(57)【要約】免疫増強物質を、アルミニウム塩などの不溶性金属塩に吸着させ、その薬物動態、薬力学、筋肉内滞留時間および／または免疫刺激効果を変更することができる。免疫増強物質を、吸着を媒介することができるホスホネート基などの部分を導入して修飾する。これらの修飾された化合物は、吸着されている形態で送達された場合にも、そのインビボ免疫活性を保持または改善し得る。一局面において、不溶性金属塩に吸着されているＴＬＲアゴニストを含む組成物が提供され、前記ＴＬＲアゴニストが：（ａ）ＴＬＲ４アゴニストではなく；かつ（ｂ）ＴＬＲ９アゴニストではないことを条件とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
不溶性金属塩に吸着されているＴＬＲアゴニストを含む組成物であって、前記ＴＬＲアゴニストが：（ａ）ＴＬＲ４アゴニストではなく；かつ（ｂ）ＴＬＲ９アゴニストではないことを条件とする、組成物。
【請求項２】
前記ＴＬＲアゴニストが、式（Ａ１）：
【化１５０】
2013538217.tif 000168
を有し、式中、
ＲＸおよびＲＹは独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘは、共有結合、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳおよびＮＨから選択され；
Ｌは、例えば、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンオキシおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択されるリンカーであり；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｑは、１、２、３および４から選択され；
ｎは、１、２および３から選択され；かつ
Ａは、ＴＬＲアゴニスト部分である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲアゴニストであって、ただし、前記ＴＬＲアゴニストは、
（ａ）ＴＬＲ４アゴニストではなく；
（ｂ）ＴＬＲ９アゴニストではなく；
（ｃ）式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１５１】
2013538217.tif 000169
による化合物であって、式中、
Ｚは、−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ｘ１は、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレンまたは置換ヘテロシクリレンであり；
Ｌ１は、共有結合、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ５−または−Ｏ−であり、
Ｘ２は、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｌ２は、−ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２または共有結合であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に、共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ５−であるか；または−Ｙ１−Ｒ１および−Ｙ２−Ｒ２はそれぞれ独立に、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６Ｒ７）であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５または−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＳＨまたは−ＮＨ（Ｒ５）であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルである、
化合物ではなく；
（ｄ）式（ＩＩＩ）：
【化１５２】
2013538217.tif 000170
による化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｌ２は、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４は、−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から１４員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１から４個のＲ６基で置換されていてもよいか、またはＬ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成している２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており；
Ｌ４は、−（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−または−（ＣＲ１１Ｒ１１）（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成しているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＨならびにＯおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈおよびハロから選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３または４である、
化合物ではなく；かつ
（ｅ）式（Ｉ−Ａ）：
【化１５３】
2013538217.tif 000171
による化合物であって、式中、
Ｘ３は、Ｎであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ５は、−ＣＲ４＝ＣＲ５−であり；
Ｒ１およびＲ２はＨであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５またはＲ５およびＲ６は、隣接する環原子上に存在する場合、場合によって一緒に連結して、５員〜６員の環を形成することができ、その際、前記５員〜６員の環は、Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｌはそれぞれ独立に、結合、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、Ｌの前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンはそれぞれ、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、１から３個のＲ１３基で置換されていてもよく、Ｒ１３はそれぞれ独立に、ハロゲン、
【化１５４】
2013538217.tif 000172
から選択され；  
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され、ここで、Ｒ８の前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基はそれぞれ、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、またはＲ９はそれぞれ独立に、結合しているＮと一緒にＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル環は場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよく、Ｒ９の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、結合しているＮ原子と一緒になって、置換されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよいＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル環を形成しているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Ａの前記アリールおよびヘテロアリール基は、１から３個のＲＡ基で置換されていてもよく、ここで、ＲＡはそれぞれ独立に、
【化１５５】
2013538217.tif 000173
から選択されるか、または環Ａ上の２個の隣接するＲＡ置換基は、環員として２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員の環を形成しており；
ｎは、出現する毎に独立に、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｍはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｔは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物ではない、
ことを条件とするＴＬＲアゴニスト。
【請求項４】
少なくとも１個の吸着部分を含む水溶性ＴＬＲアゴニストであって、前記水溶性ＴＬＲアゴニストは：
（ａ）ＴＬＲ４アゴニストではなく；
（ｂ）ＴＬＲ９アゴニストではなく；
（ｃ）式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１５６】
2013538217.tif 000174
による化合物であって、式中、
Ｚは、−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ｘ１は、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレンまたは置換ヘテロシクリレンであり；
Ｌ１は、共有結合、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ５−または−Ｏ−であり、
Ｘ２は、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｌ２は、−ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２または共有結合であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に、共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ５−であるか；または−Ｙ１−Ｒ１および−Ｙ２−Ｒ２はそれぞれ独立に、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６Ｒ７）であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５または−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＳＨまたは−ＮＨ（Ｒ５）であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルである、
化合物ではなく；そして
（ｄ）式（ＩＩＩ）：
【化１５７】
2013538217.tif 000175
による化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｌ２は、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４は、−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から１４員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１から４個のＲ６基で置換されていてもよいか、またはＬ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成している２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており；
Ｌ４は、−（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−または−（ＣＲ１１Ｒ１１）（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成しているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＨならびにＯおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈおよびハロから選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３または４である、
化合物ではない、
ことを条件とする水溶性ＴＬＲアゴニスト。
【請求項５】
少なくとも１個のホスホネート基を含むＴＬＲアゴニストであって、但し、前記ＴＬＲアゴニストは、
（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１５８】
2013538217.tif 000176
によるホスホネート含有化合物であって、式中、
Ｚは、−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ｘ１は、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレンまたは置換ヘテロシクリレンであり；
Ｌ１は、共有結合、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ５−または−Ｏ−であり、
Ｘ２は、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｌ２は、−ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２または共有結合であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に、共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ５−であるか；または−Ｙ１−Ｒ１および−Ｙ２−Ｒ２はそれぞれ独立に、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６Ｒ７）であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５または−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＳＨまたは−ＮＨ（Ｒ５）であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルである、
ホスホネート含有化合物ではなく；
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化１５９】
2013538217.tif 000177
によるホスホネート含有化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｌ２は、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４は、−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から１４員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１から４個のＲ６基で置換されていてもよいか、またはＬ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成している２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており；
Ｌ４は、−（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−または−（ＣＲ１１Ｒ１１）（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成しているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＨならびにＯおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈおよびハロから選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３または４である、
ホスホネート含有化合物ではなく；かつ
（ｃ）式（Ｉ−Ａ）：
【化１６０】
2013538217.tif 000178
によるホスホネート含有化合物であって、式中、
Ｘ３は、Ｎであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ５は、−ＣＲ４＝ＣＲ５−であり；
Ｒ１およびＲ２はＨであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか；または
Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５またはＲ５およびＲ６は、隣接する環原子上に存在する場合、場合によって一緒に連結して、５員〜６員の環を形成することができ、その際、前記５員〜６員の環は、Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｌはそれぞれ独立に、結合、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、Ｌの前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンはそれぞれ、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、１から３個のＲ１３基で置換されていてもよく、Ｒ１３はそれぞれ独立に、ハロゲン、
【化１６１】
2013538217.tif 000179
から選択され；  
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され、ここで、Ｒ８の前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基はそれぞれ、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、またはＲ９はそれぞれ独立に、結合しているＮと一緒にＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル環は場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよく、Ｒ９の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか；または
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、結合しているＮ原子と一緒になって、置換されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよいＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル環を形成しているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Ａの前記アリールおよびヘテロアリール基は、１から３個のＲＡ基で置換されていてもよく、ここで、ＲＡはそれぞれ独立に、
【化１６２】
2013538217.tif 000180
から選択されるか、または環Ａ上の２個の隣接するＲＡ置換基は、環員として２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員の環を形成しており；
ｎは、出現する毎に独立に、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｍはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｔは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
ホスホネート含有化合物ではない、
ことを条件とする、ＴＬＲアゴニスト。
【請求項６】
ＴＬＲ１、ＴＬＲ３、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ８またはＴＬＲ１１のアゴニストである、少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲアゴニスト化合物。
【請求項７】
ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ１１のアゴニストである、少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲアゴニスト化合物であって、但し、前記化合物は、
（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１６３】
2013538217.tif 000181
による化合物であって、式中、
Ｚは、−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ｘ１は、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレンまたは置換ヘテロシクリレンであり；
Ｌ１は、共有結合、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ５−または−Ｏ−であり、
Ｘ２は、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｌ２は、−ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２または共有結合であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に、共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ５−であるか；または−Ｙ１−Ｒ１および−Ｙ２−Ｒ２はそれぞれ独立に、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６Ｒ７）であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５または−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＳＨまたは−ＮＨ（Ｒ５）であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルである、
化合物ではなく；
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化１６４】
2013538217.tif 000182
による化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｌ２は、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４は、−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から１４員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１から４個のＲ６基で置換されていてもよいか、またはＬ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成している２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており；
Ｌ４は、−（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−または−（ＣＲ１１Ｒ１１）（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成しているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＨならびにＯおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈおよびハロから選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３または４である、
化合物ではなく；かつ
（ｃ）式（Ｉ−Ａ）：
【化１６５】
2013538217.tif 000183
による化合物であって、式中、
Ｘ３は、Ｎであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ５は、−ＣＲ４＝ＣＲ５−であり；
Ｒ１およびＲ２はＨであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか；  
または、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５またはＲ５およびＲ６は、隣接する環原子上に存在する場合、場合によって一緒に連結して、５員〜６員の環を形成することができ、その際、前記５員〜６員の環は、Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｌはそれぞれ独立に、結合、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、Ｌの前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンはそれぞれ、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、１から３個のＲ１３基で置換されていてもよく、Ｒ１３はそれぞれ独立に、ハロゲン、
【化１６６】
2013538217.tif 000184
から選択され；  
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され、ここで、Ｒ８の前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基はそれぞれ、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、またはＲ９はそれぞれ独立に、結合しているＮと一緒にＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル環は場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよく、Ｒ９の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、結合しているＮ原子と一緒になって、置換されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよいＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル環を形成しているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Ａの前記アリールおよびヘテロアリール基は、１から３個のＲＡ基で置換されていてもよく、ここで、ＲＡはそれぞれ独立に、
【化１６７】
2013538217.tif 000185
から選択されるか、または環Ａ上の２個の隣接するＲＡ置換基は、環員として２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員の環を形成しており；
ｎは、出現する毎に独立に、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｍはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｔは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物ではない、
ことを条件とするＴＬＲアゴニスト化合物。
【請求項８】
少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲ４アゴニストであって、但し、前記ＴＬＲ４アゴニストは、アシル鎖を含まないことを条件とする、ＴＬＲ４アゴニスト。
【請求項９】
少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲ９アゴニストであるが、但し、前記ＴＬＲ９アゴニストは、シチジンヌクレオシドを含まないことを条件とする、ＴＬＲ９アゴニスト。
【請求項１０】
少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲ２アゴニストであって、但し、前記ＴＬＲ２アゴニストは、式（ＩＩＩ）：
【化１６８】
2013538217.tif 000186
による化合物ではないことを条件とし、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｌ２は、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４は、−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から１４員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１から４個のＲ６基で置換されていてもよいか、またはＬ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成している２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており；
Ｌ４は、−（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−または−（ＣＲ１１Ｒ１１）（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成しているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＨならびにＯおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈおよびハロから選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３または４である、
ＴＬＲ２アゴニスト。
【請求項１１】
少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲ７アゴニストであって、但し、前記ＴＬＲ７アゴニストは、：
（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１６９】
2013538217.tif 000187
による化合物であって、式中、
Ｚは、−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ｘ１は、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレンまたは置換ヘテロシクリレンであり；
Ｌ１は、共有結合、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ５−または−Ｏ−であり、
Ｘ２は、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｌ２は、−ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２または共有結合であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に、共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ５−であるか；または−Ｙ１−Ｒ１および−Ｙ２−Ｒ２はそれぞれ独立に、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６Ｒ７）であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５または−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＳＨまたは−ＮＨ（Ｒ５）であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルである、
化合物、または；
（ｂ）式（Ｉ−Ａ）：
【化１７０】
2013538217.tif 000188
による化合物であって、式中、
Ｘ３は、Ｎであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ５は、−ＣＲ４＝ＣＲ５−であり；
Ｒ１およびＲ２はＨであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５またはＲ５およびＲ６は、隣接する環原子上に存在する場合、場合によって一緒に連結して、５員〜６員の環を形成することができ、その際、前記５員〜６員の環は、Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｌはそれぞれ独立に、結合、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、Ｌの前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンはそれぞれ、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、１から３個のＲ１３基で置換されていてもよく、Ｒ１３はそれぞれ独立に、ハロゲン、
【化１７１】
2013538217.tif 000189
から選択され；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され、ここで、Ｒ８の前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基はそれぞれ、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、またはＲ９はそれぞれ独立に、結合しているＮと一緒にＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル環は場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよく、Ｒ９の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、結合しているＮ原子と一緒になって、置換されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよいＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル環を形成しているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Ａの前記アリールおよびヘテロアリール基は、１から３個のＲＡ基で置換されていてもよく、ここで、ＲＡはそれぞれ独立に、
【化１７２】
2013538217.tif 000190
から選択されるか、または環Ａ上の２個の隣接するＲＡ置換基は、環員として２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員の環を形成しており；
ｎは、出現する毎に独立に、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｍはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｔは、１、２、３、４、５、６、７または８である
化合物、
ではないことを条件とする、ＴＬＲ７アゴニスト。
【請求項１２】
少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲ４アゴニストであって、前記ＴＬＲアゴニストが１０００Ｄａ未満の分子量を有する、ＴＬＲ４アゴニスト。
【請求項１３】
少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲ９アゴニストであって、前記ＴＬＲアゴニストが１０００Ｄａ未満の分子量を有する、ＴＬＲ９アゴニスト。
【請求項１４】
式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）または（Ｈ）：
【化１７３】
2013538217.tif 000191
のいずれかによる化合物から選択されるＴＬＲ７アゴニストであって、式中、
（ａ）Ｐ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３および−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐＯｓ−および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；かつＰ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択されるが；但し、Ｐ３およびＰ４のうちの少なくとも１個は、−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）であることを条件とし、
（ｂ）Ｐ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；Ｐ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい）および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；かつＰ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐＯｓ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択されるが；但し、Ｐ５、Ｐ６およびＰ７のうちの少なくとも１個は−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）であることを条件とし；
（ｃ）Ｐ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル（それぞれＯＨで置換されていてもよい）および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；かつＰ９およびＰ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル（それぞれＯＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択されるが；但し、Ｐ８、Ｐ９またはＰ１０のうちの少なくとも１個は−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）であることを条件とし；
（ｄ）Ｐ１６および各Ｐ１８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；Ｐ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヘテロシクリルから選択される１から２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい）から選択されるが、但し、Ｐ１６、Ｐ１７またはＰ１８のうちの少なくとも１個は、−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）部分を含有することを条件とし；
ＲＸおよびＲＹは独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＣ、ＲＤおよびＲＨはそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＸＣはＣＨおよびＮから選択され；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；
ＸＥは、共有結合、ＣＲＥ２ＲＥ３およびＮＲＥ４から選択され；
ＲＥ２、ＲＥ３およびＲＥ４は独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＸＨ１−ＸＨ２は、−ＣＲＨ２ＲＨ３−、−ＣＲＨ２ＲＨ３−ＣＲＨ２ＲＨ３−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲＨ２ＲＨ３−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲＨ２ＲＨ３−、−ＣＲＨ２ＲＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＨ４Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＲＨ４−、ＣＲＨ２ＲＨ３Ｓ（Ｏ）２および−ＣＲＨ２＝ＣＲＨ２−から選択され；
ＲＨ２、ＲＨ３およびＲＨ４はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＰ１８から選択され；
ＸＨ３は、ＮおよびＣＮから選択され；
Ｘは、共有結合、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳおよびＮＨから選択され；
Ｌは、共有結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンオキシおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（それぞれ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
ｍは、０または１から選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｑは、１、２、３および４から選択され；かつ
ｓは、０および１から選択される、
ＴＬＲ７アゴニスト。
【請求項１５】
式（Ｆ）：
【化１７４】
2013538217.tif 000192
の化合物であって、式中、
ＲＸおよびＲＹは独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＱおよびＶは独立に、共有結合、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）およびＯから選択され；
Ｘは、共有結合、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳおよびＮＨから選択され；
Ｌは、共有結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンオキシおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（それぞれ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；かつ
ＲＦ１、ＲＦ２およびＲＦ３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルケニルから選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され；かつ
ｑは、１、２、３および４から選択される、
化合物。
【請求項１６】
式（Ｇ）：
【化１７５】
2013538217.tif 000193
の化合物であって、式中、
Ｐ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲＶＲＷおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；
Ｐ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＶＲＷによって置換されていてもよいアリールおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；
Ｐ１３、Ｐ１４およびＰ１５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択されるが；
但し、Ｐ１１、Ｐ１２、Ｐ１３、Ｐ１４またはＰ１５のうちの少なくとも１個は、−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）であることを条件とし；
ＲｖおよびＲｗは独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または結合している窒素原子と一緒に４員から７員の複素環式環を形成しており；
ＸＧは、Ｃ、ＣＨおよびＮから選択され；
【化１７６】
2013538217.tif 000194
は、任意選択の二重結合を表し、ここで、
【化１７７】
2013538217.tif 000195
が二重結合である場合、ＸＧはＣであり；かつ
ＲＧは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘは、共有結合、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳおよびＮＨから選択され；
Ｌは、共有結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンオキシおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（それぞれ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３および４から選択される、
化合物。
【請求項１７】
２から１５個の吸着部分を含むＴＬＲアゴニスト。
【請求項１８】
式（Ａ１）：
【化１７８】
2013538217.tif 000196
を有する前記請求項のいずれかに記載のＴＬＲアゴニストであって、式中、
ＲＸおよびＲＹは独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘは、共有結合、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳおよびＮＨから選択され；
Ｌは例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンオキシおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（それぞれ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）から選択されるリンカーであり；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｑは、１、２、３および４から選択され；
ｎは、１、２および３から選択され；かつ
Ａは、ＴＬＲアゴニスト部分であり、
但し、前記ＴＬＲアゴニストは、
ａ．ＴＬＲ４アゴニストではなく；
ｂ．ＴＬＲ９アゴニストではなく；
ｃ．式（Ｉ）または（ＩＩ）：
