(57)【要約】抗菌活性を有する化合物を開示している。該化合物（その立体異性体、薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む）は以下の構造（Ｉ）を有し、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１およびＺ２は本明細書に定義の通りである。そのような化合物ならびにそのような化合物を含む医薬組成物の調製および使用と関連する方法も開示している。本発明は、抗菌活性を有する新規のアミノグリコシド化合物（その立体異性体、薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む）、ならびに細菌性感染の治療におけるそのような化合物の使用を対象としている。
2013507391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）：
【化１６３】
2013507391.tif 000166
を有し、
式中、
Ｑ１は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり、
Ｑ２は、
【化１６４】
2013507391.tif 000167
【化１６５】
2013507391.tif 000168
であり、
Ｑ５は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはアミノ保護基であり、
各Ｒ３は、独立して、水素またはヒドロキシル保護基であり、
各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、または１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノで場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、４〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができるか、またはＲ５および一方のＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができるか、またはＲ４および一方のＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する炭素環式環を形成することができ、
各ｎは、独立して、０〜４の整数であり、
各Ｚ１およびＺ２は、独立して、水素または−ＯＲ３であり、
（ｉ）Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＨであり、（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または少なくとも一方のＲ６はハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノであり、（ｉｉｉ）Ｚ１およびＺ２が結合している２つの隣接する−ＣＨ−基は、場合により、二重結合を形成し得る
化合物、
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ５がアミノである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ５がヒドロキシルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ１がアミノである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ１がヒドロキシルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ１およびＺ２がいずれも水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ１がヒドロキシルでありＺ２が水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ１が水素でありＺ２がヒドロキシルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ２が、
【化１６６】
2013507391.tif 000169
であり、
式中、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が水素であり、
少なくとも一方のＲ６がハロゲンであり、
ｎが１〜４の整数である、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ２が、
【化１６７】
2013507391.tif 000170
であり、
式中、
各Ｒ６がハロゲンである、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ６がフルオロである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ２が、
【化１６８】
2013507391.tif 000171
であり、
式中、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が水素であり、
少なくとも一方のＲ６がヒドロキシルであり、
ｎが１〜４の整数である、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ２が、
【化１６９】
2013507391.tif 000172
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑ２が、
【化１７０】
2013507391.tif 000173
であり、
式中、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５および一方のＲ６が、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成し、
少なくとも一方のＲ６がハロゲンであり、
ｎが１〜４の整数である、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑ２が、
【化１７１】
2013507391.tif 000174
であり、
式中、
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と一緒になって、４〜６個の環原子を有する複素環式環を形成し、
少なくとも一方のＲ６がハロゲンであり、
ｎが１〜４の整数である、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑ２が、
【化１７２】
2013507391.tif 000175
であり、
式中、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ４および一方のＲ６が、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する炭素環式環を形成し、
少なくとも一方のＲ６がハロゲンであり、
ｎが１〜４の整数である、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑ２が、
【化１７３】
2013507391.tif 000176
である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
立体配置：
【化１７４】
2013507391.tif 000177
を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚ１およびＺ２が結合している２つの隣接する炭素原子が二重結合を形成する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚ１およびＺ２が結合している２つの隣接する炭素原子が単結合を形成する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
【化１７５】
2013507391.tif 000178
【化１７６】
2013507391.tif 000179
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
哺乳動物における細菌性感染の治療方法であって、該治療を必要としている哺乳動物に有効量の請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２５】
哺乳動物における細菌性感染の治療方法であって、該治療を必要としている哺乳動物に有効量の請求項２３に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２６】
以下の構造（Ｉ）：
【化１７７】
2013507391.tif 000180
を有し、
式中、
Ｑ１は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり、
Ｑ２は、１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アミノで場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたヘテロシクリルであり、
【化１７８】
2013507391.tif 000181
【化１７９】
2013507391.tif 000182
Ｑ５は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはアミノ保護基であり、
各Ｒ３は、独立して、水素またはヒドロキシル保護基であり、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、または１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノで場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、４〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができるか、またはＲ５および一方のＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができるか、またはＲ４および一方のＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する炭素環式環を形成することができるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができ、
各Ｒ９は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、または１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノで場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１１は、独立して、水素、ハロゲン、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ９および一方のＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができるか、またはＲ４および一方のＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する炭素環式環を形成することができ、
各ｎは、独立して、０〜４の整数であり、
各ｐは、独立して、１〜４の整数であり、
各Ｚ１およびＺ２は、独立して、水素または−ＯＲ３であり、
（ｉ）Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＨであり、（ｉｉ）Ｚ１およびＺ２が結合している２つの隣接する−ＣＨ−基は、場合により、二重結合を形成し得る
化合物、
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑ５がアミノである、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑ５がヒドロキシルである、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｑ１がアミノである、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑ１がヒドロキシルである、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｚ１およびＺ２がいずれも水素である、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚ１がヒドロキシルでありＺ２が水素である、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｚ１が水素でありＺ２がヒドロキシルである、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｑ２が、
【化１８０】
2013507391.tif 000183
であり、
式中、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８が水素であり、
ｎが１〜４の整数である、
請求項２６から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
各Ｒ６が水素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｑ２が、
【化１８１】
2013507391.tif 000184
【化１８２】
2013507391.tif 000185
である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
少なくとも一方のＲ６がハロゲンである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｑ２が、
【化１８３】
2013507391.tif 000186
であり、
式中、
Ｒ４および一方のＲ６が、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する炭素環式環を形成し、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８が水素であり、
ｎが１〜４の整数である、
請求項２６から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｑ２が、
【化１８４】
2013507391.tif 000187
である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
少なくとも一方のＲ６がハロゲンである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｑ２が、
【化１８５】
2013507391.tif 000188
であり、
式中、
各Ｒ５が水素である、
請求項２６から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
各Ｒ６が水素である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｑ２が、
【化１８６】
2013507391.tif 000189
である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
少なくとも一方のＲ６がハロゲンである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｑ２が、
【化１８７】
2013507391.tif 000190
であり、
式中、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８が水素である、
請求項２６から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
各Ｒ６が水素である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｑ２が、
【化１８８】
2013507391.tif 000191
である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
少なくとも一方のＲ６がハロゲンである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｑ２が、
【化１８９】
2013507391.tif 000192
であり、
式中、
Ｒ５が水素である、
請求項２６から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
各Ｒ６が水素である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
少なくとも一方のＲ６がハロゲンである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｑ２が、
【化１９０】
2013507391.tif 000193
であり、
式中、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８が水素である、
請求項２６から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
各Ｒ６が水素である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
少なくとも一方のＲ６がハロゲンである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｑ２が、
【化１９１】
2013507391.tif 000194
であり、
式中、
Ｒ５が水素である、
請求項２６から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
各Ｒ６が水素である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
少なくとも一方のＲ６がハロゲンである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｑ２が、
【化１９２】
2013507391.tif 000195
であり、
式中、
Ｒ９が水素である、
請求項２６から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
各Ｒ１１が水素である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
少なくとも一方のＲ１１がハロゲンである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｑ２が、
【化１９３】
2013507391.tif 000196
であり、
式中、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８が水素である、
請求項２６から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
各Ｒ１０が水素である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
少なくとも一方のＲ１０がハロゲンである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｑ２が、
【化１９４】
2013507391.tif 000197
であり、
式中、
Ｒ４が水素である、
請求項２６から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
各Ｒ１１が水素である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
少なくとも一方のＲ１１がハロゲンである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｑ２が、
【化１９５】
2013507391.tif 000198
である、請求項２６から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｑ２が、１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アミノで場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたヘテロシクリルである、請求項２６から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｑ２が非置換である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｑ２が１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７２】
立体配置：
【化１９６】
2013507391.tif 000199
を有する、請求項２６から７１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｚ１およびＺ２が結合している２つの隣接する炭素原子が二重結合を形成する、請求項２６から７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｚ１およびＺ２が結合している２つの隣接する炭素原子が単結合を形成する、請求項２６から７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
請求項２６から７４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７６】
哺乳動物における細菌性感染の治療方法であって、該治療を必要としている哺乳動物に有効量の請求項２６から７４のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項７７】
哺乳動物における細菌性感染の治療方法であって、該治療を必要としている哺乳動物に有効量の請求項７５に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項７８】
以下の構造（ＩＮＴ−Ｉ）：
【化１９７】
2013507391.tif 000200
を有し、
式中、
各Ｒ１は、独立して、アミノ保護基であり、
各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシル保護基であり、
各Ａは、独立して、１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アミノで場合により置換されたフェニル、または１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノで場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである
化合物。
【請求項７９】
【化１９８】
2013507391.tif 000201
である請求項７８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の利益の陳述
本発明は、保険社会福祉省の一部局である、国立衛生研究所により授与された契約番号ＨＨＳＮ２７２２００８０００４３Ｃの支援により成された。合衆国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願への相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２００９年１０月９日に出願された米国仮特許出願第６１／２５０，１１９号の利益を主張する。この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される
背景
分野
本発明は、新規のアミノグリコシド化合物、ならびにそれらの調製方法および治療または予防剤としての使用を対象としている。
【背景技術】
【０００３】
先行技術の説明
現代の創薬において、ＲＮＡに結合することにより効果を発揮する新規の低分子量薬物の開発が特に関心を集めている。ＤＮＡとタンパク質との間のメッセンジャーとして機能するＲＮＡは、大きい構造的複雑性を有さない完全に屈曲性の分子であると考えられていた。最近の研究により、ＲＮＡ構造における驚くべき複雑さが明らかとなった。ＲＮＡは、ＤＮＡのような単純なモチーフよりむしろタンパク質に匹敵する構造的複雑性を有する。ゲノム配列決定により、タンパク質およびそれらをコードするｍＲＮＡの配列のいずれもが明らかとなる。タンパク質はＲＮＡ鋳型を使用して合成されるため、そのようなタンパク質は、ｍＲＮＡの翻訳に干渉することによりそれらの産生を最初の段階で防止することにより阻害することができる。タンパク質およびＲＮＡはいずれも潜在的な薬物標的部位であるため、ゲノム配列決定作業から明らかとなる標的の数は効果的に倍増する。これらの観測により、医薬産業において、小分子によりＲＮＡを標的化する新しい機会が開かれる。
【０００４】
古典的創薬では、治療介入の標的としてタンパク質に着目してきた。タンパク質は、薬物スクリーニングのアッセイにおいて使用するために適切な形態で単離し精製することが非常に困難な恐れがある。多くのタンパク質は、特定の条件下で特定の細胞型においてのみ行われる翻訳後修飾を必要とする。タンパク質は、疎水性コアを有し、表面に親水性で荷電を有する基を有する球状ドメインに折り畳まれる。多数のサブユニットが、妥当な薬物スクリーニングに必要となり得る複合体を形成することが多い。膜タンパク質は、通常、それらの固有の形状を保持するために膜に埋め込まれている必要がある。薬物スクリーニングにおいて使用することができるタンパク質の最小の実用単位は球状ドメインである。インタクトなタンパク質のみが薬物結合に適切な３次元形状を有し得るため、単一のアルファヘリックスまたはベータシートのターンを取り出し、これを薬物スクリーニングにおいて使用するという概念は実用的ではない。スクリーニング用の生物活性タンパク質の調製が、古典的なハイスループットスクリーニングの主な限界である。ハイスループットスクリーニング作業における限定試薬は生物活性形態のタンパク質であることが非常に多く、それは非常に高価な恐れもある。
【０００５】
ＲＮＡ標的に結合する化合物を発見するためのスクリーニングのために、タンパク質に使用される古典的アプローチに替わって新しいアプローチを使用することができる。全てのＲＮＡは、それらの溶解度、合成またはアッセイにおける使用の容易さについては本質的に同等である。ＲＮＡの物理的性質は、それらがコードするタンパク質と無関係である。ＲＮＡは、化学的または酵素的合成を通して容易に大量に調製することができ、ｉｎ  ｖｉｖｏで大きく修飾されない。ＲＮＡについては、薬物結合のための最小の実用単位は機能的サブドメインである。ＲＮＡ中の機能的サブドメインは、大きいＲＮＡから取り出して単離状態で研究した場合、その生物学的に関連する形状およびタンパク質またはＲＮＡ結合性質を保持する断片である。ＲＮＡの機能的サブドメインのサイズおよび組成によって、ＲＮＡが酵素的または化学的合成により入手しやすくなる。構造生物学界は、ＮＭＲ分光分析法などの技術による構造研究を促進するために、機能的ＲＮＡサブドメインの識別において重要な知見を得てきた。例えば、１６Ｓ  ｒＲＮＡ（Ａ部位）の解読領域の小さい類似体は、必須領域のみを含有すると識別され、インタクトなリボソームと同じように抗生物質に結合することが示されてきた。
【０００６】
ＲＮＡ上の結合部位は親水性であり、タンパク質と比較して相対的にオープンである。形状に基づいた小分子認識の見込みは、ＲＮＡの変形性により高まる。特定のＲＮＡ標的への分子の結合は、グローバルなコンフォメーションおよび相対的に強固な足場からの荷電を有する芳香族水素結合基の分布により求めることができる。広範囲にわたる静電的相互作用を使用して適当な配向を有する結合ポケットに分子を導くことができるため、正電荷が適当に配置されていることが重要であると考えられている。核酸塩基が露出している構造においては、芳香族官能基とのスタッキング相互作用が結合相互作用に関与し得る。ＲＮＡの主溝により、リガンドとの特異的水素結合のための多くの部位が提供される。これらとしては、アデノシンおよびグアノシンの芳香族Ｎ７窒素原子、ウリジンおよびグアノシンのＯ４およびＯ６酸素原子、ならびにアデノシンおよびシチジンのアミンが挙げられる。ＲＮＡの豊かな構造および配列の多様性は、それらの標的に対する高い親和性および特異性を有するリガンドを作製できることを本発明者らに示唆するものである。
【０００７】
ＲＮＡの構造およびフォールディング、ならびにＲＮＡが他のリガンドにより認識される様式に対する本発明者らの知識は決して包括的なものではないが、この１０年間で著しく進展してきた（例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照せよ）。細菌の複製においてＲＮＡが中心的役割を果たしているにもかかわらず、これらの病原体のこれらの中枢のＲＮＡ部位を標的化する薬物は稀である。抗生物質に対する細菌耐性の問題が深刻化しているため、新規のＲＮＡ結合体の探索が極めて重要となっている。
【０００８】
特定の小分子はＲＮＡに結合し、その必須機能をブロックすることができる。そのような分子の例としては、アミノグリコシド抗生物質、ならびに細菌のｒＲＮＡに結合しペプチジル−ｔＲＮＡおよびｍＲＮＡを放出するエリスロマイシンなどの薬物が挙げられる。アミノグリコシド抗生物質は、ＲＮＡに結合することが昔から公知である。アミノグリコシド抗生物質は、細菌リボソーム中の特定の標的部位に結合することによりそれらの抗菌効果を発揮する。構造的に関連する抗生物質ネアミン、リボスタマイシン、ネオマイシンＢ、およびパロモマイシンについては、結合部位は、原核１６Ｓリボソーム解読領域ＲＮＡのＡ部位に限局されてきた（非特許文献３を参照せよ）。アミノグリコシドがこのＲＮＡ標的に結合すると、ｍＲＮＡ翻訳の忠実性が損なわれ、ミスコードおよびトランケーションが生じ、最終的に細菌の細胞死につながる（非特許文献４を参照せよ）。
【０００９】
当技術分野において、広域スペクトル活性を有する細菌に対して効果を発揮する新しい化学成分が必要とされている。おそらく、ＲＮＡに結合する抗菌薬物の発見における最大の課題は、小分子薬物の結合により無力化することができる細菌に共通している生体構造を識別することである。小分子によるＲＮＡの標的化における課題は、特定の形状のＲＮＡを認識する化学的戦略を開発することである。これを実現するための方法に関するヒントをもたらす３セットのデータがある。ＲＮＡと天然のタンパク質との相互作用、ＲＮＡに結合する天然の抗生物質、およびタンパク質と他の分子とを結合する人工ＲＮＡ（アプタマー）。しかし、各データセットは、この問題に対する異なる洞察を提供している。
【００１０】
天然源から得られる複数のクラスの薬物が、ＲＮＡまたはＲＮＡ／タンパク質複合体に結合することにより効果を発揮することが示されてきた。これらとしては、３つの異なる構造クラスの抗生物質：チオストレプトン、アミノグリコシドファミリーおよびマクロライドファミリーの抗生物質が挙げられる。これらの例は、小分子および標的が選択されるプロセスに関する有力な手がかりを与えるものである。自然界では、細菌中の最も古い保存された標的の１つであるリボソームのＲＮＡ標的が選択されてきた。抗菌薬物は強力で広域スペクトル活性を有することが望ましいため、全ての細菌の生命に欠かせないこれらの古いプロセスは、魅力的な標的である。本発明者らは、古い保存された機能に接近するほど、広範に保存されたＲＮＡ形状を見出す可能性が高そうである。細菌はＲＮＡを進化させるときにそれらの治療指数を考慮に入れていたとは考えられないため、ヒトにおける同等の構造の形状も考慮に入れることが重要である。
【００１１】
多数の天然の抗生物質が存在し、これらとしては、キロマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、チオストレプトンなどのアミノグリコシド、およびその他多数が挙げられる。それらは、小さいリボソームサブユニットのＲＮＡに結合する非常に強力な殺菌化合物である。その殺菌作用は、遺伝暗号の誤読につながるような方式で細菌ＲＮＡに結合することにより媒介される。内在性膜タンパク質の暗号翻訳の間の誤読により、細菌膜のバリア性を損なう異常なタンパク質が産生されると考えられている。
【００１２】
抗生物質は、様々な微生物種（細菌、真菌、放線菌）により生成される化学物質であり、他の微生物の増殖を抑制し、最後にはそれらを破壊し得る。しかし、一般的用法では、抗生物質という用語を、微生物の産生物ではないスルホンアミド、およびキノリンなどの合成抗細菌剤を含むように拡張することが多い。識別されている抗生物質の数は今や数百に及び、これらの多くは、それらが感染症の治療において価値のある段階まで開発されてきたものである。各抗生物質は、物理的、化学的、および薬理学的性質、抗菌スペクトル、および作用の機序が著しく異なる。近年、細菌、真菌、およびウイルス複製の分子機構の知識により、これらの微生物のライフサイクルに干渉することができる化合物の合理的な開発が大いに促進されてきた。
【００１３】
現在、全ての入院患者の少なくとも３０％が抗生物質による１種または複数の治療コースを受けており、数百万もの潜在的に致死性の感染が治癒されてきている。同時に、これらの医薬品は、開業医が入手可能なものの中で最も誤用されるものとなっている。抗菌剤の広範な使用の結果の一例は抗生物質耐性病原体の出現であり、それにより、新しい薬物に対する需要がさらに高まっている。これらの抗菌剤の多くは、医療費の上昇にも著しく関与してきた。
【００１４】
新しい薬剤の抗菌活性を最初に試験する場合、通常、感受性および耐性のパターンが明らかとなる。微生物は、それらが抗生物質の存在下で生存することを可能にする、上で論じた数々の巧妙な変更を展開してきたため、残念ながら、この活性のスペクトルは、その後驚くほど変化する恐れがある。薬物耐性の機序は微生物毎および薬物毎に異なる。
【００１５】
抗生物質に対する耐性の発達は、通常、世代から世代へと遺伝する安定な遺伝的変化を伴う。細菌の遺伝子構成の変更をもたらす機序のいずれかが作動し得る。変異が原因である場合が多いが、抗菌剤に対する耐性は、形質導入、形質転換または接合により、１つの細菌から別の細菌への遺伝物質の移入を通して獲得され得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｃｈｏｗ，Ｃ．Ｓ．；Ｂｏｇｄａｎ，Ｆ．Ｍ．、Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．、１９９７年、９７巻、１４８９頁
【非特許文献２】Ｗａｌｌｉｓ，Ｍ．Ｇ．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｒ．、Ｐｒｏｇ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｍｏｌｅｃ．  Ｂｉｏｌ．  １９９７年、６７巻、１４１頁
【非特許文献３】Ｍｏａｚｅｄ，Ｄ．；Ｎｏｌｌｅｒ，Ｈ．Ｆ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９８７年、３２７巻、３８９頁
【非特許文献４】Ａｌｐｅｒ，Ｐ．Ｂ．；Ｈｅｎｄｒｉｘ，Ｍ．；Ｓｅａｒｓ，Ｐ．；Ｗｏｎｇ，Ｃ．、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１９９８年、１２０巻、１９６５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
この分野は進展してきたが、前述の理由から、抗菌活性を持つ新しい化学成分が必要とされている。さらに、創薬プロセスを加速するために、細菌性感染の治療のための潜在的に新しい薬物である数々の化合物を得るためのアミノグリコシド抗生物質を合成する新しい方法が必要とされている。本発明はこれらの必要性を満たし、関連するさらなる利点を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
簡単な要旨
要するに、本発明は、抗菌活性を有する新規のアミノグリコシド化合物（その立体異性体、薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む）、ならびに細菌性感染の治療におけるそのような化合物の使用を対象としている。
【００１９】
一実施形態において、以下の構造（Ｉ）：
【００２０】
【化１】
2013507391.tif 000003
を有する化合物、
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｑ１は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり、
Ｑ２は、
【００２１】
【化２】
2013507391.tif 000004
【００２２】
【化３】
2013507391.tif 000005
であり、
Ｑ５は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはアミノ保護基であり、
各Ｒ３は、独立して、水素またはヒドロキシル保護基であり、
各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、または場合により１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、４〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができるか、またはＲ５および一方のＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができるか、またはＲ４および一方のＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する炭素環式環を形成することができ、
各ｎは、独立して、０〜４の整数であり、
各Ｚ１およびＺ２は、独立して、水素または−ＯＲ３であり、
（ｉ）Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＨであり、（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または少なくとも一方のＲ６はハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノであり、（ｉｉｉ）Ｚ１およびＺ２が結合している２つの隣接する−ＣＨ−基は、場合により、二重結合を形成し得る。
【００２３】
別の実施形態において、以下の構造（Ｉ）：
【００２４】
【化４】
2013507391.tif 000006
を有する化合物、
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｑ１は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり、
Ｑ２は、場合により１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アミノで置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたヘテロシクリルであり、
【００２５】
【化５】
2013507391.tif 000007
【００２６】
【化６】
2013507391.tif 000008
【００２７】
【化７】
2013507391.tif 000009
Ｑ５は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはアミノ保護基であり、
