(57)【要約】  パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンの、分子イメージング、特に19ＦＭＲＩのための造影剤中での使用が開示される。特に、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンは、パーフルオロ化合物をコアとして含み、かつシェルとしてリン脂質などの乳化剤を含むナノ粒子の水溶性エマルジョンの形で提供される。前記シェルは、イメージングで発揮する他の部分で機能化されており、特に目標物結合及び／又は他のイメージングモーダリティのための造影剤又はラベル化剤による。後者には特に、ＳＰＥＣＴのための放射性ラベル化剤と共に１ＨＭＲＩ造影剤が意味される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンの、イメージング、好ましくは分子イメージングのための造影剤としての使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であり、前記イメージングが１９Ｆ磁気共鳴イメージングを含む、使用。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれか１項に記載の使用であり、前記造影剤が、パーフルオロｔ−ブチルシクロヘキサンの水溶性エマルジョンを含む、使用。
【請求項４】
請求項３に記載の使用であり、前記エマルジョンが、パーフルオロｔ−ブチルシクロヘキサンを含むコアと、前記コアを囲むリン脂質などの乳化剤のシェルを含み、前記シェルが目標物結合のためのリガンドを含む、使用。
【請求項５】
請求項３又は４のいずれか１項に記載の使用であり、前記エマルジョンが、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンを含むコアと前記コアを囲むリン脂質などのシェルを含み、前記シェルが、常磁性試剤、放射性ラベル化剤及びそれらの混合物を含む群から選択される造影剤を含む、使用。
【請求項６】
１９ＦＭＲＩ検出を含むイメージング方法のための造影剤であり、前記造影剤が、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンを含むコアと前記コアを囲むリン脂質などのシェルを含み、前記シェルが、標的結合のためのリガンド、１ＨＭＲＩ検出造影剤、放射性ラベル化剤及びそれらの混合物を含む群から選択される、少なくとも１つのさらなる機能を含む、造影剤。
【請求項７】
人又は動物で行われるイメージング方法のための１９Ｆ分子共鳴イメージング造影剤としての、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン。
【請求項８】
請求項７に記載のパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンであり、前記造影剤が前記パーフルオロｔ−ブチルシクロヘキサンの水溶性エマルジョンを含む、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン。
【請求項９】
請求項８に記載のパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンであり、前記エマルジョンが、パーフルオロｔ−ブチルシクロヘキサンを含むコアと前記コアを囲むリン脂質などのシェルを含み、前記シェルが、標的結合のためのリガンドを含む、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン。
【請求項１０】
請求項８又は９のいずれか１項に記載のパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンであり、前記エマルジョンが、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンを含むコアと前記コアを囲むリン脂質などのシェルを含み、前記シェルが、常磁性試剤、放射性ラベル化剤及びそれらの混合物を含む群から選択されるイメージング造影剤を含む、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン。
【請求項１１】
請求項７乃至１０のいずれか１項に記載のパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンであり、前記造影剤が、静脈又は胃腸管投与される、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン。
【請求項１２】
請求項７乃至１１のいずれか１項に記載のパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンであり、第２の１９ＦＭＲＩ造影剤として、好ましくはパーフルオロオクチルブロミドが、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンに加えて適用される、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン。
【請求項１３】
