(57)【要約】  ４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドの塩および結晶形態は、１つまたは複数の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患、例えばがんの治療に有用な医薬組成物のための適切な原薬である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
系統名４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（化合物１）を有する、塩または結晶の形態の化合物。
【請求項２】
結晶形態が、１．５４１７８ÅのＣｕ  Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、各ピークが±０．２°２θである、６．３、７．１、９．０、９．５、１２．５、１４．５、１４．７、１５．９、１６．９および１８．９°２θ（パターンＡ）から選択される少なくとも１つのピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物１遊離塩基無水物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
結晶形態が、１．５４１７８ÅのＣｕ  Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、各ピークが±０．２°２θである、５．８、７．７、８．３、９．９、１３．０、１３．３、１４．２、１５．３、１６．６、１７．９、１８．３、１９．８、２０．７、２１．２、２１．９、２２．５、２３．６および２４．１°２θ（パターンＢ）から選択される少なくとも１つのピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物１遊離塩基無水物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
結晶形態が、１．５４１７８ÅのＣｕ  Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、各ピークが±０．２°２θである、５．８、７．６、７．９、１０．７、１１．７、１４．０、１５．３、１５．８、１７．４、１８．３、１９．９、２０．４、２０．７、２２．５、２４．９、２５．８および２６．７°２θ（パターンＣ）から選択される少なくとも１つのピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物１遊離塩基水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
結晶形態が、１．５４１７８ÅのＣｕ  Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、各ピークが±０．２°２θである、３．３、６．４、７．１、７．３、１０．１、１１．４、１３．２、１４．４、１４．６、１５．１、１５．８、１６．２、１７．２、１７．６、１８．０、１８．６、１９．０、１９．５、１９．８、２０．２、２０．７、２１．０、２２．５、２３．０、２６．０、２８．９および２９．２°２θ（パターンＤ）から選択される少なくとも１つのピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物１遊離塩基水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
結晶形態が、１．５４１７８ÅのＣｕ  Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、各ピークが±０．２°２θである、５．９、７．１、９．６、１０．０、１０．７、１１．１、１３．２、１４．８および１８．２°２θ（パターンＥ）から選択される少なくとも１つのピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物１遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
結晶形態が、約（ａ）１３．８７３Å、（ｂ）１２．３４９Å、（ｃ）２９．９９６Åの３軸についての単位格子長さおよび約（α）９０．００°、（β）９２．２５９°および（γ）９０．００°の３つの単位格子角度を有する単斜晶系の格子形およびＰ２１／ｎ空間群を特徴とする化合物１遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
結晶形態が、１．５４１７８ÅのＣｕ  Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、各ピークが±０．２°２θである、５．８、７．１、９．５、９．９、１０．６、１１．６、１３．１、１３．８、１４．８、１６．０、１７．９、２０．２、２１．２、２３．２、２４．４および２６．４°２θ（パターンＦ）から選択される少なくとも１つのピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物１遊離塩基酢酸エチル溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
結晶形態が、１．５４１７８Åでの放射線で約２５℃で測定した場合、各ピークが±０．２°２θである、３．３、６．５、７．０、７．３、９．２、９．７、１１．２、１１．４、１１．９、１２．９、１４．４、１４．９、１５．８、１６．２、１７．２、１７．４、１７．８、１８．５、１８．９、１９．４、２０．１、２０．７、２０．９、２２．０、２２．７、２３．４、２３．８、２４．７、２５．９、２７．０および２８．９°２θ（パターンＧ）から選択される少なくとも１つのピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物１遊離塩基酢酸エチル溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
結晶形態が、１．５４１７８Åでの放射線で約２５℃で測定した場合、各ピークが±０．２°２θである、５．８、７．４、７．６、１０．２、１３．０、１３．６、１４．９、１６．４、１７．０、１７．５、１８．２、１９．４、１９．７、２０．４、２１．０、２１．２、２１．８、２２．４、２２．９、２４．２、２４．３、２６．１および２９．２°２θ（パターンＨ）から選択される少なくとも１つのピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物１遊離塩基アセトニトリル溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
結晶形態が、約（ａ）１２．８３６Å、（ｂ）１３．１４４Å、（ｃ）１５．４１１Åの３軸についての単位格子長さおよび約（α）９２．７４６°、（β）９５．９４１°および（γ）１１３．８３３°の３つの単位格子角度を有する三斜晶系の格子形およびＰ１空間群を特徴とする化合物１遊離塩基アセトニトリル溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
結晶形態が、１．５４１７８Åでの放射線で約２５℃で測定した場合、各ピークが±０．２°２θである、６．４、６．９、７．７、８．８、９．４、１１．１、１２．３、１２．８、１６．５、１７．０、１７．４、１８．３、１８．６、１９．０、１９．２、２０．３、２１．６、２２．３、２２．９および２３．７°２θ（パターンＩ）から選択される少なくとも１つのピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物１遊離塩基アセトニトリル溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
結晶形態が、１．５４１７８Åでの放射線で約２５℃で測定した場合、各ピークが±０．２°２θである、６．０、６．８、８．０、９．０、９．７、１１．２、１１．９、１２．６、１４．７、１５．０、１５．２、１５．８、１６．４、１６．６、１７．６、１７．８、１７．９、１８．７、２０．２、２０．８、２１．６、２２．２、２２．６、２３．３、２３．８、２４．０、２４．４、２６．８、２７．１、２８．０および２８．２°２θ（パターンＪ）から選択される少なくとも１つのピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物１遊離塩基アセトン溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
結晶形態が、１．５４１７８ÅのＣｕ  Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、各ピークが±０．２°２θである、５．１、５．９、７．７、９．９、１０．２、１０．８、１３．６、１４．０、１５．４、１５．９、１６．２、１７．６、１８．３、１８．７、１９．７、１９．９、２０．１、２０．４、２０．７、２０．９、２２．９および２６．２°２θ（パターンＫ）から選択される少なくとも１つのピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物１塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
結晶形態が、約（ａ）１０．８０４Å、（ｂ）１２．３７２Å、（ｃ）１９．３３３Åの３軸についての単位格子長さおよび約（α）７６．５４０°、（β）８７．１５９°および（γ）７０．０７４°の３つの単位格子角度を有する三斜晶系の格子形およびＰ１空間群を特徴とする化合物１遊離塩基塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
結晶形態が、１．５４１７８ÅのＣｕ  Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、各ピークが±０．２°２θである、４．６、８．７、９．６、９．９、１２．３、１４．９、１５．７、１７．６、１８．１、１８．４、１９．３、１９．６、２１．０、２３．３、２３．９、２４．８、２６．５、２７．２、２７．４、２９．０および３０．１°２θ（パターンＬ）から選択される少なくとも１つのピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物１遊離塩基塩酸塩水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
結晶形態が、１．５４１７８ÅのＣｕ  Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、各ピークが±０．２°２θである、４．８、７．７、８．３、９．７、１０．２、１２．０、１２．６、１４．５、１５．４、１７．４、１７．９、１８．４、１９．１、１９．５、２１．０、２２．４、２３．３、２３．９、２５．１および２６．８°２θ（パターンＭ）から選択される少なくとも１つのピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物１遊離塩基硫酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
結晶形態が、１．５４１７８ÅのＣｕ  Ｋα放射線を用いて約２５℃で測定した場合、各ピークが±０．２°２θである、４．０、４．６、８．０、８．５、９．４、１４．６、１７．１、１７．４、１７．８、１８．１、１９．２、１９．５、２０．１、２０．４、２０．５および２１．７°２θ（パターンＮ）から選択される少なくとも１つのピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする化合物１遊離塩基テトラヒドロフランである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項２に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項３に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項４に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項５に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項６に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項７に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項８に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項９に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１０に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１１に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１２に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１３に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１４に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１５に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１６に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１７に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１８に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項３８】
請求項２に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項３９】
請求項３に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項４０】
請求項４に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項４１】
請求項５に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項４２】
請求項６に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項４３】
請求項７に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項４４】
請求項８に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させることを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項４５】
請求項９に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項４６】
請求項１０に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項４７】
請求項１１に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項４８】
請求項１２に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項４９】
請求項１３に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項５０】
請求項１４に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項５１】
請求項１５に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項５２】
請求項１６に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項５３】
請求項１７に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項５４】
請求項１８に記載の化合物を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液を調製するための方法。
【請求項５５】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項１に記載の化合物または（ｂ）請求項１に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５６】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項２に記載の化合物または（ｂ）請求項２に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５７】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項３に記載の化合物または（ｂ）請求項３に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５８】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項４に記載の化合物または（ｂ）請求項４に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項５９】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項５に記載の化合物または（ｂ）請求項５に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６０】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項６に記載の化合物または（ｂ）請求項６に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６１】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項７に記載の化合物または（ｂ）請求項７に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６２】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項８に記載の化合物または（ｂ）請求項８に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６３】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項９に記載の化合物または（ｂ）請求項９に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６４】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項１０に記載の化合物または（ｂ）請求項１０に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６５】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項１１に記載の化合物または（ｂ）請求項１１に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６６】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項１２に記載の化合物または（ｂ）請求項１２に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６７】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項１３に記載の化合物または（ｂ）請求項１３に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６８】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項１４に記載の化合物または（ｂ）請求項１４に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６９】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項１５に記載の化合物または（ｂ）請求項１５に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項７０】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項１６に記載の化合物または（ｂ）請求項１６に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項７１】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項１７に記載の化合物または（ｂ）請求項１７に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項７２】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、前記疾患を有する対象に、治療有効量の（ａ）請求項１８に記載の化合物または（ｂ）請求項１８に記載の化合物および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項７３】
