(57)【要約】  本願発明はキナーゼ阻害剤の化合物、かかる阻害剤の合成法および疾患の治療におけるかかる阻害剤の使用法に関する。さらには、本願発明はキナーゼを含む、蛋白の適当な阻害剤を決定するための方法、アッセイおよびシステムに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2013507448.tif 000094
式（Ｉ）；
［式中：
Ｌは結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＲ２またはＣ＝Ｎ−ＯＲ２であり；
Ｔは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは少なくとも一のＲ１で所望により置換されていてもよく；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは少なくとも一のＲ１で置換されていてもよく；または
ＹおよびＺはそれらの結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも一のＸで置換されていてもよく；
ここで、ＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの窒素原子はＷで置換されており、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は少なくとも一のＸで置換されていてもよく；
ＷはＪ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｊ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−Ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２−Ｊ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３）−Ｊ、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｊ、−Ｓ（＝Ｏ）ｖ−Ｊ、−Ｓ（＝Ｏ）ｖＯ−Ｊより選択され；
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＳＲ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝ＮＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＯＳ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２であり；
Ｊは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケン、−Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、少なくとも一のＲ１で置換されていてもよく；
ｖは１または２であり；
ＲａはＨ、−ＳＯ３Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲｂはＮＨ２、ＯＨ、ＯＳＯ３ＨまたはＮＨＳＯ３Ｈであり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子はＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＳＯ３Ｈ、および少なくとも一のアミノ酸フラグメントより選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはＳＯ３Ｈを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体。
【請求項２】
Ｔが結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＴがＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｃ１−Ｃ６アルキレンがＣＨ２である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＲａがＨ、ＲｂがＮＨ２、およびＬがＯである、請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａがアリール である、請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
アリールがフェニルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ２,−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、メチルおよびエチルより選択される一のＲ１で置換されている、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
フェニルが−ＯＨまたは−ＯＳＯ３Ｈで置換されている、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
フェニルが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ２および−ＯＲ３より選択される２つのＲ１で置換されている、請求項１−７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
フェニルが、２つの−ＯＨ、２つの−ＯＳＯ３Ｈまたは−ＯＨおよび−ＯＳＯ３Ｈで置換されている、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケンである、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケンが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２または−ＣＯ２Ｒ２で置換されている、請求項１−１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＨである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１−１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃ１−Ｃ６アルキルが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２で置換されている、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃ１−Ｃ６アルキルが−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２で置換されている、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、各々、Ｈである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃ１−Ｃ６アルキルが−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている、請求項１５記載の化合物。
【請求項２０】
Ｃ１−Ｃ６アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルより選択される、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項２２】
ＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルが
【化２】
2013507448.tif 000095
より選択される、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルが
【化３】
2013507448.tif 000096
である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
【化４】
2013507448.tif 000097
が少なくとも一のＸで置換されている、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
ＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ３およびＮＯ２より選択される、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘが−ＯＨまたは−ＯＳＯ３Ｈ. である、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
ＷがＪ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＪおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ２−Ｊより選択される、請求項２２−２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ＷがＣ（＝Ｏ）−Ｊである、請求項２２−２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＪがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｃ１−Ｃ６アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｃ１−Ｃ６アルキルが一のＲ１で置換されている、請求項３０または３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｃ１−Ｃ６アルキルが２つのＲ１で置換されている、請求項３０または３１記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ３および少なくとも一のアミノ酸フラグメントより選択される、請求項３２または３３記載の化合物。
【請求項３５】
ＷがＪである、請求項２２−２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
ＪがＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｃ１−Ｃ６アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｃ１−Ｃ６アルキルが一のＲ１で置換されている、請求項３５または３６記載の化合物。
【請求項３９】
Ｃ１−Ｃ６アルキルが２つのＲ１で置換されている、請求項３５または３６記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２およびＯＲ３より選択される、請求項３８または３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が少なくとも一のアミノ酸フラグメントである、請求項３４記載の化合物。
【請求項４２】
少なくとも一のアミノ酸フラグメントがシステインまたはグルタチオンフラグメントである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
一のＲ１が少なくとも一のアミノ酸フラグメントであり、他のＲ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＨおよび−ＯＳＯ３Ｈより選択される、請求項３３記載の化合物。
【請求項４４】
少なくとも一のアミノ酸フラグメントがジペプチドフラグメントである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４５】
少なくとも一のアミノ酸フラグメントがトリペプチドフラグメントである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４６】
ジペプチドフラグメントがＣｙｓ−Ｇｌｙのフラグメントである、請求項４４記載の化合物。
【請求項４７】
ＪがＣ２−Ｃ６アルケンである、請求項２９記載の化合物。
【請求項４８】
Ｃ２−Ｃ６アルケンがＣ２Ｈ３である、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｃ２−Ｃ６アルケンが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨおよび−ＯＳＯ３Ｈより選択される、少なくとも１個のＲ１で置換されている、請求項４７記載の化合物。
【請求項５０】
ＪがＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項５１】
Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルがエポキシドである、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１が−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１が−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２である、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルがＣＦ３である、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
請求項１に記載の化合物の医薬上許容される塩。
【請求項５７】
請求項１に記載の化合物の少なくとも一の硫酸アニオンおよび少なくとも一の金属カチオンを含む、請求項５２記載の医薬上許容される塩。
【請求項５８】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が構造式：
【化５】
2013507448.tif 000098
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項５９】
構造式（ＩＩ）：
【化６】
2013507448.tif 000099
式（ＩＩ）；
［式中：
Ｌは結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＲ２またはＣ＝Ｎ−ＯＲ２であり；
Ｔは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは少なくとも一のＲ１で置換されていてもよく；
ＹはＣ１−Ｃ６アルキレン−ＣＯ２ＨまたはＣ２−Ｃ６アルケニレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｈであり；
Ｚは少なくとも一のＲ１で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか；または
ＹおよびＺはそれらの結合する炭素原子と一緒になって
【化７】
2013507448.tif 000100
または
【化８】
2013507448.tif 000101
で示される基を形成し；
【化９】
2013507448.tif 000102
は単結合あるいはシスまたはトランス二重結合であり；
ｐは０−６であり；
ｑは０−６であって；ここでｐ＋ｑは＞１であり；
ｎは０−４であり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子はＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、および少なくとも一のアミノ酸フラグメントより選択され；
ＲｂはＮＨ２、ＯＨ、ＯＳＯ３ＨまたはＮＨＳＯ３Ｈであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはＳＯ３Ｈであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、および少なくとも一のアミノ酸フラグメントより選択されるか；あるいは
【化１０】
2013507448.tif 000103
が単結合である場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってエポキシドを形成してもよく；ここで該
【化１１】
2013507448.tif 000104
が単結合である場合、その場合、Ｒ４およびＲ５の両方が水素であることはなく；
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−、−Ｃ（＝ＮＲ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｖ−より選択され；
Ｘは
【化１２】
2013507448.tif 000105
であり、ここでＪはＯ、ＮＲ６またはＣ（Ｒ２）２であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２より選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、互変異性体または溶媒和物。
【請求項６０】
Ｔが結合である、請求項５９記載の化合物。
【請求項６１】
ＴがＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項５９記載の化合物。
【請求項６２】
Ｃ１−Ｃ６アルキレンがＣＨ２である、請求項６１記載の化合物。
【請求項６３】
ＬがＯで、ＲｂがＮＨ２である、請求項５９−６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ａがアリールである、請求項５９−６３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
アリールがフェニルである、請求項６４記載の化合物。
【請求項６６】
フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ２および−ＯＲ３より選択される一のＲ１で置換されている、請求項６５記載の化合物。
【請求項６７】
フェニルが−ＯＨまたは−ＯＳＯ３Ｈで置換されている、請求項６６記載の化合物。
【請求項６８】
フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ２および−ＯＲ３より選択される２つのＲ１で置換されている、請求項５９−６５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
フェニルが２つの−ＯＨまたは２つの−ＯＳＯ３Ｈあるいは−ＯＨおよび−ＯＳＯ３Ｈで置換されている、請求項６８記載の化合物。
【請求項７０】
ＹがＣ１−Ｃ６アルキレン−ＣＯ２Ｈである、請求項５９−６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｃ１−Ｃ６アルキレンがＣ２Ｈ５である、請求項７０記載の化合物。
【請求項７２】
ＹがＣ２−Ｃ６アルケニレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである、請求項５９−６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｃ２−Ｃ６アルケニレンがＣ２Ｈ３である、請求項６９記載の化合物。
【請求項７４】
ＺがＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項５９−７３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｃ１−Ｃ６アルキルがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルより選択される、請求項７４記載の化合物。
【請求項７６】
ＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になって
【化１３】
2013507448.tif 000106
を形成する、請求項５９−６９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および少なくとも一のアミノ酸フラグメントから選択される、請求項７６記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が−ＯＨである、請求項７７記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ４が−ＯＨであり、Ｒ５がＨである、請求項７７記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ４およびＲ５が共に−ＯＨである、請求項７７記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５が少なくとも一のアミノ酸フラグメントである、請求項７７記載の化合物。
【請求項８２】
少なくとも一のアミノ酸フラグメントがシステインまたはグルタチオンフラグメントである、請求項８１記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３およびＣ１−Ｃ６アルキルより選択される、請求項７６−８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＳＯ３Ｈである、請求項８３記載の化合物。
【請求項８５】
Ｘがモルホリンまたはピロリジンである、請求項５９記載の化合物。
【請求項８６】
【化１４】
2013507448.tif 000107
2013507448.tif 000108
【請求項８７】
構造式（ＩＶ）：
【化１５】
2013507448.tif 000109
式（ＩＶ）；
［式中：
Ｔは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは少なくとも一のＲ１で置換されていてもよく；または
ＹおよびＺはそれらの結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、少なくとも一のＸで置換されていてもよく；
ここでＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、該Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの窒素原子はＷで置換されていてもよく、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は少なくとも一のＸで置換されていてもよく；
ＷはＪ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−Ｊ、Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２−Ｊ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３）−Ｊ、Ｃ（＝Ｓ）−Ｊ、Ｓ（＝Ｏ）ｖ−Ｊ、Ｓ（＝Ｏ）ｖＯ−Ｊより選択され；
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＳＲ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝ＮＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＯＳ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２であり；
Ｊは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、少なくとも一のＲ１で置換されていてもよく；
ｖは１または２であり；
ＲｂはＮＨ２、ＯＨ、ＯＳＯ３ＨまたはＮＨＳＯ３Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｒ２）２またはＮＨＲ７であり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子はＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＳＯ３Ｈ、および少なくとも一のアミノ酸フラグメントより選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子はＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＳＯ３Ｈ、および少なくとも一のアミノ酸フラグメントより選択され；ここでＲ６のすべてがすべてをＨとすることはできない；
Ｒ７はアミノ保護基であり；
Ｒ８は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルを意味する］
で示される化合物またはまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物。
【請求項８８】
ＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項８６記載の化合物。
【請求項８９】
ＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になってＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項８７または８８記載の化合物。
【請求項９０】
ＷがＣ（＝Ｏ）Ｊである、請求項８６記載の化合物。
【請求項９１】
Ｊが−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ２−Ｃ６アルケンである、請求項９０記載の化合物。
【請求項９２】
Ｊが少なくとも一のＲ１で置換されている、請求項９１記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはフェニルより選択される、請求項９２記載の化合物。
【請求項９４】
請求項１−９３のいずれかに記載の化合物の治療に効果的な量と、医薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項９５】
経口投与、非経口投与、バッカル投与、経鼻投与、局所投与または経直腸投与より選択される投与経路のために処方される、請求項９４記載の医薬製剤。
【請求項９６】
化合物がＢｔｋのＣｙｓ４８１残基またはもう一つ別のチロシンキナーゼの相同的な対応する位置にあるシステイン残基と共有結合を形成する、請求項１−９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
化合物がＢｔｋのアミノ酸残基と共有結合を形成する、請求項１−９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
化合物がＢｔｋの不可逆性阻害剤である、請求項１−９３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
自己免疫疾患または症状の治療方法であって、その必要とする患者に、請求項９４の医薬製剤を投与することを含む、方法。
【請求項１００】
自己免疫疾患が関節リウマチまたは紅斑性狼瘡より選択される、請求項９９記載の方法。
【請求項１０１】
異種免疫性疾患または症状の治療方法であって、その必要とする患者に、請求項９４の医薬製剤を投与することを含む、方法。
【請求項１０２】
癌の治療方法であって、その必要とする患者に、請求項９４の医薬製剤を投与することを含む、方法。
【請求項１０３】
癌がＢ−細胞増殖性障害である、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０４】
Ｂ−細胞増殖性障害がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、小胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病である、請求項１０３記載の方法。
【請求項１０５】
肥満細胞症の治療方法であって、その必要とする患者に、請求項９４の医薬製剤を投与することを含む、方法。
【請求項１０６】
骨粗鬆症または骨吸収障害の治療方法であって、その必要とする患者に、請求項９４の医薬製剤を投与することを含む、方法。
【請求項１０７】
炎症性疾患または症状の治療方法であって、その必要とする患者に、請求項９４の医薬製剤を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は２００９年１０月１２日出願の米国仮特許出願番号６１／２５０７８７号；２００９年１０月１６日出願の米国特許出願番号１２／５８１０４４号、今では米国特許第７７１８６６２号；および２００９年１０月１６日出願の米国特許出願番号１２／５８１０６２号、今では米国特許第７７４１３３０号の優先権を主張するものであり、その内容を出典明示により本願発明の一部とする。
【０００２】
発明の分野
本願明細書には、キナーゼ阻害化合物、かかる阻害剤の合成法、およびかかる化合物を疾患の治療にて用いる方法が本願明細書にて記載されている。
【背景技術】
【０００３】
別名ホスホトランスフェラーゼとしても知られているキナーゼは、ＡＴＰなどの高エネルギーのドナー分子から、特定の標的分子にリン酸基を移動させる一の型の酵素であり；その工程がリン酸化と称される。特定の蛋白に作用し、その活性を修飾する蛋白キナーゼは、細胞においてシグナルを伝達し、その複雑な工程を制御するのに使用される。５１８種までのキナーゼがヒトで同定されている。その膨大な多様性およびシグナル伝達における役割が該酵素をドラッグデザインの魅力的な標的とする。
【０００４】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）
非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーの一の構成員である、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞を除く、あらゆる型の造血細胞にて発現される重要なシグナル伝達酵素である。Ｂｔｋは細胞表面のＢ−細胞受容体（ＢＣＲ）を下流の細胞内応答への刺激と結びつけるＢ細胞シグナル伝達経路にて必要不可欠な役割を果たす。
【０００５】
Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナル化および生存の重要な調節物質である （Kurosaki、Curr Op Imm, 2000, 276−281；ＳchaefferおよびＳchwartzberg、Curr Op Imm 2000, 282−288）。加えて、Ｂｔｋは、多くの他の造血細胞シグナル化経路にて、例えば、マクロファージにてＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＫ）およびサイトカイン受容体介在ＴＮＦ−アルファ産生、肥満細胞にてＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）シグナル伝達、Ｂ−細胞系統リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスシグナル伝達の阻害、およびコラーゲン刺激血小板凝集にて、一の役割を果たす。例えば、C. Ａ. Ｊeffriesら、（2003）、Ｊournal of Biological Chemistry 278：26258−26264；Ｎ. Ｊ. Horwoodら、（2003）、Ｔhe Ｊournal of Experimental Medicine 197：1603−1611；Iwakiら（2005）、Ｊournal of Biological Chemistry 280（48）：40261−40270；Vassilevら（1999）、Ｊournal of Biological Chemistry 274（3）：1646−1656、およびQuekら（1998）、Current Biology 8（20）：1137−1140を参照のこと。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ブルトン型チロシンキナーゼ （Ｂｔｋ）の阻害剤が本願明細書にて記載されている。Ｂｔｋの不可逆性阻害剤も本願明細書にて記載されている。さらには、Ｂｔｋ上のシステイン残基と共有結合するＢｔｋの不可逆性阻害剤が記載されている。不可逆性阻害剤と共有結合しうるシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）有することでＢｔｋとの相同性を共有する、他のチロシンキナーゼの不可逆性阻害剤がさらに本願明細書に記載されている（かかるチロシンキナーゼは、「Ｂｔｋチロシンキナーゼシステイン相同体」と称される）。かかる阻害剤を合成する方法、疾患（Ｂｔｋの阻害が疾患の患者に治療的利益を付与する疾患を含む）の治療にてかかる阻害剤を用いる方法も本願明細書にてさらに記載されている。Ｂｔｋの阻害剤を含む医薬製剤も記載されている。
【０００７】
一の態様において、以下の構造の式（Ｉ）：
【化１】
2013507448.tif 000002
［式中：
Ｌは結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＲ２またはＣ＝Ｎ−ＯＲ２であり；
Ｔは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは少なくとも１つのＲ１で所望により置換されていてもよく；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは少なくとも１つのＲ１で所望により置換されていてもよく；または
ＹおよびＺはそれらの結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも１つのＸで置換されていてもよく；
ここで、ＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりＷで置換されており、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により、少なくとも１つのＸで置換されていてもよく；
ＷはＪ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｊ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−Ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２−Ｊ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３）−Ｊ、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｊ、−Ｓ（＝Ｏ）ｖ−Ｊ、−Ｓ（＝Ｏ）ｖＯ−Ｊより選択され；
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＳＲ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝ＮＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＯＳ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２であり；
Ｊは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケン、−Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、少なくとも１つのＲ１で所望により置換されていてもよく；
ｖは１または２であり；
ＲａはＨ、−ＳＯ３Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲｂはＮＨ２、ＯＨ、ＯＳＯ３ＨまたはＮＨＳＯ３Ｈであり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子は所望によりＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＳＯ３Ｈ、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはＳＯ３Ｈを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体が提供される。
【０００８】
実施態様のいずれの場合でも、置換基は別に列挙されている部分集合より選択されてもよい。
【０００９】
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の互変異性体は式（ＩＡ）：
【化２】
2013507448.tif 000003
式（ＩＡ）
の構造式を有する。
【００１０】
種々の可変基について上記した基のいずれの組み合わせも本願発明において考慮される。
【００１１】
もう一つ別の態様において、式（ＩＩ）：
【化３】
2013507448.tif 000004
式（ＩＩ）
［式中：
Ｌは結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＲ２またはＣ＝Ｎ−ＯＲ２であり；
Ｔは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは所望により少なくとも１つのＲ１で置換されていてもよく；
ＹはＣ１−Ｃ６アルキレン−ＣＯ２ＨまたはＣ２−Ｃ６アルケニレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｈであり；
Ｚは所望により少なくとも１つのＲ１で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか；または
ＹおよびＺはそれらの結合する炭素原子と一緒になって
【化４】
2013507448.tif 000005
または
【化５】
2013507448.tif 000006
で示される基を形成し；
【化６】
2013507448.tif 000007
は単結合あるいはシスまたはトランス二重結合であり；
ｐは０−６であり；
ｑは０−６であって；ここでｐ＋ｑは＞１であり；
ｎは０−４であり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子は所望によりＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択され；
ＲｂはＮＨ２、ＯＨ、ＯＳＯ３ＨまたはＮＨＳＯ３Ｈであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはＳＯ３Ｈであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択されるか；あるいは所望により
【化７】
2013507448.tif 000008
が単結合である場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってエポキシドを形成してもよく；ここで該
【化８】
2013507448.tif 000009
が単結合である場合、その場合、Ｒ４およびＲ５の両方が水素であることはなく；
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−、−Ｃ（＝ＮＲ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｖ−より選択され；
Ｘは
【化９】
2013507448.tif 000010
であり、ここでＪはＯ、ＮＲ６またはＣ（Ｒ２）２であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２より選択される］
で示される構造を有する化合物またはその医薬上許容される塩、互変異性体または溶媒和物が提供される。
【００１２】
一の実施態様において、
【化１０】
2013507448.tif 000011
2013507448.tif 000012
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体より選択される一の化合物が提供される。
【００１３】
さらに別の実施態様において、構造式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）：
【化１１】
2013507448.tif 000013
式（ＩＩＩＡ）          式（ＩＩＩＢ）
［式中、Ｒｂ、Ｔ、ＹおよびＺは上記と同意義であり、Ｒ４はＨまたはＯＨであり；Ｒ５はグリコンを意味する］
で示される化合物が提供される。
【００１４】
一の実施態様において、グリコンは単糖である。もう一つ別の実施態様において、グリコンは二糖である。さらなる実施態様において、グリコンはオリゴ糖である。さらにもう一つ別の実施態様において、グリコンはグルコースである。さらなる実施態様において、グリコンはフルクトースである。もう一つ別の実施態様において、グリコンはマンノースである。さらに別の実施態様において、グリコンはグルクロン酸である。一の実施態様において、グリコンはα−グリコシド結合を介して式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）の化合物の酸素原子に結合する。もう一つ別の実施態様において、グリコンはβ−グリコシド結合を介して式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）の化合物の酸素原子に結合する。一の実施態様において、グリコンはピラノースである。もう一つ別の実施態様において、グリコンはフラノースである。
【００１５】
もう一つ別の実施態様において、構造式（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）：
【化１２】
2013507448.tif 000014
式（ＩＩＩＣ）            式（ＩＩＩＤ）
［式中
Ｔは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは所望により少なくとも１つのＲ１で置換されていてもよく；あるいは
ＹおよびＺはそれらの結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも１つのＸで置換されていてもよく；
ここでＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりＷで置換されていてもよく、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は、所望により、少なくとも１つのＸで置換されていてもよく；
ＷはＪ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−Ｊ、Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２−Ｊ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３）−Ｊ、Ｃ（＝Ｓ）−Ｊ、Ｓ（＝Ｏ）ｖ−Ｊ、Ｓ（＝Ｏ）ｖＯ−Ｊより選択され；
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＳＲ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝ＮＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＯＳ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２であり；
Ｊは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、所望により少なくとも１つのＲ１で置換されていてもよく；
ｖは１または２であり；
ＲｂはＮＨ２、ＯＨ、ＯＳＯ３ＨまたはＮＨＳＯ３Ｈであり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子は所望によりＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＳＯ３Ｈ、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはＳＯ３Ｈであり；
Ｒ４はＨまたはＯＨを意味する］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体が提供される。
【００１６】
さらなる実施態様において、構造式（ＩＶ）：
【化１３】
2013507448.tif 000015
式（ＩＶ）
［式中：
Ｔは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは所望により少なくとも１つのＲ１で置換されていてもよく；または
ＹおよびＺはそれらの結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも１つのＸで置換されていてもよく；
ここでＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、該Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりＷで置換されていてもよく、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により少なくとも１つのＸで置換されていてもよく；
