(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2013500311.tif 000227で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を提供する。また、ＣＤＫ９により仲介される疾患または状態の処置法を提供する。
2013500311.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または薬学的に許容される塩形の、式（Ｉ）：
【化１】
2013500311.tif 000223
［式中、
Ａ１は、ＮまたはＣＲ６であり；
Ａ２は、Ｎ、Ｎ（Ｏ）またはＣＲ７であり；
Ａ３は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ａ４は、結合、ＳＯ２、ＮＲ９およびＯから選択され；
Ｌは、結合、所望により置換されていてよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ１は、Ｘ−Ｒ１６であり；
Ｘは、結合またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６分枝アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−部分的不飽和シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ１６は、ハロゲン、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝アルキル、Ｃ３−６分枝ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒ２２−ＯＲ１２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｒ２２−ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４およびＲ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒ２２−ＯＲ１２、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｒ２２−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、４〜６員のヘテロ環式環を形成していてよく、該環の炭素原子は、所望によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は、所望によりＲ２１で置換されていてよく；
Ｒ１９は、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリール、および所望により置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２およびＳ（Ｏ）２Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝アルキルおよびＣ３−６分枝ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝アルキルおよびＣ３−６分枝ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてよいＣ３−６分枝アルキル、所望により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリールおよび所望により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アミノ、ＮＲ１０Ｒ１１およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１３Ｒ１４および所望により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１３Ｒ１４、所望により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルおよび所望により置換されていてよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２およびＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４〜６員のヘテロ芳香族環または非芳香族ヘテロ環式環を形成していてよく；
Ｒ１２およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、分枝アルキル、ハロアルキル、分枝ハロアルキル、（ＣＨ２）０−３−シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）０−３−アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝アルキル、ハロアルキル、分枝ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４〜６員のヘテロ芳香族環または非芳香族ヘテロ環式環を形成していていよい。］
で示される化合物。
【請求項２】
Ａ１がＮであり；
Ａ２がＮであり；
Ａ３がＣＲ８である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１がＣＲ６であり、Ａ２がＣＲ７であり、Ａ３がＣＲ８である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１がＣＲ６であり、Ａ２がＮであり、Ａ３がＣＲ８である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１がＮであり；
Ａ２がＣＲ７であり；
Ａ３がＣＲ８である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８が、ハロゲン、水素、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＣ１−３−アルキルから選択される、請求項１ないし５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が、Ｃｌ、Ｆおよびメチルから選択される、請求項１、５または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８がＣｌである、請求項１ないし５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＸ−Ｒ１６であり；
Ｘが、結合またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１６が、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１６は、ハロゲン、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６分枝アルキル、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｒ２２−ＯＲ１２、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｒ２２−ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１９およびＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈから独立して選択される１〜３個の基で置換される、請求項１または８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１６が、Ｃ１−２−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピロリジン、シクロヘキセニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピランからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１６は、アミノ、ヒドロキシル、ＮＨＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−アミノ、ＣＯＯ−ｔ−ブチル、Ｈ、メトキシ、ＮＨ−ＳＯ２−エチル、ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−エチル、ＳＯ２−エチル、ｔ−ブチル、メチル、ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ２−フェニル、ヒドロキシ−メチル、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−エチル、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−メトキシ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−ＣＯ−メチルピロリジン、ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）−ジオキソラン、ＮＨ−ＣＯ−ピリジル、ＮＨ−エチル、ピロリジン、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ピリジル、ＮＨ−テトラヒドロピラン、ＣＯＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）−ジメチルジオキソラン、テトラヒドロピラン、ＣＯ−メチルピロリジン、ＣＨ２−メチルピペリジン、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−ＯＣＨ３）２、ＮＨ−ＣＨ２−テトラヒドロフラン、ＮＨ−ＣＨ２−オキセタン、ＮＨ−テトラヒドロピラン、ＮＨ−ＣＨ２−ジオキサン、Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−アミノ、ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＦ３、ＮＨＣＨ２−ＯＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＦ３）−ＯＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｆ、ＮＨ−オキセタン、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−テトラヒドロピラン、ＣＨ２−メチルピペリジン、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＦ３、ピペリジン、ＣＨ２−ピロリジン、ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ−テトラヒドロフラン、（ＣＨ２）３−ＮＨ２、ヒドロキシエチル、プロピル、ＣＨ２−ピリジル、ＣＨ２−ピペリジン、モルホリン、ＮＨ−クロロピリミジン、ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−メチル、（ＣＨ３）３−Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジン、
【化２】
2013500311.tif 000224
およびＣＨ２−モルホリンから独立して選択される１〜３個の基で置換される、請求項１または９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｈ、メチル、シアノ、クロロ、ＣＯＮＨ２、アミノ、シクロプロピル、エチルおよびフルオロから選択され；
Ｒ４が、ハロゲン、メチル、水素およびハロ−メチルから選択され；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７が、Ｈ、ＣＯＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
Ｒ８がＣｌであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６分枝アルキル、Ｒ２２−ＯＲ１２、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、４〜６員のヘテロ環式環を形成していてよく、該環炭素原子は、所望によりＲ２０で置換されていてよく、該窒素原子は、所望によりＲ２１で置換されていてよく；
Ｒ１９が、Ｃ１−３−アルキル、所望により置換されていてよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリールおよび所望により置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ２０が、基Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２２が、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−６分枝アルキルからなる群から選択される、請求項１、６、８、９または１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ４が、ＮＲ９、Ｏおよび結合から選択され；
Ｌが、結合、Ｃ１−４−アルキルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ２が、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、ここで該Ｒ２基はそれぞれ、水素、シアノ、ＣＯ−ＮＨ２、ハロゲン、メトキシ、ジハロ−メトキシ、トリハロ−メトキシ、トリハロアルキル、Ｃ１−３−アルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；
Ｒ９が、メチル、水素またはエチルである、請求項１、８、９、１０または１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１がＣＲ６であり；
Ａ２がＣＲ７であり；
Ａ３がＣＲ８であり；
Ａ４が、ＮＲ９、Ｏおよび結合から選択され；
Ｌが、結合、Ｃ１−２アルキルまたはＣ３−４−シクロアルキルであり；
Ｒ１がＸ−Ｒ１６であり；
Ｘが、結合またはＣ１−２アルキルであり；
Ｒ１６が、Ｃ１−２−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピロリジン、シクロヘキセニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピランからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１６は、アミノ、ヒドロキシル、ＮＨＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−アミノ、ＣＯＯ−ｔ−ブチル、Ｈ、メトキシ、ＮＨ−ＳＯ２−エチル、ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−エチル、ＳＯ２−エチル、ｔ−ブチル、メチル、ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ２−フェニル、ヒドロキシ−メチル、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−エチル、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−メトキシ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−ＣＯ−メチルピロリジン、ＮＨ−ＣＯ−ピリジル、ＮＨ−エチル、ピロリジン、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ピリジル、ＣＯＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、テトラヒドロピラン、ＣＯ−メチルピロリジン、ＣＨ２−メチルピペリジン、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ２−テトラヒドロフラン、ＮＨ−ＣＨ２−ジオキサン、Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−アミノ、ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＦ３、ＮＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＦ３）−ＯＣＨ３、Ｆ、ＮＨ−オキセタン、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−テトラヒドロピラン、ＣＨ２−メチルピペリジン、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＦ３、ピペリジン、ＣＨ２−ピロリジン、ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ−テトラヒドロフラン、（ＣＨ２）３−ＮＨ２、ヒドロキシエチル、プロピル、ＣＨ２−ピリジル、ＣＨ２−ピペリジン、モルホリン、ＮＨ−クロロピリミジン、ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−メチル、（ＣＨ３）３−Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジン、ＣＨ２−モルホリン、ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）−ジオキソラン、ＮＨ−テトラヒドロピラン、ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）−ジメチルジオキソラン、ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−ＯＣＨ３）２、ＮＨ−ＣＨ２−オキセタン、ＮＨ−テトラヒドロピラン、Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＯＨ、
【化３】
2013500311.tif 000225
およびＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＯＨから独立して選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ２が、シクロヘキシル、１，３−ジオキサン、ピリジニル、フェニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘプチル、１，４−ジオキサン、モルホリニル、アルキル置換ジオキサン、テトラヒドロフラニル、ジオキセパン、ピペリジニルおよび、
【化４】
2013500311.tif 000226
からなる群から選択され、
ここで、該Ｒ２基はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、水素、カルボキサミド、シアノ、ジハロ−メトキシ、トリハロ−メトキシ、トリフルオロ−メチル、ヒドロキシルおよびメチルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ４が、クロロ、水素、トリフルオロ−メチル、フルオロまたはブロモであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素であり；
Ｒ３が、水素、フルオロ、シアノ、ＣＯ−ＮＨ２、クロロ、アミノ、メチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、トリフルオロ−メチル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＨ２およびシアノから選択され；
Ｒ８がＣｌであり； 
Ｒ９が、Ｈ、エチルおよびメチルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−３，５−ジフルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−フルオロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジジュウテロ(dideutero)メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（オキセタン−２−イル−メチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
４−（（５’−クロロ−２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（メチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
トランス−４−（５’−クロロ−６−（３，５−ジフルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノール；
（Ｒ）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
２−（トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）エタノール；
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノール；
（２Ｓ）−３−（トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−（トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５，５’−トリクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノール；
５’−クロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
２−（トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）エタノール；
５’−クロロ−Ｎ６−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
（（５’−クロロ−５−フルオロ−２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（（２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−５−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（（５’−クロロ−５−フルオロ−２’−（トランス−４−（プロピルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（（５’−クロロ−２’−（トランス−４−（ジプロピルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（（５’−クロロ−５−フルオロ−２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（（５’−クロロ−２’−（トランス−４−（（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（４−（（５’−クロロ−２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール；および
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオｐｈｅｎ−３−イル−アミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンから選択される、請求項１または１２記載の化合物。
【請求項１５】
トランス−Ｎ１−（４−（３−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
トランス−４−（５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
トランス−４−（５−クロロ−４−（６−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−（５−クロロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（メチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
トランス−４−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノール；および
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（３−フルオロベンジルアミノ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
から選択される、請求項１または４記載の化合物。
【請求項１６】
治療における使用のための、請求項１ないし５、１４および１５のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
治療における使用のための、請求項１、１３、１４または１５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
ＣＤＫ９により仲介される疾患または状態の処置法における使用のための、請求項１ないし５、１４および１５のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
ＣＤＫ９により仲介される疾患または状態の処置法における使用のための、請求項１、１３、１４または１５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
治療的有効量の請求項１ないし５、１４および１５のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＣＤＫ９により仲介される疾患または状態の処置法。
【請求項２１】
治療的有効量の請求項１、１３、１４または１５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＣＤＫ９により仲介される疾患または状態の処置法。
【請求項２２】
ＣＤＫ９により仲介される疾患または状態が、癌、心肥大、ＨＩＶおよび炎症疾患から選択される、請求項１９記載の化合物、請求項２０記載の使用または請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ＣＤＫ９により仲介される疾患または状態が、癌、心肥大、ＨＩＶおよび炎症疾患から選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
癌が、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、リンパ系腫瘍、造血系腫瘍、尿生殖器管系腫瘍、消化器系腫瘍、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群から選択される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
請求項１ないし５、１４および１５のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００９年７月３０日出願の米国仮特許出願番号第６１／２７３，１５４号、および２０１０年６月２３日出願の米国仮特許出願番号第６１／３５７，７２０号に優先権の利益を主張し、それらの内容を引用によりその全体を本明細書中に包含させる。
【０００２】
新規治療剤の探索は、近年、疾患と関係する酵素および他の生体分子の構造のより一層の理解により促進されている。広範な研究対象であった酵素の１つの重要なクラスは、タンパク質キナーゼである。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼは、細胞内で種々のシグナル伝達過程を制御する役目を果たす、構造的に関連した酵素の大きな一団のファミリーから構成されている(Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995)。タンパク質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保全のため共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほとんど全てのキナーゼは、類似の２５０−３００アミノ酸の触媒ドメインを含む。該キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）によってファミリーに分類され得る。一般的に、これらキナーゼファミリーの各々に対応する配列モチーフが同定されている（例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576−596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407−414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419−429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585−596; Garcia−Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352−2361を参照）。
【０００４】
多くの疾患は、上記のタンパク質キナーゼにより仲介される事象により誘発される異常な細胞応答と関係する。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ウイルス疾患、ならびにホルモン関連疾患が含まれるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すために、医薬品化学において相当な努力がなされている。
【０００５】
サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)複合体は、興味のある標的であるキナーゼクラスである。これらの複合体は、少なくとも１個の触媒サブユニット(ＣＤＫ自体)および調節サブユニット(サイクリン)を含む。細胞周期調節のためのより重要な複合体のいくつかは、サイクリンＡ(ｃｄｃ２としても公知のＣＤＫ１、およびＣＤＫ２)、サイクリンＢ１−Ｂ３(ＣＤＫ１)、およびサイクリンＤ１−Ｄ３(ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６)、サイクリンＥ(ＣＤＫ２)を含む。これらの複合体はそれぞれ、細胞周期の特定の期に関与する。さらに、ＣＤＫ７、８および９は、転写の制御に関与する。
【０００６】
ＣＤＫの活性は、他のタンパク質と一時的に結合し、その細胞内局在を変化させることにより、翻訳後調節される。腫瘍発生は、ＣＤＫおよびそれらの調節因子の遺伝子変化および脱制御と密接に関係しており、ＣＤＫの阻害剤が、抗癌治療に有用であり得ることが示唆される。実際、初期の結果は、形質転換および正常細胞が、例えば、サイクリンＡ／ＣＤＫ２に対するそれらの必要性が異なること、およびそのことが、常套の細胞毒性剤および細胞増殖抑制剤で観察される一般的な宿主毒性がない新規の抗新生物薬を開発可能であることを示唆する。細胞周期関連ＣＤＫの阻害が、例えば腫瘍学適用において明確に関係するとき、ＲＮＡポリメラーゼを調節するＣＤＫの阻害は、癌適応症においても大いに関係し得る。
【０００７】
ＣＤＫは、細胞周期進行および細胞転写に関与することが示されており、増殖制御の喪失は、疾患における異常な細胞増殖に関係している(例えば、Malumbres and Barbacid, Nat. Rev. Cancer 2001, 1:222を参照)。サイクリン依存性キナーゼの増大した活性または一時的に異常な活性化が、ヒト腫瘍の発生をもたらすことが示されている(Sherr C. J., Science 1996, 274 : 1672−1677)。実際、ヒト腫瘍発生は、一般的に、ＣＤＫタンパク質自体またはその制御因子の何れかの変化と関係する(Cordon−Cardo C., Am. J. Pat1/701. 1995; 147: 545−560; Karp J. E. and Broder S., Nat. Med. 1995; 1: 309−320; Hall M. et al., Adv. Cancer Res. 1996; 68: 67−108)。
【０００８】
ｐ１６およびｐ２７のようなＣＤＫの天然に生じるタンパク質阻害剤は、肺癌細胞株においてインビトロで増殖阻害をもたらす(Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227: 139−148)。
【０００９】
ＣＤＫ７および９は、転写開始および延長のそれぞれに重要な役割を果たす(例えば、Peterlin and Price. Cell 23: 297−305, 2006, Shapiro. J. Clin. Oncol. 24: 1770−83, 2006を参照)。ＣＤＫ９の阻害は、Ｍｃｌ１のような抗アポトーシスタンパク質の転写の下方制御を介して、造血系の腫瘍細胞におけるアポトーシスの直接誘導と関係している(Chao, S.−H. et al. J. Biol. Chem. 2000;275:28345−28348; Chao, S.−H. et al. J. Biol. Chem. 2001;276:31793−31799; Lam et. al. Genome Biology 2: 0041.1−11, 2001; Chen et al.  Blood 2005;106:2513; MacCallum et al. Cancer Res. 2005;65:5399;および、Alvi et al. Blood 2005;105:4484)。固形腫瘍細胞において、ＣＤＫ９活性の下方制御による転写阻害は、細胞周期ＣＤＫ、例えばＣＤＫ１および２の阻害と相乗して、アポトーシスを誘導する(Cai, D.−P., Cancer Res 2006, 66:9270)。ＣＤＫ９またはＣＤＫ７を介する転写阻害は、半減期の短いｍＲＮＡ、例えばマントル細胞リンパ腫におけるサイクリンＤ１の転写に依存する、腫瘍細胞タイプにおける選択的殺活性を有し得る。ＭｙｃおよびＮＦ−ｋＢのようないくつかの転写因子は、それらのプロモーターにＣＤＫ９を選択的に捕捉し、これらのシグナル伝達経路の活性に依存する腫瘍は、ＣＤＫ９阻害に対して感受性であり得る。
【００１０】
小分子ＣＤＫ阻害剤はまた、異常な細胞増殖による、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような心血管障害ならびに他の血管障害の処置にも用いられ得る。バルーン血管形成術後の血管平滑筋増殖および内膜過形成は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤タンパク質の過剰発現により阻止される。さらに、プリンＣＤＫ２阻害剤であるＣＶＴ−３１３(Ｋｉ＝９５ｎＭ)は、ラットにおいて内膜新生の８０％を超える阻止をもたらす。
【００１１】
ＣＤＫ阻害剤は、菌類、熱帯マラリア原虫のような寄生虫、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含む種々の感染性病原体により引き起こされる疾患を処置するために用いられ得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼは、ヘルペス単純ウイルス (ＨＳＶ)(Schang L. M. et al., J. Virol. 1998; 72: 5626) による感染後のウイルス複製に必要とされ、ＣＤＫ相同体は、酵母において重要な役割を果たすことが知られている。
【００１２】
ＣＤＫ９／サイクリンＴ機能の阻害は、最近、ＨＩＶ複製の予防と関係づけられ、故に、新規のＣＤＫ生物学の発見は、ＣＤＫ阻害剤についての新しい治療指標を切り開く(Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32−S37)。
【００１３】
ＣＤＫは、好中球により仲介される炎症において重要であり、ＣＤＫ阻害剤は、動物モデルにおける炎症の消散を促進する(Rossi, A.G. et al, Nature Med. 2006, 12:1056)。故に、ＣＤＫ９阻害剤を含むＣＤＫ阻害剤は、抗炎症剤として作用し得る。
【００１４】
選択的ＣＤＫ阻害剤は、種々の自己免疫障害の作用を改善するために用いられ得る。慢性炎症性疾患であるリウマチ性関節炎は、滑膜組織過形成により特徴付けられ、滑膜組織増殖の阻止は、炎症を最小限に抑え、関節破壊を予防するはずである。関節炎のラットモデルにおいて、関節腫脹は、ＣＤＫ阻害剤タンパク質ｐ１６を発現するアデノウイルスでの処理により実質的に阻止された。ＣＤＫ阻害剤は、乾癬(ケラチン生成細胞過剰増殖により特徴付けられる)、糸球体腎炎、慢性炎症および狼瘡を含む細胞増殖の他の障害に対して有効である。
【００１５】
あるＣＤＫ阻害剤は、正常な非形質転換細胞の細胞周期進行を阻止するそれらの能力により、化学的予防薬として有用である(Chen, et al. J. Natl. Cancer Institute, 2000; 92: 1999−2008)。細胞毒性剤の使用前のＣＤＫ阻害剤での癌患者の前処置は、化学療法が通常伴う副作用を低減し得る。正常な増殖細胞は、選択的ＣＤＫ阻害剤の作用により細胞毒性作用から保護される。
【００１６】
従って、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９、ならびにそれらの組合せのようなタンパク質キナーゼの阻害剤の開発が必要とされる。
【発明の概要】
【００１７】
発明の概要
タンパク質キナーゼ関連疾患の新規処置および治療剤が必要とされる。癌、炎症、心肥大およびＨＩＶの１種以上の症状の処置または予防または改善に有用な化合物も必要とされる。さらに、本明細書に記載の化合物を用いて、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９、ならびにそれらの組合せなどのタンパク質キナーゼの活性を調節するための方法が必要とされる。一側面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2013500311.tif 000003
［式中、
Ａ１は、ＮまたはＣＲ６であり；
Ａ２は、Ｎ、Ｎ（Ｏ）またはＣＲ７であり；
Ａ３は、ＮまたはＣＲ８であり；
Ａ４は、結合、ＳＯ２、ＮＲ９およびＯから選択され；
Ｌは、結合、所望により置換されていてよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルおよびＣ２−４アルケニルから選択され；
Ｒ１は、Ｘ−Ｒ１６であり；
Ｘは、結合またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６分枝アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−部分的不飽和シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
【００１８】
ここで、Ｒ１６は、ハロゲン、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝アルキル、Ｃ３−６分枝ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒ２２−ＯＲ１２、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｒ２２−ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４およびＲ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｒ２２−ＯＲ１２、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｒ２２−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する窒素原子と一体となって、４〜６員のヘテロ環式環を形成していてよく、該環の炭素原子は、所望によりＲ２０で置換されていてよく、該環の窒素原子は、所望によりＲ２１で置換されていてよく；
【００１９】
Ｒ１９は、所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリール、および所望により置換されていてよいヘテロアリールから選択され；
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２およびＳ（Ｏ）２Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝アルキルおよびＣ３−６分枝ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６分枝アルキルおよびＣ３−６分枝ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、所望により置換されていてよいＣ１−６アルキル、所望により置換されていてよいＣ３−６分枝アルキル、所望により置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル、所望により置換されていてよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリールおよび所望により置換されていてよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、アミノ、ＮＲ１０Ｒ１１およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１３Ｒ１４および所望により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルからなる群から選択され；
【００２０】
Ｒ９は、水素、Ｃ１−４アルキル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ１３Ｒ１４、所望により置換されていてよいＣ３−４シクロアルキルおよび所望により置換されていてよいヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１２およびＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４〜６員のヘテロ芳香族環または非芳香族ヘテロ環式環を形成していてよく；
Ｒ１２およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、分枝アルキル、ハロアルキル、分枝ハロアルキル、（ＣＨ２）０−３−シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３−ヘテロシクロアルキル、（ＣＨ２）０−３−アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、分枝アルキル、ハロアルキル、分枝ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合する窒素原子と一体となって、所望により置換されていてよい４〜６員のヘテロ芳香族環または非芳香族ヘテロ環式環を形成していてよい。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
本発明の１つの好ましい態様は、Ａ１がＮであり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＲ８である、式Ｉの化合物を提供する。本発明の別の側面は、Ａ１がＣＲ６であり、Ａ２がＣＲ７であり、Ａ３がＣＲ８である、式Ｉの化合物を提供する。さらに別の好ましい態様は、Ａ１がＮであり；Ａ２がＣＲ７であり；Ａ３がＣＲ８である、式Ｉの化合物を提供する。本発明の上記の側面のさらに好ましい態様は、Ｒ８がハロゲン、水素、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−３−アルキルおよびＣ１−３−アルキルから選択される式Ｉの化合物を提供し、ここで、好ましいＲ８置換基は、Ｃｌ、Ｆまたはメチルであり、特に好ましいＲ８置換基は、Ｃｌである。本発明の他の好ましい態様は、Ｒ１がＸ−Ｒ１６であり；Ｘが結合またはＣ１−２アルキルであり；Ｒ１６が、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、Ｒ１６は、ハロゲン、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６分枝アルキル、ＯＨ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｒ２２−ＯＲ１２、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｒ２２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｒ２２−ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１９およびＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈから独立して選択される１〜３個の基で置換される、式Ｉの化合物を提供する。特に好ましいＲ１６置換基は、Ｃ１−２−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピロリジン、シクロヘキセニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピランからなる群から選択され；ここで、Ｒ１６は、アミノ、ヒドロキシル、ＮＨＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−アミノ、ＣＯＯ−ｔ−ブチル、Ｈ、メトキシ、ＮＨ−ＳＯ２−エチル、ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−エチル、ＳＯ２−エチル、ｔ−ブチル、メチル、ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ２−フェニル、ヒドロキシ−メチル、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−エチル、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−メトキシ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−ＣＯ−メチルピロリジン、ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）−ジオキソラン、ＮＨ−ＣＯ−ピリジル、ＮＨ−エチル、ピロリジン、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ピリジル、ＮＨ−テトラヒドロピラン、ＣＯＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）−ジメチルジオキソラン、テトラヒドロピラン、ＣＯ−メチルピロリジン、ＣＨ２−メチルピペリジン、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−ＯＣＨ３）２、ＮＨ−ＣＨ２−テトラヒドロフラン、ＮＨ−ＣＨ２−オキセタン、ＮＨ−テトラヒドロピラン、ＮＨ−ＣＨ２−ジオキサン、Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−アミノ、ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＦ３、ＮＨＣＨ２−ＯＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＦ３）−ＯＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｆ、ＮＨ−オキセタン、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−テトラヒドロピラン、ＣＨ２−メチルピペリジン、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＦ３、ピペリジン、ＣＨ２−ピロリジン、ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ−テトラヒドロフラン、（ＣＨ２）３−ＮＨ２、ヒドロキシエチル、プロピル、ＣＨ２−ピリジル、ＣＨ２−ピペリジン、モルホリン、ＮＨ−クロロピリミジン、ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−メチル、（ＣＨ３）３−Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジン、
【化２】
2013500311.tif 000004
およびＣＨ２−モルホリンから選択される１〜３個の基で置換される、式Ｉの化合物を提供する。
【００２２】
本発明の別の好ましい態様は、Ｒ３が、Ｈ、メチル、シアノ、クロロ、ＣＯＮＨ２、アミノ、シクロプロピル、エチルおよびフルオロから選択され；Ｒ４が、ハロゲン、メチル、水素およびハロ−メチルから選択され；Ｒ６がＨであり；Ｒ７が、Ｈ、ＣＯＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；Ｒ８がＣｌであり；Ｒ１７およびＲ１８が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６分枝アルキル、Ｒ２２−ＯＲ１２、Ｒ２２−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｒ２２−ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８が、それらが結合する窒素原子と一体となって、４〜６員のヘテロ環式環を形成していてよく、ここで、該環炭素原子は、所望によりＲ２０で置換されていてよく、該窒素原子は、所望によりＲ２１で置換されていてよく；Ｒ１９が、Ｃ１−３−アルキル、所望により置換されていてよいヘテロシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリールおよび所望により置換されていてよいヘテロアリールから選択され；Ｒ２０が、基Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ２２が、Ｃ１−４アルキル、およびＣ３−６分枝アルキルからなる群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００２３】
Ａ４が、ＮＲ９、Ｏおよび結合から選択され；Ｌが、結合、Ｃ１−４−アルキル、およびシクロプロピルから選択され；Ｒ２が、Ｃ３−７シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、およびピリジル（ここで、該Ｒ２基は、それぞれ、水素、シアノ、ＣＯ−ＮＨ２、ハロゲン、メトキシ、ジハロ−メトキシ、トリハロ−メトキシ、トリハロアルキル、Ｃ１−３−アルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される）からなる群から選択され；Ｒ９が、メチル、水素またはエチルである、式Ｉの化合物がさらに好ましい。
【００２４】
特に好ましい態様は、Ａ１が、ＣＲ６であり；Ａ２がＣＲ７であり；Ａ３がＣＲ８であり；Ａ４が、ＮＲ９、Ｏおよび結合から選択され；Ｌが、結合、Ｃ１−２アルキル、またはＣ３−４−シクロアルキルであり；Ｒ１が、Ｘ−Ｒ１６であり；Ｘが、結合またはＣ１−２アルキルであり；Ｒ１６が、Ｃ１−２−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、ピロリジン、シクロヘキセニル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピランからなる群から選択され；ここで、Ｒ１６は、アミノ、ヒドロキシル、ＮＨＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−アミノ、ＣＯＯ−ｔ−ブチル、Ｈ、メトキシ、ＮＨ−ＳＯ２−エチル、ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−エチル、ＳＯ２−エチル、ｔ−ブチル、メチル、ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＯＯ−ＣＨ２−フェニル、ヒドロキシ−メチル、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−エチル、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−メトキシ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ−ＣＯ−メチルピロリジン、ＮＨ−ＣＯ−ピリジル、ＮＨ−エチル、ピロリジン、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ピリジル、ＣＯＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、テトラヒドロピラン、ＣＯ−メチルピロリジン、ＣＨ２−メチルピペリジン、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ２−テトラヒドロフラン、ＮＨ−ＣＨ２−ジオキサン、Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−アミノ、ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＦ３、ＮＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＦ３）−ＯＣＨ３、Ｆ、ＮＨ−オキセタン、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−テトラヒドロピラン、ＣＨ２−メチルピペリジン、ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＦ３、ピペリジン、ＣＨ２−ピロリジン、ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、ＮＨ−テトラヒドロフラン、（ＣＨ２）３−ＮＨ２、ヒドロキシエチル、プロピル、ＣＨ２−ピリジル、ＣＨ２−ピペリジン、モルホリン、ＮＨ−クロロピリミジン、ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２−メチル、（ＣＨ３）３−Ｎ（ＣＨ３）２、ピペリジン、ＣＨ２−モルホリン、ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）−ジオキソラン、ＮＨ−テトラヒドロピラン、ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）−ジメチルジオキソラン、ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−ＯＣＨ３）２、ＮＨ−ＣＨ２−オキセタン、ＮＨ−テトラヒドロピラン、Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＯＨ、
【化３】
2013500311.tif 000005
および、ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＯＨから独立して選択される１〜３個の基で置換され；
【００２５】
Ｒ２が、シクロヘキシル、１，３−ジオキサン、ピリジニル、フェニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘプチル、１，４−ジオキサン、モルホリニル、アルキル置換ジオキサン、テトラヒドロフラニル、ジオキセパン、ピペリジニル、および、
【化４】
2013500311.tif 000006
から選択され、ここで、該Ｒ２基はそれぞれ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、水素、カルボキサミド、シアノ、ジハロ−メトキシ、トリハロ−メトキシ，  トリフルオロ−メチル、ヒドロキシルおよびメチルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され；
Ｒ４が、クロロ、水素、トリフルオロ−メチル、フルオロまたはブロモであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、水素であり；
Ｒ３が、水素、フルオロ、シアノ、ＣＯ−ＮＨ２、クロロ、アミノ、メチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、トリフルオロ−メチル、ＣＯＯＨ、ＣＯ−ＮＨ２およびシアノから選択され；
Ｒ８がＣｌであり；
Ｒ９が、Ｈ、エチルおよびメチルからなる群から選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００２６】
本発明の特定の好ましい態様にて、
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−３，５−ジフルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−フルオロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ジジュウテロ(dideutero)メチル）−Ｎ２’−（トランス
−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（オキセタン−２−イル−メチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
４−（（５’−クロロ−２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（メチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
【００２７】
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
トランス−４−（５’−クロロ−６−（３，５−ジフルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノール；
（Ｒ）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
２−（トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）エタノール；
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
【００２８】
３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノール；
（２Ｓ）−３−（トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
（２Ｒ）−３−（トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
【００２９】
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５，５’−トリクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノール；
５’−クロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
２−（トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）エタノール；
５’−クロロ−Ｎ６−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン；
【００３０】
（（５’−クロロ−５−フルオロ−２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（（２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−５−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（（５’−クロロ−５−フルオロ−２’−（トランス−４−（プロピルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（（５’−クロロ−２’−（トランス−４−（ジプロピルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−５−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（（５’−クロロ−５−フルオロ−２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（（５’−クロロ−２’−（トランス−４−（（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（４−（（５’−クロロ−２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール；および
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェｎ−３−イル−アミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
から選択される式Ｉの化合物を提供する。
【００３１】
本発明のさらに別の好ましい態様は、
トランス−Ｎ１−（４−（３−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
トランス−４−（５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
トランス−４−（５−クロロ−４−（６−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−（５−クロロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（メチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
トランス−４−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノール；および
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（３−フルオロベンジルアミノ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
から選択される式Ｉの化合物を提供する。
【００３２】
本発明の別の側面は、治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明のさらに別の側面は、ＣＤＫ９により仲介される疾患または状態の処置法にて使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３３】
本発明のさらに別の側面は、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＣＤＫ９により仲介される疾患または状態の処置法を提供する。本発明のさらに別の側面において、癌、心肥大、ＨＩＶおよび炎症疾患から選択されるＣＤＫ９により仲介される疾患または状態の処置法における使用のための式Ｉの化合物が提供される。
【００３４】
本発明の別の側面は、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、リンパ系腫瘍、造血系腫瘍、尿生殖器管系腫瘍、消化器系腫瘍、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群から選択される癌の処置法を提供する。
【００３５】
本発明のさらに別の側面は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３６】
別の側面において、本発明は、タンパク質キナーゼと本発明の化合物を接触させること含む、タンパク質キナーゼ活性を制御、調節または阻害する方法を提供する。一態様において、タンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９、または何れかのそれらの組合せからなる群から選択される。別の態様において、タンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９、または何れかのそれらの組合せからなる群から選択される。さらに別の態様において、タンパク質キナーゼは、細胞培養におけるものである。さらに別の態様において、タンパク質キナーゼは、哺乳動物におけるものである。
【００３７】
別の側面において、本発明は、タンパク質キナーゼ−関連障害が処置されるように、薬学的に許容される量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、タンパク質キナーゼ−関連障害の処置法を提供する。一態様において、タンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９からなる群から選択される。
【００３８】
一態様において、タンパク質キナーゼ−関連障害は癌である。さらに別の態様において、癌は、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、リンパ系腫瘍、造血系腫瘍、尿生殖器管系腫瘍、消化器系腫瘍、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群から選択される。
【００３９】
一態様において、タンパク質キナーゼ−関連障害は炎症である。別の態様において、炎症は、リウマチ性関節炎、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症および臓器移植拒絶に関する。
【００４０】
別の態様において、タンパク質キナーゼ−関連障害はウイルス感染である。一態様において、ウイルス感染は、ＨＩＶウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスまたはアデノウイルスと関係する。
【００４１】
さらに別の態様において、タンパク質キナーゼ−関連障害は心肥大である。
【００４２】
別の側面において、本発明は、癌が処置されるように、薬学的に許容される量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌の処置法を提供する。一態様において、癌は、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、リンパ系腫瘍、造血系腫瘍、尿生殖器管系腫瘍、消化器系腫瘍、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群から選択される。
【００４３】
別の側面において、本発明は、炎症が処置されるように、薬学的に許容される量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む炎症の処置法を提供する。一態様において、炎症は、リウマチ性関節炎、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症、および臓器移植拒絶に関する。
【００４４】
別の側面において、本発明は、心肥大が処置されるように、薬学的に許容される量の本発明の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、心肥大の処置法を提供する。
【００４５】
別の側面において、本発明は、ウイルス感染が処置されるように、薬学的に許容される量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ウイルス感染の処置法を提供する。一態様において、ウイルス感染は、ＨＩＶウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスまたはアデノウイルスと関係する。
【００４６】
一態様において、本発明の化合物で処置すべき対象は、哺乳動物である。別の態様において、哺乳動物はヒトである。
【００４７】
別の側面において、本発明の化合物は、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤またはキナーゼ阻害剤もしくはその塩と、同時または逐次に投与される。一態様において、化合物またはその塩は、ＰＴＫ阻害剤、シクロスポリンＡ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３から選択される抗体、ＣＶＴ−３１３、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用を阻止する薬剤、ＣＤ４０およびｇｐ３９から構築される融合タンパク質、ＮＦ−κＢ機能の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、金化合物、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体もしくは可溶性ＴＮＦ受容体、ラパマイシン、レフルノミド(leflunimide)、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン、またはそれらの誘導体の１種以上と、同時または逐次に投与される。
【００４８】
別の側面において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩのタンパク質キナーゼ調節化合物を含み、有効量のタンパク質キナーゼ調節化合物を用いてタンパク質キナーゼ関連障害を処置するための指示書を包含する、タンパク質キナーゼ関連障害のパッケージ化された処置剤を提供する。
【００４９】
ある態様において、本発明の化合物は、ａｂｌ、ＡＴＫ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｆｍｓ、ｅ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ、ｃＲａｆｌ、ＣＳＦＩＲ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲＩ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、Ｇｓｔ−Ｆｌｋｌ、Ｈｃｋ、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−４、ＩＧＦ−ｌＲ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＪＮＫ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ｐａｎＨＥＲ、ＰＤＧＦＲ、ＰＬＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒａｆ、Ｒｈｏ、ｒｏｓ、ＳＲＣ、ＴＲＫ、ＴＹＫ２、ＵＬ９７、ＶＥＧＦＲ、Ｙｅｓ、Ｚａｐ７０、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、ＧＳＫ３−ａｌｐｈａ、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰ３、ＩＲＡＫ１、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＴＲＫＢ、ＣＡＭＫＩＩ、ＣＫ１、ＣＫ２、ＲＡＦ、ＧＳＫ３Ｂｅｔａ、ＭＡＰＫ１、ＭＫＫ４、ＭＫＫ７、ＭＳＴ２、ＮＥＫ２、ＡＡＫ１、ＰＫＣａｌｐｈａ、ＰＫＤ、ＲＩＰＫ２およびＲＯＣＫ−ＩＩからなる群から選択されるタンパク質キナーゼを含むが、これらに限定されないタンパク質キナーゼの調節剤として、さらに特徴付けられる。
【００５０】
好ましい態様において、タンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９、ならびにそれらの何れかの組合せ、ならびに何れかの他のＣＤＫ、ならびに何れかの未だに同定されていないＣＤＫからなる群から選択される。特に好ましい態様において、該タンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９からなる群から選択される。特に好ましい態様において、タンパク質キナーゼは、ＣＤＫ９である。
【００５１】
特定の態様において、興味のあるＣＤＫの組合せは、ＣＤＫ４およびＣＤＫ９；ＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９；ＣＤＫ９およびＣＤＫ７；ＣＤＫ９およびＣＤＫ１；ＣＤＫ９およびＣＤＫ２；ＣＤＫ４、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９；ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９を含む。
【００５２】
他の態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ関連障害の処置剤として用いられる。本明細書で用いる用語“タンパク質キナーゼ関連障害”は、タンパク質キナーゼ活性、例えばＣＤＫ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ９と関係のある障害および状態(例えば、疾患状態)である。タンパク質キナーゼ関連障害の限定しない例は、異常な細胞増殖(タンパク質キナーゼの関連する癌を含む)、ウイルス感染症、真菌感染症、自己免疫疾患および神経変性疾患を含む。
【００５３】
タンパク質キナーゼ関連障害の限定されていない例は、ウイルス感染症、自己免疫疾患、真菌疾患、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症と関係する血管平滑筋細胞増殖のような増殖性疾患、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、慢性炎症、アルツハイマー病のような神経変性障害、ならびに外科手術後狭窄および再狭窄である。タンパク質キナーゼ関連疾患はまた、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、胆道癌、口腔（buccal cavity）癌および咽頭癌(口腔（oral）癌)、口唇癌、舌癌、口腔（mouth）癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、グリア芽腫、神経芽腫、角化棘細胞腫、類表皮癌腫、大細胞癌腫、腺癌腫、アデノーマ、濾胞性癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫、腎臓癌腫、骨髄障害、リンパ系障害、ホジキン疾患、有毛細胞、白血病を含むが、これらに限定されない異常な細胞増殖と関係する疾患を含む。
【００５４】
さらなるタンパク質キナーゼ関連癌疾患の限定されていない例は、癌腫、リンパ系造血性腫瘍、骨髄系造血性腫瘍、間葉由来腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（xenoderoma pigmentosum）、ケラトアカントーマ（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む。
【００５５】
タンパク質キナーゼ関連障害は、癌、ウイルス感染症、自己免疫疾患および神経変性障害を含むが、これらに限定されないアポトーシスと関係する疾患を含む。
【００５６】
タンパク質キナーゼ関連障害の限定されていない例は、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、これらに限定されないウイルス感染症を含む。
【００５７】
タンパク質キナーゼ関連障害の限定されていない例は、腫瘍血管形成および転移を含む。タンパク質キナーゼ関連障害の限定しない例はまた、アテローム性動脈硬化症と関係する血管平滑筋増殖、外科手術後の血管狭窄および再狭窄、ならびに子宮内膜症を含む。
【００５８】
タンパク質キナーゼ関連障害のさらなる限定されていない例には、酵母、真菌、熱帯マラリア原虫のような寄生虫、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含む感染因子と関係するものが含まれる。
【００５９】
他の態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ、例えばＣＤＫ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ９の組合せの調節剤としてさらに特徴付けられる。ある態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ関連疾患のために、および／または何れかの１種以上のタンパク質キナーゼの阻害剤として用いられる。使用は、タンパク質キナーゼの１種以上の異性体を阻害する処置であり得ることが考えられる。
【００６０】
