(57)【要約】グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ−１）受容体の調節薬である化合物およびＧＬＰ−１受容体の構造分析における使用のための該受容体に及ぼす安定化効果を誘導し得る化合物を含む、ＧＬＰ−１受容体を結合する化合物が提供される。このような化合物の合成方法、治療的および／または予防的使用方法、ならびにＧＬＰ−１受容体の結晶化のためにインビトロでＧＬＰ−１受容体を安定させる上での使用方法が提供される。本発明は、ＧＬＰ−１受容体の安定化薬または調節薬として作用するのに適した化合物、調製方法、およびＧＬＰ−１受容体活性化によって介在される異常状態の処置における、もしくはＧＬＰ−１受容体の調節が医学的に必要である場合などの使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ＲもしくはＩ−Ｓ
【化４５】
2013530963.tif 000132
の構造を有する化合物
（式中、
各Ｒ１は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１）−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、もしくは−Ｎ（Ｒ１）−テトラゾリルであり、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、Ｒ３１で置換されたアルキル、−ＯＲ４０、−ＮＲ４１Ｒ４２であり、
各Ｒ４０は独立して、Ｈもしくはアルキルであり、
各Ｒ４１およびＲ４２は独立して、Ｈもしくは、アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４０、アリール、ヘテロアリールであり、またはＲ４１およびＲ４２はこれらが結合するＮ原子とともに、３〜７員の複素環を形成し得、
各Ｒ３１は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ４１Ｒ４２、またはアルコキシであり、
各Ａは独立して、式Ｉ−ＲもしくはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端へ、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−ＮＲ１−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ２）−であり、
Ｗ１は、存在しないか、または−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ１−Ｒ６であり、
各Ｌ１は独立して、存在しないか、式Ｉ−ＲもしくはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端へ、Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１−であり、
各ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アラルキルであり、またはＲａおよびＲｂはこれらが結合する炭素とともにシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルであり、これらのうちのいずれかは、Ｒ７もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１Ｒ８、−ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、またはシクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクロアルキルから選択される環部分であり、ここで、該環部分は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１Ｒ８、もしくは−ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、
Ｌ２は独立して、存在しないか、式Ｉ−ＲもしくはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端へ、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｒ５は、Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ７であり、
各Ｌ３は独立して、存在しないか、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり、
各Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
各ｍは独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各ｎは独立して、０または１であり、
ｐは０、１、２、または３であり、
ｑは０、１、２、または３であり、
各ｒは独立して、２、３、または４であり、
各ｓは独立して、１、２、３、または４である。）
またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
前記化合物は、式Ｉ−Ｒの構造またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物、もしくは溶媒和物を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、式Ｉ−Ｓの構造またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物、もしくは溶媒和物を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、実質的に鏡像異性的に純粋である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ１は、−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ１−Ｒ６である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ１は、−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ６である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１のうちの１つは−Ｏ−である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１のうちの１つは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ１のうちの１つは−Ｓ（Ｏ２）−である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ１のうちの１つは−Ｓ−である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ１のうちの１つは−Ｎ（Ｒ１）である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１のうちの１つは−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌ１のうちの１つは−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１のうちの１つは−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１）−である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１はＨである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ１のうちの１つは−Ｏ−である、請求項５および７〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲａおよびＲｂの両方はＨである、請求項５〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＲａおよびＲｂのうちの１つはメチルである、請求項５〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲａおよびＲｂのうちの１つはメトキシである、請求項５〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
少なくとも１つの場合において、ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素とともにシクロアルキルを形成する、請求項５〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６は、Ｒ７で置換されたアルキルであり、Ｒ７はフェニルである、請求項１６〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ１−Ｒ６である、請求項５に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６はＨまたはアルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらのうちのいずれかは、アルキル、アルコキシ、またはハロで必要に応じて一置換または複数置換されてもよい、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ナフチル、フリル、チオフェニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノキサリニル、キノリニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾロ［１，５−α］ピリジニル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリルであり、Ｒ６は、メチル、メトキシ、クロロ、またはフルオロで必要に応じて一置換または複数置換されてもよい、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｍは０、１、または２である、請求項５〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗ１はパラ位に結合する、請求項５〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗ１は存在しない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
各Ｒ３は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＮ、または−ＮＯ２である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
各Ｒ３は独立して、Ｈ、ｔ−ブチル、またはメトキシである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ｐは１である、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１はＨである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２は−ＯＨである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４はＨである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４はアルコキシである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４はメトキシである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａは、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａは−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａはパラ位にある、請求項３７〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
ｐは１である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５はアルコキシである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５はヘプトキシである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ｎは１である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物は、化合物１〜３１７：
【化４６】
2013530963.tif 000133
【化４７】
2013530963.tif 000134
【化４８】
2013530963.tif 000135
【化４９】
2013530963.tif 000136
【化５０】
2013530963.tif 000137
【化５１】
2013530963.tif 000138
【化５２】
2013530963.tif 000139
【化５３】
2013530963.tif 000140
【化５４】
2013530963.tif 000141
【化５５】
2013530963.tif 000142
【化５６】
2013530963.tif 000143
【化５７】
2013530963.tif 000144
【化５８】
2013530963.tif 000145
【化５９】
2013530963.tif 000146
【化６０】
2013530963.tif 000147
【化６１】
2013530963.tif 000148
【化６２】
2013530963.tif 000149
【化６３】
2013530963.tif 000150
【化６４】
2013530963.tif 000151
【化６５】
2013530963.tif 000152
【化６６】
2013530963.tif 000153
【化６７】
2013530963.tif 000154
【化６８】
2013530963.tif 000155
【化６９】
2013530963.tif 000156
【化７０】
2013530963.tif 000157
【化７１】
2013530963.tif 000158
【化７２】
2013530963.tif 000159
【化７３】
2013530963.tif 000160
【化７４】
2013530963.tif 000161
【化７５】
2013530963.tif 000162
【化７６】
2013530963.tif 000163
【化７７】
2013530963.tif 000164
【化７８】
2013530963.tif 000165
【化７９】
2013530963.tif 000166
【化８０】
2013530963.tif 000167
【化８１】
2013530963.tif 000168
【化８２】
2013530963.tif 000169
【化８３】
2013530963.tif 000170
【化８４】
2013530963.tif 000171
【化８５】
2013530963.tif 000172
のうちのいずれかから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４５】
前記化合物は、化合物２、５７、６３、１０３、１２０、１７８、１７９、２６３、および２７３：
【化８６】
2013530963.tif 000173
【化８７】
2013530963.tif 000174
のうちのいずれかから選択される、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
【請求項４７】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物と第二の薬剤とを含む、薬学的組み合わせ物。
【請求項４８】
前記第二の薬剤は、ペプチド性ＧＬＰ−１アゴニストまたはＤＰＰ−４阻害薬である、請求項４７に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項４９】
薬剤の調製のための、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物の使用方法。
【請求項５０】
前記受容体を有効量の請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物または請求項４６〜４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物と接触させる工程を含む、グルカゴン様ペプチド１の活性化またはアゴニズムの方法。
【請求項５１】
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体の活性化またはアゴニズムを必要とする被験体における活性化またはアゴニズムの方法であって、該被験体に、式Ｉ−ＲもしくはＩ−Ｓ：
【化８８】
2013530963.tif 000175
（式中、
各Ｒ１は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１）−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、もしくは−Ｎ（Ｒ１）−テトラゾリルであり、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、Ｒ３１で置換されたアルキル、−ＯＲ４０、−ＮＲ４１Ｒ４２であり、
各Ｒ４０は独立して、Ｈもしくはアルキルであり、
各Ｒ４１およびＲ４２は独立して、Ｈもしくは、アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４０、アリール、ヘテロアリールであり、またはＲ４１およびＲ４２はこれらが結合するＮ原子とともに、３〜７員の複素環を形成し得、
各Ｒ３１は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ４１Ｒ４２、またはアルコキシであり、
各Ａは独立して、式Ｉの構造の近位端から遠位端へ、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−ＮＲ１−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ２）−であり、
Ｗ１は、存在しないか、または−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ１−Ｒ６であり、
各Ｌ１は独立して、存在しないか、式Ｉの構造の近位端から遠位端へ、Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１−であり、
各ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アラルキルであり、またはＲａおよびＲｂはこれらが結合する炭素とともにシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルであり、これらのうちのいずれかは、Ｒ７もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１Ｒ８、−ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、またはシクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクロアルキルから選択される環部分であり、ここで、該環部分は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１Ｒ８、もしくは−ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、
Ｌ２は独立して、存在しないか、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端へ、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１）−であり、
Ｒ５は、Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ７であり、
各Ｌ３は独立して、存在しないか、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり、
各Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
各ｍは独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、
各ｎは独立して、０または１であり、
ｐは０、１、２、または３であり、
ｑは０、１、２、または３であり、
各ｒは独立して、２、３、または４であり、
各ｓは独立して、１、２、３、または４である。）
またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物、を有する薬学的組成物を投与する工程を含む該方法。
【請求項５２】
被験体はヒトである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
グルカゴン様ペプチド１受容体の活性化またはアゴニズムが医学的に必要である被験体に、有効量の請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物を、前記患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および継続時間で投与する工程を含む、該被験体における異常状態の処置方法。
【請求項５４】
前記異常状態は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足、または代謝性障害を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記被験体に、ペプチド性ＧＬＰ−１アゴニストおよびＤＰＰ−４阻害薬の群から選択される第二の薬剤を投与する工程を追加的に含み、該第二の薬剤は、前記薬学的組成物または第二の薬学的組成物のいずれかの成分である、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記第二の薬剤は、エクセナチドまたはシタグリプチンである、請求項５５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年６月９日に出願された米国特許出願第６１／３５３，１７４号の優先権を主張し、この出願の開示はその全体が本明細書において援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体を結合する化合物、該化合物の合成方法、該化合物の治療的および／または予防的使用方法、ならびにＧＬＰ−１受容体の結晶化のためにインビトロでＧＬＰ−１受容体を安定させる上での該化合物の使用方法に関する。特に、本発明は、ＧＬＰ−１受容体の調節薬である化合物、およびまたＧＬＰ−１受容体の構造分析における使用のために該受容体に及ぼす安定化効果を誘導し得る化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
グルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）は、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体のＢ１ファミリーに属し、その天然のアゴニストリガンドは、ペプチドホルモンであるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）である。ＧＬＰ−１は、小腸の腸内分泌細胞、内分泌系の膵臓のα細胞（ランゲルハンス島）、および脳において多量に発現する、ＧＬＰ−１のためのプロホルモン前駆体であるプログルカゴンからの代替的な酵素的開裂によって生じるペプチドホルモンである（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。観察されるＧＬＰ−１の初期作用は、ランゲルハンス島のインスリン産生細胞に関してであった。該細胞において、ＧＬＰ−１はグルコース依存性インスリン分泌を刺激する。その後、膵β細胞の増殖の刺激およびアポトーシスの阻害を含む、ＧＬＰ−１の複数の追加的な抗糖尿病誘発性作用が発見された（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。
【０００４】
活性化の際に、ＧＬＰ−１受容体は、Ｇタンパク質のαサブユニットに結合し、その後、アデニル酸シクラーゼの活性化およびｃＡＭＰレベルの上昇が生じ、それによりグルコースにより刺激されるインスリン分泌を増強させる。それゆえ、ＧＬＰ−１は、糖尿病患者の血中グルコースを低下させ、膵臓のβ細胞を保護するための魅力的な治療薬である。グルカゴンは、糖尿病の範囲内での医療行為において何十年間も使用されてきており、いくつかのグルカゴン様ペプチドは、種々の治療的用途のために開発中である。ＧＬＰ−１の類似体および誘導体は、糖尿病に罹患している患者のための処置のために開発中である。
【０００５】
タンパク質試料の単分散性が、結晶化における成功の主要な決定因子であることは、タンパク質結晶学の分野で十分に確立されているので、精製、濃縮、および結晶化の試行を通じて単分散性の機能的状態でＧＬＰ−１受容体を維持し得る化合物の開発は、ＧＬＰ−１受容体の構造決定の労作における重要な予備工程である。本明細書に開示されているのは、ＧＬＰ−１受容体に及ぼすこのような安定化効果を誘導し得る化合物である。本開示の化合物は、高分解能に至るＧＬＰ−１受容体の構造決定を支援する該化合物の能力についてスクリーニングされ、したがって、結晶化における追加的な次元の多様性を可能にする。本開示の化合物は、臨床的に関連性のあるＧＰＣＲ標的の構造解析を通じて薬物開発を可能にする。構造の座標は、仮想リガンドスクリーニングに続く、標準薬様の特性および効能についてのヒットのインビトロでのスクリーニングおよび化学的最適化を通じて、新規の化学的な手がかりを生じるための発見プラットフォームとして影響を及ぼされる可能性がある。加えて、構造生物学の分野では、所与の標的の初期の構造解析が、知識の増加および、スクリーニングされなければならない結晶化空間の制限に応じて、あまり好ましくないリガンドを有するその後の構造を与え得ることは周知である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋｉｅｆｆｅｒ  Ｔ．Ｊ．およびＨａｂｅｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｒｅｖ．２０：８７６−９１３（１９９９）
【非特許文献２】Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４２：５２１−７（２００１）
【非特許文献３】Ｈｏｌｓｔ，Ｊ．Ｊ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．１８：４３０−４１（２００２）
【非特許文献４】Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４４：５１４５−８（２００３）
【非特許文献５】Ｈｏｌｚ，Ｇ．Ｇ．およびＣｈｅｐｕｒｎｙ  Ｏ．Ｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０：２４７１−８３（２００３）
【非特許文献６】Ｌｉｓｔ，Ｊ．Ｆ．およびＨａｂｅｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８６：Ｅ８７５−８１（２００４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、ＧＬＰ−１受容体の安定化薬または調節薬として作用するのに適した化合物、調製方法、およびＧＬＰ−１受容体活性化によって介在される異常状態の処置における、もしくはＧＬＰ−１受容体の調節が医学的に必要である場合などの使用方法に関する。
