(57)【要約】本開示は、一般に、Ｇタンパク質共役受容体８８を調節することができる化合物、かかる化合物を含む組成物およびＧタンパク質共役受容体８８の調節方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013507371.tif 000038
（Ｉ），
［式中、
ｎは、０または１であり；
Ａは、イミダゾリル；フェニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリジニル；およびチアゾリルから選択され；
Ｒ1は、
【化２】
2013507371.tif 000039
から選択されるものであって、
ここで、
【化３】
2013507371.tif 000040
は、親分子部分への結合点を表し；
Ｒ2は、水素；Ｃ1−Ｃ3アルキル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；およびＣ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルキルから選択され；
Ｒ3は、水素；Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル；ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキルから選択されるか；
あるいは、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成し；
Ｒ4は、水素；Ｃ1−Ｃ3アルキル；およびヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成するか、またはＣ3−Ｃ6シクロアルキル；テトラヒドロフリル；およびテトラヒドロピラニルから選択される環を形成し；
Ｒ5は、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し；
Ｒ6は、水素；Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ1−Ｃ3アルキル；およびハロから選択され；ならびに
Ｒ7は、
Ｃ3−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ；
Ｃ3−Ｃ6アルコキシ；
Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ2−Ｃ3アルキニル；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ5−Ｃ6シクロアルケニル；
１または２個のＣ1−Ｃ3アルキル基で適宜置換されていてもよいＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
シクロアルキルが１または２個のＣ1−Ｃ3アルキル基で適宜置換されていてもよいＣ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；
１または２個のＣ1−Ｃ3アルキル基で適宜置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ；
ハロ；
Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロ−Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびフェニルから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル；
１または２個のハロ−Ｃ1−Ｃ3アルキル基で適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシ；
フェノキシ−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；
Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルファニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、シアノ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−ＮＨ2、ならびにＣ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびハロから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいフェノキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニル；ただし、フェニルが置換される場合、最初の置換基はフェニル環上のパラ位であるものとし；
フェニルがＣ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびハロから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ
；ならびに
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；（式中、Ｘは、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル；およびＣ1−Ｃ6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルから選択される）
から選択され；
Ｒ8は、水素；Ｃ1−Ｃ3アルキル；およびハロから選択され；ならびに
Ｒ9は、水素；Ｃ1−Ｃ3アルキル；およびハロから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｂがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂがピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、イミダゾリル；ピラジニル；ピリミジニル；およびチアゾリルから選択されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化４】
2013507371.tif 000041
（II），
［式中、
Ａは、ピラジニルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ1は、
【化５】
2013507371.tif 000042
（式中、
【化６】
2013507371.tif 000043
は、親分子部分への結合点を表す）
から選択され； 
Ｒ3は、Ｃ4アルキルおよびＣ1アルコキシ−Ｃ2アルキルから選択され；
Ｒ4は、水素であるか；あるいは
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成するか、またはＣ5シクロアルキルおよびテトラヒドロピラニルから選択される環を形成し；
Ｒ6は、水素およびハロから選択され；ならびに
Ｒ7は、
Ｃ5アルキニル；
Ｃ3シクロアルキル；
Ｃ4シクロアルキル−Ｃ1アルコキシ；および
Ｃ3アルコキシ、Ｃ1アルコキシ−Ｃ1アルキル、Ｃ3アルキルおよびＣ2アルキニルから選択される１個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニル；ただし、フェニルが置換される場合、置換基はフェニル環上のパラ位であるものとする
から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
【化７】
2013507371.tif 000044
【化８】
2013507371.tif 000045
【化９】
2013507371.tif 000046
【化１０】
2013507371.tif 000047
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項８】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における神経疾患または代謝性疾患から選択される疾患の治療方法。
【請求項９】
前記哺乳類がヒトである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記疾患が、精神病、統合失調症の失認、感情障害、注意欠陥多動障害、薬物依存、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される神経疾患である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾患が、肥満症および糖尿病から選択される代謝性疾患である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるＧタンパク質共役受容体８８の調節方法。
【請求項１３】
前記哺乳類がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｇタンパク質共役受容体８８が、神経疾患または代謝性疾患を治療するために調節される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｇタンパク質共役受容体８８が、精神病、統合失調症の失認、感情障害、注意欠陥多動障害、双極性障害、薬物依存、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される神経疾患を治療するために調節される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｇタンパク質共役受容体８８が、肥満症および糖尿病から選択される代謝性疾患を治療するために調節される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の参照）
本出願は、２００９年１０月９日に提出した米国仮特許出願第６１／２５０，０９１号の利益を請求するものである。
【０００２】
本開示は、一般に、Ｇタンパク質共役受容体８８を調節することができる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＧタンパク質共役受容体８８の調節方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
ＧＰＲ８８は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーのオーファンメンバーである。ＧＰＲ８８は、ＧＴＰｇＳ結合、カルシウム流入およびｃＡＭＰ阻害アッセイを含むいくつかのアッセイでＧＰＣＲ活性を示す。当該受容体は、肝臓を含む末梢組織での測定可能な発現と共に、ＣＮＳで高度な発現を示す。ＣＮＳ発現は、線条体で特に強く、ドーパミンＤ２受容体のものと類似しており（非特許文献１）、これは、前記受容体がドーパミン作動活性を調節する際に役割を果たしうることを示唆している。これと一致して、ＧＰＲ８８発現を欠失する遺伝学的に改変されたマウスは、ドーパミン作動性アゴニストに対して高い反応を示し、統合失調症（プレパルス抑制実験、条件回避反応）および鬱病（強制水泳試験）に関するモデルにおいて挙動が変化した。これらの結果は、ＣＮＳ疾患の治療におけるＧＰＲ８８による治療可能性を示す。また、転写プロファイリング研究により、ＧＰＲ８８発現は、双極性障害（非特許文献２および３）、統合失調症（非特許文献４）および鬱病（非特許文献５）に関する治療または状態によって変動することが明らかにされ、これは、精神疾患に関連するＣＮＳシグナル経路の必要な調節因子としてのＧＰＲ８８についてのさらなる証拠を提供する。
【０００４】
ＧＰＲ８８はまた、肝臓組織で発現されており、このことはＧＰＲ８８シグナル経路が代謝プロセスの調節に関与している可能性を示唆する。ＧＰＲ８８発現を欠失する遺伝学的に改変されたマウスの最初の表現形特性（レベル１データ）は、これらの動物がグルコースに対する反応、インスリンレベルおよびトリグリセリドに対する変化を示すことを示唆する。これらの結果から、ＧＰＲ８８活性を調節する化合物が代謝性疾患において有用性を有しうることが示唆される。
【０００５】
これらのデータに基づいて、ＧＰＲ８８活性を調節する化合物（アゴニスト、アンタゴニストまたは調節因子）は、精神病、統合失調症の失認、感情障害、注意欠陥多動障害、双極性障害、薬物依存、パーキンソン病、アルツハイマー病、肥満症および糖尿病の治療において治療上の有用性を有することが予測される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Mizushima et. al, Genomics 69, 314-321 (2000)
【非特許文献２】Ogden et al., Mol Psychiatry 2004 Nov;9(11):1007-29
【非特許文献３】Brandish,et al. Neuron, Vol.  45, 861-872, March 24, 2005
【非特許文献４】Matsuoka, et al. Synapse 2008 Jan;62(1):1-7
【非特許文献５】Conti et al., Mol Psychiatry.  2007 Feb;12(2):167-89
【発明の概要】
【０００７】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2013507371.tif 000002
（Ｉ），
［式中、
ｎは、０または１であり；
Ａは、イミダゾリル；フェニル；ピラジニル；ピリミジニル；ピリジニル；およびチアゾリルから選択され；
Ｒ1は、
【化２】
2013507371.tif 000003
から選択されるものであって、ここで、
【化３】
2013507371.tif 000004
は、親分子部分への結合点を表し；
Ｒ2は、水素；Ｃ1−Ｃ3アルキル；Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；およびＣ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルキルから選択され；
Ｒ3は、水素；Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル；ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキルから選択され；
あるいは、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成し；
Ｒ4は、水素；Ｃ1−Ｃ3アルキル；およびヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキルから選択され；あるいは
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、またはＣ3−Ｃ6シクロアルキル；テトラヒドロフリル；およびテトラヒドロピラニルから選択される環を形成し；
Ｒ5は、水素およびＣ1−Ｃ3アルキルから選択され；あるいは
Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し；
Ｒ6は、水素；Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ1−Ｃ3アルキル；およびハロから選択され；ならびに
Ｒ7は、
Ｃ3−Ｃ6アルケニル；
Ｃ2−Ｃ6アルケニルオキシ；
Ｃ3−Ｃ6アルコキシ；
Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ2−Ｃ3アルキニル；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｃ2−Ｃ6アルキニル；
Ｃ5−Ｃ6シクロアルケニル；
１または２個のＣ1−Ｃ3アルキル基で適宜置換されていてもよいＣ3−Ｃ6シクロアルキル；
シクロアルキルが１または２個のＣ1−Ｃ3アルキル基で適宜置換されていてもよいＣ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；
１または２個のＣ1−Ｃ3アルキル基で適宜置換されていてもよいＣ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ；
ハロ；
Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロ−Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびフェニルから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいヘテロサイクリル；
１または２個のハロ−Ｃ1−Ｃ3アルキル基で適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシ；
フェノキシ−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；
Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルファニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、シアノ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−ＮＨ2、ならびにＣ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびハロから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいフェノキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニル；ただし、フェニルが置換される場合、最初の置換基は、フェニル環上のパラ位であるものとし；
フェニルが、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ−Ｃ1−Ｃ3アルキルおよびハロから独立して選択される１または２個の基で適宜置換されていてもよいフェニル−Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；ならびに
Ｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−；（式中、Ｘは、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ；Ｃ1−Ｃ6アルキル；Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル；およびＣ1−Ｃ6アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロサイクリルから選択される）；
Ｒ8は、水素；Ｃ1−Ｃ3アルキル；およびハロから選択され；ならびに
Ｒ9は、水素；Ｃ1−Ｃ3アルキル；およびハロから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００８】
第１の態様の第１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、Ｂはフェニルである。
【０００９】
第１の態様の第２の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、Ｂはピリジニルである。
【００１０】
第１の態様の第３の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであって、式中、Ｂは、イミダゾリル；ピラジニル；ピリミジニル；およびチアゾリルから選択されるものである。
【００１１】
第２の態様において、本発明は、式（ＩＩ）
【化４】
2013507371.tif 000005
（ＩＩ），
［式中、
Ａは、ピラジニルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ1は、
【化５】
2013507371.tif 000006
（式中、
【化６】
2013507371.tif 000007
」は、親分子部分への結合点を表す）
から選択されるものであって、；
Ｒ3は、Ｃ4アルキルおよびＣ1アルコキシ−Ｃ2アルキルから選択され；
Ｒ4は、水素であり；あるいは
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し、またはＣ5シクロアルキルおよびテトラヒドロピラニルから選択される環を形成し；
Ｒ6は、水素およびハロから選択され；ならびに
Ｒ7は、
Ｃ5アルキニル；
Ｃ3シクロアルキル；
Ｃ4シクロアルキル−Ｃ1アルコキシ；および
Ｃ3アルコキシ、Ｃ1アルコキシ−Ｃ1アルキル、Ｃ3アルキルおよびＣ2アルキニルから選択される１個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニル、ただし、フェニルが置換される場合、その置換基はフェニル環上のパラ位であるとする、
から選択される］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１２】
第３の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【００１３】
第４の態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における神経疾患または代謝性疾患から選択される疾患の治療方法を提供する。
【００１４】
第４の態様の第１の実施態様において、哺乳類はヒトである。
【００１５】
第４の態様の第２の実施態様において、疾患は、精神病、統合失調症の失認、感情障害、注意欠陥多動障害、薬物依存、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される神経疾患である。
【００１６】
第４の態様の第３の実施態様において、疾患は、肥満症および糖尿病から選択される代謝性疾患である。
【００１７】
第５の態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるＧタンパク質共役受容体８８の調節方法を提供する。