本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ酵素の阻害剤である。理論はともかく、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１複合体の阻害は、Ｒｂ／不活性Ｅ２Ｆ複合体のリン酸化を阻害し、故に、活性化Ｅ２Ｆの放出を阻止し、最終的にＥ２Ｆ依存性ＤＮＡ転写を阻止する。これは、Ｇ１細胞周期停止をもたらす効果を有する。特に、ＣＤＫ４経路は、腫瘍特異的脱制御および細胞毒性効果を有することが示されている。従って、ＣＤＫの組合せの活性を阻害する能力は、治療的使用に有益であり得る。
【００６１】
さらに、化学療法剤攻撃に対して応答および生存する該細胞の能力は、転写の急な変化、またはＣＤＫ９／サイクリンＴ１(ＰＴＥＦ−ｂ)活性に高度に感受性である経路の活性化によって変わり得る。ＣＤＫ９阻害は、ＮＦ−ｋＢの阻害により細胞をＴＮＦαまたはＴＲＡＩＬ刺激に感受性とし得るか、またはｍｙｃ依存性遺伝子発現を減少することにより細胞の増殖を阻止し得る。ＣＤＫ９阻害はまた、細胞を遺伝毒性化学療法、ＨＤＡＣ阻害、または他のシグナル伝達に基づく治療にも感受性とし得る。
【００６２】
そのようなものとして本発明の化合物は、抗アポトーシスタンパク質の減少をもたらすことができ、それは、アポトーシスを直接誘導し得るか、または細胞周期阻害、ＤＮＡもしくは微小管損傷またはシグナル伝達阻害のような他のアポトーシス刺激に対して感受性とし得る。抗アポトーシスタンパク質の本発明の化合物による減少は、アポトーシスを直接誘導するか、または細胞周期阻害、ＤＮＡもしくは微小管損傷またはシグナル伝達阻害のような他のアポトーシス刺激に対して感受性とし得る。
【００６３】
本発明の化合物は、化学療法、ＤＮＡ損傷停止剤、または他の細胞周期停止剤と併用して有効であり得る。本発明の化合物はまた、化学療法耐性細胞での使用に有効であり得る。
【００６４】
本発明は、癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染、ならびに上記のタンパク質キナーゼ関連障害の１個以上の症状の処置を含むが、本発明は、該化合物が、疾患の処置というその目的とする作用を果たすことによる方法に限定されることを意図しない。本発明は、本明細書に記載の疾患、例えば癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染を処置し得る何れかの方法での処置を含む。
【００６５】
ある態様において、本発明は、本発明の何れかの化合物の医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明は、本発明の化合物の何れか、ならびにこれらの化合物の何れかの薬学的に許容される担体または賦形剤の医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明は、新規化学物質としての化合物を含む。
【００６６】
一態様において、本発明は、タンパク質キナーゼ関連障害処置剤パッケージを包含する。該処置剤パッケージは、目的とする使用のために有効量の本発明の化合物を用いる指示書と共にパッケージングされた本発明の化合物を含む。
【００６７】
本発明の化合物は、特に、タンパク質キナーゼ関連障害、例えば癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染を処置するのに有効な医薬組成物中の活性剤として好適である。種々の態様における医薬組成物は、薬学的に有効量の本発明の活性剤を、他の薬学的に許容される賦形剤、担体、充填剤、希釈剤などと共に含む。本明細書で用いる用語“薬学的に有効な量”は、宿主、または宿主の細胞、組織、または臓器に投与され、治療結果、とりわけタンパク質キナーゼ活性の制御、調節または阻害、例えばタンパク質キナーゼの活性の阻害、または癌、炎症、心肥大、およびＨＩＶ感染の処置を達成するのに必要な量を示す。
【００６８】
他の態様において、本発明は、タンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供する。該方法は、細胞を何れかの本発明の化合物と接触させることを含む。関連する態様において、該方法は、該化合物が、タンパク質キナーゼの活性を選択的に阻害するのに有効な量で存在することをさらに提供する。
【００６９】
他の態様において、本発明は、対象における癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、本発明の化合物の何れかの使用を提供する。
【００７０】
他の態様において、本発明は、対象を処置するための本発明の化合物の何れかを製剤することを含む、薬剤の製造方法を提供する。
【００７１】
任意の態様の詳細な説明
用語“処置する”、“処置し”、“処置”または“処置法”は、処置すべき状態、障害または疾患と関係するか、またはそれにより引き起こされる少なくとも１個の症状の軽減または緩和を含む。ある態様において、該処置は、タンパク質キナーゼ関連障害の誘発、次いで本発明の化合物の活性化を含み、そしてそれは、処置すべきタンパク質キナーゼ関連障害と関係するか、またはそれにより引き起こされる少なくとも１個の症状を軽減または緩和し得る。例えば、処置は、障害の１つまたはいくつかの症状の軽減、または障害の完全な根絶を可能にする。
【００７２】
用語“使用”は、以下の本発明の態様：適当であり、不都合でなければ、他の記載がないとき、タンパク質キナーゼ関連障害の処置における使用；これらの疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的とする、例えば薬剤の製造を目的とする、使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法；これらの疾患の処置のための本発明の化合物を含む製剤；および、これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用、の何れか１個以上をそれぞれ包含する。特に、処置すべき疾患、および故に、本発明の化合物の使用に好ましい疾患は、癌、炎症、心肥大、およびＨＩＶ感染、ならびにタンパク質キナーゼの活性に依存する疾患から選択される。用語“使用”は、蛍光またはタグと結合するとき、または放射活性を生じるとき、研究試薬または診断剤もしくは造影剤として使用され得るように、トレーサーまたは標識として作用するのに十分にタンパク質キナーゼに結合する本明細書に記載の組成物の態様をさらに包含する。
【００７３】
用語“対象”は、タンパク質キナーゼの活性と関係する疾患、障害または状態を有する可能性があるか、または有する生物、例えば原核生物および真核生物を含むことを意図する。対象の例は、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよび形質転換非ヒト動物である。ある態様において、該対象は、ヒト、例えば癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染、ならびに本明細書に記載の他の疾患または状態(例えば、タンパク質キナーゼ関連障害)を有する危険があるか、または有する可能性のあるヒトである。別の態様において、該対象は細胞である。
【００７４】
用語“タンパク質キナーゼ調節化合物”、“タンパク質キナーゼの調節剤”または“タンパク質キナーゼ阻害剤”は、タンパク質キナーゼの活性を調節する、例えば阻害または他に変化する化合物を意味する。タンパク質キナーゼ調節化合物の例には、本発明の化合物、すなわち式Ｉおよび式ＩＩ、ならびに表Ａ、表Ｂおよび表Ｃの化合物(その薬学的に許容される塩、ならびにエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む)が含まれる。
【００７５】
さらに、本発明の方法は、有効量のタンパク質キナーゼを調節する本発明の化合物、例えば式Ｉおよび式ＩＩ、ならびに表Ａ、表Ｂおよび表Ｃのタンパク質キナーゼ調節化合物(その薬学的に許容される塩、ならびにエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む)を、対象に投与することを含む。
【００７６】
結合基は、本明細書中、常用の化学式で記載されるとき、左から右に記載され、それらは、右から左に記載され得る構造と化学的に同一の置換基を含み、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、この目的に関しては、−ＯＣＨ２−を包含することを意図する。
【００７７】
用語“アルキル”自体または別の置換基の一部としての“アルキル”は、他に特記しない限り、記載されるとき（すなわちＣ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）、記載される炭素原子数を有する完全飽和直鎖（直鎖；非分枝）もしくは分枝鎖、またはそれらの組合せを意味する。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの相同体および異性体のような基が含まれるが、これらに限定されない。サイズの記載がないとき、本明細書に記載のアルキル基は、１−１０個の炭素原子、典型的には１−８個の炭素原子、１−６個または１−４個の炭素原子を含み、好ましくは、１−２個の炭素原子を含む。アルキル基が分枝アルキル基であるとき、炭素原子数は記載されず、分枝アルキル基は、３−８個の炭素原子、典型的に約３−６個の炭素原子、特に３−４個の炭素原子からなり得る。
【００７８】
用語“アルケニル”は、記載されるとき、記載される炭素原子数を有する、直鎖（直鎖；非分枝）、分枝鎖基、およびそれらの組合せを含み、少なくとも１個の二重結合（−Ｃ＝Ｃ−）を含む、不飽和脂肪族基を意味する。全ての二重結合は、独立して（Ｅ）または（Ｚ）配置、ならびにそれらの混合であり得る。アルケニル基の例は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。サイズの記載がないとき、本明細書に記載のアルケニル基は、２−６個の炭素原子を含む。
【００７９】
用語“アルキニル”は、記載されるとき、記載される炭素原子数を有する、直鎖（直鎖；非分枝）、分枝鎖基、およびそれらの組合せを含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−）を含む、不飽和脂肪族基を意味する。アルキニル基の例は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３；−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。サイズの記載がないとき、本明細書に記載のアルキニル基は、２−６個の炭素原子を含む。
【００８０】
アルキニルおよびアルケニル基は、２個以上の不飽和結合、または二重結合および三重結合の混合を含んでいてよく、他に、アルキル基に記載の通り置換されていてよい。
【００８１】
用語“アルコキシ”、“アルケニルオキシ”および“アルキニルオキシ”は、ｔｏ−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、および−Ｏ−アルキニルをそれぞれ意味する。
【００８２】
用語“シクロアルキル”自体または他の用語と組み合わせた“シクロアルキル”は、他に特記しない限り、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはそれらの混合物の環式バージョンを意味する。さらに、シクロアルキルは、縮合アリールおよびヘテロアリール基を除くが、縮合環を含み得て、シクロアルキル基は、非置換であると具体的に記載がない限り、置換されていてよい。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘキシニル、シクロヘキシニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプチル、ノルボルニル等を含むが、これらに限定されない。環サイズが記載されていないとき、本明細書に記載のシクロアルキル基は、３−８個の環員、または３−６個の環員を含む。
【００８３】
用語“ヘテロ環式”または“ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロシクリル”自体または他の用語との組合せは、少なくとも１個の環炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、ＳｉおよびＳ、好ましくはＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含むシクロアルキル基を意味し、該環は、芳香環ではないが、不飽和環を含み得る。ヘテロ環式基中の窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は、所望により四級化されていてよい。多くの態様において、環ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。本明細書に記載のヘテロ環式基は、他に記載がなければ、３−１０個の環員を含み、少なくとも１個の環員は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である；通常、これらのヘテロ原子のうち３個以下がヘテロ環式基に含まれ、一般的に、これらのヘテロ原子のうち２個以下がヘテロ環式基の単一環中に存在する。ヘテロ環式基は、さらに炭素環、ヘテロ環またはアリール環と縮合し得る。ヘテロ環式基は、環炭素または環ヘテロ原子で分子の残りに結合してよく、ヘテロ環式基は、アルキル基に記載の通り置換されていてよい。さらに、ヘテロ環は、縮合環を含み得るが、縮合環系の一部としてヘテロアリール基を含む縮合環は除かれる。ヘテロ環式基の例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、ジヒドロインドール（インドリン）、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等を含むが、これらに限定されない。
【００８４】
他の基について本明細書に記載の通り、ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または当技術分野で公知の種々の置換基、例えばヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（ＲＮ＝（ここで、Ｒは低級アルキルまたは低級アルコキシ基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルで置換され得る。置換ヘテロシクロアルキル基の非限定例は、以下のものを含み、各基は、何れかの利用可能な原子価で親分子に結合し得る：
【化５】
2013500311.tif 000007
【００８５】
ヘテロ環には、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、オキセタン、オキセパン、オキシラン、テトラヒドロチオフラン、チエパン、チイラン（thiirane）、および所望により置換されていてよいそれぞれの基も包含される。
【００８６】
用語“シクロアルキルオキシ”および“ヘテロシクロアルキルオキシ”は、−Ｏ−シクロアルキルおよび−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基のそれぞれを意味する（例えば、シクロプロポキシ、２−ピペリジニルオキシなど）。
【００８７】
用語“アリール”は、他に特記しない限り、単環または互いに縮合する複数環（例えば、１〜３個の環）であり得る芳香族炭化水素基を意味する。アリールは、縮合環を含み得て、該環の１個またはそれ以上は、所望によりシクロアルキルであり得るが、ヘテロ環またはヘテロ芳香環を含まない；少なくとも１個のヘテロ芳香環を含む縮合環系は、ヘテロアリール基と記載され、ヘテロ環式環に縮合したフェニル環は、本明細書中、ヘテロ環式基と記載される。アリール基は、フェニル環が、シクロアルキル環に縮合する、縮合環系を含み得る。アリール基の例は、フェニル、１−ナフチル、テトラヒドロ−ナフタレン、ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２−ナフチル、テトラヒドロナフチル等を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書で用いる用語“ヘテロアリール”は、単環または２個もしくは３個の縮合環を含む基を意味し、ここで、該環の少なくとも１個は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む芳香環であり（すなわち、それは、少なくとも１個のヘテロ芳香環を含む）、該窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてよく、窒素原子（複数可）は、所望により四級化されていてよい。ヘテロアリール基は、環炭素または環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合し得て、それは、ヘテロアリール部分が二環式または三環式であるとき、その部分の何れかの環を介して結合し得る。ヘテロアリールは、縮合環を含んでいてよく、ここで、該環の１個またはそれ以上は、所望によりシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルまたはアリールであり、ただし、該環の少なくとも１個は、ヘテロ芳香環である。ヘテロアリール基の非限定例は、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルである。上記のアリール環およびヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、以下に記載の許容される置換基の群から選択される。
【００８９】
アリールおよび／またはヘテロアリール基は、通常、環当たり４個までの置換基（０−４）を含み、時には、０−３または０−２個の置換基を含む。用語“アリールオキシ”および“ヘテロアリールオキシ”は、酸素リンカー（−Ｏ−）により分子の残りに結合する、アリールおよびヘテロアリール基をそれぞれ意味する。
【００９０】
用語“アリールアルキル”または”アラルキル”は、アルキルと結合したアリール基を意味し、ここでアルキル部分が骨格構造に結合し、アリールは、アリールアルキル部分のアルキル部分に結合する。例は、ベンジル、フェネチル等である。“ヘテロアリールアルキル”または“ヘテロアラルキル”は、アルキル残基を介して骨格構造に結合するヘテロアリール部分を意味する。例は、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等を含む。アラルキルおよびヘテロアラルキルはまた、アルキル基の少なくとも１個の炭素原子がアルキル基中に存在する、該アルキル基の別の炭素が、例えば、酸素原子で置換されている置換基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルメトキシ、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含む。
【００９１】
用語“ハロ”または“ハロゲン”自体または別の置換基の一部としての“ハロ”または“ハロゲン”は、他に特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、“ハロアルキル”のような用語は、モノハロアルキルおよびペルハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語“ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル”は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等を意味するが、これらに限定されない。接頭辞“ペルハロ”は、全ての利用可能な原子価がハロ基により置換されているそれぞれの基を意味する。例えば、“ペルハロアルキル”は、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ２ＣＦ３等を含む。用語“ペルフルオロアルキル”および“ペルクロロアルキル”は、ペルハロアルキルの下位集団であり、全ての利用可能な原子価が、フルオロおよびクロロ基でそれぞれ置換されている。ペルフルオロアルキルの非限定例は、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３を含む。ペルクロロアルキルの非限定例は、−ＣＣｌ３および−ＣＣｌ２ＣＣｌ３を含む。
【００９２】
“アミノ”は、本明細書中、基−ＮＨ２または−ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素またはアルキル（例えば、低級アルキル）から選択される。）である。）を意味する。用語“アリールアミノ”は、本明細書中、基−ＮＲＲ’（ここで、Ｒは、アリールであり、Ｒ’は、水素、アルキルまたはアリールである。）を意味する。用語“アラルキルアミノ”は、本明細書中、基−ＮＲＲ’（ここで、Ｒは、アラルキルであり、Ｒ’は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである。）を意味する。“置換アミノ”は、少なくとも１個のＲおよびＲ’がＨでないアミノを意味し、すなわち該アミノは、少なくとも１個の置換基を有する。用語アルキルアミノは、−アルキル−ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素またはアルキル（例えば、低級アルキル）から選択される。）を意味する。
【００９３】
用語“アミノカルボニル”は、本明細書中、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味し、すなわち、それは、カルボニル炭素原子を介して骨格構造（base structure）に結合する。“置換アミノカルボニル”は、本明細書中、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである。）を意味する。用語“アリールアミノカルボニル”は、本明細書中、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（ここで、Ｒは、アリールであり、Ｒ’は、水素、アルキルまたはアリールである。）を意味する。“アラルキルアミノカルボニル”は、本明細書中、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（ここで、Ｒは、アラルキルであり、Ｒ’は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである、）を意味する。
【００９４】
“アミノスルホニル”は、本明細書中、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。“置換アミノスルホニル”は、本明細書中、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’（ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、水素またはアルキルである。）を意味する。用語“アラルキルアミノスルホニルアリール”は、本明細書中、基−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキルを意味する。
【００９５】
“カルボニル”は、二価の基−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００９６】
用語“スルホニル”は、本明細書中、基−ＳＯ２−を意味する。“アルキルスルホニル”は、構造−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒはアルキルである。）の置換スルホニルを意味する。本発明の化合物に用いるアルキルスルホニル基は、典型的に、Ｒが１から６個の炭素原子を有する低級アルキルスルホニル基である。故に、本発明の化合物に用いるアルキルスルホニル基の例は、例えば、メチルスルホニル（すなわち、Ｒがメチルである）、エチルスルホニル（すなわち、Ｒがエチルである）、プロピルスルホニル（すなわち、Ｒがプロピルである）等を含む。用語“アリールスルホニル”は、本明細書中、基−ＳＯ２−アリールを意味する。用語“アラルキルスルホニル”は、本明細書中、基−ＳＯ２−アラルキルを意味する。用語“スルホンアミド”は、本明細書中、−ＳＯ２ＮＨ２または置換されているとき、−ＳＯ２ＮＲＲ’を意味する。
【００９７】
他に特記しない限り、本明細書に記載の各基／部分（例えば、“アルキル”、“シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“アルコキシ”など）は、置換形および非置換形の両方を含むことを意味する。
【００９８】
本明細書で用いる“所望により置換されていてよい”は、記載される特定の基または複数の基が、水素でない置換基を有さない（すなわち、非置換であり得る）、または該基または複数の基が２個以上の水素でない置換基を有することを意味する。他に特記しない限り、存在し得るかかる置換基の総数は、記載される基の非置換形に存在するＨ原子の数と等しい。典型的に、基は、３個まで（０−３個）の置換基を含み得る。任意の置換基が、カルボニル酸素（＝Ｏ）のように二重結合を介して結合するとき、該基は、置換される基上の２個の利用可能な原子価を利用し、含まれ得る置換基の総数は、利用可能な原子価数によって減少する。好適な置換基は、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、アキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリール、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アラルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルボニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルなどを含む。重水素が、天然に存在するより少なくとも５倍多く化合物に挿入されるとき、それはまた、本明細書に記載の化合物の目的に関して置換基と見なされ得る。重水素は、分子の形状を実質的に変えない水素の同位体であるため、重水素は、多くの置換基に存在する典型的な数の制限がないことが特記される：重水素（Ｄ）は、他の置換基に加えて水素（Ｈ）の変わりに包含され得て、他の置換基に当てはまる数の制限で数えるべきではない。
【００９９】
置換基は、構造の対応するタイプについて、本明細書に記載の同じ基でそれ自体が置換され得る。置換基上の置換される基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ、Ｎ−メチルピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、４−クロロピリミジニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル（または、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール）またはシクロアルキル（式中、Ｒは、典型的に、水素または低級アルキルである。）であり得る。
【０１００】
置換された置換基が、直鎖基を含むとき、該置換基は、該鎖内（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチル等）または該鎖の末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピル等）に生じ得る。置換された置換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）の直鎖、分枝鎖または環状基であり得る。
【０１０１】
用語“シクロアルキル”は、本明細書中、環炭素原子を介して結合する炭素環式非芳香族基を記載するために用いられ得て、“シクロアルキルアルキル”は、アルキルリンカーを介して分子に結合する炭素環式非芳香族基を記載するために用いられ得る。同様に、“ヘテロシクリル”は、環員として少なくとも１個のヘテロ原子を含み、ＣまたはＮであり得る環原子を介して分子に結合する非芳香族性環式基を記載するために用いられ得て；“ヘテロシクリルアルキル”は、リンカーを介して別の分子に結合するような基を記載するために用いられ得る。シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基に適するサイズおよび置換基は、アルキル基について上記のものと同じである。本明細書に用いる通り、これらの用語はまた、二重結合または環が芳香族でない限り、２個の環を含む環を包含する。
【０１０２】
本明細書で用いる“異性体”は、本明細書の式で記載される化合物の全ての立体異性体であって、他に特記しない限り、エナンチオマー、ジアステレオマー、ならびに全ての配座異性体、回転異性体および互変異性体を含む立体異性体を包含する。本発明は、記載される何れかのキラル化合物の、実質的に純粋な左旋型もしくは右旋型、またはラセミ混合物、または何らかの比のエナンチオマーの何れかである、全てのエナンチオマーを包含する。（Ｒ）−エナンチオマーとして記載される化合物に関して、本発明はまた、（Ｓ）−エナンチオマーを含み；（Ｓ）−エナンチオマーとして記載される化合物に関して、本発明はまた、（Ｒ）−エナンチオマーを含む。本発明は、上記の式のジアステレオマー的に純粋な形態および全ての比の混合物形態を意味する化合物の全てのジアステレオマーを含む。
【０１０３】
立体化学が、化学構造式または化学名で明確に示される限り、化学構造式または化学名は、全ての可能性のある記載の化合物の立体異性体、配座異性体、回転異性体および互変異性体を包含することを意図する。例えば、キラル炭素原子を含む化合物は、（Ｒ）エナンチオマーおよび（Ｓ）エナンチオマーの両方、ならびにラセミ混合物を含むエナンチオマーの混合物を包含することを意図し；２個のキラル炭素を含む化合物は、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー（（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ）異性体を含む）を包含することを意図する。
【０１０４】
本明細書に記載の式の化合物の全ての使用において、本発明はまた、記載の化合物の、何れかまたは全ての立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体、回転異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、結晶形、非結晶形、塩、薬学的に許容される塩、代謝物およびプロドラッグ誘導体の使用を包含する。
【０１０５】
用語“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の全ての原子を含む。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【０１０６】
さらに、用語“何れかのそれらの組合せ”は、列記した官能基および分子のいくつかが、結合してより大きな分子構造を構成し得ることを示す。例えば、用語“フェニル”、“カルボニル”(または、“＝Ｏ”)、“−Ｏ−”、“−ＯＨ”および“Ｃ１−６”(すなわち、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)は、合して３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成していてよい。官能基および分子が合して、より大きな分子構造を構成するとき、水素が、必要に応じてそれぞれの原子の原子価を満たすために、除去または添加され得ることが理解されるべきである。
【０１０７】
本明細書の記載は、化学結合の法則および原則に合致して解釈されるべきである。例えば、何れかの所定の位置に置換基を供するために水素原子を除去する必要があり得る。さらに、本発明の一般式(例えば、式ＩまたはＩＩ)の可変基(すなわち、“Ｒ基”)の定義、ならびに結合位置は、当技術分野で公知の化学結合の法則に合致し得ることが理解されるべきである。上記の本発明の化合物の全てが、各原子の原子価を満たすのに必要な隣接原子および／または水素間の結合をさらに含み得ることも理解されるべきである。すなわち、結合および／または水素原子は、以下の原子タイプそれぞれに、以下の全結合数を提供するために添加される：炭素：４個の結合；窒素：３個の結合；酸素：２個の結合；硫黄：２−６個の結合。
【０１０８】
本明細書で用いる“異性体”は、本明細書の式で記載される化合物の全ての立体異性体であって、他に特記しない限り、エナンチオマー、ジアステレオマー、ならびに全ての配座異性体、回転異性体および互変異性体を含む立体異性体を包含する。本発明は、記載される何れかのキラル化合物の、実質的に純粋な左旋型もしくは右旋型、またはラセミ混合物、または何れかの比のエナンチオマー混合物の何れかである、全てのエナンチオマーを包含する。（Ｒ）−エナンチオマーとして記載される化合物に関して、本発明はまた、（Ｓ）−エナンチオマーを含み；（Ｓ）−エナンチオマーとして記載される化合物に関して、本発明はまた、（Ｒ）−エナンチオマーを含む。本発明は、上記の式のジアステレオマー的に純粋な形態および全ての比の混合物形態を意味する化合物の全てのジアステレオマーを含む。
【０１０９】
立体化学が、化学構造式または化学名で明確に示される限り、化学構造式または化学名は、全ての可能性のある記載の化合物の立体異性体、配座異性体、回転異性体および互変異性体を包含することを意図する。例えば、キラル炭素原子を含む化合物は、（Ｒ）エナンチオマーおよび（Ｓ）エナンチオマーの両方、ならびにラセミ混合物を含むエナンチオマーの混合物を包含することを意図し；２個のキラル炭素を含む化合物は、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー（（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ）異性体を含む）を包含することを意図する。
【０１１０】
本明細書に記載の式の化合物の全ての使用において、本発明はまた、記載の化合物の、何れかまたは全ての立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体、回転異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、多形体、結晶形、非結晶形、塩、薬学的に許容される塩、代謝物およびプロドラッグ誘導体の使用を包含する。
【０１１１】
本発明の化合物のいくつかの置換基は、異性体環状構造を含むことも特記され得る。従って、特定の置換基の構造上の異性体は、他に特記しない限り、本発明の範囲内に包含されることが、理解されるべきである。例えば、用語“テトラゾール”には、テトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールが含まれる。
【０１１２】
本発明の任意の化合物は、非溶媒和物形態、ならびに、溶媒和物形態（すなわち、溶媒和物）で存在し得る。本発明の化合物は、水和物形態（すなわち、水和物）も包含し得る。一般的に、溶媒和物および水和物形態は、生物学的利用の目的で非溶媒和物形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、結晶形および非結晶形を含む全ての多形を包含する。一般に、全ての物理的形態は、本発明で意図される使用に一致し、本発明の範囲内であることが意図される。
【０１１３】
本発明は、本明細書に記載の化合物の全ての塩形、ならびにかかる塩の使用法を包含する。本発明はまた、本明細書に記載の化合物の何れかの塩の全ての非塩形、ならびに本明細書に記載の化合物の何れかの塩の他の塩を含む。一態様において、化合物の塩は、薬学的に許容される塩を含む。“薬学的に許容される塩”は、遊離化合物の生物学的活性を保持し、薬剤または医薬としてヒトおよび／または動物に投与され得る塩である。化合物の塩基性官能基の望ましい塩は、化合物を酸で処理することにより、当業者に公知の方法によって製造され得る。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が含まれるが、これらに限定されない。有機酸の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、馬尿酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸およびサリチル酸が含まれるが、これらに限定されない。化合物の酸性の官能基の望ましい塩は、化合物を塩基で処理することにより、当業者に公知の方法によって製造され得る。酸性化合物の無機塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩類；アンモニウム塩類；ならびに、アルミニウム塩類が含まれるが、これらに限定されない。酸性化合物の有機塩には、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンおよびトリエチルアミン塩類が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本明細書の式で記載される化合物の薬学的に許容される代謝物およびプロドラッグはまた、本発明に包含される。本明細書で用いる用語“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織との接触に用いられるのに好適であり、過度の毒性、炎症刺激、アレルギー性応答等がなく、相応の合理的な利点／リスク比を有し、それらの意図する使用に有効である、本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形態を意味する。用語“プロドラッグ”は、例えば、血中での加水分解により、インビボで迅速に構造変換されて上記の式の親化合物を生じる化合物を意味する。さらなる議論が、T. Higuchi and V. Stella, PRO−DRUGS AS NOVEL DELIVERY SYSTEMs, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびEdward B. Roche, ed., BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載される。
【０１１５】
本明細書に記載の式の化合物の薬学的に許容されるエステルはまた、本明細書に包含される。本明細書で用いる用語“薬学的に許容されるエステル”は、インビボで加水分解されるエステルを意味し、ヒト体内で迅速に分解されて親化合物またはその塩を生じるものが含まれる。好適なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものを含み、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利には、６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例は、ギ酸エステル、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルコハク酸エステルを含む。
【０１１６】
本発明はさらに、上記の化合物の重水素化化合物を提供する。本明細書で用いる“重水素化化合物”は、少なくとも１個の水素原子が、天然に生じる重水素の比率よりも豊富に、同位体である重水素である化合物を意味する。典型的に、水素原子は、少なくとも５０％が重水素であり、しばしば少なくとも７５％が重水素であり、好ましくは少なくとも約９０％が重水素である。要すれば、２個以上の水素原子が、重水素で置換され得る。例えば、メチル基は、１個の水素の重水素での置換により重水素化され得るか（すなわち、−ＣＨ２Ｄであり得る）、または３つ全ての水素原子が重水素で置換されたものであり得る（すなわち、−ＣＤ３であり得る）。それぞれの場合に、Ｄは、対応するＨの少なくとも５０％が、重水素として存在することを示す。
【０１１７】
実質的に純粋な化合物は、不純物および／または異なる形態が、化合物全体の１５％未満または１０％未満または５％未満または３％未満または１％未満存在する化合物のことを意味する。例えば、実質的に純粋なＳ，Ｓ化合物は、総Ｒ，Ｒ；Ｓ，Ｒ；およびＲ，Ｓ形態が、１５％未満または１０％未満または５％未満または３％未満または１％未満存在することを意味する。
【０１１８】
本明細書で用いる“治療的有効量”は、病状に所望の薬理学的および／または生理的効果をもたらす量を意味する。効果は、病状またはその症状を完全または部分的に阻止する点で予防的であり得て、そして／または病状および／または病状に起因する悪影響の部分的または完全な治癒の点で治療的であり得る。本発明の化合物の治療的有効量は、一般的に、本明細書に記載のアッセイ、当業者に公知の他のＲａｆキナーゼ活性アッセイまたは癌の症状の阻害または軽減の検出の何れかにより、Ｒａｆ活性の阻害を検出するのに十分な量を含む。
【０１１９】
本明細書で用いる“薬学的に許容される担体”およびその同族体は、個体（例えば、哺乳動物または非哺乳動物）への投与に適する当業者に公知のアジュバント、結合剤、希釈剤等を意味する。２種以上の担体の組み合わせもまた、本発明で意図される。本明細書に記載の薬学的に許容される担体（複数可）および何れかの付加的成分は、特定の投与量形態に意図される投与経路（例えば、経口、非経腸）での使用に適合性であるべきである。かかる適合性は、特に本明細書の記載を考慮して、当業者に容易に認識され得る。本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む；好ましくは、かかる組成物は、水以外または水に加えて、少なくとも１個の担体または賦形剤を含む。
【０１２０】
本明細書で用いる用語“医薬”または“さらなる医薬”およびそれらの同族体は、本発明の化合物以外の活性物質、例えば治療効果をもたらすために投与される薬剤を意味することが意図される。医薬（複数可）は、本発明の化合物が、処置もしくは予防を意図する状態（例えば、本明細書に記載の状態（例えば、癌）を含むが、それらに限定されないＲａｆキナーゼにより仲介される状態）に関して治療的効果を対象にし得るか、または医薬は、基礎疾患の症状（例えば、腫瘍増殖、出血、潰瘍、疼痛、リンパ節腫大、咳、黄疸、腫脹、体重減少、カヘキシー、発汗、貧血、腫瘍随伴現象、血栓症等）を処置もしくは予防するか、または本発明の化合物の投与による副作用の出現または重症度をさらに軽減することを意図し得る。
【０１２１】
処置／予防法および本明細書に記載の化合物および式の使用に関して用いるとき、個々の“それを必要とする”は、処置すべき状態と診断されたか、または以前にそれを処置した個体であり得る。予防に関して、それを必要とする個体はまた、その状態になる危険性のある個体を意味し得る（例えば、該状態の家系、該状態の危険性を示すライフスタイル因子等）。典型的に、本発明の化合物を投与する工程を記載するとき、本発明は、さらに投与すべき特定の処置剤を必要とする個体もしくは対象の同定、または処置すべき特定の状態を有する個体もしくは対象の同定工程を含む。
【０１２２】
いくつかの態様において、該個体は、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、ネズミまたは霊長動物を含むが、それらに限定されない哺乳動物である。ある態様において、該哺乳動物は霊長動物である。ある態様において、該霊長動物は、ヒトである。ある態様において、該個体は、大人、小児および乳児を含むヒトである。ある態様において、該個体は非哺乳動物である。ある態様において、該霊長動物は、チンパンジーや他の類人猿およびサルのような非ヒト霊長動物である。ある態様において、哺乳動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタのような家畜動物；ウサギ、イヌおよびネコのようなペット；ラット、マウスおよびモルモットのような齧歯類を含む実験動物などである。非哺乳動物の例は、鳥類等を含むが、これに限定されない。用語“個体”は、特定の年齢または性別を意味しない。
【０１２３】
ある態様において、個体は、本明細書に記載の１種以上の状態を有するとして同定されている。医師による本明細書に記載の状態の同定は、当分野で通常行われ（例えば、血液、Ｘ線、ＣＴスキャン、内視鏡検査、生検等）、個々または他の方法により、例えば、腫瘍増殖、出血、潰瘍、疼痛、リンパ節腫大、咳、黄疸、腫脹、体重減少、カヘキシー、発汗、貧血、腫瘍随伴現象、血栓症等のために疑われ得る。ある態様において、個体は、さらに、変異Ｂ−Ｒａｆのような変異Ｒａｆを発現する癌を有するとして同定されている。
【０１２４】
ある態様において、該個体は、本明細書に記載の１種以上の状態になりやすいとして同定され得る。個々の罹患しやすさは、遺伝子プロファイル、家族歴、病歴（例えば、関連状態の出現）、ライフスタイルまたは習慣を含むが、それらに限定されない、多くの危険因子および／または技術者に適する診断法の１以上に基づき得る。
【０１２５】
本明細書および添付の特許請求の範囲に用いる単数冠詞“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は、他に特に記載がない限り、複数形を含む。
【０１２６】
他に特に記載がないか、明細書に明確に記載がない限り、本明細書で用いる全ての技術用語および科学用語は、当業者に通常理解されるのと同様の意味を有する。
【０１２７】
一般的合成法
本明細書に記載の化合物は、一般的方法および手法を用いてすぐに利用可能な出発物質から製造され得る。典型的または好ましい反応条件（すなわち、反応温度、時間、反応材のモル比、溶媒、圧力等）が与えられれば、他の反応条件も、他に特記しない限り用いられ得ることは理解され得る。最適な反応条件は、用いる特定の反応材または溶媒によって変わるが、かかる条件は、当業者によって、常套の最適手順で決定され得る。
【０１２８】
加えて、当業者にとって明らかなように、従来の保護基は、ある官能基が所望でない反応を受けることを防止する必要がある。種々の官能基の適当な保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護のための適当な条件は、当技術分野でよく知られている。例えば、多くの保護基が、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999および本明細書中に引用されている文献中に記載されている。
【０１２９】
さらに、本明細書に記載の化合物は、１個以上のキラル中心を含み得る。従って、所望ならば、かかる化合物を、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、または立体異性体の高富化混合物として製造するか、または単離することができる。こうした立体異性体（および高富化混合物）は全て、他に特に記載されない限り、本態様の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または高富化混合物）は、例えば、光学的に活性な出発物質、または当技術分野でよく知られている立体選択的試薬を用いて製造することができる。あるいは、こうした化合物のラセミ体混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
【０１３０】
次の反応の出発物質は、通常、公知化合物であるか、または公知の手順もしくはその自明の変更によって製造することができる。例えば、出発物質の多くは、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka−Chemce または Sigma (St. Louis, Missouri, USA)のような商業的な供給者から入手することができる。他は、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1−15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1−5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1−40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), および Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989）のような標準的な参照テキストに記載される手順、またはその自明の変更によって製造することができる。
【０１３１】
態様の種々の出発物質、中間体および化合物は、適宜、沈殿、ろ過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーのような従来からよく行われている手法を用いて、単離および精製することができる。こうした化合物の特性化は、従来からよく行われている方法、例えば、融点、質量分析、核磁気共鳴および種々の他の分光学的分析を用いて行うことができる。
【０１３２】
態様の化合物は、通常、当業者に熟知されているいくつかの方法を用いて製造することができ、そして、一般的に、次の反応スキーム１および２に従って製造することができ、詳細には以下の実施例に記載される。
【実施例】
【０１３３】
実施例
以下の実施例に関して、本発明の態様の化合物は、本明細書に記載の方法または当業者に公知の他の方法を用いて合成された。
【０１３４】
化合物および／または中間体は、2695 Separation Module (Milford, MA)を備えるWatersのMillenium クロマトグラフィーシステムを用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により特徴付けられた。分析カラムは、Alltech (Deerfield, IL)の逆相Phenomenex Luna Ｃ１８ ５μ、４．６ｘ５０ｍｍであった。溶出勾配は、典型的に、５％アセトニトリル／９５％水で開始し、１００％アセトニトリルへの移行を１０分かけて行った（流速２．５ｍＬ／分）。全ての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含んだ。化合物を、２２０または２５４ｎｍの何れかでの紫外線（ＵＶ）吸収により検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Burdick and Jackson (Muskegan, MI)またはFisher Scientific (Pittsburgh, PA)から入手した。
【０１３５】
いくつかの例において、純度を、例えばＢａｋｅｒ−Ｆｌｅｘシリカゲル １Ｂ２−Ｆ軟質シートのような、ガラスまたはプラスチック製のシリカゲルプレートを用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により評価した。ＴＬＣ結果は、紫外線下で視覚的に、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色法を用いて容易に視覚的に検出された。
【０１３６】
質量分光分析を、ＬＣＭＳ装置： Waters System (Acuity UPLCおよびMicromass ZQ 質量分光計; カラム: Acuity HSS C18 1.8−micron, 2.1 x 50 mm; 勾配: １．８分かけて０．０５％ ＴＦＡを含む５−９５％ アセトニトリル水溶液; 流速 １．２ mL/分; 分子量範囲 200−1500; コーン電圧 20 V; カラム温度 ５０℃)で行った。全ての質量は、プロトン化した親イオンの質量として記載した。
【０１３７】
ＧＣＭＳ分析を、Hewlett Packard 装置(質量選択的検出機 5973を備えるHP6890 Series ガスクロマトグラフ; 注入量: 1μL; 初期カラム温度:５０℃; 最終カラム温度: ２５０℃; ランプ時間:２０分;ガス流速:1mL/分; カラム: ５％フェニルメチルシロキサン、Model No. HP 190915−443、寸法: ３０．０ m x ２５m x ０．２５m)で行った。
【０１３８】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、Varian 300 MHz NMR (Palo Alto, CA)またはVarian 400 MHz MR NMR (Palo Alto, CA)で化合物のいくつかに行った。スペクトル参照は、ＴＭＳまたは溶媒の公知の化学シフトの何れかであった。いくつかの化合物サンプルを、サンプルの溶解度の増加を促進するために高温（例えば、７５℃）で泳動した。
【０１３９】
いくつかの化合物の純度を、元素分析（Desert Analytics, Tucson, AZ）により評価する。
【０１４０】
融点を、Laboratory Devices 社のMel−Temp装置(Holliston, MA)で決定する。
【０１４１】
半分取を、RediSep シリカゲルカートリッジ（Teledyne Isco, Lincoln, NE）またはSiliaSep シリカゲルカートリッジ（Silicycle Inc., Quebec City, Canada）を備えるCombiflash Rf システム （Teledyne Isco, Lincoln, NE）、またはシリカゲル（２３０−４００メッシュ）充填剤を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、またはWaters 2767 Sample Manager、C−18 逆相カラム、３０ｘ５０ mm、流速７５ mL/分を用いるＨＰＬＣにより行う。Combiflash Rf システムおよびカラムクロマトグラフィーに用いる典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトン、アンモニア水溶液（または水酸化アンモニウム）およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣに用いる典型的な溶媒は、種々の濃度のアセトニトリルおよび０．１％トリフルオロ酢酸水溶液である。
【０１４２】
以下の実施例ならびに本明細書全体で、以下の略語は以下の意味を有する。他に定義されない限り、用語は、一般的に許容される意味を有する。
【０１４３】
略語
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑ：当量
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭＣＰＢＡ：メタクロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｒｔ：保持時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１４４】
合成例
本発明の化合物を、以下に概説するスキームで合成し得る。
【化６】
2013500311.tif 000008
【０１４５】
スキーム１ａに示す通り、合成を、官能化ピリジンまたはピリミジン（Ｉ）（式中、ＬＧは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＴｆ等のような脱離基である。）で開始し得る。Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆのような官能基であり得る。化合物Ｉは、１）ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＡ、トルエンおよびジオキサンのような溶媒中、３０−１２０℃で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物、酢酸カリウム、ビス（ピナコラト）ジボロンを加熱し；２）ＴＨＦまたはジエチルエーテルのような溶媒中、ｎＢｕＬｉまたはＬＤＡを添加してアニオン性ハロゲン交換し、次いで該アニオンをホウ酸トリイソプロピルでクエンチして、ボロン酸またはボロン酸エステル(ＩＩ)への変換が行われ得る。加水分解によりボロン酸が得られる。次いで、化合物ＩＩとピリジンまたはピラジン（ＩＩＩ）の鈴木クロスカップリング反応により、ビ−ヘテロアリール中間体（ＩＶ）を得る。ＩＶと官能化アミンＮＨ２Ｒ１’のＳＮＡＲ反応を、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサンのような溶媒中、加熱しながら（３０−１３０℃）、塩基性条件（ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ルチジン、ピリジン）下で行って、化合物Ｖを得ることができる。Ｒ１’がＲ１と同一でないとき、さらなる官能基の反応がＶＩを得るために必要である。Ｒ１’がＲ１と同一であるとき、化合物Ｖは、化合物ＶＩと同一であり得る。あるいは、ＶＩは、スキーム１ｂにより得られ得る。スキーム１ｂでは、鈴木クロスカップリング工程は、ＩおよびＶＩＩを用いて行う。ボロン酸またはボロン酸エステル（ＶＩＩ）を、上記と同様に、ＩＩＩから合成する。
【０１４６】
【化７】
2013500311.tif 000009
【０１４７】
別の方法を、スキーム２に記載する。スキーム１ａに記載の通り、ボロン酸エステルまたはボロン酸（Ｘ）を、アミノピリジンまたはアミノピリミジン（ＩＸ）から製造し得る。次いで、化合物Ｘとピリジンまたはピラジン（ＸＩ）の鈴木クロスカップリング反応により、ビ−ヘテロアリール中間体（ＸＩＩ）を得ることができる。ＸＩＩと官能化アミンＨＡ４ＬＲ２のＳＮＡＲ反応を、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジオキサンのような溶媒中、加熱しながら（３０−１３０℃）、塩基性条件（ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ルチジン、ピリジン）下で行って、化合物Ｖを得ることができる。Ｒ１’がＲ１と同一でないとき、さらなる官能基の反応がＶＩを得るために必要である。Ｒ１’がＲ１と同一であるとき、化合物Ｖは、化合物ＶＩＩと同一であり得る。
【０１４８】
【化８】
2013500311.tif 000010
【０１４９】
表１に記載の本発明の化合物を、以下に記載の具体的方法により製造した。該方法は、中間体の合成および式Ｉの化合物を製造するためのこれらの中間体の使用を含む。
【０１５０】
中間体の合成
６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミン（中間体Ａ）の合成
【化９】
2013500311.tif 000011
ＮＭＰ（１６ｍＬ）中、２，６−ジブロモピリジン（７．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、（３−フルオロフェニル）メタンアミン（４．１３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５．７６ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）の混合物と混合した。得られた混合物を、アルゴン下、１１５−１２０℃で約１６８時間撹拌した。次いで、混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ）、水（２ｘ）、塩水（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０／１００ないし２０／８０］により精製して、６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミン（７．１１ｇ）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１．１／２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．０３分。
【０１５１】
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体Ｂ）の合成
【化１０】
2013500311.tif 000012
６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミン（Ａ、２．０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４６５ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２７ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ２水溶液（９．２５ｍＬ、１８．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、約１００℃で３時間撹拌した。環境温度まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０／１００ないし２０／８０］により精製して、５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（１．２６ｇ）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．９２分。
【０１５２】
６−ブロモ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｃ）の合成
【化１１】
2013500311.tif 000013
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、２−ブロモ−６−フルオロピリジン（７５０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、塩酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（７７５ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１．４２６ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を、約１１０℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００ないし３０／７０］により精製した。純粋画分を合わせ、真空下で濃縮して、６−ブロモ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（Ｂ１、９４０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．０／２７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．８１分。
【０１５３】
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体Ｄ）の合成
【化１２】
2013500311.tif 000014
ＤＭＥ（４．５ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）中、６−ブロモ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（Ｃ、２７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（３５１ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、約１０３℃で約２時間、密封管中で加熱した。次いで、混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（〜２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（〜５ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得る。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０ないし５０／５０］により精製した。画分を合わせ、真空下で濃縮して、５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（２６０ｍｇ）を黄色濃化油として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．１／３２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．６０分。
【０１５４】
６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（Ｅ）および６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｆ）の合成
【化１３】
2013500311.tif 000015
６−ブロモ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（Ｃ、１０００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１５ｍＬ）を、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（ＮＣＳ、４９２ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）で希釈した。次いで、混合物を、密封管中、約３３℃で約１６時間加熱し、その後、反応混合物を約３７℃で約２４時間加熱し、次いでさらに５日間、約４３℃で加熱した。次いで、反応混合物を環境温度まで冷却し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液およびＤＣＭで希釈した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５ ２分、５／９５ないし３０／７０ ２−１５分、次いで３５／６５ １５−１８分、そして３５％］により精製した。画分を合わせ、真空下で濃縮して、６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（Ｆ、４５３ｍｇ）、および６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（Ｅ、〜５００ｍｇ）を得た。（Ｆ）：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．０１分。（Ｅ）：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．９６分。  
【０１５５】
３，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体Ｇ）の合成
【化１４】
2013500311.tif 000016
ＤＭＥ（４．５ｍＬ）および２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）中、６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（Ｅ、３００ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（３４４ｍｇ、１．９６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、密封管中、約１０３℃で約１６時間加熱した。反応混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（〜１００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機相を分離し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００ないし２５／７５］により精製した。画分を合わせ、真空下で濃縮して、３，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（１４０ｍｇ）を淡褐色液体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．９６分。
【０１５６】
５，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体Ｈ）の合成
【化１５】
2013500311.tif 000017
ＤＭＥ（３ｍＬ）および２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）中、６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（Ｆ、２００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（２３０ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５３．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、約１０３℃で１６時間加熱した。反応混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（〜１００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００ないし３０／７０］により精製した。画分を合わせ、真空下で濃縮して、５，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（１３０ｍｇ）をほぼ無色の液体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．１０分。
【０１５７】
５’−クロロ−２’，５−ジフルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体Ｉ）の合成
【化１６】
2013500311.tif 000018
【０１５８】
工程１．３，６−ジフルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの製造
ＮＭＰ（６０ｍＬ）中、２，３，６−トリフルオロピリジン（３ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（３．８９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８６ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、約７０℃で約１時間加熱した。反応混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（〜１００ｍＬ）、塩水（〜５０ｍＬ）および水（〜５０ｍＬ）で希釈した。分けた有機層を塩水（１ｘ）、０．３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ）、塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗３，６−ジフルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンを得て、それをさらに精製することなく次反応に直接用いた。収率：３．５ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．７９分。
【０１５９】
工程２．３−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの製造
３，６−ジフルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン  （５ｇ、２１．９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３５ｍＬ）に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中、２５ｗｔ．％、１５．０３ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、スチール管中、約１３５℃で１８時間以内、加熱した。次いで、混合物を環境温度まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、水（〜２５０ｍＬ）に溶かして沈殿を得て、それを濾過により集め、次いで水で洗浄した。次いで、固体をトルエン（１０ｍＬ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、暗褐色がかったフィルムからデカントし、真空下で濃縮した。得られた残渣を高真空下で乾燥させて３−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンをほぼ無色の油状物として得て、それをさらに精製することなく次反応に直接用いた。収率：４．９６ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．８７分。
【０１６０】
工程３．５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピリジン−２−オールの製造
３−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（４．６ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）に、ヨウ化ナトリウム（２０．０９ｇ、１３４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−クロライド（１７．１３ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、約９５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を環境温度まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を、約３０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた水層を、固体ＮａＨＣＯ３溶液を用いて注意深く中和し（ｐＨ〜７）、ＥｔＯＡｃ（１ｘ１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０を２分、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０ないし１００／０を２３分、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１００／０］により精製して、５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピリジン−２−オールを高粘度の油状物として得て、それを室温で静置すると紫色に変わった。収率：７８０ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．４２分。
【０１６１】
工程４．５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピリジン−２−オール（５００ｍｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４６２ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、約０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１２０ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）で徐々に希釈した。得られた混合物を、約２時間、０℃で撹拌し、注意深く、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と混合した。水層を分離し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、４０ｇ、３０分、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５ないし４０／６０］により精製して、５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネートを無色油状物として得た。収率：７４３ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．０２分。
【０１６２】
工程５．５’−クロロ−２’，５−ジフルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造
ＤＭＥ（８ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．６ｍＬ、１．９８７ｍｍｏｌ）中、５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート（７１２ｍｇ、１．９８７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（６９７ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１６２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、９５℃で３時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（〜１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００ないし２５／７５で２０分］により精製して、５’−クロロ−２’，５−ジフルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンを白色固体として得た。収率：５７０ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．９９分。
【０１６３】
（Ｒ／Ｓ）−５’−クロロ−Ｎ−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体Ｊ）の合成
【化１７】
2013500311.tif 000019
【０１６４】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモピリジン−２−イルカルバメートの製造
