(57)【要約】本発明は、ルフィナミドとして一般に知られている１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドおよびその中間体を調製する、新規の工業的に実行可能な費用効率の高いプロセスに関する。【選択図】図３【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化１】
2013538208.tif 000011
（ａ）式ＩＩＩの化合物
【化２】
2013538208.tif 000012
を、式Ｖの２−ブロモアクリル酸またはそのエステル
【化３】
2013538208.tif 000013
（式中、Ｒは水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基である）
と反応させて、式ＶＩの化合物
【化４】
2013538208.tif 000014
を得る工程；
（ｂ）式ＶＩの化合物を式Ｉのルフィナミドに変換する工程；および
（ｃ）工程（ｃ）で得られたルフィナミドを任意で精製する工程
を含む、式Ｉのルフィナミドの調製プロセス。
【請求項２】
Ｒは、水素、メチル、またはエチルである、請求項１に記載の調製プロセス。
【請求項３】
式Ｖの化合物は、２−ブロモアクリル酸、２−ブロモアクリル酸メチル、および２−ブロモアクリル酸エチルから選択される、請求項１に記載の調製プロセス。
【請求項４】
工程（ｂ）で調製される式ＶＩの化合物は、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルである、請求項１に記載の調製プロセス。
【請求項５】
以下：
【化５】
2013538208.tif 000015
（式中、Ｒは水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される）
（ａ）式ＩＩＩの化合物
【化６】
2013538208.tif 000016
を、式Ｖの２−ブロモアクリル酸またはそのエステル
【化７】
2013538208.tif 000017
（式中、Ｒは水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される）
と反応させる工程
を含む、式ＶＩの化合物の調製プロセス。
【請求項６】
式Ｖの化合物は、２−ブロモアクリル酸、２−ブロモアクリル酸メチル、および２−ブロモアクリル酸エチルから選択される、請求項５に記載の調製プロセス。
【請求項７】
調製される化合物は、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルである、請求項５に記載の調製プロセス。
【請求項８】
以下：
【化８】
2013538208.tif 000018
（式中、Ｒは水素またはＣ１−Ｃ６アルキル基から選択される）
式ＩＶの化合物
【化９】
2013538208.tif 000019
を、臭素化試薬で処理し、続いて塩基で処理する工程
を含む、式Ｖの化合物の調製プロセス。
【請求項９】
Ｒは、水素、メチル、またはエチルである、請求項８に記載の調製プロセス。
【請求項１０】
Ｒは、メチルである、請求項９に記載の調製プロセス。
【請求項１１】
臭素化試薬は、三臭化リン、三臭化アルミニウム、および臭素からなる群より選択される、請求項８に記載の調製プロセス。
【請求項１２】
臭素化試薬は臭素である、請求項１１に記載の調製プロセス。
【請求項１３】
塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、およびトリエチルアミンからなる群より選択される、請求項８に記載の調製プロセス。
【請求項１４】
炭酸ナトリウムおよびトリエチルアミンを塩基として用いる、請求項１３に記載の調製プロセス。
【請求項１５】
調製される化合物は、２−ブロモアクリル酸メチルである、請求項８に記載の調製プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ルフィナミド合成における重要な中間体である１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルを製造する、新規の工業的に実行可能な費用効率の高いプロセスを提供する。
関連出願との相互参照
【０００２】
本出願は、２０１０年８月２５日出願の仮明細書第２４５８／ＣＨＥ／２０１０号の完全明細書であり、その優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
ルフィナミドとして一般に知られている１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（式Ｉ）は、トリアゾール誘導体であり、４歳以上の子供および成人のレノックス・ガストー症候群と関連したてんかんの補助治療に使用されている。ルフィナミドがどのようにその抗てんかん作用を発揮するのかは不明であるが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究の結果から、ルフィナミドの作用の根本的な機構は、ナトリウムチャンネル活性の調節、特にチャンネル不活性状態の延長であることが示唆されている。ルフィナミドは、培養皮質ニューロンにおいて、ナトリウムチャンネルが長期プレパルス後の不活性化から回復するのを顕著に遅くし（≧１μΜ）、ナトリウム依存性活動電位の反復興奮が続くのを制限する（ＥＣ５０は３．８μＭ）。
