(57)【要約】本開示は、とりわけ、Ｃ５結合ポリペプチド、および補体関連障害を処置または予防するための方法における上記ポリペプチドの使用に関する。１種類以上の上記Ｃ５結合ポリペプチドと、被験体に上記ポリペプチドを投与するための手段を含む治療用キットもまた特徴とする。本開示は、とりわけ、１つ以上の上記の改良された特性を持つＣ５結合ポリペプチドを提供する。上記ポリペプチドはまた、例えば、Ｃ５のＣ５ａ断片およびＣ５ｂ断片への切断を阻害し、これにより、終末補体の形成のみならずＣ５ａ依存性炎症反応をも妨げることができる。
2013543380.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１〜１０７と、
（ｉｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１２５〜２４６と
を含むポリペプチドであって、ただし該ポリペプチドは、完全抗体ではない、ポリペプチド。
【請求項２】
（ｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１〜１０７と、
（ｉｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１２５〜２４６と
を含むアミノ酸配列に対して少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、ここで、該ポリペプチドがヒト補体成分Ｃ５に結合し、かつ、該ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号２の３８位にグルタミン残基を含み、ただし該ポリペプチドは、完全抗体ではない、ポリペプチド。
【請求項３】
（ｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１〜１０７と（ｉｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１２５〜２４６とを含み、（ｉ）または（ｉｉ）に１０個を超えないアミノ酸置換を持つポリペプチドであって、ここで、該ポリペプチドがヒト補体成分Ｃ５に結合し、そのアミノ酸配列は、配列番号２の３８位にグルタミン残基を含み、ただし該ポリペプチドは、完全抗体ではない、ポリペプチド。
【請求項４】
配列番号２の少なくとも５０個の連続するアミノ酸を含むポリペプチドであって、ここで、該ポリペプチドがヒト補体成分Ｃ５に結合し、かつ、該少なくとも５０個のアミノ酸は配列番号２の３８位にグルタミン残基を含み、ただし該ポリペプチドは、完全抗体ではない、ポリペプチド。
【請求項５】
前記ポリペプチドは、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項６】
前記ポリペプチドのアミノ酸配列が配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項７】
（ａ）請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリペプチド；および
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜１０７および１２５〜２４６に対して異種であるアミノ酸配列、
を含む融合ポリペプチド。
【請求項８】
単鎖抗体である、請求項７に記載の融合ポリペプチド。
【請求項９】
（ａ）請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリペプチド；および
（ｂ）（ａ）のポリペプチドを補体活性化部位に対して標的化させる標的化部分、
を含む融合ポリペプチド。
【請求項１０】
前記標的化部分に、補体受容体１の可溶性形態または補体受容体２の可溶性形態が含まれる、請求項９に記載の融合ポリペプチド。
【請求項１１】
前記標的化部分に、補体成分Ｃ３ｂまたは補体成分Ｃ３ｄに結合する抗体が含まれる、請求項９に記載の融合ポリペプチド。
【請求項１２】
前記標的化部分に、組織特異的抗原に結合する抗体が含まれる、請求項９に記載の融合ポリペプチド。
【請求項１３】
前記組織が腎臓組織である、請求項１２に記載の融合ポリペプチド。
【請求項１４】
前記標的化部分にヒトＫＩＭ−１に結合する抗体が含まれる、請求項１３に記載の融合ポリペプチド。
【請求項１５】
（ａ）請求項１〜６のいずれか１項に記載のポリペプチドまたは（ｂ）請求項７〜１４のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドをコードする、核酸。
【請求項１６】
配列番号１に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項１５に記載の核酸。
【請求項１７】
請求項１５または１６に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項１８】
前記核酸が発現制御配列に作動可能に連結されている、請求項１７に記載のベクター。
【請求項１９】
請求項１７または１８に記載のベクターを含む、細胞。
【請求項２０】
前記細胞が細菌細胞である、請求項１９に記載の細胞。
【請求項２１】
前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項１９に記載の細胞。
【請求項２２】
前記哺乳動物細胞がヒト細胞またはげっ歯類細胞である、請求項２１に記載の細胞。
【請求項２３】
ポリペプチドまたは融合ポリペプチドの発現に適切な条件下で請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の細胞を培養する工程を含む、ポリペプチドを産生するための方法。
【請求項２４】
前記細胞から、または該細胞が培養された培地から前記ポリペプチドまたは融合ポリペプチドを単離する工程をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２３または２４に記載の方法により産生される、ポリペプチドまたは融合ポリペプチド。
【請求項２６】
請求項１〜６または２５のいずれか１項に記載のポリペプチド、あるいは請求項７〜１４または２５のいずれか１項に記載の融合ポリペプチド；および
薬学的に許容され得るキャリア、
を含有する、薬学的組成物。
【請求項２７】
（ａ）請求項１〜６または２５のいずれか１項に記載のポリペプチド、あるいは（ｂ）請求項７〜１４または２５のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドを含む薬学的液剤であって、ここで、前記ポリペプチドまたは融合ポリペプチドが５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの間の濃度で該液剤中に存在する、薬学的液剤。
【請求項２８】
前記液剤中の前記ポリペプチドまたは前記融合ポリペプチドの濃度が少なくとも１０ｍｇ／ｍＬであるが、１００ｍｇ／ｍＬ未満であるかまたはそれに等しい、請求項２７に記載の薬学的液剤。
【請求項２９】
前記液剤中の前記ポリペプチドまたは前記融合ポリペプチドの濃度が、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬであるが、５０ｍｇ／ｍＬ未満であるかまたはそれに等しい、請求項２７に記載の薬学的液剤。
【請求項３０】
前記液剤中の前記ポリペプチドまたは前記融合ポリペプチドの濃度が、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬであるが、５０ｍｇ／ｍＬ未満であるかまたはそれに等しい、請求項２７に記載の薬学的液剤。
【請求項３１】
前記液剤中の前記ポリペプチドまたは前記融合ポリペプチドの濃度が、少なくとも５ｍｇ／ｍＬであるが、３０ｍｇ／ｍＬ未満である、請求項２７に記載の薬学的液剤。
【請求項３２】
生物学的試料中での終末補体の形成を阻害するための方法であって、生物学的試料を、該生物学的試料中の終末補体を阻害するために有効な量の治療薬と接触させる工程を含み、ここで、該生物学的試料は該治療薬の非存在下で終末補体を産生することができ、かつ、ここで、該治療薬が（ａ）請求項１〜６または２５のいずれか１項に記載のポリペプチド、あるいは（ｂ）請求項７〜１４または２５のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドである、方法。
【請求項３３】
前記生物学的試料が血清試料である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記血清試料が、補体関連障害に罹患している、補体関連障害の罹患が疑われる、または補体関連障害を発症するリスクがある被験体から得られる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
補体関連障害に罹患している被験体を処置するための方法であって、補体関連障害に罹患している被験体に、該補体関連障害を処置するために有効な量の治療薬を投与する工程を含み、ここで、該治療薬が（ａ）請求項１〜６または２５のいずれか１項に記載のポリペプチド、あるいは（ｂ）請求項７〜１４または２５のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドである、方法。
【請求項３６】
補体関連障害に罹患している被験体を処置するための方法であって、補体関連障害に罹患している被験体に、該補体関連障害を処置するために有効な量の治療用組成物を投与する工程を含み、ここで、該治療用組成物が（ａ）請求項２６に記載の薬学的組成物または（ｂ）請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の薬学的液剤である、方法。
【請求項３７】
前記補体関連障害が発作性夜間血色素尿症である、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記補体関連障害が非定型溶血性尿毒症症侯群である、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記補体関連障害が加齢性黄斑変性である、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記補体関連障害が移植片拒絶である、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記被験体が、骨髄拒絶、腎臓移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、または肝臓移植片拒絶に罹患しているか、骨髄拒絶、腎臓移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、または肝臓移植片拒絶の罹患が疑われるか、あるいは骨髄拒絶、腎臓移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、または肝臓移植片拒絶を発症するリスクがある被験体である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記補体関連障害が、関節リウマチ、肺疾患、虚血再灌流傷害、非定型溶血性尿毒症症侯群、血栓性血小板減少性紫斑病、発作性夜間血色素尿症、デンスデポジット病、加齢性黄斑変性、自然胎児死亡、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、習慣性胎児死亡、多発性硬化症、外傷性脳傷害、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、ドゴー病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、多巣性運動ニューロパチー、視神経脊髄炎、抗リン脂質症候群、および劇症型抗リン脂質症候群からなる群より選択される、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、肺線維症、気管支炎、気腫、閉塞性細気管支炎、および類肉腫症からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ポリペプチドまたは融合ポリペプチドが前記被験体に静脈内投与される、請求項３５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ポリペプチドまたは融合ポリペプチドが前記被験体の肺に投与される、請求項３５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記ポリペプチドまたは融合ポリペプチドが前記被験体に皮下投与される、請求項３５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
補体関連障害を処置するための１種類以上のさらなる治療薬を投与する工程をさらに含む、請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記被験体がヒトである、請求項３５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
（ｉ）請求項１〜６または２５のいずれか１項に記載のポリペプチド；および（ｉｉ）該ポリペプチドに結合体化された異種部分を含む、結合体。
【請求項５０】
前記異種部分が前記ポリペプチドに対して共有結合で結合体化されている、請求項４９に記載の結合体。
【請求項５１】
前記異種部分が前記ポリペプチドに対して非共有結合で結合体化されている、請求項４９に記載の結合体。
【請求項５２】
前記異種部分が検出用標識である、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項５３】
前記異種部分が特異的結合対の第１のメンバーである、請求項４９〜５１のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項５４】
補体関連障害に罹患している、補体関連障害の罹患が疑われる、または補体関連障害を発症するリスクがある被験体の処置に使用するためのキットであって：
（ｉ）（ａ）請求項１〜６または２５のいずれか１項に記載の１つ以上のポリペプチド、（ｂ）請求項７〜１４または２５のいずれか１項に記載の融合ポリペプチド、（ｃ）請求項４９〜５３のいずれか１項に記載の結合体、（ｄ）請求項２６に記載の薬学的組成物、および（ｅ）請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の薬学的液剤からなる群より選択される治療薬；ならびに
（ｉｉ）該治療薬を送達するための手段
を含む、キット。
【請求項５５】
前記手段が前記被験体への前記治療薬の皮下送達に適している、請求項５４に記載のキット。
【請求項５６】
前記手段が前記被験体への前記治療薬の眼内送達に適している、請求項５４に記載のキット。
【請求項５７】
前記手段が前記被験体への前記治療薬の関節内送達に適している、請求項５４に記載のキット。
【請求項５８】
前記手段が注射器である、請求項５４〜５７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項５９】
前記手段が双筒式の注射器である、請求項５７に記載のキット。
【請求項６０】
前記手段が前記治療薬を含有している経強膜パッチまたはコンタクトレンズである、請求項５６に記載のキット。
【請求項６１】
前記手段が前記被験体への前記治療薬の肺内送達に適している、請求項５４に記載のキット。
【請求項６２】
前記手段が吸入器またはネブライザーである、請求項６１に記載のキット。
【請求項６３】
被験体における補体関連障害の処置に使用するための少なくとも１種類のさらなる活性薬剤をさらに含有する、請求項５４〜６２のいずれか１項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１０年１０月１日に出願された米国仮特許出願第６１／３８８，９０２号への優先権および利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
技術分野
本発明の分野は、医学、免疫学、分子生物学、およびタンパク質化学である。
【背景技術】
【０００３】
背景
補体系は、細胞性およびウイルス性の病原体の侵入を防御するように、体の他の免疫系と協力して作用する。少なくとも２５の補体タンパク質が存在し、これらは、血漿タンパク質および膜補因子の複雑な集まりとして見出されている。血漿タンパク質は、脊椎動物の血清中のグロブリンの約１０％を構成する。補体成分は、一連の複雑であるが正確な酵素切断および膜結合事象において相互作用することによりその免疫防御機能を達成する。生じる補体カスケードにより、オプソニン、免疫調節、および溶解の機能を持つ産物の産生がもたらされる。補体の活性化に関連する生物学的活性の簡潔な要約は、例えば、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１６版の中に提供されている。
【０００４】
補体カスケードは、古典経路（ＣＰ）、レクチン経路、または代替経路（ＡＰ）を介して進行することができる。レクチン経路は、典型的には、マンノース結合レクチン（ＭＢＬ）の高マンノース基質に対する結合により開始される。ＡＰは抗体非依存性であり得、病原体表面上の特定の分子によって開始され得る。ＣＰは、典型的には、標的細胞上の抗原性部位の抗体認識と、上記抗原性部位への結合によって開始される。これらの経路は、補体成分Ｃ３が活性なプロテアーゼによって切断されてＣ３ａおよびＣ３ｂが生じる点である、Ｃ３転換酵素に集中する。
【０００５】
ＡＰ  Ｃ３転換酵素は、血液の血漿中に豊富に存在する補体成分Ｃ３の自発的加水分解によって開始される。「チックオーバー（ｔｉｃｋｏｖｅｒ）」としても知られるこのプロセスは、Ｃ３中のチオエステル結合の自発的切断によりＣ３ｉまたはＣ３（Ｈ２Ｏ）を形成することにより起こる。チックオーバーは、活性化されたＣ３の結合をサポートする表面および／または中性もしくは正電荷の特徴を有する表面（例えば、細菌細胞表面）の存在によって促進される。このＣ３（Ｈ２Ｏ）の形成により血漿タンパク質Ｂ因子の結合が可能となり、今度はこれにより、Ｄ因子がＢ因子をＢａとＢｂとに切断することが可能になる。Ｂｂ断片はＣ３に結合したまま保たれて、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂｂを含有する複合体（これが「液相」または「開始」Ｃ３転換酵素である）を形成する。液相Ｃ３転換酵素は、少量しか産生されないが、複数のＣ３タンパク質をＣ３ａとＣ３ｂとに切断することができ、Ｃ３ｂの生成、およびこれに続く表面（例えば、細菌表面）へのその共有結合をもたらす。表面結合したＣ３ｂに結合したＢ因子はＤ因子によって切断され、それにより、Ｃ３ｂ，Ｂｂを含有する表面結合したＡＰ  Ｃ３転換酵素複合体が形成される。（例えば、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｅｂｅｒｈａｒｄ（１９８８）Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、５７：３２１−３４７を参照のこと）。
【０００６】
ＡＰ  Ｃ５転換酵素、すなわち（Ｃ３ｂ）２，Ｂｂは、第２のＣ３ｂ単量体をＡＰ  Ｃ３転換酵素に加えると形成される。（例えば、Ｍｅｄｉｃｕｓら（１９７６）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ、１４４：１０７６−１０９３、およびＦｅａｒｏｎら（１９７５）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ、１４２：８５６−８６３を参照）。第２のＣ３ｂ分子の役割は、Ｃ５を結合し、それをＢｂによる切断のために提示することである。（例えば、Ｉｓｅｎｍａｎら（１９８０）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１２４：３２６−３３１を参照のこと）。ＡＰ  Ｃ３およびＣ５転換酵素は、例えば、Ｍｅｄｉｃｕｓら（１９７６）（前出）に記載されているように、三量体タンパク質プロペルジンを加えることによって安定化される。しかし、プロペルジンの結合は、機能的な代替経路Ｃ３またはＣ５転換酵素を形成するために必須ではない。例えば、Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒら（１９７８）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、７５：３９４８−３９５２、およびＳｉｓｓｏｎｓら（１９８０）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、７７：５５９−５６２を参照のこと。
【０００７】
Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、およびＣ１ｓの複合体である補体成分Ｃ１と、標的抗原（例えば、微生物抗原）に結合している抗体が相互作用すると、ＣＰ  Ｃ３転換酵素が形成される。Ｃ１のＣ１ｑ部分の抗体−抗原の複合体への結合によりＣ１の立体構造の変化が生じ、これが、Ｃ１ｒを活性化させる。その後、活性なＣ１ｒがＣ１関連のＣ１ｓを切断し、これにより活性なセリンプロテアーゼが生じる。活性なＣ１ｓは補体成分Ｃ４をＣ４ｂとＣ４ａとに切断する。Ｃ３ｂと同様に、新しく生じたＣ４ｂ断片には、反応性の高いチオールが含まれており、これは、標的表面（例えば、微生物細胞表面）上の適切な分子とアミド結合またはエステル結合を容易に形成する。また、Ｃ１ｓは補体成分Ｃ２をＣ２ｂとＣ２ａとに切断する。Ｃ４ｂとＣ２ａによって形成される複合体はＣＰ  Ｃ３転換酵素であり、これは、Ｃ３をＣ３ａとＣ３ｂとにプロセシングすることができる。ＣＰ  Ｃ５転換酵素、すなわち、Ｃ４ｂ，Ｃ２ａ，Ｃ３ｂは、ＣＰ  Ｃ３転換酵素にＣ３ｂ単量体を付加すると形成される。（例えば、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｅｂｅｒｈａｒｄ（１９８８）（前述）、およびＣｏｏｐｅｒら（１９７０）Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ、１３２：７７５−７９３頁を参照のこと）。
【０００８】
Ｃ３転換酵素およびＣ５転換酵素におけるその役割に加えて、Ｃ３ｂはまた、マクロファージおよび樹状細胞のような抗原提示細胞の表面上に存在する補体受容体とのその相互作用を介して、オプソニンとしても機能する。Ｃ３ｂのオプソニン機能は、一般に、補体系の最も重要な抗感染機能のうちの１つであると考えられている。Ｃ３ｂ機能を遮断する遺伝的病変を持つ患者は、幅広い様々な病原性生物による感染症にかかりやすく、一方、補体カスケードの順序の後の方に病変を持つ患者、すなわち、Ｃ５機能を遮断する病変を持つ患者は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ感染症のみによりかかりやすく、その場合でも若干かかりやすいにすぎないことが見出されている。
【０００９】
ＡＰ  Ｃ５転換酵素およびＣＰ  Ｃ５転換酵素はＣ５を切断する。Ｃ５は、およそ７５μｇ／ｍｌ（０．４μＭ）で正常なヒトの血清中に見出される１９０ｋＤａのβ−グロブリンである。Ｃ５はグリコシル化されており、その質量の約１．５〜３％が炭水化物に属している。成熟Ｃ５は、６５５アミノ酸の７５ｋＤａのβ鎖にジスルフィド結合している９９９アミノ酸の１１５ｋＤａのα鎖からなるヘテロ二量体である。Ｃ５は、単一コピー遺伝子の１本鎖前駆体タンパク質産物として合成される（Ｈａｖｉｌａｎｄら（１９９１）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：３６２−３６８）。この遺伝子の転写物のｃＤＮＡ配列から、１８アミノ酸のリーダー配列を伴う、分泌される１６５８アミノ酸のプロ−Ｃ５前駆体が予測されている（例えば、特許文献１を参照のこと）。
【００１０】
プロ−Ｃ５前駆体はアミノ酸６５５および６５９の後ろで切断されて、アミノ末端断片としてのβ鎖（上記配列のアミノ酸残基＋１〜６５５）と、カルボキシル末端断片としてのα鎖（上記配列のアミノ酸残基６６０〜１６５８）が生じ、これらの２つの間の４個のアミノ酸（上記配列のアミノ酸残基６５６〜６５９）が欠失する。
【００１１】
Ｃ５ａは、代替Ｃ５転換酵素または古典Ｃ５転換酵素のいずれかによりＣ５のα鎖から、α鎖の最初の７４アミノ酸を含むアミノ酸末端断片（すなわち、上記配列のアミノ酸残基６６０〜７３３）として切断される。１１ｋＤａのＣ５ａの質量のうちのおよそ２０％が炭水化物に属する。転換酵素の作用のための切断部位は、上記配列のアミノ酸残基７３３であるか、またはそれにすぐ隣接している。この切断部位に結合する、またはこれに隣接して結合するであろう化合物は、切断部位へのＣ５転換酵素の接近を遮断し、これにより補体阻害剤として作用する潜在力を有するであろう。切断部位に対して遠位の部位でＣ５に結合する化合物もまた、例えば、Ｃ５とＣ５転換酵素との間での相互作用の立体障害を介した阻害により、Ｃ５の切断を遮断する潜在力を有し得る。ダニの唾液の補体インンヒビターＯｍＣＩの作用機構と一致する作用機構において、ある化合物はまた、Ｃ５のα鎖のＣ３４５Ｃドメインの可撓性を低下させる（これによりＣ５転換酵素のＣ５の切断部位への接近を低下させる）ことにより、Ｃ５の切断を妨げ得る。例えば、Ｆｒｅｄｓｌｕｎｄら（２００８）Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ９（７）：７５３−７６０を参照のこと。
【００１２】
Ｃ５はまた、Ｃ５転換酵素活性以外の手段によっても活性化させることができる。限定トリプシン消化（例えば、Ｍｉｎｔａ  ａｎｄ  Ｍａｎ（１９９７）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１９：１５９７−１６０２、およびＷｅｔｓｅｌ  ａｎｄ  Ｋｏｌｂ（１９８２）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２８：２２０９−２２１６を参照のこと）および酸処理（Ｙａｍａｍｏｔｏ  ａｎｄ  Ｇｅｗｕｒｚ（１９７８）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２０：２００８およびＤａｍｅｒａｕら（１９８９）Ｍｏｌｅｃ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２６：１１３３−１１４２）によってもまたＣ５を切断し、活性なＣ５ｂを生じることができる。
【００１３】
Ｃ５の切断により、強力なアナフィラトキシンであり、かつ化学走性因子であるＣ５ａが放出され、溶解性の終末補体複合体Ｃ５ｂ−９の形成がもたらされる。Ｃ５ａおよびＣ５ｂ−９もまた、加水分解酵素、活性酸素種、アラキドン酸代謝物、および様々なサイトカインのような下流の炎症性因子の放出を増幅させることにより、多面発現性の細胞活性化特性を持つ。
【００１４】
終末補体複合体形成の最初のステップには、Ｃ５ｂを、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８と組み合わせて、標的細胞の表面でＣ５ｂ−８複合体を形成させることが含まれる。Ｃ５ｂ−８複合体がいくつかのＣ９分子と結合すると、膜侵襲複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ−９、終末補体複合体−ＴＣＣ）が形成される。十分な数のＭＡＣが標的細胞膜内に挿入されると、これらが作る開口部（ＭＡＣ孔）が標的細胞の迅速な浸透圧溶解を媒介する。ＭＡＣのより低い非溶解濃度により他の効果ももたらされ得る。特に、少数のＣ５ｂ−９複合体の内皮細胞および血小板への膜挿入は、有害な細胞活性化を引き起こし得る。場合によっては、活性化が細胞溶解に先行し得る。
【００１５】
上記のように、Ｃ３ａおよびＣ５ａはアナフィラトキシンである。これらの活性化された補体成分は、肥満細胞の脱顆粒を誘発し得、該脱顆粒により、好塩基球および肥満細胞からヒスタミンおよび他の炎症の媒介因子が放出され、これにより、平滑筋の収縮、血管透過性の増大、白血球の活性化、および細胞過形成を生じる細胞増殖を含む他の炎症事象がもたらされる。Ｃ５ａはまた、補体活性化の部位に炎症促進性顆粒球を引きつけるように作用する走化性ペプチドとしても機能する。
【００１６】
Ｃ５ａ受容体は、気管支および肺胞上皮細胞、ならびに気管支平滑筋細胞の表面上に見出される。Ｃ５ａ受容体はまた、好酸球、肥満細胞、単球、好中球、および活性化されたリンパ球上でも見出されている。
【００１７】
適正に機能している補体系は感染性微生物に対する頑強な防御を提供する一方で、補体の不適切な制御または活性化は、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）；ループス腎炎；喘息；虚血−再灌流傷害；非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）；デンスデポジット病（ＤＤＤ）；発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）；黄斑変性（例えば、加齢黄斑変性（ＡＭＤ））；溶血、肝酵素上昇、および低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群；血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）；自然胎児死亡（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｆｅｔａｌ  ｌｏｓｓ）；寡免疫性（Ｐａｕｃｉ−ｉｍｍｕｎｅ）血管炎；表皮水疱症；習慣性胎児死亡；多発性硬化症（ＭＳ）；外傷性脳傷害；ならびに心筋梗塞、心肺バイパスおよび血液透析により生じる傷害を含む様々な障害の病因に関連づけられている。（例えば、Ｈｏｌｅｒｓら（２００８）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２２３：３００−３１６頁を参照のこと）。補体の阻害（例えば、終末補体の形成、Ｃ５の切断、または補体活性化の阻害）は、動物モデルおよびヒトの両方においていくつかの補体関連障害の処置に有効であることが実証されている。例えば、Ｒｏｔｈｅｒら（２００７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２５（１１）：１２５６−１２６４；Ｗａｎｇら（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９３：８５６３−８５６８；Ｗａｎｇら（１９９５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９２：８９５５−８９５９；Ｒｉｎｄｅｒら（１９９５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９６：１５６４−１５７２；Ｋｒｏｓｈｕｓら（１９９５）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、６０：１１９４−１２０２；Ｈｏｍｅｉｓｔｅｒら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５０：１０５５−１０６４；Ｗｅｉｓｍａｎら（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９：１４６−１５１；Ａｍｓｔｅｒｄａｍら（１９９５）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６８：Ｈ４４８−Ｈ４５７、およびＲａｂｉｎｏｖｉｃｉら（１９９２）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１４９：１７４４−１７５０頁を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第６，３５５，２４５号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
要旨
本開示は、抗Ｃ５単鎖抗体、パキセリズマブ（Ａｌｅｘｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｈｅｓｈｉｒｅ，ＣＴ）中の単一アミノ酸の変化がこの抗体に重要な物理化学的利点をもたらすことの本発明者らによる発見に少なくとも一部基づく。（完全抗体（ｗｈｏｌｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）エクリズマブの単鎖バージョンであるパキセリズマブは、例えば、Ｗｈｉｓｓ（２００２）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ３（６）：８７０−７；Ｐａｔｅｌら（２００５）Ｄｒｕｇｓ  Ｔｏｄａｙ（Ｂａｒｃ）４１（３）：１６５−７０；Ｔｈｏｍａｓら（１９９６）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３３（１７−１８）：１３８９−４０１；および米国特許第６，３５５，２４５号に詳細に記載されている）。すなわち、本発明者らはとりわけ、パキセリズマブ抗体のアミノ酸配列の軽鎖の３８位のアルギニン（Ｒ）（Ｋａｂａｔナンバリング、および配列番号２に示すアミノ酸配列番号にしたがう）をグルタミン（Ｑ）に置換することによるその抗体の等電点（ｐＩ）の劇的な変化を観察した（Ｋａｂａｔら（１９９１）「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．」ＮＩＨ公開番号９１−３２４２，米国保健社会福祉省、Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤを参照のこと）。配列分析ソフトウェアを使用して予想したとおり、パキセリズマブのｐＩはおよそ６．５５であり、一方、この抗体のＲ３８Ｑ置換形態のｐＩは５．４５である。Ｒ３８Ｑ置換抗体は、中性ｐＨでは溶液中におよそ５０ｍｇ／ｍＬまで製剤化することができ、一方、パキセリズマブはおよそ２ｍｇ／ｍＬで溶解度の上限に達する。これは、Ｒ３８Ｑ置換がこの抗体の溶解度の顕著な増大をもたらすことを示している。
【００２０】
パキセリズマブの溶解度と比較したＲ３８Ｑ置換抗体の水溶液中での高い溶解度は、いくつかの理由から有益である。第１に、少容量の抗体を被験体に投与することが必要な治療適用（例えば、眼内、肺内、関節内、または皮下投与）について、治療効果は多くの場合、その少容量で投与することができる抗体の量に影響を受ける。この治療要件には、高濃度での抗体の製剤、例えば、高濃度の溶液を必要とする。第２に、高濃度の抗体の製剤は、投与経路に関して患者により多くの選択肢を可能にすることができる。例えば、静脈内注入が使用される場合は、高濃度製剤は、より短い注入時間を可能にする。頻繁なおよび／または長期の投与が必要な治療適用については、高濃度製剤により皮下経路の送達が可能となり、皮下経路の送達は静脈内注入よりも患者にとって魅力的であり得る。したがって、抗体を高濃度で製剤化できることは、補体関連障害を持つ患者にとって代替えとなる容易な家庭での投与（ｈｏｍｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を提供することにより、投与のコンプライアンスを増大させることができる。高濃度製剤の他の利点としては、例えば、バルク貯蔵スペースおよび／または生成物の充填の回数を減らすことによる製造コストの削減が挙げられる。
【００２１】
しかし、実施例に詳細に示すように、Ｒ３８Ｑ置換は、Ｃ５に対する抗体の親和性に有意な影響を及ぼさないだけではなく、溶血アッセイにおいて評価した場合に、パキセリズマブおよびＲ３８Ｑ置換抗体のいずれもが赤血球の溶血を妨げるように、抗体の活性にも顕著な影響を及ぼさない。
【００２２】
したがって、本開示は、とりわけ、１つ以上の上記の改良された特性を持つＣ５結合ポリペプチドを提供する。上記ポリペプチドはまた、例えば、Ｃ５のＣ５ａ断片およびＣ５ｂ断片への切断を阻害し、これにより、終末補体の形成のみならずＣ５ａ依存性炎症反応をも妨げることができる。したがって、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドはまた、様々な診断および治療適用においても有用である。例えば、上記ポリペプチドは、以下を含むがこれらに限定されない補体に関連する状態を処置または予防するために使用することができる：発作性夜間血色素尿症、非定型溶血性尿毒症症侯群、加齢性黄斑変性（例えば、滲出型または萎縮型ＡＭＤ）、移植片拒絶、関節リウマチ、喘息、虚血再灌流傷害、非定型溶血性尿毒症症侯群、血栓性血小板減少性紫斑病、発作性夜間血色素尿症、デンスデポジット病、自然胎児死亡、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、習慣性胎児死亡、多発性硬化症、外傷性脳傷害、重症筋無力症（ＭＧ）、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、多巣性運動ニューロパチー、視神経脊髄炎、抗リン脂質症候群、ドゴー病、補体関連肺疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患）、劇症型抗リン脂質症候群、あるいは、本明細書中に記載するおよび／または当該分野で公知の任意の他の補体に関連する状態。
【００２３】
１つの態様では、本開示は、ヒト補体成分Ｃ５タンパク質に結合するポリペプチドを特徴とする。上記ポリペプチドには配列番号２に示すアミノ酸配列が含まれ得るか、または上記ポリペプチドは配列番号２に示すアミノ酸配列からなり得る。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは完全抗体ではない。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは単鎖抗体である。
【００２４】
「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は交換可能に用いられ、かつ長さにも翻訳後修飾にもかかわらず、アミノ酸の任意のペプチド結合された鎖を意味する。
【００２５】
別の態様では、本開示は、配列番号２に示すアミノ酸配列に対して５０％を上回る（例えば、５１％以上、５２％以上、５３％以上、５４％以上、５５％以上、５６％以上、５７％以上、５８％以上、５９％以上、６０％以上、６１％以上、６２％以上、６３％以上、６４％以上、６５％以上、６６％以上、６７％以上、６８％以上、６９％以上、７０％以上、７１％以上、７２％以上、７３％以上、７４％以上、７５％以上、７６％以上、７７％以上、７８％以上、７９％以上、８０％以上、８１％以上、８２％以上、８３％以上、８４％以上、８５％以上、８６％以上、８７％以上、８８％以上、８９％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上）同一性があるが、配列番号２の３８位にグルタミンを含むアミノ酸配列を含むＣ５結合ポリペプチドを特徴とする。
【００２６】
別の態様では、本開示は、ヒト補体成分Ｃ５タンパク質に結合し、配列番号２に示すアミノ酸配列を含むが、３０個まで（例えば、２９個、２８個、２７個、２６個、２５個、２４個、２３個、２２個、２１個、２０個、１９個、１８個、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個、または１個）のアミノ酸置換を持つポリペプチドを特徴とする。上記置換は保存的であっても、また非保存的であってもよい。しかし、上記ポリペプチドは配列番号２の３８位にグルタミンを含む。
【００２７】
保存的置換としては代表的には、以下の群の中での置換が挙げられる：グリシンおよびアラニン；バリン、イソロイシン、およびロイシン；アスパラギン酸およびグルタミン酸；アスパラギン、グルタミン、セリン、およびスレオニン；リジン、ヒスチジン、およびアルギニン；ならびにフェニルアラニンおよびチロシン。
【００２８】