ＤＣＭ（２４ｍＬ）中、６−ブロモピリジン−２−アミン（３ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．１４ｍＬ、２２．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４２４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（６ｍＬ）中、ＢＯＣ−無水物（４．８３ｍＬ、２０．８１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を、環境温度で〜２４時間以内、撹拌した。混合物を水、塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモピリジン−２−イルカルバメートを白色固体として得た。収率：１．６７ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．９５分。
【０１６５】
工程２：（Ｒ／Ｓ）−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネートの製造
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）中、（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化パラトルエンスルホニル（１．５８６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０４２ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、環境温度で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を水およびＤＣＭで希釈した。分離した有機層を、０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｘ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０／１００ないし５０／５０；２５分］により精製して、（Ｒ／Ｓ）−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネートを無色油状物として得た。収率：２．０５ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．９６分。
【０１６６】
工程３：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモピリジン−２−イル（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートの製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモピリジン−２−イルカルバメート（６８６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（７５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（６０ｗｔ．％、１４１ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ注意深く添加した［注意：ガス発生！］。得られた混合物を、約４５℃で４時間、撹拌した。混合物を環境温度まで温め、ＥｔＯＡｃ（〜５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、４０ｇ、２５分、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００ないし２５／７５で２５分］により精製して、（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモピリジン−２−イル（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートを高粘性の無色油状物として得た。収率：７２３ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．９｛ｔｅｒｔ Ｂｕ−基の欠失｝／（３９９．０）．［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．２２分。
【０１６７】
工程４：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５’−クロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートの製造
ＤＭＥ（７ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．３ｍＬ、１．７７８ｍｍｏｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモピリジン−２−イル（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（７１０ｍｇ、１．７７８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、約９８℃で２時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（〜１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、４０ｇ、２５分、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００ないし２５／７５で２５分］により精製して、（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５’−クロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートを高粘性の無色油状物として得た。収率：６０５ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．１｛ｔｅｒｔ Ｂｕ−基の欠失｝／４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．２４分。
【０１６８】
工程５：（Ｒ／Ｓ）−５’−クロロ−Ｎ−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ５’−クロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（９５０ｍｇ、２．１１１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、環境温度で４５分以内の間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮して、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（〜５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（〜５０ｍＬ）に溶解した。分離した有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ）、塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮して、粗（Ｒ／Ｓ）−５’−クロロ−Ｎ−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−アミンを無色油状物として得て、それをさらに精製することなく次反応に直接用いた。収率：７４０ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．６９分。
【０１６９】
５’−クロロ−２’，３，６−トリフルオロ−２，４’−ビピリジン（中間体Ｋ）の合成
【化１８】
2013500311.tif 000020
【０１７０】
工程１．３，６−ジフルオロ−２−メトキシピリジンの製造
２，３，６−トリフルオロピリジン（１７．９１ｍｌ、１８８ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）に溶解し、得られた混合物をアルゴン下に置いた。次いで、この混合物を２５ｗｔ％  ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（４３．０ｍｌ、１８８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、得られた混合物を、約６５℃で２時間加熱した。反応混合物を環境温度まで冷却し、真空下で濃縮して、残渣を得て、次いでそれを塩水（２００ｍＬ）と混合し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３ｘ２００ｍｌ）。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、２１．５ｇ（７９％収率）の粗３，６−ジフルオロ−２−メトキシピリジンを白色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１７１】
工程２．３，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシピリジンの製造
アセトニトリル（２５０ｍｌ）中、３，６−ジフルオロ−２−メトキシピリジン（２１．５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）に、ヨウ化ナトリウム（６６．６ｇ、４４５ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（５６．８ｍｌ、４４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０−８５℃で２．５時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）で希釈し、さらに１時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、０．６Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）および塩水（２５０ｍＬ）で連続して洗浄し、真空下で濃縮して、スラリーを得た。スラリーを濾過し、冷アセトニトリルで３回濯いで、１０．８ｇの所望の生成物を白色固体として得た。濾液を濃縮して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル勾配）により精製して、さらに４．２ｇ（合わせて７７％収率）の３，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシピリジンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．４７分。
【０１７２】
工程３．３，６−ジフルオロピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
氷水浴で冷却した、ＤＣＭ（５５０ｍｌ）中、３，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシピリジン（１０．７５ｇ、８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．８６ｍｌ、１６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１６．６３ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）の溶液と２０分かけて混合した。次いで、得られた混合物を、０℃で２時間撹拌して反応を進行させ、次いでＴＬＣ（２：１ ヘプタン：酢酸エチル）を行った。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。分離した水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、１６．３ｇ（７６％収率）の３，６−ジフルオロピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネートを黄色油状物として得た。
【０１７３】
工程４．５’−クロロ−２’，３，６−トリフルオロ−２，４’−ビピリジンの製造
ＴＨＦ（２７ｍｌ）中、３，６−ジフルオロピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート（３．５０ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（３．２７ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間のアルゴンガス撹拌により脱気した。炭酸ナトリウム水溶液（１３．３０ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６５２ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに５分間脱気した。得られた混合物を、密封管中、約１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配）により精製して、２．７８ｇ（８５％収率）の５’−クロロ−２’，３，６−トリフルオロ−２，４’−ビピリジンを結晶固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．８６分。
【０１７４】
５’−クロロ−Ｎ−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体Ｌ）の合成
【化１９】
2013500311.tif 000021
【０１７５】
工程１．（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンの製造
２０ｍｌのエタノール中、２，６−ジメチル−４Ｈ−ピラン−４−オン（２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加して、水素（１５ｐｓｉ）下、環境温度で１６時間撹拌した。ＴＬＣは２つのスポットを示した；１つは、所望の生成物であり、２つ目は、１：１比の副生成物であった。生成物は、ＧＣＭＳ Ｍ＋ １２８であり、副生成物は、Ｍ＋ １３０であった。
【０１７６】
懸濁液を濾取し、濾液を濃縮して溶媒を除去し、２．３ｇの粗生成物を得て、それは、〜３０％の副生成物を含んだ。得られた経口残渣を、環境温度で１６時間、１５ｍｌのＤＣＭ中、２．３ｇのデスマーチンペルヨージナンで処理した。ＧＣＭＳは酸化の完了を示し、所望の生成物の形成は、ＧＣＭＳ Ｍ＋１２８で確認した。〜３ｍｌのＮａＳ２ＣＯ３を、懸濁液に添加し、得られた混合物を、環境温度で１時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液をそれに添加し、新しい混合物をさらに１時間撹拌した。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を、ヘプタン中、１０％酢酸エチルで溶出してＩＳＣＯにより精製して、６００ｍｇの所望の生成物を得た。ＧＣＭＳ：Ｍ＝１２８。ＨＮＭＲ：１．５ｐｐｍ（６Ｈ）、２．３ｐｐｍ（４Ｈ）、３．７５ｐｐｍ（２Ｈ）。
【０１７７】
工程２．（２Ｒ，６Ｓ，Ｅ）−４−（メトキシメチレン）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造
８ｍｌのＴＨＦ中、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−１０℃で、４．４５ｍｌのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ／ＴＨＦ溶液を滴下した。得られた反応混合物を、１時間撹拌し、次いで、２ｍｌのＴＨＦ中、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３８０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を環境温度まで温め、さらに３時間撹拌した。ＧＣＭＳは、Ｍ＋１５６で主な成分として所望の生成物の形成を示した。反応混合物を１５ｍｌの水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した（２ｘ３０ｍｌ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン中、１０％酢酸エチルで溶出してＩＳＣＯにより精製して、２４０ｍｇの所望の生成物を無色油状物として得た。ＧＣＭＳは、Ｍ＝１５６を示した。ＨＮＭＲ：５．９ｐｐｍ（１Ｈ）、３．４５ｐｐｍ（３Ｈ）、３．２５ｐｐｍ（２Ｈ）、２．４５ｐｐｍ（１Ｈ）、１．８５ｐｐｍ（１Ｈ）、１．６ｐｐｍ（１Ｈ）、１．３８ｐｐｍ（１Ｈ）、１．１ｐｐｍ（６Ｈ）。
【０１７８】
工程３．（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドの製造
水中、（２Ｒ，６Ｓ，Ｅ）−４−（メトキシメチレン）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および８８％ギ酸（１．５ｍｌ、３４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中、アルゴン下、約９０℃で１時間、加熱した。ＧＣＭＳは、反応が該条件下で完了したことを示した。反応混合物を、氷浴中で冷却し、６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝６まで中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮乾固して、１２０ｍｇの所望の生成物を黄色油状物として得た。ＧＣＭＳ Ｍ＝１４２。ＨＮＭＲは、９．５１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）を示した。
【０１７９】
工程４．６−ブロモ−Ｎ−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの製造
５ｍｌのＤＣＭ中、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ｃａｒｂアルデヒド（１２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−２−アミノピリジン（２１９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、環境温度で約４０分間撹拌した。この溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０．０１ｍｌの酢酸を添加した。得られた溶液を、環境温度で約４０時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮して、残渣を得て、それを酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン中、１０％ないし２０％酢酸エチルで溶出してＩＳＣＯにより精製して、１１０ｍｇの所望の生成物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９／３０１（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０１分。
【０１８０】
工程５．５’−クロロ−Ｎ−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造
２ｍｌのＤＭＥ中、６−ブロモ−Ｎ−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロ−ピリジン−４−ボロン酸（１９３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、０．５５ｍｌの２．０Ｍ飽和炭酸ナトリウム水溶液の混合物を、３分間、アルゴンでパージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をこのパージした物質に添加した。得られた混合物を、油浴中、約９５℃で３．５時間加熱した。所望の生成物の形成を、ＬＣＭＳにより確認した：ＭＨ＋３５０、０．７０分。前に得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン中、１０％酢酸エチルで溶出してＩＳＣＯにより精製して、９０ｍｇの所望の生成物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７０分。
【０１８１】
５’−クロロ−Ｎ６−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（中間体Ｍ）の合成
【化２０】
2013500311.tif 000022
５’−クロロ−Ｎ−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−アミン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および３．０ｍｌの２８％水酸化アンモニウム水溶液の混合物を、油浴中、約１３０℃で１７時間加熱した。化合物Ｍの形成を、ＬＣＭＳ／ＬＣデータにより確認した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５０ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５３分。
【０１８２】
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体Ｎ）の合成
【化２１】
2013500311.tif 000023
アセトニトリル（１２ｍＬ）中、５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（５１６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２８６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、９０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配）により精製して、６０８ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．０３分。
【０１８３】
中間体（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（中間体Ｏ）の合成
【化２２】
2013500311.tif 000024
【０１８４】
工程１．１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタンの合成
２０ｍｌのＤＭＳＯ中、ヨウ化トリメチルスルホニウム（３．２７ｇ、１６ｍｍｏｌ）の透明溶液に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。次いで、この混合物に、窒素下、１５ｍｌのＤＭＳＯ中、ＫＯｔＢｕ（１．６８ｇ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次いで、得られた溶液を、環境温度で一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）を混合物にゆっくり添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した（３ｘ２０ｍｌ）。エーテル層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮して、６５０ｍｇの粗生成物を得た。1H NMR(300 MHz, クロロホルム−d) δppm 1.44−1.62 (m, 2 H) 1.76−1.98 (m, 2 H) 2.70 (s, 2 H) 3.70 −3.98 (m, 4 H)。
【０１８５】
工程２．（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールの合成
１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン（６００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）に、０℃（氷水）で、窒素下、カンファースルホン酸（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、約０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗残渣を精製することなく次工程に用いた。所望の生成物を淡黄色油状物として得た（７０７ｍｇ）。
【０１８６】
工程３．
（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（４ｍｌ）に、環境温度で、塩化トルエンスルホニル（４３０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、約２５℃で一晩撹拌した。撹拌した混合物を濃縮し、固体残渣を、ＤＣＭに溶解し、１２ｇカラムを用いて、ヘプタン中、０−３０％酢酸エチルで溶出して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物“Ｏ”を淡黄色固体として得た（３６０ｍｇ）。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δppm 1.45−1.63 (m, 2 H) 1.61−1.79 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H) 3.53−3.75 (m, 4 H) 3.93 (s, 2 H), 7.36 (d, J＝8.20 Hz, 2 H) 7.81 (d, J＝8.20 Hz, 2 H)。
【０１８７】
ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（中間体Ｐ）の合成
【化２３】
2013500311.tif 000025
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イルカルバメート  （１４０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下、ＮａＨ（６０％、３０ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を、環境温度で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（中間体Ｏ、１６４ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液を、該混合物に添加した。次いで、得られた混合物を、８５℃で一晩撹拌した。撹拌した混合物を、３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水（２０ｍｌｘ３）で洗浄し、乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、１２ｇカラムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中、５−２０％酢酸エチルで溶出して精製し、所望の化合物“Ｐ”を粘性油状物として得て（９２ｍｇ）、それを一晩静置して固体とした。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．１５８分。
【０１８８】
（１−メトキシシクロヘキシル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（中間体Ｑ）の合成
【化２４】
2013500311.tif 000026
この化合物を、（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（中間体Ｏ）に記載の方法に従い、シクロヘキサノンから合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．０５５分。
【０１８９】
４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（中間体Ｒ）の合成
【化２５】
2013500311.tif 000027
【０１９０】
工程１．ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４，４（３Ｈ）−ジカルボニトリルの合成
ＤＭＦ（６ｍｌ）中、マロノニトリル（０．９９１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（３．８３ｇ、１６．５０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４．９７ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、約８５℃で３時間加熱し、その後、環境温度まで冷却した。混合物を真空で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、所望の生成物を淡褐色固体として得た（１．６５ｇ）。ＧＣ−ＭＳ：１３６［Ｍ］；保持時間＝５．７６分。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δppm 2.14−2.32 (m, 4 H) 3.77−3.96 (m, 4 H)。
【０１９１】
工程２．
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４，４（３Ｈ）−ジカルボニトリル（４５０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（３７５ｍｇ、９．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、環境温度で約４時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させた。真空下で濃縮して、３８８ｍｇの粗生成物を得て、それを次工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．１８分。
【０１９２】
４−（（６−ブロモピリジン−２−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（中間体Ｓ）の合成
【化２６】
2013500311.tif 000028
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中、２−ブロモ−６−フルオロピリジン（４００ｍｇ、２．２７３ｍｍｏｌ）に、環境温度で、４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（中間体Ｒ、３８２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７９２ｍｌ、５．６８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。得られた淡褐色混合物を、密封ガラス管中、１１０℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を環境温度まで冷却し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、８９０ｍｇの淡褐色液体を得た。粗物質を１２ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、５％−２０％酢酸エチルで溶出して精製し、４１０ｍｇ（６０．９％）の所望の生成物“Ｓ”を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．８２３分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δppm:  1.67−1.96 ( m, 4H), , 3.59−3.78 (m, 4H), 3.98 (m, 2H),4.82 (t, J＝6.65Hz,1H), 6.39 (d, J＝8.22,1H), 6.72−6.84 ( m, 1H), 7.16−7.33 (m, 1H)。
【０１９３】
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体Ｔ）および５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体Ｕ）の合成
【化２７】
2013500311.tif 000029
【０１９４】
工程１．６−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンおよび６−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
【化２８】
2013500311.tif 000030
２，６−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（３２０ｍｇ、１．４８２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１．５ｍｌ）に、環境温度で、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１８８ｍｇ、１．６３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０７ｍｌ、１．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた淡褐色混合物を、密封ガラス管中、１２０℃で約１８時間加熱した。反応混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５０２ｍｇの淡褐色粗液体を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、５ないし５０％酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を得た。６−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン：３４０ｍｇ、７８％：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．９７１分；および、６−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン：８０ｍｇ、１８％。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．０３３分。
【０１９５】
工程２ａ．
６−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（８９ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２７．７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ２水溶液（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、密封ガラス管中、約１００℃で約３時間撹拌した。環境温度まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５／１００ないし５０／５０］により精製して、５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体Ｔ、１０２ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．１２分。
【０１９６】
工程２ｂ．
中間体Ｕを、５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンに記載の方法に従い合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．０１分。
【０１９７】
３，５’−ジクロロ−Ｎ−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体Ｖ）の合成
【化２９】
2013500311.tif 000031
【０１９８】
工程１．
６−ブロモ−２−アミノピリジン（１５ｇ、８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３．３ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を、１７３ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。次いで、ＢＯＣ−無水物（２０．８ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを用いて１０分かけて１００ｍＬのＤＣＭ中に添加し溶解した。反応混合物を、環境温度で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０ないし７：３）により精製して、生成物を無色固体として得た（２３．０ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．８／２７４．８ （Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．９７分。
【０１９９】
工程２．
ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモピリジン−２−イルカルバメート（２３．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ、２８１ｍＬ）およびＮＣＳ（１１．２４ｇ、８４ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を、約８５℃で３時間加熱し、その後、さらに５．５ｇのＮＣＳを添加した。約８５℃でさらに３時間、加熱を継続し、その後、５．５ｇのＮＣＳを添加した。全ての出発物質は約１時間後に消費された。塩水（５０ｍＬ）を添加し、アセトニトリルを真空下で蒸発させた。残った水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。全てのＥｔＯＡｃ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フリットフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルにより、ヘプタン中、３％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、生成物を無色固体として得た（１４．６ｇ、５６．３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．９／３０８．９／３１０．９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．１４分。
【０２００】
工程３．
ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イルカルバメート（２．３２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を、水素化ナトリウム（鉱油中、６０％分散液、５１３ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と混合し、得られた反応混合物を環境温度で３０分間撹拌した。次いで、５ｍＬのＤＭＦ中に溶解した（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（３．１５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、約２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ層を水で２回洗浄した。次いで、ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フリットフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、０ないし３０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、生成物を無色固体として得た（２．１６ｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．９／４３４．９／４３６．９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．２８分。
【０２０１】
工程４．
ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（１．８６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１．５０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物（３５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１５．６ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５．４ｍＬ）の混合物を、ガラス管中で混合した。該管を密封し、約９８℃で２時間加熱した。反応混合物を環境温度まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。希釈した混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フリットフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中、１５％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、生成物を無色固体として得た（１．５ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２／４８６．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．３３分。
【０２０２】
工程５．
ｔｅｒｔ−ブチル ３，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのねじ蓋式バイアル中で混合した。該バイアルに蓋をし、反応混合物を、環境温度で１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を、重炭酸ナトリウムを用いて遊離塩基に変換させた（５．８ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８４．２／３８６．１／３８８．２（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝１．０７分。
【０２０３】
２，３−ジフルオロピリジン−４−イルボロン酸（中間体Ｗ）の合成
【化３０】
2013500311.tif 000032
ＴＨＦおよびヘキサン（６ｍＬ、１：１ ｖ：ｖ）、およびジイソプロピルアミン（０．６８１ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃まで冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ、２．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を冷却した混合物に添加し、次いで、約１５分後に２，３−ジフルオロピリジンを添加した。混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、その後、−７８℃で、３ｍＬのホウ酸トリイソプロピルのＴＨＦ溶液（１．１１ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）にカニューレにより移した。得られた溶液を、−７８℃で１時間撹拌し、ゆっくり環境温度まで温め、次いで、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。２層を分離し、水層をエーテルで１回洗浄した。その後、水層をＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物を淡黄色固体として得て、それを精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９．９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．３５分。
【０２０４】
トランス−Ｎ１−（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（中間体Ｘ）の合成
【化３１】
2013500311.tif 000033
【０２０５】
工程１．
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、ＮａＨ（０．３６６ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）に、０℃で、１，３−ジメトキシ−２−プロパノール（１ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を添加した。混合物を環境温度まで温め、０．５時間撹拌した。これに、塩化トシル（１．５８７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、得られた白色混濁混合物を、環境温度で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、１，３−ジメトキシプロパン−２−イル ４−メチルベンゼンスルホネートへの完全な変換を示した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２ｇの無色油状物を得た。粗混合物を、Ａｎａｌｏｇｉｘシステム（シリカゲルカラム８０ｇ、勾配：０分、１００％ｎ−ヘプタン；５−１２分、ヘプタン中、２０％ＥｔＯＡｃ；１２−１５分、ヘプタン中、３０％ＥｔＯＡｃを３０分維持）で精製した。精製画分を合わせ、真空下で濃縮し、１．２５ｇのトシレート生成物１，３−ジメトキシプロパン−２−イル ４−メチルベンゼンスルホネートを無色油状物として得て、それを静置して固体とした。
【０２０６】
工程２．
ＤＭＳＯ（８ｍｌ）中、工程１で得られたトシレート（０．８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）に、１，４−トランス−シクロヘキサンジアミン（０．９９９ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色混合物を、密封バイアル中、撹拌しながら約９５℃で２時間加熱した。反応混合物を、０℃（ＨＣｌ中、角氷）で、１０％ＨＣｌ使用液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（１ｘ２０ｍＬ）。該水溶液（淡ピンク色）を、６Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ＞１２まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物“Ｘ”を紫色液体として得た。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物の含有を示した（Ｍ＋１＝２１７、Ｒｔ＝０．３２分、２１４ｎｍ波長でのＵＶ吸収はなかった）。これを、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０２０７】
４−（（５’−クロロ−２’，５−ジフルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（中間体ＡＡ）の合成
【化３２】
2013500311.tif 000034
工程１：４−（（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
【化３３】
2013500311.tif 000035
【０２０８】
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中、２，３，６−トリフルオロピリジン（０．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に、室温で、４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（中間体Ｒ、１．０１ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５７ｍｌ、１１．２４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。淡褐色混合物を、密封ガラス管中、１０５℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、淡褐色液体を得た。この粗物質を、１２ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、５％−２０％酢酸エチルで溶出して、５５０ｍｇ（４８．２％収率）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．７４３分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.69−1.95 (m, 4 H) 3.60−3.82 (m, 4 H) 4.00 (ddd, J＝12.13, 4.30, 1.96 Hz, 2 H) 5.02 (br. S., 1 H) 6.12 (td, J＝5.58, 2.54 Hz, 1 H) 7.19−7.33 (m, 1 H)。
【０２０９】
工程２：４−（（６−（ベンジルオキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
【化３４】
2013500311.tif 000036
ベンジルアルコール（３５２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、アルゴン下に置いた。次いで、これを水素化ナトリウムの、油中、６０％分散液（７８．７ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、得られた懸濁液を室温で１５分間撹拌した。この時、それを、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した４−（（３，６−ジフルオロピリジン−２−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２７５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。添加が完了したら、反応物を９０℃で５時間撹拌した。反応物を、室温まで冷却した。次いで、それを塩水（２０ｍｌ）に注いだ。これを、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、次いで塩水（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、粗物質を得て、それをＩＳＣＯおよび１２ｇ ＳｉＯ２カラムを用いて精製した。１００％ヘキサンないし３０ ＥｔＯＡｃ／７０ヘキサンで２０分かけて溶出した。２４５ｍｇ（６６％収率）の所望の生成物を粘性液体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．０１７分。
【０２１０】
工程３：４−（（３−フルオロ−６−ヒドロキシピリジン−２−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
【化３５】
2013500311.tif 000037
メタノール（４ｍｌ）中、４−（（６−（ベンジルオキシ）−３−フルオロピリジン−２−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１１１．３ｍｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％湿潤、２５ｍｇ）の混合物を、７０℃で４５分撹拌し、冷却した。次いで、混合物を濾過し、Ｐｄ−Ｃおよび無機物を除去し、その後、濾過物を濃縮して、さらに高真空下で乾燥させて、１４１ｍｇ（９６％収率）の粗生成物を淡ピンク色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．５４０分。
【０２１１】
工程４：６−（（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネートの合成
【化３６】
2013500311.tif 000038
ＤＣＭ（６ｍｌ）中、５−フルオロ−６−（（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピリジン−２−オール（１４１ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７８２ｍｌ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１４２ｍｌ、０．８４２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌し、室温で１時間撹拌し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注いだ。分離した水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＩＳＣＯ、ＳｉＯ２、１２ｇ、１５分、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５で２分、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５ないし４０／６０で２分−１７分］により精製した。純粋画分を合わせ、真空下で濃縮して、所望の生成物を無色油状物として得た（２００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、９３％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝０．９４６分。
【０２１２】
工程５：４−（（５’−クロロ−２’，５−ジフルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（中間体ＡＡ）の合成
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、５−フルオロ−６−（（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１８３．２ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８５．１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２２１．６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、水１ｍｌ中）の混合物を脱気し、密封マイクロ波バイアル中、１１０℃で２０分間加熱し、冷却した。混合物の上層を分離し、下層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、濃縮して、粗生成物を得て、それをＩＳＣＯ（ヘプタン中、１０ないし５０％酢酸エチル、２０分）により精製して、１５０ｍｇ（７９％収率）の所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．９２９分。
【０２１３】
４−（（５’−クロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（中間体ＡＢ）の合成
【化３７】
2013500311.tif 000039
４−（（６−ブロモピリジン−２−イル−アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（中間体Ｓ、４１０ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（３６２．２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５Ｍｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ２水溶液（１．７５Ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封し、１１０℃で２０分間、マイクロ波反応器を用いて撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（３５Ｍｌ）で抽出し、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル、２４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５／１００ないし５０／５０］により精製して、４−（（５’−クロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（３６０ｍｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．８１４分。
【０２１４】
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体ＡＣ）の合成
【化３８】
2013500311.tif 000040
【０２１５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモピリジン−２−イル（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートの合成
【化３９】
2013500311.tif 000041
ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−ピリジン−２−イルカルバメート（１３６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、窒素下で、ＮａＨ（６０％、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（中間体Ｏ、１５２ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を、８５℃で約１８時間撹拌した。混合物を、３０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（２０ｍｌｘ３）、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣を、１２ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、５−２０％酢酸エチルで溶出して、所望の表題化合物を粘性油状物として得て（９２ｍｇ、４６％収率）、それを一晩静置して固体とした。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝１．０２６分。
【０２１６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ５’−クロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートの合成
【化４０】
2013500311.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−ピリジン−２−イル（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（４３．７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１５．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．５Ｍｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ２水溶液（０．２５Ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封し、１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５Ｍｌ）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５／１００ないし５０／５０］により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ５’−クロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（３２ｍｇ、５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．０６８分。
【０２１７】
工程３：５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体ＡＣ）の合成
ＤＣＭ（２ｍｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ５’−クロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（３２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．９８２ｍｌ、１２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４０分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、２２ｍｇの粗物質を得て、それを精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ＝０．６３４分。
【０２１８】
実施例１ａ（化合物１）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化４１】
2013500311.tif 000043
【０２１９】
工程１．トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造
５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（１０００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（７ｍｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２６６１ｍｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）の反応混合物を、約８５℃で２時間撹拌し、次いで、ＬＣＭＳに付した。粗反応混合物を、５ｍｌのＤＭＳＯと混合し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、１．１７ｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５０分。
【０２２０】
工程２．トランス−Ｎ１−（５’−クロロ−６−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（上記工程１より、３００ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２８５ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（４ｍｌ）、エタノール（１ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１．７０６ｍｌ、３．４１ｍｍｏｌ）の反応混合物を、約９０℃で撹拌し、ＬＣＭＳを行った。反応混合物を冷却し、次いで２５ｍｌの酢酸エチルおよび１０ｍｌのメタノールで希釈し、濾過し、濃縮して、粗固体を得た。粗固体をＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、２００ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４８分。
【０２２１】
工程３．Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造
トランス−Ｎ１−（５’−クロロ−６−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（上記工程２より、２００ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）および（３−フルオロフェニル）メタンアミン（３５１ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。粗反応混合物を、１１５℃で撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。過剰なアミンを減圧下で除去した。得られた粗残渣を、２ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、分取ＬＣにより精製して、凍結乾燥させ、ＴＦＡ塩を得た。該ＴＦＡ塩を、２００ｍｌの酢酸エチルを用いて遊離塩基とし、飽和重炭酸ナトリウム（３５ｍｌｘ１）、水（２ｘ）、飽和塩水（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得た。該固体を（１：１ ＡＣＮ／水）に溶解し、濾過し、凍結乾燥させて、８０ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６１分。；1H NMR (300 MHz, メタノール−d4, 25℃) 1.21−1.40 (m, 4 H) 1.89−2.00 (m, 2 H) 2.07 (d, J＝10.56 Hz, 2 H) 2.69−2.79 (m, 1 H) 3.55−3.64 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 6.53 (d, J＝8.61 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 6.80 (d, J＝7.04 Hz, 1 H) 6.90−6.97 (m, 1 H) 7.09 (d, J＝10.17 Hz, 1 H) 7.14−7.20 (m, 1 H) 7.25−7.34 (m, 1 H) 7.48 (t, J＝7.83 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H)。
【０２２２】
実施例１ｂ（化合物１）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化４２】
2013500311.tif 000044
【０２２３】
工程１．６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミンの製造
２，６−ジブロモピリジン（７．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１６ｍｌ）、（３−フルオロフェニル）メタンアミン（４．１３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５．７６ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでフラッシュした。粗反応混合物を、１１５−１２０℃で約１６８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳを用いて反応をモニターした。次いで、粗混合物を室温まで冷却し、その後、２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ）、水（２ｘ）、飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。該残渣を、１２０ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−２０％酢酸エチルで溶出した。所望の画分を濃縮して、７．１１ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１．１／２８３．１（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０３分。
【０２２４】
工程２．５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミン（２．０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１．９９６ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４６５ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２７ｍｌ）、および２Ｍ 炭酸ナトリウム（９．２５ｍｌ、１８．５０ｍｍｏｌ）の反応混合物を、約１００℃で３時間撹拌した。粗混合物を室温まで冷却し、２５ｍｌの酢酸エチルおよび２０ｍｌのメタノールで希釈し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣を、１２０ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−２０％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を、一定質量に濃縮し、１．２５９ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９２分。
【０２２５】
工程３．Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（７２５ｍｇ、２．１８５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（７ｍｌ）、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１９９６ｍｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６０９ｍｌ、４．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、約１００℃で２０時間撹拌した。反応を、ＬＣ／ＭＳでモニターした。粗反応混合物を室温まで冷却し、３ｍｌのＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した（実験中、一般的ＨＰＬＣ条件で行った）。画分を濃縮し、５００ｍｌの酢酸エチルと混合し、飽和重炭酸ナトリウム（１２０ｍｌ）を用いて塩基性にした。酢酸エチル層を分離し、塩基性水層を３００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水（３ｘ）、飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得た。該固体を、（１：１ ＡＣＮ／水）中に溶解し、濾過し、凍結乾燥させて、７５５ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９分。；1H NMR (300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δppm 1.10−1.43 (m, 4 H) 1.90 (d, J＝12.01 Hz, 2 H) 2.01 (d, J＝12.01 Hz, 2 H) 2.70−2.84 (m, 1 H) 3.47−3.60 (m, 1 H) 4.48 (s, 2 H) 6.44 (d, J＝8.50 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 6.71 (d, J＝7.33 Hz, 1 H) 6.79−6.91 (m, 1 H) 7.00 (d, J＝9.96 Hz, 1 H) 7.05−7.13 (m, 1 H) 7.15−7.27 (m, 1 H) 7.40 (t, J＝7.77 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H)。
【０２２６】
実施例２（化合物２）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（シクロヘキシルメチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化４３】
2013500311.tif 000045
【０２２７】
工程１．トランス−Ｎ１−（４−ブロモピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造
４−ブロモ−２−クロロピリジン（１５００ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）、およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４４５０ｍｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、ＬＣＭＳで示される生成物の形成まで撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、分取ＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、３９３ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．２／２７２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．３１分。
【０２２８】
工程２．トランス−Ｎ１−（６−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造
トランス−Ｎ１−（４−ブロモピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１０２ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２９．３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２ｍｌ）、エタノール（０．２ｍｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．７１７ｍｌ、１．４３５ｍｍｏｌ）の反応混合物を、約８５℃で、ＬＣＭＳで示される反応の完了まで撹拌した。粗混合物を室温まで冷却し、５ｍｌの酢酸エチルおよび２ｍｌのメタノールで希釈し、濾過し、濃縮して、粗固体を得た。固体をＤＭＳＯに溶解し、再び濾過し、分取ＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、６４ｍｇの表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４３分。
【０２２９】
工程３．Ｎ２’−（トランスｓ−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（シクロヘキシルメチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造
トランス−Ｎ１−（６−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）、およびシクロヘキシルメタンアミン（５９．３ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の混合物を、約１０５℃で約２４時間、またはＬＣＭＳで示される通り、生成物の形成が完了するまで加熱した。過剰のアミンを減圧下で除去して、残渣を得た。残渣を０．５ｍｌのＤＭＳＯと混合し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、１１．３ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６１分。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4, 45℃) δ ppm 0.97−1.11(m, 2 H) 1.17−1.36(m, 3 H) 1.49−1.72(m, 6 H) 1.71−1.80(m, 2 H) 1.84(d, J＝12.91 Hz, 2 H) 2.11−2.28(m, 4 H) 3.13−3.25(m, 1 H) 3.28(d, 2 H, App.) 3.65−3.75(m, 1 H) 6.65(d, J＝8.61 Hz, 1 H) 7.16(d, J＝7.43 Hz, 1 H) 7.43−7.48(m, 1 H) 7.52(t, J＝7.83 Hz, 1 H) 7.64(s, 1 H) 7.85(d, J＝7.04 Hz, 1 H)。
【０２３０】
実施例３（化合物３）
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（シクロヘキシルメチルアミノ）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化４４】
