(57)【要約】  本出願は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できる塩その塩［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｅ、ｆ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、本明細書において定義する］に関する。こうした新規のピリジン誘導体は、哺乳動物におけるがんなどの異常細胞増殖の治療を含めて、特に、Ｓｍｏによって媒介される疾患または状態を治療するための治療において有用である。追加の実施形態は、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療においてこのような化合物を使用する方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。【化１】2013543842.tif 000106
2013543842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013543842.tif 000100
［式中、
Ａは、ＮおよびＣ−Ｒ１３から選択され、
ＸおよびＹは、ＮおよびＣ−Ｒ１２から独立に選択され、但し、ＸおよびＹの少なくとも一方はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、および−ＣＦ３から選択され、
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、または各Ｒ７およびＲ８、またはＲ９およびＲ１０は、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせてカルボニル基を形成していてもよく、または各Ｒ７およびＲ９、またはＲ８およびＲ１０は、前記Ｒ７および前記Ｒ９、または前記Ｒ８および前記Ｒ１０がそれぞれ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるとき、合わせて５員または６員環を形成していてもよく、
Ｒ１１は、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＯＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＣ（Ｏ）ＯＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリール基はそれぞれ、１個または複数のＲ１４基で置換されており、またはＲ１１およびＲ１３は、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせて、１個または複数のＲ１４基で置換されている３〜１２員ヘテロシクリル基を形成していてもよく、
ＲＡおよびＲＢは、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６ＯＲ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリール基はそれぞれ、１個または複数のＲ１４基で置換されており、
各Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、水素、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎハロ、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＯＲ１８、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣＮ、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリール基はそれぞれ、１個または複数のＲ１８基で置換されており、
各Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４およびＲ２５は、水素、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、
ｅは、１または２であり、
ｆは、１または２であり、
各ｎは、０、１、２、３、４、５および６から独立に選択される］または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６から独立に選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から独立に選択される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６から独立に選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から独立に選択される、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
ｅが２であり、ｆが２である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ５がハロである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
ＸがＮであり、
ＹがＣ−Ｒ１２であり、
Ｒ１２が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から選択される、
前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
ＸがＣ−Ｒ１２であり、
ＹがＮであり、
Ｒ１２が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から選択される、
請求項１から７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
ＸがＮであり、ＹがＮである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１１が、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
ＡがＮである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＲＡおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＡから選択される、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｒ５がＦまたはＣｌであり、
Ｒ１１がＣ（Ｏ）ＲＡであり、
ＲＡが−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６である、
請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
【化２】
2013543842.tif 000101
である、請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
【化３】
2013543842.tif 000102
である、請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
ＡがＣ−Ｒ１３である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
Ｒ１３が水素である、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
Ｒ１１が、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＢおよび−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢから選択される、請求項１７または１８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２０】
Ｒ１１がＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢである、請求項１９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２１】
ＲＡが水素であり、
Ｒ５がＦまたはＣｌである、
請求項１９または２０に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２２】
【化４】
2013543842.tif 000103
である、請求項２１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２３】
式（ＩＩ）の化合物
【化５】
2013543842.tif 000104
［式中、
ＸおよびＹは、ＮおよびＣ−Ｒ１２から独立に選択され、但し、ＸおよびＹの少なくとも一方はＮであり、
Ｚは、ＮＲ１１ｂおよびＣＲ１３ＮＲ１４Ｒ１１ｂから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、
各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、または各Ｒ２０およびＲ２１、またはＲ２２およびＲ２３は、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせてカルボニル基を形成していてもよく、または各Ｒ２０およびＲ２２、またはＲ２１およびＲ２３は、前記Ｒ２０および前記Ｒ２２、または前記Ｒ２１および前記Ｒ２３がそれぞれ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるとき、合わせて５員または６員環を形成していてもよく、
Ｒ１１ｂは、Ｃ（Ｏ）ＲＡおよびＳ（Ｏ）２ＲＡから選択され、
ＲＡは、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６ＯＲ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ１６、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７から選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリールは、１個または複数のＲ１４基でそれぞれ置換されており、
各Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、水素、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎハロ、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＯＲ１８、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣＮ、（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ３〜１２員ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣ６〜Ｃ１０アリール、および−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ５〜１２員ヘテロアリールから独立に選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリール基はそれぞれ、１個または複数のＲ１８基で置換されており、
各Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４およびＲ２５は、水素、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、
ｅは２であり、
ｆは２であり、
各ｎは、０、１、２、３、４、５および６から独立に選択され、
各ｍは、１、２、３、４、５および６から独立に選択される］または
薬学的に許容できるその塩。
【請求項２４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６から独立に選択される、請求項２３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から独立に選択される、請求項２４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２６】
各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６から独立に選択される、請求項２３から２５のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２７】
各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から独立に選択される、請求項２６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２８】
Ｒ５ｂが、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６から選択される、請求項２３から２７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２９】
Ｒ５ｂが、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から選択される、請求項２８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３０】
Ｒ５ｂが、水素、臭素、塩素、およびフッ素から選択される、請求項２９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３１】
ＸがＮであり、
ＹがＣ−Ｒ１２であり、
Ｒ１２が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から選択される、
請求項２３から３０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３２】
ＸがＣ−Ｒ１２であり、
ＹがＮであり、
Ｒ１２が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から選択される、
請求項２３から３０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３３】
ＸがＮであり、ＹがＮである、請求項２３から３０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３４】
ＺがＣＲ１３ＮＲ１４Ｒ１１ｂである、請求項２３から３３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３５】
Ｒ１３が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から選択される、請求項３４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３６】
ＺがＮＲ１１ｂである、請求項２３から３３のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３７】
Ｒ５ｂが、水素、塩素、およびフッ素から選択され、
Ｒ１１ｂがＳ（Ｏ）２ＲＡであり、
ＲＡが、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＯＲ１６、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１６から選択され、
Ｒ１６が、水素、−ＣＦ３、およびＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される、
請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３８】
Ｒ５ｂが、水素、塩素、およびフッ素から選択され、
Ｒ１１ｂがＣ（Ｏ）ＲＡであり、
ＲＡが、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１６、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ１６である、
請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３９】
【化６】
2013543842.tif 000105
である、請求項３８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４０】
前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４１】
哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、異常細胞増殖の治療において有効である量の前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項４２】
前記異常細胞増殖ががんである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記がんが、基底細胞がん、髄芽腫がん、肝臓がん、横紋筋肉腫、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、および下垂体腺腫、または前述のがんの１つまたは複数の組合せからなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年１０月２０日出願の米国仮特許出願第６１／４０５，１０１号の権益を主張し、その内容を全体として参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本明細書で開示する実施形態は、哺乳動物におけるがんなどの異常細胞増殖の治療を含めて、特に、Ｓｍｏによって媒介される疾患または状態を治療するための治療において有用である、新規のピリジン誘導体に関する。追加の実施形態は、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療においてそのような化合物を使用する方法、およびそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヘッジホッグ（Ｈｈ）タンパク質は、胚発生の際に多くの生物学的過程に関与する分泌型モルフォゲンである。出生後、Ｈｈは、組織恒常性において重要な役割を担っており、異常なＨｈシグナル伝達は、発達障害およびいくつかの種類のがんと関連付けられる。Ｈｈシグナルは、細胞表面で、１２回膜貫通ドメインタンパク質であるパッチト（Ｐａｔｃｈｅｄ（Ｐｔｃ））（ＨｏｏｐｅｒおよびＳｃｏｔｔ、Ｃｅｌｌ  ５９：７５  １〜６５（１９８９）；Ｎａｋａｎｏら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５０８〜１３（１９８９））およびＧタンパク質共役型様受容体であるスムーズンド（Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ））（Ａｌｃｅｄｏら、Ｃｅｌｌ  ８６：２２１〜２３２（１９９６）；ｖａｎ  ｄｅｎ  ＨｅｕｖｅｌおよびＴｎｇｈａｍ、Ｎａｔｕｒｅ  ３８２：５４７〜５５１（１９９６））によって中継されると考えられている。遺伝学的かつ生化学的証拠により、ＰｔｃおよびＳｍｏが多成分受容体複合体の一部をなす受容体モデルが立証されている（ＣｈｅｎおよびＳｔｒｕｈｌ、Ｃｅｌｌ  ８７：５５３〜６３（１９９６）；Ｍａｎｇｏら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８４：１７６〜９（１９９６）；Ｓｔｏｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ３８４：１２９〜３４（１９９６））。ＨｈがＰｔｃに結合すると、ＰｔｃによるＳｍｏに対する正常な阻害効果が軽減されて、Ｓｍｏは、Ｈｈシグナルを形質膜の向こう側へと伝達することが可能になる。しかし、ＰｔｃがＳｍｏ活性を制御する正確な機序は、依然として明らかになっていない。
【０００４】
Ｓｍｏによってシグナル伝達カスケードが開始されると、核へと移行し、そこで標的遺伝子の転写を制御する、Ｇｌｉ転写因子が活性化される。Ｇｌｉは、負のフィードバックループにおいてＰｔｃやＨｉｐ  ＩなどのＨｈ経路阻害因子の転写に影響を及ぼすことが示されており、適正な細胞分化および臓器形成のために、Ｈｈ経路活性の厳重な制御が必要とされることが示唆される。Ｈｈシグナル伝達経路の活性化が制御されないことは、特に脳、皮膚、および筋肉の悪性病変、ならびに血管形成と関連付けられる。これは、Ｈｈ経路が、細胞周期の進行に関与する遺伝子、たとえば、Ｇ１からＳへの移行に関与するサイクリンＤの活性化によって、成体における細胞増殖を調節することが示されている点から説明される。また、Ｈｈのオルソログであるソニックヘッジホッグ（ＳＨｈ）は、サイクリン依存性キナーゼの阻害因子であるｐ２１によって媒介される細胞周期の停止を妨害する。Ｈｈシグナル伝達は、増殖に関与するＥＧＦＲ経路の構成因子（ＥＧＦ、Ｈｅｒ２）、ならびに血管新生に関与するＰＤＧＦ（ＰＤＧＦａ）およびＶＥＧＦ経路の構成因子を誘導することにより、これ以外にもがんと関連している。Ｐｔｃ遺伝子の機能喪失型突然変異は、多発性の基底細胞癌（ＢＣＣ）を特徴とする遺伝性疾患である基底細胞母斑症候群（ＢＣＮＳ）の患者において確認されている。機能不全性のＰｔｃ遺伝子突然変異は、多くの割合の散発性基底細胞癌腫瘍とも関連付けられている（Ｃｈｉｄａｍｂａｒａｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５６：４５９９〜６０１（１９９６）；Ｇａｉｌａｎｉら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．１４：７８〜８１（１９９６）；Ｈａｈｎら、Ｃｅｌｌ  ８５：８４１〜５１（１９９６）；Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：１６６８〜７１（１９９６）；Ｕｎｄｅｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５６：４５６２〜５；Ｗｉｃｋｉｎｇら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６０：２１〜６（１９９７））。Ｐｔｃ機能の喪失は、基底細胞癌においてＳｍｏシグナル伝達が制御されなくなる原因と考えられている。同様に、活性化Ｓｍｏ突然変異は、散発性ＢＣＣ腫瘍でも確認されており（Ｘｉｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ３９１：９０〜２（１９９８））、ＳＨｈの受容体複合体におけるシグナル伝達サブユニットとしてのＳｍｏの役割が強調されている。細胞周期をＧ０−Ｇｌにおいて停止させ、ＳＣＬＣにおいてアポトーシスを誘発することが示されている天然アルカロイドであるシクロパミンなどの、ヘッジホッグシグナル伝達の様々な阻害剤が調査されている。シクロパミンは、Ｓｍｏを、その７らせんの束に結合することにより阻害すると考えられている。ホルスコリンも、Ｇｌｉ転写因子を不活性な状態に保つタンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）を活性化することにより、Ｓｍｏの下流のＨｈ経路を阻害することが示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
これらおよび他の化合物による進歩にもかかわらず、ヘッジホッグシグナル伝達経路の強力な阻害剤が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
以下に記載する実施形態はそれぞれ、それを組み合わせる実施形態と相反しない、本明細書に記載の他のいずれの実施形態とも組み合わせることができる。さらに、本明細書に記載の実施形態それぞれにおいて、その範囲内に、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる塩が構想される。したがって、「または薬学的に許容できるその塩」という表現は、本明細書に記載のすべての化合物についての記述に必然的に含まれる。
【０００７】
本明細書に記載の一部の実施形態は、式（Ｉ）の化合物
【０００８】
【化１】
2013543842.tif 000003
［式中、
Ａは、ＮおよびＣ−Ｒ１３から選択され、
ＸおよびＹは、ＮおよびＣ−Ｒ１２から独立に選択され、但し、ＸおよびＹの少なくとも一方はＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、および−ＣＦ３から選択され、
各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、または各Ｒ７およびＲ８、またはＲ９およびＲ１０は、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせてカルボニル基を形成していてもよく、または各Ｒ７およびＲ９、またはＲ８およびＲ１０は、前記Ｒ７および前記Ｒ９、または前記Ｒ８および前記Ｒ１０がそれぞれ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるとき、合わせて５員または６員環を形成していてもよく、
Ｒ１１は、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＯＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＣ（Ｏ）ＯＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリール基はそれぞれ、１個または複数のＲ１４基で置換されており、またはＲ１１およびＲ１３は、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせて、１個または複数のＲ１４基で置換されている３〜１２員ヘテロシクリル基を形成していてもよく、
ＲＡおよびＲＢは、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６ＯＲ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリール基はそれぞれ、１個または複数のＲ１４基で置換されており、
各Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、水素、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎハロ、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＯＲ１８、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣＮ、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリール基はそれぞれ、１個または複数のＲ１８基で置換されており、
各Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４およびＲ２５は、水素、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、
ｅは、１または２であり、
ｆは、１または２であり、
各ｎは、０、１、２、３、４、５および６から独立に選択される］または
薬学的に許容できるその塩に関する。
【０００９】
ある実施形態は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６から独立に選択される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１０】
