(57)【要約】本発明は、殺菌剤の製造のために有用な中間体である１−アルキル−３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール類の製造方法に関する。【化１】2013530945.tif 000009
2013530945.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）  
【化１】
2013530945.tif 000007
（ここで、Ｒ１は、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基である）で表される１−アルキル−３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾールの製造方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2013530945.tif 000008
（ここで、Ｒ２は、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基である）で表されるアルキルジフルオロアセトアセテートと、
式（ＩＩＩ）
ＮＨ２−ＮＨ−Ｒ１    （ＩＩＩ）
で表されるアルキルヒドラジンとの、有機酸及び溶媒存在下における反応を含む、製造方法。
【請求項２】
有機酸が、ギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＩ）で表されるアルキルジフルオロアセトアセテートが、メチルジフルオロアセトアセテート及びエチルジフルオロアセトアセテートから選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジンが、メチルヒドラジン及びエチルヒドラジンから選択される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）で表されるアルキルジフルオロアセトアセテート１モルあたり、０．８から１．８モルの間の式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジンおよび０．１から１．２モルの間の有機酸が使用される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
溶媒が、ジアルキルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；アセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−又はｉ−ブチロニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン及びクロロベンゼンから選択される、請求項１から５に記載の方法。
【請求項７】
溶媒が、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである、請求項１から５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺菌剤の製造において有益な中間体である１−アルキル−３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−アルキル−３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾール類は、活性作物保護成分の製造のための重要な構成単位である；それらは、典型的には、ベータ−ケトエステルをアルキルヒドラジンと反応させることにより製造される。これは、一般的に２種の位置異性体を形成し、収率を減らすことにつながる。例えば、Ｔａｋａｈａｓｈｉ等は、ＵＳ２００５／２５６００４Ａ１において、濃塩酸存在下、エタノール中で、ジフルオロアセトアセテートとモノメチルヒドラジン（ＭＭＨ）の反応は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オールをただの収率３３．３％で与えると記載している。
【０００３】
１−アルキル−３−ポリフルオロアルキル−５−ヒドロキシピラゾール類の他の製造方法は、Ｈａｍｐｅｒ等によって、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９０，ｖｏｌ．４８，ｐ．１２３−１３１に記載されている。しかし、出発物質として使用されるパーフルオロアルキルアセチレンは高価であり、市場で入手できない。
【０００４】
ＷＯ２００７／０１３５３６には、酸存在下、ＣＦ３−を含むベータ−ケトエステルと、例えば、アルキルヒドラジンの反応による５−ヒドロキシ−１−アルキルピラゾール類縁体の合成について記載されている。これは、８２：１７から９８：２の位置選択性を達成している。先行技術に記載されている方法は、低収率及び／又は工業規模で必要とされる反応物質の貧弱な入手手段のために、経済的に実施され得ない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許公開第２００５／２５６００４Ａ１号
【特許文献２】国際公開第２００７／０１３５３６号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９０，ｖｏｌ．４８，ｐ．１２３−１３１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
それゆえ本発明の目的の一つは、工業規模での１−アルキル−３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシピラゾールの製造を可能にする経済的に実施可能な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
今回、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
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（ここで、Ｒ１は直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基である）で表されるヒドロキシ−１−アルキル−３−ジフルオロメチルピラゾールが、
式（ＩＩ）
【００１０】
【化２】
2013530945.tif 000004
