【事件の表示】
　　特許第２５７９２１２号「生体用多結晶アルミナセラミックス」の特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結論】
　訂正を認める。
　特許第２５７９２１２号の特許を維持する。
【理由】
１．手続の経緯
　本件特許第２５７９２１２号の請求項１に係る発明についての出願は、平成１年３月１６日に出願され、平成８年１１月７日に、その発明について特許の設定登録がなされ、その後、その特許について特許異議の申立てがなされ、取消理由通知がなされ、その指定期間内である平成１０年６月１日に訂正請求がなされたものである。
２．訂正の要旨
▲１▼特許請求の範囲の「８．５×１０４個」を、誤記の訂正を目的として「８．５×１０４個／ｍｌ」と訂正する。
▲２▼特許明細書第２頁第２５行〜第２６行（特許公報第３欄第３６行〜第３７行）の「８．５×１０４個」を、誤記の訂正を目的として「８．５×１０４個／ｍｌ」と訂正する。
▲３▼表の「３日後の細胞数（個）」を、誤記の訂正を目的として「３日後の細胞数（個／ｍｌ）」と訂正する。
３．訂正の適否についての判断
　願書に添付した図面の第１図には、縦軸に３日後の細胞数をＣｅｌｌ／ｍｌで表しており、また、特許明細書全体を通して培養開始前は細胞濃度としてＣｅｌｌ／ｍｌを使用しており、３日後の細胞数もＣｅｌｌ（個）／ｍｌでなければ効果の比較ができないことから、特許請求の範囲、特許明細書第２頁第２５行〜第２６行及び表における「個」の記載は「個／ｍｌ」の単なる誤記であることは明らかであり、▲１▼〜▲３▼は、特許法第１２０条の４第２項ただし書第２号の誤記の訂正に該当し、願書に添付した明細書に記載した事項の範囲内のものであり、実質上特許請求の範囲を拡張又は変更するものではない。
　よって、上記訂正請求は、特許法等の一部を改正する法律（平成６年法律第１１６号）附則第６条第１項の規定によりなお従前の例によるとされる、特許法第１２０条の４第２項、同条第３項で準用する特許法第１２６条第２項〜第４項の規定に適合するので、当該訂正を認める。
４．特許異議申立てについての判断
４−１．本件発明
　訂正明細書の請求項１に係る発明（以下、「本件発明」という。）は、その特許請求の範囲の請求項１に記載された次のとおりのものである。
　「【請求項１】空気雰囲気下において１２５０〜１６５０℃にて焼成されてなる生体用多結晶アルミナセラミックスであって、酸化アルミニウムの含有量が９９．５〜９９．９重量％であり残部がＭｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｓｃ、Ｙ、Ｌａ及びＣｅから選択される一種以上の酸化物及び不可避不純物からなり、且つ多結晶焼結体からなり、
　Ｌ−９２９細胞の細胞濃度が２．８×１０４Ｃｅｌｌ／ｍｌである培地３．１ｍｌを用いて上記多結晶アルミナセラミックス板上で培養した場合において、３７℃で播種から３日後の細胞数が８．５×１０４個／ｍｌ以上となる細胞増殖性を有することを特徴とする生体用多結晶アルミナセラミックス。」
４−２．申立て理由の概要
　特許異議申立人は、甲第１号証〜甲第３号証及び参考資料１〜２を提出して、（１）本件発明は、甲第１号証〜甲第３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本件発明の特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してなされたものであり、（２）本件特許明細書には不備があり、本件特許は、特許法第３６条第３項及び第４項（特許異議申立書には「第３６条第４項及び第６項」とあるが、本件特許は、平成１年に出願されたものであるから、「第３６条第３項及び第４項」の誤記であると認める）に規定する要件を満たしていない特許出願に対してなされたものであり、取り消されるべきものである、と主張している。
４−３．申立て理由（１）について
（甲号証に記載された発明）
　甲第１号証（「バイオセラミックス等の開発・利用動向に関する調査研究報告書」昭和６１年３月、社団法人日本機械工業連合会、ファインセラミックス協会発行、第４０頁〜第５０頁）には、
　「整形外科分野で特筆するべきもう１つのことは、アルミナセラミックスが全人工股関節のみならず、各部位の骨、関節の補綴物、云い換えればセラミック人工骨、人工関節の応用が開始されたことである。１９８０年にはわが国で整形外科セラミック・インプラント研究会が設立され、広範な臨床応用、基礎研究の研究会としての団体が確立した。」（第４１頁下から第７行〜第４行）、