追加の実施形態は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から独立に選択される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１１】
別の実施形態は、各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６から独立に選択される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１２】
ある実施形態は、各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から独立に選択される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１３】
さらなる実施形態は、ｅが２であり、ｆが２である、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１４】
ある実施形態は、Ｒ５がハロである、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１５】
追加の実施形態は、ＸがＮであり、ＹがＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から選択される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１６】
別の実施形態は、ＸがＣ−Ｒ１２であり、ＹがＮであり、Ｒ１２が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から選択される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１７】
さらなる実施形態は、ＸがＮであり、ＹがＮである、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１８】
ある実施形態は、Ｒ１１が、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢから選択される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１９】
ある実施形態は、ＡがＮである、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２０】
ある実施形態は、Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＲＡおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＡから選択される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２１】
追加の実施形態は、Ｒ５がＦまたはＣｌであり、Ｒ１１がＣ（Ｏ）ＲＡであり、ＲＡが−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６である、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２２】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００２３】
【化２】
2013543842.tif 000004
または薬学的に許容できるその塩である。
【００２４】
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００２５】
【化３】
2013543842.tif 000005
または薬学的に許容できるその塩である。
【００２６】
追加の実施形態は、ＡがＣ−Ｒ１３である、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２７】
別の実施形態は、Ｒ１３が水素である、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２８】
ある実施形態は、Ｒ１１が、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＢおよび−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢから選択される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２９】
さらなる実施形態は、Ｒ１１がＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢである、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３０】
ある実施形態は、ＲＡが水素であり、Ｒ５がＦまたはＣｌである、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３１】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
【００３２】
【化４】
2013543842.tif 000006
または薬学的に許容できるその塩である。
【００３３】
本明細書に記載の一部の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物
【００３４】
【化５】
2013543842.tif 000007
［式中、
ＸおよびＹは、ＮおよびＣ−Ｒ１２から独立に選択され、但し、ＸおよびＹの少なくとも一方はＮであり、
Ｚは、ＮＲ１１ｂおよびＣＲ１３ＮＲ１４Ｒ１１ｂから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、
各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、または各Ｒ２０およびＲ２１、またはＲ２２およびＲ２３は、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせてカルボニル基を形成していてもよく、または各Ｒ２０およびＲ２２、またはＲ２１およびＲ２３は、前記Ｒ２０および前記Ｒ２２、または前記Ｒ２１および前記Ｒ２３がそれぞれ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）であるとき、合わせて５員または６員環を形成していてもよく、
Ｒ１１ｂは、Ｃ（Ｏ）ＲＡおよびＳ（Ｏ）２ＲＡから選択され、
ＲＡは、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６ＯＲ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ１６、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７から選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリールは、１個または複数のＲ１４基でそれぞれ置換されており、
各Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、水素、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎハロ、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＯＲ１８、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣＮ、（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ３〜１２員ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣ６〜Ｃ１０アリール、および−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ５〜１２員ヘテロアリールから独立に選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリール基はそれぞれ、１個または複数のＲ１８基で置換されており、
各Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４およびＲ２５は、水素、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、
ｅは２であり、
ｆは２であり、
各ｎは、０、１、２、３、４、５および６から独立に選択され、
各ｍは、１、２、３、４、５および６から独立に選択される］または
薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３５】
ある実施形態は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６から独立に選択される、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３６】
追加の実施形態は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から独立に選択される、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３７】
さらなる実施形態は、各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６から独立に選択される、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３８】
別の実施形態は、各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から独立に選択される、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３９】
さらに追加の実施形態は、Ｒ５ｂが、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６から選択される、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４０】
ある実施形態は、Ｒ５ｂが、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から選択される、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４１】
ある実施形態は、Ｒ５ｂが、水素、臭素、塩素、およびフッ素から選択される、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４２】
追加の実施形態は、ＸがＮであり、ＹがＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から選択される、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４３】
別の実施形態は、ＸがＣ−Ｒ１２であり、ＹがＮであり、Ｒ１２が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から選択される、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４４】
さらなる実施形態は、ＸがＮであり、ＹがＮである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４５】
ある実施形態は、ＺがＣＲ１３ＮＲ１４Ｒ１１ｂである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４６】
別の実施形態は、Ｒ１３が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から選択される、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４７】
追加の実施形態は、ＺがＮＲ１１ｂである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４８】
ある実施形態は、Ｒ５ｂが、水素、塩素、およびフッ素から選択され、Ｒ１１ｂがＳ（Ｏ）２ＲＡであり、ＲＡが、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＯＲ１６、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１６から選択され、Ｒ１６が、水素、−ＣＦ３、およびＣ１〜Ｃ１０アルキルから選択される、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４９】
ある実施形態は、Ｒ５ｂが、水素、塩素、およびフッ素から選択され、Ｒ１１ｂがＣ（Ｏ）ＲＡであり、ＲＡが、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＣ（Ｏ）Ｒ１６、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｍＳ（Ｏ）２Ｒ１６である、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５０】
ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
【００５１】
【化６】
2013543842.tif 000008
または薬学的に許容できるその塩である。
【００５２】
本明細書に記載の一部の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物
【００５３】
【化７】
2013543842.tif 000009
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、および−ＣＦ３から選択され、
Ｒ１１は、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＯＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＣ（Ｏ）ＯＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリール基はそれぞれ、１個または複数のＲ１４基で置換されており、またはＲ１１およびＲ１３が、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせて、１個または複数のＲ１４基で置換されている３〜１２員ヘテロシクリル基を形成していてもよく、
ＲＡおよびＲＢは、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６ＯＲ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリール基はそれぞれ、１個または複数のＲ１４基で置換されており、
各Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、水素、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎハロ、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＯＲ１８、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣＮ、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリール基はそれぞれ、１個または複数のＲ１８基で置換されており、
各Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４およびＲ２５は、水素、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、
各ｎは、０、１、２、３、４、５および６から独立に選択される］または
薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５４】
ある実施形態は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から独立に選択される、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５５】
追加の実施形態は、Ｒ５がハロである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５６】
さらなる実施形態は、Ｒ１１が、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢから選択される、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５７】
ある実施形態は、Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）ＲＡおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＡから選択される、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５８】
ある実施形態は、Ｒ１１がＣ（Ｏ）ＲＡである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５９】
別の実施形態は、ＲＡが−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６である、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６０】
追加の実施形態は、Ｒ５がＦまたはＣｌであり、Ｒ１１がＣ（Ｏ）ＲＡであり、ＲＡが−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６である、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６１】
本明細書に記載の一部の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物
【００６２】
【化８】
2013543842.tif 000010
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、および−ＣＦ３から選択され、
Ｒ１１は、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＯＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＣ（Ｏ）ＯＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリール基はそれぞれ、１個または複数のＲ１４基で置換されており、またはＲ１１およびＲ１３が、これらが結合している炭素と一緒になって、合わせて、１個または複数のＲ１４基で置換されている３〜１２員ヘテロシクリル基を形成していてもよく、
ＲＡおよびＲＢは、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎハロ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＮ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６ＯＲ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリール基はそれぞれ、１個または複数のＲ１４基で置換されており、
各Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、水素、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎハロ、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣＦ３、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＯＲ１８、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＣＮ、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、前記Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、前記３〜１２員ヘテロシクリル、前記Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および前記５〜１２員ヘテロアリール基はそれぞれ、１個または複数のＲ１８基で置換されており、
各Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２４およびＲ２５は、水素、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｎ（３〜１２員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｎ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＨ２）ｎ（５〜１２員ヘテロアリール）から独立に選択され、
各ｎは、０、１、２、３、４、５および６から独立に選択される］または
薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６３】
ある実施形態は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が、水素、−ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、および−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）から独立に選択される、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６４】
追加の実施形態は、Ｒ５がハロである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６５】
さらなる実施形態は、Ｒ１１が、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（Ｏ）ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＢ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＲＡ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、および−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢから選択される、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６６】
ある実施形態は、Ｒ１１が−Ｓ（Ｏ）２ＲＡである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６７】
追加の実施形態は、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ１１が−Ｓ（Ｏ）２ＲＡである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６８】
追加の実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００６９】
別の実施形態は、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、異常細胞増殖の治療に有効な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、前記異常細胞増殖は、がんである。一部の実施形態では、前記がんは、基底細胞がん、髄芽腫がん、肝臓がん、横紋筋肉腫、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍（ｓｐｉｎａｌ  ａｘｉｓ  ｔｕｍｏｒ）、脳幹神経膠腫、および下垂体腺腫、または前述のがんの１つまたは複数の組合せからなる群から選択される。
【００７０】
一部の実施形態では、化合物は、
Ｎ−［１−（５’−クロロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−５−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３，５’−ジクロロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（５，５’−ジクロロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３，５，５’−トリクロロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；  
Ｎ−｛１−［５’−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２，４’−ビピリジン−２’−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３−クロロ−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３−クロロ−３’−メチル−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（５，５’−ジクロロ−３−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−５−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
６−［４−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
８−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
５’−クロロ−３−メチル−２’−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２，４’−ビピリジン；
２’−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン；
メチル４−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−［４−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエタノール；
２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］−３−メトキシプロパンアミド；
５’−クロロ−２’−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−２，４’−ビピリジン；
５’−クロロ−２’−［４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−２，４’−ビピリジン；
１−［５−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール；
Ｎ−（１−（５’−クロロ−３−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
メチル［１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート；
５−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド；