2013500311.tif 000046
工程１．２，５−ジクロロ−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジンの製造
２，４，５−トリクロロピリミジン（４９．３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８．３１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（０．７ｍｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．２４７ｍｌ、０．４９３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、約８０℃で、ＬＣＭＳで示される通り、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を冷却し、５ｍｌの酢酸エチルおよび１ｍｌのメタノールで希釈し、濾過し、濃縮して、粗固体を得た。粗物質を、１２ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−４０％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を一定量まで濃縮して、３９．５ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８９分。
【０２３１】
工程２．トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造
２，５−ジクロロ−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジン（３７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（８７ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の反応混合物を、約７５℃で約２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、分取ＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥させて、３９．５ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９分。
【０２３２】
工程３．トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（シクロヘキシルメチルアミノ）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタンアミン（４２．２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．３５ｍｌ）の混合物を、約１０５℃で約２４時間撹拌した。過剰のシクロヘキシルメタンアミンを、真空下で除去して、残渣を得た。残渣を、０．５ｍｌのＤＭＳＯと混合し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、９．４ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６７分。；1H NMR(400 MHz, メタノール−d4, 45℃) δ ppm 0.89−1.07(m, 2 H) 1.10−1.30(m, 3 H) 1.30−1.54(m, 4 H) 1.55−1.65(m, 2 H) 1.69(d, J＝12.91 Hz, 2 H) 1.76(d, J＝12.91 Hz, 2 H) 1.96−2.14(m, 4 H) 2.98−3.10(m, 1 H) 3.18(d, J＝6.65 Hz, 2 H) 3.71−3.82(m, 1 H) 7.03(d, J＝9.00 Hz, 1 H) 7.49(br. s., 1 H) 7.83(t, J＝8.22 Hz, 1 H) 8.35(s, 1 H)。
【０２３３】
実施例４（化合物４）
（Ｎ２’−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化４５】
2013500311.tif 000047
【０２３４】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメートの製造
５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（５１７ｍｇ、２．００８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート（５５０ｍｇ、２．４１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）およびＴＥＡ（０．３３６ｍｌ、２．４１０ｍｍｏｌ）の反応混合物を、約９５℃で約２６時間撹拌した。粗反応混合物を室温まで冷却し、１２５ｍｌの酢酸エチルと混合し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ）、水（３ｘ）、飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得る。残渣を、４０ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−３５％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を一定量まで濃縮し、６５６ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９３分。
【０２３５】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−（５’−クロロ−６−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメート（５１０ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４４０ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（７．５ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（２．４６４ｍｌ、４．９３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、約１００℃で約２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍｌの酢酸エチルと混合し、濾過し、濃縮して、粗固体を得た。該粗固体を、４０ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−４５％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を一定量まで濃縮して、３９６ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８５分。
【０２３６】
工程３．Ｎ−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−５’−クロロ−６−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−アミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−（５’−クロロ−６−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメート（３９０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、ジオキサン中、４Ｍ ＨＣｌ（５６０４μｌ、２２．４２ｍｍｏｌ）の反応混合物を、環境温度で１時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、次いで高真空下で一定量まで乾燥させて、３３５ｍｇの表題化合物をＨＣＬ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５１分。
【０２３７】
工程４．Ｎ２’−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造
Ｎ−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−５’−クロロ−６−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−アミン（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．３５ｍｌ）、ＴＥＡ（０．０１２ｍｌ、０．０９０ｍｍｏｌ）および（３−フルオロフェニル）メタンアミン（５０．５ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の反応混合物を、アルゴンでフラッシュし、次いで、約１０５℃で約４０時間撹拌した。過剰の（３−フルオロフェニル）メタンアミンを減圧下で除去して、粗物質を得て、それを０．５ｍｌのＤＭＳＯと混合し、濾過し、分取ＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥させて、１１．２ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 1.11−1.28(m, 2 H) 1.28−1.47(m, 2 H) 1.67(ddd, J＝10.92, 7.40, 3.66 Hz, 1 H) 1.92(d, J＝11.72 Hz, 2 H) 2.14(d, J＝10.55 Hz, 2 H) 2.83(d, J＝6.74 Hz, 2 H) 3.57−3.69(m, 1 H) 4.63(s, 2 H) 6.84(d, J＝8.79 Hz, 1 H) 6.90(s, 1 H) 6.94(d, J＝7.03 Hz, 1 H) 6.96−7.03(m, 1 H) 7.10(d, J＝9.96 Hz, 1 H) 7.18(d, J＝7.62 Hz, 1 H) 7.29−7.39(m, 1 H) 7.69−7.77(m, 1 H) 8.01(s, 1 H)。
【０２３８】
実施例５（化合物５）
（５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（ピペリジン−４−イル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化４６】
2013500311.tif 000048
【０２３９】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（５１７ｍｇ、２．００８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６０３ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）およびＴＥＡ（０．４２０ｍｌ、３．０１ｍｍｏｌ）の反応混合物を、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１５０ｍｌの酢酸エチルと混合し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ）、水（３ｘ）、飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得て、それを、４０ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−４０％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を一定量まで濃縮して、５８５ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．１（ＭＨ＋）、保持時間＝１．００分。
【０２４０】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５’−クロロ−６−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル−アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６８ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４２９ｍｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（７．５ｍｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム（２．４０６ｍｌ、４．８１ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍｌの酢酸エチルと混合し、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、４０ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−４０％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を合わせ、一定量まで濃縮して、３６０ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８５分。
【０２４１】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５’−クロロ−６−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）、ＴＥＡ（０．１３７ｍｌ、０．９８３ｍｍｏｌ）および（３−フルオロフェニル）メタンアミン（５５４ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の反応混合物を、アルゴンでフラッシュし、１００℃で４０時間撹拌し、その反応混合物の進行をＬＣＭＳで追跡する。反応混合物を室温まで冷却し、１５０ｍｌの酢酸エチルと混合し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ）、水（３ｘ）、飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得て、それを、１２ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−３５％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を集め、一定量まで濃縮して、２２５ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９１分。
【０２４２】
工程４．５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（ピペリジン−４−イル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、ジオキサン中、４Ｍ ＨＣｌ（７ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を、環境温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体を得て、それを高真空下でさらに乾燥させて、２５０ｍｇの表題化合物をＨＣｌ塩として得た。表題化合物の一部を、分取ＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥させて、１９．０ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。；1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 1.66−1.83(m, 2 H) 2.25(dd, J＝14.21, 3.08 Hz, 2 H) 3.08−3.21(m, 2 H) 3.36−3.51(m, 2 H) 3.96−4.12(m, 1 H) 4.65(s, 2 H) 6.74(s, 1 H) 6.91(s, 1 H) 6.94(s, 1 H) 6.98−7.06(m, 1 H) 7.12(d, J＝9.96 Hz, 1 H) 7.19(d, J＝7.62 Hz, 1 H) 7.31−7.43(m, 1 H) 7.77−7.85(m, 1 H) 8.09(s, 1 H)。
【０２４３】
実施例６（化合物６）
５’−クロロ−Ｎ２’−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化４７】
2013500311.tif 000049
【０２４４】
５’−クロロ−Ｎ２’−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造
５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（ピペリジン−４−イル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（実施例６，１６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）およびＴＥＡ（０．０２２ｍｌ、０．１５５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃まで冷却した。次いで、この冷却混合物を、０．０３ｍｌのジクロロメタン−塩化エタンスルホニル（６．９９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液で希釈した。次いで、反応混合物を環境温度まで温め、１時間撹拌し、その後ＬＣＭＳに付した。反応混合物溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、それを０．７５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＬＣにより精製して、その後凍結乾燥させて、９．９ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７７分。；1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 1.32(t, J＝7.33 Hz, 3 H) 1.47−1.67(m, 2 H) 2.08(d, J＝10.84 Hz, 2 H) 2.96−3.12(m, 4 H) 3.75(d, J＝12.89 Hz, 2 H) 3.80−3.92(m, 1 H) 4.65(s, 2 H) 6.83(s, 1 H) 6.92(d, J＝9.08 Hz, 1 H) 6.95(d, J＝7.62 Hz, 1 H) 7.01(t, J＝8.64 Hz, 1 H) 7.11(d, J＝9.96 Hz, 1 H) 7.19(d, J＝7.62 Hz, 1 H) 7.30−7.41(m, 1 H) 7.75−7.85(m, 1 H) 8.06(s, 1 H)。
【０２４５】
実施例７（化合物７）
Ｎ−（トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
【化４８】
2013500311.tif 000050
【０２４６】
Ｎ−（トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドの製造
２−（ジメチルアミノ）酢酸（６．０５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．５ｍｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．０２３ｍｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４．５５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を、環境温度で５分間撹拌し、次いでＮ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（実施例１）（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を環境温度で４時間撹拌した。粗反応混合物を０．２５ｍｌのＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥させて、６．８ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。；1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 1.32−1.53(m, 4 H) 1.98−2.07(m, 2 H) 2.07−2.18(m, 2 H) 2.92(s, 6 H) 3.60−3.68(m, 1 H) 3.70−3.82(m, 1 H) 3.90(s, 2 H) 4.63(s, 2 H) 6.83(d, J＝8.79 Hz, 1 H) 6.86(s, 1 H) 6.93(d, J＝7.03 Hz, 1 H) 6.99(s, 1 H) 7.10(d, J＝9.67 Hz, 1 H) 7.18(d, J＝7.62 Hz, 1 H) 7.28−7.40(m, 1 H) 7.68−7.77(m, 1 H) 8.01(s, 1 H)。
【０２４７】
実施例８（化合物８）
トランス−４−（５’−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル−アミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノール
【化４９】
2013500311.tif 000051
【０２４８】
工程１．トランス−４−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノールの製造
５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（６００ｍｇ、２．３３１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（２．２ｍｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１０７４ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３９０ｍｌ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、７５℃で２４時間撹拌し、その後ＬＣＭＳに付した。反応混合物を室温まで冷却し、１５０ｍｌの酢酸エチルと混合し、飽和重炭酸ナトリウム（１ｘ）、水（１ｘ）、飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、４０ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、１５％−７５％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を合わせ、一定量まで濃縮して、７５０ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５６分。
【０２４９】
工程２．トランス−４−（５’−クロロ−６−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノールの製造
トランス−４−（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノール（５７５ｍｇ、１．６３１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６５５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１５ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（４．４８ｍｌ、８．９７ｍｍｏｌ）の反応混合物を、９５℃で２時間撹拌し、その後ＬＣＭＳに付した。反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍｌの酢酸エチル、１５ｍｌのメタノールと混合し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、４０ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、３５％−８５％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を合わせ、一定量まで濃縮して、４４０ｍｇの表題化合物を遊離塩基として用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５３分。
【０２５０】
工程３．トランス−４−（５’−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル−アミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノールの製造
トランス−４−（５’−クロロ−６−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノール（１５．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４８．２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１０５℃で４０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、中間体ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５’−クロロ−２’−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの形成を示した（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．４（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７０分）。Ｂｏｃ保護基を、ＨＣＬの６Ｍ水溶液（１４０μｌ、０．８４０ｍｍｏｌ）を添加して中間体から除去して、粗反応混合物とし、次いで、該混合物を９０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。該物質の凍結乾燥により、９．８ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４１分。；1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 1.32−1.52(m, 4 H) 1.71−1.87(m, 2 H) 1.96−2.12(m, 4 H) 2.27(dd, J＝14.21, 3.37 Hz, 2 H) 3.06−3.18(m, 2 H) 3.39−3.50(m, 2 H) 3.54−3.68(m, 2 H) 4.05−4.17(m, 1 H) 6.72(d, J＝8.50 Hz, 1 H) 6.90(d, J＝7.33 Hz, 1 H) 7.00(s, 1 H) 7.56−7.64(m, 1 H) 8.01(s, 1 H)。
【０２５１】
実施例９（化合物９）
Ｎ−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，４’−ビピリジン−２’−アミン
【化５０】
2013500311.tif 000052
【０２５２】
工程１．２−ブロモ−６−（３−フルオロベンジルオキシ）ピリジンの製造
２−ブロモ−６−フルオロピリジン（１７６ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）、（３−フルオロフェニル）メタノール（１３９ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を９５℃で６時間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。反応混合物を室温まで冷却し、１２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１ｘ）、水（１ｘ）、飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、１２ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−２０％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を合わせ、一定量まで濃縮して、１５６ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．０／２８４．０（ＭＨ＋）、保持時間＝１．１９分。
【０２５３】
工程２．５’−クロロ−２’−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，４’−ビピリジンの製造
２−ブロモ−６−（３−フルオロベンジルオキシ）ピリジン（１４５ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１４４ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（７１．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１．０２８ｍｌ、２．０５６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、１００℃で３時間撹拌し、その後ＬＣＭＳに付した。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、１２ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−２０％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を一定量まで濃縮して、１００ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．１（ＭＨ＋）、保持時間＝１．２６分。
【０２５４】
工程３．Ｎ−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，４’−ビピリジン−２’−アミンの製造
５’−クロロ−２’−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，４’−ビピリジン（３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（０．８ｍｌ）、ＴＥＡ（０．０２５ｍｌ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート（４１．２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、１００−１０５℃で４０時間撹拌した。中間体生成物ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメートの形成を、ＬＣＭＳで示した（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１．４（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０５分。）。溶媒ＤＭＳＯを減圧下で除去した。Ｂｏｃ基を、ジオキサン中、４Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）の添加により該中間体から除去し、次いで環境温度で９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を１．０ｍｌのＤＭＳＯおよび０．０７５ｍｌの水に溶解し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、２８．３ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７６分。；1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 1.12−1.29(m, 2 H) 1.29−1.47(m, 2 H) 1.60−1.76(m, J＝14.76, 7.51, 3.66, 3.66 Hz, 1 H) 1.92(d, J＝12.60 Hz, 2 H) 2.16(d, J＝10.55 Hz, 2 H) 2.84(d, J＝6.74 Hz, 2H) 3.58−3.71(m, 1 H) 5.43(s, 2 H) 6.92−6.99(m, 2 H) 6.99−7.08(m, 1 H) 7.18(d, J＝9.67 Hz, 1 H) 7.25(d, J＝7.62 Hz, 1 H) 7.30−7.42(m, 2 H) 7.83(t, J＝7.77 Hz, 1 H) 8.01(s, 1 H)。
【０２５５】
実施例１０（化合物１０）
トランス−Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−（４−（６−（３−フルオロベンジルアミノ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化５１】
2013500311.tif 000053
【０２５６】
工程１．６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピラジン−２−アミンの製造：
２，６−ジクロロピラジン（１７５ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）、ＴＥＡ（０．１９６ｍｌ、１．４１０ｍｍｏｌ）および（３−フルオロフェニル）メタンアミン（３６８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応の完了が示されるまで、９０℃で約１時間、撹拌した。反応混合物に、３ｍｌのＤＭＳＯを添加し、濾過し、残渣を分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、１６０ｍｇの表題化合物をＴＦＡとして得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９６分。
【０２５７】
工程２．Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミンの製造：
６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピラジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）に、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１２５ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（８２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３．３ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１．０３１ｍｌ、２．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応の完了が示されるまで、１１０℃で約３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮して、粗固体を得た。該固体をＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、７２ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８９分。
【０２５８】
工程３．トランス−Ｎ１−（４−（６−（３−フルオロベンジルアミノ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造：
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１１５ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応の完了が示されるまで、１０５℃で約４０時間撹拌した。室温まで冷却後、粗反応混合物に０．７５ｍｌのＤＭＳＯを添加し、得られた混合物を濾過し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、３４ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５４分。
【０２５９】
工程４．トランス−Ｎ１−ベンジル−Ｎ４−（４−（６−（３−フルオロベンジルアミノ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造：
トランス−Ｎ１−（４−（６−（３−フルオロベンジルアミノ）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ（０．６ｍｌ）、酢酸（０．０４２ｍｌ、０．７２６ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１０．２７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、環境温度で一晩撹拌した。撹拌した反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１．０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、環境温度で一晩（２４時間）撹拌した。次いで、反応混合物にさらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、粗混合物に０．８ｍｌのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、７．０ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６５分。；1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 1.35−1.51(m, 2 H) 1.51−1.69(m, 2 H) 2.04−2.36(m, 4 H) 3.08−3.18(m, 1 H) 3.56−3.70(m, 1 H) 4.16(s, 2 H) 4.60(s, 2 H) 6.82−6.93(m, 1 H) 7.03(d, J＝9.67 Hz, 1 H) 7.11(d, J＝7.62 Hz, 1 H) 7.19−7.29(m, 1 H) 7.32(d, J＝6.74 Hz, 1 H) 7.35−7.46(m, 5 H) 7.54(s, 1 H) 7.80(d, J＝6.74 Hz, 1 H) 7.97(s, 1 H) 8.25(s, 1 H)。
【０２６０】
実施例１１（化合物１１）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化５２】
2013500311.tif 000054
【０２６１】
工程１．６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの製造：
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５０ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）、ＴＥＡ（０．１９４ｍｌ、１．３８９ｍｍｏｌ）、および（３−フルオロフェニル）メタンアミン（２９０ｍｇ、２．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応の完了が示されるまで、９０℃で約１時間撹拌した。粗反応混合物に１．５ｍｌのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、１５８ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５．１（ＭＨ＋）、室温＝１．２１分。
【０２６２】
工程２．２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造：
６−クロロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）に、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（５８．３ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２２．５２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．２ｍｌ）、および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．４６０ｍｌ、０．９１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応の完了が示されるまで、１０５℃で約６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１５ｍｌの酢酸エチルおよび５ｍｌのメタノールを添加し、濾過し、濃縮して、粗固体を得た。該固体を分取ＬＣにより精製した。生成物を、２００ｍｌの酢酸エチルを用いて遊離塩基とし、飽和重炭酸ナトリウム（１ｘ）、水（２ｘ）、飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、一定量まで濃縮して、３５ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．２（ＭＨ＋）、保持時間＝１．２０分。
【０２６３】
工程３．Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（３４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（１．７ｍｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１５９ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、ＬＣＭＳにより反応の完了が示されるまで、１０５℃で約４０時間撹拌した。粗反応混合物に、０．７５ｍｌのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、２８．１ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７２分。；1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 1.40−1.72(m, 4 H) 2.18(t, J＝13.77 Hz, 4 H) 3.11−3.24(m, 1H) 3.62−3.76(m, 1 H) 4.72(s, 2 H) 6.95(s, 1 H) 7.12(d, J＝9.96 Hz, 1 H) 7.17−7.24(m, 1 H) 7.27−7.37(m, 1 H) 7.40(s, 1 H) 7.42−7.48(m, 1 H) 7.69(s, 1 H) 7.87(d, J＝6.74 Hz, 1 H)。
【０２６４】
実施例１２（化合物１２）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化５３】
2013500311.tif 000055
【０２６５】
工程１．３，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミンの製造：
２，３，６−トリフルオロピリジン（１．０７ｍＬ、１．５ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルアミン（３．１８ｍＬ、３．５３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７１ｍＬ、３．４２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３９ｍＬ）に溶解し混合物とした。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ７５ｍＬ）。合わせた抽出物をＨ２Ｏで洗浄し（４ｘ７５ｍＬ）、次いで塩水で洗浄した（１ｘ７５ｍＬ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。１００ ヘキサンないし３０ ＥｔＯＡｃ／７０ ヘキサンで溶出して、２．６３ｇ（９８％）の３，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９．１（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０１分。
【０２６６】
工程２．３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−メトキシピリジン−２−アミンの製造：
３，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミン（０．５２０９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（６．６ｍＬ）に溶解し、アルゴン下に静置した。次いで、この混合物を、ナトリウムメトキシド（０．５００ｍＬ、０．４７３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中、２５％）をゆっくり添加して処理した。次いで、得られた混合物を、マイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を塩水（２５ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ２５ｍＬ）、合わせた抽出物を塩水で洗浄し（１ｘ２５ｍＬ）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過後、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。１００ ヘキサンないし２５ ＥｔＯＡｃ／７５ ヘキサンで溶出して、０．３４０８ｇ（６２％）の３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−メトキシピリジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．１（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０７分。
【０２６７】
工程３．５−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−２−オールの製造：
３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−メトキシピリジン−２−アミン（０．１００ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ３ＣＮ（１．６ｍＬ）中に溶解した。この混合物を、ヨウ化ナトリウム（０．３０１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）で処理し、次いでトリメチルシリルクロライド（０．２５７ｍＬ、０．２１８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、得られた反応混合物を還流温度で２時間加熱した。次いで、反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）で処理し、得られた混合物を、環境温度で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）で分離させた。Ｈ２Ｏ層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍｌ）。有機層を合わせ、塩水で洗浄した（１ｘ２５ｍｌ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。１０ ＥｔＯＡｃ／９０ ヘキサンないし６０ ＥｔＯＡｃ／４０ ヘキサンで溶出して、０．０６０ｇ（６４％）の５−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−２−オールを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７４分。
【０２６８】
工程４．５−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
５−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−２−オール（０．０６０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下に置いた。溶液を氷浴中で０℃に冷却した。次いで、それをトリエチルアミン（０．０９６ｍＬ、０．０７０ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）で処理し、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０５８ｍＬ、０．０９６ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了すると、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。合わせた抽出物を塩水で洗浄し（１ｘ２５ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。５ ＥｔＯＡｃ／９５ ヘキサンないし６０ ＥｔＯＡｃ／４０ ヘキサンで溶出して、０．０８１ｇ（８７％）の５−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネートを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．１（ＭＨ＋）、保持時間＝１．１５分。
【０２６９】
工程５．５’−クロロ−２’，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造
５−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）ピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート（０．０８１１ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（０．１１６ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．２８６ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中、２Ｍ）を、ＤＭＥ（２ｍＬ）に溶解した。次いで、該溶液を、５分間のアルゴンのスパーギングにより脱気した。次いで、それを、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０３６ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１０分間加熱した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。５ ＥｔＯＡｃ／９５ ヘキサンないし６０ ＥｔＯＡｃ／４０ ヘキサンで溶出して、０．０４４ｇ（５７％）の５’−クロロ−２’，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．０（ＭＨ＋）、保持時間＝１．１６分。
【０２７０】
工程６．Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造
５’−クロロ−２’，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（０．０２２ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（０．９３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波バイアルに入れ、次いでトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．０７２ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を、１００℃で１８時間加熱した。物質を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、０．０１５１ｇ（４４％）のＮ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７分。
【０２７１】
実施例１３（化合物１３）
２’−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル
【化５４】
2013500311.tif 000056
【０２７２】
工程１．６−クロロ−２−（３−フルオロベンジルアミノ）ニコチノニトリルの製造
２，６−ジクロロニコチノニトリル（０．５００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．８１６ｍＬ、０．９０４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．２１ｍＬ、０．８７７ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を全て、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中で混合した。ついで、得られた溶液を５０℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（４ｘ２５ｍＬ）および塩水（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。１ ＥｔＯＡｃ／３ ヘキサンないし３ ＥｔＯＡｃ／１ ヘキサンで溶出して、０．６０２４ｇ（８０％）の６−クロロ−２−（３−フルオロベンジルアミノ）ニコチノニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９６分。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.58(d, J＝5.86 Hz, 2 H) 5.48(br. s., 1 H) 6.30(d, J＝8.50 Hz, 1 H) 6.96−7.06(m, 2 H) 7.10(d, J＝7.62 Hz, 1 H) 7.28−7.38(m, 1 H) 7.58(d, J＝8.79 Hz, 1 H)。
【０２７３】
工程２．５’−クロロ−２’−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルの製造
６−クロロ−２−（３−フルオロベンジルアミノ）ニコチノニトリル（０．６０２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１．２１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２．９９ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中、２Ｍ）を、ＤＭＥ（１０．５ｍＬ）に溶解した。次いで、得られた溶液を、５分間のアルゴンのスパーギングにより脱気した。次いで、それをＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３７６ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１０分間加熱した。次いで、それをセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。５ ＥｔＯＡｃ／９５ ヘキサンないし５０ ＥｔＯＡｃ／５０ ヘキサンで溶出して、０．２６８９ｇ（３３％）の５’−クロロ−２’−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．２（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０２分。
【０２７４】
工程３．２’−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルの製造
５’−クロロ−２’−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル（０．２６８９ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（１１．０ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波バイアルに入れた。この混合物をトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．８６１ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで反応混合物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を環境温度まで冷却し、該物質を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、遊離塩基とし、０．２５３９ｇ（７５％）の２’−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６７分。
【０２７５】
実施例１４（化合物１４）
２’−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−５−カルボキサミド
【化５５】
2013500311.tif 000057
【０２７６】
工程１．２’−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−５−カルボキサミドの製造
２’−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリル（０．０２８ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、該溶液を氷浴中で０℃に冷却した。冷却溶液を炭酸カリウム（０．００１１ｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで過酸化水素（０．００７ｍＬ、０．００６９ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り除き、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。反応材をさらに同量添加し、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。この方法を繰り返し、反応混合物を６５℃でさらに４時間加熱した。反応混合物を塩水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し（１ｘ１０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。材料を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、０．００４２ｇ（１３％）の２’−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−５−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５６分。
【０２７７】
実施例１５（化合物１５）
２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−４−カルボニトリル
【化５６】
2013500311.tif 000058
【０２７８】
工程１．２−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）イソニコチノニトリルの製造
２，６−ジクロロイソニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、ＮＭＰ（６ｍｌ）および（３−フルオロフェニル）メタンアミン（８６８ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。均質な反応混合物に蓋をし、油浴中、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）イソニコチノニトリル（７５０ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．０（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０３分。
【０２７９】
工程２．５’−クロロ−２’−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−４−カルボニトリルの製造
ＤＭＥ（５ｍｌ）中、２−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）イソニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１５１ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．４３３ｍｌ、２Ｍ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６６．２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に蓋をし、油浴中、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５’−クロロ−２’−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−４−カルボニトリル（９５ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．０（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０９分。
【０２８０】
工程３．２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−４−カルボニトリルの製造
５’−クロロ−２’−フルオロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−４−カルボニトリル（７２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２３０ｍｇ、２．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。均質な黄色反応混合物に蓋をし、油浴中、１０５℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体を、分取ＨＰＬＣにより精製して、集めた画分を合わせ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いで飽和ＮａＣｌで中和した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−４−カルボニトリル（７３ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７０分。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.34−1.48(m, 2 H) 1.50−1.64(m, 2 H) 2.06−2.22(m, 4 H) 3.08−3.20(m, 1 H) 3.63−3.74(m, 1 H) 4.61(s, 2 H) 6.81(s, 1 H) 6.87(s, 1 H) 6.91−6.99(m, 1 H) 7.02(s, 1H) 7.04−7.10(m, 1 H) 7.12−7.18(m, 1 H) 7.25−7.36(m, 1 H) 8.00(s, 1 H)。
【０２８１】
実施例１６および１７（化合物１６および１７）
２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−４−カルボキサミドおよび２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−４−カルボン酸
【化５７】
2013500311.tif 000059
【０２８２】
工程４．２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−４−カルボキサミドの製造：
２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−４−カルボニトリル（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３３．７ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、０℃で、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ２（１０．６８μｌ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に蓋をし、０℃で１０分間撹拌し、室温で１０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗油状物／固体を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−４−カルボキサミド（３．５ｍｇ、２５％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５６分、および２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−４−カルボン酸（３．２ｍｇ、２２％）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６１分。
【０２８３】
実施例１８（化合物１８）
５’−クロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化５８】
2013500311.tif 000060
【０２８４】
工程１．５’−クロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（６．１２μｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、ＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）およびＰｄ／Ｃ（５．２５ｍｇ、４．９３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、水素下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗固体を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５’−クロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（２．０ｍｇ、２４％）を、凍結乾燥後にＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６１分。
【０２８５】
実施例１９（化合物１９）
２−（トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）エタノール
【化５９】
2013500311.tif 000061
【０２８６】
工程１．Ｎ２’−（トランス−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）シクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（１７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２．０６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＦ（０．３ｍｌ）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（９．５５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に蓋をし、７５℃で７時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。集めた画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、次工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８７分。
【０２８７】
工程２．２−（トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）エタノールの製造：
Ｎ２’−（トランス−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）シクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（工程１より）を含むシンチレーションバイアルに、ＴＨＦ（０．３００ｍｌ）およびＴＢＡＦ（０．１６０ｍｌ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加した。均質な混合物に蓋をし、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）エタノール（２．２ｍｇ、９％）を凍結乾燥後にＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.31−1.46(m, 2 H) 1.51−1.67(m, 1 H) 2.21(d, J＝10.56 Hz, 2H) 3.11−3.20(m, 2 H) 3.66−3.77(m, 1 H) 3.77−3.83(m, 1 H) 4.62(s, 1 H) 6.74(s, 1 H) 6.78−6.84(m, 1H) 6.87−6.92(m, 1 H) 6.96−7.03(m, 1 H) 7.08−7.14(m, 1 H) 7.15−7.21(m, 1 H) 7.31−7.38(m, 1 H) 7.68− 7.76(m, 1 H) 8.02(s, 1 H)。
【０２８８】
実施例２０（化合物２０）
５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化６０】
2013500311.tif 000062
【０２８９】
工程１．２−（メチルスルホニル）エチルメタンスルホネートの製造：
２−（メチルスルホニル）エタノール（４００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、０℃で、ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（４．９１μｌ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化メシル（２．９６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を、環境温度で２撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＩＳＣＯ（０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（メチルスルホニル）エチルメタンスルホネート（４００ｍｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．３７分。
【０２９０】
工程２．５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）および２−（メチルスルホニル）エチルメタンスルホネート（３０ｍｇ）を添加した。反応混合物に蓋をし、油浴中、１２０℃で４時間加熱した。得られた溶液を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（３．７ｍｇ、２４％）を凍結乾燥後にＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。
【０２９１】
実施例２１（化合物２１）
５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化６１】
2013500311.tif 000063
【０２９２】
工程１．（１ｓ，４ｓ）−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネートの製造：
（１ｓ，４ｓ）−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノール（実施例２の通り得た）（８５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、０℃で、ＤＣＭ（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．２９９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化メシル（０．０２０ｍｌ、０．２５９ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（１ｓ，４ｓ）−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート（９０ｍｇ、９０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７７分。得られた残渣を、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０２９３】
工程２．５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
（１ｓ，４ｓ）−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびメチルアミン（０．５９４ｍｌ、２Ｍ、１．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に蓋をし、油浴中、７０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、０．６ｍｌのエタノール中、３０％メチルアミンと共に再びバイアルに入れた。７０℃でさらに６時間加熱後、反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（６．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、３７．３％）（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６１分）および５’−クロロ−Ｎ２’−（シクロヘキシ−３−エニル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（３．５ｍｇ、２２％）（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８２分）を得た。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.32−1.46(m, 2 H) 1.47−1.62(m, 2 H) 2.20(d, J＝11.35 Hz, 4H) 3.01−3.11(m, 1 H) 3.67−3.78(m, 1 H) 4.64(s, 2 H) 6.81(s, 1 H) 6.88−6.97(m, 3 H) 6.97−7.05(m, 1H) 7.08−7.14(m, 1 H) 7.16−7.22(m, 1 H) 7.31−7.41(m, 1 H) 7.75−7.83(m, 1 H) 8.05(s, 1 H)。
【０２９４】
実施例２２（化合物２２）
５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化６２】
2013500311.tif 000064
【０２９５】
工程１．（トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネートの製造：
（トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシル）メタノール（実施例２の通りに得た）（１０２ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、０℃で、ＤＣＭ（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０４８ｍｌ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化メシル（０．０２３ｍｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（１１０ｍｇ、９２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８０分。得られた残渣を、さらなる精製なしに次工程に用いた。
