(57)【要約】  本開示は、三叉神経の表在要素の刺激（「ＴＮＳ」）による気分障害、不安障害、認知障害、及び行動障害（まとめて、神経精神障害）の治療に使用される方法、装置、及びシステムに関する。より具体的には、顔面において頭蓋外に位置する三叉神経の表在分枝、すなわち、眼窩上神経、滑車上神経、眼窩下神経、耳介側頭神経、頬骨側頭神経、頬骨眼窩神経、頬骨顔面神経、鼻神経及びオトガイ神経（まとめて表在三叉神経とも称される）を刺激する最小侵襲性のシステム、装置及び方法が本明細書に開示される。【選択図】  図１Ａ
2013506535.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パルス発生器と、
前記パルス発生器と電気的に連通している皮下電極アセンブリであって、前記患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第１の電極を含むアセンブリと、
を含む、神経精神障害の治療用三叉神経刺激システムであって、
前記第１の電極が、三叉神経刺激により神経精神障害を治療するために三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、
前記システムが、患者脳内への最小の電流浸透となるように構成され、
三叉神経の前記少なくとも１つの分枝が、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される、
システム。
【請求項２】
前記患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第２の電極をさらに含む、請求項１に記載のシステムであって、前記第２の電極が、三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、三叉神経の前記少なくとも１つの分枝が、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される、システム。
【請求項３】
前記第１の電極と前記第２の電極とが、三叉神経の同じ分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込むように構成される、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記第１の電極と前記第２の電極とが、三叉神経の異なる分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込むように構成される、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記パルス発生器と前記皮下電極アセンブリとを動作可能に接続するワイヤをさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
最大電荷平衡出力電流を約３０〜５０ｍＡ未満に調節するように構成された調節装置をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記神経精神障害が、気分障害、認知障害、行動障害、及び不安障害からなる群から選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記パルス発生器が、周波数約２０〜３００ヘルツ、パルス持続時間約５０〜５００マイクロ秒、約２５ｍＡ／ｃｍ２以下の出力電流密度、及び大脳皮質において約１０マイクロクーロン／ｃｍ２以下の出力電荷密度で電気信号を印加するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
神経精神障害を治療するための三叉神経刺激用の皮下電極アセンブリであって、前記アセンブリが、前記患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第１の電極を含み、
前記第１の電極が、三叉神経刺激により神経精神障害を治療するために三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、
前記アセンブリが、患者脳内への最小の電流浸透となるように構成され、
三叉神経の前記少なくとも１つの分枝が、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される、
アセンブリ。
【請求項１０】
前記患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第２の電極をさらに含み、前記第２の電極が、三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、三叉神経の前記少なくとも１つの分枝が、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される、請求項９に記載のアセンブリ。
【請求項１１】
前記第１の電極と前記第２の電極とが、三叉神経の同じ分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込むように構成される、請求項１０に記載のアセンブリ。
【請求項１２】
前記第１の電極と前記第２の電極とが、三叉神経の異なる分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込むように構成される、請求項１０に記載のアセンブリ。
【請求項１３】
前記神経精神障害が、気分障害、認知障害、行動障害、及び不安障害からなる群から選択される、請求項９に記載のアセンブリ。
【請求項１４】
三叉神経刺激による神経精神障害の治療方法であって、
患者に電極アセンブリを植え込む工程であって、
前記皮下電極アセンブリが、前記患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第１の電極を含み、
前記第１の電極が、三叉神経刺激により神経精神障害を治療するために三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、
前記アセンブリが、患者脳内への最小の電流浸透となるように構成され、
三叉神経の前記少なくとも１つの分枝が、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される、工程と、
神経精神障害を治療するための特定の動作パラメータで前記電極アセンブリに電気信号を印加する工程と、
を含む方法。
【請求項１５】
前記患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第２の電極を含むアセンブリをさらに含み、前記第２の電極が、三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、三叉神経の前記少なくとも１つの分枝が、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
電気信号を印加する前記工程が、周波数約２０〜３００ヘルツ、０．１〜３ミリアンペア（ｍＡ）の電流、及び５００マイクロ秒以下のパルス持続時間で電気信号を印加することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