ＷはＪ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−Ｊ、Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２−Ｊ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３）−Ｊ、Ｃ（＝Ｓ）−Ｊ、Ｓ（＝Ｏ）ｖ−Ｊ、Ｓ（＝Ｏ）ｖＯ−Ｊより選択され；
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＳＲ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝ＮＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＯＳ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２であり；
Ｊは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、所望により少なくとも１つのＲ１で置換されていてもよく；
ｖは１または２であり；
ＲｂはＮＨ２、ＯＨ、ＯＳＯ３ＨまたはＮＨＳＯ３Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｒ２）２またはＮＨＲ７であり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子は所望によりＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＳＯ３Ｈ、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子は所望によりＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＳＯ３Ｈ、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択され；ここでＲ６のすべてがすべてをＨとすることはできない；
Ｒ７はアミノ保護基であり；
Ｒ８は所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、または所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルを意味する］
で示される化合物またはまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。
【００１７】
ある実施態様において、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物、あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬上許容される塩が提供される。単に一例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、あるいは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸で形成されるアミノ基の塩がある。さらなる塩は、カウンターイオンが、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルホネート、エタンスルホネート、ホルマート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタノスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルスルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネーと、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカノエート、およびバレレートなどのアニオンである塩を包含する。さらなる塩は、カウンターイオンがナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび（少なくとも１種の有機基で置換されている）四級アンモニウムカチオンなどのカチオンである塩を包含する。少なくとも１個の硫酸基を有する本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の、一例としての、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび四級アンモニウムカチオンなどのカウンターイオンで形成される塩も本願明細書にて記載される。
【００１８】
もう一つ別の実施態様において、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬上許容されるエステルであって、そのエステル基がホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートから選択されるものを含めて提供される。
【００１９】
もう一つ別の実施態様において、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬上許容されるカルバミン酸塩が提供される。もう一つ別の実施態様において、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬上許容されるＮ−アシル誘導体が提供される。Ｎ−アシル基の例として、Ｎ−アセチルおよびＮ−エトキシカルボニル基が挙げられる。
【００２０】
さらなる態様において、治療薬として有効な量の本願明細書に記載の少なくとも１種の化合物、または医薬上許容される塩、医薬上許容される互変異性体、医薬上許容されるプロドラッグ、または医薬上許容される溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。特定の実施態様において、本願明細書にて提供される組成物はさらに医薬上許容される希釈剤、賦形剤および／または結合剤を含む。
【００２１】
チロシンキナーゼ活性により調節されるか、さもなければ影響を受ける、あるいはチロシンキナーゼ活性と関与する、疾患、障害または症状の１または複数の徴候を治療、予防または緩解するのに有効な量を送達する、本願発明にて提供される１または複数の化合物またはその医薬上有効な誘導体を有効な濃度で含有する、適当な経路による投与用に処方されている医薬組成物、および手段が提供される。有効な量および濃度は、本願明細書に開示される疾患、障害または症状のいずれかの徴候を緩解するのに有効である。
【００２２】
一の態様において、本願発明の化合物を投与することで患者を治療する方法が提供される。ある態様において、Ｂｔｋなどのチロシンキナーゼの活性を阻害する方法、あるいは患者にてＢｔｋなどのチロシンキナーゼの阻害で利益を受ける疾患、障害または症状を治療する方法であって、治療薬として有効な量の本願明細書に記載の少なくとも１種の化合物、または医薬上許容される塩、医薬上許容される互変異性体、医薬上許容されるプロドラッグ、または医薬上許容される溶媒和物を患者に投与することを含む、方法が提供される。
【００２３】
もう一つ別の態様において、本願発明の化合物の使用であって、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための、またはブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性の阻害で利益を受ける疾患、障害または症状を治療するための使用が提供される。
【００２４】
ある態様において、本願発明において提供される化合物がヒトに投与される。ある態様において、本願発明において提供される化合物が経口投与される。他の実施態様において、経口投与、非経口投与、バッカル投与、経鼻投与、局所投与または経直腸投与より選択される投与経路用の医薬製剤を処方する。
【００２５】
他の実施態様において、本願発明において提供される化合物は、チロシンキナーゼ活性を阻害するための医薬を処方するのに使用される。ある他の実施態様において、本願発明において提供される化合物はブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）活性を阻害するための医薬を処方するのに使用される。
【００２６】
包装材料と、その包装材料の中に、本願発明にて提供される、Ｂｔｋなどのチロシンキナーゼの活性を阻害するのに効果的である、化合物または組成物またはその医薬上許容される誘導体と、化合物または組成物またはその医薬上許容される塩、医薬上許容される互変異性体、医薬上許容されるプロドラッグまたは医薬上許容される溶媒和物がＢｔｋなどのチロシンキナーゼ活性の阻害に使用されることを示す標識とを含む、製品が提供される。
【００２７】
さらなる態様において、本願発明では、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を治療に効果的な量にて含有する組成物を、その必要とする対象に投与することで、自己免疫疾患を治療する方法が提供される。一の実施態様において、自己免疫疾患は関節炎である。もう一つ別の実施態様において、自己免疫疾患が紅斑性狼瘡である。ある態様において、自己免疫疾患は炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性結腸炎を含む）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチール病、若年性関節炎、紅斑性狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルドス（Ord's）甲状腺炎、グレーブス病、スジェグレン症候群（Sjogren's syndrome）、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温室自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、強皮症または外陰痛である。
【００２８】
さらなる態様において、本願明細書では、異種免疫性症状または疾患の治療を必要とする対象に、治療剤として有効な量の本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を含有する組成物を投与することにより該症状または疾患を治療する方法が提供される。ある態様において、異種免疫性症状または疾患は対宿主移植片病、移植片拒絶、輸血拒絶、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎である。
【００２９】
さらなる態様において、本願明細書では、炎症性疾患の治療を必要とする対象に、治療剤として有効な量の本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を含有する組成物を投与することにより、該炎症性疾患を治療する方法が提供される。ある態様において、炎症性疾患は、喘息、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、胃炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎である。
【００３０】
さらにもう一つ別の態様において、本願明細書では、癌の治療を必要とする対象に、治療剤として有効な量の本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を含有する組成物を投与することにより、癌を治療する方法が提供される。一の実施態様において、癌は、Ｂ細胞増殖性障害、例、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である。ある態様において、対象が癌に罹患している場合、上記した化合物の一つに加えて、抗癌剤が投与される。一の実施態様において、抗癌剤は、ミトゲン活性化蛋白キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマンニンまたはＬＹ２９４００２である。
【００３１】
もう一つ別の態様において、本願明細書では、血栓塞栓性障害の治療を必要とする対象に、治療剤として有効な量の本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を含有する組成物を投与することにより、該血栓塞栓性障害を治療する方法が提供される。ある態様において、該血栓塞栓性障害は、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後再閉塞、血管形成術後再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢性動脈閉塞性疾患、肺塞栓症、または深部静脈血栓症である。
【００３２】
もう一つ別の態様において、本願明細書では、肥満細胞症の治療を必要とする対象に、治療剤として有効な量の本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を含有する組成物を投与することにより、該肥満細胞症を治療する方法が提供される。
【００３３】
さらにもう一つ別の態様において、本願明細書では、骨粗鬆症または骨吸収障害の治療を必要とする対象に、治療剤として有効な量の本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の構造を有する少なくとも１種の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を含有する組成物を投与することにより、該骨粗鬆症または骨吸収障害を治療する方法が提供される。
【００３４】
さらなる実施態様において、該化合物は不可逆的にブルトン型チロシンキナーゼを阻害する。
【００３５】
本願明細書では、Ｂｔｋ、Ｂｔｋホモログ、Ｂｔｋキナーゼシステインホモログより選択される蛋白チロシンキナーゼに選択的に結合するキナーゼ阻害剤であって、可逆的および非可逆的に多数の蛋白チロシンキナーゼに結合するキナーゼ阻害剤もまた記載される。一の実施態様において、キナーゼ阻害剤の血漿中での半減期は約４時間未満である。もう一つ別の実施態様において、キナーゼ阻害剤の血漿中での半減期は約３時間未満である。
【００３６】
さらなる実施態様において、Ｂｔｋ、Ｊａｋ３、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＴｅｃおよびＩｔｋのうちの少なくとも１つに選択的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。もう一つ別の実施態様において、Ｂｔｋに選択的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。もう一つ別の実施態様において、Ｊａｋ３に選択的かつ不可逆的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。もう一つ別の実施態様において、Ｔｅｃに選択的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。もう一つ別の実施態様において、Ｉｔｋに選択的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。もう一つ別の実施態様において、ＢｔｋおよびＴｅｃに選択的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。もう一つ別の実施態様において、Ｂｌｋに選択的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。さらに別の実施態様において、多くのｓｒｃ−ファミリー蛋白キナーゼ阻害剤に可逆的かつ非選択的に結合するキナーゼ阻害剤が提供される。
【００３７】
かかる方法、アッセイおよびシステムを用いて同定される阻害剤もまた、本願明細書に記載される。ある態様において、該阻害剤は、他のＢｔｋキナーゼシステインホモログよりも特定のＢｔｋキナーゼシステインホモログに対して選択性を有する、選択的阻害剤である。
【００３８】
上記したキナーゼ阻害性化合物のうちキナーゼ阻害剤を含む医薬製剤も本願明細書にてさらに記載されている。一の実施態様において、該医薬製剤は医薬上許容される賦形剤を含む。ある態様において、本願明細書にて提供される医薬製剤はヒトに投与される。ある態様において、本願明細書で提供される選択的キナーゼ阻害剤は経口投与される。他の実施態様において、本願明細書にて提供される選択的キナーゼ阻害剤はチロシンキナーゼ活性を阻害するための医薬を処方するのに使用される。他のある実施態様において、本願明細書にて提供される選択的キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ活性を含み、Ｂｔｋ活性を含み、Ｂｔｋホモログ活性を含み、Ｂｔｋキナーゼシステインホモログ活性を含む、キナーゼ活性を阻害するための医薬を処方するのに使用される。
【００３９】
上記した態様のいずれにおいても、その投与が経腸的、非経口的またはその両方であり、ここで（ａ）有効量の該化合物が哺乳動物に全身投与されるか；（ｂ）有効量の該化合物が哺乳動物に経口投与されるか；（ｃ）有効量の該化合物が哺乳動物に静脈内投与されるか；（ｄ）有効量の該化合物が吸入により投与されるか；（ｅ）有効量の該化合物が経鼻投与により投与されるか；または（ｆ）有効量の該化合物が哺乳動物に注射により投与されるか；（ｇ）有効量の該化合物が哺乳動物に局所（皮膚）投与されるか；（ｈ）有効量の該化合物が経眼投与により投与されるか；あるいは（ｉ）有効量の該化合物が哺乳動物に経直腸投与される、実施態様が提供される。さらなる実施態様において、該医薬製剤は、経口投与、非経口投与、バッカル投与、経鼻投与、局所投与または経直腸投与より選択される投与経路に処方される。
【００４０】
上記した態様のいずれにおいても、有効量の医薬製剤を一回投与することを含む、さらなる実施態様が提供され、それは（ｉ）医薬製剤が一回投与されるか；（ｉｉ）医薬製剤が一日に一回哺乳動物に投与されるか；（ｉｉｉ）医薬製剤が一日の間に複数回哺乳動物に投与されるか；（ｉｖ）持続的に；または（ｖ）連続的に投与するものである。
【００４１】
上記した態様のいずれにおいても、有効量の医薬製剤を複数回投与することを含む、さらなる実施態様が提供され、それは（ｉ）医薬製剤が単回用量にて投与されるか；（ｉｉ）複数回の投与の間隔が６時間であるか；（ｉｉｉ）医薬製剤が哺乳動物に８時間毎に投与されるものである。さらなるまたは別の実施態様において、該方法は休薬期間が設けられており、ここでその期間中、医薬製剤の投与は一時的に停止されるか、または医薬製剤の投与量は一時的に減らされ；その休薬期間の最後に医薬製剤の投与を再開する。休薬期間の長さは２日から１年の間で変化する。
【００４２】
本願明細書に記載のある態様において、阻害剤は、Ｂｔｋ、ＢｔｋホモログおよびＢｔｋキナーゼシステインホモログより選択される少なくとも１つの他のキナーゼよりも、Ｂｔｋ、ＢｔｋホモログおよびＢｔｋキナーゼシステインホモログより選択される一のキナーゼに選択的である。本願明細書に記載の他の態様において、該阻害剤は、アクセス可能なＳＨ基を有する少なくとも１つの他の非キナーゼ分子よりも、Ｂｔｋ、ＢｔｋホモログおよびＢｔｋキナーゼシステインホモログより選択される少なくとも一のキナーゼに対して選択的である。
【００４３】
特定の実施態様において、本願明細書では、ｉ）生理学的に許容される担体、希釈体および／または賦形剤；およびｉｉ）本願発明において提供される１または複数の化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【００４４】
本願明細書に記載の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体的な実施例は、具体的な実施態様を示すものであるが、単なる例示と理解されるべきである。本願明細書にて用いるセクションの表題は単に構成を目的とするものであり、記載される要件を制限するものと解釈されるべきではない。
特定の専門用語
【００４５】
上記の一般的記載および下記の詳細な記載は単なる例示および説明であると解釈されるべきであり、発明の構成要件を限定するものではない。本願において、単数の使用は、特記しない限り、複数の使用を包含することに留意する。該明細書および添付した特許請求の範囲で用いる場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その内容が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を包含する。本願において、「または」の使用は特記しない限り、「および／または」を意味する。さらには、「包含している」ならびに「包含する」および「包含した」などの他の語の使用は限定的ではない。
【００４６】
標準的な化学の用語の定義は、CareyおよびSundberg、「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 第４版」、Vols. A （2000） and B （2001）、Plenum Press、New Yorkに記載されている。特記しない限り、当該分野の技術の範囲内にある、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、蛋白化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の一般的方法が利用される。具体的な定義が示されていない限り、本願明細書の記載される分析化学、合成有機化学および医学および製薬化学と関連していて使用される命名、および実験的操作および技法は当該分野にて公知のものである。化学合成、化学分析、医薬製剤、処方および送達および患者の治療に使用される標準的技法が望ましい。組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および組織培養および形質転換（例、エレクトロポレーション、リポフェクション）に対する標準的技法が望ましい。反応および精製技法は文献に記載の方法または本願明細書に記載されるような方法を用いて実施される。
【００４７】
本願明細書に記載される方法および組成物は、本願明細書に記載される特定の方法、プロトコル、細胞系、構築物および試薬に限定されるものではなく、それ自体が所望により変化してもよいことを理解すべきである。本願明細書にて使用される方法は特定の実施態様を記載することだけを目的とし、該明細書に記載の方法および組成物の範囲を限定することを意図するとするものではなく、その範囲は添付した特許請求の範囲によってのみ限定されるであろうことも理解されるべきである。
【００４８】
特記しない限り、複雑な部分（すなわち、複数の鎖の部分）に使用される語は、左から右に、または右から左のいずれについても等しく読まれるべきである。例えば、アルキレンシクロアルキレン基は、アルキレン基があって、つづいてシクロアルキレン基があるか、またはシクロアルキレン基があり、つづいてアルキレン基がある場合の両方をいう。
【００４９】
基の接尾辞「エン」はかかる基がジラジカルであることを示す。単なる一例として、メチレンはメチル基のジラジカル、すなわち−ＣＨ２−基であり；エチレンは、エチル基のジラジカル、すなわち−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００５０】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基をいう。アルキル部分は、アルケンまたはアルキン部分を含有しないことを意味する、「飽和アルキル」基を包含する。アルキル部分はまた、少なくとも一つのアルケンまたはアルキン部分を含有することを意味する、「不飽和アルキル」部分を包含する。「アルケン」部分は少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有する基をいい、「アルキン」部分は少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する基をいう。飽和または不飽和である、アルキル部分は、分岐、直鎖、または環状部分を包含する。構造に応じて、アルキル基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキレン基）を包含し、「低級アルキル」とあれば、１ないし６個の炭素原子を有する。
【００５１】
本願明細書で使用される場合、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．．．．Ｃ１−Ｃｘを包含する。
【００５２】
「アルキル」部分は、所望により、１ないし１０個の炭素原子を有してもよい（本願明細書にある時は、「１ないし１０」などの数値範囲は、所定の範囲にある各整数をいい；例えば、「１ないし１０個の炭素原子」は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などの、１０個までの炭素原子を有する部分より選択されるが、この定義は、数値範囲が限定されていない、「アルキル」なる語の場合にも及ぶものである）。本願明細書に記載の化合物のアルキル基は「Ｃ１−Ｃ４アルキル」として、または類似する表示で称されてもよい。一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖に１ないし４個の炭素原子があること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびｔ−ブチルより選択されることを意味する。このようなＣ１−Ｃ４アルキルは、Ｃ１−Ｃ２アルキルおよびＣ１−Ｃ３アルキルを包含する。アルキル基は所望により置換されていても、されていなくてもよい。典型的なアルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。
【００５３】
「アルケニル」なる語は、アルキル基の最初の２個の原子が芳香族基の一部ではない、一の二重結合を形成する、アルキル基の型をいう。すなわち、アルケニル基は原子−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−Ｒから始まり、ここでＲはアルケニル基の残りの部分をいい、それは同じであっても異なっていてもよい。アルケニル部分は、所望により、分岐鎖であっても、直鎖であっても、あるいは環状（この場合には、「シクロアルケニル」基としても公知である）であってもよい。その構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルケニレン基）を包含する。アルケニル基は所望により置換されていてもよい。アルケニル基の例は、限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を包含する。アルケニレン基は、限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−を包含する。アルケニル基は、所望により、２ないし１０個の炭素を有してもよく、「低級アルケニル」とあれば、２ないし６個の炭素原子を有する。
【００５４】
「アルキニル」なる語は、アルキル基の最初の２個の原子が一の三重結合を形成する、アルキル基の型をいう。すなわち、アルキニル基は原子−Ｃ≡Ｃ−Ｒから始まり、ここでＲはアルキニル基の残りの部分をいい、それは同じであるか異なるかのいずれかである。アルキニル部分の「Ｒ」の部分は、分岐鎖であっても、直鎖であっても、あるいは環状であってもよい。その構造に応じて、アルキニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキニレン基）を包含する。アルキニル基は所望により置換されていてもよい。アルキニル基の例は、限定されるものではないが、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡ＣＣＨ２−を包含する。アルキニル基は、所望により、２ないし１０個の炭素を有してもよく、「低級アルキニル」とあれば、２ないし６個の炭素原子を有する。
【００５５】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基をいい、ここでアルキルは本願明細書で記載されているとおりである。
【００５６】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも一つのヒドロキシ基で置換されている、上記したアルキル部分をいう。ヒドロキシアルキルの非限定的な例は、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２ メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２,３−ジヒドロキシプロピル、１ （ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２,３−ジヒドロキシブチル、３,４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを包含する。
【００５７】
「アルコキシアルキル」は、本願明細書に記載れているアルコキシ基で置換されている、本願明細書にて定義されるアルキル基をいう。
【００５８】
「アルキルアミン」なる語は−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基であって、ｘおよびｙがｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０より選択される、基をいう。ｘ＝２である場合、該アルキル基はその結合するＮ原子と一緒になって、所望により環式環系を形成しうる。
【００５９】
「アルキルアミノアルキル」は、本願明細書に記載のアルキルアミンで置換されている、本願明細書に記載のアルキル基をいう。
【００６０】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、本願明細書に記載のアルキルアミンおよびアルキルヒドロキシで置換されている、本願明細書に記載のアルキル基をいう。
【００６１】
「アルコキシアルキルアミノアルキル」は、本願明細書に記載のアルキルアミンおよびアルキルアルコキシで置換されている、本願明細書に記載のアルキル基をいう。
【００６２】
「アミド」は、式：Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｒの化学部分であり、式中、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロ脂肪族（環炭素を介して結合）より選択される。ある態様において、アミド部分はアミノ酸またはペプチド分子と本願明細書に記載の化合物の間で結合を形成し、それでプロドラッグを形成する。本願明細書に記載の化合物のアミンまたはカルボキシル側鎖はアミド化され得る。かかるアミドを形成する方法および個々の基は、その開示を出典明示により本願明細書の一部とする、Greene and Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley & Sons、New York、NY、1999などの文献に記載される。
【００６３】
「アミノ酸フラグメント」なる語は、単なる一例であるが、２０種の一般的な遺伝的にコードされるアミノ酸（すなわち、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン）あるいは該２０種の一般的アミノ酸または非天然アミノ酸の組み合わせを含む、ジペチド、トリペプチドまたは他のポリペプチドの一部をいう。ある実施態様において、アミノ酸フラグメントは、アミノ酸の側鎖を介して本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ），（ＩＩ），（ＩＩＩＡ），（ＩＩＩＢ），（ＩＩＩＣ），（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）あるいは他のピラゾロピリミジン化合物に結合される。一の実施態様において、アミノ酸フラグメントはシステインフラグメントであり、その場合、式（ＩＩ）の化合物の残りの部分が硫黄結合を介して結合する。もう一つ別の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物の残りの部分がグルタチオンフラグメントと硫黄結合を介して結合する。もう一つ別の実施態様において、アミノ酸フラグメントがベータ−アミノ酸より誘導される。さらなる実施態様において、アミノ酸フラグメントがポリペプチドまたは蛋白の部分より誘導される。さらなる実施態様において、アミノ酸フラグメントは、アミノ酸のＮ−末端またはアシル−末端を介して本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ），（ＩＩ），（ＩＩＩＡ），（ＩＩＩＢ），（ＩＩＩＣ），（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）あるいは他のピラゾロピリミジン化合物に結合される。
【００６４】
「エステル」なる語は、式−ＣＯＯＲで示される化学的部分をいい、ここでＲはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロ脂肪族基（環炭素を介して結合）より選択される。本願明細書に記載の化合物上のヒドロキシまたはカルボキシル側鎖はエステル化され得る。そのようなエステルを製造する操作および特定の基は、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの文献に記載されている。
【００６５】
本願明細書にて用いられる「環」なる語は、共有結合した構造をいう。環は、例えば、炭素環（例、アリールおよびシクロアルキル）、ヘテロシクリル（例、ヘテロアリールおよび非芳香族ヘテロシクリル）、芳香族環（例、アリールおよびヘテロアリール）および非芳香族環（例、シクロアルキルおよび非芳香族ヘテロシクリル）を包含する。環は、所望により、置換され得る。環は単環または多環であり得る。
【００６６】
本願明細書にて用いられる「環系」なる語は１個または複数の環をいう。
【００６７】
「員環」なる語はいずれの環構造をも包含しうる。「員」なる語は、環を構成する骨格の原子の数を意味する。かくして、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピランおよびチオピランは６員環であり、シクロペンチル、ピロール、フランおよびチオフェンは５員環である。
【００６８】
「縮合」なる語は、２またはそれ以上の環が１または複数の結合を共有する構造をいう。
【００６９】
「炭素環」または「炭素サイクル」なる語は、環を形成する原子が、各々、炭素原子である、環をいう。炭素サイクルはアリールおよびシクロアルキルを包含する。該用語は、かくして、炭素サイクルを、環骨格が炭素と異なる少なくとも１個の原子（すなわち、ヘテロ原子）を含有するヘテロサイクル（「ヘテロ環」）と区別する。ヘテロサイクルはヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを包含する。炭素サイクルおよびヘテロサイクルは所望により置換され得る。
【００７０】
「芳香族」なる語は４ｎ＋２π電子（ｎは整数）を含有する非局在化π電子系を有する平面環をいう。芳香族環は、５、６、７、８、９または９より多くの原子より形成され得る。芳香族環は所望により置換され得る。「芳香族」なる語は、炭素環アリール（例、フェニル）およびヘテロ環アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例、ピリジン）の両方を包含する。該用語は単環または縮合環多環（すなわち、炭素原子の隣接する対を共有する環）基を包含する。
【００７１】
本願明細書にて用いる「アリール」なる語は、芳香族環であって、該環を形成する原子の各々が炭素原子である、環をいう。アリール環は５、６、７、８、９または９より多くの炭素原子より形成され得る。アリール基は所望により置換され得る。アリール基の例は、限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニルおよびインデニルを包含する。構造に応じて、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）であり得る。
【００７２】
「アリールオキシ」基は（アリール）Ｏ−基をいい、該アリールは上記したとおりである。
【００７３】
本願明細書に記載される「カルボニル」なる語は、−Ｃ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｓ）−からなる群より選択される部分を含有する基をいう。これに限定されるものではないが、少なくとも１個のケトン基、および／または少なくとも１個のアルデヒド基、および／または少なくとも１個のエステル基、および／または少なくとも１個のカルボン酸基、および／または少なくとも１個のチオエステル基を含有する基を包含する。かかるカルボニル基は、ケトン、アルデヒド、カルボン酸、エステルおよびチオエステルを包含する。ある実施態様において、かかる基は直鎖、分岐または環状分子の一部である。
【００７４】
「シクロアルキル」なる語は、炭素および水素だけを含有する単環または多環基をいい、所望により飽和であっても、部分的に不飽和であっても、完全に不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、３ないし１０個の環原子を有する基を包含する。シクロアルキル基の代表例が以下：
【化１４】
2013507448.tif 000016
の部分などである。その構造に応じて、シクロアルキル基はモノラジカルまたはジラジカル（例、シクロアルキレン基）のいずれかであり、あるとすれば、３ないし８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」である。
【００７５】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルで置換されている、本願明細書に記載のアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキル基は、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等を包含する。
【００７６】
「ヘテロサイクル」なる語は、１ないし４個のヘテロ原子を含有し、その各々がＯ、ＳおよびＮより選択されるヘテロ芳香族およびヘテロ脂肪族基をいい、ここでヘテロ環基はその環系にて４ないし１０個の原子を有する、ただし該基の環は２つの隣接するＯまたはＳ原子を含有しない。ここで、ヘテロサイクル中の炭素原子の数が示される場合（例、Ｃ１−Ｃ６ヘテロサイクル）には、少なくとも１個の別の原子（ヘテロ原子）が環に存在しなければならない。「Ｃ１−Ｃ６ヘテロサイクル」などの表示は環中の炭素原子の数に言及するに過ぎず、環の原子の総数に言及するものではない。ヘテロ環式環は該環に付加的にヘテロ原子を有し得ると理解される。「４−６員のヘテロサイクル」などの表示は、環に含まれる原子の総数（すなわち、少なくとも１個の原子が炭素原子であり、少なくとも１個の原子がヘテロ原子であり、残りの２ないし４個の原子が炭素原子またはヘテロ原子のいずれかである、４、５または６員環）をいう。２またはそれ以上のヘテロ原子を有するヘテロサイクルにて、これら２またはそれ以上のヘテロ原子は、相互に同じであっても、異なってもよい。ヘテロサイクルは所望により置換され得る。ヘテロサイクルはヘテロ原子で、炭素原子を介して結合し得る。芳香族でないヘテロ環基は、その環系にて４個だけの原子を有する基を含むが、芳香族ヘテロ環基はその環系に少なくとも５個の原子を有しなければならない。ヘテロ環基はベンゾ縮合環系を包含する。４員のヘテロ環基の例がアゼチジニル（アゼチジンより誘導される）である。５員のヘテロ環基の例がチアゾリルである。６員のヘテロ環基の例がピリジルであり、１０員のヘテロ環基の例がキノリニルである。芳香族でないヘテロ環基の例が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族ヘテロ基の例が、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾ���ル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。上記に列挙した基より誘導されるように、当該基は、可能であるならば、所望により、Ｃ−結合またはＮ−結合してもよい。例えば、ピロールより誘導される基がピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）を包含する。さらには、イミダゾールより誘導される基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（共にＮ−結合）あるいはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣ−結合）を包含する。ヘテロ環基はベンゾ縮合環系および１または２個のオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている環系、例えばピロリジン−２−オンを包含する。構造に応じて、ヘテロサイクル基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロサイクリン基）であり得る。
【００７７】
「ヘテロアリール」または別に「ヘテロ芳香族」なる語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または複数の環ヘテロ原子を含む、芳香族基をいう。Ｎ−含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１個が窒素原子である、芳香族環をいう。ヘテロアリール基の代表例として、以下の部分：
【化１５】
2013507448.tif 000017
等が挙げられる。構造に応じて、ヘテロリール基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）であり得る。
【００７８】
本願明細書で用いる場合、「芳香族でないヘテロサイクル」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂肪族」なる語は、環を形成する１または複数の原子がヘテロ原子である、芳香族でない環をいう。「芳香族でないヘテロサイクル」または「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、シクロアルキル基をいう。ある実施態様において、該基はアリールまたはヘテロアリールと縮合する。ヘテロシクロアルキル環は３、４、５、６、７、８、９または９個より多くの原子で形成され得る。ヘテロシクロアルキル基は所望により置換され得る。ある実施態様において、芳香族でないヘテロサイクルは、例えばオキソ−およびチオ−含有基などの１または複数のカルボニルまたはチオカルボニル基を含有する。ヘテロシクロアルキルの例は、限定されるものではないが、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１,３−ジオキシン、１,３−ジオキサン、１,４−ジオキシン、１,４−ジオキサン、ピペラジン、１,３−オキサチアン、１,４−オキサチイン、１,４−オキサチアン、テトラヒドロ−１,４−チアジン、２Ｈ−１,２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１,３,５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１,３−ジオキソール、１,３−ジオキソラン、１,３−ジチオール、１,３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジンおよび１，３−オキサチオランを包含する。芳香族でないヘテロサイクルとも称される、ヘテロシクロアルキル基の代表例は、
【化１６】
2013507448.tif 000018
等を包含する。ヘテロ脂肪族なる語はまた、限定されるものではないが、単糖、二糖およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環形態を包含する。構造に応じて、ヘテロシクロアルキル基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロシクロアルケン基）であり得る。
【００７９】
「ハロ」あるいはまた「ハロゲン」または「ハライド」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００８０】
「ハロアルキル」なる語は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されているアルキル構造物をいう。２またはそれ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているある実施態様において、ハロゲン原子は互いに全て同じであってもよい。２またはそれ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されている他の実施態様において、ハロゲン原子は互いに全て同じでなくてもよい。
【００８１】
本願明細書で使用される「フルオロアルキル」なる語は、少なくとも１個のハロゲンがフッ素原子で置換されているアルキル基をいう。フルオロアルキル基の例は、限定されるものではないが、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３等を包含する。
