(57)【要約】  本発明は、股関節骨折手術を受けている患者における致死的及び／または病的事象、より具体的には静脈血栓塞栓症及び死亡を長期間にわたり予防するためのセムロパリンまたは医薬的に許容され得るその塩の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
股関節骨折手術を受けている患者における致死的及び／または病的事象の長期間にわたる予防において使用するための２０００〜３０００ダルトンの平均分子量、１４５〜１８０Ｕ／ｍｇの抗因子Ｘａ活性及び５Ｕ／ｍｇ未満の抗因子ＩＩａ活性を有している超低分子量ヘパリンであって、前記事象は静脈血栓塞栓症及び死亡から選択され、前記使用の有効性はフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明される、前記超低分子量ヘパリン。
【請求項２】
超低分子量ヘパリンはセムロパリンまたは任意の医薬的に許容され得るその塩である、請求項１に記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項３】
使用は静脈血栓塞栓症及び死亡の発生の点で７９％の相対リスク減少を伴う、請求項１または２に記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項４】
深部静脈血栓症、非致死的肺塞栓症及び死亡を含む静脈血栓塞栓症の長期間にわたる予防において使用するための、請求項１から３のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項５】
深部静脈血栓症の長期間にわたる予防において使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項６】
使用は深部静脈血栓症の発生の点で７７％の相対リスク減少を伴う、請求項５に記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項７】
近位深部静脈血栓症の長期間にわたる予防において使用するための、請求項１から６のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項８】
使用は近位深部静脈血栓症の発生の点で８３％の相対リスク減少を伴う、請求項７に記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項９】
遠位深部静脈血栓症の長期間にわたる予防において使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１０】
使用は遠位深部静脈血栓症の発生の点で７１％の相対リスク減少を伴う、請求項９に記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１１】
正常な腎機能を有する患者または軽度もしくは中程度の腎機能障害を有する患者に対して２０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１から１０のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１２】
重症の腎機能障害を有する患者において１０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１から１０のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１３】
１日１回投与される、請求項１から１２のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１４】
手術日から始めて２６から３３日間投与される、請求項１から１３のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１５】
−包装材料；
−２０００から３０００ダルトンの平均分子量、１４５から１８０Ｕ／ｍｇの抗ＦＸａ活性及び５Ｕ／ｍｇ未満の抗ＦＩＩａ活性を有しているＵＬＭＷＨから選択される化合物、特にセムロパリンまたは医薬的に許容され得るその塩；及び
−前記包装材料内に収容されている前記化合物が股関節骨折手術を受けている患者において静脈血栓塞栓症及び死亡を長期間にわたり予防するために有効であることを示すラベルまたは添付文書；
