(57)【要約】【課題】新規なアザインドール誘導体及びジアザインドール誘導体、それらの幾何異性体及び互変異性体、並びにそれらの塩、水和物、又は溶媒和物を提供する。また、Ｃｄｃ７タンパク質キナーゼ阻害作用を有する（ジ）アザインドール誘導体を提供する。また、細胞増殖に対して抑制作用を有する（ジ）アザインドール誘導体を提供する。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）で表される（ジ）アザインドール誘導体を提供する。本発明の化合物は、Ｃｄｃ７タンパク質キナーゼ活性を阻害し、細胞増殖を抑制する。【化１】2013533844.tif 000040【選択図】なし
2013533844.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）で表される化合物、その幾何異性体若しくは互変異性体、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物：
【化１】
2013533844.tif 000037
（式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環式基、及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基からなる群から選択されるか、又は置換基を有していてもよい縮合環基であり；
波線は、それぞれの出現について独立して、トランス（Ｅ−型）、シス（Ｚ−型）又はそれらの混合物（混合生成物）を意味する）。
【請求項２】
Ｒ１が、下記の群Ｂ
群Ｂ：
１から３個のハロゲン原子、ヒドロキシル基、１又は２個の低級アルキル基で置換されたアミノ基、及び非芳香族ヘテロ環式基からなる群から選択される基で置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖の低級アルキル基；
低級アルコキシ基；
ヒドロキシル基；
ハロゲン基；
ニトロ基；
１又は２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；
低級アルキルカルボニルアミノ基；
式：−（ＣＨ２）ｋＣＯＯＨ（式中、ｋは０から２である）で表される基；
式：−Ｏ−Ｒ２−Ｒ３（式中、Ｒ２は、単結合、低級アルキレン基若しくはシクロアルキレン基、又は低級アルキル基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり；Ｒ３は、ヒドロキシル基；カルボキシル基；低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボニル基；２個の低級アルキル基、又は１個の低級アルキル基と１個の低級アルコキシカルボニル基とで置換されたアミノ基；及び低級アルキル基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基から選択される基である）で表される基；並びに
式：−ＣＯＮ（Ｒ４）［（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５］（式中、ｍは０から２であり、Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ５は、１又は２個の低級アルキル基で置換されているアミノ基である）で表される基
から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物、その幾何異性体及び互変異性体、並びにその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項３】
アリール基又はヘテロアリール基が、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、ベンズイミダゾイル基又はベンゾトリアゾリル基である、請求項２に記載の化合物、その幾何異性体及び互変異性体、並びに塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、置換基を有するベンジル基であり、前記ベンジル基のベンゼン環が、ハロゲン、１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、若しくは低級アルコキシ基で置換されているか、又は前記ベンジル基のメチレンが、１若しくは２個の低級アルキル基で置換されている、請求項１に記載の化合物、その幾何異性体及び互変異性体、並びにその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、インダニル基又は１，３−ベンゾジオキソリル基である、請求項１に記載の化合物、その幾何異性体及び互変異性体、並びにその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換基を有するフェニル基である、請求項１に記載の化合物、その幾何異性体及び互変異性体、並びにその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が、置換基を有するフェニル基であり、且つ前記置換基が、式：−Ｏ−Ｒ２−Ｒ３（式中、Ｒ２は、単結合、低級アルキレン基若しくはシクロアルキレン基、又は低級アルキル基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり；Ｒ３は、ヒドロキシル基；カルボキシル基；低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボニル基；２個の低級アルキル基、又は１個の低級アルキルと１個の低級アルコキシカルボニル基とで置換されたアミノ基；並びに低級アルキル基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基から選択される基である）で表される基である、請求項１に記載の化合物、その幾何異性体及び互変異性体、並びにその塩、水和物、又は溶媒和物。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、その幾何異性体及び互変異性体、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
下記の式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法であって、下記の式（ＩＩＡ）又は式（ＩＩＢ）で表される化合物を下記の式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させる工程を含む上記方法：
【化２】
2013533844.tif 000038
（式中、Ｒ１は、水素原子、直鎖又は分岐鎖の低級アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、及び置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環式基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基であり；
Ｒ３は、直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環式基、及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基からなる群から選択されるか、又は置換基を有していてもよい縮合環基であり；
波線は、それぞれの出現について独立して、トランス（Ｅ−型）、シス（Ｚ−型）又はそれらの混合物（混合生成物）を意味する）
【化３】
2013533844.tif 000039
（式中、Ｒ１は、上記の式（Ｉ）におけるＲ１と同じである）。
【請求項１０】
（２Ｚ，５Ｚ）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−（４−カルボキシフェニル）アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−２−メチルフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，
３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−２−メチルフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−［４−｛２−（４−メチルピペラジン−１−イル）｝エトキシ−２−メチルフェニル］アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシ−２−メチルフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（２−モルホリノ）エトキシ−２−メチルフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛２−クロロ−４−（２−ジメチルアミノ）エトキシフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−２−メチルフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛２−クロロ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−２−トリフルオロメチルフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−２−メチルフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシ−２−メチルフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛２−クロロ−４−（２−ジメチルアミノ）エトキシフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛２−クロロ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−２−トリフルオロメチルフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛２−クロロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛２−クロロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、及び（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシ−２−トリフルオロメチルフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、その幾何異性体及び互変異性体、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アザインドール誘導体、ジアザインドール誘導体、それらの幾何異性体及び互変異性体、並びにそれらの塩、水和物、又は溶媒和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、タンパク質の生物学的機能は、翻訳後修飾の様々な機構によって調節されている。具体的には、メチル化、アセチル化、グリコシル化、リン酸化などが、タンパク質の機能や構造の修飾に関与していることが示されている。これらの翻訳後修飾のうちで、リン酸化は、細胞内シグナル伝達、細胞周期、細胞死などの多くの機能の調節に関連した重要な機構である。例えば、哺乳類細胞の細胞内タンパク質の３分の１以上は、リン酸化されていると考えられる。
【０００３】
タンパク質は、タンパク質キナーゼの作用によってリン酸化される。一般に、タンパク質キナーゼは、特定の基質タンパク質の特定の部位にリン酸基を結合する反応を触媒する。すなわち、タンパク質は、特定のアミノ酸残基上でリン酸化される。したがって、タンパク質キナーゼは、リン酸化される部位におけるアミノ酸に基づいて下記のとおりに分類され得る。
