(57)【要約】  本発明は、経皮的に塗布されるアンドロゲン組成物の投与によって、線維筋痛症候群および慢性疲労症候群を処置する方法に関する。該処置は、線維筋痛に伴う痛みおよび疲労、ならびに慢性疲労症候群の処置に、有効のみならず安全でもある。
2013543005.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト女性患者における血清中アンドロゲンの不足したレベルに関連した状態の症状を緩和する方法であって、アンドロゲン不足に関連した女性患者の疾患を緩和するのみならず、女性患者の血清中アンドロゲンレベルを、一貫して、女性の基準範囲の基準レベルから中間または高レベルまで上昇するのにも有効なアンドロゲンの安全量かつ有効量を、血清中アンドロゲンレベルの不足に悩む該患者に経皮的に毎日投与することを含み、当該組成物は、アンドロゲンの１日単位量を含み、遊離アンドロゲンの血清中レベルまたは２４時間遊離アンドロゲンＡＵＣを、治療効果と安全性との両方に必要なレベルを超えて上昇することなく定常の血清中総アンドロゲンレベルをもたらすように処方される、前記方法。
【請求項２】
アンドロゲンが、テストステロン、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、デヒドロエピアンドロステロン、ダナゾール、フルオキシメステロン、オキサンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、オキシメタロン、スタノゾロール、メタンドロステノロン、テストラクトン、プレグネノロン、ジヒドロテストステロン、メチルテストステロン、アンドロゲン前駆体、およびテストステロンエステルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
テストステロンエステルが、エナント酸テストステロンおよびシピオン酸テストステロンからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アンドロゲンが、テストステロンである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
アンドロゲンが、約１．０ｍｇから約１２．８ｍｇまでのアンドロゲンの経皮的１日単位投与量で投与され、該投与が、遊離アンドロゲンの血清レベルまたは２４時間遊離アンドロゲンＡＵＣを、治療効果と安全性との両方に必要なレベルを超えて上昇することなく定常の血清中総アンドロゲンレベルをもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
アンドロゲンの１日単位投与量が、約２．５ｍｇから約１０．０ｍｇまでである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アンドロゲンの１日単位投与量が、約３．２ｍｇから約９．６ｍｇまでである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アンドロゲンの１日単位投与量が、約６．０ｍｇから約８．０ｍｇまでである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
アンドロゲンの１日単位投与量が、定常の総アンドロゲン血清中レベルを、投与後少なくとも２４時間、約０．９ｎｇ／ｍＬから約１．４ｎｇ／ｍＬまでの間の範囲内に維持するように選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１０】
遊離アンドロゲンの血清中レベルおよび２４時間遊離アンドロゲンＡＵＣを、治療効果と安全性との両方に必要なレベルを超えて上昇することがない、請求項１０に記載の方法。
【請求項１１】
遊離アンドロゲン血清中レベルが、約１．００ｐｇ／ｍＬから約３．３０ｐｇ／ｍＬまで上昇され、２４時間遊離アンドロゲンＡＵＣレベルが、約４０．００ｐｇ−ｈ／ｍＬから約６５．００ｐｇ−ｈ／ｍＬまで上昇される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
アンドロゲンが、テストステロンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
アンドロゲンの濃度が、重量ベースで約１％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
血清中アンドロゲレベルの不足に関連した状態が、線維筋痛、慢性疲労症候群、および減退した性的欲求からなる群から選択され；ならびに、安全な女性の有効な単位投与量が、アンドロゲン性副作用を生じることなく、ヒト女性患者の定常血清中アンドロゲンレベルを上昇するだろう量である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
組成物の投与が、低い副作用プロフィールしかもたらさない、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
組成物が、アンドロゲン性副作用を生じさせずに患者の症状を緩和するために、アンドロゲンの治療上有効かつ安全な１日量を、患者の血清に、２４時間ごとにわたって送達する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ヒト女性対象のために適切なアンドロゲン投薬量を決定する方法であって、
−  適切な基準範囲の下半分における遊離アンドロゲン血中レベルに伴う線維筋痛症候群または慢性疲労症候群を有するとして、ヒト女性対象を診断すること；
−  線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の診断に基づき、該対象の経皮的アンドロゲン処置を開始すること；
−  所定の処置時間後、該対象の血中遊離アンドロゲンレベルを測定すること；ここで
−  対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な基準範囲の下半分に維持されている場合、アンドロゲン投薬量を増加させる；
−  対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な範囲の中間または上端内にある場合、アンドロゲン投薬量を維持する；または
−  対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な基準範囲を超えて平均の標準誤差を超過する場合、アンドロゲン投薬量を減少させる
を含む、前記方法。
【請求項１８】
アンドロゲンが、テストステロン、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、デヒドロエピアンドロステロン、ダナゾール、フルオキシメステロン、オキサンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、オキシメタロン、スタノゾロール、メタンドロステノロン、テストラクトン、プレグネノロン、ジヒドロテストステロン、メチルテストステロン、アンドロゲン前駆体、およびテストステロンエステルからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
テストステロンエステルが、エナント酸テストステロンおよびシピオン酸テストステロンからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
アンドロゲンが、テストステロンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
アンドロゲンが、約１．０ｍｇから約１２．８ｍｇまでのアンドロゲンの経皮的１日単位投与量で投与され、該投与が、アンドロゲン性副作用を生じさせずに患者の症状を緩和するために、アンドロゲンの治療上有効な１日量を、患者の血清に、２４時間ごとにわたって送達し、該投与が、遊離アンドロゲンの血清中レベルまたは２４時間遊離アンドロゲンＡＵＣを、治療効果と安全性とに必要なレベルを超えて上昇することなく定常の血清中総アンドロゲンレベルをもたらす、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、2010年7月15日に出願された米国特許出願No. 12/837,310の一部継続であり、その出願は、2005年12月16日に出願された米国特許出願No. 11/303,813の継続であり、今や米国特許No. 7,799,769 B2であって、その出願は、2003年6月18日に出願された米国特許出願No. 10/464,310の継続であり、放棄されている。これら出願のそれぞれは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
序論
【０００２】
本発明は、アンドロゲン組成物の投与による、線維筋痛症候群および慢性疲労症候群の処置に関する。該処置は、維筋痛に伴う痛みおよび疲労を処置するのに有効である。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
女性の健康イニシアチブ(Women’s Health Initiative)（ＷＨＩ）の臨床試験は、その目的が健常女性においてエストロゲンと酢酸メドロキシプロゲステロンとを使用して経口的に投与される併用ホルモン補充治療のリスクと利益とを予測的に評価することであったが、最近になって中断された（Fletcher, S. W., et al., J. Amer. Med. Assoc., 2002, 288: 366-368）。冠動脈性心疾患、乳がん、脳卒中および肺塞栓におけるリスクの増大が、結腸直腸がん、子宮内膜がん、股関節骨折および他の原因による死における利益の増大を上回った結果、これらのホルモンを摂取している女性間でのハザード比の世界的指標において、小さいが統計的に有意に増大したリスクをもたらした。しかしながら、その著者らは、彼らの研究が、ホルモン不足の症状がある女性ではなく健常女性しか評価していないことを指摘した。さらに、経皮的な送達が、これらの患者に対する利益を増大および／またはリスクを減少させる可能性もあることから、例えば経皮系等の他の送達の経路も研究する必要がある。ホルモン補充治療が、一過性熱感などの閉経周辺期の症状を和らげるのに有効であると未だに考えられていることにＷＨＩ研究の著者らは注目した。
【０００４】
例えば、ＡＩＤＳの女性における消耗症候群などの筋肉量の低下および慢性疲労を伴う慢性疾患からのストレスがある病態に対処するために、経皮的送達系を使用し、テストステロンが不足している可能性のある女性にテストステロン補充治療を現在始めているにもかかわらず、性ホルモン補充治療を評価する臨床試験のほとんどはエストロゲンおよびプロゲスチンに焦点を当てている（Miller, K. et al., 1998. J. Clin. Endocrinol. Metab. 83:2717-2725; Javanbakht, M. et al., 2000. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85:2395-2401）。経皮的送達を使用するテストステロン補充治療はまた、テストステロン不足の症状がある男性、例えばパーキンソン病の男性に対しても利益がある（Okun, M. S. et al., 2002. Arch. Neurol. 59:1750-1753）。性ホルモン、特にエストロゲン、プロゲスチンおよび目下のテストステロンが、女性の健康イニシアチブの試験では査定しなかったパラメータである、主観的な幸福感と生活の質とにとって重要であるという証拠が蓄積されている。
【０００５】
米国特許No. 5,935,949は、テストステロンなどのアンドロゲンの患者への経口的投与を含む、線維筋痛症候群および慢性疲労症候群の症状を緩和する方法を、開示している。テストステロン治療のかかる状態の処置における使用の裏にある着想は、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）がある女性における初発症状である筋肉痛および慢性疲労が、少なくとも一部で、テストステロン不足に関連することにあり、アンドロゲンが筋肉組織を増大させ、疲労を改善することが知られているからである。実際に、血清中遊離テストステロン濃度のわずかな低下について、健常ボランティアと比較した閉経前の線維筋痛患者には記述があるが、閉経後の女性には有意性が得られなかった（Dessein, P. H. et al., 1999. Pain 83:313-319）。テストステロンと痛覚との関係は、既に示唆されている（Blomqvist, A. 2000. Compar. Neurol. 423:549-551）。蓄積されている証拠は、エストロゲン濃度およびプロゲステロン濃度と同様にテストステロン濃度が上昇する例えば妊娠中（Gintzler, A. R. 1980. Science 210:193-195）の個体における痛み閾値を性ホルモンが上昇させるという概念を裏付ける（Bammann, B. L. et al., 1980. Am. J. Obstet. Gynecol. 137:293-298）。テストステロンが痛みを抑制することができるという学説は、痛覚の最初のプロセシングが生じる高等脊椎動物（ウズラ）の脊椎後角においてアロマターゼ陽性細胞を発見したことにより裏付けられる（Evrard, H. et al., 2000. J. Compar. Neurol. 423:552-564）。テストステロンを１７．ベータ．−エストラジオールに変換するアロマターゼの存在は興味深い。なぜなら、エストロゲンは、内因性アヘンの合成に重要な場所である脊椎後角の表層に由来するエストロゲン受容体陽性細胞において、アヘンの転写を誘導することができることが知られているからである（Amandusson, A. et al., 1996. Neurosci. Lett. 196:25-28; Amandusson, A. et al., 1996. Eur. J. Neurosci. 8:2440-2445; Amandusson, A. et al., 1999. Pain 83:243-248）。卵巣摘出したメスのラットにエストロゲンを投与することによって、脊髄エンケファリンの転写が上昇することが実証され（Amandusson, A. et al., 1999. Pain 83:243-248）、エストロゲン受容体陽性細胞は、プレプロエンケファリンｍＲＮＡと共局在化する（Amandusson, A. et al., 1996. Eur. J. Neurosci. 8:2440-2445）。これらの内因性アヘンは、一次求心性線維と脳幹から伝わる痛みを調整する線維との両方において、侵害受容性中継細胞の阻害を媒介するため、エンケファリン作動性ニューロンに作用する（Ma, W. et al., 1997. Neuroscience 77:793-811）。よって、テストステロンとエストロゲンとの両方とも、線維筋痛に伴う痛みの感覚を調整するのに重要であるように見える。しかしながら、性別で比較した痛覚における、アンドロゲン対エストロゲンの差異の重要性は、依然として不明なところが多いままである。
