(57)【要約】  本発明は、セムロパリンまたはその医薬的に許容され得る塩の股関節置換手術を受けている患者における抗血栓治療としての使用に関し、前記使用は臨床的に意義のある出血及び大出血の点で標準抗血栓治療と比較して改善された安全性を伴う。【特許請求の範囲】
【請求項１】
股関節置換手術を受けている患者における抗血栓治療として使用するための２０００から３０００ダルトンの平均分子量、１４５から１８０Ｕ／ｍｇの抗因子Ｘａ活性及び５Ｕ／ｍｇ未満の抗因子ＩＩａ活性を有している超低分子量ヘパリンであって、前記使用は臨床的に意義のある出血の点で標準抗血栓治療と比較して改善された安全性を伴う前記超低分子量ヘパリン。
【請求項２】
超低分子量ヘパリンはセムロパリンまたは任意の医薬的に許容され得るその塩である、請求項１に記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項３】
使用は臨床的に意義のある出血の発生の点でエノキサパリンでの治療と比較して約５２％のリスク減少を伴う、請求項１または２に記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項４】
使用は大出血の点で改善された安全性を伴う、請求項１から３のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項５】
使用は大出血の発生の点でエノキサパリンでの治療と比較して約７２％のリスク減少を伴う、請求項４に記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項６】
改善された安全性はフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明される、請求項１から５のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項７】
標準抗血栓治療はエノキサパリンでの治療である、請求項１から６のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項８】
セムロパリンを７から１０日間投与される、請求項１から７のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項９】
正常な腎機能を有する患者または軽度もしくは中程度の腎機能障害を有する患者に対して２０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１から８のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１０】
重症の腎機能障害を有する患者に１０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１から８のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１１】
１日１回投与される、請求項１から１０のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１２】
抗血栓治療は静脈血栓塞栓症に対する予防治療である、請求項１から１１のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１３】
−包装材料；
−２０００から３０００ダルトンの平均分子量、１４５から１８０Ｕ／ｍｇの抗ＦＸａ活性及び５Ｕ／ｍｇ未満の抗ＦＩＩａ活性を有しているＵＬＭＷＨから選択される化合物、特にセムロパリンまたはその医薬的に許容され得る塩；及び
−前記包装材料内に収容されている前記化合物が股関節置換手術を受けている患者において抗血栓薬として使用するために臨床的に意義のある出血の点で安全であることを示すラベルまたは添付文書；
を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、股関節置換手術を受けている患者における抗血栓治療としてのセムロパリンまたはその医薬的に許容され得る塩の使用に関し、前記使用は臨床的に意義のある出血及び大出血の点で標準抗血栓治療と比較して改善された安全性を伴う。
【背景技術】
【０００２】