セリン−トレオニンキナーゼ（Ｓｅｒ／Ｓ又はＴｈｒ／Ｔ残基がリン酸化される）
チロシンキナーゼ（Ｔｙｒ／Ｙがリン酸化される）
セリン−トレオニンキナーゼの一種であるヒトＣｄｃ７は、細胞周期におけるＤＮＡ複製の開始に関与するタンパク質キナーゼである。具体的には、Ｃｄｃ７によるＭＣＭ（ミニクロモソームメンテナンス）タンパク質のリン酸化によって、Ｃｄｃ４５及びＤＮＡポリメラーゼがＤＮＡによりリクルートメントされ、ＤＮＡ複製が開始することが考えられる。Ｃｄｃ７のリン酸化作用は、コファクターを必要とする。例えば、ＡＳＫは、Ｃｄｃ７のリン酸化作用を活性化させるコファクターとして同定されている。
【０００４】
ＤＮＡ複製に関与するＣｄｃ７は、癌などの細胞増殖疾患に対する重要な標的であり得る。言い換えれば、細胞増殖に必要なＤＮＡ複製がＣｄｃ７を阻害することによって調節され得る場合、細胞増殖は抑制され得る。Ｃｄｃ７などのタンパク質キナーゼに対する阻害作用を有する様々な化合物が、今日まで報告されてきた（特許文献１から特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７／０７１６２１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／０９６３３４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／１１０３４４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００７／１２４２８８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００８／０４６９８２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、新規なアザインドール誘導体及びジアザインドール誘導体（以後、それらは一緒に、「（ジ）アザインドール誘導体」とも呼ばれる）、それらの幾何異性体及び互変異性体、並びにそれらの塩、水和物、又は溶媒和物を提供することである。また、本発明は、Ｃｄｃ７タンパク質キナーゼ阻害作用を有する（ジ）アザインドール誘導体を提供する。また、本発明は、細胞増殖に対して抑制作用を有する（ジ）アザインドール誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、下記の式（Ｉ）で表される（ジ）アザインドール誘導体、それらの幾何異性体及び互変異性体、並びにそれらの塩、水和物、又は溶媒和物を提供する。さらに、本発明は、以下に式（Ｉ）で表される（ジ）アザインドール誘導体の製造方法を提供する。
［１］下記の式（Ｉ）で表される化合物、その幾何異性体若しくは互変異性体、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物：
【化１】
2013533844.tif 000003
（式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環式基、及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基からなる群から選択されるか、又は置換基を有していてもよい縮合環基であり；波線は、それぞれの出現について独立して、トランス（Ｅ−型）、シス（Ｚ−型）又はそれらの混合物（混合生成物）を意味する）。
［２］Ｒ１が、下記の群Ｂ
群Ｂ：１から３個のハロゲン原子、ヒドロキシル基、１又は２個の低級アルキル基で置換されたアミノ基、及び非芳香族ヘテロ環式基からなる群から選択される基で置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖の低級アルキル基；
低級アルコキシ基；
ヒドロキシル基；
ハロゲン基；
ニトロ基；
１又は２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；
低級アルキルカルボニルアミノ基；
式：−（ＣＨ２）ｋＣＯＯＨ（式中、ｋは０から２である）で表される基；
式：−Ｏ−Ｒ２−Ｒ３（式中、Ｒ２は、単結合、低級アルキレン基若しくはシクロアルキレン基、又は低級アルキル基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり；Ｒ３は、ヒドロキシル基；カルボキシル基；低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボニル基；２個の低級アルキル基、又は１個の低級アルキル基と１個の低級アルコキシカルボニル基とで置換されたアミノ基；並びに低級アルキル基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基から選択される基である）で表される基；並びに
式：−ＣＯＮ（Ｒ４）［（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５］（式中、ｍは０から２であり、Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ５は、１又は２個の低級アルキル基で置換されているアミノ基である）で表される基
から独立して選択される１から３個の基で置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基である、［１］に記載された化合物、その幾何異性体及び互変異性体、並びにその塩、水和物、又は溶媒和物。
［３］アリール基又はヘテロアリール基が、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、ベンズイミダゾリル基又はベンゾトリアゾリル基である、［２］に記載された化合物、その幾何異性体及び互変異性体、並びにその塩、水和物、又は溶媒和物。
［４］Ｒ１が、置換基を有するベンジル基であり、且つ該ベンジル基のベンゼン環が、ハロゲン、１から３個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、若しくは低級アルコキシ基で置換されているか、又は該ベンジル基のメチレンが、１若しくは２個の低級アルキル基で置換されている、［１］に記載された化合物、その幾何異性体及び互変異性体、並びにその塩、水和物、又は溶媒和物。
［５］Ｒ１が、インダニル基又は１，３−ベンゾジオキソリル基である、［１］に記載された化合物、その幾何異性体及び互変異性体、並びにその塩、水和物、又は溶媒和物。
［６］Ｒ１が、置換基を有するフェニル基である、［１］に記載された化合物、その幾何異性体及び互変異性体、並びにその塩、水和物、又は溶媒和物。
［７］Ｒ１が、置換基を有するフェニル基であり、且つ該置換基が、式：−Ｏ−Ｒ２−Ｒ３（式中、Ｒ２は、単結合、低級アルキレン基若しくはシクロアルキレン基、又は低級アルキル基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり；Ｒ３は、ヒドロキシル基；カルボキシル基；低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボニル基；２個の低級アルキル基、又は１個の低級アルキルと１個の低級アルコキシカルボニル基とで置換されたアミノ基；並びに低級アルキル基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基から選択される基である）で表される基である、［１］に記載された化合物、その幾何異性体及び互変異性体、並びにその塩、水和物、又は溶媒和物。
［８］［１］から［７］に記載された化合物、その幾何異性体及び互変異性体、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［９］下記の式（ＩＩＡ）又は式（ＩＩＢ）で表される化合物を下記の式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させることを含む、下記の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法：
【化２】
2013533844.tif 000004
（式中、Ｒ１は、直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環式基、及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基からなる群から選択されるか、又は置換基を有していてもよい縮合環基であり；波線は、それぞれの出現について独立して、トランス（Ｅ−型）、シス（Ｚ−型）又はそれらの混合物（混合生成物）を意味する）
【化３】
2013533844.tif 000005
（式中、Ｒ１は、上の式（Ｉ）におけるＲ１と同じである）
［１０］（２Ｚ，５Ｚ）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−（４−カルボキシフェニル）アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−２−メチルフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−２−メチルフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−［４−｛２−（４−メチルピペラジン−１−イル）｝エトキシ−２−メチルフェニル］アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシ−２−メチルフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（２−モルホリノ）エトキシ−２−メチルフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛２−クロロ−４−（２−ジメチルアミノ）エトキシフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−２−メチルフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛２−クロロ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−２−トリフルオロメチルフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−２−メチルフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシ−２−メチルフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛２−クロロ−４−（２−ジメチルアミノ）エトキシフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛２−クロロ−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−２−トリフルオロメチルフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛２−クロロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシフェニル｝アザメチレン−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン、（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛２−クロロ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オン及び（２Ｚ，５Ｚ）−２−｛４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）オキシ−２−トリフルオロメチルフェニル｝アザメチレン−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチレン−１，３−チアゾリジン−４−オンからなる群から選択される、［１］に記載された化合物、その幾何異性体及び互変異性体、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、新規な（ジ）アザインドール誘導体を提供する。本発明によって提供される化合物は、Ｃｄｃ７タンパク質キナーゼ阻害剤として有用である。Ｃｄｃ７タンパク質キナーゼは、細胞周期、特にＤＮＡ複製の開始に密接に関与する酵素である。