【００１８】
第５の態様の第１の実施態様において、哺乳類はヒトである。
【００１９】
第５の態様の第２の実施態様において、Ｇタンパク質共役受容体８８は、神経疾患または代謝性疾患を治療するために調節される。
【００２０】
第５の態様の第３の実施態様において、Ｇタンパク質共役受容体８８は、神経疾患を治療するために調節されるものであって、前記神経疾患は、精神病、統合失調症の失認、感情障害、注意欠陥多動障害、双極性障害、薬物依存、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択されるものである。
【００２１】
第５の態様の第４の実施態様において、Ｇタンパク質共役受容体８８は、代謝性疾患を治療するために調節されるものであって、前記代謝性疾患は、肥満症および糖尿病から選択されるものである。
【００２２】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の態様および／または態様の２つまたはそれ以上の適当な組み合わせを含みうる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明のさらに他の実施態様および態様は、下記に提供される記載から明らかである。
【００２４】
本明細書の本発明の記載は、化学結合の法則および原理に従って解釈されるべきである。ある例において、所定の位置に置換基を導入するために水素原子を除くことが必要となることもある。
【００２５】
本発明に包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定であるものと理解されるべきである。
【００２６】
本明細書で引用される全ての特許公報、特許出願公報および参考文献は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる。矛盾が生じる場合、定義を含む本開示が優先される。
【００２７】
本明細書で用いられるように、下記の用語は、示されている意味を有する。
【００２８】
本明細書で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、特に断りがない限り、複数の対象が含まれる。
【００２９】
ある例において、ある特定の基中の炭素原子数は、その基の表記の前に表される。例えば、用語「Ｃ2-6アルケニル」は、２から６個の炭素原子を含有するアルケニル基を表す。これらの表記が存在する場合、それらは、本明細書に含まれる全ての他の定義に優先する。
【００３０】
本明細書で用いられるように、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含有する２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味する。
【００３１】
本明細書で用いられるように、用語「アルケニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルケニル基を意味する。
【００３２】
本明細書で用いられるように、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を意味する。
【００３３】
本明細書で用いられるように、用語「アルコキシアルキル」は、１、２または３個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００３４】
本明細書で用いられるように、用語「アルコキシアルキニル」は、１、２または３個のアルコキシ基で置換されたアルキニル基を意味する。
【００３５】
本明細書で用いられるように、用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を意味する。
【００３６】
本明細書で用いられるように、用語「アルコキシカルボニルアルキル」は、１、２または３個のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００３７】
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から派生した基を意味する。
【００３８】
本明細書で用いられるように、用語「アルキルスルファニル」は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を意味する。
【００３９】
本明細書で用いられるように、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含有する２から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味する。
【００４０】
本明細書で用いられるように、用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００４１】
本明細書で用いられるように、用語「シアノ」は、−ＣＮを意味する。
【００４２】
本明細書で用いられるように、用語「シアノアルキル」は、１、２または３個のシアノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４３】
本明細書で用いられるように、用語「シクロアルケニル」は、５から７個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する部分的に不飽和な単環式炭化水素環基を意味する。シクロアルケニル基の代表的な例には、以下に限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれる。
【００４４】
本明細書で用いられるように、用語「シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する飽和単環式炭化水素環基を意味する。シクロアルキル基の代表的な例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００４５】
本明細書で用いられるように、用語「（シクロアルキル）アルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を意味する。
【００４６】
本明細書で用いられるように、用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を意味する。
【００４７】
本明細書で用いられるように、用語「（シクロアルキル）アルキル」は、１、２または３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４８】
本明細書で用いられるように、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００４９】
本明細書で用いられるように、用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を意味する。
【００５０】
本明細書で用いられるように、用語「ハロアルキル」は、１、２、３または４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。
【００５１】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロサイクリル」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する４、５、６または７員環を意味する。４員環は、０個の二重結合を有し、５員環は、０から２個の二重結合を有し、ならびに６および７員環は、０から３個の二重結合を有する。用語「ヘテロサイクリル」には、ヘテロサイクリル環が、別の単環式ヘテロサイクリル基または４から６員芳香族もしくは非芳香族炭素環；ならびに架橋二環式基、例えば７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オク−２−チルおよび２−アザビシクロ［２．２．２］オク−３−チルなどに縮合されている二環式基も含まれる。本発明のヘテロサイクリル基は、基中のいずれかの炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合されうる。ヘテロサイクリル基の例には、以下に限定されないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オク−２−チルおよび２−アザビシクロ［２．２．２］オク−３−チルが含まれる。
【００５２】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロサイクリルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロサイクリル基を意味する。
【００５３】
本明細書で用いられるように、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨを意味する。
【００５４】
本明細書で用いられるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、１、２または３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００５５】
本明細書で用いられるように、用語「フェノキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したフェニル基を意味する。
【００５６】
本明細書で用いられるように、用語「フェニルアルコキシ」は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したフェニル基を意味する。
【００５７】
不斉中心は、本発明の化合物中に存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ］によって表記される。本発明には、Ｇタンパク質共役受容体８８を調節する能力を有する全ての立体化学異性体型またはその混合物が含まれると認識されるべきである。化合物の各立体異性体は、キラル中心を含有する市販品として入手可能な出発物質から合成するか、あるいはエナンチオマー生成物の混合物の製造、続いてジアステレオマー混合物への変換、次いで分離または再結晶などの分離、クロマトグラフィー技術、またはキラルクロマトグラフィーカラム上のエナンチオマーの直接的な分離によって製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販品として入手可能であるか、あるいは当該技術分野で公知の技術によって製造され、分割されうるかのいずれかである。
【００５８】
本発明の特定の化合物はまた、分離可能でありうる異なる安定な立体配座型で存在しうる。非対称単結合に関する回転の制限による、例えば、立体障害または環のひずみ（ring strain）によるねじり非対称は、異なる配座異性体の分離を可能にしうる。本発明には、これらの化合物の各構造異性体およびその混合物が含まれる。
【００５９】
用語「本発明の化合物」およびこれと同等の表現は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含するものとされる。同様に、中間体に関しても、文中で可能ならばそれらの塩を包含するものとされる。
【００６０】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在しうる。用語「医薬的に許容される塩」は、本明細書で用いられるように、水もしくは油可溶性または分散性である本発明の化合物の塩または双性型を表し、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなく患者の組織と接触して用いるのに適しており、それらの意図する用途に対して有効である。この塩は、本化合物の最終的な単離および精製時に、あるいは適当な窒素原子を適当な酸と反応させることによって別々に製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンホレート（camphorate）、カンフォースルホン酸塩（camphorsulfonate）；ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、二ヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロプリオネート（proprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。医薬的に許容される付加塩を生成するために用いることができる酸の例には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸が含まれる。
【００６１】
塩基付加（Basic addition）塩は、そのカルボキシ基を、適当な塩基、例えば、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と、あるいはアンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによって、その化合物の最終的な単離および精製時に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、ならびに非毒性第四級アミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンが含まれる。塩基付加塩の生成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが含まれる。
【００６２】
治療上の用途において、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬的に許容される塩がそのまま化学物質として投与されうることが可能である場合、その活性成分を医薬組成物として供することが可能である。よって、本発明は、さらに、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本明細書で用いられるように、用語「治療上有効量」は、有効な患者の利益を示すために十分な各活性成分の総量を意味する。各活性成分が単独で投与される場合、この用語は、その成分単独のものを意味する。組み合わせて投与される場合、この用語は、組み合わせて、連続して、または同時にのいずれかで投与されて治療効果を生じる活性成分の合計量を意味する。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤のその他の成分と適合可能であり、その受容者に対して有毒でないことが許容されなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合させることを特徴とする医薬製剤の製造方法もまた提供される。本明細書で用いられるように、用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスクの均整がとれ、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴うことなく患者の組織と接触して用いるのに適しており、それらの目的の用途に有効であるこれらの化合物、物質、組成物および／または製剤を意味する。
【００６３】
医薬製剤は、単位用量あたりの所定量の活性成分を含有する単位製剤で提示されうる。本発明の化合物の１日につき１キログラム体重あたり約０．０１および約２５０ミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ」）の間、好ましくは、１日につき約０．０５および約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間の用量レベルは、疾患の予防および治療のための単剤治療時に典型的である。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１から約５回で、あるいは連続吸入として投与される。かかる投与は、慢性期または急性期の治療として用いることができる。担体物質と組み合わせて単一製剤を製造しうる活性成分の量は、治療される病状、病状の重症度、投与時期、投与経路、用いられる化合物の排出速度、治療期間、患者の年齢、性別、体重および状態に応じて変動する。好ましい単位製剤は、活性成分を、本明細書の上記に記載されるような１日の用量または分割用量、あるいはその適当な分割用量で含有するものである。治療は、本化合物の最適な用量より実質的に少ない用量から開始されうる。その後、用量は、この状況下で最適な効果が達成されるまで少しずつ増加される。一般に、化合物は、最も望ましくは、有毒もしくは有害な副作用を全く生じることなく有益な効果を一般にもたらす濃度レベルで投与される。
【００６４】
本発明の組成物が本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療剤もしくは予防剤を含む場合、本化合物およびさらなる薬剤は、通常、単剤投薬計画で通常投与される用量の約１０から１５０％の間、より好ましくは、約１０および８０％の間の用量レベルで存在する。
【００６５】
医薬製剤は、いずれかの適当な経路、例えば、経口（バッカルまたは舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下または経皮）、膣または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、静脈内または皮内注射もしくは注入を含む）経路による投与で適用されうる。かかる製剤は、薬学の技術分野で公知の方法によって、例えば、活性成分を担体もしくは賦形剤と混合させること（bringing into association）によって製造されうる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【００６６】
経口投与に用いられる医薬製剤は、カプセル剤または錠剤；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用フォームまたはホイップ；あるいは水中油型液体乳濁液もしくは油中水型乳濁液などの別々の単位として提示されうる。
【００６７】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与においては、活性薬物成分は、経口で非毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと併用することができる。散剤は、本化合物を適当な細かいサイズに粉砕し、同様に粉砕した医薬担体、例えば、デンプンまたはマンニトールのような食用の炭水化物などと混合することによって製造される。芳香剤、保存剤、分散剤および着色剤もまた存在しうる。
【００６８】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシース（gelatin sheath）に充填することによって製造される。流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコールが、充填工程前に粉末混合物に添加されうる。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムはまた、カプセルが摂取された時の薬剤の有効性を向上させるために添加されうる。
【００６９】
さらに、所望もしくは必要とされる場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に取り込まれうる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ乳糖などの天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが含まれる。これらの製剤で用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、以下に限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒化もしくはスラッグし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、適当に粉砕した本化合物を、上記に記載されるような希釈剤または塩基、適宜、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelatining）またはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（パラフィンなど）、吸収促進剤（第四級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンまたはリン酸水素カルシウムなど）と混合することによって調製される。粉末混合物は、結合剤（シロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）またはセルロース性物質もしくはポリマー性物質の溶液）で湿らせ、ふるいに押し通すことによって造粒化されうる。造粒化の代わりとして、粉末混合物は、該粉末混合物を打錠機に通して処理し、結果物は、不完全に成型されたスラグで、顆粒に粉砕することができる。顆粒物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって、錠剤形成臼にくっつくことを防ぐために滑沢化されうる。次いで、滑沢化された混合物は、錠剤に圧縮される。本発明の化合物はまた、自由流動性不活性担体と組み合わされ、造粒化またはスラッグ化工程を経ることなく直接的に錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシールコーティング、糖またはポリマー性物質のコーティングおよびワックスの研磨コーティングからなる透明または不透明な保護コーティングが施されうる。染料は、異なる単位製剤を区別するためにこれらのコーティングに加えらうる。
【００７０】