【化１７９】
2013538217.tif 000197
による化合物であって、式中、
Ｚは、−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ｘ１は、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレンまたは置換ヘテロシクリレンであり；
Ｌ１は、共有結合、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ５−または−Ｏ−であり、
Ｘ２は、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｌ２は、−ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２または共有結合であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に、共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ５−であるか；または−Ｙ１−Ｒ１および−Ｙ２−Ｒ２はそれぞれ独立に、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６Ｒ７）であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５または−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＳＨまたは−ＮＨ（Ｒ５）であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルである、
化合物ではなく；
ｄ．式（ＩＩＩ）：
【化１８０】
2013538217.tif 000198
による化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｌ２は、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４は、−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から１４員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１から４個のＲ６基で置換されていてもよいか、またはＬ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成している２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており；
Ｌ４は、−（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−または−（ＣＲ１１Ｒ１１）（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成しているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＨならびにＯおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈおよびハロから選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３または４である、
化合物ではなく；
ｅ．式（Ｉ−Ａ）：
【化１８１】
2013538217.tif 000199
による化合物であって、式中、
Ｘ３は、Ｎであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ５は、−ＣＲ４＝ＣＲ５−であり；
Ｒ１およびＲ２はＨであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５またはＲ５およびＲ６は、隣接する環原子上に存在する場合、場合によって一緒に連結して、５員〜６員の環を形成することができ、その際、前記５員〜６員の環は、Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｌはそれぞれ独立に、結合、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、Ｌの前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンはそれぞれ、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、１から３個のＲ１３基で置換されていてもよく、Ｒ１３はそれぞれ独立に、ハロゲン、
【化１８２】
2013538217.tif 000200
から選択され；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され、ここで、Ｒ８の前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基はそれぞれ、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、またはＲ９はそれぞれ独立に、結合しているＮと一緒にＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル環は場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよく、Ｒ９の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、結合しているＮ原子と一緒になって、置換されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよいＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル環を形成しているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Ａの前記アリールおよびヘテロアリール基は、１から３個のＲＡ基で置換されていてもよく、ここで、ＲＡはそれぞれ独立に、
【化１８３】
2013538217.tif 000201
から選択されるか、または環Ａ上の２個の隣接するＲＡ置換基は、環員として２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員の環を形成しており；
ｎは、出現する毎に独立に、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり
ｍはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｔは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物ではない、
ことを条件とする、ＴＬＲアゴニスト。
【請求項１９】
ＲＸおよびＲＹがＨであり；ＸがＯであり；ＬがＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（それぞれ、１から２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選択され；ｐが１、２および３から選択され；ｑが１および２から選択され；かつｎが１である、請求項１８に記載のＴＬＲアゴニスト。
【請求項２０】
ＲＸおよびＲＹがＨであり；Ｘが共有結合であり；ＬがＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（それぞれ、１から２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選択され；ｐが１、２または３から選択され；ｑが１または２から選択され；かつｎが１である、請求項１８に記載のＴＬＲアゴニスト。
【請求項２１】
前記請求項のいずれかに記載のＴＬＲアゴニストおよび不溶性金属塩を含む組成物。
【請求項２２】
前記ＴＬＲアゴニストが前記不溶性金属塩に吸着されている、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
ＴＬＲアゴニストおよび不溶性金属塩を含む組成物であって、但し、前記ＴＬＲアゴニストは：
（ａ）ＴＬＲ４アゴニストではなく；
（ｂ）ＴＬＲ９アゴニストではなく；
（ｃ）式（ＩＩＩ）：
【化１８４】
2013538217.tif 000202
による化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｌ２は、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４は、−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から１４員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１から４個のＲ６基で置換されていてもよいか、またはＬ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成している２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており；
Ｌ４は、−（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−または−（ＣＲ１１Ｒ１１）（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成しているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＨならびにＯおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈおよびハロから選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３または４である、
化合物ではなく；かつ
（ｄ）式（Ｉ−Ａ）：
【化１８５】
2013538217.tif 000203
による化合物であって、式中、
Ｘ３は、Ｎであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ５は、−ＣＲ４＝ＣＲ５−であり；
Ｒ１およびＲ２はＨであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５またはＲ５およびＲ６は、隣接する環原子上に存在する場合、場合によって一緒に連結して、５員〜６員の環を形成することができ、その際、前記５員〜６員の環は、Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｌはそれぞれ独立に、結合、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、Ｌの前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンはそれぞれ、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、１から３個のＲ１３基で置換されていてもよく、Ｒ１３はそれぞれ独立に、ハロゲン、
【化１８６】
2013538217.tif 000204
から選択され；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され、ここで、Ｒ８の前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基はそれぞれ、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、またはＲ９はそれぞれ独立に、結合しているＮと一緒にＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル環は場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよく、Ｒ９の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、結合しているＮ原子と一緒になって、置換されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよいＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル環を形成しているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Ａの前記アリールおよびヘテロアリール基は、１から３個のＲＡ基で置換されていてもよく、ここで、ＲＡはそれぞれ独立に、
【化１８７】
2013538217.tif 000205
から選択されるか、または環Ａ上の２個の隣接するＲＡ置換基は、環員として２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員の環を形成しており；
ｎは、出現する毎に独立に、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｍはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｔは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
化合物ではない、
ことを条件とする、組成物。
【請求項２４】
ＴＬＲアゴニスト、不溶性金属塩および緩衝液を含む組成物であって、但し、
（ａ）前記緩衝液がリン酸塩緩衝液ではなく；
（ｂ）前記ＴＬＲアゴニストが：
（ｉ）ＴＬＲ４アゴニストではなく；
（ｉｉ）ＴＬＲ９アゴニストではなく；
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）：
【化１８８】
2013538217.tif 000206
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｌ２は、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４は、−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から１４員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１から４個のＲ６基で置換されていてもよいか、またはＬ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成している２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており；
Ｌ４は、−（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−または−（ＣＲ１１Ｒ１１）（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成しているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＨならびにＯおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈおよびハロから選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３または４である、
化合物ではなく；かつ／または
（ｉｖ）式（ＩＶ）：
【化１８９】
2013538217.tif 000207
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であり；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、Ｌ２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、１から４個のフルオロ基で置換されていてもよく；
Ｌ３はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、ここで、Ｌ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１から４個のフルオロ基で置換されていてもよく；
Ｌ４は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈおよびフルオロから選択され；
Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり；
Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３または４である、
の化合物ではない、
ことを条件とする、組成物。
【請求項２５】
前記ＴＬＲアゴニストが前記不溶性金属塩上に吸着されている、請求項２３または請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物中の前記ＴＬＲアゴニスト全体のうちの少なくとも８０％が不溶性金属塩上に吸着されている、請求項２２または請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
吸着されている前記ＴＬＲアゴニストが、筋肉内注射された場合に、少なくとも１２時間後にも注射された筋肉内に依然として存在する、請求項２２、２５または２６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
吸着されている前記ＴＬＲアゴニストが、筋肉内注射された場合に、吸着されていない形態で筋肉内注射された場合の同じＴＬＲアゴニストよりも低いピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）を有する、請求項２２、２５または２６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
アジュバント複合体を調製するための方法であって、ＴＬＲアゴニストが相互作用して前記複合体を形成するように、前記ＴＬＲアゴニストを不溶性金属塩と混合するステップを含み、例えば、ここで、前記ＴＬＲアゴニストが前記不溶性金属塩に吸着する、方法。
【請求項３０】
滅菌アジュバント複合体を調製するための方法であって、（ｉ）例えばＴＬＲアゴニストが不溶性金属塩に吸着することによって、前記ＴＬＲアゴニストおよび前記不溶性金属塩が前記複合体を形成するように、前記ＴＬＲアゴニストを前記不溶性金属塩と混合するステップと；（ｉｉ）前記複合体を滅菌するステップとを含む、方法。
【請求項３１】
免疫原性組成物を調製するための方法であって、ＴＬＲアゴニスト、不溶性金属塩および免疫原を混合し、それによって、前記免疫原性組成物を得るステップを含む、方法。
【請求項３２】
免疫増強物質の薬物動態プロファイルおよび／または筋肉内滞留時間を改変するための方法であって、吸着性基を導入することによって、前記免疫増強物質を化学的に修飾して、修飾された免疫増強物質を形成するステップを含む、方法。
【請求項３３】
（ａ）ＴＬＲアゴニストおよび不溶性金属塩を含むアジュバント複合体；および（ｂ）少なくとも２種の異なる免疫原を含む、組成物。
【請求項３４】
前記アジュバント複合体が、前記不溶性金属塩に吸着されている前記ＴＬＲアゴニストを含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ＴＬＲアゴニストがＴＬＲ４アゴニストではなく、かつＴＬＲ９アゴニストではない、請求項３３または請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
（ｉ）ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイドおよび無細胞百日咳抗原；（ｉｉ）ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳抗原およびＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ型莢膜糖コンジュゲート；（ｉｉｉ）ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳抗原およびＢ型肝炎ウイルス表面抗原；（ｉｖ）ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳抗原、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原およびＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ型莢膜糖コンジュゲート；（ｖ）ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳抗原および不活化ポリオウイルス抗原；または（ｖｉ）ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳抗原、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ型莢膜糖コンジュゲート、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原および不活化ポリオウイルス抗原を含む、請求項３３または請求項３４または請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓまたはＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅなどに由来するさらなる抗原もまた含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
少なくとも１個の細菌性抗原および少なくとも１個のウイルス性抗原を含む、請求項３３から３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
請求項３３から３８に記載の免疫原性組成物を調製するための方法であって、（ｉ）少なくとも２種の異なる免疫原と、ＴＬＲアゴニストおよび不溶性金属塩を含む混合物とを組み合わせるステップ；（ｉｉ）不溶性金属塩と、ＴＬＲアゴニストおよび少なくとも２種の異なる免疫原を含む混合物とを組み合わせるステップ；（ｉｉｉ）ＴＬＲアゴニストと、不溶性金属塩および少なくとも２種の異なる免疫原を含む混合物とを組み合わせるステップ；または（ｉｖ）ＴＬＲアゴニスト、不溶性金属塩、第１の免疫原および第２の免疫原を任意の順序で組み合わせるステップのうちの１ステップを含む、方法。
【請求項４０】
以下の化合物：
【化１９０】
2013538217.tif 000208
のうちの１つ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、米国仮特許出願第６１／３７９，１２６号（２０１０年９月１日出願）、米国仮特許出願第６１／４４８，３９４号（２０１１年３月２日出願）および米国仮特許出願第６１／４６６，８８７号（２０１１年３月２３日出願）（これらの全ての完全な内容は、全ての目的のために参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は、インビボで使用するために免疫増強化合物を処方する分野にある。より詳細には、本発明は、例えば吸着によって不溶性金属塩と会合させることによって処方するための免疫増強剤の設計に関する。
【背景技術】
【０００３】
特定のクラスの病原体の初期の検出は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）の助けによって先天免疫系によって達成される。検出される病原体には、ウイルス、細菌、原生動物および真菌が含まれ、これらはそれぞれ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）と称される１セットのクラス特異的突然変異耐性分子を構成的に発現する。
【０００４】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、ＰＲＲの重要なファミリーであり、樹状細胞（ＤＣ）、マクロファージ、肥満細胞、好中球、内皮細胞および線維芽細胞を含む先天免疫細胞で広く発現される。ＴＬＲは、細菌、ウイルスおよび寄生生物が共有する保存分子パターンに対して幅広い特異性を有する。
【０００５】
いくつかの異なるＴＬＲが特性決定されている。これらのＴＬＲは種々のリガンドと結合して、活性化されるが、それらのリガンドもまた、異なる生体または構造に位置している。特定のＴＬＲにおいて応答を誘発し得る免疫増強化合物を開発することが、当技術分野では興味深い。
【０００６】
例えば、参考文献１（特許文献１）には、ＴＬＲ２アゴニストである特定のリポペプチド分子が記載されている。参考文献２から５（特許文献２〜５）にはそれぞれ、ＴＬＲ７の複数のクラスの小分子アゴニストが記載されている。参考文献６および７（特許文献６および７）には、疾患を処置するためのＴＬＲ７およびＴＬＲ８アゴニストが記載されている。これらの様々な化合物には、小分子免疫増強物質（ＳＭＩＰ）が含まれる。
【０００７】
これらの化合物は典型的には、そのＴＬＲ調節活性について選択されており、その際、それらの薬物動態もしくは薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）特性または免疫刺激効果を有効に発揮し得る注射部位でのその滞留について注意は払われていない。したがって化合物は、インビボに導入された場合に乏しいＰＫ／ＰＤまたは滞留プロファイルを有することがある。さらに、化合物の全身曝露を改変すること、例えば広範な予防免疫において起こり得る全身性副作用を最小化すること、または緊急免疫療法設定において全身曝露を維持することが望ましいことがある。図１から５において示されているとおり、被験体へのＴＬＲ７活性ＳＭＩＰの注射は当初は、高い血清濃度をもたらすが、その血清濃度は急速に低下し、注射された化合物は、２４時間以内に筋肉から完全に除去され得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４，６６６，８８６号明細書
【特許文献２】国際公開第２００９／１１８２９６号
【特許文献３】国際公開第２００８／００５５５５号
【特許文献４】国際公開第２００９／１１１３３７号
【特許文献５】国際公開第２００９／０６７０８１号
【特許文献６】国際公開第２００７／０４０８４０号
【特許文献７】国際公開第２０１０／０１４９１３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ＰＫ／ＰＤプロファイル、細胞取り込み、注射部位での滞留、Ｂ細胞の全体的な活性化の低減などの免疫増強物質の薬理学的特性を改変または改善し得る免疫増強物質、特定するとＳＭＩＰの新たな処方物を提供することである。さらなる目的は、その免疫刺激活性を改善し得る処方物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、免疫増強物質（および特定するとＴＬＲアゴニスト）のＰＫ／ＰＤおよび注射部位でのその滞留を、それらをアルミニウム塩などの不溶性金属塩に吸着させることによって改変することができることを意外にも発見した。化合物の安定的な吸着は理想的には、リガンド交換によって生じるが、公知のＳＭＩＰは典型的には、適切な官能基を欠いている。そのため、ホスホネート基などの吸着部分を導入し、次いでそのホスホネート基が吸着を媒介できるように、ＳＭＩＰを修飾することができる。発明者らは、これらの修飾されたＳＭＩＰ（特定するとＴＬＲ７アゴニスト）は、吸着されている形態で送達されても、そのインビボ免疫活性を保持することができるので、改善されたＰＫ／ＰＤ特性が、免疫刺激活性を犠牲にすることはないことを発見した。実際に、ＴＬＲ７アゴニストの吸着は、その免疫刺激活性を改善することが本明細書において示されている。さらに、化合物の吸着は、ピーク血清濃度を低下させ、筋肉内注射部位での滞留時間を延長することができ、それらのことは、全身曝露レベルの改変および制御に寄与し得る。高い全身曝露は、血液中において高レベルの炎症誘発性サイトカインの産生を誘発し得るので、注射部位でのより長い滞留時間は、血液中における炎症誘発性サイトカインの産生を最小化し、したがって、化合物の安全性および／または耐容性を改善するのに役立ち得る。化合物の細胞取り込みもまた、吸着によって増強することができる。
【００１１】
本発明は、少なくとも１個の吸着部分を含有するようにＳＭＩＰを修飾し得、その結果、その修飾されたＳＭＩＰが不溶性金属塩アジュバントに吸着する能力を有し得る。本発明者らは、この修飾の広範な適用可能性および全体としての免疫増強剤の後続の処方を実現している。したがって、本発明を説明する広範な範囲の官能化免疫増強化合物およびこれらの官能化化合物を含む組成物が、本明細書には記載されている。
【００１２】
第１の態様では、本発明は、少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲアゴニストを提供するが、但し、そのＴＬＲアゴニストは：
（ａ）ＴＬＲ４アゴニストではなく；
（ｂ）ＴＬＲ９アゴニストではなく；
（ｃ）下記で定義されているとおりの式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物ではなく；
（ｄ）下記で定義されているとおりの式（ＩＩＩ）による化合物ではなく；
（ｅ）下記で定義されているとおりの式（Ｉ−Ａ）による化合物ではないことを条件とする。
【００１３】
吸着部分が存在することによって、ＴＬＲアゴニストを不溶性金属塩アジュバントと共に処方して、その薬物動態および薬力学的プロファイルを改変もしくは改善し、筋肉内注射部位でのその滞留期間を延長し、かつ／またはその免疫刺激効果を高めることが可能となる。
【００１４】
第２の態様では、本発明は、少なくとも１個の吸着部分を含む水溶性ＴＬＲアゴニストを提供するが、但し、その水溶性ＴＬＲアゴニストは：
（ａ）ＴＬＲ４アゴニストではなく；
（ｂ）ＴＬＲ９アゴニストではなく；
（ｃ）下記で定義されているとおりの式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物ではなく；
（ｄ）下記で定義されているとおりの式（ＩＩＩ）による化合物ではないことを条件とする。
【００１５】
第３の態様では、本発明は、少なくとも１個のホスホネート基を含むＴＬＲアゴニストを提供するが、但し、そのＴＬＲアゴニストは：
（ａ）下記で定義されているとおりの式（Ｉ）または（ＩＩ）によるホスホネート含有化合物ではなく；
（ｂ）下記で定義されているとおりの式（ＩＩＩ）によるホスホネート含有化合物ではなく；
（ｃ）下記で定義されているとおりの式（Ｉ−Ａ）によるホスホネート含有化合物ではないことを条件とする。
【００１６】
第４の態様では、本発明は、ＴＬＲ１、ＴＬＲ３、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ８またはＴＬＲ１１のアゴニストであり、少なくとも１個の吸着部分を含む化合物を提供する。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着しているそのような化合物を提供する。したがって本発明は、アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのアゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着している組成物を提供する。
【００１７】
第５の態様では、本発明は、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８またはＴＬＲ１１のアゴニストである、少なくとも１個の吸着部分を含む化合物を提供するが、但し、その化合物は：
（ａ）下記で定義されているとおりの式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物ではなく；
（ｂ）下記で定義されているとおりの式（ＩＩＩ）による化合物ではなく；
（ｃ）下記で定義されているとおりの式（Ｉ−Ａ）による化合物ではないことを条件とする。
【００１８】
第６の態様では、本発明は、ＴＬＲアゴニストおよび不溶性金属塩を含み、そのＴＬＲアゴニストが不溶性金属塩に吸着している組成物を提供するが、但し、そのＴＬＲアゴニストは：
（ａ）ＴＬＲ４アゴニストではなく；
（ｂ）ＴＬＲ９アゴニストではなく；
（ｃ）下記で定義されているとおりの式（ＩＩＩ）による化合物ではなく；
（ｄ）下記で定義されているとおりの式（Ｉ−Ａ）による化合物ではないことを条件とする。
【００１９】
この第６の態様の一部の実施形態では、化合物は、アシル鎖またはシトシンヌクレオチドを含まない。この第６の態様の一部の実施形態では、アゴニスト化合物は、１５００Ｄａ未満、例えば１３００Ｄａ未満、または好ましくは１０００Ｄａ未満の分子量を有する。
【００２０】
第７の態様では、本発明は、ＴＬＲアゴニストおよび不溶性金属塩を含み、そのＴＬＲアゴニストが不溶性金属塩に吸着している組成物を提供するが、但し、そのＴＬＲアゴニストは：
（ａ）下記で定義されているとおりの式（ＩＩＩ）による化合物ではなく；
（ｂ）下記で定義されているとおりの式（Ｉ−Ａ）による化合物ではなく；
（ｃ）アシル鎖を含まず；かつ
（ｄ）シトシンヌクレオチドを含まない
ことを条件とする。
【００２１】
好ましくは、この第７の態様のアゴニストは、１０００Ｄａ未満の分子量を有する。
【００２２】
第８の態様では、本発明は、少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲ４アゴニストを提供するが、但し、そのＴＬＲ４アゴニストは、アシル鎖を含まないことを条件とする。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着されているそのようなＴＬＲ４アゴニストを提供する。したがって本発明は、ＴＬＲ４アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのＴＬＲ４アゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。
【００２３】
第９の態様では、本発明は、少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲ９アゴニストを提供するが、但し、そのＴＬＲ９アゴニストはシチジンヌクレオシドを含まないことを条件とする。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着されているそのようなＴＬＲ９アゴニストを提供する。したがって本発明は、ＴＬＲ９アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのＴＬＲ９アゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。
【００２４】
第１０の態様では、本発明は、少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲ２アゴニストを提供するが、但し、そのＴＬＲ２アゴニストが、下記で定義されているとおりの式（ＩＩＩ）による化合物ではないことを条件とする。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着されているそのようなＴＬＲ２アゴニストを提供する。したがって本発明は、ＴＬＲ２アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのＴＬＲ２アゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。
【００２５】
第１１の態様では、本発明は、少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲ７アゴニストを提供するが、但し、そのＴＬＲ７アゴニストは：（ａ）下記で定義されているとおりの式（Ｉ）による化合物；（ｂ）下記で定義されているとおりの式（ＩＩ）による化合物；または（ｃ）下記で定義されているとおりの式（Ｉ−Ａ）による化合物ではないことを条件とする。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着されているそのようなＴＬＲ７アゴニストを提供する。したがって本発明は、ＴＬＲ７アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのＴＬＲ７アゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。
【００２６】
第１２の態様では、本発明は、少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲ４アゴニストを提供し、ここで、そのＴＬＲアゴニストは１０００Ｄａ未満の分子量を有する。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着されているそのようなＴＬＲ４アゴニストを提供する。したがって本発明は、ＴＬＲ４アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのＴＬＲ４アゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。
【００２７】
第１３の態様では、本発明は、少なくとも１個の吸着部分を含むＴＬＲ９アゴニストを提供し、そのＴＬＲアゴニストは１０００Ｄａ未満の分子量を有する。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着されているそのようなＴＬＲ９アゴニストを提供する。したがって本発明は、ＴＬＲ９アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのＴＬＲ９アゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。
【００２８】
第１４の態様では、本発明は、２個から１５個の吸着部分を含むＴＬＲアゴニストを提供する。この態様の一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、（ｉ）ＴＬＲ４アゴニストではなく、（ｉｉ）ＴＬＲ９アゴニストではなく、（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物ではなく、かつ／または（ｉｖ）式（ＩＶ）の化合物ではない。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着されているそのようなアゴニストを提供する。したがって本発明は、アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのアゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。
【００２９】
第１５の態様では、本発明は、ＴＬＲアゴニスト、不溶性金属塩および緩衝液を含み、そのＴＬＲアゴニストが不溶性金属塩に吸着されているが、但し、（ｉ）その緩衝液がリン酸塩緩衝液ではないことを条件とする組成物を提供する。この態様の一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは（ｉ）ＴＬＲ４アゴニストではなく、（ｉｉ）ＴＬＲ９アゴニストではなく、（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物ではなく、かつ／または（ｉｖ）式（ＩＶ）の化合物ではない。
【００３０】
第１６の態様では、本発明は、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）または（Ｈ）のいずれかによる化合物から選択されるＴＬＲ７アゴニスト：
【００３１】
【化１】
2013538217.tif 000002
［式中、
（ａ）Ｐ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３および−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐＯｓ−および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；かつＰ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択されるが；但し、Ｐ３およびＰ４のうちの少なくとも１個は、−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）であることを条件とし、
（ｂ）Ｐ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；Ｐ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＯＨから選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい）および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；かつＰ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐＯｓ−、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択されるが；但し、Ｐ５、Ｐ６およびＰ７のうちの少なくとも１個は−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）であることを条件とし；
（ｃ）Ｐ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル（それぞれＯＨで置換されていてもよい）および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；かつＰ９およびＰ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキル（それぞれＯＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択されるが；但し、Ｐ８、Ｐ９またはＰ１０のうちの少なくとも１個は−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）であることを条件とし；
（ｄ）Ｐ１６および各Ｐ１８はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；Ｐ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリール−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヘテロシクリルから選択される１から２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい）から選択されるが、但し、Ｐ１６、Ｐ１７またはＰ１８のうちの少なくとも１個は、−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）部分を含有することを条件とし；
ＲＸおよびＲＹは独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＣ、ＲＤおよびＲＨはそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＸＣはＣＨおよびＮから選択され；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；
ＸＥは、共有結合、ＣＲＥ２ＲＥ３およびＮＲＥ４から選択され；
ＲＥ２、ＲＥ３およびＲＥ４は独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＸＨ１−ＸＨ２は、−ＣＲＨ２ＲＨ３−、−ＣＲＨ２ＲＨ３−ＣＲＨ２ＲＨ３−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲＨ２ＲＨ３−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲＨ２ＲＨ３−、−ＣＲＨ２ＲＨ３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＨ４Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｏ）ＮＲＨ４−、ＣＲＨ２ＲＨ３Ｓ（Ｏ）２および−ＣＲＨ２＝ＣＲＨ２−から選択され；
ＲＨ２、ＲＨ３およびＲＨ４はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＰ１８から選択され；
ＸＨ３は、ＮおよびＣＮから選択され；
Ｘは、共有結合、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳおよびＮＨから選択され；
Ｌは、共有結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンオキシおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（それぞれ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
ｍは、０または１から選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｑは、１、２、３および４から選択され；かつ
ｓは、０および１から選択される］
を提供する。
【００３２】
第１７の態様では、本発明は、式（Ｇ）による化合物から選択されるＴＬＲ８アゴニスト：
【００３３】
【化２】
2013538217.tif 000003
［式中、
Ｐ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲＶＲＷおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；
Ｐ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＶＲＷによって置換されていてもよいアリールおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；
Ｐ１３、Ｐ１４およびＰ１５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択されるが；
但し、Ｐ１１、Ｐ１２、Ｐ１３、Ｐ１４またはＰ１５のうちの少なくとも１個は、−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）であることを条件とし；
ＲｖおよびＲｗは独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、または結合している窒素原子と一緒に４員から７員の複素環式環を形成しており；
ＸＧは、Ｃ、ＣＨおよびＮから選択され；
【００３４】
【化３】
2013538217.tif 000004
は、任意選択の二重結合を表し、ここで、
【００３５】
【化４】
2013538217.tif 000005
が二重結合である場合、ＸＧはＣであり；かつ
ＲＧは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘは、共有結合、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳおよびＮＨから選択され；