各Ｒ３は、独立して、水素またはヒドロキシル保護基であり、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、または場合により１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、４〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができるか、またはＲ５および一方のＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができるか、またはＲ４および一方のＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する炭素環式環を形成することができるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができ、
各Ｒ９は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたは場合により１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１１は、独立して、水素、ハロゲン、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ９および一方のＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができるか、またはＲ４および一方のＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する炭素環式環を形成することができ、
各ｎは、独立して、０〜４の整数であり、
各ｐは、独立して、１〜４の整数であり、
各Ｚ１およびＺ２は、独立して、水素または−ＯＲ３であり、
（ｉ）Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＨであり、（ｉｉ）Ｚ１およびＺ２が結合している２つの隣接する−ＣＨ−基は、場合により、二重結合を形成し得る。
【００２８】
別の実施形態において、構造（Ｉ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
別の実施形態において、構造（Ｉ）を有する化合物の治療における使用方法を提供する。特に、本発明は、治療を必要としている哺乳動物に有効量の構造（Ｉ）を有する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、哺乳動物における細菌性感染の治療方法を提供する。さらに、本発明は、治療を必要としている哺乳動物に有効量の構造（Ｉ）を有する化合物を含む医薬組成物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を投与するステップを含む、哺乳動物における細菌性感染の治療方法を提供する。
【００３０】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な記述を参照すれば明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
詳細な説明
以下の記述において、本発明の様々な実施形態の完全な理解を提供するために特定の具体的な詳細を示している。しかし、当業者は、これらの詳細がなくても本発明を実行し得ることを理解しよう。
【００３２】
文脈上必要ない限り、本明細書および請求項を通して、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、ならびに、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変化形は、制限のない包括的な意味で、すなわち、「〜が挙げられるが、これらに限定されない」として解釈されるものである。
【００３３】
本明細書を通した「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への言及は、その実施形態に関連して記載している特定の特色、構造または特徴が本発明の実施形態の少なくとも１つに含まれていることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な場所における「一実施形態において」または「実施形態において」という言い回しの出現は、必ずしも全て同じ実施形態について言及しているわけではない。さらに、その特定の特色、構造、または特徴は、１つまたは複数の実施形態において任意の好適な方法で組み合わせてもよい。
【００３４】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００３５】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【００３６】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。
【００３７】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を指す。
【００３８】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００３９】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
【００４０】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
【００４１】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、飽和または不飽和（すなわち、１つまたは複数の二重および／または三重結合を含有する）であり、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、単結合により分子の残りの部分に結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を指す。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００４２】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りの部分をラジカル基に連結させている、炭素および水素のみからなり、飽和または不飽和（すなわち、１つまたは複数の二重および／または三重結合を含有する）であり、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレン等を指す。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を通して分子の残りの部分に、かつ単結合または二重結合を通してラジカル基に結合している。アルキレン鎖と分子の残りの部分およびラジカル基との結合点は、該鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素によるものとすることができる。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は場合により置換されていてもよい。
【００４３】
「アルコキシ」は、１〜１２個の炭素原子を含有する式−ＯＲａのラジカルを指し、式中、Ｒａは上で定義したアルキルラジカルである。本明細書において別段の定めのない限り、アルコキシ基は場合により置換されていてもよい。
【００４４】
「アルキルアミノ」は、１〜１２個の炭素原子を含有する式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａのラジカルを指し、式中、各Ｒａは、独立して、上で定義したアルキルラジカルである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキルアミノ基は場合により置換されていてもよい。
【００４５】
「チオアルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含有する式−ＳＲａのラジカルを指し、式中、Ｒａは上で定義したアルキルラジカルである。本明細書において別段の定めのない限り、チオアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００４６】
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子および少なくとも１個の芳香族環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、アリールラジカルは、縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系でもよい。アリールラジカルとしては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンに由来するアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において別段の定めのない限り、「アリール」という用語または（「アラルキル」などの）「アラ（ａｒ−）」という接頭語は、場合により置換されているアリールラジカルを含むことを意図したものである。
【００４７】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを指し、式中、Ｒｂは上で定義したアルキレン鎖であり、Ｒｃは１つまたは複数の上で定義したアリールラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル等である。本明細書において別段の定めのない限り、アラルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００４８】
「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、炭素および水素原子のみからなり、縮合または架橋環系を含んでいてもよく、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合により分子の残りの部分に結合している、安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。単環式ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニル等が挙げられる。本明細書において別段の指定のない限り、シクロアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００４９】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｄのラジカルを指し、式中、Ｒｄは上で定義したアルキレン鎖であり、Ｒｇは上で定義したシクロアルキルラジカルである。本明細書において別段の定めのない限り、シクロアルキルアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００５０】
「縮合」は、本明細書に記載の任意の環構造が本発明の化合物中にある既存の環構造に縮合されていることを指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる該既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子で置き換えることができる。
【００５１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００５２】
「ハロアルキル」は、１つまたは複数の上で定義したハロラジカルにより置換されている上で定義したアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチル等を指す。本明細書において別段の定めのない限り、ハロアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００５３】
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子からなる安定な３〜１８員非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系でもよく；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく；窒素原子は、場合により四級化されていてもよく；ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和されていてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよい。
【００５４】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有し、ヘテロシクリルラジカルと分子の残りの部分との結合点がヘテロシクリルラジカル中の窒素原子によるものである、上で定義したヘテロシクリルラジカルを指す。本明細書において別段の定めのない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は場合により置換されていてもよい。
【００５５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｅのラジカルを指し、式中、Ｒｂは上で定義したアルキレン鎖であり、Ｒｅは上で定義したヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、そのヘテロシクリルは窒素原子でアルキルラジカルに結合していてもよい。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロシクリルアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１個の芳香族環を含む５〜１４員環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系でもよく；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく；窒素原子は、場合により四級化されていてもよい。その例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアリール基は場合により置換されていてもよい。
【００５７】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有し、ヘテロアリールラジカルと分子の残りの部分との結合点がヘテロアリールラジカル中の窒素原子によるものである、上で定義したヘテロアリールラジカルを指す。本明細書において別段の定めのない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は場合により置換されていてもよい。
【００５８】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆのラジカルを指し、式中、Ｒｂは上で定義したアルキレン鎖であり、Ｒｆは上で定義したヘテロアリールラジカルである。本明細書において別段の定めのない限り、ヘテロアリールアルキル基は場合により置換されていてもよい。
【００５９】
本明細書において使用する「置換」という用語は、上記の基（すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル）のいずれかにおいて、少なくとも１個の水素原子が、以下のもの：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子；ならびに様々な他の基中の他のヘテロ原子が挙げられるが、これらに限定されない非水素原子との結合で置き換えられていることを意味する。「置換」は、上記の基のいずれかにおいて、１個または複数の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基中の酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基中の窒素などのヘテロ原子との高次結合（例えば、二重または三重結合）で置き換えられていることも意味する。例えば、「置換」は、上記の基のいずれかにおいて、１個または複数の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられていることを含む。「置換は、上記の基のいずれかにおいて、１個または複数の水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられていることも意味する。上記のうち、ＲｇおよびＲｈは同じであるかまたは異なっており、独立して水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。「置換」は、上記の基のいずれかにおいて、１個または複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル基との結合で置き換えられていることをさらに意味する。さらに、前述の各置換基は、場合により上記置換基の１つまたは複数で置換されていてもよい。
【００６０】
「保護基」という用語は、本明細書において使用する場合、ヒドロキシルおよびアミノ基が挙げられるがこれらに限定されない反応性基を合成手順の間の好ましくない反応から保護することが当技術分野において公知の不安定な化学的部分を指す。保護基で保護されているヒドロキシルおよびアミノ基は、本明細書において、それぞれ「保護されたヒドロキシル基」および「保護されたアミノ基」と呼ぶ。保護基は、一般に、他の反応性部位での反応の間に各部位を保護するために選択的および／または直交的に使用され、次いで、保護されていない基をそのまま、またはさらなる反応で使用できるように残すために除去することができる。当技術分野において公知の保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９年）で全般的に記載されている。各基は、本発明のアミノグリコシドに選択的に前駆体として組み込むことができる。例えば、アミノ基は、合成の所望の時点でアミノ基に化学的に変換することができるアジド基として本発明の化合物中に配置することができる。一般に、各基は保護されているか、または、適切な時期にそれらの最終的な基へ変換するために親分子の他の領域を修飾する反応に対して不活性な前駆体として存在している。さらなる代表的な保護または前駆体基が、Ａｇｒａｗａｌら、Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、Ｅｄｓ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、１９９４年；２６巻１〜７２頁で論じられている。「ヒドロキシル保護基」の例としては、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリフェニルシリル、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ピバロエート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、９−フルオレニルメチルカーボネート、メシレートおよびトシレートが挙げられるが、これらに限定されない。「アミノ保護基」の例としては、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などのカルバメート保護基；ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイル、およびニトロフェニルアセチルなどのアミド保護基；２−ニトロベンゼンスルホニルなどのスルホンアミド保護基；ならびにフタルイミドおよびジチアスクシノイルなどのイミンおよび環状イミド保護基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解により本発明の生物活性化合物に変換することができる化合物を示すことを意図したものである。したがって、「プロドラッグ」という用語は、本発明の化合物の薬学的に許容される代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要としている対象に投与したときには不活性でもよいが、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、一般に、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、血液中での加水分解により急速に転換されて本発明の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物により、哺乳類生物における溶解度、組織適合性または遅延放出という利点がもたらされる場合が多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）、７〜９頁、２１〜２４巻（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照せよ）。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年で示されている。
【００６２】
「プロドラッグ」という用語は、そのようなプロドラッグが哺乳類の対象に投与されたときにｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合担体を含むことも意図したものである。本発明の化合物のプロドラッグは、所定の操作またはｉｎ  ｖｉｖｏで修飾が切断されるように本発明の化合物中に存在する官能基を修飾して本発明の親化合物とすることにより、調製することができる。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合している本発明の化合物であって、該任意の基が、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳類の対象に投与されると切断してそれぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコールのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書に開示の発明は、異なる原子質量または質量数を有する原子で１個または複数の原子が置き換えられていることにより同位体標識されている全ての薬学的に許容される構造（Ｉ）の化合物を包含することも意図したものである。開示している化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどが挙げられる。これらの放射標識化合物は、例えば、作用の部位もしくは様式、または薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特徴付けることにより該化合物の有効性の判定または測定を促進するのに有用であり得る。特定の構造（Ｉ）の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みやすさおよび検出しやすさの観点から、この目的にとって特に有用である。
【００６４】
ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性の増大、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要用量の低減から生じる特定の治療上の利点をもたらす可能性があり、それ故、状況次第で好ましい場合がある。
【００６５】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体占拠率を試験するための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術により、または以下に示している調製および実施例の項に記載のものと類似のプロセスにより、以前に用いていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
【００６６】
本明細書に開示の発明は、開示している化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝産物を包含することも意図したものである。そのような産物は、主に酵素的プロセスに起因して、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から生じ得る。したがって、本発明は、その代謝産物が生じるのに十分な期にわたって本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む方法により生成される化合物を含む。そのような産物は、一般に、本発明の放射標識化合物を検出可能な投与量でラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトに投与し、代謝が発生するのに十分な時間を取り、その変換産物を尿、血液または他の生体試料から単離することにより識別される。
【００６７】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分なほど頑丈な化合物を示すことを意図したものである。
【００６８】
「哺乳動物」とは、ヒトならびに実験動物およびペットなどの家畜（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）、および野生動物等の非家畜の両方を含む。
【００６９】
「任意選択の」または「場合により」は、続いて記載する事象状況が発生してもしなくてもよいこと、ならびに該記述が前記事象または状況が発生する場合および前記事象または状況が発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもいなくてもよいこと、および該記述が置換アリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００７０】
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」としては、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶剤、またはヒトもしくは家畜における使用が許容されると米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により承認されている乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
「薬学的に許容される塩」とは、酸および塩基付加塩の両方を含む。
【００７２】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を保持する塩を指し、それは、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられるがこれらに限定されない無機酸、ならびに酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二硫酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、粘液酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−二硫酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等が挙げられるがこれらに限定されない有機酸を用いて形成される。
【００７３】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および性質を保持する塩を指し、それは、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加から調製される。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級、および第三級アミン、自然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂の塩等が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００７４】
多くの場合、結晶化により本発明の化合物の溶媒和物が得られる。本明細書において使用する場合、「溶媒和物」という用語は、１つまたは複数の本発明の化合物の分子ならびに１つまたは複数の溶媒の分子を含む凝集体を指す。溶媒は水であってもよく、その場合、その溶媒和物は水和物とすることができる。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含めた水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物とすることができるが、場合によっては、本発明の化合物は、単に外来水を保持するもの、または水と多少の外来溶媒との混合物とすることができる。
【００７５】
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、哺乳動物、例えば、ヒトへの生物活性化合物の送達のための当技術分野において一般に受け入れられている媒体との製剤を指す。したがって、そのような媒体としては、送達のための全ての薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤が挙げられる。
【００７６】
「有効量」または「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与したときに、以下に定義の、哺乳動物、好ましくはヒトにおける細菌性感染の治療を実施するのに十分な本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重症度、投与方法、および治療される哺乳動物の年齢に応じて変動するが、当業者が当業者自身の知識および本開示を考慮すれば通常通りに求めることができる。
【００７７】
本明細書において使用する場合、「〜を治療する」または「治療」とは、目的とする疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける目的とする疾患または状態の治療を包含し、
（ｉ）哺乳動物における該疾患または状態の発生を、特に、そのような哺乳動物がその状態に対する素因を有するがその状態を有すると未だ診断されていない場合に予防すること、
（ｉｉ）該疾患または状態を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること、
（ｉｉｉ）該疾患または状態を緩和すること、すなわち、疾患または状態の後退を引き起こすこと、あるいは
（ｉｖ）該疾患または状態に起因する症状を緩和すること、すなわち、根底にある疾患または状態に対処することなく痛みを緩和すること
を含む。本明細書において使用する場合、「疾患」および「状態」という用語は、互換的に使用してもよく、または特定の病もしくは状態が公知の原因物質を有さない（つまり、病因が未だに解明されていない）可能性があり、したがって、未だに疾患として認識されていないが、望ましくない状態もしくは症候群としては認識されており、多かれ少なかれ特定の症状群が臨床医により識別されているという点で異なっていてもよい。
【００７８】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、１個または複数の不斉中心を含有することができ、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアミノ酸については絶対立体化学の観点から（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することができる他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、全てのそのような考えられる異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図したものである。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）および（Ｓ）、または（Ｄ）および（Ｌ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製したものか、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割したものとすることができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、別段の定めのない限り、該化合物がＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことを意図している。同様に、全ての互変異性形態を含むことも意図したものである。
【００７９】
「立体異性体」は、同じ結合により結合されている同じ原子で構成されているが、異なる３次元構造を有する互換性ではない化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を企図しており、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
【００８０】
「互変異性体」は、ある分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【００８１】
上述の通り、本発明の一実施形態において、以下の構造（Ｉ）：
【００８２】
【化８】
2013507391.tif 000010
を有する抗菌活性を有する化合物、
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｑ１は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり、
Ｑ２は、
【００８３】
【化９】
2013507391.tif 000011
【００８４】
【化１０】
2013507391.tif 000012
であり、
Ｑ５は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはアミノ保護基であり、
各Ｒ３は、独立して、水素またはヒドロキシル保護基であり、
各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、または場合により１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、４〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができるか、またはＲ５および一方のＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができるか、またはＲ４および一方のＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する炭素環式環を形成することができ、
各ｎは、独立して、０〜４の整数であり、
各Ｚ１およびＺ２は、独立して、水素または−ＯＲ３であり、
（ｉ）Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＨであり、（ｉｉ）Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方は置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または少なくとも一方のＲ６はハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノであり、（ｉｉｉ）Ｚ１およびＺ２が結合している２つの隣接する−ＣＨ−基は、場合により、二重結合を形成し得る。
【００８５】
さらなる実施形態において、各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素である。
【００８６】
さらなる実施形態において、Ｑ５はアミノである。
【００８７】
他のさらなる実施形態において、Ｑ５はヒドロキシルである。
【００８８】
さらなる実施形態において、Ｑ１はアミノである。
【００８９】
他のさらなる実施形態において、Ｑ１はヒドロキシルである。
【００９０】
さらなる実施形態において、Ｚ１およびＺ２はいずれも水素である。
【００９１】
他のさらなる実施形態において、Ｚ１はヒドロキシルでありＺ２が水素である。
【００９２】
他のさらなる実施形態において、Ｚ１は水素でありＺ２がヒドロキシルである。
【００９３】
さらなる実施形態において、Ｑ２は、
【００９４】
【化１１】
2013507391.tif 000013
であり、
式中、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、少なくとも一方のＲ６はハロゲンであり、ｎは１〜４の整数である。例えば、前述のより具体的な実施形態において、Ｑ２は、
【００９５】
【化１２】
2013507391.tif 000014
であり、
式中、各Ｒ６はハロゲン（例えば、フルオロなど）である。
【００９６】
他のさらなる実施形態において、Ｑ２は、
【００９７】
【化１３】
2013507391.tif 000015
であり、
式中、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素であり、少なくとも一方のＲ６はヒドロキシルであり、ｎは１〜４の整数である。例えば、前述のより具体的な実施形態において、Ｑ２は、
【００９８】
【化１４】
2013507391.tif 000016
である。
【００９９】
他の実施形態において、Ｑ２は、
【０１００】
【化１５】
2013507391.tif 000017
であり、
式中、Ｒ４は水素であり、Ｒ５および一方のＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成し、少なくとも一方のＲ６はハロゲンであり、ｎは１〜４の整数である。
【０１０１】
他のさらなる実施形態において、Ｑ２は、
【０１０２】
【化１６】
2013507391.tif 000018
であり、
式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、４〜６個の環原子を有する複素環式環を形成し、少なくとも一方のＲ６はハロゲンであり、ｎは１〜４の整数である。
【０１０３】
他の実施形態において、Ｑ２は、
【０１０４】
【化１７】
2013507391.tif 000019
であり、
式中、Ｒ５は水素であり、Ｒ４および一方のＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する炭素環式環を形成し、少なくとも一方のＲ６はハロゲンであり、ｎは１〜４の整数である。
【０１０５】
他の実施形態において、Ｑ２は、
【０１０６】
【化１８】
2013507391.tif 000020
である。
【０１０７】
さらなる実施形態において、前述の構造（Ｉ）の化合物は、以下の立体配置：
【０１０８】
【化１９】
2013507391.tif 000021
を有する。
【０１０９】
さらなる実施形態において、Ｚ１およびＺ２が結合している２つの隣接する炭素原子は二重結合を形成する。
【０１１０】
他のさらなる実施形態において、Ｚ１およびＺ２が結合している２つの隣接する炭素原子は単結合を形成する。
【０１１１】
やはり上述したように、本発明の別の実施形態において、以下の構造（Ｉ）：
【０１１２】
【化２０】
2013507391.tif 000022
を有する抗菌活性を有する化合物、
