(57)【要約】本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、ある乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、乳癌または卵巣癌がエストロゲン受容体（ＥＲ）陰性である方法に関する。一つの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含むある癌の予防または治療のための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含むある乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、前記乳癌または卵巣癌がＥＲ陰性である方法。
【請求項２】
前記乳癌または卵巣癌がＥＲ陰性およびＰＲ陰性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記乳癌または卵巣癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記１７，２０リアーゼ阻害剤が３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドもしくは３β−ヒドロキシ−１７−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記１７，２０リアーゼ阻害剤が６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む乳癌の予防または治療のための方法であって、前記乳癌がＥＲ陰性である方法。
【請求項７】
前記乳癌がＥＲ陰性およびＰＲ陰性である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記乳癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記１７，２０リアーゼ阻害剤が３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドもしくは３β−ヒドロキシ−１７−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記１７，２０リアーゼ阻害剤が６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、前記卵巣癌がＥＲ陰性である方法。
【請求項１２】
前記卵巣癌がＥＲ陰性およびＰＲ陰性である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記卵巣がＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記１７，２０リアーゼ阻害剤が３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドもしくは３β−ヒドロキシ−１７−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である、請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記１７，２０リアーゼ阻害剤が６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である、請求項１１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
必要とする患者に、前記１７，２０リアーゼ阻害剤と併用して治療有効量の抗癌剤を投与することを含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記抗癌剤が５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シタラビン、タモキシフェン、フルベストラント、シスプラチン、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、トラスツズマブまたはラパチニブである、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、それを必要とする患者に有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌と乳癌との間には、基礎疾患の生態および治療方法の両方において多くの類似点がある。前立腺癌と同じく、乳癌は、ステロイド−ホルモンで誘導された新生物疾患であり（非特許文献１および２）、今年に乳癌と新たに診断される女性は米国のみで２０７０００人であり、およそ４００００人の女性がこの疾患で死亡することが推定されている（ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ／ｔｙｐｅｓ／ｂｒｅａｓｔ；２０１０年１１月５日にアクセス）。新たに診断される場合、乳癌はおもに「エストロゲン依存性」として特徴づけられる（新たに診断された乳癌の７０％以上がエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性であり（非特許文献３および４）、疾患の進行および発症はエストロゲン受容体（ＥＲ）活性に非常に関連があり、誘導されている（非特許文献１、２および非特許文献５）。
【０００３】
疾患が早期局所疾患を超えて進行する場合、治療は通常、ステロイドホルモン受容体機能を破壊することに焦点があてられる。これを得るための現在の手法は、受容体アンタゴニスト（すなわち、タモキシフェン、フルベストラント）の単独またはアロマターゼ（Ｐ−４５０ａｒｏｍ、ＣＹＰ１９）阻害剤（すなわち、エキセメスタン、アナストロゾールまたはレトロゾール）などのエストロゲンの生成を阻害する薬剤との併用のいずれかの投与による（非特許文献６、７および８）。治療として、リガンド結合を変化させることによりＥＲ機能を破壊することに焦点をあてている乳癌治療は通常、最初は有効であり、前立腺癌と異なり、長期の無病生存（＞５年）が得られ得る（非特許文献６、７および８）。
【０００４】
特筆すべきことではないが、この治療は多くの場合、不成功となり、機構的に、および前立腺癌治療で直面する状態に非常に類似した不成功は、いくつかの生物学的機序の反映となり得る（非特許文献９）。ＥＲは突然変異し、アンタゴニスト阻害に非感受性となり、より無差別となり（非特許文献１０）、他のステロイドをＥＲ活性を誘導するリガンドとして利用し（非特許文献１１、１２、１３、１４および１５）またはリガンド非依存型活性を行い得る（非特許文献１６および１７）。
【０００５】
別法として、他の細胞間シグナル経路（すなわち、サイトカインまたは成長因子誘導）がＥＲをリン酸化し、結果として（リガンドの非存在下において）活性化し得、反応要素へのＥＲ結合を誘発する（非特許文献１８、１９および２０）。最後に、抗エストロゲン治療に対する耐性は、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）および他のステロイド産生酵素の誘発と関連する腫瘍内（性腺外の）エストロゲン合成の誘発と関連し得る（非特許文献２１、２２、２３および２４）。
【０００６】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）はステロイド受容体スーパーファミリーの一メンバーであり（非特許文献２５）、これは、種々の器官で発現し、その機能は特に前立腺において重要であり、前立腺癌の進行を誘導する（非特許文献２６）。エストロゲン受容体と同様、アンドロゲン受容体は、多くの標的遺伝子の発現を調節する転写因子として機能する（非特許文献２７）。実際に、エストロゲン受容体およびアンドロゲン受容体活性化の生物学的、分子的および病理学的結果の重複が考えられる（非特許文献２８および非特許文献２９）。
【０００７】
アンドロゲン受容体はまた、乳癌のおよそ７０％に発現し、エストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体と共発現し得る（非特許文献３０、３１、３２および３３）。生物学的に、乳癌細胞に発現するアンドロゲン受容体は、リガンド結合後に機能的に活性し、多数の細胞過程に影響を及ぼすと思われる（非特許文献３３、３４および３５）。しかし、乳癌細胞におけるアンドロゲン受容体活性化の細胞の影響は十分に定義されておらず、成長阻害または成長促進となり得る（非特許文献３０、３６、３７、３８および３９）。特に、閉経前の女性のアンドロゲンの血中濃度の高さが乳癌の発症率の減少の予測となる一方で、閉経後の女性において、血中のアンドロゲンの増加が乳癌発症の危険の増加と相関する（非特許文献４０、４１および４２）。