【０００６】
テストステロンはまた、脳レベルでも作用することがある。テストステロン濃度は、痛みを誘導するホルマリンの足への皮下注射に応答して、ラットの脳と脊髄とにおいて劇的に低下した。これらの動物における中枢神経系でのテストステロンの減少は、５．アルファ．−レダクターゼによるジヒドロテストステロンへの代謝によるものと実証された（Amini, H. et al., 2002. Pharmacol. Biochem. Behav. 74:199-204）。これらの著者らは、ジヒドロテストステロンが、脳におけるＧＡＢＡＡ受容体複合体の有効なモジュレーターである５．アルファ．−アンドロスタン−３α，１７β．−ジオールに代謝され得ることを指摘した。ＧＡＢＡＡ受容体は脳の至る所で見出されるものであり、辺縁系、特に扁桃体におけるＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターの作用は、恐怖感と関連する。ＧＡＢＡＡ受容体イオンチャネル複合体は、脳における最も重要な阻害性イオンチャンネルの１つである。よって、テストステロンは、ＧＡＢＡＡ受容体の神経ステロイド部位へのその代謝産物の結合を介して、線維筋痛に伴う痛みを調整するのみならず、精神的安定感にとっても重要であり得るが、このことはまだ実証されたとは言えない。
【０００７】
成長ホルモンなどの他のホルモンもまた、線維筋痛と慢性疲労との病因および症状における役割を果たすことがある。例えば、線維筋痛患者は、急な運動に対する正常な成長ホルモンの応答を呈することができないことが研究によりわかっている。この応答は、おそらく、成長ホルモン合成の強力なインヒビターであるソマトスタチンのレベル上昇に関係している（Crofford, L. J. et al., 2002. Arthr. Rheumat. 46:1136-1138; Paiva, E. S. et al., 2002. Arthr. Rheumat. 46:1344-1350）。テストステロンが成長ホルモンの分泌を増大させることは周知である。成長ホルモンの分泌は、思春期後の成人期に見られる分泌レベルの低下を超えて、老齢期ではさらに減少する。この減少は、いくつかの老化した個体で生じることが知られている脂肪質量比に対する除脂肪体重の減少に関係すると考えられている。よって、ソマトスタチンレベルの上昇は、線維筋痛患者でのテストステロン濃度および成長ホルモン濃度の低下による、同化の低下および筋肉量の減少を反映している可能性がある。結果として、成長ホルモンを用いる治療は、線維筋痛がある患者の状態を改善し得る。
【０００８】
女性における経皮的ホルモン治療が、線維筋痛がある患者の症状を和らげるのと同様に、閉経前の女性に通常見出されるレベルに近いレベルまで血清中ホルモン濃度を安全かつ有効に上昇させることができることを今や見出している。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
図面の説明
【図１Ａ−Ｃ】図１Ａ〜１Ｃは、患者の血中総テストステロンレベルを表したものである。図１Ａは、１日目のプロフィールを示し、図１Ｂは、２８日目のプロフィールを示し、図１Ｃは、１日目（白記号）対２８日目（黒記号）について、平均±ＳＥＭを示す。
【００１０】
【図２Ａ−Ｃ】図２Ａ〜２Ｃは、患者の血中遊離テストステロンレベルを表す。図２Ａは、１日目のプロフィールを示す。図２Ｂは、２８日目のプロフィールを示す。図２Ｃは、ｙ軸の尺度を変え、１日目（白記号）対２８日目（黒記号）について、平均±ＳＥＭを示す。
【００１１】
【図３】図３は、処置前（０日）および研究終了時（２８日）の圧痛点評価の結果を表す。この報告された結果は、０（無痛）から１０（最高レベルの痛み）の尺度での、線維筋痛に伴う痛みのレベルである。
【００１２】
【図４】図４は、処置前（０日）および研究終了時（２８日）の線維筋痛に伴う痛みの圧痛点の痛覚計による査定の結果を表す。
【００１３】
【図５Ａ−Ｂ】図５Ａ〜５Ｂは、研究の１日目対２８日目の１から１０（１０が最高の上昇レベル）の尺度での、線維筋痛および慢性疲労に関連する症状／状態の重症度を表す。査定された症状／状態には、性的衝動、線維筋痛に伴う筋肉痛、疲れ、頭痛の重症度、頭痛の頻度、凝り、不眠、起床時の疲労、不安および憂鬱が含まれた。
【００１４】
【図６Ａ−Ｍ】図６Ａ〜６Ｍは、個々の患者それぞれの、総テストステロンレベルおよび遊離テストステロンレベルを示し、グラフは、対象の平均およびＣｍｉｎ、ＣｍａｘおよびＣａｖｅの値を示す。
【００１５】
【図７】図７は、線維筋痛の研究の予備患者質問表(Fibromyalgia Study Preliminary Patient Questionnaire)の例である。
【００１６】
【図８】図８は、医師質問表適性基準用紙(Physician Questionnaire Eligibility Criteria Form)の例である。
【００１７】
【図９】図９は、投与量（または研究）コーディネーター血清中テストステロン値用紙(Dose (or Study) Coordinator Serum Testosterone Values Form)の例である。
【００１８】
【図１０】図１０は、医師評価用紙（圧痛点）(Physician Evaluation Form (Tender Points))の例である。
【００１９】
【図１１】図１１は、医師健康全般用紙(Physician General Health Form)の例である。
【００２０】
【図１２Ａ−Ｄ】図１２Ａ〜１２Ｄは、患者質問表用紙(Patient Questionnaire Form)の例である。
【００２１】
【図１３Ａ−Ｆ】図１３Ａ〜１３Ｆは、国際保健用紙(Global Health Form)の例を示す。
【００２２】
【図１４Ａ−Ｂ】図１４Ａ〜１４Ｂは、線維筋痛動作テスト用紙(Fibromyalgia Movement Test Form)の例を示す。
【００２３】
【図１５】図１５は、患者指導(Patient Instructions)の例である。
【００２４】
【図１６】図１６は、研究ゲルを受けるための患者ログ(Patient Log for Taking Study Gel)の例である。
【００２５】
【図１７】図１７は、運動についての患者チェックリスト(Patient Checklist for Exercising)の例である。
【００２６】
【図１８】図１８は、有害事象報告(Adverse Experience Report)の例である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の概要
本発明の目的は、約１％の濃度でアンドロゲンを含む血中アンドロゲンレベルを上昇させる組成物および薬学的に許容し得るゲルである。本発明のアンドロゲン化合物は、テストステロンおよびその誘導体を含んでもよい。
【００２８】
本発明の他の目的は、線維筋痛症候群または慢性疲労症候群に苦しむ患者に、該症状が緩和されるような有効量のアンドロゲンのゲル製剤を塗布することを含む、線維筋痛症候群および慢性疲労症候群の症状を緩和する方法である。
【００２９】
本発明は、ヒト女性患者において、血清アンドロゲンの不足したレベルに関連する状態の症状を緩和する方法に関し、該方法は、血清アンドロゲンレベルの不足に苦しむ該患者にアンドロゲンの安全量かつ有効量を経皮的に毎日投与することを含み、アンドロゲンの該量は、アンドロゲン不足に関連する女性患者の状態を緩和するのみならず、女性患者の血清中アンドロゲンレベルを、一貫して、女性基準範囲の中部〜上部まで上げるのにも有効であり、ここで当該組成物は、アンドロゲンの１日単位投与量を含み、遊離アンドロゲン血清中レベルまたは２４時間遊離アンドロゲンＡＵＣを、治療効果と安全性との両方に必要なレベルを超えて上げることなく、総アンドロゲン血清中レベルに定常状態をもたらすために処方される。
【００３０】
本発明はまた、ヒト女性対象に適切なアンドロゲン投薬量を決定するための方法にも関し、該方法は、ヒト女性対象を、遊離アンドロゲン血中レベルが適切な基準範囲の下半分にあることに付随する線維筋痛症候群または慢性疲労症候群を有すると診断すること；線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の診断に基づき、該対象の経皮的アンドロゲン処置を開始すること、を含む。処置の所定時間後、該対象の血中遊離アンドロゲンレベルを測定する。対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な基準範囲の下半分に維持されている場合、アンドロゲン投薬量を増やし；対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な範囲の中間〜上端内にある場合、アンドロゲン投薬量を変えず；または、対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な基準範囲を少なくとも約１５％超過する場合、アンドロゲン投薬量を減らす。所定の処置時間は、３０日間、６０日間、４週間、８週間または対象を処置する医師が所望する他の任意の時間であり得る。当該方法は、処置の間にわたって、数回繰り返すことができる。
本発明の詳細な説明
【００３１】
慢性疲労の症候群は、近年、大いに注目されている。身体的所見もラボテストも、慢性疲労症候群の診断を確定するために使用することができない。しかしながら、この症候群は、一般的に、少なくとも４種または５種以上の次の症状：記憶障害または集中力の低下、咽喉炎、頸部リンパ節または腋窩リンパ節の圧痛、線維筋痛に伴う筋肉痛、線維筋痛に伴う多関節痛、新たな頭痛、爽快でない睡眠および作業後の倦怠感、と同時に発症し、６ケ月を超えて持続するか、または再発する疲労を特徴とする。初期の研究では、慢性疲労症候群の病態生理学における感染または免疫の調節異常メカニズムを示唆していた。より近年の研究では、神経学的、感情的および認知的な症状もまた頻繁に発症することを示している。
【００３２】
線維筋痛（結合組織炎とも呼ばれる）は、一般集団の３〜１０％が罹患し、外来の総合内科において最もよく見られるリウマチ性症候群の１つである。線維筋痛症候群（ＦＭＳ）がある患者のほとんどは女性であり、これらの患者のうち、約５０〜７０％が、４０〜６０歳の、閉経周辺期〜閉経期後の年齢にある女性である。閉経周辺期／閉経期後の女性の約２〜５％がＦＭＳに侵され、複数筋の試算によっては０．５から２０％に及ぶ。この疾患は、複数の圧痛点、疲労、頭痛、回復睡眠の欠如および無感覚とともに、広範囲にわたる慢性の線維筋痛に伴う筋骨格痛症候群により特徴付けられる。線維筋痛は、客観的所見もなく、診断に関するラボテストもないが、閉経周辺期／閉経期後の女性に増発する慢性疲労症候群と多くの共通した特徴を有する。さらに、これらの状態は、線維筋痛において多く見られる筋骨格線維筋痛に伴う慢性疲労、頭痛および回復睡眠の欠如、ならびに、慢性疲労症候群に多く見られる感染に対して明らかに上昇した脆弱性または高免疫(hyperimmunologic)反応性を含む、臨床的特徴と重複する。
【００３３】
アシクロビル、経口的および経膣的のナイスタチンならびにフルオキセチンを含む慢性疲労症候群のための様々な処置が試みられてはいるが、ほとんど成果がない。プラセボ対照試験によって、線維筋痛の処置におけるアミトリプチリン、フルオキセチン、クロルプロマジンまたはシクロベンザプリンの軽度の有効性は実証されている。運動プログラムもまた、両方の状態に有益であると示唆されている。従って、これらの衰弱性の状態にとってより良い処置が明らかに必要とされている。
【００３４】
アンドロゲンを含むホルモンの経皮的投与によって、ＦＭＳまたはＣＦＳに苦しむ患者の症状が緩和され得ることが、今や見出された。「アンドロゲン治療」とは、アンドロゲン単独またはアンドロゲン併用の投与を含むことを意味する。「緩和する」とは、ＦＭＳもしくはＣＦＳの症状の患者を、耐え難くさせない、悪化させない、または、減退させない、あるいは、軽くする、または、和らげることを意味する。