【０２９６】
工程２．５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
（トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびメチルアミン（０．１４４ｍｌ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を添加した。反応混合物に蓋をし、油浴中、７０℃で１６時間加熱した。得られた溶液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（８．６ｍｇ、５２％）を凍結乾燥後にＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６４分。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.15−1.29(m, 2 H) 1.29−1.42(m, 2 H) 1.67−1.80(m, 1 H) 1.86−1.96(m, 2 H) 2.09−2.21(m, 2 H) 2.71(s, 3 H) 2.90(d, J＝7.04 Hz, 2 H) 3.58−3.70(m, 1 H) 4.63(s, 2H) 6.88(s, 2 H) 6.94(d, J＝7.43 Hz, 1 H) 6.96−7.03(m, 1 H) 7.07−7.13(m, 1 H) 7.15−7.21(m, 1 H) 7.29 −7.39(m, 1 H) 7.69−7.78(m, 1 H) 8.01(s, 1 H)。
【０２９７】
実施例２３（化合物２３）
５’−クロロ−Ｎ６−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化６３】
2013500311.tif 000065
【０２９８】
工程１．５’−クロロ−Ｎ６−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（１２．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）（実施例２の通りに得た）およびＫ２ＣＯ３（１５．３２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）および１，４−ジブロモブタン（５．９８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に蓋をし、６０℃で７時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、５’−クロロ−Ｎ６−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（７．８ｍｇ、４６．０％）を凍結乾燥後にＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６５分。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.26−1.40(m, 2 H) 1.48−1.62(m, 2 H) 1.85−1.98(m, 2 H)1.99−2.24(m, 7 H) 2.99−3.14(m, 4 H) 3.51−3.68(m, 3 H) 4.54(s, 2 H) 6.69−6.80(m, 3 H) 6.81−6.90(m, 3 H) 7.60−7.69(m, 1 H) 7.94(s, 1 H)。
【０２９９】
実施例２４（化合物２５６＋２５７）
Ｎ２’−トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンおよびＮ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化６４】
2013500311.tif 000066
【０３００】
工程１：Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造
ＤＭＳＯ（０．３５ｍＬ）中、（Ｒ／Ｓ）−５’−クロロ−Ｎ−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−アミン（３５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（９１ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０．２５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の混合物を、１０９℃で１６時間加熱した。混合物をＤＭＳＯで希釈し、シリンジフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収率：２９ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．５１分。
【０３０１】
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンおよびＮ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミントリフルオロ酢酸塩を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＶａｒｉＰｕｒｅ（ＴＭ）ＩＰＥ［５００ｍｇ／６ｍＬチューブ；０．９ｍｍｏｌ（公称）； part no.：ＰＬ３５４０−Ｃ６０３ＶＰ］を通して濾過し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）で溶出し、真空下で濃縮して、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（Ｒ／Ｓ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンを無色油状物として得た。収率：２０ｍｇ。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより解析した［キラルpak AD カラム ２１ｘ５０ｍｍ、２０ｍｉｃ；２０ｍｇ／２ｍＬ ＥｔＯＨ；ヘプタン／ＩＰＡ；８５：１５（ｖ：ｖ）；２０ｍＬ／分、３３０ ｐｓｉ］。画分１：白色固体。収率：７．２ｍｇ。保持時間：１０．４分。［キラルｐａｋ ＡＤ−Ｈ、カラム ４．６ｘ１００ｍｍ、５ｍｉｃ；２０ｍｇ／２ｍＬ ＥｔＯＨ；ヘプタン／ＩＰＡ；８５：１５（ｖ：ｖ）；１ｍＬ／分］。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ [ppm]1.07−1.18(m, 2 H) 1.20(s, 3 H) 1.21(s, 3 H) 1.23−1.41(m, 4 H) 1.65−1.74(m, 2 H) 1.90−1.99(m, 2 H) 2.09(m, 3 H) 2.71(br. s., 1 H) 3.19(d, J＝6.65 Hz, 2 H) 3.57−3.67(m, 1 H) 3.67−3.74(m, 2 H) 6.52(d, 1 H) 6.61(s, 1 H) 6.71(d, 1 H) 7.42−7.50(m, 1 H) 7.94(s, 1 H)。画分２：白色固体。収率：６．６ｍｇ。保持時間：１７．４分。［キラルｐａｋ ＡＤ−Ｈ、カラム  ４．６ｘ１００ｍｍ、５分；２０ｍｇ／２ｍＬ ＥｔＯＨ；ヘプタン／ＩＰＡ；８５：１５（ｖ：ｖ）；１ｍＬ／分］。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ [ppm]1.06−1.18(m, 2 H) 1.20(s, 3 H) 1.21(s, 3 H) 1.24−1.42(m, 4 H) 1.63−1.74(m, 2 H) 1.91−2.01(m, 2 H) 2.04−2.19(m, 3 H) 2.75(br. s., 1 H) 3.19(d, J＝7.04 Hz, 2 H) 3.57−3.66(m, 1 H) 3.66−3.74(m, 2 H) 6.52(d, 1 H) 6.61(s, 1 H) 6.72(d, 1 H) 7.43−7.50(m, 1 H) 7.94(s, 1 H)。画分１および画分２の化合物の絶対立体化学は決定していない。
【０３０２】
実施例２５（化合物２６９）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化６５】
2013500311.tif 000067
ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中、５’−クロロ−２’，５−ジフルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（８１ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、密封管中、１０３℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却した。混合物をＤＭＳＯで希釈し、シリンジフィルターを通して濾過した。ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収率：２２．３ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．５７分。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ [ppm] 1.22(dd, J＝12.91, 4.30 Hz, 2 H) 1.31−1.65(m, 6 H) 1.87(ddd, J＝11.05, 7.34, 3.91 Hz, 1 H) 2.07(dd, 4 H) 3.00−3.13(m, 1 H) 3.24−3.34(m, 4 H) 3.50−3.64(m, 1 H) 3.84(dd, J＝11.15, 2.93 Hz, 2 H) 6.79(dd, 1 H) 6.93(s, 1 H) 7.20(dd, 1 H) 7.93(s, 1 H)。
【０３０３】
実施例２６（化合物１５５）
エチル ２−（トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）オキサゾール−４−カルボキシレート
【化６６】
2013500311.tif 000068
ジオキサン（１ｍＬ）中、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、エチル ２−クロロオキサゾール−４−カルボキシレート（１２．８８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２０時間以内の間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、ＨＰＬＣにより精製して、エチル ２−（トランス−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）オキサゾール−４−カルボキシレートをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収率：７．１ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．８５分。
【０３０４】
実施例２７（化合物１５６）
５’−クロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（６−クロロピリミジン−４−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化６７】
2013500311.tif 000069
ジオキサン（１ｍＬ）中、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（１０．９３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間以内の間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、ＨＰＬＣにより精製して、５’−クロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（６−クロロピリミジン−４−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収率：１８ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．８２分。
【０３０５】
実施例２８（化合物２６６）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５，５’−トリクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化６８】
2013500311.tif 000070
【０３０６】
工程１：６−ブロモ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの製造
２−ブロモ−６−フルオロピリジン（３ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８ｍＬ）に、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（３．１０ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６８ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ）、水（１ｘ）、塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンを白色固体として得た。収率：４．２４ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．９／２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．７８分。
【０３０７】
工程２：６−ブロモ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの製造
工程２ａ：
６−ブロモ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（２０ｇ、７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２４０ｍＬ）に、ＮＣＳ（９．８５ｇ、７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を環境温度まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を塩水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２００ｍＬ）。合わせた有機層を真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００ないし５０／５０］により精製して、６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（１２ｇ）および６−ブロモ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン／６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン混合物（５ｇ、比 〜２：３）を得た。
【０３０８】
工程２ｂ：６−ブロモ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン／６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（４．５ｇ比 〜２：３）の混合物のアセトニトリル溶液（４０ｍＬ）に、ＮＣＳ（１．２５０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を８０℃まで５０分間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン］により精製して、６−ブロモ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンを白色固体として得た。収率：２．２５ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．１１分。
【０３０９】
工程３：３，５，５’−トリクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造
ＤＭＥ（１２ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）中、６−ブロモ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（０．７７４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２４０ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、９０℃で２時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（〜１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００ないし３０／７０、２５分かけて］により精製して、３，５，５’−トリクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンを無色液体として得た。収率：５１０ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．１４分。
【０３１０】
工程４：Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５，５’−トリクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造
ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中、３，５，５’−トリクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（３５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１０．２３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、アルゴン下で、１００℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却した。混合物をＤＭＳＯで希釈し、シリンジフィルターを通して濾過した。ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５，５’−トリクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収率：３８ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．７０分。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ [ppm]1.28(dd, J＝13.11, 4.11 Hz, 2 H) 1.34−1.48(m, 2 H) 1.49−1.69(m, 4 H) 1.85−2.01(m, 1 H) 2.10(d, J＝12.13 Hz, 2 H) 2.15−2.26(m, 2 H) 3.07−3.20(m, 1 H) 3.31−3.40(m, 4 H) 3.65−3.75(m, 1 H) 3.91(dd, J＝11.35, 2.74 Hz, 2 H) 6.59(s, 1 H) 7.69(s, 1 H) 8.02(s, 1 H)。
【０３１１】
実施例２９（化合物３１１）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化６９】
2013500311.tif 000071
【０３１２】
工程１：４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（ＷＯ２００５／０５８８６０を参照）の製造
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、０−５℃で、ＬＨＭＤＳ（２１．５９ｍＬ、２１．５９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。ヨードメタン（３．３７ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、撹拌を０℃で３０分、環境温度で２時間継続した。混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で注意深く希釈し、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに溶解し、分離した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮して、粗４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを橙色油状物として得て、それをさらなる精製なしに次反応に直接用いた。収率：１．８ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．４４分。
【０３１３】
工程２：（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンの製造
４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１．８ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、０℃で、１Ｍ ＬＡＨ／ＴＨＦ（２１．５７ｍＬ、２１．５７ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、環境温度まで温め、環境温度で〜３時間撹拌した。反応混合物に、水（０．９ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２．７ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）を注意深く添加した。混合物を３０分間激しく撹拌した。沈殿を濾取し、ＴＨＦで濯いだ。溶液を真空下で濃縮して、粗（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを黄色がかった固体として得て、それをさらなる精製なしに次工程に直接用いた。収率：１．５４ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．２１分。
【０３１４】
工程３：６−ブロモ−Ｎ−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの製造
２−ブロモ−６−フルオロピリジン（６１９ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３ｍＬ）に、（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９８ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ）、水（１ｘ）、塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、２４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００、２分、０／１００ないし４０／６０ ２−２５分］により精製して、６−ブロモ−Ｎ−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンを白色固体として得た。収率：７５０ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．０／２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．８８分。
【０３１５】
工程４：５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造
ＤＭＥ（１２ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）中、６−ブロモ−Ｎ−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（７５０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（８３０ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２１５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、１０３℃で４時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（〜５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、４０ｇ、２０分、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００で２分、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５ないし５０／５０で１８分、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５０／５０］により精製して、５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンを無色油状物として得た。収率：６９１ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．６６分。
【０３１６】
工程５：Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中、５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１３６ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０．１ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０７℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ／水（１／１）中に溶解し、シリンジフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収率：５９．５ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．４８分。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ [ppm]1.13(s, 3 H) 1.33−1.49(m, 4 H) 1.49−1.68(m, 4 H) 2.06−2.23(m, 4 H) 3.07−3.22(m, 1 H) 3.37(s, 2 H) 3.60−3.69(m, 2 H) 3.70−3.80(m, 3 H) 6.77(s, 1 H) 6.90(d, J＝7.04 Hz, 1 H) 7.12(d, J＝9.00 Hz, 1 H) 7.81−7.91(m, 1 H) 8.09(s, 1 H)。
【０３１７】
実施例３０（化合物３１２）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化７０】
2013500311.tif 000072
【０３１８】
工程１：３，６−ジフルオロ−Ｎ−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの製造
ＮＭＰ（１６ｍＬ）中、２，３，６−トリフルオロピリジン（８５８ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１０００ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１５８ｍＬ、１５．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１時間加熱した。反応混合物を環境温度にし、ＥｔＯＡｃ（〜１００ｍＬ）、塩水（〜５０ｍＬ）および水（〜５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を、塩水（１ｘ）、０．３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ）、塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮して、粗３，６−ジフルオロ−Ｎ−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンを無色油状物として得て、それをさらなる精製なしに次工程に直接用いた。収率：１．４ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．８６分。
【０３１９】
工程２：３−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの製造
３，６−ジフルオロ−Ｎ−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（１．４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１４ｍＬ）に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中、２５重量％、７ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をスチール管中、１３５℃で３日間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を水（２００ｍＬ）に溶解し、得られた沈殿を濾取し、水で濯いだ。固体をＤＣＭ中に溶解した。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、８０ｇ、２０分、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００で２分、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５ないし２５／７５で２３分、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝２５／７５］により精製して、３−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンをオフホワイト色固体として得た。収率：１．２２ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．８９分。
【０３２０】
工程３：５−フルオロ−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピリジン−２−オールの製造
アセトニトリル（１２ｍＬ）中、３−フルオロ−６−メトキシ−Ｎ−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンに、ヨウ化ナトリウム（４．２４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＭＳ−Ｃｌ（３．６２ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を、４時間加熱還流（油浴：８３℃）した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。混合物を、１５分間激しく撹拌し、０．５Ｎ ＮａＨＳＯ４水溶液で酸性化し、撹拌を５分間継続した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、４０ｇ、２５分、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５で２分、５／９５ないし５０／５０で１８分、次いで５０／５０］により精製して、５−フルオロ−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピリジン−２−オールを無色の高粘性油状物として得た。収率：４２０ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．５５分。
【０３２１】
工程４：５−フルオロ−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネートの製造
５−フルオロ−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピリジン−２−オール（４２０ｍｇ、１．７４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７３１ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１６ｍＬ）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４４３ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注いだ。分離した水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、２４ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５で２分、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５ないし４０／６０で１３分、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝４０／６０］により精製して、５−フルオロ−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネートを無色油状物として得た。収率：６００ｍｇ。
【０３２２】
工程５：５’−クロロ−２’，５−ジフルオロ−Ｎ−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造
ＤＭＥ（８ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）中、５−フルオロ−６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピリジン−２−イル トリフルオロメタンスルホネート（６００ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（５６５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、１０２℃で１０時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（〜１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００で３分、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００ないし３０／７０で１７分、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝３０／７０］により精製して、５’−クロロ−２’，５−ジフルオロ−Ｎ−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンを無色油状物として得た。収率：４９０ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝１．０５分。
【０３２３】
工程６：Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中、５’−クロロ−２’，５−ジフルオロ−Ｎ−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１２９ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８．６ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の混合物を、１０７℃で１６時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＤＭＳＯ／水（１／１）中に溶解し、シリンジフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収率：６１．３ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．６２分。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ [ppm]1.06(s, 3 H) 1.28−1.54(m, 4 H) 1.54−1.65(m, 4 H) 2.06−2.25(m, 4 H) 3.09−3.22(m, 1 H) 3.49(s, 2 H) 3.57−3.72(m, 3 H) 3.72−3.81(m, 2 H) 6.86(dd, 1 H) 6.92(s, 1 H) 7.31(dd, 1 H) 7.99(s, 1 H)。
【０３２４】
実施例３１（化合物３１３）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化７１】
2013500311.tif 000073
【０３２５】
工程１：４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（ＷＯ２００９／０１１８３６に記載の通り）
工程１ａ：ＤＩＰＥＡ（６．１２ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８０ｍＬ）に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（７．７９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（２ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８０ｍＬ）を０℃で添加した。添加の完了後、反応混合物を、環境温度で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、得られた残渣をヘキサン（２００ｍＬ）で処理した。沈殿を濾取し、溶液を真空下で濃縮して、粗トリメチルシリルエーテルを得て、それをさらに精製することなく次工程に直接用いた。
【０３２６】
工程１ｂ：粗トリメチルシリルエーテルのＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解したＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５．５３ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。混合物を環境温度で３時間撹拌し、４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドの粗溶液を次反応に直接用いた。
【０３２７】
工程２：６−ブロモ−Ｎ−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの製造
６−ブロモピリジン−２−アミン（３．０３ｇ、１７．５０ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ中、４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒドの粗溶液を添加した。混合物に、酢酸（１．００２ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．５６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を、環境温度で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く希釈した。分離した水層を、ＤＣＭで抽出した（１ｘ）。合わせた有機層を、水（１ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ）で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた固体残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および３Ｍ ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）に溶解した。分離した有機層を、３Ｍ ＨＣｌ水溶液で抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた酸性層をＤＣＭ（１ｘ）で洗浄した。固体ＮａＨＣＯ３を、該酸性溶液にｐＨ＞〜８まで注意深く添加した［注意：ガス発生！］。水性混合物を、ＤＣＭ（２ｘ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。溶液を、０．３Ｍ ＨＣｌ水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５で３分、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５ないし３０／７０で１５分、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝３０／７０］により精製して、６−ブロモ−Ｎ−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンを白色固体として得た。収率：１．８２ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．９／２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．８４分。
【０３２８】
工程３：５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造
ＤＭＥ（１３ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．１９ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）中、６−ブロモ−Ｎ−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１．０９２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２８２ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、１００℃で２時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（〜５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離した有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、８０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５で４分、次いでＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５ないし５０／５０で１８分、次いで、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５０／５０］により精製して、５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンを無色油状物として得た。収率：１．００ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．６７分。
【０３２９】
工程４：Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（７５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２０２ｍｇ、１．７６６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で、密封管中、１０３℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離した有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＤＭＳＯ／水（〜２／１）に溶解し、シリンジフィルターを通して濾過した。ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。該物質をＭｅＯＨ（〜３ｍＬ）中に溶解し、ＶａｒｉＰｕｒｅ（ＴＭ）ＩＰＥ［５００ｍｇ／６ｍＬ 管；０．９ｍｍｏｌ（公称）； part no.: PL3540−C603VP］を通して濾過し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶出して、真空下で濃縮した。得られた残渣を、アセトニトリル／水（〜３／１）中に溶解し、凍結乾燥させて、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンを得た。収率：５８ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．５０分。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ [ppm]1.32(d, J＝9.78 Hz, 4 H) 1.73−1.88(m, 4 H) 1.91−1.99(m, 2 H) 2.08(d, J＝9.78 Hz, 2 H) 2.67−2.78(m, 1 H) 3.57−3.73(m, 5 H) 3.75−3.84(m, 2 H) 6.60(d, J＝8.61 Hz, 1 H) 6.63(s, 1 H) 6.78(d, J＝7.43 Hz, 1 H) 7.34−7.55(m, 1 H) 7.94(s, 1 H)。
【０３３０】
実施例３２（化合物１５２）
Ｎ２’−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチルシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン／Ｎ２’−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メチルシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化７２】
2013500311.tif 000074
【０３３１】
工程１：４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノールの製造
アセトニトリル（１００ｍＬ）中、４−アミノシクロヘキサノール（３．５１ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．８０ｇ、９３ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化ベンジル（５．６４ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、還流温度で１７時間撹拌した。粗混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を、水およびＥｔＯＡｃに溶解した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ〜１００ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮して、粗４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノールを粘性油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に直接用いた。収率：６．１２ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．５９分。
【０３３２】
工程２：４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン（ＷＯ９６／０７６５７を参照）の製造
シュウ酸（２．０３ｍＬ、２０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８０ｍＬ）に、−６０℃で、ＤＭＳＯ（３．４６ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。５分間撹拌後、４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノール（６ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＮＥｔ３（１４．３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１５分間撹拌後、氷浴を取り除き、混合物をさらに１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を塩水で洗浄し（１ｘ〜７５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０／９０ないし５０／５０］により精製して、４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノンを白色固体として得た。収率：５．５ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．５８分。
【０３３３】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキサノン／（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキサノンの製造
４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン（４ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２７ｍＬ）を、ＫＨＭＤＳ／トルエン（３２．７ｍＬ、１６．３６ｍｍｏｌ）に環境温度で添加した。混合物を、環境温度で１５分間撹拌した。トリエチルボラン（ＴＨＦ中、１Ｍ、１７．７２ｍＬ、１７．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をさらに３０分間撹拌した。ヨードメタン（１．６ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、環境温度で２０時間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加し（〜２５ｍＬ）、混合物を３時間激しく撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し（４ｘ〜１００ｍＬ）、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０／１００ないし２０／８０］により精製した。画分を合わせ、真空下で濃縮して（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキサノン／（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキサノンを高粘性の油状物として得て、それを部分的に白色の固体とした。収率：３．１ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．６５分（主な、異性体）。主／副 異性体比：〜９：１。
【０３３４】
工程４：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキサノール／（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキサノールの製造
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキサノン／（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキサノン（３．１ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５５ｍＬ）に、−７８℃で、Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１５．１３ｍＬ、１５．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で５分間撹拌後、混合物を０℃まで温めた。撹拌を、混合物が０℃から環境温度まで温まるまで、１８時間継続した。混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）水溶液で注意深く希釈し、３時間激しく撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ〜１００ｍＬ）。合わせた有機層を塩水（〜１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０／１００ないし２０／８０で〜２５分；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０／８０ないし４０／６０で５分］により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキサノール／（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキサノールを無色液体として得た。収率：２．８３ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．６６分。
【０３３５】
工程５：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサンアミン／（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサンアミン
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中、ＤＩＡＤ（５．０３ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．７８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の混合物から、塩を形成させた。３０分後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキサノール／（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキサノール（２ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）およびジフェニルリン酸アジド（２．５０７ｍＬ、１１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、５５℃で２０時間撹拌した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮して、粗（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサンアミン／（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサンアミンを橙色油状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．８１分。
【０３３６】
工程６：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン／（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサンアミン／（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサンアミン（２．１７４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５０ｍＬ）に、Ｚｎ粉末（０．６３８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を、環境温度で３０分間撹拌した。さらにＺｎ粉末を添加し（１５０ｍｇ）、撹拌を〜１５分継続した。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびジエチルエーテルで注意深く希釈した。分離した水層をジエチルエーテルで抽出した（５ｘ〜１００ｍＬ）。水層を一部凍結乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈し、濃縮乾固を繰り返した。１Ｎ ＨＣｌで希釈し、濃縮を繰り返した。得られた残渣を、水／アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥させて、粗（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン／（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンを綿毛状白色固体として得た。粗物質を、さらに精製することなく次工程に用いた。収率：２．２９２ｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．５０分。
【０３３７】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキシルカルバメートの製造
ジオキサン（２００ｍＬ）中、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン／（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジベンジル−３−メチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン（１．８５１ｇ、６ｍｍｏｌ）、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に、ジオキサン（〜５ｍＬ）に溶解したＢＯＣ−無水物（２．４３８ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色懸濁液を、１８時間激しく撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（４ｘ３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／０ないし９５／５］により精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキシルカルバメートを得た。収率：７７８ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．８４分。
【０３３８】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルシクロヘキシルカルバメートの製造
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−２−メチルシクロヘキシルカルバメート（７５０ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）およびＰｅａｒｌｍａｎ触媒（２９０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、スチール管中、Ｈ２−雰囲気（圧力、〜７５ｐｓｉ）下で１６時間、水素化した。該スチール管にアルゴンをフラッシュし、セライトおよびメタノールを添加した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた白色残渣を、アセトニトリル／水（１：１）中に溶解し、凍結乾燥させて、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルシクロヘキシルカルバメートを得て、それをさらに精製することなく次工程に直接用いた。収率：４１２ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３．２／２２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．５４分。
【０３３９】
工程９：Ｎ２’−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチルシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン／Ｎ２’−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メチルシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造
工程９ａ：ＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）中、中間体Ｂ（中間体Ｂの製造は、実施例の前の中間体セッションに記載される）（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルシクロヘキシルカルバメート（２５．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８μｌ、０．２０１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３日間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）−２−メチルシクロヘキシルカルバメートを得て、それをさらなる精製なしに次工程に直接用いた。
【０３４０】
工程９ｂ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した、粗ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）−２−メチルシクロヘキシルカルバメート／ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）−２−メチルシクロヘキシルカルバメートの溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（９ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、シリンジフィルターを通して濾過し、ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ２’−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチルシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン／Ｎ２’−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メチルシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。収率：２８．１ｍｇ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．６２分。
【０３４１】
実施例３３（化合物２２４）
５−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−カルボキサミド
【化７３】
2013500311.tif 000075
【０３４２】
工程１．５−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−カルボキサミドの製造
３−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（０．０３４２ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．０３４ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、およびｄｐｐｆ（０．０８５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．５ｍｌ）中に溶解した。次いで、該溶液を、アルゴンを５分間スパージ（sparge）して脱気した。次いで、それをＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を、１００℃で５時間加熱した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、次いでそれを真空下で濃縮して、０．１１０ｇの５−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８９分。
【０３４３】
工程２．５−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−カルボキサミドの製造
５−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−カルボキサミド（０．０３５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶解した。これを１，４−ジアミノシクロヘキサン（０．１０９ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。物質を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、０．００５３ｇの５−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５４分。
【０３４４】
実施例３４（化合物２３１）
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（５−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化７４】
2013500311.tif 000076
【０３４５】
工程１．６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）ピラジン−２−アミンの製造
３−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（０．０２７５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．０１４ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．１００ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ、２Ｍ当量溶液）を、ＤＭＥ（１．０ｍｌ）中に溶解した。次いで、溶液を、アルゴンを５分間スパージ（sparge）して脱気した。次いで、それをＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を、マイクロ波中、１０５℃で２０分間加熱した。同量の上記反応材を反応混合物にさらに添加し、マイクロ波中、１１５℃で２０分間加熱を継続した。反応混合物を環境温度まで冷却した。次いで、それをセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、０．０４９７ｇの６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミンおよび６−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）ピラジン−２−アミンの混合物を得た。
【０３４６】
工程２．トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（５−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造
６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（０．０２５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および６−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）−３−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピラジン−２−アミン（０．０２３ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解した。これを１，４−ジアミノシクロヘキサン（０．０８５ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を、１００℃で１８時間加熱した。該物質を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、０．００４７ｇのトランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（５−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４９分。
【０３４７】
実施例３５（化合物２４０）
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化７５】
2013500311.tif 000077
【０３４８】
工程１．６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−ｔｌ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンの製造
３−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（０．０３１６ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．０２６ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．１１３ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．１７０ｍｌ）の混合物に溶解した。次いで、溶液を、アルゴンを５分間スパージ（sparge）して脱気した。この時、それをＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１４ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を、マイクロ波中、１１５℃で２５分間加熱した。反応混合物をセライト栓を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、０．０４４５ｇの粗生成物を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。２０ ＥｔＯＡｃ／８０ ヘプタンないし７０ ＥｔＯＡｃ／３０ ヘプタンにより溶出して、０．０２７１ｇ（８４％）の６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−ｔｌ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．１（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０６分。
【０３４９】
工程２．トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造
６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−シクロプロピル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（０．０２６７ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解した。これを、１，４−ジアミノシクロヘキサン（０．０８４ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を、１００℃で４時間加熱した。さらに１，４−ジアミノシクロヘキサン（０．０８４ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２０４ｍｌ、０．０２８ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１７時間加熱を継続した。反応混合物を分取ＨＰＬＣを用いて精製した。物質を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０２４０ｇのトランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（５−シクロプロピル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。
【０３５０】
実施例３６（化合物２４１）
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（５−エチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化７６】
2013500311.tif 000078
【０３５１】
工程１．６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−エチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンの製造
３−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（０．０３４７ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（０．０１４ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．１２６ｍｌｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）を、ＤＭＥ（１ｍｌ）に溶解した。次いで、該溶液を、アルゴンを５分間スパージ（sparge）して脱気した。この時、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１６ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を、マイクロ波中、１１５℃で２５分間加熱した。さらにエチルボロン酸（０．０１４ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１６ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、マイクロ波中、１１５℃で２５分間加熱した。反応混合物をセライト栓を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、０．０７０９ｇの粗生成物を得た。該物質を、４ｇ ＳｉＯ２カラムを備えるＩｓｃｏを用いて精製した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。２０ ＥｔＯＡｃ／８０ ヘプタンないし７０ ＥｔＯＡｃ／３０ ヘプタンにより溶出して、０．００４９ｇ（１４％）の６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−エチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９７分。
【０３５２】
工程２．トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（５−エチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造
６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−エチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（０．００５３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解した。これを１，４−ジアミノシクロヘキサン（０．０１７ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を、１００℃で４時間加熱した。さらに、１，４−ジアミノシクロヘキサン（０．０１７ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００８４ｍｌ、０．０１２ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１７時間、加熱を継続した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。物質を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、０．００４０ｇのトランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（５−エチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５４分。