別の態様では、本開示は、配列番号２に示す、少なくとも２０個（例えば、２２個以上、２５個以上、２７個以上、３０個以上、３２個以上、３５個以上、３７個以上、４０個以上、４２個以上、４５個以上、４７個以上、５０個以上、５２個以上、５５個以上、５７個以上、６０個以上、６２個以上、６５個以上、６７個以上、７０個以上、７２個以上、７５個以上、７７個以上、８０個以上、８２個以上、８５個以上、８７個以上、９０個以上、９２個以上、９５個以上、９７個以上、１００個以上、１０５個以上、１１０個以上、１１５個以上、１２０個以上、１２５個以上、１３０個以上、１３５個以上、１４０個以上、１４５個以上、１５０個以上、１５５個以上、１６０個以上、１６５個以上、１７０個以上、１７５個以上、１８０個以上、１８５個以上、１９０個以上、１９５個以上、または２００個以上）の保存的アミノ酸を含むポリペプチドを特徴とする。ここで、上記アミノ酸配列は３８位にグルタミンを含む。いくつかの実施形態では、上記ポリペプチドは、配列番号２に示す、少なくとも２０個であるが、２４６個未満（例えば、２４５個以下、２４４個以下、２４３個以下、２４２個以下、２４１個以下、２４０個以下、２３５個以下、２３０個以下、２２５個以下、２２０個以下、２１５個以下、２１０個以下、２０５個以下、２００個以下、１９５個以下、１９０個以下、１８５個以下、１８０個以下、１７５個以下、１７０個以下、１６５個以下、１６０個以下、１５５個以下、１５０個以下、１４５個以下、１４０個以下、１３５個以下、１３０個以下、１２５個以下、１２０個以下、１１５個以下、１１０個以下、１０５個以下、１００個以下、９５個以下、９０個以下）の保存的アミノ酸を含み、ここで、そのアミノ酸配列は３８位にグルタミンを含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは欠失変異体である。欠失変異体は、例えば、１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、１５個以上、１６個以上、１７個以上、１８個以上、１９個以上、２０個以上、２１個以上、２２個以上、２３個以上、２４個以上、２５個以上、３０個以上、３５個以上、４０個以上、４５個以上、５０個以上、５５個以上、６０個以上、６５個以上、７０個以上、７５個以上、８０個以上、または９０個以上の単一アミノ酸を欠失し得る。欠失変異体はまた、２個以上（例えば、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、１５個以上、１６個以上、１７個以上、１８個以上、１９個以上、２０個以上、２１個以上、２２個以上、２３個以上、２４個以上、２５個以上、３０個以上、３５個以上、４０個以上、４５個以上、５０個以上、５５個以上、６０個以上、６５個以上、７０個以上、７５個以上、８０個以上、または９０個以上）の保存的アミノ酸の１つ以上のセグメント、または複数の不連続な（ｎｏｎ−ｃｏｎｔｉｇｕｏｕｓ）単一アミノ酸も欠失し得る。したがって、いくつかの実施形態では、上記欠失変異体は、配列番号２のアミノ酸１〜１０７（グルタミン３８を含む）を含む第１のセグメントと、配列番号２のアミノ酸１２５〜２４６を含む第２のセグメントを含み得る。上記２つのアミノ酸セグメントは互いに直接連結させることができ、また、配列番号２のアミノ酸１〜１０７および１２５〜２４６に対して異種（ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ）であるアミノ酸配列により連結させることもできる。例えば、異種アミノ酸配列は、例えば、米国特許第５，５２５，４９１号および同第５，２５８，４９８号（これらの個々の開示は参照によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれる）に記載されているポリグリシンまたはポリセリンリンカー配列のような（これらに限定されるわけではない）リンカー配列であり得る。さらなるポリペプチドリンカーは当該分野で公知であり、本明細書中に記載される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは融合タンパク質であり得る。上記融合タンパク質は、１つ以上のＣ５結合セグメント（例えば、配列番号２に示すＣ５結合セグメント）と、Ｃ５結合セグメント（単数または複数）に対して異種である１つ以上のセグメントを含み得る。異種配列は、例えば、抗原性タグ（例えば、ＦＬＡＧ、ポリヒスチジン、ヘマグルチニン（ＨＡ）、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、またはマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ））であり得る。異種配列はまた、診断用または検出用マーカーとして有用なタンパク質（例えば、ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、またはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ））でもあり得る。例えば、上記融合タンパク質は、配列番号２のアミノ酸１〜１０７を含む第１のセグメント（グルタミン３８を含む）と、配列番号２のアミノ酸１２５〜２４６を含む第２のセグメントを含み得、ここで、（ｉ）上記第１および第２のセグメントは、異種アミノ酸配列（例えば、異種リンカーアミノ酸配列）により連結されている、ならびに／あるいは、（ｉｉ）上記タンパク質は、アミノ末端および／もしくはカルボキシ末端異種セグメント（例えば、カルボキシ末端抗原性タグ）、検出用ポリペプチドをコードするアミノ末端異種配列、または本明細書中に記載する任意の異種配列のうちの１つあるいは両方を含む。いくつかの実施形態では、上記異種配列は、Ｃ５結合セグメントを目的の細胞、組織、または微小環境に対して標的化させる標的化部分であり得る。いくつかの実施形態では、上記標的化部分は、Ｃ３ｂもしくはＣ３ｄに結合する、ヒト補体受容体（例えば、ヒト補体受容体２）または抗体（例えば、単鎖抗体）の可溶性形態である。いくつかの実施形態では、上記標的化部分は、腎臓特異的抗原のような組織特異的抗原に結合する抗体である。
【００３１】
別の態様では、本開示は、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドと標的化部分を含む構築物を特徴とする。上記標的化部分は、赤血球（例えば、ＰＮＨのような溶血性疾患に罹患している患者のＲＢＣ）、移植された臓器の血管構造、関節でつながれた関節（ａｒｔｉｃｕｌａｔｅｄ  ｊｏｉｎｔ）、肺、または眼のような（これらに限定されるわけではない）補体活性化部位に対してＣ５結合ポリペプチドを標的化させる部分であり得る。いくつかの実施形態では、上記標的化部分は、補体受容体の可溶性形態、例えば、ヒト補体受容体１またはヒト補体受容体２の可溶性形態である。いくつかの実施形態では、上記標的化部分は抗体である。そのような実施形態では、上記構築物は二重特異的抗体である。上記標的化部分は、Ｃ３ｂおよび／またはＣ３ｄに結合する抗体であり得る。いくつかの実施形態では、上記標的化部分は、腎臓特異的抗原（例えば、ＫＩＭ−１）のような組織特異的抗原に結合する抗体であり得る。
【００３２】
本明細書中に記載する任意のＣ５結合ポリペプチドのいくつかの実施形態では、上記ポリペプチドは、終末補体の形成および／または活性を阻害し得る。例えば、Ｃ５結合ポリペプチドは、Ｃ５のＣ５ａ断片およびＣ５ｂ断片への切断を阻害し、それにより、続く細胞上へのＣ５ｂ−９の蓄積とＣ５ａに媒介される炎症反応を減らすことができる。
【００３３】
なお別の態様では、本開示は、ヒト補体成分Ｃ５に結合し、水溶液中で約１０ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する単鎖抗体を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記単鎖抗体は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。いくつかの実施形態では、上記単鎖抗体は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約５５ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。いくつかの実施形態では、上記単鎖抗体は、約５０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。いくつかの実施形態では、上記単鎖抗体は、配列番号２に示すアミノ酸配列を含むか、または配列番号２に示すアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、上記単鎖抗体は、配列番号２に示すアミノ酸配列に対して５０％を上回る（例えば、５１％以上、５２％以上、５３％以上、５４％以上、５５％以上、５６％以上、５７％以上、５８％以上、５９％以上、６０％以上、６１％以上、６２％以上、６３％以上、６４％以上、６５％以上、６６％以上、６７％以上、６８％以上、６９％以上、７０％以上、７１％以上、７２％以上、７３％以上、７４％以上、７５％以上、７６％以上、７７％以上、７８％以上、７９％以上、８０％以上、８１％以上、８２％以上、８３％以上、８４％以上、８５％以上、８６％以上、８７％以上、８８％以上、８９％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上）同一性があるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、上記単鎖抗体は、２０個まで（例えば、２０個、１９個、１８個、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個、または１個）のアミノ酸置換を含む、配列番号２に示すアミノ酸配列を含むか、またはそのような配列からなる。
【００３４】
別の態様では、本開示は、（ｉ）本明細書中に記載する任意のＣ５結合ポリペプチド（例えば、配列番号２に示すアミノ酸配列を含む、変異体、欠失変異体、断片、構築物、二重特異的抗体、または融合タンパク質）をコードする核酸；（ｉｉ）上記核酸を含有しているベクター；（ｉｉｉ）上記核酸または上記ベクターを含有している細胞；および（ｉｖ）上記細胞を使用してポリペプチド（例えば、本明細書中に記載する任意のＣ５結合ポリペプチド）を産生するための方法を特徴とする。上記核酸は、配列番号１に示すヌクレオチド配列を含み得るか、または配列番号１に示すヌクレオチド配列からなり得る。いくつかの実施形態では、上記核酸は、配列番号１のヌクレオチド１〜７３８を含み得るか、または配列番号１のヌクレオチド１〜７３８からなり得る。上記核酸は、翻訳開始配列（ＡＴＧ）または翻訳終結配列（例えば、ＴＧＡ）を必要に応じて含み得る。上記ベクターは、発現制御配列に対して作動可能であるように連結された核酸を含み得る。そのようなベクターは本明細書中では「発現ベクター」と呼ばれ得る。上記ベクターは、細胞のゲノムに組み込まれ得るか、または、エピソームとして細胞内に維持され得る。上記細胞は、例えば、原核生物細胞または真核生物細胞であり得る。上記細胞は、例えば、細菌細胞、真菌細胞（例えば、酵母細胞）、昆虫細胞、または哺乳動物細胞（例えば、ウサギ細胞、マウス細胞、ラット細胞、ハムスター細胞、ネコ細胞、イヌ細胞、ヤギ細胞、ウシ細胞、ブタ細胞、ウマ細胞、またはヒト以外の霊長類細胞）であり得る。いくつかの実施形態では、上記細胞はヒト細胞である。いくつかの実施形態では、上記細胞は形質転換されるかまたは不死化される。いくつかの実施形態では、上記細胞は初代細胞である。上記ポリペプチド（または融合ポリペプチド）を産生するための方法には、上記細胞による上記ポリペプチドまたは融合ポリペプチドの発現に適している条件下で上記細胞を培養する工程が含まれる。上記方法にはまた、上記細胞から、または上記細胞が培養された培地から上記ポリペプチドまたは融合ポリペプチドを単離する工程も含まれ得る。
【００３５】
なお別の態様では、本開示は、本明細書中に記載する任意のＣ５結合ポリペプチドを含有している細胞溶解物を特徴とする。上記溶解物は、上記ポリペプチドを発現している細胞から調製することができる。
【００３６】
別の態様では、本開示は、本明細書中に記載する任意のＣ５結合ポリペプチドと、薬学的に許容され得る賦形剤、希釈剤、および／またはキャリアを含有している薬学的組成物を特徴とする。
【００３７】
別の態様では、本開示は、本明細書中に記載する任意のＣ５結合ポリペプチドを含有している安定な凍結乾燥組成物を特徴とする。別の態様では、本開示は、凍結乾燥組成物と、薬学的に許容され得る賦形剤、希釈剤、および／またはキャリアを含有している水溶液を含むキットを特徴とする。ここで、上記溶液は、補体関連障害に罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがあるヒトへのその後の治療的投与のための凍結乾燥組成物の再構成に使用するためのものである。
【００３８】
別の態様では、本開示は、本明細書中に記載する任意のＣ５結合ポリペプチドを含有している薬学的溶液を特徴とする。ここで、上記ポリペプチドは上記溶液中に、約１０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ（例えば、約９ｍｇ／ｍＬ〜９０ｍｇ／ｍＬ；約９ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ；約１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ；約１５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ；約１５ｍｇ／ｍＬ〜１１０ｍｇ／ｍＬ；約１５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ〜８０ｍｇ／ｍＬ；約２５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ；約２５ｍｇ／ｍＬ〜８５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ；約２５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ；約３０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ；約３０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ；約４０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ；約５０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬ；または約２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬ）の濃度で存在する（または製剤化される）。いくつかの実施形態では、１０ｍｇ／ｍＬを上回る（または少なくとも１０ｍｇ／ｍＬに等しい、または１０ｍｇ／ｍＬに等しい）（例えば、１１ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１１ｍｇ／ｍＬである、または１１ｍｇ／ｍＬに等しい、１２ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１２ｍｇ／ｍＬである、または１２ｍｇ／ｍＬに等しい、１３ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１３ｍｇ／ｍＬである、または１３ｍｇ／ｍＬに等しい、１４ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１４ｍｇ／ｍＬである、または１４ｍｇ／ｍＬに等しい、１５ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１５ｍｇ／ｍＬである、または１５ｍｇ／ｍＬに等しい、１６ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１６ｍｇ／ｍＬである、または１６ｍｇ／ｍＬに等しい、１７ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１７ｍｇ／ｍＬである、または１７ｍｇ／ｍＬに等しい、１８ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１８ｍｇ／ｍＬである、または１８ｍｇ／ｍＬに等しい、１９ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１９ｍｇ／ｍＬである、または１９ｍｇ／ｍＬに等しい、２０ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬである、または２０ｍｇ／ｍＬに等しい、２１ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも２１ｍｇ／ｍＬである、または２１ｍｇ／ｍＬに等しい、２２ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも２２ｍｇ／ｍＬである、または２２ｍｇ／ｍＬに等しい、２３ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも２３ｍｇ／ｍＬである、または２３ｍｇ／ｍＬに等しい、２４ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも２４ｍｇ／ｍＬである、または２４ｍｇ／ｍＬに等しい、２５ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも２５ｍｇ／ｍＬである、または２５ｍｇ／ｍＬに等しい、２６ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも２６ｍｇ／ｍＬである、または２６ｍｇ／ｍＬに等しい、２７ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも２７ｍｇ／ｍＬである、または２７ｍｇ／ｍＬに等しい、２８ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも２８ｍｇ／ｍＬである、または２８ｍｇ／ｍＬに等しい、２９ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも２９ｍｇ／ｍＬである、または２９ｍｇ／ｍＬに等しい、３０ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも３０ｍｇ／ｍＬである、または３０ｍｇ／ｍＬに等しい、３１ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも３１ｍｇ／ｍＬである、または３１ｍｇ／ｍＬに等しい、３２ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも３２ｍｇ／ｍＬである、または３２ｍｇ／ｍＬに等しい、３３ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも３３ｍｇ／ｍＬである、または３３ｍｇ／ｍＬに等しい、３４ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも３４ｍｇ／ｍＬである、または３４ｍｇ／ｍＬに等しい、３５ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも３５ｍｇ／ｍＬである、または３５ｍｇ／ｍＬに等しい、３６ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも３６ｍｇ／ｍＬである、または３６ｍｇ／ｍＬに等しい、３７ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも３７ｍｇ／ｍＬである、または３７ｍｇ／ｍＬに等しい、３８ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも３８ｍｇ／ｍＬである、または３８ｍｇ／ｍＬに等しい、３９ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも３９ｍｇ／ｍＬである、または３９ｍｇ／ｍＬに等しい、４０ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも４０ｍｇ／ｍＬである、または４０ｍｇ／ｍＬに等しい、４１ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも４１ｍｇ／ｍＬである、または４１ｍｇ／ｍＬに等しい、４２ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも４２ｍｇ／ｍＬである、または４２ｍｇ／ｍＬに等しい、４３ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも４３ｍｇ／ｍＬである、または４３ｍｇ／ｍＬに等しい、４４ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも４４ｍｇ／ｍＬである、または４４ｍｇ／ｍＬに等しい、４５ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも４５ｍｇ／ｍＬである、または４５ｍｇ／ｍＬに等しい、４６ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも４６ｍｇ／ｍＬである、または４６ｍｇ／ｍＬに等しい、４７ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも４７ｍｇ／ｍＬである、または４７ｍｇ／ｍＬに等しい、４８ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも４８ｍｇ／ｍＬである、または４８ｍｇ／ｍＬに等しい、４９ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも４９ｍｇ／ｍＬである、または４９ｍｇ／ｍＬに等しい、５０ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬである、または５０ｍｇ／ｍＬに等しい、５１ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも５１ｍｇ／ｍＬである、または５１ｍｇ／ｍＬに等しい、５２ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも５２ｍｇ／ｍＬである、または５２ｍｇ／ｍＬに等しい、５３ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも５３ｍｇ／ｍＬである、または５３ｍｇ／ｍＬに等しい、５４ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも５４ｍｇ／ｍＬである、または５４ｍｇ／ｍＬに等しい、５５ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも５５ｍｇ／ｍＬである、または５５ｍｇ／ｍＬに等しい、５６ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも５６ｍｇ／ｍＬである、または５６ｍｇ／ｍＬに等しい、５７ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも５７ｍｇ／ｍＬである、または５７ｍｇ／ｍＬに等しい、５８ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも５８ｍｇ／ｍＬである、または５８ｍｇ／ｍＬに等しい、５９ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも５９ｍｇ／ｍＬである、または５９ｍｇ／ｍＬに等しい、６０ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも６０ｍｇ／ｍＬである、または６０ｍｇ／ｍＬに等しい、６１ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも６１ｍｇ／ｍＬである、または６１ｍｇ／ｍＬに等しい、６２ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも６２ｍｇ／ｍＬである、または６２ｍｇ／ｍＬに等しい、６３ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも６３ｍｇ／ｍＬである、または６３ｍｇ／ｍＬに等しい、６４ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも６４ｍｇ／ｍＬである、または６４ｍｇ／ｍＬに等しい、６５ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも６５ｍｇ／ｍＬである、または６５ｍｇ／ｍＬに等しい、６６ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも６６ｍｇ／ｍＬである、または６６ｍｇ／ｍＬに等しい、６７ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも６７ｍｇ／ｍＬである、または６７ｍｇ／ｍＬに等しい、６８ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも６８ｍｇ／ｍＬである、または６８ｍｇ／ｍＬに等しい、６９ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも６９ｍｇ／ｍＬである、または６９ｍｇ／ｍＬに等しい、７０ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも７０ｍｇ／ｍＬである、または７０ｍｇ／ｍＬに等しい、７１ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも７１ｍｇ／ｍＬである、または７１ｍｇ／ｍＬに等しい、７２ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも７２ｍｇ／ｍＬである、または７２ｍｇ／ｍＬに等しい、７３ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも７３ｍｇ／ｍＬである、または７３ｍｇ／ｍＬに等しい、７４ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも７４ｍｇ／ｍＬである、または７４ｍｇ／ｍＬに等しい、７５ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも７５ｍｇ／ｍＬである、または７５ｍｇ／ｍＬに等しい、７６ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも７６ｍｇ／ｍＬである、または７６ｍｇ／ｍＬに等しい、７７ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも７７ｍｇ／ｍＬである、または７７ｍｇ／ｍＬに等しい、７８ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも７８ｍｇ／ｍＬである、または７８ｍｇ／ｍＬに等しい、７９ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも７９ｍｇ／ｍＬである、または７９ｍｇ／ｍＬに等しい、８０ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも８０ｍｇ／ｍＬである、または８０ｍｇ／ｍＬに等しい、８１ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも８１ｍｇ／ｍＬである、または８１ｍｇ／ｍＬに等しい、８２ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも８２ｍｇ／ｍＬである、または８２ｍｇ／ｍＬに等しい、８３ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも８３ｍｇ／ｍＬである、または８３ｍｇ／ｍＬに等しい、８４ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも８４ｍｇ／ｍＬである、または８４ｍｇ／ｍＬに等しい、８５ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも８５ｍｇ／ｍＬである、または８５ｍｇ／ｍＬに等しい、８６ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも８６ｍｇ／ｍＬである、または８６ｍｇ／ｍＬに等しい、８７ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも８７ｍｇ／ｍＬである、または８７ｍｇ／ｍＬに等しい、８８ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも８８ｍｇ／ｍＬである、または８８ｍｇ／ｍＬに等しい、８９ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも８９ｍｇ／ｍＬである、または８９ｍｇ／ｍＬに等しい、９０ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも９０ｍｇ／ｍＬである、または９０ｍｇ／ｍＬに等しい、９１ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも９１ｍｇ／ｍＬである、または９１ｍｇ／ｍＬに等しい、９２ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも９２ｍｇ／ｍＬである、または９２ｍｇ／ｍＬに等しい、９３ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも９３ｍｇ／ｍＬである、または９３ｍｇ／ｍＬに等しい、９４ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも９４ｍｇ／ｍＬである、または９４ｍｇ／ｍＬに等しい、９５ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも９５ｍｇ／ｍＬである、または９５ｍｇ／ｍＬに等しい、９６ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも９６ｍｇ／ｍＬである、または９６ｍｇ／ｍＬに等しい、９７ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも９７ｍｇ／ｍＬである、または９７ｍｇ／ｍＬに等しい、９８ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも９８ｍｇ／ｍＬである、または９８ｍｇ／ｍＬに等しい、９９ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも９９ｍｇ／ｍＬである、または９９ｍｇ／ｍＬに等しい、１００ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬである、または１００ｍｇ／ｍＬに等しい、１０１ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１０１ｍｇ／ｍＬである、または１０１ｍｇ／ｍＬに等しい、１０２ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１０２ｍｇ／ｍＬである、または１０２ｍｇ／ｍＬに等しい、１０３ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１０３ｍｇ／ｍＬである、または１０３ｍｇ／ｍＬに等しい、１０４ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１０４ｍｇ／ｍＬである、または１０４ｍｇ／ｍＬに等しい、１０５ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１０５ｍｇ／ｍＬである、または１０５ｍｇ／ｍＬに等しい、１０６ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１０６ｍｇ／ｍＬである、または１０６ｍｇ／ｍＬに等しい、１０７ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１０７ｍｇ／ｍＬである、または１０７ｍｇ／ｍＬに等しい、１０８ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１０８ｍｇ／ｍＬである、または１０８ｍｇ／ｍＬに等しい、１０９ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１０９ｍｇ／ｍＬである、または１０９ｍｇ／ｍＬに等しい、１１０ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１１０ｍｇ／ｍＬである、または１１０ｍｇ／ｍＬに等しい、１２０ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１２０ｍｇ／ｍＬである、または１２０ｍｇ／ｍＬに等しい、１２０ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１２０ｍｇ／ｍＬである、または１２０ｍｇ／ｍＬに等しい、１４０ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬである、または１４０ｍｇ／ｍＬに等しい、またはさらには１５０ｍｇ／ｍＬを上回る、少なくとも上記である、または上記に等しい）上記ポリペプチドが上記溶液中に存在する。いくつかの実施形態では、上記ポリペプチドは上記溶液中に、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【００３９】
なお別の態様では、本開示は、終末補体および／またはＣ５ａの形成を阻害する方法を提供する。上記方法には、生物学的試料を、該生物学的試料中で終末補体および／またはＣ５ａの形成を阻害するために有効な量の本明細書中に記載する任意のＣ５結合ポリペプチドと接触させる工程が含まれる。上記Ｃ５結合ポリペプチドは、終末補体（またはＣ５ａ）の形成を少なくとも２０（例えば、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または９９）％阻害するために有効な量で使用され得る。いくつかの実施形態では、上記Ｃ５結合ポリペプチドは、終末補体（および／またはＣ５ａ）の形成を完全に阻害するために有効な量で使用することができる。上記生物学的試料は、血液試料、血清試料、または血漿試料であり得る。上記生物学的試料は、補体関連障害に罹患している、その罹患が疑われる。またはそれを発症するリスクがある被験体（例えば、ヒト）から得られたものであり得る。いくつかの実施形態では、上記方法には、上記被験体から生物学的試料を得る工程が含まれ得る。
【００４０】
別の態様では、本開示は、補体関連障害を処置する方法を特徴とする。この方法には、補体関連障害の処置を必要とする被験体において補体関連障害を処置するために有効な量の本明細書中に記載する任意のＣ５結合ポリペプチドを、該被験体に投与する工程が含まれる。上記Ｃ５結合ポリペプチドは、終末補体（および／またはＣ５ａ）の上記被験体の血清での形成を少なくとも２０（例えば、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または９９）％阻害するために有効な量および／または頻度で該被験体に投与することができる。いくつかの実施形態では、上記Ｃ５結合ポリペプチドは、終末補体（および／またはＣ５ａ）の形成を完全に阻害するために有効な量および／または頻度で投与することができる。いくつかの実施形態では、上記Ｃ５結合ポリペプチドは、上記被験体における血清補体活性を、健康な患者（例えば、補体関連障害に罹患していない患者）由来の血清中での補体活性のレベルの５０％未満、または５０％に等しい（例えば、４９％未満、４８％未満、４７％未満、４６％未満、４５％未満、４４％未満、４３％未満、４２％未満、４１％未満、４０％未満、３９％未満、３８％未満、３７％未満、３６％未満、３５％未満、３４％未満、３３％未満、３２％未満、３１％未満、３０％未満、２９％未満、２８％未満、２７％未満、２６％未満、２５％未満、２４％未満、２３％未満、２２％未満、２１％未満、２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満）レベルに低下させるために有効な量および／または頻度で該被験体に投与することができる。
【００４１】
本明細書中に記載する任意の方法のいくつかの実施形態では、上記補体関連障害は、代替補体経路関連障害または古典補体経路関連障害であり得る。上記補体関連障害は、例えば、発作性夜間血色素尿症、非定型溶血性尿毒症症侯群、定型溶血性尿毒症症侯群、加齢性黄斑変性、移植片拒絶、関節リウマチ、補体関連肺疾患、虚血再灌流傷害、血栓性血小板減少性紫斑病、発作性夜間血色素尿症、デンスデポジット病、加齢性黄斑変性、自然胎児死亡、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、習慣性胎児死亡、多発性硬化症、外傷性脳傷害、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、多巣性運動ニューロパチー、視神経脊髄炎、抗リン脂質症候群、劇症型抗リン脂質症候群、ならびに、本明細書中に記載するかまたは医学の分野で公知である任意の他の補体関連障害であり得る。上記移植片拒絶は、例えば、腎臓移植片拒絶、骨髄移植拒絶、皮膚移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、または肝臓移植片拒絶であり得る。上記肺疾患は、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、肺悪性腫瘍、α−１アンチトリプシン欠損症、気腫、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、類肉腫症、肺線維症、または膠原血管病であり得る。
【００４２】
本明細書中に記載する方法のいくつかの実施形態では、上記ポリペプチドが上記被験体に静脈内投与される。本明細書中に記載する方法のいくつかの実施形態では、上記ポリペプチドが上記被験体の肺に投与される。本明細書中に記載する方法のいくつかの実施形態では、上記ポリペプチドが皮下注射により上記被験体に投与される。本明細書中に記載する方法のいくつかの実施形態では、上記ポリペプチドが関節内注射により上記被験体に投与される。本明細書中に記載する方法のいくつかの実施形態では、上記ポリペプチドが硝子体内または眼内注射によって上記被験体に投与される。さらなる局所投与経路（例えば、被験体の眼、関節でつながれた関節、または肺への局所投与経路）は本明細書中に記載されており、当該分野で公知である。例えば、本明細書中に記載する任意の方法のいくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドを経強膜パッチ（ｔｒａｎｓｓｃｌｅｒａｌ  ｐａｔｃｈ）により眼に投与することができる（下記を参照のこと）。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載する方法には、上記被験体に１種類以上のさらなる治療薬を投与する工程が含まれ得る。上記１種類以上のさらなる治療薬は、別個の治療用組成物と一緒に投与することができ、または、１つの治療用組成物が、（ｉ）１種類以上のＣ５結合ポリペプチドおよび（ｉｉ）１種類以上のさらなる治療薬、の両方を含むように製剤化され得る。さらなる治療薬は、Ｃ５結合ポリペプチドの投与の前、それと同時、またはその投与後に投与することができる。さらなる治療薬とＣ５結合ポリペプチドは同じ送達方法もしくは経路を使用して投与することができ、または、上記治療薬とポリペプチドを異なる方法もしくは経路を使用して投与することもできる。上記さらなる治療薬は、補体関連障害の処置または予防に有用であると本明細書中に記載されるかあるいは当該分野で公知である任意の治療薬であり得る。
【００４４】
本明細書中に記載する方法のいくつかの実施形態では、上記被験体は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、上記被験体はヒトである。上記被験体は、例えば、乳児または女性であり得る。
【００４５】
なお別の態様では、本開示は、異種部分にコンジュゲートした本明細書中に記載する任意のＣ５結合ポリペプチドを含む結合体を特徴とする。上記異種部分は、上記ポリペプチドに共有結合でコンジュゲートさせることができ、また、非共有結合でコンジュゲートさせることもできる。上記異種部分は、例えば、酵素標識、放射性標識、蛍光標識、または発光標識のような検出用標識であり得る。上記異種部分は、例えば、特異的結合対の第１のメンバーであり得る。例えば、上記異種部分は、ビオチン、ストレプトアビジン、またはビオチンもしくはストレプトアビジンのアナログであり得る。
【００４６】
別の態様では、本開示は、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、肺悪性腫瘍、α−１アンチトリプシン欠損症、気腫、気管支拡張症、閉塞性細気管支炎、類肉腫症、肺線維症、および膠原血管病のような（これらに限定されるわけではない）補体関連肺疾患を処置または予防するための方法を特徴とする。上記方法には、上記疾患を処置または予防するために有効な量の本明細書中に記載する１種類以上のＣ５結合ポリペプチドを被験体に投与する工程が含まれる。上記１種類以上のＣ５結合ポリペプチドは例えば、上記肺疾患の発現の前、上記肺疾患の発現の間、または上記肺疾患の発現の後に投与され得る。上記１種類以上のＣ５結合ポリペプチドは、例えば、静脈内に、皮下に、または肺内送達により投与され得る。例えば、上記１種類以上のＣ５結合ポリペプチドは、ネブライザーまたは吸入器により上記被験体の肺に送達され得る。いくつかの実施形態では、上記１種類以上のＣ５結合ポリペプチドは、補体関連肺障害を処置または予防する（例えば、その症候を改善させる）ために有用な少なくとも１種類（例えば、１、２、３、４、または５種類、あるいはそれより多く）のさらなる薬剤と共に投与される。上記少なくとも１種類のさらなる薬剤は、例えば、デキサメタゾンのような（これに限定されるわけではない）コルチコステロイドであり得る。本明細書中に記載する方法とともに使用するために適している他のさらなる治療薬は当該分野で公知であり、本明細書中に示される。上記少なくとも１種類のさらなる活性薬剤は、上記１種類以上のＣ５結合ポリペプチドの投与前、投与後、またはそれと同時に投与され得る。上記少なくとも１種類のさらなる薬剤と１種類以上のＣ５結合ポリペプチドは、同じ送達方法または経路により投与され得る。例えば、さらなる活性薬剤とＣ５結合ポリペプチドはネブライザーにより投与され得る。いくつかの実施形態では、薬剤とＣ５結合ポリペプチドは異なる方法または経路により投与される。例えば、Ｃ５結合ポリペプチドは注入により投与され得、さらなる活性薬剤がネブライザーにより投与され得る。
