(57)【要約】本発明は、医薬組成物及び避妊方法の分野に関する。本発明は、ドロスピレノンを含む医薬組成物であって、インビトロでのゆっくりとしたドロスピレノン溶解速度及び改善された薬物動態学的プロファイルにより特徴づけられる、前記組成物を提供する。避妊方法及びキットにおける該組成物の使用方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上のパッケージング単位を有する避妊用キットであって、各パッケージング単位が２１〜２８の一日分活性投与量単位を有し且つ、
(a)各一日分活性投与量単位が、少なくとも2mgの量のドロスピレノンを含み、エストロゲンを含まず、且つ、
(b)絶食条件下で経口投与された場合に、１つの一日分活性投与量単位が、
(i)2.2時間〜6時間である平均tmax、及び
(ii)約30 ng/ml未満である平均Cmax、
を有する、ドロスピレノンについての薬物動態学的プロファイルを提供するように適合されている、
前記避妊用キット。
【請求項２】
ドロスピレノンについての該薬物動態学的プロファイルが、少なくとも300ng.h/ml、好ましくは少なくとも350ng.h/ml、であるAUC0h-tlastを有する、請求項１に記載の避妊用キット。
【請求項３】
平均Cmaxが15ng/ml〜30ng/mlである、請求項1又は2に記載の避妊用キット。
【請求項４】
１以上のパッケージング単位を有する避妊用キットであって、各パッケージング単位が２１〜２８の一日分活性投与量単位を有し、且つ、
(a)各一日分活性投与量単位中のドロスピレノン量が少なくとも2mgであり、当該単位がエストロゲンを含まず、且つ、
(b)各一日分活性投与量単位が、
該一日分活性投与量単位がUSP XXIII パドル法に従うインビトロ溶解試験に付されたときに、
(i)該一日分活性投与量単位中に当初に存在する該ドロスピレノンの５０％以下が３０分以内に溶解し、且つ、(ii)該ドロスピレノンの少なくとも５０％が、３時間〜４時間の時間範囲内で溶解する
形でドロスピレノンを含み、
ただし、ドロスピレノンのパーセンテージは、該一日分活性投与量単位中に当初に存在するドロスピレノン量に関するものである、
前記避妊用キット。
【請求項５】
該ドロスピレノンが唯一の避妊成分である、請求項１〜４のいずれか1項に記載の避妊用キット。
【請求項６】
各一日分活性投与量単位中のドロスピレノンの量が、約2.0 mg〜約6.0 mg、好ましくは約3.0 mg〜約4.5 mgである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の避妊用キット。
【請求項７】
前記１以上のパッケージング単位がさらに、医薬的に許容できるプラセボの１〜７の一日分投与量単位を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の避妊用キット。
【請求項８】
各パッケージング単位が、２４の一日分活性投与量単位を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の避妊用キット。
【請求項９】
４つの一日分プラセボ投与量単位をさらに含む、請求項８に記載の避妊用キット。
【請求項１０】
避妊が必要である女性患者の為の避妊方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に定義されたとおりの一日分活性投与量単位を、該女性患者に、連続する21〜28日の期間にわたって投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１１】
以下の２つのフェーズを含む、請求項１０に記載の避妊方法：
第１フェーズにおいて一日分活性投与量単位が、連続する21〜27日の期間にわたって該女性患者に投与される、続いて
第２フェーズにおいて避妊薬が、連続する1〜7日の期間にわたって該女性患者に投与されない。
【請求項１２】
一日分プラセボ投与量単位が、該第２フェーズの間に投与される、請求項１１に記載の避妊方法。
【請求項１３】
該第１のフェーズが、連続する２４日続き、且つ、該第２のフェーズが連続する４日続く、請求項１１又は請求項１２に記載の避妊方法。
【請求項１４】
避妊の必要がある女性患者の為の避妊薬としての使用の為のドロスピレノン含有医薬組成物であって、
(a) 該組成物の一日分活性投与量単位が少なくとも2mgの量のドロスピレノンを含み、エストロゲンを含まず、且つ、
(b) １つの一日分活性投与量単位は、絶食条件下で経口投与された場合に、
(i)2.2時間〜6時間である平均tmax、且つ
(ii)約30 ng/ml未満である平均Cmax、
を有する、ドロスピレノンについての薬物動態学的プロファイルを提供するように適合されている、
前記組成物。
【請求項１５】
避妊の必要がある女性患者の為の避妊薬としての使用の為のドロスピレノン含有医薬組成物であって、
(a)該組成物の一日分活性投与量単位が少なくとも2mgの量のドロスピレノンを含み、エストロゲンを含まず、且つ、
(b)該一日分活性投与量単位は、
該一日分活性投与量単位がUSP  XXIIIパドル法に従うインビトロ溶解試験に付されたときに、
(i)該一日分活性投与量単位中に当初に存在する該ドロスピレノンの50%以下が30分以内に溶解し、且つ、
(ii)該ドロスピレノンの少なくとも50%が3時間〜4時間の時間範囲内において溶解する
形でドロスピレノンを含み、
ただし、ドロスピレノンのパーセンテージは、該一日分活性投与量単位中に当初に存在するドロスピレノン量に関するものである、
前記組成物。
【請求項１６】
該組成物の該一日分投与量単位が、請求項１０〜１３のいずれか１項に定義されたとおりに投与される、請求項１４又は請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、避妊用のキット、組成物、及び方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
合成プロゲストゲンを含み且つエストロゲンを含まないいくつかの避妊薬が市販で入手可能である。「プロゲストゲンのみ避妊薬（progestogen-only  contraceptives）」と呼ばれるこれらの避妊薬は、インプラント、子宮輸送システム、及びピルを包含する。
【０００３】
プロゲストゲンのみピル（ＰＯＰ）は、従来の避妊用組み合わせピルと比較したときに、エストロゲン類の併用投与を回避することの利点を有する。
【０００４】
しかしながら、ＰＯＰは、いくつかの主な欠点を示す。それらの低い避妊信頼性の故に、ＰＯＰは、ピルフリー又はプラセボのインターバル無く、毎日同じ時間に服用される必要がある。
【０００５】
また、無月経又は予定外の出血若しくはスポッティングが起こりうるので、ＰＯＰを服用する女性についての出血パターンは自然月経周期と比較して大きく変化されうる。
【０００６】
それは、それらの潜在的な利益にもかかわらず、ＰＯＰが乏しく用いられること及び、エストロゲンを忍容できない女性に、産後期間にある女性に、及び授乳している女性に通常は用いられることを結果する（Amy,  Tripathi,  2009,  BMJ,  339,  563-568  ;  Mandisk,  2008,  Obstetric  Medicine,  1,78-87）。
【０００７】
ドロスピレノン(CAS: 67392-87-4; 6β,  7β,  15β,  16β-ジメチレン-3-オキソ-17a-プレグン4-エン-21,  17-カルボ-ラクトン)は、天然プロゲステロンの薬理学的プロファイルと非常に密接に関連した薬理学的プロファイルを有する合成プロゲストゲンである。
【０００８】
ドロスピレノン（すなわちＤＲＳＰ）は、アンドロゲン、グルココルチコイド、及びアンチグルココルチコイド活性を欠くが、強力なアンチミネラルコルチコイド特性及びアンチアンドロゲン特性を有する。少なくとも３ｍｇのドロスピレノンの経口一日用量が、２１日の単剤処置周期（single  treatment  cycle）にわたって、排卵を阻害することができることが示された。3 mgドロスピレノン/30 μg エチニルエストラジオールの組み合わせが、低頻度の卵胞成熟により排卵を阻害することによって、合理的な避妊安全性マージンを与える（Rosenbaum  et  al.,  2000,  The  European  Journal  of  Contraception  and  Reproductive  Health  Care,  5,16-24）。
【０００９】
ドロスピレノン（ＤＲＳＰ）は、すなわち、適切なプロゲスチン成分であり、これは従来の合成プロゲストゲンとともに生じる副作用、例えば避妊薬としての使用の為のエストロゲンと組み合された場合の体重増加及び胸の張りなど、を回避しうる。ＤＲＳＰはまた、体液貯留を最小化しそうであり及び代謝及び血管リスクに対する中立的効果を有しそうである（Blode  et  al.,  2000,  The  European  Journal  of  Contraception  and  Reproductive  Health  Care,  5,  256-264;  Sitruk-Ware,  2006,  Human  Reproduction  Update,  12,  169-178）。また、ドロスピレノンが、そのよく確立したアンチアンドロゲン特性の故に、中等度のニキビを処置しうることも報告されている。
【００１０】
避妊成分としてのドロスピレノンは、経口の組み合わせピル、例えばYasmin（商標）(3 mg  DRSP/30μg  エチニルエストラジオール)、Yaz（商標）(3 mg  DRSP/ 20 μg エチニルエストラジオール)、及びYasminelle（商標）(3 mg  DRSP/ 20 μg エチニルエストラジオール)の名称で市販されるものなど、においてだけ利用可能である。これらのピルは、エチニルエストラジオールを含み、これは、ドロスピレノンの排卵抑制効果を増加し並びに避妊及び周期安定性を確保にする為に作用する。
【００１１】
国際特許出願公開第2008031631号パンフレットは、組み合わせ経口避妊薬を記載し、これにおいてドロスピレノンがプロゲステロン的剤（progestative  agent）として用いられ及びエチニルエストラジオールがフィトエストロゲン  ８−プレニルナリンゲニンにより置き換えられている。これらの避妊薬は、８−プレニルナリンゲニンとドロスピレノンとの放出調節製剤からなってよく、これが、概して１２時間〜１６時間の胃腸通過時間の間、該活性成分を連続的に分布させうる。
【００１２】
市販入手可能な避妊薬であるYasmin（商標）、Yaz（商標）、及びYasminelle（商標）は、ドロスピレノンを、微粒子化した形で含み、インビトロでのその迅速な溶解を促進し及びその良い経口バイオアベイラビリティを確保する。それはまたAngeliq（商標）についての場合にもあてはまり、これは、ドロスピレノン及びエストラジオールを組み合わせるホルモン補充医薬である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかしながら、そのような製剤は、経口摂取後のドロスピレノンについての高い血漿濃度ピークにより特徴づけられる。
【００１４】
高いCmaxといくつかの望ましくない副作用との間の相関の故に並びにホルモンレベルが一日一日大きく変動しすぎる場合の乏しい一般的忍容性の故に、高い血漿濃度はドロスピレノンにより処置される患者において好ましくない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
当技術分野において、新規の避妊用キットについての及び新規のドロスピレノン含有医薬組成物についてのニーズがなおある。
【００１６】
本発明は、１以上（１又はそれより多く）のパッケージング単位を有する避妊用キットに関し、ここで各パッケージング単位は、２１〜２８の一日分活性投与量単位を有し且つ、絶食条件下で経口投与された場合に、該キットの１つの一日分活性投与量単位が、以下の特徴：
(i)少なくとも約2.2時間の平均tmax、及び
(ii)約30 ng/ml未満である平均Cmax、
を有するドロスピレノンについての薬物動態学的プロファイルを提供するように適合されている、前記キットに関する。
【００１７】
本発明はまた、１又はそれより多くのパッケージング単位を有する避妊用キットに関し、ここで各パッケージング単位は、２１〜２８の一日分活性投与量単位を有し、且つ、各一日分活性投与量単位がドロスピレノンを、
該一日分活性投与量単位が、インビトロの溶解試験USP XXIII パドル法に付されたときに、
(i)該一日分活性投与量単位中に当初に存在する該ドロスピレノンの５０％以下が３０分以内に溶解し、及び、
(ii)該ドロスピレノンの少なくとも５０％が、３時間〜４時間の時間範囲内で溶解する
形で含み、
ただし、ドロスピレノンのパーセンテージは、該一日分活性投与量単位中に当初に存在するドロスピレノン量に関するものである、
前記キットに関する。
【００１８】
それぞれの一日分活性投与量単位は、エストロゲン無しの、ドロスピレノンを含む医薬組成物からなる。
【００１９】
本発明の他の主題は、避妊薬としての使用の為のドロスピレノンを含む医薬組成物である。
【００２０】
本発明のさらなる主題は、避妊の必要がある女性患者の為の避妊方法である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】粒子サイズ分布を示す図である。図１は、ドロスピレノン（ＤＲＳＰ）バッチ080053についての累積分布曲線（ｃｄｆ、黒ひし形）及び確率密度関数曲線（ｐｄｆ、黒四角）を示す。該分布実験データは、レーザー回折方法により得られた。Ｘ座標：logスケールにおける粒子サイズ（μｍ）。左Ｙ座標：パーセンテージにおける累積分布。右Ｙ座標：確率密度関数。
【図２】インビトロ溶解プロファイルを示す図である。図２は、実施例１において記載されたとおりのDRSPバッチ080053から得られたタブレット（A-3mg）についてのインビトロ溶解プロファイル（本発明、曲線n°2）、及び、比較のタブレット（すなわちYasminelle（商標）(曲線n°4)、タブレットCO1-3mg (曲線n°3)及びタブレットCO2-3mg (曲線n°1)）についてのインビトロ溶解プロファイルを示す。各タブレットは、３ｍｇのＤＲＳＰを含む。該インビトロ溶解プロファイルは、実施例２に記載されたとおりのUSP  XXIIIパドル法により決定された。Ｘ座標：時間（時）、Ｙ座標：試験されたタブレットに含まれるＤＲＳＰの当初量に関するＤＲＳＰの平均溶解パーセンテージ。
