(57)【要約】ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト、および肺疾患等の、ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療のためにそれらを使用する方法を提供する。本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）媒介性疾患を治療するために有用な化合物、および治療する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の有効量の立体化学的に純粋な化合物を投与することを含む。本発明はまた、アセチルコリンのその受容体への結合を阻害する化合物に関する。本発明はまた、それを必要とする対象において、アセチルコリンのその受容体への結合を阻害する方法に関し、前述の対象に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の有効量の立体化学的に純粋な化合物を投与することを含む。【選択図】図２
2013518120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に従う、立体化学的に純粋なＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト化合物であって、
【化３８】
2013518120.tif 000044
式中、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはＣＯＯＲ基で任意に置換される、フェニルまたはチエニルであり、
Ｒ２は、Ｒ１、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−アルキルシクロペンチル、または１−アルキルシクロヘキシルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、ともに、いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはＣＯＯＲ基で任意に置換される、９−キサンテニルまたは９−ヒドロキシキサンテニルであり得るか、
あるいは、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｃ基は、いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはＣＯＯＲ基で任意に置換される、１０−フェノチアジニルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４およびＲ５は、低級アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルキル、またはアリールオキシアルキル（後者２つは、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはＣＯＯＲ基で任意に置換される）であるか、あるいはアリールもしくはアリールオキシで任意に置換される、５または６員環をともに形成し、
Ｒは、低級アルキルであり、
Ｘ−は、Ｎ原子の正電荷と会合する、薬学的に許容可能なアニオンを表す、立体化学的に純粋なＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）に従う、立体化学的に純粋なＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト化合物であって、
【化３９】
2013518120.tif 000045
式中、Ａは、
−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）
（式中、Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、もしくは‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ４アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはＣＯＯＲ基で任意に置換される、フェニルまたはチエニルより独立して選択され、
Ｒ２は、フェニル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロペンチル、または１−ヒドロキシシクロヘキシルより独立して選択され、フェニル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロペンチル、または１−ヒドロキシシクロヘキシルは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、もしくは‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ４アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはＣＯＯＲ基で任意に置換され、
Ｒ３は、ＨまたはＯＨである）、
いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、もしくは‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ４アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはＣＯＯＲ基で任意に置換される、９−キサンテニルまたは９−ヒドロキシキサンテニル、および
いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、もしくは‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ４アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはＣＯＯＲ基で任意に置換される、１０−フェノチアジニル
から成る群より独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル等）、アルコキシカルボニルアルキル（−Ｃ１‐Ｃ８アルキル‐Ｏ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｃ１‐Ｃ８アルキル等）、アラルキル（‐Ｃ１‐Ｃ８アルキル‐Ｃ６−Ｃ１０アリール等）、またはアリールオキシアルキル（−Ｃ１‐Ｃ８アルキル‐Ｏ‐Ｃ６−Ｃ１０アリール等）より独立して選択され、アルコキシカルボニルアルキルおよびアラルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはＣＯＯＲ基（−Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、もしくは‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ４アルキル基等）で任意に置換することができるか、あるいは、アリール（‐Ｃ６−Ｃ１０アリール等）、またはアリールオキシ（‐Ｏ‐Ｃ６−Ｃ１０アリール等）で任意に置換される、５または６員環をともに形成することができ、
Ｒは、低級アルキルであり、
Ｘ‐は、薬学的に許容可能なアニオンを表す、立体化学的に純粋なＭ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト化合物。
【請求項３】
Ａは、
−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）基
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、もしくは‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ４アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはＣＯＯＲ基で任意に置換される、フェニルより独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、非置換フェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、シクロペンチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、ＯＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルより選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５の両方は、メチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、
【化４０】
2013518120.tif 000046
アニオンＸ‐を伴う、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
【化４１】
2013518120.tif 000047
アニオンＸ‐を伴う、（１Ｒ，２Ｓ，）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
【化４２】
2013518120.tif 000048
アニオンＸ‐を伴う、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
【化４３】
2013518120.tif 000049
アニオンＸ‐を伴う、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
【化４４】
2013518120.tif 000050
アニオンＸ‐を伴う、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
【化４５】
2013518120.tif 000051
アニオンＸ‐を伴う、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
【化４６】
2013518120.tif 000052
アニオンＸ‐を伴う、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
【化４７】
2013518120.tif 000053
アニオンＸ‐を伴う、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
から成る群より選択され、
式中、アニオンＸ‐は、薬学的に許容可能なアニオンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ−は、酢酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、炭酸塩、塩化物、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（グルコヘプトン酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩（エストル酸塩）、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびトリフルオロ酢酸塩から成る群より選択される、請求項１〜１０のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびトルエンスルホン酸塩から成る群より選択される、請求項１〜１０のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、
【化４８】
2013518120.tif 000054
（１）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【化４９】
2013518120.tif 000055
（２）（１Ｒ，２Ｓ，）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【化５０】
2013518120.tif 000056
（３）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【化５１】
2013518120.tif 000057
（４）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【化５２】
2013518120.tif 000058
（５）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【化５３】
2013518120.tif 000059
（６）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【化５４】
2013518120.tif 000060
（７）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、および
【化５５】
2013518120.tif 000061
（８）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、ならびに
任意に、薬学的に許容可能な担体
から成る群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、単離される、請求項１〜１３のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、約３ナノモル未満のムスカリン性アセチルコリン受容体に結合するためのＩＣ５０を有する、請求項１〜１３のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、単離され、約３ナノモル未満のムスカリン性アセチルコリン受容体に結合するためのＩＣ５０を有する、請求項１〜１３のうちのいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
【化５６】
2013518120.tif 000062
（１）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【化５７】
2013518120.tif 000063
（２）（１Ｒ，２Ｓ，）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【化５８】
2013518120.tif 000064
（３）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【化５９】
2013518120.tif 000065
（４）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
から成る群より選択される化合物であって、
前記化合物は、立体化学的に純粋である、化合物と、
任意に、薬学的に許容可能な担体と、から本質的に成る、薬学的組成物。
【請求項１８】
【化６０】
2013518120.tif 000066
（１）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【化６１】
2013518120.tif 000067
（２）（１Ｒ，２Ｓ，）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【化６２】
2013518120.tif 000068
（３）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【化６３】
2013518120.tif 000069
（４）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
から成る群より選択される、２つ、３つ、または４つの化合物であって、
前記化合物は、任意の割合で存在することができる、化合物と、
任意に、薬学的に許容可能な担体と、から本質的に成る組成物。
【請求項１９】
前記組成物は、２つの化合物を含有し、任意の割合の化合物（１）および（４）、任意の割合の化合物（２）および（３）、任意の割合の化合物（１）および（２）、ならびに任意の割合の化合物（３）および（４）から成る群より選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
薬学的に許容可能な担体を追加で含む、請求項１〜１９のうちのいずれかに記載の化合物または組成物。
【請求項２１】
追加の治療剤をさらに含むが、但し、前記追加の治療剤が、化合物（５）、（６）、（７）、もしくは（８）、または化合物（５）、（６）、（７）、もしくは（８）の代替塩ではないことを条件とする、請求項１〜２０のうちのいずれかに記載の化合物または組成物。
【請求項２２】
１つ以上の追加の治療剤をさらに含むが、前記１つ以上の追加の治療剤が、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物ではないことを条件とする、請求項１〜２０のうちのいずれかに記載の化合物または組成物。
【請求項２３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患を有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物または組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
前記ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患は、呼吸器疾患である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記呼吸器疾患は、呼吸器障害、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、鼻漏、アレルギー性鼻炎、職業性肺疾患、塵肺、黒肺塵症、珪肺、石綿肺、急性肺損傷（ＡＬＩ）、および急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）から成る群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記呼吸器疾患は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患は、泌尿生殖器系障害、切迫性尿失禁、過活動膀胱、または排尿筋過反射、およびそれらの症状、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、胃腸管障害、過敏性腸症候群、憩室疾患、アカラシア、胃腸の過剰運動障害、ならびに下痢から成る群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本特許出願は、２０１０年１月２８日出願の米国仮特許出願第６１／３３６，９５２号、および２０１０年９月２４日出願の米国仮特許出願第６１／３８６，４５０号の優先権利益を主張する。それらの特許出願の内容全体は、本明細書において、参照によりここに組み込まれる。