　「アルミナの強度を規定する要因としては、多結晶体の場合は組成（純度）、密度及び粒子の大きさの３つの因子でほぼその特性は決まり、一般的に高純度、高密度で粒子径が小さいほど強度が大きい。」（第４３頁第５行〜第７行）、
「アルミナの生物学的特性は次のようにまとめることができる。
・・・・・
２）周囲の生体組織に対し不活性である。（ｂｉｏｉｎｅｒｔ）
３）骨組織を含め、組織の増殖に関しては何ら抑制がなく中立的である（ｎｅｕｔｒａｌ）」（第４５頁第３行〜第７行）
と記載されており、
　表２−１２には、アルミナの純度について、バイオセラムＨＰ−１００（多結晶アルミナ）が９９．８％、ＡＳＴＭ規格（多結晶アルミナ）が９９．５％以上であることが示されている。
　甲第２号証（特公昭５１−３９６５４号公報）には、
　「焼成后の最終組成範囲が、Ａｌ２Ｏ３９５〜５０％と、ＺｒＯ２、Ｌａ２Ｏ３及びＹ２Ｏ３のうちから選ばれた１種もしくは２種以上の５〜５０％とから成る骨内インプラント用均質焼成セラミックス組成物。」（特許請求の範囲）、
　「このうち特に望ましい範囲はＡｌ２Ｏ３９０〜８０％、ＺｒＯ２、Ｌａ２Ｏ３及びＹ２Ｏ３のうちの１種もしくは２種以上が１０〜２０％である。本発明組成物を用いてインプラントを得るには・・・成形し１６００℃付近の温度で焼成しセラミック化するものである。この場合アルミナの焼結補助剤としてＢａＯ、ＣａＯ、ＭｇＯ、ＴｉＯ２等を少量添加することも可能でありその許容量は最終焼成組成物において１０％以下とする。」（第４欄第５行〜第１７行）、
　「アルミナセラミックスが主体となっているので機械的強度、物理・化学的安定性も充分でインプラント周囲の骨、その他の軟組織とのなじみがよく悪影響を与えない。」（第５欄第２６行〜第６欄第１行）
と記載されている。
　甲第３号証（「高機能性無機材料の先端的技術開発の現状と将来−我が国の知識集約型産業の今後の動向調査研究−機械的・熱的機能材料（製造）編」昭和６１年６月、財団法人日本産業技術振興協会発行、第２頁〜第８頁、第７３頁〜第７５頁）には、
　「表１．１．１に、各製造法によって得られた高純度アルミナ粉末の物性値を示し、またそれぞれの焼成温度と焼結密度の関係を図１．１．２に示した。・・・・この図と表から一次粒子が微細でかつ良く解砕された中心粒径の小さい粉体ほど焼結特性に優れていることがわかる。このような原料を用いて焼結体を作った場合、低温で焼結できるため、結晶粒子が細かく揃った繊密な焼結体が得られ、通常の１６００℃以上での焼成で得られるものに比べて機械的強度、耐磨耗性などが著しく向上する。」（第６頁下から第８行〜第１行）
と記載され、
　図１．１．２には、高純度アルミナが１６００℃付近までの温度で焼結できることが示され、
　また、「３−１　常圧焼結法
　酸化物の焼成法として最も一般的な方法であり、成形体を常圧の大気又は燃焼ガス雰囲気中で加熱し焼結させる方法である。・・・アルミナに代表されるような酸化物は、イオン結合を主体とした化学結合をとり、易焼結性を示すので通常、常圧焼結法が用いられる。」（第７３頁下から第９行〜第５行）と記載されている。
（対比・判断）
　本件発明と甲第１号証に記載された発明とを対比すると、両者は、「酸化アルミニウムの含有量が９９．５〜９９．８重量％であり、且つ多結晶焼結体からなる生体用多結晶アルミナセラミックス。」である点で一致し、▲１▼本件発明が、「空気雰囲気下において１２５０〜１６５０℃にて焼成されてなる」ことを構成要件としているのに対して、甲第１号証には、上記構成要件が示されていない点、▲２▼本件発明が、「残部がＭｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｓｃ、Ｙ、Ｌａ及びＣｅから選択される一種以上の酸化物及び不可避不純物からな」ることを構成要件としているのに対して、甲第１号証には、上記構成要件が示されていない点、▲３▼本件発明が、「Ｌ−９２９細胞の細胞濃度が２．８×１０４Ｃｅｌｌ／ｍｌである培地３．１ｍｌを用いて上記多結晶アルミナセラミックス板上で培養した場合において、３７℃で播種から３日後の細胞数が８．５×１０４個／ｍｌ以上となる細胞増殖性を有すること」を構成要件としているのに対して、甲第１号証には、「周囲の生体組織に対し不活性」であり、「骨組織を含め、組織の増殖に関しては何ら抑制がなく中立的」であることが記載されているが、上記構成要件が示されていない点で相違する。
