(57)【要約】  本明細書で規定する式（Ｉ）の構造を有する化合物およびその化合物の薬学的に許容できる塩が開示される。対応する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体も開示される。【化１】2013518094.tif 000049
2013518094.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物
【化１】
2013518094.tif 000046
［式中、Ａは、１個〜３個のＲ７で置換されていてもよいＣ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、
ＸおよびＹは、独立に、Ｃ（Ｒ９）２、ＮＲ１０、またはＯであり、ＸまたはＹの少なくとも一方はＣ（Ｒ９）２であり、
各Ｒ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、または２個のＲ１置換基が、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成している場合もあり、
各Ｒ２は、独立に、ＣＦ３、フッ素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＯＲ５であり、または２個のＲ２置換基が、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜４シクロアルキルを形成している場合もあり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、オキソ、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール置換基は、１個〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノでさらに置換されている場合もあり、
代替として、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１個〜６個のＲ６で置換されていてもよく、２個のＲ６が、これらが結合している１個または複数の原子と一緒になって、架橋した系の場合ではヘテロシクロアルキルの追加の原子も場合により含めて、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルを形成している場合もあり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、１個〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノでさらに置換されている場合もあり、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個〜３個のフッ素または−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、前記アルキルは、１個〜３個のフッ素で置換されている場合もあり、
各Ｒ６は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、フッ素、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノであり、
各Ｒ７は、独立に、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、または−ＯＲ８であり、
各Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３であり、
各Ｒ９は、独立に、水素、ＣＦ３、フッ素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＯＲ５であり、または２個のＲ９置換基が、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜４シクロアルキルを形成している場合もあり、
Ｒ１０は、水素、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、
各ｎは、０、１または２から独立に選択される整数であり、
各ｍは、０、１または２から独立に選択される整数であり、
各ｔは、０、１または２から独立に選択される整数である］または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
ＹがＣ（Ｒ９）２であり、各Ｒ９は水素であり、ＸがＯである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
ＸおよびＹがＣ（Ｒ９）２であり、各Ｒ９は水素である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
構造
【化２】
2013518094.tif 000047
を有する式Ｉａの化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
構造
【化３】
2013518094.tif 000048
を有する式Ｉｂの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ａが、１個のＲ７で置換されているＣ６〜１０アリールであり、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または−ＯＲ８である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ａが、１個のＲ７で置換されているフェニルであり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が両方とも、フッ素、オキソ、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール置換基は、１個〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノでさらに置換されている場合もある、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が、独立にＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３およびＲ４の両方が、Ｃ３〜７シクロアルキルで置換されており、前記シクロアルキルは、１個〜３個のＣ１〜６アルキル、フッ素、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで独立に置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が、独立にＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３が、Ｃ６〜１０アリールで置換されており、Ｒ４が、Ｃ３〜７シクロアルキルで置換されており、前記アリールおよびシクロアルキルは、１個〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで独立に置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が、独立にＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３が、５〜１０員ヘテロアリールで置換されており、Ｒ４が、Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されており、前記ヘテロアリールまたはシクロアルキルは、１個〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで独立に置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している窒素と一緒になって、１個〜６個のＲ６で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルを形成している、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ２が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
以下のもの、すなわち、
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）／（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−［（３−メチルブチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，塩酸塩；
２−｛（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［（３−メチルブチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝酢酸，塩酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−メチルブチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，塩酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−メチルブチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロヘキシルメチル）（３−メチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（１−フルオロシクロヘキシル）メチル］（３−メチルブチル）アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（シクロヘキシルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（３−メチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−メチルブチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝酢酸；
｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（シクロペンチルメチル）［（１−メチルシクロペンチル）メチル］アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチル−２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
［（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−（４−クロロ−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロペンチルメチル）（４−フルオロベンジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロペンチルメチル）（２−フルオロベンジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロペンチルメチル）（３−フルオロベンジル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，塩酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（１３−アザジスピロ［４．１．４．３］テトラデカ−１３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−メチルブチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，アンモニウム塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロヘキシルメチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，アンモニウム塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−シクロヘキシルエチル）（３−メチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−メチルブチル）（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロペンチルメチル）（２−メチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，アンモニウム塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロペンチルメチル）（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，アンモニウム塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロペンチルメチル）（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，アンモニウム塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−シアノ−３−メチルブチル）（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロペンチルメチル）（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（シクロペンチルメチル）［（１−フルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，アンモニウム塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−シクロヘキシルエチル）（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（シクロペンチルメチル）［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロペンチルメチル）（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロペンチルメチル）（２−エチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロペンチルメチル）（イソブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロペンチルメチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
［（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−（４−シアノフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］酢酸，アンモニウム塩；
［（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−（３−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］酢酸，アンモニウム塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（シクロペンチルメチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（シクロペンチルメチル）（２−エチルブチル）アミノ］シクロヘキシル｝酢酸，アンモニウム塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロブチルメチル）（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，アンモニウム塩
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［（シクロペンチルメチル）（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（１−フルオロシクロヘキシル）メチル］（イソブチル）アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（シクロペンチルメチル）［（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
［（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］酢酸，アンモニウム塩；
［（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（シクロペンチルメチル）［（１Ｓ）−１，３−ジメチルブチル］アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−エトキシベンジル）（イソブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（１−フルオロシクロヘキシル）メチル］（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛イソブチル［（３−プロピルイソチアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロヘキサ−１−エン−１−イルメチル）（イソブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）［（１−フルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（２Ｈ−クロメン−３−イルメチル）［（１−フルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−イル）メチル］（イソブチル）アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］［（１−フルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）［（１−フルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）（イソブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩；もしくは
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４，５−ジメチル−２−フリル）メチル］（イソブチル）アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸，トリフルオロ酢酸塩
である化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
哺乳動物に有効量の請求項１もしくは１４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、神経障害および精神障害からなる群から選択される疾患または状態の治療方法。
【請求項１６】
請求項１もしくは１４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるアルツハイマー病ならびに他の神経変性障害および／または神経障害の治療に関する。本発明はまた、アミロイドタンパク質の神経沈着物が形成される一因となり得るＡβペプチドの産生の、ヒトを含めた哺乳動物における調節に関する。より詳細には、本発明は、アルツハイマー病やダウン症候群などの、Ａβペプチド産生に関連した神経変性障害および／または神経障害の治療に有用なアミノシクロヘキサンおよびアミノテトラヒドロピラン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な特有の病理学的プロセスの結果として生じる。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的プロセスは、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＭ）、およびプリオン媒介疾患である（たとえば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤには、米国の人口の最も急増している部分である、８５才を過ぎた全国民のほぼ半数が罹患している。それに応じて、米国におけるＡＤ患者の数は、次の世紀の半ばまでに約４００万人から約１４００万人に増加することが予想される。現在、アルツハイマー病の進行を停止させ、予防し、または逆転させる有効な治療は存在しない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせること、および／またはまず第一にこれを予防することのできる医薬品が早急に求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
認知症を引き起こす病理学的プロセスであるＡＤ、ＣＭ、およびプリオン媒介疾患を改善するいくつかのプログラムが、研究グループによって進められている。γ−セクレターゼモジュレーターは、１つのそうした戦略であり、数多くの化合物が製薬グループにより評価中である。本発明は、脳浸透性γ−セクレターゼモジュレーターの群に関するものであり、したがってアルツハイマー病やダウン症候群などの、Ａβペプチド産生に関連した神経変性障害および／または神経障害を治療するためのγ−セクレターゼモジュレーターとして有用である（Ｏｌｓｅｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、４２：２７〜４７）。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、薬学的に許容できるその塩を含めて、式
【０００５】
【化１】
2013518094.tif 000003
の構造を有する化合物を対象とする
［式中、Ａは、１個〜３個のＲ７で置換されていてもよいＣ６〜１０アリールまたは５〜１０員ヘテロアリールであり、
ＸおよびＹは、独立に、Ｃ（Ｒ９）２、ＮＲ１０、またはＯであり、ＸまたはＹの少なくとも一方はＣ（Ｒ９）２であり、
各Ｒ１は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキルであり、または２個のＲ１置換基が、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜７シクロアルキルを形成している場合もあり、
各Ｒ２は、独立に、ＣＦ３、フッ素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＯＲ５であり、または２個のＲ２置換基が、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜４シクロアルキルを形成している場合もあり、
Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、オキソ、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール置換基は、１個〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノでさらに置換されている場合もあり、
代替として、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜１０員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、１個〜６個のＲ６で置換されていてもよく、２個のＲ６が、これらが結合している１個または複数の原子と一緒になって、架橋した系の場合ではヘテロシクロアルキルの追加の原子も場合により含めて、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルを形成している場合もあり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、１個〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノでさらに置換されている場合もあり、前記Ｃ１〜６アルキルは、１個〜３個のフッ素または−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３でさらに置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、水素またはＣ１〜３アルキルであり、前記アルキルは、１個〜３個のフッ素で置換されている場合もあり、
各Ｒ６は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、フッ素、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノであり、
各Ｒ７は、独立に、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、または−ＯＲ８であり、
各Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３であり、
各Ｒ９は、独立に、水素、ＣＦ３、フッ素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＯＲ５であり、または２個のＲ９置換基が、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜４シクロアルキルを形成している場合もあり、
Ｒ１０は、水素、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、
各ｎは、０、１または２から独立に選択される整数であり、
各ｍは、０、１または２から独立に選択される整数であり、
各ｔは、０、１または２から独立に選択される整数である］。
【０００６】
本発明の一実施形態、いわゆるアミノテトラヒドロピランでは、ＹがＣ（Ｒ９）２であり、各Ｒ９が水素であり、ＸがＯであり、または薬学的に許容できるその塩である。
【０００７】
本発明の一実施形態、いわゆるアミノシクロヘキサンでは、ＸおよびＹがＣ（Ｒ９）２であり、各Ｒ９が水素であり、または薬学的に許容できるその塩である。
【０００８】
本発明の一実施形態では、Ａは、１個のＲ７で置換されているＣ６〜１０アリールであり、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または−ＯＲ８であり、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の一実施形態では、Ａは、１個のＲ７で置換されているＣ６〜１０アリールであり、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、シアノ、またはハロゲンであり、または薬学的に許容できるその塩である。別の実施形態では、Ａは、１個のＲ７で置換されているフェニルであり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３であり、ｔが０であり、または薬学的に許容できるその塩である。別の実施形態では、Ａは、１個のＲ７で置換されているフェニルであり、Ｒ７はシアノであり、または薬学的に許容できるその塩である。別の実施形態では、Ａは、１個のＲ７で置換されているフェニルであり、Ｒ７はハロゲンであり、または薬学的に許容できるその塩である。別の実施形態では、Ａは、１個のＲ７で置換されているフェニルであり、Ｒ７はクロロまたはフルオロであり、または薬学的に許容できるその塩である。
【０００９】
本発明の別の実施形態では、Ａは、２個のＲ７で置換されているＣ６〜１０アリールであり、各Ｒ７は、独立に、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または−ＯＲ８であり、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１０】
本発明の別の実施形態では、Ａは、３個のＲ７で置換されているＣ６〜１０アリールであり、各Ｒ７は、独立に、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または−ＯＲ８であり、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１１】
本発明の一実施形態では、Ａは、１個のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または−ＯＲ８であり、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態では、Ａは、１個のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｒ７は、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３またはハロゲンであり、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態では、Ａは、１個のＲ７で置換されているピリジンであり、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３であり、または薬学的に許容できるその塩である。別の実施形態では、Ａは、１個のＲ７で置換されているピリジンであり、Ｒ７はハロゲンであり、または薬学的に許容できるその塩である、別の実施形態では、Ａは、１個のＲ７で置換されているピリジンであり、Ｒ７はクロロであり、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１２】
