(57)【要約】【課題】  本開示は、眼球の角膜に点眼剤を送達するための注入装置を対象とする。【解決手段】装置は、眼球の一部に接触するように構成された基部と、基部に接続された針とを含むことが可能であり、針は点眼剤を角膜に送達することが可能である。【選択図】  図１
2013529980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼球の角膜に点眼剤を送達するように構成された注入装置であって、
前記眼球の一部に接触するように構成された基部と、
前記基部に接続され、前記角膜に前記点眼剤を送達するように構成された、針と、
を備える、注入装置。
【請求項２】
前記基部が、前記眼球に接触するように構成された少なくとも１つの探知部材をさらに備える、請求項１に記載の注入装置。
【請求項３】
前記少なくとも１つの探知部材が、前記眼球に接触するようにそれぞれが構成された複数の探知部材を含む、請求項２に記載の注入装置。
【請求項４】
前記基部が前記眼球に接触した状態を維持するために、ユーザによって保持されるように構成されたハンドルをさらに備える、請求項１に記載の注入装置。
【請求項５】
前記基部に接続された針保持部材をさらに備え、前記針が前記針保持部材内に配設され、前記針保持部材が前記針を前記角膜に挿入するために前記基部に対して移動又は旋回するように構成された、請求項１に記載の注入装置。
【請求項６】
前記針上に配設された侵入制限部材をさらに備え、前記侵入制限部材が前記角膜内への前記針の挿入深さを調整するように構成された、請求項１に記載の注入装置。
【請求項７】
チューブを介して前記針に流体接続された貯蔵器をさらに備え、前記貯蔵器が前記点眼剤を含むように、及び前記針を介して前記角膜へ前記液剤を送達するように構成された、請求項１に記載の注入装置。
【請求項８】
眼球の角膜に点眼剤を送達するように構成された注入装置であって、
前記眼球の一部に接触するように構成された少なくとも１つの探知部材を含む基部と、
前記基部に接続され、前記角膜に前記点眼剤を送達するために前記角膜に挿入されるように構成された、針と、
前記基部に接続された針保持部材であって、前記針が前記針保持部材内に配設され、前記針保持部材が前記針を前記角膜に挿入するために前記基部に対して前記針を移動するように構成された、針保持部材と、
を備える、注入装置。
【請求項９】
前記少なくとも１つの探知部材が、前記眼球に接触するようにそれぞれが構成された複数の探知部材を含む、請求項８に記載の注入装置。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの探知部材が、前記基部の底部から延在し、前記角膜の上で前記基部を支持するように構成された、３つの探知部材を含み、各探知部材が前記眼球に接触するように構成された、請求項８に記載の注入装置。
【請求項１１】
前記針保持部材がある地点で前記基部に接続され、前記針保持部材が前記針を前記角膜内に挿入するために前記地点を中心に旋回するように構成された、請求項１０に記載の注入装置。
【請求項１２】
前記基部内に形成され、前記点眼剤を含めるように構成された空洞をさらに備え、前記針が前記角膜に前記点眼剤を送達するために前記空洞と流体連結している、請求項１０に記載の注入装置。
【請求項１３】
前記針上に配設された侵入制限部材をさらに備え、前記侵入制限部材が前記角膜内への前記針の挿入深さを調整するように構成された、請求項８に記載の注入装置。
【請求項１４】
眼球の角膜に点眼剤を送達する方法であって、
注入装置の基部を前記眼球の一部と接触するように位置決めすること、
前記基部に接続された針を前記角膜内に挿入すること、及び
前記針の内部を通じて前記点眼剤を前記角膜内に送達すること
を含む、方法。
【請求項１５】
前記送達することが、抗生物質又は抗炎症薬を前記角膜に送達することをさらに含む、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記送達することが、デコリン又はトランスグルタミナーゼを含む組成物を送達することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記眼球の角膜実質内に前記針を挿入する深さを制限するために、前記針上に配設された侵入制限部材を前記角膜の表面に接触させることをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記針が針保持部材内に配設されており、前記針を前記角膜と整列させることと、
前記針保持部材を前記基部上の旋回点を中心に旋回させることによって、前記針を前記角膜内に挿入することと、
をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記送達することが、チューブを介して前記針に接続された貯蔵器から前記点眼剤を送達することをさらに含み、前記点眼剤が前記貯蔵器から前記チューブを介して前記針内へと流れる、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記位置決めすることが、前記基部の底部に配設された複数の探知部材が前記眼球に接触するように、前記基部に接続されたハンドルを保持することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は点眼剤送達（delivery）装置を対象とし、より具体的には、点眼剤を角膜実質（stroma）に送達するように構成された送達装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書は、参照によりその内容が本明細書に組み込まれた、２０１０年６月２５日に出願された米国特許出願第６１／３４４３０７号に対する優先権を主張するものである。
【０００３】
本発明は、点眼剤を眼球に投与（administer）するための装置及び方法に関する。具体的に言えば、本発明は、角膜実質と呼ばれる角膜の一部分に点眼剤を投与するための装置及び方法に関する。以下の特許及び特許出願は本発明に関する主題を開示し、それらの全内容は参照により本明細書に組み込まれている。
【０００４】
本出願は、
米国特許第６５３７５４５号、第６９４６４４０号、及び第７４０２５６２号明細書、
米国特許出願公開第２００９／０１０５１２７号明細書、
２００９年９月１１日に出願された米国特許仮出願第６１／２４１６０７号明細書、２００９年１２月４日に出願された米国特許仮出願第６１／２６６７０５号明細書、及び２０１０年２月２６日に出願された米国特許仮出願第６１／３０８５８９号明細書、
国際公開第２００９／１１４５１３号、第２００９／１２０５４９号、第２００９／１２０５５０号パンフレット、並びに、
２００７年４月３日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００８０４９号明細書、及び２０１０年２月２３日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／２５０３６号明細書、
に関する。
【０００５】