【図３ａ】平均ドロスピレノン血清濃度対時間の曲線を示す図である。図３ａは、参照製品すなわちYasminelle（商標）（空の四角）のシングルタブレットの経口投与後又は実施例１において記載されたとおりのDRSPバッチ080053から得られたシングルタブレット（試験製品、黒い四角）の経口投与後に得られたＤＲＳＰ血漿平均濃度対時間の曲線を示す。両方の場合において、ＤＲＳＰ投与量は３ｍｇであった。これらの臨床データは、実施例３のパート１において記載されたとおりに、１４の健康な女性ボランティアに対して行なわれた、単一施設の、オープンの、ランダム化された、単回投与、２期クロスオーバー臨床試験の間に得られた。各ボランティアは、無作為の様式で、常に絶食条件下で、２のシングルオケージョンでの該試験製品の１タブレット又はYasminelle（商標）の１タブレットの経口単回投与を受けた。研究期間は、７日の真のウォッシュアウトフェーズにより分けられた。各研究において、ＤＲＳＰ血漿濃度をアッセイする為に、血液試料が、該タブレットの投与前（投与前、時間０）、及び、投与後0:30,  1:00,  1:30,  2:00,  3:00,  4:00,  5:00,  6:00,  8:00,  12:00,  24:00,  48:00及び72:00時間で集められた。Ｘ座標：タブレットの経口投与後の時間（時）。Ｙ座標：ｎｇ／ｍｌにおけるＤＲＳＰの平均血漿濃度（算術平均）。
【図３ｂ】平均ドロスピレノン血清濃度対時間の曲線を示す図である。図３ｂは、絶食条件下で、参照製品すなわちYasminelle（商標）のシングルタブレット（空の四角）の経口投与後又は１つのタブレットCO1-3mg（黒いひし形）の経口投与後又はシングルタブレットCO2-3mg（黒い四角）の経口投与後に得られたＤＲＳＰ血漿平均濃度対時間の曲線を示す（実施例３、パート２参照）。Ｘ座標：タブレットの経口投与後の時間（時）。Ｙ座標：ｎｇ／ｍｌにおけるＤＲＳＰの平均血漿濃度（算術平均）。
【図４ａ】実施例３に記載された臨床試験からの薬物動態学的結果に基づくシミュレーションを示す図である。
【図４ｂ】実施例３に記載された臨床試験からの薬物動態学的結果に基づくシミュレーションを示す図である。図４ａ及び図４ｂは、(i)Yasminelle（商標）の１つのタブレットの経口投与(比較例、黒い四角)及び(ii)実施例１に記載されたとおりの１つのタブレットの経口投与(A-3mg、本発明、空の三角)について得られた実験的ＤＲＳＰ血しょう平均濃度対時間の曲線を示す。Yasminelle（商標）タブレット及びタブレットA-3mgの両方が3 mgのDRSPを含む。図４ａ及び４ｂはまた、実施例１において記載されたものと同様であるが4 mgのDRSPを含むタブレット(タブレットA-4mg)の経口投与について得られた、予測された平均ＤＲＳＰ血しょう濃度対時間の曲線（本発明、空のひし形）も示す。そのような曲線は、実施例３、パート１、において記載された臨床試験において得られた実験的薬物動態学的データから推定された。Ｘ座標：タブレットの経口投与後の時間（時間における）。Ｙ座標：ｎｇ／ｍｌにおけるＤＲＳＰの平均血しょう濃度。
【図４ｃ】図４ｃは、実施例３に記載された臨床試験からの薬物動態学的結果に基づくシミュレーションを示す図である。図４ｃは、２４時間毎のYasminelle（商標）(曲線n°1)の１タブレット、１タブレットのA-3mgのもの(曲線n°3)、及び１タブレットのA-4mgのもの (曲線n°2)の繰り返し投与から結果する平均血しょうＤＲＳＰ濃度対時間曲線を示す。これらの曲線は、実施例３において記載された臨床試験において得られた実験的薬物動態学的データの推定により得られた。Ｘ座標：第一のタブレットの経口投与後の時間（時間における）。Ｙ座標：ｎｇ／ｍｌにおける、ＤＲＳＰの平均血しょう濃度。
【図５ａ】４ｍｇのＤＲＳＰを含むタブレット(B-4mg)についての、インビトロ溶解プロファイル及び平均ドロスピレノン血清濃度対時間曲線を示す図である。図５ａは、実施例５において記載されたとおりのＤＲＳＰバッチN° PR100003から得られたタブレットについての平均インビトロ溶解プロファイルを示す。該タブレットは、4mgのDRSPを含む。Ｘ座標：時間（時）、Ｙ座標：試験されたタブレット中に含まれるＤＲＳＰの当初量に関するＤＲＳＰの平均溶解パーセンテージ。
【図５ｂ】４ｍｇのＤＲＳＰを含むタブレット(B-4mg)についての、インビトロ溶解プロファイル及び平均ドロスピレノン血清濃度対時間曲線を示す図である。図５ｂは、絶食条件下における、参照製品、すなわちYasminelle（商標）、の１つのタブレットの経口投与後（空の四角）又は１つのタブレットB-4mgの経口投与後（黒い四角）に得られたＤＲＳＰ血しょう平均濃度対時間曲線を示す。Ｘ座標：タブレットの経口投与後の時間（時）。Ｙ座標：ｎｇ／ｍｌにおけるＤＲＳＰの平均血しょう濃度。
【図６ａ】処置期間及びフォローアップ期間の間の患者におけるプロゲステロン及びエストラジオールの個々の血しょうレベルを示す図である。図６ａ及び６ｂは、本発明に従う避妊用組成物の避妊効率を説明することを目的とるす臨床試験の結果を示す。該臨床試験の方法論が実施例４に記載されている。簡潔に言うと、該処置期間は、２つの処置サイクルを含み、当該サイクルにおいて対象は、所定の時間に、各処置サイクルの１日目から２４日目に４ｍｇＤＲＳＰ（タブレットB-4mg）の１ピルを飲み、そして、２５日目から２８日目に１つのプラセボタブレットを飲んだ。第２のサイクルの５日目及び１３日目に、該ピル摂取が２４時間遅らされた（すなわち、５日目及び１３日目にピルは飲まれておらず、且つ、２つのピルが６日目及び１４日目にそれぞれ飲まれた）。完全な研究は、５６日の処置期間及び２８日の処置後フォローアップ期間からなった。ピルは、タブレットB-4mgに対応する。図６ａは、該処置期間及び該フォローアップ期間の間のプロゲステロンの個々の血しょうレベルの変化を示す。Ｘ座標：第１のピル摂取後の時間（日）。Ｙ座標：ｎｇ／ｍｌにおけるプロゲステロンレベル。
【図６ｂ】処置期間及びフォローアップ期間の間の患者におけるプロゲステロン及びエストラジオールの個々の血しょうレベルを示す図である。図６ｂは、該処置期間及び該フォローアップ期間の間のエストラジオールの個々の血しょうレベルの変化を示す。Ｘ座標：第１のピルの摂取後の時間（日）。Ｙ座標：ｐｇ／ｍｌにおけるエストラジオールレベル。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、複数の活性一日分投与量単位を含む避妊用キットに関する。各一日分投与量単位は、ドロスピレノンを含む医薬組成物からなる。好ましい実施態様において、該医薬組成物はドロスピレノンを含み、エストロゲンを含まない。言い換えると、該避妊用キットは、好ましくは、プロゲストゲンのみの避妊用キットである。
【００２３】
ドロスピレノンは、該医薬組成物内に存在する唯一の避妊用剤でありうる。
【００２４】
該一日分活性投与量単位は、連続した２１〜２８日の期間にわたって、妊娠可能年齢の女性に毎日投与された場合に、妊娠を防ぐことができる。
【００２５】
該避妊用キットに含まれる一日分活性投与量単位の数は、該避妊用キットが用いられることが意図される避妊方法によって変わってよい。
【００２６】
本発明の避妊用キットを十分に明確且つ完全な様式で開示する為に、(i)該キットの該一日分活性投与量単位の医薬組成物及び(ii)該キットが用いられる避妊方法が、本明細書以下の1章及び2章において十分に記載される。3章において、本発明の避妊用キットの特定の実施態様も記載される。
【００２７】
１．医薬組成物
【００２８】
市販入手可能なドロスピレノン含有避妊用ピルは、エチニル−エストラジオール及びマイクロナイズドされたドロスピレノンの両方を含む。欧州特許出願公開第1214076号明細書によると、該マイクロナイズドされた形のドロスピレノンは、その迅速なインビトロ溶解を促進する。この迅速なインビトロ溶解は、経口経路を介した良いバイオアベイラビリティを得る為の必要条件であると主張されている。ドロスピレノンのインビトロでの該迅速な溶解速度は、ＤＲＳＰの迅速なインビボ吸収に相関すると評価され、これは胃又は腸の環境によるその分解を回避する。
【００２９】
いくつかの他の特許及び特許出願、例えば国際公開第2006128907号パンフレット又は国際公開第2009138224号パンフレットなど、はインビトロでのドロスピレノンの迅速な溶解を示すドロスピレノン組成物を記載する。
【００３０】
したがって、国際出願第2006128907号は、界面活性剤が、10 000 cm2/gより低い比表面積を有するマイクロナイズドされていないドロスピレノンの溶解速度を増大しうることを教示する。国際出願第2009138224号パンフレットは、ドロスピレノンの溶解速度が、ドロスピレノンを適切なキャリアと一緒に粉砕して非晶質状態のドロスピレノンを得ることによって、有意に改善されうることを記載する。
【００３１】
欧州特許出願公開第1214076号明細書において言及されるとおり、ドロスピレノンのインビトロでの迅速な溶解は、一般に、組成物がインビトロ溶解アッセイ、例えばUSP  XXIII  パドル法（Paddle  Method）IIなど、に付されたときに、該ドロスピレノンの少なくとも７０％が３０分以内に溶解することを意味する。
【００３２】
驚くべきことに、本出願人は、この先入観に反し、そして、インビボ薬物動態学的アッセイを通じて、ドロスピレノンのインビトロでの迅速な溶解が、良い経口バイオアベイラビリティを得るために要求されないことを示した。この点において、本出願人は、インビトロでのドロスピレノンの低い溶解速度を有し、且つ、女性の患者に経口投与されたときに、Yasminelle（商標）と比較して同様の平均ＡＵＣ値（Area  Under  the  Curve）を示すドロスピレノン含有組成物を思いついた。
【００３３】
さらに、本出願人は、Yasminelle（商標）と比較したときに、ドロスピレノンについての遅らされた平均tmax値に関連付けられる有意に減少した平均Cmax値（最大血しょう濃度）も示すＤＲＳＰ含有組成物をなんとか思いついた。
【００３４】
ＤＲＳＰのCmaxの減少は、副作用、特にはカリウムの血漿レベルに関連付けられるもの、を減少し又は回避することによってＤＲＳＰ含有組成物の忍容性を改善しうる。
【００３５】
ドロスピレノンは、アンチミネラルコルチコイド特性を有し、これは、カリウム分泌の増加をもたらし、及び、カリウム血漿レベルの増加ももたらす。ドロスピレノンのCmaxは、ドロスピレノン投与後に放出されるカリウムのCmaxに関連すると示唆されている。ドロスピレノン投与後のカリウム血漿濃度のそのような増加は、高カリウム血症をもたらしうるものであり、これは、種々の疾患、例えばめまい、動悸、筋力低下、及び、不整脈さえなどを引き起こすと知られている。
【００３６】
経口投与された場合に、本発明に従う該ＤＲＳＰ含有組成物は、ドロスピレノンについての減少した血漿Cmaxを誘発する。ＤＲＳＰについての減少したCmaxは、血漿中のカリウムの放出を減少すると予測される。その結果、本発明に従う組成物の場合、ドロスピレノンについての忍容性が、特には、高カリウム血症にかかりやすい女性について、腎臓、肝臓、又は副腎の疾患を患う女性について、及び、慢性状態についての高カリウム血症の素因となる薬による毎日の長期間処置を受ける女性について改善されうる。高カリウム血症の素因となる薬は、非ステロイド系抗炎症薬剤、カリウム保持性利尿薬、カリウム補充、アンジオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、及びヘパリンを包含するが、これらに限定されない。
【００３７】
結果として、本発明に従う該ＤＲＳＰ含有組成物は、ＤＲＳＰについての平均Cmax値が、ドロスピレノンについての忍容性を改善する為に管理されるべき任意の経口医薬を調製するのに特に適切でありうる。例えば、本発明に従う組成物は、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）医薬を調製する為に用いられうる。
【００３８】
本発明のＤＲＳＰ含有組成物は減少したCmaxと遅らされたtmax及び避妊効果を提供するのに十分なAUC0h-tlastを兼ね備えているので、該組成物は、プロゲストゲンのみピルにおける使用にとって適切でありうる。
【００３９】
実施例５、パート３において説明されるとおり、本出願人は、本発明に従う組成物が、女性患者に毎日投与された場合に効率的な且つ安定な避妊用ドロスピレノン血中レベルを提供する。すなわち、避妊及びサイクル安定性を確保するためのエストロゲンの一緒の投与が要求されない。
【００４０】
該平均Cmax値が有意に減少されるので、本発明の避妊用組成物は、ドロスピレノンのより安定な血漿濃度、すなわち２の連続した投与の間の低い変動を有するＤＲＳＰ血漿濃度、を提供する。そのような特徴が、予定外のスポッティング及び出血の発生をさらに減少しえ、及び、すなわち、従来のＰＯＰと比較したときに、出血プロファイルを有意に改善しうる。
【００４１】
実施例５に記載されたとおり、本出願人は、避妊の投薬計画においてプラセボ期間が導入され及びいくつかの一日分のピルが投与され損ねた場合であっても、該組成物が避妊的なままであることも示した。すなわち、該組成物は、他のプロゲストゲンのみピルよりも、高い避妊信頼性を示すと推測され、望まれない妊娠のリスクを冒すことなく、患者が処置にややより服用順守的でなくなることを許す。
【００４２】
また、本発明の避妊組成物（これはエストロゲンを含まない）は、エストロゲンに関連付けられる副作用を誘発することなく、特には心血管系イベントのリスクを増大すること無く、併用経口ピルと同程度に有効であることが推測される。
【００４３】
すなわち、本発明のいくつかの実施態様において、該医薬組成物は、経口避妊薬として用いられることに適している。いくつかの他の特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、プロゲストゲンのみピルとして用いられる。
【００４４】
本明細書内において用いられるときに、「プロゲストゲンのみ避妊薬（progestogen-only  contraceptive）」又は「プロゲストゲンのみピル（progestogen-only  pill）」は、唯一の避妊用剤としてプロゲストゲン類を含み且つエストロゲンを含まないピル又は避妊薬を意味する。
【００４５】
本明細書内において用いられるときに、「ドロスピレノンについての改善された薬物動態学的プロファイルを有する組成物」によって、該ドロスピレノン含有組成物の１つの一日分投与量単位の経口投与が、Yasminelle（商標）の１つの一日分投与量単位の投与と比較したときに、遅らされた平均tmax及び減少した平均Cmaxにより特徴づけられる、ドロスピレノンについての薬物動態学的プロファイルを提供することが意味される。
【００４６】
Yasminelle（商標）の薬物動態学的プロファイルが上記実施例３において記載される。
【００４７】
いくつかの局面において、本発明はＤＲＳＰ含有医薬組成物であって、経口投与されたときに、当該組成物の一日分単回投与量単位が、Yasminelle（商標）の単回投与量単位の経口投与後に得られる平均Cmaxの85%未満である平均Cmaxを有する、ＤＲＳＰについての薬物動態学的プロファイルを提供するように適合されていることにおいて特徴づけられる、前記組成物を提供する。
【００４８】