Ｌは、共有結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンオキシおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−（それぞれ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３および４から選択される］
を提供する。
【００３６】
第１８の態様では、本発明は、下記で定義されているとおりの式（Ｂ）または（Ｆ）または（Ｊ）の化合物を提供する：
【００３７】
【化５】
2013538217.tif 000006
第１７および第１８の態様は、不溶性金属塩に吸着されているそのような式（Ｂ）または（Ｇ）のアゴニストを含む。したがって本発明は、アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのアゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。
【００３８】
第１９の態様では、本発明は、アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は、ＴＬＲアゴニストが不溶性金属塩に吸着して複合体を形成するように、上記ＴＬＲアゴニストと上記不溶性金属塩とを混合するステップを含む。ＴＬＲアゴニストは好ましくは、様々に上記されたとおりのＴＬＲアゴニストであり、例えば一部の実施形態では、アゴニストはＴＬＲ４アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、式（ＩＩＩ）の化合物または式（Ｉ−Ａ）の化合物ではない。本発明はまた、この方法によって得られたか、または得ることができるアジュバント複合体を提供する。複合体を免疫原と混合して、免疫原性組成物を得ることができる。
【００３９】
第２０の態様では、本発明は、滅菌アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は、（ｉ）ＴＬＲアゴニストが不溶性金属塩に吸着して複合体を形成するように、上記ＴＬＲアゴニストと上記不溶性金属塩とを混合するステップと、（ｉｉ）その複合体を滅菌するステップとを含む。アゴニストは好ましくは、様々に上記されたとおりのアゴニストであり、例えば一部の実施形態ではアゴニストは、ＴＬＲ４アゴニストまたはＴＬＲ９アゴニストではない。本発明はまた、この方法によって得られたか、または得ることができる滅菌アジュバント複合体を提供する。滅菌複合体を免疫原と混合して、免疫原性組成物を得ることができる。オートクレービングによって、滅菌を好都合に達成することができる（または同様の手順［８］）。
【００４０】
本発明はまた、滅菌アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は：（ｉ）ＴＬＲアゴニストの溶液または懸濁液を滅菌するステップと；（ｉｉ）滅菌された溶液または懸濁液を滅菌不溶性金属塩と組み合わせるステップとを含む。本発明はまた、滅菌アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は：（ｉ）不溶性金属塩を滅菌するステップと；（ｉｉ）滅菌された不溶性金属塩をＴＬＲアゴニストの滅菌溶液または懸濁液と組み合わせるステップとを含む。本発明はまた、滅菌アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は、ＴＬＲアゴニストの滅菌溶液または懸濁液を滅菌不溶性金属塩と組み合わせるステップを含む。ＴＬＲアゴニスト溶液／懸濁液の滅菌は、滅菌濾過によって好都合に達成することができ、この物質を濃縮形態で調製することができる。不溶性金属塩の滅菌は、オートクレービングによって好都合に達成することができる。滅菌不溶性金属塩は典型的には、水性懸濁液である。
【００４１】
第２１の態様では、本発明は、免疫原性組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、ＴＬＲアゴニスト、不溶性金属塩および免疫原を混合し、それによって、免疫原性組成物を得るステップを含む。本発明はまた、この方法によって得られたか、または得ることができる免疫原性組成物を提供する。この態様の一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、本明細書に記載の化合物１３ではない。この態様の一部の実施形態では、免疫原は、参考文献４０および７３に開示されているとおりの２８７−９５３、９３６−７４１および９６１ｃの３種タンパク質混合物ではない。この態様の一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、（ｉ）ＴＬＲ４アゴニストではなく、（ｉｉ）ＴＬＲ９アゴニストではなく、（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物ではなく、かつ／または（ｉｖ）式（ＩＶ）の化合物ではない。
【００４２】
第２２の態様では、本発明は、免疫原性組成物を調製するための方法を提供し、その方法は：（ｉ）免疫原を、ＴＬＲアゴニストおよび不溶性金属塩を含む混合物と組み合わせるステップ；（ｉｉ）不溶性金属塩を、ＴＬＲアゴニストおよび免疫原を含む混合物と組み合わせるステップ；または（ｉｉｉ）ＴＬＲアゴニストを、不溶性金属塩および免疫原を含む混合物と組み合わせるステップのうちの１ステップを含む。本発明はまた、この方法によって得られたか、または得ることができる免疫原性組成物を提供する。この態様の一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、本明細書に記載の化合物１３ではない。この態様の一部の実施形態では、免疫原は、参考文献４０および７３に開示されているとおりの２８７−９５３、９３６−７４１および９６１ｃの３種タンパク質混合物ではない。この態様の一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、（ｉ）ＴＬＲ４アゴニストではなく、（ｉｉ）ＴＬＲ９アゴニストではなく、（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物ではなく、かつ／または（ｉｖ）式（ＩＶ）の化合物ではない。
【００４３】
第２３の態様では、本発明は、免疫増強物質の薬物動態プロファイルを改変または改善し、かつ／または免疫増強物質が筋肉内注射部位に保持される時間を延長するための方法を提供し、その方法は、吸着性基を導入することによって免疫増強物質を化学的に修飾して、修飾された免疫増強物質を形成するステップを含む。吸着性基は、リンカー基（例えば、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２などから独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンオキシおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択される）を介して免疫増強物質に接合していてよい。修飾された化合物は不溶性金属塩に吸着し得る。したがって、その方法は、修飾された免疫増強物質を不溶性金属塩に吸着させるステップをさらに含んでよい。この吸着によって、修飾された免疫増強物質の薬物動態プロファイルを改変または改善することができ、かつ／または修飾されていない免疫増強物質に比べて、筋肉内注射部位に保持される時間を延長することができる。その方法は、修飾された吸着性免疫増強物質を免疫原と組み合わせて、例えば、ワクチン組成物を得るステップをさらに含んでよい。
【００４４】
第２４の態様では、本発明は、（ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）による化合物および（ｂ）免疫原を含む組成物を提供する。
【００４５】
第２５の態様では、本発明は、（ａ）不溶性金属塩に吸着されているＴＬＲアゴニストを含むアジュバント複合体；および（ｂ）少なくとも２種の異なる免疫原を含む組成物を提供する。ＴＬＲアゴニストは好ましくは、様々に上記されたとおりのＴＬＲアゴニストであり、例えば一部の実施形態では、アゴニストはＴＬＲ４アゴニストではなく、一部の実施形態では、アゴニストはＴＬＲ９アゴニストではなく、一部の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）などのものである。この態様の一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、本明細書に記載の化合物１３ではない。この態様の一部の実施形態では、免疫原は、参考文献４０および７３に開示されているとおりの２８７−９５３、９３６−７４１および９６１ｃの３種タンパク質混合物ではない。本発明はまた、免疫原性組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、（ｉ）少なくとも２種の異なる免疫原を、ＴＬＲアゴニストおよび不溶性金属塩を含む混合物と組み合わせるステップ；（ｉｉ）不溶性金属塩を、ＴＬＲアゴニストおよび少なくとも２種の異なる免疫原を含む混合物と組み合わせるステップ；（ｉｉｉ）ＴＬＲアゴニストを、不溶性金属塩および少なくとも２種の異なる免疫原を含む混合物と組み合わせるステップ；または（ｉｖ）ＴＬＲアゴニスト、不溶性金属塩、第１の免疫原および第２の免疫原を任意の順序で組み合わせるステップのうちの１ステップを含む。
【００４６】
第２６の態様では、本発明は、（ａ）不溶性金属塩に吸着されている第１のＴＬＲアゴニストを含むアジュバント複合体；および（ｂ）不溶性金属塩に吸着されている第２のＴＬＲアゴニストを含むアジュバント複合体を含む組成物を提供する。組成物はまた、１種または複数の免疫原を含んでもよい。
【００４７】
第２７の態様では、本発明は、アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は、（ｉ）ＴＬＲアゴニストおよび可溶性アルミニウム塩の水性混合物を調製するステップと；次いで（ｉｉ）非アルミニウム塩を、その水性混合物に加えて、ＴＬＲアゴニストが吸着している沈殿アルミニウム塩を形成させるステップとを含む。ＴＬＲアゴニストは好ましくは、様々に前記されているＴＬＲアゴニストである。本発明はまた、この方法によって得られたか、または得ることができるアジュバント複合体を提供する。複合体を免疫原と混合して、免疫原性組成物を得ることができる。
【００４８】
第２８の態様では、本発明は、免疫原性組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、（ｉ）ＴＬＲアゴニストおよび可溶性アルミニウム塩の水性混合物を（ｉｉ）免疫原の緩衝水性混合物と混合するステップを含み、ここで、その混合ステップは、ＴＬＲアゴニストおよび免疫原が吸着しているアルミニウム塩の沈殿をもたらす。ＴＬＲアゴニストは好ましくは、様々に上記されたとおりのＴＬＲアゴニストである。本発明はまた、この方法によって得られたか、または得ることができる免疫原性組成物を提供する。
【００４９】
第２９の態様では、本発明は、不溶性金属塩に吸着されているＴＬＲアゴニストを含むアジュバント複合体を分析するためのアッセイを提供し、そのアッセイは、（ｉ）不溶性金属塩からＴＬＲアゴニストを脱離するように複合体を処理するステップと；次いで（ｉｉ）脱離したＴＬＲアゴニストを検出するステップとを含む。様々な他のアッセイもまた提供する（下記を参照されたい）。
【００５０】
第３０の態様では、本発明は、ＴＬＲアゴニストおよびヒドロキシリン酸アルミニウムアジュバントを含む組成物を提供し、そのＴＬＲアゴニストのうちの少なくとも５０％（例えば≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、≧９８％、≧９９％）がヒドロキシリン酸アルミニウムに吸着されているが、但し、そのＴＬＲアゴニストが：
（ａ）ＴＬＲ４アゴニストではなく；かつ
（ｂ）ＴＬＲ９アゴニストではない
ことを条件とする。
【００５１】
この第３０の態様の一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、下記で定義されているとおりの式（ＩＩＩ）による化合物ではなく、かつ／または下記で定義されているとおりの式（Ｉ−Ａ）の化合物ではない。
【００５２】
第３１の態様では、本発明は、アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は、不溶性アルミニウム塩を、ＴＬＲアゴニストおよび不溶性アルミニウム塩の複合体と混合し、それによってアルミニウムに対するＴＬＲアゴニストの比を低下させるステップを含む。混合の後に、新たな混合物をインキュベートして、追加されたアルミニウム塩上へのＴＬＲアゴニストの再分布を可能にすることができる。この方法によって、高いＳＭＩＰ：Ａｌ＋＋＋比を有するバルク複合体を、所望のＳＭＩＰ：Ａｌ＋＋＋比を有する複合体へと希釈することが可能である。バルクを複数回の希釈のベースとして使用すると、多くの異なる最終製品の製造全体を簡略化することができる。追加される不溶性アルミニウム塩は理想としてはＴＬＲアゴニストを含まないか、または代わりに、他方の物質とは異なるＳＭＩＰ：Ａｌ＋＋＋比を有して、比の全体的な変化を可能にする。２つの混合された物質中のアルミニウム塩は好ましくは、同じ塩である。
【００５３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）
本発明の一部の実施形態では、本発明のＴＬＲアゴニストは、式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物ではない。しかしながら他の実施形態では、これらの式のＴＬＲアゴニストを例えば、ＴＬＲアゴニストを不溶性金属塩に吸着させる第６の態様による実施形態において使用することができる。
【００５４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）は、参考文献３に開示されている化合物に対応する。本明細書で使用される場合、式（Ｉ）および（ＩＩ）は、下記のとおりに定義される：
【００５５】
【化６】
2013538217.tif 000007
［式中、
Ｚは、−ＮＨ２または−ＯＨであり；
Ｘ１は、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレンまたは置換ヘテロシクリレンであり；
Ｌ１は、共有結合、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、カルボシクリレン（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）、置換カルボシクリレン、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＲ５−または−Ｏ−であり、
Ｘ２は、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり；
Ｌ２は、ＮＲ５−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２または共有結合であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｙ１およびＹ２はそれぞれ独立に、共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ５−であるか；または−Ｙ１−Ｒ１および−Ｙ２−Ｒ２はそれぞれ独立に、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６Ｒ７）であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５または−（置換アルキレン）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＳＨまたは−ＮＨ（Ｒ５）であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルである］。
【００５６】
参考文献３は、吸着部分を含む式（Ｉ）および（ＩＩ）の一部の化合物を開示しているが、これらの部分を吸着のために使用することができるであろうことは報告していなかった。したがって参考文献３は、これらの部分を利用して、吸着されている化合物を得ることができるであろうことを認識していない。
【００５７】
本発明はまた、（ａ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と、（ｂ）不溶性金属塩とを含み；その式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。
【００５８】
式（ＩＩＩ）
本発明の一部の実施形態では、本発明のＴＬＲアゴニストは、式（ＩＩＩ）による化合物ではない。しかしながら他の実施形態では、式（ＩＩＩ）のＴＬＲアゴニストを例えば、ＴＬＲアゴニストが不溶性金属塩に吸着され、次いで滅菌される第２０の態様による実施形態において使用することができる。
【００５９】
式（ＩＩＩ）は、参考文献９に開示されている化合物に対応する。本明細書で使用される場合、式（ＩＩＩ）は、下記のとおりに定義される：
【００６０】
【化７】
2013538217.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ２は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｌ２は、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４は、−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から１４員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１から４個のＲ６基で置換されていてもよいか、またはＬ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）を一緒に形成している２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており；
Ｌ４は、−（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−または−（ＣＲ１１Ｒ１１）（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成しているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＨならびにＯおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５員から６員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈおよびハロから選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３または４である］。
【００６１】
本発明の一部の実施形態では、本発明のＴＬＲアゴニストは、式（ＩＩＩａ）によるが、式（ＩＩＩ）にはよらない化合物である：
【００６２】
【化８】
2013538217.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ７〜Ｃ１８アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ７〜Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ７〜Ｃ１８アルキルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｌ２は、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｒ４は、−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＲ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ３Ｒ８、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ４Ｒ８、−ＯＬ３Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ３Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ４Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリール、Ｃ１４アリール、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５環員から１４環員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５環員から６環員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ５の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか、またはＲ５の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、−ＯＲ９、−ＯＬ３Ｒ６、−ＯＬ４Ｒ６、−ＯＲ７および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７から独立に選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３の前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンは非置換であるか、またはＬ３の前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンは、１から４個のＲ６基で置換されているか、またはＬ３の前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成している２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており；
Ｌ４は、−（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−または−（ＣＲ１１Ｒ１１）（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成しているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜２個のヒドロキシル基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８は、−ＳＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２ならびにＯおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５環員から６環員のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ９は、フェニルであり；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈおよびハロから選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３または４である］。
【００６３】
式（ＩＩＩａ）に該当するが、式（ＩＩＩ）には該当しないこれらの化合物は、式（Ｆ）および／または式（Ｊ）と重なることがある。
【００６４】
式（ＩＩＩ）の化合物が権利放棄されている場合でも、一部の実施形態では本発明は、次の化合物７２から１０１の１つを使用することがある：
【００６５】
【化９】
2013538217.tif 000010
【００６６】
【化１０】
2013538217.tif 000011
【００６７】
【化１１】
2013538217.tif 000012
【００６８】
【化１２】
2013538217.tif 000013
参考文献９に記載されているプロトコルを使用して、本発明で一般に使用されるこれら３０種の化合物（化合物７２から１０１、まとめて「ＴＬＲ２ｐ」化合物）を製造することができる。例示的な合成には下記が含まれる。
【００６９】
式（Ｉ−Ａ）
本発明の一部の実施形態では、本発明のＴＬＲアゴニストは、式（Ｉ−Ａ）による化合物ではない。しかしながら他の実施形態では、式（Ｉ−Ａ）のＴＬＲアゴニストを例えば、ＴＬＲアゴニストを不溶性金属塩に吸着させ、次いで滅菌する第２０の態様による実施形態において使用することができる。
【００７０】
式（Ｉ−Ａ）は、参考文献４に開示されている化合物に対応する。本明細書で使用される場合、式（Ｉ−Ａ）は、下記のとおりに定義される：
【００７１】
【化１３】
2013538217.tif 000014
［式中、
Ｘ３は、Ｎであり；
Ｘ４は、ＮまたはＣＲ３であり、
Ｘ５は、−ＣＲ４＝ＣＲ５−であり；
Ｒ１およびＲ２はＨであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＨＮ（Ｒ９）２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｎＯＲ７、−（ＣＨ２）ｎＲ７、−ＬＲ８、−ＬＲ１０、−ＯＬＲ８、−ＯＬＲ１０、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、−ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２および−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか；  
または、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５またはＲ５およびＲ６は、隣接する環原子上に存在する場合、場合によって一緒に連結して、５員〜６員の環を形成することができ、その際、前記５員〜６員の環は、Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｌはそれぞれ独立に、結合、−（Ｏ（ＣＨ２）ｍ）ｔ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンから選択され、ここで、Ｌの前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンはそれぞれ、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１０）２から独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ７の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、１から３個のＲ１３基で置換されていてもよく、Ｒ１３はそれぞれ独立に、ハロゲン、
【００７２】
【化１４】
2013538217.tif 000015
から選択され；
Ｒ８はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから選択され、ここで、Ｒ８の前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ基はそれぞれ、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ９、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９はそれぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、またはＲ９はそれぞれ独立に、結合しているＮと一緒にＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルを形成しているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル環は場合によって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよく、Ｒ９の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、−ＣＮ、Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＬＲ９、−ＬＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２から選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、Ｒ１１およびＲ１２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｒ８、−ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいか；
または、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、結合しているＮ原子と一緒になって、置換されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよいＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル環を形成しているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Ａの前記アリールおよびヘテロアリール基は、１から３個のＲＡ基で置換されていてもよく、ここで、ＲＡはそれぞれ独立に、
【００７３】
【化１５】
2013538217.tif 000016
から選択されるか、または環Ａ上の２個の隣接するＲＡ置換基は、環員として２個までのヘテロ原子を含有する５員〜６員の環を形成しており；
ｎは、出現する毎に独立に、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｍはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｔは、１、２、３、４、５、６、７または８である］。
【００７４】
参考文献４は、固有吸着特性を有する式（Ｉ−Ａ）の化合物を開示しているが、本発明者らは、参考文献４を出願した時点では、これらの特性が存在することを報告しておらず、したがって、それらを利用して、吸着化合物を提供することができるであろうことを報告していなかった。
【００７５】
式（ＩＶ）
本発明の一部の実施形態では、本発明のＴＬＲアゴニストは、式（ＩＶ）による化合物ではない。式（ＩＶ）は、参考文献１０に開示されている化合物に対応する。本明細書で使用される場合、式（ＩＶ）は、下記のとおりに定義される：
【００７６】
【化１６】
2013538217.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５または−ＯＬ２Ｒ６であり；
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、Ｌ２の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ２〜Ｃ６アルケニレンは、１から４個のフルオロ基で置換されていてもよく；
Ｌ３はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、ここで、Ｌ３の前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１から４個のフルオロ基で置換されていてもよく；
Ｌ４は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立に、Ｈおよびフルオロから選択され；
Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり；
Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９はそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され、かつ
ｑは、１、２、３または４である］。
【００７７】
式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｇ）および（Ｈ）
前記で検討されているとおり、本発明の第１６の態様は、式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、または（Ｈ）のＴＬＲ７アゴニストを提供する。本発明の第１６の態様は、式（Ｃ）の化合物を提供する。本発明の第１６の態様はまた、かつ独立に、式（Ｄ）の化合物を提供する。本発明の第１６の態様はまた、かつ独立に、式（Ｅ）の化合物を提供する。本発明の第１６の態様はまた、かつ独立に、式（Ｈ）の化合物を提供する。
【００７８】
式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｈ）の「親」化合物は、有用なＴＬＲ７アゴニストであるが（参考文献２〜５および１１〜２７を参照されたい）、本明細書では、リン含有部分の付着によって修飾されている。したがって式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｈ）の化合物を、本発明の様々な態様で使用することができる。
【００７９】
式（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）の一部の実施形態では、化合物は、下記に示されている式（Ｃ’）、（Ｄ’）および（Ｅ’）による構造を有する：
【００８０】
【化１７】
2013538217.tif 000018
式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｈ）の本発明の実施形態はまた、式（Ｃ’）、（Ｄ’）、（Ｅ’）および（Ｈ’）にも当てはまる。
【００８１】
式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｈ）の一部の実施形態では：ＸはＯであり；Ｌは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ｐはそれぞれ独立に、１、２および３から選択され；かつｑは、１および２から選択される。
【００８２】
式（Ｃ）の他の実施形態では：Ｐ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３および−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐＯｓ−および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；Ｐ４は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；ＸｃはＣＨであり；Ｘは共有結合であり；Ｌは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ｐはそれぞれ独立に１、２および３から選択され；ｑは、１または２である。
【００８３】
式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）および（Ｈ）の他の実施形態では：Ｘは共有結合であり；Ｌは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ｐはそれぞれ独立に、１、２および３から選択され；かつｑは、１および２から選択される。
【００８４】
式（Ｃ）の他の実施形態では：Ｐ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３および−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐＯｓ−および−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；Ｐ４は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；ＸｃはＮであり；Ｘは共有結合であり；Ｌは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ｐはそれぞれ独立に１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【００８５】
式（Ｄ）の他の実施形態では：Ｐ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択される。
【００８６】
式（Ｄ）の他の実施形態では：ＸはＯであり；Ｌは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ｐはそれぞれ独立に１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【００８７】
式（Ｄ）の他の実施形態では：Ｘは共有結合であり；Ｌは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ｐはそれぞれ独立に１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【００８８】
式（Ｅ）の他の実施形態では：ＸはＯであり；Ｌは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ｐはそれぞれ独立に、１、２および３から選択され；かつｑは、１および２から選択される。
【００８９】
式（Ｅ）の他の実施形態では：Ｘは共有結合であり；Ｌは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ｐはそれぞれ独立に、１、２および３から選択され；かつｑは、１および２から選択される。
【００９０】
式（Ｅ）の他の実施形態では：ＸＥはＣＨ２であり、Ｐ８は、−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【００９１】
式（Ｅ）の他の実施形態では：Ｐ９は、ＯＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよい−ＮＨＣ１〜Ｃ６アルキルならびに−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）である。
【００９２】
一部の実施形態では、式（Ｃ）の化合物は、Ｐ４が−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）である化合物ではない。
【００９３】
一部の実施形態では、式（Ｃ）の化合物では、Ｐ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアリールから選択される。
【００９４】
式（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）の好ましい化合物は、下記に開示されているとおりの化合物（６）、（７）、（８）、（６７）、（６８）、（６９）および（７０）である。本発明は、化合物（６）、（７）、（８）、（６７）、（６８）、（６９）および（７０）をそれぞれ提供する。
【００９５】
式（Ｈ）の一部の実施形態では：ＸＨ１−ＸＨ２はＣＲＨ２ＲＨ３であり、ＲＨ２およびＲＨ３はＨであり、ＸＨ３はＮであり、Ｘは共有結合であり；Ｌは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ｐはそれぞれ独立に１、２および３から選択され；かつｑは、１および２から選択される。
【００９６】
式（Ｈ）の一部の実施形態では：ＸＨ１−ＸＨ２はＣＲＨ２ＲＨ３であり、ＲＨ２およびＲＨ３はＨであり、ＸＨ３はＮであり、ＸはＯであり；Ｌは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ｐはそれぞれ独立に１、２および３から選択され；かつｑは、１および２から選択される。
【００９７】
一部の実施形態では、本発明のＴＬＲアゴニスト、例えば式（Ｈ）の化合物は、次の２種の化合物のうちのどちらでもない；
【００９８】
【化１８】
2013538217.tif 000019
上記で検討されているとおり、本発明の第１７の態様は、式（Ｇ）の化合物を提供する。
【００９９】
式（Ｇ）の「親」化合物は、有用なＴＬＲ８アゴニストであるが（参考文献６および７を参照されたい）、本明細書では、リン含有部分の付着によって修飾されている。したがって式（Ｇ）の化合物を、本発明の様々な態様で使用することができる。
【０１００】
式（Ｇ）の一部の実施形態では、化合物は、式（Ｇ’）による構造を有する；
【０１０１】
【化１９】
2013538217.tif 000020
式（Ｇ）または（Ｇ’）の一部の実施形態では：ＸＧはＣであり、
【０１０２】
【化２０】
2013538217.tif 000021
は二重結合を表している。
【０１０３】
式（Ｇ）または（Ｇ’）の一部の実施形態では：Ｘは共有結合であり；Ｌは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ｐはそれぞれ独立に１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【０１０４】
式（Ｇ）または（Ｇ’）の一部の実施形態では：ＸはＯであり；Ｌは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ｐはそれぞれ独立に１、２および３から選択され；かつｑは、１および２から選択される。
【０１０５】
式（Ｂ）
本発明の第１８の態様は、式（Ｂ）による化合物を提供する
【０１０６】
【化２１】
2013538217.tif 000022
［式中、
Ｐ１は、Ｈ、ＣＯＯＨで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；
Ｐ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択されるが；
但し、Ｐ１およびＰ２のうちの少なくとも１個が−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）であることを条件とし；
ＲＢは、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＸおよびＲＹは独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘは、共有結合、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳおよびＮＨから選択され；
Ｌは、共有結合、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンオキシおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され；かつ
ｑは、１、２、３および４から選択される］。
【０１０７】
式（Ｂ）の一部の実施形態では：Ｐ１は、ＣＯＯＨで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；Ｐ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−Ｙ−Ｌ−Ｘ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＸ）（ＯＲＹ）から選択され；ＲＢはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｘは共有結合であり；Ｌは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ｐはそれぞれ独立に、１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択される。
【０１０８】
本発明の一部の実施形態（例えば式（Ｂ）の化合物をアルミニウム塩に吸着させる実施形態）では、本発明のＴＬＲアゴニストは、次の４種の化合物のうちのどれでもない：
【０１０９】
【化２２】
2013538217.tif 000023
本発明の一部の実施形態（例えば、第２５および第２６の態様）では、式（Ｂ）の好ましい化合物は、本明細書に記載の化合物１、２、５および１３である。
【０１１０】
式（Ｆ）
本発明の第１８の態様は、式（Ｆ）による化合物を提供する：
【０１１１】
【化２３】
2013538217.tif 000024
［式中、
ＲＸおよびＲＹは独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＱおよびＶは独立に、共有結合、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）およびＯから選択され；
Ｘは、共有結合、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳおよびＮＨから選択され；
Ｌは、共有結合、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンオキシおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；かつ
ＲＦ１、ＲＦ２およびＲＦ３は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ１〜Ｃ１８アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルケニルから選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され；かつ
ｑは１、２、３および４から選択される］。
【０１１２】
式（Ｆ）の「親」化合物は、有用なＴＬＲ２アゴニストであるが（参考文献９を参照されたい）、本明細書では、リン含有部分の付着によって修飾されている。したがって式（Ｆ）の化合物を、本発明の様々な態様で使用することができる。
【０１１３】
一部の実施形態では、式（Ｆ）の化合物は、上記で定義されているとおりの式（ＩＩＩ）による化合物ではない。
【０１１４】
一部の実施形態では、本発明のＴＬＲアゴニスト、例えば式（Ｆ）の化合物は、次の７種の化合物（１６）から（２２）のうちのどれでもない：
【０１１５】
【化２４】
2013538217.tif 000025
一部の実施形態（例えば、式（Ｆ）の化合物をアルミニウム塩に吸着させる実施形態）では、本発明のＴＬＲアゴニストは、化合物（１７）、（１９）または（２２）のうちのどれでもない。
【０１１６】
式（Ｆ）の一部の実施形態では：ＱおよびＶはＯである。
【０１１７】
式（Ｆ）の一部の実施形態では：ＸはＯである。
【０１１８】
式（Ｆ）の一部の実施形態では：ＹはＯである。
【０１１９】
式（Ｆ）の一部の実施形態では：ＲＸおよびＲＹはＨであり；ＱおよびＶはＯであり；Ｘは共有結合およびＯから選択され；ＹはＮＨであり；Ｌは、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ＲＦ１、ＲＦ２およびＲＦ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ１８アルキルから選択され；ｐはそれぞれ独立に、１、２および３から選択され；かつｑは、１および２から選択される。
