(57)【要約】本発明は、痙縮の治療、予防または進行遅延のための、競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
痙縮の治療、予防または進行遅延の方法に使用するための、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容可能なその塩
【化１】
2013529622.tif 000013
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ５−Ｃ６シクロアルコキシから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ５−Ｃ６シクロアルコキシから選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されているＣ５−Ｃ６シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ１は、
【化２】
2013529622.tif 000014
であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである）。
【請求項２】
痙縮の治療、予防または進行遅延の方法に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容可能なその塩（式中、Ｒ１は、Ｄ１であり、
【化３】
2013529622.tif 000015
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである）。
【請求項３】
痙縮の治療、予防または進行遅延の方法に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容可能なその塩（式中、Ｒ１は、Ｄ２であり、
【化４】
2013529622.tif 000016
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである）。
【請求項４】
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（１−プロポキシ−プロピル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（１−プロポキシ−エチル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ブトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−イソブトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−メトキシ−ブチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−エトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−シクロペンチルオキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−メトキシ−２−メチル−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛７−イソプロピル−６−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−フルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−フルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド、または
Ｎ−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１〜３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（１−プロポキシ−プロピル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−シクロペンチルオキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛７−イソプロピル−６−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−フルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１〜４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛７−イソプロピル−６−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−フルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；および
Ｎ−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１〜５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−フルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
からなる群から選択される、請求項１〜６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１〜７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドである、請求項１〜８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドである、請求項１〜８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドである、請求項１〜８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドである、請求項１〜８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
痙縮の治療、予防または進行遅延のための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
痙縮の治療を必要とする被験体において、痙縮を治療、予防または進行遅延するための方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を前記被験体に投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、特に痙縮および関連する状態の治療向けの、ならびに筋弛緩薬としての、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、その医薬的に許容可能な塩、およびそのプロドラッグの新規の医薬的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