【０００９】
したがって、本発明によって提供される、Ｃｄｃ７タンパク質キナーゼ阻害作用を有する化合物は、細胞増殖を抑制し得る。本発明の（ジ）アザインドール誘導体は、強力な細胞増殖抑制作用を示すことが確認されている。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本明細書で使用される用語、印などの意味が説明され、及び本発明が詳細に説明される。
【００１１】
本明細書で使用される「低級」という用語は、特に断りのない限り、１から８個の炭素原子、好ましくは１から７個の炭素原子、より好ましくは１から６個の炭素原子、さらにより好ましくは１から５個の炭素原子、なおさらに好ましくは１から４個の炭素原子を有する基を意味する。
【００１２】
本明細書で使用される「置換基を有していてもよい」という用語は、特に断りのない限り、１種又は２種以上の任意の種類の置換基が、任意の化学的に可能な位置で含まれていてもよいことを意味する。２種以上の種類の置換基が存在する場合、これらは、互いと同じであっても、又は互いと異なっていてもよい。
【００１３】
本明細書で使用される「アルキル基」という用語は、骨格中にヘテロ原子も不飽和炭素−炭素結合も含まない脂肪族炭化水素から任意の１個の水素原子を取り除くことによって誘導される一価の基を意味する。「低級アルキル基」の具体的な例としては、１から６個の炭素原子を有するアルキル基（Ｃ１〜６アルキル基）が挙げられる。より具体的な例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、及び２，３−ジメチル−２−ブチル基が挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用される「低級アルキレン基」という用語は、上に定義された「低級アルキル基」から任意の１個の水素原子をさらに取り除くことによって誘導される二価の基を意味する。
低級アルキレン基の具体的な例としては、１から６個の炭素原子を有するアルキレン基（Ｃ１〜６アルキレン基）が挙げられる。より具体的な例としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、及びヘキサメチレン基が挙げられる。
【００１５】
本明細書で使用される「低級アルコキシ基」という用語は、上に定義された「低級アルキル基」が結合しているオキシ基を意味する。
「低級アルコキシ基」の具体的な例としては、１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基（Ｃ１〜６アルコキシ基）が挙げられ、より具体的な例としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、及び２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基が挙げられる。
【００１６】
本明細書で使用される「低級アルコキシカルボニル基」という用語は、上に定義された「低級アルコキシ基」が結合しているカルボニル基を意味する。
「低級アルコキシカルボニル基」の具体的な例としては、Ｃ１〜６アルコキシ基が結合しているカルボニル基（Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基）が挙げられる。より具体的な例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、及び２−プロピルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００１７】
本明細書で使用される「低級アルキルカルボニルアミノ基」という用語は、上に定義された「低級アルキル基」が結合しているカルボニル基が、結合しているアミノ基を意味する。
低級アルキルカルボニルアミノ基の具体的な例としては、１から６個の炭素原子を有するアルキルカルボニルアミノ基（Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ基）が挙げられ、より具体的な例としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、及びブチリルアミノ基が挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用される「ハロゲン基」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味する。
【００１９】
本明細書で使用される「１から３個のハロゲン原子で置換された低級アルキル基」という用語は、同じ又は異なる１から３個の「ハロゲン」が、「低級アルキル基」に結合している低級アルキル基（ハロゲン化低級アルキル基とも呼ばれる）を意味する。
１から３個のハロゲン原子で置換された低級アルキル基の具体的な例としては、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、フルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２−ヨードエチル基、ペンタフルオロエチル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、６−ヨードヘキシル基、及び２，２−ジブロモエチル基が挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用される「ヒドロキシル基で置換されたアルキル基」という用語は、上に定義された「アルキル基」における任意の水素原子が、ヒドロキシル基で置換されている基を意味する。
このような基の具体的な例としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、及び４−ヒドロキシブチル基が挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用される「シクロアルキル基」という用語は、環状飽和炭化水素環から任意の１個の水素原子を取り除くことによって誘導される一価の基を意味する。
シクロアルキル基の具体的な例としては、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（Ｃ３〜８シクロアルキル基）が挙げられ、より具体的な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基が挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用される「シクロアルキレン基」という用語は、上に定義された「シクロアルキル基」から任意の１個の水素原子をさらに取り除くことによって誘導される二価の基を意味する。
シクロアルキレン基の具体的な例としては、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキレン基（Ｃ３〜８シクロアルキレン基）が挙げられ、より具体的な例としては、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、及びシクロヘキシレン基が挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用される「シクロアルキル基で置換されたアルキル基」という用語は、上に定義された「アルキル基」における任意の１個の水素原子が、上に定義された「シクロアルキル基」で置き換えられている基を意味する。
このような基の具体的な例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、１−シクロプロピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、１−シクロブチルエチル基、２−シクロブチルエチル基、１−シクロペンチルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、１−シクロヘキシルエチル基、２−シクロヘキシルエチル基、１−シクロヘプチルエチル基、２−シクロヘプチルエチル基、１−シクロオクチルエチル基、２−シクロオクチルエチル基、及びシクロプロピルプロピル基が挙げられる。
【００２４】
本明細書で使用される「アリール基」という用語は、芳香族炭化水素環式基を意味する。
アリール基の具体的な例としては、６から１０個の炭素原子を有するアリール基（Ｃ６〜１０アリール基）が挙げられ、より具体的な例としては、フェニル基、１−ナフチル基、及び２−ナフチル基が挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用される「アリールアルキル基」という用語は、上に定義された「アルキル基」における任意の水素原子が、上に定義された「アリール基」で置き換えられている基を意味する。
アリールアルキル基の具体的な例としては、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜５アルキル基が挙げられ、より具体的な例としては、ベンジル基、フェネチル基、及び３−フェニル−１−プロピル基が挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用される「非芳香族ヘテロ環式基」という用語は、環を構成する原子における１から３個のヘテロ原子（硫黄、酸素及び窒素原子）を含み、且つ環中に二重結合を有し得る単環式又は多環式非芳香族の一価の基を意味する。
非芳香族ヘテロ環式基の具体的な例としては、５から７員環の非芳香族ヘテロ環式基（５から７員の非芳香族ヘテロ環式基）が挙げられる。より具体的な例としては、ピロリジニル基、ジヒドロピロリル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジル基、ジヒドロピリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、１，３−オキサジニル基、ピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、及び１，３−ジオキソラニル基が挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用される「低級アルキル基で置換された非芳香族ヘテロ環式基」という用語は、上に定義された「非芳香族ヘテロ環式基」の水素原子の任意の１個が、上に定義された「低級アルキル基」で置き換えられている基を意味する。
このような「低級アルキル基で置換された非芳香族ヘテロ環式基」の具体的な例としては、１−メチルピロリジン−２−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−メチルイミダゾリジン−２−イル基、１−メチルイミダゾリジン−３−イル基、１−メチルピラゾリジン−３−イル基、１−メチルピラゾリジン−４−イル基、１−メチルピペリジン−２−イル基、１−メチルピペリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、１−メチルピペラジン−４−イル基、１−エチルピロリジン−２−イル基、１−エチルピロリジン−３−イル基、１−エチルイミダゾリジン−２−イル基、１−エチルイミダゾリジン−３−イル基、１−エチルピラゾリジン−３−イル基、１−エチルピラゾリジン−４−イル基、１−エチルピペリジン−２−イル基、１−エチルピペリジン−３−イル基、１−エチルピペリジン−４−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、及び１−エチルピペラジン−４−イル基が挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用される「非芳香族ヘテロ環式基で置換されたアルキル基」という用語は、上に定義された「アルキル基」における任意の水素原子が、上に定義された「非芳香族ヘテロ環式基」で置き換えられている基を意味する。
