(57)【要約】  有効成分が充填された秩序化したメソポーラスシリカと、結晶セルロース（ＭＣＣ）とクロスカルメロースナトリウムとの組合せと、任意の更なる賦形剤と、を含む、圧縮製剤。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分が充填された秩序化したメソポーラスシリカと、結晶セルロース（ＭＣＣ）とクロスカルメロースナトリウムとの組合せと、任意の更なる賦形剤と、を含む、圧縮製剤。
【請求項２】
前記秩序化したメソポーラスシリカの細孔サイズが５ｎｍ〜３０ｎｍの範囲内である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記秩序化したメソポーラスシリカの細孔サイズが６ｎｍ〜１４ｎｍの範囲内である、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
錠剤の形態の、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
医薬錠剤の形態の、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
即時放出型である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記秩序化したメソポーラスシリカが、均一なサイズの円筒状の細孔の六方晶系に秩序化した二次元配列である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記秩序化したメソポーラスシリカが約３ｎｍ〜１４ｎｍの範囲のシリカ壁厚を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
前記壁厚が約４ｎｍ〜１０ｎｍの範囲内である、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記有効成分が、ＢＣＳクラスＩＩ又はクラスＩＶの薬物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記錠剤製剤中におけるＭＣＣとクロスカルメロースナトリウムとの重量／重量比が、３：１〜２５：１の範囲内である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
前記錠剤製剤中におけるＭＣＣとクロスカルメロースナトリウムとの重量／重量比が、５：１〜１５：１の範囲内である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記錠剤製剤中における、有効成分を充填したメソポーラスシリカと前記ＭＣＣ／クロスカルメロースナトリウム混合物との重量／重量比が、３：１〜１：４の範囲内である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
２０％（ｗ／ｗ）〜７５％（ｗ／ｗ）の、有効成分が充填された秩序化したメソポーラスシリカを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１５】
１５％（ｗ／ｗ）〜８５％（ｗ／ｗ）の結晶セルロースを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
３％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
５％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
０％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）の更なる賦形剤を含む、請求項１〜１３及び１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤を調製する方法であって、有効成分が充填された秩序化したメソポーラスシリカと、結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムとの組合せと、任意の賦形剤との混合物を圧縮させることを含む、方法。
【請求項２０】
有効成分が充填された秩序化したメソポーラスシリカと、結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムとの組合せと、任意の賦形剤との混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分が充填された秩序化したメソポーラスシリカと、結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムとの組合せと、任意の更なる賦形剤と、を含む、圧縮製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
秩序化したメソポーラスシリカ（ＯＭＳ）材料は昔から、触媒、非線形光学及び分子吸着等の幅広い用途においてかなりの関心を引いてきた。これらの材料は、直径２ｎｍ〜５０ｎｍの均一なメソ細孔の配列を示し、良好な熱水安定性及び化学安定性を示す。メソポーラス分子篩が、既存のゼオライトのものよりも大きい規則的に配列したチャネルを有するため、比較的大きな分子の吸着、単離又は触媒変換反応にそれらを利用することができる。
【０００３】
最近になって、経口薬物送達システムとしてのＯＭＳ材料の開発への関心が急速に増している。それらの大きな細孔体積（最大２．５ｍＬ／ｇ）は大きな比表面積（最大１０００ｍ２／ｇ）と併せて、大きい薬物充填容量をもたらす。加えて、合成中に細孔サイズ及び表面化学を使用者の利用ニーズに合わせて変更することができる。
【０００４】
近年開発された薬物の多くは、胃腸（ＧＩ）管全体にわたって不完全な溶解をもたらす難水溶性に苦慮しており、低く一定でない生物学的利用能をもたらす。１９９０年半ばには、新たな薬物候補のおおよそ４０％が芳しくない生物学的利用能に起因して開発に失敗したと報告されており、この数は増大している。したがって、この重要な製剤の難題を克服するための革新的なアプローチの発展が緊急に必要とされており、新たな薬物送達システムの開発を大いに望ましいものとしている。
【０００５】
ＯＭＳ材料の細孔構造は、難溶性の薬物の溶解速度を改善させるのに重要な特質である。細孔は薬物分子よりも数倍大きいだけなので、薬物は閉じ込められ結晶化することがない。この形態で、化合物は、それらの結晶状態と比較した場合、とりわけ高い格子エネルギーにより溶解度が制限される場合に、より速い溶解速度を示す。さらに、これは非特許文献１によって示されるように経口の生物学的利用能を増大させる。
【０００６】
それらの製造及び投与のし易さから、依然として錠剤形態の製剤が、医薬品及び何らかの他の種類の有効成分にとって最も魅力的な剤形となっている。
【０００７】
特許文献１は、１つ又は複数の細孔中に１つ又は複数のＲＴＩＬカチオンと１つ又は複数の官能化有機基とを有する、常温イオン液体（ＲＩＴＬ）をテンプレートとした多孔質シリケート体を記載している。これらの材料の平均細孔径は約１ｎｍ〜約４ｎｍの様々な値をとる。実施例７は、クロスカルメロースナトリウムと結晶セルロースとを含有するような材料の配合を例示している。
【０００８】
特許文献２は、酸性媒体中でトリブロックポリオキシアルキレン等の両親媒性のブロックコポリマーをテンプレート剤（templating agents）として用いた後に高温で焼成を行うことによって調製される、秩序化したメソポーラス材料を開示している。かかる材料の１つはＳＢＡ−１５メソポーラスシリカ材料であり、これは秩序化した二次元六方晶系（ｐ６ｍｍ）ハニカムメソ構造を有する。
【０００９】
特許文献３は、弱酸性条件又は中性条件下で調製される秩序化したメソポーラス材料を開示している。
【００１０】
非特許文献２は、圧力に対するＭＣＭ−４１、ＳＢＡ−１５及びシリカゲルの応答を評価しているが、１つの圧力値のみを利用して、それらのアセスメントを制御放出製剤に限定している。
【００１１】
これより、錠剤の製造等のために、有効成分が充填されたシリカ材料を圧縮するのに必要とされる圧力は、薬物の放出に悪影響を及ぼすことが分かった。圧力を増大させると、シリカからの薬物の放出が低下することが分かった。同じ血漿濃度を実現するためにより大量の有効成分が必要とされるので、錠剤からの不十分な放出は望ましくない。圧縮工程における圧力変化に起因する薬物の放出の変動は、付随する薬物の血漿濃度の変化のために、回避しなければならない。
【００１２】
上述の参考文献はいずれも、有効成分の放出を改善させるための、有効成分が充填された秩序化したメソポーラス材料を含有する圧縮製剤における、結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムとの併用を教示も示唆もしていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／００１８９６６号
