(57)【要約】  本発明は、少なくとも１種の生分解性ポリマーを含むコーティングであって、このポリマーが、構造式（ＩＩ）2013507217.tif 000011 （式中、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、−（Ｒ９−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９）−、−ＣＨＲ１１−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１２−ＣＯＯＣＲ１１−、およびこれらの組合せからなる群から独立に選択され；個々のコモノマーｍまたはｐにおけるＲ３およびＲ４は、それぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ３＋、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ２＋）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、式（ａ）、ＨＯ−ｐ−Ｐｈ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−ＣＨ２−、Ｐｈ−ＮＨ−、ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｃ−、ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ２−からなる群から独立に選択され；Ｒ５またはＲ６は、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環部分からまたは（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、アルキルオキシ、Ｍｗが４４Ｄａ〜７００Ｄａまでの範囲にあるオリゴエチレングリコール、−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２からなる群から独立に選択され、Ｒ５およびＲ６は同一でなく、Ｒ７は、水素、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１Ｃ６）アルキル、またはベンジル等の保護基であるか、または生物活性剤であり；Ｒ８は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニルであり；Ｒ９またはＲ１０は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルケニレンから独立に選択され；Ｒ１１またはＲ１２は、Ｈ、メチル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、またはＣ２〜Ｃ１２アルケニレンから独立に選択される）によって表される化学式を有する少なくとも１種のポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）またはそのブレンドを含む、コーティングに関する。
2013507217.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の生分解性ポリマーおよび分散された生物活性剤を含むコーティングであって、前記ポリマーが、式（ＩＩ）
【化１】
2013507217.tif 000009
（式中、
−ｍは、約０．０１〜約０．９９であり、ｐは、約０．９９〜約０．０１であり、ｑは、約０．９９〜０．０１であり、ｎは、約５〜約１００であり、
−Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、−（Ｒ９−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９）−、−ＣＨＲ１１−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１２−ＣＯＯＣＲ１１−、およびこれらの組合せからなる群から独立に選択され、
−個々のコモノマーｍまたはｐにおけるＲ３およびＲ４は、それぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ３＋、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ２＋）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、
【化２】
2013507217.tif 000010
ＨＯ−ｐ−Ｐｈ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、Ｐｈ−ＮＨ−、ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｃ−、ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ２−からなる群から独立に選択され、
−Ｒ５またはＲ６は、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環部分からまたは（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、アルキルオキシ、Ｍｗが４４Ｄａ〜７００Ｄａまでの範囲にあるオリゴエチレングリコール、−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２からなる群から独立に選択され、Ｒ５およびＲ６は同一でなく、Ｒ５またはＲ６の少なくとも一方は１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環部分であり、
−Ｒ７は、水素、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはベンジル等の保護基であるか、または生物活性剤であり、
−Ｒ８は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニルであり、
−Ｒ９またはＲ１０は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルケニレンから独立に選択され、
−Ｒ１１またはＲ１２は、Ｈ、メチル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、またはＣ２〜Ｃ１２アルケニレンから独立に選択される）で表される化学構造を有する少なくとも１種のポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）またはそのブレンドを含む、留置器具のコーティングに好適な、コーティング。