メチル４−［５−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５’−クロロ−２’−｛４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−２，４’−ビピリジン；
５’−クロロ−２’−（４−イソブトキシピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４’−ビピリジン；
エチル４−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−｛［１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ−プロピルアセトアミド；
２−｛［１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛［１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝アセトアミド；
５’−クロロ−２’−［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］−３−メチル−２，４’−ビピリジン；
５’−クロロ−２’−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−３−メチル−２，４’−ビピリジン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−４−ピリジン−２−イルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
２’−［４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン；
４−［４−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−４−オキソブタン−２−オール；
Ｎ−｛［１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝メタンスルホンアミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−｛１−［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド；
５’−クロロ−３−メチル−２’−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２，４’−ビピリジン；
Ｎ−（１−（５’−クロロ−３−メチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
３−クロロ−６−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２，２’−ビピリジン；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルシクロプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛［１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
５’−クロロ−２’−［４−（｛３−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４’−ビピリジン；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［（２Ｒ）  −テトラヒドロフラン−２−イルメチル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
５’−クロロ−２’−｛４−［（３−イソプロピル−１−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−２，４’−ビピリジン；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル］−Ｎ−メチルアゼチジン−３−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル］−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−｛［４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソモルホリン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
６−（４−｛［１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−オール；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（９−メチル−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
［（２Ｓ）−１−｛［１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−２−イル］メタノール；
１−｛［１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−オール；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−［４−（３−クロロ−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−４−オキソブタン−２−オール；
１−［１−（３−クロロ−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
５−クロロ−２−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−４−ピリジン−２−イルピリミジン；
５’−クロロ−３−メチル−２’−｛４−［３−（メチルスルホニル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル｝−２，４’−ビピリジン；
１−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−オール；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−｛［１−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−（メチルスルホニル）エタンアミン；
５−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５’−クロロ−３，５−ジメチル−２’−｛４−［（メチルスルホニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−２，４’−ビピリジン；
３−クロロ−６−｛４−［３−（メチルスルホニル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル｝−２，２’−ビピリジン；
２’−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン；
メチル４−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−［４−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエタノール；
４−［４−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］−２−メチル−４−オキソブタン−２−オール；
５’−クロロ−３，５−ジメチル−２’−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２，４’−ビピリジン；
２−［４−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン；
３−［４−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン−１−オール；
１−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−１−オン；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（５，５’−ジクロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
５’−クロロ−２’−｛４−［（２−メトキシエチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン；
２−｛［４−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］  スルホニル｝エタノール；
５’−クロロ−３，５−ジメチル−２’−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２，４’−ビピリジン；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（１−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−［１−（５’−メチル−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
５’−クロロ−３，５−ジメチル−２’−｛４−［３−（メチルスルホニル）プロパノイル］ピペラジン−１−イル｝−２，４’−ビピリジン；
Ｎ−［１−（３−クロロ−５’−メチル−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
１−［１−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３−ブロモ−５’−メチル−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−［１−（３−クロロ−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−２−メトキシエタンスルホンアミド；
Ｎ−［（３−ｅｎｄｏ）−８−（５’−クロロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−５−シアノ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
１Ｎ−［１−（３−クロロ−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−（１−（３−クロロ−［２，２’−ビピリジン］−６−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−［１−（３−クロロ−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−［１−（３−クロロ−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−［１−（３−クロロ−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］エタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（３−クロロ−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロパンスルホンアミド；
１５’−クロロ−３，５−ジメチル−２’−［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］−２，４’−ビピリジン；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド；
３−クロロ−６−｛４−［（２−メトキシエチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−２，２’−ビピリジン；
２−｛［４−（３−クロロ−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝エタノール；
Ｎ−（１−（５’−クロロ−３’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（５’−クロロ−３’−フルオロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−［１−（３−クロロ−３’，５’−ジメチル−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
１−［４−（３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン；
１−［４−（５’−フルオロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン；
Ｎ−［１−（３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド；
１−［４−（３−クロロ−５’−メチル−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン；
１−［４−（３−クロロ−５’−メチル−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
２−｛［４−（５’−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝エタノール；
１−［４−（５’−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン；
１−｛［４−（５’−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ−［１−（５’−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（３−クロロ−５’−フルオロ−３’−メチル−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド；
２’−｛４−［（２−メトキシエチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン；
１−［４−（３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］エタノン；および
１−［４−（３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］−２−（モルホリン−４−イル）エタノン；
またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される。
【００７１】
定義
本明細書で使用する用語「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」とは、直線状または分枝状の部分を有する、１個〜１０個の炭素原子を含んだ一価飽和炭化水素基をいう。
【００７２】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」とは、３個〜１０個の炭素原子を含んだ単環式、縮合もしくは架橋二環式、または三環式の炭素環（たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、およびビシクロ［５．２．０］ノナニル、ノルボルニル、アダマンタニルなど）をいい、前記環は、１または２個の二重結合を場合により含んでいてもよい。用語「シクロアルキル」は、単一原子によって連結した多環系を含めて、スピロシクロアルキル基も包含する。
【００７３】
本明細書で使用する用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」とは、３員〜１２員を有する脂肪族環系をいう。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、飽和であろうと、または部分的に不飽和であろうと、場合により置換されている環も指す。用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」は、デカヒドロナフチルやテトラヒドロナフチルなどのように、１または複数の芳香環または非芳香環に縮合している脂肪族環で、ラジカルまたは結合点が脂肪族環上にあるものも包含する。
【００７４】
単独でまたはより大きい部分の一部として使用される用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、２個〜６個の炭素原子を含んだ直鎖および分枝鎖両方を包含するものとする。単独でまたはより大きい部分の一部として使用する用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、２個〜１０個の炭素原子を含んだ直鎖および分枝鎖両方を包含するものとする。
【００７５】
用語「ハロ」は、本明細書では、用語「ハロゲン」と区別なく使用し、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。好ましいハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒである。
【００７６】
用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄を指し、いずれかの酸化形態の窒素および硫黄、ならびにいずれかの塩基性窒素の四級化形態を包含する。また、用語「窒素」は、ヘテロ環の置換可能な窒素も包含する。たとえば、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルでのように）Ｎ、（ピロリジニルでのように）ＮＨ、または（Ｎ−置換ピロリジニルでのように）ＮＯＲになる場合がある。
【００７７】
用語「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」とは、本明細書で使用するとき、６〜１０個の炭素原子を含んだ芳香族炭化水素から導かれる基をいう。そのような基の例として、限定はしないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。用語「Ｐｈ」および「フェニル」とは、本明細書で使用するとき、−Ｃ６Ｈ５基をいう。用語「ベンジル」とは、本明細書で使用するとき、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５基をいう。用語「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」は、芳香環が１または複数の環に縮合している、縮合多環式芳香環系も包含する。例として、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、および２−アントラシルが挙げられる。本明細書で使用するとき、用語「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」の範囲内には、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチルなどの、芳香環が１または複数の非芳香環に縮合している基で、ラジカルまたは結合点が芳香環上にあるものも含まれる。用語「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」は、場合により置換されている環も指す。
【００７８】
単独で、または「ヘテロアラルキル」や「ヘテロアリールアルコキシ」のようにより大きい部分の一部として使用される、用語「５〜１２員ヘテロアリール」とは、その環中に合計５〜１２個の原子を有し、２〜９個の炭素原子と、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含んでいる、芳香族ヘテロ環式基を指し、但し、前記基の環は、２個の近接するＯ原子または２個の近接するＳ原子を含んでいない。ヘテロ環式基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。芳香族ヘテロ環式基の例として、限定はしないが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。
【００７９】
本明細書で使用するとき、用語「５〜１２員ヘテロアリール」の範囲内には、ヘテロ原子環が１または複数の芳香環または非芳香環に縮合している基で、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上にあるものも含まれる。例として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。
【００８０】
用語「３〜１２員ヘテロシクリル」（ヘテロ環またはヘテロ脂環式としても知られる）とは、１〜４個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、Ｓ原子は、１個または２個の酸素原子で場合により酸化されていてもよく、残りの環原子はＣである、合計３〜１２個の環原子を有する非芳香族の単環式、二環式、三環式、またはスピロ環式基を指し、但し、このような環系は、２個の近接するＯ原子または２個の近接するＳ原子を含んでいなくてもよい。ヘテロ環は、利用可能ないずれかのＣ原子において、オキソ（＝Ｏ）基で置換されていてもよい。環は、１個または複数の二重結合を有するものでもよい。さらに、このような基は、可能であれば、本明細書で開示する実施形態の化合物の残部に、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して結合していてもよい。加えて、ヘテロ環は、ベンゾ縮合しており、結合点がヘテロ環上にあるものでもよい。適切な飽和ヘテロシクリル基の例として、限定はしないが、以下のものが挙げられる。
【００８１】
【化９】
2013543842.tif 000011
【００８２】
適切な部分的不飽和ヘテロシクリル基の例として、限定はしないが、以下のものが挙げられる。
【００８３】
【化１０】
2013543842.tif 000012
【００８４】
用語「３〜１２員ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、以前に指摘したように、スピロ環の１または複数の環中に少なくとも１個のヘテロ原子を含んだスピロ環式部分（「ヘテロスピロ環式」または「ヘテロスピロ環」としても知られる）も包含する。このようなヘテロスピロ環式部分は、スピロ環（複数可）内のヘテロ原子（複数可）上での置換を含めて、いずれかの環位置において、場合により置換されていてもよい。スピロ環式部分の例として、限定はしないが、以下のものが挙げられる。
【００８５】
【化１１】
2013543842.tif 000013
【００８６】
用語「治療する」とは、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１もしくは複数の症状を逆転させ、緩和し、その進行を阻害し、または予防することを意味する。用語「治療」とは、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義したとおりである。
【００８７】
本明細書で使用するとき、「有効」量とは、単独または他の薬剤もしくは物質との組合せにおいて、一用量として、または複数回投与体制に従って、疾患症状の重症度の低減、疾患無症状期の頻度および持続時間の増加、または罹患による機能障害もしくは能力障害の予防をもたらすのに十分な量である、物質、薬剤、化合物、または組成物の量をいう。当業者であれば、対象のサイズ、対象の症状の重症度、および選択した特定の組成物または投与経路などの要素に基づき、そのような量を決定することができる。対象は、ヒトでも、または非ヒト哺乳動物（たとえば、ウサギ、ラット、マウス、サルまたはより低次の霊長類）でもよい。
【００８８】
本明細書で開示する実施形態は、１個または複数の原子が原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられていること以外は、式Ｉまたは式ＩＩにおいて挙げたものと同一である、同位体標識された化合物を包含する。本明細書で開示する実施形態の化合物に組み込むことのできる同位体の例として、限定はしないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含んでいる本明細書に記載の化合物および前記化合物の薬学的に許容できる塩は、当実施形態の範囲内である。本明細書で開示する実施形態の特定の同位体標識化合物、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製しやすく、検出性が高いので、特に好まれる。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある一定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好まれることもある。本明細書で開示する実施形態の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることにより、以下でスキームおよび／または実施例および調製例において開示する手順を踏んで調製することができる。
【００８９】
一部の実施形態はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩に関する。前述の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含んだ塩を形成するもの、たとえば、限定はしないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’メチレンビス（２ヒドロキシ３ナフトエート）］である。
【００９０】
追加の実施形態は、本明細書に記載の化合物の塩基付加塩に関する。本明細書に記載の化合物のうち性質が酸性である化合物の薬学的に許容できる塩基塩の調製に試薬として使用することのできる化学塩基は、そのような化合物と、非毒性の塩基塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基塩としては、限定はしないが、アルカリ金属カチオン（たとえば、カリウムおよびナトリウム）やアルカリ土類金属カチオン（たとえば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬理学的に許容できるカチオンから導かれるもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）や低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、および薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が挙げられる。
【００９１】
「薬学的に許容できる塩（複数可）」という表現は、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、本明細書に記載の化合物中に存在し得る酸性または塩基性の基の塩を包含する。性質が塩基性である本明細書に記載の化合物は、種々の無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。本明細書に記載のそのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用することのできる酸は、非毒性の酸付加塩、たとえば、薬理学的に許容できるアニオンを含んでいる塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を含む本明細書に記載の化合物は、上で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸とも薬学的に許容できる塩を形成し得る。
