(57)【要約】  本発明は、ソリフェナシンのフマル酸塩、およびソリフェナシンのフマル酸塩を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、ソリフェナシンおよびその塩を調製する方法に関する。本発明のフマル酸塩は、既知のソリフェナシン塩と比較すると特性、特に安定性が改善されている。このような塩を調製するための本発明の新規な方法は、収率がより高く、またより多くの出発物質を回収できる点で、ソリフェナシンを得るための従来の方法と比較するとさらに改善されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソリフェナシンのフマル酸塩。
【請求項２】
前記フマル酸塩がフマル酸水素（１：１）塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記塩が実質的に結晶形のみである、請求項１または２に記載の塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の塩および薬学的に許容される１以上の担体を含む、医薬組成物。
【請求項５】
経口投与用に製剤化されている、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
固体製剤である、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
錠剤、カプセル剤、ジェルカプセル剤、顆粒剤、サシェ剤または丸剤の形態、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態、特に錠剤の形態にある、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
ａ）ソリフェナシン塩基をフマル酸と反応させてそのフマル酸塩を生成させる工程；ならびに
ｂ）工程ｄ）で得られたフマル酸塩をソリフェナシン塩基および／または薬学的に許容されるソリフェナシンの別種の塩に任意に変換する工程を含む、方法。
【請求項９】
ａ’）１（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンをエチルクロロホルメートなどのＣ１−６アルキルクロロホルメートと反応させて対応するカルバメートを生成させる工程；
ｂ’）工程ａ）から生じたカルバメートをナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムイソプロポキシドもしくはカリウムイソプロポキシド、ナトリウムアミドもしくはリチウムアミド、または水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で３Ｒ−キヌクリジノールと反応させてソリフェナシン塩基を生成する工程；ならびに
ｃ’）ソリフェナシン塩基を任意に単離する工程；が、工程ａ）に先行し、
工程ａ）で使用されるソリフェナシン塩基が工程ｂ’）または工程ｃ’）で得られる塩基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ’）における溶媒が、好ましくはトルエンである非極性溶媒と、好ましくはジメチルホルムアミドである極性溶媒との混合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
極性溶媒が、合わせた溶媒の体積の１〜２０％（ｖ／ｖ）、たとえば３〜１５％（ｖ／ｖ）、または５〜１０％（ｖ／ｖ）の量で存在する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｂ’）の結果生じる過剰量の３Ｒ−キヌクリジノールが、混合物を１５℃以下、たとえば１０℃以下、好ましくは５℃以下の温度に冷却し、少なくとも２０分間、たとえば３０分間その温度で撹拌し、生成した沈殿を集めることによって回収される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
混合物の冷却時に、非極性溶媒の２０％（ｖ／ｖ）まで、たとえば０．３〜１０％（ｖ／ｖ）、たとえば０．５〜５％（ｖ／ｖ）、たとえば０．７〜３％（ｖ／ｖ）、好ましくは１．０〜２．０％（ｖ／ｖ）の量の水が添加される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記フマル酸塩を酢酸エチルやエタノールなどの極性溶媒の混合物に懸濁させ、（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマー、（Ｒ，Ｓ）−エナンチオマー、および（Ｓ，Ｒ）エナンチオマーそれぞれの量がフマル酸ソリフェナシン総量の０．２％以下となるような光学純度を持つ（Ｓ，Ｓ）−フマル酸ソリフェナシンを得るのに十分な時間にわたって撹拌することによって前記フマル酸塩がさらに精製される、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
医薬で使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または請求項４〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
過活動膀胱の治療で使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または請求項４〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソリフェナシンのフマル酸塩、およびソリフェナシンのフマル酸塩を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、ソリフェナシンおよびその塩を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソリフェナシン（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−８−イル（１Ｓ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート）は、時として切迫性失禁を伴う過活動膀胱の治療に有用な尿路鎮痙薬として当分野で公知である。ソリフェナシンは、そのシュウ酸塩と共にＥＰ０８０１０６７号に開示されている。
【０００３】
ソリフェナシンは現在、アステラス製薬によってコハク酸ソリフェナシン（ベシケア（登録商標））として販売されている。コハク酸ソリフェナシンを最初に開示したのはＥＰ１７１４９６５（Ａ１）号であり、この文献にはコハク酸塩であればより純粋な最終生成物が得られることも開示されている。酒石酸塩、マレイン酸塩、グルタル酸塩のようなソリフェナシンの他の塩は、ＷＯ２００８／０１１４６２号、ＷＯ２００８／０７７３５７号、ＷＯ２００９／０８７６６４号およびＷＯ２０１０／０１２４５９号に開示されている。
【０００４】
しかし、コハク酸ソリフェナシンには、安定性に関するある種の問題が見られる。ＵＳ２００８／０３９５１６号およびＵＳ２００８／０１０３１７１号には、湿式造粒法による製剤化においてコハク酸ソリフェナシンがいかに安定性を欠くかが開示されている。ＵＳ２００８／０３９５１６号およびＵＳ２００８／０１０３１７１号によれば、安定性の欠如は製造過程において非晶形のコハク酸ソリフェナシンが生成するためである。生成物の安定性を維持するためには、含有される非晶形が７７％以下でなければならないことがわかった。この割合を超えると、主分解生成物であるソリフェナシン酸化体（上記２つの米国公報では「Ｆ１」と呼ばれる）の量が、許容レベルである０．４％を超えて増加することになる。