化合物または医薬組成物が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺内、局所、経皮、皮内、眼球、耳内、経直腸、経膣、胃内、頭蓋内、滑液嚢内または関節内経路で投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項７４】
疾患が、腫瘍性、免疫性または自己免疫性疾患である、請求項５５に記載の方法。
【請求項７５】
腫瘍性疾患が、がん、中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚もしくは眼球内のメラノーマ、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）がん、慢性リンパ球性白血病、食道がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、精巣がん、肝細胞（肝臓および／または胆管）がん、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓および／または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓のがん、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
腫瘍性疾患がリンパ性悪性疾患である、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
リンパ性悪性疾患が非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病または急性リンパ性白血病である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
治療有効量が、約３時間から約７日間の平均治療間隔で、１日当たり約５０から約１０００ｍｇの化合物１の用量で経口投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項７９】
治療有効量が、１日１回、１日当たり約２００から約４００ｍｇの化合物１遊離塩基当量の用量で経口投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項８０】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、請求項１に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項８１】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項２に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項８２】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項３に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項８３】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項４に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項８４】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項５に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項８５】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項６に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項８６】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項７に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項８７】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項８に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項８８】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項９に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項８９】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項１０に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項９０】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項１１に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項９１】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項１２に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項９２】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項１３に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項９３】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項１４に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項９４】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項１５に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項９５】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項１６に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項９６】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項１７に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項９７】
アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の請求項１８に記載の化合物の溶液または分散液を前記疾患を有する対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項９８】
溶液が、経口、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺内、局所、経皮、皮内、眼球、耳内、経直腸、経膣、胃内、頭蓋内、滑液嚢内または関節内経路で投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項９９】
疾患が、腫瘍性、免疫性または自己免疫性疾患である、請求項８０に記載の方法。
【請求項１００】
腫瘍性疾患が、がん、中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚もしくは眼球内のメラノーマ、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）がん、慢性リンパ球性白血病、食道がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、精巣がん、肝細胞（肝臓および／または胆管）がん、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓および／または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓のがん、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
腫瘍性疾患がリンパ性悪性疾患である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
リンパ性悪性疾患が、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病または急性リンパ球性白血病である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
溶液が、約３時間から約７日間の平均治療間隔で、１日当たり約５０から約１０００ｍｇの化合物１の用量で経口投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項１０４】
溶液が、１日１回、１日当たり約２００から約４００ｍｇの化合物１遊離塩基当量の用量で経口投与される、請求項８０に記載の方法。
【請求項１０５】
化合物１塩酸塩。
【請求項１０６】
化合物１硫酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が示されているように参照により本明細書に組み込まれている、２０１０年１１月２３日出願の仮出願番号第６１／４１６，６５６号に関する特典を請求するものである。
【０００２】
従来技術の状態に関して優先権または承認の特典を請求することなく、本出願に関連する主題を含む以下の係属中の米国出願：「Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｅ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ」という名称の番号１２／７８７，６８２（Ｕ．Ｓ．２０１０／０３０５１２２として公開されている）に対する相互参照も行い、この開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００３】
本発明は、アポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態、そうした塩および結晶の形態を含む医薬品剤形、塩および結晶の形態を調製するための方法ならびに抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するためのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
Ｂｃｌ−２タンパク質の過剰発現は、免疫系の様々ながんおよび障害における、化学療法に対する耐性、臨床成績、疾患の増悪、全体的な予後またはそれらの組合せと相互に関係する。
【０００５】
アポトーシスの回避はがんの特徴である（Ｈａｎａｈａｎ  ＆  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ（２０００年）Ｃｅｌｌ  １００：５７−７０頁）。がん細胞は、正常細胞にアポトーシスをもたらす可能性のあるＤＮＡ損傷、がん遺伝子の活性化、異常な細胞周期の進行および厳しい微小環境などの細胞ストレスによる間断ない攻撃を克服しなければならない。がん細胞がそれによってアポトーシスを回避する主な手段の１つは、Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスタンパク質の上方調節である。
【０００６】
改善された治療法が必要とされる特定のタイプの腫瘍性疾患は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。ＮＨＬは米国において６番目にまん延しているタイプの新規ながんであり、主に６０−７０歳の患者において発生する。ＮＨＬは単一疾患ではなく、関連する疾患のファミリーであり、これらは、臨床的特質および組織学を含むいくつかの特徴をもとに分類される。
【０００７】
分類の１つの方法は、異なる組織学的サブタイプを、疾患の自然経過、すなわちその疾患が緩徐進行性であるまたは侵襲性であるかどうかを基にして２つの主カテゴリーに分ける方法である。一般に、緩徐進行性サブタイプは徐々に成長し、通常治療不能であるのに対し、侵襲性サブタイプは急速に成長し、治療できる可能性がある。濾胞性リンパ腫は、最も一般的な緩徐進行性サブタイプであり、びまん性大細胞型リンパ腫は、最も一般的な侵襲性サブタイプを構成する。がんタンパク質Ｂｃｌ−２は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫において最初に記載されている。
【０００８】
濾胞性リンパ腫の治療は一般に、生物学に基づくまたは併用による化学療法からなる。リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）との併用療法は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（ＲＣＶＰ）との併用療法と同様に慣用的に用いられる。リツキシマブ（Ｂ細胞の表面上に均一に発現するリンタンパク質、ＣＤ２０を標的とする。）またはフルダラビンとの単剤治療も用いられる。化学療法レジメンにリツキシマブを加えると、応答率を改善し無増悪生存率を高めることができる。
【０００９】
放射免疫治療薬、高用量化学療法および幹細胞移植を、不応性または再発性のＮＨＬを治療するために用いることができる。現在、治癒をもたらす承認された治療レジメンはなく、最近の指針では、一次セッティングにおいても、患者を臨床試験との関連で治療することが推奨されている。
【００１０】
侵襲性大Ｂ細胞リンパ腫を有する患者の一次治療は通常、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）または投与量が調節されたエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ（ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ）からなる。
【００１１】
大部分のリンパ腫は、最初はこれらの治療のいずれか１つに応答するが、通常腫瘍は再発し、結局不応性となる。患者が受けるレジメンの数が増えるにしたがって、その疾患はより化学療法耐性となる。一次治療に対する平均応答は約７５％であり、二次治療に対する平均応答は約６０％であり、三次治療に対する平均応答は約５０％であり、四次治療に対する平均応答は約約３５−４０％である。多重の再発性セッティングにおいて単剤で２０％に近づく応答率は肯定的と見なされ、さらなる試験を支持するものとなる。
【００１２】
改善された治療法が必要とされる他の腫瘍性疾患には、慢性リンパ球性白血病（ＮＨＬなど、Ｂ細胞リンパ腫）および急性リンパ球性白血病などの白血病が含まれる。
【００１３】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は最も一般的なタイプの白血病である。ＣＬＬは主に成人の疾患であり、新たに診断された人の７５％超が５０才を超えているが、まれに子供においても見られる。併用化学療法が一般に普及している治療であり、それには、例えばフルダラビンとシクロホスファミドおよび／もしくはリツキシマブ、またはＣＨＯＰもしくはＲ−ＣＨＯＰなどのより複雑な組合せがある。
【００１４】
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）としても公知の急性リンパ球性白血病は主に幼児の疾患であり、かつては本質的に生存率ゼロであったが、上記したものに類似した併用化学療法により今日では７５％に至る生存率となっている。生存率のさらなる向上をもたらすために新規な治療法が依然として必要とされる。
【００１５】
現在の化学療法剤は、様々な機序でアポトーシスを誘発することによってその抗腫瘍応答を引き出す。しかし、多くの腫瘍は最終的にこれらの薬剤に対して耐性を示すことになる。Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬは、インビトロでの、つい最近ではインビボでの短期生存アッセイにおいて化学療法耐性を付与することが分かっている。これは、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬの機能を抑制することを目的とした改善された治療法を開発することができれば、そうした化学療法耐性を首尾よく克服することができることを示唆している。
【００１６】
膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、ＣＬＬ、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、脾臓がんなどにおけるＢｃｌ−２タンパク質の関与は国際特許公開第２００５／０２４６３６号および国際特許公開第２００５／０４９５９３号に記載されている。
【００１７】
免疫疾患および自己免疫疾患におけるＢｃｌ−２タンパク質の関与は、例えばＰｕｃｋ  ＆  Ｚｈｕ（２００３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ３：３７８−３８４頁；Ｓｈｉｍａｚａｋｉら（２０００）Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  １１０（３）：５８４−５９０頁；Ｒｅｎｇａｎら（２０００）Ｂｌｏｏｄ  ９５（４）：１２８３−１２９２頁；およびＨｏｌｚｅｌｏｖａら（２００４）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３５１（１４）：１４０９−１４１８頁に記載されている。骨髄移植拒絶反応におけるＢｃｌ−２タンパク質の関与は、米国特許出願公開第２００８／０１８２８４５号に開示されている。
【００１８】
Ｂｃｌ−２タンパク質上の結合部位を占有する化合物は公知である。経口投与で治療上有用であるために、そうした化合物は、例えばＫｉ＜１ｎＭ、好ましくは＜０．１ｎＭ、より好ましくは＜０．０１ｎＭを示す、Ｂｃｌ−２ファミリー、特にＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬおよびＢｃｌ−ｗのタンパク質に対する高い結合親和性を有していることが望ましい。これらは、経口投与後の高い全身暴露を提供する仕方で処方されることがさらに望ましい。化合物の経口投与後の全身暴露の典型的な尺度は、その化合物の血漿濃度対経口投与からの時間をグラフ化して得られる曲線下面積（ＡＵＣ）である。
【００１９】
Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ＸＬなどのＢｃｌ−２ファミリータンパク質を標的とするアポトーシス誘導薬は、治療有効範囲内の濃度に維持するために連続して例えば毎日血漿濃度の補充を提供するレジメンに従って投与されるのが最も良い。これは毎日非経口、例えば静脈内（ｉ．ｖ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）投与することによって実現することができる。しかし、毎日の非経口投与は、特に外来患者のための臨床的状況において実際的でないことがしばしばである。例えばがん患者における化学療法薬としてのアポトーシス誘導剤の臨床的有用性を増進させるために、許容される経口生物学的利用能を有する剤形が非常に望ましいことになる。そうした剤形およびその経口投与のためのレジメンは、ＮＨＬ、ＣＬＬおよびＡＬＬを含む多くのタイプのがんの治療における重要な進歩を示すものであり、他の化学療法薬との併用療法をより簡単に可能にすることになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第２００５／０２４６３６号
【特許文献２】国際公開第２００５／０４９５９３号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８／０１８２８４５号明細書
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ  ＆  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ（２０００年）Ｃｅｌｌ  １００：５７−７０頁
【非特許文献２】Ｐｕｃｋ  ＆  Ｚｈｕ（２００３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ３：３７８−３８４頁
【非特許文献３】Ｓｈｉｍａｚａｋｉら（２０００）Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  １１０（３）：５８４−５９０頁
【非特許文献４】Ｒｅｎｇａｎら（２０００）Ｂｌｏｏｄ  ９５（４）：１２８３−１２９２頁
【非特許文献５】Ｈｏｌｚｅｌｏｖａら（２００４）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３５１（１４）：１４０９−１４１８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
異なる結晶形態のアポトーシス誘導剤は、物理的および機械的特性の中でとりわけ、安定性、溶解度、溶出速度、硬度、圧縮性および融点に関して異なる特性を提供することができる。アポトーシス誘導剤の製造、処方、貯蔵および輸送の容易さがこれらの特性の少なくともいくつかに依存するため、新規なアポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態の特定のための化学的および治療的技術ならびにそうした塩および結晶の形態を再現性良くもたらすための仕方の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
（発明の要旨）
本開示は、本明細書で「化合物１」と称するアポトーシス誘導剤の塩および結晶の形態に関し、この化合物は系統名（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｎａｍｅ）４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドを有しており、これは式：
【００２４】
【化１】
2013543894.tif 000002
で表すことができる。
【００２５】
本明細書で説明するような化合物１の合成法に従って、生成物を非晶質状態の粉末として回収することができる。非晶質形態の化合物１は、様々なタイプの下流処方物の原薬（ＡＰＩ）として使用するのにあまり適していない可能性がある。より具体的には、非晶質形態の化合物１は精製するのが困難でありしたがって高価である可能性があり、プロセス制御の問題を惹起する恐れがある。
【００２６】
本開示は、ＡＰＩが、例えば経口で送達可能な錠剤またはカプセル中に、添加剤と一緒に微粒子状の形態で存在するものを含む様々なタイプの処方物において、ＡＰＩとして使用するのに適した一連の新規な塩および結晶の形態の化合物１を提供する。この塩および結晶の形態の化合物１は、処方するとき結晶形態が非結晶形態（例えば、溶液または非晶質形態）に転換される場合でも有用であり得る。塩および結晶の形態の化合物１を調製する仕方も含まれる。塩および結晶の形態の化合物１は、非限定的な例として、固体状態の特性（例えば結晶化度、吸湿性、融点、水和可能性、多形性等）、薬剤特性（例えば溶解度／溶出速度、安定性、相溶性等）および結晶化の特徴（例えば純度、収率、モルホロジー等）を含むＡＰＩの物理化学的特性をモジュレートおよび／または改善するために使用することができる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、塩または結晶の形態の化合物１には、それぞれが本明細書で説明するようなそれぞれの粉末Ｘ線回折パターンを有する、ＰＸＲＤパターンＡをもつ化合物１遊離塩基無水物、ＰＸＲＤパターンＢをもつ化合物１遊離塩基無水物、ＰＸＲＤパターンＣをもつ化合物１遊離塩基水和物、ＰＸＲＤパターンＤをもつ化合物１遊離塩基水和物、パターンＥをもつ化合物１遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物、ＰＸＲＤパターンＦをもつ化合物１遊離塩基酢酸エチル溶媒和物、ＰＸＲＤパターンＧをもつ化合物１遊離塩基酢酸エチル溶媒和物、ＰＸＲＤパターンＨをもつ化合物１遊離塩基アセトニトリル溶媒和物、ＰＸＲＤパターンＩをもつ化合物１遊離塩基アセトニトリル溶媒和物、ＰＸＲＤパターンＪをもつ化合物１遊離塩基アセトン溶媒和物、ＰＸＲＤパターンＫをもつ化合物１塩酸塩、ＰＸＲＤパターンＬをもつ化合物１塩酸塩水和物、ＰＸＲＤパターンＭをもつ化合物１硫酸塩およびＰＸＲＤパターンＮをもつ化合物１遊離塩基テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物のものが含まれる。
【００２８】
いくつかの実施形態では、化合物１遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物、化合物１遊離塩基アセトニトリル溶媒和物、化合物１塩酸塩および化合物１遊離塩基テトラヒドロフラン溶媒和物の結晶形態は、本明細書で説明するようなそれぞれの結晶格子パラメーターを有する。
【００２９】
他の実施形態では、化合物１塩酸塩を提供する。
【００３０】
他の実施形態では、化合物１硫酸塩を提供する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、組成物中の化合物１の少なくとも一部、例えば少なくとも約１０％が塩または結晶の形態である化合物１をＡＰＩとして含むＡＰＩ組成物を提供する。いくつかの実施形態では、そうした組成物中のＡＰＩの９５％超または本質的に１００％が塩または結晶の形態の化合物１である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明するような塩または結晶の形態の化合物１および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明するような塩または結晶の形態の化合物１を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液組成物を調製するための方法を提供する。
【００３４】
いくつかの実施形態では、アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、治療有効量の（ａ）本明細書で説明するような塩もしくは結晶の形態の化合物１または（ｂ）本明細書で説明するような塩もしくは結晶の形態の化合物１および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物をその疾患を有する対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の本明細書で説明する塩または結晶の形態の化合物１の溶液または分散液を調製するステップおよび得られた溶液または分散液を治療有効量でその疾患を有する対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００３６】
上記に提供したものの具体的な態様を含む本発明の他の実施形態は、以下に示す詳細な説明において見出される、またはそれから明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】パターンＡと指定される化合物１無水物のＰＸＲＤスキャンを示すグラフである。
【図２】パターンＢと指定される化合物１無水物のＰＸＲＤスキャンを示すグラフである。
【図３】パターンＣと指定される化合物１水和物のＰＸＲＤスキャンを示すグラフである。
【図４】パターンＤと指定される化合物１水和物のＰＸＲＤスキャンを示すグラフである。
【図５】パターンＥと指定される化合物１ジクロロメタン溶媒和物の計算されたＰＸＲＤパターンを示すグラフである。
【図６】パターンＦと指定される化合物１酢酸エチル溶媒和物のＰＸＲＤスキャンを示すグラフである。
【図７】パターンＧと指定される化合物１酢酸エチル溶媒和物のＰＸＲＤスキャンを示すグラフである。
【図８】パターンＨと指定される化合物１アセトニトリル溶媒和物の計算されたＰＸＲＤパターンを示すグラフである。
【図９】パターンＩと指定される化合物１アセトニトリル溶媒和物のＰＸＲＤスキャンを示すグラフである。
【図１０】パターンＪと指定される化合物１アセトン溶媒和物のＰＸＲＤスキャンを示すグラフである。
【図１１】パターンＫと指定される化合物１塩酸塩の計算されたＰＸＲＤパターンを示すグラフである。
【図１２】パターンＬと指定される化合物１塩酸塩水和物のＰＸＲＤスキャンを示すグラフである。
【図１３】パターンＭと指定される化合物１硫酸塩のＰＸＲＤスキャンを示すグラフである。
【図１４】パターンＮと指定される化合物１テトラヒドロフラン溶媒和物のＰＸＲＤスキャンを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
「遊離塩基」という用語は、厳密に言えば、その親化合物が中性条件で両性イオン的であり、したがって常に真の塩基として挙動するわけではないことを認識した上で、本明細書では便宜上、その任意の塩とは異なるものとしての化合物１親化合物を指すものとして使用する。
【００３９】
本明細書で化合物１と称するアポトーシス誘導剤は、系統名４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミドを有しており、式：
【００４０】
【化２】
2013543894.tif 000003
で表すことができる。
【００４１】
種々の実施形態において、塩および結晶の形態の化合物１を提供する。結晶形態は、化合物１の溶媒和物、水和物、無水物および塩を含む。
【００４２】
化合物１遊離塩基の非晶質形態および化合物１塩の非晶質形態とは対照的に、結晶形態は、結晶形態について測定される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンにおける観測可能なピークの存在を特徴とする。適当な大きさの単結晶が得られるように調製された結晶形態について、その結晶形態を、単位格子パラメーターの実験的決定、単結晶が属する結晶学的空間群の特定またはこれらの両方によってさらに特性評価することができる。単位格子パラメーターが判明したら、ＰＸＲＤパターンにおける回折ピークの位置、特にそのピークの２θ値を計算して、結晶形態をさらに特性評価することができる。もちろん、ＰＸＲＤパターンを、そうした結晶形態について実験的に測定することもできる。格子パラメーターだけでなく三次元単結晶構造も判明している場合、結晶形態のさらなる特性評価において、回折パターンにおけるその位置だけでなくピークの強度も計算することができる。
【００４３】
本明細書で報告する塩および結晶の形態について測定または計算されたＰＸＲＤパターンは、他の実験的に決定されたパターンと比較して適合性を見出すことができる指紋を表す。それぞれの結晶形態の同一性は、実験的に決定されたＰＸＲＤパターンと本明細書で報告する結晶形態のＰＸＲＤパターンとの重ね合わせまたはマッチングによって確立される。種々の実施形態において、塩および結晶の形態は、ここで報告するＰＸＲＤピークの少なくとも１つを示すことによって特徴づけられる。したがって、種々の実施形態において塩または結晶の形態は、それぞれのＰＸＲＤパターンから、２つ以上のピークのマッチング、３つ以上のピーク、４つ以上のピークまたは５つ以上のピーク等のマッチングによって特性評価される。
【００４４】
化合物１（遊離塩基）および代表的な中間化合物の合成の実施形態を以下に示す。例示される化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０６（０５  Ｊｕｎｅ  ２００１、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ）、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１（１３  Ｍａｙ  ２００９）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ）またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｖｅｒ．  ９．０．５（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を用いて命名される。中間体はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｖｅｒ．  ９．０．５（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を用いて命名される。
【００４５】
化合物１の合成
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物Ａ
３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．１８ｇ）、１−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミン（１．１４ｇ）およびトリエチルアミン（１ｇ）の混合物を終夜撹拌し、濃ＨＣｌで中和し濃縮した。残留物を酢酸エチル中に懸濁させ、沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を得た。
【００４６】
化合物Ｂ
メチル４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート
ジクロロメタン（７００ｍＬ）中のヘキサン洗浄ＮａＨ（１７ｇ）の懸濁液に、５，５−ジメチル−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノン（３８．５ｇ）を０℃で滴加した。３０分間撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して生成物を得た。
【００４７】
化合物Ｃ
メチル２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボキシレート
２：１ジメトキシエタン／メタノール（６００ｍＬ）中の化合物Ｂ（６２．１５ｇ）、４−クロロフェニルボロン酸（３２．２４ｇ）、ＣｓＦ（６４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）を７０℃に２４時間加熱した。混合物を濃縮した。エーテル（４×２００ｍＬ）を加え、混合物をろ過した。合わせたエーテル溶液を濃縮して生成物を得た。
【００４８】
化合物Ｄ
（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メタノール
ＬｉＢＨ４（１３ｇ）、化合物Ｃ（５３．８ｇ）およびエーテル（４００ｍＬ）の混合物に、メタノール（２５ｍＬ）をシリンジで徐々に加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。氷冷しながら反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。混合物を水で希釈し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、０−３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルによるクロマトグラフにかけた。
【００４９】
化合物Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
塩化メシル（７．５ｍＬ）を０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の化合物Ｄ（２９．３ｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ）にシリンジで加え、混合物を１分間撹拌した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２５ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルによるクロマトグラフにかけた。
【００５０】
化合物Ｆ
１−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン
化合物Ｅ（２００ｍｇ）およびトリエチルシラン（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）の中で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、ＮａＨ２ＰＯ４およびブラインで２回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。
【００５１】
化合物Ｇ
５−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．４ｇ）の混合物にテトラヒドロフラン（８６ｍＬ）中の１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドを加え、１０分後、ＴＩＰＳ−Ｃｌ（トリイソプロピルクロロシラン）（１８．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、得られた溶液を水で２回洗浄した。抽出物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルによるクロマトグラフにかけた。
【００５２】
化合物Ｈ
１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の化合物Ｇ（２４．３ｇ）の−７８℃での混合物に２．５Ｍ  ＢｕＬｉ（３０．３ｍＬ）を加えた。２分後、ホウ酸トリメチル（１１．５ｍＬ）を加え、混合物を１時間かけて室温に加温した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を０℃でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（６９ｍＬ）を加え、次いで３０％Ｈ２Ｏ２（８．４３ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）を加え、濃ＨＣｌおよび固体ＮａＨ２ＰＯ４でｐＨを４−５に調節した。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、５−２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルによるクロマトグラフにかけた。
【００５３】
化合物Ｉ
メチル２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−フルオロベンゾエート