本発明に従うＤＲＳＰ含有医薬組成物は、経口投与された場合に、当該組成物の１つの一日分投与量単位が、Yasminelle（商標）の１つの投与単位の経口投与後に得られる平均tmaxの少なくとも150%である平均tmaxを有するＤＲＳＰについての薬物動態学的プロファイルを提供するように適合されていることにおいて、さらに特徴づけられうる。
【００４９】
該組成物の単回投与単位の投与が、ドロスピレノンの投与によって求められる医薬的効果又は生物学的効果を生成する為に十分である平均AUC0h-tlastを提供することは言うまでもない。
【００５０】
本発明の組成物が避妊薬として用いられるときに、該組成物の１つの一日分投与量単位の投与に際して得られる平均AUC0h-tlastが、Yasminelle（商標）の場合に得られる平均AUC0h-tlastの少なくとも70%であることがさらに要求されうる。
【００５１】
言い換えると、本発明のいくつかの局面において、本発明に従う医薬組成物の一日分投与量単位は、経口投与された場合に、該一日分投与量単位が以下の特徴を有する薬物動態学的プロファイルを提供するように適合されている物理的及び／又は化学的特徴の組み合わせを有する：
(i) Yasminelle（商標）の１つの投与単位の経口投与後に得られる平均Cmaxの85%より多くない平均Cmax、及び
(ii) Yasminelle（商標）の１つの投与単位の経口投与後に得られる平均tmaxの少なくとも150%である平均tmax、
及び、任意的に、Yasminelle（商標）の１つの投与単位の経口投与後に得られる平均AUC0h-tlastの少なくとも70%である平均AUC0h-tlast。
【００５２】
いくつかの実施態様において、該平均AUC0h-tlastは、Yasminelle（商標）の１つの投与単位の経口投与後に得られる平均AUC0h-tlastの少なくとも85%である。
【００５３】
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物は、全ての上述の薬物動態学的特徴を示す。
【００５４】
該AUC0h-tlast、該Cmax、及び該tmaxは、ドロスピレノン血しょう濃度対時間曲線に基づき決定される。
【００５５】
本発明に従い、或るドロスピレノン含有組成物について、ドロスピレノン血しょう濃度対時間曲線は、該ドロスピレノン含有組成物の１つの一日分投与量単位の単回経口摂取後の約７２時間の期間にわたって血しょうドロスピレノン濃度を追跡することにより決定されうる。
【００５６】
該ドロスピレノン含有組成物の単回経口投与は、好ましくは、絶食条件において、すなわち食物と一緒でなく且つ食事時間の近くでなく（すなわち、一般的には、食事後約6時間〜10時間）、実施される。というのも、食物摂取は、胃腸管内でのドロスピレノンの吸収速度を修正しうるからである。
【００５７】
tmax値及びCmax値はそれぞれ、関心のあるDRSP含有組成物の１つの一日分投与量単位の経口投与後の最大のDRSP血しょう濃度及びそれに達する時間をいう。
【００５８】
言い換えると、tmax及びCmaxは、関心のある該組成物の１つの一日分投与量単位の経口摂取後に観察されるドロスピレノン血しょう濃度ピークの特徴をいう。
【００５９】
該AUC0h-tlastは、期間[0h〜tlast]にわたるドロスピレノン血しょう濃度対時間の積分により得られる面積に対応し、点「0h」は関心のある組成物の１つの一日分投与量単位の経口摂取を言い、及び、点「tlast」はDRSPの血しょう濃度が定量化可能である最後のときをいう。
【００６０】
DRSP血しょう濃度は、先行技術の周知方法により決定されうる。例えば、適切な定量方法は、ヒト血しょうからのDRSPの抽出及び、次に、タンデム質量分析と組み合わされた液体クロマトグラフィーを用いたその定量化を含む。
【００６１】
好ましい実施態様において、当技術分野の当業者は、Kirk  et  al  (Rapid  Communication  in  Mass  Spectrometry,  2006;20:1247-1252)により記載された分析方法を適合しうる。そのような方法は、Girard  Pヒドラジン溶液によってドロスピレノンを誘導体化して、次のMS分析の間のDRSPの応答を増加する工程を含む。この方法は一般に、約0.25〜約100 ng/mlの濃度範囲にわたってヒトEDTA血しょう中のDRSPを定量するのに適している。
【００６２】
本明細書内において用いられるときに、平均AUC0h-tlast、平均Cmax、及び平均tmaxは、ドロスピレノン含有組成物の一つの一日分投与量単位の１回の経口投与に付された妊娠可能年齢の健康な女性ボランティアの群について得られた個々の薬物動態学的データから決定された算術平均値をいう。
【００６３】
該健康な女性ボランティアの群は、統計的に信頼できる薬物動態学的結果を与えるのに十分な女性を含みうる。好ましくは、該群は、少なくとも１０人の妊娠可能年齢の健康な女性を含む。
【００６４】
本明細書内において用いられるときに、妊娠可能年齢の健康な女性は、１８〜４０歳の、正常体重を有し且つ健康問題を有さない、特には代謝疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、又は婦人科疾患を有さない、閉経前のコーカサス系の女性をいう。「正常体重」は、18〜29 kg/m2のボディ・マス・インデックス（BMI）をいう。
【００６５】
好ましくは、そのようなボランティアは、関心のある薬物動態学的パラメータを決定するための試験の前３か月以内にいかなるホルモン含有組成物も摂取しない。
【００６６】
Yasminelle（商標）についての及び本発明に従うドロスピレノン含有組成物についての平均のCmax、tmax、及びAUC0h-tlastは同じ女性患者群について決定される。Yasminelle（商標）の１つの一日分投与量単位の投与及び本発明に従うＤＲＳＰ含有組成物の１つの一日分投与量単位の投与の間に、該女性ボランティアは、少なくとも７日のウォッシュアウト期間に付されうる。
【００６７】
DRSPについての平均Cmax、平均tmax、及び平均AUC0h-tlastは、先行技術の周知の統計的方法によって、未加工の個々の薬物動態学的データから決定されうる。
【００６８】
例えば、上記で掲げられたすべてのエンドポイントは、モデル独立的様式で決定されうる。実際に測定された最高濃度及び任意の或るボランティアにおける各投与後にそれが記録された時間が、プログラムNC_PKP.sasのアルゴリズムに従い、それぞれCmax及びtmaxとみなされうる。
【００６９】
本発明の該DRSP含有組成物の一日分投与量単位は、少なくとも2 mgのドロスピレノンを含む。
【００７０】
3 mg〜4.5 mgのDRSPの１日分の量が、本発明の組成物が避妊薬として用いられるときに、好まれうる。
【００７１】
本明細書内において用いられるときに、Yasminelle（商標）は、Bayer/Scheringにより市販される併用経口ピルである。Yasminelle（商標）の一日分投与量単位は、3 mgのマイクロナイズされたドロスピレノン及び、20 μgのエチニルエストラジオールに対応する量のエチニルエストラジオールベータデクスクラスレートを含むコーティングされたタブレットである。該タブレットはさらに、主な添加剤としてラクトースモノハイドレート、トウモロコシデンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。該タブレットのコーティングは、ヒプロメロース、タルク、チタンオキシド、及び酸化鉄赤を含む。
【００７２】
本明細書内において用いられるときに、Yasminelle（商標）（フランスにおいてJasminelle（商標）の名称下で販売される）は、CIS番号(Code  d’Identification  de  Specialite) 65052799に関連付けられ及び２００９年９月１７日に修正されたFrench  Marketing  Authorizationによりカバーされた医薬製品をいう。
【００７３】
好ましい実施態様において、該薬物動態学的パラメータ（すなわちCmax、tmax及びAUC0h-tlast）は、関心のあるDRSP含有組成物の１つの単位投与量の最初の経口投与後に決定され、該最初の経口投与は絶食条件において起こる。
【００７４】
より一般的な局面において、本発明は、DRSP含有医薬組成物を提供し、該組成物は、経口投与された場合に、該組成物の１つの一日分投与量単位が、約30 ng/ml未満である平均Cmaxを有する、ＤＲＳＰについての薬物動態学的プロファイルを提供するように適合されていることにおいて特徴づけられる。該DRSP含有医薬組成物はさらに、経口投与された場合に、該組成物の１つの一日分投与量単位が、少なくとも約2.2 時間である平均ｔmaxを有する、ＤＲＳＰについての薬物動態学的プロファイルを提供するように適合されていることにおいて特徴づけられうる。
【００７５】
該組成物の１つの投与量単位の投与が、ドロスピレノンの投与により求められる医薬的又は生物学的効果を生成するために十分である平均AUC0h-tlastを提供することをいうまでもない。
【００７６】
本発明の組成物が避妊薬として用いられる場合、該組成物の１つの一日分投与量単位の投与の際に得られる平均AUC0h-tlastが少なくとも約300 ng*ml/hであることがさらに要求されうる。
【００７７】
言い換えると、いくつかの実施態様において、本発明従う医薬組成物の一日分投与量単位は、経口投与されたときに、該一日分投与量単位が、以下の特徴を有する薬物動態学的プロファイルを提供するように適合されている物理的特徴及び／又は化学的特徴の組み合わせを有する：
(i)約30 ng/ml未満である平均Cmax
(ii)少なくとも約2.2 時間の平均tmax
及び、任意的に、少なくとも約300 ng*h/mlの平均AUC0h-tlast。
【００７８】
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物は、上記言及された薬物動態学的特徴の全てを示す。
【００７９】
本明細書内において用いられるときに、「特定の値」の前の語「約」は、「該特定の値マイナス該特定の値の１０％」〜「該特定の値プラス該特定の値の１０％」の範囲を定義する。例えば、「約５０」は、４５〜５５の範囲を定義する。
【００８０】
少なくとも約300 ng*h/mLの平均AUC0h-tlastは、少なくとも約310 ng*h/mL、少なくとも約320ng*h/mL、少なくとも約330 ng*h/mL、少なくとも約340 ng*h/mL、少なくとも約350 ng*h/mL、少なくとも約360 ng*h/mL、少なくとも約370 ng*h/mL、少なくとも約380 ng*h/mL、少なくとも約390 ng*h/mL、少なくとも約400 ng*h/mL、少なくとも約410 ng*h/mL、少なくとも約420 ng*h/mL、少なくとも約430 ng*h/mL、の平均AUC0h-tlastを包含する。
【００８１】
いくつかの実施態様において、該平均AUC0h-tlastは、少なくとも約350 ng*h/mlである。
【００８２】
少なくとも約2.2時間の平均tmaxは、少なくとも約2.5時間、少なくとも3.0時間、少なくとも約3.5時間、少なくとも4時間の平均tmaxを包含する。
【００８３】
好ましい実施態様において、DRSPのバイオアベイラビリティを有意に損なわないために、平均tmaxは６時間を超えない。すなわち、平均tmaxは、好ましくは2.2時間〜6時間である。
【００８４】
いくつかの実施態様において、3.0時間〜4.0時間のtmaxが好ましい。
【００８５】
約30 ng/ml未満の平均Cmaxは、約28 ng/ml未満、約26 ng/ml未満、約24 ng/ml未満、約22 ng/ml未満、約20 ng/ml未満、約19 ng/ml未満、約18 ng/ml未満、約17 ng/ml未満、約16 ng/ml未満、約15 ng/ml未満、約14 ng/ml未満のCmaxを包含する。
【００８６】
いくつかの実施態様において、平均Cmaxは、15 ng/ml〜30 ng/mlである。
【００８７】
他の実施態様において、平均Cmaxは、15 ng/ml〜26 ng/mlである。
【００８８】
いくつかの実施態様において、本発明に従う医薬組成物の一日分投与量単位は、該一日分投与量単位が絶食条件下で投与された場合に、以下の特徴を有する薬物動態学的プロファイルを提供するように適合される：
(i)15 ng/ml〜30 ng/mlの平均Cmax、
(ii)2.2時間〜6時間の平均tmax、及び
(iii)任意的に、少なくとも約300 ng*h/mlの平均AUC0h-tlast。
【００８９】
好ましい実施態様において、該薬物動態学的パラメータ（すなわちCmax、tmax、及び AUC0h-tlast）は、関心のあるDRSP含有組成物の１つの単位投与量の最初の経口投与後に決定され、該最初の投与は絶食条件において起こる。
【００９０】
本発明の医薬組成物は特には、避妊薬として、特にはプロゲストゲンのみ避妊薬として用いられるのに適している。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、DRSP忍容性の改善を求められうる任意の他の医薬を調製するためにも用いられうる。
【００９２】
そのような医薬は、HRT医薬を包含し、これに限定されない。
【００９３】
いかなる理論によってとらわれることを望まないで、本出願人らは、ドロスピレノンのインビトロ溶解速度が、そのインビボ薬物動態学的プロファイルに関連すると考える。
【００９４】
上記で十分に説明されたとおりのドロスピレノンについての薬物動態学的プロファイルを示す組成物は、該組成物中に当初に存在するドロスピレノンの５０％以下が３０分以内に溶解するように、ドロスピレノンのゆっくりとしたインビトロ溶解速度を示しうる。
【００９５】
一つの局面において、本発明は、インビトロでのドロスピレノンのゆっくりとした溶解速度により特徴づけられるドロスピレノンを含む医薬組成物を提供する。
【００９６】
本明細書内において用いられるときに、「インビトロでのドロスピレノンのゆっくりとした溶解速度」によって、ドロスピレノンの放出が、該組成物が溶解試験に付されたときに、該組成物中に当初に存在するドロスピレノンの５０％以下が３０分以内に溶解されるようなものであることが意味される。
【００９７】
本明細書内において意図されるときに、該ドロスピレノンの５０％以下は、該避妊用組成物中に当初に存在する該ドロスピレノンの45%以下、40%以下、35%以下、30%以下、25%以下、20%以下、15%以下、10%以下を包含する。
【００９８】
いくつかの実施態様において、該組成物中に当初に存在する該ドロスピレノンの40%以下が、３０分以内に溶解する。
【００９９】
本明細書内において用いられるときに、ドロスピレノンのパーセンテージは、該避妊用組成物に当初に存在するドロスピレノンの量に関する。
【０１００】