【０００５】
さらに、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を造粒の結合剤として使用することにより、製造方法を問わず、安定性の問題を回避できることがわかった。不純物を０．４％より低く抑えるために提案された別の解決策は、湿式造粒中のコハク酸ソリフェナシンの水分含有率を調整することであった。
【０００６】
日米欧州医薬品規制調和国際会議（Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ＩＣＨ））セクションＱ３Ａ（Ｒ２）新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドライン（Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）によれば、安全性確認の必要な既知不純物の閾値（ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）は０．１５％以下とされている。
【０００７】
さらに、ソリフェナシンの酸化体である「不純物Ｆ１」は、潜在的遺伝毒性不純物と見なされ得る。このような場合、安全性確認の必要な閾値は、０．１５％よりはるかに低くなる。
【０００８】
したがって、当分野においては、この安定性の問題の解決策を見出すよう試みつつ、「不純物Ｆ１」の量をさらに低減することが必要である。
【０００９】
ソリフェナシンの他の塩については、ＷＯ２０１０／０１２４５９号において、結晶形の塩の粉砕により非晶形が生じることが開示されている。言い換えれば、ＷＯ２０１０／０１２４５９号に開示された塩は、このような塩を含有する錠剤の調製に使用される条件下で非晶形になる。したがって、これらの塩は、コハク酸塩と同じく安定性の問題に遭遇しやすい。
【００１０】
最新技術により、ソリフェナシンを得るためのいくつかの方法が明らかになっている。ほとんどは、３Ｒ−キヌクリジノールの使用を共通の特徴としている。ソリフェナシンは、ＥＰ０８０１０６７号において、１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンをエチルクロロホルメートと反応させることによって最初に合成されている。生じたカルバメートを次いで水素化ナトリウムの存在下でキヌクリジノールと反応させ、ソリフェナシンの最終化合物が得られたが、いくつかのジアステレオアイソマー不純物およびエナンチオマー不純物も生じた。カルバメートとキヌクリジノールとは、１：１のモル比で反応させた。最終生成物の純度に関する情報は提供されていない。
【００１１】
ＷＯ２００８／０１１４６２号では、ソリフェナシンを調製するための同様の合成が開示されており、同じ反応物質を溶媒としてのトルエン中で使用している。３Ｒ−キヌクリジノールが高価であることから、この試薬は１．５モル当量未満とすべきであることが明記されている。ＷＯ２００９／１３９００２号は、ソリフェナシンの調製で得られた母液から３Ｒ−キヌクリジノールを回収することに関する。３Ｒ−キヌクリジノールを回収するために、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを母液に加える。３Ｒ−キヌクリジノールのカルバメートに対するモル比はおよそ３：１である。回収された３Ｒ−キヌクリジノールの収率に関する情報は提供されていない。
【００１２】
医薬として製剤化するために調製される最終ソリフェナシン生成物は、必要とされる純度を満たさなければならない。そのために、最終生成物の純度を高める目的でソリフェナシンの多様な塩を使用することが、ＥＰ１７１４９６５（Ａ１）号（精製に使用するコハク酸塩）、ＷＯ２００８／０７７３５７号（精製に使用する酒石酸塩）ならびにＷＯ２００９／０８７６６４号（精製に使用する塩酸塩およびコハク酸塩）において提案されている。
【００１３】
しかし、流通・販売中に商品の有効期間が切れることのないよう、現在市販されているコハク酸塩やその医薬製剤よりも安定性の高いソリフェナシン塩がなお求められている。さらに、最終生成物の収率および純度がより高くなるような、ソリフェナシンおよびその塩を調製するためのより効率的な方法もなお求められている。３Ｒ−キヌクリジノールの回収に対しても、さらなる改善が求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
第１の態様において、本発明はソリフェナシンのフマル酸塩に関する。
【００１５】
別の一態様において、本発明は、ソリフェナシンのフマル酸塩と薬学的に許容される１以上の担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１６】
また別の一態様において、本発明は：
ａ）ソリフェナシン塩基をフマル酸と反応させてそのフマル酸塩を生成させる工程；ならびに
ｂ）工程ｄ）で得られたフマル酸塩をソリフェナシン塩基および／または薬学的に許容されるソリフェナシンの別種の塩に任意に変換する工程を含む、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】結晶形フマル酸ソリフェナシンの粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ＰＸＲＤ）を示す。
【図２】凍結乾燥させたフマル酸ソリフェナシンのＰＸＲＤを示す。
【図３】結晶形コハク酸ソリフェナシンのＰＸＲＤを示す。
【図４】凍結乾燥させたコハク酸ソリフェナシンのＰＸＲＤを示す。
【図５】結晶形フマル酸ソリフェナシンの示差走査クロマトグラム（ＤＳＣ）を示す。
【図６】凍結乾燥させたフマル酸ソリフェナシンのＤＳＣを示す。
【図７】結晶形コハク酸ソリフェナシンのＤＳＣを示す。
【図８】凍結乾燥させたコハク酸ソリフェナシンのＤＳＣを示す。
【図９】コハク酸ソリフェナシンを含有する錠剤中およびフマル酸ソリフェナシンを含有する錠剤中のソリフェナシン量の経時変化を示す。
【図１０】コハク酸ソリフェナシンを含有する錠剤中およびフマル酸ソリフェナシンを含有する錠剤中の「Ｆ１」不純物量の経時変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
第１の態様において、本発明はソリフェナシンのフマル酸塩に関する。フマル酸が酸性水素原子を２個有するのに対し、ソリフェナシン分子はそれぞれ、酸−塩基反応において通常水素原子を１個受容するのみである。したがって、ソリフェナシンのフマル酸塩は、ソリフェナシンとフマル酸をモル比１：２または１：１で含有し得る。
【００１９】
現時点で好ましい一実施形態において、本発明のフマル酸塩は、ソリフェナシンのフマル酸水素塩、すなわちソリフェナシンとフマル酸のモル比が１：１の塩である。
【００２０】
ベシケアは、現時点で錠剤としての販売が承認されており、固体形状のソリフェナシンコハク酸塩を含有するものである。本発明のフマル酸塩の固体形状は、原理上は非晶質塩または結晶質塩のいずれでも提供され得る。一実施形態において、本発明のフマル酸塩の固体形状は、実質的に結晶質のみである。「実質的に結晶質のみ」とは、非晶形が示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折、ＮＭＲ、ＩＲ、固体ＮＭＲ、示差熱分析のような現在利用可能な分析方法のいずれによっても検出できないことを意味する。
