(57)【要約】  本発明は、ニトロイミダゾオキサジンおよびニトロイミダゾオキサゾール、それらの調製方法、ならびにマイコバクテリウム・チューベルクローシスの治療剤としての化合物の使用、抗−結核性薬剤としての使用、トリパノソーマ・クルジまたはリューシュマニア・ドノバニに対して予期せぬ高い効能を有する抗−原生生物剤としての使用、および他の微生物感染症の治療のための使用にかかわる。
2013500997.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2013500997.tif 000090
｛式中、
nは0または1であり；
VおよびWは独立してHまたはCH3であり；および
XまたはYのうちの1はHを表し、もう1は式IIaまたはIIbのうちの1を表し、ここに式IIaおよびIIbは一般構造：
【化２】
2013500997.tif 000091
［式中、
式IIbは3−位および4−位で標識され、置換基として、R2と4−位で標識され、置換基としてR1を有する末端の環とを有する第1の環を含み、
式IIaおよびIIb中のZはCH2または直接結合を表し、および
R1およびR2は、各々、いずれかの利用可能な環位置のH、F、Cl、I、CN、CF3、OCF3、OCH3、OCH2Ph、アザまたはジアザのいずれか1または2を表す］を有するが；
但し、nが0であり、V、WおよびXがすべてHであり、Yが式IIa［式中、ZはCH2または直接結合のいずれかである］である場合、R1はHとならず；
および但し、nが0であり、VおよびXが両方ともHであり、WがCH3であり、Yが式IIa［式中、Zは直接結合である］である場合、R1はH、4−Cl、4−I、4−CF3、4−OCH3または4−OCF3とならず；
および但し、nが0であり、VおよびXが両方ともHであり、WがCH3であり、Yが式IIb［式中、Zは直接結合である］であり、末端の環が第1の環の4−位に位置し、R2がHである場合、R1はHまたは4−アザとならない｝の一般構造を有する化合物。
【請求項２】
式中、
nが0または1であり；
VおよびWが独立してHまたはCH3であり；および
XまたはYのうちの1はHが表し、もう1が式IIaまたはIIbのうちの1を表し、ここに式IIaおよびIIbは一般構造：
【化３】
2013500997.tif 000092
［式中、
式IIbは3−位および4−位で標識され、置換基としてR2と4−位で標識され、置換基としてR1を有する末端の環とを有する第1の環を含み、
式IIaおよびIIb中のZはCH2または直接結合を表し、および
R1は4-F、4-CN、4-I、4-CF3、3-OCF3、4-OCF3、4-OCH2Phまたは3-アザ-4-OMe
を表し、および
R2はいずれかの利用可能な環位置のH、アザまたはジアザを表す］を有するが；
但し、nが0であり、VおよびXが両方ともHであり、WがCH3であり、Yが式IIa［式中、Zは直接結合ある］である場合、R1はH、4−Cl、4−I、4−CF3、4−OCH3または4−OCF3とならず；
および但し、nが0であり、VおよびXが両方ともHであり、WがCH3であり、Yが式IIb［式中、Zは直接結合である］であり、末端の環が第1の環の4−位に位置し、R2がHである場合、R1はHまたは4−アザとならない
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
治療上有効な量の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４】
さらに、医薬上許容し得る賦形剤、補助剤、不活性成分、緩衝剤、安定剤またはそれらの混合物を含む請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
さらに、1またはそれを超えるさらなる抗−感染症治療剤を含む請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項３記載の医薬組成物を投与することを含む微生物感染症を予防および治療する方法。
【請求項７】
微生物感染症がマイコバクテリウム・チューベルクローシス（Mycobacterium  tuberculosis）、トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma  cruzi）またはリューシュマニア・ドノバニ（Leishmania  donovani）によって引き起こされる請求項６記載の方法。
【請求項８】
A.6-ニトロ-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
B.2-{[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
C.2-{[(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]メチル}-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
D.6-ニトロ-2-({[4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
E.6-ニトロ-2-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
F.6-ニトロ-2-[({5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジニル}オキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
G.2-{[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
H.2-{[4-(6-メトキシ-3-ピリジニル)フェノキシ]メチル}-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
I.4'-[(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル)メトキシ][1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル;
J.2-{[(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]メチル}-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
K.2-メチル-6-ニトロ-2-({[4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
L.2-メチル-6-ニトロ-2-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
M.2-({[5-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]オキシ}メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
N.2-メチル-6-ニトロ-2-[({5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジニル}オキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
O.2-({[6-(4-フルオロフェニル)-3-ピリジニル]オキシ}メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
P.2-メチル-6-ニトロ-2-[({6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-ピリジニル}オキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
Q.2-({[5-(4-フルオロフェニル)-2-ピリミジニル]オキシ}メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
R.2-メチル-6-ニトロ-2-[({5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリミジニル}オキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
S.2-({[2-(4-フルオロフェニル)-5-ピリミジニル]オキシ}メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
T.2-メチル-6-ニトロ-2-[({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-ピリミジニル}オキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
U.2-({[5-(4-フルオロフェニル)-2-ピラジニル]オキシ}メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
V.2-メチル-6-ニトロ-2-[({5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピラジニル}オキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
W.6-ニトロ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
X.2-({[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
Y.2-メチル-6-ニトロ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
Z.2-({[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール;
AA.2-ニトロ-7-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
BB.7-{[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
CC.7-{[(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]メチル}-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
DD.2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
EE.2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
FF.7-({[5-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]オキシ}メチル)-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
GG.2-ニトロ-7-[({5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
HH.7-({[6-(4-フルオロフェニル)-3-ピリジニル]オキシ}メチル)-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
II.2-ニトロ-7-[({6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
JJ.7-メチル-2-ニトロ-7-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
KK.7-{[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}-7-メチル-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
LL.7-{[(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]メチル}-7-メチル-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
MM.7-メチル-2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
NN.7-メチル-2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
OO.7-({[5-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]オキシ}メチル)-7-メチル-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
PP.7-メチル-2-ニトロ-7-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
QQ.7-メチル-2-ニトロ-7-[({5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
RR.7-({[6-(4-フルオロフェニル)-3-ピリジニル]オキシ}メチル)-7-メチル-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
SS.7-メチル-2-ニトロ-7-[({6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
TT.7-メチル-2-ニトロ-7-[({6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
UU.2-ニトロ-7-({[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
VV.2-ニトロ-7-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
WW.7-({[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
XX.2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
YY.2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
ZZ.7-メチル-2-ニトロ-7-({[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
AAA.7-メチル-2-ニトロ-7-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
BBB.7-({[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-7-メチル-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
CCC.7-メチル-2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
DDD.7-メチル-2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
EEE.(7R)-7-メチル-2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
FFF.(7S)-7-メチル-2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
GGG.2-ニトロ-6-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
HHH.(6R)-2-ニトロ-6-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
III.(6S)-2-ニトロ-6-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
JJJ.6-{[(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]メチル}-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
KKK.2-ニトロ-6-({[4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
LLL.2-ニトロ-6-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
MMM.6-({[5-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]オキシ}メチル)-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
NNN.2-ニトロ-6-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
OOO.2-ニトロ-6-[({5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
PPP.6-({[6-(4-フルオロフェニル)-3-ピリジニル]オキシ}メチル)-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
QQQ.2-ニトロ-6-[({6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
RRR.2-ニトロ-6-[({6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
SSS.2-ニトロ-6-({[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
TTT.2-ニトロ-6-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
UUU.6-({[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;
VVV.2-ニトロ-6-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン;および
WWW.2-ニトロ-6-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン
；および
それらの混合物、光学または幾何学異性体、薬理学的に許容し得る塩誘導体、およびプロドラッグよりなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その全体の内容を出典明示して本願の一部とみなす2009年7月31日に「Nitroimidazooxazine  and  Nitroimidazooxazole  Analogues  and  Their  Uses」なる発明の名称で出願した米国仮特許出願番号61／230,422に基づく優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、ニトロイミダゾオキサジンおよびニトロイミダゾオキサゾール・アナログ、それらの調製物、ならびに、単独または他の抗−感染症治療剤と組み合わせて、マイコバクテリウム・チューベルクローシス（Mycobacterium  tuberculosis）に対して有効な薬剤としておよび抗−原形動物剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
HIV患者における高められた感受性に寄与し得る最近の再起、ならびに多剤耐性菌の発生の増加および広範囲の薬剤耐性菌の出現によって、結核は世界中における主要な感染症死因のままである（2008年において130万人と見積もられる死亡者を有する）。結核に対する最近の薬剤療法は、6か月を超えて毎日投与される複数の薬剤の組み合わせ（通常はイソニアジド、リファンピン、ピラジナミドおよびエタンブトール）を含み、長期にわたりかつ複雑である。さらに、これらの薬剤は、症例のかなりの割合で発生することが示唆されている、持続形態の疾病に対しては相対的に効果がない（Ferraraら，2006）。多剤耐性疾患に対しての長期的複合治療（典型的には2年を超える）に使用される第二選択薬剤は、大部分が、現存の第一選択医薬よりも低い効能を有するかまたは高い毒性を有する。しばしば、高い再発率および高まった薬剤耐性につながり、新しくより効果的な薬剤の緊急の必要性を強調する、不完全な治療剤が投与されている。
【０００４】
シャガス病は主に南アメリカにおいて約9百万人の人々に悪影響を与え、年間約14,000人の死亡者を出している。それは、吸血性昆虫によって人に伝播される原形動物寄生虫トリパノソーマ・クルジ（Trypanosoma  cruzi）によって引き起こされる。現在、2の薬剤、ニフルチモクスおよびベンズニダゾールが治療に有用であり、疾患の急性期に限定しておよび幾つかの病原菌株に対してのみ効力を示している。これらの薬剤は、重篤な副作用も与え、これは求められる長期的で費用のかかる治療と一緒になって、不十分な患者の追従および薬剤耐性の発展に通じている。
【０００５】
リューシュマニアは90近いの国々のほぼ1200万人の人々に悪影響を及ぼし、年間約51,000人の死者を出している。それはインド亜大陸および東アジアにおいて特に流行しており、この場合、寄生虫リューシュマニア・ドノバニ（Leishmania  donovani）が原因因子である。この寄生虫は雌性サシチョウバエに噛まれることで人に伝播し、最も重篤な形態、肝臓および脾臓における慢性疾患を引き起こし、
化学療法によって治療しなければ死に至る内臓リューシュマニア症（カラアザール）に寄与している。第1系統の治療は、50年以上前に発見され、重篤な望ましくない副作用を示すアンチモン剤、メグルミンアンチモン酸塩（グルカンタイム）およびスチボグルコネートナトリウム（ペントスタム）である。長期間にわたるの低容量の投与はそれがインドで用いることができないような薬剤体積の増長を生じた（Cavalliら, 2009）。第2系統の薬剤は同様の毒性の懸念点に苦しみ、より安全で、より効果的な治療に対する真の要望を示している。
【０００６】
したがって、抗−結核性薬剤として使用するための、マイコバクテリウム・チューベルクローシスの好気性（複製性）および嫌気性（潜在性または持続性）の培養物の両方に対して予期せぬ高い効能を有し、および／または、抗−原生生物剤として使用するためのトリパノソーマ・クルジまたはリューシュマニア・ドノバニに対して予期せぬ高い効能を有する、ならびに他の微生物感染症を治療するための、新規なニトロイミダゾオキサジンおよびニトロイミダゾオキサゾール・アナログを提供することが非常に望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ニトロイミダゾオキサジンおよびニトロイミダゾオキサゾール・アナログ、それらの調製方法、ならびにマイコバクテリウム・チューベルクローシスの治療剤としての、抗−結核性薬剤として使用するための、トリパノソーマ・クルジまたはリューシュマニア・ドノバニに対して予期せぬ高い効能を有する抗−原生生物剤として使用するための、ならびに他の微生物感染症を治療するための化合物の使用にかかわる。
【０００８】
臨床試験へのニトロイミダゾオキサジンPA−824の最近の導入は有意義である。この化合物は良好なイン・ビトロ(in  vitro)およびイン・ビボ(in  vivo)の活性をマイコバクテリウム・チューベルクローシスに対してその活性形態および持続形態の両方において示すからである（Tyagiら，2005）。関連する2−ニトロイミダゾ[2，1−b]オキサゾール、OPC−67683も臨床試験に入っている（Sasakiら，2006）。これらの化合物の構造を図1に示す。理論に拘束されるのを望まないが、PA−824の作用機構は、細菌のグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ（FGD1）およびその補助因子F420に依存するプロセス（Stoverら，2000）で、一酸化窒素の放出（Singhら，2008）につづく還元工程を含むことを示唆している。FGD1およびF420の両方について野生型である突然変異株に対するマイクロアレイ実験は、未知機能の151−アミノ酸（17.37kDa）のタンパク質、Rv3547がこの活性化に極めて重要であることを示した（Manjunathaら，2006）。PA−824の還元化学の最近の機構の実験はこの主張を支持している（Andersonら，2008）。ニトロイミダゾオキサジン・アナログおよび結核菌におけるその使用は以前に報告されている（米国特許第5,668,127号および第6,087,358号；Jiricekら，WO  2007075872A2；Liら，2008；Kimら，2009；Nagarajanら，1989；Ashtekarら，1993；Sasakiら，2006；Matsumotoら，2006；Tsubochiら，WO2005042542A1およびWO2004033463A1；JP  2005330266A；EP  1555267A1）。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第1の態様において、本発明は式I：
【化１】
2013500997.tif 000003
｛式中、
nは0または1であり；
VおよびWは独立してHまたはCH3であり；および
XまたはYのうちの1はHを表し、もう1は式IIaまたはIIbのうちの1を表し、ここに式IIaおよびIIbは一般構造：
【化２】
2013500997.tif 000004
［式中、
式IIbは3−位および4−位で標識され、置換基としてR2と4−位で標識され、置換基としてR1を有する末端の環とを有する第1の環を含み、
式IIaおよびIIb中のZはCH2または直接結合を表し、および
R1およびR2は、各々、いずれかの利用可能な環位置のH、F、Cl、I、CN、CF3、OCF3、OCH3、OCH2Ph、アザ(−N＝によって置き換わった−CH＝)またはジアザ(−N＝N−によって置き換わった−CH＝CH−、−N＝CH−N＝によって置き換わった−CH＝CH−CH＝、または−N＝CH−CH＝N−によって置き換わった−CH＝CH−CH＝CH−)のいずれか1または2を表す］を有するが；
但し、nが0であり、V、WおよびXがすべてHであり、Yが式IIa［式中、ZはCH2または直接結合のいずれかである］である場合、R1はHとならず；
および但し、nが0であり、VおよびXが両方Hであり、WがCH3であり、Yが式IIa［式中、Zは直接結合である］である場合、R1はH、4−Cl、4−I、4−CF3、4−OCH3または4−OCF3とならず；
および但し、nが0であり、VおよびXが両方Hであり、WがCH3であり、Yが式IIb［式中、Zは直接結合である］であり、末端の環が第1の環の4−位に位置し、R2がHである場合、R1はHまたは4−アザとならない｝の一般構造を有する化合物にかかわる。
【００１０】
より好ましいサブクラスの化合物は、上記定義の式I：
｛式中、
nは0または1であり；
VおよびWは独立してHまたはCH3であり；および
XまたはYのうちの1はHを表し、もう1は式IIaまたはIIbのうちの1を表し、ここに式IIaおよびIIbは一般構造：
【化３】
2013500997.tif 000005
［式中、
式IIbは3−位および4−位で標識され、置換基としてR2と4−位で標識され、置換基としてR1を有する末端の環とを有する第1の環を含み、
式IIaおよびIIb中のZはCH2または直接結合を表し、および
R1は4-F、4-CN、4-I、4-CF3、3-OCF3、4-OCF3、4-OCH2Phまたは3-アザ-4-OMe
を表し、および
R2はいずれかの利用可能な環位置のH、アザ(−N＝によって置き換わった−CH＝)またはジアザ(−N＝N−によって置き換わった−CH＝CH−、−N＝CH−N＝によって置き換わった−CH＝CH−CH＝、または−N＝CH−CH＝N−によって置き換わった−CH＝CH−CH＝CH−)を表す］を有するが；
但し、nが0であり、VおよびXが両方Hであり、WがCH3であり、Yが式IIa［式中、Zは直接結合ある］である場合、R1はH、4−Cl、4−I、4−CF3、4−OCH3または4−OCF3とならず；
および但し、nが0であり、VおよびXが両方Hであり、WがCH3であり、Yが式IIb［式中、Zは直接結合である］であり、末端の環が第1の環の4−位に位置し、R2がHである場合、R1はHまたは4−アザとならない｝の一般構造を有する。
【００１１】
これらの化合物、ならびにそれらの混合物、異性体、生理学的に機能的な塩誘導体、およびそのプロドラッグは、マイコバクテリウム・チューベルクローシスの予防または治療、抗−結核性薬剤としての使用、トリパノソーマ・クルジまたはリューシュマニア・ドノバニに対して予期せぬ高い効能を有する抗−原生生物剤としての使用、および他の微生物感染症の治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図1は化合物PA−824およびOPC−67683の構造を示す；
【図２】図2は表1に参照した代表的な化合物の一般構造を示す。
【図３】図3は代表的な化合物を調製するための一般合成スキームを示す。
【図４】図4は代表的な化合物を調製するための一般合成スキームを示す。
【図５】図5は代表的な化合物を調製するための一般合成スキームを示す。
【図６】図6は代表的な化合物を調製するための一般合成スキームを示す。
【図７】図7は代表的な化合物を調製するための一般合成スキームを示す。
【図８】図8は代表的な化合物を調製するための一般合成スキームを示す。
【図９】図9は代表的な化合物を調製するための一般合成スキームを示す。
【図１０】図10は代表的な化合物を調製するための一般合成スキームを示す。
【図１１】図11は代表的な化合物を調製するための一般合成スキームを示す。
【図１２】図12は代表的な化合物を調製するための一般合成スキームを示す。
【図１３】図13は代表的な化合物を調製するための一般合成スキームを示す。
【図１４】図14は代表的な化合物を調製するための一般合成スキームを示す。
【図１５】図15は代表的な化合物を調製するための一般合成スキームを示す。
【図１６】図16は代表的な化合物を調製するための一般合成スキームを示す。
【図１７】図17は代表的な化合物を調製するための一般合成スキームを示す。
【図１８】図18は表1および実施例1−3に参照した代表的な化合物1−20の構造を示す。
【図１９】図19は表1および実施例1−3に参照した代表的な化合物21−38の構造を示す。
【図２０】図20は表1および実施例1−3に参照した代表的な化合物39−58の構造を示す。
【図２１】図21は表1および実施例1−3に参照した代表的な化合物59−75の構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、ニトロイミダゾオキサジンおよびニトロイミダゾール・アナログ、その調製方法、ならびにマイコバクテリウム・チューベルクローシスの予防または治療するための療法における化合物の使用、抗−結核性薬剤としての使用、トリパノソーマ・クルジまたはリューシュマニア・ドノバニに対して予期せぬ高い効能を有する抗−原生生物剤としての使用、および他の微生物感染症の治療のための使用にかかわる。
【００１４】
第1の態様において、本発明は、式I：
【化４】
2013500997.tif 000006
｛式中、
nは0または1であり；
VおよびWは独立してHまたはCH3であり；および
XまたはYのうちの1はHを表し、もう1は式IIaまたはIIbのうちの1を表し、ここに式IIaおよびIIbは一般構造：
【化５】
2013500997.tif 000007
［式中、
式IIbは3−位および4−位で標識され、置換基として、R2と4−位で標識され、置換基としてR1を有する末端の環との両方を有する第1の環を含み、
式IIaおよびIIb中のZはCH2または直接結合を表し、および
R1およびR2は、各々、いずれかの利用可能な環位置のH、F、Cl、I、CN、CF3、OCF3、OCH3、OCH2Ph、アザ(−N＝によって置き換わった−CH＝)またはジアザ(−N＝N−によって置き換わった−CH＝CH−、−N＝CH−N＝によって置き換わった−CH＝CH−CH＝、または−N＝CH−CH＝N−によって置き換わった−CH＝CH−CH＝CH−)のいずれか1または2を表す］を有するが；
但し、nが0であり、V、WおよびXがすべてHであり、Yが式IIa［式中、ZはCH2または直接結合のいずれかである］である場合、R1はHとならず；
および但し、nが0であり、VおよびXが両方ともHであり、WがCH3であり、Yが式IIa［式中、Zは直接結合である］である場合、R1はH、4−Cl、4−I、4−CF3、4−OCH3または4−OCF3とならず；
および但し、nが0であり、VおよびXが両方ともHであり、WがCH3であり、Yが式IIb［式中、Zは直接結合である］であり、末端の環が第1の環の4−位に位置し、R2がHである場合、R1はHまたは4−アザとならない｝の一般構造を有する化合物にかかわる。
【００１５】
より好ましいサブクラスの化合物は、上記定義の式I：
｛式中、
nは0または1であり；
VおよびWは独立してHまたはCH3であり；および
XまたはYのうちの1はHを表し、もう1は式IIaまたはIIbのうちの1を表し、ここに式IIaおよびIIbは一般構造：
【化６】
2013500997.tif 000008
［式中、
式IIbは3−位および4−位で標識され、置換基として、R2と4−位で標識され、置換基としてR1を有する末端の環とを有する第1の環を含み、
式IIaおよびIIb中のZはCH2または直接結合を表し、
R1は4-F、4-CN、4-I、4-CF3、3-OCF3、4-OCF3、4-OCH2Phまたは3-アザ-4-OMe
を表し、および
R2はいずれかの利用可能な環位置のH、アザ(−N＝によって置き換わった−CH＝)またはジアザ(−N＝N−によって置き換わった−CH＝CH−、−N＝CH−N＝によって置き換わった−CH＝CH−CH＝、または−N＝CH−CH＝N−によって置き換わった−CH＝CH−CH＝CH−)を表す］を有するが；
但し、nが0であり、VおよびXが両方Hであり、WがCH3であり、Yが式IIa［式中、Zは直接結合ある］である場合、R1はH、4−Cl、4−I、4−CF3、4−OCH3または4−OCF3とならず；
および但し、nが0であり、VおよびXが両方Hであり、WがCH3であり、Yが式IIb［式中、Zは直接結合である］であり、末端の環が第1の環の4−位に位置し、R2がHである場合、R1はHまたは4−アザとならない｝の一般構造を有する。
【００１６】
式Iの化合物の最も非常に好ましいものは：
A.6-ニトロ-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物1);
B.2-{[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物2);
C.2-{[(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]メチル}-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物3);
D.6-ニトロ-2-({[4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物4);
E.6-ニトロ-2-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物5);
F.6-ニトロ-2-[({5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジニル}オキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物6);
G.2-{[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物7);
H.2-{[4-(6-メトキシ-3-ピリジニル)フェノキシ]メチル}-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物8);
I.4'-[(2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール-2-イル)メトキシ][1,1'-ビフェニル]-4-カルボニトリル（表1および図18の化合物9);
J.2-{[(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]メチル}-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物10);
K.2-メチル-6-ニトロ-2-({[4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物11);
L.2-メチル-6-ニトロ-2-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物12);
M.2-({[5-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]オキシ}メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物13);
N.2-メチル-6-ニトロ-2-[({5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジニル}オキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物14);
O.2-({[6-(4-フルオロフェニル)-3-ピリジニル]オキシ}メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物15);
P.2-メチル-6-ニトロ-2-[({6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-ピリジニル}オキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物16);
Q.2-({[5-(4-フルオロフェニル)-2-ピリミジニル]オキシ}メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物17);
R.2-メチル-6-ニトロ-2-[({5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリミジニル}オキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物18);
S.2-({[2-(4-フルオロフェニル)-5-ピリミジニル]オキシ}メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物19);
T.2-メチル-6-ニトロ-2-[({2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-ピリミジニル}オキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図18の化合物20);
U.2-({[5-(4-フルオロフェニル)-2-ピラジニル]オキシ}メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図19の化合物21);
V.2-メチル-6-ニトロ-2-[({5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピラジニル}オキシ)メチル]-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図19の化合物22);
W.6-ニトロ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図19の化合物23);
X.2-({[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図19の化合物24);
Y.2-メチル-6-ニトロ-2-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図19の化合物25);
Z.2-({[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-2-メチル-6-ニトロ-2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b][1,3]オキサゾール（表1および図19の化合物26);
AA.2-ニトロ-7-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図19の化合物27);
BB.7-{[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図19の化合物28);
CC.7-{[(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]メチル}-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図19の化合物29);
DD.2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図19の化合物30);
EE.2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図19の化合物31);
FF.7-({[5-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]オキシ}メチル)-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図19の化合物32);
GG.2-ニトロ-7-[({5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図19の化合物33);
HH.7-({[6-(4-フルオロフェニル)-3-ピリジニル]オキシ}メチル)-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図19の化合物34);
II.2-ニトロ-7-[({6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図19の化合物35);
JJ.7-メチル-2-ニトロ-7-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図19の化合物36);
KK.7-{[4-(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}-7-メチル-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図19の化合物37);
LL.7-{[(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]メチル}-7-メチル-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図19の化合物38);