【０００８】
従って、アンドロゲンは閉経前の女性の予測になると思われるが、閉経後の女性において疾患を刺激し（非特許文献３０）、外因性アンドロゲンの治療により転移性乳癌を有する閉経前女性のおよそ２０％の腫瘍退縮が誘発されることが示されている（非特許文献３７）。
【０００９】
閉経年齢の機能としてこれらの相反する臨床所見は、乳癌におけるアンドロゲン受容体の機能が他の受容体（すなわち、ステロイド、成長因子など）の共発現および機能ならびに特異的受容体（すなわち、ＥＲおよび／またはＰＲ）、共活性化因子および共抑制因子の利用可能性および利用により馴化されることが示唆されると解釈されている（非特許文献４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９および５０）。同じように、Ｎａｈｌｅｈは、ステロイド受容体分布における癌細胞の不均一性が、陽性または陰性のいずれかにおいてアンドロゲンの活性に影響し得ることを示唆している（非特許文献３０）。
【００１０】
一般に、進行性または転移性乳癌のための治療は、トラスツズマブまたはラパチニブなどの標的化物質およびドキソルビシン、シスプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミドまたはシタラビンなどの化学療法剤を用いた、ＥＦＧＲ／ＨＥＲ２活性の阻害などの増殖の非ステロイド（すなわち、成長因子関連の）機序の阻害に焦点が当てられていた。これらの治療方法の反応は短期間であり、継続した疾患の進行を生じ得る。３重陰性の乳癌は、腫瘍がエストロゲン受容体（ＥＲ）陰性、プロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性および上皮成長因子受容体−２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）陰性である特別な亜型であり、従って、現在の治療で治療することは困難である（非特許文献５１）。
【００１１】
２０１０年に米国で２１８８０人の新たな卵巣癌の症例が診断され、２０１０年に１３８５０人がこの疾患で死亡することが推定されている（ｈｔｔｐ  ：／／ｗｗｗ．  ｃａｎｃｅｒ，  ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ／ｔｖｐｅｓ／ｏｖａｒｉａｎ；２０１０年１１月１０日アクセス）。卵巣癌のほとんどが、上皮性卵巣癌（卵巣表面の細胞に発症する癌）である（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ／ｔｖｐｅｓ／ｏｖａｒｉａｎ；  ２０１０年１１月１０日アクセス）。患者の１５．５％を占める、ＥＲ、ＰＲおよびＨＥＲ２発現が陰性である上皮卵巣癌の亜型が分類された研究が最近報告されている（非特許文献５２）。この研究はまた、３重陰性乳癌と同様に、ほとんどの３重陰性上皮卵巣癌が非３重陰性上皮卵巣癌に比べより悪性の臨床病理学的表現型を示すことを実証した（非特許文献５２）。
【００１２】
性ホルモンが癌の進行の役割を果たす他の癌には、子宮癌、子宮内膜癌、非小細胞肺癌および結直腸癌がある（非特許文献２、５３、５４および５５）。
【００１３】
従って、依然としてＥＲ陰性である癌ならびに特に、ＥＲ陰性である乳癌および卵巣癌のための新たな治療を見つける必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｊｏｒｄａｎ  Ｖ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００９，  ６９：１２４３−５４
【非特許文献２】Ｆｏｌｋｅｒｄ，  ＥＪ．  ａｎｄ  Ｄｏｗｓｅｔｔ，  Ｍ．，Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１０，  ２８：４０３８−４４
【非特許文献３】Ｆｏｕｌｋｅｓ，  Ｗ．Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００４，  １０：  ２０２９−３４
【非特許文献４】Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｍ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  １９８７，  ５５：  ６７−７３
【非特許文献５】Ｓａｎｃｈｅｚ，  Ａ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌｅｃ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．  ２０１０，  ２４：  ２１１４−２５
【非特許文献６】Ｂｕｒｓｔｅｉｎ，  Ｈ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｇｒｉｇｇｓ，  Ｊ．Ｊ．，  Ｓｕｒｇ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎ．  Ａｍｅｒ．  ２０１０，  １９：  ６３９−４７
【非特許文献７】Ｂｕｒｓｔｅｉｎ，  Ｈ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１０，  ２８：  ３７８４−９６
【非特許文献８】Ｓｔｕａｒｔ−Ｈａｒｒｉｓ，  Ｒ．  ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ，  Ａ．，  Ｗｏｍｅｎｓ  Ｈｅａｌｔｈ  （Ｅｎｇｌａｎｄ）  ２０１０，  ６：３８３−９８
【非特許文献９】Ｚｉｌｌｉ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  ２００９，  １７９５：  ６２−８１
【非特許文献１０】Ｄａｖｉｅｓ，  Ｍ．Ｐ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００４，  ７：  Ｒｌ  １３−１８
【非特許文献１１】Ｂａｒｏｎｅ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１０，  １６：２７０２−０８
【非特許文献１２】Ｅｋｅｎａ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ２７３：  ６９３−９９
【非特許文献１３】Ｎｉｃｈｏｌｓ，  Ｍ．  ａｎｄ  ＭｃＣａｒｔｙ  Ｊｒ．，  Ｋ．Ｓ．  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｔｒｅａｔ．  ２００２，  ７２：  ６１−６８
【非特許文献１４】Ｂａｒｏｎｅ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００９，  ６９：  ４７２４−３２
【非特許文献１５】Ｂａｒｏｎｅ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１０，  ２９：  ２４０４−１４
【非特許文献１６】Ｚｈａｎｇ，  Ｑ−Ｘ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９９７，  ５７：１２４４−４９
【非特許文献１７】Ｔｒｅｍｂｌａｙ，  Ｇ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９９８，  ５８：  ８７７−８１
【非特許文献１８】Ｙｏｏ，  Ｙ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  ２００８，  １７８３：４３８−４７
【非特許文献１９】Ｌｅｅ，  Ｓ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｎａｍ，  Ｈ．Ｓ．，  Ｍｏｌｅｃ．  Ｃｅｌｌｓ  ２００８，  ２６：  ２８６−９０
【非特許文献２０】Ｐｒａｄｈａｍ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，  ２８５：  ３１１００−０６
【非特許文献２１】Ｂｒｏｄｉｅ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｕｒｏｌ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２００９，  ２７：  ５３−６３