【００９２】
本明細書に記載の実施形態の化合物は、本明細書に記載の化合物のすべての立体異性体（たとえば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（たとえば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにこのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、および他の混合物を包含する。すべての立体異性体が本発明者らの特許請求の範囲内に含まれるが、当業者には、特定の立体異性体が好まれる場合もあることは理解されよう。
【００９３】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、エノールおよびイミン型、ケトおよびエナミン型を始めとするいくつかの互変異性体型、ならびに幾何異性体およびその混合物として存在する場合がある。このようなすべての互変異性体型を、当実施形態の範囲内に含める。互変異性体は、溶液中に一組の互変異性体の混合物として存在する。固体形態では、通常は一方の互変異性体が優勢となる。一方の互変異性体について記載する場合があるとしても、当実施形態は、本化合物のすべての互変異性体を包含する。
【００９４】
当実施形態は、本明細書に記載の化合物のアトロプ異性体も包含する。アトロプ異性体とは、回転が制限された異性体に分離し得る化合物をいう。
【００９５】
別の実施形態は、本明細書に記載の化合物の生成に有用である中間体化合物の生成方法に関する。
【００９６】
上で触れたように、一部の実施形態はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成したものである。適切な酸付加塩の非限定的な例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。
【００９７】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成したものである。適切な塩基塩の非限定的な例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００９８】
酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【００９９】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる塩の生成方法は、当業者に知られている。
【０１００】
本明細書に記載の化合物はまた、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在してもよい。したがって、一部の実施形態は、本明細書に記載の化合物の水和物および溶媒和物に関する。
【０１０１】
用語「溶媒和物」は、本明細書では、本明細書に記載の化合物と、１個または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえば、エタノールとを含む分子錯体を述べるのに使用する。
【０１０２】
１個または複数の不斉炭素原子を含んでいる本明細書に記載の化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。本明細書に記載の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられる。構造異性体が低エネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が起こり得る。この異性は、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる本明細書に記載の化合物では、プロトン互変異性の形を、または芳香族部分を含んでいる化合物では、いわゆる原子価互変異性の形をとり得る。単一化合物が複数種類の異性を示す場合もある。
【０１０３】
当実施形態の範囲内には、複数種類の異性を示す化合物を含めた、本明細書に記載の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体型、ならびにその１種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギン酸である、酸付加塩または塩基塩も含める。
【０１０４】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【０１０５】
個々の鏡像異性体を調製／単離する従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【０１０６】
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性化合物、たとえばアルコール、または本明細書に記載の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合、１−フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させることもできる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な（１または複数の）鏡像異性体に変換することができる。
【０１０７】
別の実施形態は、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法に関する。追加の実施形態は、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、異常細胞増殖の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【０１０８】
他の実施形態では、異常細胞増殖は、がんである。
【０１０９】
一部の実施形態では、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述のがんの１つまたは複数の組合せからなる群から選択される。
【０１１０】
追加の実施形態は、哺乳動物におけるがん固形腫瘍の治療方法に関する。一部の実施形態は、哺乳動物におけるがん固形腫瘍の治療であって、前記がん固形腫瘍の治療において有効な量の本明細書に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む治療に関する。
【０１１１】
他の実施形態では、がん固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌線、子宮、精巣、または膀胱である。
【０１１２】
別の実施形態は、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、異常細胞増殖の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗体、細胞傷害性物質、抗ホルモン、および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【０１１３】
さらなる実施形態は、異常細胞増殖の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む、哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。
【０１１４】
追加の実施形態は、ヒトを含めた哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法であって、異常細胞増殖の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。この方法の一実施形態では、異常細胞増殖は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述のがんの１つまたは複数の組合せを含めたがんである。一実施形態では、方法は、前記がん固形腫瘍の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む。好ましい一実施形態では、固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌線、子宮、精巣、または膀胱のがんである。
【０１１５】
前記方法の別の実施形態では、前記異常細胞増殖は、限定はしないが、乾癬、良性前立腺肥大、または再狭窄を含めた良性増殖性疾患である。
【０１１６】
一部の実施形態は、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、異常細胞増殖の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗体、細胞傷害性物質、抗ホルモン、および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【０１１７】
追加の実施形態は、異常細胞増殖の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体とを含む、ヒトを含めた哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記異常細胞増殖は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述のがんの１つまたは複数の組合せを含めたがんである。前記医薬組成物の別の実施形態では、前記異常細胞増殖は、限定はしないが、乾癬、良性前立腺肥大、または再狭窄を含めた良性増殖性疾患である。
【０１１８】
別の実施形態は、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、異常細胞増殖の治療において有効である量の本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗体、細胞傷害性物質、抗ホルモン、および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される別の抗腫瘍剤と組み合わせて前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態は、異常細胞増殖の治療において有効である本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物と、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗体、細胞傷害性物質、抗ホルモン、および抗アンドロゲン薬からなる群から選択される別の抗腫瘍剤とを含む、異常細胞増殖を治療するための医薬組成物を企図する。
【０１１９】
さらに別の実施形態は、ヒトを含めた哺乳動物において、血管新生と関連する障害を治療する方法であって、前記障害の治療において有効である量の上で定義したような本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを、上で挙げた１種または複数の抗腫瘍剤と組み合わせて前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。そのような障害としては、黒色腫などのがん性腫瘍；加齢黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、増殖性糖尿病網膜症からくる網膜新生血管などの、眼障害；リウマチ様関節炎；骨粗鬆症、ページェット病、悪性体液性高カルシウム血症、骨への腫瘍転移からくる高カルシウム血症、糖質コルチコイド治療により誘発される骨粗鬆症などの、骨減少障害；冠動脈再狭窄；ならびに、アデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、エルシニア属の種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、およびＡ群連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）から選択される微生物病原体と関連するものを含めた特定の微生物感染症が挙げられる。
【０１２０】
一部の実施形態は、一定量の本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、血管新生抑制薬、シグナル伝達阻害因子阻害剤（ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（たとえば、細胞増殖、分化、および生存の基本的な過程を統治する調節分子の細胞内での伝達手段を阻害する）、および増殖抑制薬から選択される一定量の１種または複数の物質と組み合わせたものを含み、その量が、総合して、前記異常細胞増殖の治療において有効である、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法（およびそのための医薬組成物）に関する。
【０１２１】
血管新生抑制薬、たとえば、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤は、本明細書に記載の方法および医薬組成物において、本明細書に記載の化合物と共に使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、パラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）、Ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開６０６，０４６（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開９３１，７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許５，８６３，９４９（１９９９年１月２６日発行）、米国特許５，８６１，５１０（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開７８０，３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらすべてを全体として参照により本明細書に援用する。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたはまったくもたないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に比べて、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【０１２２】
本明細書に記載の化合物と組み合わせるのに有用なＭＭＰ阻害剤の一部の詳細な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、さらに、以下の化合物：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
【０１２３】
ＶＥＧＦ阻害剤、たとえば、ＳＵ−１１２４８、ＳＵ−５４１６、およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）も、本明細書に記載の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、たとえば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許５，８３４，５０４（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許５，８８３，１１３（１９９９年３月１６日発行）、米国特許５，８８６，０２０（１９９９年３月２３日発行）、米国特許５，７９２，７８３（１９９８年８月１１日発行）、米国特許第ＵＳ６，６５３，３０８号（２００３年１１月２５日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらすべてを全体として参照により本明細書に援用する。いくつかの詳細なＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、米国ワシントン州カークランド）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるＡｖａｓｔｉｎ；ならびにＲｉｂｏｚｙｍｅ（コロラド州Ｂｏｕｌｄｅｒ）およびＣｈｉｒｏｎ（カリフォルニア州Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ）の合成リボザイムであるアンジオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）である。
【０１２４】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）やモノクローナル抗体のＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、米国テキサス州Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与することができる。このようなｅｒｂＢ２阻害剤には、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、２Ｃ４、およびペルツズマブが含まれる。このようなｅｒｂＢ２阻害剤として、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許５，５８７，４５８（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許５，８７７，３０５（１９９９年３月２日発行）に記載されているものが挙げられ、これらのそれぞれを全体として参照により本明細書に援用する。本明細書に記載の実施形態において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７，３４１号および１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７，３４６号にも記載されており、これらの両方を全体として参照により本明細書に援用する。他のｅｒｂｂ２受容体阻害剤として、ＴＡＫ−１６５（武田）およびＧＷ−５７２０１６（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）が挙げられる。
【０１２５】
スチレン誘導体などの他の様々な化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが示されており、チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかは、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤であることが確認されている。より最近では、５件の欧州特許公開、すなわち、ＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、およびＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）が、ある種の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体について、そのチロシンキナーゼ阻害特性の結果として生じる抗がん特性を有するとしている。また、世界的特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）は、異常細胞増殖の阻害において有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として、ある種のビス単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。世界的特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、およびＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）は、同じ目的で有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として、置換二環式ヘテロ芳香族誘導体にも言及している。抗がん化合物に言及している他の特許出願は、世界的特許出願ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日公開）、およびＷＯ０１／９８２７７（２００１年１２月１２日公開）であり、これらのすべてを全体として参照により本明細書に援用する。
【０１２６】
本明細書に記載の化合物と共に使用することのできる他の増殖抑制薬としては、酵素のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が挙げられ、次の米国特許出願：０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）、０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）、０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）、０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）、０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）、０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）、および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）において開示および特許請求がなされている化合物、ならびに次の米国仮特許出願：６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）、６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）、６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）、６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）、および６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）において開示および特許請求がなされている化合物が含まれる。前述の特許出願および仮特許出願のそれぞれを全体として参照により本明細書に援用する。
【０１２７】
本明細書に記載の化合物は、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体やＣＴＬＡ４を妨害することのできる他の薬剤などの、抗腫瘍免疫反応を強化することのできる薬剤、および他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、たとえば、上記「背景技術」の部で引用した参照文献に記載されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの増殖抑制薬を含めるがこれに限らない、異常細胞増殖またはがんの治療において有用な他の薬剤と共に使用することもできる。当実施形態において使用することのできる詳細なＣＴＬＡ４抗体としては、米国仮出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）に記載されているものが挙げられ、これを全体として参照により本明細書に援用する。
【０１２８】
本明細書に記載の化合物は、単独の療法として適用してもよいし、または１種または複数の他の抗腫瘍物質、たとえば、有糸分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド；代謝拮抗薬、たとえば５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素、またはたとえば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号で開示されている好ましい代謝拮抗薬のうちの１種；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレート抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえばインターフェロン；ならびに抗ホルモン、たとえば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（タモキシフェン）などの抗エストロゲン薬、またはたとえば、Ｃａｓｏｄｅｘ（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン薬から選択されるものを伴ってもよい。
【０１２９】
本明細書に記載の化合物は、単独で使用してもよいし、または様々な抗がん剤もしくは支持療法剤の１種または複数と組み合わせて使用してもよい。たとえば、本明細書に記載の化合物は、細胞傷害性薬物、たとえば、カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）  ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、およびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数と共に使用することができる。一部の実施形態は、ホルモン療法、たとえば、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、およびこれらの組合せと併せた本明細書に記載の化合物の使用も企図する。さらに、一部の実施形態は、本明細書に記載の化合物を、単独で、または支持療法製品、たとえば、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄ、またはこれらの組合せからなる群から選択される製品の１種または複数と組み合わせて提供する。このような共同治療は、治療の個々の構成要素を同時、順次、または別途投与することにより実現することができる。
【０１３０】
本明細書に記載の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および／または生体応答修飾物質と共に使用してもよい。これに関して、以下では、本明細書に記載の化合物と共に使用することのできる二次的な薬剤の例を非限定的に列挙する。
【０１３１】
アルキル化剤としては、限定はしないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミド、およびミトラクトールが挙げられ、白金配位アルキル化化合物としては、限定はしないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、またはサトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）が挙げられる。
【０１３２】
代謝拮抗薬としては、限定はしないが、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独またはロイコボリンと組み合わせた５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、オクホスフェート、二ナトリウムプレメトレキセド（ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ラルチトレキセド、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；またはたとえば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの、欧州特許出願第２３９３６２号に記載されている好ましい代謝拮抗薬のうちの１種が挙げられる。
【０１３３】
抗生物質としては、限定はしないが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、またはジノスタチンが挙げられる。