痙縮は、１つまたは複数の筋群の定常的な不随意収縮を伴う障害である。例えば虚血性もしくは外傷性の脊髄損傷、脳損傷、多発性硬化症、脳性麻痺またはパーキンソン病など、いくつかの病状が痙縮の原因となり得る。これらの状態には、共通点として、強化したα−運動ニューロンの活動によって引き起こされる末梢性筋緊張の増加がある。痙縮の病理生理学的原理は完全には理解されていないが、この異常に高まった運動ニューロンの活動の一般に提案される機構として、以下、１）増加した一次求心性活動、２）下行性抑制の喪失（loss of descending inhibition）、３）分節性抑制介在ニューロンの消失（loss of segmental inhibitory interneurons）が挙げられる。筋緊張の変化は、網様体脊髄路およびその他の下行経路から脊髄の運動性回路および介在ニューロン回路への入力バランスの変動、ならびに無傷（intact）の皮質脊髄系が存在しないことに恐らく起因している。脊髄運動器官へ下行する持続性または相動性の興奮性および抑制性入力の喪失、興奮制御および抑制制御の分節バランス（segmental balance）の変動、除神経性過敏（denervation supersensitivity）ならびに神経発芽（neuronal sprouting）が観察され得る。一旦痙縮が確立すると、慢性的に短縮したこの筋肉は、さらには筋硬直を促進する短縮や拘縮といった物理的変化を発生し得る。痙縮の現在利用可能な治療として、例えば物理的作業療法、経口薬（oral medication）、髄腔内バクロフェン治療（ＩＴＢ）、化学的除神経（chemodenervation）および外科療法が挙げられる。これらの方法は、いくつかの症例では有用であるが、患者治療において普遍的に成功しているわけではない。例えば、患者の症状もしくは不快感の改善度が限られ、または消耗性の副作用を伴うこともある。その代わりおよび／またはそれに加えて、治療が患者にとって有痛性、侵襲性であり、回復に長期を要する、またはそうでなければ外傷性である場合もある。
【０００３】
現在利用可能ないくつかの経口薬療法を以下に簡潔に要約する。
【０００４】
経口薬
いくつかの現在利用可能な経口薬の例として、バクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ベンゾジアゼピン（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標）およびＫｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標））、ダントロレンナトリウム（Ｄａｎｔｒｉｕｍ（登録商標））、イミダゾリン（クロニジンおよびチザニジン）、Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ  Ｆａｍｐｒｉｄｉｎｅ（登録商標）およびボツリヌス毒素が挙げられる。これらの薬剤同士を併用するまたは他の技術と組み合わせて使用することが効果を得るために多くの場合に必須であるが、結果として患者の利便性を下げてしまう。さらに、これらの薬物のいくつかまたはすべては、患者に多数の副作用を生じさせることが判明している。前記副作用は、例えば、眠気または鎮静、虚弱、下痢、筋緊張の低下、錯乱、疲労、吐き気、目まいまたは平衡障害、肝臓障害、てんかん患者の発作制御の困難増加、他の薬剤の血圧降下作用の増加、発作、口内乾燥、嗜癖、幻覚、認知障害、記憶障害、反跳的痙縮、不器用（clumsiness）、行動障害、体力喪失およびアルコールまたは他のＣＮＳ抑制薬による累加作用、薬物乱用のリスクである。
【０００５】
これらの薬剤の効果は、副作用の種類や重症度もそうであるが、患者によって様々である。したがって、従来の痙縮用薬剤の上記欠点のいくつかまたはすべてを生じることのない、痙縮の治療および軽減のための代替剤または改善剤が必要である。
【０００６】
痙縮のさらに最近の理論では、活性化した脊髄の星状膠細胞および小膠細胞が運動ニューロン過興奮に寄与すると考えられている。脳および脊髄における低酸素症もしくは外傷性細胞傷害、または多発性硬化症の自己免疫プロセスは、脊髄の星状膠細胞および小膠細胞を活性化させる。膠細胞は、効果的な取り込み系によってグルタミン酸レベルを低く維持する上で重量な役割を果たしている。しかし、グルタミン酸輸送体の発現は、活性化した膠細胞中で減少している（Hu et al, 2000, Neuroimmunomodulation 7, 153-159）。星状膠細胞中のＡＭＰＡ受容体の活性化は、グルタミン酸を放出させ、これにより運動ニューロンと膠細胞との間で正のフィードバックプロセスがもたらされる（De Leo et al, 2006, Pain 122, 17-21によって概説される）。ラットの虚血性対麻痺は、脊髄の星状膠細胞におけるｉＧｌｕＲ１  ＡＭＰＡ受容体の発現を特異的に増加させた。アンチセンスＲＮＡの髄腔内適用による、このＡＭＰＡ受容体の選択的下方制御は、痙縮および硬直の有効な減少をもたらした。テザンパネル（tezamapanel）は、競合的ＡＭＰＡアンタゴニストであり、痙縮の抑制を起こすと思われるものであり（Hefferan et al, 2007, J Neurosci 27, 11179-11191）、患者に投与するには髄腔内注射を介して行わなければならない。残念なことに、テザンパネルを含めた現在の競合的ＡＭＰＡアンタゴニストは、いずれも経口バイオアベイラビリティがない。ＡＭＰＡ受容体で高い親和性を有するのに必要とされる特性は、経口バイオアベイラビリティに必要とされる特性とは対照的であることをよく理解されたい。したがって、薬物動態プロファイルがさらに改善され、同時に優れた有効性および安全性プロファイルを実現させた、痙縮の治療のための治療薬を開発する必要性が依然として存在する。特に、バイオアベイラビリティが強化された痙縮の治療のための薬剤を提供することは、治療上有利である。経口バイオアベイラビリティは、生物活性化合物の治療用途を制限する重要な因子である。そのため、バイオアベイラビリティが強化された痙縮の治療のための治療薬を提供することは有利であると思われる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の要旨
本発明の第１の態様は、痙縮の治療、予防または進行遅延の方法に使用するための、式（Ｉ）の化合物、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンおよびその医薬的に許容可能な塩に関する。
【化５】
2013529622.tif 000002
式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ５−Ｃ６シクロアルコキシから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ５−Ｃ６シクロアルコキシから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ５−Ｃ６シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ１は、
【化６】
2013529622.tif 000003
であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである。
【０００８】
本発明の第２の態様は、痙縮の治療、予防または進行遅延の方法に使用するための、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを含む医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明の第３の態様は、痙縮の治療、予防または進行遅延のための医薬（medicament）を製造するための、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの使用に関する。
【００１０】
本発明の第４の態様は、痙縮の治療、予防または進行遅延を、そのような治療を必要とする被験体において行うための方法であって、治療上有効な量の、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを前記被験体に投与するステップを含む前記方法に関する。
【００１１】
