(57)【要約】  グアンファシンのプロドラッグ、そのようなプロドラッグを含む薬理学的組成物、およびグアンファシンプロドラッグでのＡＤＨＤ／ＯＤＤ（注意欠陥多動性障害および反抗的行為障害）の治療において、治療的な利点を提供するための方法が本明細書で提供される。さらに、グアンファシンの薬物動態を改善する、またはグアンファシン投与に関連した逆胃腸副作用を最小化する、または避けるための方法が本明細書で提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
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を含む式（Ｉ）の化合物であって、
式中ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１はＣ１−２０置換または未置換アルキル、グリコシル、
【化２】
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またはＣ３−８未置換または置換シクロアルキルであり、
Ｒ２は出現毎に独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｍは０、１、２、３、４または５であり、および
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、メチルおよび−ＮＨ２を含む群から出現毎にそれぞれ独立して選択される、化合物
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ２−５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、６−グルコシル、またはベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣ２−４ヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がフェニル酢酸またはメタ−ヒドロ安息香酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
【化３】
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グアンファシンエチルカルバメート、
【化４】
2013538226.tif 000089
グアンファシンｎ−プロピルカルバメート、
【化５】
2013538226.tif 000090
グアンファシンイソプロピルカルバメート、
【化６】
2013538226.tif 000091
グアンファシンｎ−ブチルカルバメート、
【化７】
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グアンファシンｓｅｃ−ブチルカルバメート、
【化８】
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グアンファシンイソブチルカルバメート、
【化９】
2013538226.tif 000094
グアンファシンネオペンチルカルバメート、
【化１０】
2013538226.tif 000095
グアンファシンベンジルカルバメート、
【化１１】
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グアンファシンｄ５−エチルカルバメート、
【化１２】
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グアンファシン６−グルコースカルバメート、
【化１３】
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グアンファシン（２−ヒドロキシエチル）カルバメート、
【化１４】
2013538226.tif 000099
グアンファシン（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート、
【化１５】
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グアンファシンカルボキシルメチルカルバメート、
【化１６】
2013538226.tif 000101
グアンファシンシクロプロピルメチルカルバメート、
【化１７】
2013538226.tif 000102
グアンファシン−（−）−メチルカルバメート、および
【化１８】
2013538226.tif 000103
グアンファシンｎ−ヘキシルカルバメートからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
【化１９】
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グアンファシンフェニル酢酸カルバメート、
【化２０】
2013538226.tif 000105
グアンファシンメタ−ヒドロ安息香酸カルバメート、
【化２１】
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グアンファシン−（Ｓ）−ヒスチジニルカルバメート、
【化２２】
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グアンファシンエタンチオールカルバメート、および
【化２３】
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グアンファシンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のグアンファシンプロドラッグ。
【請求項１２】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、反抗的行為障害（ＯＤＤ）、心血管状態、例えば、高血圧、神経因性疼痛、統合失調症に関連する認識機能障害（ＣＩＡＳ）、高齢者の精神病およびワーキングメモリ欠損、不安神経症（小児不安神経症、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、自傷を含む）、掻痒、中毒禁断症状、自閉症、化学療法に伴う粘膜症、外傷後ストレス症候群、またはのぼせによって特徴付けられる疾病からなる群より選択される状況を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のグアンファシンプロドラッグの使用。
【請求項１３】
前記状況が注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である、請求項１３に記載のグアンファシンプロドラッグの使用。
【請求項１４】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、反抗的行為障害（ＯＤＤ）、心血管状態、例えば、高血圧、神経因性疼痛、統合失調症に関連する認識機能障害（ＣＩＡＳ）、高齢者の精神病およびワーキングメモリ欠損、不安神経症（小児不安神経症、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、自傷を含む）、掻痒、中毒禁断症状、自閉症、化学療法に伴う粘膜症、外傷後ストレス症候群、またはのぼせによって特徴付けられる疾病からなる群より選択される、からなる群より選択される状況の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のグアンファシンプロドラッグ。
【請求項１５】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療における使用のための、請求項１５に記載のグアンファシンプロドラッグ。
【請求項１６】
（ａ）請求項１〜１１のいずれか１項に記載のグアンファシンプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を形成すること、および
（ｂ）前記プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与すること、
を含む、哺乳動物におけるグアンファシン療法に関連する胃腸副作用を減少させる方法。
【請求項１７】
前記胃腸副作用が便秘を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のグアンファシンプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における注意欠陥多動性障害を治療する方法。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のグアンファシンプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における高血圧を治療する方法。
【請求項２０】
経口で内服する時に、プロドラッグが、非プロドラッググアンファシン塩形態より、胃腸環境において、胃腸運動性における統計学的に有意に、より低い平均効果を誘導する、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を経口で投与する、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基形態でのグアンファシンの量に基づいて、約１〜約１０ｍｇの量で投与する、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グアンファシンの種々のプロドラッグに関する。とりわけ、本発明は、グアンファシンそれ自身に対して、薬物動態特性の改善を提供するグアンファシンのプロドラッグに関する。本発明はまた、グアンファシン治療と関連した胃腸管（ＧＩ）副作用を減少させる方法に関する。これらの組み合わさった利点が、患者コンプライアンスを改善し、したがって薬物の治療効率および患者の利点を改善するはずである。
【背景技術】
【０００２】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、小児に影響を与えるもっとも一般的な精神医学状態の一つである。罹患率推定は、さまざまであるが、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈからのデータによると、２００３年に〜８％の米国小児がＡＤＨＤであると診断され、その５６％が医薬品で治療された（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（２００５），Ｍｏｒｂ，Ｍｏｒｔａｌ．Ｗｋｌｙ．Ｒｅｐ．５４，８４２−８４７）。精神刺激薬が、ＡＤＨＤの患者に対する治療の中心である（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（２００１），１０８，１０３３−１０４４；Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９９），  ５６，１０７３−１０８５；Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ（２００４），１１３，７５４−７６１）。これらの患者の＞８０％が刺激薬物を受けるけれども、＜４０％が治療によって正常の挙動を示したと報告されている。さらに、〜３０％の患者が、これらの薬剤に応答しないか、またはこれらの薬剤での長期間の治療に対して耐えることができないか、いずれかである。さらなる懸念は、これらの刺激薬が、米国麻薬取締局によって、スケジュールＩＩコントロール物質として分類分けされていることである。
【０００３】
三環系抗うつ薬（イミプラミンおよびデシプラミン）、ブプロピオン、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、アトモキシチン、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、α−２−アドレノセプターアゴニストクロニジンおよびグアンファシンを含む種々のクラスの非刺激薬物が、ＡＤＨＤの患者において効果的であることが明らかである。後者は、ラット、サルおよびヒトにおいて、前頭葉機能（ＰＣＦ）を増強することが報告されてきた。グアンファシンにてＡＤＨＤを治療した患者において、本薬物は、前頭葉欠損を改善しうる。特にグアンファシンは、前頭葉中α−２アドレノセプター上で主に働くことが明らかであり、ワーキングメモリ、認識機能および注意力を増強する。
【化１】
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【０００４】
グアンファシン：Ｎ−アミジノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）アセトアミド一塩酸塩
歴史的に、グアンファシンは、血圧を低下させることにおけるその効果のために、高血圧薬（ＴＥＮＥＸ（登録商標））として使用された。典型的に、１〜２ｍｇ、時折３ｍｇ／日の用量が、高血圧の治療にて使用されてきた。投与の１時間以内にピーク血漿薬物レベルに達し、心血管副作用または眠気と関連しうる。薬物は通常、そのインパクトを最小化にするために夜服用される。最近、新しいグアンファシン製品（ＩＮＴＵＮＶ（登録商標））がＡＤＨＤの治療のために開発された。これは、血漿薬物濃度の通常急速な立ち上がりの結果である、薬物の任意の急性心血管またはＣＮＳ鬱効果を最小とするためにデザインされた徐放処方である。Ｓｗｅａｒｉｎｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００７），Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒａｐ．２９，６１７−６２４によって報告されたＩＮＴＵＮＩＶ（登録商標）における最近の薬物動態研究において、ピーク血漿レベルは、投与６時間後までには見られず、したがって任意の望まない心血管またはＣＮＳ効果を最小化する。
【０００５】
クロニジンのような他のα−２アドレノセプターアゴニストと共通で、グアンファシンは胃腸運動性を阻害し、いくつかの場合、とりわけ高用量の後、便秘を引き起こす。たとえば、３ｍｇのＴＥＮＥＸ（登録商標）用量に対して報告された便秘の発生率は、〜１５％である（ＦＤＡラベル）。これは、腸内の薬物とα−２アドレノセプター間の直接の局所相互作用に部分的による。発行されたデータにより、ＧＩ管中のα−２アドレノセプターの存在とそれらの胃腸運動性に影響を与える役割に関してのみならず（Ｂｌａｎｄｉｚｚｉ（２００７），Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，５１，２８２−２８８）、モルモット回腸の運動性反射における、ＵＫ１４，３０４のような選択的α−２アドレノセプターアゴニストの直接効果に関して（Ｓｔｅｂｂｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ  （２００１），Ｊ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．５３４  ４６５−４７８）の証拠が提供される。そのような効果は明らかに望まれない。
【０００６】
ＩＮＴＵＮＩＶ（登録商標）は、徐放製品であり、そのような処方の１つの制限が、食物相互作用の対象でありうることである。胃内での食物の存在が、胃ｐＨを上昇させ、胃内容排出を遅延させるために働く。これは、より高いｐＨにて崩壊するようにデザインされた、腸陽性コーティングのいくらかの腐食と、結果としてのいくらか早期の薬物放出を導きうる。高脂肪食とのＩＮＴＵＮＩＶ（登録商標）の投与が、７５％までのＣｍａｘの上昇と、４０％までのＡＵＣの増加を示した（ＦＤＡラベル）。より適切な食事条件下で薬物を摂取することが望ましい一方で、いつも可能なわけではない。食事状態の変動がしたがって、薬物暴露の速度および程度におけるいくらかの変動性を導きうる。先に、食事状態が、水溶性および不溶性両方のプロドラッグの霊長類への投与につづいて、グアンファシン薬物動態を変化させないことが示された（国際特許第２０１１／０３３２９６号パンフレットを参照のこと）。
【０００７】
グアンファシンによって提供される利点にもかかわらず、グアンファシン治療に関連する副作用を減少させるための必要性が連続して存在する。したがって、薬物分子の固有の薬理学的利点すべてを維持するが、心血管、ＣＮＳおよびＧＩ副作用を誘導することにおけるその制限を克服する、グアンファシン製品に対する、ＡＤＨＤならびに高血圧の治療における真の必要性が残っている。本発明はこの必要性に取り組む。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の１つの様態において、式（Ｉ）のグアンファシンプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容可能な塩または互変体が提供され、
【化２】
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【０００９】
式中ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１はＣ１-２０置換または未置換アルキル、グリコシル、
【化３】
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【００１０】
またはＣ３-８未置換または置換シクロアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれの発生にて独立して、Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｍは０、１、２、３、４または５であり、および
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、メチルおよび−ＮＨ２を含む群から、それぞれの発生にてそれぞれ独立して選択される。
【００１１】
本発明の範囲内で企図されるＸ、Ｒ１およびＲ２基の組み合わせには、Ｘ、Ｒ１およびＲ２基の変数（および置換）の組み合わせが、そのような組み合わせが式（Ｉ）の安定化合物となるように許容されるものが含まれる。本発明の目的のために、変数の組み合わせが、化学的に安定であり、本技術分野で公知の技術ならびに例項目および図にて列記した方法によって簡単に合成可能である、式（Ｉ）の化合物を提供するために、当業者によって選択可能であることが理解される。
【００１２】
実施形態において、本発明のグアンファシンプロドラッグは、カルバメート結合を含む共役物である。
【００１３】
他の様態において、本発明は、グアンファシンで、それを必要としている対象において疾病を治療する方法を提供する。本方法には、効果的な量の本発明のグアンファシンプロドラッグを対象に経口投与することが含まれる。疾病は、グアンファシンによって治療可能なものであってよい。たとえば、疾病は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）であってよい。グアンファシンにて治療可能な他の精神状態は、反抗的行為障害（ＯＤＤ）である。あるいは、疾病は、高血圧のような心血管状態であってよい。疾病はまた、神経因性疼痛、統合失調症に関連する認識機能障害（ＣＩＡＳ）、高齢者の精神病およびワーキングメモリ欠損、（小児不安神経症、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、自傷を含む）不安神経症、掻痒、中毒禁断症状および自閉症からなる群より選択される疾病であってもよい。疾病はまた、化学療法に伴う粘膜症であってよい。疾病はまた、外傷後ストレス症候群であってもよい。あるいは、疾病は、ほてりを煩っている患者によって特徴付けられてよい。
【００１４】
他の様態において、本発明は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、反抗的行為障害（ＯＤＤ）、高血圧のような心血管状態、神経因性疼痛、統合失調症に関連する認識機能障害（ＣＩＡＳ）、高齢者の精神病およびワーキングメモリ欠損、（小児不安神経症、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、自傷を含む）不安神経症、掻痒、中毒禁断症状、自閉症、化学療法に伴う粘膜症、外傷後ストレス症候群、またはほてりによって特徴付けられる疾病の治療における利用のための、本発明のグアンファシン共役物を提供する。
【００１５】
１つの実施形態において、哺乳動物におけるグアンファシン治療と関連する胃腸管副作用を減少させる方法が提供される。本方法には、（ａ）式（Ｉ）のグアンファシンプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を形成すること、および（ｂ）必要としている哺乳動物に、前記プロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を投与すること、が含まれる。典型的に、哺乳動物はヒト対象である。
【００１６】
本明細書で記述したグアンファシンプロドラッグは、グアンファシンＨＣｌのような非プロドラググアンファシン塩と比較して、胃腸管環境中の胃腸運動性において、より低い平均（ａｖeｒａｇｅ）（たとえば平均（ｍｅａｎ））効果を誘導する。