角膜は、眼球の光学系の第１及び最も強力な屈折面である。ヒトの角膜は、光透過性と機械的強度とを組み合わせる非常に特殊な組織である。これは５つの層で構成され、その最外部が上皮である。上皮の厚さは細胞４から５個分のみであり、持続的に自己再生する（renew itself）。上皮の下の第２の層が無細胞ボーマン膜である。これはコラーゲン原線維からなり、通常は透明である。ボーマン膜の下の第３の層及び角膜の最大部分が角膜実質である。角膜実質は角膜の厚さのほぼ９０％を占め、約５００ミクロン（μｍ）の厚さである。
【０００６】
角膜実質は、隣接する原線維シートに対して直角に配置された直径の小さなコラーゲン原線維の約２００枚の並列シートからなる、良好に組織化された基質構造を含む。角膜原線維は、主に、Ｖ型コラーゲンと結合されたＩ型コラーゲンからなる。デコリンなどのスモール・ロイシン・リッチ・リピート・プロテオグリカン（ＳＬＲＰ）（small leucine-rich repeat proteoglycans）は、角膜の透明性及び角膜強度を維持するために不可欠である。角膜実質は、ほとんどが水分（７８％）及びコラーゲン（１６％）であるが、他のプロテオグリカン及び糖タンパク質も存在する。
【０００７】
角膜が変形しているか又は傷ついている場合、視覚障害が発生する可能性がある。変形角膜の場合、典型的には眼鏡及びコンタクトレンズを使用して屈折異常が矯正されるが、今では屈折矯正手術技法も定期的に使用されている。現在、いくつかの異なる技法が使用されている。
【０００８】
こうした視力矯正技法の１つが放射状角膜切除術（ＲＫ）である。放射状角膜切除術（ＲＫ）では、角膜を中心にして放射状にいくつかの深部切開が行われるため、角膜の中央部が平坦になる。これにより患者の視力を矯正することはできるが、角膜の弱化にもつながり、手術後も形状変化が持続する可能性がある。
【０００９】
もう１つの視力矯正技法が光屈折角膜成形術（ＰＲＫ）である。この技法は、エキシマ・レーザーを使用して角膜の表面を形作る。この処置では、上皮基底膜が除去され、ボーマン膜及び前部実質が光剥離（photoablate）される。しかしながら、初期に結果が良好な患者の一部は、この処置後数か月の間に、角膜の歪み又は他の異常によって引き起こされるその屈折の変化を経験する場合がある。これらの屈折の変化は、総称して「退行（regression）」と呼ばれることがある。さらに、ＰＲＫ後には角膜の濁りが発生する可能性もあり、試行された矯正が大きいほど、濁りの発生率及び重症度も大きくなる。
【００１０】
さらに他の代替法がレーザー角膜切削形成術（ＬＡＳＩＫ）である。この技法では、上皮実質のフラップがマイクロケラトーム（又はレーザー）を用いてカットされる。フラップは、その蝶番部でめくり上げられ、その下にある角膜実質がレーザーを用いて切除される。その後、フラップは元に戻される。しかしながら、生成されたフラップが後に外れる危険性がある。さらに、ＣＲＳ−ＵＳＡ  ＬＡＳＩＫ研究では、全体的に見てＬＡＳＩＫ患者の５．８％が、３か月の経過観察期間に、処置自体の間には発生しなかった合併症を経験したことを記している。これらの合併症には、角膜浮腫（０．６％）、角膜瘢痕（０．１％）、持続性上皮欠損（０．５％）、顕著な眩しさ（０．２％）、持続性の不快感又は痛み（０．５％）、界面上皮（０．６％）、キャップ菲薄化（０．１％）、及び界面残屑（３．２％）が含まれる。
【００１１】
ほとんどの患者は、ＬＡＳＩＫ後に安定した結果を得る。すなわち、１か月から３か月の結果は、通常、ほとんどの患者にとって永続的である。しかしながら、初期に結果が良好な患者の一部は、最初の３から６か月（或いはそれより長期）にわたって、その屈折における変化（すなわち退行）を経験する可能性がある。ＬＡＳＩＫは濁りを発生させる可能性もあるが、ＰＲＫの場合よりも頻度は少なく、恐らくはＬＡＳＩＫが中央角膜上皮を保持するためである。
【００１２】
ＬＡＳＩＫ後に退行が生じる可能性は、初期の屈折異常の程度に関連する。近視度の高い患者（−８．００から−１４．００）は退行を経験する可能性が高い。例えば−１０．００の近視者は、ＬＡＳＩＫ後の２週間の経過観察診察時に、初期には２０／２０の可能性がある。しかしながら、その後３か月が経過すると、屈折異常は−０．２５から−１．５０（若しくはそれ以上）に遷移（退行）する可能性がある。これにより、患者の眼鏡無しの視力は、２０／４０未満まで低下する可能性があり、これは患者が機能強化を図ろうと考える段階である。
【００１３】
すべての手術的処置は、眼球に対する様々な度合の外傷及びその後の創傷治癒過程を含む。Netto等のCornea Vol.24, pp.509-22 (2005)。退行は、しばしば、処置が原因の生体力学上の構造的完全性の低下の結果として生じる。例えば、術後退行の一種として角膜拡張症がある。角膜拡張症は、角膜の異常な膨張である。角膜拡張症では、後部実質が菲薄化し、恐らくはコラーゲン繊維の架橋（crosslink）の遮断又は変化したプロテオグリカン組成によって、角膜の剛性が低下し、これを前方に遷移させてしまう。Dupps, W.J., J. Refract. Surg., Vol.21, pp.186-90 (2005)。角膜内の前方遷移により、手術的処置によって得られる屈折矯正に退行を生じる。
【００１４】
過去数年、ＬＡＳＩＫ後の角膜拡張症の発生に関する問題が増加している。ＬＡＳＩＫでは、角膜は中央実質のレーザー切除及びフラップの生成により、構造的に弱化する。この現象の正確なメカニズムは完全にはわかっておらず、角膜拡張症は角膜の屈折特性に対して深刻な悪影響を及ぼす可能性がある。いくつかのケースでは、角膜が菲薄化し、結果として生じる不正乱視は矯正不可能であり、潜在的には視力を回復するためにＰＲＫが必要となる。ＬＡＳＩＫ後の角膜拡張症の発生率は、術前に−８ジオプターを超える近視を有する眼球の０．６６％（１００，０００当たり６６０）であるものと推定される。Pallikaris等、J. Cataract Refract. Surg., Vol.27, pp.1796-1802 (2001)。現在、角膜拡張症は屈折矯正手術の稀な合併症であるが、毎年実施される屈折矯正手術処置の数は増加し続けているため、このように稀な状況でも多くの人に影響を与えることになる。T. Seiler, J. Cataract Refract. Surg., Vol.25, pp.1307-08 (1999)。
【００１５】
手術的処置の結果として生じる角膜の弱化に加えて、他の状態には角膜の構造的完全性の低下が含まれる。例えば円錐角膜は、角膜の剛性が低下する状態である。その頻度は、１００，０００当たり４〜２３０と推定される。臨床的に言えば、円錐角膜の最初期の兆候の１つが、不正乱視として現れる角膜湾曲の増加である。湾曲の増加は、角膜実質細胞層の伸張によるものと考えられる。円錐角膜の段階が進むと、角膜の周辺域よりも明らかに薄い目に見える円錐形の突出を形成する。
【００１６】
円錐角膜は、角膜強度の全般的な弱化を含む場合があり、最終的に、角膜内に存在するせん断力に本質的に耐えることができなくなった角膜の領域に病変が生じる。Smolek等、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. Vol.38, pp.1289-90 (1997)。Andreassen等、Exp. Eye Res., Vol.31, pp.435-41 (1980)では、円錐角膜及び通常の角膜の生体力学的特性を比較し、円錐角膜内の定義された歪みに必要な圧力において５０％の減少を発見した。