【００８２】
本願明細書で使用される「ヘテロアリール」なる語は、１または複数の骨格鎖原子がヘテロ原子、例えば酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンまたはその組み合わせである、所望により置換されていてもよいアルキル基をいう。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の内部のいずれかの位置に、またはヘテロアルキル基が分子の残りに結合する位置に置かれる。限定されるものではないが、一例として、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２,−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。加えて、ある実施態様において、一例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などの２個までのヘテロ原子が連続する。
【００８３】
「ヘテロ原子」なる語は炭素または水素以外の原子をいう。ヘテロ原子は、典型的には、独立して、酸素、硫黄、窒素、ケイ素およびリンより選択されるが、これらの原子に限定されるものではない。２個またはそれ以上のヘテロ原子が存在する実施態様において、２個またはそれ以上のヘテロ原子がすべて相互に同じであり得るし、あるいは２個またはそれ以上のヘテロ原子のいくつかまたは全てが、各々、相互に異なりうる。
【００８４】
「結合」または「単結合」なる語は、２個の原子の間に化学結合、あるいは結合により連結された原子がより大きな基本構造の一部であると考えられる場合の２つの部分の間の化学結合をいう。
【００８５】
「部分」なる語は、一の分子の特的のセグメントまたは官能基をいう。化学的部分は一の分子に組み込まれた化学的存在、または一の分子に付加される化学的存在であると理解されることが多い。
【００８６】
「チオアルコキシ」またはアルキルチオ」基は−Ｓ−アルキル基をいう。
【００８７】
「ＳＨ」基は、チオール基またはスルフヒドリル基とも称される。
【００８８】
「所望により置換された」または「置換された」なる語は、参照される基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、アミノ（モノおよびジ置換アミノ基を含む）、およびその保護された誘導基から別個に独立して選択される１または複数の付加的な基で置換されていてもよい。一例として、任意の置換基はＬｓＲｓであってもよく、ここでＬｓは各々独立して結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル）または−（置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル）より選択され；およびＲｓは各々独立してＨ、（置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキル）、（置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルより選択される。上記した置換基の保護誘導体を形成する保護基は、前掲のGreene and Wutsなどの文献に記載される基を包含する。
【００８９】
本願明細書で用いられる、製剤、組成物または成分に関して、「許容可能な」または「医薬上許容される」なる語は、処置される対象の健康において不変の有害な作用がないこと、または化合物の生物学的活性または特性を無効とせず、相対的に非毒性であることを意味する。
【００９０】
本願明細書で用いられる、「アゴニスト」なる語は、一の化合物であって、その存在が、例えば、Ｂｔｋなどの蛋白の天然に存するリガンドの存在により得られる生物学的活性と同じ蛋白の生物学的活性をもたらす、化合物をいう。
【００９１】
本願明細書で用いられる、「部分アゴニスト」なる語は、一の化合物であって、その存在が、大きさは小さいが、蛋白の天然に存するリガンドの存在により得られる生物学的活性と同じ型の蛋白の生物学的活性をもたらす、化合物をいう。
【００９２】
本願明細書で用いられる、「アンタゴニスト」なる語は、一の化合物であって、その存在が、蛋白の生物学的活性の大きさの減少をもたらす、化合物をいう。特定の実施態様において、アンタゴニストの存在は、例えば、Ｂｔｋなどの蛋白の生物学的活性の完全な阻害をもたらす。特定の実施態様において、アンタゴニストは阻害剤である。
【００９３】
本願明細書で用いられる、特定の化合物または医薬組成物を投与することによる、特定の疾患、障害または症状の徴候の「改善」は、恒久的または一過的、長期または短期のいずれであっても、化合物または組成物の投与に起因しうる、または該投与に付随しうる、重篤度の軽減、発症の遅延、進行の遅れまたは期間の短期化をいう。
【００９４】
「生物学的利用能」は、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物などの、本願明細書に開示の化合物の投与量のうち、試験される動物またはヒトの全身循環に輸送される重量割合をいう。静脈内投与される場合の薬物の全体の暴露量（ＡＵＣ（０−∞））は、通常、１００％の生物学的利用能（Ｆ％）として定義される。「経口用生物学的利用能」は、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物などの、本願明細書に開示の化合物が、医薬組成物を経口投与する場合に、静脈内注射と比較して、どの程度、全身循環に吸収されているかをいう。
【００９５】
「血漿中濃度」は、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物などの、対象の血液の血漿成分中の濃度をいう。本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の血漿中濃度は、代謝作用について可変性であり、および／または他の治療薬との相互作用の可能性があるため、対象の間で顕著に変化しうる。本願明細書に開示の一の実施態様によれば、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の血漿中濃度は、対象毎に変化する。同様に、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）または最大血漿中濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、あるいは血漿中濃度時間曲線下の総面積（ＡＵＣ（０−∞））も対象毎に変化し得る。この可変性のため、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の「治療に効果的な量」を構成するのに必要な量は、対象毎に変わると考えられる。
【００９６】
本願明細書で用いられる「ブルトン型チロシンキナーゼ」なる語は、例えば米国特許第６３２６４６９号に開示される、ホモサピエンスより由来のブルトン型チロシンキナーゼをいう（GenBank Accession No. NP_000052）。
【００９７】
本願明細書で用いられる「ブルトン型チロシンキナーゼホモログ」は、ブルトン型チロシンキナーゼの相同分子種、例えば、マウス（GenBank Accession No. AAB47246）、イヌ（GenBank Accession No. XP_549139）、ラット（GenBank Accession No. NP_001007799）、トリ（GenBank Accession No. NP_989564）またはゼブラフィッシュ（GenBank Accession No. XP_698117）、およびブルトン型チロシンキナーゼの１または複数の基質（例えば、アミノ酸配列「AVLESEEELYSSARQ」を有するペプチド基質）に対してキナーゼ活性を示す、上記した相同分子種の融合蛋白をいう。 
【００９８】
本願明細書で用いられる「共投与」等なる語は、選択された複数の治療剤の単一の患者への投与を含むことを意味し、該治療剤は同じまたは異なる投与経路で、同じまたは異なる時に投与される投与計画を含むことを意図とする。
【００９９】
本願明細書で用いられる「有効量」または「治療に効果的な量」なる語は、処置される疾患または症状の１または複数の徴候をある程度緩和するであろう、投与される薬剤または化合物の十分な量をいう。結果として徴候、病因等が軽減および／または緩和しうるものであってもよく、または生物学的システムの所望のいずれか他の変更であってもよい。例えば、治療的使用の「有効量」は、有害な副作用なしに、病状の臨床的に顕著な減少を得るのに必要とされる、本願明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。個々のケースにおける適当な「有効量」は、所望により、用量漸増試験などの技法を用いて測定されてもよい。「治療に効果的な量」なる語は、例えば、予防に効果的な量を包含する。本願明細書に開示の化合物の「有効量」は、過度の有害な副作用なしで、所望の薬理学的作用または治療的改善を達成するのに効果的な量である。「有効量」または「治療に効果的な量」は、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の代謝作用の変動、対象の年齢、体重、一般的状態、処置される症状、処置される症状の重篤度、および顧問医の判断により、対象毎に変化しうることが理解される。
【０１００】
「強化」または「強化する」なる語は、所望の作用の強度または期間のいずれかを増大させるか、または延ばすことを意味する。一例として、治療剤の作用を「強化する」とは、疾患、障害または症状を処置する間、治療剤の作用の強度または期間のいずれかにおいて、その効能が増大または延長することをいう。本願明細書で用いる「強化に効果的な量」とは、疾患、障害または症状の処置において治療剤の作用を強化するのに適する量をいう。一の患者に使用する場合、この使用に効果的な量は、疾患、障害または症状の重度および治療コース、これまでの治療法、患者の健康状態および薬物に対する応答、および顧問医の判断に依存するであろう。
【０１０１】
本願明細書で使用される「相同システイン」なる語は、配列位置の範囲内で、本願明細書にて定義されるブルトン型チロシンキナーゼのシステイン４８１の残基に相同的である、システイン残基をいう。例えば、システイン４８２はブルトン型チロシンキナーゼのラット相同分子種の相同システインであり；システイン４７９はトリ相同分子種の相同システインであり；およびシステイン４８１はゼブラフィッシュ相同分子種の相同システインである。もう一つ別の例において、ブルトン型チロシンに関連付けられるＴｅｃキナーゼファミリーメンバーである、ＴＸＫの相同システインは、Ｃｙｓ３５０である。ワールドワイドウェブにて、kinase.com/human/kinome/phylogeny.htmlで公開されている、チロシンキナーゼ（ＴＫ）の配列アライメントも参照のこと。
【０１０２】
本願明細書で使用される「同一」なる語は、同一である２またはそれ以上の配列または部分配列をいう。さらに、本願明細書で使用される「部分同一」なる語は、比較ウィンドウ、または比較アルゴリズムを用いてもしくは手動アライメントおよび目視検査によって測定される所定の領域における最大の一致を比較およびアライメントした場合に同一である連続単位の比率を有する２またはそれ以上の配列をいう。ほんの一例として、２またはそれ以上の配列は、連続単位が特定の領域にわたって約６０%同一、約６５%同一、約７０%同一、約７５% 同一、約８０%同一、約８５%同一、約９０%同一、または約９５%同一である場合は「部分同一」である。かかる比率は、２またはそれ以上の配列の「同一パーセント」を記載するものである。配列の同一性は、少なくとも約７５−１００長の連続単位である領域、約５０長の連続単位である領域、または特定しない場合には、全配列にわたって存在しうる。本定義はまた、試験配列の補足をいう。ほんの一例として、２またはそれ以上のポリペプチド配列は、アミノ酸残基が同一である場合は同一であるが、２またはそれ以上のポリペプチド配列は、アミノ酸残基が特定の領域にわたって約６０%同一、約６５%同一、約７０%同一、約７５%同一、約８０%同一、約８５%同一、約９０%同一、または約９５%同一である場合は「部分同一」である。同一性は、少なくとも約７５−１００長のアミノ酸である領域、約５０長のアミノ酸である領域、または特定しない場合には、ポリペプチド配列の全配列にわたって存在しうる。さらに、ほんの一例として、２またはそれ以上のポリヌクレオチド配列は、核酸残基が同一である場合は同一であるが、２またはそれ以上のポリヌクレオチド配列は、核酸残基が特定の領域にわたって約６０%同一、約６５%同一、約７０%同一、約７５%同一、約８０%同一、約８５%同一、約９０%同一、または約９５%同一である場合は「部分同一」である。同一性は、少なくとも約７５−１００長の核酸である領域、約５０長の核酸である領域、または特定しない場合には、ポリヌクレオチド配列の全配列にわたって存在しうる。
【０１０３】
本願明細書に使用される、キナーゼの「阻害する」、「阻害」、または「阻害剤」なる語は、酵素ホスホトランスフェラーゼ活性の阻害をいう。
【０１０４】
本願明細書に使用される「単離」なる語は、目的ではない成分の少なくとも一部分から目的の成分を分離することおよび取り除くことをいう。単離された物質は、乾燥または半乾燥状態、あるいは限定されるものではないが、水性溶液を含む、溶液のいずれかであり得る。単離された成分は、均一状態であり得るかまたは単離された成分は、付加的な医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物の一部であり得る。ほんの一例として、核酸またはタンパク質は、かかる核酸またはタンパク質が自然な状態で関連する少なくともいくつかの細胞成分を含有しないか、あるいは核酸またはタンパク質がそのインビボまたはインビトロ産生の濃度よりも高い濃度に濃縮されている場合に「単離」される。また、一例として、遺伝子は、遺伝子をフランクし、目的の遺伝子以外のタンパク質をコードするオープンリーディングフレームから分離される場合に単離される。
【０１０５】
本願明細書に使用される「不可逆性阻害剤」なる語は、標的タンパク質（例、キナーゼ）と接触すると、タンパク質でまたはその内部で新しい共有結合の形成をもたらし、それによって１またはそれ以上の標的タンパク質の生物活性（例、ホスホトランスフェラーゼ活性）を、その後の不可逆性阻害剤の有無に関わらずに低下または消失させる化合物をいう。
【０１０６】
本願明細書に使用される「不可逆性Ｂｔｋ阻害剤」なる語は、ある態様において、Ｂｔｋのアミノ酸残基と共有結合を形成するＢｔｋの阻害剤をいう。一の実施態様において、Ｂｔｋの不可逆性阻害剤は、ＢｔｋのCys残基と共有結合を形成する；具体的な実施態様において、不可逆性阻害剤は、ＢｔｋのCys481の残基（またはそのホモログ）または別のチロシンキナーゼの相同対応部分におけるシステイン残基と共有結合を形成する。
【０１０７】
本願明細書に使用される「結合」なる語は、結合またはリンカーの官能基および別の分子の間の化学反応から形成される化学的部分をいう。ある態様において、かかる結合には、限定されるものではないが、共有結合および非共有結合が含まれるが、かかる化学的部分には、限定されるものではないが、エステル、カルボネート、イミン、リン酸エステル、ヒドラゾン、アセタール、オルトエステル、ペプチド結合、およびオリゴヌクレオチド結合が含まれる。加水分解に安定な結合は、結合が実質的に水中で安定であり、限定されるものではないが、長時間（おそらく無期限でも）での生理的条件下を含む、有用なｐＨ値で水と反応しないことを意味する。加水分解に不安定または分解可能な結合は、結合が、水中または例えば、血液を含む、水性溶液中で分解可能であることを意味する。他の実施態様において、酵素的に不安定または分解可能な結合は、結合が１またはそれ以上の酵素で分解されることを意味する。ほんの一例として、PEGおよび関連ポリマーには、ポリマー骨格中あるいはポリマー骨格および１またはそれ以上のポリマー分子の末端官能基の間のリンカー基中の分解可能な結合が含まれる。かかる分解可能な結合には、限定されるものではないが、PEGカルボン酸または活性化 PEGカルボン酸と生物学的に活性な物質上のアルコール基との反応によって形成されるエステル結合が含まれる、ここで、かかるエステル基は、一般的に、生理的条件下で加水分解され、生物学的に活性な物質を放出する。他の加水分解に分解可能な結合には、限定されるものではないが 、カルボネート結合；アミンおよびアルデヒドの反応から得られるイミン結合；アルコールをリン酸基と反応させることによって形成されるリン酸エステル結合；ヒドラジドおよびアルデヒドの反応生成物であるヒドラゾン結合；アルデヒドおよびアルコールの反応生成物であるアセタール結合；ホルメートおよびアルコールの反応生成物であるオルトエステル結合；限定されるものではないが、ポリマー等、例えば、PEGの末端のアミン基およびペプチドのカルボキシル基によって形成されるペプチド結合；ならびに限定されるものではないが、ポリマー等の末端のホスホラミダイト基、およびオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基によって形成されるオリゴヌクレオチドが含まれる。
【０１０８】
「ミカエルアクセプター（Michael acceptor）部分」なる語は、ミカエル反応に関与しうる官能基をいう、ここで、新しい共有結合は、ミカエルアクセプター部分の一部およびドナー部分の間で形成される。ミカエルアクセプター部分は求電子試薬であり、「ドナー部分」は求核試薬である。式（Ｉ）または（ＩＡ）のいずれかに存在する二重結合は、ミカエルアクセプター部分の非限定的な例である。
【０１０９】
本願明細書に使用される「調節する」なる語は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を延長させる等、標的の活性を変化させるように直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。 
【０１１０】
本願明細書に使用される「モジュレータ」なる語は、分子の活性を変化させる化合物をいう。例えば、モジュレータは、モジュレータの不在下における活性の大きさと比較して分子の特定の活性の大きさの増加または減少をもたらしうる。特定の実施態様において、モジュレータは、１または複数の分子の活性の大きさを減少させる、阻害剤である。特定の実施態様において、阻害剤は、１または複数の分子の活性を完全に阻害する。特定の実施態様において、モジュレータは、少なくとも１つの分子の活性の大きさを増加させる、アクチベータである。特定の実施態様において、モジュレータの存在は、モジュレータの不在下では生じない活性をもたらす。 
【０１１１】
本願明細書に使用される「ナノ粒子」なる語は、約５００nm〜約１nmの間の粒子径を有する粒子をいう。
【０１１２】
本願明細書に使用される「pERK」なる語は、市販のリン酸特異的抗体（例 Cell Signaling Technologies#4377 ）によって検出されるThr202/Tyr204のリン酸化ERK1およびERK2をいう。
【０１１３】
本願明細書に使用される「血漿中での半減期」なる語は、単回量投与後の血漿中の時間ごとの薬物濃度を測定し、薬物が血漿から５０％取り除かれる時間を結成するためにソフトウェア、例えば、WinNonLinを用いてデータを標準的薬物動力学モデルに当てはめることによって決定されるラット、イヌまたはヒトの半減期をいう。
【０１１４】
本願明細書に使用される「予防に効果的な量」なる語は、治療を受けている疾患、病状または障害の１または複数の症状がある程度緩和されるであろう患者に適用される組成物の量をいう。かかる予防的用途では、かかる量は、健康、体重等の患者の状態に依存し得る。
【０１１５】
本願明細書に使用される「選択的に結合する化合物」は、１または複数の標的タンパク質の任意の部分に選択的に結合する化合物をいう。
【０１１６】
本願明細書に使用される「選択的に結合する」なる語は、非標的タンパク質に結合するものより大きなアフィニティーを有する、標的タンパク質に結合するための選択的に結合する化合物、例えば、Ｂｔｋ等の能力をいう。特定の実施態様において、特異的結合は、非標的に対するアフィニティーより少なくとも１０倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、１０００倍またはそれ以上大きいアフィニティーを有する標的に対する結合をいう。
【０１１７】
本願明細書に使用される「選択的モジュレータ」なる語は、非標的活性に比べて標的活性を選択的に調節する化合物をいう。特定の実施態様において、特異的モジュレータは、非標的活性より少なくとも１０倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、１０００倍以上の標的活性を調節することをいう。
【０１１８】
本願明細書に使用される「実質的に精製された」なる語は、通常精製前に目的の化合物と同時に生じるかまたはそれと相互作用する他の成分を実質的にまたは基本的に含有していなくてもよい目的の成分をいう。ほんの一例として、目的の成分は、目的の成分の製剤が、汚染成分を（乾燥重量で）約３０%未満、約２５%未満、約２０%未満、約１５%未満、約１０%未満、約５%未満、約４%未満、約３%未満、約２%未満、または約１%未満の汚染成分を含有する場合に「実質的に精製」されうる。したがって、「実質的に精製された」目的の成分は、約７０%、約７５%、約８０%、約８５%、約９０%、約９５%、約９６%、約９７%、約９８%、約９９%またはそれ以上の純度レベルを有していてもよい。
【０１１９】
本願明細書に使用される「対象」なる語は、治療、観察または実験の対象である動物をいう。ほんの一例として、対象は、限定されるものではないが、ヒトを含む哺乳動物であってもよい。
【０１２０】
本願明細書に使用される「標的活性」なる語は、選択的モジュレータによって調節され得る生物活性をいう。標的活性の特定の例として、限定されるものではないが、結合アフィニティー、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍成長、炎症または炎症関連プロセス、および疾患または病状に付随する１または複数の症状の改善が挙げられる。
【０１２１】
本願明細書に使用される「標的タンパク質」なる語は、選択的に結合する化合物によって結合され得る分子または一部のタンパク質をいう。特定の実施態様において、標的タンパク質はＢｔｋである。
【０１２２】
本願明細書に使用される「治療する」、「治療すること」または「治療」なる語には、疾患または病状を軽減、緩和または改善すること、付加的な症状を予防すること、症状の根本的な代謝原因を改善または予防すること、疾患または病状を抑制すること、例、疾患または病状の発症を阻止すること、疾患または病状を軽減すること、疾患または病態の退行をもたらすこと、疾患または病状によってもたらされる病状を軽減すること、あるいは疾患または病状の症状を阻止することが含まれる。「治療する」、「治療すること」または「治療」なる語には、限定されるものではないが、予防的および／または治療的処置が含まれる。
【０１２３】
本願明細書に使用される、ＩＣ５０は、反応を測定するアッセイにおいて、最大反応の５０%阻害、例えば、Ｂｔｋの阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度または投与量をいう。
【０１２４】
本願明細書に使用される、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘導されるか、引き起こされるかまたは促進される特定の反応の最大発現の５０％で用量依存性反応を引き起こす特定の化合物の投与量、濃度または量をいう。
【発明を実施するための形態】
【０１２５】
阻害性化合物
本願明細書に記載の方法にて用いるのに適するキナーゼ阻害性化合物の以下の記載において、標準的な化学用語に言及する定義は、（本願明細書にて定義されていない場合には）Carey and Sundberg、「Advanced Organic Chemistry 4 th Ed.」 Vols. A（2000）およびB（2001）、Plenum Press、New Yorkを含む、参考文献にて見出すことができる。加えて、Ｂｔｋ（例、ヒトＢｔｋ）の核酸およびアミノ酸配列は米国特許第６,３２６,４６９号に開示されている。具体的な定義が記載されない限り、分析化学、合成有機化学、および医薬および製薬化学との関連で、および実験操作および技法にて使用される用語は当該分野にて公知の用語である。標準的な技法が、化学合成、化学分析、医薬調製物、製剤および送達、および患者の治療に用いられ得る。
【０１２６】
一の態様において、本願明細書にて、以下の構造を有する式（Ｉ）：
【化１７】
2013507448.tif 000019
式（Ｉ）
［式中：
Ｌは結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＲ２またはＣ＝Ｎ−ＯＲ２であり；
Ｔは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは少なくとも１つのＲ１で所望により置換されていてもよく；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは少なくとも１つのＲ１で所望により置換されていてもよく；または
ＹおよびＺはそれらの結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも１つのＸで置換されていてもよく；
ここで、ＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりＷで置換されていてもよく、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により、少なくとも１つのＸで置換されていてもよく；
ＷはＪ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｊ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−Ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２−Ｊ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３）−Ｊ、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｊ、−Ｓ（＝Ｏ）ｖ−Ｊ、−Ｓ（＝Ｏ）ｖＯ−Ｊより選択され；
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＳＲ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝ＮＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＯＳ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２であり；
Ｊは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケン、−Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、少なくとも１つのＲ１で所望により置換されていてもよく；
ｖは１または２であり；
ＲａはＨ、−ＳＯ３Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲｂはＮＨ２、ＯＨ、ＯＳＯ３ＨまたはＮＨＳＯ３Ｈであり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子は所望によりＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＳＯ３Ｈ、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはＳＯ３Ｈを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体が提供される。
【０１２７】
いずれかおよびすべての実施態様において、置換基は所望により別に列挙した下位群より選択されてもよい。例えば、ある態様において、Ｌは結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＲ２またはＣ＝Ｎ−ＯＲ２である。他の実施態様において、Ｌは結合またはＯである。さらに別の実施態様において、ＬはＯである。
【０１２８】
ある態様において、Ａは少なくとも１個のＲ１で置換されているアリールである。さらに別の実施態様において、Ａは６員アリールである。いくつかの他の実施態様において、Ａはフェニルである。他の実施態様において、フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ２,−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、メチルおよびエチルより選択される１個のＲ１で置換されている。さらなる実施態様において、フェニルは−ＯＨまたは−ＯＳＯ３Ｈで置換される。さらなる実施態様において、フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ２および−ＯＲ３より選択される２個のＲ１で置換されている。もう一つ別の実施態様において、フェニルは２個の−ＯＨ、２個の−ＯＳＯ３Ｈまたは−ＯＨおよび−ＯＳＯ３Ｈで置換されている。ある態様において、Ｔは結合である。他の実施態様において、ＴはＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキレンはＣＨ２である。他の実施態様において、ＲａはＨ、ＲｂはＮＨ２、およびＬはＯである。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケンである。一の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケンは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２または−ＣＯ２Ｒ２で置換されている。さらなる実施態様において、Ｒ２はＨである。一の実施態様において、ＺはＣ１−Ｃ６アルキルである。一の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２で置換されている。一の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２で置換されている。一の実施態様において、Ｒ２の各々はＨである。一の実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはtert−ブチルより選択される。一の実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
【０１２９】
一の実施態様において、ＹおよびＺはそれらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成する。もう一つ別の実施態様において、窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは：
【化１８】
2013507448.tif 000020
より選択される。
もう一つ別の実施態様において、窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは
【化１９】
2013507448.tif 000021
である。
さらなる実施態様において、
【化２０】
2013507448.tif 000022
は、少なくとも１個のＸで置換されている。もう一つのさらなる実施態様において、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ３およびＮＯ２より選択される。一の実施態様において、Ｘは−ＯＨまたは−ＯＳＯ３Ｈである。もう一つ別の実施態様において、ＷはＪ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＪおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ２−Ｊより選択される。さらにもう一つ別の実施態様において、ＷはＣ（＝Ｏ）−Ｊである。さらなる実施態様において、ＪはＣ１−Ｃ６アルキルである。
もう一つのさらなる実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである。一の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは１個のＲ１で置換されている。もう一つ別の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは２個のＲ１で置換されている。さらにもう一つ別の実施態様において、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ３、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択される。さらなる実施態様において、ＷはＪである。もう一つのさらなる実施態様において、ＪはＣ１−Ｃ６アルキルである。一の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは１個のＲ１で置換されている。さらにもう一つ別の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは２個のＲ１で置換されている。さらなる実施態様において、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２およびＯＲ３より選択される。もう一つのさらなる実施態様において、Ｒ１は少なくとも１種のアミノ酸フラグメントである。一の実施態様において、少なくとも１種のアミノ酸フラグメントはシステインまたはグルタチオンフラグメントである。もう一つ別の実施態様において、一方のＲ１がアミノフラグメントであり、他方のＲ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＨおよび−ＯＳＯ３Ｈより選択される。さらにもう一つ別の実施態様において、少なくとも一個のアミノ酸フラグメントがジペプチドフラグメントである。さらなる実施態様において、少なくとも一個のアミノ酸フラグメントがトリペプチドフラグメントである。もう一つのさらなる実施態様において、ジペプチドフラグメントがＣｙｓ−Ｇｌｙのフラグメントである。一の実施態様において、ＪはＣ２−Ｃ６アルケンである。もう一つ別の実施態様において、Ｃ２−Ｃ６アルケンはＣ２Ｈ３である。一の実施態様において、Ｃ２−Ｃ６アルケンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨおよび−ＯＳＯ３Ｈより選択される少なくとも１個のＲ１で置換されている。一の実施態様において、ＪはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルはエポキシドである。さらなる実施態様において、Ｒ１が−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２より選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。一の実施態様において、Ｒ１はＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２である。一の実施態様において、Ｒ１は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２である。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施態様において、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルはＣＦ３である。
【０１３０】
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の互変異性体は式（ＩＡ）：
【化２１】
2013507448.tif 000023
式（ＩＡ）
の構造式を有する。
【０１３１】
種々の可変基について上記した基のいずれの組み合わせも本願発明において考慮される。
【０１３２】
もう一つ別の態様において、式（ＩＩ）：
【化２２】
2013507448.tif 000024
式（ＩＩ）
［式中：
Ｌは結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＲ２またはＣ＝Ｎ−ＯＲ２であり；
Ｔは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは所望により少なくとも１つのＲ１で置換されていてもよく；
ＹはＣ１−Ｃ６アルキレン−ＣＯ２ＨまたはＣ２−Ｃ６アルケニレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｈであり；
Ｚは所望により少なくとも１つのＲ１で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか；または
ＹおよびＺはそれらの結合する炭素原子と一緒になって
【化２３】
2013507448.tif 000025
または
【化２４】
2013507448.tif 000026
で示される基を形成し；
【化２５】
2013507448.tif 000027
は単結合あるいはシスまたはトランス二重結合であり；
ｐは０−６であり；
ｑは０−６であって；ここでｐ＋ｑは＞１であり；
ｎは０−４であり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子は所望によりＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択され；
ＲｂはＮＨ２、ＯＨ、ＯＳＯ３ＨまたはＮＨＳＯ３Ｈであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはＳＯ３Ｈであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択されるか；あるいは所望により
【化２６】
2013507448.tif 000028
が単結合である場合、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってエポキシドを形成してもよく；ここで該
【化２７】
2013507448.tif 000029
が単結合である場合、その場合、Ｒ４およびＲ５の両方が水素であることはなく；
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−、−Ｃ（＝ＮＲ２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｖ−より選択され；
Ｘは
【化２８】
2013507448.tif 000030
であり、ここでＪはＯ、ＮＲ６またはＣ（Ｒ２）２であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２より選択される］
で示される構造を有する化合物またはその医薬上許容される塩、互変異性体または溶媒和物が提供される。
【０１３３】
一の実施態様において、Ｔが結合である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。一の実施態様において、ＴがＣ１−Ｃ６アルキレンである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキレンはＣＨ２である。さらにもう一つ別の実施態様において、ＬがＯおよびＲｂがＮＨ２である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。さらなる実施態様において、Ａはアリールである。もう一つのさらなる実施態様において、アリールはフェニルである。一の実施態様において、フェニルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ２および−ＯＲ３より選択される一個のＲ１で置換されている。もう一つ別の実施態様において、フェニルが−ＯＨまたは−ＯＳＯ３Ｈで置換されている、式（ＩＩ）の化合物が提供される。さらにもう一つ別の実施態様において、フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ２および−ＯＲ３より選択される２個のＲ１で置換されている、式（ＩＩ）の化合物が提供される。さらなる実施態様において、フェニルが２個の−ＯＨまたは２個の−ＯＳＯ３Ｈまたは−ＯＨおよび−ＯＳＯ３Ｈで置換されている、式（ＩＩ）の化合物が提供される。もう一つのさらなる実施態様において、ＹはＣ１−Ｃ６アルキレン−ＣＯ２Ｈである。一の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキレンはＣ２Ｈ５である。もう一つ別の実施態様において、ＹがＣ２−Ｃ６アルケニレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｈである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。さらにもう一つ別の実施態様において、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンはＣ２Ｈ３である。さらなる実施態様において、ＺがＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。もう一つのさらなる実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルより選択される。一の実施態様において、ＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になって
【化２９】
2013507448.tif 000031
で示される基を形成する、式（ＩＩ）の化合物が提供される。さらなる実施態様において、ｐは１およびｑは０−３である。さらなる実施態様において、ｑは３である。もう一つのさらなる実施態様において、ＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になって
【化３０】
2013507448.tif 000032
で示される基を形成する、式（ＩＩ）の化合物が提供される。一の実施態様において、ＹおよびＺはそれらの結合する炭素原子と一緒になって
【化３１】
2013507448.tif 000033
で示される基を形成する。もう一つ別の実施態様において、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントから選択される、式（ＩＩ）の化合物が提供される。さらなる実施態様において、Ｒ４がＨおよびＲ５が−ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。さらにもう一つ別の実施態様において、Ｒ４が−ＯＨおよびＲ５がＨである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。一の実施態様において、Ｒ４およびＲ５が共に−ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。もう一つのさらなる実施態様において、Ｒ４がＨおよびＲ５が少なくとも１個のアミノ酸フラグメントである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。一の実施態様において、少なくとも１個のアミノ酸フラグメントがシステインまたはグルタチオンフラグメントである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。一の実施態様において、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３およびＣ１−Ｃ６アルキルより選択される、式（ＩＩ）の化合物が提供される。一の実施態様において、Ｒ１が−ＯＨまたは−ＯＳＯ３Ｈである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。さらなる実施態様において、Ｘが
【化３２】
2013507448.tif 000034
である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。一の実施態様において、ｐは１であり、ｑは２である。もう一つ別の実施態様において、ＪはＣ（Ｒ２）２である。さらなる実施態様において、Ｒ２は、各々、水素である。さらにもう一つ別の実施態様において、ｐは２、ｑは２およびＪはＯである。もう一つのさらなる実施態様において、Ｘはモルホリンまたはピロリジンである。もう一つのさらなる実施態様において、Ｘは少なくとも１個のＲ１で置換されている。
【０１３４】
もう一つ別の実施態様において、構造式：
【化３３】
2013507448.tif 000035