請求項１２に記載のパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンであり、前記パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン造影剤が、第１の腫瘍マーカーなどのための１以上のリガンドと共に与えられ、前記第２の１９ＦＭＲＩ検出造影剤が、前記第１とは異なる第２の腫瘍マーカーなどの第２の目標物のための１以上のリガンドとして与えられる、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パーフルオロ化合物及びそのエマルジョンを、分子イメージングなどのイメージングにおいて使用することに関する。特に本発明は前記化合物及びそのナノ粒子エマルジョンを１９ＦＭＲＩ及びマルチモーダルイメージングでの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
分子イメージング（ＭＩ）目的で、身体中の特定の疾患マーカーがイメージングにより可視化される。このＭＩ技術での鍵となる要素の一つは、前記マーカーが、造影剤の標的とされ、医学用イメージング装置、例えば磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、シングルフォトンコンピュータートモグラフ（ＳＰＥＣＴ）、ポジトロンエミッショントモグラフ（ＰＥＴ）、コンピュータートモグラフ（ＣＴ）で可視化され得る、ということである。例えば、ＭＲＩは、医学での主要なイメージング技術のひとつである。ＭＲＩは軟部組織の詳細な画像を生成する。この目的で、水及び脂肪の水素原子の磁気的性質が利用される。
【０００３】
ＭｏｒａｗｓｋｉらはＭａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．５２、１２５５（２００４）で、フィブリンの定量的分子イメージングについて、非水溶性の１９Ｆ造影剤、即ちリガンド標的パーフルオロナノ粒子を用いることを開示する。Ｍｏｒａｗｓｋｉは、１９ＦＭＲＩ同様に１ＨＭＲＩについても記載している。
【０００４】
１Ｈの代わりに１９Ｆに基づく磁気共鳴イメージングは新たな診断の可能性を開くものである。１９Ｆは天然には身体内には存在しないことから、１９ＦＭＲＩは１９Ｆ造影剤の添加に基づく必要がある。このことは、所謂プレ造影スキャンの必要性を除外する。一般的にこのことは診断イメージングを大いに容易なものとする。さらに、これらの試剤からのシグナルのみが検出されることから１９ＦＭＲＩは高い特性を持つ。
【０００５】
１９Ｆの充分な感度を得るため、前記造影剤は一般に１９Ｆ化合物のエマルジョンを含む。前記粒子のサイズは通常は２００ｎｍ〜１０００ｎｍの間であり、充分な１９Ｆ核を興味領域に輸送し少数のマーカーの検出を可能とする。
【０００６】
パーフルオロナノ粒子の利点は、それがまた他の分子を前記興味領域に輸送することができるということである。これらの分子は前記粒子の外側に「付着されて」いる。例えば、ガドリニウムキレートが疎水性外側層に固定されており、前記試剤を又Ｔ１強調プロトンＭＲＩで可視化できる。同様に、ＳＰＥＣＴで検出され得る放射性ラベル化剤も同様に添加され得る。これらのマルチモダリティ試剤はＭＲＩ及びＳＰＥＣＴの両方で検出され得る。また治療薬の輸送も可能である。
【０００７】
上記の使用に適するためには、パーフルオロ化合物は人に非毒性であり、正しい粒子サイズの安定なエマルジョンを形成することができるものである必要がある。これらの２つの要求はしばしばお互いに整合しない場合があり、例えば前記化合物が身体内に長く留まりすぎることを避けなければならない。
【０００８】
多くの非毒性１９Ｆ試剤が利用可能ではあるが、これらの化合物はしばしば身体内にあまりに長い滞留時間を持つ（Ｊｅａｎ  Ｇ．  Ｒｉｅｓｓ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００１、１０１、２７９７−２９１９）。かかるパーフルオロ化合物を含むエマルジョン粒子が、意図されるように分解してパーフルオロ化合物が分離するが、これは非常に疎水性であり脂肪内に取り込まれ、そこに望ましくないほど長時間留まることとなる（数週間、数ヶ月、それより長い場合さえある）。
【０００９】
１９ＦＭＲいでのパーフルオロ化合物の使用についての参考は、ＷＯ９１／１２８２４である。この文献には広い教示が示されているが、１９Ｆ造影剤の急激に進歩する分野においては、現在の要求は、比較的多い検出可能な１９Ｆを持ち、比較的安定なエマルジョンを形成することができ、さらに身体内で比較的短い滞留時間、好ましくは１週間未満、を持つ、ということである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、イメージングに用いるパーフルオロ化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題に対して、本発明の１つの側面は、分子イメージングのための造影剤でのパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンの使用に関する。特に１９ＦＭＲＩのため及びＴ１強化１ＨＮＲＩ及び核医薬を含む混合イメージングモーダリティの造影剤としての使用に関する。より具体的には、他の側面では、本発明は、分子イメージングでの造影剤としてパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンを含むエマルジョンの使用を提供する。