【非特許文献２２】Ｈａｙｎｅｓ，  Ｂ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１０，  １６：  １７９０−１８０１
【非特許文献２３】Ｃｈａｎｐｌａｋｏｒｎ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｔｒｅａｔ．  ２０１０，  １２０：  ６３９−４８
【非特許文献２４】Ｓａｓａｎｏ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２０１０，  １１８：２４２−４５
【非特許文献２５】Ｆｕｌｌｅｒ，  Ｐ．Ｊ．  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  １９９１，  ５：  ３０９２−９９
【非特許文献２６】Ｋｎｕｄｓｅｎ，  Ｋ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｎｉｎｇ，  Ｔ．Ｍ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ２０１０，  ２１：  ３１５−２４
【非特許文献２７】Ｌａｍｏｎｔ，  Ｋ．Ｒ．  ａｎｄ  Ｔｉｎｄａｌｌ，  Ｄ．Ｊ．，  Ａｄｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１０，  １０７：  １３７−６２
【非特許文献２８】Ｌｅａｖ  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ，  Ａｍｅｒ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２００１，  １５９：  ７９−９２；  ３２
【非特許文献２９】Ｖｉｈｋｏ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  ２００６，  ２４８：  １４１−４８
【非特許文献３０】Ｎａｈｌｅｈ，  Ｚ．  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌ．  ２００８，  ４：  １５−２１
【非特許文献３１】Ｂｉｒｒｅｌｌ，  Ｓ．Ｎ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｍａｍｍａｒｙ  Ｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌ．  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  １９９８，  ３：  ９５−１０３
【非特許文献３２】Ｂｒｙｓ，  Ｍ．，  Ｍｅｄ．  Ｓｃｉ．  Ｍｏｎｉｔ．  ２０００，  ６：４３３−３８
【非特許文献３３】Ｌｉａｏ，  Ｄ．Ｊ．  ａｎｄ  Ｄｉｃｋｓｏｎ，  Ｒ．Ｂ．，  Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２００２，  ２０：  １７５−８９
【非特許文献３４】Ｐａｒｋ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１０，  ２１：  ４８８−９２
【非特許文献３５】Ｇｕｃａｌｐ，  Ａ  ａｎｄ  Ｔｒａｉｎａ  Ｔ．Ａ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．  ２０１０，  １６：  ６２−６５
【非特許文献３６】Ｌｉｐｐｍａｎ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９７６，  ３６：  ４６１０−１８
【非特許文献３７】Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，  Ｉ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ，  ＪＡΜΑ  １９７３，  ３：  １２６７−６８
【非特許文献３８】Ｌａｂｒｉｅ，  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｎｄｏｃｒ．  Ｒｅｖ．  ２００３，  ２４：  １５２−８２
【非特許文献３９】Ｄｉｍｉｔｒａｋａｋｉｓ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｆｅｒｔｉｌ．  Ｓｔｅｒｉｌ．  ２００２，  ７７：  Ｓ２６−３３
【非特許文献４０】Ｚｕｍｏｆｆ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９８１，  ４１  ：  ３３６０−３３６３
【非特許文献４１】Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｇ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９９０，  ５０：  ３８５９−６２
【非特許文献４２】Ｄｏｒｇａｎ，  Ｊ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  １９９７，  ６：  １７７−８１
【非特許文献４３】Ｈａｒｄｉｎ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．  Ｓｕｒｇ．  ２００７，  ３１  ：  １０４１−１０４６
【非特許文献４４】Ｔｏｔｈ−Ｆｅｊｅｌ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｓｕｒｇ．  ２００４，  １３９：  ５０−５４
【非特許文献４５】Ｈａｎｋｉｎｓｏｎ，  Ｓ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｅｌｉｓｓｅｎ，  Ａ．Ｈ．，  Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２００７，  １０６：  ２４−３０
【非特許文献４６】Ｓｏｍｂｏｏｎｐｏｒｎ，  Ｗ．  ａｎｄ  Ｄａｖｉｓ，  Ｓ．Ｒ．，  Ｍａｔｕｒｉｔａｓ  ２００４，  ４９：  ２６７−７５
【非特許文献４７】Ｂａｇｌｉｅｔｔｏ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．  ２０１０，  １９：  ４９２−５０２
【非特許文献４８】Ｍａｇｋｌａｒａ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｔｒｅａｔ．  ２０００，  ５９：  ２６３−７０
【非特許文献４９】Ｖｉｅｎｏｎｅｎ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｕｒｏｐ．  Ｊ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  ２００３，  １４８：  ４６９−７９
【非特許文献５０】Ｃｏｎｄｅ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００４，  ６：  Ｒｌ  ４０−４８
【非特許文献５１】Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，  Ｂ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００８，  １４（２４）：８０１０−８０１８
【非特許文献５２】Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ２０１０，  ６３：２４０−２４３
【非特許文献５３】Ｐａｇｇｉ  Ｍ．Ｇ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．  ２０１０，  ２９８（ｌ）：ｌ−８
【非特許文献５４】Ｆｕｃｉｃ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  Ｐａｔｈｏｌ．  ２０１０，  ３８（６）：８４９−５５
【非特許文献５５】Ｇａｍｂａｃｃｉａｎｉ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．  ２００３  １７（１）：  １３９−４７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