経口流体、例えば、溶液、シロップ剤、エリキシル剤は、定められた量に所定量の化合物が含まれ得るように用量単位形態で調製されうる。シロップ剤は、化合物を適当に風味付けされた水溶液中に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、毒性のないビヒクルを使用することによって調製される。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳濁剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味料のような風味添加剤、またはサッカリンもしくはその他の人工甘味料などもまた添加することができる。
【００７１】
可能ならば、経口投与用製剤は、マイクロカプセル化することができる。前記製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中で粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を延長もしくは持続させるように調製することができる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、小型の単層ビシクル、大型の単層ビシクル、および多重層ビシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成されうる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、モノクローナル抗体を化合物分子がカップリングされる各担体として使用して送達されうる。化合物はまた、標的を設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングされ得る。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール（polyhydroxyethylaspartamidephenol）、またはパルミトイル残基（palitoyl residue）で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれる。さらに、化合物は、薬物の放出制御を達成するのに有用な生物分解性ポリマーの一クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーにカップリングされうる。
【００７４】
経皮投与に用いられる医薬製剤は、レシピエントの上皮に長期間密接に接触させ続けるために別々のパッチとして提示されうる。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 1986, 3(6), 318で一般的に記載されるように、イオン導入によりパッチから送達され得る。
【００７５】
局所投与に用いられる医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液、ローション剤、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー剤、エアロゾルまたは油として製剤化され得る。
【００７６】
直腸投与に用いられる医薬製剤は、座薬または浣腸として提示され得る。
【００７７】
担体が固体である経鼻投与に用いられる医薬製剤には、嗅ぎ薬の様式で、すなわち、鼻近くに固定した粉末の容器から鼻腔を通した急速な吸入で投与される、例えば、２０から５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗末が含まれる。経鼻スプレーまたは点鼻薬としての投与のための、担体が液体である適当な製剤には、活性成分の水性または油性液剤が含まれる。
【００７８】
吸入による投与に用いられる医薬製剤には、微粒子ダストもしくはミストが含まれ、これらは、様々なタイプの定量加圧型エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって作り出されうる。
【００７９】
膣投与に用いられる医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡またはスプレー製剤として提示されうる。
【００８０】
非経口投与に用いられる医薬製剤には、水性および非水性滅菌注射溶液（抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質が含まれうる）；ならびに水性および非水性滅菌懸濁液（懸濁化剤および増粘剤が含まれうる）が含まれる。製剤は、単位用量または複数回投与量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアル中で提示されてもよく、滅菌液体担体、例えば、注射用水を使用直前で添加することのみを必要とする凍結乾燥条件で保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液はまた、滅菌された散剤、顆粒剤および錠剤から調製されうる。
【００８１】
特に上記の成分に加えて、製剤には、当該製剤のタイプを考慮した当該技術分野で慣用的なその他の薬剤が含まれてもよく、例えば、経口投与に適当な製剤には、香味剤が含まれてもよいことが理解されるべきである。
【００８２】
用語「患者」には、ヒトおよびその他の哺乳類の両方が含まれる。
【００８３】
用語「治療する」は、：（ｉ）疾患、障害または状態が、当該疾患、障害および／または状態にかかりやすいが、まだそれにかかっていると診断されていない患者で生じることを予防し；（ｉｉ）疾患、障害または状態を抑え、すなわち、その進行を停止させ；ならびに（ｉｉｉ）疾患、障害または状態を軽減し、すなわち、疾患、障害および／または状態の退縮を生じることを意味する。
【００８４】
本発明は、合成プロセスによって、あるいはヒトまたは動物の体内（インビボ）で生じるプロセスを含む代謝プロセスまたはインビトロで生じるプロセスによって調製される式（Ｉ）の化合物が包含されるものとされる。
【００８５】
特に下記の例示的なスキームおよび実施例に含まれる本出願で用いられる略語は、当業者に周知である。用いられる略語のいくつかは下記のとおりである：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートに対してＨＡＴＵ；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートに対してＢＯＰ；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩に対してＥＤＣまたはＥＤＣＩ；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレートに対してＴＢＴＵ；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルに対してＢＯＣまたはＢｏｃ；アリールに対してＡｒ；エチルに対してＥｔ；ｔｅｒｔ−ブチルに対してｔＢｕ；フェニルに対してＰｈ；メチルに対してＭｅ；ジメチルスルホキシドに対してＤＭＳＯ；時間に対してｈまたはｈｒまたはｈｒｓ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対してＤＭＦ；分に対してｍｉｎまたはｍｉｎｓ；ジクロロメタンに対してＤＣＭ；トリエチルアミンに対してＴＥＡまたはＥｔ3Ｎ；酢酸エチルに対してＥｔＯＡｃ；ヘキサンに対してＨｅｘまたはｈｅｘ；アセトニトリルに対してＭｅＣＮ；トリフルオロ酢酸に対してＴＦＡ；保持時間または室温に対してＲＴまたはｒｔまたはｒ．ｔ．；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルに対してＴＢＳ；テトラブチルアンモニウム フルオリドに対してＴＢＡＦ；ジイソプロピルエチルアミンに対してＤＩＥＡ；ジエチルエーテルに対してＥｔ2Ｏ；ピリジン ２−スルホネートに対してＰｙ．ＳＯ3；１，２−ジクロロエタンに対してＤＣＥ；ならびにＣＤ3ＯＤに対してＭｅＯＤ。
【実施例】
【００８６】
本開示は、その範囲を限定することが意図されていない特定の実施態様について記載されている。一方で、本開示は、特許請求の範囲の範囲内に含まれうる全ての代替、改変および均等物を網羅する。よって、下記の実施例は、具体的な実施形態を含み、本開示の１つの実施を例示し、実施例がある態様の例示のためであって、最も有用で、その手順および概念的な態様を容易に理解される記載と考えられるものを提供するために示されていると認識される。
【００８７】
本発明の化合物は、この項目に記載される反応および技術、ならびに当業者に公知であるその他の合成方法を用いて製造されうる。これらの反応は、用いられる試薬および物質に適当であり、もたらされる変換に適切な溶媒中で行われる。また、下記に記載の合成方法の説明において、溶媒、反応温度、実験時間およびワークアップ手順の選択を含む全ての推奨される反応条件は、当業者によって容易に認識される反応の標準的な条件であるように選択されるものと考えられる。分子の様々な部分に存在する官能基が推奨される試薬および反応に適合すべきことは、有機合成の当業者によって理解される。かかる反応条件に適合する置換基の制限は、当業者によって容易に理解され、代替する方法も用いられるべきである。
【００８８】
式８の化合物は、スキーム１に概略が示される方法によって調製される。式１の化合物のヒドロキシル基が三酸化硫黄ピリジン錯体のような適当な酸化剤で酸化されて、アルデヒド化合物２を生じる。化合物２を４−ブロモアニリン３で還元的アミノ化して中間体化合物４を得る。次いで、中間体化合物４は、その対応するアシル塩化物によって、あるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基および溶媒の存在下で標準的なペプチドカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵを用いて、化合物５などのカルボン酸化合物とカップリングされて化合物６を生じる。化合物６を、適当なカップリング試薬を用いてスズキカップリングまたはその他の触媒クロスカップリングを行って化合物７を得る。カルバミン酸ｔ−ブチルの保護基を酸性条件下で除去することによって式８の化合物を得る。
スキーム１
【化７】
2013507371.tif 000008
【００８９】
市販品として入手できない式１の化合物は、スキーム２に示されるような対応する酸化合物を還元することによって調製される。
スキーム２
【化８】
2013507371.tif 000009
【００９０】
市販品として入手できないアリールシクロプロパンカルボン酸化合物５は、スキーム３に従って調製される。アリールアルケン化合物１０は、触媒条件下でｔ−ブチルジアゾアセテート化合物１１と反応してアリールシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル化合物１２を生じる。あるいは、化合物１０のエポキシ化によりエポキシド化合物１３を得る。化合物１３をｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート化合物１４でシクロプロパン化して、アリールシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル化合物１２を供する。前記ｔ−ブチルを酸性条件下で除去して、アリールシクロプロパンカルボン酸化合物５を得る。
スキーム３
【化９】
2013507371.tif 000010
【００９１】
アリールシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル化合物１２はまた、スキーム４に概略が示されるように、アリールアルデヒド化合物１５からも調製される。アリールアルデヒド化合物１５をｔ−ブチルトリフェニルホスフィノアセテート１６と反応させて化合物１７を得る。化合物１７をシクロプロパン化して、アリールシクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル化合物１２を得る。
スキーム４
【化１０】
2013507371.tif 000011
【００９２】
式２５の化合物は、スキーム５に概略が示される方法によって調製される。４−アミノフェノール１８のフェノール基をシリルエーテルとして保護して化合物１９を得る。化合物１９を化合物２などのアルデヒド化合物を用いて還元的にアミノ化して中間体化合物２１を得る。次いで、中間体化合物２１は、その対応するアシル塩化物によって、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基および溶媒の存在下でＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いて、化合物５などのカルボン酸化合物とカップリングされて、化合物２２を生じる。化合物２２のフェノール保護基を除去して、フェノール化合物２３を得る。化合物２３を塩基性条件下で適当なアルキル化剤でアルキル化して式２４の化合物を得る。ｔ−ブチルカルバメート保護基を酸性条件下で除去して式２５の化合物を得る。
スキーム５
【化１１】
2013507371.tif 000012
【００９３】
式３０の化合物は、スキーム６に概略が示される方法によって調製される。化合物２６を化合物２などのアルデヒド化合物で還元的にアミノ化して、中間体化合物２７を得る。続いて、中間体化合物２７は、その対応するアシル塩化物によって、あるいはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基および溶媒の存在下でＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いて、化合物５などのカルボン酸化合物とカップリングされて化合物２８を生じる。化合物２８を、適当なカップリング試薬を用いてスズキカップリングさせて、または別の触媒クロスカップリングさせて、化合物２９を得る。ｔ−ブチルカルバメート保護基を酸性条件下で除去して式３０の化合物を得る。
スキーム６
【化１２】
2013507371.tif 000013
【００９４】
スキーム１〜６を用いて合成した様々な類似体は表１に列挙され、またはその構造は下記の表に示される。
表１
【化１３】
2013507371.tif 000014
【表１】
2013507371.tif 000015
2013507371.tif 000016
【００９５】
実施例
下記の実施例において、全ての温度は摂氏温度で示す。融点は、Ｍｅｌｔｅｍｐ  ３．０  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅ，Ｉｎｃ．キャピラリー融点装置（capillary melting point apparatus）で記録し、修正していない。陽子磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００分光計で記録した。全てのスペクトルは、示される溶媒中で調べ、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場のδ単位で報告し、プロトン間の結合定数をヘルツ（Ｈｚ）で報告する。多重度パターンは以下のとおりである：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，広域ピーク；ｄｄ，二重項の二重項；ｂｒ  ｄ，広域ニ重項；ｄｔ，三重項の二重項；ｂｒ  ｓ，広域一重項；ｄｑ，四重項の二重項。赤外線（ＩＲ）スペクトルは、臭化カリウム（ＫＢｒ）または塩化ナトリウムフィルムを用いて、Ｊａｓｃｏ  ＦＴ／ＩＲ−４１０またはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ２０００  ＦＴ−ＩＲ分光計の４０００ｃｍ-1から４００ｃｍ-1で調べ、ポリスチレンフィルムの１６０１ｃｍ-1吸収に較正し、逆数センチメーター（ｃｍ-1）で報告した。旋光度［α］Dは、示される溶媒中でＲｕｄｏｌｐｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｕｔｏｐｏｌ  ＩＶ偏光計で測定し；濃度はｍｇ／ｍＬで示される。低分解能質量スペクトル（ＭＳ）および見掛けの分子（ＭＨ+）または（Ｍ−Ｈ）+は、Ｆｉｎｎｅｇａｎ  ＳＳＱ７０００で決定した。高分解能質量スペクトルは、Ｆｉｎｎｅｇａｎ  ＭＡＴ９００で決定した。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱに接続した島津ＬＣにかけた。
【００９６】
実施例１
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
【化１４】
2013507371.tif 000017
パートＡ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸
２−ビニルピリジン（０．２９ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）、５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィンコバルト（ＩＩ）（３６ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセテート（０．４５ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１２ｍＬ）を、密封した管の中で８０℃で２時間加熱した。濃い紫色の反応混合物を室温に冷まし、次いで濃縮した。残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中で１０％  酢酸エチル）によって精製して、清澄な無色の油状物を得て、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。生じた反応物を室温に終夜保ち、次いで濃縮して、４８０ｍｇ（８９％）の固形物を得て、キラルクロマトグラフィー（ヘキサン中で１６％のエタノールを５ｍＬ／分で溶出するＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２０ｘ２５０ｍｍ）で精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸を黄褐色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, C6D6) δ 8.38 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 6.99 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.60 (ddd, J=7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1 H), 2.74 (dddd, J=16.5, 8.8, 5.6, 3.8 Hz, 2 H), 1.83 (ddd, J=8.7, 5.7, 3.3 Hz, 1 H), 1.76 (ddd, J=8.7, 5.5, 3.3 Hz, 1 H), 1.49 (s, 9 H); LRMS (ESI) m/e 164.1 [(M + H)+, C9H10NO2についての計算値 164.1].
【００９７】
パートＢ．［（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−４−オキソ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（４００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液を、シュウ酸クロリド（０．３５ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０μＬ）で処理した。生じた反応混合物を３５℃に２時間保ち、次いで室温に冷まし、乾燥するまで濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−ブロモ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチルブチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を室温に終夜保った。生じた懸濁液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）の間で分液処理した。前記層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、残渣を得て、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中で２５％  酢酸エチル）で精製して、［（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−４−オキソ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−ブチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２０ｍｇ，収率７０％）を清澄な無色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 7.54 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.04 (dd, J=6.9, 5.2 Hz, 1 H), 4.97 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.37 (dd, J=13.4, 12.1 Hz, 1 H), 3.67 - 3.80 (m, 1 H), 3.14 (dd, J=13.9, 3.8 Hz, 1 H), 2.69 (ddd, J=9.0, 5.6, 4.0 Hz, 1 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 1.55 - 1.65 (m, 1 H), 1.47 (s, 11 H), 1.06 - 1.16 (m, 1 H), 0.83 - 0.93 (m, 6 H); LRMS (ESI) m/e 516.0 [(M + H)+, C26H35BrN3O3についての計算値 516.2].