MM.7-メチル-2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物39);
NN.7-メチル-2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物40);
OO.7-({[5-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]オキシ}メチル)-7-メチル-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物41);
PP.7-メチル-2-ニトロ-7-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物42);
QQ.7-メチル-2-ニトロ-7-[({5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物43);
RR.7-({[6-(4-フルオロフェニル)-3-ピリジニル]オキシ}メチル)-7-メチル-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物44);
SS.7-メチル-2-ニトロ-7-[({6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物45);
TT.7-メチル-2-ニトロ-7-[({6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物46);
UU.2-ニトロ-7-({[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物47);
VV.2-ニトロ-7-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物48);
WW.7-({[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物49);
XX.2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物50);
YY.2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物51);
ZZ.7-メチル-2-ニトロ-7-({[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物52);
AAA.7-メチル-2-ニトロ-7-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物53);
BBB.7-({[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-7-メチル-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物54);
CCC.7-メチル-2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物55);
DDD.7-メチル-2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物56);
EEE.(7R)-7-メチル-2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物57);
FFF.(7S)-7-メチル-2-ニトロ-7-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図20の化合物58);
GGG.2-ニトロ-6-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物59);
HHH.(6R)-2-ニトロ-6-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物60);
III.(6S)-2-ニトロ-6-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]メチル}-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物61);
JJJ.6-{[(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]メチル}-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物62);
KKK.2-ニトロ-6-({[4'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物63);
LLL.2-ニトロ-6-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物64);
MMM.6-({[5-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジニル]オキシ}メチル)-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物65);
NNN.2-ニトロ-6-[({5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物66);
OOO.2-ニトロ-6-[({5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物67);
PPP.6-({[6-(4-フルオロフェニル)-3-ピリジニル]オキシ}メチル)-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物68);
QQQ.2-ニトロ-6-[({6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物69);
RRR.2-ニトロ-6-[({6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-ピリジニル}オキシ)メチル]-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物70);
SSS.2-ニトロ-6-({[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物71);
TTT.2-ニトロ-6-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物72);
UUU.6-({[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]オキシ}メチル)-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物73);
VVV.2-ニトロ-6-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物74);および
WWW.2-ニトロ-6-({[4'-(トリフルオロメトキシ)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]メトキシ}メチル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン（表1および図21の化合物75)
である。
【００１７】
式Iの化合物は異なる幾何学的およびエナンチオマー形態で発生し得、これらの別々の異性体の純粋な形態および混合物の両方、ならびにそのいずれかの生理学的に機能的なまたは薬理学的に許容し得る塩誘導体またはプロドラッグが本発明の範囲に含まれる。これらの別の形態の生成は、当業者の能力の十分に範囲内である。
【００１８】
本発明は、式Iの化合物を投与する工程を含む、マイコバクテリウム・チューベルクローシス、トリパノソーマ・クルジおよびリューシュマニア・ドノバニのような結核性、原生生物および微生物の感染症の予防または治療方法にもかかわる。
【００１９】
本発明のもう1の態様において、治療上有効な量の前記に定義した式Iの化合物および医薬上許容し得る賦形剤、補助剤、不活性成分、緩衝剤または安定化剤を含む医薬組成物を提供する。「治療上有効な量」とは、抗−細菌または抗−微生物効果を示すのに十分である式Iの化合物の量として理解される。投与の実際の量、割合および時間経過は、治療する疾病の性質および重篤度に依存する。治療の処方箋は一般的な実施者および他の医師の責任の範囲内である。医薬上許容し得る賦形剤、補助剤、不活性成分、緩衝剤または安定化剤は無毒であり、有効成分の効力を妨害するものであってはならない。不活性成分および他の材料の正確な性質は投与の経路に依存し、それは経口、または皮膚、皮下または静脈内注射のような注射によって、または乾燥粉末吸引器によるものとし得る。
【００２０】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤または液剤とし得る。錠剤は、固形不活性成分または補助剤を含み得る。液剤医薬組成物は、一般的に、水、石油系、動物性または植物性の油類、鉱油または合成油のような液体不活性成分を含む。生理学的塩類溶液、デキストロースまたは他の糖質溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールを含み得る。カプセル剤は、ゼラチンのような固形物を含み得る。静脈内、皮膚または皮下注射については、有効成分は発熱物質を含まず、好適なpH、等張性および溶解性を有する非経口的に許容し得る水溶液の形態で存在し得る。当業者であれば、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液のような等張賦形剤を用いて好適な溶液を十分に調製し得る。保存剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤および／または他の添加剤を必要に応じて含み得る。
【００２１】
医薬組成物は、さらに、1またはそれ          を超えるさらなる抗−感染症治療剤を含み得る。これらの抗−感染症治療剤は、マイコバクテリウム・チューベルクローシス、トリパノソーマ・クルジおよびリューシュマニア・ドノバニのような微生物の感染症を有効に予防または治療することが知られている市販のまたは他の供給源からのいずれの好適な治療剤とし得る。
【００２２】
もう1つの態様において、対象に投与するための、治療上有効量の前記定義の式Iの化合物の薬物の製造における使用を提供する。また、式Iの化合物の製造方法も提供する。
【００２３】
本明細書全体を通して用いる「医薬上許容し得る塩」なる用語は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、イソエトン酸（isoethonic  acid）など、および炭酸カリウム、水酸化ナトリウムもしくはカリウム、アンモニア、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなど由来のいずれの酸または塩基由来の塩も意味すると解釈すべきである。
【００２４】
「プロドラッグ」なる用語は、不活性または顕著に活性が低い形態で投与する薬理物質を意味する。投与すると、プロドラッグはイン・ビボ(in vivo)で活性な代謝産物に代謝される。
【００２５】
「治療上有効な量」なる用語は、無毒であるが、望ましい治療効果を提供するための薬剤の十分な量を意味する。「有効である」量は、個人の年齢および一般的状態、特定の濃度および投与する組成物などに依存して、対象によって変動する。したがって、正確な有効な量を常に特定し得るものではない。しかしながら、いずれかの個人の症例における適当な有効量は、日常的な実験を用いて当業者によって決定され得る。さらに、有効量は、治療上有効な範囲内にある薬剤の量をデリバリーするように処方の容易な適用を許容するのに十分な範囲内にある濃度である。
【００２６】
「アザ」なる用語は、化合物内で−N＝によって置き換わった−CH＝を意味する。「ジアザ」なる用語は、化合物内で−N＝N−によって置き換わった−CH＝CH−、−N＝CH−N＝によって置き換わった−CH＝CH−CH＝、または−N＝CH−CH＝N−によって置き換わった−CH＝CH−CH＝CH−を意味する。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、例示するためだけの以下の記載および添付する合成スキームに参照して明らかになる。
実施例1．一般合成スキーム
【００２８】
化合物は、図3〜17に示すスキーム1〜15に概説された一般的な方法によって、またはその他の好適な方法によって調製できる。下のスキーム1〜15の説明では、下の表1ならびに図2および18〜21に示す代表的な化合物に言及する。
【表１−１】
2013500997.tif 000009
【００２９】
【表１−２】
2013500997.tif 000010
【００３０】
【表１−３】
2013500997.tif 000011
【００３１】
【表１−４】
2013500997.tif 000012
【００３２】
図3に示すスキーム1において、試薬および条件は、（i）RPhOH、K2CO3、アセトン、還流、36〜52時間；（ii）77、78、または79、DIPEA，、105℃、6.5〜12時間；（iii）NaH、DMF、0℃、45分；（iv）NaH、DMF、0℃、80分、次に17℃、60分；（v）ArB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、DMF、Pd（dppf）Cl2、N2下、88〜90℃、50〜90分；であった。2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）または2−クロロ−4（5）−ニトロイミダゾール（81）とエポキシド77〜79［適切な4−置換フェノールと2−（ブロモメチル）オキシラン（76）］によるアルキル化によって調製］との塩基触媒反応によってアルコール82〜84を得て、NaH補助閉環反応を受けさせて、表1の化合物1および2、ならびにヨウ化物85をそれぞれ得た。次に85とアリールボロン酸との鈴木カップリングによって、表1の化合物3〜5を得た。
【００３３】
図4に示すスキーム2において、試薬および条件は（i）70℃、16時間；（ii）NaH、DMF、−20〜−10℃、50分；（iii）95％EtOH中1％HCl、20℃、6時間、次に4℃、2.5日;（iv）4−OCF3PhB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、Pd（dppf）Cl2、N2下、85〜88℃、3時間；（v）90、NaH、DMF、0〜20℃、2.5時間であった。2，4−ジニトロイミダゾール（86）とエポキシド87との反応によってアルコール88を得て、NaH補助閉環反応を受けさせて、酸触媒脱シリル化を続け、アルコール90を得た。90のフルオロピリジン92［5−ブロモ−2−フルオロピリジン（91）と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との鈴木カップリングによって調製］によるNaH補助アルキル化によって次に表1の化合物6を得た。
【００３４】
図5に示すスキーム3において、試薬および条件は（i）4−BnOPhOH、K2CO3、アセトン、還流、24時間；（ii）m−CPBA、Na2HPO4、CH2Cl2、0〜20℃、3.5時間；（iii）4−IPhOH、K2CO3、NaI、DMF、70〜73℃、32時間；（iv）80、DIPEA、107℃、14〜15時間；（v）NaH、DMF、0℃、50〜75分；（vi）ArB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、Pd（dppf）Cl2、N2下、90℃、45分であった。2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）のエポキシド95および96［4−（ベンジルオキシ）フェノールの塩化物93によるメタリル化、続いてのエポキシ化または4−ヨードフェノールの2−（クロロメチル）−2−メチルオキシラン（97）によるアルキル化］による塩基触媒反応によってアルコール98および99を得て、NaH補助閉環反応を受けさせて、表1の化合物7、およびヨウ化物100をそれぞれ得た。100とアリールボロン酸との鈴木カップリングによって次に表1の化合物8〜12を得た。
【００３５】
図6に示すスキーム4において、試薬および条件は（i）TFA、アニソール、CH2Cl2、20℃、4時間；（ii）91または5−Br，2−Clピリミジンまたは2，5−ジBrピラジン、NaH、DMF、0〜20℃、2〜3時間；（iii）ArB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、（DMF）、Pd（dppf）Cl2、N2下、89〜90℃、1.8〜3時間であった。アルコール101［4−（ベンジルオキシ）ベンジルエーテル側鎖の酸触媒切断により化合物26から調製］の5−ブロモ−2−フルオロピリジン（91）、5−ブロモ−2−クロロピリミジン、および2，5−ジブロモピラジンによるNaH補助アルキル化によって臭化物102〜104を得て、アリールボロン酸との鈴木カップリングを受けさせ、表1の化合物13、14、17、18、21および22を得た。
【００３６】
図7に示すスキーム5において、試薬および条件は（i）6−Br−3−ピリジノール、NaH、DMF、0〜20℃、10分、次に50℃、4時間；（ii）ArB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、DMF、Pd（dppf）Cl2、N2下、90℃、3時間；（iii）EtOCH2Cl、K2CO3、DMF、20℃、16時間；（iv）ArB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、Pd（dppf）Cl2、N2下、86℃、2〜2.5時間；（v）MeOH中の1.25M HCl、20℃、0〜12時間、次に53℃、2〜4時間；（vi）111または112、NaH、DMF、0〜20℃、10〜30分、次に50〜60℃、3時間；（vii）NaH、DMF、0℃、35〜80分であった。エポキシド105（Dingら，WO 2008008480A2によって報告されるように、対応するアルケンのエポキシ化によって80から2ステップで得た）の6−ブロモ−3−ピリジノールによる塩基触媒反応によって臭化物106を得て、アリールボロン酸との鈴木カップリングを受けさせ、表1の化合物15および16を得た。105とアリールピリミジノール111および112［ヒドロキシル基の連続エトキシメチル保護、アリールボロン酸との鈴木カップリング、続いての保護基の酸触媒除去によって、2−クロロ−5−ピリミジノール（107）から調製］との同様の反応によって、前駆物質のアルコール（113または114）および表1の最終化合物19または20の混合物を得た。これらの（または好ましくは精製アルコール113または114の）混合物のNaH補助閉環により次に表1の化合物19および20を得た。
【００３７】
図8に示すスキーム6において、試薬および条件は（i）4−OCF3BnBrまたは4−BnOBnCl、NaH、DMF、0〜20℃、7〜21時間；（ii）80、DIPEA、107〜108℃、13〜16時間；（iii）NaH、DMF、0℃、65〜80分；（iv）m−CPBA、Na2HPO4、CH2Cl2、0〜20℃、2.5〜3.5時間であった。グリシドール（115）の置換ベンジルハライドによるNaH補助アルキル化によってエポキシド116および117を得て、2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）との連続塩基触媒反応を受けさせて、アルコール（118および119）のNaH補助閉環を続け、表1の化合物23および24を得た。エポキシド123および124［置換ベンジルハライドによるアルキル化、続いてのエポキシ化によって、2−メチル−2−プロペン−1−オール（120）から調製］の80との同様の反応により、アルコール125および126を得て、NaH補助閉環反応をまた受けさせて、表1の化合物25および26を得た。
【００３８】
図9に示すスキーム7において、試薬および条件は（i）Br（CH2）2CH=CH2、K2CO3、DMF、66〜73℃、4.5〜12時間；（ii）m−CPBA、Na2HPO4、CH2Cl2、0〜20℃、50時間；（iii）4−OCF3PhOH、K2CO3、MEK、81℃、12時間；（iv）NaH、DMF、0〜20℃、2〜2.5時間；（v）OsO4、NMO、CH2Cl2、20℃、4時間；（vi）TIPSCl、イミダゾール、DMF、20℃、18時間；（vii）95％EtOH中1％HCl、20℃、35時間；（viii）4−BnOPhOHまたは4−IPhOH、DEAD、PPh3、THF、0〜20℃、32〜51時間；（ix）ArB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、DMF、Pd（dppf）Cl2、N2下、90℃、90分であった。エポキシド129［2−クロロ−4（5）−ニトロイミダゾール（81）から、4−ブロモ−1−ブテンによるアルキル化、続いてのエポキシ化によって調製］と4−トリフルオロメトキシフェノールとの塩基触媒反応によってアルコール130を得て、NaH補助閉環反応を受けさせて、表1の化合物27を得た。モノ保護ジオール132［2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）から、4−ブロモ−1−ブテンによるアルキル化、続いてのジヒドロキシル化および第1級アルコールのTIPS保護によって調製］の同様の閉環および酸触媒脱シリル化によってアルコール134を得た。134と適切なフェノールとの光延反応によって、表1の化合物28およびヨウ化物135を得た。135のアリールボロン酸との鈴木カップリングによって次に表1の化合物29〜31を得た。
【００３９】
図1０に示すスキーム8において、試薬および条件は（i）91、NaH、DMF、0〜20℃、2.5時間；（ii）ArB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、DMF、Pd（dppf）Cl2、N2下、90℃、2.5時間；（iii）6−Br−3−ピリジノール、K2CO3、MEK、82〜85℃、28時間；（iv）NaH、DMF、0〜20℃、2.5時間であった。アルコール134の5−ブロモ−2−フルオロピリジン（91）によるNaH補助アルキル化によって臭化物136を得て、アリールボロン酸との鈴木カップリングを受けさせて、表1の化合物32および33を得た。またはエポキシド129と6−ブロモ−3−ピリジノールとの塩基触媒反応、続いての得られたアルコール137のNaH補助閉環によって臭化物138を得て、アリールボロン酸との鈴木カップリングも受けさせて、表1の化合物34および35を得た。
【００４０】
図11に示すスキーム9において、試薬および条件は（i）I（CH2）2C（CH3）=CH2、K2CO3、DMF、61℃、20時間；（ii）m−CPBA、Na2HPO4、CH2Cl2、0〜20℃、4時間；（iii）RPhOH、K2CO3、MEK、82〜83℃、8〜10時間；（iv）NaH、DMF、0〜20℃、2〜2.5時間；（v）ArB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、DMF、Pd（dppf）Cl2、N2下、90℃、100〜105分であった。エポキシド140［2−クロロ−4（5）−ニトロイミダゾール（81）から、4−ヨード−2−メチル−1−ブテン（3−メチル−3−ブテン−1−オール、Helmboldtら，2006により報告）によるアルキル化、続いてのエポキシ化によって調製］と適切なフェノールとの塩基触媒反応によってアルコール141〜143を得て、NaH補助閉環反応を受けさせて、表1の化合物36および37ならびにヨウ化物144をそれぞれ得た。144とアリールボロン酸との鈴木カップリングによって次に表1の化合物38〜40を得た。
【００４１】
図12に示すスキーム10において、試薬および条件は（i）I（CH2）2C（CH3）=CH2、K2CO3、DMF、60℃、11時間；（ii）OsO4、NMO、CH2Cl2、20℃、4時間；（iii）TIPSCl、イミダゾール、DMF、20℃、6日間；（iv）NaH、DMF、0〜20℃、2.5時間、次に46℃、3.2時間；（v）95％EtOH中1％HCl、44℃、3日間；（vi）91、NaH、DMF、0〜20℃、2.5時間；（vii）ArB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、DMF、Pd（dppf）Cl2、N2下、90℃、120〜135分；（viii）6−Br−3−ピリジノール、K2CO3、MEK、84℃、18.5時間；（ix）NaH、DMF、0〜20℃、2.5時間であった。モノ保護ジオール147［2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）から、4−ヨード−2−メチル−1−ブテン（Helmboldtら，2006によって報告されたように、3−メチル−3−ブテン−1−オールのヨウ素化によって得た）によるアルキル化、続いてのジヒドロキシル化および第1級アルコールのTIPS保護によって調製］のNaH補助閉環および酸触媒脱シリル化によってアルコール149を得た。149の5−ブロモ−2−フルオロピリジン（91）によるNaH補助アルキル化によって臭化物150を得て、アリールボロン酸との鈴木カップリングにより、表1の化合物41〜43を得た。またはエポキシド140と6−ブロモ−3−ピリジノールとの塩基触媒反応、続いての得られたアルコール151のNaH補助閉環によって臭化物152を得て、アリールボロン酸との鈴木カップリングも受けさせて、表1の化合物44〜46を得た。
【００４２】
図13のスキーム11に示すように、試薬および条件は（i）RBnBrまたは4−BnOBnCl、NaH、DMF、0〜20℃、2.5〜7時間；（ii）4−OCF3PhB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、Pd（dppf）Cl2、N2下、90℃、20〜25分であった。アルコール134および149の置換ベンジルハライドによるNaH補助アルキル化によって、表1の化合物47〜49および52〜54ならびにヨウ化物153〜156を得た。153〜156と4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸との鈴木カップリングによって、表1の化合物50、51、55および56を得た。
【００４３】
図14のスキーム12において、試薬および条件は（i）Ac2O、ピリジン、20℃、38時間；（ii）分取キラルHPLC（ChiralPak IA、40％EtOH／ヘキサン）；（iii）K2CO3、aq MeOH、20℃、4時間；（iv）4−BrBnBr、NaH、DMF、0〜20℃、3時間；（v）4−OCF3PhB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、Pd（dppf）Cl2、N2下、88℃、75分であった。ラセミアセテート157［アルコール149からアセチル化によって得た］の分取キラルHPLCによって、エナンチオマー158および161を得て、加水分解してエナンチオマーアルコール159および162とした。これらのアルコールの4−ブロモベンジル臭化物によるNaH補助アルキル化によって臭化物160および163を得て、4−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸と鈴木カップリングして、表1の化合物57および58を得た。
【００４４】
図15に示すスキーム13において、試薬および条件は（i）I2、PPh3、イミダゾール、CH2Cl2、0〜8℃、5時間；（ii）RPhOH、K2CO3、アセトン、50℃、6〜11時間；（iii）I2、NaBH4、THF、0℃、3〜4時間、次に20℃、13時間、次に30％H2O2、3N NaOH、0〜20℃、3時間；（iv）I2、PPh3、イミダゾール、CH2Cl2、20℃、12〜15時間；（v）80、K2CO3、DMF、84〜88℃、33〜37時間；（vi）95％EtOH中1％HCl、20℃、7〜12時間；（vii）NaH、DMF、0〜20℃、4〜5時間；（viii）分取キラルHPLC（ChiralPak IA、27％EtOH／ヘキサン）；（ix）ArB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、DMF、Pd（dppf）Cl2、N2下、90℃、90分であった。アルケン166および167［適切なフェノールの、2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−2−プロペン−1−オール（164）（Chenら，US 2007213341 A1によって報告、2−メチレン−1，3−プロパンジオールのモノシリル化による）のヨウ素化によって得たヨウ化物165によって調製］のヒドロホウ素化によってアルコール168および169を得て、ヨウ化物170および171に変換した。2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）のこれらのヨウ化物によるアルキル化、酸触媒脱シリル化、および得られたアルコール174および175のNaH補助閉環によって次に、表1の化合物59およびヨウ化物176をそれぞれ得た。176とアリールボロン酸との鈴木カップリングによっても表1の化合物62〜64を得た。
【００４５】
図16に示すスキーム14において、試薬および条件は（i）80、K2CO3、DMF、82℃、24時間；（ii）95％EtOH中1％HCl、20℃、4時間、次に4℃、12時間；（iii）NaH、DMF、0〜20℃、3.5時間；（iv）91、NaH、DMF、0〜20℃、3時間；（v）ArB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、DMF、Pd（dppf）Cl2、N2下、90℃、2〜2.5時間；（vi）RBnBrまたは4−BnOBnI、NaH、DMF、0〜20℃、0.5〜3時間；（vii）4−OCF3PhB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、Pd（dppf）Cl2、N2下、90℃、20分であった。2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）の公知のヨウ化物177（Curranら，1998によって2−メチレン−1，3−プロパンジオールから4ステップ）によるアルキル化および生成物の（178）の酸触媒脱シリル化によってジオール179を得て、NaH補助閉環反応を受けさせて、アルコール180を得た。180の5−ブロモ−2−フルオロピリジン（91）によるNaH補助アルキル化によって臭化物181を得て、表1のアリールボロン酸との鈴木カップリングを受けさせて、化合物65〜67を得た。アルコール180の適切に置換されたベンジルハライドによる同様のアルキル化によって、表1の化合物71〜73、ならびにヨードベンジルエーテル182および183を得た。182および183の4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との鈴木カップリングによって次に表1の化合物74および75を得た。
【００４６】
図17に示すスキーム15において、試薬および条件は（i）6−Br−3−ピリジノール、DEAD、PPh3、THF、0℃、1時間、次に20℃、41時間；（ii）95％EtOH中の1％HCl、20℃、13時間；（iii）NaH、THF、20℃、1時間、次にTBDMSCl、20℃、100分；（iv）I2、PPh3、イミダゾール、CH2Cl2、20℃、18時間；（v）80、K2CO3、DMF、87℃、42時間；（vi）TBAF、THF、20℃、4時間；（vii）NaH、DMF、0〜20℃、200分；（viii）ArB（OH）2、2M Na2CO3、トルエン、EtOH、DMF、Pd（dppf）Cl2、N2下、90℃、140分であった。6−ブロモ−3−ピリジノールと公知のアルコール184（Kimら，2001により報告、2−メチレン−1，3−プロパンジオールのシリル化およびヒドロホウ素化による）との光延反応、および生成物（185）の酸触媒脱シリル化によってジオール186を得た。186のモノシリル化によってアルコール187を得て、ヨウ化物188に変換した。2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）の188によるアルキル化、脱シリル化、および得られたアルコール190のNaH補助閉環によって臭化物191を得た。191とアリールボロン酸との鈴木カップリングによって、表1の化合物68〜70を得た。
実施例2
調製方法
【００４７】
A．スキーム1の方法による6−ニトロ−2−｛［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物1）。
【化７】
2013500997.tif 000013
【００４８】
無水アセトン（3mL）中の4−トリフルオロメトキシフェノール（0.152mL、1.17mmol）、K2CO3（260mg、1.17mmol）および2−（ブロモメチル）オキシラン（76）（0.30mL、3.51mmol）の混合物を密閉バイアル内で59℃にて36時間撹拌した。得られた混合物を濾過して、CH2Cl2で洗浄し、次に濾液を蒸発乾固させて、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜15％CH2Cl2／ペンタンによる溶離により最初に前画分を得て、次に20−25％CH2Cl2／ペンタンによるさらなる溶離により、2−｛［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝オキシラン（77）（エピクロロヒドリンを使用して、Caoら，WO 2008112483A2により同様に調製）（260mg、95％）を油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.14 (br dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 2 H), 6.91 (dt, J = 9.1, 3.0 Hz, 2 H), 4.23 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 2.91 (dd, J = 4.8, 4.2 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J = 4.9, 2.6 Hz, 1 H).
【００４９】
エポキシド77（200mg、0.854mmol）、2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）（180mg、0.938mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.75mL、4.31mmol）の混合物を密閉バイアル内で105℃にて6.5時間撹拌して、次に冷却した。生成物をCH2Cl2（15mL）に溶解させ、NaHCO3水溶液（15mL）で洗浄して、水性部分をCH2Cl2（4×15mL）によってさらに抽出した。合せた有機抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2による溶離により最初に前画分を得て、次に0〜1％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離により1−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−3−［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−2−プロパノール（82）（255mg、70％）を白色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）139〜141℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.52 (s, 1 H), 7.30 (br dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 2 H), 7.05 (dt, J = 9.2, 3.1 Hz, 2 H), 5.66 (br s, 1 H), 4.28 (dd, J = 13.3, 3.3 Hz, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.13 (dd, J = 13.3, 8.0 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 5.0 Hz, 2 H). 分析 (C13H11BrF3N3O5) C, H, N.
【００５０】
アルコール82（242mg、0.568mmol）の無水DMF（5mL）による溶液をN2下、0℃にて60％NaH（36mg、0.90mmol）で処理して、次にN2下ですばやく脱気および再密閉した。0℃にて45分間撹拌した後、反応物を冷却して（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（15mL）で反応停止させ、塩水に添加して（40mL）、およびCH2Cl2（6×50mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2で溶離して、1（171mg、87％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）170〜172℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.16 (s, 1 H), 7.31 (br dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 2 H), 7.05 (dt, J = 9.2, 3.1 Hz, 2 H), 5.74 (m, 1 H), 4.50 (dd, J = 10.8, 8.9 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J = 11.5, 5.2 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1 H). 分析 (C13H10F3N3O5) C, H, N.
【００５１】
B．スキーム1の方法による2−｛［4−（ベンジルオキシ）フェノキシ］メチル｝−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物2）。
【化８】
2013500997.tif 000014
【００５２】
実施例2Aのような4−（ベンジルオキシ）フェノールの2−（ブロモメチル）オキシラン（76）によるアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜25％CH2Cl2／石油エーテル（前画分）によって、次に25％CH2Cl2／石油エーテルによって溶離させて、2−｛［4−（ベンジルオキシ）フェノキシ］メチル｝オキシラン（78）（エピクロロヒドリンを使用して、Kopkaら，2003によって報告）（79％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）61〜62℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.44−7.28 (m, 5 H), 6.90 (dt, J = 9.3, 2.8 Hz, 2 H), 6.85 (dt, J = 9.3, 2.8 Hz, 2 H), 4.16 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1 H), 3.92 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 2.89 (dd, J = 4.8, 4.3 Hz, 1 H), 2.73 (dd, J = 5.0, 2.7 Hz, 1 H).
【００５３】
実施例2Aのようなエポキシド78と2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）との12時間の反応、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜2％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、1−［4−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−3−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−プロパノール（83）（74％）を薄黄色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）160〜162℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.50 (s, 1 H), 7.46−7.28 (m, 5 H), 6.94 (dt, J = 9.2, 2.9 Hz, 2 H), 6.88 (dt, J = 9.2, 2.9 Hz, 2 H), 5.60 (br d, J = 4.6 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.27 (dd, J = 13.0, 2.7 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.11 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 1 H), 3.93 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1 H). 分析 (C19H18BrN3O5) C, H, N.
【００５４】
実施例2Aのようなアルコール83のNaHによる閉環、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜2％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、2（94％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）208〜210℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.15 (s, 1 H), 7.45−7.28 (m, 5 H), 6.95 (dt, J = 9.2, 3.0 Hz, 2 H), 6.88 (dt, J = 9.2, 3.0 Hz, 2 H), 5.70 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.48 (dd, J = 10.7, 8.9 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1 H). 分析 (C19H17N3O5) C, H, N.