【００４７】
別の態様では、本開示は、１種類以上のＣ５結合ポリペプチドと、補体関連肺障害に罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがある被験体への肺内投与のための手段とを含む治療用キットを特徴とする。上記ネブライザーは、例えば、ジェットエアーネブライザー（ｊｅｔ  ａｉｒ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、超音波ネブライザー、振動メッシュ式ネブライザー（ｖｉｂｒａｔｉｎｇ  ｍｅｓｈ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、またはショックウェーブネブライザー（ｓｈｏｃｋｗａｖｅ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）であり得る。上記吸入器は、例えば、定量吸入器（例えば、加圧型定量吸入器）であり得る。上記組成物にはまた必要に応じて、被験体にＣ５結合ポリペプチド（単数または複数）を投与する方法についての指示が含まれ得る。上記キットにはまた、被験体において補体関連障害を予防または処置する際に使用するための１種類以上のさらなる活性薬剤も含まれ得る。
【００４８】
別の態様では、本開示は、滲出型および／または萎縮型ＡＭＤのような（これらに限定されるわけではない）眼の補体関連障害を処置するための方法を特徴とする。上記方法には、眼の補体関連障害を処置するための量および頻度で、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドを該障害に罹患している被験体に投与する工程が含まれる。上記Ｃ５結合ポリペプチドは、眼内または硝子体内投与により上記被験体に投与され得る。いくつかの実施形態では、上記Ｃ５結合ポリペプチドは局所投与することができ（例えば、点眼薬として、またはコンタクトレンズ用の保存液（ｓｏａｋｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、保湿液（ｈｙｄｒａｔｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、および／または洗浄液の一部として処方される）か、あるいは、経強膜パッチによっても局所投与することができる。いくつかの実施形態では、上記Ｃ５結合ポリペプチドは、眼の補体関連障害を処置するための１種類以上のさらなる治療薬と共に投与され得る。例えば、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブナトリウム、またはベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）のようなアンタゴニスト抗ＶＥＧＦ抗体（下記を参照のこと））とともに投与され得る。以下に詳細に記載するように、上記Ｃ５結合ポリペプチドは、１種類以上のさらなる治療薬と同時に、その前、またはその後に投与することができる。
【００４９】
パーセント（％）アミノ酸配列同一性は、最大配列同一性パーセントが得られるように、必要な場合、配列を整列させギャップを導入した後の、参照配列中のアミノ酸と同一である候補配列中のアミノ酸の百分率として定義される。パーセント配列同一性を決定する目的のためのアライメントは、当該分野の技術の範囲内である種々な方法、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ−２、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアのような公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。一貫性のために、本開示では、国立バイオテクノロジー情報センター（米国）から公的に利用可能なＢＬＡＳＴソフトウェアを利用する。比較されている配列の全長にわたり最大アライメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アライメントを測定するための適切なパラメーターは、公知の方法によって決定され得る。
【００５０】
特に明記されない限りは、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。矛盾する場合は、定義を含む本文書が支配する。好ましい方法および材料を以下に記載するが、本明細書中に記載するものと類似するかまたは等価な方法および材料もまた、本明細書中に開示する方法および組成物の実施または試験に使用することができる。本明細書中で言及する全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【００５１】
本開示の他の特長および利点、例えば、補体関連障害を処置または予防するための方法は、以下の記載、実施例、および特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、２種類の単鎖抗体：パキセリズマブ（黒色の菱形）およびパキセリズマブのＲ３８Ｑ置換形態（黒色の四角）によるニワトリ赤血球の溶血の濃度依存性阻害を示している線グラフである。そのＹ軸はヘモグロビンの放出の尺度として４１５ｎｍでの見かけの吸光度を表わす。そのＸ軸は各抗体の濃度（μｇ／ｍＬ）を表わす。
【図２】図２は、パキセリズマブのＲ３８Ｑ置換形態によるニワトリ赤血球の溶血の濃度依存性阻害を示している線グラフである。本実験で使用したＲ３８Ｑ置換抗体の供給源は以下であった：（ｉ）５０ｍｇ／ｍＬの溶液由来のＲ３８Ｑ置換抗体（黒色の菱形）；（ｉｉ）１０ｍｇ／ｍＬの溶液由来のＲ３８Ｑ置換抗体（黒色の四角）；または（ｉｉｉ）１．９ｍｇ／ｍＬの溶液由来のＲ３８Ｑ置換抗体（黒色の三角）。そのＹ軸は、へモグロビンの放出の尺度としての４１５ｎｍでの見かけの吸光度を表わす。そのＸ軸は、各抗体の濃度（μｇ／ｍＬ）を表わす。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
詳細な説明
本開示は、補体成分Ｃ５に結合するポリペプチド、ならびに上記ポリペプチドをコードする核酸を特徴とする。上記ポリペプチドは、補体関連障害を処置または予防するための方法のような様々な診断適用および治療適用において使用することができる。決して限定を意図するものではないが、例示的なポリペプチド、核酸、結合体、薬学的組成物および製剤、ならびに上記のうちの任意のものを使用するための方法を以下に詳細に記載し、実施例において例証する。
【００５４】
組成物
本明細書中に記載する組成物は、１つ以上の補体成分Ｃ５結合ポリペプチドを含む。上記ポリペプチドはＣ５に特異的に結合する単鎖抗体を含む。上記Ｃ５結合ポリペプチドは、以下の配列を含むか、または以下の配列からなるアミノ酸配列を有し得る：
【００５５】
【化１】
2013543380.tif 000003
実施例に詳細に記載するように、配列番号２に示すアミノ酸配列を有している単鎖抗体は、３８位のアルギニン（Ｒ）がグルタミン（Ｑ）で置換されている、単鎖抗体パキセリズマブの変異体である。上記Ｒ３８Ｑ置換は、例えば、水溶液中での高い溶解度を含む、変異体抗体に対して重要な物理化学的利点を付与する。上記変異体抗体は、抗体軽鎖可変領域（配列番号２のアミノ酸１〜１０７）；免疫グロブリン軽鎖定常領域の２つのアミノ酸（アミノ酸１０８および１０９）；可撓性ペプチドリンカー（配列番号２のアミノ酸１１０〜１２４）；および抗体重鎖可変領域（配列番号２のアミノ酸１２５〜２４６）を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは、配列番号２に示すアミノ酸配列に対して少なくとも５０％を上回る（例えば、５１％以上、５２％以上、５３％以上、５４％以上、５５％以上、５６％以上、５７％以上、５８％以上、５９％以上、６０％以上、６１％以上、６２％以上、６３％以上、６４％以上、６５％以上、６６％以上、６７％以上、６８％以上、６９％以上、７０％以上、７１％以上、７２％以上、７３％以上、７４％以上、７５％以上、７６％以上、７７％以上、７８％以上、７９％以上、８０％以上、８１％以上、８２％以上、８３％以上、８４％以上、８５％以上、８６％以上、８７％以上、８８％以上、８９％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上）同一性があるアミノ酸配列を含む。上記アミノ酸配列は、配列番号２の３８位にグルタミンを含む。いくつかの実施形態では、上記ポリペプチドは、配列番号２に示すアミノ酸配列に対して少なくとも５０％を上回る同一性があるアミノ酸配列を含み、ここで、上記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸１〜１０７に対して同一である第１のアミノ酸セグメントと、配列番号２のアミノ酸１２５〜２４６に対して同一である第２のセグメントを含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、３０個までの（例えば、２９個、２８個、２７個、２６個、２５個、２４個、２３個、２２個、２１個、２０個、１９個、１８個、１７個、１６個、１５個、１４個、１３個、１２個、１１個、１０個、９個、８個、７個、６個、５個、４個、３個、２個、または１個）のアミノ酸置換を持つ、配列番号２に示すアミノ酸配列を含む変異体ポリペプチドである。上記置換は保存的であっても、また、非保存的でもあってもよい。しかし、上記ポリペプチドは、配列番号２の３８位にグルタミンを含まなければならない。いくつかの実施形態では、上記ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸１〜１０７に置換を含まない、および／または配列番号２のアミノ酸１２５〜２４６に置換を含まない。
【００５８】
いくつかの実施形態では、上記Ｃ５結合ポリペプチドは、配列番号２に示すアミノ酸配列と少なくとも５０％（上記を参照のこと）の配列同一性を有しているポリペプチドの断片、または上記変異体ポリペプチドの断片を含む。例えば、Ｃ５結合ポリペプチドは、配列番号２に示される、少なくとも２０個（例えば、２２個以上、２５個以上、２７個以上、３０個以上、３２個以上、３５個以上、３７個以上、４０個以上、４２個以上、４５個以上、４７個以上、５０個以上、５２個以上、５５個以上、５７個以上、６０個以上、６２個以上、６５個以上、６７個以上、７０個以上、７２個以上、７５個以上、７７個以上、８０個以上、８２個以上、８５個以上、８７個以上、９０個以上、９２個以上、９５個以上、９７個以上、１００個以上、１０５個以上、１１０個以上、１１５個以上、１２０個以上、１２５個以上、１３０個以上、１３５個以上、１４０個以上、１４５個以上、１５０個以上、１５５個以上、１６０個以上、１６５個以上、１７０個以上、１７５個以上、１８０個以上、１８５個以上、１９０個以上、１９５個以上、または２００個以上）の保存的アミノ酸を含み得る。ここで、上記アミノ酸配列は、配列番号２の３８位にグルタミンを含む。いくつかの実施形態では、上記ポリペプチドは、配列番号２に示す、少なくとも２０個であるが、２４６個未満（例えば、２４５個以下、２４４個以下、２４３個以下、２４２個以下、２４１個以下、２４０個以下、２３５個以下、２３０個以下、２２５個以下、２２０個以下、２１５個以下、２１０個以下、２０５個以下、２００個以下、１９５個以下、１９０個以下、１８５個以下、１８０個以下、１７５個以下、１７０個以下、１６５個以下、１６０個以下、１５５個以下、１５０個以下、１４５個以下、１４０個以下、１３５個以下、１３０個以下、１２５個以下、１２０個以下、１１５個以下、１１０個以下、１０５個以下、１００個以下、９５個以下、９０個以下）の保存的アミノ酸を含む。ここで、上記アミノ酸配列は、配列番号２の３８位にグルタミンを含む。補体成分Ｃ５に結合することが、断片ポリペプチドについて必要な全てである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、上記Ｃ５結合ポリペプチドは欠失変異体であり、これは、配列番号２の３８位にグルタミンを保持している。上記のように、欠失変異体は、例えば、１個以上、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、１５個以上、１６個以上、１７個以上、１８個以上、１９個以上、２０個以上、２１個以上、２２個以上、２３個以上、２４個以上、２５個以上、３０個以上、３５個以上、４０個以上、４５個以上、５０個以上、５５個以上、６０個以上、６５個以上、７０個以上、７５個以上、８０個以上、または９０個以上の単一アミノ酸を欠失していてよい。欠失変異体はまた、２個以上（例えば、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、１１個以上、１２個以上、１３個以上、１４個以上、１５個以上、１６個以上、１７個以上、１８個以上、１９個以上、２０個以上、２１個以上、２２個以上、２３個以上、２４個以上、２５個以上、３０個以上、３５個以上、４０個以上、４５個以上、５０個以上、５５個以上、６０個以上、６５個以上、７０個以上、７５個以上、８０個以上、または９０個以上）の保存的アミノ酸の１つ以上のセグメントまたは不連続な単一アミノ酸を欠失していてもよい。上記欠失は、上記ポリペプチドのカルボキシ末端および／またはアミノ末端で起こり得る。いくつかの実施形態では、上記欠失は内部欠失であり得る。例えば、Ｃ５結合欠失変異体ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸１〜１０７を含む第１のセグメント（グルタミン３８を含む）と配列番号２のアミノ酸１２５〜２４６を含む第２のセグメントを含み得る。上記２つのアミノ酸セグメントは、互いに直接連結させることができ、または、上記第１および第２のセグメントに対して異種であるアミノ酸配列により連結させることもできる。いくつかの実施形態では、上記異種アミノ酸配列は、例えば、米国特許第５，５２５，４９１号および同第５，２５８，４９８号（これらの個々の開示は参照によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれる）に記載されているポリグリシンまたはポリセリンリンカー部分であり得る。いくつかの実施形態では、上記異種アミノ酸配列にＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号３）が含まれるか、または、上記異種アミノ酸配列はこれからなる。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは融合タンパク質であり得る。上記融合タンパク質は、１つ以上のＣ５結合セグメント（例えば、配列番号２に示すアミノ酸配列のセグメント）と、Ｃ５結合セグメント（単数または複数）に対して異種である１つ以上のセグメントを含み得る。上記異種配列は、例えば、抗原性タグ（例えば、ＦＬＡＧ、ポリヒスチジン、ヘマグルチニン（ＨＡ）、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、またはマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ））であり得る。異種配列はまた、診断用または検出用マーカーとして有用なタンパク質、例えば、ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、またはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）でもあり得る。例えば、上記融合タンパク質は、配列番号２のアミノ酸１〜１０７を含む第１のセグメント（グルタミン３８を含む）と配列番号２のアミノ酸１２５〜２４６を含む第２のセグメントを含み得、ここで、上記第１および第２のセグメントは異種アミノ酸配列により連結されている。別の例においては、上記融合タンパク質は、配列番号２のアミノ酸１〜２４６を含むＣ５結合セグメントと、アミノ末端および／またはカルボキシ末端異種セグメント（例えば、カルボキシ末端抗原性タグ）を含み得る。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、補体活性化部位（例えば、赤血球（例えば、ＰＮＨ患者の赤血球）の表面、腎臓（例えば、移植された腎臓）、関節でつながれた関節（例えば、関節リウマチ患者の関節）、または眼（例えば、斑））に対して上記ポリペプチドを標的化させる異種部分を含み得（例えば、融合タンパク質として）、または、そのような異種部分と接合（例えば、化学的に接合）させることもできる。
【００６２】
本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、ヒト補体成分Ｃ５タンパク質（例えば、配列番号４に示すアミノ酸配列を有しているヒトＣ５タンパク質）に特異的に結合する。用語「特異的結合」または「特異的に結合する」は、２つの分子が、生理学的条件下で比較的安定な複合体（例えば、Ｃ５結合ポリペプチドと補体成分Ｃ５タンパク質との間での複合体）を形成することをいう。典型的には、結合は、会合定数（ｋａ）が１０６Ｍ−１ｓ−１より大きい場合に特異的であるとみなされる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、１０−３ｓ−１未満またはそれに等しい（例えば、８×１０−４、５×１０−４、２×１０−４、１０−４、または１０−５ｓ−１）の解離定数（ｋｄ）を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、１０−８Ｍ未満、１０−９Ｍ未満、１０−１０Ｍ未満、１０−１１Ｍ未満、または１０−１２Ｍ未満のＫＤを有する。平衡定数ＫＤは動力学速度定数の比、すなわち、ｋｄ／ｋａである。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは１×１０−９Ｍ未満（例えば、１×１０−１０Ｍ未満）のＫＤを有する。
【００６３】
Ｃ５結合ポリペプチドがＣ５タンパク質に結合するかどうか、および／またはＣ５タンパク質に対するＣ５結合ポリペプチドの親和性を決定するための方法は当該分野で公知である。例えば、Ｃ５結合ポリペプチドとＣ５との間での相互作用は、ウエスタンブロットアッセイ、ドットブロットアッセイ、表面プラズモン共鳴法によるアッセイ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ  ｓｙｓｔｅｍ；Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ  ａｎｄ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．）、Ｏｃｔｅｔアッセイ、または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）のような（これらに限定されるわけではない）様々な技術を使用して検出および／または定量化され得る。例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｂｅｎｎｙ  Ｋ．Ｃ．Ｌｏ（２００４）「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ」，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（ＩＳＢＮ：１５８８２９０９２１）；Ｂｏｒｒｅｂａｅｋ（１９９２）「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ」，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，ＮＹ；Ｂｏｒｒｅｂａｅｋ（１９９５）「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ」，第２版，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，Ｏｘｆｏｒｄ；Ｊｏｈｎｅら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．１６０：１９１−１９８；Ｊｏｎｓｓｏｎら（１９９３）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９−２６；およびＪｏｎｓｓｏｎら（１９９１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １１：６２０−６２７を参照のこと。米国特許第６，３５５，２４５号もまた参照のこと。
【００６４】
上記のように、本明細書中で開示するＣ５結合ポリペプチドは補体成分Ｃ５を阻害することができる。特に、上記ポリペプチドは、補体成分Ｃ５タンパク質（例えば、ヒトＣ５タンパク質）のＣ５ａアナフィラトキシンおよび／またはＣ５ｂ活性断片の生成を阻害する。したがって、上記Ｃ５結合ポリペプチドは、例えば、Ｃ５ａの炎症促進性効果、および細胞表面でのＣ５ｂ−９膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の生成、ならびにこれに続く細胞溶解を阻害する。（例えば、Ｍｏｏｎｇｋａｒｎｄｉら（１９８２）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ  １６２：３９７、およびＭｏｏｎｇｋａｒｎｄｉら（１９８３）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ  １６５：３２３を参照のこと）。
【００６５】
Ｃ５切断の阻害を測定するための適切な方法は本明細書中に記載され、当該分野で公知である。例えば、体液中のＣ５ａおよびＣ５ｂの濃度および／または生理活性は当該分野で周知の方法により測定され得る。Ｃ５ａ濃度または活性を測定するための方法としては、例えば、走化性アッセイ、ＲＩＡ、またはＥＬＩＳＡが挙げられる（例えば、Ｗａｒｄ  ａｎｄ  Ｚｖａｉｆｌｅｒ（１９７１）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ５０（３）：６０６−１６、およびＷｕｒｚｎｅｒら（１９９１）Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｉｎｆｌａｍｍ．８：３２８−３４０を参照のこと）。Ｃ５ｂについては、本明細書中で議論するように、溶血アッセイまたは可溶性Ｃ５ｂ−９についてのアッセイを使用することができる。当該分野で公知の他のアッセイもまた使用することができる。
【００６６】
補体成分Ｃ５の阻害はまた、被験体の体液中の補体の細胞溶解能力を低下させ得る。存在する補体の細胞溶解能力のそのような低下は、例えば、Ｋａｂａｔ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ（編）「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版」，１３５−２４０、Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＩＬ，ＣＣ  Ｔｈｏｍａｓ（１９６１），１３５−１３９頁に記載されている溶血アッセイのような従来の溶血アッセイによる、または、例えば、Ｈｉｌｌｍｅｎら（２００４）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３５０（６）：５５２に記載されているニワトリ赤血球の溶血方法のようなそのアッセイの慣用的なバリエーションによるなどの、当該分野で周知の方法によって測定され得る。
【００６７】
本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、分子生物学およびタンパク質化学の分野で公知の様々な技術を使用して産生することができる。例えば、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチド（例えば、配列番号２に示すアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるＣ５結合ポリペプチド）をコードする核酸は、転写調節配列および翻訳調節配列（これには、例えば、プロモーター配列、リボソーム結合部位、転写開始配列および転写終結配列、翻訳開始配列および翻訳終結配列、転写ターミネーターシグナル、ポリアデニル化シグナル、ならびに、エンハンサー配列またはアクチベーター配列が含まれる）を含む発現ベクターに挿入され得る。上記調節配列には、プロモーターと、転写開始配列および転写終結配列が含まれる。加えて、上記発現ベクターは、これが２種類の異なる生物（例えば、発現のための哺乳動物細胞または昆虫細胞と、クローニングおよび増幅のための原核生物宿主）の中で維持され得るように、２つ以上の複製系を含み得る。例示的なＣ５結合ポリペプチドをコードする例示的な核酸は以下のとおりである：
【００６８】
【化２】
2013543380.tif 000004
いくつかの実施形態では、上記核酸は、配列番号１のヌクレオチド１〜７３８を含み、例えば、複数の実施形態では、カルボキシ末端融合タンパク質が生成されるか、または産生される。
【００６９】
いくつかの可能なベクター系を、哺乳動物細胞中の核酸からのＣ５結合ポリペプチドの発現のために利用できる。１つのクラスのベクターは、宿主細胞ゲノムへの所望される遺伝子配列の組み込みに依存する。ＤＮＡが安定に組み込まれた細胞は、大腸菌ｇｐｔ（Ｍｕｌｌｉｇａｎ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇ（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７８：２０７２）、またはＴｎ５  ｎｅｏ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  ａｎｄ  Ｂｅｒｇ（１９８２）Ｍｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｇｅｎｅｔ．、１：３２７）のような薬物耐性遺伝子を同時に導入することによって選択することができる。選択マーカー遺伝子は、発現させるＤＮＡ遺伝子配列に連結させることができるか、または共トランスフェクションによって同じ細胞内に導入することができるかのいずれかである（Ｗｉｇｌｅｒら（１９７９）Ｃｅｌｌ  １６：７７）。第２のクラスのベクターは、染色体外プラスミドに自己複製能力を付与するＤＮＡエレメントを利用する。これらのベクターは、ウシパピローマウイルス（Ｓａｒｖｅｒら（１９８２）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，７９：７１４７）、ポリオーマウイルス（Ｄｅａｎｓら（１９８４）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８１：１２９２）、またはＳＶ４０ウイルス（Ｌｕｓｋｙ  ａｎｄ  Ｂｏｔｃｈａｎ（１９８１）Ｎａｔｕｒｅ  ２９３：７９）のような動物ウイルスに由来し得る。
【００７０】
上記発現ベクターは、上記核酸の引き続く発現に適している様式で細胞内に導入することができる。導入方法は、以下に記述する標的化された細胞種によって大部分が規定される。例示的な方法としては、ＣａＰＯ４沈殿、リポソーム融合、リポフェクチン、エレクトロポレーション、ウイルス感染、デキストラン媒介性トランスフェクション、ポリブレン媒介性トランスフェクション、プロトプラスト融合、および直接のマイクロインジェクションが挙げられる。
【００７１】
Ｃ５結合ポリペプチドの発現に適している宿主細胞としては、酵母、細菌、昆虫、植物、および哺乳動物の細胞が挙げられる。特に関心が持たれるものは、大腸菌のような細菌、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅおよびＰｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓのような真菌、ＳＦ９のような昆虫細胞、哺乳動物細胞系（例えば、ヒト細胞系）、ならびに初代細胞系（例えば、初代哺乳動物細胞）である。いくつかの実施形態では、上記Ｃ５結合ポリペプチドを、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中、または（ＮＳ０）のような適切な骨髄腫細胞系の中で発現させることができる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドを、トランスジェニック動物（例えば、トランスジェニック哺乳動物）中で発現させ、そしてトランスジェニック動物から精製することができる。例えば、Ｃ５結合ポリペプチドは、例えば、Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ（２００２）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １３（６）：６２５−６２９；ｖａｎ  Ｋｕｉｋ−Ｒｏｍｅｉｊｎら（２０００）Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  Ｒｅｓ  ９（２）：１５５−１５９；およびＰｏｌｌｏｃｋら（１９９９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３１（１−２）：１４７−１５７に記載されているように、トランスジェニックのヒト以外の哺乳動物（例えば、げっ歯類、ヒツジ、またはヤギ）の中で産生させ、乳汁から単離することができる。
【００７３】
本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、上記抗体をコードする核酸を含有している発現ベクターで形質転換された宿主細胞を、上記タンパク質の発現を可能にするための十分な条件下で十分な時間量の間培養することにより、細胞から産生させることができる。タンパク質の発現のためのそのような条件は、発現ベクターおよび宿主細胞の選択に応じて変わり、日常的に行われる実験により当業者に容易に確認される。例えば、大腸菌中で発現されたポリペプチドは、封入体から再折り畳みさせることができる（例えば、Ｈｏｕら（１９９８）Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  １０：３１９−３０を参照のこと）。細菌発現系およびそれらの使用のための方法は当該分野で周知である（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第３版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００１）を参照のこと）。コドン、適切な発現ベクター、および適切な宿主細胞の選択はいくらかの要因に応じて変わり、必要に応じて容易に最適化することができる。本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、哺乳動物細胞中で、あるいは、酵母、バキュロウイルス、およびインビトロ発現系を含むがこれらに限定されない他の発現系において発現させることができる（例えば、Ｋａｓｚｕｂｓｋａら（２０００）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  １８：２１３−２２０を参照のこと）。
【００７４】
発現後、上記Ｃ５結合ポリペプチドを単離することができる。用語「精製した」または「単離した」は、本明細書中に記載する任意のタンパク質（例えば、Ｃ５結合ポリペプチド）に適用される場合は、自然においてポリペプチドに付随する構成成分（例えば、タンパク質または他の天然に存在する生物学的分子もしくは有機分子）、例えば、上記タンパク質を発現する原核生物中の他のタンパク質、脂質、および核酸から分離または精製されたポリペプチドをいう。典型的には、試料中の全タンパク質の少なくとも６０重量％（例えば、少なくとも６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９２重量％、９５重量％、９７重量％、または９９重量％）を構成する場合に、ポリペプチドは精製されている。
【００７５】
Ｃ５結合ポリペプチドは、どのような他の構成成分が試料中に存在するかに応じて、当業者に公知の様々な方法で単離または精製することができる。標準的な精製方法としては、電気泳動技術、分子学的技術、免疫学的技術、ならびに、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、および逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーを含むクロマトグラフィー技術が挙げられる。例えば、Ｃ５結合ポリペプチドは、標準的な抗抗体カラム、または例えば、プロテイン−Ａもしくはプロテイン−Ｇカラムを使用して精製することができる。タンパク質濃縮と共に限外濾過技術およびダイアフィルトレーション技術もまた有用である。例えば、Ｓｃｏｐｅｓ（１９９４）「Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ」、第３版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｃｉｔｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと。必要な精製の度合は、所望される用途に応じて変わる。いくつかの例では、発現されたそのポリペプチドの精製は必要ない。
【００７６】
精製したポリペプチドの収率または純度を決定するための方法は当該分野で公知であり、例えば、ブラッドフォードアッセイ、ＵＶ分光法、ビウレットタンパク質アッセイ、ローリータンパク質アッセイ、アミドブラックタンパク質アッセイ、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、質量分析（ＭＳ）、およびゲル電気泳動法（例えば、クマシーブルー染色またはコロイド銀染色のようなタンパク質染色を使用する）が挙げられる。
【００７７】
いくつかの実施形態では、内毒素を上記Ｃ５結合ポリペプチドの調製物から除去することができる。タンパク質試料から内毒素を除去するための方法は当該分野で公知である。例えば、内毒素は、ＰｒｏｔｅｏＳｐｉｎ（商標）内毒素除去キット（Ｎｏｒｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｄｅｔｏｘｉ−Ｇｅｌ内毒素除去ゲル（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ｐｉｅｒｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、ＭｉｒａＣＬＥＡＮ（登録商標）内毒素除去キット（Ｍｉｒｕｓ）、またはＡｃｒｏｄｉｓｃ（商標）−Ｍｕｓｔａｎｇ（登録商標）Ｅ膜（Ｐａｌｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を含むが、これらに限定されるわけではない、様々な市販されている試薬を使用してタンパク質試料から除去することができる。
【００７８】
試料中に存在する内毒素の量（精製の前および後の両方）を検出および／または測定するための方法は当該分野で公知であり、市販のキットを利用することができる。例えば、タンパク質試料中の内毒素の濃度は、ＱＣＬ−１０００  Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃキット（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）、Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｐｅ  Ｃｏｄ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄから入手可能であるＰｙｒｏｔｅｌｌ（登録商標）、Ｐｙｒｏｔｅｌｌ（登録商標）−Ｔ、Ｐｙｒｏｃｈｒｏｍｅ（登録商標）、Ｃｈｒｏｍｏ−ＬＡＬ、およびＣＳＥキットのようなカブトガニの血球溶解物（ＬＡＬ）に基づくキットを使用して決定することができる。
【００７９】
結合体および融合タンパク質
上記Ｃ５結合ポリペプチドは、それらの発現および精製後に改変することができる。改変は、共有結合改変であっても、また、非共有結合改変であってもよい。そのような改変は、例えば、上記Ｃ５結合ポリペプチドの標的化されたアミノ酸残基を、選択された側鎖または末端残基と反応することができる有機誘導化剤と反応させることによって、該ポリペプチド内に導入することができる。改変に適している部位は、例えば、上記Ｃ５結合ポリペプチドの構造分析またはアミノ酸配列分析を含む様々な基準のうちの任意のものを使用して選択することができる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、上記Ｃ５結合ポリペプチドは異種部分にコンジュゲートさせることができる。異種部分がポリペプチドである実施形態においては、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドと異種部分を融合タンパク質により接合させることができる。上記異種部分は、例えば、異種ポリペプチド、治療薬（例えば、毒素または薬物）、あるいは、放射性標識、酵素標識、蛍光標識、または発光標識のような（これらに限定されるわけではない）検出用標識であり得る。適切な異種ポリペプチドとしては、例えば、抗体の精製に使用される抗原性タグ（例えば、ＦＬＡＧ、ポリヒスチジン、ヘマグルチニン（ＨＡ）、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、またはマルトース結合タンパク質（ＭＢＰ））が挙げられる。異種ポリペプチドとしてはまた、診断用または検出用マーカーとして有用であるポリペプチド、例えば、ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、またはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）も挙げられる。上記異種部分がポリペプチドである場合は、その部分をＣ５結合ポリペプチドに取り込ませ、それにより融合タンパク質を得ることができる。異種ポリペプチドとしてはまた、例えば、成長因子、サイトカイン、およびケモカインも挙げられる。成長因子としては、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）；ニューロトロフィン、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、ミオスタチン（ＧＤＦ−８）、増殖分化因子−９（ＧＤＦ９）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦまたはＦＧＦ２）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、およびニューレグリン（例えば、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ３、またはＮＲＧ４）を挙げることができる。サイトカインとしては、例えば、インターフェロン（例えば、ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦαまたはＴＮＦβ）、およびインターロイキン（例えば、ＩＬ−１〜ＩＬ−３３（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、またはＩＬ−１５））が挙げられる。ケモカインとしては、例えば、Ｉ−３０９、ＴＣＡ−３、ＭＣＰ−Ｉ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、Ｃ１０、ＭＲＰ−２、ＭＡＲＣ、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−２、ＭＲＰ−２、ＣＣＦ１８、エオタキシン、ＭＣＰ−５、ＭＣＰ−４、ＮＣＣ−Ｉ、ＨＣＣ−Ｉ、ロイコタクチン−１（ｌｅｕｋｏｔａｃｔｉｎ−１）、ＬＥＣ、ＮＣＣ−４、ＴＡＲＣ、ＰＡＲＣ、またはエオタキシン−２（Ｅｏｔａｘｉｎ−２）が挙げられる。いくつかの実施形態では、上記異種部分は標的化部分である。
【００８１】