［式中、Ｒはアミノ保護基でを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。もう一つ別の実施態様において、アミノ保護基はＦｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセトアミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデンアミン、Ｔｓより選択されるか、または第一アミンの窒素原子に結合したＨが存在せず、Ｒとその結合した窒素原子がフタルイミド基を形成するか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物を形成する。
【０１３５】
一の実施態様において、ＲはＢｏｃ基である。もう一つ別の実施態様において、ＲはＦｍｏｃ基である。さらなる実施態様において、ＲはＣｂｚ基である。
【０１３６】
さらなる実施態様において、
【化３４】
2013507448.tif 000036
【０１３７】
一の実施態様において、構造式：
【化３５】
2013507448.tif 000037
［式中、Ｒ１はＨまたはアミノ保護基である］
で示される化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、アミノ保護基はＦｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセトアミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデンアミン、Ｔｓより選択されるか、または第一アミンの窒素原子に結合したＨが存在しない場合、Ｒ１とその結合した窒素原子がフタルイミド基を形成するか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物を形成する。
【０１３８】
一の実施態様において、Ｒ１はＨである。一の実施態様において、Ｒ１はＢｏｃ基である。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はＦｍｏｃ基である。さらなる実施態様において、Ｒ１はＣｂｚ基である。
【０１３９】
もう一つ別の実施態様において、構造式：
【化３６】
2013507448.tif 000038
［式中、Ｒ２はＨ、アミノ保護基、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ２−Ｃ６アルケンであり；ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２−Ｃ６アルケンは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２（ここで、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）より選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、アミノ保護基はＦｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセトアミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデンアミン、Ｔｓより選択されるか、または第一アミンの窒素原子に結合したＨが存在しない場合、Ｒ２とその結合した窒素原子がフタルイミド基を形成するか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物を形成する。
【０１４０】
一の実施態様において、Ｒ２はＨである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はＢｏｃ基である。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はＦｍｏｃ基である。さらなる実施態様において、Ｒ２はＣｂｚ基である。
【０１４１】
もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＣＨＣＨ２である。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。さらなる実施態様において、Ｒ２はＣＨ２Ｃｌである。もう一つのさらなる実施態様において、Ｒ２はＣＨＣｌ２である。
【０１４２】
一の実施態様において、構造式：
【化３７】
2013507448.tif 000039
［式中、Ｌは結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＲ２またはＣ＝Ｎ−ＯＲ２であり；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは所望により少なくとも１つのＲ１で置換されていてもよく；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子は所望によりＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択され；
ＲｂはＮＨ２、ＯＨ、ＯＳＯ３ＨまたはＮＨＳＯ３Ｈであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；および
Ｒ５は置換（Ｃ（Ｏ））アルキルまたは置換（Ｃ（Ｏ））アルケニルを意味する］
で示される化合物が提供される。
【０１４３】
一の実施態様において、Ｒ５は置換Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ５は置換Ｃ（Ｏ）−エチルである。さらなる実施態様において、Ｒ５は置換Ｃ（Ｏ）−プロピルである。もう一つ別の実施態様において、Ｒ５は置換Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ６アルケニルである。さらなる実施態様において、Ｒ５は置換Ｃ（Ｏ）−エチレンである。一の実施態様において、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはＣ（Ｏ）アルケニルは少なくとも１個のＲ１で置換されている基である。一の実施態様において、Ｒ５は少なくとも２個のＲ１基で置換されている。さらなる実施態様において、少なくとも３個のＲ１基で置換されている。もう一つのさらなる実施態様において、少なくとも４個のＲ１基で置換されている。
【０１４４】
さらなる実施態様において、構造式：
【化３８】
2013507448.tif 000040
で示される化合物；またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供され、該化合物は次の表に列挙される種々の置換基（例えば、Ｒ１およびＲ３について）を有する。
【表１−１】
2013507448.tif 000041
【表１−２】
2013507448.tif 000042
【表１−３】
2013507448.tif 000043
【表１−４】
2013507448.tif 000044
【表１−５】
2013507448.tif 000045
【表１−６】
2013507448.tif 000046
【表１−７】
2013507448.tif 000047
【表１−８】
2013507448.tif 000048
【０１４５】
構造式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）：
【化３９】
2013507448.tif 000049
式（ＩＩＩＡ）        式（ＩＩＩＢ）
［式中、Ｒｂ、Ｔ、ＹおよびＺは上記の記載と同意義であり、Ｒ４はＨまたはＯＨであって、Ｒ５はグリコンを意味する］
で示される化合物も開示される。一の実施態様において、グリコンは単糖である。もう一つ別の実施態様において、グリコンは二糖である。さらなる実施態様において、グリコンはオリゴ糖である。さらにもう一つ別の実施態様において、グリコンはフルコースである。さらなる実施態様において、グリコンはフルクトースである。もう一つ別の実施態様において、グリコンはマンノースである。もう一つのさらなる実施態様において、グリコンはグルクロン酸である。一の実施態様において、グリコンは式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＩＢ）の化合物の酸素原子に、α−グリコシド結合を介して結合する。もう一つ別の実施態様において、グリコンは式（ＩＩＩＡ）または（ＩＩＩＢ）の化合物の酸素原子にβ−グリコシド結合を介して結合する。一の実施態様において、グリコンはピラノースである。もう一つ別の実施態様において、グリコンはフラノースである。
【０１４６】
一の態様において、構造式（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）：
【化４０】
2013507448.tif 000050
式（ＩＩＩＣ）        式（ＩＩＩＤ）
［式中：
Ｔは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、所望により、少なくとも１つのＲ１で置換されていてもよく；あるいは
ＹおよびＺは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも１つのＸで置換されていてもよく；
ここで、ＹおよびＺが、それらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、該Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりＷで置換されていてもよく、該Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により少なくとも１つのＸで置換されていてもよく；
ＷはＪ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−Ｊ、Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２−Ｊ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３）−Ｊ、Ｃ（＝Ｓ）−Ｊ、Ｓ（＝Ｏ）ｖ−Ｊ、Ｓ（＝Ｏ）ｖＯ−Ｊより選択され；
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＳＲ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝ＮＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＯＳ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２であり；
Ｊは、所望により少なくとも１つのＲ１で置換されていてもよい、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｖは１または２であり；
ＲｂはＮＨ２、ＯＨ、ＯＳＯ３ＨまたはＮＨＳＯ３Ｈであり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子は所望によりＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＳＯ３Ｈ、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはＳＯ３Ｈであり；
Ｒ４はＨまたはＯＨを意味する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体が提供される。
【０１４７】
ある態様において、Ｔは結合である。他の実施態様において、ＴはＣ１−Ｃ６アルキレンである。さらなる実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキレンはＣＨ２である。もう一つ別の実施態様において、ＹはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケンである。一の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケンは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２または−ＣＯ２Ｒ２で置換されている。さらなる実施態様において、Ｒ２はＨである。一の実施態様において、ＺはＣ１−Ｃ６アルキルである。一の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２で置換されている。一の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２で置換されている。一の実施態様において、Ｒ２は各々Ｈである。一の実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルより選択される。一の実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
【０１４８】
一の実施態様において、ＹおよびＺは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成する。もう一つ別の実施態様において、窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは：
【化４１】
2013507448.tif 000051
より選択される。
【０１４９】
さらにもう一つ別の実施態様において、窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルが、
【化４２】
2013507448.tif 000052
である、式（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）の化合物が提供される。
【０１５０】
さらなる実施態様において、
【化４３】
2013507448.tif 000053
は少なくとも１つのＸで置換されている。もう一つのさらなる実施態様において、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＲ３およびＮＯ２より選択される。一の実施態様において、Ｘは−ＯＨまたは−ＯＳＯ３Ｈである。もう一つ別の実施態様において、ＷはＪ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＪおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲ２−Ｊより選択される。さらにもう一つ別の実施態様において、ＷはＣ（＝Ｏ）−Ｊである。さらなる実施態様において、ＪはＣ１−Ｃ６アルキルである。もう一つのさらなる実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである。一の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは一つのＲ１で置換されている。もう一つ別の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは２個のＲ１で置換されている。さらにもう一つ別の実施態様において、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ３および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択される。
【０１５１】
さらなる実施態様において、ＷはＪである。もう一つのさらなる実施態様において、ＪはＣ１−Ｃ６アルキルである。一の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルである。もう一つ別の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは一のＲ１で置換されている。さらにもう一つ別の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルは二のＲ１で置換されている。さらなる実施態様において、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２およびＯＲ３より選択される。もう一つのさらなる実施態様において、Ｒ１は少なくとも一つのアミノ酸フラグメントである。一の実施態様において、少なくとも一のアミノ酸フラグメントはシステインまたはグルタチオンフラグメントである。もう一つ別の実施態様において、一方のＲ１はアミノフラグメントであり、他方のＲ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＨおよび−ＯＳＯ３Ｈより選択される。さらにもう一つ別の実施態様において、少なくとも一のアミノ酸フラグメントはジペプチドフラグメントである。さらなる実施態様において、少なくとも一のアミノ酸フラグメントはトリペプチドフラグメントである。もう一つのさらなる実施態様において、ジペプチドフラグメントはＣｙｓ−Ｇｌｙのフラグメントである。一の実施態様において、ＪはＣ２−Ｃ６アルケンである。もう一つ別の実施態様において、Ｃ２−Ｃ６アルケンはＣ２Ｈ３である。一の実施態様において、Ｃ２−Ｃ６アルケンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨおよび−ＯＳＯ３Ｈより選択される少なくとも１個のＲ１で置換されている。一の実施態様において、ＪはＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルである。もう一つ別の実施態様において、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルはエポキシドである。さらなる実施態様において、Ｒ１が−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２より選択される、式（Ｉ）の化合物が提供される。一の実施態様において、Ｒ１は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２である。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。さらなる実施態様において、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルはＣＦ３である。
【０１５２】
さらなる実施態様において、構造式：
【化４４】
2013507448.tif 000054
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供され、該化合物は次の表に列挙される種々の置換基（例えば、Ｒ１およびＲ３について）を有する。
【表２−１】
2013507448.tif 000055
【表２−２】
2013507448.tif 000056
【表２−３】
2013507448.tif 000057
【表２−４】
2013507448.tif 000058
【表２−５】
2013507448.tif 000059
【表２−６】
2013507448.tif 000060
【表２−７】
2013507448.tif 000061
【表２−８】
2013507448.tif 000062
【０１５３】
もう一つ別の実施態様において、
【化４５】
2013507448.tif 000063
2013507448.tif 000064
より選択される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。
【０１５４】
もう一つ別の実施態様において、構造式：
【化４６】
2013507448.tif 000065
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。
【０１５５】
構造式：
【化４７】
2013507448.tif 000066
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物も本願明細書で開示される。
【０１５６】
一の態様において、以下の群より選択される化合物が本願発明にて提供される：
１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３,４−ジヒドロキシフェノキシ）フェニル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、１−（３−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−３−（４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン、４−（４−（４−アミノ−１−（１−（１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ベンゼン−１,２−ジオール、１−（３−（４−アミノ−３−（４−（３,４−ジヒドロキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン、４−（４−アミノ−３−（４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−プロピオンアミドペンタン酸、１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン、１−（３−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−３−（４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２,３−ジヒドロキシプロパン−１−オン、１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オン、１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１,３−ジオール、１−（３−（４−アミノ−６−ヒドロキシ−３−（４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−オキソペンチル）プロピオンアミド、２−（２−アミノ−３−（３−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシプロピルチオ）プロパンアミド）酢酸、２−アミノ−３−（３−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピルチオ）プロパン酸、１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン、１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキ���フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２,３−ジヒドロキシプロパン−１−オン、Ｎ−（２−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−５−オキソペンタ−３−エニル）−３−ヒドロキシプロパンアミド、３−（３−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピルチオ）−２−（カルボキシアミノ）プロパン酸、４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン、４−（４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）フェニル水素スルホネートおよび１−（３−（４−アミノ−３−（４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体。
【０１５７】
一の実施態様において、
【化４８】
2013507448.tif 000067
2013507448.tif 000068
より選択される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体が提供される。
【０１５８】
さらなる実施態様において、構造式（ＩＶ）：
【化４９】
2013507448.tif 000069
式（ＩＶ）
［式中：
Ｔは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは所望により少なくとも１つのＲ１で置換されていてもよく；または
ＹおよびＺはそれらの結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも１つのＸで置換されていてもよく；
ここでＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になって窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、該Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりＷで置換されていてもよく、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により少なくとも１つのＸで置換されていてもよく；
ＷはＪ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−Ｊ、Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２−Ｊ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３）−Ｊ、Ｃ（＝Ｓ）−Ｊ、Ｓ（＝Ｏ）ｖ−Ｊ、Ｓ（＝Ｏ）ｖＯ−Ｊより選択され；
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＳＲ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝ＮＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＯＳ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２であり；
Ｊは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、所望により少なくとも１つのＲ１で置換されていてもよく；
ｖは１または２であり；
ＲｂはＮＨ２、ＯＨ、ＯＳＯ３ＨまたはＮＨＳＯ３Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｎ（Ｒ２）２またはＮＨＲ７であり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子は所望によりＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＳＯ３Ｈ、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはＳＯ３Ｈであり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子は所望によりＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＳＯ３Ｈ、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択され；ここでＲ６のすべてがすべてをＨとすることはできない；
Ｒ７はアミノ保護基であり；
Ｒ８は所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、または所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルを意味する］
で示される化合物またはまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。
【０１５９】
一の実施態様において、ＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になって
【化５０】
2013507448.tif 000070
または
【化５１】
2013507448.tif 000071
で示される基を形成し、ここで
【化５２】
2013507448.tif 000072
は単結合、シスまたはトランス二重結合、あるいは三重結合（その場合、Ｒ４は存在しない）であり；
ｐは０−６であり；
ｑは０−６であって；ここでｐ＋ｑは＞１であり；
ｎは０−４であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択されるか；または所望により、
【化５３】
2013507448.tif 000073
が単結合である場合、Ｒ４およびＲ５はその結合する炭素原子と一緒になってエポキシドを形成し；ここで
【化５４】
2013507448.tif 000074
が単結合である場合、Ｒ４およびＲ５の両方が水素であることはない、式（ＩＶ）の化合物；あるいはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物が提供される。
【０１６０】
一の実施態様において、ＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になって
【化５５】
2013507448.tif 000075
で示される基を形成する、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１６１】
もう一つ別の実施態様において、ＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になって
【化５６】
2013507448.tif 000076
で示される基を形成する、式（ＩＶ）の化合物が提供される。
【０１６２】
さらなる実施態様において、ＷがＣ（＝Ｏ）−Ｊである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、ＷはＳ（＝Ｏ）ｖ−Ｊである。
【０１６３】
さらなる実施態様において、Ｊが所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケンである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、Ｊは所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施態様において、Ｃ２−Ｃ６アルケンはエチレンである。さらなる実施態様において、エチレンはＣ１−Ｃ６アルキルＮ（Ｒ２）２で置換されており；ここでＲ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルより選択される。
【０１６４】
さらにもう一つ別の実施態様において、Ｒ６がＯＨである、式（ＩＶ）の化合物が提供される。一の実施態様において、２位のＯＨが置換されている。もう一つ別の実施態様において、３位のＯＨが置換されている。さらなる実施態様において、４位のＯＨが置換されている。もう一つのさらなる実施態様において、３位および４位のＯＨが置換されている。
【０１６５】
さらにもう一つ別の実施態様において、ＲｂがＮＨＲ７であって、ここでＲ７がアミノ保護基である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。一の実施態様において、アミノ保護基がＦｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｃ、トリフルオロアセトアミド、Ｂｎ、トリチル、ベンジリデンアミン、Ｔｓより選択されるか、または第一アミンの窒素原子に結合したＨが存在せず、Ｒとその結合した窒素原子がフタルイミド基を形成するか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または代謝産物を形成する。
【０１６６】
さらなる実施態様において、ＲｂがＮ（Ｒ２）２である、式（ＩＶ）の化合物が提供される。一の実施態様において、Ｒ２は所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルより選択される。もう一つ別の実施態様において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０１６７】
Ｂｔｋの不可逆性阻害剤も本願明細書で記載される。さらには、Ｂｔｋのシステイン残基と共有結合を形成するＢｔｋの不可逆性阻害剤も記載される。さらには、他のチロシンキナーゼの不可逆性阻害剤であって、ここで他のチロシンキナーゼが、不可逆性阻害剤と共有結合を形成しうるシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することで、Ｂｔｋと相同性を共有する、不可逆性阻害剤も本願明細書にて記載される（かかるチロシンキナーゼは、本願明細書にて、「Ｂｔｋチロシンキナーゼシステインホモログ」とも称される）。本願明細書には、かかる不可逆性阻害剤の合成方法、疾患（Ｂｔｋの不可逆的阻害が治療的利益をもたらす疾患を含む）の処置におけるかかる不可逆性阻害剤の使用方法も記載される。さらには、Ｂｔｋの不可逆性阻害剤を含む、医薬製剤も記載される。
【０１６８】
チロシンキナーゼの活性部位の近くにアクセス可能なシステイン残基を有するチロシンキナーゼの不可逆性阻害剤（本願明細書にて、「アクセス可能なシステインキナーゼ」またはＡＣＫと称される）もまた本願明細書に記載される。不可逆性阻害剤がミカエルアクセプター部分を含む、上記したチロシンキナーゼの不可逆性阻害剤もまた、本願明細書に記載される。ミカエルアクセプター部分が、アクセス可能なＳＨ部分を含有する他の生体分子との共有結合の形成に比べて、所望のチロシンキナーゼ上で優先的に適当なシステイン残基と共有結合を形成する、そのような不可逆性阻害剤も本願明細書に記載される。本願明細書には、かかる不可逆性阻害剤の合成方法、疾患（Ｂｔｋの不可逆的阻害が治療的利益をもたらす疾患を含む）の処置におけるかかる不可逆性阻害剤の使用方法も記載される。さらには、Ｂｔｋの不可逆性阻害剤を含む、医薬製剤も記載される。
【０１６９】
一の態様において、ＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になって
【化５７】
2013507448.tif 000077
で示される基を形成し、ここで
【化５８】
2013507448.tif 000078
がシスまたはトランス二重結合である、式（Ｉ）の化合物が提供される。一の実施態様において、構造式：
【化５９】
2013507448.tif 000079
で示される式（Ｉ）の化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物はブルトン型チロシンキナーゼのシステイン残基と共有結合を形成する。
【０１７０】
もう一つ別の態様において、哺乳動物にて、Ｂｔｋまたは他のチロシンキナーゼの活性を不可逆的に阻害することを含む、調節方法であって、ここで他のチロシンキナーゼが、少なくとも一の本願明細書に記載の不可逆性阻害剤と共有結合を形成しうるシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することでＢｔｋと相同性を共有し、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の構造を有する少なくとも一の化合物を少なくとも一回投与することを含む、方法が提供される。もう一つ別の態様において、哺乳動物にて、Ｂｔｋの活性を不可逆的に阻害することを含む、調節方法であって、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の構造を有する少なくとも一の化合物を少なくとも一回投与することを含む、方法が提供される。
もう一つ別の態様において、Ｂｔｋ依存性またはＢｔｋ介在疾患の治療方法であって、哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の構造を有する少なくとも一の化合物を少なくとも一回投与することを含む、方法が提供される。
【０１７１】
さらに、または別の実施態様において、ミカエルアクセプターを有する式（Ｉ）の化合物はブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の不可逆性阻害剤である一方で、その上さらに、または別の実施態様において、かかる不可逆性阻害剤はＢｔｋに対して選択的である。その上でさらに、または別の実施態様において、かかる阻害剤は酵素アッセイにて１０マイクロモルより低いＩＣ５０を有する。一の実施態様において、Ｂｔｋ不可逆性阻害剤は１マイクロモルよりも低いＩＣ５０を有し、もう一つ別の実施態様において０.２５マイクロモルよりも低い。
【０１７２】
さらに、または別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＩｔｋよりもＢｔｋに対すして選択的な不可逆性阻害剤である。さらに、または別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＬｃｋよりもＢｔｋに対して選択的な不可逆性阻害剤である。さらに、または別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＡＢＬよりもＢｔｋに対して選択的な不可逆性阻害剤である。さらに、または別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＣＭＥＴよりもＢｔｋに対して選択的な不可逆性阻害剤である。さらに、または別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＥＧＦＲよりもＢｔｋに対して選択的な不可逆性阻害剤である。さらに、または別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＬｙｎよりもよりもＢｔｋに対して選択的な不可逆性阻害剤である。
【０１７３】
一の実施態様において、不可逆性Ｂｔｋ阻害剤は、その標的チロシンキナーゼの活性化形態（例、チロシンキナーゼのリン酸化形態）を選択的かつ不可逆的に阻害する。例えば、活性化Ｂｔｋはチロシン５５１でリン酸転移反応に供される。かくして、これらの実施態様において、不可逆性Ｂｔｋ阻害剤は、標的キナーゼがシグナル伝達事象により活性化された場合にのみ、標的キナーゼを細胞にて阻害する。
【０１７４】
一般に、本願明細書に記載の方法にて使用される不可逆性阻害剤の化合物は、インビトロアッセイ、例、無細胞生化学アッセイまたは細胞機能アッセイにて同定または特徴付けられる。かかるアッセイは不可逆性阻害剤の化合物についてのインビトロＩＣ５０を測定するのに有用である。
【０１７５】
例えば、ある態様において、無細胞キナーゼアッセイは、一の濃度範囲の候補となる阻害剤の化合物の不在または存在下で、キナーゼとインキュベーションした後にキナーゼ活性を測定するのに使用される。実際、候補となる化合物が阻害剤である場合、阻害剤不含培地で繰り返し洗浄してもキナーゼ活性は回復しないであろう。例えば、J. B. Smaillら、（1999）、J. Med. Chem. 42（10）：1803-1815を参照のこと。さらには、キナーゼと候補となる阻害剤の間の共有結合複合体形成は、多くの方法（例、質量分析法）により容易に測定され得るキナーゼの阻害の有用な標識である。例えば、ある態様において、あるキナーゼ−阻害剤の化合物は、上記のシステイン残基と（例、ミカエル反応を介して）共有結合を形成する。
【０１７６】
多くの無細胞生体アッセイ（例、キナーゼアッセイ）および細胞機能アッセイ（例、カルシウム流出）についてのハイスループットアッセイは文献に記載されている方法である。加えて、ハイスループットスクリーニングシステムは商業上利用可能である（例、Zymark Corp.、Hopkinton、MA；Air Technical Industries、Mentor、OH；Beckman Instruments, Inc.、Fullerton、CA；Precision Systems, Inc.、Natick、MA等）。これらのシステムは、典型的には、該アッセイに適する、試料および試薬のすべてのピペット採取、液体の分配、時限インキュベーション、および検出器でのマイクロプレートの最終的な読みを含め、すべての操作が自動でなされる。その結果、自動システムは、多くの化合物の同定および特徴付けを可能とする。
【０１７７】
ある態様において、本願明細書に記載の阻害剤は、上記した症状（例、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー障害、Ｂ−細胞増殖性障害または血栓塞栓性障害）を治療するための医薬の製造に使用される。
【０１７８】
ある態様において、本願明細書に記載の方法に使用される阻害剤の化合物は、約１０μＭより低い（例、約１μＭより低い、約０.５μＭより低い、約０.４μＭより低い、約０.３μＭより低い、約０.１μＭより低い、約０.０８μＭより低い、約０.０６μＭより低い、約０.０５μＭより低い、約０.０４μＭより低い、約０.０３μＭより低い、約０.０２μＭより低い、約０.０１μＭより低い、約０.００８μＭより低い、約０.００６μＭより低い、約０.００５μＭより低い、約０.００４μＭより低い、約０.００３μＭより低い、約０.００２μＭより低い、約０.００１μＭより低い、約０.０００９９μＭより低い、約０.０００９８μＭより低い、約０.０００９７μＭより低い、約０.０００９６μＭより低い、約０.０００９５μＭより低い、約０.０００９４μＭより低い、約０.０００９３μＭより低い、約０.０００９２μＭより低い、または約０.０００９０μＭより低い）インビトロＩＣ５０でキナーゼ活性を阻害する。
【０１７９】
一の実施態様において、該阻害剤の化合物は、その標的のチロシンキナーゼ（例、チロシンキナーゼのリン酸化形態）の活性化形態を選択的に阻害する。例えば、活性化Ｂｔｋはチロシン５５１でリン酸転移反応に供される。かくして、これらの実施態様において、Ｂｔｋ阻害剤は、標的キナーゼがシグナル伝達事象により活性化された場合にのみ、標的キナーゼを細胞にて阻害する。
【０１８０】
さらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｂｔｋを不可逆的に阻害し、ブルトン型チロシンキナーゼ−依存性またはブルトン型チロシンキナーゼ介在症状または疾患、例えば癌、自己免疫疾患および他の炎症性疾患を含むが、これに限定されない症状等を患っている患者を治療するのに使用される。
化合物の調製
【０１８１】
本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物は、所望により、標準的な合成方法を用いて、またはかかる既知の方法と本願明細書に記載の方法を組み合わせて用いて合成されてもよい。加えて、溶媒、温度および他の反応条件は、説明のために本願明細書で示されるに過ぎず、本願明細書に記載の方法および組成物の範囲を限定するものではない。さらなる指針として、以下の合成方法もまた利用されてもよい。
【０１８２】
反応は、本願明細書に記載の化合物を得るのに、順次、利用されてもよく、またはフラグメントを合成するのに用いて、その後で本願明細書に記載の方法および／または文献に記載の方法により一緒にしてもよい。
求電子物質と求核物質との反応による共有結合の形成
【０１８３】
本願明細書に記載の化合物は、種々の求電子物質または求核物質を用いて修飾され、新たな官能基または置換基を形成することができる。標題「共有結合およびその先駆体の例」の表１は、共有結合と、生成し、利用可能な求電子物質と求核物質の組み合わせの変動に対する指針として用いることができる先駆体の官能基との選択される例を列挙する。先駆体の官能基は求電子基および求核基として示される。
表１：共有結合およびその先駆体の例
【表３−１】
2013507448.tif 000080
【表３−２】
2013507448.tif 000081
保護基の使用
【０１８４】
記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物において望まれる場合、反応にて望ましくない関与を回避するのに、該官能基の保護を必要とするかもしれない。保護基は、それが除去されるまで、あるまたはすべての反応性部分を遮断し、そのような基が化学反応に関与することを妨げるのに使用される。一の実施態様において、各保護基は様々な手段で除去され得る。全体として異なる反応条件下で切断される保護基は異なる除去の要件を満たす。保護基は酸、塩基および水素化分解により除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定であり、Ｃｂｚで保護されたアミノ基の存在下、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するのに使用されてもよく、それは水素化分解により除去され得、Ｆｍｏｃ基は塩基に不安定である。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、カルバミン酸ｔ−ブチルなどの酸に不安定な基で、または酸および塩基に安定であるが、加水分解で除去可能なカルバメートで遮断されたアミンの存在下、限定されるものではないが、メチル、エチルおよびアセチルなどの塩基に不安定な基で遮断されてもよい。
【０１８５】