電気信号を印加する前記工程が、周波数約２０〜３００ヘルツ、パルス持続時間約５０〜５００マイクロ秒、約２５ｍＡ／ｃｍ２以下の出力電流密度、及び大脳皮質において約１０マイクロクーロン／ｃｍ２以下の電荷密度で電気信号を印加することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記神経精神障害が、気分障害、認知障害、行動障害、及び不安障害からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
神経精神障害の治療用三叉神経刺激キットであって、
請求項１に記載の皮下電極アセンブリと、
神経精神障害を治療するための患者における前記電極アセンブリの植込みについての説明書と
を含むキット。
【請求項２０】
パルス発生器と、
神経精神障害を治療するための前記電極アセンブリへの電気信号の印加についての説明書と
をさらに含む、請求項１９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、以下の出願：２００９年１０月５日に出願された「Devices and Methods for Treatment of Psychiatric Disorders」と題される米国仮特許出願第６１／２４８，８２７号；２００９年１２月２３日に出願された「Extracranial Implantable Devices, Systems and Methods for Treatment of Neuropsychiatric Disorders」と題される米国仮特許出願第６１／２８９，８２９号；２０１０年２月１７日に出願された「Systems, Devices and Methods for Treatment of Neurological Disorders and Conditions」と題される米国仮特許出願第６１／３０５，５１４号；及び２０１０年６月１４日に出願された「Extracranial Implantable Devices, Systems and Methods for Treatment of Neurological Disorders」と題される米国仮特許出願第６１／３５４，６４１号に対する優先権の利益を主張し、上記出願の各々は、本明細書に全て記載されたものとして本明細書によって参照により援用される。
【０００２】
本願はまた、以下の同時係属出願：本明細書と同日付で出願された、代理人整理番号００１６５９−５００２−ＵＳである「Devices, Systems and Methods for Treatment of Neuropsychiatric Disorders」と題される米国出願第＿＿＿＿＿＿＿号［２０１０−００３−２］；本明細書と同日付で出願された、代理人整理番号００１６５９−５００１−ＵＳである「Systems, Devices and Methods for the Treatment of Neurological Disorders and Conditions」と題される米国出願第＿＿＿＿＿＿＿号［２００７−２９２−２］；本明細書と同日付で出願された、代理人整理番号００１６５９−５００５−ＵＳである「Extracranial Implantable Devices, Systems and Methods for Treatment of Neurological Disorders」と題される米国出願第＿＿＿＿＿＿＿号［２０１０−５８８−２］にも関し、上記出願の各々は、本明細書に全て記載されたものとして本明細書によって参照により援用される。
【０００３】
本開示は、概して、植込み型神経刺激システム、装置、及びその使用方法に関し、より詳細には、１つ又は複数の脳神経の表在性皮膚要素を刺激することにより神経精神障害を治療するための少なくとも１つの植込み型電極を含む植込み型神経刺激システム、装置、及び方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
精神障害又は神経精神障害、例えば、うつ病、又は不安障害と称されることもある抑うつ障害（ＤＤ）は、従来から薬物療法及び精神療法で治療される。しかしながら、これらの及び他の病態を有する患者のうち相当の割合が、複数の治療を試みるにも関わらず回復しない。従来から、脳刺激が一次的な治療選択肢とされており、２０世紀前半以降は電気痙攣療法（ＥＣＴ、又は「電気ショック」療法）が主要な脳刺激手法となっている。ＥＣＴは、記憶及び他の認知に関する副作用リスク、多額のコスト、及び麻酔のリスクを伴う。２つの植込み型手法も記載されている：電極を脳内に直接植え込む脳深部刺激法（ＤＢＳ）、及び刺激電極を頸部の迷走神経上に植え込む迷走神経刺激法（ＶＮＳ）。U.S. Food and Drug Administration（ＦＤＡ）はパーキンソン病の治療に対して脳深部刺激システムを承認しているが、ＤＢＳは現在のところ、他の神経精神病態に対する実験的なインターベンションである。ＤＢＳのリスクには、感染、出血、及び脳深部構造の損傷が含まれる。ＶＮＳの臨床試験の報告では、ＶＮＳ治療を受ける患者の多くは寛解を得ることがなく、植え込まれたＶＮＳ装置から良好な転帰を予測し得る信頼性のある要素はない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示の発明対象の一態様は、精神障害の治療方法、並びに顔面に位置する三叉神経の眼分枝（眼窩上分枝）、眼窩下分枝、及びオトガイ分枝を刺激するように構成されたシステム及び装置を提供することにより、及びより具体的には、最小侵襲性の使い易い植込み型装置及びシステムによる三叉神経刺激（ＴＮＳ）を用いる精神障害の治療方法を提供することにより、前述の必要性に対処する。
【０００６】
本開示の別の態様において、三叉神経刺激用に構成された植込み型電極アセンブリが提供される。
【０００７】
本開示のさらに別の態様において、開示される植込み型電極アセンブリを使用した精神障害の治療方法が提供される。
【０００８】
一態様において、神経精神障害の治療用三叉神経刺激システムが開示される。一実施形態において、このシステムは、パルス発生器と；パルス発生器と電気的に連通している皮下電極アセンブリとを含む。アセンブリは、患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第１の電極を含み、第１の電極は、三叉神経刺激により神経精神障害を治療するために三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、システムは、患者脳内への最小の電流浸透となるように構成され、及び三叉神経の少なくとも１つの分枝は、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、このシステムは、患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第２の電極をさらに含み、第２の電極は、三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、三叉神経の少なくとも１つの分枝は、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態において、第１の電極と第２の電極とは、三叉神経の同じ分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込むように構成される。一実施形態において、第１の電極と第２の電極とは、三叉神経の異なる分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込むように構成される。このシステムは、パルス発生器と皮下電極アセンブリとを動作可能に接続するワイヤをさらに含み得る。このシステムは、最大電荷平衡出力電流を約３０〜５０ｍＡ未満に調節するように構成された調節装置をさらに含み得る。神経精神障害は、気分障害、認知障害、行動障害及び不安障害からなる群から選択される。一実施形態において、パルス発生器は、周波数約２０〜３００ヘルツ、パルス持続時間約５０〜５００マイクロ秒、約２５ｍＡ／ｃｍ２以下の出力電流密度及び大脳皮質において約１０マイクロクーロン／ｃｍ２以下の出力電荷密度で電気信号を印加するように構成される。