【００１７】
本発明の他の様態において、必要としている患者におけるグアンファシンの薬物動態を改善するため、および活性の期間を延ばすための方法が提供される。本方法には、血漿濃度時間プロファイルが、グアンファシンの濃度における初期急増を最小化するために調整されて、効果的な量の本発明のプロドラッグまたはその組成物を、必要としている対象に投与すること、任意の望まない心血管または眠気効果を最小化することが含まれ、一方で（プロドラッグの連続産出の結果である）血漿中に薬物が存在する時間、したがって活性期間を有意に伸長することが含まれる。
【００１８】
さらなる様態において、グアンファシン血漿レベルの対象内、または対象間変数を減少するための方法が提供される。本方法には、必要としている対象、または対象群に、効果的な量の本発明のプロドラッグまたはその組成物を投与することが含まれる。
【００１９】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、グアンファシンの投与に通常関連する便秘のような胃腸管副作用を最小化するための方法を指向する。本方法には、本発明のグアンファシンプロドラッグまたは薬理学的に許容可能な塩を経口投与することが含まれ、そこで経口投与に際して、完全に避けられない場合、プロドラッグまたは薬理学的に許容可能な塩が、結合していないグアンファシンの経口投与の後に通常見られる胃腸副作用を最小化する。グアンファシンの量は好ましくは、治療的に効果的な量である。
【００２０】
本発明は、胃腸内に位置するα−２アドレノセプターと活性薬物間の相互作用を起きないようにし、それによって便秘のリスクを最小化するグアンファシンプロドラッグに関する。さらに、本明細書で提供されるプロドラッグは、種々の精神および／または心血管状態を治療するために、薬理学的に許容可能な量の薬物を伝達する。そのようなグアンファシンのプロドラッグの利用は、血漿濃度における患者内、または患者間の変数を減少しえ、それによって一定の治療効果得を提供しうる。さらに、組織区画および／または血漿中の加水分解していないプロドラッグの量の存在が、活性薬物の連続した産出のためのレシーバーを提供しうる。グアンファシンの連続産出が、血漿薬物レベルを維持し、それによって薬物投与の頻度を減少させる。これらの利点は、患者のコンプライアンスを改善することが予想される。
【００２１】
これらの、そして他の実施形態が、以下の発明を実施するための形態によって開示され、それより明らかになり、含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】０．５ｍｇ／ｋｇグアンファシン遊離塩基等量にて、グアンファシンまたはグアンファシンプロドラッグ（化合物３、４、５および６）を霊長類に投与した後の、グアンファシンに対する血漿濃度プロファイルを図示している。
【図２】０．５ｍｇ／ｋｇグアンファシン遊離塩基等量にて、グアンファシンプロドラッグ（化合物３）を霊長類に投与した後の、グアンファシンおよびグアンファシンプロドラッグに対する血漿濃度プロファイルを図示している。
【図３】１ｍｇ／ｋｇグアンファシン遊離塩基等量にて、グアンファシンプロドラッグ（化合物３）をラットへ経口投与した後の、ラット尾静脈中のグアンファシンおよびグアンファシンプロドラッグに対する解析物濃度プロファイルを図示している。
【図４】１ｍｇ／ｋｇグアンファシン遊離塩基等量にて、グアンファシンプロドラッグ（化合物３）をラットへ経口投与した後の、ラット肛門静脈中のグアンファシンおよびグアンファシンプロドラッグに対する解析物濃度プロファイルを図示している。
【図５】１ｍｇ／ｋｇグアンファシン遊離塩基等量にて、グアンファシンプロドラッグ（化合物３）をラットへ経口投与した後の、ラット肛門静脈中のグアンファシンプロドラッグ（化合物３）濃度プロファイルを図示している。
【図６】０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ用量での、ラットにおける高架式十字迷路モデルにおけるグアンファシンプロドラッグ（化合物１９）の効果を図示している。Ａ−オープンアーム中の、％エントリーにおける試験器質の効果。Ｂ−オープンアームにおけるかかった時間に対する試験基質の効果。比較の目的のために、グアンファシンＨＣｌおよびクロバザムであったように、任意の活性のない賦形剤を投与した。丸括弧内の数字は、関連化合物の用量である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
Ａ．定義
本明細書で使用するところの、
語句「アルキル」は基として、特定の数の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。語句「アルキル」が、多数の炭素原子に対する参照なしに使用される場合、Ｃ１−Ｃ２０アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ１０アルキル基を意味すると理解されるべきである。たとえば、Ｃ１−１０アルキルは、少なくとも１、多くとも１０の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキルを意味する。他の例に対して、Ｃ２−７アルキルは、少なくとも２、多くとも７の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキルを意味する。本明細書で使用するとことの「アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ブチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが含まれるが、これらに限定はされない。好ましくは、アルキル基は、約１〜７炭素、またより好ましくは約１〜４炭素の低級アルキルである。アルキル基は置換されてよく、または置換されていなくてよい。
【００２４】
本明細書で使用するところの語句「置換アルキル」は、少なくとも１つの水素が、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール（たとえばフェニル）、ヘテロ環状、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒで、式中Ｒはメチルのようなアルキル）、アミジン、アミド（たとえば、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ、式中Ｒはメチルのようなアルキル）、カルボキシアミド、カルバメート、カルボン酸、エステル、アルコキシエステル（たとえば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ、式中Ｒはメチルのようなアルキル）、およびアシロキシエステル（たとえば−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ、式中Ｒはメチルのようなアルキル）のような、ただし限定はされない１つまたはそれ以上の置換基によって置換された、アルキルラジカルを意味する。本定義は、本語句が置換基それ自身、または置換基の置換基に対して適用されるであろうとなかろうと関連する。
【００２５】
語句「カルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）を意味する。
【００２６】
語句「カルボキシル」は、基−ＣＯ２Ｈを意味し、カルボニルおよびヒドロキシル基からなる（よりとりわけ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）。
【００２７】
語句「置換」は、官能基または化合物内に含まれる１つまたはそれ以上の原子を、ハロ、オキソ、アジド、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキル−チオ、アルキル−チオ−アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、トリハロメチル、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシ、シアノ、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボキシルおよびアミノ基の群からの部位のひとつで添加すること、または置換することを意味する。
【００２８】
本明細書で使用するところの語句「シクロアルキル」基は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような、３〜８炭素原子の非芳香族性一環炭化水素環を意味する。
【００２９】
本明細書で使用するところの語句「置換シクロアルキル」は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリール（たとえばフェニル）、ヘテロ環状、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ、式中Ｒはメチルのようなアルキル）、アミジン、アミド（たとえば−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ、式中Ｒはメチルのようなアルキル）、カルボキシアミド、カルバメート、カルボン酸、エステル、アルコキシエステル（たとえば−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ、式中Ｒはメチルのようなアルキル）、およびアシロキシエステル（たとえば、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ、式中Ｒはメチルのようなアルキル）のような、しかし限定はされない、本明細書で説明されたような１つまたはそれ以上の置換基をさらにもつ、シクロアルキル基を意味する。本定義は、本語句が置換基それ自身、または置換基の置換基に対して適用されるであろうとなかろうと関連する。
【００３０】
語句「ハロ」または「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００３１】
語句「担体」は、活性化合物と一緒に投与される、希釈液、添加剤および／または賦形剤を意味する。本発明の薬理学的組成物は、１つ以上の担体の組み合わせを含んでよい。そのような薬理学的担体は、水、食塩水溶液、水性デキストロース溶液、水性グリセロール溶液、およびピーナッツ油、大豆油、鉱物油、セサミ油のような、石油、動物、植物または合成由来のものを含む油のような、無菌液体でありうる。水または水性食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液が、とりわけ注射可能溶液のために、担体として好ましく使用される。いくつかの実施形態において、水または水性溶液に基づく処方が、経口投与処方のための担体として使用される。他の実施形態において、油に基づく処方が、経口投与処方のための担体として使用される。好適な薬理学的担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”ｂｙ  Ｅ．Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎにて記述されている。
【００３２】
語句「薬理学的に許容可能な」は、一般に安全であると認識される分子部位および組成物を意味する。とりわけ、本発明の実施において使用される薬理学的に許容可能な担体は、生理学的に許容可能であり、患者に投与したときに、アレルギーまたは同様の有害応答（たとえば異常亢進、めまいなど）を典型的に産出しない。好ましくは、本明細書で使用するように、語句「薬理学的に許容可能な」は、ヒトにおける利用に関して、適切な政府役所の規制当局によって許可された、または米国薬局方または他の一般的に認識された薬局方に列記されたことを意味する。
【００３３】
「薬理学的に許容可能な賦形剤」は、一般に安全、非毒性で、生物学的またはそれ以外に望ましくなくはない薬理学的組成物を調製することにおいて有用である賦形剤を意味し、ヒト薬理学的利用のために適合可能な賦形剤が含まれる。本明細書で使用するところの「薬理学的に許容可能な賦形剤」には１つまたは１つ以上両方のそのような賦形剤が含まれる。
【００３４】
語句「治療すること」には、（１）状態、疾病または状況を煩っているか、かかりやすくなっているが、未だその状態、疾病または状況の臨床的または非臨床的症状の経験がないか、または表していない対象において発達している状態、疾病または状況の臨床的症状の発現を予防すること、または防止すること、または遅延させること、（２）状態、疾病または状況を減少させること、または阻害すること（たとえば、疾患、または維持療法の場合その再発、少なくとも１つのその臨床または非臨床症状の発達を、停止すること、減少させることまたは遅延させること）、および／または（３）状況を軽減すること（すなわち、状態、疾病または状況、または少なくとも１つのその臨床的または非臨床的症状の退行を引き起こすこと）が含まれる。処理されるべき対象への利点は、統計学的に有意であるか、少なくとも対象または臨床医に対して少なくとも感じられるほどのいずれかである。
【００３５】
語句「対象」はヒトを意味する。
【００３６】
「効果的な量」は、望む治療応答となるのに十分な本発明のプロドラッグまたは組成物の量を意味する。治療応答は、ユーザー（たとえば臨床医）が、その治療に対して効果的な応答として認識する任意の応答でありうる。治療応答は一般に、ＡＤＨＤの典型的な症状の緩和である。さらなる、および／または他の実施形態において、治療応答は、反抗的行為障害（ＯＤＤ）、高血圧、疼痛（神経因性疼痛）、精神病における認識機能障害、統合失調症に関連する認識機能障害（ＣＩＡＳ）、高齢者の精神病およびワーキングメモリ欠損、外傷後ストレス疾患（ＰＴＳＤ）、（小児不安神経症、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、自傷を含む）不安神経症、中毒禁断症状、自閉症、ほてり、掻痒、化学療法に伴う粘膜症などの典型的な症状の緩和であろう。さらに、治療応答の評価に基づいた、適切な治療期間、適切な用量および任意の可能性のある組み合わせ治療を決定することが、当業者の能力の範囲内である。
【００３７】
「グアンファシン治療に関連した胃腸副作用を減少させること」は、即時放出または徐放形態での非プロドラッググアンファシン塩を受けた患者と比較して、本明細書で記述したプロドラッグで治療した患者にて顕在化した、胃腸副作用（たとえば便秘）の発生の減少、緩和および／または予防および／または予防を意味すると理解されるべきである。胃腸副作用の減少は、患者が陽性の臨床結果を達成する時に発生すると見なされる。たとえば、胃腸副作用の成功した減少は、非プロドラッググアンファシンでの治療にて観察されたものと比較した時に、当業者によって企図される他の臨床マーカーを含む、少なくとも約１０％（すなわち少なくとも約１５％）、または好ましくは少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約３０％またはそれ以上（すなわち約４０％、５０％）の便秘の減少が認識された時に発生すると見なされる。特定の様態において、胃腸管副作用の成功した減少は、即時放出または徐放形態での非プロドラッググアンファシン塩と比較して、本明細書で記述したプロドラッグによって誘導される胃腸運動性における変化によって決定可能である。本様態において、非プロドラッググアンファシンに対する、統計学的な有意差は、少なくとも約０．０５８、好ましくは＜０．００１でありうる。
【００３８】
語句「少なくとも約」には、引用した数字と等しいか、またはそれより大きな数字が含まれる。種々の実施形態において、胃腸運動性における減少に対して引用した時のように、語句「少なくとも約１５％」には、語句「少なくとも約１６％」、「少なくとも約１７％」、「少なくとも約１８％」、などが含まれる。同様に、いくつかの実施形態において、語句「少なくとも約３０％」には、語句「少なくとも約３１％」、「少なくとも約３２％」などが含まれる。
【００３９】
語句「活性含有物」は特に示唆しない限り、本明細書で記述したような、プロドラッグのグアンファシン部分を引用すると理解されるべきである。
【００４０】
語句「塩」には、酸添加塩または遊離塩基の添加塩が含まれうる。好適な薬理学的に許容可能な塩には、ナトリウム、カリウムおよびセシウム塩のような金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン、グアニジンおよびＮ−置換グアニジン塩、アセトアミドおよびＮ−置換アセトアミジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩のような有機アミン塩が含まれるが、これらに限定はされない。（塩基性窒素中心の）薬理学的に許容可能な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびマレイン酸塩のような有機酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩およびナフタレンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、アルギン酸塩、アラニン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩のようなアミノ酸塩、グルクロン酸塩およびがラクトン酸塩のような炭水化物塩が含まれるが、これらに限定はされない（たとえば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７；６６：１を参照のこと）。
【００４１】
語句「約」は、他に指摘しない限り、当該値の±１０％を意味する。
【００４２】
本発明はまた、１つまたはそれ以上の原子が、同一の原子数を持つ原子によって置換されるが、原子量または質量数が、天然にてもっとも一般にみられる原子量または質量数とことなる、式（Ｉ）のすべての薬理学的に許容可能な放射性標識化化合物の合成も含む。
【００４３】
重水素、すなわち２Ｈのような安定同位元素による置換は、より大きな代謝安定性、たとえばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加、または用量要求の減少の結果、特定の治療的利点を達成してよく、しがたっていくつかの場合好ましい。
【００４４】
放射性標識化化合物は一般に、当業者に公知の従来の技術によって、または先に使用した非標識試薬の代わりに、適切な放射性標識試薬を用いて、記述されたようなものに類似した処理によって調製可能である。
【００４５】
本明細書の記述および請求項の至る所で、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」、およびこれらの語句の変形、たとえば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「含むが、限定はされない」を意味し、他の部位、添加物、構成要素、整数または段階を除外する意図はない（除外しない）。
【００４６】
本明細書の記述および請求項の至る所で、単数形は、他に文脈が要求しない限り複数形も包含する。とりわけ、不定形品が使用される場合、本明細書は、他に文脈で要求されない限り、複数ならびに単数を企図しているとして理解されるべきである。
【００４７】
本発明の特定の様態、実施形態または例と連結して記述された特徴、整数、特徴、化合物、化学部位または基は、不適合でないかぎり、本明細書で記述した任意の他の様態、実施形態または例に適用可能であると理解されるべきである。
【００４８】
Ｂ．式（Ｉ）の化合物
以上で定義したような本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）のグアンファシンプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩または互変体が提供され、
【化４】
2013538226.tif 000006
【００４９】
式中ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１はＣ１−２０置換または未置換アルキル、グリコシル、
【化５】
2013538226.tif 000007
【００５０】
またはＣ３−８未置換または置換シクロアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれの発生にて独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｍは０、１、２、３、４または５であり、および
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、メチルおよび−ＮＨ２を含む群から、それぞれの発生にてそれぞれ独立して選択される。
【００５１】
１つの実施形態において、
式中ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１はＣ１−７置換または未置換アルキル、グリコシル、
【化６】