低下させる、もしくは低減する、または軽減する、あるいは解放することを意味する。ＦＭＳまたはＣＦＳの「症状」とは、ＦＭＳまたはＣＦＳから生じた、線維筋痛に伴う筋肉痛および萎縮、慢性疲労、回復睡眠の欠如、感染に対して上昇した脆弱性ならびに頭痛を含むことを意味する。
【００３５】
本発明は、ヒト女性患者において血清中アンドロゲンレベルの不足に関連した状態の症状を緩和する方法に関し、該方法は、アンドロゲンの安全量かつ有効量を、血清中アンドロゲンレベルの不足に苦しむ該患者に経皮的に毎日投与することを含み、アンドロゲンの該量は、アンドロゲン不足に関連した女性患者の状態を緩和するのみならず、女性患者の血清中アンドロゲンレベルを、一貫して、女性の基準範囲の中〜上部の範囲に上昇させるのにも有効であり、ここで当該組成物は、アンドロゲンの１日単位投与量を含み、遊離アンドロゲン血清中レベルまたは２４時間遊離アンドロゲンＡＵＣを、治療効果と安全性との両方に必要なレベルを超えて上げることなく、総アンドロゲン血清中レベルに定常状態をもたらすために処方される。
【００３６】
本発明はまた、ヒト女性対象に適切なアンドロゲン投薬量を決定するための方法にも関し、該方法は、ヒト女性対象を、遊離アンドロゲン血中レベルが適切な基準範囲の下半分にあることに付随する線維筋痛症候群または慢性疲労症候群を有すると診断すること；線維筋痛症候群または慢性疲労症候群の診断に基づき、該対象の経皮的アンドロゲン処置を開始すること、を含む。処置の所定時間、例えば１５〜３０日間の後、対象の血中遊離アンドロゲンレベルを測定する。対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な基準範囲の下半分に維持されている場合、アンドロゲン投薬量を増やし；対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な範囲の中〜上端内にある場合、アンドロゲン投薬量を変えず；または、対象の遊離アンドロゲンレベルが、適切な基準範囲を超えて平均の標準誤差を超過する場合、アンドロゲン投薬量を減らす。所定の処置時間は１〜６週間であり得、対象を処置する医師により決定される。所定の時間は、３０日間、４０日間、４週間、または医師により決定される任意の期限であり得る。当該方法は、アンドロゲンの適切な投与量を、副作用を避けるために調整することができるように、処置の間にわたって数回繰り返すことができる。
【００３７】
ホルモン補充治療を含む試験のほとんどは、女性に生来あるホルモンの誘導体を使用している。これらの誘導体化ホルモンは、それらの特許性およびそれらの長い半減期のおかげで普及した。女性に処方された最も多いアンドロゲンホルモンが、Ｃ−１７位でのメチル化によりその経口バイオアベイラビリティが向上したメチルテストステロンであるため、アンドロゲンも例外ではない。しかしながら、患者は、それらの誘導体化ホルモンに対して、ほとんど耐性がない。内因性ホルモンと構造的に同一な、誘導体化されていない外因性ホルモンは、血漿／血清半減期が、１０〜１００分間と短いため、天然のホルモンの経口投与にも問題がある。調査員らは、肝毒性を最小限に抑えつつも徐放性を付与する経皮送達系を開発し始めた。テストステロンの皮膚パッチは、消耗症候群があるＨＩＶ抗体陽性の女性にも有効である（Miller, K. et al., 1998. J. Clin. Endocrinol. Metab. 83:2717-2725; Javanbakht, M. et al., 2000. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85:2395-2401）が、該皮膚パッチは、多くの女性にとって局所皮膚刺激の原因となるため、その使用にも問題がある。
【００３８】
本発明には、女性に適切な濃度でゲルとして処方されたテストステロンの使用が含まれる。そのデータは、この製剤が、線維筋痛がある患者にテストステロンの有効な全身送達をもたらすことを示している。１日当たり０．７５ｇの１％（ｗ／ｗ）テストステロンゲルを用いた２８日間の治療によって、線維筋痛患者の総テストステロンおよび遊離テストステロンの血清濃度が、閉経期前の女性に近い濃度まで上昇した。この投与量で、患者は、テストステロン治療に反応して、線維筋痛に伴う筋肉痛が有意に軽減し、凝りが軽減し、疲労が軽減し、性的衝動が増大した。線維筋痛に伴う圧痛点の痛みも同様に軽減した。これらの結果は、薬物動態の査定と線維筋痛に伴う痛みの査定との両方の観点から、線維筋痛症候群がある個体を処置するテストステロン補充治療の使用を支持する。
【００３９】
従って、アンドロゲン治療は、女性、好ましくは閉経周辺期／閉経期後の年齢の女性において、ＦＭＳまたはＣＦＳに関連する症状を緩和する有用な手段を提供する。閉経周辺期／閉経期後の年齢とは、ほとんどの場合、約４０から６０歳の年齢であることを意味する。これらの症候群が２０から６０歳の年齢に存在するものと知られているため、この範囲外の女性もまた有益であり得る。好ましい態様において、投与されるアンドロゲンには、テストステロン、ジヒドロテストステロンもしくはアンドロステンジオンなどのテストステロンの活性代謝産物、または、メチルテストステロン、エナント酸テストステロンもしくはシピオン酸テストステロンなどのテストステロン誘導体が含まれる。この発明に有用である思われるアンドロゲンの利用可能な薬理学的調製物の例として、これらに限定されるものではないが、ダナゾール、フルオキシメステロン、オキサンドロロン、メチルテストステロン、ナンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、オキシメタロン、スタノゾロール、メタンドロステノロン、テストラクトン、プレグネノロンおよびデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）が挙げられる。
【００４０】
本発明において、アンドロゲンは、ゲル製剤で、経皮的に投与される。この製剤は、改善されたバイオアベイラビリティおよび少ない副作用プロフィールを含む経皮的パッチ法と同様、現行の経口法より優れている。好ましい態様において、ＦＭＳまたはＣＦＳの筋肉症状および神経症状の両方を緩和するために、テストステロンなどのアンドロゲンまたはテストステロン誘導体とＤＨＥＡとを併用して投与することができる。
【００４１】
当業者にとって、この開示から自明であろうように、薬学的に許容し得る他のアンドロゲン治療も考慮に入れられる。しかしながら、アンドロゲンまたはアンドロゲンを併用して投与することができる有効な量および経路は、この分野において失敗した数に基づくように、重要な課題となっている。ヒトへの使用のための適性な量、製剤および経路を見出し、該製剤の安全性かつ有効性をもたらすことは、当業者にとって、アンドロゲン治療を用いた彼らの経験に基づく主要な課題である。
【００４２】
一般的に、本発明に使用されるアンドロゲンは、生物学的に活性なアンドロゲンである。アンドロゲンは、それらの天然状態で活性であり得るか、および／または、対象に送達された際に活性状態に代謝される前駆体もしくはプロドラッグであり得る。アンドロゲンは、これらに限定されないが、テストステロン、アンドロステンジオン、アンドロステンジオール、デヒドロエピアンドロステロン、ダナゾール、フルオキシメステロン、オキサンドロロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、オキシメタロン、スタノゾロール、メタンドロステノロン、テストラクトン、プレグネノロン、ジヒドロテストステロン、メチルテストステロン、アンドロゲン前駆体、またはテストステロンエステルであってもよい。
【００４３】
基準範囲外の血中レベルに達するアンドロゲンの投与は、有害事象をもたらし得る。女性は、正常血中レベルが男性の１０分の１であるから、特に影響を受けやすい。基準範囲の上限＋／−ＳＥＭを超えたレベルは、例えば多毛症、座瘡、声の急激な（時には永続する）変化、情動変化、ならびに、心疾患、がんおよび肝疾患のより重度の副作用の原因となり得る。これらの変化および副作用の例は、以下で説明する。
【００４４】
患者のアンドロゲン血中レベルを、適切な基準範囲の中から上部内に維持することが望ましい。アンドロゲンを過剰に投与した場合、アンドロゲン過剰の臨床症状が現れ得る。これらの症状は、動揺する程度から危険なレベルにまで及び得る。一般的に、アンドロゲン過剰の症状には、これらに限定されないが、過剰かつ異常な多毛症、増大した不機嫌さ、怒り、有害な脂質変化、異常な肝機能、体重増加、座瘡、性的衝動の変化、浮腫、機能的かつ構造的な肝損傷、がん、声の永続的変化、情動変化および糖尿病が含まれる。
【００４５】
安全に査定するために、女性患者には、「遊離テストステロンの基準範囲の上限」を、ＤＳＬ遊離テストステロン血中レベルアッセイを使用する場合、「約」３．３ｐｇ／ｍＬ以下（表１）；および、Mayo Medical Labs遊離テストステロン血中レベルアッセイを使用する場合、「約」１９ｐｇ／ｍＬ以下と定義するように調整して投薬するだろう。独自の基準範囲を用いる他のテストを使用する場合、当業者は、同等なやり方で安全な血中レベルの限界を査定するだろう。
【００４６】
基準範囲を超えた高テストステロンレベルは、テストステロンの弊害をもたらすことが示されている。男性化卵巣腫瘍がある女性は、良い例を示している。Regnierら（2002 J. Clin. Endocrinol. Metab. 87(7): 3074）は、時間とともに次第に悪化する多毛症がある、男性化卵巣腫瘍を有する女性（テストステロンを分泌し、約８０％のケースで高アンドロゲン血症を引き起こす）の事例研究を開示している。彼女の総テストステロンレベルは、女性の基準範囲を超えた３．９ｎｇ／ｍＬと７．０ｎｇ／ｍＬとの間にあった。腫瘍を摘出した時点で、彼女のテストステロンレベルは正常に戻り、多毛症が消失し、高アンドロゲン血症も再発しなかった。
【００４７】
乳がんを含むある状態の女性が、女性の基準範囲より高い総テストステロンレベルを有することも示されている。例えば、閉経期後の乳がん患者が、基準範囲を超えた約１．５５ｎｇ／ｍＬの総テストステロンレベルを有することが示されている。１．５５ｎｇ／ｍＬを超えるテストステロンレベルの女性は、乳がんを発症する可能性が４倍高い。（Ho et al., 2009 Singapore Med. J. 50(5): 513）。
【００４８】
さらに、女性から男性（ＦＴＭ）への性転換者は、彼らの血中レベルが男性レベル、すなわち＞３００ｎｇ／ｄＬ（＞３ｎｇ／ｍＬ）に到達するようにテストステロンを投薬されるが、これらの遺伝子型の女性において、これらのレベルの安全性について研究されている。Jacobeit（2009 Eur. J. Endocrinol. 161:  795）は、約６２０＋／−１３０ｎｇ／ｄＬ（６．２＋／−１．３ｎｇ／ｍＬ）という正常性腺機能の男性基準範囲内で安定する血清テストステロンレベルに達するように、３６ケ月間、女性に投薬することを開示している。Goorenら（2008 J. Sexual Med. 5: 765）は、男性基準範囲で、またはそれを超えたテストステロン量を投薬された女性から男性への性転換者が多毛症を発症し、心血管疾患および糖尿病のリスクが男性同様に上昇することを教示している。Bachmannら（2002 Fertil. Steril. 77(4): 660）は、テストステロンおよび他のアンドロゲンが多くの有害な副作用を有することを教示している。具体的には、テストステロンは、座瘡、体重増加、多毛、怒りの増大、有害な脂質変化および異常な肝機能の原因となり得る。Frankeら（1997 Clin. Chem. 43(7): 1262）は、同化ステロイドの過度な投与が、体重増加、座瘡、多毛症、性的衝動の変化、浮腫、機能的および構造的な肝損傷を含む多くの健康問題の原因となり得ることを開示している。最後に、テストステロンおよび他のアンドロゲンは、同化ステロイド管理法(Anabolic Steroid Control Act)の下、スケジュールＣ−IIIで管理される物質であり、それ自体が、がん、肝疾患および心疾患の危険な副作用の点から、過度の投与に対して危険であり得る。
【００４９】
上記研究のすべてにおいて、テストステロンまたは他のアンドロゲンを用いて女性と男性との両者を処置するための課題が示されている。女性および男性に投与される投薬量が、適性かつ適切な範囲、または使用した検出アッセイに基づく安全かつ有効な等価範囲のアンドロゲンレベルに至らせることを確認することが極めて重要である（表１を参照）。
【００５０】
「安全」とは、血中レベルが、基準範囲の上限を有意に超えないことを意味する。「有効」とは、アンドロゲン治療によって、血中レベルのベースラインが、基準範囲の下半分から、基準範囲内の依然として安全な有意に高い血中レベルまで上昇することを意味する。該治療は、アンドロゲン血中レベルを、女性基準範囲のベースラインレベルから、中または上レベルまで上げることができる。総テストステロンが、テストステロンの血中レベルを考慮した場合の因子であるのに対し、遊離テストステロンは、インビボでの生物学的作用に使用できるテストステロンの指標である。さらに、ＳＨＢＧが結合したテストステロンが、生物学的に利用可能ではなく、プールされている総数の変化に応じて変動するのに対し、遊離かつ生物学的に利用可能なテストステロンは、一般的に、一定の比率で残存し、生物学的利用可能性の信頼できる指標である（Felig, P. and L.A. Frohman “Endocrinology and Metabolism” McGraw Hill, 4th edition, 2001 p647）。