【特許文献２】米国特許第６５９２７６４号
【特許文献３】国際公開第２００９／１３３１００号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Mellaerts et al.（Eur J Pharm Biopharm 69 : 223-230, 2008）
【非特許文献２】Ghedini et al.（Micropor and Mesopor Mater 132:258-267, 2010）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、圧縮されていない材料からの薬物の放出と比較した場合に、薬物の放出が許容可能な範囲内で変わらないか、又は更には全く変わらない、薬物を充填したメソポーラスシリカ材料を含む、錠剤等の圧縮製剤を提供することである。更なる目的は、薬物の放出が圧縮工程で加えられる圧力から、許容可能な範囲内で独立しているか、又は更には完全に独立している、錠剤製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、有効成分を充填したシリカ材料と任意に他の賦形剤とを含む圧縮される成分混合物に、結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムとを組み合わせて添加することによって、圧縮圧力の作用下における有効成分の放出の低下及び放出のばらつきの問題が完全に又は許容可能な程度（正：extent）に克服されるという知見に基づくものである。
【００１７】
一態様では、本発明は、有効成分が充填された秩序化したメソポーラスシリカと、結晶セルロース（ＭＣＣ）とクロスカルメロースナトリウムとの組合せと、任意の更なる賦形剤と、を含む、圧縮製剤に関する。秩序化したメソポーラスシリカは約５ｎｍ〜約３０ｎｍの細孔径を有していてもよい。
【００１８】
一実施の形態において、圧縮製剤は錠剤の形態をとる。
【００１９】
一実施の形態において、上記圧縮製剤は、ヒト又は獣医科いずれかにおける医薬品用途のためのものである。更なる実施の形態では、上記圧縮製剤が錠剤製剤である。
【００２０】
別の実施の形態では、錠剤製剤は即時放出型である。
【００２１】
別の実施の形態では、秩序化したメソポーラスシリカは、直径が約５ｎｍ〜約３０ｎｍであるか、又は直径が約６ｎｍ〜約１６ｎｍであるか、又は直径が約６ｎｍ〜約１４ｎｍである、均一なサイズの円筒状の細孔が六方晶系に秩序化した二次元配列である。
【００２２】
別の実施の形態では、秩序化したメソポーラスシリカは、約４ｎｍ〜１４ｎｍの範囲、とりわけ約４ｎｍ〜１０ｎｍの範囲又は約４ｎｍ〜８ｎｍの範囲の壁厚を有する。
【００２３】
更なる態様では、本発明は、本明細書で規定される圧縮製剤を調製する方法であって、有効成分が充填された秩序化したメソポーラスシリカと、結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムとの組合せと、任意の更なる賦形剤と、を圧縮させることを含む、方法に関する。
【００２４】
更なる態様では、本発明は、有効成分が充填された秩序化したメソポーラスシリカと、結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムとの組合せと、任意の賦形剤との混合物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】イトラコナゾール（ＩＴＺ）が充填されたＣＯＫ−１２の顕微鏡写真である。（ａ）未圧縮物のＳＥＭ、（ｂ）４８０ＭＰａの圧縮後のＳＥＭ、（ｃ）未圧縮物のＴＥＭ、（ｄ）４８０ＭＰａの圧縮後のＴＥＭ。
【図２】（□）０ＭＰａ、（◇）７２ＭＰａ及び（○）１２０ＭＰａで圧縮された充填済みのＳＢＡ−１５（上）及びＣＯＫ−１２（下）のＳＡＸＳパターンである。
【図３】（□）０ＭＰａ、（◇）７２ＭＰａ及び（○）１２０ＭＰａで圧縮された未充填（上）及び充填済み（下）のＣＯＫ−１２サンプルについての窒素吸着／脱着等温線である。
【図４】ＩＴＺ、並びに充填済みのＯＭＳである（ａ）ＳＢＡ−１５、（ｂ）ＣＯＫ−１５、（ｃ）４８０ＭＰａ後のＳＢＡ−１５、及び（ｄ）４８０ＭＰａ後のＣＯＫ−１２のＤＳＣサーモグラムである。
【図５】ＳＧＦ＋０．５ｗｔ％のＳＬＳ中における、ＯＭＳ内に充填されかつ（●）０ＭＰａ、（○）７２ＭＰａ、（◆）１２０ＭＰａ、（◇）２４０ＭＰａ、（■）３６０ＭＰａ及び（□）４８０ＭＰａで圧縮されたＩＴＺ、並びに（−）結晶ＩＴＺの放出プロファイル（ｎ＝３、平均±標準偏差）である。
【図６】（■／□）７／３、（▲／△）１／１及び（●）３／７の濃度で、ＯＭＳ内に充填されたＩＴＺを、ＭＣＣと混合させて含有する錠剤（上）、並びに、これに（■／□）６６．５／２８．４／５．１、（▲／△）４７．４／４７．６／５、及び（●／○）２８．５／６６．７／４．８でクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）すなわちＡＣ）を添加した錠剤（下）からの放出プロファイルである。塗りつぶされた記号及び中抜き記号はそれぞれ０ＭＰａ及び１２０ＭＰａを指す。ＳＧＦ＋０．５ｗｔ％のＳＬＳ（ｎ＝３、平均±標準偏差）。
【図７】９００ｍｌの０．０１Ｍ（ｐＨ７）リン酸塩緩衝液＋０．１％のＳＬＳ中における、２０％（ｗ／ｗ）のエゼチミブ（正：ezetimibe）／ＣＯＫ−１２とＭＣＣと５％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウムとを含有する錠剤からの放出プロファイルである。
【図８】９００ｍｌの０．０１Ｍ（ｐＨ７）リン酸塩緩衝液＋０．１％のＳＬＳ中における、２０％（ｗ／ｗ）のエゼチミブ／ＣＯＫ−１２とＭＣＣと１０％のクロスカルメロースナトリウムとを含有する錠剤からの放出プロファイルである。
【図９】９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中におけるネビボロール／ＣＯＫ１２を含有する錠剤からの５０ｒｐｍでの放出プロファイルである。
【図１０】９００ｍｌのＳＧＦ中におけるタダラフィル／ＣＯＫ−１２を含有する錠剤からの５０ｒｐｍでの放出プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
「薬物」という用語は、「医薬品有効成分」又は「有効成分」という用語と同義であると意図される。薬物はヒトのためのものであっても又は獣医科用のものであってもよい。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「錠剤」又は「錠剤製剤」という用語は、ヒト又は温血動物への有効成分の投与のための任意の圧縮された剤形を指す。錠剤は、経口投与、舌下投与、直腸内投与、膣内投与のためのものであっても、又は埋込みによるものであってもよい。錠剤は、円形、楕円形、カプセル形状、又は任意の他の既知の形態等の医薬品分野で知られている任意の形状又はサイズをとることができ、カプレット、ミニ錠剤、マイクロ錠剤等が挙げられ得る。所望であれば、錠剤はポリマーコーティングで覆われていてもよい。
【００２８】
「メソ細孔」又は「メソポーラス」等の用語は、２ｎｍ〜５０ｎｍの範囲の細孔サイズを有する多孔質構造を指す。これらの用語は特定の空間的構成又は製造方法を示唆するものではない。特定のメソポーラスシリカは、２ｎｍ〜３０ｎｍの範囲、又は２ｎｍ〜２０ｎｍの範囲、又は４ｎｍ〜１６ｎｍの範囲、又は６ｎｍ〜１４ｎｍの範囲の細孔サイズを有する。
【００２９】
本明細書中で使用される場合には必ず、メソポーラスシリカに関する「秩序化した」という用語は、少なくとも１つのレベルの構造秩序、とりわけ１つのレベルの構造秩序を有するシリカを指す。一実施形態において、「秩序化した」という用語は、規則的な細孔サイズ及びモルフォロジを有するメソ細孔の秩序化した配列を指す。
【００３０】
秩序化したメソポーラスシリカに関して使用される場合、「薬物を充填した」及び「充填済みの」という用語は、同義語であると意図される。
【００３１】
「圧縮された」という用語は、圧力が加えられた製剤を指す。様々な圧力、例えば、５０ＭＰａ〜５００ＭＰａの範囲、又は５０ＭＰａ〜３００ＭＰａの範囲、又は５０ＭＰａ〜２００ＭＰａの範囲、又は７０ＭＰａ〜１５０ＭＰａの範囲、又は６０ＭＰａ〜１８０ＭＰａの範囲、又は６０ＭＰａ〜１４０ＭＰａの範囲、又は６０ＭＰａ〜１２０ＭＰａの範囲、又は６０ＭＰａ〜１００ＭＰａの範囲の圧力を使用することができる。
【００３２】