2013538226.tif 000008
【００５２】
またはＣ３−８未置換または置換シクロアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれの発生にて独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｍは０、１、２、３、４または５であり、および
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、メチルおよび−ＮＨ２を含む群から、それぞれの発生にてそれぞれ独立して選択される。
【００５３】
１つの実施形態において、ＸはＯである。
【００５４】
他の実施形態において、ＸはＳである。
【００５５】
１つの実施形態において、Ｒ２はそれぞれの発生にて独立して、ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００５６】
１つの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ２はそれぞれの発生にて独立して、ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００５７】
１つの実施形態において、Ｒ１は置換または未置換Ｃ１−７アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリールおよびハロからなる群より選択される１つまたは２つの基で置換されたＣ１−７アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、アミノ基およびヘテロアリール基によって置換されたＣ１−７アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、
【化７】
2013538226.tif 000009
【００５８】
である。
【００５９】
１つの実施形態において、Ｒ１はＣ２−７アルキルである。
【００６０】
１つの実施形態において、Ｒ１はＣ２−５アルキルである。たとえばＲ１は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはネオペンチルである。他の例において、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはネオペンチルである。好ましくは、Ｒ１はエチルである。
【００６１】
１つの実施形態において、Ｒ１はＣ６アルキルである。たとえばＲ１はヘキシルである。
【００６２】
１つの実施形態において、Ｒ１は１つまたはそれ以上の重水素原子を含む。
【００６３】
１つの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はＣ２−５アルキル、好ましくはエチルである。たとえば、ＸはＯであり、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはネオペンチルである。他の例において、ＸはＯであり、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはネオペンチルである。
【００６４】
他の実施形態において、ＸはＳであり、Ｒ１はＣ２−５アルキル、好ましくはエチルである。たとえば、ＸはＳであり、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはネオペンチルである。他の例において、ＸはＳであり、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはネオペンチルである。
【００６５】
１つの実施形態において、Ｒ１は置換Ｃ１アルキルである。たとえば、Ｒ１はカルボキシメチルである。
【００６６】
１つの実施形態において、Ｒ１はシクロアルキル置換Ｃ１アルキルである。たとえばＲ１はシクロプロピルメチルである。
【００６７】
１つの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は置換Ｃ１アルキルである。
【００６８】
１つの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はシクロアルキル置換Ｃ１アルキルである。
【００６９】
１つの実施形態において、Ｒ１は置換または未置換シクロアルキルである。
【００７０】
１つの実施形態において、Ｒ１は置換または未置換シクロヘキシルである。たとえば、Ｒ１はメンチルである。
【００７１】
１つの実施形態において、Ｒ１はグリコシルである。Ｒ１がグリコシルである場合、炭化水素部位は、任意の好適なヒドロキシル基を用いて、プロドラッグのグアンファシン部分と連結する。特定の実施形態において、Ｒ１はヘキソースである。好ましくは、Ｒ１はグルコースである。
【００７２】
１つの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は置換または未置換シクロアルキルである。
【００７３】
１つの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は置換または未置換シクロヘキシルである。
【００７４】
１つの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はグルコシルである。特定の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はヘキソースである。好ましくは、ＸはＯであり、Ｒ１はグルコースである。
【００７５】
１つの実施形態において、Ｒ１はＣ２−４ヒドロキシアルキルである。たとえば、Ｒ１は２−ヒドロキシエチルまたは３−ヒドロキシプロピルである。
【００７６】
他の実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１はＣ２−４ヒドロキシアルキルである。
【００７７】
１つの実施形態において、Ｒ１は
【化８】
2013538226.tif 000010
【００７８】
である。
【００７９】
１つの実施形態において、Ｒ１は
【化９】
2013538226.tif 000011
【００８０】
であり、ｍは１である。
【００８１】
１つの実施形態において、Ｒ１は
【化１０】
2013538226.tif 000012
【００８２】
であり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００８３】
１つの実施形態において、Ｒ１は
【化１１】
2013538226.tif 000013
【００８４】
であり、ｍは１であり、Ｒ２はＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００８５】
１つの実施形態において、Ｒ１は
【化１２】
2013538226.tif 000014
【００８６】
であり、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ２はＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００８７】
１つの実施形態において、Ｒ１は
【化１３】
2013538226.tif 000015
【００８８】
であり、ｍは１、２、３、４または５であり、少なくとも１つのＲ２はＯＨである。
【００８９】
１つの実施形態において、Ｒ１は
【化１４】
2013538226.tif 000016
【００９０】
であり、ｎは０であり、ｍは１、２、３、４または５であり、少なくとも１つのＲ２はＯＨである。
【００９１】
１つの実施形態において、Ｒ１は
【化１５】
2013538226.tif 000017
【００９２】
であり、ｎは０である。
【００９３】
１つの実施形態において、Ｒ１は
【化１６】
2013538226.tif 000018
【００９４】
であり、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ２は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００９５】
１つの実施形態において、Ｒ１は
【化１７】
2013538226.tif 000019
【００９６】
であり、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００９７】
１つの実施形態において、Ｒ１は
【化１８】
2013538226.tif 000020
【００９８】
であり、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ２は−ＣＯ２Ｈである。
【００９９】
１つの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は
【化１９】
2013538226.tif 000021
【０１００】
である。
【０１０１】
１つの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は
【化２０】
2013538226.tif 000022
【０１０２】
であり、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ２は−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０１０３】
１つの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は
【化２１】
2013538226.tif 000023
【０１０４】
であり、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ２はＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０１０５】
１つの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は
【化２２】
2013538226.tif 000024
【０１０６】
であり、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ２は−ＣＣＯ２Ｈである。
【０１０７】
１つの実施形態において、Ｒ１は
【化２３】
2013538226.tif 000025
【０１０８】
であり、ｎは１であり、好ましくは、Ｒ３およびＲ４はＨである。
【０１０９】
１つの実施形態において、Ｒ１は
【化２４】
2013538226.tif 000026
【０１１０】
であり、ｎは１であり、ｍは０であり、Ｒ３およびＲ４はＨである。
【０１１１】
１つの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は
【化２５】
2013538226.tif 000027
【０１１２】
であり、ｎは１であり、好ましくは、Ｒ３およびＲ４はＨである。
【０１１３】
１つの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は
【化２６】
2013538226.tif 000028
【０１１４】
であり、ｎは１であり、ｍは０であり、Ｒ３およびＲ４はＨである。
【０１１５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化２７】
2013538226.tif 000029
【化２８】
2013538226.tif 000030
【化２９】
2013538226.tif 000031
【化３０】
2013538226.tif 000032
【化３１】
2013538226.tif 000033
【化３２】
2013538226.tif 000034
【化３３】
2013538226.tif 000035
【化３４】
2013538226.tif 000036
【化３５】
2013538226.tif 000037
【化３６】
2013538226.tif 000038
【化３７】
2013538226.tif 000039
【化３８】
2013538226.tif 000040
【０１１６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化３９】
2013538226.tif 000041
【化４０】
2013538226.tif 000042
【化４１】
2013538226.tif 000043
【化４２】
2013538226.tif 000044
【０１１７】
他の特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
【化４３】
2013538226.tif 000045
【化４４】
2013538226.tif 000046
【０１１８】
１つの実施形態において、ＸはＲ１と一緒に
【化４５】
2013538226.tif 000047
【０１１９】
ではない。
【０１２０】
１つの実施形態において、本発明は、式中ＸがＯであり、Ｒ１がＭ−ＯＨで置換される置換Ｃ２−７基であり、式中Ｍは存在しないか、または
【化４６】
2013538226.tif 000048
【０１２１】
からなる群より選択され、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルからなえる群より選択される、式Ｉの化合物を提供しない。
【０１２２】
Ｃ．本発明のグアンファシンプロドラッグの利点
本発明のグアンファシンプロドラッグの利用により、Ｃｍａｘ関連副作用のインパクトを最小にするために、ＩＲグアンファシンの利用と比較してＴｍａｘを遅延させる方法が提供される。活性薬物と比較して、プロドラッグのより遅い分解によって、より緩やかな腸吸収が許容される。
【０１２３】
いったん吸収されたならば、これらのプロドラッグは、活性薬剤種が連続して産出され、徐放調製物からの伝達をシミュレートするレシーバーを提供しうる。このアプローチにより、食物の存在により、胃内で、未熟なコート腐食しがちでありうる腸陽性コート徐放性処方に対する必要性が避けられる。
【０１２４】
本発明のさらなる利点は、プロドラッグ化合物が、比較的高い純度で、本質的に遊離したグアンファシンそれ自身をえることが可能であることである。言い換えれば、プロドラッグは、最小または全く遊離グアンファシンが存在しないように産出されうる。したがって、本発明のプロドラッグは、グアンファシンそれ自身による投与後の望まない局所効果を避けることができる。吸収後、次いでプロドラッグが、開裂後、最初に任意の有意な局所効果を起こさないで、その治療的効果を提供可能なグアンファシンを提供可能である。
【０１２５】
本発明のグアンファシンプロドラッグの利用によって、グアンファシンを全身循環に伝達するが、ＧＩ管中の活性薬物およびα−２−アドレノセプター間の直接接触をさけ、それによって任意の可能性のある便秘効果を避ける方法が提供される。α−２−アドレノセプターの便秘活性の部分は、腸内で直接誘発されうる可能性がある。投与に関連した逆ＧＩ副作用の減少が、本発明のプロドラッグを用いることの特定の利点でありうる。
【０１２６】
好ましくは、本明細書で記述したプロドラッグでのグアンファシン治療は、経口で投与した時に、グアンファシン塩酸塩のような非プロドラッグ塩形態よりも、患者の胃腸環境における胃腸運動性において、有意により低い平均（すなわち平均）効果を誘導する。
【０１２７】
さらに、本発明のプロドラッグの利用によって、経口バイオアベイラビリティの結果として、応答においてより大きな一貫性が提供されうる。この一貫性ある経口バイオアベイラビリティの結果として、本発明のプロドラッグは、グアンファシン血漿およびＣＮＳ濃度の対象内、および対象間変数の有意な減少を提供し、したがって、改善した患者の利点を提供する単一の患者に対する、または患者集団間での、治療応答において、有意に少ない変動を提供する。
【０１２８】
Ｄ．治療の方法
本発明は、グアンファシンで、それを必要とする対象中の疾病を治療するための方法を提供する。本方法には、効果的な量の本発明のグアンファシンプロドラッグを対象に経口で投与することが含まれる。疾病は、グアンファシンにて治療可能なものであってよい。たとえば、疾病は、注意欠陥多動性障害または反抗的行為障害のような精神医学的状態であってよい。プロドラッグは、式（Ｉ）によって包含されるグアンファシンプロドラッグでありうる。
【０１２９】
本発明はまた、注意欠陥多動性障害または反抗的行為障害のような精神医学的状態の治療における利用のための、式（Ｉ）のグアンファシン共役物も提供する。
【０１３０】
１つの様態において、本発明は、グアンファシンの投与に通常関連する胃腸副作用を最小化するための方法を指向する。本方法には、本発明のグアンファシンプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を経口投与することが含まれ、経口投与に際して、プロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩は、未結合グアンファシンのより大きな経口用量の投与後にしばしばみられる便秘効果を、完全に避けられないのであれば、最小化する。グアンファシンの量は好ましくは、治療的に効果的な量である。プロドラッグは、式（Ｉ）によって包含される任意のグアンファシンプロドラッグであってよい。
【０１３１】
以上に関して、哺乳動物におけるグアンファシン治療に関連した胃腸副作用を減少させる方法が提供される。本方法には、
（ａ）式（Ｉ）のグアンファシンプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を形成すること、および
（ｂ）前記プロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与すること、
が含まれる。
【０１３２】
他の様態において、本発明は、哺乳動物における、注意欠陥多動性障害を治療する方法を提供する。本方法には、式（Ｉ）のプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することが含まれる。
【０１３３】
本発明はまた、哺乳動物における注意欠陥多動性障害の治療における利用のために、式（Ｉ）のグアンファシン共役物も提供する。
【０１３４】
また他の様態において、本発明は、哺乳動物における高血圧を治療する方法を提供する。本方法は、式（Ｉ）のプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することによって実施される。
【０１３５】
本発明はまた、哺乳動物中の高血圧の治療における利用のための、式（Ｉ）のグアンファシン共役物も提供する。
【０１３６】
理想的に、本明細書で記述した方法で利用するプロドラッグは、経口で投与する場合、治療的に効果的なグアンファシン血漿濃度を達成すべきである。
【０１３７】
１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）のプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩は経口投与する。いくつかの好ましい実施形態において、方法プロトコールには、式（Ｉ）のプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を、遊離塩基形態のグアンファシンの量に基づいて、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１５ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜５ｍｇの一日量で投与することが含まれる。プロドラッグからの全身効能は、より低い絶対経口バイオアベイラビリティを産し、したがって、好ましい用量は約２ｍｇ〜約１０ｍｇである。
【０１３８】
式（Ｉ）の共役物またはその薬理学的に許容可能な塩を投与する、本発明のすべての様態において、言及した用量は、投与した共役物の量ではなく、グアンファシン遊離塩基の量に基づく。
【０１３９】
本発明は、とりわけ非プロドラッグ塩形態でのグアンファシンでの治療と比較して、胃腸運動性のα−２ａアドレノセプター仲介阻害からの結果である、グアンファシン投与に関連した便秘効果を避けるために有用である。
【０１４０】
あるいは、本発明は、それを必要としている対象中の、グアンファシンの薬物動態を改善するための方法を提供する。本方法には、効果的な量の本発明のプロドラッグまたはその組成物を、それを必要としている対象に投与することが含まれ、そこで、プロドラッグによって提供されたグアンファシンの伝達の速度および一貫性は、非プロドラッグ形態でのグアンファシンを単独で投与したときに見られるものよりも利点を提供する。これらの利点には、Ｃｍａｘの到達の調節、したがって望まない心血管効果の最小化、血漿レベルの到達における、およびそれによる治療応答におけるより大きな一貫性、投与頻度を減少させ、患者コンプライアンスを改善する血漿薬物レベルの維持の延長が含まれる。プロドラッグは、式（Ｉ）にて包含される任意のグアンファシンプロドラッグであってよい。
【０１４１】
さらなる他の様態において、本発明は、胃腸運動性におけるグアンファシンの効果を減少させる方法を提供する。本方法には、