【０００９】
一態様において、神経精神障害を治療するための三叉神経刺激用の皮下電極アセンブリが開示される。一実施形態において、このアセンブリは、患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第１の電極を含み、第１の電極は、三叉神経刺激により神経精神障害を治療するために三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、アセンブリは、患者脳内への最小の電流浸透となるように構成され、及び三叉神経の少なくとも１つの分枝は、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態において、このアセンブリは、患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第２の電極をさらに含むことができ、第２の電極は、三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、三叉神経の少なくとも１つの分枝は、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、第１の電極と第２の電極とは、三叉神経の同じ分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込むように構成される。一実施形態では、第１の電極と第２の電極とは、三叉神経の異なる分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込むように構成される。神経精神障害は、気分障害、認知障害、行動障害及び不安障害からなる群から選択される。
【００１０】
別の態様において、三叉神経刺激による神経精神障害の治療方法が開示される。一実施形態において、この方法は、患者に電極アセンブリを植え込む工程であって、皮下電極アセンブリが、患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第１の電極を含み、第１の電極は、三叉神経刺激により神経精神障害を治療するために三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、アセンブリは、患者脳内への最小の電流浸透となるように構成され、及び三叉神経の少なくとも１つの分枝は、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される、工程と；神経精神障害を治療する特定の動作パラメータで電極アセンブリに電気信号を印加する工程とを含む。この方法は、患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第２の電極を含むアセンブリをさらに含むことができ、第２の電極は、三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、三叉神経の少なくとも１つの分枝は、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態において、電気信号を印加する工程は、周波数約２０〜３００ヘルツ、電流０．０５〜５ミリアンペア（ｍＡ）及び５００マイクロ秒以下のパルス持続時間で電気信号を印加することを含む。一実施形態において、電気信号を印加する工程は、周波数約２０〜３００ヘルツ、パルス持続時間約５０〜５００マイクロ秒、約２５ｍＡ／ｃｍ２以下の出力電流密度、及び大脳皮質において約１０マイクロクーロン／ｃｍ２以下の電荷密度で電気信号を印加することを含む。神経精神障害は、気分障害、認知障害、行動障害及び不安障害からなる群から選択される。
【００１１】
別の態様において、神経精神障害の治療用三叉神経刺激キットが開示される。一実施形態において、キットは、請求項１に記載の皮下電極アセンブリと；神経精神障害を治療するための患者における電極アセンブリの植込みについての説明書とを含む。一実施形態において、キットは、パルス発生器と；神経精神障害を治療するための電極アセンブリへの電気信号の印加についての説明書とをさらに含み得る。
【００１２】
本開示は、その構成及び動作方法の双方に関して、添付の図面との関連をふまえて以下の説明を参照することにより理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】三叉神経のいくつかの分枝（神経）の位置及び三叉神経の表在分枝についての主要な孔の位置を示す。
【図１Ｂ】三叉神経のいくつかの分枝（神経）の位置及び三叉神経の表在分枝についての主要な孔の位置を示す。
【図２Ａ】本開示の態様により提供される皮下電極アセンブリを含む三叉神経刺激用システムの実施形態を装着している対象者を示す。
【図２Ｂ】図２Ａの皮下電極アセンブリであり、多点接触（multicontact）電極が示される。
【図３】図２Ａのシステムで使用され得る皮下電極アセンブリの別の実施形態を示す。
【図４Ａ】図２Ａのシステムで使用され得る、複数の神経分枝を刺激するように構成された皮下電極アセンブリの別の実施形態を示す。
【図４Ｂ】図２Ａのシステムで使用され得る、耳介側頭神経分枝又は頬骨顔面神経分枝を刺激するように構成された皮下電極アセンブリの別の実施形態を示す。
【図５Ａ】本開示の態様を使用した精神障害の治療試験の治療前及び治療後における４つの評価テストの結果の平均値を示す表である。
【図５Ｂ】図５Ａに示されるデータの棒グラフである。
【図５Ｃ】図５Ａに示されるデータの経時的変化を示すグラフである。
【図６】眼窩上神経の経皮的刺激に曝露された対象者における電流、電荷、電流密度及び電荷密度を要約する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本開示は、三叉神経の表在要素の刺激（「ＴＮＳ」）による気分障害、不安障害、認知障害、及び行動障害（まとめて、神経精神障害）の治療に使用される方法、装置、及びシステムに関する。より具体的には、顔面において頭蓋外に位置する三叉神経の表在分枝、すなわち、眼窩上神経、滑車上神経、眼窩下神経、耳介側頭神経、頬骨側頭神経、頬骨眼窩神経、頬骨顔面神経、鼻神経及びオトガイ神経（まとめて表在三叉神経とも称される）を刺激する最小侵襲性のシステム、装置及び方法が、本明細書に開示される。ＴＮＳ（皮下三叉神経刺激）による気分障害及び他の神経精神障害の治療方法もまた提供される。表在三叉神経などの三叉神経分枝の治療刺激用に構成されたシステム及び装置、並びにそれらの適用方法もまた記載される。