【００２１】
医薬組成物
別の態様において、本発明のソリフェナシンフマル酸塩は、好ましくは、薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する組成物として投与される。「薬学的に許容される」という用語は、担体または賦形剤が投与対象の患者において不利な効果を一切引き起こさないことを意味する。このような薬学的に許容される担体および賦形剤は、当分野において周知である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ［１９９０］；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓ．Ｆｒｏｋｊａｅｒ  ａｎｄ  Ｌ．Ｈｏｖｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ［２０００］；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｋｉｂｂｅ，Ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ［２０００］）。
【００２２】
投与される正確な用量は、状況に応じて変わる。通常、用量は、治療対象である状態または徴候の重症度または広がりを防止または軽減できるものでなくてはならない。本発明のソリフェナシンフマル酸塩の有効量が、特に疾患、用量、投与計画、本発明のソリフェナシン塩が単独投与されるか他の治療剤と併用投与されるか、患者の全身健康状態などに応じて変わることは、当業者には明らかであろう。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、液体、ゲル、凍結乾燥、粉末、圧縮固体、その他任意適切な形態を包含する多種多様な剤形に製剤され得る。好ましい形態は、治療されている特定の徴候に応じて変わるが、当業者には明らかであろう。
【００２４】
本発明の医薬組成物は、経口、皮下、静脈内、脳内、鼻内、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、経直腸、眼内、その他任意の許容される方式で、たとえばＰｏｗｄｅｒＪｅｃｔまたはＰｒｏＬｅａｓｅ技術を使用して投与され得る。本発明の組成物は輸液により連続投与することもできるが、たとえばポンプまたは留置などの当分野で周知の技法を使用するボーラス注入が許容される。場合により、組成物は液剤またはスプレー剤として直接適用され得る。好ましい投与方式は、治療されている特定の徴候に応じて変わるが、当業者には明らかであろう。しかし、現時点で好ましい投与方式は経口によるものである。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、他の治療剤と併せて投与されてもよい。このような薬剤は同じ医薬組成物の一部として配合されてもよいが、本発明の組成物とは別のものとして、同時にまたは他の任意の許容可能な治療計画に従って投与されてもよい。
【００２６】
経口投与
経口投与用として、本発明の医薬組成物は固体形態または液体形態、たとえばカプセル剤、錠剤、懸濁剤、エマルション剤または液剤の形であり得る。医薬組成物は、好ましくは所与の量の活性成分を含有する単位用量形態に製剤化される。ヒトまたは他の哺乳動物に対する好適な１日用量は、患者の状態および他の要因により広範に変化し得るが、当業者であれば常法を使用して決定することができる。
【００２７】
経口投与用の固体投薬形態としては、錠剤、カプセル剤、ジェルカプセル剤、散剤、顆粒剤、サシェ剤または丸剤を挙げることができる。本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物は錠剤である。このような固体投薬形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、デンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。このような投薬形態はまた、通常の慣行として、さらなる物質、たとえばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態に緩衝剤が含まれてもよい。錠剤および丸剤には、さらに腸溶コーティングが施されてもよい。
【００２８】
本発明のソリフェナシン塩は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジンならびに／またはポリビニルアルコールなどのアジュバントと混合されて、慣用の投与用に打錠または封入されてもよい。あるいは、本発明のソリフェナシン塩を食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、油（トウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油など）、トラガカントゴムおよび／または多様な緩衝剤に溶解され得る。その他のアジュバントおよび投与方式は、医薬分野では周知である。担体または希釈剤としては、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を単独またはワックスとともに使用することができ、当分野で周知の他の材料を使用することもできる。現時点で好ましい一実施形態において、本発明の医薬組成物は、ポリエチレングリコールを実質的に含まない。本明細書において「ポリエチレングリコールを実質的に含まない」とは、医薬組成物が、現在利用できる分析方法によって検出可能な量のポリエチレングリコールを含有しないことを意味する。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、滅菌などの慣用の製薬工程に供してもよく、かつ／または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、充填剤などの慣用のアジュバントを含有してもよい。
【００３０】
経口投与用の液体投薬形態としては、水などの当分野で通常使用されている不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容されるエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を挙げることができる。このような組成物は、湿潤剤、甘味料、調味剤および香料などのアジュバントを含んでもよい。
【００３１】
医療用途
本発明の化合物および組成物は、コハク酸塩の場合と同様に、過活動膀胱を治療する医薬として有用である。したがって、本発明の一態様は、医薬として使用するための本発明の化合物または組成物である。本発明の別の一態様は、過活動膀胱の治療に使用するための本発明の化合物または組成物である。
【００３２】
ソリフェナシンおよびその塩の調製方法
本発明のまた別の一態様は、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
ａ）ソリフェナシン塩基をフマル酸と反応させてそのフマル酸塩を生成させる工程；ならびに
ｂ）工程ｄ）で得られたフマル酸塩をソリフェナシン塩基および／または薬学的に許容されるソリフェナシンの別種の塩に任意に変換する工程を含む方法に関する。
【００３３】
一実施形態においては、以下の工程、すなわち