【０３５３】
実施例３７（化合物２５５）
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化７７】
2013500311.tif 000079
【０３５４】
工程１．６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンの製造
６−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（０．２５０ｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（４．３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．１０５ｍｌ）の混合物に溶解した。それを、氷浴中で０℃に冷却し、次いで、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．２４７ｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して処理した。添加の完了後、反応混合物を、環境温度で２４時間撹拌した。さらにＮＩＳ（０．０２５ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。環境温度で２４時間、撹拌を継続した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。これを、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄した（１ｘ５０ｍｌ）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、０．４１０ｇの粗生成物を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。３０ ＥｔＯＡｃ／７０ ヘプタンないし１００ ＥｔＯＡｃで溶出して、０．２１４４ｇ（５５％）の６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．９（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９２分。1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.37(qd, 2 H) 1.59(s, 2 H) 1.67(d, J＝12.91 Hz, 2 H) 1.77 −1.94(m, J＝14.87, 7.63, 7.63, 3.52 Hz, 1 H) 3.25(t, J＝6.46 Hz, 2 H) 3.39(td, J＝11.74, 1.96 Hz, 2 H) 4.00(dd, J＝11.15, 3.72 Hz, 2 H) 4.80(br. s., 1 H) 7.62(s, 1 H)。
【０３５５】
工程２．ｔ−ブチル−６−クロロ−５−ヨードピラジン−２−イル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートの製造：
６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（０．０８０１ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦに溶解し、窒素下に置いた。次いで、それを水素化ナトリウム（０．０１０９ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、鉱油中、６０％分散液）で処理し、その後二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．０９９ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を、５０℃で２４時間撹拌した。さらにＮａＨ（０．０１０９ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．０９９ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、７０℃で１８時間加熱した。反応混合物を環境温度まで冷却し、次いで、それを塩水（２５ｍｌ）に注いだ。これを、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、その後、塩水（１ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、０．０８４６ｇの粗生成物を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。２５ ＥｔＯＡｃ／７５ ヘプタンないし７５ ＥｔＯＡｃ／２５ ヘプタンで溶出して、０．０５６９ｇ（５５％）のｔ−ブチル−６−クロロ−５−ヨードピラジン−２−イル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．０（ＭＨ＋）、保持時間＝１．２０分。1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.28−1.46(m, 4 H) 1.46−1.64(m, 26 H) 1.81−2.02(m, 2H) 3.26−3.42(m, 3 H) 3.86(d, J＝7.04 Hz, 3 H) 3.96(dd, J＝11.54, 2.93 Hz, 3 H) 8.86(s, 1 H)。
【０３５６】
工程３．６−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンの製造
ｔ−ブチル−６−クロロ−５−ヨードピラジン−２−イル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（０．０５６９ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、メチル ２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（０．０４７ｍｌ、０．０６３ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．０１５ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１００ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．８０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下に置いた。次いで、反応混合物を、１１５℃で１７時間加熱した。それを環境温度まで冷却した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を塩水（２５ｍｌ）に注いだ。これをＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、その後、塩水（１ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、０．０４０１ｇの粗生成物を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。２５ ＥｔＯＡｃ／７５ ヘプタンないし１００ ＥｔＯＡｃで溶出して、０．０５６９ｇ（５５％）の６−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９３分。1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.39(qd, J＝12.33, 4.50 Hz, 2 H) 1.68(d, J＝11.35 Hz, 3 H)1.80−2.00(m, J＝14.87, 7.63, 7.63, 3.52 Hz, 1 H) 3.32−3.47(m, 4 H) 4.01(dd, J＝11.35, 3.52 Hz, 2 H) 5.26(br. s., 1 H) 7.76(s, 1 H)。
【０３５７】
工程４．６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンの製造
６−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン（０．０２０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（０．０３６ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．０８８ｍｌ、０．１７６ｍｍｏｌ、水中、２Ｍ）を、ＤＭＥ（０．７０ｍｌ）に溶解した。次いで、該溶液を、アルゴンを５分間スパージ（sparge）して脱気した。次いで、それをＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を、マイクロ波中、１１０℃で２５分間加熱した。ボロン酸（〜０．０３６ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ＣＨ２Ｃｌ２付加物（〜０．０１１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波中での加熱を、１１０℃で２５分間継続した。次いで、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。次いで、濾液を真空下で濃縮して、０．０７５９ｇの粗生成物を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。２５ ＥｔＯＡｃ／７５ ヘプタンないし１００ ＥｔＯＡｃで溶出して、０．０１７８ｇ（６７％）の６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９６分。
【０３５８】
工程５．トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造
６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン（０．０１７８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）に溶解し、マイクロ波バイアルに充填した。これをトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．０５２ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を環境温度まで冷却した。物質を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、０．００８６ｇ（３２％）のトランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６３分。
【０３５９】
実施例３８（化合物２６０）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化７８】
2013500311.tif 000080
【０３６０】
工程１．２，５−ジフルオロピリジン−４−イルボロン酸の製造
ジイソプロピルアミン（１．７４ｍｌ、１．２４ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２２ｍｌ）に溶解し、アルゴン下に置いた。該溶液を−２０℃に冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（７．６６ｍｌ、１２．２５ｍｍｏｌ、ヘキサン中、１．６Ｍ）を１０分かけてゆっくり添加し処理した。次いで、新たに形成したＬＤＡ（ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド）を、−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解した２，５−ジフルオロピリジン（１．０５ｍｌ、１．３３ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり添加して処理した。添加の完了後、反応混合物を、−７８℃で４時間撹拌した。このとき、反応混合物を、無水ＴＨＦ（８．６ｍｌ）中に溶解したホウ酸トリイソプロピル（５．９０ｍｌ、４．７８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。添加の完了後、反応混合物を環境温度まで温め、次いで環境温度でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、４％ ＮａＯＨ水溶液（３４ｍｌ）の添加によりクエンチした。層を分離し、水層を氷浴中で冷却した。次いで、それを、温度が１０℃以上にならないようにしながら、６Ｎ ＨＣｌ（〜  １０ｍｌ）を用いてｐＨ＝４まで酸性とした。次いで、これをＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。次いで、該抽出物を塩水で洗浄し（１ｘ５０ｍｌ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで練和して、０．８０８４ｇ（４４％）の２，５−ジフルオロピリジン−４−イルボロン酸を得た。
【０３６１】
工程２．３−クロロ−２’，５’−ジフルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（０．５００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロピリジン−４−イルボロン酸（０．２６０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２．４５ｍｌ、４．９１ｍｍｏｌ、水中、２Ｍ）を、ＤＭＥ（７．３６ｍｌ）に溶解した。次いで、該溶液を、アルゴンを５分間スパージ（sparge）して脱気した。次いで、それをＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２６７ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を、マイクロ波中、１０５℃で２５分間加熱した。さらにボロン酸（０．２６０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２６７ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）ならびにＨ２Ｏ（〜２ｍｌ）を添加した。マイクロ波中での加熱を、１１０℃で３０分間継続した。次いで、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。次いで、濾液を真空下で濃縮して、１．２０９０ｇの粗生成物を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。１０ ＥｔＯＡｃ／９０ ヘプタンないし８０ ＥｔＯＡｃ／２０ ヘプタンで溶出して、０．３５８４ｇ（６５％）の３−クロロ−２’，５’−ジフルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９０分。1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.37(qd, 3 H) 1.60(br. s., 2 H) 1.68(d, J＝12.91 Hz, 3 H)1.84(ddd, J＝11.15, 7.24, 4.30 Hz, 1 H) 3.21(t, J＝6.26 Hz, 2 H) 3.32−3.45(m, 3 H) 4.00(dd, J＝11.15, 3.72 Hz, 2 H) 4.74(br. s., 1 H) 6.45(d, J＝9.00 Hz, 1 H) 6.99−7.07(m, 1 H) 7.51(d, J＝8.61 Hz, 1 H) 8.12(s, 1 H)。
【０３６２】
工程３．Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造
３−クロロ−２’，５’−ジフルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（０．０５０９ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＳＯ（３．０ｍｌ）中に溶解し、マイクロ波バイアルに充填した。これを、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．１７１ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を、１００℃で１８時間加熱した。さらにトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．１７１ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を環境温度まで冷却した。該物質を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、０．２４１０ｇ（３０％）のＮ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５５分。
【０３６３】
実施例３９（化合物２８２）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化７９】
2013500311.tif 000081
【０３６４】
工程１．トランス−Ｎ１−（５’−クロロ−３，６−ジフルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造：
５’−クロロ−２’，３，６−トリフルオロ−２，４’−ビピリジン（９５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２．５ｍＬ）に、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１７７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１３７ｍｇの粗トランス−Ｎ１−（５’−クロロ−３，６−ジフルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを得て、それをさらなる精製なしに用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５４分。
【０３６５】
工程２．Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
トランス−Ｎ１−（５’−クロロ−３，６−ジフルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（７９ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１．５ｍｌ）に、４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１６１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密封マイクロ波バイアル中、１８０℃で１時間、マイクロ波照射した。粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥させて、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５７分。1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.07−1.32(m, 2 H) 1.32−1.49(m, 1 H) 1.59(d, J＝12.91 Hz, 1 H) 1.68−1.83(m, 1 H) 1.96(dd, 2 H) 2.93−3.04(m, 1 H) 3.06(d, J＝6.65 Hz, 1 H) 3.24(t, J＝10.76 Hz, 1 H) 3.54−3.70(m, 1 H) 3.82(dd, J＝10.96, 2.74 Hz, 1 H) 6.53(s, 1 H) 6.57(dd, J＝9.19, 2.93 Hz, 1 H) 7.41(t, 1 H) 7.79(d, J＝3.91 Hz, 2 H) 8.04(s, 1 H)。
【０３６６】
実施例４０（化合物２８３）
５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化８０】
2013500311.tif 000082
【０３６７】
５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
ＤＭＳＯ（０．７５ｍｌ）中、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン トリフルオロアセテート（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸 ２−メトキシエチルエステル（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、密封マイクロ波バイアル中、８５℃で２０時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過した。濾液を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、５．０ｍｇの５’−クロロ−３−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５７分。；1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.10−1.46(m, 6 H) 1.64−1.74(m, 2 H) 1.86(br. s., 2 H) 1.95−2.09(m, 2 H) 2.09−2.26(m, 2 H) 2.58(br. s., 1 H) 2.88(t, J＝5.09 Hz, 2 H) 3.17(t, J＝6.26 Hz, 2 H) 3.29−3.45(m, 5 H) 3.53(t, J＝5.09 Hz, 3 H) 4.00(dd, J＝11.35, 3.52 Hz, 2 H) 4.34−4.47(m, 1 H) 4.54−4.68(m, 1 H) 6.35−6.48(m, 2 H) 7.31(t, J＝8.80 Hz, 1 H) 8.11(s, 1 H)。
【０３６８】
実施例４１（化合物２８６）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化８１】
2013500311.tif 000083
【０３６９】
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
３−ブロモ−５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）に、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１１４ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、１１０℃で１９時間撹拌した。粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥させて、５１ｍｇのＮ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．２／４９６．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６１分；1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.06−1.31(m, 4 H) 1.31−1.49(m, 2 H) 1.49−1.64(m, 2 H) 1.64−1.82(m, 1 H) 1.85−2.11(m, 4 H) 2.93−3.12(m, 3 H) 3.22(t, J＝10.96 Hz, 2 H) 3.61(t, J＝10.76 Hz, 1 H) 3.81(dd, J＝11.35, 2.74 Hz, 2 H) 6.39(s, 1 H) 6.48(d, 1 H) 6.82(br. s., 1 H) 6.94(br. s., 1 H) 7.59(d, J＝9.00 Hz, 1 H) 7.78(d, J＝3.91 Hz, 2 H) 8.02(s, 1 H)。
【０３７０】
実施例４２（化合物２８８）
（Ｒ）−３−（トランス−４−（５’−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化８２】
2013500311.tif 000084
【０３７１】
工程１．Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（７ｍＬ）に、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（７１０ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１９時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、水および塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６００ｍｇのＮ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４８分。
【０３７２】
工程２．（Ｒ）−３−（トランス−４−（５’−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの製造：
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（０．８ｍＬ）に、（Ｒ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−エポキシプロパン（１０．４ｕＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥させて、６３ｍｇの（Ｒ）−３−（トランス−４−（５’−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５３分；1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.08−1.34(m, 4 H) 1.36−1.56(m, 2 H) 1.61(d, J＝12.52 Hz, 2 H) 1.70−1.90(m, 1 H) 2.04(d, J＝9.39 Hz, 3 H) 2.13(d, J＝11.74 Hz, 1 H) 2.97−3.19(m, 4 H) 3.24(t, J＝10.76 Hz, 3 H) 3.64(d, J＝10.96 Hz, 1 H) 3.83(dd, J＝10.96, 2.74 Hz, 2 H) 4.36−4.50(m, 2 H) 6.54−6.68(m, 2 H) 6.70(d, J＝7.04 Hz, 0 H) 6.94(br. s., 0 H) 7.23(br. s., 0 H) 7.53(br. s., 0 H) 8.04(s, 0 H) 8.76(br. s., 2 H)。
【０３７３】
実施例４３（化合物２８９）
（Ｓ）−３−（トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化８３】
2013500311.tif 000085
【０３７４】
工程１．Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
３，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８ｍＬ）に、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（６４１ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９５℃で３８時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、水および塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）により精製して、４８０ｍｇのＮ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５５分。
【０３７５】
工程２．（Ｓ）−３−（トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの製造：
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（５４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（０．４ｍＬ）に、（Ｓ）−（−）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−エポキシプロパン（１０．４ｕＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥させて、３２ｍｇの（Ｓ）−３−（トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールをそのＴＦＡえンとして得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７０分；1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.01−1.33(m, 4 H) 1.35−1.65(m, 4 H) 1.64−1.84(m, 1 H) 1.93 −2.23(m, 4 H) 2.94−3.18(m, 4 H) 3.17−3.35(m, 3 H) 3.53−3.69(m, 1 H) 3.81(dd, J＝11.35, 2.74 Hz, 2 H)4.33−4.48(m, 1 H) 6.38(s, 1 H) 6.55(d, 1 H) 6.82(br. s., 1 H) 6.93(br. s., 1 H) 7.23(br. s., 1 H) 7.48(d, 1H) 8.02(s, 1 H) 8.72(br. s., 2 H)。
【０３７６】
実施例４４（化合物２９２）
３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化８４】
2013500311.tif 000086
【０３７７】
３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
ＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）中、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸 ２−メトキシエチルエステル（２１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密封マイクロ波バイアル中、８５℃で２０時間撹拌した。冷却した反応混合物を、濾過した。濾液を濃縮して、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、３．８ｍｇの３−ブロモ−５’−クロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６１分。
【０３７８】
実施例４５（化合物２９５）
３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化８５】
2013500311.tif 000087
【０３７９】
３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
３，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（０．４ｍＬ）に、トランス−Ｎ１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０２３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で２０時間撹拌した。冷却した反応混合物を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥させて、１１．４ｍｇの３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６８分。
【０３８０】
実施例４６（化合物２９７）
トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノール
【化８６】
2013500311.tif 000088
【０３８１】
トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノールの製造：
ｔｅｒｔ−ブチル ３，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（０．４ｍＬ）に、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１３５℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に再溶解し、環境温度で１５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥させて、２３ｍｇのトランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノールをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７２分；1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.96(d, J＝12.91 Hz, 2 H) 1.08(s, 6 H) 1.15−1.35(m, 4 H) 1.54(d, J＝12.91 Hz, 2 H) 1.71−2.10(m, 5 H) 3.00(d, J＝6.65 Hz, 2 H) 3.31−3.63(m, 5 H) 6.47(s, 1 H) 6.58(d, 1 H) 7.50(d, J＝9.00 Hz, 1 H) 8.05(s, 1 H)。
【０３８２】
実施例４７（化合物２９８）
（２Ｓ）−３−（トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化８７】
2013500311.tif 000089
【０３８３】
工程１．Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
ｔｅｒｔ−ブチル ３，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（０．４ｍＬ）に、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、水および塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に再溶解し、環境温度で１５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３９ｍｇのＮ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．４（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６４分。
【０３８４】
工程２．（Ｓ）−３−（トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの製造：
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（０．３ｍＬ）に、（Ｓ）−（−）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−エポキシプロパン（３．４ｕＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥させて、９．１ｍｇの（２Ｓ）−３−（トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０．５（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７１分；1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.81−1.32(m, 12 H) 1.33−1.66(m, 4 H) 1.82−1.99(m, 1 H) 1.99 −2.21(m, 4 H) 2.89−3.04(m, 2 H) 3.04−3.19(m, 2 H) 3.27(d, J＝2.35 Hz, 2 H) 4.40(br. s., 1 H) 6.38(s, 1 H) 6.55(d, J＝9.00 Hz, 1 H) 6.77(br. s., 1 H) 6.91(br. s., 1 H) 7.21(br. s., 1 H) 7.48(d, J＝9.00 Hz, 1 H) 8.03(s, 1H)。
【０３８５】
実施例４８（化合物３０１）
５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化８８】
2013500311.tif 000090
【０３８６】
５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
クロロホルム（０．４ｍｌ）中、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（トリフルオロメトキシ）エチル トリフルオロメタンスルホネート（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を、環境温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、３２ｍｇの５’−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．４（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５３分。；1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.09−1.34(m, 4 H) 1.35−1.54(m, 2 H) 1.55−1.69(m, 2 H) 1.73−1.89(m, 1 H) 1.94−2.17(m, 4 H) 3.04−3.15(m, 1 H) 3.14−3.20(m, 2 H) 3.20−3.30(m, 2 H) 3.30−3.47(m, 2 H) 3.55−3.72(m, 1 H) 3.84(dd, J＝11.15, 2.54 Hz, 2 H) 4.35(t, J＝4.70 Hz, 2 H) 6.65(s, 1 H) 6.67−6.83(m, 2 H) 7.05(br. s., 0 H) 7.46−7.68(m, 0 H) 8.06(s, 0 H) 8.82(d, J＝3.52 Hz, 2 H)。
【０３８７】
実施例４９（化合物３０２）
３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化８９】
2013500311.tif 000091
【０３８８】
３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
クロロホルム（０．４ｍｌ）中、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（トリフルオロメトキシ）エチル トリフルオロメタンスルホネート（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、環境温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥させて、２９ｍｇの３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２．４（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６７分。；1H NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.07−1.32(m, 4 H) 1.36−1.52(m, 2 H) 1.58(d, J＝12.91 Hz, 2 H) 1.65−1.84(m, 1 H) 2.07(d, J＝10.56 Hz, 4 H) 2.99−3.17(m, 3 H) 3.23(t, J＝10.76 Hz, 2 H) 3.35(br. s., 2 H) 3.64(br. s., 1 H) 3.72−3.89(m, 2 H) 4.34(t, J＝4.89 Hz, 2 H) 6.32−6.47(m, 1 H) 6.49−6.65(m, 1 H) 6.67−7.10(m, 2 H) 7.49(d, J＝9.00 Hz, 1 H) 8.03(s, 1 H) 8.75(d, J＝3.91 Hz, 1 H)。
【０３８９】
実施例５０（化合物２８４）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化９０】
2013500311.tif 000092
１．５ｍｌのＤＭＳＯ中、５’−クロロ−Ｎ−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−アミン Ｌ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中で、反応管中、１１０℃で１６時間加熱した。所望の生成物の形成を、ＬＣ／ＭＳで確認した。反応混合物溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗化合物をＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．２／４４６．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５４分。
【０３９０】
実施例５１（化合物２８５）
５’−クロロ−Ｎ６−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化９１】
2013500311.tif 000093
１ｍｌのＤＭＳＯ中、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン 化合物２８４（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸 ２−メトキシエチルエステル（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、油浴中で、反応管中、１０５℃で３時間加熱した。所望の生成物の形成をＬＣＭＳ（ＭＨ＋５０２／５０４、０．５８分、〜５０％変換）で確認した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．２／５０４．２、保持時間＝０．５６分。
【０３９１】
実施例５２（化合物１９１）
Ｎ２’−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化９２】
2013500311.tif 000094
【０３９２】
工程１．６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミンの製造：
２，６−ジブロモピリジン（７．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ（１６ｍｌ）、（３−フルオロフェニル）メタンアミン（４．１３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５．７６ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンでフラッシュした。粗反応混合物を、１１５−１２０℃で１６８時間撹拌し、次いでＬＣＭＳに付した。粗混合物を冷却し、２５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ）、水（２ｘ）、飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、１２０ｇ カラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−２０％酢酸エチルを用いて溶出して精製した。所望の画分を一定量まで濃縮して、７．１１ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらなる精製なしに用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１．１／２８３．１（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０３分。
【０３９３】
工程２．５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造：
６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミン（２．０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）に、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１．９９６ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４６５ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２７ｍｌ）および最後に、２Ｍ炭酸ナトリウム（９．２５ｍｌ、１８．５０ｍｍｏｌ）を添加した。粗反応物を、１００℃で３時間撹拌し、次いでＬＣＭＳに付した。粗混合物を冷却し、２５ｍｌの酢酸エチルおよび２０ｍｌのメタノールを添加し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を、１２０ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−２０％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を一定量まで濃縮して、１．２５９ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９２分。
【０３９４】
工程３．（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロペンタノールの製造：
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（７５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）に、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタノール（６８．６ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．７５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１５８ｍｌ、１．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。粗反応混合物を、１００℃で１８時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳで確認した。粗反応混合物を冷却し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。生成物画分を集め、５０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨおよび５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。水層を除去し、有機層を５０ｍＬの飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、一定量まで減少させた。２８ｍｇの所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６７分。；1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d, 25℃) δ ppm 1.71(d, J＝14.09 Hz, 1 H) 1.75−1.91(m, 2 H) 1.97−2.05(m, 1 H) 2.10−2.16(m, 1 H)  2.61(br. s., 1 H) 4.03−4.18(m, 1 H) 4.39(tt, J＝4.84, 2.59 Hz, 1 H) 4.55(d, J＝5.09 Hz, 2 H) 5.19(br. s., 2 H) 6.41(d, J＝8.22 Hz, 1 H) 6.55(s, 1 H) 6.90−7.02(m, 2 H) 7.05−7.18(m, 2 H) 7.24−7.34(m, 1 H) 7.43−7.55(m, 1 H) 8.07(s, 1 H)。
【０３９５】
工程４．Ｎ２’−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロペンタノール（２８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍｌ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化メシル（５．８１μｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、環境温度で１時間撹拌し、その後ＬＣＭＳに付した。さらに３μＬの塩化メシルを添加し、反応混合物を、環境温度でさらに３０分間撹拌した。ＤＣＭを回転蒸発により除去し、粗（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロペンチルを得て（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７６分）、それを２ｍＬのＤＭＦに再溶解した。アジ化ナトリウム（８．８２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍｌ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、５０℃で１８時間加熱し、この時点では、Ｎ２’−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アジドシクロペンチル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンのみが、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）により観察された：４３８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８３分。得られた反応混合物を、酢酸エチルと水の間に分配させた。水層を除去し、有機層を水（１ｘ）で洗浄し、次いで飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、一定量まで減少させた。粗Ｎ２’−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アジドシクロペンチル）−５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８３分）を、１ｍＬのメタノールに溶解し、１０％パラジウム炭素（４．８６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。Ｈ２ガスを、環境温度で１時間撹拌しながら、溶液にバブリングし、次いで反応物をＬＣＭＳした。粗反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。得られた生成物画分を合わせ、次いで５０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨおよび５０ｍＬのＥｔＯＡＣを添加した。水層を除去し、有機層を、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、一定量まで減少させた。８ｍｇの所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。； 1H NMR(300 MHz, クロロホルム−d, 25℃) δ ppm 1.31−1.54(m, 2 H) 1.71−1.86(m, 4 H) 1.98−2.13(m, 1 H) 2.20−2.35(m, 1 H) 3.54(qd, J＝6.35, 6.15 Hz, 1 H) 4.14(sxt, J＝6.56 Hz, 1 H) 4.55−4.67(m, 3 H) 5.11(t, J＝5.86 Hz, 1 H) 6.40(d, J＝8.50 Hz, 1 H) 6.56(s, 1 H) 6.88−7.02(m, 1 H) 7.12−7.16(m, 1 H) 7.29−7.34(m, 1 H) 7.47−7.52(m, 1 H) 8.09(s, 1 H)。
【０３９６】
実施例５３（化合物２０５）
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンカルボキサミド
【化９３】
2013500311.tif 000095
【０３９７】
工程１．６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミンの製造：
２，６−ジブロモピリジン（７．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ（１６ｍｌ）、（３−フルオロフェニル）メタンアミン（４．１３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５．７６ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでフラッシュした。粗反応混合物を、１１５−１２０℃で１６８時間撹拌し、次いでＬＣＭＳに付した。粗混合物を冷却し、２５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ）、水（２ｘ）、飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、１２０ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−２０％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を一定量まで濃縮して、７．１１ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１．１／２８３．１（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０３分。
【０３９８】
工程２．５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造：
６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミン（２．０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）に、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１．９９６ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４６５ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２７ｍｌ）、および最後に２Ｍ炭酸ナトリウム（９．２５ｍｌ、１８．５０ｍｍｏｌ）を添加した。粗反応混合物を、１００℃で３時間撹拌し、その後ＬＣＭＳに付した。粗混合物を冷却し、２５ｍｌの酢酸エチルおよび２０ｍｌのメタノールを添加し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を、１２０ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−２０％酢酸エチルで溶出して、精製した。所望の画分を一定量まで濃縮して、１．２５９ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９２分。
【０３９９】
工程３：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロペンタンカルボン酸の製造：
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）に、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（１１７ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、粉末状水酸化カリウム（８５ｍｇ、１．５０７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を、密封管中、１００℃で１８時間撹拌し、次いでＬＣＭＳに付した。粗反応混合物を、３０ｍＬの飽和塩化アンモニウムと３０ｍＬの酢酸エチルの間に分配させた。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。これを、１．５ｍＬのＤＭＳＯに再溶解し、濾過し、分取ＬＣを通して精製した。生成物画分を合わせ、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出して、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、一定量に濃縮した。１０ｍｇの所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６８分。1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d, 25℃) δ ppm 1.59(m, 2 H) 1.83(m, 2 H) 1.99(m, 1 H) 2.72(m, 1 H) 3.40(br. s., 1 H) 3.78(br. s., 1 H) 4.42(br. s., 1 H) 5.48(br. s., 1 H) 6.29(d, J＝8.22 Hz, 1 H) 6.50(s, 1 H) 6.80−6.92(m, 2 H) 6.95−7.10(m, 2 H) 7.16−7.25(m, 1 H) 7.38(t, J＝8.02 Hz, 1 H) 7.89(s, 1 H)。
【０４００】
工程４．（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンカルボキサミドの製造：
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロペンタンカルボン酸 Ｕ−３１３３２−ＥＸＰ０８０（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中、２Ｍジメチルアミン（０．０１１ｍｌ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８．７０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（４．３２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、環境温度で１８時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳで確認した。粗反応混合物を濾過し、分取ＬＣにより精製した。生成物画分を合わせ、５０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨおよび５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。有機層を除去し、５０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ、５０ｍＬの飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、一定量に減少させた。３ｍｇの所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７２分。1H NMR(300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.77−2.16(m, 6 H) 2.96(s, 3 H) 3.07(s, 3 H) 3.10−3.25(m, 1 H) 4.29(m, 1 H) 4.56(d, J＝5.27 Hz, 2 H) 5.12(br. s., 1 H) 5.87(br. s., 1 H) 6.38(d, J＝8.50 Hz, 1 H) 6.58(s, 1 H) 6.91−7.01(m, 1 H) 7.06−7.20(m, 1 H) 7.26−7.37(m, 2 H) 7.44−7.53(m, 1 H) 8.09(s, 1 H)。
【０４０１】
実施例５４（化合物２３５）
５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（メチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化９４】
2013500311.tif 000096
【０４０２】
工程１．６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミンの製造：
２，６−ジブロモピリジン（７．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ（１６ｍｌ）、（３−フルオロフェニル）メタンアミン（４．１３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５．７６ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンをフラッシュした。粗反応混合物を、１１５−１２０℃で１６８時間撹拌し、その後ＬＣＭＳに付した。粗混合物を冷却し、２５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ）、水（２ｘ）、飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、１２０ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−２０％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を一定量まで濃縮して、７．１１ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらなる精製なしに用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１．１／２８３．１（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０３分。
【０４０３】
工程２．５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造：
６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミン（２．０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）に、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１．９９６ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４６５ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２７ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（９．２５ｍｌ、１８．５０ｍｍｏｌ）を添加した。粗反応混合物を、１００℃で３時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳで確認した。粗混合物を冷却し、２５ｍｌの酢酸エチルおよび２０ｍｌのメタノールを添加し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を、１２０ｇ ＩＳＣＯカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中、０％−２０％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を一定量まで濃縮して、１．２５９ｇの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９２分。
【０４０４】
工程３．（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの製造：
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中、（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプトー５−エン−３−オン（２ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．７８０ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２気圧下、環境温度で２時間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。Ｐｄ／Ｃをセライトを通して濾取し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機層を濃縮して、粗（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１１２．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．３０分。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に再溶解し、それに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．５１ｍｌ、３６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２３１ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、環境温度で１８時間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。溶媒を除去し、粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（１０−４０％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）を通して精製した。所望の画分を一定量まで濃縮して、（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．９９ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５６．２（Ｍ−ｔＢｕ）、保持時間＝０．７５分。
【０４０５】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルカルバメートの製造
（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２．９９ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．０７１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、０℃で１時間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。ＭｅＯＨを除去し、得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の間に分配させた。有機層を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中、５０−１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルカルバメート（２．９２ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６０．２（Ｍ−ｔＢｕ）、保持時間＝０．６５分。
【０４０６】
工程５．（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）メタノールの製造：
Ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルカルバメート（２．９２ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）中に分散させ、１００℃で１８時間還流し、次いでＬＣＭＳに付した。水を、トルエンと共沸させて除去した（５０ｍＬｘ３）。（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）メタノール（１．９２ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を透明な粘性油状物として集め、それをさらなる精製なしに用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１１６．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６７分。
【０４０７】
工程６．（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロペンチル）メタノールの製造：
５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）、（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）メタノール（１０４ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２１ｍｌ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。粗混合物を、１００℃で２０時間撹拌し、次いでＬＣＭＳに付した。粗反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬｘ２）、塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（４０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１２ｇ ＩＳＣＯシリカカラム)により精製して、（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロペンチル）メタノール（１０１ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６９分。
【０４０８】
工程７．（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロペンタンカルバルデヒドの製造
フレーム乾燥したアルゴンパージした２０ｍＬの三角フラスコ中、塩化オキサリル（０．０２５ｍｌ、０．２８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解し、アルゴン下、−７８℃まで冷却した。ＤＭＳＯ（０．０３０ｍｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解し、前記の溶液を添加した。これを、−７８℃で３０分間撹拌した。（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロペンチル）メタノール（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解し、反応混合物に滴下した。得られた混合物を、−７８℃で６０分間撹拌した。ＴＥＡ（０．０７８ｍｌ、０．５６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍｌ）に溶解し、反応混合物に滴下し、その後、反応混合物を撹拌して、環境温度まで２時間かけて温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬｘ３）、Ｈ２０（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７２。
【０４０９】
工程８．５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（メチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５’−クロロ−６−（３−フルオロベンジルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロペンタンカルバルデヒド（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中、メチルアミン（０．５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）を添加した。酢酸（２．６９μｌ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．９６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、環境温度で２時間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。溶媒を除去し、粗反応混合物を１．５ｍＬのＤＭＳＯに再溶解し、その後、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥させて、５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（メチルアミノ）メチル）シクロペンチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（２．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。
【０４１０】
実施例５６（化合物２１２）
Ｎ−２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（Ｒ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化９５】
2013500311.tif 000097
【０４１１】
工程１：（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ピリジン−２−アミンの製造：
２，６−ジブロモピリジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．４２ｍＬ）に、（Ｒ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−アミン塩酸塩（１３８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００ないし３０／７０］により精製した。純粋画分を合わせ、真空下で濃縮して、２１０ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．９／２８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．８５分。
【０４１２】
工程２．（Ｒ）−５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造：
ＤＭＥ（１ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）中、（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−イル）ピリジン−２−アミン（Ｃ、１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１３６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、１０３℃で２時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（〜２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（〜５ｍＬ）で希釈し、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０ないし５０／５０］により精製した。画分を合わせ、真空下で濃縮して、１０５ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４．０／３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．６４分。
【０４１３】
工程３．Ｎ−２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ６−（（Ｒ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