カルボン酸およびヒドロキシの反応性の部分はまた、ベンジル基などの加水分解で除去可能な保護基で遮断されてもよく、その一方で酸との水素結合能を有するアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基に不安定な基で遮断されてもよい。カルボン酸の反応性の部分は、本願明細書に記載されるように簡単なエステル化合物に変換することで保護されてもよく、あるいは２,４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で遮断され、その一方で共に存在するアミノ基はフルオリドに不安定なシリルカルバメートで遮断されてもよい。
【０１８６】
アリル遮断基は酸−および塩基−保護基の存在下で有用である。というのも、前者は安定しており、その後で金属またはπ−酸触媒により除去され得るからである。例えば、アリルを遮断するカルボン酸は、酸に不安定なカルバミン酸ｔ−ブチルまたは塩基に不安定なアセテートアミンの保護基の存在下、Ｐｄ０触媒反応で脱保護され得る。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合した樹脂である。残渣が樹脂と結合して間は、その官能基は遮断されており、反応し得ない。樹脂から離れると、官能基は反応に利用可能となる。
【０１８７】
典型的な遮断／保護基は
【化６０】
2013507448.tif 000082
より選択されてもよい。
【０１８８】
他の保護基に加えて、保護基の生成およびその除去に適用可能な詳細な記載がGreene and Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley & Sons、New York、NY、1999、およびKocienski、Protective Groups、Thieme Verlag、New York、NY、1994に記載されており、それらの開示を出典明示により本願明細書の一部とする。
化合物の合成
【０１８９】
特定の実施態様において、本願明細書に記載のチロシンキナーゼ阻害剤の化合物を製造する方法およびそれを使用する方法が提供される。特定の実施態様において、本願明細書の記載の化合物は、以下の合成経路を用いて合成され得る。化合物は、適当な別の出発物質を用いることで、下記の方法と同様の方法を用いて合成されてもよい。
【０１９０】
Ｂｔｋなどのチロシンキナーゼの活性を阻害する化合物、およびその製造方法が本願明細書に記載されている。かかる化合物の医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、医薬として活性な代謝産物および医薬上許容されるプロドラッグも本願明細書に記載されている。少なくとも一のかかる化合物またはかかる化合物の医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、医薬として活性な代謝腺物または医薬上許容されるプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０１９１】
本願明細書に記載の化合物の合成に使用される出発物質は合成されるか、限定されるものではないが、Aldrich Chemical Co.（Milwaukee、Wisconsin）、Bachem（Torrance、California）またはSigma Chemical Co.（St. Louis、Mo.）などの商業的供給源より入手するかのいずれかである。本願明細書に記載の化合物、および置換基が異なる他の関連する化合物は、所望により、例えば、March、ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.、（Wiley 1992）；CareyおよびSundberg、ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.、Vols. A and B（Plenum 2000、2001）；GreenおよびWuts、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.（Wiley 1999）；Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、Volumes 1-17（John Wiley and Sons、1991）；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds、Volumes 1-5 and Supplementals（Elsevier Science Publishers、1989）；Organic Reactions、Volumes 1-40（John Wiley and Sons、1991）；およびLarock’s Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc.、1989）に記載されるような方法および材料を用いて合成されてもよい。本願明細書の記載の化合物を合成するための他の方法は、国際特許公開番号ＷＯ０１/０１９８２９０１、Arnoldら、Bioorganic & Medicinal Cemistry Letters 10（2000）2167-2170；Burchatら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12（2002）1687-1690に記載される。指針として、以下の合成法を利用してもよい。
【０１９２】
反応生成物は、所望により、要すれば、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む、通常の操作を用いて単離および精製されてもよい。かかる材料は、所望により、物理的接触およびスペクトルデータを含む、通常の手段を用いて特徴付けられてもよい。
【０１９３】
本願明細書の記載の化合物は、所望により、本願明細書に記載の合成方法を用いて、単一異性体または異性体の混合物として調製されてもよい。
【０１９４】
本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の調製に対する合成方法の例が、限定されるものではないが、スキームＩに示される。
スキームＩ
【化６１】
2013507448.tif 000083
【０１９５】
市販されている１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−アミンをハロゲン化することで、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の合成への足がかりとする。一の実施態様において、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−アミンをＮ−ヨードスクシンアミドと反応させ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得る。ついで、金属触媒クロスカップリング反応を３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−アミンに対して行う。一の実施態様において、適宜置換されたフェニルボロン酸の、塩基性条件下での、パラジウム介在クロスカップリングは、中間体２を構成する。中間体２を（非限定例としての）Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジンとミツノブ反応を介してカップリングさせ、Ｂｏｃ（tert−ブチルオキシカルボニル）保護の中間体３を得る。酸で脱保護した後、限定されるものではないが、酸塩化物、例えば塩化アクリロイルとカップリングさせ、合成を終わらせて、化合物４を得る。
【０１９６】
式（ＩＩ）の化合物の調製に対する合成方法の例が、限定されるものではないが、スキームＩＩに示される。
スキームＩＩ
３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２,３−ジヒドロキシプロパン−１−オンの合成
【化６２】
2013507448.tif 000084
【０１９７】
アルケンを有する一般構造式４の化合物を、ＯｓＯ４の存在下で、ジヒドロキシル化に供する。後処理の後、一般構造式５の化合物を得る。
【０１９８】
式（ＩＩ）の化合物の調製に対する合成方法の例が、限定されるものではないが、スキームＩＩＩに示される。
スキームＩＩＩ
【化６３】
2013507448.tif 000085
【０１９９】
式（ＩＩ）の化合物の調製に対する合成方法の例が、限定されるものではないが、スキームＩＶに示される。
スキームＩＶ
【化６４】
2013507448.tif 000086
【０２００】
本願明細書に記載の方法により調製される化合物は、例えば、濾過、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留およびその組み合わせなどの一般的手段により精製される。
【０２０１】
種々の可変基について上記した基のいずれの組み合わせも本願発明にて考慮される。本願発明において提供される化合物上の置換基および置換のパターンは当業者が選択し、化学的に安定し、当該分野にて公知の技法ならびに本願明細書に記載の方法により合成され得る化合物を得ることができる。
化合物のさらなる形態
【０２０２】
本願明細書に開示される化合物は、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の構造を有するか、あるいは他のピラゾロピリミジン化合物である。本願明細書に記載の化合物に言及する場合、特記しない限り、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物ならびにこれらの一般式の範囲内にある特定の化合物のすべてを含むものとすると理解される。
【０２０３】
本願明細書の記載の化合物は１または複数の立体中心を有し、各中心はＲまたはＳ配置にて存在してもよい。本願明細書に示される化合物はすべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーならびにその適当な混合物を包含する。立体異性体は、必要ならば、例えばキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法により得られてもよい。
【０２０４】
ジアステレオマー混合物は、その物理化学的差異に基づいて、公知方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶操作により、個々のジアステレオマーに分離することができる。一の実施態様において、エナンチオマーはキラルクロマトグラフィーカラムにより分離することができる。他の実施態様において、エナンチオマーは、そのエナンチオマー混合物を適当な光学活性な化合物（例、アルコール）と反応させることでジアステレオマー混合物に変換し、該ジアステレオマーを分離し、その個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例、加水分解）することにより分離することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびその混合物を含む、そのようなすべての異性体は、本願明細書に記載の組成物の一部を形成するものと考えられる。
【０２０５】
本願明細書に記載の方法および処方は、本願明細書に記載の化合物のＮ−オキシド、結晶形態（多形体としても知られている）または医薬上許容される塩、ならびに同型の活性を有するこれらの化合物の代謝産物の使用を包含する。ある場合には、化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体は本願明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。加えて、本願明細書に記載の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに水、エタノールなどの医薬上許容される溶媒で溶媒和された形態にて存在しうる。本願明細書に示される化合物の溶媒和された形態はまた、本願明細書に開示されていると考えられる。
【０２０６】
酸化されていない形態の本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物は、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物のＮ−オキシドを、限定されるものではないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物等などの還元剤を用い、限定されるものではないが、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等などの還元剤を用い、０ないし８０℃で処理することにより調製され得る。
【０２０７】
本願明細書の記載の化合物は同位体標識された化合物を包含し、該化合物は、一または複数の原子が、自然界にて通常見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子と置き換えられているが、本願明細書に記載の種々の式および構造に示される化合物と同一である。本願発明の化合物に組み入れることができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位元素、例えば、各々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌを包含する。本願明細書に記載の特定の同位体標識された化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられている化合物は薬物および／または基質の組織中分布アッセイにて有用である。さらには、重水素、すなわち２Ｈなどの同位元素での置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボでの半減期の増加または必要な投与量の減少よりもたらされる治療的利点を付与しうる。
【０２０８】
本願明細書に記載の化合物（例えば、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物）は、所望により医薬上許容される塩の形態であっても、および／または医薬上許容される塩として使用されてもよい。医薬上許容される塩の型は、限定されるものではないが： （１）遊離塩基型の化合物と医薬上許容される：無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等；または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、プルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２.２.２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４,４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等と反応させることによって形成される、酸付加塩；（２）親化合物にある酸プロトンが、金属イオン、例、アルカリ金属イオン（例、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例、マグネシウム、またはカルシウム）、またはアルミニウムイオンによって置換されるか；あるいは有機塩基と配位する場合に形成される塩。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が含まれる。許容される有機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれる。
【０２０９】
医薬上許容される塩の対応するカウンターイオンは、限定されるものではないが、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分析、質量分析またはそのいずれかの組み合わせを含め、種々の方法を用いて分析かつ同定されてもよい。
【０２１０】
塩は、以下に示す、濾過、非溶媒での沈殿、続いて濾過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合には、凍結乾燥の少なくとも一つの方法を用いて回収される。
【０２１１】
医薬上許容される塩に対する言及はその溶媒付加の形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を包含する。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノール等などの医薬上許容される溶媒での結晶化の工程の間に形成されてもよい。水和物は溶媒が水の時に形成され、あるいはアルコール和物は溶媒がアルコールの場合に形成される。本願明細書に記載の化合物の溶媒和物は、都合よくは、本願明細書に記載の方法の間に調製または形成され得る。加えて、本願発明において提供される化合物は溶媒和されていない、ならびに溶媒和された形態にて存在しうる。一般に、溶媒和された形態は本願明細書に記載の化合物および方法の目的について溶媒和されていない形態と同等であると考えられる。 
【０２１２】
塩に対する言及はその溶媒付加の形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を包含すると認識される。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノール等などの医薬上許容される溶媒での結晶化の工程の間に形成されることが多い。水和物は溶媒が水の時に形成され、あるいはアルコール和物は溶媒がアルコールの場合に形成される。多形体は元素組成が同じで、結晶充填配置が異なる化合物を包含する。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度および貯蔵温度などの種々の要因が単結晶形態とするのに影響を及ぼす。
【０２１３】
本願明細書に記載の化合物は、限定されるものではないが、非晶質形態、粉砕形態およびナノ粒子形態を含め、種々の形態であってもよい。加えて、本願明細書に記載の化合物は、多形体としても知られる、結晶形態を包含する。多形体は、元素組成が同じで、結晶充填配置が異なる化合物を包含する。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度および貯蔵温度などの種々の要因が単結晶形態とするのに影響を及ぼす。
【０２１４】
医薬上許容される塩、多形体および／または溶媒和物のスクリーニングおよび特徴付けは、限定されるものではないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着および顕微鏡検査を含む、種々の方法を用いて達成されてもよい。熱分析法は、限定されるものではないが、多形体遷移を含む、熱化学分解または熱物理工程に対処するものであり、かかる方法は多形体の間の関係を解析し、重量喪失を決定し、ガラス転移点を見つけるために、または成分の適合性実験のために使用される。かかる方法は、限定されるものではないが、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定法（ＭＤＣＳ）、熱重量分析法（ＴＧＡ）および熱重量赤外分析法（ＴＧ／ＩＲ）を包含する。Ｘ線回折法は、限定されるものではないが、単結晶および粉末回折装置およびシンクロトロン放射源を含む。使用される種々の分光法は、限定されるものではないが、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳおよびＮＭＲ（液体および固体状態）を包含する。種々の顕微鏡を用いる方法は、限定されるものではないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型Ｘ線解析（ＥＤＸ）を行う走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、ＥＤＸを行う環境操作電子顕微鏡法（ガス蒸気または水蒸気雰囲気下）、ＩＲ顕微鏡法およびラマン顕微鏡法を包含する。
阻害剤の化合物の治療的使用
【０２１５】
本願明細書にて、ＡＣＫの阻害剤を必要とする患者に投与することを含む、障害を治療するための方法、組成物、使用および医薬が記載される。ある態様において、ＡＣＫはＢｔｋまたはＢｔｋホモログである。さらなる実施態様において、ＡＣＫはＢｌｋまたはＢｌｋホモログである。別のさらなる実施態様において、ＡＣＫは、阻害剤との共有結合を形成しうるシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することでＢｔｋとの相同性を共有するチロシンキナーゼである。
【０２１６】
本願明細書に記載の方法（疾患または障害を治療するための医薬組成物の使用、または疾患または障害を治療するための医薬を形成する化合物の使用を包含する）は、必要とする対象に、治療に効果的な量の本願明細書に記載の一または複数のＢｔｋ阻害剤の化合物を含有する組成物を投与することを含む。理論に拘るわけではないが、種々の造血細胞機能、例えばＢ−細胞受容体活性化のシグナル伝達にてＢｔｋが果たす多様な役割は、小分子のＢｔｋ阻害剤が、例えば、自己免疫疾患、異種免疫性症状または疾患、炎症性疾患、癌（例、Ｂ−細胞増殖性障害）および血栓塞栓性障害を含む、造血系の多くの細胞型によって影響される、または影響を受ける種々の疾患の危険性を減少、または該疾患の治療に有用であることを示す。
【０２１７】
ある態様において、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のＢｔｋ（またはＢｔｋホモログ）の阻害剤あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬製剤を、必要とする患者に投与することを含む、自己免疫疾患または症状の治療法が提供される。かかる自己免疫疾患または症状は、限定されるものではないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチール病、若年性関節炎、紅斑性狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルドス甲状腺炎、グレーブス病・スジェグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温室自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、強皮症および外陰痛を包含する。ある態様において、自己免疫疾患は関節リウマチまたは紅斑性狼瘡より選択される。
【０２１８】
ある態様において、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のＢｔｋ（またはＢｔｋホモログ）の阻害剤あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬製剤を、必要とする患者に投与することを含む、異種免疫性疾患または症状の治療法が提供される。かかる異種免疫性症状または疾患は、限定されるものではないが、対宿主移植片病、移植片拒絶、輸血拒絶、アナフィラキシー、アレルギー（例、花粉、ラテックス、薬物、食品、昆虫毒、獣毛、動物の鱗屑、イエダニまたはゴキブリカリックスに対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を包含する。
【０２１９】
ある態様において、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のＢｔｋ（またはＢｔｋホモログ）の阻害剤あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬製剤を、必要とする患者に投与することを含む、癌の治療法が提供される。かかる癌、例えば、Ｂ−細胞増殖性障害は、限定されるものではないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、小胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞プロリンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性周辺帯B細胞リンパ腫、節の周辺帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、一次性流出リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病とリンパ腫肉芽腫症を包含する。
【０２２０】
ある態様において、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のＢｔｋ（またはＢｔｋホモログ）の阻害剤あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬製剤を、必要とする患者に投与することを含む、肥満細胞症の治療法が提供される。肥満細胞症は、限定されるものではないが、過活動肥満細胞により特徴付けられる疾患を包含する。
【０２２１】
ある態様において、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のＢｔｋ（またはＢｔｋホモログ）の阻害剤あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬製剤を、必要とする患者に投与することを含む、骨粗鬆症または骨吸収障害の治療法が提供される。骨吸収障害は、限定されるものではないが、骨のパジェット病、骨粗鬆症、および骨髄腫にて発生および乳癌からの転移などの癌に二次的な骨の変化を包含する。
【０２２２】
ある態様において、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のＢｔｋ（またはＢｔｋホモログ）の阻害剤あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の医薬製剤を、必要とする患者に投与することを含む、炎症性疾患の治療法が提供される。炎症性疾患は、限定されるものではないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液嚢炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎筋心臓炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、関節滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、ブドウ膜炎、腟炎、脈管炎および外陰炎を包含する。
【０２２３】
さらには、本願明細書に記載のＢｔｋ阻害剤は、阻害剤との共有結合を形成しうるシステイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有することでＢｔｋとの相同性を共有する他のチロシンキナーゼの小さな部分集合を阻害するのに使用され得る。このように、Ｂｔｋ以外のチロシンキナーゼの部分集合は、以下を含め、多くの健康状態の治療標的として有用であるとも考えられる：
・限定されるものではないが、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、スチール病、若年性関節炎、紅斑性狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルドス甲状腺炎、グレーブス病 スジェグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温室自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経筋緊張症、強皮症および外陰痛を含む、自己免疫疾患；
・限定されるものではないが 対宿主移植片病、移植片拒絶、輸血拒絶、アナフィラキシー、アレルギー（例、花粉、ラテックス、薬物、食品、昆虫毒、獣毛、動物の鱗屑、イエダニまたはゴキブリカリックスに対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含む、異種免疫性症状または疾患；
限定されるものではないが、喘息、炎症性腸疾患、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液嚢炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、副睾丸炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎筋心臓炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、関節滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、ブドウ膜炎、腟炎、脈管炎および外陰炎を含む、炎症性疾患；
・限定されるものではないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、小胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞プロリンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレーム・マクログロブリン血症、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性周辺帯B細胞リンパ腫、節の周辺帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、一次性流出リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病およびリンパ腫肉芽腫症を含む、癌、例えばＢ−細胞増殖性疾患；
・限定されるものではないが、
心筋梗塞症、狭心症（不安定狭心症を含む）、血管形成術または大動脈冠状動脈バイパスの後の再閉塞または再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢性動脈の閉鎖的な障害、肺塞栓症および深部静脈血栓症を含む、血栓塞栓性障害；
・限定されるものではないが、過活動肥満細胞により特徴付けられる疾患を含む、肥満細胞病；
・限定されるものではないが、骨のパジェット病、骨粗鬆症、および骨髄腫にて発生および乳癌からの転移などの癌に二次的な骨の変化を含む、骨吸収障害。
【０２２４】
上記した症状の各々についての徴候、診断試験および予測試験は、例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine（登録商標）、16th ed.、2004、The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al.（2006）、Cytojournal 3（24）、および「Revised European American Lymphoma」（REAL） classification system（例、the National Cancer Instituteの維持するウェブサイトを参照のこと）。
【０２２５】
別の例では、例えば、ヒトB細胞リンパ腫細胞（例えばラモス細胞）がクラン蟹座Res 11（13）で定めるimmunodefficientなマウス（例えば、「裸の」マウス）に移植される（例えば、Pagelほか（2005））マウスへの人間異種移植片モデルで、B細胞増殖的な障害の治療のための抑制剤の投与は、調べられることができます 血栓塞栓性障害の治療のための動物モデルも、知られています。多くの動物実験が、上記の疾患を治療するためのＢｔｋ阻害剤の化合物を含め、阻害剤の治療に効果的な量の範囲を確立するのに有用である。また、例えば、自己免疫疾患を治療するための阻害剤の化合物の用量は関節リウマチのマウス実験にて評価され得る。この実験で、抗コラーゲン抗体およびリポ多糖類を投与することで、関節炎がＢａｌｂ／ｃマウスにて誘発される。Nandakumarら（2003）、Am. J. Pathol 163：1827-1837を参照のこと。もう一つ別の例にて、Ｂ−細胞増殖性障害の治療のための阻害剤の用量が、例えば、Pagelら（2005）、Clin Cancer Res 11（13）：4857-4866に記載されるように、ヒトＢ−細胞リンパ腫細胞（例、ラモス細胞）を免疫不全マウス（例、「ヌード」マウス）に移植する、ヒトからマウスへの異種移植片実験にて試験され得る。血栓塞栓性障害の治療のための動物実験も知られている。
【０２２６】
一の実施態様において、化合物の上記した疾患の一つに対する薬効は治療の間に最適化される。例えば、治療される対象は、病状または病理の軽減を、所定量のＢｔｋ阻害剤を投与することにより達成されるインビボでのＢｔｋ活性の阻害に関連付けるために、所望により診断評価を受けてもよい。細胞アッセイはＢｔｋ阻害剤の存在または不在下でＢｔｋのインビボ活性を測定するのに使用される。例えば、活性化されたＢｔｋはチロシン２２３（Ｙ２２３）およびチロシン５５１（Ｙ５５１）でリン酸化されているため、Ｐ−Ｙ２２３またはＰ−５５１−陽性細胞のリン特異的免疫細胞化学的染色を用いて細胞集団におけるＢｋｔの活性化を（例、染色細胞の非染色細胞に対するＦＡＣＳ分析によって）検出または定量化する。例、Nisitaniら（1999）、Proc. Natl. Acad. Sci、USA 96：2221-2226を参照のこと。このように、対象に投与されるＢｔｋ阻害剤の化合物の量は、対象の病状を治療するのに最適なＢｔｋ阻害のレベルを維持するために、必要に応じて増加または軽減させてもよい。
併用療法
【０２２７】
本願明細書に記載のＢｔｋ阻害剤の組成物はまた、治療されるべき症状に対するその治療的価値より選択される周知の他の治療剤と組み合わせて使用され得る。一般に、本願明細書、および併用療法が利用される実施態様に記載の組成物、および他の薬剤は同じ医薬組成物にて投与される必要はなく、物理および化学特性が異なるため、所望により、異なる経路で投与されてもよい。例えば、最初の投与は確立されたプロトコルでなされ、ついでその観察される作用に基づいて、投与量、投与方法および投与回数は修飾される。
【０２２８】
ある場合には、少なくとも１つの本願明細書に記載のＢｔｋ阻害化合物を別の治療剤と組み合わせて投与することが適当である。ほんの一例として、本願明細書に記載のＢｔｋ阻害化合物の１つを投与して患者が経験した副作用の１つが吐き気である場合、その場合、制吐剤を初期の治療剤と組み合わせて投与することが適当である。あるいは、ほんの一例として、本願明細書に記載の化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって増強される（すなわち、アジュバント単独では、最小限の治療効果であるが、別の治療剤を組み合わせると、患者に対する全体の治療効果は増強される）。あるいは、ほんの一例として、患者が経験した効果は、本願明細書に記載の化合物の１つを治療効果も有する（治療計画も含む）別の治療剤と投与することによって増加される。いずれにしても、治療を受けている疾患、障害または病状に関わらず、患者が経験した全体の効果は、ある態様において、２種の治療剤の単なる相加効果であるかまたは他の実施態様において、患者は相乗効果を経験する。
【０２２９】
使用される化合物の具体的な選択は、顧問医の診断および患者の病状のその判断および適当な治療プロトコルに依存するであろう。化合物は、疾患、障害、または病状の特徴、患者の状態、および使用される化合物の実際の選択に依存して、所望により同時に（例、同時に、基本的に同時にまたは同一治療プロトコル内で）または連続して投与されてもよい。投与順の決定、および治療プロトコル中の各治療剤の投与の繰り返し数は、治療を受けている疾患および患者の状態の評価に基づく。
【０２３０】
治療的に効果的な投与量は、薬物が治療組み合わせに用いられる場合に変化し得る。組み合わせ治療計画に用いるための薬物および他の薬剤の治療的に効果的な投与量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノームのような投薬の使用、すなわち、毒性副作用を最小にするために頻度を多く、用量を少量にすることは、文献に広く記載されている。組み合わせ治療には、患者の臨床管理を支援するために種々の時間で開始および中断する定期的治療がさらに含まれる。
【０２３１】
本願明細書に記載の組み合わせ療法について、共投与された化合物の投与量は、確かに用いられる併用薬物の種類、用いられる特異的薬物、治療を受けている疾患または病状などに依存して変化するであろう。さらに、１または複数の生物学的に活性な物質と共投与される場合には、本願明細書で提供される化合物は、生物学的に活性な物質（複数でも可）と同時にまたは連続して投与され得る。連続して投与すると、顧問医は、タンパク質を生物学的に活性な物質（複数でも可）と組み合わせて投与する適当な順序を決定するであろう。
【０２３２】
いずれにしても、複数の治療剤（その１つは、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）あるいは他のピラゾロピリミジン化合物である）は、所望により任意の順番であるいは同時に投与され得る。同時ならば、複数の治療剤は、所望により一回の均一形態でまたは複数回形態で提供され得る（ほんの一例として、一つのピルとしてまたは２つの別々のピルとして）。治療剤の１つが複数回投与量で投与されてもよく、または両方が複数回投与量として投与されてもよい。同時でなければ、複数回投与量の間のタイミングは、０週以上から４週未満まで変化し得る。さらに、組み合わせ方法、組成物および処方は、限定されるものではないが、２種の物質のみの使用である；複数の治療組み合わせの使用もまた想定される。
【０２３３】
軽減すべき病状（複数でも可）を治療、予防または緩和するための投薬計画は、種々の因子にしたがって修正され得ることは理解される。これらの因子には、対象が罹患している障害、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事および健康状態が含まれる。したがって、実際に用いられる投薬計画は多様であり得るので、本願明細書に記載の投薬計画から逸脱し得る。
【０２３４】
本願明細書に記載の組み合わせ療法を構成する医薬物質は、組み合わせ剤形であり得るかまたは実質的に同時投与を目的とする別々の剤形であり得る。組み合わせ療法を構成する医薬物質はまた、２工程投与を要求する計画によって投与されている治療化合物のいずれかと一緒に連続して投与され得る。２工程投与計画は、活性物質または別々の活性物質の相隔たる投与を要求し得る。複数投与工程の間の時間は、各医薬物質の性質、例えば、医薬物質の有効性、溶解度、バイオアベイラビリティー、血漿半減期および動力学プロフィールによって、数分から数時間の範囲に及んでもよい。標的分子濃度の日内変動はまた、最適な投与間隔を決定し得る。
【０２３５】
さらに、本願明細書に記載の化合物は、患者に対して相加または相乗効果を提供する手順と組み合わせて所望により用いられ得る。ほんの一例として、患者は、本願明細書に記載の方法において治療的および／または予防的効果を見出すことを期待している、ここで、本願明細書に記載の化合物の医薬組成物および／または他の治療剤との組み合わせ剤は、個体が特定の疾患または病状と相関があることが知られている突然変異遺伝子のキャリアーであるかどうかを決定するための遺伝的試験と組み合わせられる。
【０２３６】
ある態様において、本願明細書に記載の化合物および組み合わせ療法は、疾患または病状の発症前、中または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変わり得る。したがって、例えば、化合物は予防として用いら、疾患または病状の発症を予防するために病状または疾患を発症し易い対象に継続的に投与され得る。化合物および組成物は、症状の発症中または発症後早急に対象に投与され得る。化合物の投与は、症状の発症の最初４８時間以内、症状の発症の最初の６時間以内、または症状の発症の最初の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、任意の経路、例えば、静脈内注射、ボーラス注射等を介して、ピル、カプセル、経皮パッチ、口腔デリバリー等、またはその組み合わせを５分から約５時間かけて実際に注入することであり得る。化合物は、疾患または病状の発症が検出されるかまたは疑わしい後に使用可能となり次第、例えば、約１ヶ月から約３ヶ月などの疾患の治療に必要な相当の期間投与すべきである。治療の長さは、各対象で異なり、その長さは公知の基準を用いて決定され得る。例えば、化合物または化合物を含有する処方は、少なくとも２週間、約１ヶ月から約５年の間、または約１ヶ月から約３年の間投与され得る。
阻害化合物と組み合わせて用いるための治療剤の例
【０２３７】
ある態様において、対象が、自己免疫疾患、炎症性疾患、またはアレルギー性疾患に罹患しているかまたは罹患する危険性がある場合、Ｂｔｋ阻害化合物は、１または複数の以下の治療剤と組み合わせて用いられる： 免疫抑制剤（例、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン（rapamicin）、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、またはＦＴＹ７２０）、糖質コルチコイド（例、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド性抗炎症剤（例、サリチレート、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、またはスルホンアニリド）、Cox−２特異的阻害剤（例、バルデコキシブ、コレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ−α結合タンパク質（例、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン、抗ロイコトリエン、β−アゴニスト、テオフィリン、抗コリン剤または他の選択的キナーゼ阻害剤（例、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤）。
【０２３８】
さらに別の実施態様において、対象が、Ｂ細胞増殖性障害（例、形質細胞性骨髄腫）に罹患しているかまたは罹患する危険性がある場合、対象は、１または複数の他の抗癌剤と組み合わせてＢｔｋ阻害剤で治療される。ある態様において、１または複数の抗癌剤は、アポトーシス誘発剤である。抗癌剤の例として、限定されるものではないが、以下のいずれかが挙げられる：ゴシポール、ジェナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子−関連アポトーシス−誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Gleevec（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７  ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４０２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、またはＰＤ１８４３５２、微小管形成を促進および安定化して作用する公知の抗癌剤である、「パクリタキセル」としても称される、Taxol（登録商標）、およびTaxol（登録商標）の類似体、例えば、Taxotere（登録商標）。共通の構造的特徴としてタキサンの基本骨格を有する化合物はまた、安定化微小管によってＧ２−Ｍ期中の細胞を停止させる能力を有することが示されており、さらに、本願明細書に記載の化合物と組み合わせて癌を治療するのに有用であり得る。
【０２３９】
Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて用いるための抗癌剤のさらなる例として、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、  例、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例、リツキサン）が挙げられる。
【０２４０】
さらなる実施態様において、Ｂｔｋ阻害剤と組み合わせて用いられる他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール（acodazole hydrochloride）；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナル・ナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カカラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチン・リン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン（iimofosine）；インターロイキンＩＩ（組換え型インターロイキンＩＩまたはrlL2を含む）、インターフェロン  アルファ−２ａ；インターフェロン  アルファ−２ｂ；インターフェロン  アルファ−ｎ１；インターフェロン  アルファ−ｎ３；インターフェロン  ベータ−１ａ；インターフェロン  ガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲステロール；酢酸メレンゲステロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メタウレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール（nocodazoie）；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマ��シン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；ルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含まれる。
