(57)【要約】本発明は、一般式Iの置換ベンズアミド誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグ、代謝産物および多形に関し、かつグルコキナーゼによって媒介される疾患状態を処置するために有用でありうる。本明細書において開示する化合物は、II型糖尿病の処置に関して、血中グルコースレベルを減少させるためにおよびインスリン分泌を増加させるために使用することができる。本発明はまた、本発明の化合物の調製のための方法、該化合物を含有する薬学的組成物、およびそれらの使用に関する。2013500961.tif 000126
2013500961.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の構造を有する化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグ、代謝産物および多形:
2013500961.tif 000121
式中、X＝O、CH2、Sであり; Y＝O、CH2、CR1R2、NR1、NCOR1であり; HET-1は5員または6員のC結合ヘテロアリール環であり、該C結合ヘテロアリール環は、該環が結合しているアミド窒素に対して2位の窒素原子を含有しており、かつO、NおよびSから独立して選択される1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよく、該環は、使用可能な炭素原子、窒素原子および/または硫黄原子において1個または複数個のR3で置換されていてもよく; 環「Z」はフェニルまたは「HET-3」から選択され、「HET-3」は、O、SおよびNから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員のヘテロアリール環または複素環であり、かつ該フェニルまたは該「HET-3」のいずれかは独立して1個または複数個のR3でさらに置換され; 「HET-2」は、O、SおよびNから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員のC結合またはN結合のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり、かつさらに該環中の-CH2基の1個は-C(O)基で置き換えられていてもよく、該硫黄原子は、該複素環中に存在する場合に酸化されてS(O)基またはS(O)2基になってもよく、かつ該「HET-2」は、該使用可能な原子のいずれかにおいて1個または複数個のR3でさらに置換されていてもよく; それぞれの場合におけるR3は、水素、ハロゲン、シアノ、以下の基: -NR1R2、C(1-6)アルキル、C(2-6)アルケニル、C(2-6)アルキン、C(1-6)ハロアルキル、C(1-6)アルコキシ、C(1-6)ハロアルコキシ、C(3-6)シクロアルキル、-(CH2)p-COOR1、-(CH2)p-CONR1R2、CONHR1、パーフルオロアルキル、C(1-4)アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルC(1-4)アルコキシから選択される置換されていてもよい基から独立して選択され、各R3がさらに置換されている場合に置換基はアミノ基、ハロ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基から独立して選択され; かつそれぞれの場合におけるR1およびR2は、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、以下の基: C(1-4)アルキル基、C(2-4)アルケニル基、C(2-4)アルキニル基、C(1-4)アルコキシ基、C(1-4)ハロアルキル基から選択される置換されていてもよい基から独立して選択されるか、あるいは、可能な場合には、R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含有するシクロアルキル環または複素環をさらに形成してもよく; m＝0、1、2であり; n＝0、1、2であり; o＝0、1、2であり; p＝0、1、2である。
【請求項２】
「Het-2」が、以下の環式基:
2013500961.tif 000122
から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
「HET-1」が、5員または6員のC結合ヘテロアリール環であり、該C結合ヘテロアリール環が、結合している前記アミド窒素に対して2位の窒素原子を含有しており、かつO、NおよびSから独立して選択される1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよく、該環が1個または複数個のR3で置換されていてもよく; 環「Z」が、R3から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり; X＝O、CH2、Sであり; Y＝O、CH2、CR1R2、NR1、NCOR1であり; かつR3、R1、R2、m、m、o、pおよび「HET-2」が前記で定義された通りである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
「HET-1」が5員または6員のC結合ヘテロアリール環であり、該C結合ヘテロアリール環が、結合している前記アミド窒素に対して2位の窒素原子を含有しており、かつO、NおよびSから独立して選択される1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよく、該環が1個または複数個のR3で置換されていてもよく; 環「Z」が、R3から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい「HET-3」を表し; X＝O、CH2、Sであり; Y＝O、CH2、CR1R2、NR1、NCOR1であり; かつR3、R1、R2、m、m、o、pおよび「HET-2」が前記で定義された通りである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
「HET-1」が5員または6員のC結合ヘテロアリール環であり、該C結合ヘテロアリール環が、結合している前記アミド窒素に対して2位の窒素原子を含有しており、かつO、NおよびSから独立して選択される1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよく、該環が1個または複数個のR3で置換されていてもよく; 環「Z」が、R3から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり; X＝O、CH2、Sであり; Y＝O、CH2、CR1R2、NR1、NCOR1であり; R3、R1、R2、m、m、oおよびpが前記で定義された通りであり; かつ「HET-2」が、以下の環式基:
2013500961.tif 000123
から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
「HET-1」が5員または6員のC結合ヘテロアリール環であり、該C結合ヘテロアリール環が、結合している前記アミド窒素に対して2位の窒素原子を含有しており、かつO、NおよびSから独立して選択される1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよく、該環が1個または複数個のR3で置換されていてもよく; 環「Z」が、R3から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい「HET-3」を表し; X＝O、CH2、Sであり; Y＝O、CH2、CR1R2、NR1、NCOR1であり; R3、R1、R2、m、m、o、pが前記で定義された通りであり; かつ「HET-2」が、以下の環式基:
2013500961.tif 000124
から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
X＝O、CH2であり; Y＝O、CH2、CR1R2であり; 環「Z」が、R3から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルを表し; かつHET-1、HET-2、R1、R2、R3、m、n、oおよびpが前記で定義された通りである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
それぞれの場合におけるR3が独立して水素、ハロ基、C(1-6)アルキル基、C(2-6)アルケニル基およびアリール基を表す、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R3における置換基がハロ基、ニトロ基、ヒドロキシル基およびアルコキシ基から選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
それぞれの場合におけるR1およびR2が水素、ハロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、C(1-4)アルキル基およびC(1-4)アルコキシ基から独立して選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
X＝O、CH2であり; Y＝O、CR1R2、NR1であり; 環「Z」が、R3から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、それぞれの場合におけるR3が独立して水素、ハロ基、C(1-6)アルキル基を表し; それぞれの場合におけるR1およびR2が水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C(1-4)アルキル、C(1-4)アルコキシから独立して選択され; m＝0、1であり; n＝0、1であり; o＝0であり; p＝0、1であり; HET-2が以下の環式基:
2013500961.tif 000125
から選択され、かつすべての他の記号が前記で定義された通りである、前記請求項のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
【請求項１２】
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
4-(ヒドロキシメチル)-2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸エチル;
2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸エチル;
4-(メトキシメチル)-2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸エチル;
2-(2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-イル)酢酸エチル;
2-(2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-イル)酢酸;
N-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
N-(4-(2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(4-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(ピラジン-2-イル)ベンズアミド;
6-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド)ニコチン酸メチル;
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
N-(1H-インダゾール-4-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
N-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
N-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
N-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
3-(4-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
4-(メトキシメチル)-2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸エチル;
2-(2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-イル)酢酸エチル;
2-(2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-イル)酢酸;
N-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(4-(2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(1-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
N-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(1H-インダゾール-4-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(ピラジン-2-イル)ベンズアミド;