【０００２】
本発明は、７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体、当該誘導体の薬学的組成物、および呼吸器のムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患を治療する上でのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
末梢および中枢神経系において、コリン作動性ニューロンより放出されるアセチルコリンは、２つの主要部類のアセチルコリン受容体である、ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を通じて、多くの異なる生物学的プロセスに影響する。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、７つの膜貫通ドメインを有する、Ｇタンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属する。Ｍ１〜Ｍ５と称される、５つのサブタイプのｍＡＣｈＲが存在し、各々は、別個の遺伝子の産物である。これらの５つのサブタイプの各々は、固有の薬理学的特性を呈する。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、それらが多くの生体機能を媒介する脊椎動物の器官において、広く分布する。ムスカリン性受容体は、阻害および興奮作用の両方を媒介することができる。例えば、気道に位置する平滑筋において、Ｍ３  ｍＡＣｈＲは、収縮反応を媒介する。確認のため、非特許文献１を参照されたい。
【０００４】
肺において、ｍＡＣｈＲは、気管および気管支における平滑筋、ならびに粘膜下腺、ならびに副交感神経節に局限されている。ムスカリン性受容体密度は、副交感神経節において最も大きく、次いで、密度は、粘膜下腺から、気管、次いで気管支平滑筋まで減少する。ムスカリン性受容体は、肺胞にはほぼ存在しない。肺におけるｍＡＣｈＲ発現および機能の確認のため、非特許文献２を参照されたい。
【０００５】
Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３  ｍＡＣｈＲという、ｍＡＣｈＲの３つのサブタイプが、肺内で重要であるとして同定されている。気道平滑筋上に位置するＭ３  ｍＡＣｈＲは、筋肉収縮を媒介する。Ｍ３  ｍＡＣｈＲの刺激は、刺激性Ｇタンパク質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合を介して、酵素ホスホリパーゼＣを活性化し、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェートの遊離につながり、収縮性タンパク質のリン酸化をもたらす。Ｍ３  ｍＡＣｈＲはまた、肺粘膜下腺上でも見出される。この集団のＭ３  ｍＡＣｈＲの刺激は、粘液分泌をもたらす。
【０００６】
Ｍ２  ｍＡＣｈＲは、気道平滑筋上のコリン作動性受容体集団のうちの約５０〜８０％を構成する。明確な機能は、依然として不明であるが、それらは、ｃＡＭＰ生成の阻害を介して、気道平滑筋のカテコールアミン作動性弛緩を阻害する。ニューロンＭ２  ｍＡＣｈＲは、節後副交感神経上に位置する。正常な生理学的条件下において、ニューロンＭ２  ｍＡＣｈＲは、副交感神経からのアセチルコリン放出の厳格な制御を提供する。阻害性Ｍ２  ｍＡＣｈＲもまた、一部の種の肺における交感神経上で実証されている。これらの受容体は、ノルアドレナリンの放出を阻害し、このため肺への交感神経入力が減少する。
【０００７】
Ｍ１  ｍＡＣｈＲは、それらが神経伝達を強化するように機能する肺副交感神経節において見出される。これらの受容体はまた、末梢肺実質に局限されているが、しかしながら、実質におけるそれらの機能は、不明である。
【０００８】
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体機能障害が、多様な異なる病態生理学的状態において注目されている。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症状態は、肺平滑筋を供給する副交感神経上の阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の損失につながり、迷走神経刺激に続く、アセチルコリン放出の増加を引き起こす（非特許文献３）。このｍＡＣｈＲ機能障害は、Ｍ３  ｍＡＣｈＲの刺激の増加によって媒介される、気道過敏性および過反応性をもたらす。このため、強力なｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定が、これらのｍＡＣｈＲ媒介性疾患状態における治療として有用であろう。
【０００９】
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎および気腫を含む、多様な進行性の健康問題を網羅する、不明確な用語であり、それは、世界における死亡率および罹患率の主要な原因である。喫煙は、ＣＯＰＤの発症に対する主要な危険因子であり、米国のみでほぼ５０００万人が、タバコを喫煙し、推定３，０００人が、毎日それを習慣としている。結果として、ＣＯＰＤは、２０２０年までに、世界中の健康上の負担として、上位５位の疾患にランク付けされることが予想される。吸入抗コリン療法は、現在、ＣＯＰＤに対する一次療法として、「至適基準（ｇｏｌｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ）」と見なされている（非特許文献４）。
【００１０】
ＣＯＰＤ等の気道過敏性疾患の治療のための、抗コリン療法の使用を裏付ける多数の証拠にもかかわらず、肺適応症に対する臨床における使用には、比較的少数の抗コリン化合物が利用可能である。より具体的には、米国において、イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ；アルブテロールとの組み合わせにおいてＣｏｍｂｉｖｅｎｔとしても）、およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）が、現在、唯一の過敏性気道疾患の治療のために市販されている吸入抗コリン剤である。後者は、強力かつ長時間作用型の抗ムスカリン性薬剤である一方で、それは、アルブテロール等の他の薬理学的薬剤との組み合わせとしては利用可能ではない。これは、ある追加の薬剤の存在下でのチオトロピウムの十分な化学的安定性の欠如によるものと思われる。
【００１１】
このため、新規の抗コリン剤、即ち、他の医薬と共製剤化することができ、かつ喘息およびＣＯＰＤ等の過敏性気道疾患の治療のために、１日１回等、簡便に投与することができる、アセチルコリンのその受容体への結合を阻害する薬剤への必要性が依然として存在する。
【００１２】
ｍＡＣｈＲは身体中に広く分布しているため、より低用量の薬物を利用することを可能にするであろうために、抗コリン剤を局所的および／または局部的に呼吸器に適用する能力が、特に有利である。さらに、作用の長い持続時間を有し、かつ、特に、受容体において、もしくは肺によってのいずれかで保持される、局部的に活性な薬物を設計する能力は、全身抗コリン曝露で見られ得る望ましくない副作用を回避するであろう。しかしながら、他のムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患は、全身投与に反応する。このため、呼吸器障害に有用な医薬を、呼吸器障害の治療に適切な場合、または非呼吸器障害の治療に適切な場合、全身に投与することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｃａｕｆｉｅｌｄ，Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．５８，３１９（１９９３）
【非特許文献２】Ｆｒｙｅｒ  ａｎｄ  Ｊａｃｏｂｙ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５８，１５４（１９９８）
【非特許文献３】Ｆｒｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６４，４４９（１９９９）
【非特許文献４】Ｐａｕｗｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６３，１２５６（２００１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）媒介性疾患を治療するために有用な化合物、および治療する方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の有効量の立体化学的に純粋な化合物を投与することを含む。
【００１５】
本発明はまた、アセチルコリンのその受容体への結合を阻害する化合物に関する。本発明はまた、それを必要とする対象において、アセチルコリンのその受容体への結合を阻害する方法に関し、前述の対象に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の有効量の立体化学的に純粋な化合物を投与することを含む。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の新規の立体化学的に純粋な化合物、および式（Ｉ）または式（ＩＩ）の立体化学的に純粋な化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、もしくは希釈剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）によって示される構造を有する化合物を提供し、
【００１８】
【化１】
2013518120.tif 000003
式中、Ｒ１は、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはＣＯＯＲ基で任意に置換される、フェニルまたはチエニルであり、
Ｒ２は、Ｒ１、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−アルキルシクロペンチル、または１−アルキルシクロヘキシルであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、ともに、いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはＣＯＯＲ基で任意に置換される、９−キサンテニルまたは９−ヒドロキシキサンテニルであり得るか、
あるいは、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｃ基は、いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはＣＯＯＲ基で任意に置換される、１０−フェノチアジニルであり得、
Ｒ３は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ４およびＲ５は、低級アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルキル、またはアリールオキシアルキル（後者２つは、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはＣＯＯＲ基で任意に置換される）であるか、あるいはアリールもしくはアリールオキシで任意に置換される、５または６員環をともに形成し、
Ｒは、低級アルキルであり、
Ｘ‐は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびトルエンスルホン酸塩を含むが、これらに限定されない、Ｎ原子の正電荷と会合する、薬学的に許容可能なアニオンを表す。Ｘ‐は、一価または多価アニオンであり得る。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、該化合物は、立体化学的に純粋である、化合物を提供する。
【００２０】
一実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、もしくは‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ４アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはＣＯＯＲ基で任意に置換されるフェニルより独立して選択される。別の実施形態において、Ｒ１は、非置換フェニルである。
【００２１】
一実施形態において、Ｒ２は、シクロペンチルである。
【００２２】
一実施形態において、Ｒ３は、ＯＨである。
【００２３】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルより独立して選択される。別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５の両方は、メチルである。
【００２４】
一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（Ｉ）の単離された化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（Ｉ）の単離された、立体化学的に純粋な化合物を包含する。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物（５）、（６）、（７）、および／もしくは（８）、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）によって示される構造の立体化学的に純粋な化合物を提供し、
【００２６】
【化２】
2013518120.tif 000004
式中、Ａは、
−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）
（式中、Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、もしくは‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ４アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはＣＯＯＲ基で任意に置換される、フェニルまたはチエニルより独立して選択され。
【００２７】
式中、Ｒ２は、フェニル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロペンチル、または１−ヒドロキシシクロヘキシルより独立して選択され、フェニル、チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロペンチル、または１−ヒドロキシシクロヘキシルは、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、もしくは‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ４アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはＣＯＯＲ基で任意に置換され、
式中、Ｒ３は、ＨまたはＯＨである）、
いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、もしくは‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ４アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、もしくはＣＯＯＲ基で任意に置換される、９−キサンテニルまたは９−ヒドロキシキサンテニル、および
いずれかもしくは両方のベンゼン環上で、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、もしくは‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ４アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはＣＯＯＲ基で任意に置換される、１０−フェノチアジニル、
から成る群より独立して選択され、
Ｒ４およびＲ５は、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル等）、アルコキシカルボニルアルキル（−Ｃ１‐Ｃ８アルキル‐Ｏ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｃ１‐Ｃ８アルキル等）、アラルキル（‐Ｃ１‐Ｃ８アルキル‐Ｃ６−Ｃ１０アリール等）、またはアリールオキシアルキル（−Ｃ１‐Ｃ８アルキル‐Ｏ‐Ｃ６−Ｃ１０アリール等）独立して選択され、アルコキシカルボニルアルキルおよびアラルキルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはＣＯＯＲ基（−Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、もしくは‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ４アルキル基等）で任意に置換することができるか、あるいは、アリール（‐Ｃ６−Ｃ１０アリール等）、またはアリールオキシ（‐Ｏ‐Ｃ６−Ｃ１０アリール等）で任意に置換される、５または６員環をともに形成することができ、
Ｒは、低級アルキルであり、
Ｘ‐は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびトルエンスルホン酸塩を含むが、これらに限定されない、薬学的に許容可能なアニオンを表す。Ｘ‐は、一価または多価アニオンであり得る。
【００２８】
一実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）基である。別の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ８アルキル、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、‐Ｉ、もしくは‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ４アルキル基等の、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはＣＯＯＲ基で任意に置換される、フェニルより独立して選択される。別の実施形態において、Ｒ１は、非置換フェニルである。
【００２９】
一実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）基である。別の実施形態において、Ｒ２は、シクロペンチルである。