【０１２０】
式（Ｊ）
本発明の第１８の態様は、式（Ｊ）による化合物を提供する：
【０１２１】
【化２５】
2013538217.tif 000026
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ７〜Ｃ１８アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ７〜Ｃ１８アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ７〜Ｃ１８アルキルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｌ２は、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であり；
Ｒ４は、−Ｌ３Ｒ５または−Ｌ４Ｒ５であり；
Ｒ５は、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ３−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｌ４−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−ＯＬ３−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ３−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｌ４−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２であり、
Ｌ３は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３の前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンは非置換であるか、またはＬ３の前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンは、１から４個のＲ６基で置換されているか、またはＬ３の前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成している２個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されており；
Ｌ４は、−（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−または−（ＣＲ１１Ｒ１１）（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−であり、ここで、Ｒ１１はそれぞれ、結合している炭素原子と共にＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを一緒に形成しているＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６はそれぞれ独立に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜２個のヒドロキシル基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、Ｃ６アリール、Ｃ１０アリールおよびＣ１４アリールから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１０はそれぞれ独立に、Ｈおよびハロから選択され；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され；かつ
ｑは、１、２、３または４である］。
【０１２２】
（Ｊ）の一部の実施形態では、Ｒ１はＨである。（Ｊ）の他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１５アルキルである；
（Ｊ）の一部の実施形態では：（ｉ）Ｌ１は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−であり、かつＬ２は−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であるか；または（ｉｉ）またはＬ１は−ＣＨ２Ｏ−であり、かつＬ２は−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であるか；または（ｉｉｉ）Ｌ１は−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−であり、かつＬ２は−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であるか；または（ｉｖ）Ｌ１は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−であり、かつＬ２は−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７−である。
【０１２３】
（Ｊ）の一部の実施形態では：（ｉ）Ｌ１は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−であり、かつＬ２は−ＯＣ（Ｏ）−であるか；または（ｉｉ）Ｌ１は−ＣＨ２Ｏ−であり、かつＬ２は−Ｏ−であるか；または（ｉｉｉ）Ｌ１は−ＣＨ２Ｏ−であり、かつＬ２は−ＮＨＣ（Ｏ）−であるか；または（ｉｖ）Ｌ１は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であり、かつＬ２は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０１２４】
（Ｊ）の一部の実施形態では、（ｉ）Ｒ２は−Ｃ１１アルキルであり、かつＲ３は−Ｃ１１アルキルであるか；または（ｉｉ）Ｒ２は−Ｃ１６アルキルであり、かつＲ３は−Ｃ１６アルキルであるか；または（ｉｉｉ）Ｒ２は−Ｃ１６アルキルであり、かつＲ３は−Ｃ１１アルキルであるか；または（ｉｖ）Ｒ２は−Ｃ１２アルキルであり、かつＲ３は−Ｃ１２アルキルであるか；または（ｖ）Ｒ２は−Ｃ７アルキルであり、かつＲ３は−Ｃ７アルキルであるか；または（ｖｉ）Ｒ２は−Ｃ９アルキルであり、かつＲ３は−Ｃ９アルキルであるか；または（ｖｉｉ）Ｒ２は−Ｃ８アルキルであり、かつＲ３は−Ｃ８アルキルであるか；または（ｖｉｉｉ）Ｒ２は−Ｃ１３アルキルであり、かつＲ３は−Ｃ１３アルキルであるか；または（ｉｘ）Ｒ２は−Ｃ１２アルキルであり、かつＲ３は−Ｃ１１アルキルであるか；または（ｘ）Ｒ２は−Ｃ１２アルキルであり、かつＲ３は−Ｃ１２アルキルであるか；または（ｘｉ）Ｒ２は−Ｃ１０アルキルであり、かつＲ３は−Ｃ１０アルキルであるか；または（ｘｉｉ）Ｒ２は−Ｃ１５アルキルであり、かつＲ３は−Ｃ１５アルキルである。
【０１２５】
（Ｊ）の一部の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ１１アルキルであり、かつＲ３は−Ｃ１１アルキルである。
【０１２６】
（Ｊ）の一部の実施形態では、Ｌ３はＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌ３の前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンは非置換であるか、または１から４個のＲ６基で置換されている。
【０１２７】
（Ｊ）の一部の実施形態では：Ｌ４は−（（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯ）ｑ（ＣＲ１０Ｒ１０）ｐ−であり；Ｒ１０はそれぞれ独立にＨおよびＦから選択され；かつｐはそれぞれ独立に、２、３および４から選択される。
【０１２８】
（Ｊ）の一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立に、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２およびフェニルから選択される。
【０１２９】
（Ｊ）の一部の実施形態では、Ｒ７はそれぞれ独立に、Ｈ、メチルおよびエチルから選択される。
【０１３０】
本発明で有用な特定の式（Ｊ）の化合物には、上記で開示された「ＴＬＲ２ｐ」群が含まれる。有用なさらなる式（Ｊ）の具体的な化合物には：
・（３−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（（（Ｒ）−２，３−ビス（ドデカノイルオキシ）プロピル）チオ）プロパンアミド）プロピル）ホスホン酸；（１６）
・（（８Ｒ，１２Ｒ）−８−アミノ−１２−（ドデカノイルオキシ）−７，１５−ジオキソ−３，１４−ジオキサ−１０−チア−６−アザヘキサコシル）ホスホン酸；（１７）
・（（１２Ｒ，１６Ｒ）−１２−アミノ−１６−（ドデカノイルオキシ）−１，１−ジフルオロ−１１，１９−ジオキソ−４，７，１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチル（ａｚａｔｒｉａｃｏｎｔｙｌ））ホスホン酸；（１８）
・（（１１Ｒ，１５Ｒ）−１１−アミノ−１５−（ドデカノイルオキシ）−１０，１８−ジオキソ−３，６，１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシル（ａｚａｎｏｎａｃｏｓｙｌ））ホスホン酸；（１９）
・（（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｒ）−９−アミノ−１３−（ドデカノイルオキシ）−６−メチル−８，１６−ジオキソ−４，１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシル（ａｚａｈｅｐｔａｃｏｓｙｌ））ホスホン酸；（２１）
・（３−（（１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（（（Ｒ）−２，３−ビス（ドデカノイルオキシ）プロピル）チオ）プロパンアミド）シクロプロピル）メトキシ）プロピル）ホスホン酸；（２２）
・（３−（４−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（（（Ｒ）−２，３−ビス（ドデカノイルオキシ）プロピル）チオ）プロパンアミド）エチル）フェノキシ）プロピル）ホスホン酸；（２０）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ドデカノイルオキシ）−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル（ａｚａｄｏｔｒｉａｃｏｎｔｙｌ））ホスホン酸；（７２）
・（４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（（（Ｒ）−２，３−ビス（ドデカノイルオキシ）プロピル）チオ）プロパンアミド）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸；（７３）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ドデシルオキシ）−１３−オキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル）ホスホン酸；（７４）
・（（９Ｒ，１３Ｒ）−９−アミノ−１３−（ドデカノイルオキシ）−１，１−ジフルオロ−８，１６−ジオキソ−４，１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシル）ホスホン酸；（７５）
・（（１２Ｒ，１６Ｒ）−１２−アミノ−１６−（ドデシルオキシ）−１，１−ジフルオロ−１１−オキソ−４，７，１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチル）ホスホン酸；（７６）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（オクタノイルオキシ）−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザオクタコシル）ホスホン酸；（７７）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（デカノイルオキシ）−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザトリアコンチル）ホスホン酸；（７８）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１３，２１−ジオキソ−１８−（テトラデカノイルオキシ）−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザテトラトリアコンチル）ホスホン酸；（７９）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１３−オキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル）ホスホン酸；（８０）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ドデカノイルオキシ）−１３−オキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル）ホスホン酸；（８１）
・（（１１Ｓ，１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−メチル−１３−オキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル）ホスホン酸；（８２）
・（（１１Ｓ，１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ドデシルオキシ）−１１−メチル−１３−オキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル）ホスホン酸；（８３）
・（（１１Ｓ，１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ドデシルオキシ）−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−３，６，２０−トリオキサ−１６−チア−９，１２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸；（８４）
・（（１１Ｓ，１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−３，６，２０−トリオキサ−１６−チア−９，１２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸；（８５）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１８−（ドデカノイルオキシ）−１３，２１−ジオキソ−１４−パルミトアミド−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル）ホスホン酸；（８６）
・（（１２Ｒ，１６Ｒ）−１２−アミノ−１６−ドデカンアミド−１，１−ジフルオロ−１１−オキソ−４，７，１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチル）ホスホン酸；（８７）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（（デシルカルバモイル）オキシ）−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２，２２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸；（８８）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（（オクチルカルバモイル）オキシ）−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２，２２−ジアザトリアコンチル）ホスホン酸；（８９）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１８−（（デシルカルバモイル）オキシ）−１３，２１−ジオキソ−１４−パルミトアミド−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２，２２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸；（９０）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ヘキサデシルオキシ）−１３−オキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザヘキサトリアコンチル）ホスホン酸；（９１）
・（（１７Ｒ，２１Ｒ）−１７−アミノ−２１−（ドデカノイルオキシ）−１６，２４−ジオキソ−３，６，９，１２，２３−ペンタオキサ−１９−チア−１５−アザペンタトリアコンチル）ホスホン酸；（９２）
・（（１７Ｒ，２１Ｒ）−１７−アミノ−２１−（ドデシルオキシ）−１６−オキソ−３，６，９，１２，２３−ペンタオキサ−１９−チア−１５−アザペンタトリアコンチル）ホスホン酸；（９３）
・（（１７Ｒ，２１Ｒ）−１７−アミノ−２１−ドデカンアミド−１６−オキソ−３，６，９，１２，２３−ペンタオキサ−１９−チア−１５−アザペンタトリアコンチル）ホスホン酸；（９４）
・（（１１Ｓ，１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ドデシルオキシ）−１１−（ヒドロキシメチル）−１０，１３−ジオキソ−３，６，２０−トリオキサ−１６−チア−９，１２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸；（９５）
・（（１１Ｓ，１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−（ヒドロキシメチル）−１０，１３−ジオキソ−３，６，２０−トリオキサ−１６−チア−９，１２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸；（９６）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アセトアミド−１８−（（デシルカルバモイル）オキシ）−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２，２２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸；（９７）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（（デシルカルバモイル）オキシ）−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２，２２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸；（９８）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１８−（（デシルカルバモイル）オキシ）−１４−ヘプタンアミド−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２，２２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸；（９９）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（（ドデシルオキシ）メチル）−１３，２０−ジオキソ−３，６，９，１９−テトラオキサ−１６−チア−１２，２１−ジアザヘントリアコンチル）ホスホン酸；（１００）
・（（１４Ｒ，１８Ｒ）−１８−（（デシルカルバモイル）オキシ）−１４−ヘキサンアミド−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２，２２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸（１０１）
が含まれる。
【０１３１】
一部の実施形態では、式（Ｊ）の化合物は、化合物１６から２２のうちのどれでもない。
【０１３２】
一部の実施形態（例えば、化合物をアルミニウム塩に吸着させる実施形態）では、式（Ｊ）の化合物は、化合物（１７）、（１９）または（２２）のうちのどれでもない。
【０１３３】
本発明は、式（Ｊ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを使用することができる。
【０１３４】
本発明で有用な化合物
一般に、かつ本明細書に述べられている条件に従うと、本発明で有用なＴＬＲアゴニストは、式（Ａ１）によって表される：
【０１３５】
【化２６】
2013538217.tif 000027
［式中、
ＲＸおよびＲＹは独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘは、共有結合、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｙは、共有結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳおよびＮＨから選択され；
Ｌは、例えば、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から独立に選択される１から４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンオキシおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択されるリンカーであり；
ｐはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５および６から選択され；
ｑは、１、２、３および４から選択され；
ｎは、１、２および３から選択され；かつ
Ａは、ＴＬＲアゴニスト部分である］。
【０１３６】
一実施形態では、式（Ａ１）によるＴＬＲアゴニストは、次のとおりである：ＲＸおよびＲＹはＨであり；ＸはＯであり；Ｌは、１から２個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ｐは１、２および３から選択され；ｑは、１および２から選択され；かつｎは１である。したがってこれらの実施形態では、吸着部分は、ホスフェート基を含む。
【０１３７】
他の実施形態では、式（Ａ１）によるＴＬＲアゴニストは、次のとおりである：ＲＸおよびＲＹはＨであり；Ｘは共有結合であり；Ｌは、１から２個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＨ２）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され；ｐは１、２または３から選択され；ｑは１または２から選択され；かつｎは１である。したがってこれらの実施形態では、吸着部分は、ホスホネート基を含む。
【０１３８】
式（Ａ１）のための有用な「Ａ」部分には、これらに限られないが、本明細書で定義されているか、または参考文献１〜７および９〜２７に開示されているとおりの次の化合物のいずれかのラジカルが含まれる：
【０１３９】
【化２７】
2013538217.tif 000028
一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニスト部分「Ａ」は、１０００Ｄａ未満の分子量を有する。一部の実施形態では、式（Ａ１）のＴＬＲアゴニストは、１０００Ｄａ未満の分子量を有する。
【０１４０】
好ましいＴＬＲアゴニストは、水溶性である。したがってこれらは、水性緩衝液中で水と、ｐＨ７、２５℃および１気圧で混合した場合に、均一な溶液を形成して、少なくとも５０μｇ／ｍｌの濃度を有する溶液をもたらし得る。したがって「水溶性」という用語は、これらの条件下でほんの僅かに可溶性である物質を排除するものである。
【０１４１】
ｐＨ７で水溶性であることに加えて、好ましい水溶性ＴＬＲアゴニストは、ｐＨ４から１０、例えば５から９、６から８、または好ましくは６．５から７．５で水に可溶性である。
【０１４２】
吸着部分
上記で言及されている吸着部分は、不溶性金属塩（例えばオキシ水酸化アルミニウムなどの不溶性アルミニウム塩）に、例えばリガンド交換または任意の他の適切な機構によって吸着し得る官能基である。したがって、吸着部分は、活性化合物（例えばＴＬＲアゴニスト）に、不溶性金属塩に吸着される能力を与え得る。
【０１４３】
リガンド交換は、免疫増強物質化合物上の化学的部分が、不溶性金属塩の表面上の化学的部分と交換し、それによって、免疫増強物質の金属塩の表面への吸着が生じる吸着の機構である。これが、ＨＢｓＡｇなどのリン酸化タンパク質での吸着の主な機構である［２８、２９］。したがって免疫増強物質は、オキシ水酸化アルミニウム上のヒドロキシル基などの塩の表面上の基と交換し得るホスホネート基などの吸着部分を含み得る。しかしながら一部の実施形態では、吸着は、例えば静電または疎水手段による任意の他の適切な機構（または機構の組合せによって）によって起こり得る［３０］。一部の実施形態では、実際の物理化学的吸着は起こらないことがあり、その代わりにＴＬＲアゴニストは、金属塩の凝集体内の空所（ｖｏｉｄ  ｓｐａｃｅ）に閉じ込められることがあるが（例えば参考文献３１において検討されているとおり）、この閉じ込めは、吸着性基が存在することによって増強され得る。他の実施形態では、吸着されているＴＬＲアゴニストと閉じ込められているＴＬＲアゴニストとの混合物が存在してもよい。
【０１４４】
リン含有吸着部分は特に有用であるので、吸着部分は、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスホニト（ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｔｅ）、ホスフィニト（ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｔｅ）などを含み得る。１個の有用な吸着部分は、少なくとも１個のホスフェート基を含む。好ましい吸着部分は、少なくとも１個のホスホネート基を含む。
【０１４５】
有用なリン含有吸着部分の群は、式Ａ１中の［角括弧］の中に示されており、したがってＴＬＲアゴニストは、不溶性金属塩に吸着することができるホスフェート（置換されていてもよい）またはホスホネート（置換されていてもよい）を含み得る。
【０１４６】
本発明で使用されるリン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）含有基は、周囲環境のｐＨ、例えばそれらが溶解している溶媒のｐＨに応じていくつかのプロトン化および脱プロトン化形態で存在することがある。したがって、特定の形態を例示することはできるが、別段に述べられていない限り、これらの例示は、単なる代表であり、具体的なプロトン化または脱プロトン化形態に限定するものではないことが意図されている。
【０１４７】
例えばホスフェート基の場合には、これは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２として例示することができるが、定義には、７未満のｐＨで存在し得るプロトン化形態−［ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ２）（ＯＨ）］＋および−［ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ２）２］２＋ならびに７超のｐＨで存在し得る脱プロトン化形態−［ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ）］−および［ＯＰ（Ｏ）（Ｏ）２］２−が含まれる。
【０１４８】
本明細書に開示されている化合物は、薬学的に許容される塩として存在してよい。したがって、化合物は、その薬学的に許容される塩、即ち生理学的または毒物学的に耐容される塩（適切には、薬学的に許容される塩基付加塩および薬学的に許容される酸付加塩が含まれる）の形態で使用され得る。
【０１４９】
吸着ＴＬＲアゴニストを得るためのリン含有官能基の代替物は、ニトレートおよび／またはスルフェート基である。
【０１５０】
本発明で有用な化合物には、単一の吸着部分が含まれ得るか、または１個超、例えば２から１５個の吸着部分が含まれ得る。典型的には、化合物は、１、２または３個の吸着部分を含む。
【０１５１】
不溶性金属塩
本明細書に開示されているとおり、免疫増強物質は、不溶性金属塩に吸着して、それによって吸着複合体を形成し得る。例えばこれらは、不溶性カルシウム塩（例えばリン酸カルシウム）に、または好ましくは、不溶性アルミニウム塩に吸着させることができる。そのようなアルミニウム塩は、ワクチン中で使用されてきた長い歴史を有する。ヒドロキシドイオンを含むアルミニウム塩が、本発明で使用するための好ましい不溶性金属塩である。
【０１５２】
したがって本発明は、ＴＬＲアゴニスト、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）または（Ｊ）の化合物がそのような不溶性塩に吸着されている様々な実施形態を提供する。
【０１５３】
有用なアルミニウム塩には、これらに限られないが、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウム（ヒドロキシリン酸硫酸アルミニウムを含有）が含まれる。そのような塩は、例えば参考文献３２の第８および９章に記載されている。
【０１５４】
免疫増強物質を吸着させるのに好ましい塩は、オキシ水酸化アルミニウムおよび／またはヒドロキシリン酸アルミニウムである。これらは、リン含有基（例えばホスフェート、ホスホネート）と容易にリガンド交換して、安定的な吸着をもたらし得る表面ヒドロキシル部分を有する。
【０１５５】
「水酸化アルミニウム」として一般に公知のアジュバントは典型的には、通常は少なくとも部分的に結晶質であるオキシ水酸化アルミニウム塩である。式ＡｌＯ（ＯＨ）によって表すことができるオキシ水酸化アルミニウムは、赤外（ＩＲ）分光法によって、詳細には１０７０ｃｍ−１での吸着バンドおよび３０９０〜３１００ｃｍ−１での強いショルダーの存在によって、水酸化アルミニウムＡｌ（ＯＨ）３などの他のアルミニウム化合物から識別することができる（参考文献３２の第９章）。水酸化アルミニウムアジュバントの結晶化度は、ハーフハイトでの回折バンド幅（ｔｈｅ  ｗｉｄｔｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂａｎｄ  ａｔ  ｈａｌｆ  ｈｅｉｇｈｔ）（ＷＨＨ）に反映され、その際、結晶性が乏しい粒子は、結晶子のより小さなサイズのため、より大きな線の広がりを示す。ＷＨＨが大きくなるほど、表面積は大きくなり、かつより高いＷＨＨ値を有するアジュバントが、抗原吸着についてより高い能力を有することが判明している。繊維状形態（例えば透過電子顕微鏡写真において見られるとおりの）が、例えば直径約２ｎｍを有する針様粒子を伴う水酸化アルミニウムアジュバントでは典型的である。水酸化アルミニウムアジュバントのｐＩは典型的には、約１１であり、即ちそのアジュバント自体が、生理学的ｐＨで正の表面電荷を有する。ｐＨ７．４でＡｌ＋＋＋１ｍｇ当たりタンパク質１．８〜２．６ｍｇの吸着能が、水酸化アルミニウムアジュバントでは報告されている。
【０１５６】
「リン酸アルミニウム」として一般に公知のアジュバントは典型的には、ヒドロキシリン酸アルミニウムであり、多くの場合に少量の硫酸塩も含む（即ち、ヒドロキシリン酸硫酸アルミニウム）。それらは沈殿によって得ることができ、沈殿の間の反応条件および濃度が、その塩中のヒドロキシルに対するホスフェートの置換の程度に影響する。ヒドロキシリン酸塩は一般に、０．３から１．２のＰＯ４／Ａｌモル比を有する。ヒドロキシリン酸塩は、ヒドロキシル基の存在によって厳密なＡｌＰＯ４からは区別することができる。例えば３１６４ｃｍ−１でのＩＲスペクトルバンド（例えば、２００℃に加熱した場合）が、構造的ヒドロキシルの存在を示す（参考文献３２の第９章）。
【０１５７】
リン酸アルミニウムアジュバントのＰＯ４／Ａｌ３＋モル比は一般に、０．３から１．２、好ましくは０．８から１．２、より好ましくは０．９５±０．１である。そのリン酸アルミニウムは一般に、特にヒドロキシリン酸塩では非晶質である。典型的なアジュバントは、０．８４から０．９２のＰＯ４／Ａｌモル比を有する非晶質のヒドロキシリン酸アルミニウムであり、０．６ｍｇＡｌ３＋／ｍｌで含まれる。そのリン酸アルミニウムは一般に、粒子状である（例えば、透過電子顕微鏡写真で見られるとおりプレート様の形態であり、一次粒子は５０ｎｍの範囲である）。その粒子の典型的な直径は、任意の抗原の吸着後に、０．５〜２０μｍの範囲（例えば、約５〜１０μｍ）である。ｐＨ７．４でＡｌ＋＋＋１ｍｇ当たりタンパク質０．７〜１．５ｍｇの吸着能が、リン酸アルミニウムアジュバントで報告されている。
【０１５８】
リン酸アルミニウムのゼロ電荷点（ＰＺＣ）は、ヒドロキシルに対するホスフェートの置換の度合いに逆比例し、この置換度は、沈殿によって塩を調製するために使用される反応条件および反応物の濃度に応じて変えることができる。他にも、溶液中の遊離ホスフェートイオンの濃度を変化させることによって（より多くのリン酸塩＝より酸性のＰＺＣ）、またはヒスチジン緩衝液などの緩衝液を添加する（ＰＺＣをより塩基性にする）ことによって、ＰＺＣを変える。本発明によって使用されるリン酸アルミニウムは一般に、４．０から７．０、より好ましくは、５．０から６．５、例えば約５．７のＰＺＣを有するであろう。
【０１５９】
溶液であると、リン酸アルミニウムおよび水酸化アルミニウムアジュバントの両方ともが、直径１〜１０μｍの安定的な多孔性凝集体を形成する傾向がある［３３］。
【０１６０】
金属塩に吸着されている本発明のＴＬＲアゴニストを含む組成物はまた、緩衝液（例えばリン酸塩またはヒスチジンまたはトリス緩衝液）を含むことができる。しかしながら、そのような組成物がリン酸塩緩衝液を含む場合、緩衝液中のホスフェートイオンの濃度は、５０ｍＭ未満、例えば＜４０ｍＭ、＜３０ｍＭ、＜２０ｍＭ、＜１０ｍＭもしくは＜５ｍＭまたは１〜１５ｍＭであることが好ましい。しかしながら、第１５の態様の実施形態では、リン酸塩緩衝液を使用することは許されない。
【０１６１】
本発明で有用な吸着性金属塩の不溶性によって、吸着されている免疫増強物質を含有する組成物は総じて、濁った外観をもつ懸濁液である。この外観は、混入している細菌増殖を遮蔽してしまうので、本発明の組成物は、チオメルサールまたは２−フェノキシエタノールなどの防腐剤を含み得る。組成物は実質的に水銀物質を含まない（例えば、＜１０μｇ／ｍｌ）、例えば、チオメルサールを含まないことが好ましい。水銀を含有しないワクチンが、より好ましい。
【０１６２】
組成物は、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムの両方の混合物を含むことができ、かつ免疫増強物質は、これらの塩の一方または両方に吸着されていてよい。
【０１６３】
患者に投与するための組成物中でのＡｌ＋＋＋の濃度は好ましくは、１０ｍｇ／ｍｌ未満、例えば≦５ｍｇ／ｍｌ、≦４ｍｇ／ｍｌ、≦３ｍｇ／ｍｌ、≦２ｍｇ／ｍｌ、≦１ｍｇ／ｍｌなどである。本発明の組成物中のＡｌ＋＋＋の好ましい範囲は、０．３から１ｍｇ／ｍｌまたは０．３〜０．５ｍｇ／ｍｌである。最大０．８５ｍｇ／用量が好ましい。ＴＬＲアゴニストの包含によって、アルミニウム塩のアジュバント効果を改善することができるので、本発明は有利には、１用量当たりより少ない量のＡｌ＋＋＋を可能にし、したがって本発明の組成物は有用には、１単位用量当たりＡｌ＋＋＋１０から２５０μｇを包含すればよい。現行の小児用ワクチンは典型的には、少なくともＡｌ＋＋＋３００μｇを含む。濃度については、本発明の組成物は、１０〜５００μｇ／ｍｌ、例えば１０〜３００μｇ／ｍｌ、１０〜２００μｇ／ｍｌまたは１０〜１００μｇ／ｍｌのＡｌ＋＋＋濃度を有し得る。
【０１６４】
一般に、組成物がＴＬＲアゴニストおよびアルミニウム塩の両方を含む場合、アゴニストとＡｌ＋＋＋との重量比は、５：１未満、例えば４：１未満、３：１未満、２：１未満または１：１未満である。したがって例えば、０．５ｍｇ／ｍｌのＡｌ＋＋＋濃度では、ＴＬＲアゴニストの最大濃度は、２．５ｍｇ／ｍｌであろう。しかし、より高いか、またはより低いレベルを使用することができ；Ａｌ＋＋＋の質量よりも少ない質量のＴＬＲアゴニストが典型的であり、例えば１用量当たり、Ａｌ＋＋＋０．２ｍｇでＴＬＲアゴニスト１００μｇである。
【０１６５】
組成物がＴＬＲアゴニストおよび不溶性金属塩を含む場合、組成物中の免疫増強物質のうちの少なくとも５０％（質量で）、例えば≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９２％、≧９４％、≧９５％、≧９６％、≧９７％、≧９８％、≧９９％またはさらに１００％が、金属塩に吸着されていることが好ましい。最低８０％の吸着が典型的であり、少なくとも９０％または９５％が好ましい。
【０１６６】
上記で検討されたとおり、不溶性金属塩への吸着の結果は、ＳＭＩＰのインビボ挙動を変更し得る。したがって、吸着されているＳＭＩＰは、吸着されていない形態で注射された同じＳＭＩＰと比べて、筋肉内注射の後に筋肉内でより長時間の滞留時間（例えば少なくとも２倍長い）を示すことができる。多少のクリアランスは生じてしまうが、検出可能な注射されたＳＭＩＰの一部がなお存在するであろう。したがって例えば、吸着されているＳＭＩＰは、筋肉内注射された場合、少なくとも１２時間後、例えば２４時間後にも、注射された筋肉内に存在することができる。
【０１６７】
一部の実施形態では、吸着されているＳＭＩＰは、吸着されていない形態で注射された同じＳＭＩＰと比べて、より低いピーク血清濃度を示すことができる。このピークは通常、Ｃｍａｘ値として表される。例えば、吸着されているＳＭＩＰは、筋肉内注射された場合、吸着されていない形態で筋肉内注射された場合の同じＳＭＩＰよりも低い血清Ｃｍａｘ値を有する（例えば、吸着されていないＣｍａｘの＜９５％、吸着されていないＣｍａｘの＜８０％、吸着されていないＣｍａｘの＜５０％またはさらに、吸着されていないＣｍａｘの＜３０％）。
【０１６８】
一部の実施形態では、吸着されているＳＭＩＰは、吸着されていない形態で注射された同じＳＭＩＰに比べて、注射後により低い全身曝露を示すことができる。全身曝露のレベルは通常、ＡＵＣ（濃度−時間曲線下面積）値として（例えば、ｎＭ・時間で）表される。有利には例えば、吸着されているＳＭＩＰは、筋肉内注射された場合に、吸着されていない形態で筋肉内注射された場合の同じＳＭＩＰよりも低い血清ＡＵＣ値を注射２４時間後において有することができる（例えば、吸着されていないＡＵＣの＜９０％、吸着されていないＡＵＣの＜８０％またはさらに、吸着されていないＡＵＣの＜５０％など）。
【０１６９】
免疫原
本発明の吸着されている免疫増強物質は、免疫化の間に有用である。したがって、本発明の吸着複合体は、１種または複数の免疫原（複数可）と共に使用することができる。複合体および免疫原（複数可）は、混合物として提供することができるか、または混合した後に使用するために別々に提供することができる。一部の実施形態では、本発明の免疫増強物質を、不溶性金属塩が存在しない状態で免疫原と組み合わせることができ、その後に、哺乳動物に投与するか、または哺乳動物に後で投与するために不溶性金属塩と組み合わせることができる。
【０１７０】
本発明は、幅広い範囲の疾患を処置するか、またはそれに対して防御するために、幅広い範囲の免疫原と共に使用することができる。免疫原は、ウイルス性疾患（例えば、エンベロープウイルスまたは非エンベロープウイルスによる）、細菌性疾患（例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌による）、真菌性疾患、寄生虫病、自己免疫疾患または任意の他の疾患に対して防御する免疫応答を誘発し得る。免疫原はまた、免疫療法において、例えば腫瘍／癌、アルツハイマー病または嗜癖を処置するために有用であり得る。
【０１７１】
免疫原は、様々な形態、例えば、生体全体、外膜小胞、ポリペプチド、糖、リポ糖、コンジュゲート（例えば担体およびハプテンのコンジュゲートまたは担体および糖もしくはリポ糖のコンジュゲート）などの形態をとり得る。免疫原がポリペプチドである場合、これは典型的には、表面ポリペプチド、例えば付着因子、血球凝集素、エンベロープ糖タンパク質、スパイク糖タンパク質などである。
【０１７２】
免疫原は、インフルエンザＡ型およびＢ型ウイルスを含むインフルエンザウイルスに対して免疫応答を誘発し得る。様々な形態のインフルエンザウイルス免疫原が現在は利用可能であり、典型的には生ウイルスまたは不活化ウイルスのいずれかをベースとする。不活化ワクチンは、ビリオン全体、分割ビリオンまたは精製表面抗原をベースとし得る。インフルエンザ抗原はまた、ウイロゾーム（ｖｉｒｏｓｏｍｅ）の形態で提供することもできる。血球凝集素は、現行の不活化ワクチンの主な免疫原であり、ワクチン用量は、典型的にはＳＲＩＤによって測定されるＨＡレベルを参考にすることによって標準化される。既存のワクチンは典型的には、１株当たりＨＡ約１５μｇを含有するが、例えば、小児のためには、または汎流行性状況では、またはアジュバントを使用する場合には、より低い用量を使用することができる。１／２（即ち、１株当たり７．５μｇＨＡ）、１／４および１／８などの分割用量が使用され、同様により高い用量（例えば、３×または９×用量［３４、３５］）も使用される。したがって組成物は、インフルエンザ株１つ当たりＨＡ０．１μｇから１５０μｇ、好ましくは０．１μｇから５０μｇと、例えば、０．１〜２０μｇ、０．１〜１５μｇ、０．１〜１０μｇ、０．１〜７．５μｇ、０．５〜５μｇなどを含みてよい。特定の用量は例えば、１株当たり約４５μｇ、約３０μｇ、約１５μｇ、約１０μｇ、約７．５μｇ、約５μｇ、約３．８μｇ、約３．７５μｇ、約１．９μｇ、約１．５μｇなどを含む。ワクチン中に含まれるそれぞれの株について、実質的に同じ質量のＨＡを含みて、例えば、各株でのＨＡ質量が、１株当たりの平均ＨＡ質量の１０％以内、好ましくは平均の５％以内であるようになっていることが一般的である。生ワクチンでは、ＨＡ含有量ではなく５０％組織培養感染量（ｍｅｄｉａｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｄｏｓｅ）（ＴＣＩＤ５０）によって投薬量を測定し、１株当たり１０６から１０８（好ましくは、１０６．５〜１０７．５）のＴＣＩＤ５０が典型的である。ウイルス増殖のための基質としてＳＰＦ卵を使用し、鶏卵の感染尿膜腔液からウイルスを採取するよりもむしろ、インフルエンザウイルス複製を支持する細胞系を使用することがある。細胞系は典型的には、哺乳動物由来で、例えばＭＤＣＫである。インフルエンザＡ型ウイルス免疫原は、任意の適切なＨＡサブタイプ株、例えばＨ１、Ｈ３、Ｈ５、Ｈ７、Ｈ９など、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２および／またはＨ５Ｎ１株などに由来してよい。
【０１７３】
免疫原は、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓなどのカンジダ属真菌に対する免疫応答を誘発し得る。例えば免疫原は、担体タンパク質とコンジュゲートし得るβ−グルカンであってよい。そのグルカンは、β−１，３および／またはβ−１，６連結を含んでもよい。適切な免疫原には、参考文献３６および３７に開示されているものが含まれる。
【０１７４】
免疫原は、Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓを含む連鎖球菌属に対して免疫応答を誘発し得る。例えば免疫原は、担体タンパク質にコンジュゲートし得る莢膜糖であってよい。Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅでは、糖は、血清型Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＶのうちの１種または複数に由来してよい。Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅでは、糖は、血清型１、３、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆおよび／または２３Ｆのうちの１種または複数に由来してよい。莢膜糖免疫原（複数可）に加えて（またはその代わりに）、ポリペプチド免疫原を使用して、参考文献３８に開示されているとおり、例えばＲｒｇＢを含む防御抗連鎖球菌免疫応答を誘発し得る。
【０１７５】
免疫原は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓまたはＳ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓを含むブドウ球菌属に対する免疫応答を誘発し得る。例えば免疫原は、ＩｓｄＡ抗原、ＩｓｄＢ抗原、ＣｌｆＡ抗原、ＣｌｆＢ抗原、ＳｄｒＤ抗原、Ｓｐａ抗原、ＥｓｘＡ抗原、ＥｓｘＢ抗原、Ｓｔａ００６抗原、溶血素および／またはＳｔａ０１１抗原を含み得る。適切なＳ．ａｕｒｅｕｓ免疫原およびその組合せは、参考文献３９に開示されている。
【０１７６】
免疫原は、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）に対する免疫応答を誘発し得る。例えば免疫原は、担体タンパク質にコンジュゲートし得る莢膜糖であってよい。莢膜糖は特に、髄膜炎血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５および／またはＹに対して防御するために有用である。莢膜糖免疫原（複数可）に加えて（またはその代わりに）、ポリペプチド免疫原および／または外膜小胞を使用して、例えば参考文献４０に開示されているとおり、特に血清群Ｂに対して使用するための防御抗髄膜炎菌免疫応答を誘発し得る。ワクチン１単位用量当たりの莢膜糖の典型的な量は、２．５〜１０μｇであるが、本発明ではアジュバントの抗原節約特性によって、より少ない用量を使用することができる。
【０１７７】
免疫原は、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスおよび／またはＥ型肝炎ウイルスなどの肝炎ウイルスに対する免疫応答を誘発し得る。例えば、免疫原は、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原（ＨＢｓＡｇ）であってよい。ワクチン１単位用量当たりのＨＢｓＡｇの典型的な量は５〜２０μｇであるが、本発明ではアジュバントの抗原節約特性によって、より少ない用量を使用することができる。
【０１７８】
免疫原は、ＲＳウイルスに対する免疫応答を誘発し得る。免疫原は、Ａ型ＲＳＶ群および／またはＢ型ＲＳＶ群に由来してよい。例えば参考文献４１および４２に開示されているとおり、適切な免疫原は、Ｆおよび／もしくはＧ糖タンパク質またはその断片を含み得る。
【０１７９】
