(57)【要約】  本発明は、（１）グルココルチコステロイド受容体アゴニストおよび（２）β２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストを組み合わせて含む医薬製品、および呼吸器疾患の処置における該医薬製品の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分；β２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分；および、所望により１種またはそれ以上の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬製品。
【請求項２】
第二活性成分がβ２アドレナリン受容体アゴニストである、請求項１に記載の医薬製品。
【請求項３】
第二活性成分が二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストである、請求項１に記載の医薬製品。
【請求項４】
第二活性成分がムスカリンアンタゴニストである、請求項１に記載の医薬製品。
【請求項５】
第二活性成分がｐ３８キナーゼ阻害剤である、請求項１に記載の医薬製品。
【請求項６】
吸入投与に好適な形態である、請求項１に記載の医薬製品。
【請求項７】
請求項１または６に記載の医薬製品を含む、乾燥粉末吸入器。
【請求項８】
複数単位投与量乾燥粉末吸入器である、請求項７に記載の乾燥粉末吸入器。
【請求項９】
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤；および、β２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分の製剤を含む医薬品であって、ここで、該製剤がそれを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別個に投与するためのものである、医薬製品。
【請求項１０】
第一活性成分および第二活性成分の製剤の各々が吸入投与に好適な形態である、請求項９に記載の医薬製品。
【請求項１１】
慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置に使用するための、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の医薬製品。
【請求項１２】
呼吸器疾患の処置のための医薬の製造を目的とする、該第一活性成分および第二活性成分の使用であって、該第一活性成分が、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩であり、該第二活性成分が、β２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストである、使用。
【請求項１３】
呼吸器疾患の処置法であって、処置を必要とする患者に
（ａ）治療的有効量の（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分；
および
（ｂ）治療的有効量のβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分
を、同時、連続的または別個に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分の製剤、ならびにそれらを必要とする患者に該製剤を同時、連続的または別個に投与するための指示書を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息）の処置に使用するための２種またはそれ以上の薬学的に活性な物質の組合せ剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肺の本質的な機能は、脆弱な構造に、汚染物質、微生物、アレルゲンおよび発癌物質を含む環境への膨大な曝露を要求する。生活様式の選択および遺伝的要素の相互作用に由来する宿主の因子は、この曝露に対する応答に影響を与える。肺の損傷または感染は、呼吸器系の種々の疾患(または呼吸器疾患)を生じ得る。多くのこれらの疾患は、公衆の健康に極めて重要である。呼吸器疾患としては、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、職業性肺疾患、肺癌、結核、線維症、塵肺、肺炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息が挙げられる。
【０００３】
呼吸器疾患のうち最も一般的なものが喘息である。喘息は、一般的に、断続的気流閉塞を生じる臨床的な症状を伴う気道の炎症性疾患として定義される。それは、喘鳴、呼吸困難および咳の発作によって臨床的に特徴付けられる。罹患率および重症度が増大しているとみられる、慢性的な身体障害を起こす疾患(chronic disabling disorder)である。先進国の人口の１５％の子供および５％の成人が喘息に罹患していると推定されている。従って、治療は、症状を制御して通常の生活を可能とすると同時に基礎疾患である炎症を処置するための基礎を提供することを目的とするべきである。
【０００４】
ＣＯＰＤは、正常な呼吸を妨げ得る広汎な肺疾患群に用いられる病名である。現在の臨床ガイドラインは、ＣＯＰＤを、完全には可逆性ではない気流制限によって特徴付けられる疾病状態と定義している。気道流制限は、通常進行性であり、かつ有害粒子およびガスに対する肺の異常炎症応答に関連している。このような粒子およびガスの最も重要な寄与源は、少なくとも西側諸国ではタバコの煙である。ＣＯＰＤ患者は咳、息切れ、および痰の過剰産生を含む種々の症状を呈し、このような症状は、好中球、マクロファージ、および上皮性細胞を含む多くの細胞群の機能障害から生じる。ＣＯＰＤに含まれる２つの最も重要な症状は慢性気管支炎および肺気腫である。
【０００５】
慢性気管支炎は、気管支の長期にわたる炎症であり、粘液の産生増大およびその他の変化をもたらす。患者の症状は、咳および喀痰である。慢性気管支炎は、より頻繁で重篤な呼吸器感染、気管支の狭窄および閉塞、呼吸困難および身体障害（disability）をもたらし得る。
【０００６】
肺気腫は、肺胞および／または細気管支(the smallest bronchi)末端に影響を及ぼす慢性肺疾患である。肺は、その弾力性を失い、その結果これらの肺の領域は拡張する。これらの拡張した領域は新鮮でない空気を保持し、それを新鮮な空気と効率よく交換しない。その結果、呼吸困難をもたらし、血中への酸素の供給不足を生じ得る。肺気腫を有する患者における主症状は、息切れである。
【０００７】
呼吸器疾患の処置に使用される治療剤としては、コルチコステロイドが挙げられる。コルチコステロイド(グルココルチコステロイドまたはグルココルチコイドとしても知られる)は強力な抗炎症剤である。その正確な作用機序は明らかではないが、コルチコステロイド処置の最終結果は、炎症性細胞の数、活性および気管支粘膜下組織への移動の減少であり、気道応答の減少に至る。コルチコステロイドはまた気管支上皮内層の剥離(shedding)、血管透過性、および粘液分泌の減少ももたらし得る。コルチコステロイド処置は大きな利点をもたらし得るが、これらの薬剤の効果は、特にＣＯＰＤにおいて満足にはほど遠い。さらに、ステロイドの使用は治療効果をもたらし得るが、定期的な投与に付随し得る望ましくない副作用の発生および重症度を最小限にするために、ステロイドを低用量で使用できることが望まれる。近年の試験はまた、呼吸器疾患を有する患者でのステロイド耐性の獲得の問題を明らかにしている。例えば、喘息を有する喫煙者は、短時間作用型吸入コルチコステロイド治療に非感受性であることが見いだされているが、喫煙者と非喫煙者の間の格差は、高投与量吸入コルチコステロイドでは減少しているように見える(Tomlinson et al., Thorax 2005; 60:282-287)。
【０００８】
呼吸器疾患の処置に使用されるさらなる治療剤群は気管支拡張剤である。気管支拡張剤は、気管支平滑筋を弛緩させ、気道閉塞を軽減し、肺過膨脹を軽減し、そして息切れを減少させることにより呼吸器疾患の症状を軽減するのに使用され得る。臨床使用における気管支拡張剤群は、β２アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン受容体アンタゴニストおよびメチルキサンチン類を含む。気管支拡張剤は、主に、対症的リリーフ剤として処方されており、呼吸器疾患の自然経過を変えるとは考えられていない。
【０００９】
β２アドレナリン受容体アゴニストとコルチコステロイドを含む組合せ製品が利用可能である。かかる製品の一つは、ブデソニドとフマル酸フォルモテロール二水和物の混合物(AstraZenecaから、商品名Symbicort(登録商標)として販売)であり、これは、喘息およびＣＯＰＤの制御、および多くの患者におけるクオリティ・オブ・ライフの改善に有効であることが証明されている。
【００１０】
喘息およびＣＯＰＤのような呼吸器疾患の複雑さの点から、何らかの１種のメディエーターが、単独で呼吸器疾患を十分に処置できる可能性は低い。β２アドレナリン受容体アゴニストとコルチコステロイドを使用した既知の併用処置は相当な患者利益をもたらすが、喘息およびＣＯＰＤのような呼吸器疾患に対する新規治療剤、特に疾患修飾能を有する治療剤に対する医学的要求がある。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテート、またはその薬学的に許容される塩を含む、新規組合せ製品を提供する。
【００１２】
化合物、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテート（およびその薬学的に許容される塩）は、同じく本発明者らの出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＳＥ２０１０／０５０３６７（ＷＯ２０１０／１１４４７６）に開示されており、グルココルチコステロイド受容体アゴニスト活性を有する。
【００１３】
本発明はまた、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分；β２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト（以下、“ＭＡＢＡ化合物”と称する）、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニストから選択される第二活性成分；および、所望により１種またはそれ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬品を提供する。
【００１４】
本発明は、さらに、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分；β２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニストまたはｐ３８キナーゼ阻害剤から選択される第二活性成分；および、所望により１種またはそれ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬品を提供する。
【００１５】
本発明は、さらに、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分；β２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストまたはムスカリンアンタゴニストから選択される第二活性成分；および、所望により１種またはそれ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬品を提供する。
【００１６】
本発明は、さらに、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分；β２アドレナリン受容体アゴニストまたは二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストから選択される第二活性成分；および、所望により１種またはそれ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬品を提供する。
【００１７】
故に、この態様において第一および第二活性成分は混合物である。