他の側面では、本発明はイメージング方法を提供し、その使用は、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン及びパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンを含むエマルジョンからなる。また他の側面では、本発明は、人又は動物体で実施されるイメージング方法で使用するためのパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン、及び特にパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンを含むエマルジョンに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ナノ粒子（１）であって、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンのコア（２）を含む粒子を示す。このコアはシェル（３）で囲まれており、これは例えばリン脂質シェルである。このリン脂質シェルは、標的結合のためのリガンド（４）、例えば抗体を含んでいてよい。ガドリニウムキレート（５）又は放射性ＳＰＥＣＴトレーサーがまた前記リン脂質シェルにより提供され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン（ＰｔＢＣ）が、イメージングの造影剤として、特に分子イメージングの造影剤としての使用のための非常に優れた組み合わせ性質を有するという知見に基づく。この組み合わせ性質は、動物および人に非毒性である；比較的小分子で高い数のフッ素原子を持つ；動物又は人身体中での短い滞在時間；安定したエマルジョンを生成することが可能、などである。
【００１４】
本発明によるこのようにして選択された化合物は、下式で表される。
【００１５】
【化１】
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【００１６】
２０個のフッ素原子を持つことから、１９ＦＭＲＩに適する造影剤を提供することができる試剤であり、かつずっと推奨されている化合物であるパーフルオロオクチルブロミドの好ましい代替物を表すものである。
【００１７】
１９ＦＭＲＩの使用のために適するということの他、本発明の試剤はまた、ＷＯ９５／３３４９４で開示されるような方法で１ＨＭＲＩで使用され得る。この化合物ＰｔＢＣ自体は知られており、これを得ること、例えば化学合成することは当業者には何らの問題もない。
【００１８】
本発明の造影剤は好ましくはエマルジョンの形である。全フッ素化液体のエマルジョンは、種々の他の全フッ素化炭化水素の種々のエマルジョンは知られている。通常、適切な乳化剤と共にＰｔＢＣは連続水相中で安定なエマルジョンとして存在する。疎水性パーフルオロ炭素はそれにより界面活性剤層で囲まれ、即ち外部は親水性で内部は疎水性である界面活性剤１分子層を持つ安定化（ナノ）粒子を提供する。
【００１９】
従って本発明の造影剤は、実際にはパーフルオロ炭素のナノ粒子を含む。好ましいナノ粒子造影剤は、パーフルオロ炭素コアと前記コアを包埋する（リン）脂質（即ちシェル）に基づく。前記層は２つの機能を奏する。前記粒子を安定化することと、標的結合のために使用されるリガンドとの相互作用を可能とすることであり、同様に１ＨＭＲＩのためのＧｄキレート及び／又ＳＰＥＣＴやＰＥＴなどの放射活性核などのマルチモーダリティイメージングのために使用される試剤との相互作用を可能とする。これらの粒子のサイズは一般的にはナノメートル範囲（５０〜１５００ｎｍ、好ましくは２００〜１０００ｎｍ）である。またポリマーからなるシェルを有する粒子も使用可能であり、このシェルはパーフルオロ化合物で満たされている。例えば、本発明で使用され得るものとしてかかる粒子の好ましいタイプ、及びその製造方法はＷＯ２００６／０４６２００に記載されている（超音波イメージングに使用される）。
【００２０】
これら全ての粒子の外側鞘部へ、特定の目標物結合のためのリガンドをマルチモーダリティイメージングのための試剤と同様に、結合させることができる。これは種々の知られた方法で、特に、共有結合（例えばポリマー性外側鞘部に）を介して、疎水性テール部分を粒子の表面に浸透させることで（例えば、リン脂質表面の場合）、又は例えばビオチン−アビジン結合を用いることで、実施できる。
【００２１】
本発明のナノ粒子の使用はなんらの特定の目標物に限定されるものではない。一方で、本発明の錯体を用いてられる改善される１９ＦＭＲＩ及び本発明のナノ粒子は、改良が望まれる疾患に関して改善が可能であると考えられる。従って、本発明は特に、例えばＣＥＡ（癌胎児性抗原）やＭＵＣ１に基づく結腸直腸癌などの腫瘍を検出するためのバイオマーカーとして、及び不安定なプラークの存在に導く循環系疾患の検出の検出するための例えばフィブリンをバイオマーカーとしての検出に有用であると考えられる。また循環系でアップレギュレートされるν３インテグリンが検出可能であり、これは腫瘍と同様に動脈硬化症のインジケーターともなり得る。
【００２２】
好ましい実施態様では、本発明のＰｔＢＣナノ粒子はまた、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検出可能な試剤として使用され得る。この場合には、放射性核種がパーフルオロ炭素の周りのリン脂質内に固定されている。適切な放射性核種には、限定されるものではないが、１１Ｃ、１８Ｆ、６７Ｇａ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、２０１Ｔｌ及び１２３Ｉが挙げられる。