ジグリム（４０ｍＬ）中の化合物Ｈ（８．５ｇ）、メチル２，４−ジフルオロベンゾエート（７．０５ｇ）およびＫ３ＰＯ４（９．３２ｇ）の１１５℃での混合物を２４時間撹拌した。反応物を冷却し、エーテル（６００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで２回洗浄し、濃縮した。粗生成物を、２−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルによるクロマトグラフにかけた。
【００５４】
化合物Ｊ
メチル２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の化合物Ｉ（１．５５ｇ）、化合物Ｆ（２．４２ｇ）およびＨＫ２ＰＯ４（１．４２ｇ）の１３５℃での混合物を２４時間撹拌した。反応物を冷却し、エーテル（４００ｍＬ）で希釈し、３×１Ｍ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を、１０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルによるクロマトグラフにかけた。
【００５５】
化合物Ｋ
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
５０℃でのジオキサン（１０ｍＬ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）の中の化合物Ｊ（２００ｍｇ）を２４時間撹拌した。反応物を冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して純粋な生成物を得た。
【００５６】
化合物Ｌ（化合物１遊離塩基）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
化合物Ｋ（３．３９ｇ）、化合物Ａ（１．８７ｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（２．３９ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．０９ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中で２４時間撹拌した。反応物を冷却し、２５−１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１％酢酸を含む１０％メタノール／酢酸エチルを用いてシリカゲルによるクロマトグラフにかけて生成物（１．６２ｇ、３２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシド−ｄ６）  １１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄｄ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｓ，６Ｈ）．
【００５７】
化合物１遊離塩基の調製は、「Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ａｎｄ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」という名称の米国出願番号第１２／７８７，６８２号（Ｕ．Ｓ．２０１０／０３０５１２２として公開されている）の実施例５にも記載され、この開示全体を参照により本明細書に組み込む。固体は、例えば凍結乾燥法、沈殿法または回転式蒸発法を用いることによって、クロマトグラフィー溶出液から調製することができる。この方法の生成物は、特性が非晶質である固体であってよい。
【００５８】
塩および結晶の形態の化合物１を、以下の実施例で記載するようにして調製した。
【実施例】
【００５９】
化合物１遊離塩基無水物（ＰＸＲＤパターンＡ）
以下の２つの経路でこの結晶形態を調製することができ、ここで、周囲条件での乾燥は、固体材料を室温で置き、空気に終夜暴露することを含む。例えば、溶媒を蒸発させることができる。
【００６０】
［実施例１］
パターンＥ（以下を参照）をもつ化合物１遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物を周囲条件で乾燥した。
【００６１】
［実施例２］
パターンＦ（以下を参照）をもつ化合物１遊離塩基酢酸エチル溶媒和物を周囲条件で乾燥した。
【００６２】
粉末Ｘ線回折パターンおよびピークリストをそれぞれ図１および表１に示す。
【００６３】
【表１】
2013543894.tif 000004
【００６４】
化合物１遊離塩基無水物（ＰＸＲＤパターンＢ）
【００６５】
［実施例３］
化合物１遊離塩基アセトニトリル溶媒和物パターンＨを周囲条件で乾燥した。
【００６６】
粉末Ｘ線回折パターンおよびピークリストをそれぞれ図２および表２に示す。
【００６７】
【表２】
2013543894.tif 000005
【００６８】
化合物１遊離塩基水和物（ＰＸＲＤパターンＣ）
【００６９】
パターンＣで特徴づけられる遊離塩基水和物は３つの仕方で調製することができる。
【００７０】
［実施例４］
化合物１遊離塩基メタノール溶媒和物を周囲条件で乾燥した。
【００７１】
［実施例５］
化合物１遊離塩基エタノール溶媒和物を周囲条件で乾燥した。
【００７２】
［実施例６］
化合物１遊離塩基２−プロパノール溶媒和物を周囲条件で乾燥した。
【００７３】
粉末Ｘ線回折パターンおよびピークリストをそれぞれ図３および表３に示す。
【００７４】
【表３】
2013543894.tif 000006
【００７５】
化合物１遊離塩基水和物（ＰＸＲＤパターンＤ）
【００７６】
［実施例７］
化合物１遊離塩基酢酸エチル溶媒和物パターンＧを周囲条件で乾燥した。
【００７７】
粉末Ｘ線回折パターンおよびピークリストをそれぞれ図４および表４に示す。
【００７８】
【表４】
2013543894.tif 000007
【００７９】
化合物１遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物（ＰＸＲＤパターンＥ）
【００８０】
［実施例８］
化合物１遊離塩基固体を、その溶解度に達するまで周囲温度でジクロロメタン中に懸濁させた。平衡化させた後、固体を周囲温度で単離した。
【００８１】
粉末Ｘ線回折パターンおよびピークリストをそれぞれ図５および表５Ａに示す。結晶学的情報を表５Ｂに挙げる。
【００８２】
【表５】
2013543894.tif 000008
【００８３】
【表６】
2013543894.tif 000009
【００８４】
化合物１遊離塩基酢酸エチル溶媒和物（ＰＸＲＤパターンＦ）
【００８５】
［実施例９］
化合物１遊離塩基固体を、その溶解度に達するまで周囲温度で酢酸エチル中に懸濁させた。平衡化させた後、固体を周囲温度で単離した。
【００８６】
粉末Ｘ線回折パターンおよびピークリストをそれぞれ図６および表６に示す。
【００８７】
【表７】
2013543894.tif 000010
【００８８】
化合物１遊離塩基酢酸エチル溶媒和物（ＰＸＲＤパターンＧ）
【００８９】
［実施例１０］
化合物１遊離塩基固体を、その溶解度に達するまで周囲温度で、水で飽和した酢酸エチル中に懸濁させた。平衡化させた後、固体を周囲温度で単離した。
【００９０】
粉末Ｘ線回折パターンおよびピークリストをそれぞれ図７および表７に示す。
【００９１】
【表８】
2013543894.tif 000011
【００９２】
化合物１遊離塩基アセトニトリル溶媒和物（ＰＸＲＤパターンＨ）
【００９３】
［実施例１１］
化合物１遊離塩基固体を、その溶解度に達するまで周囲温度でアセトニトリル中に懸濁させた。平衡化させた後、固体を周囲温度で単離した。
【００９４】
粉末Ｘ線回折パターンおよびピークリストをそれぞれ図８および表８Ａに示す。結晶学的情報を表８Ｂに挙げる。
【００９５】
【表９】
2013543894.tif 000012
【００９６】
【表１０】
2013543894.tif 000013
【００９７】
化合物１遊離塩基アセトニトリル溶媒和物（ＰＸＲＤパターンＩ）
【００９８】
［実施例１２］
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（１６ｇ、２８ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（８．８３ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１０．７４ｇ、５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６．８５ｇ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、期待された生成物を単一ピークとして示した。混合物をＤＣＭ（５００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させた後の残留物をＤＣＭに溶解し、カラムにロードし、ＤＣＭ中の３０％酢酸エチル、次いでＤＣＭ中の１から２％ＭｅＯＨで溶出させて２４．５ｇの純粋な生成物（９５％純度）を得た。これをＤＭＳＯおよびＭｅＯＨ（１：１）ならびにＴＦＡ（２ｅｑ）に溶解し、３３０ｇのＣ１８カラム（一度に（ａ  ｔｉｍｅ）６ｇ）にロードして１３．５ｇの純粋な（＞９９．７％純度）生成物（５５％収率）を得た。ＡＰＩをジクロロメタンを用いて抽出し、次いで溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて除去した。得られた固体を、その溶解度に達するまで周囲温度でアセトニトリル中に懸濁させた。平衡化させた後、固体を周囲温度で単離した。
【００９９】
粉末Ｘ線回折パターンおよびピークリストをそれぞれ図９および表９に示す。
【０１００】
【表１１】
2013543894.tif 000014
【０１０１】
化合物１遊離塩基アセトン溶媒和物（ＰＸＲＤパターンＪ）
【０１０２】
［実施例１３］
化合物１遊離塩基固体を、その溶解度に達するまで周囲温度でアセトン中に懸濁させた。平衡化させた後、固体を周囲温度で単離した。
【０１０３】
粉末Ｘ線回折パターンおよびピークリストをそれぞれ図１０および表１０に示す。
【０１０４】
【表１２】
2013543894.tif 000015
【０１０５】
化合物１塩酸塩（ＰＸＲＤパターンＫ）
【０１０６】
［実施例１４］
化合物１遊離塩基固体（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのアセトニトリル中に懸濁させた。撹拌しながら、塩酸（１Ｍ、２５μＬ）をその懸濁液に加えた（化合物１：酸のモル比＝１：１．４）。化合物１は塩酸と速やかに反応し、透明溶液を形成した。後で溶液から結晶化した黄色がかった固体は、遊離塩基とＨＣｌが１：１の化学量論比の化合物１塩酸塩であることが確認された。
【０１０７】
粉末Ｘ線回折パターンおよびピークリストはそれぞれ図１１および表１１Ａに見ることができる。結晶学的情報を表１１Ｂに挙げる。
【０１０８】
【表１３】
2013543894.tif 000016
【０１０９】
【表１４】
2013543894.tif 000017
【０１１０】
化合物１塩酸塩水和物（ＰＸＲＤパターンＬ）
【０１１１】
［実施例１５］
化合物１塩酸塩固体（パターンＫをもつ）を周囲条件下で空気に暴露し、これが化合物１塩酸塩水和物であることが確認された。
【０１１２】
粉末Ｘ線回折パターンおよびピークリストはそれぞれ図１２および表１２に見ることができる。
【０１１３】
【表１５】
2013543894.tif 000018
【０１１４】
化合物１硫酸塩（ＰＸＲＤパターンＭ）
【０１１５】
［実施例１６］
化合物１遊離塩基固体（１６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を７０℃で０．５ｍＬの２−プロパノール中に懸濁させた。撹拌しながら、硫酸（１Ｍ、２５μＬ）をその懸濁液に加えた（化合物１：酸のモル比＝１：１．４）。化合物１は、硫酸と反応して速やかに溶解した。溶解が起こった直後に、溶液から黄色がかった固体が結晶化した。イオンクロマトグラフィーを用いて、結晶性固体は１：１の化学量論の化合物１硫酸塩であることが確認された。
【０１１６】
粉末Ｘ線回折パターンおよびピークリストはそれぞれ図１３および表１３に見ることができる。
【０１１７】
【表１６】
2013543894.tif 000019
【０１１８】
化合物１遊離塩基ＴＨＦ溶媒和物（ＰＸＲＤパターンＮ）
【０１１９】
［実施例１７］
化合物１遊離塩基固体を、その溶解度に達するまで周囲温度でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に懸濁させた。平衡化させた後、固体を周囲温度で単離した。
【０１２０】
粉末Ｘ線回折パターンおよびピークリストをそれぞれ図１４および表１４に示す。
【０１２１】
【表１７】
2013543894.tif 000020
【０１２２】
ＰＸＲＤデータを、屈曲位置高感度検出器および平行ビーム光学系を備えたＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．、Ａｒｔｅｎａｙ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いて収集した。回折計は、銅陽極管（１．５ｋＷ高精度焦点）を用いて４０ｋＶおよび３０ｍＡで作動させた。入射ビームゲルマニウム単色光分光器によって、１．５４１７８Åの波長を有する単色光Ｃｕ−Ｋα放射線を得た。回折計を、減衰直接ビームを用いて１°間隔で較正した。較正は、ケイ素粉末線位置参照標準（ＮＩＳＴ６４０ｃ）を用いてチェックした。計器はＳｙｍｐｈｏｎｉｘソフトウェア（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．、Ａｒｔｅｎａｙ，Ｆｒａｎｃｅ）を用いてコンピューター制御し、データはＪａｄｅソフトウェア（バージョン６．５、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ、Ｉｎｃ．，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ）を用いて解析した。試料をアルミ製試料ホルダー上に載せ、スライドガラスで平らにした。ＰＸＲＤピーク位置測定は概ね±０．２°２シータ（°２θ）にある。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する塩または結晶の形態の化合物１のいずれの結晶化度パーセントも、化合物１の全量に対して変動する可能性がある。具体的には、特定の実施形態は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％である塩または結晶の形態の化合物１の結晶化度パーセントを提供する。いくつかの実施形態では、結晶化度パーセントは実質的に１００％であってよく、ここで、実質的に１００％ということは、当業界で公知の方法を用いて最も良く決定できるように、化合物１の全量が結晶性であるように見えることを意味する。したがって、医薬組成物および治療有効量の化合物１は、結晶化度が変動する量を含むことができる。これらは、ある量の固体形態の化合物１を、続いて、液体中に溶解させる、部分的に溶解させるまたは懸濁もしくは分散させる場合を含む化合物１を様々な処方物および固体形態でＡＰＩとして使用する場合を含む。
【０１２４】
述べたように、いくつかの実施形態では、ＡＰＩ組成物中の化合物１の少なくとも一部が塩または結晶の形態のうちの１つである化合物１を含むＡＰＩ組成物を提供する。例えば、化合物１を含むＡＰＩ組成物は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％の組成物中の化合物を、塩または結晶の形態のうちの１つで有する。いくつかの実施形態では、ＡＰＩ処方物の化合物１の本質的に１００％が、本明細書で説明するような塩または結晶の形態である。
【０１２５】
塩および溶媒和された形態を含む化合物１の結晶形態のいずれも、医薬組成物を調製するための原薬（ＡＰＩ）として有用であり得る。しかし、この目的のためには、一般に溶媒フリーの形態が好ましい。この目的のためには、水和物は溶媒フリーであると考えられる。上述したように、溶媒和された形態は、溶媒フリーの形態の調製におけるプロセス中間体として有用であり得る。化合物１の塩および結晶の形態は、それを必要とする対象への経口を含む様々な投与経路に適した医薬組成物の調製において使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、結晶形態の化合物１および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。そうした組成物は、製薬の様々な公知の方法を用いて調製することができる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、塩または結晶の形態の化合物１には、それぞれが、本明細書で説明するようなそれぞれの粉末Ｘ線回折パターンを有する、ＰＸＲＤパターンＡをもつ化合物１遊離塩基無水物、ＰＸＲＤパターンＢをもつ化合物１遊離塩基無水物、ＰＸＲＤパターンＣをもつ化合物１遊離塩基水和物、ＰＸＲＤパターンＤをもつ化合物１遊離塩基水和物、パターンＥをもつ化合物１遊離塩基ジクロロメタン溶媒和物、ＰＸＲＤパターンＦをもつ化合物１遊離塩基酢酸エチル溶媒和物、ＰＸＲＤパターンＧをもつ化合物１遊離塩基酢酸エチル溶媒和物、ＰＸＲＤパターンＨをもつ化合物１遊離塩基アセトニトリル溶媒和物、ＰＸＲＤパターンＩをもつ化合物１遊離塩基アセトニトリル溶媒和物、ＰＸＲＤパターンＪをもつ化合物１遊離塩基アセトン溶媒和物、ＰＸＲＤパターンＫをもつ化合物１塩酸塩、ＰＸＲＤパターンＬをもつ化合物１塩酸塩水和物、ＰＸＲＤパターンＭをもつ化合物１硫酸塩およびＰＸＲＤパターンＮをもつ化合物１遊離塩基テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物のものが含まれる。
【０１２７】
これらの実施形態のいずれかによれば、組成物は、例えば経口経路で送達することができる。投与の他の経路には、これらに限定されないが、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺内、局所、経皮、皮内、眼球、耳内、経直腸、経膣、胃内、頭蓋内、滑液嚢内および関節内経路が含まれる。
【０１２８】
化合物１の遊離塩基または塩を溶液の形態、例えば経口または非経口投与用の液体処方物で提供することが望ましい場合、その化合物１の遊離塩基または塩は、もちろん、結晶形態でそうした処方物中に存在することはなく、実際、結晶の存在はそうした処方物において一般に望ましくない。しかし、それでも、結晶形態の化合物１遊離塩基は、そうした処方物を調製するための方法においてＡＰＩとして重要であり得る。したがって、本開示は、結晶性塩または結晶形態の化合物１遊離塩基を薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中に溶解させるステップを含む、化合物１の薬剤溶液組成物を調製するための方法をさらに提供する。さらには、所望の処方物が非晶質形態の化合物１遊離塩基を含むもの、例えば固体溶融処方物である場合、結晶形態の化合物１遊離塩基は、そうした処方物を調製するための方法におけるＡＰＩとしてやはり有用である可能性がある。
【０１２９】
ＡＰＩとして、結晶形態の化合物１遊離塩基またはその混合物は、非晶質形態より利点を有することができる。例えば、ほとんどの規制当局によって要求される高度な純度へのＡＰＩの精製は、非晶質形態とは対照的に、ＡＰＩが結晶形態である場合、より効果的であり、したがってより低コストである可能性がある。物理的および化学的安定性、したがってＡＰＩ固体の有効期間も非晶質形態より結晶形態の方が良好であり得る。取扱いの容易さは、油性または粘着性の可能性のある非晶質形態より向上させることができる。有機溶媒に対してより高い親和性を有し、はっきりしない乾燥温度をもつ可能性のある非晶質材料の場合より、はっきりした乾燥温度または脱溶媒和温度をもつことができる結晶性材料の場合、乾燥はより直接的なものであってよく、より簡単に制御することができる。結晶性ＡＰＩを用いた下流の加工は、高度のプロセス制御をさらに可能にすることができる。液体処方物、例えば脂質担体中の溶液の調製において、結晶性化合物１はより迅速に溶解することができ、溶解の際にゲルを形成する傾向を低下させることができる。これらの利点は例示的なものであり非限定的なものである。
【０１３０】