（ａ）式（Ｉ）のプロドラッグを形成するのに効果的な条件下で、グアンファシンと共有結合を形成可能な活性化アルコールとグアンファシンを反応させること、および
（ｂ）式（Ｉ）のプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与すること、
の段階が含まれる。
【０１４２】
本発明はまた、胃腸運動性におけるグアンファシンの効果を減少することにおいて利用するための、式（Ｉ）のグアンファシン共役物も提供する。
【０１４３】
Ｅ．本発明の化合物の塩、溶媒和物および誘導体
本発明の方法はさらに、本明細書で記述したグアンファシンプロドラッグの塩および溶媒和物の利用を包含する。１つの実施形態において、本明細書で開示した発明は、グアンファシンプロドラッグのすべての薬理学的に許容可能な塩を含むことが意味される。
【０１４４】
典型的に、本発明の実施において使用するグアンファシンのプロドラッグの薬理学的に許容可能な塩は、必要に応じて酸とのプロドラッグの反応によって調製される。塩は、溶液から沈殿し、濾過によって回収されてよく、または当業者によく公知の方法にしたがった、溶媒の蒸発によって回収してよい。
【０１４５】
プロドラッグの酸添加塩は、従来の様式で、塩を産出するのに十分な量の望む酸と、遊離塩基形態を接触させることによって調製してよい。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させ、従来の様式で遊離塩基を単離することによって再生してよい。遊離塩基形態は、極性溶媒中の溶解性のような特定の物理的特徴における、多少それらのそれぞれの塩形態から異なるが、しかし塩は、本発明の目的のために、それらのそれぞれの遊離塩基と等価である。
【０１４６】
薬理学的に許容可能な塩基添加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物または有機アミンのような、金属塩基またはアミンで形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。好適なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである。
【０１４７】
酸性化合物の塩基添加塩は、従来の様式にて塩を産出するために、十分な量の望む塩基と、遊離酸形態を接触することによって調製される。遊離酸形態は、酸と塩形態を接触させ、遊離酸を単離することによって再生されうる。
【０１４８】
本発明の実施において有用な化合物は、塩基および酸中心両方を持ってよく、したがって、両性イオンの形態であってよい。
【０１４９】
有機化学分野の当業者は、多くの有機化合物が、その中で反応している、またはそれより沈殿または結晶化する溶媒と、複合体、すなわち溶媒和物、例えば水との水和物を形成可能であることを理解するであろう。本発明で有用な化合物の塩や、そこで有用な水和物のような溶媒和物を形成してよい。溶媒和を調製するための技術は、本技術分野でよく公知である（例えば、Ｂｒｉｔｔａｉｎ．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｏｌｉｄｓ．Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９を参照のこと）。本発明の実施にて有用な化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を持ち得、個々の構成要素の特徴に依存して、立体異性体も持ちうる。
【０１５０】
Ｆ．本発明の薬理学的組成物
本発明の方法における利用のために、プロドラッグをバルク物質として投与してよい可能性がある一方で、薬理学的処方中に活性成分を配置することが好ましく、例えばそこで、前記薬剤は、意図する投与経路および標準の薬理学的実施に関して選択された薬理学的に許容可能な担体または賦形剤との混合で存在する。本発明の組成物にはまた、以上で記述したような、グアンファシンプロドラッグの薬理学的に許容可能な塩が含まれる。
【０１５１】
本発明の処方が、即時放出容量形態、すなわち、吸収部位にて即時にプロドラッグを放出する投与形態であってよいことが見込まれる一方で、他の実施形態において、本明細書で記述されたプロドラッグは、徐放処方の一部として、すなわち先に決められた時間間隔にわたりプロドラッグを放出する投与形態でありうる。徐放投与形態は、任意の従来の型、例えばレシーバーまたはマトリックス型拡散制御投与形態、マトリックス、カプセル化または腸溶性コート分解制御投与形態、または等張性投与形態であってよい。そのような型の投与形態が、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，ｐｐ．８５８−９１４にて開示されている。
【０１５２】
プロドラッグの全身性レシーバーからの活性の連続産出により、血漿薬物レベルが維持されるという結果にならないが、他の利点を提供しうるグアンファシンのプロドラッグに関して、Ｇｌｕｍｅｔｚ（登録商標）またはＧｌｕｐｈａｇｅ  ＸＲ（登録商標）のようなメトホルミン製品で使用されるものと相同の胃保持または粘膜保持処方が有用であり得る。前者は、Ｇｅｌｓｈｉｅｌｄ  Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ（登録商標）  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙとして公知の薬物伝達系を利用し、一方後者はＡｃｕｆｏｒｍ（登録商標）伝達系と呼ばれるものを使用する。両方の場合で、コンセプトは、薬物を胃中に維持することであり、回腸内への薬物通過を遅くし、吸収が行われる期間を最大化し、効果的に血漿薬物レベルを延長することである。ＧＩ管に沿った進行を遅延されることに働く、他の薬物伝達系がまた価値がありうる。
【０１５３】
本発明の処方を、投与形態および用量に依存して、１〜６回／日で投与可能である。
【０１５４】
１つの様態において、本発明は、少なくとも１つの薬理学的成分（すなわちグアンファシンプロドラッグ）、またはその薬理学的に許容可能な誘導体（例えば塩または溶媒和物）、および薬理学的に許容可能な担体または他の賦形剤を含む、薬理学的組成物を提供する。とりわけ、本発明は、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本明細書で記述したプロドラッグ、またはその薬理学的に許容可能な誘導体、および薬理学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、薬理学的組成物を提供する。
【０１５５】
本発明の方法のために、本発明で利用されるプロドラッグは、他の治療および／または活性薬剤との組み合わせで使用しうる。したがって、本発明は、さらなる様態において、本発明の実施において有用な少なくとも１つの化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩または溶媒和物、第二活性薬剤、および任意に薬理学的に許容可能な担体または賦形剤を含む薬理学的組成物を提供する。
【０１５６】
同一処方に組み込む時に、２つの化合物は安定であり、互いに、そして処方の他の構成要素と適合可能でなければならない。別々に処方する時に、化合物は、任意の便利な処方、好都合に本技術分野のそのような化合物に対して公知であるような様式で、提供されうる。
【０１５７】
本明細書で使用するプロドラッグは、ヒト医薬品での利用のための任意の簡便な方法での投与のために処方されてよく、本発明はしたがって、ヒト医薬品における利用のために適合する本発明の化合物を含む薬理学的組成物をその範囲内に含める。そのような組成物は、１つまたはそれ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤または担体の助けを借りて、従来の様式での利用のために存在してよい。治療的利用のために許容可能な担体および賦形剤は、薬理学的技術分野でよく公知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔ．１９８５）にて記述される。薬理学的担体の選択は、意図する投与経路および標準の薬理学的実施に関して選択可能である。薬理学的組成物には、担体に加えて、任意の好適な結合剤（類）、潤滑油（類）、懸濁剤（類）、コーティング剤（類）、および／または可溶化剤（類）が含まれてよい。
【０１５８】
保存剤、安定剤、色素および香味料さえ、薬理学的組成物中に提供されうる。保存剤の例には、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。抗酸化剤および懸濁剤もまた使用してよい。
【０１５９】
本発明で使用される化合物を、湿式粉砕のような公知の粉砕手順を用いて粉砕し、錠剤形態のため、および他の処方型のために適切な粒子サイズがえられうる。化合物の微細に分割した（ナノ粒子）調製物を、本技術分野で公知の工程によって調製してよく、例えば国際特許第０２／００１９６号パンフレット（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）を参照のこと。
【０１６０】
本発明のプロドラッグおよび薬理学的組成物は、経口で投与されることを意図する（例えば錠剤、小袋、カプセル、トローチ、丸薬、ボーラス、粉末、ペースト、顆粒、ブレットまたはプレミックス調製物、胚珠、エリキシル、溶液、懸濁液、分散液、ゲル、シロップまたは摂取可能な溶液）。さらに、化合物は、任意に香味料および着色剤とともに、利用の前に、水または他の好適な賦形剤との構成のために、乾燥粉末として存在してよい。固体および液体組成物を、本技術分野でよく公知の方法にしたがって調製してよい。そのような組成物はまた、固体または液体形態でありうる、１つまたはそれ以上の薬理学的に許容な担体および賦形剤を含んでもよい。
【０１６１】
分散液を、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン油およびこれらの混合物のような、液体担体または中間体中で調製可能である。液体担体または中間体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリンエステルおよびこれらの好適な混合物を含む、溶媒または液体分散培地でありうる。リポソームの産出、分散液の場合、好適な粒子サイズの投与によって、または界面活性剤の添加によって、好適な流動性が維持されてよい。
【０１６２】
錠剤は、微晶質性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二塩基カルシウムおよびグリシン、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）のような賦形剤、ナトリウムデンプングリコレート、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合体シリコーンのような崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒結合剤を含んでよい。
【０１６３】
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような潤滑剤が含まれてよい。
【０１６４】
本発明で有用な経口組成物に対する薬理学的に許容可能な崩壊剤の例には、デンプン、前ゼラチン化デンプン、ナトリウムデンプングリコレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微晶質性セルロース、アルギン酸、レジン、界面活性剤、発泡性組成物、水性ケイ酸アルミニウムおよび架橋ポリビニルピロリドンが含まれるが、これらの限定はされない。
【０１６５】
本明細書で有用な経口組成物に対する薬理学的に許容可能な結合剤の例には、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメチルアクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、前ゼラチン化デンプン、トラガカント、キサンチン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリエチレングリコールまたはベントナイトが含まれるが、これらに限定はされない。
【０１６６】
本明細書で有用な経口組成物のための薬理学的に許容可能な充填剤の例には、ラクトース、アンヒドロラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に微晶質性セルロース）、ジヒドロ−または無水−リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムが含まれるが、これらに限定はされない。
【０１６７】
本発明の組成物中で有用な薬理学的に許容可能な潤滑油の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、硫酸ラウリルナトリウム、硫酸ラウリルマグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリールナトリウムおよび二酸化コロイドシリコーンが含まれるが、これらの限定はされない。
【０１６８】
経口組成物のための薬理学的に許容可能な付臭剤には、油、花、果実（例えばバナナ、リンゴ、サワーチェリー、モモ）の抽出物のような合成アロマおよび天然アロマ油およびそれらの混合物、および同様のアロマが含まれるが、これらに限定はされない。これらの利用は、多くの因子に依存し、もっとも重要なものは、薬理学的組成物を接種する集団に対する官能許容性である。
【０１６９】
好適な薬理学的に許容可能な色素の例には、二酸化チタン、ベータ−カロテンおよびグレープフルーツ皮の抽出物のような、合成および天然の色素が含まれるが、これらに限定はされない。
【０１７０】
一般に飲み込みを促進するため、放出特性を改変するため、見た目を改善するため、および／または組成物の味をマスクするために使用する、経口組成物のための薬理学的に許容可能なコーティングの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリレート−メタクリレートコポリマーが含まれるが、これらに限定はされない。
【０１７１】
経口組成物のための薬理学的に許容可能な甘味料の好適な例には、アスパルターム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ナトリウムチクロ、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびスクロースが含まれるが、これらの限定はされない。
【０１７２】
本明細書で有用な薬理学的に許容可能な緩衝液の好適な例には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸二塩基ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムが含まれるが、これらに限定はされない。
【０１７３】
本明細書で有用な薬理学的に許容可能な界面活性剤の好適な例には、硫酸ラウリルナトリウムとポリソルベートが含まれるが、これらに限定はされない。
【０１７４】
同様の型の固体組成物をまた、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用可能である。これに関して、好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、ミルク糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシルのために、薬剤を、種々の甘味剤または香味料、着色料または染料を、乳化剤および／または懸濁剤と、および水、エタノール、ポリエチレングリコールおよびグリセリンのような希釈液と、およびそれらの混合物と混合してよい。
【０１７５】
好適な薬理学的に許容可能な保存剤の例には、溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、四級アンモニア塩および（メチルパラベン、エチルパラベン、およびプロピルパラベンのような）パラベンのような種々の抗菌剤および抗真菌剤が含まれるが、これらの限定はされない。
【０１７６】
薬理学的に許容可能な安定化剤および抗酸化剤の好適な例には、エチレンジアミンテトラ−酢酸（ＥＤＴＡ）、チオウレア、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアン（ヒドロキシアニソール）が含まれるが、これらに限定はされない。
【０１７７】
本発明の薬理学的組成物は、０．０１〜９９％重量／本発明によって包含されるプロドラッグの容量を含んでよい。
【０１７８】
Ｇ．用量
本明細書の全体にわたり記述した用量は、遊離塩基形態にて、組成物中のグアンファシンの量を意味する。
【０１７９】
本発明の方法にしたがって治療すべき適切な患者（対象）には、そのような治療を必要とする任意のヒトが含まれる。ヒトによって経験された状態の重症度を含む、ＡＤＨＤまたはＯＤＤの診断および臨床評価のための方法が本技術分野でよく公知である。したがって、患者が治療を必要としているかどうかを決定することは、当業者（例えば医師）の技術の範囲内である。
【０１８０】
典型的に、医者は、個々の対象に対してもっとも好適である実際の用量を決定する。任意の特定の個々に対する特定の用量レベルおよび用量の頻度は多様であり得、使用した特定の可溶物の活性、その化合物の代謝安定性および活性期間、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度および個々の実施されている治療を含む種々の因子に依存する。
【０１８１】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）のプロドラッグの効果的な量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約５ｍｇである。式（Ｉ）のプロドラッグが、ほぼ完全な経口バイオアベイラビリティを提供する場合、好ましい用量は、約１〜約５ｍｇの現在効果的な最大一日用量に基づき、約１〜約５ｍｇである。プロドラッグからの全身アベイラビリティがより低い絶対経口バイオアベイラビリティを産する場合、好ましい用量は約２ｍｇ〜約１０ｍｇである。本明細書で記述したように、プロドラッグは、一日に一回投与してよく、または多重投与治療プロトコールの一部として、多重用量に分割してよい。グアンファシンプロドラッグを投与する本発明のすべての様態において、言及した投与用量は、遊離塩基形態でのグアンファシンの量に基づく。
【０１８２】
治療されるべき状態の重症度に依存して、不必要な実験なしに当業者の技術内で容易に決定されうる、好適な治療的に効果的で安全な用量を、対象に投与してよい。ヒトへの経口投与のために、プロドラッグの一日投与レベルは、単一または分割用量でありうる。治療期間は、当業者によって決定されてよく、状態の程度を反映すべきである。
【０１８３】
ＡＤＨＤ／ＯＤＤまたは高血圧を治療する方法において、本発明が包含するプロドラッグを、他の治療と併せて、および／または他の活性薬剤との組み合わせで投与してよい。例えば、本発明によって包含されるプロドラッグを、これらの状態のマネージメントにて使用される他の活性薬剤との組み合わせで患者に投与してよい。本発明によって包含されるプロドラッグとの組み合わせで投与されるべき活性薬剤には、例えば、アンフェタミンまたはメチルフェニデートのような刺激薬物、またはアトモキセチンのような非刺激薬物からなる群より選択される薬物が含まれてよい。そのような組み合わせ治療において、本発明によって包含されるプロドラッグは、他の治療および／または活性薬剤の前に、一緒に、または続いて投与してよい。
【０１８４】
本発明によって包含されるプロドラッグを、他の活性薬剤と併せて投与する場合、そのような組み合わせの個々の構成要素を、任意の簡便な経路によって別々の、または混合した薬理学的処方にて、連続して、または別々に同時に、のいずれかで投与してよい。投与が連続する場合、本発明で包含されるプロドラッグまたは第二活性薬剤いずれかをまず投与してよい。例えば、他の活性薬剤との組み合わせ治療の場合、本発明によって包含されたプロドラッグを、薬物組み合わせの有益な効果を提供するレジメにて、連続様式で投与してよい。投与が同時である場合、組み合わせを、同一または異なる薬理学的組成物中いずれかで投与してよい。例えば、本発明にて包含されるプロドラッグと、他の活性薬剤を、これらの薬剤の固定比を持つ単一カプセルまたは錠剤中、または各薬剤に対して多重の別々のカプセルまたは錠剤にてのように、本質的に同時の様式で投与してよい。
【０１８５】
本発明によって包含されるプロドラッグを、ＡＤＨＤ／ＯＤＤまたは高血圧を治療するための方法において活性な他の薬剤との組み合わせで使用する場合、各化合物の用量は、化合物を単独で使用する時とは異なってよい。適切な用量は、当業者によって簡単に理解されるであろう。
【０１８６】
Ｈ．プロドラッグの合成