【００２３】
他の好ましい実施態様では、本発明のＰｔＢＣナノ粒子はまた、Ｔ１強化１ＨＭＲＩの造影剤として使用される。この場合には、常磁性金属の適切なキレート剤は脂質層に含まれ、特にＧｄ［ＤＯＴＡ］やＧｄ［ＤＴＰＡ］又はＧｄ［ＤＯ３Ａ］錯体が挙げられる。エマルジョンの緩和度に対する効果は、「Ｗｉｎｔｅｒ  ＰＭ、Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ  ＳＤ、Ｙｕ  Ｘ、Ｓｏｎｇ  Ｓ−Ｋ、Ｆｕｈｒｈｏｐ  ＲＷ、Ｓｃｏｔｔ  ＭＪ、Ｃｈｅｎ  Ｊ、  Ｍｉｌｌｅｒ  Ｂ．  Ｂｕｌｔｅ  Ｊ  ＷＭ．  Ｇａｆｆｎｅｙ  ＰＪ、  Ｗｉｃｋｌｉｎｃ  ＳＡ、Ｌａｎｚａ  ＧＭ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ｅａｒｌｙ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｎｓｔａｂｌｅ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅｓ．Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ  ２００３；５０：４１１−４１６」に記載されている。前記粒子のサイズは、前記粒子表面にできるだけ多くのキレート剤を配置でき、それによりＴ１緩和を強化できるように選択されることが望ましい。
【００２４】
ＭＲＩ造影剤の概説が、「Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉ、  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ、２２１  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  Ｅｄｉｔｏｒ：Ｗ．Ｋｒａｕｓｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２００２」及び「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｍｅｄｉａ、Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｐ．Ｄａｗｓｏｎ、Ｄ．Ｏ．Ｇｏｓｇｒｏｖｅ、Ｒ．Ｇ．Ｇｒａｉｎｇｅｒ、ＩＳＩＳ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｅｄｉａ  Ｌｔｄ．Ｏｘｆｏｒｄ  １９９９、Ｓｅｃｔｉｏｎ  ＩＩ  ＭＲ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ａｇｅｎｔｓ、  ｐａｇｅ  ２５１−４２７」に与えられている。
【００２５】
他の好ましい実施態様では、ＰｔＢＣナノ粒子は次の形で提供される。即ち、少なくとも１つの配位位置で親フッ素リガンドで配位される少なくとも１つの常磁性金属を含む常磁性錯体の存在の結果としてのＴ１減衰により、改善された１９ＦＭＲＩにおけるシグナル対ノイズ比を与えることができる形である。他の好ましい実施態様では、１９ＦのＴ１減衰を誘導することのできる常磁性を有する金属が外部に存在してもよい。常磁性金属は当業者に知られており、ここで決めることは必要ではない。例えば、前遷移金属及び後遷移金属には、クロミウム、マグネシウム、鉄が含まれる。同様に、ガドリニウム、ユーロピウム、ディスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウムなどのランタニド、及びキュリー温度を超える一般的強磁性金属が含まれる。ここで用語「金属」とは、中性金属イオン、又は正又は負電荷を持つ金属イオン、又はこれらを含み組み合わせからなるクラスタや合金を意味する。これらの多くの金属はＴ１及びＴ２を共に減少させる。好ましくは、これらの常磁性金属は、Ｔ２の減少に対するＴ１減少の最大の相違を与えるものであり、ガドリニウムが最も好ましい例である。Ｔ１減少１９ＦＭＲＩの方法の参考例はＷＯ２００８／１３２６６６である。
【００２６】
さらに好ましくは、本発明の試剤は、１９ＦＭＲＩ検出可能なＰｔＢＣに加えて、前記シェルへの前記可能な２つの付加物を含むことである。例えば目標物結合のためのリガンドとして同様にガドリニウムを含み、さらにまたＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検出可能なラベル化剤も、マルチモーダリティイメージングが望ましい場合には添加され得る。
【００２７】
生体適合性の、１９ＦＭＲＩ検出可能なエマルジョンを生成するためのパーフルオロ化合物としてＰｔＢＣを選択することで、本発明は、複数の目標物のスペクトル的に同定することが可能となる。
【００２８】
例えば、ＰｔＢＣ系試剤を、特定の腫瘍マーカー、即ちマーカーＡを目標物とするものとして構成できる。第２の試剤として生体適合性であるＰＦＯＢを用いることで、マーカーＢを目標物とするものとして構成できる。これにより、１つのイメージ断面においてＡ及びＢの比を決定することができる。これは重要である。というのは、前記比は健康状態及び病気状態間をより明確に区別することができるからである。２つの異なる化学シフトスペクトルを有するスピン種の使用についてはＷＯ  ２００８／１１４１９４に開示されている。本発明により、第２のパーフルオロ化合物が生体適合性として利用可能となり、それをＰＦＯＢと共に使用して、異なる化学シフトスペクトルを持つ２つの生体適合性パーフルオロ化合物のユニークな組み合わせを提供するために使用され得る。