本開示はまた、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドと、上記Ｃ５結合ポリペプチドを目的の細胞、組織または生物学的な微小環境に対して標的化させる標的化部分を含む構築物を特徴とする。例えば、構築物は、Ｃ５結合ポリペプチドと、上記ポリペプチドを補体活性化部位（例えば、ＰＮＨ、ＣＡＤ、ａＨＵＳ、またはＴＴＰのような溶血性疾患を持つ患者の赤血球）に対して標的化させる標的化部分を含み得る。上記補体活性化部位はまた、例えば、移植された臓器の血管構造、ＡＭＤ患者の眼、喘息もしくはＣＯＰＤ患者の肺、またはＲＡに罹患した患者の関節でつながれた関節でもあり得る。そのような標的化部分としては、例えば、補体受容体１（ＣＲ１）の可溶性形態、補体受容体２（ＣＲ２）の可溶性形態、あるいは、Ｃ３ｂおよび／またはＣ３ｄに結合する抗体（またはその抗原結合断片）を挙げることができる。融合タンパク質（例えば、Ｃ５結合ポリペプチドとヒトＣＲ１またはヒトＣＲ２の可溶性形態を含む融合タンパク質）を生成するための方法は当該分野で公知であり、例えば、米国特許第６，８９７，２９０号；米国特許出願公開第２００５２６５９９５号；およびＳｏｎｇら（２００３）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１（１２）：１８７５−１８８５に記載されている。二重特異的抗体（例えば、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドと、Ｃ３ｂおよび／またはＣ３ｄに結合する抗体を含む二重特異的抗体）を産生するための方法もまた当該分野で公知であり、本明細書中に記載される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは、上記ポリペプチドを腎臓に標的化させる部分を含み得る。そのような構築物は、例えば、腎虚血再灌流傷害（ＩＲＩ）、腎移植片拒絶、または溶血性尿毒症症候群のような（これらに限定されるわけではない）腎臓の補体関連疾患を処置するために有用であり得る。腎臓を標的化する部分が結合することができる抗原としては、例えば、以下を挙げることができる：ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、Ｌｒｐ２（メガリン）、Ｃｕｂｎ（キュビリン）、Ａｂｃｃ２（ＡＴＰ結合カセット、サブファミリーＣ、メンバー２）、Ａｂｃｃ４（ＡＴＰ結合カセット、サブファミリーＣ、メンバー４）、Ａｂｃｂｌｂ（ＡＴＰ結合カセット、サブファミリーＢ、メンバー１；Ｐ−糖タンパク質）、Ｓｌｃｌａｌ（興奮性アミノ酸キャリア１）、Ｓｌｃ３ａ１（シスチン、二塩基性および中性アミノ酸輸送体）、Ｓｌｃ５ａ１（ナトリウム／グルコース共輸送体１）、Ｓｌｃ５ａ２（ナトリウム／グルコース共輸送体２）、Ｓｌｃ９ａ３（ナトリウム／水素交換体３）、Ｓｌｃ１０ａ２（ナトリウム／タウロコレート共輸送ポリペプチド）、Ｓｌｃ１３ａ２（ナトリウム依存性ジカルボレート共輸送体）、Ｓｉｃ１５ａ１（オリゴペプチド輸送体１）、Ｓｉｃ１５ａ２（オリゴペプチド輸送体２）、Ｓｌｃ１７ａ１（リン酸ナトリウム輸送体１）、Ｓｌｃ１７ａ２（リン酸ナトリウム輸送体３）、Ｓｌｃ１７ａ３（リン酸ナトリウム輸送体４）、Ｓｌｃｏ１ａ１（有機陰イオン輸送体タンパク質１）、Ｓｌｃ２２ａ４（有機陽イオン輸送体ＯＣＴＮ１）、Ｓｌｃ２２ａ５（有機陽イオン輸送体ＯＣＴＮ２）、Ｓｌｃ２２ａ１１（有機陰イオン輸送体４）、Ｓｌｃ３４ａ１（リン酸ナトリウム輸送体ＩＩａ）、メガリン（低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質２、ＬＲＰ２）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）、ＣＤ１０、ムチン２０（または他のムチン）、腎臓傷害分子１（ＫＩＭ−１）、またはＡ型肝炎ウイルス細胞性受容体１、およびメガリン。
【００８３】
多種多様な二重特異的抗体の形式は抗体工学の分野で公知であり、上記二重特異的抗体（例えば、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドと、Ｃ３ｂ、Ｃ３ｄ、または組織特異的抗原に結合する抗体を含む二重特異的抗体）を作製するための方法は十分に当業者の能力の範囲内にある。従来、二重特異的抗体の組み換え産生は、２つの免疫グロブリン重鎖／軽鎖対の共発現に基づく。この場合、２つの重鎖は異なる特異性を持つ（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｃｕｅｌｌｏ（１９８３）Ｎａｔｕｒｅ  ３０５：５３７−５３９）。望ましい結合特異性（抗体−抗原結合部位）を持つ抗体可変ドメインを免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合させることができる。その融合体は、免疫グロブリン重鎖定常ドメイン、例えば、ヒンジ領域、ＣＨ２領域、およびＣＨ３領域の少なくとも一部を含み得る。免疫グロブリン重鎖融合体と、所望される場合には免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡが、別個の発現ベクターに挿入され、これらが適切な宿主生物に共トランスフェクトされる。二重特異的抗体を生成するための例示的な現在知られている方法のさらなる詳細については、例えば、Ｓｕｒｅｓｈら（１９８６）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １２１：２１０；ＰＣＴ公開番号ＷＯ第９６／２７０１１号；Ｂｒｅｎｎａｎら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：８１；Ｓｈａｌａｂｙら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９２）１７５：２１７−２２５；Ｋｏｓｔｅｌｎｙら（１９９２）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４８（５）：１５４７−１５５３；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら（１９９３）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８；Ｇｒｕｂｅｒら（１９９４）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５２：５３６８；およびＴｕｔｔら（１９９１）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４７：６０を参照のこと。二重特異的抗体にはまた、架橋された抗体またはヘテロコンジュゲート抗体も含まれる。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の簡便な架橋方法を使用して作製され得る。適切な架橋剤は当該分野で周知であり、多数の架橋技術とともに、米国特許第４，６７６，９８０号に開示されている。
【００８４】
米国特許第５，５３４，２５４号には、例えば、ペプチドカップラー（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｕｐｌｅｒ）、キレート剤、または化学的カップリングもしくはジスルフィドカップリングにより互いに連結された単鎖Ｆｖ断片を含むいくつかの異なる種の二重特異的抗体が記載されている。別の例においては、Ｓｅｇａｌ  ａｎｄ  Ｂａｓｔ［（１９９５）Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  補遺１４：２．１３．１−２．１３．１６］には、２つの単特異的抗体を化学的に架橋させて、これにより１つの二重特異的抗体を形成させる方法が記載されている。上記のように、本明細書中に記載する二重特異的抗体は、例えば、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドと、例えば、Ｃ３ｂ、Ｃ３ｄ、または肺特異的抗原、眼特異的抗原、もしくは腎臓特異的抗原に結合する抗体から選択される２つの単鎖抗体をコンジュゲートさせることにより形成させることができる。
【００８５】
組み換え細胞培養物から直接、二重特異的抗体断片を作製し、単離するための種々の技術もまた記載されている。例えば、二重特異的抗体がロイシンジッパーを使用して生成されている。（例えば、Ｋｏｓｔｅｌｎｙら（１９９２）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４８（５）：１５４７−１５５３、およびｄｅ  Ｋｒｕｉｆ  ａｎｄ  Ｌｏｇｔｅｎｂｅｒｇ（１９９６）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７１（１３）：７６３０−７６３４を参照のこと）。Ｆｏｓタンパク質およびＪｕｎタンパク質由来のロイシンジッパーペプチドを、遺伝子融合によって２つの異なる抗体のＦａｂ’部分に連結させることができる。抗体のホモ二量体をヒンジ領域で還元してモノマーを形成させ、次に再び酸化して抗体ヘテロ二量体を形成させることもできる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、上記二重特異的抗体はタンデムな単鎖（ｓｃ）Ｆｖ断片であり得、これは、リンカー（例えば、ポリペプチドリンカー）によって互いに共有結合で繋がれた２つの異なるｓｃＦｖ断片を含む。例えば、Ｒｅｎ−Ｈｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈら（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  １００：１０９５−１１０３、およびＫｏｒｎら（２００４）Ｊ  Ｇｅｎｅ  Ｍｅｄ  ６：６４２−６５１を参照のこと。リンカーの例としては、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）２、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３（Ｇ４Ｓ）、（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）４（Ｇ３Ｓ）、ＳｅｒＧｌｙ４、およびＳｅｒＧｌｙ４ＳｅｒＧｌｙ４を挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの実施形態では、上記リンカーには、例えば、Ｇｒｏｓｓｅ−Ｈｏｖｅｓｔら（２００４）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０１：６８５８−６８６３に記載されているように、ＣＨ１ドメインのような重鎖ポリペプチド定常領域全体またはその一部が含まれ得、また、該領域全体またはその一部であってもよい。いくつかの実施形態では、２つの抗体断片が、例えば、それぞれ米国特許第７，１１２，３２４号および同第５，５２５，４９１号に記載されているように、ポリグリシン−セリンリンカーまたはポリセリン−グリシンリンカーによって互いに共有結合で繋がれ得る。米国特許第５，２５８，４９８号（抗体工学およびリンカーに関する開示が、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれている）もまた参照されたい。二重特異的なタンデムなｓｃＦｖ抗体を生成するための方法は、例えば、Ｍａｌｅｔｚら（２００１）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ９３：４０９−４１６；Ｈａｙｄｅｎら（１９９４）Ｔｈｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １：３−１５；およびＨｏｎｅｍａｎｎら（２００４）Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １８：６３６−６４４に記載されている。あるいは、例えば、Ｚａｐａｔａら（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７−１０６２に記載されているように、上記抗体は「線状抗体」であってもよい。簡潔に述べると、これらの抗体は、抗原結合領域の対を形成する１対のタンデムなＦｄセグメント（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）を含む。
【００８７】
二重特異的抗体はダイアボディであってもよい。例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら（１９９３）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０：６４４４−６４４８によって記載されているダイアボディ技術によって、二重特異的抗体断片を作製するための代替の機構が提供されている。この断片は、同じ鎖の上の２つのドメイン間での対合を可能にするには短すぎるリンカーによって軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。したがって、１つの断片のＶＨドメインとＶＬドメインを、別の断片の相補的なＶＬドメインおよびＶＨドメインと対合するように強制し、それによって２つの抗原結合部位を形成させる。（例えば、Ｚｈｕら（１９９６）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：１９２−１９６、およびＨｅｌｆｒｉｃｈら（１９９８）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ７６：２３２−２３９もまた参照のこと）。二重特異的単鎖ダイアボディ（ｓｃＤｂ）ならびにｓｃＤｂを生成するための方法は、例えば、Ｂｒｕｅｓｓｅｌｂａｃｈら（１９９９）Ｔｕｍｏｒ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ４：１１５−１２３；Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖら（１９９９）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２９３：４１−５６；およびＮｅｔｔｌｅｂｅｃｋら（２００１）Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ  ３：８８２−８９１に記載されている。
【００８８】
本開示はまた、Ｗｕら（２００７）Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２５（１１）：１２９０−１２９７に記載されている４価の二重可変ドメイン免疫グロブリン（ＤＶＤ−Ｉｇ）分子のような二重特異的抗体の変異体形態を包含する。上記ＤＶＤ−Ｉｇ分子は、２つの異なる親抗体由来の２つの異なる軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）が、組み換えＤＮＡ技術によってタンデムに直接または短いリンカーを介して、続いて軽鎖定常ドメインによって連結されるように設計される。２つの親抗体からＤＶＤ−Ｉｇ分子を生成するための方法は、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ第０８／０２４１８８号および同ＷＯ第０７／０２４７１５号（これらの個々の開示は参照によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれる）にさらに記載されている。例えば、米国特許出願公開第２００７０００４９０９号（この開示は参照によりその全体が組み込まれる）に記載されている二重特異的形式もまた包含される。
【００８９】
例示的な抗Ｃ３ｂ抗体、ならびにそのような抗体の産生に適している方法は当該分野で周知であり、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ第８７／０６３４４号；米国特許第６，５７２，８５６号；Ｐｅｎｇら（２００４）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２２（１４Ｓ）：２６２１；およびＰｅｎｇら（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  ５４（１２）：１１７２−９（これらの個々の開示は参照によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれる）に記載されている。例示的な抗Ｃ３ｄ抗体、ならびにそのような抗体の産生に適している方法は当該分野で周知であり、例えば、Ｃｒｕｚ  ａｎｄ  Ｌｅｏｎ（２００７）Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ２６（６）：４３３−４；Ｋｏｉｓｔｉｎｅｎら（１９８９）Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ｉｎｆｌａｍｍ  ６（４）：２７０−２８０；およびＤｏｂｂｉｅら（１９８７）Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ２７（６）：４５３−４５９（これらの個々の開示は参照によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれる）に記載されている。
【００９０】
本明細書中に記載する二重特異的抗体分子を形成させるために使用されるＣ５結合ポリペプチドおよび標的化部分は、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、再ヒト化（ｒｅｈｕｍａｎｉｚｅｄ）抗体、脱免疫抗体、または完全ヒト抗体であり得る。キメラ抗体は、抗体工学の分野で周知の組換えプロセスによって産生され、ヒト以外の哺乳動物の可変領域とヒトの定常領域とを有する。ヒト化抗体は、キメラ抗体よりもヒト抗体の配列により厳密に対応する。ヒト化可変ドメインは、例えば、Ｊｏｎｅｓら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２−５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら（１９８８）Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７、および米国特許第５，５３０，１０１号に記載されているように、非ヒト起源の１つ以上のＣＤＲのアミノ酸配列をヒトフレームワーク領域（ＦＲ）に移植して構築される。上記ヒト化抗体は、生殖系列でない１つ以上のヒトフレームワーク領域を含む抗体であり得る。例えば、上記ヒト化抗体は、体細胞超変異を受け、したがってもはやそれ自体は生殖系列でなくなった、１つ以上のフレームワーク領域を含み得る。（例えば、Ａｂｂａｓ，Ｌｉｃｈｔｍａｎ，ａｎｄ  Ｐｏｂｅｒ（２０００）「Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」、第４版，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ＩＳＢＮ：０７２１６８２３３２）を参照のこと）。いくつかの実施形態では、上記ヒト化抗体は、ヒト生殖系列フレームワーク領域、例えば、ヒト生殖系列ＶＨ領域、ヒト生殖系列Ｄ領域、およびヒト生殖系列Ｊ領域（例えば、ヒト生殖系列ＪＨ領域）を含む。ＭＲＣタンパク質工学センター（ＭＲＣ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）はオンラインＶＢａｓｅデータベースシステムを維持しており、これには多数のヒト生殖系列フレームワーク領域のアミノ酸配列が含まれている。例えば、Ｗｅｌｓｃｈｏｆら（１９９５）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １７９：２０３−２１４；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９９２）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２２７：７７６−７９８；Ｗｉｌｌｉａｍｓら（１９９６）Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２６４：２２０−２３２；Ｍａｒｋｓら（１９９１）Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２１：９８５−９９１；およびＴｏｍｌｉｎｓｏｎら（１９９５）ＥＭＢＯ  Ｊ．１４：４６２８−４６３８を参照のこと。また、適切なヒト生殖系列フレームワーク領域のレパートリーのアミノ酸配列は、米国保健社会福祉省および米国立衛生研究所によって一部維持されているＪＯＩＮＳＯＬＶＥＲ（登録商標）生殖系列データベース（例えば、ＪＯＩＮＳＯＬＶＥＲ（登録商標）ＫａｂａｔデータベースまたはＪＯＩＮＳＯＬＶＥＲ（登録商標）ＩＭＧＴデータベース）から入手することもできる。例えば、Ｓｏｕｔｏ−Ｃａｒｎｅｉｒｏら（２００４）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７２：６７９０−６８０２を参照のこと。
【００９１】
完全ヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域と定常領域（存在する場合）を有している抗体である。ヒト抗体は、ヒト生殖系列の免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発、またはインビボでの体細胞変異によって導入された変異）を含むことができる。しかし、用語「ヒト抗体」には、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体（すなわちヒト化抗体）は含まれない。完全ヒト抗体またはヒト抗体は、ヒト抗体遺伝子を保有している（可変（Ｖ）エキソン、多様性（Ｄ）エキソン、連結（Ｊ）エキソン、および定常（Ｃ）エキソンを保有している）トランスジェニックマウスに、あるいはヒト細胞に由来し得る。例えば、免疫されると、内在性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体の完全レパートリーを産生することができるトランスジェニック動物（例えばマウス）を生成することが可能である。（例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：２５５１；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：２５５−２５８；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎら（１９９３）Ｙｅａｒ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３；およびＤｕｃｈｏｓａｌら（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ  ３５５：２５８を参照のこと）。トランスジェニックマウス株は、再配置されていないヒト免疫グロブリン遺伝子由来の遺伝子配列を含むように操作することができる。ヒト配列は、ヒト抗体の重鎖および軽鎖の両方をコードすることができ、ヒトの抗体レパートリーに類似する幅広い抗体レパートリーを提供するように再配置されて、マウス中で正しく機能することになる。
【００９２】
上記の完全ヒト抗体および部分ヒト抗体は、それらの完全ネズミ抗体対応物または非ヒト由来抗体対応物よりも免疫原性が低い。したがって、これらの分子（またはその誘導体）は全て、免疫反応またはアレルギー反応を誘起する可能性が低い。結果として、これらは、本明細書中に記載する二重特異的抗体（例えば、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドと標的化部分を含む二重特異的抗体）を用いた処置の必要に応じて、ヒトにおけるインビボ投与、特に反復または長期投与が必要な場合に、より良好に適している。
【００９３】
適切な放射性標識としては、例えば、３２Ｐ、３３Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓ、および３Ｈが挙げられる。適切な蛍光標識としては、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＤｙＬｉｇｈｔ  ４８８、フィコエリスリン（ＰＥ）、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ＰｅｒＣＰ、ＰＥ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）７００、Ｃｙ５、アロフィコシアニン、およびＣｙ７が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。発光標識としては、例えば、任意の様々な発光ランタニド（例えば、ユーロピウムまたはテルビウム）のキレートが挙げられる。例えば、適切なユーロピウムキレートとしては、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはテトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）のユーロピウムキレートが挙げられる。酵素標識としては、例えば、アルカリホスファターゼ、ＣＡＴ、ルシフェラーゼ、および西洋ワサビペルオキシダーゼが挙げられる。
【００９４】
２つのタンパク質（例えば、Ｃ５結合ポリペプチドと異種部分）は、任意のいくつかの公知の化学的架橋剤を使用して架橋させることができる。そのような架橋剤の例は、「ヒンダード（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）」ジスルフィド結合を含む連結を介して２つのアミノ酸残基を連結させるものである。これらの連結においては、架橋ユニット内のジスルフィド結合は、例えば、還元されたグルタチオンまたは酵素ジスルフィドレダクターゼの作用による還元から（ジスルフィド結合のいずれかの側にある妨害基（ｈｉｎｄｅｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）により）保護される。１つの適切な試薬、４−スクシンイミジルオキシカルボニル−α−メチル−α（２−ピリジルジチオ）トルエン（ＳＭＰＴ）は、一方のタンパク質にある末端リジンと他方のタンパク質にある末端システインを利用して、２つのタンパク質間にそのような連結を形成する。それぞれのタンパク質の異なるカップリング部分によって架橋するヘテロ二官能性試薬も使用することができる。他の有用な架橋剤としては、これらに限定されるわけではないが、２つのアミノ基を連結する試薬（例えば、Ｎ−５−アジド−２−ニトロベンゾイルオキシスクシンイミド）、２つのスルフヒドリル基を連結する試薬（例えば、１，４−ビス−マレイミドブタン）、アミノ基およびスルフヒドリル基を連結する試薬（例えば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）、アミノ基およびカルボキシル基を連結する試薬（例えば、４−［ｐ−アジドサリチルアミド］ブチルアミン）、ならびに、アルギニンの側鎖に存在するアミノ基およびグアニジニウム基を連結する試薬（例えば、ｐ−アジドフェニルグリオキサール一水和物）が挙げられる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、放射性標識を、上記Ｃ５結合ポリペプチドのアミノ酸主鎖に直接コンジュゲートさせることができる。あるいは、上記放射性標識を、より大きな分子の一部（例えば、遊離アミノ基に結合して関連タンパク質のメタ−ヨードフェニル（ｍＩＰ）誘導体を形成するメタ−［１２５Ｉ］ヨードフェニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（［１２５Ｉ］ｍＩＰＮＨＳ）中の１２５Ｉ（例えば、Ｒｏｇｅｒｓら（１９９７）Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ３８：１２２１−１２２９を参照のこと）または、同様にタンパク質主鎖に結合されるキレート（例えば、ＤＯＴＡもしくはＤＴＰＡに対して）として含めることができる。放射性標識またはそれらを含有するより大きな分子／キレートを本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドに対してコンジュゲートさせる方法は当該分野で公知である。そのような方法には、上記タンパク質を上記放射性標識とともに、該放射性標識またはキレートの該タンパク質に対する結合を促進する条件下（例えば、ｐＨ、塩濃度、および／または温度）でインキュベートする工程が含まれる（例えば、米国特許第６，００１，３２９号を参照のこと）。
【００９６】
蛍光標識（「フルオロフォア」と呼ばれる場合もある）をタンパク質（例えば、Ｃ５結合ポリペプチド）にコンジュゲートさせるための方法は、タンパク質化学の分野で公知である。例えば、フルオロフォアは、該フルオロフォアに結合したスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルまたはテトラフルオロフェニル（ＴＦＰ）エステル部分を使用して、タンパク質の遊離アミノ基（例えば、リジンの遊離アミノ基）またはスルフヒドリル基（例えば、システイン）にコンジュゲートさせることができる。いくつかの実施形態では、上記フルオロフォアは、スルホ−ＳＭＣＣのようなヘテロ二官能性架橋剤部分にコンジュゲートさせることができる。適切なコンジュゲーション方法には、Ｃ５結合ポリペプチドを上記フルオロフォアとともに、該フルオロフォアのタンパク質に対する結合を促進する条件下でインキュベートする工程が含まれる。例えば、Ｗｅｌｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｄｖａｎｌｙ（２００３）「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（ＩＳＢＮ  ０４７１４９５６０３）を参照のこと。
【００９７】
いくつかの実施形態では、上記Ｃ５結合ポリペプチドを、例えば、循環中（例えば、血液中、血清中、または他の組織中）の抗体の安定化および／または保持を改善する部分で改変することができる。例えば、上記Ｃ５結合ポリペプチドは、例えば、Ｌｅｅら（１９９９）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ  １０（６）：９７３−８；Ｋｉｎｓｔｌｅｒら（２００２）Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｉｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５４：４７７−４８５；およびＲｏｂｅｒｔｓら（２００２）Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５４：４５９−４７６に記載されているようにＰＥＧ化することができる。安定化部分は、上記ポリペプチドの安定性または保持を少なくとも１．５倍（例えば、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、もしくは少なくとも５０倍、またはそれより多く）改善することができる。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドをグリコシル化することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドを酵素的または化学的処理に供するか、または細胞から産生させて、該抗体のグリコシル化を減少させるか、またはグリコシル化されないようにすることができる。グリコシル化が少ないポリペプチドを産生するための方法は当該分野で公知であり、例えば、米国特許第６，９３３，３６８号；Ｗｒｉｇｈｔら（１９９１）ＥＭＢＯ  Ｊ  １０（１０）：２７１７−２７２３；およびＣｏら（１９９３）Ｍｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ３０：１３６１に記載されている。
【００９９】
薬学的組成物および製剤
本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドを含有する組成物は、例えば、補体関連障害の処置または予防のために被験体に投与するための薬学的組成物として製剤化することができる。上記薬学的組成物には、一般に、薬学的に許容されるキャリアが含まれる。本明細書中で使用される場合は、「薬学的に許容され得るキャリア」は、生理学的に適合性がある任意の、および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などをいい、そしてそれらが含まれる。上記組成物は、薬学的に許容され得る塩、例えば、酸付加塩または塩基付加塩を含むことができる（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ６６：１−１９を参照のこと）。
【０１００】
上記組成物は標準的な方法にしたがって製剤化することができる。薬学的製剤化は十分に確立された技術であり、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２）；Ａｎｓｅｌら（１９９９）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，第７版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７）；およびＫｉｂｂｅ（２０００）「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ」，第３版（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ）にさらに記載されている。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、適切な濃度で、そして２〜８℃（例えば、４℃）での貯蔵に適している緩衝化された溶液として製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、０℃未満の温度（例えば、−２０℃または−８０℃）での貯蔵のために製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、２年間まで（例えば、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間、１０カ月間、１１カ月間、１年間、１年６カ月間、または２年間）の間の２〜８℃（例えば、４℃）での貯蔵のために製剤化することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書中に記載する組成物は、少なくとも１年間の２〜８℃（例えば、４℃）での貯蔵において安定である。
【０１０１】
薬学的組成物は様々な形態であってよい。これらの形態には、例えば、液体の液剤（ｌｉｑｕｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（例えば、注射用液剤および浸剤用（ｉｎｆｕｓｉｂｌｅ）液剤）、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸薬、散剤、リポソームならびに坐薬のような、液体、半固体、および固体の剤形が含まれる。好ましい形態は、部分的に、意図する投与様式および治療適用に依存する。例えば、全身送達または局所送達が意図されるＣ５結合ポリペプチドを含有する組成物は、注射用液剤および浸剤用液剤の形態であってもよい。したがって、上記組成物は、非経口様式（例えば、静脈内注射、皮下注射、腹腔内注射、または筋肉内注射）による投与のために製剤化することができる。「非経口投与」、「非経口的に投与された」、および他の文法的に等価な表現は、本明細書中で使用される場合は、経腸および局所投与以外の投与様式、通常は注射による投与様式をいい、これには、静脈内、鼻腔内、眼内、肺への、筋肉内、動脈内、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内および胸骨内の注射ならびに注入が含まれるが、これらに限定されるわけではない（以下を参照のこと）。
【０１０２】
上記組成物は、液剤、マイクロエマルジョン、分散剤、リポソーム、または高濃度での安定な貯蔵に適している他の規則的な構造物として製剤化することができる。滅菌注射用液剤は、必要量の本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドを、適切な溶媒中に、必要な場合上記に列挙した成分のうちの１つまたは組合せとともに取り込ませ、続いて濾過滅菌することによって、調製することができる。一般に、分散剤は、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドを、基礎分散媒体および上記に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルの中に取り込ませることによって調製される。滅菌注射用液剤を調製するための滅菌散剤の場合は、調製のための方法には、真空乾燥および凍結乾燥が含まれる。これにより、予め滅菌濾過されたその溶液から本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドおよび任意のさらなる所望される成分（以下を参照のこと）の粉末が得られる。液剤の適正な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散物の場合は必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。注射用組成物の持続吸収は、組成物中に吸収を遅らせる剤、例えば、モノステアリン酸塩、およびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
【０１０３】
本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドはまた、免疫リポソーム組成物中に製剤化することもできる。上記抗体を含有するリポソームは、例えば、Ｅｐｓｔｅｉｎら（１９８５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８２：３６８８；Ｈｗａｎｇら（１９８０）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ７７：４０３０；ならびに、米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号に記載されている方法のような当該分野で公知の方法により調製することができる。長い循環時間を持つリポソームは、例えば、米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。
【０１０４】
特定の実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、埋没物（ｉｍｐｌａｎｔ）および微小カプセル封入送達系を含む、徐放性製剤のような化合物を迅速な放出から保護するキャリアを用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような、生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための多くの方法が当該分野で公知である。例えば、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ（１９７８）「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、ヒトのような哺乳動物への肺内投与に（例えば、吸入器またはネブライザーによる投与に）適している組成物に製剤化することができる。そのような組成物を調製するための方法は当該分野で周知であり、例えば、米国特許出願公開第２００８０２０２５１３号；米国特許第７，１１２，３４１号および同第６，０１９，９６８号；ならびに、ＰＣＴ公開番号ＷＯ第００／０６１１７８号および同ＷＯ第０６／１２２２５７号（これらの個々の開示は参照によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれる）に記載されている。乾燥粉末吸入器用の製剤および上記製剤の投与に適している系は、例えば、米国特許出願公開第２００７０２３５０２９号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ第００／６９８８７号；および米国特許第５，９９７，８４８号に記載されている。肺内投与に適しているさらなる製剤（ならびに、ポリペプチドを製剤化するための方法）は、例えば、米国特許出願公開第２００５０２７１６６０号および同第２００９０１１０６７９号に示されている。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、眼への送達に適している組成物に製剤化され得る。本明細書中で使用される場合は、用語「眼」は、眼に関連する任意の、および全ての解剖学的組織および構造をいう。上記眼は、３つの異なる層：外側の強膜、中間の脈絡膜層、および内側の網膜からなる１つの壁を有している。レンズの後方にある房（ｃｈａｍｂｅｒ）は硝子体液と呼ばれるゼラチン状の流体で満たされている。上記眼の後ろには網膜があり、これが光を検知する。角膜は光学的に透明な組織であり、これは上記眼の後ろに像を伝える。上記角膜には、上記眼内への薬物の浸透のための１つの経路が含まれている。上記眼に関連する他の解剖学的組織構造には、分泌系、分配系、および排出系を含む、導涙系（ｌａｃｒｉｍａｌ  ｄｒａｉｎａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ）が含まれる。上記分泌系には、涙液の蒸発が原因であるまばたきおよび温度変化により刺激される分泌腺と、遠心性の副交感神経の神経分布を有し、物理的刺激または情緒刺激に反応して涙液を分泌する反射分泌腺が含まれる。上記分配系には、眼瞼と、開いた眼の眼瞼端を囲む涙液メニスカスが含まれる。涙液メニスカスは、まばたきにより眼の表面全体に涙液を拡げ、これにより乾いた領域が拡大することを減らす。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載する１種類以上のＣ５結合ポリペプチドを、例えば、局所塗布または硝子体内注射により、局所に投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、上記Ｃ５結合ポリペプチドを点眼薬による投与のために製剤化することができる。