セムロパリン、すなわちＡＶＥ５０２６（Ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓラボラトリーコード）は新世代の半合成ヘパリンに属する。セムロパリンは、２０００〜３０００ダルトンの平均分子量、並びに高い抗因子Ｘａ活性（１４５〜１８０Ｕ／ｍｇ，〜１６０Ｕ／ｍｇの平均値）及び残留抗因子ＩＩａ活性（５Ｕ／ｍｇ未満，平均で〜２Ｕ／ｍｇ）から生ずる新しい抗血栓プロフィールを有している新規超低分子量ヘパリンである。セムロパリンは、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００９，ｖｏｌ．７，１１４３−１１５１、並びに特許出願ＷＯ  ０２／０８２９５及び特にＷＯ  ２００４／０３３５０３に記載されているようにヘパリンをホスファゼン塩基により選択的且つ制御的に解重合することにより得られる。ナトリウム塩の形態のセムロパリンは静脈血栓塞栓症を予防するために臨床開発されている。
【０００３】
現在、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、すなわち合成五糖類フォンダパリヌクスまたは用量調節した抗ビタミンＫが静脈血栓塞栓性疾患を予防するための一次治療である。
【０００４】
手術を受けている患者は術後静脈血栓塞栓症（以後、“ＶＴＥ”）の大きなリスクを有している。加えて、多くの入院患者はＶＴＥに対する追加リスク因子を有している。術後静脈血栓塞栓性合併症を避けるために、血栓症のガイドライン（ＡＣＣＰガイドライン）はあるカテゴリーの外科手術患者に対して抗血栓薬を使用することを推奨している。これらの薬物の中で、ＬＭＷＨエノキサパリンは外科手術集団において最高に臨床的に立証されており且つこの環境で最大に臨床使用されている薬理学的ＶＴＥ予防薬である。エノキサパリンは３８００〜５０００ダルトンの平均分子量、９０〜１２５ＩＵ／ｍｇの抗因子Ｘａ活性及び２０〜３５ＩＵ／ｍｇの抗因子ＩＩａ活性を有している。
【０００５】
これらの治療薬は有効であるが、該薬物の抗血栓性は出血のリスクを伴っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００２／００８２９５号
【特許文献２】国際公開第２００４／０３３５０３号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００９，ｖｏｌ．７，１１４３−１１５１
【発明の概要】
【０００８】
本出願人は、今回ＬＭＷＨクラスの範囲外の製品、すなわち超低分子量ヘパリン（ＵＬＭＷＨ）セムロパリンが股関節置換手術において使用したとき出血の点で有利な安全性プロフィールを示すことを知見した。
【０００９】
従って、本発明の主題は、股関節置換手術を受けている患者における抗血栓治療として使用するための２０００〜３０００ダルトンの平均分子量、１４５〜１８０Ｕ／ｍｇの抗因子Ｘａ（抗ＦＸａ）活性及び５Ｕ／ｍｇ未満の抗因子ＩＩａ（抗ＦＩＩａ）活性を有している超低分子量ヘパリン（ＵＬＭＷＨ）であり、前記使用は大出血を含めた臨床的に意義のある出血の点で標準抗血栓治療と比較して改善された安全性を伴う。
【００１０】
上記した抗ＦＸａ及び抗ＦＩＩａ活性は、再構成緩衝液としてアルブミンの代わりにＰＥＧ６０００（ポリエチレングリコール６０００）を含むトリス−ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液、及び１５９Ｕ／ｍｇの抗ＦＸａ活性及び２．９Ｕ／ｍｇの抗ＦＩＩａ活性を有しているＵＬＭＷＨ標準物質を使用し、現行の欧州薬局方のＬＭＷＨに対するモノグラフから改変した色素生成性基質に対するアミド分解方法を用いて測定される。内部ＵＬＭＷＨ標準物質を使用するために効力は単位／ｍｇで表示される。実際、濃度／希釈の関数として、抗ＦＩＩａ活性のルーチン測定の場合、ＵＬＭＷＨをＬＭＷＨ標準に対して較正すると非平行性が観察され得る。上記したＵＬＭＷＨ標準物質の抗ＦＸａ及び抗ＦＩＩａ活性は平行性が得られた希釈の範囲で国際ＬＭＷＨ標準に対して測定されている。投与の結果は現行の欧州薬局方の§５．３（“Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ｄｏｓａｇｅｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｓａｙｓ  ｒｅｓｕｌｔｓ”）に従って利用される。