本発明は、未圧縮材料からの薬物の放出と比較した場合に、薬物の放出が変わらないか、又は薬物の放出が許容可能な範囲内で変わらない、薬物を充填したメソポーラスシリカ材料を含む錠剤等の圧縮製剤に関連するものである。「許容可能な範囲内」という用語は、薬物の放出が所望の薬理効果を発揮するのに十分であることを意味する。一実施形態において、この用語は、例えば１２０分後、又は例えば６０分後、又は例えば３０分後に放出される薬物の量が、圧縮材料からの薬物放出を未圧縮材料からの薬物放出と比較した場合に、又は様々な圧力、例えば以下に述べる範囲内の圧力で圧縮された材料からの薬物放出を比較した場合に、３０％の差、又は２０％の差、又は１０％の差、又は５％の差を示すことを意味するものであってもよい。
【００３３】
パーセンテージに関して本明細書中で使用される場合、「ｗ／ｗ」は重量／重量を意味し、「ｗ／ｖ」は重量／体積を意味する。
【００３４】
本発明の錠剤製剤は、有効成分が充填された秩序化したメソポーラスシリカと、結晶セルロースとクロスカルメロースナトリウムとの組合せと、任意の賦形剤との混合物の混合物を圧縮させることによって調製することができる。
【００３５】
様々な秩序化したメソポーラスシリカ、とりわけ、ハニカム構造を有する六方晶系に秩序化したメソポーラスシリカ、すなわち二次元（２Ｄ）六方晶系（平面群、ｐ６ｍｍ）メソポーラスシリカを本発明で使用することができる。対象となるものは、適切な構造保全を可能なものとするのに十分な厚みの非晶質壁を有する秩序化したメソポーラスシリカである。一実施形態において、壁は、約２ｎｍ〜約１４ｎｍ、又は約３ｎｍ〜約１４ｎｍ、又は約４ｎｍ〜約１４ｎｍ、又は約４ｎｍ〜約１０ｎｍ、又は約４ｎｍ〜８ｎｍ、又は約４ｎｍ〜約７ｎｍの範囲内である厚みを有する。
【００３６】
対象となるものは、５ｎｍ〜２０ｎｍの範囲、又は４ｎｍ〜２０ｎｍの範囲、又は５ｎｍ〜１６ｎｍの範囲、又は５ｎｍ〜１４ｎｍの範囲、又は６ｎｍ〜２０ｎｍの範囲、又は６ｎｍ〜１６ｎｍの範囲、又は６ｎｍ〜１４ｎｍの範囲の細孔径を有する秩序化したメソポーラスシリカである。一実施形態において、秩序化したメソポーラスシリカは細孔内に官能化有機基を有しない。
【００３７】
秩序化したメソポーラスシリカは、界面活性剤又はブロックコポリマー等の構造指向性の有機テンプレート分子を用いてシリカ前駆体を連結させた後、構造指向性の分子を除去することによって得ることができる。シリカ前駆体としては、アルカリシリケート、例えばケイ酸ナトリウム等のケイ酸塩；ケイ酸；及びオルトケイ酸テトラアルキル、例えば、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）、オルトケイ酸テトラメチル（ＴＭＯＳ）及びオルトケイ酸テトラプロピル（ＴＰＯＳ）が挙げられる。また、シリカ前駆体は、脱重合によってシリカの多量体型から得ることもできる。例としては、焼成シリカ、シリカゲル及び沈殿シリカが挙げられる。テンプレート分子は通常、例えば４００℃を超える、又は５００℃を超える高温（正：increasedtemperatures）における焼成工程によって、又は代替的には構造指向性の有機テンプレート分子を溶解する溶媒を用いた抽出によって除去される。
【００３８】
使用することができる秩序化したメソポーラスシリカは、特許文献２に記載されているメソポーラスシリカである。中でも、これらは、秩序化した二次元六方晶系（ｐ６ｍｍ）ハニカムメソ構造を有するメソポーラス（正：mesoporous）シリカ材料、とりわけＳＢＡ−１５と表される材料である。これらの材料は、約６９０ｍ２／ｇ〜約１０４０ｍ２／ｇの範囲の大きいブルナウアー−エメット−テラー（ＢＥＴ）表面積を有する多孔質構造を有していてもよく、それらは最大約２．５ｍＬ／ｇの細孔容積を有していてもよく、それらは約７．４５ｎｍ〜４５ｎｍの範囲の極端に大きい面間隔ｄ（１００）を有していてもよく、それらは約４．０ｎｍ〜３０ｎｍの範囲の細孔サイズを有していてもよく、それらは約３ｎｍ〜１４ｎｍの範囲のシリカ壁厚を有していてもよい。かかる材料は、酸性媒体中で両親媒性のブロックコポリマー、とりわけトリブロックポリオキシアルキレンをテンプレート剤として使用した後、高温で焼成することによって調製することができる。
【００３９】
使用することができる更なる秩序化したメソポーラスシリカは、特許文献３に記載されているメソポーラスシリカ、とりわけＣＯＫ−１２と称されるシリカ材料である。同様に２Ｄ六方晶系に秩序化したメソ構造を有する点でＳＢＡ−１５材料と構造上類似するこれらの材料は、わずかに厚いシリカ壁、とりわけ４ｎｍより大きい壁厚を有し、細孔壁内におけるケイ酸塩の異なる結合性を有する。例えば２９Ｓｉ  ＭＡＳ  ＮＭＲによって測定した場合、これらの材料、とりわけＣＯＫ−１２中におけるＱ３シリカとＱ４シリカとの比率は、約０．６５未満、好ましくは約０．６０未満であってもよい。ＣＯＫ−１２材料は、ＳＢＡ−１５材料と同じ出発材料から、変更した合成手法を用いて得ることができる。この手法では、テンプレート剤として両親媒性のブロックコポリマー、とりわけトリブロックポリオキシアルキレンの存在下、ｐＨ５〜ｐＨ８、又はｐＨ５．５〜ｐＨ７、又はｐＨ６〜ｐＨ７等の中性又は弱酸性の反応条件においてシリカを調製する。好ましくは、これらの範囲内にｐＨを安定化させるために緩衝液、例えばクエン酸塩／クエン酸緩衝液を使用する。トリブロックポリオキシアルキレンはとりわけ、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール−ポリエチレングリコールのコブロックポリマー、例えば、商標「Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）」で販売されるポリマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ１２３（商標）である。ＣＯＫ−１２のような材料の調製のより詳細な説明については、特許文献３を参照されたい。
【００４０】
一実施形態において、本発明で使用される秩序化したメソポーラスシリカはＳＢＡ−１５又はＣＯＫ−１２である。対象となるものは、約４ｎｍ〜１４ｎｍ、又は約５ｎｍ〜１４ｎｍ、とりわけ約６ｎｍ〜１４ｎｍ若しくは約６ｎｍ〜１２ｎｍの均一なサイズの円筒状の細孔を有する、ＳＢＡ−１５メソポーラスシリカ又はＣＯＫ−１２メソポーラスシリカである。それらの細孔容積は、約０．８ｍＬ／ｇ〜１．２ｍＬ／ｇ又は約０．９ｍＬ／ｇ〜１．１ｍＬ／ｇの範囲内であってもよく、それらの比表面積は、約５００ｍ２／ｇ〜１０００ｍ２／ｇ又は約６００ｍ２／ｇ〜８００ｍ２／ｇの範囲内であってもよい。
【００４１】
秩序化したメソポーラスシリカ材料には有効成分が充填されており、「充填（loaded）」という用語は、有効成分が、シリカの細孔内の表面を含むシリカの表面に吸着されていることを意味する。有効成分の大部分は、シリカ材料の細孔内に組み込まれている。有効成分が吸着されたかかるシリカは「充填済みのシリカ」と称される。「充填」及び「組み込み（incorporated）」という用語は本件では同義と意図される。
【００４２】
「有効成分」という用語は、ヒト又は動物、とりわけ温血動物への経口投与のための任意の医薬品有効成分又は他の有効成分を包含するものであると意図される。医薬品有効成分は、合成分子、生体分子、抗体等を含む。他の有効成分としては、全身の健康状態に効果があるか、又は皮膚、髪、唇及び目等の外観に効果がある成分が挙げられる。かかる成分としては、例えば、食餌用栄養補助食品（dietary food supplements）、ビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸及びアミノ酸等の栄養補助食品（food supplements）が挙げられる。かかる成分の例は、ビタミンＣ、ω−３脂肪酸、カロテン及びフラボノイドである。
【００４３】
秩序化したメソポーラスシリカ内に組み込まれる有効成分は、シリカの間隙に収まり得るようなサイズを有する。とりわけ、その寸法の１つは細孔の直径よりも小さく、例えば、約１２ｎｍ未満、又は約１０ｎｍ未満、又は約７ｎｍ未満、又は約５ｎｍ未満、又は約２ｎｍ未満である。一実施形態において、有効成分は、約２００〜約１０００（ダルトン）の範囲、とりわけ約２００〜約８００の範囲の分子量を有する。
【００４４】
一実施形態において、メソポーラスシリカ内に充填される場合、有効成分は、有効成分自体に比べて、又は有効成分と放出に影響を及ぼさない成分とを含有する製剤に比べて放出の増大を示す。放出の増大は、例えば、生理的条件（ｐＨ、温度）下において放出される有効成分の重量パーセンテージの１０％、又は２０％、又は３０％、又は５０％の増大とすることができる。
【００４５】
更なる実施形態では、メソポーラスシリカ内に組み込まれる有効成分は、本発明の圧縮製剤からの即時放出を示す。「即時放出」という用語は、例えば、生理的条件（ｐＨ、温度）下における、６０分以内、例えば、３０分以内、又は２０分以内、又は１５分以内等での、薬物の少なくとも６０％の放出を意味する。
【００４６】