ＡＰＩとして、結晶性化合物１遊離塩基を含むまたは結晶性化合物１遊離塩基もしくは化合物１の塩を用いて調製される医薬組成物は、この組成物が適切なレジメンに従ってそれを必要とする対象に投与されたとき、治療上効果的であり得る量で、化合物１を含む。投与量は本明細書では、文脈から別段の必要がない限り、遊離塩基相当量で表される。一般に、適当な頻度、例えば日に２回から週に１回で投与できる単位用量（単回で投与される量）は、約１０から約１，０００ｍｇである。投与頻度が日に１回だけ（ｑ．ｄ．）である場合、単位用量と１日量は同じである。例として、本発明の組成物における化合物１の単位用量は、約２５から約１，０００ｍｇ、より典型的には約５０から約５００ｍｇ、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇであってよい。組成物を、錠剤またはカプセルなどの離散した剤形として調製する場合、単位用量は、単一の剤形または数個（ｓｍａｌｌ  ｐｌｕｒａｌｉｔｙ）の剤形、最も一般的には１から約１０個の剤形で送達することができる。
【０１３１】
単位用量が大きくなればなるほど、処方物中への相対的に高いＡＰＩ（この場合、化合物１の遊離塩基または塩）のローディングを可能にする添加剤を選択することがより望ましくなる。一般に、本開示に従って調製される処方物中の化合物１の濃度は、重量で少なくとも約１％、例えば約１％から約２５％であるが、特定の場合、より低い濃度やより高い濃度が許容されるまたは達成される。例示的には、種々の実施形態において、化合物１遊離塩基相当物濃度は、処方物重量の少なくとも約２％、例えば約２％から約２０％、例えば約５％、約１０％または約１５％である。
【０１３２】
本発明に従って調製される組成物は、ＡＰＩに加えて、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む。組成物を、経口投与用の固体形態、例えば錠剤またはカプセルとして調製する場合、それは一般に、少なくとも１つまたは複数の固体賦形剤および１つまたは複数の固体崩壊剤を含む。場合によって、添加剤は、１つもしくは複数の結合剤、湿潤剤および／または抗摩擦剤（滑沢剤、固着防止剤および／または流動促進剤）をさらに含む。多くの添加剤は、医薬組成物において２つ以上の機能を有する。特定の機能を有するような特定の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤等の本明細書での特性評価は、その機能に限定するものと見なされるべきではない。添加剤についてのさらなる情報は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、３ｒｄ  ｅｄ．（Ｋｉｂｂｅ、ｅｄ．（２０００年）、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）などの標準的参考資料に見ることができる。
【０１３３】
適切な賦形剤の例には、個別にかまたは組み合わせて、無水ラクトースおよびラクトース一水和物を含むラクトース；ラクチトール；マルチトール；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロースおよびデキストロース一水和物；フルクトース；スクロースならびに圧縮糖、粉砂糖および球状糖などのスクロースをベースとした賦形剤；マルトース；イノシトール；加水分解した穀類固形物；デンプン（例えば、コーンスターチ、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン等）、アミロースおよびデキストレートなどのデンプン成分ならびにアルファ化デンプンなどの加工デンプン；デキストリン；粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、α−および非晶質セルロースおよび粉末セルロースの食品用供給源および酢酸セルロースを含むセルロース；炭酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウムおよび粒状乳酸カルシウム三水和物を含むカルシウム塩；炭酸マグネシウム；酸化マグネシウム；ベントナイト；カオリン；塩化ナトリウムなどが含まれる。そうした賦形剤は、存在する場合、一般に合計で、組成物重量の約５％から約９５％、例えば約２０％から約９０％または約５０％から約８５％を構成する。選択された１つまたは複数の賦形剤は、適切な流動特性および圧縮性（錠剤が望ましい場合）を示すことが好ましい。
【０１３４】
微結晶性セルロースおよびケイ化微結晶性セルロースは特に有用な賦形剤であり、マンニトールなどの水溶性賦形剤と場合によって一緒に使用される。例示的には、マンニトールに対する微結晶性セルロースまたはケイ化微結晶性セルロースの適切な重量比は約１０：１から約１：１であるが、特定の環境ではこの範囲外の比も有用である。
【０１３５】
適切な崩壊剤には、個別にかまたは組み合わせて、アルファ化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含むデンプン；クレイ；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；粉末セルロース、微結晶性セルロース、メチセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースなどのセルロースをベースとした崩壊剤；カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウム；アルギン酸塩；ポビドン；クロスポビドン；ポラクリリンカリウム；寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴムなどのゴム状物；コロイド状二酸化ケイ素などが含まれる。１つまたは複数の崩壊剤は、存在する場合、一般に合計で、組成物重量の約０．２％から約３０％、例えば約０．５％から約２０％または約１％から約１０％を構成する。
【０１３６】
グリコール酸デンプンナトリウムは特に有用な崩壊剤であり、一般に合計で、組成物重量の約１％から約２０％、例えば約２％から約１５％または約５％から約１０％を構成する。
【０１３７】
特に組成物が錠剤の形態である場合、結合剤または粘着剤は有用な添加剤である。そうした結合剤および粘着剤は、錠剤化されるブレンド物に十分な凝集力を付与して、サイジング、潤滑、圧縮およびパッケージ化などの通常の加工作業を可能にし、それでも錠剤が崩壊することができ、摂取された際その組成物が吸収されるようにしなければならない。適切な結合剤および粘着剤には、個別にかまたは組み合わせて、アカシア；トラガカント；グルコース；ポリデキストロース；アルファ化デンプンを含むデンプン；ゼラチン；メチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびエチルセルロースを含む変性セルロース；マルトデキストリンを含むデキストリン；ゼイン；アルギン酸およびアルギン酸の塩、例えばアルギン酸ナトリウム；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ベントナイト；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチレンオキシド；グアーガム；多糖酸；ポリビニルピロリドン（ポビドンすなわちＰＶＰ）、例えばポビドンＫ−１５、Ｋ−３０およびＫ−２９／３２；ポリアクリル酸（カルボマー）；ポリメタクリレートなどが含まれる。１つもしくは複数の結合剤および／または粘着剤は、存在する場合、一般に合計で、組成物重量の約０．５％から約２５％、例えば約１％から約１５％または約１．５％から約１０％を構成する。
【０１３８】
ポビドンおよびヒドロキシプロピルセルロースは、個別にかまたは組み合わせて、錠剤処方物用の特に有用な結合剤であり、存在する場合、一般に組成物重量の約０．５％から約１５％、例えば約１％から約１０％または約２％から約８％を構成する。
【０１３９】
湿潤剤は、存在する場合、薬物を水との近接会合、つまり組成物の生物学的利用能を改善できる状態に保持するように通常選択される。湿潤剤として使用できる界面活性剤の非限定的な例には、個別にかまたは組み合わせて、四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール９、ノノキシノール１０およびオクトキシノール９；ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）；ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノおよびジグリセリド、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（４０）水添ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばセテス−１０、ラウレス−４、ラウレス−２３、オレス−２、オレス−１０、オレス−２０、ステアレス−２、ステアレス−１０、ステアレス−２０、ステアレス−１００およびポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（２０）ステアレート、ポリオキシエチレン（４０）ステアレートおよびポリオキシエチレン（１００）ステアレート；ソルビタンエステル、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンおよびモノステアリン酸ソルビタン；ポリオキシエチレンソルビタンエステル例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウレート；ラウリル硫酸ナトリウム；脂肪酸およびこの塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン；グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリルおよびパルミチン酸グリセリル；チロキサポールなどが含まれる。１つまたは複数の湿潤剤は、存在する場合、一般に合計で、組成物重量の約０．１％から約１５％、例えば約０．２％から約１０％または約０．５％から約７％を構成する。
【０１４０】
非イオン性界面活性剤、より具体的にはポロキサマーは本明細書で有用であり得る湿潤剤の例である。例示的には、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ１２７などのポロキサマーは、存在する場合、組成物重量の約０．１％から約１０％、例えば約０．２％から約７％または約０．５％から約５％を構成することができる。
【０１４１】
滑沢剤は、錠剤処方物の圧縮の際の錠剤化混合物と錠剤化装置の間の摩擦を低下させる。適切な滑沢剤には、個別にかまたは組み合わせて、ベヘン酸グリセリル；ステアリン酸ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸ナトリウムを含むその塩；硬化植物油；グリセリルパルミトステアレート；タルク；ワックス；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；ステアリルフマル酸ナトリウム；ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４０００およびＰＥＧ６０００）；ポロキサマー；ポリビニルアルコール；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。１つまたは複数の滑沢剤は、存在する場合、一般に合計で、組成物重量の約０．０５％から約１０％、例えば約０．１％から約５％または約０．２％から約２％を構成する。ナトリウムステアリルフマラートは特に有用な滑沢剤である。
【０１４２】
固着防止剤は、錠剤処方物の装置表面への固着を低減させる。適切な固着防止剤には、個別にかまたは組み合わせて、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸金属塩が含まれる。１つまたは複数の固着防止剤は、存在する場合、一般に合計で、組成物重量の約０．０５％から約１０％、例えば約０．１％から約７％または約０．２％から約５％を構成する。コロイド状二酸化ケイ素は特に有用な固着防止剤である。
【０１４３】
流動促進剤は、流動特性を改善し、錠剤化混合物の静電気を低減させる。適切な流動促進剤には、個別にかまたは組み合わせて、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、粉末セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウムおよびステアリン酸金属塩が含まれる。１つまたは複数の流動促進剤は、存在する場合、一般に合計で、組成物重量の約０．０５％から約１０％、例えば約０．１％から約７％または約０．２％から約５％を構成する。コロイド状二酸化ケイ素は特に有用な流動促進剤である。
【０１４４】
緩衝剤、安定剤、酸化防止剤、抗菌剤、着色剤、香味剤および甘味剤などの他の添加剤は製薬技術分野で公知であり、本発明の組成物において使用することができる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または、例えば非機能性膜または放出改変もしくは腸溶コーティングでコーティングされたコアを含むこともできる。カプセルは、場合によって１つまたは複数の可塑剤と一緒に、例えばゼラチン（硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルの形態）、デンプン、カラギーナンおよび／またはＨＰＭＣを含む硬質または軟質の剤皮を有することができる。
【０１４５】
固体の経口送達可能な本発明の組成物は、それを調製する方法によって限定されるものではない。直接圧縮を用いるか用いない乾式ブレンドならびに湿式および乾式造粒を含む適切な任意の製薬方法を用いることができる。
【０１４６】
組成物を液体（カプセル化された液体を含む）形態で調製する場合、ＡＰＩ（例えば、結晶性化合物１の遊離塩基または塩）を、例えば、適切な担体、一般にＡＰＩのための脂質溶媒を含む担体中に溶解させることができる。単位用量が多くなればなるほど、比較的高い濃度の薬物を溶解することができる担体が選択されることがより望ましくなる。一般に、担体中のＡＰＩの遊離塩基相当物濃度は少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０から約５００ｍｇ／ｍｌであるが、特定の場合、それより低い濃度や高い濃度が許容されるまたはそれを達成することができる。例として、種々の実施形態において、薬物濃度は少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０から約２５０ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０から約２００ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約７５、約１００もしくは約１５０ｍｇ／ｍｌである。
【０１４７】
担体は、実質的に非水性であってよく、すなわち、水分を含まない、または、実際的な意味で、組成物の性能または特性に本質的に悪影響を及ぼさない程度に十分少ない量しか水分を含まない。一般に、担体は０から約５重量％未満の水分を含む。本明細書で有用な特定の構成要素は少量の水分を、分子または超分子構造の上またはこの中に結合することができ、存在する場合、そうした結合水は、本明細書で定義する担体の「実質的に非水性」の特徴に影響を及ぼさないことを理解されよう。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、担体は、１つまたは複数のグリセリド物質を含む。適切なグリセリド物質には、これらに限定されないが、中鎖から長鎖のモノ−、ジ−およびトリグリセリドが含まれる。本明細書では「中鎖」という用語は、例えばＣ８からＣ１０鎖を含む約６個以上から約１２個未満の炭素原子を個別に有するヒドロカルビル鎖を指す。したがって、カプリリルおよびカプリル鎖、例えばカプリル酸／カプリン酸モノ−、ジ−および／またはトリグリセリドを含むグリセリド物質は、本明細書での「中鎖」グリセリド物質の例である。本明細書では「長鎖」という用語は、例えばラウリル、ミリスチル、セチル、ステアリル、オレイル、リノレイルおよびリノレニル鎖を含む少なくとも約１２、例えば約１２から約１８個の炭素原子を有するヒドロカルビル鎖を指す。グリセリド物質中の中鎖から長鎖のヒドロカルビル基は飽和されていても、モノまたはポリ不飽和であってよい。
【０１４９】
一実施形態では、担体は、中鎖および／または長鎖トリグリセリド物質を含む。中鎖トリグリセリド物質の適切な例は、例えばＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．のＣａｐｔｅｘ３５５ＥＰ（商標）およびこれと実質的に同等の生成物などのカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド生成物である。長鎖トリグリセリドの適切な例には、任意の薬学的に許容される植物油、例えばキャノーラ油、ココナツオイル、コーンオイル、綿実油、アマニ油、オリーブ油、ヤシ油、ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油およびひまわり油およびこれらの油の混合物が含まれる。動物、特に、例えば魚油を含む海産動物由来の油も使用することができる。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、担体は、リン脂質とこのリン脂質のための薬学的に許容される可溶化剤を含む。本明細書でのある（またはその）リン脂質、可溶化剤または他の処方物構成要素への単数での参照は、複数、したがって組合せ、例えば２つ以上のリン脂質または２つ以上の可溶化剤の混合物を本明細書では明らかに考慮することを理解されよう。可溶化剤、または可溶化剤とリン脂質の組合せも薬物を可溶化するが、場合によって担体中に存在する界面活性剤またはアルコール、例えばエタノールなどの他の担体構成要素は、状況によって、薬物の可溶化を増進させることができる。
【０１５１】
薬学的に許容される任意のリン脂質またはリン脂質の混合物を使用することができる。一般に、そうしたリン脂質は、加水分解してリン酸、脂肪酸、アルコールおよび窒素含有塩基をもたらすリン酸エステルである。薬学的に許容されるリン脂質には、これらに限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンが含まれる。一実施形態では、組成物は、例えば天然レシチンから誘導されるホスファチジルコリンを含む。卵黄などの動物源を含む任意のレシチン供給源を用いることができるが、一般に植物源が好ましい。大豆は、本発明で使用するホスファチジルコリンを供給できるレシチンの特に豊富な供給源である。
【０１５２】
例示的には、リン脂質の適切な量は、担体の重量の約１５％から約７５％、例えば約３０％から約６０％であるが、特定の状況では、それより多い量やそれより少ない量を用いることができる。
【０１５３】
可溶化剤の成分として有用な構成要素は特に限定されないが、それは、ある程度薬物およびリン脂質の所望濃度に依存することになる。一実施形態では、可溶化剤は、１つまたは複数のグリコールおよび／または１つまたは複数のグリセリド物質を含む。
【０１５４】
適切なグリコールには、約２００から約１，０００ｇ／モルの分子量を有するプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば約４００ｇ／モルの平均分子量を有するＰＥＧ−４００が含まれる。そうしたグリコールは比較的高い薬物の溶解度を提供できるが、例えば、グリコールは超酸化物、過酸化物および／または遊離のヒドロキシルラジカルを生成する傾向があるため、そうしたグリコールを含む担体中に溶解している場合、薬物が酸化的分解する可能性は高まる恐れがある。担体のグリコール含有量が高くなればなるほど、化学的に不安定な薬物の分解の傾向が大きくなる。したがって、一実施形態では、１つまたは複数のグリコールは、担体の少なくとも重量で約１％、しかし約５０％未満、例えば約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満または約１０％未満の合計グリコール量で存在する。他の実施形態では、担体はグリコールを実質的に含まない。
【０１５５】