【００３０】
一実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）基である。別の実施形態において、Ｒ３は、ＯＨである。
【００３１】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルより独立して選択される。別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５の両方は、メチルである。
【００３２】
一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（ＩＩ）の単離された化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（ＩＩ）の単離された、立体化学的に純粋な化合物を包含する。前述の実施形態はまた、１つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物（５）、（６）、（７）、および／もしくは（８）、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００３３】
本発明の範囲に含まれるものは、各々、結晶形態、非晶形態、水和物、または溶媒和物を含む、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の活性で、立体化学的に純粋な異性体である。本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の各単離された、立体化学的に純粋な化合物を含む。
【００３４】
本発明はまた、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の立体化学的に純粋な化合物と、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と、任意に、１つ以上の他の治療剤とを含む、薬学的製剤を包含する。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物（５）、（６）、（７）、および／もしくは（８）、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００３５】
一実施形態において、本明細書において開示される化合物のうちのいずれかと会合する、薬学的に許容可能なアニオンは、酢酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、炭酸塩、塩化物、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（グルコヘプトン酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩（エストル酸塩）、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびトリフルオロ酢酸塩から成る群より選択される。アニオンは、一価アニオンまたは多価アニオンであり得る。
【００３６】
本発明はまた、ムスカリン性アセチルコリン受容体によって媒介される疾患を含むが、これに限定されない、多様な適応症を治療するための、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の立体化学的に純粋な化合物等の、本化合物を使用する方法を包含する。本発明はまた、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ、慢性閉塞性肺疾患とも呼ばれる）、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、鼻漏、アレルギー性鼻炎、塵肺（黒肺塵症、珪肺、および石綿肺等）を含む職業性肺疾患、急性肺損傷（ＡＬＩ）、ならびに急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）等の、呼吸器障害を治療するための、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の立体化学的に純粋な化合物等の、本化合物を使用する方法を包含する。ムスカリン性受容体アンタゴニストで治療することができる、他の非呼吸性医学的状態としては、切迫性尿失禁、過活動膀胱、または排尿筋過反射およびそれらの症状等の泌尿生殖器系障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、憩室疾患、アカラシア、胃腸の過剰運動障害、および下痢等の胃腸管障害等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００３８】
【化３】
2013518120.tif 000005
アニオンＸ‐−を伴う、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
【００３９】
【化４】
2013518120.tif 000006
アニオンＸ‐−を伴う、（１Ｒ，２Ｓ，）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
【００４０】
【化５】
2013518120.tif 000007
アニオンＸ‐−を伴う、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン、または
【００４１】
【化６】
2013518120.tif 000008
アニオンＸ‐−を伴う、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
の立体化学的に純粋な化合物を包含し、
式中、Ｘ‐は、薬学的に許容可能なアニオンである。Ｘ‐は、一価アニオンまたは多価アニオンであり得る。各化合物は、任意に、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を追加で含むことができ、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含むことができる。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物（５）、（６）、（７）、および／もしくは（８）、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、式：
【００４３】
【化７】
2013518120.tif 000009
アニオンＸ‐を伴う、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
【００４４】
【化８】
2013518120.tif 000010
アニオンＸ‐を伴う、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
【００４５】
【化９】
2013518120.tif 000011
アニオンＸ‐を伴う、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および
【００４６】
【化１０】
2013518120.tif 000012
アニオンＸ‐を伴う、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン
の立体化学的に純粋な化合物を包含し、
式中、Ｘ‐は、薬学的に許容可能なアニオンである。Ｘ￣は、一価アニオンまたは多価アニオンであり得る。各化合物は、任意に、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を追加で含むことができ、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含むことができる。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物（１）、（２）、（３）、および／もしくは（４）、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、立体化学的に純粋な形態における、式：
【００４８】
【化１１】
2013518120.tif 000013
（１）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【００４９】
【化１２】
2013518120.tif 000014
（２）（１Ｒ，２Ｓ，）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【００５０】
【化１３】
2013518120.tif 000015
（３）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、および
【００５１】
【化１４】
2013518120.tif 000016
（４）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド
の特定の化合物を包含する。各化合物は、任意に、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含むことができる。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物（５）、（６）、（７）、および／もしくは（８）、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、立体化学的に純粋な形態における、式：
【００５３】
【化１５】
2013518120.tif 000017
（５）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【００５４】
【化１６】
2013518120.tif 000018
（６）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【００５５】
【化１７】
2013518120.tif 000019
（７）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、および
【００５６】
【化１８】
2013518120.tif 000020
（８）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド；
の特定の化合物を包含する。各化合物は、任意に、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を追加で含むことができ、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含むことができる。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、立体化学的に純粋な形態における、式：
【００５８】
【化１９】
2013518120.tif 000021
（１）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【００５９】
【化２０】
2013518120.tif 000022
（２）（１Ｒ，２Ｓ，）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【００６０】
【化２１】
2013518120.tif 000023
（３）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
【００６１】
【化２２】
2013518120.tif 000024
（４）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、
の化合物から本質的に成る、あるいは、１：１：１：１の割合等の、任意の割合の（１）、（２）、（３）、および（４）の混合物から本質的に成る組成物を包含する。各化合物または混合物は、任意に、追加で、１つ以上の他の治療剤から本質的に成ることができる。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物（５）、（６）、（７）、および／もしくは（８）、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（１）の単離された化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（１）の立体化学的に純粋な化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（１）の単離された、立体化学的に純粋な化合物を包含する。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物（５）、（６）、（７）、および／もしくは（８）、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（２）の単離された化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（２）の立体化学的に純粋な化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（２）の単離された、立体化学的に純粋な化合物を包含する。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物（５）、（６）、（７）、および／もしくは（８）、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（３）の単離された化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（３）の立体化学的に純粋な化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（３）の単離された、立体化学的に純粋な化合物を包含する。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物（５）、（６）、（７）、および／もしくは（８）、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（４）の単離された化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（４）の立体化学的に純粋な化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（４）の単離された、立体化学的に純粋な化合物を包含する。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物（５）、（６）、（７）、および／もしくは（８）、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（５）の単離された化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（５）の立体化学的に純粋な化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（５）の単離された、立体化学的に純粋な化合物を包含する。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（６）の単離された化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（６）の立体化学的に純粋な化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（６）の単離された、立体化学的に純粋な化合物を包含する。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（７）の単離された化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（７）の立体化学的に純粋な化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（７）の単離された、立体化学的に純粋な化合物を包含する。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（８）の単離された化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（８）の立体化学的に純粋な化合物を包含する。一実施形態において、本発明は、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を追加で含み、かつ任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含む、式（８）の単離された、立体化学的に純粋な化合物を包含する。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）媒介性疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の立体化学的に純粋な化合物を、かかる治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を含む。