【００９８】
パートＣ．（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−（２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−４−オキソ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−ブチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、４−メトキシメチルフェニルボロン酸（１５ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５ｍｇ，０．００６２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を、密封した管の中でマイクロ波照射により１６０℃で５分間加熱した。生じた混合物を１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、分取ＨＰＬＣ（中性移動相）により精製して、（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−（２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ，収率７２％）を無色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.32 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 5 H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 1 H), 5.04 - 5.13 (m, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.37 - 4.49 (m, 1 H), 3.75 - 3.86 (m, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 3.15 - 3.26 (m, 1 H), 2.67 - 2.78 (m, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 1 H), 1.61 (br.  s., 2 H), 1.51 - 1.56 (m, 1 H), 1.49 (s, 7 H), 1.45 (br.  s., 1 H), 1.06 - 1.18 (m, 1 H), 0.84 - 0.94 (m, 7 H); LRMS (ESI) m/e 558.3 [(M + H)+, C34H44N3O4についての計算値 558.3]
【００９９】
パートＤ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−（２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）の溶液を、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｎ，０．５ｍＬ）で処理し、得られた反応混合液を室温に１２時間保った。次いで、当該反応液を乾燥するまで濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド（１８ｍｇ，収率９５％）を白色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.49 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.23 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 3 H), 7.44 - 7.54 (m, 5 H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 4.22 (dd, J=14.9, 9.1 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J=14.9, 2.5 Hz, 1 H), 3.62 - 3.66 (m, 1 H), 3.54 - 3.59 (m, 1 H), 3.46 - 3.50 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 2.83 - 2.90 (m, 1 H), 2.07 - 2.13 (m, 1 H), 1.84 - 1.92 (m, 1 H), 1.64 - 1.74 (m, 1 H), 1.60 (dt, J=8.7, 5.5 Hz, 1 H), 1.24 - 1.36 (m, 1 H), 1.06 - 1.22 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.76 (t, J=7.3 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 458.1 [(M + H)+, C29H36N3O2についての計算値 458.3].
【０１００】
実施例２
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸 （（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド
【化１５】
2013507371.tif 000018
パートＡ．（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−４−オキソ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシフェニルボロン酸（３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を、密封した管の中でマイクロ波照射により１６０℃で５分間加熱した。生じた混合物を、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得て、分取ＨＰＬＣ（中性移動相）で精製して、（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ，収率６５％）を無色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 8.30 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.44 - 7.58 (m, 5 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.10 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.61 (td, J=12.1, 6.1 Hz, 1 H), 4.43 (t, J=12.8 Hz, 1 H), 3.74 - 3.86 (m, 1 H), 3.20 (dd, J=13.8, 3.7 Hz, 1 H), 2.67 - 2.79 (m, 1 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 1.58 - 1.68 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.39 (d, J=6.1 Hz, 6 H), 1.04 - 1.19 (m, 1 H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 572.3 [(M + H)+, C35H46N3O4についての計算値 572.3].
【０１０１】
パートＢ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド
（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−（２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）の溶液を、ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｎ，０．５ｍＬ）で処理し、得られた反応混合液を室温に１２時間保った。続いて、反応液を乾燥するまで濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド（３８ｍｇ，収率９５％）を白色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.34 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.95 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.38 - 7.45 (m, 3 H), 7.29 - 7.37 (m, 3 H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 4.54 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1 H), 4.22 (dd, J=15.0, 9.0 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J=15.0, 2.7 Hz, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 1 H), 1.99 - 2.06 (m, 1 H), 1.72 - 1.80 (m, 1 H), 1.63 - 1.71 (m, 1 H), 1.45 - 1.54 (m, 1 H), 1.26 - 1.36 (m, 1 H), 1.24 (d, J=6.1 Hz, 6 H), 1.05 - 1.17 (m, 1 H), 0.88 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.75 (t, 3 H); LRMS (ESI) m/e 472.3 [(M + H)+, C30H38N3O2についての計算値 472.3]
【０１０２】
実施例３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−プロピルビフェニル−４−イル）−アミド
【化１６】
2013507371.tif 000019
パートＡ．（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−４−オキソ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロピル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、４−プロピルフェニルボロン酸（３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を、密封した管の中でマイクロ波照射により１６０℃で５分間加熱した。生じた混合物を１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得て、分取ＨＰＬＣ（中性移動相）により精製して、（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ，収率６５％）を無色の油状物として得た；1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 8.29 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.46 - 7.59 (m, 5 H), 7.24 - 7.34 (m, 4 H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.96 - 7.04 (m, 1 H), 5.10 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.43 (t, J=12.8 Hz, 1 H), 3.76 - 3.87 (m, 1 H), 3.20 (dd, J=13.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.68 - 2.75 (m, 1 H), 2.65 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.98 - 2.05 (m, 1 H), 1.65 - 1.76 (m, 2 H), 1.59 - 1.65 (m, 1 H), 1.49 (s, 11 H), 1.07 - 1.18 (m, 1 H), 1.00 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 556.3 [(M + H)+, C35H46N3O3についての計算値 556.4]
【０１０３】
パートＢ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミド
（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−（２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）の溶液を、ジオキサン（４Ｎ，０．５ｍＬ）中のＨＣｌ溶液で処理し、得られた反応混合液を室温に１２時間保った。続いて、反応液を乾燥するまで濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミド（３８ｍｇ，収率９５％）を白色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 1 H), 7.57 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.33 - 7.43 (m, 5 H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 4.21 (dd, J=14.9, 9.1 Hz, 1 H), 3.65 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.53 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 1.70 - 1.78 (m, 1 H), 1.61 - 1.70 (m, 1 H), 1.57 (dd, J=15.2, 7.6 Hz, 2 H), 1.43 - 1.51 (m, 1 H), 1.22 - 1.36 (m, 1 H), 1.05 - 1.17 (m, 1 H), 0.82 - 0.90 (m, 6 H), 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3 H) ; LRMS (ESI) m/e 456.3 [(M + H)+, C30H38N3Oについての計算値 456.3]
【０１０４】
実施例４
（トランス）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
【化１７】
2013507371.tif 000020
パートＡ．［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（４−ブロモ−フェニル）−［（トランス）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパン−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
過剰量の塩化チオニル（１０ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３０１ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間還流させた。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、高真空ポンプにさらに１時間かけた。生じた酸塩化物を２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、次いでアミン化合物（５１０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＥＡ（０．４ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。続いて、５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、シリカゲルの薄いパッドに通して濾過し、濃縮した。２〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してＩＳＣＯにより精製して、５９６ｍｇ（８１％）の所望生成物を得た。
【０１０５】
パートＢ．（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［［（トランス）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
マイクロ波バイアル中の８０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の臭化アリール、［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（４−ブロモ−フェニル）−［（トランス）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、ボロン酸（２６ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４１．５ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（５．３ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）、６ｍＬのＭｅＣＮおよび１ｍＬの水を加えた。生じた混合物をマイクロ波により１４０℃で３０分間照射した。次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、濃縮し、続いて中性ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣで精製して、６２ｍｇ（７２％）の所望生成物を得た。
【０１０６】
パートＣ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
２ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた４０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［［（トランス）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、過剰量（２ｍＬ）のＴＦＡを加えた。１時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空ポンプでも濃縮して、４９ｍｇ（１００％）のジＴＦＡ塩を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.13 (br.  s., 1 H), 7.71 (d, J=10.8 Hz, 4 H), 7.59 (t, J=7.5 Hz, 4 H), 7.42 (dd, J=7.7, 3.3 Hz, 2 H), 7.05 - 7.24 (m, 1 H), 4.48 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 3.63 - 3.69 (m, 2 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.39 (d, J=1.6 Hz, 3 H), 2.96 (br.  s., 1 H), 2.16 (br.  s., 1 H), 1.80 (br.  s., 2 H), 1.65 (br.  s., 1 H), 1.40 (br.  s., 1 H), 1.23 (br.  s., 1 H), 0.98 (dd, J=11.4, 6.9 Hz, 3 H), 0.84 (ddd, J=15.0, 7.4, 7.2 Hz, 3 H); m/e LCMS 476.2 [(M+1)+, C29H35FN3O2についての計算値 476.2].
【０１０７】
実施例５
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−プロピ−１−イニル−ビフェニル−４−イル）−アミド
【化１８】
2013507371.tif 000021
パートＡ：１−ブロモ−４−プロピ−１−イニル−ベンゼン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−エチニル−ベンゼン（５００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃で、テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，４．２ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドをゆっくり加えた。１５分間攪拌し、ヨウ化メチル（１．１ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。生じた反応混合液を室温で５０分間攪拌し、水に加えた。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物１−ブロモ−４−プロピ−１−イニル−ベンゼンを揮発性液体（４５０ｍｇ，収率８２．８％）として得て、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.34 (d, J=8.3 Hz, 10 H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 10 H), 1.91 (s, 3 H); GCMS, (M + 1)  = 195.1, 分子式 = C9H7Br.
【０１０８】
パートＢ：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−プロピ−１−イニル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−プロピ−１−イニル−ベンゼン（９００ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（２３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７８ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．９ｇ，１３．８９ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で攪拌し、反応を２４時間で完了させた。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−プロピ−１−イニル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（５５０ｍｇ，収率５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 1.99 (s, 3 H), 1.27 (s, 12 H); GCMS, (M + 1)  = 243.30, 分子式 = C15H19BO2
【０１０９】
パートＣ：（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−｛［（４’−プロピ−１−イニル−ビフェニル−４−イル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［（４−ブロモ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−プロピ−１−イニル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（２８０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（４３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウムの懸濁液を、１６０℃で５分間加熱するマイクロ波にかけた。反応混合液を水酸化ナトリウム（１Ｎ，水溶液）により洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−｛［（４’−プロピ−１−イニル−ビフェニル−４−イル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ，収率５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19(d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.33 - 7.51 (m, 7 H), 7.22 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=6.9, 5.2 Hz, 1 H), 4.98 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.33 (t, J=12.9 Hz, 1 H), 3.64 - 3.78 (m, 1 H), 3.11 (dd, J=13.8, 3.6631 Hz, 1 H), 2.54 - 2.69 (m, 1 H), 2.01 (s, 3 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 1.52 (dt, J=8.6, 4.3 Hz, 1 H), 1.29 - 1.48 (m, 12 H), 0.93 - 1.11 (m, 1 H), 0.73 - 0.87 (m, 6 H); LRMS ( ESI ) (M + 1) = 552.25, 分子式 = C35H41N3O3.  13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 173.73, 159.73, 156.71, 141.71, 140.32, 139.46, 132.37, 128.58, 127.21, 123.78, 123.06, 121.38, 87.22, 79.88, 79.16, 54.44, 50.46, 38.56, 28.88, 27.64, 25.63, 25.12, 18.50, 15.45, 12.15, 4.80.
【０１１０】
パートＤ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−プロピ−１−イニル−ビフェニル−４−イル）−アミド
０℃で、塩化アセチル（２２７．６ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−｛［（４’−プロピ−１−イニル−ビフェニル−４−イル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。生じた反応混合液を室温で４時間攪拌し、反応を完了させた。反応混合液を濃縮し、残渣を、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣで精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−プロピ−１−イニル−ビフェニル−４−イル）−アミドを淡褐色の固形物（１１０ｍｇ，収率６７％，トリフルオロ酢酸塩）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.46 - 8.65 (m, 1 H), 8.11 - 8.33 (m, 1 H), 7.62 - 7.78 (m, 3 H), 7.47 - 7.60 (m, 5 H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 4.32 (dd, J=15.0, 9.0 Hz, 1 H), 3.81 (dd, J=14.9, 2.3 Hz, 1 H), 3.36 - 3.44 (m, 1 H), 2.85 - 2.98 (m, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.06 (s, 3 H),1.90 - 2.00 (m, 1 H), 1.72 - 1.86 (m, 1 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 1.35 - 1.51 (m, 1 H), 1.15 - 1.32 (m, 1 H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3 H); LRMS ( ESI) = 452.2, [(M + H)+,  C30H34N3Oについての計算値 452.6]; 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ ppm 173.85, 158.36, 142.49, 142.45, 140.15, 133.58, 130.11,129.94, 128.23, 125.6, 125.63, 125.02, 88.14, 80.51, 56.93, 51.15, 37.66, 27.68, 26.80, 25.76, 18.50, 14.49, 12.07, 4.23.
【０１１１】
実施例６
トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミド
【化１９】
2013507371.tif 000022
パートＡ：２−フルオロ−６−オキシラニル−ピリジン
ＣＨ3ＣＮ（１９０ｍＬ，０．２ｍＬの水を含有）中の６−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒド（１．８８ｇ，１５ｍｍｏｌ）、トリメチルスルホニウムヨージド（３．３ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（粉砕した，３．４６ｇ，６１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下にて６５〜７０℃で終夜攪拌した。混合液を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）の間で分液処理し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（４ｘ８０ｍＬ）。ＥｔＯＡｃを合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇのカラム，ヘキサンで３分、次いでヘキサン中の０−６０％  ＥｔＯＡｃで６０分間）にかけて、所望生成物（５３０ｍｇ）を得た。
【０１１２】
パートＢ：トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２イル）−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（１０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％の油分散物，３２０ｍｇ，８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ブチル ジエチルホスホノアセテート（１．９２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。生じた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでトルエン（５ｍＬ）中の２−フルオロ−６−オキシラニル−ピリジン（５３０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液を該反応混合液に滴下して加えた。続いて、生じた混合物を１２時間加熱還流させた。混合液を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ（飽和）および水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去し、残渣をＩＳＣＯ（４０ｇのカラム，ヘキサンで３分、次いでヘキサン中の０−６０％  ＥｔＯＡｃで６０分間）にかけて所望生成物（１６５ｍｇ）を得た。MS (MH+ 238).