本発明の第５の態様は、痙縮の治療（治療的であろうと予防的であろうと）、予防または進行遅延のための、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの使用に関する。
【００１２】
本発明の第６の態様は、痙縮の治療、予防または進行遅延のための、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、痙縮の治療、予防または進行遅延の方法に使用するための、式（Ｉ）の化合物、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、その医薬的に許容可能な塩、およびそのプロドラッグに関する。
【化７】
2013529622.tif 000004
式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ５−Ｃ６シクロアルコキシから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ５−Ｃ６シクロアルコキシから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ５−Ｃ６シクロアルキルであるか；あるいは
Ｒ１は、
【化８】
2013529622.tif 000005
であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、競合的ＡＭＰＡアンタゴニストである。アロステリック（非競合的）アンタゴニストが、シナプスでいずれのＡＭＰＡ受容体介在性神経伝達も潜在的に防止する、ＡＭＰＡ受容体の乗り越えられない阻害（insurmountable blockade）を与えることをよく理解されたい。対照的に、シナプスでの高濃度グルタミン酸は、競合的ＡＭＰＡアンタゴニスト（効果が低くても）の存在下、依然としてシナプス後膜を活性化することができる。したがって、競合的ＡＭＰＡアンタゴニストは、神経伝達を完全には遮断せず、むしろある神経系の疾患、例えばてんかんで見られる過剰のグルタミン酸シグナル伝達を低減するので、改善された安全性プロファイルを示すことができる。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、活性化した星状膠細胞からのＡＭＰＡ誘発性グルタミン酸の放出を遮断するだけでなく、経口投与後に痙縮をも抑制する。
【００１６】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、競合的ＡＭＰＡアンタゴニスト受容体抑制剤としての利点の他に、選択的競合的ＡＭＰＡアンタゴニストとしての利点も示す。さらに式（Ｉ）の本発明の化合物は、血液脳関門を通過することができ、経口剤形（oral dosage form）に製剤化することができる。
【００１７】
本明細書において、他に特定の定義がなければ、以下の定義が適用されるものとする。
【００１８】
星印（＊）の付いた結合は、分子の残りの部分に結合する点を示す。
【００１９】
「治療」という用語は、痙縮および関連する状態に罹患している患者への、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを含有する医薬の投与または適用を意味することを意図している。
【００２０】
「予防」という用語は、痙縮および関連する状態の発症を防止するための、患者への、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを含有する医薬の投与または適用、例えば脊髄損傷直後の医薬の投与または適用を意味することを意図している。
【００２１】
「進行遅延」という用語は、痙縮および関連する状態の進行を遅らせるための、患者への、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを含有する医薬の投与または適用を意味することを意図している。
【００２２】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、直鎖または分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメチル、エチル、ｎ−またはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを示す。
【００２３】
「Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル」は、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、好ましくはシクロペンチルを示す。
【００２４】
「アルコキシ」、「シクロアルコキシ」、「アルコキシアルキル」および「フルオロアルキル」の各アルキル／シクロアルキル部分は、上記の「アルキル」／「シクロアルキル」の定義と同じ意味を持つものとする。
【００２５】
「Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル」は、好ましくはトリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルを示す。
【００２６】
方法の任意の考察または活性成分への言及には、遊離型および医薬的に許容可能な塩の形態の前記活性成分が包含されることを理解されたい。例えば活性成分が少なくとも１つの塩基性点（basic center）を有する場合、前記活性成分は酸付加塩を形成できる。例えば活性成分が少なくとも１つの酸性点（例えばＣＯＯＨ）を有する場合、前記活性成分は塩基と塩を形成できる。活性成分もしくはその医薬的に許容可能な塩は、水和物の形態で使用することもできる、または結晶化に使用されるその他の溶媒を含み得る。
【００２７】
「医薬的に許容可能な塩」は、式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基／遊離酸の塩であって、有害ではなく、生物学的に不耐容性ではなく、あるいは生物学的に望ましくないものではない塩を意味することを意図している。好ましい医薬的に許容可能な塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激、またはアレルギー反応なしで、患者の組織に接触させるのに適した塩である。このような塩は、当分野において知られている（例えば、S.M. Berge, et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19および"Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002）。
【００２８】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、遊離型で使用される。式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンおよびその製造は、ＷＯ２００６／１０８５９１から知られており、または前記参照と同様に調製できる。ＷＯ２００６／１０８５９１は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、その医薬的に許容可能な塩およびそのプロドラッグ中に存在し得る不斉炭素原子（複数可）のために、化合物は光学的に活性な形態でまたは光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在し得る。すべての光学異性体およびラセミ混合物を含めたそれらの混合物は、本発明の一部である。