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（１）である、即ち、該化合物は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（１）は、単離され、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（１）は、立体化学的に純粋であり、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（１）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（１）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（２）である、即ち、該化合物は、（１Ｒ，２Ｓ，）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（２）は、単離され、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（２）は、立体化学的に純粋であり、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（２）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（２）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（３）である、即ち、該化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（３）は、単離され、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（３）は、立体化学的に純粋であり、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（３）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（３）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（４）である、即ち、該化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（４）は、単離され、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（４）は、立体化学的に純粋であり、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（４）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（４）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（５）である、即ち、該化合物は、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（５）は、単離され、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（５）は、立体化学的に純粋であり、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（５）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（５）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（６）である、即ち、該化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（６）は、単離され、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（６）は、立体化学的に純粋であり、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（６）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（６）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（７）である、即ち、該化合物は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（７）は、単離され、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（７）は、立体化学的に純粋であり、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（７）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（７）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（８）である、即ち、該化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（８）は、単離され、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（８）は、立体化学的に純粋であり、任意に、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法のさらなる実施形態において、化合物（８）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（８）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。上の実施形態のいずれかにおいて、該組成物は、任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含んでもよく、かかる実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００７１】
別の実施形態において、本発明は、疾患を部分的または全体的に抑制するのに十分な、ある量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の１つ以上の化合物を、かかる治療を必要とする対象に投与することによって、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）媒介性疾患を抑制する方法を含む。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（１）である、即ち、該化合物は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（１）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（１）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（２）である、即ち、該化合物は、（１Ｒ，２Ｓ，）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（２）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（２）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（３）である、即ち、該化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（３）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（３）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（４）である、即ち、該化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（４）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（４）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（５）である、即ち、該化合物は、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（５）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（５）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（６）である、即ち、該化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（６）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（６）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（７）である、即ち、該化合物は、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（７）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（７）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。該方法の一実施形態において、投与される化合物は、（８）である、即ち、該化合物は、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドである。該方法のさらなる実施形態において、化合物（８）は、単離され、かつ立体化学的に純粋である。該方法のさらなる実施形態において、化合物（８）は、単離され、かつ立体化学的に純粋であり、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わされる。上の実施形態のうちのいずれかにおいて、該組成物は、任意に、１つ以上の他の治療剤を追加で含んでもよく、かかる実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００７２】
上の方法のうちのいずれかにおいて、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）媒介性疾患は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ、慢性閉塞性肺疾患とも呼ばれる）、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、鼻漏、アレルギー性鼻炎、塵肺（黒肺塵症、珪肺、および石綿肺等）を含む職業性肺疾患、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）等の、呼吸器障害、切迫性尿失禁、過活動膀胱、または排尿筋過反射、およびそれらの症状等の、泌尿生殖器系障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、憩室疾患、アカラシア、胃腸の過剰運動障害、および下痢等の胃腸管障害等から成る群より選択することができる。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、１：１の割合等の任意の割合の（１）および（４）の混合物から本質的に成る組成物を包含する。別の実施形態において、本発明は、１：１の割合等の任意の割合の（２）および（３）の混合物から本質的に成る組成物を包含する。別の実施形態において、本発明は、１：１の割合等の任意の割合の（１）および（２）の混合物から本質的に成る組成物を包含する。別の実施形態において、本発明は、１：１の割合等の任意の割合の（３）および（４）の混合物から本質的に成る組成物を包含する。前述の組成物のうちのいずれかは、追加で、任意の追加の治療剤から本質的に成ることができる。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物（５）、（６）、（７）、および／もしくは（８）、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００７４】
別の実施形態において、本発明は、１：１の割合等の任意の割合の（１）および（３）の混合物から本質的に成る組成物を包含する。別の実施形態において、本発明は、１：１の割合等の任意の割合の（２）および（４）の混合物から本質的に成る組成物を包含する。前述の組成物のうちのいずれかは、追加で、任意の追加の治療剤から本質的に成ることができる。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、本明細書において定義される化合物（５）、（６）、（７）、および／もしくは（８）、またはその代替塩を除外するという条件を付加してもよい。前述の実施形態はまた、任意に、１つ以上の他の治療剤が、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の別の化合物ではないという条件を付加してもよい。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、式
【００７６】
【化２３】
2013518120.tif 000025
の化合物を含む。
【００７７】
ｅｘｏ−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ−２’−フェニルアセトキシ）スピロ［ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−７，１’−ピロリジン］−１’−イウムアニオンであり、式中、アニオンＸ−は、薬学的に許容可能なアニオンである。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、式
【００７９】
【化２４】
2013518120.tif 000026
の化合物を含む。
（ｅｘｏ−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ−２’−フェニルアセトキシ）スピロ［ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−７，１’−ピロリジン］−１’−イウムブロミド（９））．
別の実施形態において、本発明は、化合物（９）と、薬学的に許容可能な賦形剤または担体と、任意に、追加で１つ以上の他の治療剤と、を含む、組成物を含む。一実施形態において、化合物（９）と、薬学的に許容可能な賦形剤または担体とを含む組成物はまた、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、または（８）より選択される、１つ以上の化合物を含む。
【００８０】
本発明はまた、ムスカリン性アセチルコリン受容体によって媒介される疾患を含むが、これに限定されない、多様な適応症を治療するために、単独、または他の薬剤と組み合わせて、および任意に薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む、化合物（９）を使用する方法を包含する。本発明はまた、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ、慢性閉塞性肺疾患とも呼ばれる）、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、鼻漏、アレルギー性鼻炎、塵肺（黒肺塵症、珪肺、および石綿肺等）を含む職業性肺疾患、急性肺損傷（ＡＬＩ）、ならびに急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）等の、呼吸器障害を治療するために、単独、または他の薬剤と組み合わせて、および任意に薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む、化合物（９）を使用する方法を包含する。ムスカリン性受容体アンタゴニストで治療することができる、他の非呼吸性医学的状態としては、切迫性尿失禁、過活動膀胱、または排尿筋過反射、およびそれらの症状等の、泌尿生殖器系障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、憩室疾患、アカラシア、胃腸の過剰運動障害、および下痢等の胃腸管障害等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書において説明される一部の実施形態は、種々の要素を「含む（「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」）」として列挙される。代替的な実施形態において、それらの要素は、それらの要素に適用される際、「から本質的に成る（「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ」または「ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ」）」という移行句を伴って列挙され得る。さらなる代替的な実施形態において、それらの要素は、それらの要素に適用される際、「から成る（「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ」または「ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ」）」という移行句を伴って列挙され得る。このため、例えば、組成物または方法が、ＡおよびＢを含むとして本明細書において開示される場合、「ＡおよびＢから本質的に成る」その組成物または方法に関する代替的な実施形態、ならびに「ＡおよびＢから成る」その組成物または方法に関する代替的な実施形態もまた、本明細書において開示されたと見なされる。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】本発明のある化合物によって提供される、ラットにおける気管支保護のパーセンテージを描写する。
【図２】本発明のある化合物によって提供される、モルモットにおける気管支保護のパーセンテージを描写する。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の、ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患を治療するための化合物および方法を提供する。
【００８４】
定義
「対象」、「個体」、または「患者」とは、個々の生命体、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【００８５】
本明細書において述べられる化合物および方法で、疾患を「治療する」は、疾患、もしくは疾患の１つ以上の症状のいずれかを低減または排除するために、あるいは疾患、もしくは疾患の１つ以上の症状の進行を遅延させるために、あるいは疾患、もしくは疾患の１つ以上の症状の重篤度を低減するために、追加の治療剤を伴って、または伴わずに、本明細書において述べられる化合物のうちの１つ以上を投与することとして定義される。本明細書において述べられる化合物および方法での疾患の「抑制」は、疾患の臨床兆候を抑制するために、または疾患の有害な症状の兆候を抑制するために、追加の治療剤を伴って、または伴わずに、本明細書において述べられる化合物のうちの１つ以上を投与することとして定義される。治療と抑制との間の差異は、治療は、疾患の有害な症状が対象において明らかとなる後に行われる一方で、抑制は、疾患の有害な症状が対象において明らかとなる前に行われるということである。抑制は、部分的、実質的に全体、または全体であってもよい。本発明の化合物および方法は、いかなる有害な症状の出現も抑制するために、疾患の臨床症状の発症の危険がある無症状の患者に投与することができる。
【００８６】
本明細書において述べられる化合物の「治療的使用」は、上で定義されるように、疾患を治療または抑制するために、本明細書において述べられる化合物のうちの１つ以上を使用することとして定義される。化合物の「治療有効量」は、対象に投与される時、疾患、もしくは疾患の１つ以上の症状のいずれかを低減または排除する、あるいは疾患、もしくは疾患の１つ以上の症状の進行を遅延させる、あるいは疾患、もしくは疾患の１つ以上の症状の重篤度を低減する、あるいは疾患の臨床兆候を抑制する、あるいは疾患の有害な症状の兆候を抑制するのに十分である、化合物の量である。治療有効量は、１回以上の投与において与えることができる。