【０１１３】
パートＣ：トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２イル）−シクロプロパンカルボン酸
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のトランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ，１０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、混合液を濃縮して、所望生成物をＨＣｌ塩（１２０ｍｇ，７９％）として得た。MS (M-H 181).
【０１１４】
パートＤ：｛１−［（４−ブロモ−フェニルアミノ）−メチル］−シクロペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロエタン（１６０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−シクロロイシン（５．３３ｇ，２５ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（４．３ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、生じた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（４ｘ１００ｍＬ）。ＤＣＭを合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ヘキサン中で１０−３０％  ＥｔＯＡｃ）にかけて所望生成物を白色の固形物（８．３ｇ，９０％）として得た。MS (MH+ 369 および 371).
【０１１５】
パートＥ：［１−（｛（４−ブロモ−フェニル）−［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロペンチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化チオニル（２ｍＬ）中のトランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２イル）−シクロプロパンカルボン酸（０．９ｍｍｏｌ）の混合液を終夜加熱還流した。混合液を濃縮し、高真空下で２時間乾燥させた。次いで、残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の｛１−［（４−ブロモ−フェニルアミノ）−メチル］−シクロペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８０μＬ）の溶液に滴下して加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液をフラッシュカラム（ヘキサン中で２０％  ＥｔＯＡｃ）に直接付して、所望生成物を白色の固形物（３４８ｍｇ，〜７０％）として得た。MS (MH+ 532 および 534).
【０１１６】
パートＦ：（１−｛［［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミノ］−メチル｝−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（３．５／０．５ｍＬ）中の［１−（｛（４−ブロモ−フェニル）−［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射にて１４０℃で２０分間加熱した。反応混合液を短シリカパッド（ＥｔＯＡｃ）に通し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１２ｇのカラム，ヘキサン中の０−５０％  ＥｔＯＡｃに２５分間）にかけて所望生成物を得た。MS (MH+ 572).
【０１１７】
パートＧ：トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記調製物の溶液を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（２／２ｍＬ）で１時間処理した。混合物を濃縮して所望生成物をジ−ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.8 (q, J=8.0 Hz, 1 H), 7.6 (br.  s., 2 H), 7.5 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.4 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 7.3 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.2 (dd, J=7.3, 2.0 Hz, 1 H), 6.7 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 4.1 - 4.2 (m, 1 H), 4.0 - 4.1 (m, 1 H), 2.6 - 2.7 (m, 3 H), 2.0 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 1.7 - 1.9 (m, 6 H), 1.5 - 1.7 (m, J=15.0, 7.5, 7.5, 7.3 Hz, 5 H), 1.4 (td, J=5.6, 3.0 Hz, 1 H), 1.0 (t, J=7.3 Hz, 3 H).  LRMS ( ESI) = 472.2, [(M + H)+, C30H35FN3Oにつての計算値 472.6].
【０１１８】
実施例７
トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド
【化２０】
2013507371.tif 000023
パートＡ：（１−｛［［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−アミノ］−メチル｝−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（３．５／０．５ｍＬ）中の［１−（｛（４−ブロモ−フェニル）−［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１４０℃で２０分間加熱した。反応混合液を短シリカパッド（ＥｔＯＡｃ）に通し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１２ｇのカラム，ヘキサン中の０−５０％  ＥｔＯＡｃで２５分間）にかけて所望生成物を得た。MS (MH+ 588).
【０１１９】
パートＢ：トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記調製物の溶液を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（２／２ｍＬ）で１時間処理した。混合液を濃縮して所望生成物をジ−ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.8 (q, J=7.9 Hz, 1 H), 7.5 (br.  s., 2 H), 7.5 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.4 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 7.2 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.0 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.7 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H), 4.6 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1 H), 4.1 - 4.2 (m, 1 H), 4.0 - 4.1 (m, 1 H), 2.6 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 2.0 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 1.7 - 1.9 (m, 6 H), 1.7 (ddd, J=9.0, 5.4, 3.8 Hz, 1 H), 1.6 (td, J=9.2, 4.8 Hz, 2 H), 1.4 (td, J=5.6, 3.0 Hz, 1 H), 1.3 (d, J=6.1 Hz, 6 H).  LRMS ( ESI) = 488.2, [(M + H)+, C30H35FN3O2についての計算値 488.6].
【０１２０】
実施例８
トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
【化２１】
2013507371.tif 000024
パートＡ．（１−｛［［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−アミノ］−メチル｝−シクロペンチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（３．５／０．５ｍＬ）中の［１−（｛（４−ブロモ−フェニル）−［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１４０℃で２０分間加熱した。反応混合液を短シリカパッド（ＥｔＯＡｃ）に通し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１２ｇのカラム，ヘキサン中の０−５０％  ＥｔＯＡで２５分間）にかけて所望生成物を得た。MS (MH+ 574).
【０１２１】
パートＢ．トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記調製物の溶液を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（２／２ｍＬ）で１時間処理した。混合液を濃縮して所望生成物をジ−ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.8 (q, J=8.0 Hz, 1 H), 7.6 (br.  s., 2 H), 7.6 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.5 (br.  s., 2 H), 7.4 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.2 (dd, J=7.5, 2.1 Hz, 1 H), 6.7 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 4.5 (s, 2 H), 4.1 - 4.2 (m, 1 H), 4.0 - 4.1 (m, 1 H), 3.4 (s, 3 H), 2.6 (t, J=9.3 Hz, 1 H), 2.0 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 1.7 - 1.9 (m, 6 H), 1.7 (ddd, J=8.9, 5.4, 3.9 Hz, 1 H), 1.5 - 1.7 (m, 2 H), 1.4 (dd, 1 H).  LRMS ( ESI) = 474.2, [(M + H)+, C29H32FN3O2についての計算値 473.6].
【０１２２】
実施例９
トランス−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラニ−４−イルメチル）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミド
【化２２】
2013507371.tif 000025
パートＡ：（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラニ−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無溶媒中の４−メチルモルホリン（２．７ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）を、１０００ｍＬの丸底フラスコ内に含まれる無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（５．０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（３．２ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ）の０℃で素早く攪拌した溶液に、シリンジにより加えた。沈殿物がすぐに生じた。懸濁液をＮ2ブランケット下にて０℃で２０分間攪拌させ、手で回し、ガスを発生させ、メタノール（６５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ，６１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、同時に生じる反応による泡立ちをコントロールしながらできる限り早く加えた。観察可能なガスの発生が止まったら、不透明で白色の反応懸濁液を、飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）を含有する分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、シリカゲルのプラグに通し、蒸発させて４．８９ｇのオフホワイト色の固形物を得て、さらに精製することなく用いた。LRMS (ESI) m/z 232.2 [(M+H)+, C11H22NO4についての計算値 232.3].
【０１２３】
パートＢ：（４−ホルミル−テトラヒドロ−ピラニ−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水ジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ，４２．２ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のシュウ酸クロリド（２．０ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）の６８℃溶液に加え、Ｎ2ブランケット下にて６５℃で３分間攪拌させ、その後、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラニ−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８９ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。２５分後、トリエチルアミン（１４．７ｍＬ，１０５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を−６５℃でさらに２０分間攪拌させ；次いで冷水浴を取り外し、反応液を周囲温度に温め、飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、４．４８ｇの清澄な黄色の粘稠性液体を得て、さらに精製することなく用いた。LRMS (ESI) m/z 230.2 [(M+H)+, C11H20NO4についての計算値 230.3].
【０１２４】
パートＣ：｛４−［（４−ブロモ−フェニルアミノ）−メチル］−テトラヒドロ−ピラニ−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
還流冷却器およびディーン・ステーク装置に接続した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に含有される酢酸エチル（５０ｍＬ）中の（４−ホルミル−テトラヒドロ−ピラニ−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４８ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン（３．３８ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）および酢酸（１．２ｍＬ，２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2ブランケット下にて２時間加熱還流し、続いて周囲温度に冷ました。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２９ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を終夜攪拌した。次いで、反応混合液を水（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、シリカゲル上で前吸収させ、フラッシュクロマトグラフに付して（溶出溶媒：１０％（ｖ／ｖ）の酢酸エチル／ヘキサン）、所望生成物を３．１ｇの白色の固形泡状物として得た。LRMS (ESI) m/z 385.0, 387.0 [(M+H)+, C17H26N2O3Brについての計算値 386.3].
【０１２５】
パートＤ：２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，２−ジメトキシエタン（７０ｍＬ）中のナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．６３ｇ，７９．４ｍｍｏｌ）攪拌懸濁液に、周囲温度でｔｅｒｔ−ブチル ジエチルホスホノアセテート（２０．０ｇ，７９．４ｍｍｏｌ）を３０分かけて加え、次いで、さらに４０分攪拌させ、３−（オキシラン−２−イル）ピリジン（４．８ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。懸濁液を３０分間攪拌し、次いで６５℃で終夜加熱した。反応液を氷上に置き、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、橙色の油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（溶出溶媒：２０％（ｖ／ｖ）のヘキサン／ジクロロメタン）で精製して、３．０ｇの精製物質を得た。
【０１２６】
パートＥ：２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の無水ＨＣｌ溶液（４．０Ｍ，１５ｍＬ）を加えた。溶液を周囲温度で終夜攪拌させ、蒸発させて、生成物を黄色の油状物として得た。
【０１２７】
パートＦ：（４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−（２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−テトラヒドロ−ピラニ−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
シュウ酸クロリド（０．４２ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）および無水ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（０．６５ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。続いて、無溶媒のトリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を周囲温度で０．５時間撹拌させ、この時間を超えると、反応液が青色になり、固形物が分散した。反応混合液を乾燥するまで蒸発させ、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に再溶解させた。ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５４ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）溶液を、以前に生成した酸塩化物のジクロロメタン溶液にゆっくり加え、１５分間攪拌し、続いて飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、シリカゲル上で前吸収させ、フラッシュクロマトグラフに付して（溶出溶媒：６０％（ｖ／ｖ）の酢酸エチル／ヘキサン）、所望生成物を１．０６ｇの白色の固形泡状物として単離した。LRMS (ESI) m/z 530.0, 532.0 [(M+H)+, C26H33N3O4Brについての計算値 531.5].
【０１２８】
パートＧ：トランス−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（４−アミノ−テトラヒドロ−ピラニ−４−イルメチル）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミド
マグネティックスターラーバーを含む５ｍＬのガラスマイクロ波バイアルに、（４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−（２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−テトラヒドロ−ピラニ−４−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１６．３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、４−プロピル−フェニル−ボロン酸（８０．７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１７５．０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタン（８．２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）との錯体を加えた。バイアルをセプタムで閉じ、含まれる混合液を攪拌しながら、カニューレにより排気した。該バイアルをＮ2ブランケット下におき、１，２−ジメトキシエタン（４．１ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）をシリンジにより加えた。次いで、攪拌した反応溶液を、カニューレにより５回の排出／Ｎ2ブランケットサイクルにかけ、Ｎ2ブランケット下に置き、次いで２．４５ＧＨｚの比例ワット数でのマイクロ波照射によって１分ごとに５℃ずつで８５℃に合計１５分間加熱した。次いで、反応混合液をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、シリカゲル上で前吸収させ、フラッシュクロマトグラフに付した（溶離溶媒：１５％（ｖ／ｖ）の２−プロパノール／ヘキサン）。クロマトグラフィーのフラクションを合わせて、部分的に蒸発させて、最後から２番目の生成物の２−プロパノール溶液（３０ｍＬ）を得た。この溶液に、ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ，６Ｍ）を加え、該溶液を周囲温度で攪拌させた。薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：１０％（ｖ／ｖ）の２−プロパノール／ヘキサン）は、脱保護が１５分以内に完了したことを示し、該反応溶液を乾燥するまで蒸発させ、続いてメタノール中に溶解させた。この攪拌メタノール溶液をジエチルエーテルで希釈して、所望生成物の塩酸塩をアモルファス白色粉末として沈殿させ、濾過によって単離した。濾過物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて１３５．１ｍｇの生成物を得た；m.p.180-183℃.  1H NMR (400 MHz, DMSO- D6): δ ppm 8.54 (d, j = 4.3 Hz, 1H), 8.27 (br s, 2H), 8.04-8.17 (m, 1H), 7.68 (d, j = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, j = 7.8 Hz, 2H 7.54 (d, j = 8.1 Hz, 3H),  7.27 (d, j = 8.1 Hz, 2H 4.22 (d, j = 15.2 Hz, 1H), 4.09 (d, j = 14.9Hz, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 1H),  3.32-3.44 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 1H), 2.92-3.05 (m, 1H), 2.59 (t, j = 7.3 Hz, 2H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.54-1.84 (m, 8H), 0.91(t, j = 7.3 Hz, 3H).  13C NMR (100 MHz, D6-DMSO) δ ppm 142.0, 141.9, 141.8, 138.7, 136.1, 128.9, 127.0, 126.4, 123.4, 113.5, 61.7, 61.6, 56.1, 53.4, 36.8, 32.1, 31.7, 25.6, 23.9, 16.6.  HRMS (EI-TOF) m/z [M+] C30H36N3O2についての計算値 470.2808, 実測値 470.2820.