【００５１】
女性と男性との基準範囲は、約１０倍異なる。以下の表１は、女性と男性との両者の基準範囲を示し、２種類の異なる検出手法により測定された（一方のテスト法を使用した男性基準範囲のみを示す）。例えば、女性のDiagnostic Systems Laboratories（DSL）基準範囲は、約０．１ｎｇ／ｍＬから約１．０ｎｇ／ｍＬである。Mayo Medical Laboratories診断テストを使用して決定された基準範囲は、約０．０８ｎｇ／ｍＬから約０．６ｍｇ／ｍＬまでである。男性の基準範囲は、Mayo Medical Laboratories診断テストを使用して算出すると、約２．４ｎｇ／ｍＬから約９．５ｎｇ／ｍＬまでである。血清中テストステロン基準範囲を比較するとき、あるテストの基準範から別のテストの基準範囲に置き換えなければならないことを覚えておくことは重要である。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を検出に使用した（ＤＳＬなどの初期の検出系は検出ｍＡｂを使用する）か、または検出にｍＡｂを使用しなかった（Mayo Medical Labsなどの、つい最近開発された検出系では、代わりに、検査のためにタンデム質量分析を使用する）ことに従い、診断テストがそれらの基準範囲で変動することを、当業者は知っているだろう。よって、安全な総テストステロン血中レベル範囲の上端は、ＤＳＬテストを使用する場合、約１．０ｎｇ／ｄＬであるのに対して、Mayo Medical Labsテストを使用する場合、約０．６ｎｇ／ｄＬであろう。安全な遊離テストステロンレンジの上端は、ＤＳＬテストを使用する場合、約３．３ｐｇ／ｍＬであるのに対して、Mayo Medical Labsテストを使用する場合、約１９ｐｇ／ｍＬであろう。さらに、「対照」集団が、不足がある対象からの有意なデータを含むと、基準範囲が下方に歪曲されるだろうから、基準範囲は、個体における「正常な」範囲であろうものと近いもののみである。
【表１】
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【００５２】
本発明の一態様では、ヒト女性における線維筋痛に伴う痛みを処置する方法の両方において、アンドロゲンを、毎日局所投与するためにゲルとして処方された薬学的に許容し得る担体中の約０．１ｍｇから約１２．８ｍｇのアンドロゲンの１日単位投与量で、経皮的に投与することができる。該ゲルは、治療上の有効性および安全性に必要なレベルを超えて遊離アンドロゲン血清中レベルまたは２４時間の遊離アンドロゲンＡＵＣを上昇させずに、定常状態の総アンドロゲン血清レベルを送達するために処方される。好ましくは、アンドロゲンの１日単位投与量が、約１．０ｍｇから約１２．８ｍｇまでである。より好ましくは、アンドロゲンの１日単位投与量が、約２．５．０ｍｇから約１０．０ｍｇまでである。より好ましくは、アンドロゲンの１日単位投与量が、約３．２ｍｇから約９．６ｍｇまでである。さらにより好ましくは、１日単位投与量が、約４．４ｍｇから約９．６ｍｇまでであり得る。最も好ましくは、アンドロゲンの１日単位投与量が約６．０ｍｇから約８．０ｍｇまでである。アンドロゲンの１日単位投与量は、約６．５ｍｇまたは約７．５ｍｇであり得る。
【００５３】
他の態様において、投薬範囲は、徐々に増加することができる。例えば、対象女性に投与されるべき投与量は、約２．５ｍｇ；５．０ｍｇ；７．５ｍｇ；または１０．０ｍｇであり得る。特定の対象における最も適切な投薬量を決定するために、医師は、患者に対し低投与量から始めて、有効のみならず安全でもある投与量から逸脱しないまで投与量を漸増してもよい。さらなる他の態様において、漸増する投薬量の変化量は、０．８％のゲル製剤を使用して、３．２ｍｇで開始し、６．４ｍｇ、９．６ｍｇ、１２．８ｍｇまで徐々に上昇させることができる。例えば、患者は、最初の４週間、１日あたり、０．８％テストステロンゲルまたはプラセボゲルの２パックから始めることができる。各パックには、その中に、４００ｍｇの０．８％テストステロンゲル（３．２ｍｇテストステロン、１０％すなわち３２０μｇの生物学的に利用可能なテストステロンを送達するため）または４００ｍｇのプラセボゲルが含まれ得る。４週間後、＞３．３ｐｇ／ｍＬの血清中遊離テストステロン（基準範囲を超えたテストステロン血中レベル）をテストされた患者はいずれも、１つのゲルパック／日まで投与量を減らすことができる。≦１．９ｐｇ／ｍＬの血清中遊離テストステロン（テストステロン基準範囲の下端）をテストされた患者はいずれも、その血中レベルが基準範囲の中間範囲付近か、または上端付近まで上昇するまで、１つのゲルパック／日まで増やすことができる。
【００５４】
１日単位投与量は約０．１％から約１０．０％のアンドロゲンを有する経皮的ゲルを介して送達することができる。好ましくは、経皮的ゲルは、約０．５％から約５．０％のアンドロゲンを有することができる。より好ましくは、経皮的ゲルは、約０．５％から約２．５％のアンドロゲンを有することができる。最も好ましくは、経皮的ゲルは、約０．８〜１．０％のアンドロゲンを有することができる。
【００５５】
本発明の他の態様では、対象ヒト女性における線維筋痛に伴う痛みを処置するために、アンドロゲンの１日単位投与量は、治療上の有効性と安全性とに必要なレベルを超えて、遊離アンドロゲン血清レベルまたは２４時間遊離アンドロゲンＡＵＣを上昇させずに、投与後少なくとも２４時間、約０．７ｎｇ／ｍＬと約１．６ｎｇ／ｍＬとの間、好ましくは約０．９ｎｇ／ｍＬと約１．４ｎｇ／ｍＬとの間の範囲内の定常状態の総アンドロゲン血清レベルを維持するために選択してもよい。さらに、遊離アンドロゲン血清中レベルおよび２４時間遊離アンドロゲンＡＵＣは、治療上の有効性と安全性とに必要なレベルを超えて上昇させるべきではない。
【００５６】
具体的に、遊離アンドロゲン血清レベルは、約１．０ｐｇ／ｍＬと約３．５ｐｇ／ｍＬとの間まで上昇させることができる。（ＤＳＬテストを使用する約３．３ｐｇ／ｍＬは、表１の遊離テストステロンを測定する、Mayo Medical Labs質量分析方法を使用する約１９ｐｇ／ｍＬと等価である。基準範囲の上端を、遊離テストステロンの測定に使用した方法によって測定する）。２４時間遊離アンドロゲンＡＵＣレベルは、約３５．１８ｐｇ−ｈ／ｍＬと約７２．６０ｐｇ−ｈ／ｍＬとの間まで上昇させることができ；より好ましくは、遊離アンドロゲン血清レベルを、約２．００ｐｇ／ｍＬと約３．３ｐｇ／ｍＬとの間まで上昇させることができ、２４時間遊離アンドロゲンＡＵＣレベルを、約４０ｐｇ−ｈ／ｍＬと約６５ｐｇ−ｈ／ｍＬの間まで上昇させることができる。アンドロゲンの１日単位投与量は、約４．０ｍｇから約１０．０ｍｇまで、または約６．０ｍｇから約８．０ｍｇまでであり得る。実際に血中に送達されるゲル中アンドロゲンの１０％バイオアベイラビリティで、アンドロゲンの送達されるべき１日単位投与量は、約０．４ｍｇから約１．０ｍｇまで、または約０．６ｍｇから約０．８ｍｇまでのアンドロゲンであり得る。
【００５７】
当該製剤は、薬学的に許容し得る様々な成分を使用して調製することができる。経皮的投与において、製剤には、これらに限定されないが、アンドロゲン、浸透促進剤、乳化剤、ゲル化剤；潤滑剤、増粘剤、緩衝剤、アルコールおよび水が含まれ得る。この開示から当業者にとっては明確であろうが、薬学的に許容し得る他のアンドロゲン治療も使用することができる。本発明に従い安全かつ有効なやり方でアンドロゲンまたはアンドロゲンを併用して投与することができる有効な量および経路もまた、アンドロゲンの安全かつ有効な血中レベルが得られるように、使用することができる。製剤は、好ましくは、０．８％テストステロンの８００ｍｇゲル（テストステロン６．４ｍｇ）の単位投与量で使用され、その後、安全かつ有効な血中レベルが得られる単位投与量を維持するために、４週間での血中レベル次第で、０．８％テストステロンの４００ｍｇゲル（テストステロン３．２ｍｇ）に下方調整するか、０．８％テストステロンの最高１２００ｍｇゲル（テストステロン９．６ｍｇ）に上方調整する。本発明の組成物の投与は、低副作用プロフィールをもたらし、アンドロゲン性副作用を引き起こさず患者の症状を緩和するために、２４時間ごとにわたって、治療上有効な１日量のアンドロゲンを患者の血清中に送達する。
【００５８】
本発明の組成物には、上述したアンドロゲン／同化剤に加え、薬学的有効量の成長ホルモンの誘発物またはエフェクターとの共処置のために、成長ホルモンまたは成長ホルモンを有効量で放出することが知られている薬剤、すなわち成長ホルモン放出剤（「ＧＲＦ」）、のいずれかが含まれる。ＧＲＦは、ＧＨＲＨとして知られている内因性ホルモンの存在に基づく頭文字である。他の薬剤には、グレリンまたは成長ホルモン放出ペプチドもしくは類似体（ＧＨＲＰ；ＧＨＲＰ−６、すなわちヘキサレリン(hexarelin)、His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys、およびＧＨＲＰ−２、すなわちDala-D-2-NaI-Ala-Trp-Dphe-Lysが例である）が含まれ、これらは、成長ホルモンの有効量を放出することが示されている。下垂体から放出される成長ホルモンの自然なリズムは、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）の放出をもたらし、該因子は一般的に、脂質生成および筋形成などのプロセスにおけるホルモンの調節およびバランスの成り行きを決定する起因剤とみなされている。ホルモンのエフェクターはまた、ひいてはこの発明の目的のためでもあるが、成長ホルモン自体の分泌の中継経路を介する必要はなく、この二次的な同化成長因子（ＩＧＦ−１）を放出するために直接作用する任意のペプチドまたはペプチド模倣剤としても予言的にみなされている。間接的な成長ホルモン経路がＩＧＦ−１を誘発するのが好ましいが、ＩＧＦ−１を直接放出する後者の経路も例に含まれる。
【００５９】
本発明の他の態様において、組成物には、アンドロゲン処置と一緒に、成長ホルモン、もしくはより好ましくは成長ホルモン放出剤、またはＩＧＦ−１分泌の誘発物の薬学的な有効量が含まれ、かかる併用処置は、例えば成人における筋力低下、体脂肪増加および皮膚脆弱性などの加齢による悪影響に対抗することができる。本質的に、任意の好適な成長ホルモン放出剤は、任意のアンドロゲン、好ましくは強力な同化活性を有するテストステロンなどと併用してもよい。アンドロゲン性薬剤として考えられていないか、または最大のアンドロゲン性活性を有さない他の同化剤も、それらが相当の同化活性を有するならば、使用してもよい。実際、この発明は、アンドロゲン性活性を完全に欠いている可能性のあるそれら同化剤を予測し、机上の例として含んでいる。かかる成長ホルモン放出剤の例として：ソマトリベリン；例えばｈＧＲＦ（１〜２９）アミドおよびヘキサレリン（ＧＨＲＰ−６）などの成長ホルモン放出ホルモン活性断片が挙げられる。ヘキサレリンは、成長ホルモン放出ペプチド模倣剤である、すなわち、それは、身体の中で成長ホルモン放出ペプチドの効果を模倣し、２と２０アミノ酸との間を含む。特に好ましい態様において、１種以上の成長ホルモン放出剤を、併用して使用してもよい。好ましい組み合わせには、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦまたはＧＨＲＨ）と成長ホルモン放出ペプチドまたはペプチド模倣剤（ＧＨＲＰ）とが含まれる。この組み合わせは、内因性成長ホルモン放出の分離メカニズムで作用するものと報告されており、その効果は、いくつかの場合には付加的または相乗的でさえもある分離受容体での働きで示され、該分離受容体は、ＧＨＲＨ受容体とそれとを区別するために、しばしばグレリン受容体と呼ばれる。近年グレリン受容体が解明されたため、予言的ではあるが、この受容体の他のリガンドも、今後、合成および／または発見されるものと予想され、これらも例に含まれる（Baldelli, R et. al., Endocrine 14 (1):95-99, 2001）。これらは、しばしばＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進因子）として呼ばれる。
【００６０】
ＧＨまたはＩＧＦ−１の投与によって、ヒトの血漿アンドロゲン濃度は低下するだろう（Tapanainem J. et. al., Fertility and Sterility 58: 726-732）。この効果により、現状レベルを回復させ増幅するための共処置としても投与されるべきテストステロンなどの外因性アンドロゲンに対する必要性が増す。
【００６１】
他の化合物も、とりわけ視床下部・下垂体・肝軸として知られている、ＧＨのこの系に影響を及ぼすことが知られている。予言的ではあるが、このホルモン調節系に含まれる他の化合物が、ＧＨ、ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２のレベルに間接的または直接的に影響を及ぼし、上昇させる役割を果たしてもよく、かかる処置の成長／抗加齢の効果の最大効果を得るためにアンドロゲン補充と一緒に、本発明に照らして投与されてもよいことは可能である。線維筋痛以外に処置されてもよい他の適応症は、下垂体性小人症を含むがこれに限定されない個人の成長に影響を及ぼす症候群、内分泌学、成長および加齢の分野の熟練者に周知の状態または症候群であってもよい。
【００６２】