【００１１】
より具体的には、上記ＵＬＭＷＨはセムロパリンであり、従って本発明の主題は股関節置換手術を受けている患者における抗血栓治療として使用するためのセムロパリンであり、前記使用は大出血を含めた臨床的に意義のある出血の点で標準抗血栓治療と比較して改善された安全性を伴う。
【００１２】
本発明の構成において用語「セムロパリン」は、その医薬的に許容され得る塩、特にそのナトリウム塩を包含する。従って、用語「セムロパリン」は本明細書中では「セムロパリンまたはその医薬的に許容され得る塩」と理解される。
【００１３】
本発明によれば、改善された安全性はフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明される。
【００１４】
本発明によれば、股関節置換手術を受けている患者において抗血栓治療として使用するための上で規定したＵＬＭＷＨにより、臨床的に意義のある出血及び大出血の発生率が標準抗血栓治療と比較して低下するので抗血栓治療中のベネフィット／リスク比を改善させることができる。よって、本発明は、股関節置換手術を受けている患者において抗血栓治療として使用するためのＵＬＭＷＨに関し、前記使用は抗血栓治療中の臨床的に意義のある出血の発生率が標準抗血栓治療中の臨床的に意義のある出血の発生率と比較して低下することを伴う。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明によれば、以下の用語は次の意味を有する：
「治療」は、肺塞栓症に至る恐れがある血栓塞栓病理、特に深部静脈血栓症のような静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）のリスクを有していると見なされる個人に対する治療薬の投与を指す。従って、本発明で使用されている用語「治療」は静脈血栓塞栓症の予防治療を指す。
「患者」は、ＶＴＥのリスクがあり、静脈血栓塞栓事象の予防が適応される患者を指す。
【００１６】
用語「臨床的に意義のある出血」は、
・大出血、または
・臨床的に意義ある非大出血
と見なされる出血事象を意味する。
【００１７】
大出血は、以下：
・致命的出血（死に対する主因）；
・コンパートメント症候群に至る重大域または臓器、例えば頭蓋内、髄腔内、眼内、後腹膜、関節内または心膜、或いは筋肉内における症候性出血；
・第１の術後ヘモグロビリン値または最も最近の出血前ヘモグロビリン値と比較して２ｇ／ｄＬ（１．２４ｍｍｏｌ／Ｌ）以上のヘモグロビリンレベルの術後低下を引き起こす、或いは２単位以上の全血または赤血球の術後輸血に至る出血；
・侵襲性診断または治療介入（例えば、再手術、手術部位での針吸引、胃内視鏡検査、大腸内視鏡検査、…）に至る出血；
・循環代償不全（＜９０ｍｍＨｇの収縮期血圧［ＳＢＰ］に至る顕在性出血に関連する、またはＳＢＰ≧９０ｍｍＨｇを維持するために普通以上の輸液または昇圧剤支持を必要とする）；
の少なくとも１つを伴う顕在性出血（例えば超音波、洗浄または腹部コンピューター断層スキャンにより肉眼で観察される）を意味する。
【００１８】
臨床的に意義のある非大出血は、
・創傷血腫を除く、外科的または内科的介入を必要とする皮膚血腫。介入（例えば、針吸引）を必要とする創傷血腫は上の定義に従って大出血（侵襲性診断または治療介入、例えば再手術、手術部位での針吸引、胃内視鏡検査、大腸内視鏡検査…に至る出血）と判定される。加えて、外科的または内科的介入を必要としない異常な創傷血腫は臨床的に意義のある非大出血と判定され得る；
・外科的または内科的治療（すなわち、パッキング）を必要とする鼻血；
・器具使用（すなわち、難しいカテーテル挿入）を主因としない肉眼的血尿；
・顕在性出血事象による（医療専門家の）予定外の接触／注意であるが、大出血の基準（すなわち、静脈穿刺後の長い出血…）を満たしていない；
として定義される。
【００１９】
本発明の実施形態では、標準抗血栓治療はＩＮＮ（国際一般名）エノキサパリンで公知のＬＭＷＨから構成される。
【００２０】
本発明によれば、上で規定したＵＬＭＷＨを正常な腎機能を有する患者または軽度もしくは中程度の腎機能障害を有する患者に対して２０ｍｇ／日の用量で投与する。重症の腎機能障害を有する患者に対しては、ＵＬＭＷＨを１０ｍｇ／日の用量で投与する。
【００２１】