一実施形態において、有効成分は、水又は水性媒体、とりわけ生理的水性媒体中に、極めてわずかに溶解性であるか又は事実上不溶性である。マニュアルであるPharmaceutics（M.E. Aulton）によれば、任意の溶媒溶解度は、化合物１ｇを溶解するのに必要とされる溶媒の量（ｇ）として定義される。これにより、以下の溶解度適性が定義される：１０ｇ〜３０ｇ（「可溶性」）；３０ｇ〜１００ｇ（「やや溶解しにくい」）；１００ｇ〜１０００ｇ（「わずかしか溶解しない」）；１０００ｇ〜１００００ｇ（「極めてわずかしか溶解しない」又は「難溶性」）及び１００００ｇ超（事実上不溶性）。
【００４７】
薬学的に有効な成分は、いわゆるＢＣＳのクラスＩＩ及びクラスＩＶに属するものとすることができる。生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）は、原薬（drug substances）をそれらの水溶解度及び腸透過性に基づき４つのクラスに分類するものである：
クラスＩ−高透過性、高溶解度
クラスＩＩ−高透過性、低溶解度
クラスＩＩＩ−低透過性、高溶解度
クラスＩＶ−低透過性、低溶解度
【００４８】
溶解度のクラス境界は、３７℃での１．２〜７．５のｐＨ範囲にわたる水性媒体中における薬物の２５０ｍｌ以下の即時放出（「ＩＲ」）型製剤での最大用量強度（dose strength）の溶解度に基づくものである。原薬は、最大用量強度がこれらの条件下で可溶性である場合には高溶解度を有し、これが当てはまらない場合には低溶解度を有する。質量決定に基づき又は静脈内基準用量と比較して、投与量の９０％以上が溶解する場合に、薬物は高溶解性であるとみなされる。即時放出型の薬物製品は、原薬の８５％以上が、様々なｐＨの９００ｍｌ以下の体積の媒体中に３０分以内に溶解する場合に、急速に溶解するとみなされる。原薬は、ヒトにおける吸収量が投与量の９０％より多いと求められる場合に高透過性であるとみなされる。
【００４９】
透過性のクラス境界は、ヒトの腸管膜を介する物質移動速度の測定に直接基づくものであり、原薬の吸収量（吸収される用量の一部分、全身の生物学的利用能ではない）に間接的に基づくものである。原薬は、ヒトにおける吸収量が投与量の９０％より多い場合に高浸透性であるとみなされる。ＩＲ（即時放出）型の原薬は、ヒトにおける吸収量が投与量の９０％未満であると求められる場合に低透過性を有するとみなされる。
【００５０】
ＢＣＳクラス２の薬物としては、例えばイトラコナゾール（正：itraconazole）、フルコナゾール、テルコナゾール、ケトコナゾール、グリセオフルビン及びグリセオベルジン（griseoverdin）等の抗真菌薬；スルファサラジン等の抗感染症薬；抗マラリア薬（例えばアトバクオン）；免疫系調節薬（例えばシクロスポリン）；心血管薬（例えばジゴキシン及びスピロノラクトン）；イブプロフェン（鎮痛剤）；リトナビル、ネビラピン及びロピナビル（抗ウイルス薬）；クロファジニン（抗らい菌薬）；ジロキサニドフロエート（抗アメーバ薬）；グリベンクラミド（抗糖尿病薬）；ニフェジピン（抗狭心症薬）；スピロノラクトン（利尿剤）；ダナゾール等のステロール類やステロイド類；カルバマゼピン；アシクロビル等の抗ウイルス薬；アモキシシリン、テトラサイクリン又はメトロニダゾール等の抗生物質；胃酸抑制剤（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン及びニザチジン等のＨ２ブロッカー；オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール及びパントプラゾール（正：pantoprazole）を含むプロトンポンプ阻害薬）、粘液溶解薬（マガルドレード（正：magaldrate））が挙げられる。
【００５１】
ほとんどのＢＣＳクラスＩＶの薬物は脂溶性又は疎水性の薬物である。例としてはアセタゾールアミド、フロセミド、トブラマイシン、セフロキシム、アロプリノール、ダプソン、ドキシサイクリン、パラセタモール、ナリジクス酸、クロロチアジド、トブラマイシン、シクロスポリン、タクロリムス及びパクリタキセルが挙げられる。
【００５２】
難水溶性な有効成分の更なる例として、プロスタグランジン類、例えばプロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２及びプロスタグランジンＥ１；細胞毒、例えばパクリタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン（正：dactinomycine）、ブレオマイシン；メタロセン類、例えば二塩化チタンメタロセン；脂質−薬剤接合体、例えばジミナゼンステアレート及びジミナゼンオレエート；クリンダマイシン等の抗感染症薬；抗寄生虫薬、例えばクロロキン、メフロキン、プリマキン、バンコマイシン、ベクロニウム、ペンタミジン、メトロニダゾール、ニモラゾール、チニダゾール、アトバクオン、ブパルバクオン、ニフルチモックス（正：nifurtimox）；抗感染症薬、例えばメトトレキサート、アザチオプリンが挙げられる。
【００５３】
「有効成分」という用語は小さな抗体フラグメントも包含する。小さな抗体フラグメントの例としてはＦｖ’’フラグメント、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）抗体、Ｆａｂフラグメント抗体、Ｆａｂ’フラグメント抗体、重鎖若しくは軽鎖のＣＤＲのフラグメント抗体又はナノボディ（Nanobodies）が挙げられる。さらにアプタマー、例えばＤＮＡアプタマー、ＲＮＡアプタマー又はペプチドアプタマー等の小さなオリゴ核酸又はペプチド分子をも包含する。
【００５４】
秩序化したメソポーラスシリカ材料は、従来技術に記載されている、溶媒法、初期湿潤（incipient wetness）法、又は溶融法によって充填することができる。
【００５５】
溶媒法では、有効成分の溶液、特に有機溶媒溶液による処理によってシリカに有効成分を充填させた後、溶媒を除去する。それによって、有効成分は、シリカの細孔内の表面を含むシリカの表面に吸着するようになる。この方法で使用される適切な有機溶媒としては、難水溶性の有効成分が可溶性である溶媒が挙げられる。ほとんどの場合この目的に好適な溶媒はジクロロメタンである。使用することができる他の有機溶媒は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−プロパノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ヘキサフルオロイソプロパノール、アセトン；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリジノン又はジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の非極性溶媒を含む。例えば、メソポーラスシリカ内に有効成分を充填するのに、１ｍｌ当たり約５０ｍｇの有効成分を含有する溶液を使用することができる。
【００５６】
初期湿潤法では、有効成分の濃縮溶液でシリカを湿潤させるのに対し、溶融法では、溶融させた有効成分とシリカとを混合させる。メソポーラスシリカ材料内における有効成分の含有量は、充填済みのシリカ材料の総重量に対して、約１％〜約５０％、又は約１０％〜約３０％、又は（正：or）約１５％〜約２５％の範囲、例えば約２０％とすることができる（本明細書中、パーセンテージは全て重量／重量である）。
【００５７】
溶融法では、有効成分をメソポーラスシリカとともに溶融させる。
【００５８】
本発明で使用される結晶セルロース（ＭＣＣ）としては、結晶セルロース自体及び他の成分との混合物、例えばケイ酸化結晶セルロースが挙げられる。使用することができるＭＣＣの例としては以下のものが挙げられる：
FMC BioPolymerから入手可能なＡｖｉｃｅｌ（商標）シリーズの製品、とりわけ、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０５（商標）、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１（商標）、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ３０１（商標）；
JRS Pharmaから入手可能な結晶セルロース製品、とりわけ、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標）１０５、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標）１０１、Ｅｍｃｏｃｅｌ（商標）ＳＰ  １５、Ｅｍｃｏｃｅｌ（商標）５０Ｍ  １０５、Ｐｒｏｓｏｌｖ（商標）ＳＭＣＣ  ５０、とりわけＰｒｏｓｏｌｖ（商標）ＳＭＣＣ  ＨＤ９０；