【０１２９】
実施例１０
（トランス）−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミド
【化２３】
2013507371.tif 000026
パートＡ．［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（４−ブロモ−フェニル）−［（トランス）−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパン−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
過剰量の塩化チオニル（１０ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３６１ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間還流させた。次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、さらに高真空ポンプに１時間置いた。生じた酸塩化物を２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、続いてアミン（６１２ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＥＡ（０．４８ｍＬ，３．６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、これを５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、シリカゲルの薄いパッドに通して濾過し、濃縮した。２−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出してＩＳＣＯにより精製して、６５５ｍｇ（８９％）の所望生成物を得た。
【０１３０】
パートＢ．（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［［（トランス）−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
マイクロ波バイアル中の８８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の臭化アリールである［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（４−ブロモ−フェニル）−［（トランス）−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、ボロン酸（２９ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４５．７ｍｇ，０．３３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（５．８ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）、６ｍＬのＭｅＣＮおよび１ｍＬの水を加えた。生じた混合物を、マイクロ波照射により１４０℃で３０分間加熱した。続いて、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、濃縮し、次いで中性ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣで精製して、６６ｍｇ（７７％）の所望生成物を得た。
【０１３１】
パートＣ．（トランス）−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミド
３ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた５６ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［［（トランス）−２−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、過剰量（３ｍＬ）のＴＦＡを加えた。１時間撹拌後、これをロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空ポンプでも濃縮して、７０ｍｇ（１００％）のジ−ＴＦＡ塩を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.05 (dt, J=3.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.35 - 7.54 (m, 5 H), 7.26 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 2 H), 7.09 - 7.19 (m, 1 H), 4.31 (dd, J=15.0, 9.1 Hz, 1 H), 3.65 - 3.80 (m, 1 H), 2.89 (br.  s., 1 H), 2.62 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 1.59 - 1.81 (m, 4 H), 1.30 - 1.57 (m, 3 H), 1.23 (s, 1 H), 0.91 - 1.01 (m, 6 H), 0.77 - 0.88 (m, 3 H); m/e LCMS 474.3 [(M+1)+, C30H37FN3Oについての計算値 474.4].
【０１３２】
実施例１１
（トランス）−２−ピラジニ−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミド
【化２４】
2013507371.tif 000027
パートＡ．（（１−トランス）−１−｛［（４−ブロモ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピラジニ−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
過剰量の塩化チオニル（１２ｍＬ）中の（トランス）−２−ピラジニ−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（２７７ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間還流させた。これをロータリーエバポレーターで濃縮し、さらに高真空ポンプに１時間かけた。生じた酸塩化物を２５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、次いでアミン（５１０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、ＴＥＡ（０．４ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を室温で２．５時間攪拌した。次いで、ＤＣＭで希釈し、シリカゲルのパッドに通して濾過し、続いて濃縮した。これを５−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出してＩＳＣＯにより精製して、６１４ｍｇ（８６％）の所望生成物を得た。
【０１３３】
パートＢ．（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−｛［（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピラジニ−２−イル−シクロ−プロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
マイクロ波バイアル中の７７．５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の（（１トランス）−１−｛［（４−ブロモ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピラジニ−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、ボロン酸（２６ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４１．５ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（５．３ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）、６ｍＬのＭｅＣＮおよび１ｍＬの水を加えた。生じた混合物をマイクロ波照射により１４０℃で３０分間加熱した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、濃縮し、続いて中性ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣで精製して、６６ｍｇ（７９％）の所望生成物を得た。
【０１３４】
パートＣ．（トランス）−２−ピラジニ−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミド
２ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた４０ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）の（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−｛［（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピラジニ−２−イル−シクロ−プロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、３ｍＬ（過剰量）のＴＦＡを室温で加え、１時間撹拌した。これを濃縮して、４９ｍｇ（１００％）のジ−ＴＦＡ塩の所望生成物を得た。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.59 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.30 (br.  s., 2 H), 7.56 - 7.72 (m, 2 H), 7.37 - 7.54 (m, 4 H), 7.28 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 2 H), 4.26 - 4.43 (m, 1 H), 3.74 (dd, J=14.9, 2.5 Hz, 1 H), 3.45 - 3.28 (m, 1 H), 2.69 - 2.83 (m, 1 H), 2.64 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 1.99 - 2.14 (m, 1 H), 1.61 - 1.83 (m, 4 H), 1.32 - 1.55 (m, 2 H), 1.23 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 0.92 - 1.03 (m, 6 H), 0.86 (q, J=7.1 Hz, 3 H); m/e LCMS 457.3 [(M+1)+, C29H37N4Oについての計算値  457.3.
【０１３５】
実施例１２
２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４−シクロブチルメトキシ−フェニル）−アミド
【化２５】
2013507371.tif 000028
パートＡ．［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３００ｍｇ（１．３７６ｍｍｏｌ）のカルボン酸に、過剰量の塩化チオニル（５ｍＬ）を加え、１時間還流させた。ロータリーエバポレーターにより濃縮し、高真空ポンプに１時間かけた。得られた酸塩化物を２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、次いで５８１ｍｇ（１．３７６ｍｍｏｌ）のアミン化合物を加え、続いてＴＥＡ（０．３８ｍＬ，２．７５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、エーテルで希釈し、水でクエンチした。有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。これを濃縮し、２−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＩＳＣＯで精製して、６２７ｍｇ（７８％）の生成物を得た。
【０１３６】
パートＢ．（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０ｍＬのＴＨＦ中に０℃で溶解させたＴＢＳ保護フェノール（５２０ｍｇ，０．８８９ｍｍｏｌ）に、１．７８ｍＬのＴＢＡＦ（１．０Ｍ溶液，１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、室温で２時間攪拌した。これをエーテルで希釈し、ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。有機層を水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させた。これを濃縮し、１０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてＩＳＣＯで精製して、４０５ｍｇ（９７％）の所望生成物を得た。
【０１３７】
パートＣ．［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（４−シクロブチルメトキシ−フェニル）−［２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた７０ｍｇ（０．１４９ｍｍｏｌ）のフェノール化合物およびシクロブチルメチルブロミド（２６．５ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3（６２ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜加熱した。室温に冷まし、エーテルで希釈し、水でクエンチした。有機層を水および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で乾燥させた。これを濃縮して、８０ｍｇ（１００％）の生成物を得た。精製は必要なかった。
【０１３８】
パートＤ．２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４−シクロブチルメトキシ−フェニル）−アミド
５ｍＬのＤＣＭ中に溶解させたＢｏｃ保護アミン（８０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）に、５ｍＬのＴＦＡ（過剰量）を加え、室温で１時間攪拌した。これを濃縮し、酸性ＰＲＥＰ  ＨＰＬＣで精製して４８．７２ｍｇ（７３％）のジ−ＴＦＡ塩を得た。1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H), 7.49 (qd, J=8.4, 2.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.35 (m, 3 H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 4.29 (ddd, J=14.8, 13.6, 9.2 Hz, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 2 H), 3.62 (ddd, J=15.0, 6.0, 2.7 Hz, 1 H), 3.21 - 3.32 (m, 1 H), 2.70 - 2.84 (m, 1 H), 2.63 (dddd, J=14.5, 8.7, 6.0, 4.1 Hz, 1 H), 2.07 - 2.20 (m, 2 H), 1.85 - 2.03 (m, 5 H), 1.69 - 1.79 (m, 1 H), 1.57 - 1.69 (m, 1 H), 1.31 - 1.47 (m, 2 H), 1.12 - 1.29 (m, 1 H), 0.97 (dd, J=6.9, 3.8 Hz, 3 H), 0.84 (q, J=7.4 Hz, 3 H); m/e LCMS 440.2 [(M+1)+, C26H35FN3O2についての計算値 440.2].
【０１３９】
実施例１３
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４−シクロブチルメトキシ−フェニル）−アミド
【化２６】
2013507371.tif 000029
パートＡ．Ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，３Ｓ）−１−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−トランス−２−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルペンタン−２−イルカルバメート
トランス−２−ピリジン−２−イル−シクロプロピルカルボン酸（２７０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液を、シュウ酸クロリド（１７０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理した。生じた反応混合液を３５℃で３時間保ち、続いて乾燥するまで減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアミノ）−３−メチルペンタン−２−イルカルバメート（７００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６９０μＬ，５．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温に終夜保ち、次いでジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％  酢酸エチルを用いて溶出した）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−トランス−２−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルペンタン−２−イルカルバメート（７２０ｍｇ，収率７７％）を黄色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 - 8.13 (m, 1 H), 7.25 - 7.36 (m, 1 H), 6.91 - 7.00 (m, 1 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 6.76 - 6.86 (m, 2 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.46 - 6.55 (m, 1 H), 4.83 - 4.98 (m, 1 H), 4.15 - 4.27 (m, 1 H), 3.45 - 3.64 (m, 1 H), 2.81 - 2.93 (m, 1 H), 2.23 - 2.48 (m, 1 H), 1.68 - 1.81 (m, 1 H), 1.37 (s, 3 H), 1.29 - 1.52 (m, 2 H), 1.28 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.15 - 1.22 (m, 1 H), 0.86 - 0.97 (m, 1 H), 0.78 (d, J=5.1 Hz, 9 H), 0.67 - 0.71 (m, 3 H), 0.60 - 0.67 (m, 3 H), -0.06 - 0.02 (m, 6 H); LRMS (ESI) m/e 568.3 [(M + H)+, C32H50N3O4Siについての計算値 568.3].  
【０１４０】
パートＢ．Ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，３Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルペンタン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｓ，３Ｓ）−１−（Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−トランス−２−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルペンタン−２−イルカルバメート（７２０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液，２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で２時間保ち、続いて減圧下で濃縮して油状物を得て、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％  酢酸エチルを用いて溶出する）により精製して、ジアステレオマーの混合物を得て、キラルクロマトグラフィー［カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６ｘ２５０ｍｍ，溶媒Ａ（ヘキサン）中の２５％  溶媒Ｂ（ヘキサン中で６０％  エタノール）一定組成、保持時間：６．０８分］により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルペンタン−２−イルカルバメートを油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.96 (br.  s., 1 H), 8.12 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.39 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.79 - 6.95 (m, 3 H), 6.54 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 5.13 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.28 (t, J=12.8 Hz, 1 H), 3.49 - 3.66 (m, 1 H), 2.87 (dd, J=13.6, 3.7 Hz, 1 H), 2.47 - 2.61 (m, 1 H), 1.84 - 1.98 (m, 1 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.32 (s, 9 H), 1.23 - 1.28 (m, 1 H), 0.85 - 1.01 (m, 1 H), 0.73 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 0.68 (t, J=7.4 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 454.2 [(M + H)+, C26H36N3O4についての計算値 454.3].
【０１４１】
パートＣ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４−シクロブチルメトキシ−フェニル）−アミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルペンタン−２−イルカルバメート（６９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合液を、シクロブチルメチルブロミド（２１μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた反応混合液を終夜激しく攪拌しながら７０℃に保った。混合液を室温に冷まし、続いてＨ2Ｏ（３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）の間で分液処理した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％  酢酸エチルを用いて溶出する）により精製して油状物を得て、メタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。次いで、冷たい溶液を、塩化アセチル（２９０μＬ，４．０ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、続いて室温に終夜保った。反応液を乾燥するまで濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４−シクロブチルメトキシ−フェニル）−アミド（５６ｍｇ，収率８８％）を白色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.61 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.34 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.79 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 4.28 (dd, J=14.9, 8.8 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.69 (dd, J=14.9, 2.8 Hz, 1 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 2.77 (dt, J=14.6, 7.2 Hz, 1 H), 2.08 - 2.21 (m, 3 H), 1.85 - 2.02 (m, 5 H), 1.73 - 1.84 (m, 1 H), 1.67 (dt, J=8.8, 5.5 Hz, 1 H), 1.33 - 1.46 (m, 1 H), 1.17 - 1.30 (m, 1 H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3 H); LRMS (ESI) m/e 422.3 [(M + H)+, C26H36N3O2についての計算値 422.3].
【０１４２】
実施例１４
トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミド
【化２７】
2013507371.tif 000030
パートＡ：［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（４−ブロモ−フェニル）−［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化チオニル（２ｍＬ）中のトランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２イル）−シクロプロパンカルボン酸（１２０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を終夜加熱還流した。混合液を濃縮し、高真空下で３時間乾燥させた。次いで、残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の｛（１Ｓ，２Ｓ）１−［（４−ブロモ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５３μＬ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯ（１２ｇのカラム，ヘキサン中の０−４０％のＥｔＯＡｃで２５分間）にかけて所望生成物（２３５ｍｇ，８０％）を得た。MS (MH+ 534 および 536).
【０１４３】
パートＢ：（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（３．５／０．５ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（４−ブロモ−フェニル）−［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合液を、マイクロ波にて１４０℃で２０分間加熱した。反応混合液を短シリカパッドに通し（ＥｔＯＡｃ）、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１２ｇのカラム，ヘキサン中の０〜５０％  ＥｔＯＡｃで２５分間）にかけて所望生成物を得た。MS (MH+ 574).