本発明の別の実施形態では、Ａは、２個のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ７は、独立に、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または−ＯＲ８であり、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、Ａは、３個のＲ７で置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり、各Ｒ７は、独立に、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、または−ＯＲ８であり、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１４】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３およびＲ４の両方がＣ１〜６アルキルであり、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１５】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３およびＲ４が両方とも、フッ素、オキソ、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール置換基は、１個〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノでさらに置換されている場合もあり、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１６】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３およびＲ４は、独立にＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３またはＲ４のどちらかが−ＣＦ３で置換されており、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１７】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３およびＲ４は、独立にＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３およびＲ４の両方が−ＣＦ３で置換されており、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１８】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３およびＲ４は、独立にＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３またはＲ４のどちらかがＣ３〜７シクロアルキルで置換されており、前記シクロアルキルは、１個〜３個のＣ１〜６アルキル、フッ素、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで置換されていてもよく、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１９】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３およびＲ４は、独立にＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３およびＲ４の両方がＣ３〜７シクロアルキルで置換されており、前記シクロアルキルは、１個〜３個のＣ１〜６アルキル、フッ素、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで独立に置換されていてもよく、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２０】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３およびＲ４は、独立にＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３またはＲ４のどちらかが５〜１０員ヘテロアリールで置換されており、前記ヘテロアリールは、１個〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで置換されていてもよく、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２１】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３およびＲ４は、独立にＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３およびＲ４の両方が５〜１０員ヘテロアリールで置換されており、前記ヘテロアリールは、１個〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで独立に置換されていてもよく、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２２】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３およびＲ４は、独立にＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリールで置換されており、Ｒ４は、Ｃ３〜７シクロアルキルで置換されており、前記アリールおよびシクロアルキルは、１個〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで独立に置換されていてもよく、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２３】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３およびＲ４は、独立にＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３は、５〜１０員ヘテロアリールで置換されており、Ｒ４は、Ｃ３〜７シクロアルキルで置換されており、前記ヘテロアリールまたはシクロアルキルは、１個〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｔ−ＣＦ３、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで独立に置換されていてもよく、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２４】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、１個〜６個のＲ６で置換されていてもよい４〜１０員ヘテロシクロアルキルを形成しており、または薬学的に許容できるその塩である。別の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜１０員ヘテロシクロアルキルを形成しており、ジェミナルな２個のＲ６置換基が結合し合って、ヘテロシクロアルキルと共にスピロ環系を形成しており、ヘテロシクロアルキルは、０個〜４個の追加のＲ６で置換されており、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２５】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、５〜１０員ヘテロアリールを形成しており、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２６】
上述の実施形態のいずれかにおいて、各Ｒ１は、独立に水素であり、ｍは１であり、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、薬学的に許容できるその塩を含めた化合物は、構造
【００２８】
【化２】
2013518094.tif 000004
を有し、置換基は上で規定している。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、薬学的に許容できるその塩を含めた化合物は、構造
【００３０】
【化３】
2013518094.tif 000005
を有し、置換基は上で規定している。
【００３１】
上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ２は水素である。
【００３２】
Ｒ１などの任意の１個の置換基についての記述を、Ｒ２などの他の任意の置換基についての記述と組み合わせてもよく、その結果、第１の置換基と第２の置換基のそれぞれおよびすべての組合せが、各組合せが明確かつ個別に列挙されているのと同様に本明細書に示されることが理解される。たとえば、一変形形態では、Ｒ１がＲ２とまとめて扱われて、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素である一実施形態を示す。
【００３３】
式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩には、以下で論述するように、前記の式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物、および多形体も含まれることは理解されよう。
【００３４】
一実施形態では、本発明はまた、（遊離塩基または薬学的に許容できるその塩を含めて）本出願の実施例の部において実施例１〜６７として記載する個々の化合物それぞれに関する。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、以下のもの、すなわち
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−イソプロピル−２−アザスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（９−イソプロピル−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（９，９−ジメチル−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，３，５，５−テトラメチルピペリジン−１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（シクロペンチルメチル）［（２，２−ジメチルシクロペンチル）メチル］アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（シクロペンチルメチル）［（３，３−ジメチルシクロペンチル）メチル］アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−クロロベンジル）（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−クロロベンジル）（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（４−クロロベンジル）（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，５−メタノ−３−ベンゾアゼピン−３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
２−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（ビス（シクロペンチルメチル）アミノ）−４−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）酢酸
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛（シクロペンチルメチル）［（２，２−ジメチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（１３−アザジスピロ［４．１．４．３］テトラデカ−１３−イル）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−オキサ−１３−アザジスピロ［４．１．４．３］テトラデカ−１３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（１４−アザジスピロ［４．２．４．３］ペンタデカ−１４−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（１１−アザジスピロ［３．１．３．３］ドデカ−１１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，８−ジオキサ−１１−アザジスピロ［３．１．３．３］ドデカ−１１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−オキサ−１１−アザジスピロ［３．１．３．３］ドデカ−１１−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（９−アザジスピロ［２．１．２．３］デカ−９−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（１５−アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカ−１５−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−オキサ−１５−アザジスピロ［５．１．５．３］ヘキサデカ−１５−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（１４−アザジスピロ［４．１．５．３］ペンタデカ−１４−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（１３−アザジスピロ［３．１．５．３］テトラデカ−１３−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（１２−アザジスピロ［３．１．４．３］トリデカ−１２−イル）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
および前述のものそれぞれの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物に関する。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、そのような障害の治療において有効な量の式Ｉの化合物をその必要のある患者に投与するステップを含む方法を提供する。神経障害および精神障害としては、その限りでないが、哺乳動物における、急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス手術および心臓移植に続いて起こる脳障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔ）、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、ＡＩＤＳによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢関連記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に随伴する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物性のパーキンソン病、筋痙縮、および振戦を含めた筋肉の痙性に関連する障害、てんかん、けいれん、偏頭痛、偏頭痛性頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、尿失禁、薬物耐性（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、薬物離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｍａｉｎ）認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、自閉症、アスペルガー病、行為障害が挙げられ、有効量の式１の化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む。したがって、一実施形態では、本発明は、上記の状態から選択される、ヒトなどの哺乳動物における状態の治療方法であって、哺乳動物に式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。哺乳動物は、そのような治療を必要とする哺乳動物であることが好ましい。例として、本発明は、注意欠陥／多動性障害、統合失調症、およびアルツハイマー病の治療方法を提供する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、その必要のある患者に、そのような障害の治療において有効な量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。式Ｉの化合物は、場合により別の活性薬剤と組み合わせて使用する。そのような活性薬剤は、たとえば、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、Ｄｉｍｅｂｏｎ、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬であってよい。そうした非定型抗精神病薬としては、その限りでないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、その限りでないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、その限りでないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。
【００３８】
本発明はまた、式Ｉの化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。組成物は、たとえば、その限りでないが、哺乳動物における、急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス手術および心臓移植に続いて起こる脳障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔ）、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、ＡＩＤＳによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢関連記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に随伴する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物性のパーキンソン病、筋痙縮、および振戦を含めた筋肉の痙性に関連する障害、てんかん、けいれん、偏頭痛、偏頭痛性頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、尿失禁、薬物耐性（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、薬物離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｍａｉｎ）認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、自閉症、アスペルガー病、ならびに行為障害を含めた、神経障害および精神障害からなる群から選択される状態を治療する組成物でよく、有効量の式１の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを投与するステップを含む。組成物は、場合により、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、Ｄｉｍｅｂｏｎ、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬をさらに含む。そうした非定型抗精神病薬としては、その限りでないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、その限りでないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、その限りでないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。
【００３９】
定義
用語「アルキル」とは、１個〜２０個の炭素原子、一実施形態では１個〜１２個の炭素原子、別の実施形態では１個〜１０個の炭素、別の実施形態では、１個〜６個の炭素原子、別の実施形態では、１個〜４個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素を除去して得られる置換基）を指す。そのような置換基の例として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含める）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含める）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。一部の例では、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールなど）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜ｙ」によって示し、ｘは、置換基中の炭素原子の最小数、ｙは最大数である。したがって、たとえば、「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。
【００４０】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素間二重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環式の基を含めて、少なくとも１個の炭素間二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。２〜６個の炭素原子を有する中等度の大きさのアルケニルであることが好ましい。たとえば、本明細書では、用語「Ｃ２〜６アルケニル」とは、その限りでないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含めて、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルなどの上で規定したような１〜５個の適切な置換基で置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の不飽和ラジカルを意味する。本発明の化合物がＣ２〜６アルケニル基を含んでいるとき、化合物は、純粋なＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）型、純粋なＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）型、またはこれらの任意の混合物として存在し得る。
【００４１】
「アルキリデン」とは、アルカンの同じ炭素原子から２個の水素原子が除去されて生成され、その遊離原子価が二重結合の一部となる二価の基を指す。
【００４２】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素間三重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環式の基を含めて、少なくとも１個の炭素間三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。好ましくは２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニルであることが好ましい。たとえば、本明細書では、用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有する、上で規定したような直鎖または分枝鎖炭化水素アルキニル基を意味するのに使用する。
【００４３】
用語「シクロアルキル」とは、飽和した炭素環式分子から水素を除去して得られ、３個〜１４個の炭素原子を有する、炭素環式の置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、３個〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４４】
用語「シクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環に縮合している置換基も包含し、このような縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、シクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合シクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されているとき、１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、シクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００４５】
シクロアルキルは、３〜６個の環原子を通常含有する単環であってよい。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。代替として、ビシクロデカニルやデカリニルのように、２または３個の環が縮合していてもよい。
【００４６】
用語「アリール」とは、１個の環または縮合した２個もしくは３個の環を含有する芳香族の置換基を指す。アリール置換基は、６個〜１８個の炭素原子を有するものであってよい。一例として、アリール置換基は、６個〜１４個の炭素原子を有するものであってよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基を指すことがある。用語「アリール」は、Ｃ５やＣ６炭素環などのＣ４〜１０炭素環または４〜１０員ヘテロ環に縮合したフェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基も包含し、このような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合している。このような縮合アリール基が１個または複数の置換基で置換されているとき、１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、縮合アリール基の芳香族炭素にそれぞれ結合している。縮合Ｃ４〜１０炭素環または４〜１０員ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。アリール基の例としては、それに応じて、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られている）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られている）、およびフルオレニルが挙げられる。
【００４７】
一部の例では、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「Ｘ〜Ｙ員」によって示し、ｘは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、たとえば、５〜８員ヘテロシクロアルキルとは、ヘテロシクロアルキルの環式部分中に、１個または複数のヘテロ原子を含む５〜８個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。
【００４８】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨを指す。別の（１つまたは複数の）用語と組み合わせて使用するとき、接頭辞「ヒドロキシ」は、接頭辞が付いている置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を有する化合物として、たとえば、アルコール、エノール、およびフェノールが挙げられる。
【００４９】
用語「シアノ」（「ニトリル」とも呼ばれる）とは、−ＣＮを意味し、
【００５０】
【化４】
2013518094.tif 000006
と表記する場合もある。
【００５１】
用語「ハロゲン」とは、フッ素（−Ｆと表記する場合もある）、塩素（−Ｃｌと表記する場合もある）、臭素（−Ｂｒと表記する場合もある）、またはヨウ素（−Ｉと表記する場合もある）を指す。一実施形態では、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは臭素である。