一般に、式（Ｉ）のプロドラッグを調製する方法には、グアンファシンを、式（Ｉ）のプロドラッグを形成するために効果的な条件下で、活性化アルコールと反応させることが含まれる。本明細書で記述した方法において有用な活性化アルコールは、当業者に公知の標準の方法、例えばアルコール（またはチオール）を塩化オキサリルと反応させて、クロロホルメートを形成するか、ＤＳＣと反応させて活性化カルバメートを調製することによって調製可能である。本方法は、グアンファシンが、カルバメートまたはチオマルバメート結合を通して、アルコールに結合する、グアンファシンプロドラッグを提供する。
【０１８７】
図解の目的で、本明細書にて記述したプロドラッグを調製する方法には、
（ａ）式
【化４７】
2013538226.tif 000049
【０１８８】
を持つ活性化アルコールまたはチオールを、式（Ｉ）
【化４８】
2013538226.tif 000050
【０１８９】
のプロドラッグを形成するのに十分な塩基性環境下、グアンファシンと反応させることが含まれ、式中
ＬＧは脱離基であり、
ＸはＯまたはＳであり、
Ｒ１はＣ１−７置換または未置換アルキル、グリコシル、
【化４９】
2013538226.tif 000051
【０１９０】
またはＣ３−８未置換または置換シクロアルキルであり、
Ｒ２はそれぞれの発生にて独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、
ｎは０、１、２または３であり、
ｍは０、１、２、３、４または５であり、および
Ｒ３およびＲ４は、水素、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、メチルおよび−ＮＨ２を含む群から、それぞれの発生にてそれぞれ独立して選択される。
【０１９１】
調製において有用な脱離基は、ハロゲン、ＮＨＳまたはｐ−ニトロフェニルオキシ、および当業者によって公知の他の脱離基が含まれる。
【０１９２】
他の本技術分野で認識された保護基を、ＢＯＣおよびｔ−Ｂｕの代わりに使用可能であることが理解されるであろう。
【０１９３】
好ましくは、反応を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、酢酸エチル、メタノール、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ，Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはそれらの混合物のような不活性溶媒中で実施する。反応は、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、などのような塩基の存在下で、発生する任意の酸を中和するために好ましく実施可能である。反応を、約０℃〜約２２℃（室温）の温度で実施可能である。
【０１９４】
あるいは、式（Ｉ）の化合物を、当業者に対して公知の標準の技術を用いることによって、不必要な実験なしに調製可能である。
【０１９５】
［例］
好ましくは、本発明はさらに、以下の例を参照して例示される。しかしながら、これらの例は、上記実施形態と同様に、例示であり、いずれにしろ本発明の可能な範囲を制限するように構築されるべきではない、ことに留意する必要がある。例中太文字数字は、反応スキーム中で示したものに相当する。略語は、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＳＣ（カルボン酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）およびＤＭＦ（Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド）のように、例いたるところで使用する。
【０１９６】
例１
式（Ｉ）の化合物の合成
アルキルグアンファシンカルバメートの合成を、ＴＨＦ中ＮＭＭの存在下、グアンファシンＨＣｌをアルキルクロロホルメートと反応させることによってスキーム１にて示したように達成した。合成経路を以下スキーム１で示す。
【化５０】
2013538226.tif 000052
【０１９７】
グアンファシンＨＣｌ（１）
例２
グアンファシンカルバメートプロドラッグの調製
【化５１】
2013538226.tif 000053
【０１９８】
化合物３：塩酸｛Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−グアニジノカルボニルオキシ｝エタン
慣用名：塩酸グアンファシンエチルカルバメート
外観：白色固体。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＝  ３１７．８５  プロトン化イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２＋）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ、２×ＡｒＨ）、７．３５（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．０１（ｍ、４Ｈ、ＡｒＣＨ２ＣＨ２）、１．１８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ  ３Ｈ，ＣＨ３）、純度：ＨＰＬＣにより＞９９％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ。
【０１９９】
化合物４：塩酸１−｛Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−グアニジノカルボニルオキシ｝プロパン
慣用名：塩酸グアンファシンｎ−プロピルカルバメート
窒素大気下、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の塩酸グアンファシン（２．８３ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン（１．０１ｇ、１．１０ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ｎ−プロピルクロロホルメート（１．２３ｇ、１．１３ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温にて一晩続けた。混合液を濾過し、濾液を濃縮して白色固体を得た。残余物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーシステムを用いて、通常の相条件（シリカカラム、ペトロール中１０→１００％  ＥｔＯＡｃの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて精製し、白色固体として、塩酸グアンファシンｎ−プロピルカルバメートを得た（９７０ｍｇ、２６％）。
【０２００】
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．９０、プロトン化親イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２７（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、８．８３（ｂｒ，２Ｈ，  ＮＨ２＋），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．０６（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、３．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５８  （ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；純度：ＨＰＣＬにより＞９５％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ、水／ＣＨ３ＣＮ（１：１）中＞１ｍｇ／ｍＬ。  
化合物５：塩酸２−｛Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−グアニジノカルボニルオキシ｝プロパン
慣用名：塩酸ングアンファシンイソプロピルカルバメート
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１．９０、プロトン化親イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８０（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２＋）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，２ｘＡｒＨ）、７．３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．７７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）；純度：    ＨＰＣＬにより＞９５％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ、３．０ｍＬ  ＣＨ３ＣＮ／３．０ｍＬ  Ｈ２Ｏ中＞  ５ｍｇ。
【０２０１】
化合物６：塩酸１−｛Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−グアニジノカルボニルオキシ｝ブタン
慣用名：塩酸グアンファシンｎ−ブチルカルバメート
窒素大気下、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の塩酸グアンファシン（２．８３ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン（１．０１ｇ、１．１０ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ｎ−ブチルクロロホルメート（１．３７ｇ、１．３０ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌を続けた。混合液を濾過し、濾液を濃縮して、薄黄色残余物を得た。この未精製残余物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件（シリカカラム、ペトロール中１０→１００％  ＥｔＯＡｃの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて精製し、白色固体として、塩酸グアンファシンｎ−ブチルカルバメートを得た（８３０ｍｇ、２２％）。
【０２０２】
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．８５、プロトン化イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２７（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、８．８３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２＋）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．０６（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；純度：ＨＰＬＣにより＞９５％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ、水／ＣＨ３ＣＮ（１：１）中＞１ｍｇ／ｍＬ。
【０２０３】
化合物７：塩酸２−｛Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−グアニジノカルボニルオキシ｝−ブタン
慣用名：塩酸グアンファシン２−ブタノールカルバメート
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．８５、プロトン化親イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．５３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２＋）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，２ｘＡｒＨ）、７．３９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；純度：ＨＰＬＣにより＞９５％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ、水／ＣＨ３ＣＮ（１：１）中＞５ｍｇ／ｍＬ。
【０２０４】
化合物８：塩酸１−｛Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−グアニジノカルボニルオキシ｝−２−メチルプロパン
慣用名：塩酸グアンファシンイソブチルカルバメート
窒素大気下、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の塩酸グアンファシン（２．８３ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン（１．０１ｇ、１．１０ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、イソブチルクロロホルメート（１．３７ｇ、１．３１ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌を続けた。混合液を濾過し、濾液を濃縮して薄黄色残余物を得た。残余物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件（シリカカラム、ペトロール中１０→１００％  ＥｔＯＡｃの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて精製し、白色固体として、塩酸グアンファシンイソ−ブチルカルバメートを得た（１．０１ｇ、２９％）。
【０２０５】
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．８５、プロトン化イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３１（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、８．８３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２＋）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．０６（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、３．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．８６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ，２×ＣＨ３）；純度：ＨＰＬＣにより＞  ９５％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ、水／ＣＨ３ＣＮ（１：１）中＞１ｍｇ／ｍＬ。
【０２０６】
化合物９：塩酸１−｛Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−グアニジノカルボニルオキシ｝−２，２−ジメチルプロパン
慣用名：塩酸グアンファシンネオペンチルカルバメート
窒素大気下、乾燥ＴＨＥ（６０ｍＬ）中の塩酸グアンファシン（２．８３ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン（１．０１ｇ、１．１０ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液中に、ネオペンチルクロロホルメート（１．５１ｇ、１．４９ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌を続けた。混合液を濾過し、濾液を濃縮して薄黄色残余物を得た。この未精製残余物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件（シリカカラム、ペトロール中１０→１００％  ＥｔＯＡｃの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて精製し、白色固体として、塩酸グアンファシンチオペンチルカルバメートを得た（１．３３ｇ、３４％）。
【０２０７】
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．９５、プロトン化親イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、８．８３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２＋）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．０５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、３．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、０．９１（ｓ，９Ｈ，３×ＣＨ３）；純度：ＨＰＬＣにより＞９５％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ、水／ＣＨ３ＣＮ（１：１）中＞１ｍｇ／ｍＬ。
【０２０８】
化合物１０：塩酸｛Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−グアニジノ−カルボニルオキシ｝トルエン
慣用名：塩酸グアンファシンベンジルカルバメート
窒素大気下、乾燥ＴＨＥ（３０ｍＬ）中の塩酸グアンファシン（１．５０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン（０．５３ｇ、０．５８ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液中に、ベンジルクロロホルメート（１．０９ｇ、０．９１ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間攪拌を続けた。混合液を濾過し、濾液を濃縮してオフホワイト色固体を得た。残余物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーを用いて、逆相条件（Ｃ１８カラム、０．０２％水性ＨＣｌ中０→１００％  ＭｅＣＮの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて精製し、凍結乾燥後、白色固体を得た。未精製固体をジメチルエーテルで粉末とし、吸引濾過によって回収し、４０℃にて一晩真空内で乾燥させて、白色固体として塩酸グアンファシンベンジルカルバメートを得た（２８５ｍｇ、１３％）。
【０２０９】
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．８５、プロトン化親イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２＋）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．４０−７．２８（ｍ，６Ｈ，６×ＡｒＨ）、５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；純度：ＨＰＬＣにより＞９９％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ３ＣＮ中＞５ｍｇ／ｍＬ。
【０２１０】
例３
塩酸グアンファシン２−ブタノールカルバメート（化合物７）の他の合成
塩酸グアンファシン２−ブタノールカルバメートの合成はあるいは、２反応段階で達成してよい。まず、「活性化炭酸塩」をアセトニトリル中の２−ブタノール、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（ＤＳＣ）およびピリジンより調製可能である。
【化５２】
2013538226.tif 000054
【０２１１】
活性化炭酸をついで、４−メチルモルホリンの存在下、塩酸グアンファシンに結合可能である。通常の相クロマトグラフィーによる精製によって、グアンファシン２−ブタノールカルバメートを得る。塩形成を、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素の溶液を用いて実施し、白色固体として塩酸グアンファシン２−ブタノールカルバメートを得る。
【０２１２】