このような基の具体的な例としては、モルホリン−４−イル−メチル基、１−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、ピロリジン−１−イルメチル基、１−（ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、ピペリジン−１−イルメチル基、１−（ピペリジン−１−イル）エチル基、２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、及び３−（ピペリジン−１−イル）プロピル基が挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール基」という用語は、環を構成する原子中１個又は複数個のヘテロ原子（硫黄、酸素及び窒素原子）を含む芳香族環から誘導される一価の基を意味する。この環は、単環式又は多環式であることができる。
ヘテロアリール基の具体的な例としては、５から１０員環のヘテロアリール基（５から１０員のヘテロアリール基）が挙げられる。より具体的な例としては、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、クロメニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、プリニル基、プテリジニル基、チエノフラニル基、イミダゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピロロピリジニル基、及びピロロピリミジニル基が挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用される「縮合環基」という用語は、「シクロアルカン」と「アレーン」とが縮合している多環式化合物、又は「非芳香族ヘテロ環」と「アレーン」とが縮合している多環式化合物から誘導される一価の基を意味する。
「シクロアルカン」は、環状飽和炭化水素環を意味し、具体的には３から８個の炭素原子を有するシクロアルカンを含む。より具体的な例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びシクロオクタンが挙げられる。
「アレーン」は、芳香族炭化水素環を意味し、具体的には６から１０個の炭素原子を有するアレーンを含む。より具体的な例としては、ベンゼン、及びナフタレンが挙げられる。
「非芳香族ヘテロ環」は、環を構成する原子における１から３個のヘテロ原子（硫黄、酸素及び窒素原子）を含み、且つ環中に二重結合を有し得る単環式又は多環式非芳香族ヘテロ環を意味する。具体的な例としては、５から７員環の非芳香族ヘテロ環が挙げられる。より具体的な例としては、ピロリジン、ジヒドロピロール、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、１，３−オキサジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、及び１，３−ジオキソランが挙げられる。
このような縮合基の具体的な例としては、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラニル基、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基が挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用される「１又は２個の低級アルキル基で置換されたアミノ基」という用語は、アミノ基の水素原子（単数又は複数）が１又は２個の「低級アルキル基」で置き換えられているアミノ基を意味する。
アミノ基の水素原子が１個の低級アルキル基で置換されているモノアルキルアミノ基の具体的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、及びプロピルアミノ基が挙げられる。
アミノ基の水素原子が２個の低級アルキル基で置き換えられているジアルキルアミノ基の具体的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、及びメチルプロピルアミノ基が挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用される「１個の低級アルキル基及び１個の低級アルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基」という用語は、アミノ基の水素原子が、上に定義された「低級アルキル基」及び上に定義された「低級アルコキシカルボニル基」で置き換えられているアミノ基を意味する。
このような基の具体的な例としては、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ基、及びＮ−メトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ基が挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用される「１又は２個の低級アルキル基で置換されたアミノ基で置換された直鎖又は分岐鎖の低級アルキル基」という用語は、上に定義された「低級アルキル基」における任意の水素原子が、上に定義された「１又は２個の低級アルキル基で置換されたアミノ基」で置き換えられている基を意味する。
このような基の具体的な例としては、メチルアミノメチル基、１−（メチルアミノ）エチル基、２−（メチルアミノ）エチル基、１−（メチルアミノ）プロピル基、２−（メチルアミノ）プロピル基、３−（メチルアミノ）プロピル基、ジメチルアミノメチル基、１−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、１−（ジメチルアミノ）プロピル基、２−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、エチルアミノメチル基、１−（エチルアミノ）エチル基、２−（エチルアミノ）エチル基、１−（エチルアミノ）プロピル基、２−（エチルアミノ）プロピル基、３−（エチルアミノ）プロピル基、ジエチルアミノメチル基、１−（ジエチルアミノ）エチル基、２−（ジエチルアミノ）エチル基、１−（ジエチルアミノ）プロピル基、２−（ジエチルアミノ）プロピル基、及び３−（ジエチルアミノ）プロピル基が挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用される「１又は２個の低級アルキル基で置換されたアミノカルボニル基」という用語は、上に定義された「１又は２個の低級アルキル基で置換されたアミノ基」が結合しているカルボニル基を意味する。
このような基の具体的な例としては、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基、及びメチルプロピルアミノカルボニル基が挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、１種以上の種類の溶媒分子と化合物とが、化学量論的様式又は非化学量論的様式で互いと会合している分子の群を意味する。
さらに、本明細書で使用される「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【００３６】
本発明は、下記の式（Ｉ）で表される化合物、その幾何異性体及び互変異性体、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物に関する。
【化４】
2013533844.tif 000006
（式中、ＸはＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を含んでいてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環式基、及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基からなる群から選択されるか、又は置換基を有していてもよい縮合環基であり；波線は、それぞれの出現について独立して、トランス（Ｅ−型）、シス（Ｚ−型）又はそれらの混合物（混合生成物）を意味する）。
【００３７】
以下、本発明による化合物の好ましい実施形態が記載される。
【００３８】
Ｒ１が、直鎖又は分岐鎖の低級アルキル基である場合、Ｒ１は、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、及び２，３−ジメチル−２−ブチル基から選択され得る。これらのうちで、ｎ−ブチル基が好ましい。
【００３９】
Ｒ１が、置換基を有していてもよいシクロアルキル基である場合、シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基から選択され得る。
さらに、シクロアルキル基の置換基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、水素基などから選択され得る。
【００４０】
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアリールアルキル基である場合、アリールアルキル基は、例えば、ベンジル基、フェネチル基、及び３−フェニル−１−プロピル基から選択され得る。これらのうちで、ベンジル基が好ましい。
【００４１】
さらに、アリールアルキル基の置換基は、アリール部分若しくはアルキル部分、又はアリール部分とアルキル部分の両方に複数の置換基を含み得る。
【００４２】
アリール部分における置換基は、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、フルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２−ヨードエチル基、ペンタフルオロエチル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、６−ヨードヘキシル基、２，２−ジブロモエチル基、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、及び２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基から選択され得る。これらのうちで、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基が好ましい。
【００４３】
アルキル部分の置換基は、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、及び２，３−ジメチル−２−ブチル基から選択され得る。これらのうちで、メチル基が好ましい。
【００４４】
Ｒ１が、置換基を有していてもよい非芳香族ヘテロ環式基である場合、非芳香族ヘテロ環式基は、例えば、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３−オキサジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及び１，３−ジオキソラニルから選択され得る。
さらに、非芳香族ヘテロ環式基の置換基は、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル基などから選択され得る。
【００４５】