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｑ１は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり、
Ｑ２は、場合により１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アミノで置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたヘテロシクリルであり、
【０１１３】
【化２１】
2013507391.tif 000023
【０１１４】
【化２２】
2013507391.tif 000024
【０１１５】
【化２３】
2013507391.tif 000025
Ｑ５は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはアミノ保護基であり、
各Ｒ３は、独立して、水素またはヒドロキシル保護基であり、
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、または場合により１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、４〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができるか、またはＲ５および一方のＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができるか、またはＲ４および一方のＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する炭素環式環を形成することができるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができ、
各Ｒ９は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたは場合により１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１１は、独立して、水素、ハロゲン、アミノまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ９および一方のＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する複素環式環を形成することができるか、またはＲ４および一方のＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する炭素環式環を形成することができ、
各ｎは、独立して、０〜４の整数であり、
各ｐは、独立して、１〜４の整数であり、
各Ｚ１およびＺ２は、独立して、水素または−ＯＲ３であり、
（ｉ）Ｚ１およびＺ２の少なくとも一方はＨであり、（ｉｉ）Ｚ１およびＺ２が結合している２つの隣接する−ＣＨ−基は、場合により、二重結合を形成し得る。
【０１１６】
さらなる実施形態において、各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素である。
【０１１７】
さらなる実施形態において、Ｑ５はアミノである。
【０１１８】
他のさらなる実施形態において、Ｑ５はヒドロキシルである。
【０１１９】
さらなる実施形態において、Ｑ１はアミノである。
【０１２０】
他のさらなる実施形態において、Ｑ１はヒドロキシルである。
【０１２１】
さらなる実施形態において、Ｚ１およびＺ２はいずれも水素である。
【０１２２】
他のさらなる実施形態において、Ｚ１はヒドロキシルでありＺ２が水素である。
【０１２３】
他のさらなる実施形態において、Ｚ１は水素でありＺ２がヒドロキシルである。
【０１２４】
他のさらなる実施形態において、Ｑ２は、
【０１２５】
【化２４】
2013507391.tif 000026
であり、
式中、Ｒ４は水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素であり、ｎは１〜４の整数である。さらなる実施形態において、各Ｒ６は水素である。例えば、前述のより具体的な実施形態において、Ｑ２は、
【０１２６】
【化２５】
2013507391.tif 000027
である。
【０１２７】
他のさらなる実施形態において、少なくとも一方のＲ６はハロゲンである。
【０１２８】
他のさらなる実施形態において、Ｑ２は、
【０１２９】
【化２６】
2013507391.tif 000028
であり、
式中、Ｒ４および一方のＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する炭素環式環を形成し、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素であり、ｎは１〜４の整数である。例えば、前述のより具体的な実施形態において、Ｑ２は、
【０１３０】
【化２７】
2013507391.tif 000029
である。
【０１３１】
他のさらなる実施形態において、少なくとも一方のＲ６はハロゲンである。
【０１３２】
他のさらなる実施形態において、Ｑ２は、
【０１３３】
【化２８】
2013507391.tif 000030
であり、
式中、各Ｒ５は水素である。さらなる実施形態において、各Ｒ６は水素である。例えば、前述のより具体的な実施形態において、Ｑ２は、
【０１３４】
【化２９】
2013507391.tif 000031
である。
【０１３５】
他のさらなる実施形態において、少なくとも一方のＲ６はハロゲンである。
【０１３６】
他のさらなる実施形態において、Ｑ２は、
【０１３７】
【化３０】
2013507391.tif 000032
であり、
式中、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素である。さらなる実施形態において、各Ｒ６は水素である。例えば、前述のより具体的な実施形態において、Ｑ２は、
【０１３８】
【化３１】
2013507391.tif 000033
である。
【０１３９】
他のさらなる実施形態において、少なくとも一方のＲ６はハロゲンである。
【０１４０】
他のさらなる実施形態において、Ｑ２は、
【０１４１】
【化３２】
2013507391.tif 000034
であり、
式中、Ｒ５は水素である。さらなる実施形態において、各Ｒ６は水素である。他のさらなる実施形態において、少なくとも一方のＲ６はハロゲンである。
【０１４２】
他のさらなる実施形態において、Ｑ２は、
【０１４３】
【化３３】
2013507391.tif 000035
であり、
式中、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素である。さらなる実施形態において、各Ｒ６は水素である。他のさらなる実施形態において、少なくとも一方のＲ６はハロゲンである。
【０１４４】
他のさらなる実施形態において、Ｑ２は、
【０１４５】
【化３４】
2013507391.tif 000036
であり、
式中、Ｒ５は水素である。さらなる実施形態において、各Ｒ６は水素である。他のさらなる実施形態において、少なくとも一方のＲ６はハロゲンである。
【０１４６】
他のさらなる実施形態において、Ｑ２は、
【０１４７】
【化３５】
2013507391.tif 000037
であり、
式中、Ｒ９は水素である。さらなる実施形態において、各Ｒ１１は水素である。他のさらなる実施形態において、少なくとも一方のＲ１１はハロゲンである。
【０１４８】
他のさらなる実施形態において、Ｑ２は、
【０１４９】
【化３６】
2013507391.tif 000038
であり、
式中、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素である。さらなる実施形態において、各Ｒ１０は水素である。他のさらなる実施形態において、少なくとも一方のＲ１０はハロゲンである。
【０１５０】
他のさらなる実施形態において、Ｑ２は、
【０１５１】
【化３７】
2013507391.tif 000039
であり、
式中、Ｒ４は水素である。さらなる実施形態において、各Ｒ１１は水素である。他のさらなる実施形態において、少なくとも一方のＲ１１はハロゲンである。
【０１５２】
他のさらなる実施形態において、Ｑ２は、
【０１５３】
【化３８】
2013507391.tif 000040
である。
【０１５４】
他のさらなる実施形態において、Ｑ２は、場合により１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アミノで置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキルまたは場合により置換されたヘテロシクリルである。例えば、前述のより具体的な実施形態において、Ｑ２は非置換またはＱ２は１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノで置換されている。
【０１５５】
さらなる実施形態において、前述の構造（Ｉ）の化合物は、以下の立体配置：
【０１５６】
【化３９】
2013507391.tif 000041
を有する。
【０１５７】
さらなる実施形態において、Ｚ１およびＺ２が結合している２つの隣接する炭素原子は二重結合を形成する。
【０１５８】
他のさらなる実施形態において、Ｚ１およびＺ２が結合している２つの隣接する炭素原子は単結合を形成する。
【０１５９】
当然のことながら、上記の構造（Ｉ）の化合物の任意の実施形態、ならびに、上記の構造（Ｉ）の化合物中のＱ１、Ｑ２、Ｑ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｚ１およびＺ２基に関して本明細書において示している任意の特定の置換基を、構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態および／または置換基と独立に組み合わせて、上で具体的に示していない本発明の実施形態を形成することができる。さらに、特定の実施形態および／または請求項中の任意の特定のＱ１、Ｑ２、Ｑ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｚ１およびＺ２に関して置換基の一覧を列挙している場合、当然のことながら、個々の置換基は特定の実施形態および／または請求項から削除してもよく、残りの置換基の一覧を本発明の範囲内に入るものと見なす。
【０１６０】
投与の目的のために、本発明の化合物は、未加工の化学物質として投与してもよく、または医薬組成物として製剤化してもよい。本発明の医薬組成物は、構造（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。構造（Ｉ）の化合物は、目的とする特定の疾患または状態を治療するのに効果的な量で、すなわち、細菌性感染を治療するのに十分な量で、好ましくは患者に対する毒性が許容される量で該組成物中に存在する。構造（Ｉ）の化合物の抗菌活性は、例えば、以下の実施例に記載の通りに当業者が求めることができる。適切な濃度および用量は、当業者が容易に求めることができる。
【０１６１】
本発明の化合物は、広範なグラム陽性およびグラム陰性細菌、ならびに腸内細菌および嫌気細菌に対する抗菌活性を持つ。代表的な感受性生物としては、一般に、本発明の化合物によりその増殖を阻害することができるグラム陽性およびグラム陰性、好気性および嫌気性の生物、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｒｃｉｎａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｎｉｓｓｅｒｉａ、Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、および他の生物などが挙げられる。
【０１６２】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の、純粋な形態または適切な医薬組成物での投与は、同様の効用を有する薬剤の受け入れられている投与の様式のいずれかを介して実施することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を適切な薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と合わせることにより調製することができ、固形、半固形、液状またはガス状の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア剤、およびエアゾール剤などに製剤化することができる。そのような医薬組成物の投与の一般的経路としては、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬側、直腸、腟内、および鼻腔内が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において使用する場合、非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、その中に含有されている活性成分が該組成物の患者への投与時に生体内利用可能となるように製剤化する。対象または患者に投与される組成物は、１種または複数の投与単位の形態を取り、例えば、錠剤は単回投与単位としてもよく、エアゾール形態の本発明の化合物の容器は複数の投与単位を保持してもよい。そのような剤形の実際の調製方法は公知であるか、または当業者には明らかとなろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年）を参照せよ。投与される組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に従った目的とする疾患または状態の治療のための治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０１６３】
本発明の医薬組成物は、固形または液状とすることができる。一態様において、担体（複数可）は粒状であり、そのため、該組成物は、例えば、錠剤または粉末形態である。担体（複数可）は液体でもよく、該組成物は、例えば、経口シロップ剤、注射用液体剤またはエアゾール剤であり、エアゾール剤は、例えば、吸入投与において有用である。
【０１６４】
経口投与を意図した場合、本発明の医薬組成物は、一般に、固形または液状であり、半固形、半液状、懸濁液およびゲル状のものは、本明細書において固形または液状と見なす形態に含まれる。
【０１６５】
経口投与用の固形組成物として、医薬組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、ウェーファー剤等の形態に製剤化することができる。そのような固形組成物は、一般に、１種または複数の不活性な希釈剤または食用担体を含有する。さらに、以下のもの：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、ガムトラガカントまたはゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトースまたはデキストリンなどの賦形剤、アルギン酸、ナトリウムアルギネート、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；ハッカ、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料などの香味剤；および着色剤の１種または複数が存在し得る。
【０１６６】
医薬組成物がカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態である場合、それは、上記タイプの物質の他に、ポリエチレングリコールまたは油などの液状担体を含有し得る。
【０１６７】
本発明の医薬組成物は、液体剤、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶液剤、乳剤または懸濁剤の形態とすることができる。液体剤は、２つの例として、経口投与用または注射による送達用とすることができる。経口投与を意図した場合、本発明の医薬組成物は、一般に、本化合物の他に、甘味剤、保存剤、染料／着色剤および香味増強剤の１種または複数を含有する。注射による投与を意図した組成物は、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張化剤の１種または複数を含むことができる。
【０１６８】
本発明の液体医薬組成物は、それらが溶液剤、懸濁剤または他の同様の形態であれ、以下のアジュバント：注射用水、食塩水、好ましくは生理学的食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム液などの滅菌希釈剤、溶媒または懸濁媒として作用し得る合成モノまたはジグリセリドなどの固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗細菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張化用の薬剤の１種または複数を含み得る。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨ての注入器または多回投与バイアルに封入することができる。生理学的食塩水が好ましいアジュバントである。注射用医薬組成物は、滅菌されていることが好ましい。
【０１６９】
非経口または経口投与向けの本発明の液体医薬組成物は、好適な用量が得られるような量の本発明の化合物を含有すべきである。
【０１７０】
本発明の医薬組成物は、局所投与向けとすることができ、その場合、担体は、溶液、エマルション、軟膏またはゲル基剤を適切に含み得る。該基剤は、例えば、以下のもの：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、水およびアルコールなどの希釈剤、ならびに乳化剤および安定剤の１種または複数を含み得る。局所投与用の医薬組成物中には増粘剤が存在し得る。経皮投与向けである場合、該組成物は、経皮パッチまたはイオントフォレシス装置を含み得る。
【０１７１】
本発明の医薬組成物は、例えば、直腸で溶解して薬物を放出する坐剤の形態の直腸投与向けとすることができる。直腸投与用の組成物は、好適な非刺激性賦形剤として油性基剤を含有し得る。そのような基剤としては、ラノリン、カカオバターおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
本発明の医薬組成物は、固形または液状の投与単位の物理的形態を変更する様々な物質を含み得る。例えば、該組成物は、活性成分の周囲にコーティングシェルを形成する物質を含み得る。コーティングシェルを形成する物質は、一般に不活性であり、例えば、糖、セラック、および他の腸溶コーティング剤から選択することができる。あるいは、活性成分は、ゼラチンカプセルで包んでもよい。
【０１７３】
固形または液状の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合して該化合物の送達を促進する薬剤を含み得る。この立場で作用する好適な薬剤としては、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
【０１７４】
本発明の医薬組成物は、エアゾール剤として投与することができる投与単位で調製することができる。エアゾールという用語は、コロイド状の性質のものから加圧パッケージからなる系に及ぶ範囲の様々な系を示すのに使用する。送達は、液化もしくは圧縮ガスによるもの、または活性成分を計量分配する好適なポンプシステムによるものとすることができる。本発明の化合物のエアゾール剤は、活性成分（複数可）を送達するために単相、二相、または三相系で送達することができる。エアゾール剤の送達は、必要な容器、活性化剤、バルブ、補助容器等を含み、それらが一緒になってキットを形成する。当業者は、過度な実験を行うことなく好ましいエアゾール剤を求めることができる。
【０１７５】
本発明の医薬組成物は、医薬品業界で周知の方法論により調製することができる。例えば、注射による投与を意図した医薬組成物は、本発明の化合物を滅菌蒸留水と合わせて溶液を形成することにより調製することができる。界面活性剤を添加して均一な溶液または懸濁液の形成を促進することができる。界面活性剤は、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用して該化合物の水性送達系における溶解または均一な懸濁を促進する化合物である。
【０１７６】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与され、該量は、用いる特定の化合物の活性；該化合物の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食事；投与の様式および時間；排出の速度；薬物の併用；特定の障害または状態の重症度；ならびに治療を受ける対象を含めた様々な要因に応じて変動する。
【０１７７】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される誘導体は、１種または複数の他の治療剤の投与と同時、その前、または後に投与することもできる。そのような併用療法は、本発明の化合物および１種または複数の追加の活性薬剤を含有する単一の医薬剤形製剤の投与、ならびに本発明の化合物および各活性薬剤のそれぞれ別個の医薬剤形製剤での投与を含む。例えば、本発明の化合物およびその他の活性薬剤は、錠剤またはカプセル剤などの単一の経口投与組成物で患者に一緒に投与してもよく、または各薬剤を別個の経口剤形製剤で投与してもよい。別個の剤形製剤を使用する場合、本発明の化合物および１種または複数の追加の活性薬剤は、本質的に同じ時間に、すなわち、同時に、または別個に時間をずらして、すなわち、順次投与することができる。併用療法は全てのこれらのレジメンを含むことが理解されている。
【０１７８】
当然のことながら、本記述において、示した式の置換基および／または変数の組合せは、そのような寄与により安定な化合物が生じる場合にのみ許容されるものである。
【０１７９】
本明細書に記載の合成プロセスにおいて中間化合物の官能基を好適な保護基により保護する必要があり得ることも当業者に理解されよう。そのような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。上記の通り、ヒドロキシに好適な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル等が挙げられ、アミノ、アミジノおよびグアニジノに好適な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。メルカプトに好適な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチル等が挙げられる。カルボン酸に好適な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知の標準的技術に従って、および本明細書に記載の通りに付加または除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｚ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９年）、第３版、Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者に理解されるように、保護基は、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂などのポリマー樹脂とすることもできる。
【０１８０】
本発明の化合物の保護された誘導体それ自体は薬理学的活性を持っていなくてもよいが、それらは、哺乳動物に投与されると、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成できることも当業者に理解されよう。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記述することができる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
【０１８１】
さらに、遊離塩基または酸の形態で存在する本発明の化合物は、当業者に公知の方法により適切な無機または有機塩基または酸を用いた処理により、それらの薬学的に許容される塩に変換することができる。本発明の化合物の塩は、標準的技術によりそれらの遊離塩基または酸の形態に変換することができる。
【０１８２】
以下の実施例は、本発明の化合物、すなわち、構造（Ｉ）：
【０１８３】
【化４０】
2013507391.tif 000042
の化合物（式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１およびＺ２は上で定義した通りである）を作製する様々な方法を例示するものである。当然のことながら、当業者は、同様の方法により、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによりこれらの化合物を作製することができる。当業者が以下に記載のものと同様の方法で、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成のパラメーターを変更することにより、以下で具体的に例示していない構造（Ｉ）の他の化合物を作製することができるであろうことも理解されよう。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡ等の供給源から得ることができるか、または当業者に公知の情報源（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）を参照せよ）に従って合成するか、または本明細書に記載の通りに調製することができる。
【０１８４】
以下の実施例において例示している通り、本発明の化合物は、以下の構造（ＩＮＴ−Ｉ）：
【０１８５】
【化４１】
2013507391.tif 000043
を有する中間化合物を使用する方法に従って作製することができ、
式中、
各Ｒ１は、独立して、アミノ保護基であり、
各Ｒ３は、独立して、ヒドロキシル保護基であり、
各Ａは、独立して、１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシル、アミノで場合により置換されたフェニル、または場合により１つもしくは複数のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１８６】
前述のより具体的な実施形態において、中間化合物は、例えば：
【０１８７】
【化４２】
2013507391.tif 000044
である。
【０１８８】
構造（ＩＮＴ−Ｉ）の中間化合物が３’位でのネオマイシン誘導体の選択的修飾に有用であることが分かった。
【０１８９】
以下の実施例は、限定ではなく例示の目的のために示すものである。
【実施例】
【０１９０】
一般的合成スキーム
スキーム１
Ｎ−１置換３’，４’−ジデオキシネオマイシン類似体
【０１９１】
【化４３】
2013507391.tif 000045
スキーム２
Ｎ−１置換３’−デオキシネオマイシン類似体
【０１９２】
【化４４】
2013507391.tif 000046
スキーム３
Ｎ−１置換４’−デオキシネオマイシン類似体
【０１９３】
【化４５】
2013507391.tif 000047
（実施例Ａ）
Ｎ−１アシル化
【０１９４】
【化４６】
2013507391.tif 000048
（実施例Ｂ）
Ｎ−１エポキシド開環
【０１９５】
【化４７】
2013507391.tif 000049
（実施例Ｃ）
Ｎ−１スルホニル化
【０１９６】
【化４８】
2013507391.tif 000050
（実施例Ｄ）
Ｎ−１還元的アミノ化
【０１９７】
【化４９】
2013507391.tif 000051
代表的カップリング試薬
代表的Ｎ−１カップリング試薬
【０１９８】
【化５０】
2013507391.tif 000052
一般的合成手順
手順１：還元的アミノ化
方法Ａ：撹拌中のアミノグリコシド誘導体（０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にアルデヒド（０．０６８ｍｍｏｌ）、シリカ担持シアノボロヒドリド（０．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射により１００℃（１００ワット出力）まで１５分間加熱した。反応が完了したかどうかＭＳによりチェックし、完了した時点で、全ての溶媒を回転蒸発により除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解し、５％のＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を回転蒸発により除去した。
【０１９９】
方法Ｂ：アミノグリコシド誘導体（０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に３Åのモレキュラーシーブ（１５〜２０）を添加し、その後、アルデヒド（０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２．５時間振盪した。反応が完了したかどうかＭＳによりチェックし、必要に応じて、より多くのアルデヒド（０．５当量）を添加した。次いで、反応混合物を撹拌中のＮａＢＨ４（０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に０℃で一滴ずつ添加し、反応液を１時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。
【０２００】
手順２：Ｂｏｃ脱保護（これらの条件下でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護基を除去する）
重要：Ｂｏｃ脱保護の前に高真空で３時間のポンピングにより試料をよく乾燥しなければならない。
【０２０１】
方法Ａ：撹拌中のＢｏｃ保護されたアミノグリコシド（０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭまたはＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に３Åのモレキュラーシーブ（４〜６）、およびトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、ＭＳにより完了したかどうかチェックした。完了した時点で、反応混合物をエーテル（１５ｍＬ）で希釈して沈殿を誘発した。バイアルを遠心分離し、上澄みをデカントした。沈殿物をエーテル（２×１５ｍｌ）で洗浄し、デカントし、真空下で乾燥した。
【０２０２】
手順３：ＰｙＢＯＰカップリング
撹拌中のアミノグリコシド誘導体（０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に−４０℃で酸（０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＰｙＢＯＰ（０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。
【０２０３】
手順４：エポキシド開環
撹拌中のアミノグリコシド誘導体（０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にエポキシド（０．０７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌＯ４（０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射により１００℃まで９０分間加熱した。反応の進展をＭＳによりモニターした。完了した時点で、溶媒を回転蒸発により除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。
【０２０４】
手順５：フタルイミド脱保護
撹拌中のフタルイミド保護されたアミノグリコシド（０．０６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液にヒドラジン（０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。反応の進展をＭＳによりモニターした。室温まで冷却すると、環状副生成物が沈殿し、それを濾過により除去した。濾液を濃縮乾固して残渣を得、それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、５％のＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。
【０２０５】
手順６：スルホニル化
撹拌中のアミノグリコシド（０．０６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．１２８ｍｏｌ）および塩化スルホニル（０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、その進展をＭＳによりモニターした。完了した時点で、溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、５％のＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。
【０２０６】
手順７：Ｎ−Ｂｏｃ保護
撹拌中のアミン（４．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、その後、Ｂｏｃ無水物（５．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応の進展をＭＳによりチェックした。完了した時点で、ＴＨＦを回転蒸発により除去し、水（４０ｍＬ）を添加した。水性相を分離し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）で抽出した。希Ｈ３ＰＯ４の添加により水性相をｐＨ３まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。
【０２０７】
手順８：エポキシドの合成
撹拌中のアルケン（５．１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に０℃でｍ−クロロ安息香酸（８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、次いで、室温まで昇温させた。反応の進展をＭＳおよびＴＬＣによりモニターし、ｍ−ＣＰＢＡの追加の部分を必要に応じて添加した。完了した時点で、反応混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａ２ＳＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル０〜２５％）により精製した。
【０２０８】
手順９：α−ヒドロキシカルボン酸の合成の一般的手順
ステップ＃１．  Ｏ−（トリメチルシリル）シアノヒドリン：磁気撹拌子および乾燥管を備えた５０ｍＬのフラスコにケトンまたはアルデヒド（０．０１０ｍｍｏｌ）を投入し、その後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、シアン化トリメチルシリル（１．３９ｇ、１４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化亜鉛（０．０９０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を投入し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒蒸発により残渣を得、それをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を得、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０２０９】
ステップ＃２．  α−ヒドロキシカルボン酸への酸加水分解：ＡｃＯＨ（２５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）をステップ＃１の未精製物質に添加し、反応混合物を２〜３時間還流した。次いで、反応混合物を濃縮乾固して白色の固形物を得、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０２１０】
ステップ＃３．  Ｂｏｃ保護：撹拌中のステップ＃２の固形の２ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）溶液に０℃でＢｏｃ２Ｏ（６．６ｇ、３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を４時間にわたって室温まで昇温させた。次いで、ｉ−ＰｒＯＨを蒸発し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、水性相を分離し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）で抽出した。希Ｈ３ＰＯ４の添加により水性層をｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して所望のＮ−Ｂｏｃ−α−ヒドロキシカルボン酸を収率５６〜７２％で得た。
【０２１１】
手順１０：Ｆｍｏｃ基によるアミンの保護
撹拌中のアミン（０．０４９ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１６ｍＬ、０．０９９ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（１２．８ｇ、０．０４９ｍｏｌ）を数分にわたって少量ずつ添加し、反応液を室温まで２時間昇温させた。有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固してＦｍｏｃ保護されたアミンを得た（収率９０〜９５％）。
【０２１２】
手順１１：ＴＥＭＰＯ／漂白剤による酸化を介したアルデヒドの合成
激しく撹拌中のアルコール（１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＴＥＭＰＯ（０．００７ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．０３ｍｏｌ％）および２ＭのＫＢｒ水溶液（７５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を−１０℃まで冷却した。別個のフラスコ中でＮａＨＣＯ３（０．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を漂白剤（２５ｍＬ、Ｃｈｌｏｒｏｘ  ６．０％のＮａＯＣｌ）に溶解して０．７８ＭのＮａＯＣｌ緩衝液を得た。この新たに調製した０．７８ＭのＮａＯＣｌ溶液（２．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１１７ｍｏｌ％）を５分にわたって反応混合物に添加し、反応液を追加の３０分間０℃で撹拌した。有機相を分離し、水性層をジクロロメタン（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。
【０２１３】
手順１２：ボラン還元を介したアルコールの合成