【００１５】
本明細書に開示されるシステム、装置及び方法は、限定はされないが、気分障害、不安障害、認知障害、及び行動障害を含む様々な神経精神障害を治療するためにより低侵襲性の形態の神経刺激を提供する。より具体的には、植込み型又は皮下電極アセンブリ及び三叉神経刺激用に構成されたそれを含むシステムが、本明細書に開示される。以下にさらに詳細に記載するとおり、電極は、脳内に、又は迷走神経、頸動脈、若しくは頸静脈などの重要な構造の近傍に配置される。電極はまた、神経に（例えば縫合によって）直接的又は物理的に取り付けたり、又は繋ぎ留めたりされず、従って頭蓋内への侵入が不要で、髄液漏出、感染症、神経傷害及び／又は激痛が引き起こされないものであり得る。代わりに、皮下電極（又は電極アセンブリ）は、三叉神経（又はその１つ以上の関連する分枝）に近接して、それに隣接して、それと接触して、又はその遠位にある患者の顔面又は頭蓋の領域又はその近傍に、骨膜又は頭蓋骨膜（頭蓋の外表面に張る膜）の上側及び表皮（皮膚の最外層）の下側の皮下組織又は結合組織に取り付けることによって配置される。神経は、所定の範囲内にあって、さらに、患者病歴、治療する障害、又は個人の刺激に対する感度などの要因によりさらに精緻化され得る動作パラメータで刺激される。本明細書に記載されるとおりの電極アセンブリの配置は頭蓋内への侵入（すなわち頭蓋下への植込み）が不要であり、従って髄液漏出及び感染症のリスクが低減される。一実施形態では、電極アセンブリは、より細い三叉神経分枝を刺激するように配置され、又は他の形で構成され得る。すなわち、アセンブリは脳及び神経の主分枝からさらに離れて配置される。意外にも、アセンブリを脳及び神経の主分枝からさらに離れて配置することは、神経の主分枝に直接取り付ける場合と同程度に有効であると考えられ、患者に対する安全性の向上をもたらし得る。
【００１６】
一部の脳刺激法は、皮質の大きい容積、例えば、ＥＣＴ（電気痙攣療法）では全葉レベルで、及びｒＴＭＳ（反復経頭蓋磁気刺激法）では大きい領域レベル（すなわち背外側前頭前皮質）で電流を発生させて脳をバルク導体として取り扱うことを目標としている。加えて、脳深部刺激は概して、極めて多数の細胞の発火をもたらす小さいが局部的な容積の刺激に基礎を置いている。本開示のシステム、装置及び方法が脳に送る電流は、たとえあったとしても最小限である；代わりに信号が脳に送られることで、関連する神経解剖学的構造の活動が調節される。いかなる特定の理論による拘束も意図しないが、電気パルスは三叉神経の皮膚分枝に信号を生成し、電界は概して皮膚組織に閉じ込められ、脳への漏出は、たとえあったとしても最小限である。これらの電気パルスは、特定のニューロン網の極めて限定的で正確な動員を含む神経細胞シグナリングイベントの変化のカスケードを引き起こす。この神経解剖学的経路により、気分障害、不安障害、及び他の神経精神病態に関与する領域（青斑核、前帯状回、島、扁桃体、並びに他の皮質及び皮質下構造）における活動を標的化して調節することが可能となる。従って、本明細書に開示されるとおりのシステム、装置及び方法は、脳の既存の基盤構造を利用して目的の標的に信号を伝達する。本開示との関連において、最小の電流浸透とは、（１）大脳皮質において約０ｕＣ／ｃｍ２の電荷密度、又は（２）大脳皮質において以下の閾値未満の電荷密度計算値、実測値、又はモデル値を意味する：（ａ）錐体ニューロン及び軸索の活性化を引き起こす可能性が低い電流、電荷密度、又は位相当たりの電荷；及び（ｂ）脳損傷を回避するため、一実施形態では１０ｕＣ／ｃｍ２未満の電荷密度、及び他の実施形態では０．００１〜０．１ｕＣ／ｃｍ２未満の電荷密度、及び脳損傷を引き起こさないことが分かっている電荷密度と位相当たり電荷との組み合わせ。一実施形態では、より低いレベルの刺激に対して個々の患者の中枢神経系の感度が十分に高く、そのより低いレベルであってもなお臨床的利益を生じることが可能なとき、より低い電荷密度が用いられ得る。
【００１７】
以下の説明は、任意の当業者が本開示の発明対象を作製及び使用することを可能にするために提供される。しかしながら、開示される発明対象の一般的原理は本明細書に定義され、（１）三叉神経刺激による神経精神障害の治療方法、（２）三叉神経を刺激するように構成されたシステム及び植込み型電極アセンブリ；及び（３）かかる電極アセンブリを使用した神経精神障害の治療方法が具体的に説明されているため、当業者には依然として様々な変形例が容易に明らかであろう。
【００１８】
図１Ａ及び図１Ｂを参照して、三叉神経は最大の脳神経であり、脳幹及び他の脳構造との広汎な接続を有する。三叉神経は顔面に３本の主要な感覚分枝を有し、そのいずれもが両側性で、且つ極めて到達し易い。眼窩上神経、又は眼神経は、第一枝（V1 division）と称されることが多い。眼窩下分枝又は上顎神経は、一般に第二枝（V2 division）と称される。下顎神経のオトガイ分枝は、第三枝（V3 division）と称される。眼窩上神経は、前額の皮膚、上眼瞼、鼻の前部、及び眼に対する痛み、温度、及び軽い接触に関する感覚情報を支配する。眼窩下分枝は、下眼瞼、頬、及び上唇に対する痛覚、温度覚、及び軽い触覚に関する感覚情報を支配する。オトガイ分枝は、顔面下部（例えば  顎及び舌）の皮膚及び唇に対する同様の感覚様相を支配する。
【００１９】
図１Ａ及び図１Ｂに示されるとおり、これらの分枝は３つの孔から頭蓋を出る。眼窩上神経又は眼神経は、鼻正中線から約２．１〜２．６ｃｍ（成人）の孔１より出て、眉毛の下側に位置する眼窩隆起の真上に位置する。眼窩下分枝又は上顎神経は、鼻正中線から約２．４〜３．０ｃｍ（成人）の孔２より出て、オトガイ神経は、鼻正中線から約２．０〜２．３ｃｍ（成人）の孔３より出る。他の感覚分枝は、頬骨顔面分枝、頬骨眼窩分枝、頬骨側頭分枝、及び耳介側頭分枝を含め、他の孔から現れる。
【００２０】
３本の主分枝からの線維は一緒に合わさって三叉神経節を形成する。そこから線維は脳幹に入って橋のレベルまで上行し、橋の主感覚核、Ｖの中脳核、並びにＶの脊髄核及び神経路とシナプス結合する。痛覚線維はＶの脊髄核及び神経路に下行し、次に視床後内側腹側核（ＶＰＭ）まで上行し、次に大脳皮質に投射する。軽い触覚の線維は太い有髄線維であり、これは視床後外側腹側核（ＶＰＬ）まで上行し、これもまた大脳皮質に投射する。求心性感覚線維は三叉神経核から視床及び大脳皮質に投射する。
【００２１】
三叉神経核は、孤束核（ＮＴＳ）、青斑核、及び迷走神経に相互投射を有する。ＮＴＳは迷走神経及び三叉神経からの求心性線維を受ける。ＮＴＳは複数の供給源からの入力を統合し、青斑核を含め、脳幹及び前脳の構造に投射する。
【００２２】
青斑核は橋背側で対をなす核構造であり、第四脳室の底の真下に位置する。青斑核は脳幹、皮質下及び皮質の多数の構造への広汎な軸索投射を有し、網様体賦活系の重要な部分である。青斑核は脳幹のノルアドレナリン作動性経路の中心部分であり、神経伝達物質ノルエピネフリンを産生する。ノルエピネフリンは、注意、覚醒度（alertness）、血圧、及び心拍数調節、不安、及び気分において重要な役割を果たす。
【００２３】
いかなる特定の理論による拘束も意図しないが、特定の実施形態において、三叉神経と、青斑核、視床、扁桃体、前帯状回、及び上記に記載したとおりの他の中枢神経系構造との間の接続は、当業者には明らかであり得るとおり、気分（うつ病など）、不安（心的外傷後ストレス障害など）、及びその他を含む数多くの神経精神障害における三叉神経の潜在的な役割に関連し得る。従って、三叉神経の皮下刺激は神経精神障害の治療に有効であり得る。