詳細に前述したＧＨ剤の投与について、それらを、様々な手法で投与してもよい。これらの薬剤は、経鼻、経皮、非経口（皮下または静脈内）または経口の様式（浸透促進の有無、ならびに好ましくは、タンパク質およびペプチドは胃にさらされると分解することがあるため、腸からの保護）を使用して、アンドロゲン投与とは別に、投与してもよい。ＧＨそれ自体は、実際に、非経口的手法により投与されることが最も好ましい。なぜなら、それが、安定性に劣り、かつ吸収性に劣る大きなタンパク質であるからである。しかしながら、経鼻投与もまた、これと他の大きなタンパク質またはペプチドとにおいて、許容し得る手法である。
【００６３】
処置のために選択されたＧＨ剤およびアンドロゲン性化合物のための別々の送達様式に加えて、その２つを、単回併用療法で組み合わせてもよい。例えば、任意のタンパク性薬剤は胃での分解から好適に保護されるとの警告付きで、両者はともに、経口の形態、錠剤または懸濁液に取り込まれ得る。あるいは、併用される薬剤は、経鼻的送達における当業者に知られている別個の送達チャンバーを介してか、または同じ液体、半固体もしくは固体の送達形態でともに、１単位で、経鼻的に投与されてもよい。例えば、微粒子のまたはナノ粒子の乾燥固体系は、経鼻的に投与され得る。または、併用される薬剤は両方とも、経皮的に投与され得る。
【実施例】
【００６４】
例１
線維筋痛の処置において、臨床試験を、ホルモンの経皮的送達の薬物動態および有効性を調査するために実施し、そのデータは、線維筋痛に伴う痛みに関するさらなる研究を計画するために使用することができる。女性らを、施設内治験審査委員会(institutional review board)に承認された広告により募集した。米国リウマチ学会(American College of Rheumatology)の基準を使用して線維筋痛と診断された４０〜５５歳の対象（ウェスト上下の両側痛点が１１／１８、慢性疲労など（Wolfe, F. et al., 1990. Arthrit. Rheumat. 33:160-172））を、さらなる基準に適合した場合に、研究のために選択した。他のすべての基準を満たすことに加え、研究中、彼女らが彼女らの薬物を変更しないことに同意した場合に（鎮痛剤を減らすことは許可した）、その女性らを含むこととした。ホルモン補充治療を受けている女性は、他の適性基準を満たすことに加え、彼女らがこの研究の少なくとも２週間前、および、この研究の最中に、ホルモン治療を中止することに同意した場合に登録した。閉経期前または閉経期周辺の女性は、代わりに十分な避妊を行い、妊娠テストが陰性である必要があり、月経周期の卵胞（増殖）期の間に処置を開始した。患者は、テストステロンの効果を促進するために、治療中１週間につき５日間、１日２０分間の運動を厭わない場合に、含めることとした；これは、施設内治験審査委員会により導入された要件であった。運動が、線維筋痛患者にとって困難なものであり得ることに留意する。運動のみでは、テストステロン補充治療の治療上の有益性を提供することができないことが予測される；プラセボ対照研究によって、この予測が確かめられることだろう。
【００６５】
この研究において、テストステロンは、女性に適切な濃度でゲルとして処方され、線維筋痛がある患者においてテストステロンの効果的な全身送達を示した。患者は、１日につき１回、０．７５ｇの１％（ｗ／ｗ）テストステロンのゲルを用いて２８日間の治療を受けた。総テストステロンおよび遊離テストステロンの血清濃度を、これら線維筋痛患者において、閉経前の女性に近い濃度まで上昇させた。この投与量で、患者は、テストステロンに応答して、線維筋痛に伴う筋肉痛が有意に軽減し、凝りが軽減し、疲労が軽減し、性的衝動が向上することを示した。線維筋痛に伴う圧痛点の痛みも有意に軽減した。これらの極めて有望な結果は、正規の二重盲検プラセボ対照研究において、線維筋痛症候群がある個体を処置するためにテストステロン補充治療を使用することを、薬物動態と線維筋痛に伴う痛み査定との両方の観点から、支持する。さらに、テストステロンの血清濃度の上昇に応答した線維筋痛症候群がある患者における有効性に関する結論は、例えばＡＩＤＳおよびパーキンソン病等の慢性疲労および筋肉萎縮がある他の集団におけるテストステロン補充治療から見出された前向きな結果と類似する。
【００６６】
子ども、妊婦、およびホルモン治療、避妊ホルモンまたは不妊症薬物を摂取している女性は、除外した。女性が、診断未確定の膣出血を報告し、肥満度指数ＢＭＩが＞３０であり、エタノールまたは違法薬物の乱用を認め、静脈血栓症、乳がん、高血圧（医薬の有無にかかわらず、５分間座った後のＢＰが収縮期で＞１６０／拡張期で９５）または主要な皮膚疾患、座瘡もしくは多毛症がある場合、彼女らをこの研究から除外した。
【００６７】
登録前に、研究の患者血液を、一般的な健康基準（丸括弧中の除外基準）に従いテストした：脂質プロフィール−−空腹時総コレステロール（＞２４０ｍｇ／ｄＬ）、高比重リポタンパク（＜３５ｍｇ／ｄＬ）、低比重リポタンパク（＞２１０ｍｇ／ｄＬ）、トリグリセリド（＞３００ｍｇ／Ｌ）による心リスク因子；アラニンアミノトランスフェラーゼ（＞１．５×Ｎ；正常では０〜４０Ｕ／Ｌ）、アルカリホスファターゼ（＞２×Ｎ；正常では４０〜１２０Ｕ／Ｌ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（＞１．５×Ｎ；正常では１０〜３０Ｕ／Ｌ）、血清アルブミン（＞Ｎ；正常では３．２〜５．２ｇ／ｄＬ）、総ビリルビン（＞Ｎ；正常では０．２〜１．３ｍｇ／ｄＬ）、および直接（コンジュゲートされ、可溶性の）ビリルビン（＞Ｎ；正常では０．０〜０．３ｍｇ／ｄＬ）による肝機能；血中尿素窒素（＞２×Ｎ；正常では８〜１８ｍｇ／ｄＬ）および血清クレアチニン（＞Ｎ；正常では０．７〜１．２ｍｇ／ｄＬ）テストによる腎機能；血液機能を、ヘモグロビンのテスト（正常；１２〜１６ｇ／ｄＬ）を含む、完全血球算定により査定した。
【００６８】
研究終了時の血液テストおよび身体検査を、テストステロン治療が研究の患者の全体的な健康に悪影響を及ぼすか否かを査定するために、実施した。血清中総テストステロン（＞０．４ｎｇ／ｍＬ）およびＦＳＨ（＜２２ＩＵ／Ｌ）も、患者が基準範囲の下半分のテストステロン濃度を有することを確かめるため（１８名のうち２名の患者を、テストステロン濃度に基づき除外した）および、閉経期後の状態を決定するために、テストした（夜間絶食後８：００ＡＭ）。ＦＳＨ濃度＜２２ＩＵ／Ｌが、閉経期前かまたは閉経期周辺の状態を示すことから、患者が両側卵巣摘出を受けていない場合、充分に避妊する必要があった。循環アンドロゲンは概日リズムが小さいため、テストステロン血清中濃度を８：００ＡＭにテストした。最多の除外基準は、ＢＭＩ＞３０についてであった。セイヨウオトギリソウが、肝中の解毒酵素複合体であるＣＹＰ３Ａの活性化によるホルモンの異化を誘導することが知られているため、患者は、セイヨウオトギリソウの摂取を止める必要があった。
【００６９】
書面によるインフォームド・コンセントは、研究に参加する前に、研究対象から得られた。このコンセントのプロセスは、研究の間中ずっと継続しており、独立したデータ安全性監視委員会(Data Safety Monitoring board)は、研究の期間中、設置されていた。上記の適性基準を満たす１２名の患者は、圧痛点査定、線維筋痛診断の検証および全体的な健康の査定を含む身体検査の予定を決めた。
【００７０】
１日目に、テストステロン血清中濃度ベースラインの２４ｈｒ薬物動態プロファイリングのため、０、１、２、３、４、６、８、１０、１２および２４ｈｒに静脈穿刺して採血した。０．７５ｇの１％ｗ／ｗテストステロンゲルを、採血したゼロ時点（８：００ＡＭ）の直後に、患者の下腹部の皮膚に塗布した。患者はまた、線維筋痛に伴う痛み査定質問用紙にも記入し、毎日８：００ＡＭの下腹部皮膚への塗布用のテストステロンゲルのパック、使用説明書ならびに２８日間の治療のための患者の医薬ログおよび運動ログが与えられた。２８日目に、２４ｈｒ薬物動態プロファイリングのための採血を繰り返し、フォローアップ検査を、２８日間治療の終了時に繰り返した。
【００７１】
この研究における送達ビヒクルは、ゲル製剤であった。この研究の目標は、アンドロゲン治療の副作用を低減する手段として、血中ホルモンの有効レベルをもたらすだろう、ホルモンのための経皮的送達系を同定することであった。この研究で使用されたゲルは、ＵＳＰグレードの１％ｗ／ｗテストステロンゲルであった。１日１回塗布される１日単位投与量は、約７．５ｍｇのテストステロンであった；期待される１０％のバイオアベイラビリティは、経皮的送達のための業界規格であるが、２４ｈｒにわたって約０．７５ｍｇのテストステロンを送達するだろう。ゲルは、製造管理および品質管理に関する規格(good manufacturing practice standards)を使用して、Bentley Pharmaceuticals, Inc.（Exeter, N.H.、元CPEX Pharmaceuticals, Inc.の部署）により女性用に処方されたものであり、速乾性、無臭、無色で、皮膚に心地良く、着色しない。テストステロンが、同化ステロイド管理法(Anabolic Steroid Control Act）の下、スケジュールＣ−IIIで管理される物質であるから、すべてのテストステロン処置サンプルは、研究の終わりあたりに項目別にされ、説明責任を負った。
【００７２】
研究対象からの血清中テストステロンが、抗テストステロンｍＡｂに結び付いた酵素結合テストステロンと競合する酵素結合免疫測定法（EIA, Diagnostic Systems Laboratories または DSL, Inc, Webster, Tex.）により、テストステロン濃度を決定した。このアッセイ系は、より高い範囲の濃度も、テストステロンの女性に見出されるより低い濃度も、検出するように設計された。遊離テストステロン濃度は、テストサンプル中の未結合テストステロンを認識し、かつグロブリンおよびアルブミンと結合している性ホルモンへの親和性が低い抗テストステロン抗体を使用するＥＩＡにより決定した。ＤＳＬ検出系の基準範囲は上記表１に与えられている。平均テストステロン濃度を決定する目的においては、時間は、その最も近い時間に基づいた。薬物動態データのために取得した２４０の時点のうち（１個体につき１０時点×１個体につき２セット×１２個体）、１時点（４ｈｒの点）を失敗したら、採血のための標準時間の間（８ｈｒの点と４ｈｒの点；お８ｈｒの点と１０ｈｒの点）に、３時点を追加した。これら時点での数値は、平均テストステロン濃度を導き出す目的で補間することにより得られた。WinNonlin Pro（Pharsight, Mountain View, Calif.）を使用する非コンパートメント薬物動態分析は、全患者について記録された正確な時点を使用した。
【００７３】
線維筋痛の症状を低減するための処置の有効性を決定するために、患者は、１日目および再び２８日目の治療終了時に、線維筋痛に伴う痛みを査定するための質問用紙に記入した。患者への質問は、刊行され立証された線維筋痛影響質問(Fibromyalgia Impact Questionnaire)ならびに線維筋痛患者査定のための他の認められた基準に基づくものであり（Wolfe, F. 1990. Arthrit. Rheumat. 33:160-172; Goldenberg, D. 1996. Arthrit. Rheumat. 39:1852-1859; Burckhardt, C. S. 1991. J. Rheumatol. 18:728-733）、１００ｍｍ視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を使用した。圧痛点検査は、線維筋痛がある女性の処置に熟練している有資格リウマチ専門医により施され、各圧痛点に約９ポンドの圧力を加えること、および患者が線維筋痛に伴う痛みを感じたか否かを質問することを含んだ。この実行は、米国リウマチ学会(American College of Rheumatology)により特定された基準に合致している。検査は、１日目の治療および治療の終了時の直前に施された（したがって「処置前」と表す）。前処理の圧痛点査定を、治療の開始前の１週間以内に全患者に対して実施した。痛覚計の測定値を、１２名の研究対象のうち１１名において、比較のために、両側の第２肋骨軟骨接合部および僧帽筋の圧痛点から取得した。
【００７４】
血清中テストステロン濃度データの薬物動態分析を、血管外の情報を用いる非コンパートメントモデルを使用し、WinNonlin Proソフトウェアを使用して行った。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および経時的血漿濃度プロットの曲線下面積（ＡＵＣ）の１日と２８日との差異を、個々の対象の２８日マイナス１日のデータを算出すること、および、有意（ｐ＜０．０５）に達したか決定するためのこの差異の９５％の信頼区間を推定することによって査定した。圧痛点データの評価を、研究の２８日目に対するベースラインにおいて各個人につき全１８圧痛点の数値を合計した後、ステューデントｔ検定（対応のある、両側）により分析した。
【００７５】
１８名の患者を、研究に登録するためにスクリーニングし、評価した。研究の適性基準を満たす４０〜５５歳の１２名の線維筋痛患者を、この研究のために登録し、処置した。患者はすべて白人のコーカサス地方の女性であった。年齢、身長および体重についての患者のデモグラフィックを以下の表２に示す。
【表２】
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【００７６】
血中テストステロン濃度データの分析から、血清中総テストステロン濃度が、テストステロンゲルホルモン補充治療に応答して線維筋痛患者において確実に上昇したことが明らかとなった。１日と２８日とについて、時間に対する血清中総テストステロン濃度のデータを、図１Ａ〜１Ｃに示す。４０〜５０歳および５０〜６０歳の女性からの血清中の総テストステロン濃度の基準範囲は、上記表１に与えられ、図１Ａ〜１Ｃにおいて水平な破線で示される。