【００５５】
C．スキーム1の方法による2−｛［（4’−フルオロ［1，1’−ビフェニル］−4−イル）オキシ］メチル｝−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物3）。
【化９】
2013500997.tif 000015
【００５６】
実施例2Aのような4−ヨードフェノールの2−（ブロモメチル）オキシラン （76）による52時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜10％CH2Cl2／石油エーテル（前画分）によって、次に20〜25％CH2Cl2／石油エーテルによって溶離させて、2−［（4−ヨードフェノキシ）メチル］オキシラン（79）（トシル酸グリシジルを使用してApparuら，2000により報告）（89％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ 石油エーテル）67〜68℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 6.70 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 4.20 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1 H), 3.92 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 2.90 (dd, J = 4.8, 4.3 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J = 4.9, 2.6 Hz, 1 H).
【００５７】
実施例2Aのようなエポキシド79と2−クロロ−4（5）−ニトロイミダゾール（81）およびジイソプロピルエチルアミンとの反応（ただし10％MeOH／CH2Cl2を用いて6回の水性洗浄液を抽出）、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜0.5％MeOH／CH2Cl2（前画分）によって、次に0.5〜1％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、1−（2−クロロ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−3−（4−ヨードフェノキシ）−2−プロパノール（84）（83％）を黄色固体として得た：融点(MeOH／H2O)174〜176℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.49 (s, 1 H), 7.60 (dt, J = 8.9, 2.7 Hz, 2 H), 6.81 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 5.66 (br s, 1 H), 4.28 (dd, J = 12.8, 2.6 Hz, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 4.14 (dd, J = 12.9, 8.0 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 4.6 Hz, 2 H); C12H11ClIN3NaO4 m／z ［M + Na］+に対するHRESIMS 計算値 447.9346, 445.9375, 実測値 447.9322, 445.9366。
【００５８】
実施例2Aのようなアルコール84のNaHによる、0℃にて80分間、次に17℃にて60分間の閉環、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜40％EtOAc／石油エーテル（前画分）によって、次に40％EtOAc／石油エーテルおよび0〜0.5％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、2−［（4−ヨードフェノキシ）メチル］−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾール（85）（77％）を薄黄色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）198〜199℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.15 (s, 1 H), 7.61 (dt, J = 8.9, 2.6 Hz, 2 H), 6.80 (dt, J = 9.0, 2.6 Hz, 2 H), 5.72 (m, 1 H), 4.49 (dd, J = 10.7, 9.0 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J = 11.6, 2.7 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1 H). 分析 (C12H10IN3O4) C, H, N.
【００５９】
DMF（5.6mL）、トルエン（4.4mL）およびEtOH（2.5mL）中のヨウ化物85（250mg、0.646mmol）、4−フルオロフェニルボロン酸（163mg、1.16mmol）およびPd（dppf）Cl2（95mg、0.13mmol）の撹拌化合物を11分間脱気して（真空ポンプ）、次にN2を添加した。2M Na2CO3の水溶液（1.3mL、2.6mmol）を注射器によって添加して、撹拌混合物を再度11分間脱気して、次にN2を添加した。得られた混合物を88℃にて70分間撹拌して、次に冷却し、NaHCO3水溶液（50mL）およびCH2Cl2（6×50mL）で抽出した。抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、0〜0.5％MeOH／CH2Cl2（前画分）によって、次に0.5％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、3（191mg、83％）を薄褐色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）224〜226℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.18 (s, 1 H), 7.65 (ddt, J = 8.9, 5.4, 2.7 Hz, 2 H), 7.59 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2 H), 7.25 (tt, J = 8.9, 2.7 Hz, 2 H), 7.03 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2 H), 5.76 (m, 1 H), 4.51 (dd, J = 10.8, 9.0 Hz, 1 H), 4.47 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1 H), 4.23 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1 H); APCI MS m／z 356 ［M + H］+.
【００６０】
D．スキーム1の方法による6−ニトロ−2−（｛［4’−（トリフルオロメチル）［1，1’−ビフェニル］−4−イル］オキシ｝メチル）−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物4）。
【化１０】
2013500997.tif 000016
【００６１】
実施例2Cのようなヨウ化物85および4−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸との90分間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜0.5％MeOH／CH2Cl2（前画分）によって、次に0.5％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、4（77％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）210〜211℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.19 (s, 1 H), 7.86 (br d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.77 (br d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.71 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.09 (dt, J = 8.9, 2.6 Hz, 2 H), 5.77 (m, 1 H), 4.52 (dd, J = 10.7, 9.0 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1 H), 4.43 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 1 H); APCI MS m／z 406 ［M + H］+.
【００６２】
E．スキーム1の方法による6−ニトロ−2−（｛［4’−（トリフルオロメトキシ）［1，1’−ビフェニル］−4−イル］オキシ｝メチル）−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物5）。
【化１１】
2013500997.tif 000017
【００６３】
実施例2Cのようなヨウ化85と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との50分間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2で溶離させて、5（83％）を薄ピンク色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）200〜201℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.18 (s, 1 H), 7.74 (br d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.64 (br d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.41 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.06 (br d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.76 (m, 1 H), 4.52 (dd, J = 10.5, 9.0 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1 H), 4.23 (dd, J = 10.7, 6.5 Hz, 1 H). 分析 (C19H14F3N3O5) C, H, N.
【００６４】
F．スキーム2の方法による6−ニトロ−2−［（｛5−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−ピリジニル｝オキシ）メチル］−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物6）。
【化１２】
2013500997.tif 000018
【００６５】
2，4−ジニトロイミダゾール（86）（2.02g、12.8mmol）およびtert−ブチル（ジメチル）シリル2−オキシラニルメチルエーテル（87）（3.84g、20.4mmol）の混合物を70℃にて16時間撹拌した。得られた冷却混合物をEtOAc（300mL）で希釈して、NaHCO3水溶液（3×50mL）、水（2×50mL）および塩水（50mL）で洗浄し、次に溶媒を除去した。残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、10〜20％EtOAc／石油エーテルで溶離させて、1−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−3−（2，4−ジニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−プロパノール（88）（Oteraら，US 2006063929A1によって報告、2，4−ジニトロイミダゾールおよびグリシドールから開始）（2.63g、60％）を黄色油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (s, 1 H), 4.78 (dd, J = 13.9, 2.9 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.76 (dd, J = 10.4, 4.6 Hz, 1 H), 3.67 (dd, J = 10.5, 5.0 Hz, 1 H), 2.60 (br s, 1 H), 0.92 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H); APCI MS m／z 300［M + H - HNO2］+.
【００６６】
アルコール88（2.04g、5.89mmol）の無水DMF（20mL）による溶液をN2下、−20℃にて60％NaH（0.34g、8.50mmol）で処理した。−20〜−10℃にて50分間撹拌した後、反応をEtOAcおよび水（150mL）で停止させ、EtOAc（500mL）で抽出した。抽出物を水（2×100mL）および塩水（100mL）で洗浄して、EtOAc（100mL）で逆抽出し、次に溶媒を除去した。残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって40〜67％EtOAc／石油エーテルで溶離させて、2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾール（89）（1.13g、64％）を薄黄色固体として得た：融点（EtOAc／石油エーテル）142〜144℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.52 (s, 1 H), 5.33 (m, 1 H), 4.29 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.05 (dd, J = 11.9, 3.5 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1 H), 0.81 (s, 9 H), 0.08, 0.03 (2s, 2x 3 H). 分析 (C12H21N3O4Si) C, H, N.
【００６７】
1％HClの95％EtOHによる溶液中のシリルエーテル89（503mg、1.68mmol）の懸濁物（Cunicoら，1980によって記載された脱シリル化条件）（27mL）を室温にて６時間撹拌して、次に4℃にて2.5日間貯蔵した。得られた溶液をMeOH中の7M NH3（2mL）の滴加によって撹拌しながら中和して、次に濃縮乾固させて、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜2％MeOH／CH2Cl2による溶離 によって最初に前画分が得られ、2〜5％MeOH／CH2Cl2によるさらなる溶離によって（6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾール2−イル）メタノール（90）（Sehgalら，1981によって報告、2，4−ジニトロイミダゾールおよびグリシドールの反応による）（299mg、97％）を白色固体として得た（CH2Cl2による粉砕後）：融点（CH2Cl2）166〜169 ℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.10 (s, 1 H), 5.40 (m, 1 H), 5.27 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1 H), 4.11 (dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 1 H), 3.80 (ddd, J = 12.8, 5.4, 3.0 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J = 12.8, 5.8, 3.9 Hz, 1 H). 分析 (C6H7N3O4) C, H, N.
【００６８】
トルエン（50mL）およびEtOH（25mL）中の4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（1.55g、7.53mmol）およびPd（dppf）Cl2（367mg、0.502mmol）の撹拌混合物を15分間脱気して（真空ポンプ）、次にN2を添加した。2M Na2CO3の水溶液（12.5mL、25.0mmol）を注射器によって添加して、撹拌混合物を再度15分間脱気して、次にN2を、続いて5−ブロモ−2−フルオロピリジン（91）（0.53mL、5.15mmol）を添加した。得られた混合物を85〜88℃にて3時間撹拌して、次にNaHCO3水溶液（100mL）で希釈し、CH2Cl2（4×100mL）で抽出した。抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜10％CH2Cl2／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に10〜20％CH2Cl2／石油エーテルによるさらなる溶離によって、2−フルオロ−5−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン（92）（1.32g、100％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／石油エーテル）58〜60 ℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.94 (ddd, J = 8.4, 7.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.55 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.33 (br d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.02 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1 H); C12H8F4NO m／z (MH+)に対するHRESIMS 計算値 258.0537, 実測値 258.0531。
【００６９】
無水DMF（6mL）中のアルコール90（300mg、1.62mmol）およびフルオロピリジン92（1.255g、4.88mmol）の混合物をN2下、0℃にて60％NaH（96mg、2.40mmol）で処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて2.5時間撹拌した後、反応物を冷却して（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（10mL）で反応停止させ、塩水（40mL）に添加して、CH2Cl2（6×50mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜20％CH2Cl2／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分（回収された92を含む）を得て、次にCH2Cl2によるさらなる溶離によって、6（5.5mg、0.8％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）127〜130℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.53 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.31 (br dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1 H), 5.69 (m, 1 H), 4.80 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1 H), 4.75 (dd, J = 12.4, 4.1 Hz, 1 H), 4.45 (dd, J = 10.2, 8.7Hz, 1 H), 4.35 (dd, J = 10.2, 6.5 Hz, 1 H); APCI MS m／z 423 ［M + H］+.
【００７０】
G．スキーム3の方法による2−｛［4−（ベンジルオキシ）フェノキシ］メチル｝−2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物7）。
【化１３】
2013500997.tif 000019
【００７１】
無水アセトン（2.5mL）中の4−（ベンジルオキシ）フェノール（2.01g、10.1mmol）、K2CO3（1.60g、11.6mmol）および3−クロロ−2−メチルプロペン（93）（2.00mL、20.4mmol）の混合物を密閉バイアル内で58℃にて24時間撹拌した。得られた混合物を濾過して、CH2Cl2で洗浄し、次に濾液を蒸発乾固させて、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に25％CH2Cl2／石油エーテルによるさらなる溶離によって、1−（ベンジルオキシ）−4−［（2−メチル−2−プロペニル）オキシ］ベンゼン（94）（Karrer, F. DE 2312518）（1.74g、68％）を白色固体として得た：融点(CH2Cl2／ヘキサン) 62〜64℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.45−7.29 (m, 5 H), 6.90 (dt, J = 9.3, 2.8 Hz, 2 H), 6.85 (dt, J = 9.3, 2.8 Hz, 2 H), 5.08 (m, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 4.79 (m, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 1.82 (s, 3 H).
【００７２】
3−クロロ過安息香酸（50％の1.43g、4.14mmol）をCH2Cl2（20mL）中の94（500mg、1.97mmol）および粉末Na2HPO4（974mg、6.86mmol）の氷冷混合物に添加して、得られた混合物を室温にて3.5時間撹拌した。冷Na2SO3水溶液（10％の50mL）を添加して、混合物をCH2Cl2（3×50mL）で抽出した。抽出物を冷Na2SO3水溶液（10％の50mL）、NaHCO3水溶液（50mL）および塩水（50mL）で続けて洗浄した。合せた抽出物を次に蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。25％CH2Cl2／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に25〜33％CH2Cl2／石油エーテルによるさらなる溶離によって、2−｛［4−（ベンジルオキシ）フェノキシ］メチル｝−2−メチルオキシラン（95）（460mg、87％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）105〜107℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.44−7.28 (m, 5 H), 6.90 (dt, J = 9.3, 2.9 Hz, 2 H), 6.85 (dt, J = 9.3, 2.9 Hz, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 3.97 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.71 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 1.47 (s, 3 H). 分析 (C17H18O3) C, H, N.
【００７３】
実施例2Aのようなエポキシド95と2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）との107℃での14時間の反応、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に0〜1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、1−［4−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−3−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−メチル−2−プロパノール（98）（86％）を薄黄色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）148〜150℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.31 (s, 1 H), 7.45−7.28 (m, 5 H), 6.94 (dt, J = 9.2, 3.0 Hz, 2 H), 6.87 (dt, J = 9.2, 3.0 Hz, 2 H), 5.41 (s, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.22 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 3.76 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 1.19 (s, 3 H). 分析 (C20H20BrN3O5) C, H, N.
【００７４】
実施例2Aのようなアルコール98のNaHによる50分間の閉環、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に0〜1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、7（92％）を薄黄色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）162〜165℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.54 (s, 1 H), 7.43−7.28 (m, 5 H), 6.89 (dt, J = 9.1, 3.0 Hz, 2 H), 6.78 (dt, J = 9.1, 3.1 Hz, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 4.48 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.17 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 1.76 (s, 3 H). 分析 (C20H19N3O5) C, H, N.
【００７５】
H．スキーム3の方法による2−｛［4−（6−メトキシ−3−ピリジニル）フェノキシ］メチル｝−2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物8）
【化１４】
2013500997.tif 000020
【００７６】
無水DMF（5mL）中の4−ヨードフェノール（2.00g、9.09mmol）、粉末K2CO3（2.54g、18.4mmol）、NaI（364mg、2.43mmol）および2−（クロロメチル）−2−メチルオキシラン（97）（0.90mL、9.31mmol）の混合物を密閉バイアル中で70℃にて15時間撹拌した。さらなる2−（クロロメチル）−2−メチルオキシラン（97）（0.18mL、1.86mmol）を添加して、混合物を次に73℃にて17時間撹拌した。冷却混合物を氷／NaHCO3水溶液（100mL）に添加して、Et2O（5×100mL）で抽出した。抽出物を水（100mL）で洗浄し、次に蒸発乾固させて、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜15％CH2Cl2／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に15〜20％CH2Cl2／石油エーテルによるさらなる溶離によって、2−［（4−ヨードフェノキシ）メチル］−2−メチルオキシラン（96）（1.81g、69％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）40〜41℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.55 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 6.70 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 4.01 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.85 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 2.72 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 1.47 (s, 3 H). 分析 (C10H11IO2) C, H, N.
【００７７】
実施例2Aのようなエポキシド96と2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）との107℃における15時間の反応、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に0〜1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、1−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−3−（4−ヨードフェノキシ）−2−メチル−2−プロパノール（99）（85％）を泡として得た（Et2O／ペンタン中での粉砕後）；1H NMR (CDCl3) δ 8.04 (s, 1 H), 7.59 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 6.66 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 4.27 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 1.35 (s, 3 H). 分析 (C13H13BrIN3O4・0.1Et2O) C, H, N.
【００７８】
実施例2AのようなNaHによるアルコール99の75分間の閉環、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーによりCH2Cl2によって溶離させて、2−［（4−ヨードフェノキシ）メチル］−2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾール（100）（92％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）181〜183℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 6.63 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 4.46 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 1.78 (s, 3 H). 分析 (C13H12IN3O4) C, H, N.
【００７９】
トルエン（1.7mL）およびEtOH（0.6mL）中のヨウ化物100（40.1mg、0.100mmol）、6−メトキシ−3−ピリジニルボロン酸（23.8mg、0.156mmol）およびPd（dppf）Cl2（7.3mg、9.98μmol）の撹拌混合物を4分間脱気して（真空ポンプ）、次にN2を添加した。2M Na2CO3（0.30mL、0.60mmol）の水溶液を注射器によって添加して、撹拌混合物を再度4分間脱気し、次にN2を添加した。得られた混合物を90℃にて45分間撹拌して、次に冷却し、NaHCO3水溶液（50mL）で希釈して、CH2Cl2（4×50mL）で抽出した。抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜3％EtOAc／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に4％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、8（32mg、84％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ペンタン）217〜219℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (br d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.44 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 6.92 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 1.80 (s, 3 H). 分析 (C19H18N4O5) C, H, N.
【００８０】
I．スキーム3の方法による4’−［（2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾール−2−イル）メトキシ］［1，1’−ビフェニル］−4−カルボニトリルの合成（表1の化合物9）。
【化１５】
2013500997.tif 000021
【００８１】
実施例2Hのようなヨウ化物100と4−シアノフェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜0.5％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に0.5〜1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、9（45％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）180〜181℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (dt, J = 8.6, 1.8 Hz, 2 H), 7.62 (dt, J = 8.6, 1.8 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.53 (dt, J = 8.9, 2.6 Hz, 2 H), 6.95 (dt, J = 8.9, 2.6 Hz, 2 H), 4.51 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 1.81 (s, 3 H). 分析 (C20H16N4O4) C, H, N.
【００８２】
J．スキーム3の方法による2−｛［（4’−フルオロ［1，1’−ビフェニル］−4−イル）オキシ］メチル｝−2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物10）。
【化１６】
2013500997.tif 000022
【００８３】
実施例2Hのようなヨウ化物100と4−フルオロフェニルボロン酸との鈴木カップリングと、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に0〜1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、10（84％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ペンタン）180〜181℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (s, 1 H), 7.50〜7.43 (m, 4 H), 7.10 (tt, J = 8.7, 2.6 Hz, 2 H), 6.91 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2 H), 4.51 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 1.80 (s, 3 H). 分析 (C19H16FN3O4) C, H, N.
【００８４】
K．スキーム3の方法による2−メチル−6−ニトロ−2−（｛［4’−（トリフルオロメチル）［1，1’−ビフェニル］−4−イル］オキシ｝メチル）−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物11）。
【化１７】
2013500997.tif 000023
【００８５】
実施例2Hのようなヨウ化物100と4−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜0.5％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に0.5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、11（88％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）219〜220℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.53 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 6.95 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 4.51 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.29 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.14 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 1.81 (s, 3 H). 分析 (C20H16F3N3O4) C, H, N.
【００８６】
L．スキーム3の方法による2−メチル−6−ニトロ−2−（｛［4’−（トリフルオロメトキシ）［1，1’−ビフェニル］−4−イル］オキシ｝メチル）−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物12）。
【化１８】
2013500997.tif 000024
【００８７】
実施例2Hのようなヨウ化物100と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2によって溶離させて、12（90％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ペンタン）209〜211℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.56 (s, 1 H), 7.53 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.48 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.26 (m, 2 H), 6.92 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 4.51 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.28 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 1.81 (s, 3 H). 分析 (C20H16F3N3O5) C, H, N.
【００８８】
M．スキーム4の方法による2−（｛［5−（4−フルオロフェニル）−2−ピリジニル］オキシ｝メチル）−2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物13）。
【化１９】
2013500997.tif 000025
【００８９】
トリフルオロ酢酸（25.4mL、0.342mol）をCH2Cl2（100mL）（水浴冷却）中の2−（｛［4−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）−2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾール（26）（実施例2Zを参照）（2.53g、6.40mmol）およびアニソール（7.0mL、64mmol）の撹拌混合物に滴加した。室温にて4時間撹拌した後、N2流下での送風により溶媒を除去した。油性残渣を過剰の固体NaHCO3によって処理して、次に15％MeOH／CH2Cl2（100mL）で希釈し、混合物を室温にて30分間撹拌して、次に濾過した。濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜1％MeOH／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に1〜2％MeOH／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、（2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾール−2−イル）メタノール（101）（Tsubouchiら，WO 2004033463A1により報告、2−クロロ−4（5）−ニトロイミダゾール（81）および2−［（メトキシメトキシ）メチル］−2−メチルオキシランから開始して3ステップにより）（1.215g、95％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）174〜176℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.09 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 12.2, 5.9 Hz, 1 H), 1.51 (s, 3 H). 分析 (C7H9N3O4) C, H, N.
【００９０】
5−ブロモ−2−フルオロピリジン（91）（0.25mL、2.43mmol）をアルコール101（200mg、1.01mmol）の無水DMF（4.5mL）による溶液にN2下、0℃にて添加した。得られた混合物を60％NaH（64mg、1.60mmol）で処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。さらなる5−ブロモ−2−フルオロピリジン（91）（0.25mL、2.43mmol）を添加して、混合物を室温にて2時間撹拌し、次に冷却して（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（15mL）によって反応停止させ、塩水に添加して（40mL）、CH2Cl2（8×40mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に0〜1.5％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、2−｛［（5−ブロモ−2−ピリジニル）オキシ］メチル｝−2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾール（102）（130mg、36％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）151〜153℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 6.60 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 1.76 (s, 3 H). 分析 (C12H11BrN4O4) C, H, N.
【００９１】
DMF（2.3mL）、トルエン（1.6mL）およびEtOH（1.1mL）中の臭化物102（77.2mg、0.217mmol）、4−フルオロフェニルボロン酸（58mg、0.415mmol）およびPd（dppf）Cl2（43.5mg、59.4μmol）の撹拌混合物を9分間脱気して（真空ポンプ）、次にN2を添加した。2M Na2CO3の水溶液（0.55mL、1.1mmol）を注射器によって添加して、撹拌混合物を再度9分間脱気して、次にN2を添加した。得られた混合物を90℃にて3時間撹拌して、次に冷却し、NaHCO3水溶液（50mL）で希釈して、CH2Cl2（6×50mL）で抽出した。抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜1％EtOAc／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に1〜2％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離により、13（60mg、74％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）162〜164℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.46 (ddt, J = 8.9, 5.2, 2.6 Hz, 2 H), 7.14 (tt, J = 8.7, 2.6 Hz, 2 H), 6.75 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 1.79 (s, 3 H); APCI MS m／z 371 ［M + H］+.
【００９２】
N．スキーム4の方法による2−メチル−6−ニトロ−2−［（｛5−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−ピリジニル｝オキシ）メチル］−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物14）。
【化２０】
2013500997.tif 000026
【００９３】
実施例2Mのような臭化物102と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2によって溶離させて、14（80％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）172〜174℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.52 (br d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.30 (br d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 1.80 (s, 3 H). 分析 (C19H15F3N4O5) C, H, N.
【００９４】
O．スキーム5の方法による2−（｛［6−（4−フルオロフェニル）−3−ピリジニル］オキシ｝メチル）−2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物15）。
【化２１】
2013500997.tif 000027
【００９５】
無水DMF（12mL）中の2−ブロモ−1−［（2−メチル−2−オキシラニル）メチル］−4−ニトロ−1H−イミダゾール（105）（Dingら，WO 2008008480A2によって報告されたように、対応するアルケンのエポキシ化により80から2ステップで得た）（1.011g、3.86mmol）および6−ブロモ−3−ピリジノール（615mg、3.53mmol）の混合物をN2下、0℃にて60％NaH（180mg、4.50mmol）によって処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて10分間、次に50℃にて4時間撹拌した後、反応物を冷却して（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（20mL）によって反応停止させ、塩水に添加し（100mL）、CH2Cl2（6×100mL）によって抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜50％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に50〜75％EtOAc／石油エーテルおよびEtOAcによるさらなる溶離によって粗固体を得て、シリカゲルでさらにクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に0.3〜0.5％MeOH／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、2−｛［（6−ブロモ−3−ピリジニル）オキシ］メチル｝−2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾール（106）（Dingら，WO 2009120789A1によって報告、同様の手順により105から）（564mg、45％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）148〜150℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.14 (s, 1 H), 8.10 (dd, J = 3.2, 0.3 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.7, 0.4 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 1.68 (s, 3 H). 分析 (C12H11BrN4O4) C, H, N.
【００９６】
実施例2Mのような臭化物106と4−フルオロフェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いて生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜0.5％MeOH／CH2Cl2（前画分）によって、次に0.5％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、15（74％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）180〜181℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.05 (ddt, J = 8.9, 5.6, 2.6 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1 H), 7.27 (tt, J = 8.9, 2.6 Hz, 2 H), 4.47 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 1.71 (s, 3 H); APCI MS m／z 371 ［M + H］+.
【００９７】
P．スキーム5の方法による2−メチル−6−ニトロ−2−［（｛6−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−3−ピリジニル｝オキシ）メチル］−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物16）。
【化２２】
2013500997.tif 000028
【００９８】
実施例2Mのような臭化物106と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜0.33％MeOH／CH2Cl2（前画分）によって、次に0.33％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、16（67％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）209〜211℃; 1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.13 (br d, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1 H), 7.44 (br d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.48 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 1.71 (s, 3 H). 分析 (C19H15F3N4O5) C, H, N.
【００９９】
Q．スキーム4の方法による7−（｛［5−（4−フルオロフェニル）−2−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物17）
【化２３】
2013500997.tif 000029
【０１００】
無水DMF（2.5mL）中のアルコール101（実施例2Mを参照）（100mg、0.502mmol）および5−ブロモ−2−クロロピリミジン（156mg、0.806mmol）の混合物をN2下、0℃にて60％NaH（32mg、0.80mmol）によって処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて140分間撹拌した後、反応物を冷却して（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（10mL）によって反応停止させ、塩水に添加（40mL）して、CH2Cl2（6×50mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜0.25％MeOH／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に0.25〜0.5％MeOH／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、2−｛［（5−ブロモ−2−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾール（103）（Dingら，WO 2009120789A1によって報告、同様の手順により101から）（163mg、91％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）224〜226℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.77 (s, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 4.41 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 1.70 (s, 3 H). 分析 (C11H10BrN5O4) C, H, N.
【０１０１】
実施例2Mのような臭化物103と4−フルオロフェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に0.5％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、17（22％）を薄黄色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）196℃ dec；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.92 (s, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 7.79 (br dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2 H), 7.34 (br t, J = 8.9 Hz, 2 H), 4.69 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 1.72 (s, 3 H). 分析 (C17H14FN5O4) C, H, N.