ＤＭＳＯ（０．２ｍｍｏｌ）中、（Ｒ）−５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１０．３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、１１０℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却した。反応混合物に０．５ｍｌのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、５．０ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．３／４３０．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４６分。
【０４１４】
実施例５７（化合物２３０）
Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル−メチル）−［２，４’］ビピリジニル−６，２’−ジアミン
【化９６】
2013500311.tif 000098
【０４１５】
工程１．トルエン−４−スルホン酸 １，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル−メチルエステルの製造：
（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−メタノール（５００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１０ｍＬ）に、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（８７１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、環境温度で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００ないし３０／７０］により精製した。純粋画分を合わせ、真空下で濃縮して、７３６ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６９分。
【０４１６】
工程２．（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル−メチル）−アミンの製造：
トルエン−４−スルホン酸 １，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル−メチルエステル（７３６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、６−ブロモピリジン−２−アミン（４００ｍｇ、２．３１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３９ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１１１ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、６８℃で１８時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００ないし３０／７０］により精製した。純粋画分を合わせ、真空下で濃縮して、２４０ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．８／３２０．９（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７１分。
【０４１７】
工程３．（５’−クロロ−２’−フルオロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イル）−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル−メチル）−アミンの製造
ＤＭＥ（２ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、１．９３８ｍｍｏｌ）中、（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル−メチル）−アミン（２３８ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（２６１ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）、付加物（４８．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、１０３℃で２時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（〜２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（〜５ｍＬ）で希釈し、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０ないし５０／５０］により精製した。画分を合わせ、真空下で濃縮して、１５０ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．０／３７２．０（ＭＨ＋）；保持時間＝０．５６分。
【０４１８】
工程４．Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５’−クロロ−Ｎ−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル−メチル）−［２，４’］ビピリジニル−６，２’−ジアミンの製造：
ＤＭＳＯ（０．４ｍｍｏｌ）中、（Ｒ）−５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−イル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１２４ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、１００℃で４時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却した。冷却した反応混合物に、０．５ｍｌのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、１０．０ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．１／４６６．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４４分。
【０４１９】
実施例５８（化合物３１７）
５’−クロロ−Ｎ６−（ジジュウテロ(dideutero)−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化９７】
2013500311.tif 000099
【０４２０】
工程１．ジジュウテロ(dideutero)−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンの製造：
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（８００ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、０℃で、重水素化リチウムアルミニウム（ＩＩＩ）を添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌した。撹拌した反応混合物に、３００ｕＬの水、９００μＬの１Ｎ ＮａＯＨおよび３００μＬの水を連続して添加した。混合物をセライト薄層を通して濾過し、固体を除去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮して、７００ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．２５分。粗生成物を、次工程に直接用いた。
【０４２１】
工程２．６−ブロモ−Ｎ−（ジジュウテロ(dideutero)（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの製造：
２，６−ジブロモピリジン（１０５１ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５ｍＬ）に、ジジュウテロ(dideutero)（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（７００ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９２６ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００ないし３０／７０］により精製した。純粋画分を合わせ、真空下で濃縮して、７８０ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．９／２７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．７７分。
【０４２２】
工程３．５’−クロロ−Ｎ−（ジジュウテロ(dideutero)（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造：
ＤＭＥ（１ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２．３８ｍｌ、４．７６ｍｍｏｌ）中、６−ブロモ−Ｎ−（ジジュウテロ(dideutero)（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（６４２ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、８０℃で４８時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（〜２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（〜５ｍＬ）で希釈し、濾取し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１０／９０ないし５０／５０］により精製した。画分を合わせ、真空下で濃縮して、１８０ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４．０／３２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間＝０．５８分。
【０４２３】
工程４．５’−クロロ−Ｎ６−（ジジュウテロ(dideutero)（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
ＤＭＳＯ（０．４ｍｍｏｌ）中、５’−クロロ−Ｎ−（ジジュウテロ(dideutero)（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−アミン（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ１−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、密封管中、１１０℃で６８時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却した。反応混合物に０．５ｍｌのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、１０．０ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．３／５０４．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４９分。
【０４２４】
実施例５９（化合物３２４）
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（オキセタン−２−イル−メチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化９８】
2013500311.tif 000100
【０４２５】
ＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）中、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ））の撹拌溶液に、炭酸カリウム（７１．７ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでオキセタン−２−イル−メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１５１ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８３℃で２時間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、次いで水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、次いで、水（ｘ２）、飽和塩水（ｘ２）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をＴＦＡとして得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．４／５０６．５（ＭＨ＋）保持時間＝０．６０分。
【０４２６】
実施例６０（化合物２２２）
トランス−４−（５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノール
【化９９】
2013500311.tif 000101
【０４２７】
工程１．６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンの製造
３，５−ジブロモ−２−クロロピラジン（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０２４ｍｌ、７．３４ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（０．５５７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。均質な反応混合物に蓋をし、油浴中、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌで連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（６８８ｍｇ、２．２４４ｍｍｏｌ、６１．１％収率）を得て（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９４分）、６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（５５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、４．８９％収率）を得た（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９１分）。
【０４２８】
工程２．３−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンの製造
ＤＭＥ（５ｍｌ）中、６−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（３５８ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５１８ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（３０７ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、フラスコに密封し、油浴中、１００℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗油状物／固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、３−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンを得た（１６０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、３８．４％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．０（ＭＨ＋）、保持時間＝１．０２分。
【０４２９】
工程３．トランス−４−（５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノールの製造：
３−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（３２．２ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に蓋をし、油浴中、１２０℃までで３時間加熱した。反応生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後に、トランス−４−（５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノール（２．２ｍｇ、４．８６μｍｏｌ、８．６９％収率）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７６分。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.17−1.26(m, 4 H) 1.27−1.39(m, 2 H) 1.58(dd, J＝13.11, 1.76 Hz, 2 H) 1.84−2.02(m, 5 H) 3.30(d, J＝7.04 Hz, 4 H) 3.43−3.61(m, 2 H) 3.84(dd, J＝11.35, 3.13 Hz, 2H) 6.58(s, 1 H) 7.66(s, 1 H) 7.90(s, 1 H)。
【０４３０】
実施例６１（化合物２２３）
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化１００】
2013500311.tif 000102
【０４３１】
工程１．５−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンの製造
ＤＭＥ（１ｍｌ）中、６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７．９８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（１７．１６ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４．２６ｍｇ、５．２２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をフラスコで密封し、油浴中、１００℃までで４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンを得た（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、４２．９％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９５分。
【０４３２】
工程２．トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造
５−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．８０μｌ、０．０５６ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（３２．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた均質な反応混合物に蓋をし、油浴中、１００℃までで３時間加熱した。反応生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後、トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（３−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンをＴＦＡ塩として得た（７．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、４８．６％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６３分。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.23−1.36(m, 3 H) 1.36−1.49(m, 2 H) 1.51−1.71(m, 4 H), 1.80−1.94(m, 1 H) 2.06−2.25(m, 4 H) 3.08−3.19(m, 1 H) 3.23(d, J＝6.65 Hz, 2 H) 3.33−3.43(m, 2 H) 3.66−3.77(m, 1 H) 3.92(dd, J＝11.35, 3.13 Hz, 2 H) 6.69(s, 1 H) 7.76(s, 1 H) 8.05(s, 1 H)。
【０４３３】
実施例６２（化合物２２５）
３−クロロ−６−（５−クロロ−２−（トランス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン
【化１０１】
2013500311.tif 000103
【０４３４】
工程１．３−クロロ−６−（５−クロロ−２−（トランス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンの製造：
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．６７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＦ（１ｍｌ）および１，４−ジブロモブタン（３．１５μｌ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に蓋をし、６０℃までで３時間加熱した。粗溶液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後、３−クロロ−６−（５−クロロ−２−（トランス−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た（３．８ｍｇ、６．１３μｍｏｌ、２３．０７％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６４分。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.26−1.47(m, 4 H) 1.56−1.73(m, 4 H) 2.01(m, 3 H) 2.10 −2.32(m, 6 H) 3.09−3.23(m, 3 H) 3.36−3.44(m, 4 H) 3.60−3.78(m, 3 H) 3.89−3.98(m, 2 H) 6.76(s, 1 H) 7.76(s, 1 H) 8.03(s, 1 H)。
【０４３５】
実施例６３（化合物２２６）
６−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２，３−ジアミン
【化１０２】
2013500311.tif 000104
【０４３６】
工程１．６−ブロモ−Ｎ２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２，３−ジアミンの製造：
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５５１ｍｌ、３．９５ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、ＭｅＣＮ（６ｍｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）を添加した。均質な反応混合物に蓋をし、油浴中、８０℃までで３６時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−ブロモ−Ｎ２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２，３−ジアミン（３５１ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ、６１．８％収率）を得た。
【０４３７】
工程２．６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２，３−ジアミンの製造
ＤＭＥ（３ｍｌ）中、６−ブロモ−Ｎ２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２，３−ジアミン（１００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（９２ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２２．７５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をフラスコに密封し、油浴中、１００℃までで４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２，３−ジアミンを得た（３４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、２８．９％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６５分。
【０４３８】
工程３．６−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２，３−ジアミンの製造：
６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２，３−ジアミン（１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＳＯ（１．３ｍｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン Ｒ２（５７．５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を添加した。均質な反応混合物に蓋をし、油浴中、１００℃までで１６時間加熱した。反応混合物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後、６−（２−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２，３−ジアミンをＴＦＡ塩として得た（１３．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、４９．９％収率）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４１分。1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.30−1.50(m, 4 H) 1.51−1.65(m, 2 H) 1.69−1.78(m, 2 H) 1.93−2.06(m, 1 H) 2.07−2.24(m, 4 H) 3.10−3.19(m, 1 H) 3.36−3.45(m, 2 H) 3.48(d, J＝6.65 Hz, 2 H) 3.64−3.75(m, 1 H) 3.96(dd, J＝11.35, 3.13 Hz, 2 H) 7.04−7.10(m, 1 H) 7.64(s, 1 H) 8.01(s, 1 H)。
【０４３９】
実施例６４（化合物２３３）
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（３−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化１０３】
2013500311.tif 000105
【０４４０】
工程１．６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンの製造：
ＤＭＥ（１ｍｌ）中、５−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０３６ｍｌ、２Ｍ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６ｍｇ、７．３５μｍｏｌ）を添加した。反応物に蓋をし、油浴中、１０５℃までで４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、７４．２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８１分。
【０４４１】
工程２．トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（３−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造
６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を含むシンチレーションバイアルに、ＤＭＳＯおよびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２３．７３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。均質な反応混合物に蓋をし、油浴中、１００℃までで４時間加熱した。粗溶液を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥後、トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（３−メチル−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンをＴＦＡ塩として得た（１．１ｍｇ、２．０１８μｍｏｌ、９．７１％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４７分。
【０４４２】
実施例６５（化合物３１６）
５’−クロロ−Ｎ６−（（６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１０４】
2013500311.tif 000106
【０４４３】
工程１．１−（アリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オールの製造
アリルアルコール（５７．４ｍＬ、８４４ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中、６０％、２．４３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、２，２−ジメチルオキシラン（１５ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、一晩還流した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、エーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、エーテルを除去した。得られた残渣を蒸発させて（アリルアルコールが初めに蒸発し、次いで生成物を４２ ｔｏｒｒ、ｂｐ ５８−６０℃で集める）、生成物を無色油状物として得た（１２．３ｇ、５６％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.87−5.96(1H, m), 5.26−5.31(1H, m), 5.18−5.21(1H, m), 4.03−4.05(2H, m), 3.28(2H, s), 2.31(1H, br s), 1.23,(3H, s), 1.22(3H, s)。
【０４４４】
工程２．２−メチル−１−（オキシラン−２−イルメトキシ）プロパン−２−オールの製造
１−（アリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（１．５０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ｍＣＰＢＡ（最大７７％、９．９４ｇ）を添加した。懸濁液を、０℃で６．５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（〜２０ｍｌ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（〜２０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で１５分間撹拌し、２層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０ないし１：２）により精製して、生成物を無色油状物として得た（６２０ｍｇ、３７％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.64(1H, ddd, J＝12.0, 5.2, 2.8 Hz), 3.24−3.29(1H, m), 3.17−3.21(1H, m), 3.11−3.14(1H, m), 2.97−3.00(1H, m), 2.88(1H, br s), 2.60−2.64(1H, m), 2.44−2.47(1H, m), 1.02(6H, s)。
【０４４５】
工程３．（６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールの製造
２−メチル−１−（オキシラン−２−イルメトキシ）プロパン−２−オール（６２０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）および１０−ＣＳＡ（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、環境温度で２４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、２層を分離した。水層をＤＣＭで４回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０ないし１：２）により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（４００ｍｇ、６４％）。いくつかの出発物質を回収した。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.90−3.96(1H, m), 3.76(1H, dd, J＝11.2, 2.8 Hz), 3.56(1H, dd, J＝11.6, 4.0 Hz), 3.46−3.50(2H, m), 3.29(1H, t, J＝11.2 Hz), 3.24(1H, dd, J＝11.6, 1.2 Hz), 2.69(1H, br s), 1.35(3H, s), 1.13(3H, s)。
【０４４６】
工程４．（６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチルメタンスルホネートの製造
ＴＥＡ（０．５２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）および（６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール（３９０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化メタンスルホニル（０．２４９ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加した。添加の完了後、溶液を環境温度に温め、１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、２層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ４：１ないし１：１）により精製して、生成物を無色油状物として得た（５８４ｍｇ、９８％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.00−4.09(3H, m), 3.74(1H, dd, J＝11.2, 2.8 Hz), 3.42(1H, d, J＝11.6 Hz), 3.16−3.23(2H, m), 2.99(3H, s), 1.27(3H, s), 1.05(3H, s)。
【０４４７】
工程５．６−ブロモ−Ｎ−（（６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
６−ブロモピリジン−２−アミン（７２２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中、６０％、１９５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、溶液を環境温度まで温め、気泡の発生がなくなるまで４５分間撹拌した。溶液を再度０℃まで冷却し、２ｍＬのＤＭＦ中、（６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチルメタンスルホネート（５２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後、環境温度まで温め、一晩撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、水で４回洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、集めた画分を合わせ、濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を淡い黄色油状物として得た（２７０ｍｇ、３９％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．０／３０３．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．８６分。
【０４４８】
実施例６６（化合物３０７）
５’−クロロ−Ｎ６−（（５，５−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１０５】
2013500311.tif 000107
【０４４９】
工程１．２−（アリルオキシ）−２−メチルプロパン−１−オールの製造
２，２−ジメチルオキシラン（１５．０ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を、アリルアルコール（５７．４ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。過塩素酸（Perchloric acid）（７０％、７．２６ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。次いで、溶液を環境温度まで温め、１．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、エーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、エーテルを除去した。得られた残渣を蒸発させ（アリルアルコールが初めに蒸発し、次いで生成物を３８ ｔｏｒｒ、ｂｐ７４−７６℃で集めた）、生成物を無色油状物として得た（９．７０ｇ、４４％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.87−5.97(1H, m), 5.25−5.31(1H, m), 5.12−5.16(1H, m), 3.92−3.94(2H, m), 3.45(2H, m), 1.19(6H, s)。
【０４５０】
工程２．２−メチル−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）プロパン−１−オールの製造
２−（アリルオキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（２．３７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ｍＣＰＢＡ（最大７７％、１５．７１ｇ）を添加した。懸濁液を、０℃で６．５時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加した。それを０℃で１５分間撹拌し、２層を分離させた。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０ないし１：２）により精製して、生成物を無色油状物として得た（９１０ｍｇ、３４％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.65(1H, dd, J＝11.2, 2.8 Hz), 3.47(1H, br s), 3.31−3.41(3H, m), 3.07−3.09(1H, m), 2.74(1H, t, J＝4.8 Hz), 2.63−2.65(1H, m), 1.12(6H, s)。
【０４５１】
工程３．（５，５−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールの製造
２−メチル−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）プロパン−１−オール（８７０ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）および１０−ＣＳＡ（２０７ｍｇ、１５％）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解し、環境温度で２４時間撹拌した。さらに１０−ＣＳＡ（１００ｍｇ）を添加し、溶液を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。２層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を無色油状物として得た（７５０ｍｇ、８６％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.69−3.74(1H, m), 3.52−3.64(5H, m), 3.43(1H, dd, J＝11.6, 0.8 Hz), 2.57(1H, br s), 1.32(3H, s), 1.13(3H, s)。
【０４５２】
工程４．（５，５−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチルメタンスルホネートの製造
（５，５−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール（７４０ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９８８ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。０℃で、ＭｓＣｌ（０．４７３ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、溶液を環境温度まで温め、１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、２層を分離させた。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ４：１ないし１：１）により精製して、生成物を無色油状物として得た（８０５ｍｇ、７１％）。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.18−4.19(2H, m), 3.71−3.76(1H, m), 3.66(1H, t, J＝10.8 Hz), 3.52−3.57(2H, m), 3.37(1H, d, J＝11.6 Hz), 3.03(3H, s), 1.28(3H, s), 1.09(3H, s)。
【０４５３】
工程５．６−ブロモ−Ｎ−（（５，５−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの製造
６−ブロモピリジン−２−アミン（７７１ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、０℃まで冷却した。ＮａＨ（鉱油中、６０％、２１４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、溶液を環境温度まで温め、気泡の発生がなくなるまで１５分間撹拌し、暗緑色溶液を得た。２ｍＬのＤＭＦ中、（５，５−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチルメタンスルホネート（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後、溶液を、環境温度で２０分間撹拌し、次いで６０℃で１．５時間加熱した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、水で４回洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０ないし１：１）により精製して、出発アミノピリジンが混入した生成物を得た。さらなるシリカゲルカラム（ＤＣＭ：エーテル ２０：１）での精製により、純粋な生成物を得た（３０６ｍｇ、４６％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．０／３０３．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．８９分。
【０４５４】
実施例６７（化合物２９１）
５’−クロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの合成
【化１０６】
2013500311.tif 000108
【０４５５】
工程１．
５ｍＬのＴＨＦ中、水素化ナトリウム（０．４８８ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）に、環境温度で、シリンジを介して、２５ｍＬのＴＨＦ中、（Ｓ）−（＋）−３−メトキシ−２−プロパノール（１．０００ｍｌ、１１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分乾撹拌し、次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．３２７ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。白色の濁った溶液を、環境温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２ｇの無色液体を得た。粗混合物を、Ａｎａｌｏｇｉｘシステム（シリカゲルカラム４０ｇ、勾配：１００％ｎ−ヘプタンないしヘプタン中、３０％ ＥｔＯＡｃ；３０分。）により精製した。純粋画分を真空下で濃縮して、１．２２ｇの無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．８３分。
【０４５６】
工程２．
ＤＭＳＯ（６ｍｌ）中、工程１で得られたトシレート（０．６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）に、環境温度で、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．８４ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。淡褐色混合物を、蓋付きガラスバイアル中、９９℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、出発物質の完全に近い消費を示した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、０．３９ｇの淡褐色液体を得た。これを、さらなる精製なしに次工程に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８７（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．１４分。
【０４５７】
工程３．
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中、中間体Ｇ（６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、上記シクロヘキサジアミン（１００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．０３９ｍｌ、０．０．３３７ｍｍｏｌ）の混合物を、蓋付きバイアル中、加熱ブロック上で、１８時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、生成物を約５０％含むことを示した。反応混合物を、ＨＰＬＣ（水中、ＡＣＮ、勾配１０％−５０％で１６分）により精製し、凍結乾燥させて、２５ｍｇの淡黄色粉末を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２／５２４（Ｍ＋Ｈ）、保持時間＝０．６２分。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm  1.24−1.47(m, 5 H) 1.50−1.79(m, 2 H) 1.79−2.01(m, 4 H) 2.11−2.31(m, 4 H) 3.16−3.26(m, 2H) 3.28−3.45(m, 5 H) 3.45−3.66(m, 4 H) 6.82(d, J＝9.39 Hz, 1 H) 7.05(br. s., 1 H) 7.59(s, 1 H) 7.78(d, J＝9.39 Hz, 1 H) 7.95(s, 1 H) 8.76(br. s., 1 H)。
【０４５８】
実施例６８（化合物１９７）
５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１０７】
2013500311.tif 000109
工程１．２’−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造：
ＤＭＥ（４ｍｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍｌ）中、６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミン（６３６ｍｇ、２．２６２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル−ボロン酸（５５５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これを１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＤＭＥを減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃと水の間に分けた。有機層を合わせ、次いでＨ２Ｏ（ｘ３）、飽和塩水（ｘ３）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２’−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（８４ｍｇ）を得た。
【０４５９】
工程２．５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
シンチレーションバイアルに、２’−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（３４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（５２．７ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）（１３．３９ｍｇ、１０．２５μｍｏｌ）、ＫＯＨ（５１．８ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、７０℃で加熱しながら、１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ（ｘ２）で洗浄し、その後飽和塩水（ｘ２）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥させて、５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（７．９ｍｇ）をＴＦＡとして得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。1H−NMR(400 MHz, メタノール−d4, 25℃) 1.40−1.70(m, 4 H) 2.05−2.25(m, 4 H) 3.10−3.25(m, 1 H) 3.55−3.64(m, 1 H) 4.57(s, 2 H) 6.76(d, J＝8.4 Hz, 1 H) 6.93 −7.00(m, 1 H) 7.11(d, J＝10.4 Hz, 1 H) 7.20(m, 2 H) 7.28−7.36(m, 1 H) 7.52(d, J＝6.4 Hz, 1 H) 7.61(t, J＝8.0 Hz, 1 H) 7.96(d, J＝4.8 Hz, 1 H)。
【０４６０】
実施例６９（化合物１８０）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−５’−メトキシ−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
工程１．２’−クロロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５’−メトキシ−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造：
ＤＭＥ（４ｍｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍｌ）中、６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミン（５５５ｍｇ、１．９７４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（５１８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これを１１０℃で５時間加熱した。反応混合物をゆっくり冷却し、次いでＤＭＥを減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。有機層を合わせ、次いでＨ２Ｏ（ｘ３）、飽和塩水（ｘ３）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１５％ないし２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２’−クロロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５’−メトキシ−２，４’−ビピリジン−６−アミン（５３ｍｇ）を得た。
【０４６１】
工程２．Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−５’−メトキシ−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
シンチレーションバイアルに、２’−クロロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５’−メトキシ−２，４’−ビピリジン−６−アミン（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）（１１．４ｍｇ、８．７３μｍｏｌ）、ＫＯＨ（４５ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで水で希釈した。得られた固体を濾取し、水で洗浄した（ｘ３）。次いで、固体を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥させて、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−５’−メトキシ−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（６．５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５４分。1H−NMR(400 MHz, メタノール−d4, 25℃) 1.40−1.66(m, 4 H) 2.05−2.25(m, 4 H) 3.10−3.25(m, 1 H) 3.55−3.64(m, 1 H) 3.86(s, 3 H) 4.57(s, 2 H) 6.69(d, J＝8.4 Hz, 1 H) 6.92 −7.00(m, 1 H) 7.10(d, J＝10.0 Hz, 1 H) 7.17(d, J＝7.6 Hz, 1 H) 7.28−7.33(m, 2 H) 7.48−7.52(m, 2 H) 7.53−7.58(m, 1 H)。
【０４６２】
実施例７０（化合物２１１）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−５’−メチル−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１０８】
2013500311.tif 000110
【０４６３】
工程１．２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５’−メチル−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造：
ＤＭＥ（２ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）中、６−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）ピリジン−２−アミン（８５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１０２ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これを１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＤＭＥを減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃと水の間に分けた。有機層を合わせ、次いでＨ２Ｏ（ｘ３）、飽和塩水（ｘ３）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１５％ないし２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５’−メチル−２，４’−ビピリジン−６−アミン（４３ｍｇ）を得た。
【０４６４】
工程２．Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−５’−メチル−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
ＮＭＰ（０．３ｍＬ）中、２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−５’−メチル−２，４’−ビピリジン−６−アミン（１８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（３９．６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で４８時間加熱した。混合物を冷却し、次いで水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩水（ｘ２）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥させて、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−５’−メチル−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（４．２ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５３分。
【０４６５】
実施例７１（化合物２８０）
ラセミ体 ３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１０９】
2013500311.tif 000111
【０４６６】
工程１．ラセミ体 ベンジルトランス−４−（テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ）シクロヘキシルカルバメートの製造：
ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌ）中、ベンジル トランス−４−アミノシクロヘキシルカルバメート（３９６ｍｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（１５１ｍｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）を添加し、その後酢酸（１５０μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３９ｍｇ、２．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＮａＯＨの間に分配させた。有機層を合わせ、次いで１Ｍ ＮａＯＨ（ｘ２）、水（ｘ２）、飽和塩水（ｘ２）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下でじょうはつさせて、ラセミ体 ベンジルトランス−４−（テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ）シクロヘキシルカルバメート（４９５ｍｇ）を得た。得られた残渣を、さらなる精製なしに次工程に用いた。
【０４６７】
工程２．ラセミ体 ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−アミノシクロヘキシル（テトラヒドロフラン−３−イル）カルバメートの製造：
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中、ラセミ体 ベンジルトランス−４−（テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ）シクロヘキシルカルバメート（４９５ｍｇ、１．５５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＯＣ−無水物（０．３９７ｍｌ、１．７１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、アルゴン下、２５℃で２１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１５％ないし２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、結果物であるＢｏｃ保護された中間体（１３５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（２４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の存在下で１８時間、水素化した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、ラセミ体 ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−アミノシクロヘキシル（テトラヒドロフラン−３−イル）カルバメート（１００ｍｇ）を得た。得られた残渣を、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０４６８】
工程３．ラセミ体 ３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
シンチレーションバイアルに、３，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ラセミ体 ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−アミノシクロヘキシル（テトラヒドロフラン−３−イル）カルバメート（２１．９５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４．５１μｌ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．２ｍｌ）を添加した。これを、１１０℃で４８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（ｘ２）、飽和塩水（ｘ２）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１００μｌ、１．２９８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、次いで凍結乾燥させて、ラセミ体 ３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（テトラヒドロフラン−３−イル−アミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（１０．８ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０．１／５２２．０（ＭＨ＋に関してビス−クロロ同位体型）、保持時間＝０．５９分。
【０４６９】
実施例７２（化合物３２０）
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１１０】
2013500311.tif 000112
【０４７０】
ＤＭＦ（０．２ｍｌ）中、Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（６８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（４２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７５℃で１９時間加熱した。混合物を冷却し、次いで水で希釈し、その後ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、次いで水（ｘ２）、飽和塩水（ｘ２）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（４．４ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．４／５６６．３（ＭＨ＋に関してビス−クロロ同位体型）、保持時間＝０．６５分。
【０４７１】
実施例７３（化合物３２３および３２７）
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンおよび３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１１１】
2013500311.tif 000113
【０４７２】
工程１．ラセミ体 （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネートの製造：
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）およびピリジン（６．９６ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）中、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノール（１．０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５３ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トシル−Ｃｌ（１．８０５ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配させた。有機層を分離し、次いで０．１Ｍ ＨＣｌ（ｘ３）、Ｈ２Ｏ（ｘ１）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｘ２）、Ｈ２Ｏ（ｘ１）、飽和塩水（ｘ１）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、ラセミ体 （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（２．０３４ｇ）を得た。得られた残渣を、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０４７３】
工程２．ラセミ体 ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）カルバメートの製造：
ＤＭＦ（１３．０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イルカルバメート（１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）撹拌溶液に、アルゴン下で、６０％分散液 ＮａＨ（０．１５６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、０℃で３０分撹拌し、次いでラセミ体 （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１．１４３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃まで温め、１９時間、撹拌を継続した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を、水（ｘ２）、飽和塩水（ｘ２）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ないし１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ラセミ体 ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）カルバメートを得た（９３８ｍｇ）。
【０４７４】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル ３，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）カルバメートの製造：
シンチレーションバイアルに、ラセミ体 ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）カルバメート（８３２ｍｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（７１９ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１６７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＥ（３ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を、９０℃で２０時間撹拌し、次いで冷却し、水を添加し、次いでＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を、水（ｘ２）、飽和塩水（ｘ２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５％ないし１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル ３，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）カルバメートを得た（３７４ｍｇ）。
【０４７５】
工程４．３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンおよび３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
シンチレーションバイアルに、ラセミ体 ｔｅｒｔ−ブチル ３，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）カルバメート（１１４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（７０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８８ｍｌ、０．５０１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮＭＰ（０．１ｍｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で６０時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させた。得られた白色固体を、ＥｔＯＡｃに溶解して遊離塩基とし、次いで１Ｍ ＮａＯＨ（ｘ３）、水（ｘ２）、飽和塩水（ｘ２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。次いで、得られた残渣を、キラル分割クロマトグラフィーにより精製して、３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（ｍｇ）（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．１／５２３．９（ＭＨ＋）、ｔＲ＝０．６７５分）および３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（ｍｇ）（ＬＣＭＳ ５２２．１／５２３．９（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６７５分）を得た。
【０４７６】
実施例７４（化合物３２１および３２５）
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンおよび３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１１２】
2013500311.tif 000114
【０４７７】
化合物を、３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．１／５２４．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７０８分）および３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．１／５２４．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７０８分）を得るためにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノールを用いる以外、実施例７３に記載の通りに製造した。
【０４７８】
実施例７５（化合物２０８）
トランス−４−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノール
【化１１３】
2013500311.tif 000115
【０４７９】
工程１：６−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンの製造：
２，６−ジクロロピラジン（９５０ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１４ｍｌ）、ＴＥＡ（１．０６７ｍｌ、７．６５ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（７７１ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で６時間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。粗反応混合物を環境温度まで冷却し、３００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１ｘ）、水（１ｘ）、飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、一定量に濃縮して、１１８５ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７３分。
【０４８０】
工程２．６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンの製造： 