免疫原は、Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓおよびＣ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを含むクラミジア属菌に対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原には、参考文献４３〜４９に開示されているものが含まれる。
【０１８０】
免疫原は、腸管外病原性株を含むＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ菌に対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原には、参考文献５０〜５２に開示されているものが含まれる。
【０１８１】
免疫原は、ヒトＳＡＲＳコロナウイルスなどのコロナウイルスに対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原は、スパイク糖タンパク質を含み得る。
【０１８２】
免疫原は、ヘリコバクターピロリ菌に対して免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原には、ＣａｇＡ［５３〜５６］、ＶａｃＡ［５７、５８］および／またはＮＡＰ［５９〜６１］が含まれる。
【０１８３】
免疫原は、ジフテリア菌に対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原には、ジフテリアトキソイド（「ＤＴ」）が含まれる。小児ワクチン１単位用量当たりのＤＴの典型的な量は１５〜３０Ｌｆ（「限界凝集用量（ｌｉｍｅｓ  ｆｌｏｃｃｕｌａｔｉｎｇ  ｄｏｓｅ）」）であるが、本発明ではアジュバントの抗原節約特性によって、より少ない用量を使用することができる。より少ない量、例えば１〜１０Ｌｆ／用量もまた、青年または成人追加ワクチン（ｂｏｏｓｔｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅ）では典型的である。
【０１８４】
免疫原は、破傷風菌に対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原には、破傷風トキソイド（「ＴＴ」）が含まれる。小児ワクチン１単位用量当たりのＴＴの典型的な量は５〜１５Ｌｆ（「限界凝集用量」）であるが、本発明ではアジュバントの抗原節約特性によって、より少ない用量を使用することができる。より少ない量、例えば１〜５Ｌｆ／用量もまた、青年または成人追加ワクチンでは典型的である。
【０１８５】
免疫原は、百日咳菌に対する免疫応答を誘発し得る。百日咳抗原は、細胞性（全細胞、不活化Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ細胞の形態で；「ｗＰ」）または無細胞性（「ａＰ」）のいずれかである。無細胞性抗原を使用する場合には、次の抗原のうちの１種、２種または（好ましくは）３種が含まれる：（１）解毒された百日咳毒素（百日咳トキソイドまたは「ＰＴ」）；（２）糸状血球凝集素（「ＦＨＡ」）；（３）ペルタクチン（「６９キロダルトン外膜タンパク質」としても公知である）。ＰＴは、化学的に解毒されていてよいか、または酵素活性が突然変異誘発［６２］、例えば９Ｋ／１２９Ｇ二重突然変異体［６３］によって低減している変異体ＰＴであってよい。ＰＴ、ＦＨＡおよびペルタクチンの他にも、無細胞性百日咳抗原成分中に線毛（例えば凝集原２および３）を含むことも可能である。小児ワクチン中のＰＴの典型的な量は１０〜３０μｇ／用量である。小児ワクチン中のＦＨＡの典型的な量は、１５〜３０μｇ／用量である。小児ワクチン中のペルタクチンの典型的な量は、２〜１０μｇ／用量である。本発明ではアジュバントの抗原節約特性によって、より少ない用量を使用することができる。より少ない量、例えば約１／３の量もまた、追加ワクチンでは典型的である。
【０１８６】
免疫原は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ型菌（「Ｈｉｂ」）に対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原には、例えば破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、ジフテリアトキソイドのＣＲＭ１９７誘導体、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅタンパク質Ｄおよび血清群Ｂ髄膜炎菌に由来する外膜タンパク質複合体にコンジュゲートしているＨｉｂ莢膜糖のコンジュゲート（「ＰＲＰ）が含まれる。Ｈｉｂコンジュゲート（糖として測定）の典型的な量は、１用量当たり２．５〜１５μｇであるが、本発明ではアジュバントの抗原節約特性によって、より少ない用量を使用することができる。
【０１８７】
免疫原は、ポリオウイルスに対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原には、不活化ウイルスが含まれる。典型的な組成物は、３種のポリオウイルス抗原、即ちポリオウイルス１型（例えばＭａｈｏｎｅｙ株）、ポリオウイルス２型（例えばＭＥＦ−１株）およびポリオウイルス３型（例えばＳａｕｋｅｔｔ株）を含む。１用量当たりのポリオウイルスの典型的な量は、１型で４０ＤＵ（「Ｄ抗原単位」）、２型で８ＤＵおよび３型で３２ＤＵであるが、本発明ではアジュバントの抗原節約特性によって、より少ない用量を使用することができる。
【０１８８】
免疫原は、サイトメガロウイルス（「ＣＭＶ」）に対する免疫応答を誘発し得る。例えば免疫原は、組換え糖タンパク質Ｂ、例えば参考文献６４で使用されている可溶性抗原であってよい。
【０１８９】
免疫原は、ヒト免疫不全ウイルスに対する、例えばＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に対する免疫応答を誘発し得る。例えば免疫原は、ＨＩＶエンベロープ糖タンパク質であってよい。例えば、オリゴマーを形成し得るｇｐ１４０（「ｏ−ｇｐ１４０」と称される）などの操作されたエンベロープ糖タンパク質を利用することができる。ｇｐ１４０ポリペプチドは、ｇｐ１２０配列およびｇｐ４１のエクトドメインを含み［６５］、ｇｐ１２０よりも良好な免疫原であると報告されている［６６］。したがって、有用なエンベロープ糖タンパク質は、ｇｐ４１の部分は含むが、その膜貫通ドメインは含まないことがある。エンベロープ糖タンパク質のｇｐ１４０形態は、そのＶ２ループを欠失していて、ｇｐ１４０ΔＶ２変異体をもたらすことができ、かつそのような欠失は、免疫原性を改善することが報告されている。ｇｐ１４０のΔＶ２変異体は、三量体を形成することが示されている［６７］。
【０１９０】
免疫原は、狂犬病ウイルスに対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原は、不活化狂犬病ウイルス［６８、ＲａｂＡｖｅｒｔ（商標）］である。
【０１９１】
免疫原は、ヒト乳頭腫ウイルスに対する免疫応答を誘発し得る。有用な免疫原は、集まってウイルス様粒子（ＶＬＰ）として公知の構造を形成することができるＬ１キャプシドタンパク質である。ＶＬＰは、酵母細胞（例えばＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）または昆虫細胞（例えばＳ．ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａなどのＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ細胞またはＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ細胞）においてＬ１の組換え発現によって産生され得る。酵母細胞では、プラスミドベクターがＬ１遺伝子（複数可）を持つことができ；昆虫細胞では、バキュロウイルスベクターがＬ１遺伝子（複数可）を持つことができる。より好ましくは、組成物は、ＨＰＶ−１６株およびＨＰＶ−１８株の両方に由来するＬ１  ＶＬＰを含む。この２価組合せは、高度に有効であることが示されている［６９］。ＨＰＶ−１６株およびＨＰＶ−１８株に加えて、ＨＰＶ−６株およびＨＰＶ−１１株に由来するＬ１  ＶＬＰを含むことも可能である。
【０１９２】
免疫原は、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３（ＭＡＧＥ−Ａ３）、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ  Ａ、チロシナーゼ、ｇｐ１００、ＴＲＰ−２などの腫瘍抗原に対する免疫応答を誘発し得る。免疫原は、肺癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌などに対する免疫療法による応答を誘発し得る。
【０１９３】
免疫原は、ハプテンが乱用薬物である場合に、担体タンパク質にコンジュゲートされているハプテンに対する免疫応答を誘発し得る［７０］。例には、これらに限られないが、オピエート、マリファナ、アンフェタミン、コカイン、バルビツレート（ｂａｒｂｉｔｕａｔｅ）、グルテチミド、メチプリロン、抱水クロラール、メタクワロン、ベンゾジアゼピン、ＬＳＤ、ニコチン、抗コリン作動薬、抗精神病薬、トリプタミン、他の精神作用薬（ｐｓｙｃｈｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｄｒｕｇ）、鎮静薬、フェンシクリジン、サイロシビン、揮発性亜硝酸塩ならびに身体的および／または心理的依存をもたらす他の薬物が含まれる。
【０１９４】
様々な他の免疫原を使用することができる。
【０１９５】
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓに対する免疫化のための組成物
本発明は特に、髄膜炎菌に対して、例えば血清群Ｂに対して免疫化するために有用である。
【０１９６】
本発明の好ましい免疫原性組成物の１つは：（ｉ）水酸化アルミニウムアジュバント；（ｉｉ）本明細書に記載の化合物１、２または５；（ｉｉｉ）配列番号１を含む第１のポリペプチド；（ｉｖ）配列番号２を含む第２のポリペプチド；および（ｖ）配列番号３を含む第３のポリペプチドを含み、ここで、（ｉｉ）の化合物は、水酸化アルミニウムに吸着されている。
【０１９７】
本発明の他の好ましい免疫原性組成物は：（ｉ）水酸化アルミニウムアジュバント；（ｉｉ）本明細書に記載の化合物１、２または５；（ｉｉｉ）配列番号１を含む第１のポリペプチド；（ｉｖ）配列番号２を含む第２のポリペプチド；および（ｖ）配列番号４を含む第３のポリペプチドを含み、ここで、（ｉｉ）の化合物は、水酸化アルミニウムに吸着されている。
【０１９８】
本発明の他の好ましい免疫原性組成物は：（ｉ）水酸化アルミニウムアジュバント；（ｉｉ）本明細書に記載の化合物１、２または５；（ｉｉｉ）配列番号１を含む第１のポリペプチド；（ｉｖ）配列番号２を含む第２のポリペプチド；および（ｖ）配列番号５を含む第３のポリペプチドを含み、ここで、（ｉｉ）の化合物は、水酸化アルミニウムに吸着されている。
【０１９９】
第１、第２および／または第３のポリペプチドはいずれも、関連する配列番号１、２、３、４または５と、アミノ酸３つまでは異なってよいが、但し、そのポリペプチドは適切に、配列番号１、２、３、４または５からなるポリペプチドに結合する抗体をなお誘発し得ることを条件とする。
【０２００】
理想的には、第１、第２および／または第３のポリペプチドのうちの１、２または３つもまた、水酸化アルミニウムに吸着されている。これらのポリペプチドは、参考文献４０、７１および９１により詳細に開示されている。組成物は、ポリペプチドをそれぞれ５〜１００μｇ含み得る。組成物は理想的には、細菌外膜小胞を全く含まない。
【０２０１】
組成物は、化合物１、２または５を５〜１００μｇ含み得る。例えば、これは、化合物２を５〜１００μｇ含み得るか、または化合物５を５〜１００μｇ含み得る。
【０２０２】
組成物は、ヒスチジン緩衝液、例えば１０ｍＭのヒスチジン緩衝液を含み得る。これは、スクロースおよび／または塩化ナトリウムを含み得る。例えば筋肉内注射では、０．５ｍｌの投薬体積で投与し得る。
【０２０３】
本発明のさらなる免疫原性組成物は：（ｉ）水酸化アルミニウムアジュバント；（ｉｉ）式（Ｉ−Ａ）または式（ＩＶ）のＴＬＲ７アゴニスト；（ｉｉｉ）髄膜炎菌Ｈ因子結合タンパク質抗原を含み得るが、但し、この抗原は、参考文献７３からの配列番号８を含むアミノ酸配列を有する融合タンパク質ではないことを条件とする。Ｈ因子結合タンパク質抗原も、水酸化アルミニウムに吸着されていてよい。
【０２０４】
複数の異なる免疫原を有する組成物
第２５の態様に従って、本発明は、本発明のアジュバント複合体を、少なくとも２種の異なる免疫原と組み合わせて含む組成物を提供する。
【０２０５】
本発明はまた、（ｉ）第１の容器内のアジュバント複合体および（ｉｉ）第２容器内の少なくとも１種の免疫原を含むキットを提供する。第１の容器は場合によって、複合体に加えて、少なくとも１種の免疫原を含んでもよい。
【０２０６】
アジュバント複合体中のＴＬＲアゴニストは、本明細書に開示されている任意のアゴニストであってよい。
【０２０７】
一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、式（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）または（Ｈ）のいずれかによるＴＬＲ７アゴニストである。一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、式（Ｆ）または（Ｊ）によるＴＬＲ２アゴニストである。一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、式（Ｇ）によるＴＬＲ８アゴニストである。
【０２０８】
一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ４アゴニストではない。一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ９アゴニストではない。一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、本明細書で定義されているとおりの式（Ｉ）による化合物ではない。一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、本明細書で定義されているとおりの式（ＩＩ）による化合物ではない。一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、本明細書で定義されているとおりの式（ＩＩＩ）による化合物ではない。一部の実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、本明細書で定義されているとおりの式（Ｉ−Ａ）による化合物ではない。
【０２０９】
好ましい実施形態では、ＴＬＲアゴニストは、式（Ｂ）によるＴＬＲ７アゴニストである。目的の具体的なＴＬＲ７アゴニストには、参考文献７２の７９〜８４頁の表Ａ中の化合物１Ａから２７Ａが含まれる。
【０２１０】
ＴＬＲアゴニストが式（Ｂ）によるＴＬＲ７アゴニストである場合、「少なくとも２種の異なる免疫原」は一部の実施形態では：（ｉ）麻疹ウイルス免疫原、流行性耳下腺炎ウイルス免疫原および風疹ウイルス免疫原の組合せ；（ｉｉ）麻疹ウイルス免疫原、流行性耳下腺炎ウイルス免疫原、風疹ウイルス免疫原および水痘ウイルス免疫原の組合せ；（ｉｉｉ）ジフテリアワクチン、破傷風ワクチンおよび百日咳ワクチン；（ｉｖ）髄膜炎菌血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５およびＹからのコンジュゲートの４価組合せ；（ｖ）Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓの血清群Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５および／またはＹからの細菌抗原の組合せ；（ｖｉ）インフルエンザウイルスの２種以上の異なる株からの抗原を含む組合せ；（ｖｉｉ）Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓの血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙ、Ｘおよび／またはＢからの外膜小胞の組合せ；（ｖｉｉｉ）種々の肺炎球菌血清型からの糖の組合せ；（ｉｘ）Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ抗原の組合せ；（ｘ）Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓホロトキシン、糸状血球凝集素、ペルタクチンおよび／または凝集原２および３の組合せ；（ｘｉ）Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓからの複数の異なるポリペプチド抗原の組合せからなるものではない。
【０２１１】
ＴＬＲアゴニストが、本明細書に記載の化合物１、２、３、４、５または１３であるＴＬＲ７アゴニストである場合、「少なくとも２種の異なる免疫原」は一部の実施形態では、参考文献４０および７３に開示されている組合せなどのＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓに由来する複数種の異なるポリペプチド抗原の組合せからはならない。
【０２１２】
「少なくとも２種の異なる免疫原」は、少なくとも１種の細菌抗原および少なくとも１個のウイルス性抗原を含んでもよい。
【０２１３】
「少なくとも２種の異なる免疫原」が細菌性免疫原のみを含む場合、それらは理想的には、少なくとも２種の異なる種類の細菌のための免疫原を含む（したがって例えば、全て単一の種に由来するので、異なる髄膜炎菌莢膜糖の組合せは除外される）。
【０２１４】
「少なくとも２種の異なる免疫原」は、相互にコンジュゲートしているべきではない。したがって、Ｈｉｂ糖および破傷風トキソイドのコンジュゲートは、本明細書で使用される場合の「少なくとも２種の異なる免疫原」ではない。
【０２１５】
「少なくとも２種の異なる免疫原」の好ましい実施形態には、（ｉ）例えば百日咳トキソイド、糸状血球凝集素および／またはペルタクチンを含むジフテリアトキソイド、破傷風トキソイドおよび無細胞百日咳抗原；（ｉｉ）ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳抗原およびＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ型莢膜糖コンジュゲート；（ｉｉｉ）ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳抗原およびＢ型肝炎ウイルス表面抗原；（ｉｖ）ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳抗原、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原およびＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ型莢膜糖コンジュゲート；（ｖ）ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳抗原および不活化ポリオウイルス抗原；（ｖｉ）ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳抗原、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ型莢膜糖コンジュゲート、Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原および不活化ポリオウイルス抗原；または（ｖｉｉ）Ａ型肝炎ウイルス抗原およびＢ型肝炎ウイルス抗原を含む組成物が含まれる。
【０２１６】
組成物に不活化ポリオウイルス抗原が含まれる場合、これは好ましくは、ポリオウイルス１型（例えばＭａｈｏｎｅｙ株）、ポリオウイルス２型（例えばＭＥＦ−１株）およびポリオウイルス３型（例えばＳａｕｋｅｔｔ株）にそれぞれ由来する抗原を含む。
【０２１７】
組成物に、百日咳抗原が含まれる場合、これは理想的には、不活化Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ細胞全体を含むものではない、即ち、これは理想的には、無細胞ワクチンである。
【０２１８】
Ｄ、Ｔ、Ｐａ、ＨＢｓＡｇ、Ｈｉｂおよび／またはポリオウイルス抗原の包含と同様に、本発明の組成物は、例えばさらなる病原体からのさらなる抗原を含み得る。例えば、これらの抗原は、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ（血清群Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５および／またはＹのうちの１種または複数）またはＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに由来し得る。したがって、組成物は：（ｉ）Ｄ、Ｔ、Ｐａ、ＨＢｓＡｇ、Ｈｉｂおよび／またはポリオウイルス抗原のうちの１種または複数；（ｉｉ）髄膜炎菌血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５および／またはＹのうちの１種または複数からのコンジュゲートされた莢膜糖；（ｉｉｉ）ｆＨｂｐなどの髄膜炎菌に由来するポリペプチド抗原のうちの２種または３種を含み得る。
【０２１９】
複数の免疫原を含む本発明の組成物は好ましくは、細菌外膜小胞を全く含まない。
【０２２０】
ＴＬＲアゴニズム
本発明は、吸着部分およびＴＬＲアゴニスト部分を含むＴＬＲアゴニストを利用する。吸着部分は、不溶性金属塩（上記参照）に吸着する能力を与える一方で、ＴＬＲアゴニスト部分は、Ｔｏｌｌ様受容体をアゴナイズする能力を与える。したがって典型的には、本発明のＴＬＲアゴニストは、その吸着部分がなくても、ＴＬＲアゴニストとして機能するであろう。別段に述べられていない限り、本発明のＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９またはＴＬＲ１１のいずれかを活性化することができる。
【０２２１】
本発明が、ＴＬＲアゴニストとしての化合物を提供するか、またはそれに言及する場合、化合物は好ましくは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０またはＴＬＲ１１のアゴニストである。この群のうち、好ましい亜群は、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ１１である。より好ましい亜群は、ＴＬＲ２、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８である。他の好ましい亜群は、ＴＬＲ２およびＴＬＲ７である。
【０２２２】
最も好ましくは、ＴＬＲアゴニストは、ヒトＴＬＲのアゴニストである。
【０２２３】
本発明の化合物は、ヒトＴＬＲ１のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトＴＬＲ２のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ＴＬＲ３のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトＴＬＲ４のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトＴＬＲ５のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトＴＬＲ６のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトＴＬＲ７のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトＴＬＲ８のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトＴＬＲ９のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトＴＬＲ１１のアゴニストであり得る。
【０２２４】
任意の特定のＴｏｌｌ様受容体に対する化合物のアゴニスト活性は、標準的なアッセイによって決定することができる。Ｉｍｇｅｎｅｘ、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎなどの会社が、ＴＬＲ活性化経路を測定するための、ヒトＴＬＲ遺伝子およびＮＦκＢならびに適切なレポーター遺伝子を安定的に共トランスフェクト（ｃｏ−ｔｒａｎｓｆｅｃｔ）されている細胞系を供給している。それらは、感度、幅広い使用範囲動力学に関して設計されており、ハイスループットスクリーニングのために使用することができる。１種または２種の特異的なＴＬＲの構成発現が、そのような細胞系において典型的である。参考文献７４も参照されたい。
【０２２５】
第２６の態様では、組成物は、第１および第２のＴＬＲアゴニストを含む。これら２種のアゴニストは、相互に異なり、それらは異なるＴＬＲをターゲットとする。両方のアゴニストが、アルミニウム塩に吸着されている。それらは、アルミニウム塩に同時吸着され得るか、またはそれらは、アルミニウム塩に（好ましくは同じ塩、例えば両方とも水酸化アルミニウムに）別々に吸着され、次いで組み合わされ得る。ＴＬＲ組合せは、例えば参考文献７５から公知である。
【０２２６】
その場での沈殿方法
第２７の態様では、本発明は、アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は、（ｉ）ＴＬＲアゴニストおよび可溶性アルミニウム塩の水性混合物を調製するステップと；次いで（ｉｉ）非アルミニウム塩を水性混合物に加えて、ＴＬＲアゴニストが吸着している沈殿アルミニウム塩を形成するステップとを含む。
【０２２７】
第２８の態様では、本発明は、免疫原性組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、（ｉ）ＴＬＲアゴニストおよび可溶性アルミニウム塩の水性混合物を、（ｉｉ）免疫原の緩衝水性混合物と混合するステップを含み、ここで、その混合ステップによって、ＴＬＲアゴニストおよび免疫原が吸着しているアルミニウム塩を沈殿させる。
【０２２８】
本発明はまた、免疫原性組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、（ｉ）可溶性アルミニウム塩の水溶液を、（ｉｉ）免疫原およびＴＬＲアゴニストの緩衝水性混合物と混合するステップを含み、ここで、その混合ステップによって、ＴＬＲアゴニストおよび免疫原が吸着しているアルミニウム塩を沈殿させる。
【０２２９】
本発明はまた、免疫原性組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、（ｉ）可溶性アルミニウム塩および免疫原の水溶液を、（ｉｉ）ＴＬＲアゴニストの緩衝水性混合物と混合するステップを含み、ここで、その混合ステップによって、ＴＬＲアゴニストおよび免疫原が吸着しているアルミニウム塩を沈殿させる。
【０２３０】
本発明はまた、これらの方法によって得られたか、または得ることができる免疫原性組成物を提供する。
【０２３１】
これらの方法において、可溶性アルミニウム塩は典型的には、アラム（ａｌｕｍ）（典型的にはＫＡｌ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２ＯとしてのＫＡｌ（ＳＯ４）２）または塩化アルミニウムである。この可溶性塩に別のアニオンを加えると、アルミニウム塩アジュバントはその場で沈殿させることができる。
【０２３２】
別のアニオンは典型的には、緩衝液の一部として加えられる。したがって例えば、リン酸塩緩衝液を可溶性アルミニウム塩に加えれば、リン酸アルミニウムアジュバントを沈殿させることができる。緩衝液は典型的には、酢酸塩、炭酸塩またはリン酸塩緩衝液である。アラム溶液に緩衝液を加えると、非晶質のヒドロキシ（緩衝液アニオン）硫酸アルミニウム、例えばヒドロキシリン酸硫酸アルミニウムが沈殿する（参考文献３２の第９章を参照されたい）。免疫原およびＴＬＲアゴニストは、沈殿塩に吸着することができる。
【０２３３】
方法は、所望の免疫原のリン酸塩緩衝液中の溶液を加えることを伴い得る。これらの方法によって、免疫原および／またはＴＬＲアゴニストがヒドロキシリン酸硫酸アルミニウムに吸着されている組成物を導くことができる。
【０２３４】
分析アッセイ
第２９の態様では、本発明は、不溶性金属塩に吸着されているＴＬＲアゴニストを含むアジュバント複合体を分析するアッセイを提供し、そのアッセイは：（ｉ）複合体を処理して不溶性金属塩からＴＬＲアゴニストを脱離するステップと；次いで（ｉｉ）脱離されたＴＬＲアゴニストを検出するステップとを含む。
【０２３５】
ステップ（ｉ）によって必要とされるならば、脱離のために様々な技術を利用することができる。例えば複合体を、金属塩についてより高い親和性を有し、したがって、吸着されているＴＬＲアゴニストに置き換わる吸着化合物で処理することができる。他の方法は、複合体を高濃度のリン酸塩緩衝液と共にインキュベートして、その緩衝液イオンが、吸着されているＴＬＲアゴニストに置き換わるようにすることを伴う。他の方法は、塩および界面活性剤の混合物を使用する。例えば参考文献７６を参照されたい。他の方法は、不溶性金属塩を溶解して、したがって同時に吸着を壊す；他の多塩基性またはα−ヒドロキシ−カルボン酸であってもよいが、例えばクエン酸塩を適切なｐＨで含むそのような塩を溶解するのに適切な方法を使用して、アルミニウム塩アジュバントを溶解することができる。
【０２３６】
ステップ（ｉｉ）における検出は、定性的、定量的または半定量的であってよい。したがって、検出ステップは、脱離が生じているかを単に確認することができるか、または金属塩に吸着されていたアゴニストの量を定量するために使用することができる。ＨＰＬＣなどの技術を使用して、脱離されたアゴニストを定量的に検出することができる。
【０２３７】
他の態様では、本発明は、不溶性金属塩に吸着されているＴＬＲアゴニストを含むアジュバント複合体を分析するためのアッセイを提供し、そのアッセイは：（ｉ）複合体を処理して、不溶性金属塩からＴＬＲアゴニストを脱離するステップと；次いで（ｉｉ）脱離されたＴＬＲアゴニストの生物学的活性を試験するステップとを含む。アゴニストの活性に関して試験するための技術は、当技術分野で周知である（上記を参照されたい）。特に活性を定量的に分析する場合には、このアッセイを使用して、吸着されている物質の安定性を確認する、例えば、塩に吸着されていた物質の全活性が、脱離の後にも保持されているかどうかをチェックすることができる。しかし、全ての物質が脱離され、活性が失われていた場合には、これは、その物質が、吸着されている間に分解したことを示し得る。
【０２３８】
医薬組成物および製品
本発明は、本発明のＴＬＲアゴニストを含む医薬組成物を提供する。この組成物はまた、不溶性金属塩および／または免疫原を含むことができる。
【０２３９】
本発明はまた、本発明のＴＬＲアゴニストおよび不溶性金属塩を含む医薬組成物を提供する。この組成物はまた、免疫原を含むことができる。
【０２４０】
本発明はまた、本発明のＴＬＲアゴニストおよび免疫原を含む免疫原医薬組成物を提供する。この組成物はまた、不溶性金属塩を含むことができる。
【０２４１】
本発明はまた、医薬組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、本発明のＴＬＲアゴニストを１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせるステップを含む。
【０２４２】
本発明はまた、医薬組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、本発明の複合体を、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせるステップを含む。
【０２４３】
医薬組成物は通常、ＴＬＲアゴニスト、不溶性金属塩および／または免疫原に加えて成分を含み、例えばそれらは典型的には、１種または複数の医薬担体（複数可）および／または賦形剤（複数可）を含む。そのような成分についての徹底的な検討は、参考文献７７において入手することができる。
【０２４４】
医薬組成物は好ましくは、特に投与の時点では水性形態であるが、それらはまた、非水性液体形態で、または乾燥形態で、例えばゼラチンカプセル剤として、または凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）などとして提供することができる。
【０２４５】
医薬組成物は、チオメルサールまたは２−フェノキシエタノールなどの１種または複数の防腐剤を含み得る。水銀を含有しない組成物が好ましく、防腐剤を含まないワクチンを調製することができる。
【０２４６】
医薬組成物は、例えば張度を制御するために、ナトリウム塩などの生理学的塩を含んでもよい。塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）が典型的であり、これは、１から２０ｍｇ／ｍｌ、例えば１０±２ｍｇ／ｍｌまたは９ｍｇ／ｍｌで存在し得る。存在し得る他の塩には、塩化カリウム、二水素リン酸カリウム、リン酸二ナトリウム脱水物（ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどが含まれる。
【０２４７】
医薬組成物は、２００ｍＯｓｍ／ｋｇから４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、例えば２４０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇまたは２９０〜３１０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有してよい。
【０２４８】
医薬組成物は、化合物（不溶性金属塩を用いるか、または用いずに）を淡水（ｐｌａｉｎ  ｗａｔｅｒ）（例えば注射用水）中に含み得るが、通常は１種または複数の緩衝液を含む。典型的な緩衝液には：リン酸塩緩衝液（第１５の態様を除く）；トリス緩衝液；ホウ酸塩緩衝液；コハク酸塩緩衝液；ヒスチジン緩衝液（特に水酸化アルミニウムアジュバントとともに）；またはクエン酸塩緩衝液が含まれる。緩衝塩（ｂｕｆｆｅｒ  ｓａｌｔ）は典型的には、５〜２０ｍＭの範囲で含まれる。リン酸塩緩衝液を使用する場合には、ホスフェートイオンの濃度は一部の実施形態では、＜５０ｍＭ（上記参照）、例えば＜１０ｍＭであるべきである。
【０２４９】
医薬組成物は典型的には、５．０から９．５、例えば６．０から８．０のｐＨを有する。
【０２５０】
医薬組成物は好ましくは、滅菌されている。
【０２５１】
医薬組成物は好ましくは、非発熱性であり、例えば１用量あたり＜１ＥＵ（内毒素単位、標準測定）、好ましくは１用量あたり＜０．１ＥＵを含有する。
【０２５２】
医薬組成物は好ましくは、グルテンを含まない。
【０２５３】
医薬組成物は、動物（特にヒト）患者に投与するのに適しており、したがって、ヒトおよび獣医学使用の両方を含む。それらは、患者において免疫応答を上昇させる方法において使用することができ、その方法は、組成物を患者に投与するステップを含む。被験体が病原体に曝露される前に、かつ／または被験体が病原体に曝露された後に、組成物を投与し得る。
【０２５４】
医薬組成物は、単位用量形態で調製することができる。一部の実施形態では、単位用量は、０．１〜１．０ｍｌ、例えば約０．５ｍｌの体積を有し得る。
【０２５５】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を含有する、例えば単位用量を含有する送達デバイス（例えばシリンジ、ネブライザー、噴霧器、吸入器、皮膚パッチなど）を提供する。このデバイスは、組成物を脊椎動物被験体に投与するために使用することができる。
【０２５６】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を含有する、例えば単位用量を含有する滅菌容器（例えばバイアル）を提供する。
【０２５７】
本発明はまた、本発明の医薬組成物の単位用量を提供する。
【０２５８】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を含有する気密密閉容器を提供する。適切な容器には例えば、バイアルが含まれる。
【０２５９】
本発明はまた、第１および第２のキット成分を含むキットを提供し、ここで：（ｉ）第１のキット成分は、不溶性金属塩および免疫原を含み；かつ（ｉｉ）第２のキット成分は、本発明のＴＬＲアゴニスト化合物を含む。第２の成分は理想的には、不溶性金属塩を含まず、かつ／または免疫原を含まない。第１および第２の成分を組み合わせて、被験体に投与するのに適した組成物を提供することができる。
【０２６０】
本発明はまた、第１および第２のキット成分を含むキットを提供し、ここで：（ｉ）第１のキット成分は、不溶性金属塩および本発明のＴＬＲアゴニスト化合物を含み；かつ（ｉｉ）第２のキット成分は、免疫原を含む。第２の成分は理想的には、不溶性金属塩および／またはＴＬＲアゴニストを含まない。一部の実施形態では、第２の成分は、凍結乾燥されている。第１および第２の成分を組み合わせて、被験体に投与するのに適した医薬組成物を提供することができる。
【０２６１】
本発明はまた、第１および第２のキット成分を含むキットを提供し、ここで：（ｉ）第１のキット成分は、免疫原および本発明のＴＬＲアゴニスト化合物を含み；かつ（ｉｉ）第２のキット成分は、不溶性金属塩を含む。第２の成分は理想的には、免疫原および／またはＴＬＲアゴニストを含まない。第１および第２の成分を組み合わせて、被験体に投与するのに適した医薬組成物を提供することができる。
【０２６２】
一部の実施形態では、これらのキットは２つのバイアルを含む。他の実施形態では、それらは、１つの既に充填されているシリンジと、１つのバイアルとを含み、注射前にシリンジの内容物がバイアルの内容物と混合される。バイアルの内容物が凍結乾燥されている場合には、シリンジ／バイアルの構成（ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）が有用である。しかし通常は、第１および第２のキット成分は両方とも、水性液体の形態である。
【０２６３】
本発明の医薬組成物は、様々な形態で調製し得る。例えば組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかとしての注射剤として調製し得る。注射の前に液体ビヒクル中に溶解または懸濁させるのに適した固体形態もまた、調製することができる（例えば、凍結乾燥組成物または噴霧凍結乾燥組成物）。組成物を、局所投与のために、例えば軟膏剤、クリーム剤または散剤として調製し得る。組成物を、経口投与のために、例えば錠剤またはカプセル剤として、噴霧剤として、またはシロップ剤（場合によって風味をつけて）として調製し得る。組成物を、例えば微細散剤または噴霧剤を使用する吸入器による肺投与のために調製し得る。組成物を、坐剤または膣坐剤として調製し得る。組成物を、鼻、耳または眼投与のために、例えば噴霧剤または滴剤として調製し得る。組成物は、患者に投与する直前に組み合わされた組成物を再構成するように設計されているキットの形態であってよい。そのようなキットは、液体の形態の１種または複数の抗原および１種または複数の凍結乾燥抗原を含み得る。筋肉内投与用の注射剤が典型的である。
【０２６４】
組成物は、有効量のＴＬＲアゴニスト、即ち、単一用量で、または一連のものの一部として個体に投与した場合に、同時投与された免疫原に対して免疫応答を増強するのに有効である量を含む。この量は、処置される個体の健康および身体的状態、年齢、処置される固体の分類群（例えば、非ヒト霊長類、霊長類など）、個体の免疫系が抗体を合成する能力、所望の防御程度、ワクチンの処方、医学的状況の処置医師による評価ならびに他の関連要因に応じて変動してよい。量には、常套的な試験を介して決定することができる比較的幅広い範囲が該当する。１〜１０００μｇ／用量の量、例えば１用量当たり５〜１００μｇまたは１用量当たり１０〜１００μｇ、理想的には１用量当たり≦３００μｇ、例えば１用量当たり約５μｇ、１０μｇ、２０μｇ、２５μｇ、５０μｇまたは１００μｇを使用することができる。したがって、本発明の組成物中のＴＬＲアゴニストの濃度は、２〜２０００μｇ／ｍｌ、例えば１０〜２００μｇ／ｍｌ、または約１０、２０、４０、５０、１００もしくは２００μｇ／ｍｌ、理想的には≦６００μｇ／ｍｌであってよい。これらの範囲の用量および具体的な投薬量は特に、式（Ｉ−Ａ）または（ＩＶ）の化合物で有用である。
【０２６５】
処置方法および免疫原性組成物の投与方法
本発明は、被験体において免疫応答を上昇させる方法を提供し、その方法は、被験体に、本発明のＴＬＲアゴニスト、複合体および／または組成物を投与するステップを含む。
【０２６６】
本発明はまた、被験体において免疫応答を上昇させる方法で使用するための本発明のＴＬＲアゴニスト、複合体および／または組成物を提供する。
【０２６７】
本発明はまた、被験体において免疫応答を上昇させるための医薬品を製造する際の本発明のＴＬＲアゴニストまたは複合体の使用を提供する。
【０２６８】
本発明はまた、被験体において免疫応答を上昇させるための医薬品を製造する際の（ｉ）本明細書で定義されているとおりのＴＬＲアゴニストおよび（ｉｉ）不溶性金属塩の使用を提供する。同様に本発明はまた、被験体において免疫応答を上昇させるための医薬品（例えばワクチン）を製造する際の（ｉ）本明細書で定義されているとおりのＴＬＲアゴニスト、（ｉｉ）不溶性金属塩および（ｉｉｉ）免疫原の使用を提供する。
【０２６９】
本発明は、ヒトまたは非ヒト動物（特に哺乳動物）被験体において免疫応答を上昇させるために適している。本発明によって調製された組成物は、小児および成人の両方を処置するために使用することができる。
【０２７０】
これらの方法および使用によって刺激される免疫応答には一般に、抗体応答、好ましくは防御抗体応答が含まれる。免疫化の後に抗体応答を評価する方法は、当技術分野では周知である。
【０２７１】
処置は、単一用量スケジュールまたは複数用量スケジュールによってよい。複数用量を、一次免疫化スケジュールおよび／または追加免疫化スケジュールで使用することができる。免疫学的にナイーブな患者では、１用量超（典型的には２用量）の投与が特に有用である。複数用量を典型的には、少なくとも１週間空けて（例えば約２週間、約３週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間など）投与する。
【０２７２】
例示的化合物
下記の化合物１から１０２は、ＴＬＲアゴニストであることが示されている核構造にカップリングしている吸着部分を含有する。したがって、これらの化合物を、本明細書に記載されているとおりの不溶性金属塩に吸着させることができる。したがって本発明は、次の各化合物を提供する：
【０２７３】
【化２８】
2013538217.tif 000029
化合物１  （３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピル）ホスホン酸
【０２７４】
【化２９】
2013538217.tif 000030
化合物２  ３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸
【０２７５】
【化３０】
2013538217.tif 000031
化合物３  ３−（５−アミノ−２−（４−（４，４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸
【０２７６】
【化３１】
2013538217.tif 000032
化合物４  ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸
【０２７７】
【化３２】
2013538217.tif 000033
化合物５  ３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸
【０２７８】
【化３３】
2013538217.tif 000034
化合物６  （４−（（６−アミノ−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジル）ホスホン酸
【０２７９】
【化３４】
2013538217.tif 000035
化合物７  （２−（２−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ）エチル）ホスホン酸
【０２８０】
【化３５】
2013538217.tif 000036
化合物８  （４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシベンジル）ホスホン酸
【０２８１】
【化３６】
2013538217.tif 000037
化合物９  （２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチル）ホスホン酸
【０２８２】
【化３７】
2013538217.tif 000038
化合物１０  （２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【０２８３】
【化３８】
2013538217.tif 000039
化合物１１  （Ｅ）−（２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニル）ホスホン酸
【０２８４】
【化３９】
2013538217.tif 000040
化合物１２  （４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸
【０２８５】
【化４０】
2013538217.tif 000041
化合物１３  （３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピル）ホスホン酸
【０２８６】
【化４１】
2013538217.tif 000042
化合物１４  ３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（３−ホスホノプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸
【０２８７】
【化４２】
2013538217.tif 000043
化合物１５  （４−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸
【０２８８】
【化４３】
2013538217.tif 000044
化合物１６  （３−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（（（Ｒ）−２，３−ビス（ドデカノイルオキシ）プロピル）チオ）プロパンアミド）プロピル）ホスホン酸
【０２８９】
【化４４】
2013538217.tif 000045
化合物１７  （（８Ｒ，１２Ｒ）−８−アミノ−１２−（ドデカノイルオキシ）−７，１５−ジオキソ−３，１４−ジオキサ−１０−チア−６−アザヘキサコシル）ホスホン酸
【０２９０】
【化４５】
2013538217.tif 000046