ドロスピレノンのインビトロ溶解速度は、先行文献において記載された周知方法のいずれかにより評価されうる。
【０１０１】
ドロスピレノンのインビトロ溶解速度は、好ましくは、USP XXIIIパドル法により評価される。簡潔に言うと、試験されるべきドロスピレノンを含む避妊用組成物からなるタブレットが、37°C (± 0.5°C)の900 mLの水中に置かれる。該溶解試験は、50 rpmの撹拌速度でUSP溶解試験装置２を用いて実施される。
【０１０２】
本発明のいくつかの実施態様において、該医薬組成物は避妊用組成物である。
【０１０３】
本明細書内において用いられるときに、「避妊用組成物」によって、連続した21〜28日の期間にわたって女性患者に有効量で毎日投与された場合に、妊娠を防ぎうる組成物が意味される。該避妊用組成物は、種々の生物学的効果によって妊娠が起こることを防ぎうる。例えば、該妊娠は、排卵の阻害により、頸管粘液の濃厚化（これは精子の生存能力及び侵入を減少する）により、及び／又は、胚着床を防ぐことにより、防がれうる。
【０１０４】
語「ドロスピレノン」は、ドロスピレノンそれ自体、すなわちCAS登録番号67392-87-4によって同定される化学的実体、ドロスピレノンの溶媒和物、及びドロスピレノンの誘導体又はプロドラッグをいう。
【０１０５】
ドロスピレノンは、先行文献、例えば米国特許第 4129564号明細書、国際公開第9806738号パンフレット、欧州特許出願公開第11746101号明細書、又は国際公開第2006061309号パンフレットなど、において記載された周知方法により調製されうる。国際公開第2006061309号パンフレットにおいて記載された方法が、ドロスピレノンを調製する為に特に適しうる。
【０１０６】
ドロスピレノンを調製する為の方法は、適正製造基準（GMP）要件を満たすように実施されうることは言うまでもない。
【０１０７】
ドロスピレノンの良いバイオアベイラビリティを確保する為に、該避妊用組成物に当初に含まれるドロスピレノンのかなりの量が、合理的な時間範囲内に放出される必要がある。
【０１０８】
本出願人は、ドロスピレノンの良いバイオアベイラビリティが、該組成物中に当初に存在するドロスピレノンの少なくとも50%が3時間〜4時間の時間範囲で溶解するようなドロスピレノンのインビトロ溶解速度を有するドロスピレノン含有組成物の場合に達成されることを示した。
【０１０９】
従って、本発明の対象は、ドロスピレノンを含む避妊用組成物であって、該ドロスピレノンのインビトロ溶解速度が、該ドロスピレノンの５０％以下が３０分以内に溶解し且つ該ドロスピレノンの少なくとも５０％が３時間〜４時間の時間範囲内に溶解するような前記組成物である。
【０１１０】
3時間〜4時間の時間範囲は、3,25時間〜3,5時間、〜 3,75時間、〜4時間の時間範囲を含む。
【０１１１】
該ドロスピレノンの少なくとも50%は、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、 80%、85%、少なくとも88%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.5%を含む。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、当初に存在するDRSPの少なくとも60%が、3時間〜4時間の時間範囲で溶解する。
【０１１３】
いくつかの他の実施態様において、該避妊用組成物はさらに、該ドロスピレノンの少なくとも70 %が6時間内に溶解することにおいて特徴づけられる。
【０１１４】
本出願人は、DRSPの比表面積が、ドロスピレノンの該インビトロ溶解速度及びそのインビボ薬物動態学的プロファイルに対する直接の影響を有することを示した。
【０１１５】
本発明の該DRSP含有組成物を得るための一つの手法は、適切な比表面積を有する粒子形態にあるドロスピレノンを使用することである。
【０１１６】
ドロスピレノンは、マイクロナイズドされていない粒子形態で本発明の医薬組成物中に存在しうる。
【０１１７】
また、約2000 cm2/g〜約8500 cm2/gの比表面積を有する粒子形態にあるドロスピレノンが、本発明の避妊用組成物を得るために適しうることも示された。該比表面積は、BET方法（気体吸着方法）を用いて実験的に決定されうる。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、本発明の避妊用組成物は、約2000 cm2/g〜約8500 cm2/gの比表面積を有する粒子形態にあるドロスピレノンを含む。
【０１１９】
そのような比表面積範囲は、約2000 cm2/g、2500 cm2/g、3000 cm2/g、3500 cm2/g、4000 cm2/g、4500 cm2/g、5000 cm2/g、5500 cm2/g、6000 cm2/g、6100 cm2/g、6200 cm2/g、6300 cm2/g、6400 cm2/g、6500 cm2/g、6600 cm2/g、6700 cm2/g、6800 cm2/g、6900 cm2/g、7000 cm2/g、7500 cm2/g、8000 cm2/g、及び8500 cm2/gの値を含むものである。
【０１２０】
粒子サイズ分布に関して、200μｍより大きい直径を有するドロスピレノン粒子は、該インビトロ溶解速度、及び、すなわち、該インビボバイオアベイラビリティを劇的に損なわないようにする為に回避されるべきである。というのもそのような粒子は溶解性が乏しいからである。
【０１２１】
ドロスピレノンは、好ましくは、70 μm未満のd50を有しうる。好ましい実施態様において、該ドロスピレノン粒子のd50は10 μm〜60 μmである。
【０１２２】
約10 μm〜約60 μmのd50範囲は、10 μmの、15 μmの、20 μmの、25μmの、30μmの、35μmの、40 μmの、45 μmの、 50 μmの、55μmの、及び60 μmのd50を含む。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、本発明に従う組成物中に存在する該ドロスピレノンの粒子サイズ分布は、
(i)約100 μm未満のd90粒子サイズ、及び／又は
(ii)約10 μm〜約60 μmのd50粒子サイズ、及び／又は
(iii)約3 μmより大きいd10粒子サイズ
により特徴づけられる。
【０１２４】
いくつかの他の実施態様において、ドロスピレノン粒子のd50は、約10 μm〜約30 μmである。そのような実施態様において、本発明に従う組成物中に存在する該ドロスピレノンの粒子サイズ分布は、以下の特徴の少なくとも一つにより特徴づけられる：
(i)約100 μm未満のd90粒子サイズ、
(ii)約10 μm〜約30 μmのd50粒子サイズ、及び
(iii)約3 μmより大きいd10粒子サイズ。
【０１２５】
本明細書内において用いられるときに、「特定の値」の前の語「約」は、「該特定の値マイナス該特定の値の10%」〜「該特定の値プラス該特定の値の10%」の範囲を定義する。例えば、「約５０」は、45〜55の範囲を定義する。
【０１２６】
本明細書内において用いられるときに、「d90粒子サイズ」によって、粒子サイズ分布が、該粒子の少なくとも90%が該特定の値未満の粒子サイズ直径を有するものであることが意味される。
【０１２７】
本明細書内において用いられるときに、「d50粒子サイズ」によって、粒子サイズ分布は、該粒子の少なくとも50%が、該特定の値未満の粒子サイズ直径を有するものであることが意味される。
【０１２８】
本明細書内において用いられるときに、「d10粒子サイズ」によって、粒子サイズ分布は、該粒子の少なくとも10%が、該特定の値未満の粒子サイズ直径を有するものであることが意味される。
【０１２９】
約100μm未満のd90粒子サイズは、約90μm、80μm、70μm、60μm、55μm、50μm、45μm、40μm、38μm、36μm、34μm、32μm、30μm、28μm、26 μm、24 μm、22 μm、20 μm未満のd90粒子サイズを包含する。
【０１３０】
約10 μm〜約30 μmのd50粒子サイズ値は、約10 μm、11 μm、12 μm、13 μm、14 μm、15 μm、16 μm、18 μm、19 μm、20 μm、21 μm、22 μm、23 μm、24 μm、25 μm、26 μm、27 μm、28 μm、29 μm、30 μmの値を包含する。
【０１３１】
約3 μmより大きいd10粒子サイズ値は、約3 μm、3.5 μm 4.5 μm、5 μm、6 μm、7 μm、8 μm、9 μm、10 μm、11 μm、12 μmより大きい値のd10粒子サイズ値を包含する。
【０１３２】
d10粒子サイズ値が、d50粒子サイズ値よりも小さく、これはd90粒子値よりも小さいことは言うまでもない。
【０１３３】
ドロスピレノン粒子サイズ分布、特にはd90、d10、及びd50値は、先行文献の周知方法、例えばふるい分析、レーザー回折方法、光分析又は光学的計数方法など、により決定されうる。レーザー回折方法が特に好ましい。実施例１において説明されるとおり、該粒子サイズ分布は、湿式分散におけるレーザー回折により決定されうる。分散媒は好ましくは水である。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物は、以下から選択される２つの特徴の組み合わせを有する粒子サイズ分布を有する粒子の形にあるドロスピレノンを含む：
(i)約100 μm未満のd90粒子サイズ、
(ii)約10 μm〜約30 μmのd50粒子サイズ、及び
(iii)約3 μmより大きいd10粒子サイズ。
【０１３５】
言い換えると、DRSPの粒子サイズ分布は、特徴(i)及び特徴(ii)、特徴(i)及び特徴(iii)、並びに、特徴(ii)及び特徴(iii)から選ばれる特徴の組み合わせを示す。
【０１３６】
いくつかの他の実施態様において、本発明の医薬組成物は、
(i) d90粒子サイズが約100μm未満であること
(ii) d50粒子サイズが約10 μm〜約30 μmであること、及び
(iii) d10粒子サイズが約3 μmより大きいこと、
において特徴づけられる粒子サイズ分布を有するマイクロナイズドされていない形にあるドロスピレノンを含む。
【０１３７】
好ましい実施態様において、該DRSP粒子分布は、さらに、d90粒子サイズ値が50 μm未満であること及び80 μmより大きいサイズを有する粒子がないことにおいて特徴づけられる。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、本発明の避妊用組成物は、約20 μm〜約40 μmのd90粒子サイズ、約10 μm〜約30 μmのd50粒子サイズ、及び約3 μm〜約9 μmのd10を有する粒子の形にあるドロスピレノンを含み、且つ、ここでどの粒子も80μmより大きいサイズを有さず、より好ましくは,どの粒子も60 μmより大きいサイズを有さない。
【０１３９】
いくつかの他の実施態様において、本発明の該避妊用組成物は、
(i)約30 μm〜約40 μmのd90粒子サイズ、
(ii)約15 μm〜約25 μmのd50粒子サイズ、及び
(iii)約5 μm〜約9 μmのd10
を有する粒子の形にあるドロスピレノンを含み、且つ、ここで、いずれの粒子も80 μmより大きいサイズを有さず、より好ましくはいずれの粒子も60 μmより大きいサイズを有さない。
【０１４０】
説明の目的のために、本発明に従うドロスピレノンの適切な粒子サイズ分布が図１に示される。
【０１４１】
いくつかの他の実施態様において、本発明の避妊用組成物は、約2000 cm2/g〜約8000 cm2/gの比表面積を有し且つ10 μm〜60 μmのd50粒子サイズを有する粒子の形態にあるドロスピレノンを含む。
【０１４２】
上記で記載されたとおりの該比表面積及び／又は該粒子サイズ分布を有する粒子の形にあるドロスピレノンを得るために、当技術分野の当業者は、先行文献の周知方法、例えば任意的にふるいプロセスと組み合わされた粉砕プロセスなど、を使用しうる。
【０１４３】
例えば、先行文献において記載された合成方法のいずれかにより得られるドロスピレノンは、ボールミル又はハンマーミル工程に付されてよく、次に、任意的に振動ふるい工程に付されうる。該次の振動ふるい工程は、ドロスピレノンの薬物動態学的プロファイル及びインビトロ溶解プロファイルを損なうだろう、ドロスピレノンの最も細かい及び最も大きい粒子を除去しうる。
【０１４４】
当技術分野の当業者は、通常の実験による粉砕工程及びふるい工程のパラメータを調節して、ドロスピレノンの適切な粒子形態を得ることができる。用いられうる適切なミルは、流体エネルギーミル、ボールミル若しくはロッドミル、ハンマーミル、カッティングミル及び振動造粒機を包含する。
【０１４５】
ドロスピレノンの適切な粒子形態はまた、ドロスピレノン粒子のサイズを十分に制御する為に、ふるい工程と任意的に組み合わされた、結晶化又は沈殿プロセスにより調製されうる。該沈殿プロセスは、(i)水混和性溶媒中にドロスピレノンを溶解する工程そして次に(ii)得られた溶液を撹拌下で冷水中に分散してドロスピレノンの沈殿を誘発する工程を含みうる。該ドロスピレノン粒子は次に、ろ過プロセスにより回収されうる。
【０１４６】
該水混和性溶媒は、結晶化プロセス又は沈殿プロセスにおいて一般に用いられる溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルミアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド又はアセトンなど、でありうる。
【０１４７】
そのようなプロセスは、本質的に結晶化した形態にあるドロスピレノンを得ることを可能にする。
【０１４８】
通常の実験により、当技術分野の当業者は、ドロスピレノンの適切な形態を得るために、用いられるべき沈殿プロセスのパラメータを決定しうる。
【０１４９】
当技術分野の当業者は、通常の実験により、該沈殿プロセスのパラメータ（例えば溶媒の量、水の量、及び、任意的に、用いられるべき界面活性剤の量など）を調節しうる。
【０１５０】
上記で記載されたとおり、本発明の医薬組成物が避妊用組成物である場合、該組成物は、該組成物の避妊効率を確保するためのエストロゲン化合物の存在が要求されないように、ドロスピレノンの薬物動態学的プロファイルを提供しうる。
【０１５１】
従って、好ましい実施態様において、本発明の避妊用組成物は、フィトエストロゲンを包含するエストロゲンを含まない。本明細書内において用いられるときに、語「エストロゲン」は、エストロゲン受容体に結合でき及び活性化できる化合物、例えばエチニルエストラジオール、メストラノール、又はフィトエストロゲン  ８−プレニルナリンゲニンなど、をいう。
【０１５２】
言い換えると、該DRSPは、エストロゲンを有さない該避妊用組成物中に存在し、これは、DRSPが、併用経口ピルの場合におけるとおりのエストロゲンと関連付けられず又は組み合わされないことを意味する。
【０１５３】
いくつかの好ましい実施態様において、ドロスピレノンは、該避妊用組成物中に含まれる唯一の避妊成分であり、すなわち、妊娠可能年齢の女性患者に投与されたときに妊娠を防ぐことができる唯一の活性成分である。