を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、股関節骨折手術を受けている患者において致死的及び／または病的事象、より具体的には静脈血栓塞栓症及び死亡を長期間にわたり予防するためのセムロパリンまたは医薬的に許容され得るその塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セムロパリン、すなわちＡＶＥ５０２６（Ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓラボラトリーコード）は新世代の半合成ヘパリンに属する。セムロパリンは、２０００〜３０００ダルトンの平均分子量、並びに高い抗因子Ｘａ活性（１４５〜１８０Ｕ／ｍｇ，〜１６０Ｕ／ｍｇの平均値）及び残留抗因子ＩＩａ活性（５Ｕ／ｍｇ未満，平均で〜２Ｕ／ｍｇ）から生ずる新しい抗血栓プロフィールを有する新規超低分子量ヘパリンである。セムロパリンは、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００９，ｖｏｌ．７，１１４３−１１５１、並びに特許出願ＷＯ  ０２／０８２９５及び特にＷＯ  ２００４／０３３５０３に記載されているようにヘパリンをホスファゼン塩基により選択的且つ制御的に解重合することにより得られる。ナトリウム塩の形態のセムロパリンは静脈血栓塞栓症を予防するために臨床開発されている。
【０００３】
現在、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、合成五糖類フォンダパリヌクスまたは用量調節した抗ビタミンＫが静脈血栓塞栓性疾患を予防するための一次治療である。
【０００４】
手術を受けている患者は術後静脈血栓塞栓症（以後、“ＶＴＥ”）の大きなリスクを有している。多くの入院患者はＶＴＥに対する追加リスク因子を有している。加えて、ＶＴＥのリスクは退院後数週間続いている。
【０００５】
術後静脈血栓塞栓性合併症を避けるために、血栓症のガイドライン（ＡＣＣＰガイドライン）はあるカテゴリーの外科手術患者に対して抗血栓薬を使用することを推奨している。これらの薬物の中で、ＬＭＷＨエノキサパリンは外科手術集団において最高に臨床的に証明されており且つこの環境で最大に臨床使用されている薬理学的ＶＴＥ予防薬である。エノキサパリンは３８００〜５０００ダルトンの平均分子量、９０〜１２５ＩＵ／ｍｇの抗因子Ｘａ活性及び２０〜３５ＩＵ／ｍｇの抗因子ＩＩａ活性を有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００２／０８２９５号
【特許文献２】国際公開第２００４／０３３５０３号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００９，ｖｏｌ．７，１１４３−１１５１
【発明の概要】
【０００８】
本出願人は、今回ＬＭＷＨクラスの範囲外の製品、すなわち超低分子量ヘパリン（ＵＬＭＷＨ）セムロパリンを用いて標準の７〜１０日間治療に加えて更に３週間治療すると、股関節骨折手術を受けている患者において致死的及び／または病的事象の発生を抑えることができることを知見した。
【０００９】
従って、本発明の主題は、股関節骨折手術を受けている患者における致死的及び／または病的事象の長期間にわたる予防において使用するための２０００〜３０００ダルトンの平均分子量、１４５〜１８０Ｕ／ｍｇの抗因子Ｘａ（抗ＦＸａ）活性及び５Ｕ／ｍｇ未満の抗因子ＩＩａ（抗ＦＩＩａ）活性を有している超低分子量ヘパリン（ＵＬＭＷＨ）であり、前記事象は静脈血栓塞栓症及び死亡から選択され、前記使用の有効性はフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
上記した抗ＦＸａ及び抗ＦＩＩａ活性は、再構成緩衝液としてアルブミンの代わりにＰＥＧ６０００（ポリエチレングリコール６０００）を含むトリス−ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液、及び１５９Ｕ／ｍｇの抗ＦＸａ活性及び２．９Ｕ／ｍｇの抗ＦＩＩａ活性を有しているＵＬＭＷＨ標準物質を使用し、現行の欧州薬局方のＬＭＷＨに対するモノグラフから改変した色素生成性基質に対するアミド分解方法を用いて測定される。内部ＵＬＭＷＨ標準物質を使用するために効力は単位／ｍｇで表示される。実際、濃度／希釈の関数として、抗ＦＩＩａ活性のルーチン測定の場合、ＵＬＭＷＨをＬＭＷＨ標準に対して較正すると非平行性が観察され得る。上記したＵＬＭＷＨ標準物質の抗ＦＸａ及び抗ＦＩＩａ活性は平行性が得られた希釈の範囲で国際ＬＭＷＨ標準に対して測定されている。投与の結果は現行の欧州薬局方の§５．３（“Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ｄｏｓａｇｅｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｓａｙｓ  ｒｅｓｕｌｔｓ”）に従って利用される。