撹拌中の酸（１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に−１０℃で１．０ＭのＢＨ３−ＴＨＦ（２．９８ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物をさらに３分間−１０℃で激しく撹拌し、次いで、室温まで一晩昇温させた。ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ、２．０ｍＬ）の溶液を一滴ずつ添加することにより反応液をクエンチした。ＴＨＦを回転蒸発により除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加した。水性層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。
【０２１４】
手順１３：オゾン分解およびピニック酸化
基質オレフィン（０．５〜０．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、反応液を−７８℃まで冷却した。オゾンを青色が持続するようになるまで（３〜５分間）吹き込み、反応液を１時間撹拌した。次いで、アルゴンを吹き込んで過剰なオゾンを１０分間除去した。硫化ジメチル（１０当量）の添加により反応液をさらにクエンチし、室温まで昇温させながら３０分間撹拌した。溶媒を真空下で減少させて粗アルデヒドを得、それを高真空下で１０分間乾燥し、さらに精製することなく使用した。撹拌中のアルデヒドのＴＨＦ、ｔＢｕＯＨおよびＨ２Ｏ（３：３：２、１０ｍＬ）溶液にＮａＨ２ＰＯ４（４当量）を添加し、その後、２−メチル−２−ブテン（１０当量）および亜塩素酸ナトリウム（２当量）を添加し、反応液を４時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で減少させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０→０．５または１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。
【０２１５】
手順１４：ＰｙＢＯＰカップリング
撹拌中のアミノグリコシド誘導体（０．１３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で酸（０．１５１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、その後、ＰｙＢＯＰ（０．１６４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４１１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、完了するまで（ＬＣ−ＭＳにより）反応液を室温まで昇温させながら撹拌した（１〜３時間）。反応混合物をＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣカラムに直接充填した（方法＃３）。画分を回収し、１ＭのＮＨ４ＯＨで中和し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で減少させて所望の生成物を得た。
【０２１６】
手順１５：ＤＣＣカップリング
撹拌中の酸（０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。得られた白色の懸濁液を綿を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で蒸発乾固して活性化エステルを得た。撹拌中の活性化エステルのＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液にＮａＨＣＯ３（１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、アミノグリコシド（０．１３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で減少させて粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５分にわたって１８ｍＬ／分で０〜１００％のヘキサン／酢酸エチル）により精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して所望の生成物を得た。
【０２１７】
手順１６：ＴＨＦ中での水素化分解
撹拌中のアミノグリコシド（０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＡｃＯＨ（１０８μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１４０ｍｇ）を添加し、反応液を水素雰囲気下で１時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。追加の水（２×２ｍＬ）を添加し、反応液を水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応液を０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターを通して濾過し、水（５０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥してその酢酸塩としての生成物を得た。
【０２１８】
手順１７：ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１）中の水素化分解
撹拌中のアミノグリコシド（０．２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、４：１ｖ／ｖ）溶液に２０％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、反応液を水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応液を０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターを通して濾過し、水（５０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥してその酢酸塩としての生成物を得た。
手順１８：硫酸塩スワップ
アミノグリコシド塩（０．０７４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に１ＭのＮＨ４ＯＨ（約４００μＬ）を添加してｐＨを７〜８に調整し、その後、（ＮＨ４）２ＳＯ４（０．２２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターを通して濾過し、濾液を激しく撹拌中のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に滴下した。２０分後、沈殿物を遠心分離により回収し、真空下で１時間乾燥した。固形物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で２回沈殿させた。得られた沈殿物を遠心分離により回収し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥してその硫酸塩としての生成物を得た。
【０２１９】
一般的精製手順
方法＃１：塩基性条件による精製
移動相：
Ａ  −  １０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含む水
Ｂ  −  １０ｍＭのＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル
カラム：
Ａ：Ｗａｔｅｒｓ−ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８カラム
１９×２５０ｍｍ、５μｍ
勾配：０％で２０分間、次いで、２０ｍｌ／分の流量で２００分間で０〜２０％
Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ−ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８カラム
５０×１００ｍｍ、５μｍ
勾配：０％で２０分間、次いで、２０ｍｌ／分の流量で２００分間で０〜２０％
方法＃２：酸性条件による精製
移動相：
Ａ  −  ０．１％のＴＦＡを含む水
Ｂ  −  ０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル
カラム：
Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８
２１．４×２５０ｍｍ、１０μｍ
勾配：０〜１００％、流量２５ｍｌ／分
Ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８
５０×２５０ｍｍ、１０μｍ
勾配：０〜１００％、流量４５ｍｌ／分
方法＃３：酸性条件による精製
移動相：
Ａ  −  ０．１％のＴＦＡを含む水
Ｂ  −  ０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル
カラム：Ｖａｒｉａｎ  Ｄｙｎａｍａｘ  ２５０×４１．４ｍｍ、
Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  １００−８  Ｃ１８
勾配：７０分にわたって３０〜１００％Ｂ、流量５０ｍｌ／分
ＵＶ検出器２１５ｎｍ
方法＃４：塩基性条件による精製
移動相：
Ａ  −  ０．２５ＭのＮＨ４ＯＨを含む水
Ｂ  −  ０．２５ＭのＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｍｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  １５０×２１．２ｍｍ、
１０μｍ  Ｃ１８  １１０Ａ
勾配：２０分にわたって０％Ｂ、７０分にわたって０〜１０％Ｂ、流量１５ｍｌ／分
ＵＶ検出器２１５ｎｍ。
【０２２０】
所望の化合物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥した。撹拌中のアミノグリコシド（０．０２〜０．０５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．５〜１ｍＬ）溶液に１ＭのＨ２ＳＯ４をｐＨ＝１〜２まで一滴ずつ添加した。該溶液を０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターを通して濾過し、濾液を激しく撹拌中のＭｅＯＨ（２５〜３０ｍＬ）に滴下した。（沈殿物の品質を改善するために必要に応じてＥｔ２Ｏ（１０〜１５ｍＬ）を添加した）。２０分後、固形物を遠心分離により回収し、ＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ、１０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた沈殿物を遠心分離により回収してその硫酸塩としての生成物を得た。
【０２２１】
代表的中間体
Ｎ，Ｎ’−ビス−Ｃｂｚ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−グアニジノ−酪酸
【０２２２】
【化５１】
2013507391.tif 000053
撹拌中の２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−アミノ−酪酸（０．０５９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．２６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃まで加熱し、一晩撹拌した。粗混合物を２インチ逆相ＨＰＬＣカラム（方法２）で精製してＮ，Ｎ’−ビス−Ｃｂｚ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−グアニジノ−酪酸を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋理論値４３０．１５、実測値４３０．１。
【０２２３】
ベンジル−２−（ベンゾイルオキシアミノ）エチルカルバメート
【０２２４】
【化５２】
2013507391.tif 000054
ベンジル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメートクロリド塩（ｂｅｎｚｙｌ−Ｎ−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓａｌｔ）（１、５４０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４５ｍＬ）溶液に１ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、反応液を激しく撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、その後、ベンゾイルペルオキシド（ｂｅｎｚｏｙｌｐｅｒｏｘｉｄｅ）（１．１３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物とし、それを１インチ逆相ＨＰＬＣカラム（方法２）で精製してベンジル−２−（ベンゾイルオキシアミノ）エチルカルバメートを得た（２、２５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３４．２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋理論値３１５．１３、観測値３１５．０。
【０２２５】
スクシンイミジルベンゾイルオキシ（２−Ｃｂｚ−アミノエチル）カルバメート
【０２２６】
【化５３】
2013507391.tif 000055
撹拌中の炭酸ジスクシンイミジル（５２５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１６ｍＬ）溶液にベンジル−２−（ベンゾイルオキシアミノ）エチルカルバメート（２、２５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液として４時間にわたって添加し、反応液を一晩撹拌した。追加の炭酸ジスクシンイミジル（２５１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６０℃で一晩加熱した。溶媒除去により粗生成物を得、それを２インチ逆相ＨＰＬＣカラム（方法２）で精製してスクシンイミジルベンゾイルオキシ（２−Ｃｂｚ−アミノエチル）カルバメートを得た（３、８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率２２．５％）。
【０２２７】
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロパナール
【０２２８】
【化５４】
2013507391.tif 000056
撹拌中の３−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノール（２５ｍＬ、０．１４４ｍｏｌ）の水飽和ＤＣＭ（１．０Ｌ）溶液にデスマーチン試薬（９９．２ｇ、２３３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、反応液をエーテル（１．０Ｌ）で希釈し、その後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２５０ｇ）の８０％のＮａＨＣＯ３（１．０ＬのＨ２Ｏ中で４５０ｇ）溶液で希釈した。２つの層が形成するまで反応液を３０分間激しく撹拌し、上層は透明であった。反応液を濾過して沈殿した固形物を除去し、水性層をエーテル（１．０Ｌ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１．０Ｌ）、Ｈ２Ｏ（１．０Ｌ）、およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、透明な油となるまで濃縮した。粗製油をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１ｖ／ｖ、１．０Ｌ）に溶解し、短いシリカゲルカラムを通して濾過して所望のＮ−Ｂｏｃ−３−アミノ−プロパナールを得た（２１．７ｇ、０．１２５ｍｏｌ、収率８５．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７７  （ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），４．８５  （ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），３．３６−３．４２  （ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６７  （ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３９  （ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３）。
【０２２９】
Ｎ−Ｂｏｃ−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン
【０２３０】
【化５５】
2013507391.tif 000057
Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチレン−ピペリジン（０．２２２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に手順８を施して所望のＮ−Ｂｏｃ−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタンを形成した（０．２１５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率９０．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．２９−３．６１  （ｍ，６Ｈ），１．５６−１．７０  （ｍ，２Ｈ），１．３０−１．５４  （ｍ，１１Ｈ）。
【０２３１】
２−（ペンタ−４−エニル）−イソインドリン−１，３−ジオン
【０２３２】
【化５６】
2013507391.tif 000058
撹拌中の５−ブロモ−ペンテン（６．０ｇ、０．０４０ｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（４．７ｇ、０．０３４ｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（６．２１ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。次いで、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過および溶媒蒸発により油を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル０〜３５％）により精製して、所望の２−（ペンタ−４−エニル）−イソインドリン−１，３−ジオンを固形物として得た（６．３６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率７２．５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値２１６．１、実測値２１６．１；ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７９−７．９５  （ｍ，４Ｈ），５．７０−５．９１  （ｍ，１Ｈ），４．９０−５．１１  （ｍ，２Ｈ），３．５８  （ｔ，２Ｈ），１．９８−２．１０  （ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７８  （ｍ，２Ｈ）。
【０２３３】
２−（３−（オキシラン−２−イル）−プロピル）−イソインドリン−１，３−ジオン
【０２３４】
【化５７】
2013507391.tif 000059
２−（ペンタ−４−エニル）−イソインドリン−１，３−ジオン（６．３６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）にエポキシド形成のための手順８を施して２−（３−（オキシラン−２−イル）−プロピル−イソインドリン−１，３−ジオンを得た（５．８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率８６．２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値２３２．１、実測値２３２．１；１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７５−７．９０  （ｍ，４Ｈ，Ａｒ），３．５２  （ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８７−２．９６  （ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．７０  （ｔ，１Ｈ），２．３０−２．４５  （ｍ，１Ｈ），１．３６−１．８０  （ｍ，４Ｈ）。
【０２３５】
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−ブタ−３−エン
【０２３６】
【化５８】
2013507391.tif 000060
３−ブテン−１−アミン（４．９３ｇ、０．０６９ｍｏｌ）にＢｏｃ保護のための手順７を施して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル０〜３０％）により精製してＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−ブタ−３−エンを得た（６．４７ｇ、０．０３８ｍｏｌ、収率５５．１％）。
【０２３７】
Ｎ−Ｂｏｃ−２−（オキシラン−２−イル）−エチルカルバメート
【０２３８】
【化５９】
2013507391.tif 000061
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−ブタ−３−エン（６．４７ｇ、０．０３８ｍｏｌ）にエポキシド形成のための手順８を施して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル０〜４５％）により精製してＮ−Ｂｏｃ−２−（オキシラン−２−イル）−エチルカルバメートを得た（６．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ、収率８４．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９８−３．０９  （ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９２  （ｍ，１Ｈ），２．６５  （ｔ，１Ｈ），２．４２  （ｄｄ，１Ｈ），１．４４−１．６６  （ｍ，２Ｈ），１．３６  （ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３）。
【０２３９】
３−メチレン−１−メチルアミノ−シクロブタン
【０２４０】
【化６０】
2013507391.tif 000062
撹拌中の３−メチレン−１−シアノ−シクロブタン（２．５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に０℃で２ＭのＬｉＡｌＨ４（２２ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応液を室温まで昇温させた。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の添加により反応液をクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固して残渣を得、それを酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を５％のＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の３−メチレン−１−メチルアミノ−シクロブタンを油として得、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０２４１】
３−メチレン−１−Ｎ−Ｂｏｃ−メチルアミノ−シクロブタン
【０２４２】
【化６１】
2013507391.tif 000063
撹拌中の３−メチレン−１−メチルアミノ−シクロブタン（２．５２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の１ＮのＮａＯＨ（１５ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（６．７ｇ、０．０３０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発し、水性層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％のＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル０％〜６０％）により精製して、所望の３−メチレン−１−Ｎ−Ｂｏｃ−メチルアミノ−シクロブタンを得た（１．９ｇ、０．００９６ｍｏｌ、収率３６．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８８  （ｂｓ，１Ｈ），４．７２  （ｓ，２Ｈ），２．９５−３．０５  （ｍ，２Ｈ），２．５６−２．７１  （ｍ，２Ｈ），２．２１−２．４０  （ｍ，３  Ｈ），１．２０  （ｓ，９Ｈ）。
【０２４３】
Ｎ−Ｂｏｃ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル−メタンアミン
【０２４４】
【化６２】
2013507391.tif 000064
３−メチレン−１−Ｎ−Ｂｏｃ−メチルアミノ−シクロブタン（１．９ｇ、０．００９６ｍｏｌ）にエポキシド形成のための手順８を施してＮ−Ｂｏｃ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル−メタンアミンを得た（１．３４ｇ、６．２７ｍｏｌ、収率６５．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．９９−３．１０  （ｍ，２Ｈ），２．６０−２．６６  （ｍ，２Ｈ），１．９９−２．４７  （ｍ，５  Ｈ），１．４０  （ｓ，９Ｈ）。
【０２４５】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルアセタール
【０２４６】
【化６３】
2013507391.tif 000065
４−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルアセタール（８．０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）を手順１０に従ってＦｍｏｃ保護して所望のＮ−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルアセタールを得（２２．０８ｇ、ＭＳ  ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｎａ］＋理論値４０６．２、実測値４０６．１）、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０２４７】
Ｎ−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−ブチルアルデヒド
【０２４８】
【化６４】
2013507391.tif 000066
撹拌中のＮ−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルアセタール（０．０５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に水溶液ＨＣｌ（１００ｍｌ、１：１ｖ／ｖ、Ｈ２Ｏ：濃ＨＣｌ）を添加し、反応の進展をＭＳによりモニターした。完了した時点で、有機溶媒を回転蒸発により除去し、水性層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％のＮａＨＣＯ３（２×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して所望のＮ−Ｆｍｏｃ−４−アミノ−ブチルアルデヒド（１５．３５ｇ、０．０４９ｍｏｌ、収率９０．０％）を得、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＭＳ  ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｎａ］＋理論値３３２．１、実測値３３２．０。
【０２４９】
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸
【０２５０】
【化６５】
2013507391.tif 000067
撹拌中のＫＯＨ（７０．０ｇ、１．２５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）溶液に３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（２５．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間還流した。反応の進展をＴＬＣによりモニターし、完了した時点で、混合物を冷却し、ＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化した。エタノールを蒸発し、残りの水性層をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して３−メチレン−シクロブタンカルボン酸を得、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．７５  （ｂｓ，１Ｈ），４．８０  （ｓ，２Ｈ），２．８５−３．２６  （ｍ，５  Ｈ）。
【０２５１】
Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチレン−シクロブタンアミン
【０２５２】
【化６６】
2013507391.tif 000068
撹拌中の３−メチレン−シクロブタンカルボン酸（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液にＮａＮ３（２．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＯＴｆ）２（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃まで加熱した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応液を４５℃で一晩加熱した。次いで、反応液を０℃まで冷却し、１０％のＮａＮＯ２水溶液（１８０ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦを蒸発し、水性層をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）で抽出した。有機層を５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル：０〜９０％）により精製して、所望のＮ−Ｂｏｃ−３−メチレン−シクロブタンアミンを得た（０．５７ｇ、３．１ｍｍｏｌ、収率３４．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．８３  （ｓ，２Ｈ），４．７９  （ｂｓ，１Ｈ），４．０５−４．２３  （ｍ，１Ｈ），２．９２−３．１１  （ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６５  （ｍ，２Ｈ），１．４４  （ｓ，９Ｈ）。
【０２５３】
Ｎ−Ｂｏｃ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−アミン
【０２５４】
【化６７】
2013507391.tif 000069
Ｎ−Ｂｏｃ−３−メチレン−シクロブタンアミン（１．６５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）にエポキシド形成のための手順８を施してＮ−Ｂｏｃ−１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン−５−アミンを得た（１．４６ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、収率８１．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．７９  （ｂｓ，１Ｈ），４．１３−４．３１  （ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８３  （ｍ，４Ｈ），２．３１−２．４７  （ｍ，２Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ）。
【０２５５】
Ｎ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピオンアルデヒド
【０２５６】
【化６８】
2013507391.tif 000070
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノール（０．４１５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）に手順１１を施してＮ−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−３−アミノ−プロピオンアルデヒドを得た（０．３９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率９５．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４２  （ｓ，１Ｈ），４．８０  （ｂｓ，１Ｈ），３．１１  （ｄ，２Ｈ），１．３９  （ｓ，９Ｈ），１．０６  （ｓ，６Ｈ）。
【０２５７】
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−３−シクロプロピルプロピオンアルデヒド
【０２５８】
【化６９】
2013507391.tif 000071
Ｎ−Ｂｏｃ−３−アミノ−３−シクロプロピル−プロパノール（０．１３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に対応するＮ−Ｂｏｃ−３−アミノ−３−シクロプロピルプロピオンアルデヒドへの酸化のための手順１１を施し、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０２５９】
４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２（Ｒ）−カルボキシアルデヒド
【０２６０】
【化７０】
2013507391.tif 000072
４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２（Ｒ）−メタノール（０．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）に対応する４（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−２（Ｒ）−カルボキシアルデヒドへの酸化のための手順１１を施し、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０２６１】
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパナール
【０２６２】
【化７１】
2013507391.tif 000073
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパノール（０．５０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）に対応する３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパナールへの酸化のための手順１１を施し、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０２６３】
２−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパナール
【０２６４】
【化７２】
2013507391.tif 000074
２−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノール（０．８３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）に対応する２−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパナールへの酸化のための手順１１を施した（０．７０６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、収率８６．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４０  （ｓ，１Ｈ），１．５７  （ｓ，１Ｈ），１．４１  （ｓ，９Ｈ），１．３０  （ｓ，６Ｈ）。
【０２６５】
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブタンカルボン酸
【０２６６】
【化７３】
2013507391.tif 000075
１−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、反応液を２時間加熱還流した。次いで、反応混合物を濃縮乾固して粗生成物を得、それにＢｏｃ保護のための手順７を施して所望のＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブタンカルボン酸を得た。
【０２６７】
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブチル−メタノール
【０２６８】
【化７４】
2013507391.tif 000076
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブタンカルボン酸（６．２８ｍｍｏｌ）に対応するＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブチル−メタノールへの還元のための手順１２を施した。
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブタンカルボキシアルデヒド
【０２６９】
【化７５】
2013507391.tif 000077