【０１０２】
R．スキーム4の方法による2−メチル−6−ニトロ−2−［（｛5−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−ピリミジニル｝オキシ）メチル］−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物18）。
【化２４】
2013500997.tif 000030
【０１０３】
実施例2Mのような臭化物103と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との2時間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に0.25％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、18（80％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）227℃ dec；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.96 (s, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 7.87 (br d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.50 (br d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.70 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 1.72 (s, 3 H). 分析 (C18H14F3N5O5) C, H, N.
【０１０４】
S．スキーム5の方法による2−（｛［2−（4−フルオロフェニル）−5−ピリミジニル］オキシ｝メチル）−2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物19）。
【化２５】
2013500997.tif 000031
【０１０５】
無水DMF（2.5mL）中の2−クロロ−5−ピリミジノール（107）（1.00g、7.66mmol）およびクロロメチルエチルエーテル（1.75mL、18.9mmol）の撹拌混合物をK2CO3（2.15g、15.6mmol）で処理した。室温にて16時間撹拌した後、混合物を氷／NaHCO3水溶液（100mL）に添加して、50％Et2O／石油エーテル（5×100mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜1％Et2O／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に1〜10％Et2O／石油エーテルによるさらなる溶離によって、2−クロロ−5−（エトキシメトキシ）ピリミジン（108）（1.27g、88％）を油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 8.43 (s, 2 H), 5.27 (s, 2 H), 3.74 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); C7H10ClN2O2 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値191.0396, 189.0425, 実測値191.0397, 189.0426。
【０１０６】
トルエン（14mL）およびEtOH（7mL）中の4−フルオロフェニルボロン酸（282mg、2.02mmol）およびPd（dppf）Cl2（199mg、0.272mmol）の撹拌混合物を10分間脱気して（真空ポンプ）、次にN2を添加した。2M Na2CO3の水溶液（3.3mL、6.6mmol）を注射器によって添加して、撹拌混合物を再度10分間脱気し、次にN2を、続いてクロロピリミジン108（260mg、1.38mmol）を添加した。得られた混合物を86℃にて2.5時間撹拌して、次に冷却し、NaHCO3水溶液（50mL）で希釈して、CH2Cl2（5×50mL）で抽出した。抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜2％Et2O／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に2％Et2O／石油エーテルによるさらなる溶離によって、5−（エトキシメトキシ）−2−（4−フルオロフェニル）ピリミジン（109）（312mg、91％）を白色固体として得た：融点（石油エーテル）42〜44℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (s, 2 H), 8.36 (ddt, J = 9.0, 5.6, 2.5 Hz, 2 H), 7.14 (tt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 3.77 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); C13H13FN2O2 m／z ［M + H］+ に対するHRESIMS 計算値 249.1034, 実測値  249.1039。
【０１０７】
エーテル109(301mg、1.21mmol)をMeOH(10mL)中の1.25M HClによって処理して、混合物を53℃にて4時間撹拌した。得られた冷却溶液を氷水(100mL)で希釈して、CH2Cl2(5×80mL)で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をペンタン中で粉砕して、2−(4−フルオロフェニル)−5−ピリミジノール(111)(225mg、98％)を白色固体として得た：融点（ペンタン）200〜202℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 10.55 (v br s, 1 H), 8.42 (s, 2 H), 8.29 (ddt, J = 9.1, 5.7, 2.6 Hz, 2 H), 7.28 (tt, J = 9.0, 2.6 Hz, 2 H); C10H8FN2O m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値191.0615, 実測値191.0616。
【０１０８】
無水DMF（3mL）中の2−ブロモ−1−［（2−メチル−2−オキシラニル）メチル］−4−ニトロ−1H−イミダゾール（105）（Dingら，WO 2008008480A2によって報告されたように、対応するアルケンのエポキシ化によって80から2ステップで得た）（279.5mg、1.07mmol）およびピリミジノール111（201mg、1.06mmol）の混合物をN2下、0℃で60％NaH（54mg、1.35mmol）によって処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて30分間、次に60℃にて3時間撹拌した後、反応物を冷却して（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（5mL）で反応停止させて、塩水に添加して（50mL）、CH2Cl2（8×50mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜33％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に50％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、1−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−3−｛［2−（4−フルオロフェニル）−5−ピリミジニル］オキシ｝−2−メチル−2−プロパノール（113）（76mg、16％）を油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (s, 2 H), 8.36 (ddt, J = 9.0, 5.5, 2.5 Hz, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 7.15 (tt, J = 8.7, 2.5 Hz, 2 H), 4.32 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 4.21 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 1.43 (s, 3 H); C17H16BrFN5O4 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値454.034, 452.0364, 実測値  454.0342, 452.0358。
【０１０９】
上のカラムのEtOAcによるさらなる溶離によって粗固体を得て、シリカゲルでさらにクロマトグラフィーにかけた。0〜2％EtOAc／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に2〜5％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、19（135mg、34％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）201〜203℃；1H NMR 8.63 (s, 2 H), 8.33 (ddt, J = 9.0, 5.7, 2.6 Hz, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 7.32 (tt, J = 8.9, 2.6 Hz, 2 H), 4.57 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 1.71 (s, 3 H); APCI MS m／z 372 ［M + H］+.
【０１１０】
実施例2Aのようなアルコール113のNaH（1.8当量）による35分間の閉環、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜2％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に2〜5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、追加の19（67％）を得た。
【０１１１】
T．スキーム5の方法による2−メチル−6−ニトロ−2−［（｛2−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−5−ピリミジニル｝オキシ）メチル］−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物20）。
【化２６】
2013500997.tif 000032
【０１１２】
上の実施例2Sのようなクロロピリミジン108（実施例2Sを参照）と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との2時間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜2％Et2O／石油エーテル（前画分）によって、次に2％Et2O／石油エーテルによって溶離させて、5−（エトキシメトキシ）−2−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン（110）（91％）を白色固体として得た：融点（石油エーテル）41〜43℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (s, 2 H), 8.41 (dt, J = 9.0, 2.4 Hz, 2 H), 7.30 (br dd, J = 9.0, 0.9 Hz, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 3.77 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); C14H14F3N2O3 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値  315.0951, 実測値315.0944。
【０１１３】
エーテル110（379mg、1.21mmol）をMeOH中の1.25M HCl（11mL）によって処理して、混合物を室温にて12時間、次に53℃にて2時間撹拌した。得られた冷却溶液を水（50mL）で希釈して、CH2Cl2（5×50mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させて、残渣をペンタン中で粉砕して、2−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−5−ピリミジノール（112）（305mg、99％）を白色固体として得た：融点（ペンタン） 156〜157℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.45 (s, 2 H), 8.38 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 2 H), 7.29 (br dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 2 H), 5.60 (br s, 1 H); C11H8F3N2O2 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値  257.0532, 実測値 257.0526。
【０１１４】
無水DMF（2mL）中の2−ブロモ−1−［（2−メチル−2−オキシラニル）メチル］−4−ニトロ−1H−イミダゾール（105）（Dingら，WO 2008008480A2によって報告されたように、対応するアルケンのエポキシ化によって80から2ステップで得た）（165mg、0.630mmol）およびピリミジノール112（160mg、0.625mmol）の混合物をN2下、0℃にて60％NaH（33.5mg、0.838mmol）で処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて10分間、次に50℃にて3時間撹拌した後、反応物を冷却して（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（5mL）で反応停止させ、塩水に添加して（50mL）、CH2Cl2（6×50mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜33％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次にEtOAcによるさらなる溶離によって、20の粗混合物および非閉環アルコール114（95mg）を得た。本混合物の無水DMF（2mL）による溶液をN2下、0℃にて60％NaH（6.3mg、0.158mmol）で処理して、N2下で脱気および再密閉して、0℃にて80分間撹拌した。反応を以前の通りに停止およびワークアップして、次に0〜2％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に3〜5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させる生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、20（62mg、23％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）223〜225℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.66 (s, 2 H), 8.40 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 7.49 (br d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.59 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.55 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.23 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 1.72 (s, 3 H). 分析 (C18H14F3N5O5) C, H, N.
【０１１５】
U．スキーム4の方法による2−（｛［5−（4−フルオロフェニル）−2−ピラジニル］オキシ｝メチル）−2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物21）。
【化２７】
2013500997.tif 000033
【０１１６】
アルコール101（実施例2Mを参照）（350mg、1.76mmol）の無水DMF（7mL）による溶液をN2下、0℃にて60％NaH（104mg、2.60mmol）および2，5−ジブロモピラジン（837mg、3.52mmol）で処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて3時間撹拌した後、反応物を冷却して（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（20mL）で反応停止させ、塩水に添加して（80mL）、CH2Cl2（6×100mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に0〜2％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、2−｛［（5−ブロモ−2−ピラジニル）オキシ］メチル｝−2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾール（104）（428mg、68％）を白色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）198〜200℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.44 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.40 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 1.70 (s, 3 H). 分析 (C11H10BrN5O4) C, H, N.
【０１１７】
トルエン（6mL）およびEtOH（2.4mL）中の臭化物104（140.2mg、0.394mmol）、4−フルオロフェニルボロン酸（104mg、0.743mmol）およびPd（dppf）Cl2（29.8mg、40.7μmol）の撹拌混合物を8分間脱気して（真空ポンプ）、次にN2を添加した。2M Na2CO3（1.0mL、2.0mmol）の水溶液を注射器によって添加して、撹拌混合物を再度8分間脱気し、次にN2を添加した。得られた混合物を89℃にて110分間撹拌して、次に冷却して、NaHCO3水溶液（50mL）で希釈し、CH2Cl2（5×50mL）で抽出した。抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に2〜3％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、21（112mg、77％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）200〜201℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.80 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.08 (br dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2 H), 7.33 (br t, J = 8.9 Hz, 2 H), 4.70 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 1.72 (s, 3 H). 分析 (C17H14FN5O4) C, H, N.
【０１１８】
V．スキーム4の方法による2−メチル−6−ニトロ−2−［（｛5−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−ピラジニル｝オキシ）メチル］−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物22）。
【化２８】
2013500997.tif 000034
【０１１９】
実施例2Uのような臭化物104と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜2.5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、22（81％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）222〜224℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.85 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.16 (br d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.49 (br d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 4.44 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 1.73 (s, 3 H). 分析 (C18H14F3N5O5) C, H, N.
【０１２０】
W．スキーム6の方法による6−ニトロ−2−（｛［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物23）。
【化２９】
2013500997.tif 000035
【０１２１】
無水DMF（6mL）中のグリシドール（115）（303mg、4.09mmol）および4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル臭化物（0.810mL、5.06mmol）の混合物をN2下、0℃にて60％NaH（246mg、6.15mmol）で処理して、N2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて7時間撹拌した後、混合物を冷却して（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（20mL）で反応停止させ、水（100mL）に添加して、EtOAc（4×100mL）で抽出した。抽出物を塩水（100mL）で洗浄して、蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜5％Et2O／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に5〜10％Et2O／石油エーテルによるさらなる溶離によって、2−（｛［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）オキシラン（116）（625mg、62％）を油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.38 (dt, J = 8.7, 2.3 Hz, 2 H), 7.20 (br dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 2 H), 4.62 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 2.82 (dd, J = 4.9, 4.2 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J = 5.0, 2.7 Hz, 1 H); C11H11F3NaO3 m／z ［M + Na］+に対するHRESIMS 計算値 271.0552, 実測値 271.0557。
【０１２２】
実施例2Aのようなエポキシド116と2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）との107℃にて13時間の反応、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜2％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、1−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−3−｛［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−2−プロパノール（118）（61％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）80〜81℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1 H), 7.35 (dt, J = 8.7, 2.3 Hz, 2 H), 7.23 (br d, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.20 (dd, J = 13.6, 2.9 Hz, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.07 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 1 H), 2.61 (d, J = 5.0 Hz, 1 H); C14H14BrF3N3O5 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値 442.0044, 440.0063, 実測値 442.0044, 440.0061。 分析 (C14H13BrF3N3O5) H, N. C：計算値 38.20; 実測値38.61。
【０１２３】
実施例2Aのようなアルコール118のNaHによる65分間の閉環、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2によって溶離させて、23（90％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）134〜135℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.53 (s, 1 H), 7.29 (dt, J = 8.7, 2.1 Hz, 2 H), 7.20 (br d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.42 (m, 1 H), 4.32 (dd, J = 10.0, 8.6 Hz, 1 H), 4.26 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1 H). 分析 (C14H12F3N3O5) C, H, N.
【０１２４】
X．スキーム6の方法による2−（｛［4−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物24）。
【化３０】
2013500997.tif 000036
【０１２５】
実施例2Wのようなグリシドール（115）の4−（ベンジルオキシ）ベンジルクロリドによる10時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜7.5％Et2O／石油エーテル（前画分）によって、次に7.5〜10％Et2O／石油エーテルによって溶離させて粗油を得て、シリカゲルでさらにクロマトグラフィーにかけた。0〜50％CH2Cl2／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に50〜66％CH2Cl2／石油エーテルによるさらなる溶離によって、2−（｛［4−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）オキシラン（117）（32％）（Cousseら，EP 187096A1によって報告、エピクロロヒドリンおよび4−（ベンジルオキシ）ベンジルアルコールから）を油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.45−7.29 (m, 5 H), 7.27 (dt, J = 8.8, 2.3 Hz, 2 H), 6.95 (dt, J = 8.7, 2.5 Hz, 2 H), 4.54 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.72 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 11.4, 5.8 Hz, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 2.79 (dd, J = 5.0, 4.2 Hz, 1 H), 2.60 (dd, J = 5.1, 2.7 Hz, 1 H); C17H18NaO3 m／z ［M + Na］+に対するHRESIMS 計算値 293.1148, 実測値 293.1143。
【０１２６】
実施例2Aのようなエポキシド117と2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）との108℃にて14時間の反応、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に2〜4％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、1−｛［4−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝−3−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−プロパノール（119）（73％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）122〜123℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (s, 1 H), 7.46−7.30 (m, 5 H), 7.24 (dt, J = 8.6, 2.4 Hz, 2 H), 6.98 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.52 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.18−4.01 (m, 3 H), 3.55 (dd, J = 9.7, 4.0 Hz, 1 H), 3.39 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1 H), 2.48 (d, J = 5.3 Hz, 1 H). 分析 (C20H20BrN3O5) C, H, N.
【０１２７】
実施例2Aのようなアルコール119のNaHによる80分間の閉環、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜2％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、24（88％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）123〜124℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (s, 1 H), 7.45−7.29 (m, 5 H), 7.19 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2 H), 6.95 (dt, J = 8.6, 2.4 Hz, 2 H), 5.37 (m, 1 H), 4.54 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.27 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J = 11.2, 4.2 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1 H). 分析 (C20H19N3O5) C, H, N.
【０１２８】
Y．スキーム6の方法による2−メチル−6−ニトロ−2−（｛［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物25）。
【化３１】
2013500997.tif 000037
【０１２９】
2−メチル−2−プロペン−1−オール（120）（2.34mL、27.8mmol）の無水DMF（10mL、次にすすぎのために2×2mL）による溶液を60％NaH（1.32g、33.1mmol）の無水DMF（10mL）による懸濁物にN2下、0℃にて添加して、混合物を0℃にて30分間撹拌した。4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル臭化物（5.1mL、31.9mmol）を添加して、混合物を室温にて21時間撹拌した。得られた混合物を氷／NaHCO3水溶液（200mL）に添加して、25％EtOAc／石油エーテル（2×200mL）および50％EtOAc／石油エーテル（3×200mL）で抽出した。抽出物を水（200mL）で洗浄して、揮発性溶媒を除去し、残留油をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に0〜15％CH2Cl2／石油エーテルによるさらなる溶離によって、1−｛［（2−メチル−2−プロペニル）オキシ］メチル｝−4−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（121）（6.57g、96％）を油として得て、次のステップで直接使用した；1H NMR (CDCl3) δ 7.37 (dt, J = 8.7, 2.3 Hz, 2 H), 7.19 (br d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.00 (m, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.94 (s, 2 H), 1.77 (s, 3 H).
【０１３０】
実施例2Gのようなアルケン121の3−クロロ過安息香酸によるエポキシ化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜15％CH2Cl2／石油エーテル（前画分）によって、次に15〜75％CH2Cl2／石油エーテルおよびCH2Cl2によって溶離させて、2−メチル−2−（｛［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）オキシラン（123）（93％）を油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.37 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2 H), 7.19 (br d, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.59 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 3.44 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 2.75 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.64 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 1.40 (s, 3 H);  C12H17F3O3N m／z ［M + H + NH3］+ に対するHRCIMS (NH3) 計算値280.1161, 実測値 280.1144.
【０１３１】
実施例2Aのようなエポキシド123と2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）との108℃にて15時間の反応、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2によって溶離させて、1−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−メチル−3−｛［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−2−プロパノール（125）（94％）を薄黄色油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 8.00 (s, 1 H), 7.33 (dt, J = 8.6, 2.3 Hz, 2 H), 7.22 (br d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.15 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.39 (s, 2 H), 2.51 (s, 1 H), 1.22 (s, 3 H);  C15H16BrF3N3O5 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値 456.0200, 454.0220, 実測値 456.0197, 454.0221。
【０１３２】
実施例2Aのようなアルコール125のNaHによる80分間の閉環、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に0〜1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、25（87％）を薄黄色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）110〜111℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (s, 1 H), 7.26 (br d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.19 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.59 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.56 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 3.59 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 1.65 (s, 3 H). 分析 (C15H14F3N3O5) C, H, N.
【０１３３】
Z．スキーム6の方法による2−（｛［4−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）−2−メチル−6−ニトロ−2，3−ジヒドロイミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサゾールの合成（表1の化合物26）。
【化３２】
2013500997.tif 000038
【０１３４】
2−メチル−2−プロペン−1−オール（120）（1.17mL、13.9mmol）の無水DMF（5mL、次にすすぎのために2×1mL）による溶液を60％NaH（674mg、16.9mmol）の無水DMF（5mL）による懸濁物にN2下、0℃にて添加して、混合物を0℃にて30分間撹拌した。4−（ベンジルオキシ）ベンジルクロリド（3.87g、16.6mmol）の無水DMF（6mL、次にすすぎのために2×2mL）による溶液に添加して、混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた混合物を氷／NaHCO3水溶液（100mL）に添加して、EtOAc（4×100mL）で抽出した。抽出物を水（100mL）で洗浄して、EtOAcを除去して、次に残留油をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に0〜25％CH2Cl2／石油エーテルによるさらなる溶離によって、1−（ベンジルオキシ）−4−｛［（2−メチル−2−プロペニル）オキシ］メチル｝ベンゼン（122）（Wennerbergら，1999によって報告、4−（ベンジルオキシ）ベンジルアルコールのアルキル化による）（3.48g、93％）を油として得て、次のステップで直接使用した；1H NMR (CDCl3) δ 7.45−7.28 (m, 5 H), 7.27 (dt, J = 8.5, 2.4 Hz, 2 H), 6.95 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 4.99 (m, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 1.76 (s, 3 H).
【０１３５】
実施例2Gのようなアルケン122の3−クロロ過安息香酸による2.5時間のエポキシ化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、50％CH2Cl2／石油エーテル（前画分）によって、次に50〜80％CH2Cl2／石油エーテルおよびCH2Cl2によって溶離させて、2−（｛［4−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）−2−メチルオキシラン（124）（95％）を油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.45−7.29 (m, 5 H), 7.26 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2 H), 6.95 (dt, J = 8.7, 2.5 Hz, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 4.52 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.54 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.42 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.73 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.62 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 1.39 (s, 3 H);  C18H20O3 m／z (M+)に対するHREIMS 計算値284.1412, 実測値 284.1416.
【０１３６】
実施例2Aのようなエポキシド124と2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）との108℃にて16時間の反応、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に0〜2％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、1−｛［4−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝−3−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−メチル−2−プロパノール（126）（100％）を淡黄色油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.94 (s, 1 H), 7.46−7.30 (m, 5 H), 7.22 (dt, J = 8.6, 2.4 Hz, 2 H), 6.98 (dt, J = 8.7, 2.5 Hz, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 4.50 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.11 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.34 (s, 2 H), 2.55 (s, 1 H), 1.17 (s, 3 H); C21H23BrN3O5 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値 478.0796, 476.0816, 実測値 478.0792, 476.0809。
【０１３７】
実施例2Aのようなアルコール126のNaH（1.5当量）による80分間の閉環、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2によって溶離させて、26（97％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）130〜131℃；1HNMR (CDCl3) δ 7.48 (s, 1 H), 7.45−7.29 (m, 5 H), 7.16 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2 H), 6.94 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.52 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 3.67 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 3.53 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 1.62 (s, 3 H). 分析 (C21H21N3O5) C, H, N.
【０１３８】
AA．スキーム7の方法による2−ニトロ−7−｛［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物27）。
【化３３】
2013500997.tif 000039
【０１３９】
4−ブロモ−1−ブテン（2.65mL、26.1mmol）を無水DMF（12mL）中の2−クロロ−4（5）−ニトロイミダゾール（81）（2.50g、17.0mmol）およびK2CO3（7.88g、57.0mmol）の混合物にN2下で添加して、混合物を66℃にて12時間撹拌した。得られた冷却混合物を氷／NaHCO3水溶液（140mL）に添加して、50％EtOAc／石油エーテル（5×100mL）で抽出した。抽出物を水（100mL）で洗浄して、次に蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜10％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に10〜20％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、1−（3−ブテニル）−2−クロロ−4−ニトロ−1H−イミダゾール（127）（2.82g、82％）をクリーム色固体として得た：融点（Et2O／ペンタン）56〜58℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (s, 1 H), 5.74 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.9 Hz, 1 H), 5.18 (dq, J = 10.3, 1.0 Hz, 1 H), 5.12 (dq, J = 17.1, 1.3 Hz, 1 H), 4.09 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.58 (qt, J = 6.9, 1.1 Hz, 2 H); C7H9ClN3O2 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値 204.0349, 202.0378, 実測値 204.0350, 202.0377。
【０１４０】
実施例2Gのようなアルケン127の3−クロロ過安息香酸による50時間のエポキシ化、続いての0〜10％EtOAc／石油エーテル（前画分）によって、次に20〜30％EtOAc／石油エーテルによって溶離させる生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、回収されたアルケン127（0.49g、17％）を最初に得た。0〜5％Et2O／CH2Cl2による溶離によって粗生成物を得て、シリカゲルでさらにクロマトグラフィーにかけて、CH2Cl2（前画分）によって、次に0〜5％Et2O／CH2Cl2によって溶離させて、2−クロロ−4−ニトロ−1−［2−（2−オキシラニル）エチル］−1H−イミダゾール（129）（73％）を薄黄色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）51〜52℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (s, 1 H), 4.28−4.16 (m, 2 H), 2.98−2.92 (m, 1 H), 2.85 (dd, J = 4.7, 4.0 Hz, 1 H), 2.53 (dd, J = 4.8, 2.6 Hz, 1 H), 2.35−2.25 (m, 1 H), 1.87−1.77 (m, 1 H); C7H9ClN3O3 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値220.0298, 218.0327, 実測値 220.0297, 218.0322。
【０１４１】
4−トリフルオロメトキシフェノール（0.375mL、2.89mmol）を無水2−ブタノン（3mL）中のエポキシド129（250mg、1.15mmol）および粉末K2CO3（558mg、4.04mmol）の混合物にN2下で添加して、混合物を81℃にて12時間撹拌した。得られた冷却混合物を水（50mL）で希釈して、CH2Cl2（4×50mL）で抽出した。抽出物を蒸発乾固させて、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜25％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に25〜33％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、4−（2−クロロ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−1−［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−2−ブタノール（130）（306mg、67％）を薄黄色油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (s, 1 H), 7.16 (br dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 2 H), 6.88 (dt, J = 9.2, 3.0 Hz, 2 H), 4.37−4.24 (m, 2 H), 4.02−3.93 (m, 2 H), 3.86 (dd, J = 10.0, 7.8 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J = 4.2, 1.1 Hz, 1 H), 2.13−1.98 (m, 2 H); C14H14ClF3N3O3 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値 398.0540, 396.0569, 実測値 398.0538, 396.0567。
【０１４２】
上のカラムの66％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって粗固体（72mg）を得て、シリカゲルでさらにクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2による溶離によって前画分を得て、次に0〜3％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、27（61mg、15％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）138〜140℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.45 (s, 1 H), 7.17 (br dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 2 H), 6.91 (dt, J = 9.2, 3.0 Hz, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 4.31 (dd, J = 10.2, 4.3 Hz, 1 H), 4.26−4.09 (m, 3 H), 2.52−2.32 (m, 2 H). 分析 (C14H12F3N3O5) C, H, N.
【０１４３】
アルコール130（305mg、0.771mmol）の無水DMF（5mL）による撹拌溶液をN2下、0℃にて60％NaH（49mg、1.23mmol）で処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて2.5時間撹拌した後、反応物を冷却して（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（10mL）で冷却して、塩水に添加し（40mL）、CH2Cl2（6×50mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。25〜40％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に50〜66％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって追加の27（217mg、78％）を薄黄色固体として得た（上のデータを参照）。
【０１４４】
BB．スキーム7の方法による7−｛［4−（ベンジルオキシ）フェノキシ］メチル｝−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物28）。
【化３４】
2013500997.tif 000040
【０１４５】
無水DMF（25mL）中の2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）（2.50g、13.0mmol）、4−ブロモ−1−ブテン（2.00mL、19.7mmol）およびK2CO3（5.39g、39.0mmol）の混合物をN2下、73℃にて4.5時間撹拌した。得られた冷却混合物を氷／NaHCO3水溶液（200mL）に添加して、EtOAc（4×200mL）で抽出した。抽出物を水（200mL）で洗浄して、次に蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜10％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に20％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、2−ブロモ−1−（3−ブテニル）−4−ニトロ−1H−イミダゾール（128）（2.96g、92％）を薄黄色ろう状固体として得た：融点28〜30℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (s, 1 H), 5.75 (ddt, J = 17.1, 10.2, 6.9 Hz, 1 H), 5.18 (dq, J = 10.2, 1.1 Hz, 1 H), 5.12 (dq, J = 17.1, 1.4 Hz, 1 H), 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.59 (qt, J = 6.9, 1.2 Hz, 2 H); C7H9BrN3O2 m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS 計算値247.9858, 245.9878, 実測値 247.9860, 245.9882.