【００１７】
円錐角膜内の角膜強度の変化は、コラーゲン原線維及びそれらの周辺のプロテオグリカンの両方を含むように思われる。例えば、Daxer等、Invest. Ophthalmol.& Vis.Sci., Vol.38, pp.121-29 (1997)によると、通常の角膜において、コラーゲン原線維は４本の眼直筋の付着点に対応する水平及び垂直方向に沿って配向されていることが観察された。しかしながら、円錐角膜において、コラーゲン原線維の配向は罹患部内では失われた。さらに、Fullwood等、Biochem. Soc. Transactions, Vol.18, pp.961-62 (1990)では、円錐角膜内にプロテオグリカンの異常な配置が存在することを発見し、これにより、角膜実質内の圧力が隣接するコラーゲン原線維間のすべりを生じさせる可能性があることを示唆している。このすべりは、影響される領域内の凝集力の喪失及び機械的障害に関連付けられる可能性がある。これは、ボーマン構造への異常な付着、又はコラーゲン原線維とＶＩ型コラーゲン又はデコリンなどのいくつかの安定化分子との間の相互作用における異常に関する可能性がある。円錐角膜の臨床的特徴の多くは、潜在的に、角膜実質内のコラーゲンの層間及び原線維間のすべり、並びにコラーゲン原線維又は層板全体のタンパク質分解の増加の結果として生じる、生体力学的特性の喪失によって説明可能である。
【００１８】
円錐角膜及び術後角膜拡張症の両方が角膜の剛性低下を含んでいるため、角膜の剛性増加の方法によって、それぞれの状態を緩和することができる。例えば、角膜の剛性を増加させる方法を使用して、術後角膜拡張症を治療することができる。この治療は、予防療法として屈折矯正手術処置を受けることを計画している患者に対して施すことができる。他のケースでは、この治療を手術的処置自体の最中に行うことができる。さらに他の状況では、この治療は屈折矯正手術処置後まで開始できない場合がある。もちろん、手術前、手術中、及び手術後の治療の様々な組み合わせも可能である。
【００１９】
角膜の剛性における治療の増加が、円錐角膜に発生する角膜の軟化を遅延させるか又は補償できることも示唆されている。Spoerl等、Exp. Eye Res., Vo.66, pp.97-103 (1998)。この著者等は、通常の角膜と円錐角膜との間の弾性の違いに関する根拠はわかっていないことを認めているが、コラーゲン架橋の減少及び隣接する角膜実質プロテオグリカン間の分子結合の減少が関与している可能性があることを示唆している。
【００２０】
角膜の剛性を増加させ、角膜の柔軟性を補償するために、いくつかの治療がある。これらの治療の中には、角膜の濁り及び瘢痕化の進行並びに内皮細胞損傷のリスクを含む欠点に悩まされる。これらの欠点の中には、使用される特定の薬剤に関連付けられるものがある一方、中には、薬剤の投与に使用される技法に関連付けられるものもある。さらに、この種の別の治療では、ある程度の成功裏に実施され、角膜への薬剤の送達を強化することによって恩恵を受けることができる。したがって、角膜への薬剤の送達を改良するシステムが求められている。
【００２１】
円錐角膜を持つ患者の角膜拡張症の進行を抑えるために、リボフラビンが示されている。コラーゲン原線維を架橋し、それによって角膜の構造的完全性を向上させるために、アルデヒドも使用されてきている。例えば米国特許第６５３７５４５号明細書には、再形成コンタクトレンズと組み合わせた角膜への様々なアルデヒドの塗布についての記載がある。コンタクトレンズは、酵素角膜矯正治療又は屈折矯正手術のいずれかの後に、所望の形状を誘起するために使用され、アルデヒドは、角膜内のコラーゲン及びプロテオグリカンを架橋するために使用される。しかしながら、こうした薬剤の塗布には問題のある可能性がある。
【００２２】
さらに、デコリンなどのスモール・ロイシン・リッチ・リピート・プロテオグリカン（ＳＬＲＰｓ）、断続的三重らせん原線維結合コラーゲン（ＦＡＣＩＴｓ）、又は酵素トランスグルタミナーゼは、角膜矯正術処置の補助として使用される場合、角膜組織が元の湾曲まで弛緩するのを遅らせることができる。米国特許第６９４６４４０号明細書を参照されたい。しかしながら、角膜表面のある領域に液剤を含めるために開発された装置はあるが（例えば、国際公開第２００９／１２０５５０号パンフレットを参照のこと）、角膜実質の表面下部分にこうした薬剤を直接導入することを容易にする送達装置はない。
【００２３】
角膜矯正術及びＬＡＳＩＫなどの手術技法は、根本的に異なる手法を使用して視力の改善を求めるが、角膜の構造的完全性を向上させることによって、角膜矯正術及び手術技法の両方の成功を改善することができる。手術が角膜を破壊し、角膜組織を除去することは事実であるが、視力を改善する手術的処置後の結果を改善するために、デコリン又は酵素トランスグルタミナーゼなどのコラーゲン原線維を架橋するタンパク質を使用してコラーゲン原線維を安定化する方法が示されている。そうした結果は、円錐角膜などの他の原因による角膜拡張症などの角膜の疾患を治療するための基盤も提供する。
【００２４】
角膜の構造的完全性を向上させる薬剤に加えて、抗生物質又は他の薬剤などの、他のタイプの点眼剤を角膜に送達することが望ましい可能性がある。
【００２５】
いくつかの異なる眼科用剤の場合、角膜実質の表面下部分にこうした薬剤を直接送達することが有利な可能性がある。ある薬剤は局所的に塗布可能であるが、角膜内の所望の深さまでの浸透を達成するためには、上皮細胞連接を解離する薬剤など、浸透を増進する薬剤を用いて角膜を前治療することが時には必要である。さらに、浸透増進剤を用いる場合であっても、角膜の所望の深さまでの満足な薬剤の浸透が、常に達成できるとは限らない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本開示は、角膜への点眼剤の送達の改善を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本開示は、眼球の角膜に点眼剤を送達するように構成された注入装置を対象とし、この装置は基部及び針を含むことができる。装置の基部は眼球の一部に接触するように構成可能であり、針は基部に接続可能であって、角膜へ点眼剤を送達するように構成可能である。
【００２８】
また、本開示は、眼球の角膜に点眼剤を送達するように構成された注入装置を対象としており、この装置は、少なくとも１つの探知部材を含む基部、針、及び針保持部材を含むことができる。少なくとも１つの探知部材は、眼球の一部に接触するように構成可能である。針は基部に接続可能であり、角膜へ点眼剤を送達するために角膜に挿入されるように構成可能である。針保持部材は基部に接続可能であり、針は針保持部材内に配設可能である。針保持部材は、角膜内に針を挿入するために基部に対して針を移動するようにも構成可能である。
【００２９】
さらに本開示は、眼球の角膜に点眼剤を送達する方法を対象とする。液剤の送達は、装置の基部が眼球の一部に接触するように注入装置を位置決めすることによって実施可能である。その後、基部に接続された針を角膜に挿入することが可能であり、針の内部を通じて点眼剤を角膜に送達することが可能である。