6-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド)ニコチン酸メチル;
3-(4-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-5-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-シアノフェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-5-(4-(オキサゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド;
(R)-N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボン酸(R)-エチル;
2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボン酸(S)-エチル;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-(1H-インダゾール-4-イル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
からなる群より選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグ、代謝産物および多形。
【請求項１３】
治療有効量の前記請求項のいずれか一項記載の式(I)の化合物および任意で1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
II型糖尿病の処置に関して、血中グルコースレベルを減少させるためにおよびインスリン分泌を増加させるために有用である、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
II型糖尿病を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の前記請求項のいずれか一項記載の式(I)の化合物または前記請求項のいずれか一項記載のその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項１６】
II型糖尿病の処置に関してインスリン分泌を増加させるための医薬の製造用の前記請求項のいずれか一項記載の式(I)の化合物またはその薬学的組成物の使用。
【請求項１７】
それを必要とする患者または対象に治療有効量の前記請求項のいずれか一項記載の式(I)の化合物またはその薬学的組成物を投与する段階を含むII型糖尿病の処置のための薬剤。
【請求項１８】
グルコキナーゼによって媒介される疾患状態を処置するために有用である、前記請求項のいずれか一項記載の式(I)の化合物またはそれらの薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、置換ベンズアミド誘導体ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグ、代謝産物および多形に関し、グルコキナーゼによって媒介される疾患状態を処置するために有用でありうる。本明細書に開示される化合物は、II型糖尿病の処置に関して、血中グルコースレベルを減少させるためにおよびインスリン分泌を増加させるために使用することができる。本発明はまた、本発明の化合物の調製のための方法、該化合物を含有する薬学的組成物、およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
グルコキナーゼ(GK)は、ヘキソキナーゼIVまたはヘキソキナーゼDとも呼ばれ、ヘキソキナーゼのファミリーに属する。それはMgATP2-によるD-グルコース、D-マンノース、D-フルクトースおよび2-デオキシ-D-グルコースなどのヘキソースのリン酸化を触媒する(Cardenas, M. L. et. al., Biochim. Biophys. Acta, 1401, 242-264 (1998)(非特許文献1))。グルコキナーゼは、その酵素動態に関して他のヘキソキナーゼと異なる。それはグルコースに対する正の協同性および低い親和性を示す。他のヘキソキナーゼとは対照的に、それはその最終産物グルコース-6-リン酸により阻害されない。
【０００３】
グルコキナーゼは肝臓および膵臓β細胞において主に発現する。グルコキナーゼが最大活性の半分を示すグルコース濃度は8mMである。他の3つのヘキソキナーゼは非常に低いグルコース濃度(＜1mM)で飽和する。したがって、血中グルコース濃度が炭水化物含有食の後に絶食(5mM)レベルから食後(約10mM)レベルに増加するに従って、GK経路を通じたグルコースの流入が増加する[Printz, R. G., Magnuson, M. A. and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition, vol. 13, (R. E. Olson, D. M. Bier, and D. B. McCormik, eds.) Annual Review Inc. Palo Alto, Calif, pages 463-496, 1993(非特許文献2)]。10年前、これらのおよび後続の発見は、GKが肝細胞および腎臓β細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説を導いた(Meglasson, M. D. et. al. Amer. J. Physiol., 246, E1-E13, 1984(非特許文献3))。
【０００４】
最近、トランスジェニック動物試験は、GKが全身グルコース恒常性において重要な役割を果たすことを確認した。GKを発現させない動物は重度の糖尿病によって出生の数日以内に死に、一方、GK過剰発現を示す動物は耐糖能の改善を示す[Grupe, A. et. al. Cell, 83, 69-78, (1995) (非特許文献4); Ferrie, T. et. al. FASEB J., 10, 1213-1218, (1996)(非特許文献5)]。
【０００５】
活性化変異と不活性化変異との両方がGK遺伝子について報告されている。不活性化変異は若年発症成人型2型糖尿病(MODY2)と呼ばれる糖尿病を引き起こし(Vionnet, N., et. al., Nature, 356, 721-22, (1992)(非特許文献6); Matschinsky, F. M., et. al. J. Clin. Invest. 92, 2092-98, (1993)(非特許文献7))、一方、活性化変異は新生児持続性高インスリン性低血糖症(PHHI)を引き起こす(Christesen, H. B. et. al., Diabetes, 51, 1240-46, (2002)(非特許文献8))。これらの文献データは、グルコキナーゼアクチベーターとしての小分子が糖尿病、特にII型糖尿病を処置するのに役立つという考えを裏付ける。
【０００６】
国際(PCT)特許公報番号WO 01/44216(特許文献1)は、II型糖尿病の処置においてインスリン分泌を増加させるグルコキナーゼアクチベーターとしての2,3-二置換トランスオレフィンN-ヘテロ芳香族またはウレイドプロピオンアミドを開示している。米国特許番号US 2003/0225286(特許文献2)は、グルコキナーゼアクチベーターとして活性であり、II型糖尿病の処置に関してインスリン分泌を増加させるために有用な、ヒダントイン化合物を開示している。欧州特許公報番号EP 1305301(特許文献3)は、グルコキナーゼアクチベーターとしてのα-アシル置換およびα-ヘテロ原子置換のベンゼンアセトアミドを開示している。国際(PCT)特許公報番号WO 2005/080359(特許文献4)は、グルコキナーゼ活性化物質としてのベンズアミド誘導体およびそれらの使用を開示している。国際(PCT)特許公報番号WO 2005/080360(特許文献5)は、グルコキナーゼアクチベーターとしてのベンズアミド誘導体を開示している。国際(PCT)特許公報番号WO 2005/121110(特許文献6)は、糖尿病の処置におけるグルコキナーゼアクチベーターとしての使用のためのヘテロアリールベンズアミド誘導体を開示している。国際(PCT)特許公報番号WO 2006/040528(特許文献7)は、II型糖尿病および肥満の処置において有用性を有するフェノキシベンズアミド化合物を開示している。国際(PCT)公報番号WO 2007/007042(特許文献8)は、糖尿病の処置におけるグルコキナーゼアクチベーターとしての使用のためのヘテロアリールベンズアミド誘導体を記載している。国際(PCT)公報番号WO 2008/050101(特許文献9)は、グルコキナーゼを通じて媒介される2型糖尿病などの疾患または医学状態の処置または予防において有用でありうる化合物を記載している。
【０００７】
しかし、疾患を処置するこれらの化合物の治療的能力はまだ証明されておらず、したがって、現行の処置レジメンより良好な有効性または現行の処置レジメンと同等の有効性があり、副作用が少なく、必要とする投与量レジメンが少ない、新規の薬剤を開発することが依然として求められている。
【０００８】
本発明者らは、本明細書において、グルコキナーゼアクチベーターであり、グルコキナーゼ(GK)によって媒介される疾患状態の予防および処置に有用な、一般式(I)の新規の化合物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】WO 01/44216
【特許文献２】US 2003/0225286
【特許文献３】EP 1305301
【特許文献４】WO 2005/080359
【特許文献５】WO 2005/080360
【特許文献６】WO 2005/121110
【特許文献７】WO 2006/040528
【特許文献８】WO 2007/007042
【特許文献９】WO 2008/050101
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Cardenas, M. L. et. al., Biochim. Biophys. Acta, 1401, 242-264 (1998)
【非特許文献２】Printz, R. G., Magnuson, M. A. and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition, vol. 13, (R. E. Olson, D. M. Bier, and D. B. McCormik, eds.) Annual Review Inc. Palo Alto, Calif, pages 463-496, 1993
【非特許文献３】Meglasson, M. D. et. al. Amer. J. Physiol., 246, E1-E13, 1984
【非特許文献４】Grupe, A. et. al. Cell, 83, 69-78, (1995)
【非特許文献５】Ferrie, T. et. al. FASEB J., 10, 1213-1218, (1996)
【非特許文献６】Vionnet, N., et. al., Nature, 356, 721-22, (1992)
【非特許文献７】Matschinsky, F. M., et. al. J. Clin. Invest. 92, 2092-98, (1993)
【非特許文献８】Christesen, H. B. et. al., Diabetes, 51, 1240-46, (2002)
【発明の概要】
【００１１】
一局面では、一般式(I)で表される新規の置換ベンズアミド誘導体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグ、代謝産物および多形が提供される。
2013500961.tif 000003
【００１２】
本発明の別の局面では、一般式(I)で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグ、代謝産物および多形の調製のための方法が提供される。
【００１３】
本発明の別の局面では、グルコキナーゼ(GK)によって媒介される疾患状態の予防および処置に使用することができる薬学的組成物であって、一般式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形と、好適な担体、賦形剤もしくは希釈剤、またはそのような組成物を調製する際に通常使用される他の媒体との組み合わせを含有する薬学的組成物が提供される。
【００１４】
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を下記の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的および利点はこの説明より明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の説明
したがって、本発明は、一般式(I)の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグ、代謝産物、多形、ならびにそれらを含有する薬学的組成物に関する。
2013500961.tif 000004