リン脂質と共に使用するのに適切なグリセリド物質には、これらに限定されないが、上記したものが含まれる。１つまたは複数のグリセリド物質が可溶化剤の主成分として存在する場合、グリセリドの適切な合計量は、担体の他の成分と一緒に、リン脂質を可溶化するのに有効な量であり、薬物および酸化防止剤を溶液中に保持するのに効果的な量である。例えば、中鎖および／または長鎖トリグリセリドなどのグリセリド物質は、担体の重量の約５％から約７０％、例えば約１５％から約６０％または約２５％から約５０％の合計グリセリド量で存在することができる。
【０１５６】
望むなら、グリコールまたはグリセリド物質以外の他の可溶化剤を含めることができる。そうした薬剤、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などのＮ置換アミド溶媒は、特定の場合、薬物の担体中の溶解限度を増大させ、それによって薬物ローディングを増大させる助けとすることができる。しかし、ＤＭＦおよびＤＭＡを含むＮ置換アミドは、処方物において使用できるそうした溶媒の量を制限する規制問題および／または毒物学的問題を惹起する恐れがある。さらに、本明細書で有用な担体は一般に、そうした追加の薬剤なしで、本明細書で興味のある小分子薬物の妥当な溶解性を提供する。
【０１５７】
リン脂質を可溶化するのに十分な量のグリコールまたはグリセリド物質が存在する場合でも、得られる担体溶液および／または薬物−担体系は粘性であり、取り扱うのが困難であるまたは取り扱うのに不便である可能性がある。そうした場合、担体中に、許容できる程度に低い粘度を提供するのに有効な量の粘度低下剤を含めるのが望ましいことが分かっている。そうした薬剤の例は、アルコール、特にエタノールである。これは、実質的に水分を含まない形態、例えば９９％のエタノール、脱水アルコールＵＳＰまたは無水エタノールで導入することが好ましい。しかし、過度に高いエタノール濃度は一般に避けるべきである。これは、例えば薬物−担体系をゼラチンカプセルで投与する場合、特にあてはまる。それは、高いエタノール濃度によってカプセルの機械的破損がもたらされる傾向があるからである。一般に、適切なエタノール量は担体の重量の０％から約２５％、例えば約１％から約２０％または約３％から約１５％である。
【０１５８】
場合によって、担体は薬学的に許容される非リン脂質界面活性剤をさらに含む。当業者は、本発明の組成物で使用するための適切な界面活性剤を選択することができよう。例として、ポリソルベート８０などの界面活性剤を、担体の重量の０％から約５％、例えば０％から約２％または０％から約１％の量で含むことができる。
【０１５９】
好都合なことに、本発明の組成物において使用するための適切なリン脂質＋可溶化剤の組合せを含む予めブレンドされた生成物を入手することができる。予めブレンドされたリン脂質＋可溶化剤生成物は、本発明の組成物の調製のし易さを向上させるのに有利である。
【０１６０】
予めブレンドされたリン脂質＋可溶化剤生成物の例はＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙから市販されているＰｈｏｓａｌ  ５０ＰＧ（商標）である。これは、重量で５０％以上のホスファチジルコリン、せいぜい６％のリソホスファチジルコリン、約３５％のプロピレングリコール、約３％のひまわり油からのモノおよびジグリセリド、約２％の大豆脂肪酸、約２％のエタノールならびに約０．２％のパルミチン酸アスコルビルを含む。
【０１６１】
他の例は、やはりＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨから市販されているＰｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）である。これは、重量で５３％以上のホスファチジルコリン、せいぜい６％のリソホスファチジルコリン、約２９％の中鎖トリグリセリド、３−６％（一般に約５％）のエタノール、約３％のひまわり油からのモノおよびジグリセリド、約２％のオレイン酸ならびに約０．２％パルミチン酸アスコルビル（参照組成物）を含む。上記組成物または実質的にそれと同等な組成物を有する生成物は本明細書では、Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）という銘柄であっても他のものであってもよいが、通常「ホスファチジルコリン＋中鎖トリグリセリド５３／２９」と称する。本発明の関連で「実質的に同等な組成物」を有する生成物というのは、その構成要素リスト中の参照組成物および構成要素の相対量と十分に類似した組成を有していて、本明細書での生成物の利用について、特性において実際的な差を示さないことを意味する。
【０１６２】
さらに他の例は、やはりＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨから市販されているＰｈｏｓａｌ  ５０ＳＡ＋（商標）である。これは、重量でサフラワー油および他の構成要素を含む可溶化系中に５０％以上のホスファチジルコリンおよびせいぜい６％リソホスファチジルコリンを含む。
【０１６３】
これらの予めブレンドされた生成物のそれぞれのホスファチジルコリン成分は、大豆レシチンから誘導され得る。実質的に同等な組成の生成物を他の供給業者から得ることができる。
【０１６４】
Ｐｈｏｓａｌ  ５０ＰＧ（商標）、Ｐｈｏｓａｌ  ５３ＭＣＴ（商標）またはＰｈｏｓａｌ  ５０ＳＡ＋（商標）などの予めブレンドされた生成物は、いくつかの実施形態では、担体系全体を実質的に構成する。他の実施形態では、追加の構成要素、例えばエタノール（予めブレンドされた生成物中に存在していてもよいものに追加して）、ポリソルベート８０などの非リン脂質界面活性剤、ポリエチレングリコールおよび／または他の構成要素が存在する。そうした追加の構成要素は、存在する場合、一般にわずかな量しか含まれない。例として、ホスファチジルコリン＋中鎖トリグリセリド５３／２９は、担体の重量の約５０％から１００％、例えば約８０％から１００％の量で担体中に含めることができる。
【０１６５】
理論に拘泥するわけではないが、化合物１の治療効能は、少なくとも一部は、例えばタンパク質のＢＨ３結合溝を占有することによってタンパク質の抗アポトーシス作用を阻害する仕方での、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬまたはＢｃｌ−ｗなどのＢｃｌ−２ファミリータンパク質とのその結合能に起因すると考えられる。
【０１６６】
本発明のさらに他の実施形態では、アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、その疾患を有する対象に、治療有効量の結晶性化合物１遊離塩基または塩もしくは結晶の形態の化合物１遊離塩基および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６７】
本発明のさらに他の実施形態では、アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒または溶媒の混合物中の本明細書で説明する塩または結晶の形態の化合物１の溶液または分散液を調製するステップおよび得られた溶液または分散液を治療有効量でその疾患を有する対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６８】
対象は、ヒトであってもヒト以外（例えば、家畜、動物園の動物、作業用動物もしくはコンパニオンアニマルまたはモデルとして用いられる実験動物）であってもよいが、重要な実施形態では、対象は、例えば、アポトーシス機能不全および／または抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するためにその薬物を必要とするヒト患者である。ヒト対象は、男性であっても女性であってもよく、またいかなる年齢であってもよいが、一般に成人である。
【０１６９】
組成物は通常、治療上有効な１日量の薬物を提供する量で投与される。本明細書では「１日量」という用語は、投与頻度に関係なく、１日当たりに投与される薬物量を意味する。例えば、対象が、１５０ｍｇの単位用量を日に２回投与される場合、その１日量は３００ｍｇである。「１日量」という用語の使用は、指定された投薬量が必ず１日に１回で投与されることを意味するものではないことを理解されよう。しかし、特定の実施形態では、投薬頻度は日に１回（ｑ．ｄ．）であり、この実施形態では、１日量と単位用量は同じことである。
【０１７０】
治療有効用量を構成するものは、具体的な処方物の生物学的利用能、対象（対象の種および体重を含む）、治療される疾患（例えば、特定の種類のがん）、疾患の段階および／または重症度、個々の対象の化合物忍容性、化合物が単剤療法で投与されるまたは１つもしくは複数の他の薬物、例えばがんの治療のための他の化学療法薬と併用されるかどうかならびに他の因子に依存する。したがって、１日量は広い範囲内、例えば約１０から約１，０００ｍｇで変えることができる。特定の状況では、それより多いまたは少ない１日量でも妥当である。本明細書で「治療有効」用量という表示は、本明細書では、単回用量で投与しただけで薬物が治療的に有効であることを必ずしも求めるものではなく；一般に治療効能は、組成物が、適切な投与頻度および投与期間を含むレジメンに従って繰り返し投与されることに依ることを理解されよう。選択される１日量は、がんを治療することに関して利益を提供するのに十分であるが、それが、許容できないまたは忍容できない程度に不都合な副作用を引き起こす程多くはないことが非常に好ましい。適切な治療有効用量は、上記したものなどの要素を考慮に入れて、本明細書での開示および本明細書で引用した技術をもとにして過度の実験を用いることなく、専門医が選択することができる。医師は、例えばがん患者に、比較的少ない１日量を用いた治療のコースで開始し、数日間または数週間にわたって用量を漸増して不都合な副作用のリスクを軽減させることができる。
【０１７１】
例として、化合物１の適切な用量は一般に、約３時間から約７日間、例えば約８時間から約３日間または約１２時間から約２日間の平均投薬間隔で投与して、約２５から約１，０００ｍｇ／日または約５０から約１０００ｍｇ／日、より典型的には約５０から約５００ｍｇ／日または約２００から約４００ｍｇ／日、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約７５０または約１０００ｍｇ／日である。大抵の場合、日に１回（ｑ．ｄ．）の投与レジメンが適切である。
【０１７２】
本明細書では「平均投薬間隔」は、ある時間のスパン、例えば１日または１週間のスパンを、その時間スパンにわたって投与される単位用量の回数で除したものと定義される。例えば、薬物を午前８時頃、正午頃および午後６時頃日に３回投与する場合、その平均投薬間隔は８時間（２４時間の時間スパンを３で除して）である。薬物を錠剤またはカプセルなどの離散した剤形として処方する場合、一度に投与される複数個（例えば、２から約１０個）の剤形を、平均投薬間隔を定義するための単位用量と考える。
【０１７３】
本発明に従って調製される組成物は、単剤療法で、または例えば他の化学療法薬もしくは電離放射線との併用療法で使用するのに適している。本発明の具体的な利点は、１日１回のレジメンで他の経口投与薬物治療を受けている患者に好都合なレジメンである、１日１回の経口投与を可能にすることである。経口投与は、患者自身または患者の自宅の介護者によって容易に実施することができる。これはまた、病院または居住看護施設における患者のための好都合な投与経路でもある。
【０１７４】
併用療法は例示的に、１つまたは複数の結晶形態の化合物１（結晶性塩形態を含む）を、ボルテゾミド、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、ヒドロキシドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、ラパマイシン、リツキシマブ、ビンクリスチンなどの１つまたは複数と一緒に含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物を、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド＋ヒドロキシドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ＲＣＶＰ（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）またはＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ（投与量が調節されたエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびリツキシマブ）などの多剤療法と併せて投与することを含む。
【０１７５】
化合物１組成物は、これらに限定されないが、血管形成阻害剤、抗増殖剤、他のアポトーシスプロモーター（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１阻害剤）、細胞死受容体経路の活性化因子、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞結びつけ）抗体、二重可変ドメイン結合タンパク質（ＤＶＤ）、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤、ミクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、阻害的低分子リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、キナーゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ポロ様キナーゼ阻害剤、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、成長因子阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、インターカレート抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、白金含有化学療法剤、成長因子阻害剤、電離放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、免疫薬、抗体、ホルモン療法、レチノイド、デルトイド、植物性アルカロイド、プロテアソーム阻害剤、ＨＳＰ−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリン類似薬、ピリミジン類似体、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＥｒｂＢ２受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤ならびに他の抗腫瘍剤を含む１つまたは複数の治療薬との併用療法で投与することができる。
【０１７６】
血管形成阻害剤には、これらに限定されないが、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦｌＲ阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリクスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ−９）阻害剤およびトロンボスポンジン類似体が含まれる。
【０１７７】
ＥＧＦＲ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ＥＭＤ−７２００、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦＲイムノリポソームおよびラパチニブが含まれる。
【０１７８】
ＰＤＧＦＲ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＣＰ−６７３４５１およびＣＰ−８６８５９６が含まれる。
【０１７９】
ＶＥＧＦＲ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ＣＰ−５４７６３２、アキシチニブ、バンデタニブ、ＡＥＥ７８８、ＡＺＤ−２１７１、ＶＥＧＦトラップ、バタラニブ、ペガプタニブ、ＩＭ８６２、パゾパニブ、ＡＢＴ−８６９およびアンジオザイムが含まれる。
【０１８０】
化合物１以外のＢｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤には、これらに限定されないが、ＡＢＴ−２６３、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）Ｂｃｌ−２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９またはオブリメルセン）、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホアミド）（ＡＢＴ−７３７）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などが含まれる。
【０１８１】
細胞死受容体経路の活性化因子には、これらに限定されないが、ＴＲＡＩＬ、抗体または細胞死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする他の薬剤、例えばアポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラスツズマブが含まれる。
【０１８２】
トロンボスポンジン類似体の例には、これらに限定されないが、ＴＳＰ−１、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７およびＡＢＴ−８９８が含まれる。
【０１８３】
オーロラキナーゼ阻害剤の例にはこれらに限定されないが、ＶＸ−６８０、ＡＺＤ−１１５２およびＭＬＮ−８０５４が含まれる。
【０１８４】
ポロ様キナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないがＢＩ−２５３６が含まれる。
【０１８５】
ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、イマチニブおよびダサチニブが含まれる。
【０１８６】
白金含有薬剤の例には、これらに限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンが含まれる。
【０１８７】
ｍＴＯＲ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＣＣＩ−７７９、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、ＲＡＤ００１およびＡＰ−２３５７３が含まれる。
【０１８８】
ＨＳＰ−９０阻害剤の例には、これらに限定されないが、ゲルダナマイシン、ラディシコール、１７−ＡＡＧ、ＫＯＳ−９５３、１７−ＤＭＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、ＮＣＳ−６８３６６４、エフングマブ、ＣＮＦ−２０２４、ＰＵ３、ＰＵ２４ＦＣ１、ＶＥＲ−４９００９、ＩＰＩ−５０４、ＳＮＸ−２１１２およびＳＴＡ−９０９０が含まれる。
【０１８９】
ＨＤＡＣ阻害剤の例には、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＭＳ−２７５、バルプロ酸、ＴＳＡ、ＬＡＱ−８２４、トラポキシンおよびデプシペプチドが含まれる。
【０１９０】
ＭＥＫ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＰＤ−３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２およびＰＤ−９８０５９が含まれる。
【０１９１】
ＣＤＫ阻害剤の例には、これらに限定されないが、フラボピリドール、ＭＣＳ−５Ａ、ＣＶＴ−２５８４、セリシクリブＺＫ−３０４７０９、ＰＨＡ−６９０５０９、ＢＭＩ−１０４０、ＧＰＣ−２８６１９９、ＢＭＳ−３８７０３２、ＰＤ−３３２９９１およびＡＺＤ−５４３８が含まれる。
【０１９２】