【００３０】
前述の全般的な説明及び以下の詳細な説明はどちらも例示的かつ単なる説明であり、本発明を制限するものでないことを理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】開示された注入装置の例示的実施形態を示す図である。
【図２】開示された注入装置の他の例示的実施形態を示す図である。
【図３】開示された注入装置の追加の例示的実施形態を示す図である。
【図４】点線で示された内部構成要素を備える開示された注入装置の他の例示的実施形態を示す図である。
【図５】スクイズ・バルブ（squeeze bulb）部材が内部に挿入された図４の注入装置を示す図である。
【図６】始動されていないプランジャ・アセンブリを備える図４の注入装置の断面図を示す図である。
【図７】始動されたプランジャ・アセンブリを備える図４の注入装置の断面図を示す図である。
【図８】図４に示された注入装置の上面斜視図を示す図である。
【図９】患者個人に関する角膜ヒステリシス（historesis）に及ぼすデコリン滴下の効果を示す図である。
【図１０】複数の患者に関する角膜ヒステリシスに及ぼすデコリン滴下の効果を示す図である。
【図１１】複数の患者に関する角膜ヒステリシスに及ぼすデコリン注入の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明をより容易に理解するために、ある用語が最初に定義される。他の定義は、実施形態の説明を通じて示される。
【００３３】
Ｉ．定義
「屈折矯正手術処置」は、放射状角膜切除術（ＲＫ）、光屈折角膜成形術（ＰＲＫ）、ＬＡＳＩＫ（レーザー角膜切削形成術）、Ｅｐｉ−ＬＡＳＩＫ、ＩｎｔｒａＬＡＳＩＫ、レーザー熱角膜成形術（ＬＴＫ）、及び伝導性角膜成形術を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
「安定化」は、Reichert Ophthalmic Instituteによって製造された角膜反応分析器によって測定される、剛性の増加を含む。この計器は、角膜耐性因子（ＣＦＲ）と呼ばれる角膜剛性の定量的測定値及び角膜ヒステリシス（ＣＨ）の定量的測定値を与える。「安定化」は、分子間相互作用の増加により、１つのコラーゲン原線維が他のコラーゲン原線維に対して移動するための能力を低下させることも意味することができる。
【００３５】
「架橋」は、２つ又はそれ以上のコラーゲン原線維間の直接及び間接的な結合の両方の形成を含む。直接結合は、１つのコラーゲン原線維内のアミノ酸と他の原線維内のアミノ酸との間の共有結合形成を含む。例えば、酵素のトランスグルタミナーゼ族は、（例えばリジン上の）遊離アミン基とグルタミンのガンマカルボキサミド基との間の共有結合の形成を触媒する。したがって、トランスグルタミナーゼ自体は結合の一部ではない。間接的結合は、１以上のタンパク質がコラーゲン原線維間又はコラーゲン原線維中の中間リンクとして働く結合を含む。例えばデコリンは、原線維又は隣接する原線維内の２つの近接コラーゲン分子に接続された二座配位子を形成するヒトの角膜内のコラーゲン原線維に結合し、原線維の安定化及び原線維形成の配向を助ける、馬蹄形のプロテオグリカンである。Scott, JE. Biochemistry., Vol.35, pp.8795 (1996)。
【００３６】
「コラーゲン原線維を架橋するタンパク質」は、２つ又はそれ以上のコラーゲン原線維間の直接又は間接的架橋を形成するタンパク質を含む。実施例は、デコリン及びトランスグルタミナーゼを含む。ある実施形態では、コラーゲン原線維を架橋するタンパク質は、リシル・オキシダーゼ又はプロリル・オキシダーゼなどのヒドロキシラーゼではない。
【００３７】
「トランスグルタミナーゼ」は、酵素（ＥＣ）番号EC 2.3.2.13を有する個別のトランスフェラーゼ酵素のうちのいずれかを含む。ヒトのトランスグルタミナーゼ・タンパク質の実施例には、NP_000350、NP_004604、NP_003236、NP_003232、NP_004236、NP_945345、及びNP_443187の、REFSEQ番号によって識別されるものを含む。ヒトのトランスグルタミナーゼに加えて、ヒト以外のソースから生成されるトランスグルタミナーゼは、本発明の実施に含まれる。ヒト以外のソースの実施例は、霊長類、ウシ、ブタ、ヒツジ、モルモット、マウス、及びラットを含むが、これらに限定されるものではない。したがって、一実施形態では、トランスグルタミナーゼは、動物ソース（例えば、Sigma Catalogue No.T-5398、モルモット肝）から生成されるトランスグルタミナーゼ液剤である。しかしながら、他の実施形態では、トランスグルタミナーゼは組み換えソースからのものであり、例えばヒトのトランスグルタミナーゼ（例えば、Axxora,6181Cornerstone Court East, Suite 103,San Diego,CA 92121から、又はResearch Diagnostics, Inc., a Division of Fitzgerald Industries Intl, 34 Junction Square Drive, Concord MA 01742-3049 USAから入手可能なトランスグルタミナーゼ）とすることができる。
【００３８】
「デコリン」は、デコリンが原線維又は隣接する原線維内の２つの近接コラーゲン分子に接続された二座配位子として機能する限り、当業者に名前が知られたタンパク質のうちのいずれかを含む。したがって、「デコリン」は、コア・デコリン・タンパク質を含む。特にデコリン・タンパク質は、REFSEQ番号NM_001920.3によって記述されるヒトのデコリン遺伝子の様々な選択的スプライスによる転写産物のいずれかによってコードされたタンパク質を含む。一般に、ヒトのデコリン・タンパク質はサイズ３５９アミノ酸であり、そのアミノ酸配列はREFSEQ番号NP_001911で示される。様々な突然変異及びそれらがデコリンのコラーゲンとの相互作用に及ぼす影響は、例えばNareyeck等のEur. J. Biochem., Vol.271, pp.3389-98 (2004)に記載されており、デコリン変異体が１７９対立遺伝子多型として知られるように、コラーゲンを結合させるそれらの突然変異は、「デコリン」という用語の範囲内でもある（De Cosmo等のNephron, Vol.92, pp.72-76 (2002)を参照のこと）。開示された方法で使用される場合、デコリンは様々な動物ソースからのものとすることが可能であり、組み換え技術によって、又は組織からの精製によって生成可能である。したがって、開示された方法では、ヒトのデコリンだけでなく、霊長類、ウシ、ブタ、ヒツジ、モルモット、マウス、及びラットを含む他の種からのデコリンも使用することができるが、これらに限定されるものではない。開示された方法で使用可能なヒトのデコリンの実施例は、Gala Biotech（現在はCatalant）から市販されている組み換え型ヒト・デコリンである。デコリンのグリコシル化形又は非グリコシル化形が使用可能である。