１．概要
本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含むある癌の予防または治療のための方法に関する。
【００１６】
本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含むある乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法に関する。
【００１７】
２．定義
本明細書で使用する用語「癌」は、未制御の、または未調節の細胞増殖、細胞分化の減少、周辺組織に侵入する不適切な能力および／または異所性部位で新たな成長を樹立する能力により特徴づけられる細胞障害を指す。用語「癌」は、充実性腫瘍および血液由来腫瘍を含むがそれらに限定されない。用語「癌」は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液および血管の疾患を包含する。用語「癌」はさらに原発性および転移性癌を包含する。
【００１８】
本明細書で使用する用語、ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ陰性は、アメリカ臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）およびアメリカ病理学会（ＣＡＰ）により定義され、Ｗｏｌｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｐａｔｈ．  Ｌａｂ．  Ｍｅｄ．  ２００７，  １３１  １８−４３において報告された、臨床試験における０／１＋の免疫組織化学的スコアを指す。
【００１９】
本明細書で使用される用語、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性は、アメリカ臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）およびアメリカ病理学会（ＣＡＰ）により定義され、Ｈａｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｒｃｈ．  Ｐａｔｈ．  Ｌａｂ．  Ｍｅｄ．  ２０１０，  １３４（６）：  ９０７−９２２に報告された、検体がＥＲを発現し得る（陽性固有の制御が認められる）エビデンスの存在下において腫瘍細胞核の１％以下に免疫反応がある所見を指す。
【００２０】
本明細書で使用される用語、プロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性は、アメリカ臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）およびアメリカ病理学会（ＣＡＰ）により定義され、Ｈａｍｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｒｃｈ．  Ｐａｔｈ．  Ｌａｂ．  Ｍｅｄ．  ２０１０，  １３４（６）：  ９０７−９２２に報告された、検体がＰＲを発現し得る（陽性固有の制御が認められる）エビデンスの存在下において腫瘍細胞核の１％以下に免疫反応がある所見を指す。
【００２１】
本明細書で使用される用語「３重陰性乳癌」は、ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性である乳癌を指す。
【００２２】
本明細書で使用される用語「３重陰性卵巣癌」または「３重陰性上皮卵巣癌」は、ＨＥＲ２陰性、ＥＲ陰性およびＰＲ陰性である癌を指す。
【００２３】
本明細書で使用される用語「ＣＹＰ１７阻害剤」は、さらに１７−αヒドロキシラーゼを阻害し得る１７，２０−リアーゼの阻害剤を意味する。
【００２４】
本明細書で使用される用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳類動物および最も好ましくはヒトを意味する。
【００２５】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、疾患または障害の治療または予防に有効な化合物、薬学的に許容される塩または医薬組成物の量を指す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
３．詳細な説明
本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することを含むある乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法に関する。
【００２７】
上記に概要したように、ＥＲ陰性であるある種類の乳癌において、アンドロゲン受容体機能が疾患の進行に関与し得る。血中アンドロゲンおよびいくつかの場合において、アンドロゲン前駆体またはリガンドがアンドロゲン受容体を活性化し得る。ＣＹＰ１７は、アンドロゲンの生合成に関与する主要な酵素である。従って、１７，２０−リアーゼの阻害を介したＣＹＰ１７の阻害は、アンドロゲン受容体リガンド生合成の阻害につながるので従ってアンドロゲン受容体の機能を阻害につながり得る。上記で概要したように、ＥＲ陽性である癌において、アンドロゲン受容体機能の阻害が腫瘍増殖を高め得る。しかし、ＥＲ陰性である癌において、アンドロゲン受容体の直接の阻害を必ずしも必要としないが、アンドロゲンリガンド合成を阻害することによるアンドロゲン受容体機能の阻害は、腫瘍増殖を減少させることができる。
【００２８】
従って、ＥＲ陰性である上記の乳癌および卵巣癌の治療における１７，２０−リアーゼ阻害剤の使用は、新たなかつ意外なものとなる。
【００２９】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、ある癌の予防または治療のための方法であって、癌がＥＲ陰性である方法に関する。
【００３０】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、ある癌の予防または治療のための方法であって、癌がＥＲ陰性であり、乳癌（男女）、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、非小細胞肺癌および結直腸癌である方法に関する。
【００３１】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、乳癌または卵巣癌がＥＲ陰性である方法に関する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、乳癌または卵巣癌がＥＲ陰性およびＰＲ陰性である方法に関する。
【００３３】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、乳癌または卵巣癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ−２陰性である方法に関する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドもしくは３β−ヒドロキシ−１７−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌または卵巣癌がＥＲ陰性である方法に関する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドもしくは３β−ヒドロキシ−１７−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌または卵巣癌がＥＲ陰性およびＰＲ陰性である方法に関する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドもしくは３β−ヒドロキシ−１７−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌または卵巣癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である方法に関する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌または卵巣癌がＥＲ陰性である方法に関する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌または卵巣癌がＥＲ陰性およびＰＲ陰性である方法に関する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌または卵巣癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌または卵巣癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である方法に関する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、乳癌がＥＲ陰性である方法に関する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、乳癌がＥＲ陰性およびＰＲ陰性である方法に関する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、乳癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である方法に関する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドもしくは３β−ヒドロキシ−１７−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌がＥＲ陰性である方法に関する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドもしくは３β−ヒドロキシ−１７−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌がＥＲ陰性およびＰＲ陰性である方法に関する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドもしくは３β−ヒドロキシ−１７−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である方法に関する。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌がＥＲ陰性である方法に関する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌がＥＲ陰性およびＰＲ陰性である方法に関する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、乳癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、乳癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である方法に関する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、卵巣癌がＥＲ陰性である方法に関する。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、卵巣癌がＥＲ陰性およびＰＲ陰性である方法に関する。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、卵巣癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である方法に関する。
【００５２】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドもしくは３β−ヒドロキシ−１７−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、卵巣癌がＥＲ陰性である方法に関する。
【００５３】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドもしくは３β−ヒドロキシ−１７−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、卵巣癌がＥＲ陰性およびＰＲ陰性である方法に関する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドもしくは３β−ヒドロキシ−１７−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、卵巣癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である方法に関する。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、卵巣癌がＥＲ陰性である方法に関する。
【００５６】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、卵巣癌がＥＲ陰性およびＰＲ陰性である方法に関する。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする患者に、治療有効量の１７，２０リアーゼ阻害剤を投与することを含む、卵巣癌の予防または治療のための方法であって、１７，２０リアーゼ阻害剤が６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物であり、卵巣癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性およびＨＥＲ２陰性である方法に関する。
【００５８】
１７，２０リアーゼ阻害剤
いくつかの実施形態において、１７，２０リアーゼ阻害剤はさらに、１７−αヒドロキシラーゼを阻害し得る。いくつかの実施形態において、１７，２０リアーゼ阻害剤は、３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドもしくは３β−ヒドロキシ−１７−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である。ある実施形態において、１７，２０リアーゼ阻害剤は、３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である。ある実施形態において、１７，２０リアーゼ阻害剤は、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である。ある実施形態において、１７，２０リアーゼ阻害剤は、３β−ヒドロキシ−１７−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエンまたは薬学的に許容される塩あるいはその医薬組成物である。
【００５９】
化合物６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミド（Ｉ）は、参照により全体を本明細書に組み込まれる、米国特許第７１４１５９８号および米国特許出願公開第２００５／００４３５４４号に開示されている。化合物６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドの合成方法は、参照により全体を本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００５／００４３５４４号に開示されている。６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドおよびその医薬組成物を使用したアンドロゲン非依存型前立腺癌の治療方法は、参照により全体を本明細書に組み込まれる、国際出願公開第ＷＯ０９／０５７７９５号に開示されている。
【００６０】
【化１】
2013543006.tif 000002
酢酸アビラテロン（３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン；ＩＩｂ）は、アビラテロン（３β−ヒドロキシ−１７−（３−ピリジル）アンドロスタ−５，１６−ジエン；ＩＩａ）のプロドラッグ形態である。酢酸アビラテロンは、アビラテロンの薬学的に許容される塩である。アビラテロンおよび酢酸アビラテロンはともに、参照により全体を本明細書に組み込まれる、米国特許第５６０４２１３号に開示され、ともに参照により全体を本明細書に組み込まれる、米国特許第５６０４２１３号および同第５６１８８０７号に記載の方法により合成されることができる。他のアビラテロンの薬学的に許容される塩は、参照により全体を本明細書に組み込まれる、米国特許第７７００７６６号に開示される。特に目的のものとして、酢酸アビラテロンメシレート塩（３β−アセトキシ−１７−（３−ピリジル）アンドラスタ−５，１６−ジエンメシレート塩）がある。
【００６１】
【化２】
2013543006.tif 000003