【０２４１】
さらに別の実施態様において、Ｂｔｋ阻害剤と組み合わせて用いられる他の抗癌剤には、以下のものが含まれる：２０−エピ−１，２５ ジヒドロキシビタミンD３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリクス；抗背側化形態形成プロテイン−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；アラ-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスルアクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリヂニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨誘導阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；cis−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンB；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシディン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンB；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンB；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９− ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファン；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミドアゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インシュリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎ トリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチン；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；リュープロリド+エストロゲン+プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線形ポリアミン類似体；疎水性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルートテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストーン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ+マイコバクテリウム細胞壁sk；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１に基づく療法剤；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドB；マイコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン+ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチターゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン・ポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリ���アルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンB；プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピル ビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基づく免疫調節剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；プロテインチロシンホスファターゼ 阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras−GＡP阻害剤；脱メチル化レテルリプチン；エチドロン酸レニウムＲe １８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；SarCNU；サクロフィトールＡ；サルグラモスチム；Sdi 1模倣体；セムスチン；老化誘導阻害剤 １；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分割阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性型血管作動性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルウラピリウム（tellurapyrylium）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；UBC阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベクター系、赤血球遺伝子療法剤；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー。
【０２４２】
Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて用いられ得るさらに別の抗癌剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物、またはホルモン、例、ナイトロジェンマスタード（例、メクロレタミン（mechloroethamine）、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、アルキルスルホネート（例、ブスルファン）、ニトロソウレア（例、カルムスチン、ロムスチン（lomusitne）等）、またはトリアゼン（デカルバジン等）が含まれる。代謝拮抗剤の例として、限定されるものではないが、葉酸類似体（例、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例、シタラビン）、プリン類似体（例、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
【０２４３】
Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて有用な天然産物の例として、限定されるものではないが、ビンカアルカロイド（例、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィルロトキシン（例、エトポシド）、抗生物質（例、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または生物応答調節剤（例、インターフェロンアルファ）が挙げられる。
【０２４４】
ある態様において、Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて用いられるアルキル化剤の例として、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード（例、メクロメタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例、ヘキサメチルメラミン(hexamethlymelamine)、チオテパ）、アルキルスルホネート（例、ブスルファン）、ニトロソウレア（例、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）、またはトリアゼン（デカルバジン等）が挙げられる。代謝拮抗剤の例として、限定されるものではないが、葉酸類似体（例、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例、フルオロウラシル、フロキシウリジン（floxouridine）、シタラビン）、プリン類似体（例、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。
【０２４５】
Ｂｔｋｓ阻害剤と組み合わせて有用なホルモンおよびアンタゴニストの例として、限定されるものではないが、副腎皮質ステロイド（例、プレドニゾロン）、プロゲスチン（例、カプリル酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例、ジエチルスチルベストロール（diethlystilbestrol）、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例、タモキシフェン）、アンドロゲン（例、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド）、ゴナドトロピン関連ホルモン類似体（例、ロイプロリド）が挙げられる。癌の治療または予防のために本願明細書に記載の方法および組成物において用いられ得る他の薬剤には、白金配位複合体（例、シスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例、ミトキサントロン）、置換ウレア（例、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。
【０２４６】
安定化微小管によってＧ２−Ｍ期における細胞を停止させて作用し、ある態様において、Ｂｔｋ阻害化合物と組み合わせて用いられる、抗癌剤の例として、限定されるものではなく、市販の薬剤および開発中の薬剤が挙げられる。
【０２４７】
対象が、血栓塞栓性障害（例、脳卒中）に罹患しているかまたは罹患する危険性がある場合、ある態様において、対象は、１種またはそれ以上の抗血栓塞栓剤と組み合わせてＢｔｋ阻害化合物で治療される。抗血栓塞栓剤の例を挙げるが、以下のいずれかに限定されるものではない：血栓溶解剤（例、アルテプラーゼ  アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲンアクチベータ）、ヘパリン、チンザパリン、ワーファリン、ダビガトラン（例、ダビガトランエテキシラート）、第Ｘ因子阻害剤（例、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス（draparinux）、リバロキサバン、DX-9065a、オタミキサバン、LY517717、またはYM150）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、チクロピジン、クロピドグレル、CS-747（プラスグレル、LY640315）、キシメラガトラン、またはBIBR 1048。
医薬組成物／製剤
【０２４８】
医薬組成物は、活性化合物の、医薬的に用いることができる調製物への加工処理を容易にする賦形剤および補助剤を含め一または複数の生理学的に許容される担体を用い、通常の方法にて処方される。適当な製剤は選択される投与経路に依存する。本願明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、Nineteenth Ed（Easton, Pa.：Mack Publishing Company、1995）；Hoover, John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania 1975；Liberman, H.A. およびLachman, L.、Eds.、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980；およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、Seventh Ed.（Lippincott Williams & Wilkins 1999）に記載されている。
【０２４９】
本願発明にて使用される医薬組成物は、例えば、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物などの本願明細書に記載の化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、安定化剤、増粘剤および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物をいう。該医薬組成物は化合物の生物への投与を容易にする。本願発明にて提供される治療法または使用を実施するにおいて、治療的に有効な量の本願明細書に記載の化合物が、医薬組成物にて、治療されるべき疾患、障害または症状を有する哺乳動物に投与される。好ましくは、該哺乳動物はヒトである。該化合物は、ある態様において、単独で、あるいは混合物の成分として一または複数の治療剤と組み合わせて用いられる。
【０２５０】
本願明細書に記載の医薬製剤は、ある態様において、対象に、限定されるものではないが、経口、非経口（例、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻内、バッカル、局所、直腸または経皮投与経路を含む、複数の投与経路により投与される。本願明細書に記載の医薬製剤は、限定されるものではないが、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固体剤形、散剤、即時放出性製剤、制御放出性製剤、即時溶融製剤、錠剤、カプセル、ピル、遅延放出性製剤、持続放出性製剤、パルス放出性製剤、多粒子製剤および即時制御混合型放出性製剤を包含する。
【０２５１】
本願明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、単なる例示としての、通常の混合、溶解、造粒、糖衣、ゲル化、乳化、カプセル化、封入または圧縮工程などの一般的な方法にて製造されてもよい。
【０２５２】
さらなる実施態様において、医薬組成物は、活性成分として、遊離酸または遊離塩基の形態、または医薬上許容される塩の形態の、例えば、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物などの、本願明細書に記載の少なくとも一の化合物を含む。加えて、本願明細書に記載の方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形体としても知られる）、ならびに同種の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を包含する。ある場合には、化合物は互変異性体として存在する。すべての互変異性体が本願明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。一例として、一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の互変異性体は、式（ＩＡ）：
【化６５】
2013507448.tif 000087
式（ＩＡ）
［式中：
Ｌは結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＲ２またはＣ＝Ｎ−ＯＲ２であり；
Ｔは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
Ａはアリールまたはヘテロアリールであって、ここでアリールまたはヘテロアリールは所望により少なくとも一のＲ１で置換されていてもよく；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルより選択され、ここでＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルおよびＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは所望により少なくとも一のＲ１で置換されていてもよく；あるいは
ＹおよびＺは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、少なくとも一のＸで置換されていてもよく；
ここで、ＹおよびＺが、それらの結合する炭素原子と一緒になって、窒素原子含有のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルを形成する場合、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの窒素原子は所望によりＷで置換されていてもよく、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルの炭素原子は所望により少なくとも一のＸで置換されていてもよく；
ＷはＪ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｊ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２−Ｊ、Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｊ、−Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ２−Ｊ、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３）−Ｊ、Ｃ（＝Ｓ）−Ｊ、Ｓ（＝Ｏ）ｖ−Ｊ、Ｓ（＝Ｏ）ｖＯ−Ｊより選択され；
ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＳＲ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝ＮＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、 −Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）Ｎ（Ｒ２）２、 −Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＯＳ（＝Ｏ）ｖＲ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）ｖＲ２であり；
Ｊは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケン、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、所望により少なくとも一のＲ１で置換されていてもよく；
ｖは１または２であり；
ＲｂはＮＨ２、ＯＨ、ＯＳＯ３ＨまたはＮＨＳＯ３Ｈであり；
Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ２、−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、フェニル、−ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２（ここでＮ（Ｒ２）２の２つのＲ２基と、それらの結合する窒素原子は所望によりＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく）、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＳＯ３Ｈ、および少なくとも１種のアミノ酸フラグメントより選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはＳＯ３Ｈを意味する］
で示される構造を有するか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または互変異性体である。
【０２５３】
一の実施態様において、ＲｂがＮＨ２である式（ＩＡ）の化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、ＬがＯおよびＡがアリール基である式（ＩＡ）の化合物が提供される。さらなる実施態様において、Ｔが結合またはＣＨ２である式（ＩＡ）の化合物が提供される。もう一つ別の実施態様において、ＹおよびＺがそれらの結合する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、ここでＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールが所望により少なくとも一のＸで置換されていてもよい、式（ＩＡ）の化合物が提供される。
【０２５４】
加えて、本願明細書に記載の化合物は、非溶媒和の形態、ならびに水、エタノール等の医薬上許容される溶媒と溶媒和された形態にて存在しうる。本願明細書に示される化合物の溶媒和形態もまた本願明細書に開示されていると考えられる。
【０２５５】
「担体」または「担体材料」は医薬の成分を包含し、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物などの本願明細書に開示の化合物との適合性および所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択される。担体材料の例として、例えば、結合剤、沈殿防止剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤等が挙げられる。例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、Nineteenth Ed（Easton、Pa.：Mack Publishing Company、1995）；Hoover, John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.およびLachman, L.、Eds.、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980；およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、Seventh Ed. （Lippincott Williams & Wilkins 1999）を参照のこと。
【０２５６】
「測定可能な血清中濃度」または「測定可能な血漿中濃度」は、典型的には、投与後に血流中に吸収される、血清１ｍＬ、１ｄＬまたは１Ｌ当たりの治療薬で、ｍｇ、μｇまたはｎｇにて測定される、血清または血漿濃度を記載する。本願発明で使用される、測定可能な血漿中濃度は、典型的には、ｎｇ／ｍｌまたはμｇ／ｍｌにて測定される。
【０２５７】
「薬力学的因子」とは、作用部位で薬物の濃度に関連して観察される生物学的応答を決定する因子をいう。「薬物動態学的因子」とは、作用部位での薬物の適当な濃度の達成および維持を決定する因子をいう。
【０２５８】
本願発明にして使用される「定常状態」とは、投与される薬物の量が一回の投与間隔の間に排泄される薬物の量と等しく、安定した、または一定の血漿中での薬物の暴露をもたらす場合である。
剤形
【０２５９】
その上、本願明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）の化合物を含み、ある態様において、限定されるものではないが、治療されるべき患者によって経口摂取される、水性経口分散液、液剤、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液等、固体経口剤形、エアロゾル、制御放出性製剤、即時溶融性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、ピル、カプセル、遅延放出性製剤、持続放出性製剤、パルス放出性製剤、多粒子製剤および即時制御混合型放出性製剤を含むいずれか適当な剤形に処方される。
【０２６０】
本願明細書に記載の医薬固体剤形は、所望により、本願明細書に記載の化合物と、一または複数の、適合可能な担体、結合剤、充填剤、沈殿防止剤、矯味矯臭剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透性強化剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、あるいはその一または複数の組み合わせなどの一または複数の医薬上許容される添加剤とを含んでもよい。さらに別の態様において、Remington's Pharmaceutical Sciences、20th Edition （2000）に記載されるような標準的なコーティング技法を用いて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）の化合物の製剤の表面にフィルムコーティングが塗布される。一の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物のいくつかまたはすべての粒子がコーティングされる。もう一つ別の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物のいくつかまたはすべての粒子がマイクロカプセル化される。さらにもう一つ別の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物の粒子はマイクロカプセル化されず、コーティングもされない。
【０２６１】
経口使用のための医薬製剤は、一または複数の固体賦形剤を、一または複数の本願明細書に記載の化合物と混合し、所望により得られた混合物を粉砕し、その顆粒混合物を、所望により、適当な補助剤を添加した後に、加工処理して錠剤または糖衣核とすることにより得られ得る。適当な賦形剤は、ラクトース、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを含むショ糖などの充填剤；例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他の材料が挙げられる。所望により、架橋したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸またはその塩などの崩壊剤が添加されてもよい。
【０２６２】
糖衣核は適当なコーティング剤でコーティングされている。この目的のために、ショ糖濃縮液が使用されてもよく、該液は所望によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。染料または顔料を錠剤または糖衣コーティングに加え、活性化合物の種々の用量の組み合わせを同定または特徴付けてもよい。
【０２６３】
経口使用され得る医薬製剤は、ゼラチンでできた押し込み式カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできたソフト密閉カプセルを包含する。押し込み式カプセルは、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、澱粉などの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、所望により安定化剤と混合して含有しうる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶かすか、または懸濁させてもよい。加えて、安定剤が添加されてもよい。経口投与用のすべての製剤はかかる投与に適する投与量であるべきである。
【０２６４】
ある態様において、本願明細書に開示の固体剤形は錠剤（懸濁性錠剤、即時溶融性錠剤、一部崩壊性（bite-disintegration）錠剤、即時崩壊性錠剤、起泡性錠剤またはカプレットを包含する）、ピル、散剤（滅菌包装散剤、分散性散剤または起泡性散剤を包含する）、カプセル（ソフトおよびハードカプセル、例、動物由来ゼラチンまたは植物由来ＨＰＭＣでできたカプセルの両方、または「スプリンクルカプセル」を包含する）、固体分散剤、固溶体、生体内分解性剤形、制御放出性製剤、パルス放出性剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒またはエアロゾルの形態であってもよい。他の実施態様において、医薬製剤は粉末の形態である。さらに別の実施態様において、該医薬製剤は、限定されないが、即時溶融性錠剤を含む、錠剤の形態である。加えて、本願明細書に記載の医薬製剤は単一カプセル、または複数のカプセル剤形にて投与されてもよい。ある態様において、医薬製剤は２、３または４個のカプセルまたは錠剤にて投与される。
【０２６５】
ある態様において、固体剤形、例、錠剤、起泡性錠剤およびカプセルは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物の粒子を、一または複数の医薬用賦形剤と混合し、バルクなブレンドした組成物を形成することにより調製される。これらのバルクなブレンドした組成物を均質なものとして言及する場合、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれの化合物の粒子も組成物全体に均一に分散されており、組成物は錠剤、ピルおよびカプセルなどの等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルに容易に細分割され得ることを意味する。個々の単位投与形はまた、経口摂取されると、または希釈剤と接触すると分解する、フィルムコーティング剤を含んでもよい。これらの製剤は通常の薬理学的技法によっても製造され得る。
【０２６６】
通常の薬理学的ぎほうは、例えば、下記の方法の一つまたは組み合わせを包含する：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式または非水性造粒、（５）湿式造粒、または（６）溶解。例えば、Lachmanら、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy （1986）を参照のこと。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例、ウルスターコーティング）、接線コーティング、先端噴霧、錠剤化、押し出し等を包含する。
【０２６７】
本願明細書に記載の医薬固体剤形は、本願明細書の記載の化合物と、一または複数の、適合可能な担体、結合剤、充填剤、沈殿防止剤、矯味矯臭剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透性強化剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、あるいはその一または複数の組み合わせなどの一または複数の医薬上許容される添加剤とを含みうる。さらに別の態様において、Remington's Pharmaceutical Sciences、20th Edition （2000）に記載されるような標準的なコーティング技法を用いて、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）の化合物の製剤の表面にフィルムコーティングを塗布する。一の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物のいくつかまたはすべての粒子がコーティングされる。もう一つ別の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物のいくつかまたはすべての粒子がマイクロカプセル化される。さらにもう一つ別の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物の粒子はマイクロカプセル化されず、コーティングもされない。
【０２６８】
本願明細書に記載の固体剤形に使用されるための適当な担体は、限定されるものではないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲーニン、モノグリセリド、ジグリセリド、糊化澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート、シュークロース、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール等を包含する。
【０２６９】
本願明細書に記載の固体剤形に用いるのに適する充填剤は、限定されるものではないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉、デキストロース、デキストレート、デキストラン、澱粉、糊化澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・ステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、シュークロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等を包含する。
【０２７０】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物をできるだけ効率よく固体製剤マトリックスより放出するために、特に結合剤と一緒に剤形が圧縮されている場合、該製剤に崩壊剤が用いられることが多い。剤形が湿気を吸収すると、膨潤または毛管作用を示すことで崩壊剤は剤形マトリックスを亀裂させる助けとなる。本願明細書に記載の固体剤形に使用するのに適する崩壊剤は、限定されるものではないが、コーン澱粉またはジャガイモ澱粉などの天然澱粉、National 1551またはAmijel（登録商標）などの糊化澱粉、Promogel（登録商標）またはExplotab（登録商標）などの澱粉グリコール酸ナトリウム、ウッド生成物などのセルロース、メチルクリスタリンセルロース、例えば、Avicel（登録商標）、Avicel（登録商標）PH101、Avicel（登録商標）PH102、Avicel（登録商標）PH105、Elcema（登録商標）P100、Emcocel（登録商標）、Vivacel（登録商標）、Ming Tia（登録商標）およびSolka-Floc（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロースまたは架橋セルロース、例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ac-Di-Sol（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋クロスカルメロース、澱粉グリコール酸ナトリウムなどの架橋澱粉、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩のようなアルギン酸塩、Veegum（登録商標）HV（マグネシウム・アルミニウム・ケイ酸塩）などのクレイ、寒天、グア、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンまたはトラガカントなどのガム、澱粉グリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、アニオン交換樹脂などの樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、組合せ澱粉等を包含する。
【０２７１】
結合剤は粉末充填カプセル製剤では固体経口剤形製剤に凝集性をもたらし、ソフトまたはハード殻カプセルに充填され得るプラグ形成を補助し、錠剤製剤においては、圧縮後に錠剤が一体のままであるようにし、圧縮または充填工程の前にブレンドが均一であることを保証する補助となる。本願明細書に記載の固体剤形にて結合剤として用いるのに適する材料は、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例、Methocel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例、Hypromellose USP Pharmacoat-603、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（Aqoate HS-LFおよびHS）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例、Klucel（登録商標））、エチルセルロース（例、Ethocel（登録商標））および微結晶セルロース（例、Avicel（登録商標））、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、澱粉、糊化澱粉、トラガカント、デキストリン、ショ糖、例えばシュークロース（例、Dipac（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例、Xylitab（登録商標））、ラクトース、アカシア、トラガカント、ガッチ（ghatti）ガムなどの天然または合成ガム、イサポールハスク（isapol husk）の粘液、澱粉、ポリビニルピロリドン（例、Povidone（登録商標）CL、Kollidon（登録商標）CL、Polyplasdone（登録商標）XL-10、およびPovidone（登録商標）K-12）、ラーチ・アラボガラクタン、Veegum（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム等を包含する。
【０２７２】
一般に、２０−７０％の結合剤レベルが粉末充填ゼラチンカプセル製剤にて使用される。錠剤製剤の結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式増粒、ローラー圧縮またはそれ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤を使用するかどうかで変化する。当業者は製剤についての結合剤レベルを決定することができるが、錠剤製剤では７０％までの結合使用レベルが一般的である。
【０２７３】
本願明細書に記載の固体剤形に使用するのに適する滑沢剤または滑剤は、限定されるものではないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシ澱粉、ステアリルフマル酸ナトリウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばステアリン酸アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Stearowet（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えばCarbowax（登録商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム等を包含する。
【０２７４】
本願明細書に記載の固体剤形に使用するのに適する希釈剤は、限定されるものではないが、糖（ラクトース、シュークロースおよびデキストロースを包含する）、多糖類（デキストレートおよびマルトデキストリンを包含する）、ポリオール（マンニトール、キシリトールおよびソルビトールを包含する）、シクロデキストリン等を包含する。
【０２７５】
「非水可溶性希釈剤」なる語は、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、澱粉、修飾澱粉および微結晶セルロースおよびマイクロセルロース（例、密度が約０．４５ｇ／ｃｍ３、例えばAvicel、粉末セルロース）およびタルクなどの医薬の製剤に典型的に使用される化合物を示す。
【０２７６】
本願明細書に記載の固体剤形に使用するのに適する湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、第四アンモニウム化合物（例、Polyquat 10（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドキュセート・ナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ等を包含する。
【０２７７】
本願明細書に記載の固体剤形に使用するのに適する界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、酸化エチレンと酸化プロピレンのコポリマー、例、Pluronic（登録商標）（BASF）等を包含する。
【０２７８】
本願明細書に記載の固体剤形に使用するのに適する沈殿防止剤は、限定されるものではないが、ポリビニルピロリドン、例、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール、例、ポリエチレングリコールは約３００ないし約６０００、または約３３５０ないし約４０００、または約７０００ないし約５４００の分子量を有し得る、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例、トラガカントガムおよびアカシアガムなどのガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、例、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシ化されたソルビタンモノラウレート、ポリエトキシ化されたソルビタンモノラウレート、ポビドン等を包含する。
【０２７９】
本願明細書に記載の固体剤形に使用するのに適する酸化防止剤は、例えば、例、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウムおよびトコフェロールを包含する。
【０２８０】
本願明細書に記載の固体剤形にて使用される添加剤の間でかなりの重複のあることが分かるであろう。かくして、上記した添加剤は、本願明細書の固体剤形に含まれ得る、添加剤の型は、単なる例示であって、限定されるものではないと考えるべきである。かかる添加剤の量は、所望される特定の特性に従って、当業者によって容易に決定され得る。
【０２８１】
他の実施態様において、医薬製剤の一または複数の層が可塑化される。事例的に、可塑剤は、一般的に、高沸点の固体または液体である。適当な可塑剤はコーティング組成物の約０.０１重量％ないし約５０重量％（ｗ／ｗ）にて添加され得る。可塑剤は、限定されるものではないが、ジエチルフタレート、シトレートエステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、ステアリン酸、ステアロール、ステアレートおよびヒマシ油を包含する。
【０２８２】
圧縮錠剤は、上記した製剤のバルクブレンドを圧縮することにより調製される固体剤形である。種々の実施態様において、口中にて溶けるように設計される圧縮錠剤は一または複数の矯味矯臭剤を含むであろう。他の実施態様において、圧縮錠剤は最終圧縮される錠剤を被覆するフィルムを含むであろう。ある態様において、フィルムコーティングは式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物の製剤からの遅延放出を提供しうる。他の実施態様において、フィルムコーティングは患者の承諾を得る助けとなる（例、Opadry（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）。Opadry（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には、錠剤重量の約１％ないし約３％である。他の実施態様において、圧縮錠剤は一または複数の賦形剤を含む。
【０２８３】
カプセルは、例えば、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかに記載の化合物のバルクブレンドの製剤をカプセルに入れることで調製され得る。ある態様において、該製剤（非水性懸濁液および溶液）はソフトゼラチンカプセルに入れられる。他の実施態様において、該製剤は標準的なゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣを含むカプセルなどの非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施態様において、該製剤は、スプリンクルカプセルに入れられる、ここで、該カプセルはその全体を飲み込んでもよくまたは該カプセルを開けて、その内容物を食べる前に食物上に振りかけてもよい。ある態様において、治療用量は複数（例、２回、３回または４回）のカプセルに分けられる。ある態様において、該製剤の全用量は一のカプセル形態にて送達される。
【０２８４】
種々の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかに記載の化合物の粒子および一または複数の賦形剤を乾燥状態でブレンドし、圧縮して錠剤などの、経口投与して約３０分未満で、約３５分未満で、約４０分未満で、約４５分未満で、約５０分未満で、約５５分未満で、約６０分未満で実質的に崩壊し、それにより該製剤を胃腸液に放出する、医薬組成物を提供するのに十分な硬度の塊とする。
【０２８５】