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基である場合、アリール基は、例えば、フェニル基、及びナフチル基から選択され得る。これらのうちで、フェニル基が好ましい。さらに、ヘテロアリール基は、例えば、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、クロメニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、プリニル基、プテリジニル基、チエノフラニル基、イミダゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、ピロロピリジニル基、及びピロロピリミジニル基から選択され得る。これらのうちで、インドリル基（例えば、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、及びインドール−７−イル基）、インダゾリル基（例えば、１Ｈ−インダゾール−６−イル基）、キノリル基（例えば、キノリン−６−イル基）、ベンズイミダゾリル基（例えば、ベンズイミダゾール−２−イル基、ベンズイミダゾール−５−イル基）、又はベンゾトリアゾリル基（例えば、ベンゾトリアゾール−５−イル基）が好ましい。
【００４６】
置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基の置換基は、例えば、下記の群Ｂからの１から３個の基から独立して選択され得る。
群Ｂ：
１から３個のハロゲン原子、ヒドロキシル基、１又は２個の低級アルキル基で置換されたアミノ基、及び非芳香族ヘテロ環式基からなる群から選択される基で置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖の低級アルキル基；
低級アルコキシ基；
ヒドロキシル基；
ハロゲン基；
ニトロ基；
１又は２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；
低級アルキルカルボニルアミノ基；
式：−（ＣＨ２）ｋＣＯＯＨ（式中、ｋは０から２である）で表される基；
式：−Ｏ−Ｒ２−Ｒ３（式中、Ｒ２は、単結合、低級アルキレン基若しくはシクロアルキレン基、又は低級アルキル基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり；Ｒ３は、ヒドロキシル基；カルボキシル基；低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボニル基；２個の低級アルキル基、又は１個の低級アルキル基と１個の低級アルコキシカルボニル基とで置換されたアミノ基；並びに低級アルキル基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基から選択される基である）で表される基；並びに
式：−ＣＯＮ（Ｒ４）［（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５］（式中、ｍは０から２であり、Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ５は、１又は２個の低級アルキル基で置換されたアミノ基である）で表される基。
【００４７】
置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基の置換基が、１から３個のハロゲン原子、ヒドロキシル基、１又は２個の低級アルキル基で置換されたアミノ基、及び非芳香族ヘテロ環式基からなる群から選択される基で置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖の低級アルキル基である場合、このような置換基は、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、フルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２−ヨードエチル基、ペンタフルオロエチル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、６−ヨードヘキシル基、２，２−ジブロモエチル基、メチルアミノメチル基、１−（メチルアミノ）エチル基、２−（メチルアミノ）エチル基、１−（メチルアミノ）プロピル基、２−（メチルアミノ）プロピル基、３−（メチルアミノ）プロピル基、ジメチルアミノメチル基、１−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、１−（ジメチルアミノ）プロピル基、２−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、エチルアミノメチル基、１−（エチルアミノ）エチル基、２−（エチルアミノ）エチル基、１−（エチルアミノ）プロピル基、２−（エチルアミノ）プロピル基、３−（エチルアミノ）プロピル基、ジエチルアミノメチル基、１−（ジエチルアミノ）エチル基、２−（ジエチルアミノ）エチル基、１−（ジエチルアミノ）プロピル基、２−（ジエチルアミノ）プロピル基、３−（ジエチルアミノ）プロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、モルホリン−４−イルメチル基、１−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、ピロリジン−１−イルメチル基、１−（ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、ピペリジン−１−イルメチル基、１−（ピペリジン−１−イル）エチル基、２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、又は３−（ピペリジン−１−イル）プロピル基から選択され得る。これらのうちで、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、２−（モルホリン−４−イル）エチル基、２−（ピロリジン−１−イル）エチル基、２−（ピペリジン−１−イル）エチル基、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル基、及びヒドロキシメチル基が好ましい。
【００４８】
置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基の置換基が、低級アルコキシ基である場合、このような置換基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、及び２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基から選択され得る。これらのうちで、メトキシ基が好ましい。
【００４９】
置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基の置換基が、ハロゲンである場合、このような置換基は、好ましくはフッ素又は塩素である。
【００５０】
置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基の置換基が、１又は２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基である場合、このような置換基は、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、及びメチルプロピルアミノ基から選択され得る。これらのうちで、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基が好ましい。
【００５１】
置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基の置換基が、低級アルキルカルボニルアミノ基である場合、このような置換基は、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、及びブチリルアミノ基から選択され得る。これらのうちで、アセチルアミノ基が好ましい。
【００５２】
置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基の置換基が、式：−（ＣＨ２）ｋＣＯＯＨ（式中、ｋは、０から２である）で表される基である場合、このような置換基は、例えば、カルボキシル基（ｋ＝０）、カルボキシメチル基（ｋ＝１）、及びカルボキシエチル基（ｋ＝２）から選択され得る。これらのうちで、カルボキシル基又はカルボキシメチル基が好ましい。
【００５３】
置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基の置換基が、式：−Ｏ−Ｒ２−Ｒ３（式中、Ｒ２は、単結合、低級アルキレン基又はシクロアルキレン基であり；Ｒ３は、ヒドロキシル基；カルボキシル基；低級アルコキシ基；低級アルコキシカルボニル基；２個の低級アルキル基又は１個の低級アルキル基と１個の低級アルコキシカルボニル基とで置換されたアミノ基；及び低級アルキル基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基から選択される基である）で表される基であり、Ｒ２は、例えば、単結合、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、シクロプロピレン基、シクロブチレン基（例えば、１，１−シクロブチレン、１，２−シクロブチレン）、シクロペンチレン基（例えば、１，１−シクロペンチレン、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン）、及びシクロヘキシレン基（例えば、１，２−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレン）から選択され得る。これらのうちで、単結合、エチレン基、トリメチレン基又はシクロヘキシレン基が好ましい。
【００５４】
さらに、Ｒ３は、例えば、ヒドロキシル基、カルボキシル基、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−エチルアミノ基、ピロリジニル基、ジヒドロピロリル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピペリジル基、ジヒドロピリジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、１，３−オキサジニル基、ピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，３−ジオキソラニル基、１−メチルピロリジン−２−イル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−メチルイミダゾリジン−２−イル基、１−メチルイミダゾリジン−３−イル基、１−メチルピラゾリジン−３−イル基、１−メチルピラゾリジン−４−イル基、１−メチルピペリジン−２−イル基、１−メチルピペリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、１−メチルピペラジン−４−イル基、１−エチルピロリジン−２−イル基、１−エチルピロリジン−３−イル基、１−エチルイミダゾリジン−２−イル基、１−エチルイミダゾリジン−３−イル基、１−エチルピラゾリジン−３−イル基、１−エチルピラゾリジン−４−イル基、１−エチルピペリジン−２−イル基、１−エチルピペリジン−３−イル基、１−エチルピペリジン−４−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、及び１−エチルピペラジン−４−イル基から選択され得る。これらのうちで、ヒドロキシル基、カルボキシル基、メトキシ基、エトキシカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ基、ピロリジニル基（例えば、ピロリジン−１−イル基）、ピペリジニル基（例えば、ピペリジン−１−イル基）、モルホリニル基（例えば、モルホリン−４−イル基）、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、又は４−メチルピペラジン−１−イル基が、好ましい。
【００５５】
