(57)【要約】  本発明は、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む徐放型薬学組成物に関するものであって、より詳細には、安定化剤を使用することにより、添加剤による類縁物質の発生を抑制し、安定性を大きく向上させた薬学組成物に関するものである。本発明にかかる薬学組成物は、効果的に調整された溶出様相を示すため、放出制御が容易な多様な形態のプラミペキソールを含有する徐放型製剤を製造するのに活用可能であり、安定化剤を共に使用することにより、保管過程で薬物含有製品の不純物生成率を最小化させることができ、化学的安定性を顕著に改善することができ、これにより、当該不純物の物理化学的構造分析および／または毒性学的影響に対する個別の研究を行う必要性を除去することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む活性成分と、徐放化基剤および安定化剤を含む薬学的に許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする徐放型薬学組成物。
【請求項２】
前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を、全体の薬学組成物に対して０．０００５〜０．０２５重量％で含むことを特徴とする請求項１記載の徐放型薬学組成物。
【請求項３】
前記徐放化基剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、ナトリウムアルギネート、ポリエチレンオキシド、およびこれらの混合物からなる群より選択される１つ以上であることを特徴とする請求項１記載の徐放型薬学組成物。
【請求項４】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、全体の薬学組成物に対して２０〜５０重量％で含むことを特徴とする請求項３記載の徐放型薬学組成物。
【請求項５】
前記安定化剤は、ヒドロキシプロポキシ含有量が７．０〜１５．０％のヒドロキシプロピルセルロースまたはｐＨ５．５以下の溶液で溶解するメタアクリル系陽イオン性重合体であることを特徴とする請求項１記載の徐放型薬学組成物。
【請求項６】
前記メタアクリル系陽イオン性重合体は、ポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）１：２：１重合体であることを特徴とする請求項５記載の徐放型薬学組成物。
【請求項７】
前記ヒドロキシプロピルセルロースを、全体の薬学組成物に対して１０〜８０重量％で含むことを特徴とする請求項５記載の徐放型薬学組成物。
【請求項８】
前記メタアクリル系陽イオン性重合体を、全体の薬学組成物に対して１〜８重量％で含むことを特徴とする請求項５または６記載の徐放型薬学組成物。
【請求項９】
前記安定化剤は、
ヒドロキシプロポキシ含有量が７．０〜１５．０％のヒドロキシプロピルセルロースおよびｐＨ５．５以下の溶液で溶解するメタアクリル系陽イオン性重合体であることを特徴とする請求項１記載の徐放型薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む徐放型薬学組成物に関するものであって、より詳細には、安定化剤を使用することにより、添加剤による類縁物質の発生を抑制し、安定性を大きく向上させた薬学組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）は、公知のドーパミンＤ２受容体作用剤であって、精神分裂症およびパーキンソン病などの治療に有用である。これは、アーガット（ｅｒｇｏｔ）由来の薬剤、例えば、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）またはペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）とは構造的に異なり、ドーパミンＤ２群のドーパミン受容体に対して受容体選択性を有し、完全な作用剤に相当する点で薬理学的に独特である。
【０００３】
下記化学式１で表示できるプラミペキソールは、分子式Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３Ｓ、相対モル質量２１１．３３である（Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）−ベンゾチアゾールである。
【０００４】
【化１】
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プラミペキソールまたはその塩原料自体は、室温で安定性に非常に優れているのに対し、光および水分に露出した時、安定性が低下する特徴がある。特に、水分に非常に敏感で、類縁物質の生成を増加させる問題がある。また、欧州のＥＭＥＡ資料では、プラミペキソール一般錠（商品名：Ｍｉｒａｐｅｘｉｎ）およびプラミペキソール徐放錠（商品名：Ｍｉｒａｐｅｘｉｎ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｔａｂｌｅｔｓ）が水分に非常に敏感であると言及しており、特殊包装により製品の流通過程中に発生し得る問題を最小化している。
【０００５】