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブチル−メタノール（０．２５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）に手順１１を施して対応するＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロブタンカルボキシアルデヒドを得た（０．２４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率９６．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０  （ｓ，１Ｈ），４．９１  （ｂｓ，１Ｈ），３．７４  （ｂｓ，２Ｈ），１．７１−２．２０  （ｍ，４Ｈ），１．４２  （ｓ，９Ｈ）。
【０２７０】
Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−メタノール−ピロリジン
【０２７１】
【化７６】
2013507391.tif 000078
Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸（１．０３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）に手順１２を施して対応するＮ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−メタノールピロリジンを得（０．６０５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、収率６１．２％）、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボアルデヒド
【０２７２】
【化７７】
2013507391.tif 000079
Ｎ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−２（Ｓ）−メタノールピロリジン（０．４８６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）に対応するＮ，Ｎ−ジＢｏｃ−４（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボアルデヒドへの酸化のための手順１１を施し、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０２７３】
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロピル−メタノール
【０２７４】
【化７８】
2013507391.tif 000080
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）に手順１２を施して対応するＮ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロピル−メタノールを得（０．９９ｇ、ＭＳ  ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値２０２．１、実測値２０２．１）、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロパンカルボキシアルデヒド
【０２７５】
【化７９】
2013507391.tif 000081
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロピル−メタノール（０．８７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）に対応するＮ−Ｂｏｃ−１−アミノメチル−シクロプロパンカルボキシアルデヒドへの酸化のための手順１１を施し、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０２７６】
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロピル−メタノール
【０２７７】
【化８０】
2013507391.tif 000082
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（０．２５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）に手順１２を施して対応するＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロピル−メタノールを得（０．０５１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率２１．８％）、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０２７８】
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロパンカルボキシアルデヒド
【０２７９】
【化８１】
2013507391.tif 000083
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロピル−メタノール（０．０５１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に対応するＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−シクロプロパンカルボキシアルデヒドへの酸化のための手順１１を施し、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
Ｎ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−４（Ｓ）−カルボン酸
【０２８０】
【化８２】
2013507391.tif 000084
撹拌中のＮ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−シクロペンタン−４（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（０．６２２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．９ｍＬ）溶液にイミダゾール（０．１６４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０４７ｇ、０．３５ｍｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（０．３６３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１８時間撹拌し、その後、４０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固して残渣を得、それをイソプロパノール（６ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（２．９ｍＬ）に溶解し、反応液を６０℃で１時間加熱した。反応液を０℃まで冷却し、１ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）でゆっくりとｐＨ３まで酸性化した。クロロホルム（１８ｍＬ）の添加後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して所望の酸を得た（０．７５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率８７．１％）。
【０２８１】
Ｎ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４（Ｓ）−ヒドロキシメチル−シクロペンタン
【０２８２】
【化８３】
2013507391.tif 000085
Ｎ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−４（Ｓ）−カルボン酸（０．５３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）に対応するＮ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４（Ｓ）−ヒドロキシメチル−シクロペンタンへの還元のための手順１２を施した（０．４４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率８６．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （２５０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．６９−４．７９  （ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１３  （ｍ，１Ｈ），３．８８  （ｂｓ，１Ｈ），３．５２−３．６１  （ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３０  （ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１４  （ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５３  （ｍ，２Ｈ），１．４７  （ｓ，９Ｈ），０．９１  （ｓ，９Ｈ），０．０９  （ｓ，６Ｈ）。
【０２８３】
Ｎ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−４（Ｓ）−カルボキシアルデヒド
【０２８４】
【化８４】
2013507391.tif 000086
Ｎ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４（Ｓ）−ヒドロキシメチル−シクロペンタン（０．４４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に対応するＮ−Ｂｏｃ−１（Ｒ）−アミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−４（Ｓ）−カルボキシアルデヒドへの酸化のための手順１１を施した（０．４２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率９６．１％）。
【０２８５】
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）アセテート
【０２８６】
【化８５】
2013507391.tif 000087
撹拌中のＮ−Ｂｏｃ−３−アゼチジノン（０．４５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル−亜鉛クロリドの０．５ＭのＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を５時間撹拌した。次いで、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水性層を分離し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固してｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）−アセテートを得た（ＭＳ  ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋理論値２８８．２、実測値２８７．７）。
２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）−酢酸
【０２８７】
【化８６】
2013507391.tif 000088
撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）−アセテート（０．８６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８ｍＬ）溶液に３ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、２ＭのＮａＯＨ（８ｍＬ）で塩基化し、その後、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで２時間昇温させ、次いで、その総体積が半分となるまで回転蒸発器で濃縮した。次いで、イソプロパノール（３ｍＬ）およびクロロホルム（１２ｍＬ）を添加し、混合物を０℃まで冷却し、１ＭのＨＣｌでゆっくりとｐＨ３まで酸性化した。次いで、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）−酢酸を得た（０．６５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率９４．０％）。
【０２８８】
Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチジン−３−オール
【０２８９】
【化８７】
2013507391.tif 000089
２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）−酢酸（０．４４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）に還元のための手順１２を施して対応するＮ−Ｂｏｃ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチジン−３−オールを得た（０．２９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率７０．０％）。
【０２９０】
２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）−アセトアルデヒド
【０２９１】
【化８８】
2013507391.tif 000090
Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−アゼチジン−３−オール（０．２９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）に対応する２−（Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−アゼチジン−３−イル）−アセトアルデヒドへの酸化のための手順１１を施し、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０２９２】
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジン
【０２９３】
【化８９】
2013507391.tif 000091
Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（１．９４ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）に対応するＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジンへの還元のための手順１２を施し、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０２９４】
Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボキシアルデヒド
【０２９５】
【化９０】
2013507391.tif 000092
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジン（９．６４ｍｍｏｌ）に所望のＮ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボキシアルデヒドへの酸化のための手順１１を施し、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０２９６】
（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−２−ベンジルオキシ−３−フルオロブタン酸（５）の合成
【０２９７】
【化９１】
2013507391.tif 000093
モレキュラーシーブ（４Å、４ｇ）を丸底フラスコに添加し、高真空下でのＢｕｎｓｅｎバーナーによる加熱により活性化した。次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、該フラスコを冷凍機で−３５℃まで冷却した。チタンテトライソプロポキシド（１．７５ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−（−）−酒石酸ジイソプロピル（１．６５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３０分間撹拌した。ペンタ−１，４−ジエノール（５ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）および過剰なクメンヒドロペルオキシド（８０％、１７．５ｍＬ）を少量ずつ添加し、−３５℃で４８時間撹拌し続けた。飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（５ｍＬ）の添加およびその直後のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加により反応液をクエンチし、反応液を室温まで昇温させながら２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。加熱なしの真空下での溶媒除去により、約３０ｍＬの黄色の溶液を得た。過剰なクメンアルコールおよびヒドロペルオキシドをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）により除去した。最終的に、加熱なしの真空下での溶媒除去により（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−４−ペンテン−３−オール（１）（Ｒｆ＝０．４７、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および酒石酸ジイソプロピル（Ｒｆ＝０．６）の混合物を得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２９８】
撹拌中のエポキシド（１）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下でテトラブチルアンモニウムヨージド（２．２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭化ベンジル（８．６ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−１５℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中で６０％、２．６５ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応液を室温まで昇温させながら一晩撹拌した。反応液をＭｅＯＨでクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。溶媒除去により油状残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５→１０％のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製して（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−３−ベンジルオキシ−４−ペンテン（２）を透明な不揮発性液体として得た（５．３ｇ、収率４７．６％）。Ｒｆ＝０．６９（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］Ｄ＝−３６．７°（ｃ  １．５２、ＣＨＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋のＣ１２Ｈ１４Ｏ２の理論値１９１．１０６７、観測値１９１．１０６４；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）  δ  ７．３８−７．３３  （ｍ，５Ｈ），５．９２−５．７８  （ｍ，１Ｈ），５．４１−５．３９  （ｍ，１Ｈ），５．３７−５．３３  （ｍ，１Ｈ），４．６６  （ｄ，Ｊ＝１１．９５  Ｈｚ，１Ｈ），４．４９  （ｄ，Ｊ＝１１．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３  （ｄｄ，Ｊ＝７．３４，４．２０  Ｈｚ，１Ｈ），３．１０  （ｄｔ，Ｊ＝４．０７，４．０６，２．７０  Ｈｚ，１Ｈ），２．７９  （ｄｄ，Ｊ＝５．２１，４．００  Ｈｚ，１Ｈ），２．７０  （ｄｄ，Ｊ＝５．２３，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，１００  ＭＨｚ）  δ  １３８．３２，１３４．６７，１２８．５６  （２Ｃ），１２７．８７  （２Ｃ），１２７．８２，１１９．７３，７９．５４，７０．８３，５３．４１，４５．００。
【０２９９】
【化９２】
2013507391.tif 000094
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮ３（３．３８ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．７８ｇ、５２ｍｍｍｏｌ）を透明な溶液が得られるまで加熱した。次いで、この溶液を（２Ｓ，３Ｒ）−１，２−エポキシ−３−ベンジルオキシ−４−ペンテン（２）（３．３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に一滴ずつ添加し、反応混合物を４日間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、水性層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で減少させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０→２０％のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製して（２Ｓ，３Ｒ）−１−アジド−３−ベンジルオキシ−４−ペンテン−２−オール（３）を不揮発性の透明な液体として得た（２．６６ｇ、収率６６％）。Ｒｆ＝４．８（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｎａ）＋のＣ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の理論値２５６．１０５６、観測値２５６．１０５７；［α］Ｄ＝−４６．３°（ｃ  １．５０、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）  δ  ７．４２−７．２８  （ｍ，５Ｈ），５．９１−５．７６  （ｍ，１Ｈ），５．４６  （ｄｄ，Ｊ＝１７．１６，１．４２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２  （ｄｄ，Ｊ＝２４．００，１．３７  Ｈｚ，１Ｈ），４．６５  （ｄ，Ｊ＝１１．６７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３９  （ｄ，Ｊ＝１１．６７  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８０  （ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４０  （ｍ，２Ｈ），２．２２  （ｄ，Ｊ＝３．６０  Ｈｚ，１Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，１００  ＭＨｚ）  δ  １３７．８８，１３４．６０，１２８．６６  （２Ｃ），１２８．０８  （２Ｃ），１２８．０５，１２１．４０，８１．３９，７２．６１，７０．７０，５３．０；  ＦＴＩＲ  （ＮａＣｌ）：  ３４３５，２８７０，２１０２，１６４２，１４５４，１０７０  ｃｍ−１。
【０３００】
【化９３】
2013507391.tif 000095
プラスチック容器中の撹拌中のＤＡＳＴ（９００μＬ、６．８７ｍｍｏｌ）のベンゼン（３．２ｍＬ）およびピリジン（４００μＬ）溶液に−１０℃で（２Ｓ，３Ｒ）−１−アジド−３−ベンジルオキシ−４−ペンテン−２−オール（３）（７５０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応液をこの温度で４８時間撹拌し、その後、室温で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に０℃でゆっくりと添加し、１０分間撹拌した。得られた水性混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層を２ＮのＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で減少させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１％のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製して（３Ｒ，４Ｒ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エン（４）を不揮発性透明な液体として得た（１２８ｍｇ、収率１６．９％）。Ｒｆ＝０．６３（１：９ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）；［α］Ｄ＝−１１．９°（ｃ  １．５０、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）  δ  ７．４４−７．２９  （ｍ，５Ｈ），４．６３  （ｄｄｄｄ，Ｊ＝４７．６４，７．０７，４．９９，３．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．４２  （ｍ，２Ｈ），４．７０  （ｄ，Ｊ＝１１．９５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７  （ｄｄｄ，Ｊ＝７．０７，４．９９，３．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４  （ｄ，Ｊ＝１１．９０  Ｈｚ，１Ｈ），４．０３  （ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８７，７．５７，５．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５２  （ｍ，１Ｈ），３．４５  （ｄｄｄ，Ｊ＝２７．４５，１３．６３，３．２７  Ｈｚ，１Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，２８２  ＭＨｚ）  −１９６．６６  （ｄｄｄｄ，Ｊ＝４７．２７，２７．０８，１９．８４，１６．８９Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，１００  ＭＨｚ）  δ  １３７．８０，１３３．０９  （ｄ，Ｊ＝５．３０  Ｈｚ），１２８．７０  （２Ｃ），１２８．０９  （３Ｃ），１２１．０４，９３．３３  （ｄ，Ｊ＝１８１．５４Ｈｚ），７９．０８  （ｄ，Ｊ＝２０．３９Ｈｚ），７０．９２，５１．４６  （ｄ，Ｊ＝２２．２５  Ｈｚ）．  ＦＴＩＲ  （ＮａＣｌ）：  ２９３０，２１０４，１６４３，１４５４，１２８１，１１１５，１０６９  ｃｍ−１。
【０３０１】
【化９４】
2013507391.tif 000096
（３Ｒ，４Ｒ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エン（４）（１２８ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）に手順１３を施し、その後、温ヘキサン（２×）からの再結晶化を施して（２Ｒ，３Ｒ）−４−アジド−２−ベンジルオキシ−３−フルオロブタン酸（５）を得た（１２０ｍｇ、９０％）。［α］Ｄ＝−５６．９°（ｃ  ０．６８、ＣＨＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩネガティブモード）（Ｍ−Ｈ）のＣ１１Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３の理論値２５２．０７９０、観測値２５２．０７８２；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）  δ  １０．５５  （ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３４  （ｍ，５Ｈ），４．９８  （ｄｄｄｄ，Ｊ＝４６．４０，７．５７，４．９１，２．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４  （ｄ，Ｊ＝１１．４７  Ｈｚ，１Ｈ），４．５５  （ｄ，Ｊ＝１１．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７  （ｄｄ，Ｊ＝２７．２６，２．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７  （ｄｔ，Ｊ＝１３．８９，１３．６６，７．２７  Ｈｚ，１Ｈ），３．４２  （ｄｄｄ，Ｊ＝２４．２８，１３．２０，４．９２Ｈｚ，１Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，３７６  ＭＨｚ）  δ  −１９８．３６  （ｄｄｄｄ，Ｊ＝４６．２８，２７．２２，２４．４６，１４．１５  Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，１００  ＭＨｚ）  δ  １７４．６３  （ｄ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ），１３６．３７，１２９．１５  （２Ｃ），１２９．０７，１２８．９８  （２Ｃ），９１．５３  （ｄ，Ｊ＝１８２．５９Ｈｚ），７６．４０  （ｄ，Ｊ＝１９．９０  Ｈｚ），７３．９６  （ｓ），５０．８７  （ｄ，Ｊ＝２５．１３  Ｈｚ）；  ＦＴＩＲ  （ＮａＣｌ）：  ３１５１，２０９８，１７５３，１４０７，１２８３，１１１２  ｃｍ−１。
【０３０２】
ｅｎｔ−５の合成
【０３０３】
【化９５】
2013507391.tif 000097
ペンタ−１，４−ジエノール（５ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）から出発し、上記と同じ反応条件下で（Ｓ，Ｓ）−（＋）−酒石酸ジイソプロピルを使用して、エナンチオマーｅｎｔ−２を得た（４．９ｇ、収率４３％）。［α］Ｄ＝＋３５．７°（ｃ  １．７６、ＣＨＣｌ３）。（２Ｒ，３Ｓ）−１，２−エポキシ−３−ベンジルオキシ−４−ペンテン（ｅｎｔ−２、３．９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を上記と同じ反応条件に付してエナンチオマー（２Ｒ，３Ｓ）−１−アジド−３−ベンジルオキシ−４−ペンテン−２−オールを得た（ｅｎｔ−３、２．７５ｇ、収率５７％）。［α］Ｄ＝＋４７．３°（ｃ  １．３０、ＣＨＣｌ３）。（２Ｒ，３Ｓ）−１−アジド−３−ベンジルオキシ−４−ペンテン−２−オール（ｅｎｔ−３）（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）に上記と同じ反応を施してエナンチオマー（３Ｓ，４Ｓ）−５−アジド−４−フルオロ−３−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エンを得（ｅｎｔ−４、７５．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率１５％、［α］Ｄ＝＋１０．７°、ｃ  １．５０、ＣＨＣｌ３）、それを上記と同じ反応条件に付してｅｎｔ−５を得た（５９ｍｇ、収率７３％）。［α］Ｄ＝＋５８．６°（ｃ  ０．７３、ＣＨＣｌ３）。
【０３０４】
（Ｒ）−４−アジド−３，３−ジフルオロ−２−ベンジルオキシ−ブタン酸（３）の合成
【０３０５】
【化９６】
2013507391.tif 000098
撹拌中のＤＭＳＯ（６９０μＬ、９．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に−７８℃で塩化オキサリル（３．２１ｍＬの２．０ＭのＤＣＭ溶液、６．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１時間撹拌した。（２Ｓ，３Ｒ）−１−アジド−３−ベンジルオキシ−４−ペンテン−２−オール（１）（７５０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を一滴ずつ添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（１．４１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、反応液を−１５℃で２時間撹拌した。反応液をリン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ６．０）でクエンチし、水性層を分離した。有機層をリン酸緩衝液（３×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で減少させて茶色の残渣を得た。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、綿栓を通して濾過し、真空下で減少させて粗ケトンを得、それをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、−２５℃でプラスチックバイアル中の撹拌中のＤＡＳＴ（２ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に添加した。反応液を室温までゆっくりと昇温させ、４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を撹拌中の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に０℃でゆっくりと注ぎ、１０分間撹拌した。得られた水性混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で減少させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１％のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製し、その後、分取ＴＬＣ精製（シリカゲル、０．５ｍｍ、５％のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製して（Ｒ）−５−アジド−４，４−ジフルオロ−３−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エンを不揮発性の透明な液体として得た（２、１９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、収率２４％）。Ｒｆ＝０．７２（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］Ｄ＝−２３．８°（ｃ  １．５２、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）  δ  ７．４４−７．３１  （ｍ，５Ｈ），５．８９  （ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．８８，１０．６１，７．１１，０．６２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．５６  （ｍ，１Ｈ），５．５３  （ｄ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１  （ｄ，Ｊ＝１１．６７  Ｈｚ，１Ｈ），４．５０  （ｄ，Ｊ＝１１．６６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４  （ｔｄ，Ｊ＝１４．２５，７．１３，７．１３  Ｈｚ，１Ｈ），３．６４  （ｔｑ，Ｊ＝１３．６７，１３．６７，１３．６７，１１．１９，１１．１９Ｈｚ，２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，２８２  ＭＨｚ）δ−１１６．６３  （ｄｔｄ，Ｊ＝２５７．６２，１３．９１，１３．９０，８．７２Ｈｚ），−１１１．２７  （ｄｔｄ，Ｊ＝２５７．５９，１６．１８，１６．１６，７．０４Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）  δ  １３７．１４，１３０．３３  （ｔ，Ｊ＝３．０６，３．０６Ｈｚ），１２８．７１  （２Ｃ），１２８．２７，１２８．２０  （２Ｃ），１２２．７８，１２０．６９  （ｄｄ，Ｊ＝２４９．８９，２４６．８３  Ｈｚ），７８．８７  （ｄｄ，Ｊ＝３０．３５，２５．３５  Ｈｚ），７１．４８  （ｄ，Ｊ＝０．４８  Ｈｚ），５１．４７  （ｄｄ，Ｊ＝３０．２６，２５．９２Ｈｚ）；  ＦＴＩＲ  （ＮａＣｌ）��  ２９２８，２１０８，１４５５，１２９２，１０９１  ｃｍ−１。
【０３０６】
【化９７】
2013507391.tif 000099
（Ｒ）−５−アジド−４，４−ジフルオロ−３−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エン（２、１９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に手順１３を施し、その後、−２０℃の冷ヘキサン（３×）で洗浄して（３）を得た（１３９ｍｇ、収率６７．６％）。［α］Ｄ＝−３２．４°（ｃ  ０．８０、ＣＨＣｌ３）；Ｃ１１Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ３のＨＲＭＳ（ＥＳＩネガティブモード）（Ｍ−Ｈ）２７０．０６９６、観測値２７０．０６９２４；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）  δ  ７．４６−７．３２  （ｍ，５Ｈ），６．４８  （ｓ，１Ｈ），４．８４  （ｄ，Ｊ＝１１．３０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６７  （ｄ，Ｊ＝１１．３０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３７  （ｄｄ，Ｊ＝１２．２３，９．７８  Ｈｚ，１Ｈ），３．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１４．６７，１２．３５  Ｈｚ，２Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，３７６  ＭＨｚ）  δ  −１１２．６１  （ｑｄ，Ｊ＝２６０．９５，１２．３０，１２．２９，１２．２９Ｈｚ），−１０９．６８  （ｄｔｄ，Ｊ＝２６０．７９，１４．７５，１４．６８，９．９４Ｈｚ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，１００  ＭＨｚ）  δ  １７０．８４，１３５．４８，１２９．０１，１２８．９４  （２Ｃ），１２８．７８  （２Ｃ），１１９．５９  （ｔ，Ｊ＝２５１．５８，２５１．５８  Ｈｚ），７６．５６  （ｄｄ，Ｊ＝２９．８６，２７．２４Ｈｚ），７４．３４，５１．５８  （ｄｄ，Ｊ＝２８．９４，２６．７６Ｈｚ）．  ＦＴＩＲ  （ＮａＣｌ）：  ３３３７，２９２９，２１１２，１７３８，１４５５，１２９２，１２１０，１１１９  ｃｍ−１。