【０１３４】
ホルモン療法剤、たとえば、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、抗エストロゲン薬、たとえば、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）およびフルベストラント、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、または抗アンドロゲン薬、たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）、ならびにこれらの組合せ。
【０１３５】
植物由来抗腫瘍物質としては、たとえば、有糸分裂阻害剤から選択されるもの、たとえば、ビンブラスチン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、およびパクリタキセルが挙げられる。
【０１３６】
細胞傷害性物質トポイソメラーゼを阻害する薬剤としては、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｎ）、アモナフィド、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、およびトポテカン、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤が挙げられる。
【０１３７】
免疫学的薬剤としては、インターフェロンおよび他の数多くの免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、またはインターフェロンγ−ｎ１が含まれる。他の薬剤として、ＰＦ３５１２６７６、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ、Ｚ−１００、エピラツズマブ、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、オレゴボマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅが挙げられる。
【０１３８】
生体応答修飾物質は、生存生物の防御機構、または組織細胞の残存、増殖、もしくは分化などの生物学的反応を修飾して、それらに抗腫瘍活性をもたせる薬剤である。このような薬剤として、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる。
【０１３９】
他の抗がん剤として、アリトレチノイン、アムプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アトラセンタン  ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、ホテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロトン（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、ＴＬＫ−２８６、Ｖｅｌｃａｄｅ、Ｔａｒｃｅｖａ、またはトレチノインが挙げられる。
【０１４０】
他の血管新生抑制化合物としては、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン、シレングチド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモバブ、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ、スクアラミン、ウクライン、およびＶｉｔａｘｉｎが挙げられる。
【０１４１】
白金配位化合物としては、限定はしないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが挙げられる。
【０１４２】
カンプトテシン誘導体としては、限定はしないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、およびトポテカンが挙げられる。
【０１４３】
チロシンキナーゼ阻害剤としては、たとえば、ＩｒｅｓｓａおよびＳＵ５４１６が挙げられる。
【０１４４】
抗体としては、たとえば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ａｖａｓｔｉｎ、およびリツキシマブが挙げられる。
【０１４５】
インターフェロンとしては、たとえば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、およびインターフェロンγ−ｎ１が挙げられる。
【０１４６】
生体応答修飾物質には、生存生物の防御機構、または組織細胞の残存、増殖、もしくは分化などの生物学的反応を修飾して、それらに抗腫瘍活性をもたせる薬剤が含まれる。このような薬剤として、たとえば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、およびウベニメクスが挙げられる。
【０１４７】
他の抗腫瘍剤として、たとえば、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、およびトレチノインが挙げられる。
【０１４８】
「異常細胞増殖」とは、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、正常な調節機構と無関係である細胞増殖（たとえば、接触阻害の喪失）を指す。これには、（１）突然変異したチロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異所性のチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、（４）異所性のセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍、および（５）異所性のセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が含まれる。
【０１４９】
本明細書に記載の化合物は、Ｓｍｏの強力な阻害剤であり、したがって、すべて、哺乳動物、特にヒトにおける増殖抑制薬（たとえば、抗がん性のもの）、抗腫瘍剤（たとえば、固形腫瘍に対して有効なもの）、血管新生抑制薬（たとえば、血管の増殖を阻止または防止するもの）としての治療的な使用に適している。詳細には、本明細書に記載の化合物は、様々なヒト過剰増殖障害、たとえば、肝臓、腎臓、膀胱、乳房の悪性および良性腫瘍、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺、肝臓の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、頭頸部、ならびに他の過形成状態、たとえば、皮膚の良性過形成（たとえば、乾癬）および前立腺の良性過形成（たとえば、ＢＰＨ）の予防および治療において有用である。加えて、本明細書に記載の化合物は、一定範囲の白血病およびリンパ系悪性病変に対する活性をもち得ることも予想される。
【０１５０】
一実施形態では、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、胃、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、婦人科、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、扁平細胞、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳、下垂体腺腫、または前述のがんの１つまたは複数の組合せである。
【０１５１】
別の実施形態では、がんは、限定はしないが、乳房、肺、結腸、脳（たとえば、神経膠芽腫）、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌線、子宮、精巣、膀胱などの固形腫瘍から選択される。
【０１５２】
本明細書に記載の方法は、正常な細胞、組織、および臓器、ならびにｐｔｃ機能喪失、ヘッジホッグ機能獲得、またはスムーズンド機能獲得の表現型を有するものを含めた、広い範囲の細胞、組織、および臓器の修復および／または機能遂行の調節における、Ｓｍｏを阻害する低分子の使用を含む。たとえば、本件方法は、神経組織、骨、および軟骨の形成および修復の調節、精子形成の調節、平滑筋の調節、肺、肝臓、および原腸から生じる他の臓器の調節、造血機能の調節、皮膚および毛髪成長の調節などの範囲の治療および美容用途を有する。さらに、本件方法は、培養物中に用意された細胞（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でも、または完全な動物中の細胞（ｉｎ  ｖｉｖｏ）でも実施することができる。たとえば、ＰＣＴ公開ＷＯ９５／１８８５６およびＷＯ９６／１７９２４を参照されたい。
【０１５３】
一部の実施形態はまた、上で定義したとおりの式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できるアジュバント、賦形剤、または担体と併せて含む医薬組成物に関する。
【０１５４】
別の実施形態は、上で定義したとおりの式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できるアジュバント、賦形剤、もしくは担体と混合することを含む医薬組成物に関する。
【０１５５】
上述の治療的な使用について、投与する投与量は、当然のことながら、用いる化合物、投与方式、所望される治療、および示されている障害によって様々となる。式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩の１日投与量は、１ｍｇ〜１グラム、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲にすることができる。
【０１５６】
この実施形態は、持効性組成物も包含する。
【０１５７】
本明細書に記載の化合物（以下では「活性化合物（複数可）」）の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にするいかなる方法で実施してもよい。そうした方法として、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含める）、局所、および直腸投与が挙げられる。
【０１５８】
活性化合物は、単独の療法として適用してもよいし、または１種または複数の他の抗腫瘍物質、たとえば、有糸分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえばシスプラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド；代謝拮抗薬、たとえば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素、またはたとえば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの欧州特許出願第２３９３６２号で開示されている好ましい代謝拮抗薬のうちの１種；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレート抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえばインターフェロン；ならびに抗ホルモン、たとえば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン薬、またはたとえば、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン薬から選択されるものを伴ってもよい。このような共同治療は、治療の個々の構成要素を同時、順次、または別途投与することにより実現することができる。
【０１５９】
医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持効性製剤、液剤、懸濁剤としての経口投与、滅菌液剤、懸濁剤、もしくは乳剤としての非経口注射、軟膏剤もしくはクリーム剤としての局所投与、または坐剤としての直腸投与に適する形にすることができる。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適する単位剤形にすることもできる。医薬組成物は、従来の医薬用担体または添加剤と、活性成分としての本明細書に記載の化合物とを含む。加えて、医薬組成物は、他の薬効物質または医薬物質、担体、アジュバントなども含んでよい。
【０１６０】
好例となる非経口投与形態としては、活性化合物を滅菌水溶液、たとえば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液に溶解または懸濁させた液剤または懸濁剤が挙げられる。このような剤形は、所望であれば適切に緩衝剤処理してもよい。
【０１６１】
適切な医薬用担体としては、不活性賦形剤または充填剤、水、および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、添加剤などの追加の原材料も含有してよい。すなわち、経口投与では、クエン酸などの種々の添加剤を含有する錠剤を、種々の崩壊剤、たとえば、デンプン、アルギン酸、特定の複合シリケート、および結合剤、たとえば、スクロース、ゼラチン、アカシアと一緒に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤も、多くの場合、打錠の目的で有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟および硬充填ゼラチンカプセル中にも用いることができる。したがって、好ましい材料として、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与に水性懸濁剤またはエリキシル剤が所望されるとき、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または着香剤、着色物質または染料、および所望されるなら乳化剤または懸濁化剤、ならびに、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの賦形剤と合わせたものでよい。
【発明を実施するための形態】
【０１６２】
以下に示す実施例および調製例によって、本明細書に記載の化合物およびそうした化合物の調製方法についてさらに説明および例示する。本明細書に記載の実施形態の範囲は、以下の実施例および調製例によって一切限定されない。以下の実施例において、単一キラル中心を有する分子は、別段注記しない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別段注記しない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法によって得ることができる。
【０１６３】
一般に、本明細書に記載の化合物は、化学分野で知られている方法によって、特に、本明細書中に含まれる記述に照らして調製することができる。本明細書に記載の化合物の特定の製造工程を、実施形態のさらなる特色として提供し、以下に示す反応スキーム、および実験の部において説明する。
【０１６４】
本明細書では以下の略語を使用する場合がある。Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＡ（ジメチルアセタール）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ｍＣＰＢＡ（ｍｅｔａ−クロロペルオキシ安息香酸）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、Ｎ−ＢＯＣ（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＨＯＡｃ（酢酸）、Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ｉ−ｐｒ（イソプロピル）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）、ＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化）、ＬＲＭＳ（低分解能質量分析）、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン）、Ｔｏｌ（トルエン）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ａｃ（アセチル）、Ｂｕ（ブチル）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、ＭＥＭ（最少必須培地）、ＰＢＳ（リン酸緩衝溶液）、ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、Ｒ．Ｔ．またはｒｔ（室温）、ｍｉｎ（分）、ｃｏｎｃ．（濃）、ＣＶ（カラム体積）、およびＮＤ（測定せず）。本明細書で使用するとき、記号「〜」は、「約」または「〜約」を指す。
【０１６５】
詳細な量の活性化合物で種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られており、または明白となる。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ペンシルヴェニア州Ｅａｓｔｅｒ）、第１５版（１９７５）を参照されたい。
【実施例】
【０１６６】
本明細書に記載の化合物は、以下の一般法、および以下のとおり詳述する方法によって調製することができる。
【０１６７】
【化１２】
2013543842.tif 000014
スキームＡ１で図示するとおり、ヘテロアリールボロン酸１を、遷移金属を媒介とする鈴木カップリングにおいて、ハロゲン化アリールもしくはヘテロアリールまたはトリフルオロメチルスルホン酸アリールもしくはヘテロアリール２で処理すると、クロロピリジン３を得ることができる。別法として、ハロゲン化またはトリフルオロメタンスルホン酸ヘテロアリール５を、遷移金属を触媒とする鈴木、スティル、または根岸カップリングにおいて、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸もしくはボロン酸エステル、アリールもしくはヘテロアリールスタナン、または亜鉛酸アリールもしくはヘテロアリール４と反応させて、３を得ることもできる。（ＤＭＳＯなどの）適切な溶媒中にてフッ化セシウムなどの塩基の存在下、３を適切な保護または無保護アミン（６〜８）で処理すると、生成物Ａ−１〜Ａ−３を得ることができる。保護アミンの場合では、脱保護し、引き続いて、（当業界で知られている標準条件下で）活性化型カルボン酸や、塩化アシル、塩化カルバモイル、イソシアネート、および塩化スルホニルなどのアシル化剤で処理すると、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドＡ−１およびＡ−２を得ることができる。Ａ−１およびＡ−２の脱クロロ（ｄｅｓ−ｃｈｌｏｒｏ）類似体は、対応するＡ１およびＡ−２類似体を水素化することにより調製することができる。スキームＡ１において、Ｒ５は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、アルキル、またはＯＲになる場合があり、Ｒ３３は、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｎＲ３、またはＺｎＸになる場合があり、ＬＧは、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＴｆになり場合があり、Ｒ３２は、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＴｆになる場合があり、Ｒ３０およびＲ３１は、これらが結合している窒素と一緒になって、式（Ｉ）または式（ＩＩ）中に示されるようなヘテロ環を形成していてもよい。
【０１６８】
実験
１−（４−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン（実施例Ａ−１１６）の調製
【０１６９】
【化１３】
2013543842.tif 000015
ステップ１：２’，５’−ジクロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン
【０１７０】
【化１４】
2013543842.tif 000016
２，５−ジクロロピリジン−４−イルボロン酸（７５．６ｇ、０．４ｍｏｌ）、２−ブロモ−３，５−ジメチルピリジン（５６．２ｇ、０．３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（１６２ｇ、０．６ｍｏｌ）をジオキサン（６００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中に混ぜた混合物を、Ｎ２雰囲気中で還流させながら終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により、反応が完了したことが示された。室温に冷却した後、混合物を濾過した。次いで濾液に水（５００ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜３０：１）によって精製して、表題化合物（２０ｇ、２６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD): δ 8.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.41 (s,
3H), 2.15 (s, 3H); C12H10Cl2N2のm/z: 253.1 (M+H)+.
【０１７１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０１７２】
【化１５】
2013543842.tif 000017
２’，５’−ジクロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン（４．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣｓＦ（５．４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を１２０℃で１８時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、反応が完了したことが示された。これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物（５．６ｇ、７８％）を白色の固体として得た。
【０１７３】
ステップ３：５’−クロロ−３，５−ジメチル−２’−（ピペラジン−１−イル）−２，４’−ビピリジン
【０１７４】
【化１６】
2013543842.tif 000018
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を加えた。次いで混合物を１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により、出発材料が完全に消費されたことが示された。溶媒を除去した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）に溶解させ、３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１１になるまで塩基性化し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．１ｇ、９７％）を橙色の油状物として得た。
【０１７５】
ステップ４：１−（４−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン
【０１７６】
【化１７】
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５’−クロロ−３，５−ジメチル−２’−（ピペラジン−１−イル）−２，４’−ビピリジン（２．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．５５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＭＭ（５．６７ｇ、５６．７）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ＥＤＣＩ（３．６３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニル）プロパン酸（３．９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により、出発材料が完全に消費されたことが示された。真空中で溶媒を除去した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）、およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。得られる材料をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（４．８ｇ、９０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.69-3.66
(m, 2H), 3.58-5.53 (m, 4H), 3.48-3.46 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.94 (s, 3H)
2.89-2.86 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10 (s, 3H); C20H25ClN4O3Sのm/z: 437.3 (M+H)+.
【０１７７】
１−（４−（３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン（実施例Ａ−１４１）の調製
【０１７８】
【化１８】
2013543842.tif 000020
１−［４−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペラジン−１−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オン（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ／水６：１（５ｍＬ、０．０２Ｍ）、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（２５μＬ＝基質に対して２０ｗ／ｗ％）を加えた後、ＮＨ４ＯＨ（１．０ｍＬ、５当量、０．５Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）を加えた。混合物の反応液を、バルーンＨ２中にて２５℃の周囲温度で１２時間撹拌した。触媒をセライトで濾別した後、粗生成物を濃縮したものをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１：３）によって精製して、表題化合物（３６ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 (s, 1 H) 8.24 - 8.29 (m, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 6.79 - 6.84
(m, 2 H) 3.75 - 3.81 (m, 4 H) 3.58 - 3.66 (m, 4 H) 3.47 (t, J=7.33 Hz, 2 H)
3.00 (s, 3 H) 2.93 - 2.99 (m, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H); C20H26N4O3Sのm/z: 403.1 (M+H)+.