このように、一般的に、医薬品は、常に一定の効果を発揮させるためには、製品の製造直後だけでなく、保管期間中の活性成分の含有量の低下を抑制しなければならないのはもちろん、同期間中に活性成分の分解物、つまり、不純物または類縁物質の増加を最小限に抑制させなければならない。したがって、医薬品中の不純物の混入を防止することは、医薬品の品質管理において極めて重要である。純度試験に対する各国の公定書の規定をみると、大韓薬典は純度試験の項に類縁物質を別途に設定しており、米国薬典は「一般的不純物」（Ｏｒｄｉｎａｒｙ  ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ）に規定し、別途に規定がない限り、類縁物質の和が２．０％以下となるように定めていたり、医薬品の各条において、類縁化合物（ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、クロマトグラフ上の純度（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｐｕｒｉｔｙ）でそれぞれの類縁物質の量を規制している。欧州薬典、英国薬典では類縁物質（ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）に規定しており、日本薬典では純度試験中の類縁物質に規定し、その量を規制している。
【０００６】
このように、医薬品に含まれた不純物の管理は、個別の国々だけでなく、国際的にも共通した協約を制定するほど非常に重要な懸案として扱われている。
【０００７】
したがって、プラミペキソール含有製剤の安定性向上のために適切な賦形剤などの選定が非常に重要であるが、持続的な放出が要求される徐放化製剤に適用可能な安定化剤については、まだ研究がきちんとなされていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、本発明は、上記の従来技術の問題を解決するためになされたものであって、類縁物質の発生を抑制し、安定性を大きく向上させた薬学組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の目的を達成するために、本発明は、有効量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む活性成分、徐放化基剤および安定化剤を含む薬学的に許容可能な賦形剤を含む徐放型薬学組成物を提供する。
【００１０】
以下、発明の一実施形態にかかる薬学組成物およびその製造方法をより詳細に説明する。
【００１１】
発明の一実施形態にかかり、有効量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む活性成分、徐放化基剤および安定化剤を含む薬学的に許容可能な賦形剤を含む徐放型薬学組成物が提供される。
【００１２】
前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩とは、プラミペキソールおよびそのラセミ体、エナンチオマー、同質異像体、水和物および溶媒和物を含む。
【００１３】
好ましくは、プラミペキソールのＳ−エナンチオマー（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）である（Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）−ベンゾチアゾールを使用することができる。
【００１４】
プラミペキソールの薬学的に許容される塩としては、中等度ないし高い水溶解度を示す塩を使用することが好ましい。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素化水素酸、燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、アントラニル酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、アスコルビン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ステアリン酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸、パントテン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸を用いて製造したものを含み、好ましくは、ジヒドロクロリド塩、最も好ましくは、ジヒドロクロリドモノヒドレートの形態である。
【００１５】
前記有効量とは、疾患の治療または予防に適した含有量を意味し、これは、疾患の種類、疾患の重症度、組成物に含有されている有効成分および他の成分の種類および含有量、剤形の種類、および患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食餌、投与時間、投与経路および組成物の分泌率、治療期間、同時使用される薬物をはじめとする多様な因子によって調整できる。例えば、対象体が成人の場合、本発明の薬剤学的組成物は、１日１回〜数回にわたって投与または服用時、計１〜１０ｍｇの容量が有効量として投与または服用できる。ただし、各活性成分の服用量または投与量が各活性成分の含有量を過度に高く含むことで副作用をもたらさない程度でなければならないのは、当業者にとって自明である。
【００１６】
好ましくは、前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を、全体の薬学組成物に対して０．０００５〜０．０２５重量％で含むことができる。
【００１７】
前記徐放化基剤は、特に制限されず、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、またはヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などのセルロース、キサンタンガム、ナトリウムアルギネート、ポリエチレンオキシド、およびアクリル酸の架橋結合された単独重合体および共重合体などのような親水性重合体、およびこれらの混合物を使用することができる。