【請求項２】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）４または−（ＣＨ２）８から選択される、請求項１に記載のコーティング。
【請求項３】
Ｒ５が、１，４：３，６−ジアンヒドロソルビトール（ＤＡＳ）である、請求項１〜２のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項４】
前記Ｒ３またはＲ４が、水素、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＳＣＨ３から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項５】
前記Ｒ８が、−（ＣＨ２）４−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項６】
さらに生物活性剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項７】
前記生物活性剤が、成長因子（ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＭＣＰ−１、ＰＩＧＦ、抗菌薬、抗炎症化合物、血栓形成抑制化合物、跛行改善薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗ヒスタミン物質、抗癌薬、血管薬、眼科用薬、アミノ酸、ビタミン類、ホルモン類、神経伝達物質、神経ホルモン、酵素、造影剤、シグナル伝達分子、および向精神薬から選択される、請求項６に記載のコーティング。
【請求項８】
前記生物活性剤が、微粒子、ナノ粒子、またはミセル形態で存在することができる、請求項６〜７のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項９】
厚みが約２〜１５μｍである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のコーティング。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のコーティングを備える留置器具。
【請求項１１】
前記器具が、心臓ペースメーカーおよび除細動器、前述のものに用いるためのリードおよび電極、神経、膀胱、括約筋、および横隔膜刺激装置等の器官刺激装置（ｏｒｇａｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）、装具、ロッド、人工血管、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、グラフト、カテーテル、人工心臓弁、ならびに髄液シャントを含む、請求項１０に記載の留置器具。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、α−アミノ酸−ジオール−ジエステルを含有するポリエステルアミド（ＰＥＡ）を含むコーティングに関する。
【０００２】
α−アミノ酸−ジオール−ジエステルをベースとするポリエステルアミド（ＰＥＡ）は当該技術分野において周知であり、Ｇ．ＴｓｉｔｌａｎａｄｚｅらによるＪ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄｎ．（２００４）１５：１〜２４には酵素媒介による表面分解を示すことが開示されており、また、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ）が低いことが示されている（Ｋ．ＤｅＦｉｆｅら，Ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−ＴＣＴ  ２００４  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ）。こうした性質を有するＰＥＡは、多種多様な医療および医薬品用途に極めて優れた材料である。これらを合成する際には、構成単位の３種の成分であるアルファ−アミノ酸、ジオール、および脂肪族ジカルボン酸を単純に変化させることによって物理および機械的性質に加えて生分解特性（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｒｏｆｉｌｅ）も調整することができる。
【０００３】
α−アミノ酸−ジオール−ジエステルをベースとするポリエステルアミドを含むコーティングおよびステント等の医療器具におけるこれらのポリマーの使用が、欧州特許出願公開第１６０３４８５Ａ号に開示されている。欧州特許出願公開第１６０３４８５Ａ号明細書は、アルファ−アミノ酸−ジオール−ジエステルをベースとする式Ｉ
【化１】
2013507217.tif 000003
（式中、：
−ｍは、約０．１〜約０．９であり、ｐは、約０．９〜約０．１であり、ｎは、約５０〜約１５０であり、
−Ｒ１は、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレンであり、Ｒ２は、それぞれ独立に、水素または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
−Ｒ３は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４は、それぞれ独立に、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンである）のポリエステルアミド（ＰＥＡ）（さらにＰＥＡ−ｌとも称される）を含むコーティングに関するものである。
【０００４】
ＰＥＡ−ｌは、アルファ−アミノ酸、ジオール、および脂肪族ジカルボン酸を含む共重合体であり、脂肪族ジカルボン酸にリシンを共重合させたものである。リシン部分のカルボキシル基に生物活性剤を共有結合させることができる。
【０００５】
実施例に示されているように、ＰＥＡ−ｌのコーティングおよび共有結合した生物活性剤（４−アミンＴＥＭＰＯ等）が一緒にステント上で試験に供されている。このポリマーが安全な形態の生体吸収性ポリマーであることが示されている。しかしながら、この用途は、生物活性剤である４−アミン−ＴＥＭＰＯをＰＥＡ−ｌコーティングから放出させることについては言及していない。
【０００６】