【００３０】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、その医薬的に許容可能な塩およびそのプロドラッグは、式中、Ｒ１はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ５−Ｃ６シクロアルコキシから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである化合物である。
【００３１】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、その医薬的に許容可能な塩およびそのプロドラッグは、式中、Ｒ１は
【化９】
2013529622.tif 000006
であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである化合物である。
【００３２】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、その医薬的に許容可能な塩およびそのプロドラッグは、式中、Ｒ１は
【化１０】
2013529622.tif 000007
であり、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎは１または２であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルである化合物である。
【００３３】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、
Ａ−１：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−２：Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−３：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−４：Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−５：Ｎ−［６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−６：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（１−プロポキシ−プロピル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−７：Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−８：Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−９：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（１−プロポキシ−エチル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１０：Ｎ−［６−（１−ブトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１１：Ｎ−［６−（１−イソブトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１２：Ｎ−［６−（１−メトキシ−ブチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１３：Ｎ−［６−（１−エトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１４：Ｎ−［６−（１−シクロペンチルオキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１５：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１６：Ｎ−［６−（１−メトキシ−２−メチル−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１７：Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１８：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１９：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｂ−１：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｂ−２：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｂ−３：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１：Ｎ−｛７−イソプロピル−６−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｃ−２：Ｎ−［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−３：Ｎ−［７−フルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−４：Ｎ−｛６−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｃ−５：Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−６：Ｎ−［７−エチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−７：Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−８：Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−９：Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１０：Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１１：Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１２：Ｎ−［７−エチル−６−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１３：Ｎ−［７−フルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１４：Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１５：Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１６：Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１７：Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド、および
Ｃ−１８：Ｎ−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
からなる群から選択される化合物である。
【００３４】
具体的に例示した化合物を含めた本発明の化合物は、例えばＷＯ２００６／１０８５９１に記載の任意の好適な方法によって調製することができる。
【００３５】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ−１８およびＡ−１９からなる群から選択される化合物である。
【００３６】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、化合物Ｂ−１、Ｂ−２およびＢ−３からなる群から選択される化合物である。