ａ’）１（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンをエチルクロロホルメートなどのＣ１−６アルキルクロロホルメートと反応させて対応するカルバメートを生成させる工程；
ｂ’）工程ａ）から生じたカルバメートをナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムイソプロポキシドもしくはカリウムイソプロポキシド、ナトリウムアミドもしくはリチウムアミド、または水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で３Ｒ−キヌクリジノールと反応させてソリフェナシン塩基を生成する工程；ならびに
ｃ’）ソリフェナシン塩基を任意に単離する工程；が、工程ａ）およびｂ）に先行し、
工程ａ）で使用されるソリフェナシン塩基は、工程ｂ’）または工程ｃ’）で得られる塩基である。
【００３４】
一実施形態において、工程ｂ’）における３Ｒ−キヌクリジノールのカルバメートに対するモル比は、少なくとも２．１：１、であればよく、たとえば少なくとも２．２：１、２．３：１、２．４：１、２．５：１、２．６：１、２．７：１、２．８：１、２．９：１、３：１などである。
【００３５】
「強塩基」という用語は、本発明の方法と関連して使用される場合、工程ｂ’）において３Ｒ−キヌクリジノールとカルバメートとの間の反応を進めるのに十分な強さの塩基を意味する。当業者であれば、有機反応で普通に使用される塩基のうち工程ｂ’）において３Ｒ−キヌクリジノールとカルバメートとの間の反応を進めるのに十分な強さを有するものを容易に明らかにできるであろう。そのような塩基の例としては、ナトリウムエトキシドおよびカリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドおよびカリウムメトキシド、ナトリウムイソプロポキシドおよびカリウムイソプロポキシド、ナトリウムアミドおよびリチウムアミドならびに水素化ナトリウムが挙げられる。現時点で好ましい実施形態において、本発明の方法で使用される強塩基は水素化ナトリウムである。
【００３６】
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基を意味するものである。本発明の方法の現時点で好ましい実施形態において、Ｃ１−６アルキルクロロホルメートはエチルクロロホルメートである。
【００３７】
本発明者らは、過剰量の３Ｒ−キヌクリジノールを使用することによって当分野で公知の方法よりも良好な収率がもたらされることを見出した。また、過剰量の３Ｒ−キヌクリジノールは、ソリフェナシン塩基生成後に溶媒から回収してもよい。
【００３８】
一実施形態において、工程ｂ’）における溶媒は、トルエンなどの非極性溶媒とジメチルホルムアミドなどの極性溶媒との混合物である。当業者であれば、工程ｂ）における反応のための極性溶媒が、強塩基と反応する３Ｒ−キヌクリジノールのヒドロキシル基と競合する官能基を含有してはならないことを理解するであろう。一例として、エタノールなどのアルコールは、工程ｂ’）において使用するための極性溶媒としては不適当である。
【００３９】
「非極性溶媒」という用語は、本明細書で使用する場合、一般に比誘電率が５未満である炭素含有溶媒を意味する。非極性溶媒の例としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテルおよびクロロホルムが挙げられるが、これらに限定はされない。特定の実施形態において、本明細書で使用する「非極性溶媒」という用語は、一般に比誘電率が５未満であり、かつ非プロトン性である炭素含有溶媒を意味する。
【００４０】
非極性溶媒は、２以上の非極性溶媒から構成されていてもよい。すなわちそのような溶媒の混合物であってもよい。
【００４１】
一実施形態において、非極性溶媒はトルエンである。別の一実施形態において、非極性溶媒は、ベンゼン、ヘキサンおよびキシレンからなる群より選択される。
【００４２】
本発明の一実施形態において、非極性溶媒は非極性かつ非プロトン性であり、たとえば比誘電率が５未満でありかつｐＫａが５以上、たとえば比誘電率が５未満でありかつｐＫａが６以上、たとえば比誘電率が５未満でありかつｐＫａが７以上、たとえば比誘電率が５未満でありかつｐＫａが８以上、たとえば比誘電率が５未満でありかつｐＫａが１０以上である。本発明における非極性非プロトン性溶媒の例としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテルおよびクロロホルムが挙げられる。
【００４３】
また別の実施形態において、非極性非プロトン性溶媒は、２−メチルブタン、ｎ−ヘキサン、２，３−ジメチルブタン、ｎ−ヘプタン、２−メチルヘキサン、２，２，３−トリメチルブタン、ｎ−オクタン、２，４−ジメチルヘキサン、２，２，４−トリメチルペンタン、２−メチルオクタン、３−メチルオクタン、２，６−ジメチルヘプタン、２，７−ジメチルオクタン、ｎ−ヘキサデカン、７，８−ジメチルテトラデカン、シクロペンタン、メチルシクロペンタン、エチルシクロペンタン、イソプロピルシクロペンタン、ｎ−ブチルシクロペンタン、ｎ−ヘキシルシクロペンタン、２−シクロペンチルオクタン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｌｏｃｔａｎｅ）、１，４−ジシクロペンチルブタン、シクロヘキサン、デカリン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、イソプロピルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、ｎ−ブチルベンゼン、ｓｅｃ−ブチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、１−メチル−４−イソプロピルベンゼン、ジメチルベンゼン、１，３，５−トリメチル−２−エチルベンゼン、１，３，５−トリメチル−２−プロピルベンゼン、１，３，５−トリメチル−２−アリルベンゼン、２−フェニル−２，４，６−トリメチルヘプタン、１−メチル−２−フェニルシクロペンタン、１−エチル−２−フェニルシクロペンタン、ナフタレン、アルファ−メチルナフタレン、２−メチルブタ−２−エン、ヘキセン−１，２，３−ジメチルブタ−１−エン、ヘプテン−１、ジイソブチレンからなる群より選択される。非プロトン性非極性溶媒は、２以上の非プロトン性非極性溶媒から構成されていてもよい。すなわち、そのような溶媒の混合物あってもよい。
【００４４】
別の一実施形態において、非プロトン性非極性溶媒は、ベンゼン、キシレン、エチルベンゼン、トリメチルベンゼン、エチルトルエン、プロピルベンゼン、テトラメチルベンゼン、エチルジメチルベンゼン、ジエチルベンゼン、メチルプロピルベンゼン、エチルプロピルベンゼン、トリエチルベンゼン、ジイソプロピルベンゼンおよびこれらの混合物などの、トルエンと同様の構造を有する溶媒の群より選択される。
【００４５】
「極性溶媒」という用語は、本明細書で使用する場合、一般に比誘電率が１０を超える、たとえば１５を超える、たとえば２０を超える、たとえば２５を超える、あるいは３０を超える炭素含有溶媒を意味する。極性溶媒の例としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサンおよびアセトニトリルが挙げられるが、これらに限定はされない。特定の実施形態において、本明細書で使用する「極性溶媒」という用語は、一般に比誘電率が１０を超える、たとえば１５を超える、たとえば２０を超える、たとえば２５を超える、あるいは３０を超え、かつ非プロトン性である炭素含有溶媒を意味する。