一方、ＰＥＡおよび生物活性剤を含むコーティングは、そこからの放出が均一であるとともに、そこからの生物活性剤の放出速度を調整できることが必要である。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、ＰＥＡおよび生物活性剤を含むコーティングであって、そこからの放出および放出速度を容易に調整できるコーティングを提供することにある。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、ＰＥＡおよび生物活性剤を含むコーティングであって、そこからの放出パターンが均一であり、最初の２４時間に急激な放出が起こらないコーティングを提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、ＰＥＡおよび生物活性剤を含むコーティングであって、より長期間に亘る放出パターンを示すことができるコーティングを提供することにある。
【００１０】
本発明の目的は、少なくとも１種の生分解性ポリマーおよび分散された生物活性剤を含むコーティングであって、このポリマーが、構造式（ＩＩ）
【化２】
2013507217.tif 000004
（式中、
−ｍは、約０．０１〜約０．９９であり、ｐは、約０．９９〜約０．０１であり、ｑは、約０．９９〜０．０１であり、ｎは、約５〜約１００であり、
−Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、−（Ｒ９−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０−Ｏ−ＣＯ−Ｒ９）−、−ＣＨＲ１１−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１２−ＣＯＯＣＲ１１−、およびこれらの組合せからなる群から独立に選択され、
−個々のコモノマーｍまたはｐにおけるＲ３およびＲ４は、それぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ３＋、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ２＋）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−、Ｐｈ−ＣＨ２−、ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−ｐ−Ｐｈ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、Ｐｈ−ＮＨ−、
【化３】
2013507217.tif 000005
からなる群から独立に選択され、
−Ｒ５またはＲ６は、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環部分からまたは（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、アルキルオキシ、Ｍｗが４４Ｄａ〜７００Ｄａまでの範囲にあるオリゴエチレングリコール、−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２からなる群から独立に選択され、Ｒ５およびＲ６は同一ではなく、Ｒ５またはＲ６の少なくとも一方は１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環部分であり、
−Ｒ７は、水素、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはベンジル等の保護基、または生物活性剤であり、
−Ｒ８は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニルであり、
−Ｒ９またはＲ１０は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルケニレンから独立に選択され、
−Ｒ１１またはＲ１２は、Ｈ、メチル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、またはＣ２〜Ｃ１２アルケニレンから独立に選択される）で表される化学式を有する少なくとも１種のポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）またはそのブレンドを含み、留置器具（ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｄｅｖｉｃｅ）用コーティングとして好適なコーティングを提供することにより達成される。
【００１１】
本発明のコーティングは、上に開示した式Ｉの従来技術のＰＥＡと比較するとブロックｐが追加されたポリエステルアミドをベースとするものである。この種のＰＥＡブロック共重合体は生物活性剤の放出という観点で非常に優れた特性を示すとともに、ｍ、ｐ、ｑブロックの量を調整することにより生物活性剤の放出が調整されるという観点で非常に優れた特性を示すことが見出された。さらに、このポリマーは、共有結合させなくても薬物を保持するので、それによって初期の急激な放出が回避できることが見出された。さらに、このコーティングは、少なくとも２０日間生物活性剤を確実に均一に放出する。
【００１２】
このようなＰＥＡポリマーは当該技術分野において周知であり、米国特許出願第２００８／０２９９１７４号明細書に開示されている。米国特許出願第２００８／０２９９１７４号は、２種類のビス−（ａ−アミノ酸）をベースとする構成単位を含むビス−（ａ−アミノ酸）−ジオール−ジエステルをベースとするＰＥＡポリマーを開示しており、このポリマーの機械的性質が大幅に改善されたことを示している。少なくとも２種の線状飽和または不飽和脂肪族ジオール残基をこの２種のビス−（ａ  アミノ酸）ベース（例えば、ＰＥＡのビス−（ａ−アミノ酸）−ジオール−ジエステルコモノマー）に組み込むと、結果として得られるポリマーの伸び特性が向上する。ＰＥＡ共重合体は、疎水性、比較的高いガラス転移温度（Ｔｇ）、および様々な伸び特性または可撓性を両立させることが必要な特定の用途に適しているようである。ＰＥＡから作製された固定器具を体腔内部位に固定するさらなる方法が開示されている。この器具は生分解性を有し、実質的に生体適合性を有する分解産物を生成しながら体腔内部位を固定する。同様に、ＰＥＡ組成物を用いて作製された生体適合性を有する手術器具も開示されている。しかしながら、この開示内容は、生物活性剤を放出するためのＰＥＡベースのコーティングについては言及していない。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＰＥＡ  ＩＩおよびＰＥＡ  ＩＩＩコーティングに関する４回の測定結果の平均値である。
【００１４】
したがって、好ましい実施形態においては、本発明は、一般構造式（ＩＩ）