【０００８】
本発明のある実施態様は、式Ｉ
【０００９】
【化１】
2013530963.tif 000002
の構造を有する化合物
（式中、
各Ｒ１は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり得、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１）−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、もしくは−Ｎ（Ｒ１）−テトラゾリルであり得、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、Ｒ３１で置換されたアルキル、−ＯＲ４０、−ＮＲ４１Ｒ４２であり得、
各Ｒ４０は独立して、Ｈもしくはアルキルであり得、
各Ｒ４１およびＲ４２は独立して、Ｈもしくは、アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４０、アリール、ヘテロアリールであり得、またはＲ４１およびＲ４２はこれらが結合するＮ原子とともに、３〜７員の複素環を形成し得、
各Ｒ３１は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ４１Ｒ４２、またはアルコキシであり得、
各Ａは独立して、式Ｉの構造の近位端から遠位端へ、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−ＮＲ１−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ２）−であり得、
Ｗ１は、存在しないか、または−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ１−Ｒ６であり得、
各Ｌ１は独立して、存在しないか、式Ｉの構造の近位端から遠位端へ、Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１−であり得、
各ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アラルキルであり得、またはＲａおよびＲｂはこれらが結合する炭素とともにシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルであり得、これらのうちのいずれかは、Ｒ７もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１Ｒ８、−ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、またはシクロアルキル、、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクロアルキルから選択される環部分であり、ここで、該環部分は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１Ｒ８、もしくは−ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、
Ｌ２は独立して、存在しないか、式Ｉの構造の近位端から遠位端へ、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１）−であり得、
Ｒ５は、Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ７であり得、
各Ｌ３は独立して、存在しないか、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり得、
各Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり得、各ｍは独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり得、
各ｎは独立して、０または１であり得、
ｐは０、１、２、または３であり得、
ｑは０、１、２、または３であり得、
各ｒは独立して、２、３、または４であり得、
各ｓは独立して、１、２、３、または４であり得る。）
またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む。
【００１０】
ある実施態様において、本発明の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む薬学的組成物が提供される。
【００１１】
ある実施態様において、薬剤の調製を含む本発明の化合物の使用方法が提供される。
【００１２】
ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組み合わせ物を提供し、第二の薬剤が提供される。種々の実施態様において、第二の薬剤は、２型糖尿病の処置のために医学的に必要である。
【００１３】
ある実施態様において、ＧＬＰ−１受容体を本発明の化合物と接触させる工程を含む該受容体の活性化またはアゴニズムの方法が提供される。
【００１４】
ある実施態様において、ＧＬＰ−１受容体の活性化またはアゴニズムが医学的に必要である被験体における異常状態（ｍａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の処置方法が提供される。種々の実施態様において、ＧＬＰ−１受容体の選択的活性化またはアゴニズムは医学的に必要である。種々の実施態様において、異常状態は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｓａｔｉｅｔｙ）、または代謝性障害を含む。
【００１５】
ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含むある化合物の合成のための方法を提供する。他のある実施態様において、本発明は、このような合成方法と関連したある中間体化合物を提供する。
【００１６】
ある実施態様において、ＧＬＰ−１受容体の安定化を高めるための化合物が提供される。ある実施態様において、構造生物学研究におけるＧＬＰ−１受容体の安定化を高めるための方法は、本発明の化合物の使用を通じて提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
ある実施態様は、式Ｉ−ＲもしくはＩ−Ｓ
【００１８】
【化２】
2013530963.tif 000003
のキラル構造を有する化合物（示されるようなキラリティを有する。）
（式中、
各Ｒ１は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり得、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１）−ＳＯ２−Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨ、もしくは−Ｎ（Ｒ１）−テトラゾリルであり得、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、Ｒ３１で置換されたアルキル、−ＯＲ４０、−ＮＲ４１Ｒ４２であり得、
各Ｒ４０は独立して、Ｈもしくはアルキルであり得、
各Ｒ４１およびＲ４２は独立して、Ｈもしくは、アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４０、アリール、ヘテロアリールであり得、またはＲ４１およびＲ４２はこれらが結合するＮ原子とともに、３〜７員の複素環を形成し得、
各Ｒ３１は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ４１Ｒ４２、またはアルコキシであり得、
各Ａは独立して、式Ｉ−ＲもしくはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端へ、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−ＮＲ１−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ２）−であり得、
Ｗ１は、存在しないか、または−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ１−Ｒ６であり得、
各Ｌ１は独立して、存在しないか、式Ｉ−ＲもしくはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端へ、Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−ＮＲ１−であり得、
各ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アラルキルであり得、またはＲａおよびＲｂはこれらが結合する炭素とともにシクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキルであり得、これらのうちのいずれかは、Ｒ７もしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１Ｒ８、−ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、またはシクロアルキル、、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクロアルキルから選択される環部分であり、ここで、該環部分は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１Ｒ８、もしくは−ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８で必要に応じて一置換もしくは複数置換されてもよく、
Ｌ２は独立して、存在しないか、式Ｉ−ＲもしくはＩ−Ｓの構造の近位端から遠位端へ、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１）−であり得、
Ｒ５は、Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、または−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ７であり得、
各Ｌ３は独立して、存在しないか、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）−であり得、
各Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり得、
各ｍは独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり得、
各ｎは独立して、０または１であり得、
ｐは０、１、２、または３であり得、
ｑは０、１、２、または３であり得、
各ｒは独立して、２、３、または４であり得、
各ｓは独立して、１、２、３、または４であり得る。）
またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む。
【００１９】
ある実施態様において、化合物は、式Ｉ−Ｒの構造またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を有する。他の実施態様において、化合物は、式Ｉ−Ｓの構造またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を有する。
【００２０】
ある実施態様において、前記化合物は、実質的に鏡像異性的に純粋である。
【００２１】
ある実施態様において、本発明は、Ｗ１が−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｌ１−Ｒ６であり得る化合物を提供する。さらなる実施態様において、Ｗ１は、−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｒ６であり得る。
【００２２】
ある実施態様において、本発明は、Ｌ１が−Ｏ−であり得る化合物を提供する。ある実施態様において、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり得る。ある実施態様において、Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ２）−であり得る。ある実施態様において、Ｌ１は−Ｓ−であり得る。Ｌ１は−Ｎ（Ｒ１）である。ある実施態様において、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−であり得る。ある実施態様において、Ｌ１は−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−であり得る。ある実施態様において、Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ１）−であり得る。ある実施態様において、Ｌ１のうちの１つは−Ｃ（Ｏ）−であり得、あるこのような実施態様において、Ｗ１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６であり得る。
【００２３】
ある実施態様において、本発明は、Ｒ１がＨであり得る化合物を提供する。
【００２４】
ある実施態様において、Ｌ１のうちの１つは、−Ｏ−であり得る。
【００２５】
ある実施態様において、本発明は、ＲａおよびＲｂの両方がＨであり得る化合物を提供する。ある実施態様において、ＲａおよびＲｂのうちの１つはメチルであり得る。ある実施態様において、ＲａおよびＲｂのうちの１つはメトキシであり得る。ある実施態様において、少なくとも１つの場合において、ＲａおよびＲｂは、これらが結合する炭素とともに、シクロアルキルを形成する。
【００２６】
ある実施態様において、本発明は、Ｒ６がＲ７で置換されたアルキルであり得る化合物を提供し、Ｒ７はフェニルまたはヘテロシクリルである。
【００２７】
ある実施態様において、本発明は、Ｗ１が−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ１−Ｒ６であり得る化合物を提供する。
【００２８】
ある実施態様において、本発明は、Ｒ６がＨまたはアルキルであり得る化合物を提供する。
【００２９】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ６がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり得る化合物を提供し、これらのうちのいずれかは、アルキル、アルコキシ、またはハロで必要に応じて一置換または複数置換されてもよい。あるこのような実施態様において、Ｒ６は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ナフチル、フラニル、チオフェニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピラゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾリル、キノキサリニル、キノリニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾロ［１，５−α］ピリジニル、イミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリルであり、Ｒ６は、メチル、メトキシ、クロロ、またはフルオロで必要に応じて一置換または複数置換されてもよい。
【００３０】
ある実施態様において、本発明は、ｍが０、１、または２であり得る化合物を提供する。
【００３１】
ある実施態様において、本発明は、Ｗ１がパラ位に結合し得る化合物を提供する。
【００３２】
ある実施態様において、本発明は、Ｗ１が存在し得ない化合物を提供する。
【００３３】
ある実施態様において、本発明は、各Ｒ３が独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり得る化合物を提供する。さらなる実施態様において、各Ｒ３は独立して、Ｈ、ｔ−ブチル、またはメトキシであり得る。
【００３４】
ある実施態様において、本発明は、ｐが１であり得る化合物を提供する。
【００３５】
ある実施態様において、本発明は、Ｒ１がＨであり得る化合物を提供する。
【００３６】
ある実施態様において、本発明は、Ｒ２が−ＯＨであり得る化合物を提供する。
【００３７】
ある実施態様において、本発明は、Ｒ４がＨであり得る化合物を提供する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ４がアルコキシであり得る化合物を提供する。あるこのような実施態様において、Ｒ４はメトキシであり得る。
【００３８】
ある実施態様において、本発明は、Ａが−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−であり得る化合物を提供する。さらなる実施態様において、Ａは−ＯＣ（Ｏ）−であり得る。ある実施態様において、本発明は、Ａがパラ位にあり得る化合物を提供する。
【００３９】
ある実施態様において、本発明は、ｐが１であり得る化合物を提供する。
【００４０】
ある実施態様において、本発明は、Ｒ５がアルコキシであり得る化合物を提供する。さらなる実施態様において、Ｒ５は、ヘプトキシであり得る。ある実施態様において、Ｒ５は、−（−Ｌ３−（ＣＲａＲｂ）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ７であり得る。ある実施態様において、Ｒ５は、−（−Ｌ３−（ＣＨ２）ｒ−）ｓ−Ｌ３−Ｒ７であり得る。ある実施態様において、各Ｌ３は同じであり得（例えば、−Ｏ−）、例えば、Ｒ５は、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり得、ある実施態様において、すべてのＬ３は同じではない。
【００４１】
ある実施態様において、Ｒ７は、シクロアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクロアルキルから選択された環部分であり得、ここで、該環部分は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、またはシアノ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１Ｒ８、−ＮＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８で必要に応じて一置換または複数置換されてもよい。
【００４２】
ある実施態様において、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり得、ある実施態様において、Ｒ８が硫黄原子または酸素原子に結合している場合、Ｒ８は、Ｃ１−７アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり得る。
【００４３】
ある実施態様において、本発明は、ｎが１である化合物を提供する。
【００４４】
ある実施態様において、本発明は、化合物１〜３３４のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。あるこのような実施態様において、本発明は、化合物２、５７、６３、１０３、１２０、１７８、１７９、２６３、および２７３から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、ラセミ化合物、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００４５】
ある実施態様は、式ＩＩ−ＲもしくはＩＩ−Ｓ
【００４６】
【化３】
2013530963.tif 000004
（式中、
Ｗ’１は、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、−ＯＲ’１０、−（ＣＨ２）ｍ’−ＮＲ’１１Ｒ’１２、−（ＣＨ２）ｍ’−ＮＨＣＯ−Ｒ’１、または−（ＣＨ２）ｍ’−ＯＣＯ−Ｒ’１であり得、
Ｗ’２は、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、−ＯＲ’２０、−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＲ’２１Ｒ’２２、−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＨＣＯ−Ｒ’２、または−（ＣＨ２）ｎ’−ＯＣＯ−Ｒ’２であり得、
Ｒ’１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｍ’−ＮＲ’１１Ｒ’１２であり得、これらのうちのいずれかは必要に応じて置換されてもよく、
Ｒ’２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｎ’−ＮＲ’２１Ｒ’２２であり得、これらのうちのいずれかは必要に応じて置換されてもよく、
Ｒ’３は、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、−ＯＲ’３０、または−ＮＲ’３１Ｒ’３２であり得、
各Ｒ’４およびＲ’５は独立して、Ｈ、必要に応じて置換されたアルキル、ハロゲン、ペルハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ’４０、−ＮＲ’４１Ｒ’４２であり得、
各Ｒ’１１、Ｒ’１２、Ｒ’２１、Ｒ’２２、Ｒ’３１、Ｒ’３２、Ｒ’４１、およびＲ’４２は独立して、Ｈ、もしくはアルキル、アリール、ヘテロアリールであり得、または一緒に３〜７員環を形成し、
各Ｒ’１０、Ｒ’２０、Ｒ’３０、およびＲ’４０は独立して、Ｈまたはアルキルであり得、
Ｚ’は、−Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり得、
各ｍ’は独立して０または１であり得、
各ｎ’は独立して０または１であり得る。）
のキラル構造を有する化合物（示されるようなキラリティを有する。）またはその薬学的に許容可能な異性体、鏡像体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を含む。
【００４７】
ある他のこのような実施態様において、本発明は、式ＩＩ
【００４８】
【化４】
2013530963.tif 000005
の構造を有する以下の化合物のうちの１つ以上を提供する。
【００４９】
【表１Ａ−１】
2013530963.tif 000006
【００５０】
【表１Ａ−２】
2013530963.tif 000007
【００５１】
【表１Ａ−３】
2013530963.tif 000008
【００５２】
ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む薬学的組成物を提供する。
【００５３】
ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物および第二の薬剤を含む薬学的組成物を提供する。あるこのような実施態様において、第二の薬剤は、ペプチド性ＧＬＰ−１アゴニストまたはＤＰＰ−４阻害薬である。
【００５４】
ある実施態様において、本発明は、薬剤の調製のための本発明の化合物の使用方法を提供する。
【００５５】
ある実施態様において、ＧＬＰ−１受容体を有効量の本発明の化合物と接触させることによる、該受容体の活性化またはアゴニズムの方法が提供される。さらなる実施態様において、ＧＬＰ−１受容体を有効量の本発明の化合物と接触させることによる、該受容体の活性化またはアゴニズムの方法が提供され、この中で、該化合物は、該ＧＬＰ−１受容体を、ある１つのＧＬＰ−１受容体を活性化または刺激するよりも大きな程度まで、活性化または刺激する。さらなる実施態様において、ＧＬＰ−１受容体を有効量の本発明の化合物と接触させることによる該受容体の活性化またはアゴニズムの方法が提供され、この中で、該ＧＬＰ−１受容体は、存命の哺乳類内に配置される。
【００５６】
ある実施態様において、有効量の本発明の化合物を被験体へ、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および継続時間で投与することによって、ＧＬＰ−１受容体の活性化またはアゴニズムが医学的に必要である該被験体における異常状態の処置のための方法が提供される。なおもさらなる実施態様において、有効量の本発明の化合物を患者へ、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度および継続時間で投与することによって、ＧＬＰ−１受容体の活性化またはアゴニズムが医学的に必要である患者における異常状態の処置のための方法が提供され、この中で、異常状態は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足、または代謝性障害を含む。
【００５７】
ある実施態様において、前記被験体は、患者またはヒトである。ある実施態様において、ヒトは、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足、および代謝性障害からなる群から選択される疾患もしくは状態に罹患しており、または該疾患もしくは状態になるリスクがある。好ましくは、該疾患は１型糖尿病または２型糖尿病である。
【００５８】
ある実施態様において、ＧＬＰ−１受容体の活性化または阻害が医学的に必要である、障害または異常状態の処置に適した薬剤の調製のための本発明の化合物の使用のための方法が提供される。ある実施態様において、異常状態は、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、食欲過多、満腹感不足、および代謝性障害を含む。好ましくは、該疾患は、１型糖尿病または２型糖尿病である。
【００５９】
ある実施態様において、前記方法は、前記被験体へ、ペプチド性ＧＬＰ−１アゴニストおよびＤＰＰ−４阻害薬の群から選択される第二の薬剤を追加的に含み、この中で、該第二の薬剤は、前記薬学的組成物または第二の薬学的組成物のいずれかの成分である。あるこのような実施態様において、第二の薬剤は、エクセナチドまたはシタグリプチンであり得る。
【００６０】
ある実施態様において、本発明の化合物は、好ましくはＧＬＰ−１受容体についてのＸ線回折結晶構造決定における使用に十分な質の結晶の調製のために、安定化化合物と複合体形成したＧＬＰ−１受容体の結晶の調製と関連して、該ＧＬＰ−１受容体と結合して、該受容体の熱安定性を高めることなどによって、該受容体を安定させてもよい。本発明の化合物がＧＬＰ−１受容体の熱安定性を高める能力は、本明細書に説明されるものなどの熱安定性アッセイによって評価されてもよい。
【００６１】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈に関する別段の明らかな記載がない限り、複数の指示対象が含まれる。
【００６２】
本明細書で使用する場合、（処置の対象などにおける）「個体」は、哺乳類および非哺乳類の両方を意味する。哺乳類には、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、例えば、類人猿およびサル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ならびにヤギが含まれる。非哺乳類には例えば、魚類および鳥類が含まれる。
【００６３】
「受容体」は、当該技術分野で周知のように、存命の生体において、ある構造クラスのリガンドまたは単一のネイティブリガンドを特異的に結合するタンパク質を通常含む生体分子実体であり、該受容体の結合によって、該受容体は、結合しているシグナルを、結合事象が生じた細胞にシグナル伝達するなどの別のタイプの生物作用へと伝達し、そのことによって、該細胞は、いくつかの様式でその機能を変化させる。伝達の一例は、生細胞の細胞質における「Ｇタンパク質」の活性の変化を生じる、リガンドの受容体結合である。受容体に結合して該受容体をシグナル伝達のために活性化するすべての分子は、天然であろうとなかろうと、「アゴニスト」または「活性化因子」と呼ばれる。受容体に結合するがシグナル伝達を生じさせず、アゴニストの結合およびその結果のシグナル伝達を遮断し得るすべての分子は、天然であろうとなかろうと、「アンタゴニスト」と呼ばれる。