　上記相違点について検討する。
　相違点▲１▼について
　高純度多結晶アルミナセラミックスを製造する場合に、空気雰囲気下（常圧の大気雰囲気中）において１６００℃付近までの温度で焼成することは、申第３号証に記載されているように通常行われていることであるから、本件発明における焼成雰囲気及び焼成温度の限定は当業者が適宜なし得るものと認める。
　相違点▲２▼及び▲３▼について
　本件発明は、「残部がＭｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｓｃ、Ｙ、Ｌａ及びＣｅから選択される一種以上の酸化物及び不可避不純物からな」るものとし、すなわち、上記酸化物及び不可避不純物を０．１〜０．５重量％として、「Ｌ−９２９細胞の細胞濃度が２．８×１０４Ｃｅｌｌ／ｍｌである培地３．１ｍｌを用いて上記多結晶アルミナセラミックス板上で培養した場合において、３７℃で播種から３日後の細胞数が８．５×１０４個／ｍｌ以上となる細胞増殖性を有する」生体用多結晶アルミナセラミックスを得るものであるのにして、甲第２号証に記載された発明は、同じ酸化物を添加し焼成することにより生体用多結晶アルミナセラミックスを得ているが、Ｌａ２Ｏ３、Ｙ２Ｏ３は５〜５０重量％、ＢａＯ、ＣａＯ、ＭｇＯは１０重量％以下添加するものであり、これらの酸化物の添加量が大きく相違しており、酸化物の添加量を極めて少なく抑え、酸化アルミニウムの含有量を多くして、細胞増殖性を高めることは全く示唆されていないから、相違点▲２▼及び▲３▼にかかる構成は、甲第１号証に記載された発明に甲第２号証に記載にされた発明を組み合わせても当業者が容易に想到し得たとは認められない。
　したがって、本件発明は、甲第１号証〜甲第３号証に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものとすることはできない。
４−４．申立て理由（２）について
（特許法第３６条に関する申立て理由）
　特許異議申立人が、本件特許明細書には不備があると指摘しているのは、以下の点である。
（ｉ）焼成雰囲気についての不備
　空気雰囲気下おいて焼成すると限定されているが、限定理由が不明である。すなわち、空気雰囲気下で焼成することにいかなる利点を有するのか説明もなく、また、比較例も全て空気雰囲気下で焼成しているため、空気雰囲気下において焼成することがいかなる理由で発明に欠かさざる要件であるのか、その理由や作用、効果が不明である。
（ｉｉ）細胞増殖性に関する不備／その１
　Ｌ−９２９細胞の細胞濃度が２．８×１０４Ｃｅｌｌ／ｍｌである培地３．１ｍｌを用いて上記多結晶アルミナセラミックス板上で培養した場合において、３７℃で播種から３日後の細胞数が８．５×１０４個以上となることを限定しているが、細胞数を測定するための方法、基準等が極めて不明瞭であり、当業者が再現追試することが不可能である。特に下記の項目の点からして客観的に物質を特定しているとは言い難い。
（ａ）増殖試験用アルミナ基板の大きさが示されていない−上記３日後の細胞数は当然にアルミナ基板の大きさにより左右される。
（ｂ）基板の表面形態が示されていない−基板の表面形態（平滑であるか粗面であるか等）は細胞の接着性に深く関わり、これにより細胞の増殖性が大きく左右される。
（ｃ）培地の条件が示されていない−培地はｐＨや浸透圧のように物理的な環境を整えると同時に、細胞増殖に必要な栄養素や微量成分を含んでいなければ細胞は増殖し得ない。これらの添加物（動物の血清、抗生剤など）、及び添加量が変われば当然細胞増殖性が変わることになる。
（ｄ）細胞数の計測法が具体的に示されていない−本件特許発明で限定されいる８．５×１０４個以上の細胞数について測定法も示されておらず、それが最大値であるのか、平均値であるのかも判らない。なお、２．８×１０４Ｃｅｌｌ／ｍｌの細胞濃度である培地３．１ｍｌを使用するとのことであるが、これに基づくと、上記培地中に当初から７．１３×１０４個の細胞が存在していたことになり、８．５×１０４個の細胞では、ほとんど細胞増殖していないことになる。
（ｉｉｉ）細胞増殖性に関する不備／その２