【００８７】
「アルキル」は、飽和直鎖、分岐鎖、環状、または直鎖および／もしくは分岐鎖および／もしくは環状炭化水素鎖の組み合わせ、ならびに／または炭素原子の環を包含することが意図される。一実施形態において、アルキル基は、１個から１２個の炭素原子を有する、即ち、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。別の実施形態において、アルキル基は、１個から８個の炭素原子を有する、即ち、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。分子の残部へのアルキル基の結合点は、断片上の任意の化学的に実現可能な場所にあり得る。
【００８８】
「アルコキシ」は、−Ｏ‐アルキル基、例えば、‐Ｏ‐Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたは−Ｏ‐Ｃ１−Ｃ８アルキル基を指す。
【００８９】
「低級アルキル」は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」と同義であり、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、イソブチル（ｉＢｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓＢｕ）、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、シクロプロピル（ｃｙｃｌＰｒ）、シクロブチル（ｃｙｃｌＢｕ）、シクロプロピル−メチル（ｃｙｃｌＰｒ−Ｍｅ）、およびメチル−シクロプロパン（Ｍｅ−ｃｙｃｌＰｒ）を包含することが意図され、Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基上の任意の原子価を介して、分子の残部に結合することができる。
【００９０】
「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを指す。
【００９１】
「アリール」は、フェニルおよびナフチルを含むが、これらに限定されない、Ｃ６−Ｃ１０芳香族炭化水素等の、芳香族炭化水素を指す。
【００９２】
「アリールオキシ」は、−Ｏ‐アリール基を指す。
【００９３】
「アラルキル」は、−アルキル‐アリール基を指す。
【００９４】
「アリールオキシアルキル」は、−アルキル‐Ｏ‐アリール基を指す。
【００９５】
アルコキシカルボニルアルキル」は、−アルキル‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｏ‐アルキル基を指す。
【００９６】
「単離される」とは、望ましくない構成要素を低減する化学的意味において、精製された化合物を意味する。単離は、約８０％純粋もしくは少なくとも約８０％純粋、約９０％純粋もしくは少なくとも約９０％純粋、約９５％純粋もしくは少なくとも約９５％純粋、約９８％純粋もしくは少なくとも約９８％純粋、約９９％純粋もしくは少なくとも約９９％純粋、約９９．５％純粋もしくは少なくとも約９９．５％純粋、または約９９．９％純粋または少なくとも約９９．９％純粋であり得る。単離率は、好ましくは重量パーセントであるが、モルパーセントであることも可能である。薬学的に許容可能な賦形剤、薬学的担体、または追加の治療剤等の、所望される構成要素は、単離の純度率を計算する時には含まれない。
【００９７】
「立体化学的に純粋な化合物」とは、主に、２つ以上の可能な立体異性体のうちの１つの立体異性体を含有する化合物の調製物を意味する。立体化学的に純粋な化合物は、約８０％もしくは少なくとも約８０％の単一の立体異性体、約９０％もしくは少なくとも約９０％の単一の立体異性体、約９５％もしくは少なくとも約９５％の単一の立体異性体、約９８％もしくは少なくとも約９８％の単一の立体異性体、約９９％もしくは少なくとも約９９％の単一の立体異性体、約９９．５％もしくは少なくとも約９９．５％の単一の立体異性体、または約９９．９％もしくは少なくとも約９９．９％の単一の立体異性体を有する。立体化学的純度率は、好ましくはモルパーセントであるが、重量パーセントであることも可能である。立体化学的に純粋な際の化合物の特定の立体異性体、または立体化学的に純粋な化合物を含む、立体化学的に純粋な化合物から本質的に成る、もしくは立体化学的に純粋な化合物から成る組成物の言及は、化合物の調製物が、約８０％もしくは少なくとも約８０％の参照立体異性体、約９０％もしくは少なくとも約９０％の参照立体異性体、約９５％もしくは少なくとも約９５％の参照立体異性体、約９８％もしくは少なくとも約９８％の参照立体異性体、約９９％もしくは少なくとも約９９％の参照立体異性体、約９９．５％もしくは少なくとも約９９．５％の参照立体異性体、または約９９．９％もしくは少なくとも約９９．９％の参照立体異性体を有することを意味する。
【００９８】
例として、２５ｍｇのベータ−アラニン、２５ｍｇのＤ−アラニン、および５０ｍｇのＬ−アラニンを含有する混合物における、所望の構成要素である、Ｌ−アラニンの単離率は、ベータ−アラニンおよびＤ−アラニンが、所望されない構成要素である場合、５０％であろう。同じ混合物におけるＬ−アラニンの立体化学的純度率は、６６．７％であり、２−アミノプロパン酸の全ての立体異性体（即ち、アラニン；ベータ−アラニンは、３−アミノプロパン酸であり、アラニンの立体異性体ではない）の合計に関して計算される。（３つ全ての分子は、同じ分子量を有し、重量パーセントおよびモルパーセントの両方は、本実施例において、同じパーセンテージをもたらす。）例えば、１グラムの薬学的に許容可能な担体、および５０ｍｇのビタミンＣ（薬学的に許容可能な担体およびビタミンＣが、組成物の所望の追加の構成要素である場合）の添加は、Ｌ−アラニンに関して計算される、単離率または立体化学的純度率には影響しないであろう。
【００９９】
「活性Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト」および「活性Ｍ３  ｍＡＣｈＲアンタゴニスト」という用語は、同義であり、実施例２において、以降で説明される、ムスカリン性受容体放射性リガンド結合アッセイによって測定されるように、５ナノモル未満もしくは約５ナノモル未満、好ましくは３ナノモル未満もしくは約３ナノモル未満、より好ましくは１ナノモル未満もしくは約１ナノモル未満、さらにより好ましくは０．５ナノモル未満もしくは約０．５ナノモル未満、およびなおさらにより好ましくは０．３ナノモル未満もしくは約０．３ナノモル未満のＩＣ５０を有する化合物を指定するために使用される。
【０１００】
「その代替塩」は、化合物に言及する時、化合物の対イオンが、別の対イオンで置き換えられてもよいことを示す。例えば、化合物（５）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミドの可能な代替塩は、対応する塩化物：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンクロリド、対応するトシル酸塩：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタントルエンスルホン酸塩等を含む。
【０１０１】
「から本質的に成る」は、本明細書において使用される際、列挙される指定された材料またはステップへの制限として意図され、また、組成物または方法の基本的特性に大いには影響しない、任意の列挙されていない材料またはステップの包含を可能にする。このため、化合物（１）から本質的に成る組成物は、混合物に存在することから、化合物（２）〜（８）等の任意の他のｍＡＣｈＲアンタゴニスト化合物を除外するであろうが、意図される投与経路に好適な１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤もしくは担体（例えば、吸入を介した投与のための薬学的に許容可能な賦形剤もしくは担体、注射を介した投与のための薬学的に許容可能な賦形剤もしくは担体、または経口投与を介した投与のための薬学的に許容可能な賦形剤もしくは担体）は、かかる薬学的に許容可能な賦形剤もしくは担体が、明示的に列挙されない場合でさえも、化合物（１）から本質的に成る組成物から除外されないであろう。
【０１０２】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）に描写される構造は、例解されるように、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール部分の４つの可能な異性体を組み込む、少なくとも４つの可能な立体異性体を表すことを理解されたい。
【０１０３】
【化２５】
2013518120.tif 000027
追加の立体中心が存在する場合、例えば、‐Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）基に関して、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３によって置換される炭素原子が、不斉である場合、合計少なくとも８つの異なるジアステレオマが生じる。
【０１０４】
Ｒ４およびＲ５基が異なる場合、追加の立体異性体は、四級化ステップにおいて生成されてもよい。
【０１０５】
本発明の範囲には、対象化合物の活性異性体、活性異性体の混合物、結晶形態、非晶形態、水和物、または溶媒和物の全てが含まれる。
【０１０６】
本明細書において描画される化学構造、および本明細書において列記される化学名は、全ての同位体置換体を含むとして解釈されるものとする。同位体置換体は、同位体組成（同位体置換の数）においてのみ異なる、分子的実体、例えば、ＣＨ４、ＣＨ３Ｄ、ＣＨ２Ｄ２等（式中、「Ｄ」は重水素、即ち、２Ｈである）である。同位体置換体は、構造における任意もしくは全ての原子で同位体置換を有することができるか、または構造における任意もしくは全ての場所で、天然存在量において存在する原子を有することができる。
【０１０７】
本明細書において説明される本発明の種々の実施形態は、種々の要素を「含む（「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」）」として列挙される。代替的な実施形態において、それらの要素は、それらの要素に適用される際、「から本質的に成る（「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ」または「ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ」）」という移行句を伴って列挙され得る。さらなる代替的な実施形態において、それらの要素は、それらの要素に適用される際、「から成る（「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ」または「ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ」）」という移行句を伴って列挙され得る。このため、例えば、組成物または方法が、ＡおよびＢを含むとして本明細書において開示される場合、「ＡおよびＢから本質的に成る」その組成物または方法に関する代替的な実施形態、ならびに「ＡおよびＢから成る」その組成物または方法に関する代替的な実施形態もまた、本明細書において開示されたと見なされる。
【０１０８】
調製の方法
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、適切な合成手順を適用することによって得られてもよく、これらのうちの一部は、例解目的に過ぎない、以下のスキームにおいて例解される。
【０１０９】
スキーム１において概略されるように、式（Ｉ）の所望の化合物、および式（ＩＩ）のある化合物は、エステル１適切なＮ−Ｂｏｃ保護アミノアルコール２とのエステル交換によって調製することができる。得られたエステル３の酸処理は、第２級アミン４を提供し、これは、還元的アミノ化手順を利用するＮ−アルキル化によって第３級アミン５に変換される。最後に、臭化アルキルまたはアラルキルでのアミノエステル５の第３級窒素の四級化が、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
【０１１０】
スキーム１
【０１１１】
【化２６】
2013518120.tif 000028
エステル１（式中、Ｒ１およびＲ２は、フェニルまたは２−チエニルであり、Ｒ３は、ＯＨである）は、商業的に入手可能である。エステル１（式中、Ｒ１は、フェニルまたはチエニルであり、Ｒ２は、シクロアルキルであり、Ｒ３は、ＯＨである）は、シクロアルキルグリニャール試薬とのグリオキシル酸アリール（即ち、ＰｈＣＯＣＯＯＭｅ）の反応によって調製することができる。エステル（式中、Ｒ３は、ＯＨではない）もまた調製されている。光学活性産物につながるキラルなグリオキシル酸アリールへのかかる有機金属のジアステレオ選択的付加は、説明されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２９，２１７５（１９８８））。
【０１１２】
アミノエステル３を形成するためのＢｏｃ保護アミノアルコール２とのメチルエステル１のエステル交換は、蒸留によって形成されるメタノールの分離を可能にするのに十分高い温度のｎ−ヘプタンまたはトルエン等の好適な不活性溶媒中の水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等等の触媒量の強塩基を使用して実行される。
【０１１３】
ＡまたはＲ１Ｒ２Ｒ３Ｃ基が、１０−フェノチアジニルである場合、所望のエステル３は、塩基の存在下で、１０−クロロカルボニルフェノチアジンを、アミノアルコール２と反応させることによって調製される。
【０１１４】
Ｂｏｃ保護基の除去は、酸による処理によって達成され、第２級アミン４をもたらす。
【０１１５】
Ｒ４基、例えば、メチルは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，３４８９−３８６２（１９９６）において説明されるように、ホルムアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでの還元的アミノ化によって導入され、第３級アミン５をもたらす。
【０１１６】
最後に、不活性溶媒中の式Ｒ５Ｘの化合物での第３級アミンの処理が、式（Ｉ）の第４級アンモニウム化合物を提供する。
【０１１７】
スピロアゾニア化合物（式中、Ｒ４およびＲ５は、５または６員環をともに形成する）は、好適な溶媒中のトリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の塩基の存在下で、１，４−ジクロロブタンまたは１，５−ジブロモペンタン等のジハロアルカンでの処理によって、第２級アミン４から調製することができる。
【０１１８】
米国特許第４，３５３，９２２号、およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７４，２０８−２１０（１９８５）において説明される方法論は、これらの方法が、単離された化合物ではなくむしろ化合物の混合物を提供するため、本発明の化合物を提供しない。例えば、この方法論は、本明細書において説明される化合物（３）、（４）、（６）、および（８）の混合物を産生するということが、本来考えられていた。しかしながら、より最近の研究は、重要な分子内エポキシド開環ステップが、前例のないｃｉｓ（ｔｒａｎｓではない）機構を介して進行し、ｅｘｏアミノアルコール中間体につながるということを決定的に実証している。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５９，１７７１−１７７８（１９９４）およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．１，１４３９−１４４１（１９９９）を参照されたい。このため、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７４，２０８−２１０（１９８５）において報告される化合物４のｅｎｄｏ立体化学（ＲＳ−１１６３５、立体化学的に純粋な化合物ではなくむしろ４つの別個のジアステレオマの混合物）は、誤っており、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７４，２０８−２１０（１９８５）の化合物４は、実際、本明細書において説明される化合物（１）、（２）、（５）、および（７）の混合物である。
【０１１９】
実施例の項に列記される手順は、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｃ基の炭素原子が不斉炭素である、式（Ｉ）の８つ全ての可能な個々のジアステレオマをいかに合成するかを始めて実証する。
【０１２０】
本発明の化合物で治療可能な疾患
本明細書において開示される化合物および方法は、種々の疾患、特に、ムスカリン性アセチルコリン受容体によって媒介される疾患を治療するために使用することができる。これらの疾患としては、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ、慢性閉塞性肺疾患とも呼ばれる）、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫、鼻漏、アレルギー性鼻炎等の、呼吸器障害が含まれるが、これらに限定されない。疾患はまた、塵肺（黒肺塵症、珪肺、および石綿肺等）を含む職業性肺疾患、急性肺損傷（ＡＬＩ）、ならびに急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
ムスカリン性受容体アンタゴニストで治療することができる、追加の非呼吸性医学的状態としては、切迫性尿失禁、過活動膀胱、または排尿筋過反射、およびそれらの症状等の泌尿生殖器系障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、憩室疾患、アカラシア、胃腸の過剰運動障害、および下痢等の胃腸管障害等が含まれるが、これらに限定されない。
使用の方法
本発明の化合物、薬学的組成物、および方法は、ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療および／または抑制において、ならびに１つの特定の実施形態において、呼吸器のムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療および／または抑制において、使用することができる。特に、本発明の化合物、薬学的組成物、および方法は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、および／もしくは気腫を治療ならびに／または抑制する上で使用することができる。
【０１２２】