【０３０７】
ｅｎｔ−３の合成
【０３０８】
【化９８】
2013507391.tif 000100
（２Ｒ，３Ｓ）−１−アジド−３−ベンジルオキシ−４−ペンテン−２−オール（ｅｎｔ−１、５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を上記と同じ反応条件に付して（Ｓ）−５−アジド−４，４−ジフルオロ−３−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エンを得た（ｅｎｔ−２、１１４ｍｇ、収率２１％、［α］Ｄ＝＋２７．９°（ｃ  ３．１４、ＣＨＣｌ３））。Ｅｎｔ−２（７５．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に手順１３を施して（Ｓ）−４−アジド−２−ベンジルオキシ−３，３−ジフルオロブタン酸を得た（ｅｎｔ−３、３４．８ｍｇ、収率４３％、［α］Ｄ＝＋３６．４°（ｃ  ０．８０、ＣＨＣｌ３）。
（２Ｓ，３Ｓ）−４−アジド−２，３−ビス−ベンジルオキシブタン酸（３）の合成
【０３０９】
【化９９】
2013507391.tif 000101
撹拌中の（２Ｓ，３Ｒ）−１−アジド−３−ベンジルオキシ−４−ペンテン−２−オール（１）（２５０μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にアルゴン下でテトラブチルアンモニウムヨージド（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭化ベンジル（１５５μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中で６０％、４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応液を室温まで昇温させながら一晩撹拌した。反応液をＭｅＯＨでクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。有機溶媒を真空下で除去して油状残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２％のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製して（３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−３，４−ビスベンジルオキシ−ペンタ−１−エンを透明な不揮発性液体として得た（２、２３７ｍｇ、収率６５％）。Ｒｆ＝０．６２（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；［α］Ｄ＝−６．１°（ｃ  １．５０、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）  δ  ７．３５−７．２４  （ｍ，１０Ｈ），５．８１  （ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１５，１０．５８，７．４５  Ｈｚ，１Ｈ），５．３７  （ｄｄｄ，Ｊ＝５．７０，１．６５，０．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３  （ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０７，１．４４，０．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３  （ｓ，２Ｈ），４．６１  （ｄ，Ｊ＝１１．８７  Ｈｚ，１Ｈ），４．３５  （ｄ，Ｊ＝１１．７８  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０  （ｔｄｄ，Ｊ＝７．３７，５．６５，０．７９，０．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０  （ｄｄｄ，Ｊ＝６．３９，５．６９，３．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３  （ｄｄ，Ｊ＝１２．９３，６．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５  （ｄｄ，Ｊ＝１２．９３，３．６０  Ｈｚ，１Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，７５  ＭＨｚ）  δ  １３８．２５，１３８．０１，１３５．４３，１２８．６０  （４Ｃ），１２８．２９  （２Ｃ），１２８．０２，１２７．９９  （２Ｃ），１２７．８７，１１９．９７，８０．７６，８０．２３，７３．３３，７０．７９，５１．６９；  ＦＴＩＲ  （ＮａＣｌ）：  ２８６７，２１００，１６０６，１４５４，１２８６，１０９５，１０７３。
【０３１０】
【化１００】
2013507391.tif 000102
（３Ｒ，４Ｓ）−５−アジド−３，４−ビス−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エン（２、２３７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に手順１３を施して（２Ｓ，３Ｓ）−４−アジド−２，３−ビス−ベンジルオキシブタン酸を得た（３、１８７．７ｍｇ、収率７５％）。［α］Ｄ＝−１５．１°（ｃ  １．０５、ＣＨＣｌ３）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩネガティブモード）（Ｍ−Ｈ）のＣ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ４の理論値３４０．１３０３、観測値３４０．１２９６；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）  δ  ７．２４  （ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３３  （ｍ，１０Ｈ），４．７９  （ｄ，Ｊ＝１１．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６  （ｓ，２Ｈ），４．５６  （ｄ，Ｊ＝１１．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０  （ｄ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８  （ｔｄ，Ｊ＝６．５６，４．３０，４．３０  Ｈｚ，１Ｈ），３．５８  （ｄｄ，Ｊ＝１３．０４，６．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２  （ｄｄ，Ｊ＝１３．０４，４．３１Ｈｚ，１Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，７５  ＭＨｚ）  δ  １７５．５７，１３７．９２，１３７．３４，１２９．４４  （２Ｃ），１２９．３６  （２Ｃ），１２９．１５，１２９．０４  （２Ｃ），１２８．９８  （２Ｃ），１２８．９４，７９．７１，７７．６５１，７４．０４，７３．８９，５１．６５；  ＦＴＩＲ  （ＮａＣｌ）：  ３０００，２９１８，２１０３，１７２２，１４５５，１２８４，１１１０  ｃｍ−１。
【０３１１】
ｅｎｔ−３の合成
【０３１２】
【化１０１】
2013507391.tif 000103
（２Ｒ，３Ｓ）−１−アジド−３−ベンジルオキシ−４−ペンテン−２−オール（ｅｎｔ−１、２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を上記と同じ反応条件に付して（３Ｓ，４Ｒ）−５−アジド−３，４−ビス−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エンを得た（ｅｎｔ−２、３２２ｍｇ、収率５９％）。［α］Ｄ＝＋７．９°（ｃ  １．５０、ＣＨＣｌ３）。Ｅｎｔ−２（１７８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に手順１３を施してｅｎｔ−３を得た（１４４ｍｇ、収率７７％）。［α］Ｄ＝＋１５．２°（ｃ  ０．８１、ＣＨＣｌ３）。
【０３１３】
化合物６の合成
【０３１４】
【化１０２】
2013507391.tif 000104
化合物２の合成
還流冷却器を備えた２Ｌの３つ口丸底フラスコにエポキシド１（６０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）、フタルイミド（６９．６ｇ、４７３ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．１ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）およびＩＰＡ（６００ｍＬ）を投入し、得られた溶液を８０〜８２℃で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、回転蒸発器で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル（１００ｇ）で吸着し、高真空下で乾燥し、次いで、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％のＭＴＢＥ／ヘプタン）により精製して、所望のフタルイミド保護されたアミノアルコール２を白色の固形物として得た（７３．５ｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨｚ）  δ  ７．８３−７．８２  （ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６９  （ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３１  （ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２５  （ｍ，１Ｈ），５．９１  （ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．４０  （ｍ，２Ｈ），４．６５  （ｄ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０  （ｄ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９７  （ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９０  （ｍ，２Ｈ），３．８６  （ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．３  Ｈｚ，１Ｈ），２．６１  （ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１５】
化合物３の合成
添加漏斗、オーバーヘッド機械式撹拌機、および窒素入口／出口を備えた２Ｌの３つ口丸底フラスコにアルコール２（７０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８４０ｍＬ）溶液を投入した。該溶液を−１０〜−１５℃まで冷却し、次いで、Ｂｕ４ＮＩ（７．６６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を反応器に投入し、その後、臭化ベンジル（２９．６ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を投入した。得られた溶液を２０分間撹拌し、次いで、バッチ温度が−１０〜−１５℃で維持されるように水素化ナトリウム（９．２ｇ、２２８ｍｍｏｌ、１．１当量、６０％鉱油分散液）をバッチに少量ずつ添加した。水素化ナトリウムの添加が完了した時点で、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、周囲温度とし、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を−５〜０℃（氷浴）で維持しながら反応液を水性ＮａＨＣＯ３（２８０ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応混合物をＭＴＢＥ（１．４ＬｍＬ）で希釈し、各相を分離した。有機層を水（２×２１０ｍＬ）、ブライン（２１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を油として得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜２５％のＭＴＢＥ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物３を半固形物として得た（７５．７ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）  δ  ７．７５−７．７４  （ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６６  （ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２１  （ｍ，５Ｈ），７．１５−７．１３  （ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０２  （ｍ，３Ｈ），５．９８−５．９１  （ｍ，１Ｈ），５．４３  （ｓ，１Ｈ），５．３９  （ｔｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６  （ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．４９  （ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４４  （ｄ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８９  （ｍ，３Ｈ），３．７７−３．７２  （ｍ，１Ｈ）。
【０３１６】
アルデヒド４およびカルボン酸５の合成
オゾンを生成するために酸素源を使用しながら＜−７０℃（ドライアイス−アセトン）でアルケン３（３０ｇ、７０．２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１．８Ｌ）溶液にオゾンを１分間通気した。反応が完了したと見なした時点で（ＴＬＣ、１：１  ＭＴＢＥ／ヘプタン）、該溶液に窒素を３５分間通気して残りのオゾンを除去した。反応混合物を＜−７０℃（ドライアイス−アセトン）で維持しながら反応液を硫化ジメチル（５２ｍＬ、７０２ｍｍｏｌ）でクエンチした。冷浴を取り除き、混合物を周囲温度まで昇温させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、さらに高真空下で乾燥して粗アルデヒド４を粘性油として得た（３５．５ｇ、＞９９％）。Ｒｆ＝０．３８（１：１  ＭＴＢＥ／ヘプタン）。３の３０ｇスケールで反応を繰り返して粗アルデヒド４を得た（３３．４ｇ、＞９９％）。２つのロットの粗アルデヒドを合わせ、さらに精製することなくピニック酸化に付した。
【０３１７】
粗アルデヒド４（３０．１ｇ）をＮａＨ２ＰＯ４（３３．７ｇ、２８１ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（１４９ｍＬ、１．４ｍｏｌ）と共にテトラヒドロフラン、ｔＢｕＯＨ、および水（２２６ｍＬ、２２６ｍＬ、１５１ｍＬ、３：３：２）の混合物に入れた。該溶液を冷却した（１５±５℃、水浴）。亜塩素酸ナトリウム（１２．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をバッチに添加し、得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ分析により確認した（１：１  ＭＴＢＥ／ヘプタンおよびＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）。次いで、反応液をブライン（６０２ｍＬ）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×６０２ｍＬ）に抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗酸５を粘性油として得た（４２．５ｇ、＞９９％）。４の３０．１ｇスケールで合成を繰り返して粗酸５を得た（４４．２ｇ、＞９９％）。両方のロットの粗酸を合わせ、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１００％のＭＴＢＥ／ヘプタン）により精製した。該酸を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して酸５を白色の固形物として得た（２９．１ｇ、４７％）。Ｒｆ＝０．３９（５：９５  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨｚ）  δ  ７．７６  （ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．６８  （ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３４  （ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２６  （ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１６  （ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０５  （ｍ，３Ｈ），４．７５  （ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５  （ｄ，Ｊ＝１２．８，２Ｈ），４．５９  （ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２  （ｄ，Ｊ＝３．６５，１Ｈ），４．１７  （ｍ，１Ｈ），４．０８  （ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８６  （ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．７  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１８】
化合物６の合成
磁気撹拌子および熱電対プローブを備えた丸底フラスコにフタルイミドで保護されたアミノ酸５（２９．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液を投入した。透明で黄色の溶液に脱イオン水（１７５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５℃まで冷却した。次いで、メチルアミン水溶液（５８．０ｍＬ、４０ｗｔ％、６６５ｍｍｏｌ）をバッチに添加し、それを周囲温度（２１〜２３℃）まで温め、２６時間撹拌した。反応混合物からのアリコートのＬＣＭＳによる分析は、反応が完了していることを示した。次いで、反応混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで黄色の固形残渣となるまで濃縮し、全ての過剰なメチルアミンを除去した。残渣をＴＨＦ（７００ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）に溶解し、０〜５℃まで冷却し、粗アミノ酸溶液に炭酸カリウム（４５ｇ、３２６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ベンジルクロロホルメート（ｂｅｎｚｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）（１７．２ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。バッチを周囲温度まで温め、反応を２８時間進行させた。この時点でのＬＣＭＳによるアリコートの分析は、アミノ酸のカルバメートへの完全な変換を示していた。反応混合物を減圧下で濃縮して大部分のＴＨＦを除去し、水性残渣を水（３２０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨを約ｐＨ５に調整した（ｐＨ試験紙片）。粗生成物を塩化メチレン（３×５００ｍＬ）で抽出し、抽出物を水（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで黄色の油（４０．３４ｇ）となるまで濃縮し、それをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４００ｇ；ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ＭｅＯＨによる溶出）により精製して化合物６を黄色の油として得た（２７．５ｇ、２つのステップにわたって収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）  δ  １２．９３  （ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２３  （ｍ，１６Ｈ），５．０１  （ｓ，２Ｈ），４．６３  （ｄ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．５６  （ｄｄ，Ｊ＝２２．９，１１．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．４５  （ｄ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４  （ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１  （ｔｄ，Ｊ＝７．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２４  （ｍ，２Ｈ）。
【０３１９】
化合物９の合成
【０３２０】
【化１０３】
2013507391.tif 000105
エポキシアルコールＥｎｔ−２の合成
オーバーヘッド機械式撹拌機、熱電対プローブおよび窒素入口／出口を備えた３つ口の５リットル丸底フラスコに粉末状の新たに活性化したモレキュラーシーブ（４Å、８４ｇ、０．８重量当量）を投入し、その後、無水ジクロロメタン（２．１Ｌ、２０容）を投入した。アセトニトリル／ＣＯ２浴を使用して得られた懸濁液を約−４２℃まで冷却し、次いで、チタンテトライソプロポキシド（３７ｍＬ、０．１２５ｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）をバッチに投入し、その後、（Ｓ，Ｓ）−（＋）−酒石酸ジイソプロピル（３５ｍＬ、０．１６６ｍｏｌ、１３．３ｍｏｌ％）を投入した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、添加漏斗を使用してジビニルアルコール１（１０５ｇ、１．２５ｍｏｌ、１．０当量）を３分にわたって添加した（わずかな発熱、２℃）。次いで、添加漏斗を使用してクメンヒドロペルオキシド（３７０ｍＬ、滴定濃度８０％、１．９９ｍｏｌ、１．５９当量）を５分にわたってバッチに添加した（発熱１０℃）。温度を−４５と−３０℃との間に保持しながら反応を１８時間進行させた。ＴＬＣ分析により完了していると判定した時点で（Ｒｆがジビニルアルコールは０．４２、エポキシアルコールは０．１８、ヘプタン中の５０％のＭＴＢＥ）、反応液を飽和水性硫酸ナトリウム（１０５ｍＬ、１容）でクエンチし、ＭＴＢＥ（１．０５Ｌ、１０容）で希釈し、激しく撹拌しながらバッチを周囲温度まで昇温させた。珪藻土、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０５ｇ、１重量当量）をバッチに添加し、次いで、バッチをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾過ケークをＭＴＢＥ（０．５Ｌ）で洗浄し、濾液をｉｎ  ｖａｃｕｏで回転蒸発器で（水浴を１０〜２０℃で保持しながら）濃縮して黄色／茶色がかった油を得た。粗生成物の一部［３１１ｇ］を０〜６０％のＭＴＢＥ／石油エーテルを使用するシリカプラグ（１ｋｇのシリカゲル）に通した。生成物を含有する画分を回収し、濃縮して無色の油を得た（４８．３ｇ）。次いで、カラムクロマトグラフィー（３００ｇのシリカゲル、５〜３０％のＭＴＢＥ／石油エーテル）を介してこの物質を精製してｅｎｔ−２を透明な液体として得た［２２．６ｇ、総質量回収率３６％］：Ｒｆ＝０．５９（１：１  ＭＴＢＥ／石油エーテル）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨｚ）  δ  ５．８５  （ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０  （ｄｔ，Ｊ＝１７．３，１．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．２７  （ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３３  （ｍ，１Ｈ），３．１０  （ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，３．８，３．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．８１  （ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．７６  （ｄｄ，４．１，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．０７  （ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２１】
化合物３の合成
文献の手順（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．２００９年、７４巻（１５号）、５７５８〜５７６１頁）に従ってアルコールの２０ｇスケールで反応を実施した。窒素雰囲気下でＰｈ３Ｐ（１０５ｇ、４００ｍｍｏｌ、２当量）、および４−ニトロ安息香酸（６７ｇ、４００ｍｍｏｌ、２当量）と共に、機械式撹拌機、熱電対プローブ、および添加漏斗を備えた２Ｌの丸底フラスコにエポキシアルコールｅｎｔ−２［２０ｇ、２００ｍｍｏｌ、１当量］のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ、２０容）溶液を投入した。添加漏斗を使用して反応混合物を０℃（氷浴）で維持しながらＤＩＡＤ（８１ｇ、４００ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に添加した。ＤＩＡＤの添加が完了した時点で、冷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度（２３℃）にした。反応混合物を１．５時間撹拌し（全ての出発原料が消費された）、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ、５容）でクエンチし、その後、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ、５０容）を添加した。得られた溶液を分液漏斗に移動した。ブライン（１００ｍＬ、５容）を添加して相分離をもたらした。有機相をブライン（２×２０容）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して油を得た（２９６ｇ）。１０〜２０％のＭＴＢＥ／ヘプタンを使用して油をシリカプラグ（１ｋｇ）に通した。次いで、粗固形物（４６ｇ）をＭＴＢＥ（２０容）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（３×５容）、水（２×２容）、ブライン（２×２容）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、さらに乾燥して安息香酸エステルを白色の固形物として得た［２９ｇ、５９％：Ｒｆ＝０．５６（１：１  ＭＴＢＥ／ヘプタン）］；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨｚ）  δ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，２Ｈ），８．２５  （ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，２Ｈ），５．９７  （ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８  （ｔｄ，Ｊ＝１７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０  （ｔｄ，Ｊ＝１０．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４  （ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．３１  （ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，４．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３  （ｄｄ，Ｊ＝４．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６  （ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２２】
文献の手順（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．２００９年、７４巻（１５号）、５７５８〜５７６１頁）に従って安息香酸エステルの加水分解を実施した。したがって、該エステル（２２．７ｇ、９１ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（３４０ｍＬ、１５容）溶液を１０〜１５℃でＫ２ＣＯ３の水溶液（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．１当量、３４ｍＬ中、１．５容水）で処理した。該溶液は直ちに濃いスラリーとなった。該スラリーを周囲温度で（２３℃）３時間撹拌した（出発原料は消費された）。反応混合物を回転蒸発器で約２容（４５ｍＬ）まで濃縮した（周囲温度の水浴で）。次いで、濃い溶液をＤＣＭ（４５４ｍＬ、２０容）に再スラリー化した。該スラリーを濾過し、固形物をＤＣＭ（２×５容、２×１１４ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して固形物を得た（３１ｇ）。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜３０％のＭＴＢＥ／石油エーテル）により精製して、所望のアルコール３を透明な油として得た［９．２４ｇ、定量収率、Ｒｆ＝０．３１（１：１  ＭＴＢＥ／ヘプタン）］；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）  δ  ５．９４  （ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，１０．６，５．５，１Ｈ），５．４０  （ｄ，Ｊ＝１７．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．２６  （ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０  （ｔ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．０７  （ｍ，１Ｈ），２．８４  （ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．７４  （ｍ，１Ｈ），２．５７  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０３２３】
化合物４の合成
添加漏斗、オーバーヘッド機械式撹拌機、窒素入口／出口を備えた１Ｌの３つ口丸底フラスコに無水テトラヒドロフラン（１６６ｍＬ、１８容）中のアルコール３［９．２４ｇ、９２．３ｍｍｏｌ、１当量］を投入した。該溶液を−１０〜−１５℃まで冷却した。触媒Ｂｕ４ＮＩ（３．４１ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を反応器に投入し、その後、臭化ベンジル（１９．１ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を投入した。得られた溶液を２０分間撹拌した。次いで、バッチ温度が−１０〜−１５℃で維持されるように水素化ナトリウム（４．１ｇ、１．１当量、６０％の鉱油分散液）をバッチに少量ずつ添加した。水素化ナトリウムの添加が完了した時点で、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、冷浴を取り除き、反応混合物を周囲温度にし、さらに１８時間撹拌した。温度を−５〜０℃（氷浴）で維持しながら反応液を水性ＮａＨＣＯ３（３７ｍＬ、４容）でクエンチした。得られた溶液をＭＴＢＥ（１８５ｍＬ、２０容）で希釈し、有機層を水（２×１８ｍＬ、２×３容）、ブライン（１×１８ｍＬ、１×３容）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を油として得た。アルコール３の１．９８ｇスケールで合成を繰り返した。両方の反応からの粗生成物を合わせ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、２．５〜１０％のＭＴＢＥ／ヘプタン）を介して精製して、所望のベンジル化物４を油として得た［１３．９６ｇ、６５％：Ｒｆ＝０．６１（３：７  ＭＴＢＥ／ヘプタン）］；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨｚ）  δ  ７．３６−７．３２  （ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２６  （ｍ，１Ｈ），５．８３  （ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．５，６．７，１Ｈ），５．３６  （ｔｄ，Ｊ＝１７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１  （ｔｄ，Ｊ＝１０．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３  （ＡＢｑ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．６２  （ｄｄｄ，Ｊ＝，１Ｈ），３．１１−３．０８  （ｍ，１Ｈ），２．７８  （ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０  （ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２４】
化合物５の合成
還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコにアルコール４［１０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ、１当量］、フタルイミド（１１．６ｇ、７８．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ピリジン（０．８５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）およびＩＰＡ（１００ｍＬ、１０容）を投入し、得られた溶液を８０〜８２℃で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、回転蒸発器で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル（２０ｇ）で吸着し、高真空下で乾燥し、次いで、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜４０％のＭＴＢＥ／ヘプタン）により精製して、所望のフタルイミド保護されたアミノアルコール５を白色の粘着性の固形物として得た［１５．８５ｇ、８９％］：Ｒｆ＝０．３４（１：１  ＭＴＢＥ／ヘプタン）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）  δ  ７．８４−７．８２  （ｍ，４Ｈ），７．３６−７．３１  （ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２５  （ｍ，１Ｈ），５．９３  （ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８−５．３５  （ｍ，２Ｈ），５．１２  （ｄ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５３  （ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０  （ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８  （ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５，４．５，４．５  Ｈｚ  １Ｈ），３．８６  （ｄｄ，Ｊ＝５．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７  （ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９  （ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２５】
化合物６の合成