ＣＯＸ−２阻害剤の例には、これらに限定されないが、セレコクシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ−３４７０７０、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３およびＳＣ−５８１２５が含まれる。
【０１９３】
ＮＳＡＩＤの例には、これらに限定されないが、サルサラート、ジフルニサル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、ピロキシカム、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、エトドラク、ケトロラクおよびオキサプロジンが含まれる。
【０１９４】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤の例には、これらに限定されないが、ＣＰ−７２４７１４、カネルチニブ、トラスツズマブ、ペツズマブ、ＴＡＫ−１６５、イオナファミブ、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２、ＡＰＣ−８０２４、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３ならびにＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体ｍＡＢ  ＡＲ−２０９およびｍＡＢ２Ｂ−１が含まれる。
【０１９５】
アルキル化剤の例には、これらに限定されないが、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、Ｃｌｏｒｅｔａｚｉｎｅ（商標）（ラロムスチン）、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミド、ミトラクトール、ロムスチン、トレオスルファン、ダカルバジンおよびテモゾロマイドが含まれる。
【０１９６】
代謝拮抗物質の例には、これらに限定されないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独かまたはロイコボリンと併用した５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エテニルシチジン（ｅｔｈｅｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ミコフェノール酸、オクホスファート、ペントスタチン、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミンが含まれる。
【０１９７】
抗生物質の例には、これらに限定されないが、インターカレート抗生物質、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（リポソームドキソルビシンを含む）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチンおよびこれらの組合せが含まれる。
【０１９８】
トポイソメラーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノ−カンプトセシン、アムサクリン、デクスラゾキサン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ、エドテカリン、エピルビシン、エトポシド、エキサテカン、ベカテカリン、ギマテカン、ラルトテカン、オラテシン、ＢＮ−８０９１５、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシドおよびトポテカンが含まれる。
【０１９９】
抗体の例にはこれらに限定されないが、リツキシマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ＣＤ４０特異的抗体およびＩＧＦ  ＩＲ−特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、エドレコロマブ、ＷＸ  Ｇ２５０、ザノリムマブ、リンツズマブならびにチシリムマブが含まれる。
【０２００】
ホルモン療法の例には、これらに限定されないが、炭酸セベラマー、リロスタン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、モドラスタン、エキセメスタン、酢酸ロイプロリド、ブセレリン、セトロレリクス、デスロレリン、ヒストレリン、アナストロゾール、フォスレリン、ゴセレリン、デガレリクス、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、タモキシフェン、アルゾキシフェン、ビカルタミド、アバレリックス、トリプトレリン、フィナステライド、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、トリロスタン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、フルタミド、メゲストロール、ミフェプリストン、ニルタミド、デキサメタゾン、プレドニゾンおよび他のグルココルチコイドが含まれる。
【０２０１】
レチノイドまたはデルトイドの例には、これらに限定されないが、セオカルシトール、レキサカルシトール、フェンレチニド、アリレチノイン、トレチノイン、ベキサロテンおよびＬＧＤ−１５５０が含まれる。
【０２０２】
植物性アルカロイドの例には、これらに限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンが含まれる。
【０２０３】
プロテアソーム阻害剤の例には、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ＭＧ−１３２、ＮＰＩ−００５２およびＰＲ−１７１が含まれる。
【０２０４】
免疫薬の例には、これらに限定されないが、インターフェロンおよび他の多くの免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターフェロンγ−ｎ１およびこれらの組合せが含まれる。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＢＣＧ生菌（ＢＣＧ  ｌｉｖｅ）、ウベニメクス、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシドすなわちＴＣＤＯ）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、メラノーマワクチン、モルグラモスチム、サルガラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン、トシツモマブ、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの免疫治療薬Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｍａｒｕｙａｍａ）すなわちＳＳＭ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）、エピラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）（シプロイセル−Ｔ）、テセロイキン、Ｔｈｅｒｏｃｙｓ（商標）（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、細胞傷害性リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）抗体およびＭＤＸ−０１０などのＣＴＬＡ４を遮断できる薬剤が含まれる。
【０２０５】
生物反応修飾物質の例は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体の防御機序または生物学的応答を修飾してそれらが抗腫瘍活性をもつように仕向ける薬剤である。そうした薬剤には、これらに限定されないが、クレスチン、レンチナン、シゾフラン、ピシバニール、ＰＦ−３５１２６７６およびウベニメクスが含まれる。
【０２０６】
ピリミジン類似体の例には、これらに限定されないが、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン、トリアセチルウリジン、トロキサシタビンおよびゲムシタビンが含まれる。
【０２０７】
プリン類似薬の例には、これらに限定されないが、メルカプトプリンおよびチオグアニンが含まれる。
【０２０８】
抗有糸分裂剤の例には、これらに限定されないが、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、エポチロンＤ、ＰＮＵ−１００９４０、バタブリン、イクサベピロン、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１、ビンフルニンおよびＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）が含まれる。
【０２０９】
放射線治療の例には、これらに限定されないが、外照射治療（ＸＢＲＴ）、遠隔照射治療、近接照射治療、密封線源放射線治療および非密封線源放射線治療が含まれる。
【０２１０】
ＢｉＴＥ抗体は、２つの細胞に同時に結合することによって、Ｔ細胞ががん細胞を攻撃するようにする二重特異性抗体である。次いで、Ｔ細胞は標的がん細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、これらに限定されないが、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などが含まれる。理論に拘泥するわけではないが、それによってＴ細胞が標的がん細胞のアポトーシスを引き出す機序の１つは、パーフォリンおよびグランザイムＢを含む細胞傷害性顆粒成分のエクソサイトーシスによるものである。この関連で、Ｂｃｌ−２は、パーフォリンとグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘発を弱めることが分かっている。これらのデータは、がん細胞を標的とした場合、Ｂｃｌ−の阻害はＴ細胞によって引き出される細胞傷害効果を増進させることができることを示唆している（Ｓｕｔｔｏｎら（１９９７年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：５７８３−５７９０頁）。
【０２１１】
ＳｉＲＮＡは、内在性ＲＮＡ塩基または化学修飾ヌクレオチドを有する分子である。その修飾は細胞活性を消失させることはなく、むしろ高い安定性および／または高い細胞効能を付与する。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組合せなどが含まれる。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（例えば、１０−２００ｂｐ）および構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、バルジ、切れ目／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、細胞中で処理されて活性な遺伝子発現抑制を提供する。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、それぞれ鎖（平滑断端）または非対称末端（オーバーハング）上に同数のヌクレオチドを有することができる。１−２個のヌクレオチドのオーバーハングはセンス鎖および／またはアンチセンス鎖上に存在することができ、また所与の鎖の５’−および／または３’−末端上に存在することもできる。例えば、Ｍｃｌ−１を標的とするｓｉＲＮＡは、アポトーシス促進剤ＡＢＴ−２６３の活性を増進させることが分かっている（Ｔｓｅら（２００８年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：３４２１−３４２８頁およびこの参照文献）。
【０２１２】
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３つ以上の抗原結合部位をもつように操作され、一般に天然に存在しない抗体である。「多特異性結合タンパク質」という用語は、２つ以上の関係するまたは関係しない標的を結合できる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む四価または多価の結合タンパク質である。そうしたＤＶＤは、単一特異性（すなわち、１つの抗原を結合することができる。）または多特異性（すなわち、２つ以上の抗原を結合することができる。）であってよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質はＤＶＤ  Ｉｇと称される。ＤＶＤ  Ｉｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、抗原結合部位当たり合計６つのＣＤＲが抗原結合に関与している。
【０２１３】
ＰＡＲＰ阻害剤には、これらに限定されないが、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などが含まれる。
【０２１４】
本発明の組成物は、追加的または代替的に、ＡＢＴ−１００、Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ホスフェート、アシトレチン、ＡＥ−９４１、アグリコンプロトパナキサジオール、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＡＳ０４アジュバント吸着ＨＰＶワクチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン、アトラセンタン、ＡＶＥ−８０６２、ボセンタン、カンフォスファミド、Ｃａｎｖａｘｉｎ（商標）、カツマキソマブ、ＣｅａＶａｃ（商標）、セルモロイキン、コンブレスタチンＡ４Ｐ、コンツスジェンラデノベク、Ｃｏｔａｒａ（商標）、シプロテロン、デオキシコホルマイシン、デクスラゾキサン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（フェニルメチル）フェノキシ）エタナミン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、ドコサヘキサエン酸／パクリタキセル、ディスコデルモリド、エファプロキシラル、エンザスタウリン、エポチロンＢ、エチニルウラシル、エクシスリンド、ファリマレブ、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（商標）、ＧＭＫワクチン、ＧＶ  ＡＸ（商標）、ハロフジノン、ヒスタミン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、イナリマレブ、インターロイキン４、ＫＳＢ−３１１、ランレオチド、レナリドミド、ロナファーニブ、ロバスタチン、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩、ミファムルチド、ミルテホシン、モテクサフィン、オブリメルセン、ＯｎｃｏＶＡＸ（商標）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤、パクリタキセルポリグルメクス、パミドロネート、パニツムマブ、ペグインターフェロンα、ペグアスパルガーゼ、フェノキソジオール、ポリ（Ｉ）−ポリ（Ｃ１２Ｕ）、プロカルバジン、ランピルナーゼ、レビマスタット、組み換え四価ＨＰＶワクチン、スクアラミン、スタウロスポリン、ＳＴｎ−ＫＬＨワクチン、Ｔ４エンドヌクラーゼＶ、タザロテン、６，６’，７，１２−テトラメトキシ−２，２’−ジメチル−１β−ベルバマン、サリドマイド、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標）、１３１Ｉ−トシツモマブ、トラベクテジン、トリアゾン、腫瘍壊死因子、Ｕｋｒａｉｎ（商標）、ワクシニア−ＭＵＣ−１ワクチン、Ｌ−バリン−Ｌ−ボロプロリン、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）、ビテスペン、ゾレドロン酸およびゾルビシンから選択される１つまたは複数の抗腫瘍剤と併用療法で投与することができる。
【０２１５】
一実施形態では、１つまたは複数の結晶形態の化合物１（結晶塩を含む）を含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物を、その間に抗アポトーシスＢｃｌ−２タンパク質、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬタンパク質および抗アポトーシスＢｃｌ−ｗタンパク質の１つまたは複数を過剰発現する疾患を治療するために、それを必要とする対象に治療有効量で投与する。
【０２１６】
他の実施形態では、１つまたは複数の結晶形態の化合物１（結晶塩を含む）を含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物を、異常な細胞増殖および／または調節不全アポトーシスの疾患を治療するために、それを必要とする対象に治療有効量で投与する。
【０２１７】
そうした疾患の例には、これらに限定されないが、がん、中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚もしくは眼球内のメラノーマ、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）がん、慢性リンパ球性白血病、食道がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、精巣がん、肝細胞（肝臓および／または胆管）がん、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓および／または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓のがん、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫またはこれらの組合せが含まれる。
【０２１８】
より具体的な実施形態では、１つまたは複数の結晶形態の化合物１（結晶塩を含む）を含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物を、膀胱がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄がん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを治療するために、それを必要とする対象に治療有効量で投与する。
【０２１９】
これらの実施形態のいずれかによれば、その組成物を、１つもしくは複数の追加の治療薬との併用療法で投与する。
【０２２０】
例えば、対象における中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚もしくは眼球内のメラノーマ、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、胃腸（胃、結腸直腸および／または十二指腸）がん、慢性リンパ球性白血病、食道がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、精巣がん、肝細胞（肝臓および／または胆管）がん、原発性もしくは続発性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞由来のリンパ性悪性疾患、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓および／または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓のがん、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫またはこれらの組合せを治療する方法は、治療有効量の（ａ）結晶性化合物１遊離塩基を含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物および（ｂ）エトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒまたはボルテゾミブの１つもしくは複数をその対象に投与することを含む。
【０２２１】