本発明はまた、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニストから選択される第二活性成分の製剤を含む医薬品を提供し、ここで、該製剤はそれを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別個に投与するためのものである。
【００１８】
本発明はまた、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニストまたはｐ３８キナーゼ阻害剤から選択される第二活性成分の製剤を含む医薬品を提供し、ここで、該製剤はそれを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別個に投与するためのものである。
【００１９】
本発明はまた、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストまたはムスカリンアンタゴニストから選択される第二活性成分の製剤を含む医薬品を提供し、ここで、該製剤はそれを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別個に投与するためのものである。
【００２０】
本発明はまた、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、およびβ２アドレナリン受容体アゴニストまたは二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストから選択される第二活性成分の製剤を含む医薬品を提供し、ここで、該製剤はそれを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別個に投与するためのものである。
【００２１】
本発明はさらに、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ受容体)アゴニストから選択される第二活性成分の製剤、およびこれらの製剤の、それを必要とする患者への同時、連続的なまたは別個の投与のための指示書を含む、キットを提供する。
【００２２】
本発明はさらに、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニストまたはｐ３８キナーゼ阻害剤から選択される第二活性成分の製剤、およびこれらの製剤の、それを必要とする患者への同時、連続的なまたは別個の投与のための指示書を含む、キットを提供する。
【００２３】
本発明はさらに、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストまたはムスカリンアンタゴニストから選択される第二活性成分の製剤、およびこれらの製剤の、それを必要とする患者への同時、連続的なまたは別個の投与のための指示書を含む、キットを提供する。
【００２４】
本発明はさらに、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分の製剤、およびβ２アドレナリン受容体アゴニストまたは二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストから選択される第二活性成分の製剤、およびこれらの製剤の、それを必要とする患者への同時、連続的なまたは別個の投与のための指示書を含む、キットを提供する。
【００２５】
“同時”は、第一および第二活性成分の製剤を同じ時間に投与することを意味する。“連続的”は、第一および第二活性成分の製剤を、任意の順番で、一方の直後に他方を投与することを意味する。それらを別々に投与しても、まだ所望の効果を有するが、この方法で投与するとき、それらは一般に４時間以上離れずに、好都合に２時間以上離れずに、さらに好都合に３０分間以上離れずに、そして最も好都合には２０分間以上離れずに、例えば１０分間以上離れないが、一方が他方の直後ではなく、投与される。
【００２６】
第一成分（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートの可能な塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩、または水酸化物塩もしくはメトキシド塩のような好適な塩基との塩が挙げられる。
【００２７】
第一成分（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテート（およびその薬学的に許容される塩）は、溶媒和された、例えば水和された形態、ならびに溶媒和されていない形態で存在でき、そして本発明は全てのかかる溶媒和形態を包含する。
【００２８】
誤解を避けるために、他に特記しない限り、第二活性成分の全ての記載は、該活性成分から形成され得る全ての活性塩、溶媒和物もしくは誘導体、またはその全てのエナンチオマーまたはそれらの混合物を含む。
【００２９】
β２−アドレナリン受容体アゴニストは、β２受容体を刺激可能であり、気管支拡張剤として作用可能な全ての化合物または物質である。本明細書中、他に特記しない限り、β２−アドレナリン受容体アゴニストの記載は、活性塩、溶媒和物または該β２−アドレナリン受容体アゴニストから形成され得る誘導体または全てのエナンチオマーまたはその混合物を含む。β２−アドレナリン受容体アゴニストの可能な塩類または誘導体の例は、
(１)酸付加塩類、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸、マレイン酸の塩、および
(２)薬学的に許容されるエステル類(例えばＣ１−Ｃ６アルキルエステル類)
である。β２−アドレナリン受容体アゴニストはまた、溶媒和物、例えば水和物の形態であり得る。
【００３０】
本発明の医薬品に使用し得るβ２−アドレナリン受容体アゴニストの例としては、
メタプロテレノール、
イソプロテレノール、
イソプレナリン、
アルブテロール、
サルブタモール（例えば、硫酸塩として）、
フォルモテロール（例えばフマル酸塩またはフマル酸塩二水和物として）、
サルメテロール（例えばキシナホ酸塩として）、
テルブタリン、
オルシプレナリン、
ビトルテロール（例えばメシル酸塩として）、
ピルブテロール、または
インダカテロール（５−｛（１Ｒ）−２−［（５，６−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンとして同定、市販されている）
が挙げられる。
【００３１】
本発明の一態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト(すなわち２４時間を超えて持続する活性を有するβ２−アドレナリン受容体アゴニスト)であり、例としては、
インダカテロール
サルメテロール（例えばキシナホ酸塩として）、
フォルモテロール（例えばフマル酸塩またはフマル酸塩二水和物として）、
バンブテロール（例えば塩酸塩として）、
カルモテロール（ＴＡ２００５、［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチルエチル］−アミノ］エチル］−２（１Ｈ）−キノロン一塩酸塩として同定、また、Chemical Abstract Service Registry Number １３７８８８−１１−０として同定、そして米国特許第４，５７９，８５４号に開示されている）、
ＷＯ２００５／０７４９２４またはＷＯ２００６／０５６７４１に開示されているベンゾチアゾロン類(例えば、７−[(Ｒ)−２−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン)、
ＷＯ２００３／０４２１６４またはＷＯ２００６／１３３９４２に開示されているアリールアニリン類(例えば、Ｎ−[２−[４−[(３−フェニル−４−メトキシフェニル)アミノ]フェニル]エチル]−(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(８−ヒドロキシ−１,２−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イル)エチルアミン)、
ＷＯ２００６／０７４８９に開示されている化合物(例えば、５−[(Ｒ)−２−(２−{４−[４−(２−アミノ−２−メチル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン)、
ＷＯ２００４／０１１４１６、ＷＯ２００５／０３０６７８またはＷＯ２００６／０６６９０７に開示されているホルムアニリド類(例えば、Ｎ−(２−[４−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ)フェニル]エチル)−(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル)エチルアミン)、
ＷＯ２００５／１２１０６５に開示されている化合物(例えば、８−ヒドロキシ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[６−(フェネチルアミノ)ヘキシルアミノ]エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン)、
ＷＯ２００３／０２４４３９に開示されている化合物(例えば、(１Ｒ)−４−[２−[６−[２−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]エトキシ]ヘキシルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール)、
ＷＯ２００４／０３７７７３に開示されている化合物(例えば、４−[(１Ｒ)−２−[６−[４−(３−シクロペンチルスルホニルフェニル)ブトキシ]ヘキシルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−(ヒドロキシメチル)フェノール)、
ＷＯ２００２／０６６４２２に開示されているベンゼンスルホンアミド誘導体(例えば、３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド)、
ＷＯ２００２／０７６９３３に開示されているホルムアニリド類(例えば、３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド)、
化合物ＧＳＫ１５９７９７（Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［２−［４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル］アミノ］フェニル］エチルアミノ］エチル］フェニル］ホルムアミドとして同定）、ＧＳＫ１５９８０２、ＧＳＫ５９７９０１、ＧＳＫ６４２４４４（４−［（１Ｒ）−２−［６−［２−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］エトキシ］ヘキシルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノールとして同定）またはＧＳＫ６７８００７、
ＷＯ２００４／０３２９２１に開示されているインドール誘導体(例えば、Ｎ−[(２,６−ジメトキシフェニル)メチル]−５−[２−[[２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル]アミノ]プロピル]−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド)、
ＷＯ２００６／０５１３７５に開示されている化合物(例えば、Ｎ−(１−アダマンチル)−２−[３−[(２Ｒ)−２−[[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル]アミノ]プロピル]フェニル]アセトアミド)、
ＷＯ２００８／０１７６３７に開示されている化合物(例えば８−[(１Ｒ)−２−[[４−[３−(４−クロロフェニル)−５−メチル−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−２−メチルブタン−２−イル]アミノ]−１−ヒドロキシエチル]−６−ヒドロキシ−４Ｈ−１,４−ベンズオキサジン−３−オン)、
ＷＯ２００８／０２３００３に開示されている化合物(例えば、Ｎ−[５−[(１Ｒ)−２−[[４−(４,４−ジエチル−２−オキソ−３,１−ベンズオキサジン−１−イル)−２−メチルブタン−２−イル]アミノ]−１−ヒドロキシエチル]−２−ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド)、