【００５２】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、合計４〜１４個の環原子を含有し、環原子の少なくとも１個が、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である、飽和または部分的に飽和した環構造から水素を除去して得られる置換基を指す。たとえば、本明細書では、用語「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」とは、置換基が全部で４〜１０員の単環であることを意味する。一方、ヘテロシクロアルキルは、縮合した２個または３個の環を含み、少なくとも１個のそのような環が、ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を環原子として含有するものでもよい。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよく、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、もしくは環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基の方が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよく、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、もしくは環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。
【００５３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ６〜１０芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環に縮合した置換基も包含し、このような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合ヘテロシクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環原子を含有し、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択されたものである芳香族環構造を指す。ヘテロアリールは、単環でも、または縮合した２個もしくは３個の環であってもよい。ヘテロアリール置換基の例としては、その限りでないが、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環置換基、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの５員環置換基、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、アントラニリルなどの６／５員縮合環置換基、およびキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環置換基が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよく、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。同様に、ヘテロアリール置換基の方が基または置換基で置換されている場合、基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよく、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含んでいる基も包含する。
【００５５】
単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、その限りでないが、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られる）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られる）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られる）、または１，３，４−オキサジアゾリルを含める）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含める）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても知られる）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られる）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られる）、またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られる）を含める）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られる）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても知られる）、およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られる）を含める）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
【００５６】
縮合二環ヘテロアリールの例としては、その限りでないが、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含める）、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００５７】
縮合三環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例としては、その限りでないが、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルが挙げられる。
【００５８】
縮合環ヘテロアリールの他の例としては、その限りでないが、ベンゾ縮合ヘテロアリール、たとえば、インドリル、イソインドリル（「イソベンゾアゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られる）、インドレニニル（「プソイドインドリル」としても知られる）、イソインダゾリル（「ベンズピラゾリル」としても知られる）、ベンゾアジニル（キノリニル（「１−ベンゾアジニル」としても知られる）またはイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」としても知られる）を含める）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られる）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られる）を含める）、ベンゾピラニル（「クロマニル」または「イソクロマニル」を含める）、ベンゾチオピラニル（「チオクロマニル」としても知られる）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」としても知られる）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られる）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」、または「ベンゾチオフラニル」としても知られる）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、または「イソベンゾチオフラニル」としても知られる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、または３，１，４−ベンゾオキサジニルを含める）、ベンゾイソキサジニル（１，２−ベンゾイソキサジニルまたは１，４−ベンゾイソキサジニルを含める）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルが挙げられる。
【００５９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｃ５もしくはＣ６炭素環などのＣ４〜１０炭素環または４〜１０員ヘテロ環に縮合した、ピリジルやキノリニルなどの置換基も包含し、このような縮合ヘテロアリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。このような縮合ヘテロアリール基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子にそれぞれ結合している。縮合Ｃ４〜１０炭素環または４〜１０員ヘテロ環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００６０】
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの追加の例として、その限りでないが、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ［１，３］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−ａ］ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。前述の基は、上で列挙した基から導かれるとき、それが可能である場合、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。たとえば、ピロールから導かれる基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でもピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。さらに、イミダゾールから導かれる基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）またはイミダゾール−２−イル（Ｃ結合型）でもよい。
【００６１】
置換基は、１個または複数の水素原子に結合している少なくとも１個の炭素原子または窒素原子を含む場合、「置換可能」である。したがって、たとえば、水素、ハロゲン、およびシアノは、この定義の範囲内にない。
【００６２】
置換基について、「置換されている」と記載する場合、置換基の炭素または窒素上にある水素置換基の場所に、非水素置換基が存在する。したがって、たとえば、置換アルキル置換基は、アルキル置換基上の水素置換基の場所に、少なくとも１個の非水素置換基が存在するアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、１個のフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上に２箇所以上の置換が存在する場合、各非水素置換基は、（別段記載しない限り）同一でも異なってもよいと理解すべきである。
【００６３】
置換基について、「置換されていてもよい」と記載する場合、置換基は、（１）置換されていなくても、または（２）置換されていてもよい。置換基の炭素について、置換基のリストの１つまたは複数で置換されていてもよいと記載する場合、炭素上の水素の１個または複数（存在する限り）が、独立に選択される取捨選択可能な置換基で、個別にかつ／または一緒に置き換えられていてもよい。置換基の窒素について、置換基のリストの１つまたは複数で置換されていてもよいと記載する場合、窒素上の水素の１個または複数（存在する限り）が、独立に選択される取捨選択可能な置換基でそれぞれ置き換えられていてもよい。例となる一置換基は、−ＮＲ’Ｒ”と表記することができ、Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成していてもよく、前記ヘテロシクロアルキル部分は、置換されていてもよい。Ｒ’およびＲ”ならびにこれらが結合している窒素原子から形成されるヘテロ環は、部分的もしくは完全に飽和したものまたは芳香族であってよい。一実施形態では、ヘテロ環は、４〜１０個の原子からなる。別の実施形態では、ヘテロ環は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択される。
【００６４】
本明細書では、用語「置換基」、「ラジカル」、および「基」を区別なく使用する。
【００６５】
置換基の群について、置換基のリストの１つまたは複数で置換されていてもよいと、一まとめにして記載する場合、その群は、（１）置換可能でない置換基、（２）取捨選択可能な置換基によって置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）取捨選択可能な置換基の１つまたは複数によって置換されている置換可能な置換基を包含し得る。
【００６６】
置換基について、特定の数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、その置換基は、（１）置換されていなくてもよく、または（２）その特定の数までの非水素置換基によって、もしくは置換基上の最大数までの置換可能な位置において、どちらか少ない方で置換されていてもよい。したがって、たとえば、置換基について、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載する場合、３箇所未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールであれば、ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数までに限り、非水素置換基で置換されていてもよいことになる。例示すると、（置換可能な位置を１箇所だけ有する）テトラゾリルであれば、１個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。さらに例示すると、アミノ窒素について、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、アミノ窒素が第一級窒素なら、窒素は２個までの非水素置換基で置換されていてもよく、一方アミノ窒素が第二級窒素なら、アミノ窒素は１個までの非水素置換基だけで置換されていてもよい。
【００６７】
多部分置換基に付いた接頭辞は、最初の部分だけに適用される。例示すると、用語「アルキルシクロアルキル」は、アルキルとシクロアルキルという２つの部分を含有する。したがって、Ｃ１〜６アルキルシクロアルキルのＣ１〜６接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含有することを意味し、Ｃ１〜６接頭辞は、シクロアルキル部分について述べていない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換がアルキル部分上にだけに存在するなら、置換基は、「アルコキシハロアルキル」と記載されることになる。ハロゲン置換がアルキル部分とアルコキシ部分の両方に存在するなら、置換基は、「ハロアルコキシハロアルキル」と記載されることになる。
【００６８】
置換基について、群から「独立に選択される」と記載する場合、各置換基は、他の（１つまたは複数の）置換基と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の（１つまたは複数の）置換基と同一でも、異なってもよい。
【００６９】
本明細書では、用語「式Ｉ」を、以下では「本発明の（１つまたは複数の）化合物」と呼ぶ場合もある。このような用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形体、および代謝産物を含めて、式Ｉの化合物のすべての形態を包含するように定義される。たとえば、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合がある。溶媒または水が固く結合しているとき、その錯体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いと、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件次第となる。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００７０】
式Ｉの化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在してもよい。本発明の範囲には、クラスレート、すなわち、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬物−ホスト包接錯体などの錯体も含める。化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する式Ｉの錯体も含める。得られる錯体は、イオン化したものでも、部分的にイオン化したものでも、またはイオン化していないものでもよい。このような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００７１】
式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有する場合もある。式Ｉの化合物の炭素間結合は、本明細書では、実線（
【００７２】
【化５】
2013518094.tif 000007
）、くさび形実線（
【００７３】
【化６】
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）、またはくさび形破線（
【００７４】
【化７】
2013518094.tif 000009
）を使用して表記することがある。不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用されていれば、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体（たとえば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すものとする。不斉炭素原子への結合の表記にくさび形実線または破線が使用されていれば、示した立体異性体だけが含まれることを示すものとする。式Ｉの化合物が２個以上の不斉炭素原子を含んでいる場合があることも考えられる。こうした化合物において、不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用されていれば、考えられるすべての立体異性体が含まれるものであることを示すものとする。たとえば、別段記述しない限り、式Ｉの化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはそのラセミ体および混合物として存在し得るものとされる。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用され、同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合の表記にくさび形実線または破線が使用されていれば、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すものとする。
【００７５】
式Ｉの立体異性体には、２種以上の異性を示す化合物を含めて、式Ｉの化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにその混合物（ラセミ体やジアステレオ異性体のペアなど）が含まれる。対イオンが光学活性を有する、たとえばＤ−乳酸もしくはＬ−リシンである、またはラセミ体である、たとえばＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。第三級アミンのプロトン付加による塩形成後にジアステレオ異性体混合物が生成する場合もあることは理解される。
【００７６】
ラセミ体が結晶するとき、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な一形態の結晶が生成する、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、２形態の結晶が等モル量で生成し、それぞれが単一の鏡像異性体を含む、ラセミ混合物または集成体である。
【００７７】
式Ｉの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示す場合もある。たとえば、式Ｉの化合物は、エノールおよびイミン型、およびケトおよびエナミン型を含めたいくつかの互変異性体形態、幾何異性体、ならびにその混合物で存在することがある。そうした互変異性体形態はすべて、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体の組の混合物として存在する。固体形態では、通常は一方の互変異性体が優勢である。１つの互変異性体について記載する場合があるとしても、本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性体を包含する。
【００７８】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが、原子質量または質量数が自然界で通常見られる主要な原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられていることを除き、上記式Ｉとして列挙した化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。式Ｉの化合物に組み込むことのできる同位体の例として、その限りでないが２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。特定の同位体標識された式Ｉの化合物、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている式Ｉの化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製しやすさと検出性を考えると特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の有利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の縮小がもたらされる場合があり、したがって状況によっては好ましいこともある。同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、以下でスキームならびに／または実施例および調製例に記載する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いて実施することにより調製できる。
【００７９】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から導かれる塩の形で使用してもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度の中での薬学的安定性の向上や、水または油への望ましい溶解性などの、塩の物理的性質の１つまたは複数のために、有利になる場合がある。一部の例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割を助けるものとして使用する場合もある。
【００８０】
（たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に、）塩を患者に投与しようとする場合、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、そのアニオンまたはカチオンがヒトによる消費に適切であると一般にみなされる酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物より水への溶解性が高いため、本発明の方法の生成物として特に有用である。医学における使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」の範囲に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００８１】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能であるとき、塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、硫酸などの無機酸、および酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸，エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から導かれる塩が挙げられる。適切な有機酸として、一般に、その限りでないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ環式、炭素環式、およびスルホン酸の部類の有機酸が挙げられる。
【００８２】
適切な有機酸の具体例としては、その限りでないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレスルホン酸塩（２−ｎａｐｈｔｈａｌｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００８３】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、薬学的に許容できる適切なその塩として、アルカリ金属塩、すなわちナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩、および適切な有機配位子を相手に形成された塩、たとえば第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を始めとする、非毒性の塩を形成する塩基から、塩基塩が生成される。
【００８４】
有機塩は、第二級、第三級、または第四級アミン塩、たとえば、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインから生成することができる。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（すなわち、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）他などの作用剤で四級化することができる。
【００８５】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。
【００８６】
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、そのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量で投与する。医学的状態の進行の治療に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者により容易に突きとめられる。用語「治療有効量」とは、本明細書では、治療対象の障害の症状の１つまたは複数をある程度軽減する、化合物投与量を指す。
【００８７】
用語「治療する」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、そうした用語が適用される障害もしくは状態、またはその障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を後退させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防することを意味する。用語「治療」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義したものである。用語「治療する」は、対象の補助治療およびネオアジュバント治療も包含する。
【００８８】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよく、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【００８９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適する装置としては、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【００９０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣内に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【００９１】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づく。したがって、投与計画は、広い範囲で様々となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で指摘した状態の治療において有用である。一実施形態では、（１回分として、または数回分に分けて投与される）本発明の化合物の合計日用量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計日用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与単位組成物は、このような量またはその約数を含有して日用量を構成するものであってよい。多くの例で、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。１日あたりの複数回用量は通常、所望であれば、合計日用量を増やすのに使用することができる。
【００９２】
経口投与では、組成物は、患者への投与量の症状による調整を考えて、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。医薬は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、用量は、定速注入の際、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
【００９３】
本発明による適切な対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明による哺乳動物としては、その限りでないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ目、霊長類などが挙げられ、子宮内の哺乳動物も含まれる。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性でもよく、いずれの発育段階でもよい。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００９５】