式中、X＝O、CH2、Sであり; Y＝O、CH2、CR1R2、NR1、NCOR1であり; HET-1は5員または6員のC結合ヘテロアリール環であり、該C結合ヘテロアリール環は、該環が結合しているアミド窒素に対して2位の窒素原子を含有しており、O、NおよびSから独立して選択される1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよく、かつ該環は、1個または複数個のR3で置換されていてもよく; 環「Z」はフェニルまたは「HET-3」から選択され、「HET-3」は、O、SおよびNから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する5員または6員のヘテロアリール環または複素環であり、かつ該フェニルまたは該「HET-3」のいずれかは独立して1個または複数個のR3でさらに置換され; 「HET-2」は、O、SおよびNから独立して選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有する4員、5員または6員のC結合またはN結合のヘテロアリール環またはヘテロシクリル環であり、かつさらに該環中の-CH2基の1個は、-C(O)基で置き換えられていてもよく、該硫黄原子は、該複素環中に存在する場合に酸化されてS(O)基またはS(O)2基になってもよく、かつ該「HET-2」は、使用可能な原子のいずれかにおいて1個または複数個のR3でさらに置換されていてもよく; それぞれの場合におけるR3は水素、ハロゲン、シアノ、以下の基: -NR1R2、C(1-6)アルキル、C(2-6)アルケニル、C(2-6)アルキン、C(1-6)ハロアルキル、C(1-6)アルコキシ、C(1-6)ハロアルコキシ、C(3-6)シクロアルキル、-(CH2)p-COOR1、-(CH2)p-CONR1R2、CONHR1、パーフルオロアルキル、C(1-4)アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルC(1-4)アルコキシから選択される置換されていてもよい基から独立して選択され、各R3がさらに置換されている場合に置換基はアミノ基、ハロ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基から独立して選択され; それぞれの場合におけるR1およびR2は、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、以下の基: C(1-4)アルキル基、C(2-4)アルケニル基、C(2-4)アルキニル基、C(1-4)アルコキシ基、C(1-4)ハロアルキル基から選択される置換されていてもよい基から独立して選択されるか、あるいは、可能な場合には、R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含有するシクロアルキル環または複素環をさらに形成してもよく; m＝0、1、2であり; n＝0、1、2であり; o＝0、1、2であり; p＝0、1、2である。
【００１６】
一態様では、「HET」-1が5員または6員のC結合ヘテロアリール環であり、該C結合ヘテロアリール環が、結合しているアミド窒素に対して2位の窒素原子を含有しており、かつO、NおよびSから独立して選択される1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよく、該環が1個または複数個のR3で置換されていてもよく; 「環Z」が、R3から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり; X＝O、CH2、Sであり; Y＝O、CH2、CR1R2、NR1、NCOR1であり; かつR3、R1、R2、m、m、o、pおよび「HET-2」が先に定義された通りである、化合物が提供される。
【００１７】
別の態様では、「HET-1」が5員または6員のC結合ヘテロアリール環であり、該C結合ヘテロアリール環が、結合しているアミド窒素に対して2位の窒素原子を含有しており、かつO、NおよびSから独立して選択される1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよく、該環が1個または複数個のR3で置換されていてもよく; 環「Z」が、R3から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい「HET-3」を表し; X＝O、CH2、Sであり; Y＝O、CH2、CR1R2、NR1、NCOR1であり; かつR3、R1、R2、m、m、o、pおよび「HET-2」が先に定義された通りである、化合物が提供される。
【００１８】
さらに別の態様では、「HET-1」が5員または6員のC結合ヘテロアリール環であり、該C結合ヘテロアリール環が、結合しているアミド窒素に対して2位の窒素原子を含有しており、かつO、NおよびSから独立して選択される1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよく、該環が1個または複数個のR3で置換されていてもよく; 環「Z」が、R3から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり; X＝O、CH2、Sであり; Y＝O、CH2、CR1R2、NR1、NCOR1であり; R3、R1、R2、m、m、oおよびpが先に定義された通りであり; かつ「HET-2」が以下の環式基:
2013500961.tif 000005
から選択される、化合物が提供される。
【００１９】
さらに別の態様では、「HET-1」が5員または6員のC結合ヘテロアリール環であり、該C結合ヘテロアリール環が、結合しているアミド窒素に対して2位の窒素原子を含有しており、かつO、NおよびSから独立して選択される1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を含有してもよく、該環が1個または複数個のR3で置換されていてもよく; 環「Z」が、R3から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい「HET-3」を表し; X＝O、CH2、Sであり; Y＝O、CH2、CR1R2、NR1、NCOR1であり; R3、R1、R2、m、m、oおよびpが先に定義された通りであり; かつ「HET-2」が以下の環式基:
2013500961.tif 000006
から選択される、式(I)の化合物が提供される。
【００２０】
さらなる態様では、X＝O、CH2であり; Y＝O、CH2、CR1R2であり; 環「Z」が、R3から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルを表し、かつ「HET-1」、「HET-2」、R1、R2、R3、m、n、oおよびpが先に定義された通りである、式(I)の化合物が提供される。
【００２１】
別の態様では、X＝O、CH2であり; Y＝O、CH2、CR1R2、NR1であり; 環「Z」が、R3から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルを表し、それぞれの場合におけるR3が独立して水素、ハロ、C(1-6)アルキル、C(2-6)アルケニルおよびアリールを表し、R3のいずれかがさらに置換されている場合、置換基がハロ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基から選択され; それぞれの場合におけるR1およびR2が水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C(1-4)アルキル、C(1-4)アルコキシから独立して選択され; かつ「HET-1」、「HET-2」、m、n、oおよびpが先に定義された通りである、式(I)の化合物が提供される。
【００２２】
さらに別の態様では、X＝O、CH2であり; Y＝O、CR1R2、NR1であり; 環Zが、R3から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルであり、それぞれの場合におけるR3が独立して水素、ハロ基、C(1-6)アルキル基を表し; それぞれの場合におけるR1およびR2が水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C(1-4)アルキル、C(1-4)アルコキシから独立して選択され; m＝0、1であり; n＝0、1であり; o＝0であり; p＝0、1であり; 「HET-1」が先に定義された通りであり、かつ「HET-2」が以下の環式基:
2013500961.tif 000007
から選択されるがそれらに限定されない、式(I)の化合物が提供される。
【００２３】
先に記載の様々な基、ラジカルを以下から選択することができる。
【００２４】
「アルキル」、ならびに「alk」という接頭辞を有する他の基、例えばアルコキシおよびアルカノイルは、炭素鎖が別途定義されない限りは直鎖状または分岐状のいずれかおよびその組み合わせでありうる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert.-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるがそれらに限定されない。指定の炭素原子数、例えばC3-10が許容される場合、アルキルという用語はシクロアルキル基、および直鎖状または分岐状アルキル鎖とシクロアルキル構造との組み合わせも含む。炭素原子数が指定されない場合はC1-6が意図される。
【００２５】
「アルケニル」とは、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有し、炭素鎖が別途定義されない限りは直鎖状もしくは分岐状またはその組み合わせでありうる、炭素鎖を意味する。アルケニルの例としてはビニル、アリル、イソプロペニル、ヘキセニル、ペンテニル、ヘプテニル、1-プロペニル、2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニルなどが挙げられるがそれらに限定されない。指定の炭素原子数、例えばC5-10が許容される場合、アルケニルという用語はシクロアルケニル基、ならびに直鎖状、分岐状および環状構造の組み合わせも含む。炭素原子数が指定されない場合はC(2-6)が意図される。
【００２６】
「アルキニル」とは、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有し、直鎖状もしくは分岐状またはその組み合わせでありうる、炭素鎖を意味する。アルキニルの例としてはエチニル、プロパルギル、3-メチル-1-ペンチニルなどが挙げられる。炭素原子数が指定されない場合はC(2-6)が意図される。
【００２７】
「シクロアルキル」はアルキルのサブセットであり、指定数の炭素原子、好ましくは3〜6個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。別途明記しない限り、シクロアルキル基は一般に単環式である。別途明記しない限り、シクロアルキル基は飽和している。
【００２８】
「アルコキシ」とは、指定の炭素原子数の直鎖または分岐鎖のアルコキシドを意味する。
【００２９】
「アルキルアミノ」という用語は、指定の炭素原子数の直鎖または分岐鎖のアルキルアミンを意味する。
【００３０】
「アリール」とは、炭素環原子を含有する単環式または多環式の芳香環系を意味する。好ましいアリールは、単環式または二環式の6〜10員芳香環系である。フェニルおよびナフチルが好ましいアリールである。
【００３１】
「複素環」および「ヘテロシクリル」とは、O、S、Nから選択され、硫黄の酸化形態、すなわちSOおよびSO2をさらに含む少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の非芳香環または非芳香環系を意味する。複素環の例としてはテトラヒドロフラン(THF)、ジヒドロフラン、1,4-ジオキサン、モルホリン、1,4-ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3-ジオキソラン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3-ジオキサン、1,3-ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロアリール」とは、O、SおよびNから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含有する芳香族または部分芳香族複素環を意味する。したがってヘテロアリールは、他の種類の環、例えばアリール、シクロアルキル、および芳香族ではない複素環に縮合したヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基について、3〜15個の炭素原子を含有し、1〜3個の環を形成する環および環系が含まれる。
【００３３】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。塩素およびフッ素が一般に好ましい。
【００３４】
好適な基およびその基における置換基は、本明細書のどこかに記載のものから選択することができる。
【００３５】
本明細書で使用する「置換される」という用語は、指定の原子における任意の1個または複数個の水素が、指定の原子の通常の原子価を超過せず、また置換により安定な化合物が生じるという条件で、指示された群からの選択により置き換えられることを意味する。本明細書で使用する「置換される」という用語は、指定の原子における任意の1個または複数個の水素が、指定の原子の通常の原子価を超過せず、また置換により安定な化合物が生じるという条件で、指示された群からの選択により置き換えられることを意味する。