【０１５４】
しかしながら、本発明のいくつかの特定の実施態様において、ドロスピレノンは、１又はそれより多くのプロゲストゲンと組み合わされうる。
【０１５５】
語「プロゲストゲン」は、本明細書内において用いられるときに、該プロゲステロン受容体に結合し及び活性化する任意の化合物をいう。
【０１５６】
プロゲストゲンは、17-ヒドロキシプロゲステロンエステル、19-ノル-17-ヒドロキシプロゲステロンエステル、17α-エチニルテストステロン及びその誘導体、17α-エチニル-19-ノル-テストステロン及びその誘導体、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、エチノジオールジアセテート、ジドロゲステロン、メドロキシ-プロゲステロンアセテート、ノルエチノドレル、アリルエストレノール、リノエストレノール、フインゲスタノール（fuingestanol）アセテート、メドロゲストン、ノルゲストリエノン（norgestrienone）、ジメチデローム（dimethiderome）、エチステロン（ethisterone）、シプロテロンアセテート、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、d-17α-アセトキシ-13β-エチル-17α-a-エチニル-ゴン-4-エン-3-オンオキシム、シプロテロンアセテート、ゲストデン、デソゲストレル、エトノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエルゲストロミン、クロルマジオン（chlormadione）及びジエノゲストを包含するがこれらに限定されない。
【０１５７】
いくつかの他の実施態様において、該ドロスピレノンは、避妊活性を有さない１又はそれより多くの活性成分と組み合わされうる。そのような活性成分は、制吐剤、ビタミン、例えば葉酸、ビタミンB12、ビタミンDなど、ミネラル及びオリゴエレメント例えば鉄、ヨウ素、セレン及び他のものなどを包含するがこれらに限定されない。
【０１５８】
本発明の避妊用組成物は、該避妊用組成物が２１〜２８日の１つの処置期間にわたって女性に投与された場合に、妊娠を防ぐ一日分の投与量に相当する量でドロスピレノンを含む。
【０１５９】
臨床試験に関連する実施例３において記載されたとおり、本出願人は、本発明に従い且つ３ｍｇのDRSPを含む組成物の１つの一日分投与量単位の経口投与が、368ng*h/mlの平均AUC0h-tlast値を得ることを可能にすることを示した。当該値は、Yasminelle（商標）の単回投与量の経口投与から結果する平均AUC0h-tlastの８８％に相当する。
【０１６０】
好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物は、少なくとも２ｍｇのドロスピレノンの一日分投与量に相当する量でドロスピレノンを含む避妊用組成物である。少なくとも２ｍｇのドロスピレノンは、少なくとも３ｇのドロスピレノン、少なくとも３．５ｍｇのドロスピレノン、少なくとも４ｍｇのドロスピレノンを包含する。
【０１６１】
いくつかの実施態様において、上記で記載されたとおりの該避妊用組成物からなる該一日分活性投与量単位は、約２ｍｇ〜約６ｍｇのDRSP量を含みうる。
【０１６２】
約2 mg〜約6 mgの一日分投与量は、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6 mgの一日分投与量を包含する。
【０１６３】
好ましい実施態様において、本発明の該避妊用組成物は、該避妊用組成物が２１〜２８日の単回処置期間にわたって女性に投与された場合に排卵阻害を確保する一日分投与量に相当する量のDRSPを含む。
【０１６４】
好ましくは、ドロスピレノンの一日分投与量は、約３ｍｇ〜約６ｍｇ、より好ましくは３ｍｇ〜４．５ｍｇである。いくつかの実施態様において、ドロスピレノンの量は、約４．０ｍｇの一日分投与量に相当する。
【０１６５】
しかしながら、避妊の必要がある女性患者に投与されるべきドロスピレノンの一日分投与量は、また、個々の因子、例えば該女性患者の年齢、体重、全身状態、及び食生活など、によって調節されうる。該一日分投与量はまた、薬剤相互作用が起こりうる際に変わりうる。該一日分投与量はまた、DRSPの投与を通じて求められうる妊娠妨害以外の追加的生物学的効果によって変わりうる。
【０１６６】
女性患者に日毎に投与されるべきドロスピレノンの一日分投与量は、前に言及された投与量よりも低くてよく又は高くてもよい。例えば、閉経周辺期にある女性患者は、彼女の全身状態を改善する為に、例えば、彼女の月経サイクルの規則性を改善する為に、ドロスピレノンのより高い又はより低い一日分投与量を要求しうる。
【０１６７】
該一日分投与量の調節は通常、医師により決定されうる。
【０１６８】
好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物はさらに、１又はそれより多くの医薬的に許容できる添加物を含む。
【０１６９】
本発明の医薬組成物は、標準的な方法、例えばRemington: The  Science  and  Practice  of  Pharmacy  (Lippincott  Williams  &  Wilkins;  Twenty  first  Edition,  2005)中に記載されたものなど、に従い処方されうる。
【０１７０】
本発明の避妊用組成物を処方する為に用いられうる医薬的に許容できる添加物は、特には、Handbook  of  Pharmaceuticals  Excipients,  American  Pharmaceutical  Association  (Pharmaceutical  Press;  6th  Revised  edition,  2009)に記載されている。
【０１７１】
適切な添加物の例は、フィラー、キャリア、希釈剤、結合剤、固化防止剤、可塑剤、崩壊剤、潤滑剤、フレーバー、バッファリング剤、安定剤、着色剤、染料、抗酸化剤、抗付着剤、柔軟化剤、保存料、及び滑剤を包含するが、これらに限定されない。
【０１７２】
いくつかの実施態様において、本発明の避妊用組成物は、結合剤、フィラー、滑剤、及び潤滑剤から選ばれる１又はそれより多くの添加剤を含む。
【０１７３】
フィラーの例は、無水ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、α化デンプン、加工デンプン、二塩基カルシウムホスフェート二水和物、カルシウムサルフェート三水和物、カルシウムサルフェート二水和物、カルシウムカーボネート、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、及びソルビトール、並びにそれらの組み合わせを包含するが、これらに限定されない。
【０１７４】
潤滑剤の例は、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、亜鉛ステアレート、タルク、プロピレングリコール、PEG、ステアリン酸、植物油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、ポリオキシエチレンモノステアレート、及びそれらの組み合わせを包含するが、これらに限定されない。
【０１７５】
結合剤の例は、デンプン、例えばジャガイモデンプン、コムギデンプン、コーンスターチなど；ガム、例えばトラガカントガム、アカシアガム、及びゼラチンなど；微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルピロリドン及びそれらの組み合わせを包含し、これらに限定されない。
【０１７６】
滑剤の例は、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、及び三塩基カルシウムホスフェートを包含する。
【０１７７】
好ましい実施態様において、本発明に従う医薬組成物は、有意な量の界面活性剤を含まない。有意な量の界面活性剤は、DRSPのインビトロ溶解プロファイルを、その当初溶解速度を増加することにより損ないうる。界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びイオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなど、を包含する。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、本発明の医薬組成物は、ドロスピレノン、少なくとも一つの結合剤、及び少なくとも一つのフィラーを含み、ここで：
(i)ドロスピレノンの量は、1重量%〜 10重量%を占め、
(ii)該少なくとも一つの結合剤の量が、50重量%〜65重量%を占め、及び
(iii)該少なくとも一つのフィラーの量が、25重量%〜35重量%を占め、
重量％は、該避妊用組成物の全重量に関するものである。
【０１７９】
いくつかの実施態様において、該避妊用組成物はさらに、少なくとも一つの滑剤及び少なくとも一つの潤滑剤を含み、ここで
(iv)少なくとも一つの滑剤の量が、0.2重量%〜6重量%を占め、及び
(v)少なくとも一つの潤滑剤の量が、0.2重量%〜0.6重量%を占め、
該重量％は、該避妊用組成物の全重量に関するものである。
【０１８０】
用いられるべき該ドロスピレノンが、本願明細書内で十分に記載された比表面積及び／又はd90, d10及びd d50粒子サイズを有する粒子の形態にありうることは言うまでもない。
【０１８１】
該避妊用組成物は、約0.1重量%〜10重量%を占めうる追加の添加物を任意的に含みうる。
【０１８２】
いくつかの他の実施態様において、本発明の該避妊用組成物は、ドロスピレノン、少なくとも一つの結合剤、少なくとも一つのフィラー、少なくとも一つの滑剤、及び少なくとも一つの潤滑剤を含み、ここで
(i)該少なくとも一つの結合剤が微結晶セルロースであり、
(ii)該少なくとも一つのフィラーが無水ラクトースであり、
(iii)該少なくとも一つの滑剤が二酸化ケイ素であり、且つ
(iv)該少なくとも一つの潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである。
【０１８３】
本発明に従う避妊用組成物は、経口投与に適したガレヌス形態（galenic  form）に製剤化されうる。そのような形態は、タブレット、カプレット、顆粒、ピル、カプセル、粉、及び懸濁物を包含し、これらに限定されない。
【０１８４】
好ましい実施態様において、該避妊用組成物は、経口投与の為の固形形態、例えばタブレット、カプセル、顆粒、カプレット、及びピルなど、に製剤化される。
【０１８５】
そのような固形形態は、本発明に従う避妊用キット中の一日分活性投与量単位として用いられるのに特に適切である。
【０１８６】
該医薬組成物が固形形態、例えばタブレット又はピルなど、に製剤化される場合、該固形形態は、適切なフィルム形成剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はエチルセルロースなど、により都合よくコーティングされてよく、これに、適切な添加剤、例えば柔軟化剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート又はグリセロールトリアセテートなど、フィラー、例えばスクロース、ソルビトール、キシリトール、グルコース、又はラクトースなど、又は着色剤、例えば水酸化チタンなど、が任意的に添加されうる。
【０１８７】
タブレット、ピル、又は顆粒の形にある該医薬組成物は、慣用の方法、例えば直接圧縮、乾式造粒、及び湿式造粒など、によって調製されうる。
【０１８８】
いくつかの実施態様において、該固形形態は、直接圧縮により得られる。
【０１８９】
本発明のさらなる目的は、本明細書内に記載されたとおりの該避妊用組成物を調製する為の方法を提供することであり、該方法は、
(i)本願明細書内で前に十分に記載されたとおりの粒子形態にあるドロスピレノンを用意する工程、
(ii)１又はそれより多くの医薬的に許容できる添加物を用意する工程、及び
(iii)工程(i)において用意された該ドロスピレノンと工程(ii)において用意された該１又はそれより多くの添加物とを混合する工程
を含む。
【０１９０】
上記で十分に記載されたとおり、本出願人は、DRSP含有組成物を得るための技術的なガイドラインを提供し、当該DRSP含有組成物は、
該組成物がインビトロ溶解試験に付されたときに、
(i)該組成物中に当初に存在する該ドロスピレノンの50%以下が、30分以内に溶解し、且つ、
(ii)該ドロスピレノンの少なくとも50%が、3時間〜4時間の時間範囲内に溶解するような形にあり、
ドロスピレノンの百分率は、該組成物中に当初に存在するドロスピレノンの量に関する。
【０１９１】
そのようなインビトロ溶解プロファイル又は上記で十分に記載されたインビボ薬物動態学的プロファイルを有するDRSP含有組成物は、種々の他の方法により得られうる。
【０１９２】
通常の実験により及び当業者の一般的知識の観点において、当技術分野の当業者は、本願内に記載された該インビトロ溶解プロファイル及び該インビボ薬物動態学的プロファイルを示す他の代替的組成物を得るために、(i) DRSPの粒子サイズ分布、及び(ii)添加物の量及び性質を修正しうる。
【０１９３】
例えば、当技術分野の当業者は、該DRSPの該溶解速度を小さくする為に、(i)マイクロナイズドされたDRSPと一緒に (ii)徐放剤（slow  release  agent）を含む組成物を考えうる。
【０１９４】
当技術分野の当業者は、該DRSPの該溶解を確保する為に、(i)大きな粒子のDRSPと一緒に(ii)界面活性剤及び／又は湿潤剤を組み合わせることも考えうる。
【０１９５】
一般的な局面において、マイクロナイズドされておらず且つ本質的に結晶化した形態のDRSPが、本発明の医薬組成物を調製する為に好ましくは用いられる。
【０１９６】
２．避妊方法
【０１９７】
経口投与された場合に、本発明の医薬組成物は、Yasminelle（商標）により得られるものと比較して、同様のAUC[0h-tlast]、遅れたtmax、及び減少したCmaxにより特徴づけられる、ドロスピレノンについての有意に改善された薬物動態学的プロファイルを提供する。
【０１９８】
該医薬組成物に基づく避妊薬にいたる為に、エストロゲン、例えばエチニルエストラジオール又は８−プレニルナリンゲニンなど、の存在は、該排卵抑制及び該周期安定性を確保する為に要求されない。
【０１９９】
さらに、そのような組成物は、先行文献に記載されたPOPよりも信頼できるものでありうると考えられる。
【０２００】
エストロゲンを含まない本発明の避妊用組成物は、すなわち、プロゲストゲンのみ避妊薬として用いられるのに特に適している。
【０２０１】
従って、本発明の他の主題は、避妊用プロゲストゲンのみピルを調製する為に又は避妊用キットを調製する為に、本明細書内に記載されたとおりの医薬組成物を使用する方法である。