呼吸器障害の治療のために、該化合物および薬学的組成物は、好ましくは、エアロゾル、ミスト、スプレー、または粉末等の、吸入することができる形態で投与される。一実施形態において、該化合物または薬学的組成物は、吸入に好適な形態で送達される。吸入に好適な形態は、直径約１０μｍ以下、好ましくは、約０．１μｍから約５μｍの範囲内、または約１μｍから約５μｍの範囲内の平均サイズを有する、粒子、エアロゾル、粉末、または液滴であり得る。例えば、Ｈｉｃｋｅｙ，Ａｎｔｈｏｎｙ  Ｊ．，ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，２００４、特に、Ｐａｒｔ  Ｔｗｏ  ｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｏｌｓを参照されたい。典型的に、粒子、エアロゾル、粉末、または液滴の約３分の２、好ましくは８０％、より好ましくは９０％が、指定されるサイズ範囲内にある。例えば、約１μｍから約５μｍの範囲内の直径を有する液滴が指定される時、液滴の３分の２、好ましくは約８０％、より好ましくは約９０％が、約１μｍから約５μｍの範囲内にある直径を有する。
【０１２３】
該化合物または薬学的組成物は、噴霧吸入器、定用量吸入器、または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）等の、種々のタイプの吸入器を使用することによって、吸入に好適な形態で送達することができる。該化合物または薬学的組成物は、対象もしくは患者による自発的吸入によって、または、対象もしくは患者が、呼吸において支援を必要とする場合、機械的換気によって、送達することができる。
【０１２４】
本明細書において説明される化合物は、薬学的に許容可能な賦形剤、薬学的に許容可能な担体、および薬学的に許容可能なビヒクル等の、添加剤との製剤化によって、薬学的組成物として製剤化することができる。好適な薬学的に許容可能な賦形剤、担体、およびビヒクルとしては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等、ならびにそれらの任意の２つ以上の組み合わせ等の、処理剤、ならびに薬物送達改質剤および促進剤が含まれる。他の好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、本明細書において、参照することにより組み込まれる、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）、および“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，”  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）  ａｎｄ  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）において説明される。
【０１２５】
薬学的組成物は、単位用量製剤を含むことができ、単位用量とは、治療または抑制効果を有するのに十分な用量である。単位用量は、治療または抑制効果を有するように単回用量として十分であってもよい。代替として、単位用量は、障害の治療または抑制過程において、定期的に投与される用量であってもよい。
【０１２６】
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、意図される投与方法に好適な任意の形態、例えば、溶液、懸濁液、またはエマルションであってもよい。液体担体は、典型的に、溶液、懸濁液、およびエマルションを調製する上で使用される。本発明の実践にける使用に対して企図される液体担体としては、例えば、水、生理食塩水、薬学的に許容可能な有機溶媒（複数を含む）、薬学的に許容可能な油もしくは脂等、ならびにそれらの２つ以上の混合物が含まれる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝剤、防腐剤、懸濁剤、増粘剤、粘性調節剤、安定化剤等等の、他の好適な薬学的に許容可能な添加剤を含有してもよい。好適な有機溶媒としては、例えば、エタノール等の一価アルコール、およびグリコール等の多価アルコールが含まれる。好適な油としては、例えば、大豆油、ヤシ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油等が含まれる。非経口投与に関して、担体はまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル等のような、油性エステルでもあり得る。本発明の組成物もまた、微粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセル等、ならびにこれらの任意の２つ以上の組み合わせの形態であってもよい。
【０１２７】
例えば、Ｌｅｅ，“Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１５５−１９８、およびＲｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ，“Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，ｐｐ．１９９−２２４，ｉｎ  “Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ  Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９２において説明されるように、拡散制御マトリクス系、または侵食系等の、時間放出または制御放出送達系が使用されてもよい。マトリクスは、例えば、加水分解、または例えば、プロテアーゼによる酵素的開裂によって、原位置および体内で自然発生的に分解することができる、例えば、生分解性材料であってもよい。送達系は、例えば、ヒドロゲルの形態の、例えば、自然発生または合成ポリマーもしくはコポリマーであってもよい。開裂可能な結合を伴う例示的なポリマーとしては、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリサッカリド、ポリ（リン酸エステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミド炭酸）、およびポリ（ホスファゼン）が含まれる。
【０１２８】
本発明の化合物は、所望される際、従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する用量単位製剤において、腸内投与、経口投与、非経口投与、舌下投与、吸入（例えば、ミストまたはスプレーとして）投与、直腸投与、または局部投与されてもよい。例えば、好適な投与形態としては、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば、鼻粘膜を介して）、眼内、硬膜下、膣内、直腸、胃腸等、および、肺もしくは膀胱等の、特定の、または罹患した器官もしくは組織への直接投与が含まれる。局部投与はまた、経皮パッチまたはイオン導入デバイス等の、経皮投与の使用を含んでもよい。非経口という用語は、本明細書において使用される際、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、または注入技術を含む。該化合物は、所望の投与経路に適切な薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルと混合される。本明細書における使用に関して説明される化合物は、固体形態において、液体形態において、エアロゾル形態において、または錠剤、ピル、粉末混合物、カプセル、顆粒、注射剤、クリーム、溶液、坐薬、かん腸、結腸洗浄、エマルション、分散液、フードプレミックスの形態において、ならびに他の好適な形態において、投与することができる。該化合物はまた、リポソーム製剤において投与することができる。該化合物はまた、プロドラッグとして投与することができ、プロドラッグは、治療される対象における、治療上有効な形態への変質を受ける。追加の投与方法は、当該技術分野において既知である。
【０１２９】
注射剤調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って、製剤化されてもよい。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、プロピレングリコール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。中でも、採用されてもよい許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として、従来採用される。この目的上、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が、採用されてもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製物において用途を見出す。
【０１３０】
経口投与のための固体用量形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が含まれてもよい。かかる固体用量形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の、少なくとも１つの不活性希釈剤と混和されてもよい。かかる用量形態はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑剤を含んでもよい。カプセル、錠剤、およびピルの場合、用量形態はまた、緩衝剤を含んでもよい。錠剤およびピルは、追加で、腸溶性コーティングで調製することができる。
【０１３１】
経口投与のための液体用量形態としては、水等の、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれてもよい。かかる組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁剤、シクロデキストリン、ならびに甘味、香味、および芳香剤等の、アジュバントを含んでもよい。
【０１３２】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当該技術分野において既知であるように、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散される、単層状または多層状の水和液体結晶によって形成される。リポソームを形成することができる、任意の非毒性の生理学的に許容可能かつ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤等を含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｗ．，ｐ．３３以下参照（１９７６）を参照されたい。
【０１３３】
本発明のある実施形態において、本発明の製剤および調製物、ならびに本発明の方法において使用される製剤および調製物は、無菌である。無菌の薬学的製剤は、当業者に既知の製薬等級殺菌基準（米国薬局方第７９７、１０７２、および１２１１章、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  ＆  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ  Ｃｏｄｅ  ４１２７．７、１６  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ  １７５１，２１  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ  ２１１）に従って、調合または製造される。
【０１３４】
本発明はまた、製造品、およびムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患を治療または抑制するために有用な材料を含有するキットを提供する。本発明はまた、本発明の化合物のうちの任意の１つ以上を含むキットを提供する。一部の実施形態において、本発明のキットは、上で説明される容器を含む。
【０１３５】
他の態様において、キットは、例えば、ムスカリン性受容体媒介性疾患を有する個体を治療するための、または個体においてムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患を抑制するための、本明細書において説明される方法のうちのいずれかに対して使用されてもよい。
【０１３６】
単回用量形態を産生するように、担体材料と組み合わされてもよい活性成分の量は、活性成分が投与されるホスト、および特定の投与形態に依存して変化する。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、採用される特定の化合物の活性、年齢、体重、体面積、肥満度指数（ＢＭＩ）、健康全般、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組み合わせ、ならびに療法を受けている特定の疾患のタイプ、進行、および重篤度を含む、多様な要因に依存することが理解されよう。選択される薬学的単位用量は、通常、血液、組織、器官、もしくは身体の他の標的領域において、定義された最終濃度の薬物を提供するように、または肺等の特定の部位に、定義された用量の薬物を提供するように、製作および投与される。所与の状況に対する治療有効量または有効量は、通常の実験によって容易に決定することができ、かつ一般の臨床医の技能および判断内である。
【０１３７】
使用することができる、本明細書において説明される化合物の用量の例は、体重１キログラムあたり約０．１μｇから約１０ｍｇ、体重１キログラムあたり約０．１μｇから約５ｍｇ、体重１キログラムあたり約０．１μｇから約１ｍｇ、体重１キログラムあたり約０．１μｇから約０．５ｍｇ、体重１キログラムあたり約０．１μｇから約１００μｇ、体重１キログラムあたり約０．１μｇから約５０μｇ、体重１キログラムあたり約０．１μｇから約１０μｇ、または体重１キログラムあたり約１μｇから約１０μｇの用量範囲内の有効量である。経口投与または吸入投与される時、用量の例は、約０．００１ｍｇから約０．０１ｍｇ、または約０．０１ｍｇから約０．１ｍｇ、または約０．１ｍｇから約１ｍｇ、または約１ｍｇから約１０ｍｇ、または約１０ｍｇから約１００ｍｇ、または約１００ｍｇから約１ｇの用量範囲内の有効量である。好ましい固定用量には、体重とは独立して、約０．００５ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０１８ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１００ｍｇが含まれる。しかしながら、小児患者は、より少用量を必要とし得、かつ患者の疾患および状態の重篤度に依存して、用量は変化し得ることを理解されたい。化合物は、好ましくは、１日１回投与されるが、１日２回、３回、もしくは４回、または１日おき、または１週間に１回もしくは２回投与されてもよい。
【０１３８】
本発明の化合物は、単回１日用量で投与されてもよく、または合計の１日用量が、１日２回、３回、もしくは４回の分割用量で投与されてもよい。
【０１３９】
液体として製剤化される時、本明細書において説明される化合物の濃度は、典型的に、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約０．１ｍｇ／ｍＬ、または約０．１ｍｇ／ｍＬから約１ｍｇ／ｍＬであるが、約１ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬ、または約１０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬであることもまた可能である。固体として、例えば、錠剤として、または吸入のための粉末として、製剤化される時、総重量によって除算される重量化合物として表される、濃度は、典型的に、約０．０１％から約０．１％、約０．１％から約１％、約１％から約１０％、または約１０％から約１００％である。
【０１４０】
本発明の化合物は、単独の活性医薬剤として投与することができる一方で、それらはまた、ムスカリン性アセチルコリン受容体媒介性疾患の治療または抑制において使用される、１つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる、追加の薬剤の例としては、イプラトロピウムおよびチオトロピウム等の他のアセチルコリン受容体阻害剤、または１つ以上の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、もしくは鎮咳剤が含まれるが、これらに限定されない。追加の薬剤は、同じ薬学的組成物において同時に、異なる薬学的組成物において同時に、または異なる時間に投与することができる。特定の薬剤としては、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、シクレソニド、またはフロ酸モメタゾン等の、コルチコステロイド；アルブテロール、サルメテロール、およびメタプロテレノール等の、β２−アドレナリン受容体アゴニスト；コデインまたはデキストロモルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｏｒｐｈａｎ）等の、鎮咳剤（咳止め薬）；ならびにテオフィリンが含まれるが、これらに限定されない。所望の組み合わせは、追加の治療利点、潜在的な副作用、および当業者に既知の他の考慮事項に基づいて、決定することができる。吸入を介した投与のために、本発明の化合物と組み合わせることができる薬剤がある一方で、他の投与経路を介して投与することができるものもある。
【０１４１】
追加の活性薬剤が、本発明の化合物と組み合わせて使用される時、追加の活性薬剤は、一般的に、本明細書において参照することによって組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）  ５３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）に示される治療量、または当業者に既知であろう、かかる治療上有用な量において、採用されてもよい。
【０１４２】
本発明の化合物および他の治療活性薬剤は、推奨された最大臨床用量、またはより低用量で投与することができる。本発明の組成物における、活性化合物の用量レベルは、投与経路、疾患の重篤度、および患者の反応に依存して、所望の治療反応を得るように、変更されてもよい。他の治療剤と組み合わせて投与される時、治療剤は、同時もしくは異なる時間に与えられる、別々の組成物として製剤化することができるか、または治療剤は、単一の組成物として与えることができる。
【０１４３】