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。代替として、薬学的に許容できる塩は、親化合物より水への溶解性が高いため、医学的適用に適する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体が加えられた本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方でよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有してよい単位用量組成物、たとえば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物を、標的設定可能な薬物担体としての適切なポリマーに連結することもできる。薬理活性のある他の物質が存在してもよい。
【００９７】
本発明の化合物は、適切な任意の経路で、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、また目的の治療に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、たとえば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【００９８】
固体服用形態の経口投与は、たとえば、それぞれが所定の量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する、硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、錠剤などの別個の単位にして行うことができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒の形にすることができる。別の実施形態では、経口服用形態は、たとえばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物を１種または複数の佐剤と組み合わせるのが普通である。こうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有するものでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤を含んでもよく、または腸溶コーティングを施して調製してもよい。
【００９９】
別の実施形態では、経口投与は、液体服用形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当分野で一般に使用される不活性希釈剤（すなわち、水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（たとえば、甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射製剤（すなわち、注射可能な水性または油性滅菌懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、既知の技術に従って製剤することができる。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、たとえば、経皮パッチやイオン導入デバイスによるものなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を介した活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含んでもよい。本発明の化合物を経皮的デバイスによって投与するとき、投与は、レザバーと多孔質膜のタイプまたは各種固体マトリックスのいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤として、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９）を参照されたい。
【０１０２】
眼への局所投与用の製剤としては、たとえば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液からなる液滴の形にすることができる。眼または耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性（すなわち、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）の植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜることもできる。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１０３】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧迫もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または適切な噴射剤を使用して加圧容器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁として、好都合に送達される。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに投与される。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そうした直腸投与形態は、たとえば、坐剤の形にすることができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替品を適宜使用してもよい。
【０１０５】
医薬分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用してよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順などの薬学のよく知られている技術のいずれによって調製してもよい。有効な製剤および投与手順に関しての上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準的な教本に記載されている。薬物の製剤については、たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
【０１０６】
本発明の化合物は、種々の状態または病態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１つまたは複数の）化合物および他の（１つまたは複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形で）同時に、または逐次投与することができる。例となる治療薬は、たとえば、代謝型グルタミン酸受容体作動薬であってよい。
【０１０７】
２種以上の化合物の「組み合わせた」投与とは、一方の存在が他方の生物学的効果を変更するのに十分なだけ時間を接近させて、２種の化合物を投与することを意味する。２種以上の化合物は、同時に、並行して、または逐次投与することができる。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合する、または同じ時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより、実施することもできる。
【０１０８】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与する」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【０１０９】
本発明は、上述の治療方法を実施する際の使用に適するキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第１の剤形と、剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で収容する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体に関する。
【０１１２】
一般合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下で述べる方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法または当業者によく知られている修飾および誘導体化によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されており、または当分野で知られている型どおりの方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、第Ｉ〜ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書籍に記載されている方法など）によって調製することができる。好ましい方法として、その限りでないが、以下に記載の方法が挙げられる。
【０１１３】
以下の合成シーケンスのいずれの際も、問題の分子のいずれかにある感受性基または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましいといえる。これは、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載の保護基などの、従来の保護基によって実現することができる。
【０１１４】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段指摘しない限り、スキームにおける置換基は、上記のように規定される。生成物の単離および精製は、当業の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
【０１１５】
スキーム、方法、および実施例で使用する種々の記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合のため、かつ／またはそれらがスキームに導入される順番を反映させるために使用し、添付の特許請求の範囲にある記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものでないことは、当業者に理解されよう。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法の典型である。それらスキームは、本発明の範囲に何ら制約を課さない。
【０１１６】
一般スキーム
【０１１７】
【化８】
2013518094.tif 000010
【０１１８】
スキーム１は、式Ｉによって表記される化合物の調製方法を図示するものである。この方法は、当業者に知られているいくつかの方法の１つを使用し、式１．１の第一級アミンの還元的アミノ化から開始して、第三級アミン１．２を得る。たとえば、式１．１の化合物を、過剰のアルデヒド１またはケトン１、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で処理して、Ｒ３＝Ｒ４である１．２を得ることができる。別法として、最初にアルデヒド１またはケトン１を用いて式１．３の化合物を得た後、アルデヒド２またはケトン２を用いて式１．２の化合物を得る２回の連続した還元的アミノ化によって、式１．２の化合物（Ｒ３≠Ｒ４である）を調製することもできる。Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ条件などの当業者に知られている方法を使用し、適切なハロゲン化アリールまたはヘテロアリールとの式１．３のアミンの、遷移金属を触媒とするクロスカップリングによって、Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールである式１．２の化合物を調製することもできる。別法として、式１．３のアミンと適切なハロゲン化ヘテロアリールの求核芳香族置換反応を用いて、式１．２の化合物を得ることもできる。次いで、得られる式１．２のエステルを、ＭｅＯＨもしくはＴＨＦまたはこれらの混合物などの溶媒中にて、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨなどの塩基水溶液で処理することにより加水分解して、式Ｉの化合物を得る。
【０１１９】
【化９】
2013518094.tif 000011
【０１２０】
スキーム２は、式２．６の中間体の調製方法を図示するものである。式２．１のエノンに、ＴＨＦなどの溶媒中で、グリニャール試薬などの適切な有機金属種とＣｕＢｒ−ＤＭＳなどの銅（Ｉ）供給源から導かれるクプラートを１，４−付加させる。得られる式２．２のケトンを、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅなどの還元剤で処理して、式２．３のアルコールを得る。トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、式２．３の化合物を塩化メシルに曝すと、式２．４のメシレートが得られ、これを、トルエンや１，２−ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中にてマロン酸ジエチルおよび水素化ナトリウムの存在下で加熱することにより、式２．５の中間体に変換することができる。次いで、式２．５のジエステルを、６Ｎ  ＨＣｌなどの酸水溶液の存在下で加熱した後、メタノールを加えることにより、加水分解、脱炭酸、およびＦｉｓｃｈｅｒのエステル化にかけて、式２．６の目標中間体を得る。
【０１２１】
【化１０】
2013518094.tif 000012
【０１２２】
スキーム３は、式３．５および３．６によって表記される化合物の調製方法を図示するものである。この方法は、式３．１のβ−ニトロスチレンジエノフィルを式３．２のジエン（すなわち、２−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン）と共に加熱することから開始して、式３．３のニトロシクロヘキサノンを得る（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５３、７５、１９１２）。式３．３のケトンを、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートなどの試薬を用いたウィッティヒオレフィン化により、式３．４の中間体がＥ異性体とＺ異性体の分離可能な混合物として得られる。オレフィンおよびニトロ基を、Ｐｄ／Ｃを触媒として使用する水素化を始めとする種々の条件下で還元すると、式３．５と３．６の化合物のジアステレオ異性体混合物を得ることができる。別法として、酢酸中の亜鉛を始めとする種々の条件下でニトロ基を還元した後、Ｒｈなどの触媒を用いてアルケンを水素化することを含む段階的方法により、式３．５の化合物が主要なジアステレオ異性体として（約３／１）得られる。
【０１２３】
スキーム３には、式３．５の化合物を調製する追加の２通りの方法についても記載している。亜鉛と酢酸を始めとする種々の条件下で式３．３のニトロ基を還元した後、得られるアミンをＢｏｃ保護すると、式３．７の化合物が得られる。この中間体は、スキーム２で２．２の２．６への変換について示したのと同様にして、式３．５の化合物に変換することができる。別法として、Ｒ２がメトキシである式３．７の化合物をＤＢＵなどの塩基で処理して、式３．８の化合物を得ることもできる。グリニャール試薬などの適切な有機金属種とＣｕＢｒ−ＤＭＳなどの銅（Ｉ）供給源から導かれるクプラートを１，４−共役付加させることにより、様々なＲ２基を式３．８の化合物に導入して、式３．９の化合物を得ることができる。これらは、スキーム２で２．２の２．６への変換について示した方法と同様の方法を使用し、式３．５の化合物に変換することができる。
【０１２４】
【化１１】
2013518094.tif 000013
【０１２５】
スキーム４は、式４．１１によって表記される化合物の調製方法を図示するものである。この方法は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＤ−グルタミン酸エステル４．１の酸部分を、ボランまたは適切な他の還元剤で処理することにより還元することを含む。ＢＦ３−ＯＥｔ２またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下、式４．２の第一級アルコールを２，２−ジメトキシプロパンと反応させて、式４．３のジメチルオキサゾリジンを得る。ＬｉＡｌＨ４などの適切な還元剤を使用し、式４．３のエステル部分を還元して、式４．４の第一級アルコールを得る。式４．４のアルコールを、当業者に知られている種々の条件下で、たとえばＳｗｅｒｎ酸化によって酸化させると、中間体アルデヒドを得ることができ、これを、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートでの処理などのオレフィン化条件下で、式４．５のα，β−不飽和エステルに変換する。式４．５の化合物を濃ＨＣｌで処理すると、式４．６のアミノアルコールが得られる。式４．６のアミノアルコールを過剰のアルデヒド１またはケトン１、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で処理して、式４．７の置換アミン（Ｒ３＝Ｒ４）を得ることができる。別法として、式４．６の化合物を、アルデヒド１またはケトン１、およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨなどの還元剤に続いて、アルデヒド２またはケトン２、およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨなどの還元剤で連続して処理して、式４．７の化合物（Ｒ３≠Ｒ４）を得る。ジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用するなどの、エピマー化を回避する条件下での式４．７の化合物のＳｗｅｒｎ酸化により、式４．８のアルデヒドが得られ、これをグリニャール試薬で処理して、式４．９のアルコールを得ることができる（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９１、３０、１５３１）。別法として、式４．７のアルコールの酸化を、Ｐａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ条件（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７、８９、５５０５）などの当業者に知られている他の方法を使用して実現して、式４．８のアルデヒドを得ることもできる。式４．９の化合物を、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化テトラブチルアンモニウム、または適切な他の塩基での処理によって環化させて、式４．１０のテトラヒドロピランを得ることができる。次いで、ＭｅＯＨもしくはＴＨＦまたはこれらの組合せなどの溶媒中にてＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨなどの塩基水溶液で処理することにより、式４．１０の化合物のエステル官能基を加水分解して、式４．１１のカルボン酸を得る。
【０１２６】
【化１２】
2013518094.tif 000014
【０１２７】
スキーム５は、式５．５によって表記される化合物の調製方法を図示するものである。式４．６のアミノアルコールをベンズアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理して、式５．１のビスベンジルアミンを得る。ジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用するなどの、エピマー化を回避する条件下での式５．１の化合物のＳｗｅｒｎ酸化により、式５．２のアルデヒドが得られ、これをアリールグリニャール試薬で処理して、式５．３のアルコールを得ることができる（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９１、３０、１５３１）。ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化テトラブチルアンモニウム、または適切な他の塩基を用い、式５．３の化合物を環化させると、式５．４のテトラヒドロピランを得ることができる。Ｐｄ（ＯＨ）２または適切な他の触媒の存在下でのギ酸アンモニウムなどの、当業者に知られている方法を使用し、式５．４の化合物を水素化分解すると、式５．５の化合物が得られる。
【０１２８】
【化１３】
2013518094.tif 000015
【０１２９】
スキーム６は、式６．３によって表記される化合物の調製方法を図示するものである。グリニャール試薬などの適切な有機金属種とＣｕＢｒ−ＤＭＳなどの銅（Ｉ）供給源から導かれるクプラートを１，４−共役付加させることにより、式６．１の化合物に様々なＲ２基を導入して、式６．２の化合物を得ることができる。式６．２の化合物は、スキーム４で４．３の４．１１への変換について示した方法と同様の方法を使用し、式６．３の化合物に変換することができる。
【０１３０】
【化１４】
2013518094.tif 000016
【０１３１】
スキーム７は、式７．７によって表記される化合物の調製方法を図示するものである。式７．１のα，β−不飽和エステルに、塩化トリメチルシリルなどの添加剤を場合により含んだアリールグリニャール試薬などの適切な有機金属種とＣｕＢｒ−ＤＭＳなどの銅（Ｉ）供給源から導かれるクプラートを１，４−共役付加させて、式７．２の化合物を得る。式７．２のエステル化合物をＬｉＡｌＨ４などの適切な還元剤で処理して、式７．３の第一級アルコールを得る。式７．３のアルコールを、Ｓｗｅｒｎ酸化を始めとする当業者に知られている種々の条件下で酸化させて、中間体アルデヒドを得、これを、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートでの処理などのオレフィン化条件下で、式７．４のα，β−不飽和エステルに変換する。ＭｅＯＨなどの溶媒中にてｐ−トルエンスルホン酸などの酸で処理することにより、式７．４のアセトニド部分を選択的に脱保護し、少ない方のジアステレオ異性体を分離して、式７．５のアミノアルコールを得る。式７．５の化合物を、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化テトラブチルアンモニウム、または適切な他の塩基で処理することにより環化すると、式７．６のテトラヒドロピランを得ることができる。トリフルオロ酢酸などの当業者に知られている条件を使用し、Ｂｏｃ基を除去すると、式７．７の化合物を得ることができる。
【０１３２】
実験手順および作業実施例
以下では、本発明の様々な化合物の合成について例示する。これら実施例で例示する方法を、単独で、または当業界で一般に知られている技術と組み合わせて使用し、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することもできる。
【０１３３】
以下で表記する本発明の中間体化合物は、示した特定の鏡像異性体に限定されず、すべての立体異性体およびその混合物も包含することは理解されよう。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の中間体を包含する場合があることも理解されよう。
【０１３４】
実験手順
実験は通常、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬は、適切な場合では無水溶媒（通常、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を含めて、通常それ以上精製せずに使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のどちらかにより報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒の残存ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表示する。
【０１３５】
他の実施例、調製例、または方法における手順を参考として挙げる合成では、反応条件（反応の長さおよび温度）は様々でよい。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適切であれば後処理にかけた。精製は、実験によって様々となる場合があり、一般に、溶離液／勾配に使用する溶媒および溶媒比率は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
【０１３６】
調製例
調製例１
メチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート（Ｐ１）
【０１３７】
【化１５】
2013518094.tif 000017
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝カルバメートの合成。ＣｕＢｒ−ジメチルスルフィド（１２．３ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした冷却した（−７８℃）懸濁液に、臭化４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウム（０．７Ｍ  ＴＨＦ溶液、１６９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。得られる混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−イル］カルバメート（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  ２０００、３２９〜３４３）（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下添加した。加え終えた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２５ｍＬ）で反応を失活させ、室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜５０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物を白色の固体（６ｇ、７０％）として得た。
【０１３８】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝カルバメートの合成。ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝カルバメート（６．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６８ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。この溶液に、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、３７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで混合物を１８時間かけてゆっくりと室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２５ｍＬ）で反応を失活させ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物（４．５ｇ、７５％）を得た。LCMS m/z 304.4 ([M - 2-メチルプロパ-1-エン]+1).
【０１３９】
ステップ３．（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシルメタンスルホネートの合成。ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝カルバメート（４．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２７ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７９ｍＬ）中で合わせ、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１．２０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温めた。１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得、これをそれ以上精製せずに使用した（５．４８ｇ、定量的）。
【０１４０】
ステップ４．ジエチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝マロネートの合成。ＮａＨ（５４４ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）懸濁液にマロン酸ジエチル（３．８７ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシルメタンスルホネート（３．７２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られる溶液を加熱還流した。３６時間後、反応液を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で失活させた。混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンから沈殿させて、表題化合物を白色の固体（２．９５ｇ、６９％）として得た。LCMS m/z 446.6 ([M - 2-メチルプロパ-1-エン]+1).