【００３７】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、化合物Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７およびＣ−１８からなる群から選択される化合物である。
【００３８】
本発明の有利な化合物、すなわち式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、胃腸管からよく吸収され、血液脳関門を通過し、代謝的に十分安定しており、好都合な薬物速度論的特性を保持すべきである。
【００３９】
バイオアベイラビリティが優れた好ましい化合物は、化合物：Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１８、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７およびＣ−１８からなる群から選択される式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンである。
【００４０】
バイオアベイラビリティが優れた、より好ましい化合物は、化合物：Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−７、Ａ−１５、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１５、Ｃ−１７およびＣ−１８からなる群から選択される式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンである。
【００４１】
バイオアベイラビリティが優れた、さらにより好ましい化合物は、化合物：Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ｂ−２、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−７、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１５およびＣ−１８からなる群から選択される式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンである。
【００４２】
バイオアベイラビリティが優れた、最も好ましい化合物は、化合物：Ａ−２、Ａ−５、Ｂ−２、Ｃ−７、Ｃ−９およびＣ−１１からなる群から選択される式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンである。
【００４３】
本発明で使用する化合物は、遊離型で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、本発明で使用する化合物にインビボで変換する化合物に関する。プロドラッグは、被験体にこのプロドラッグが投与された後に、加水分解、代謝など、インビボにおける生理的作用によって化学的に改変されて本発明の化合物になる活性化合物または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適合性および技術は、当業者に周知である。本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、例えば、T.Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985、ならびにJudkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996)および"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", 2ndEdition, R B Silverman（特にChapter 8, 497-557頁）, Elsevier Academic Press, 2004に記載されるように、例えば血液中での加水分解によって、インビボで親化合物に変換される化合物を特に示す。
【００４５】
したがって、プロドラッグは、その可逆的誘導体に変換した、官能基を有する薬物を含む。通常、そのようなプロドラッグは、加水分解によって活性薬物に変換される。例として、以下を挙げることができる。
【００４６】
官能基                      可逆的誘導体
カルボン酸                  エステル（例えば、アルキルエステルが挙げられる）
アルコール                  エステル（例えば、硫酸エステルおよびリン酸エステル
ならびにカルボン酸エステルが挙げられる）
アミン                      アミド、カルバメート、イミン、エナミン
カルボニル（アルデヒド、    イミン、オキシム、アセタール／ケタール、
ケトン）        エノールエステル、オキサゾリジンおよび
チアゾキソリジン（thiazoxolidines）
【００４７】
プロドラッグは、酸化反応または還元反応によって活性薬物に変換できる化合物も含む。例として、以下が挙げられる：
酸化的活性化
Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
酸化的脱アミノ化
Ｎ−酸化
エポキシ化
還元的活性化
アゾ還元
スルホキシド還元
ジスルフィド還元
生体還元性アルキル化
ニトロ還元
【００４８】
上記の反応および／または反応ステップのそれぞれを、本方法において個別にまたは組み合わせて用いて、ＡＭＰＡ阻害剤またはそのプロドラッグを調製することができる。
【００４９】
さらに、本発明の化合物は、その塩を含めて、その水和物の形態でも得られる、またはその結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に医薬的に許容可能な溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成し得る。したがって、本発明は溶媒和および非溶媒和の両形態を包含することが意図されている。「溶媒和物」という用語は、１つまたは複数の溶媒分子を有する本発明の化合物（医薬的に許容可能なその塩を含む）の分子錯体を指す。このような溶媒分子は、医学技術分野において一般的に使用されており、レシピエントに無害であることが知られているもの（例えば、水、エタノールなど）である。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である錯体を指す。
【００５０】
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含めて、本質的にまたは意図的に多形体を形成し得る。
【００５１】
本発明の好ましいプロドラッグは、胃腸管からよく吸収され、親化合物（またはインビボでＡＭＰＡ受容体アンタゴニストとして作用する化合物である有効成分）に変換されるべきであり、この親化合物は代謝的に十分安定性で、好適な薬物速度論的特性を持つべきである。
【００５２】
本発明のさらに好ましいプロドラッグは、薬物として投与する際のバイオアベイラビリティに相当する、親化合物の経口バイオアベイラビリティをもたらす。本発明のさらに好ましいプロドラッグは、薬物として投与する際の親化合物と比較して向上した経口バイオアベイラビリティを示す。経口バイオアベイラビリティは、異なる方法で明示され得る。（ｉ）親化合物が経口投与時にあまり効果がない場合、経口投与後に生物学的効果が実現し得る、（ｉｉ）経口投与時の作用開始が早い、（ｉｉｉ）同様の効果を得るのに必要とする用量が少ない、（ｉｖ）同じ用量でより高い効果が得られる、または（ｖ）同じ用量で作用がより長く持続する。
【００５３】
本発明のさらに好ましいプロドラッグは、他の受容体に対してほとんど親和性を示さないが、インビボでＡＭＰＡ受容体に強く結合する親化合物に変換される。