【０００４】
【化１】
2013538208.tif 000002
【０００５】
ルフィナミドは、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ社の米国特許第４，７８９，６８０号で初めて開示された。そこで用いられた合成法を、以下の反応スキームＩに示す。
【０００６】
【化２】
2013538208.tif 000003
【０００７】
このプロセスによるルフィナミド調製は、ＤＭＳＯの存在下２，６−ジフルオロベンジルクロリドとアジ化ナトリウムを反応させて２，６−ジフルオロベンジルアジドを得、次いでこれをプロピオール酸で処理してカルボン酸中間体とし、これをさらにチオニルクロリドと反応させて、対応するアシルクロリドとすることを含む。アシルクロリド中間体をさらにアンモニアのメタノール溶液と反応させてルフィナミドとする。
【０００８】
米国特許第６，２７７，９９９号は、スキームＩＩに示すとおりのルフィナミド調製プロセスを記載している。このプロセスは、水酸化ナトリウム水溶液および溶媒としてトルエンの存在下で、２，６−ジフルオロベンジルアジドと２−クロロプロパ−２−エンニトリルをカップリングすることによりルフィナミドとしている。
【０００９】
【化３】
2013538208.tif 000004
【００１０】
ＷＯ２０１０／０４３８４９は、以下のスキームＩＩＩに示すとおりのルフィナミド調製プロセスを記載している。このプロセスは、２−（アジドメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンをプロピオール酸メチルと反応させて１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルとし、これをアンモニアと反応させてルフィナミドとしている。
【００１１】
【化４】
2013538208.tif 000005
【００１２】
上記の先行技術によるプロセスには、プロピオール酸や２−クロロプロパ−２−エンニトリルのような高価な試薬が使われており、またプロセスには、全体的な収率、反応過程で生じる５−カルボン酸アミドおよびテトラゾールのような不純物の制御、ならびに商業的な実行可能性という複雑な問題があることが報告されている。そのため、ルフィナミドを効率的に調製する新規プロセスが常に求められている。鋭意検討した結果、本発明者らは、ルフィナミドを高収率で調製できる新規の商業的に実行可能な方法を発見した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４，７８９，６８０号
【特許文献２】米国特許第６，２７７，９９９号
【特許文献３】ＷＯ２０１０／０４３８４９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
ルフィナミドおよびその中間体を調製する新規プロセスが開発された。２−（アジドメチル）−１，３−ジフルオロベンジルと２−ブロモアクリル酸アルキルを反応させることにより、ルフィナミド合成において重要な中間体である式ＶＩの１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エステルが得られる。本発明は、式Ｖの２−ブロモアクリル酸エステルを調製するプロセスも提供し、このプロセスは、臭素化試薬の存在下で式ＩＶのアクリル酸またはそのエステルを臭素化し、続いて塩基で処理することを含む。
【００１５】
本発明は、ルフィナミドを調製する新規プロセスを提供することを目的とする。
【００１６】
本発明は、ルフィナミド調製において重要な中間体である式ＶＩの１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エステルを調製するプロセスを提供することを別の目的とする。
【００１７】
本発明は、式ＩＶのアクリル酸アルキルを臭素化して、本発明のルフィナミド合成法に用いられる式Ｖの２−ブロモアクリル酸アルキルを得るプロセスを提供することをさらに別の目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明によって、２−（アジドメチル）−１，３−ジフルオロベンジルと２−ブロモアクリル酸アルキルを反応させることにより、ルフィナミド合成において重要な中間体である式ＶＩの１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルが得られる。本発明のプロセスを以下のスキームＩＶに示す。
【００１９】
【化５】
2013538208.tif 000006
【００２０】
上記スキームでは、式ＩＩの２−（ハロメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（式中、ＸはＣＩ、Ｂｒ、またはＩである）をアルカリ金属アジド試薬と反応させることで、式ＩＩＩの２−（アジドメチル）−１，３−ジフルオロベンジルを得る。
【００２１】
【化６】
2013538208.tif 000007
【００２２】