【０２０２】
本発明のさらなる目的は、経口避妊方法を提供し、該避妊方法はそれが必要な女性患者の為のものであり、当該方法は、本明細書内に十分に記載されたとおりの医薬組成物からなる有効一日分投与量単位を、該女性患者に、いくつかの連続した日の期間にわたって、好ましくは２１〜２８日の期間にわたって、投与する工程を含むことにおいて特徴づけられる。
【０２０３】
本明細書内において用いられるときに、避妊方法は、妊娠を防ぐための方法に関する。
【０２０４】
本明細書内において用いられるときに、「一日分活性投与量単位」は、連続する２１〜２８日の期間から選択される期間にわたって女性患者に毎日投与された場合に妊娠を防ぐことができる投与量単位を意味する。
【０２０５】
好ましい実施態様において、該一日分活性投与量単位は、連続する２１〜２８日の期間から選択される期間にわたって女性患者に毎日投与された場合に排卵を阻害することができる。
【０２０６】
本明細書内において用いられるときに、女性患者は、妊娠可能年齢の女性、すなわち思春期から閉経期の女性、をいう。妊娠可能年齢の女性は、閉経周辺期にある女性も包含する。
【０２０７】
好ましい実施態様において、該一日分投与量単位は、エストロゲンを含まない。
【０２０８】
いくつかの実施態様において、該ドロスピレノンは、該避妊用組成物中に含まれる唯一の避妊成分である。
【０２０９】
本発明の避妊方法は一般に、月経周期の平均長さ、すなわち２８日、に相当する期間行われ、及び、いくつかの連続する月の間、数年間さえ、繰り返されうる。
【０２１０】
いくつかの実施態様において、本発明の避妊方法は、本発明の一日分投与量単位を「連続的に」投与することからなる。そのような方法は、避妊薬無し期間、すなわち避妊薬が投与されない期間、を含まない。
【０２１１】
他の実施態様において、本発明の避妊方法は、以下の２つの連続したフェーズを含む：
-第一フェーズ、これにおいてエストロゲンを含まない本発明の活性な一日分投与量単位が、連続した21〜27日の期間にわたって該女性患者に投与される、及び
-第二フェーズ、これにおいて避妊用組成物が連続する1〜7日の期間にわたって該女性患者に投与されない。
【０２１２】
本明細書内において用いられるときに、連続する1〜7日の期間は、１日、２連続日、３連続日、４連続日、５連続日、５連続日、及び７連続日の期間を包含する。
【０２１３】
本明細書内において用いられるときに、連続する21〜27日の期間は、21連続日、22連続日、23連続日、24連続日、25連続日、26連続日、及び27連続日の期間を包含する。
【０２１４】
上記で言及されたとおり、第一フェーズプラス第二フェーズの期間が好ましくは２８日である。
【０２１５】
該第一フェーズにおいて、活性一日分投与量単位の組成は一定のままであってよく、特にはドロスピレノンの一日分の量に関して一定のままでありうる。
【０２１６】
いくつかの他の実施態様において、該一日分活性投与量単位の組成は、特にはドロスピレノンの一日分の量に関して、変わりうる。
【０２１７】
該第二フェーズは、避妊薬無し期間、すなわち、避妊成分が該女性患者に投与されないフェーズである。該第二フェーズの間、一日分のプラセボ投与量単位が、該女性患者に投与されうる。いくつかの他の場合において、ピルが該女性患者に投与されない。
【０２１８】
そのような第二フェーズは、規則的な月経出血が起こることを可能にしえ、及びすなわち、自然な月経周期を模倣することを可能にしうる。
【０２１９】
さらに、該第二フェーズは、該女性患者の骨代謝に対するいくつかの利益を有しうる内因性エストラジオールの分泌を可能にすると考えられる。
【０２２０】
本明細書内において用いられるときに、語「一日分活性投与量単位（active  daily  dosage  unit）」は、本願明細書内において上記で十分に記載されたとおりの避妊用組成物からなる単位投与量として適した物理的に分離した単位をいう。上記で言及されたとおり、該一日分活性投与量単位は、一般に、約3.0 mg〜約6.0 mg、より好ましくは約3.5 mg〜約4.5 mg、のドロスピレノン量を含みうる。
【０２２１】
いくつかの実施態様において、該避妊方法の第一フェーズは、連続した21〜24日続き、及び、該避妊方法の第二フェーズは、連続した4〜7日続く。
【０２２２】
いくつかの実施態様において、該避妊方法の第一フェーズは連続した２４日続き、及び、該避妊方法の第二フェーズは連続した４日続く。
【０２２３】
本発明の避妊方法は、市販のプロゲストゲンのみ避妊方法、例えばcerazette（商標）など、について観察される不利点（すなわち、スポッティング、不規則な出血など）無く、高い避妊効率を提供しうる。
【０２２４】
該避妊方法は、望ましくない妊娠の危険を冒すことなく、患者が処置についてわずかにより遵守的でなくなることを許す（すなわちピルを一時的に摂取し忘れることを許す）ことによって、他のプロゲストゲンのみ避妊方法よりも高い信頼性を示しうる（本明細書以下の実施例４を参照）。
【０２２５】
本発明の避妊方法は、出産可能年齢の女性に適している。
【０２２６】
本発明の避妊方法は、健康状態がドロスピレノン血しょう濃度の高いピークに適合的でない女性に適しうることが注目されるべきである。そのような女性は、腎臓障害を有する対象、高カリウム血しょうにかかりやすい女性、及び、カリウム保持性薬剤を併用的にとる対象を包含するが、これらに限定されない。
【０２２７】
本発明の避妊方法は、エストロゲンの投与が推奨されない女性にも特に適している。そのような女性は、心臓血管疾患にかかりやすい女性、喫煙する女性、及び授乳中の女性を包含するが、これらに限定されない。
【０２２８】
３．避妊用キット
【０２２９】
本発明はまた、本願において十分に記載されたとおりの該避妊用組成物に基づく避妊用キットを提供する。そのようなキットは、上記で記載されたとおりの避妊方法における使用に特に適している。
【０２３０】
該避妊用キットは、１又はそれより多くのパッケージング単位を含む。
【０２３１】
１又はそれより多いパッケージング単位は、1のパッケージング単位、2のパッケージング単位、3のパッケージング単位、4のパッケージング単位、5のパッケージング単位、及び6のパッケージング単位を包含するが、これらに限定されない。
【０２３２】
各パッケージング単位は、21〜28の一日分活性投与量単位を含む。上記で十分に記載されたとおり、各一日分活性投与量単位は、本発明の避妊用組成物からなる。
【０２３３】
いくつかの実施態様において、該避妊用キットは、１又はそれより多くのパッケージング単位を含み、各パッケージング単位は、21〜28の一日分活性投与量単位を含み且つ各一日分活性投与量単位は、
該一日分活性投与量単位がインビトロ溶解試験に付されたときに
(i)該一日分活性投与量単位中に当初に存在するドロスピレノンの50%以下が、30分以内に溶解し、且つ
(ii)該ドロスピレノンの少なくとも50%が3時間〜4時間の時間範囲において溶解するようなマイクロナイズドされていない粒子形態にあるドロスピレノンを含み、ドロスピレノンのパーセンテージは該一日分活性投与量単位中に当初に存在するドロスピレノンの量に関する。
【０２３４】
他の実施態様において、該避妊用キットは１又はそれより多くのパッケージング単位を含み、ここで各パッケージング単位は21〜28の一日分活性投与量単位を含み且つ一日分活性投与量単位の経口投与が以下の特徴により特徴づけられる、DRSPについての薬物動態学的プロファイルを提供する：
(i)少なくとも約2.2時間の平均tmax、及び
(ii)約30 ng/ml未満である平均Cmax。
【０２３５】
いくつかの実施態様において、該一日分活性投与量単位の経口投与は、少なくとも300 ng*ml/h、より好ましくは少なくとも350 ng*ml/hの平均AUC 0h-tlastによりさらに特徴づけられる薬物動態学的プロファイルを提供する。
【０２３６】
上記で十分に記載されたとおり、該一日分活性投与量単位は好ましくは、いかなるエストロゲン又はエストロゲン誘導体、例えばエチニルエストラジオール、メストラノール又は８−プレニルナリンゲニンなど、も含まない。言い換えると、該DRSPは好ましくは、エストロゲンを有さない一日分活性投与量単位中に存在する。
【０２３７】
より好ましい実施態様において、DRSPは、該一日分活性投与量単位内に含まれる唯一の避妊成分である。
【０２３８】
いくつかの他の実施態様において、避妊用キットは１又はそれより多くのパッケージング単位を含み、ここで各パッケージング単位は、21〜28の一日分活性投与量単位を含み、且つ：
(a)各一日分活性投与量単位中のドロスピレノンの量が少なくとも2 mgであり、エストロゲンを含まず、且つ
(b) 一日分活性投与量単位の経口投与が、以下の特徴
(i)平均tmaxが2.2時間〜6時間である、及び
(ii)約30 ng/ml未満である平均Cmax、
により特徴づけられる、DRSPについての薬物動態学的プロファイルを提供する。
【０２３９】
他の実施態様において、該避妊用キットは、１又はそれより多くのパッケージング単位を含み、ここで各パッケージング単位は、21〜28の一日分活性投与量単位を含み、且つ、
(a) 各一日分活性投与量単位中のドロスピレノンの量は少なくとも2 mgであり、エストロゲンを含まず、且つ
(b) 各一日分活性投与量単位は、
該一日分活性投与量単位がUSP XXIIIパドル法に従うインビトロ溶解試験に付されたときに
(i)該一日分活性投与量単位中に当初に存在する該ドロスピレノンの50%以下が、30分以内に溶解し、且つ
(ii)該ドロスピレノンの少なくとも50%が3時間〜4時間の時間範囲内で溶解する
形にあるドロスピレノンを含み、
ドロスピレノンの該パーセンテージは、該一日分活性投与量単位中に当初に存在するドロスピレノンの量に関する。
【０２４０】
各パッケージング単位は任意的に、医薬的に許容できるプラセボの1〜7の一日分活性投与量単位を含む。
【０２４１】
いくつかの実施態様において、該避妊用キットは、各パッケージング単位が28の一日分投与量単位を含み、且つ、医薬的に許容できるプラセボの一日分投与量単位を含まない。そのような避妊用キットは、避妊薬無し期間を有さない、DRSPを連続的に投与することからなる本発明の避妊方法を実施する為に特に適している（本明細書内上記のパラグラフ２を参照）。
【０２４２】
他の実施態様において、各パッケージング単位は、
−本願内で十分に記載されたとおりの避妊用組成物からなる、21〜27の一日分活性投与量単位、及び
−任意的に、医薬的に許容できるプラセボの1〜7の一日分投与量単位
を含む。
【０２４３】
そのような避妊用キットは、
−第一フェーズ、ここでは、エストロゲンを含まない本発明の一日分活性投与量単位が女性患者に連続する21〜27日の期間にわたって投与される、続いて
−第二フェーズ、ここでは連続する1〜7日の期間にわたって該女性患者に避妊用組成物が投与されない、
を含む本発明の避妊方法を実施する為に特に適している。
【０２４４】
いくつかの他の実施態様において、該キットの各パッケージング単位は、本明細書内で記載されたとおりの避妊用組成物の有効量を含む２４の一日分投与量単位を含み、且つ、任意的に、医薬的に許容できるプラセボの４の一日分投与量単位を含む。
【０２４５】
上記で記載されたとおりのパッケージング単位は、経口避妊薬にとって通常用いられる慣用の形態の一つを有しうる。
【０２４６】
例えば、該パッケージング単位は、厚紙、板紙、ホイル、又はプラスチック裏板を有する封されたブリスターパック（blister  pack）中に適切な数の投与単位を含み、且つ、適切なカバー中に封されている慣用のブリスターパックでありうる。各ブリスター容器は、服用順守（compliance）を促す為に、都合よく番号付けされていてよく又はマークされていてもよい。
【０２４７】
該パッケージング単位は、一日分投与量単位を、それらが摂取されるべき順で、すなわちドロスピレノンの該組み合わせを含む少なくとも２１の投与単位の第一から始まり、続いて、７若しくはそれより少ない空のブリスター又は医薬的に許容できるプラセボを含む７若しくはそれより少ない投与単位の順で、含みうる。
【０２４８】
本発明のキットは、他の適切な要素、例えば使用の為の指示など、を含みうる。
【０２４９】
以下の実施例は、請求されたとおりの本発明の範囲を説明するものであり、及び限定することは意図されない。
【０２５０】
実施例
【実施例１】
【０２５１】
タブレットの調製
【０２５２】
a.ドロスピレノンの調製
【０２５３】
ドロスピレノンは、国際公開第2006/061309号パンフレットに記載されたものと同様のプロセスに従い調製された。適切な粒子サイズ分布を有するDRSPを得るために、DRSPは、本願において言及されたとおりの追加の沈殿プロセスに付された。
【０２５４】
DRSPの５つのバッチが、上記言及された沈殿プロセスの変形により調製された。
【０２５５】
各バッチの粒子サイズ分布の分析は、湿式分散におけるレーザー回折方法により実施された（Helosセンサー、湿式分散器Quixelを有するSympatec）。用いられた分散剤は水であった。完全な粒子分散が超音波処理により確保された。
【０２５６】
比表面積がBET方法により決定された。得られた結果が表１に示される。
【０２５７】
【表１】
2013529665.tif 000002
【０２５８】
バッチ080053についての累積分布関数及び確率密度関数が図１に示される。
【０２５９】
b.本発明に従うタブレットの調製
【０２６０】
該タブレットは直接圧縮により調製される。タブレットの組成は、本明細書以下に記載される。
【０２６１】
【表２】
2013529665.tif 000003
【実施例２】
【０２６２】
インビトロ溶解プロファイル
【０２６３】
a.タブレットA-3mg（本発明）のYasminelle（商標）（比較例）との比較
【０２６４】
実施例１において調製されたタブレット（A-3mg）からのドロスピレノンの溶解速度が、USP XXIII パドル法によって、６の覆われたガラス容器及び６のパドルを含むUSP 溶解試験装置2を用いて決定された。
【０２６５】
タブレットが、37°C±(0.5°C)の温度の９００ｍｌ水中に置かれ、そして、50 rpmで撹拌された。水中に放出されたドロスピレノンの量が、数時間にわたって測定された。放出されたDRSPの平均パーセンテージ（これは各タブレット中に当初に存在するドロスピレノンの量に関する）が、DRSPのインビトロ溶解プロファイルを与えるために、計算されそして時間に対してプロットされた。
【０２６６】
タブレットA-3mg（本発明）のインビトロ溶解プロファイルが図２に示される（曲線n°2を参照）。
【０２６７】
図２は、マイクロナイズドされたDRSPを含むYasminelle（商標）タブレットについて得られた溶解プロファイルも提供する（比較例）（曲線n°4参照）。
【０２６８】