商品名Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）、とりわけＰｈａｒｍａｃｅｌ（商標）１０５、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）１０１としてDMVから入手可能な結晶セルロース製品；
Blanverから入手可能な結晶セルロース製品、とりわけ、Ｔａｂｕｌｏｓｅ（Ｍｉｃｒｏｃｅｌ）（商標）１０１、Ｔａｂｕｌｏｓｅ（Ｍｉｃｒｏｃｅｌ）（商標）１０３；
Ｃｅｏｌｕｓ（商標）ＰＨ−Ｆ２０ＪＰ、Ｃｅｏｌｕｓ（商標）ＰＨ−１０１、Ｃｅｏｌｕｓ（商標）ＰＨ−３０１、Ｃｅｏｌｕｓ（商標）ＫＧ−８０２、Ｃｅｏｌｕｓ（商標）ＫＧ−１０００等の、Asahi Kasei Corporationから入手可能な結晶セルロース製品。
【００５９】
一実施形態において、結晶セルロースはＡｖｉｃｅｌ（商標）ＰＨ  １０５である。
【００６０】
クロスカルメロースナトリウムは、医薬製剤における崩壊剤として使用される内部架橋した（internally cross-linked）カルボキシメチルセルロースナトリウムである。架橋によって水溶解度が低下する一方、依然として水中で材料を（スポンジのように）膨潤させてその重量の何倍も吸収させることが可能である。結果として、それは優れた薬物の溶解特性及び崩壊特性をもたらす。
【００６１】
一実施形態において、圧縮製剤は、２０％〜７５％、又は２５％〜７０％、又は５％〜１５％の、有効成分が充填された秩序化したメソポーラスシリカを含む。更なる実施形態では、圧縮製剤が、１０％〜９０％、又は１５％〜８５％、又は２０％〜７５％、又は３０％〜７０％、又は１５％〜３０％、又は５０％〜９０％、又は６０％〜８５％の結晶セルロースを含む。更なる実施形態では、圧縮製剤が、３％〜２０％のクロスカルメロースナトリウム、又は５％〜２０％、又は５％〜１５％、又は７．５％〜１５％、又は１０％〜１５％のクロスカルメロースナトリウムを含む。圧縮製剤は、０％〜５０％、又は０％〜３０％、又は０％〜２０％、又は５％〜１５％、又は５％〜１０％の更なる賦形剤を含有していてもよい。本段落のパーセンテージは全て重量／重量である。
【００６２】
クロスカルメロースナトリウムが本発明の製剤中に少量、例えば３％〜１０％又は３％〜５％存在する場合、これらの製剤中のＭＣＣは、本明細書中に述べる量で使用されるケイ酸化（正：silicifed）ＭＣＣとすることができる。実施形態によっては、圧縮製剤中のＭＣＣがケイ酸化ＭＣＣである。
【００６３】
また、圧縮製剤は任意の（正：optional）賦形剤を含有していてもよい。これらは、希釈剤、結合剤、造粒剤、流動促進剤（流動助剤）、滑沢剤；崩壊剤、甘味料、香料、及び錠剤の見た目を魅力的なものとする顔料等の当該技術分野で通例使用される成分のいずれかを含み得る。かかる賦形剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース及びタルクが挙げられる。
【００６４】
圧縮製剤中におけるＭＣＣとクロスカルメロースナトリウムとの重量／重量比は、３：１〜２５：１の範囲、又は５：１〜１５：１の範囲、例えば約５：１若しくは約１０：１若しくは約１４：１とすることができる。
【００６５】
圧縮製剤中における、有効成分を充填したメソポーラスシリカとＭＣＣ／クロスカルメロースナトリウム混合物との重量／重量比は、様々な値をとることができるが、とりわけ、３：１〜１：４、又は２：１〜１：３、又は１：１〜１：３の範囲、例えば約２：１若しくは１：１若しくは１：３である。
【００６６】
本発明の圧縮製剤を調製するのに使用される成分又は賦形剤の混合物の組成は通常、得られる圧縮製剤と同じであると考えられる。
【００６７】
圧力に応じた、秩序化したメソポーラスシリカ材料の構造及び性能を求めた。種々の圧縮度によって得られる錠剤の放出速度論から、薬物の放出の低減が示された。理論に拘束されるものではないが、圧縮中に加えられる圧力は、例えば外側の細孔が完全につぶれ壁が破断することによって細孔構造が損傷を受けると考えられる。例えばＳＢＡ−１５及びＣＯＫ−１２等の秩序化したメソポーラスシリカ材料の圧縮は、圧力が増大するにつれて細孔容積及び表面積の低減をもたらした。未充填の材料は圧密化にほとんど耐られず、このことにより細孔内に充填された薬物分子が構造上の支持体として機能するため、印加される圧力の影響が緩和されることが示唆され得る。しかしながら、多孔度の全体の減少は、薬物の放出の全体的な低減をもたらした。
【００６８】
さらに、様々な濃度の結晶セルロース（ＭＣＣ）を単独で圧縮される混合物に添加することは、薬物の放出プロファイルに対する圧力のマイナスの効果を克服するのに不十分であることが立証された。さらに、クロスカルメロースナトリウムの添加によっては、有効成分の放出挙動は影響を受けなかった。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、単数形は複数形を含み、逆の場合も同様に、複数形は単数形を含む。例えば、「有効成分が充填された」という用語は、「１つ又は複数の有効成分が充填された」も含むと意図される。数値に関して使用される場合、「約」という用語は、関連分野で一般に知られている意味を有する。或る特定の実施形態において、「約」という用語は、省略されていてもよく、又は数値±１０％、又は±５％、又は±２％、又は±１％を意味すると解釈してもよい。
【００７０】
態様又は実施形態に関して記載される任意の特徴は、本明細書中に記載される他の態様又は実施形態にも適用することができる。他の態様又は実施形態の特徴は、特定の態様又は実施形態に関して記載される特徴と組み合わせることができる。
【００７１】
本明細書中で引用される任意の参考文献は引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００７２】
以下の実施例は、本発明を例示するものと意図され、その範囲に限定すると解釈されるものではない。
【実施例】
【００７３】
実施例１：メソポーラスシリカの合成
２４０ｇの２Ｍ  ＨＣｌ中に２４ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１２３（商標）酸化エチレン（ＥＯ）−酸化プロピレン（ＰＯ）トリブロックコポリマー（ＥＯ２０ＰＯ７０ＥＯ２０）を撹拌しながら溶解させることによってＳＢＡ−１５を合成した。次に、５０．４ｇのオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）を１２０ｇの脱イオンＨ２Ｏで希釈した。その後、このＴＥＯＳ混合物を、３７℃で激しく撹拌しながら酸性のＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）溶液に滴加した。５分後、混合物を３７℃の静的合成条件で２４時間放置した。それから、混合物温度をその後更に４８時間で９０℃に上昇させた。続いて、混合物を室温に冷却させ、１１０ｍｍ濾紙上で真空濾過を行い、脱イオン水で洗浄して乾燥させた。最後に、得られた生成物を１℃／分で５５０℃まで加熱し、大気圧下で８時間焼成し、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１２３（商標）をシリカ材料の細孔から除去した。
【００７４】
１０７．５ｇの脱イオン水中に４．０ｇのＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１２３（商標）を撹拌しながら溶解させた後、３．６８４ｇのクエン酸一水和物及び２．５４０ｇのクエン酸三ナトリウム二水和物（正：dihydrate）を添加することによってＣＯＫ−１２を合成した。得られた界面活性剤溶液を２４時間撹拌した。１０．４ｇのケイ酸ナトリウム溶液（１０％  ＮａＯＨ、２７％  ＳｉＯ２、Merck（Darmstadt, Germany））を３０．０ｇの水で希釈し、界面活性剤溶液に添加した。ケイ酸ナトリウムの添加の前後にｐＨを測定した。機械式撹拌機を用いて１７５ｒｐｍで５分間、最終混合物を撹拌し、室温において静的合成条件下で２４時間維持した。合成された材料をその後濾過し、８０℃で乾燥させて、１℃／分の加熱速度を用いて３００℃で８時間及び５００℃で８時間の二段階で焼成した。
【００７５】
Ｈｅ比重瓶法
真粒子密度を測定するのにＢｅｃｋｍａｎモデル９３０のガスヘリウムピクノメータを使用した。サンプルは、４０℃の真空オーブンから取り出した直後に１ｍｂａｒの減圧下で分析した。報告される密度値は３つの測定値の平均である。
【００７６】
タップ密度
振動式体積計（jolting volumeter）を用いてタップ密度を測定した。１ｍｍのふるいにかけたサンプルは、１０５℃のオーブンから取り出した直後に分析した。その後、３５ｍＬを５０ｍＬ容のメスシリンダに注いだ。２％未満の体積差がセット間で実現するまで、サンプルを２４０タップ／分における５００回、７５０回及び１２５０回の連続するタップセットにかけた。嵩密度及びタップ密度の報告される値は、３つの測定値の平均である。