化合物３β−ヒドロキシ−１７−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−ｌ−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン（ＩＩＩ）は開示されており、その合成方法は、参照により全体を本明細書に組み込まれる、国際出願公開第ＷＯ０６／０９３９９３号に記載されている。
【００６２】
【化３】
2013543006.tif 000004
４．配合物および投与
本発明の別の態様において、医薬組成物を提供し、この場合、これらの組成物が本明細書に記載の化合物のいずれかを含み、場合により薬学的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルを含む。ある実施形態において、これらの組成物は、場合によりさらに１つ以上の追加の治療剤を含む。
【００６３】
本発明のある化合物は治療において自由な形態で存在してよく、または適切な場合、その薬学的に許容される誘導体として存在してよいことも理解される。本発明において、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩または必要とする患者に投与時に、直接または間接的に本明細書に記載以外の化合物、またはその代謝物もしくは残留物を与えることができる任意の他の付加物もしくは誘導体を含むがそれらに限定されない。
【００６４】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織に接触しての使用に適し、かつ合理的なベネフィットリスク比に相応するこれらの塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントに投与時に直接または間接的に、のいずれかで本発明の化合物またはその阻害活性のある代謝物または残留物を与えることができる、任意の本発明の化合物の非毒性の塩またはエステルの塩を指す。本明細書で使用される用語「その阻害活性のある代謝物または残留物」は、その代謝物または残留物が１７，２０−リアーゼの阻害剤でもあることを意味する。
【００６５】
薬学的に許容される塩は当技術分野で公知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，  １−１９に詳細に薬学的に許容される塩について記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基由来のものを含む。薬学的に許容される塩である非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いて、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸を用いて、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重硫酸、ホウ酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、リン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸の塩などがある。適切な塩基由来の塩にはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４の塩がある。本発明はまた、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の４級化を想定する。水または油溶性あるいは分散可能な生成物をこのような４級化により得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどがある。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性アンモニウム、４級アンモニウムおよびハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンがある。
【００６６】
上記のように、本発明の薬学的に許容される組成物はさらに、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルを含み、本明細書で使用されるように、所望の特定の投与剤形に適した、任意の、および全ての溶剤、希釈剤または他の液状ベヒクル、分散液のまたは懸濁液の助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０）は、その調製のための薬学的に許容される組成物の配合に使用される種々の担体および公知の技術について開示している。任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と、例えば、任意の望ましくない生物学的影響が生じ、またはさもなくば薬学的に許容される組成物の任意の他の（１つまたは複数の）構成要素と有害に相互作用することにより適合しない場合を除き、本発明の範囲内でのその使用を検討する。薬学的に許容される担体として作用することができる材料の例の中には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸、グリセリン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、コーンスターチおよびポテトスターチなどのスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、粉末トラガント、マルト、ゼラチン、タルク、ココアバターおよび座剤ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油、プロピレングリコ−ルまたはポリエチレングリコールなどのグリコール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水液、リンゲル液、エチルアルコールおよびリン酸緩衝液ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性相溶性潤滑剤を含むがそれらに限定されず、かつ着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、香料および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も配合者の判断により組成物に含むことができる。
【００６７】
本発明の方法による化合物および組成物を疾患の治療に有効な任意の投与量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要とされる正確な量は、人種、年齢および被検体の一般状態、疾患の重症度、特定の薬剤、その投与形態などに応じて各被検体により異なる。本発明の化合物は、投与しやすさおよび用量の均一性において投与単位剤形で配合されることが好ましい。本明細書で使用される表現「投与単位剤形」は、治療される患者に適切な薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の使用合計は健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物に特に有効な投与レベルは、治療される疾患および疾患の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食生活、使用される特定の化合物の投与時期、投与経路および排泄の割合、治療の期間、使用される特定の化合物と併用して、または同時に使用される薬物を含む種々の因子による。
【００６８】
本発明の薬学的に許容される組成物をヒトおよび他の動物に、治療される疾患の重症度に応じて経口、直腸内、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏またはドロップ）、経口もしくは鼻腔噴霧として頬内などで投与することができる。ある実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日の被検体の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、１日１回以上経口または非経口投与することができる。
【００６９】