【００３６】
特に有用な化合物は、以下から選択することができるがそれらに限定されない。
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
4-(ヒドロキシメチル)-2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸エチル;
2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸エチル;
4-(メトキシメチル)-2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸エチル;
2-(2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-イル)酢酸エチル;
2-(2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-イル)酢酸;
N-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
N-(4-(2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(4-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(ピラジン-2-イル)ベンズアミド;
6-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド)ニコチン酸メチル;
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
N-(1H-インダゾール-4-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
N-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
N-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
N-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
3-(4-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
4-(メトキシメチル)-2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸エチル;
2-(2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-イル)酢酸エチル;
2-(2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-イル)酢酸;
N-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(4-(2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(1-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
N-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(1H-インダゾール-4-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(ピラジン-2-イル)ベンズアミド;
6-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド)ニコチン酸メチル;
3-(4-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド;
3-(4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-5-(4-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-シアノフェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-5-(4-(オキサゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド;
(R)-N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボン酸(R)-エチル;
2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボン酸(S)-エチル;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
N-(5-クロロチアゾール-2-イル)-3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-(5-フルオロチアゾール-2-イル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-(5,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
3-(4-(1,3-ジメチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェノキシ)-N-(1H-インダゾール-4-イル)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-(4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-(4-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-3-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(S)-3-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、プロドラッグ、代謝産物および多形。
【００３７】
別の局面では、治療有効量の本明細書に開示される化合物および任意で1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、薬学的組成物が提供される。
【００３８】
別の局面では、グルコキナーゼによって媒介される疾患状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の本明細書に開示される化合物および任意で1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を投与する段階を含む方法が提供される。これらの方法は下記の特徴のうち1つまたは複数を包含する。例えば、疾患はII型糖尿病でありうる。別の例では、化合物は、血中グルコースレベルの減少およびインスリン分泌の増加に有用でありうる。
【００３９】
本発明の新規の化合物は、以下に記載の反応および技術を有機合成分野の当業者に公知の慣習的技術と共に使用するか、または当業者が認識するその変形を使用することで調製される。
【００４０】
反応は、使用される試薬および材料に適した溶媒中で行われ、実行される変換に好適である。好ましい方法としては以下に記載の方法が挙げられるがそれらに限定されず、すべての記号は、以下で別途定義しない限りは先に定義された通りである。
【００４１】
式(I)の化合物は、スキーム1に記載された通りに調製することができる。
【００４２】
3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル2を、1つまたは複数の好適な極性溶媒、例えば1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはその混合物中、好適な塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で化合物3との位置選択的求核置換反応に供することで、フェノール4を得ることができる。フェノール4を、1つまたは複数の好適な極性溶媒中、Cu(I)塩もしくはCu(II)塩またはPd(0)もしくはPd(II)塩から選択される好適な塩の存在下で好適な塩基を使用する化合物5との第2の求核置換反応に供することで、エステル6を得ることができる。エステル6の塩基性加水分解、続いて酸性処理により酸7を得る。こうして得られた酸7を、異なって置換されたヘテロアリールアミン8とカップリングすることで、本発明の化合物(I)を得ることができる。
スキーム1:
2013500961.tif 000008
【００４３】
あるいは、式(I)の化合物は、スキーム2に記載された通りに調製することもできる。
【００４４】
3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル2を位置選択的にモノ保護することでフェノール9を得ることができ、続いて1つまたは複数の好適な極性溶媒中で好適な塩基を使用する化合物3との求核置換反応により化合物10を得ることができる。好適な脱保護、続いて好適な極性溶媒中、Cu(I)塩もしくはCu(II)塩またはPd(0)もしくはPd(II)塩から選択される好適な塩の存在下、好適な塩基の存在下で化合物5との第2の求核反応によりエステル6を得る。エステル6の塩基性加水分解、続いて酸性処理により酸7を得る。こうして得られた酸7を、異なって置換されたヘテロアリールアミン8とカップリングすることで、本発明の化合物(I)を得ることができる。
スキーム2:
2013500961.tif 000009
【００４５】
式(I)の化合物は、スキーム3に記載された通りに調製することもできる。
【００４６】
3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチルまたはモノ保護安息香酸メチル9のいずれかを、好適な極性溶媒中で好適な塩基を使用するベンズアルデヒド12との求核置換反応に供することで、アルデヒド13を得ることができる。有機合成分野の当業者に公知の文献技術、または当業者が認識するその変形に従ってアルデヒド官能基を利用することで、アルデヒド13を化合物14に変換することができる。化合物14の好適な脱保護、続いて好適な極性溶媒中で好適な塩基を使用する化合物16 (P＝Br、I、Cl)との求核置換反応によりエステル6を得る。
【００４７】
あるいは、化合物15および16 (P＝-OH)を光延反応条件に供することでエステル6を調製することもできる。エステル6の塩基性加水分解、続いて酸性処理により酸7を得る。こうして得られた酸7を、異なって置換されたヘテロアリールアミン8とカップリングすることで、本発明の化合物(I)を得ることができる。
スキーム3:
2013500961.tif 000010
【００４８】
スキーム4A:
2013500961.tif 000011
スキーム4Aおよびスキーム4Bを使用して本発明のキラル化合物を調製することができる。フェノール15および中間体16 (R10＝H)を標準的反応手順下で光延反応に供することでエステル17を得ることができる。N-アルキル化後、エステル17を加水分解、続いて酸性化に供することで酸18を得ることができる。酸18を、異なって置換されたヘテロアリールアミンとカップリングすることで、本発明の化合物(I)を得ることができる。
スキーム4B:
2013500961.tif 000012
【００４９】
フェノール15および中間体19 (R10＝H)を標準的反応手順下で光延反応に供することでエステル20を得ることができる。N-アルキル化後、エステル20を加水分解、続いて酸性化に供することで酸21を得ることができる。酸21を、異なって置換されたヘテロアリールアミンとカップリングすることで、本発明の化合物(I)を得ることができる。
【００５０】
あるいは、フェノール15とR10＝PGである化合物16とを極性溶媒中、塩基の存在下で反応させることで、中間体17を調製することもできる(スキーム5A)。脱離基であるPGはメシレート、トシレート、ベシレートなどから選択することができる。塩基は炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどから選択することができる。極性溶媒は1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどから選択することができる。中間体17はスキーム4Aに従って化合物(I)にさらに変換することができる。
【００５１】
フェノール15とR10＝PGである化合物19とを極性溶媒中、塩基の存在下で反応させることで、中間体20を調製することもできる(スキーム5B)。脱離基であるPGはメシレート、トシレート、ベシレートなどから選択することができる。塩基は炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどから選択することができる。極性溶媒は1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどから選択することができる。中間体20はスキーム4Bに従って化合物(I)にさらに変換することができる。
スキーム5A:
2013500961.tif 000013
スキーム5B:
2013500961.tif 000014
【００５２】
スキーム6:
2013500961.tif 000015