【０１４４】
パートＣ：トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記調製物の溶液を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１ｍＬ）で１時間処理した。混合液を濃縮して所望生成物をジ−ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.58 - 7.73 (m, J=12.9, 8.1, 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=10.5, 8.2 Hz, 2 H), 7.32 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 7.17 (dd, J=8.2, 3.2 Hz, 2 H), 7.09 (ddd, J=13.3, 7.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.65 (ddd, J=10.7, 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 4.23 (td, J=14.5, 9.1 Hz, 1 H), 3.64 (ddd, J=15.0, 3.2, 3.0 Hz, 1 H), 3.28 (ddd, J=12.5, 3.7, 3.5 Hz, 1 H), 2.54 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.83 - 1.97 (m, 1 H), 1.62 - 1.74 (m, 1 H), 1.58 (q, J=7.2 Hz, 3 H), 1.22 - 1.40 (m, 2 H), 1.13 (ddd, J=14.0, 7.2, 7.1 Hz, 1 H), 0.81 - 0.95 (m, 6 H), 0.76 (dt, J=11.6, 7.3 Hz, 3 H).  LRMS (ESI) = 474.3, [(M + H)+, C30H37FN3Oについての計算値 474.6].
【０１４５】
実施例１５
トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド
【化２８】
2013507371.tif 000031
パートＡ：（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（３．５／０．５ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（４−ブロモ−フェニル）−［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波にて１４０℃で２０分間加熱した。反応混合液を短シリカパッドに通し（ＥｔＯＡｃ）、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１２ｇのカラム，ヘキサン中の０−５０％  ＥｔＯＡｃで２５分間）にかけて所望生成物を得た。 MS (MH+ 590).
【０１４６】
パートＢ：トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記調製物の溶液を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１ｍＬ）で１時間処理した。混合液を濃縮して所望生成物をジ−ＴＦＡ塩として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.6 - 7.7 (m, J=12.7, 8.2, 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.5 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.5 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.4 (dd, J=10.2, 8.7 Hz, 2 H), 7.3 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 7.1 (ddd, J=12.8, 7.4, 2.3 Hz, 1 H), 6.9 (dd, J=8.7, 3.2 Hz, 2 H), 6.6 (ddd, J=10.7, 8.2, 2.3 Hz, 1 H), 4.5 - 4.6 (m, J=12.0, 6.0, 6.0, 1.6 Hz, 1 H), 4.2 (td, J=14.3, 9.1 Hz, 1 H), 3.6 (ddd, J=15.0, 3.3, 3.2 Hz, 1 H), 3.3 (dd, J=9.3, 4.0 Hz, 1 H), 2.4 - 2.6 (m, 1 H), 1.8 - 2.0 (m, J=9.3, 9.3, 9.1, 5.6 Hz, 1 H), 1.7 (ddd, J=6.7, 4.0, 2.7 Hz, 1 H), 1.5 - 1.6 (m, J=7.2, 5.4, 3.6, 3.6 Hz, 1 H), 1.3 - 1.4 (m, 2 H), 1.2 (dd, J=6.1, 1.3 Hz, 6 H), 1.1 (ddd, J=13.9, 7.3, 7.1 Hz, 1 H), 0.9 (dd, J=6.8, 5.1 Hz, 3 H), 0.8 (dt, J=11.4, 7.5 Hz, 3 H).  LRMS ( ESI) = 490.3, [(M + H)+, C30H37FN3O2についての計算値 489.6].
【０１４７】
実施例１６
トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
【化２９】
2013507371.tif 000032
パートＡ：（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（３．５／０．５ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（４−ブロモ−フェニル）−［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波にて１４０℃で２０分間加熱した。反応混合液を短シリカパッドに通し（ＥｔＯＡｃ）、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１２ｇのカラム，ヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃで２５分間）にかけて所望生成物を得た。 MS (MH+ 576).
【０１４８】
パートＢ：トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４’−メトキシメチル−ビフェニル−４−イル）−アミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記調製物の溶液を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１ｍＬ）で１時間処理した。混合液を濃縮して、所望生成物をジ−ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.6 - 7.7 (m, J=13.0, 8.1, 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.6 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.5 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.5 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.5 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.3 - 7.4 (m, 4 H), 7.1 (ddd, J=13.3, 7.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.6 (ddd, J=10.8, 8.4, 2.3 Hz, 1 H), 4.4 (s, 2 H), 4.2 (ddd, J=15.0, 12.2, 9.0 Hz, 1 H), 3.7 (d, J=14.9 Hz, 1 H), 3.3 (d, J=1.0 Hz, 3 H), 3.2 - 3.3 (m, 1 H), 2.5 (dt, J=19.9, 3.6 Hz, 1 H), 1.8 - 2.0 (m, J=9.4, 9.4, 9.1, 5.4 Hz, 1 H), 1.7 (dd, J=4.5, 2.0 Hz, 1 H), 1.5 - 1.6 (m, J=8.9, 8.9, 3.8, 3.5 Hz, 1 H), 1.2 - 1.4 (m, 2 H), 1.1 (ddd, J=14.1, 7.3, 7.1 Hz, 1 H), 0.9 (dd, J=6.8, 5.1 Hz, 3 H), 0.8 (dt, J=11.4, 7.3 Hz, 3 H).  LRMS ( ESI) = 476.3, [(M + H)+, C29H35FN3O2についての計算値 476.6].
【０１４９】
実施例１７
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４−シクロブチルメトキシ−フェニル）−アミド
【化３０】
2013507371.tif 000033
パートＡ．（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ホルミル−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＢｏｃイソロイシノール（３．８９ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＥＡ（９．７ｍＬ，５５．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＳＯ（５０ｍＬ，漏斗をすすぐための＋１０ｍＬ）中のＰｙ．ＳＯ3（８．８３ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。反応混合液を室温で２時間攪拌した。ＤＣＭを除去し、残渣をＥｔ2Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で逆抽出した。Ｅｔ2Ｏ層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去して表題化合物（３．９７ｇ）を得た。
【０１５０】
パートＢ．（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ホルミル−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．３ｇ，６ｍｍｏｌ）および４−ｔブチル−ジメチルシラニルオキシアニリン（１．３５ｇ，６ｍｍｏｌ）の溶液に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、生じた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（４ｘ４０ｍＬ）。ＤＣＭを合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇのカラム，ヘキサン中の０−５０％  ＥｔＯＡｃで４０分間）にかけて表題化合物（１．３９ｇ）を得た。 MS (MH+ 423).
【０１５１】
パートＣ．［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−［トランス−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化チオニル（２ｍＬ）中のトランス−２−（５−フルオロ−ピリジン−２イル）−シクロプロパンカルボン酸ＨＣｌ塩（２１７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合液を終夜加熱還流した。混合液を濃縮し、高真空下で３時間乾燥させた。続いて、残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニルアミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０９μＬ，３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯ（４０ｇのカラム，ヘキサン中の０−４０％  ＥｔＯＡｃで４０分間）にかけて表題化合物（４８６ｍｇ，８３％）を得た。 MS (MH+ 586).
キラルＨＰＬＣにより２種類のジアステレオマーを分離し［カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２０ｍｍｘ２５０ｍｍ，ヘキサン中の３０％  エタノールの一定組成，保持時間：１０．３６分および１２．２２分］：
［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
を得た。
【０１５２】
パートＤ．（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ，１ｍＬ）中のＴＢＡＦを加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２ｘ１５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して表題化合物（１０２ｍｇ）を得た。 MS (MH+ 472).
【０１５３】
パートＥ．［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（４−シクロブチルメトキシ−フェニル）−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ中の（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびシクロブチルメチルブロミド（２２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合液を、５５℃で終夜攪拌した。室温に冷まし、混合液をシリカパッドに通して濾過した（ＥｔＯＡｃ）。濾液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯ（１２ｇのカラム，ヘキサン中の０−４０％  ＥｔＯＡｃで２５分間）にかけて表題化合物（５３ｍｇ）を得た。 MS (MH+ 540).
【０１５４】
パートＦ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４−シクロブチルメトキシ−フェニル）−アミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（４−シクロブチルメトキシ−フェニル）−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３ｍｇ）の溶液をＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１ｍＬ）で１時間処理した。混合液を濃縮して表題化合物をジ−ＴＦＡ塩（６０．７ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.2 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.5 (td, J=8.5, 2.9 Hz, 1 H), 7.3 (dd, J=8.8, 4.3 Hz, 1 H), 7.3 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 6.9 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 4.3 (dd, J=14.9, 8.8 Hz, 1 H), 3.9 (dd, J=6.6, 2.3 Hz, 2 H), 3.6 (dd, J=14.9, 2.8 Hz, 1 H), 3.3 - 3.4 (m, 1 H), 2.8 (dt, J=14.6, 7.2 Hz, 1 H), 2.6 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1 H), 2.1 (td, J=8.5, 5.6 Hz, 2 H), 1.8 - 2.1 (m, 5 H), 1.8 (ddd, J=7.7, 5.9, 1.5 Hz, 1 H), 1.7 (ddd, J=9.0, 5.4, 3.8 Hz, 1 H), 1.4 (ddd, J=8.5, 6.0, 3.9 Hz, 1 H), 1.4 (dd, J=7.5, 5.7 Hz, 1 H), 1.2 (dd, J=15.5, 5.4 Hz, 1 H), 1.0 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.9 (t, 3 H).  LRMS ( ESI) = 440.3, [(M + H)+, C26H35FN3O2についての計算式 439.6].
【０１５５】
実施例１８
トランス−２−ピラジニ−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシ−ブチル）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミド
【化３１】
2013507371.tif 000034
パートＡ．（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロエタン（２２ｍＬ）中のＢｏｃＴｈｒ（Ｍｅ）ＯＨ（５．１４ｇ，２２ｍｍｏｌ）の冷溶液（−１５℃）に、Ｎ−メチル モルホリン（２．４４ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（２．９９ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を順次加えた。１分後、沈殿物を濾過し、ジクロロエタンで洗浄した（５ｘ４ｍＬ）。濾液および洗浄液を氷塩浴内の大きい三頚フラスコ中で合わせた。Ｈ2Ｏ（１１ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１．２６ｇ，３３ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加え、ガスが激しく発生し、続いてＨ2Ｏ（５００ｍＬ）を加えた。次いで、混合液をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｘ１５０ｍＬ）。ＥｔＯＡｃを合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、表題化合物（５ｇ）を得た。 MS (MH+ 220).
【０１５６】
パートＢ．（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ホルミル−２−メトキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５ｇ，２２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＥＡ（１２ｍＬ，６９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＳＯ（５０ｍＬ，漏斗をすすぐための＋２０ｍＬ）中のＰｙ．ＳＯ3（１１ｇ，６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合液を室温で５時間攪拌した。ＤＣＭを除去し、残渣をＥｔ2Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）および食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で逆抽出した。Ｅｔ2Ｏ層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去して表題化合物を得た。MS (MH+ 218).
【０１５７】
パートＣ．｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（４−ブロモ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ホルミル−２−メトキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．９２ｇ，８．８ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（１．５１ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．７３ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、生じた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（４ｘ４０ｍＬ）。ＤＣＭを合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１２０ｇのカラム，ヘキサン中の０−４０％  ＥｔＯＡｃで１００分間）にかけて表題化合物（６１０ｍｇ）を得た。 MS (MH+ 373 および 375).
【０１５８】
パートＤ．（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（４−ブロモ−フェニル）−（トランス−２−ピラジニ−２−イル）−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メトキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化チオニル（２ｍＬ）中のトランス−２−ピラジニ−２−イル−シクロプロパンカルボン酸ＨＣｌ塩（１６０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の混合液を、３時間加熱還流した。混合液を濃縮し、高真空下で終夜乾燥させた。続いて、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に懸濁させ、これに、ＤＣＭ（２ｍＬ，洗浄のための＋１ｍＬ）中の｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（４−ブロモ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−プロピル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２３μＬ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯ（４０ｇのカラム，ヘキサン中の０−６０％  ＥｔＯＡｃで４０分間）にかけて表題化合物（３４０ｍｇ，８２％）を得た。MS (MH+ 519 および 521).
【０１５９】
パートＥ．（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−｛［（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−（トランス−２−ピラジニ−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（３．５／０．５ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（４−ブロモ−フェニル）−（トランス−２−ピラジニ−２−イル）−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−メトキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸（３１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波にて１４０℃で２０分間加熱した。反応混合液を短シリカパッドに通し（ＥｔＯＡｃ）、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１２ｇのカラム，ヘキサン中の０−５０％  ＥｔＯＡｃで２５分間）にかけて表題化合物（６４ｍｇ）を得た。 MS (MH+ 559).