【００４６】
本発明の方法のさらなる一実施形態において、極性溶媒は、合わせた溶媒の体積に対して１〜２０％（ｖ／ｖ）、たとえば３〜１５％（ｖ／ｖ）、あるいは５〜１０％（ｖ／ｖ）などの量で存在する。
【００４７】
３Ｒ−キヌクリジノールの回収
上述した通り、ソリフェナシンおよびその塩を製造するための方法で使用される過剰量の３Ｒ−キヌクリジノールは、回収してもよい。一実施形態において、本発明の方法の工程ｂ’）の結果生じる過剰量の３Ｒ−キヌクリジノールは、前記工程ｂ’）からの混合物を１５℃以下の温度、たとえば１０℃以下、好ましくは５℃以下に冷却し、少なくとも２０分間、たとえば３０分間その温度で撹拌し、生成した沈殿をたとえばフィルタを用いて集めることによって回収される。
【００４８】
別の一実施形態においては、過剰量の３Ｒ−キヌクリジノールを回収する目的でため、前記工程ｂ’）からの混合物を冷却する際に、非極性溶媒の２０％（ｖ／ｖ）まで、たとえば０．３〜１０％（ｖ／ｖ）、たとえば０．５〜５％（ｖ／ｖ）、たとえば０．７〜３％（ｖ／ｖ）、好ましくは１．０〜２．０％（ｖ／ｖ）の量の水が添加される。
【００４９】
最終生成物の精製
本発明者らは、本発明の方法による生成物が、最初に生成物をソリフェナシンのフマル酸塩に変換することによってさらに精製され得ることを見出した。これはソリフェナシンにもその塩にも当てはまり、最終生成物としてのフマル酸塩も該塩に含まれる。
【００５０】
したがって、本発明のさらなる一実施形態において、フマル酸塩は、たとえばアセトン、酢酸エチル、トルエン、エタノール、水、またはこれらの溶媒の混合物などの（これらに限定されない）好適な溶媒中、ソリフェナシン塩基をフマル酸と反応させることによって定量的に得ることができる。生成したフマル酸塩は、必要に応じて、ソリフェナシン塩基および／またはコハク酸塩などのさらなるソリフェナシン塩に再変換してもよい。
【００５１】
特定の一実施形態において、本発明の方法の工程ｂ）において反応混合物から生じたソリフェナシン塩基または本発明の方法の工程ｃ）により単離されたソリフェナシン塩基をたとえばトルエンや酢酸エチルなどに再溶解し、フマル酸のアセトンまたはアセトン／水溶液に添加して塩の沈殿を生成させることができる。この塩は、濾過によって、また必要に応じて溶媒の部分蒸留および単離による定量的な方法で単離することができるが、濾過が好ましい。
【００５２】
本発明者らはまた、得られたフマル酸塩をさらに精製できることも見出した。したがって、本発明の方法の別の一実施形態において、ソリフェナシンのフマル酸塩は、酢酸エチルやエタノールなどの極性溶媒の混合物に懸濁させ、（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオアイソマー、（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオアイソマー、および（Ｒ，Ｓ）エナンチオマーそれぞれの量がフマル酸ソリフェナシン総量の０．２％以下となるような光学純度を持つ（Ｓ，Ｒ）−フマル酸ソリフェナシンを得るのに十分な時間にわたって撹拌することにより、さらに精製される。
【００５３】
不純物がいずれも０．２％以下の量であるような高純度のフマル酸ソリフェナシンは、ソリフェナシン塩基から２つの工程、すなわちａ）フマル酸塩が定量的に単離される塩生成工程およびｂ）フマル酸塩が純粋な形態で単離される単純再懸濁工程で得ることができる。本発明の方法において、出発原料としてのテトラヒドロイソキノリンから得られる精製されたフマル酸ソリフェナシンの総収率は８５％である。
【００５４】
必要であれば、不純物がいずれも０．１％未満という検出レベル未満の量に抑えられたフマル酸ソリフェナシンを、同じ溶媒を使用するさらなる再懸濁工程によって得てもよい。
【００５５】
これに対し、再結晶工程においてコハク酸塩を生成させるソリフェナシンの精製に関する、欧州出願ＥＰ１７１４９６５で開示された方法では、収率はわずか６０％であった。
【００５６】
【表１】
2013530201.tif 000002
【００５７】
欧州特許出願ＥＰ１７１４９６５号に従って得られたコハク酸ソリフェナシンの品質／純度を改善するには、フマル酸塩とともに本明細書で開示するような単純な再懸濁工程の代わりに、さらなる再結晶工程を行うことが必要となる。
【００５８】
また、国際特許出願ＷＯ２００８／０７７３５７号に記載された酒石酸塩の使用による精製においてすべての不純物を０．２％以下の量にするためには、総収率がわずか６６％となる３つの再結晶工程を使用する必要がある（ＷＯ２００８／０７７３５７号の実施例９参照）。
【００５９】
たとえば塩化水和物やシュウ酸塩などを使用して実施された他の試み（ＥＰ１７１４９６５号による）では、医薬品用途に必要な所望の純度を得ることはできなかった。
【００６０】
フマル酸ソリフェナシンの安定性
上述のように、当分野におけるコハク酸ソリフェナシンの安定性についての問題は、湿式造粒中にコハク酸ソリフェナシンの結晶形が非晶形へと変換されることにある。コハク酸ソリフェナシンの非晶形は、所望の安定性基準を満たさない。
【００６１】
フマル酸ソリフェナシンの安定性は、コハク酸ソリフェナシンよりも改善されていると考えられる。特定の理論に束縛されるものではないが、安定性改善の考え得る理由の１つとして、フマル酸ソリフェナシンの結晶形がコハク酸ソリフェナシンほど容易には非晶形に変換されないことがわかっている。
【００６２】
塩のような固体の非晶形を得るための、当分野で最もよく知られた方法の１つは、塩のような固体の水溶液を凍結乾燥するものである。コハク酸ソリフェナシンの場合、凍結乾燥によって所望の非晶形を得ることは、その粉末Ｘ線ディフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｒｏｇｒａｍ）（図３が結晶形、図４が非晶形）、または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（図７が結晶形、図８が非晶形）に見られるように、極めて容易である。
【００６３】
しかし凍結乾燥されたフマル酸塩は、その粉末Ｘ線ディフラクトグラム（図１が凍結乾燥工程の前、図２が凍結乾燥工程後の塩）、またはＤＳＣ（図５が凍結乾燥工程の前、図６が凍結乾燥工程後の塩）に見られるように、結晶形のままである。
【００６４】
また、急速沈殿によりフマル酸ソリフェナシンの非晶形を作製する試み（実施例６に記載）も失敗に終わった。
【００６５】
従来技術より、コハク酸ソリフェナシンの非晶形がコハク酸ソリフェナシン製剤の不安定性の原因であることがわかっている。したがって、コハク酸ソリフェナシンの結晶形が非晶形に変換されるような凍結乾燥条件においてフマル酸ソリフェナシンの結晶形が非晶形へと変換されないことから、本発明者らは、フマル酸塩の安定性はコハク酸塩よりも改善されていると考える。
【００６６】
さらに、コハク酸ソリフェナシンがおよそ２〜３日の間に（白色から）変色し、この非晶形の不安定性がＵＶ−ＨＰＬＣによって確認されたことから、コハク酸ソリフェナシン非晶形の不安定性が非常にはっきりと証明できることがわかった（方法２）。
【００６７】
実際に、１０日間静置した後に回収し、方法２（実施例に記載）によるＨＰＬＣで分析したコハク酸ソリフェナシン着色非晶形の試料には、相対保持時間が０．９３である新たな不純物が０．１４％の量で見られた。