【００７７】
粒径分布分析
ＨｅＮｅレーザー（６３３ｎｍ）を用いたレーザー散乱により出発材料の粒径分布を評価するのに、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（商標）（Hoeilaart, Belgium）を使用した。サンプルは全て、分析前に水に懸濁させて、超音波で処理した。算出はミー散乱理論（Mie-theory）を用いて行った。報告される値は３つの反復試験値の平均である。表１は、未充填のＯＭＳ材料の薬学的に関連する粉末パラメータをまとめたものである。タップ密度測定を行ってＯＭＳ材料の圧縮性及び流動性を評価した。Ｈａｕｓｎｅｒ比及びＣａｒｒ指数の値はそれぞれ式１及び式２を用いて求めた。式中のρＢ及びρＴはそれぞれ嵩密度及びタップ密度を表す。
Ｈ＝ρＴρＢ  （１）
Ｃ＝１００１−ρＢρＴ  （２）
【００７８】
表１．秩序化したメソポーラスシリカ（ＯＭＳ）の原末特性
【表１】
2013543881.tif 000003
【００７９】
実用的観点から、２３以上のＣａｒｒ指数及び１．５以上のＨａｕｓｎｅｒ比を有する粉末は、流動しにくい粉末と特徴付けられる。得られる高い値は、材料が両方とも、錠剤の開発における難題である低い圧縮性及び流動性を示すことを示唆している。ＣＯＫ−１２の０．０９４ｇ／ｃｍ３の嵩密度はＳＢＡ−１５についての０．０９２ｇ／ｃｍ３よりもわずかに高いのに対して、得られる３４．２９のＣａｒｒ指数及び１．５２のＨａｕｓｎｅｒ比がより低いため、より良好な流動性材料であることが示唆される。
【００８０】
実施例２：薬物の充填
毛細管力により薬物を細孔内に注入させる初期湿潤手法を用いて、イトラコナゾールをシリカ材料上に充填した。薬物をシリカ内に充填するのには５０ｍｇ／ｍＬのイトラコナゾールの塩化メチレン溶液を使用した。標的薬物の充填率は２０％（ｗｔ／ｗｔ）であった。その後、湿潤した材料を１ｍｂａｒの減圧における４０℃の真空オーブンに最低２４時間入れ、残留する塩化メチレンを全て除去した。
【００８１】
０ＭＰａ及び４８０ＭＰａで圧縮した充填済みのＣＯＫ−１２のＳＥＭ画像及びＴＥＭ画像を図１に示す。ＳＢＡ−１５と比較すると、未圧縮ＣＯＫ−１２のモルフォロジは、共有結合により連結する１μｍ未満のより小さい粒子からなり、図１ａに見られるようにランダムに配向するより大きな集塊を形成する。４８０ＭＰａにかけられた材料はもはや、これらのはっきりとした別個のサブミクロン粒子を示さなかった。しかしながら、図１ｂは、より大きな凝集体の全体的なモルフォロジが無傷のままであることを明らかにしている。図１ｃにおけるＴＥＭ画像は、未圧縮ＣＯＫ−１２のはっきりとした六方晶系ハニカム様の細孔構造を明確に示している。４８０ＭＰａへの圧縮後、個々の粒子の小塊は表面から離脱し、図１ｄに示されるように、もはや細孔のコントラストを示さず、印加される圧力による大きな損傷が示された。しかしながら、印加される極度の圧力にもかかわらず、依然として無傷の状態の細孔を観察することができた。
【００８２】
実施例３：圧縮
圧縮のために、イトラコナゾールを充填したＯＭＳと結晶セルロース（正：microcrystallinecellulose）（Ａｖｉｃｅｌ（商標））との混合物を、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））有りと無しとで調製した。幾何学的希釈によって均質サンプルを調製し、圧縮直前にスパチュラで１３ｍｍのダイに注いだ後、再度混合した。材料に、７２ＭＰａ、１２０ＭＰａ、２４０ＭＰａ、３６０ＭＰａ及び４８０ＭＰａの特定圧力を１０秒間手動で加えるのに、Ｒｏｄａｃ  ＲＱＰＢＡ１５を使用した。その後、得られたサンプルを、更なる分析の前に乳鉢及び乳棒を用いて粉砕した。
【００８３】
Ｎ２吸着−脱着等温線
Ｍｉｃｒｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｔｒｉｓｔａｒ  ＩＩ  ３０２０（商標）装置を用いて−１９６℃でシリカ材料の窒素吸着等温線を測定した。サンプルは、薬物を充填したシリカ及び未充填シリカについてそれぞれ１１０℃及び２５０℃で窒素流の下で一晩前処理した。細孔容積及び表面積は、Jaroniec and Krukのｔプロット法を用いて算出した（Chem. Mater. 16:899-905, 2004を参照）。メソ細孔のサイズ分布は、Ｋｒｕｋ−Ｊｅｒｏｎｉｅｃ−Ｓａｙａｒｉ（ＫＪＳ）モデルを用いた窒素等温線の吸着枝に由来するものであった。
【００８４】
両方の材料の窒素の吸着等温線のｔプロット分析から得られる多孔度及び表面積を表２に列挙する。元のＣＯＫ−１２材料及びＳＢＡ−１５材料は、細孔容積及び比表面積について非常に類似する値を示す。構造劣化は、両方の材料の比表面積及び容積の全体的な減少により観測されるように圧力が増大することによって起こる。比表面積及び容積の変に比べて、ＫＪＳ細孔径サイズはあまり影響を受けない。ＫＪＳ細孔サイズ直径が比較的影響を受けないように見えるのに対して、細孔容積及び表面積の減少差は、ＴＥＭ分析によって観察されるように、細孔の部分的な崩壊に起因して幾つかの細孔が塞がれ、また耐久性の乏しい細孔が圧縮により完全に崩壊する一方、一部の細孔は依然として影響を受けないという仮定を裏付けるものである。未充填の材料では、より大きな細孔のより小さな細孔への崩壊によって、全体的なマイクロ細孔容積は圧力とともに増大するのに対し、メソ細孔容積は減少した。充填済み材料にかかるマイクロ多孔度は検出することができず、このことは細孔内部に充填するイトラコナゾール分子に起因するものと考えられる。
【００８５】
０ＭＰａ、７２ＭＰａ及び１２０ＭＰａの圧力に関する、未充填及びイトラコナゾールを充填したＣＯＫ−１２の窒素吸着等温線の差異を図３に示す。等温線は典型的にメソポーラス材料についてのＩＵＰＡＣの分類に準拠するＩＶ型である。吸着される窒素の体積の全体的な減少は、細孔を満たすイトラコナゾールに起因すると想定される。細孔容積のより大きな減少に基づき、未充填の材料は、圧力に対する感受性がより大きいことが判明した。圧縮されたサンプルにおける凝縮（condensation）前の領域におけるおおよそ０．４５の相対圧における伸長が観察され、これは、部分的及び／又は完全な細孔崩壊に起因する均一な細孔構造の変化を示唆するものであった。対照的に、イトラコナゾールを充填した材料は、圧力の増大によって吸着する体積のわずかな減少のみを伴うそのヒステリシスループ形状を全体的に維持していた。したがって、薬物が圧縮中に構造上の支持体として機能すると推測することができる。
【００８６】
変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）
イトラコナゾールの物理的状態を評価するのにＤＳＣ  ２９２０（TA Instruments（Belgium））を使用した。充填した４ｍｇ〜８ｍｇの各ＯＭＳサンプルを、４０秒毎に±０．２１２℃の許容度を有する２℃／分の走査速度で３０℃から１８０℃に加熱した。結晶イトラコナゾールは初めに２０℃／分の走査速度で３０℃から１８０℃に加熱した。その後、結晶イトラコナゾールを３０℃に急冷し、４０秒の周期で約０．２１２℃の許容度を用いて２℃／分で１００℃に加熱した。実験は全て、５０ｍＬ／分の流量の乾燥窒素を用いて開放型アルミニウム鍋で行った。温度及びエンタルピーの応答を較正するためにインジウムを使用した。熱容量を較正するのにはサファイアを使用した。サンプルは二度分析した。
【００８７】
薬物の充填後、変調ＤＳＣを用いてイトラコナゾールの物理的状態を求めた。結晶イトラコナゾールは１６８℃で溶融する。ガラス質のイトラコナゾールは、２つの他の吸熱転移とともに５９℃でガラス転移を示す。第１の転移は分子の回転制限に起因して７４℃で観測され、キラルネマチックメソ相を形成する等方液体転移によって起こる第２の転移は９０℃で観測される。充填済みの薬物の状態に起因して、図４に示されるように、ＳＢＡ−１５又はＣＯＫ−１２のいずれについても、ガラス転移ではなく、大きいか又は低い溶融温度を検出することができた。これは細孔への充填が成功したことを立証するものである。その上、結晶ピークがないこと及び／又はガラス転移が検出されたことに起因して薬物分子が４８０ＭＰａにおける圧縮後も細孔内に残っていることを証明するためにＭＤＳＣも使用した。
【００８８】
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）アッセイ