【００６４】
「ＧＬＰ−１化合物」または「ＧＬＰ−１アゴニスト」または「ＧＬＰ−１活性化因子」または「ＧＬＰ−１阻害薬」または「ＧＬＰ−１アンタゴニスト」は、該用語を本明細書で使用する場合、いくつかの方法でＧＬＰ−１受容体と相互作用する化合物を指す。該化合物は、アゴニストもしくは活性化因子であり得、または該化合物は、アンタゴニストまたは阻害薬であり得る。本発明の「ＧＬＰ−１化合物」は、ＧＬＰ−１受容体ファミリーの作用について選択的であり得る。
【００６５】
「実質的に」は、該用語を本明細書で使用する場合、完全にまたはほぼ完全にを意味し、例えば、ある成分が「実質的にない」組成物は、該成分を全く有さないか、または該組成物のいずれかの関連する機能的特性が微量の存在によって影響されないように該微量を含有するか、または化合物が「実質的に純粋である」組成物は、無視できる微量の不純物しか存在しないものである。
【００６６】
実質的に鏡像異性的に純粋なとは、他の鏡像体に関して少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％の１つの鏡像体の鏡像異性的に濃縮されたレベルを意味する。
【００６７】
本明細書の意味内での「処置すること」または「処置」は、障害もしくは疾患と関連した症状の軽減、または該症状のさらなる進行もしくは悪化の阻害、または該疾患もしくは障害の防止もしくは予防を指す。
【００６８】
「有効量」という表現は、ＧＬＰ−１によって介在される障害もしくは異常状態に罹患している患者へ療法を提供する上での本発明の化合物の使用を説明するために使用する場合、個体の組織におけるＧＬＰ−１受容体にアゴニストとしてもしくはアンタゴニストとして結合するのに有効である本発明の化合物の量を指し、この中で、該ＧＬＰ−１は該障害に関係しており、この中で、該結合は、患者に及ぼす有益な治療効果を生じるのに十分な程度まで生じる。同様に、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」は、該障害もしくは状態と関連した症状を全部もしくは一部軽減する、あるいは該症状のさらなる進行もしくは悪化を停止もしくは遅延させる、あるいは該障害もしくは状態を防止しまたは該障害もしくは状態のための予防を提供する、化合物の量を指す。特に、「治療有効量」は、ＧＬＰ−１活性のアゴニストとして作用することによって所望の治療結果を達成するのに必要な用量および時間で有効な量を指す。治療的有効量は、本発明の化合物のいずれかの毒性効果もしくは有害効果を、治療的に有益な効果が上回る量でもある。例えば、ＧＬＰ−１受容体の活性化によって介在される異常状態を処置する文脈において、本発明のＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療有効量は、異常状態を制御するために、異常状態の進行を緩和するために、または該異常状態の症状を軽減するために十分な量である。そのように処置され得る異常状態の例としては、２型糖尿病が挙げられるが、これに限定されない。
【００６９】
特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、構造のキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態はすべて意図される。本発明において使用される化合物には、描写から明らかなように任意のまたはすべての非対称性原子において、任意の程度の濃縮または分割された光学異性体が含まれ得る。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方は、個々の光学異性体と同様に、それらの鏡像体のまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含有しないよう合成され得、これらは、本発明のある実施態様の範囲内のすべてである。
【００７０】
キラル中心の存在から結果として生じる異性体は、「鏡像体」と呼ばれる重ねることのできない一対の非異性体を含む。純粋な化合物の単一の鏡像体は、光学活性があり、すなわち、該鏡像体は、平面偏光の平面を回転させることができる。単一の鏡像体は、カーン・インゴルド・プレローグの系に従って指定される。一旦、該４つの基の優先順位が決定されると、該分子は、最下位順位基が見る側から遠くへ向くよう方向付けられる。次に、他の基の降べきの順が時計回りに進行する場合、該分子は（Ｒ）と指定され、他の基の降べきの順が反時計回りに進行する場合、該分子は（Ｓ）と指定される。スキーム１４における例では、カーン・インゴルド・プレローグの順位決定は、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最下位順位原子であるＤは、見る側から遠くへ方向付けられる。
【００７１】
【化５】
2013530963.tif 000009
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体（複数可）から実質的に精製された化合物を意味する。好ましくは、単離された異性体は、少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％純粋であり、さらにより好ましくは少なくとも９８重量％純粋であり、最も好ましくは少なくとも約９９重量％純粋である。
【００７２】
純粋な鏡像体は特定の方向に平面偏光を回転させるので、鏡像体は時に光学異性体と呼ばれる。光が時計回りに回転すると、鏡像体は右旋性について「（＋）」または「ｄ」と標識され、その対応物は、光を反時計回りに回転させ、左旋性について「（−）」または「ｌ」と標識される。
【００７３】
用語「ラセミ化合物」および「ラセミ混合物」は、頻繁に互換的に使用される。ラセミ化合物は、２つの鏡像体の等量混合物である。ラセミ化合物は、光学活性がない（すなわち、ラセミ化合物の構成体である鏡像体が互いに消し合うので、いずれの方向にも平面偏光を回転させない）ので、「（±）」と標識される。
【００７４】
（回転異性）
（下記に説明されるような）アミド結合の周りでの制限された回転の化学特性（すなわち、いくつかの二重結合特徴をＣ−Ｎ結合に与える共鳴）により、回転異性体の個別の種を観察し、いくつかの状況下で、該種（例を下記に示す。）を単離することができることは理解されている。アミド窒素に関する立体バルクまたは置換基を含むある構造要素が、化合物が単一の安定した回転異性体として単離され得かつ無限に存在し得る程度まで、回転異性体の安定性を高め得ることはさらに理解される。それゆえ、本発明には、がんまたは他の増殖性疾患状態の処置において生物活性のある本発明の化合物のいずれかの考えられ得る安定した回転異性体が含まれる。
【００７５】
【化６】
2013530963.tif 000010
（位置異性）
本発明の好ましい化合物は、化合物クラスによって決定される構造活性関連性と関連した、芳香環における置換基の特定の空間配置を有する。このような置換配置はしばしば、番号付けシステムによって示されるが、番号付けシステムはしばしば、異なる環系間で一致しない。６員芳香系において、空間配置は、下記に示されるように、共通の命名法である、１，４−置換についての「パラ」、１，３−置換についての「メタ」、および１，２−置換についての「オルト」によって明記される。
【００７６】
【化７】
2013530963.tif 000011
請求項内に包含されるすべての構造は、「化学的に実現可能」であり、これが意味するところは、該請求項によって列挙されるよう予定された任意の置換基のいずれかの組み合わせまたは組み合わせ構成要素によって示される構造が、構造化学の法則によっておよび実験によって決定され得るような少なくともいくつかの安定性を有して存在することが物理的に可能であるということである。化学的に実現可能ではない構造は、請求される化合物セットの内にはない。
【００７７】
一般に、「置換された」とは、本明細書で定義されるような有機基において含有される水素原子に対する１つ以上の結合が、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボン酸塩、およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基等の基の中の酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホンアミド基等の基の中の硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−酸化物、ヒドラジド、アジ化物、およびエナミン等の基の中の窒素原子；ならびに他の種々の基の中の他のヘテロ原子などの非水素原子に対する１つ以上の結合によって置き換えられた、該有機基を指す。置換された炭素（または他の）原子に結合し得る置換基の非限定例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’（Ｒ’は、水素または炭素系部分であり得、炭素系部分は、それ自体さらに置換され得る。）が挙げられる。
【００７８】
置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、およびシクロアルケニル基、ならびに置換された他の基には、水素原子に対する１つ以上の結合が、炭素原子に対する、またはカルボニル基（オキソ基）、カルボキシル基、エステル基、アミド基、イミド基、ウレタン基、および尿素基の中の酸素、ならびにイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルの中の窒素などのヘテロ原子に対する、二重結合または三重結合を含む１つ以上の結合によって置き換えられた基も含まれる。
【００７９】
置換された環基には、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基が含まれる。置換された環基は、任意の利用可能な環位における１つ以上の置換基によって置換され得る。いくつかの実施態様において、置換された１つの環基の上の２つの置換基は、該置換基の結合する該環とともに１つの環を形成してもよく、それにより該２つの環が互いに縮合する。例えば、ベンゾジオキソリルは、フェニル基上のともに２つの置換基によって形成された縮合環系である。
【００８０】
このような置換された環基には、水素原子に対する単結合が炭素原子に対する単結合と置き換えられた環および縮合環系も含まれる。それゆえ、置換されたアリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基は、本明細書に定義されるようなアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアルキニル基で置換され得、これらの基はそれ自体さらに置換され得る。
【００８１】
式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの連結基（例えば、Ａ、Ｌ１、およびＬ２）は、式、例えば、例えば、左から右へと読まれる−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−によって表され得る部分構造である。したがって、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−リンカーの窒素原子は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の近位端に結合し、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−リンカーのカルボニル炭素原子は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造の遠位端に結合する。具体的な一例において、Ａが−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−である場合、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの化合物の実施態様は、以下の末端を有する。
【００８２】
【化８】
2013530963.tif 000012
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用する場合、炭素との共有結合を形成し得る非炭素かつ非水素の原子であり、他の点では限定されない。典型的なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳである。硫黄（Ｓ）に言及する場合、該硫黄が中で見いだされる酸化状態が指定されない限り、該硫黄はしたがって、スルホキシド（Ｒ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’）およびスルホン（Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’）を含む該酸化状態のいずれかにあり得、したがって、用語「スルホン」は、硫黄のスルホン形態のみを包含し、用語「スルフィド」は、硫黄のスルフィド（Ｒ−Ｓ−Ｒ’）形態のみを包含する。「Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’、およびＳからなる群から選択されたヘテロ原子」または「［変数］がＯ、Ｓ…である」などの句が使用される場合、該句は、スルフィド、スルホキシド、およびスルホンの硫黄の酸化状態をすべて包含するよう理解される。
【００８３】
アルキル基には、１〜約２０の炭素原子、および典型的には１〜１２の炭素（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、またはいくつかの実施態様においては、１〜８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、またはいくつかの実施態様においては、１〜４の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する直鎖状および分枝状のアルキル基およびシクロアルキル基が含まれる。直鎖状アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、およびｎ−オクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。分枝状アルキル基の例としては、イソプロピル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、および２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるアルキル基には必要に応じて、１つ以上のさらなる置換基が含まれてもよい。代表的な置換アルキル基は、上記に列挙された基、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基のうちのいずれかと１回以上置換され得る。
【００８４】
シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る環構造を形成するアルキル基であり、この中で、該環は、完全に飽和である、部分的に不飽和である、または完全に不飽和であるのいずれかであり、この中で、不飽和である場合、該環におけるπ電子の共役は芳香族性を生じない。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様においては、シクロアルキル基は、３〜８環員を有し、一方、他の実施態様においては、環炭素原子の数は、３〜５、３〜６、または３〜７で変動する。シクロアルキル基にはさらに、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、およびカレニル基などだがこれらに限定されない多環式シクロアルキル基、ならびにデカリニルなどだがこれに限定されない縮合環、ならびにそれらに類するものが挙げられる。シクロアルキル基には、先に定義されたような直鎖状または分枝状アルキル基で置換された環も含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基だがこれらに限定されない、先に列挙された基のうちのいずれかと一置換または１回以上置換され得る。
【００８５】
用語「炭素環式」および「炭素環」は、環原子が炭素である環構造を示す。いくつかの実施態様においては、炭素環は、３〜８環員を有し、一方、他の実施態様においては、環炭素原子の数は、４、５、６、または７である。そうではないと具体的に示されない限り、炭素環式環は、Ｎ個もの置換基で置換され得、この中で、Ｎは、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基を有する炭素環式環の大きさである。
【００８６】
シクロアルキルアルキルとも示される（シクロアルキル）アルキル基は、該アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなシクロアルキル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。
【００８７】
アルケニル基には、先に定義されるような直鎖状および分枝状および環状のアルキル基が含まれるが、例外として、少なくとも１つの二重結合は、２つの炭素原子の間に存在する。したがって、アルケニル基は、２〜約２０の炭素原子、および典型的には２〜１２の炭素、または、いくつかの実施態様においては、２〜８の炭素原子を有する。例としてはとりわけ、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
用語「シクロアルケニル」は単独でまたは組み合わせで、環状アルケニル基を示し、この中で少なくとも１つの二重結合が環構造の中に存在する。シクロアルケニル基には、２つの隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基が含まれる。したがって、例えば、シクロアルケニル基には、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、およびシクロヘキサジエニル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
（シクロアルケニル）アルキル基は、該アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなシクロアルケニル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。
【００９０】
アルキニル基には、直鎖状および分枝状のアルキル基が含まれるが、例外として、少なくとも１つの三重結合が、２つの炭素原子の間に存在する。したがって、アルキニル基は、２〜約２０の炭素原子を、および典型的には２〜１２の炭素を、またはいくつかの実施態様においては２〜８の炭素原子を有する。例としてはとりわけ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。したがって、アリール基には、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基、およびナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、アリール基は、該基の環部分に６〜１４の炭素を含有する。句「アリール基」には、縮合芳香族−脂環系（例えばインダニル、テトラヒドロナフチル、およびこれらに類するもの）など、縮合環を含有する基が含まれ、環原子のうちの１つに結合した、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない他の基、を有する置換アリール基も含まれる。代表的な置換アリール基は、一置換され得または２回以上置換され得、２置換、３置換、４置換、５置換、または６置換のフェニル基またはナフチル基などだがこれらに限定されず、先に列挙されたものを含むがこれらに限定されない基で置換され得る。
【００９２】
アラルキル基は、アルキル基の水素原子が、先に定義されたようなアリール基と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。代表的なアラルキル基の例には、ベンジル基およびフェニレチル基、および４−エチル−インダニルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が含まれる。アリール部分またはアルキル部分またはその両方は、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない他の基と必要に応じて置換される。アラルケニル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなアリール基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルケニル基である。
【００９３】
ヘテロシクリル基には、３環員以上を含有する芳香族および非芳香環化合物が含まれ、該環員のうちの１つ以上は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどだがこれらに限定されないヘテロ原子である。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基には、３〜２０環員が含まれ、一方、他のこのような基は、３〜１５環員を有する。少なくとも１つの環はヘテロ原子を含有するが、多環系におけるいずれの環もヘテロ原子を含有することを必要としない。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は両方とも、本明細書の意味内のヘテロシクリル基である。Ｃ２−ヘテロシクリルと呼ばれるヘテロシクリル基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５−環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６−環、などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１つのヘテロ原子を有する５−環、２つのヘテロ原子を有する６−環、などであり得る。炭素原子の数＋ヘテロ原子の数は合計すると、環原子の総数に等しい。
【００９４】
句「ヘテロシクリル基」には、縮合芳香族基および非芳香族基を有するものを含む縮合環種が含まれる。該句には、キヌクリジルなどだがこれらに限定されないヘテロ原子を含有する多環式環系も含まれ、該環員のうちの１つに結合したアルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない置換基を有するヘテロシクリル基も含まれる。本明細書に定義されるようなヘテロシクリル基は、ヘテロアリール基または、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む部分的にもしくは完全に飽和の環状基であり得る。ヘテロシクリル基には、ピロリジニル基、フラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、ジオキソラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、置換され得る。代表的な置換ヘテロシクリル基は、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、およびアルコキシ基を含むがこれらに限定されない、先に列挙されたものなどの置換基と一置換、二置換、三置換、四置換、五置換、六置換、またはより多く置換された、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環を含むがこれに限定されず、一置換または２回以上置換され得る。
【００９５】
ヘテロアリール基は、５環員以上を含有する芳香環化合物であり、該環員のうち、１つ以上は、Ｎ、Ｏ、およびＳなどだがこれらに限定されないヘテロ原子である。Ｃ２−ヘテロアリールと呼ばれるヘテロアリール基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５−環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６−環、などであり得る。同様に、Ｃ４−ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を有する５−環、２つのヘテロ原子を有する６−環、などであり得る。炭素原子の数＋ヘテロ原子の数は合計すると、環原子の総数に等しい。ヘテロアリール基には、ピロリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、チアゾリル基、チオフェニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、アザベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基などの基が含まれるが、これらに限定されない。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」には、などの縮合環化合物が含まれ、この中で、少なくとも１つの環は（しかし、必ずしもすべての環ではない。）、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、および２，３−ジヒドロインドリルを含む芳香族である。該用語には、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基を含むがこれらに限定されない環員のうちの１つに結合した他の基を有するヘテロアリール基も含まれる。代表的な置換へテロアリール基は、先に列挙されたものなどの基と１回以上置換され得る。
【００９６】
アリール基およびヘテロアリール基の追加的な例としては、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾ−ル−１−イル、１，２，３−トリアゾ−ル−２−イル、１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル、１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、ピラゾロ［１，５−α］ピリジニル、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル））、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル））、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリ���、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、８−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンザ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９７】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなヘテロシクリル基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル（α−ピコリル）、ピリジン−３−イルメチル（β−ピコリル）、ピリジン−４−イルメチル（γ−ピコリル）、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリル部分、アルキル部分、またはその両方において置換され得る。
【００９８】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、先に定義されたようなヘテロアリール基に対する単結合と置き換えられた、先に定義されたようなアルキル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル部分、またはその両方において置換され得る。
【００９９】