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２−ブタノール（０．５０ｇ、０．６２ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）とピリジン（０．７０ｇ、０．７１ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、一度に炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（２．２５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温にて一晩続けた。得られた混合液を乾燥するまで蒸発させ、残余物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色油として２−ブタノール（ＣＯ．Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）（１．１６ｇ、７９％）を得、さらに精製せずに使用した。
【０２１３】
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の塩酸グアンファシン（１．８１ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン（１．３０ｇ、１．４１ｍＬ、１２．８４ｍｍｏｌ）の混合液を、室温にて１０分間攪拌した。攪拌した溶液に、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブタノール（ＣＯ．Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）（１．１５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を一晩室温にて攪拌した。混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、溶液を、３０分間攪拌してクエンチした［ＮａＣｌ（１．２５ｇ／Ｌ）およびＡｃＯＨ（０．１４ｇ／Ｌ）を含む水］（５０ｍＬ）。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残余物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件（シリカカラム、ペトロール中５→４０％  ＥｔＯＡｃの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて精製し、白色固体として、未精製グアンファシン２−ブタノールカルバメートを得た（３６０ｍｇ、１９％）。
【０２１４】
ジエチルエーテル（１４ｍＬ）中のグアンファシン２−ブタノールカルバメート（３６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジエチルエーテル（１．０４ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）中の２Ｍ塩化水素を加え、攪拌を室温にて２０分間続けた。混合液を乾燥まで蒸発させ、残余塩化水素を、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）との共沸によって除去した。産物を吸引濾過によって回収し、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。残余物を酢酸エチルで粉末とし、吸引濾過によって回収し、４０℃にて一晩、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて乾燥させ、白色固体として、塩酸グアンファシン２−ブタノールカルバメート（１９５ｍｇ、１０％）を得た。
【０２１５】
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．８５、プロトン化親イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３１（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、８．８３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２＋）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．０６（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、３．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．８６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ，２×ＣＨ３）．純度：ＨＰＬＣにより＞９５％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ、水／ＣＨ３ＣＮ（１：１）中＞１ｍｇ／ｍＬ。
【０２１６】
例４
グアンファシンカルバメートプロドラッグの調製
【化５３】
2013538226.tif 000055
【０２１７】
化合物１３：｛Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−グアニジノカルボニルオキシ｝ｄ５−エタン
慣用名：グアンファシンｄ５−エチルカルバメート
無水トルエン（４０ｍＬ）中のｄ６−エタノール（１．００ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）とピリジン（４．５５ｇ、４．６５ｍＬ、５７．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、窒素下、氷浴中で冷却し、トルエン中の２０％ホスホジーン（１０．４４ｇ、１１．１０ｍＬ、２１．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。攪拌をさらに１．５時間続け、その間反応混合液を室温にした。得られた混合液をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈し、塩酸グアンファシン（６．５１ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）を一度に加え、攪拌を室温にて一晩続けた。赤褐色混合液を濾過し、濾液を濃縮して、褐色残余物（１．２７ｇ）を得た。本残余物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件（シリカカラム、ペトロール中１０→１００％酢酸エチルの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて精製し、黄色固体として、グアンファシンｄ５−エチルカルバメートを得た（０．１７ｇ、３％）。
【０２１８】
外観：黄色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．９０、プロトン化親イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、８．８３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２＋）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．０６（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）；純度：ＨＰＬＣにより＞９５％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ。
【０２１９】
化合物１６：塩酸２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（Ｎ−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）カルボニル）カルバミミドイル）アセトアミド
慣用名：塩酸グアンファシン−６−グルコールカルバメート
外観：薄黄色固；ＬＣＭＳ：ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６．０６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０）、３．１３（１Ｈ，ｓ）、３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，４）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．５２（１Ｈ，ｍ）、［４．１０（Ｈ，ｓ）、４．３１（？Ｈ，ｄ）、４．５１（？Ｈ，ｄ，Ｊ＝４）ブロードなＨ２０／ＨＣｌピークにより部分的に隠れている］、７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８）純度：８９．０１％面積（２３４ｎｍ）、可溶性：水、ＤＭＳＯ。
【０２２０】
化合物１９：２−｛Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−グアニジノカルボニルオキシ｝エタノール
慣用名：グアンファシン（２−ヒドロキシエチル）カルバメート
エチルグリコール（２．９８ｇ、２．６８ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（１８ｍＬ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（４．４０ｇ、４．１０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、０℃にてこの溶液にゆっくり加えた。混合液を室温にて一晩攪拌した。ピリジンを吸引蒸留によって除去して、無色油（４．９８ｇ）を得た。残余物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件（シリカカラム、ペトロール中１５→１００％酢酸エチルの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて精製し、白色固体として、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エタノールを得た（３．３０ｇ、６９％）。
【０２２１】
アセトニトリル（４５ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エタノール（１．５０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１．６７ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．５１ｇ、０．５２ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温にて一晩攪拌した。得られた混合液を乾燥するまで濃縮して、残余物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エタノール−（ＣＯ．Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）（２．４１ｇ、定量）を白色固体として得、さらなる精製なしに使用した。
【０２２２】
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の塩酸グアンファシン（２．３２ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．８３ｇ、０．９０ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）の混合液を、室温にて１０分間攪拌した。この溶液に、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エタノール−（ＣＯ．Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）（２．４１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温にて一晩攪拌した。得られた混合液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、溶液を３０分間攪拌してクエンチした［ＮａＣｌ（１．２５ｇ／Ｌ）およびＡｃＯＨ（０．１４ｇ／Ｌ）含有水］（１００ｍＬ）。有機層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して白色ガラス状固体を得た。この未精製物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件（シリカカラム、ペトロール中０→１００％酢酸エチルの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて精製し、白色固体として、［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］カルバメートを得た（２．３５ｇ、７５％）。
【０２２３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］カルバメート（１．１４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ（４．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液を加え、反応混合液を室温にて３０分間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、残余物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件（シリカカラム、ジクロロメタン中０→２０％メタノールの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて精製し、白色固体として、グアンファシン（２−ヒドロキシエチル）カルバメートを得た（０．４７ｇ、７０％）。
【０２２４】
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．９０、プロトン化親イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．２３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、８．８１（ｂｒ，２Ｈ，２×ＮＨ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）、４．０７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ２）、３．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；純度：ＨＰＬＣにより＞９５％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ、水／ＣＨ３ＣＮ（１：１）中＞１０ｍｇ／ｍＬ。
【０２２５】
化合物２２：３−｛Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−グアニジノカルボニルオキシ｝プロパン−１−オール
慣用名：グアンファシン（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート
１，３−プロパンジオール（３．６５ｇ、３．４７ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を無水ピリミジン（１８ｍＬ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（４．４０ｇ、４．１０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、０℃にてこの溶液にゆっくりと加えた。混合液を室温にて一晩攪拌した。ピリジンを吸引濾過により除去して無色油を得た。未精製油を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、水（３×１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ついで濃縮して、無色油として３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロパン−１−オール（５．１０ｇ、定量）を得、さらなる精製なしに使用した。
【０２２６】
アセトニトリル（４５ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロパン−１−オール（１．５７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１．６７ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、ついでピリジン（０．５１ｇ、０．５２ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温にて攪拌した。得られた混合液を濃縮し、残余物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色固体として、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロパン−１−オール（ＣＯ．Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）（２．０９ｇ、９２％）を得、さらなる精製なしに使用した。
【０２２７】
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の塩酸グアンファシン（１．９５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．７０ｇ、０．７６ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）の混合液を、室温にて１０分間攪拌した。この溶液に、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロパン−１−オール（ＣＯ．Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）（２．０９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温にて一晩攪拌した。得られた混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、溶液を３０分間攪拌してクエンチした［ＮａＣｌ（１．２５ｇ／Ｌ）およびＡｃＯＨ（０．１４ｇ／Ｌ）含有水］（１００ｍＬ）。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油を得た。この未精製物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件（シリカカラム、ペトロール中５→１００％酢酸エチルの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて精製し、白色固体として、［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピル］カルバメートを得た（１．６４ｇ、６１％）。
【０２２８】
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−プロピル］カルバメート（１．６２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ（５．５４ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液を加え、反応混合液を室温にて３０分間攪拌した。得られた溶液を乾燥するまで濃縮して、残余物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件（シリカカラム、ジクロロメタン中０→５０％メタノールの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて精製し、白色固体として、炭酸グアンファシン（３−ヒドロキシプロピル）を得た（０．８７ｇ、９０％）。
【０２２９】
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．９０、プロトン親イオンに対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、８．８３（ｂｒ，２Ｈ，２ｘＮＨ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，２ｘＡｒＨ）、７．３５  （ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），４．０６（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2），３．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；純度：ＨＰＬＣにより＞９５％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ、水／ＣＨ３ＣＮ（１：１）中＞１０ｍｇ／ｍＬ。