アルカリ金属アジドは、アジ化ナトリウムおよびアジ化カリウムから選択することができ、好ましくはアジ化ナトリウムである。この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ｔ−ブタノールからなる群より選択される極性溶媒中で、好ましくはｔ−ブタノール中で行われて、式ＩＩＩの化合物が得られる。１つの実施形態では、２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンを、ｔ−ブタノール中、アジ化ナトリウムで処理して、式ＩＩＩの２−（アジドメチル）−１，３−ジフルオロベンジルとする。
【００２３】
式ＩＩＩの化合物を式Ｖの２−ブロモアクリル酸またはそのエステルと縮合させて、式ＶＩの化合物とする。
【００２４】
【化７】
2013538208.tif 000008
【００２５】
Ｒ＝水素またはＣ１−Ｃ６アルキル
【００２６】
本発明は、２−ブロモアクリル酸、２−ブロモアクリル酸メチル、または２−ブロモアクリル酸エチルなど目的物に応じた式Ｖの２−ブロモアクリル酸またはそのエステルを式ＩＩＩのアジド化合物で処理することによる式ＶＩの化合物（式中、Ｒは水素、メチル、またはエチルである）の調製に特に関する。
【００２７】
本発明は、式ＶＩの１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルの調製に主に関する。
【００２８】
式ＩＩＩのアジド化合物と式Ｖの化合物の縮合は、酢酸、メタノール、ギ酸、イソプロパノール、水など、およびそれらの混合物からなる群より選択される適切な極性プロトン性溶媒中で行われる。この反応は、好ましくは水またはｔｅｒｔ−ブタノールあるいはそれらの混合物中で行われて式ＶＩの化合物が得られる。
【００２９】
好適な実施形態では、ｔ−ブタノールと水の混合物中で２−（アジドメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンを２−ブロモアクリル酸メチルで処理することにより、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルが生成される。
【００３０】
式ＶＩの１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エステル（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである）は、アンモニア処理または当該分野で既知の他の方法により直接ルフィナミドに変換することができる。ルフィナミドへの変換は、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸中間体経由でも行うことができ、そしてこの中間体は１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エステルをアルカリ金属水酸化物で加水分解することで生成される。
【００３１】
好適な実施形態では、ＮａＯＨ水溶液またはＮａＯＨフレークの存在下で１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルを加水分解し、続いてＨＣＩで酸性にすることにより、式ＶＩＩの１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸化合物とする。
【００３２】
【化８】
2013538208.tif 000009
【００３３】
式ＶＩＩの１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸化合物と塩素化試薬、好ましくはチオニルクロリドとの反応により、対応する塩化カルボニル化合物とする。この化合物を続いてアンモニアで処理することにより式Ｉのルフィナミドを得る。このアミド化反応は、適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、トルエンなど、およびそれらの混合物、好ましくはトルエン中、液体または気体のアンモニアの存在下で行われることで、式Ｉのルフィナミドを与える。生成物は、ギ酸およびメタノールを用いて随意に精製される。
【００３４】
本発明は、式Ｖの２−ブロモアクリル酸またはそのエステルの調製プロセスも提供し、このプロセスは、臭素化試薬の存在下で式ＩＶのアクリル酸またはそのエステルを臭素化し、続いて塩基で処理することを含む。
【００３５】
【化９】
2013538208.tif 000010
【００３６】
Ｒ＝水素またはＣ１−Ｃ６アルキル
【００３７】
本発明は、臭素化試薬の存在下で式ＩＶのアクリル酸、アクリル酸メチル、またはアクリル酸エチルを臭素化する、式中Ｒが水素、メチル、またはエチルである式Ｖの化合物の調製に特に関する。本発明は、アクリル酸メチルを臭素化することによる、式中Ｒがメチルである式Ｖの化合物の調製に主に関する。
【００３８】
臭素化反応は、ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル、およびＭＤＣなどからなる群より選択される適切な非プロトン性溶媒中、三臭化リン、三臭化アルミニウム、および臭素などからなる群より選択される試薬の存在下で行うことができる。式Ｖの化合物を得るために臭素化反応に用いる塩基は、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミンからなる群、好ましくは炭酸ナトリウムおよびトリエチルアミンからなる群より選択される。好適な実施形態では、塩化メチレン溶媒中、臭素および炭酸ナトリウムの存在下でアクリル酸メチルを臭素化して２−ブロモアクリル酸メチルを得る。