【００１８】
好ましくは、ＨＰＭＣ（ヒプロメロース）、つまり、ＨＰＭＣ２９１０（Ｅ３、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ１５、Ｅ５０、Ｅ４Ｍ、Ｅ１０Ｍ）、ＨＰＭＣ２９０６（Ｆ５０、Ｆ４Ｍ）、ＨＰＭＣ２２０８（Ｋ３、Ｋ１００、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、Ｋ１００Ｍ）、またはこれらの混合物を使用することができる。
【００１９】
好ましくは、前記ＨＰＭＣは、全体の薬学組成物に対して２０〜５０重量％で含むことができる。前記範囲に達していない場合、薬物放出速度が速くなり、ドーズダンピング（Ｄｏｓｅ  Ｄｕｍｐｉｎｇ）などによる副作用が発生する問題があって好ましくなく、前記範囲を超える場合、薬物放出速度が遅くなり、最適な血中濃度に達しないので十分な薬効を出せない問題があって好ましくない。
【００２０】
本発明の一実施形態にかかる薬学組成物は、安定化剤を含む薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【００２１】
好ましくは、前記安定化剤は、ヒドロキシプロポキシ含有量が７．０〜１５．０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはｐＨ５．５以下の溶液で溶解するメタアクリル系陽イオン性重合体である。
【００２２】
前記ヒドロキシプロポキシ含有量が７．０〜１５．０％のヒドロキシプロピルセルロースは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌｏｗ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、Ｌ−ＨＰＣ）ともいい、下記化学式２で表示される。
【００２３】
【化２】
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【００２４】
ここで、Ｒは、−Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである（Ａｌｖａｒｅｚ−Ｌｏｒｅｎｚｏ  ｅｔ  ａｌ、２０００参照）。
【００２５】
Ｌ−ＨＰＣは、セルロースのベータ−ｏ−グルコピラノシル（β−ｏ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）環中に、非常に少ない量のヒドロキシプロポキシ基を含有しているセルロースの低置換されたヒドロキシプロピルエーテルであり、高置換された（グルコース環ユニット（ｕｎｉｔ）あたりのヒドロキシプロポキシ基の平均数、つまり、モル置換度（ｍｏｌａｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）が３〜５のもの）ヒドロキシプロピルエーテルが水とアルコールの両方に溶けるのに対し、Ｌ−ＨＰＣ（モル置換度が０．２〜０．４のもの）は水に溶けずに膨潤する。Ｌ−ＨＰＣは、置換水準および粒子の大きさにより、下記表１のように分類される。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
ＬＨ−１１は、中間程度の置換水準を有し、最も大きい粒子の大きさを有する。これは、直打錠法でアンチキャッピング剤（ａｎｔｉｃａｐｐｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および崩壊剤として使用される。ＬＨ−２１は、湿式顆粒法による錠剤の形成時に結合剤および崩壊剤として使用される。ＬＨ−３１は、網を通過するのに適した小さい粒子の大きさを有するため、特に、顆粒を形成するための押出に使用される。ＬＨ−２２およびＬＨ−３２は、強い結合力が必要でない場合に使用することができ、強い結合力が必要な場合には、ＬＨ−２０およびＬＨ−３０を使用することができる。このように、Ｌ−ＨＰＣの置換程度と粒子の大きさの変形は、物理的性質の微妙な変化の結果として、結合と崩壊の性質の変化を起こす。したがって、前述した多様な低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのうち、それぞれの適用タイプに応じて適切に選択して使用することができ、好ましくは、ヒドロキシプロポキシ含有量が７．０〜９．９％のものを使用することができる。
【００２８】
一方、前記Ｌ−ＨＰＣは、一般的に、崩壊性が良い賦形剤（崩壊剤または結合剤）であって、徐放化基剤に含有されている場合、生体内で露出した時、徐放化基剤の周辺に空隙が発生し、薬物の放出制御が困難となり得る欠点があるため、従来は徐放型製剤で使用することがなかった。
【００２９】
しかし、本発明者らの実験の結果、驚くべきことに、徐放化基剤、例えば、ＨＰＭＣと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのような安定化剤を適切に組み合わせることにより、このような欠点を補完することができ、水分に優れた安定性を有する組成物を製造できることを確認した。
【００３０】
前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）は、好ましくは、全体の薬学組成物に対して１０〜８０重量％、より好ましくは、２０〜６０重量％で含むことができる。さらに好ましくは、前記徐放化基剤：Ｌ−ＨＰＣの重量比が１：０．２〜４となるように含むことができる。