【００１１】
より具体的には、上記ＵＬＭＷＨはセムロパリンであり、従って本発明の主題は股関節骨折手術を受けている患者における致死的及び／または病的事象の長期間にわたる予防において使用するためのセムロパリンであり、前記事象は静脈血栓塞栓症及び死亡から選択され、前記使用の有効性はフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明される。
【００１２】
本発明の構成において用語「セムロパリン」は、医薬的に許容され得るその塩、特にそのナトリウム塩を包含する。従って、用語「セムロパリン」は本明細書中では「セムロパリンまたは医薬的に許容され得るその塩」と理解される。
【００１３】
本発明によれば、以下の用語は次の意味を有する：
「長期間にわたる予防」は、股関節骨折手術後数週間、より具体的には４週間の時間枠での静脈血栓塞栓性事象の予防を指す。
「患者」は、ＶＴＥのリスクがあり、静脈血栓塞栓性事象の予防が適応される患者を指す。
「死亡」は全死因死亡を指す。
「フェーズＩＩＩ臨床試験」は、薬物の有効性を明確に評価する目的で大きな患者群（少なくとも数百人の患者）が参加する多施設無作為二重盲検研究を指す。
【００１４】
より具体的には、本発明の主題は、股関節骨折手術を受け、ＶＴＥのリスクがあり、静脈血栓塞栓性事象の予防が適応される患者における致死的及び／または病的事象の長期間にわたる予防において使用するための上に規定したＵＬＭＷＨであり、前記した致死的及び／または病的事象はＶＴＥ及び死亡から選択され、前記使用の有効性はフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明される。
【００１５】
特に、本発明の主題は、致死的及び／または病的事象が深部静脈血栓症（以後「ＤＶＴ」、近位または遠位ＤＶＴを含む）、非致死的肺塞栓症及び死亡から選択される上記した使用のためのＵＬＭＷＨである。
【００１６】
本発明の構成において、以下の用語は次の意味を有する：
「深部静脈血栓症」は下肢の深部静脈中の血餅を意味する。
「近位ＤＶＴ」は膝の上で生ずるＤＶＴ事象を意味する。
「遠位ＤＶＴ」は膝の下で生ずるＤＶＴ事象を意味する。
【００１７】
本発明によれば、上に規定したＵＬＭＷＨを手術を受けている患者に対して（手術日から始めて）２６〜３３日間投与する。
【００１８】
実際、股関節骨折手術後ＶＴＥを予防するために上に規定したＵＬＭＷＨでの治療をすでに約１週間（７〜１０日間）受けた患者に対してＵＬＭＷＨを約３週間（１９〜２３日間）投与すると、これらの患者におけるＶＴＥ及び死亡の発生を最初の１週間の治療を受けているが３週間の延長治療を受けなかった患者における前記事象の発生と比較して低下させることができることが判明した。本明細書中、「治療」は静脈血栓予防治療と理解されたい。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、股関節骨折手術を受けている患者における致死的及び／または病的事象の予防方法に関し、その方法は予防を要する患者に対して有効量の上で規定したＵＬＭＷＨを投与することを含み、前記事象は静脈血栓塞栓症及び死亡から選択され、前記使用の有効性は上記したフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明される。
【００２０】
本発明によれば、上で規定したＵＬＭＷＨを正常な腎機能を有する患者または軽度もしくは中程度の腎機能障害を有する患者に対して２０ｍｇ／日の用量で投与する。重症の腎機能障害を有する患者に対しては、ＵＬＭＷＨを１０ｍｇ／日の用量で投与する。
【００２１】
本発明によれば、患者の腎機能は、公知のコッククロフト・ゴールト式を用いて計算した推定クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）値に従って規定され、次の特徴に従って分類される：