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「治療」、「処置」などの用語は、所望の薬理学的又は生理学的効果を得るための試みを言う。ある疾患を有することがわかっている患者には、合成物又は製品を投与する治療が可能である。初期の治療に関連することがわかっている疾病又は疾患の進行を抑制するための予防戦略の一部として、患者に合成物又は製品を投与する治療も可能である。手術的処置との関連において、手術的処置の結果を改善するため、そうでなければ、手術的処置に関連する望ましくない二次的影響を低減するために、手術的処置を受ける予定の患者に対して施される治療は。どれも予防的治療である。予防的治療の例としては、臓器又は組織の移植に先立つ、患者に対する免疫抑制剤の投与である。本明細書で使用される「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患又は疾病の任意の治療をカバーするものであり、（ａ）疾患又は疾病の抑止、例えばその進行の阻止など、及び（ｂ）疾患又は疾病の緩和、軽減、又は改善、例えば疾患又は疾病の退行を生じさせることなどを含む。
【００４０】
本明細書で交換可能に使用される「個人」、「対象者」、「宿主」、及び「患者」という用語は、ネズミ科、サル、ヒト、ネコ科、イヌ科、ウマ科、ウシ科、ブタ、ヒツジ、ヤギ、哺乳類家畜、哺乳類競技用動物、及び哺乳類ペットを含むがこれに限定されない、哺乳動物を言う。
【００４１】
ＩＩ．注入装置
本開示は、眼球の角膜に点眼剤を送達するための装置１を対象とする。装置１は、基部、針保持部材、及び針を含むことが可能であり、装置１は、角膜実質内のある深さまでの針の挿入を調整するように構成される。
【００４２】
基部２ａ，２ｂは、少なくとも１つの眼球接触探知部材４ａ，４ｂを含むことができる。探知部材４ａ，４ｂは、角膜の中央領域周囲の眼球部分に接触するように構成可能である。例えば、探知部材４ａ，４ｂは、縁（すなわちＬＡＳＩＫ患者の場合、縁は、大体フラップの縁部と眼球の視経路との間にある）への針３の挿入を容易にするように、角膜に接触するように構成可能である。図１に示すように、探知部材４ａは、針３の侵入を可能にするために所定量屈曲する可撓性円筒形部材とすることが可能であり、針３は、針保持部材としての機能する基部２ａ上部のより硬い部分に固定して取り付けることが可能である。いくつかの実施形態では、探知部材４ａは、ベローズ（bellows）を含むことができる。
【００４３】
針３は、角膜実質への点眼剤の送達に好適な口径及び長さを有する、極微針とすることができる。上皮は厚さ約５０μｍであり、角膜実質は厚さ約３５０〜４５０μｍである。したがって、いくつかの実施形態では、針３は、角膜組織内に約５０〜４５０マイクロメートル（μｍ）侵入可能な長さを有することができる。いくつかの実施形態では、注入装置１は、角膜実質内への針３の挿入を約２５０μｍの深さ（ほぼ中間）まで調節するように構成可能である。レーザー手術後、上皮のレーザー切除又は上皮フラップのマイクロケラトーム・スライシングのいずれかによって、実質床が露出される。したがって、いくつかの実施形態では、５０μｍ未満の針の侵入が望ましい可能性があるため、このように予測される。多様な口径の針が使用可能であるが、針の口径の一例は３２口径針である。
【００４４】
注入装置１は、１以上の針３を含むことができる。いくつかの応用例では、点眼剤を角膜の複数の位置に注入することが望ましい場合がある。こうしたケースでは、注入装置１は、複数の位置への針３の挿入を容易にするために、（眼球に対する基部２ａ，２ｂの移動又は回転のいずれかを介して）複数の方法で位置決めされるように構成可能である。基部２ａ，２ｂは、探知部材４ａ，４ｂと共に、又はこれらとは独立に、回転することができる。いくつかの実施形態では、注入装置１は、複数の位置に注入するために複数の針３を含むことができる。いくつかの実施形態では、複数の注入を同時に実行することができる。複数の位置での注入に加えて、注入装置１は、複数の深さでの注入を実行するように構成可能である。いくつかの実施形態では、複数の深さでの注入を複数の針３によって同時に実行可能である。
【００４５】
さらに、いくつかの実施形態では、注入装置１は、針侵入制限部材６ａ，６ｂを含むことができる。例えば、図３に示すように、針は侵入制限部材６ａを含むことが可能であるが、これはストッパであり、針３の基部で、又は針３のシャフトに沿って、針３の侵入がストッパ６ａを超えるのを防ぐ。ストッパ６ａは、例えば、（図３に示すような）ボール型又はディスク型などの、任意の好適な形状とすることができる。他の実施形態では、他の注入器構成部材の構造が針の侵入を制限することができる。例えば、図１に示す実施形態では、探知部材４ａが屈曲する量を決定可能であり、それによって針の侵入を制限することができる。
【００４６】
注入装置１は、例えば、チューブ８を介して針３に流体接続された貯蔵器７を含むこともできる。貯蔵器７は図では基部２ａ，２ｂとは分離された注射器の形であるように示しているが、様々な代替の貯蔵器の実施形態が可能である。例えば、いくつかの実施形態では、貯蔵器７はスクイズ・ボトル、又は成形同時充填式（blow-fill sealed）ポリウレタン・ボトルとすることができる。こうした貯蔵器７は、基部２ａ，２ｂとは分離するか又は一体化することが可能であり、例えば、チューブ８などの任意の好適な手段を使用して、針３と流体連結することができる。いくつかの実施形態では、基部２ａ，２ｂは、液剤を事前充填又は再充填可能なチャンバを含むことができる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、針保持部材５ａはアーマチャ（armature）などの形とすることができる。例えば、図３において、角膜内への針３の挿入を容易にするために、基部２ｂに対して旋回する針保持部材５ａを含む実施形態を示している。作動可能な針保持部材の他の構成も想定される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、注入装置１は、１以上の剛性探知部材４ａ，４ｂを含むことができる。いくつかの実施形態では、注入装置１は、図１に示すような円筒形探知部材４ａを含むことが可能であり、この円筒形探知部材４ａは剛性である。こうした実施形態では、針保持部材５ａを作動可能とすることができる。他の実施形態では、注入装置１は、図３に示すようないくつかの探知部材４ｂを含むことができる。図３に示す実施形態は、任意の好適な数の探知部材４ｂを含むことができる。例えば、図３に示すように、三脚の形の３つの探知部材４ｂが存在可能である（注：探知部材４ｂのうちの１つは基部２ｂの背後から延在するため、図３には示していない）。
【００４９】
いくつかの実施形態では、貯蔵器７は針に関する患者の不安を回避するために、注射器として容易に認識できない構成を有することができる。さらに、貯蔵器７から眼球への液剤の送達を開始する手段を目立たなくすることができる。例えば、貯蔵器７は、液剤の注入を開始するために貯蔵器の側面に小さな親指レバーを有することができる。
【００５０】