【００３１】
前記範囲に達していない場合、徐放化基剤の膨張が低くなり、溶出速度が低下する問題があって好ましくなく、前記範囲を超える場合、徐放化基剤が、生体内での露出時、基剤表面の微細孔が発生したり、膨張（Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）の増加により、予想できない放出様相を示す問題があって好ましくない。
【００３２】
前記安定化剤としては、ｐＨ５．５以下の溶液で溶解するメタアクリル系陽イオン性重合体をさらに使用することができる。
【００３３】
カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）のような陰イオン性アクリル系重合体、カルボマー９４１（カルボポール（登録商標）７１Ｇ、カルボポール（登録商標）９７１Ｐ）およびカルボマー９３４Ｐ（カルボポール（登録商標）９７４Ｐ、カルボポール（登録商標）９３４Ｐ）などのようなカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））類は、ｐＨに依存的な放出により、飲食物による胃腸環境に応じて徐放化製剤の放出速度の偏差が発生することがあり、ｐＨ４．５以上では強固なマトリックス形態を持続的に維持できないため、過量の薬物が瞬間的に放出されるドーズダンピング（Ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）の問題が発生することがある。したがって、ｐＨ５．５以下の溶液でのみ溶解するメタアクリル系陽イオン性重合体が好ましい。
【００３４】
前記メタアクリル系陽イオン性重合体は、特に制限されないが、好ましくは、下記化学式３で表示されるポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）１：２：１（Ｐｏｌｙ（ｂｕｔｙｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ、（２−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ、ｍｅｔｈｙｌ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）１：２：１）重合体（商品名：オイドラギットＥ、Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ）を使用することができる。
【００３５】
【化３】
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【００３６】
ここで、Ｒ１およびＲ３はＣＨ３であり、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｒ４はＣＨ３またはＣ４Ｈ９である。
【００３７】
オイドラギットＥは、ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび他の中性メタアクリル酸エステルに基づいた陽イオン性重合体であって、ｐＨ依存性でｐＨ５．５以下でのみ溶解するため、胃腸で溶解度が低い薬物の溶解補助剤として胃溶性コーティング基剤に使用されるが、本発明者らは、前記オイドラギットＥを使用することにより、プラミペキソール徐放化製剤の効率的な溶出調整が可能なだけでなく、安定性を顕著に改善できることを確認した。
【００３８】
好ましくは、前記メタアクリル系陽イオン性重合体を、全体の薬学組成物に対して１〜８重量％、より好ましくは、１〜５重量％で含むことができる。前記範囲に達していなければ、ｐＨ５．０以上の生体溶液内で徐放性が確保されず初期に溶出が完了することがあり、類縁物質発生抑制効果が低下することがあり、前記範囲を超えると、溶出が過度に遅れることがあって好ましくない。
【００３９】
したがって、前記範囲に応じてメタアクリル系陽イオン性重合体の量を調整することにより、溶解プロファイルを目的に応じて変化させることが可能なだけでなく、本発明の薬学組成物の安定性をより向上させることができる。
【００４０】
さらに好ましくは、前記安定化剤として、前記低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）および前記メタアクリル系陽イオン性重合体を共に含むことにより、本発明の薬学組成物の安定性をさらに向上させることができる。
【００４１】
好ましくは、前記安定化剤は、前記ヒドロキシプロピルセルロースおよび前記メタアクリル系陽イオン性重合体を１．２５：１〜４０：１の重量比で含むことができる。
【００４２】
これ以外にも、本発明の薬学組成物は、任意に微結晶セルロース、乳糖、葡萄糖、マンニトール、アルギネート、アルカリ土類金属塩、クレー、ポリエチレングリコールおよびジカルシウムホスフェートなどのような希釈剤、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素などのような滑沢剤、および微結晶セルロースまたはデンプンなどのような結合剤など、他の通常の賦形剤も含むことができ、このような薬学的に許容可能な賦形剤は、特に制限されず、当業界における公知の技術に応じて適切に選択して使用することができる。
【発明の効果】
【００４３】
本発明にかかる薬学組成物は、効果的に調整された溶出様相を示すため、放出制御が容易な多様な形態のプラミペキソールを含有する徐放型製剤を製造するのに活用可能であり、安定化剤を共に使用することにより、保管過程で薬物含有製品の不純物生成率を最小化させることができ、化学的安定性を顕著に改善することができ、これにより、当該不純物の物理化学的構造分析および／または毒性学的影響に対する個別の研究を行う必要性を除去することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】本発明の実験例１による、Ｌ−ＨＰＣによる安定性の評価結果を示すものである。