−正常な腎機能：ＣＬｃｒ＞８０ｍＬ／分；
−軽度の腎機能障害：５０≦ＣＬｃｒ≦８０ｍＬ／分；
−中程度の腎機能障害：３０≦ＣＬｃｒ＜５０ｍＬ／分；
−重症の腎機能障害：ＣＬｃｒ＜３０ｍＬ／分。
【００２２】
上で規定したＵＬＭＷＨでの治療を有利には１日１回投与する。本明細書中で使用されている「毎日」は２４時間±４時間毎の投与を意味する。
【００２３】
前記治療を上記したように２６〜３３日間（７〜１０日の初期治療、その後の１９〜２３日の長期間にわたる予防）投与することが有利である。
【００２４】
本発明に従う致死的及び／または病的事象の予防は、１９〜２３日の長期間にわたる予防期間に、すなわち上で記載したＵＬＭＷＨでの治療の開始（手術日に相当する）から２６〜３３日間評価される。
【００２５】
明細書中で使用されている表現「…の長期間にわたる予防において使用するためのＵＬＭＷＨ」は、表現「…の長期間にわたり予防するためのＵＬＭＷＨの使用」または「…の長期間にわたる予防において使用するための薬剤を製造するためのＵＬＭＷＨの使用」と同等であると理解される。
【００２６】
従って、本発明は、股関節骨折手術を受けている患者における致死的及び／または病的事象を長期間にわたり予防するために有用な薬剤を製造するための上で規定したＵＬＭＷＨの使用にも関し、前記事象は静脈血栓塞栓症及び死亡から選択され、前記使用の有効性はフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明される。
【００２７】
本発明は、
−包装材料；
−２０００〜３０００ダルトンの平均分子量、１４５〜１８０Ｕ／ｍｇの抗ＦＸａ活性及び５Ｕ／ｍｇ未満の抗ＦＩＩａ活性を有しているＵＬＭＷＨから選択される化合物、特にセムロパリンまたは医薬的に許容され得るその塩；及び
−前記包装材料内に収容されている前記化合物が股関節骨折手術を受けている患者において静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）及び死亡を長期間にわたり予防するために有効であることを示すラベルまたは添付文書；
を含む製品にも関する。
【００２８】
上記した本発明の実施形態はこの製品にも当てはまる。
【００２９】
本発明を説明してきたが、本発明は本発明の下記実施例を参照することによりより明確に理解されるであろう。これらの実施例は例示の目的のみで本明細書に含まれており、本発明を限定すると意図されない
以下の略号を使用する：
ＣＬｃｒ：クレアチニンクリアランス
ＤＶＴ：深部静脈血栓症
ＩＰ：臨床試験用医薬品
ＰＥ：肺塞栓症
ＵＦＨ：未分画ヘパリン
ＬＭＷＨ：低分子量ヘパリン
ＯＲ：オッズ比
ｑ．ｄ．：ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ（１日１回）
ｓ．ｃ．：皮下
ＳＲＩ：重症の腎機能障害
ＶＴＥ：静脈血栓塞栓症
９５％  ｅｘａｃｔ  ＣＩ：正確な９５％信頼区間
９５％  ｍｉｄ−ｐ  ＣＩ：中央値の９５％信頼区間
【実施例】
【００３０】
［実施例１］
セムロパリンの製造
ナトリウム塩の形態のセムロパリンは、そのベンジルエステル誘導体を介して活性化したヘパリンをホスファゼン塩基２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，２，３−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）により化学選択的に解重合することにより得られる。セムロパリンをナトリウム塩の形態で回収することができる半合成経路は、特許出願ＷＯ  ０２／０８２９５及びＷＯ  ２００４／０３３５０３、並びにＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００９，ｖｏｌ．７，１１４３−１１５１に記載されている。この手順により、２０００〜３０００ダルトンの平均分子量（平均で約２４００Ｄａ）、１４５〜１８０Ｕ／ｍｇ（平均値〜１６０Ｕ／ｍｇ）の抗因子Ｘａ活性及び５Ｕ／ｍｇ未満（平均で〜２Ｕ／ｍｇ）の残留抗因子ＩＩａ活性を有しているセムロパリンが得られる。
【００３１】
［実施例２］
股関節骨折手術（ＳＡＶＥ−ＨＩＰ３）研究