化合物１８  （（１２Ｒ，１６Ｒ）−１２−アミノ−１６−（ドデカノイルオキシ）−１，１−ジフルオロ−１１，１９−ジオキソ−４，７，１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチル）ホスホン酸
【０２９１】
【化４６】
2013538217.tif 000047
化合物１９  （（１１Ｒ，１５Ｒ）−１１−アミノ−１５−（ドデカノイルオキシ）−１０，１８−ジオキソ−３，６，１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシル）ホスホン酸
【０２９２】
【化４７】
2013538217.tif 000048
化合物２０  （３−（４−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（（（Ｒ）−２，３−ビス（ドデカノイルオキシ）プロピル）チオ）プロパンアミド）エチル）フェノキシ）プロピル）ホスホン酸
【０２９３】
【化４８】
2013538217.tif 000049
化合物２１  （（６Ｓ，９Ｒ，１３Ｒ）−９−アミノ−１３−（ドデカノイルオキシ）−６−メチル−８，１６−ジオキソ−４，１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシル）ホスホン酸
【０２９４】
【化４９】
2013538217.tif 000050
化合物２２  （３−（（１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（（（Ｒ）−２，３−ビス（ドデカノイルオキシ）プロピル）チオ）プロパンアミド）シクロプロピル）メトキシ）プロピル）ホスホン酸
【０２９５】
【化５０】
2013538217.tif 000051
化合物２３  （２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロエチル）ホスホン酸
【０２９６】
【化５１】
2013538217.tif 000052
化合物２４  （４−（４−（（６−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）メチル）フェノキシ）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸
【０２９７】
【化５２】
2013538217.tif 000053
化合物２５  （２−（２−（２−（４−（（６−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）メチル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホン酸
【０２９８】
【化５３】
2013538217.tif 000054
化合物２６  （４−（４−（（４−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ブチル）ホスホン酸
【０２９９】
【化５４】
2013538217.tif 000055
化合物２７  （４−（４−（（４−アミノ−２−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）ブチル）ホスホン酸
【０３００】
【化５５】
2013538217.tif 000056
化合物２８  （３−（（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）オキシ）プロピル）ホスホン酸
【０３０１】
【化５６】
2013538217.tif 000057
化合物２９  （３−（２−（（６−アミノ−９−ベンジル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）オキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピル）ホスホン酸
【０３０２】
【化５７】
2013538217.tif 000058
化合物３０  （３−（（４−アミノ−１−（４−（ブチルオキシホスホネート）ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）プロピル）ホスホン酸
【０３０３】
【化５８】
2013538217.tif 000059
化合物３１  （３−（（４−アミノ−１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）チオ）プロピル）ホスホン酸
【０３０４】
【化５９】
2013538217.tif 000060
化合物３２  （３−（４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）プロピル）ホスホン酸
【０３０５】
【化６０】
2013538217.tif 000061
化合物３３  （３−（４−アミノ−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）−３−オキソプロピル）ホスホン酸
【０３０６】
【化６１】
2013538217.tif 000062
化合物３４  （３−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）−１，１−ジフルオロプロピル）ホスホン酸
【０３０７】
【化６２】
2013538217.tif 000063
化合物３５  （２−（２−（（４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イル）オキシ）エトキシ）エチル）ホスホン酸
【０３０８】
【化６３】
2013538217.tif 000064
化合物３６  （３−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル）ホスホン酸
【０３０９】
【化６４】
2013538217.tif 000065
化合物３７  （３−（２−（２−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピル）ホスホン酸
【０３１０】
【化６５】
2013538217.tif 000066
化合物３８  （４−（（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）メチル）ベンジル）ホスホン酸
【０３１１】
【化６６】
2013538217.tif 000067
化合物３９  （３−（４−アミノ−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピル）ホスホン酸
【０３１２】
【化６７】
2013538217.tif 000068
化合物４０  （３−（（４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシ）プロピル）ホスホン酸
【０３１３】
【化６８】
2013538217.tif 000069
化合物４１  （４−（（４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メトキシ）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸
【０３１４】
【化６９】
2013538217.tif 000070
化合物４２  （４−（２−（（４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）アミノ）エトキシ）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸
【０３１５】
【化７０】
2013538217.tif 000071
化合物４３  （４−（２−（（４−アミノ−１−イソブチル−７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）オキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸
【０３１６】
【化７１】
2013538217.tif 000072
化合物４４  （３−（（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）ホスホン酸
【０３１７】
【化７２】
2013538217.tif 000073
化合物４５  （４−（（２−アミノ−５−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸
【０３１８】
【化７３】
2013538217.tif 000074
化合物４６  （２−（２−（２−（（２−アミノ−５−（２−メトキシ−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホン酸
【０３１９】
【化７４】
2013538217.tif 000075
化合物４７  （３−（（２−アミノ−５−（４−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）ホスホン酸
【０３２０】
【化７５】
2013538217.tif 000076
化合物４８  （３−（２−（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）アセトキシ）プロピル）ホスホン酸
【０３２１】
【化７６】
2013538217.tif 000077
化合物４９  （４−（２−（４−（（２−アミノ−４−（ブチルアミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）アセトキシ）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸
【０３２２】
【化７７】
2013538217.tif 000078
化合物５０  （２−（２−（２−（２−（４−（（２−アミノ−４−ブトキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）アセトアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホン酸
【０３２３】
【化７８】
2013538217.tif 000079
化合物５１  （３−（（２−（４−（（２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノイル）オキシ）プロピル）ホスホン酸
【０３２４】
【化７９】
2013538217.tif 000080
化合物５２  （４−（２−アミノ−４−（エトキシカルボニル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）フェニル）ホスホン酸
【０３２５】
【化８０】
2013538217.tif 000081
化合物５３  （４−（（２−アミノ−４−（ジエチルカルバモイル）−３，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸
【０３２６】
【化８１】
2013538217.tif 000082
化合物５４  （３−（４−（２−アミノ−４−（エトキシカルボニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）ベンズアミド）プロピル）ホスホン酸
【０３２７】
【化８２】
2013538217.tif 000083
化合物５５  （２−（２−（２−（（２−アミノ−４−（エトキシカルボニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホン酸
【０３２８】
【化８３】
2013538217.tif 000084
化合物５６  （４−（（２−アミノ−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボニル）オキシ）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸
【０３２９】
【化８４】
2013538217.tif 000085
化合物５７  （３−（２−（２−アミノ−３，３，８−トリメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボキサミド）エトキシ）プロピル）ホスホン酸
【０３３０】
【化８５】
2013538217.tif 000086
化合物５８  １−（２−アミノ−３，３−ジメチル−８−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボニル）ピロリジン−３−イル二水素ホスフェート
【０３３１】
【化８６】
2013538217.tif 000087
化合物５９  （４−（２−アミノ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボキサミド）ブチル）ホスホン酸
【０３３２】
【化８７】
2013538217.tif 000088
化合物６０  ３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸
【０３３３】
【化８８】
2013538217.tif 000089
化合物６１  （５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンチル）ホスホン酸
【０３３４】
【化８９】
2013538217.tif 000090
化合物６２  （４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブチル）ホスホン酸
【０３３５】
【化９０】
2013538217.tif 000091
化合物６３  （１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ドデカノイルオキシ）−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチルホスホン酸
【０３３６】
【化９１】
2013538217.tif 000092
化合物６４  ４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−２，３−ビス（ドデカノイルオキシ）プロピルチオ）プロパンアミド）−１，１−ジフルオロブチルホスホン酸
【０３３７】
【化９２】
2013538217.tif 000093
化合物６５  （１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ドデシルオキシ）−１３−オキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチルホスホン酸
【０３３８】
【化９３】
2013538217.tif 000094
化合物６６  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１３−オキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３３９】
【化９４】
2013538217.tif 000095
化合物６７  （４−（（４−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンジル）ホスホン酸
【０３４０】
【化９５】
2013538217.tif 000096
化合物６８  （２−（２−（２−（２−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホン酸
【０３４１】
【化９６】
2013538217.tif 000097
化合物６９  （４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）ベンジル）ホスホン酸
【０３４２】
【化９７】
2013538217.tif 000098
化合物７０  （２−（２−（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）エトキシ）エチル）ホスホン酸
【０３４３】
【化９８】
2013538217.tif 000099
化合物７１  （３−（２−（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピル）ホスホン酸
【０３４４】
【化９９】
2013538217.tif 000100
化合物７２  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ドデカノイルオキシ）−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３４５】
【化１００】
2013538217.tif 000101
化合物７３  （４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（（（Ｒ）−２，３−ビス（ドデカノイルオキシ）プロピル）チオ）プロパンアミド）−１，１−ジフルオロブチル）ホスホン酸；
【０３４６】
【化１０１】
2013538217.tif 000102
化合物７４  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ドデシルオキシ）−１３−オキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３４７】
【化１０２】
2013538217.tif 000103
化合物７５  （（９Ｒ，１３Ｒ）−９−アミノ−１３−（ドデカノイルオキシ）−１，１−ジフルオロ−８，１６−ジオキソ−４，１５−ジオキサ−１１−チア−７−アザヘプタコシル）ホスホン酸
【０３４８】
【化１０３】
2013538217.tif 000104
化合物７６  （（１２Ｒ，１６Ｒ）−１２−アミノ−１６−（ドデシルオキシ）−１，１−ジフルオロ−１１−オキソ−４，７，１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチル）ホスホン酸
【０３４９】
【化１０４】
2013538217.tif 000105
化合物７７  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（オクタノイルオキシ）−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザオクタコシル）ホスホン酸
【０３５０】
【化１０５】
2013538217.tif 000106
化合物７８  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（デカノイルオキシ）−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザトリアコンチル）ホスホン酸
【０３５１】
【化１０６】
2013538217.tif 000107
化合物７９  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１３，２１−ジオキソ−１８−（テトラデカノイルオキシ）−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザテトラトリアコンチル）ホスホン酸
【０３５２】
【化１０７】
2013538217.tif 000108
化合物８０  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１３−オキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３５３】
【化１０８】
2013538217.tif 000109
化合物８１  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ドデカノイルオキシ）−１３−オキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３５４】
【化１０９】
2013538217.tif 000110
化合物８２  （（１１Ｓ，１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−メチル−１３−オキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３５５】
【化１１０】
2013538217.tif 000111
化合物８３  （（１１Ｓ，１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ドデシルオキシ）−１１−メチル−１３−オキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３５６】
【化１１１】
2013538217.tif 000112
化合物８４  （（１１Ｓ，１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ドデシルオキシ）−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−３，６，２０−トリオキサ−１６−チア−９，１２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３５７】
【化１１２】
2013538217.tif 000113
化合物８５  （（１１Ｓ，１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−メチル−１０，１３−ジオキソ−３，６，２０−トリオキサ−１６−チア−９，１２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３５８】
【化１１３】
2013538217.tif 000114
化合物８６  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１８−（ドデカノイルオキシ）−１３，２１−ジオキソ−１４−パルミトアミド−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３５９】
【化１１４】
2013538217.tif 000115
化合物８７  （（１２Ｒ，１６Ｒ）−１２−アミノ−１６−ドデカンアミド−１，１−ジフルオロ−１１−オキソ−４，７，１８−トリオキサ−１４−チア−１０−アザトリアコンチル）ホスホン酸
【０３６０】
【化１１５】
2013538217.tif 000116
化合物８８  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（（デシルカルバモイル）オキシ）−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２，２２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３６１】
【化１１６】
2013538217.tif 000117
化合物８９  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（（オクチルカルバモイル）オキシ）−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２，２２−ジアザトリアコンチル）ホスホン酸
【０３６２】
【化１１７】
2013538217.tif 000118
化合物９０  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１８−（（デシルカルバモイル）オキシ）−１３，２１−ジオキソ−１４−パルミトアミド−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２，２２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３６３】
【化１１８】
2013538217.tif 000119
化合物９１  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ヘキサデシルオキシ）−１３−オキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２−アザヘキサトリアコンチル）ホスホン酸
【０３６４】
【化１１９】
2013538217.tif 000120
化合物９２  （（１７Ｒ，２１Ｒ）−１７−アミノ−２１−（ドデカノイルオキシ）−１６，２４−ジオキソ−３，６，９，１２，２３−ペンタオキサ−１９−チア−１５−アザペンタトリアコンチル）ホスホン酸
【０３６５】
【化１２０】
2013538217.tif 000121
化合物９３  （（１７Ｒ，２１Ｒ）−１７−アミノ−２１−（ドデシルオキシ）−１６−オキソ−３，６，９，１２，２３−ペンタオキサ−１９−チア−１５−アザペンタトリアコンチル）ホスホン酸
【０３６６】
【化１２１】
2013538217.tif 000122
化合物９４  （（１７Ｒ，２１Ｒ）−１７−アミノ−２１−ドデカンアミド−１６−オキソ−３，６，９，１２，２３−ペンタオキサ−１９−チア−１５−アザペンタトリアコンチル）ホスホン酸
【０３６７】
【化１２２】
2013538217.tif 000123
化合物９５  （（１１Ｓ，１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（ドデシルオキシ）−１１−（ヒドロキシメチル）−１０，１３−ジオキソ−３，６，２０−トリオキサ−１６−チア−９，１２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３６８】
【化１２３】
2013538217.tif 000124
化合物９６  （（１１Ｓ，１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−ドデカンアミド−１１−（ヒドロキシメチル）−１０，１３−ジオキソ−３，６，２０−トリオキサ−１６−チア−９，１２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３６９】
【化１２４】
2013538217.tif 000125
化合物９７  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アセトアミド−１８−（（デシルカルバモイル）オキシ）−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２，２２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３７０】
【化１２５】
2013538217.tif 000126
化合物９８  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（（デシルカルバモイル）オキシ）−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２，２２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３７１】
【化１２６】
2013538217.tif 000127
化合物９９  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１８−（（デシルカルバモイル）オキシ）−１４−ヘプタンアミド−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２，２２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３７２】
【化１２７】
2013538217.tif 000128
化合物１００  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１４−アミノ−１８−（（ドデシルオキシ）メチル）−１３，２０−ジオキソ−３，６，９，１９−テトラオキサ−１６−チア−１２，２１−ジアザヘントリアコンチル）ホスホン酸
【０３７３】
【化１２８】
2013538217.tif 000129
化合物１０１  （（１４Ｒ，１８Ｒ）−１８−（（デシルカルバモイル）オキシ）−１４−ヘキサンアミド−１３，２１−ジオキソ−３，６，９，２０−テトラオキサ−１６−チア−１２，２２−ジアザドトリアコンチル）ホスホン酸
【０３７４】
【化１２９】
2013538217.tif 000130
化合物１０２  ４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル二水素ホスフェート  。
【０３７５】
本発明はまた、前記化合物１から６２のうちの２種以上を含む組成物を提供する。本発明はまた、前記化合物１から６６のうちの２種以上を含む組成物を提供する。本発明はまた、前記化合物１から１０２のうちの２種以上を含む組成物を提供する。
【０３７６】
化合物１から１５、２３から５１、６０から６２、６７から７１および１０２は、本発明で有用なホスホ修飾されたＴＬＲ７アゴニストである。
【０３７７】
化合物１６から２２、６３から６６および７２から１０１は、本発明で有用なホスホ修飾されたＴＬＲ２アゴニストである。
【０３７８】
化合物５２から５９は、本発明で有用なホスホ修飾されたＴＬＲ８アゴニストである。
【０３７９】
他の生物学的受容体
本発明は、ＴＬＲアゴニストに関連して上記では定義されているが、これは、ＴＬＲを介して作動するのではない他のＳＭＩＰにさらに幅広く適用することができる。特に、本発明で使用され得るＳＭＩＰは、ＴＬＲではなく（またはそれに加えて）、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）またはＣＤ１ｄをアゴナイズし得る。したがって本開示は、ＴＬＲアゴニズムに関連して上記されているとおりの本発明を含むが、その際、ＴＬＲアゴニスト（または同様のもの）に対する言及は、ＣＬＲアゴニストまたはＣＤ１ｄアゴニストのいずれかに対する言及に換えられる。したがって、ＣＬＲまたはＣＤ１ｄアゴニストを、少なくとも１個の吸着部分を含有するように修飾して、不溶性金属塩アジュバントに吸着する能力を与えることができる。
【０３８０】
ＣＬＲアゴニストには、これらに限られないが、トレハロース−６，６’−ジミコレート（ＴＤＭ）、その合成類似体Ｄ−（＋）−トレハロース−６，６’−ジベヘネート（ＴＤＢ）ならびに他のトレハロースおよび脂肪酸の６，６’−ジエステルが含まれる。これらのトレハロースエステルは、吸着性基を含むように容易に修飾することができる（例えば、第２３の態様に開示されているとおり）。吸着性基は、上記で検討されたとおり、リンカー基を介して免疫増強物質に接合し得る。修飾された化合物は、不溶性金属塩に吸着することができる。したがって本発明は、ＣＬＲアゴニストであるトレハロースエステルおよびジアシルトレハロースに適用することができる。これらのアゴニストは、式（Ｔ）を有し得る：
【０３８１】
【化１３０】
2013538217.tif 000131
［式中、Ｒ１Ｃ（Ｏ）−およびＲ２Ｃ（Ｏ）−は同じか、または異なり、アシル基であるが、但し、（ｉ）単糖環（ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｒｉｎｇ）、（ｉｉ）Ｒ１または（ｉｉｉ）Ｒ２のうちの１つは吸着部分を含むことを条件とする］。適切なアシル基は、飽和または不飽和であってよい。これらは、ミコール酸、コリノミコール酸、２−テトラデシル−３−ヒドロキシオクタデカン酸、２−エイコシル−３−ヒドロキシテトラコサン酸（ｈｙｄｒｏｘｙｔｅｔｒａｃｏｓａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ブルゲアン酸（ｂｏｕｒｇｅａｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ベヘン酸、パルミチン酸などのアシル残基から選択され得る。有用なミコール酸には、ｃｉｓ−およびまたはｔｒａｎｓ−形態のα−、メトキシ−およびケト−ミコール酸が含まれる。
【０３８２】
ＣＤ１ｄアゴニストにはこれらに限られないが、α−ガラクトシルセラミドなどのα−グリコシルセラミド［７８〜８７］が含まれる。これらは、吸着性基を含むように容易に修飾することができる（例えば、第２３の態様について開示されているとおり）。吸着性基は、上記で検討されたとおりに、リンカー基を介して免疫増強物質に接合し得る。修飾された化合物は、不溶性金属塩に吸着することができる。したがって本発明は、ＣＤ１ｄアゴニストであり、α−ガラクトシルセラミド、フィトスフィンゴシン含有α−グリコシルセラミド、［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−Ｏ−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−（Ｎ−ヘキサコサノイルアミノ）−１，３，４−オクタデカントリオール］、ＯＣＨ、ＫＲＮ７０００  ＣＲＯＮＹ−１０１、３”−Ｏ−スルホ−ガラクトシルセラミドなどを含むグリコシルセラミドに適用することができるが、但し、そのＣＤ１ｄアゴニストは、吸着性基を含むことを条件とする。
【０３８３】
化学基
他に具体的に定義されていない限り、本明細書で検討されている化学基は、本明細書で使用される場合は次の意味を有する：
「アルキル」という用語には、下記を含む飽和炭化水素残基が含まれる：
１０個までの原子（Ｃ１〜Ｃ１０）または６個までの原子（Ｃ１〜Ｃ６）または４個までの原子（Ｃ１〜Ｃ４）の直鎖基。そのようなアルキル基の例には、これらに限られないが、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピルおよびＣ４−ｎ−ブチルが含まれる。
【０３８４】
３から１０個の原子（Ｃ３〜Ｃ１０）または７個までの原子（Ｃ３〜Ｃ７）または４個までの原子（Ｃ３〜Ｃ４）の分岐基。そのようなアルキル基の例には、これらに限られないが、Ｃ３−イソ−プロピル、Ｃ４−ｓｅｃ−ブチル、Ｃ４−イソ−ブチル、Ｃ４−ｔｅｒｔ−ブチルおよびＣ５−ネオ−ペンチルが含まれる。
【０３８５】
「アルキレン」という用語は、アルキル基に由来する二価の炭化水素ラジカルを指し、かつ上記の定義に従って解釈されることとする。
【０３８６】
「アルケニル」という用語には、下記を含むモノ不飽和炭化水素残基が含まれる：
２から６個の原子（Ｃ２〜Ｃ６）の直鎖基。そのようなアルケニル基の例には、これらに限られないが、Ｃ２−ビニル、Ｃ３−１−プロペニル、Ｃ３−アリル、Ｃ４−２−ブテニルが含まれる。
【０３８７】
３から８個の原子（Ｃ３〜Ｃ８）の分岐基。そのようなアルケニル基の例には、これらに限られないが、Ｃ４−２−メチル−２−プロペニルおよびＣ６−２，３−ジメチル−２−ブテニルが含まれる。
【０３８８】
アルケニレンという用語は、アルケニル基に由来する二価炭化水素ラジカルを指し、上記の定義に従って解釈されることとする。
【０３８９】
「アルコキシ」という用語には、下記を含むＯ−連結炭化水素残基が含まれる：
１から６個の原子（Ｃ１〜Ｃ６）または１から４個の原子（Ｃ１〜Ｃ４）の直鎖基。そのようなアルコキシ基の例には、これらに限られないが、Ｃ１−メトキシ、Ｃ２−エトキシ、Ｃ３−ｎ−プロポキシおよびＣ４−ｎ−ブトキシが含まれる。
【０３９０】
３から６個の原子（Ｃ３〜Ｃ６）または３から４個の原子（Ｃ３〜Ｃ４）の分岐基。そのようなアルコキシ基の例には、これらに限られないが、Ｃ３−イソ−プロポキシおよびＣ４−ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【０３９１】
ハロは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩから選択される。ハロは好ましくは、Ｆである。
【０３９２】
「アリール」という用語には、６または１０個の炭素原子を含有する単一または縮合芳香環系が含まれ；ここで、別段に述べられていない限り、生じているアリールはそれぞれ、上記で定義されたとおり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１４、ＣＦ３およびＮＲ１４Ｒ１５から独立に選択される５個までの置換基で置換されていてもよい。典型的には、アリールは場合によって、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。場合による置換基は上述されたものから選択される。適切なアリール基の例には、フェニルおよびナフチル（それぞれ上述のとおり置換されていてもよい）が含まれる。アリーレンは、アリール基に由来する二価のラジカルを指し、上記の定義に従って解釈されることとする。
【０３９３】
「ヘテロアリール」という用語には、１または２個のＮ原子および場合によってＮＲ１４原子または１個のＮＲ１４原子およびＳもしくはＯ原子または１個のＳ原子または１個のＯ原子を含有する５、６、９または１０員の単環式または二環式芳香環が含まれ；ここで、別段に述べられていない限り、前記ヘテロアリールは、下記で定義されているとおり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ１４、ＣＦ３およびＮＲ１４Ｒ１５から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。適切なヘテロアリール基の例には、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニル（場合によって、上述のとおり置換されている）が含まれる。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールに由来する二価のラジカルを指し、上記の定義に従って解釈されることとする。
【０３９４】
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｃ連結またはＮ連結している３員から１０員の非芳香族単環式または二環式環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は可能な場合には、Ｎ、ＮＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｑおよびＯから独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有し；かつ前記ヘテロシクロアルキル環は場合によって可能な場合には、１または２つの二重結合を含有し、かつ炭素上で、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、ＣＯＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５およびアリールから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
【０３９５】
上記の定義において、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【０３９６】
構造式が、例えば式（Ｃ）の場合には基Ｐ３についてのように、特定されていないか、または「浮動性」結合によって分子の核に付着している置換基と共に定義されている場合、この定義は、浮動性結合が位置している環上のいずれかの原子に、その原子で許容される原子価に応じて特定されていない置換基が付着している場合を含む。
【０３９７】
互変異性体形態で（即ちケトまたはエノール形態で）存在し得る本発明の化合物、例えば式（Ｃ）または（Ｈ）の化合物の場合には、特定の化合物についての言及は場合によって、そのような互変異性体形態の全てを含む。
【０３９８】
一般
「含むこと」という用語は、「含むこと」および「からなること」を内包し、例えば、Ｘを「含む」組成物は、Ｘから専らなることも、または追加の何か、例えば、Ｘ＋Ｙを含むこともある。
【０３９９】
「実質的に」という語句は、「完全に」を排除するものではない。例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まないこともある。必要に応じて、「実質的に」という言葉は、本発明の定義から省かれていることもある。
【０４００】
数値ｘに関連して、「約」という用語は、任意選択であり、例えば、ｘ±１０％を意味する。
【０４０１】
特に述べられていない限り、２つ以上の成分を混合するステップを含む方法は、特定の順序での混合を何ら必要としない。したがって成分を、任意の順序で混合することができる。３つの成分が存在する場合は、２つの成分を互いに組み合わせることができ、次いで、その組合せを、第３の成分などと組み合わせ得る。
【０４０２】
動物（特にウシ）材料を、細胞培養において使用する場合、それらを、伝染性海綿状脳症（ＴＳＥ）がない、特にウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）がない供給源から得るべきである。総じて、動物由来材料が完全に存在しない中で、細胞を培養することが好ましい。
【０４０３】
化合物を組成物の一部として身体に投与する場合、別法では、その化合物を、適切なプロドラッグに置き換え得る。
【０４０４】
権利放棄が上記で定義されている場合、その放棄された化合物は、少なくとも１個の吸着部分を包含すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０４０５】
【図１】図１から４は、筋肉内注射の後２４時間にわたる、遊離か、または吸着されている化合物２、５、１および３の血清濃度（μＭ）を示している。
【図２】図１から４は、筋肉内注射の後２４時間にわたる、遊離か、または吸着されている化合物２、５、１および３の血清濃度（μＭ）を示している。
【図３】図１から４は、筋肉内注射の後２４時間にわたる、遊離か、または吸着されている化合物２、５、１および３の血清濃度（μＭ）を示している。
【図４】図１から４は、筋肉内注射の後２４時間にわたる、遊離か、または吸着されている化合物２、５、１および３の血清濃度（μＭ）を示している。
【図５】図５は、注射２４時間後の化合物の筋肉中レベル（μＭ）を示している。ｘ軸は化合物の番号を示しており；＋は、Ａｌ−Ｈへの吸着を示している一方で、−は、Ａｌ−Ｈが存在しないことを示している。棒はそれぞれ単一の動物を表しており、１群当たり動物３匹である。
【図６】図６は、ＭｅｎＢ抗原の混合物のＳＤＳ−ＰＡＧＥを示している。「ｓｔｄ」とマーキングされたレーンは、３種の濃度での精製抗原標準を示している。抗原を、Ａｌ−Ｈのみまたは化合物１が吸着しているＡｌ−Ｈと共に処方した。「Ｓｎ」は、吸着後の上清を示している；「Ｄｅｓ」は、脱離処理後の上清を示している；「ＴＣＡ」は沈殿後の上清を示している。
【図７】図７は、（ａ）Ａｌ−Ｈのみ、（ｂ）Ａｌ−Ｈ＋化合物１  ２５μｇ、（ｃ）Ａｌ−Ｈ＋化合物１  １００μｇ、（ｄ）化合物１のみまたは（ｅ）Ａｌ−ＨおよびＭｅｎＢ外膜小胞と共に処方された５ＣＶＭＢを使用した場合のＮＺ９８株に対するＳＢＡ力価を示している。
【図８】図８は、（ａ）アジュバントなしで、（ｂ）Ａｌ−Ｈ＋ＯＭＶ、（ｃ）化合物２  １００μｇ、（ｄ）化合物２  ２５μｇ＋Ａｌ−Ｈまたは（ｅ）化合物２  １００μｇ＋Ａｌ−Ｈと共に処方された５ＣＶＭＢを使用した場合のＮＺ９８に対するＳＢＡ力価を示している。
【図９】図９は、（ａ）アジュバントなしで、（ｂ）Ａｌ−Ｈおよび小胞、（ｃ）化合物５  １００μｇ、（ｄ）化合物５  ２５μｇ、（ｅ）化合物５  １００μｇ＋Ａｌ−Ｈまたは（ｆ）化合物５  ２５μｇ＋Ａｌ−Ｈと共に処方された５ＣＶＭＢを使用した場合のＮＺ９８に対するＳＢＡ力価を示している。
【図１０】図１０は、化合物１または化合物２を投与した後の血清サイトカインの、ビヒクルのみと比較した場合の倍数での増大を示している。各サイトカインは、２つの棒を示しており：左側の棒は、Ａｌ−Ｈ吸着されている化合物を受容した後のレベルを示している一方で、右側の棒は、化合物のみを受容した後のレベルを示している。
【図１１】図１１は、化合物１または化合物２を投与した後の血清サイトカインの、ビヒクルのみと比較した場合の倍数での増大を示している。各サイトカインは、２つの棒を示しており：左側の棒は、Ａｌ−Ｈ吸着されている化合物を受容した後のレベルを示している一方で、右側の棒は、化合物のみを受容した後のレベルを示している。
【図１２】図１２は、化合物１、２、３、４、５および１３の構造を示している。
【図１３】図１３は、ＳＩＦ（黒塗りの菱形）、緩衝液（黒塗りの丸）または血漿／緩衝液混合物（黒塗りの三角形）と共にインキュベーションした後５時間にわたる化合物３の濃度（μＭ）を示している。
【図１４】図１４は、１０ｍＭ（黒塗りの菱形）、１００ｍＭ（黒塗りの四角形）または５００ｍＭ（黒塗りの三角形）のリン酸カリウムで処理した後５時間にわたる化合物１の脱離の程度（％）を示している。
【図１５】図１５は、（ａ）Ａｌ−Ｈ、（ｂ）Ａｌ−Ｈおよび化合物２  ２５μｇ、（ｃ）Ａｌ−Ｈおよび異なるＴＬＲ４アゴニスト２５μｇ、（ｄ）Ａｌ−Ｈおよびポリカチオン性オリゴペプチドと複合体化されている免疫刺激オリゴヌクレオチドからなる微粒子ＴＬＲ９アゴニストと共に、または（ｅ）アジュバントなしで処方されているＲＳＶ  Ｆ／抗原を使用した場合の、マウスにおけるＲＳＶに対する中和力価を示している。
【図１６】図１６は、筋肉内注射１００μｇ後の化合物７４の時（時間）にわたっての血清レベル（μＭ）を示している。
【図１７】図１７Ａは、Ａｌ−Ｈのみ（丸）またはＡｌ−Ｈ＋化合物２（四角）でアジュバント添加したインフルエンザウイルス血球凝集素で免疫化した後の６つの時点での総ＩｇＧ力価を示している。第１の用量の後、７、１１、１６および２１日目の時点、次いで第２用量の後、７および１４日目の時点。図１７Ｂは、第２用量の１４日後でのＩｇＧ力価を示している。左側の棒の対は、アジュバントがＡｌ−Ｈのみである力価を示している一方で、右側の棒の対は、Ａｌ−Ｈ／化合物２群の場合である。各対において、左側の棒はＩｇＧ１力価を示しており、右側の棒はＩｇＧ２ａ力価を示している。
【図１８】図１８は、示されている量の化合物２と共にＡｌ−Ｈを使用した場合の、マウスにおけるＦ特異的ＩｇＧ力価を示している。（＊）とマーキングされているデータは、比較のために微粒子ＴＬＲ９アゴニストを使用した。
【図１９−１】図１９は、（Ａ）Ｈｌａ−Ｈ３５Ｌ（Ｂ）ＥｓｘＡＢ（Ｃ）Ｓｔａ００６（Ｄ）Ｓｔａ０１１に対する、３回の筋肉内注射後のＩｇＧ力価を示している。各パネルには、左から右へ：Ａｌ−Ｈアジュバントのみ；Ａｌ−Ｈ＋化合物２；Ｃｏｍｂｏ−１＋Ａｌ−Ｈ；Ｃｏｍｂｏ−１＋Ａｌ−Ｈ＋化合物２の４つの群が存在する。＊は、アジュバントのみに対する統計的に有意な差違（ｐ＜０．０５）を示している。＊＊は、Ｃｏｍｂｏ−１＋Ａｌ−Ｈに対する統計的に有意な差違（ｐ＜０．０５）を示している。
【図１９−２】図１９は、（Ａ）Ｈｌａ−Ｈ３５Ｌ（Ｂ）ＥｓｘＡＢ（Ｃ）Ｓｔａ００６（Ｄ）Ｓｔａ０１１に対する、３回の筋肉内注射後のＩｇＧ力価を示している。各パネルには、左から右へ：Ａｌ−Ｈアジュバントのみ；Ａｌ−Ｈ＋化合物２；Ｃｏｍｂｏ−１＋Ａｌ−Ｈ；Ｃｏｍｂｏ−１＋Ａｌ−Ｈ＋化合物２の４つの群が存在する。＊は、アジュバントのみに対する統計的に有意な差違（ｐ＜０．０５）を示している。＊＊は、Ｃｏｍｂｏ−１＋Ａｌ−Ｈに対する統計的に有意な差違（ｐ＜０．０５）を示している。
【図２０】図２０は、ＣＤ４０陽性細胞の％を示している。線は：＊＝ＬＰＳ；Ｘ＝連続希釈されたＡｌ−Ｈおよび化合物２；三角＝固定Ａｌ＋＋＋用量でのＡｌ−Ｈおよび化合物２；および四角＝Ａｌ−Ｈなしの可溶性化合物２を示している。（Ａ）は、媒体のみの陰性対照である。（Ｂ）は、可溶性化合物２を試験する場合の緩衝液のみの、または吸着されている化合物２を試験する場合のＡｌ−Ｈのみの陰性対照である。Ｘ軸上の他の値は、試験化合物の量である。