注入装置１は、眼球に対して探知部材４ａ，４ｂを保持する間、基部２ａ，２ｂをしっかりとつかむためのハンドル９ａ，９ｂ，９ｃを含むことができる。ハンドル９ａ，９ｂ，９ｃは任意の好適な形状を有することができる。添付の図面には、ほぼ円筒形のハンドル９ａ，９ｂ，９ｃを示しているが、例えば、平坦、波形、マグ・ハンドル形などの他の形状が想定される。いくつかの実施形態では、注入装置１は、基部２ａ，２ｂに取り付けられるか、又は取り付け可能な複数のハンドルを含むことができる。
【００５１】
ハンドル９ａ，９ｂ，９ｃは、様々な場所に配置可能である。例えば、図２に示すように、ハンドル９ａ，９ｂ，９ｃは、貯蔵器７に接続されたチューブ８の近くに配置することができる。他の実施形態では、ハンドル９ａ，９ｂ，９ｃをチューブ８の反対側に配置することができる（図３を参照のこと）。さらに他の実施形態では、ハンドル９ａ，９ｂ，９ｃ又はチューブ８と患者の鼻梁との接触を回避するために、ハンドル９ａ，９ｂ，９ｃをチューブ８から所定の角度（例えば、およそ１２０〜１７０度）で配置することができる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、ハンドル９ａ，９ｂ，９ｃは基部２ａ，２ｂから取り外し可能とすることができる。例えば、図２に示すように、ハンドル９ｂを基部２ａにねじ込むことができる。基部２ａは、ユーザの好みに従ってカスタマイズできるようにするために、ねじ式ハンドル９ｂを受け入れるための複数の穴１０を含むことができる。さらに、注入装置１は、ここでもユーザの好みに従って異なる形状のハンドルを含むこと、又はこれを受け入れるように構成することが可能である。
【００５３】
また、ハンドル形状又は配置は、いくつかの実施形態では、両手利き用とすることができる。他の実施形態では、ハンドル形状又は配置は、右利き用及び左利き用とすることができる。右利き用及び左利き用は、右目又は左目への液剤の投与に関するものとすることができる。別の方法として、又はさらに、右利き用及び左利き用は、ユーザが自分の左手又は右手で注入装置１を保持しようとするユーザの好みに関するものとすることができる。
【００５４】
手術的処置に関連して角膜を強化する方法は、手術が必要である旨を患者に通知した後、又は手術がその患者の任意選択である旨を通知した後の、様々な時点のいずれかで開始されてよい。例えば、ＬＡＳＩＫを考えている患者は、自分のＬＡＳＩＫプレスクリーニング検査の時点で強化治療を受けてよい。別の方法として、強化治療は、プレスクリーニング検査と手術との間の時点で施されてもよい。一般に、強化治療は、手術の１か月前以内に実施されることになるが、いくつかのケースでは、この期間を手術の１か月より前としてもよい。例えば、強化治療は、５，６，７，８週間、又はそれ以上前に施されることが可能である。しかしながら、通常、強化治療は角膜手術の約１から２週間前に施されることになる。しばしば、強化治療が手術前に施される場合、手術の約１０日前に施されることになるが、角膜手術前の約９日、約８日、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、又は約１日に施されてもよい。角膜手術と同日に角膜を治療することも可能である。
【００５５】
他の実施形態では、強化治療を手術的処置中に実施する。これらの実施形態は、手術的処置の前又は後などの、他の時点での治療を除外するものではない。強化治療を手術的処置中に実施する場合に使用される点眼剤の量の変更は、開示した実施形態の範囲内である。投与される液剤の量は、使用される液剤中の薬剤の濃度、並びに特定の薬剤の効力、及び治療される疾患の重症度に、少なくともある程度は依存することになる。投与される量は、経時的に、又は角膜の異なる位置においてのいずれかで、複数の注入が与えられることになるかどうかにも依存する可能性がある。投与されることになる液剤の量の選択は、個別の処置時の医師の裁量に委ねてもよい。薬剤の例示的投与量は、注入部位あたり７μＬから１５μＬの間であるが、注入部位あたり７μＬ未満、又は１５μＬを超える投与量とすることも可能である。
【００５６】
他の例示的実施形態を図４〜図８に示している。図４〜図８に示すように、注入装置１は、ほぼ平坦なハンドル９ｄを含むことが可能であり、これは図に示すようにほぼ垂直に配向可能であり、手の２本の指（例えば親指と他の指）でつかむように構成可能である。ハンドル９ｄは２つの平行側面を有するか、又は、例えばユーザの指に沿うように作られた対向する凹面を有することができる。
【００５７】
さらに、図４〜図８に示すように、注入装置１は、針３によって貫かれることになる表面上に装置１を配置するように構成された、１以上の探知部材４ｃを含むことができる。基部２ｃはフランジ１１ａを含むことができる。装置１は２片プランジャ・アセンブリを含むことができる。プランジャ・アセンブリの第１のプランジャ片１２は、針保持部材５ｂを含むことが可能であり、基部２ｃに対して、貫通されることになる表面に向かうように、及びこれから離れるように移動することができる。第１のプランジャ片１２は、注入されることになる液剤を内部に含めることが可能な空洞１４を含むことができる。送達装置１の胴部を形成するために、好ましくはステンレス鋼製のチューブを空洞１４内にモールドすることができる。さらに注入装置１は、第１のプランジャ片１２から液剤を放出するために第１のプランジャ片１２の空洞１４内に入れ子式に挿入されるように、又は、材料又は液体を針３を通じて空洞１４内に吸引するために空洞１４から入れ子式に引き出されるように構成された、第２のプランジャ片１３を含むことができる。第１のプランジャ片１２は、流体を空洞１４へ導入するか、又は空洞１４から除去する際に通る入口／出口部１５も含むことができる。
【００５８】
図５に示すように、注入装置１は、入口／出口部１５を経由して材料を空洞１４へ導入するか、又は空洞１４から除去するための、取り外し可能スクイズ・バルブ部材１６を含むことができる。さらに注入装置１は、図６に示すように、入口／出口部１５用の栓１７を含むことができる。
【００５９】
また注入装置１は、第１のプランジャ片上、又は第２のプランジャ片上にそれぞれフランジ１１ｂ，１１ｃを含むことが可能であり、これが基部２ｃ上のフランジ１１ａと連動して、基部２ｃに対するプランジャ片１２，１３の作動、及び相互の作動を容易にすることができる。
【００６０】
さらに図４〜図８に示すように、注入装置１は、装置１の中心線から偏心した注入を施すように構成することができる。図に示すように、針３、第１のプランジャ片１２、及び第２のプランジャ片１３は、例えば患者の視線内で角膜に直接注入するのを避けるために、中心を外して配設することができる。
【００６１】
さらに注入装置１は、第２のプランジャ片１３のフランジ１１ｃ上に配置されたインジケータ・マーク１８を含むことができる。これらのインジケータ・マーク１８は、第２のプランジャ片１３のフランジ１１ｃが所望の位置にあることをより明確に示すという点において有利である。第２のプランジャ片１３のフランジ１１ｃの回転により、インジケータ・マーク１８によって、患者に対して異なる用量の点眼剤を投与するための異なる充填及び投薬位置を識別することができる。インジケータ・マーク１８のうちの１つが入口／出口部１５と整列すると、第２のプランジャ片１３のフランジ１１ｃを前進させ、整列したインジケータ・マークに関連付けられた投薬量を供給することができる。インジケータ・マーク１８はさらに矢印マークを含むことも可能である。ユーザは矢印と入口／出口部１５とを整列させ、栓１７を取り外した後に、フランジ１１ｃを完全に後退させることができる。その後ユーザは、第２のプランジャ片１３を前進させて空気を除去し、栓１７を入口／出口部１５に取り付けることができる。