「環系」は、該用語が本明細書で使用される場合、完全に飽和の、部分的に飽和の、完全に不飽和の、または芳香族であり得、非環基とまたは他の環系と、またはその両方で置換され得る１、２、３、またはそれより多くの環を含む部分を意味し、環系に二環以上が含まれる場合、該環は、縮合され得、架橋され得、またはスピロ環式であり得る。「スピロ環式」は、当該技術分野において周知であるように、２つの環が単一の四面体炭素原子において縮合した構造のクラスを意味する。
【０１００】
「単環式、二環式、または多環式の芳香環または部分的芳香環」は、該用語が本明細書で使用される場合、４ｎ＋２π電子を保有する不飽和環またはその部分的に還元した（水素化した）形態を含む環系を指す。芳香環または部分的芳香環には、それ自体芳香族でも部分的芳香族でもない追加的な縮合環、架橋環、またはスピロ環が含まれ得る。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンは両方とも、本明細書の意味内の「単環式、二環式、または多環式の芳香環または部分的芳香環」である。また、例えば、ベンゾ−［２．２．２］−ビシクロオクタンも、本明細書の意味内の「単環式、二環式、または多環式の芳香環または部分的芳香環」であり、架橋した二環系に縮合したフェニル環を含有する。完全に飽和の環は、そこに二重結合を有さず、本明細書の意味内のヘテロ原子の存在に応じて、炭素環式または複素環式である。
【０１０１】
２つのＲ基が、環を形成するよう互いに連結するといわれる場合、該Ｒ基が結合する該炭素原子または非炭素原子（例えば、窒素原子）とともに、該Ｒ基がさらに環系を形成してもよいことが意図される。一般に、該Ｒ基は、３〜７員環または５〜７員環を形成するよう互いに結合する。非限定的な具体例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジニルである。
【０１０２】
用語「アルコキシ」は、先に定義されたような、シクロアルキル基を含むアルキル基に結合した酸素原子を指す。直鎖状アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。分枝状アルコキシの例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。環状アルコキシの例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０３】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」はそれぞれ、酸素原子に結合したアリール基、および該アルキル部分における酸素原子に結合したアラルキル基を指す。例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
「アシル」基は、該用語が本明細書で使用される場合、カルボニル炭素原子を介して結合する、カルボニル部分を含有する基を指す。カルボニル炭素原子は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、またはこれらに類するもの、の一部であり得る別の炭素原子にも結合する。カルボニル炭素原子が水素に結合する特殊な場合において、該基は「ホルミル」基であり、用語が本明細書で定義される場合のアシル基である。アシル基には、カルボニル基に結合する０から約１２〜２０のさらなる炭素原子も含まれ得る。アシル基には、本明細書の意味内での二重結合または三重結合が含まれ得る。アクリロイル基は、アシル基の一例である。アシル基には、本明細書の意味内でのヘテロ原子も含まれ得る。ニコチノイル基（ピリジル−３−カルボニル基）は、本明細書の意味内でのアシル基の一例である。他の例としては、アセチル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ピリジルアセチル基、シンナモイル基、およびアクリロイル基、ならびにこれらに類するものが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合する炭素原子を含有する基がハロゲンを含有する場合、該基は、「ハロアシル」基と名付けられる。一例は、トリフルオロアセチル基である。
【０１０５】
用語「アミン」には、例えば式Ｎ（基）３（式中、各基は独立して、Ｈまたは、アルキル、アリール、およびこれらに類するものなどの非Ｈであり得る。）を有する第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミンが含まれる。アミンには、Ｒ−ＮＨ２、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；Ｒ２ＮＨ（式中、各Ｒは独立して選択され、ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、およびこれらに類するものなどである。）；およびＲ３Ｎ（式中、各Ｒは独立して選択され、トリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミン、およびこれらに類するもの）が含まれるが、これに限定されない。用語「アミン」には、本明細書で使用されるようなアンモニウムイオンも含まれる。
【０１０６】
「アミノ」基は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋の形態（式中、各Ｒは独立して選択される。）、および各々のプロトン化した形態、の置換基である。したがって、アミノ基で置換された任意の化合物は、アミンとみなされ得る。
【０１０７】
「アンモニウム」イオンには、非置換アンモニウムイオンＮＨ４＋が含まれるが、別段に指定されない限り、プロトン化したまたは第四級化した任意の形態のアミンも含まれる。したがって、トリメチルアンモニウムヒドロクロリドおよびテトラメチルアンモニウムクロリドは両方とも、本明細書の意味内でのアンモニウムイオンであり、アミンである。
【０１０８】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）には、Ｃ−アミド基およびＮ−アミド基が、すなわちそれぞれ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２基および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基が含まれる。したがって、アミド基には、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれるが、これらに限定されない。「カルボキサミド」基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ２（式中、ＲはＨ、アルキル、アリール等であり得る。）の基である。
【０１０９】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１１０】
「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【０１１１】
用語「ペルハロアルキル」は、すべての水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。ペルハロアルキル基には、−ＣＦ３および−Ｃ（ＣＦ３）３が含まれるが、これらに限定されない。用語「ハロアルキル」は、いくつかだがすべてではない水素原子がハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を指す。ハロアルキル基には、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「から構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ）」は、本明細書で使用される場合、開放形式の用語であり、追加的な要素または構成要素の存在を排除しない。請求項要素において、形態「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」、または「から構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ）」の使用は、どのような要素が含まれ（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）、有され、含まれ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）、または構成しようと、該語を含有する節の対象によって包含される唯一の要素である必要は必ずしもないことを意味する。
【０１１３】
当該技術分野で周知の「塩」には、対イオンとの組み合わせでイオン形態にあるカルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物が含まれる。例えば、陰イオン形態にある酸は、金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、およびこれらに類するものなどの陽イオンと、テトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩を含む、ＮＨ４＋または種々のアミンの陽イオンなどのアンモニウム塩と、またはトリメチルスルホニウムなどの他の陽イオンおよびこれらに類するものと塩を形成し得る。「薬学的に許容可能な」または「薬理学的に許容可能な」塩は、ヒトの消費のために認可され、一般的には非毒性のイオンから形成された、塩化物塩またはナトリウム塩などの塩である。「双性イオン」は、少なくとも２つのイオン化可能な基（１つは陰イオンを形成し、もう１つは陽イオンを形成し、それらは互いに平衡をとるよう機能する。）を有する分子において形成され得るような内部塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、双性イオン形態で存在し得る。「双性イオン」は、本明細書の意味内での塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとってもよい。用語「塩」は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を包含する。塩は、「薬学的に許容可能な塩」であり得る。用語「薬学的に許容可能な塩」は、医薬用途における有用性を与える範囲内の毒性の特性を保有する塩を指す。薬学的に許容可能でない塩は、それにもかかわらず、本発明の実施において、例えば、本発明の化合物の合成、精製、または製剤化の過程における有用性などの有用性を有する高い結晶化度などの特性を保有し得る。
【０１１４】
好適な薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸からまたは有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール基含有脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸のクラスの有機酸から選択されてもよく、該有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に許容可能でない酸付加塩の例としては、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩基付加塩には、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および遷移金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩など、を含む金属塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩基付加塩には、塩基性アミン、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどから生成される有機塩も含まれる。薬学的に許容可能でない塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。薬学的に許容可能でない塩は、薬剤として一般的には有用ではないが、該塩は、例えば式Ｉの化合物の合成における、例えば再結晶による該塩の精製における中間体として有用であり得る。これらの塩はすべて、例えば適切な酸または塩基を式Ｉによる化合物と反応させることによって、式Ｉによる対応する化合物から従来手段によって調製され得る。用語「薬学的に許容可能な塩」は、非毒性の無機または有機の酸付加塩および／または塩基付加塩を指し、例えば、引用により本明細書に組み込まれるＬｉｔら，Ｓａｌｔ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  （１９８６），Ｉｎｔ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，２０１−２１７を参照されたい。
【０１１６】
「水和物」は、水分子とともに組成物中に存在する化合物である。該組成物は、一水和物もしくは二水和物など、化学量論量で水を含み得、または無作為な量で水を含み得る。該用語が本明細書で使用される場合、「水和物」は固体形態を指しており、すなわち、水溶液中の化合物は、水和しているかもしれないが、該用語が本明細書で使用される場合の水和物ではない。
【０１１７】
「溶媒和物」は、同様の組成物であるが、例外は、水以外の溶媒が水と置き換わることである。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成し、該アルコラートもまた化学量論的または非化学量論的であり得る。該用語が本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は固体形態を指し、すなわち、溶媒中溶液中の化合物は、溶媒和しているかもしれないが、該用語が本明細書で使用される場合の溶媒和物ではない。
【０１１８】
当該技術分野で周知の「プロドラッグ」は、患者へ投与され得る物質であり、ここで、該物質は、酵素など、患者の体内の生化学物質の作用によってインビボで、活性のある薬学的成分に変換される。プロドラッグの例としては、ヒトおよび他の哺乳類の血流において認められるような内在性エステラーゼによって加水分解され得るカルボン酸基のエステルが挙げられる。
【０１１９】
加えて、本発明の特色または態様がマーカッシュ群の点から説明されている場合、当業者は、本発明がそれに関して、マーカッシュ群の任意の個々の要素または要素のサブグループの点からも説明されていることを認識する。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして説明されている場合、Ｘが臭素であることについての請求項ならびにＸが臭素および塩素であることについての請求項は、完全に説明されている。その上、本発明の特色または態様が、マーカッシュ群の点から説明されている場合、当業者は、本発明がそれに関して、マーカッシュ群の個々の要素の、または要素のサブグループの、任意の組み合わせの点からも説明されていることを認識する。したがって、例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されるものとして説明されており、Ｙが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されるものとして説明されている場合、Ｘが臭素であり、Ｙがメチルであることについての請求項は、完全に説明されている。
【０１２０】
（組成物および組み合わせ処置）
本発明のＧＬＰ−１化合物、その薬学的に許容可能な塩または加水分解可能なエステルは、哺乳類種における、より好ましくはヒトにおける本明細書で特に言及された生物学的状態または障害を処置するのに有用な薬学的組成物を提供するために、薬学的に許容可能な担体と組み合わされてもよい。これらの薬学的組成物において使用される特定の担体は、所望される投与のタイプ（例えば、静脈内、経口、局所的、坐剤、または非経口的）に応じて変更してもよい。
【０１２１】
経口液体剤形（例えば、懸濁剤、エリキシル剤、および液剤）にある組成物を調製する上で、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料、およびこれらに類するものなどの典型的な薬学的媒体が使用され得る。同様に、経口固体剤形（例えば、散剤、錠剤、およびカプセル剤）を調製する場合、デンプン、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、およびこれらに類するものなどの担体が使用され得る。
【０１２２】
本発明の実施態様の別の態様は、本発明の化合物の組成物を単独でまたは別のＧＬＰ−１アゴニストもしくは別のタイプの治療薬との、もしくはその両方との組み合わせ物で提供する。例えば、ある実施態様において、該組み合わせ物には、２型糖尿病の処置のためのＢｙｅｔｔａ（登録商標）として市販されているエクセナチドなどのペプチド性ＧＬＰ−１アゴニスト、またはＪａｎｕｖｉａ（登録商標）もしくは経口血糖降下薬として市販されているシタグリプチンまたはシタグリプチンリン酸塩などのＤＰＰ−４（ジペプチジルペプチダーゼ−４）阻害薬が含まれる。
【０１２３】
本明細書で示される場合、本発明の化合物には、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、薬学的に許容可能な塩を含む塩、およびこれらの混合物が含まれる。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、引用により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版，１９９５において説明されているような従来技術によって調製され得る。該組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、または局所外用薬（ｔｏｐｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）で世に出ることができる。
【０１２４】
典型的な組成物には、本発明の化合物および、担体もしくは希釈剤であり得る薬学的に許容可能な賦形剤が含まれる。例えば、活性な化合物は通常、担体と混合され、またはアンプル、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態にあり得る担体内に封入される。活性な化合物が担体と混合される場合、または該担体が希釈剤として機能する場合、該活性な化合物は、該活性な化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体の材料であり得る。活性な化合物は、例えばサシェに含有される顆粒状固体担体に吸収され得る。好適な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ひまし油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸もしくはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンである。同様に、該担体または希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど、当該技術分野で公知の任意の徐放性物質が、単独でまたは蝋と組み合わされて含まれ得る。
【０１２５】
前記製剤は、活性な化合物と有害に反応しない補助剤と混合され得る。このような添加剤には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、バッファーおよび／または着色物質、保存料、甘味料、または香味料が含まれ得る。組成物は、所望であれば無菌化され得る。
【０１２６】
投与経路は、経口、鼻、肺内、頬側、真皮下、真皮内、経真皮、または非経口、例えば直腸の、デポー、皮下の、静脈内の、尿道内の、筋肉内の、鼻内の、眼科用の液剤または軟膏など、適切なまたは所望の作用部位へ本発明の活性な化合物を効果的に輸送する任意の経路であり得、経口経路が好ましい。
【０１２７】
非経口投与のために、前記担体は典型的には滅菌水を含むが、溶解性を支援しまたは保存料として機能する他の成分も含まれ得る。さらに、注射可能な懸濁剤も調製され得、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤、およびこれらに類するものが使用され得る。
【０１２８】
局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏またはクリームなど、無刺激性で加湿性の基剤を使用して製剤化され得る。
【０１２９】
固体担体が経口投与に使用される場合、調製物は、粉状もしくはペレット状で硬質ゼラチンカプセルの中に錠剤化、配置され得、または該調製物は、トローチ剤もしくは舐剤の形態にあり得る。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体の懸濁系もしくは溶液などの滅菌注射液の形態にあり得る。
【０１３０】
注射可能な剤形には一般的に、好適な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁化剤とを使用して調製され得る水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤が含まれる。注射可能な形態は、液相に、または溶媒もしくは希釈剤とともに調製される懸濁剤の形態にあり得る。許容可能な溶媒またはビヒクルには、滅菌された水、リンゲル液、または等張性水性塩類溶液が含まれる。あるいは、滅菌油が溶媒または懸濁化剤として使用され得る。好ましくは、該油または脂肪酸は不揮発性であり、天然油もしくは合成油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリドを含む。
【０１３１】
注射のために、前記製剤はまた、先に説明されたような適切な溶液を用いる再構成に好適な粉末であり得る。これらの例としては、凍結乾燥した、回転乾燥した、またはスプレー乾燥した粉末、無定形粉末、顆粒、沈殿物、または粒子が挙げられるが、これらに限定されない。注射のために、前記製剤は必要に応じて、安定化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生物学的利用能調節剤、およびこれらの組み合わせを含有し得る。該化合物は、ボーラス注射または連続注入などによる注射による非経口投与のために製剤化され得る。注射のための単位剤形は、アンプルの中にまたは複数回用量容器の中にあり得る。
【０１３２】
本発明の製剤は、当該技術分野で周知の手順を使用することによる患者への投与の後に、活性成分の迅速な放出、徐放、または遅延放出を提供するよう設計され得る。したがって、該製剤はまた、放出制御または緩徐な放出のために製剤化され得る。
【０１３３】
本発明によって企図される組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または他のいくつかの被包された形態を含み得、あるいは、長期の保存および／または送達効果を提供するために、長期放出形態（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍ）で投与され得る。それゆえ、前記製剤は、ペレットまたは注射筒へと圧縮され得、デポー注射液として筋肉内にまたは皮下に埋め込まれ得る。このような埋め込み物は、シリコーンおよび生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドなどの公知の不活性材料を使用し得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。
【０１３４】
鼻への投与のために、前記調製物は、エアゾール投与のために、液体担体、好ましくは水性担体中に溶解または懸濁された本発明の化合物を含有し得る。該担体は、可溶化剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンなどの吸収増強剤、またはパラベンなどの保存料、などの添加剤を含有し得る。
【０１３５】
非経口的投与のために、ポリヒドロキシル化ひまし油に溶解させた活性な化合物を用いた、注射可能な液剤または懸濁剤、好ましくは、水溶液は特に好適である。
【０１３６】
剤形は、毎日または、１日２回もしくは３回など、１日２回以上投与され得る。あるいは、剤形は、勧める価値のあることが処方医によって認められている場合、隔日または毎週など、毎日よりも低頻度で投与され得る。
【０１３７】
本発明の実施態様は、有効な薬理学的物質となる前に、代謝性のまたは他の生理学的なプロセスによって投与の際に化学転換を受ける本発明の化合物のプロドラッグも包含する。代謝性のまたは他の生物学的なプロセスによる転換には、該プロドラッグの活性な薬理学的物質への酵素的な（例えば、特異的な酵素で触媒された）および非酵素的な（例えば、一般的なもしくは特定の酸もしくは塩基で誘導された）化学変換が含まれるが、これらに限定されない。一般的に、該プロドラッグは、インビボで本発明の化合物へと容易に転換可能な、本発明の化合物の機能的誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に説明されている。
【０１３８】
別の実施態様において、本発明の化合物を薬学的に許容可能な担体または希釈剤とともに製剤化することを含む、本明細書に説明される化合物の組成物を作製する方法が提供される。いくつかの実施態様において、該薬学的に許容可能な担体または希釈剤は、経口投与に好適である。いくつかの該実施態様において、該方法はさらに、該組成物を錠剤またはカプセル剤へと製剤化する工程を含み得る。他の実施態様において、該薬学的に許容可能な担体または希釈剤は、非経口投与に好適である。いくつかの該実施態様において、該方法はさらに、凍結乾燥した調製物を形成するために該組成物を凍結乾燥させる工程を含む。
【０１３９】
本発明の化合物は、（ｉ）１つ以上の他のＧＬＰ−１調節薬および／あるいは（ｉｉ）同じ剤形で経口的に、別個の経口剤形で（例えば、逐次的にもしくは非逐次的に）、または一緒にもしくは別個に（例えば、逐次的にもしくは非逐次的に）注射によって、投与され得る１つ以上の他の種類の治療薬との組み合わせで、治療的に使用され得る。組み合わせ治療薬の例としては、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬クラスの経口血糖降下薬（抗糖尿病薬）であるシタグリプチン（ＭＫ−０４３１，Ｊａｎｕｖｉａ）およびインクレチン模倣薬であるエクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）が挙げられる。
【０１４０】
本発明の組み合わせには、単一の製剤における（ａ）および（ｂ）由来の化合物と、別個の製剤としての（ａ）および（ｂ）由来の化合物との混合物が含まれる。本発明のいくつかの組み合わせは、キットにおける別個の製剤として包装され得る。いくつかの実施態様において、（ｂ）由来の２つ以上の化合物は、一緒に製剤化され、一方、本発明の化合物は、別個に製剤化される。
【０１４１】
使用されるべき他の薬剤についての用量および製剤化は、適用可能である場合、引用により本明細書に組み込まれるＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版に詳説されるとおりである。
【０１４２】
（処置方法）
ある実施態様において、本発明は、アゴニスト様式でＧＬＰ−１受容体に対して高い親和性および特異性で結合する化合物を包含する。
【０１４３】
ある実施態様において、本発明は、ＧＬＰ−１受容体を本発明の化合物で活性化または刺激するための（すなわち、アゴニスト効果を有するための、アゴニストとして作用するための）方法を提供する。該方法は、該受容体の活性化をもたらすために、該受容体を好適な濃度の本発明の化合物と接触させることを包含する。該接触は、例えば、規制当局の認可のための提出と関連した実験を受けている本発明の化合物のＧＬＰ−１受容体活性化活性を決定するためのアッセイを実施する上で、インビトロで起こり得る。
【０１４４】
ある実施態様において、ＧＬＰ−１受容体を活性化するための方法は、インビボで、すなわちヒト患者または試験動物などの哺乳類の生体内で実施され得る。本発明の化合物は、先に説明されたような経路のうちの１つを介して、例えば経口的に、生体へと供給され得、または身体組織内に局所的に提供され得る。本発明の化合物の存在下で、該受容体の活性化が起こり、その効果は研究され得る。
【０１４５】