ＷＯ２００６／１２２７８８およびＷＯ２００８／０９５７２０に開示されている化合物(例えば、５−(２−{[６−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)、
ＷＯ２００８／０４６５９８に開示されている化合物(例えば、５−[(１Ｒ)−２−[２−[４−(２,２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ)フェニル]エチルアミノ]−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン)、ならびに
ＷＯ２００７／１２４８９８に開示されている化合物(例えば、５−(２−[(６−(２−[(２,６−ジクロロベンジル)(メチル)アミノ]エトキシ)ヘキシル)アミノ]−１−ヒドロキシエチル)−８−ヒドロキシキノリン−２(１Ｈ)−オン)
が挙げられる。
【００３２】
本発明の別の態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、以下から選択される：
ＷＯ２００８／０９６１１１に開示されているＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（１−ナフチル）エトキシ］プロパンアミド、
ＷＯ２００８／０９６１２１に開示されているＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］プロパンアミド、
ＷＯ２００８／１０４７７６に開示されている７−［（１Ｒ）−２−（｛２−［（３−｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）チオ］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン、
ＷＯ２００８／１０６０１６に開示されている４−ヒドロキシ−７−［１−ヒドロキシ−２−（２−｛３−［（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−エチルアミノ）−エチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン、または
ＷＯ２００８／０７５０２６に開示されているＮ−シクロヘキシル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］エチル］プロパンアミド
またはそれらの薬学的に許容される塩。
【００３３】
本発明の別の態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、フォルモテロール（例えばフマル酸塩またはフマル酸二水和物として）である。
【００３４】
本発明の別の態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（１−ナフチル）エトキシ］プロパンアミドまたはインダカテロール、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００３５】
本発明の別の態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、インダカテロールまたはその薬学的に許容される塩（例えば、インダカテロール ２（Ｚ）−ブト−２−エン ジオエート）。
【００３６】
本発明の別の態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（１−ナフチル）エトキシ］プロパンアミド、またはその薬学的に許容される塩（例えば、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（１−ナフチル）エトキシ］プロパンアミド塩酸塩）である。
【００３７】
本発明のさらに別の態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、インダカテロール ２（Ｚ）−ブト−２−エン ジオエートまたはＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（１−ナフチル）エトキシ］プロパンアミド塩酸塩から選択される。
【００３８】
本発明のさらに別の態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、以下から選択される：
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（１−ナフチル）エトキシ］プロパンアミド ジヒドロブロマイド、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（３−クロロフェニル）エトキシ］プロパンアミド ジヒドロブロマイド、
７−［（１Ｒ）−２−（｛２−［（３−｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）チオ］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン ジヒドロブロマイド、
４−ヒドロキシ−７−［１−ヒドロキシ−２−（２−｛３−［（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−エチルアミノ）−エチル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン ジヒドロブロマイド、または
Ｎ−シクロヘキシル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ］−Ｎ−［２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチルアミノ］エチル］プロパンアミド ジ−Ｄ−マンデレート。
【００３９】
本発明のさらに別の態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（１−ナフチル）エトキシ］プロパンアミド ジヒドロブロマイドである。
【００４０】
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（１−ナフチル）エトキシ］プロパンアミドの別の化学名は、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−（２−ナフタレン−１−イルエトキシ）プロパンアミドである。
【００４１】
本発明の一態様において、第二活性成分は、β２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば長時間作用型β２アドレナリン受容体アゴニストである。
【００４２】
二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストはまた、ＭＡＢＡ化合物としても公知である。ＭＡＢＡ化合物は、ムスカリンアンタゴニストおよびβ２−アドレナリン受容体アゴニストの両方としての二重活性を有する化合物であり、例えば、ＷＯ２００４／０８９８９２、ＷＯ２００４／１０６３３３、ＵＳ２００４／０１６７１６７、ＷＯ２００５／１１１００４、ＷＯ２００５／０５１９４６、ＵＳ２００５／０２５６１１４、ＷＯ２００６／０２３４５７、ＷＯ２００６／０２３４６０、ＵＳ２００６／０２２３８５８、ＵＳ２００６／０２２３８５９、ＷＯ２００７／１０７８２８、ＷＯ２００８／０００４８３、ＵＳ７３１７１０２およびＷＯ２００８／０４１０９５に開示されている。
【００４３】
ＭＡＢＡ化合物の特定の例としては、
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（４−｛［（Ｒ）−２−（３−ホルミルアミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ−２，５−ジメチルフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イル エステル、
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（２−クロロ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ］メチル｝−５−メトキシフェニルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イル エステルのコハク酸塩、
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（９−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチルアミノ］ノニル｝ピペリジン−４−イル エステルのナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（（２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）−フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド（所望により、コハク酸塩）、および
７−［（１Ｒ）−２−［２−［２−フルオロ−５−［［８−（２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル）−１１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メチル］フェニル］エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００４４】
本発明の一態様において、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストは、７−［（１Ｒ）−２−［２−［２−フルオロ−５−［［８−（２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル）−１１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メチル］フェニル］エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、またはその薬学的に許容される塩である。本発明の別の態様において、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストは、７−［（１Ｒ）−２−［２−［２−フルオロ−５−［［８−（２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル）−１１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メチル］フェニル］エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、またはその薬学的に許容される塩である。７−［（１Ｒ）−２−［２−［２−フルオロ−５−［［８−（２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル）−１１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メチル］フェニル］エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン（およびその塩）は、ＷＯ２００９／０９８４４８およびＷＯ２０１１／０１２８９７に開示されている。好適な塩としては、トリフルオロ酢酸塩またはジカンフルスルホン酸（カンシル酸塩）が挙げられる。
【００４５】
７−［（１Ｒ）−２−［２−［２−フルオロ−５−［［８−（２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル）−１１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メチル］フェニル］エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンの別の化学名は、７−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛２−フルオロ−５−［（４−｛［２−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルボニル｝−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデク−９−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンまたは（Ｒ）−７−（２−（２−フルオロ−５−（（４−（２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）メチル）フェネチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンである。