第４級窒素によって、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、ならびに化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、もしくは（８）は、正に帯電され、このため、会合した負の対イオンを有する。Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）、Ｂｉｇｈｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，”  ｉｎ  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  Ｊ，Ｂｏｙｌａｎ  ＪＣ，ｅｄｓ．Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １３，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ；１９９６：４５３−４９９、およびＰａｕｌｅｋｕｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６６６５（２００７）において説明されるもの等の、任意の薬学的に許容可能なアニオンを、本発明の化合物とともに使用することができる。アニオンは、一価（即ち、−１の電荷）、または多価（例えば、−２、−３等の電荷）であり得る。薬学的に許容可能なアニオンとしては、酢酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、炭酸塩、塩化物、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（グルコヘプトン酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩（エストル酸塩）、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。複数のアニオンは、所望される場合、単一の調製物において使用することができる。例えば、１ミクロモルの化合物（１）は、２分の１ミクロモルの塩化物イオン、および２分の１ミクロモルの臭化物イオンと組み合わせることができる。
【０１４４】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、ならびに化合物（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、もしくは（８）は、単一の形式正電荷を有する、即ち、それらは、一価カチオンである。単荷電（一価）カチオンに対するアニオンの化学量論は、アニオンの原子価に依存する。例えば、アニオンが、Ｂｒ−等の、一価アニオンである時、カチオン：アニオンの割合は、１：１であり、アニオンが、硫酸塩（ＳＯ４２−）等の、二価アニオンである時は、カチオン：アニオンの割合は、２：１である、等である。
【実施例】
【０１４５】
実施例
実施例１
合成方法
実施例１．１
（±）−ｅｘｏ−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、および（±）−ｅｎｄｏ−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
【０１４６】
【化２７】
2013518120.tif 000029
炭素上のパラジウム（１０％、１．５５ｇ）およびギ酸アンモニウム（２．４８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（５１ｍＬ）中の（±）−ｅｘｏ−７−（フェニルメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、および（±）−ｅｎｄｏ−７−（フェニルメチル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１．５５ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の合わせたアルコールの撹拌した溶液に添加した。得られた懸濁液を、還流温度で２０〜３０分撹拌した。完了後、触媒をＣｅｌｉｔｅのパッドを通した濾過によって除去し、次いで、メタノールで数回洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣に、無水テトラヒドロフラン（１７ｍＬ）、続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、溶媒を真空で濃縮した。残渣を、塩化メチレンで処理し、水酸化アンモニウムの溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、アルコール（±）−ｅｘｏ−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、および（±）−ｅｎｄｏ−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１．５０ｇ、９５％）を得た。
【０１４７】
実施例１．２
（±）−７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
【０１４８】
【化２８】
2013518120.tif 000030
デスマーチンペルヨージナン（３．８３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を、数回に分けて、窒素下で、無水塩化メチレン（１２５ｍＬ）中のアルコール（±）−ｅｘｏ−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、および（±）−ｅｎｄｏ−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１．５０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌した。真空内での溶媒の除去後、固体残渣を、ジエチルエーテルで粉砕し、濾過した。固体をジエチルエーテルで数回洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、ケトン（±）−７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１．０６ｇ、７１％）を得た。
【０１４９】
実施例１．３
（１Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４’，５’−ジフェニル−７−アザスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−イミダゾリジン］−７−カルボキシレート、および（１Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４’，５’−ジフェニル−７−アザスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−イミダゾリジン］−７−カルボキシレート
【０１５０】
【化２９】
2013518120.tif 000031
（Ｒ，Ｒ）−ジフェニルエチレンジアミン（１．１４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、４A分子篩を含有する無水塩化メチレン（１７ｍＬ）中のケトン（±）−７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（１．０６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。トリエチルアミン（２．８ｍＬ）を添加し、次いで、分子篩を濾過によって排除した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（エーテル／石油エーテル／Ｅｔ３Ｎ、１０：１５：１から１５：１０：１）によって精製し、最初に（１Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４’，５’−ジフェニル−７−アザスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−イミダゾリジン］−７−カルボキシレート（９９２ｍｇ、４９％）、次いで（１Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４’，５’−ジフェニル−７−アザスピロ−［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−イミダゾリジン］−７−カルボキシレート（０．９３８ｇ、４６％）を得た。
【０１５１】
実施例１．４
（＋）（１Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
【０１５２】
【化３０】
2013518120.tif 000032
０．１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４−ＴＨＦ（２：１、１４．４ｍＬ）中の（１Ｓ，４’Ｒ，５’Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４’，５’−ジフェニル−７−アザスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−イミダゾリジン］−７−カルボキシレート（９９２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、ケトン（＋）（１Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（４９６ｍｇ、９６％）を得た；［α］２２Ｄ＋７４．２ｏ（ｃ  ０．４３，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  ４．５６（ｔ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，１Ｈ），１．９９（ｍ＋ｄ，２＋１Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１５３】
実施例１．５
（−）−（１Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン
【０１５４】
【化３１】
2013518120.tif 000033
（＋）（１Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンの調製に関して説明される手順に従い、ジアミン（１Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４’，５’−ジフェニル−７−アザスピロ［ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，２’−イミダゾリジン］−７−カルボキシレート（９３８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、（−）（１Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（４６８ｍｇ、９６％）に変換した。［α］２２Ｄ−５８．６ｏ（ｃ  ０．１１，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  ４．５６（ｔ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，１Ｈ），１．９９（ｍ＋ｄ，２＋１Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１５５】
実施例１．６
（１Ｓ，２Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、および（１Ｓ，２Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
【０１５６】
【化３２】
2013518120.tif 000034
酸化白金（２７ｍｇ）、続いて、トリエチルアミン（０．９８ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．２ｍＬ）中のケトン（＋）（１Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（４９６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。フラスコを真空下でパージし、次いで、バルーンを使用して、水素で充填した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、触媒をＣｅｌｉｔｅのパッドを通した濾過によって除去し、これを、メタノールで数回洗浄した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、最初に（１Ｓ，２Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１４０ｍｇ、２８％）、次いで（１Ｓ，２Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１６０ｍｇ、３２％）を得た。
【０１５７】
実施例１．７
（１Ｒ，２Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、および（１Ｒ，２Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール
【０１５８】
【化３３】
2013518120.tif 000035
（１Ｓ，２Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、および（１Ｓ，２Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールの調製に関して説明される手順に従い、ケトン（−）（１Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（４６８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１５０ｍｇ、３２％）、および（１Ｒ，２Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（１４０ｍｇ、３０％）に変換した。
【０１５９】
実施例１．８
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【０１６０】
【化３４】
2013518120.tif 000036
５ｍＬのヘプタン中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−メチル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ２−フェニルアセテート（１４９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、続いて、触媒ＮａＨ（油中の６０％分散液として８ｍｇ）を添加し、混合物を１００℃で２０時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、７６ｍｇの所望の生成物、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを、油として得た。
【０１６１】
同様に、以下も調製した：
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｒ，２Ｒ，）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。
【０１６２】
実施例１．９
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【０１６３】
【化３５】
2013518120.tif 000037
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（７６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）に、１ｍＬのジオキサン中の４Ｎ  塩酸を添加し、混合物を、室温で０．５時間撹拌した。ジオキサンを真空下で除去し、残渣を水酸化アンモニウムでｐＨ  １０に塩基性化し、３×３０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製アミンを得た。５ｍＬのジクロロエタンに溶解されたこのアミンに、０．１ｍＬのホルムアルデヒド溶液（水中３７％  ｗ／ｖ）、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、混合物を３×５０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製第３級アミンを得、これを、溶離液として塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：９：１）を使用して、シリカゲル上でさらに精製して、４６ｍｇの（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−メチル−７−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタンを油として得た。
【０１６４】
同様に、以下も調製した：
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン。
【０１６５】
実施例１．１０
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド（２）
【０１６６】
【化３６】
2013518120.tif 000038
アセトン（２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）に、１ｍＬの臭化メチル溶液（エーテル中２Ｍ）を添加した。得られた混合物を、室温で４８時間放置した。結晶化した生成物を濾過し、乾燥させて、３６ｍｇの（１Ｒ，２Ｓ，）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド（２）を、白色結晶固体として得た。融点２３３〜２３４℃、１ＨＮＭＲ：７．６（ｄｄ，２Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；５．０（ｍ，１Ｈ）；４．９（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｓ，１Ｈ）；３．４９（ｓ，３Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；３．０（ｍ，１Ｈ）；２．５−２．２（ｍ，４Ｈ）；１．９−１．３（ｍ，１０Ｈ）。
【０１６７】
同様に、以下も調製した：