本発明の実施態様は、ＧＬＰ−１受容体の活性化が医学的に必要である患者における異常状態の処置方法を提供し、この中で、該患者は、本発明の化合物を、該患者に有益な効果を生じる用量、頻度、および継続時間で投与される。本発明の化合物は、任意の好適な手段によって投与され得、その例は先に説明されている。
【０１４６】
（ある実施態様の調製）
（化合物を調製するための一般的な合成方法）
本発明の分子レベルの実施態様は、当業者に公知の標準的な合成技術を使用して合成され得る。本発明の化合物は、スキーム１〜８に示される一般的な合成手順を使用して合成され得る。
【０１４７】
【化９】
2013530963.tif 000013
試薬：（ｉ）ｔＢｕＯＡｃ、ＴｆＯＨ。
【０１４８】
ｔｅｒｔ−ブチル保護された酸の（Ｒ）−鏡像体を含有する中間体は、スキーム１に概略されるのと同じ様式で、工程（ｉ）における酸の（Ｒ）−鏡像体を使用して調製された。
【０１４９】
ラセミ中間体は、スキーム１に概略されるのと同じ様式で、工程（ｉ）におけるラセミ体の酸を使用して調製された。
【０１５０】
【化１０】
2013530963.tif 000014
試薬：（ｉ）ＰＧ−Ｃｌ（式中、ＰＧは、保護基、例えば、Ｃｂｚである。）：Ｃｂｚ−Ｃｌ、ＮａＯＨ、ＤＣＭ、（ｉｉ）Ｒ５−Ｐｈ−ＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）脱保護、例えば、Ｃｂｚ脱保護：Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＥｔＯＨ、（ｉｖ）（ａ）Ｒ１がＨである場合、（Ｒ３）ｐ−Ｐｈ−ＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭまたは（Ｒ３）ｐ−Ｐｈ−ＣＯＯＨ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦまたは（Ｒ３）ｐ−Ｐｈ−ＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、（ｂ）Ｒ１がアルキルである場合、（Ｒ３）ｐ−Ｐｈ−ＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭまたは（Ｒ３）ｐ−Ｐｈ−ＣＯＯＨまたは（Ｒ３）ｐ−Ｐｈ−ＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、次いで、Ｒ１−ＩまたはＲ１−Ｂｒ、ＫＨＭＤＳ、１８−クラウン−６、（ｖ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０１５１】
前記酸の（Ｒ）−鏡像体を含有する化合物は、スキーム２に概略されるのと同じ様式で、工程（ｉ）におけるｔｅｒｔ−ブチル保護された酸の（Ｒ）−鏡像体を使用して調製された。
【０１５２】
ラセミ化合物を、スキーム２において概略されるのと同じ様式で、工程（ｉ）におけるラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル保護された酸を使用して調製した。
【０１５３】
【化１１】
2013530963.tif 000015
試薬：（ｉ）塩化ニトロベンゾイル、ＴＥＡ、ＤＣＭまたはニトロ安息香酸、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、（ｉｉ）Ｒ５−Ｐｈ−ＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）Ｒ１がアルキルである場合：ＮａＨ、Ｒ１−ＩまたはＲ１−Ｂｒ、ＤＭＦ、（ｉｖ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＴＨＦ、（ｖ）Ｒ６ＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭまたはＲ６ＣＯＯＨ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦまたはＲ６ＣＯＯＨ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、（ｖｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０１５４】
前記酸の（Ｒ）−鏡像体を含有する化合物を、スキーム３において概略されるのと同じ様式で、工程（ｉ）におけるｔ−ブチル保護された酸の（Ｒ）−鏡像体を使用して調製した。
【０１５５】
ラセミ化合物は、スキーム３において概略されるのと同じ様式で、工程（ｉ）におけるラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル保護された酸を使用して調製された。
【０１５６】
【化１２】
2013530963.tif 000016
試薬：（ｉ）Ｒ６ＣＯＣｌ、ＤＣＭ、ＴＥＡ、（ｉｉ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、６０℃、室温、次いでＨＣｌ、（ｉｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、（ｉｖ）Ｒ５−Ｐｈ−ＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＤＣＭまたはＲ５−Ｐｈ−ＣＯＯＨ、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、（ｖ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０１５７】
前記酸の（Ｒ）−鏡像体を含有する化合物を、スキーム４において概略されるのと同じ様式で、工程（ｉｉｉ）のｔｅｒｔ−ブチル保護された酸の（Ｒ）−鏡像体を使用して調製した。
【０１５８】
ラセミ化合物は、スキーム４において概略されるのと同じ様式で、工程（ｉｉｉ）におけるラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル保護された酸を使用して調製された。
【０１５９】
【化１３】
2013530963.tif 000017
試薬：（ｉ）（ａ）Ｒ２がＮＨ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯＨである場合：ＮＨ２−（ＣＲａＲｂ）ｍ−ＣＯＯｔＢｕ、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ次いでＴＦＡ、ＤＣＭ、（ｂ）Ｒ２がＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８である場合：Ｒ８ＳＯ２ＮＨ２、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、（ｃ）Ｒ２がＮＨ−テトラゾリルである場合：塩化オキサリル次いでＮＨ２−テトラゾリル、ＴＥＡ、ＭｅＣＮ。
【０１６０】
前記アミドの（Ｒ）−鏡像体を含有する化合物は、スキーム５において概略されるのと同じ様式で、工程（ｉ）における酸の（Ｒ）−鏡像体を使用して調製された。
【０１６１】
ラセミ化合物は、スキーム５において概略されるのと同じ様式で、工程（ｉ）におけるラセミ体の酸を使用して調製された。
【０１６２】
【化１４】
2013530963.tif 000018
試薬：（ｉ）ＨＡＴＵ、ＴＥＡ、ＤＭＦ、（ｉｉ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）Ｒ５−Ｐｈ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、４Å分子ふるい、ＤＣＭ、（ｉｖ）脱保護、例えば、ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ。
【０１６３】
前記酸の（Ｒ）−鏡像体を含有する化合物は、スキーム６において概略されるのと同じ様式で、工程（ｉ）の保護された酸の（Ｒ）−鏡像体を使用して調製された。
【０１６４】
ラセミ化合物は、スキーム６において概略されるのと同じ様式で、工程（ｉ）におけるラセミ体の保護された酸を使用して調製された。
【０１６５】
【化１５】
2013530963.tif 000019
試薬：（ｉ）ＨＡＴＵ、ＴＥＡ、ＤＭＦ、（ｉｉ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）（ａ）Ｒ１がＨである場合：Ｒ５−Ｐｈ−ＣＨＯ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＤＣＭ、（ｂ）Ｒ１がアルキルである場合：Ｒ５−Ｐｈ−ＣＨＯ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＤＣＭ次いでＲ１−Ｉ、ＮａＨＣＯ３、ＤＭＦ、（ｉｖ）脱保護、例えば、ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ。
【０１６６】
前記酸の（Ｒ）−鏡像体を含有する化合物は、スキーム７において概略されるのと同じ様式で、工程（ｉ）における保護された酸の（Ｒ）−鏡像体を使用して調製された。
【０１６７】
ラセミ化合物は、スキーム７において概略されるのと同じ様式で、工程（ｉ）におけるラセミ体の保護された酸を使用して調製された。
【０１６８】
【化１６】
2013530963.tif 000020
試薬：（ｉ）Ｒ５−Ｐｈ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ピリジン、４Åモルふるい、ＤＣＭ、（ｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０１６９】
前記酸の（Ｓ）−鏡像体を含有する化合物は、スキーム８に従って調製された。
【０１７０】
前記酸の（Ｒ）−鏡像体を含有する化合物は、工程（ｉ）における保護された酸の（Ｒ）−鏡像体を使用しないことを除き、スキーム８において概略されるのと同じ様式で調製された。
【０１７１】
ラセミ化合物は、スキーム８において概略されるのと同じ様式で、工程（ｉ）におけるラセミ体の保護された酸を使用して調製された。
【実施例】
【０１７２】
（実施例）
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。
【０１７３】
下記の実施例は、非限定的であり、本発明の種々の態様を代表しているに過ぎない。
【０１７４】
（一般的な方法）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）を重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド−Ｄ６（ＤＭＳＯ）の溶液において得た。ＮＭＲスペクトルをＭｅｓｔｒｅｃ  ５．３．０、ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ  ６．０．３−５６０４、またはＭｅｓｔｒｅＮｏｖａＬＩＴＥ  ５．２．５−５７８０を使用して処理した。質量スペクトル（ＬＣＭＳ）を４つの系のうちの１つを使用して得た。第１の系：Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＯＤＳ−Ａ、１００Ａ、５μ（５０×４．６ｍｍ）カラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステムであり、０．１％ギ酸含有水を移動相Ａとして、および０．１％ギ酸含有アセトニトリルを移動相Ｂとして使用。方法１：１ｍＬ／分の流速で２０〜１００％の移動相Ｂで２．５分間の後、１００％で２．５分間保持。方法２：１ｍＬ／分の流速で、５％の移動相Ｂで１分間、５〜９５％で９分間、次いで９５％で５分間。方法３：１ｍＬ／分の流速で２０〜１００％の移動相Ｂで２．５分間の後、１００％で４．５分間保持。第２の系：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  ＲＲＨＴ  １．８μｍ（４．６×３０ｍｍ）カラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳであり、０．１％ギ酸含有水を移動相Ａとして、０．１％ギ酸含有アセトニトリルを移動相Ｂとして使用。方法４：２．５ｍＬ／分の流速で５〜９５％の移動相Ｂで３．０分間の後、４．５ｍＬ／分の流速で９５％で０．５分間保持。方法５：２．５ｍＬ／分の流速で５〜９５％の移動相Ｂで１４分間の後、４．５ｍＬ／分の流速で９５％で０．５分間保持。第３の系：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  ＲＲＨＴ  １．８μｍ、（４．６×３０ｍｍ）カラムを装備したＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  ＬＣＭＳシステムであり、０．１％ギ酸含有水を移動相Ａとして、０．１％ギ酸含有アセトニトリルを移動相Ｂとして使用。方法６：２．５ｍＬ／分の流速で５〜９５％の移動相Ｂで３．０分間の後、４．５ｍＬ／分の流速で９５％で０．５分間保持。方法７：２．５ｍＬ／分の流速で５〜９５％の移動相Ｂで１４分間の後、４．５ｍＬ／分の流速で９５％で０．５分間保持。第４の系：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  ＲＲＨＴ  １．８μｍ（４．６×３０ｍｍ）を装備したＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  ＬＣＭＳであり、０．１％ギ酸含有水を移動相Ａとして、０．１％ギ酸含有アセトニトリルを移動相Ｂとして使用。方法８：２．５ｍＬ／分の流速で５〜９５％移動相Ｂで１４分間の後、４．５ｍＬ／分の流速で９５％で０．５分間保持。該手順において使用されたピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ瓶またはＡｃｒｏｓ  ＡｃｒｏＳｅａｌ無水溶媒由来であり、窒素（Ｎ２）下で維持した。すべての反応物を磁気撹拌した。温度は外部反応温度である。Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）、Ｔｅｌｏｓ（Ｋｉｎｅｓｉｓ）、またはＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）のいずれかのシリカゲル（ＳｉＯ２）カラムを装備したＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲｆまたはＣ��ｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎフラッシュ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ）のいずれかを使用して、クロマトグラフィーを実施した。分取ＨＰＬＣ精製は、２つの系のうちの１つで行った。第１の系：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍカラムを装備したＶａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ／ＰｒｅｐＳｔａｒシステムであり、０．０５％トリフルオロ酢酸含有水を移動相Ａとして、０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルを移動相Ｂとして使用。勾配は、１０分間にわたって４０〜９５％移動相Ｂであり、９５％で５〜１０分間保持した後、１８ｍＬ／分の流速で４０％に２分間戻す。Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒ画分回収機を使用して、２５４ｎｍでのＵＶ検出によって画分を回収し、Ｓａｖａｎｔ  ＳｐｅｅｄＶａｃ  Ｐｌｕｓ真空ポンプまたはＧｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を使用して蒸発させた。第２の系：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、２１．２×５０ｍｍカラムを装備したＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムであり、０．１％ギ酸含有水を移動相Ａとして、０．１％ギ酸含有アセトニトリルを移動相Ｂとして使用。勾配は、７．５分間にわたって４５〜９５％移動相Ｂであり、９５％で１分間保持した後、２８ｍＬ／分の流速で１．５分間にわたって４５％に戻した。画分を２５４ｎｍでのＵＶ検出によって、または質量によって回収し、Ｇｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２を使用して蒸発させた。塩になり得る（ｓａｌｔ−ａｂｌｅ）中心を有する化合物は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩またはギ酸の塩であると推定された。水素化反応を、特殊化したＣａｔＣａｒｔを装備したＴｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈ−Ｃｕｂｅ反応器を使用して、または標準的な実験用技術を使用して実施した。以下の略語を使用する：酢酸エチル（ＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）。
【０１７５】
（実験的な手順）
一般的な手順１：ｔ−ブチル保護された酸の調製
細かく挽いたカルボン酸（１当量）を酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３３Ｍ）に添加した。この混合物を超音波処理して、懸濁物を与えた。トリフルオロメタンスルホン酸（１．３当量）を撹拌しながら添加し、この混合物を一晩撹拌した。粗反応物を２Ｎ  ＮａＯＨ、ブライン、氷、およびＥＡの混合物へと注ぎ、固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ９へと塩基性にした。この混合物をセライトで濾過し、ＥＡで抽出した。該有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７６】
２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１）
【０１７７】
【化１７】
2013530963.tif 000021
一般的な手順１を使用して調製：酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９２ｍＬ、１４３５ｍｍｏｌ）に、細かく挽いた２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（１０．１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間超音波処理して、懸濁物を与えた。トリフルオロメタンスルホン酸（５．５０ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、この混合物を一晩撹拌した。この粗反応物を、２Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、氷（２００ｍＬ）、およびＥＡ（１００ｍＬ）の混合物に注ぎ、固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨ９へと塩基性にした。この混合物をセライトで濾過し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。この有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、４．７５ｇ（３７％）の２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ４についての計算値：２６７；実測値２６８［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．９分（方法４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  −  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  −  ６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  −  ６．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  −  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１７８】
一般的な手順２：Ｃｂｚ保護されたアミンの調製
適切な溶媒（ＤＣＭまたはＴＨＦのいずれか）（０．３５〜１．００Ｍ）における適切なアミン（１当量）および塩基（ＴＥＡまたはＮａＨＣＯ３のいずれか）（１．５〜２．５当量）の撹拌した０℃の溶液をベンジルカルボノクロリダート（１．０５〜１．２０当量）で５分間にわたって滴下して処理した。この反応が完了するまで、反応混合物を室温で撹拌した。この粗混合物を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【０１７９】
２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−２）
【０１８０】
【化１８】
2013530963.tif 000022
一般的な手順２を使用して調製：ＤＣＭ（５０ｍＬ）における２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１（５．２９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．２９ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）の撹拌した０℃の溶液をベンジルカルボノクロリダート（３．００ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）で５分間にわたって滴下して処理した。１０分間撹拌した後、この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理した。１０分後、この混合物を酸性にし、この生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、４．７ｇ（５９％）の２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−２を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ６についての計算値：４０１；実測値４２４［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝２．４７分（方法６）。
【０１８１】
一般的な手順３：酸塩化物を介したアリールエステルの調製
ＤＣＭ（０．２３〜１．００Ｍ）におけるフェノール（１当量）およびＴＥＡ（１．８〜３．０当量）の撹拌した０℃の溶液に、適切な酸塩化物（１．０５当量）を滴下して添加した。あるいは、アセトニトリル（０．５Ｍ）を共溶媒として使用し得る。この反応混合物を、反応が完了するまで、室温で撹拌した。この粗混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【０１８２】
４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニル（ＩＮＴ−３）
【０１８３】
【化１９】
2013530963.tif 000023
一般的な手順３を使用して調製：ＤＣＭ（５０ｍＬ）における２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−２（４．７ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．０５ｍＬ、２１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌した０℃の溶液に、塩化４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル（２．９５ｍＬ、１２．２９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。室温に加温して１０分間撹拌した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、５．４６ｇ（７５％）の４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニルＩＮＴ−３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３６Ｈ４５ＮＯ８についての計算値：６１９；実測値５６４［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋，ｔＲ＝３．２２分（方法４）。
【０１８４】
（Ｓ）−４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）フェニル（ＩＮＴ−４）
【０１８５】
【化２０】
2013530963.tif 000024
一般的な手順３を使用して調製：ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）における（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．２７ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、塩化４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル（３．７８ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。一晩撹拌した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、８．１９ｇ（９３％）の（Ｓ）−４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）フェニルＩＮＴ−４を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３５Ｈ４３ＮＯ７についての計算値：５８９；質量イオンは観察されず，ｔＲ＝５．２６分（方法３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１７−  ８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１  −  ７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５−  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  −  ６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３５  −  ５．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１７  −  ５．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ８．９，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４３  −  １．３６  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３６  −  １．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１８６】
一般的な手順４：Ｃｂｚおよびベンジル基の脱保護
アルコール溶媒（０．０５９〜０．２５０Ｍ）およびＡｃＯＨ（２〜１０当量）におけるＣｂｚ保護またはベンジル保護されたアミンまたはアルコール（１当量）の溶液を、従来の水素化条件またはＨ−ｃｕｂｅシステムのいずれかを使用して、Ｐｄ／Ｃ（５モル％）で水素化した。完全な転換後、触媒および溶媒を除去して、生成物を与え、その後の工程において精製せずに使用した。
【０１８７】
４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニル（ＩＮＴ−５）