【００４６】
本発明の一態様において、第二活性成分は、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストである。
【００４７】
本発明の医薬品に使用され得るムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ化合物としても公知）の例としては、
臭化アクリジニウム、
グリコピロレート(例えばＲ,Ｒ−、Ｒ,Ｓ−、Ｓ,Ｒ−、またはＳ,Ｓ−グリコピロニウムブロミド)、
臭化オキシトロピウム、
ピレンゼピン、
テレンゼピン、
臭化チオトロピウム、
ダロトロピウム((１Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３−(２−シアノ−２,２−ジフェニルエチル)−８,８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ[３,２,１]オクタンブロミド)、
３(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド(ＷＯ０１／０４１１８参照)、
３(Ｒ)−１−フェネチル−３−(９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンブロミド、
(３Ｒ)−３−[(２Ｓ)−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−チエン−２−イルアセトキシ]−１−(２−フェノキシエチル)−１−アゾニアビシクロ[２.２.２]アセタンブロマイド(ＷＯ０１／０４１１８参照)、
((Ｒ)−３−(１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−１−(ピリジン−２−イルカルバモイルメチル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン塩、例えばＷＯ２００９／１３８７０７およびＷＯ２００９／１３９７０８に記載の臭化物塩、および
第４級アンモニウム塩類、例えば[２−((Ｓ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(３−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、
[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−(２−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウム塩、[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[３−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]ジメチル−アンモニウム塩、[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−[２−(３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウム塩または[２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[２−((Ｒ)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−５−イルメチル]−ジメチル−アンモニウム塩、または(Ｒ)−１−[２−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−３−((Ｓ)−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−プロピオニルオキシ)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタン(ここで、対イオンは、例えば、クロライド、ブロマイド、スルフェート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート(ベシレート)、トルエンスルホネート(トシレート)、ナフタレンビスルホネート(ナパジシレート)、ヘミナフタレンビスルホネート(ヘミ−ナパジシレート)、ホスフェート、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、メシレート、マレエート、フマレートまたはスクシネートである)
が挙げられる。
【００４８】
一態様において、ムスカリンアンタゴニストは、（（Ｒ）−３−（１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ））−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩（特に、臭化物塩）またはチオトロピウム（特に臭化チオトロピウム）である。
【００４９】
別の態様において、ムスカリンアンタゴニストは、（（Ｒ）−３−（１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ））−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩、特に、（（Ｒ）−３−（１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ））−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドである。
【００５０】
別の態様において、ムスカリンアンタゴニストは、３−（１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩、特に３−（１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンブロミドである。
【００５１】
別の態様において、ムスカリンアンタゴニストは、チオトロピウム（特に臭化チオトロピウム）である。
【００５２】
（（Ｒ）−３−（１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ））−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタンの別の化学名は、（３Ｒ）−１−［２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−３−｛［（１−フェニルシクロヘプチル）カルボニル］オキシ｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンである。
【００５３】
チオトロピウムは、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−７−｛［ヒドロキシ（ジチオフェン−２−イル）アセチル］オキシ｝−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンとして同定されている。
【００５４】
本発明の一態様において、第二活性成分はムスカリンアンタゴニストである。
【００５５】
ｐ３８キナーゼ阻害剤は、例えばＷＯ２００９／００１１３２より公知である。ＷＯ２００９／００１１３２に記載されるかかる化合物の１つは、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドおよびその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドの好適な塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ビ硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、２−フロエート、３−フロエート、ナパジシル酸塩(ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、桂皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩(２−メシチレンスルホン酸塩)、ナパシル酸塩(２−ナフタレンスルホン酸塩)、カムシル酸塩(カンファー−１０−スルホン酸塩、例えば(１Ｓ)−(＋)−１０−カンファースルホン酸塩)、ギ酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩(２−(ベンゾイルアミノ)酢酸塩)、オロト酸塩、キシル酸塩(ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩)、パモ酸塩(２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボン酸塩)、パルミチン酸塩またはフロ酸塩である。誤解を避けるために、塩は、例えば、ヘミ−、モノ−およびジ−を含む種々の化学量論で存在でき、本願発明は全てのかかる形態を包含することが理解されるべきである。
【００５７】
別の公知のｐ３８キナーゼ阻害剤は、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛３−［（１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝シクロプロピル）アミノ］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル｝ベンズアミド（ＷＯ２００９／００１１３２に開示）およびその薬学的に許容される塩である。
【００５８】
一態様において、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミドおよびＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛３−［（１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝シクロプロピル）アミノ］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル｝ベンズアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００５９】
別の態様において、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
別の態様において、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛３−［（１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝シクロプロピル）アミノ］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル｝ベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６１】
本発明の一態様において、第二活性成分は、ｐ３８キナーゼ阻害剤である。
【００６２】
好中球エラスターゼ阻害剤は、例えば、６−［２−（４−シアノ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−メチル−３−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸エチルアミド（ＷＯ２００７／１２９９６３）である。
【００６３】
本発明の一態様において、第二活性成分は、好中球エラスターゼ阻害剤である。
【００６４】
ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤は、当技術分野で公知であり、例えば、６−フルオロ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロ−２，４−ジオキソ−１−（４’−（ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル）−１，２−ジヒドロｐｙｒｉｄｏ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（ＷＯ２００８／０８４２２３に記載の通り）、またはその薬学的に許容される塩、例えば、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩もしくは三塩酸塩；ならびに、６−フルオロ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−フルオロ−２，４−ジオキソ−１−（４'−（ピペラジン−１−イルメチル）−ビフェニル−３−イル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００００６１に記載に記載の通り）、またはその薬学的に許容される塩、例えば（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩が挙げられる。
【００６５】
本発明の一態様において、第二活性成分は、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤である。
【００６６】
ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤は、例えば、２−｛［２−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−アミノ｝−３−（フェニル−ピリジン−２−イル−アミノ）−プロピオン酸またはＷＯ０１／５８８９０、ＷＯ０３／０１０１５８、ＷＯ０３／０１０１６３、ＷＯ０４／０６３１８５またはＷＯ０４／０６３１８６に記載の化合物である。
【００６７】
本発明の一態様において、第二活性成分は、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤である。
【００６８】
非ステロイド性グルココルチコイド受容体（ＧＲ）アゴニストは、例えば、ＷＯ２００８／０７６０４８に開示の化合物、例えば２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）インダゾール−５−イル］オキシ−１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル］アセトアミド、Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）インダゾール−５−イル］オキシ−１−（４−メチルスルホニルフェニル）プロパン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド、Ｎ−［（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１−［１−（４−フルオロフェニル）インダゾール−５−イル］オキシ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド、（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）インダゾール−５−イル］オキシ−１−フェニル−プロパン−２−イル］−２−ヒドロキシ−プロパンアミド、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−［１−（４−フルオロフェニル）インダゾール−５−イル］オキシ−４−フェノキシ−ブタン−２−イル］アセトアミド、Ｎ’−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）インダゾール−５−イル］オキシ−１−（３−メトキシフェニル）プロパン−２−イル］−Ｎ−プロパン−２−イル−オキサミド、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６９】
本発明の一態様において、第二活性成分は、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストである。
【００７０】
本発明の好ましい面において、第二活性成分は、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−（２−ナフタレン−１−イルエトキシ）プロパンアミド、
（３Ｒ）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−｛［（２Ｓ）−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル］オキシ｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、
（３Ｒ）−１−［２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル］−３−｛［（１−フェニルシクロヘプチル）カルボニル］オキシ｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−｛３−［（１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝シクロプロピル）アミノ］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−｛［２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ−８−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エトキシ｝プロパンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−β−アラニンアミド、
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００７１】
本発明の別の好ましい面において、第二活性成分は、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（１−ナフチル）エトキシ］プロパンアミド、
（３Ｒ）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−｛［（２Ｓ）−２−フェニル−２−ピペリジン−１−イルプロパノイル］オキシ｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、
（（Ｒ）−３−（１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ））−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミド
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２−｛［２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジ−８−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エトキシ｝プロパンアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−β−アラニンアミド、
インダカテロール、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛３−［（１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝シクロプロピル）アミノ］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル｝ベンズアミド、
チオトロピウム、
７−［（１Ｒ）−２−［２−［２−フルオロ−５−［［８−（２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル）−１１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メチル］フェニル］エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００７２】
本発明の別の好ましい面において、第二活性成分は、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（１−ナフチル）エトキシ］プロパンアミド、
３−（１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミド、
インダカテロール、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛３−［（１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝シクロプロピル）アミノ］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル｝ベンズアミド、
チオトロピウム、
７−［２−［２−［２−フルオロ−５−［［８−（２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル）−１１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メチル］フェニル］エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００７３】
本発明の別の好ましい面において、第二活性成分は、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（１−ナフチル）エトキシ］プロパンアミド、
（（Ｒ）−３−（１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ））−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩、
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−［３−［［１−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−ベンズアミド、
インダカテロール、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛３−［（１−｛２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝シクロプロピル）アミノ］−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル｝ベンズアミド、
チオトロピウム、
７−［（１Ｒ）−２−［２−［２−フルオロ−５−［［８−（２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル）−１１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メチル］フェニル］エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００７４】
本発明の別の好ましい面において、第二活性成分は、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（１−ナフチル）エトキシ］プロパンアミド、
３−（１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ）−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩、
インダカテロール、
チオトロピウム、
７−［２−［２−［２−フルオロ−５−［［８−（２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル）−１１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メチル］フェニル］エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００７５】
本発明の別の好ましい面において、第二活性成分は、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（１−ナフチル）エトキシ］プロパンアミド、