中間体16をスキーム6に従って調製することもでき、すべての記号は、以下で別途定義しない限りは先に定義された通りである。化合物19 (R10＝PG; PG＝トシレート、メシレート、ベシレート)を、1つまたは複数の極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、ジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフラン中、好適な塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下でアリールカルボン酸22で処理することで、転化によりエステル23を得ることができる。あるいは、化合物19 (R10＝H)を、ジクロロメタンまたはクロロホルムから選択される1つまたは複数の塩素化溶媒中、ペプチドカップリング試薬、例えばDCC、EDC.HCl、TBTU、HATUおよびハロゲン化銅(I)、ならびに塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下でアリールカルボン酸22とカップリングすることで、エステル23を得ることもできる。有機化学分野の当業者に公知の慣習的技術、またはその変形を使用してエステル23を加水分解することで、化合物16 (R10＝H)を得ることができる。
【００５３】
本発明の化合物の調製の説明に使用する略語の一覧:
bs: ブロード一重項
n-BuLi: n-ブチルリチウム
CDCl3: 重水素化クロロホルム
CHCl3: クロロホルム
d: 二重項
dd: 二重項の二重項
dt: 三重項の二重項
DCC: ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM: ジクロロメタン
DMAP: 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDCI: N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド
Et3N: トリエチルアミン
EtOAc: 酢酸エチル
EtOH: エタノール
HCl(g): 塩化水素(ガス)
HOBT: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
K2CO3: 炭酸カリウム
KI: ヨウ化カリウム
KOH: 水酸化カリウム
LiAlH4: 水素化アルミニウムリチウム
LiHMDS: リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH: メタノール
m: 多重項
mmol: ミリモル
MsCl: 塩化メタンスルホニル
MS: 質量スペクトル
NaCN: シアン化ナトリウム
NaH: 水素化ナトリウム
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
Petエーテル: 石油エーテル、沸点範囲(60〜80℃)
s: 一重項
SOCl2: 塩化チオニル
t: 三重項
td: 二重項の三重項
THF: テトラヒドロフラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
UPLC: 超高速液体クロマトグラフィー
【００５４】
本発明を下記の実施例によりさらに説明する。これらの実施例は単に本発明を例示するために示されるものであり、本発明の範囲を限定するものではない。ある種の修正および等価物は、当業者には明らかであり、本発明の範囲内に含まれるように意図されている。
【００５５】
実施例に示す1H NMRスペクトルデータ(下記参照)は、400MHz分光計(Bruker AVANCE-400)を使用して記録され、δスケールで報告される。別途言及されない限り、NMRに使用する溶媒はCDCl3である。
【実施例】
【００５６】
実施例1
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド
3-(1-メトキシプロパン-2-イルオキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)安息香酸(0.5g)(中間体1)の乾燥DCM溶液に4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(0.149g)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI.HCl)(0.524g)を窒素下0〜5℃で加えた。2-アミノチアゾール(0.134g)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。それを市販のDCMで希釈した。有機相を希HCl、飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗残渣を得た。シリカゲルを固定相として、およびMeOH:CHCl3勾配を移動層として使用するクロマトグラフィーに残渣を供して、生成物(0.3g)を白色固体として得た。
2013500961.tif 000016
【００５７】
中間体1: 3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)安息香酸
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)安息香酸メチル(7g)(中間体2)のTHFおよびメタノールの混合物(1:1比)中溶液を水酸化ナトリウム(2g)の水溶液で処理し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮してTHFおよびメタノールを除去し、水で希釈し、EtOAcで洗浄した。水相を冷却し、0.1N HClで酸性化し、DCMで抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して生成物(3.5g)を白色固体として得た。
2013500961.tif 000017
【００５８】
中間体2: 3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イルオキシ)安息香酸メチル
3-ヒドロキシ-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)安息香酸メチル(15g)(中間体3)、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩(2.3g)、ヨウ化銅(II)(1g)の乾燥1,4-ジオキサン中攪拌混合物に2-(4-ヨードフェニル)-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(15.4g)(中間体4)を窒素下で加えた。反応混合物を24時間還流させた。反応混合物を冷却し、水で反応停止させ、DCMで抽出した。一緒にした有機洗浄液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルを固定相として、および酢酸エチル:石油エーテル(9:1)を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、生成物(7g)を濃厚液体として得た。
2013500961.tif 000018
【００５９】
中間体3: 3-ヒドロキシ-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)安息香酸メチル
3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル(20g)[CAS No. 2150-44-9]の乾燥DMF中攪拌溶液に炭酸カリウム(48g)を加え、懸濁液を窒素下、周囲温度で攪拌した。これに3-ブロモ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(40g)(中間体5)[J. Med. Chem., 1987, 30, 1995-98]を、等しく3回に分けて室温にて4時間の間隔で加え、周囲温度で終夜攪拌した。次にそれを水で反応停止させた。水性懸濁液をDCMで抽出した。一緒にした抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して濃厚液体残渣を得た。シリカゲルを固定相として、および酢酸エチル:石油エーテルを移動相として使用するカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して、生成物を白色固体(15g)として得た。
2013500961.tif 000019
【００６０】
十分に当業者の範囲内にある好適な修正を伴う実施例1の手順と同様の手順を使用して、下記の実施例(実施例2〜7)を調製した。
【００６１】
実施例2
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000020
【００６２】
実施例3
2-(2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-イル)酢酸エチル
2013500961.tif 000021
【００６３】
実施例4
2-(2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-イル)酢酸
2013500961.tif 000022
【００６４】
実施例5
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-(2-(3-オキソモルホリノ)エチル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000023
【００６５】
実施例6
N-(4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド
2013500961.tif 000024
【００６６】
実施例7
3-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000025
【００６７】
実施例8
N-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド
3-(1-メトキシプロパン-2-イルオキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)安息香酸(0.5g)(中間体1)の乾燥DCM溶液に4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(0.149g)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI.HCl)(0.524g)を窒素下0〜5℃で加えた。5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(0.134g)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。それを市販のDCMで希釈した。有機相を希HCl、飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗残渣を得た。シリカゲルを固定相として、およびMeOH:CHCl3勾配を移動層として使用するクロマトグラフィーに残渣を供して、生成物(0.3g)を白色固体として得た。
2013500961.tif 000026
【００６８】
中間体3: 3-(ヒドロキシ)-5-[(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ]安息香酸メチル
3-(ベンジルオキシ)-5-[(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ]安息香酸メチル(6.1g)(中間体6)をTHF:メタノール混合物(1:1)に溶解させ、この混合物に10% Pd/C (0.6g)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で16時間攪拌した。16時間後、TLCは、10%メタノール:クロロホルム中で点検した場合の出発原料の非存在および極性スポットの形成を示し、反応混合物をブフナー漏斗上のセライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して固体生成物(3.27g)を得た。
2013500961.tif 000027
【００６９】
中間体6: 3-(ベンジルオキシ)-5-[(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ]安息香酸メチル
N2(g)バルーン付きのストップコックを取り付けた一つ口丸底フラスコ内のDMF中に3-ヒドロキシ-5-(ベンジルオキシ)安息香酸メチル(4.75g)(CAS No. 54915-31-0]を溶解させた。炭酸カリウム(8.4g)を加え、反応液を15分間攪拌した。反応混合物に3-ブロモ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(4.91g)(中間体5)[J. Med. Chem., 1987, 30, 1995-98]を異なる3回に分けて室温で加えた。反応液を周囲温度で16時間攪拌し、10%メタノール:クロロホルムを移動相として使用するTLCでモニタリングした。16時間後、TLCは、反応混合物の完了および1つの極性スポットの形成を示した。反応混合物を氷冷水で希釈し、EtOAcで抽出した。すべての有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗濃厚液体生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を50% EtOAc:クロロホルムで溶出させた。カラム精製後に純粋な白色固体を得た(6.1g)。