（式中、
−ｍは、約０．０１〜約０．９９であり、ｐは、約０．９９〜約０．０１であり、−ｑは、約０．９９〜０．０１であり、ｎは、約５〜約１００であり、
−Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキレン（（ＣＨ２）４や（ＣＨ２）８等）または（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレンおよびこれらの組合せからなる群から独立に選択され、
−個々のコモノマーｍまたはｐにおけるＲ３およびＲ４は、は、それぞれ、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ３）からなる群から独立に選択され、
−Ｒ５は、構造式（ＩＩＩ）
【化４】
2013507217.tif 000006
の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環部分から選択され、
−Ｒ６は、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレン（シクロヘキサンジオール等）、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、またはアルキルオキシからなる群から選択され、
−Ｒ７は、ベンジルであり、
−Ｒ８は、独立に、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニルである）で表される化学構造を有するＰＥＡ共重合体組成物を含むコーティングを提供する。
【００１５】
本明細書において用いられる「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
【００１６】
本明細書において用いられる「アルケニル」または「アルケニレン」という用語は、本明細書においては、少なくとも１個の不飽和結合を主鎖または側鎖に含む２価の分枝または非分枝の炭化水素鎖を意味する構造式を指す。
【００１７】
本明細書において用いられる「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
【００１８】
本明細書における構造式を参照して用いられる「アリール」という用語は、フェニル基または少なくとも１個の環が芳香族である約９〜１０個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環式基を指す。アリールとしては、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、およびニトロフェニルが挙げられる。
【００１９】
共重合体中に使用されるアルファ−アミノ酸の少なくとも１種は天然のアルファ−アミノ酸である。例えば、Ｒ３またはＲ４がＣＨ２Ｐｈである場合、合成に使用される天然のアルファ−アミノ酸はＬ−フェニルアラニンである。Ｒ３またはＲ４がＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２である別法においては、共重合体は天然のアミノ酸であるロイシンを含む。本明細書に記載した２種のコモノマーの変化の範囲内でＲ３およびＲ４を独立に変化させることにより、他の天然のアルファ−アミノ酸、例えば、グリシン（Ｒ３またはＲ４がＨである場合）、アラニン（Ｒ３またはＲ４がＣＨ３である場合）、バリン（Ｒ３またはＲ４がＣＨ（ＣＨ３）２である場合）、イソロイシン（Ｒ３またはＲ４がＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３である場合）、フェニルアラニン（Ｒ３またはＲ４がＣＨ２−Ｃ６Ｈ５である場合）、リシン（Ｒ３またはＲ４が（ＣＨ２）４−ＮＨ２である場合）、またはメチオニン（Ｒ３またはＲ４が−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ３）である場合、およびこれらの混合物も使用することができる。
【００２０】
ＰＥＡ共重合体は、好ましくは、数平均分子量（Ｍｎ）が１５，０００〜２００，０００ダルトンの範囲にある。本明細書に記載されたＰＥＡ共重合体は、様々な分子量で、かつ共重合体の２種類のビス−（アルファアミノ酸）含有単位および任意的なリシンベースのモノマーの相対的比率を幅広く変化させて作製することができる。具体的な使用に適切な分子量は当業者によって容易に決定される。好適なＭｎは約１５，０００〜約１００，０００ダルトン、例えば、約３０，０００〜約８０，０００または約３５，０００〜約７５，０００程度であろう。Ｍｎは、ＴＨＦ中、ポリスチレン標準を用いてＧＰＣにより測定される。
【００２１】
ＰＥＡのさらなる特性および製造方法が米国特許出願第２００８／０２９９１７４号明細書に開示されており、これを引用により本明細書に組み込む。
【００２２】
ＰＥＡポリマーの性質がコーティングの表面特性を定める重要な役割を果たすことが見出された。例えば、コーティングの完全性はコーティングを形成するポリマーの性質に大きく依存する。非常に低いＴｇを付与するポリマーを用いた場合に生成することになるアモルファスのコーティング材は、しわ（ｃｒｉｍｐｉｎｇ）や膨張等の機械的な乱れ（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）が生じた際のレオロジー挙動が許容できるものではない。他方、高Ｔｇまたは非常に結晶性の高いコーティング材を供するポリマーの場合は、例えば、医療器具にコーティングすると歪みの大きい領域で脆化することになる。本発明のコーティングに使用されるＰＥＡには、２種類のビス（ａ−アミノ酸）ベースの構成単位の少なくとも一方にジオール残基として組み込まれている１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環部分が含まれ、これによって体温を超えるＴｇが付与される。ＰＥＡ中の他の構成単位をさらに変化させることによりＴｇをさらに調整することができる。好ましくは、ＰＥＡのＴｇは、約４０〜約６５の範囲にある。ＴｇはＤＳＣにより測定される。
【００２３】
驚くべきことに、ポリマーの構成単位を変化させることおよびＰＥＡ共重合体のｍ、ｐ、ｑブロックの量を変化させることによって放出時間を容易に調整できることが見出された。さらに、ポリマー／薬物比は放出の調整に重要な役割を果たす。好ましくは、ポリマー／薬物比は６０／４０（重量％／重量％）、より好ましくは、ポリマー／薬物比は７０／３０（重量％／重量％）である。よりさらに好ましくは、ポリマー／薬物比は７５／２５（重量％／重量％）である。しかしながら、ポリマー／薬物比は、生物活性剤の性質、用途、および所望のコーティング厚さに依存する。