【０１８８】
【化２１】
2013530963.tif 000025
一般的な手順４を使用して調製：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）における４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニル（ＩＮＴ−３）（５．４６ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として用いるＨ−ｃｕｂｅシステムに１ｍＬ／分、４５℃で通した。この反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）において溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３．９３ｇ（９２％）の４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニルＩＮＴ−５を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ３９ＮＯ６についての計算値：４８５；実測値４３０［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋，ｔＲ  ＝２．１５分（方法４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．０６  −  ７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  −  ７．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０２  −  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  −  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１−    ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  −  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８７  −  ２．７３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．９，  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．６９  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７  −  １．２３  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．９０  −  ０．８３  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０１８９】
（Ｓ）−４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）フェニル（ＩＮＴ−６）
【０１９０】
【化２２】
2013530963.tif 000026
一般的な手順４を使用して調製：ＥｔＯＨ（３３．５ｍＬ）における４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニルＩＮＴ−４（４．９４ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．９６ｍＬ）の溶液をＮ２流下で脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．４５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁物をＮ２流下で脱気した。反応容器を水素ガスでフラッシュし、この反応物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。この生成物を減圧下で濃縮し、３．３７ｇ（８８％）の（Ｓ）−４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）フェニルＩＮＴ−６を与えた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ３７ＮＯ５についての計算値：４５５；実測値４７８［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝３．１１分（方法３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１７  −  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２  −  ６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  −  ３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  −  １．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４１  −  １．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１９１】
一般的な手順５：酸塩化物を介したアミドの調製
ＤＣＭ（０．０６〜０．３０Ｍ）におけるアミン（１当量）および塩基（ＤＩＥＡまたはＴＥＡのいずれか）（２当量）の溶液を適切な酸塩化物（１．０〜１．５当量）で処理した。この反応混合物を、反応が完了するまで撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。あるいは、この粗反応混合物は、さらに精製せずに次の工程へと続けられ得る。
【０１９２】
一般的な手順６：ペプチドカップリングを介したアミドの調製
ＤＭＦ（０．０８〜０．１０Ｍ）におけるアミン（１当量）および塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭのいずれか）（２〜３当量）の溶液を適切なカルボン酸（１．０〜１．５当量）で処理した。この混合物へ、ＨＡＴＵ（１．０５〜２．５当量）またはＥＤＣ（１．５当量）およびＨＯＢｔ（１．５当量）を添加した。この反応混合物を反応が完了するまで撹拌した。この反応物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。あるいは、この粗反応混合物は、さらに精製せずに次の工程へと続けられ得る。
【０１９３】
一般的な手順７：ｔ−ブチルエステルから酸への脱保護
ＤＣＭ（０．０６Ｍ）におけるｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）の溶液をＴＦＡ（０．１６〜０．３３Ｍ）で処理した。この反応混合物を室温または３０℃のいずれかで、完了するまで撹拌した。この溶媒を除去し、この生成物をクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１９４】
化合物１〜１０を、一般的な手順５または６、次いで７を逐次的に使用して、ＩＮＴ−５から調製した。
【０１９５】
３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンズアミド）プロパン酸（化合物２）
【０１９６】
【化２３】
2013530963.tif 000027
一般的な手順５および７を使用して調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）における４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニルＩＮＴ−５（３０．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７．２μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化４−メトキシベンゾイル（１５．９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、この溶媒を蒸発させて、中間体ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０１９７】
ＤＣＭ（１ｍＬ）における４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−メトキシベンズアミド）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニルの粗溶液をＴＦＡ（０．１ｍＬ）で処理し、３０℃で一晩撹拌した。この溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、１６．９ｍｇ（４８％）の３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシベンズアミド）プロパン酸２を与えた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３２Ｈ３７ＮＯ８についての計算値：５６３；実測値５６４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１１．０１分（方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  −  ７．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ８．１，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８４  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．１７  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１９８】
化合物１１〜６１を、一般的な手順５または６、次いで７を逐次的に使用して、ＩＮＴ−６から調製した。
【０１９９】
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパン酸（化合物５７）
【０２００】
【化２４】
2013530963.tif 000028
一般的な手順５および７を使用して調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）における（Ｓ）−４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）フェニルＩＮＴ−６（３０．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル（１５．９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、この溶媒を蒸発させて、中間体ｔｅｒｔ−ブチルエステルを与えた。
【０２０１】
ＤＣＭ（１ｍＬ）における（Ｓ）−４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−オキソプロピル）フェニルの粗溶液をＴＦＡ（０．１５ｍＬ）で処理し、３０℃で一晩撹拌した。この溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、１２．３ｍｇ（３３％）の（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパン酸５７を与えた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３４Ｈ４１ＮＯ６についての計算値：５５９；実測値５６０［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１２．１４分（方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．８，  ８．２，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８１  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．２０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２０２】
一般的な手順８：還元的アミノ化を介した第二級アミンの調製
ＤＣＭ（０．０３〜０．１６Ｍ）におけるアミン（１当量）およびアルデヒド（１．１当量）の溶液をＡｃＯＨ（１当量）の存在下または不在下で撹拌した。この混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）または水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を添加した。この反応混合物を室温で完了まで撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。あるいは、この粗反応混合物は、さらに精製せずに次の工程へと続けられ得る。
【０２０３】
一般的な手順６、３、および７を逐次的に使用して、化合物６２を（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。
【０２０４】
（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド）−３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパン酸（化合物６３）
【０２０５】
【化２５】
2013530963.tif 000029
一般的な手順６、３、および７を使用して調製：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３１Ｈ３５ＮＯ７についての計算値：５３３；実測値５３４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１１．２０分（方法２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ８．２，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８０  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．１８  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２０６】
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ニトロベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−７）
【０２０７】
【化２６】
2013530963.tif 000030
一般的な手順５を使用して調製：ＤＣＭ（１５ｍＬ）における２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１（１．８５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）の撹拌した０℃の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）における塩化４−ニトロベンゾイル（１．２９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１．３８ｇ（４４％）の３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ニトロベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−７を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ７についての計算値：４１６；実測値４１５［Ｍ−Ｈ］−，ｔＲ＝２．１８分（方法４）。
【０２０８】
４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−ニトロベンズアミド）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニル（ＩＮＴ−８）
【０２０９】
【化２７】
2013530963.tif 000031
一般的な手順３を使用して調製：ＤＣＭ（８ｍＬ）における３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ニトロベンズアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−７（１．３４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２８ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した０℃の溶液に、塩化４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル（０．８１ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。室温に加温して１時間撹拌した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１．７０ｇ（８６％）の４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−ニトロベンズアミド）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニルＩＮＴ−８を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３５Ｈ４２Ｎ２Ｏ９についての計算値：６３４；質量イオンは観察されず，ｔＲ＝３．２６分（方法４）。
【０２１０】
一般的な手順９：アリールニトロからアリールアミンへの還元
ＴＨＦ（０．９Ｍ）における芳香族ニトロ（１当量）の溶液を水素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（５〜６モル％）で、反応が完了するまで反応させた。触媒を濾過によって除去し、この物質をクロマトグラフィーによって精製した。
【０２１１】
４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（４−アミノベンズアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニル（ＩＮＴ−９）
【０２１２】
【化２８】
2013530963.tif 000032
一般的な手順９を使用して調製：ＴＨＦ（３０ｍＬ）における４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（４−ニトロベンズアミド）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニルＩＮＴ−８（１．７０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液をＮ２流下で脱気した。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．１７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁物をＮ２流下で脱気した。この反応容器を水素ガスでフラッシュし、この反応物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応物をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。この物質を濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１．２０ｇ（７３％）の４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（４−アミノベンズアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニルＩＮＴ−９を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３５Ｈ４４Ｎ２Ｏ７についての計算値：６０４；実測値６０５［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．１５分（方法４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．２４  −  ８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  −  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  −  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  −  ７．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９３  −  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７  −  ６．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５８  −  ４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  −  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  −  １．２３  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．９０  −  ０．８２  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０２１３】
化合物６４〜１３０を、一般的な手順５または６、次いで７を逐次的に使用して、ＩＮＴ−９から調製した。
【０２１４】
２−（４−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）ベンズアミド）−３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン酸（化合物１０３）
【０２１５】
【化２９】
2013530963.tif 000033
一般的な手順６および７を使用して調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）における４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（４−アミノベンズアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニルＩＮＴ−９（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９２μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。中間体ｔｅｒｔ−ブチルエステルをクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製した。
【０２１６】
ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で３時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、１０３ｍｇ（８５％）の２−（４−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）ベンズアミド）−３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン酸１０３を提供した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ４０Ｈ４４Ｎ２Ｏ９についての計算値：６９６；質量イオンは観察されず，ｔＲ＝９．８６分（方法５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．７７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  −  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  −  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  −  ７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６  −  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１７  −  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  −  ７．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９６  −  ６．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝８．２，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  −  ４．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０  −  ４．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  −  ３．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１４．１，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１３  −  ３．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝１３．８，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７８  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  −  １．２２  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９０  −  ０．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２１７】
３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンズアミド）プロパン酸（化合物１２０）
【０２１８】
【化３０】
2013530963.tif 000034
一般的な手順６および７を使用して調製：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ４０Ｈ４４Ｎ２Ｏ９についての計算値：６９６；質量イオンは観察されず，ｔＲ＝９．４９分（方法５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．７２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  −  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  −  ７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  −  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  −  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  −  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  −  ７．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９５  −  ６．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６７  −  ４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ４．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２４  −  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  −  ３．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７８  −  １．７０  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  −  １．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９２  −  ０．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２１９】