【００２９】
本発明の試剤は、人又は動物対象体に、ナノ粒子エマルジョンを投与するための全ての方法による投与が可能である。例えば、限定されるものではないが、静脈投与、経口投与、胃腸管投与などが挙げられる。好ましくは、前記試剤は静脈投与又は胃腸管投与である。
【００３０】
この側面において、本発明はまたイメージング方法を含むものであり、前記イメージング方法は、人又は動物に、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンを含む１９ＦＭＲＩ造影剤を投与するステップ、及び前記人又は動物を１９Ｆ分子共鳴イメージングによるスキャンの対象とするステップを含む。１９ＭＲＩを含むＭＲＩスキャニング手順は当該分野によく知られておりここでは決めることは必要ない。かかる方法で使用される適切なＭＲＩ検出装置についても同様である。
【００３１】
前記イメージング方法のより完全な利点を得るために、好ましくは、ここで使用される造影剤はナノ粒子の形であり、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンに加えて、１以上の機能を前記シェル内に含むものである。好ましい機能には、目標物結合のためのリガンド、常磁性試剤及び放射性ラベルが含まれることは明らかである。機能の組み合わせにより、本発明のイメージング方法はさらに１以上のステップを含み得る。
【００３２】
従って好ましくは、本発明のイメージング方法は目標物イメージング方法であり、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンと目標物結合のためのリガンドを含むナノ粒子の形での造影剤として使用されるものであり、前記方法は、前記ナノ粒子を動物又は人に投与するステップを含み、投与されたナノ粒子が十分な時間循環して（通常は６〜４８時間、好ましくは１２〜２４時間）、意図される目標物サイトに結合され、前記動物又は人を１９Ｆ分子共鳴イメージングによる対象とするステップを含む。
【００３３】
前記方法は、すべての利用可能な生物的目標物に適用可能である。抗体などの目標物部分と局所的にイメージ化されるべき目標物との組み合わせは当該技術分野において知られている。またこれらについては持続的に研究開発がなされており、新たな目標物が発見され、関連する目標物部分が開発されている。従って当業者には、本発明のイメージング方法で使用される造影剤が特定の目標物部分に限定されるものではないことは、明らかである。
【００３４】
さらに好ましくは、本発明のイメージング方法は、１９Ｆ分子共鳴イメージングに加えて、少なくとも１つの他のイメージング方法を組み合わせるものである。
【００３５】
これには、１ＨＭＲＩがあり得るものであり、この場合には造影剤は、パーフルオロｔ−ブチルシクロヘキサンを含み、さらに例えば前記ガドリニウム錯体などの１ＨＭＲＩの造影剤を含むナノ粒子の形の造影剤が使用される。本発明のイメージング方法は従って、動物又は人に、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン及び常磁性化学スト試剤を含む１９Ｆ及び１ＨＭＲＩ造影剤の組み合わせ物を投与するステップ、及び前記動物又は人を１９Ｆ及び１Ｈ分子共鳴イメージングの対象とするステップとを含む。
【００３６】
特に好ましくは、他のイメージング方法はＳＰＥＣＴである。この場合には、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン及び上記の放射性ラベル化剤を含むナノ粒子の形で造影剤が使用される。本発明のイメージング方法は従って、動物又は人に、１９Ｆ及び放射性ラベル化造影剤の組み合わせを含む造影剤を投与するステップ、及び前記動物又は人を、１９Ｆ分子共鳴イメージング及びシングルフォトンコンピュータートモグラフのスキャンの対象とするステップを含む。
【００３７】
本発明の方法はまた、Ｇｄキレート剤などの常磁性化学シフト試剤を前記粒子表面に存在させることに基づく１ＨＭＲＩと組み合わせることができる。従って、最も好ましい実施態様による方法は、本発明のイメージング方法は、組み合わせイメージング技術を用いる目標物イメージングの組み合わせである。この方法は、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン、目標物結合のためリガンド及びさらに造影剤（特に１ＨＭＲＩ検出造影剤又は放射性ラベル化剤）を含むナノ粒子の形での投与を含む。前記方法はぞれぞれの組み合わせステップを含む。
【００３８】
前記から明らかなように、ここで説明されたイメージング方法は人又は動物に適用され得る。この側面で、本発明はまた、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンを全ての、前記１９ＦＭＲＩ方法、目標物イメージング方法及び組み合わせイメージング方法のために使用することを含む。
【００３９】
理解されるべきは、本発明は前記説明された実施態様及び式に限定されるものではない、ということである。また、理解されるべきは、特許請求の範囲の用語「含む」はその他の要素を除外することを意味するものではない。単数の不定冠詞「ひとつの」は、特に記載されていない限り、それで示される名詞の複数をも含むものである。