（１）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、融点１９８〜２００℃、１ＨＮＭＲ：７．４５（ｄｄ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；５．１（ｍ，１Ｈ）；４．９（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｓ，１Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．０（ｓ，３Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；２．３（ｍ，４Ｈ）；２．８−１．２（ｍ，１０Ｈ）、
（４）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、融点２１０〜２１２℃、１ＨＮＭＲ：７．５９（ｄ，２Ｈ）；７．３６（ｔ，２Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；５．４（ｍ，１Ｈ）；４．８（ｍ，１Ｈ）；５．６（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｓ，１Ｈ）；３．５（ｓ，６Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｍ，２Ｈ）；１．８−１．２（ｍ，９Ｈ）、
（３）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、融点２３２〜２３３℃、１ＨＮＭＲ：７．５９（ｄ，２Ｈ）；７．３７（ｔ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；５．４（ｍ，１Ｈ）；４．９（ｔ，１Ｈ）；４．４（ｔ，１Ｈ）；３．６（ｓ，１Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）；３．０（ｍ，２Ｈ）；２．３（ｍ，１Ｈ）；１．９（ｍ，１Ｈ）；１．８−１．２（ｍ，１０Ｈ）、
（５）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、融点２２２〜２２４℃、１ＨＮＭＲ：７．６（ｄｄ，２Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；５．０（ｍ，１Ｈ）；４．９（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｓ，１Ｈ）；３．４９（ｓ，３Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；３．０（ｍ，１Ｈ）；２．５−２．２（ｍ，４Ｈ）；１．９−１．３（ｍ，１０Ｈ）、
（７）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、融点２３１〜２３３℃、１ＨＮＭＲ：７．４５（ｄｄ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；５．１（ｍ，１Ｈ）；４．９（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｓ，１Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．０（ｓ，３Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）；２．３（ｍ，４Ｈ）；２．８−１．２（ｍ，１０Ｈ）、
（８）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、融点２２３〜２２５℃、１ＨＮＭＲ：７．５９（ｄ，２Ｈ）；７．３６（ｔ，２Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；５．４（ｍ，１Ｈ）；４．８（ｍ，１Ｈ）；５．６（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｓ，１Ｈ）；３．５（ｓ，６Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．２（ｍ，２Ｈ）；１．８−１．２（ｍ，９Ｈ）、および
（６）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７，７−ジメチル−７−アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタンブロミド、融点２１２〜２１４℃、１ＨＮＭＲ：７．５９（ｄ，２Ｈ）；７．３７（ｔ，２Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；５．４（ｍ，１Ｈ）；４．９（ｔ，１Ｈ）；４．４（ｔ，１Ｈ）；３．６（ｓ，１Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）；３．０（ｍ，２Ｈ）；２．３（ｍ，１Ｈ）；１．９（ｍ，１Ｈ）；１．８−１．２（ｍ，１０Ｈ）。
【０１６８】
実施例１．１１
Ｅｘｏ−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ−２’−フェニルアセトキシ）スピロ［ビシクロ−［２．２．１］ヘプタン−７，１’−ピロリジン］−１’−イウムブロミド（９）
【０１６９】
【化３７】
2013518120.tif 000039
アセトニトリル（３ｍＬ）中のＥｘｏ−２−（（Ｒ）−２’−シクロペンチル−２’−ヒドロキシ２’−フェニルアセトキシ）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１５１ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジブロモブタン（２０６ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１０９ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、６０℃で２０時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させて乾燥させ、残渣油をアセトン／酢酸エチルで粉砕した。得られた固体をアセトン／酢酸エチルから再結晶化させ、濾過し、乾燥させて、４４ｍｇの所望の生成物を得た。融点２１４〜２１７℃、ＭＳ  ３７０（Ｍ＋）。
【０１７０】
実施例２
生物学的方法
本発明のＭ３  ｍＡＣｈＲでの化合物のアンタゴニスト効果は、以下の体外および体内アッセイによって判断された。
【０１７１】
ムスカリン性受容体放射性リガンド結合アッセイ：
放射性リガンド結合研究は、説明されるとおり、Ｍ３受容体細胞ホモジネートで行った（Ｐｅｒａｌｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ６，３９２３−３９２９，（１９８７））。０．２ｎＭの［３Ｈ］４−ＤＡＭＰとの試験リガンド（または標準）のインキュベーションは、１２０分間、２２℃で、ヒトＭ３受容体発現細胞ホモジネートを使用して、インキュベートした。受容体への特定のリガンド結合は、過剰の非標識化リガンド（１０μｍアトロピン）の存在下で判断される、総放射性リガンド結合と非特異的結合との間の相違として定義された。結果は、種々の濃度の試験化合物の存在下で得られる、対照特異的結合率（（測定された特異的結合／対照特異的結合）×１００）として表した。
【０１７２】
ＩＣ５０値（対照特異的結合の半最大阻害を引き起こす濃度）、および係数（ｎＨ）は、Ｈｉｌｌ式曲線フィッティング（Ｙ＝Ｄ＋［（Ａ−Ｄ）／（１＋（Ｃ／Ｃ５０）ｎＨ）］、式中、Ｙ＝特異的結合、Ｄ＝最小特異的結合、Ａ＝最大特異的結合、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ５０＝ＩＣ５０、およびｎＨ＝傾斜係数）を使用して、平均複製値で生成される、競合曲線の非線形回帰分析によって判断した。
【０１７３】
阻害定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式
（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））、（式中、Ｌ＝アッセイにおける放射性リガンドの濃度、およびＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性）
を使用して計算した。Ｓｃａｔｃｈａｒｄプロットは、放射性リガンドＫｄを判断するために使用した。
【０１７４】
上の方法によって試験する時、本発明の化合物は、表１に示されるように、０．１から１００ｎＭの範囲内のＫｉ値を有した。
【０１７５】
【表１−１】
2013518120.tif 000040
【０１７６】
【表１−２】
2013518120.tif 000041
気管支拡張剤の効力および作用持続時間研究；ラットＥｉｎｔｈｏｖｅｎモデル：
気管支拡張剤の効力および作用持続時間研究は、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３５０ｇ）を利用する。動物を、投薬チャンバ内に配置し、投薬チャンバ内に３０分間以下配置することによって、ＬＣ  Ｓｔａｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｅｔから生成され、かつガスの混合物（５％  ＣＯ２、２０％  酸素、および７５％  窒素）によって駆動されるエアロゾルに曝露させる。投薬チャンバ内において、動物は拘束せずに、ほぼ１８平方インチの床面積を有する空間に限定させる。動物を１０分間、チャンバに順応させ、次いで、吸入を介して送達される試験化合物で処理する。各試験化合物溶液を、５から２５分にわたって噴霧する。既定の期間後、研究される時点に基づいて、動物を試験化合物の薬力学的効果に関して評価する。肺評価の開始の３０分前に、動物に、ペントバルビタールナトリウム（Ｎｅｍｂｕｔａｌ、２５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔する。頸静脈に、気管支収縮剤メタコリン（ＭＣｈ）を注入するために使用される生理食塩水＋１０Ｕ／ｍＬヘパリン充填ポリエチレンカテーテル（ＰＥ−２０）を用いて、カテーテル挿入する。頸動脈に、１０Ｕ／ｍＬヘパリン／生理食塩水充填ＰＥ−５０カテーテルを用いて、カニューレ挿入し、血圧および心拍数（ＣＶ効果）の測定のために、圧力変換器に接続する。次いで、気管を切開開放し、肺抵抗の測定のための圧力変換器、および適切な一回換気量を送達するように、かつ動物の重量によって判断される速度で設定される定容齧歯類レスピレータに接続される１４Ｇ鋼管を用いて、カニューレ挿入する。これは、試験品の肺およびＣＶ効果の評価の間のラットの換気のために使用される。静脈内ＭＣｈを、未処理動物において、最大肺収縮の８０％を引き起こすのに十分な用量で投与する（４匹のラットを使用した試験的研究における実験によって判断）。ＭＣｈに対する肺およびＣＶ反応は、試験品の効力、安全性、および薬力学的効果を判断する。
【０１７７】
ラット気管支保護プロトコル−ＭＣｈ用量反応：
試験化合物および対照（水）を、吸入を介して、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３５０ｇ）に投与した。吸入投薬は、ラットを投薬チャンバ内に配置し、それらを２５分間、Ｐａｒｉ噴霧器を使用して、噴霧された薬物溶液に曝露することによって行われた。次いで、動物をそれらのケージに戻した。チャンバは、水で洗浄することによって、使用の合間に浄化した。
【０１７８】
投薬の２４時間後、および肺評価の開始の３０分前に、動物にペントバルビタールナトリウム（Ｎｅｍｂｕｔａｌ、５０ｍｇ／ｍＬ、１ｍＬ／ｋｇ、ＩＰ）で麻酔した。次いで、気管を切開開放し、圧力変換器（肺膨張圧力の測定のため）、および適切な一回換気量（２．５ｍＬ）を送達するように、かつ動物の重量によって判断される速度（６０回の呼吸／分）で設定される定容齧歯類レスピレータに接続される１４Ｇ鋼管を用いて、カニューレ挿入した。頸動脈に、５Ｕ／ｍＬヘパリン／生理食塩水充填ＰＥ−５０カニューレを用いて、カニューレ挿入し、血圧および心拍数の測定のために、圧力変換器に接続した。頸静脈に、気管支収縮剤メタコリン（ＭＣｈ）のボーラスチャレンジを送達するために使用される、生理食塩水充填ポリエチレンカテーテル（ＰＥ−１０）を用いて、カテーテル挿入した。先の用量に対する反応がベースラインに戻った後で、静脈内漸増用量のＭＣｈ（１から３００μｇ／ｋｇ）を投与した。肺膨張圧力および血圧を、ＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェアを伴うＢｉｏｐａｃシステムを使用して記録した。動物は、頸椎脱臼、続いて、開胸によって、研究の完了後、安楽死させた。
【０１７９】
気管支保護研究の結果を、図１に示す。表２は、ラットにおける、メタコリン誘導性気管支収縮に対する気管支保護効果の体内効力（吸入の２４時間後）および持続時間を示す。
【０１８０】
【表２】
2013518120.tif 000042
気管支拡張剤の効力および作用持続時間研究；モルモットＥｉｎｔｈｏｖｅｎモデル：
気管支拡張剤の効力および作用持続時間研究は、雄のＤｕｎｋｉｎ  Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（２５０〜３５０ｇ）を利用する。動物を投薬チャンバ内に配置し、投薬チャンバ内に３０分間以下配置することによって、ＬＣ  Ｓｔａｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｅｔから生成され、かつガスの混合物（５％  ＣＯ２、２０％酸素、および７５％窒素）によって駆動されるエアロゾルに曝露させる。投薬チャンバ内において、動物は拘束せずに、ほぼ１８平方インチの床面積を有する空間に限定させる。動物を１０分間、チャンバに順応させ、次いで、吸入を介して送達される試験化合物で処理する。各試験化合物溶液を、５から２５分にわたって噴霧する。既定の期間後、研究される時点に基づいて、動物を試験化合物の薬力学的効果に関して評価する。肺評価の開始の３０分前に、動物に、筋肉内ケタミン（５５．８ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．９ｍｇ／ｋｇ）、およびアセプロマジン（１ｍｇ／ｋｇ）で麻酔する。頸静脈に、気管支収縮剤メタコリン（ＭＣｈ）を注入するために使用される生理食塩水＋１０Ｕ／ｍＬヘパリン充填ポリエチレンカテーテル（ＰＥ−２０）を用いて、カテーテル挿入する。頸動脈に、１０Ｕ／ｍＬヘパリン／生理食塩水充填ＰＥ−５０カテーテルでカニューレ挿入し、血圧および心拍数（ＣＶ効果）の測定のために、圧力変換器に接続する。次いで、気管を切開開放し、肺抵抗の測定のための圧力変換器、および適切な一回換気量を送達するように、かつ動物の重量によって判断される速度で設定される定容齧歯類レスピレータに接続される１４Ｇ鋼管を用いて、カニューレ挿入する。これは、試験品の肺およびＣＶ効果の評価の間のモルモットの換気のために使用される。静脈内ＭＣｈを、未処理動物において、最大肺収縮の８０％を引き起こすのに十分な用量で投与する（４匹モルモットを使用した試験的研究における実験によって判断）。ＭＣｈに対する肺およびＣＶ反応は、試験品の効力、安全性、および薬力学的効果を判断する。
【０１８１】
モルモット気管支保護プロトコル−ＭＣｈ用量反応：
試験化合物および対照（水）を、吸入を介して、雄のＤｕｎｋｉｎ  Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（２５０〜３５０ｇ）に投与した。吸入投薬は、モルモットを投薬チャンバ内に配置し、それらを２５分間、Ｐａｒｉ噴霧器を使用して、噴霧された薬物溶液に曝露することによって行われた。次いで、動物をそれらのケージに戻した。チャンバは、水で洗浄することによって、使用の合間に浄化した。
【０１８２】
投薬の２４時間後、および肺評価の開始の３０分前に、動物に、筋肉内ケタミン（５５．８ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．９ｍｇ／ｋｇ）、およびアセプロマジン（１ｍｇ／ｋｇ）で麻酔する。次いで、気管を切開開放し、圧力変換器（肺膨張圧力の測定のため）、および適切な一回換気量（２．５ｍＬ）を送達するように、かつ動物の重量によって判断される速度（１００回の呼吸／分）で設定される定容齧歯類レスピレータに接続される１４Ｇ鋼管を用いて、カニューレ挿入した。頸動脈に、５Ｕ／ｍＬヘパリン／生理食塩水充填ＰＥ−５０カニューレを用いて、カニューレ挿入し、血圧および心拍数の測定のために、圧力変換器に接続した。頸静脈に、気管支収縮剤メタコリン（ＭＣｈ）のボーラスチャレンジを送達するために使用される、生理食塩水充填ポリエチレンカテーテル（ＰＥ−１０）を用いて、カテーテル挿入した。先の用量に対する反応がベースラインに戻った後で、静脈内漸増用量のＭＣｈ（１から３００μｇ／ｋｇ）を投与した。肺膨張圧力および血圧を、ＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェアを伴うＢｉｏｐａｃシステムを使用して記録した。動物は、頸椎脱臼、続いて、開胸によって、研究の完了後、安楽死させた。
【０１８３】
気管支保護研究の結果を、図２に示す。表３は、モルモットにおける、メタコリン誘導性気管支収縮に対する気管支保護効果の体内効力（吸入の２４時間後）および持続時間を示す。
【０１８４】
【表３】
2013518120.tif 000043
引用元を特定することによって本明細書において参照される全ての公開物、特許、特許出願、および公開特許出願の開示は、本明細書によって、各個々の公開物、特許、特許出願、および公開特許出願が、全ての目的上、その全体として参照することによって組み込まれるべく、具体的かつ個々に示されるかのように、同じ程度に、全ての目的上、それらの全体として参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０１８５】
前述の発明は、理解の明確性の目的上、例解および例として、いくらか詳細に説明されるが、特定の変更および修正が実践されることになることは、当業者にとって明白である。他に文脈から明白でない限り、本発明の任意のステップ、要素、実施形態、特性、または態様を、任意の他のものとともに使用することができる。したがって、本説明および例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【図１】
2013518120.tif 000070
【図２】
2013518120.tif 000071
【国際調査報告】
2013518120.tif 000072
2013518120.tif 000073
2013518120.tif 000074