経口投与の液状投与剤形は、薬学的に許容される乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含むがそれらに限定されない。活性化合物に加えて、液状投与剤形は、例えば水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン野脂肪酸エステルおよびその混合物などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有することができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香料および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【００７０】
注射製剤、例えば、滅菌注射液または油性懸濁液を適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術により配合することができる。滅菌注射製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオールの溶液として非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤の滅菌注射液、懸濁液または乳液であってよい。許容されるベヒクルおよび溶剤のうち、使用し得るものは、水、リンゲル液、ＵＳＰ溶液および等張食塩液である。さらに、滅菌された固定油は従来、溶剤または懸濁媒体として使用される。このため、任意の混和された固定油を合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めて使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射製剤に使用する。
【００７１】
注射配合物は、例えば細菌保持フィルターによる濾過により、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
【００７２】
本発明の化合物の効果を持続させるため、多くの場合、皮下または筋肉内注射から化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性または非晶質の材料の懸濁液を使用することにより得られることができる。化合物の吸収率は、溶解率に依存し、すなわち、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。別法として、非経口投与される化合物形態の吸収の遅延は、油状ベヒクルの化合物を溶解または懸濁することにより得られる。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマーの化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することにより作製される。化合物とポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の割合を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例として、ポリ（オルソエステル）およびポリ（無水物）がある。デポ注射配合物はまた、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することにより調製される。
【００７３】
直腸内または膣内投与のための組成物は、本発明の化合物と、雰囲気温度では固体であるが、体温では液状となるため直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる座剤が好ましい。
【００７４】
経口投与のための固体投与剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒がある。このような固体投与剤形において、活性化合物を少なくとも１つの不活性の、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素カルシウムまたはリン酸二カルシウムなどの薬学的に許容される賦形剤または担体および／またはａ）スターチ、ラクトース、グルコース、マンニトール、微結晶セルロースおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、あるケイ酸、デンプンナトリウムグリコール化炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤およびその混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与剤形はまた、緩衝剤を含むことができる。
【００７５】
類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量のポリエチレングリコールなどを使用して軟性および硬性ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投与剤形を被覆およびシェル、例えば腸溶被覆および医薬配合分野で公知の他の被覆を用いて調製することができる。これらは場合により、乳白剤を含有することができ、さらに（１つまたは複数の）活性成分のみを、または好ましくは腸管のある部分に、場合により遅延様式で放出する組成物のものであってよい。使用することができる封入組成物の例として、ポリマー物質およびワックスがある。類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して軟性および硬性ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。
【００７６】
活性化合物は上記のように１つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投与剤形を被覆およびシェル、例えば腸溶被覆、放出制御被覆および医薬配合分野で公知の他の被覆を用いて調製することができる。このような固体投与剤形において、活性化合物を少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはスターチと混合させることができる。このような投与剤形はまた、通常の実施の場合、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化した潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤化した助剤を含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与剤形は緩衝剤も含むことができる。これらは場合により乳白剤を含有することができ、さらに（１つまたは複数の）活性成分のみを、または好ましくは腸管のある部分に、場合により遅延様式で放出する組成物のものであってよい。使用することができる封入組成物の例として、ポリマー物質およびワックスがある。
【００７７】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを含む。活性成分を滅菌状態下において、薬学的に許容される担体および必要とされ得る場合に任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合する。眼科用配合物、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内であるとして考えられる。さらに、本発明は、体内に化合物を制御送達するさらなる利点を有する経皮パッチの使用が考えられる。このような投与剤形を、適切な媒体中に化合物を溶解または分注させることにより作製することができる。吸収促進剤を使用し、皮膚を通して化合物の流動を増大させることができる。律速膜を備え、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかにより割合を制御することができる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、方法は、抗癌剤と併用して治療有効量の１７，２０−リアーゼ阻害剤の投与を含む。本明細書で使用される用語「抗癌剤」は癌の被検体に投与される任意の薬剤を指す。併用治療は、同時または順次治療剤を投与することを含む。別法として、治療剤を、患者に投与される一組成物に組み合わせることができる。
【００７９】