（30分でYasminelle（商標）についてほぼ100%であるのに対し）タブレット中に当初に存在するDRSPの約22%だけが30分以内に放出されたので、実施例１において得られたタブレット（A-3mg）についての当初溶解速度は、Yasminelle（商標）タブレットのものと比べて有意に減少されたと見える。実施例１において得られたタブレットからのDRSPの最終溶解パーセンテージは80%超であった。実施例３、パート１において記載されたとおり、そのようなインビトロ溶解プロファイルは、Yasminelle（商標）と比較したときに、改善された薬物動態学的プロファイルと関連付けられる。
【０２６９】
b.他のインビトロ溶解プロファイルの例
【０２７０】
ドロスピレノンのインビトロ溶解プロファイルとその経口投与の際の薬物動態学的プロファイルとの間の関係を説明する為に、２つの他種類のDRSP含有タブレット（比較例）が調製された。これらのタブレットの組成は、タブレットA-3mgのものと異なる。各タブレットは、マイクロナイズドされていない形にあるDRSPの3mgを含む。
【０２７１】
第一の種類のタブレット（CO1-3mg）は、インビトロで迅速な溶解を与えた。というのも、タブレットに当初に存在するDRSPの約60%が、USP XXIIIパドル法に従い30分以内に放出されたからである（曲線n°3、図２、を参照されたい）。
【０２７２】
第二の種類のタブレット（CO2-3mg）は、インビトロで非常に低いDRSP溶解速度を示す。タブレットに当初に存在するDRSPの5%以下が30分以内に放出され、そして、該DRSPの約40%以下が4時間以内に溶解した（曲線n°1、図２参照）。
【実施例３】
【０２７３】
薬物動態学的研究
【０２７４】
パート１：Yasminelle（商標）と比較したときの、本発明に従う組成物（タブレットA-3mg）についての薬物動態学的パラメータの評価
【０２７５】
目的：
【０２７６】
本試験の主な目的は、市場の基準（YASMINELLE（商標）、Schering  AG、本明細書以下で「参照製品」と呼ばれる）と比較したときの、ドロスピレノン3.0 mgを含む経口試験調製物（バッチ080053から得られた実施例１に記載されたタブレット（すなわちA-3mg）、本明細書以下で「試験製品」と呼ばれる）のバイオアベイラビリティを、7日離れた２つの異なる期間において絶食条件下でドロスピレノン3.0mgの単回投与量の経口投与後に評価することであった。Yasminelle（商標）は、3.0mgのマイクロナイズドされた形のDRSP及び0.030 mgのエチニルエストラジオールを含む。
【０２７７】
該製品の相対的バイオアベイラビリティを調査する為に、エンドポイント(ドロスピレノンのAUC0-tlast及びCmax)についての個人内比（試験対参照）についての90%信頼区間が決定された。
【０２７８】
本試験の第二の目的は、（試験の最初及び最後での）安全性臨床試験及び研究室試験並びに有害事象及び／又は薬物有害反応の記録に基づく両方の調製物の安全性を調査することであった。
【０２７９】
方法論：
【０２８０】
本研究は、1日目での投与後約12時間〜13時間の入院期間及び7日の真のウォッシュアウト期間を有する、健康な女性ボランティアにおける単一施設、オープンの、無作為化、単回投与、二期クロスオーバー試験として行われた。
【０２８１】
対象（計画され及び分析された）：
−完了が予定された：１０
−登録された：１９
−スクリーンされただけ：５
−無作為化された：１４
−脱落：０
−プロトコル通りに完了した：１４
−薬物動態学的分析のためのデータセット：１４
−統計分析のためのデータセット：１４
−安全性分析のためのデータセット：１４
診断及び組み入れ（inclusion）のための主要基準：
[1] コーカサス人女性
[2] 18〜40歳の年齢
[3] 医療的、標準的な実験室検査及び婦人科検査により判断されたときに身体的及び精神的に健康
[4]少なくとも6月間非喫煙者(尿コチニン試験により確認された)
[5]有効な非ホルモン避妊方法の使用
許容される避妊方法のリスト
- ２つのバリア方法の組み合わせ(女性/男性のコンドーム、ペッサリー（diaphragms）、殺精子剤)
- 子宮内器具(不活性な又は銅放出性のIUD)
- 既存の不妊手術(女性の卵管閉塞)
【０２８２】
処置の期間：
【０２８３】
各ボランティアは、常に絶食条件下で、２つの個々の機会での該試験製品の1タブレット又は該参照薬剤の１タブレットの経口単回投与を無作為の様式で受けた。
【０２８４】
両方の研究期間は、少なくとも7日の真のウォッシュアウトフェーズにより分離された。
【０２８５】
各研究期間における血液採取点：
【０２８６】
投与前、及び、投与後0:30, 1:00, 1:30, 2:00, 3:00, 4:00,5:00, 6:00, 8:00, 12:00, 24:00, 48:00 及び72:00時間、血しょうの分離を伴う。
【０２８７】
各エンドポイントについて、血しょう中のDRSPの定量は、Kirk et al.,Rapid Communications in mass Spectrometry, 2006, 20:1247-1252、から適合された分析方法に従い実施された。
【０２８８】
簡潔に言うと、ドロスピレノンが、ヒトEDTA血しょうから、HLB  60 mg  Oasisカートリッジとともに固相抽出手順を用いて抽出され、そしてその後、Girard-P溶液により誘導体化され、次に、タンデム質量分析検出器を備えられた液体クロマトグラフィーに注入された。この方法は、範囲0.25〜100.40 ng/mLにわたって、ヒトEDTA血しょう中のドロスピレノンの決定を可能にする。
【０２８９】
評価のための基準：
【０２９０】
薬物動態学：
主要エンドポイント：ドロスピレノンのAUC0-tlast及びCmax
二次エンドポイント：ドロスピレノンのtmax
追加エンドポイント：計画されていない
【０２９１】
安全性
有害事象、臨床及び研究室スクリーニングパラメータ
【０２９２】
統計手法：
【０２９３】
薬物動態学的エンドポイントについて：
・ドロスピレノンのAUC0-tlast及びCmaxについてパラメトリック法 (ANOVA-log)
・モデルにおける共変数: シークエンス、処置、期間、シークエンス内のボランティア
・ドロスピレノンのtmaxについて非パラメトリック法 (Hauschke  et  al.  1990)
・ドロスピレノンのAUC0-tlast及びCmaxについての比（試験対参照）について、90%信頼区間
【０２９４】
安全性の評価について：
・記述統計的評価のみ
【０２９５】
バイオアベイラビリティ：
log変換された値の90%信頼区間が、ドロスピレノンのAUC0-tlast及びCmaxについての個人内の試験対参照比について計算され、そして、記述的様式で解釈されるだけであり、そして、各パラメータについて通常の許容範囲と比較されなかった(CPMP/EWP/QWP/1401/98, July 2001)。というのも、本試験は、生物学的同等性を与えることの目的を有さなかったからである。90%信頼区間は、tmaxの差（試験−参照）についての個人内比について計算され、そして、記述的に評価された。
【０２９６】
結果
【０２９７】
薬物動態学：
【０２９８】
合計数１４のボランティアが、該プロトコルに従い試験を完了した。１４のボランティアの試料が分析され、そして、１４のボランティアが統計的評価に付された。薬物動態及び統計的評価に付された１４のボランティアの該試験調製物の１タブレット（＝ドロスピレノン3.0mg）又は該参照製品の１つのフィルムコーティングされたタブレット（＝0.03 mg/3 mg エチニルエストラジオール及びドロスピレノン）の経口単回投与後のドロスピレノンの分析のエンドポイントが、本明細書以下の表３にまとめられる。
【０２９９】
【表３】
2013529665.tif 000004
【０３００】
ドロスピレノンのAUC0-tlast及びCmaxについての個人内比（試験／参照）並びにドロスピレノンtmaxについての差（試験−参照）についての90%信頼区間が本明細書以下の表４に提示される。
【０３０１】
【表４】
2013529665.tif 000005
【０３０２】
試験調製物の1タブレット及び参照製品のタブレットの経口単回投与の投与後のドロスピレノンの濃度−時間曲線が、両方の調製物について、図３ａに見られる（算術平均）。
【０３０３】
ドロスピレノンの主要エンドポイントAUC0-tlast及びCmaxのバイオアベイラビリティの評価は、パラメトリック法（ANOVA-log）に基づくものであった。
【０３０４】
該第一の主要エンドポイント、AUC0-tlastの個人内比（T/R）、についてのANOVA-logにより計算された90%信頼区間は、0.8081〜0.9380であった。第二の主要エンドポイント、ドロスピレノンのCmaxの個人内比(T/R)についてのANOVAlogにより計算された90%信頼区間は、0.3930〜0.5658であった。
【０３０５】
二次エンドポイントtmaxに関して、個人内差についての90%信頼区間は、1.5000〜2.5000時間であった。ドロスピレノンのtmaxの差についての点推定は106分であった（試験調製物の投与後濃度最大はその後に観察される）。
【０３０６】
当技術分野において、ドロスピレノンが、酸性条件（ヒトの胃で直面される酸性条件を含む）下で生物学的に不活性な異性体に異性化することは周知である。
【０３０７】
本薬物動態学的研究を実施するときに、処置された女性の血しょう中のドロスピレノンの不活性異性体の最終的な存在を検出するためのアッセイが実施された。その結果は、該臨床的に試験された女性対象から集められた血しょう試料中のドロスピレノンの不活性異性体の量が、検出可能レベル未満（< 1 ng/ml）であったことを示し、これは用いられた該医薬組成物が、適合されて、その生物学的に活性な形にあるドロスピレノンの十分な量を、標的器官に放出することを意味する。
【０３０８】
安全性：
試験処方物及び参照薬剤はよく忍容された。１７の深刻でない有害事象（AE）が、該臨床の経過において１１の対象において記録された：
・９のAEが、８の対象において、試験製品の投与後に観察された。
・８のAEが、７の対象において、参照薬剤の投与後に観察された。
全ての有害事象は、深刻でないと評価された。すべての有害事象は、調査者によって,
可能であると評価された。すべてのAEが、比較的短い時間枠内で完全に解消された。実験室スクリーニングの結果は、有害事象又は薬物有害反応についてのいずれの表示も与えなかった。
【０３０９】
結論
ドロスピレノンのAUC0-tlastに基づき、該試験製品の吸収の程度は、該参照製品のものと同様であるが、吸収の速度は有意に遅らされ、増加したtmax及び減少したCmaxを結果する。試験製品及び参照製品の忍容性は同様に良好であった。
【０３１０】
パート２：Yasminelle（商標）と比較したときの、他の比較タブレットCO1-3mg及びCO2-3mgの評価
【０３１１】
この第二の試験の主な目的は、DRSP含有経口タブレットについてのインビトロ溶解プロファイル及び薬物動態学的パラメータの間の関係をさらに説明することであった。
【０３１２】
該経口試験タブレットは、タブレットCO1-3mg及びタブレットCO2-3mgであった。これらはそれぞれ、DRSPについての速いインビトロ溶解速度及びDRSPについての非常に遅い溶解速度を示す（実施例２ｂ参照）。
【０３１３】
参照製品はYasminelle（商標）であった。この第二の試験についての方法論は、本明細書上記のパート１で記載された試験のものと同様であった。
【０３１４】
簡潔に言うと、市場の基準（JASMINELLE,  Schering  AG）のものと比較したときの２つの経口試験調製物（すなわちCO1-3mg及びCO2- 3mg）のバイオアベイラビリティが、７日はなれた３つの異なる期間において絶食条件下で、各場合においてシングルタブレット（3 mgのDRSPに相当する）の経口投与後に評価された。該製品の相対的バイオアベイラビリティを調査するために、エンドポイント（ドロスピレノンのAUC0-tlast及びCmax）についての個人内の比（CO1-3mg対参照製品、及び、CO2-3mg対参照製品）についての90％信頼区間が決定された。
【０３１５】
本研究は、単一施設、オープン、無作為化、単回投与、三期クロスオーバー試験として、健康な女性ボランティアにおいて、投与後約１２時間〜13時間の入院の期間により行なわれた。
【０３１６】
各ボランティアは、無作為の様式で、絶食条件下で３つの個々の場合について、ドロスピレノン3.0 mgの経口単回投与（1つの試験タブレットCO1-3mg又は1つの試験タブレットCO2-3mg又はYasminelle（商標）のフィルムコーティングされた1つのタブレット）を受けた。
【０３１７】
3つの研究期間は、7日〜１０日の真のウォッシュアウトフェーズにより分離された。
【０３１８】
対象（計画され及び分析された）：
−完了が予定された：１０
−登録された：１８
−スクリーンされただけ：４
−無作為化された：１４
−脱落：０
−プロトコル通りに完了した：１４
−薬物動態学的分析のためのデータセット：１４
−統計的分析のためのデータセット：１４
−安全性分析のためのデータセット：１４
【０３１９】
結果
【０３２０】
各製品（すなわち、CO1-3mg、CO2-3mg、及びYasminelle（商標））の1タブレットの経口単回投与量の投与後のドロスピレノンの濃度−時間曲線が図３ｂにみられる（算術平均）。
【０３２１】
再確認のため、CO1-3mgは、インビトロでDRSPについての速い溶解速度を示した（30分以内に約60%)。予想されるとおり、CO1-3mgについて得られた薬物動態学的プロファイルは、Cmaxを除き、Yasminelle（商標）のものと非常に近い。興味深いことに、CO1-3mgの平均Cmaxは、Yasminelle（商標）についての36 ng/mlに対し、30 ng/mlであった。CO1-3mgについてのAUC0h-tlastは、Yasminelle（商標）のものと同様であった(410.58 ng*h/ml 対440.14 ng*h/ml)。
【０３２２】
他方、CO2-3 mgは、非常にゆっくりとしたインビトロDRSP溶解速度を示し、というのもタブレット中に当初に存在するDRSPの5%以下が３０分以内に放出され、そして、該DRSPの約40%以下が4時間以内に溶解したからである。予測されたとおり、該組成物は、Yasminelle（商標）と比較したときに、減少されたCmax及び遅れたtmaxを示す。しかしながら、該組成物の平均AUCは低かった。該組成物は、プロゲストゲンのみピルとして用いられるのに適切でなくありうる。というのも、それは低い避妊信頼性を提供しうるからである。
【０３２３】
実施例２において記載されたインビトロ結果と組み合わされたこれら薬物動態学的結果は、経口投与の際の、DRSPのインビトロ溶解速度と（特にはCmax及びtmaxについての）その薬物動態学的プロファイルとの間の相関を説明する。
【実施例４】
【０３２４】
実施例３、パート１、において記載された臨床試験において得られた実験データに基づくシミュレーション曲線
【０３２５】