【０１４６】
4酸化オスミウム（4％水溶液3.75mL、0.614mmol）をアルケン128（3.00g、12.2mmol）および4−メチルモルホリンN−オキシド（2.16g、18.4mmol）のCH2Cl2（75mL）による溶液に添加して、次に混合物を室温にて4時間撹拌した。得られた沈殿を濾過により単離して、CH2Cl2および水で洗浄して、次に乾燥させて、4−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−1，2−ブタンジオール（131）（2.39g、70％）をクリーム色固体として得た：融点（THF／Et2O／ペンタン）99〜101℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.55 (s, 1 H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.58 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.14 (m, 2 H), 3.42 (m, 1 H), 3.34 (dt, J = 10.7, 5.4 Hz, 1 H), 3.24 (dt, J = 10.7, 5.9 Hz, 1 H), 1.98 (dtd, J = 13.7, 7.9, 3.2 Hz, 1 H), 1.69 (dddd, J = 13.6, 9.1, 7.4, 6.0 Hz, 1 H). 分析 (C7H10BrN3O4) C, H, N.
【０１４７】
上の濾液を氷／Na2SO3水溶液（100mL）に添加して、EtOAc（3×100mL）で抽出した。水性部分を塩で飽和させて、さらにEtOAc（7×100mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。50〜67％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に67％EtOAc／石油エーテルおよびEtOAcによるさらなる溶離によって、追加のジオール131（728mg、21％）を得た。
【０１４８】
トリイソプロピルシリルクロリド（2.50mL、11.7mmol）をジオール131（3.11g、11.1mmol）およびイミダゾール（1.66g、24.4mmol）の無水DMF（30mL）による溶液にN2下で添加して、次に混合物を室温にて18時間撹拌した。得られた混合物を氷水（200mL）に添加して、EtOAc（4×200mL）で抽出した。抽出物を水（200mL）によって洗浄して、次に蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜20％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に20〜33％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、4−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−1−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−2−ブタノール（132）（4.60g、95％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）90〜91℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (s, 1 H), 4.24 (dd, J = 7.7, 6.2 Hz, 2 H), 3.74 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.53 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1 H), 2.59 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 1.95−1.82 (m, 2 H), 1.17−1.03 (m, 21 H). 分析 (C16H30BrN3O4Si) C, H, N.
【０１４９】
アルコール132（2.45g、5.61mmol）の無水DMF（25mL）による撹拌溶液をN2下、0℃にて60％NaH（388mg、9.70mmol）によって処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて2時間撹拌した後、反応物を冷却（CO2／アセトン）して、氷／NaHCO3水溶液（20mL）によって反応停止させ、氷水（150mL）で希釈して、EtOAc（8×80mL）で抽出した。抽出物を塩水（100mL）で洗浄して、次に蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜25％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に25％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、2−ニトロ−7−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（133）（1.77g、89％）を薄黄色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）121〜123℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (s, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 4.17 (ddd, J = 12.3, 5.8, 3.7 Hz, 1 H), 4.06 (ddd, J = 12.3, 10.3, 5.4 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J = 10.7, 4.1 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1 H), 2.37 (dddd, J = 14.5, 5.5, 3.6, 2.8 Hz, 1 H), 2.27 (dtd, J = 14.5, 10.1, 5.8 Hz, 1 H), 1.17−1.03 (m, 21 H). 分析 (C16H29N3O4Si) C, H, N.
【０１５０】
1％HClの95％EtOHによる溶液中のシリルエーテル133（1.627g、4.58mmol）の懸濁物（Cunicoら，1980によって記載された脱シリル化条件）（58mL）を室温にて35時間撹拌した。得られた溶液を冷却して（CO2／アセトン）、撹拌しながらMeOH（7mL）中への7M NH3の滴加によって中和し、次に濃縮乾固して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜2％MeOH／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に2％MeOH／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、（2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン−7−イル）メタノール（134）（877mg、96％）を薄黄色固体として得た：融点（THF／MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）179〜181℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.04 (s, 1 H), 5.12 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.48 (dtd, J = 10.2, 4.7, 2.5 Hz, 1 H), 4.13 (ddd, J = 12.5, 5.8, 3.0 Hz, 1 H), 4.04 (ddd, J = 12.4, 11.0, 5.1 Hz, 1 H), 3.64 (m, 2 H), 2.18 (dtd, J = 14.4, 5.0, 2.8 Hz, 1 H), 2.03 (dtd, J = 14.4, 10.6, 5.7 Hz, 1 H). 分析 (C7H9N3O4) C, H, N.
【０１５１】
ジエチルアゾジカルボキシラート（0.070mL、0.45mmol）をアルコール134（52.4mg、0.263mmol）、トリフェニルホスフィン（104mg、0.397mmol）、および4−（ベンジルオキシ）フェノール（79.5mg、0.397mmol）の無水THF（1.0mL）による懸濁物に滴加して、得られた混合物を室温にて51時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜1％EtOAc／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に4％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって粗固体を得て、シリカゲルでさらにクロマトグラフィーにかけた。0〜33％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に4％MeOH／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、28（36mg、36％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）222〜224℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.07 (s, 1 H), 7.46−7.28 (m, 5 H), 6.99−6.89 (m, 4 H), 4.86 (m, 1 H), 4.27−4.14 (m, 3 H), 4.09 (ddd, J = 12.5, 10.9, 5.2 Hz, 1 H), 2.35−2.25 (m, 1 H), 2.25−2.12 (m, 1 H). 分析 (C20H19N3O5・0.25H2O) C, H, N.
【０１５２】
CC．スキーム7の方法による7−｛［（4’−フルオロ［1，1’−ビフェニル］−4−イル）オキシ］メチル｝−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物29）。
【化３５】
2013500997.tif 000041
【０１５３】
ジエチルアゾジカルボキシラート（0.070mL、0.45mmol）をオキサジンアルコール134（上の実施例2BBを参照）（251mg、1.26mmol）、トリフェニルホスフィン（448mg、1.71mmol）、および4−ヨードフェノール（377mg、1.71mmol）の無水THF（3.0mL）による懸濁物に0℃にてN2下で滴加して、得られた混合物を室温にて32時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に0〜2％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって粗固体を得て、シリカゲルでさらにクロマトグラフィーにかけた。0〜50％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に10％MeOH／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、7−［（4−ヨードフェノキシ）メチル］−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（135）（433mg、86％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）224〜227℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.08 (s, 1 H), 7.62 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 6.86 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 4.89 (m, 1 H), 4.31 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 1 H), 4.18 (ddd, J = 12.6, 5.8, 3.0 Hz, 1 H), 4.09 (ddd, J = 12.5, 10.8, 5.2 Hz, 1 H), 2.35−2.26 (m, 1 H), 2.25−2.12 (m, 1 H). 分析 (C13H12IN3O4) C, H, N.
【０１５４】
トルエン（1mL）、EtOH（0.6mL）およびDMF（1.5mL）中のヨウ化物135（50.1mg、0.125mmol）、4−フルオロフェニルボロン酸（31.5mg、0.225mmol）およびPd（dppf）Cl2（14.1mg、0.019mmol）の撹拌混合物を5分間脱気して（真空ポンプ）、次にN2を添加した。2M Na2CO3の水溶液（0.40mL、0.80mmol）を注射器によって添加して、撹拌混合物を再度5分間脱気して、次にN2を添加した。得られた混合物を90℃にて90分間撹拌して、次に冷却し、NaHCO3水溶液（50mL）で希釈して、CH2Cl2（4×50mL）で抽出した。抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜1％EtOAc／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に1〜2％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、29（42mg、91％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ペンタン）217〜219℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.09 (s, 1 H), 7.66 (ddt, J = 8.9, 5.4, 2.7 Hz, 2 H), 7.60 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2 H), 7.25 (tt, J = 8.9, 2.7 Hz, 2 H), 7.09 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2 H), 4.93 (m, 1 H), 4.37 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1 H), 4.20 (ddd, J = 12.6, 5.8, 3.0 Hz, 1 H), 4.11 (ddd, J = 12.5, 10.8, 5.2 Hz, 1 H), 2.38−2.30 (m, 1 H), 2.29−2.16 (m, 1 H). 分析 (C19H16FN3O4) C, H, N. 
【０１５５】
DD．スキーム7の方法による2−ニトロ−7−（｛［4’−（トリフルオロメチル）［1，1’−ビフェニル］−4−イル］オキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物30）。
【化３６】
2013500997.tif 000042
【０１５６】
上の実施例2CCのようなヨウ化物135と4−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜2％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させる生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、30（88％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ペンタン）242〜245℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.09 (s, 1 H), 7.86 (br d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.77 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.72 (dt, J = 8.9, 2.5 Hz, 2 H), 7.14 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 4.94 (m, 1 H), 4.40 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 1 H), 4.21 (ddd, J = 12.5, 5.8, 3.0 Hz, 1 H), 4.12 (ddd, J = 12.5, 10.9, 5.2 Hz, 1 H), 2.39−2.30 (m, 1 H), 2.29−2.17 (m, 1 H). 分析 (C20H16F3N3O4) C, H, N.
【０１５７】
EE．スキーム7の方法による2−ニトロ−7−（｛［4’−（トリフルオロメトキシ）［1，1’−ビフェニル］−4−イル］オキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物31）。
【化３７】
2013500997.tif 000043
【０１５８】
上の実施例2CCのようなヨウ化物135と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜2％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、31（89％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）197〜199℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.12 (s, 1 H), 7.75 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.65 (dt, J = 8.9, 2.5 Hz, 2 H), 7.42 (br d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.11 (dt, J = 8.9, 2.5 Hz, 2 H), 4.94 (m, 1 H), 4.38 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 1 H), 4.20 (ddd, J = 12.5, 5.7, 2.8 Hz, 1 H), 4.11 (ddd, J = 12.4, 11.0, 5.1 Hz, 1 H), 2.38−2.29 (m, 1 H), 2.28−2.15 (m, 1 H). 分析 (C20H16F3N3O5) C, H, N.
【０１５９】
FF．スキーム8の方法による7−（｛［5−（4−フルオロフェニル）−2−ピリジニル］オキシ｝メチル）−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物32）
【化３８】
2013500997.tif 000044
【０１６０】
5−ブロモ−2−フルオロピリジン（91）（0.52mL、5.05mmol）をオキサジンアルコール134（実施例2BBを参照）（500mg、2.51mmol）の無水DMF（10mL）による溶液にN2下、0℃にて添加した。得られた混合物を60％NaH（151mg、3.78mmol）で処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。さらに5−ブロモ−2−フルオロピリジン（91）（0.52mL、5.05mmol）を添加して、混合物を室温にて2.5時間撹拌して、次に冷却し（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（30mL）で反応停止させて、塩水に添加して（100mL）、CH2Cl2（8×100mL）で抽出し、合せた抽出物を蒸発乾固させて、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜1％EtOAc／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に2〜4％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、7−｛［（5−ブロモ−2−ピリジニル）オキシ］メチル｝−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（136）（778mg、87％）を白色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）182〜184℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.30 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 4.58 (dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1 H), 4.17 (ddd, J = 12.6, 5.8, 2.8 Hz, 1 H), 4.09 (ddd, J = 12.5, 11.0, 5.2 Hz, 1 H), 2.34−2.26 (m, 1 H), 2.23−2.11 (m, 1 H). 分析 (C12H11BrN4O4) C, H, N.
【０１６１】
実施例2Mのような臭化物136と4−フルオロフェニルボロン酸（2.0当量）との2.5時間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜3％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に3％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、32（91％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）180〜181℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.47 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.72 (ddt, J = 8.9, 5.4, 2.7 Hz, 2 H), 7.30 (tt, J = 8.9, 2.7 Hz, 2 H), 6.98 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.64 (dd, J = 12.0, 3.4 Hz, 1 H), 4.58 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, 1 H), 4.19 (ddd, J = 12.6, 5.8, 2.7 Hz, 1 H), 4.10 (ddd, J = 12.4, 11.1, 5.1 Hz, 1 H), 2.37−2.28 (m, 1 H), 2.26−2.13 (m, 1 H); APCI MS m／z 371 ［M + H］+.
【０１６２】
GG．スキーム8の方法による2−ニトロ−7−［（｛5−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−ピリジニル｝オキシ）メチル］−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物33）。
【化３９】
2013500997.tif 000045
【０１６３】
実施例2Mのような臭化物136と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との2.5時間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に0〜2.5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、33（90％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）161〜163℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.53 (br d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.30 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.72 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1 H), 4.66 (dd, J = 11.7, 4.9 Hz, 1 H), 4.21 (ddd, J = 12.4, 5.8, 3.4 Hz, 1 H), 4.13 (ddd, J = 12.4, 10.4, 5.5 Hz, 1 H), 2.48−2.30 (m, 2 H). 分析 (C19H15F3N4O5) C, H, N.
【０１６４】
HH．スキーム8の方法による7−（｛［6−（4−フルオロフェニル）−3−ピリジニル］オキシ｝メチル）−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物34）。
【化４０】
2013500997.tif 000046
【０１６５】
無水2−ブタノン（10mL）中のエポキシド129（実施例2AAを参照）（1.004g、4.61mmol）、6−ブロモ−3−ピリジノール（4.015g、23.1mmol）および粉末K2CO3（3.319g、24.0mmol）の混合物をN2下、82〜85℃にて28時間撹拌した。得られた冷却混合物を水（100mL）で希釈して、25％EtOAc／CH2Cl2（3×100mL）で抽出した。抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜40％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に40％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、1−［（6−ブロモ−3−ピリジニル）オキシ］−4−（2−クロロ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−ブタノール（137）（667mg、37％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ペンタン）112〜114℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.56 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 5.28 (br d, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 14.0, 5.8 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J = 10.0, 5.5 Hz, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 2.06 (dtd, J = 13.9, 7.7, 3.4 Hz, 1 H), 1.90 (ddt, J = 13.7, 9.2, 6.7 Hz, 1 H); C12H13BrClN4O4 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値 394.9754, 392.9782, 390.9803, 実測値 394.9753, 392.9777, 390.9797。
【０１６６】
上のカラムのEtOAcによるさらなる溶離によって粗閉環物質を得て、シリカゲルでさらにクロマトグラフィーにかけた。0〜0.5％MeOH／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に0.5％MeOH／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、7−｛［（6−ブロモ−3−ピリジニル）オキシ］メチル｝−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（138）（51mg、3％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）200〜202℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.19 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 4.43 (dd, J = 11.2, 3.3 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 11.2, 5.8 Hz, 1 H), 4.19 (ddd, J = 12.5, 5.8, 3.0 Hz, 1 H), 4.10 (ddd, J = 12.5, 10.9, 5.2 Hz, 1 H), 2.36−2.27 (m, 1 H), 2.26−2.13 (m, 1 H). 分析 (C12H11BrN4O4) C, H, N.
【０１６７】
実施例2AAのようなアルコール137のNaH（1.6当量）による閉環、続いての0〜0.5％MeOH／CH2Cl2（前画分）によって、次に0.5〜0.75％MeOH／CH2Cl2によって溶離させる生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、追加の138（87％）を薄黄色固体として得た（上を参照）。
【０１６８】
実施例2Mのような臭化物138と4−フルオロフェニルボロン酸との2.5時間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜0.5％MeOH／CH2Cl2（前画分）によって、次に0.5％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、34（87％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）204〜206℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.43 (br d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.07 (ddt, J = 8.9, 5.6, 2.7 Hz, 2 H), 7.94 (br d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1 H), 7.28 (tt, J = 8.9, 2.6 Hz, 2 H), 4.96 (m, 1 H), 4.47 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J = 11.2, 5.8 Hz, 1 H), 4.20 (ddd, J = 12.5, 5.7, 2.9 Hz, 1 H), 4.11 (ddd, J = 12.4, 11.0, 5.1 Hz, 1 H), 2.38−2.30 (m, 1 H), 2.29−2.16 (m, 1 H); APCI MS m／z 371 ［M + H］+.
【０１６９】
II．スキーム8の方法による2−ニトロ−7−［（｛6−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−3−ピリジニル｝オキシ）メチル］−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物35）。
【化４１】
2013500997.tif 000047
【０１７０】
実施例2Mのような臭化物138と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との2.5時間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜0.33％MeOH／CH2Cl2（前画分）によって、次に0.33％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、35（87％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）161〜163℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.15 (br d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1 H), 7.45 (br d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.96 (m, 1 H), 4.49 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1 H), 4.43 (dd, J = 11.2, 5.8 Hz, 1 H), 4.20 (ddd, J = 12.5, 5.6, 2.7 Hz, 1 H), 4.12 (ddd, J = 12.4, 11.0, 5.2 Hz, 1 H), 2.39−2.30 (m, 1 H), 2.29−2.16 (m, 1 H). 分析 (C19H15F3N4O5) C, H, N.
【０１７１】
JJ．スキーム9の方法による7−メチル−2−ニトロ−7−｛［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物36）。
【化４２】
2013500997.tif 000048
【０１７２】
4−ヨード−2−メチル−1−ブテン（Helmboldtら，2006によって報告されたように3−メチル−3−ブテン−1−オールのヨウ素化によって得た）（2.01g、10.3mmol）の無水DMF（3mL、次にすすぎのために3×1mL）による溶液を無水DMF（6.5mL）中の2−クロロ−4（5）−ニトロイミダゾール（81）（1.00g、6.80mmol）および粉末K2CO3（2.83g、20.5mmol）の撹拌混合物にN2下で添加して、混合物を61℃にて20時間撹拌した。得られた冷却混合物を氷／NaHCO3水溶液（100mL）に添加して、EtOAc（4×100mL）で抽出した。抽出物を希塩水（100mL）によって洗浄して、次に蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜10％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に10〜15％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、2−クロロ−1−（3−メチル−3−ブテニル）−4−ニトロ−1H−イミダゾール（139）（1.15g、78％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）68〜69℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (s, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.13 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.52 (br t, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.80 (s, 3 H); C8H11ClN3O2 m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS 計算値218.0510, 216.0540, 実測値 218.0512, 216.0544.
【０１７３】
実施例2Gのようなアルケン139の3−クロロ過安息香酸による4時間のエポキシ化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に0〜5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、2−クロロ−1−［2−（2−メチル−2−オキシラニル）エチル］−4−ニトロ−1H−イミダゾール（140）（88％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）82〜85℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (s, 1 H), 4.12 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.62 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.19 (dt, J = 14.3, 7.7 Hz, 1 H), 2.04 (dt, J = 14.3, 7.4 Hz, 1 H), 1.39 (s, 3 H); C8H11ClN3O3 m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS 計算値234.0459, 232.0489, 実測値 234.0466, 232.0488.
【０１７４】
実施例2AAのようなエポキシド140の4−トリフルオロメトキシフェノールとの82℃にて10時間の反応、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に0〜2％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、4−（2−クロロ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−メチル−1−［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−2−ブタノール（141）（77％）を薄黄色油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (s, 1 H), 7.17 (br dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 2 H), 6.90 (dt, J = 9.2, 3.1 Hz, 2 H), 4.29 (ddd, J = 14.1, 9.5, 6.3 Hz, 1 H), 4.24 (ddd, J = 14.1, 9.6, 6.5 Hz, 1 H), 3.85 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.23 (ddd, J = 13.8, 9.3, 6.5 Hz, 1 H), 2.21 (s, 1 H), 1.40 (s, 3 H); C15H16ClF3N3O5 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値 412.0697, 410.0725, 実測値 412.0700, 410.0722。
【０１７５】
実施例2AAのようなアルコール141のNaHによる2時間の閉環、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、25〜33％EtOAc／石油エーテル（前画分）によって、次に50％EtOAc／石油エーテルによって溶離させて、36（61％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）134〜136℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.45 (s, 1 H), 7.16 (br dd, J = 9.1, 0.8 Hz, 2 H), 6.87 (dt, J = 9.2, 3.0 Hz, 2 H), 4.21−4.02 (m, 4 H), 2.51 (ddd, J = 14.5, 7.4, 6.0 Hz, 1 H), 2.25 (dt, J = 14.5, 6.2 Hz, 1 H), 1.60 (s, 3 H). 分析 (C15H14F3N3O5) C, H, N.
【０１７６】
KK．スキーム9の方法による7−｛［4−（ベンジルオキシ）フェノキシ］メチル｝−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物37）。
【化４３】
2013500997.tif 000049
【０１７７】
実施例2AAのようなエポキシド140（実施例2JJを参照）の4−（ベンジルオキシ）フェノールとの82℃にて10時間の反応、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に2％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、1−［4−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−4−（2−クロロ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−メチル−2−ブタノール（142）（79％）を油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.79 (s, 1 H), 7.44−7.29 (m, 5 H), 6.92 (dt, J = 9.2, 3.0 Hz, 2 H), 6.83 (dt, J = 9.2, 3.0 Hz, 2 H), 4.28 (ddd, J = 14.0, 9.7, 6.1 Hz, 1 H), 4.23 (ddd, J = 14.0, 9.7, 6.3 Hz, 1 H), 3.81 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.29 (s, 1 H), 2.22 (ddd, J = 13.8, 9.6, 6.2 Hz, 1 H), 2.02 (ddd, J = 13.6, 9.7, 6.5 Hz, 1 H), 1.38 (s, 3 H); C21H23ClN3O5 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値 434.1293, 432.1321, 実測値 434.1298, 432.1319。
【０１７８】
実施例2AAのようなアルコール142のNaH（1.4当量）による閉環、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜33％EtOAc／石油エーテル（前画分）によって、次にEtOAcによって溶離させて粗生成物を得て、シリカゲルでさらにクロマトグラフィーにかけた。0〜2.5％EtOAc／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に2.5％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、37（53％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）174〜176℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.07 (s, 1 H), 7.45−7.28 (m, 5 H), 6.94 (dt, J = 9.3, 2.9 Hz, 2 H), 6.89 (dt, J = 9.3, 2.9 Hz, 2 H), 5.04 (s, 2 H), 4.21−4.06 (m, 2 H), 4.10 (s, 2 H), 2.37 (ddd, J = 14.5, 7.9, 6.2 Hz, 1 H), 2.17 (dt, J = 14.4, 5.8 Hz, 1 H), 1.48 (s, 3 H). 分析 (C21H21N3O5) C, H, N.
【０１７９】
LL．スキーム9の方法による7−｛［（4’−フルオロ［1，1’−ビフェニル］−4−イル）オキシ］メチル｝−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物38）。
【化４４】
2013500997.tif 000050
【０１８０】
実施例2AAのようなエポキシド140（実施例2JJを参照）と4−ヨードフェノールとの83℃にて8時間の反応、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜2％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、4−（2−クロロ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−1−（4−ヨードフェノキシ）−2−メチル−2−ブタノール（143）（81％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）91〜93℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (s, 1 H), 7.59 (dt, J = 8.9, 2.6 Hz, 1 H), 6.69 (dt, J = 8.9, 2.6 Hz, 1 H), 4.28 (ddd, J = 14.1, 9.6, 6.3 Hz, 1 H), 4.23 (ddd, J = 14.1, 9.4, 6.5 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.79 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.22 (ddd, J = 13.8, 9.2, 6.5 Hz, 1 H), 2.20 (s, 1 H), 2.02 (ddd, J = 13.8, 9.6, 6.6 Hz, 1 H), 1.39 (s, 3 H); C14H16ClIN3O4 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値 453.9840, 451.9869, 実測値 453.9832, 451.9857。
【０１８１】
実施例2AAのようなアルコール143のNaH（1.5当量）による閉環、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜33％EtOAc／石油エーテル（前画分）によって、次に0〜5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、7−［（4−ヨードフェノキシ）メチル］−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（144）（74％）を薄黄色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）170〜172℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 6.64 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 4.19−4.05 (m, 2 H), 4.07 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.49 (ddd, J = 14.5, 7.4, 6.0 Hz, 1 H), 2.24 (ddd, J = 14.5, 6.4, 5.9 Hz, 1 H), 1.58 (s, 3 H). 分析 (C14H14IN3O4) C, H, N.
【０１８２】
実施例2CCのようなヨウ化物144と4−フルオロフェニルボロン酸との100分間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜2％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、38（90％）を薄黄色−オレンジ色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）160〜162℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.51−7.44 (m, 5 H), 7.10 (tt, J = 8.7, 2.6 Hz, 2 H), 6.92 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2 H), 4.23−4.06 (m, 4 H), 2.53 (ddd, J = 14.4, 7.2, 6.0 Hz, 1 H), 2.28 (ddd, J = 14.5, 6.8, 5.9 Hz, 1 H), 1.62 (s, 3 H). 分析 (C20H18FN3O4) C, H, N.
【０１８３】
MM．スキーム9の方法による7−メチル−2−ニトロ−7−（｛［4’−（トリフルオロメチル）［1，1’−ビフェニル］−4−イル］オキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物39）。
【化４５】
2013500997.tif 000051
【０１８４】
実施例2CCのようなヨウ化物144（実施例2LLを参照）と4−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸との100分間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、39（87％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）196〜198℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (br d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.63 (br d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.54 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 6.96 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2 H), 4.23−4.08 (m, 4 H), 2.54 (ddd, J = 14.5, 7.3, 6.0 Hz, 1 H), 2.28 (ddd, J = 14.5, 6.6, 5.9 Hz, 1 H), 1.62 (s, 3 H). 分析 (C21H18F3N3O4) C, H, N.
【０１８５】
NN．スキーム9の方法による7−メチル−2−ニトロ−7−（｛［4’−（トリフルオロメトキシ）［1，1’−ビフェニル］−4−イル］オキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物40）。
【化４６】
2013500997.tif 000052
【０１８６】
実施例2CCのようなヨウ化物144（実施例2LLを参照）と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との105分間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、40（89％）を薄黄色−ピンク色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）186〜188℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.53 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.26 (br dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 2 H), 6.94 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2 H), 4.23−4.07 (m, 4 H), 2.53 (ddd, J = 14.5, 7.2, 6.0 Hz, 1 H), 2.28 (ddd, J = 14.5, 6.7, 5.9 Hz, 1 H), 1.62 (s, 3 H). 分析 (C21H18F3N3O5) C, H, N.
【０１８７】
OO．スキーム10の方法による7−（｛［5−（4−フルオロフェニル）−2−ピリジニル］オキシ｝メチル）−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物41）。
【化４７】
2013500997.tif 000053
【０１８８】
4−ヨード−2−メチル−1−ブテン（Helmboldtら，2006によって報告されたように、3−メチル−3−ブテン−1−オールのヨウ素化によって得た）（2.68g、13.7mmol）の無水DMF（5mL、次にすすぎのために2×2mL＋1mL）による溶液を無水DMF（10mL）中の2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）（2.00g、10.4mmol）および粉末K2CO3（4.35g、31.5mmol）の撹拌混合物にN2下で添加して、得られた混合物を60℃にて11時間撹拌した。得られた冷却混合物を氷／NaHCO3水溶液（120mL）に添加して、EtOAc（3×100mL）で抽出した。抽出物を希塩水（100mL）で洗浄して、次に蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜10％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に20〜25％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、2−ブロモ−1−（3−メチル−3−ブテニル）−4−ニトロ−1H−イミダゾール（145）（2.296g、85％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）90〜92℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (s, 1 H), 4.90 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 4.12 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.52 (br t, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.81 (s, 3 H). 分析 (C8H10BrN3O2) C, H, N.