一般的な手順１０：尿素の調製
ＤＣＭ（０．０６〜０．２０Ｍ）におけるアリールアミン（１当量）の溶液をイソシアナート（１．１当量）で処理した。この反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。あるいは、この粗反応混合物を、さらに精製せずに、次の工程へと続けられ得る。
【０２２０】
化合物１３１〜１３２を、一般的な手順１０および７を逐次的に使用して、ＩＮＴ−９から調製した。
【０２２１】
３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（４−（３−フェニルウレイド）ベンズアミド）プロパン酸（化合物１３１）
【０２２２】
【化３１】
2013530963.tif 000035
一般的な手順１０および７を使用して調製：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３８Ｈ４１Ｎ３Ｏ８についての計算値：６６７；実測値６６６，［Ｍ−Ｈ］−，ｔＲ＝９．４２分（方法５）。
【０２２３】
一般的な手順１１：塩化スルホニルを介したスルホンアミドの調製
ＤＣＭ（０．０６Ｍ）におけるアミン（１当量）およびＴＥＡ（２当量）の溶液を塩化スルホニル（１．１当量）で処理した。この反応混合物を室温で完了するまで撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。あるいは、この粗反応混合物は、さらに精製せずに、次の工程へと続けられ得る。
【０２２４】
３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（４−（フェニルスルホンアミド）ベンズアミド）プロパン酸（化合物１３３）
【０２２５】
【化３２】
2013530963.tif 000036
一般的な手順１１および７を使用して調製：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３７Ｈ４０Ｎ２Ｏ９Ｓについての計算値：６８８；質量は観察されず，ｔＲ＝１０．５６分（方法５）。
【０２２６】
化合物１３４を、一般的な手順８および７を逐次的に使用して、ＩＮＴ−９から調製した。
【０２２７】
２−（４−（（シクロペンチルメチル）アミノ）ベンズアミド）−３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン酸（化合物１３４）
【０２２８】
【化３３】
2013530963.tif 000037
一般的な手順８および７を使用して調製：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３７Ｈ４６Ｎ２Ｏ７についての計算値：６３０；質量は観察されず，ｔＲ＝１０．６６分（方法５）。
【０２２９】
４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（３−アミノベンズアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニル（ＩＮＴ−１０）
【０２３０】
【化３４】
2013530963.tif 000038
３−ニトロ安息香酸および塩化４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイルを使用する一般的な手順６、３、および９を使用して調製。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３５Ｈ４４Ｎ２７６についての計算値：６０４；実測値６０５，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．４２分（方法４）。
【０２３１】
化合物１３５〜１６６を一般的な手順５または６、次いで７を逐次的に使用して、ＩＮＴ−１０から調製した。
【０２３２】
２−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）ベンズアミド）−３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン酸（化合物１５６）
４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（３−アミノベンズアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニルＩＮＴ−１０から出発する一般的な手順６および７を使用して調製。
【０２３３】
（Ｓ）−４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（４−アミノベンズアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）フェニル（ＩＮＴ−１１）
【０２３４】
【化３５】
2013530963.tif 000039
塩化４−ニトロベンゾイルおよび塩化４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイルを逐次的に使用する一般的な手順５、３、および９を使用して調製。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３４Ｈ４２Ｎ２Ｏ６についての計算値：５７４；実測値５７５，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝３．２０分（方法４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．１１  −  ８．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２  −  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  −  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  −  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１  −  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５７  −  ６．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５９  −  ４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４  −  ３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  −  １．２５  （ｍ，  １７Ｈ），  ０．９３  −  ０．８０  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０２３５】
化合物１６７、１８０、および１８１を、一般的な手順５または６、次いで７を逐次的に使用して、ＩＮＴ−１１の鏡像体から調製することができる。
【０２３６】
化合物１６８〜１７９および１８４〜２６２を、一般的な手順５または６、次いで７を逐次的に使用してＩＮＴ−１１から調製することができる。
【０２３７】
（Ｓ）−３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）フェニル）−２−（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンズアミド）プロパン酸（化合物１７８）
【０２３８】
【化３６】
2013530963.tif 000040
一般的な手順６および７を使用して調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）における（Ｓ）−４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（４−アミノベンズアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）フェニルＩＮＴ−１１（６００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４３７μＬ、３．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−メトキシフェニル）酢酸（１８２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、この反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この中間体ｔｅｒｔ−ブチルエステルをクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製した。
【０２３９】
前記中間体ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この溶媒を蒸発させて、３７６ｍｇ（５４％）の（Ｓ）−３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）フェニル）−２−（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンズアミド）プロパン酸１７８を提供した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３９Ｈ４２Ｎ２Ｏ８についての計算値：６６６；実測値６６５［Ｍ−Ｈ］−，ｔＲ＝９．５３分（方法５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．７６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  −  ８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  −  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  −  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  −  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  −  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１  −  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  −  ６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６５  −  ４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２５  −  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  −  ３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  −  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  −  １．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２４０】
（Ｓ）−２−（４−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）ベンズアミド）−３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパン酸（化合物１７９）
【０２４１】
【化３７】
2013530963.tif 000041
一般的な手順６および７を使用して調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）における（Ｓ）−４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（４−アミノベンズアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）フェニルＩＮＴ−１１（１９７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３２６ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この中間体ｔｅｒｔ−ブチルエステルをクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製した。
【０２４２】
前記中間体ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で３時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、４０ｍｇ（８８％）の（Ｓ）−２−（４−（２−（ベンジルオキシ）アセトアミド）ベンズアミド）−３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）フェニル）プロパン酸１７９を与えた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３９Ｈ４２Ｎ２Ｏ８についての計算値：６６６；実測値６６５，［Ｍ−Ｈ］−，ｔＲ＝９．９１分（方法５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．７７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  −  ８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  −  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５  −  ７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３４  −  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  −  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  −  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６７  −  ４．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２５  −  ３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．８，  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  −  １．２４  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９１  −  ０．８２  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０２４３】
化合物１８２〜１８３を、一般的な手順８および７を逐次的に使用してＩＮＴ−１１から調製した。
【０２４４】
一般的な手順１２：アリールエステルから酸への加水分解
ＴＨＦおよび／またはＭｅＯＨ（０．４〜１．８Ｍ）におけるアリールエステル（１当量）の溶液を１Ｍの水酸化リチウム（１．２当量）または２Ｍの水酸化ナトリウム（１．２当量）で処理した。この反応物を完了するまで撹拌し、１ＭのＨＣｌ（５．８当量）を添加した。この生成物をＥＡへと抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
【０２４５】
４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）安息香酸（ＩＮＴ−１２）
【０２４６】
【化３８】
2013530963.tif 000042
一般的な手順６および１２を使用して調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）における４−アミノ安息香酸メチル（１．３ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）および２−（４−メトキシフェニル）酢酸（１．４２９ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（３．００ｍＬ、２１．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．４３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、この反応物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。この粗物質をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製した。
【０２４７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解された中間体アミドに、１ＭのＬｉＯＨ溶液（１０．３２ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。この反応物を一晩撹拌した。この反応混合物を、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）の添加によって酸性にし、所望の化合物をＥＡ（１５０ｍＬ）へと抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ブラインで洗浄し、濃縮して、１．８２ｇ（７３％）の４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）安息香酸を与えた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ４についての計算値：２８５；実測値２８４，［Ｍ−Ｈ］−，ｔＲ＝１．６６分（方法４）。
【０２４８】
（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンズアミド）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１３）
【０２４９】
【化３９】
2013530963.tif 000043
一般的な手順６を使用して調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）における４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）安息香酸ＩＮＴ−１２（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（６１１μＬ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、この反応物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。この粗物質をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、８６０ｍｇ（１００％）の（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンズアミド）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１３を与えた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ６についての計算値：４９０；実測値４８９，［Ｍ−Ｈ］−，ｔＲ＝２．１４分（方法４）。
【０２５０】
化合物２６３〜２６５を、一般的な手順５または６、１２、６、３、および７を逐次的に使用して、４−アミノ安息香酸メチルから調製した。
【０２５１】
（Ｓ）−２−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）フェニル）−２−（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンズアミド）酢酸（化合物２６３）
【０２５２】
【化４０】
2013530963.tif 000044
一般的な手順３および７を使用して調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（５０μＬ）における４−（ヘプチルオキシ）安息香酸（４５６ｍｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、二塩化オキサリル（１８１μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。この溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（４８９μＬ、３．５１ｍｍｏｌ）における（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンズアミド）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１３（８６０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、中間体ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２５３】
前記ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、２時間撹拌した。この溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィー（１％ＡｃＯＨ含有ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１９０ｍｇ（１６％）の（Ｓ）−２−（４−（（４−（へプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）フェニル）−２−（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンズアミド）酢酸２６３を与えた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３８Ｈ４０Ｎ２Ｏ８についての計算値：６５２；実測値６５１，［Ｍ−Ｈ］−，  ｔＲ＝  ９．５分（方法５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．９６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  −  ８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３  −  ７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  −  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  −  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  −  ７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４  −  ７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  −  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．８１  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  −  １．１８  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９１  −  ０．８３  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０２５４】
２−（４−（シクロペンタンカルボキサミド）ベンズアミド）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＮＴ−１４）
【０２５５】
【化４１】
2013530963.tif 000045
４−アミノ安息香酸メチルから出発し、シクロペンタンカルボニルクロリドおよび２−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用する一般的な手順５、１２、および６を使用して調製：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ６についての計算値：４８２；実測値５０５，［Ｍ＋Ｎａ］＋，ｔＲ＝３．２１分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８８−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３−６．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ６．１，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．８５  （ｍ  ，  ４Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２５６】
一般的な手順１３：ＤＣＣ介在ペプチドカップリングを介したアリールアミドおよびエステルの調製
ＤＣＭ（０．０４Ｍ）におけるフェノールまたはアミン（１当量）およびＤＩＥＡ（３当量）の撹拌した溶液に、適切な酸（２．５当量）、ＤＣＣ（２．５当量）、およびＤＭＡＰ（２．５当量）を添加した。この反応混合物を反応が完了するまで撹拌した。この粗反応混合物を、さらに精製せずに、次の工程へと続けた。
【０２５７】
化合物２６６〜２７５を、一般的な手順３または１３、次いで７を逐次的に使用して、ＩＮＴ−１４から調製した。
【０２５８】
２−（４−（シクロペンタンカルボキサミド）ベンズアミド）−３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン酸（化合物２７３）
【０２５９】
【化４２】
2013530963.tif 000046
一般的な手順３および７を使用して調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）における２−（４−（シクロペンタンカルボキサミド）ベンズアミド）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルＩＮＴ−１４（２５０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の撹拌した０℃の溶液に、ＴＥＡ（２１７μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）および塩化４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル（３１１μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。中間体ｔｅｒｔ−ブチルエステルをクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、３３６ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２６０】