（（Ｒ）−３−（１−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ））−１−（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩、
インダカテロール、
チオトロピウム、
７−［（１Ｒ）−２−［２−［２−フルオロ−５−［［８−（２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル）−１１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メチル］フェニル］エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００７６】
本発明の別の好ましい面において、第二活性成分は、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（１−ナフチル）エトキシ］プロパンアミド、
インダカテロール、
７−［２−［２−［２−フルオロ−５−［［８−（２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル）−１１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メチル］フェニル］エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００７７】
本発明の別の好ましい面において、第二活性成分は、
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−｛［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３−［２−（１−ナフチル）エトキシ］プロパンアミド、
インダカテロール、
７−［（１Ｒ）−２−［２−［２−フルオロ−５−［［８−（２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル）−１１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］メチル］フェニル］エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン、
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００７８】
全ての上記の第二成分以降の成分は、溶媒和物形態、例えば水和物形態であり得る。
【００７９】
活性成分は、溶液、懸濁液、エアロゾルまたは乾燥粉末製剤の形態での経口投与により肺および／または気道に送達され得る。これらの投与形態は、通常１種またはそれ以上の薬学的に許容される添加剤を含み、それらは、例えば、アジュバント、担体、結合剤、滑剤、希釈剤、安定化剤、緩衝剤、乳化剤、粘性調節剤、界面活性剤、防腐剤、風味剤または着色剤から選択され得る。かかる添加剤の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients (Fifth Edition, 2005, edited by Ray C. Rowe, Paul J. Sheskey and Sian C. Owen, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press) に記載されている。本発明の活性成分はまた、通常の全身投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液、エマルジョンおよび滅菌注射可能水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液を使用して、経口または非経腸(例えば静脈内、皮下、筋肉内または関節内)投与され得る。当業者には理解され得る通り、活性成分を投与するための最適な方法は多くの因子によって変わる。
【００８０】
本発明に従い投与される各活性成分の治療投与量は、用いる特定の活性成分、活性成分を投与する方式、および処置すべき病状または障害により変わり得ることが理解され得る。
【００８１】
本発明の一態様において、第一活性成分を吸入により投与する。吸入により投与するとき、第一活性成分の投与量は、一般に０．１マイクログラム(μg)〜５０００μg、０．１〜１０００μg、０．１〜５００μg、０．１〜１００μg、０．１〜５０μg、０．１〜５μg、５〜５０００μg、５〜１０００μg、５〜５００μg、５〜１００μg、５〜５０μg、５〜１０μg、１０〜５０００μg、１０〜１０００μg、１０〜５００μg、１０〜１００μg、１０〜５０μg、２０〜５０００μg、２０〜１０００μg、２０〜５００μg、２０〜１００μg、２０〜５０μg、５０〜５０００μg、５０〜１０００μg、５０〜５００μg、５０〜１００μg、１００〜５０００μg、１００〜１０００μgまたは１００〜５００μgの範囲である。この投与量を一般には、１日１回〜４回、好都合に１日１回または２回、最も好都合には１日１回投与する。
【００８２】
本発明の一態様において、第二活性成分を吸入により投与する。吸入により投与するとき、第二成分の投与量は、一般に０．１マイクログラム(μg)〜５０００μg、０．１〜１０００μg、０．１〜５００μg、０．１〜１００μg、０．１〜５０μg、０．１〜５μg、５〜５０００μg、５〜１０００μg、５〜５００μg、５〜１００μg、５〜５０μg、５〜１０μg、１０〜５０００μg、１０〜１０００μg、１０〜５００μg、１０〜１００μg、１０〜５０μg、２０〜５０００μg、２０〜１０００μg、２０〜５００μg、２０〜１００μg、２０〜５０μg、５０〜５０００μg、５０〜１０００μg、５０〜５００μg、５０〜１００μg、１００〜５０００μg、１００〜１０００μgまたは１００〜５００μgの範囲である。この投与量を一般には、１日１回〜４回、好都合に１日１回または２回、最も好都合には１日１回投与する。
【００８３】
別の態様において、本発明は、第一活性成分 対 第二活性成分のモル比が１：１０００ないし１０００：１、例えば１：１００ないし１００：１、例えば１：５０ないし５０：１、例えば１：２０ないし２０：１である医薬品を提供する。
【００８４】
一つの好ましい態様において、本発明の医薬品は、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分；β２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分；および所望により１種またはそれ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬品を、吸入投与用に製剤する。
【００８５】
別の好ましい態様において、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分；β２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニストまたはｐ３８キナーゼ阻害剤から選択される第二活性成分；および、所望により１種またはそれ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬品を、吸入投与用に製剤する。
【００８６】
別の好ましい態様において、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分；β２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストまたはムスカリンアンタゴニストから選択される第二活性成分；および、所望により１種またはそれ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬品を、吸入投与用に製剤する。
【００８７】
別の好ましい態様において、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分；β２アドレナリン受容体アゴニストまたは二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストから選択される第二活性成分；および、所望により１種またはそれ以上の薬学的に許容される添加剤を含む医薬品を、吸入投与用に製剤する。
【００８８】
さらに別の好ましい態様において、同時、連続的なまたは別個の投与のための第一および第二活性成分の製剤を、各々吸入投与用に製剤する。
【００８９】
吸入による投与は、加圧定量吸入器(ｐＭＤＩ)、ネブライザーまたは乾燥粉末吸入器を使用する、経口または経鼻経路を介してよい。
【００９０】
ｐＭＤＩを使用するとき、第一および／または第二活性成分を、適当な噴射剤に、所望によりさらなる添加剤、例えばアルコール(例えばエタノール)、界面活性剤、滑剤または安定化剤と共に分散し得る。適当な噴射剤は、炭化水素、クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカン(例えばヘプタフルオロアルカン)噴射剤、またはかかる噴射剤の混合物を含む。好ましい噴射剤はＰ１３４ａおよびＰ２２７であり、その各々を単独で、または他の噴射剤および／または界面活性剤および／または他の添加剤と組み合わせて使用してよい。
【００９１】
ネブライザーを使用するとき、第一および／または第二活性成分を、典型的に水性懸濁液としてまたは、好ましくは、溶液として、適当なｐＨおよび／または張性調節を行い、または行わずに製剤し得る。
【００９２】
乾燥粉末吸入器は、活性成分を、単独で、または薬学的に許容される担体(例えばラクトース)と組み合わせて投与するために使用でき、後者の場合、微粉化粉末としてまたは秩序だった混合物(ordered mixture)としてのいずれかである。乾燥粉末吸入器は“受動的”または呼気駆動型、または、粉末が患者による吸入以外の何らかの機構、例えば、圧縮空気の内部供給により分散される“能動的”であってよい。現時点で、３種の受動的乾燥粉末吸入器が利用可能である：単一投与量、多単位投与量または複数投与量(リザーバー)吸入器。単一投与量デバイスにおいて、個々の投与量が、通常カプセルに入れられ、使用前に吸入器に入れられなければならず、その例は、Spinhaler(登録商標)(Aventis)、Rotahaler(登録商標)(GlaxoSmithKline)、Aeroliser(商標)(Novartis)、Inhalator(登録商標)(Boehringer)およびEclipse(Aventis)デバイスを含む。多単位投与量吸入器は、多数の個別包装された投与量を、複数ゼラチンカプセルとしてまたはブリスター内に含み、その例は、Diskhaler(登録商標)(GlaxoSmithKline)、Diskus(登録商標)(GlaxoSmithKline)、Aerohaler(登録商標)(Boehringer)およびHandihaler(登録商標)(Boehringer)デバイスを含む。複数投与量デバイスにおいて、薬剤は、大量粉末リザーバーに貯蔵され、そこから個々の用量が定量され、その例は、Turbuhaler(登録商標)(AstraZeneca)、Easyhaler(登録商標)(Orion)、Novolizer(登録商標)(ASTAMedica)、Clickhaler(登録商標)(InnovataBiomed)およびPulvinal(登録商標)(Chiesi)デバイスを含む。
【００９３】
故に、本発明はさらに、上記の医薬品を含む乾燥粉末吸入器、特に複数単位投与量乾燥粉末吸入器を提供する。
【００９４】
本発明の医薬品は、呼吸器の疾患、例えば以下を含む気道の閉塞性疾患の処置に使用され得る：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息を含み、間欠性および永続性両方の、および全ての重度の喘息、および他の気道過敏反応性を原因とする喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染。
【００９５】
従って、本発明は、さらに、治療に使用するための上記した医薬品を提供する。
【００９６】
本明細書の文脈中、用語“治療”はまた、他に特に記載がない限り“予防”も含む。用語“治療する”および“治療的”はそれに従い解釈されるべきである。
【００９７】
予防は、対象の疾患または病状に先立つ事象を有しているか、または他に疾患または病状のリスクが増加していると考えられる人に特に適切であると期待される。特定の疾患または病状を発症するリスクのある人は、一般に、該疾患または病状の家族歴を有するか、または、遺伝子試験もしくはスクリーニングで特に該疾患または病状を発症する素因があると同定されている人を含む。