置換基を有していてもよいアリール基又はヘテロアリール基の置換基が、式：−ＣＯＮ（Ｒ４）［（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５］（式中、ｍは、０から２であり、Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ５は、１又は２個の低級アルキル基で置換されているアミノ基であり、Ｒ４は、例えば、水素原子、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、及びイソブチル基から選択され得る）で表される基である。これらのうちで、水素原子又はメチル基が好ましい。
さらに、Ｒ５は、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、及びメチルプロピルアミノ基から選択され得る。これらのうちで、ジメチルアミノ基が好ましい。
【００５６】
Ｒ１が、シクロアルキル基又は非芳香族ヘテロ環式基とアリール基との縮合環基である場合、このような縮合環基は、例えば、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラニル基、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾチオピラニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基から選択され得る。これらのうちで、インダニル基（例えば、インダン−４−イル基、インダン−１−イル基）又は１，３−ベンゾジオキソリル基（例えば、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基）が好ましい。
【００５７】
さらに、縮合環基は、置換基を有していてもよい。置換基は、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシル基などから特に選択され得る。
【００５８】
式（Ｉ）において、波線は、それぞれの出現について独立して、トランス（Ｅ−型）、シス（Ｚ−型）又はこれらの混合物（混合生成物）を意味する。波線のそれぞれの異性体は、具体的には下記の式（Ｉ−Ｉ）から式（Ｉ−ＩＶ）で表され得る。
式（Ｉ−Ｉ）から式（Ｉ−ＩＶ）で表される異性体は、例えば、酸又は塩基の存在下で溶媒中互いに相互に転換され得る。本明細書において、「シスとトランスの混合物」又は「Ｅ−型とＺ−型の混合物」は、このような状態が含まれることを意味する。単離方法に依存するが、単離が行われる場合、異性体は、一般に式（Ｉ−Ｉ）で表される幾何異性を示し得る。
【化５】
2013533844.tif 000007
【００５９】
本発明の化合物は、例えば、置換基の種類に応じて、異性体を有し得る。本明細書は、このような異性体における１つの実施形態のみの化学構造を記載し得る。しかし、本発明は、生成され得る化学構造を有するすべての種類の異性体（幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体など）を包含し、さらに、異性体から分離されたもの、又は異性体との混合物を包含する。
【００６０】
種々の異性体も、通常の分離法、例えば、再結晶化、ジアステレオマー塩法、酵素分画法、様々な種類のクロマトグラフィー（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなど）を用いて精製及び分離され得る。あるいは、目的とされる作用が維持される限り、異性体の混合物が用いられ得る。
【００６１】
さらに、本発明の化合物は、塩を形成し得る。任意の塩が、それらが薬学的に許容される塩である限り、本発明に包含され得る。
このような塩の具体的な例としては、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性アミノ酸塩、及び塩基性アミノ酸塩が挙げられる。これらのうちで、無機酸塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、及びリン酸塩が挙げられる。一方、有機酸塩の例としては、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩が挙げられる。
【００６２】
さらに、本発明の化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグであり得る。本明細書における薬学的に許容されるプロドラッグは、本発明の化合物を化学的又は代謝的に分解することができる基によって修飾されている、本発明の化合物の誘導体である。プロドラッグは、生体に投与後に脱修飾され、元の化合物を生じ、元の薬物効果を示す誘導体である。
さらに、本発明の化合物及び薬学的に許容される塩の様々な種類の水和物又は溶媒和物が、本発明に包含され得る。
さらに、本発明による化合物は、多形を有し得る。このような多形の物質は、本発明に包含され得る。
【００６３】
本発明の化合物の典型的な製造方法
本発明による式（Ｉ）で表される化合物は、様々な公知の有機合成反応を適用することによって製造され得る。この時、官能基の種類に応じて、官能基は、原料又は中間生成物の段階で適切な保護基で置換されていてもよい。このような保護基の選択、並びに導入及び脱保護として、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年）」に記載された方法を用いることができる。本発明の化合物の製造において、市販の化合物、又は通常の方法で製造される化合物が、原料の化合物に使用され得る。
【００６４】
典型的な製造方法が以下に示される。
【化６】
2013533844.tif 000008
２−チオオキソチアゾリジン−４−オンは、ヨウ化メチルと反応して、化合物１を生成する。この反応は、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で１８〜３３℃、通常は２５℃で１６時間から一晩撹拌して行われる。反応溶媒として、水、メタノール、エタノール又はＤＭＦが好ましく用いられる。
【００６５】
【化７】
2013533844.tif 000009
化合物２は、Ｐｈ３Ｐ、及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で３−メチル−４−ニトロフェノールをＲ’ＯＨと反応させることによって合成される。反応は、１８〜２８℃で８〜１８時間撹拌することによって行われる。反応溶媒として、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、又はトルエンが好ましく用いられる。
化合物３は、触媒による還元法を用いて化合物２を還元することによって得られる。この反応は、Ｈ２雰囲気下１８〜３３℃、通常は２５℃で３〜１２時間撹拌することによって行われる。反応溶媒として、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル又はこれらの混合溶媒が好ましくは用いられる。
【００６６】
【化８】
2013533844.tif 000010
化合物７は、４−アミノ−３−クロロフェノール塩酸塩を１，２−ベンゼンジカルボン酸無水物と反応させることによって合成される。この反応は、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン又はジメチルアセトアミドなどの溶媒の存在下１２０〜１４０℃で１〜１０時間行われる。
化合物８は、Ｐｈ３Ｐ、及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で化合物７をＲ’ＯＨと反応させることによって合成される。この反応は１８〜２８℃で８〜１８時間撹拌することによって行われる。反応溶媒として、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル又はトルエンが好ましくは用いられる。
化合物９は、溶媒の存在下又は非存在下で化合物８を酸又は塩基で処理することによって得られる。酸として、臭化水素酸塩又は塩酸塩が好ましく用いられる。塩基として、ヒドラジン水和物又はブチルアミンが好ましく用いられる。反応は、８０〜１００℃で１時間〜４日間撹拌することによって行われる。反応溶媒として、水性メタノール、水性エタノール、アセトン、又はアセトンとエタノールの混合溶媒が好ましく用いられる。
【００６７】
【化９】
2013533844.tif 000011
化合物１２は、Ｐｈ３Ｐ、及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノールをＲ’ＯＨと反応させることによって合成される。この反応は、１８〜２８℃で８〜１８時間撹拌することによって行われる。反応溶媒として、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル又はトルエンが好ましく用いられる。
化合物１３は、触媒による還元法を用いて化合物１２を還元することによって得られる。この反応は、Ｈ２雰囲気下１８〜３３℃、通常は２５℃で３〜１２時間撹拌することによって行われる。反応溶媒として、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル又はこれらの部分的混合溶媒が好ましく用いられる。
化合物１４は、化合物１３をイソチオシアン酸ベンゾイルと反応させることによって合成される。この反応は、アセトン、１，４−ジオキサン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はアセトニトリルなどの溶媒の存在下１８〜３３℃で３０分間〜６時間行われる。
化合物１５は、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの塩基の存在下で化合物１４を加水分解することによって得られる。この反応は、６０〜８０℃で２〜４時間撹拌することによって行われる。反応溶媒として、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はこれらの部分的混合溶媒が好ましく用いられる。
化合物１６は、酢酸などの酸の存在下で化合物１５をブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル、クロロ酢酸メチル又はクロロ酢酸エチルなどの反応物質と反応させることによって合成される。この反応は、４５〜８０℃で２０分間〜１０時間撹拌することによって行われる。反応溶媒として、エタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド又は１，４−ジオキサンが好ましく用いられる。
【００６８】
【化１０】
2013533844.tif 000012
化合物５Ａは、酢酸又は塩化ホスホリルの存在下で１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンをヘキサメチレンテトラミンと反応させることによって合成される。この反応は、室温〜１２０℃で１２〜１６時間撹拌することによって行われる。反応溶媒として、水又はジメチルホルムアミドが好ましく用いられる。
【００６９】
【化１１】
2013533844.tif 000013
化合物５Ｂ−１は、触媒による還元法を用いて化合物５Ｂ−２を還元することによって得られる。この反応は、Ｈ２雰囲気下１８〜３３℃、通常は２５℃で３〜１２時間撹拌することによって行われる。反応溶媒として、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、酢酸エチル又はこれらの部分混合溶媒が好ましく用いられる。
化合物５Ｂは、酢酸又は塩化ホスホリルの存在下で化合物５Ｂ−１をヘキサメチレンテトラミンと反応させることによって合成される。この反応は、室温〜１２０℃で１２〜１６時間撹拌することによって行われる。反応溶媒として、水又はジメチルホルムアミドが好ましく用いられる。
【００７０】
【化１２】
2013533844.tif 000014
（式中、Ｒ−ＮＨ２は、
【化１３】
2013533844.tif 000015
である）。
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物と反応して、式ＩＩＩの化合物を生成する。この反応は、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物とを同量又は過剰量のいずれかで用いて、０℃から還流温度の範囲で１０分間〜２４時間撹拌することによって行われる。反応溶媒として、水、メタノール、エタノール、又はプロパノールなどのプロトン性極性溶媒が好ましく用いられる。