【０２３０】
化合物２５：塩酸２｛４−［（｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセトアミドール］メタンイミドイル）オキシ］フェニル｝酢酸  
慣用名：塩酸グアンファシンフェニル酢酸カルバメート
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ＥＳ＋（Ｍ＋Ｈ）４２３．８１、４２５．７６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５，ＡｒＨ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，８．７，ＡｒＨ）、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５，ＡｒＨ）、７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５，ＡｒＨ）、４．１４（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２）、３．５８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）；純度：ＨＰＬＣにより＞９６．５％；溶解性：ＤＭＳＯ中＞２３ｍｇ／ｍＬ、水中＜２．３ｍｇ／ｍＬ。
【０２３１】
化合物２８：塩酸３−［（｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）アセトアミド］メタンイミドイル｝カルバモイル）オキシ］安息香酸
慣用名：塩酸グアンファシンメタ−ヒドロキシ安息香酸カルバメート
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１、プロトン化親イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．６−７．５（ｍ，３Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）；純度：ＨＰＬＣにより＞９６％；溶解性：ＤＭＳＯ中＞２０ｍｇ／ｍＬ、水中不溶。
【０２３２】
化合物２９：塩酸１−（Ｒ）−｛Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−グアニジノカルボニルオキシ｝−２−（Ｓ）−イソプロピル−５−（Ｒ）−メチル−シクロヘキサン
慣用名：塩酸グアンファシン−（−）−メチルカルバメート
窒素大気下、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の塩酸グアンファシン（１．５０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン（５３８ｍｇ、０．５９ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、（−）−（１Ｒ）−メンチルクロロホルメート（１．３９ｇ、１．３６ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温にて一晩続けた。混合液を濾過し、濾液を濃縮してガラス質の固体を得た。この未精製固体を、逆相条件（Ｃ１８カラム、塩化グアンファシン（１．５０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の０の勾配）下、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーを用いて精製し、窒素大気下、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−メチルモルホリン（５３８ｍｇ、０．５９ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）に（−）−（１Ｒ）−メンチルクロロホルメート（１．３９ｇ、１．３６ｍＬ）を加え、塩酸（−）−メチルカルバメート（４５０ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。
【０２３３】
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．９５、プロトン化イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２＋）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ，２ｘＡｒＨ）、７．３６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．７７（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ）、４．０７（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、１．９７−１．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨおよび０．５ｘＣＨ２）、１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．１５（ｍ，１Ｈ，０．５ｘＣＨ２）、１．３２（ｍ，１Ｈ，０．５ｘＣＨ２）、１．０７−０．８３（ｍ，９Ｈ，２ｘイソプロピルＣＨ３、イソプロピルＣＨ、ＣＨおよび０．５ｘＣＨ２）、０．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；純度：ＨＰＬＣにより＞９５％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍＬＣＨ３ＣＮ／１ｍＬ  Ｈ２Ｏ中＞５ｍｇ／ｍＬ。
【０２３４】
化合物３１：塩酸｛Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−アセチル］−グアニジノ−カルボニルオキシ｝メチルシクロプロパン
慣用名：塩酸グアンファシンシクロプロピルメチルカルバメート
アセトニトリル（８０ｍＬ）中のシクロプロパンメタノール（１．００ｇ、０．９０ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４３ｇ、１．４５ｍＬ，１８．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、一度に炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（４．６２ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃まで４時間熱した。室温まで冷却した後、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残余物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２×１５０ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、無色油としてシクロプロパンメタノール−（ＣＯ．Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）（２．９３ｇ、９９％）を得、さらなる精製なしに使用した。
【０２３５】
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の塩酸グアンファシン（４．０７ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン（２．９１ｇ、３．１７ｍＬ、２８．８０ｍｍｏｌ）の混合液を、室温にて１０分間攪拌した。攪拌溶液に、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のシクロプロパンメタノール（Ｃｏ．Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）（２．９２ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を一晩室温にて攪拌した。得られた混合液を酢酸メチル（１００ｍＬ）で希釈し、溶液を３０分間攪拌してクエンチした［ＮａＣｌ（１．２５ｇ／Ｌ）およびＡｃＯＨ（０．１４ｇ／Ｌ）含有水］（１００ｍＬ）。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色固体として、未精製グアンファシンシクロプロピルメチルカルバメート（３．２７ｇ）を得た。
【０２３６】
未精製産物の一部（１．８９ｇ）を、通常の相条件（シリカカラム、ペトロール中５→４０％  ＥｔＯＡｃ）下、２５４ｎｍでの検出にてＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーシステムを用いて精製し、白色固体として、グアンファシンシクロプロピルメチルカルバメートを得た（０．８９ｇ、３３％）。
【０２３７】
ジエチルエーテル（３４ｍＬ）中のグアンファシンシクロプロピルメチルカルバメート（０．８８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジメチルエーテル中の２Ｍ塩化水素（２．５６ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温にて２０分間続けた。混合液を乾燥まで蒸発させ、残余塩化水素を、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で共沸除去した。産物を吸引濾過によって回収し、４０℃にて一晩、真空下にて乾燥させて、白色固体として、塩酸グアンファシンシクロプロピルメチルカルバメート（９５ｍｇ、９７％）を得た。
【０２３８】
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３．９５、プロトン化親イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．５５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２＋）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．３９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．５５（ｍ，２Ｈ，２×０．５ＣＨ２）、０．３２（ｍ，２Ｈ，２×０．５ＣＨ２）；純度：ＨＰＬＣにより＞９５％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）中＞５ｍｇ／ｍＬ。
【０２３９】
例５
グアンファシンｄ５−エチルカルバメート（化合物１３）の調製
化合物１１を塩基、ピリジンの存在下、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（ＤＳＣ）で処理することによって活性化する。活性化した炭酸を、ＮＭＭの存在下、グアンファシンと共役させ、つづいて酸化して、産物、化合物１３をＨＣｌ塩として得る。合成経路を以下スキーム２にて示す。
【化５４】
2013538226.tif 000056
【０２４０】
例６
塩酸グアンファシン−６−グルコールカルバメート（化合物１６）の調製
化合物１４を塩基、ピリジンの存在下、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（ＤＳＣ）と反応させることによって活性化する。活性化した炭酸を、ＮＭＭの存在下グアンファシンと共役させ、共役した中間体を得る。中間体を、パラジウム−触媒水素添加によって脱保護し、続いて酸化して、産物、化合物１６をＨＣｌ塩として得る。合成経路を以下スキーム３にて示す。
【化５５】
2013538226.tif 000057
【０２４１】
例７
グアンファシン（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（化合物１９）の調製
化合物１７を塩基、ピリジンの存在下、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（ＤＳＣ）で処理することによって活性化する。活性化した炭酸を、ＮＭＭの存在下グアンファシンと共役させ、共役した中間体を得る。中間体を、パラジウム−触媒水素添加によって脱保護し、続いて酸化して、産物、化合物１９をＨＣｌ塩として得る。合成経路を以下スキーム４にて示す。
【化５６】
2013538226.tif 000058
【０２４２】
例８
グアンファシン（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（化合物２２）の調製
化合物２０を塩基、ピリジンの存在下、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（ＤＳＣ）で処理することによって活性化する。活性化した炭酸を、ＮＭＭの存在下グアンファシンと共役させ、共役した中間体を得る。中間体を、パラジウム−触媒水素添加によって脱保護し、続いて酸化して、産物、化合物２２をＨＣｌ塩として得る。合成経路を以下スキーム５にて示す。
【化５７】
2013538226.tif 000059
【０２４３】
例９
塩酸グアンファシンフェニル酢酸カルバメート（化合物２５）の調製
化合物２３を塩基、ピリジンの存在下、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（ＤＳＣ）と反応することによって活性化する。活性化した炭酸を、ＮＭＭの存在下グアンファシンと共役させ、共役した中間体を得る。中間体を、パラジウム−触媒水素添加によって脱保護し、続いて酸化して、産物、化合物２５をＨＣｌ塩として得る。合成経路を以下スキーム６にて示す。
【化５８】
2013538226.tif 000060
【０２４４】
例１０
塩酸グアンファシンメタ−ヒドロキシ安息香酸カルバメート（化合物２８）の調製
化合物２６を塩基、ピリジンの存在下、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（ＤＳＣ）と反応させることによって活性化する。活性化した炭酸を、ＮＭＭの存在下グアンファシンと共役させ、共役した中間体を得る。中間体を、パラジウム−触媒水素添加によって脱保護し、続いて酸化して、産物、化合物２８をＨＣｌ塩として得る。合成経路を以下スキーム７にて示す。
【化５９】
2013538226.tif 000061
【０２４５】
例１１
グアンファシン−（Ｓ）−ヒスチジニルカルバメートトリ−トリフルオロアセテートの調製
グアンファシン−（Ｓ）−ヒスチジニルカルバメートトリ−トリフルオロアセテートの合成を、４つの異なる段階で実施した。まず、Ｓ−ヒスチジノールを、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでの処理によって保護し、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−ヒスチジノールを良好な収率で得た。保護したヒスチジノールを、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルで、「活性化炭酸塩」へ変換し、続いてこの「活性化塩酸塩」のグアンファシンへの共役によってＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ヒスチジニル−グアンファシンカルバメートを得た。
【化６０】
2013538226.tif 000062
【０２４６】
ＢＯＣ基の除去を、トリフルオロ酢酸での処理によって達成し、逆相クロマトグラフィーによって精製した後、白色固体として、グアンファシン−（Ｓ）−ヒスチジニルカルバメートトリ−トリフルオロアセテートを得た。
【０２４７】
氷浴中、ジオキサン（２９ｍＬ）中の二塩酸Ｌ−ヒスチジノール（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（１４ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４．６３ｇ、４３．７１ｍｍｏｌ）の溶液、つづいて重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２４ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温にて３時間攪拌した。反応混合液を、リン酸二水素カリウムによって、ｐＨ７〜８に中和し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を併せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して無色油を得た。未精製物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件（シリカカラム、ジクロロメタン中０→３５％メタノールの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて精製し、白色固体として、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ヒスチジノール（１．３１ｇ、８２％）を得た。
【０２４８】
窒素下、無水アセトニトロリル（１５ｍＬ）中のＮ、Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ヒスチジノール（０．６０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（０．５９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、続いて無水ピリジン（０．１８ｇ、０．１８ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温にて一晩攪拌した。得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に再溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム（３×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油として、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ヒスチジニル−ＣＯ．Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．８６ｇ、定量）を得た。
【０２４９】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の塩酸グアンファシン（０．７６ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン（０．２７ｇ、０．２９ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ヒスチジニル−ＣＯ．Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．８６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温にて一晩続けた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合液を、３０分間攪拌してクエンチした［ＮａＣｌ（１．２５ｇ／Ｌ）およびＡｃＯＨ（０．１４ｇ／Ｌ）含有水］（５０ｍＬ）。有機相を分離し、８％水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残余物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件（シリカカラム、ジクロロメタン中０→２５％メタノールの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて精製し、白色固体として、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ヒスチジングアンファシンカルバメート（０．９１ｇ、８４％）を得た。
【０２５０】
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ヒスチジングアンファシンカルバメート（０．５３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を室温にて１時間攪拌した。混合液を乾燥まで蒸発させ、残余トリフルオロ酢酸をクロロホルム（４×２０ｍＬ）で共沸除去した。残余物を、逆相条件（Ｃ１８カラム、０．５％ＴＦＡ中０→１００％  ＭｅＣＮの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーを用いて精製し、凍結乾燥後、白色固体として、グアンファシン−（Ｓ）−ヒスチジニルカルバメートトリ−トリフルオロアセテート（０．３６ｇ、５５％）を得た。