【００９８】
本発明はさらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置用医薬または医薬品の製造における、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分ならびにβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストである第二活性成分の使用を提供する。
【００９９】
本発明はさらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置用医薬または医薬品の製造における、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分ならびにβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニストまたはｐ３８キナーゼ阻害剤である第二活性成分の使用を提供する。
【０１００】
一態様において、本発明は、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置用医薬または医薬品の製造における、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分ならびにβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストまたはムスカリンアンタゴニストである第二活性成分の使用を提供する。
【０１０１】
一態様において、本発明は、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置用医薬または医薬品の製造における、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分ならびにβ２アドレナリン受容体アゴニストまたは二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストである第二活性成分の使用を提供する。
【０１０２】
本発明はさらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置における使用のための、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分ならびにβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分を含む医薬品を提供する。
【０１０３】
本発明はさらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置における使用のための、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分ならびにβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニストまたはｐ３８キナーゼ阻害剤から選択される第二活性成分を含む医薬品を提供する。
【０１０４】
本発明はさらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置における使用のための、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分ならびにβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストまたはムスカリンアンタゴニストから選択される第二活性成分を含む医薬品を提供する。
【０１０５】
本発明はさらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置における使用のための、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分ならびにβ２アドレナリン受容体アゴニストまたは二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストから選択される第二活性成分を含む医薬品を提供する。
【０１０６】
本発明はさらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置における使用のための、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤または非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストから選択される第二活性成分の製剤を含む医薬品を提供する。
【０１０７】
本発明はさらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置における使用のための、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト、ムスカリンアンタゴニストまたはｐ３８キナーゼ阻害剤から選択される第二活性成分の製剤を含む医薬品を提供する。
【０１０８】
一態様において、本発明は、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置のための、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストまたはムスカリンアンタゴニストから選択される第二活性成分の製剤を含む医薬品を提供する。
【０１０９】
一態様において、本発明は、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎の処置のための、（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテートまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分およびβ２アドレナリン受容体アゴニストまたは二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニストから選択される第二活性成分の製剤を含む医薬品を提供する。
【０１１０】
本発明はさらに、呼吸器疾患の処置法であって、処置を必要とする患者に、
(ａ)治療的有効量の上記に定義した第一活性成分；および
(ｂ)治療的有効量の上記に定義した第二活性成分
を、同時、連続的または別個に投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
本発明は、以下に説明する実施例を参照することによりさらに説明され得て、そこで、以下の略語を用いる：
【表１】
2013538867.tif 000002
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
実施例において、以下の図面が記載されている：
【図１】図１は、化合物Ａと化合物Ｂの組合せの記載の濃度での阻害％のグラフを示す。
【図２】図２は、化合物Ａと化合物Ｃの組合せの記載の濃度での阻害％のグラフを示す。
【図３】図３は、化合物Ａと化合物Ｄの組合せの記載の濃度での阻害％のグラフを示す。
【図４】図４は、化合物Ａと化合物Ｅの組合せの記載の濃度での阻害％のグラフを示す。
【図５】図５は、化合物Ａと化合物Ｆの組合せの記載の濃度での阻害％のグラフを示す。
【図６】図６は、化合物Ａと化合物Ｇの組合せの記載の濃度での阻害％のグラフを示す。
【図７】図７は、化合物Ａと化合物Ｈの組合せの記載の濃度での阻害％のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
一般的方法
ＮＭＲスペクトルを、Varian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置で記録した。クロロホルム−ｄ(Ｈ 7.26 ppm)、アセトン−ｄ６(Ｈ 2.05 ppm)、アセトニトリル−ｄ３（δＨ 1.94 ppm）またはＤＭＳＯ−ｄ６(Ｈ 2.50 ppm)のピーク中心を内部標準として用いた。
【０１１４】
以下の方法を、ＬＣ／ＭＳ分析に用いた：
Instrument Agilent 1100；カラム Waters Symmetry ２．１ｘ３０ｍｍ；Ｍａｓｓ  ＡＰＣＩ；流速  ０．７ｍＬ／分；波長  ２５４ｎｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ；勾配  １５−９５％／Ｂ ２．７分、９５％  Ｂ  ０．３分。
【０１１５】
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（０．０４０−０．０６３ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ）を用いて行った。
分取ＨＰＬＣについて、Ｋｒｏｍａｓｉｌ（登録商標）ＫＲ−１００−５−Ｃ１８カラム（２５０ｘ２０ｍｍ、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）およびアセトニトリル／水混合物（０．１％ＴＦＡ）を流速１０ｍｌ／分で用いるか、またはＸＴｅｒｒａ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＢＤ（商標）カラム、５μｍ、１９ｘ５０ｍｍ（アセトニトリル／水／０．１％ＮＨ３）を流速２０ｍｌ／分で用いた。ＵＶ＝２５４ｎｍまたは２２０ｎｍを検出に用いた。
【０１１６】
他に特に記載がない限り、出発物質は市販されている。全ての溶媒および市販されている試薬は、研究用実験グレードであり、入手したまま使用された。
【実施例】
【０１１７】
中間体１
（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ｄｏデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３（２Ｈ）−オン
【化１】
2013538867.tif 000003
１０００ｍＬの丸底フラスコ中、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）中にデキサメサゾン（１０ｇ、２５．４８ｍｍｏｌ）を懸濁し、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（ウィルキンソン触媒、２．５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を磁性スターラーバーと共に加えた。混合物を、水素雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で１週間、激しく撹拌し、さらに１．０ｇの触媒を添加した。反応物をさらに１週間そのまま処理し、得られた混合物を真空下で濃縮して固体を得て、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液を濾過した。得られた固体をＤＣＭ（５０ｍｌ）で３回洗浄し、空気中でシンター上で乾燥させて、９．６ｇの標的化合物をオフホワイト色固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５［ＭＨ＋］。
【０１１８】
中間体２
（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸
【化２】
2013538867.tif 000004
５００ｍＬの丸底フラスコ中、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に中間体１（９．５ｇ、２４．０８ｍｍｏｌ）を溶解し、８０ｍＬの水中、オルト過ヨウ素酸（１０．９８ｇ、４８．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で添加した。得られた混合物を同じ温度で２時間撹拌し、有機溶媒を真空下で除去して、得られた湿式スラリーを水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、フィルター上で水で洗浄し、気流中でシンター上で乾燥させて、９．０ｇの所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１［ＭＨ＋］。
【０１１９】
中間体３