【００６８】
コハク酸ソリフェナシンおよびフマル酸ソリフェナシンの結晶形には、このような問題はない。
【００６９】
さらに、フマル酸ソリフェナシンの水への溶解度（１１．２５ｍｇ／ｍｌ）は、コハク酸ソリフェナシン（７２７ｍｇ／ｍｌ）と比べて低い。したがって、フマル酸ソリフェナシンを含む錠剤を得る手順が湿式造粒による場合も、水の存在はそれほど重要な因子とはならない。
【００７０】
コハク酸ソリフェナシンは水に対して非常に溶解性が高いため、湿式造粒および高圧という条件は、溶解およびそれに続く非晶形への変換を招きやすい。しかし、フマル酸ソリフェナシンは溶解性が低いため、この問題は回避される。また、溶解度の違いにより乾燥段階が短縮されるため、フマル酸ソリフェナシンの固体医薬組成物を得ることがより容易になる。
【００７１】
フマル酸ソリフェナシンの安定性について試験を行うために、ＵＳ２００８／０３９５１６号（その内容が全体として組み入れられる）に開示された手順に従って、錠剤を湿式造粒によって調製する。フマル酸ソリフェナシンを含有する錠剤を調製する具体的な例を以下の実施例２に記載する。（ＵＳ２００８／０３９５１６号において同定されたような）錠剤由来の望ましくない不純物および非晶形フマル酸ソリフェナシンを、ＵＳ２００８／０３９５１６号に開示されている方法に従って測定する。
【実施例】
【００７２】
記載の反応をたどり、また中間体、最終生成物および不純物の純度を測定・同定するために、本発明者らは以下のクロマトグラフィー条件を使用した。
【００７３】
ＨＰＬＣ法１：ソリフェナシンに関連するジアステレオアイソマー不純物およびエナンチオマー不純物を測定する。
カラム：キラルパックＩＡ−３、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ３μｍ
注入体積：１０μｌ
検出装置：ＵＶ  ２２０ｎｍ
流量  １．０ｍｌ／分
実行時間：１５分間
温度：２７℃
移動相：イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）  １５／溶液Ａ  ８５
溶液Ａ：ヘキサン  ９００／エタノール  １００／エチレンジアミン  １
【００７４】
ＨＰＬＣ法２：反応の終点および残った不純物を追跡する。
−カラム：Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ
−流量：１．０ｍＬ／分
−検出、λ：２１０ｎｍ
−温度：３０℃
−注入体積：１０μｌ
−移動相：勾配溶液Ａ／ＡＣＮ
溶液Ａ：１−オクタンスルホン酸ナトリウム塩（ＨＰＬＣグレード）約１．２ｇを秤量し、水１リットルに溶解させる。
【００７５】
【表２】
2013530201.tif 000003
【００７６】
実施例１−フマル酸ソリフェナシンの合成
ソリフェナシン塩基の生成
１（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）をトルエン（３００ｍＬ）に溶解させ、次いで炭酸カリウム（２３．７ｇ、０．１７１ｍｏｌ）水溶液（６０ｍＬ）を加える。次に混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸エチル（１６ｍｌ、０．１６８ｍｏｌ）を徐々に添加する。試薬をすべて加えた後に温度を２２℃に調整し、４０分間または反応が終了するまで撹拌を続ける。
【００７７】
次いで有機溶液を水で２回、１０％塩化ナトリウム溶液で１回抽出する。最後に有機相を分離し、最終体積１８０ｍＬに達するまで真空下で蒸留する。トルエン（９０ｍＬ）を添加し、「カルバメート、トルエン溶液」を得る。
【００７８】
トルエン（２１０ｍＬ、ＫＦ＜０．０５％）、ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ、ＫＦ＜０．１％）および３（Ｒ）−キヌクリジノール（５５．８ｇ、０．４３９ｍｏｌ）を窒素の存在下で注入する。混合物を５℃まで冷却して、６０％水素化ナトリウム（３３ｇ、０．０８２ｍｏｌ）を窒素の存在下で添加する。混合物を２２℃にて６０分間、水素がそれ以上発生しなくなるまで撹拌する。次いで混合物を７０℃まで加熱し、「カルバメート、トルエン溶液」を添加する。混合物を還流温度に設定し、一定時間毎に新たな無水溶媒を追加し、エタノールを除去する目的で溶媒を蒸留しつつ、８時間撹拌する。反応が終了するまで還流／蒸留サイクルを続ける。
【００７９】
３Ｒ−キヌクリジノールの回収
上記過程を停止させた後、溶液を０／５℃まで冷却し、窒素気流下で水（３ｍＬ）を添加し、温度が１０℃を超えないように抑える。混合物を５／１０℃にて３０分間撹拌し、次いで０／５℃までさらに冷却して濾過する。濾液はソリフェナシン塩基を含有しているが、フィルタの固体を「回収した３Ｒ−キヌクリジノール」（３２．４ｇ）と呼ぶこととする。回収した３Ｒ−キヌクリジノールの収率は、１（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンとの反応完了後に残存する３Ｒ−キヌクリジノールの約８５％である。
【００８０】
ソリフェナシン塩基の処理
濾液に水（６０ｍＬ）を添加し、合わせたものを分液漏斗に移す。水相を分離し、水（１５０ｍＬ）を有機相に添加して、混合物を２０分間撹拌する。生じた相を再度分離させる。水相を分離し、水（１５０ｍＬ）を有機相に添加する。混合物を２０分間撹拌し、水相を再度放出する。得られた有機相を回収し、「ソリフェナシン塩基のトルエン溶液」と呼ぶこととする。
【００８１】
フマル酸ソリフェナシンの形成
アセトン（３９０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびフマル酸（１８．３ｇ、０．１５７ｍｏｌ）をフラスコ内で合わせる。固体が全部溶解するまで、混合物を還流させる。次いで、還流を維持しながら「ソリフェナシン塩基のトルエン溶液」を添加する。混合物の還流を１５分間維持し、次いで最終体積約２７０ｍｌに達するまで蒸留する。
最終体積に達した後、これを１２℃まで徐々に冷却する。１２℃に達した後、懸濁液を濾過する。濾過した固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、６０℃の真空オーブン内で乾燥させ、白色固体（「粗フマル酸ソリフェナシン」）を、１（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン出発原料に対して９３％の収率で得る（ＨＰＬＣ−ＵＶ、方法１、ＲＲ（２．７１％）、ＳＳ（０．７１％）およびＲＳ（検出せず））。
【００８２】
フマル酸ソリフェナシンの精製
「粗フマル酸ソリフェナシン」（６３ｇ）、酢酸エチル（１００８ｍｌ）およびエタノール（９５ｍｌ）を合わせる。温度を２２℃に調整し、混合物をこの条件下で２時間撹拌する。その後、懸濁液を濾過し、酢酸エチル（６０ｍｌ）で洗浄し、白色固体を９２％の収率で得る（ＨＰＬＣ−ＵＶ、方法１、ＲＲ（０．１８％）、ＳＳ（０．０３％）およびＲＳ（検出せず））。
【００８３】