【０１８９】
4酸化オスミウム（4％水溶液2.55mL、0.417mmol）をアルケン145（2.15g、8.27mmol）および4−メチルモルホリンN−オキシド（1.49g、12.7mmol）のCH2Cl2（55mL）による溶液に添加して、次に混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を冷却して（−20℃）、石油エーテル（70mL）でゆっくり希釈し、再冷却して（−20℃）、得られた沈殿を濾過により単離して、石油エーテルおよび水で洗浄し、乾燥させて、4−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−メチル−1，2−ブタンジオール（146）（1.53g、63％）を薄灰色−褐色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ペンタン）121〜123℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.58 (s, 1 H), 4.69 (br t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.41 (br s, 1 H), 4.13 (t, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.24 (dd, J = 10.6, 5.6 Hz, 1 H), 3.18 (dd, J = 10.7, 5.6 Hz, 1 H), 1.89 (dt, J = 13.3, 8.1 Hz, 1 H), 1.82 (dt, J = 13.3, 8.1 Hz, 1 H), 1.09 (s, 3 H). 分析 (C8H12BrN3O4) C, H, N.
【０１９０】
上の水性部分を塩で飽和して、EtOAc（6×100mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。50〜67％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に67〜80％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって追加の146（882mg、36％）を得た。
【０１９１】
トリイソプロピルシリルクロリド（2.00mL、9.35mmol）をジオール146（2.507g、8.52mmol）およびイミダゾール（1.278g、18.8mmol）の無水DMF（25mL）による溶液にN2下で添加した。次に混合物を室温にて3日間撹拌した。さらなるトリイソプロピルシリルクロリド（0.50mL、2.34mmol）を添加して、混合物を室温にて3日間撹拌した。得られた混合物を氷水（130mL）に添加して、EtOAc（4×100mL）で抽出した。抽出物を水（100mL）で洗浄して、次に蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜10％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に33％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、4−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−メチル−1−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−2−ブタノール（147）（3.658g、95％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）73〜75℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (s, 1 H), 4.26 (ddd, J = 14.1, 10.3, 5.8 Hz, 1 H), 4.19 (ddd, J = 14.1, 10.3, 6.0 Hz, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 2.52 (s, 1 H), 2.11 (ddd, J = 13.6, 10.3, 5.8 Hz, 1 H), 1.87 (ddd, J = 13.6, 10.3, 6.0 Hz, 1 H), 1.25 (s, 3 H), 1.21−1.04 (m, 21 H). 分析 (C17H32BrN3O4Si) C, H, N.
【０１９２】
アルコール147（3.60g、8.00mmol）の無水DMF（35mL）による撹拌溶液をN2下、0℃にて60％NaH（550mg、13.8mmol）によって処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて2.5時間、次に46℃にて190分間撹拌した後、反応物を冷却して（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（40mL）によって反応停止させ、氷水（140mL）で希釈して、EtOAc（5×80mL）で抽出した。合せた抽出物を塩水（80mL）によって洗浄して、次に蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜15％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に15〜25％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、7−メチル−2−ニトロ−7−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（148）（2.599g、88％）を薄黄色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）112〜114℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.41 (s, 1 H), 4.14 (ddd, J = 12.4, 6.9, 5.8 Hz, 1 H), 4.03 (ddd, J = 12.4, 7.3, 5.8 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.37 (ddd, J = 14.4, 7.2, 5.8 Hz, 1 H), 2.11 (ddd, J = 14.4, 6.9, 5.9 Hz, 1 H), 1.45 (s, 3 H), 1.16−0.97 (m, 21 H). 分析 (C17H31N3O4Si) C, H, N.
【０１９３】
95％EtOHの1％HClによる溶液によるシリルエーテル148（2.518g、6.81mmol）の懸濁物（Cunicoら，1980によって記載された脱シリル化条件）（90mL）を44℃にて3日間撹拌した。得られた溶液を冷却して（CO2／アセトン）、MeOH中の7M NH3（8mL）およびNaHCO3（0.10g、1.19mmol）の滴加によって撹拌しながら中和し、次に濃縮乾固して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜1％MeOH／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に1.5％MeOH／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、（7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン−7−イル）メタノール（149）（1.285g、88％）を薄黄色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）199〜201℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.03 (s, 1 H), 5.22 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.13 (dt, J = 12.9, 6.0 Hz, 1 H), 4.05 (ddd, J = 13.0, 8.1, 5.6 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 11.6, 5.5 Hz, 1 H), 3.48 (dd, J = 11.6, 5.8 Hz, 1 H), 2.21 (ddd, J = 14.4, 8.1, 5.9 Hz, 1 H), 2.00 (dt, J = 14.4, 5.8 Hz, 1 H), 1.32 (s, 3 H). 分析 (C8H11N3O4) C, H, N.
【０１９４】
アルコール149（200mg、0.938mmol）を無水DMF（4mL）による溶液をN2下、0℃にて60％NaH（53.8mg、1.35mmol）によって処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。5−ブロモ−2−フルオロピリジン（91）（0.245mL、2.38mmol）を添加して、混合物を室温にて2.5時間撹拌して、次に冷却し（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（10mL）によって反応停止させて、塩水に添加して（40mL）、CH2Cl2（10×50mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させて、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に1〜3％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、7−｛［（5−ブロモ−2−ピリジニル）オキシ］メチル｝−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（150）（269mg、78％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）172〜174℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (br d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J = 8.7, 0.4 Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.17 (dt, J = 12.7, 6.1 Hz, 1 H), 4.09 (ddd, J = 12.6, 7.7, 5.8 Hz, 1 H), 2.45 (ddd, J = 14.5, 7.6, 5.9 Hz, 1 H), 2.18 (dt, J = 14.6, 6.1 Hz, 1 H), 1.57 (s, 3 H). 分析 (C13H13BrN4O4) C, H, N.
【０１９５】
実施例2Mのような臭化物150と4−フルオロフェニルボロン酸との135分間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜3％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に3〜5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、41（92％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）145〜147℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.46 (ddt, J = 8.8, 5.1, 2.6 Hz, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.14 (tt, J = 8.6, 2.6 Hz, 2 H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.20 (ddd, J = 12.6, 6.5, 6.1 Hz, 1 H), 4.10 (ddd, J = 12.6, 7.3, 5.8 Hz, 1 H), 2.49 (ddd, J = 14.4, 7.3, 6.0 Hz, 1 H), 2.21 (ddd, J = 14.4, 6.6, 6.0 Hz, 1 H), 1.61 (s, 3 H). 分析 (C19H17FN4O4) C, H, N.
【０１９６】
PP．スキーム10の方法による7−メチル−2−ニトロ−7−［（｛5−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］−2−ピリジニル｝オキシ）メチル］−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物42）。
【化４８】
2013500997.tif 000054
【０１９７】
実施例2Mのような臭化物150と4−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸との2時間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜2％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に3〜5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、42（91％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）212〜214℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 2.5, 0.4 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.71 (br d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.62 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.7, 0.4 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.52 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.21 (ddd, J = 12.6, 6.5, 6.0 Hz, 1 H), 4.11 (ddd, J = 12.7, 7.4, 5.8 Hz, 1 H), 2.50 (ddd, J = 14.6, 7.4, 5.9 Hz, 1 H), 2.22 (ddd, J = 14.5, 6.5, 6.0 Hz, 1 H), 1.61 (s, 3 H). 分析 (C20H17F3N4O4) C, H, N.
【０１９８】
QQ．スキーム10の方法による7−メチル−2−ニトロ−7−［（｛5−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−ピリジニル｝オキシ）メチル］−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物43）。
【化４９】
2013500997.tif 000055
【０１９９】
実施例2Mのような臭化物150と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との2時間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜2％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に2〜3.5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、43（92％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）195〜198℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.31 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.52 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.30 (br dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 2 H), 6.79 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1 H), 4.59 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.50 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.20 (ddd, J = 12.6, 6.7, 5.9 Hz, 1 H), 4.10 (ddd, J = 12.6, 7.4, 5.8 Hz, 1 H), 2.49 (ddd, J = 14.5, 7.4, 5.9 Hz, 1 H), 2.21 (ddd, J = 14.5, 6.6, 5.9 Hz, 1 H), 1.61 (s, 3 H). 分析 (C20H17F3N4O5) C, H, N.
【０２００】
RR．スキーム10の方法による7−（｛［6−（4−フルオロフェニル）−3−ピリジニル］オキシ｝メチル）−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物44）。
【化５０】
2013500997.tif 000056
【０２０１】
実施例2AAのようなエポキシド140（実施例2JJを参照）と6−ブロモ−3−ピリジノールとの84℃での18.5時間の反応、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、25〜40％EtOAc／石油エーテル（前画分）によって、次に40〜50％EtOAc／石油エーテルによって溶離させて、1−［（6−ブロモ−3−ピリジニル）オキシ］−4−（2−クロロ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−メチル−2−ブタノール（151）（70％）を薄黄色−褐色泡として得た；1H NMR (CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 3.0, 0.3 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.7, 0.4 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1 H), 4.29 (ddd, J = 14.2, 9.4, 6.4 Hz, 1 H), 4.25 (ddd, J = 14.1, 9.4, 6.7 Hz, 1 H), 3.89 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 2.22 (ddd, J = 13.9, 9.3, 6.5 Hz, 1 H), 2.18 (s, 1 H), 2.04 (ddd, J = 13.8, 9.4, 6.7 Hz, 1 H), 1.42 (s, 3 H); C13H15BrClN4O4 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値 408.9910, 406.9939, 404.9960, 実測値 408.9920, 406.9945, 404.9966。
【０２０２】
実施例2AAのようなアルコール151のNaH（1.5当量）による閉環、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜50％EtOAc／石油エーテル（前画分）によって、次に0〜2％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、7−｛［（6−ブロモ−3−ピリジニル）オキシ］メチル｝−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（152）（66％）を淡黄色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）170〜171℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (dd, J = 3.1, 0.3 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.7, 0.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1 H), 4.21−4.07 (m, 4 H), 2.52 (ddd, J = 14.5, 8.1, 6.3 Hz, 1 H), 2.24 (dt, J = 14.5, 5.7 Hz, 1 H), 1.60 (s, 3 H). 分析 (C13H13BrN4O4) C, H, N.
【０２０３】
実施例2Mのような臭化物152と4−フルオロフェニルボロン酸との2時間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜3％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に3−7％EtOAc／CH2Cl2,によって溶離させて、44（88％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）203〜204℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.06 (ddt, J = 9.0, 5.6, 2.6 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1 H), 7.27 (tt, J = 8.9, 2.6 Hz, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.25−4.11 (m, 2 H), 2.42 (ddd, J = 14.5, 8.2, 6.2 Hz, 1 H), 2.21 (dt, J = 14.4, 5.7 Hz, 1 H), 1.52 (s, 3 H). 分析 (C19H17FN4O4) C, H, N.
【０２０４】
SS．スキーム10の方法による7−メチル−2−ニトロ−7−［（｛6−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］−3−ピリジニル｝オキシ）メチル］−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物45）。
【化５１】
2013500997.tif 000057
【０２０５】
実施例2Mのような臭化物152（実施例2RRを参照）と4−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸との130分間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜3％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に4〜7％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、45（65％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）215〜217℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.25 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.81 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 4.26−4.11 (m, 2 H), 2.42 (ddd, J = 14.5, 8.1, 6.0 Hz, 1 H), 2.21 (dt, J = 14.4, 5.7 Hz, 1 H), 1.53 (s, 3 H). 分析 (C20H17F3N4O4) C, H, N.
【０２０６】
TT．スキーム10の方法による7−メチル−2−ニトロ−7−［（｛6−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−3−ピリジニル｝オキシ）メチル］−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物46）。
【化５２】
2013500997.tif 000058
【０２０７】
実施例2Mのような臭化物152（実施例2RRを参照）と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との130分間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜4％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に5〜7％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、46（84％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）202〜203℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.14 (dt, J = 8.9, 2.6 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1 H), 7.44 (br dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.25−4.11 (m, 2 H), 2.42 (ddd, J = 14.5, 8.2, 6.1 Hz, 1 H), 2.21 (dt, J = 14.4, 5.7 Hz, 1 H), 1.52 (s, 3 H). 分析 (C20H17F3N4O5) C, H, N.
【０２０８】
UU．スキーム11の方法による2−ニトロ−7−（｛［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物47）。
【化５３】
2013500997.tif 000059
【０２０９】
無水DMF（3mL）中のオキサジンアルコール134（上の実施例2BBを参照）（31.8mg、0.160mmol）および3−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（0.040mL、0.247mmol）の混合物をN2下、0℃にて60％NaH（9.5mg、0.238mmol）で処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて2.5時間撹拌した後、混合物を冷却して（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（10mL）で反応停止させ、塩水に添加して（40mL）、CH2Cl2（4×50mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜1％EtOAc／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に1〜2％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、47（44mg、74％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）110〜112℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.41 (s, 1 H), 7.41−7.35 (m, 1 H), 7.23 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19−7.13 (m, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 4.58 (m, 1 H), 4.15 (ddd, J = 12.4, 5.8, 3.7 Hz, 1 H), 4.06 (ddd, J = 12.3, 10.1, 5.6 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J = 10.6, 4.3 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J = 10.6, 5.1 Hz, 1 H), 2.40−2.21 (m, 2 H). 分析 (C15H14F3N3O5) C, H, N.
【０２１０】
VV．スキーム11の方法による2−ニトロ−7−（｛［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物48）。
【化５４】
2013500997.tif 000060
【０２１１】
上の実施例2UUのようなオキサジンアルコール134（上の実施例2BBを参照）の4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル臭化物（1.9当量）およびNaH（1.7当量）による165分間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜0.5％MeOH／CH2Cl2（前画分）によって、次に0.5％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、48（69％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）158〜160℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.41 (s, 1 H), 7.34 (dt, J = 8.8, 2.3 Hz, 2 H), 7.20 (br d, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 4.61−4.54 (m, 1 H), 4.14 (ddd, J = 12.4, 5.7, 3.7 Hz, 1 H), 4.06 (ddd, J = 12.3, 10.0, 5.8 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J = 10.7, 4.4 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 1 H), 2.38−2.21 (m, 1 H). 分析 (C15H14F3N3O5) C, H, N.
【０２１２】
WW．スキーム11の方法による7−（｛［4−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物49）。
【化５５】
2013500997.tif 000061
上の実施例2UUのようなオキサジンアルコール134（上の実施例2BBを参照）の4−（ベンジルオキシ）ベンジルクロリド（3.0当量）およびNaH（1.5当量）による3時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、49（20mg、25％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）151〜153℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.45−7.29 (m, 6 H), 7.22 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2 H), 6.95 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 4.54 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.11 (ddd, J = 12.3, 5.8, 3.9 Hz, 1 H), 4.02 (ddd, J = 12.3, 10.0, 5.5 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 1 H), 3.71 (dd, J = 10.5, 5.5 Hz, 1 H), 2.33 (dddd, J = 14.5, 5.4, 3.8, 3.0 Hz, 1 H), 2.23 (dtd, J = 14.6, 9.8, 5.9 Hz, 1 H). 分析 (C21H21N3O5) C, H, N.
【０２１３】
XX．スキーム11の方法による2−ニトロ−7−（｛［4’−（トリフルオロメトキシ）［1，1’−ビフェニル］−3−イル］メトキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物50）。
【化５６】
2013500997.tif 000062
【０２１４】
上の実施例2UUのようなオキサジンアルコール134（上の実施例2BBを参照）の3−ヨードベンジル臭化物（1.36当量）およびNaH（1.5当量）による3時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1.5〜2％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、7−｛［（3−ヨードベンジル）オキシ］メチル｝−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（153）（65％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）131〜133℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (br s, 1 H), 7.64 (br d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.09 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.15 (ddd, J = 12.3, 5.8, 3.8 Hz, 1 H), 4.06 (ddd, J = 12.3, 10.0, 5.5 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J = 10.6, 4.3 Hz, 1 H), 3.76 (dd, J = 10.6, 5.1 Hz, 1 H), 2.39−2.21 (m, 2 H). 分析 (C14H14IN3O4) C, H, N.
【０２１５】
トルエン（1.7mL）中のヨウ化物153（30.2mg、0.0727mmol）、4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（20.8mg、0.101mmol）およびPd（dppf）Cl2（2.3mg、3.14μmol）の撹拌混合物を4分間脱気して（真空ポンプ）、次にN2を添加した。EtOH（0.6mL）および2M Na2CO3水溶液（0.30mL、0.60mmol）を注射器によって添加して、得られた混合物を90℃にて20分間撹拌し、次に冷却して、NaHCO3水溶液（50mL）で希釈して、CH2Cl2（4×50mL）で抽出した。抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜1％EtOAc／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に1〜1.5％EtOAc／CH2Cl2によってによる溶離、50（30mg、92％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）117〜119℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2 H), 7.52−7.47 (m, 2 H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.32−7.26 (m, 3 H), 4.67 (s, 2 H), 4.59 (m, 1 H), 4.14 (ddd, J = 12.3, 5.7, 3.8 Hz, 1 H), 4.05 (ddd, J = 12.3, 10.0, 5.6 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J = 10.7, 4.3 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 1 H), 2.40−2.22 (m, 2 H). 分析 (C21H18F3N3O5) C, H, N.
【０２１６】
YY．スキーム11の方法による2−ニトロ−7−（｛［4’−（トリフルオロメトキシ）［1，1’−ビフェニル］−4−イル］メトキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物51）。
【化５７】
2013500997.tif 000063
【０２１７】
上の実施例2UUのようなオキサジンアルコール134（上の実施例2BBを参照）の4−ヨードベンジル臭化物（1.35当量）およびNaH（1.5当量）によるアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜1.5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、7−｛［（4−ヨードベンジル）オキシ］メチル｝−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（154）（61％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）169〜171℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (dt, J = 8.3, 2.0 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.05 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.56 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.14 (ddd, J = 12.3, 5.7, 3.8 Hz, 1 H), 4.05 (ddd, J = 12.3, 10.0, 5.6 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 10.6, 4.3 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 1 H), 2.37−2.20 (m, 2 H); C14H15IN3O4 m／z ［M + H］+に対するHRFABMS計算値 416.0107, 実測値 416.0105.
【０２１８】
上の実施例2XXのようなヨウ化物154と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜1.5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、51（85％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）159〜161℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.59 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.54 (br d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.39 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.29 (br d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.59 (m, 1 H), 4.15 (ddd, J = 12.3, 5.8, 3.8 Hz, 1 H), 4.06 (ddd, J = 12.3, 10.0, 5.6 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J = 10.6, 4.3 Hz, 1 H), 3.80 (dd, J = 10.6, 5.1 Hz, 1 H), 2.41−2.23 (m, 2 H). 分析 (C21H18F3N3O5) C, H, N.
【０２１９】
ZZ．スキーム11の方法による7−メチル−2−ニトロ−7−（｛［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物52）。
【化５８】
2013500997.tif 000064
【０２２０】
上の実施例2UUのようなオキサジンアルコール149（実施例2OOを参照）の3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル臭化物（1.6当量）およびNaH（2.0当量）による3時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜1.5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、52（83％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）108〜110℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.38 (s, 1 H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19−7.10 (m, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 4.10 (ddd, J = 12.5, 6.9, 5.9 Hz, 1 H), 4.02 (ddd, J = 12.5, 7.1, 5.9 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.38 (ddd, J = 14.4, 7.1, 6.0 Hz, 1 H), 2.12 (ddd, J = 14.5, 6.9, 6.0 Hz, 1 H), 1.48 (s, 3 H). 分析 (C16H16F3N3O5) C, H, N.
【０２２１】
AAA．スキーム11の方法による7−メチル−2−ニトロ−7−（｛［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物53）。
【化５９】
2013500997.tif 000065
【０２２２】
上の実施例2UUのようなオキサジンアルコール149（実施例2OOを参照）の4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル臭化物（1.6当量）およびNaH（1.8当量）による3時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に1.5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、53（83％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）100〜101℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.39 (s, 1 H), 7.28 (br d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.18 (br d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.09 (ddd, J = 12.5, 6.8, 5.9 Hz, 1 H), 4.02 (ddd, J = 12.5, 7.3, 5.9 Hz, 1 H), 3.64 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.60 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.38 (ddd, J = 14.5, 7.2, 5.9 Hz, 1 H), 2.11 (ddd, J = 14.5, 6.7, 6.0 Hz, 1 H), 1.47 (s, 3 H). 分析 (C16H16F3N3O5) C, H, N.
【０２２３】
BBB．スキーム11の方法による7−（｛［4−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物54）。
【化６０】
2013500997.tif 000066
【０２２４】
上の実施例2UUのようなオキサジンアルコール149（実施例2OOを参照）の4−（ベンジルオキシ）ベンジルクロリド（2.8当量）およびNaH（1.6当量）による7時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、54（41％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）109〜111℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.45−7.29 (m, 6 H), 7.16 (dt, J = 8.6, 2.3 Hz, 2 H), 6.93 (dt, J = 8.6, 2.4 Hz, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.48 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.03 (ddd, J = 12.5, 7.6, 5.8 Hz, 1 H), 3.95 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 3.54 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 2.34 (dt, J = 14.5, 6.2 Hz, 1 H), 2.08 (ddd, J = 14.4, 7.6, 6.0 Hz, 1 H), 1.45 (s, 3 H). 分析 (C22H23N3O5) C, H, N.
【０２２５】
CCC．スキーム11の方法による7−メチル−2−ニトロ−7−（｛［4’−（トリフルオロメトキシ）［1，1’−ビフェニル］−3−イル］メトキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物55）。
【化６１】
2013500997.tif 000067
【０２２６】
上の実施例2UUのようなオキサジンアルコール149（実施例2OOを参照）の3−ヨードベンジル臭化物（1.6当量）およびNaH（1.8当量）による3.5時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に0〜2％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、7−｛［（3−ヨードベンジル）オキシ］メチル｝−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（155）（69％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）122〜125℃（dec）；1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (br d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.19 (br d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.11 (ddd, J = 12.4, 7.3, 5.8 Hz, 1 H), 4.01 (ddd, J = 12.5, 6.7, 6.0 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.60 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.37 (ddd, J = 14.4, 6.7, 6.0 Hz, 1 H), 2.12 (ddd, J = 14.4, 7.3, 6.0 Hz, 1 H), 1.47 (s, 3 H). 分析 (C15H16IN3O4) C, H, N.
【０２２７】
実施例2Hのようなヨウ化物155と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との25分間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜0.5％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、55（94％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）80〜82℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.49 (br dt, J = 6.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.30 (br dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.11 (ddd, J = 12.4, 7.1, 5.8 Hz, 1 H), 4.00 (ddd, J = 12.5, 6.9, 5.9 Hz, 1 H), 3.68 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.39 (ddd, J = 14.4, 6.9, 6.0 Hz, 1 H), 2.12 (ddd, J = 14.4, 7.1, 6.0 Hz, 1 H), 1.48 (s, 3 H). 分析 (C22H20F3N3O5) C, H, N.
【０２２８】
DDD．スキーム11の方法による7−メチル−2−ニトロ−7−（｛［4’−（トリフルオロメトキシ）［1，1’−ビフェニル］−4−イル］メトキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物56）。
【化６２】
2013500997.tif 000068
【０２２９】
上の実施例2UUのようなオキサジンアルコール149（実施例2OOを参照）の4−ヨードベンジル臭化物（1.7当量）およびNaH（1.9当量）による3時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、7−｛［（4−ヨードベンジル）オキシ］メチル｝−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（156）（54％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）130〜132℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (dt, J = 8.3, 2.0 Hz, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 6.99 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.09 (ddd, J = 12.5, 7.0, 5.9 Hz, 1 H), 4.01 (ddd, J = 12.5, 7.1, 5.9 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.37 (ddd, J = 14.4, 7.0, 6.0 Hz, 1 H), 2.10 (ddd, J = 14.4, 6.9, 6.0 Hz, 1 H), 1.46 (s, 3 H). 分析 (C15H16IN3O4) C, H, N.
【０２３０】
実施例2Hのようなヨウ化物156と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との25分間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜0.5％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に0.5〜1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、56（92％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）150〜152℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.52 (dt, J = 8.3, 1.9 Hz, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.32 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.28 (br dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 2 H), 4.61 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.11 (ddd, J = 12.4, 7.3, 5.8 Hz, 1 H), 4.01 (ddd, J = 12.5, 6.7, 6.0 Hz, 1 H), 3.67 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.40 (ddd, J = 14.5, 6.7, 6.0 Hz, 1 H), 2.13 (ddd, J = 14.5, 7.3, 6.0 Hz, 1 H), 1.48 (s, 3 H). 分析 (C22H20F3N3O5) C, H, N.
【０２３１】
EEE．スキーム11の方法による（7R）−7−メチル−2−ニトロ−7−（｛［4’−（トリフルオロメトキシ）［1，1’−ビフェニル］−4−イル］メトキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物57）。
【化６３】
2013500997.tif 000069
【０２３２】
Ac2O（3.6mL、38.1mmol）をアルコール149（実施例2OOを参照）（807mg、3.79mmol）の無水ピリジン（7.0mL）による撹拌懸濁物に添加した。室温にて38時間撹拌した後、混合物をCH2Cl2で希釈して、氷水（150mL）に添加して、CH2Cl2（5×100mL）で抽出した。抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に1〜6％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン−7−イル］メチルアセテート（157）（962mg、100％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）145〜147℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.44 (s, 1 H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 4.14 (dt, J = 12.7, 5.9 Hz, 1 H), 4.08 (ddd, J = 12.7, 8.3, 5.6 Hz, 1 H), 2.32 (ddd, J = 14.5, 8.3, 6.1 Hz, 1 H), 2.10 (dt, J = 14.5, 5.7 Hz, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H); C10H14N3O5 m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS 計算値256.0934, 実測値 256.0941.
【０２３３】
ラセミアセテート157（990mg）を、ChiralPak IAカラムおよびヘキサン中40％EtOHの定組成溶媒系を6mL／分の流速で使用して分取キラルHPLCにより純エナンチオマーに分離して、最初に［（7S）−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン−7−イル］メチルアセテート（161）（427mg、43％）をクリーム色固体として得て、次のステップで直接使用した；1H NMR (CDCl3) δ 7.44 (s, 1 H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 4.14 (dt, J = 12.7, 5.9 Hz, 1 H), 4.08 (ddd, J = 12.7, 8.3, 5.6 Hz, 1 H), 2.32 (ddd, J = 14.5, 8.3, 6.1 Hz, 1 H), 2.10 (dt, J = 14.5, 5.7 Hz, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H); ［α］D26 −6.0°(c 1.00, CHCl3).