もう一つ別の態様において、剤形はマイクロカプセル製剤を包含する。ある態様において、一または複数の他の適合可能な材料がマイクロカプセル化材料に配合されている。材料として、例えば、限定されるものではないが、ｐＨ修飾剤、浸食促進剤、消泡剤、酸化防止剤、矯味矯臭剤、ならびに担体材料、例えば結合剤、沈殿防止剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤および希釈剤が挙げられる。
【０２８６】
本願明細書に記載のマイクロカプセル化に有用な材料は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物と適合しうる材料であって、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物を他の非適合性賦形剤から単離するのに十分である材料を包含する。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物と適合しうる材料は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物のインビボでの放出を遅らせる材料である。
【０２８７】
本願明細書に記載の化合物を含む、製剤の放出を遅らせるのに有用なマイクロカプセル化材料は、例えば、限定されるものではないが、Klucel（登録商標）などのヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）またはNissoＨＰＣ、低級置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、例えばSeppifilm-LC、Pharmacoat（登録商標）、Metolose SR、Methocel（登録商標）-E、Ppadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824、およびBenecel MP843、メチルセルロースポリマー、例えばMethocel（登録商標）-A、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート Aqoat（HF-LS、HF-LG、HF-MS）およびMetolose（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）およびE461などのその混合物、Ethocel（登録商標）、Aqualon（登録商標）-EC、Surelease（登録商標）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、例えばOpadry AMB、ヒドロキシエチルセルロース、例えばNatrosol（登録商標）、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、例えばAqualon（登録商標）-CMC、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのコポリマー、例えばKollicoat IR（登録商標）、モノグリセリド（Myverol）、トリグリセリド（KLX）、ポリエチレングリコール、修飾食品澱粉、アクリル酸ポリマーおよびアクリル酸ポリマーとセルロースエーテルとの混合物、例えばEudragit（登録商標）EPO、Eudragit（登録商標）L30D-55、Eudragit（登録商標）FS30 D、Eudragit（登録商標）L100-55、Eudragit（登録商標）L100、Eudragit（登録商標）S100、Eudragit（登録商標）RD100、Eudragit（登録商標）E100、Eudragit（登録商標）L12.5、Eudragit（登録商標）S12.5、Eudragit（登録商標）NE30D、およびEudragit（登録商標）NE40D、セルロースアセテートフタレート、ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物などのセピフルム（sepiflm）、シクロデキストリンおよびこれらの材料の混合物を包含する。
【０２８８】
さらに別の実施態様において、ポリエチレングリコール、例、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０およびＰＥＧ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸およびトリアセチンなどの可塑剤がマイクロカプセル化材料に配合される。他の実施態様において、医薬組成物の放出を遅らせるのに有用なマイクロカプセル化材料がＵＳＰまたは国民医薬品集（ＮＦ）から明らかである。さらに別の実施態様において、マイクロカプセル化材料はKlucelである。さらに別の実施態様において、マイクロカプセル化材料はメトセルである。
【０２８９】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物のマイクロカプセル化は、当業者に公知の方法により処方されてもよい。かかる公知方法は、例、噴霧乾燥法、スピンニングディスク溶媒法、熱溶融法、スプレー冷却法、流動床、静電沈着、遠心押出、回転懸濁分離、液体−気体または固体−気体界面での重合化、圧押出または溶媒抽出浴での噴霧を包含する。これらの方法に加えて、数種の化学的技法、例、複合コアセルバーション、溶媒蒸発、ポリマー−ポリマー非混和、液体媒体中界面重合、インサイチュ重合、液中乾燥法、および液体媒体中脱溶媒和もまた使用され得る。さらに、他の方法、例えば、ローラー圧縮、押出／球形化、コアセルバーション、またはナノ粒子被覆もまた使用されてもよい。
【０２９０】
一の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物の粒子は、上記した形態の一つに処方される前にマイクロカプセル化される。さらにもう一つ別の実施態様において、該粒子のある程度または大部分は、さらに処方される前に、標準的な被覆操作、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、20th Edition（2000）に記載の操作を用いることで被覆される。
【０２９１】
他の実施態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物の固体剤形は、一または複数の層で可塑化（被覆）される。事例的に、可塑剤は、一般に、高沸点の固体または液体である。適当な可塑剤はコーティング組成物の約０.０１重量％ないし約５０重量％（ｗ／ｗ）にて添加され得る。可塑剤は、限定されるものではないが、ジエチルフタレート、シトレートエステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリエチルシトレート、ジブチルセバケート、ステアリン酸、ステアロール、ステアレートおよびヒマシ油を包含する。
【０２９２】
他の実施態様において、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物を含む製剤の粉末は、一または複数の医薬賦形剤および矯味矯臭剤を含むように処方され得る。かかる粉末は、例えば、製剤と任意の医薬賦形剤とを混合し、バルクブレンド組成物を形成することで調製されてもよい。付加的な実施態様はまた、沈殿防止剤および／または湿潤剤を包含する。このバルクブレンドは、単位用量包装または複数用量の包装単位に均一に細分割される。
【０２９３】
さらに別の実施態様において、起泡性粉末も本願明細書の開示に従って調製される。起泡性塩を用いて医薬を経口投与用の水に分散させる。起泡性塩は乾燥混合物中に医薬を含む顆粒または粗粉末であり、通常、炭酸水素ナトリウム、クエン酸および／または酒石酸とからなる。本願明細書に記載の組成物の塩が水に添加されると、酸と塩基が反応して二酸化炭素気体を発生し、それで「発泡」が生じる。起泡性塩の例は、例えば以下の成分：炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸および／または酒石酸を含む。二酸化炭素の放出をもたらす酸−塩基の組み合わせは、成分が医薬としての使用に適し、約６．０より高いｐＨが得られる限り、炭酸水素ナトリウムとクエン酸および酒石酸の組み合わせに代えて使用され得る。
【０２９４】
他の実施態様において、式（Ａ）の化合物を含む、本願明細書に記載の製剤は固体分散体である。かかる固体分散体の調製法は当該分野にて知られており、限定されるものではないが、例えば、米国特許第４,３４３,７８９号、第５,３４０,５９１号、第５,４５６,９２３号、第５,７００,４８５号、第５,７２３,２６９号、および米国特許出願公開番号２００４／００１３７３４に記載されており、その各々を出典明示により本願明細書の一部とする。さらに別の実施態様において、本願明細書に記載の製剤は固溶体である。固溶体は活性物質および他の成分と一緒に一の物質を含み、それで該混合物を加熱すると薬物が溶解し、ついでその得られた組成物を冷却して固体ブレンドを得、それをさらに処方するか、またはカプセルに直接添加するか、あるいは打錠しうる。かかる固溶体の製造法は当該分野にて公知であり、限定されるものではないが、例えば、米国特許第４,１５１,２７３号、第５,２８１,４２０号および第６,０８３,５１８号に記載され、その各々を出典明示により本願明細書の一部とする。
【０２９５】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物を含む、本願明細書に記載の製剤を包含する固体医薬経口剤形はさらに処方され、式（Ａ）の化合物を制御して放出することができる。制御放出は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物の、その所望のプロファイルに従って配合されている剤形からの、長期間にわたる放出をいう。制御放出プロファイルは、例えば、持続放出、長期放出、パルス放出および遅延放出プロファイルを包含する。即時放出性組成物と異なり、制御放出性組成物は、所定のプロファイルに従って、薬剤を対象に長期間にわたる送達を可能とする。かかる放出速度は長期間にわたる薬物の治療有効濃度を提供し、それにより通常の即時放出剤形と比べて副作用を最小限とし、長期にわたる薬理学的応答を得ることができる。かかる長期間にわたる応答は、対応する短期作用の即時放出製剤では達成されない、多くの固有の利点を提供する。
【０２９６】
ある態様において、本願明細書に記載の固体剤形は、腸溶性被覆の遅延放出性経口剤形として、すなわち腸溶性コーティングを利用して胃腸管の小腸にて放出させる、本願明細書に記載の医薬組成物の経口剤形として処方され得る。腸溶性被覆の剤形は、それ自体が被覆されているか、被覆されていない、活性成分および／または他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズまたは粒子を含有する圧縮または成型または押し出しされた錠剤／成型体（被覆されているか、または被覆されていない）であってもよい。腸溶性被覆の経口剤形はまた、それ自体が被覆されているか、被覆されていない、固体担体または組成物のペレット、ビーズまたは顆粒を含有する、カプセル（被覆されているか、または被覆されていない）であってもよい。
【０２９７】
本願発明にて使用される「遅延放出」なる語は、遅延放出の代わりが無いとした場合に放出が達成される位置よりもさらに遠位にある腸管で放出が大雑把に予測可能な位置で達成され得る、送達をいう。ある態様において、放出を遅延させる方法はコーティングである。コーティングは、腸溶性コーティング剤が約５より低いｐＨの胃腸液で溶解しないが、ｐＨが約５以上で溶解するような、十分な厚みを適用しなければならない。ｐＨ依存性溶解特性を示すアニオン性ポリマーが、本願明細書に記載の方法および組成物における腸溶性コーティングとして使用され、下部胃腸管への送達を達成し得ると期待される。
ある態様において、本願明細書に記載のポリマーはアニオン性カルボン酸ポリマーである。他の実施態様において、ポリマーおよびその適合性混合物、およびその特性は、限定されるものではないが、包含する：
【０２９８】
シェラック；昆虫の樹脂の分泌より得られる精製された生成物であって、精製ラックとも称される。このコーティングはｐＨ＞の媒体に溶解する；
【０２９９】
アクリル性ポリマー；アクリル性ポリマーの性能（主として、体液でのその溶解性）は置換の程度および型に応じて変化しうる。適当なアクリル性ポリマーの例として、メタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸アンモニウムコポリマーが挙げられる。EudragitシリーズE、L、S、RL、RSおよびNE（Rohm Pharma）が有機溶媒への溶解物、水性分散体または乾燥製品として利用可能である。EudragitシリーズRL、NEおよびRSは胃腸管にて不溶性であるが、透過可能であり、主に結腸を標的として使用される。EudragitシリーズEは胃で溶解する。EudragitシリーズL、L-30DおよびSは胃で溶けず、腸で溶ける；
【０３００】
セルロース誘導体；適当なセルロース誘導体の例がエチルセルロース；セルロースの部分アセテートエステルと、無水フタル酸との反応混合物である。その性能は置換の程度および型に応じて変化しうる。セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）はｐＨ＞６で溶解する。Aquateric（ＦＭＣ）は水性ベースのシステムであり、粒径が＜１ｍｍの噴霧乾燥したＣＡＰシュードラテックスである。Aquatericの他の成分は、プルロニック（pluronic）、Tween、およびアセチル化単糖類を包含しうる。他の適当なセルロース誘導体は：セルロースアセテートトリメリテート（Eastman）；メチルセルロース（Pharmacoat、Methocel）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート（ＨＰＭＣＳ）；およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（例、AQOAT（Shin Etsu））を包含しうる。その性能は置換の程度および型に応じて変化し得る。例えば、ＨＰ−５０、ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５５Ｆ等級などのＨＰＭＣＰが適当である。その性能は置換の程度および型に応じて変化し得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートの適当な等級は、限定されるものではないが、ｐＨ５で溶解するＡＳ−ＬＧ（ＬＦ）、ｐＨ５．５で溶解するＡＳ−ＭＧ（ＭＦ）、および高ｐＨで溶解するＡＳ−ＨＧ（ＨＦ）を包含する。これらのポリマーは顆粒として、あるいは水分散には微粉末として提供される；
【０３０１】
ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶解し、水蒸気および胃液にあまり透過しない。
【０３０２】
ある態様において、コーティングは、通常、可塑剤を含有することができ、可能であるならば、例えば当該分野にて周知の、着色剤、タルクおよび／またはステアリン酸マグネシウム等の他のコーティング成分を含有しうる。適当な可塑剤は、トリエチルシトレート（Citroflex 2）、トリアセチン（グリセリルトリアセテート）、アセチルトリエチルシトレート（Citroflec A2）、Carbowax 400（ポリエチレングリコール ４００）、ジエチルフタレート、トリブチルシトレート、アセチル化モノグリセリド、グリセロール、脂肪酸エステル、プロピレングリコールおよびジブチルフタレートを包含する。特に、アニオン性カルボン酸アクリル性ポリマーは、通常、可塑剤、特にジブチルフタレート、ポリエチレングリコール、トリエチルシトレートおよびトリアセチンの１０−２５重量％で含まれる。スプレーまたはパンコーティングなどの通常のコーティング技術を利用してコーティング剤を塗布する。コーティングの厚みは、局所送達の腸管内の所望の部位に達するまで、経口剤形が完全なままであるように十分なものでなければならない。
【０３０３】
可塑剤の他に、着色剤、デタッキファイヤー（detackifier）、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤 （例、カルヌバワックスまたはＰＥＧ）をコーティングに添加し、コーティング材料を可溶化または分散し、コーティングの性能および被覆された生成物を改善してもよい。
【０３０４】
他の実施態様において、式（Ａ）の化合物を含む、本願明細書に記載の製剤はパルス剤形を用いて送達される。パルス型剤形は、制御された時間の遅れの後に所定の時点で、または特定の部位で、一または複数の即時放出パルスを提供することができる。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物を包含する、本願明細書に記載の製剤を含む、パルス型剤形は、当該分野にて既知の種々のパルス型製剤を用いて投与されてもよい。例えば、かかる製剤は、限定されるものではないが、米国特許第５,０１１,６９２号、第５,０１７,３８１号、第５,２２９,１３５号および第５,８４０,３２９号に記載のものを包含し、その各々は出典明示により本願明細書の一部とされる。本願発明の製剤での使用に適する他のパルス型放出製剤は、限定されるものではないが、例えば、米国特許第４,８７１,５４９号、第５,２６０,０６８号、第５,２６０,０６９号、第５,５０８,０４０号、第５,５６７,４４１号および第５,８３７,２８４号に記載のものを包含し、その各々は出典明示により本願明細書の一部とされる。一の実施態様において、制御放出の剤形は少なくとも２群の粒子（すなわち、複数粒子）を含むパルス放出固体経口剤形であり、各々が本願明細書に記載製剤を含有する。粒子の第一群は、哺乳動物による摂取で実質的に即時吸収される式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物を提供する。粒子の第一群は被覆されていないか、またはコーティングおよび／またはシーラントを含み得る。粒子の第二群は被覆された粒子を含み、それは一または複数の結合剤と混合して、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物の総量の約２重量％ないし約７５％、約２．５重量％ないし約７０重量％または約４０重量％ないし約７０重量％を含む。コーティングは第二用量の放出前で、摂取の約２時間ないし約７時間後に遅延をもたらすのに十分な量の医薬上許容される成分を含む。適当なコーティングは、単なる例示として、ｐＨ感受性コーティング（腸溶性コーティング）、例えばアクリル酸樹脂（例、Eudragit（登録商標） EPO、Eudragit（登録商標）L30D-55、Eudragit（登録商標）FS 30D、Eudragit（登録商標）L100-55、Eudragit（登録商標）L100、Eudragit（登録商標）S100、Eudragit（登録商標）RD100、Eudragit（登録商標）E100、Eudragit（登録商標）L12.5、Eudragit（登録商標）S12.5およびEudragit（登録商標）NE30D、Eudragit（登録商標）NE40D（登録商標））などの一または複数の示差的に分解可能なコーティングを、単独で、またはセルロース誘導体、例、エチルセルロース、あるいは種々の厚みを有する非腸溶性コーティングとブレンドし、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）のいずれかの化合物を含む製剤の示差放出を提供するものを包含する。
【０３０５】
当業者に知られている多くの他の型の放出制御システムが本願明細書に記載の製剤で用いるのに適している。かかるデリバリーシステムの例は、例、ポリマーベースのシステム、例えば、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ酸無水物およびポリカプロラクトン；多孔製剤マトリクス、コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸などのステロールを含む液体のナノポリマーベースのシステム、またはモノ−、ジ−およびトリ−グリセリドなどの天然油脂；ヒドロゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチドベースシステム；ワックスコーティング、生体内分解性剤形、通常の結合剤等を用いる圧縮錠剤を包含する。例えば、Libermanら、Pharmaceutical Dosage Forms、2 Ed.、Vol. 1、pp. 209-214（1990）；Singhら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、2.sup.nd Ed.、pp. 751-753（2002）；米国特許第４,３２７,７２５号、第４,６２４,８４８号、第４,９６８,５０９号、第５,４６１,１４０号、第５,４５６,９２３号、第５,５１６,５２７号、第５,６２２,７２１号、第５,６８６,１０５号、第５,７００,４１０号、第５,９７７,１７５号、第６,４６５,０１４号および第６,９３２,９８３号（その各々を出典明示により本願明細書の一部とする）を参照のこと。
【０３０６】
ある態様において、本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかの化合物の粒子および少なくとも一の分散剤または沈殿防止剤を含む、対象に経口投与するための医薬製剤が提供される。製剤は、投与の際に水で懸濁させる、粉末および／または顆粒であってもよく、実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０３０７】
経口投与用の液体製剤の剤形は、限定されないが、医薬上許容される水性経口分散液、エマルジョン、液剤、エリキシル、ゲルおよびシロップからなる群より選択される水性懸濁液とすることができる。例えば、Singh et al.、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、2.sup.nd Ed.、pp. 754-757（2002）を参照のこと。式（Ａ）の化合物の粒子に加えて、液体剤形は、（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも一の保存剤、（ｅ）増粘剤、（ｆ）少なくとも一の甘味剤および（ｇ）少なくとも一の矯味矯臭剤などの添加剤を含んでもよい。ある態様において、水性分散液はさらに結晶性阻害剤を含んでもよい。
【０３０８】
本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液は、The USP Pharmacists' Pharmacopeia（2005 edition、chapter 905）にて定義されるように、少なくとも４時間均質状態のままである。均質性は組成物全体の均質性を測定することに関して一致するサンプリング方法により測定される。一の実施態様において、水性懸濁液は物理的に撹拌を１分未満の間続けることで均質な懸濁液に再度懸濁させることができる。もう一つ別の実施態様において、水性懸濁液は物理的に撹拌を４５秒未満の間続けることで均質な懸濁液に再度懸濁させることができる。さらにもう一つ別の実施態様において、水性懸濁液は物理的に撹拌を３０秒未満の間続けることで均質な懸濁液に再度懸濁させることができる。さらにもう一つ別の態様において、撹拌は均質な水性分散液を維持するのに必要ではない。
【０３０９】
水性懸濁液および分散液に用いるための崩壊剤には、例えば、限定されるものではないが、澱粉、例えば、天然澱粉、例えば、トウモロコシ澱粉またはイモ澱粉、糊化澱粉、例えば、National 1551またはAmijel（登録商標）、または澱粉グリコール酸ナトリウム、例えば、Promogel（登録商標）またはExplotab（登録商標）；セルロース、例えば、木製品、メチル結晶性セルロース、例、Avicel（登録商標）、Avicel（登録商標）PH101、Avicel（登録商標）PH102、Ａvicel（登録商標）PH1105、Elcema（登録商標）P100、Emcocel（登録商標）、Vivacel（登録商標）、Ming Tia（登録商標）、およびSolka-Floc（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ac−Di−Sol（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース；架橋澱粉、例えば、グリコール酸デンプンナトリウム；架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン；架橋ポリビニルピロリドン；アルギネート、例えば、アルギン酸またはアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム；クレイ、例えば、Veegum（登録商標）HV（ケイ酸アルミニウム・マグネシウム）；ゴム、例えば、寒天、グァー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカント；グリコール酸デンプンナトリウム；ベントナイト；海綿；界面活性剤；樹脂、例えば、陽イオン交換樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；組み合わせ澱粉中ラウリル硫酸ナトリウム等が含まれる。
【０３１０】
ある態様において、本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液に適当な分散剤は、当該分野において知られており、例えば、疎水性ポリマー、電解質、Tween（登録商標）60 または80、PEG、ポリビニルピロリドン（PVP；市場ではPlasdone（登録商標）として知られている）、および炭水化物分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例、HPC、HPC-SL、およびHPC-L）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例、HPMCK100、HPMCK4M、HPMCK15M、およびHPMCK100M）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチル−酢酸ステアリン酸セルロース 、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Plasdone（登録商標）、例、Ｓ−６３０）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する４−（１,１,３,３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られている）、ポロキサマー（例、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、Pluronics F68（登録商標）、F88（登録商標）、およびF108（登録商標））；およびポロキサミン（例、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加から得られる四官能性ブロックコポリマーである、Poloxamine 908（登録商標）としても知られている、Tetronic 908（登録商標）（BASF Corporation、Parsippany、N.J.））を含む。他の実施態様において、分散剤は、以下の物質の１つを含まない基から選択される： 疎水性ポリマー；電解質；Tween（登録商標）60または80；PEG；ポリビニルピロリドン（PVP）；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピル セルロースエーテル（例、HPC、HPC-SL、およびHPC-L）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例、HPMCK100、HPMCK4M、HPMCK15M、HPMCK100M、およびPharmacoat（登録商標）USP 2910（Shin-Etsu））；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチル−酢酸ステアリン酸セルロース；非結晶セルロース；ケイ酸アルミニウム・マグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（PVA）；エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する４−（１,１,３,３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロキサマー（例、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、Pluronics F68（登録商標）、F88（登録商標）、およびF108（登録商標））；またはポロキサミン （例、908（登録商標）としても知られているTetronic 908（登録商標））。
【０３１１】
本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液に適当な湿潤剤は、当該分野において知られており、限定されるものではないが、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル （例、市販のTweens（登録商標）、例えば、Tween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）（ICI Specialty Chemicals））、およびポリエチレングリコール（例、Carbowaxs 3350（登録商標）および1450（登録商標）、およびCarbopol 934（登録商標）（Union Carbide））、オレイン酸、グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート・ナトリウム、トリアセチン、ビタミンE TPGS、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリン等を含む。
【０３１２】
本願明細書に記載の水性懸濁液または分散液のための適当な保存剤には、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えば、ブチルパラベン、アルコール、例えば、エチルアルコールまたはベンジルアルコール、フェノール化合物、例えば、フェノール、または四級化合物、例えば、塩化ベンズアルコニウムが含まれる。本願明細書に用いられる、保存剤は、微生物増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形中に組み込まれる。
【０３１３】
本願明細書に記載の水性懸濁液または分散液のための適当な増粘剤には、限定されるものではないが、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Plasdon（登録商標）S-630、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギネート、アカシア、キトサンまたはその組み合わせが含まれる。増粘剤の濃度は、選択される物質および所望の粘度に依存するであろう。
【０３１４】
本願明細書に記載の水性懸濁液または分散液に適当な甘味剤の例として、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムK、アリターム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンフル、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ジンジャー、グリチルレチネート、甘草（リコリス）シロップ、グレープ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、モノアンモニウムグリチルレチネート（MagnaSweet（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、ピーチ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet（登録商標）パウダー、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティ・フルッティ、バニラ、クルミ、ウォーターレモン、セイヨウミザクラ、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれら矯味矯臭成分の任意の組み合わせ、例、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびその混合物が挙げられる。一の実施態様において、水性液体分散液は、水性分散液の容量の約０．００１％〜約１．０％の範囲の濃度で甘味剤または矯味矯臭剤を含み得る。もう一つ別の実施態様において、水性液体分散液は、水性分散液の容量の約０．００５％〜約０．５％の範囲の濃度で甘味剤または矯味矯臭剤を含み得る。さらにもう一つ別の実施態様において、水性液体分散液は、水性分散液の容量の約０．０１％〜約１．０％の範囲の濃度で甘味剤または矯味矯臭剤を含み得る。
【０３１５】
上記の添加剤に加えて、液体処方はまた、当該分野において一般的に用いられる不活性化希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤を含み得る。乳化剤の例は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート・ナトリウム（sodium doccusate）、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、油、例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
【０３１６】
ある態様において、本願明細書に記載の医薬製剤は、自己乳化薬物デリバリーシステム（SEDDS）であり得る。エマルションは、通常液滴の形態の、ある不混和相のもう一方の相における分散液である。一般的には、エマルションは、激しい機械的分散によって製造される。エマルションまたはマイクロエマルションとは対照的な、SEDDSは、外部から機械的分散または撹拌せずに過剰量の水に加えられると自然発生的にエマルションを形成する。SEDDSの利点は、単なる軽い混合が溶液全体に液滴を分布させるのに必要であるということである。さらに、水または水相は、投与直前に加えられ得、不安定または疎水性活性成分の安定性を確保する。したがって、SEDDSは、 疎水性活性成分の経口および非経口デリバリー用の有効なデリバリーシステムを提供する。SEDDSは、疎水性活性成分のバイオアベイラビリティーの改善をもたらしうる。自己乳化剤形の製造方法は、当該技術分野において周知であり、限定されるものではないが、例えば、その開示を出典明示により本願明細書の一部とする、米国特許番号第５,８５８,４０１号、第６,６６７,０４８号、および第６,９６０,５６３号に含まれる。
【０３１７】
所定の添加剤は大抵の場合、当該分野における異なる熟練者によって別々に分類されるか、または種々の異なる機能のいずれかに一般的には用いられるので、本願明細書に記載の水性分散液または懸濁液中に用いられる上記の添加剤の間に重複があることは明らかである。したがって、上記の添加剤は、本願明細書に記載の処方中に含まれ得る種類の添加剤に限定するものではなく、単に説明するものであると考えられるべきである。かかる添加剤の量は、所望の特定の特性にしたがって、当業者によって容易に決定され得る。
【０３１８】
経鼻製剤
【０３１９】
鼻腔内製剤は当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号、および第６，３９１，４５２号に記載されており、これらはそれぞれ出典明示により本明細書に組み込まれる。当該技術分野でよく知られている上記その他の技法に従って調製される、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかで示される製剤は、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野で知られている他の可溶化剤もしくは分散化剤を使用して、生理食塩水溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄ．（１９９５）を参照のこと。好ましくは、これらの組成物および製剤を、医薬上許容される適切な無毒性材料を用いて調製する。これらの材料は、経鼻投与剤形の調製技術分野の技術者に周知であり、これらの一部は、当分野で標準の参考書であるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に記載されている。適切な担体の選択は、所望の経鼻投与剤形の正確な特性、例えば液剤、懸濁剤、軟膏剤、またはゲルに大きく依存する。経鼻投与剤形は、活性成分に加えて、一般に多量の水を含有する。ｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散化剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤、ならびに他の安定化剤および可溶化剤など、少量の他の材料が存在してもよい。経鼻投与剤形は、鼻汁と等張性であるべきである。
【０３２０】
吸入による投与に関して、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかで示される化合物は、エアロゾール、ミストまたは粉末の形態であってもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、慣用的には、加圧パックまたはネブライザーから、適当な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を用いてエアロゾールスプレーの形態でデリバリーされる。加圧エアロゾールの場合、単位用量は、計った量をデリバリーするバルブにより測定してもよい。一例として、吸入具または吸入器において用いられるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本明細書に記載の化合物および適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含んで処方することができる。
【０３２１】
バッカル製剤
【０３２２】
当該技術分野で周知の様々な製剤を使用して、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかで示される化合物を含むバッカル製剤を投与することができる。例えば、このような製剤としては、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、および第５，７３９，１３６号に記載のものが挙げられ、これらはそれぞれ出典明示により本明細書に組み込まれるが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載するバッカル投与剤形はさらに、投与剤形を頬粘膜に貼り付けるように働くこともできる生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体も含むことができる。バッカル投与剤形は、所定の時間にわたって徐々に浸食するように作製され、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかで示される化合物のデリバリーが本質的にくまなくもたらされる。バッカル薬物デリバリーは、当業者によって理解されるように、経口薬物投与の場合に遭遇する欠点、例えば遅い吸収、消化管に存在する液体による活性剤の分解、および／または肝初回通過による不活性化を回避する。生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体に関して、実質的にこのような担体は、所望の薬物放出プロフィールに影響されず、担体が式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかで示される化合物およびバッカル投与単位に存在する可能性がある他の成分と相溶性がある限りいずれでも使用できると理解される。一般に、ポリマー担体は、頬粘膜の湿潤表面に付着する親水性（水溶性および水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体としては、例えば、アクリル酸ポリマーおよび共（co）、例えば「カルボマー」と呼ばれるもの（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得ることができるＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、１つのこのようなポリマーである）が挙げられる。本明細書に記載するバッカル投与剤形に組み込むことができる他の成分としては、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、保存剤などが挙げられるが、これらに限定されない。バッカルまたは舌下投与に関して、組成物は、一般的に処方される錠剤、ロゼンジまたはゲルの形態であってもよい。
【０３２３】
経皮製剤
【０３２４】
本明細書に記載する経皮製剤は、当該技術分野で述べられている様々なデバイスを使用して投与することができる。例えば、このようなデバイスとしては、限定されるものではないが、米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７１０，７９５号、第３，７３１，６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３，９２１，６３６号、第３，９７２，９９５号、第３，９９３，０７２号、第３，９９３，０７３号、第３，９９６，９３４号、第４，０３１，８９４号、第４，０６０，０８４号、第４，０６９，３０７号、第４，０７７，４０７号、第４，２０１，２１１号、第４，２３０，１０５号、第４，２９２，２９９号、第４，２９２，３０３号、第５，３３６，１６８号、第５，６６５，３７８号、第５，８３７，２８０号、第５，８６９，０９０号、第６，９２３，９８３号、第６，９２９，８０１号、および第６，９４６，１４４号に記載のものが挙げられ、これらはそれぞれ出典明示により本明細書に組み込まれる。
【０３２５】
本明細書に記載する経皮投与剤形は、当該技術分野では一般的ないくつかの医薬上許容される賦形剤を組み込むことができる。一の実施態様において、本明細書に記載する経皮製剤は少なくとも３つの成分を含む：（１）式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）のいずれかで示される化合物；（２）浸透増強剤；および（３）水性アジュバント。さらに、経皮製剤は、追加の成分として、ゲル化剤、クリーム剤、および軟膏基剤などを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、経皮製剤はさらに、吸収を向上させ、経皮製剤が皮膚からはがれるのを防止するための織または不織裏打ち材料を含むことができる。他の実施形態では、本明細書に記載する経皮製剤は、飽和または過飽和状態を維持して、皮膚への拡散を促進することができる。
【０３２６】
本明細書に記載の経皮投与に適した製剤は、経皮デリバリーデバイスおよび経皮デリバリーパッチを適用することができ、ポリマーまたは接着剤中に溶解および／または分散させた、脂溶性エマルジョンまたは緩衝性、水溶性溶液であってもよい。かかるパッチは、医薬を連続的、脈動的、または要求に応じたデリバリーに構成することができる。さらに、本明細書に記載の化合物の経皮デリバリーは、電気泳動パッチ等の手段により行うこともできる。加えて、経皮パッチは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）または（ＩＩＩＤ）のいずれかで示される化合物の制御デリバリーを提供することができる。吸収速度は、速度制御膜を用いることにより、あるいは、ポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を捕獲することにより遅延させることができる。逆に、吸収増強剤を、吸収を増加させるために用いることもできる。吸収増強剤または担体は、皮膚を通り抜けることを補助する吸収可能な医薬上許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、支持部材、所望により担体と一緒に化合物を含有するリザーバー、所望により、化合物をホストの皮膚に、制御され、かつ予め決定された速度で長期間にわたって提供させるための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定する手段を含む包帯の形態である。
【０３２７】
注射製剤
【０３２８】