　本件明細書によれば、本件特許発明には細胞増殖性がよいという効果があると説明されているが、線維芽細胞の増殖率が優れている点の効果については、本件発明の「生体用」という用途の記載だけでは特有の効果として主張し得ない。
　すなわち、本件特許発明では、Ｌ−９２９という線維芽細胞（参考資料１第１９０頁参照：「細胞培養の技術」日本組織培養学会編／１９８２年２月２５日発刊）による細胞増殖試験を行い、その結果を基に「細胞培養による増殖率が優れ、ひいては生体親和性が極めて優れ」ているという効果を主張しているが、かかるＬ−９２９の線維芽細胞の増殖性試験の結果によっては、本件明細書に例示されている人工骨、人工関節、人工歯根といった骨内に埋入されるインプラントに対する効果の根拠にはならない。
　この点に関して、「骨原性細胞株ＭＣ３Ｔ−Ｅ１によるインプラント材料の生体親和性に関する研究」と題する論文である参考資料２（日本補綴歯科学会雑誌第３１巻第１号別冊／昭和６２年２月１日発行）には、「従来のインプラント材料の評価実験には、培養細胞として悪性腫瘍由来のＨｅＬａあるいは線維芽細胞のＬ細胞等が用いられてきた。これらの細胞がインプラント材料の評価に適当でない理由として、まず、悪性腫瘍由来の細胞では、正常組織をｉｎ　ｖｉｔｒｏ（異議申立人注：生体外）で再現しているとは考えられない。また、線維芽細胞等では長期間の培養を行っても、細胞の分化や代謝機能等に特徴的変化は現れない。・・・・生体親和性の適否を論ずるには必ずしも十分な基準であるとはいい難い、加えて最も重要なことは、これらの細胞がいずれも骨由来の細胞でないという点で、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて骨内の状態を再現し評価しているとは考えられない。これに対し、本研究に用いた骨原性細胞株ＭＣ３Ｔ−Ｅ１は正常細胞由来で、石灰化能をはじめ生体内の骨芽細胞に類似した種々の特徴的性質を保持している。そこで、本細胞を用いることにより、骨芽細胞への分化あるいは骨組織形成に伴う細胞の変化をもとにインプラント材料の生体親和性の生化学的検索が可能である。すなわち、本実験法を用いれば、主として骨内に嵌植されるインプラント材料の評価が、従来の方法よりはるかに客観的かつ詳細に行え、加えてより適切な点で、現段階における評価法としては最良の方法と考えられる。」（参考資料２第２７頁左欄下から１２行〜右欄１４行参照）と記載されている。
　即ち、人工骨や人工関節のように骨内に嵌植されるインプラント材料の生体親和性は、Ｌ−９２９のような悪性腫瘍性細胞であり且つ骨由来の細胞でない線維芽細胞を用いるのではなく、正常細胞由来で生体内の骨芽細胞に類似した細胞を用いることによって初めて骨内の状態を再現し評価できることを教えている。
　つまり、骨内インプラントの場合には、骨（硬組織）内に嵌植後、骨芽細胞の増殖率がよいことを以って生体親和性がよいことが確認されるのであって、軟組織を構成している線維芽細胞の増殖によっては骨内インプラントの生体親和性は確認できない。
（当審の判断）
　そこで、特許異議申立人の主張について検討する。
（ア）焼成雰囲気について
　本件特許明細書に、「アルミナ含有量が９９．５％以上でかつ、ＭｇＯ、ＣａＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、Ｓｃ２Ｏ３、Ｙ２Ｏ３、Ｌａ２Ｏ３、及びＣｅＯ２の少なくとも一種を添加した場合（Ｎｏ．１〜１４）はいずれも、通常の焼成条件にて３．９２ｇ／ｃｍ３上の良好に緻密な焼結体を得ることができ、・・・」（本件特許公報第５欄第１行〜第５行）と記載されているように、「空気雰囲気下において１２５０〜１６５０℃にて焼成」することは通常の焼成条件であり、本件特許明細書の特許請求の範囲には、前提条件として焼成雰囲気を記載しているにすぎないから、空気雰囲気下で焼成することにいかなる利点を有するのか説明がなくても本件発明が不明瞭であるとはいえない。
（イ）細胞増殖性に関する不備／その１について
　（α）増殖試験用アルミナ基板の大きさ