【０１４１】
ステップ５．メチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート（Ｐ１）の合成。ジエチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝マロネート（２．８８ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、混合物を７２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、数滴の濃Ｈ２ＳＯ４で処理し、加熱還流した。１時間後、反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、灰色がかった固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜２０％のＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（１．８ｇ、９９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.44 (m, 3H), 1.83-1.93 (m, 2H), 1.94-2.06
(m, 2H), 2.23 (dd, ABXパターンの半分,
J=15.0, 7.2 Hz, 1H), 2.29 (dd, ABXパターンの半分, J=15.1, 6.9 Hz, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.88 (ddd, J=10.5, 10.5,
3.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 2H).
【０１４２】
調製例２
エチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−７−オキソヘプタ−２−エノエート（Ｐ２）
【０１４３】
【化１６】
2013518094.tif 000018
ステップ１．メチル（４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシペンタノエートの合成。ボランＴＨＦ溶液（１Ｎ、３７０ｍＬ、０．３７０ｍｏｌ）を氷塩浴で−５／−１０℃に冷却した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−メチルエステル（４４．９３ｇ、０．１７２モル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を１．５時間かけて滴下添加し、その間温度を０℃未満に保った。加え終えた後、反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（１０％  ＭｅＯＨ溶液、７５ｍＬ）で慎重に失活させた。過剰のボランが分解し切ったとき、真空中で揮発性物質を除去し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液とに分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させると、表題化合物が油性残渣（２５．１６ｇ、５９％）として得られた。この材料をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１４４】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートの合成。メチル（４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシペンタノエート（２５．００ｇ、０．１０１モル）および２，２−ジメトキシプロパン（１０５．２６ｇ、１．０１２モル）を、窒素雰囲気中でアセトン（３００ｍＬ）に溶解させた。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２．１１ｇ、０．０１５モル）を１５分かけて滴下添加し、黄色の溶液を室温で３時間撹拌した。トリエチルアミン（２５ｍＬ、０．１８０モル）を加え、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）とに分配した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて、表題化合物を油性残渣（３０．４６ｇ、１００％）として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１４５】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートの合成。三口フラスコにおいて、窒素雰囲気中にてＬｉＡｌＨ４（５．７７ｇ、０．１５２モル）を０℃でＴＨＦ（２５０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（３０．４６ｇ、０．１０１モル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を、内部温度を０℃に保ちながら１時間かけて滴下添加した。混合物を１時間室温に温めた。ＴＬＣによって、出発材料が完全に変換されたことが示されたとき、混合物を０℃に冷却した。水（６ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（４Ｎ、６ｍＬ）、および水（１８ｍＬ）を連続して加えることにより、反応を失活させた。懸濁液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅで濾過して塩を除去し、溶液を真空中で濃縮して、表題化合物を油性残渣（２５．４６ｇ、９７％）として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 1.49 - 1.66 (m, 6H), 1.70
(br s, 1H), 1.81 (br s, 1H), 2.07 (br s, 1H), 3.57 - 3.74 (m, 3H), 3.78 (br s,
1H), 3.87 - 3.99 (m, 2H).
【０１４６】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［（３Ｅ）−５−エトキシ−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートの合成。滴下漏斗を備えた三口フラスコにおいて、窒素雰囲気中で、塩化オキサリル（１７．０９ｇ、０．１３５モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２２５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。この溶液に、ジメチルスルホキシド（２３．２１ｇ、０．２９８モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１１５ｍＬ）溶液を、内部温度を−７０℃未満に維持しながら２５分かけて滴下添加した。３０分後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２５．４０ｇ、０．０９８モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１１５ｍＬ）溶液を、内部温度を−７０℃未満に保ちながら４０分かけて加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（４９．６５ｇ、０．４９２モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１１５ｍＬ）溶液として２５分かけて加えた。２０分後のＴＬＣによって、アルコールがアルデヒドに完全に変換されたことが示された。反応混合物に、エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（５１．２７ｇ、０．１４７モル）を−７８℃で５分かけて少量ずつ加えた。冷却浴を取り外し、３時間後、橙色の懸濁液を水（４００ｍＬ）で失活させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてクエン酸（１０％水溶液、２５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜２５％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製すると、表題化合物が粘稠な油状物（９．５０ｇ、３０％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J=7.13 Hz, 3H), 1.45 (br s, 9H),
1.54 (d, J=17.8 Hz, 3H), 1.61 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 2.00 (m, 1H), 2.06 - 2.31
(m, 2H), 3.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.85 - 3.97 (m, 2H), 4.15 (q,
J=7.2 Hz, 2H), 5.82 (dt, J=15.6, 1.5 Hz, 1H), 6.85 - 7.00 (m, 1H).
【０１４７】
ステップ５．エチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−アミノ−７−ヒドロキシヘプタ−２−エノエートの合成。ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［（３Ｅ）−５−エトキシ−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１６．８ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で８０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘプタン（５×１００ｍＬ）と共沸させて、表題化合物を粘稠な油状物（９．６ｇ、定量的）として得た。LCMS m/z 188.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.82 (br s, 1H),
1.97 (br s, 1H), 2.38 (br s, 2H), 3.46 (br s, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.90 (br s,
1H), 4.13 (q, J=6.4 Hz, 2H), 5.23 (br s, 1H), 5.89 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.89 (m,
1H), 7.97 (br s, 2H).
【０１４８】
ステップ６．エチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−７−ヒドロキシヘプタ−２−エノエートの合成。エチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−アミノ−７−ヒドロキシヘプタ−２−エノエート（９．６ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルバルデヒド（１４．１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中で合わせ、水浴で冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を５ｇずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜２５％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物を粘稠な油状物（１４．７ｇ、８２％）として得た。APCI m/z 352.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03-1.29 (m, 4H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H),
1.49-1.65 (m, 8H), 1.67-1.84 (m, 5H), 1.95-2.07 (m, 2H), 2.08-2.22 (m, 2H),
2.26 (dd, J=12.6, 10.1 Hz, 2H), 2.39 (dd, J=12.7, 4.8 Hz, 2H), 2.76-2.84 (m,
1H), 3.25 (t, J=10.4 Hz, 1H), 3.45-3.54 (m, 3H), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.84
(dt, J=15.6, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dt, J=15.6, 6.8 Hz, 1H).
【０１４９】
ステップ７．エチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−７−オキソヘプタ−２−エノエート（Ｐ２）の合成。塩化オキサリル（９．２３ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶かした冷却した−７８℃の溶液に、ジメチルスルホキシド（１５．２ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を１５分かけて加えた。５分後、エチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−７−ヒドロキシヘプタ−２−エノエート（１８．６ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下添加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、次いでジイソプロピルエチルアミン（４６．１ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下添加した。得られる混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温めた。反応液を水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を粘稠な油状物として得、これを精製または特徴付けをせずに使用した（１８．５ｇ、定量的）。反応を繰り返し、サンプルについてＮＭＲデータを取得した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.23 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H),
1.49-1.64 (m, 9H), 1.67-1.78 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.95-2.06 (m, 2H),
2.21-2.38 (m, 2H), 2.44 (d, J=7.6 Hz, 4H), 3.18 (t, J=6.6 Hz, 1H), 4.20 (q,
J=7.1 Hz, 2H), 5.85 (dt, J=15.6, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=15.5, 6.8 Hz, 1H),
9.76 (s, 1H).
【０１５０】
調製例３および調製例４
エチル｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテート（Ｐ３）およびエチル｛（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテート（Ｐ４）
【０１５１】
【化１７】
2013518094.tif 000019
ステップ１．エチル（２Ｅ，６Ｒ，７Ｓ）−６−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−７−ヒドロキシ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ−２−エノエートの合成。臭化４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムをＴＨＦに溶かした冷却した−７８℃の溶液（２００ｍＬ、０．６６Ｍ、１３２ｍｍｏｌ）に、エチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−７−オキソヘプタ−２−エノエート（Ｐ２）（１８．５ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液を４５分かけて滴下添加した。反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２５ｍＬ）で失活させた。混合物を室温に温め、水とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとに分配した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を合わせて１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物を粘稠な油状物（２０．４ｇ、７７％）として得た。APCI m/z 496.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 - 1.18 (m, 5H), 1.25 (t, J=7.1 Hz,
3H), 1.40 -1.59 (m, 9H), 1.67 (d, J=17.6 Hz, 3H), 1.86 - 2.04 (m, 2H), 2.04 -
2.22 (m, 2H), 2.30 (dd, J=13.0, 6.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.39 (m, 1H), 2.43 (dd,
2H), 2.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.83 (dt, J=8.2, 4.3 Hz,1H), 4.14 (q, J=7.1 Hz,
2H), 4.97 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.72 (dt, J=15.7, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (dt, J=15.7,
6.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H). 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H).
【０１５２】
ステップ２．エチル｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテート（Ｐ３）およびエチル｛（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテート（Ｐ４）の合成。ナトリウムエトキシドのＥｔＯＨ溶液［ナトリウム金属（１．１ｇ、４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に慎重に加えることにより作製］に、エチル（２Ｅ，６Ｒ，７Ｓ）−６−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−７−ヒドロキシ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ−２−エノエート（２０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、もとの体積のおよそ半分にした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ヘプタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、エチル｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテート（Ｐ３）を粘稠な油状物（１３．２６ｇ、６６％）として得た。Ｐ３の相対立体化学は、ＮＭＲ調査、詳細には、アリール基近傍のメチンプロトンとエチルアセチル部分近傍のメチン間のＮＯＥシグナル、および第三級アミン近傍のメチンプロトンとアリール基近傍のプロトン間の９．９Ｈｚ結合定数（ジアキシアルな関係を示す）の観測結果に基づいて割り当てた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.74 - 0.99 (m, 5H), 1.07 - 1.16 (m, 2H),
1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 - 1.58 (m, 10H), 1.61 - 1.75 (m, 3H), 1.85 - 1.94
(m, 1H), 1.95 - 2.02 (m, 1H), 2.05 (dd, J=12.5, 9.4 Hz, 2H), 2.25 (dd, J=12.6,
5.4 Hz, 2H), 2.40 (dd, J=15.3, 6.3 Hz, 1H), 2.56 (dd, J=15.3, 6.6 Hz, 1H), 2.73
(ddd, J=11.7, 10.0, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.32 (d, J=9.9 Hz,
1H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H).量がより少ない、異性体のエチル｛（２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテート（Ｐ４）も単離した（１．７ｇ、９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82-0.91 (m, 2H), 0.94-1.04 (m, 2H),
1.16-1.24 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.33-1.63 (m, 10H), 1.70-1.91 (m,
5H), 1.97-2.07 (m, 1H), 2.12 (dd, J=12.6, 9.5 Hz, 2H), 2.32 (dd, J=12.6, 5.2
Hz, 2H), 2.60 (dd, J=14.3, 6.8 Hz, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.92 (dd, J=14.3,
8.2 Hz, 1H), 4.07-4.20 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 1H), 4.57 (d, J=10.0 Hz, 1H),
7.53 (AB四重線, JAB=8.3
Hz, ΔνAB=23.3 Hz, 4H).
【０１５３】
調製例５
メチル２−｛（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテート，塩酸塩（Ｐ５）
【０１５４】
【化１８】
2013518094.tif 000020
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛（１Ｓ）−３−メトキシ−３−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートの合成。ヨウ化銅（１６．９ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、−７８℃に冷却した。この冷懸濁液に、臭化４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１７５ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃に温め、２時間撹拌した。混合物を再び−７８℃に冷却し、塩化トリメチルシリル（２２．２ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［（１Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００６、３１７０〜３１７８を参照されたい）をＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液として加えた。反応液を一晩かけてゆっくりと室温に温めた。反応液を９：１の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液：濃ＮＨ４ＯＨ（５００ｍＬ）中に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜３０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物を粘稠な油状物（７．３ｇ、９７％）として得た。LCMS m/z 432.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 - 1.32 (m, 3H), 1.35 - 1.71 (m, 12H),
2.84 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.58 - 4.03 (m, 4H), 7.28 - 7.41 (m, 2H),
7.54 (dd, J=6.2, 3.1 Hz, 2H).