【００２４】
本開示の態様に係る皮下電極を使用する方法、システム及び装置の特定の実施形態を考察するため、ここで図２Ａ〜図４を参照し、これらの図は、三叉神経の表在分枝の皮下刺激に使用され得るシステム及び装置の様々な実施形態並びにその使用方法を示す。
【００２５】
本開示の一態様によれば、三叉神経刺激（「ＴＮＳ」）を使用した神経精神障害の治療方法が提供される。一実施形態では、三叉神経の表在分枝を刺激することによるそのような障害の治療方法は、顔面における三叉神経の３対の孔又は表在分枝（図１Ａおよび図１Ｂ）のうちの少なくとも１つに隣接して、それに近接して、又はその遠位に電極を植え込む工程と、神経刺激器を使用して特定の動作パラメータで、一定の期間にわたり電極を刺激する工程とを含む。電極アセンブリを配置するのに頭蓋内に侵入（すなわち頭蓋下に植え込む）必要はなく、これは、電極アセンブリを標的神経分枝に近接して、それに隣接して、それと接触して、又はその遠位に配置するため、電極アセンブリは骨膜又は頭蓋骨膜の上側且つ表皮の下側に位置する皮下組織又は結合組織に取り付けられ、又は他の形で繋ぎ留められるためである。一実施形態では、電極アセンブリは、より細い三叉神経分枝を刺激するように構成され得る。意外にも、アセンブリを脳及び神経の主分枝からさらに離れて配置することは、神経の主分枝に直接取り付け、又は他の形でそれと接触させる場合と同程度に有効であると考えられ、患者に対する安全性の向上をもたらし得る。
【００２６】
一実施形態において、単一の又は別個の電極を右側及び／又は左側に配置することにより三叉神経の片側性又は両側性の刺激を実現することができるため、植え込まれる電極は眼窩上神経又は眼神経の孔（図１Ａ、孔１）に隣接して位置決めされる。一実施形態において、電極アセンブリは片側刺激用に構成される。一実施形態において、電極アセンブリは両側刺激用に構成される。一実施形態では、種々の脳構造の機能は右と左とで同じでないこともあり得るため、両側刺激は片側刺激と同程度か、又はそれより優れた効力を提供することができる（例えば言語表現は最も一般的には左半球の言語中枢に局在し、そこでの損傷は話す能力の破局的な喪失をもたらすが、右半球の対応する領域の損傷はこの深刻な機能喪失をもたらさず、わずかに機能が変化し得るだけである）。また、両側刺激で生じる相乗効果もあり得る。図２Ａは、眼神経の孔に対応して各眉毛上に一つずつ、２つの別個の電極１２を前額の軟部組織に植え込まれている患者１０の例を示す。代替的実施形態において、１つ又は複数の植え込まれた／植込み型電極は、眼窩下孔（眼窩下神経）（図１Ａ、孔２）又はオトガイ孔（オトガイ神経）（図１Ｂ、孔３）に隣接して、又はそれに近接して位置決めすることができる。他の実施形態において、電極は、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び／又は耳介側頭神経及び／又はそのそれぞれの孔に隣接して、それに近接して、又はそれと接触して配置されてもよい。さらに他の実施形態において、刺激は、三叉神経の一方の表在性の孔の近傍に片側性で加えることができる。三叉神経の片側刺激又は両側刺激は、単一の又は別個の電極を顔面の右側及び／又は左側に配置して、三叉神経の一方の表在性の孔の近傍に刺激を片側性で加えることにより実現することが可能である。他の実施形態において、神経精神障害の治療方法は、電極を顔面における複数の表在性の孔の上に植え込む工程と、異なる三叉神経を同時に又は異時的に刺激する工程とを含む。他の実施形態において、刺激は、神経に取り付けることなく、三叉神経の分枝の皮膚領域で行われ得る。
【００２７】
一実施形態において、図２Ａ〜図４から理解され得るとおり、ＴＮＳによる神経精神障害の治療用システム２００は、電極アセンブリ２０、電気ケーブル又はワイヤ４０及び神経刺激器又はパルス発生器３０を含む。
【００２８】
パルス発生器は、種々の適切な、刺激を与え、信号を生成する装置のいずれでタイプであってもよい。一実施形態では、パルス発生器３０は、体外から誘導結合、高周波（ＲＦ）結合、又は他の電磁結合によってデータ及び／又は電力を受け取る電子回路を含み得る。一実施形態では、電子回路は、ＲＦデータ及び／又は電力を送受信するための誘導コイルと、刺激パラメータを復号及び格納し、且つ刺激パルスを生成するための集積回路（ＩＣ）チップと、例えば１つ又は複数のコンデンサ、１つ又は複数の抵抗器、１つ又は複数のトランジスタ、１つ又は複数のコイルなどの、集積回路機能の遂行に必要なさらなる別個の電子構成要素とを含む。
【００２９】
他の実施形態において、神経刺激器３０は、データ、刺激、及び制御パラメータの１つ又は複数のセットを格納するプログラマブルメモリを含み得る。とりわけメモリは、刺激及び制御パラメータを、各個人にとって不快感が最小限である安全且つ有効な設定に調整することを可能にし得る。特定のパラメータは、様々な精神障害に対する治療上の利点を提供し得る。例えば、ある患者は間欠的な刺激に良好に反応し得る一方、他の患者はその症状の治療に連続的な刺激を必要とし得る。
【００３０】
一実施形態では、神経刺激器３０は電源及び／又は電力貯蔵装置を含み得る。システムへの電力供給に可能な選択肢としては、限定はされないが、例えばＲＦリンクを介して神経刺激器３０に結合される外部電源、任意の好適なエネルギー生成又は貯蔵手段を利用する内蔵電源（例えば、一次電池、リチウムイオンバッテリなどの補充式又は充電式バッテリ、電解コンデンサ、超コンデンサ、運動発生器（kinetic generator）など）、及び内蔵電源が補充式又は充電式である場合には、電源の再補充又は再充電手段（例えば、ＲＦリンク、光リンク、熱リンク、誘導リンク、又は他のエネルギー結合リンク）が含まれる。
【００３１】
一実施形態では、神経刺激器３０は独立に動作する。他の実施形態において、神経刺激器３０は、他の１つ以上の植え込まれた装置又は患者体外にある他の１つ以上の装置と協調して動作する。例えば、神経刺激器は、他の植え込まれた神経刺激器、他の植え込まれた装置、及び／又は患者体外の装置と、例えば、ＲＦリンク、超音波リンク、熱リンク、光リンクなどにより通信し得る。具体的には、神経刺激器は、命令及び／又はデータを神経刺激器に送ることが可能で、且つ神経刺激器から命令及び／又はデータを受け取ることも可能であり得る外部遠隔制御装置（例えば、患者及び／又は医師のプログラマ）と通信してもよい。
【００３２】
一実施形態において、電気ケーブル又はワイヤ４０は、パルス発生器３０と電極アセンブリ２０との間の物理的且つ電気的リンクを提供するように構成される。他の実施形態において、パルス発生器３０と電極アセンブリ２０とは無線通信し得る（すなわちワイヤ４０は使用されない）。システム２００及び／又は電極アセンブリ２０は、キットの一部であってもよい。一実施形態では、キットはまた、本明細書に開示される方法による神経精神障害の治療についての説明書も含み得る。
【００３３】