　特許権者は、平成１０年６月１日付けの特許異議意見書において、「増殖試験用アルミナ基板の大きさは１０ｍｍ×１０ｍｍの正方形で、厚さは１ｍｍである」ことを釈明しており、また、特許権者の提出した乙第６号証（「高純度アルミナ（ＸＦＡ−４０）の細胞毒性試験報告書」平成２年９月２８日、朝日大学歯学部口腔外科学第２講座、磯貝昌彦、大鐘清司、安田純一、柴田寛一、ニ−２３頁〜ニ−２５頁）及び乙第７号証（「水酸アパタイトＸＶＣ５６の細胞毒性試験」昭和６２年３月３１日、朝日大学歯学部口腔外科学第２講座、柴田寛一、兼松宣武、ニ−４頁〜ニ−６頁、ニ−第１３頁）には、同じ大きさの基板を用いることが記載されており（乙第６号証ニ−２４頁第４行及び乙第７号証ニ−５頁第８行〜第９行）、この大きさの基板はごく普通のものであると認められるから、本件発明においても、この大きさの基板を用いていることは明らかである。
　（β）基板の表面形態
　特許権者は、上記特許異議意見書において、「基板の表面形態は鏡面研磨である」と述べているが、生体材料の実験用の多結晶アルミナ基板については、乙第１号証（「医・歯科用バイオマテリアルの安全性評価法」昭和６２年４月３０日、株式会社サイエンスフォーラム発行）に記載されているように、鏡面仕上げのもの、焼成直後で研磨されていないものが知られており、また、研磨の有無程度の細かい差は、コロニー形成率に関しては全く影響を与えないことが示されている（第１４２頁左欄第１行〜第１６行）から、基板の表面形態を鏡面研磨とすることは当業者が適宜なし得るものと認める。
　（γ）培地の条件
　特許権者は、上記特許異議意見書において、「直径３５ｍｍ（内径３２ｍｍ）のシャーレに、培地としてはＥａｇｌｅ’ｓＭＥＭ（日水）培地に１０％牛胎児血清（ＧＩＢＣＯ）を添加した培地を使用した。」及び「培養条件は３７℃、９５％Ａｉｒ−５％ＣＯ２のインキュベータ内で培養した。」と述べており、この培地は、Ｌ−９２９細胞の培地として従来より広く知られており（乙第２号証：厚生省薬務局医療機器開発課監修「医療用具及び医用材料の基礎的な生物学的試験のガイドライン１９９５解説」１９９６年３月１２日、薬事日報社発行、第２９頁第１４行〜第１９行、乙第３号証：「機械技術研究所報」Ｖｏｌ．４４（１９９０）Ｎｏ．５、第１７１頁左欄第１行〜第７行及び乙第４号証：「研究テーマ別　動物培養細胞マニュアル」１９９３年２月１日、共立出版株式会社発行、第４４頁第２行）、また、上記培養条件も、Ｌ−９２９細胞のごく一般的な条件である（乙第２号証第２８頁下から第６行及び乙第５号証：「日本口腔外科学会雑誌」第３５巻第４号、１９８９年４月、第８３８頁左欄第９行〜第１３行）から、上記培地及び培養条件を採用することは当業者が適宜なし得るものであり、本件特許明細書に記載はなくても、不備であるとはいえない。
　（δ）細胞の計測法
　特許権者は、上記特許異議意見書において、「試料片をシャーレに加えてから細胞濃度が２．８×１０４Ｃｅｌｌ／ｍｌである培地３．１ｍｌをよく懸濁させた後、シャーレに均一に播種する。その後、位相差顕微鏡により、試料片四辺の境界近くの０．５ｍｍ×０．５ｍｍの広さにある細胞数（計４ヵ所）を目視で測定して、それからシャーレ全体の細胞数を計算した。」と述べており、細胞を観測する上で、位相差顕微鏡を用いることは通常の手段であり（乙第２号証第３６頁下から第１７行〜第３７頁下から第９行、乙第６号証ニ−２４頁下から第７行〜ニ−２５頁第２行及び乙第７号証ニ−６頁）、そして、この手段によれば、１日毎の細胞増殖の様子を観察することができることは明らかであるから、本件特許明細書における細胞数の計測法に関して記載不備があるとはいえない。
　また、本件明細書の特許請求の範囲の記載は、上記訂正請求により「Ｌ−９２９細胞の細胞濃度が２．８×１０４Ｃｅｌｌ／ｍｌである培地３．１ｍｌを用いて・・・・３日後の細胞数が８．５×１０４個／ｍｌ以上となる細胞増殖性を有する」と訂正されており、本件発明においては、細胞数が２．８×１０４Ｃｅｌｌ（個）／ｍｌから、三日後に８．５×１０４個／ｍｌ以上となるものであり、３日後に１．３×１０４〜６．１×１０４個／ｍｌである比較例（表Ｎｏ．１５〜１８）と比べても、細胞増殖の効果があることは明らかである。
　以上に記載の方法は、乙第５号証（第４５頁右欄第９行〜第１０行）、乙第６号証（ニ−２３頁第１５行〜第２４行、ニ−２４頁第１行〜ニ−２５頁第２行）及び乙第７号証（ニ−４頁第１３行〜第１７行、ニ−５頁〜ニ−６頁）からも明らかなように、生体材料と組織との適合性を評価するために、実際に行われているものであるとともに、ＦＤＩ／ＩＳＯ歯科器材委員会において国際規格案として提唱されていることからも（乙第７号証ニ−１３頁第８行〜第１６行）、十分客観性のある方法であるといえる。
（ウ）細胞増殖性に関する不備／その２について