【０１０８】
上記眼を処置するための治療用調製物には、１種類以上のＣ５結合ポリペプチドが、薬学的に許容され得る液剤、懸濁剤、または軟膏中に約０．０１〜約１重量％、好ましくは約０．０５〜約０．５重量％の濃度で含まれ得る。上記調製物は好ましくは、例えば、防腐剤、緩衝剤、等張化剤、抗酸化剤、および安定剤、非イオン性湿潤剤または清澄剤、および増粘剤のような（これらに限定されるわけではない）さらなる成分を含有している滅菌水性液剤の形態である。
【０１０９】
そのような液剤中での使用に適している防腐剤としては、塩化ベンザルルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメロサールなどが挙げられる。適している緩衝剤としては、約ｐＨ６〜ｐＨ８の間、好ましくは約ｐＨ７〜ｐＨ７．５の間にｐＨを維持するために十分な量の、例えば、ホウ酸、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウム、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、ならびに、重リン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）が挙げられる。適している等張化剤は、デキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、および塩化ナトリウムである。
【０１１０】
適している抗酸化剤および安定剤としては、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、およびチオウレアが挙げられる。適している湿潤剤および清澄剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー２８２、およびチロキサポールが挙げられる。適している増粘剤としては、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。上記調製物は、従来法によって、例えば、点滴剤の形態で、または１種類以上のＣ５結合ポリペプチドを含有している治療用液剤に眼を浸すことによって、処置を必要としている被験体（例えば、ＡＭＤに罹患している被験体）の眼に局所投与され得る。
【０１１１】
加えて、眼の硝子体腔への薬物の導入のための様々なデバイスが開発されている。例えば、米国特許出願公開第２００２００２６１７６号には薬剤を含有しているプラグが記載されており、それは、強膜を貫いて挿入され、硝子体腔内に投入して硝子体腔内に薬学的作用物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）を送達することができる。別の例においては、米国特許第５，４４３，５０５号には、眼の内部への薬物の持続放出のための、脈絡膜上の腔または無血管領域への導入のための埋め込み可能なデバイスが記載されている。米国特許第５，７７３，０１９号および同第６，００１，３８６号はそれぞれ、眼の強膜表面に結合させることができる埋め込み可能な薬物送達デバイスを開示している。上記デバイスには、溶解度が低い作用物質（ａｇｅｎｔ）を透過させることができる非生体崩壊性ポリマーに覆われた、有効量の低溶解度の作用物質を含有している内部コアが含まれる。操作中に、低溶解度の作用物質は、上記デバイスの外側の、持続放出のための生体内崩壊性ポリマーのカバーに浸透する。眼への治療薬の送達のためのさらなる方法およびデバイス（例えば、経強膜パッチ、およびコンタクトレンズによる送達）は、例えば、Ａｍｂａｔｉ  ａｎｄ  Ａｄａｍｉｓ（２００２）Ｐｒｏｇ  Ｒｅｔｉｎ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  ２１（２）：１４５−１５１；Ｒａｎｔａ  ａｎｄ  Ｕｒｔｔｉ（２００６）Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ  ５８（１１）：１１６４−１１８１；Ｂａｒｏｃａｓ  ａｎｄ  Ｂａｌａｃｈａｎｄｒａｎ（２００８）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ５（１）：１−１０（１０）；Ｇｕｌｓｅｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｕｈａｎ（２００４）Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ４５：２３４２−２３４７；Ｋｉｍら（２００７）Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｒｅｓ  ３９：２４４−２５４；およびＰＣＴ公開番号ＷＯ第０４／０７３５５１号（これらの開示は参照によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれる）に記載されている。
【０１１２】
上記のように、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、水性の薬学的溶液（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中に比較的高濃度で製剤化することができる。例えば、上記Ｃ５結合ポリペプチドは、約１０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの間（例えば、約９ｍｇ／ｍＬ〜９０ｍｇ／ｍＬの間；約９ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの間；約１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの間；約１５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの間；約１５ｍｇ／ｍＬ〜１１０ｍｇ／ｍＬの間；約１５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの間；約２０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの間；約２０ｍｇ／ｍＬ〜８０ｍｇ／ｍＬの間；約２５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの間；約２５ｍｇ／ｍＬ〜８５ｍｇ／ｍＬの間；約２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの間；約２５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの間；約３０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの間；約３０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの間；約４０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの間；約５０ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの間；または約２０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの間）の濃度で溶液中に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、上記ポリペプチドは、５ｍｇ／ｍＬ超（または少なくとも５ｍｇ／ｍＬもしくは５ｍｇ／ｍＬに等しい）（例えば、５ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも５ｍｇ／ｍＬの、または５ｍｇ／ｍＬに等しい、６ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも６ｍｇ／ｍＬの、または６ｍｇ／ｍＬに等しい、７ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも７ｍｇ／ｍＬの、または７ｍｇ／ｍＬに等しい、８ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも８ｍｇ／ｍＬの、または８ｍｇ／ｍＬに等しい、９ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも９ｍｇ／ｍＬの、または９ｍｇ／ｍＬに等しい、１０ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの、または１０ｍｇ／ｍＬに等しい、１１ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１１ｍｇ／ｍＬの、または１１ｍｇ／ｍＬに等しい、１２ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１２ｍｇ／ｍＬの、または１２ｍｇ／ｍＬに等しい、１３ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１３ｍｇ／ｍＬの、または１３ｍｇ／ｍＬに等しい、１４ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１４ｍｇ／ｍＬの、または１４ｍｇ／ｍＬに等しい、１５ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１５ｍｇ／ｍＬの、または１５ｍｇ／ｍＬに等しい、１６ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１６ｍｇ／ｍＬの、または１６ｍｇ／ｍＬに等しい、１７ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１７ｍｇ／ｍＬの、または１７ｍｇ／ｍＬに等しい、１８ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１８ｍｇ／ｍＬの、または１８ｍｇ／ｍＬに等しい、１９ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１９ｍｇ／ｍＬの、または１９ｍｇ／ｍＬに等しい、２０ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬの、または２０ｍｇ／ｍＬに等しい、２１ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも２１ｍｇ／ｍＬの、または２１ｍｇ／ｍＬに等しい、２２ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも２２ｍｇ／ｍＬの、または２２ｍｇ／ｍＬに等しい、２３ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも２３ｍｇ／ｍＬの、または２３ｍｇ／ｍＬに等しい、２４ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも２４ｍｇ／ｍＬの、または２４ｍｇ／ｍＬに等しい、２５ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも２５ｍ���／ｍＬの、または２５ｍｇ／ｍＬに等しい、２６ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも２６ｍｇ／ｍＬの、または２６ｍｇ／ｍＬに等しい、２７ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも２７ｍｇ／ｍＬの、または２７ｍｇ／ｍＬに等しい、２８ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも２８ｍｇ／ｍＬの、または２８ｍｇ／ｍＬに等しい、２９ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも２９ｍｇ／ｍＬの、または２９ｍｇ／ｍＬに等しい、３０ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの、または３０ｍｇ／ｍＬに等しい、３１ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも３１ｍｇ／ｍＬの、または３１ｍｇ／ｍＬに等しい、３２ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも３２ｍｇ／ｍＬの、または３２ｍｇ／ｍＬに等しい、３３ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも３３ｍｇ／ｍＬの、または３３ｍｇ／ｍＬに等しい、３４ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも３４ｍｇ／ｍＬの、または３４ｍｇ／ｍＬに等しい、３５ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも３５ｍｇ／ｍＬの、または３５ｍｇ／ｍＬに等しい、３６ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも３６ｍｇ／ｍＬの、または３６ｍｇ／ｍＬに等しい、３７ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも３７ｍｇ／ｍＬの、または３７ｍｇ／ｍＬに等しい、３８ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも３８ｍｇ／ｍＬの、または３８ｍｇ／ｍＬに等しい、３９ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも３９ｍｇ／ｍＬの、または３９ｍｇ／ｍＬに等しい、４０ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも４０ｍｇ／ｍＬの、または４０ｍｇ／ｍＬに等しい、４１ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも４１ｍｇ／ｍＬの、または４１ｍｇ／ｍＬに等しい、４２ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも４２ｍｇ／ｍＬの、または４２ｍｇ／ｍＬに等しい、４３ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも４３ｍｇ／ｍＬの、または４３ｍｇ／ｍＬに等しい、４４ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも４４ｍｇ／ｍＬの、または４４ｍｇ／ｍＬに等しい、４５ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも４５ｍｇ／ｍＬの、または４５ｍｇ／ｍＬに等しい、４６ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも４６ｍｇ／ｍＬの、または４６ｍｇ／ｍＬに等しい、４７ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも４７ｍｇ／ｍＬの、または４７ｍｇ／ｍＬに等しい、４８ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも４８ｍｇ／ｍＬの、または４８ｍｇ／ｍＬに等しい、４９ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも４９ｍｇ／ｍＬの、または４９ｍｇ／ｍＬに等しい、５０ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの、または５０ｍｇ／ｍＬに等しい、５１ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも５１ｍｇ／ｍＬの、または５１ｍｇ／ｍＬに等しい、５２ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも５２ｍｇ／ｍＬの、または５２ｍｇ／ｍＬに等しい、５３ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも５３ｍｇ／ｍＬの、または５３ｍｇ／ｍＬに等しい、５４ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも５４ｍｇ／ｍＬの、または５４ｍｇ／ｍＬに等しい、５５ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも５５ｍｇ／ｍＬの、または５５ｍｇ／ｍＬに等しい、５６ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも５６ｍｇ／ｍＬの、または５６ｍｇ／ｍＬに等しい、５７ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも５７ｍｇ／ｍＬの、または５７ｍｇ／ｍＬに等しい、５８ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも５８ｍｇ／ｍＬの、または５８ｍ���／ｍＬに等しい、５９ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも５９ｍｇ／ｍＬの、または５９ｍｇ／ｍＬに等しい、６０ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも６０ｍｇ／ｍＬの、または６０ｍｇ／ｍＬに等しい、６１ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも６１ｍｇ／ｍＬの、または６１ｍｇ／ｍＬに等しい、６２ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも６２ｍｇ／ｍＬの、または６２ｍｇ／ｍＬに等しい、６３ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも６３ｍｇ／ｍＬの、または６３ｍｇ／ｍＬに等しい、６４ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも６４ｍｇ／ｍＬの、または６４ｍｇ／ｍＬに等しい、６５ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも６５ｍｇ／ｍＬの、または６５ｍｇ／ｍＬに等しい、６６ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも６６ｍｇ／ｍＬの、または６６ｍｇ／ｍＬに等しい、６７ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも６７ｍｇ／ｍＬの、または６７ｍｇ／ｍＬに等しい、６８ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも６８ｍｇ／ｍＬの、または６８ｍｇ／ｍＬに等しい、６９ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも６９ｍｇ／ｍＬの、または６９ｍｇ／ｍＬに等しい、７０ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも７０ｍｇ／ｍＬの、または７０ｍｇ／ｍＬに等しい、７１ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも７１ｍｇ／ｍＬの、または７１ｍｇ／ｍＬに等しい、７２ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも７２ｍｇ／ｍＬの、または７２ｍｇ／ｍＬに等しい、７３ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも７３ｍｇ／ｍＬの、または７３ｍｇ／ｍＬに等しい、７４ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも７４ｍｇ／ｍＬの、または７４ｍｇ／ｍＬに等しい、７５ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも７５ｍｇ／ｍＬの、または７５ｍｇ／ｍＬに等しい、７６ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも７６ｍｇ／ｍＬの、または７６ｍｇ／ｍＬに等しい、７７ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも７７ｍｇ／ｍＬの、または７７ｍｇ／ｍＬに等しい、７８ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも７８ｍｇ／ｍＬの、または７８ｍｇ／ｍＬに等しい、７９ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも７９ｍｇ／ｍＬの、または７９ｍｇ／ｍＬに等しい、８０ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも８０ｍｇ／ｍＬの、または８０ｍｇ／ｍＬに等しい、８１ｍｇ／ｍＬより高い、少なくともｍｇ／ｍＬの、またはｍｇ／ｍＬに等しい、８２ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも８２ｍｇ／ｍＬの、または８２ｍｇ／ｍＬに等しい、８３ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも８３ｍｇ／ｍＬの、または８３ｍｇ／ｍＬに等しい、８４ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも８４ｍｇ／ｍＬの、または８４ｍｇ／ｍＬに等しい、８５ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも８５ｍｇ／ｍＬの、または８５ｍｇ／ｍＬに等しい、８６ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも８６ｍｇ／ｍＬの、または８６ｍｇ／ｍＬに等しい、８７ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも８７ｍｇ／ｍＬの、または８７ｍｇ／ｍＬに等しい、８８ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも８８ｍｇ／ｍＬの、または８８ｍｇ／ｍＬに等しい、８９ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも８９ｍｇ／ｍＬの、または８９ｍｇ／ｍＬに等しい、９０ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも９０ｍｇ／ｍＬの、または９０ｍｇ／ｍＬに等しい、９１ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも９１ｍｇ／ｍＬの、または９１ｍｇ／ｍＬに等しい、９２ｍｇ／ｍＬ���り高い、少なくとも９２ｍｇ／ｍＬの、または９２ｍｇ／ｍＬに等しい、９３ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも９３ｍｇ／ｍＬの、または９３ｍｇ／ｍＬに等しい、９４ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも９４ｍｇ／ｍＬの、または９４ｍｇ／ｍＬに等しい、９５ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも９５ｍｇ／ｍＬの、または９５ｍｇ／ｍＬに等しい、９６ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも９６ｍｇ／ｍＬの、または９６ｍｇ／ｍＬに等しい、９７ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも９７ｍｇ／ｍＬの、または９７ｍｇ／ｍＬに等しい、９８ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも９８ｍｇ／ｍＬの、または９８ｍｇ／ｍＬに等しい、９９ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも９９ｍｇ／ｍＬの、または９９ｍｇ／ｍＬに等しい、１００ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬの、または１００ｍｇ／ｍＬに等しい、１０１ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１０１ｍｇ／ｍＬの、または１０１ｍｇ／ｍＬに等しい、１０２ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１０２ｍｇ／ｍＬの、または１０２ｍｇ／ｍＬに等しい、１０３ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１０３ｍｇ／ｍＬの、または１０３ｍｇ／ｍＬに等しい、１０４ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１０４ｍｇ／ｍＬの、または１０４ｍｇ／ｍＬに等しい、１０５ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１０５ｍｇ／ｍＬの、または１０５ｍｇ／ｍＬに等しい、１０６ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１０６ｍｇ／ｍＬの、または１０６ｍｇ／ｍＬに等しい、１０７ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１０７ｍｇ／ｍＬの、または１０７ｍｇ／ｍＬに等しい、１０８ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１０８ｍｇ／ｍＬの、または１０８ｍｇ／ｍＬに等しい、１０９ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１０９ｍｇ／ｍＬの、または１０９ｍｇ／ｍＬに等しい、１１０ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１１０ｍｇ／ｍＬの、または１１０ｍｇ／ｍＬに等しい、１２０ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１２０ｍｇ／ｍＬの、または１２０ｍｇ／ｍＬに等しい、１３０ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１３０ｍｇ／ｍＬの、または１３０ｍｇ／ｍＬに等しい、１４０ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１４０ｍｇ／ｍＬの、または１４０ｍｇ／ｍＬに等しい、またはさらには１５０ｍｇ／ｍＬより高い、少なくとも１５０ｍｇ／ｍＬの、または１５０ｍｇ／ｍＬに等しい）で溶液中に存在する。いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは、２ｍｇ
／ｍＬ超（例えば、２ｍｇ／ｍＬ超、３ｍｇ／ｍＬ超、４ｍｇ／ｍＬ超、５ｍｇ／ｍＬ超、６ｍｇ／ｍＬ超、７ｍｇ／ｍＬ超、８ｍｇ／ｍＬ超、９ｍｇ／ｍＬ超、１０ｍｇ／ｍＬ超、１１ｍｇ／ｍＬ超、１２ｍｇ／ｍＬ超、１３ｍｇ／ｍＬ超、１４ｍｇ／ｍＬ超、１５ｍｇ／ｍＬ超、１６ｍｇ／ｍＬ超、１７ｍｇ／ｍＬ超、１８ｍｇ／ｍＬ超、１９ｍｇ／ｍＬ超、２０ｍｇ／ｍＬ超、２１ｍｇ／ｍＬ超、２２ｍｇ／ｍＬ超、２３ｍｇ／ｍＬ超、２４ｍｇ／ｍＬ超、２５ｍｇ／ｍＬ超、２６ｍｇ／ｍＬ超、２７ｍｇ／ｍＬ超、２８ｍｇ／ｍＬ超、２９ｍｇ／ｍＬ超、３０ｍｇ／ｍＬ超、３１ｍｇ／ｍＬ超、３２ｍｇ／ｍＬ超、３３ｍｇ／ｍＬ超、３４ｍｇ／ｍＬ超、３５ｍｇ／ｍＬ超、３６ｍｇ／ｍＬ超、３７ｍｇ／ｍＬ超、３８ｍｇ／ｍＬ超、３９ｍｇ／ｍＬ超、４０ｍｇ／ｍＬ超、４１ｍｇ／ｍＬ超、４２ｍｇ／ｍＬ超、４３ｍｇ／ｍＬ超、４４ｍｇ／ｍＬ超、もしくは４５ｍｇ／ｍＬ以上）の濃度であるが、５５ｍｇ／ｍＬ未満（例えば、５５ｍｇ／ｍＬ未満、５４ｍｇ／ｍＬ未満、５３ｍｇ／ｍＬ未満、５２ｍｇ／ｍＬ未満、５１ｍｇ／ｍＬ未満、５０ｍｇ／ｍＬ未満、４９ｍｇ／ｍＬ未満、４８ｍｇ／ｍＬ未満、４７ｍｇ／ｍＬ未満、４６ｍｇ／ｍＬ未満、４５ｍｇ／ｍＬ未満、４４ｍｇ／ｍＬ未満、４３ｍｇ／ｍＬ未満、４２ｍｇ／ｍＬ未満、４１ｍｇ／ｍＬ未満、４０ｍｇ／ｍＬ未満、３９ｍｇ／ｍＬ未満、３８ｍｇ／ｍＬ未満、３７ｍｇ／ｍＬ未満、３６ｍｇ／ｍＬ未満、３５ｍｇ／ｍＬ未満、３４ｍｇ／ｍＬ未満、３３ｍｇ／ｍＬ未満、３２ｍｇ／ｍＬ未満、３１ｍｇ／ｍＬ未満、３０ｍｇ／ｍＬ未満、２９ｍｇ／ｍＬ未満、２８ｍｇ／ｍＬ未満、２７ｍｇ／ｍＬ未満、２６ｍｇ／ｍＬ未満、２５ｍｇ／ｍＬ未満、２４ｍｇ／ｍＬ未満、２３ｍｇ／ｍＬ未満、２２ｍｇ／ｍＬ未満、２１ｍｇ／ｍＬ未満、２０ｍｇ／ｍＬ未満、１９ｍｇ／ｍＬ未満、１８ｍｇ／ｍＬ未満、１７ｍｇ／ｍＬ未満、１６ｍｇ／ｍＬ未満、１５ｍｇ／ｍＬ未満、１４ｍｇ／ｍＬ未満、１３ｍｇ／ｍＬ未満、１２ｍｇ／ｍＬ未満、１１ｍｇ／ｍＬ未満、１０ｍｇ／ｍＬ未満、９ｍｇ／ｍＬ未満、８ｍｇ／ｍＬ未満、７ｍｇ／ｍＬ未満、６ｍｇ／ｍＬ未満、または５ｍｇ／ｍＬ未満）の濃度で製剤化され得る。したがって、いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは、５ｍｇ／ｍＬを上回る、５０ｍｇ／ｍＬ未満の濃度で水性溶液中に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で水性溶液中に製剤化され得る。水性溶液中にタンパク質を製剤化するための方法は当該分野で公知であり、例えば、米国特許第７，３９０，７８６号；ＭｃＮａｌｌｙ  ａｎｄ  Ｈａｓｔｅｄｔ（２００７），「Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，第２版，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７５巻，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；およびＢａｎｇａ（１９９５），「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ａｎｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ」，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。いくつかの実施形態では、上記水性溶液は中性ｐ���、例えば、例えば６．５〜８の間（例えば、７および８を含む７〜８の間）のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、上記水性溶液は、約６．６、６．７、６．８、６．９、７、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、または８．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、上記水性溶液は、６より高い（または６に等しい）（例えば、６．１より高いか、あるいは６．１に等しい、６．２より高いか、あるいは６．２に等しい、６．３より高いか、あるいは６．３に等しい、６．４より高いか、あるいは６．４に等しい、６．５より高いか、あるいは６．５に等しい、６．６より高いか、あるいは６．６に等しい、６．７より高いか、あるいは６．７に等しい、６．８より高いか、あるいは６．８に等しい、６．９より高いか、あるいは６．９に等しい、７より高いか、あるいは７に等しい、７．１より高いか、あるいは７．１に等しい、７．２より高いか、あるいは７．２に等しい、７．３より高いか、あるいは７．３に等しい、７．４より高いか、あるいは７．４に等しい、７．５より高いか、あるいは７．５に等しい、７．６より高いか、あるいは７．６に等しい、７．７より高いか、あるいは７．７に等しい、７．８より高いか、あるいは７．８に等しい、または７．９より高いか、あるいは７．９に等しい）が、ｐＨ８未満のｐＨを有する。
【０１１３】
Ｃ５結合ポリペプチドをコードする核酸は、細胞内で作用物質を発現および産生するために使用することができる核酸を送達するための遺伝子治療プロトコールの一部として使用される遺伝子構築物に組み込むことができる（下記を参照のこと）。そのような構成成分の発現構築物は、任意の治療上有効なキャリア、例えば、インビボで該構成成分の遺伝子を細胞に効率よく送達することができる任意の製剤または組成物中で投与され得る。アプローチとしては、ウイルスベクター（組み換えレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レンチウイルス、および単純疱疹ウイルス−１（ＨＳＶ−１）を含む）、または組み換え細菌プラスミドもしくは組み換え真核生物プラスミド中への対象遺伝子の挿入が挙げられる。ウイルスベクターは細胞を直接トランスフェクションすることができ、プラスミドＤＮＡは、例えば、陽イオン性リポソーム（リポフェクチン）または誘導体化（例えば、抗体を結合体化）、ポリリシン結合体、グラミシジンＳ、人工ウイルスエンベロープまたは他のそのような細胞内キャリア、ならびにインビボで実施される遺伝子構築物の直接注入またはＣａＰＯ４沈殿（例えば、ＷＯ０４／０６０４０７を参照のこと）の助けを借りて送達することができる。（例えば、以下の「エキソビボアプローチ」もまた参照のこと）。適切なレトロウイルスの例としては、当業者に公知であるｐＬＪ、ｐＺＩＰ、ｐＷＥ、およびｐＥＭが挙げられる（例えば、Ｅｇｌｉｔｉｓら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：１３９５−１３９８；Ｄａｎｏｓ  ａｎｄ  Ｍｕｌｌｉｇａｎ（１９８８）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８５：６４６０−６４６４；Ｗｉｌｓｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８５：３０１４−３０１８；Ａｒｍｅｎｔａｎｏら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：６１４１−６１４５；Ｈｕｂｅｒら（１９９１）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８８：８０３９−８０４３；Ｆｅｒｒｙら（１９９１）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８８：８３７７−８３８１；Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５４：１８０２−１８０５；ｖａｎ  Ｂｅｕｓｅｃｈｅｍら（１９９２）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８９：７６４０−７６４４；Ｋａｙら（１９９２）Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ３：６４１−６４７；Ｄａｉら（１９９２）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８９：１０８９２−１０８９５；Ｈｗｕら（１９９３）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５０：４１０４−４１１５；米国特許第４，８６８，１１６号および同第４，９８０，２８６号；ＰＣＴ公開番号ＷＯ第８９／０７１３６号、同ＷＯ第８９／０２４６８号、同ＷＯ第８９／０５３４５号、および同ＷＯ第９２／０７５７３号を参照のこと）。別のウイルス遺伝子送達系は、アデノウイルス由来のベクターを利用する（例えば、Ｂｅｒｋｎｅｒら（１９８８）ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ６：６１６；Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５２：４３１−４３４；およびＲｏｓｅｎｆｅｌｄら（１９９２）Ｃｅｌｌ  ６８：１４３−１５５を参��のこと）。アデノウイルス株Ａｄ  ５型ｄｌ３２４由来の適切なアデノウイルスベクターまたは他のアデノウイルス株（例えば、Ａｄ２、Ａｄ３、Ａｄ７など）由来の適切なアデノウイルスベクターは、当業者に公知である。上記対象遺伝子の送達のために有用なさらに別のウイルスベクター系は、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）である。例えば、Ｆｌｏｔｔｅら（１９９２）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ７：３４９−３５６；Ｓａｍｕｌｓｋｉら（１９８９）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ６３：３８２２−３８２８；およびＭｃＬａｕｇｈｌｉｎら（１９８９）Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ６２：１９６３−１９７３を参照のこと。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、被験体において補体関連障害（例えば、ＡＰ関連障害、またはＣＰ関連障害）を処置または予防するために有用な１種類以上のさらなる活性薬剤とともに処方することができる。被験体において補体関連障害を処置するためのさらなる薬剤は、処置する特定の障害に応じて様々であり、限定されるわけではないが、抗高血圧剤（例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤）［例えば、ＨＥＬＬＰ症候群の処置に使用するため］、抗凝固剤、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、または免疫抑制剤（例えば、ビンクリスチンもしくはシクロスポリンＡ）を挙げることができる。抗凝固剤の例としては、例えば、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、アスピリン、ヘパリン、フェニンジオン、フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、およびトロンビン阻害剤（例えば、アルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、またはダビガトラン）が挙げられる。本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドはまた、補体関連障害の処置のために線維素溶解剤（例えば、アンクロッド、ε−アミノカプロン酸、抗プラスミン−ａ１、プロスタサイクリン、およびデフィブロチド）とともに処方することもできる。いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡレダクターゼの阻害剤のような脂質低下薬とともに処方することができる。いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標）、Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ））のような抗ＣＤ２０剤とともに処方することができる、またはそれとともに使用するために製剤化することができる。いくつかの実施形態では、例えば、ＲＡの処置のために、上記Ｃ５結合ポリペプチドを、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ、Ｉｎｃ．）およびメトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標））の一方または両方とともに処方することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、非ステロイド系抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）とともに処方することができる。多くの様々なＮＳＡＩＤを利用することができ、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ（登録商標）、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、Ｎｕｐｒｉｎ（登録商標））およびナプロキセン（Ａｌｌｅｖｅ（登録商標））を含むいくつかは処方箋が不要な薬として、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ（登録商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標））、トレメンチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標））、サリチル酸コリンマグネシウム（Ｔｒｉｌａｓａｔｅ（登録商標））、ジクロフェナク（Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標））、ジフルシナル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標））、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈｉｃｉｎ）（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標）、Ｏｒｕｖａｉｌ（登録商標））、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））、およ��ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））を含む多くの他のものは、処方箋調剤として入手可能である。いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは、抗高血圧剤、抗痙攣発作剤（例えば、硫酸マグネシウム）、または抗血栓剤とともに使用するために製剤化することができる。抗高血圧剤としては、例えば、ラベタロール、ヒドララジン、ニフェジピン、カルシウムチャネルアンタゴニスト、ニトログリセリン、またはニトロプルシドナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉａｔｅ）が挙げられる。（例えば、Ｍｉｈｕら（２００７）Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ  １６（４）：４１９−４２４を参照のこと）。抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン、抗トロンビン、プロスタサイクリン、または低用量アスピリンが挙げられる。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、肺障害を処置するための少なくとも１種類のさらなる活性薬剤とともに投与（例えば、肺内投与）するために製剤化することができる。上記少なくとも１種類の活性薬剤は、例えば、抗ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ）、抗ＩＬ−４抗体、または抗ＩＬ−５抗体、抗ＩｇＥ阻害剤（例えば、モンテルカストナトリウム）、交感神経興奮薬（例えば、アルブテロール）、抗生物質（例えば、トブラマイシン）、デオキシリボヌクレアーゼ（例えば、パルモザイム）、抗コリン作動薬（例えば、臭化イプラトロピウム）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、β−アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ロイコトリエン阻害剤（例えば、ジロートン）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、ＣＤ２３アンタゴニスト、ＩＬ−１３アンタゴニスト、サイトカイン放出阻害剤、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤（例えば、クロモリンナトリウム）、またはヒスタミン放出阻害剤であり得る。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、眼の補体関連障害の処置に使用するための１種類以上のさらなる治療薬とともに投与するために製剤化することができる。そのようなさらなる治療薬は、例えば、ベバシズマブもしくはベバシズマブのＦａｂ断片、またはラニビズマブ（いずれもＲｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から販売されている）、およびペガプタニブナトリウム（Ｍｕｃｏｇｅｎ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）であり得る。そのようなキットにはまた、必要に応じて、被験体にＣ５結合ポリペプチドを投与するための指示も含まれ得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、静脈内ガンマグロブリン療法（ＩＶＩＧ）、血漿瀉血、血漿置換、または血漿交換とともに被験体に投与するために製剤化することができる。いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは、腎臓移植の前、その間、またはその後に使用するために製剤化することができる。