【０２３４】
ラセミアセテート157の上の分取キラルHPLCにより、次に［（7R）−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン−7−イル］メチルアセテート（158）（428mg、43％）をクリーム色固体として得て、次のステップで直接使用した；1H NMR (CDCl3) δ 7.44 (s, 1 H), 4.27 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 4.14 (dt, J = 12.7, 5.9 Hz, 1 H), 4.08 (ddd, J = 12.7, 8.3, 5.6 Hz, 1 H), 2.32 (ddd, J = 14.5, 8.3, 6.1 Hz, 1 H), 2.10 (dt, J = 14.5, 5.7 Hz, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H); ［α］D26 6.0°(c 1.00, CHCl3).
【０２３５】
水（4mL）をMeOH（36mL）中の（R）−アセテート158（427mg、1.67mmol）およびK2CO3（256mg、1.85mmol）の撹拌混合物に滴加した。室温にて4時間撹拌した後、混合物を氷で冷却して、0.1M HCl（37mL、3.70mmol）で処理した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜1％MeOH／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に1〜2.5％MeOH／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、［（7R）−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン−7−イル］メタノール（159）（343mg、96％）を薄黄色固体として得て、次のステップで直接使用した；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.03 (s, 1 H), 5.23 (br t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.13 (dt, J = 13.0, 6.0 Hz, 1 H), 4.05 (ddd, J = 12.9, 8.1, 5.6 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 1 H), 3.48 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1 H), 2.21 (ddd, J = 14.4, 8.1, 5.9 Hz, 1 H), 2.00 (dt, J = 14.4, 5.8 Hz, 1 H), 1.32 (s, 3 H); ［α］D27 −16.0°(c 1.00, DMF).
【０２３６】
上の実施例2UUのような（R）−アルコール159の4−ブロモベンジル臭化物（1.3当量）およびNaH（1.5当量）による3時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、（7R）−7−｛［（4−ブロモベンジル）オキシ］メチル｝−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（160）（349mg、57％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）157〜159℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.46 (dt, J = 8.3, 2.0 Hz, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.12 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 4.09 (ddd, J = 12.5, 6.9, 6.0 Hz, 1 H), 4.01 (ddd, J = 12.5, 7.0, 6.0 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.37 (ddd, J = 14.4, 7.0, 6.0 Hz, 1 H), 2.10 (ddd, J = 14.4, 6.9, 6.1 Hz, 1 H), 1.46 (s, 3 H); ［α］D27 30.0°(c 1.00, CHCl3); C15H17BrN3O4 m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS 計算値384.0382, 382.0402, 実測値 384.0385, 382.0398.
【０２３７】
トルエン（16mL）およびEtOH（6mL）中の臭化物160（347.5mg、0.909mmol）、4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（283mg、1.37mmol）およびPd（dppf）Cl2（101mg、0.138mmol）の撹拌混合物を10分間脱気して（真空ポンプ）、次にN2を添加した。2M Na2CO3の水溶液（3.0mL、6.0mmol）を注射器によって添加して、撹拌混合物を再度10分間脱気して、次にN2を添加した。得られた混合物を88℃にて75分間撹拌して、次に冷却し、NaHCO3水溶液（100mL）で希釈して、CH2Cl2（6×100mL）で抽出した。抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜0.5％EtOAc／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に0.5〜1.5％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、57（381mg、90％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）165〜167℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2 H), 7.52 (br d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.32 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.28 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.61 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.11 (ddd, J = 12.4, 7.2, 5.8 Hz, 1 H), 4.01 (ddd, J = 12.6, 6.5, 6.1 Hz, 1 H), 3.67 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.40 (ddd, J = 14.4, 6.6, 6.1 Hz, 1 H), 2.13 (ddd, J = 14.5, 7.3, 6.0 Hz, 1 H), 1.48 (s, 3 H); ［α］D27 37.0°(c 1.00, CHCl3). 分析 (C22H20F3N3O5) C, H, N.
【０２３８】
FFF．スキーム12の方法による（7S）−7−メチル−2−ニトロ−7−（｛［4’−（トリフルオロメトキシ）［1，1’−ビフェニル］−4−イル］メトキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物58）。
【化６４】
2013500997.tif 000070
【０２３９】
上の実施例2EEEのようなMeOH／水中での（S）−アセテート161（426mg、1.67mmol）のK2CO3による加水分解、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％MeOH／CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜2.5％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、［（7S）−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン−7−イル］メタノール（162）（343mg、96％）を薄黄色固体として得て、次のステップで直接使用した；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.03 (s, 1 H), 5.22 (br t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.13 (dt, J = 13.0, 6.0 Hz, 1 H), 4.05 (ddd, J = 12.9, 8.1, 5.6 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 11.6, 5.4 Hz, 1 H), 3.48 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 1 H), 2.21 (ddd, J = 14.4, 8.1, 5.9 Hz, 1 H), 2.00 (dt, J = 14.4, 5.8 Hz, 1 H), 1.32 (s, 3 H); ［α］D27 18.0°(c 1.00, DMF).
【０２４０】
上の実施例2UUのような（S）−アルコール162の4−ブロモベンジルブロミド（1.35当量）およびNaH（1.55当量）による3時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2（前画分）によって、次に1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、（7S）−7−｛［（4−ブロモベンジル）オキシ］メチル｝−7−メチル−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（163）（373mg、61％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）159〜161℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.46 (dt, J = 8.4, 2.1 Hz, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.12 (dt, J = 8.4, 2.1 Hz, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 4.09 (ddd, J = 12.5, 7.0, 5.8 Hz, 1 H), 4.01 (ddd, J = 12.5, 7.1, 5.9 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.37 (ddd, J = 14.4, 7.1, 5.9 Hz, 1 H), 2.10 (ddd, J = 14.5, 7.0, 5.9 Hz, 1 H), 1.46 (s, 3 H); ［α］D27 −32.0°(c 1.00, CHCl3); C15H17BrN3O4 m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS 計算値384.0382, 382.0402, 実測値 384.0374, 382.0393.
【０２４１】
実施例2EEEのような臭化物163と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜0.5％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に0.5〜1％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、58（415mg、92％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）162〜164℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.52 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.32 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.28 (br dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 2 H), 4.61 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.58 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.11 (ddd, J = 12.4, 7.3, 5.8 Hz, 1 H), 4.01 (ddd, J = 12.5, 6.6, 6.1 Hz, 1 H), 3.67 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 3.63 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.40 (ddd, J = 14.4, 6.7, 6.0 Hz, 1 H), 2.13 (ddd, J = 14.4, 7.3, 6.0 Hz, 1 H), 1.48 (s, 3 H). ［α］D27 −36.0°(c 1.00, CHCl3). 分析 (C22H20F3N3O5) C, H, N.
【０２４２】
GGG．スキーム13の方法による2−ニトロ−6−｛［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物59）。
【化６５】
2013500997.tif 000071
【０２４３】
ヨウ素（1.49g、5.85mmol）の無水CH2Cl2（3×10mL、次にすすぎのために4×1mL）による溶液を無水CH2Cl2（3mL）中のイミダゾール（0.441g、6.48mmol）およびトリフェニルホスフィン（1.50g、5.71mmol）の撹拌混合物を0℃にてN2下で添加した。0℃にて30分間撹拌した後、2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−2−プロペン−1−オール（164）（Chenら，US 2007213341 A1によって報告、2−メチレン−1，3−プロパンジオールのモノシリル化による）（1.00g、4.94mmol）の無水CH2Cl2（4mL、次にすすぎのために4×1mL）による溶液を添加して、混合物を0〜8℃にて5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で慎重に濃縮して、残留油をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。ペンタンによる溶離によって最初に前画分を得て、次に10％CH2Cl2／ペンタンによるさらなる溶離によって、tert−ブチル（ジメチル）シリル2−（ヨードメチル）−2−プロペニルエーテル（165）（1.46g、95％）を揮発性ピンク色油として得て、次にステップで直接使用した；1H NMR (CDCl3) δ 5.31 (br s, 1 H), 5.19 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.95 (s, 2 H), 0.92 (s, 9 H), 0.10 (s, 6 H).
【０２４４】
アセトン（10mL）中のヨウ化物165（4.63g、14.8mmol）、4−（トリフルオロメトキシ）フェノール（3.10mL、23.9mmol）および粉末K2CO3（3.56g、25.8mmol）の混合物を50℃にて11時間撹拌した。得られた冷却混合物を氷水（100mL）で希釈して、CH2Cl2（4×100mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜3％CH2Cl2／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に5〜10％CH2Cl2／石油エーテルによるさらなる溶離によって、tert−ブチル（ジメチル）［（2−｛［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−2−プロペニル）オキシ］シラン（166）（3.12g、58％）を無色油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.12 (br d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.90 (dt, J = 9.1, 2.9 Hz, 2 H), 5.27 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 0.91 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H); C17H26F3O3Si m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS 計算値363.1603, 実測値 363.1604.
【０２４５】
ヨウ素（825mg、3.25mmol）の無水THF（5mL、次にすすぎのために2×3mL）による溶液を無水THF（18mL）中のアルケン166（5.21g、14.4mmol）および粉末NaBH4（257mg、6.79mmol）の撹拌混合物に0℃にてN2下で（70分間にわたって）滴加した。0℃にて3時間、次に室温にて13時間撹拌した後、混合物を再度0℃まで冷却し、30％H2O2（6.8mL）および3N NaOH（6.8mL）によって処理して、次に室温にて3時間撹拌した。水（160mL）を次に添加して、混合物をEtOAc（4×160mL）で抽出した。抽出物を塩水（80mL）で洗浄して、蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜3.5％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に4〜8％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−2−｛［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−1−プロパノール（168）（3.32g、61％）を無色油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.13 (br d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.89 (dt, J = 9.1, 3.0 Hz, 2 H), 4.08 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1 H), 3.94−3.81 (m, 4 H), 2.36 (dd, J = 6.1, 5.2 Hz, 1 H), 2.19 (m, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 0.07, 0.05 (2s, 6 H); C17H28F3O4Si m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS 計算値381.1709, 実測値 381.1707.
【０２４６】
ヨウ素（2.89g、11.4mmol）の無水CH2Cl2（6×10mL、次にすすぎのために5mL＋2mL）による溶液を、無水CH2Cl2（20mL）中のアルコール168（3.28g、8.62mmol）、イミダゾール（1.50g、22.0mmol）およびトリフェニルホスフィン（2.83g、10.8mmol）の撹拌混合物にN2下、（100分間にわたって）滴加した。室温にて15時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に5〜20％CH2Cl2／石油エーテルによるさらなる溶離によって、tert−ブチル（3−ヨード−2−｛［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝プロポキシ）ジメチルシラン（170）（3.90g、92％）を薄褐色油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.13 (br dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 2 H), 6.89 (dt, J = 9.1, 3.0 Hz, 2 H), 4.01 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J = 9.3, 6.2 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J = 10.1, 5.6 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J = 10.1, 5.6 Hz, 1 H), 3.39 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 1 H), 3.37 (dd, J = 10.1, 6.0 Hz, 1 H), 2.10 (sept, J = 5.8 Hz, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 0.07, 0.06 (2s, 6 H);  C17H27F3IO3Si m／z ［M + H］+ に対するHRCIMS 計算値491.0726, 実測値 491.0721.
【０２４７】
無水DMF（20mL）中のヨウ化物170（3.89g、7.93mmol）、2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）（1.68g、8.77mmol）および粉末K2CO3（1.90g、13.7mmol）の混合物を84〜88℃にて37時間撹拌した。得られた冷却混合物を氷水（100mL）で希釈して、EtOAc（5×100mL）で抽出した。抽出物を塩水（100mL）で洗浄して、EtOAc（50mL）で逆抽出し、次に蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜7％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に7〜15％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、2−ブロモ−1−（3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−2−｛［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝プロピル）−4−ニトロ−1H−イミダゾール（172）（3.57g、81％）を薄黄色油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (s, 1 H), 7.16 (br dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 2 H), 6.85 (dt, J = 9.1, 3.0 Hz, 2 H), 4.26 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.96 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.77 (dd, J = 10.6, 5.1 Hz, 1 H), 3.67 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 1 H), 2.51 (m, 1 H), 0.92 (s, 9 H), 0.08, 0.07 (s, 6 H); C20H28BrF3N3O5Si m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS計算値556.0913, 554.0934, 実測値 556.0921, 554.0938.
【０２４８】
シリルエーテル172（3.42g、6.17mmol）を1％HClの95％EtOHによる溶液（Cunicoら，1980によって記載された脱シリル化条件）（31mL）によって処理して、混合物を室温にて12時間撹拌した。得られた溶液を冷却して（CO2／アセトン）、MeOH（6.6mL）中の7M NH3を撹拌しながら滴加して中和し、次に濃縮乾固して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜30％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に40〜50％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、3−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−｛［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−1−プロパノール（174）（2.48g、91％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）97〜99℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.88 (s, 1 H), 7.17 (br d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.88 (dt, J = 9.1, 3.0 Hz, 2 H), 4.34 (dd, J = 14.4, 7.4 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 1 H), 4.06 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1 H), 3.88 (dt, J = 10.8, 4.4 Hz, 1 H), 3.76 (dt, J = 10.8, 4.9 Hz, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 1.72 (t, J = 4.4 Hz, 1 H); C14H14BrF3N3O5 m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS 計算値442.0049, 440.0069, 実測値 442.0053, 440.0063.
【０２４９】
アルコール174（2.48g、5.64mmol）の無水DMF（50mL）による撹拌溶液をN2下、0℃にて60％NaH（345mg、8.63mmol）によって処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて4時間撹拌した後、反応物を冷却して（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（30mL）で反応停止させ、塩水（200mL）に添加して、CH2Cl2（8×100mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜1％EtOAc／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に1.5〜2％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、59（1.407g、69％）を薄黄色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）141〜143℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.45 (s, 1 H), 7.17 (br dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 2 H), 6.88 (dt, J = 9.2, 3.0 Hz, 2 H), 4.62 (ddd, J = 11.5, 3.2, 0.8 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 11.6, 7.3 Hz, 1 H), 4.27 (ddd, J = 12.5, 5.6, 0.7 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 12.4, 7.1 Hz, 1 H), 4.13 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1 H), 2.88 (m, 1 H). 分析 (C14H12F3N3O5) C, H, N.
【０２５０】
HHH．スキーム13の方法による（6R）−2−ニトロ−6−｛［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物60）。
【化６６】
2013500997.tif 000072
【０２５１】
ラセミエーテル59（1.18g）を、ChiralPak IAカラムおよびヘキサン中27％EtOHの定組成溶媒系を使用して分取キラルHPLCにより純エナンチオマーに分離して、60（510mg、43％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）138〜139℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.45 (s, 1 H), 7.17 (br dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 2 H), 6.88 (dt, J = 9.2, 3.0 Hz, 2 H), 4.62 (ddd, J = 11.5, 3.2, 0.7 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 1 H), 4.27 (br dd, J = 12.4, 5.6 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 12.4, 7.0 Hz, 1 H), 4.13 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1 H), 2.88 (m, 1 H); ［α］26 14°(c, 1.00, CHCl3). 分析 (C14H12F3N3O5) C, H, N.
【０２５２】
III．スキーム13の方法による（6S）−2−ニトロ−6−｛［4−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル｝−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物61）。
【化６７】
2013500997.tif 000073
【０２５３】
エーテル59の分取キラルHPLC（上の実施例2HHHを参照）によって、次に61（509mg、43％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）139〜140℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.45 (s, 1 H), 7.17 (br dd, J = 9.1, 0.6 Hz, 2 H), 6.88 (dt, J = 9.1, 3.0 Hz, 2 H), 4.62 (ddd, J = 11.5, 3.2, 0.6 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 11.5, 7.3 Hz, 1 H), 4.27 (br dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 12.5, 7.1 Hz, 1 H), 4.13 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1 H), 2.88 (m, 1 H); ［α］26 −14°(c, 1.00, CHCl3). 分析 (C14H12F3N3O5) C, H, N.
【０２５４】
JJJ．スキーム13の方法による6−｛［（4’−フルオロ［1，1’−ビフェニル］−4−イル）オキシ］メチル｝−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物62）。
【化６８】
2013500997.tif 000074
【０２５５】
上の実施例2GGGのような4−ヨードフェノールのヨウ化物165（実施例2GGGを参照）およびK2CO3による6時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、石油エーテル（前画分）によって、次に5％CH2Cl2／石油エーテルによって溶離させて、tert−ブチル（｛2−［（4−ヨードフェノキシ）メチル］−2−プロペニル｝オキシ）ジメチルシラン（167）（94％）を油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.54 (dt, J = 8.9, 2.7 Hz, 2 H), 6.70 (dt, J = 8.9, 2.7 Hz, 2 H), 5.25 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 0.91 (s, 9 H), 0.07 (2 s, 6 H); C16H26IO2Si m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS 計算値405.0747, 実測値 405.0739.
【０２５６】
ヨウ素（282mg、1.11mmol）の無水THF（1.5mL、次にすすぎのために2×0.75mL）による溶液を無水THF（5.5mL）中のアルケン167（1.71g、4.23mmol）および粉末NaBH4（90mg、2.38mmol）の撹拌混合物に0℃、N2下にて（40分間にわたって）滴加した。0℃にて4時間、次に室温にて13時間撹拌した後、混合物を再度0℃まで冷却して、30％H2O2（2.4mL）および3N NaOH（2.4mL）によって処理して、次に室温にて3時間撹拌した。水（50mL）を次に添加して、混合物をEtOAc（4×50mL）で抽出した。抽出物を塩水（50mL）で洗浄して、蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜2％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に4〜5％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−2−［（4−ヨードフェノキシ）メチル］−1−プロパノール（169）（1.26g、71％）を薄黄色油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.55 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 6.69 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 4.06 (dd, J = 9.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.01 (dd, J = 9.3, 5.9 Hz, 1 H), 3.93−3.80 (m, 4 H), 2.36 (dd, J = 6.3, 5.1 Hz, 1 H), 2.17 (sept, J = 5.4 Hz, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 0.06, 0.05 (2 s, 6 H); C16H28IO3Si m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS 計算値423.0853, 実測値 423.0849.
【０２５７】
上の実施例2GGGのようなアルコール169のI2、PPh3およびイミダゾールによる12時間のヨウ素化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜5％CH2Cl2／石油エーテル（前画分）によって、次に5〜10％CH2Cl2／石油エーテルによって溶離させて、tert−ブチル｛3−ヨード−2−［（4−ヨードフェノキシ）メチル］プロポキシ｝ジメチルシラン（171）（94％）を無色油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 7.55 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 6.68 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 3.98 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1 H), 3.92 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 10.1, 5.6 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J = 10.1, 5.6 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 10.0, 5.9 Hz, 1 H), 3.35 (dd, J = 10.0, 6.1 Hz, 1 H), 2.09 (sept, J = 5.8 Hz, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 0.06 (2 s, 6 H); C16H27I2O2Si m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS 計算値532.9870, 実測値 532 9864.
【０２５８】
上の実施例2GGGのような2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）のヨウ化物171およびK2CO3による33時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜7％EtOAc／石油エーテル（前画分）によって、次に8〜15％EtOAc／石油エーテルによって溶離させて、2−ブロモ−1−｛3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−2−［（4−ヨードフェノキシ）メチル］プロピル｝−4−ニトロ−1H−イミダゾール（173）（80％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン） 81〜83℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (s, 1 H), 7.57 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 6.64 (dt, J = 9.0, 2.6 Hz, 2 H), 4.24 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.76 (dd, J = 10.6, 5.1 Hz, 1 H), 3.66 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 0.91 (s, 9 H), 0.07 (2 s, 6 H); C19H28BrIN3O4Si m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS 計算値598.0057, 596.0077, 実測値 598.0070, 596.0082.
【０２５９】
上の実施例2GGGのようなシリルエーテル173の95％EtOH中1％HClによる7時間の加水分解、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜30％EtOAc／石油エーテル（前画分）によって、次に40〜50％EtOAc／石油エーテルによって溶離させて、3−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−［（4−ヨードフェノキシ）メチル］−1−プロパノール（175）（86％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）109〜111℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.87 (s, 1 H), 7.58 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 6.66 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 4.33 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1 H), 3.86 (ddd, J = 10.9, 4.6, 4.3 Hz, 1 H), 3.75 (dt, J = 10.8, 4.9 Hz, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 1.72 (t, J = 4.4 Hz, 1 H); C13H14BrIN3O4 m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS 計算値483.9192, 481.9212, 実測値 483.9200, 481.9211.
【０２６０】
上の実施例2GGGのようなアルコール175のNaHによる5時間の閉環、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1.5〜2％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、6−［（4−ヨードフェノキシ）メチル］−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（176）（78％）を薄黄色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン粉砕物）239〜240℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.09 (s, 1 H), 7.60 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 6.82 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2 H), 4.59 (dd, J = 10.9, 2.9 Hz, 1 H), 4.44 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 1 H), 4.06 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1 H), 2.82 (m, 1 H). 分析 (C13H12IN3O4) C, H, N.
【０２６１】
上の実施例2CCのようなヨウ化物176および4−フルオロフェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜2％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、62（92％）を薄ピンク色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）201〜203℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.11 (s, 1 H), 7.65 (dt, J = 8.9, 2.7 Hz, 2 H), 7.64 (dt, J = 8.8, 2.7 Hz, 2 H), 7.59 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.25 (tt, 8.9, 2.7 Hz, 2 H), 7.05 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2 H), 4.63 (dd, J = 10.9, 2.9 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 11.0, 7.3 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1 H), 4.16 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 1 H), 2.86 (m, 1 H). 分析 (C19H16FN3O4) C, H, N.
【０２６２】
KKK．スキーム13の方法による2−ニトロ−6−（｛［4’−（トリフルオロメチル）［1，1’−ビフェニル］−4−イル］オキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物63）。
【化６９】
2013500997.tif 000075
【０２６３】
上の実施例2CCのようなヨウ化物176（上の実施例2JJJを参照）と4−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜2％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、63（90％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）218〜221℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.11 (s, 1 H), 7.85 (br d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.77 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.71 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.10 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 4.63 (dd, J = 10.9, 2.9 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 12.6, 7.0 Hz, 1 H), 2.87 (m, 1 H). 分析 (C20H16F3N3O4) C, H, N.
【０２６４】
LLL．スキーム13の方法による2−ニトロ−6−（｛［4’−（トリフルオロメトキシ）［1，1’−ビフェニル］−4−イル］オキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物64）。
【化７０】
2013500997.tif 000076
【０２６５】
上の実施例2CCのようなヨウ化物176（上の実施例2JJJを参照）と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2によって溶離させて、64（93％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）192〜194℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.54 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2 H), 7.50 (dt, J = 8.7, 2.5 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.26 (m, 2 H), 6.96 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2 H), 4.63 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 11.5, 7.4 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J = 12.4, 5.6 Hz, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.18 (dd, J = 10.0, 5.7 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 1 H), 2.91 (m, 1 H). 分析 (C20H16F3N3O5) C, H, N.
【０２６６】
MMM．スキーム14の方法による6−（｛［5−（4−フルオロフェニル）−2−ピリジニル］オキシ｝メチル）−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物65）。
【化７１】
2013500997.tif 000077
【０２６７】
無水DMF（40mL）中の2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）（3.373g、17.6mmol）、6−（ヨードメチル）−2，2，3，3，9，9，10，10−オクタメチル−4，8−ジオキサ−3，9−ジシラウンデカン（177）（Curranら，1998によって報告、2−メチレン−1，3−プロパンジオールから4ステップ）（6.79g、15.3mmol）および粉末K2CO3（5.10g、36.9mmol）の混合物をN2下、82℃にて24時間撹拌した。得られた冷却混合物を氷水（200mL）に添加して、EtOAc（3×200mL）で抽出した。抽出物を水（200mL）で洗浄して、EtOAc（200mL）によって逆抽出し、次に塩水（150mL）でさらに洗浄した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜2％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に3〜5％EtOAc／石油エーテルによるさらなる溶離によって、2−ブロモ−1−［3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）プロピル］−4−ニトロ−1H−イミダゾール（178）（7.35g、95％）を白色固体として得た：融点（ペンタン）51〜53℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (s, 1 H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.61 (dd, J = 10.4, 5.5 Hz, 2 H), 3.56 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 0.91 (s, 18 H), 0.07 (2s, 2x 6 H). 分析 (C19H38BrN3O4Si2) C, H, N.
【０２６８】
1％HClの95％EtOHによる溶液によるシリルエーテル178（7.35g、14.5mmol）の懸濁物（Cunicoら，1980によって記載された脱シリル化条件）（150mL）を室温にて4時間撹拌して、次に4℃にて12時間維持した。得られた溶液を冷却して（CO2／アセトン）、MeOH中7M NH3（9.8mL）を撹拌しながら滴加することによって中和し、次に濃縮乾固させて、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。33〜75％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に75％EtOAc／石油エーテルおよびEtOAcによるさらなる溶離によって、2−［（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）メチル］−1，3−プロパンジオール（179）（3.42、85％）を白色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）110〜112℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.50 (s, 1 H), 4.65 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.41 (m, 4 H), 2.06 (m, 1 H). 分析 (C7H10BrN3O4) C, H, N.
【０２６９】
ジオール179（3.44g、12.3mmol）の無水 DMF （30mL）による撹拌溶液をN2下、0℃にて60％NaH （1.72g、43.0mmol）によって処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて3.5 時間撹拌した後、反応物を冷却して（CO2／アセトン）、氷／NH4Cl水溶液（20mL）およびNaHCO3水溶液 （20mL）によって反応停止させて、塩水（150mL）に添加して、CH2Cl2（3×150mL）、10％MeOH／CH2Cl2 （6×150mL）、およびEtOAc （15×150mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜2％MeOH／CH2Cl2 による溶離によって最初に前画分を得て、次に2〜3％MeOH／CH2Cl2によるさらなる溶離によって粗生成物 （1.88 g）を得て、シリカゲルでさらにクロマトグラフィーにかけた。50〜90％EtOAc／石油エーテル による溶離によって最初に前画分を得て、次に90％EtOAc／石油エーテルおよびEtOAcによるさらなる溶離によって、（2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン−6−イル）メタノール （180） （1.649g、67％）を薄黄色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン） 130〜131℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.06 (s, 1 H), 4.96 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.49 (ddd, J = 10.9, 3.3, 0.9 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J = 10.9, 7.9 Hz, 1 H), 4.15 (ddd, J = 12.5, 5.4, 0.8 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J = 12.5, 7.7 Hz, 1 H), 3.47 (m, 2 H), 2.40 (m, 1 H). 分析 (C7H9N3O4) C, H, N.