股関節骨折手術を受けている患者において静脈血栓塞栓症を長期間にわたり予防するためのＡＶＥ５０２６とプラセボの有効性及び安全性を比較する多国籍多施設無作為二重盲検研究
【００３２】
１）研究目的
本研究の主目的は、股関節骨折手術を受けている患者において静脈血栓塞栓性事象を予防するために、２０ｍｇのＡＶＥ５０２６を非盲検的に１日１回（ｑ．ｄ．）７〜１０日間皮下（ｓ．ｃ．）注射する初期の静脈血栓予防後、更に３週間の間の２０ｍｇ  ＡＶＥ５０２６（ＳＲＩ患者に対しては１０ｍｇ）のｑ．ｄ．  ｓ．ｃ．注射とプラセボｑ．ｄ．  ｓ．ｃ．の有効性を比較することである。本研究の第２の目的は、股関節骨折手術を受けている患者における長期間にわたるＡＶＥ５０２６予防の安全性を評価することである。
【００３３】
２）研究デザイン
これは、大腿骨骨頭及び骨頸を含めた大腿骨の上部３分の１の骨折に対する標準手術を受けている患者においてＡＶＥ５０２６での７〜１０日間の初期非盲検フェーズ後の２つの平行群（ＡＶＥ５０２６及びプラセボ）で実施した多施設多国選無作為化二重盲検優越性研究である。
スクリーニング期間中（入院から切開閉鎖後８±１時間まで）、股関節骨折手術のために入院したすべての患者を参加についてスクリーニングにかける。主な適格基準（登録のための選択基準及び下記する除外基準）を満たすならば、患者は参加するように頼まれる。
術後止血がＡＶＥ５０２６の第１回注射直前に確認されたならば、患者はトライアルの第１期間（導入フェーズ）における術後登録のために適格である。導入フェーズにおけるＡＶＥ５０２６の第１回注射は切開閉鎖から８±１時間後に投与され、その後患者は導入フェーズの７〜１０日目までＡＶＥ５０２６の１日１回皮下注射（プレフィルドシリンジ）により治療される（ＣＬｃｒが≧３０ｍＬ／分ならばＡＶＥ５０２６  ２０ｍｇ、ＣＬｃｒが＜３０ｍｌ／分ならばＡＶＥ５０２６  １０ｍｇ）。
導入フェーズの７〜１０日目（導入７〜１０日目）に、研究者は下記する無作為化に関する適格基準のすべてを満たしているかをチェックする。満たしているならば、患者を二重盲検治療フェーズに参加させるために無作為化する。
無作為化治療を集中無作為化システムにより適確な患者に割り付ける。無作為化は地域により、無作為化時の推定ＣＬｃｒ（＜３０または≧３０ｍＬ／分）により層別化する。
ＩＰ注射薬（ＡＶＥ５０２６またはプラセボ）は二重盲検治療フェーズの１日目から１９〜２３日目まで１日１回皮下（プレフィルドシリンジ）注射する。
研究の二重盲検治療フェーズ中、研究者がＶＴＥに対する診断試験を必要としているならば、これらの試験を実施し、ＶＴＥの存在を認めるまたは認めない盲検中央独立判定委員会（ＣＩＡＣ）に提出する予定の判定書類に含める。
下肢の強制的両側静脈造影法を二重盲検治療フェーズの１９〜２４日目に実施する。静脈造影法の結果はＣＩＡＣにより判定される。
無作為化から研究の終わりまでに報告されたすべての出血事象及び死亡が判定される。
導入フェーズ中、（ＶＴＥ、出血を含めた）有害事象、併用する薬物療法及び合併症を評価する。
二重盲検治療フェーズ中、ＶＴＥ、出血及び有害事象、併用する薬物療法及び合併症を評価する。
最終の治療訪問は最後のＩＰ注射日または二重盲検治療フェーズの２３日目のいずれか早いほうに実施する。
追跡訪問は、無作為化後４９〜５３日目（１日目を二重盲検治療フェーズの１日目と定義する）に予定される。この訪問中、（出血及びＶＴＥを含めた）有害事象に関する情報を集める。
【００３４】
研究参加の最長期間は、導入フェーズ（７〜１０日間）、二重盲検治療フェーズ（無作為化から更に１９〜２３日）、及び無作為化（無作為化日を１日目とする）から４９〜５３日目に訪問する追跡期間を含めて６３日である。患者が研究薬物を中断してから２８±３日の追跡訪問を完了した時点で研究は完了と見なされる。
【００３５】
３）患者
導入フェーズの終わりに全部で４６９人の患者を研究において無作為化する。
【００３６】
以下の基準：
−大腿骨骨頭及び骨頸を含めた大腿骨の上部３分の１の骨折に対する８±１時間前に実施した切開閉鎖を用いる標準手術、ただし止血が確認されている：
−インフォームドコンセントの書面にサインした；
を満たす患者が導入フェーズへの登録に適している。
【００３７】
以下の無作為化のための組み入れ基準：
−ＡＶＥ５０２６予防薬を恒久的に中断することなく導入フェーズを完了した患者；
−まだ導入フェーズの選択基準に従う；
を満たした場合のみ、患者を導入フェーズの終わりに無作為化する。