2013500961.tif 000028
【００７０】
十分に当業者の範囲内にある好適な修正を伴う実施例1の手順と同様の手順を使用して、下記の実施例(実施例9〜12)を調製した。
【００７１】
実施例9
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(ピラジン-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000029
【００７２】
実施例10
3-(3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000030
【００７３】
実施例11
3-(3-(2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボニル)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)フェノキシ)-1-メチルピロリジン-2-オン
2013500961.tif 000031
【００７４】
実施例12
5-メチル-3-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
2013500961.tif 000032
【００７５】
実施例13
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
3-(1-メトキシプロパン-2-イルオキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)安息香酸(0.5g)(中間体1)の乾燥DCM溶液に4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(0.149g)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI.HCl)(0.524g)を窒素下0〜5℃で加えた。2-アミノ-4-メチルチアゾール(0.134g)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。それを市販のDCMで希釈した。有機相を希HCl、飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をクロマトグラフィーに供して純粋な標記化合物(0.3g)を白色固体として得た。
2013500961.tif 000033
【００７６】
中間体2: 3-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]-5-[(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ]-安息香酸メチル
3-ヒドロキシ-5-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]安息香酸メチル(4g)(中間体7)の乾燥DMF中攪拌溶液に3-ブロモ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(4.12g)(中間体5)[J. Med. Chem., 1987, 30, 1995-98]を3回に分けて窒素雰囲気下、室温にて4時間の間隔で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、45〜50℃に3時間昇温した。反応をTLCでモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷水で希釈し、EtOAcで抽出した。すべての有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗濃厚液体生成物を得た。粗残渣をクロマトグラフィーに供して純粋な化合物(5.2g)を得た。
2013500961.tif 000034
【００７７】
中間体7: 3-ヒドロキシ-5-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]安息香酸メチル:
Parr水素化装置内で、3-(ベンジルオキシ)-5-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]安息香酸メチル(28g)(中間体8)の氷酢酸溶液に10% Pd/Cの氷酢酸懸濁液を加えた。反応液を60 PSIの水素下に6時間供した。完了後、反応混合物を濾過して触媒を除去した。濾液を氷に注ぎ、得られた固体を濾過し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、石油エーテルで洗浄し、風乾させて所望の生成物(18g、70%)を得た。
2013500961.tif 000035
【００７８】
中間体8: 3-(ベンジルオキシ)-5-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]安息香酸メチル
3-[4-(2-アセチルヒドラジンカルボニル)フェノキシ]-5-(ベンジルオキシ)安息香酸メチル(32g)(中間体9)の乾燥トルエン中攪拌溶液に塩化チオニル(10.5g)を窒素雰囲気下で、室温で滴下した。反応液を還流させ、TLCでモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。すべての有機層を一緒にし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗淡黄色固体(30g)を得た。粗化合物を溶媒粉砕により精製した。
2013500961.tif 000036
【００７９】
中間体9: 3-[4-(2-アセチルヒドラジンカルボニル)フェノキシ]-5-(ベンジルオキシ)安息香酸メチル
4-[3-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシカルボニル)フェノキシ]安息香酸(30g)(中間体10)の丸底フラスコ内の乾燥DCM中攪拌溶液にDMF (1.5mL、触媒)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物に塩化オキサリル(20.1g)を0〜5℃でゆっくりと滴下した。酸からその酸塩化物への変換の完了後、ロータリーエバポレーター上で揮発性材料を減圧除去した。
【００８０】
こうして得られた残渣をDCMに溶解させ、酢酸ヒドラジド(8.8g)およびピリジン(12.4mL)の乾燥DCM溶液に窒素雰囲気下、0〜5℃で移した。反応液を室温にして15分間攪拌した。反応混合物を希HCl(1N)およびDCMで希釈した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して純粋な白色固体を得た。
2013500961.tif 000037
【００８１】
中間体10: 4-[3-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシカルボニル)フェノキシ]安息香酸
3-(ベンジルオキシ)-5-(4-ホルミルフェノキシ)安息香酸メチル(30g)(中間体11)のアセトン中攪拌溶液にジョーンズ試薬を0℃で、褐色が反応混合物において持続するまで滴下した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。すべての有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して純粋な白色固体(30g)を得た。
2013500961.tif 000038
【００８２】
中間体11: 3-(ベンジルオキシ)-5-(4-ホルミルフェノキシ)安息香酸メチル
N2(g)バルーン付きのストップコックを取り付けた一つ口丸底フラスコのDMF中に3-(ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシ安息香酸メチル(24g)(中間体12)を加えた。攪拌下、炭酸カリウム(38g)、続いて4-フルオロベンズアルデヒド(13.84g)を室温で加えた。反応液を一定に攪拌しながら90℃で16時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。すべての有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗濃厚液体生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物(32.5g)を得た。
2013500961.tif 000039
【００８３】
中間体12: 3-(ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシ安息香酸メチル
乾燥DMF中3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル(20g)[CAS No. 2150-44-9]を丸底フラスコ内に一定に攪拌しながら入れた。窒素雰囲気下、炭酸カリウム(24.9g)、続いて臭化ベンジル(28.4g)を室温で加えた。反応液を同一温度で16時間攪拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。すべての有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗濃厚液体生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物(10.2g)を得た。
2013500961.tif 000040
【００８４】
十分に当業者の範囲内にある好適な修正を伴う実施例1の手順と同様の手順を使用して、下記の実施例(実施例14〜67)を調製した。
【００８５】
実施例14
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド
2013500961.tif 000041
【００８６】
実施例15
2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸
2013500961.tif 000042
【００８７】
実施例16
3-((1-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000043
【００８８】
実施例17
3-((1-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000044
【００８９】
実施例18
3-((1-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000045
【００９０】
実施例19
3-((1-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000046
【００９１】
実施例20
3-((1-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000047
【００９２】
実施例21
3-((1-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000048
【００９３】
実施例22
3-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000049
【００９４】
実施例23
3-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000050
【００９５】
実施例24
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド
2013500961.tif 000051
【００９６】
実施例25
2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸エチル
2013500961.tif 000052
【００９７】
実施例26
2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボン酸エチル
2013500961.tif 000053
【００９８】
実施例27
3-(4-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000054
【００９９】
実施例28
3-(4-(5-イソブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000055
【０１００】
実施例29
3-(4-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000056
【０１０１】
実施例30
3-(4-(5-イソブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000057
【０１０２】
実施例31
3-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-5-(4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)ベンズアミド
2013500961.tif 000058
【０１０３】
実施例32