　本件発明で細胞増殖性を評価するのに使用しているＬ−９２９細胞は、従来より生体親和性を評価するのに広く使用され、現在においてもなお使用されているものである。例えば、先進材料の標準化を国際的に推し進めようとするＶＡＭＡＳのＴＷＰ７国内メンバーにより、昭和６２年から続けられてきた細胞培養による生体適合性の評価法の研究成果として、平成元年にＬ−９２９細胞を使用した細胞培養法による生体適合性評価法（案）が作成され（乙第３号証第１６７頁左欄第１９行〜第３４行、第１７１頁）、相対細胞増殖率については評価法としての再現性が確認されており（乙第３号証第１７０頁右欄第９行〜第１１行）、その他、米国、英国、フランス、ＩＳＯでＬ−９２９細胞を使用した細胞毒性評価法が採用されている（乙第２号証第３６頁〜第３７頁）。また、厚生省はこのＬ−９２９細胞を用いる細胞毒性試験を、バイオマテリアルの全ての製品について試験することを義務づけている（乙第２号証第２５頁第１行〜第２行）。このように、出願当時は、Ｌ−９２９細胞により生体親和性を評価することが国内的、国際的に大勢を占めていたといえる。
　これに対し、特許異議申立人の提出した参考資料２には「現段階における評価法としては最良の方法と考えられる」と、この論文の筆者の一つの考えが示されているにすぎず、参考資料２に示されたＭＣ３Ｔ３−ＥＩ細胞を使用する試験法は、生体親和性を評価する一つの可能性ある方法ではあるが、出願時において確立された評価法とはいえない。
　したがって、本件発明において骨内インプラントの生体親和性を評価するのにＬ−９２９細胞を使用する方法を採用したことは妥当なものと認められる。
　さらに、出願当時に「生体親和性」については、「長期間にわたって生体に悪影響も強い刺激も与えず、本来の機能を果たしながら生体と平和共存できる材料の性質」という程度の定義（乙第８号証：「バイオマテリアル−人工臓器へのアプローチ−」昭和６３年４月１５日、日刊工業新聞社発行、第２１０頁第１１行〜第１３行及び乙第９号証：「高分子機能材料シリーズ第９巻医療機能材料」１９９０年１１月２０日、共立出版株式会社発行、第４１頁第１１行〜第１３行）しかされておらず、特許異議申立人のいう「骨芽細胞の増殖率がよいことを以って生体親和性がよいことが確認される」（異議申立書第１０頁下から４行〜５行）というのは、「生体親和性」の定義として考えられるものの一つにすぎず、一般的な定義とはいえない。
　また、骨折治癒過程において、その初期に線維芽細胞が骨膜や周囲の組織から骨折部に増殖することからも、線維芽細胞が増殖することと骨形成には因果関係があることが分かり（乙第８号証第１７２頁〜第１７３頁「二次骨折治癒」）、歯の組織である歯髄や歯根膜には線維芽細胞が存在し、線維芽細胞が産生する線維によって、歯の固定や歯と顎骨の緩衝帯の役目を果たすなど、線維芽細胞は重要な役割を担っていることも明らかである（乙第１０号証：「バイオマテリアル入門」１９９３年１０月２５日、株式会社学会出版センター発行、第４８頁第４行〜第６行、第４９頁第１３行〜第５０頁第９行）。
　したがって、線維芽細胞であるＬ−９２９細胞が増殖することをもって、本件発明の多結晶アルミナセラミックスは、生体に悪影響を与えず、生体と平和共存できる、すなわち生体親和性があり、「生体用」であるとすることに記載不備があるとはいえず、また、これをもって、本件発明の「生体用多結晶アルミナセラミックス」を人工骨、人工関節、人工歯根といった骨内に埋入されるインプラントとする場合の効果の根拠とすることができることも明らかである。
　以上のとおり、本件明細書の記載に不備があるとはいえない。
５．むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、本件発明の特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件発明の特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１１年１１月３０日（１９９９．１１．３０）
【訂正の要旨】
▲１▼特許請求の範囲の「８．５×１０４個」を、誤記の訂正を目的として「８．５×１０４個／ｍｌ」と訂正する。
▲２▼特許明細書第２頁第２５行〜第２６行（特許公報第３欄第３６行〜第３７行）の「８．５×１０４個」を、誤記の訂正を目的として「８．５×１０４個／ｍｌ」と訂正する。