【０２５１】
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．９５、プロトン化親イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．４７（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２＋）、９．０６（ｍ，３Ｈ，ＣＨおよびＮＨ２＋）、８．２９（ｂｒ，３Ｈ，ＮＨ３＋）、７．５１（ｍ，３Ｈ，２×ＡｒＨおよびＣＨ）、７．３７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．１１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２およびＡｒＣＨ２）、３．７７（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ）、３．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）；純度：ＨＰＬＣにより＞９５％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞２０ｍｇ／ｍＬ、水中＞２０ｍｇ／ｍＬ。
【０２５２】
例１２
塩酸グアンファシンエタンエチオールカルバメート（化合物３０）の調製
塩酸グアンファシンエタンエチオールカルバメートの合成を単一反応段階で実施した。
【化６１】
2013538226.tif 000063
【０２５３】
塩酸グアンファシンを、Ｎ−メチルモルホリンの存在下、Ｓ−エチルクロロチオホルメートと反応させ、白色固体として、塩酸グアンファシンエタンエチオールカルバメートを得た。
【０２５４】
窒素大気下、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の塩酸グアンファシン（１．５０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（５３８ｍｇ、０．５８ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、Ｓ−エチルクロロチオホルメート（７９５ｍｇ、０．６７ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温にて一晩続けた。残余物を、ペトロール中の２０→５０％酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカ上の中間圧クロマトグラフィーによって精製し、５０℃にて４時間真空下で乾燥させて、白色固体として、塩酸グアンファシンエタンエチオールカルバメート（５２３ｍｇ、２７％）を得た。
【０２５５】
Ｒｆ  ０．５１［２０％酢酸エチル−８０％ペトロール］
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３．８０、プロトン化親イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、８．８９（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２＋）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．３６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．０９（ｓ，２  Ｈ，ＡｒＣＨ２）、２．７２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）；純度：ＨＰＬＣにより＞９９％、ＨＰＬＣにより遊離グアンファシン含量なし；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ、水／ＣＨ３ＣＮ（１：２）中＞５ｍｇ／ｍＬ。
【０２５６】
例１３
塩酸グアンファシンｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの調製
塩酸グアンファシンｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの合成を２つの反応段階で実施した。
【化６２】
2013538226.tif 000064
【０２５７】
塩酸グアンファシンを、トリエチルアミンの存在下、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、通常相クロマトグラフィーによる精製の後、白色固体として、グアンファシンｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを得た。遊離塩基を、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素の溶液で処理して、白色固体として、塩酸グアンファシンｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを得た。
【０２５８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の塩酸グアンファシン（１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５５ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、混合液を室温にて一晩攪拌した。反応を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で水性抽出した。有機物をあわせ、水（５×１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して白色固体を得た。残余物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動化クロマトグラフィーシステムを用いて、通常の相条件（シリカカラム、ペトロール中０→３８％酢酸エチルの勾配）下、２５４ｎｍでの検出にて精製し、白色固体として、グアンファシンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．９６ｇ、７８％）を得た。Ｒｆ  ０．４６［２０％酢酸エチル−８０％ペトロール］。
【０２５９】
ジエチルエーテル（２ｍＬ）中のグアンファシンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．３０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素（０．４４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を、１分間攪拌し、固体を吸引濾過によって回収し、３５℃にて一晩真空下にて乾燥させて、白色固体として、塩酸グアンファシンｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．３２ｇ、９５％）を得た。
【０２６０】
外観：白色固体；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．９０、プロトン化イオン（ＭＨ＋）に対して一定；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．４５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２＋）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．３８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．１４（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、１．４７（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル）；純度：ＨＰＬＣにより＞９９％、ＨＰＬＣにより０．３％グアンファシン；溶解性：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍＬ、水中＜１ｍｇ／ｍＬ、２ｍＬＣＨ３ＣＮ／１ｍＬ  Ｈ２Ｏ中＞５ｍｇ／ｍＬ。
【０２６１】
例１４
種々のグアンファシンプロドラッグにおける安定性試験
【表１−１】
2013538226.tif 000065
【表１−２】
2013538226.tif 000066
【表１−３】
2013538226.tif 000067
【表１−４】
2013538226.tif 000068
【表１−５】
2013538226.tif 000069
【表１−６】
2013538226.tif 000070
【表１−７】
2013538226.tif 000071
【表１−８】
2013538226.tif 000072
【表１−９】
2013538226.tif 000073
【表１−１０】
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【表１−１１】
2013538226.tif 000075
【表１−１２】
2013538226.tif 000076
【表１−１３】
2013538226.tif 000077
【表１−１４】
2013538226.tif 000078
【０２６２】
例１５
サルにおけるグアンファシンプロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニング研究における比較
試験物質、例えばグアンファシン（０．５ｍｇ／ｋｇ遊離塩基）と親薬物で与えられたものと等モル用量での種々のグアンファシンプロドラッグを、多方向クロスオーバーデザインを用いて、２匹のサルの群に、強制経口投与した。
【０２６３】
血液試料を、投与後６時間までの種々の時点での４試料時に取り、定量ＬＣ−ＭＳ−ＭＳアッセイを用いて親薬物およびプロドラッグに対する解析にかけた。グアンファシンに対する相対Ｃｍａｘを、グアンファシンを投与した動物との比較によって計算した。結果を以下の表で示す。
【表１−１５】
2013538226.tif 000079
【０２６４】
例１６
グアンファシンまたはグアンファシンプロドラッグを与えたサルにおける、グアンファシンの比較バイオアベイラビリティ試験
選択したグアンファシン共役物の薬物動態を特徴付けるために、試験物質、例えばグアンファシンおよびグアンファシンプロドラッグを、サル（０．５ｍｇ／ｋｇ）およびラット（１ｍｇ／ｋｇ）に等モル用量投与した。
【０２６５】
血液試料を、投与後種々の時間でとり、定量ＬＣ−ＭＳ−ＭＳアッセイを用いて親薬物およびプロドラッグに対する解析にかけた。血漿解析物から由来する以下の薬物動態パラメータを、Ｗｉｎ  Ｎｏｎｌｉｎを用いて決定した。
【０２６６】
Ｃｍａｘ  最大測定濃度
Ｆｒｅｌ％  グアンファシンの相対経口アベイラビリティ
結果を以下表２および図１および２（化合物３、４、５および６）にて示す。
【表２】
2013538226.tif 000080
【０２６７】
化合物３、４、５および６の投与は結果として、鈍化および遅延Ｃｍａｘ値を伴い、高い相対グアンファシンバイオアベイラビリティ（＞８７％）となった。プロドラッグの全身レベルは、低いか、定量限界以下であるが、化合物３に対する投与後２４時間まで、検出可能であった（図２）。薬物動態プロファイルは、グアンファシンへの迅速な変換での、ゆっくりだが、ほぼ完全なプロドラッグの吸収を示唆している。
【０２６８】
例１７
プロドラッグの経口投与後、肝門静脈および尾静脈中の、ラットでのグアンファシンおよびプロドラッグの薬物動態
完全なままのプロドラッグの吸収と、吸収後グアンファシンへのプロドラッグの変換は、胃腸管におけるアルファ２アドレノセプターにおける活性化合物の任意の局所効果が最小化されるべきであるならば、重要である。経口投与後の肝門静脈からの血液のコレクションにより、肝臓での第一通過代謝前の、吸収されたプロドラッグおよび活性薬剤レベルの解析が可能になる。全身レベルを、尾静脈からの血液のサンプリングによって測定可能である。
【０２６９】
方法論
ラットを、シリコンカテーテルを肝門静脈に接続し、ついでそれを、血液回収ポートを接続した首筋に露出させることによって、イソフルオラン麻酔下、外科的に調製した。
【０２７０】
化合物３の経口用量を、１０ｍＬ／ｋｇの投与容量にて、単一ボーラス容量として強制経口投与した。
【０２７１】
各サンプリング時点で、連続点血液試料（およそ０．２ｍＬ）を、側部尾静脈カニューレと、肝門静脈カニューレから同時に採取した。最終血液試料の回収後、各動物を頸椎脱臼によって殺した。血液試料を投与後１５、３０分、１、２、４、８および２４時間で回収した。
【０２７２】
門脈および全身血漿中の薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｉｎｌｉｎ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．１）ソフトウェアを用いて、非コンパートメント解析（直線／対数台形）によって導いた。
【０２７３】
結果
結果を表３および図３、４および５で示す。
【表３】
2013538226.tif 000081
【０２７４】
全身循環における濃度と比較して、肝門循環におけるプロドラッグの本質的な存在が、腸を通した吸収前のプロドラッグの吸収を示唆し、腸内腔における適切な安定性を確かめた。これは、吸収前の化合物３の大きな分解の欠損と、腸内腔における直接の薬理学的効果を引き起こす潜在力における減少を示唆している。
【０２７５】
例１８
α−２アドレノセプター結合における、グアンファシンおよびグアンファシンプロドラッグの効果のｉｎ  ｖｉｔｒｏ査定
グアンファシンに対する標的受容体は、中枢神経系におけるヒトアルファアドレナリン作用性２Ａ受容体サブタイプである。この受容体の活性化は、その意図した治療効果に関与する。しかしながら、腸中にも存在する本受容体の局所活性化は、グアンファシンに関連した逆胃腸管効果（便秘）に寄与する可能性がある。プロドラッグの受容体結合を、プロドラッグ分子が広く不活性化されることを確かめるために調査した。
【０２７６】
方法
本研究で使用した結合アッセイ方法は、Ｌａｎｇｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６７：９５−１０４，１９８９）によって記述されたものに従い、α−２アドレノセプターを発現しているヒト組換え体ＣＨＯ細胞を使用した。比較結合リガンドは、アルファ−２Ａサブタイプに対して高い親和性を持つ［３Ｈ］ＲＸ８２１００２（１ｎＭ）であった。
【０２７７】
結果
結果を表４で説明する。非プロドラッグ形態でのグアンファシンは、α−２Ａアドレノセプターにて、競合結合試薬としてかなりの強度を示し、３２ｎＭのＫｉを示している。アッセイにて試験したプロドラッグは、受容体に対して、弱い強度の結合試薬であった。プロドラッグのＫｉ値は、グアンファシンで得たものよりも３００倍大きかった。したがって、本明細書で記述したプロドラッグは、腸α−２Ａアドレノセプターにおいてほとんどまたは全く効果を持たず、したがって非プロドラッグ形態のグアンファシンと比較して、胃腸運動性における直接活性を通して便秘を誘導する能力は減少している。
【表４】
2013538226.tif 000082
【０２７８】
例１９
ラットでの胃腸運動性におけるグアンファシンとそのプロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏ効果
胃腸運動性における薬物の効果を、木炭推進試験の方法によって研究可能である。モルフィンおよびグアンファシンのような便秘を引き起こすことが公知の薬物は、ラットにおける木炭餌の運搬を有意に遅延させる。非プロドラッグ形態およびそのプロドラッグでのグアンファシンの、ＧＩ運動性における効果を、試験の前に一晩断食させたラットにて査定した。
【０２７９】
使用した方法は、Ｔａｋｅｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１６９：３９，１９６９）によって記述されたものに基づいた。試験処理を、２．５％アラビックガム（２ｍｇ／ｋｇ）中の木炭の１０％懸濁液の経口投与の前に、６０分間経口で投与した。木炭の投与の２０分後、ラットを犠牲死させ、全胃腸管を迅速かつ注意深く除去した。木炭餌が盲腸に向かって移動した距離を測定し、全腸長のパーセンテージとして表した。結果を表５にて示す。
【０２８０】
０．１ｍｇ塩基／ｋｇでの非プロドラッグ形態での経口投与グアンファシンは、（賦形剤で処理した）対照群のものと比較して、２０分以内に木炭プラグによって移動した距離において、約４１％減少で、胃腸運動性において有意な効果を持った。全身血漿グアンファシンレベルは、化合物３またはグアンファシンいずれかの投与後同様であったが（表６）、プロドラッグは、ラットにおいて、ＧＩＴ輸送の阻害において、グアンファシンのものよりも有意に強力ではなかった（表５）。
【表５】
2013538226.tif 000083
【表６】
2013538226.tif 000084
【０２８１】
任意の理論にとらわれずに、プロドラッグによる胃腸運動性における効果の欠如が、α−２Ａアドレノセプターと局所で相互作用する、腸内腔内の活性薬物（グアンファシン）の減少またはごくわずかな存在に部分的に寄与する。
【０２８２】
例２０
齧歯類における不安モデルでのプロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏ効果
化合物１９の効果を、有効性の３つの齧歯類モデルで評価し、化合物１９が、ラットでのＥｌｅｖａｔｅｄ  Ｐｌｕｓ−Ｍａｚｅ  Ｔｅｓｔにて効果的であることが示された。
【０２８３】
不安活性を検出する方法は、Ｈａｎｄｌｅｙ  ａｎｄ  Ｍｉｔｈａｎｉ（Ｎａｕｎｙｎ．Ｓｃｈｍｉｅｄ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３２７，１−５，１９８４）に記述したものにしたがった。齧歯類は、オープンスペースを避けた（評価した十字迷路のオープンアーム）。オープンアーム上にかかった時間のパーセンテージと、オープンアーム中のエントリー数を、不安の最もよい測定であると考えた（Ｆｉｌｅ，Ｓ．Ｅ．１９９１．Ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ．Ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（Ｇ．Ｒａｃａｇｎｉ，Ｎ．Ｂｒｕｎｅｌｌｏ，  ａｎｄ  Ｔ．Ｆｕｋｕｄａ，ｅｄｓ．）ｐｐ．５９６−５９９．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．）。
【０２８４】
不安は、オープンアーム上でかかった時間の増加によって、および／または％オープンアームエントリーの増加によって示されたように、オープンアーム中予備的活性を増加させる。
【０２８５】
１０ｍｇ／ｋｇにて、化合物１９が、エントリーの割合を有意に増加させ、オープンアーム中にかかった時間においても同様の傾向をもった（それぞれ＋８７％、ｐ＜０．０５および＋６９％、ＮＳ）（図６）。
【０２８６】
例２１
グアンファシンまたはグアンファシンプロドラッグ（化合物３）を与えた健康成体オスおよびメス対象における、マイクロドーズ試験でのグアンファシンの相対アベイラビリティー
本研究は、化合物３が経口吸収され、全身で開裂して、グアンファシンを放出する程度を決定する。
【０２８７】
化合物３およびグアンファシンを、１８〜４５歳のオスおよびメス健常人１２人に、１００μｇ遊離塩基の用量で経口投与した。血液試料を投与前、投与後０．５、１、２、３、４、５、６、８、１２、１６、２４、３２および４８時間で取り、有効なＬＣ−ＭＳ−ＭＳアッセイを用いて、親薬物とプロドラッグに対する解析にかけた。血漿解析物データから由来した以下の薬物動態パラメータを決定した。
【０２８８】
Ｃｍａｘ  最大測定濃度
Ｆｒｅｌ％  グアンファシンの相対経口バイオアベイラビリティー
ｔ１／２  消失半減期
結果を以下表７で示す。
【表７】
2013538226.tif 000085
【０２８９】
データは、オスにおけるプロドラッグの吸収と、続くグアンファシンへの開裂を示している。グアンファシンの相対バイオアベイラビリティは、グアンファシン投与と比較して化合物３投与に対して８１％であった（分子量に対して調整、１００μｇの化合物３遊離塩基は、７７．３５μｇのグアンファシンを含む）。
【図１】
2013538226.tif 000109
【図２】
2013538226.tif 000110
【図３】
2013538226.tif 000111
【図４】
2013538226.tif 000112
【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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