ＤＮＡ損傷化学療法剤の非限定例として、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンおよび類似体またはその代謝物ならびにドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、エトポシド、テニポシドおよびダウノルビシン）；アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣおよびシクロホスファミド）；ＤＮＡインターカレーター（例えば、シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン）；ＤＮＡインターカレーター、ブレオマイシンなどのフリーラジカル生成剤；およびヌクレオチド模倣体（例えば、５−フルオロウラシル、カペシチビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよびヒドロキシウレア）、エストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、タモキシフェン、フルベストラント）および、アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン、アナストロゾールまたはレトロゾール）がある。
【００８０】
細胞の複製を破壊する化学療法剤は次を含む：パクリタキセル、ドセタキセルおよび関連の類似体；ビンクリスチン、ビンブラスチンおよび関連の類似体；サリドマイド、レナリドミドおよび関連の類似体（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）；ＮＦ−κΒ阻害剤およびＩκＢキナーゼの阻害剤；癌の過剰発現したタンパク質と結合し、それにより細胞複製を下方制御する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブ）；および癌内で上方制御、過剰発現または活性化することが知られるタンパク質または酵素の阻害剤；これらの阻害は細胞複製を下方制御する。
【００８１】
いくつかの実施形態において、方法は、抗癌剤と併用して治療有効量の１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することを含み、この場合、抗癌剤は５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シタラビン、タモキシフェン、フルベストラント、シスプラチン、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、トラスツズマブまたはラパチニブである。
【実施例】
【００８２】
４．実験方法
細胞株および試薬
本実験で使用される細胞株は、ＥＲ、ＰＲ、ＡＲおよびｅｒｂＢファミリー受容体を発現するヒト乳癌細胞株のパネル（ＨＥＲ２およびＥＧＦＲ）である。これらの細胞株は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）を通して購入され、増殖条件および増殖特性は十分に定義されている。細胞株は以下のＭＣＦ−７；Ｔ４７Ｄ；ＢＴ−４７４；ＭＤＡ−ＭＤ４３５；ＭＤＡ−ＭＢ−２３１；４６５およびＭＤＡ−ＭＢ−４５３を含む。
【００８３】
特定の成長培地、培地補充物、ウシ胎児血清、透析ウシ胎児血清（ＭＷカットオフ１００００以下）および活性炭素治療治療治療済血清をギブコ／インビトロジェンから購入した。ステロイドホルモン（すなわち、エストロゲン、テストステロン、ＤＨＴなど）、ステロイド前駆体（すなわち、プレグネノロン、アンドロステンジオール、エストロンなど）などのステロイド補充物は、シグマまたはギブコ／インビトロジェンのいずれかから購入した。
【００８４】
細胞株のステロイド産生能を決定するためのアッセイ
細胞株の細胞内ステロイド生合成能を決定するために、細胞を種々のステロイドおよび／またはステロイド前駆体を含有する培地に培養する。所定の培養期間（２４時間〜１２０時間）後、培地を取り出し、細胞ステロイド生合成能を定量／モニターするために多数の適切な技法（すなわち、ＬＣ／ＭＳ、臨床アッセイキットなど）によりステロイドの濃度を定量する方法をＬｏｃｋｅ，  Ｊ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００８，  ６８：  ６４０７−６４１５，  ａｎｄ  Ｈｏｆｌａｎｄ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２０１０，  ７０：  １２５６−６４に記載のように行う。
【００８５】
このアッセイは、細胞株が前駆体からのアンドロゲン分子を生成する細胞内での能力を決定し、透析血清または活性炭素治療治療治療済を使用して、血清中のアンドロゲン濃度を調節することにより癌細胞増殖における細胞外アンドロゲンの影響を決定する。体系的な１７，２０−リアーゼ阻害の薬理学的影響を模倣する条件が使用され、その結果、細胞外アンドロゲンは検出不能であった。ＥＲ陽性の細胞株は、最小量の増殖阻害を示しているが、ＥＲ陰性である細胞株では、増殖が阻害されている。
【００８６】
細胞内ステロイド合成における１７，２０−リアーゼ阻害剤の影響を決定するためのアッセイ細胞内に、ステロイド分子を生成する生化学的能力を有する細胞株において、細胞内の細胞内ステロイド合成における１７，２０−リアーゼ阻害剤の影響を最終濃度が０．００１μＭ〜１００μＭで１７，２０−リアーゼ阻害剤を含有する培地に細胞を培養することにより決定する。所定の培養期間（２４時間〜１２０時間）後、培地を取り出し、上記のようにステロイドの濃度を定量する方法を行う。
【００８７】
このアッセイからの結果により、細胞内にステロイド分子を生成する能力を有する細胞において、１７，２０−リアーゼ阻害剤への曝露により増殖の阻害が生じることが実証され、ＥＲ陰性細胞または細胞株のＡＲ機能が１７，２０−リアーゼ阻害剤を使用してアンドロゲン生合成の減少により標的化され得ることが実証されている。
【００８８】
アンドロゲン除去の状態下における抗癌剤の細胞毒性の影響を決定するためのアッセイ（薬剤併用試験）
抗癌剤の細胞毒性活性における細胞外アンドロゲンの減少の影響を決定するため、細胞を、９６ウェルプレートの活性炭素治療治療治療済血清または透析血清（ステロイドまたはステロイド前駆体を含有または非含有）のいずれかで補充された培地で培養する。２４時間後、１７，２０−リアーゼ阻害剤のみ（０．００１μＭ〜１００μＭ）または第２の抗癌剤（０．００１μＭ〜１００μＭ）と併用して各ウェルに添加する。さらに７２時間後、各ウェルの細胞の生存能力／増殖を以下に記載のようにＭＴＴアッセイまたはＡＰＴ−ライトアッセイのいずれかにより評価する。ＤＭＳＯのみを含有するウェルをブランクとして使用し、細胞のみを含有するウェルを陽性対照として使用する。これらのアッセイで作成されたデータをＤａｒｎｏｗｓｋｉ，  Ｊ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９７，  ５３：  ５７１−８０に記載のように従来の線量分割分析により評価する。
【００８９】
細胞の生存能力／増殖を決定するためのアッセイ細胞の生存能力および増殖をミトコンドリア色素３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニル−テトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）を使用してミトコンドリア機能をモニターすることにより評価する。培地のみまたは様々な濃度にわたる種々のステロイドまたは試験化合物を補充した培地に培養後、５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ３０μｌを各ウェルに添加する。３７℃にてさらに４時間培養後、ＤＭＳＯ緩衝液１００μｌを各ウェルに添加し、吸光度をＢＩＯ−ＲＡＤ５５０マイクロプレートリーダーを用いて５７０ｎｍにて決定する。ＤＭＳＯのみを含有するウェルをブランクとして使用し、細胞のみを含有するウェルを陽性対照として使用する（Ｄａｒｎｏｗｓｋｉ，  Ｊ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００４，  ５４：  ２４９−５８；  Ｄａｒｎｏｗｓｋｉ，  Ｊ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６，  ２８１  ：１７７０７−１７を参照）。
【００９０】
別法として、細胞の生存能力を細胞のＡＴＰ量を定量するＡＴＰライトキットアッセイ（パーキン−エルマー）を使用して評価する。このアッセイにおいて、培地のみまたは種々のステロイドもしくは阻害化合物を補充した培地に培養した各細胞を製造業者の説明書に記載の通りに正確に治療治療治療する。ＡＴＰ量はルミノメーター（ウォラック）分析により決定した場合の細胞発光と相関する。
【国際調査報告】
2013543006.tif 000005
2013543006.tif 000006