【００７７】
図１Ａ〜１Ｃは、線維筋痛患者における血清中総テストステロン濃度に関するものであり、これらの濃度が、テストステロンゲル治療に応答して上昇することを示す。治療１日目の示されている時間およびその後再び２８日目に、適性要件を満たす１２名の線維筋痛患者から静脈穿刺により採血した。基準範囲の下端および上端は、水平の破線で示されているとおりであり、表３において特定されているとおりである。図１Ａは１日目のプロフィールを示し、図１Ｂは２８日目のプロフィールを示し、図１Ｃは２８日目（黒記号）に対する１日目（白記号）について平均±ＳＥＭを示す。
【００７８】
総テストステロンの１日目のゼロ時点から、これらの患者が、当初、基準範囲の下半分の総テストステロン濃度を有したことが確かめられた。１日目にホルモンの最初の投与量を塗布した２４ｈｒ後の総テストステロンの平均血清中濃度は、１日目のゼロ時間での平均血清中濃度より有意に高かった（図１Ｃ、ｐ＝０．０１）。これは、血清中濃度が、２８日の間、経時的に凝集した集団において、２４ｈｒ以内に、極めて早く定常状態に達したことを示している。従って、時間対テストステロン濃度のデータからは、半減期について概算することができなかった。定常状態の濃度は、２４ｈｒサンプリングの最初と最後とでの平均濃度が似ていることによって証明されるように、２８日まで維持された。興味深いことであるが、予想外ではなく、実質的な変動は、個人間を基準とした２４ｈｒプロフィールにおいて、このホルモンについて知られている複雑な調節と一致していることが見出された。
【００７９】
簡略した薬物動態パラメータ分析により、テストステロン治療に応答して平均総テストステロン最大濃度が有意に上昇したことが実証された：Ｃｍａｘは、１日目が１．２１ｎｇ／ｍＬ±０．７１ＳＤであったのに対して、２８日目が１．９２ｎｇ／ｍＬ±０．９０ＳＤであり、ｐ＜０．０５であった（下記表３）。有意に上昇した平均総テストステロンの曲線下面積値（時間をプロファイリングする２４ｈｒにわたって査定された）もまた見出された：ＡＵＣは、１日目が１８．３６ｎｇ−ｈ／ｍＬ±７．１０ＳＤであったのに対して、２８日目が２８．７５ｎｇ−ｈ／ｍＬ±１３．９１ＳＤであり、ｐ＜０．０５であった。１日目のベースラインを差し引いた後の、２８日目のＣｍａｘとＡＵＣとの数値の差異は、表３の右パネルに与えられている。
【表３】
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【００８０】
総テストステロンの薬物動態データは、治療により、平均血清中総テストステロン濃度が当初、最初の３時間にわたり急速に上昇し、その後時間とともに確実に持続したことを、全体で実証している。加えて、平均血清中濃度は、基準範囲の下方境界から、閉経期前女性の基準範囲のおおよその上端まで上昇した。
【００８１】
血清中の遊離テストステロンの低濃度は、テストステロンゲルホルモン補充治療に応答して、線維筋痛患者において、閉経期前濃度まで上昇する。
【表４】
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【００８２】
血清中の遊離テストステロンの濃度を、総テストステロンと同様に分析し、その結果を図２Ａ〜Ｃに示す。血清中遊離テストステロン濃度を、図１Ａ〜１Ｃと同様の手口を使用して定量化した。閉経期前／閉経期後の女性のためのこの研究における基準範囲の下端は０．３３ｐｇ／ｍＬであり、下方の水平破線で表した。閉経期前女性の基準範囲の上端を、上方の水平破線で表し、閉経期後女性の上端を、中央の水平破線で表す（図２および表１）。図２Ａは１日目のプロフィールを示す。図２Ｂは２８日目のプロフィールを示す。図２Ｃは、２８日目（黒記号）に対する１日目（白記号）について平均±ＳＥＭを示し、ｙ軸は尺度が変わっている。患者ＩＤは、図２Ａおよび２Ｂの凡例に与えられている。
【００８３】
これらの結果は、以下の特定の発見を除いて、先の発見と似ている。２個体は、正常な総テストステロンレベルにもかかわらず、治療過程の前とその過程の間中ずっと、遊離テストステロンが異常に高い濃度であった。これは、これら２つのケースにおいて、血清が遊離テストステロンのテスト抗体に干渉していることを示唆している。（２名の研究対象であって、他のいずれの対象ではない対象により報告された唯一の医薬および／または栄養補助食品(supplement)が、根生姜であり、抗鬱性のトラゾドンを両個体が摂取していた。根生姜またはトラゾドンが混ざったアッセイに由来する予備データは、遊離テストステロンの酵素結合免疫測定法による根生姜および／またはトラゾドンによる干渉とつじつまが合う：１）概念実証の発見について、他が、ＤＨＥＡ−Ｓがテストステロン免疫アッセイに干渉することができることを示す；２）ここでは、１日目の遊離テストステロン血中レベルの０ｈｒベースラインは、生物学上合理的であるものより高かった場合、治療によりさらに上昇はしなかった；３）これら２個体は、遊離テストステロンレベルのベースラインが現実であった場合、総テストステロンの、１〜４％の正常より極めて大きな画分が、遊離テストステロンであるだろうように、総テストステロンベースラインレベルが低かった；４）これら個体の遊離テストステロンは約３〜１０×基準範囲であり、そのレベルは、男性に見出されるレベルに近いものである；５）これら個体は、実際に、これら遊離テストステロン血中レベルが基準範囲より極めて高い場合、多毛症のリスクが高くなるだろう；および６）この研究は、多毛症がある患者を除外した。これらの理由から、これら２つの外れ値を分析から削除した）。残りの患者の個々のプロフィールは、閉経期後の範囲から、閉経期前の基準範囲および閉経期後の基準範囲の上方まで上昇した濃度を示した。
【００８４】
簡略した薬物動態パラメータ分析から、平均遊離テストステロンＣｍａｘは、１日目が３．６８ｐｇ／ｍＬ±２．９９ＳＤであったのに対して２８日目が４．６９ｐｇ／ｍＬ±２．１７ＳＤ（ｐ＞０．０５）であり［外れ値を調整］、平均遊離テストステロンＡＵＣは、１日目が５４．３５ｐｇ−ｈ／ｍＬ±４９．８３ＳＤであったのに対して２８日目が７１．３８ｐｇ−ｈ／ｍＬ±４５．７６ＳＤ（ｐ＞０．０５）であったことがわかった。２８日目の数値から１日目のベースラインを差し引くことによって証明されるように、遊離テストステロンのＣｍａｘとＡＵＣとは治療により上昇したが、２個体が例外的に高い遊離テストステロン濃度を有していたため、これら薬物動態パラメータにおいて統計学的な有意さが得られなかった［外れ値を調整］。
【００８５】
テストステロンゲル治療は、治療の最初と治療の最後とのスコアを比較して、線維筋痛に伴う圧痛点の痛みにおける統計学的に有意な低減に関連する。これらの評価は、リウマチ専門医により行われ、その結果を図３に示す。圧痛点を表４に定義した。圧痛点データの分析は、経皮的テストステロンゲル治療が、圧痛点の痛みの対象査定の軽減に関連することを示した。ゼロを痛みがないとする０から１０の痛み尺度を使用して、全１８圧痛点にわたり数値を合計すると統計学的有意差が得られ（ｐ＝０．０１２）、どの圧痛点でも痛みが平均して低減した。これは、線維筋痛患者を処置するためのカルシウムチャネルブロッカーまたはＳＮＲＩ治療法を使用する研究に勝る発見である。結果を図３に示す。これは、線維筋痛に伴う圧痛点の痛みが、テストステロンゲル治療後に線維筋痛患者において提言したことを実証する。圧痛点検査を、研究リウマチ専門医が施した。線維筋痛に伴う痛みを、ゼロが無痛、１０が最大の痛みである０〜１０の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）で査定した。ｐ値は、ｄ２８時点に対するベースラインでの各患者について全圧痛点値を合計することによって決定され、対応のあるステューデントｔ検定により査定し、ｐ＝０．０１２であった。横座標に沿って示される圧痛点を表５に定義する。図３の黒いバーは、未処置（ＰＴ）の測定結果を示し、斜線のバーは、２８日目に得られた測定結果を示す。
【００８６】
同研究室に訪れたときに、線維筋痛に伴う痛みを査定するための痛覚計を使用して、痛みの応答を、両側の第２肋骨軟骨接合部と両側の僧帽筋との圧痛点（ｎ＝１０）について定量化した。図４は、線維筋痛に伴う圧痛点の痛みの閾値が、テストステロンゲル治療後の線維筋痛患者において上昇したことを示す。圧痛点を、より高い測定値が線維筋痛に伴う痛みのより高い閾値を示す痛覚計で独立して査定した。よって、テストステロンゲル治療に応答して数値が上昇することは、期待されることだった。限定された数の圧痛点を、１０名の研究対象において、この方法により評価した。個々の応答の数値は２から９までに及んだ。患者が線維筋痛に伴う痛みを報告した圧力における痛覚計の平均値は、テストステロン処置の２８日間の最後でより高かった。このことは、痛覚計の結果は統計学的な有意差に達しなかったが、治療が線維筋痛に伴う痛みの閾値を上昇させたことを期待させるものであっただろう。より多くの患者数による、および／または、より多くの圧痛点にわたった、より長い期間をかける治療は、痛覚計の査定により有意差を与えると思われる。
【表５】
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【００８７】
痛覚計のデータのｐ＝０．１７というｐ値は、図３と同様、圧痛点数値の合計を使用して得られた。黒いバーは、未処置（ＰＴ）測定値を示し、斜線のバーは２８日の測定値を示す。
【００８８】
線維筋痛に伴う痛みのパラメータもまた、０〜１０の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を使用して患者への質問により評価した。図５Ａ〜５Ｂは、線維筋痛の症状が、テストステロンゲル治療後に線維筋痛患者において改善したことを示す。患者は、研究コーディネーターにより、彼らの痛みの感覚を査定するため、患者質問用紙(Patient Questionnaire Form)を施された。性的衝動において、１０は、性的衝動の最も強い感覚を表す（性欲または生活における活力／喜び；治療に応じて期待される増大量）。残りのカテゴリーにおいて、頭痛の頻度を１〜４の尺度で測定したことを除き、１０は、症状の最悪の重症度を表す（治療に応じて期待される減少量）。黒いバーは、１日目の測定値を示し、斜線のバーは、２８日目の測定値を示す。図５Ａは、線維筋痛患者において普通によく見られるパラメータを示し、図５Ｂは、不眠を除き、線維筋痛患者においてわずかにしか見られないパラメータを示す。
【００８９】
性的衝動（性欲）は、テストステロン処置に応じて上昇した。筋肉痛、凝り、起床時の疲労および疲れはすべて、テストステロン処置の間に軽減した。線維筋痛を定義する症状である筋肉痛において、患者の４２％は、線維筋痛に伴う痛みが５０％を超えて改善した。筋肉痛のＶＡＳ改善は、患者が以前に臨床上、研究リウマチ専門医と関係があり、従ってその医師を喜ばせることを望むかもしれないか否かに依らなかった（データを示さず）。
【００９０】
これらの発見は、閉経期前の血清中テストステロン濃度が、テストステロン不足に極めて明確に関する症状、例えば性的欲求の欠如、筋機能の欠如および疲労の増大、を和らげるという着想と一致する。実際、患者は、線維筋痛に伴う筋肉痛の軽減、凝りの軽減、起床時の疲労の軽減、疲れの軽減、および性的衝動の増大を報告した。心機能、肝機能および腎機能のパネル査定を含む研究終了時の血液テストおよび身体検査、検証されたテストステロン治療は、研究対象の全体的な健康に悪影響を及ぼさず、かつ、当該処置に起因するいかなる有害事象も報告した研究対象はいなかった。
【００９１】
ホルモン補充治療を含むほとんどの試験は、女性において天然に見出されたホルモンの誘導体を使用している。これらの誘導体化ホルモンは、それらの特許性およびそれらの延長された半減期のために、奨励されている。女性に処方される最も多いアンドロゲンホルモンが、Ｃ−１７位でのメチル化によってその経口的バイオアベイラビリティが向上したメチルテストステロンであるから、アンドロゲンも例外ではない。患者は、誘導体化ホルモンに対してほとんど耐性がなく、これは、それらのホルモンが商業化に相応しい候補ではないことを意味する。構造的に内因性ホルモンと同一の非誘導体化外因性ホルモンは、血漿／血清半減期が１０〜１００分間しか及ばず、短い。このことは、野生型ホルモンの経口投与が問題のあるものとさせる。調査員は、肝毒性を最小化しつつ徐放を付与する経皮的送達系を開発し始めた。テストステロン皮膚パッチは、消耗症候群があるＨＩＶ血清陽性女性において有効である（Miller, K. 1998. J. Clin. Endocrinol. Metab. 83:2717-2725; Javanbakht, M. 2000. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85:2395-2401）が、皮膚パッチは、約３０％の女性において局所的な皮膚炎を引き起こす。このことがその使用を問題のあるものとさせている。
【００９２】
この例には、女性に適切な濃度で、ゲルとして処方されたテストステロンの使用が含まれる。データは、この製剤が、線維筋痛がある患者において、テストステロンの有効な全身送達を提供することを示している。１日当たり０．７５ｇの１％（ｗ／ｗ）テストステロンゲルを用いた２８日間の治療は、線維筋痛患者における総テストステロンおよび遊離テストステロンの血清中濃度を、閉経期前の女性におけるそれに近い濃度まで上昇させた。この投与量で、患者は、テストステロン治療に応答して、線維筋痛に伴う筋肉痛の有意な軽減、凝りの軽減、疲労の軽減および性的衝動の増大を示した。線維筋痛に伴う圧痛点の痛みも軽減した。これらの結果は、薬物動態と痛み査定との両方の観点から、線維筋痛症候群がある個体を処置するためのテストステロン補充治療の使用を支持するものである。