▲３▼表の「３日後の細胞数（個）」を、誤記の訂正を目的として「３日後の細胞数（個／ｍｌ）」と訂正する。
（５４）【発明の名称】
生体用多結晶アルミナセラミックス
（５７）【特許請求の範囲】
（１）空気雰囲気下において１２５０〜１６５０℃にて焼成されてなる生体用多結晶アルミナセラミックスであって、酸化アルミニウムの含有量が９９．５〜９９．９重量％であり残部がＭｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｓｃ、Ｙ、Ｌａ及びＣｅから選択される一種以上の酸化物及び不可避不純物からなり、且つ多結晶焼結体からなり、
　Ｌ−９２９細胞の細胞濃度が２．８×１０４Ｃｅｌｌ／ｍｌである培地３．１ｍｌを用いて上記多結晶アルミナセラミックス板上で培養した場合において、３７℃で播種から３日後の細胞数が８．５×１０４個
／ｍｌ
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
　本発明は緻密に焼結可能で生体親和性に優れる生体用多結晶アルミナセラミックスに関する。本発明は、人工骨、人工関節、人工歯根等として人体に直接、埋入又は接触させて使用し生体機能の回復及び増強を図るアルミナセラミックスを提供することを目的とする。
〔従来の技術〕
　生体用アルミナセラミックスとして高純度のアルミナ原料を耐熱容器内に入れて真空中で溶融させることにより約９９．９％程度の高純度アルミナ単結晶よりなる人工骨用等の生体セラミックスが知られている（特公昭６１−９０７４号公報等）。また、アルミナ多結晶生体セラミックスとしては、アルミナ含有量が５０〜９５％とＺｒＯ２等からなる骨内インプラント用焼成セラミックス組成物が知られている（特公昭５１−３９６５４号公報）。
　更に、電子部品等の分野において高純度アルミナセラミックとして・Ａｌ２Ｏ３−ＳｉＯ２−ＭｇＯの３成分系からなりＡｌ２Ｏ３９９．７〜９９．９重量％含有する高周波誘電損失の小さなもの（特公昭６３−６６７９５号公報）、Ａｌ２Ｏ３−ＣａＯ−ＭｇＯの３成分系からなりＡｌ２Ｏ３９９．６〜９９．９重量％含有する高周波Ｑ値が高いもの（特開昭６１−１１８９０５号公報）が知られている。
〔発明が解決しようとする課題〕
　上記第１の生体用アルミナセラミックスにおいては、高アルミナ含有量であるが単結晶に関するものである。一方、多結晶アルミナについては高純度アルミナとなると焼結させることが困難となるため、ほとんど検討されていない。検討されているのは、いずれも上記第２の骨内インプラント用のもののようにアルミナ純度の低いものばかりである。
　一方、上記電子部品等に利用されるアルミナセラミックスは製法からみて多結晶アルミナからなる。しかし、これを長期間生体内で使用する場合には、生体に悪影響を及ぼさないことが重要であるが、どのような組成のアルミナセラミックスが生体に適するかについては言及されていない。
　本発明は、上記問題点を解消するとともに、種々検討の結果、ある組成の高純度多結晶アルミナが細胞増殖に極めて優れることを新たに見出してなされたものであり、緻密な焼結体が得られかつ生体為害性がなく生体親和性に極めて優れる生体用多結晶アルミナセラミックスを提供することを目的とする。
〔課題を解決するための手段〕
　本発明の生体用多結晶アルミナセラミックスは、空気雰囲気下において１２５０〜１６５０℃にて焼成されてなる生体用多結晶アルミナセラミックスであって、酸化アルミニウムの含有量が９９．５〜９９．９重量％であり残部がＭｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｓｃ、Ｙ、Ｌａ及びＣｅから選択される一種以上の酸化物及び不可避不純物からなり、且つ多結晶焼結体からなり、Ｌ−９２９細胞の細胞濃度が２．８×１０４Ｃｅｌｌ／ｍｌである培地３．１ｍｌを用いて上記多結晶アルミナセラミックス板上で培養した場合において、３７℃で播種から３日後の細胞数か８．５×１０４個
／ｍｌ
　尚、本発明において細胞増殖性の評価に用いた上記「Ｌ−９２９細胞」とは、Ｌ細胞の一種であって、ＣＣＬ１（ＮＣＴＣ　ｃｌｏｎｅ　９２９）を示す。
　本発明者等は、種々検討の結果、アルミナ含有量が９９．５％以上の多結晶アルミナセラミックスが細胞増殖に極めて優れること、これを緻密に焼結させるためには、易焼結性でかつより高純度のアルミナ原料を使用し、適当な助剤を選択すればよいことという新たな知見を得た。