本発明によれば、患者の腎機能は、公知のコッククロフト・ゴールト式を用いて計算した推定クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）値に従って定義され、次の特徴に従って分類される：
−正常な腎機能：ＣＬｃｒ＞８０ｍＬ／分；
−軽度の腎機能障害：５０≦ＣＬｃｒ≦８０ｍＬ／分；
−中程度の腎機能障害：３０≦ＣＬｃｒ＜５０ｍＬ／分；
−重症の腎機能障害：ＣＬｃｒ＜３０ｍＬ／分。
【００２２】
上で規定したＵＬＭＷＨでの治療を有利には１日１回投与する。本明細書中で使用されている「毎日」は２４時間±４時間毎の投与を意味する。前記治療を７〜１０日間投与することが有利である。
【００２３】
本発明において、上で規定したＵＬＭＷＨの改善された安全性（すなわち、臨床的に意義のある出血の発生率及び大出血の発生率の減少）はフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明されている。「フェーズＩＩＩ臨床試験」は、現在の標準治療と比較して薬物が有効であり、安全であるかを明確に評価する目的で大きな患者群が参加する多施設無作為二重盲検研究を指すと理解されたい。
【００２４】
明細書中で使用されている表現「…において使用するためのＵＬＭＷＨ」は、表現「…のためのＵＬＭＷＨの使用」または「…において使用するための薬剤を製造するためのＵＬＭＷＨの使用」と同等であると理解される。
【００２５】
本発明は、股関節置換手術を受けている患者における抗血栓治療として有用な薬剤を製造するための上で規定したＵＬＭＷＨの使用にも関し、前記使用は標準抗血栓治療と比較して臨床的に意義のある出血の発生率の低下、よって改善された安全性を伴う。上記した実施形態は前記使用にも当てはまる。特に、前記使用はフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明されている。
【００２６】
本発明は、
−包装材料；
−２０００〜３０００ダルトンの平均分子量、１４５〜１８０Ｕ／ｍｇの抗ＦＸａ活性及び５Ｕ／ｍｇ未満の抗ＦＩＩａ活性を有しているＵＬＭＷＨから選択される化合物、特にセムロパリンまたはその医薬的に許容され得る塩；及び
−前記包装材料内に収容されている前記化合物が股関節置換手術を受けている患者において抗血栓薬として使用するために臨床的に意義のある出血の点で安全であることを示すラベルまたは添付文書；
を含む製品にも関する。
【００２７】
上記した本発明の実施形態はこの製品にも当てはまる。
【００２８】
本発明を説明してきたが、本発明は本発明の下記実施例を参照することによりより明確に理解されるであろう。これらの実施例は例示の目的のみで本明細書に含まれており、本発明を限定すると意図されない。
【００２９】
以下の略号を使用する：
ＣＩＡＣ：中央独立判定委員会
ＣＬｃｒ：クレアチニンクリアランス
ＤＶＴ：深部静脈血栓症
ＩＰ：臨床試験用医薬品
ＰＥ：肺塞栓症
ＵＦＨ：未分画ヘパリン
ＬＭＷＨ：低分子量ヘパリン
ＯＲ：オッズ比
ｑ．ｄ．：ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ（１日１回）
ｓ．ｃ．：皮下
ＳＲＩ：重症の腎機能障害
ＶＴＥ：静脈血栓塞栓症
９５％  ｍｉｄ−ｐ  ＣＩ：中央値の９５％信頼区間
【実施例】
【００３０】
［実施例１］
セムロパリンの製造
ナトリウム塩の形態のセムロパリンは、そのベンジルエステル誘導体を介して活性化したヘパリンをホスファゼン塩基２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，２，３−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）により化学選択的に解重合することにより得られる。セムロパリンをナトリウム塩の形態で回収することができる半合成経路は、特許出願ＷＯ  ０２／０８２９５及びＷＯ  ２００４／０３３５０３、並びにＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００９，ｖｏｌ．７，１１４３−１１５１に記載されている。この手順により、２０００〜３０００ダルトンの平均分子量（平均で約２４００Ｄａ）、１４５〜１８０Ｕ／ｍｇ（平均値〜１６０Ｕ／ｍｇ）の抗因子Ｘａ活性及び５Ｕ／ｍｇ未満（平均で〜２Ｕ／ｍｇ）の残留抗因子ＩＩａ活性を有しているセムロパリンが得られる。