【０１７９】
【化１９】
2013543842.tif 000021
【０１８０】
スキームＡ−２に示すとおり、２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オンを、水酸化ナトリウムの存在下、ヨウ化メチルで処理すると、チオエーテル１２が得られる。酢酸および無水酢酸中にて、１２をＮ−クロロスクシンイミドで処理すると、１３が得られ、これを塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）に続いて、ヨウ化水素酸（ＨＩ）水溶液と反応させると、ヨウ化物１５が得られる。根岸条件下、対応する２−ブロモピリジンを結合させると、チオエーテル１６が得られる。このチオエーテルをペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ）で酸化させると、スルホン１７とスルホキシド１８の混合物が得られ、これを、（ＤＭＳＯなどの）適切な溶媒中にて、フッ化セシウムなどの塩基の存在下、種々のアミンで引き続いてアミノ化する際にそのまま使用して、アミン１９を得ることができる。別法として、スキームＡ−３に示すように、２−クロロピリミジンを、ｎ−ブチルリチウム存在下での２−ブロモピリジンに続いて、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）で処理して、クロロピリミジン２０を得ることもできる。（ＤＭＳＯなどの）適切な溶媒中にて、フッ化セシウムなどの塩基の存在下、２０を種々の官能化アミンでアミノ化すると、アミン２１が得られる。別法として、ピペラジンなどの非官能化アミンを、塩化物２０に続いて、（当業界で知られている標準条件下で）活性化型カルボン酸や、塩化アシル、塩化カルバモイル、イソシアネート、および塩化スルホニルなどのアシル化剤で処理しても、アミン２１が得られる。アミン２１をＮ−クロロスクシンイミドで塩素化すると、クロロピリミジン２２が得られる。スキームＡ−２およびＡ−３において、Ｒ３０およびＲ３１は、これらが結合している窒素と一緒になって、式（Ｉ）または式（ＩＩ）中に示されるようなヘテロ環を形成していてもよい。
【０１８１】
【化２０】
2013543842.tif 000022
【０１８２】
５−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン（実施例Ａ−９７）の調製
【０１８３】
【化２１】
2013543842.tif 000023
ステップ１：２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１８４】
【化２２】
2013543842.tif 000024
２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（６６．７ｇ、０．４９７ｍｏｌ）をＮａＯＨ水溶液（３６５ｍＬのＨ２Ｏ中に４１．６ｇの固体）に溶解させた。次いで混合物をＣＨ３Ｉ（１００．１ｇ、０．７０４ｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により、反応が完了したことが示された。得られる混合物をＨＯＡｃ（３０ｍＬ）でｐＨ＝５〜約６に調整した。生成した固体を集め、真空乾燥させて、表題化合物（４０ｇ、５４％）を白色の固体として得た。
【０１８５】
ステップ２：５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１８６】
【化２３】
2013543842.tif 000025
ＨＯＡｃ（５００ｍＬ）とＡｃ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物に、化合物２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を８０℃で３０分間加熱して、いかなる水分も除去した。次いでＮＣＳ（４９ｇ、０．３７ｍｏｌ）を５０〜約６０℃で加えた。得られる混合物を５０〜約６０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、氷水（５００ｍＬ）中に注いだ。生成した固体を集め、還流させながらＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で処理した。次いで固体を濾過し、真空乾燥させて、表題化合物（２４ｇ、４８％）を白色の固体として得た。
【０１８７】
ステップ３：４，５−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン
【０１８８】
【化２４】
2013543842.tif 000026
５−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２４ｇ、０．１３６ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）懸濁液を、２時間還流加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、余分なＰＯＣｌ３を除去した。次いで残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で処理し、Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝７〜約８に調整した。得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、真空乾燥させて、表題化合物（２３ｇ、８６％）を明るい褐色の固体として得た。
【０１８９】
ステップ４：５−クロロ−４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン
【０１９０】
【化２５】
2013543842.tif 000027
４，５−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２３ｇ、０．１１８ｍｏｌ）をＨＩ水溶液（２５０ｍＬ）に加えた。得られる混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により、反応が完了したことが示された。生成した固体を集め、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）で処理した。次いで混合物を固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＝７〜約８に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、真空乾燥させて、表題化合物（２９ｇ、８６％）を明るい黄色の固体として得た。
【０１９１】
ステップ５：５−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン
【０１９２】
【化２６】
2013543842.tif 000028
５−クロロ−４−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン（５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶かした溶液を、Ｎ２中で３回脱気した。次いで、（３−メチルピリジン−２−イル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、５３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を終夜還流加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝９：１）によって精製して、表題化合物（２．８ｇ、６４％）を黄色のシロップとして得た。
【０１９３】
ステップ６：５−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンおよび５−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン
【０１９４】
【化２７】
2013543842.tif 000029
５−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１  １００ｍＬ）溶液に、ｏｘｏｎｅ（９．１８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：５）により、反応が完了したことが示された。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を合わせて、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物の混合物（２．５ｇ、９３．９８％）を黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次の段階にそのまま使用した。
【０１９５】
ステップ７：５−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【０１９６】
【化２８】
2013543842.tif 000030
５−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジンおよび５−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中に混ぜた混合物に、４−（メチルスルホニルメチル）ピペリジン（４４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（６４０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を１００℃で３０分間マイクロ波加熱した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により、反応が完了したことが示された。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理した。層を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１８３ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47-8.48 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.55-7.56 (dd, 1H), 7.20-7.24 (m,
1H), 4.66-4.69 (d, 1H), 2.88-2.92 (m, 7H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.18 (s, 3H),
1.94-1.97 (m, 2 H),1.26-1.37 (m, 2H); C17H21ClN4O2Sのm/z: 381.4 (M+H)+.
【０１９７】
Ｎ−（１−（５−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（実施例Ａ−４５）の調製
【０１９８】
【化２９】
2013543842.tif 000031
ステップ１：２−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン
【０１９９】
【化３０】
2013543842.tif 000032
２−クロロピリミジン（８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした−７８℃の溶液に、Ｎ２中でｎ−ＢｕＬｉ（２４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。滴下添加後、反応溶液を３０分間撹拌し、２−ブロモピリジン（５．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を少量ずつ加えた。反応混合物を−３０℃で３０分間、０℃で４５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）で失活させた。ＤＤＱ（１６．３ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を少量ずつ加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。ＴＬＣ（石油：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を０℃に冷却し、３Ｎ  ＮａＯＨ（１４２ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１）を溶離液としたクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４．８ｇ、５０％）を明るい黄色の固体として得た。
【０２００】
ステップ２：Ｎ−（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
【０２０１】
【化３１】
2013543842.tif 000033
２−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン（０．５７６ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（０．６４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．７７ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、２時間還流させ、ＴＬＣ（石油：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により、反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０：１〜５：１）を溶離液としたクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．７８ｇ、７８％）を黄色の油状物として得た。
【０２０２】
ステップ３：Ｎ−（１−（５−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
【０２０３】
【化３２】
2013543842.tif 000034
Ｎ−（１−（４−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（１８０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、６０℃でＮＣＳ（３７０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応がほとんど完了したことが示された。反応溶液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（６：１）を溶離液としたクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物（２５１ｍｇ、２９％）を黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 8.68-8.70 (d, 1H), 8.29
(s, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.70-7.72 (d, 1H), 7.31-7.34 (t, 1H), 4.60-4.63 (d,
2H), 4.18-4.20 (d, 1H), 3.53-3.57 (t, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.99-2.02 (d, 1H),
1.39-1.49(m, 1H); C15H18ClN5O2Sのm/z: 390.1 (M+Na)+.
【０２０４】
【化３３】
2013543842.tif 000035
スキームＡ−４で図示するとおり、２，５−ジクロロピリジンをオルトメタル化し、ヨウ素で失活させると、３，６−ジクロロ−２−ヨードピリジンが得られ、これをスティル条件下で２−（トリブチルスタンニル）ピリジンと結合させると、３，６−ジクロロ−２，２’−ビピリジンが得られる。３，６−ジクロロ−２，２’−ビピリジンを、（ＤＭＳＯなどの）適切な溶媒中にてフッ化セシウムなどの塩基の存在下、適切な保護または無保護アミンで処理すると、対応するアミンが得られる。保護アミンの場合では、脱保護し、引き続いて、（当業界で知られている標準条件下で）活性化型カルボン酸や、塩化アシル、塩化カルバモイル、イソシアネート、および塩化スルホニルなどのアシル化剤で処理すると、アミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドを得ることができる。
【０２０５】
２−｛［４−（３−クロロ−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝エタノール（実施例Ａ−１３７）の調製
【０２０６】
【化３４】
2013543842.tif 000036
ステップ１：３，６−ジクロロ−２−ヨードピリジン
【０２０７】
【化３５】
2013543842.tif 000037
２，５−ジクロロピリジン（９５ｇ、０．６４ｍｏｌ）を１Ｌの無水エーテルに溶かした溶液に、−６５℃でｔ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、５００ｍＬ、０．６５ｍｏｌ）を滴下添加した。滴下添加後、混合物を−６５℃で２時間撹拌し、次いで、混合物を、−６０℃で冷却したヨウ素（１８０ｇ、０．７１ｍｏｌ）の無水エーテル（７００ｍＬ）溶液中に注いだ。次いで混合物を−６５℃で１時間撹拌し、もう１時間かけて室温に温めた。混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で失活させ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２５０ｍＬ×３）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル）で精製して、表題化合物（５７ｇ、純度約７７％、収率２５％）を明るい黄色の固体として得、これを次のステップでそのまま使用した。
【０２０８】
ステップ２：２−（トリブチルスタンニル）ピリジン
【０２０９】
【化３６】
2013543842.tif 000038
２−ブロモピリジン（７９ｇ、０．５ｍｏｌ）に、Ｎ２中にて−７８℃で継続的に撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ（２００ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を滴下添加した。この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、反応溶液に（Ｂｕ）３ＳｎＣｌ（１７８．８ｇ、０．５５ｍｏｌ）を滴下添加した。滴下添加後、反応溶液を−７８℃で１時間、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により、反応が完了したことが示された。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させ、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせて水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、（石油：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を溶離液としたクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１０ｇ、６０％）を黄色の液体として得た。
【０２１０】
ステップ３：３，６−ジクロロ−２，２’−ビピリジン
【０２１１】
【化３７】
2013543842.tif 000039
３，６−ジクロロ−２−ヨードピリジン（２１ｇ、純度７７％、５８．８ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（３７ｇ、純度８０％、８０ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）中に混ぜた混合物を脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（７３０ｍｇ）を加え、混合物を再び脱気し、Ｎ２中にて還流させながら終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜約５：１）で精製して、表題化合物（１０ｇ、７６％）を灰色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 8.76-8.75 (d, 1H),
7.85-7.75 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 2H); C10H6Cl2N2のm/z: 225.1 (M+H)+.
【０２１２】
ステップ４：３−クロロ−６−ピペラジン−１−イル−２，２’−ビピリジン
【０２１３】
【化３８】
2013543842.tif 000040
クロロピリジン（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１１ｍＬ）溶液に、ピペラジン（１．５３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（８４４ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加え、９４℃（油浴温度）で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×７５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、緑色がかったゴム質とした。未精製混合物をカラムクロマトグラフィー（１〜１０％の／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１％）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、表題化合物を無色のゴム質（５４３ｍｇ、収率８９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 7.91 (td, J=7.71, 1.77 Hz, 1 H) 7.65 -
7.71 (m, 2 H) 7.43 (ddd, J=6.88, 5.49, 1.26 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=9.09 Hz, 1 H)
3.40 - 3.48 (m, 4 H) 2.75 - 2.84 (m, 4 H). LCMS (M+H)+:
270.15.
【０２１４】
ステップ５：３−クロロ−６−［４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２，２’−ビピリジン
【０２１５】
【化３９】
2013543842.tif 000041
３−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−２，２’−ビピリジン（１９７ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０８２０ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）に続いてトリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。未精製混合物をカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、表題化合物を白色の固体（６８ｍｇ、収率２６％）として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６５．０。
【０２１６】
ステップ６：３−クロロ−６−｛４−［（２−メトキシエチル）スルホニル］ピペラジン−１−イル｝−２，２’−ビピリジン
【０２１７】
【化４０】
2013543842.tif 000042
３−クロロ−６−（４−（ビニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２，２’−ビピリジン（６８ｍｇ、０．１９０ｍＬ）をメタノール（１．８ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、ヘプタン中で洗浄したＮａ金属（４７．５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０〜７５％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、純粋な生成物（２９ｍｇ、収率３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.65 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 7.92 (td, J=7.71, 1.77 Hz, 1 H) 7.75
(d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J=7.52, 4.86, 1.01 Hz,
1 H) 7.00 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 8 H) 3.35 (t, J=5.94 Hz, 2 H)
3.30 (s, 3 H) 3.22 - 3.27 (m, 2 H). LCMS (M+H)+:
397.0.
【０２１８】
ステップ７：２−｛［４−（３−クロロ−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝エタノール
【０２１９】
【化４１】
2013543842.tif 000043
３−クロロ−６−（４−（（２−メトキシエチル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）−２，２’−ビピリジン（１３４ｍｇ、０．３３８ｍＬ）を（２ｍＬ）に溶かした、冷却した−７８℃の溶液に、三臭化ホウ素（０．１３９ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を０℃に温め、さらに１時間撹拌した。炭酸水素塩飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（６０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、純粋な生成物（８７ｍｇ、収率６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.65 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 7.92 (td, J=7.71, 1.77 Hz, 1 H) 7.75
(d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=6.19, 1.01 Hz, 1 H)
6.99 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 5.02 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 3.75 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 3.59
- 3.67 (m, 4 H) 3.24 - 3.30 (m, 4 H) 3.21 (t, J=6.19 Hz, 2 H).  LCMS (M+H)+: 383.0.