一実施形態では、システムは調節装置を含み得る。調節装置はパルス発生器１５に取り付けられるように構成され、且つ最大電荷平衡出力電流を約３０〜５０ｍＡ未満に抑えることで脳への電流浸透を最小限にし、患者の耐容性を高めるように構成される。調節装置は、０．２５〜５．０、０〜１０、０〜１５の範囲に内部でプログラムされてもよく、これは電極の表面積、配置、及び向き、並びに電極が頭蓋に近接若しくは隣接して刺激するか、又は頭蓋から離れて（オトガイで）刺激するかに依存し、電流範囲はより高くても、又はより低くてもよい。現在のＴＥＮＳユニットは最大１００ｍＡの最大出力電流で刺激し、これによりもたらされる電流は頭蓋に浸透し得るとともに、十分に耐容されないこともあり得る。
【００３４】
一実施形態において、図２Ａ〜図２Ｂに示されるとおり、電極アセンブリ２０は両側性眼窩上電極とも称される。電極アセンブリ２０は、植え込まれた／植込み型神経刺激器と電気ケーブル４０によって接続可能である。或いは、電極は外部神経刺激器と無線で接続することも可能であり、皮膚にわたるエネルギーの伝達が、患者に植え込まれたコイルと外部神経刺激器にあるコイルとの間の誘導結合によってもよい。
【００３５】
一実施形態において、図２Ｂに示されるとおり、電極アセンブリ２０は、眼神経及び本明細書に記載されるとおりの他の神経を両側性で同時に及び異時的に刺激するように構成された電極２０ａ、２０ｂを含み得る。電極アセンブリ２０の電極２０ａ、２０ｂは、患者の顔面の第１の領域、例えば患者の右前額部に植え込むように構成される第１の接触子対１１２ａ、１１２ｂと、患者の顔面の第２の領域、例えば患者の左前額部に植え込むように構成される第２の接触子対１１２ｃ、１１２ｄとを含む。他の実施形態において、患者の顔面の第１の領域と第２の領域とは、顔面の同じ側、例えば右側又は左側であってもよく、しかしながら異なる部位、例えば右前額部又は右上顔面領域、右頬領域又は中央顔面領域又は右顔面下部領域又は口／顎領域にあってもよい。電極アセンブリ２０はまた、個々の電極接触子を分離するように構成された絶縁領域１１６又は複数の絶縁領域１１６も含み得る。第１の接触子対は第１の上側接触子１１２ａと第１の下側接触子１１２ｂとを含み、一方、第２の接触子対は第２の上側接触子１１２ｃと第２の下側接触子１１２ｄとを含む。電極アセンブリ２０は、刺激パルスを神経に両側性で送達する４個の電極を含む。図２Ｂでは、単に対の電気接触子（１１２ａ／ｂ、１１２ｃ／ｄ）を有する電極アセンブリ２０が示されるが、他の実施形態ではアセンブリ２０ａ及び２０ｂの各々により多い、又はより少ない数の接触子があってもよい。
【００３６】
図３は、システム２００において使用され得る電極アセンブリ２０の別の実施形態を示す。図３は、本開示において提供される電極アセンブリ２０を植え込まれた患者１０の例を示す。一実施形態において、図３に示されるとおり、電極アセンブリは、眼窩隆起上で鼻正中線の約２．１〜２．６ｃｍ外側に位置する眼窩上孔に隣接して配置される２つの植え込まれた電極２０ａ、２０ｂを含み得る。図３に示されるとおり、電極２０ａ、２０ｂの上方の端部１３ａ、１３ｂは、電極２０が神経刺激器（図２Ａを参照）からの電気的刺激の伝送用リード（図２Ａを参照）に接続する箇所を示す。神経刺激器それ自体は、胸部など、皮下の様々な場所に配置されてもよく、リードを患者の皮下に配置することによってそれらを接続し得る。
【００３７】
図２Ａ〜図３に示される実施形態などの一実施形態では、神経刺激は、以下の例示的設定で電気神経刺激器を使用して提供されてもよい：周波数約２０〜１５０Ｈｚ、電流約０．０５〜２０ｍＡ、約５０〜２５０マイクロ秒のパルス持続時間、１０％〜５０％のデューティサイクル、少なくとも１日１時間。患者の快適性及び低消費電力のため、これらの範囲の下限の刺激パラメータが好ましいものであり得る。他の実施形態では、異なる動作パラメータ値が使用されてもよい。代替的実施形態において、１つ又は複数の接触子を備える単一の植え込み電極を使用することができる。
【００３８】
図４Ａは、システム２００において使用され得る電極アセンブリ２０のさらに別の実施形態を示す。一実施形態では、図４Ａに示されるとおり、電極アセンブリ２０は、複数の接触子１１２と複数の絶縁領域１１６とを備える多点接触電極２０ｃを含み得る。図４Ａの電極アセンブリは、眼窩上神経及び眼窩下神経の双方を片側性で刺激するように構成される。他の実施形態において、電極アセンブリは、複数の接触子と複数の絶縁領域とを含み得る多点接触電極を複数含み得る。様々な実施形態において、電極アセンブリの幾何構成又は配置は、単接触子又は一連の若しくは複数の導電性接触子と絶縁性の間隙とを備える線状電極であっても、又は同様に１つ以上の表面上に１つ以上の導電性範囲と１つ以上の絶縁性範囲とを備える可能性があるより平坦な「リボン」又は「ストリップ」電極であってもよい。当業者は、他の関連する幾何構成もまた本開示の範囲内にあるものと企図されることを認識するであろう。
【００３９】
図４Ａから理解され得るとおり、一実施形態において、電極アセンブリは片側に植え込まれ得る。電極アセンブリはまた、２以上の神経を刺激するように構成されてもよい。例えば、図４Ａに示されるとおり、電極アセンブリは、顔面における複数の表在性の孔に、その近傍に、又はその上に配置されて異なる三叉神経（例えば眼窩上神経及び眼窩下神経）を同時に又は異時的に刺激するように構成される。
【００４０】
図４Ｂは、システム２００において使用され得る電極アセンブリ２０のさらに別の実施形態を示す。一実施形態では、図４Ｂに示されるとおり、電極アセンブリ２０は、複数の接触子１１２と複数の絶縁領域１１６とを備える多点接触電極２０ｄを含み得る。図４Ｂの電極アセンブリは、耳介側頭神経又は頬骨顔面神経の少なくとも１つを片側性で刺激するように構成される。他の実施形態において、電極アセンブリ２０ｄは、耳介側頭神経及び頬骨顔面神経の双方を刺激するように構成されてもよい。図４Ｂから理解され得るとおり、一実施形態において、電極アセンブリは片側に植え込まれ得る。電極アセンブリは、顔面における表在性の孔に、その近傍に、又はその上に配置されて１つ又は複数の異なる三叉神経（例えば耳介側頭神経及び／又は頬骨顔面神経）を同時に又は異時的に刺激するように構成される。
【００４１】
当業者は、電極アセンブリ２０の上述の実施形態の様々な適応例及び変形例が、本開示の範囲及び趣旨に含まれることを理解するであろう。例えば、本装置の一実施形態は、眼神経の片側刺激用に構成された片側性電極アセンブリを含む（図４Ａ〜図４Ｂを参照）。他の実施形態において、植込み型電極アセンブリは、眼窩下神経又はオトガイ神経を刺激するように構成され得る。他の実施形態において、電極アセンブリは耳介側頭神経を刺激するように構成され得る。一実施形態において、電極アセンブリは頬骨顔面神経を刺激するように構成され得る。他の実施形態において、電極アセンブリは、片側性で、或いは両側性で、三叉神経の複数の要素を同時に又は異時的に刺激するように構成され得る。他の実施形態において、外部の経皮電極及び植え込まれた皮下電極の双方を使用して、１つ又は複数の三叉神経分枝が同時に又は異時的に刺激される。外部の経皮電極アセンブリは、本明細書と同日付で出願された、代理人整理番号００１６５９−５００２−ＵＳにより特定され、及び本明細書によって参照により援用される「DEVICES, SYSTEMS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS」と題される同時係属中の米国出願第＿＿＿＿＿＿＿号［２０１０−００３−２］に記載されている。
【００４２】