前記ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、１．５時間撹拌した。この溶媒を除去して、１７０ｍｇ（５５％）の２−（４−（シクロペンタンカルボキサミド）ベンズアミド）−３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン酸２７３を与えた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３７Ｈ４４Ｎ２Ｏ８についての計算値：６４４；実測値６４３，［Ｍ−Ｈ］−，ｔＲ＝３．０９分（方法４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．７４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  −  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  −  ７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０  −  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  −  ７．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０  −  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  −  ３．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  −  ２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  −  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  −  １．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５９  −  １．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  −  １．２２  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９０  −  ０．８２  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０２６１】
３−（４−（（４−アセトアミドベンゾイル）オキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（４−（シクロペンタンカルボキサミド）ベンズアミド）プロパン酸（化合物２７４）
【０２６２】
【化４３】
2013530963.tif 000047
一般的な手順１３および７を使用して調製：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ３２Ｈ３３Ｎ３Ｏ８についての計算値：５８７；実測値５８８，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝７．１９分（方法２）。
【０２６３】
化合物３０５〜３０７を、一般的な手順６および７を逐次的に使用して、化合物１６８から調製した。
【０２６４】
化合物３０８〜３１０を、一般的な手順６および７を逐次的に使用して、化合物１７９から調製した。
【０２６５】
化合物３１１〜３１３を、一般的な手順６および７を逐次的に使用して、化合物１７８から調製した。
【０２６６】
２−（３−（４−（（４−（ヘプチルオキシ）ベンゾイル）オキシ）フェニル）−２−（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンズアミド）プロパンアミド）酢酸（化合物３１３）
【０２６７】
【化４４】
2013530963.tif 000048
一般的な手順６および７を使用して調製：ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）Ｃ４１Ｈ４５Ｎ３Ｏ９についての計算値：７２３；実測値７２４，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝９．０５分（方法５）。
【０２６８】
化合物３１４を、一般的な手順６および７を逐次的に使用して、化合物６３から調製した。
【０２６９】
化合物３１５を、一般的な手順１３を使用して、化合物１７８から調製した。
【０２７０】
一般的な手順１４Ａ〜１４Ｃ：アルキル化を介した第二級および第三級アミンの調製
一般的な手順１４Ａ：ＤＭＦ（０．１Ｍ）におけるアミド（１当量）の撹拌した−１０〜０℃の溶液に、ヨードメタン（２当量）および水素化ナトリウム（１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温に加温しておいて、反応が完了するまで撹拌した。この反応物を１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥および濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【０２７１】
一般的な手順１４Ｂ：ＴＨＦ（０．１Ｍ）におけるアミド（１当量）の撹拌した−１０〜０℃の溶液に、１８−クラウン−６（１．０５当量）およびＫＨＭＤＳ（１．０当量）を添加した。この混合物に、ヨードメタン（２当量）を添加した。この反応混合物を室温に加温しておいて、反応が完了するまで撹拌した。この反応物をＡｃＯＨでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【０２７２】
一般的な手順１４Ｃ：ＤＭＦ（０．１５Ｍ）におけるアミン（１当量）の撹拌した溶液に、ヨードメタン（２当量）および重炭酸ナトリウム（３当量）を添加した。この反応混合物を反応が完了するまで撹拌した。この反応物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【０２７３】
化合物２７６〜２７７を、一般的な手順５、３、１４、９、６、および７を逐次的に使用して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。
【０２７４】
化合物２７８〜２８０を、一般的な手順２、６、３、４、６、７を逐次的に使用して、４−（メチルアミノ）安息香酸から調製した。
【０２７５】
一般的な手順１５：シリルエーテルの脱保護
ＴＨＦ（０．１Ｍ）におけるシリル保護されたアルコール（１当量）の撹拌した溶液に、ＴＢＡＦ（２当量）を添加した。この反応混合物を反応が完了するまで撹拌した。この反応物を０．１Ｍクエン酸でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【０２７６】
化合物２８１〜２８２を、一般的な手順６、１２、６、１３、および１５を逐次的に使用して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔブチルから調製した。
【０２７７】
化合物２８３を、一般的な手順６、３、および７を逐次的に使用して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−（ヘプチルオキシ）安息香酸から調製した。
【０２７８】
化合物２８４を、一般的な手順１、６、３、および７を逐次的に使用して、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸から調製した。
【０２７９】
化合物２８５を、一般的な手順６、３、１４、および７を逐次的に使用して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製した。
【０２８０】
化合物３１６は、一般的な手順５を使用して、化合物６３由来であり得る。
【０２８１】
化合物２８６〜２８８を、一般的な手順５、１２、６、９、５、および１２を逐次的に使用して、４−アミノ安息香酸メチルから調製することができる。
【０２８２】
化合物２８９〜２９１を、一般的な手順５、１２、６、９、１１、および１２を逐次的に使用して、４−アミノ安息香酸メチルから調製することができる。
【０２８３】
一般的な手順１６：銅介在カップリングを介したアリールエーテルおよびアリールアミンの調製
ＤＣＭ（０．０７Ｍ）におけるアニリンまたはフェノール（１当量）の撹拌した溶液に、ボロン酸（２当量）、酢酸銅（ＩＩ）（１当量）、ピリジン（５当量）、および４Åの分子ふるいを添加した。この反応混合物を、空気雰囲気下で、反応が完了するまで撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【０２８４】
化合物２９２〜２９４を、一般的な手順５、１２、６、１６、および７を逐次的に使用して、４−アミノ安息香酸メチルから調製することができる。
【０２８５】
化合物２９５〜２９７を、一般的な手順５、１２、６、９、１６、および１２を逐次的に使用して、４−アミノ安息香酸メチルから調製することができる。
【０２８６】
化合物２９８〜２９９を、一般的な手順５、１２、６、７、６、および１２を逐次的に使用して、４−アミノ安息香酸メチルから調製することができる。
【０２８７】
化合物３００〜３０１を、一般的な手順５、１２、６、９、８、および１２を逐次的に使用して、４−アミノ安息香酸メチルから調製することができる。
【０２８８】
化合物３０２を、一般的な手順５、１２、６、９、８、１４、および１２を逐次的に使用して、４−アミノ安息香酸メチルおよび（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアートヒドロクロリドから調製した。
【０２８９】
化合物３０３を、一般的な手順５、７、および４を逐次的に使用して、４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（４−アミノベンズアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニルＩＮＴ−９から調製した。
【０２９０】
一般的な手順１７：アリールアミンからのスクシナート誘導体の調製
ＤＣＭ（０．４Ｍ）におけるアミン（１当量）の撹拌した溶液に、無水コハク酸（１．５当量）、ＴＥＡ（３当量）、およびＤＭＡＰ（０．１当量）を添加した。この反応混合物を反応が完了するまで撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。この生成物をクロマトグラフィーによって精製した。
【０２９１】
化合物３０４を、一般的な手順１７および７を逐次的に使用して、４−（ヘプチルオキシ）安息香酸４−（２−（４−アミノベンズアミド）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−メトキシフェニルＩＮＴ−９から調製した。
【０２９２】
化合物３１７〜３１８を、一般的な手順６、１２、５、および３を逐次的に使用して、４−アミノ安息香酸メチルから調製することができる。
【０２９３】
選択された化合物および対応する該化合物の分析データを表１に示す。
【０２９４】
【表１−１】
2013530963.tif 000049
【０２９５】
【表１−２】
2013530963.tif 000050
【０２９６】
【表１−３】
2013530963.tif 000051
【０２９７】
【表１−４】
2013530963.tif 000052
【０２９８】
【表１−５】
2013530963.tif 000053
【０２９９】
【表１−６】
2013530963.tif 000054
【０３００】
【表１−７】
2013530963.tif 000055
【０３０１】
【表１−８】
2013530963.tif 000056
【０３０２】
【表１−９】
2013530963.tif 000057
【０３０３】
【表１−１０】
2013530963.tif 000058
【０３０４】
【表１−１１】
2013530963.tif 000059
【０３０５】
【表１−１２】
2013530963.tif 000060
【０３０６】
【表１−１３】
2013530963.tif 000061
【０３０７】
【表１−１４】
2013530963.tif 000062
【０３０８】
【表１−１５】
2013530963.tif 000063
【０３０９】
【表１−１６】
2013530963.tif 000064
【０３１０】
【表１−１７】
2013530963.tif 000065
【０３１１】
【表１−１８】
2013530963.tif 000066
【０３１２】
【表１−１９】
2013530963.tif 000067
【０３１３】
【表１−２０】
2013530963.tif 000068
【０３１４】
【表１−２１】
2013530963.tif 000069
【０３１５】
【表１−２２】
2013530963.tif 000070
【０３１６】
【表１−２３】
2013530963.tif 000071
【０３１７】
【表１−２４】
2013530963.tif 000072
【０３１８】
【表１−２５】
2013530963.tif 000073
【０３１９】
【表１−２６】
2013530963.tif 000074
【０３２０】
【表１−２７】
2013530963.tif 000075
【０３２１】
【表１−２８】
2013530963.tif 000076
【０３２２】
【表１−２９】
2013530963.tif 000077
【０３２３】
【表１−３０】
2013530963.tif 000078
【０３２４】
【表１−３１】
2013530963.tif 000079
【０３２５】
【表１−３２】
2013530963.tif 000080
【０３２６】
【表１−３３】
2013530963.tif 000081
【０３２７】
【表１−３４】
2013530963.tif 000082
【０３２８】
【表１−３５】
2013530963.tif 000083
【０３２９】
【表１−３６】
2013530963.tif 000084
【０３３０】
【表１−３７】
2013530963.tif 000085
【０３３１】
【表１−３８】
2013530963.tif 000086
【０３３２】
【表１−３９】
2013530963.tif 000087
【０３３３】
【表１−４０】
2013530963.tif 000088
【０３３４】
【表１−４１】
2013530963.tif 000089
【０３３５】
【表１−４２】
2013530963.tif 000090
【０３３６】
【表１−４３】
2013530963.tif 000091
【０３３７】
【表１−４４】
2013530963.tif 000092
【０３３８】
【表１−４５】
2013530963.tif 000093
【０３３９】
【表１−４６】
2013530963.tif 000094
【０３４０】
【表１−４７】
2013530963.tif 000095
【０３４１】
【表１−４８】
2013530963.tif 000096
【０３４２】
【表１−４９】
2013530963.tif 000097
【０３４３】
【表１−５０】
2013530963.tif 000098
【０３４４】
【表１−５１】
2013530963.tif 000099
【０３４５】
【表１−５２】
2013530963.tif 000100
【０３４６】
【表１−５３】
2013530963.tif 000101
【０３４７】
【表１−５４】
2013530963.tif 000102
【０３４８】
【表１−５５】
2013530963.tif 000103
【０３４９】
【表１−５６】
2013530963.tif 000104
【０３５０】
【表１−５７】
2013530963.tif 000105
【０３５１】
【表１−５８】
2013530963.tif 000106
【０３５２】
【表１−５９】
2013530963.tif 000107
【０３５３】
【表１−６０】
2013530963.tif 000108
【０３５４】
【表１−６１】
2013530963.tif 000109
【０３５５】
【表１−６２】
2013530963.tif 000110
【０３５６】
【表１−６３】
2013530963.tif 000111
【０３５７】
【表１−６４】
2013530963.tif 000112
【０３５８】
【表１−６５】
2013530963.tif 000113
【０３５９】
【表１−６６】
2013530963.tif 000114
【０３６０】
【表１−６７】
2013530963.tif 000115
【０３６１】
（生物学的アッセイ）
（アッセイ手順）
ＧＬＰ−１  ＰＡＭシフトアッセイ：固定された化合物濃度の存在下でのペプチドＲＰ−１０１８６８およびＧＬＰ−１（９−３６）の投薬−直接的なｃＡＭＰ応答
ＧＬＰ−１Ｒを発現するＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯ−Ｋ１細胞株をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。細胞を３８４ウェル白色平底プレートへと５０００個細胞／ウェル／２０μＬ培地（ＤＭＥＭ−高濃度グルコース、１０％透析済みＦＢＳ、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５μｇ／ｍＬブラスチシジン、６００μｇ／ｍＬハイグロマイシン）で播種し、５％ＣＯ２において３７℃で１８時間インキュベートした。１．５ｍＭ  ＩＢＭＸ、１２．５％ＤＭＳＯ、および５０μＭ化合物の存在下で、ペプチド用量応答曲線（１２地点）をアッセイバッファー（Ｈａｎｋｓ平衡化塩溶液、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）において生じた。細胞をアッセイバッファーで１回洗浄した後、３μＬのＰＡＭ用量応答曲線を１２μＬのアッセイバッファーに添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰの直接的な検出を、製造元の説明書に従ってＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰキットを使用して実施し、発光をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレート読み取り装置を使用して読み取った。発光シグナルを非線形回帰によって分析し、ｃＡＭＰ用量応答曲線についてのＥＣ５０値を決定し、値を、化合物を使用しないペプチド曲線と比較した。
【０３６２】
ＧＬＰ−１  ＰＡＭ  ＥＣ２０アッセイ：固定されたＧＬＰ−１（９−３６）の存在下での化合物の投薬−直接的なｃＡＭＰ応答
ＧＬＰ−１Ｒ  ＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯ−Ｋ１細胞を３８４ウェル白色平底プレートに、１０，０００個細胞／ウェル／２０μＬ培地（ＰＡＭシフトアッセイに使用したのと同じ培地）で播種し、５％ＣＯ２において３７℃で１８時間インキュベートした。化合物用量応答曲線（１２地点）および別個の３０×ＥＣ２０ＧＬＰ−１（９−３６）ストック溶液を、１．５ｍＭ  ＩＢＭＸおよび１２．５％ＤＭＳＯの存在下でのアッセイバッファー（ＰＡＭシフトアッセイにおいて使用したのと同じアッセイバッファー）において生じた。細胞をアッセイバッファーで１回洗浄した後、３μＬの化合物用量応答曲線および０．５μＬのＥＣ２０ＧＬＰ−１（９−３６）を１２μＬのアッセイバッファーに添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰの直接的な検出を、製造元の説明書に従ってＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ  ｃＡＭＰキットを使用して実施し（５μＬの抗体部分を２μＬに置き換えて）、発光をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレート読み取り装置を使用して読み取った。発光シグナルを、ｃＡＭＰ標準曲線を使用して総ｃＡＭＰへと変換し、データを非線形回帰によって分析し、ｃＡＭＰ用量応答曲線についてのＥＣ５０値を決定した。
【０３６３】
ペプチド配列
ＧＬＰ−１（７−３６）：ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−ＮＨ２（配列番号１）
ＧＬＰ−１（９−３６）：ＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ−ＮＨ２（配列番号２）
ＲＰ−１０１８６８：ＧＥＧＴＦＴＳ−Ｎｌｅ−ＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＲ−ＮＨ２（配列番号３）
ＧＬＰ−１（７−３６）をＧｅｎＳｃｒｉｐｔから購入した。
【０３６４】
ＧＬＰ−１（９−３６）およびＲＰ−１０１８６８（Ｅｘ＿ＲＰＧ−１４）をＢｉｏｐｅｐｔｉｄｅ社から購入した。
【０３６５】
報告されたＧＬＰ−１活性
選択されたＧＬＰ−１調節因子についての活性データを表２に表示する。ＧＬＰ−１（９−３６）ＰＡＭ活性範囲を以下の通り示す：＋は１０ｎＭ未満の活性を示す。＋＋は１０〜１００ｎＭの活性を示し、＋＋＋は１００〜１０００ｎＭの活性を示し、＋＋＋＋は１０００ｎＭ超の活性を示す。ＧＬＰ−１（ＲＰ−１０１８６８）ＰＡＭ活性範囲を以下の通り示す：＋は０．１ｎＭ未満の活性を示す。＋＋は０．１〜１ｎＭの活性を示し、＋＋＋は１〜１０ｎＭの活性を示し、＋＋＋＋は１０ｎＭ超の活性を示す。Ｎ／Ａは入手不可を示す。
【０３６６】
【表２−１】
2013530963.tif 000116
【０３６７】
【表２−２】
2013530963.tif 000117
【０３６８】
【表２−３】
2013530963.tif 000118
【０３６９】
【表２−４】
2013530963.tif 000119
【０３７０】
【表２−５】
2013530963.tif 000120
【０３７１】
【表２−６】
2013530963.tif 000121
【０３７２】
【表２−７】
2013530963.tif 000122
【０３７３】
【表２−８】
2013530963.tif 000123
【０３７４】
【表２−９】
2013530963.tif 000124
【０３７５】
【表２−１０】
2013530963.tif 000125
【０３７６】
【表２−１１】
2013530963.tif 000126
【０３７７】
【表２−１２】
2013530963.tif 000127
【０３７８】
【表２−１３】
2013530963.tif 000128
【０３７９】
【表２−１４】
2013530963.tif 000129
【０３８０】
（安定化アッセイ）
（アッセイ手順）
安定性誘導アッセイにおいて使用されるＧＬＰ−１Ｒタンパク質の生成
昆虫細胞における発現のために増強された改変ＧＬＰ−１Ｒについての合成遺伝子を、シグナルペプチド、Ｎ末端フラッグ（Ｓｉｇｍａ）エピトープタグ、ｍＧＬＰ−１Ｒ、ＧＦＰ、および１０×ヒスチジンタグを含有するアミノ酸配列をコードするよう、重複伸長ＰＣＲ（ｏｖｅｒｌａｐ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ＰＣＲ）を使用して作製した。
【０３８１】
この遺伝子産物をＤＨ１０Ｂａｃ株の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を宿主とするバキュロウイルスＤＮＡへの移送のための昆虫細胞転移ベクターｐＦａｓｔＢａｃ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）へとクローン化した。該移送事象は結果として、ＧＬＰ−１Ｒ遺伝子のバキュロウイルスゲノムへの組換えを生じ、結果として生じるウイルスを次に、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞から単離し、ウイルス増幅のためにＳｆ９細胞の培養物を感染させるために使用した。高い力価のウイルスストックの組換えＧＬＰ−１Ｒバキュロウイルスを収集し、ｉｅ１ＧＰ６４バキュロウイルスプロモーター（ＥＭＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の制御下での発現のためにＳＦ９昆虫細胞の健常集団を感染させるために使用した。
【０３８２】
組換えタンパク質を、１％β−ドデシルマルトピラノシドを使用した抽出の後の、固定された金属アフィニティークロマトグラフィー樹脂および標準的なプロトコールを使用した精製によって、昆虫細胞の膜から単離した。溶出後、該タンパク質を分析用サイズ排除クロマトグラフィーによって分析して、リガンドと結合していない受容体と相対的な該タンパク質の保持時間を決定した。
【０３８３】
サイズ排除クロマトグラフィーピークシフトアッセイ−化合物についての安定性誘導の特徴付け
前記タンパク質の水力学的半径を、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、２％（ｖ／ｖ）グリセロール、０．０５％（ｗ／ｖ）ＤＤＭ、および０．０１％（ｗ／ｖ）ＣＨＳで平衡化し、０．５ｍＬ／分の流速で展開バッファーを連続してくみ出すＤｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＨＰＬＣに装着した、分析用サイズ排除クロマトグラフィーカラム（Ｓｅｐａｘ  Ｚｅｎｉｘ  ＳＥＣ−３００  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍカラム）で分析した。該ＨＰＬＣを、総タンパク質吸光度およびＧＦＰ蛍光発光の各検出を可能にする紫外線吸収および蛍光検出器に装備した。複数の化合物の存在下での前記ＧＬＰ−１Ｒのピーク特性は、蛍光検出を使用して不純混合物から決定され得る。
【０３８４】
試験された各化合物を、該化合物が水力学的半径を変化させる能力についてアッセイした。この変化は、ピークシフトアッセイにおける保持時間の正または負のいずれかのシフトとして明示することができる。正のシフトは、前記複合体の見かけの分子量の減少を表し、一方、負のシフトは、大きさの増加を表す。保持時間の負のシフト（すなわち、大きさの増加）を結果として生じる化合物は、該化合物の受容体を不安定にすることによって、または非特異的凝集を生じさせることによってそうするのかもしれない。保持時間の正のシフト（すなわち、大きさの減少）を結果として生じる化合物は、よりコンパクトな立体配座で該受容体を安定化することによって、またはオリゴマー状態を崩壊させる（例えば、二量体→単量体の移行）ことによってのいずれかでそうするのかもしれない。
【０３８５】
前記アッセイのために、本発明者らは、（リガンドを有しない）前記アポタンパク質およびポジティブコントロールに関して、各化合物の保持時間の相対的なシフトを報告した。この結果を、正のシフトを示す場合０〜５の、負のシフトを示す場合−５〜０の尺度で標準化した。
【０３８６】
ＧＬＰ−１Ｒに関して報告された化合物の安定性誘導
選択されたＧＬＰ−１Ｒ化合物についての安定性誘導データを表３に表示する。この値はすべて、二量体の安定性に及ぼす効果に対応しており、−１．１〜１で変動する。このデータを使用して、水力学的半径に及ぼす正または負のいずれかの効果を有する受容体への結合を保持する化合物を選択することができる。
【０３８７】
【表３】
2013530963.tif 000130
【０３８８】
選択されたＧＬＰ−１調節因子についての活性データを表４に表示する。
【０３８９】
【表４】
2013530963.tif 000131
【手続補正書】
【提出日】平成25年2月14日(2013.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2013530963000001.app
【国際調査報告】
2013530963.tif 000176
2013530963.tif 000177