【０１６０】
パートＦ．トランス−２−ピラジニ−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシ−ブチル）−（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−アミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−｛［（４’−プロピル−ビフェニル−４−イル）−（トランス−２−ピラジニ−２−イル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル（５５ｍｇ）の溶液を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（２／２ｍＬ）で１時間処理した。混合液を濃縮して、表題化合物をジ−ＴＦＡ塩（６５．５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.5 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.1 - 8.2 (m, 2 H), 7.5 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.4 (dd, J=8.3, 4.5 Hz, 2 H), 7.3 (dd, J=8.2, 3.4 Hz, 2 H), 7.2 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 2 H), 4.2 (ddd, J=14.8, 8.5, 8.3 Hz, 1 H), 3.8 (ddd, J=14.7, 7.9, 4.2 Hz, 1 H), 3.4 (qd, J=6.1, 5.9 Hz, 1 H), 3.2 (s, 3 H), 3.2 - 3.2 (m, 1 H), 2.6 (dddd, J=14.8, 6.1, 5.7, 4.2 Hz, 1 H), 2.5 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 2.0 (q, J=8.3 Hz, 1 H), 1.7 (dddd, J=8.9, 7.1, 5.6, 3.7 Hz, 1 H), 1.6 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 1.3 - 1.4 (m, J=8.5, 5.8, 2.9, 2.9 Hz, 1 H), 1.1 (dd, J=6.1, 3.0 Hz, 3 H), 0.9 (t, J=7.3 Hz, 3 H).  LRMS ( ESI) = 459.3, [(M + H)+, C28H35N4O2についての計算値 459.6].
【０１６１】
実施例１９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４−ペンチ−１−イニル−フェニル）−アミド２ＴＦＡ
【化３２】
2013507371.tif 000035
パートＡ．［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（４−ブロモ−フェニル）−［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（０．１５０ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２ｍＬ）中に溶解させ、これを攪拌し、６０℃で１．５時間加熱した。過剰量の溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、高真空下で２時間乾燥させて、対応する酸塩化物を得た。別の５０ｍＬの丸底フラスコに、｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（４−ブロモ−フェニルアミノ）−メチル］−２−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．３０８ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４６ｍＬ，３．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下にて氷冷浴中で入れた。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の上記の酸塩化物を反応混合液に滴下して加えた。最終反応混合液を室温で２時間撹拌した。最終反応液を水でクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し（３ｘ１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾液を減圧中で濃縮し、ヘキサン中で０％−１００％の酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物のジアステレオマーの清澄な油状物（０．４４３ｇ，収率４６％）を得た：LCMS (ESI) m/e 534.0/536.0 [(M+H)+, C26H34BrFN3O3についての計算値 535.5].
【０１６２】
パートＢ．（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−（４−ペンチ−１−イニル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（４−ブロモ−フェニル）−［トランス−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．０６８ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、１−ペンチン（０．０５ｍＬ，０．５０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０１７ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の１Ｎ  ＴＢＡＦ（０．７６ｍＬ，０．７６２ｍｍｏｌ）を、密封したマイクロ波フラスコ中でＴＨＦ（１ｍＬ）と混合させた。反応混合液を通常の設定で９０℃にて３０分間加熱した。反応混合液を食塩水でクエンチした。水層を酢酸エチルにより抽出した（３ｘ７ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た。粗生成物を、ヘキサン中で０％−５０％  酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を黄色の油状物（０．０６６ｇ，収率９９％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (m, 4 H), 6.86 (m, 3 H), 6.42 (m, 1 H), 4.76 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 2.95 (td, J=13.1, 3.8 Hz, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.16 (td, J=7.0, 3.4 Hz, 2 H), 1.67 (m, 1 H), 1.40 (m, 4 H), 1.22 (m, 11 H), 0.84 (m, 3 H), 0.63 (m, 6 H); LCMS (ESI) m/e 522.4 [(M+H), C31H41FN3O3についての計算値 522.7]. 
【０１６３】
パートＣ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（４−ペンチ−１−イニル−フェニル）−アミド ２ＴＦＡ
（（１Ｓ，２Ｓ）−１−｛［［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−（４−ペンチ−１−イニル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．０６５７ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を０℃で混合し、続いて室温で１時間撹拌した。過剰量の溶媒を減圧中で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して白色の固形物（０．０２７７ｇ，３４％）を得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (m, 1 H), 7.24 (m, 4 H), 7.07 (td, J=7.1, 2.3 Hz, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.21 (dt, J=3.3, 1.6 Hz, 1 H), 2.47 (br.  s., 1 H), 2.29 (td, J=7.0, 3.2 Hz, 2 H), 1.81 (dd, J=5.3, 3.5 Hz, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.53 (m, 3 H), 1.29 (m, 2 H), 1.10 (m, 1 H), 0.95 (td, J=7.3, 2.5 Hz, 3 H), 0.86 (dd, J=7.1, 4.8 Hz, 3 H), 0.73 (m, 3 H); LCMS (ESI) m/e 422.3 [(M+H)+, C26H33FN3Oについての計算値 422.6].
【０１６４】
実施例２０
トランス−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（６−シクロプロピル−ナフタレン−２−イル）−アミド
【化３３】
2013507371.tif 000036
パートＡ．（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ホルミル−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃でジクロロメタン（２５０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−イソロイシノール（５ｇ，２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（１０ｍＬ，７３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（１１ｍＬ，６９ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジによりゆっくり加えた。反応混合液を濃縮し、エーテル（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（３ｘ２００ｍＬ）、次いでこれを食塩水（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をポンプで乾燥させて、（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ホルミル−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４７ｇ，収率９０％）を淡黄色の清澄な液体として得た。
【０１６５】
パートＢ．｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（６−ブロモ−ナフタレン−２−イルアミノ）−メチル］−２−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ホルミル−２−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−ナフタレン−２−イルアミン（１．１１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）中で合わせた。５分攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．３３ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。続いて全ての混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合液を、水（５０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％  酢酸エチル）により精製して、｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（６−ブロモ−ナフタレン−２−イルアミノ）−メチル］−２−メチル−ブチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７８ｇ，収率８５％）をオフホワイト色の固形物として得た。LC/MS (ESI) m/e 423.2 [(M + H)+, C21H29BrN2O2についての計算値 421.4].
【０１６６】
パートＣ．｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（６−シクロプロピル−ナフタレン−２−イルアミノ）−メチル］−２−メチル−ブチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（６−ブロモ−ナフタレン−２−イルアミノ）−メチル］−２−メチル−ブチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３３６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2（８２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（３２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２．４ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の混合液中で合わせた。反応混合液をマイクロ波条件下にて１３０℃で１０分間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）をゆっくり加えることによってクエンチした。反応混合液を、水（２０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（ヘキサン中で７％→１７％  酢酸エチル）で精製して、｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（６−シクロプロピル−ナフタレン−２−イルアミノ）−メチル］−２−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０７ｍｇ，収率６０％）を淡い褐色の固形物として得た：LC/MS (ESI) m/e 383.3 [(M+H)+, C24H34N2O2についての計算値 382.6].
【０１６７】
パートＤ．［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（６−シクロプロピル−ナフタレン−２−イル）−［トランス−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トランス−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ2（２ｍＬ）中に溶解させ、６５℃で３時間加熱した。ポンプによりＳＯＣｌ2を慎重に取り除き、残渣を高真空下で３時間乾燥させた。０℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中の｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（６−シクロプロピル−ナフタレン−２−イルアミノ）−メチル］−２−メチル−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の新たに調製したトランス−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニルクロリドをゆっくり加えた。続いて、反応混合液を室温で１８時間撹拌した。反応混合液を、水（２０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機層を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製して、［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（６−シクロプロピル−ナフタレン−２−イル）−［トランス−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固形物として得た：LC/MS (ESI) m/e 546 [(M+H)+, C33H40FN3O3 についての計算値 545.7].
【０１６８】
パートＥ．トランス−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（６−シクロプロピル−ナフタレン−２−イル）−アミドＴＦＡ
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛（６−シクロプロピル−ナフタレン−２−イル）−［トランス−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−アミノ｝−メチル）−２−メチル−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応混合液を濃縮し、減圧下で乾燥させて、トランス−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンチル）−（６−シクロプロピル−ナフタレン−２−イル）−アミドＴＦＡ（１４．２ｍｇ，２工程で１８％  収率）を黄褐色の固形物として得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90-7.93 (d, J=12 Hz, 1 H), 7.53-7.78 (m, 4 H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.10-7.31 (m, 2H), 4.19 - 4.30 (m, 1 H), 3.67-3.75(m, 1 H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.49-2.59(m, 1H), 1.90-2.01(m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.19-1.31 (m, 2H), 1.07-1.12 (m, 1H), 0.90-0.97 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 3H), 0.25-0.75 (m, 5H); LC/MS (ESI) m/e 446.2 [(M+H)+, C28H33FN3Oについての計算値 446.6].
【０１６９】
生物学的活性
材料：
９６ウェルＧＴＰγＳアッセイプレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入した。小麦胚細胞凝集素ＰＶＴ  ＳＰＡビーズおよび35Ｓ−ＧＴＰγＳをＡｍｅｒｓｈａｍ  ＧＤＰから購入し、ＧＴＰγＳおよび全ての緩衝液試薬をＳｉｇｍａから購入した。３８４ウェルホワイトＮＢＳプレートをｃｏｒｎｉｎｇから購入した。百日咳毒素をＣａｌｂｉｏｃｈｅｍから購入した。全ての細胞培養試薬をインビトロジェンから購入した。フォルスコリンをＳｉｇｍａから購入した。ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦキットをＣｉｓｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから購入した。
【０１７０】
方法：
ＧＴＰγＳアッセイ
ＧＴＰγＳアッセイ緩衝液は、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１８０ｍＭ  ＮａＣｌ、２００ｕＭ  ＧＤＰ、０．１６７ｍｇ／ｍｌ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＧＴＡおよび２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４からなる。この緩衝液は、細胞膜、ビーズおよび35Ｓ  ＧＴＰγＳ成分の希釈のために用いた。９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに、４８μｌのアッセイ緩衝液、２μｌの１００ｘ化合物、５０μｌの膜溶液（０．２μｇ／μｌ）、５０μｌの35Ｓ  ＧＴＰγＳ溶液（０．８ｎＭ）および５０μｌのＳＰＡビーズ（１０ｍｇ／ｍｌ）を加えた。非特異的な結合は、冷ＧＴＰγＳを対照ウェルに加えることによって調べた。プレートを透明な密封テープで密封し、室温で１時間インキュベートした。ＧＴＰγＳ活性は、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏ−Ｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ液体シンチレーションカウンターを用いて検出した。非特異的な結合は、１０μＭの冷ＧＴＰγＳを用いて調べた。
【０１７１】
ｃＡｍｐ  ＨＴＲＦアッセイ
ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイは、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌキット手順６２ＡＭ４ＰＥＪを改良する。アッセイプレートは、０．１μｌのＤＭＳＯで希釈した１００ｘ化合物ストック溶液またはＤＭＳＯのみを３８４ウェルのＮＢＳプレートにスタンプすることによって調製した。ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイは、懸濁液中の細胞を用いて行った。ｃＡＭＰ  ＨＴＲＦアッセイ緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）、２ｍＭ  ＣａＣｌ2、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（アッセイ時に作りたてを加えた）から構成される。百日咳毒素の処理においては、百日咳毒素（１００ｎｇ／ｍｌ）を、アッセイ１６時間前に培地に加えた。コンフルエントな細胞を細胞解離緩衝液で解離させ、細胞数をカウントし、次いで１０００ｘｇで５分間遠心分離させた。細胞沈殿物を、基底ｃＡＭＰ測定のためのアッセイ緩衝液のみで、あるいは全ての他のウェルに添加するための０．７５μＭ  フォルスコリン（ウェルへの添加直前に加えた）で再懸濁した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４（Ｌａｂ  ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、１０μｌの細胞懸濁液を、化合物またはＤＭＳＯを含有する各ウェルに加えた。プレートをカバーして室温で３０分間インキュベートした。この間、ｃＡＭＰ標準曲線を製造業者の説明書に従って調製した。インキュベーション終了時に、製造業者の溶解緩衝液で希釈した１０μｌの抗ｃＡＭＰクリプテートおよび１０μｌのｃＡＭＰ−ＸＬを各ウェルに加えた。該プレートをカバーして室温で６０分間インキュベートし、次いでＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取り、６６５ｎｍ／６２０ｎｍの蛍光比を調べた。蛍光比の値を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムを用いて標準曲線からモルｃＡＭＰ濃度に変換した。
【０１７２】
表２は、本開示の選択化合物についてのＥＣ50値を示す：「Ｘ」の印の付いた全ての化合物は、３ｎＭから２０ｎＭの間のＥＣ５０値を有する。
表２
【表２】
2013507371.tif 000037
【０１７３】
本開示は、前記の例示的な実施例に限定されるものではなく、その必須の特性から逸脱することなく他の具体的な形態で具体化できることは、当業者にとって明らかである。よって、例示されるあらゆる局面で考えられ、限定されるものではない例、前記実施例よりむしろ特許請求の範囲に対して調製される対象、ならびに特許請求の範囲の意味および均等の範囲内となる全ての変更が本明細書に包含されることが所望される。
【国際調査報告】
2013507371.tif 000048
2013507371.tif 000049