【０１５５】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートの合成。ＬｉＡｌＨ４（０．８０６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛（１Ｓ）−３−メトキシ−３−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（５．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液として滴下添加した。混合物を室温に温め、４５分間撹拌した。水（０．９ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）、および水（２．７ｍＬ）を連続して加えることにより、反応を失活させた。混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過した。固体をＴＨＦですすぎ、濾液を合わせて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜３０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物を粘稠な油状物（５．４ｇ、定量的）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 - 1.69 (m, 15H), 1.98 - 2.14 (m, 2H),
3.24 - 3.53 (m, 3H), 3.53 - 3.64 (m, 1H), 3.71 - 3.84 (m, 1H), 3.88 - 3.98 (m,
1H), 4.03 - 4.15 (m, 1H), 7.30 - 7.42 (m, 2H), 7.45 - 7.63 (m, 2H).
【０１５６】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛（１Ｓ，３Ｅ）−５−メトキシ−５−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタ−３−エン−１−イル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレートの合成。塩化オキサリル（２．６４ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶かした冷却した−７８℃の溶液に、ジメチルスルホキシド（４．３４ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加えた。１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（５．４２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下添加した。混合物をさらに１５分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１０．３ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を滴下添加した。得られる混合物を−７８℃で１時間撹拌した。メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（９．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を室温に温めた。室温で３時間撹拌した後、反応液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜３０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物を粘稠な油状物（３．４ｇ、５５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (br s, 3H), 1.36 - 1.57 (m, 10H),
1.67 (br s, 1H), 2.59 - 2.82 (m, 2H), 3.50 (dt, J=10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.63 (s,
3H), 3.70 - 3.82 (m, 1H), 3.86 (dd, J=9.7, 1.6 Hz, 1H), 3.92 - 4.02 (m, 1H),
4.07 - 4.16 (m, 1H), 5.78 (d, J=15.1 Hz, 1H), 6.73 (dt, J=15.5, 7.1 Hz, 1H),
7.25 - 7.41 (m, 2H), 7.44 - 7.58 (m, 2H).
【０１５７】
ステップ４．メチル（２Ｅ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−ヒドロキシ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ−２−エノエートの合成。ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛（１Ｓ，３Ｅ）−５−メトキシ−５−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタ−３−エン−１−イル｝−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（３．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１４７ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃと１：１の飽和ＮａＣｌ水溶液：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：３０％〜５０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物を白色の固体（１．６ｇ、５２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.3 (s, 9H), 1.9 (br s, 1H), 2.6 - 2.8 (m,
2H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.8 - 3.9 (m, 1H), 4.3 - 4.4
(m, 1H), 5.78 (d, 1H), 6.73 (dt, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.5 (d, 2H).
【０１５８】
ステップ５．メチル２−｛（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテートの合成。メチル（２Ｅ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−ヒドロキシ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ−２−エノエート（３００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌ水溶液とに分配した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜３０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物を白色の固体（２２５ｍｇ、７５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (s, 9H), 1.54 - 1.70 (m, 1H), 1.94
(ddd, J=13.4, 3.9, 2.1 Hz, 1H), 2.43 (dd, J=15.5, 5.6 Hz, 1H), 2.60 (dd,
J=15.5, 7.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.78 (m, 1H), 3.23 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.67 (s,
3H), 3.79 - 3.94 (m, 2H), 4.06 (br s, 1H), 4.14 (dd, J=11.1, 4.8 Hz, 1H), 7.33
(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.2 Hz, 2H).
【０１５９】
ステップ６．メチル２−｛（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテート，塩酸塩（Ｐ５）の合成。メチル２−｛（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテート（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ  １，４−ジオキサン溶液（３．０ｍＬ、４Ｍ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を白色の固体（４２４ｍｇ、定量的）として得た。反応を繰り返し、サンプルについてＭＳデータを取得した。LCMS m/z 318.0 (M+1).
【０１６０】
調製例６
メチル｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロヘキシル｝アセテート（Ｐ６）
【０１６１】
【化１９】
2013518094.tif 000021
ステップ１．２−ニトロ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタノールの合成。６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１０．２ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（９９％、３３．２ｍＬ、３４９ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（９９％、４．７６ｍＬ、８７．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９９％、６５９ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応液をゆっくりと室温に温めた。３日後、真空中で溶媒を除去し、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製すると、生成物がオフホワイトの固体（８．８ｇ、６４％）として得られた。APCI m/z 237.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.15 (br s, 1H), 4.60 (dd, ABXパターンの半分, J=14, 3.6 Hz, 1H), 4.65 (dd, ABXパターンの半分, J=13.9, 8.7 Hz, 1H), 5.65 (br d,
J=8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.79 (d,
J=1.9 Hz, 1H).
【０１６２】
ステップ２．  ５−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成。２−ニトロ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタノール（８．８ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、無水酢酸（９８％、３．５９ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９９％、２３０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜２０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製すると、生成物が淡黄色の固体（６．３ｇ、７８％）として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.1
Hz, 1H), 8.04-8.08 (m, 1H), 8.05 (d, J=14.1 Hz, 1H), 8.91-8.92 (m, 1H).
【０１６３】
ステップ３．トランス−４−ニトロ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロヘキサノンの合成。５−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）オキシ−１，３−ブタジエン（１０．０ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶かした溶液を、密封容器中で１２０℃に加熱した。１８時間後、反応液を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨで処理し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜５０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製すると、生成物が粘稠な油状物（７．４ｇ、８９％）として得られた。APCI m/z 289.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
選択ピーク: δ 3.85 (ddd, J=12.3, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J=10.6, 10.6, 3.8
Hz, 1H), 7.71 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d,
J=2.1 Hz, 1H).
【０１６４】
ステップ４．メチル（２Ｅ／２Ｚ）−｛３，４−トランス−４−ニトロ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロヘキシリデン｝アセテートの合成。トランス−４−ニトロ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロヘキサノン（７．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１２．９ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。５分間撹拌した後、混合物を濾過し、固体を追加のジエチルエーテルで洗浄し、濾液を合わせて真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜３０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）を使用して精製すると、生成物がＥおよびＺオレフィン異性体の混合物（６．４６ｇ、７３％）として得られた。
【０１６５】
ステップ５．メチル｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロヘキシリデン｝アセテートの合成。メチル（２Ｅ／２Ｚ）−｛３，４−トランス−４−ニトロ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロヘキシリデン｝アセテート（６．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ、８７０ｍｍｏｌ）および亜鉛（５０ｇ、７６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、次いで２．５時間７５℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過し、集まった固体をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を合わせて真空中で濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配０％〜１０％のＭｅＯＨ  ＥｔＯＡｃ溶液）を使用して、生成物のＥ異性体とＺ異性体を分離した。極性の弱い方の異性体をキラルクロマトグラフィーにかけて、その鏡像異性体を分離した（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ、移動相：０．２％のイソプロピルアミン改質剤を含有する９０／１０のＣＯ２／ＭｅＯＨ）。後から溶離される鏡像異性体を固体（５０９ｍｇ、９％）として取得した。二重結合についての立体化学は不明であり、絶対立体配置の割当ては、より早く溶離される鏡像異性体を使用して調製した対応する類似体に対して、この鏡像異性体から導かれた生成物の生物学的活性がより高いことを根拠に行った。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 (br s, 2H), 1.40-1.51 (m, 1H),
2.05-2.23 (m, 2H), 2.38-2.44 (m, 1H), 2.44-2.53 (dd, J=13, 13 Hz, 1H), 2.59
(ddd, J=12, 10, 4 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J=10.6, 10.2, 3.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H),
4.01 (br d, J=14 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (br d,
J=8.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H).
【０１６６】
ステップ６．メチル｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロヘキシル｝アセテート（Ｐ６）の合成。炭素担持ロジウム（５％、担持量（ｌｏａｄｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）０．４８５ｍｍｏｌ／ｇ、１６５ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）およびメチル｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロヘキシリデン｝アセテート（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で合わせ、３０ｐｓｉの水素中で１８時間水素化した。反応液を濾過し、真空中で溶媒を除去して、生成物を油状物（５００ｍｇ、９９％）として得た。この材料は、アセテート基を有する中心におけるジアステレオ異性体の混合物であると推定されたが、さらに精製することなく使用した。APCI m/z 317.1 (M+1).
【０１６７】
調製例７
メチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］アセテート（Ｐ７）
【０１６８】
【化２０】
2013518094.tif 000022
ステップ１．（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルメタンスルホネートの合成。ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート（臭化４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムでなく塩化４−クロロフェニルマグネシウム物を用いる以外は、調製例１のｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝カルバメートと同じようにして調製したもの）（２．１０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．６４ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを氷浴で冷却した。塩化メタンスルホニル（０．７０１ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を０℃で３時間撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過し、減圧下で溶媒を除去すると、生成物が白色の泡沫（２．２５ｇ、８６％）として得られた。
【０１６９】
ステップ２．ジエチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］マロネートの合成。マロン酸ジエチル（３．９５ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２０．８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。反応液を室温に温め、１．５時間撹拌した。（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシルメタンスルホネート（２．１０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下添加し、反応混合物を２０分間４０℃に、次いで１００℃に加熱し、その温度で１４時間撹拌した。次いで反応液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理した。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した後、有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから沈殿させて、生成物を白色の固体として得、引き続いて母液から再び沈殿させると、２回目の生成物が、これも白色の固体として得られた（合計：１．６６ｇ、６８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.1 Hz,
3H), 1.18 (s, 9H), 1.23-1.45 (m, 3H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 1H),
1.97-2.08 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 3.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.39-3.49 (m,
1H), 4.04-4.15 (m, 4H), 6.55 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.24 (AB四重線, JAB=8.5 Hz, ΔνAB=39.0
Hz, 4H).
【０１７０】
ステップ３．メチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］アセテート（Ｐ７）の合成。ジエチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］マロネート（９．００ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に混ぜた混合物に、濃縮ＨＣｌ（１２Ｍ、５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られる不均質な混合物を１１４℃で２２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで残渣にＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を混ぜ、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の滴下によって処理した。３０分間撹拌した後、追加のＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）を加えて、残存する固体を可溶化した。有機層を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる材料をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と混合し、減圧下で濃縮し、これを３回実施した。得られる材料は、メチルエステルＰ７と対応するカルボン酸の混合物であると特徴付けられた。LCMS m/z 282.4 (M+1)およびm/z 268.4、270.4
(M+1).この混合物にＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加え、得られる溶液を濃Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍＬ）の滴下によって処理し、次いで室温で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解させた。半飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて半飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を淡褐色の固体（４．６０ｇ、８５％）として得た。この材料をさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 282.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.41 (m, 5H), 1.81-1.91 (m, 2H),
1.92-2.04 (m, 2H), 2.19-2.31 (m, 2H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.80 (ddd, J=10.5,
10.5, 3.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4 Hz,
2H).
【０１７１】
調製例８
メチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］アセテート（Ｐ８）
【０１７２】
【化２１】
2013518094.tif 000023
ジメチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル］マロネート（調製例１でジエチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝マロネートについて記載したのと似たようにして調製したもの）（６８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（６Ｍ、７ｍＬ）で処理した。反応液を１００℃で１８時間加熱し、次いで追加のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、さらに２４時間加熱した。真空中で濃縮した後、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、数滴の濃Ｈ２ＳＯ４で処理し、１８時間加熱還流した。冷却した後、真空中で溶媒を除去し、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液とに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を固体として得た。この材料は、ＮＭＲおよびＬＣＭＳによって、Ｐ８と、対応するマロン酸ジメチル類似体の１：１混合物であると決定された（Ｐ８の補正収率：１８０ｍｇ、４２％）。LCMS m/z 266.4 (M+1)およびm/z 324.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (報告されたNMRデータは、P8とマロン酸ジメチルアナログとの混合物を表す) δ 1.16-1.44 (m,
10H), 1.78-1.90 (m, 4H), 1.92-2.06 (m, 3H), 2.19-2.38 (m, 5H), 2.80 (ddd,
J=10.5, 10.5, 3.9 Hz, 2H), 3.22 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.70 (s, 3H),
3.74 (s, 3H), 6.98-7.03 (m, 4H), 7.15-7.20 (m, 4H).
【０１７３】
調製例９
メチル｛３，４−トランス−４−［（３−メチルブチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート（Ｐ９）
【０１７４】
【化２２】
2013518094.tif 000024
ステップ１．メチル｛３，４−トランス−４−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートの合成
エチル（２Ｅ／２Ｚ）−｛３，４−トランス−４−ニトロ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシリデン｝アセテート（調製例６でメチル（２Ｅ／２Ｚ）−｛３，４−トランス−４−ニトロ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロヘキシリデン｝アセテートについて記載したのと似たようにして調製したもの）（４．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）溶液を、パラジウム担持炭素（１０％、５０％の水で湿らせたもの、２．０ｇ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を５０ｐｓｉで１８時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅを加えた後、混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を合わせて減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて（溶離液：ＥｔＯＡｃ、次いで１％のＮＨ４ＯＨおよび１０％のＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃ）、生成物を油状物（９７０ｍｇ、２４％）として得た。この材料は、１Ｈ  ＮＭＲによって、酢酸メチルを有する中心におけるジアステレオ異性体の概ね２：１の混合物であると決定された。LCMS m/z 316.1 (M+1).