【０１１８】
Ｃ５結合ポリペプチドを第２の活性薬剤と組み合わせて使用する場合、該薬剤は別々に製剤化することができ、また一緒に製剤化することもできる。例えば、それぞれの薬学的組成物を、例えば、投与の直前に混合し、一緒に投与することができ、または、別々に、例えば、同時にもしくは異なる時点で投与することもできる（以下を参照のこと）。
【０１１９】
上記のように、組成物は、治療有効量の本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドを含むように製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物を、構成成分が全体として、被験体における補体関連障害（例えば、代替補体経路関連補体障害または古典的補体経路関連障害）の処置または予防に治療上有効であるように、治療量以下の量のＣ５結合ポリペプチドと治療量以下の量の１種類以上のさらなる活性薬剤を含むように製剤化することができる。治療用抗体のような薬剤の治療有効用量を決定するための方法は当該分野で公知であり、本明細書中に記載されている。
【０１２０】
適用
上記の任意のＣ５結合ポリペプチド、その結合体、および組成物は、いくつかの診断適用および治療適用において使用することができる。例えば、検出用に標識されたＣ５結合ポリペプチドは、生物学的試料中に存在するＣ５の存在または量を検出するためのアッセイにおいて使用することができる。診断アッセイにおいて抗体を使用するために適している方法は当該分野で公知であり、ＥＬＩＳＡ、蛍光共鳴エネルギー転移の適用、ウエスタンブロット、およびドットブロット技術が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（前出）およびＡｕｓｕｂｅｌら（前出）を参照のこと。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、補体媒介障害を処置するためのさらなる新規の化合物を同定するために設計されたアッセイにおいて陽性対照として使用することができる。例えば、終末補体および／またはＣ５ａ生成物の形成を阻害するＣ５結合ポリペプチドは、Ｃ５ａ生成物またはＭＡＣの形成を減少させるかまたは阻害するさらなる化合物（例えば、低分子、アプタマー、または抗体）を同定するためのアッセイにおいて陽性対照として使用することができる。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するマウスＣ５結合ポリペプチドを、ヒト疾患のマウスモデルにおいて代用抗体として使用することができる。これは、ヒトＣ５結合ポリペプチド（例えば、単鎖抗Ｃ５抗体）がマウスＣ５とは交差反応しない、および／またはヒト化抗体を投与するマウスにおいて抗ヒト抗体反応を引き起こす可能性がある場合に特に有用であり得る。したがって、疾患（例えば、ＡＭＤ、喘息、またはＲＡ）の処置におけるＣ５結合ポリペプチドの効果を研究しようとする研究者は、上記疾患の適切なマウスモデルにおいて本明細書中に記載するマウスＣ５結合ポリペプチドを使用することができる。上記研究者が疾患のマウスモデルにおいて上記マウスＣ５結合ポリペプチドを使用することの有効性を確立できる場合は、その結果は、ヒトのその疾患の処置におけるヒトＣ５ポリペプチドの使用についての概念立証を確立することができる。
【０１２３】
本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドはまた、以下に記載するような治療方法においても使用することができる。
【０１２４】
処置のための方法
上記組成物（例えば、本明細書中に記載する任意のＣ５結合ポリペプチドまたはその薬学的組成物）は、とりわけ、被験体において様々な補体関連障害（例えば、ＡＰ関連障害またはＣＰ関連障害）を処置または予防するための方法において有用である。上記組成物は、投与経路に部分的に依存する様々な方法を使用して、被験体、例えば、ヒト被験体に投与することができる。上記経路は、例えば、静脈内注射もしくは注入（ＩＶ）、皮下注射（ＳＣ）、腹腔内（ＩＰ）注射、肺内注射、眼内注射、関節内注射、または筋肉内注射（ＩＭ）であり得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは、局所投与により被験体に治療的に送達される。本明細書中で使用される場合は、「局所投与」または「局所送達」は、血管系を介する、その意図される標的組織または標的部位への組成物または薬剤の輸送には依存しない送達をいう。例えば、上記組成物は、その組成物または薬剤の注射または埋め込みにより、あるいは、その組成物または薬剤を含むデバイスの注射または埋め込みによって送達され得る。標的組織または標的部位の近傍への局所投与の後、上記組成物もしくは薬剤、またはその１つ以上の成分は、意図される標的組織または標的部位に拡散し得る。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドを関節（例えば、関節でつながれた関節）に局所投与することができる。例えば、上記補体関連障害が関節炎である実施形態では、上記ポリペプチドを関節（例えば、関節腔内）に、または関節近傍に直接投与することができる。Ｃ５結合ポリペプチドを局所投与することができる関節内関節（ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｊｏｉｎｔ）の例として、例えば、股関節、膝関節、肘関節、橈骨手根関節、胸鎖関節、顎関節（ｔｅｍｐｅｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ  ｊｏｉｎｔ）、手根間関節、足根間関節、足関節、および関節炎の状態にかかりやすい任意の他の関節が挙げられる。Ｃ５結合ポリペプチドはまた、例えば、肩峰包、二頭筋橈骨包、肘橈骨包、三角筋包、膝蓋下包、坐骨包のような包、および医学の分野で公知の任意の他の包に投与することができる。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドを、例えば、滲出型または萎縮型ＡＭＤのような眼の補体関連障害に罹患している患者を処置するために、眼に局所投与することができる。本明細書中で使用される場合は、用語「眼」は、眼に関連する解剖学的組織および構造のうちの任意のものおよび全てをいう。上記眼は、３つの異なる層：外側の強膜、中間の脈絡膜層、および内側の網膜からなる１つの壁を有している。レンズの後方にある房は硝子体液と呼ばれるゼラチン状の流体で満たされている。上記眼の後ろには網膜があり、これが光を検知する。角膜は光学的に透明な組織であり、これは上記眼の後ろに像を伝える。上記角膜には、上記眼内への薬物の浸透のための１つの経路が含まれている。上記眼に関連する他の解剖学的組織構造には、分泌系、分配系、および排出系を含む、導涙系が含まれる。上記分泌系には、涙液の蒸発が原因であるまばたきおよび温度変化により刺激される分泌腺と、遠心性の副交感神経の神経分布を有し、物理的刺激または情緒刺激に反応して涙液を分泌する反射分泌腺が含まれる。上記分配系には、眼瞼と、開いた眼の眼瞼端を囲む涙液メニスカスが含まれる。涙液メニスカスは、まばたきにより眼の表面全体に涙を拡げ、これにより乾いた領域が増大することを減らす。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは後眼房に投与される。いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは硝子体内に投与される。いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは経強膜で（ｔｒａｎｓ−ｓｃｌｅｒａｌｌｙ）投与される。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、例えば、ＣＯＰＤまたは喘息のような補体関連肺障害の処置または予防のための実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドはまた、肺を経由して被験体に投与することもできる。肺への薬物送達は吸入により達成され得、本明細書中の吸入による投与は経口および／または鼻腔であり得る。肺送達のための薬学的デバイスの例としては、定量吸入器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、およびネブライザーが挙げられる。例えば、Ｃ５結合ポリペプチドは、乾燥粉末吸入器を介して被験体の肺に投与することができる。これらの吸入器は、分散可能かつ安定な乾燥粉末製剤を肺に送達する噴霧剤を含まないデバイスである。乾燥粉末吸入器は医学の分野で周知であり、ＴｕｒｂｏＨａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、ＡＩＲ（登録商標）吸入器（Ａｌｋｅｒｍｅｓ（登録商標）；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）；Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）；およびＥｃｌｉｐｓｅ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ第０４／０２６３８０号、同ＷＯ第０４／０２４１５６号、および同ＷＯ第０１／７８６９３号もまた参照のこと。ＤＰＩデバイスは、インスリンおよび成長ホルモンのようなポリペプチドの肺投与に使用されている。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、定量吸入器を介して肺内に投与することができる。これらの吸入器は、肺に分散用量（ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｄｏｓｅ）の化合物を送達するために噴霧剤に頼る。定量吸入器によって投与される化合物の例としては、例えば、Ａｓｔｏｖｅｎｔ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ；Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）およびＦｌｏｖｅｎｔ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられる。例えば、米国特許第６，１７０，７１７号；同第５，４４７，１５０号；および同第６，０９５，１４１号もまた参照のこと。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドは、ネブライザーを介して被験体の肺に投与され得る。ネブライザーは、液体状態のエアゾールまたは霧として化合物を送達するために圧縮空気を使用する。ネブライザーは、例えば、ジェット式ネブライザー（例えば、エアージェットネブライザー、または液体ジェットネブライザー）または超音波式ネブライザーであり得る。さらなるデバイスおよび肺内投与の方法は、例えば、米国特許出願公開第２００５０２７１６６０号および同第２００９０１１０６７９号（これらの個々の開示は参照によりそれらの全体が本明細書中に組み込まれる）の中に示されている。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、肺内投与による投与を必要とする被験体に対して肺内投与により投与される。例えば、１種類以上のＣ５結合ポリペプチドが、喘息またはＣＯＰＤのような補体関連肺障害に罹患した被験体（例えば、ヒト）に対して、ネブライザーまたは吸入器によって送達され得る。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、１種類以上の本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドを、例えば、ＲＡ、滲出型もしくは萎縮型ＡＭＤ、喘息、および／またはＣＯＰＤの処置で使用するために全身投与することができることが理解される。
【０１３３】
被験体において補体関連障害を処置または予防することができる用量である、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドの適切な用量は、例えば、処置しようとする被験体の年齢、性別、および体重、ならびに使用する特定の阻害剤化合物を含む様々な要因に依存し得る。例えば、ＲＡに罹患している高齢の被験体を処置するためには、若い被験体を処置するために必要なＣ５結合ポリペプチドの用量と比較して、異なる用量のＣ５結合ポリペプチドが必要であり得る。上記被験体に投与する用量に影響を与える他の要因としては、例えば、上記補体関連障害の種類または重篤度が挙げられる。例えば、ＲＡに罹患している被験体は、ＡＭＤに罹患している被験体とは異なる投与量のＣ５結合ポリペプチドの投与が必要であり得る。他の要因としては、例えば、上記被験体が同時に罹患しているか、または以前から罹患している他の医学的障害、該被験体の全身の健康状態、該被験体の遺伝的素因、食生活、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、および該被験体に投与される任意の他のさらなる治療薬を挙げることができる。任意の特定の被験体についての具体的な投与量および処置レジュメは、処置を行う医療従事者（例えば、医師または看護師）の判断に依存することもまた理解されるものとする。
【０１３４】
本明細書中に記載する抗体は、固定用量として、または１キログラムあたりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、上記用量はまた、上記組成物中の活性抗体のうちの１種類以上に対する抗体の産生または他の宿主免疫応答を低減させるか、または回避するように選択することもできる。いかなる様式でも限定することは意図しないが、抗体の例示的な投与量としては、例えば、１〜１００μｇ／ｋｇ、０．５〜５０μｇ／ｋｇ、０．１〜１００μｇ／ｋｇ、０．５〜２５μｇ／ｋｇ、１〜２０μｇ／ｋｇ、および１〜１０μｇ／ｋｇ、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ、１〜２０ｍｇ／ｋｇ、および１〜１０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。本明細書中に記載する抗体の例示的な投与量としては、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１．０μｇ／ｋｇ、２．０μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、および８μｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、および８ｍｇ／ｋｇが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【０１３５】
薬学的組成物には、治療有効量の本明細書中に記載する抗体が含まれ得る。そのような有効量は、部分的に、投与した抗体の効果、または２種類以上の薬剤が使用される場合は抗体と１種類以上のさらなる活性薬剤との組み合わせ効果に基づいて、当業者が容易に決定することができる。本明細書中に記載する抗体の治療有効量はまた、個体の病状、年齢、性別、および体重、ならびに上記抗体（および１種類以上のさらなる活性薬剤）が該個体において所望の応答、例えば、少なくとも１つの状態パラメーターの改善、例えば、上記補体関連障害の少なくとも１つの症候の改善を引き出す能力のような要因に応じても変わり得る。例えば、治療有効量のＣ５結合ポリペプチドは、当該分野で公知であるかもしくは本明細書中に記載する特定の障害、および／または特定の障害の症候のうちの任意の１つを阻害する（その重篤度を軽減する、もしくはその発症を排除する）および／または予防することができる。治療有効量はまた、上記組成物の任意の毒性作用または有害作用よりも治療上有益な効果が勝る量でもある。
【０１３６】
本明細書中に記載する任意のＣ５結合ポリペプチドの適切なヒト用量は、例えば、第Ｉ相用量漸増試験でさらに評価することができる。例えば、ｖａｎ  Ｇｕｒｐら（２００８）Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ８（８）：１７１１−１７１８；Ｈａｎｏｕｓｋａら（２００７）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １３（２，ｐａｒｔ  ｌ）：５２３−５３１；およびＨｅｔｈｅｒｉｎｇｔｏｎら（２００６）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５０（１０）：３４９９−３５００を参照のこと。
【０１３７】
決して限定するように意図するものではないが、単鎖抗Ｃ５抗体（これはＣ５の切断を阻害する）のような単鎖抗体についての例示的な投与方法は、例えば、Ｇｒａｎｇｅｒら（２００３）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０８：１１８４；Ｈａｖｅｒｉｃｈら（２００６）Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ  ８２：４８６−４９２；およびＴｅｓｔａら（２００８）Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １３６（４）：８８４−８９３に記載されている。
【０１３８】
用語「治療有効量」もしくは「治療有効用量」、または本明細書中で使用する類似の用語は、所望される生物学的または医学的応答（例えば、補体関連障害の１つ以上の症候の改善）を引き出す薬剤の量を意味するように意図される。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載する組成物は、治療有効量のＣ５結合ポリペプチドを含有する。いくつかの実施形態では、上記組成物は、該組成物が全体として治療上有効であるように、本明細書中に記載する任意のＣ５結合ポリペプチドと、１種類以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、もしくは１１種類、またはそれより多く）のさらなる治療薬を含有する。例えば、組成物は、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドと免疫抑制剤を含有することができ、ここで、上記ポリペプチドおよび薬剤は、それぞれ、組み合わせた場合に被験体において補体関連障害を処置または予防するために治療上有効な濃度にある。
【０１３９】
そのような組成物の毒性および治療効力は、細胞培養物または実験動物（例えば、本明細書中に記載の補体関連障害のいずれかの動物モデル）における公知の薬学的手順によって決定することができる。これらの手順は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％を死に至らしめる用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）を決定するために使用することができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。高い治療指数を示すＣ５結合ポリペプチドが好ましい。毒性の副作用を示す組成物を使用することができるが、そのような化合物を患部組織の部位に対して標的化して、正常細胞に対する損傷の可能性を最小限にし、それによって副作用を減らす送達系を設計するよう注意すべきである。
【０１４０】
細胞培養アッセイおよび動物実験により得られたデータは、ヒトで使用するための投与量範囲の公式化に（ｉｎ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ）使用することができる。そのような抗体の投与量は、一般的に、ＥＤ５０を含むＣ５結合ポリペプチドの循環濃度の範囲内にあり、これには毒性がわずかしか伴わないか、または毒性がない。上記投与量は、利用する剤形および利用する投与経路に応じて、この範囲内で変わり得る。本明細書中に記載するように（例えば、補体関連障害を処置または予防するために）使用するＣ５結合ポリペプチドについては、その治療有効用量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。用量は、細胞培養物中で決定されたＩＣ５０（すなわち、症候の最大阻害の半分が達成される試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲に達するように、動物モデルにおいて公式化することができる。そのような情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって、またはＥＬＩＳＡによって測定することができる。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、上記方法は、補体関連障害のための他の治療法とともに行うことができる。例えば、上記組成物は、血漿瀉血、ＩＶＩＧ療法、血漿置換、または血漿交換と同時、その前、またはその後に、被験体に投与することができる。例えば、Ａｐｐｅｌら（２００５）Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １６：１３９２−１４０４を参照のこと。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドはＩＶＩＧとともに投与されることはない。いくつかの実施形態では、上記組成物は、腎臓移植と同時、その前、またはその後に、被験体に投与することができる。
【０１４２】
「被験体」は、本明細書中で使用される場合は、任意の哺乳動物であり得る。例えば、被験体は、ヒト、ヒト以外の霊長類（例えば、サル、ヒヒ、もしくはチンパンジー）、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、スナネズミ、ハムスター、ラット、またはマウスであり得る。いくつかの実施形態では、上記被験体は乳児（例えば、ヒト乳児）である。
【０１４３】
本明細書中で使用される場合は、「予防を必要としている」、「処置を必要としている」、または「それを必要としている」被験体は、適切な医療従事者（例えば、医師、看護師、またはヒトの場合はナースプラクティショナー、ヒト以外の哺乳動物の場合は獣医師）の判断によって、（Ｃ５結合ポリペプチドを含有している組成物を用いる処置のような）所定の処置により合理的な恩恵を受けるものを意味する。
【０１４４】
上記のように、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、例えば、ＡＰ関連障害および／またはＣＰ関連障害のような様々な補体関連障害を処置するために使用することができる。そのような障害としては以下が挙げられるが、これらに限定されるわけではない：関節リウマチ（ＲＡ）；抗リン脂質抗体症候群；ループス腎炎；肺障害；虚血再灌流傷害；非定型溶血性尿毒症症侯群（ａＨＵＳ）；定型または感染性溶血性尿毒症症候群（ｔＨＵＳ）；デンスデポジット病（ＤＤＤ）；発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）；視神経脊髄炎（ＮＭＯ）；多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）；多発性硬化症（ＭＳ）；黄斑変性（例えば、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ））；溶血、肝酵素上昇、および低血小板（ＨＥＬＬＰ）症候群；血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）；自然胎児死亡；寡免疫性血管炎；表皮水疱症；習慣性胎児死亡；ならびに外傷性脳傷害。（例えば、Ｈｏｌｅｒｓ（２００８）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２２３：３００−３１６、およびＨｏｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｕｒｍａｎ（２００４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ４１：１４７−１５２を参照のこと）。いくつかの実施形態では、上記補体関連障害は以下のような補体関連血管障害であるが、これらに限定されるわけではない：心血管障害、心筋炎、脳血管障害、末梢（例えば筋骨格）血管障害、腎血管障害、腸間膜／腸血管障害、移植片および／または再移植片への脈管再生、血管炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病性腎炎、全身性エリテマトーデス関連血管炎、関節リウマチに関連する血管炎、免疫複合体血管炎、高安病、拡張型心筋症、糖尿病性血管障害、川崎病（動脈炎）、静脈ガス塞栓（ＶＧＥ）、ならびにステント留置、回転式粥腫切除術、および経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄。（例えば米国特許出願公開第２００７０１７２４８３号を参照のこと）。さらなる補体関連障害として以下が挙げられるが、これらに限定されるわけではない：ＭＧ、ＣＡＤ、皮膚筋炎、グレーブス病、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、ギラン−バレー症候群、ドゴー病、移植片拒絶（例えば、移植組織拒絶）、全身性炎症反応敗血症、敗血症性ショック、脊髄損傷、糸球体腎炎、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、グッドパスチャー症候群、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、および劇症型ＡＰＳ（ＣＡＰＳ）。肺障害としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、肺線維症、気管支炎、気腫、閉塞性細気管支炎、および類肉腫症が挙げられる。本明細書中に記載する組成物および方法を使用して処置または予防することができるさらなる肺障害は、例えば、米国特許出願公開第２００５０２７１６６０号の中に示されている。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、血栓性微小血管症（ＴＭＡ）、例えば、本明細書中に記載する補体関連障害のうちのいずれかのような補体関連障害と関係があるＴＭＡを処置するための方法において使用することができる。
【０１４５】
本明細書中で使用される場合は、「補体関連障害を発症するリスクがある」被験体（例えば、ＡＰ関連障害またはＣＰ関連障害）は、上記障害の発症についての１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、もしくは８つ、またはそれより多く）のリスクファクターを有している被験体である。リスクファクターは特定の補体関連障害に応じて変わるが、医学の分野で周知である。例えば、ＤＤＤを発症するリスクファクターとしては、例えば、その状態を発症する素因、すなわち、該状態の家族歴または該状態を発症する遺伝的素因、例えば、補体Ｈ因子（ＣＦＨ）、補体Ｈ因子関連５（ＣＦＨＲ５）、および／もしくは補体成分Ｃ３（Ｃ３）をコードしている遺伝子における１つ以上の変異が挙げられる。そのようなＤＤＤ関連変異、ならびに被験体が該変異のうちの１つ以上を保有しているかどうかを決定するための方法は当該分野で公知であり、例えば、Ｌｉｃｈｔら（２００６）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ７０：４２−５０；Ｚｉｐｆｅｌら（２００６）「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｍｅｍｂｒａｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ」，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ，ｐａｇｅｓ  １９９−２２１；Ａｕｌｔら（１９９７）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：２５１６８−７５；Ａｂｒｅｒａ−Ａｂｅｌｅｄａら（２００６）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  ４３：５８２−５８９；Ｐｏｚｎａｎｓｋｙら（１９８９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４３：１２５４−１２５８；Ｊａｎｓｅｎら（１９９８）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ５３：３３１−３４９；およびＨｅｇａｓｙら（２００２）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １６１：２０２７−２０３４に記載されている。したがって、ＤＤＤを発症するリスクがあるヒトは、例えば、ＣＦＨをコードする遺伝子に１つ以上のＤＤＤ関連変異を有しているヒト、または上記疾患を発症する家族歴があるヒトであり得る。
【０１４６】
ＴＴＰのリスクファクターは医学の分野で周知であり、例えば、その状態を発症する素因、すなわち、該状態の家族歴または該状態を発症する遺伝的素因、例えば、ＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子に１つ以上の変異が挙げられる。ＴＴＰに関連するＡＤＡＭＴＳ１３の変異は、例えば、Ｌｅｖｙら（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１３：４８８−４９４；Ｋｏｋａｍｅら（２００４）Ｓｅｍｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ４１：３４−４０；Ｌｉｃｈｔら（２００４）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ６６：９５５−９５８；およびＮｏｒｉｓら（２００５）Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １６：１１７７−１１８３の中で詳細に総説されている。ＴＴＰのリスクファクターとしてはまた、がん、細菌感染症（例えば、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｓｐ．感染症）、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶおよびカポジ肉腫ウイルス）、妊娠、または外科手術のような（これらに限定されるわけではない）、ＴＴＰまたはＴＴＰの再発を引き起こすことが知られている状態または因子が挙げられる。例えば、Ａｖｅｒｙら（１９９８）Ａｍ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ５８：１４８−１４９、およびＴｓａｉ（前出）を参照のこと。また、ＴＴＰまたはＴＴＰの再発は、例えば、チクロピジン、ＦＫ５０６、コルチコステロイド、タモキシフェン、またはシクロスポリンＡを含む、特定の治療薬（薬物）の使用とも関連づけられている（例えば、Ｇｏｒｄｏｎら（１９９７）Ｓｅｍ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ３４（２）：１４０−１４７を参照のこと）。本明細書中の以降では、ＴＴＰのそのような発現は、適切な場合は、例えば、「感染症関連ＴＴＰ」、「妊娠関連ＴＴＰ」、または「薬物関連ＴＴＰ」と呼ばれ得る。したがって、ＴＴＰを発症するリスクがあるヒトは、例えば、ＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子に１つ以上のＴＴＰ関連変異を有しているヒトであり得る。再発形態のＴＴＰを発症するリスクがあるヒトは、例えば、過去にＴＴＰに罹患し、感染症に罹患しているヒト、妊娠しているヒト、または手術を受けているヒトであり得る。
【０１４７】
ａＨＵＳのリスクファクターは医学分野で周知であり、例えば、上記状態を発症する素因、すなわち、該状態の家族歴または該状態を発症する遺伝的素因、例えば、補体Ｈ因子（ＣＦＨ）、膜補因子タンパク質（ＭＣＰ、ＣＤ４６）、Ｃ４ｂ結合タンパク質、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）、もしくは補体Ｉ因子（ＣＦＩ）における１つ以上の変異が挙げられる。（例えば、Ｗａｒｗｉｃｋｅｒら（１９９８）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ５３：８３６−８４４；Ｒｉｃｈａｒｄｓら（２００１）Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６８：４８５−４９０；Ｃａｐｒｉｏｌｉら（２００１）Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １２：２９７−３０７；Ｎｅｕｍａｎら（２００３）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  ４０：６７６−６８１；Ｒｉｃｈａｒｄｓら（２００６）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １００：１２９６６−１２９７１；Ｆｒｅｍｅａｕｘ−Ｂａｃｃｈｉら（２００５）Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １７：２０１７−２０２５；Ｅｓｐａｒｚａ−Ｇｏｒｄｉｌｌｏら（２００５）Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  １４：７０３−７１２；Ｇｏｉｃｏｅｃｈｅａ  ｄｅ  Ｊｏｒｇｅら（２００７）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０４（１）：２４０−２４５；Ｂｌｏｍら（２００８）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８０（９）：６３８５−９１；およびＦｒｅｍｅａｕｘ−Ｂａｃｃｈｉら（２００４）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  ４１：ｅ８４を参照のこと）。（Ｋａｖａｎａｇｈら（２００６）（前出）もまた参照のこと）。リスクファクターとしてはまた、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染症、妊娠、がん、抗がん剤（例えば、キニーネ、マイトマイシンＣ、シスプラチン、またはブレオマイシン）への曝露、免疫療法薬（例えば、シクロスポリン、ＯＫＴ３、またはインターフェロン）への曝露、抗血小板薬（例えば、チクロピジンまたはクロピドグレル）への曝露、ＨＩＶ感染症、移植、自己免疫疾患、ならびに複合メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症（ｃｂｌＣ）も挙げられる。例えば、Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅｓｃｕら（２００４）Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ  ４３：９７６−９８２；Ｇｅｏｒｇｅ（２００３）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  １０：３３９−３４４；Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｌら（１９９４）Ａｍ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ４７：２８３−２８９；Ｖａｌａｖａａｒａら（１９８５）Ｃａｎｃｅｒ  ５５：４７−５０；Ｍｉｒａｌｂｅｌｌら（１９９６）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １４：５７９−５８５；Ｄｒａｇｏｎ−Ｄｕｒｅｙら（２００５）Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １６：５５５−６３；およびＢｅｃｋｅｒら（２００４）Ｃｌｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ３９：Ｓ２６７−Ｓ２７５を参照のこと。
【０１４８】