【図２１】図２１は、ＣＤ８０陽性細胞の％を示している。フォーマットは、図２０と同じである。
【図２２】図２２は、オートクレービング前後のＡｌ−Ｈ／化合物２のクロマトグラムを示している。
【図２３−１】図２３は、筋肉内注射（１００μｇ）後の、化合物（Ａ）６（Ｂ）６７（Ｃ）６８および（Ｄ）７１の時間（Ｘ軸上に時間）をわたっての血清レベル（ｎＭ）を示している。
【図２３−２】図２３は、筋肉内注射（１００μｇ）後の、化合物（Ａ）６（Ｂ）６７（Ｃ）６８および（Ｄ）７１の時間（Ｘ軸上に時間）をわたっての血清レベル（ｎＭ）を示している。
【図２４】図２４は、Ａｌ−Ｈに吸着されている場合の、化合物１００μｇを筋肉内注射してから２４時間後の化合物（Ａ）６７（Ｂ）７１および（Ｃ）６８の筋肉中レベル（四頭筋中でのｎＭ）を示している。矢印は、吸着されていない化合物では検出可能なレベルが存在しないことを示している。
【図２５】図２５は、ヒスチジン緩衝液（可溶性；ｂ、ｃおよびｄ）と共に、またはＡｌ−Ｈ（吸着；ｅ、ｆおよびｇ）と共に投与した場合の、化合物６７（ｂおよびｅ）、６８（ｃおよびｆ）ならびに７１（ｄおよびｇ）に応答してのＢ細胞活性化（ＣＤ６９＋であるＣＤ１９＋細胞の％）を示している。レシキモドを陽性対照（ｈ）として使用し、緩衝液のみを陰性対照（ａ）として使用した。ａ〜ｈの全てにおいて、左側の棒は鼠径部リンパ節の細胞を示し、右側の棒は、脾臓の細胞を示している。
【図２６】図２６は、０および２１日目での免疫化の後３５日目でのｇｐ１４０特異的ＩｇＧ力価を示している。アジュバントは：（Ａ）アジュバント添加されていない；（Ｂ）Ａｌ−Ｈ；（Ｃ）Ａｌ−Ｈ＋ＴＬＲ４アゴニスト；（Ｄ）Ａｌ−Ｈに吸着されている化合物２；（Ｅ）ＭＦ５９乳剤であった。
【発明を実施するための形態】
【０４０６】
ホスホ修飾ベンゾナフチリジン
有用なＴＬＲ７アゴニストである化合物「Ｏ」を、参考文献４の実施例４８に開示されているとおりに調製する：
【０４０７】
【化１３１】
2013538217.tif 000132
物理化学的特性を改善するために、特に水へのその溶解度を増大させ、かつ水酸化アルミニウムアジュバントに吸着する能力を与え、それによって、注射部位に長期間存続する制御された様式でのインビボ送達を保証するために、この「親」ベンゾナフチリジン化合物を様々に修飾する。この意図において、上記で化合物１〜１５および６０〜６２と称されている化合物を、参考文献１０に開示されているとおりに合成する（参考文献７２も参照されたい）。
【０４０８】
例示化合物１、２、３、４、５および１３（図１２）は、エチレングリコールリンカーを介して化合物Ｏのフェニル環に付着しているホスホネート基を含む。ホスホネートは、アルミニウム塩とリガンド交換され得るであろう基を提供する一方で、エチレングリコールリンカーは、化合物の水溶性を増大させる。加えて、化合物２、３、４および５は、水溶性を改善するためにも役立つカルボキシル部分を含む。化合物１、３、４および５中のホスホネートは、溶解度を改善することを目的として、α炭素上に２個の電気陰性フルオロ置換基を含む。
【０４０９】
例示化合物１０２は、化合物Ｏのフェニル環に付着しているホスフェート基を含む。ホスフェートは、アルミニウム塩とリガンド交換され得るであろう基を提供する。参考文献１０に開示されているとおりに、化合物１０２を合成する。
【０４１０】
吸着研究  水酸化アルミニウム
水酸化アルミニウム（Ａｌ−Ｈ）への化合物の吸着を様々なｐＨで研究する。
【０４１１】
化合物１３（０．５ｍｇ／ｍＬ）を１０ｍＭのＮａＯＨ（ｐＨ６．５またはｐＨ９）に溶解させ、水酸化アルミニウムアジュバント（２ｍｇ／ｍＬ）に加えて、１００μｇ／用量の処方物を生じさせる。ＨＰＬＣで衝撃勾配（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）（２．５分で１０％ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＴＦＡから１００％ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＴＦＡ）を使用し、Ｃ１８（５０ｃｍ×４．６ｍｍ）ＡＣＥカラム上、４５℃で上清を評価する。結合に対する上清温度およびインキュベーション時間の効果を評価するために、１時間、５時間および２４時間後に、室温および３７℃で上清を評価する。水酸化アルミニウムを用いない対照もまた評価する。どちらかの温度およびどちらかのｐＨで水酸化アルミニウムを用いる、および用いない化合物１処方物についてのＨＰＬＣクロマトグラムは、水酸化アルミニウムが存在する場合、いずれの時点においても、化合物１は上清中に存在しないことを示しており、このことは、それが金属塩に吸着されていることを示唆している。
【０４１２】
化合物１２（１ｍｇ／ｍＬ）をｐＨ９で同じ様式で試験する。化合物１２をまた、ｐＨ６．７で１０ｍＭのヒスチジン緩衝液中で試験する。この場合にも、水酸化アルミニウムが処方物中に含まれる場合、どちらのｐＨおよびどちらの温度でも、化合物１０は上清中に存在しない。
【０４１３】
有機溶媒抽出方法を使用して、化合物１３が水酸化アルミニウムに共有結合しているかどうかを評価する。処方物を次のとおりに調製する：２ｍｇ／ｍｌの水酸化アルミニウム、１００μｇ／用量の化合物１３、１０ｍＭのヒスチジン緩衝液；ｐＨを９に調節する。水酸化アルミニウムを用いない対照処方物もまた調製する。処方物１ｍｌをＫＨ２ＰＯ４１ｍｌ、１Ｍ、ｐＨ９（０．５Ｍの最終濃度、ｐＨ９）と混合し、穏やかに撹拌しながら３７℃で一晩放置する。リガンド交換によって化合物がアルミニウム塩に吸着すると、遊離のホスフェートアニオンがそれに置き換わる。次いで、有機抽出を行う：各試料１ｍｌをｎ−ブタノール１ｍｌと混合し、ボルテックス処理する。２相が形成された後に、上相（ブタノール）を回収し、Ｎ２で乾燥させ、ＭｅＯＨ／１０ｍＭのＮａＯＨに再懸濁させる。処方物上清とブタノール抽出試料との両方について、ＨＰＬＣ分析を実行する（Ｃ１８カラム；２分で０〜１００％Ｂ；Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡ；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ）。ＫＨ２ＰＯ４で処理された処方物の上清中では、増大量の化合物１３が観察され、このことは、ホスフェートアニオンによる化合物１３の置換、即ち脱離を示している。
【０４１４】
１０ｍＭのヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．５）中での化合物１、２、３、４、５（および下記のさらなる化合物６、６７、６８および７１も）の吸着も、評価および定量化する。これらの化合物は、＞１ｍｇ／ｍｌで水溶性であり、Ａｌ−Ｈへの吸着は次のとおりである：
【０４１５】
【表１】
2013538217.tif 000133
これらのホスホ修飾化合物で見られる高い割合の吸着に対して、「親」化合物Ｏは、Ａｌ−Ｈアジュバントに吸着できない。
【０４１６】
ホスホ化合物１は、内因的に蛍光性である。化合物１（０．２５ｍｇ／ｍｌ）と混合する前後のＡｌ−Ｈアジュバント（３ｍｇ／ｍｌ）の共焦点顕微鏡検査法によって、ホスホ化合物が不溶性金属塩の粒子と会合することが視覚的に示される。化合物２でのフローサイトメトリーによって、同様の結果が示される：化合物Ｏは、Ａｌ−Ｈの存在下で別の集団として見られるのに対して、化合物２は、Ａｌ−Ｈと共局在する。
【０４１７】
脱離プロトコルを使用して、Ａｌ−Ｈへのホスホ化合物の結合をさらに確認する。化合物／Ａｌ−Ｈ処方物（蛍光性）を０．５Ｍのリン酸塩緩衝液で処理し、次いで水（水溶性化合物のために）またはブタノール（水溶性が乏しい化合物のために）のいずれかで洗浄する。次いで、洗浄されたＡｌ−Ｈを分析すると、ホスホ化合物と混合される前のＡｌ−Ｈと同様に、蛍光は示さない。
【０４１８】
安定性研究によって、吸着されている化合物は、化合物の安定性および吸着の両方に関して数週間は安定的であることが示される。化合物１、２、３、４、５および１３は全て、少なくとも３週間にわたって少なくとも９５％の吸着を示す。化合物２および５を継続して研究することによって、それらは６週間以上安定的であることが示される。５ＣＶＭＢ抗原の存在下でもＡｌ−Ｈを用いて化合物２を継続してＲＰ−ＨＰＬＣ研究することによって（下記参照）、抗原およびＴＬＲ７アゴニストの両方が、水性条件下、４℃では少なくとも２４週間、または３７℃では少なくとも４週間、分解することなく安定的に吸着されたままであることが示される。容量オスモル濃度およびｐＨもまた、貯蔵期間にわたって許容される範囲内に維持された。
【０４１９】
図１４は、１００℃、ｐＨ７で５時間まで貯蔵された化合物１の脱離を示している。脱離は迅速に開始し、リン酸カリウムのレベルを上げるにつれて（１０ｍＭ、１００ｍＭ、５００ｍＭ）、１時間後には脱離の増大をもたらしたが（２０％、６０％、８０％）、５時間後にはもはや増大しない。１０ｍＭのリン酸塩で、化合物は、１００℃での５時間後に＞７０％が結合したままであり、かつ７０℃での５時間後＞８０％が結合したままである。
【０４２０】
化合物を追跡するために固有蛍光およびＨＰＬＣの両方を使用して、様々な緩衝液アニオンを化合物１の脱離について試験した。予期されたとおり、ＫＨ２ＰＯ４（０．５Ｍ、ｐＨ９）は、Ａｌ−Ｈから化合物１を完全に脱離することができた。グルタミン酸塩、アスコルビン酸塩およびクエン酸塩を用いると、結合に僅かな低減が観察された（部分的脱離）。対照的に、ＮａＣｌおよびトリス−ＨＣｌは、吸着を変化させなかった；さらに、硫酸ナトリウムまたはＨＥＰＥＳまたはＫＨ２ＰＯ４もｐＨ７では変化させなかった。
【０４２１】
化合物１０２をＡｌ−Ｈへの吸着について試験した。方法：１．化合物２溶液：化合物２ｍｇを水２ｍＬに溶解させて、１ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。簡単には、水２ｍＬを化合物２  ２ｍｇに加え、懸濁液を１０分間音波処理した。溶液が透明になるまで、１ＮのＮａＯＨを２μＬの増分で加えた。全部で１２μＬの１ＮのＮａＯＨを加えた。ｐＨストリップを使用して、溶液の最終ｐＨを約１０と決定した。溶液を５分間さらに音波処理して、室温に維持した。２．アラム吸着：３ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムおよび０．５ｍｇ／ｍＬの化合物２を用いて、緩衝液を用いずに、アラム吸着試料を調製した。ａ）実験：水３０３μＬ＋水酸化アルミニウム１９７μＬ（１５．２２ｍｇ／ｍＬ、ロット１０５０）＋１ｍｇ／ｍＬの化合物２  ５００μＬを室温で一晩振動させる。ｂ）対照：水５００μＬ＋１ｍｇ／ｍＬの化合物２  ５００μＬを室温で一晩振動させる。結果：１）外観：実験用バイアルで化合物２を加えると、ホスホネートおよびフルオロホスホネート（化合物２および５）で観察されたのと同様に、懸濁液は白っぽく濁った。２）ＲＰ−ＨＰＬＣ：吸着および回収をＲＰ−ＨＰＬＣによって決定した。使用された標準は、４００、４０および４μｇ／ｍＬであった；勾配は、面積＝１８０００×濃度（μｇ／ｍＬ）であった。ａ）吸着効率：１０倍希釈された上清を分析した。ｉ）実験：面積＝１３３７０８；濃度（１×）＝７４．３μｇ／ｍＬ；効率＝８５．１％。ｉｉ）対照：面積＝９２３６８１；濃度（１×）＝５１３．２μｇ／ｍＬ；効率＝−２．６％（０％に等しい）。ｂ）回収：０．５ＭのＮａ２ＨＰＯ４（ｐＨ９）と共に沸騰させた後の１０倍希釈された上清。ｉ）実験：面積＝９３１５７８；濃度（１×）＝５１７．５μｇ／ｍＬ；回収＝１０３．５％。ｉｉ）対照：面積＝８７０８２６；濃度（１×）＝４８３．８μｇ／ｍＬ；回収＝９６．８％。結論：ホスフェート含有ＴＬＲ７調節薬化合物１０２は、水酸化アルミニウムに＞８０％の吸着効率で吸着して、１００μＬの注射体積で用量５０μｇを送達する。
【０４２２】
ゼータ電位
Ａｌ−Ｈ粒子（２ｍｇ／ｍｌ）の表面電荷を化合物２の不在下で、または濃度を１０〜２００μｇで高めながら測定した。ゼータ電位測定は、微粒子系の光の散乱に基づく。処方物を１０ｍＭのヒスチジン緩衝液中、ＮａＣｌと共に調製し、次いで処方物緩衝液中で１：１０希釈した。結果は次のとおりであった：
【０４２３】
【表２】
2013538217.tif 000134
したがって、Ａｌ−Ｈ粒子上の正味電荷は、ＳＭＩＰが加えられるにつれて低下し、ＳＭＩＰ  ５０μｇと１００μｇとの間で極性を逆にする。このことは、ＳＭＩＰがＡｌ−Ｈ粒子と会合し、アルミニウム塩の表面電荷を変えることを示している。
【０４２４】
ＳＭＩＰ１００μｇでの正味負電荷は、Ａｌ−Ｈ表面が部分的に正電荷を伴う領域を有する可能性を排除するものではない。そのような領域は、電荷をベースとする機構によって、抗原吸着のために利用することができる。
【０４２５】
吸着研究  リン酸アルミニウム
リン酸アルミニウム（Ａｌ−Ｐ）アジュバントへの化合物１、２および５の吸着も研究する。Ａｌ−Ｐアジュバントは化学的には、約０．９のＰＯ４／Ａｌモル比およびＰＺＣ約５．７を有するヒドロキシリン酸塩である。「未処理の（ｐｌａｉｎ）」形態で、またはアジュバント上の吸着部位を飽和させるべく、リン酸塩緩衝液（１０ｍＭ、５０ｍＭ、１００ｍＭ、２５０ｍＭおよび５００ｍＭ）の高まっていく濃度で前処理した後に、アジュバントを試験する。インキュベーションは、１０ｍＭのヒスチジン緩衝液中、化合物０．４ｍｇ／ｍｌおよびＡｌ−Ｐ３ｍｇ／ｍｌと共に８時間であった。
【０４２６】
結果は次のとおりであり、これは、１種の化合物当たり２つの実験での％吸着を示している：
【０４２７】
【表３】
2013538217.tif 000135
したがって、化合物２および５は、良好な効率（＞９０％）でＡｌ−Ｐに吸着する一方で、化合物５は、より低い効率（６０％）で吸着する。リン酸塩溶液でＡｌ−Ｐを前処理すると、全ての化合物の吸着が阻害され、吸着の程度は、前処理溶液中のリン酸塩の濃度に依存する。化合物５では、吸着を完全に阻害するには１０ｍＭのＰｉ溶液で十分である一方で、化合物１では、５０ｍＭの溶液が、吸着を２０％まで低下させ、化合物２では、１００ｍＭの溶液が、吸着を約６０％まで低下させる。
【０４２８】
化合物１を用いた別の実験によって、１０ｍＭのリン酸カリウムでのリン酸アルミニウムアジュバントの前処理は、吸着を７９．８％から２３．５％まで低下させ、かつ５０ｍＭまたは１００ｍＭでの前処理は、吸着を完全に阻害することが示された。
【０４２９】
吸着研究  リン酸カルシウム
市販のリン酸カルシウムアジュバントへの化合物２の吸着をｐＨ６．４でヒスチジン緩衝液を用いずに研究した。両方とも１．１２ｍｇ／ｍｌのＣａ＋＋であるが、０．２５ｍｇ／ｍＬまたは０．１２５ｍｇ／ｍｌの化合物２を有する２種の処方物を調製する。吸着は、両方の処方物で約９０％であった。
【０４３０】
オートクレービング
化合物２をＡｌ−Ｈに吸着させ、オートクレービングの前後にＨＰＬＣによって分析した。図２２は、クロマトグラフィーのプロファイルに変化がないことを示している。質量分析法もまた使用したところ、オートクレービングの前後の物質においてＭＳピークに変化はなかった。したがって、ＳＭＩＰは、吸着されている場合にも、オートクレービングによって滅菌することができる。
【０４３１】
式（Ｃ）アデニン化合物
参考文献３、１１〜１７、２１および２３〜２５（特に参考文献３および２４）に開示されている親アデニン化合物を基に、次のホスホ化合物を合成する：
【０４３２】
【化１３２】
2013538217.tif 000136
化合物６は、下記に示されているスキームに従って合成することができ、その際、参照数字は下記のスキームに示されている化合物に関し、本出願の他の場所で確立されている化合物のナンバリングとは関係がない。下記のスキームにおいて参照数字２９で同定されている化合物は、本発明の化合物６である。
【０４３３】
【化１３３】
2013538217.tif 000137
上記スキームを参照すると、市販のアデニン２４を臭化ベンジル１０（参考文献８８、実施例２５のステップ１に記載）でアルキル化して、中間体２５を得る。次いで、２５の塩化アリールを２−メトキシエタノールで置換して、中間体２６を得る。次いで、２６を臭素化して、中間体２７を得る。次いで、２７をナトリウムメトキシドで処理して、２８を得る。次いで、中間体２８をブロモトリメチルシランで加水分解して、ホスホン酸２９を得る。
【０４３４】
化合物６の上記合成の実験詳細は次のとおりである。
【０４３５】
ステップ１：ジエチル４−（（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジルホスホネート
市販の２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン（１当量）のＤＭＦ（０．５０Ｍ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．２当量）およびジエチル４−（ブロモメチル）ベンジルホスホネート（１当量）（参考文献８８、実施例２５のステップ１に記載）を加えた。次いで、反応混合物を６０℃に５時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システム（ＩＳＣＯ）によって、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物（１８％）を固体として得た。
【０４３６】
ステップ２：ジエチル４−（（６−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジルホスホネート
ジエチル４−（（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジルホスホネート（１当量）の２−メトキシエタノール（０．１０Ｍ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１．３当量）を加えた。次いで、反応混合物を１２０℃に１８時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却した。次いで、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分離漏斗に移し、水で３回洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムによって、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物を定量的な収率で固体として得た。
【０４３７】
ステップ３：ジエチル４−（（６−アミノ−８−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジルホスホネート
ジエチル４−（（６−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジルホスホネート（１当量）の酢酸（０．２０Ｍ）中の溶液に、酢酸ナトリウム（１５当量）および臭素（１３当量）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この時点で、チオ硫酸ナトリウムを加えることによって、反応物をクエンチした。次いで、混合物を水およびＤＣＭで希釈した。この混合物を分離漏斗に移し、ＤＣＭで３回洗浄した。次いで、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムによって、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物（１４％）を固体として得た。
【０４３８】
ステップ４：ジエチル４−（（６−アミノ−８−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジルホスホネート
ジエチル４−（（６−アミノ−８−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジルホスホネートのメタノール（０．１０Ｍ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（２０当量）を加えた。次いで、反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、次いで、塩化アンモニウムを加えることによってクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、分離漏斗に移し、ＤＣＭで３回洗浄した。次いで、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた固体化合物（３８％）をさらに精製することなく、次のステップに持ち越した。
【０４３９】
ステップ５：（４−（（６−アミノ−２−（２−メトキシエトキシ）−８−オキソ−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）メチル）ベンジル）ホスホン酸
ジエチル４−（（６−アミノ−８−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ベンジルホスホネート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１０Ｍ）中の溶液に０℃で、臭化トリメチルシリル（１０当量）をゆっくり加えた。１時間後に、氷浴を除去し、反応混合物を２２℃で２時間撹拌した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去し、生じた残渣を逆相−ＨＰＬＣによって、１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（水中）に対して２０〜９０％の０．５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（ＭｅＣＮ中）の勾配を使用して精製して、表題化合物（２９％）を固体として得た。
【０４４０】
【化１３４】
2013538217.tif 000138
この化合物の活性を、ヒトＴＬＲ７およびＮＦ−κＢ−駆動ルシフェラーゼレポーターベクター（ｐＮｉｆｔｙ−ルシフェラーゼ）を安定的にトランスフェクトされているＨＥＫ２９３細胞を使用するアッセイで評価する。対照アッセイとして、ｐＮｉｆｔｙ−Ｌｕｃをトランスフェクトされている正常ＨＥＫ２９３を使用する。細胞を２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％の心臓不活化ＦＢＳ、１％ペニシリンおよびストレプトマイシン、２μｇ／ｍｌのピューロマイシンおよび５μｇ／ｍｌのブラストサイジンを補充されているＤＭＥＭ中で培養する。Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイ緩衝液および基質は、Ｐｒｏｍｅｇａ社によって供給されている。細胞を２５，０００細胞／ウェルで３８４−ウェルプレート内で、培地の最終体積５０μｌで平板培養する。３７℃および５％ＣＯ２で一晩（１８時間）培養した後に、細胞はプレートに付着する。次いで、連続希釈された実験および陽性対照化合物を各ウェルに分配し、３７℃および５％ＣＯ２で７時間インキュベートする。ＤＭＳＯのみで刺激される細胞は、陰性対照として役立つ。インキュベーションの後に、プレミックスアッセイ緩衝液および基質緩衝液３０μｌを、製造者の指示に従って各ウェルに加える。ルミネセンスシグナルをＣＬ１ＰＲマシンで、１プレート当たり２０秒の積分時間で読み取る。用量応答曲線を各化合物で生じさせ、ＥＣ５０値を、最大シグナルの５０％をもたらす濃度として決定した。ＥＣ５０値をまた、レシキモドの活性（１００％に設定）と比較する。
【０４４１】
化合物６は、０．４１μＭまたは９３％のＥＣ５０を示す。脾細胞ではこれは、０．９８μＭのＥＣ５０（２１０％）を示す。ヒトＰＢＭＣでは、これは、ＥＣ５＝１．０（３５％）を示す。これは、ｐＨ６．８でのヒスチジン緩衝液中で可溶性である。
【０４４２】
式（Ｃ）  デアザプリン化合物
参考文献１８〜２０に開示されている親デアザプリン化合物を基に、次のホスホ化合物６７を合成する（アデニン化合物６のデアザプリン類似体）：
【０４４３】
【化１３５】
2013538217.tif 000139
化合物６７は、下記に示されているスキームに従って合成することができ、その際、参照数字は下記のスキームに示されている化合物に関し、本出願の他の場所で確立されている化合物のナンバリングとは関係がない。下記のスキームにおいて参照数字１６で同定されている化合物は、本発明の化合物６７である。
【０４４４】
【化１３６】
2013538217.tif 000140
上記スキームを参照して、ピリジン９（参考文献１８、調製６７に記載）を臭化ベンジル１０（参考文献８８、実施例２５のステップ１に記載）でアルキル化して、中間体１１を得る。次いで、１１をアンモニアでアミノ化して、ピリジン１２を得る。次いで、１２の臭化アリールを２−メトキシエタノールで置換して、中間体１３を得る。次いで、１３を水素化して、ジアミン１４を得る。次いで、マイクロ波条件下で１４を酢酸で処理して、デアザプリン１５を得る。次いで、中間体１５をブロモトリメチルシランで加水分解して、ホスホン酸１６を得る。
【０４４５】
化合物６７の上記合成の実験詳細は次のとおりである。
【０４４６】
ステップ１：エチル（２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン−４−イル）（４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンジル）カルバメート
エチル（２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン−４−イル）カルバメート（１当量）（参考文献１８、調製６７に記載）のアセトニトリル（０．４０Ｍ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．５当量）およびジエチル４−（ブロモメチル）ベンジルホスホネート（１．３当量）（参考文献８８、実施例２５のステップ１に記載）を加えた。次いで、反応混合物を６０℃に１８時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムによって、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物（３８％）を固体として得た。
【０４４７】
ステップ２：エチル（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロピリジン−４−イル）（４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンジル）カルバメート
エチル（２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン−４−イル）（４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンジル）カルバメート（１当量）のＴＨＦ（０．４０Ｍ）中の溶液に、メタノール（５当量）中７Ｍのアンモニア溶液を加えた。次いで、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムによって、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物（６８％）を固体として得た。
【０４４８】
ステップ３：エチル（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−ニトロピリジン−４−イル）（４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンジル）カルバメート
エチル（２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロピリジン−４−イル）（４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンジル）カルバメート（１当量）のＴＨＦ（０．３０Ｍ）中の溶液に、水素化ナトリウム（５当量）を２−メトキシエタノール（０．５０Ｍ）の溶液で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムによって、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物（６８％）を固体として得た。
【０４４９】
ステップ４：エチル（２，３−ジアミノ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル）（４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンジル）カルバメート
エチル（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−３−ニトロピリジン−４−イル）（４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンジル）カルバメート（１当量）のＥｔＯＨ（０．０５Ｍ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０重量％当量）をＰａａｒ  Ｓｈａｋｅｒフラスコ内で加えた。反応混合物をＰａａｒ  Ｓｈａｋｅｒ内に５５ｐｓｉで４時間置いた。この時点で、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨの２：１混合物で洗浄して、反応混合物をセライトパッドに通過させた。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０４５０】
ステップ５：ジエチル４−（（４−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンジルホスホネート
エチル（２，３−ジアミノ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル）（４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンジル）カルバメート（１当量）のＡｃＯＨ（０．１５Ｍ）中の溶液をマイクロ波中、１００℃で５分間加熱した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムによって、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物（２ステップで６３％）を固体として得た。
【０４５１】
ステップ６：（４−（（４−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンジル）ホスホン酸
ジエチル４−（（４−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンジルホスホネート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１０Ｍ）中の溶液に０℃で、臭化トリメチルシリル（１０当量）をゆっくり加えた。１時間後に、氷浴を外し、反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去し、生じた残渣を逆相ＨＰＬＣによって、１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（水中）に対して２０〜９０％の０．５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（ＭｅＣＮ中）の勾配を使用して精製して、表題化合物（４１％）を固体として得た。
【０４５２】
【化１３７】
2013538217.tif 000141
化合物６７は、ＨＥＫ２９３細胞において６．５μＭまたは１０３％のＥＣ５０を示す。脾細胞において、これは、９．３μＭのＥＣ５０（１４２％）を示す。ヒトＰＢＭＣにおいて、これは、０．８のＥＣ５＝（５９％）を示す。これは、ｐＨ６．８でのヒスチジン緩衝液中で可溶性である。
【０４５３】
式（Ｄ）
次のホスホ化合物を、参考文献２および２２に開示されている親置換イミダゾキノリン化合物を基に合成する：
【０４５４】
【化１３８】
2013538217.tif 000142
化合物７は、上記で開示されているＨＥＫ２９３アッセイにおいて６６μＭ（５５％）のＥＣ５０を有するが、脾細胞およびｈＰＢＭＣでは不活性である。これは、ｐＨ６．８でのヒスチジン緩衝液中で不溶性である。
【０４５５】
より長いエチレングリコールリンカーを有する化合物７の修飾形態もまた調製する（化合物３７および６８）。化合物６８は、ＨＥＫ２９３細胞において２８μＭ（７５％）のＥＣ５０を有するが、この場合にも、脾細胞およびｈＰＢＭＣでは不活性である。化合物（７）とは異なり、これは、ｐＨ６．８でのヒスチジン緩衝液中で可溶性である。
【０４５６】
【化１３９】
2013538217.tif 000143
化合物６８は、下記に示されているスキームに従って合成することができ、その際、参照数字は下記のスキームに示されている化合物に関し、本出願の他の場所で確立されている化合物のナンバリングとは関係がない。下記のスキームにおいて参照数字２３で同定されている化合物は、本発明の化合物６８である。
【０４５７】
【化１４０】
2013538217.tif 000144
上記スキームを参照すると、市販のキノリン１７をアミン１８で置換して、中間体１９を得る。次いで、１９中のニトロ基を還元して、中間体２０を得る。次いで、中間体２０を２−エトキシ酢酸（ｅｔｈｙｏｘｙａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）とカップリングさせて、中間体２１を得る。次いで、中間体２１をアンモニアでアミノ化して、イミダゾキノリン２２を得る。次いで、２２をブロモトリメチルシランで加水分解して、ホスホン酸２３を得る。
【０４５８】
化合物６８の上記合成の実験詳細は次のとおりである。
【０４５９】
ステップ１：ジエチル（２−（２−（２−（２−（（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホネート
市販の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１当量）のトリエチルアミン（０．３０Ｍ）中の溶液に、市販のジエチル（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホネート（１．３当量）（ＰＨＡＲＭＡＲＯＮが提供）を加えた。生じた反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムによって、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物（６３％）を固体として得た。
【０４６０】
ステップ２：ジエチル（２−（２−（２−（２−（（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホネート
ジエチル（２−（２−（２−（２−（（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホネート（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．１０Ｍ）中の溶液に、１０％Ｐｔ／Ｃ（５重量％当量）およびＭｇＳＯ４（２当量）をＰａａｒ  Ｓｈａｋｅｒフラスコ内で加えた。反応混合物をＰａａｒ  Ｓｈａｋｅｒ内に４０ｐｓｉで７時間置いた。この時点で、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨの２：１混合物で洗浄して、反応混合物をセライトパッドに通過させた。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムによって、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物（９７％）を固体として得た。
【０４６１】
ステップ３：ジエチル（２−（２−（２−（２−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホネート
ジエチル（２−（２−（２−（２−（（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホネート（１当量）のＤＭＦ（０．２５Ｍ）中の溶液に、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１当量）および２−エトキシ酢酸２１（１．２当量）を加えた。生じた反応混合物を５０℃に１８時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却した。次いで、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分離漏斗に移し、水で３回洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムによって、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、カップリングされた中間体（１９％）を固体として得た。次いで、この中間体（１当量）のイソプロパノール（０．０６Ｍ）中２Ｍのアンモニア中の溶液を１００℃で３日間加熱した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステムによって、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物（６２％）を固体として得た。
【０４６２】
ステップ４：（２−（２−（２−（２−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホン酸
ジエチル（２−（２−（２−（２−（４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ホスホネート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１０Ｍ）中の溶液に０℃で、臭化トリメチルシリル（１０当量）をゆっくり加えた。１時間後に、氷浴を外し、反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去し、生じた残渣を逆相ＨＰＬＣによって、１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（水中）に対して２０〜９０％の０．５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（ＭｅＣＮ中）の勾配を使用して精製して、表題化合物（２６％）を固体として得た。
【０４６３】
【化１４１】
2013538217.tif 000145
式（Ｅ）
次のホスホ化合物を、参考文献５に開示されている親ピリミジン化合物、例えば実施例２１のエステルを基に合成する：
【０４６４】
【化１４２】
2013538217.tif 000146
化合物８は、上記で開示されているＨＥＫ２９３アッセイにおいて７．３μＭ（８１％）のＥＣ５０を有する。脾細胞では、３．１μＭ（１８４％）のＥＣ５０を示す。ｈＰＢＭＣでは、１０．４（５０％）のＥＣ５０を示す。これは、ｐＨ６．８でのヒスチジン緩衝液中で不溶性である。
【０４６５】
式（Ｅ）のさらなる化合物を調製する：
【０４６６】
【化１４３】
2013538217.tif 000147
化合物（６９）は、ＨＥＫ２９３細胞では、４７．４μＭ（３６％）のＥＣ５０を示すが、脾細胞およびｈＰＢＭＣでは不活性である。これは、ｐＨ６．８でのヒスチジン緩衝液中で不溶性である。化合物７０もまた乏しい溶解度を有した。
【０４６７】
化合物７１は、ＨＥＫ２９３では、２．７μＭのＥＣ５０（５３％）を示す。脾細胞では、これは１０．５μＭのＥＣ５０（２３９％）を示す。ｈＰＢＭＣでは、これは９．５のＥＣ５０（５０％）を示す。これは、ｐＨ６．８でのヒスチジン緩衝液中で可溶性である。
【０４６８】
化合物７１は、下記に示されているスキームに従って合成することができ、その際、参照数字は下記のスキームに示されている化合物に関し、本出願の他の場所で確立されている化合物のナンバリングとは関係がない。下記のスキームにおいて参照数字８で同定されている化合物は、本発明の化合物７１である。
【０４６９】
【化１４４】
2013538217.tif 000148
上記スキームを参照すると、市販のフェノール１を臭化物２（参考文献８８、実施例７のステップ１に記載）でアルキル化して、中間体３を得る。次いで、中間体３をアセト酢酸エチルと縮合させて、エノエート４を得る。次いで４を炭酸グアニジンで環化させて、ピリミジン５を得る。次いで、中間体５をスルホン６に変換して、これをアミルアミンで置換して、ピリミジン７を得る。次いで、７をブロモトリメチルシランで加水分解して、ホスホン酸８を得る。
【０４７０】
ステップ１：ジエチル（１，１−ジフルオロ−３−（２−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）エトキシ）プロピル）ホスホネート
４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（１当量）のＤＭＦ（０．２５Ｍ）中の溶液に、炭酸セシウム（２当量）、ヨウ化ナトリウム（０．２０当量）およびジエチル（３−（２−ブロモエトキシ）−１，１−ジフルオロプロピル）ホスホネート（１．２当量）（参考文献８８、実施例７のステップ１に記載）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、その後、室温に冷却した。次いで、生じた混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を分離漏斗に移し、水で３回洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムによって、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物（７９％）を固体として得た。
【０４７１】
ステップ２：（Ｅ）−エチル２−（４−（２−（３−（ジエトキシホスホリル）−３，３−ジフルオロプロポキシ）エトキシ）−２−メトキシベンジリデン）−３−オキソブタノエート
ジエチル（１，１−ジフルオロ−３−（２−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）エトキシ）プロピル）ホスホネート（１当量）のトルエン（０．５０Ｍ）中の溶液に、ピペリジン（０．１０当量）、酢酸（０．５０当量）およびアセト酢酸エチル（１．２当量）を加えた。次いで、反応混合物を１１０℃に１８時間加熱した。この時点で、追加のピペリジン（０．１０当量）、酢酸（０．５０当量）およびアセト酢酸エチル（０．５０当量）を反応混合物に加え、１１０℃での加熱を４時間継続した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムによって、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物（７８％）を固体として得た。
【０４７２】
ステップ３：ジエチル（３−（２−（４−（（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピル）ホスホネート
（Ｅ）−エチル２−（４−（２−（３−（ジエトキシホスホリル）−３，３−ジフルオロプロポキシ）エトキシ）−２−メトキシベンジリデン）−３−オキソブタノエート（１当量）のＭｅＯＨ（０．２０Ｍ）中の溶液に、炭酸グアニジン（１．１当量）を加え、反応混合物を８０℃に３時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、次いで、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。生じた混合物を分離漏斗に移し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムによって、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物（１５％）を固体として得た。
【０４７３】
ステップ４：２−アミノ−５−（４−（２−（３−（ジエトキシホスホリル）−３，３−ジフルオロプロポキシ）エトキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート
ジエチル（３−（２−（４−（（２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピル）ホスホネート（１当量）のＴＨＦ（０．４０Ｍ）中の溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．８当量）および２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、水性ＨＣｌ（０．１０Ｎ）でクエンチした。生じた混合物を分離漏斗に移し、クロロホルムで３回洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムによって、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物（４１％）を固体として得た。
【０４７４】
ステップ５：ジエチル（３−（２−（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピル）ホスホネート
２−アミノ−５−（４−（２−（３−（ジエトキシホスホリル）−３，３−ジフルオロプロポキシ）エトキシ）−２−メトキシベンジル）−６−メチルピリミジン−４−イル２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（１当量）のＥｔＯＡｃ（０．２０Ｍ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．１当量）およびアミルアミン（３．３当量）を加えた。次いで、反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムによって、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用して精製して、表題化合物（７６％）を固体として得た。
【０４７５】
ステップ６：（３−（２−（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピル）ホスホン酸
ジエチル（３−（２−（４−（（２−アミノ−４−メチル−６−（ペンチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−３−メトキシフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピル）ホスホネート（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０．１０Ｍ）中の溶液に０℃で、臭化トリメチルシリル（１０当量）をゆっくり加えた。１時間後に氷浴を外し、反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去し、生じた残渣を逆相ＨＰＬＣによって、１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（水中）に対して２０〜９０％の０．５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（ＭｅＣＮ中）の勾配を使用して精製して、表題化合物（７０％）を固体として得た。