【００３１】
［実施例２］
待機的股関節置換手術（ＳＡＶＥ−ＨＩＰ１）研究
待機的股関節全置換手術を受けている患者における静脈血栓塞栓症を予防するためのＡＶＥ５０２６とエノキサパリンの有効性及び安全性を比較する多国籍多施設無作為二重盲検研究
【００３２】
１）研究目的
本研究の主目的は、待機的股関節全置換手術を受けている患者において静脈血栓塞栓性事象を予防するために術後７〜１０日の間に投与した２０ｍｇ  ＡＶＥ５０２６（ＳＲＩ患者に対しては１０ｍｇ）の１日１回（ｑ．ｄ．）皮下（ｓ．ｃ．）注射と４０ｍｇ  エノキサパリン（ＳＲＩ患者に対しては２０ｍｇ）のｑ．ｄ．  ｓ．ｃ．注射の有効性を比較することである。本研究の第２の目的は、待機的股関節全置換手術を受けている患者におけるＡＶＥ５０２６の安全性を評価し、この集団におけるＡＶＥ５０２６暴露を立証することである。
【００３３】
２）研究デザイン
患者の適格性をスクリーニング期間（手術前２週間以内）の間に調べ、無作為化前に（手術前日または手術日）再検討する。
【００３４】
患者の地域、第１回ＩＰ注射のタイミング及びスクリーニング時の推定ＣＬｃｒ（＜または≧３０ｍＬ／分）を考慮して、適格な患者に対して無作為化した治療を割り付ける。
【００３５】
最終の訪問治療は最後のＩＰ注射日または１０日目のいずれか早いほうに実施する。７日目と１１日目の間に両側静脈造影法を実施する。追跡訪問は３５〜４２日目に予定する。
【００３６】
従って、研究参加の最長期間は、７〜１０日目までの治療期間及び３５〜４２日目に訪問する追跡期間を含めて４２日である。
【００３７】
３）患者
本研究において全部で２３２６人の患者を無作為化する。
【００３８】
以下の基準：
−待機的股関節全置換手術、または研究参加の≧６ヶ月前に実施した以前に埋め込まれた人工全股関節の少なくとも１つのコンポーネントの再建手術：
−インフォームドコンセントの書面にサインした；
を満たす患者が本研究の登録に適している。
【００３９】
以下の基準の１つを満たす患者は研究への登録から除外する：
１．法定低年齢制限（国独自）；
２．研究開始前３ヶ月に主要な整形外科手術；
３．ポリエチレンライナー交換のみの待機的股関節手術；
４．人工股関節置換後の感染のために２段階の関節置換術の第１段階；
５．最近１２ヶ月以内にＤＶＴまたはＰＥの臨床的兆候または症状、或いは公知の静脈炎後症候群；
６．ヨウ素または造影剤に対して公知の感受性、及び静脈造影法の実施に対して禁忌；
７．無作為化前２週間以内または研究治療期間中に予定されている
−非経口抗凝固剤（ＵＦＨ、ＬＭＷＨ［例：エノキサパリン、ダルテパリン、ナドロパリン］、フォンダパリヌクス、ビバリルジン、ヒルジン）
−経口抗凝固剤（ビタミンＫアンタゴニスト）
−ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト：アブシキマブ、エプチフィバチド、チロフィバン
−血栓溶解剤
−デキストラン
−脚の間欠的空気圧迫治療（ＩＰＣ）
のようなＶＴＥの発生に影響を与える恐れがある治療または処置；
８．公知の進行性悪性疾患；
９．プロトコールに従いそうもない（例えば、非協力的態度、追跡訪問のために戻ることができない、退院後医療専門家による毎日の注射を受けることができない、及び研究が完了しそうにない）被験者；
１０．無作為化前の最近３０日または５半減期（いずれか長いほう）に臨床試験用医薬品または臨床試験用デバイスで治療；
１１．以前ＡＶＥ５０２６に暴露；
１２．活動性大出血；
１３．エノキサパリンナトリウムの存在下での抗血小板抗体についてのポジティブインビトロ試験に関連する血小板減少症；
１４．エノキサパリンナトリウムに対する公知の過敏症（例えば、掻痒症、蕁麻疹、アナフロイラキシー様反応）；
１５．ヘパリンまたはブタ製品に対して公知の過敏症；
１６．細菌性心内膜炎、先天性または後天性出血障害、活動性潰瘍性及び血管異形成性胃腸疾患、出血性卒中、或いは脳、脊髄または眼科手術直後のような出血のリスクが高い状態；
１７．末期腎疾患（推定クレアチニンクリアランス＜１０ｍＬ／分）または透析患者；
１８．妊娠または授乳中の女性；
１９．研究期間中インフォームドコンセントフォーム中に避妊のために規定されている受胎調節の非常に有効な避妊方法により保護されない可能性がある及び／または妊娠について検査したくないまたはできない妊娠可能な女性。