ＮＭＲデータ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．５０−２．１（２Ｈ，Ｈ５’，２Ｈ，Ｈ８’）；２，１７（１Ｈ，Ｈ４’）；２．７−３．５（２Ｈ，Ｈ４，２Ｈ，Ｈ７’，２Ｈ，Ｈ６’，２Ｈ，Ｈ２’，１Ｈ，Ｈ３）；３．８４（１Ｈ，Ｈ３）；４．８８（１Ｈ，Ｈ３’）；６．２８（１Ｈ，Ｈ１）；６．５１（２Ｈ，ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）；７，２０−７，３１（９Ｈ，ＨＡｒ）；１３．０９（２Ｈ，ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）ｐｐｍ．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：δ１７．３７（ＣＨ２，Ｃ５’）；２０．８１（ＣＨ２，Ｃ８’）；２４．２６（ＣＨ，Ｃ４’）；２７．６８（ＣＨ２，Ｃ４）；３８．８８（ＣＨ２，Ｃ３）；４４．２９（ＣＨ２，Ｃ７’）；４５．１１（ＣＨ２，Ｃ６’）；５２．７７（ＣＨ２，Ｃ２’）；５７．２０（ＣＨ，Ｃ１）；６８．８９（ＣＨ，Ｃ３’）；１２８．３６−１２８．６２（９ＣＨ，ＣＡｒ）；１３４．９６（２ＣＨ，ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）；１３５．３３（Ｃ，Ｃ５）；１４２．０５（Ｃ，Ｃ６）；１４５．２９（Ｃ，ＣＡｒ）；１５５．６５（Ｃ，Ｃ７），１６８．０５（２Ｃ，ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）；ｐｐｍ．
ＭＳ：（＋ＭＳ）（ｍ／ｚ）：３６３．４（Ｍ＋１）．
【００８４】
旋光度：
αＤ［ｃ＝１，ＤＭＳＯ］＝６０．７°、波長＝５８９ｎｍ、Ｔ＝２０℃。
【００８５】
実施例２−コハク酸ソリフェナシンの合成
実施例１で得られたフマル酸ソリフェナシン（５２ｇ）、酢酸エチル（２６０ｍｌ）、炭酸カリウム（１０４．０ｇ）、および水（２６０ｍｌ）を、フラスコに入れ、合わせる。温度を４２℃に設定し、固体が完全に溶解するまで混合物を撹拌する。水相を放出した後、水（２６０ｍｌ）を有機相に加える。混合物４２℃で１５分間撹拌し、次いで４２℃で２０分間静置して分離させる。水相を放出し、水（２６０ｍｌ）を有機相に加える。この手順を２回繰り返す。得られた有機相を（「ソリフェナシン塩基の溶液」）とする。
【００８６】
アセトン（２６０ｍｌ）、コハク酸（１２．７ｇ、０．１０７ｍｏｌ）および水（５ｍｌ）をフラスコ内で合わせる。完全に溶解するまで混合物を還流下で加熱し、４２℃に保つ。次いで「ソリフェナシン塩基の溶液」を加え、混合物を加熱して還流させ、１５分間還流を維持する。内容物を最終体積２６０ｍｌまで蒸留する。混合物を最終温度３℃まで徐々に冷却し、次いで濾過する。残渣を０／５℃の酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、１時間かけて流出させる。湿潤ケーキを６０℃の真空オーブン内で乾燥させ、白色固体を得る。
【００８７】
実施例３−非晶形コハク酸ソリフェナシンの合成
コハク酸ソリフェナシン１０ｇ（実施例２）を水１５ｍＬに溶解させた。溶液を液体窒素によって凍結させ、真空下の−６０℃の凍結乾燥装置に入れた。試料を最終温度２５℃まで１５時間かけて徐々に加熱したところ、白色の水を含まない非晶形コハク酸ソリフェナシン９ｇが得られた。この非晶形コハク酸ソリフェナシンについてＰＸＲＤによる特性解析を行った（図２）。３日後、白色固体は褐色に変化しており、１０日後にＨＰＬＣ（方法２）で分析した試料には、相対保持時間が０．９３である新たな不純物が０．１４％の量で見られた。
【００８８】
実施例４−粗ソリフェナシン塩基からのフマル酸ソリフェナシンの合成
実施例１で得られた「ソリフェナシン塩基のトルエン溶液」１２０ｍｌ（ソリフェナシン塩基約８．９ｇに相当）を真空下で蒸留する。得られた粗ソリフェナシン塩基を酢酸エチル５０ｍｌに溶解させる。一方、フマル酸３．２ｇをアセトン／水９８：２の混合物６４ｍｌに溶解させる。この溶液をソリフェナシン塩基溶液に加える。混合物を還流に設定し、体積が５０ｍｌになるまで１５分間蒸留する。次いでこれを最終温度１２℃まで徐々に冷却し、生じた懸濁液を濾過する。固体を酢酸エチルで洗浄し、６０℃の真空オーブンで乾燥させて、粗フマル酸ソリフェナシンの白色固体１１．６ｇを得る（ＨＰＬＣ−ＵＶ、方法１、ＲＲ（２．４５％）、ＳＳ（０．８１％）およびＲＳ（検出せず））。
【００８９】
実施例５−凍結乾燥法を使用して非晶形フマル酸ソリフェナシンを合成する試み
フマル酸ソリフェナシン１０ｇ（実施例１）を６０℃の水６００ｍｌに溶解させる。溶液を液体窒素によって凍結させ、−６０℃、真空条件下にある凍結乾燥装置に入れた。１５時間後（実施例３に記載した方法を実施した後）、白色フマル酸ソリフェナシン１０ｇ（結晶形）を得た。フマル酸ソリフェナシンの結晶形をＰＸＲＤおよびＤＳＣ分析で確認した。
【００９０】
実施例６−真空乾燥下で非晶形フマル酸ソリフェナシンを合成する試み
フマル酸ソリフェナシン５ｇ（実施例１）をメタノール５０ｍｌ（水の１％）に溶解させ、真空下５０℃にて蒸発させた。フラスコ内でフマル酸ソリフェナシンの結晶形に相当する固体が生成される。
【００９１】
実施例７−マレイン酸ソリフェナシンの合成（ＷＯ２０１０／０１２４５９号による）
実施例１で得られたソリフェナシン塩基６ｇをイソプロピルアセテート６０ｍｌに溶解させた。マレイン酸１．９２ｇを添加し、混合物を１５分間かけて４５℃まで加熱した。混合物を終夜室温に置く。これらの条件では、無色の油が得られる。
【００９２】
結晶形のマレイン酸ソリフェナシンを得るために、他の溶媒または溶媒混合物試した。これらはいずれも成功しなかった。結晶形を得る試みのために使用した手順の例は、以下の通りである。
【００９３】
ソリフェナシン塩基４ｇを酢酸エチル２０ｍｌに溶解させる。酢酸エチル２０ｍｌに溶解させたマレイン酸１．２８ｇを加え、混合物を加熱して１５分間還流させる。混合物を蒸留した後、０℃に冷却する。これらの条件では、無色の油が得られる。
【００９４】
ソリフェナシン塩基４ｇをイソプロピルアセテート２０ｍｌに溶解させる。イソプロピルアセテート２０ｍｌに溶解させたマレイン酸１．２８ｇを添加し、混合物を還流まで１５分間加熱し、メタノール２ｍｌを添加する。混合物を蒸留した後、０℃に冷却する。これらの条件では、無色の油が得られる。
【００９５】
ソリフェナシン塩基４ｇをイソプロピルアルコール２０ｍｌに溶解させる。アセトニトリル２０ｍｌに溶解させたマレイン酸１．２８ｇを加え、混合物を加熱して３０分間還流させる。混合物を蒸留した後、室温に冷却する。これらの条件では、無色の油が得られる。
【００９６】
ソリフェナシン塩基３．５ｇをイソプロピルアルコール３５ｍｌに溶解させる。マレイン酸１．１ｇを加え、混合物を加熱して３０分間還流させる。混合物を蒸留した後、０℃に冷却する。これらの条件では、無色の油が得られる。
【００９７】
したがって、本発明者らの経験によれば、マレイン酸ソリフェナシンの結晶形を得ることは、本発明によってフマル酸塩を得ることよりも相当複雑である。また、ＷＯ２０１０／０１２４５９号によれば、マレイン酸塩は非晶形となる傾向がはるかに高いように思われる。
【００９８】
実施例８−ソリフェナシン塩の錠剤の調製
ヒプロメロース（ファーマコート６０３）２５重量部を精製水１３０部に溶解させ、エアモータ撹拌機（ＩＭＡ）によって撹拌し、バインダー溶液（濃度２０．０％（ｗ／ｖ））を調製する。次いで、ソリフェナシン塩５０部、ラクトースモノハイドレート（Ｇｒａｎｕｌａｃ）３８９部、およびコーンスターチ（Ｃ＊ＰｈａｒｍＧｅｌ  ０３４０６）１２８部をシングルポット造粒機（ＩＭＡ  Ｚａｎｃｈｅｔｔａ、容量３Ｌ）内で混ぜ合わせる（プレミックス）。
【００９９】