【００３８】
導入フェーズに登録する前、二重盲検治療フェーズに無作為化する前に除外基準をチェックする。以下の基準の１つを満たす患者は研究への登録から除外する：
１．法定低年齢制限（国独自）；
２．損傷／骨折から入院までの推定時間＞２４時間；
３．入院から手術までの時間＞３６時間（損傷から入院までの時間が２４時間未満であることが明らかならば、この３６時間の時間枠は延長され得るが、いずれの場合も損傷から手術までの時間は６０時間を超えてはならない）；
３Ａ１．２つ以上の器官系を冒す多発性損傷；
４．登録前３ヶ月以内の主要な整形外科手術；
５．出血性卒中、或いは最近（登録前３ヶ月未満）の脳、脊髄または眼科手術；
６．胃腸出血を含めた活動性または最近（＜３ヶ月）の意義のある出血；
７．導入フェーズの第１回ＩＰ注射を実施する前に止血が確認されていない；
８．最近１２ヶ月以内にＤＶＴまたはＰＥの臨床的兆候または症状、或いは公知の静脈炎後症候群；
９．ヨウ素または造影剤に対して公知の感受性、及び静脈造影法の実施に対して禁忌；
１０．導入フェーズに登録前２週間以内または導入フェーズ及び／または二重盲検治療フェーズ中に予定されている
−非経口抗凝固剤（ＵＦＨ、ＬＭＷＨ［例：エノキサパリン、ダルテパリン、ナドロパリン、…］、フォンダパリヌクス、ビバリルジン、ヒルジン）
−経口抗凝固剤（ビタミンＫアンタゴニスト）
−ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（アブシキマブ、エプチフィバチド、チロフィバン）
−血栓溶解剤
−デキストラン
−脚の間欠的空気圧迫治療（ＩＰＣ）
のようなＶＴＥの発生に影響を与える恐れがある治療；
１０Ａ１．骨折前にかなり動きにくかった、または研究者の判断に従って長期間静脈血栓予防を要する重症の医学的状態の患者；
１１．公知の進行性悪性疾患；
１２．プロトコールに従いそうもない（例えば、非協力的態度、追跡訪問のために戻ることができない、退院後医療専門家による毎日の注射を受けることができない、及び研究が完了しそうにない）被験者；
１３．登録／無作為化前の最近３０日または５半減期（関連するならば、いずれか長いほう）に臨床試験用医薬品または臨床試験用デバイスで治療；
１４．以前ＡＶＥ５０２６に暴露（例えば、以前のＡＶＥ５０２６臨床試験に参加）；
１５．研究参加へのインフォームドコンセントの提出を拒否または不可能；
１６．ヘパリンに起因する血小板減少症の病歴；
１７．ＵＦＨまたはＬＭＷＨに対して公知の過敏症；
１８．末期腎疾患（推定クレアチニンクリアランス＜１０ｍＬ／分）または透析患者；
１９．妊娠または授乳中の女性；
２０．研究期間中インフォームドコンセントフォーム中に避妊のために規定されている受胎調節の非常に有効な避妊方法により保護されない可能性がある及び／または妊娠について検査したくないまたはできない妊娠可能な女性。
（無作為化の前にチェックした）導入フェーズに関連する除外基準：
２１．先の除外基準の存在；
２２．同意の取り下げ；
２３．導入フェーズ中ＡＶＥ５０２６の恒久的中断。
【００３９】
４）治療薬
Ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓは、本研究のための盲検治療薬を供給し、製造している。無作為割り付けに従って、患者はＡＶＥ５０２６またはプラセボのいずれかを１日１回ｓ．ｃ．投与される。両治療薬を、外観は同じであり、同一容量の０．９％  塩化ナトリウム及び注射用水を含む滅菌等張性溶液を収容しているすぐに使える０．５ｍｌプレフィルドシリンジとして提供する。ＡＶＥ５０２６の場合用量は２０ｍｇ  １日１回であり、ＳＲＩ（３０ｍＬ／分未満の推定ＣＬｃｒ）の患者の場合には用量を１０ｍｇに減量する。
【００４０】
導入フェーズ（期間Ｉ）：ＡＶＥ５０２６を１日１回手術（手術日を期間Ｉの１日目とする）から７〜１０日間非盲検的に投与する。止血が確認されたならば、ＡＶＥ５０２６の第１回術後注射薬を切開閉鎖から８±１時間後に投与する。ＡＶＥ５０２６の第２回注射は第１回注射から少なくとも１２時間後に、ただし２４±２時間までに実施する。その後、ＡＶＥ５０２６のすべての注射は前の注射から２４±２時間後に投与される。
【００４１】