【００９３】
以下の表には、前記研究の生データが含まれている。これらすべての表において、表の患者の番号化は、以下リスト化したように、患者研究識別番号(Patient Study Identification Number)と相関している。患者第７号および第１２号（それぞれ０１０および０１６）は、彼女らの遊離テストステロンレベルに関して外れ値であり、段落[0079]に記載されるように考慮される。
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３−１】
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【表４３−２】
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【表４３−３】
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【表４３−４】
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【表４３−５】
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【表４４】
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【表４５】
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例２
【００９４】
この研究は、前記例１で考察した試験の結果を確かめるために、実施するものである。研究は、８０名から１００名の患者における、ランダム化された二重盲検プラセボ対照の案を採用するものである。１２名の患者の先の非盲検研究において、我々は、線維筋痛症候群(Fibromyalgia Syndrome)（ＦＭＳ）がある４０〜６０歳の女性の線維筋痛筋肉痛および疲労の症状がテストステロンの異常に低い循環濃度に起因するという仮説をテストした。さらに、我々は、経皮的に送達されるテストステロンゲルを用いるＦＭＳ患者の処置がこれら患者において線維筋痛に伴う痛みおよび疲労を軽減するだろうという仮説をテストした。この盲検化された有効性研究の目標は極めて似ている。具体的に、その目標は、ＦＭＳ患者における線維筋痛に伴う痛みおよび疲労に対するテストステロン処置のための、ＦＭＳにおけるプラセボ対照研究を行うことである。患者は３ケ月間処置され、６ケ月まで延長することが可能であり、例１のように、症候性ＦＭＳ有効性エンドポイントを採用することができる。
【００９５】
この研究は、線維筋痛対象に適切なテストステロンゲルの投与量を確かめるために、実施するつもりのものである。先の研究において使用したテストステロンゲルの投与量は、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）患者において、テストステロン補充治療で予想される血中レベルに近いものである。薬物投与量は、例１で考察したように、１２名の患者へのテストステロンゲル処置に基づく。我々の先の試験において、ＦＭＳ患者は、２８日間、薬物を受け、１日目と処置終了時である２８日目との両方の２４ｈｒにわたって、血清中テストステロンの薬物動態レベルに関してテストされた。その研究に使用された薬物の投与量は、その大部分が基準範囲内であった遊離テストステロン血清中レベルの上昇をもたらした。
【００９６】
計画した研究は、テストステロンゲルの投与量の安全性およびそれら投与量で達成された血中レベルを確かめるために実施するつもりのものである。この研究において、安全性チェックを、血中テストステロンレベルを監視するため、４、８および１２週目に行うつもりである。必要に応じて投与量を減らすことも、安全性を目的とした選択肢である。安全性の限度内で、必要に応じて投与量を増やすことも、有効性のための選択肢である。
【００９７】
この研究は、テストステロン治療によるテストステロン血中レベルを査定するために、実施するつもりのものである。研究は、使用したテストステロンの投与量で達成されたテストステロン血中レベルの患者間の変動を査定するためにさらに継続し、テストステロンレベルを査定する際に残りの交絡因子(confounding factor)のいずれも同定するだろう。
【００９８】
計画した１２週の調査研究は、テストステロン補充治療が３〜６ケ月の時間にわたり線維筋痛の症状を軽くすることができるかを調べるつもりのものである。研究に参加するために選ばれた患者は、テストステロンゲルまたはプラセボゲルのいずれかを受け取り、４週間ごとに１回、評価および血液テストを受ける。さらに、研究の参加者は、４週間ごとに１回、患者質問表を埋め、運動プログラムに参加し、医薬および運動のログに毎日記入する。
【００９９】
この研究の標的患者は、線維筋痛を有すると診断された４０〜６０歳の女性であろう。患者は、閉経期前または閉経期後であり得るが、ホルモン治療を使用していないはずである（またはかかる治療を中止する意思がある）。加えて、患者は、セイヨウオトギリソウ、抗鬱剤、根生姜を使用してはならない（またはかかる使用を中止する意思がある）。加えて、研究に選ばれるために、患者は、１週間のうち５日間、１日につき少なくとも２０分間、ストレッチおよびエアロビック運動（ウォーキング、ランニング、自転車に乗ること、階段を上ることなど）を含む運動する必要がある。
【０１００】
研究の参加者を選ぶのに使用した身体検査には、「圧痛点」検査が含まれ、これは、一般に認識された１８の圧痛点のそれぞれについて、線維筋痛患者が有することが知られている線維筋痛に伴う筋肉痛の強度をテストするものである。圧痛点検査は、４週間ごとに繰り返される。
【０１０１】
前向き研究の参加者は、リスクおよびそれらが生じる確率について告知される。リスクには、性的衝動の増大（生じやすい）；声が低くなること、顔の毛が増えること、一時的な脱毛、座瘡、生理不順、脂質異常および心疾患；肝毒性（生じにくい）；ならびに肝細胞がん（めったに生じない）が含まれる。血中レベルがアンドロゲンの適切な基準範囲内に維持される患者は、基準範囲を超える血中レベルに関連する毒性リスクを有する可能性が低い。
【０１０２】
安全性のために投与量漸増を用いたこの二重盲検プラセボ対照研究（下記参照）は、制御された研究において、テストステロン補充治療が、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）がある女性に線維筋痛に伴う痛みおよび疲労の軽減をもたらすことを示すように設計されている。ＦＭＳと診断され、かつ他の適性基準を満たす４０〜６０歳の女性患者に対しては、このフェーズＩ／ＩＩの研究を考慮するつもりである。合計８０〜１００名の外来患者のうち、プラセボ対薬物の各部門につき４０〜５０名を登録し、プラセボに対する初期の処置にランダム化して割り付ける。月経中の女性は、生殖の内分泌状態を初めに制御するため、月経のｄ１の１０日以内に薬物を受け始める。０．８％ｗ／ｗテストステロン／ゲルでの約８００ｍｇゲルであるテストステロンゲルの投与量（約６．４ｍｇテストステロン；ゲル中、一般に受け入れられている１０％バイオアベイラビリティの薬物＝０．６４ｍｇの生物学的に利用可能なテストステロン、それは、女性にとって、プラセボゲルに対し適切であるとして我々に先に決定されたものと実質的に同等である（１％ｗ／ｗテストステロン／ゲルの約７５０ｍｇゲル））を、１日目の０ｈｒ（８：００ＡＭ）と４週間後の日の朝にもう１回、対象の腹部皮膚に塗布する。４週間目に血清中テストステロンレベルについてテストした後、そのレベルが低範囲（ＤＳＬテストで、≦約１．９ｐｇ／ｍＬの遊離テストステロン）のままである患者に対しては、ゲルを８００ｍｇから１２００ｍｇまで上方調整し、そのレベルが高い（ＤＳＬテストで、＞約３．３ｐｇ／ｍＬの遊離テストステロン）患者に対しては、ゲルを約８００ｍｇから約４００ｍｇまで下方調整する。血清については、８週間目に再びテストし、必要ならば投与量を同様に再調整する。Mayo Medical Labsテストが使用できる場合、同等の数値を使用する。
【０１０３】
この投与量の調整は、テストステロン治療に応じてＦＭＳ対象間から我々が見出した個体差によるため、重要である。この差は、代謝速度、ＳＨＢＧの親和性などにおける差に起因し得る。我々は、我々の予備データ（例１）から、我々が、１日あたり約０．８％テストステロンゲルの約４００ｍｇ／パックの１〜３パックの間の投与量で対象を安全に維持することができることを予測することができる。テストステロンレベルは、処置スタッフおよび研究調査員に対しても盲検下に置かれ、研究コーディネーター(Study Coordinator)とは異なる「研究投薬コーディネーター(Study Dosing Coordinator)」の使用を介する。３ケ月の非盲検（プラセボではない）の継続研究は、もともと薬物を受けていたそれらの患者に６ケ月の安全性データを提供するために、および、プラセボを受けた患者が３ケ月間の薬物を受けることを可能にするために、延長してもよい。投与量は、最初の１２週に調製がなされたのと同じように調整され、我々はテストに対して同じアプローチを使用する。
【０１０４】
テストステロンの血清中レベル（総量および遊離）についてテストするため、研究コーディネーターは、研究の前（適性のため）ならびに４、８および１２週目（および研究を延長して実施した場合１６、２０、２４週目）、ゲルの塗布前かつ前の晩の深夜からの断食後８：００ＡＭと９：００ＡＭとの間に、静脈穿刺により血液サンプル（７ｍＬ）を採取する。アロマターゼを介するテストステロンからエストラジオールへの循環中の変換を除外するために、エストラジオールをｄ１目、１２ｗｋ目（および研究を延長して実施した場合２４ｗｋ目）にテストする。入手可能なデータは限られているが、かかる変換が生じていないことを示している。対象は、すべての採血において、前の晩の深夜から断食するよう指導される。
【０１０５】
全体的な健康のパラメータについて、予備研究(pre-study)のベースラインサンプルおよび研究終了時のサンプルを、１２週目（および研究延長の場合２４週目）のスクリーニング（訪問(Visit)１）時に、標準テストパネル（別表１を参照）：心性の健康（脂質プロフィール(Lipid Profile)：総コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、トリグリセリド）、肝機能（肝臓の機能パネル：ＡＬＴ、ＡＬＰ、ＡＳＴ、アルブミン、ＴＢｉｌ、ＤＢｉｌ）、腎機能（ＢＵＮ、クレアチニン）およびＣＢＣ（アンドロゲンが、エリスロポエチン産生を促進することによって赤血球の産生を刺激することが知られていることから、ヘモグロビンレベルを得るため）のために回収する。ＦＳＨを、閉経期前と閉経期後との女性を区別するため、および、解析フェーズでサブグループ化を可能にするため、スクリーニングフェーズでテストする（高レベルは患者が閉経期後であることを示す）。既に述べたように、内分泌状態について初めに制御するための月経をｄ１として１０ｄ以内に、閉経期前の女性を薬物処置に参入させる。
【０１０６】
総テストステロン血清中レベルに対するテストを、遊離テストステロン血清中レベルと同様に行う。総テストステロンに対するテストは、その費用がより安いことから最も頻繁に行うが、遊離テストステロンレベルは、生物学的に活性のある区画の査定を考慮する。遊離テストステロンレベルが総テストステロンレベルと十分に相関することが見出されたが、ともに完全解析のために必要とされるものであり、ともにここでテストするつもりである。これら女性における血清中エストラジオールレベルは、十分に基準範囲内であったことが見出された。細胞内でテストステロンがジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換されるため、ＤＨＴは測定しない。テストステロンは女性においてテストするためのノルマである。ＤＨＴは、テストステロンレベルに依存し、テストステロンレベルに相関するものと見なすことができる。
【０１０７】
性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）は可逆的にテストステロンに結合し、その結果、生物学的に利用可能でない形態（ＳＨＢＧに結合した）に対して、生物学的に利用可能な形態（生物学的に利用可能なテストステロンは、遊離テストステロン＋グロブリンにゆるく結びついたテストステロンからなる）をもたらす。テストステロンとそのより多い形態であるジヒドロテストステロンとは、ＳＨＢＧに対する親和性がエストラジオールより高い（Becker, p938）。アンドロゲンは、ホルモンに対するＳＨＢＧの結合親和性を低下させることができ、その結果、１７ベータ−ヒドロキシアンドロゲン（テストステロンおよびＤＨＴ）とエストラジオールとの両者のバイオアベイラビリティの向上をもたらす（Becker, p837）。エストラジオールの我々のテストによって、我々は、テストステロン治療が我々の対象において血清中エストラジオールレベルにどのような影響を及ぼすか決定することができる。エストロゲンの投与は、生物学的に利用可能なテストステロンの減少に関連する（Davis 1997）。ここで研究された患者は、テストステロン治療時に、エストロゲン治療も他のホルモン治療のいずれも受けない。
【０１０８】