【００５４】
中枢神経系の受容体に対して有効成分をターゲッティングする場合、本発明の追加のプロドラッグは、血液脳関門を自由に通り抜ける親化合物に変換される。
【００５５】
末梢神経系の受容体に対して有効成分を選択的にターゲッティングする場合、本発明の追加のプロドラッグは、血液脳関門を通り抜けない親化合物に変換される。
【００５６】
プロドラッグ、親化合物および放出されたプロ成分（pro-moiety）は、無毒で、副作用が少ないものであるべきである。
【００５７】
さらに、本発明の理想的なプロドラッグは、安定で、非吸湿性で、簡易に製剤される物理的形状で存在することができるものであろう。
【００５８】
本発明で使用する化合物の経口バイオアベイラビリティが高ければ、バイオアベイラビリティが低い化合物に対して以下の有利な効果がもたらされ得る。（ｉ）経口投与後に生物学的効果の強化が実現し得る、（ｉｉ）経口投与後に早くに作用の発現が観察され得る、（ｉｉｉ）同様の効果を得るのに必要とされる用量が少なくてよい、（ｉｖ）同じ用量でより高い効果が達成され得る、または（ｖ）同じ用量でより長く持続する作用が観察され得る。
【００５９】
試験の際、本発明で使用する化合物は、インビボでＡＭＰＡ受容体に強く結合し、他の受容体に対して親和性をほとんど示さないことが好ましい。
【００６０】
本明細書において、他に特定の定義がなければ、以下の定義が適用されるものとする。
【００６１】
「痙縮」という用語は、単独状態（isolated condition）としての痙縮、または追加の状態、例えばてんかん、ＭＳ、脳性麻痺、脊髄損傷、脳卒中などの後天的脳損傷および癌などの非神経疾患に伴う痙縮を包含する。例えば、痙縮としては、ＭＳに伴う痙縮が挙げられる。
【００６２】
本明細書で使用する場合、「被験体」という用語は、ヒトまたは非ヒト、好ましくはヒト、特に痙縮と診断された患者を指す。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患に罹患している被験体、例えば疾患と診断されている患者に対して利益を付与する任意タイプの治療、例えば（例えば１つまたは複数の症状における）被験体の状態の改善、疾患の進行遅延などを指す。治療は、通常、痙縮を伴う症状を減らすことを含む。
【００６４】
「予防」という用語は、痙縮および関連の状態の発症を防止するための、患者への、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを含有する医薬の投与または適用、例えば脊髄損傷直後の医薬の投与または適用を意味することを意図している。
【００６５】
「進行遅延」という用語は、痙縮および関連の状態の進行を遅らせるための、患者への、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを含有する医薬の投与または適用を意味することを意図している。
【００６６】
痙縮は、人によって異なる程度、筋肉、および重症度で起こる。痙縮の重症度は、様々な手段、例えば自覚的に報告された転帰（subjective reported outcome）、筋肉の他動運動に対する筋肉抵抗の測定、例えばＡｓｈｗｏｒｔｈ  Ｓｃａｌｅ（ＡＳ）、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ａｓｈｗｏｒｔｈ  Ｓｃａｌｅ（ＭＡＳ）およびＴａｒｄｉｅｕ  Ｓｃａｌｅ、筋肉の能動運動に対する筋肉抵抗の測定、距離を歩く速度、歩行（walking）電子分析および／または歩行（gait）電子分析で測定できる。Ａｓｈｗｏｒｔｈ  Ｓｃａｌｅは、例えば１から５のスケールで痙縮を等級分けする。１）筋緊張において増加なし、２）部位を屈曲または伸張させて動かすときに、制動を示す僅かな増加、３）緊張により明確な増加はあるが、部位が容易に屈曲した後のみ、４）緊張にかなりの増加、および５）他動運動が困難であり、罹患した部位が屈曲または伸張する上で硬直している。股関節屈筋、内転筋、内部の回旋筋、ハムストリング筋、腓腹筋における痙縮は、通常、評価される。Ａｓｈｗｏｒｔｈ  ｓｃａｌｅは、簡潔さと再現可能な方法が主な理由で、痙縮を測定する上で最も広範に使用されている方法の一つである。
【００６７】
「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、通常、被験体に投与する際に治療上の利益を得るのに十分な薬物の量、例えば痙縮の治療、予防または進行遅延に十分な薬物の量（例えば、症状の改善をもたらす量であり、例えば発作の回数や重症度の低減をもたらす量）を指す。
【００６８】
上記の兆候（状態および障害）の場合、適切な投与量は、例えば、用いる化合物、宿主、投与の様式、ならびに治療すべき状態の性質および重症度によって変わるであろう。しかし、一般には、動物において満足のいく結果は、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１から約３０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１０ｍｇ／ｋｇの１日投与量で得られると示されている。大型の哺乳類動物、例えばヒトでは、示される１日投与量は、約０．１から約１０００ｍｇ、好ましくは約１から約４００ｍｇ、最も好ましくは約１０から約１００ｍｇの範囲の、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンであり、好都合に、例えば１日に４回まで用量を分けて投与される。
【００６９】
本発明による使用の場合、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、単独の活性剤として、または他の活性剤と組み合わせて、通常の任意のやり方、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル剤もしくは飲用液剤の形状で、直腸で、例えば坐薬の形状で、静脈内で、例えば注射液もしくは懸濁液の形状で、または経皮で、例えばパッチの形状で投与してもよい。
【００７０】
一実施形態において、投与方法は、経口投与、例えば錠剤、カプセル剤または飲用液剤の形状である。
【００７１】
一実施形態において、投与方法は、直腸投与、例えば坐薬の形状である。
【００７２】
一実施形態において、投与方法は、経皮投与、例えばパッチの形状である。
【００７３】
好ましい一実施形態において、投与方法は、経口投与である。
【００７４】
さらに、本発明は、痙縮の治療、予防または進行遅延のために、少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と併用して式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、通例のやり方で製造できる。単位剤形（unit dosage form）は、例えば、約２．５から約２５０ｍｇ、好ましくは約２．５から約２００ｍｇ、より好ましくは約２．５から約１００ｍｇ、さらにより好ましくは約２．５から約５０ｍｇ、さらにより好ましくは約２．５から約２５ｍｇの１つまたは複数の式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを含有してもよい。
【００７５】
本発明による医薬組成物は、温血動物（ヒトおよび動物）への、経口もしくは直腸投与などの経腸投与、または筋肉内、静脈内、鼻腔内もしくは経皮投与などの非経口投与のための、有効な用量の薬理学的活性成分を単独または有意な量の医薬的に許容可能な担体と一緒に含む組成物である。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、治療すべき疾患ならびに投与の様式に依存する。