【００４０】
４）治療
Ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓは、本研究のための盲検治療薬を供給し、製造している。無作為割り付けに従って、患者はＡＶＥ５０２６またはエノキサパリンのいずれかを投与される。両治療薬を、外観は同じであり、同一容量の０．９％  塩化ナトリウム及び注射用水を含む滅菌等張性溶液を収容しているすぐに使える０．５ｍｌプレフィルドシリンジとして提供する。
【００４１】
（予定されているならば）術前ＩＰ注射及び手術終了から８±１時間後及び１２±１時間後に投与される術後ＩＰ注射に関して、対応するプレフィルドシリンジは活性成分またはプラセボのいずれかを含んでいる。マッチングプラセボシリンジは厳密に同一の外観を有しており、活性成分を含まない以外は同一容量を収容している。
【００４２】
ＡＶＥ５０２６及びエノキサパリンを皮下投与する。プレフィルドシリンジの全容量を注射しなければならない。
【００４３】
臨床試験用医薬品（ＩＰ）は術後７〜１０日の間１日１回盲検的に投与される。患者はエノキサパリンまたはＡＶＥ５０２６のいずれかを投与される。第１回術前注射薬（比較群に割り付けられた患者に対してはエノキサパリン、ＡＶＥ５０２６群に割り付けられた患者に対してはプラセボ）を外科処置（−１日目）の１２±１時間前に投与する。術前注射は局所エノキサパリン標識化により省略してもよい。第１回術後注射薬（ＡＶＥ５０２６またはプラセボ）は、止血が確認されたならば切開閉鎖から８±１時間後に投与する。第２回術後注射薬（エノキサパリンまたはプラセボ）は切開閉鎖から１２±１時間後に投与する。その後、いずれの場合も、患者は翌日以降（２日目から７〜１０日間）の朝に１日１回ＩＰ注射薬（エノキサパリンまたはＡＶＥ５０２６）を投与される。
【００４４】
術前注射なしの場合、第１回術後注射薬（ＡＶＥ５０２６またはプラセボ）は、止血が確認されたならば１日目の切開閉鎖から８±１時間後に投与する。第２回術後注射薬（エノキサパリンまたはプラセボ）は切開閉鎖から１２±１時間後に投与する。次いで、１日１回の注射薬（ＡＶＥ５０２６またはエノキサパリン）を翌日以降に、２日目及び７〜１０日間の朝に投与する。
【００４５】
５）安全性の評価
安全性パラメーターには、他のパラメーターの中で最後のＩＰ注射から３暦日まで及び４２日目までの出血が含まれる。出血は中央独立判定委員会（ＣＩＡＣ）により判定される。
【００４６】
臨床的に意義のある出血及び大出血は先に定義した通りである。
【００４７】
６）結果
有効性分析期間は、第１回ＩＰ注射（活性または非活性）から最後のＩＰ注射＋３暦日までの期間（いわゆる、「治療」期間と呼ぶ）と規定される。安全性集団には、投与される注射の数に関係なく研究治療薬に曝されるすべての無作為化患者が含まれる。出血はすべてＣＩＡＣにより判定され得る。
【００４８】
臨床的に意義のある出血及び大出血に関して、治療群あたりの事象率、及びオッズ比に対する正確な９５％  ＣＩをｍｉｄ−ｐ法を用いて計算する。
【００４９】
表１は待機的股関節置換手術（ＳＡＶＥ−ＨＩＰ１）研究の安全性集団中の臨床的に意義のある出血事象の発生率を示し、表２はこの集団中の大出血の発生率を示す。
【００５０】
【表１】
2013529621.tif 000002
【００５１】
これらの結果は、ＶＴＥ及び死亡を予防するために股関節置換手術を受けている患者に対して投与すると、セムロパリンが臨床的に意義のある出血の発生率の点でエノキサパリンよりも統計的に有意により高い安全性プロフィールを示すことを立証している。
【００５２】
【表２】
2013529621.tif 000003
【００５３】
これらの結果は、ＶＴＥ及び死亡を予防するために股関節置換手術を受けている患者に対して投与すると、セムロパリンが大出血の発生率の点でエノキサパリンよりも統計的に有意により高い安全性プロフィールを示すことを立証している。
【００５４】
表１及び２から明らかなように、ＵＬＭＷＨはエノキサパリンでの治療と比較して臨床的に意義のある出血及び大出血の発生の点でそれぞれ約５２％及び約７２％のリスク減少を伴う。
【国際調査報告】
2013529621.tif 000004
2013529621.tif 000005
2013529621.tif 000006