【０１７５】
ステップ２．メチル｛３，４−トランス−４−［（３−メチルブチル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート（Ｐ９）の合成。メチル｛３，４−トランス−４−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート（４５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、３−メチルブタナール（０．１９１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（９９％、８６８ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間撹拌した。濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、濾液を合わせて真空中で濃縮して油状物とし、これをトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、再度濃縮した。得られる材料を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８％、３６５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。この時点で、３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．２６７ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＡｃＯＨ（０．１６５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）および追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８％、４０６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を失活させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製すると、生成物が粘稠な油状物（４２６ｍｇ、６２％）として得られた。この材料は、１Ｈ  ＮＭＲによって、酢酸メチルを有する中心におけるジアステレオ異性体の概ね２：１の混合物であると決定された。APCI m/z 482.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.76-0.79 (m, 6H), 0.85-1.51 (m, 6H),
1.63-1.85 (m, 4H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.18-2.53 (m, 5H), 2.65-2.87 (m, 3H),
3.70および3.66 (2つの一重線, 3H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53 (d,
J=8.0 Hz, 2H).
【実施例】
【０１７６】
実施例および方法
（実施例１）（方法Ａ）
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸（１）の合成
【０１７７】
【化２３】
2013518094.tif 000025
ステップ１．メチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートの合成。メチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート（Ｐ１）（７．０８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解させ、シクロペンタンカルバルデヒド（７．９ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）に続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｇ、７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって、さらにＭｅＯＨ／水からの沈殿によって精製して、表題化合物を白色の固体（８．０６ｇ、７５％）として得た。APCI m/z 480.2 (M+1).
【０１７８】
ステップ２．｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸（１）の合成。メチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート（８．０６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８５ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（８５ｍＬ）で処理した。得られる混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を白色の泡沫状固体（７．２ｇ、９２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.71-0.80 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H),
1.04-1.21 (m, 4H), 1.31-1.63 (m, 11H), 1.75-1.99 (m, 6H), 2.04-2.19 (m, 4H),
2.22 (dd, J=12.7, 5.1 Hz, 2H), 2.72-2.85 (m, 2H), 7.26 (d, 2H; 溶媒ピークにより一部不明確と推定), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2H).反応を繰り返し、生成物についてＭＳデータを取得した。LCMS m/z 466.3
(M+1).
【０１７９】
（実施例２）（方法Ｂ）
｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ベンジル（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸（２）の合成
【０１８０】
【化２４】
2013518094.tif 000026
ステップ１．メチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートの合成。メチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート（Ｐ１）（４．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９ｍＬ）に溶解させ、シクロペンタンカルバルデヒド（９７％、１．５４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．４４ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。ＬＣＭＳデータによって、反応が完了したことが示されたとき、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：３０％〜１００％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、生成物を白色の固体（４．８１ｇ、９５％）として得た。LCMS m/z 398.5 (M+1).
【０１８１】
ステップ２．メチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ベンジル（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートの合成。メチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート（２００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＡｃＯＨ（５８μＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（７６μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６３ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に温めた。４時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製すると、表題化合物が無色の油状物（１９０ｍｇ、７８％）として得られた。APCI m/z 488.2 (M+1).
【０１８２】
ステップ３．｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ベンジル（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸（２）の合成。メチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ベンジル（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート（１９０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物に溶解させ、次いで１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理した。得られる混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えて弱酸性にした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせて真空中で濃縮し、半固体を得た。この材料をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の泡沫（１３５ｍｇ、７３％）として得た。APCI m/z 474.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.64-0.74 (m, 1H), 0.91-1.01 (m, 1H),
1.07-1.50 (m, 8H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.83-2.02 (m, 4H), 2.07-2.15 (m, 2H), 2.18-2.32
(m, 2H), 2.36 (dd, J=12.3, 4.9 Hz, 1H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.26 (d, J=14.1 Hz,
1H), 3.71 (d, J=14.0 Hz, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 5H), 7.48 (d,
J=8.0 Hz, 2H).
【０１８３】
（実施例３）（方法Ｃ）
｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝酢酸（３）の合成
【０１８４】
【化２５】
2013518094.tif 000027
エチル｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテート（Ｐ３）（１３．２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１３３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間５０℃に温めた。反応液を室温に冷却し、次いで濃縮ＨＣｌで酸性（ｐＨ４〜５）にした。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を白色の泡沫状固体（１０．３ｇ、８３％）として得た。APCI m/z 468.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.71 - 0.85 (m, 2H), 0.85 - 0.99 (m, 2H),
1.10 (td, J=12.1, 7.1 Hz, 2H), 1.24 - 1.58 (m, 12H), 1.59 - 1.76 (m, 3H), 1.80
- 1.99 (m, 2H), 2.03 (dd, J=12.5, 9.6 Hz, 2H), 2.24 (dd, J=12.6, 5.3 Hz, 2H),
2.36 - 2.65 (m, 2H), 2.74 (t, J=10.0 Hz, 1H), 3.82 (br s, 1H), 4.34 (d, J=9.7
Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=7.9 Hz, 2H).
【０１８５】
（実施例４）（方法Ｄ）
｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［（シクロペンチルメチル）（イソブチル）アミノ］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝酢酸（４）の合成
【０１８６】
【化２６】
2013518094.tif 000028
ステップ１．エチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−（ジベンジルアミノ）−７−ヒドロキシヘプタ−２−エノエートの合成。エチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−アミノ−７−ヒドロキシヘプタ−２−エノエート（２．０１ｇ、９ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（２．３４ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中で合わせた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．８４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を失活させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜５０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物を粘稠な油状物（２．３６ｇ、７０％）として得た。LCMS m/z 368.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.32 - 1.43 (m,
1H), 1.77 - 1.92 (m, 1H), 2.03 - 2.26 (m, 2H), 2.68 - 2.85 (m, 1H), 2.93 (d,
J=8.3 Hz, 1H), 3.40 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.56 (m, 2H), 3.78 (d, J=13.3
Hz, 2H), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.78 (dt, J=15.6, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (dt,
J=15.7, 6.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.36 (m, 10H).
【０１８７】
ステップ２．エチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−（ジベンジルアミノ）−７−オキソヘプタ−２−エノエートの合成。エチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−（ジベンジルアミノ）−７−ヒドロキシヘプタ−２−エノエートを、調製例２でエチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−７−オキソヘプタ−２−エノエート（Ｐ２）の調製について記載した方法を使用して酸化させて、対応するアルデヒドとした。生成物が粘稠な油状物として得られ、これを精製せずに使用した（１．２ｇ、定量的）。
【０１８８】
ステップ３．エチル（２Ｅ，６Ｒ，７Ｓ）−６−（ジベンジルアミノ）−７−ヒドロキシ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ−２−エノエートの合成。臭化４−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムをＴＨＦに溶かした冷却した−７８℃の溶液（２０ｍＬ、０．４Ｍ、８ｍｍｏｌ）に、エチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−（ジベンジルアミノ）−７−オキソヘプタ−２−エノエート（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下添加した。反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させた。混合物を室温に温め、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物を粘稠な油状物（１．２８ｇ、７６％）として得た。APCI m/z 512.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.39 - 1.49 (m,
1H), 1.84 - 1.99 (m, 1H), 2.00 - 2.09 (m, 1H), 2.11 (d, J=4.7 Hz, 1H), 2.34 -
2.49 (m, 1H), 2.75 - 2.87 (m, 1H), 3.60 (d, J=14.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J=13.8 Hz,
2H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.15 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.63 (dt, J=15.6, 1.4 Hz,
1H), 6.81 (dt, J=15.6, 6.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.33 (m, 12H), 7.50 (d, J=8.1 Hz,
2H).
【０１８９】
ステップ４．エチル｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（ジベンジルアミノ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテートの合成。ナトリウムエトキシドのＥｔＯＨ溶液［水素化ナトリウム（４０％油中懸濁液、０．０５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に加えることにより作製］に、エチル（２Ｅ，６Ｒ，７Ｓ）−６−（ジベンジルアミノ）−７−ヒドロキシ−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘプタ−２−エノエート（０．６７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を１時間６０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。濃Ｈ２ＳＯ４を加えて溶液を酸性（ｐＨ約１）にし、混合物を３時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜１０％のヘプタンＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を粘稠な油状物（５１７ｍｇ、７７％）として得た。LCMS m/z 512.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.34 - 1.49 (m,
1H), 1.72 - 1.87 (m, 1H), 1.88 - 2.02 (m, 1H), 2.23 (dq, J=12.9, 3.5 Hz, 1H),
2.37 (dd, J=15.4, 6.4 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=15.4, 6.5 Hz, 1H), 2.70 (ddd,
J=12.1, 9.9, 3.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J=13.9 Hz, 2H), 3.67 (d, J=13.9 Hz, 2H),
3.88 (m, 1H), 4.00 - 4.14 (m, 2H), 4.48 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.95 (m, 4H),
7.09 - 7.18 (m, 6H), 7.21 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H).
【０１９０】
ステップ５．エチル｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−アミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテートの合成。エチル｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（ジベンジルアミノ）−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテート（４００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素担持１０％、７０ｍｇ）、およびギ酸アンモニウム（１．２６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で合わせた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。濾過し、減圧下で溶媒を除去すると、表題化合物が粘稠な油状物（２４６ｍｇ、９５％）として得られた。LCMS m/z 332.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.64 (m,
2H), 1.82 - 1.90 (m, 1H), 2.03 - 2.13 (m, 1H), 2.45 (dd, J=15.3, 6.1 Hz, 1H),
2.60 (dd, J=15.3, 6.8 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J=10.7, 9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.96
(m, 1H), 3.97 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.09 (2つの四重線, J=7.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H).
【０１９１】
ステップ６．メチル｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテートの合成。実施例２でメチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートの調製について記載した方法を使用し、メチル｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−アミノ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテートをシクロペンタンカルバルデヒドと反応させた。生成物が粘稠な油状物（１９０ｍｇ、７６％）として得られた。APCI m/z 400.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.62 (br s, 1H), 0.72 - 0.98 (m, 2H), 1.31
- 1.59 (m, 8H), 1.62 - 1.77 (m, 1H), 1.79 - 1.92 (m, 1H), 2.03 (dd, J=11.2, 7.2
Hz, 1H), 2.12 - 2.23 (m, 1H), 2.34 - 2.52 (m, 3H), 2.60 (dd, J=15.4, 6.8 Hz,
1H), 3.62 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.2 Hz,
2H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H).
【０１９２】
ステップ７．メチル｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［（シクロペンチルメチル）（イソブチル）アミノ］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテートの合成。メチル｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［（シクロペンチルメチル）アミノ］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテート（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。２−メチルプロパナール（０．４８ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した（１６０ｍｇ、定量的）。APCI m/z 456.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.43 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.67 (d, J=6.6 Hz,
3H), 1.08 - 1.28 (m, 2H), 1.29 - 1.60 (m, 7H), 1.60 - 1.76 (m, 2H), 1.78 - 1.94
(m, 3H), 1.94 - 2.06 (m, 2H), 2.11 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.24 (dd, J=12.6,
5.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J=15.6, 6.4 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=15.6, 6.6 Hz, 1H), 2.64
- 2.75 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.77 - 3.90 (m, 1H), 4.32 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.43
(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 2H).
【０１９３】
ステップ８．｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［（シクロペンチルメチル）（イソブチル）アミノ］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝酢酸（４）の合成。メチル｛（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−［（シクロペンチルメチル）（イソブチル）アミノ］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテート（１５９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３．５時間撹拌した。次いで、反応液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性（ｐＨ４〜５）にした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５％のＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して、表題化合物を白色の泡沫状固体（１０８ｍｇ、７０％）として得た。APCI m/z 440.3 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.43 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.68 (d, J=6.6 Hz,
3H), 0.73 - 0.86 (m, 1H), 0.87 - 1.01 (m, 2H), 1.07 - 1.60 (m, 8H), 1.61 - 1.78
(m, 2H), 1.81 - 1.94 (m, 2H), 1.96 - 2.07 (m, 2H), 2.12 (dd, J=12.8, 5.1 Hz,
1H), 2.24 (dd, J=12.4, 5.2 Hz, 1H), 2.42 - 2.65 (m, 2H), 2.67 - 2.81 (m, 1H),
3.75 - 3.93 (m, 1H), 4.36 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (m,
J=8.2 Hz, 2H).