【００７１】
【化１４】
2013533844.tif 000016
（式中、Ｘは、ＣＨ又は窒素原子であり、Ｒ−ＮＨ２は、
【化１５】
2013533844.tif 000017
である）。
式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩの化合物と反応して、式Ｖの化合物を生成する。この反応は、ピペリジン又は酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下で式ＩＶの化合物と式ＩＩＩの化合物とを同量又は過剰量のいずれかで用いて、８０℃から還流温度の範囲で８時間から２４時間撹拌することによって行われる。反応溶媒として、エタノール又は酢酸などの極性溶媒が好ましく用いられる。
【００７２】
本発明の化合物は、通常の化学操作、例えば、抽出、濃縮、蒸留、結晶化、ろ過、再結晶、種々のクロマトグラフィーなどを用いることによって単離又は精製され得る。
さらに、本発明は、本発明による化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明による化合物、又はその塩、水和物若しくは溶媒和物が投与される場合、投与形態は特に限定されない。それらは、従来の方法での経口投与又は非経口投与によって投与され得る。それらは、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、バップ剤、ローション剤などの剤形で製剤化又は投与され得る。
調製において、一般的に用いられる添加剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤の他に、安定剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、酸化防止剤などもまた、必要に応じて用いることができ、調製は、医薬製剤の原料として一般に用いられる成分をブレンドしながら、通常の方法によって達成される。
例えば、経口製剤の製造において、添加剤、及びさらに、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香味剤などが、本発明による化合物又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物に混合され、この混合物は、通常の方法で散剤、微細顆粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤などに形成される。
例えば、シロップ剤及び注射剤などの液剤の製造において、場合によって溶解助剤、安定剤などと一緒に、ｐＨ調整剤、消散剤、等張化剤などが、本発明による化合物又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物に混合され、次いで、この混合物は、通常の方法で製剤に形成される。
本発明による化合物の投与量は、症状の重症度、年齢、性、体重、剤形、塩の種類、疾患の特定の種類などに応じて適切に選択され得る。
経口投与の場合、本化合物は、１日当たり約１０ｍｇから２０００ｍｇ、好ましくは１日当たり５０ｍｇから１０００ｍｇの用量で成人に適切に投与される。本化合物は、１日１回から数回投与される。
静脈内投与の場合、本化合物は、１日当たり約１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇの用量で成人に適切に投与される。本化合物は、１日１回から数回投与される。
【実施例】
【００７３】
例えば、本発明の化合物は、下記の実施例に記載される方法で製造することができる。しかし、実施例は、単に例示的なものであり、本発明の化合物は、以下に述べる実施例に記載される化合物に限定されない。
【００７４】
【化１６】
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【００７５】
化合物１の合成
２−チオキソチアゾリジン−４−オン（２５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ水溶液（２％、３７５ｍＬ）に室温で溶解させた。この溶液に、ヨウ化メチル（２９．５ｇ、２０６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＤＣＭを乾固するまで留去し、残渣をメタノールから結晶化して、純生成物として化合物１を得た（収率：３８〜５１％）。
【００７６】
【化１７】
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【００７７】
化合物２の合成
３−メチル−４−ニトロフェノール（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液にトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）（１３．１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物にアルコールＲ’ＯＨ（１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。次いで、この混合物に、２０ｍｌのＤＣＭに溶解させたジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１０．１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して乾固させ、残渣を４Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、酢酸エチル（ＥＡ）で洗浄した。水層をＫＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥＡで抽出し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮して、所望の生成物、化合物２を得た（収率：４１〜８６％）。この生成物を次の工程で直接用いた。
【００７８】
化合物３の合成
化合物２（５．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）（２５ｍｌ）に溶解させ、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２下で一晩撹拌し、ろ過し、ろ液を減圧下留去して、所望の化合物、化合物３を得て、これを次の工程で直接用いた（９８〜９９％収率）。
【００７９】
化合物４の合成
化合物３（５．２６ｍｍｏｌ）及び化合物１（０．７７３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（ＥｔＯＨ）（３０ｍＬ）に溶解させ、この混合物を還流下で一晩撹拌し、溶媒を減圧下留去して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、純生成物、化合物４を得た（１３〜６６％収率）。
【００８０】
【化１８】
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【００８１】
化合物７の合成
酢酸（ＡｃＯＨ）（４０ｍＬ）中４−アミノ−３−クロロフェノール塩酸塩（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１，２−ベンゼンジカルボン酸無水物（１．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１２０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これをＥＡに溶解させ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下留去して、所望の生成物、化合物７を得た（収率：７３．１〜９３．７％）。
【００８２】
化合物８の合成
化合物７（３４．８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２７ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中アルコールＲ’ＯＨ（４１．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、この溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ＤＩＡＤ（２１ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して乾固させ、これを２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）に溶解させ、ＥＡで洗浄した。水層をＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥＡで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下留去して、所望の生成物、化合物８を得た（収率：４４．３５〜５１．８％）。
【００８３】
化合物９の合成
化合物８（１５．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中ヒドラジン水和物（６ｍＬ）と一緒に４時間還流下で加熱した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得て、これをＥＡに溶解させ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて、所望の生成物、化合物９を得た（収率：３９．０〜９１．３％）。
【００８４】
化合物１０の合成
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中化合物９（１２．１ｍｍｏｌ）及び化合物１（１．９６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を８０℃で１０時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮乾固させ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、所望の生成物、化合物１０を得た（収率：１６．５〜２４％）。
【００８５】
【化１９】
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【００８６】
化合物１２の合成
４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェノール（１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液にＰＰｈ３（１３．５ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中アルコールＲ’ＯＨ（１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、この溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中ＤＩＡＤ（１０．５ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下濃縮して乾固させ、これを２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）に溶解させ、ＥＡで洗浄した。水層をＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥＡで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下留去して、所望の生成物、化合物１２を得た（収率：５３．６％）。