添加漏斗、オーバーヘッド機械式撹拌機、および窒素入口／出口を備えた１Ｌの３つ口丸底フラスコにアルコール５［１５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、１当量］の無水テトラヒドロフラン（２７０ｍＬ、１８容）溶液を投入した。該溶液を−１０〜−１５℃まで冷却し、次いで、Ｂｕ４ＮＩ（１．６４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を反応器に投入し、その後、臭化ベンジル（９．２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を投入した。得られた溶液を２０分間撹拌し、次いで、バッチ温度が−１０〜−１５℃で維持されるように水素化ナトリウム（１．９７ｇ、１．１当量、６０％鉱油分散液）をバッチに少量ずつ添加した。水素化ナトリウムの添加が完了した時点で、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、周囲温度とし、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を−５〜０℃（氷浴）で維持しながら反応液を水性ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ、４容）でクエンチした。次いで、反応混合物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ、２０容）で希釈し、各相を分離した。有機層を水（２×４５ｍＬ、２×３容）、ブライン（１×４５ｍＬ、１×３容）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を油として得た。アルコール５の１．７５ｇスケールで合成を繰り返した。両方の反応から合わせた粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜２５％のＭＴＢＥ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物６を半固形物として得た［１５．１ｇ、７１％：Ｒｆ＝０．６１（１：１  ＭＴＢＥ／ヘプタン）］；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）  δ  ７．７４−７．７１  （ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６４  （ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２７  （ｍ，５Ｈ），７．１０−７．０７  （ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９３  （ｍ，３Ｈ），５．９７  （ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．４，１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．４２  （ｄ，Ｊ＝４．３８  Ｈｚ，１Ｈ），５．３８  （ｓ，１Ｈ），４．６８  （ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１２．３  Ｈｚ，２Ｈ），４．４５  （ｄ，Ｊ＝５．３７  Ｈｚ，１Ｈ），４．４１  （ｄ，Ｊ＝５．５８  Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８２  （ｍ，３Ｈ），３．６５  （ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２６】
アルデヒド７およびカルボン酸８の合成
アルケン６［１ｇ、２．３４ｍｏｌ］のＤＣＭ（６０ｍＬ、６０容）溶液に、室内の空気をオゾンを生成するための酸素源として使用しながら＜−７０℃（ドライアイス−アセトン）で２５分間オゾンを通気した。反応が完了したと見なした時点で（ＴＬＣ、１：１  ＭＴＢＥ／ヘプタン）、該溶液に窒素を２０分間通気して残りのオゾンを除去した。反応混合物を＜−７０℃（ドライアイス−アセトン）で維持しながら反応液を硫化ジメチル（１．７ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ、１０当量）でクエンチした。冷浴を取り除き、混合物を周囲温度まで昇温させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、さらに高真空下で乾燥して粗アルデヒドを粘性油として得た（１．１２ｇ、＞９９％、Ｒｆ＝０．３６、１：１  ＭＴＢＥ／ヘプタン）。６の１３ｇスケールで反応を繰り返した。２つのロットの粗アルデヒドを合わせ、さらに精製することなくピニック酸化に付した。
【０３２７】
ＮａＨ２ＰＯ４（１５．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ、４当量）および２−メチル−２−ブテン（３４．４ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ、１０当量）と共に粗アルデヒド７［１４．０６ｇ］をテトラヒドロフラン、ｔＢｕＯＨ、および水（１０５ｍＬ、１０５ｍＬ、７０ｍＬ、３：３：２、２０容）の混合物に入れた。該溶液を冷却した（１５±５℃、水浴）。亜塩素酸ナトリウム（３．９ｇ、４３ｍｍｏｌ、１．３３当量）をバッチに添加し、得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析により反応の完了を確認した（１：１  ＭＴＢＥ／ヘプタンおよびＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）。次いで、反応液をブライン（２８０ｍＬ、２０容）でクエンチし、生成物をＤＣＭ（３×２８０ｍＬ、３×２０容）に抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗酸を粘性油として得た。粗酸をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１００％のＭＴＢＥ／ヘプタン、その後、５〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。該酸を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して酸８を白色の固形物として得た［２．６４ｇ、１８％：Ｒｆ＝０．３３、５：９５  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）］；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００  ＭＨｚ）  δ  ７．７８  （ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．７０  （ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．４０  （ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２９  （ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１９  （ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１１  （ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５  （ｍ，１Ｈ），４．７６  （ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５  （ｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５  （ｄ，Ｊ＝１１．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．１３  （ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，６．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１  （ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８  （ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９  （ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２８】
化合物９の合成
磁気撹拌子、および熱電対プローブを備えた丸底フラスコにフタルイミドで保護されたアミノ酸８［２．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、１．０当量］のＴＨＦ（２８ｍＬ、１１容、バルク溶媒グレード）溶液を投入した。透明で黄色の溶液に脱イオン水（１５ｍＬ、６容）を添加し、得られた混合物を５℃まで冷却した。次いで、メチルアミン水溶液（５．０ｍＬ、４０ｗｔ％、５６．１ｍｍｏｌ、１０当量）をバッチに添加し、それを周囲温度（２１〜２３℃）まで温め、２２．５時間撹拌した。反応混合物からのアリコートのＬＣＭＳによる分析は、反応が完了していることを示した。次いで、反応混合物をｉｎ  ｖａｃｕｏで黄色の固形残渣となるまで濃縮し、全ての過剰なメチルアミンを除去した。残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ、２４容）および水（３０ｍＬ、１２容）に溶解し、０〜５℃まで冷却し、粗アミノ酸溶液に炭酸カリウム（３．９ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、その後、ベンジルクロロホルメート（１．４ｍＬ、９．８１ｍｍｏｌ、１．７５当量）を添加した。バッチを周囲温度まで温め、反応を２５．５時間進行させた。この時点でのＬＣＭＳによるアリコートの分析は、アミノ酸のカルバメートへの完全な変換を示していた。反応混合物を減圧下で濃縮して大部分のＴＨＦを除去し、水性残渣を水（３０ｍＬ、１２容）で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨを約ｐＨ５に調整した（ｐＨ試験紙片）。粗生成物をクロロホルム（３×６０ｍＬ）で抽出し、抽出物を水（１×６０ｍＬ）で、および水性ＮａＣｌ（１×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで黄色のモビール油（３．５２ｇ）となるまで濃縮し、それをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０重量当量；ＣＨＣｌ３中の０〜５％ＭｅＯＨによる溶出）により精製して９を黄色の油として得、それを高真空下でさらに乾燥するときに部分的に凝固させた［２．２２ｇ、２つのステップにわたって収率８８．１％］。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，５００  ＭＨｚ）  δ  １２．９２  （ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２３  （ｍ，１５Ｈ），５．０４  （ｓ，２Ｈ），４．６７  （ｄ，Ｊ＝１１．１０  Ｈｚ，１Ｈ），４．５８  （ｄ，Ｊ＝１１．１０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４８  （ｄ，Ｊ＝１１．０５  Ｈｚ，１Ｈ），４．４２  （ｄ，Ｊ＝１１．０５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９  （ｄ，Ｊ＝２．９５  Ｈｚ，１Ｈ），３．９６  （ｄｄｄ，Ｊ＝６．３０，６．３０，３．１５  Ｈｚ，１Ｈ），３．２９  （ｄｄ，Ｊ＝６．３０，６．３０，２Ｈ）。
【０３２９】
シクロプロピルアミノ酸の合成
【０３３０】
【化１０４】
2013507391.tif 000106
エチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アクリレート（２）
エステル１（４．００ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７９ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１７０ｍＬ）溶液を窒素下で０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（８．３１ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。得られた溶液を還流で４時間激しく撹拌した。次いで、溶媒を慎重に蒸発し、残渣をＥｔ２Ｏ（１７０ｍＬ）に溶解し、有機相を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を０〜２０％のジエチルエーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して２を透明な油として得た（４．８９ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ５．５０  （ｄ，Ｊ  ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８５  （ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２１  （ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．３１  （ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ），０．９５  （ｓ，９Ｈ），０．１６  （ｓ，６Ｈ）。
【０３３１】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−エチル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロパン−１，２−ジカルボキシレート（３ａおよび３ｂ）
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アクリレート（２、５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ａｃａｃ）２（０．０１１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で加熱した。ｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセテート（４６３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液を２時間にわたって反応混合物に添加した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を０〜１０％のジエチルエーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー３ａ（０．１１９ｇ、１６％）および３ｂ（０．２３５ｇ、３１％）の両方を透明な油として得た。３ａ。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２５−４．１３  （ｍ，２Ｈ），２．２８  （ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．７３  （ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．５９  （ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．４６  （ｓ，９Ｈ），１．２９  （ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，３Ｈ），０．９０  （ｓ，９Ｈ），０．１８  （ｓ，３Ｈ），０．１２  （ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｎａ］＋；３ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２３  （ｄｑ，Ｊ＝１１．０，７．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１３  （ｄｑ，Ｊ＝１１．０，７．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．１１  （ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．８５  （ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．４３  （ｓ，９Ｈ），１．５４  （ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．２８  （ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，３Ｈ），０．８６  （ｓ，９Ｈ），０．１９  （ｓ，３Ｈ），０．１８  （ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３３２】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（４ａおよび４ｂ）
ジカルボキシレート３ａおよび３ｂ（０．３８５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３ａ／３ｂの１：２比）、トリフルオロ酢酸（０．４３ｍＬ）、およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。各固形物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を０〜１００％のジエチルエーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー４ａ（０．０５０ｇ、１５％）および４ｂ（０．０７８ｇ、２４％）の両方をオフホワイトの固形物として得た。４ａ。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２５−４．１７  （ｍ，２Ｈ），２．３８  （ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−１．７６  （ｍ，２Ｈ），１．３０  （ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ），０．９０  （ｓ，９Ｈ），０．２１  （ｓ，３Ｈ），０．１３  （ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｎａ］＋；４ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２２  （ｑ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．２１  （ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．９３  （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），１．５２  （ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．５  Ｈｚ，１Ｈ），１．２８  （ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，３Ｈ），０．８７  （ｓ，９Ｈ），０．１９  （ｓ，３Ｈ），０．１７  （ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３３】
エチル−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロパンカルボキシレート（５ｂ）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（４ｂ、０．３３５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）混合物を窒素下でヒューニッヒ塩基（０．２６０ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を０℃まで冷却した。その後、ＤＰＰＡ（０．３２４ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３０分間で加熱し、その後、ベンジルアルコール（０．１５５ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、混合物を冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を透明な油として得た（０．１４６ｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４−７．３０  （ｍ，５Ｈ），５．４０−５．３８  （ｍ，１Ｈ），５．２１−５．００  （ｍ，２Ｈ），４．２９−４．１８  （ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０９  （ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４７  （ｍ，２Ｈ），１．３０  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８  （ｓ，９Ｈ），０．２６−０．０７  （ｍ，６Ｈ）；マルチモード（ＡＰＣＩ＋ＥＳＩ）ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート（６ｂ）
エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロパンカルボキシレート（１．４５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液にＮ２下でＨＦ・ピリジン（１．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間撹拌した。その後、追加のＨＦ・ピリジン（１．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を添加し、１９時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。次いで、ガス放出が止まるまで混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で慎重にクエンチした。この時点で、有機層を分離し、残りの水性層をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により表題化合物を得た（０．９６０ｇ、９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３４−７．３０  （ｍ，５Ｈ），５．１１−４．８３  （ｍ，３Ｈ），４．２１  （ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．２５  （ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６８  （ｍ，１Ｈ），１．２７  （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．０６  （ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（７ｂ）
エチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート（６ｂ、１２．５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２４．７ｇ、１７９．０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）溶液として添加した。反応液を室温まで昇温させ、４時間撹拌し、次いで、追加のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。撹拌後、さらに１８時間室温で反応液を濃縮して大部分のＴＨＦを除去した。残りの水溶液をＥｔ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、２ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮して表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（７．７５ｇ、６９％）。混合物をＥｔ２Ｏで粉砕して、大半を主要なジアステレオマーとして白色の固形物を得た。上澄みを濃縮し、次いで、Ｅｔ２Ｏで粉砕して両方のジアステレオマーの清浄な混合物を得た。主要なジアステレオマー。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ７．５０−７．１４  （ｍ，５Ｈ），５．２２−４．９６  （ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１０  （ｍ，１Ｈ），１．６０  （ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．３  Ｈｚ，１Ｈ），１．１０  （ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；マルチモード（ＡＰＣＩ＋ＥＳＩ）ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ−Ｈ］−。ジアステレオマーの混合物。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）  δ  ７．４５−７．１４  （ｍ，５Ｈ），５．２４−５．０１  （ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１５  （ｍ，０．４６Ｈ），３．１４−３．０１  （ｍ，０．５４Ｈ），１．７１−１．５３  （ｍ，１Ｈ），１．４２  （ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．４Ｈｚ，０．５４Ｈ），１．１２  （ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．４６Ｈ）；マルチモード（ＡＰＣＩ＋ＥＳＩ）ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３６】
化合物１１の合成
【０３３７】
【化１０５】
2013507391.tif 000107
撹拌中の硫酸パロモマイシン１（７６ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０９ｍＬ）およびＴＨＦ（１０８４ｍＬ）溶液に０℃で炭酸ナトリウム（２５４ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ、０．８６Ｍ）の水溶液を添加し、その後、クロロギ酸ベンジル（１２０ｍＬ、８４０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。次いで、ＮａＨＣＯ３（７０．６ｇ、８４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３時間撹拌した。有機層を分離し、濃縮した（約８００ｍＬまで）、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（９Ｌ）に滴下した。得られた沈殿物を濾過により集めて２を得た（６９．８５ｇ、５４．３６ｍｍｏｌ、６５％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ６３Ｈ７５Ｎ５Ｏ２４（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値１３０８．４８、実測値１３０８．６。
【０３３８】
【化１０６】
2013507391.tif 000108
塩化亜鉛（５９．２ｇ、４３４ｍｍｏｌ）をベンズアルデヒド（４４０ｍＬ、４３４４ｍｍｏｌ）に溶解して黄色の溶液を得、反応液を５分間撹拌した。次いで、２（６９．８５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒド（４４０ｍＬ）溶液を添加し、反応液を７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、０．１ＭのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物（３×２Ｌ）、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し（約９００ｍＬまで）、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（１：１、４Ｌ）に滴下した。得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥して３を得た（９３．４１ｇ、６３．９４ｍｍｏｌ  １１８：ＭＳ  ｍ／ｚのＣ７７Ｈ８３Ｎ５Ｏ２４（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値１４８４．５４、実測値１４８４．７。
【０３３９】
【化１０７】
2013507391.tif 000109
撹拌中の水素化ナトリウム（乾燥９５％、９．６４ｇ、３８２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５０１ｍＬ）懸濁液に−１０℃で３（９３ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５００ｍＬ）溶液を添加し、反応液を４時間撹拌した。反応液を酢酸（１００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２×２Ｌ）、Ｈ２Ｏ（２×２Ｌ）、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、黄褐色の固形物となるまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して４を得た（３０ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ、３５％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ７０Ｈ７５Ｎ５Ｏ２３（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値１３７６．５、実測値１３７６．７。
【０３４０】
【化１０８】
2013507391.tif 000110
撹拌中の４（３０ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（２０１ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（２．７１ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（６５．４ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で６日間加熱した。反応混合物をＥｔ２Ｏ：ヘキサン（１：１、９Ｌ）に滴下し、得られた沈殿物を濾過により回収し、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に再溶解した。次いで、この溶液をＥｔ２Ｏ：ヘキサン（１：１、９Ｌ）に滴下し、得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥した。白色の固形物を酢酸エチル（６００ｍＬ）に溶解し、１Ｍのクエン酸（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して５を得た（３６．４５ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ、９０％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ１０２Ｈ１１１Ｎ５Ｏ２３Ｓｉ２（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値１８５２．７、実測値１８５２．８。
【０３４１】
【化１０９】
2013507391.tif 000111
撹拌中の５（５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４９．６ｍＬ）溶液に１’−チオカルボニルジイミダゾール（４．５３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を４０℃で１８時間加熱した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍのクエン酸（３×１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、オレンジ色の泡となるまで濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して化合物６を得た（４．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、８５％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ１０６Ｈ１１３Ｎ７Ｏ２３Ｓｉ２の理論値１９６２．７（Ｍ＋Ｎａ＋）、実測値１９６２．８。
【０３４２】
【化１１０】
2013507391.tif 000112
撹拌中の６（１．８５ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（６８．１ｍＬ）溶液にトリス（トリメチルシリル）シラン（０．８８２ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＡＩＢＮ（０．０６３ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃で２時間加熱した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物７を得た（３ｇ、０．９５３）、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ１０２Ｈ１１１Ｎ５Ｏ２２Ｓｉ２の理論値１８３６．７（Ｍ＋Ｎａ＋）、実測値１８３７．０。
【０３４３】
【化１１１】
2013507391.tif 000113
撹拌中の７（３．９１１ｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．３８５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）の水（６．９４ｍＬ）溶液をゆっくりと添加し、反応液を５０℃で９０分間加熱した。反応液を０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．７４６ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）でクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物とし、それを２インチ逆相ＨＰＬＣ（方法２）で精製して化合物８を得た（１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２７％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ９５Ｈ１０７Ｎ５Ｏ２２Ｓｉ２の理論値１７４８．７（Ｍ＋Ｎａ＋）、実測値１７４８．８。
【０３４４】
【化１１２】
2013507391.tif 000114
撹拌中の８（１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のピリジン（１９．３ｍＬ）溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．８８３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍのクエン酸（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物とし、それを２インチ逆相ＨＰＬＣカラム（方法２）で精製して９を得た（０．５５８ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、５７％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ１０２Ｈ１１３Ｎ５Ｏ２４ＳＳｉ２の理論値１９０２．７（Ｍ＋Ｎａ＋）、実測値１９０２．８。
【０３４５】
【化１１３】
2013507391.tif 000115
撹拌中の９（０．５ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ（８．８ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（０．１７２ｇ、２．６５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃で３時間加熱した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン：水（１：１、５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して化合物１０を得た（０．４８０ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ９５Ｈ１０６Ｎ８Ｏ２１Ｓｉ２の理論値１７７３．７（Ｍ＋Ｎａ＋）、実測値１７７３．７。
【０３４６】
【化１１４】
2013507391.tif 000116
撹拌中の１０（０．４６２ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．６４ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（２．６４ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１時間室温で、および４０℃で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、白色の泡となるまで濃縮し、それをヘキサン（３×３０ｍｌ）で粉砕して化合物１１を得た（０．３７１ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ６２Ｈ７２Ｎ８Ｏ２０の理論値１２７１．５（Ｍ＋Ｎａ＋）、実測値１２７１．５。
【０３４７】
代表的化合物
（実施例１）
【０３４８】
【化１１５】
2013507391.tif 000117
撹拌中の硫酸ネオマイシン（１、１２０ｇ、０．１３０モル）のＨ２Ｏ（４３０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（６３ｇ、０．４５６モル、３．５当量）のＨ２Ｏ（７００ｍＬ）溶液を添加し、その後、ＴＨＦ（１．４６Ｌ）を添加した。この激しく撹拌中の二相溶液にＣｂｚ−スクシンイミド（２９２ｇ、１．１７４モル）のＴＨＦ（８２０ｍＬ）溶液を一滴ずつ３０分にわたって添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応液を３−（ジメチルアミノ）−プロピルアミン（１４８ｍＬ、１．１７４モル）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と１Ｍのクエン酸（２Ｌ）／ブライン（１Ｌ）とに分配した。水性層をブライン（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍのクエン酸（１Ｌ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）およびＨ２Ｏ（６００ｍＬ）と共にガス放出が止まるまで撹拌した。各層を分配し、有機層を１／２飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し（６６０ｍＬまで）、激しく撹拌中のＥｔ２Ｏ（５．５Ｌ）に滴下した。得られた沈殿物を高真空下で７２時間３０℃で乾燥して、２を白色の固形物として得た（１７２ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率９３％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ７１Ｈ８２Ｎ６Ｏ２５（Ｍ＋Ｈ＋）の理論値１４１８．５、実測値１４１８．９。