６−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（１３９０ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（２１４１ｍｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３９９ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２４ｍｌ）および２Ｍ 炭酸ナトリウム（９．１６ｍｌ、１８．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０−１１５℃で９０分間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。反応混合物を冷却し、３０ｍｌの酢酸エチルおよび２０ｍｌのメタノールを添加し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。該粗物質を、８０ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中、２０−７５％酢酸エチルで溶出して、精製した。所望の画分を一定量まで濃縮して、９８０ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８１分。
【０４８１】
工程３．トランス−４−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキサノールの製造：
６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（３７５ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３．５ｍｌ）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（１２０４ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１８時間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。反応混合物を冷却し、３００ｍｌの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ）、水（２ｘ）、飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗固体を得た。該粗物質を、４０ｇカラムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより、（２％ＭｅＯＨを含む、８０％酢酸エチル  ２０％ヘプタン）ないし２％ＭｅＯＨを含む１００％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を一定容量まで濃縮し、１：１ ＡＣＮ／水（完全に溶解しない）から凍結乾燥させて、再度、超音波処理しながら８０ｍｌの（６０／４０）ＡＣＮ／水溶液から凍結乾燥させて、固体を溶解して、２７０ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５２分。1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 1.19−1.55(m, 6 H) 1.71(d, J＝12.89 Hz, 2 H) 1.85−2.15(m, 5 H) 3.28−3.32(dMeOH, 2H App.) 3.40(td, J＝11.72, 1.76 Hz, 2 H) 3.50−3.73(m, 2 H) 3.94(dd, J＝11.28, 3.08 Hz, 2 H) 6.66(s, 1 H) 7.86(s, 2 H) 7.99(s, 1 H)。
【０４８２】
実施例７６（化合物２１５および２１６）
１−（（Ｒ）−３−（（２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンおよび１−（（Ｒ）−３−（（２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【化１１４】
2013500311.tif 000116
【０４８３】
工程１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造：
トランス−Ｎ１−（５’−クロロ−６−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例１ａ、工程２）（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．７５ｍｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６７ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３３ｍｌ、０．２３４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００−１０５℃で４０時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳで確認した。反応混合物を冷却し、０．７５ｍｌのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、３６ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．４（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６４分。
【０４８４】
工程２．ベンジル トランス−４−（５’−クロロ−６−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−メチルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルカルバメートの製造：
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．２ｍｌ）、ＴＥＡ（０．０１９ｍｌ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびベンジル ２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカルボキシレート（２６．１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の混合物を、環境温度で２時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳで確認した。この粗反応混合物に、２５ｍｌの酢酸エチルを添加し、２Ｍ 炭酸ナトリウム、水（２ｘ）および飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗中間体を得た。該粗中間体に、ジオキサン中、４Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、環境温度で１時間撹拌した。粗反応混合物を一定量に濃縮し、１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、１５ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９．４（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６７分。
【０４８５】
工程３．１−（（Ｒ）−３−（（２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンおよび１−（（Ｒ）−３−（（２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンの製造：
ベンジル トランス−４−（５’−クロロ−６−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−メチルアミノ）−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルカルバメート（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、ＴＥＡ（０．０１１ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）および酢酸無水物（３．０９μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物を、環境温度で２時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳで確認した。溶媒を濃縮して除去した。反応混合物フラスコを、アルゴンでフラッシュし、１０％パラジウム活性炭素（５ｍｇ、４．７０μｍｏｌ）を添加し、次いでＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）を注意深く添加した。得られた混合物を、水素下、環境温度で４５分間撹拌し、ＬＣＭＳでモニターした。粗反応混合物に２ｍｌのＤＣＭを添加し、濾過し、溶媒を濃縮して除去した。得られた残渣を、１．０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの表題化合物それぞれに対応する２つの画分を得た。凍結乾燥後、４．０ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（（２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−５’−クロロ−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４６分。さらに、１．０ｍｇの１−（（Ｒ）−３−（（２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イル−アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンもＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４５分。この反応は分離され、ＨＰＬＣにより精製される２つの生成物を得た。
【０４８６】
実施例７７（化合物２４９）
６−（２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシルアミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン
【化１１５】
2013500311.tif 000117
【０４８７】
工程１．６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンの製造：
２，６−ジクロロピラジン（２９８ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６ｍｌ）、ＴＥＡ（０．４１８ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（２６４ｍｇ、２．０４０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。粗反応混合物を室温まで冷却し、１５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１ｘ）、水（２ｘ）、飽和塩溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、一定量に濃縮して、４７５ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８５分。
【０４８８】
工程２．６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンの製造：
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（４５０ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）に、５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（５８８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（８ｍｌ）および２Ｍ 炭酸ナトリウム（２．７９ｍｌ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、１１０−１１５℃で９０分間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの酢酸エチルおよび１０ｍｌのメタノールを添加し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を、２４ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中、２０−７５％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を一定量まで濃縮して、４９９ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．９０分。
【０４８９】
工程３．６−（２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシルアミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミンの製造： 
６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−アミノシクロヘキシル）メチルカルバメート（９２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００−１０５℃で１８時間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。粗中間体に、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（１２０μｌ、０．７２０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４０分加熱し、反応の進行をＬＣＭＳで確認した。反応混合物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、１５．６ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９分。1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm  1.12−1.47(m, 6 H) 1.59(d, J＝12.60 Hz, 2 H) 1.67(ddd, J＝7.18, 3.81, 3.66 Hz, 1 H) 1.92(d, J＝12.31 Hz, 2 H) 2.01−2.11(m, 1 H) 2.16(d, J＝11.43 Hz, 2 H) 2.83(d, J＝7.03 Hz, 2 H) 3.17(s, 3 H) 3.33−3.45(m, 2 H) 3.56(d, J＝7.33 Hz, 2 H) 3.60−3.72(m, 1 H) 3.93(dd, J＝11.14, 2.93 Hz, 2 H) 6.92(s, 1 H) 8.02(d, J＝2.64 Hz, 2 H) 8.11(s, 1 H)。
【０４９０】
実施例７８（化合物２４４）
Ｎ−（トランス−４−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド
【化１１６】
2013500311.tif 000118
【０４９１】
工程１：Ｎ−（トランス−４−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル−アミノ）シクロヘキシル）アセトアミドの製造：
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例８５）（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）、ＴＨＦ（０．５００ｍｌ）、ＴＥＡ（０．０１４ｍｌ、０．１０１ｍｍｏｌ）および酢酸無水物（３．４８μｌ、０．０３７ｍｍｏｌ）の混合物を、環境温度で１時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳで確認した。溶媒を濃縮して除去し、１．０ｍｌのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、６．３ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５９分。1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 1.21−1.55(m, 6 H) 1.70(d, J＝12.89 Hz, 2 H) 1.92(s, 3 H) 1.93−2.06(m, 3 H) 2.10(br. s., 2 H) 3.28−3.32(dMeOH, 2H App.)  3.34−3.47(m, 2 H) 3.55−3.73(m, 2 H) 3.94(dd, J＝11.28, 3.08 Hz, 2 H) 7.00(s, 1 H) 7.94(s, 2 H) 8.01(s, 1 H)。
【０４９２】
実施例７９（化合物２５４）
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１１７】
2013500311.tif 000119
【０４９３】
工程１．３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（実施例８７）（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）および２−（メチルスルホニル）エチルメタンスルホネート（実施例２０、工程１）（２６．９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳで確認した。４時間後、粗反応混合物に、２−（メチルスルホニル）エチル メタンスルホネート（２６．９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、０．５ｍＬのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。ＴＦＡ塩に凍結乾燥後、１６．９ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６１分。1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 1.18−1.53(m, 4 H) 1.53−1.72(m, 4 H) 1.86(dddd, J＝14.83, 7.58, 3.96, 3.81 Hz, 1 H) 2.24(d, J＝10.55 Hz, 4 H) 3.11(s, 3 H) 3.19(d, J＝6.74 Hz, 2 H) 3.25(br. s., 1 H) 3.38(td, J＝11.72, 1.76 Hz, 2 H) 3.56(s, 4 H) 3.72(t, J＝11.28 Hz, 1 H) 3.92(dd, J＝11.28, 2.78 Hz, 2 H) 6.61(d, J＝9.08 Hz, 1 H) 6.67−6.77(m, 1 H) 7.50(d, J＝9.08 Hz, 1 H) 8.05(s, 1 H)。
【０４９４】
実施例８０（化合物２５８）
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１１８】
2013500311.tif 000120
【０４９５】
工程１：３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（実施例８７）（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１８．５２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳで確認した。粗反応混合物に、ＢＯＣ−無水物（０．０４１ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加し、環境温度で２時間撹拌した。ＢＯＣ中間体を分取ＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩に凍結乾燥して、次いでそれを４Ｍ ＨＣＬ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）と混合し、環境温度で１時間撹拌した。溶媒を濃縮して除去し、得られた残渣を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。ＴＦＡ塩に凍結乾燥後、５．３ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６３分。
【０４９６】
実施例８１（化合物２５９）
２−（トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）エタノール
【化１１９】
2013500311.tif 000121
【０４９７】
工程１．２−（トランス−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）エタノールの製造：
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（実施例８７）（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０．７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）および２−ブロモエタノール（１６．６５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳで確認した。この粗反応混合物に、ＢＯＣ−無水物（０．０４１ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加し、環境温度で２時間撹拌した。ＢＯＣ中間体を分取ＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩に凍結乾燥させた。次いで、ジオキサン中、４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、環境温度で１時間撹拌した。溶媒を濃縮して除去し、得られた残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＬＣにより精製した。ＴＦＡ塩に凍結乾燥後、６．１ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６０分。1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 1.18−1.51(m, 4 H) 1.50−1.73(m, 4 H) 1.78−1.95(m, J＝14.80, 7.62, 7.47, 3.66, 3.66 Hz, 1 H) 2.23(d, J＝11.43 Hz, 4 H) 3.09−3.24(m, 5 H) 3.38(td, J＝11.79, 1.61 Hz, 2 H) 3.64−3.77(m, 1 H) 3.77−3.84(m, 2 H) 3.92(dd, J＝11.28, 3.08 Hz, 2 H) 6.59(d, J＝9.08 Hz, 1 H) 6.66(s, 1 H) 7.49(d, J＝8.79 Hz, 1 H) 8.03(s, 1 H)。
【０４９８】
実施例８２（化合物２６５）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１２０】
2013500311.tif 000122
【０４９９】
工程１．３−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミンの製造
６−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン（中間体Ｅ）（６３０ｍｇ、２．０６２ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（６３９ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１６８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（９ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（３．０９ｍｌ、６．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で２時間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。反応混合物を室温まで冷却し、３０ｍｌの酢酸エチル、１０ｍｌのメタノールで希釈し、濾過し、濃縮した。粗物質を、４０ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中、５−４５％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を一定量まで濃縮して、５１６ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．８８分。
【０５００】
工程２．Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３−クロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
３−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（２５０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（７９８ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で２０時間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。粗反応混合物を室温まで冷却し、２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１ｘ）、水（２ｘ）で洗浄し、濾過し、溶媒を濃縮して除去した。粗物質を５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。ＴＦＡ塩に凍結乾燥後、１８０ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５２分。1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 1.20−1.41(m, 2 H) 1.46−1.74(m, 6 H) 1.85(ddd, J＝10.99, 7.33, 4.25 Hz, 1 H) 2.06−2.30(m, 4 H) 3.19(br. s., 1 H) 3.26(d, J＝7.03 Hz, 2 H) 3.33−3.46(m, 2 H) 3.59−3.76(m, 1 H) 3.93(dd, J＝11.14, 3.22 Hz, 2 H) 6.60(d, J＝8.79 Hz, 1 H) 7.23(d, J＝6.74 Hz, 1 H) 7.39(s, 1 H) 7.49(d, J＝8.79 Hz, 1 H) 7.88(d, J＝6.74 Hz, 1 H)。
【０５０１】
実施例８３（化合物２６８）
３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１２１】
2013500311.tif 000123
【０５０２】
工程１．（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルメタンスルホネートの製造： 
（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（６００ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３５ｍｌ）、ＴＥＡ（０．９８３ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メタンスルホニル（０．４６７ｍｌ、５．９９ｍｍｏｌ）を滴下して希釈した。反応混合物を、環境温度で５時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳで確認した。粗反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（１ｘ）、水（２ｘ）で洗浄し、濾過し、一定量に濃縮して、９８０ｍｇの表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４０分。
【０５０３】
工程２．３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（実施例８７）（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（３０．７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）および（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルメタンスルホネート（２４．０１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を、１００℃で４時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳにより確認した。約４時間後、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルメタンスルホネート（２４．０１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で４時間以上撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、０．５ｍＬのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。ＴＦＡ塩に凍結乾燥後、９．１ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。
【０５０４】
実施例８４（化合物２７２）
３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン：
【化１２２】
2013500311.tif 000124
【０５０５】
工程１．（１ｓ，４ｓ）−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノールの製造：
３，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体Ｇ）（７１２ｍｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（４．５ｍｌ）、ＴＥＡ（１．１１４ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）および（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキサノール（６０７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５−１００℃で９６時間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。反応混合物を冷却し、２５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム（１ｘ）、水（２ｘ）で洗浄し、一定量に濃縮した。粗物質を、４０ｇカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中、２５−９５％酢酸エチルで溶出して精製した。所望の画分を一定量まで濃縮して、３８０ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６５分。
【０５０６】
工程２．（１ｓ，４ｓ）−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネートの製造：
（１ｓ，４ｓ）−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキサノール（３７５ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（８ｍｌ）およびＴＥＡ（０．１７４ｍｌ、１．２４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、氷浴中、０℃に冷却した。次いで、撹拌しながら、塩化メタンスルホニル（０．０７１ｍｌ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を環境温度まで温め、２時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳで確認した。粗反応混合物に、２５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム（１ｘ）、水（２ｘ）で洗浄し、一定量に濃縮して、４４１ｍｇの表題化合物を遊離塩基として得て、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．７５分。
【０５０７】
工程３．３，５’−ジクロロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造： 
（１ｓ，４ｓ）−４−（３，５’−ジクロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ−２，４’−ビピリジン−２’−イル−アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート（４８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）に、ｔ−ブタノール（０．２２ｍｌ）および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタナミン（２０２ｍｇ、２．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９５−１００℃で５時間撹拌し、反応の進行をＬＣＭＳで確認した。反応混合物を室温まで冷却し、１２ｍｌの酢酸エチルを添加し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（１ｘ）、水（２ｘ）で洗浄し、溶媒を濃縮して除去した。得られた残渣を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。ＴＦＡ塩に凍結乾燥後、８．６１ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６３分。1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 1.18−1.56(m, 4 H) 1.59−1.79(m, 4 H) 1.79−1.95(m, 1 H) 2.02−2.35(m, 4 H) 2.87(s, 3 H) 3.19(d, J＝6.74 Hz, 2 H) 3.24(d, J＝3.52 Hz, 1 H) 3.32−3.41(m, 3 H) 3.42(s, 3 H) 3.46−3.58(m, 1 H) 3.63−3.78(m, 3 H) 3.92(dd, J＝11.14, 2.93 Hz, 2 H) 6.60(d, J＝9.08 Hz, 1 H) 6.70(s, 1 H) 7.49(d, J＝9.08 Hz, 1 H) 8.04(s, 1 H)。
【０５０８】
実施例８５（化合物２０３）
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化１２３】
2013500311.tif 000125
【０５０９】
工程１．トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造
６−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピラジン−２−アミン（実施例７５、工程２）（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（６３．７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、１００−１０５℃で１８時間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。反応混合物を冷却し、０．５ｍｌのＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。ＴＦＡ塩に凍結乾燥後、１３．７ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４６分。1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm  1.22−1.78(m, 8 H) 1.81−2.01(m, 1 H) 2.03−2.28(m, 4 H) 3.05−3.21(m, 1 H) 3.28−3.32(dMeOH, 2H App.) 3.39(td, J＝11.72, 1.76 Hz, 2 H) 3.62−3.79(m, 1 H) 3.94(dd, J＝11.14, 3.22 Hz, 2 H) 6.95(s, 1 H) 7.92(d, J＝2.93 Hz, 2 H) 8.05(s, 1 H)。
【０５１０】
実施例８６（化合物２４３）
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化１２４】
2013500311.tif 000126
【０５１１】
工程１．トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの製造
トランス−Ｎ１−（５−クロロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例８５）（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）、炭酸カリウム（１５．９１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（７．４７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を、７０℃で６時間撹拌し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。反応混合物を室温まで冷却し、０．５ｍｌのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。ＴＦＡ塩に凍結乾燥後、２．７ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５１分。
【０５１２】
実施例８７（化合物２５３）
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１２５】
2013500311.tif 000127
【０５１３】
工程１．Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
３，５’−ジクロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体Ｇ）（２５０ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（９５２ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で２０時間撹拌し、反応の進行その後ＬＣＭＳに付した。反応混合物を冷却し、２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１ｘ）、水（３ｘ）で洗浄し、一定量に濃縮して、３２０ｍｇの生成物を遊離塩基として得て、それをさらに精製することなく用いた。表題化合物の一部の２５ｍｇを、分取ＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、１７．６ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 1.16−1.76(m, 8 H) 1.76−1.98(m, 1 H) 2.04−2.27(m, 4 H) 3.06−3.16(m, 1 H) 3.19(d, J＝6.74 Hz, 2 H) 3.37(t, J＝11.87 Hz, 2 H) 3.62−3.77(m, 1 H) 3.92(dd, J＝11.28, 3.08 Hz, 2 H) 6.61(d, J＝8.79 Hz, 1 H) 6.73(s, 1 H) 7.50(d, J＝9.08 Hz, 1 H) 8.04(s, 1 H)。
【０５１４】
実施例８８（化合物１７８）
５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−メチル−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１２６】
2013500311.tif 000128
【０５１５】
工程１．５’−クロロ−Ｎ６−（３−フルオロベンジル）−Ｎ２’−メチル−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミンの製造：
ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）を添加した５’−クロロ−２’−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２，４’−ビピリジン−６−アミン（中間体Ｂ）（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、および４０％メチルアミン水溶液（２００μｌ、２．２９３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波チューブ中、１４５℃で９００秒間、マイクロ波照射し、反応の進行をその後ＬＣＭＳに付した。ほとんどのアミンを、真空下で除去し、０．５ｍｌのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥後、１３．９ｍｇの表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３．０（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６７分。1H NMR(300 MHz, メタノール−d4, 25℃) δ ppm 2.97(s, 3 H) 4.62(s, 2 H) 6.81(d, J＝8.50 Hz, 1 H) 6.91−7.02(m, 3 H) 7.09(d, J＝9.96 Hz, 1 H) 7.17(d, J＝7.62 Hz, 1 H) 7.27−7.39(m, 1 H) 7.69(dd, J＝8.50, 7.33 Hz, 1 H) 8.03(s, 1 H)。
【０５１６】
実施例８９（化合物３３２）
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イル）−３−イルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１２７】
2013500311.tif 000129
【０５１７】
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍｌ）に、炭酸カリウム（４９．４ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１−チオｐｈｅｎｅ（８３ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（４０．２ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で４２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、水および塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、３．８ｍｇのオフホワイト色粉末の表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６４分。
【０５１８】
実施例９０（化合物３３３）
５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ２’−（トランス−４−（（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）アミノシクロヘキシル）−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１２８】
2013500311.tif 000130
【０５１９】
Ｎ２’−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−５’−クロロ−５−フルオロ−Ｎ６−（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１．０ｍｌ）に、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−カルバルデヒド（Org. Lett., 2009, 11, 3542−3545に記載の方法に従って合成）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０．５１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、水および塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、１２ｍｇのオフホワイト色粉末の表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４．１（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６２分。
【０５２０】
実施例９１（化合物３４９）
（４−（（５’−クロロ−２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
【化１２９】
2013500311.tif 000131
【０５２１】
工程１．メチル ４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレートの合成
ＤＭＳＯ（６ｍＬ、これは誤用で、ＤＭＦを用いるべきであった）中、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２．５７ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）に、室温で、メチルシアノ酢酸（１ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．３５ｍｌ、２２．２０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。褐色混合物を、蓋付きガラスバイアル中、８５℃で３時間加熱した。得られた溶液は暗褐色であった。
【０５２２】
反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、０．９４４ｇの褐色油状物を得た。この粗物質を、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０５２３】
工程２．（４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールの合成
ＴＨＦ（５ｍｌ）中、工程１の粗生成物（０．９４４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）（暗褐色溶液）に、０℃で、ＬＡＨ（５．５８ｍｌ、５．５８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下した。該褐色混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。得られた混合物は、黄色懸濁液であった。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物が含まれることを示した。該反応物に、硫酸ナトリウム十水和物固体を０℃で添加した。混合物を、室温で２０分間撹拌し、次いで、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。黄色の濾液を真空下で濃縮して、０．７４ｇの橙色油状物を得た。この粗物質を、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０５２４】
工程３．ｏｆ（４−（（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールの合成
ＮＭＰ（４ｍｌ）中、２−ブロモ−６−フルオロピリジン（０．４４８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）に、室温で、トリエチルアミン（０．８５２ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）および工程２得られた粗生成物（３７０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。黄色混合物を、蓋付きガラスバイアル中、３時間、７５℃まで加熱した。ＬＣ／ＭＳは、約２０％の生成物への変換を示した。１１０℃で１６時間、加熱を継続した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、０．５ｇの褐色油状物を得た。粗混合物を、Ａｎａｌｏｇｉｘシステム（２４ｇシリカゲルカラム、勾配：０分、１００％ｎ−ヘキサン；２−１２７分、Ｈｅｘ中、１０％ ＥｔＯＡｃ；７−１３分、Ｈｅｘ中、２０％ ＥｔＯＡｃ；１３−１６分、Ｈｅｘ中、３０％ ＥｔＯＡｃ；１６−３０分、Ｈｅｘ中、５０％ ＥｔＯＡｃ；３０−３５分、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋画分を合わせ、真空下で濃縮して、０．１３ｇの所望の生成物を白色結晶として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１／３０３（ＭＨ＋）、保持時間＝０．６７分。
【０５２５】
工程４．（４−（（５’−クロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールの合成
（４−（（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（工程３の生成物）および５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸を用いて、実施例１ｂに記載の方法と同様の方法を用いて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５４分。
【０５２６】
工程５．（４−（（５’−クロロ−２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールの合成
（４−（（５’−クロロ−２’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（工程４の生成物）およびトランス−Ｎ１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを用いて、実施例１ｂに記載の方法と同様の方法を用いて、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．２（ＭＨ＋）、保持時間＝０．４７分。
【０５２７】
実施例９２（化合物３４８）
３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（トランス−４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化１３０】
2013500311.tif 000132
【０５２８】
化合物 Ｎ２’−（４−アミノシクロヘキシル）−３，５’−ジクロロ−Ｎ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン（０．１００ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）（実施例１ｂに記載の方法と同様に合成）、２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン １，１−ジオキシド（０．０３６ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５１ｍｌ、０．１８２ｇ、１．７９８ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下に置いた。次いで、この溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９４ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応物を、室温で１８時間撹拌した。このとき、ＬＣ−ＭＳを行った。反応は、約２５％完了していた。さらに２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン １，１−ジオキシド（〜４当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（〜８当量）を添加し、反応をさらに２７時間継続した。ＬＣ／ＭＳにより、反応の約６０％の完了が示された。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）でクエンチした。これをＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１５ｍｌ）。合わせた抽出物を塩水で洗浄し（１ｘ１５ｍｌ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。物質をＨＰＬＣを用いて精製し、凍結乾燥させて、１９．７ｍｇのオフホワイト色粉末の表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２／５８４（ＭＨ＋）、保持時間＝０．５８分。
【０５２９】
実施例９３（化合物３１０）
４−（（５’−クロロ−２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
【化１３１】
2013500311.tif 000133
【０５３０】
この化合物を、中間体ＡＢ（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（実施例６７の工程２で合成、１０７ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂの方法に従って合成した。生成物をオフホワイト色粉末として得た（３０．２ｍｇ、３５．５％収率）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．５３１分。1H NMR(400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.04(d, J＝6.26 Hz, 2 H) 1.12−1.37(m, 3 H) 1.84−2.06(m,3 H) 2.10−2.25(m, 2 H) 2.44−2.69(m, 1 H) 2.91−3.11(m, 1 H) 3.20−3.39(m, 3 H) 3.43−3.60(m, 1 H) 3.61−3.83(m, 3 H) 3.90−4.08(m, 2 H) 4.41(d, J＝8.22 Hz, 1 H) 4.67−4.93(m, 1 H) 6.37−6.62(m, 2 H) 6.97(d, J＝7.43 Hz, 1 H) 7.26(s, 1 H) 7.39−7.58(m, 1 H)。
【０５３１】
実施例９４（化合物３４０の合成）
４−（（５’−クロロ−５−フルオロ−２’−（トランス−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル−アミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
【化１３２】
2013500311.tif 000134
【０５３２】
この化合物を、中間体ＡＡ（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（実施例６７の工程２で合成、１２８ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１ｂの方法に従い合成した。生成物をオフホワイト色粉末として３５ｍｇ（３３．６％収率）得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝０．５９５分。
【０５３３】
表１の化合物を、上記に記載の方法と同様の方法を用いて製造した。表１の方法カラムは、特定の実施例の合成法を示し、それを用いて所定の化合物を合成した。故に、例えば、化合物７は、実施例７に記載の方法で合成し、化合物２５は、実施例１ａに記載の方法で合成した。
【０５３４】
【化１３３】
2013500311.tif 000135
【化１３４】
2013500311.tif 000136
【化１３５】
2013500311.tif 000137
【０５３５】
【化１３６】
2013500311.tif 000138
【化１３７】
2013500311.tif 000139
【化１３８】
2013500311.tif 000140
【化１３９】
2013500311.tif 000141
【０５３６】
【化１４０】
2013500311.tif 000142
【化１４１】
2013500311.tif 000143
【化１４２】
2013500311.tif 000144
【化１４３】
2013500311.tif 000145
【０５３７】
【化１４４】
2013500311.tif 000146
【化１４５】
2013500311.tif 000147
【化１４６】
2013500311.tif 000148
【化１４７】
2013500311.tif 000149
【０５３８】
【化１４８】
2013500311.tif 000150
【化１４９】
2013500311.tif 000151
【化１５０】
2013500311.tif 000152
【化１５１】
2013500311.tif 000153
【０５３９】
【化１５２】
2013500311.tif 000154
【化１５３】
2013500311.tif 000155
【化１５４】
2013500311.tif 000156
【化１５５】
2013500311.tif 000157
【化１５６】
2013500311.tif 000158
【０５４０】
【化１５７】
2013500311.tif 000159
【化１５８】
2013500311.tif 000160
【化１５９】
2013500311.tif 000161
【化１６０】
2013500311.tif 000162
【化１６１】
2013500311.tif 000163
【０５４１】
【化１６２】
2013500311.tif 000164
【化１６３】
2013500311.tif 000165
【化１６４】
2013500311.tif 000166
【化１６５】
2013500311.tif 000167
【０５４２】
【化１６６】
2013500311.tif 000168
【化１６７】
2013500311.tif 000169
【化１６８】
2013500311.tif 000170
【化１６９】
2013500311.tif 000171
【０５４３】
【化１７０】
2013500311.tif 000172
【化１７１】
2013500311.tif 000173
【化１７２】
2013500311.tif 000174
【化１７３】
2013500311.tif 000175
【０５４４】
【化１７４】
2013500311.tif 000176
【化１７５】
2013500311.tif 000177
【化１７６】
2013500311.tif 000178
【化１７７】
2013500311.tif 000179
【化１７８】
2013500311.tif 000180
【化１７９】
2013500311.tif 000181
【０５４５】
【化１８０】
2013500311.tif 000182
【化１８１】
2013500311.tif 000183
【化１８２】
2013500311.tif 000184
【化１８３】
2013500311.tif 000185
【０５４６】
【化１８４】
2013500311.tif 000186
【化１８５】
2013500311.tif 000187
【化１８６】
2013500311.tif 000188
【化１８７】
2013500311.tif 000189
【化１８８】
2013500311.tif 000190
【０５４７】
【化１８９】
2013500311.tif 000191
【化１９０】
2013500311.tif 000192
【化１９１】
2013500311.tif 000193
【化１９２】
2013500311.tif 000194
【化１９３】
2013500311.tif 000195
【０５４８】
【化１９４】
2013500311.tif 000196
【化１９５】
2013500311.tif 000197
【化１９６】
2013500311.tif 000198
【化１９７】
2013500311.tif 000199
【化１９８】
2013500311.tif 000200
【０５４９】
【化１９９】
2013500311.tif 000201
【化２００】
2013500311.tif 000202
【化２０１】
2013500311.tif 000203
【化２０２】
2013500311.tif 000204
【化２０３】
2013500311.tif 000205
【０５５０】
以下の化合物を、上記の方法を用いて製造した：
化合物例３５７：４−（（５’−クロロ−５−フルオロ−２’−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
【化２０４】
2013500311.tif 000206
Ｍ＋１（ＬＣ／ＭＳ）：４６０．１；保持時間（分。ＬＣ／ＭＳ）：０．６２。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.29−1.42 (m, 3 H) 1.59−1.71 (m, 2 H) 1.75−1.80 (m, 1 H) 1.80−1.83 (m, 1 H) 1.88−1.96 (m, 2 H) 1.96−2.02 (m, 2 H) 2.02−2.13 (m, 1 H) 3.46−3.60 (m, 4 H) 3.72 (s, 2 H) 3.86 (m, J＝12.13, 2.35 Hz, 2 H) 6.95 (dd, J＝8.02, 2.93 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.32 (dd, J＝10.96, 8.22 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H)。
【０５５１】
化合物例３５８：４−（（５’−クロロ−２’−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
【化２０５】
2013500311.tif 000207
【０５５２】
化合物例３５９：４−（（５’−クロロ−２’−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
【化２０６】
2013500311.tif 000208
Ｍ＋１（ＬＣ／ＭＳ）：４４２．１；保持時間（分。ＬＣ／ＭＳ）：０．５５。
1H NMR(400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.29−1.42(m, 4 H) 1.58−1.70(m, 2 H) 1.75−1.84(m, 2 H) 1.87−2.04(m, 4 H) 3.45−3.60(m, 4 H) 3.66(s, 2 H) 3.86(m, J＝12.13, 2.74 Hz, 2 H) 6.66(d, J＝8.22 Hz, 1 H) 6.88(d, J＝7.43 Hz, 1 H) 7.07(s, 1 H) 7.46−7.53(m, 1 H) 7.92(s, 1 H)。
【０５５３】
化合物例３６０：４−（（５’−クロロ−２’−（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
【化２０７】
2013500311.tif 000209
Ｍ＋１（ＬＣ／ＭＳ）：４６９．２；保持時間（分。ＬＣ／ＭＳ）：０．５５。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.32 (t, J＝7.24 Hz, 3 H) 1.49 (br. s., 4 H) 1.66−1.82 (m, 2 H) 1.84−1.99 (m, 2 H) 2.22 (d, J＝12.52 Hz, 4 H) 3.11 (t, J＝7.24 Hz, 3 H) 3.56−3.72 (m, 3 H) 3.76 (s, 2 H) 3.87 −4.06 (m, 2 H) 6.81 (d, J＝8.61 Hz, 1 H) 6.96 (d, J＝6.65 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.54−7.69 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H)。
【０５５４】
化合物例３６１：４−（（５’−クロロ−２’−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
【化２０８】
2013500311.tif 000210
Ｍ＋１（ＬＣ／ＭＳ）：４６９．２；保持時間（分。ＬＣ／ＭＳ）：０．５２。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.39−1.58 (m, 2 H) 1.64−1.83 (m, 4 H) 1.90 (dd, J＝13.50,1.76 Hz, 2 H) 2.10−2.35 (m, 4 H) 2.87 (s, 6 H) 3.57−3.72 (m, 3 H) 3.76 (s, 2 H) 3.96 (ddd,J＝9.98, 2.35, 2.15 Hz, 2 H) 6.82 (d, J＝7.83 Hz, 1 H) 6.97 (d, J＝6.65 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.55−7.77 (m, 1H) 8.07 (s, 1 H)。
【０５５５】
化合物例３６２：４−（（５’−クロロ−２’−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）エチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
【化２０９】
2013500311.tif 000211
Ｍ＋１（ＬＣ／ＭＳ）：５５３．３；保持時間（分。ＬＣ／ＭＳ）：０．５８。
【０５５６】
化合物例３６３：４−（（５’−クロロ−２’−（（１ｒ，４ｒ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
【化２１０】
2013500311.tif 000212
Ｍ＋１（ＬＣ／ＭＳ）：５２５．１；保持時間（分。ＬＣ／ＭＳ）：０．５４。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.38−1.82 (m, 8 H) 1.85−1.95 (m, 2 H) 1.96−2.06 (m, 2 H)2.15−2.26 (m, 4 H) 3.40−3.56 (m, 3 H) 3.58−3.73 (m, 3 H) 3.75 (s, 2 H) 3.90−4.10 (m, 4 H) 6.71−6.80 (m,1 H) 6.94 (s, 2 H) 7.54−7.65 (m, 1 H) 8.04 (s, 1 H)。
【０５５７】
化合物例３６４：５’−クロロ−Ｎ６−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−Ｎ２’−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−メトキシエチルアミノ）シクロヘキシル）−２，４’−ビピリジン−２’，６−ジアミン
【化２１１】
2013500311.tif 000213
Ｍ＋１（ＬＣ／ＭＳ）：４９２．２；保持時間（分。ＬＣ／ＭＳ）：０．３４。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 1.32−1.48 (m, 2 H) 1.49−1.65 (m, 2 H) 1.72−1.88 (m, 4 H) 2.16−2.26 (m, 4 H) 3.20−3.27 (m, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 3.60−3.76 (m, 6 H) 3.77−3.86 (m, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 6.91 (d, J＝7.04 Hz, 1 H) 6.96 (d, J＝8.61 Hz, 1 H) 7.76 (t, J＝8.02 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H)。
【０５５８】
化合物例３６５：
【化２１２】
2013500311.tif 000214
【０５５９】
化合物例３６６：４−（（５’−クロロ−２’−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジエチルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
【化２１３】
2013500311.tif 000215
Ｍ＋１（ＬＣ／ＭＳ）：４９７．２；保持時間（分。ＬＣ／ＭＳ）：０．５８。
【０５６０】
化合物例３６７：２−（（５’−クロロ−５−フルオロ−２’−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）シクロヘキシルアミノ）−２，４’−ビピリジン−６−イルアミノ）メチル）プロパン−１，３−ジオール
【化２１４】
2013500311.tif 000216
Ｍ＋１（ＬＣ／ＭＳ）：４９６．２；保持時間（分。ＬＣ／ＭＳ）：０．４９。
【０５６１】
生物学的方法
Ｃｄｋ９／サイクリンＴ１ ＩＭＡＰ法
本発明の化合物の生物学的活性は、以下に記載のアッセイを用いて決定できる。
Ｃｄｋ９／サイクリンＴ１をMilliporeから購入する（カタログ番号14−685）。アッセイにおける最終的な総タンパク質濃度は４ｎＭである。５ＴＡＭＲＡ−ｃｄｋ７ｔｉｄｅペプチド基質、５ＴＡＭＲＡ−ＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＹＳＴＰＳＰＳ−ＣＯＯＨを、Molecular Devices（カタログ番号Ｒ７３５２）から購入する。ペプチド基質の最終濃度は、１００ｎＭである。ＡＴＰ基質（アデノシン−５’−トリホスフェート）をRoche Diagnostics（カタログ番号１１４０９６５）から購入する。ＡＴＰ基質の最終濃度は、６ｕＭである。ＩＭＡＰ（リン酸化合物の固定化金属アッセイ）漸進的結合反応材（Progressive Binding reagent）を、Molecular Devicesから購入する（カタログ番号Ｒ８１３９）。蛍光偏光（ＦＰ）を検出のために用いる。５ＴＡＭＲＡ−ｃｄｋ７ｔｉｄｅペプチドを、ＡＴＰ基質を用いるＣｄｋ９／サイクリンＴ１キナーゼによりリン酸化する。ホスホ−５ＴＡＭＲＡ−ｃｄｋ７ｔｉｄｅ ペプチド基質を、ＩＭＡＰ漸進的結合反応材に結合させる。ＩＭＡＰ漸進的結合反応材の結合は、５ＴＡＭＲＡ−ｃｄｋ７ｔｉｄｅ ペプチドの蛍光偏光を変え、それを励起５３１ｎｍおよびＦＰ放出５９５ｎｍで測定する。アッセイを、１００ｍＭトリス、ｐＨ＝７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０５％ ＮａＮ３、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ ジチオスレイトールおよび２．５％ジメチルスルホキシドを用いて行う。ＩＭＡＰ漸進的結合反応材を、Molecular Devicesから購入した１００％ １Ｘ溶液Ａ（カタログ番号Ｒ７２８５）に、１：８００で希釈する。
【０５６２】
一般的プロトコールは以下の通りである：１０ｕｌのｃｄｋ９／サイクリンＴ１に、ジメチルスルホキシド中、０．５ｕｌの試験化合物を添加する。５ＴＡＭＲＡ−ｃｄｋ７ｔｉｄｅをＡＴＰを混合する。１０ｕｌの５ＴＡＭＲＡ−ｃｄｋ７ｔｉｄｅ／ＡＴＰ混合物を反応開始のために添加する。反応を４．５時間行う。６０ｕＬのＩＭＡＰ漸進的結合反応材を添加する。インキュベーションを１時間以上行った後、プレートをEnvision 2101（Perkin−Elmer）で読み取る。アッセイを、黒色コーニングプレート（カタログ番号３５７３）を用いて３８４ウェルで行う。
【０５６３】
Ｃｄｋ９／サイクリンＴ１アルファスクリーニングプロトコール
全長の野生型Ｃｄｋ９／サイクリンＴ１を、Invitogenから購入する（カタログ番号ＰＶ４１３１）。アッセイにおける最終的な総タンパク質濃度は１ｎＭである。ｃｄｋ７ｔｉｄｅ ペプチド基質であるビオチン−ＧＧＧＧＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳ−ＯＨは、Tufts University Core Facilityから購入した慣習的な合成物である。ｃｄｋ７ｔｉｄｅ ペプチド基質の最終濃度は２００ｎＭである。ＡＴＰ基質（アデノシン−５’−トリホスフェート）を、Roche Diagnosticsから購入する。ＡＴＰ基質の最終濃度は６ｕＭである。ホスホ−Ｒｐｂ１ ＣＴＤ（ｓｅｒ２／５）基質抗体を、Cell Signaling Technologyから購入する。抗体の最終濃度は０．６７ｕｇ／ｍｌである。ドナーおよびアクセプタービーズを含むアルファスクリーニングタンパク質Ａ検出キットを、PerkinElmer Life Sciencesから購入する。ドナーおよびアクセプタービーズの最終濃度は、１５ｕｇ／ｍｌである。アルファスクリーニングを検出のために用いる。ビオチニル化−ｃｄｋ７ｔｉｄｅ ペプチドを、ＡＴＰ基質を用いるｃｄｋ９／サイクリンＴ１によりリン酸化する。ビオチニル化−ｃｄｋ７ｔｉｄｅ ペプチド基質を、ストレプトアビジンコートしたドナービーズに結合する。抗体を、タンパク質Ａでコートしたアクセプタービーズに結合する。抗体は、ドナーおよびアクセプタービーズにより近接近して、ビオチニル化−ｃｄｋ７ｔｉｄｅ ペプチド基質のリン酸化形態に結合するだろう。６８０ｎｍでのドナービーズのレーザー照射は、存在期間の短い一重酸素分子の放出を生じる。ドナーおよびアクセプタービーズが近接近するとき、ドナービーズの照射により生じた活性酸素は、アクセプタービーズにおける発酵／蛍光カスケードを開始する。この方法は、５３０−６２０ｎｍ範囲で生じる高度に増幅されたシグナルをもたらす。アッセイは、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ＝７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ ウシ血清アルブミン、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ ジチオスレイトール、２．５％ ジメチルスルホキシド中で行う。反応停止および検出工程を、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ＝７．５、１８ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ ウシ血清アルブミン、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０を用いて合わせて行う。
【０５６４】
一般的方法は以下の通りである：５ｕｌのｃｄｋ９／サイクリンＴ１に、ジメチルスルホキシド中、０．２５ｕｌの試験化合物を添加する。Ｃｄｋ７ｔｉｄｅ ペプチドおよびＡＴＰを混合する。５ｕｌのｃｄｋ７ｔｉｄｅ ペプチド／ＡＴＰ混合物を添加して反応を開始する。反応を５時間行う。１０ｕＬのＡｂ／アルファスクリーニングビーズ／反応停止−検出緩衝液を添加する。常時、アルファスクリーニングビーズを暗闇に維持するように注意する。プレートを、室温で一晩インキュベートし、読み出す前に検出を行う。アッセイを、白色ポリプロピレン製のＧｒｅｉｎｅｒプレートを用いて３８４ウェルプレートで行う。
【０５６５】
以下の表２に示すデータを、上記のアッセイの１つを用いて得た。
【０５６６】
【表１】
2013500311.tif 000217
【表２】
2013500311.tif 000218
【表３】
2013500311.tif 000219
【表４】
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【表５】
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【表６】
2013500311.tif 000222
【国際調査報告】
2013500311.tif 000228
2013500311.tif 000229
2013500311.tif 000230