【００６２】
操作中、フランジ１１ｃが完全に後退し、栓１７が入口／出口部１５に取り付けられた後、投薬の供給が可能である。医師はフランジ１１ｃを回転させ、インジケータ・マーク１８のうちの１つを入口／出口部１５と整列させることができる。矢印インジケータ・マークがフランジの完全後退に関するインジケータとして使用される場合、矢印インジケータ・マークに隣接して位置するインジケータ・マークは、投与されることになる第１の投薬量に対応可能である。各インジケータ・マーク１８が、注入装置の操作中に供給されることになる異なる投薬量に対応可能である。医師はフランジ１１ｃを回転させ、インジケータ・マーク１８を入口／出口部１５と整列させることによって、対応する投薬を送達するために第２のプランジャ片１３を前進させる前に、追加の投薬量を投与することができる。
【００６３】
以上、開示された装置及び方法について全般的に説明してきた。値の範囲が与えられた場合、文脈に特に明確に記載されていない限り、その範囲の上限及び下限と、その規定範囲の任意の他の規定値又は介在値との間の各介在値は、下限の単位の１０分の１まで本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。これらのより狭い範囲の上限及び下限は、より狭い範囲内に独立して含めることが可能であり、規定範囲における任意の具体的に除外された制限を条件として、本発明の範囲内にも包含されるものである。規定範囲が極限の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる極限のいずれか又は両方を除外する範囲も、本発明の範囲に含まれる。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
開示された注入装置は、患者の眼球に対して点眼剤を投与するために利用可能である。特に、注入装置は眼球の前面（すなわち前部）に点眼剤を送達するように構成可能である。
【００６５】
開示された注入装置は、角膜実質の表面下部領域に点眼剤を注入するために使用可能である。こうした注入のための例示的用途は、例えば角膜の剛性を増加させることによって、角膜の構造的完全性を向上させる薬剤を投与することにより、近視、遠視、乱視、角膜拡張症、及び円錐角膜などの「眼球前面」疾患の治療又は予防を含むことができる。こうした用途は、角膜の安定化、屈折異常の矯正、及び裸眼視力の改善を含むことができる。例えば、例示的治療は、ＬＡＳＩＫ、ＰＲＫ、ＲＫ、及び他の手術的屈折矯正処置などの、屈折矯正の手術的処置と併せて施すことができる。さらに、例示的治療は、角膜矯正治療及び角膜リハビリテーションなどの非手術的屈折矯正処置を含むか又はこれに関連付けることができる。
【００６６】
さらに、開示された装置は、適応性又は柔軟性を持たせる目的（例えば角膜アシル化）で角膜に薬剤を投与するために利用することができる。この処置は、手術的治療に関連付けられていない安定化処置に先立って実行可能である。
【００６７】
角膜の構造的剛性を向上させるために示された可能な薬剤は、コラーゲン原線維を架橋するタンパク質との組成物を含む。例示的組成物は、こうしたタンパク質並びに薬剤許容担体（pharmaceutically acceptable carrier）を含むことができる。例えば、デコリンは、２つの異なる原線維の間にブリッジを形成するためにそれぞれを結合することによって、コラーゲン原線維を架橋する。他のこうしたタンパク質は、トランスグルタミナーゼであり、これは第１のコラーゲン原線維内のアミノ酸と第２のコラーゲン原線維内のアミノ酸との間の共有結合の形成を触媒することによって、コラーゲン原線維を架橋する。開示された注入装置は、デコリン又はトランスグルタミナーゼを含む組成物を注入するために使用可能である。
【００６８】
例示的一実施形態では、屈折矯正手術処置を受ける角膜に対して、開示された注入装置によってこうした薬剤を投与することができる。この治療は、手術の前、最中、又は後に開始可能である。例示的な屈折矯正手術処置は、放射状角膜切除術（ＲＫ）、光屈折角膜成形術（ＰＲＫ）、ＬＡＳＩＫ（レーザー角膜切削形成術）、Ｅｐｉ−ＬＡＳＩＫ、ＩｎｔｒａＬＡＳＩＫ、レーザー熱角膜成形術（ＬＴＫ）、及び伝導性角膜成形術を含むが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
開示された注入装置は、コラーゲン原線維を架橋するタンパク質、及び薬剤許容担体を含む組成物を角膜実質に投与することを含む、角膜拡張症を治療する方法に採用可能である。この治療は、予防的、手術的処置と同時、手術後とすることが可能であるか、又は、こうした１以上の時点で複数の投与を含むことが可能である。角膜拡張症は、ＬＡＳＩＫなどの屈折矯正手術処置後に進行する可能性があるが、手術的処置を受けなかった眼球内でも進行する可能性がある。
【００７０】
開示された注入装置は、コラーゲン原線維を架橋するタンパク質及び薬剤許容担体を含む組成物を、円錐角膜を有する患者の眼球に投与することを含む、円錐角膜を治療する方法に採用可能である。
【００７１】
実施例：ＬＡＳＩＫ患者における角膜ヒステリシスの比較：表面的なデコリンの眼球滴下対デコリンの針注入
【００７２】
角膜実質の表面下領域へのデコリンの針注入は、デコリンを含む滴下の実質床への単なる投与に比べて大きな改善を生むことがテストで示されている。以下のデータは、表面的な滴下と比較した表面下注入の恩恵を示す。
【００７３】
メキシコのAngeles病院医学博士Gabriel Carpioによって実施された予備研究において、ＬＡＳＩＫ後の角膜の生体力学的特性に及ぼすデコリン塗布の効果が、５人の近視ＬＡＳＩＫ患者で測定された。ＬＡＳＩＫ処置中に実質床に２滴のデコリン液剤が塗布され、手術後フラップの裏に１滴が塗布された。各患者は両目にＬＡＳＩＫを受けたが、デコリン治療は片目のみに受けた（被治療眼）。他方の目はデコリン治療を受けず、対照標準とされた（非治療眼）。角膜の構造的完全性が、Reichert Ocular Response Analyzer（ＯＲＡ）を使用して測定された。図９及び図１０は、治療時点から５か月の経過観察期間にわたる、被治療眼と非治療眼との間の角膜ヒステリシス（ＣＨ）の差異を示す。図９は患者個人に関する角膜ヒステリシスに及ぼすデコリン滴下の効果を示す。図９は、−６．２５のＯＤ及び６．００のＯＳを有した患者個人に関するデータを提示している。Ｘ軸は、測定が実行された期間、すなわち基準時及び手術後の様々な時点を示す。Ｙ軸は、基準時角膜ヒステリシスに対するパーセンテージとしての結果を示す。
【００７４】
図９に結果が示された患者では、ＬＡＳＩＫ後処置の各時点で被治療眼の角膜ヒステリシスが非治療眼のそれを超えた。
【００７５】