（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ，Ｚ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチレン）−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−カルボン酸
【化３】
2013538867.tif 000005
磁性スターラーバーおよび還流コンデンサーを備える１０００ｍＬ丸底フラスコ中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０．３２ｇ、２３６．５６ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加し、白色懸濁液を得て、それをアルゴン雰囲気下、室温で撹拌した。中間体２（９ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでギ酸エチル（９６ｍＬ、１１８２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を同じ温度で約２時間撹拌した。反応を２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、得られた混合物を５分間撹拌し、その後、分液漏斗に移し、そこで相を分離させた。水相を集め、有機相をさらなる４０ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨを用いて抽出した。合わせた水相を水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、４Ｍ ＨＣｌ（９０ｍＬ）で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶液を真空下で濾過し蒸発させて、７．２ｇの所望の生成物を橙色泡状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９［ＭＨ＋］。
【０１２０】
中間体４
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，１１−ジヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−カルボン酸
【化４】
2013538867.tif 000006
５００ｍＬ丸底フラスコ中、酢酸（１００ｍＬ）中に中間体３（７．２ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）を溶解し、溶液を窒素ガス（Ｎ２）で脱気した。２−フルオロ−５−ヒドラジニルピリジン（２．４６５ｇ、１９．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を磁性スターラーバーを用いて３０分間撹拌した。溶液を一晩凍結乾燥させて、８．７ｇの所望の生成物を橙色固体として得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００［ＭＨ＋］。
【０１２１】
中間体５
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，１１−ジヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−カルボチオ酸
【化５】
2013538867.tif 000007
１００ｍＬ丸底フラスコ中、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に中間体４（８．７ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）を溶解し、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（ＣＤＩ、５．７１ｇ、３５．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ガス発生がなくなった後、混合物を密封フラスコ中で一晩撹拌した。その後、硫化水素（Ｈ２Ｓ）を、溶液に１０分間、バブリングして通過させ、得られた溶液をさらに１０分間撹拌した。溶液を２００ｍＬの１Ｍ ＨＣｌに分液漏斗を介して添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．５Ｍ ＨＣｌ（３ｘ１００ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空下で蒸発させて、９．０ｇの所望の生成物を橙色泡状物として得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６［ＭＨ＋］。
【０１２２】
実施例１
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテート（化合物Ａ）
【化６】
2013538867.tif 000008
２５０ｍＬ丸底フラスコ中、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中に中間体５（８．８ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）を溶解し、トリエチルアミン（５．９１ｍＬ、４２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌した混合物に、水浴中で冷却しながら塩化２−メトキシアセチル（３．８９ｇ、３５．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。Ｎ１−エチル−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３．４８ｍＬ、２２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。６０％のブロモフルオロメタン（４．８２ｇ、２５．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加し、次いでトリエチルアミン（２ｍＬ）を添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）の間に分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を０．５Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空下で濾過し蒸発させて、粗生成物を泡状物として得て、それをシリカ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ３：１ないし２：１）により精製して、２．９ｇの標的化合物を黄色がかった固体として得た。
【０１２３】
この物質の少量のサンプル（０．３５ｇ）を、分取ＨＰＬＣカラム（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水）により精製し、画分を含む化合物を凍結乾燥させて、０．２６ｇの標的化合物を無色固体として得た。固体をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により単離して、０．２３ｇの標的化合物を白色結晶固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６２０［ＭＨ＋］．
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, s), 7.99 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.07 (1H, dd), 6.18 (1H, s), 6.01-5.76 (2H, m), 4.45 (1H, bs), 4.12 (2H, s), 3.45 (3H, s), 3.45-3.40 (1H, m), 3.32 (1H, d), 2.80 (1H, d), 2.61 (1H, t), 2.49-2.19 (4H, m), 1.96-1.82 (2H, m), 1.76-1.66 (1H, m), 1.65-1.51 (1H, m), 1.41 (3H, s), 1.41-1.33 (1H, m), 1.28 (1H, bs), 1.12 (3H, s), 1.04 (3H, d)。
【０１２４】
実施例２
ヒト末梢血単核細胞におけるリポポリサッカライド(ＬＰＳ)により誘発されるＴＮＦα産生の阻害
ヒト単離末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)を、種々の濃度のＧＲアゴニストである（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，３ｂＳ，１０ａＳ，１０ｂＲ，１１Ｓ，１２ａＳ）−１０ｂ−フルオロ−１−｛［（フルオロメチル）スルファニル］カルボニル｝−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１１−ヒドロキシ−２，１０ａ，１２ａ−トリメチル−１，２，３，３ａ，３ｂ，４，５，７，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロシクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｆ］インダゾール−１−イル メトキシアセテート（化合物Ａ）単独と、またはさらに種々の濃度の異なる薬理学的活性を有する第二の化合物の存在下、４５分間、３７℃でプレインキュベートした。第二の化合物は、β２アドレナリン受容体アゴニスト、二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト（以下、“ＭＡＢＡ化合物”と称する）、ムスカリンアンタゴニストまたはｐ３８キナーゼ阻害剤から選択された。プレインキュベーション後、細胞をＬＰＳ（５ｎｇ／ｍＬ）と３７℃で１８時間インキュベートして、ＴＮＦα産生を誘発させた。総アッセイ体積は、２００μＬであった。インキュベーション終了時、１：５に希釈した１０μＬの培養上清を分析して、AlphaLISA(PerkinElmer)を使用してＴＮＦα放出を定量した。蛍光をEnVision Alphareaderで検出した。阻害曲線を、非線形曲線適合ルーティンで４パラメータロジスティック方程式を用いて適合させ、活性をＩＣ５０で表した。
この一連の実験で、化合物Ａ単独での試験は、ヒトＰＢＭＣからのＬＰＳ誘発性ＴＮＦα産生の阻害について、９.６±０．１ (ｎ＝７実験)のＩＣ５０となった。
【０１２５】
以下に記載する特定の実験において、化合物Ａを、以下の表に記載する化合物Ｂ〜Ｈの各々と組み合わせて試験した。表には、各実験化合物の化学構造を、化合物親構造を示すために本明細書で使用した化学名と共に示す。
【化７】
2013538867.tif 000009
【化８】
2013538867.tif 000010
【化９】
2013538867.tif 000011
【０１２６】
化合物Ａと化合物Ｂ〜Ｈの各々の組み合わせにより達成されたｐＩＣ５０および最大阻害を、下の表１〜７および図１〜７にそれぞれ示す。
【０１２７】
表２および４〜７において、データは、健常血液ドナー(ｎ＝２)からのＰＢＭＣを使用した２回の別の実験の平均を示す。表３において、データは、健常血液ドナー(ｎ＝３)からのＰＢＭＣを使用した３回の独立した実験の平均を示す。表１において、データは、健常血液ドナー(ｎ＝４)からのＰＢＭＣを使用した４回の独立した実験の平均を示す。
【０１２８】
【表２】
2013538867.tif 000012
【表３】
2013538867.tif 000013
【表４】
2013538867.tif 000014
【表５】
2013538867.tif 000015
【表６】
2013538867.tif 000016
【表７】
2013538867.tif 000017
【表８】
2013538867.tif 000018
【図１】
2013538867.tif 000019
【図２】
2013538867.tif 000020
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2013538867.tif 000024
【図７】
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【国際調査報告】
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