3-(4-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000059
【０１０４】
実施例33
3-(4-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000060
【０１０５】
実施例34
3-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000061
【０１０６】
実施例35
3-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000062
【０１０７】
実施例36
3-((1-シクロヘキシル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000063
【０１０８】
実施例37
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000064
【０１０９】
実施例38
N-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド:
2013500961.tif 000065
【０１１０】
実施例39
N-(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド
2013500961.tif 000066
【０１１１】
実施例40
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-(p-トリル)チアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000067
【０１１２】
実施例41
N-(5-シアノチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド
2013500961.tif 000068
【０１１３】
実施例42
4-(tert-ブトキシメチル)-2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸エチル
2013500961.tif 000069
【０１１４】
実施例43
4-(tert-ブトキシメチル)-2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸
2013500961.tif 000070
【０１１５】
実施例44
4-(tert-ブトキシメチル)-2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボキサミド
2013500961.tif 000071
【０１１６】
実施例45
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000072
【０１１７】
実施例46
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド
2013500961.tif 000073
【０１１８】
実施例47
3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(5-メチルピリジン-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000074
【０１１９】
実施例48
6-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)ニコチン酸メチル
2013500961.tif 000075
【０１２０】
実施例49
N-(4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド
2013500961.tif 000076
【０１２１】
実施例50
2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボキサミド
2013500961.tif 000077
【０１２２】
実施例51
N-(4-ホルミルチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド
2013500961.tif 000078
【０１２３】
実施例52
2-(3-((1-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸エチル
2013500961.tif 000079
【０１２４】
実施例53
2-(3-((1-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボン酸エチル
2013500961.tif 000080
【０１２５】
実施例54
2-(3-((1-イソプロピル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸エチル
2013500961.tif 000081
【０１２６】
実施例55
2-(3-(4-(5-シクロペンチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボン酸エチル
2013500961.tif 000082
【０１２７】
実施例56
5-クロロ-2-(3-(4-(5-シクロペンチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボン酸エチル
2013500961.tif 000083
【０１２８】
実施例57
2-(3-(4-(5-イソブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボン酸エチル
2013500961.tif 000084
【０１２９】
実施例58
5-クロロ-2-(3-(4-(5-イソブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボン酸エチル
2013500961.tif 000085
【０１３０】
実施例59
3-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000086
【０１３１】
実施例60
3-((1-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000087
【０１３２】
実施例61
N,N-ジメチル-2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボキサミド
2013500961.tif 000088
【０１３３】
実施例62
N,N-ジメチル-2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボキサミド
2013500961.tif 000089
【０１３４】
実施例63
2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボキサミド
2013500961.tif 000090
【０１３５】
実施例64
2-(3-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボキサミド
2013500961.tif 000091
【０１３６】
実施例65
3-(4-(5-シクロペンチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000092
【０１３７】
実施例66
5-クロロ-2-(3-((1-シクロプロピル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-5-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボン酸エチル
2013500961.tif 000093
【０１３８】
実施例67
3-(4-(5-シクロペンチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000094
【０１３９】
実施例68
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド
N2(g)バルーン付きのストップコックを取り付けた一つ口丸底フラスコ内のS-(-)-3-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]-5-[(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ]安息香酸(3.5g)(中間体13)の乾燥DCM中攪拌溶液に4-(ジメチルアミノ)ピリジン(2.24g)、続いてN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI.HCl)(3.3g)を室温で加えた。同一温度で15分間攪拌後、2-アミノチアゾール(0.94g)を加え、攪拌を16時間続けた。反応の進捗をTLCでモニタリングした。完了後、反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、希HCl(20mL、0.05N)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗褐色固体(3.5g)を得た。粗褐色固体を溶媒粉砕により精製した。
2013500961.tif 000095
【０１４０】
中間体13: S-(-)-3-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]-5-[(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ]安息香酸
3-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]-5-[(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ]安息香酸(S)-(-)-メチル(5.3g)(中間体14)のMeOH:H2O(1:1)中攪拌混合物に水酸化ナトリウム(ペレット、1.5g)を室温で加えた。反応をTLCでモニタリングした。完了後、メタノールを反応混合物から蒸発させ、水を加えた。水層をEtOAcで洗浄し、希HCl(0.05N)で酸性化して固体を得た。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、吸引乾燥または減圧乾燥させて純粋な白色固体(3.5g)を得た。
2013500961.tif 000096
【０１４１】
中間体14: 3-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]-5-[(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ]安息香酸(S)-(-)-メチル
無水CaCl2保護管を取り付けた丸底フラスコ内に入れた3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)安息香酸(S)-(-)-メチル(5.5g)(中間体15)の乾燥DMF中攪拌溶液に、水素化ナトリウム懸濁液(0.71g、50%)を室温で加えた。反応混合物を同一温度で15分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.91mL)を加え、反応完了まで攪拌した。反応混合物を氷水で反応停止させ、DCMで抽出した。すべての有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して濃厚液体生成物を得た。液体をEtOAc:ヘキサンで粉砕して白色固体生成物(5.3g)を得た。
2013500961.tif 000097
【０１４２】
中間体15: 3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)安息香酸(S)-(-)-メチル
無水CaCl2保護管を取り付けた丸底フラスコ内に入れた3-ヒドロキシ-5-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]安息香酸メチル(7g)(中間体7)および(R)-(+)-3-ヒドロキシ-2-ピロリジノン(中間体16)(2.4g)の乾燥THF(200mL)中攪拌混合物に、トリフェニルホスフィン(11.3g)を加えた。乾燥THF(10mL)中ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(6.2mL)を上記反応混合物に滴下した。反応液を室温で攪拌した。反応の完了をTLCでモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した。DCMで希釈し、シリカゲル上でコーティングし、クロマトグラフィーに供して生成物を白色固体(6g)として得た。
2013500961.tif 000098
【０１４３】
中間体16:(R)-(+)-3-ヒドロキシ-2-ピロリジノン