ＨＥＬＬＰのリスクファクターは医学の分野で周知であり、例えば、経産婦の妊娠、２５歳を超える母体年齢、白色人種、以前の妊娠での子癇前症またはＨＥＬＬＰの発症、および不良な妊娠結果の前歴が挙げられる。（例えば、Ｓａｈｉｎら（２００１）Ｎａｇｏｙａ  Ｍｅｄ  Ｊ  ４４（３）：１４５−１５２；Ｓｕｌｌｉｖａｎら（１９９４）Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  １７１：９４０−９４３；およびＰａｄｄｅｎら（１９９９）Ａｍ  Ｆａｍ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ６０（３）：８２９−８３６を参照のこと）。例えば、１回目の妊娠中に子癇前症を発症した妊娠している白人女性は、２回目の妊娠中、またはその後にＨＥＬＬＰ症候群を発症するリスクがある女性であり得る。
【０１４９】
ＣＡＤのリスクファクターは医学の分野で周知であり、例えば、ＣＡＤまたはＣＡＤの再発を引き起こすことが知られている状態または因子、例えば、それだけには限定されないが、新生物または感染症（例えば、細菌感染症およびウイルス感染症）が挙げられる。ＣＡＤの発症に関連していることが知られている状態としては、例えば、ＨＩＶ感染症（およびＡＩＤＳ）、Ｃ型肝炎感染症、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ感染症、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）感染症、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染症、風疹、または感染性単核球症が含まれる。ＣＡＤに関連する新生物としては非ホジキンリンパ腫が挙げられるが、これに限定されるわけではない。本明細書中で以降は、ＣＡＤのそのような発現は、適切な場合は、例えば、「感染症関連ＣＡＤ」または「新生物関連ＣＡＤ」と呼ばれ得る。したがって、ＣＡＤを発症するリスクがあるヒトは、例えば、ＨＩＶ感染症、風疹、またはリンパ腫に罹患しているヒトであり得る。例えば、Ｇｅｒｔｚ（２００６）Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  １：１９−２３；Ｈｏｒｗｉｔｚら（１９７７）Ｂｌｏｏｄ  ５０：１９５−２０２；Ｆｉｎｌａｎｄ  ａｎｄ  Ｂａｒｎｅｓ（１９５８）ＡＭＡ  Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １９１：４６２−４６６；Ｗａｎｇら（２００４）Ａｃｔａ  Ｐａｅｄｉａｔｒ  Ｔａｉｗａｎ  ４５：２９３−２９５；Ｍｉｃｈａｕｘら（１９９８）Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ７６：２０１−２０４；およびＣｈａｎｇら（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ  １５２：６６−６９もまた参照のこと。
【０１５０】
重症筋無力症（ＭＧ）のリスクファクターは医学の分野で周知であり、例えば、その状態を発症する素因、すなわち、該状態の家族歴または該状態を発症する遺伝的素因、例えば、家族性ＭＧが挙げられる。例えば、一部のＨＬＡ型は、ＭＧを発症するリスクの増大に関連している。ＭＧのリスクファクターとしては、Ｄ−ペニシラミンのような（これに限定されるわけではない）特定のＭＧ誘発薬の摂取またはこれに対する曝露が挙げられる。例えば、Ｄｒｏｓｏｓら（１９９３）Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  １１（４）：３８７−９１、およびＫａｅｓｅｒら（１９８４）Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃａｎｄ、補遺１００：３９−４７を参照のこと。ＭＧは偶発性であり得るため、ＭＧを有することによる１つ以上の症状を以前に経験した被験体は、再発のリスクがあり得る。したがって、ＭＧを発症するリスクがあるヒトは、例えば、ＭＧの家族歴があるヒトおよび／またはＤ−ペニシラミンのようなＭＧ誘発薬を摂取したかもしくはそれが投与されたヒトであり得る。
【０１５１】
本明細書中で使用される場合は、「ＣＡＰＳを発症するリスクがある」被験体は、上記障害を発症する１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、もしくは８つ、またはそれより多く）のリスクファクターを有している被験体である。ＣＡＰＳの発症のうちのおよそ６０％には、感染症のような誘発事象が先行して起こる。したがって、ＣＡＰＳのリスクファクターとしては、特定のがん（例えば、胃がん、卵巣がん、リンパ腫、白血病、子宮内膜がん、腺癌、および肺がん）、妊娠、産褥、移植、原発性ＡＰＳ、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、手術（例えば、眼手術）、ならびに特定の感染症のような（これらに限定されるわけではない）、ＣＡＰＳを引き起こすことが知られている状態が挙げられる。感染症としては、例えば、パルボウイルスＢ１９感染症およびＣ型肝炎感染症が挙げられる。本明細書中で以降は、ＣＡＰＳのそのような発現は、例えば、「がん関連ＣＡＰＳ」、「移植関連ＣＡＰＳ」、「ＲＡ関連ＣＡＰＳ」、「感染症関連ＣＡＰＳ」、または「ＳＬＥ関連ＣＡＰＳ」と呼ばれ得る。例えば、Ｓｏｌｔｅｓｚら（２０００）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉａ（Ｂｕｄｅｐ）３０（４）：３０３−３１１；Ｉｄｅｇｕｃｈｉら（２００７）Ｌｕｐｕｓ  １６（１）：５９−６４；Ｍａｎｎｅｒら（２００８）Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  ３３５（５）：３９４−７；Ｍｉｅｓｂａｃｈら（２００６）Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｖ  ６（２）：９４−７；Ｇｏｍｅｚ−Ｐｕｅｒｔａら（２００６）Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｖ  ６（２）：８５−８；Ｇｏｍｅｚ−Ｐｕｅｒｔａら（２００６）Ｓｅｍｉｎ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ３５（５）：３２２−３２；Ｋａｓａｍｏｎら（２００５）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉａ  ９０（３）：５０−５３；Ａｔｈｅｒｓｏｎら（１９９８）Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７７（３）：１９５−２０７；およびＣａｎｐｏｌａｔら（２００８）Ｃｌｉｎ  Ｐｅｄｉａｔｒ  ４７（６）：５９３−７を参照のこと。したがって、ＣＡＰＳを発症するリスクがあるヒトは、例えば、原発性ＣＡＰＳおよび／またはＣＡＰＳに関連することが知られているがんを有しているヒトであり得る。
【０１５２】
上記から、「補体関連障害を発症するリスクがある」被験体（例えば、ＡＰ関連障害またはＣＰ関連障害）は、対象の種内の全ての被験体ではないことが明らである。
【０１５３】
「補体関連障害の罹患が疑われる」被験体（例えば、代替補体経路関連障害）は、上記疾患の１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個、またはそれより多く）の症状を有している被験体である。これらの障害の症状は特定の障害に応じて変わるが、それは医学の分野の当業者には公知である。例えば、ＤＤＤの症状としては、例えば、血尿およびタンパク尿の一方または両方；急性腎炎症候群；ドルーゼン発生および／または視覚障害；後天性部分性リポジストロフィーおよびその合併症；ならびに、代替補体経路のＣ３転換酵素であるＣ３ｂＢｂに対して向けられた自己抗体である血清Ｃ３腎炎因子（Ｃ３ＮｅＦ）の存在が挙げられる。（例えば、Ａｐｐｅｌら（２００５）（前出）を参照のこと）。ａＨＵＳの症状としては、例えば、重篤な高血圧、タンパク尿、尿毒症、嗜眠／疲労、被刺激性、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、および腎機能障害（例えば、急性腎不全）が挙げられる。ＴＴＰの症状としては、例えば、微小血栓、血小板減少症、発熱、ＡＤＡＭＴＳ１３メタロプロテイナーゼの低発現または低活性、変動性の中枢神経系異常、腎不全、微小血管症性溶血性貧血、挫傷、紫斑病、悪心および嘔吐（例えば、胃腸管の虚血または中枢神経系の関与から生じる）、心虚血による胸痛、発作、ならびに筋肉痛および関節痛が挙げられる。ＲＡの症状としては、例えば、硬直、腫脹、疲労、貧血、体重減少、発熱、および多くの場合、機能を失わせる疼痛を挙げることができる。関節リウマチの一般的な症状のいくつかとしては、１時間以上持続する覚醒の際の関節硬直；特定の指または橈骨手根関節の腫脹；関節周囲の柔組織の腫脹；および関節の両側の腫脹が挙げられる。腫脹は、疼痛を伴って起こる場合も、また、伴わずに起こる場合もあり、進行するに伴い悪化する場合も、また、進行する前に何年もの間同じ状態を維持する場合もある。ＨＥＬＬＰの症状は医学の分野で公知であり、例えば、倦怠感、上腹部痛、悪心、嘔吐、頭痛、右上腹部痛、高血圧、タンパク尿、かすみ目、胃腸管出血、低血糖症、感覚異常、肝酵素上昇／肝臓損傷、貧血（溶血性貧血）、および低血小板数、妊娠または最近の妊娠と組み合わせられたこれらのうちの任意のものが挙げられる。（例えば、Ｔｏｍｓｅｎ（１９９５）Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  １７２：１８７６−１８９０；Ｓｉｂａｉ（１９８６）Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  １６２：３１１−３１６；およびＰａｄｄｅｎ（１９９９）（前出）を参照のこと）。ＰＮＨの症状としては、例えば、溶血性貧血（赤血球数の減少）、血色素尿症（睡眠後に特に明白な、尿中のヘモグロビンの存在）、および血色素血症（血流中のヘモグロビンの存在）が挙げられる。ＰＮＨに罹患した被験体は、濃い色の尿、嚥下障害、疲労、勃起機能不全、血栓症、および再発性腹痛の発症として本明細書中で定義される、発作を有することが公知である。
【０１５４】
ＣＡＰＳの症状は医学の分野で周知であり、例えば、複数の小血管閉塞の組織病理学的証拠；抗リン脂質抗体の存在（通常は、高い力価で）、血管血栓、重篤な多発性の臓器機能障害、悪性高血圧、急性呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、微小血管症性溶血性貧血、分裂赤血球、および血小板減少症が挙げられる。ＣＡＰＳは、ＣＡＰＳに罹患している患者は、一般的に、主に実質臓器に影響を与える急激なびまん性小血管虚血および血栓を特徴とする重篤な多発性の臓器機能障害または不全を示すという点で、ＡＰＳと区別することができる。対照的に、ＡＰＳは、単一の静脈または動脈の中程度から大きな血管閉塞に関連している。ＭＧの症状としては、例えば、（一方または両方の眼の）下垂、複視、不安定な歩行、抑うつのまたは歪んだ表情、ならびに咀嚼、会話、または嚥下の困難を含む、疲労性および一連の筋衰弱関連状態が挙げられる。いくつかの例では、被験体は、呼吸器筋肉の部分的または完全な麻痺を提示する場合がある。ＣＡＤの症状としては、例えば、疼痛、発熱、蒼白、貧血、四肢への血流の低下（例えば、壊疽を伴う）、および腎臓疾患または急性腎不全が挙げられる。一部の実施形態では、上記症状は、低温への曝露の後に続いて起こり得る。
【０１５５】
上記から、「補体関連障害の罹患が疑われる」被験体は、対象の種内の全ての被験体ではないことが明らかである。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、上記方法には、上記被験体を、被験体において補体関連障害に罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがある被験体であると同定する工程が含まれ得る。上記被験体を同定するための適切な方法は当該分野で公知である。例えば、ヒト被験体がＣＦＨ、ＣＦＨＲ５、またはＣ３遺伝子にＤＤＤ関連変異を有しているかどうかを決定するための適切な方法（例えば、配列決定技術またはマイクロアレイの使用）は、例えば、Ｌｉｃｈｔら（２００６）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ７０：４２−５０；Ｚｉｐｆｅｌら（２００６），（前出）；Ａｕｌｔら（１９９７）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：２５１６８−７５；Ａｂｒｅｒａ−Ａｂｅｌｅｄａら（２００６）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｇｅｎｅｔ  ４３：５８２−５８９；Ｐｏｚｎａｎｓｋｙら（１９８９）Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １４３：１２５４−１２５８；Ｊａｎｓｅｎら（１９９８）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ５３：３３１−３４９；およびＨｅｇａｓｙら（２００２）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １６１：２０２７−２０３４に記載されている。特徴的なＤＤＤ関連高電子密度沈着物の存在を検出するための方法もまた、当該分野で周知である。例えば、医療従事者は、組織生検を患者の腎臓から得て、上記組織を電子顕微鏡検査することができる。上記医療従事者はまた、抗Ｃ３抗体を使用してＣ３の存在を検出するために免疫蛍光によって、および／または膜増殖性糸球体腎炎が存在するかどうかを決定するために光学顕微鏡検査によって、上記組織を検査することもできる。例えば、Ｗａｌｋｅｒら（２００７）Ｍｏｄ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０：６０５−６１６、およびＨａｂｉｂら（１９７５）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ  ７：２０４−２１５を参照のこと。いくつかの実施形態では、被験体をＤＤＤに罹患している被験体であると同定することには、血液試料をＣ３ＮｅＦの存在についてアッセイすることが含まれ得る。血液中のＣ３ＮｅＦの存在を検出するための方法は、例えば、Ｓｃｈｗｅｒｔｚら（２００１）Ｐｅｄｉａｔｒ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １２：１６６−１７２に記載されている。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、上記医療従事者は、被験体の血清中の補体の活性化が増大しているかどうかを決定することができる。補体の活性化の増大の指標としては、例えば、ＣＨ５０の低下、Ｃ３の減少、およびＣ３ｄｇ／Ｃ３ｄの増加が挙げられる。例えば、Ａｐｐｅｌら（２００５）（前出）を参照のこと。いくつかの実施形態では、医療従事者は、ドルーゼンおよび／またはＡＭＤのような他の視覚的病状の発生の証拠について、被験体の眼を検査することができる。例えば、医療従事者は、暗順応、網膜電図検査、および電気眼球図記録のような（これらに限定されるわけではない）網膜機能の試験を使用することができる（例えば、Ｃｏｌｖｉｌｌｅら（２００３）Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ  ４２：Ｅ２−５を参照のこと）。
【０１５８】
被験体を、ＴＴＰに罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがある被験体であると同定するための方法もまた、当該分野で公知である。例えば、Ｍｉｙａｔａらは、被験体から得た生物学的試料中のＡＤＡＭＴＳ１３活性を測定するための様々なアッセイを記載している（Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ（２００７）１４（３）：２７７−２８３）。適切なＡＤＡＭＴＳ１３活性アッセイ、ならびにヒト被験体におけるＡＤＡＭＴＳ１３活性の表現型が正常な範囲は、例えば、Ｔｓａｉ（２００３）Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １４：１０７２−１０８１；Ｆｕｒｌａｎら（１９９８）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３９：１５７８−１５８４；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら（２００４）Ｂｌｏｏｄ  １０３：１３０５−１３１０；およびＭｏｒｉら（２００２）Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ４２：５７２−５８０に記載されている。被験体から得られた生物学的試料中のＡＤＡＭＴＳ１３のインヒビター（例えば、ＡＤＡＭＴＳ１３に結合する自己抗体）の存在を検出するための方法は、当該分野で公知である。例えば、患者由来の血清試料をＴＴＰに罹患していない被験体由来の血清試料と混合して、抗ＡＤＡＭＴＳ１３抗体の存在を検出することができる。別の例では、免疫グロブリンタンパク質を患者血清から単離し、インビトロでのＡＤＡＭＴＳ１３活性アッセイにおいて使用して、抗ＡＤＡＭＴＳ１３抗体が存在するかどうかを決定することができる。例えば、Ｄｏｎｇら（２００８）Ａｍ  Ｊ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ８３（１０）：８１５−８１７を参照のこと。いくつかの実施形態では、ＴＴＰを発症するリスクは、患者がＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子中に１つ以上の変異を保有しているかどうかを評価することによって決定することができる。ＡＤＡＭＴＳ１３遺伝子中の変異を検出するための適切な方法（例えば、核酸アレイまたはＤＮＡ配列決定）は当該分野で公知であり、例えば、Ｌｅｖｙら（前出）；Ｋｏｋａｍｅら（前出）；Ｌｉｃｈｔら（前出）；およびＮｏｒｉｓら（前出）に記載されている。
【０１５９】
加えて、被験体を、ａＨＵＳに罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがある被験体であると同定するための方法が、当該分野で公知である。例えば、試験室での試験を行って、ヒト被験体が血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、または急性腎不全に罹患しているかどうかを決定することができる。血小板減少症は、（ｉ）１５０，０００個／ｍｍ３未満（例えば、６０，０００個／ｍｍ３未満）の血小板数；（ｉｉ）循環中の血小板破壊の増強を反映している、血小板生存時間の低下；および（ｉｉｉ）血小板新生の二次活性化と一致する、末梢血スメアで観察される巨大血小板、のうちの１つ以上として、医療従事者によって診断され得る。微小血管症性溶血性貧血は、（ｉ）１０ｍｇ／ｄＬ未満（例えば、６．５ｍｇ／ｄＬ未満）のヘモグロビン濃度；（ｉｉ）血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）濃度の増大（＞４６０Ｕ／Ｌ）；（ｉｉｉ）高ビリルビン血症、網状赤血球増加症、循環遊離ヘモグロビン、および低いまたは検出不可能なハプトグロビン濃度；ならびに、（ｉｖ）陰性のクームス試験とともに末梢血スメア中にバーセルまたはヘルメット細胞の典型的な外観を持つ断片化赤血球（分裂赤血球）の検出、のうちの１つ以上として、医療従事者によって診断され得る。（例えば、Ｋａｐｌａｎら（１９９２）「Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  Ｕｒｅｍｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ  Ｐｕｒｐｕｒａ」、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ（ＩＳＢＮ  ０８２４７８６６３７）、およびＺｉｐｆｅｌ（２００５）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（ＩＳＢＮ  ３７６４３７１６６８）を参照のこと）。
【０１６０】
被験体はまた、補体の活性化または調節不全の尺度としてＣ３およびＣ４の血中濃度を評価することによって、ａＨＵＳに罹患していると同定することもできる。加えて、上記開示から明らかであるように、被験体を、ＣＦＩ、ＣＦＢ、ＣＦＨ、またはＭＣＰ（前述）のようなａＨＵＳに関連する遺伝子中に１つ以上の変異を保有していると同定することによって、被験体を、遺伝性ａＨＵＳを有していると同定できる。遺伝子における変異を検出するための適切な方法としては、例えば、ＤＮＡ配列決定および核酸アレイ技術が挙げられる。（例えば、Ｂｒｅｓｌｉｎら（２００６）Ｃｌｉｎ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  １：８８−９９、およびＧｏｉｃｏｅｃｈｅａ  ｄｅ  Ｊｏｒｇｅら（２００７）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０４：２４０−２４５を参照のこと）。
【０１６１】
被験体をＲＡに罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがある被験体として診断するための方法もまた、医学の分野で公知である。例えば、医療従事者は、対称に分布している炎症を同定するために、手、手首、足、および膝の小さな関節を検査することができる。上記従事者はまた、感染症または痛風が原因である関節炎を含む他の種類の関節の炎症を排除するためのいくつかの試験も行うことができる。加えて、関節リウマチは、罹患している患者の血液循環中の異常抗体に関連している。例えば、「リウマチ因子」と呼ばれる抗体が患者のおよそ８０％で見出される。別の例では、抗シトルリン抗体が関節リウマチに罹患している多くの患者中に存在し、したがって、これは、説明のできない関節の炎症を有している患者を評価する場合の関節リウマチの診断に有用である。例えば、ｖａｎ  Ｖｅｎｒｏｏｉｊら（２００８）Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １１４３：２６８−２８５およびＨａｂｉｂら（２００７）Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｎｖｅｓｔ  ３７（８）：８４９−８５７を参照のこと。「抗核抗体」（ＡＮＡ）と呼ばれる別の抗体もまた、関節リウマチに罹患している患者において頻繁に見出される。例えば、Ｂｅｎｕｃｃｉら（２００８）Ｃｌｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ２７（１）：９１−９５；Ｊｕｌｋｕｎｅｎら（２００５）Ｓｃａｎ  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ３４（２）：１２２−１２４；およびＭｉｙａｗａｋｉら（２００５）Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ３２（８）：１４８８−１４９４を参照のこと。
【０１６２】
医療従事者はまた、被験体のＲＡの診断の手助けとなるように、赤血球沈降速度も検査することができる。上記沈降速度は、関節の炎症のおおよその尺度として使用することができ、通常は疾患の再燃中にはより速く、寛解中にはより遅い。体内に存在する炎症の度合を測定するために使用できる別の血液試験は、Ｃ反応性タンパク質である。
【０１６３】
さらに、関節Ｘ線写真もまた、被験体を関節リウマチに罹患していると診断するために使用することができる。ＲＡが進行するにつれて、上記Ｘ線写真は、関節中の関節リウマチに典型的な骨侵食を示すことができる。関節Ｘ線写真はまた、疾患および関節損傷の進行を経時的にモニタリングするために有用であり得る。骨スキャン、放射性試験手順により、炎症を起こした関節を明らかにすることができる。
【０１６４】
被験体を、ＨＥＬＬＰに罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがある被験体であると同定するための方法は、医学分野で公知である。ＨＥＬＬＰ症候群の顕著な特徴である症状としては、溶血、肝酵素上昇、および少ない血小板数が挙げられる。したがって、様々な試験を被験体由来の血液について行って、溶血のレベル、様々な肝酵素のうちの任意のものの濃度、および血液中の血小板レベルを決定することができる。例えば、分裂赤血球の存在および／または遊離ヘモグロビン、ビリルビン、もしくは血清ＬＤＨレベルの上昇は、血管内溶血の指標である。日常的に行われている試験室での試験を使用して、血小板数ならびにアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）のような（これらに限定されるわけではない）肝酵素の血中濃度を決定することができる。被験体をＨＥＬＬＰ症候群に罹患していると同定するための適切な方法はまた、例えば、Ｓｉｂａｉら（１９９３），（前出）；Ｍａｒｔｉｎら（１９９０），（前出）；Ｐａｄｄｅｎ（１９９９），（前出）；およびＧｌｅｉｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｂｕｔｔｉｎｏ（１９９８）「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ」，第３版，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ（ＩＳＢＮ  ０８３８５７６７７Ｘ）にも記載されている。
【０１６５】
被験体を、ＰＮＨに罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがあると同定するための方法は、医学の分野で公知である。溶血の試験室での評価には、通常、血液学的試験、血清学的試験、および尿試験が含まれる。血液学的試験としては、赤血球（ＲＢＣ）の形態学的異常についての血液スメアの検査、および全血中の網状赤血球数の測定（ＲＢＣ減少についての骨髄の補償を決定するため）が挙げられる。血清学的試験としては、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ；広く行われている）、および溶血の直接の尺度としての遊離ヘモグロビン（広く行われていない）が挙げられる。ＬＤＨレベルは、他の臓器の組織損傷がない場合は、溶血を有している患者の診断およびモニタリングに有用であり得る。他の血清学的試験としては、それぞれ分解産物または除去の予備力（ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ  ｒｅｓｅｒｖｅ）の尺度としてのビリルビンまたはハプトグロビンが含まれる。尿試験としては、ビリルビン、ヘモシデリン、および遊離ヘモグロビンが挙げられ、一般的に、溶血の全体としての重篤度を測定するため、および溶血の日常的に行われているモニタリングではなく溶血の血管内対血管外の病因を区別するために使用される。さらに、任意の付随する貧血の程度を決定するためには、ＲＢＣ数、ＲＢＣヘモグロビン、およびヘマトクリットが、一般的に行われる。
【０１６６】
被験体をＭＧに罹患していると同定するための適切な方法は、定性的であっても定量的であってもよい。例えば、医療従事者は、理学的検査を用いて被験体の運動機能の状態を検査することができる。他の定性的試験としては、例えば、１つ以上の症状（例えば、下垂）が低温によって改善されるかどうかを決定するために、アイスパックを被験体の眼（眼性ＭＧの場合）に接触させるアイスパック試験が挙げられる（例えば、Ｓｅｔｈｉら（１９８７）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３７（８）：１３８３−１３８５を参照のこと）。他の試験としては、例えば、ＭＧの症状が安静後に改善する傾向に基づく「睡眠試験」が挙げられる。いくつかの実施形態では、定量的または半定量的な試験は、医療従事者によって、被験体がＭＧに罹患している、その罹患が疑われる、またはそれを発症するリスクがあるかどうかを決定するために利用され得る。例えば、医療従事者は、被験体から得られた血清試料中のＭＧ関連自己抗体の存在または量を検出するための試験を行うことができる。ＭＧ関連自己抗体としては、例えば、アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）、筋肉特異的受容体チロシンキナーゼ（ＭｕＳＫ）、および／または線状タンパク質に結合し、その活性を調節する抗体が挙げられる。（例えば、Ｃｏｎｔｉ−Ｆｉｎｅら（２００６）（前出）を参照のこと）。生物学的試料中のＭＧ関連抗体の存在または量の検出に有用な適切なアッセイは当該分野で公知であり、例えば、Ｈｏｃｈら（２００１）Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ７：３６５−３６８；Ｖｉｎｃｅｎｔら（２００４）Ｓｅｍｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２４：１２５−１３３；ＭｃＣｏｎｖｉｌｌｅら（２００４）Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５５：５８０−５８４；Ｂｏｎｅｖａら（２００６）Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ  １７７：１１９−１３１；およびＲｏｍｉら（２００５）Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６２；４４２−４４６に記載されている。
【０１６７】
ＭＧを診断するためのさらなる方法としては、例えば、電気診断試験（例えば、単線維筋電図検査）、および、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤エドロホニウムを被験体に注射し、該被験体を１つ以上の症状の改善についてモニタリングすることを含むＴｅｎｓｉｌｏｎ（またはエドロホニウム）試験が挙げられる。例えば、Ｐａｓｃｕｚｚｉ（２００３）Ｓｅｍｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２３（１）：８３−８８；Ｋａｔｉｒｊｉら（２００２）Ｎｅｕｒｏｌ  Ｃｌｉｎ  ２０：５５７−５８６；および「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ  １５：２２９−２５３を参照のこと。
【０１６８】
被験体は、赤血球上のＩ抗原に結合する凝集性自己抗体の存在または量（力価）を検出するためのアッセイを使用して、ＣＡＤに罹患していると同定することができる。上記抗体は、モノクローナル（例えば、モノクローナルＩｇＭもしくはＩｇＡ）であっても、また、ポリクローナルであってもよい。これらの抗体を検出するための適切な方法は、例えば、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄａｃｉｅ（１９５７）Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ３：１５３−１６４およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎら（１９５７）Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  ３：２６２−２７５に記載されている。被験体はまた、全血球数（ＣＢＣ）、尿検査、生化学的研究、および血液中での溶血を試験するためのクームス試験のうちの１つ以上を使用して、ＣＡＤに罹患していると診断することもできる。例えば、生化学的研究を、乳酸（ｌａｃｔａｓｅ）デヒドロゲナーゼレベルの上昇、コンジュゲートしていないビリルビンレベルの上昇、低いハプトグロビンレベル、および／または遊離の血漿ヘモグロビンの存在を検出するために使用することができ、これらは全て、急性溶血の指標であり得る。ＣＡＤを検出するために使用することができる他の試験としては、血清中の補体レベルの検出が挙げられる。例えば、溶血が急性期の間に尽きてしまうことが原因で、測定した血漿補体レベル（例えば、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４）はＣＡＤにおいて減少している。
【０１６９】
典型的（または感染性）ＨＵＳはａＨＵＳとは異なり、多くの場合、志賀毒素産生微生物の感染症により生じる、本質的には血液性であることが多い、下痢の前駆症状によって、識別可能である。被験体は、志賀毒素および／または志賀毒素もしくはＬＰＳに対する血清抗体が個体の大便から検出される場合に、定型ＨＵＳに罹患していると同定することができる。抗志賀毒素抗体またはＬＰＳを試験するための適切な方法は当該分野で公知である。例えば、ヒトにおいて志賀毒素Ｓｔｘ１およびＳｔｘ２またはＬＰＳに結合する抗体を検出するための方法は、例えば、Ｌｕｄｗｉｇら（２００１）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  ３９（６）：２２７２−２２７９に記載されている。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、単剤療法として被験体に投与することができる。あるいは、上述のように、上記抗体は、別の処置、例えば、ＤＤＤ、ＴＴＰ、滲出型もしくは萎縮型ＡＭＤ、ａＨＵＳ、ＰＮＨ、ＲＡ、ＨＥＬＬＰ、ＭＧ、ＣＡＤ、ＣＡＰＳ、ｔＨＵＳ、喘息、ＣＯＰＤ、または当該分野で公知であるかまたは本明細書中に記載する任意の他の補体関連障害に対する別の処置との併用療法として、被験体に投与することができる。例えば、上記併用療法には、上記被験体（例えば、ヒト患者）に、ＤＤＤに罹患している、またはそれを発症するリスクがある被験体に治療上の利点をもたらす１種類以上のさらなる薬剤（例えば、抗凝固剤、抗高血圧剤、またはコルチコステロイド）を投与することが含まれ得る。いくつかの実施形態では、上記併用療法には、ＲＡの処置に使用するためのＣ５結合ポリペプチドおよびＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）のような免疫抑制剤を、上記被験体（例えば、ヒト患者）に投与することが含まれ得る。いくつかの実施形態では、上記Ｃ５結合ポリペプチドおよび１種類以上のさらなる活性薬剤が同時に投与される。他の実施形態では、Ｃ５結合ポリペプチドが最初に投与され、上記１種類以上のさらなる活性薬剤が２番目に投与される。いくつかの実施形態では、上記１種類以上のさらなる活性薬剤が最初に投与され、上記Ｃ５結合ポリペプチドが２番目に投与される。
【０１７１】
本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドは、以前または同時に投与される療法にとって替わるか、またはそれらを増強させることができる。例えば、Ｃ５結合ポリペプチドで処置すると、上記１種類以上のさらなる活性薬剤の投与を停止する、または少なくする、例えば、より低いレベルで投与することができる。いくつかの実施形態では、上記以前の療法の投与を維持することができる。いくつかの実施形態では、上記Ｃ５結合ポリペプチドのレベルが治療効果をもたらすために十分なレベルに達するまで、以前の療法が維持される。これらの２つの療法は、組み合わせて投与することができる。
【０１７２】
被験体（例えば、ヒト患者）を、本明細書中で定義したとおり補体関連障害の改善についてモニタリングすることは、該被験体を、疾患パラメーターの変化（例えば、上記疾患の１つ以上の症状の改善（例えば、肺障害の１つ以上の症状の改善））について評価することを意味する。そのような症状としては、当該分野で公知であるおよび／または本明細書中に記載する補体関連障害の症状のうちの任意のものが含まれる。いくつかの実施形態では、上記評価は、投与後少なくとも１時間、例えば、少なくとも２、４、６、８、１２、２４、もしくは４８時間、または少なくとも１日間、２日間、４日間、１０日間、１３日間、２０日間もしくはそれより長く、または少なくとも１週間、２週間、４週間、１０週間、１３週間、２０週間もしくはそれより長く行われる。上記被験体は、以下の期間ののうちの１つまたは複数で評価することができる：処置の開始前、該処置中、または該処置の１つ以上のエレメントを投与された後。評価には、さらなる処置の必要性の評価、例えば、投与量、投与の頻度、または処置期間を変更すべきかどうかの評価が含まれ得る。これにはまた、選択した治療法を追加するかまたはやめる、例えば、本明細書中に記載する補体関連障害のうちの任意のものについての任意の処置を追加するかまたはやめる必要性の評価も含まれ得る。
【０１７３】
エキソビボプローチ
補体関連障害（例えば、ＡＰ関連障害またはＣＰ関連障害）を処置または予防するためのエキソビボストラテジーには、被験体から得られた１つ以上の細胞に、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをトランスフェクションまたは形質導入することが含まれ得る。
【０１７４】
その後、トランスフェクションまたは形質導入された細胞が上記被験体に戻される。上記細胞は、造血細胞（例えば、骨髄細胞、マクロファージ、単球、樹状細胞、Ｔ細胞、もしくはＢ細胞）、線維芽細胞、上皮細胞、内皮細胞、ケラチノサイト、または筋肉細胞を含むがこれらに限定されない、広範囲の種類のうちの任意のものであり得る。そのような細胞は、それらが上記被験体中で生存している限りは、上記Ｃ５結合ポリペプチドの供給源（例えば、持続的または周期的な供給源）として働くことができる。いくつかの実施形態では、ベクターおよび／または細胞を、上記Ｃ５結合ポリペプチドの誘導性発現または抑制性発現のために構成することができる（例えば、Ｓｃｈｏｃｋｅｔｔら（１９９６）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９３：５１７３−５１７６、および米国特許第７，０５６，８９７号を参照のこと）。
【０１７５】
上記細胞が上記被験体（自己）から得られることが好ましいが、上記被験体以外の同じ種の被験体（同種異系）から潜在的に得られ得る。
【０１７６】
細胞を被験体から得、該細胞を形質導入またはトランスフェクションするための適切な方法は、分子生物学の分野で公知である。例えば、形質導入工程は、リン酸カルシウム、リポフェクション、エレクトロポレーション、ウイルス感染（上記を参照のこと）、および微粒子銃遺伝子移入を含む、エキソビボ遺伝子治療に使用される任意の標準的な手段によって達成することができる。（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（前出）およびＡｕｓｕｂｅｌら（１９９２）「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓを参照のこと）。あるいは、リポソームまたはポリマー微粒子を使用することができる。形質導入が成功した細胞は、例えば、コード配列または薬剤耐性遺伝子の発現について選択することができる。
【０１７７】
治療用キット
本開示はまた、とりわけ、本明細書中に記載する１種類以上のＣ５結合ポリペプチドを含有している治療用および診断用キットを特徴とする。上記治療用キットには、例えば、被験体への１種類以上のＣ５結合ポリペプチドの送達に適している手段が含まれ得る。いくつかの実施形態では、上記手段は、上記被験体への上記抗体またはその抗原結合断片の皮下送達に適している。上記手段は、例えば、注射器または浸透圧ポンプであり得る。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、上記手段は、被験体への、例えば、ＣＯＰＤまたは喘息のような（これらに限定されるわけではない）補体関連肺障害の処置または予防に使用するための、Ｃ５結合ポリペプチドの肺内送達に適している。したがって、上記手段は、例えば、経口吸入器または鼻腔吸入器（上記を参照のこと）であり得る。上記吸入器は、例えば、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、またはネブライザーであり得る。そのようなキットにはまた、必要に応じて、被験体へのＣ５結合ポリペプチドの投与（例えば、その自己投与）についての指示が含まれ得る。
【０１７９】