【０２２０】
【化４２】
2013543842.tif 000044
スキームＡ−４で挙げたものと類似したアミノピリジンへの別の手法を、スキームＡ−５で図示する。３，５−ジメチルピリジンをｍ−ＣＰＢＡで処理すると、対応するピリジンＮ−オキシドが得られる。Ｎ−オキシドを脱プロトン化した後、ヨウ素化し、引き続いてＮ−オキシド部分を三臭化リンで還元すると、２−ヨード−３，５−ジメチルピリジンが得られる。このヨウ化物を、根岸カップリング条件下で２−ブロモ−６−クロロピリジンとクロスカップリングさせると、６’−クロロ−３，５−ジメチル−２，２’−ビピリジンが得られる。この２，２’−ビピリジンを、酢酸パラジウムおよびＮ−クロロスクシンイミドを使用して、パラジウムを触媒としてＣ−Ｈハロゲン化すると、３’，６’−ジクロロ−３，５−ジメチル−２，２’−ビピリジンが得られる。この二塩化物を、（ＤＭＳＯなどの）適切な溶媒中にてフッ化セシウムなどの塩基の存在下、適切に保護したまたは無保護のアミンで処理すると、最終生成物を得ることができる。保護したアミンの場合では、脱保護し、引き続いて、（当業界で知られている標準条件下で）活性化型カルボン酸や、塩化アシルおよび塩化スルホニルなどのアシル化剤で処理すると、アミドおよびスルホンアミドを得ることができる。
【０２２１】
Ｎ−［１−（３−クロロ−３’，５’−ジメチル−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例Ａ−１４０）の調製
【０２２２】
【化４３】
2013543842.tif 000045
ステップ１：３，５−ジメチルピリジン１−オキシド
【０２２３】
【化４４】
2013543842.tif 000046
３，５−ジメチルピリジン（８５ｇ、０．８ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５００ｍＬ）溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（１８０ｇ、０．８８ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次いで混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により、出発材料がほとんど消費されたことが示された。ＣＨ２Ｃｌ２（１２００ｍＬ）で希釈した後、溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）（６００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（６００ｍＬ）、およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。得られる材料をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して未精製材料を得、これを、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＝４：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、３，５−ジメチルピリジン１−オキシド（９２ｇ、９３％）を明るい黄色の固体として得た。
【０２２４】
ステップ２：２−ヨード−３，５−ジメチルピリジン１−オキシド
【０２２５】
【化４５】
2013543842.tif 000047
３，５−ジメチルピリジン１−オキシド（９２ｇ、０．７５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１３００ｍＬ）溶液に、−７２℃でｉ−ＰｒＭｇＣｌ（６００ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を滴下添加した。同じ温度で２時間撹拌した後、ヨウ素（３５０ｇ、１．３８ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を滴下添加した。１時間撹拌した後、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：４）により、出発材料がほとんど消費されたことが示された。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）（４００ｍＬ）で失活させた後、真空中でＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られる材料を真空中で濃縮して未精製材料を得、これを、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：４を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、２−ヨード−３，５−ジメチルピリジン１−オキシド（６８ｇ、３６．３％）を白色の固体として得た。
【０２２６】
ステップ３：２−ヨード−３，５−ジメチルピリジン
【０２２７】
【化４６】
2013543842.tif 000048
３，５−ジメチルピリジン１−オキシド（６８ｇ、０．２７２ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８００ｍＬ）溶液に、０℃でＰＢｒ３（１６０ｍＬ）を滴下添加した。次いで混合物を４５℃で６時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、出発材料が約１５％存在したことが示された。０℃でＰＢｒ３（３４ｍＬ）を滴下添加し、４５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、出発材料が完全に消費されたことが示された。これを氷／Ｈ２Ｏ混合物中に注ぎ、ｐＨ＝１１に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して未精製材料を得、これを、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、２−ヨード−３，５−ジメチルピリジン（３６ｇ、５７％）を白色の固体として得た。
【０２２８】
ステップ４：６’−クロロ−３，５−ジメチル−２，２’−ビピリジン
【０２２９】
【化４７】
2013543842.tif 000049
Ｎ２中にあるオーブン乾燥したフラスコに、ＴＭＳ−ＣＨ２Ｌｉ（２．５７ｍｍｏｌ、１Ｍペンタン溶液）を装入し、０℃に冷却した。次いで、２−ヨード−３，５−ジメチルピリジン（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のヘプタン（４．３ｍＬ）溶液を滴下添加し、得られる混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液を−７８℃に冷却し、２ｍＬのＴＨＦを加えた。ＺｎＢｒ２（４３５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．３ｍＬ、０℃に冷却）溶液を滴下添加した。得られる混合物を−７８℃で３０分間激しく撹拌し、次いで１時間かけて０℃に温めた。固体２−ブロモ−６−クロロピリジン（３７１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７４ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。反応フラスコを排気し、再びＮ２で満たし（３回）、次いで６５℃に加熱した。２０時間後、反応液を熱源から移し、塩化アンモニウム飽和水溶液で失活させた。二相性の混合物を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出物を合わせて１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液としながらＢｉｏｔａｇｅ４０Ｓカラムで精製して、１６６ｍｇ（５９％）の表題化合物を橙色の油状物として得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲにより、純度９５％超の所望の生成物が示された。C12H11N2Clのm/z
(APCI+) = 219.00 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (s, 1 H) 7.95 - 8.01 (m, 1 H) 7.88 - 7.94 (m, 1 H) 7.58
(s, 1 H) 7.53 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H).
【０２３０】
ステップ５：３’，６’−ジクロロ−３，５−ジメチル−２，２’−ビピリジン
【０２３１】
【化４８】
2013543842.tif 000050
６’−クロロ−３，５−ジメチル−２，２’−ビピリジン（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（２０２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３１．４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（９．１５ｍＬ）中に混ぜた混合物を、油浴を使用しながら、密閉したマイクロ波対応バイアルにおいて、１２０℃に加熱した。２０時間後、反応液を熱源から移し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、ガラス繊維フィルターで固体を濾別し、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで洗浄した。濾液を濃縮し、０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを溶離液としながらＢｉｏｔａｇｅ２５Ｓカラムで精製して、２４０ｍｇ（６９％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。C12H10N2Cl2のm/z (APCI+): 253.00 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (s, 1 H) 8.16 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.59 Hz, 1 H)
7.61 (s, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.08 (s, 3 H).
【０２３２】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−クロロ−３’，５’−ジメチル−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
【０２３３】
【化４９】
2013543842.tif 000051
３’，６’−ジクロロ−３，５−ジメチル−２，２’−ビピリジン（５６０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−Ｂｏｃ）−アミノピペリジン（１．３３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣｓＦ（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３日間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、水およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機抽出物を合わせて水（３回）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。１：１９：８０のＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液（１０〜２５％）を溶離液としながらＢｉｏｔａｇｅ２５Ｓカラムで精製して、２２２ｍｇ（２４％）の表題化合物を白色の固体として得た。C22H29N4O2Clのm/z (APCI+): 417.20 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 8.26 (s, 1 H) 7.66 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1
H) 6.91 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 4.14 (d, J=13.39 Hz, 2 H)
3.42 - 3.56 (m, 1 H) 2.89 (t, J=11.62 Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 1.74
(d, J=10.36 Hz, 2 H) 1.38 (s, 9 H) 1.26 - 1.35 (m, 2 H).
【０２３４】
ステップ７：１−（３−クロロ−３’，５’−ジメチル−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−アミン（塩酸塩）
【０２３５】
【化５０】
2013543842.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−クロロ−３’，５’−ジメチル−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（２２０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．２８ｍＬ）懸濁液に、ＨＣｌ（２．６４ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる黄色の溶液を室温で４時間撹拌し、濃縮して、２４２ｍｇ（９９％）の表題化合物を黄色の固体として得た。C17H21N4Clのm/z
(APCI+): 317.20 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (s, 1 H) 8.30 (br. s., 3 H) 8.28 (br. s., 1 H) 7.84 (d,
J=9.09 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 4.29 (d, J=13.39 Hz, 2 H) 3.22 - 3.34
(m, 1 H) 2.95 (t, J=12.25 Hz, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 1.96 (d, J=10.86
Hz, 2 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H).
【０２３６】
ステップ８：Ｎ−［１−（３−クロロ−３’，５’−ジメチル−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド
【０２３７】
【化５１】
2013543842.tif 000053
１−（３−クロロ−３’，５’−ジメチル−２，２’−ビピリジン−６−イル）ピペリジン−４−アミン（塩酸塩）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ酢酸（１４．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ）中に混ぜた混合物に、ＮＭＭ（１０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（３８．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を（この順序で）加えた。得られる溶液を室温で３．５時間撹拌した。水を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。十分に破砕した固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、２３ｍｇ（４７％）の表題化合物を白色の固体として得た。C19H23N4O2Clのm/z (APCI+): 375.10 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (s, 1 H) 7.67 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=8.34 Hz, 1 H)
7.53 (s, 1 H) 6.93 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 5.37 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 4.18 (d,
J=13.64 Hz, 2 H) 3.82 - 3.94 (m, 1 H) 3.78 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 2.91 (t, J=11.49
Hz, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.08 (s, 3 H) 1.72 (dd, J=12.76, 2.91 Hz, 2 H) 1.41 -
1.54 (m, 2 H).
【０２３８】
【化５２】
2013543842.tif 000054
スキームＡ−６に示すように、スキームＡ−１に記載の方法を使用して取得したアミノピリジン誘導体を、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート））などのフッ素化試薬で処理すると、アミノ置換基に対してオルト位にフッ素原子が導入される。その後脱保護し、引き続いて、（当業界で知られている標準条件下で）活性化型カルボン酸や、塩化アシルおよび塩化スルホニルなどのアシル化剤で処理すると、対応するアミドおよびスルホンアミドを得ることができる。
【０２３９】
Ｎ−（１−（５’−クロロ−３’−フルオロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド（実施例Ａ−１３９）の調製
【０２４０】
【化５３】
2013543842.tif 000055
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（５’−クロロ−３’−フルオロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【０２４１】
【化５４】
2013543842.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５’−クロロ−３，５−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（５５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３ｍＬ）懸濁液を冷却し（０℃）、撹拌したものを、少量ずつのＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（８２７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）で処理した。明るい黄色の溶液が得られ、撹拌を２時間続けた。ＬＣ−ＭＳにより、反応が約７０％完了したことが示された。この時点で反応を水で失活させて、より多くの副生物が生成するのを回避した。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを、１２グラムカラムを用いたＩＳＣＯ分離システムで、０〜４０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液を使用しながら精製して、１６４ｍｇ（２９％）の白色の泡沫を得た。LRMS (M+H)+: 435.1;  1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.43 - 1.50 (m, 11 H), 2.03 (d, J=12.13 Hz, 2 H),
2.14 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.90 - 3.12 (m, 2 H), 3.69 (br. s., 1 H), 3.87 -
4.08 (m, 2 H), 4.48 (br. s., 1 H), 7.46 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H).
【０２４２】
ステップ２：１−（５’−クロロ−３’−フルオロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−アミン
【０２４３】
【化５５】
2013543842.tif 000057
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５’−クロロ−３’−フルオロ−３，５−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で２時間撹拌した。濃縮した後、残渣を真空中でさらに乾燥させて、１５０ｍｇ（１００％）の淡黄色の固体を２ＨＣｌ塩として得た。
LRMS (M+H)+: 335.0;  1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.72 (m, 2 H), 1.94 - 2.03
(m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.89 - 3.12 (m, 2 H), 3.20 - 3.33 (m, 1
H), 3.92 - 4.08 (m, 2 H), 6.62 (br. s., 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.12 - 8.31 (m, 4
H), 8.44 (s, 1 H).
【０２４４】
ステップ３：Ｎ−（１−（５’−クロロ−３’−フルオロ−３，５−ジメチル−２，４’−ビピリジン−２’−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパンアミド
【０２４５】
【化５６】
2013543842.tif 000058
１−（５’−クロロ−３’−フルオロ−３，５−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−アミン（８１．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）プロパン酸（４５．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（８０．９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液を、少量ずつのＨＡＴＵ（９１．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を窒素中にて室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をブライン（２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。４グラムカラムを用いたＩＳＣＯ分離システムで、０〜８％のＭｅＯＨ  ＥｔＯＡｃ溶液を使用して精製すると、無色のゴム質が得られ、これをヘプタン／ＥｔＯＡｃ中で音波処理して固体を得た。溶媒を除去した後、５６ｍｇ（６０％）の蝋様白色固体を得た。LRMS (M+H)+: 469.1;  1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.52 (dd, J=12.51, 3.66 Hz, 2 H), 2.02 (d, J=12.38
Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.74 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 2.96 (s, 3
H), 2.97 - 3.12 (m, 2 H), 3.42 (t, J=7.07 Hz, 2 H), 3.89 - 4.12 (m, 3 H), 5.63
(d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=0.76 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.40 (d, J=1.26
Hz, 1 H).