図１０は、複数の患者に関する角膜ヒステリシスに及ぼすデコリン滴下の効果を示す。図１０は、研究対象の５人の近視患者すべてのデータをまとめている。
【００７６】
図１０のまとめられたデータは、非治療眼と比較した被治療眼における角膜ヒステリシスにおいて、すべての時点で改善を示している。代替の送達方法でより良い結果が認められたとしても、これらの改善は重要である。
【００７７】
予備臨床研究では、手術的処置中にデコリン点眼剤が注入によってＬＡＳＩＫ患者に投与された。反対側の被治療眼は対照標準とした。図１１は、複数の患者に関する角膜ヒステリシスに及ぼすデコリン注入の効果を示す。以下の図１１における結果は、（角膜実質の表面及びフラップの下側に単に滴下するのではなく）角膜実質内にデコリンの注入を受けたＬＡＳＩＫ眼球における角膜ヒステリシスの上昇を示す。
【００７８】
図１１に示す患者の場合、デコリン注入がＬＡＳＩＫ手術後の角膜構造を大幅に強化し、退行及び拡張症の発生を減少させることができた。平均的に、手術後２か月の被治療眼における角膜ヒステリシスが、手術前（すなわち「基準時」）よりも実際に上昇していることも注目に値する。デコリン滴下を受けた患者での観察に比べ、角膜ヒステリシスにおける改善がデコリン注入で実現されることは期待されていたが、角膜ヒステリシスが基準時を超えるレベルまで改善されることは予想外であった。
【００７９】
角膜の完全性／剛性が、本来の患者に見られるものよりも高い地点まで改善できることが明らかであるため、低下した角膜強度の回復を超越させるデコリンの使用の可能性がある。例えば、スポーツ時、及び身体に高い負荷がかかる他の行動時など、身体への大きな負荷を受けて視力の歪みが生じることがあるが、例えば、衝撃の強いスポーツ、戦闘機飛行、又はレーシングカーの運転などには、依然として高水準の視力を必要とする。
【００８０】
レシーバなどのフットボール選手又は外野手などの野球選手は、ボールを追いかけて走る間、自分の頭が弾んでもボールが見えなければならない。こうした状況下での選手の視力を、角膜の剛性を向上させるためにデコリンを注入することによって改善できる可能性があり、走り、跳び、着地する間にかかる負荷の下で、一時的な角膜形状の歪みを少なくすることができる。同様に、戦闘機パイロット及びレーシングカー・ドライバは、かなりの重力（Ｇ力、又は単に「Ｇ’ｓ」）並びに乱気流又は路面の起伏による反発／振動力を受ける。こうした力によって、一時的な角膜形状の歪み、ひいては視力の低下が生じる可能性がある。したがって、デコリン注入を用いた角膜剛性の改善は、激しい行動に関係する負荷の下で視力を向上させることができる。
【００８１】
さらに、いくつかの実施形態では、開示された注入装置を、抗生物質、抗炎症薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン剤、又は、角膜実質の表面下領域に送達することが望まれる任意の他の点眼剤などの、他のタイプの薬剤の注入に使用することができる。
【００８２】
本明細書に記載の実施形態は、眼球への液剤の注入を含む適用例に関して構成されたものとして図示及び考察しているが、実施形態は、身体内部又は表面上のいずれにおける注入用に構成可能であることが想定される。例えば、針の挿入深さ調整手段、様々なハンドルの構成及び特徴、プランジャ始動構成などの、開示された装置の特徴は、眼球以外の身体の他の部分に使用される注入器にも適合可能である。同様に、様々な支持構造又は探知部材構成は、注入の目標域に応じて実装可能である。非眼科的用途の例には、インシュリン注入、抗生物質注入、皮膚炎用の抗炎症薬注入、抗アレルギー薬注入、抗ウィルス剤注入などを含むことができるが、これらに限定されるものではない。追加の可能な用途には、例えば、コラーゲン、上皮注入、ボトックスなどの、手術的及び非手術的な皮膚の変化（例えば形成外科／美容整形手術）が含まれる。開示された注入装置の空洞の容量、針のサイズ、注入の深さ、及び他の様々なパラメータは、治療される身体の部位及び注入される薬剤のタイプに応じて適切に選択することができる。
【００８３】
また、開示された装置は、目や身体の他の部分から液体を吸引するためにも利用可能である。可能な用途には、様々な用途での検体収集を含むことができる。例えば、開示された装置は、組織サンプル、様々な検査（例えば血糖検査）用の血液サンプル、及び他の流体サンプルなどを採取するために利用可能である。針のサイズは所望の適用例に応じて決定することができる。例えば、組織サンプルの収集用に構成された実施形態は、単なる流体収集に利用される実施形態よりも内径の大きな針を有することができる。
【００８４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈に特に明確な記載がない限り、複数の言及を含むことに留意されたい。したがって、例えば「対象ポリペプチド（a subject polypeptide）」との言及は、複数のこうしたポリペプチドを含み、「薬剤（the agent）」との言及は、１以上の薬剤及び当業者に知られている等価物への言及を含むという具合である。
【００８５】
特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。特許、特許出願、及び刊行物を含んだ本明細書で言及されたすべての刊行物は、刊行物が引用された方法又は材料を開示及び説明するために、その全文が参照により本明細書に組み込まれている。
【００８６】
本明細書で考察された刊行物は、本出願の出願日以前の単なる開示のために提供されている。本明細書内のいかなるものも、以前の発明により、本発明にこうした刊行物に先行する権利が与えられていない旨の承認として解釈されるものではない。さらに、提供された刊行日は、別個に確認する必要のある実際の刊行日とは異なる可能性がある。
【００８７】
現在開示されている装置及び方法について、その特定の実施形態を参照しながら説明してきたが、当業者であれば、本発明の真の趣旨及び範囲を逸脱することなく、様々な変更が実行可能であること、及び等価物に置換可能であることを理解されたい。さらに、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセス・ステップを、本発明の目的、趣旨、及び範囲に適合させるように、多くの修正が実行可能である。当業者であれば、本明細書で開示された本発明の仕様及び実施の考察から、本発明の他の実施形態が明らかとなろう。仕様及び例は単なる例示とみなされることが意図される。
【図１】
2013529980.tif 000003
【図２】
2013529980.tif 000004
【図３】
2013529980.tif 000005
【図４】
2013529980.tif 000006
【図５】
2013529980.tif 000007
【図６】
2013529980.tif 000008
【図７】
2013529980.tif 000009
【図８】
2013529980.tif 000010
【図９】
2013529980.tif 000011
【図１０】
2013529980.tif 000012
【図１１】
2013529980.tif 000013
【国際調査報告】
2013529980.tif 000014