【０１９４】
（実施例５）（方法Ｅ）
２−｛（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝酢酸（５）の合成
【０１９５】
【化２７】
2013518094.tif 000029
ステップ１．メチル２−｛（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテートの合成。メチル２−｛（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテート，塩酸塩（Ｐ５）（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、シクロペンタンカルバルデヒド（０．１２５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０６５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８４ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で合わせ、室温で撹拌した。６時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で失活させ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：５％〜２０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製して、表題化合物を白色の固体（１４４ｍｇ、定量的）として得た。APCI m/z 482.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.72 - 0.85 (m, 2H), 0.90 - 1.03 (m, 2H),
1.15 - 1.29 (m, 2H), 1.29 - 1.61 (m, 8H), 1.80 (dt, J=14.7, 7.4 Hz, 2H), 1.88
(ddd, J=13.2, 3.6, 2.2 Hz, 1H), 2.12 (dd, J=12.6, 8.6 Hz, 2H), 2.23 (dd,
J=12.7, 6.3 Hz, 2H), 2.39 (dd, J=15.2, 5.4 Hz, 1H), 2.55 (dd, J=15.3, 7.79 Hz,
1H), 2.93 - 3.11 (m, 2H), 3.37 - 3.50 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.76 - 3.89 (m,
2H), 4.08 (dd, J=11.3, 4.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.5 Hz,
2H).
【０１９６】
ステップ２．  ２−｛（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝酢酸（５）の合成。メチル２−｛（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセテート（１３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間５０℃に温めた。反応液を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性（ｐＨ４〜５）にした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を白色の固体（１１９ｍｇ、９０％）として得た。LCMS m/z 468.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.71 - 0.88 (m, 2H), 0.90 - 1.08 (m, 2H),
1.15 - 1.32 (m, 2H), 1.32 - 1.68 (m, 8H), 1.74 - 1.86 (m, 2H), 1.91 (d, J=13.0
Hz, 1H), 2.06 - 2.19 (m, 2H), 2.24 (dd, J=12.4, 6.2 Hz, 2H), 2.48 (dd, J=15.8,
4.7 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=16.0, 7.3 Hz, 1H), 2.92 - 3.18 (m, 2H), 3.48 (t,
J=10.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.90 (m, 2H), 4.13 (d, J=9.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.1 Hz,
2H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 2H).
【０１９７】
（実施例６）
［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］酢酸（６）の合成
【０１９８】
【化２８】
2013518094.tif 000030
ステップ１．メチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］アセテートの合成。実施例１でメチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートの合成について記載した条件と同様の条件を使用し、メチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］アセテート（Ｐ７）を生成物に変換した。生成物は油状物（５．６０ｇ、７７％）として得られた。LCMS m/z 446.6, 448.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 0.77-0.86 (m, 2H), 0.94-1.04
(m, 2H), 1.07-1.28 (m, 4H), 1.31-1.63 (m, 11H), 1.76-1.99 (m, 6H), 2.05-2.12
(m, 2H), 2.14-2.27 (m, 4H), 2.65-2.81 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 7.09 (d, J=8.5 Hz,
2H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H).
【０１９９】
ステップ２．［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］酢酸（６）の合成。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを使用する２回の精製（勾配：５％〜１００％の［１０％の（２Ｎ  アンモニアＭｅＯＨ溶液）ＣＨ２Ｃｌ２溶液］ＣＨ２Ｃｌ２溶液、次いで勾配：０％〜２０％のＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）にかけたことを除き、実施例１で｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸（１）の合成に用いた条件と同様の条件を使用し、メチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（シクロペンチルメチル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］アセテートを生成物に変換した。生成物は白色の固体（３５０ｍｇ、９０％）として得られた。APCI m/z 432.2, 434.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 0.76-0.86 (m, 2H), 0.95-1.04
(m, 2H), 1.06-1.28 (m, 4H), 1.33-1.64 (m, 11H), 1.77-1.99 (m, 6H), 2.07-2.27
(m, 6H), 2.66-2.84 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2H).
【０２００】
（実施例７および８）
（２Ｒ）−２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（３−メチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝プロパン酸（７）および（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（３−メチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝プロパン酸（８）の合成
【０２０１】
【化２９】
2013518094.tif 000031
ステップ１．ジエチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝マロネートの合成。ジエチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝マロネート（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を滴下添加した。３０分後、反応液を室温に温め、１時間撹拌した。反応液を真空中で濃縮し、次いでトルエンと共沸させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、生成物をゴム質（８０ｍｇ、１００％）として得た。LCMS m/z 402.2 (M+1).
【０２０２】
ステップ２．ジエチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（３−メチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝マロネートの合成。ジエチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝マロネート（８０．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、３−メチルブタナール（６５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％、１３４ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜６０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液）によって精製すると、生成物が無色の油状物（１０３ｍｇ、９５％）として得られた。LCMS m/z 542.4 (M+1).
【０２０３】
ステップ３．ジエチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（３−メチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝（メチル）マロネートの合成。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１４．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液を撹拌したものに、ジエチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（３−メチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝マロネート（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を滴下添加した。１時間後、ヨウ化メチル（２３μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、５時間反応を進めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を無色のゴム質（１０３ｍｇ、１００％）として得た。LCMS m/z 556.8 (M+1).
【０２０４】
ステップ５．（２Ｒ）−２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（３−メチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝プロパン酸（７）および（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（３−メチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝プロパン酸（８）の合成。ジエチル｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（３−メチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝（メチル）マロネート（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（１５重量％、０．６６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１０℃で７時間加熱し、次いで冷却し、１Ｎ  ＮａＨＳＯ４水溶液でｐＨ４にした。ＥｔＯＡｃ（５×１５ｍＬ）で抽出した後、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１ｍＬ）で処理し、３時間９５℃に加熱した。真空中で溶媒を除去した後、残存する材料を水（５ｍＬ）と混合し、１Ｎ  ＮａＨＳＯ４水溶液を加えてｐＨ４にした。混合物をＥｔＯＡｃ（５×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％のＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製すると、ジアステレオ異性体が分離されて、最初に溶離される異性体（２Ｒ）−２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（３−メチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝プロパン酸（７）が白色の固体（１４ｍｇ、１８％）として得られた。LCMS m/z 456.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.77 (br d, J=6.6 Hz, 12H), 0.91-1.43 (m, 9H), 1.16 (d, J=7.0 Hz,
3H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.81-2.04 (m, 3H), 2.18-2.41 (m, 5H), 2.68-2.82 (m,
2H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2H).後から溶離される異性体である（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［ビス（３−メチルブチル）アミノ］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロヘキシル｝プロパン酸（８）も、白色の固体（８ｍｇ、１１％）として得られた。LCMS m/z 456.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.77 (br d, J=6.6 Hz, 12H), 0.92-1.44 (m,
9H), 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.96-2.02
(m, 1H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.29-2.41 (m, 3H), 2.69-2.81 (m, 2H), 7.25 (d,
J=8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H).メチル基における立体化学を任意に割り当てた。
【０２０５】
方法Ｆ
モノ−Ｎ−置換エステル同族体の還元的アミノ化に続くエステル加水分解によるＮ，Ｎ−二置換（４−アミノ−３−アリール−シクロヘキシル）酢酸の合成
【０２０６】
【化３０】
2013518094.tif 000032
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５５Ｍ、１．０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）に、適切なＮ−置換メチル（４−アミノ−３−アリール−シクロヘキシル）アセテートのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５Ｍ、０．３５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。必要なアルデヒドのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．５Ｍ、０．２５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を氷酢酸（１５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間振盪した。溶媒を除去し、各反応液にＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えた。混合物を、Ｄｏｗｅｘ含有ＭｅＯＨを充填したカラムにかけ、中性不純物をＭｅＯＨ（５×５ｍＬ）で洗い流した。３０％のジエチルアミンＭｅＯＨ溶液（２×５ｍＬ）で溶離すると、生成物画分が得られ、溶媒を除去し、アミノエステルは、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、および水の混合物中でＬｉＯＨを用い、実施例２の最終ステップについて記載した手順と同様の手順で、エステル加水分解にかけた。最終生成物は、０．１％のＴＦＡ水溶液および０．１％のＴＦＡアセトニトリル溶液の移動相から構成された勾配、ならびに次のカラム、すなわち１）ＹＭＣ−ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、２）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５μｍ、３）Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５−Ｃ１８、５μｍ、４）Ａｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｃ１８、５μｍの１つを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０２０７】
実施例１〜８の生物学的データを表１に示す。追加の実施例の構造を、調製に関する情報、特徴付けデータ、および生物学的活性と共に、表２および表３に示す。一部のケースでは、塩酸塩を試験したが、塩酸塩は、通常、中性化合物をジエチルエーテルまたはＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＨＣｌのジエチルエーテルまたは１，４−ジオキサン溶液を加えることにより調製した。塩酸塩は、濾過または溶媒の除去によって単離することができる。表２にある化合物の精製は、一般に、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液またはＭｅＯＨ  ＥｔＯＡｃ溶液を用いる溶媒勾配で実施した。
【０２０８】
【表１】
2013518094.tif 000033
【０２０９】
【表２−１】
2013518094.tif 000034
【０２１０】
【表２−２】
2013518094.tif 000035
【０２１１】
【表２−３】
2013518094.tif 000036
【０２１２】
【表２−４】
2013518094.tif 000037
【０２１３】
【表２−５】
2013518094.tif 000038
【０２１４】
【表２−６】
2013518094.tif 000039
【０２１５】
【表３−１】
2013518094.tif 000040
【０２１６】
【表３−２】
2013518094.tif 000041
【０２１７】
【表３−３】
2013518094.tif 000042
【０２１８】
【表３−４】
2013518094.tif 000043
【０２１９】
【表３−５】
2013518094.tif 000044
【０２２０】
【表３−６】
2013518094.tif 000045
【０２２１】
ＥＬＩＳＡ読出しによる細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
化合物がアミロイドβタンパク質Ａβ（１〜４２）の産生を調節し得る能力を、ヒトＷＴ−ＡＰＰを過剰発現するＣＨＯ細胞を使用して判定した。９６ウェル組織培養処理透明プレート（Ｆａｌｃｏｎ）において、ＤＭＥＭ／Ｆ１２を主体とした培地に細胞を２２，０００細胞／１００μＬウェルで播き、３７℃で２４時間インキュベートした。試験する化合物を１００％  ＤＭＳＯに希釈して、ＩＣ５０算定のための１１段階の半対数用量反応を実現した。化合物を新鮮な培地に加えて、最終ＤＭＳＯを１％とした。アッセイの最大および最小阻害値を得るために適切な媒体および阻害剤対照を加えた後、プレートを３７℃で約２４時間インキュベートした。
【０２２２】
自社製のＡβ（１〜４２）特異的抗体を（４μｇ／ｍＬ）で含有する０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（ｐＨ９．０）を、５０μＬ／ウェルで黒色の３８４ウェルＭａｘｉｓｏｒｐ（登録商標）プレート（Ｎｕｎｃ）に加えることにより、ＥＬＩＳＡアッセイプレートのコーティングを開始し、終夜４℃でインキュベートした。次いで、ＥＬＩＳＡアッセイプレートから捕捉抗体を吸引し、１００μＬ／ウェルのブロッキング緩衝液（ダルベッコＰＢＳ、１．５％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７０３０））を加えた。周囲温度でのインキュベートを最低２時間続行した後、２×１００μＬの洗浄緩衝液（ダルベッコＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次いでアッセイ緩衝液（ダルベッコＰＢＳ、１．０％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７０３０）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）２０μＬ／ウェルを加えた。
【０２２３】
３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした後、４０μＬ（２通り）の実験用馴化培地を、捕捉抗体を含有するブロックしたＥＬＩＳＡプレートのウェルに移し、続いて終夜４℃でインキュベートした。Ａβ（１〜４２）アッセイ用培地を除去した後の対応する細胞において、比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｍｅｇａ）によって、製造者の説明書に従い細胞毒性を測定した。
【０２２４】
ＥＬＩＳＡアッセイプレートを終夜４℃でインキュベートした後、結合していないＡβペプチドを洗浄緩衝液で洗浄（４×１００μＬ）して除去した。ユウロピウム（Ｅｕ）で標識（特注標識、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）したＡβ（１〜１６）６ｅ１０  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｃｏｖａｎｃｅ  ＃ＳＩＧ−３９３２０）をアッセイ緩衝液に加えた（１：５０００のＥｕ−６ｅ１０を５０μＬ／ウェル、２０ｕＭのＥＤＴＡ）。周囲温度で最低２時間インキュベートし、続いて洗浄緩衝液で洗浄（４×１００μＬ）した後、５０μＬ／ウェルのＤｅｌｆｉａ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を加えた。周囲温度で１時間インキュベートした後、プレートを、標準のＤＥＬＦＩＡ  ＴＲＦ設定を使用するＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読みとった。非線形回帰適合分析（自社製ソフトウェア）および最大および最小阻害対照についての適切なプレート平均値を使用し、阻害ＩＣ５０算定を含むデータ解析を行った。
【国際調査報告】
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