【図２】本発明の実験例２による、オイドラギットＥによる安定性の評価結果を示すものである。
【図３】本発明の実験例３による溶出調整の評価結果を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
以下、本発明の理解を助けるために、好ましい実施例を通じてより詳細に説明する。ただし、下記の実施例は、本発明を例示するものであって、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。
【００４６】
実施例１および比較例１ないし３：Ｌ−ＨＰＣを含有する徐放型薬学組成物の製造
下記表２の成分および含有量により、プラミペキソールを含有する徐放型薬学組成物を錠剤形態に製造した。つまり、プラミペキソールとステアリン酸マグネシウムを除いた各成分をすべて混合した後、最終的にステアリン酸マグネシウムを混合して錠剤を製造し、ロータリー打錠機上で打錠した。
【００４７】
【表２】
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＊比較例１としては、大韓民国公開特許（ＫＲ１０−２００７−７００５７００）に示された、欧州で現在市販中のプラミペキソール徐放錠（商品名：Ｍｉｒａｐｅｘｉｎ  Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｔａｂｌｅｔｓ）の組成物を使用した。
【００４８】
実施例２および実施例３：オイドラギットＥを追加的に含む徐放型薬学組成物の製造
下記表３の成分および含有量により、プラミペキソールを含有する徐放型薬学組成物を錠剤形態に製造した。つまり、プラミペキソールを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて倍散し、ステアリン酸マグネシウムを除いた各成分をすべて混合した後、最終的にステアリン酸マグネシウムを混合して錠剤を製造し、ロータリー打錠機上で打錠した。
【００４９】
【表３】
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【００５０】
実施例４：プラミペキソールを含有する徐放型薬学組成物の製造
下記表４の成分および含有量により、プラミペキソールを含有する徐放型薬学組成物を錠剤形態に製造した。つまり、プラミペキソールを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて倍散した後、ステアリン酸マグネシウムを除いた各成分をすべて混合した後、最終的にステアリン酸マグネシウムを混合して錠剤を製造し、ロータリー打錠機上で打錠した。
【００５１】
【表４】
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【００５２】
実験例１：Ｌ−ＨＰＣによるプラミペキソール徐放型薬学組成物の安定性の評価
前記実施例１および比較例１ないし３で製造された錠剤を、４０℃および７５％の相対湿度下での開放条件（別の包装がない完全露出状態）で苛酷試験を実施し、１週間ごとに高速液体クロマトグラフィー法で不純物の含有量を分析し、その結果を図１に示した。
図１から明らかなように、本発明にかかる実施例１は、比較例１ないし３に比べて不純物に対する上昇幅が最も低いことが確認された。したがって、プラミペキソールまたはその塩を含有する徐放型薬学組成物において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのような安定化剤を使用する場合、類縁物質の発生を抑制することにより、プラミペキソール徐放型薬学組成物の保管安定性を大きく改善できることが分かった。
【００５３】
実験例２：オイドラギットＥによるプラミペキソール徐放型薬学組成物の安定性の評価
前記実施例２および実施例３で製造された錠剤を、前記実験例１と同様の方法で安定性試験を実施し、その結果を図２に示した。
図２から明らかなように、本発明にかかる実施例２は、実施例３に比べて類縁物質の生成率が顕著に低下する結果を示し、図１に示された実施例１の場合よりもはるかに低く、同一のメタアクリル系重合体でもイオン性の特徴によって安定性をさらに増加させることができ、特に、オイドラギットＥを低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと共に使用する場合、安定性をより向上させることができることを確認した。
【００５４】
実験例３：オイドラギットＥによる溶出調整の評価
実施例４で製造されたプラミペキソール徐放型錠剤の溶解プロファイルを、標準試験管内の大韓薬典の溶出試験法で評価し、図３に示した。詳細には、大韓薬典の溶出試験法のうちパドル法を用い、溶出液（９００ｍＬの０．０５Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ６．８））を、５０ｒｐｍの回転速度および３７℃の温度で撹拌した。図３から明らかなように、プラミペキソールを含有する徐放型錠剤の薬物放出速度は、オイドラギットＥの量で良好な徐放出性を示すことを確認した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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