【０２７０】
実施例2OOのようなオキサジンアルコール180の5−ブロモ−2−フルオロピリジン（91）（2.0当量）およびNaH（1.74当量）による3時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより0〜0.25％MeOH／CH2Cl2（前画分）によって、次に0.25〜0.5％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、6−｛［（5−ブロモ−2−ピリジニル）オキシ］メチル｝−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（181）（67％）を白色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）233〜235℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.27 (dd, J = 2.5, 0.4 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.9, 0.5 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1 H), 4.44 (dd, J = 11.1, 7.4 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1 H), 4.33 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1 H), 4.27 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J = 12.6, 7.1 Hz, 1 H), 2.85 (m, 1 H). 分析 (C12H11BrN4O4) C, H, N.
【０２７１】
実施例2Mのような臭化物181と4−フルオロフェニルボロン酸（2.0当量）との2.5時間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜5％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に5〜6％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、65（93％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）160〜161℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.29 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.46 (ddt, J = 8.9, 5.2, 2.6 Hz, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.14 (tt, J = 6.5, 2.6 Hz, 2 H), 6.83 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1 H), 4.64 (ddd, J = 11.4, 3.3, 1.0 Hz, 1 H), 4.54 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 11.3, 6.5 Hz, 1 H), 4.45 (dd, J = 11.5, 7.9 Hz, 1 H), 4.26 (ddd, J = 12.4, 5.6, 0.9 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J = 12.4, 7.7 Hz, 1 H), 2.94 (m, 1 H). 分析 (C18H15FN4O4) C, H, N.
【０２７２】
NNN．スキーム14の方法による2−ニトロ−6−［（｛5−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］−2−ピリジニル｝オキシ）メチル］−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物66）。
【化７２】
2013500997.tif 000078
【０２７３】
実施例2Mのような臭化物181（実施例2MMMを参照）と4−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸との130分間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜4％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に5〜6％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、66（94％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）180〜182℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.73 (br d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.64 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1 H), 4.66 (ddd, J = 11.4, 3.3, 0.9 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1 H), 4.52 (dd, J = 11.3, 6.4 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 11.5, 7.9 Hz, 1 H), 4.29 (ddd, J = 12.4, 5.6, 0.8 Hz, 1 H), 4.13 (dd, J = 12.4, 7.6 Hz, 1 H), 2.98 (m, 1 H). 分析 (C19H15F3N4O4) C, H, N.
【０２７４】
OOO．スキーム14の方法による2−ニトロ−6−［（｛5−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−ピリジニル｝オキシ）メチル］−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物67）。
【化７３】
2013500997.tif 000079
【０２７５】
実施例2Mのような臭化物181（実施例2MMMを参照）と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との2時間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜4％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に4〜5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、67（93％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）182〜183℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.31 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.52 (dt, J = 8.8, 2.6 Hz, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.30 (br dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 2 H), 6.84 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1 H), 4.64 (ddd, J = 11.5, 3.3, 0.9 Hz, 1 H), 4.54 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1 H), 4.46 (dd, J = 11.4, 7.9 Hz, 1 H), 4.26 (ddd, J = 12.4, 5.6, 0.8 Hz, 1 H), 4.10 (dd, J = 12.4, 7.6 Hz, 1 H), 2.95 (m, 1 H). 分析 (C19H15F3N4O5) C, H, N.
【０２７６】
PPP．スキームの方法による6−（｛［6−（4−フルオロフェニル）−3−ピリジニル］オキシ｝メチル）−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物68）。
【化７４】
2013500997.tif 000080
【０２７７】
ジエチルアゾジカルボキシラート（3.445mL、22.2mmol）を無水THF（55mL）中の3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−1−プロパノール（184）（Kimら，2001によって報告、2−メチレン−1，3−プロパンジオールのシリル化およびヒドロホウ素化による）（5.706g、17.1mmol）、6−ブロモ−3−ピリジノール（3.571g、20.5mmol）およびトリフェニルホスフィン（5.386g、20.5mmol）の撹拌混合物に0℃にてN2下で滴加した。0℃にて1時間、次に室温にて41時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜5％Et2O／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に5％Et2O／石油エーテルによるさらなる溶離によって、2−ブロモ−5−［3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）プロポキシ］ピリジン（185）（8.09g、97％）を無色油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.7, 0.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.73 (dd, J = 10.1, 5.7 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1 H), 2.16 (sept, J = 5.8 Hz, 1 H), 0.88 (s, 18 H), 0.03 (2 s, 12 H); C21H41BrNO3Si2 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値 492.1783, 490.1803, 実測値 492.1786, 490.1804。
【０２７８】
シリルエーテル185（11.06g、22.5mmol）を1％HClの95％EtOHによる溶液（Cunicoら，1980による脱シリル化条件）（200mL）で処理して、混合物を室温にて13時間撹拌した。得られた溶液を冷却して（CO2／アセトン）、MeOH（10mL）中の7M NH3を撹拌しながら滴加することによって中和して、次に濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜3％MeOH／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に5％MeOH／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、2−｛［（6−ブロモ−3−ピリジニル）オキシ］メチル｝−1，3−プロパンジオール（186）（5.56g、94％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2）90〜91℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1 H), 4.15 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.95 (dt, J = 10.8, 4.9 Hz, 1 H), 3.92 (dt, J = 10.8, 5.3 Hz, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.99 (t, J = 5.1 Hz, 2 H). 分析 (C9H12BrNO3) C, H, N.
【０２７９】
ジオール186（5.25g、20.0mmol）の無水THF（66mL）による懸濁物をN2下、室温にて、固体が完全に溶けるまで撹拌して（約10分間）、次に60％NaH（0.829g、20.7mmol）で処理して、N2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて60分間撹拌した後（白色沈殿物を得て）、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（3.21g、21.3mmol）を添加して、混合物を室温にて100分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜33％Et2O／石油エーテルによる溶離によって最初に前画分を得て、次に33〜50％Et2O／石油エーテルによるさらなる溶離によって、3−［（6−ブロモ−3−ピリジニル）オキシ］−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−1−プロパノール（187）（5.97g、79％）を無色油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1 H), 4.12 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1 H), 3.94−3.80 (m, 4 H), 2.27 (dd, J = 6.3, 4.8 Hz, 1 H), 2.18 (sept, J = 5.4 Hz, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 0.06, 0.05 (2 s, 6 H); C15H27BrNO3Si m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値  378.0918, 376.0938, 実測値 378.0912, 376.0931。
【０２８０】
上の実施例2GGGのようなアルコール187のI2、PPh3およびイミダゾールによる18時間のヨウ素化、続いての石油エーテルおよびペンタン（前画分）によって、次に5〜25％Et2O／ペンタンによって溶離させる生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、2−ブロモ−5−［3−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−2−（ヨードメチル）プロポキシ］ピリジン（188）（97％）無色油として得た；1H NMR (CDCl3) δ 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.7, 0.3 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1 H), 4.06 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1 H), 3.74 (dd, J = 10.1, 5.6 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1 H), 3.36 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.12 (sept, J = 5.8 Hz, 1 H), 0.89 (s, 9 H), 0.06 (2 s, 6 H); C15H26BrINO2Si m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値 487.9935, 485.9955, 実測値 487.9931, 485.9952。
【０２８１】
上の実施例2GGGのような2−ブロモ−4（5）−ニトロイミダゾール（80）のヨウ化物188およびK2CO3による42時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜20％EtOAc／石油エーテル（前画分）によって、次に20〜33％EtOAc／石油エーテルによって溶離させて、2−ブロモ−5−［3−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）プロポキシ］ピリジン（189）（73％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）132〜134℃；1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.7, 0.4 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1 H), 4.25 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.01 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.77 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 1 H), 3.66 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 0.91 (s, 9 H), 0.08, 0.07 (2 s, 6 H). 分析 (C18H26Br2N4O4Si) C, H, N.
【０２８２】
テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド（THFによる1M溶液13.0mL、13.0mmol）をシリルエーテル189（6.78g、12.3mmol）の無水THF（140mL）による撹拌溶液に滴加して、混合物を室温にて4時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、次に氷水（120mL）で希釈して、EtOAc（5×120mL）で抽出した。抽出物を塩水（100mL）で洗浄して、次に蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜80％Et2O／石油エーテル、石油エーテルおよび0〜1％MeOH／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に2〜3％MeOH／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、3−（2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル）−2−｛［（6−ブロモ−3−ピリジニル）オキシ］メチル｝−1−プロパノール（190）（5.36g、100％）を薄黄色泡として得た；1H NMR (CDCl3) δ 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.09 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.87 (dd, J = 10.7, 4.7 Hz, 1 H), 3.75 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1 H), 2.57 (m, 1 H); C12H13Br2N4O4 m／z ［M + H］+に対するHRESIMS 計算値 438.9258, 436.9278, 434.9298, 実測値 438.9262, 436.9279, 434.9299。
【０２８３】
実施例2GGGのようなアルコール190のNaH（1.35当量）による200分間の閉環、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％MeOH／CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜3％MeOH／CH2Cl2によって溶離させて、6−｛［（6−ブロモ−3−ピリジニル）オキシ］メチル｝−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（191）（71％）を薄黄色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）197〜199℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.15 (br d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.7, 0.3 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J = 11.0, 2.7 Hz, 1 H), 4.45 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1 H), 4.20 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 1 H), 4.05 (dd, J = 12.6, 6.8 Hz, 1 H), 2.85 (m, 1 H). 分析 (C12H11BrN4O4) C, H, N.
【０２８４】
実施例2Mのような臭化物191と4−フルオロフェニルボロン酸との140分間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜4％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に5〜6％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、68（85％）を薄黄色−褐色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）214〜216℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.06 (ddt, J = 8.9, 5.6, 2.6 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1 H), 7.27 (dt, J = 8.9, 2.6 Hz, 2 H), 4.63 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 11.1, 7.1 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 1 H), 4.08 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 1 H), 2.89 (m, 1 H). 分析 (C18H15FN4O4) C, H, N.
【０２８５】
QQQ．スキーム15の方法による2−ニトロ−6−［（｛6−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］−3−ピリジニル｝オキシ）メチル］−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物69）。
【化７５】
2013500997.tif 000081
【０２８６】
実施例2Mのような臭化物191（実施例2PPPを参照）と4−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸との140分間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜4％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に4〜5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、69（41mg、69％）を薄黄色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）233〜235℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.24 (br d, J = 8.1 Hz, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.81 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.57 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J = 11.1, 7.1 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1 H), 4.28 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 1 H), 4.25 (dd, J = 10.1, 6.7 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 12.6, 6.8 Hz, 1 H), 2.90 (m, 1 H). 分析 (C19H15F3N4O4) C, H, N.
【０２８７】
RRR．スキーム15の方法による2−ニトロ−6−［（｛6−［4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−3−ピリジニル｝オキシ）メチル］−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物70）。
【化７６】
2013500997.tif 000082
【０２８８】
実施例2Mのような臭化物191（実施例2PPPを参照）と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との140分間の鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜4％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に4〜5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、70（55mg、89％）をクリーム色固体として得た：融点（MeOH／CH2Cl2／ヘキサン）180〜181℃；1H NMR ［(CD3)2SO］ δ 8.41 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.14 (dt, J = 8.9, 2.5 Hz, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1 H), 7.44 (br dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 2 H), 4.64 (dd, J = 10.9, 2.9 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 11.0, 7.1 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1 H), 4.26 (dd, J = 10.1, 6.7 Hz, 1 H), 4.23 (dd, J = 10.1, 6.7 Hz, 1 H), 4.09 (dd, J = 12.6, 6.8 Hz, 1 H), 2.89 (m, 1 H). 分析 (C19H15F3N4O5) C, H, N.
【０２８９】
SSS.  スキーム14の方法による2−ニトロ−6−（｛［3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物71）。
【化７７】
2013500997.tif 000083
【０２９０】
上の実施例2UUのようなオキサジンアルコール180（実施例2MMMを参照）の3−（トリフルオロメトキシ）ベンジル臭化物およびNaH（1.6当量）によるアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1.5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、71（56％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）60〜61℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (s, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.21 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.20−7.14 (m, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 4.51 (ddd, J = 11.5, 3.4, 0.9 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.15 (ddd, J = 12.3, 5.6, 0.8 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J = 9.6, 5.8 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1 H), 2.68 (m, 1 H). 分析 (C15H14F3N3O5) C, H, N.
【０２９１】
TTT．スキーム14の方法による 2−ニトロ−6−（｛［4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（ 表1の化合物72）。
【化７８】
2013500997.tif 000084
【０２９２】
上の実施例2UUのようなオキサジンアルコール180（実施例2MMMを参照）の4−（トリフルオロメトキシ）ベンジル臭化物（1.9当量）およびNaH（1.6当量）による3時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に2％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、72（59％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）92〜93℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.40 (s, 1 H), 7.32 (dt, J = 8.7, 2.3 Hz, 2 H), 7.21 (br d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.52 (s, 2 H), 4.51 (ddd, J = 11.3, 3.3, 0.9 Hz, 1 H), 4.36 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.15 (ddd, J = 12.3, 5.6, 0.8 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J = 9.6, 5.9 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 1 H), 2.67 (m, 1 H). 分析 (C15H14F3N3O5) C, H, N.
【０２９３】
UUU．スキーム14の方法による6−（｛［4−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝メチル）−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物73）。
【化７９】
2013500997.tif 000085
【０２９４】
4−（ベンジルオキシ）ベンジルヨージド（Cativielaら，1995により報告、4−（ベンジルオキシ）ベンジルアルコールのヨウ素化による）（98mg、0.302mmol）の無水DMF（0.3mL、次にすすぎのために2×0.4mL）による溶液をオキサジンアルコール180（実施例2MMMを参照）（30.7mg、0.154mmol）の無水DMF（1mL）による溶液にN2下、0℃にて添加した。混合物を60％NaH（8.8mg、0.22mmol）によって処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて35分間撹拌した後、混合物を冷却して（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（10mL）で反応停止させ、塩水に添加（40mL）して、CH2Cl2（3×50mL）およびEtOAc（3×50mL）で抽出した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜2％EtOAc／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に2〜3％EtOAc／CH2Cl2による溶離によって粗生成物（20mg）を得て、シリカゲルでさらにクロマトグラフィーにかけた。25〜40％EtOAc／石油エーテルによる溶離によって、最初に前画分を得て、次にEtOAcによるさらなる溶離によって、73（15mg、25％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）150〜151℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.46−7.29 (m, 6 H), 7.20 (dt, J = 8.6, 2.4 Hz, 2 H), 6.96 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 4.48 (ddd, J = 11.4, 3.3, 0.8 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 11.4, 7.9 Hz, 1 H), 4.09 (br dd, J = 12.3, 5.5 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J = 12.3, 7.6 Hz, 1 H), 3.56 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1 H), 3.50 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1 H), 2.62 (m, 1 H). 分析 (C21H21N3O5) C, H, N.
【０２９５】
VVV．スキーム14の方法による2−ニトロ−6−（｛［4’−（トリフルオロメトキシ）［1，1’−ビフェニル］−3−イル］メトキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物74）。
【化８０】
2013500997.tif 000086
【０２９６】
無水DMF（7.5mL）中のオキサジンアルコール180（実施例2MMMを参照）（200.3mg、1.01mmol）および3−ヨードベンジル臭化物（406mg、1.37mmol）の混合物をN2下、0℃にて60％NaH（57mg、1.43mmol）によって処理して、次にN2下で迅速に脱気および再密閉した。室温にて140分間撹拌した後、混合物を冷却して（CO2／アセトン）、氷／NaHCO3水溶液（10mL）で反応停止させ、水（40mL）で希釈して、粗固体を沈殿させて、濾過により収集して、水および石油エーテル（0.49g）で洗浄した。濾液をEtOAc（3×80mL）で抽出して、次に抽出物を塩水（50mL）で洗浄した。合せた抽出物を蒸発乾固させ、残渣を上の固体と合せて、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。0〜1％EtOAc／CH2Cl2による溶離によって最初に前画分を得て、次に1〜2％EtOAc／CH2Cl2によるさらなる溶離によって、6−｛［（3−ヨードベンジル）オキシ］メチル｝−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（182）（184mg、44％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）127〜130℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.69−7.62 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.10 (br t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.44 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J = 11.4, 7.7 Hz, 1 H), 4.14 (dd, J = 12.3, 5.5 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J = 12.3, 7.4 Hz, 1 H), 3.60 (dd, J = 9.6, 5.8 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1 H), 2.66 (m, 1 H). 分析 (C14H14IN3O4) C, H, N.
【０２９７】
上の実施例2XXのようなヨウ化物182と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜1.5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、74（92％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）78〜80℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.51 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.48−7.42 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.33−7.26 (m, 3 H), 4.61 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 4.57 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.51 (ddd, J = 11.4, 3.2, 0.7 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 11.4, 7.6 Hz, 1 H), 4.13 (dd, J = 12.4, 5.5 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J = 12.3, 7.4 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J = 9.6, 5.8 Hz, 1 H), 3.58 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1 H), 2.67 (m, 1 H). 分析 (C21H18F3N3O5) C, H, N.
【０２９８】
WWW．スキーム14の方法による2−ニトロ−6−（｛［4’−（トリフルオロメトキシ）［1，1’−ビフェニル］−4−イル］メトキシ｝メチル）−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジンの合成（表1の化合物75）。
【化８１】
2013500997.tif 000087
【０２９９】
上の実施例2UUのようなオキサジンアルコール180（実施例2MMMを参照）の4−ヨードベンジルブロミドおよびNaH（1.4当量）による3時間のアルキル化、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に3％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、6−｛［（4−ヨードベンジル）オキシ］メチル｝−2−ニトロ−6，7−ジヒドロ−5H−イミダゾ［2，1−b］［1，3］オキサジン（183）（42％）を白色固体として得た：融点（CH2Cl2／ヘキサン）161〜163℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (dt, J = 8.3, 2.0 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.03 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.50 (ddd, J = 11.4, 3.3, 0.8 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.34 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.13 (ddd, J = 12.3, 5.6, 0.8 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J = 12.3, 7.6 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J = 9.6, 5.8 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 1 H), 2.65 (m, 1 H); C14H15IN3O4 m／z ［M + H］+ に対するHRFABMS 計算値416.0107, 実測値 416.0108.
【０３００】
上の実施例2XXのようなヨウ化物183と4−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸との鈴木カップリング、続いての生成物のシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、0〜1％EtOAc／CH2Cl2（前画分）によって、次に1〜1.5％EtOAc／CH2Cl2によって溶離させて、75（95％）をクリーム色固体として得た：融点（CH2Cl2／ペンタン）135〜138℃；1H NMR (CDCl3) δ 7.59 (dt, J = 8.8, 2.5 Hz, 2 H), 7.55 (dt, J = 8.3, 1.9 Hz, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.37 (br d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.29 (br dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.52 (ddd, J = 11.4, 3.3, 0.8 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.15 (ddd, J = 12.3, 5.6, 0.7 Hz, 1 H), 4.04 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J = 9.6, 5.8 Hz, 1 H), 3.58 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1 H), 2.68 (m, 1 H). 分析 (C21H18F3N3O5) C, H, N.
実施例3
生物活性および安定性
【０３０１】
発明の化合物の生物活性を以下のように評価した。結果を表2に示す。
【０３０２】
（a）最小阻害濃度（MIC）。増殖の決定のためにアラマーブルー試薬（第7日に添加）を使用する8日間マイクロプレート・ベース・アッセイ（MABA）で、化合物を結核菌の複製に対するその活性について評価した（Collinsら，1997；Falzariら，2005）。＞90％の阻害に影響する最低化合物濃度をMICと見なした。臨床存続性をモデル化する非複製状態にある細菌に対する化合物の活性のスクリーニングでは、11日間の高スループット、ルミネセンスベース低酸素回復アッセイ（LORA）が使用され、ここで長期培養によって、細菌ルシフェラーゼ遺伝子を作用させるアセトアミダーゼプロモータを有するプラスミドを含有する結核菌が低酸素条件に最初に適合した（Choら，2007）。
【０３０３】
（b）哺乳動物細胞の細胞毒性アッセイ。これはテトラゾリウム染料アッセイを使用して、VERO細胞（CCL−81、American Type Culture Collection）に対する72時間曝露によって評価された（Falzariら，2005）。
【０３０４】
（c）抗原虫スクリーニング。化合物の無鞭毛型クルーズトリパノソーマおよび無鞭毛型ドノバンリーシュマニアの両方（遊離またはマクロファージ内にカプセル化）に対するその活性について、以下のプロトコルに従って評価した：
【０３０５】
（i）クルーズトリパノソーマのアッセイ。  培地（2mM L−グルタミンおよび10％熱不活性化ウシ胎仔血清を添加したRPMI 1640 100μL）中のL−6細胞（2×103）を96ウェル・マイクロタイター・プレート（Costar（商標））に播種して、37℃（5％CO2）にて1日間インキュベートした。無鞭毛型クルーズトリパノソーマ（β−ガラクトシダーゼ遺伝子を含有する、Tulahuen C2C4株の5×103）の懸濁物（50μL）を添加して、細胞を37℃（5％CO2）にてさらに48時間インキュベートして感染を確立させた。培地を除去して、新しい培地と交換して、感染した細胞を次に37℃（5％CO2）にて、96時間にわたって、培地単独または試験化合物の段階（3倍）希釈物（最初にDMSOによる10mg／mL原液として調製され、培地中に希釈された）の存在下のどちらかでインキュベートした。各アッセイではベンズニダゾールを標準として使用した。インキュベーション後、0.1％ノニデットP40／PBS（50μL）中のクロロフェノールレッドグリコシド（100mM）を添加して、（6時間後）540nmの吸収を測定して、IC50値を計算するために使用した。
【０３０６】
（ii）無菌ドノバンリーシュマニアアッセイ。  対数期の正常培養物からの無菌培養された無鞭毛型ドノバンリーシュマニア（MHOM−ET−67／L82）を1×106／mL培地（SM、pH5.4および10％熱不活性化ウシ胎仔血清）の密度にて96ウェル・マイクロタイター・プレート（Costar（商標））に播種して、37℃（5％CO2）にて70時間にわたって、培地単独または試験化合物の段階（3倍）希釈物（最初にDMSOによる10mg／mL原液として調製され、培地中に希釈された）の存在下のどちらかでインキュベートした。各アッセイではミルテホシンを標準として使用した。インキュベーション後、レザズリン蛍光染料を各ウェルに添加して、インキュベーションをさらに2時間続けた。蛍光データの測定値からIC50値を決定した。
【０３０７】
（iii）ドノバンリーシュマニア感染マクロファージアッセイ。培地（10％熱不活性化ウシ胎仔血清を加えたRPMI1640）中の新たに収集されたマウスマクロファージを37℃（5％CO2）にて24時間インキュベートして、次に培地（10％熱不活性化ウシ胎仔血清を加えたSM、pH5.4）中で無菌無鞭毛型ドノバンリーシュマニア培養物（MHOM−ET−67／L82）に感染させた（1：3  マクロファージ対無鞭毛体）。感染マクロファージを（RPMI＋10％FCSで希釈して）1.2×106／mLの密度で16ウェルスライド（Lab-tek（商標））播種して、37℃（5％CO2）にて24時間インキュベートした。培地を除去して、新しい培地（RPMI 1640＋10％FCS）と交換して、これを混合後に反復した。感染マクロファージを次に37℃（5％CO2）にて96時間にわたって、培地単独または試験化合物の段階（3倍）希釈物（最初にDMSOによる10mg／mL原液として調製され、培地中に希釈された）の存在下のどちらかでインキュベートした。各アッセイではミルテホシンを標準として使用した。培地およびウェルの除去後、スライドを固定（100％MeOH中5分間）および染色（10％ギームザ、10分間）した。感染マクロファージの非感染マクロファージに対する比を顕微鏡検査によって決定して、IC50値を次に線形回帰分析によって計算した。
【０３０８】
【表２】
2013500997.tif 000088
【０３０９】
発明の選択された化合物のインビトロミクロソーム安定性およびインビボ生物活性も以下のように評価して、結果を表3に示す。
【０３１０】
（a）ヒトおよびマウスミクロソームに対する化合物の安定性。試験化合物（1μM）を37℃にて、プールされたヒトまたはCD−1マウス肝臓ミクロソーム調製物（0.5mg／mL最終タンパク質濃度）およびNADPH再生系（MgCl2、3.3mM；G6P、3.3mM；G6PD、0.4U／mL、NADP＋、1.3mM）と共にリン酸緩衝液（75mM、pH7.4）中で、最終体積200μLでインキュベートした。最終DMSO濃度が0.5％となるように、化合物をDMSOに溶解させた。反応を0.2μMメトプロロールを内部標準として含有するMeCN（100μL）の添加によって、反応を0分および60分に停止させた。エレクトロスプレーイオン化を使用するLC−MS／MSおよび勾配LC法を使用するSRMモニタリングを使用する分析の前に、試料を10倍に希釈して、遠心分離にかけた。LCピーク面積を積分して検体／ISピーク面積比（PAR）として表し、各時点の平均値を2回の測定から計算した。残存値パーセントを次のように計算した：
残存％＝100×（平均PART60／平均PART0）。
【０３１１】
（b）インビボマウス急性TB感染アッセイ。エアゾールによってBALB／cマウスを結核菌エルトマン約2×106コロニー形成単位（CFU）／mLの懸濁物に感染させた（Falzariら，2005）。感染後11日から開始して、各化合物をマウス7または8匹の群に100mg／kg日で週5日、3週間にわたって経口投与した。化合物を水中0.5％CMC／0.08％ツイーン80の懸濁物として投与した。第31日にマウスを犠死させて、肺内のCFUの数を決定して、この時のビヒクル単独処置マウスのCFUと比較した。PA−824を各実験の正の対照として用いて、結果を化合物処置マウスにおけるCFUの平均減少／PA−824で処置されたマウスの平均CFU減少の比として記録した。本アッセイにおいて、PA−824はCFUの2.5−3の対数減少を生じた。
【０３１２】
【表３】
2013500997.tif 000089
【０３１３】
引用した参考文献
以下に列挙する各文献の内容は出典明示して本明細書の一部とみなす。
米国特許文献
米国特許第5,668,127号
米国特許第6,087,358号
米国特許出願公開2006063929A1
国際特許文献
DE 2312518
EP 1555267
JP 2005/330266
WO 2004/033463
WO 2005/042542
WO 2007/075872
WO 2008/112483
WO 2009/120789
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【図１】
2013500997.tif 000093
【図２】
2013500997.tif 000094
【図３】
2013500997.tif 000095
【図４】
2013500997.tif 000096
【図５】
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【図６】
2013500997.tif 000098
【図７】
2013500997.tif 000099
【図８】
2013500997.tif 000100
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2013500997.tif 000104
【図１３】
2013500997.tif 000105
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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2013500997.tif 000115
2013500997.tif 000116