読者の便宜を図るため、残りの考察は図２Ｂを参照して行う。しかしながら、本開示はまた、複数の接触子を備える単一の多点接触電極を含む実施形態、単接触子電極、及び複数の接触子を備える複数の多点接触電極を含む実施形態、及び片側又は両側刺激用に構成される実施形態、並びに本開示の趣旨及び範囲内にある他の実施形態にも適用されることが理解される。
【００４３】
図２Ｂから理解され得るとおり、電極アセンブリ２０は左右双方の眼神経を、同時に、或いは異時的に刺激するように構成される。接触子対１１２ａ、１１２ｂを有する第１の植込み電極と接触子対１１２ｃ、１１２ｄを有する第２の電極とを鼻正中線の両側に配置することにより、刺激電流が順方向性に又は求心性の眼神経若しくは眼窩上神経の方向に流れることが確実となる。さらに、刺激に対する反応は局在し、従って正中線の一方の側と他方の側とで異なり得るが、電極アセンブリ２０のこの構成により、電極接触点１１２ａ／１１２ｂ及び１１２ｃ／１１２ｄを独立に及び／又は片側性で刺激することが可能となる。パルス発生器の位置に応じて、一実施形態では、電極及び／又はそのコネクタ（例えばワイヤ４０）は、眼窩上分枝、眼窩下分枝及び／又はオトガイ分枝が所望の標的である場合の１５０ｍｍより長い。他の分枝には、パルス発生器の配置に応じてより短い電極／コネクタ長さが望ましいものとなり得る。
【００４４】
単極性の電気パルスが生成される刺激については、上側の電極接触点１１２ａ、１１２ｃ及び下側接触点１１２ｂ、１１２ｄは固定の極性を有する。交番極性（alternating polarities）の電気パルスが生成される刺激については、上側接触点１１２ａ、１１２ｃ及び下側接触点１１２ｂ、１１２ｄは交番極性を有する。
【００４５】
接触子１１２ａ、１１２ｂ、１１２ｃ、及び１１２ｄの各々は、過度の電荷蓄積に起因する頭皮組織損傷を最小限に抑えて、且つ頭蓋骨の内表面を越えて電流が浸透する可能性を最小限に抑えて電気パルスを送達するように構成される。第１の植込み電極接触子対１１２ａ、１１２ｂと第２の電極接触子対１１２ｃ、１１２ｄとの間の距離は、眼神経を刺激する一方で脳の表面に対する任意の電流送達を最小限とするように構成される。電極サイズ及び電極配置の電極間距離は、個々の人の解剖学的構造の寸法に応じて、小児と成人、男性と女性とで異なり得る。
【００４６】
電極アセンブリ２０、及び特に接触点１１２ａ、１１２ｂ、１１２ｃ、１１２ｄは、周囲組織及び装置に損傷を与え得る腐食又は電解を回避するため、貴金属又は高融点金属又は化合物、例えば、チタン、窒化チタン、白金、イリジウム、タンタル、ニオブ、レニウム、パラジウム、金、ニクロム、ステンレス鋼、又はこれらのいずれかの合金で作製され得る。植込み型電極向けの他の化合物は、当業者に明らかであろう。
【００４７】
様々な実施形態において、接触子１１２ａと１１２ｂとの間の距離及び接触子１１２ｃと１１２ｄとの間の距離は、０．１ｃｍ、０．５ｃｍ、１ｃｍ、２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、６ｃｍ、７ｃｍ、８ｃｍ、９ｃｍ、又は１０ｃｍの１つ又は複数より大きい、それと等しい、及び／又はそれより小さい範囲であってもよい。当業者は、上記の距離の１つ又は複数を距離の範囲の境界として使用し得ることを認識するであろう。
【００４８】
当業者は、電極アセンブリ２０の上述の実施形態の様々な適応例及び変形例が、本開示の範囲及び趣旨に含まれることを理解するであろう。例えば、本装置の一実施形態は、眼神経の片側刺激用に構成された片側性電極アセンブリを含む。他の実施形態において、植込み型電極アセンブリは、眼窩下神経又はオトガイ神経を刺激するように構成され得る。他の実施形態において、電極アセンブリは、三叉神経の複数の要素を同時に刺激するように構成され得る。
【００４９】
一実施形態では、外部経皮電極及び植え込まれた電極の双方が、１つ又は複数の三叉神経分枝を同時に又は異時的に刺激するように使用される。
【００５０】
一実施形態では、電極アレイに検出電極が含まれており、これは脳波記録データなどの生理学的パラメータをモニタし、刺激パラメータを適応的に調整して治療利益及び安全性を最適化することのできるフィードバックシステムを可能にする。一実施形態では、検出電極は刺激電極の一つであり、デューティサイクルのオフ部分の間の検出に使用される。一実施形態では、検出電極は追加的な電極であり、あくまでも検出専用である。
【００５１】
図２Ａ〜図２Ｂから最も良く理解され得るとおり、電極アセンブリ２０は、患者２０の前額の軟部組織に植え込まれる。電極２０は次に、患者の皮下に配置される植込み電気ケーブル４０を介して植え込まれた神経刺激器３０に接続される。例示される実施形態において、神経刺激器３０を介した刺激は、電気ケーブル４０を経由する。代替的実施形態において、電気刺激は、外部的な植え込まれない神経刺激器により無線で実施することができ、この神経刺激器は誘導結合を用いて植え込まれた電極アセンブリ２０にエネルギーを送達する。刺激は上述の動作パラメータ値で行われる。動作パラメータ値は有利には、患者に著しい不快感又は痛みを引き起こすことなく、且つ脳への電流浸透を最小として、患者が前額及び頭皮にわたって軽い刺痛などの刺激感覚を受け得るように選択される。これらの値は目的とする治療によって異なり得る。
【００５２】
刺激は本明細書に記載されるとおりの動作パラメータで実行される。一実施形態では、動作パラメータ値は、患者に著しい不快感又は痛みを引き起こすことなく、患者が前額、頭皮、又は歯にわたって軽い刺痛などの刺激感覚を受け得るように選択され得る。これらの値は目的とする治療によって異なり得る。
【００５３】
本開示の一態様によれば、上記に記載したとおりの電極アセンブリ２０を使用した神経精神障害の治療方法が提供される。一実施形態において、精神障害の治療方法は、電極アセンブリ２０を患者の前額に植え込む工程と、電極アセンブリ２０を神経刺激器３０に接続する工程と、電極アセンブリ２０を所定の動作パラメータ値で刺激する工程とを含む。一実施形態において、本明細書に開示されるとおりの両側性眼窩上電極２０は、刺激周波数約２０〜約３００Ｈｚ、パルス持続時間５０マイクロ秒（μ秒）〜２５０μ秒、１０ｍＡ未満の出力電流で、１日少なくとも３０分間〜１時間にわたり刺激される。ある場合には、刺激は１日３０分間未満提供することができ、又は最長１日２４時間にわたり提供されてもよい。
【００５４】
一般に認められている安全な刺激の基準が慢性刺激について組み入れられ得る。パラメータは、脳の表面に刺激を全く送達しないか、又は無視できるほど僅かな刺激しか送達しないように選択又は計算され得る。慢性刺激に現在認められている安全パラメータは、位相当たりの電荷が脳の表面で＜２０μＣ／ｃｍ２／位相未満である（Exp Neurol 1983; 79:397-41）。一般に、脳の表面の任意の領域について、全ての電極接触子により生じる位相当たりの累積電荷がこの閾値を超えてはならない。これらの指針は変更されることがあり、及び本明細書に開示される神経を刺激するのになお十分でありながら脳の表面に電流を全く送達しない、又は無視できるほど僅かな電流しか送達しないパラメータが選択されるべきであることが認識される。
【００５５】