筋肉内、皮下、または静脈内注射に適した、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかで示される化合物を含む製剤は、無菌の注射液剤もしくは分散剤に再構成するための、生理的に許容できる無菌の水性もしくは非水性液剤、分散剤、懸濁剤、または乳剤、および無菌の散剤を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルとして例えば、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用、分散剤の場合は必要とされる粒子径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。皮下注射に適した製剤は、保存剤、湿潤化剤、乳化剤、およびディスペンシング剤などの添加剤を含有してもよい。パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤によって、微生物の増殖を確実に防止することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなど、吸収を遅延させる作用剤の使用によって、注射薬剤の遅延性吸収を行うことができる。
【０３２９】
静脈注射に関して、本明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくは生理学的に適合した緩衝液、例えばハンク溶液、リンゲル溶液または生理食塩水中に処方することができる。経粘膜投与に関して、浸透すべきバリアに適した浸透剤が、製剤に用いられる。かかる浸透剤は、当該分野において一般的に知られている。他の非経口注入に関して、適当な製剤は、好ましくは生理学的に適合した緩衝液または賦形剤を含む水性または非水性溶液を含む。かかる賦形剤は、当該分野で一般的に知られている。
【０３３０】
非経口注入は、ボーラス注射または連続注入を含み得る。注入用の製剤は、単位剤形、例えば、さらなる保存剤と共に、アンプルまたは多剤容器で提供されてもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液またはエマルジョンのような非経口注入に適した形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤のような製剤補助剤を含有していてもよい。非経口投与用の医薬製剤は、水溶液形態の活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液もまた、適当な油性注入懸濁液として調製してもよい。適当な脂溶性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセライドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注入懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含有し得る。所望により、また、懸濁液は、適当な安定化剤または高濃度の溶液の調製を可能にするような化合物の安定性を増加させる薬剤を含み得る。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌ピロゲンフリー水で復元する粉末の形態であってもよい。
【０３３１】
他の製剤
【０３３２】
特定の実施態様において、医薬化合物用のデリバリーシステム、例えばリポソームおよびエマルジョンを提供することができる。特定の実施態様において、本明細書に提供される構成はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される粘膜接着性ポリマーを含み得る。
【０３３３】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、局所投与してもよく、種々の局所投与可能な組成物、例えば溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリームまたは軟膏に処方することができる。かかる医薬組成物は、可溶化剤、安定化剤、等張性増強剤、緩衝剤および保存剤を含み得る。
【０３３４】
本明細書に記載の化合物はまた、直腸組成物、例えば、慣用的な坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセライド、ならびに合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等を含む、浣腸、直腸ゲル、直腸発泡剤、直腸エアロゾール、坐剤、ゼリー状坐剤または滞留浣腸に処方してもよい。坐剤形態の組成物において、低融点ワックス、例えば、限定するものではないが、所望によりココアバターを組み合わせた脂肪酸グリセライドの混合物が最初に溶融する。
投与方法および治療計画の例
【０３３５】
本明細書に記載の化合物は、ある態様において、Ｂｔｋまたはそのホモログの阻害用、または少なくとも一部のＢｔｋまたはそのホモログの阻害が有益である疾患または症状の治療用の医薬の製造において用いられる。加えて、かかる治療を必要とする対象における本発明に記載の疾患または症状のいずれかの治療方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）のいずれかで示される少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩、医薬上許容されるＮ−オキシド、医薬活性代謝物、医薬上許容されるプロドラッグもしくは医薬上許容される溶媒和物を治療上有効な量で含む医薬組成物を該対象に投与することを含む。
【０３３６】
本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、他の実施態様において、予防的および／または治療的療法のために投与される。治療的適用において、組成物は、すでに疾患または症状を患っている患者に、疾患または症状の兆候を治癒する、または少なくとも一部停止させるのに十分な量で投与される。この使用についての有効量は、疾患または症状の重症度および経過、経験した療法、患者の健康状態、体重および薬剤の応答および治療する医師の判断に依存するだろう。
【０３３７】
予防的適用において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害または症状に感受的であるか、またはリスクがある患者に投与される。その量は、予防的に有効な量または投与量として定義される。この使用において、最適な量はまた、患者の健康状態、体重等に依存する。患者に用いる場合、この使用の有効量は、疾患、障害または症状の重症度、経験した療法、患者の健康状態、薬剤の応答および治療する医師の判断に依存するだろう。
【０３３８】
ある態様において、キナーゼ阻害剤が、定期的に、例えば１日３回、１日２回、１日１回、１日おきまたは３日おきに患者に投与される。他の実施態様において、キナーゼ阻害剤は、間欠的に、例えば１日２回、ついで、１日１回、ついで、１日３回；または週の最初の２日；または、週の１、２および３日目に投与される。ある態様において、間欠投与は、通常投与と同様に効果的である。さらにまたは別の実施態様において、キナーゼ阻害剤は、患者が特定の兆候、例えば痛みの発症、または発熱、または炎症の発症、または皮膚疾患の発症を示した場合にのみ投与される。
【０３３９】
患者の症状が改善されない場合において、医師の判断により、化合物の投与を、慢性的に、即ち、期間を延長して、患者の疾患または症状の兆候を緩和または別途制御または制限するために、患者の生涯にわたって投与してもよい。
【０３４０】
患者の状態が改善しない場合において、医師の判断により、化合物の投与を、連続して行ってもよい；別法として、投与する薬剤の投与量を、所定の期間の間一時的に少なくしたり、一時的に休止したりしてもよい（すなわち、休薬）。休薬期間は、２日〜１年の間、例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日で変化し得る。休薬の間の投与量の減少は、約１０％〜約１００％、例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％であってもよい。
【０３４１】
一旦患者の症状が改善されると、必要において維持量が投与される。その後、投与量または投与頻度、あるいはその両方を、兆候の機能に応じて、改善された疾患、障害または症状が保持される量に減少することができる。しかしながら、患者は、兆候の再発に基づいて、長期間間欠的な治療を求めることができる。
【０３４２】
かかる量に対応する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患または症状およびその重症度、治療を必要とする対象またはホストの特徴（例えば、体重）に応じて変化し、例えば、投与する特定の薬剤、投与経路、治療する症状および治療する対象またはホストを含むそのケースを取り囲む環境に応じて決定される。しかしながら、一般的に、成人の治療に適用される用量は、典型的には、１日あたり約０．０２〜約５０００ｍｇ、または１日あたり約１〜約１５００ｍｇの範囲内であるだろう。望ましい投与は、有利には、単回投与または同時（または短期間で）または適当な間隔で、例えば１日２、３、４回またはそれ以上で投与する分割投与であってもよい。
【０３４３】
本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は、１種またはそれ以上の適当な量を含有する単位用量に分割される。単位剤形は、別個の量の製剤を含むパッケージの形態であってもよい。非限定的な例として、包装された錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末が挙げられる。水性懸濁組成物を、単回投与用再密封不可容器にパッケージすることもできる。別法として、複数回投与用再密封可能容器を用いることができる。この場合、典型的には、組成物中に保存剤が加えられる。一例として、非経口注入用製剤を、限定されるものではないが、保存剤を加えたアンプルまたは複数回投与用容器の単位剤形として提供してもよい。
【０３４４】
上記範囲は、個々の治療計画において変数の数が多いことから、単なる提案であり、それらの推奨値から相当逸脱することは一般的ではない。かかる投与量は、変数の数、限定するものではないが、使用する化合物の活性、治療すべき疾患または症状、投与形態、個々の対象の要求、治療する疾患または症状の重症度および医師の判断に応じて変化してもよい。
【０３４５】
これらの治療計画の毒性および治療効果は、細胞培養の分野または動物実験の分野で標準的な薬務、例えば限定するものではないが、ＬＤ５０（集団の５０％が致死する量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療的に有効な量）の測定により決定することができる。毒性効果と治療効果間の用量比は、治療指標であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比で表される。高い治療指標を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトで使用する投与量範囲の策定に用いることができる。かかる化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を有するＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、適用する剤形および利用する投与経路に応じてこの範囲内で変化してもよい。
選択性を増加させるための投与戦略
【０３４６】
本明細書は、１種またはそれ以上のＢｔｋ、Ｂｔｋホモログ、およびＢｔｋキナーゼシステインホモログを含むＡＣＫに選択的なキナーゼ阻害剤を記載する。ある態様において、本明細書に記載の阻害剤はまた、他のキナーゼ（それらのいくつかは、ある態様において、ＡＣＫでもある）に化学的に結合する。選択性プロファイルを増強させる手段として、かかる阻害剤を修飾し（修飾は、阻害剤の化学修飾、医薬組成物における賦形剤の使用およびそれらの組み合わせを含む）、薬物動態特性を、非ＡＣＫよりもＡＣＫに対して増強した選択性を与える。一例として、ＡＣＫを、血漿中半減期が短くなるように修飾する。他の実施態様において、ＡＣＫは、血漿中半減期が延長するように修飾される。
【０３４７】
一の実施態様において、Ｂｔｋ、ＢｔｋホモログおよびＢｔｋキナーゼシステインホモログから選択される蛋白チロシンキナーゼに選択的かつ不可逆的に結合するキナーゼ阻害剤を提供し、キナーゼ阻害剤は、非常に多くの蛋白チロシンキナーゼに化学的かつ非選択的に結合し、さらに、キナーゼ阻害剤の血漿中半減期は、約４時間未満である。かかる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、少なくとも１つのＢｔｋ、Ｊａｋ３、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＴｅｃおよびＩｔｋに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Ｂｔｋに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Ｊａｋ３に選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Ｔｅｃに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、ＢｔｋおよびＴｅｃに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Ｂｌｋに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、非常に多くのｓｒｃ−ファミリー蛋白キナーゼ阻害剤に可逆的かつ非選択的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤の血漿中半減期は、約３時間未満である。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤の血漿中半減期は、約２時間未満である。
【０３４８】
一の実施態様は、Ｂｔｋ、ＢｔｋホモログおよびＢｔｋキナーゼシステインホモログから選択される蛋白チロシンキナーゼに選択的かつ不可逆的に結合するキナーゼ阻害剤を提供し、キナーゼ阻害剤は、非常に多くの蛋白チロシンキナーゼに可逆的かつ非選択的に結合し、さらに、キナーゼ阻害剤の血漿中半減期が、約１２時間以上である。かかる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、少なくとも１つのＢｔｋ、Ｊａｋ３、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＴｅｃおよびＩｔｋに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Ｂｔｋに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Ｊａｋ３に選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Ｔｅｃに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、ＢｔｋおよびＴｅｃに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、Ｂｌｋに選択的かつ不可逆的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤は、多くのｓｒｃ−ファミリー蛋白キナーゼ阻害剤に可逆的かつ非選択的に結合する。さらなる実施態様において、キナーゼ阻害剤の血漿中半減期は、約１６時間以上である。
【０３４９】
かかる投与方法のもう一つ別の態様は、上記したＡＣＫ阻害剤のいずれかおよび医薬上許容される賦形剤を含む医薬製剤である。ある態様において、かかる医薬製剤を、経口投与、非経口投与、バッカル投与、経鼻投与、局所投与または直腸投与から選択される投与経路用に処方される。特定の実施態様において、医薬製剤は、経口投与用に処方される。
【０３５０】
かかる投与方法のもう一つ別の態様は、ＢｔｋおよびＴｅｃに選択的かつ不可逆的に結合する上記したＡＣＫ阻害剤のいずれかを対象に投与することを含む、関節リウマチを治療する方法である。
【０３５１】
かかる投与戦略のさらなる態様は、上記したＡＣＫ阻害剤のいずれかの医薬組成物を必要とする患者に投与することを含むＢ−細胞増殖疾患または肥満細胞増殖疾患の治療方法である。
【０３５２】
かかる投与戦略のさらなる態様は、上記したＡＣＫ阻害剤のいずれかの医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む関節リウマチまたは症状の治療方法である。かかる投与戦略のさらなる態様は、上記したＡＣＫ阻害剤のいずれかの医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む、高活性Ｂ−細胞により特徴付けられる疾患の治療方法である。かかる投与戦略のさらなる態様は、上記したＡＣＫ阻害剤のいずれかの医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む、過活動肥満細胞により特徴付けられる疾患の治療方法である。かかる投与戦略のさらなる態様は、上記したＡＣＫ阻害剤のいずれかの医薬組成物を必要とする患者に投与することを含む、高活性Ｂ−細胞および過活動肥満細胞の両方により特徴付けられる疾患の治療方法である。かかる投与戦略を用いる上記したいずれの治療方法において、医薬組成物は、１日１回または１日１回より少ない頻度で投与される。
キット／製品
【０３５３】
本明細書に記載の治療適用で使用するためのキットおよび製品も本明細書に記載されている。上記キットは、１個またはそれ以上の容器、例えばバイアル、チューブなどを収納するように区画されたキャリアー、パッケージまたは容器を含み得、容器（複数も可）は各々本明細書に記載の方法で使用される個別成分の一つを含んでいる。適切な容器には、例えば瓶、バイアル、注射器および試験管がある。容器は、様々な材料、例えばガラスまたはプラスチックから形成され得る。
【０３５４】
本明細書で提供される製品は、包装材を含む。医薬品を包装するのに使用するための包装材には、例えば米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号および第５，０３３，２５２号が含まれる。医薬包装材の例には、それらに限定されるものではないが、ブリスターパック、瓶、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、瓶、ならびに選択された製剤ならびに投与および治療の所期の態様に適した任意の包装材が含まれる。本明細書で提供される化合物および組成物の多様な製剤は、Ｂｔｋの阻害によって利益を得ることになる、またはＢｔｋが、症状もしくは原因のメディエータもしくは一因となる任意の疾患、障害もしくは状態の様々な治療として企図される。
【０３５５】
例えば、容器（複数も可）は、所望により組成物中または本明細書で開示されている別の薬剤と組み合わせた形で、本明細書に記載の１種またはそれ以上の化合物を含み得る。容器（複数も可）は、所望により無菌出入口を有していてもよい（例えば、容器は静注輸液用バッグまたは皮下注射針により貫通され得るストッパーを有する瓶であり得る）。上記キットは、所望により化合物を識別説明書またはラベルまたは本明細書に記載の方法でのその使用に関する使用指示書と共に含んでいてもよい。
【０３５６】
キットは、典型的には１個またはそれ以上の追加容器を含み得、各々本明細書に記載された化合物の使用について商業的および使用者の観点から望ましいものであり得る様々な物質（例えば所望により濃縮形態でもよい試薬、および／または装置）の１種またはそれ以上を伴い得る。上記物質の非限定的な例としては、緩衝液、希釈液、フィルター、針、注射器；内容物を列挙しているキャリアー、パッケージ、容器、瓶および／または管ラベルおよび／または使用説明書、および使用説明書を伴うパッケージ挿入物があるが、これらに限定されるわけではない。典型的には使用説明書のセットも含まれる。
【０３５７】
ラベルは、容器に貼付または付随されたものであり得る。ラベルを形成する文字、番号または他の字体が容器自体に付着、成形またはエッチングされているとき、ラベルは容器に貼付されたものであり得る。ラベルが例えばパッケージ挿入物として、容器を保持するレセプタクルまたはキャリアー内に存在するとき、それは容器に付随されたものであり得る。ラベルは、内容物が特定治療適用について使用されるべきであることを示すのに使用され得る。ラベルはまた、例えば本明細書に記載の方法における内容物の使用に関する説明事項を示し得る。
【０３５８】
特定の実施態様において、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサー装置に入れて提供することができる。パックは、例えばブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含有することができる。パックまたはディスペンサー装置は、投与についての説明書を伴い得る。パックまたはディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定された形態の容器に付随する注意書きを伴うことができ、その注意書きは、ヒトまたは動物への投与に対する薬物形態の機関による承認を反映している。かかる注意書きは、例えば、米国食品医薬品局によって承認された処方薬についてのラベル、または承認された製品装入物であり得る。適合性の医薬担体中で製剤化した、本明細書で提供される化合物を含有する組成物も調製され、それを適切な容器に入れ、指示された状態の治療についてのラベルが添付され得る。
実施例
【０３５９】
以下の具体的かつ非限定的な実施例は単なる例示と解釈されるべきであり、いかなる場合であっても、その開示に限定して解釈されるものではない。
化合物の合成
実施例１：４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン（２ａ）の調製
【０３６０】
４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン（中間体２）は、国際特許公開番号ＷＯ０１／０１９８２９に開示されるように調製される。簡単には、４−フェノキシ安息香酸（４８ｇ）を塩化チオニル（１００ｍＬ）に加え、緩やかに還流しながら１時間加熱する。塩化チオニルを蒸留により除去し、残りの油をトルエンに溶かし、揮発性物質を８０℃／２０ミリバールで除去する。得られた酸塩化物をトルエン（２００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶かす。マロノニトリル（１４.８ｇ）を添加し、温度を０℃より下に維持しながら、トルエン（１５０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（５７．９ｇ）を添加しつつ該溶液を−１０℃で攪拌する。０℃で１時間経過した後、該混合物を２０℃で一夜攪拌する。アミン塩酸塩を濾過で除去し、濾液を真空下で蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶かし、１.２５Ｍ  硫酸で、ついでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させて半固体の残渣を得、それを少量の酢酸エチルで処置し、４.１ｇの１,１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エタンを白色固体として得る（融点１６０−１６２℃）。濾液を蒸発させて５６.５８（９６％）の１,１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エタンを灰褐色固体として得、それはさらに使用するのに十分に純粋である。
【０３６１】
アセトニトリル（７８０ｍＬ）およびメタノール（８５ｍＬ）中の１,１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテン（５６.５ｇ）を、ＴＨＦ中のジイソプロピルエチルアミン（５２.５ｍＬ）を、つづいて２Ｍ  トリメチルシリルジアゾメタン（１５０ｍＬ）を添加しながら、窒素下、０℃で攪拌する。反応物を２日間２０℃で攪拌し、ついで２ｇのシリカ（クロマトグラフィー用）を添加する。赤褐色溶液を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で、ついでブラインで十分に洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をジエチルエーテル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、不溶性油よりデカントする。エーテル抽出式を蒸発させ、２２.５ｇの１,１−ジシアノ−２−メトキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エタンを淡橙色固体として得る。不溶性油をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１５.０ｇの赤橙色油を得る。
【０３６２】
１,１−ジシアノ−２−メトキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテン（２２.５ｇ）および１,１−ジシアノ−２−メトキシ−２−（４−フェノキシフェニル）エテン油（１５ｇ）をヒドラジン水和物（１８ｍＬ）のエタノール（２５ｍＬ）中溶液で処理し、蒸気浴にて１時間加熱する。エタノール（１５ｍＬ）を、つづいて水（１０ｍＬ）を加える。沈殿固体を集め、エタノール：水（４：１）で洗浄し、ついで風乾させて、３−アミノ−４−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピラゾールを淡橙色固体として得る。
【０３６３】
３−アミノ−４−シアノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピラゾール（２９.５ｇ）をホルムアミド（３００ｍＬ）に懸濁させ、窒素下、１８０℃で４時間加熱する。反応混合物を３０℃に冷却し、水（３００ｍＬ）を添加する。固体を集め、水で、ついでメタノールで十分に洗浄し、風乾させて４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジンを得る。
実施例１ａ：１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４）の合成
スキームＶ
【化６６】
2013507448.tif 000088
化合物４ａの合成；ａ）ポリマー結合トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；ｂ）ＨＣｌ／ジオキサン；ついで、塩化アクリロイル、トリエチルアミン（ＴＥＡ）
【０３６４】
本願明細書に記載の化合物は、スキームＩＩＩに概説される工程に従って、合成された。スキームＩＩＩに示される反応条件の詳細な説明例が１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（化合物４ａ）の合成について記載される。
【０３６５】
１０１ｍｇの４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジンおよび３３０ｍｇのポリマー結合したトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）（polymerlab）を５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と混合した。tert−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ；２.０当量）を、つづいてジイソプロピルジアゾジカルボキシレート（０．０９９ｍＬ）を該混合物に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を濾過して樹脂を除去し、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン／酢酸エチル＝１／１）に付して中間体３ａ（５５ｍｇ）を得た。
【０３６６】
中間体３ａ（４８.３ｍｇ）を１ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで１時間処理し、ついで蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンに溶かし、トリエチルアミン（０.０４２ｍＬ）を、つづいて塩化アクリル（０.０１０ｍＬ）を添加した。２時間後に反応を停止させた。反応混合物を５重量％水性クエン酸で、ついでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２５／１を用いる）に付して、２２ｍｇの化合物４ａを白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）： ４４１.２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：８.２６，ｓ，１Ｈ；７.６５，ｍ，２Ｈ；７.４２，ｍ，２Ｈ；７.１−７.２，ｍ，５Ｈ；６.７−６.９，ｍ，１Ｈ；６.１，ｍ，１Ｈ；５.５−５.７，ｍ，１Ｈ；４.７，ｍ，１Ｈ；４.５４，ｍ，０.５Ｈ；４.２，ｍ，１Ｈ；４.１，ｍ，０.５Ｈ；３.７，ｍ，０.５Ｈ；３.２，ｍ，１Ｈ；３.０，ｍ，０.５Ｈ；２.３，ｍ，１Ｈ；２.１，ｍ，１Ｈ；１.９，ｍ，１Ｈ；１.６，ｍ，１Ｈ
実施例１ｂ：３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２,３−ジヒドロキシプロパン−１−オン（５ａ）の合成
スキームＶＩ
【化６７】
2013507448.tif 000089
【０３６７】
１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４ａ、２２０ｍｇ）、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２.５重量％、６.９ｍＬ）およびピリジン（０.０４ｍＬ）を室温で１８時間攪拌した。該混合物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（６ｍＬ）で後処理し、さらに１時間攪拌した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、１５ｍＬおよび５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で乾燥させた。粗製物を少量のジクロロメタンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨないしＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）に付して精製し、白色固体として標記化合物（１０５ｍｇ）を得た。
実施例２：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシエタノン（７）の合成
スキームＶＩＩ
【化６８】
2013507448.tif 000090
【０３６８】
（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６）（３８.６２ｇ）、グリコール酸（９.１３ｇ）およびトリエチルアミン（２７.９０ｍＬ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中混合物に、氷浴にて攪拌しながら、ＨＡＴＵ（４５.６３ｇ）を一度に添加した。反応物を室温にまで加温し、一夜（１６時間）攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＯＨ溶液（１０％、３００ｍＬ）洗浄した。固体を濾過し、二層系を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をいくらか加熱しながらアセトニトリル（３００ｍＬ）でトリチュレートし、室温に冷却した。混合物を濾過し、室温で一夜（１６時間）放置した後に濾過した。集めた固体を少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、標記化合物をわずかに桃色がかった白色固体として得た（３４.８ｇ）。
実施例３：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（８）の合成
スキームＶＩＩＩ
【化６９】
2013507448.tif 000091
【０３６９】
（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６）（０.０５ｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（１２.８μＬ）およびＤＩＰＥＡ（２３.１μＬ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析用の反応混合物の試料を調製した。１０μＬの反応混合物をＨ２Ｏ：ＡＣＮ＝６：４で希釈して０.１ｍｇ／ｍＬの調製物を得た。ＬＣ／ＭＳにより、得られた生成物（４２９のｍ／ｚを有する）が標記化合物であることを確認した。
実施例４：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロプロパン−１−オン（９）の合成
スキームＩＸ
【化７０】
2013507448.tif 000092
【０３７０】
（Ｒ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６）（０.４０ｇ、１.０４ミリモル）およびＴＥＡ（０.２９ｍＬ、２.０８ミリモル）の０℃に冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、３−クロロプロパノイルクロリド（０.１３２ｇ、２.０８ミリモル）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮させ、０.４９ｇの白色固体を集めた。該白色固体をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して、０.３１ｇ（６２％）の（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロプロパン−１−オン（９）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.００（ｍ，７Ｈ）、４.６０（ｍ，１Ｈ）、４.１２−３.１０（ｍ，６Ｈ）、２.９４−１.６０（ｍ，６Ｈ）
実施例５：１−（（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−（（Ｓ）−３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１０）の合成
スキームＸ
【化７１】
2013507448.tif 000093
【０３７１】
所望の標記化合物（１０）は塩基性条件下で合成される。例えば、化合物４ａ（５２ｍｇ）および化合物６（４６ｍｇ）を無水ＴＨＦ（０.６ｍＬ）に溶かした。ＤＩＰＥＡ（２０μＬ）を反応混合物に加え、３０−３５℃に加熱する。反応物を連続して４８時間攪拌させた。反応混合物を分取性ＴＬＣ（アセトン：ＭｅＯＨ  １：１）に供し、所望の標記化合物１０を得た。
阻害剤の化合物の治療剤としての使用
実施例６：Ｂｔｋインビトロ阻害活性
【０３７２】
本願明細書に開示される化合物のＢｔｋ  ＩＣ５０を、以下に記載の、無細胞キナーゼアッセイおよびＢＣＲ−誘発カルシウム流出の細胞機能アッセイの両方で測定する。
【０３７３】
Ｂｔｋキナーゼ活性を時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）法を用いて測定する。９６−ウェルアッセイプレートを用い、５０μＬの反応容量にて測定を行う。キナーゼ酵素、阻害剤、ＡＴＰ（キナーゼについてのＫｍで）および１μＭペプチド基質（Biotin-AVLESEEELYSSARQ-NH2）を、２０ｍＭ  トリス、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２（キナーゼに応じて５−２５ｍＭ）、ＭｎＣｌ２（０−１０ｍＭ）、１ｍＭ  ＤＴＴ、０.１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０.０１％ウシ血清アルブミン、０.００５％ツィーン−２０、および１０％ＤＭＳＯからなる反応バッファー（ｐＨ７.４）にて１時間インキュベートする。２５μＬのLanceバッファー（Perkin−Elmer）中のＥＤＴＡ（二価カチオンに対して）（１．２当量）を添加することで反応を停止させる。Lanceバッファー中のストレプトアビジン−ＡＰＣ（Perkin−Elmer）およびＥｕ標識のｐ−Ｔｙｒ１００抗体（Perkin−Elmer）を２５μＬ容量にて添加し、各々、１００ｎＭおよび２.５ｎＭの最終濃度を得、該混合物を１時間インキュベートさせる。ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを、３３０ｍの励起波長（λＥｘ）および６１５および６６５ｎｍの検出波長（λＥｍ）で、マルチモードプレートリーダーで測定する。活性は６６５ｎｍの蛍光の６１５ｎｍの蛍光に対する割合により決定される。各化合物について、化合物の酵素活性を種々の濃度で測定する。負の対照反応を６個の反復体で阻害剤なしで行い、２個の酵素不含対照を用いてベースライン蛍光レベルを決定する。阻害定数、Ｋｉ（ａｐｐ）はプログラム  BatchKi（Kuzmicら（2000）、Anal. Biochem. 286：45-50）を用いて得られる。ＩＣ５０は式：ＩＣ５０＝{Ｋｉ（ａｐｐ）／（１＋［ＡＴＰ］／ＫｍＡＴＰ）}＋［Ｅ］ｔｏｔａｌ／２に従って得られる；
すべてのキナーゼについて、［ＡＴＰ］＝ＫｍＡＴＰ、［Ｂｔｋ］ｔｏｔａｌ＝０.５ｎＭおよび［Ｌｃｋ］ｔｏｔａｌ＝６ｎＭ
【０３７４】
カルシウム流出蛍光性アッセイをFlexStation II384蛍光イメージングプレートリーダー（Molecular Devices）にて製造業者指示書に従って行う。簡単には、１０％ＦＢＳ（Invitrogen）を補足したＲＰＭ１培地にて活動的に成長したRamos細胞（ATCC）を洗浄し、９６−ウェルプレートの各ウェルに１００μｌに付き約５ｘ１０５細胞で低血清培地にて再びプレート培養した。アッセイする化合物をＤＭＳＯに溶かし、ついで０ないし１０μＭの範囲の最終濃度に低血清培地にて希釈する（０.３の希釈倍数）。ついで、希釈された化合物を各ウェル（最終ＤＭＳＯ濃度は０．０１％であった）に添加し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで１時間インキュベートする。その後で、１００μｌのカルシウム感受性色素（Calcium 3 assay kit、Molecular Devices）を各ウェルに加え、さらに１時間インキュベートする。化合物処置した細胞をヤギ抗ヒトＩｇＭ抗体（８０μｇ／ｍｌJackson Immuno Research）で刺激し、Flex Station 11384にてλＥｘ＝４８５ｎｍおよびλＥｍ＝５３８μｍを用いて２００秒間読み取る。相対的蛍光ユニット（ＲＦＵ）およびＩＣ５０を記録し、ビルトインSoftMax program（Molecular devices）を用いて分析した。
実施例７：Ｂｔｋの阻害
【０３７５】
本願明細書に開示される化合物の特性は、多くの細胞の生化学および機能の終点をアッセイすることでさらに特徴付けられる。特に、これらの化合物のＢｔｋの阻害に対して密接に関連付けられる蛋白キナーゼＬｃｋ、ＬｙｎおよびＳｙｋの阻害に対する選択性を評価しようとした。抗ＩｇＭ刺激のR amos細胞（ヒトＢ−細胞系）において、ＰＬＣ−γ１のＢｔｋ−依存性リン酸化；Ｂｔｋのチロシン５５１のＬｙｎおよびＳｙｋ−依存性リン酸化；およびＢＣＲ活性化カルシウム流出をアッセイする。本願明細書に開示の化合物のJurkat細胞に対する作用であって、Ｂｔｋではなく、ＬｃｋおよびＩｔｋがＴ細胞受容体介在のＣａ２＋流出に必要とされるヒトｔ細胞系にて測定される。
実施例８：本願明細書に記載の化合物の関節リウマチを治療するための使用
【０３７６】
本願明細書に記載の化合物のインビボ効能を関節リウマチのマウス実験にて評価する。抗コラーゲン抗体およびリポ多糖類（ＬＰＳ）を投与することで関節炎をＢａｌｂ／ｃマウスにて誘導する。Nandakumarら（2003）、Am. J. Pathol. 163：1827-1837を参照のこと。メスＢａｌｂ／ｃマウスを、０日目にＩＩ型コラーゲンに対する１００ｍｇ／ｋｇのChemiconモノクローナル抗体カクテルで静脈内処理し、１日目に１.２５ｍｇ／ｋｇのＬＰＳで腹腔内処理する。２日目から開始し、１２日目まで一日一回、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの濃度でメチルセルロースをベースとする水性懸濁液の処方にて経口投与する。血液サンプルを１２日目の試験化合物を投与した０.５および２時間後に採取する。試験化合物の血清中濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。投与した２４時間後に、試験化合物のレベルは、定量レベルの下にあった。
実施例９：肥満細胞の脱顆粒化の阻害
【０３７７】
ヒトＣＤ３４＋細胞を、１ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−３、５０ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−６、１００ｎｇ／ｍｌ  ＳＣＦの存在する培地にて９週間にわたって肥満細胞に分化させる。細胞をＩｇＥ＋ＩＬ−４と一緒に４日間インキュベートし、ついで抗ＩｇＥと架橋させることで脱顆粒を誘導する。ヘキソサミニダーゼアッセイを用いて脱顆粒を定量する。該化合物のＭＣ脱顆粒のＩＣ５０を測定する。所望のＩＣ５０値を有する化合物を喘息などの炎症性疾患の治療に用いる。
実施例１０：医薬組成物：
【０３７８】
以下に記載の組成物が、例示を目的として、本願明細書に記載の化合物で提供される；本願明細書に記載のいずれの化合物もかかる医薬組成物に使用されてもよい。
実施例１０ａ：非経口用組成物 
【０３７９】
注射投与に適する非経口用医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物の水可溶性塩をＤＭＳＯに溶かし、ついで１０ｍＬの０.９％滅菌セイラインと混合する。該混合物を注射投与に適する投与単位形態の中に入れる。
実施例１０ｂ：経口用組成物
【０３８０】
経口デリバリー用の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を７５０ｍｇの澱粉と混合する。該混合物を、経口投与に適する、ハードゼラチンカプセルなどの、経口投与単位形態の中に入れる。
実施例１０ｃ：舌下用（ハードロゼンジ）組成物
【０３８１】
ハードロゼンジなどのバッカルデリバリー用の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を、４２０ｍｇの粉末糖と混合し、１.６ｍＬのライト・コーンシロップ、２.４ｍＬの蒸留水、および０.４２ｍＬのミント抽出液と混合する。該混合物を緩やかにブレンドし、型に注ぎ、バッカル投与に適するロゼンジを形成する。
実施例１０ｄ：吸入用組成物
【０３８２】
吸入デリバリー用の医薬組成物を調製するために、２０ｍｇの本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０.９％塩化ナトリウム溶液と混合する。該混合物を、吸入投与に適する、ネブライザーなどの、吸入デリバリー装置の中に入れる。
実施例１０ｅ：直腸用ゲル組成物
【０３８３】
直腸デリバリー用の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を、２.５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラベン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの精製水と混合する。ついで、得られたゲル混合物を、直腸投与に適する、シリンジなどの直腸デリバリー装置の中に入れる。
実施例１０ｆ：局所用ゲル組成物
【０３８４】
局所用ゲル組成物を調製するために、１００ｍｇの本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を、１.７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのイソプロピルミリステートおよび１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。ついで、得られた混合物を、局所投与に適する、チューブなどの容器の中に入れる。
実施例１０ｇ：眼用液剤組成物
【０３８５】
眼用液剤組成物を調製するために、１００ｍｇの本願明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）または（ＩＶ）の化合物あるいは他のピラゾロピリミジン化合物を、１００ｍＬの精製水中の０.９ｇのＮａＣｌと混合し、０.２ミクロンのフィルターを用いて濾過する。ついで、得られた等張液を、眼投与に適する、点眼容器などの眼デリバリー装置の中に入れる。
【国際調査報告】
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