【００３９】
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００４０】
モノブロモアクリル酸メチルの調製
【００４１】
アクリル酸メチル（１００ｇ）と二塩化メチレン（３００ｍｌ）を混合して０〜５℃に冷却した。０〜５℃で、この混合物に１時間かけて臭素（６０ｍｌ）を加えた。内容物を、４〜５時間２５〜３０℃に維持した。この混合物に１０％ＮａＨＣ３（１００ｍｌ）溶液を加え、３０分間撹拌した。層を分離して、二塩化メチレン層に炭酸ナトリウム（２５０ｇｍ）およびトリエチルアミン（１６０ｍｌ）を加え、２５〜３０℃で１時間撹拌した。混合物を２時間２５〜３０℃に維持し、濾過した。ろ液に２０％ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。層を分離して、有機層を２０％ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）で洗った。有機層を、３０℃より低い温度で、乾固するまで減圧濃縮した。収率：１４０ｇｍ。
【実施例２】
【００４２】
２−（アジドメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの調製
【００４３】
２，６−ジフルオロベンジルブロミド（１００ｇｍ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１０ｇｍ）、ｔ−ブタノール（２００ｍｌ）、およびアジ化ナトリウム（６２．８ｇｍ）を混合し、室温で２２−２４時間撹拌した。操作完了後、反応物を濾過し、ｔ−ブタノール（２．５ｍｌ）で洗って２−（アジドメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンを得た。
【実施例３】
【００４４】
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルの調製
【００４５】
実施例２のとおりに調製した２−（アジドメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンのｔ−ブタノール溶液、２−ブロモアクリル酸メチル（１２０ｇｍ）、および水（２００ｍｌ）を混合し、７５〜８０℃に加熱した。内容物を７５〜８０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却した。生じた固体を濾過し、次いでこの粗生成物をシクロヘキサン（２４０ｍｌ）に加えて室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、シクロヘキサン（５０ｍｌ）で洗った。生成物を２時間乾燥させて、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチルを得た。収率：１２０ｇｍ
【実施例４】
【００４６】
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の調製
【００４７】
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（５０ｇｍ）と水酸化ナトリウム溶液（水１００ｍｌ中１１．７６ｇｍ）を混合し、混合物が透明になるまで室温で撹拌した。塩酸（３０ｍｌ）をＤＭ水（７０ｍｌ）に加えたものを、この反応物に加えた。ｐＨが２〜３になるまで２５〜３０℃でこの塩酸溶液を加えてｐＨを調整した。操作完了後、反応物を濾過し、固体を６５℃−７０℃で１５時間乾燥させた。収率：４０ｇｍ
【実施例５】
【００４８】
ルフィナミドの調製
【００４９】
１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２５ｇｍ）とチオニルクロリド（６３．５ｇｍ）を混合し、８０℃を維持しながら３時間撹拌した。反応物を５０℃に冷却し、過剰なチオニルクロリドを留去した。この反応物に、トルエン（２５ｍｌ）を２回加え、減圧蒸留した。次いでトルエン（１７５ｍｌ）を加えると透明な溶液になった。反応物に室温でアンモニア水（１００ｍｌ）を加え、２時間室温に維持した。反応物を濾過し、固体に１０％炭酸ナトリウム溶液を加え、３０分間撹拌した。固体を濾過し、水およびシクロヘキサン（５０ｍｌ）で洗った。粗生成物を真空オーブン中７０〜８０℃で１０時間乾燥させた。
収率：２３．００ｇｍ。
【実施例６】
【００５０】
ルフィナミドの精製
【００５１】
粗ルフィナミド（７．５ｇｍ）とギ酸（３６ｍｌ）を５０〜５５℃に加熱して透明な溶液とした。この溶液を、２０〜２５℃で２時間かけてメタノールに加えた。２０〜２５℃で混合物にメタノール（３７．５ｍｌ）を加えた。その後、混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌した。固体を濾過しメタノール（７５ｍｌ）で洗った。固体を６０℃で真空乾燥させた。
収率：６．３ｇｍ。
【国際調査報告】
2013538208.tif 000020
2013538208.tif 000021
2013538208.tif 000022