【００２４】
本発明によるコーティングは、好ましくは単層コーティングである。従来技術のコーティングは、通常は生物活性剤の放出を調整するかまたは薬物を含有するＰＥＡ層を留置器具表面に付着させるためのさらなる層を必要とするのに、単層コーティングからの放出を調整できるというのは一層驚くべきことである。
【００２５】
本発明によるコーティングの厚みは、好ましくは約１μｍ〜１００μｍである。より好ましくは、コーティングの厚みは約２〜７５μｍ、よりさらに好ましくは、厚みは約２〜５０μｍ、最も好ましくは、厚みは約２〜１５μｍである。コーティングは、約１２ヵ月以内にその質量を１００％喪失することになる。
【００２６】
ＰＥＡに分散される生物活性剤は、治療薬、予防薬、診断薬等の任意の薬剤であってもよい。これらの薬剤は、抗増殖性または抗炎症性を有するものであってもよいし、あるいは、抗悪性腫瘍性、抗血小板性、抗凝固性、抗フィブリン性、抗血栓性、抗有糸分裂性、抗菌性、抗アレルギー性、または酸化防止性等の他の性質を有するものであってもよい。さらにこれらの薬剤は、シストスタティック（ｃｙｓｔｏｓｔａｔｉｃ）剤、内皮治癒促進剤、または内皮細胞の接着、遊走、および増殖を促進すると同時に平滑筋細胞増殖を阻止する薬剤であってもよい。好適な治療薬および予防薬としては、例えば、治療、予防、または診断活性を有する合成無機および有機化合物、蛋白質およびペプチド、多糖および他の糖類、脂質、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡ核酸配列が挙げられる。核酸配列としては、遺伝子、相補ＤＮＡに結合して転写を阻止するアンチセンス分子、およびリボザイムが挙げられる。他の生物活性剤の幾つかの例として、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、血液凝固因子、ストレプトキナーゼや組織プラスミノーゲン活性化因子等の阻害薬または血栓溶解剤、免疫化抗原、ホルモンおよび成長因子、アンチセンスオリゴヌクレオチドやリボザイム等のオリゴヌクレオチド、ならびに遺伝子治療用レトロウイルスベクターが挙げられる。抗増殖剤の例としては、ラパマイシンおよびその機能性（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）または構造誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）およびその機能性または構造誘導体、パクリタキセルならびにその機能性および構造誘導体が挙げられる。ラパマイシン誘導体の例としては、ＡＢＴ−５７８、４０−０−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、および４０−０−テトラゾール−ラパマイシンが挙げられる。パクリタキセル誘導体の例としては、ドセタキセルが挙げられる。抗悪性腫瘍薬および／または抗有糸分裂薬の例としては、メトトレキサート、アザサイオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＡＮＤ  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ  ＮＪからのＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、およびマイトマイシン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．からのＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））が挙げられる。この種の抗血小板薬、抗凝固薬、アンチフィブリン、およびアンチトロンビンの例としては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン同族体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、ジピリダモール、糖蛋白Ｈｂ／ｎｉａ血小板膜受容抗体、組換えヒルジン、Ａｎｇｉｏｍａｘ（Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）等のトロンビン阻害薬、カルシウムチャネルブロッカー（ニフェジピン等）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗薬、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、��バスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤、コレステロール低下薬、Ｍｅｒｃｋ  ＡＮＤ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪからの商標名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの等）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン阻害薬、スラミン、セロトニン受容体拮抗薬（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｂｌｏｃｋｅｒ）、ステロイド、チオプロテアーゼ（ｔｈｉｏｐｒｏｔｅａｓｅ）阻害薬、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣薬、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリシン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌薬、各種ビタミン類等の栄養補助食品、ならびにこれらの組合せが挙げられる。抗炎症薬の例としては、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症薬（バイオリムス、タクロリムス、デキサメタゾン、クロベタゾール、コルチコステロイド等）またはこれらの組合せが挙げられる。この種の細胞増殖抑制剤の例としては、アンジオペプチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、カプトプリル（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．からのＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリルまたはリシノプリル（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＡＮＤ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪからのＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）およびＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬が挙げられる。抗アレルギー薬の例としては、パーミロラスト（ｐｅｒｍｉｒｏｌａｓｔ）カリウムがある。適切となり得る他の治療物質またや治療薬としては、アルファ−インターフェロン、ピメクロリムス、メシル酸イマチニブ、ミドスタウリン、および遺伝子組換えされた上皮細胞が挙げられる。前述の物質はまた、そのプロドラッグまたは薬物複合体（ｃｏｄｒｕｇ）の形態で使用することができる。前述の物質にはまた、その代謝物および／または代謝物のプロドラッグも含まれる。例示的な前述の物質を列挙するが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本発明によるコーティングはさらに生物活性剤（これは第２の生物活性剤、さらには第３の生物活性剤も意味している）を含んでいてもよい。このさらなる生物活性剤は上述の生物活性剤から選択することができる。好ましくは、さらなる生物活性剤は、成長因子（ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＭＣＰ−１、ＰＩＧＦ、抗菌薬、抗炎症化合物、血栓形成抑制化合物、跛行改善薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化薬、抗ヒスタミン物質、抗癌薬、血管薬、眼科用薬、アミノ酸、ビタミン類、ホルモン類、神経伝達物質、神経ホルモン、酵素、造影剤、シグナル伝達分子、および向精神薬から選択される。
【００２８】
本発明によるコーティングは、分散された生物活性剤または微粒子、ナノ粒子、もしくはミセル形態にあるさらなる生物活性剤を含んでいてもよい。
【００２９】
さらなる実施形態においては、本発明によるコーティングは、本明細書に記載したＰＥＡポリマーのみから、または１種もしくはそれ以上の他のポリマーと一緒に形成される。代表的なポリマーとしては、これらに限定されるものではないが、ポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）（ポリ（３−ヒドロキシプロパノエート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）等）、ポリ（４−ヒドロキシアルカノエート）、（ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシオクタノエート）等）、および本明細書に記載された３−ヒドロキシアルカノエートまたは４−ヒドロキシアルカノエートモノマーのいずれかを含む共重合体またはそのブレンド、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリグリコール酸、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸−コ−カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸−コ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（酸無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）およびその誘導体、ポリ（チロシンエステル）およびその誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｅｓｔｅｒ  ｕｒｅｔｈａｎｅ）、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（イミノカーボネート）、ポリウレタン、ポリホスファゼン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン−アルファオレフィン共重合体、アクリル系ポリマーおよび共重合体、ポリ塩化ビニル等のハロゲン化ビニルポリマーおよび共重合体、ポリビニルメチルエーテル等のポリビニルエーテル、ポリ塩化ビニリデン等のポリハロゲン化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレン等のポリビニル芳香族化合物、ポリ酢酸ビニル等のポリビニルエステル、エチレン−メタクリル酸メチル共重合体、アクリロニトリル−スチレン共重合体、ＡＢＳ樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体等のビニルモノマー同士の共重合体およびビニルモノマーとオレフィンとの共重合体、ナイロン６６、ポリカプロラクタム等のポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバシン酸）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）、ポリ（メタクリル酸ｓｅｃ−ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル）、ポリ（メタクリル酸ｎ−プロピル）、ポリ（メタクリル酸イソプロピル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロー���アセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロハン、硝酸セルロース、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）等のポリエーテル、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）等のポリアルキレンオキシド、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、ＨＥＭＡ、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）等のヒドロキシル含有モノマーの重合体および共重合体、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）等のカルボン酸含有モノマー、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メタクリル酸メチル）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−コ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−コ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、コラーゲン、キトサン、アルギン酸塩、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸の断片および誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片および誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルギン酸塩等の生体分子、またはこれらの組合せが挙げられる。