【００７６】
医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル剤、バイアル、坐薬、糖剤、錠剤またはカプセル剤の形状などの単位剤形（unit dose form）であってもよい。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、それ自体が知られているやり方、例えば通例の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖剤化（confectioning）の各プロセスによって調製される。このようなプロセスは、ＷＯ２００５／０７９８０２、ＷＯ２００３／０４７５８１、ＷＯ２００４／０００３１６、ＷＯ２００５／０４４２６５、ＷＯ２００５／０４４２６６、ＷＯ２００５／０４４２６７、ＷＯ２００６／１１４２６２およびＷＯ２００７／０７１３５８に例示されている。
【００７８】
経皮投与向けの組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack；Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie, 1st Edition, Springerに記載されている。
【００７９】
痙縮および関連する状態の治療における本発明の化合物の効能は、任意の好適なインビトロまたはインビボ試験手順によって実証することができる。例えば、その効能は、以下の手順を用いて実証することができる。
【００８０】
本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティ
本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティは、化合物を経口で投与し、生物学的効果を観察する、任意の一般に知られている試験を用いて実証することができる。
【００８１】
痙縮の治療における本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティは、Ｍａｘｉｍａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ試験によってさらに定量化することができ、前記試験は、化合物が経口で生物学的に利用することができ、血液脳関門を通過し、標的受容体に結合することを実証する。
【００８２】
経口バイオアベイラビリティは、マウスの聴覚原性試験（Audiogenic seizures, R.L. Collins；Chapter 14, 347-372頁。In: Experimental Models of Epilepsy；By: Pupura, Penry, Tower, Woodbury, Walter, Raven Press, New York, 1972。Standard Book Number: 0-911216-26-X）および／またはＭＥＳ試験を用いて試験した。ＭＥＳ試験を用いたところ（下記）、結果を表１に示す。
【００８３】
表１：マウスの最大電気ショック試験における親化合物およびプロドラッグのインビボ活性
本発明の化合物は、Schmutz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1990, 342,61-66によって詳述されている最大電気ショック試験（ＭＥＳ  Ｔｅｓｔ）を用いてＯＦ１マウスで試験した。手短にいうと、四肢後部の全身強直間代痙攣（generalized tonic-clonic convulsion）を、側頭電極に電流を流す（５０Ｈｚ、１８ｍＡ、０．２ｓ）ことによって誘発させた。ビヒクルで処理したマウスは、１２〜１４秒の平均発作持続時間（mean seizure duration）を示した。３０ｍｇ／ｋｇのカルバマゼピンは、陽性対照として用いた。発作の持続時間が僅か３秒以下しか続かなかった場合、マウスは化合物によって保護されたとして分類された。５匹のマウスが各処理条件に使用され、保護されたマウスの割合を読み出しとして使用した（すなわち化合物は０％、２０％、４０％、６０％、８０％または１００％の保護を与えることができた）。本発明の化合物は、痙攣を誘発する１時間前（すなわち「処置前の時間、１時間」）に５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に与えられた。ＥＤ５０値（ＥＤ：有効用量）は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，ｖ４．０２を用いて計算した。ショック投与から１５秒後、化合物の血液暴露の判定のためにマウスの血液を集めた。
【００８４】
結果を以下の表１に示す。
【表１】
2013529622.tif 000008
2013529622.tif 000009
2013529622.tif 000010
2013529622.tif 000011
2013529622.tif 000012
【００８５】
このデータは、本発明で使用する化合物が（本発明に従わない）比較例に対して有利な経口バイオアベイラビリティを示すことを示す。
【００８６】
痙縮の動物モデル
星状膠細胞は、パパイン処理解剖システム（Papain Dissection System）を用いて、生後０〜１日目の子ラットの腰髄（lumber spinal cord）から単離してもよい。その後、細胞を、１０％ウシ胎仔血清を供給したＤＭＥＭで培養してもよい。星状膠細胞を精製するために、機械的振とうを用いてもよく、細胞を、３日毎に新鮮なＤＭＥＭ−１０％ＦＣＳでコンフルエントになるまで再供給し、次いで２４ウェルプレート中に移した。放出実験の日に、培地を３００μｌ／ウェルの人工的ＣＳＦ（９５％Ｏ２／５％ＣＯ２による気泡化、７．３に調節されたｐＨ）と置き換えてもよい。１０分後、インキュベーター中で、濃度の異なるＡＭＰＡアンタゴニストの存在下または非存在下で、ＡＭＰＡ（１、１０または３０μｌ）によって細胞を刺激することができる。試料を、ＨＰＬＣによって、グルタミン酸について分析できる。
【００８７】
ラット中、ヒトのＨ−反射に類似の反射応答は、脛骨神経の低強度の電気刺激によって引き出すことができる。この低強度の電気刺激は、筋紡錘の一次求心性神経（primary muscle spindle afferents）を活性化させ、これにより、腰髄を介する単シナプス反射によって、脊髄のα−運動ニューロンが興奮する。運動ニューロンの興奮は、筋電図（ＥＭＧ）における増加として定量化される。Ｈ−反射の振幅の減少は、鎮痙活動（anti-spastic activity）の読み出しである。Ｈ−反射を記録するために、ラットはペントバルビタールで麻酔をかけ、左の後肢を、脛骨神経以外のすべての神経から神経除去した。脛骨神経を露出させ、刺激を与えるために双極白金電極に取り付けた（単一矩形波ショック、反射閾値の１．４〜１．６倍で０．２ｍｓの持続時間）。ＥＭＧの記録は、足底の食物筋肉（plantar food muscle）からの一対の皮膚表面電極クリップで作製した。
【００８８】
１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを含有する医薬組成物を投与した後、痙縮を定量化するためのヒト法（human methods）は、様々なやり方で評価することができる。評価は、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを含有する医薬組成物を投与した後、特定の時点で行うことができる。痙縮は、以下に記載されているように、評価し、測定することができる。
【００８９】
診察（clinical examination）