二重盲検治療フェーズ（期間ＩＩ）：二重盲検治療フェーズの臨床試験用医薬品（ＩＰ）は１日１回盲検的に更に１９〜２３日間投与される。患者はＡＶＥ５０２６またはプラセボのいずれかを投与される。第１回ＩＰ注射薬（ＡＶＥ５０２６またはプラセボ）は導入フェーズの最後の注射から２４±２時間までに投与される。注射のタイミングを実際的理由のためにリセットしなければならないならば、第１回ＩＰ注射薬は導入フェーズの最終注射から少なくとも１２時間後に投与されなければならない。次いで、その後のＡＶＥ５０２６の注射はすべて前の注射から２４±２時間後に投与される。
【００４２】
５）有効性の結果
有効性分析期間は、無作為化から二重盲検期間の２４日目または強制的両側静脈造影法のいずれか早いほうまでの期間と規定される。
【００４３】
一次有効性集団は、ＩＰ注射薬（活性物質またはプラセボ）を少なくとも１回投与され、非欠測の一次有効性エンドポイントで無作為化されたすべての患者を含む。
【００４４】
一次分析は、０．０５のαレベルの正確な両側層別化検定（Ｇａｒｔ  １９７０）を用いて２つの群（セムロパリン及びプラセボ）を比較する。治療群あたりの事象率を要約する。
【００４５】
表１及び２は、股関節骨折手術（ＳＡＶＥ−ＨＩＰ３）研究の一次有効性分析を記載している。
【００４６】
【表１】
2013533238.tif 000002
【００４７】
【表２】
2013533238.tif 000003
【００４８】
これらの結果から、セムロパリンでの７〜１０日の初期治療期間後のセムロパリンでの３週間の長期間にわたる予防が股関節骨折手術を受けている患者におけるＶＴＥ（ＤＶＴ、非致死的ＰＥ及び死亡）、特にＤＶＴ及び近位ＤＶＴの予防の点でプラセボよりもより有効であることが立証される。
【００４９】
表１及び２から明らかなように、ＵＬＭＷＨはＶＴＥまたは死亡の発生の点での７９％の相対リスク減少を伴い、ＤＶＴの発生の点での相対リスク減少は７７％（近位ＤＶＴに関して８３％、遠位ＤＶＴに関して７１％）である。
【００５０】
６）安全性の結果
ＣＩＡＣは、無作為化から研究の終わりまでに生じたすべての報告された出血を以下の定義に従って大出血、臨床的に意義のある非大出血または臨床的に意義のない出血と判定した。
【００５１】
大出血は、以下：
−致命的出血（死に対する主因）；
−コンパートメント症候群に至る重大域または臓器、例えば頭蓋内、髄腔内、眼内、後腹膜、関節内または心膜、或いは筋肉内における症候性出血；
−第１の術後ヘモグロビリン値または最も最近の出血前ヘモグロビリン値と比較して２ｇ／ｄＬ（１．２４ｍｍｏｌ／Ｌ）以上のヘモグロビリンレベルの術後低下を引き起こす、或いは２単位以上の全血または赤血球の術後輸血に至る出血；
−侵襲性診断または治療介入（例えば、再手術、手術部位での針吸引、胃内視鏡検査、大腸内視鏡検査、…）に至る出血；
−循環代償不全（＜９０ｍｍＨｇの収縮期血圧［ＳＢＰ］に至る顕在性出血に関連する、またはＳＢＰ≧９０ｍｍＨｇを維持するために普通以上の輸液または昇圧剤支持を必要とする）；
の少なくとも１つを伴う顕在性出血（例えば超音波、洗浄または腹部コンピューター断層スキャンにより肉眼で観察される）として定義された。
【００５２】
臨床的に意義のある非大出血は、
−創傷血腫を除く、外科的または内科的介入を必要とする皮膚血腫。侵襲性診断または治療介入（例えば、再手術、手術部位での針吸引、胃内視鏡検査、大腸内視鏡検査…）に至るならば、介入（例えば、針吸引）を必要とする創傷血腫は大出血と判定された。外科的または内科的介入を必要としない異常な創傷血腫は臨床的に意義のある非大出血と判定され得る；
−外科的または内科的治療（すなわち、パッキング）を必要とする鼻血；
−器具使用（すなわち、難しいカテーテル挿入）を主因としない肉眼的血尿；
−顕在性出血事象による（医療専門家の）予定外の接触／注意であるが、大出血の基準（すなわち、静脈穿刺後の長い出血…）を満たしていない；
として定義された。
【００５３】
臨床的に意義のない出血は、大出血または臨床的に意義のある非大出血のいずれの基準を満たさない報告されている出血として定義された。
【００５４】
【表３】
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【００５５】
これらの結果から、セムロパリンは股関節骨折手術（ＳＡＶＥ−ＨＩＰ３）試験において研究された患者集団において許容され得る安全性プロフィールを示すことが立証される。
【国際調査報告】
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