ＦＤＡに認可された製造者により約０．８％（ｗ／ｗ）含水アルコールゲル中に製剤化されたテストステロンは、約８００ｍｇゲル／日で（下記「テストステロンゲルの投与量」の下で詳細を参照）、経皮的送達用に処方される。約８００ｍｇでの最初の投与量を、４週の間隔でテストした遊離テストステロン血清中レベルに基づき前記で特定されたように、約４００ｍｇまで、または約１２００ｍｇまで、調整する。パックベース方法または定量方法を、正確な量のゲルの送達を確保するために使用することができる。他の送達系も、所望の血中レベルを満たす限り、同様に考えることができる。ウエストラインの上の腹部皮膚に、経皮吸収による経皮的送達のためのゲルを塗布する。ゲルは数分間で乾燥し、無色で、心地良く、非染色性である。使用する形態のテストステロンは、性腺機能低下症がある男性用にＦＤＡに承認され、現在販売されている経皮ゲルと効能において同一な組成物のＵＳＰグレードの材料である。
【０１０９】
この研究で提案されたゲルは、販売されているゲルと組成において類似しているが、女性の投薬計画用にパッケージ化され、漸増されている。ゲルは、この段階の開発に適切なＧＭＰ条件を使用して、ＦＤＡに承認された製造所で調合され、研究の期間中安全性について監視される。ゲルは、必要な投与量を送達するために較正された充填パックを使用して定量化されている。パックには、患者用添付文書である使用説明書およびパックの先端を切るためのハサミとともに、研究投与量コーディネーター(Study Dose Coordinator)により決定されるパックの適切数とがキット中に集められている。
【０１１０】
テストステロンは、同化ステロイド管理法が定義するように、スケジュールＣ−IIIで管理される物質である。材料は、ＤＥＡ認可の下で生産されなければならない。分注される量は、乱用の可能性には不十分なものであり、サンプルは項目別にし、説明責任を負わされている。予定されている物質のテストステロンを含む未使用の全材料は、研究終了時に調査員に返却しなければならない。
【０１１１】
送達の経皮的経路は、経口的送達で見出される利益以上のものを患者に提供すべきである。ホルモンは、より長時間持続させ、かつ改善されたバイオアベイラビリティを有する、より少ない投与量で送達し、それによって、肝毒性の副作用のリスクが低減される。注射可能または経皮的（ゲル、パッチ）な形態のホルモンは、経口的に投与されるホルモンに関連する肝毒性が問題となる可能性を大きく回避する。現在、経口経路の送達は、エストロゲン／プロゲスチン性ステロイドホルモン補充治療を受けている女性に使用される主な経路である。ゲルを介するテストステロンの送達は、経口送達より優れているべきである。経皮的送達用の異なるビヒクルに関して、テストステロンパッチは、ＡＩＤＳに伴う消耗症候群のために、女性において、現在研究されている（Miller 1998, Javanbakht 2000）。我々は、パッチよりむしろゲルを介した経皮的送達の方を好む。〜３０％の患者がパッチ（性的欲求低下障害(Hypoactive Sexual Desire Disorder)（ＨＳＤＤ）と呼ばれる女性性機能不全（ＦＳＤ）の部分集団のためのP&GのIntrinsaテストステロンパッチ）により接触皮膚炎になるため、パッチ系を使用する患者が悩まされる局所的な皮膚炎が避けられる。
【０１１２】
他者による最古の研究では、比較的高い投与量のアンドロゲンを患者に与えていた。現在の考えは、正常レベルに戻そうとして、比較的低い投与量で、ホルモン不足を改善するために、これらの薬物を使用することである。計画した研究は、必要最低限度の論理的根拠を踏まえている。ＦＭＳ患者を使用する我々の先の薬物動態研究（例１）に適切な投与量を決定するために、我々は、ＦＤＡ承認のテストステロンゲル製品に基づくテストステロンゲルの投与量を推定した。我々の薬物動態に関するやり方は、以前の臨床試験において男性に使用されたものと似ていた。
【０１１３】
全患者は、最初の４週間、１日につき２パックの約０．８％テストステロンゲルまたはプラセボゲルから開始する。各パックには、その中に、４００ｍｇの０．８％テストステロンゲル（３．２ｍｇのテストステロン、１０％または３２０μｇの生物学的に利用可能なテストステロンを送達するため）または４００ｍｇプラセボゲルを有する。患者は、彼女の腹部のどこにゲルを塗るか示されている。４ｗｋの採血の後、血清中遊離テストステロン＞３．３ｐｇ／ｍＬに対してテスト（ＨｉＴ、ＤＳＴテスト）した患者のいずれも、１ゲルパック／ｄまで投与量を減らされ；血清中遊離テストステロン≦１．９ｐｇ／ｍＬに対してテスト（ＬｏＴ、ＤＳＬテスト）した患者のいずれも、１ゲルパック／ｄまで投与量を増やされる。Mayo Medical Labsテストを代わりに行う場合も、等価なカットオフレベルを使用する。テストステロン投与量を調整するための決定は、８ｗｋの採血後に再びなされる。我々の予備データによって、我々は、我々が、１日につき４００ｍｇの０．８％テストステロン／パックの１〜３パックの間での投与量を受ける対象を安全に維持することができると予測することが可能になる。患者および処置する研究スタッフを盲検下に置いたままにするため、プラセボ患者を４週目に３つの群に分け、３分の１に１パックを与え、３分の１は２パックで維持し、３分の１には３パックのプラセボを与える。
【０１１４】
試験は、開始から１２週間を予定しており、合計２４週間まで試験を延長する可能性を有する。研究を延長することができる場合、全患者は、プラセボ患者用のベースラインとして役立つ１２週の時点で、１２週目に開始する非盲検テストステロンを受ける。プラセボ患者は、２パックのテストステロンゲルを次の４週間に受ける。これらの患者のために投与量の可能な調整を、達成された遊離血清中テストステロンレベルに基づき、１６週後および２０週後に再び行う。全患者のための調整を、４および８週間、前述のとおり同じ基準に基づき、なされる。最初の１２週の間に受けた対象に対して、継続されたさらなる１２週間により、有効性の確認および延長した安全性データが提供される。プラセボ患者に対して、継続研究により、研究における全患者が活性治療の試験を受けることが確保される。
【０１１５】
研究コーディネーターまたは研究研修医(Study Resident)は、ＦＭＳ予備患者質問表(FMS Preliminary Patient Questionnaire)（図７）を施す。研究コーディネーターまたは研究研修医は、適性基準用紙(Eligibility Criteria Form)（図８）に記入し、それを医師に手渡す。投薬コーディネーターは、投薬コーディネーター血清中テストステロン値用紙(Dose Coordinator Serum Testosterone Values Form)（図９）に記入し、薬剤師と意思疎通を図り、投与量を調整するためにそれを使用する。
【０１１６】
患者が米国リウマチ学会で定義されたＦＭＳの基準を満たすことを確認するための治療の前であり、ＦＭＳがある患者が有すると知られ、一般に認められている１８の圧痛点（Okifuji, Turk 1997）のそれぞれについて、線維筋痛に伴う筋肉痛の強度を文書で記録するための治療の前に、医師は、ＦＭＳ圧痛点検査(FMS Tender Point Exam)を含む医師評価用紙(Physician Evaluation Form)（図１０）に記入する。我々の先のＰＫ研究において使用した圧痛点の一部：第２肋骨肋軟骨（肋骨−軟骨）接合部および僧帽筋下縁の中点、両者とも右側と左側とがあるため、４つのＴＰ部位、に似た痛点の一部を定量化するために、痛覚計を使用する。医師の用紙(Physician’s Form)（図１０）は、処置前後でのパラメータ比較を可能にするため、１２週（必要ならば２４週）目の研究終了時に記入される。
【０１１７】
研究コーディネーター（または指定された研究研修医）は、処置前後のパラメータ比較を可能にするため、治療前かつ１２週間の治療の終了時（または研究から早くに脱落した時点、および研究を延長した場合２４週目）に、半定量のやり方で彼らの症状および線維筋痛に伴う痛みのレベルを査定する患者質問表用紙(Patient Questionnaire Form)（図１２Ａ〜１２Ｄ）を研究患者に施す。我々の患者質問表用紙(Patient Questionnaire Form)（図１２Ａ〜１２Ｄ）は、我々の先の薬物動態および有効性の研究（例１）で使用したものと同じ用紙であり、有効な線維筋痛影響質問表(Fibromyalgia Impact Questionnaire)すなわちＦＩＱ（Burckhardt 1991）に基づく。しかしながら、この用紙には、例えば、婦人科病歴、運動習慣および鎮痛薬の使用に対する追加の質問も含まれる。質問表および身体検査にはともに、線維筋痛に伴う痛み（例えば圧痛点検査）、不眠、爽快な気分、疲労、頭痛および凝りなどの、公開されかつ有効なＦＭＳ患者質問表（Wolfe1990; Goldenberg 1996; Burckhardt 1991）に共通する評価パラメータも含まれる。１００ｍｍの視覚アナログ尺度（ＶＡＳ）を使用する。
【０１１８】
標準的な身体検査を介する患者の全般的な健康の最初の要約査定について、医師の全体的な健康用紙(Physician’s General Health Form)（図１１）に触れられている。解析目的で、研究患者に、国際保健（Ware 1992, Picavet 2004）を査定するためのMOS SF-36（Medical Outcomes Study Short Form with 36 questions、図１３Ａ〜１３Ｆ）を実施する。痛みを測定する機器(pain instrument)とともに使用される全体的な機能的能力の評価について、ＦＤＡが好意的にこの有効な用紙を精査した。それは、ベースラインについて研究する前、および研究終了時の１２ｗｋ（および２４ｗｋ）目に、研究コーディネーターにより実施される。SF-36健康調査用紙は、国際保健の査定用の標準的な道具である。
【０１１９】
研究コーディネーターは、ベースラインの研究前ならびに研究終了時の１２ｗｋ（および２４ｗｋ）目に、Mannerkorpi機能動作テストを施す。ＦＭＳ対象と可動域に対する対照群との間を区別するその卓越した能力から、この道具が選択され、１〜１００ｍｍのＶＡＳ尺度を使用する可動域テストの間中、線維筋痛に伴う痛みを感じた（Mannerkorpi 1999、感じた痛みのＰ値は０．０００１）。この道具は、ＦＭＳ患者に有効であった。
【０１２０】
患者はまた、血圧および体重の変化についても追跡調査される。研究終了時に解析を行い、以下を示す：１）ＶＡＳによる痛みスコアにおいて改善した＞５０％に対して＞３０％を達成した患者のパーセンテージ、２）同じ医薬を用いて継続したい活性治療群における患者のパーセンテージ、３）対して、同じ医薬を用いて継続したいプラセボ治療群における患者のパーセンテージ、４）両治療群における、痛み緩和ネットワーク鎮痛薬の使用の解析、および５）両治療群から有効性の欠如による脱落の解析。患者は、検査、質問表、採血、研究ゲルログ（図１６）および運動ログ（図１７）を埋める必要がある。患者はまた、もし何かが起こった場合、有害事情用紙(Adverse Event Form)（図１８）に記入する必要がある。それぞれの有害事象は、研究調査員により調査される。
【０１２１】
この研究の医師または投薬コーディネーターにより施され得る他の用紙には、ＦＭＳ動作テスト用紙(FMS Movement Test Form)（図１４Ａ〜１４Ｂ）が含まれる。
【０１２２】
さて、本発明について十分に説明をしたが、本発明の範囲またはそのいずれの態様にも影響を及ぼすことなく、同じことが、条件、製剤および他のパラメータの広範かつ均等な範囲内で実施することができることを当業者は理解するだろう。本明細書に引用されたすべての特許、特許出願および刊行物は、参照によりその全体が完全に組み込まれる。
【図１Ａ−Ｃ】
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【図２Ａ−Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ−Ｂ】
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【図６Ａ−Ｂ】
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【図６Ｃ−Ｄ】
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【図６Ｅ−Ｆ】
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【図６Ｇ−Ｈ】
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【図６Ｉ−Ｊ】
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【図６Ｋ−Ｌ】
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【図６Ｍ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
2013543005.tif 000070
【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１３Ｅ】
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【図１３Ｆ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
2013543005.tif 000085