混練するステップと、形成体を得るために形成可能なバッチを所望の形状に形成するステップと、液体を除去するために該形成体を乾燥させるステップと、バインダおよび微孔フォーマを除去するために形成体を加熱するステップと、絡み合って重なり合う生体不活性繊維間に接着状態を形成するために、接着形成温度にまで形成体を加熱するステップと、を含む。
【００６６】
一実施態様では、本発明は多孔性マトリックスに接着した生体不活性繊維の利用を開示する。多孔性マトリックスは骨欠損部の治療のために骨組織内成長を促すような微孔サイズ分布を有する。
【００６７】
一実施態様では、本発明は多孔性マトリックスに接着した生体不活性繊維の利用を開示する。多孔性マトリックスは骨切断術治療のための骨組織内成長を促すような微孔サイズ分布を有する。
【００６８】
一実施態様では、本発明は多孔性マトリックスに接着した生体不活性繊維の利用を開示する。多孔性マトリックスは脊柱の種々の部分の不全治療のための骨組織内成長を促すような微孔サイズ分布を有する。
【実施例】
【００６９】
［実施例］(Examples、英文P24)
以下の実施例は開示内容をさらに記述し、その理解をさらに深めるために提供されている。これらの実施例は本発明の説明のみを目的としており、限定の意図は一切存在しない。
【００７０】
本発明の第一実施例ではスキャフォールドはチタン繊維で形成される。非揮発性成分として嵩高形態であり、平均径が約２２５μｍである約１から３ｍｍの長さに切断された４グラムのチタン６Ａ１４Ｖ合金繊維が、有機バインダとしての０．１２５グラムのＨＰＭＣおよび微孔フォーマとしての２５から３０μｍの粒体サイズである０．５グラムのＰＭＭＡ、および可塑的に成型可能な混合物を準備するために必要に応じて調整する約１．５グラムの脱イオン水と混合された。その混合物は１０ｍｍ径のロッド内に押し出され、対流型オーブンで乾燥された。揮発性成分は燃焼除去され、続いて０．３トールの真空度にて１４００℃で２時間加熱処理された。微孔度（空隙率）は６９．１％であった。
【００７１】
本発明の第二実施例ではスキャフォールドはアルミナで形成される。非揮発性成分として３０グラムのヒドロキシアパタイト粉末と０．８グラムの炭酸マグネシウム粉末と共に平均径が約３から５ミクロンである５０グラムのアルミナ繊維が、微孔フォーマとしての４５ミクロンの平均粒体サイズ（粒径）である６５グラムのグラファイト粉末（ＡｓｂｕｒｙＣａｒｂｏｎＡ６２５グラファイト）および可塑的に成型可能な混合物を準備するために必要に応じて調整する７０グラムの脱イオン水と混合された。その混合物は１０ｍｍ径のロッド内に押し出され、対流型オーブンで乾燥された。揮発性成分はエアパージオーブン（窯）内で燃焼除去され、続いて大気圧の静止大気炉にて１６００℃で２時間加熱処理された。得られたスキャフォールドの組成は、ヒドロアパタイトセラミック接着多孔性構造体と接着したアルミナ繊維である。この実施例の微孔度は６８％であった。
【００７２】
本発明の第三実施例ではスキャフォールドはアルミナ繊維で形成される。非揮発性成分として５０グラムのヒドロキシアパタイト粉末と０．８グラムの炭酸マグネシウム粉末および平均径が約３から５ミクロンである５０グラムのアルミナ繊維が、微孔フォーマとしての２５０ミクロンの平均粒体サイズである６５グラムのグラファイト粉末（ＡｓｂｕｒｙＣａｒｂｏｎ４０１５グラファイト）およびバインダとしての５ｇのＨＰＭＣおよび可塑的に成型可能な混合物を準備するために必要に応じて調整する７０グラムの脱イオン水と混合された。その混合物は１０ｍｍ径のロッド内に押し出され、対流型オーブンで乾燥された。揮発性成分はエアパージオーブン内で燃焼除去され、続いて大気圧の静止大気炉にて１４００℃で２時間加熱処理された。得られたスキャフォールドの組成は、ヒドロアパタイトセラミック接着多孔性構造体と接着したアルミナ繊維であった。この実施例の微孔度は６８％であった。
【００７３】