【０３４９】
【化１１６】
2013507391.tif 000118
撹拌中のペル−Ｃｂｚ−ネオマイシンＢ（２、５０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒド（２０００ｍｌ、１９．７ｍｏｌ）溶液に塩化アルミニウム（３０．５ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を添加すると、反応混合物は２２℃から２７℃への内部温度の増大と共に黄色から暗いオレンジ色となった。４５分後、反応混合物を激しく撹拌中の氷／飽和ＮＨ４Ｃｌ（１：１、８００ｍＬ）に注ぎ、オフホワイトのスラリーをＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８００ｍＬ）、０．１ＭのＥＤＴＡ（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した（約２Ｌまで）。得られたベンズアルデヒド溶液をヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（２：１、１８Ｌ）に滴下し、一晩撹拌した。得られた細かい白色の沈殿物を濾過により回収し、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（２：１、１０００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して３を得た（５４．９ｇ、３２．６、収率９３％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ７１Ｈ８２Ｎ６Ｏ２５（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値１７０５．６、実測値１７０５．４。
【０３５０】
【化１１７】
2013507391.tif 000119
撹拌中の水素化ナトリウム（４．６８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４００ｍｌ）懸濁液に０℃で３（５４．７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の冷たいＤＭＡ（４００ｍｌ）溶液を添加し、反応液を０℃で４時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（５３．９ｍｌ、９４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで一晩昇温させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、水／ブライン（１：１、１０００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×８００ｍＬ）、水／ブライン（４：１、２×１０００ｍＬ）、ブライン（１×４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して４を得た（５２．１ｇ、１９５ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ８５Ｈ８６Ｎ６Ｏ２４（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値１５９７．６、実測値１５９７．４。
【０３５１】
【化１１８】
2013507391.tif 000120
撹拌中の４（５１．２ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６００ｍｌ）溶液にＴＦＡ（１６．０２ｍｌ、２０８ｍｍｏｌ）の水（２００ｍｌ）溶液を添加し、反応液を５０℃で１７時間で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×８００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して５を得た（４９．９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、１００％収率）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ７８Ｈ８２Ｎ６Ｏ２４（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値１５０９．５、実測値１５０９．３。
【０３５２】
【化１１９】
2013507391.tif 000121
撹拌中の５（４８．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のピリジン（３５０ｍｌ）溶液にＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（８３ｍｌ、３２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＡＰ（３．９７ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８５℃で５日間で加熱した。反応液を室温まで冷却させ、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（１：１、１１Ｌ）にゆっくりと滴下した。得られた沈殿物を濾過により回収し、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（１：１、５０ｍＬ）で洗浄し、その後、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して６を得た（１７．６ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、収率２４．８％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ１１０Ｈ１１８Ｎ６Ｏ２４Ｓｉ２（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値１９８５．８、実測値１９８５．６。
【０３５３】
【化１２０】
2013507391.tif 000122
撹拌中の６（２７５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０００ｍｌ）溶液にＴＣＤＩ（５９．９ｇ、３３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２日間撹拌した。水（３．７８ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＡＰ（１０３ｇ、８４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６時間撹拌した。追加の水（１．２６ｍＬ、０．５当量）を添加し、反応液を一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍのクエン酸：ブライン（４：１ｖ／ｖ、２×２０００ｍＬ）、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して７を得（２６８ｇ）、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ１１４Ｈ１２０Ｎ８Ｏ２４ＳＳｉ２（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値２０９５．８、実測値２０９６．４。
【０３５４】
【化１２１】
2013507391.tif 000123
２Ｌの２つ口ＲＢＦ中の撹拌中の７（１３４．６ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１３００ｍＬ）溶液に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−２−（トリメチルシリル）トリシラン（４６ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＡＩＢＮ（１．０７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１時間１００℃で撹拌した。反応液を室温まで冷却させ、水（９０ｍＬ）を添加し、その後、ＴＦＡ（７．５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を一晩撹拌させた。濃ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することにより反応混合物を塩基性化し、次いで、真空下で粘着性の固形物となるまで濃縮し、それを酢酸エチル（１３００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１３００ｍＬ）、５％のＮａＨＣＯ３（１３００ｍＬ）、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し（１０ｇ）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固形物を酢酸エチル（３７０ｍＬ）に溶解し、激しく撹拌中のヘキサン：ＭＴＢＥ（３：１ｖ／ｖ、７．４Ｌ）の溶液に滴下した。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で３日間乾燥して８を得（１１１．８ｇ）、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ１１０Ｈ１１８Ｎ６Ｏ２３Ｓｉ２（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値１９７１．３、実測値１９７１．３。
【０３５５】
【化１２２】
2013507391.tif 000124
撹拌中の８（５４．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２９５ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１０３ｍＬ、Ｈ２Ｏ中で７５％、２８０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水（７．６ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１２５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍのクエン酸（１０００ｍＬ）、ブライン（１０００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍＬ）、ブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し（１０ｇ）、濃縮乾固して粗生成物を得、それを酢酸エチル（９０ｍＬ）に溶解し、激しく撹拌中のＭＴＢＥ：ヘキサン（１：１ｖ／ｖ、１．８Ｌ）の溶液に滴下した。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥して粗生成物を得（３５．９ｇ）、それをＲＰ  ＨＰＬＣ（方法２）により精製して９を得た（１５．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、３８．２％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ７７Ｈ８４Ｎ６Ｏ２２（Ｍ＋Ｈ＋）の理論値１４４５．６、実測値１４４５．３。
【０３５６】
【化１２３】
2013507391.tif 000125
手順１４に従って化合物９（２００ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−Ｃｂｚ−２，３−ビスベンジルオキシ−４−アミノ−酪酸で処理して化合物１０を得た（１８０ｍｇ、０．０９６ｍｏｌ、６９．６％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ１０３Ｈ１０９Ｎ７Ｏ２７（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値１８７８．０、実測値１８７８．０。
【０３５７】
【化１２４】
2013507391.tif 000126
手順１６に従って化合物１０（１８０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）に水素化分解を施して１１をその酢酸塩として得、それを手順１８に従ってその硫酸塩に変換した（８３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、８５．４％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ２７Ｈ５３Ｎ７Ｏ１５（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値７１６．７、実測値７１６．３；ＣＬＮＤ  ９８．１％。
【０３５８】
（実施例２）
【０３５９】
【化１２５】
2013507391.tif 000127
手順１４に従って化合物１（２００ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−２，３−ビスベンジルオキシ−４−アミノ−酪酸で処理して化合物２を得た（１４８ｍｇ、０．０７９ｍｏｌ、５７．２％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ１０３Ｈ１０９Ｎ７Ｏ２７（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値１８７８．０、実測値１８７８．７。
【０３６０】
【化１２６】
2013507391.tif 000128
手順１７に従って化合物２（１４８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）に水素化分解を施して３をその酢酸塩として得、それを手順１８に従ってその硫酸塩に変換した（２７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、３４．２％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ２７Ｈ５３Ｎ７Ｏ１５（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値７１６．７、実測値７１６．３；ＣＬＮＤ  ８８．８％。
【０３６１】
（実施例３）
【０３６２】
【化１２７】
2013507391.tif 000129
手順１５に従って化合物１（２００ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−フルオロ−４−アジド−酪酸で処理して化合物２を得た（１５７ｍｇ、０．０９３ｍｏｌ、６７．４％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ８８Ｈ９４ＦＮ９Ｏ２４（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値１６８１．７、実測値１６８２．１。
【０３６３】
【化１２８】
2013507391.tif 000130
手順１６に従って化合物２（１５７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）に水素化分解を施して３をその酢酸塩として得、それをＲＰ  ＨＰＬＣ（方法４）により精製し、その硫酸塩に変換した（３５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、３７．６％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ２７Ｈ５２ＦＮ７Ｏ１４（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値７１８．７、実測値７１８．４；ＣＬＮＤ  ９８．５％。
【０３６４】
（実施例４）
【０３６５】
【化１２９】
2013507391.tif 000131
手順１５に従って化合物１（４７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を２（Ｒ）−ベンジルオキシ−３，３−ビスフルオロ−４−アジド−酪酸で処理して化合物２を得た（４０ｍｇ、０．０２４ｍｏｌ、７５％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ８８Ｈ９３Ｆ２Ｎ９Ｏ２４（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値１６９９．７、実測値１６９９．２。
【０３６６】
【化１３０】
2013507391.tif 000132
手順１６に従って化合物２（４０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に水素化分解を施して３をその酢酸塩として得、それを手順１８に従ってその硫酸塩に変換した（２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、７９．２％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ２７Ｈ５１Ｆ２Ｎ７Ｏ１４（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値７３６．７、実測値７３６．３；ＣＬＮＤ  ９７．６％。
【０３６７】
（実施例５）
【０３６８】
【化１３１】
2013507391.tif 000133
撹拌中の１（２ｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．９２ｍＬ）溶液に三酸化硫黄−ピリジン（１．８２５ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＥＡ（３．２０ｍＬ、２２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して２を得た（１．７８ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、８９％）。ＭＳ：ｍ／ｚのＣ１０２Ｈ１０９Ｎ５Ｏ２３Ｓｉ２（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値１８５０．７、実測値１８５０．７。
【０３６９】
【化１３２】
2013507391.tif 000134
撹拌中の２（１．７８ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８．７１ｍＬ）およびメタノール（１８．７１ｍＬ）溶液に０℃でＮａＢＨ４（０．３６８ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水：ブライン（１：１、７５ｍＬ）、ブライン（３×７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、白色の固形物となるまで濃縮し、それを２インチ逆相ＨＰＬＣ（方法２）で精製して化合物３を得た（０．６２ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、３５％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ１０２Ｈ１１１Ｎ５Ｏ２３Ｓｉ２（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値１８５２．７、実測値１８５２．９。
【０３７０】
【化１３３】
2013507391.tif 000135
撹拌中の３（１４．３ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のピリジン（４６ｍＬ）溶液に無水酢酸（１１０ｍｌ）を添加し、反応液を２日間撹拌した。メタノール（１００ｍＬ）を添加し（慎重な発熱反応！）、その後、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加した。有機層を１Ｍのクエン酸（１Ｌ）、５％のＮａＨＣＯ３（２×１Ｌ）、ブライン：水（１：１、１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して化合物４を得た（８．２ｇ）、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ１０６Ｈ１１５Ｎ５Ｏ２５Ｓｉ２（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値１９３６．７、実測値１９３６．４。
【０３７１】
【化１３４】
2013507391.tif 000136
撹拌中の４（９．１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１９．８ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．８ｍＬの３：１  ＴＦＡ：水溶液）を添加し、反応液を４０℃で４５分間加熱した。追加のＴＦＡ（０．４５ｍＬの３：１  ＴＦＡ：水溶液）を添加し、反応液を１．５時間加熱した。次いで、反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して化合物５を得（８．７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ９９Ｈ１１１Ｎ５Ｏ２５Ｓｉ２（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値１８４８．７、実測値１８４８．３。
【０３７２】
【化１３５】
2013507391.tif 000137
撹拌中の５（８．７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のピリジン（９５ｍＬ）溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．４５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２時間撹拌した。追加の塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．８２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をさらに７時間室温で撹拌した。反応液を酢酸エチル（９００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍのクエン酸（２×１Ｌ）、５％のＮａＨＣＯ３（１Ｌ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で約８０ｍＬまで濃縮した。この溶液を激しく撹拌中の８：１ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（９００ｍＬ）の混合物に滴下した。沈殿物を濾過して取り除き、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で一晩乾燥して粗生成物を得（８．６ｇ）、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（方法２）により精製して化合物６を得た（４．５ｇ、２．１５８ｍｍｏｌ、収率６４％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ１０６Ｈ１１７Ｎ５Ｏ２７ＳＳｉ２（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値２００２．７、実測値２００２．４。
【０３７３】
【化１３６】
2013507391.tif 000138
撹拌中の６（７．７ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（７８ｍＬ）溶液に室温でＴＣＤＩ（５．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（７８ｍＬ）溶液を添加し、反応液を一晩撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍのクエン酸（３×１Ｌ）、ブライン：水（１：１ｖ，ｖ、３×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して７を得（８．３ｇ）、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ１１０Ｈ１１９Ｎ７Ｏ２７Ｓ２Ｓｉ２（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値２１１２．７、実測値２１１２．４。
【０３７４】
【化１３７】
2013507391.tif 000139
撹拌中の７（８．１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（３２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリス（トリメチルシリル）シラン（３４．３ｕＬ、７．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を内部温度８５℃まで１時間加熱した。反応液を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、０．５Ｍのクエン酸（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１Ｌ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、激しく撹拌中のヘキサン（１．１２５Ｌ）およびジエチルエーテル（０．１２５Ｌ）の混合物に滴下した。得られた沈殿物の濾過により化合物８を得（６．６ｇ）、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ１０６Ｈ１１７Ｎ５Ｏ２６ＳＳｉ２（Ｍ＋Ｈ＋）の理論値１９６４．７、実測値１９６４．５。
【０３７５】
【化１３８】
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撹拌中の８（３．０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ（５２ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（０．７９４ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃まで加熱した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×８００ｍＬ）、ブライン：水（１：１ｖ／ｖ、１Ｌ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して９を得（２．８５ｇ）、それをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ９９Ｈ１１０Ｎ８Ｏ２３Ｓｉ２（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値１８５７．７、実測値１８５７．６。
【０３７６】
【化１３９】
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撹拌中の９（２．２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液に水（０．１９ｍＬ）を添加し、その後、ＴＢＡＦ（水中で７５％、３．１４ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を４５℃で一晩加熱した。次いで、メチルアミン（水中で４０％、８．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を４時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍのクエン酸（１Ｌ）、ブライン：水（１：５ｖ／ｖ、６００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、激しく撹拌中のＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）およびヘキサン（２５０ｍＬ）の混合物に滴下した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して粗生成物を得、それをＲＰ−ＨＰＬＣ（方法２）により精製して１０を得た（０．５８２ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、収率５２％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ６２Ｈ７２Ｎ８Ｏ２０（Ｍ＋Ｎａ＋）の理論値１２７１．５、実測値１２７１．３。
【０３７７】
【化１４０】
2013507391.tif 000142
手順１４に従って化合物１０（５０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−Ｃｂｚ−２，３−ビスベンジルオキシ−４−アミノ−酪酸で処理して化合物１１を得た（５９ｍｇ、０．０３５ｍｏｌ、８７．５％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ８８Ｈ９７Ｎ９Ｏ２５（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値１６８１．８、実測値１６８２．０。
【０３７８】
【化１４１】
2013507391.tif 000143
手順１７に従って化合物１１（５９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に水素化分解を施して粗酢酸塩を得（３３ｍｇ）、それをＲＰ  ＨＰＬＣ（方法４）により精製して１２をその硫酸塩として得た（９ｍｇ、０．００９ｍｏｌ、２５．７％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ２７Ｈ５３Ｎ７Ｏ１５（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値７１６．７、実測値７１６．４；ＣＬＮＤ  ９５．９％。
【０３７９】
（実施例６）
【０３８０】
【化１４２】
2013507391.tif 000144
手順１４に従って化合物１（５０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−Ｃｂｚ−２，３−ビスベンジルオキシ−４−アミノ−酪酸で処理して化合物２を得た（５２ｍｇ、０．０３１ｍｏｌ、７７％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ８８Ｈ９７Ｎ９Ｏ２５（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値１６８１．８、実測値１６８２．０。
【０３８１】
【化１４３】
2013507391.tif 000145
手順１７に従って化合物２（５２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）に水素化分解を施して粗酢酸塩を得（３８ｍｇ）、それをＲＰ  ＨＰＬＣ（方法４）により精製して３をその硫酸塩として得た（９ｍｇ、０．００９ｍｏｌ、２９％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ２７Ｈ５３Ｎ７Ｏ１５（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値７１６．７、実測値７１６．４；ＣＬＮＤ  ９９．４％。
【０３８２】
（実施例７）
【０３８３】
【化１４４】
2013507391.tif 000146
手順１５に従って化合物１（５０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシ−３−フルオロ−４−アジド−酪酸で処理して化合物２を得た（４７ｍｇ、０．０３２ｍｏｌ、８０．０％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ７３Ｈ８２ＦＮ１１Ｏ２２（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値１４８５．５、実測値１４８４．８。
【０３８４】
【化１４５】
2013507391.tif 000147
手順１６に従って化合物２（４７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に水素化分解を施して粗酢酸塩を得（３６ｍｇ）、それをＲＰ  ＨＰＬＣ（方法４）により精製して３をその硫酸塩として得た（１１ｍｇ、０．０１１ｍｏｌ、３３．７％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ２７Ｈ５２ＦＮ７Ｏ１４（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値７１８．７、実測値７１８．４；ＣＬＮＤ  ９６．７％。
【０３８５】
（実施例８）
【０３８６】
【化１４６】
2013507391.tif 000148
手順１４に従って化合物１（８１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を２（Ｒ）−ベンジルオキシ−３，３−ビスフルオロ−４−アジド−酪酸で処理して化合物２を得た（７０ｍｇ、０．０４７ｍｏｌ、７２．３％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ７３Ｈ８１Ｆ２Ｎ１１Ｏ２２（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値１５０３．５、実測値１５０３．０。
【０３８７】
【化１４７】
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手順１６に従って化合物２（７０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）に水素化分解を施して粗酢酸塩を得（７６ｍｇ）、それをＲＰ  ＨＰＬＣ（方法４）により精製して３を得た（５ｍｇ、０．００５ｍｏｌ、１０．２％）。ＭＳ  ｍ／ｚのＣ２７Ｈ５１Ｆ２Ｎ７Ｏ１４（Ｍ＋Ｈ）＋の理論値７３６．７、実測値７３６．３；ＣＬＮＤ  ９９％。
【０３８８】
他の代表的化合物
前述の手順に従って以下の代表的化合物を調製することができる。
【０３８９】
【化１４８】
2013507391.tif 000150
【０３９０】
【化１４９】
2013507391.tif 000151
【０３９１】
【化１５０】
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【０３９２】
【化１５１】
2013507391.tif 000153
【０３９３】
【化１５２】
2013507391.tif 000154
【０３９４】
【化１５３】
2013507391.tif 000155
【０３９５】
【化１５４】
2013507391.tif 000156
【０３９６】
【化１５５】
2013507391.tif 000157
【０３９７】
【化１５６】
2013507391.tif 000158
【０３９８】
【化１５７】
2013507391.tif 000159
【０３９９】
【化１５８】
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【０４００】
【化１５９】
2013507391.tif 000161
【０４０１】
【化１６０】
2013507391.tif 000162
【０４０２】
【化１６１】
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【０４０３】
【化１６２】
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ＭＩＣアッセイプロトコル
米国臨床検査標準委員会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）の微量液体希釈法を参照しながら、Ｍ７−Ａ７［２００６］の通りに最小阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。Ｅ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ２５９２２、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３およびＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９２１３を利用する品質管理範囲、ならびに比較対照薬剤の解釈基準は、ＣＬＳＩ  Ｍ１００−Ｓ１７［２００７］で発表された通りとする。つまり、試験化合物の連続２倍希釈液をＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈにおいて２×濃度で調製した。該化合物希釈液を９６ウェルアッセイプレートにおいて１：１比で細菌接種材料と混合した。該接種材料は、前日に調製した寒天プレートからのコロニーの懸濁により調製した。細菌を滅菌食塩水に懸濁し、最終濃度が５×１０５ＣＦＵ／ｍＬとなるように各アッセイプレートに添加した。各プレートを周囲空気で３５Ｃで２０時間インキュベートした。ＭＩＣは、未処理の対照と比較して細菌増殖が見られない試験化合物の最低濃度とした。
【０４０４】
表１
【０４０５】
【表１】
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＊ＡＥＣＯ００１はＡＴＣＣ２５９２２であり、ＡＰＡＥ００１はＡＴＣＣ２７８５３である。
＊＊ＭＩＣの注：
１．０μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ＝Ａ
１．０μｇ／ｍＬ超〜１６．０μｇ／ｍＬのＭＩＣ＝Ｂ
１６．０μｇ／ｍＬ超のＭＩＣ＝Ｃ。
【０４０６】
本明細書において参照した全ての米国特許、米国特許出願公開広報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、本記述と矛盾しない範囲でその全体を参照により本明細書に組み込む。
【０４０７】
本発明の特定の実施形態を本明細書において例示の目的で記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更をなし得ることが、前述のことから理解されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外によって限定されることはない。
【国際調査報告】
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