特定の実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫などのリンパ性悪性疾患を治療するために、結晶性化合物１遊離塩基を含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物を、治療有効量のエトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒまたはボルテゾミブとの併用療法でそれを必要とする対象に治療有効量で投与する。
【０２２２】
他の実施形態では、免疫障害または自己免疫障害を治療するために、本発明の組成物を、それを必要とする対象に治療有効量で投与する。そうした障害には、後天性免疫不全疾患症候群（ＡＩＤＳ）、自己免疫性リンパ球増殖性症候群、溶血性貧血、炎症性疾患、血小板減少症、臓器移植手術に伴う急性および慢性の免疫性疾患、アジソン病、アレルギー性疾患、脱毛症、円形脱毛症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節炎（変形性関節症、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム病関節炎、乾癬性関節炎および反応性関節炎を含む）、自己免疫性水疱性疾患、無βリポタンパク血症、後天性免疫不全症関連疾患、臓器移植手術に伴う急性免疫性疾患、後天性先端チアノーゼ、急性および慢性の寄生過程または感染過程、急性膵臓炎、急性腎不全、急性リウマチ熱、急性横断性脊髄炎、腺癌、心房異所性収縮（ａｅｒｉａｌ  ｅｃｔｏｐｉｃ  ｂｅａｔ）、成人（急性）呼吸窮迫症候群、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝臓傷害、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギーおよびぜんそく、同種移植片拒絶反応、α−１−抗トリプシン欠乏症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血症、狭心症、強直性脊椎炎関連肺疾患、前角細胞変性（ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｈｏｒｎ  ｃｅｌｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、抗体媒介細胞毒性、抗リン脂質症候群、抗受容体過敏反応、大動脈瘤および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧症、動脈硬化症、動静脈瘻、関節症、無力症、ぜんそく、運動失調、アトピー性アレルギー、心房細動（持続性または発作性）、心房粗動、房室ブロック、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫性肝炎またはルポイド肝炎）、自己免疫媒介低血糖症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植片拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、閉塞性細気管支炎、脚ブロック、熱傷、悪液質、心不整脈、心機能不全（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｔｕｎ）症候群、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症応答、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性症、小脳障害、無秩序型（ｃｈａｏｔｉｃ）または多源性の心房頻拍、化学療法関連障害、クラミジア（ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、胆汁うっ滞、慢性アルコール依存症、慢性活動性肝炎、慢性疲労症候群、臓器移植手術に伴う慢性免疫性疾患、慢性好酸球性肺炎、慢性炎症性病状、慢性粘膜皮膚カンジダ症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸塩中毒、結腸直腸分類不能型免疫不全症（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、結膜炎、結合組織病関連間質性肺疾患、接触皮膚炎、クームス陽性溶血性貧血、肺性心、クロイツフェルトヤコブ病、原因不明の自己免疫性肝炎、原因不明の線維化性肺胞炎、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連障害、クローン病、拳闘家認知症、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、強皮症皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、皮膚状態、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、糖尿病、糖尿病性動脈硬化性疾患、真性糖尿病、びまん性レヴィー小体病、拡張型心筋症、拡張型うっ血性心筋症、円板状紅斑性狼瘡、基底核の障害、播種性血管内凝固、中年におけるダウン症候群、薬物誘発性間質性肺疾患、薬物誘発性肝炎、ＣＮＳドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発される薬物誘発性運動障害、薬物過敏、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌障害、腸炎性滑膜炎（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉｃ  ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ）、喉頭蓋炎、エプスタインバーウイルス感染症、先端紅痛症、錐体外路および小脳障害、家族性血球貪食性リンパ組織球症（ｆａｍｉｌｉａｌ  ｈｅｍａｔｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、胎児胸腺移植組織拒絶反応、フリードライヒ失調症、機能的末梢動脈障害（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、女性不妊症、線維症、線維性肺疾患、真菌性敗血症、ガス壊疽、胃潰瘍、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、糸球体腎症（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）、グッドパスチャー症候群、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、痛風性関節炎、任意の臓器または組織の移植片拒絶反応、移植片対宿主病、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物に起因する肉芽腫、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染症、グレーブス病、ヘモジデリン沈着症関連肺疾患、ヘアリー細胞白血病、ハレルフォルデンスパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植拒絶反応、血色素症、造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、溶血性貧血、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病（ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ  ｐｕｒｐｕｒａ）、出血、ヘノッホシェーンライン紫斑病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染症／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、副甲状腺機能低下症、ハンチントン舞踏病、運動過多性運動障害（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、過敏反応、過敏性肺炎、甲状腺機能亢進症、運動低下性運動障害（ｈｙｐｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、視床下部−下垂体−副腎軸評価（ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ−ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−ａｄｒｅｎａｌ  ａｘｉｓ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）、特発性アジソン病、特発性白血球減少症、特発性肺線維症、特発性血小板減少症、特異体質性肝疾患、乳児脊髄性筋萎縮症、感染性疾患、大動脈の炎症、炎症性腸疾患、インスリン依存性真性糖尿病、間質性肺炎、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血再かん流傷害（ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）、虚血性脳卒中、若年性悪性貧血、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、川崎病、腎臓移植拒絶反応、レジオネラ（ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、リニアＩｇＡ病、脂質血症、肝臓移植拒絶反応、ライム病、リンパ水腫、リンパ球浸潤性肺疾患、マラリア、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、悪性組織球増殖症、悪性メラノーマ、髄膜炎、髄膜炎菌血症、腎臓の顕微鏡的血管炎、片頭痛、ミトコンドリア多系統障害、混合結合組織病、混合結合組織病関連肺疾患、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性症（メンセル、デジェリーヌ・トーマス、シャイ・ドレーガーおよびマシャド・ジョセフ）、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、重症筋無力症、腎臓の顕微鏡的血管炎、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血障害、鼻咽腔癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、神経変性疾患、神経原性Ｉ筋萎縮（ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｉｅｓ）、好中球減少性発熱、非アルコール性脂肪性肝炎、腹部大動脈およびその分岐動脈の閉塞、閉塞性動脈障害、臓器移植拒絶反応、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／精管切除復元手順（ｖａｓｅｃｔｏｍｙ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）、臓器肥大症、変形性関節症、骨粗しょう症、卵巣不全、膵臓移植拒絶反応、寄生虫疾患、副甲状腺移植拒絶反応、パーキンソン病、骨盤内炎症性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、水晶体起因性ブドウ膜炎、ニューモシスティス・カリニ（ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発ニューロパシー、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症および皮膚変化（ｓｋｉｎ  ｃｈａｎｇｅｓ）症候群）、かん流後症候群、ポンプ後症候群、ＭＩ心臓切開術後症候群、感染後間質性肺疾患、早期卵巣不全、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性肝炎、原発性粘液水腫、原発性肺高血圧症、原発性硬化性胆管炎、原発性血管炎、進行性核上麻痺、乾癬、１型乾癬、２型乾癬、乾癬性関節症、結合組織病に続発する肺高血圧症、結節性多発性動脈炎の肺症状、炎症後間質性肺疾患、放射線線維症、放射線療法、レイノーの現象および疾患、レイノー病、レフサム病、規則的な狭い（ｒｅｇｕｌａｒ  ｎａｒｒｏｗ）ＱＲＳ頻拍、ライター病、腎疾患ＮＯＳ、腎血管性高血圧症、再かん流傷害、拘束型心筋症、関節リウマチ関連間質性肺疾患、リウマチ様脊椎炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強皮症、老年性舞踏病、レヴィー小体型の老年性認知症、敗血症候群、敗血症性ショック、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血、シェーグレン病関連肺疾患、シェーグレン症候群、皮膚同種移植片拒絶反応、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶反応、精子自己免疫（ｓｐｅｒｍ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ）、多発性硬化症（すべてのサブタイプ）、脊髄性運動失調症、脊髄小脳変性症、脊椎関節症、Ｉ型散発性多内分泌腺機能低下、ＩＩ型散発性多内分泌腺機能低下、スチル病、連鎖球菌性筋炎（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ  ｍｙｏｓｉｔｉｓ）、脳卒中、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、交感性眼炎、失神、心臓血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症応答症候群、全身性発症若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、全身性硬化症、全身性硬化症関連間質性肺疾患、Ｔ細胞またはＦＡＢ  ＡＬＬ、高安病／動脈炎、毛細血管拡張症、Ｔｈ２型およびＴｈ１型媒��疾患、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、甲状腺炎、毒性、毒素性ショック症候群、移植、外傷／出血、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン耐性、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ型過敏、潰瘍性大腸炎性関節症、潰瘍性大腸炎、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんましん、ブドウ膜炎、弁膜心疾患、静脈瘤、血管炎、血管炎性びまん性肺疾患、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、白斑急性肝疾患（ｖｉｔｉｌｉｇｏ  ａｃｕｔｅ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ウイルスおよび真菌感染症、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ウェルニッケコルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器または組織の異種移植片拒絶反応、エルシニア（ｙｅｒｓｉｎｉａ）およびサルモネラ（ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）関連関節症などが含まれる。
【０２２３】
本発明は、対象に、本明細書に記載する医薬組成物を、約３時間から約７日間の平均投薬間隔で、１日当たり約５０から約５００ｍｇの化合物１に相当する投薬量で投与することを含む、ヒトがん患者の血流中で、化合物１および／または１つまたは複数のその代謝産物の治療上有効な血漿濃度を保持するための方法、も提供する。
【０２２４】
治療上有効な血漿濃度を構成するものは、とりわけ、患者が罹っている具体的ながん、そのがんの段階、重症度および悪性度ならびに求められる結果（例えば、安定化、腫瘍増殖の低減、腫瘍の縮小、転移のリスク低下等）に依存する。血漿濃度はがんを治療することに関して利益を提供するのに十分であるが、それが、許容できないまたは忍容できない程度に不都合な副作用を引き起こす程多くはないことが非常に好ましい。
【０２２５】
がん全般および特に非ホジキンリンパ腫などのリンパ性悪性疾患の治療のため、化合物１の血漿濃度は、大抵の場合約０．５から約１０μｇ／ｍｌの範囲に維持すべきである。したがって、化合物１治療の過程で、定常状態Ｃｍａｘは一般に約１０μｇ／ｍｌを超えず、定常状態Ｃｍｉｎは一般に約０．５μｇ／ｍｌを下回らないようにしなければならない。上記に示した範囲内で、定常状態で約５以下、例えば約３以下のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を提供するのに効果的な１日投薬量および平均投薬間隔を選択するのが望ましいこともさらに分かる。投薬間隔が長くなると、より高いＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比がもたらされる傾向があることを理解されよう。例として、本発明の方法により、定常状態で、約３から約８μｇ／ｍｌの化合物１のＣｍａｘおよび約１から約５μｇ／ｍｌのＣｍｉｎを目標とすることができる。
【０２２６】
本実施形態によれば、治療上有効な化合物１の血漿中濃度を維持するのに効果的な１日投薬量は約５０から約１０００ｍｇである。大抵の場合、適切な１日投薬量は約２００から約４００ｍｇである。例示的には、１日投薬量は例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約７５０または約１０００ｍｇであってよい。
【０２２７】
本実施形態によれば、治療上有効な化合物１の血漿中濃度を維持するのに効果的な平均投薬間隔は約３時間から約７日間である。大抵の場合、適切な平均投薬間隔は約８時間から約３日間または約１２時間から約２日間である。１日１回の（ｑ．ｄ．）投与レジメンがしばしば適している。
【０２２８】
他の実施形態と同様に、本実施形態による投与は、食物を用いても用いないでも、すなわち非絶食条件下であっても絶食条件下であってもよい。一般に、本発明の組成物は、非絶食患者に投与することが好ましい。
【０２２９】
本開示またはその好ましい実施形態の要素を紹介する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「前記（ｓａｉｄ）」は１つまたは複数の要素が存在することを意味するよう意図される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包括的なものであり、挙げられた要素以外の追加の要素が存在してよいことを意味するよう意図される。
【０２３０】
本開示の範囲を逸脱することなく、上述した方法および／または組成物において様々な変更を加えることができるので、上記説明に含まれ、添付の図に示されているすべての事柄は例示的なものと解釈されるべきであり、限定的な意味での見方をされるべきものではないことが意図される。
【図１】
2013543894.tif 000021
【図２】
2013543894.tif 000022
【図３】
2013543894.tif 000023
【図４】
2013543894.tif 000024
【図５】
2013543894.tif 000025
【図６】
2013543894.tif 000026
【図７】
2013543894.tif 000027
【図８】
2013543894.tif 000028
【図９】
2013543894.tif 000029
【図１０】
2013543894.tif 000030
【図１１】
2013543894.tif 000031
【図１２】
2013543894.tif 000032
【図１３】
2013543894.tif 000033
【図１４】
2013543894.tif 000034
【国際調査報告】
2013543894.tif 000035
2013543894.tif 000036
2013543894.tif 000037