【００８７】
化合物１３の合成
化合物１２（１３．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｐｄ／Ｃ（３８５ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２下で一晩撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、溶媒を除去し、所望の油状生成物（化合物１３）を得て、これを次の工程で直接用いた（粗収率：９６％）。
【００８８】
化合物１４の合成
５ｍＬのアセトン中化合物１３（１ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸ベンゾイル（１６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、アセトンを除去し、粗生成物（化合物１４）を得て、これを次の工程に直接用いた（粗収率：９０％）。
【００８９】
化合物１５の合成
ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、８ｍＬのＥｔＯＨ中化合物１４（０．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加えた。この反応混合物を３時間還流させ、冷却し、濃縮した。白色固形物を、水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮して、粗生成物を得て、これを次の工程で直接用いた。（粗収率：７２．７〜７７．５％）。
【００９０】
化合物１６の合成
化合物１５（０．６５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた。この溶液に、ＢｒＣＨ２ＣＯＯＭｅ（１２９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をアンモニア水で中和した。この混合物を濃縮して、白色固体を得た。それをＥＡに溶解させ、水で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、所望の化合物１６を得た（収率２２．７〜４８．３％）。
【００９１】
【化２０】
2013533844.tif 000022
【００９２】
化合物５Ａの合成
水（３５ｍＬ）中１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）に、ヘキサメチレンテトラミン（８．３２７ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１７．４０ｍＬ、２９６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２時間還流させた。水（１２０ｍＬ）を加え、反応物を室温に冷却した。反応混合物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、化合物５Ａを得た（２．４０ｇ、３９％収率）。
【００９３】
【化２１】
2013533844.tif 000023
【００９４】
化合物５Ｂ−１の合成
化合物５Ｂ−２（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応物をＨ２下室温で一晩撹拌した。反応物をろ過し、濃縮した。粗生成物（化合物５Ｂ−１）を次のステップで直接用いた（３．８８ｇ）。
【００９５】
化合物５Ｂの合成
水（２６ｍＬ）中化合物５Ｂ−１（３．８８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）に、ヘキサメチレンテトラミン（６．４ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１３ｍＬ、２２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２時間還流させた。Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を加えて、ｐＨを８〜９に調整した。この混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物５Ｂを得た（０．６８ｇ、白色粉末、２２％）。
【００９６】
【化２２】
2013533844.tif 000024
【００９７】
化合物６の合成
化合物４（０．５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０７ｍｌ）、及び化合物５Ａ又は化合物５Ｂ（０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、この混合物を還流下で７時間撹拌し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製し、所望の生成物６を得た（３１〜６０．０％収率）。
【００９８】
【化２３】
2013533844.tif 000025
【００９９】
化合物１１の合成
化合物１０（０．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７ｍｌ）に溶解させ、化合物５Ａ又は化合物５Ｂ（０．５ｍｍｏｌ）、及びピペリジン（０．１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、化合物１１を得た（収率：３３〜３６％）。
【０１００】
【化２４】
2013533844.tif 000026
【０１０１】
化合物１７の合成
化合物１６（０．３５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍｌ）に溶解させ、化合物５（０．３５ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．１ｍｌ）を加えた。この反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下留去して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、化合物１７を得た（収率：５１〜５５％）。
【０１０２】
下記の表に示す実施例の化合物は、上述の製造方法又はそれに類似の製造方法によって対応する原料を用いて作製した。表２は、実施例の各化合物の構造、名称、及び物理化学的データを示す。
【０１０３】
表２に記載した各化合物のＨＰＬＣは、下記の条件で行った。
【表１】
2013533844.tif 000027
【表２】
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【表３】
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【０１０４】
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【０１０５】
［（ジ）アザインドール誘導体のＣｄｃ７タンパク質キナーゼ阻害作用］
表４に示す（ジ）アザインドール誘導体のＣｄｃ７タンパク質キナーゼ阻害作用は、下記の操作によって評価した。
酵素活性を評価するための基質として、マウスＭＣＭ２−４（ｈｉｓ）−６−７−（ｈｉｓ）複合タンパク質を合成した。最初に、下記の遺伝子をｐＡｃＵＷ３１ベクター（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）中にクローン化した。
マウスＭＣＭ２（Ｇｅｎｂａｎｋ／ＥＭＢＬ  Ｎｏ．Ｄ８６７２５）；
Ｎ−Ｈｉｓ−マウスＭＣＭ４（Ｇｅｎｂａｎｋ／ＥＭＢＬ  Ｎｏ．Ｄ２６０８９、Ｈｉｓ６タグをＮ−末端に付加した）；
マウスＭＣＭ６（Ｇｅｎｂａｎｋ／ＥＭＢＬ  Ｎｏ．Ｄ８６７２６）、及び
Ｎ−Ｈｉｓ−マウスＭＣＭ７（Ｇｅｎｂａｎｋ／ＥＭＢＬ  Ｎｏ．Ｄ２６０９１、Ｈｉｓ６タグをＮ−末端に付加した）。
マウスＭＣＭ２遺伝子及びＮ−Ｈｉｓ−マウスＭＣＭ７遺伝子を、それぞれ、ｐＡｃＵＷ３１ベクター（Ｍｏｍ２−７ベクター）のＢａｍＨＩ部位及びＥｃｏＲＩ部位に挿入した。マウスＭＣＭ６遺伝子及びＮ−Ｈｉｓ−マウスＭＣＭ４遺伝子を、それぞれ、ｐＡｃＵＷ３１ベクター（Ｍｏｍ４−６ベクター）のＢａｍＨＩ部位及びＥｃｏＲＩ部位に挿入した。次いで、組換えマウスＭＣＭ２−７（ｈｉｓ）及びマウスＭＣＭ４（ｈｉｓ）−６バキュロウイルスを作製するために、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ  ＡｏＮＰＶバキュロウイルスＤＮＡ（ＢＤ／Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）及びＭｃｍ２−７ベクター又はＭｃｍ４−６ベクターを、Ｓｆ９昆虫細胞にコトランスフェクトした。得られたＭｃｍ２−７及びＭｏｍ４−６ウイルスをＨｉ５昆虫細胞に共感染させた。それにより、マウスＭＣＭ２−４（ｈｉｓ）−６−７（ｈｉｓ）複合タンパク質を得た。精製マウスＭＣＭ２−４（ｈｉｓ）−６−７（ｈｉｓ）複合タンパク質（０．５μｇ）を基質として用いた。
基質（マウスＭＣＭ２−４（ｈｉｓ）−６−７（ｈｉｓ）複合タンパク質）（０．５μｇ）及びキナーゼ酵素（ヒトＣｄｃ７／ヒトＡＳＫ複合タンパク質、ＣＡＲＮＡ  ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ）（０．１μｇ）をマイクロチューブ中で混合した。０．１μＬのγ−３２Ｐ  ＡＴＰ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を含有するキナーゼ反応緩衝液を同じマイクロチューブ中にトレーサーとして加えた。キナーゼ緩衝液の組成は、以下を含む。
４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ緩衝液  ｐＨ７．６、
０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、
０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、
１ｍＭ  β−グリセロホスフェート
１ｍＭ  ＮａＦ、
２ｍＭ  ジチオトレイトール
０．１ｍＭ  ＡＴＰ
【０１０６】
さらに、０．５μＬの各試験化合物（それぞれ、（ジ）アザインドール誘導体１０μＭ、１００μＭ、及び１０００μＭ）を加え、３０℃で４５分間反応させた。反応後、基質をＳＤＳ−ＰＡＧＥ法により分離し、タンパク質を銀染色法（２Ｄ−銀染色試薬ＩＩ「Ｄａｉｉｃｈｉ」、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）により染色した。
３２Ｐ−標識ＭＣＭ２タンパク質の放射活性をオートラジオグラフィーにより検出し、一群のＭＣＭ２タンパク質の放射活性は、液体シンチレーションカウンタ（ＬＳＣ−６１００、ＡＬＯＫＡ）により測定した。Ｃｄｃ７−ＡＳＫキナーゼ活性に関して、各試験化合物を加えた時点の放射活性は、反応直前に加えた試験化合物（０．５μＬ）の代わりにＤＭＳＯ（０．５μＬ）を加えた時点の放射活性を１００％とした場合のパーセントで算出した。得られた結果に基づいて、各試験化合物のＩＣ５０値を算出した。表５に示す主な（ジ）アザインドール誘導体のＣｄｃ７−ＡＳＫキナーゼについてのＩＣ５０は、約０．００１μＭから０．００８μＭであった。
【表５−１】
2013533844.tif 000034
【表５−２】
2013533844.tif 000035
【表５−３】
2013533844.tif 000036
【産業上の利用可能性】
【０１０７】
本発明によって提供される新規な（ジ）アザインドール誘導体は、Ｃｄｃ７タンパク質キナーゼ阻害剤として有用である。Ｃｄｃ７タンパク質キナーゼは、ＤＮＡ複製において重要な役割を果たす分子である。したがって、Ｃｄｃ７タンパク質キナーゼの作用を阻害する化合物は、細胞増殖の抑制剤として使用することができる。
【国際調査報告】
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