無水CaCl2保護管を取り付けた丸底フラスコ内に入れた4-ニトロ安息香酸(21.5g)および(S)-(-)-3-ヒドロキシ-2-ピロリジノン(11.8g)(中間体17)の乾燥THF(360mL)中攪拌混合物にトリフェニルホスフィン(61.2g)を加えた。この反応混合物にジイソプロピルジアゾジカルボキシレート(DIAD)(34mL)を3回に分けて室温で滴下した。反応液を室温で攪拌した。反応の進行をTLC(展開剤: UV、I2および酸性KMnO4水溶液)でモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得た。室温でメタノール(360mL)、続いて炭酸カリウム(10g)を残渣に加えた。反応液を室温で攪拌した。反応の進行をTLC(展開剤: UV、I2および酸性KMnO4水溶液)でモニタリングした。完了後、反応混合物をCHCl3で希釈し、セライトを通じて濾過した。セライトベッドを1% MeOH:CHCl3で連続的に洗浄した。濾液を一緒にし、濃縮乾固させて溶媒を除去した。残渣をEtOAc:希HCl(200mL、9:1)の間で分配し、15分間攪拌した。層を分離し、水層をEtOAcで、すべての有機不純物が洗い流されるまで3回洗浄した。水層を濃縮乾固させて水を除去し、固体残渣を得た。得られた残渣を1〜2% MeOH:CHCl3 (3x100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、綿を通じて濾過し、濃縮して褐色濃厚液体生成物を得た。
2013500961.tif 000099
【０１４４】
中間体17: (S)-(-)-3-ヒドロキシ-2-ピロリジノン
無水CaCl2保護管を使用する乾燥条件下、(S)-(-)-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸(15g)[CAS No. 40371-51-5]のMeOH(95mL)中攪拌溶液に濃H2SO4(14.8g、8mL)を5分間かけて滴下した。4時間還流後、反応混合物を室温に冷却し、水(15mL)で希釈した。反応混合物に炭酸カリウム(24g)を数回に分けて加え、終夜(20時間)攪拌した。反応混合物をCHCl3で希釈し、セライトを通じて濾過した。セライトベッドを1% MeOH:CHCl3で徹底的に洗浄した。濾液を一緒にし、蒸発乾固させて濃厚液体残渣を得た。残渣を、1〜2% MeOH:CHCl3を使用するエージングに供した後、濾過した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体(11.8g)を得た。
2013500961.tif 000100
【０１４５】
十分に当業者の範囲内にある好適な修正を伴う実施例1の手順と同様の手順を使用して、下記の実施例(実施例70〜76)を調製した。
【０１４６】
実施例69
(S)--(5-シアノチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド
2013500961.tif 000101
【０１４７】
実施例70
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000102
【０１４８】
実施例71
2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボン酸(S)-エチル
2013500961.tif 000103
【０１４９】
実施例72
2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸(S)-エチル
2013500961.tif 000104
【０１５０】
実施例73
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000105
【０１５１】
実施例74
(S)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000106
【０１５２】
実施例75
(S)-N-(4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド
2013500961.tif 000107
【０１５３】
実施例76
5-クロロ-2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボン酸(S)-エチル
2013500961.tif 000108
【０１５４】
実施例77
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(チアゾール-2-イル)ベンズアミド
N2(g)バルーン付きのストップコックを取り付けた一つ口丸底フラスコ内の(R)-(+)-3-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]-5-[(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ]安息香酸(0.2g)(中間体18)の乾燥DCM中攪拌溶液にN,N'-ジメチルアミノピリジン(0.060g)、続いてEDCI.HCl(0.23g)を室温で加えた。同一温度で15分間攪拌後、2-アミノチアゾール(0.054g)を加え、攪拌を16時間続けた。反応の進捗をTLCでモニタリングした。完了後、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、希HCl(5mL、0.05N)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗褐色固体(0.080g)を得た。粗褐色固体を溶媒粉砕により精製した。
2013500961.tif 000109
【０１５５】
中間体18: (R)-(+)-3-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]-5-[(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ]安息香酸
3-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]-5-[(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ]安息香酸(R)-(+)-メチル(1.1g)(中間体19)のMeOH:H2O(1:1)中攪拌混合物に水酸化ナトリウム(ペレット、0.35g)を室温で加えた。反応をTLCでモニタリングした。完了後、メタノールを反応混合物から蒸発させ、水を加えた。水層をEtOAcで洗浄し、希HCl(0.05N)で酸性化して固体を得た。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、吸引乾燥または減圧乾燥させて純粋な白色固体(0.76g)を得た。
2013500961.tif 000110
【０１５６】
中間体19: 3-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]-5-[(1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ]安息香酸(R)-(+)-メチル
無水CaCl2保護管を取り付けた丸底フラスコ内に入れた3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)安息香酸(R)-(+)-メチル(1.5g)(中間体20)の乾燥DMF中攪拌溶液に、水素化ナトリウム懸濁液(0.16g、50%)を室温で加えた。反応混合物を同一温度で15分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.20mL)を加え、反応が完了するまで攪拌した。反応混合物を氷水で反応停止させ、DCMで抽出した。すべての有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して濃厚液体生成物を得た。液体をEtOAc:ヘキサンで粉砕して白色固体生成物(1.2g)を得た。
2013500961.tif 000111
【０１５７】
中間体20: 3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)安息香酸(R)-(+)-メチル
無水CaCl2保護管を取り付けた丸底フラスコ内に入れた3-ヒドロキシ-5-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]安息香酸メチル(2.5g)(中間体7)および(S)-(-)-3-ヒドロキシ-2-ピロリジノン(中間体17)(0.8g)の乾燥THF(70mL)中攪拌混合物に、トリフェニルホスフィン(3.77g)を加えた。乾燥THF(2mL)中ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(2.1mL)を上記反応混合物に滴下した。反応液を室温で攪拌した。反応の完了をTLCでモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した。DCMで希釈し、シリカゲル上でコーティングし、クロマトグラフィーに供して生成物を白色固体(2g)として得た。
2013500961.tif 000112
【０１５８】
実施例78
2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-5-カルボン酸(R)-エチル
2013500961.tif 000113
【０１５９】
実施例79
2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボン酸(R)-エチル
2013500961.tif 000114
【０１６０】
実施例80
5-クロロ-2-(3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ)ベンズアミド)チアゾール-4-カルボン酸(R)-エチル
2013500961.tif 000115
【０１６１】
実施例81
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(4-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000116
【０１６２】
実施例82
(R)-3-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ)-5-((1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ベンズアミド
2013500961.tif 000117
【０１６３】
インビトロアッセイ法を用いた本発明の化合物の試験
本発明の化合物をグルコキナーゼ(GK)酵素(0.2単位)と共にアッセイ緩衝液中、26℃で10分間インキュベートした。インキュベーション後、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ(2.5単位)、ATP(1mM)およびグルコース(2.5mM)を加えた。30℃でUV透過プレートをSpectramax-190上にてキネティックモードで使用して10秒間隔で15分間、340nMで吸光度を測定する。
【０１６４】
式(I)の代表的化合物を試験化合物として使用する上記試験から得られた結果を、下記の表1に要約する。
【０１６５】
【表１】
2013500961.tif 000118
2013500961.tif 000119
【０１６６】
したがって、上記表1において言及したように、本発明の化合物は、異なる濃度でのGK活性化が示す優れたGK活性化効力、および優れたEC50を有する。
【０１６７】
インビボアッセイ法を用いた本発明の化合物の試験
本発明の化合物の抗高血糖効果を下記のインビボ試験により実証した。
【０１６８】
経口耐糖能試験(OGTT)により判定される本発明のグルコキナーゼアクチベーター(GKA)のグルコース減少に対する効果
8〜10週齢の雄C57マウスを終夜絶食させ、-30分として示す時点における選択されたGKアクチベーターの処置に供した。0分の時点でマウスに3g/kgの経口糖負荷を与え、グルコース可動域を最大120分観察した。対照のグルコースレベルの変化に対する変化割合に表2で言及する。
【０１６９】
【表２】
2013500961.tif 000120
【０１７０】
本発明の新規の化合物は、周知の技術および方法ならびに濃度によって好適な賦形剤と組み合わせることで、好適な薬学的に許容される組成物に調合することができる。
【０１７１】
式(I)の化合物、またはそれらを含有する薬学的組成物は、ヒトおよび他の温血動物に好適な抗糖尿病化合物として有用であり、経口投与、局所投与または非経口投与のいずれかにより投与することができる。
【０１７２】
本発明の新規の化合物は、周知の技術および方法ならびに濃度によって好適な賦形剤と組み合わせることで、好適な薬学的に許容される組成物に調合することができる。したがって、本発明の化合物を含む薬学的組成物は、好適な結合剤、好適な増量剤および/または希釈剤、ならびに必要でありうる任意の他の好適な剤を含みうる。薬学的組成物は好適なコーティング剤で好適にコーティングされていてもよい。
【０１７３】
本発明の化合物(1)は、グルコキナーゼアクチベーターであり、グルコキナーゼによって媒介される疾患状態、好ましくは糖尿病および関連障害の処置において有用である。
【０１７４】
薬学的組成物およびその単位剤形中の有効成分、すなわち本発明に係る式(I)の化合物の量は、特定の適用方法、特定の化合物の効力、および所望の濃度に応じて広範に変動させるかまたは調整することができる。一般に、有効成分の量は組成物の0.5重量%〜90重量%の範囲である。
【０１７５】
本発明をその具体的な態様に関して説明してきたが、ある種の修正および等価物は、当業者には明らかであり、本発明の範囲内に含まれるように意図されている。
【国際調査報告】
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2013500961.tif 000128