（Ｒ２は、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基である）で表されるアルキル  ジフルオロアセトアエテートを
式（ＩＩＩ）
ＮＨ２−ＮＨ−Ｒ１    （ＩＩＩ）
で表されるアルキルヒドラジンと、有機酸および溶媒の存在下で反応させることによって得られることが判明した。
【００１１】
本発明による方法は、次の図式によって例証され得る：
【００１２】
【化３】
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本発明による方法の実施において出発物質として使用されるアルキルジフルオロアセトアセテートは、一般用語において式（ＩＩ）によって定義される。この式（ＩＩ）におけるＲ２ラジカルは、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、より好ましくはメチル及びエチルである。
Ｒ１ラジカルは、１から５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基であり、好ましくはメチル及びエチルである。
【００１３】
有機酸は、例えば、ギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸である。ギ酸及び酢酸の使用が好ましい。
【００１４】
式（ＩＩ）で表されるアルキルジフルオロアセトアセテート及び式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジンは知られており、市販されている。
【００１５】
酸存在下でのアルキルヒドラジンとアルキルジフルオロアセトアセテートの反応は、低温においてさえ位置選択的に進行し、望ましい１−置換ピラゾール誘導体を与える一方で、望ましくない位置異性体である２−置換ピラゾール誘導体が形成されないことは、驚くべきことと考えられる。
【００１６】
本明細書の文脈において、 “位置選択的”とは、望ましくない位置異性体の形成が５％未満、好ましくは１％未満、より好ましくは０．１％未満であることを意味する。
【００１７】
本発明による方法の実施において、反応温度を０°Ｃから６０°Ｃの範囲で変動させることができる。２０°Ｃから４０°Ｃの温度での実施が好ましく、室温での実施が特に好ましい。
【００１８】
反応物質の反応性に依存して、反応時間は３０時間までになりえるが、完全に変換された場合においては、反応をより早く止めることもできる。８−２０時間の反応時間が好ましい。
【００１９】
本発明による方法の実施において、一般的に式（ＩＩ）で表されるアルキル  ジフルオロアセトアセテート１モルあたり０．８から１．８モルの間、好ましくは１から１．５モルの間の式（ＩＩＩ）で表されるアルキルヒドラジン及び０．１から１．２モルの有機酸が使用される。アルキルヒドラジンは基質として又は好ましくは水溶液として使用され得る。例えば、メチルヒドラジンは３０−４０％水溶液として使用される。
【００２０】
本発明によれば、当該反応は溶媒の存在下で実施することが実施することが必須である。適切な溶媒は：ジアルキルエーテル、環状エーテル（ＴＨＦ、ジオキサン）、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はトリクロロエタン；ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ｎ−又はｉ−ブチロニトリルである。特に好ましいのはメチル  ｔｅｒｔ−ブチル  エーテル、ＴＨＦ、トルエン及びクロロベンゼンの使用である。
【００２１】
生成物は、相分離及び減圧下での溶媒の除去により単離される。相分離後、単離せずに、生成物の溶液をさらに変換することも可能である。
生成物の収率は、一般的に、９０−９５％であり、位置選択性は１００％である。
実施例
製造実施例
実施例１：１−メチル−３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール
【００２２】
【化１】
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初めにエチルジフルオロアセトアセテート（１６６ｇ（１ｍｏｌ））をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍｌ）に導入し、ギ酸（１４０ｇ）を加えた。当該混合物を５℃に冷却した後、メチルヒドラジン（１１９ｇ）（４０％水溶液）を加えた。当該混合物を２２℃でさらに２０時間攪拌した。相を分離して、有機相を水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、生成物（１４８ｇ）を黄色固体（融点：１３３℃、純度：９５％）として得た。収率は９５％であった。
実施例２：１−メチル−３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール
初めにエチルジフルオロアセトアセテート（１６６ｇ（１ｍｏｌ））をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍｌ）に導入し、酢酸（６０ｇ）を加えた。当該混合物を５℃に冷却した後、メチルヒドラジン（１１９ｇ）（４０％水溶液）を加えた。当該混合物を２２℃でさらに２０時間攪拌した。相を分離をして、有機相を水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、生成物（１４０ｇ）を黄色固体（融点：１３３℃、純度：９６％）として得た。収率は９１％であった。
実施例３．ＷＯ２００７／０１３５３６による反応
初めにエチルジフルオロアセトアセテート（１６６ｇ（１ｍｏｌ））を酢酸（４００ｍｌ）に導入した。当該混合物を５℃に冷却した後、メチルヒドラジン（１１９ｇ）（４０％水溶液）を加えた。当該混合物を２２℃でさらに２０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、５５面積％の生成物、１５面積％の２−メチル−３−ジフルオロメチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール異性体、及び３０面積％の多くの副生成物を示した。
【国際調査報告】
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