湿式造粒のために、バインダー溶液を室温のプレミックスに流速６０ｍｌ／分、インペラー速度３００ｒｐｍ、チョッパー速度１５００ｒｐｍでスプレーする。スプレー後、インペラー速度３００ｒｐｍで３分間混練を行う。造粒後、ジャケットボウル温度８０℃、真空下、ボウルの傾斜９０°、インペラーの間欠速度（１２０ｒｐｍ）で１２０秒間、顆粒を乾燥させる。
【０１００】
最終含水率２．５％〜１．０％になるまで、顆粒を乾燥させる。乾燥した顆粒剤にステアリン酸マグネシウム６部を加え、二重円錐型混合機（ＳＡＲ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｎｉｃ）で混合する。この混合物を、６．０ｍｍの杵を有するロータリー打錠機（ＫＩＬＩＡＮ  ＩＭＡ  Ｐｒｅｓｓｉｍａ）を用いて、５０Ｎを超える錠剤硬度および６０ｍｇの錠剤重量を達成するのに十分な圧縮圧力にて圧縮する。
【０１０１】
得られた錠剤を無孔パン（ＩＭＡ、型式ＨＴ２５）内でコーティングする。コーティングには、オパドライＩＩピンク（カラコン）２０部を精製水２００部に溶解して調製した溶液およびエアモータ撹拌機（ＩＭＡ）を使用する。錠剤重量に対するコーティング剤の割合を３．３％として、注入空気温度６０〜８０℃、パン回転速度６〜１３ｒｐｍおよびコーティング流体供給速度１６〜４０ｍｌ／分でコーティングを行い、フィルムコート錠を得る。
【０１０２】
実施例９−ソリフェナシン塩の錠剤の安定性
コハク酸ソリフェナシンおよびフマル酸ソリフェナシンを用いてそれぞれ製剤した錠剤の安定性について、対照比較による試験を実施した。実施例８の調製方法により、２種類の塩の結晶形を用いて錠剤の製造を行った。両塩について、０ヶ月、３ヶ月、および６ヶ月後のソリフェナシン量を、ＨＰＬＣにより分析し、「Ｆ１不純物」の量も測定した。結果を以下の表および図９、図１０に示す。
【０１０３】
【表３】
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【０１０４】
【表４】
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【０１０５】
【表５】
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【０１０６】
結果から、フマル酸塩がコハク酸塩よりもはるかに安定であること、およびコハク酸塩の劣化が直ちに始まることが明らかである。さらに、「Ｆ１」不純物の量も、コハク酸塩では６ヶ月間に増加しているが、フマル酸塩では一定の低レベルにとどまっていることがわかる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年3月13日(2013.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソリフェナシンのフマル酸塩。
【請求項２】
前記フマル酸塩がフマル酸水素（１：１）塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記塩が実質的に結晶形のみである、請求項１または２に記載の塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の塩および薬学的に許容される１以上の担体を含み、かつ固体製剤である医薬組成物。
【請求項５】
経口投与用に製剤化されている、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
錠剤、カプセル剤、ジェルカプセル剤、顆粒剤、サシェ剤または丸剤の形態、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態、特に錠剤の形態にある、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
ａ）ソリフェナシン塩基をフマル酸と反応させてそのフマル酸塩を生成させる工程；ならびに
ｂ）工程ａ）で得られたフマル酸塩をソリフェナシン塩基および／または薬学的に許容されるソリフェナシンの別種の塩に任意に変換する工程を含む、方法。
【請求項８】
ａ’）１（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンをエチルクロロホルメートなどのＣ１−６アルキルクロロホルメートと反応させて対応するカルバメートを生成させる工程；
ｂ’）工程ａ）から生じたカルバメートをナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムイソプロポキシドもしくはカリウムイソプロポキシド、ナトリウムアミドもしくはリチウムアミド、または水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で３Ｒ−キヌクリジノールと反応させてソリフェナシン塩基を生成する工程；ならびに
ｃ’）ソリフェナシン塩基を任意に単離する工程；が、工程ａ）に先行し、
工程ａ）で使用されるソリフェナシン塩基が工程ｂ’）または工程ｃ’）で得られる塩基である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ’）における溶媒が、好ましくはトルエンである非極性溶媒と、好ましくはジメチルホルムアミドである極性溶媒との混合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
極性溶媒が、合わせた溶媒の体積の１〜２０％（ｖ／ｖ）、たとえば３〜１５％（ｖ／ｖ）、または５〜１０％（ｖ／ｖ）の量で存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程ｂ’）の結果生じる過剰量の３Ｒ−キヌクリジノールが、混合物を１５℃以下、たとえば１０℃以下、好ましくは５℃以下の温度に冷却し、少なくとも２０分間、たとえば３０分間その温度で撹拌し、生成した沈殿を集めることによって回収される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
混合物の冷却時に、非極性溶媒の２０％（ｖ／ｖ）まで、たとえば０．３〜１０％（ｖ／ｖ）、たとえば０．５〜５％（ｖ／ｖ）、たとえば０．７〜３％（ｖ／ｖ）、好ましくは１．０〜２．０％（ｖ／ｖ）の量の水が添加される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記フマル酸塩を酢酸エチルやエタノールなどの極性溶媒の混合物に懸濁させ、（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマー、（Ｒ，Ｓ）−エナンチオマー、および（Ｓ，Ｒ）エナンチオマーそれぞれの量がフマル酸ソリフェナシン総量の０．２％以下となるような光学純度を持つ（Ｓ，Ｓ）−フマル酸ソリフェナシンを得るのに十分な時間にわたって撹拌することによって前記フマル酸塩がさらに精製される、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
医薬で使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
過活動膀胱の治療で使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または請求項４〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【国際調査報告】
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