【００４０】
本発明はさらに、上記非限定的な図面により説明される。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年2月1日(2012.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンの、イメージング、好ましくは分子イメージングのための造影剤としての使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であり、前記イメージングが１９Ｆ磁気共鳴イメージングを含む、使用。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれか１項に記載の使用であり、前記造影剤が、パーフルオロｔ−ブチルシクロヘキサンの水溶性エマルジョンを含む、使用。
【請求項４】
請求項３に記載の使用であり、前記エマルジョンが、パーフルオロｔ−ブチルシクロヘキサンを含むコアと、前記コアを囲むリン脂質などの乳化剤のシェルを含み、前記シェルが目標物結合のためのリガンドを含む、使用。
【請求項５】
請求項３又は４のいずれか１項に記載の使用であり、前記エマルジョンが、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンを含むコアと前記コアを囲むリン脂質などのシェルを含み、前記シェルが、常磁性試剤、放射性ラベル化剤及びそれらの混合物を含む群から選択される造影剤を含む、使用。
【請求項６】
１９ＦＭＲＩ検出を含む診断用イメージングで使用される造影剤であり、前記造影剤が、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンを含むコアと前記コアを囲むリン脂質などのシェルを含み、前記シェルが、標的結合のためのリガンド、１ＨＭＲＩ検出造影剤、放射性ラベル化剤及びそれらの混合物を含む群から選択される、少なくとも１つのさらなる機能を含む、造影剤。
【請求項７】
人又は動物で行われる診断用イメージングでの１９Ｆ分子共鳴イメージング造影剤としての、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン。
【請求項８】
請求項７に記載のパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンであり、前記造影剤が前記パーフルオロｔ−ブチルシクロヘキサンの水溶性エマルジョンを含む、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン。
【請求項９】
請求項８に記載のパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンであり、前記エマルジョンが、パーフルオロｔ−ブチルシクロヘキサンを含むコアと前記コアを囲むリン脂質などのシェルを含み、前記シェルが、標的結合のためのリガンドを含む、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン。
【請求項１０】
請求項８又は９のいずれか１項に記載のパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンであり、前記エマルジョンが、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンを含むコアと前記コアを囲むリン脂質などのシェルを含み、前記シェルが、常磁性試剤、放射性ラベル化剤及びそれらの混合物を含む群から選択されるイメージング造影剤を含む、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン。
【請求項１１】
請求項７乃至１０のいずれか１項に記載のパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンであり、前記造影剤が、静脈又は胃腸管投与される、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン。
【請求項１２】
請求項７乃至１１のいずれか１項に記載のパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンであり、第２の１９ＦＭＲＩ造影剤として、好ましくはパーフルオロオクチルブロミドが、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンに加えて適用される、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン。
【請求項１３】
請求項１２に記載のパーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサンであり、前記パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン造影剤が、第１の腫瘍マーカーなどのための１以上のリガンドと共に与えられ、前記第２の１９ＦＭＲＩ検出造影剤が、前記第１とは異なる第２の腫瘍マーカーなどの第２の目標物のための１以上のリガンドとして与えられる、パーフルオロ−ｔ−ブチルシクロヘキサン。
【国際調査報告】
2013500959.tif 000005
2013500959.tif 000006
2013500959.tif 000007