【０２４６】
以下の実施例は、上述の実施例と類似した方法において、重大でない方法変更により適切に代用して調製した。
【０２４７】
【表１−１】
2013543842.tif 000059
【０２４８】
【表１−２】
2013543842.tif 000060
【０２４９】
【表１−３】
2013543842.tif 000061
【０２５０】
【表１−４】
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【０２５１】
【表１−５】
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【０２５２】
【表１−６】
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【０２５３】
【表１−７】
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【０２５４】
【表１−８】
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【０２５５】
【表１−９】
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【０２５６】
【表１−１０】
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【０２５７】
【表１−１１】
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【０２５８】
【表１−１２】
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【０２５９】
【表１−１３】
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【０２６０】
【表１−１４】
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【０２６１】
【表１−１５】
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【０２６２】
【表１−１６】
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【０２６３】
【表１−１７】
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【０２６４】
【表１−１８】
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【０２６５】
【表１−１９】
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【０２６６】
【表１−２０】
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【０２６７】
【表１−２１】
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【０２６８】
【表１−２２】
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【０２６９】
【表１−２３】
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【０２７０】
【表１−２４】
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【０２７１】
【表１−２５】
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【０２７２】
【表１−２６】
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【０２７３】
【表１−２７】
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【０２７４】
【表１−２８】
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【０２７５】
【表１−２９】
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【０２７６】
【表１−３０】
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【０２７７】
【表１−３１】
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【０２７８】
【表１−３２】
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【０２７９】
【表１−３３】
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【０２８０】
【表１−３４】
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【０２８１】
【表１−３５】
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【０２８２】
【表１−３６】
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【０２８３】
Ｓｍｏ放射リガンド競合結合アッセイ
ＨＥＫ２９３ＦｌｐＩｎ−ＴｅｔＲ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において、ヒトＳｍｏのアミノ酸１８１〜７８７をコードするｃＤＮＡをネズミＩｇｋリーダー配列に融合させたものを含んでいるｐＳｅｃＴａｇ−ＦＲＴ／Ｖ５−Ｈｉｓベクターの、Ｆｌｐリコンビナーゼを媒介とした挿入を使用して作製した安定した細胞系から膜を調製して、細胞表面に発現されたＳｍｏ１８１〜７８１タンパク質を生成した。ハイグロマイシン抵抗性クローンを取得し、ＬａｃＺ発現について染色した（発現しないことにより、融合ｃＤＮＡの正確なノックインが示される）。ＬａｃＺ陰性細胞について、トリチウム標識Ｓｍｏアンタゴニストを結合するか分析した。膜の調製については、９枚〜１５枚の２４５ｍｍ×２４５ｍｍ×２２ｍｍシャーレにおいて、Ｓｍｏ１８１〜７８１を発現するＨＥＫ２９３細胞を増殖させて集密度９０％とし、ダルベッコＰＢＳ（シャーレ１枚あたり１５ｍＬ）で洗浄し、１０ｍＬのＤＰＢＳ中で掻き落として採取した。細胞を集め、４℃で１０分間、１５００ｒｐｍ（４００×ｇ）で遠心分離した。細胞ペレットを４０ｍＬの冷ＤＰＢＳに再懸濁し、４℃で１０分間、２３００ｒｐｍ（最大９５０×ｇ）で遠心分離して洗浄した。上清を吸引し、細胞ペレットをメタノール／ドライアイス浴で急速冷凍し（ｓｎａｐ  ｆｒｏｚｅｎ）、−７０℃で貯蔵した。膜を調製するために、細胞ペレットを含んだ試験管に、１５ｍＬの膜調製緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、Ｒｏｃｈｅコンプリートプロテアーゼカクテル錠を加えた２５０ｍＭのスクロース）を加え、次いで細胞をすばやく解凍し、氷水浴中で、「６」に設定したＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ８（ＩＫＡ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ）を使用して、５〜６回、１５秒間ホモジナイズした。このホモジネートを、膜調製緩衝液を使用して５０ｍＬにまで希釈し、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｔｉ４５ローター（１４０，０００×ｇ）において４℃で３５分間、３５，０００ｒｐｍで遠心分離した後、上清を吸引し、ペレットを５ｍＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、および０．１％のプロテアーゼ不使用ウシ血清アルブミン）に再懸濁した。次いで、再懸濁したペレットをガラス製の組織グラインダーでホモジナイズした。再懸濁した膜を等分し（０．５ｍＬの分割量）、急速冷凍し、−７０℃で貯蔵した。Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を使用して、膜調製物中の総タンパク質を定量した。
【０２８４】
結合競合アッセイについては、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＨＴＳ−ＦＢ  カタログ番号ＭＳＦＢＮ６Ｂ５０）のすべてのウェルに、１００μＬのアッセイ緩衝液を１０分間加えて、フィルターを予め湿らせてから、緩衝液を除去した（８インチＨｇで８秒間）。予め湿らせたウェルに、２０μＬのアッセイ緩衝液、１０μＬの希釈した試験薬剤、２０μＬのトリチウム標識Ｓｍｏアンタゴニスト（１５ｎＭ保存液）、および５０μＬの膜調製物（ウェルあたり総タンパク質４０μｇ）を加える。プレートを密閉し、室温で５分間混合し、室温で２時間インキュベートし、次いで各１００μＬの洗浄緩衝液で５回洗浄し、８インチＨｇで８秒間真空乾燥させる。次いでプレートを６０℃のオーブンで１時間乾燥させてから、各ウェルに４５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（Ｐａｃｋａｒｄ、＃６０１３６２１）を加え、室温で３０分〜１時間インキュベートする。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でカウントにかける。
【０２８５】
データ解析では、阻害％にはＥｘｃｅｌ、ＩＣ５０算出にはＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用する。全結合（ＴＢ、阻害剤非存在下）＝トリチウム標識Ｓｍｏアンタゴニスト３ｎＭ＋Ｓｍｏ膜（４０μｇ／ウェル（約５０００〜７０００ＣＰＭ））の平均。非特異的結合（ＮＳＢ）＝トリチウム標識Ｓｍｏアンタゴニスト（３ｎＭ）＋非放射性Ｓｍｏアンタゴニスト（３０μＭ）＋Ｓｍｏ膜（約６００〜１２００ＣＰＭ）の平均。特異的結合（ＳＢ）＝（全結合−非特異的結合）。％阻害＝［１−（化合物の特異的結合／対照の特異的結合）］×１００％。ＩＣ５０は、データを４パラメータシグモイド用量反応曲線（可変勾配）Ｙ＝底部＋（上部−底部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒルスロープ））にフィットさせて算出する。Ｘは、阻害剤濃度の対数である。Ｙは、反応であり、Ｙは、シグモイド形状の底部から出発し、上部に移行する。
【０２８６】
Ｇｌｉ−Ｌｕｃ／ＭＥＦアッセイ
Ｇｌｉ−Ｌｕｃトランスジェニックマウスから取得したＧｌｉ−Ｌｕｃ／ＭＥＦ細胞は、Ｇｌｉ応答エレメントの制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含んでいる。ソニックヘッジホッグリガンドで刺激したルシフェラーゼ活性をＳｍｏ阻害剤によって阻害し、引き続いてＩＣ５０を算出した。
【０２８７】
１０％熱非働化ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２５０３０−８０）、および０．５５ｍＭのβ−メルカプトエタノール）を補足したＫｎｏｃｋｏｕｔ  ＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０８２９−１８）において、Ｇｌｉ−Ｌｕｃ／ＭＥＦ細胞を集密度９０％まで増殖させた。１日目に、細胞をトリプシン処理し、白色３８４ウェルプレート（ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３７０４）中の、１％の熱非働化ＦＢＳおよび１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを補足した２０μＬ／ウェルのＯｐｔｉＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１０５８−０２１）に、７，５００細胞／ウェルの濃度で播いた。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。２日目には、細胞に、試験化合物を、３倍連続希釈で最終濃度を３μＭ〜５０ｐＭの範囲として投与した。細胞に化合物を投与した後直ちに、組換え型マウスソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ４６４−ＳＨ）を加えて、最終濃度を２μｇ／ｍＬとした。細胞を、化合物およびＳｈｈと共に、３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。ルシフェラーゼアッセイは、４日目に、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｅ２６２０）を使用して、Ｐｒｏｍｅｇａのプロトコールに従って実施した。簡潔に述べると、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬を作製し、２５μＬを、培地を含んだ３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートを５分間室温に保ち、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎ発光プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。阻害のＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して算出した。
【０２８８】
試験した化合物についてのＳｍｏ放射リガンド競合結合アッセイ（Ｓｍｏ阻害％（ｉｎｈ．）およびＳｍｏ  ＩＣ５０値）およびＧｌｉ−Ｌｕｃ／ＭＥＦアッセイ（Ｇｌｉ  ＩＣ５０値）の結果を表２に記載する。
【０２８９】
【表２−１】
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【０２９０】
【表２−２】
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【０２９１】
【表２−３】
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【０２９２】
【表２−４】
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【０２９３】
【表２−５】
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【０２９４】
脳における、Ｓｍｏの標的遺伝子Ｇｌｉ１のＡ−１１６による下方調節
以下の研究により、原発性髄芽腫モデルにおいて、脳中ＳｍｏのＡ−１１６による阻害が実証された。
【０２９５】
この研究では、６週齢Ｐｔｃｈ１＋／−ｐ５３−／−原発性髄芽腫マウス（１群あたりｎ＝３）を、４日間にわたり１日１回、経口胃管栄養によって、３０ｍｇ／ｋｇのＡ−１１６または媒体（０．５％メチルセルロース（ＭＣ））で処置した。４日目、最後の投与から６時間後、マウスを安楽死させ、腫瘍を伴う小脳を切除した。ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、腫瘍組織ならびに小脳から全ＲＮＡを抽出した。引き続いて、Ｈｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡ逆転写キット（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用し、供給業者が提供するプロトコールに従って、ＲＮＡからｃＤＮＡを合成した。ＲＴ−ＰＣＲ  ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７９００配列検出システム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、Ｓｍｏの標的遺伝子Ｇｌｉ１発現レベルの定量的な実時間ＰＣＲ分析を実施した。結果から、Ａ−１１６処置群では、Ｇｌｉ１レベルが媒体対照の４．５±０．４％に有意に低下したことが示された（媒体処置群におけるＧｌｉ１は、１００％に正規化される）。この研究により、Ａ−１１６が脳においてＳｍｏをターゲットとし、Ｇｌｉ１の下方調節をもたらし得たことが実証された。
【０２９６】
ラットにおけるＡ−１１６の脳への浸透の評価
以下の研究により、ラットにおけるＡ−１１６の脳への浸透が実証された。
【０２９７】
ラットでのｉｎ  ｖｉｖｏ研究を実施して、Ａ−１１６の脳への浸透の程度を評価した。この研究では、およそ１０週齢（体重２５０グラム）のウィスター系ラットに、１０ｍｇ／ｋｇのＡ−１１６を１回皮下投与した。投与から１時間、４時間、および７時間後に、１群あたり３匹のラットを安楽死させた。血漿、全脳、および脳脊髄液（ＣＳＦ）を集め、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して組織中濃度を求めた。１時間、４時間、および７時間の時点で、それぞれの脳中濃度は、組織１ｇあたり２０１±５２ｎｇ、２２４±２３１ｎｇ、および２８ｎｇであった。全血漿中濃度は、１時間、４時間、および７時間の時点でそれぞれ、２２４０±２９６ｎｇ／ｍＬ、２２２０±１７８０ｎｇ／ｍＬ、および２８７±７５ｎｇ／ｍＬであった。非結合型血漿中濃度を算出するために、全血漿中濃度に、予め決められた、ラット血漿タンパク質結合に対する非結合型の割合である０．０６７を掛けた。導かれる、非結合型血漿中濃度は、１５０±２０ｎｇ／ｍＬ（１時間）、１４９±１１９ｎｇ／ｍＬ（４時間）、および１９．２±５．０ｎｇ／ｍＬ（７時間）であった。投与後１時間、４時間、および７時間の時点で、それぞれのＣＳＦ中濃度は、６４．４±１２．０ｎｇ／ｍＬ、７２．１±７１．９ｎｇ／ｍＬ、および３．９±２．３ｎｇ／ｍＬであった。Ａ−１１６は、Ｐ−糖タンパク質基質ではないので、ＣＳＦ中濃度を、脳中の非結合型濃度の代わりとして使用した。脳への浸透の程度を求めるため、ＣＳＦ中濃度の非結合型血漿中濃度に対する比を算出した。１時間、４時間、および７時間の時点で、比は、それぞれ、０．４３±０．０３、０．４４±０．１、および０．１９±０．０６であった。研究により、ラットにおいて、有意な量のＡ−１１６、すなわち、血漿中の非結合型Ａ−１１６の約４０％が、（投与後４時間以内に）血液脳関門を通過し得たことが実証された。
【国際調査報告】
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