　即ち、上記組成にすれば細胞増殖のみならず緻密で高強度で、更に生体為害性もない焼結体を得ることができる。
　上記のようにアルミナ含有量を９９．５％以上とするのは、細胞培養による増殖が優れ、ひいては生体親和性が極めて優れるからである。特に、アルミナ含有量が９９．７％以上の場合は、更に良好な細胞増殖を得ることができる。更に、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、Ｓｃ、Ｙ、Ｌａ及びＣｅの酸化物の少なくとも一種とするのは、アルミナの焼結助剤として優れるとともに生体為害性がほとんどないからでもある。
　一方、アルミナ含有量の上限を９９．９％とするのは、９９．９％を越える場合は細胞増殖の一層の優位性が得られず安定して焼結することが困難なこと、９９．５〜９９．９％の範囲内であれば目的とする多結晶体が得られることのためである。
　更に、この焼結体の原料調製から焼成までの製造工程において、不可避不純物が混入する危険性があるが、細胞増殖が安定して良好となるためには、この総混入量が０．１％以下が好ましい。また、使用するアルミナの平均粒径は０．１〜１μ程度のものが、易焼結性及び製造容易性の点で好ましい。焼成温度は１２５０〜１６５０℃の範囲であり、更に粒成長を極力抑えて十分緻密化させ、かつ強度を保持するためためには１３５０〜１５００℃の範囲が好ましい。
〔実施例〕
　以下、実施例により本発明を具体的に説明する。アルミナ（純度９９．９９９％、平均粒径０．５μ）、炭酸マグネシウム（市販品、試薬特級）、炭酸カルシウム（市販品、試薬特級）、炭酸ストロンチウム（市販品、試薬特級）、炭酸バリウム（市販品、試薬特級）、酸化スカンジウム（市販品、試薬特級）、酸化イットリウム（市販品、試薬特級）、酸化ランタン（市販品、試薬特級）、酸化セリウム（市販品、試薬特級）及び酸化ニッケル（ＮｉＯ）の１０種を、そのうちの炭酸塩４種を各々ＭｇＯ、ＣａＯ、ＳｒＯ、ＢａＯに換算して、合量で各々１ｋｇとなるように、表の各割合に秤量し、混合する。その後その混合物に各々水１１、ポリビニルアルコール５ｇ、ポリエチレングリコール５ｇを配合し、内容積２１のポリエチレンポットと純度９９．９９５％のアルミナ球石２ｋｇを用いて４８時間混合した。これにより得られた１９種類のスラリーを凍結乾燥し、その後６０メッシュの篩によって造粒した。
　この造粒粉末を１５００ｋｇ／ｃｍ２の金型プレスによって所定の寸法に成形し、空気炉１２５０〜１６００℃、１時間の焼成を行って焼結体を得た。この焼結体の化学成分の分析値、密度、曲げ強度及び３日後の細胞数の結果を表に示した。Ｎｏ．１〜Ｎｏ．１４は本発明品、Ｎｏ．１５〜Ｎｏ．１９は比較例である。
　曲げ強度は３×４×４０ｍｍの焼結体を用い、ＪＩＳＲ１６０１に準じて測定した。細胞増殖は、細胞濃度が２．８×１０４Ｃｅｌｌ／ｍｌである培地３．１ｍｌを３７℃において試料上で培養し、播種から１日毎に試料上の細胞数を計測した。尚、細胞としてＬ−９２９を用いた。これらの細胞増殖の試験結果を第１図に示す。
　表に示すように、アルミナ含有量が９９．５％以上でかつＭｇＯ、ＣａＯ、ＳｒＯ、ＢａＯ、Ｓｃ２Ｏ３・Ｙ２Ｏ３・Ｌａ２Ｏ３及びＣｅＯ２の少なくとも一種を添加した場合（Ｎｏ．１〜１４）はいずれも、通常の焼成条件にて３．９２ｇ／ｃｍ３上の良好に緻密な焼結体を得ることができ、曲げ強度が５２Ｋｇ／ｍｍ２以上であり９８．４％を含有する場合（Ｎｏ．１７）と比べて同等またはそれ以上であり、更に、細胞増殖が９９．３％以下の場合（Ｎｏ．１５〜１８）と比べると良好な生体親和性を示した。
　尚、ＮｉＯを添加しアルミナ含有量か９９．６％の場合（Ｎｏ．１９）はアルミナ含有量が本発明範囲に含まれるに係わらず曲げ強度及び細胞増殖率は良くなかった。この少量の添加においても細胞増殖の低下を来たす点において、上記本発明組成範囲のものとの差が大きいことを示している。更に、このＮｉは生体為害性の点でも問題があり、一方上記ＣａＯ等はその心配がない。
〔発明の効果〕
　本発明は、高アルミナ含有量でＭｇ等の所定の添加剤を所定量配合することにより、多結晶焼結体でも緻密で高強度で生体為害がない焼結体を製造でき、かつこの焼結体の細胞増殖率が極めて優れる。従って、本焼結体は生体に大変好ましいものである。
【図面の簡単な説明】
　第１図はアルミナ含有量と３日後の細胞数との関係を示すグラフである。