診察によって、力および反射の両方がこの検査で評価できる。臨床医は、患者をリラックスさせて、次に患者の全運動範囲を使って様々な速度で関節を動かす。痙性筋（spastic muscle）は、「痙縮性制動（spastic catch）」を有する場合があるか、「折り畳みナイフ」現象を示す場合があるか、またはその両方を示す場合がある。痙縮がある人の行動、例えば歩く行為、開口コップから飲む行為、および一点から別の場所へ動く行為を観察することは、多くの場合、価値ある情報をもたらす。診察は、深部腱反射の評価も含む。これらの反射を試験する方法で最も一般に用いられている方法は、打診技術である。患者を診察台の上に座らせ、患者の足を下ろさせて自由にさせ、試験者は、先ず片方の足を、次いで他方の足を軽く、しかししっかりと膝の下を叩打する（膝蓋腱反射を試験する）。応答は二本の脚で同じはずである。同様の技術を用いてアキレス腱（足関節の後ろ）の反射を試験でき、反射は腕の二頭筋、三頭筋および腕橈骨筋においても検査できる。
【００９０】
評価スケール
評価スケールを用いて、痙縮および治療に対する応答を測定することができる。治療反応を測定するのにＡｓｈｗｏｒｔｈ  Ｓｃａｌｅの原版および修正版両方を用いることができる。治療に対する応答を測定するのに使用できる別のスケールは、攣縮スケール（spasm scale）である。このスケールは、評価する人が攣縮の回数を数えるだけで済み、患者はこれに一定期間、通常は１時間有する。
【００９１】
実験的痙縮を阻害する式Ｃ７のグルタミン酸（ＡＭＰＡ）受容体競合的アンタゴニスト１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの能力の評価
本研究を用いて、（ａ）式（Ｉ）の化合物−ＡＭＰＡアンタゴニスト、例えば化合物Ｃ７、（ｂ）ビヒクルおよび／または（ｃ）ＮＢＱＸ（ＩＣＮ薬品供給（ICN Chemical supply））の影響を検査する。
【００９２】
方法
化合物
式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ｃ７を経口投与してもよい。
ＮＢＱＸは、皮下注射してもよい。
動物
Ｂｉｏｚｚｉ  ＡＢＨマウス。
【００９３】
実験的自己免疫性脳脊髄炎の誘発
６〜８週齢のマウスは、脇腹において、６０μｇの結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Ｈ３７ＲａおよびＭ．ｂｕｔｙｉｃｕｍを含有するフロイントアジュバント中で乳化した１ｍｇの凍結乾燥したマウスの脊髄ホモジネート（ＳＣＨ）を０日目および７日目に皮下注射してもよい［Baker et al., J. Neuroimmunol. 1990; 28:261-270］。
【００９４】
動物の重さを量るものとし、以下の基準にしたがって、１１日目以降毎日スコアを記録していってもよい。接種後（p.i.）、約１３日目に、通常、マウスは一晩で１．５ｇ超の体重減少があるだろう。体重の減少は、通常、数日間続く。約１５日目に、臨床兆候が、尾部由来の上行性麻痺に伴って始まった。これのスコアをつけた：
正常な尾部＝０。完全弛緩尾部＝１、これは完全な麻痺した尾部に相当する。尾部は持ち上がらないが、いくらかの緊張を有する場合、例えば尾部が指まわりを屈曲し得る、またはマウスを首の首筋で持ち上げた時に尾部が回転する＝０．５。これは寛解１の典型的なスコアかもしれない。
立ち直り反射障害＝２、これは動物が後方を向いた場合に、立ち直らないことを意味する。マウスがゆっくりと立ち直る場合、スコア＝１．５が得られる。後肢不全麻痺＝３、これは後肢の運動機能に大きな喪失があることに相当する。後肢歩行障害＝２．５。スコア２〜３は、寛解の典型的なスコアになり得る。完全な後肢麻痺＝４、これは両方の後肢が引きずられていることを意味する。脚が実質的には麻痺しているが、軽度の運動がいくらかある、または片方の足が完全に麻痺している＝３．５。瀕死／死亡＝５。前肢が麻痺した場合、動物は安楽死させる。１１日目以降の体重減少の制限を約３５％に設定した［O'Neill et al., Journal of Neuroimmunology, Vol.33, Issue1, 1991, 37-42］。再発＝通常、体重減少に伴う疾患スコアの増加。
【００９５】
データは、日平均臨床スコア±平均の標準誤差（ＳＥＭ）または群の平均最大臨床スコア（群スコア）±ＳＥＭ；臨床疾患を発症した動物の平均最大臨床スコア（ＥＡＥスコア）±ＳＥＭおよび平均発症日±標準偏差（ＳＤ）として提示され得る。群同士の違いは、Ｓｉｇｍａｓｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用するノンパラメトリックなマンホイットニーＵ統計学を用いて評価した。
【００９６】
痙縮の誘発および抑制
実験的アレルギー性／自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、５０〜１００匹のＢｉｏｚｚｉ  ＡＢＨマウスにおいて誘発され得る。これらは、１１日目以降毎日ＥＡＥの発症についてモニタリングし、後肢の痙縮の発症を肉眼で評価した。これは、通常、臨床的発病の３〜４日後に起こり、４〜８か月以内で約５０％の免疫マウスに発症する［Baker et al., Nature 2000, 404:84-87］。このアッセイは、カンナビノイド受容体アゴニストまたはＧＡＢＡ受容体アゴニスト（バクロフェン）に反応性があり、水（経口治療後）、食塩水、イントラリピド（intralipid）、ジメチルスルホキシド／エタノール−ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−リン酸緩衝生理食塩水（１：１：１８）またはＫｌｕｃｅｌＴＭビヒクルには反応しない。
【００９７】
痙縮は、アクティブな麻痺性エピソード（active paralytic episodes）からの寛解の間に、ひずみ計に対して完全屈曲まで後肢を曲げるのに要する力によって評価することができる［Baker et al., Nature 2000, 404:84-87］。肢を２〜３回伸張させ、次いでひずみ計に対して完全屈曲まで徐々に押してもよい。左の後肢次いで右の後肢の測定を、通常、１つの時点につき５回繰り返してもよい。アナログ信号を増幅させ、デジタル化し、WindowsTM下でコンピューター解析するために取り込むことができる。データを解析し、各時点での各肢の平均スコアを計算し、同時に力をニュートンに変換できる。各群は、通常、最低限でも５匹の異なる動物、通常、７〜８匹のマウス／群を含み、各結果は、屈曲力（Ｎ）または個々の肢に対する抵抗の平均±ＳＥＭ（mean ± SEM resistance）を示し、これらは繰り返し行った変動の測定／解析または統計ソフトウェアを使用した対応のあるｔ検定を用いて比較された。
【００９８】
初期評価は、式Ｃ７の化合物の経口投与（２５〜５０ｍｇ／ｋｇ）の後でもよい。痙縮は、ベースライン、治療後１０、３０、６０および９０分で評価できる。ビヒクル、例えばＫｌｕｃｅｌは、このアッセイにおいて活動が不活性である。不活性な用量に至るまでの用量反応が可能である。薬物は、投与後２５〜６０分以内は活性の可能性がある。各用量を直接比較できるようにするため、これらのアッセイを、少なくとも１週間の洗い出し（wash-out）後、同じ動物で行ってもよい。追加の薬物未投与の動物コホート（drug-naive cohorts of animals）で、重要な観察が繰り返され得る。対照薬として、文献のＡＭＰＡアンタゴニストであるＮＢＱＸを投与してもよい（i.p.またはsc）。受容体耐性を評価して薬物を試験するために、痙縮は、ベースライン、３０分、６０分、１２０分および２４時間で測定し、７日目に繰り返してもよい。
【国際調査報告】
2013529622.tif 000017
2013529622.tif 000018