本発明の第四実施例ではスキャフォールドはマグネシウム・アルミノシリケート繊維（ケイ酸アルミン酸マグネシウム繊維）で形成される。非揮発性成分として３０グラムのヒドロキシアパタイト粉末と共に平均径が約１０ミクロンである５０グラムのＩＳＯＦＲＡＸ繊維（ニューヨーク州ナイアガラフォールのユニフラックスＬＬＣ製）が、微孔フォーマとしての２５０ミクロンの平均粒体サイズである６５グラムのグラファイト粉末（ＡｓｂｕｒｙＣａｒｂｏｎ４０１５グラファイト）およびバインダとしての５ｇのＨＰＭＣおよび可塑的に成型可能な混合物を準備するために必要に応じて調整する８０グラムの脱イオン水と混合された。その混合物は１０ｍｍ径のロッド内に押し出され、対流型オーブンで乾燥された。揮発性成分はエアパージオーブン内で燃焼除去され、続いて大気圧の静止大気炉にて１２００℃で２時間加熱処理された。得られたスキャフォールドの組成は、ヒドロキシアパタイトセラミック接着多孔性構造体と接着したマグネシウム・アルミノシリケート繊維であった。この実施例の微孔度は６９％であった。
【００７４】
本発明の第五実施例ではスキャフォールドはチタン繊維で形成される。非揮発性成分として嵩高形態で、約１から３ｍｍ長に切断された平均径が約２２５μｍである０．９グラムの純粋チタン繊維が、有機バインダとしての０．３グラムのＨＰＭＣおよび微孔フォーマとしての５０μｍの平均粒体サイズである０．５グラムのジャガイモ澱粉および可塑的に成型可能な混合物を準備するために必要に応じて調整する２グラムの脱イオン水と混合された。その混合物は１０ｍｍ径ロッド内に押し出され、対流式オーブンで乾燥された。揮発性成分は燃焼除去され、続いて０．３トールの真空度にて１４００℃で２時間加熱処理された。この実施例の微孔度は６９．１％であった。
【００７５】
本発明の第六実施例ではスキャフォールドはチタン繊維で形成される。非揮発性成分として嵩高形態で、約１から２ｍｍ長に切断された平均径が約６５μｍである２グラムのチタン６Ａ１４Ｖ合金繊維と、４４μｍ（−３２５メッシュ）以下の粒体サイズを有した接着剤としての０．５グラムのチタン６Ａ１４Ｖ合金粉末が、有機バインダとしての０．５グラムのＨＰＭＣおよび微孔フォーマとしての１５０μｍの平均粒体サイズである０．５グラムのポリエチレン粒体および可塑的に成型可能な混合物を準備するために必要に応じて調整する２グラムの脱イオン水と混合された。その混合物は１０ｍｍ径のロッド内に押し出され、対流式オーブンで乾燥された。揮発性成分は３５０℃で１４時間加熱して燃焼除去され、続いてアルゴンパージ炉において５℃／分の割合のランプ率で１４００℃にて加熱処理され、１４００℃で２時間保持された。この実施例の微孔度は８８．１％であった。
【００７６】
本発明の第七実施例ではスキャフォールドは二種類のチタン繊維の混合で形成される。この実施例では非揮発成分として約１から２ｍｍ長に切断された平均径が約６５μｍである２グラムのチタン６Ａ１４Ｖ合金繊維が、約１から３ｍｍ長に切断された平均径が約２２５μｍである２グラムのチタン６Ａ１４Ｖ合金繊維および４４μｍ（−３２５メッシュ）以下の粒体サイズを有した接着剤として１．０グラムのチタン６Ａ１４Ｖ合金粉末および有機バインダとしての０．５グラムのＨＰＭＣおよび微孔フォーマとしての１５０μｍの平均粒体サイズである０．５グラムのポリエチレン粒体および可塑的に成型可能な混合物を準備するために必要に応じて調整する約２グラムの脱イオン水と混合された。その混合物は１０ｍｍ径のロッド内に押し出され、対流式オーブンで乾燥された。揮発性成分は３５０℃で１４時間熱して燃焼除去され、続いてアルゴンパージ炉で５℃／分の割合のランプ率にて１４００℃で加熱処理され、１４００℃で２時間保持された。
【００７７】
以上、本発明の説明用である特定の実施例に関して詳細に説明したが、本発明はこれら実施例には限定されない。これら実施例の多数の変形が「特許請求の範囲」の精神と範囲から離れることなく可能である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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