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されたコーティングは上述したいずれかのポリマーを含まなくてもよい。
【００３０】
さらなる実施形態においては、コーティングは生体に有益な（ｂｉｏｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ）材料をさらに含み得る。生体に有益な材料は、ポリマーであっても非ポリマーであってもよい。生体に有益な材料は、好ましくは、実質的に無毒性、非抗原性、かつ非免疫原性である。生体に有益な材料は、防汚性、血液適合性、能動的な血栓形成抑制性、または抗炎症性（いずれも医薬活性を有する薬剤の放出に依存しない）を有することにより器具の生体適合性を高めるものである。
【００３１】
生体に有益な材料の代表的なものとしては、これらに限定されるものではないが、ポリ（エチレングリコール）等のポリエーテル、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）等のポリアルキレンオキシド、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、メタクリル酸ヒドロキシプロピル（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）アクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、≪−ビニルピロリドン（ＶＰ）等のヒドロキシル含有モノマーの重合体および共重合体、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）等のカルボン酸含有モノマー、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メタクリル酸メチル）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−コ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−コ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリビニルピロリドン）、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の断片および誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片および誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルギン酸塩等の生体分子、シリコーン、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）、またはこれらの組合せが挙げられる。幾つかの実施形態においては、コーティングは、上述のいずれかのポリマーを含まなくてもよい。ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）という用語は可撓性を有するポリ（エチレングリコール）およびポリ（ブチレンテレフタレート）ブロックを有するブロック共重合体（ＰＥＧＴＶＰＢＴ）を指す。ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、ＰＥＧやＰＢＴ等のセグメントを含む、ＡＢ、ＡＢＡ、ＢＡＢ型共重合体（例えば、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロック−ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ）を包含することを意図している。
【００３２】
さらに本発明は、本発明によるコーティングを含む留置器具に関する。本明細書において、この留置器具は、アテローム性動脈硬化、血栓症、再狭窄、出血、血管の解離または穿孔、動脈瘤、不安定プラーク、慢性完全閉塞、跛行、吻合部狭窄（ａｎａｓｔｏｍｏｔｉｃ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）（静脈および人工血管の場合）、胆道等の医学的状態の治療、予防、または緩和に使用することができる。
【００３３】
本明細書において用いられる留置器具は、患者または患畜に留置することができる任意の好適な医療用基材であってもよい。この種の医療器具としては、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、グラフト（例えば、大動脈グラフト）、人工心臓弁、髄液シャント、ペースメーカー電極、カテーテル、および心内膜リード（例えば、Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡより入手可能なＦＩＮＥＬＩＮＥおよびＥＮＤＯＴＡＫ）、吻合器およびコネクタ、整形外科用インプラント（ねじ、脊椎インプラント、電気刺激装置等）が挙げられる。この器具に備わる構造は実質的にいかなる設計のものであってもよい。この器具は金属材料または合金（これらに限定されるものではないが、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、例えば、ＢＩＯＤＵＲ  １０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（Ｎｉｔｉｎｏｌ）、タンタル、ニッケルチタン合金、白金インジウム合金、金、マグネシウム、またはこれらの組合せ等）から作製されていてもよい。「ＭＰ３５Ｎ」および「ＭＰ２０Ｎ」は、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｃｏ．，Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ，ＰＡより入手可能な、コバルト、ニッケル、クロム、およびモリブデンの合金の商品名である。「ＭＰ３５Ｎ」、コバルト３５パーセント、ニッケル３５パーセント、クロム２０パーセント、およびモリブデン１０パーセントからなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、コバルト５０パーセント、ニッケル２０パーセント、クロム２０パーセント、およびモリブデン１０パーセントからなる。生体吸収性（例えば、生体吸収性ステント）または生体安定性ポリマーから作製された器具も本発明の実施形態に使用することができる。