ＵＶ検出器を備えるＨＰＬＣシステムを用いてイトラコナゾールの含有量及び溶解を求めた。ＵＶシグナルが２６０ｎｍに示され、ピークは一体となった。アセトニトリル／０．０１Ｎ  テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（５０／５０、ｖ／ｖ）からなる移動相を０．４５μｍのＰＴＦＥ膜で濾過し、使用前に脱気した。１．５ｍＬ／分の流量及び２０μＬの注入量でＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（商標）ＲＰ−１８Ｅ  １００×４．６ｍｍ（Merck（Darmstadt, Germany））を用いた。各サンプルについて、３つの反復試験値を室温で分析した。標準曲線は０．１μｇ／ｍＬ〜３００μｇ／ｍＬの濃度範囲にわたって線形であった。
【００８９】
未圧縮のＳＢＡ−１５及びＣＯＫ−１２のイトラコナゾール含有量は、ＨＰＬＣによって測定した場合、それぞれ１９．１±０．２（ｗ／ｗ％）及び１８．１±０．２（ｗ／ｗ％）であった。手動によるプレスを用いて、その後、これらのサンプルに７２ＭＰａ、１２０ＭＰａ、２４０ＭＰａ、３６０ＭＰａ及び４８０ＭＰａの圧力を加えた。圧縮後、各サンプルを、放出実験前に乳鉢及び乳棒を用いて粉砕した。
【００９０】
図５は、両方の材料についての圧力の増大に伴う、細孔サイズ及び体積の減少に起因する薬物の放出の全体的な低減を明らかにしている。部分的及び／又は全体の細孔崩壊によって、薬物が細孔系の内部に閉じ込められるため、薬物の放出が低下する。溶解結果は、ＳＢＡ−１５がＣＯＫ−１２よりも圧縮に対してより大きな感受性を示すというＳＡＸＳの所見と一致するものである。図５に示されるように、ＳＢＡ−１５による放出は、２４０ＭＰａまで結晶イトラコナゾールよりも速い。対照的に、圧縮されたＣＯＫ−１２サンプルは全て、結晶イトラコナゾールに比べてより高いパーセントの放出をもたらした。その上、未圧縮ＳＢＡ−１５は、６０分で７５．６±２．７のパーセント放出をもたらし、４８０ＭＰａの圧力の印加後には４７．０±４．１に低下する。６０分で、ＣＯＫ−１２は０ＭＰａで７２．０±２．３％を放出し、圧縮前後のＣＯＫ−１２のより大きい細孔サイズに起因して、４８０ＭＰａの圧力の印加後にはあまり低下させることなく６３．５±０．９％となった。
【００９１】
実施例４：ｉｎ  ｖｉｔｒｏイトラコナゾール放出
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物の放出アセスメントは、ｐＨ１．２において擬似胃酸（ＳＧＦ）＋０．５％（ｗ／ｗ）のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）中で行った。実験は、６５ｒｐｍの回転ミキサーを用いて、０．８±０．１ｍｇの薬物の入った１０ｍＬ容の試験管内で行った。特定の時点（５分、１０分、１５分、３０分及び６０分）で、サンプルを回収し、ＨＰＬＣ分析前に０．４５μｍのＰＴＦＥ膜で濾過した。放出サンプルは全て三度測定した。
【００９２】
走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
モルフォロジは走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を用いて評価した。画像はＰｈｉｌｉｐｓ  ＳＥＭ  ＸＬ３０  ＦＥＧ機（Philips（Eindhoven, The Netherlands））によって高真空モードで撮影した。サンプルは全て室温で撮像するために金でコートしておいた。
【００９３】
透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）
ＴＥＭ画像は、２００ｋＶで運転される電界放射電子銃を備えるＰｈｉｌｉｐｓ  ＣＭ２００  ＦＥＧ（Philips（Eindhoven, The Netherlands））顕微鏡を用いて得た。各サンプルは、少量の粉末を、レース状カーボンフィルムでコートした銅製ＴＥＭ用格子上に置くことによって室温で調製した。
【００９４】
小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）
２つテープ片の間に置いた粉末サンプルのＳＡＸＳパターンは、真空において室温（２５℃）で、ＳＡＸＳｅｓｓ  ｍｃ２機（Anton Paar GmbH（Austria））により、軸を平行化したＣｕＫα放射（０．１５４ｎｍ）及びイメージングプレート検出器を用いて測定した。テープの散乱は、バックグラウンドとして除去される。バックグラウンドの除去及び計器による広幅化に関する補正は、ＳＡＸＳｑｕａｎｔソフトウェア（Anton Paar GmbH（Austria））を用いて行った。
【００９５】
ＳＡＸＳによって測定される（１００）面の回折の強い反射から、ユニットセル（ａ＝２ｄ１００／√３）が求められた。ＫＪＳ細孔径（Ｄｐ）壁は式３を用いて算出した。式中、ｔが統計的膜厚を表し、ｐ／ｐ°が吸着等温線における毛細管凝縮段階であり、ａ、ｂ及びｃの最良適合パラメータがそれぞれ１．１５、０．８７及び０．２７である。
Ｄｐ＝−ａｌｏｇｂｐｐ°＋２ｔ＋ｃ（３）
【００９６】
壁厚は、ユニットセル（ａ）とＤｐとの差である。これらの結果から、壁厚が圧縮の増大に伴って増大することが示され、更には一部の細孔が完全に崩壊するという仮説が裏付けられる。未充填のものに比べて未圧縮の充填済み材料のより大きな壁厚は、メソ細孔壁上に堆積するイトラコナゾール分子に起因するものである。
【００９７】
充填済み材料の圧密化に対する耐久性を比較する上で、図２は、０ＭＰａ、７２ＭＰａ及び１２０ＭＰａの圧力における充填済みのＳＢＡ−１５及びＣＯＫ−１２のＳＡＸＳ結果を示している。いずれの材料も面間隔ｄにおける移行を示さない。しかしながら、ピークの広幅化が、細孔の秩序化、歪み又は細孔の形状いずれかの低下、及び／又はドメインサイズの低減に起因して、７２ＭＰａにおけるＳＢＡ−１５について観察された。ピークの広幅化は、充填済みＣＯＫ−１２では２４０ＭＰａまで観察されなかった。２９Ｓｉ  ＭＡＳ  ＮＭＲによって求められるＣＯＫ−１２のより厚い壁及びケイ酸塩のフレームワークのより高い凝縮度によって、この材料はより頑強となる。同じ圧力で圧縮したサンプル間の重大な差異が、ＳＡＸＳ分析に基づき観察された。
【００９８】
表２：Ｎ２の物理吸着及び小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）によって求められる、純粋な秩序化したメソポーラスシリカ材料及び薬物を充填した秩序化したメソポーラスシリカ材料（ＯＭＳ）のテクスチャ特性
【表２−１】
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【表２−２】
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メソ細孔表面積（Ｓｍｅ）、メソ細孔容積（Ｖｍｅ）、マイクロ細孔容積（Ｖｍｉ）
【００９９】
実施例５：ＭＣＣ及びクロスカルメロースナトリウムの添加
様々な濃度のＭＣＣを、１２０ＭＰａの圧縮前にイトラコナゾールを充填したＯＭＳに添加した。サンプルは、７／３、１／１及び３／７の薬物を充填したＣＯＫ−１２／ＭＣＣ（ｗｔ／ｗｔ）濃度で調製し、薬物含有量はそれぞれ１４．０７％、９．９７％、６．００％となった。図６は、各混合物におけるＣＯＫ−１２についての圧縮前後のイトラコナゾールの放出を示している。１２０ＭＰａの圧縮後、溶解の低減はＭＣＣの使用によって完全には回復しなかった。しかしながら、ＭＣＣの量を増大させると、図６に見られるように圧縮後の放出損失が改善された。同様の所見はＳＢＡ−１５によっても観察された。
【０１００】
圧縮前に、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））を、イトラコナゾールを充填したＣＯＫ−１２／ＭＣＣ混合物に添加した。サンプルは、６６．５／２８．４／５．１、４７．４／４７．６／５、及び２８．５／６６．７／４．８のイトラコナゾールを充填したＣＯＫ−１２／ＭＣＣ／ＡＣ（ｗ／ｗ）濃度で調製し、薬物含有量はそれぞれ、１３．３３％、９．５０％及び５．４５％となった。Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）の添加は図６に示されるように薬物の放出を改善させた。２８．５／６６．７／４．８の混合物は、圧縮前後で放出差を示さなかった。未圧縮サンプルは、５分及び６０分それぞれにおいて７９．５±４．０及び８０．５±３．５を放出した。１２０ＭＰａにおける圧縮後、放出結果は、５分及び６０分それぞれで７２．２±４．２及び８２．２±１．１である。圧縮後の放出差が２８．５／６６．５／５．０のＳＢＡ−１５／ＭＣＣ／ＡＣ濃度では実現されないという類似の結果がＳＢＡ−１５についても得られた。
【０１０１】
実施例６
以下の実施例では、ＣＯＫ−１２が実施例１に記載されるメソポーラスシリカである。使用される結晶セルロース（ＭＣＣ）は、商品名Ｃｅｏｌｕｓ  ＫＧ−１０００（商標）として入手可能な材料とし、使用されるクロスカルメロースナトリウムは、商品名Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（商標）として入手可能な材料とした。