上記治療用キットには、例えば、補体関連障害を処置もしくは予防するため、および／またはその症状を改善させるための１種類以上のさらなる活性薬剤が含まれ得る。例えば、補体関連肺障害の処置または予防に使用するために設計された治療用キットには、以下を含むがこれらに限定されない１種類以上のさらなる活性薬剤が含まれ得る：別の抗体治療薬（例えば、抗ＩｇＥ抗体、抗ＩＬ−４抗体、または抗ＩＬ−５抗体）、低分子抗ＩｇＥ阻害剤（例えば、モンテルカストナトリウム）、交感神経興奮薬（例えば、アルブテロール）、抗生物質（例えば、トブラマイシン）、デオキシリボヌクレアーゼ（例えば、パルモザイム）、抗コリン作動薬（例えば、臭化イプラトロピウム）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、β−アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ロイコトリエン阻害剤（例えば、ジロートン）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、ＣＤ２３アンタゴニスト、ＩＬ−１３アンタゴニスト、サイトカイン放出阻害剤、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤（例えば、クロモリンナトリウム、または当該分野で公知であるかもしくは本明細書中に記載する任意の他の抗炎症剤）、またはヒスタミン放出阻害剤。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、上記手段は、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドの、眼への投与を必要とする被験体（例えば、ＡＭＤに罹患している被験体）の眼への投与に適し得る。上記手段は、例えば、注射器、経強膜パッチ、またはさらには、上記ポリペプチドを含有しているコンタクトレンズであり得る。上記手段は、いくつかの実施形態では、点滴注入器であり得、この場合、上記Ｃ５結合ポリペプチドはそのような投与のために製剤化される。上記手段はまた、例えば、上記Ｃ５結合ポリペプチドがコンタクトレンズ用の保湿液、洗浄液、または保存液の一部として製剤化される実施形態においては、コンタクトレンズケースでもあり得る。そのような治療用キットにはまた、例えば、眼の補体関連障害の処置に使用するための１種類以上のさらなる治療薬も含まれ得る。上記治療薬は、例えば、ベバシズマブもしくはベバシズマブのＦａｂ断片、またはラニビズマブ（いずれもＲｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から販売されている）、ペガプタニブナトリウム（Ｍｕｃｏｇｅｎ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、およびベルテポルフィン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）であり得る。そのようなキットにはまた、必要に応じて、被験体にＣ５結合ポリペプチドを投与するための指示も含まれ得る。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、上記手段は、本明細書中に記載するＣ５結合ポリペプチドを、関節内投与を必要とする被験体（例えば、ＲＡに罹患している被験体）に関節内投与するために適し得る。上記手段は、例えば、注射器、または双筒式の（ｄｏｕｂｌｅ−ｂａｒｒｅｌｅｄ）注射器であり得る。例えば、米国特許第６，０６５，６４５号および同第６，６９８，６２２号を参照のこと。双筒式の注射器は、２種類の異なる組成物をつないでわずか１つの注射剤として投与するために有用である。２つの別々の注射器は、分析のために膝の流体を抜き取る（タッピング）一方で、治療薬を投与する、プッシュプル様式での使用のために組み込まれ得る。上記双筒式の注射器と組み合わせて上記Ｃ５結合ポリペプチドとともに投与することができるか、または別の方法で本明細書中に記載する治療用キットの中に一般的に含まれ得るさらなる治療薬としては、例えば、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、エタネルセプトおよびインフリキシマブのような抗ＴＮＦ剤、リツキシマブのようなＢ細胞枯渇剤、インターロイキン−１アンタゴニスト、またはアバタセプトのようなＴ細胞共刺激遮断薬が挙げられる。そのようなキットにはまた必要に応じて、Ｃ５結合ポリペプチドを被験体に投与するための指示も含まれ得る。
【０１８２】
以下の実施例は、本発明を説明するために意図され、限定するようには意図されない。
【実施例】
【０１８３】
（実施例１）
Ｒ３８Ｑ置換はＣ５への結合に有意には影響しない
補体成分Ｃ５とパキセリズマブ（上記で議論した）またはパキセリズマブの変異体のいずれかとの間での結合の反応速度論を、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）３０００システム（Ｂｉａｃｏｒｅ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して試験した。上記パキセリズマブ変異体は以下のアミノ酸配列を含む：
【０１８４】
【化３】
2013543380.tif 000005
上記変異体のアミノ酸配列は、パキセリズマブのアミノ酸配列と２つのアミノ酸が異なる。第１に、上記変異体単鎖抗体には、パキセリズマブに存在するアミノ末端アラニンが含まれない。上記変異体抗体にはまた、パキセリズマブの３８位のアルギニン（Ｒ）のグルタミン（Ｑ）での置換（上記中の太字）が含まれている。本明細書中で以降は、上記変異体単鎖抗体を「Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖ」と呼ぶ。
【０１８５】
ヒトＣ５タンパク質は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カタログ番号Ａ１２０；Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）から入手した。Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖは、０．０１％のＴｗｅｅｎ−８０を含む１．９ｍｇ／ｍＬの溶液に調製した。Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖとＣ５との間での結合反応速度論を、ＣＭ５センサーチップ（Ｂｉａｃｏｒｅ，ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に対して該抗体を直接固定することにより測定した。全ての測定を、２５℃のセンサー表面温度で行った。
【０１８６】
様々な濃度のＣ５を、Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖを結合させたチップ表面上に通過させた。０．１８７５ｎＭ〜２４ｎＭのＣ５濃度を１５００秒の解離時間を用いて評価した。Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖとＣ５との間での結合反応速度論を、１：１ラングミュアモデルを使用して決定した（上記反応速度論のデータを表１に示す）。上記データをラングミュアモデルにフィットさせた後、Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖとＣ５との間の相互作用のＫＤを１０８ｐＭと決定した。同様の条件下で、パキセリズマブとＣ５との間の相互作用のＫＤを３９０ｐＭと決定した。これらのデータは、Ｒ３８Ｑ置換が、Ｃ５に結合するＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖ抗体の能力に有意な影響を及ぼさないことを示していた。
【０１８７】
表１
【０１８８】
【表１】
2013543380.tif 000006
Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖ自己会合もまたＢｉａｃｏｒｅを使用して評価した。簡単に説明すると、Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖをＣＭ５センサーチップ上に直接固定し、様々な濃度（０．６〜７５μＭ）のＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖをチップ表面上に通過させた。自己会合のデータにおいて得られたデータはラングミュアモデル自体にはフィットしなかった（０．６２１のχ２、および±３．５の残基（ｒｅｓｉｄｕｅｓ））が、ＫＤが３２μＭであると決定し、これは同様の条件下でパキセリズマブを用いた以前の研究に匹敵していた。
【０１８９】
（実施例２）
Ｒ３８Ｑ置換は溶血の阻害には有意には影響を及ぼさない
パキセリズマブは、インビトロにおいては、溶血の強力な阻害剤である。Ｒ３８Ｑ置換が溶血を阻害するＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖ抗体の能力に影響を及ぼすかどうかを決定するために、該抗体をインビトロでの赤血球溶血アッセイにおいて評価した。
【０１９０】
上記赤血球溶血アッセイは、一般的に、例えば、Ｒｉｎｄｅｒら（１９９５）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９６：１５６４−１５７２の中で詳細に記載されている。簡単に説明すると、正常ヒト血清を、各ウェル中の血清の濃度がおよそ１０％になるように、９６ウェルアッセイプレートの複数のウェルに添加した。様々な濃度（２０、１０、５、２．５、１、および０．５μｇ／ｍＬ）のパキセリズマブまたはＲ３８Ｑ置換抗体を、血清含有ウェルに添加した。いくつかの血清含有ウェルには抗体を含めず、陰性対照とした。
【０１９１】
ニワトリ赤血球（Ｌａｍｐｉｒｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｉｐｅｒｖｉｌｌｅ，ＰＡ）を洗浄し、５×１０７細胞／ｍＬの最終濃度で緩衝液に再懸濁した。その赤血球を、該細胞を抗ニワトリ赤血球ポリクローナル抗体組成物とともにインキュベートすることにより、溶解に対して感作させた。上記感作赤血球を上記９６ウェルプレートのウェルに添加し、そのプレートを３７℃で３０分間インキュベートした。へモグロビンの放出を、マイクロプレートリーダーを使用して４１５ｎｍでの見かけの吸光度により測定した。
【０１９２】
図１に示すように、パキセリズマブとＲ３８Ｑ置換抗体はいずれも赤血球の溶血を阻害し、それぞれ、およそ２μｇ／ｍＬのＩＣ５０を有していた。これらの結果は、Ｒ３８Ｑ置換がインビトロにおいて溶血を阻害するＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖの能力に影響を及ぼさないことを示している。
【０１９３】
（実施例３）
Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖはパキセリズマブと比較して高い溶解度を示す
Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖの溶解度を評価した。様々な量のＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖをリン酸緩衝化溶液（１０ｍＭのリン酸ナトリウム、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７）に添加した。５０ｍｇ／ｍＬまでのＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖ溶液を該緩衝液中に調製することができた。対照的に、同じ緩衝液中でのパキセリズマブの溶解度の限界はおよそ２ｍｇ／ｍＬであった。これらの結果は、Ｒ３８Ｑ置換が水溶液中での該変異体抗体の溶解度を増大させたことを示していた。
【０１９４】
（実施例４）
Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖは高濃度の溶液中で可逆的にオリゴマー形成する
タンパク質のオリゴマー化は、タンパク質（例えば、抗体）の高濃度の溶液についての重大なリスクファクターであり、オリゴマー化は生物学的に活性なタンパク質の活性に影響を及ぼし得る。例えば、Ｔｒｅｕｈｅｉｔら（２００２）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １９（４）：５１１−５１６、およびＳｈｉｒｅら（２００４）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ９３：１３９０−１４０２を参照のこと。高濃度の溶液中でのＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖのオリゴマー化の程度（仮にあるとして）を特性決定するために、該抗体のいくつかの溶液（１．９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、および５０ｍｇ／ｍＬ）をリン酸緩衝液（１０ｍＭのリン酸ナトリウム、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７）中で調製した。溶液中のＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖのオリゴマー化の状態を、各溶液に由来する２０μｇのタンパク質を、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に供することにより分析した。その実験結果を表２にまとめる。（二量体形態のＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖが、溶液中の該抗体の優勢型である）。これらの結果は、Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖが溶液中でオリゴマー種を形成すること、および溶液中のオリゴマー種の割合が濃度に伴い増大することを示していた。
【０１９５】
表２
【０１９６】
【表２】
2013543380.tif 000007
＊Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖの各形態の割合は面積百分率として計算する。
＊＊５０ｍｇ／ｍＬの溶液にはまた、およそ２１．５％のより高次のオリゴマーが含まれていた。
ＮＤは「検出されない」を意味する。
【０１９７】
溶液中のＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖの濃度依存性のオリゴマー化が可逆的であるかどうかを決定するために、以下の実験を行った。最初に、Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖの５０ｍｇ／ｍＬの溶液を以下の緩衝液中に調製した：１０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、および０．０１％のＴｗｅｅｎ  ２０。その後、５０ｍｇ／ｍＬの溶液を２ｍｇ／ｍＬに希釈し、４〜５℃で様々な時間（１０８分間、１１００分間、５７６２分間）インキュベートし、その後、２ｍｇ／ｍＬの試料のうちの２０μｇをＳＥＣ  ＨＰＬＣに供した。その実験結果を表３にまとめる。
【０１９８】
表３
【０１９９】
【表３】
2013543380.tif 000008
＊Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖの各形態の割合は面積百分率として計算する。
ＮＤは「検出されない」を意味する。
【０２００】
希釈すると、および経時的に、５０ｍｇ／ｍＬの溶液中で検出されたＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖのより高次のオリゴマー形態が、より低次の種へと解離する。例えば、５，７６２分後には、６量体、７量体、８量体、またはさらに高次の種は、上記希釈した２ｍｇ／ｍＬの溶液中では検出されなかった。実際、２ｍｇ／ｍＬの溶液への希釈の５７６２分後の優勢な二量体形態の割合（７３．５３％）は、上記のように分析した未希釈の１．９ｍｇ／ｍＬの溶液中に存在していた量（７７．２８％；表２を参照のこと）とほぼ同じであった。これらの結果は、溶液中のＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖの濃度依存性オリゴマー化が可逆的であることを示している。これらの結果はまた、投与前に希釈した場合、または被験体への投与の際に希釈した場合に、高濃度の溶液中に存在するＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖの多量体形態およびより高次のオリゴマー形態が、優勢な二量体形態へと解離する可能性があることを示している。
【０２０１】
（実施例５）
高濃度のＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖ製剤は抗体活性に有意には影響を及ぼさない
上記のように、いくつかの場合には、生物学的に活性なタンパク質のオリゴマー化は、該タンパク質の生物学的活性に影響を及ぼし得る。Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖの可逆的なオリゴマー化がその生物学的活性に影響を及ぼすかどうかを決定するために、上記のように、上記抗体のいくつかの溶液（１．９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、および５０ｍｇ／ｍＬ）をリン酸緩衝液（１０ｍＭのリン酸ナトリウム、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７）中に調製し、インビトロでの溶血アッセイにおいて評価した（上記を参照のこと）。
【０２０２】
正常ヒト血清を９６ウェルアッセイプレートの複数のウェルに添加した。上記５０ｍｇ／ｍＬの溶液由来のＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖタンパク質を、ウェル中の該抗体の最終濃度が、それぞれ、１０、５、２．５、１．２５、０．７５、０．３７５、または０．１８８μｇ／ｍＬとなるような量で、血清含有ウェルのセットに添加した。１０ｍｇ／ｍＬおよび１．９ｍｇ／ｍＬの溶液由来のＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖ抗体タンパク質もまた、ウェル中の抗体が同じ最終濃度に達するような十分な量で、血清含有の対応するセットに添加した。いくつかの血清含有ウェルには抗体を含めず、陰性対照とした。
【０２０３】
その後、感作赤血球を９６ウェルプレートのウェルに添加し、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。へモグロビンの放出を、マイクロプレートリーダーを使用して、４１５ｎｍでの見かけの吸光度により測定した。
【０２０４】
図２に示すように、Ｒ３８Ｑ  ｓｃＦｖタンパク質の可逆性の濃度依存性オリゴマー化は、ニワトリ赤血球のインビトロでの溶血を阻害する抗体の能力に有意には影響を及ぼさなかった。これらの結果は、高濃度の溶液中に多量体形態およびより高次のオリゴマー形態で存在するＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖタンパク質が、生物学的活性を保持していることを示している。その結果はまた、投与前に希釈した場合、または被験体への投与の際に希釈した場合に、高濃度の溶液中に存在するＲ３８Ｑ  ｓｃＦｖタンパク質には、該被験体において溶血を治療的に阻害する能力があることも示している。
【０２０５】
本開示は、その特定の実施形態を参照して記載してきたが、様々な変更が行われ得ること、および本開示の真の趣旨および範囲から逸脱することなく等価物が置き換えられ得ることが当業者に理解されるものとする。加えて、多くの改変を、本開示の目的、趣旨および範囲に対して、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、処理工程（単数または複数）を適合させるために行うことができる。このような全ての改変が本開示の範囲内であるものとする。
【図１】
2013543380.tif 000009
【図２】
2013543380.tif 000010
【配列表】
2013543380000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成25年5月28日(2013.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１〜１０７と、
（ｉｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１２５〜２４６と
を含むポリペプチドであって、ただし該ポリペプチドは、完全抗体ではない、ポリペプチド。
【請求項２】
（ｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１〜１０７と、
（ｉｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１２５〜２４６と
を含むアミノ酸配列に対して少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、ここで、該ポリペプチドがヒト補体成分Ｃ５に結合し、かつ、該ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号２の３８位にグルタミン残基を含み、ただし該ポリペプチドは、完全抗体ではない、ポリペプチド。
【請求項３】
配列番号２の少なくとも５０個の連続するアミノ酸を含むポリペプチドであって、ここで、該ポリペプチドがヒト補体成分Ｃ５に結合し、かつ、該少なくとも５０個のアミノ酸は、配列番号２の３８位にグルタミン残基を含み、ただし該ポリペプチドは、完全抗体ではない、ポリペプチド。
【請求項４】
前記ポリペプチドは、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリペプチド。
【請求項５】
（ａ）請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリペプチド；および
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜１０７および１２５〜２４６に対して異種であるアミノ酸配列、
を含む融合ポリペプチド。
【請求項６】
（ａ）請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリペプチド；および
（ｂ）（ａ）のポリペプチドを補体活性化部位に対して標的化させる標的化部分、
を含む融合ポリペプチド。
【請求項７】
（ａ）請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリペプチドまたは（ｂ）請求項５または６に記載の融合ポリペプチドをコードする、核酸。
【請求項８】
配列番号１に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項７に記載の核酸。
【請求項９】
請求項７または８に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項１０】
前記核酸が発現制御配列に作動可能に連結されている、請求項９に記載のベクター。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載のベクターを含む、細胞。
【請求項１２】
ポリペプチドまたは融合ポリペプチドの発現に適切な条件下で請求項１１に記載の細胞を培養する工程を含む、ポリペプチドを産生するための方法。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリペプチド、あるいは請求項５または６に記載の融合ポリペプチド；および
薬学的に許容され得るキャリア、
を含有する、薬学的組成物。
【請求項１４】
生物学的試料中での終末補体の形成を阻害するための方法であって、生物学的試料を、該生物学的試料中の終末補体を阻害するために有効な量の治療薬と接触させる工程を含み、ここで、該生物学的試料は該治療薬の非存在下で終末補体を産生することができ、かつ、ここで、該治療薬が（ａ）請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリペプチド、あるいは（ｂ）請求項５または６に記載の融合ポリペプチドである、方法。
【請求項１５】
補体関連障害に罹患している被験体を処置するための組成物であって、該組成物は、該補体関連障害を処置するために有効な量の治療薬を含み、ここで、該治療薬が（ａ）請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリペプチド、あるいは（ｂ）請求項５または６に記載の融合ポリペプチドである、組成物。
【請求項１６】
前記補体関連障害が、発作性夜間血色素尿症、非定型溶血性尿毒症症侯群、加齢性黄斑変性、移植片拒絶、関節リウマチ、肺疾患、虚血再灌流傷害、非定型溶血性尿毒症症侯群、血栓性血小板減少性紫斑病、発作性夜間血色素尿症、デンスデポジット病、加齢性黄斑変性、自然胎児死亡、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、習慣性胎児死亡、多発性硬化症、外傷性脳傷害、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、ドゴー病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、多巣性運動ニューロパチー、視神経脊髄炎、抗リン脂質抗体症候群、および劇症型抗リン脂質症候群からなる群より選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
補体関連障害を処置するための１種類以上のさらなる治療薬をさらに含む、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
（ｉ）請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリペプチド；および（ｉｉ）該ポリペプチドに結合体化された異種部分を含む、結合体。
【請求項１９】
補体関連障害に罹患している、補体関連障害の罹患が疑われる、または補体関連障害を発症するリスクがある被験体の処置に使用するためのキットであって：
（ｉ）（ａ）請求項１〜４のいずれか１項に記載の１つ以上のポリペプチド、（ｂ）請求項５または６に記載の融合ポリペプチド、（ｃ）請求項１８に記載の結合体、および（ｄ）請求項１３に記載の薬学的組成物、からなる群より選択される治療薬；ならびに
（ｉｉ）該治療薬を送達するための手段
を含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
パーセント（％）アミノ酸配列同一性は、最大配列同一性パーセントが得られるように、必要な場合、配列を整列させギャップを導入した後の、参照配列中のアミノ酸と同一である候補配列中のアミノ酸の百分率として定義される。パーセント配列同一性を決定する目的のためのアライメントは、当該分野の技術の範囲内である種々な方法、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、ＡＬＩＧＮ−２、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアのような公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成することができる。一貫性のために、本開示では、国立バイオテクノロジー情報センター（米国）から公的に利用可能なＢＬＡＳＴソフトウェアを利用する。比較されている配列の全長にわたり最大アライメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アライメントを測定するための適切なパラメーターは、公知の方法によって決定され得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
（ｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１〜１０７と、
（ｉｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１２５〜２４６と
を含むポリペプチドであって、ただし該ポリペプチドは、完全抗体ではない、ポリペプチド。
（項目２）
（ｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１〜１０７と、
（ｉｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１２５〜２４６と
を含むアミノ酸配列に対して少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、ここで、該ポリペプチドがヒト補体成分Ｃ５に結合し、かつ、該ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号２の３８位にグルタミン残基を含み、ただし該ポリペプチドは、完全抗体ではない、ポリペプチド。
（項目３）  （ｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１〜１０７と（ｉｉ）配列番号２に示されるアミノ酸１２５〜２４６とを含み、（ｉ）または（ｉｉ）に１０個を超えないアミノ酸置換を持つポリペプチドであって、ここで、該ポリペプチドがヒト補体成分Ｃ５に結合し、そのアミノ酸配列は、配列番号２の３８位にグルタミン残基を含み、ただし該ポリペプチドは、完全抗体ではない、ポリペプチド。
（項目４）  配列番号２の少なくとも５０個の連続するアミノ酸を含むポリペプチドであって、ここで、該ポリペプチドがヒト補体成分Ｃ５に結合し、かつ、該少なくとも５０個のアミノ酸は配列番号２の３８位にグルタミン残基を含み、ただし該ポリペプチドは、完全抗体ではない、ポリペプチド。
（項目５）  前記ポリペプチドは、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む、項目１〜４のいずれか１項に記載のポリペプチド。
（項目６）  前記ポリペプチドのアミノ酸配列が配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる、項目１〜５のいずれか１項に記載のポリペプチド。
（項目７）  
（ａ）項目１〜５のいずれか１項に記載のポリペプチド；および
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１〜１０７および１２５〜２４６に対して異種であるアミノ酸配列、
を含む融合ポリペプチド。
（項目８）  単鎖抗体である、項目７に記載の融合ポリペプチド。
（項目９）  
（ａ）項目１〜５のいずれか１項に記載のポリペプチド；および
（ｂ）（ａ）のポリペプチドを補体活性化部位に対して標的化させる標的化部分、
を含む融合ポリペプチド。
（項目１０）  前記標的化部分に、補体受容体１の可溶性形態または補体受容体２の可溶性形態が含まれる、項目９に記載の融合ポリペプチド。
（項目１１）  前記標的化部分に、補体成分Ｃ３ｂまたは補体成分Ｃ３ｄに結合する抗体が含まれる、項目９に記載の融合ポリペプチド。
（項目１２）  前記標的化部分に、組織特異的抗原に結合する抗体が含まれる、項目９に記載の融合ポリペプチド。
（項目１３）  前記組織が腎臓組織である、項目１２に記載の融合ポリペプチド。
（項目１４）  前記標的化部分にヒトＫＩＭ−１に結合する抗体が含まれる、項目１３に記載の融合ポリペプチド。
（項目１５）（ａ）項目１〜６のいずれか１項に記載のポリペプチドまたは（ｂ）項目７〜１４のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドをコードする、核酸。
（項目１６）  配列番号１に示されるヌクレオチド配列を含む、項目１５に記載の核酸。
（項目１７）  項目１５または１６に記載の核酸を含む、ベクター。
（項目１８）  前記核酸が発現制御配列に作動可能に連結されている、項目１７に記載のベクター。
（項目１９）  項目１７または１８に記載のベクターを含む、細胞。
（項目２０）  前記細胞が細菌細胞である、項目１９に記載の細胞。
（項目２１）  前記細胞が哺乳動物細胞である、項目１９に記載の細胞。
（項目２２）  前記哺乳動物細胞がヒト細胞またはげっ歯類細胞である、項目２１に記載の細胞。
（項目２３）  ポリペプチドまたは融合ポリペプチドの発現に適切な条件下で項目１９〜２２のいずれか１項に記載の細胞を培養する工程を含む、ポリペプチドを産生するための方法。
（項目２４）  前記細胞から、または該細胞が培養された培地から前記ポリペプチドまたは融合ポリペプチドを単離する工程をさらに含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）  項目２３または２４に記載の方法により産生される、ポリペプチドまたは融合ポリペプチド。
（項目２６）  
項目１〜６または２５のいずれか１項に記載のポリペプチド、あるいは項目７〜１４または２５のいずれか１項に記載の融合ポリペプチド；および
薬学的に許容され得るキャリア、
を含有する、薬学的組成物。
（項目２７）  （ａ）項目１〜６または２５のいずれか１項に記載のポリペプチド、あるいは（ｂ）項目７〜１４または２５のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドを含む薬学的液剤であって、ここで、前記ポリペプチドまたは融合ポリペプチドが５ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの間の濃度で該液剤中に存在する、薬学的液剤。
（項目２８）  前記液剤中の前記ポリペプチドまたは前記融合ポリペプチドの濃度が少なくとも１０ｍｇ／ｍＬであるが、１００ｍｇ／ｍＬ未満であるかまたはそれに等しい、項目２７に記載の薬学的液剤。
（項目２９）  前記液剤中の前記ポリペプチドまたは前記融合ポリペプチドの濃度が、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬであるが、５０ｍｇ／ｍＬ未満であるかまたはそれに等しい、項目２７に記載の薬学的液剤。
（項目３０）  前記液剤中の前記ポリペプチドまたは前記融合ポリペプチドの濃度が、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬであるが、５０ｍｇ／ｍＬ未満であるかまたはそれに等しい、項目２７に記載の薬学的液剤。
（項目３１）  前記液剤中の前記ポリペプチドまたは前記融合ポリペプチドの濃度が、少なくとも５ｍｇ／ｍＬであるが、３０ｍｇ／ｍＬ未満である、項目２７に記載の薬学的液剤。
（項目３２）  生物学的試料中での終末補体の形成を阻害するための方法であって、生物学的試料を、該生物学的試料中の終末補体を阻害するために有効な量の治療薬と接触させる工程を含み、ここで、該生物学的試料は該治療薬の非存在下で終末補体を産生することができ、かつ、ここで、該治療薬が（ａ）項目１〜６または２５のいずれか１項に記載のポリペプチド、あるいは（ｂ）項目７〜１４または２５のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドである、方法。
（項目３３）  前記生物学的試料が血清試料である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）  前記血清試料が、補体関連障害に罹患している、補体関連障害の罹患が疑われる、または補体関連障害を発症するリスクがある被験体から得られる、項目３３に記載の方法。
（項目３５）  補体関連障害に罹患している被験体を処置するための方法であって、補体関連障害に罹患している被験体に、該補体関連障害を処置するために有効な量の治療薬を投与する工程を含み、ここで、該治療薬が（ａ）項目１〜６または２５のいずれか１項に記載のポリペプチド、あるいは（ｂ）項目７〜１４または２５のいずれか１項に記載の融合ポリペプチドである、方法。
（項目３６）  補体関連障害に罹患している被験体を処置するための方法であって、補体関連障害に罹患している被験体に、該補体関連障害を処置するために有効な量の治療用組成物を投与する工程を含み、ここで、該治療用組成物が（ａ）項目２６に記載の薬学的組成物または（ｂ）項目２７〜３１のいずれか１項に記載の薬学的液剤である、方法。
（項目３７）  前記補体関連障害が発作性夜間血色素尿症である、項目３５または３６に記載の方法。
（項目３８）  前記補体関連障害が非定型溶血性尿毒症症侯群である、項目３５または３６に記載の方法。
（項目３９）  前記補体関連障害が加齢性黄斑変性である、項目３５または３６に記載の方法。
（項目４０）  前記補体関連障害が移植片拒絶である、項目３５または３６に記載の方法。
（項目４１）  前記被験体が、骨髄拒絶、腎臓移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、または肝臓移植片拒絶に罹患しているか、骨髄拒絶、腎臓移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、または肝臓移植片拒絶の罹患が疑われるか、あるいは骨髄拒絶、腎臓移植片拒絶、皮膚移植片拒絶、心臓移植片拒絶、肺移植片拒絶、または肝臓移植片拒絶を発症するリスクがある被験体である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）  前記補体関連障害が、関節リウマチ、肺疾患、虚血再灌流傷害、非定型溶血性尿毒症症侯群、血栓性血小板減少性紫斑病、発作性夜間血色素尿症、デンスデポジット病、加齢性黄斑変性、自然胎児死亡、寡免疫性血管炎、表皮水疱症、習慣性胎児死亡、多発性硬化症、外傷性脳傷害、重症筋無力症、寒冷凝集素症、皮膚筋炎、ドゴー病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、多巣性運動ニューロパチー、視神経脊髄炎、抗リン脂質症候群、および劇症型抗リン脂質症候群からなる群より選択される、項目３５または３６に記載の方法。
（項目４３）  前記肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、肺線維症、気管支炎、気腫、閉塞性細気管支炎、および類肉腫症からなる群より選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）  前記ポリペプチドまたは融合ポリペプチドが前記被験体に静脈内投与される、項目３５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）  前記ポリペプチドまたは融合ポリペプチドが前記被験体の肺に投与される、項目３５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）  前記ポリペプチドまたは融合ポリペプチドが前記被験体に皮下投与される、項目３５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）  補体関連障害を処置するための１種類以上のさらなる治療薬を投与する工程をさらに含む、項目３５〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）  前記被験体がヒトである、項目３５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）  （ｉ）項目１〜６または２５のいずれか１項に記載のポリペプチド；および（ｉｉ）該ポリペプチドに結合体化された異種部分を含む、結合体。
（項目５０）  前記異種部分が前記ポリペプチドに対して共有結合で結合体化されている、項目４９に記載の結合体。
（項目５１）  前記異種部分が前記ポリペプチドに対して非共有結合で結合体化されている、項目４９に記載の結合体。
（項目５２）  前記異種部分が検出用標識である、項目４９〜５１のいずれか１項に記載の結合体。
（項目５３）  前記異種部分が特異的結合対の第１のメンバーである、項目４９〜５１のいずれか１項に記載の結合体。
（項目５４）  補体関連障害に罹患している、補体関連障害の罹患が疑われる、または補体関連障害を発症するリスクがある被験体の処置に使用するためのキットであって：
（ｉ）（ａ）項目１〜６または２５のいずれか１項に記載の１つ以上のポリペプチド、（ｂ）項目７〜１４または２５のいずれか１項に記載の融合ポリペプチド、（ｃ）項目４９〜５３のいずれか１項に記載の結合体、（ｄ）項目２６に記載の薬学的組成物、および（ｅ）項目２７〜３１のいずれか１項に記載の薬学的液剤からなる群より選択される治療薬；ならびに
（ｉｉ）該治療薬を送達するための手段
を含む、キット。
（項目５５）  前記手段が前記被験体への前記治療薬の皮下送達に適している、項目５４に記載のキット。
（項目５６）  前記手段が前記被験体への前記治療薬の眼内送達に適している、項目５４に記載のキット。
（項目５７）  前記手段が前記被験体への前記治療薬の関節内送達に適している、項目５４に記載のキット。
（項目５８）  前記手段が注射器である、項目５４〜５７のいずれか１項に記載のキット。
（項目５９）  前記手段が双筒式の注射器である、項目５７に記載のキット。
（項目６０）  前記手段が前記治療薬を含有している経強膜パッチまたはコンタクトレンズである、項目５６に記載のキット。
（項目６１）  前記手段が前記被験体への前記治療薬の肺内送達に適している、項目５４に記載のキット。
（項目６２）  前記手段が吸入器またはネブライザーである、項目６１に記載のキット。
（項目６３）  被験体における補体関連障害の処置に使用するための少なくとも１種類のさらなる活性薬剤をさらに含有する、項目５４〜６２のいずれか１項に記載のキット。
【国際調査報告】
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