【００３４】
好ましくは、留置器具はステントである。本明細書に記載するステントは様々な医療処置、例えば、胆管、食道、気管／気管支、および他の生物学的通路の腫瘍による閉塞の処置等に有用である。上述のコーティングを有するステントは、脂質沈着、単球もしくはマクロファージの浸潤、もしくは内皮機能不全、もしくはこれらの組合せに起因する血管病変の治療、または平滑筋細胞の異常もしくは不適切な遊走および増殖、血栓症、および再狭窄に起因する血管閉塞の治療に特に有用である。ステントは頚部動脈でも静脈でも様々な血管に留置することができる。部位の代表的な例としては、腸骨、腎臓、頸動脈、および冠動脈が挙げられる。
【００３５】
本明細書に記載されたポリマーを、留置器具の表面に多くの方法、例えば、ディップコーティング、スプレーコーティング、イオン蒸着等を用いてコーティングすることができ、これは当該技術分野において周知である。好ましくは、本発明のコーティングは留置器具にスプレーコーティングされる。
【００３６】
好ましい治療効果を得るために必要とされる生物活性剤の投与量または濃度は、生物活性剤が有毒作用を示す量を下回ると同時に治療効果が得られない量を上回るべきである。生物活性剤の投与量または濃度は、患者の具体的な環境、外傷の性質、所望の治療の性質、投与された成分が血管部位に留まる時間、および他の活性剤を用いるか否か、物質または物質の組合せの性質および種類等の因子に依存する可能性がある。治療有効投与量は、経験的に、例えば、好適な動物モデルシステムを用いて血管に注入し（ｉｎｆｕｓｉｎｇ）、免疫組織化学的、蛍光、または電子顕微鏡法を用いて薬剤およびその効果を見極めるかまたは好適なｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究を実施することにより決定することができる。投与量を決定するための標準的な薬理学的試験手順は当業者に理解されている。
【００３７】
本明細書において用いられる「生分解性」とは、少なくとも当該ポリマーが体の通常の機能において無害の生物活性な産物に分解されることが可能であることを意味する。生分解性ポリマーは、生物分解性を付与する加水分解性エステル結合を有し、典型的にはカルボキシル基で末端封止されている。
【００３８】
本明細書において用いられる「アルファ−アミノ酸」という用語は、アミノ基、カルボキシル基、および本明細書に定義したＲ３またはＲ４基を含む化学的化合物を意味する。本明細書において合成に用いられるアルファアミノ酸は、天然のＬ−フェニルアラニン、ロイシン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、リシン、またはメチオニン、またはこれらの混合物である。さらなる天然のアミノ酸としては、リシンおよびオルニチンが挙げられる。
【００３９】
本明細書において用いられる「生物活性剤」という用語は、例えば、本明細書に記載したように、人間を含む哺乳動物に対し治療、治癒、または緩和効果を示す薬剤を意味する。本明細書に開示した生物活性剤は、共重合体の主鎖に組み込まれずに、ＰＥＡ共重合体内部に分散する。一実施形態においては、少なくとも２種の異なる生物活性剤が共重合体中に分散されている。本明細書において用いられる「分散される」は、生物活性剤について言及するための用語であり、生物活性剤が、ＰＥＡ共重合体と混合、溶解、または均質化されていることを意味する。
【００４０】
ここで本発明を以下の非限定的な実施例を参照しながら詳細に説明するが、これらは例示のみを目的とするものである。
【００４１】
［実施例］
［材料および方法］
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）をＢｉｏｃｈｒｏｍ  ＡＧより購入した。
Ｃｆｍ  Ｏｓｋａｒ  Ｔｒｏｐｉｔｚｓｃｈ  ｅ．Ｋより入手したラパマイシンを使用した。
【００４２】
［Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出法：］
金属合金ステントを３７℃のＰＢＳ緩衝液２ｍｌ中、静止状態でインキュベートする。所定の時間が経過したら緩衝液を交換する。２７８ｎｍのＵＶ吸光度測定により薬物（ラパマイシン）の放出を求める。
【００４３】
［実施例１］
ラパマイシンおよび式ＩＶの３Ｂｚポリマー（ＰＥＡ  ＩＩＩ）を容易に蒸発する溶剤に溶解させることによりコーティング剤を調製する。コーティング剤をステントにスプレーコーティングし、室温で乾燥する。結果として得られたコーティングのポリマー／薬物比は６０／４０（重量％／重量％）であり、コーティング厚さは約５〜６μｍである。
【化５】
2013507217.tif 000007
【００４４】
［実施例２］
ラパマイシンおよび式ＶのＰＥＡ−２Ｂｚ（ＰＥＡ  ＩＩ）ポリマーを容易に蒸発する溶剤に溶解させることによりコーティング剤を調製する。コーティング剤をステントにスプレーコーティングし、室温で乾燥する。結果として得られたコーティングのポリマー／薬物比は６０／４０（重量％／重量％）であり、コーティング厚さは約７μｍである。
【化６】
2013507217.tif 000008
【００４５】
［結果：］
ＰＥＡ  ＩＩおよびＰＥＡ  ＩＩＩから同等の条件下で調製したラパマイシンを含むステントコーティングでは、ＰＥＡ  ＩＩを用いた方が放出がより速かった。ＰＥＡ  ＩＩのコーティングはラパマイシンを約２０日間放出することができたが、一方、ＰＥＡＩＩＩのコーティングはラパマイシンを約４５日間放出することができた。これらの結果を図１に示す。図１は、ＰＥＡ  ＩＩおよびＰＥＡ  ＩＩＩコーティングに関する４回の測定結果の平均値である。
【図１】
2013507217.tif 000012
【国際調査報告】
2013507217.tif 000013
2013507217.tif 000014