【０４７６】
【化１４５】
2013538217.tif 000149
式（ＩＩＩ）
化合物１９を調製するための出発化合物は、次のとおりに調製される（５Ｒ，９Ｒ）−９−（ドデカノイルオキシ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１２−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸（「ＴＬＲ２−ｐｒｅ」）であった。
【０４７７】
【化１４６】
2013538217.tif 000150
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−メルカプトプロパノエート（８）
完全に還元されるまで、（Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ−ＯｔＢｕ）２（７、１当量）、ＮＥｔ３（３当量）およびＤＴＥ（１，４−ジチオエリトリトール、２．５当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ）中の溶液を室温で撹拌した（１．５時間）。反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％クエン酸で３回、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生じた粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによってＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）で、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、表題生成物を無色の粘稠性油状物として得た。
【０４７８】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）プロパノエート（１０）
ニトロベンゾエートが完全に加水分解するまで（３０分）、（２Ｓ）−（＋）−グリシジル−４−ニトロベンゾエート（９、１．１当量）および１ＭのＮａＯＨ（１．１当量）のｔＢｕＯＨ（０．１Ｍ）中の溶液を室温で撹拌した。生じた混合物に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−メルカプトプロパノエート（８、１当量）のｔＢｕＯＨ（１Ｍ）中の溶液を導入した。反応物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、ｔＢｕＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃに溶解させた。ＥｔＯＡｃ溶液を水で３回およびブラインで１回洗浄した。生じた粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによってＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）で、０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、表題生成物を無色の粘稠性油状物として得た。
【０４７９】
ステップ３：（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピルチオ）プロパン−１，２−ジイルジドデカノエート（１１）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルチオ）プロパノエート（１０、１当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ）中の溶液を氷浴中で冷却した。ピリジン（３．７当量）を、続いて塩化ドデカノイル（３．７当量）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。水性相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、水性相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生じた粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによってＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）で、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、表題生成物を白色の固体として得た。
【０４８０】
ステップ４：（５Ｒ，９Ｒ）−９−（ドデカノイルオキシ）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１２−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−７−チア−４−アザトリコサン−５−カルボン酸（「ＴＬＲ２−ｐｒｅ」）
ｔｅｒｔ−ブチル基が完全に脱保護されるまで（２時間）、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピルチオ）プロパン−１，２−ジイルジドデカノエート（１１）のＤＣＭ（０．３Ｍ）中４０％のＴＦＡ中の溶液を室温で撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ中で希釈し、１Ｍのクエン酸で３回（ｐＨ３に調節）、１：２の１ＮのＨＣｌ／ブラインで１回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生じたワックス状の固体をさらに精製することなく使用した。
【０４８１】
この物質を、化合物１７、１９および２２を調製するために使用した。例えば、化合物１９を次のとおりに調製した：
ステップ１：ジエチル２−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）エチルホスホネート
１，２−ビス（２−ヨードエトキシ）エタン（１．０当量）をリン酸トリエチル（１当量）と混合し、次いでマイクロ波によって、１６０℃に２０分間加熱した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィーによってＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムで、８５〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、ジエチル２−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）エチルホスホネートを無色の油状物として得た。
【０４８２】
ステップ２：ジエチル２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エチルホスホネート
ジエチル２−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）エチルホスホネート（１当量）のＥｔＯＨ（０．２Ｍ）中の溶液に、水（１．４Ｍ）中のアジ化ナトリウム（５当量）を加えた。反応混合物を一晩還流加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによってＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムで、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、ジエチル２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エチルホスホネートを無色の油状物として得た。
【０４８３】
ステップ３：ジエチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチルホスホネート
ジエチル２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エチルホスホネート（１当量）をＥｔＯＨ（０．１Ｍ）に溶解させた。Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０５当量）を反応物に加えた。水素ガスをバルーンを介して導入し；反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによってＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムで、０．５％のＮＨ３を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、ジエチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチルホスホネートを無色の油状物として得た。
【０４８４】
ステップ４：（１１Ｒ，１５Ｒ）−１１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−１５−（ドデカノイルオキシ）−１０，１８−ジオキソ−３，６，１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホリルジエチルエステル
ＴＬＲ２−ｐｒｅ（１当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ）中の溶液に、ジエチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチルホスホネート（１．３当量）、ＤＩＥＡ（２．５当量）およびＨＢＴＵ（１．２当量）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーによってフラッシュクロマトグラフィーによってＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムで、７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用して精製して、（１１Ｒ，１５Ｒ）−１１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−１５−（ドデカノイルオキシ）−１０，１８−ジオキソ−３，６，１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホリルジエチルエステルを得た。
【０４８５】
ステップ５：（１１Ｒ，１５Ｒ）−１１−アミノ−１５−（ドデカノイルオキシ）−１０，１８−ジオキソ−３，６，１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホリルジエチルエステル
（１１Ｒ，１５Ｒ）−１１−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−１５−（ドデカノイルオキシ）−１０，１８−ジオキソ−３，６，１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホリルジエチルエステル（１当量）の溶液に、アセトニトリル中２０％のピペリジン（５０当量）を加えた。生じた混合物をＤＣＭで希釈し、３分間音波処理した。混合物にトルエンを加え、次いで真空中で濃縮した。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって、ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（商標）システムで、１００％ＥＡを、続いてＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨを使用して精製して、（１１Ｒ，１５Ｒ）−１１−アミノ−１５−（ドデカノイルオキシ）−１０，１８−ジオキソ−３，６，１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホリルジエチルエステルを得た。
【０４８６】
ステップ６：（１１Ｒ，１５Ｒ）−１１−アミノ−１５−（ドデカノイルオキシ）−１０，１８−ジオキソ−３，６，１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホン酸
（１１Ｒ，１５Ｒ）−１１−アミノ−１５−（ドデカノイルオキシ）−１０，１８−ジオキソ−３，６，１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホリルジエチルエステル（１当量）のＤＣＭ（０．１Ｍ）中の溶液に、臭化トリメチルシリル（１０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。粗製の混合物を、１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ９）中４０〜１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（９５：５）の勾配で溶出するＣ４カラムを使用する逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製して、（１１Ｒ，１５Ｒ）−１１−アミノ−１５−（ドデカノイルオキシ）−１０，１８−ジオキソ−３，６，１７−トリオキサ−１３−チア−９−アザノナコシルホスホン酸を白色の固体として得た。
【０４８７】
化合物１７、１９および２２をＡｌ−Ｈへの結合について、１００ｍＭのヒスチジン緩衝液中、ｐＨ６．５で試験した。Ａｌ−Ｈへの結合は、３つの事例の全てにおいて＞８０％であった。Ａｌ−Ｈへの吸着のために有用なさらなる化合物は、上述の「ＴＬＲ２ｐ」化合物である。これらのうちの４種（化合物６３〜６６）とＡｌ−Ｈとの相互作用を化合物１７、１９および２２についてと同様に試験した；この場合にも結合は全ての事例で＞８０％であった。
【０４８８】
免疫増強物質の挙動に対する吸着の影響
細胞取り込み
化合物１の自己蛍光を利用して、Ａｌ−Ｈに吸着させた後のヒトＰＢＭＣによるその取り込みを追跡した。ＦＡＣＳを使用して、取り込みを監視した。
【０４８９】
様々な濃度の化合物１を細胞と共にＡｌ−Ｈを用いて、または用いずに３７℃で一晩インキュベートした。化合物１が吸着されているＡｌ−Ｈの存在は、ＦＡＣＳパターンにおいて大きなシフトを用量応答と共にもたらし、特に単球において蛍光の増大が検出された。したがってＡｌ−Ｈ粒子は、溶液中の遊離の化合物と比較して、吸着されている化合物１の細胞取り込みを増強させることができる。さらに結果は、吸着されている化合物は、侵入した後に細胞内により長期間保持されることを示している。
【０４９０】
他の細胞種においても、同じ取り込みが見られた。
【０４９１】
サイトカラシンＤでの細胞の前処理は、未処理の細胞と比較して、化合物２と会合している場合の蛍光強度をより低くしたが、このことは、吸着されている化合物の相互作用および内部移行のプロセスが単球によって活発に媒介されることを示している。
【０４９２】
トリパンブルーを添加することで、化合物２の蛍光を「クエンチ」することができるが、トリパンブルーは、生細胞に浸透することができない。サイトカラシンＤで前処理されていない細胞は、トリパンブルーで処理された後に蛍光を高度に維持し、このことは、化合物２が、細胞の内部に位置することを意味する。細胞取り込みは、時間依存性であった。
【０４９３】
単球活性化マーカーＣＤ４０およびＣＤ８０を、化合物１、２および５単独かまたはＡｌ−Ｈに吸着されている化合物１、２および５またはＬＰＳ（陽性対照）への応答において研究した。吸着されている化合物を５種の異なる濃度で、固定Ａｌ＋＋＋用量で、または単純な希釈で試験した。図２０は、化合物２を使用してのＣＤ４０活性化を示しており、図２１は、ＣＤ８０活性化を示している；マーカーは両方とも、可溶性ＳＭＩＰを用いた場合よりも、吸着されているＳＭＩＰの存在下において、より大きな活性化を示している。同じ傾向が、化合物１および５で見られた。
【０４９４】
化合物２のサイトカイン活性化プロファイルを、可溶性形態および吸着されている形態で比較した。ＩＬ−８、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−１β応答において、有意な観察され得る差違はなかった。
【０４９５】
したがって、Ａｌ−Ｈへの化合物２の吸着は、吸着されていないＳＭＩＰと共にインキュベーションした場合と比較した場合に、細胞へのＳＭＩＰの取り込みの増強と、より高い程度の細胞活性化とをもたらす。ＳＭＩＰの細胞取り込みは、時間および用量依存性である活発な内部移行プロセスによって媒介される。
【０４９６】
インビボ送達後の全身曝露
化合物１、２、３および５をＢａｌｂ／Ｃマウスに、筋肉内注射によって１００μｇ（４ｍｇ／ｋｇ）で、緩衝液のみと共に、またはＡｌ−Ｈアジュバントに吸着させた後に投与する。化合物の全身血清曝露を２４時間追跡する。図１から４に示されているとおり、吸着されていない化合物は、迅速に低下する高い初期血清濃度を有する一方で、吸着されている化合物は、長期間持続するかなり平坦な応答を示す。同様の全身血清曝露プロファイルがラットで見られた。
【０４９７】
長期間の曝露にもかかわらず、化合物２および５についてＡＵＣによって別々に測定されるとおり、これらの化合物では、吸着によって全身曝露全体を低減することができる。
【０４９８】
【表４】
2013538217.tif 000151
図１〜４と同様に、図２３は、注射の後２４時間の化合物（Ａ）６（Ｂ）６７（Ｃ）６８および（Ｄ）７１の血清曝露を示している。ＡＵＣは次のとおりであり（ｎＭ・時）、これら４種の化合物では、全ての事例において吸着された場合の方が高かった：
【０４９９】
【表５】
2013538217.tif 000152
図１６は、ＴＬＲ２アゴニスト（化合物７４）での同様のデータを示している。両方とも目的のＴＬＲ２アゴニストであるこの化合物および化合物８０のＡＵＣは、Ａｌ−Ｈへの吸着によって低減された：
【０５００】
【表６】
2013538217.tif 000153
Ｃｍａｘ値（ｎＭ）は次のとおりであり、概して、吸着された場合に低減を示している：
【０５０１】
【表７】
2013538217.tif 000154
化合物１で、Ａｌ−Ｈを用いて、もしくは用いずに、または緩衝液のみで免疫化した２４時間後に、血清サイトカインを測定する。Ａｌ−Ｈを用いずに化合物１を投与した後、ＩＬ−６およびｍＫＣのレベルは両方とも、約４倍高く、ＭＣＰ−１のレベルは、約２０倍高い（ビヒクルのみと比較して）。それに対して、Ａｌ−Ｈと組み合わせて投与した場合には、それらのレベルは、より小さな程度までの増大であり、＜２倍高い（図１０を参照されたい；また、化合物２での結果については図１１も参照されたい）。化合物６７、６８および７１では、全身サイトカインは一般に低減されるか、またはＡｌ−Ｈへの吸着によって影響を受けないが、化合物６では、複数種のサイトカイン（例えばＩＦＮ−γ、ＩＬ１−β、ＩＬ１２−ｐ４０）のレベルが増強された。
【０５０２】
Ａｌ−Ｈへの化合物１の吸着は、ＣＤ６９＋でもあるＣＤ４＋Ｔ細胞の割合とＣＤ８６＋でもあるＣＤ１９＋Ｂ−細胞の割合との両方を低下させ、この効果は、脾臓と排出リンパ節との両方で見られる。例えば吸着は、ＣＤ８６＋Ｂ−細胞の割合を約７５％から約１５％へと低減する。化合物６、６７および６８がＡｌ−Ｈに吸着されている場合、Ｂ細胞の活性化において同様の低減が見られる（図２５は例えば、群ｆを群ｃと比較している）。したがって、試験されたＴＬＲ７アゴニストの全てにおいて、Ａｌ−Ｈへの吸着は、Ｂ細胞の全般的な活性化を低減する。
【０５０３】
タンパク質抗原と組み合わせて、Ａｌ−Ｈを用いて、または用いずに、Ｂａｌｂ／Ｃマウス（１群当たり３匹）に筋肉内注射（１００μｇ）した２４時間後に、化合物１、２、３、４、５および１３の筋肉レベルを測定する。化合物１３を除いて、Ａｌ−Ｈを用いずに注射した場合には、ホスホ化合物は検出できないが、Ａｌ−Ｈを用いて注射した場合には、容易に検出される（図５を参照されたい）。化合物１３は、ヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．８）に低可溶性であり、このことが、その異なる挙動を説明している。可溶性「親」化合物もまた、吸着を促進するために修飾しなければ、筋肉から非常に迅速に除去される。
【０５０４】
化合物６７、６８および７１を用いる同様の実験からの結果は、図２４に示されている；この場合にも、化合物は、遊離形態（矢印）では、注射の２４時間後には検出できないが、Ａｌ−Ｈを用いて注射すると容易に検出される。同様の結果が化合物６で得られ、これはこの場合にも、２４時間後には筋肉内で検出することができず、また、鼠径部リンパ節または肝臓でも検出できなかった。様々な化合物での注射２４時間後の筋肉内の化合物レベルは次のとおりであった（ｎＭ）：
【０５０５】
【表８】
2013538217.tif 000155
したがって、試験された化合物の全てについて、Ａｌ−Ｈへの吸着は、局所注射部位での可溶性ホスホネートのより高いレベルを保持する。
【０５０６】
まとめると、Ａｌ−ＨへのこれらのＳＭＩＰの吸着は、その局所および全身での送達後挙動をインビボにおいて改変する。吸着は：（ｉ）ＳＭＩＰの細胞取り込みを増大させ；（ｉｉ）筋肉内注射部位でのＳＭＩＰの滞留時間を延長し、そこで、それらは、免疫刺激作用を発揮し続けることができ；（ｉｉｉ）全般的なＢ細胞活性化のレベルを低減し、したがって有利には、全般的で非特異的な免疫刺激を最小限にし；（ｉｖ）Ｃｍａｘを低下させ；かつ（ｖ）全身曝露全体を増大または低下させ、したがって、例えば幅広い予防的免疫化のために望ましいとおりの有用なインビボ特性を達成する可能性を伴って、血清曝露プロファイルを改変することが示されており、吸着は、全身曝露およびサイトカイン刺激を低減するために、または緊急免疫治療の状況のために使用することができ、これは、全身曝露を増大するために使用することができる。この様式でＳＭＩＰのインビボ挙動を改変するために吸着を使用することは、以前には報告されていない。
【０５０７】
インビボ脱離のモデル
間質液またはリンパ液に曝露された後に、抗原はアルミニウム塩から脱離し得ることが公知である［８９、９０］。Ａｌ−Ｈ吸着されているホスホネート化合物を３７℃でヒスチジン緩衝液、血漿とヒスチジン緩衝液との混合物、または刺激された間質液（ＳＩＦ）と共にインキュベートし、吸着を５時間追跡した。図１３は、例示的な脱離プロファイルを示している（化合物３）。試験された６種の化合物について、５時間後に脱離された抗原の割合は次のとおりであった：
【０５０８】
【表９】
2013538217.tif 000156
ヒスチジン緩衝液のみでは、全てのホスホネートが、Ａｌ−Ｈへの強い結合を示し、その際、２〜６％のみが、５時間後に結合していない。しかしながら、血漿中では、ホスホネートは、Ａｌ−Ｈから迅速に解離し、解離はＳＩＦにおいてはさらに迅速であった。さらにＳＩＦでは、解離速度は、筋肉内注射の後に見られるとおりの化合物の全身曝露と定性的に相関している。したがって、例えば化合物３および４は、ＳＩＦにおいて最も高い血清曝露および最も速い解離を有した。
【０５０９】
毒性学
Ａｌ−Ｈに吸着されている化合物２について、雄のラットにおける繰り返し投与の局所耐容性および毒性研究の後に、懸念はなかった。処方物は、体重減少、体温上昇または有害な臨床観察を伴わなかった。
【０５１０】
免疫原性に対する吸着の効果  髄膜炎菌Ｂ
参考文献４０は、３種の別々のポリペプチドから製造された血清群Ｂ髄膜炎菌（「ＭｅｎＢ」）のためのワクチン（「５ＣＶＭＢ」）を開示している。これらのポリペプチドはＡｌ−Ｈに吸着することができ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して、この吸着がＡｌ−Ｈへの化合物１の吸着の後にもなお起こり得るか否かをチェックする。
【０５１１】
化合物１を１０ｍＭのＮａＯＨに０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度で溶解させ、次いで、過剰のＡｌ−Ｈと、１：６の重量比で１０ｍＭのヒスチジン（最終濃度）の存在下で組み合わせる。ｐＨを９．２に調節し、混合物を室温で３時間穏やかに撹拌して、反応を起こさせる。混合物を５０００ｇで１０分間遠心分離し、上清を廃棄した。ペレット（吸着されている化合物１を有するＡｌ−Ｈ）を最初の緩衝液に再懸濁させて、Ａｌ−Ｈの出発濃度を得る。ｐＨを６．５に調節した。次いで、修飾されたＡｌ−Ｈを処方のために、ＭｅｎＢ抗原と共に使用する。比較のために、「未処理の」Ａｌ−Ｈと平行して、抗原も処方する。
【０５１２】
処方された抗原を遠心分離し、上清をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって、３種のポリペプチドの存在について試験する。さらなる試験で、上清をトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で処理して、タンパク質を沈殿させる。さらなる試験で、処方された抗原を０．５Ｍのリン酸塩緩衝液で処理し、その後に分析して、吸着されているあらゆる抗原を脱離する。図６は、上清のＳＤＳ−ＰＡＧＥを示している。Ａｌ−Ｈへの化合物の前吸着は、ＭｅｎＢ抗原の吸着を妨げない。さらなる研究によって、５倍過剰のＴＬＲアゴニストを用いても、抗原吸着が依然として起こることが示された。
【０５１３】
同様の試験を、化合物３および４を用いて行う。ＨＰＬＣ分析によって、いずれの化合物も、水酸化アルミニウムと混合した後では上清中で観察されないが、それらは、０．５ＭのＫＨ２ＰＯ４での脱離処理の後には回収されることが示されている。化合物３または４との前吸着後のＡｌ−ＨへのＭｅｎＢ抗原結合のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析によって再び、その抗原が完全に吸着されることが示されている。
【０５１４】
血清殺菌抗体（ＳＢＡ）アッセイを使用して、ＭｅｎＢ抗原をインビボ免疫原性効力について試験する。図７は、（ａ）Ａｌ−Ｈのみ、（ｂ）Ａｌ−Ｈ＋化合物１  ２５μｇ、（ｃ）Ａｌ−Ｈ＋化合物１  １００μｇ、（ｄ）化合物１のみまたは（ｅ）Ａｌ−ＨおよびＭｅｎＢ外膜小胞と組み合わせた５ＣＶＭＢで免疫化した後に得られる血清のＮＺ９８株に対する殺菌力価を示している。Ａｌ−Ｈに化合物１を前吸着させると、ＳＢＡ力価に大幅な増大が生じ、化合物１のみで見られた結果を基に予測されたものよりもはるかに大きい。したがって、Ｂ細胞の全般的な刺激は吸着によって低減されるが（上記を参照されたい）、ＭｅｎＢ特異的抗体応答は増強される。
【０５１５】
同様の効果が、他のホスホ修飾された本発明の化合物で見られる。例えば図８は、化合物２での結果を示しており、図９は、化合物５での結果を示している（両方の血清をＮＺ９８株に対して試験）。これら２種の化合物をさらなる評価のために選択する。
【０５１６】
化合物２をＡｌ−Ｈに前吸着させて、ＧＮＡ２０９１／１８７０融合タンパク質が参考文献９１に開示されている「９３６−１０Ａ−１０Ａ」タンパク質（その文献では配列番号１２６；本明細書では配列番号４）に置き換えられている修飾された５ＣＶＭＢでの免疫化の後に得られる血清の菌株有効範囲（ｓｔｒａｉｎ  ｃｏｖｅｒａｇｅ）を調査する。次の表は、３種のポリペプチドを（ａ）Ａｌ−Ｈのみ、（ｂ）Ａｌ−Ｈ＋外膜小胞２５μｇ、（ｃ）化合物２  １００μｇを含むＡｌ−Ｈ、（ｄ）化合物２  ２５μｇを含むＡｌ−Ｈ、（ｅ）化合物２  ５μｇを含むＡｌ−Ｈまたは（ｆ）Ａｌ−Ｈ＋微粒子ＴＬＲ９アゴニストを用いて処方した後の、５種の異なる菌株に対する力価を示している：
【０５１７】
【表１０】
2013538217.tif 000157
したがって、化合物２は、Ａｌ−Ｈのみと比較して、菌株有効範囲を改善する。
【０５１８】
１７種の菌株のより広いパネルでは、力価＞１０２４または＞４０９６でのパーセンテージ有効範囲は次のとおりであり、Ａｌ−Ｈ＋化合物２を使用すると、最良の有効範囲が見られた：
【０５１９】
【表１１】
2013538217.tif 000158
５ＣＶＭＢワクチンをまた、ＣＤ−１マウスで、ＴＬＲ７アゴニスト化合物６、６７、６８および７１を用いて試験した。抗原を０および１４日目に、（ａ）緩衝液、（ｂ）アゴニスト化合物、（ｃ）Ａｌ−Ｈのみ、（ｄ）アゴニスト化合物＋Ａｌ−Ｈまたは（ｅ）化合物６のみのための陽性対照としてのレシキモド＋Ａｌ−Ｈと共に投与した。２８日目でのＳＢＡ力価は次のとおりである：
【０５２０】
【表１２】
2013538217.tif 000159
したがって、試験されたＴＬＲ７アゴニスト化合物の全ての活性が、Ａｌ−Ｈへの吸着によって大幅に増強され（全ての事例において群（ｄ）の方が群（ｂ）よりも良好）、逆も同様である（群（ｄ）の方が群（ｃ）よりも良好）。
【０５２１】
したがって、ＳＭＩＰのインビボ薬物動態および滞留を改変することに加えて、一部の場合では、不溶性金属塩への吸着は、免疫刺激活性を改善し得る。
【０５２２】
免疫原性に対する吸着の効果  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ
参考文献３９由来の「Ｃｏｍｂｏ−１」ワクチンは、４種のポリペプチド（ＥｓｘＡＢ、Ｓｔａ００６、Ｓｔａ０１１およびＨｌａ−Ｈ３５Ｌ）の混合物を含み、この組合せは、Ｓ．ａｕｒｅｕｓに対して免疫化するために有効である。参考文献３９は、Ｃｏｍｂｏ−１をＡｌ−Ｈアジュバントと共に試験しており、吸着されている化合物２と組み合わせてＡｌ−Ｈを試験することが決定された。実験はＢａｌｂ／Ｃマウス（３回の筋肉内注射）を使用し、ＩｇＧ力価、Ｔ細胞応答および防御効能を検討した。
【０５２３】
図１９は、Ｃｏｍｂｏ−１中の個々のポリペプチドに対するＩｇＧ力価を示している。４種のポリペプチド全てについて、Ａｌ−Ｈ／化合物２アジュバントの組合せを使用して得られた力価は、Ａｌ−Ｈのみを使用して得られた力価よりも高かった（＊＊、ｐ＜０．０５）。１、５、２５または５０μｇの化合物２のＡｌ−Ｈを使用した場合、同様の結果が見られた。
【０５２４】
リコール特異的（ｒｅｃａｌｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）Ｔ細胞応答の質を評価するために、マウスに由来する脾臓細胞をＣｏｍｂｏ−１ポリペプチドで刺激した。ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞でのサイトカイン産生を、サイトカイン放出を観察することによって評価した。アジュバント添加されていない（ｕｎａｄｊｕｖａｎｔｅｄ）抗原での、またはＡｌ−Ｈのみでアジュバント添加された抗原での免疫化と比較して、Ａｌ−Ｈ／化合物２の使用は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２およびＩＦＮ−γを産生するより抗原特異的なＣＤ４＋Ｔ細胞をもたらした。アジュバント添加されていないＣｏｍｂｏ−１と比較して、Ａｌ−Ｈを使用した場合、ＩＬ−４およびＩＬ−１３を産生する抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージは、より高かった（統計的に有意ではないが）が、Ａｌ−Ｈ／化合物２の組合せを使用しての免疫化は、最も低い用量を除いて全ての用量でこの効果を低減し、このことは、Ａｌ−ＨのＴｈ２偏向効果（Ｔｈ２−ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）が、ＴＬＲ７アゴニストのＴｈ１偏向効果によって平衡化されたことを示している。
【０５２５】
敗血症モデルを使用し、Ｎｅｗｍａｎ株での抗原投与（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）の後１５日間監視して、Ｓ．ａｕｒｅｕｓに対する防御効能を評価した。それぞれポリペプチド１０μｇを用いての２つの実験からの結果を蓄えた。１５日後に生存している動物の割合およびメジアン生存期間は次のとおりであった：
【０５２６】
【表１３】
2013538217.tif 000160
Ａｌ−Ｈ／化合物２の組合せを使用すると、統計的有意性を伴って、生存がより良好であった。
【０５２７】
したがって、髄膜炎菌Ｂ免疫原性に対するプラスの効果が、Ｓ．ａｕｒｅｕｓでも見られた。
【０５２８】
免疫原性に対する吸着の効果  ウイルス性抗原
ＲＳウイルス（ＲＳＶ）の三量体Ｆ糖タンパク質を、化合物２、５および参考文献４からの実施例１６１を含む様々なアジュバントと共に（１用量当たり２５μｇまたは１００μｇ）、Ａｌ−Ｈを用いて、または用いずに処方する。Ｂａｌｂ／Ｃマウス（１群当たり６匹）を０および２１日目に免疫化し、免疫応答を３５および４２日目に評価する。処方物は、様々な試験動物においてよく許容された。図１８は、三量体Ｆタンパク質２μｇの単回投与の３週間後でのＦ特異的ＩｇＧ力価（ＧＭＴ、１群当たりマウス６匹）を示している。３５日目での中和力価は、他のアジュバントとの比較を含めて図１５に示している。Ａｌ−Ｈのみと比較して、化合物２＋Ａｌ−Ｈは、ＩｇＧ力価全体および中和力価の両方を増大させ、他のＴＬＲアゴニストで観察されたよりも、増強は高かった。
【０５２９】
上記で開示されているＴＬＲ７アゴニストはまた、Ａｌ−Ｈに吸着され、次いでサルに投与された場合にも、ＨＩＶ  ｇｐ１２０の免疫原性を増強するために有用であった。結果は、Ａｌ−Ｈのみを用いた場合よりも良好であった。
【０５３０】
化合物２（１０μｇ／用量）をＡｌ−Ｈ（Ａｌ＋＋＋１００μｇ／用量）に吸着させ、アジュバントとして、南アフリカ型ＨＩＶサブタイプＣのＴＶ１株に由来するｏ−ｇｐ１４０ΔＶ２を用いて試験した。免疫化はタンパク質１０μｇをＢＡＬＢ／ｃマウス（１群当たり５匹）において０および２１日目に使用した（単一の四頭筋（ｑｕａｄ  ｍｕｓｃｌｅ）に５０μｌ）。他のアジュバントもまた試験した。図２６は、Ａｌ−Ｈに吸着されている化合物２を使用した場合に、最良の結果が得られたことを示している。
【０５３１】
Ａｌ−Ｈを使用して、インフルエンザウイルス血球凝集素を吸着されている化合物２を用いて、または用いずにアジュバント添加した。動物に、アジュバント添加した抗原２用量を与えた。図１７Ａに示されているとおり、全体ＩｇＧ力価は、第１の用量の後は２つの群において同様であったが、第２の用量の後では、化合物２の存在は、より高い力価を導いた。加えて、図１７Ｂは、Ａｌ−Ｈのみでは、ＩｇＧ１アイソタイプ応答（Ｔｈ２型）に有利であるが、化合物２の添加は、平衡化したＩｇＧ１／ＩｇＧ２ａ応答（Ｔｈ１／Ｔｈ２）を導いたことを示している。
【０５３２】
したがって、細菌性抗原での免疫原性に対するプラスの効果は、ウイルスでも見られる。
【０５３３】
他のアジュバントとの比較
ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社からのＩＮＦＡＮＲＩＸ  ＨＥＸＡ（商標）製品は、ジフテリアトキソイド≧３０ＩＵ、破傷風トキソイド≧４０ＩＵ、無細胞性百日咳成分（ＰＴ／ＦＨＡ／ペルタクチン  ２５／２５／８μｇ）、ＨＢｓＡｇ１０μｇ、３価ＩＰＶ成分（１／２／３型  ４０／８／３２ＤＵ）およびＨｉｂコンジュゲート１０μｇを含有する。そのワクチンは、５価水性ワクチンとして提供され、その凍結乾燥形態からＨｉｂコンジュゲートを再構成するためにこれを使用して、水酸化アルミニウム０．９５ｍｇおよびリン酸アルミニウム１．４５ｍｇを含有するヒト乳児用の水性単位用量０．５ｍｌを得る。
【０５３４】
別のアジュバントを調査するために、６価混合物をＡｌ−Ｈ（２ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン緩衝液中）のみで、化合物１に吸着されているＡｌ−Ｈ（１ｍｇ／ｍｌ）で、またはＭＦ５９水中油型乳剤でアジュバント添加した（抗原と同体積で混合）。アジュバントを含まない対照もまた調製した。抗原濃度は次のとおりであった（１ｍｌ当たり）：
【０５３５】
【表１４】
2013538217.tif 000161
同じアジュバントをまた、３価Ｄ−Ｔ−Ｐａ混合物（同じ濃度）でも使用した。
【０５３６】
成分を組み合わせた後に、容量オスモル濃度およびｐＨを測定して、生理学的許容性を保証した。全ての３価組成物について、ｐＨは６．２から７．１であり、容量オスモル濃度は、２９０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇであった。全ての６価組成物について、ｐＨは５．５から６．８であり、容量オスモル濃度は２６０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇであった。緩衝液対照は、ｐＨ７．３および２７６ｍＯｓｍ／ｋｇを有した。
【０５３７】
合わせた抗原の完全性および免疫原性もまた試験した。どの抗原も、組合せとして処方された後に、分析プロファイルの変化を示さなかった。即ち、抗原およびアジュバントは一緒になった場合に物理的に適合性である。
【０５３８】
Ａｌ−Ｈのみを用いた場合、全ての抗原はアジュバントに良好に吸着した。Ａｌ−Ｈ＋化合物１の複合体を用いた場合、ペルタクチンが部分的に脱離されたことを除いて、全ての抗原は良好に吸着した。
【０５３９】
マウス（雌のＢａｌｂ／ｃ、４週齢）を、各組成物１００μｌ（即ちヒト用量の１／５）で、０および２８日目に筋肉内で免疫化した。各注射の１４日後に、血清を採集した。第２の免疫化の後、ＩｇＧ抗体力価は次のとおりであった：
【０５４０】
【表１５】
2013538217.tif 000162
したがって、これらの抗原の全てについて、アジュバントの包含は、ＩｇＧ抗体力価を増大させた。Ａｌ−ｈおよび化合物１の複合体を使用した場合に、最高の力価が見られた。次に高いのは、ＭＦ５９を用いた場合で、これは、水酸化アルミニウムのみよりも良好な結果をもたらした。吸着された複合体を使用して得られた力価は、ペルタクチンを除いて、全ての抗原について、Ｉｎｆａｎｒｉｘ  Ｈｅｘａで見られる力価よりも良好だった。
【０５４１】
さらに、データによって、３価ワクチンで達成される良好な結果が、１ＰＶ、ＨｉｂおよびＨＢｓＡｇを加えた後にも維持されることが示されている。
【０５４２】
ＩｇＧ応答をまた、サブクラスによって調査した。６価ワクチンにおける抗原の多くについて、アジュバントは、ＩｇＧ１力価に対してほとんど効果を有さなかったが、これらは、ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ２ｂ力価を増大させた。吸着された複合体で、次いでＭＦ５９で、最高のＩｇＧ２ａおよびＩｇＧ２ｂ力価が得られた。
【０５４３】
Ａｌ−Ｈのみの場合、またはＩｎｆａｎｒｉｘ  Ｈｅｘａ（商標）で見られたアルミニウム塩の混合物の場合と比較して複合体で見られた力価の増大は、免疫応答の増強を維持しながら１用量当たりのアルミニウムの全量を減らすことができることを意味している。
【０５４４】
抗原用量の低減
アジュバント複合体を使用して１用量当たりの抗原の量を低減することができるか否かを調査するために、実験を設計した。アジュバント濃度は維持しながら、１０倍、５０倍および１００倍希釈（ヒト投与量と比較して、即ち、用量１００μｌ当たり各マウスにＨＢｓＡｇ１μｇ、０．２μｇまたは０．１μｇを送達）の６価抗原の組合せを製造した。
【０５４５】
６価組成物の全てについて、ｐＨは６．１から７．０であり、容量オスモル濃度は、２７５〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇであった。緩衝液対照は、ｐＨ７．３および２８５ｍＯｓｍ／ｋｇを有した。
【０５４６】
上記で検討されたのと同じ様式で、マウスを免疫化した。２回の免疫化の後に、全血清ＩｇＧ力価は次のとおりであった：
【０５４７】
【表１６】
2013538217.tif 000163
したがって、アジュバントの存在によって、アジュバント添加されていない抗原に匹敵するか、またはそれより高いＩｇＧ力価を維持しながら、用量を１／５または１／１０に低減することが可能となった。この様式で抗原を用量節約するためには、ＭＦ５９および吸着複合体が特に有用である。
【０５４８】
アジュバント投与
１００倍抗原希釈で、アジュバントの量も低減した。Ａｌ−Ｈおよび化合物１の複合体を、２ｍｇ／ｍｌのＡｌ−Ｈを１用量当たり５μｇ、２５μｇまたは１００μｇの化合物１と共に有する３つの強度で調製した。比較のために、１：１００抗原用量を、アジュバント添加されていない形態で、またはＡｌ−Ｈのみで試験した。ＩＮＦＡＮＲＩＸ  ＨＥＸＡの１：１００希釈もまた、比較のために使用した。
【０５４９】
全ての６価組成物について、ｐＨは６．２から７．３であり、容量オスモル濃度は２７０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇであった。緩衝液対照は、ｐＨ７．３および２８０ｍＯｓｍ／ｋｇを有した。
【０５５０】
マウスを前のとおりに免疫化した。２回の免疫化の後に、全血清ＩｇＧ力価は次のとおりであった：
【０５５１】
【表１７】
2013538217.tif 000164
したがって、より少ない量の複合体もなお良好なアジュバント活性（ａｄｊｕｖａｎｔｉｃｉｔｙ）を保持し、アジュバント添加されていない６価抗原処方物によって誘発されるものよりも高いＩｇＧ抗体力価を誘発することができる。免疫学的効力を維持しながらアジュバントの量を低減することによって、ワクチンの安全性プロファイルを改善することができ、このことは特に、小児での設定において重要である。
【０５５２】
アジュバント希釈
化合物２を、上記で開示されているとおりにＡｌ−Ｈに吸着させた。次いで、この吸着されている物質を、未処理のＡｌ−Ｈと混合した。フローサイトメトリーによって、Ａｌ−Ｈ集団全体で蛍光のシフトが示されたが、このことは、吸着されている化合物が新たなＡｌ−Ｈ上へと再分布することを示している。
【０５５３】
再分布する可能性を研究するために、２チャンバー実験を調製した。２つのチャンバーを、８〜１０ｋＤａカットオフを有する膜によって分離した。対照実験では、Ａｌ−Ｈをチャンバー１に入れ、同じ体積のＰＢＳをチャンバー２に入れた。チャンバー１からチャンバー２へのＡｌ−Ｈの漏れは観察されなかった。試験実験では、化合物２＋Ａｌ−Ｈをチャンバー１に入れ、同じ体積のＡｌ−Ｈをチャンバー２に入れた。化合物２の固有蛍光に基づくフローサイトメトリーによって、化合物が、チャンバー１からチャンバー２へと横断したことが示された。
【０５５４】
ＮＭＲを使用して、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）の合成類似体であるリン酸化ヘキサアシル二糖を用いて、同様の実験を行った。実験によって、ＭＰＬは、チャンバー１から膜を通過し、チャンバー２内のＡｌ−Ｈに吸着することができることが示された。
【０５５５】
したがって、Ａｌ−Ｈおよび吸着されているＳＭＩＰのバルク混合物は、高いＳＭＩＰ濃度で調製することができ、このバルクを未処理のＡｌ−Ｈで希釈して、所望のＳＭＩＰ強度を得ることができる。この構成によって、単一のバルクからの複数の異なる強度の毎日のアジュバントの製造を簡単にすることができる。
【０５５６】
抗原およびアジュバントの即時混合
修飾された５ＣＶＭＢ組合せを、凍結乾燥された形態で［９２］、１０％スクロース、３．８４ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌおよび１０ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）を用いて調製した。この物質を、５００μｇ／ｍｌの化合物２、３ｍｇ／ｍｌのＡｌ−Ｈ、２％のスクロース、６．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌおよび１０ｍＭのヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．３）を含む水性アジュバント成分で再構成した。
【０５５７】
この物質を、同じ物質の水性処方物（５００μｇ／ｍｌの化合物２、１０ｍＭのヒスチジン緩衝液（ｐＨ６．３）、６．２５ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌ、２％のスクロース、３ｍｇ／ｍｌのＡｌ−Ｈ）と比較した。
【０５５８】
凍結乾燥されている抗原と混合した後に、ＴＬＲ７アゴニストはＡｌ−Ｈに吸着されたままであった。
【０５５９】
混合の後に（０時点）、および２〜８℃または室温で２４時間の貯蔵の後に、抗原吸着をチェックした。抗原吸着は、凍結乾燥／再構成された処方物と、完全水性処方物とで匹敵した。両方の処方物が２４時間安定的であった。
【０５６０】
したがって、抗原およびアジュバントは、使用時点で即時混合するために別々に貯蔵することができる。
【０５６１】
本発明は単なる例で説明されており、本発明の範囲および意図の範囲内で変更され得ることは理解されるはずである。
【０５６２】
【化１４７】
2013538217.tif 000165
【０５６３】
【化１４８】
2013538217.tif 000166
【０５６４】
【化１４９】
2013538217.tif 000167
【図１】
2013538217.tif 000209
【図２】
2013538217.tif 000210
【図３】
2013538217.tif 000211
【図４】
2013538217.tif 000212
【図５】
2013538217.tif 000213
【図７】
2013538217.tif 000214
【図８】
2013538217.tif 000215
【図９】
2013538217.tif 000216
【図１０】
2013538217.tif 000217
【図１１】
2013538217.tif 000218
【図１２】
2013538217.tif 000219
【図１３】
2013538217.tif 000220
【図１４】
2013538217.tif 000221
【図１５】
2013538217.tif 000222
【図１６】
2013538217.tif 000223
【図１７】
2013538217.tif 000224
【図１８】
2013538217.tif 000225
【図１９（Ａ）】
2013538217.tif 000226
【図１９（Ｂ）】
2013538217.tif 000227
【図１９（Ｃ）】
2013538217.tif 000228
【図１９（Ｄ）】
2013538217.tif 000229
【図２０】
2013538217.tif 000230
【図２１】
2013538217.tif 000231
【図２２】
2013538217.tif 000232
【図２３Ａ】
2013538217.tif 000233
【図２３Ｂ】
2013538217.tif 000234
【図２３Ｃ】
2013538217.tif 000235
【図２３Ｄ】
2013538217.tif 000236
【図２４】
2013538217.tif 000237
【図２５】
2013538217.tif 000238
【図２６】
2013538217.tif 000239
【図６】
2013538217.tif 000240
【配列表】
2013538217000001.app
【国際調査報告】
2013538217.tif 000241
2013538217.tif 000242
2013538217.tif 000243
2013538217.tif 000244