DRSP平均血しょう濃度対時間曲線（これは、表２に記載されたものであるがバッチ80053からの 4 mgのDRSPを含む1タブレット(すなわちA-4mg)の経口投与から得られると予測される）が、実施例３に記載された臨床試験において得られた実験データから、該DRSP血しょう濃度がDRSPの経口投与量に比例するとの仮定とともに、推定された。
【０３２６】
タブレットA-4mgについての得られた曲線が図３ａ及び図４ａに示され、そして、Yasminelle（商標）により得られたものと及び表２に記載されたタブレットA-3mgにより得られたものと比較される。
【０３２７】
図４ａ及び４ｂに示されるとおり、表２に記載されたタブレットにおける3 mgから4 mgへのＤＲＳＰ量の増加は、tmaxを修正しないと予測され、これはYasminelle（商標）のものと比較したときに有意に遅れたままでありうる。Cmaxは増加されると予測されるが、Yasminelle（商標）のものよりも有意に低いままであると予測される（Yasminelle（商標）のものの60%以下）。興味深いことに、平均血しょう濃度は、濃度ピーク後に、Yasminelle（商標）のものより高いと予測される。
【０３２８】
図４ｃは、Yasminelle（商標）の1タブレットの24時間ごとの繰り返し投与から得られると予測される平均DRSP血しょう濃度対時間曲線（曲線n°1）、１タブレットのA-3mgのもの（曲線n°3）、及び1タブレットのA-4mgのもの(曲線n°2)を示す。
【０３２９】
本発明の組成物について得られた曲線（すなわち曲線n°3及びn°2）は、Yasminelle（商標）組成物よりも小さい、平均Cmaxと平均Cmin (最小DRSP濃度)との間の差を示す。本発明の組成物の繰り返し投与は、すなわち、Yasminelle（商標）よりも低いCmaxを有するより安定なDRSP血しょう濃度を提供すると予測される。そのような事実は、本発明の組成物が避妊薬として用いられたときに、出血プロファイルを改善し、及び、DRSPの副作用を減少すると予測される。
【０３３０】
タブレットA-4mgの場合、平均血しょう濃度が、tmaxと次のタブレット摂取のときとの間の時間について、Yasminelle（商標）について得られたものよりも高いと予測され、これはより高い避妊信頼性を与える。
【０３３１】
すなわち、タブレットA-4mgは、プロゲストゲンのみピルとして用いられるのに適していると予測される。
【実施例５】
【０３３２】
本発明に従う組成物の他の例
【０３３３】
パート１：インビトロ溶解プロファイル
【０３３４】
タブレット（B-4mg）が、DRSPバッチN° PR100003から、実施例１に記載されたとおりに調製された。各タブレットは4.0 mg のDRSP、及び、表１に記載されたものと同様の量の添加物を含む。タブレット（B-4mg）はさらに、本明細書内に記載されたとおりの、適切なフィルム形成剤によりコーティングされた。
【０３３５】
得られたタブレットは、実施例２に記載されたとおりのインビトロ溶解試験に付された。該タブレットの平均インビトロ溶解プロファイルが図５ａに示される。
【０３３６】
ＤＲＳＰについての当初溶解速度は、Yasminelle（商標）と比較したときに、有意に減少された。というのも、タブレットに当初に存在するDRSPの約22%だけが30分以内に放出されたからである。しかしながら、タブレットに当初に存在する約66%及び約77%のDRSPが、それぞれ4時間及び6時間以内に放出された。
【０３３７】
タブレットB-4mgについてのインビトロ溶解プロファイルは、タブレットA-3mgのものと同様であった（実施例１参照）。そのような事実は、もし該DRSPが適切なd50、d90及びd10を示すならば、DRSPの比表面積が、そのインビトロ溶解を有意に損なわないことを示す。
【０３３８】
パート２：Yasminelle（商標）と比較したときの、本発明に従う組成物（タブレットB-4mg）についての薬物動態学的パラメータの評価
【０３３９】
a.方法論
【０３４０】
タブレットB-4mgについての薬物動態学的パラメータが、実施例１、パート１において記載されたとおりに決定された。
【０３４１】
簡潔に言うと、該試験調製物（すなわちB-4mg）のバイオアベイラビリティが、市場標準(JASMINELLE,  Schering  AG)のものと比較したときのものとして、７日離れた３つの異なる期間において、各場合において絶食条件下でのシングルタブレットの経口投与後に評価された。
【０３４２】
DRSP経口投与量は、Yasminelle（商標）について3 mg対タブレットB-4mg（本発明）について4 mgであった。
【０３４３】
該製品群の相対的バイオアベイラビリティを調査するために、エンドポイント（ドロスピレノンのAUC0-tlast及びCmax）についての個人内比（B-4mg対Yasminelle）についての９０％信頼区間が決定された。
【０３４４】
本研究は、一施設での、オープン、無作為化、単回投与、三期クロスオーバー試験として、健康な女性ボランティアにおいて、投与後約12 時間〜13時間の入院期間とともに、行なわれた。
【０３４５】
各ボランティアは、無作為な様式で、ドロスピレノンの経口単回投与(１つの試験タブレットB-4mg又は１つのYasminelle（商標）タブレット)を、２つの個々の場合に絶食条件下において受けた。
【０３４６】
両方の研究期間は、７〜１０日の真のウォッシュアウトフェーズにより分離された。
【０３４７】
対象（計画され及び分析された）：
−完了が予定された：１０
−登録された：１５
−スクリーンされただけ：５
−無作為化された：１０
−脱落：０
−プロトコル通りに完了した：１０
−薬物動態学的分析のためのデータセット：１０
−統計分析のためのデータセット：１０
−安全性分析のためのデータセット：１０
【０３４８】
b.結果
【０３４９】
Yasminelle（商標）及び該試験製品は全ての患者により、よく忍容された。
【０３５０】
1タブレットの各製品（すなわち、タブレットB-4mg及びYasminelle（商標））の経口単回投与量の投与後のドロスピレノンの濃度−時間曲線が図５ｂに見られる（算術平均）。該試験の結果がさらに本明細書以下の表５に示される。
【０３５１】
【表５】
2013529665.tif 000006
【０３５２】
1タブレットのB-4mgの経口投与後に得られたDRSPについての薬物動態学的プロファイルは、シミュレーションに基づき予測されたDRSP薬物動態学的プロファイルと相関した（実施例４参照）。
【０３５３】
予測されたとおり、タブレットB-4mgについての平均tmaxは、Yasminelle（商標）のものと比較したときに、有意に遅れた（3.9時間対1.7時間)。さらに、タブレットB-4mgについて得られた平均Cmaxは、Yasminelle（商標）のものよりも有意に低かった（19.8対32.9 ng*h/ml）。
【０３５４】
タブレットB-4mgについての平均Cmaxは、Yasminelle（商標）のCmaxの約58%に対応し、一方で、実施例１において、タブレットA-3mgについての平均Cmaxは、Yasminelle（商標）のものの49%に相当した：タブレット中のDRSP用量の増加は、平均Cmax値における有意な変化を誘発しなかった。
【０３５５】
他方で、DRSPの増加は、平均AUC0h-tlastを有意に改善した。というのも、タブレットB-4mgについての平均AUC0h-tlastは、Yasminelle（商標）の111%だったからである。実施例１において、タブレットA-3mgについての平均AUC0h-tlastは、Yasminelle（商標）のものの86%だけであった。
【０３５６】
言い換えると、本結果は、本発明の組成物が、Yasminelle（商標）と比較したときに、DRSPについての低い平均Cmax及び遅らされた平均tmaxと組み合わされた高い値の平均AUC0h-tlastを得ることを可能にすることを明らかに示す。
【０３５７】
24時間毎のタブレットB-4mgの繰り返し投与は、タブレットA-4mgについて予測されたものと同様のDRSP血しょう濃度プロファイルを確実に提供する（図4C、曲線n°2、参照）。
【０３５８】
結論として、タブレットA-4mg及びタブレットB-4mgなどの本発明の医薬タブレットは、避妊薬のみピルとして用いられるのに適しうる。そのような避妊薬は、良い忍容性を有すること、及び、高く且つ変動したDRSP血しょう濃度に関連した副作用の発生を防ぐことが予測される。
【０３５９】
パート３：本発明に従う医薬組成物の避妊効率の評価
【０３６０】
本研究の目的は、DRSPを唯一の避妊剤として含み且つ24/4投薬計画で投与される、本発明に従う避妊用ピルが、ピルの一時的遅延の場合においてさえ排卵を抑制することを可能にすることを説明することである。
【０３６１】
該避妊用ピルは、本明細書上記で実施例５、パート２において定義されたとおりの２４のタブレットB-4mg及び４のプラセボタブレットから構成される。
【０３６２】
a.方法論
【０３６３】
本研究は、非盲検の単一施設試験であった。
【０３６４】
本研究にとって適格な対象は、年齢が２０〜３０歳であり、< 30 kg/m2のボディー・マス・インデックス、及び規則的な月経周期（過去6か月における少なくとも４つの規則的な周期）を有し、且つ、本研究の全期間の間にコンドームを使用することをいとわなかった。妊娠している（妊娠が疑われる）、活動性の又は過去の血栓塞栓性疾患、現在の又は過去の重度の肝臓疾患、子宮内膜のガン又は他の既知の又は疑われるエストロゲン依存性新生物、未診断の膣からの出血、肝臓酵素誘発性薬剤又は他の薬剤の使用を有する対象が除外された。
【０３６５】
合計で２０の女性が、この試験において登録され、そして、２つの処置サイクル及びフォローアップサイクルが行われた。
【０３６６】
【表６】
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【０３６７】
対象は、2サイクルの間、24/4投与計画で、4mgのDRSPを含むタブレットによる毎日の処置を受けた。該対象は、該サイクルの第一日目（すなわち、膣からの出血の始まりの第一日目）で処置を開始し、スクリーニングビジット（screening  visit）が続いた。該対象は、各処置サイクルの所定時間で、4mgDRSPの1タブレットを1日目から24日目に服用し、そして、１のプラセボタブレットを25日目から28日目にとった。ただし、第二サイクルの5日目及び13日目を除く。これらの2日で、該タブレット摂取は、24時間遅らされた（すなわち、5日目及び13日目にピルは摂取されず、且つ、2タブレットが6日目及び14日目でそれぞれとられた）。完全な研究は、56日の処置期間及び28日の処置後フォローアップ期間から構成された。インフォームドコンセントが得られた後、対象は、婦人科検査及び一般的な健康検査、12誘導心電図、血液学、生化学、及び尿の実験室試験を受けた。的確な基準による服用順守が確認された後且つ膣からの出血の始まりの第一日目で陰性結果を有する尿妊娠試験を実施した後、該対象は、本研究に組み入れられ、そして、研究投薬を受けることを開始した。
【０３６８】
ホルモン（プロゲステロン、17−β−エストラジオール、FSH及びLH）決定の為の血液採取は、3日毎に、1日目〜84日目に行われ、及び、体重、血圧、及び心拍数の評価がビジット毎に行われた。血清のプロゲステロン、17−β−エストラジオール、FSH及びLH濃度が、有効な市販のインビトロ診断キット（VlDAS、ELFA  Biomerieux）を用いて測定された。内部対照は、各試料セットにおいて含まれた。
【０３６９】
２つの尿妊娠試験が本研究の間に実施された：
第一のサイクルの1日目のビジットで、本研究処置を開始する直前に除外基準「妊娠している女性」を確認する為に：もしこの試験が要請であったならば、該対象は除外されることになる。
該フォローアップサイクルの7日目でのビジットで。
【０３７０】
処置の間の排卵の発生は、Landgren  et  al.の基準を用いた、血清プロゲステロン濃度に基づき決定された。すなわち、排卵は、> 5.04 ng/mlのプロゲステロン濃度が少なくとも２の連続するプロゲステロン試料について維持された場合に、発生したと判断された。
【０３７１】
b.結果
【０３７２】
図６ａ及び６ｂは、血しょうプロゲステロンレベル及び血しょうエストラジオールレベルについてのプロットされた個々の値を、それぞれ示す。
【０３７３】
全ての女性について、プロゲステロンレベル値は、全処置期間（プラセボ期間を含む）の間、5.04 ng/mlよりも体系的に低かった。プロゲステロンの最大値は、ただ一人の女性について、及び、該処置期間（プラセボ期間を含む）の間の1回だけ、3 ng/mLであると観察された。
【０３７４】
これらの結果は、該2サイクルの間、排卵が起こらなかったことを示す。反対に、処置を中止すると、28日のフォローアップサイクルの間、プロゲステロンレベルは、２０の女性のうち１７において5.04 ng/mL超に増加し、排卵の再発を示す。5,04ng/mL超になる最初のプロゲステロンレベルへの最小時間は、最後のプラセボタブレット後の15日目であった。
【０３７５】
処置下の2サイクルの間、平均エストラジオールレベルは、該フォローアップサイクルの間に測定されたものとの比較において、有意により低かった。
【０３７６】
目に見えて、エストラジオールの分泌は、該処置期間の間、完全に阻害される。
【０３７７】
結論として、これらのデータは、本発明の組成物が、24/4投与計画でＰＯＰとして用いられたときに、プラセボ期間の存在においてさえ、排卵の信頼できる阻害を提供したことを確認する。この排卵阻害は、該タブレットの摂取が、1サイクル内の離れた2回において24時間遅らされた場合であっても、維持された。
【０３７８】
これらの実験データの観点において、本発明のプロゲストゲンのみ避妊薬は、心臓血管系に対するより少ない副作用とともに、Yasmine（商標）などの従来の併用ピルと同様の信頼性及び効率を示すことが予想される。
【実施例６】
【０３７９】
本発明に従う他の組成物例
【０３８０】
4ｍｇのドロスピレノンを含むタブレット（C-4mg）が、直接圧縮により調製される。タブレットの組成は本明細書以下に記載される。
【０３８１】
【表７】
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【０３８２】
DRSPバッチPR100311は、0.66 m2/gの比表面積により特徴づけられる。
【０３８３】
これらのタブレットについての該インビトロ溶解速度及び薬物動態学的パラメータが、実施例2及び実施例３においてそれぞれ記載されたとおりに決定された。
【０３８４】
【表８】
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【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【国際調査報告】
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