【０１０２】
初期湿潤法を用いた含浸によってエゼチミブを、秩序化したメソポーラスシリカ上に充填させた。１４００ｍｇのエゼチミブを２４ｍｌのアセトンに溶解させた。エゼチミブ溶液を４．００ｇのＣＯＫ−１２粉末に等量で３回に分けて添加し、各添加後、ＣＯＫ−１２／エゼチミブ混合物を大きなスパチュラで均質化させた。溶媒を除去すると、２０％（ｗ／ｗ）の薬物含有量を有する粉末が得られた。エゼチミブを充填したＣＯＫ−１２材料はエゼチミブ／ＣＯＫ−１２と称する。
【０１０３】
３７℃で５０ＲＰＭのパドル速度によりＨａｎｓｏｎ  Ｖｉｓｉｏｎ（商標）溶解装置を用いて溶解を行った。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの薬物の放出アセスメントは、ｐＨ１．２において擬似胃酸（ＳＧＦ）＋０．５％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）中で行った。実験は、６５ｒｐｍの回転ミキサーを用いて０．８±０．１ｍｇの薬物の入った１０ｍＬ容の試験管内で行った。特定の時点（５分、１０分、１５分、３０分及び６０分）で、１．０ｍＬのサンプルを取り出し、ＨＰＬＣ分析前に０．４５μｍのＰＴＦＥ膜で濾過した。回収した体積は、同量の新しい媒体に置き換えた。放出サンプルは全て二度測定した。
【０１０４】
溶解実験において、エゼチミブ／ＣＯＫ−１２粉末製剤を含む錠剤を比較した。使用される溶解媒体は、次のように調製される０．０１Ｍ  リン酸塩緩衝液（ｐＨ７）＋０．１％のＳＬＳとした。２．６８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ＋１ｇのＳＬＳを９００ｍＬのＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解し、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水で１．０ｌに希釈した。１．５６ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ＋１ｇのＳＬＳを９００ｍｌのＭｉｌｌｉ−Ｑ水に溶解し、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水で１．０ｌに希釈した。両溶液を混合させて、ｐＨ７を有する溶解媒体を得た。
【０１０５】
Ｍｉｌｌｉ−Ｑ（商標）は、様々な団体（authories）（例えばＩＳＯ  ３６９６）によって規定されるような「１型」の「超純」水、及びかかる水を製造するための同製造業者の装置についての商標である。Ｍｉｌｌｉ−Ｑ（商標）の調製は、抵抗率（典型的に１８．２ＭΩ・ｃｍ）で便宜的に特徴付けられる純度を実現するような、濾過と脱イオン化との連続工程を含む精製プロセスを伴う。
【０１０６】
表３は、１０ｍｇの用量を有する錠剤を製造するのに使用した２つの製剤の錠剤組成を示す。この表では、「％」は製剤の総重量に対する成分の重量／重量（ｗ／ｗ）を指す。
【０１０７】
表３：エゼチミブ／ＣＯＫ−１２を含む錠剤配合物
【表３】
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【０１０８】
エゼチミブ／ＣＯＫ−１２粉末製剤の隣で、錠剤製剤１から調製される錠剤を溶解実験において試験した。結果を図７に示す。これは、３７℃及び５０ＲＰＭのパドル速度での９００ｍＬの０．０１Ｍ  リン酸塩緩衝液（ｐＨ７）＋０．１％  ＳＬＳ中における、５％のクロスカルメロースナトリウムを含有するこれらの錠剤からの放出を図示している。エゼチミブの放出は満足のいくものであったが、圧縮圧力の増大に伴って放出が或る程度低減した。
【０１０９】
エゼチミブ／ＣＯＫ−１２粉末製剤の隣で、１０％のクロスカルメロースナトリウムを含む錠剤を類似の溶解実験において試験した。結果を図８に示す。これは、３７℃及び５０ＲＰＭのパドル速度での９００ｍＬの０．０１Ｍ  リン酸塩緩衝液（ｐＨ７）＋０．１％  ＳＬＳ中における、２０％（ｗ／ｗ）のエゼチミブ／ＣＯＫ−１２錠剤からの放出を図示している。エゼチミブの放出はエゼチミブ／ＣＯＫ−１２粉末製剤のものに近似するものであった。放出は圧縮圧力の増大に伴って関連する程度に影響を受けるものではなかった。
【０１１０】
図８は、３７℃及び５０ＲＰＭのパドル速度での９００ｍＬの０．０１Ｍ  リン酸塩緩衝液（ｐＨ７）＋０．１％  ＳＬＳ中における、様々な圧力を用いて圧縮した、１０％のクロスカルメロースナトリウムを含む２０％（ｗ／ｗ）のエゼチミブ／ＣＯＫ−１２錠剤からの溶解／放出を示している。
【０１１１】
実施例７
実施例６に記載の手法を用いて、ネビボロールをＣＯＫ−１２メソポーラスシリカ上に充填した。このようにして得られた製剤はネビボロール／ＣＯＫ−１２と称される。２つの錠剤組成を評価した（表４を参照）。錠剤１は、クロスカルメロースナトリウム（正：croscarmellosesodium）を含有するものではなかったが、錠剤２は、８％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウムを含有するものであった。
【０１１２】
表４：錠剤組成
【表４】
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【０１１３】
いずれの場合も、このような量の賦形剤の混合物を使用して５０ｍｇの錠剤重量を得た。放出実験の結果を図９に示す。
【０１１４】
実施例８：タダラフィルの放出
タダラフィル／ＣＭＯ錠剤を調製するのに使用される賦形剤配合物の組成を表５に示す。
【０１１５】
表５：タダラフィル／ＣＯＫ−１２錠剤の錠剤配合物の組成
【表５】
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【０１１６】
ＰａｎＥｘｃｅａ（商標）ＭＨＣ３００Ｇは、８９％（ｗ／ｗ）のＭＣＣと２％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースと９％（ｗ／ｗ）のクロスポビドンとの混合物の商品名である。
【０１１７】
このような量の賦形剤の混合物を使用して１５２ｍｇの錠剤重量を得た。放出実験の結果を図１０に示す。
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年10月2日(2013.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分が充填された秩序化したメソポーラスシリカと、結晶セルロース（ＭＣＣ）とクロスカルメロースナトリウムとの組合せと、任意の更なる賦形剤と、を含む、圧縮製剤。
【請求項２】
前記秩序化したメソポーラスシリカの細孔サイズが５ｎｍ〜３０ｎｍの範囲内である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
錠剤の形態の、請求項１〜２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４】
前記秩序化したメソポーラスシリカが、均一なサイズの円筒状の細孔の六方晶系に秩序化した二次元配列である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
前記秩序化したメソポーラスシリカが約３ｎｍ〜１４ｎｍの範囲のシリカ壁厚を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記有効成分が、ＢＣＳクラスＩＩ又はクラスＩＶの薬物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記錠剤製剤中におけるＭＣＣとクロスカルメロースナトリウムとの重量／重量比が、３：１〜２５：１の範囲内である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記錠剤製剤中における、有効成分を充填したメソポーラスシリカと前記ＭＣＣ／クロスカルメロースナトリウム混合物との重量／重量比が、３：１〜１：４の範囲内である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
２０％（ｗ／ｗ）〜７５％（ｗ／ｗ）の、有効成分が充填された秩序化したメソポーラスシリカ；１５％（ｗ／ｗ）〜８５％（ｗ／ｗ）の結晶セルロース；３％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）のクロスカルメロースナトリウム；及び０％（ｗ／ｗ）〜５０％（ｗ／ｗ）の更なる賦形剤を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
【国際調査報告】
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