本開示の一態様によれば、ＴＮＳによる神経精神障害の治療方法は、各個別の患者の刺激に最適な動作パラメータ値を選択する工程を含む。一実施形態において、動作パラメータ値は、患者が不快感又は痛みを覚えることなく前額、頭皮、又は顔面にわたって軽い刺痛などの刺激感覚を受け得るように選択される。一実施形態では、より小さい電流（例えば０．０５〜５ｍＡ）及び慎重な電極配置が選択され、それにより歯に対する痛覚を支配する神経の動員が回避され得る。一実施形態では、より小さい電流（例えば０．０５〜５ｍＡ）を選択することにより、頭蓋及び脳、特に眼窩上部位への電流の浸透もまた回避され得る。
【００５６】
一実施形態において、動作パラメータの選択方法は、パルス持続時間、電極電流、デューティサイクル及び刺激周波数などの変数を評価する工程を含む；パラメータは、全電荷、電荷密度、及び位相当たりの電荷が十分に頭皮又は顔面組織、神経及び脳に認められている安全限界の範囲内にあることを確実とするように選択される。加えて、一実施形態では、電気刺激パラメータ、電極設計、及び電極間距離の選択は、電気刺激範囲が三叉神経の表在要素（約３〜４ｍｍ深さ）を含む一方、頭蓋の骨組織下への電流浸透を回避し、又は最小限に抑えるように行われる。
【００５７】
様々な実施形態において、植え込まれたパルス発生器により送達される刺激パラメータは、装置が外科的に植え込まれる時点で決定（プログラム）されてもよい。他の実施形態において、これらのパラメータは外部装置によって変更され、制御され、又は他の形でプログラムされてもよい。この外部プログラミング要素は、植え込まれた構成要素と無線通信する。これは、例えば、高周波信号、誘導結合、又は当業者に明らかな他の手段によって行われ得る。
【００５８】
様々な実施形態において、刺激は特定のパルス幅又はパルス幅範囲で送達される。刺激は、５０μｓ、６０μｓ、７０μｓ、８０μｓ、９０μｓ、１００μｓ、１２５μｓ、１５０μｓ、１７５μｓ、２００μｓ、２２５μｓ、２５０μｓ、最大５００μｓの１つ又は複数より大きい、及び／又はそれより小さい範囲のパルス幅を送達するように設定することができる。当業者は、上記の時間の１つ又は複数をパルス幅の範囲の境界として使用し得ることを認識するであろう。
【００５９】
一実施形態では、刺激振幅は、電圧又は電流制御された刺激として送達される。他の実施形態において、刺激振幅は容量放電として送達することができる。様々な実施形態において、電流振幅は、上記に記載したとおり、電極の表面積、電極間距離、刺激される１つ又は複数の分枝、及びモデリングデータに応じて、約３００μＡの下限と約３０ｍＡ〜３５ｍＡの上限との範囲内にある任意の範囲であってよい。一実施形態では、使用される電流は０．１ｍＡ〜１０ｍＡの範囲であり得る。他の実施形態において、使用される電流は０．１〜３ｍＡの範囲であり得る。様々な実施形態において、振幅は、５０μＡ、７５μＡ、１００μＡ、１２５μＡ、１５０μＡ、１７５μＡ、２００μＡ、２２５μＡ、２５０μＡ、２７５μＡ、３００μＡ、３２５μＡ、３５０μＡ、３７５μＡ、４００μＡ、４２５μＡ、４５０μＡ、４７５μＡ、５００μＡ、５２５μＡ、５５０μＡ、５７５μＡ、６００μＡ、６２５μＡ、６５０μＡ、６７５μＡ、７００μＡ、７２５μＡ、８５０μＡ、８７５μＡ、９００μＡ、９２５μＡ、９５０μＡ、９７５μＡ、１ｍＡ、２ｍＡ、３ｍＡ、４ｍＡ、５ｍＡ、６ｍＡ、７ｍＡ、８ｍＡ、９ｍＡ、１０ｍＡ、２０ｍＡの１つ又は複数より大きい、及び／又はそれより小さい範囲であってもよい。当業者は、上記の振幅の１つ又は複数を振幅の範囲の境界として使用し得ることを認識するであろう。電流は常時送達されても、又は間欠的に送達されてもよい。
【００６０】
一実施形態では、所与の電流振幅での治療は、電流が大脳皮質まで伝播することを最小限に抑え、又はなくす一方、患者の安全上、脳表面における電荷密度及び位相当たりの電荷の認められた限界値（例えば、概して＜２０μＣ／ｃｍ２／位相、Exp Neurol 1983; 79:397-411）に従うように送達され得る。いかなる特定の理論による拘束も意図しないが、本明細書に記載されるとおりの多点接触電極を使用することにより、神経内の線維のより多くが神経刺激過程に関与し得るため、さらに低い電荷密度を用い得ると考えられる。
【００６１】
様々な実施形態において、刺激は１つ若しくは複数の周波数又は周波数範囲内で送達することができる。刺激は、５０Ｈｚ、４５Ｈｚ、４０Ｈｚ、３５Ｈｚ、３０Ｈｚ、２５Ｈｚ、２０Ｈｚ、１５Ｈｚ、又は１０Ｈｚの１つ又は複数より小さい、及び／又はそれより大きい周波数で送達されるように設定することができる。様々な実施形態において、刺激は、２０Ｈｚ、３０Ｈｚ、４０Ｈｚ、５０Ｈｚ、６０Ｈｚ、７０Ｈｚ、８０Ｈｚ、９０Ｈｚ、１００Ｈｚ、１２５Ｈｚ、１５０Ｈｚ、最大３００Ｈｚの１つ又は複数より大きい、及び／又はそれより小さい周波数で送達されるように設定することができる。当業者は、上記の周波数の１つ又は複数を周波数の範囲の境界として使用し得ることを認識するであろう。
【００６２】
様々な実施形態において、刺激は特定のデューティサイクル又はデューティサイクル範囲で送達される。刺激は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の１つ又は複数より大きい、及び／又はそれより小さい範囲のデューティサイクルで送達されるように設定することができる。一実施形態では、神経を確実に温存するため、１０％〜５０％のデューティサイクルが好ましいとされ得る。一実施形態では、特定の状況で最大１００％のデューティサイクルが有用であり得る。当業者は、上記のパーセンテージの１つ又は複数をデューティサイクルの範囲の境界として使用し得ることを認識するであろう。
【００６３】
本開示の一態様によれば、ＴＮＳによる精神障害の治療方法は、各個別の患者の刺激に最適な動作パラメータ値を選択する工程を含む。一実施形態において、動作パラメータ値は、患者が不快感又は痛みを覚えることなく前額、頭皮、又は顔面にわたって軽い刺痛などの刺激感覚を受け得るように選択される。一実施形態では、より小さい電流及び慎重な電極配置が選択され、それにより歯に対する痛覚を支配する神経の動員が回避され得る。一実施形態では、より小さい電流を選択することにより、頭蓋及び脳、特に眼窩上部位への電流の浸透も回避され得る。一実施形態では、神経刺激パラメータは、治療方法における重要な要素である。一実施形態において、動作パラメータの選択方法は、パルス持続時間、電極電流、デューティサイクル及び刺激周波数などの変数を評価する工程を含む；パラメータは、全電荷、電荷密度、及び位相当たりの電荷が十分に頭皮又は顔面組織、神経及び脳に認められている安全限界の範囲内にあることを確実とするように選択される。加えて、一実施形態では、電気刺激パラメータ、電極設計、及び電極間距離の選択は、電気刺激範囲が三叉神経の表在要素（約３〜４ｍｍ深さ）を含む一方、頭蓋骨下への電流浸透を回避し、又は最小限に抑えるように行われる。
【００６４】
様々な実施形態において、植え込まれた神経刺激器により送達される刺激パラメータは、装置が外科的に植え込まれる時点で決定（プログラム）されてもよい。他の実施形態において、これらのパラメータは外部装置によって変更され、制御され、又は他の形でプログラムされてもよい。この外部プログラミング要素は、植え込まれた構成要素と無線通信する。これは、例えば、高周波信号、誘導結合、又は当業者に明らかな他の手段によって行われ得る。
【００６５】
一実施形態では、外部装置を使用することにより、個々の患者において本明細書で開示される植え込まれた電極アセンブリによる刺激の標的となり得る三叉神経の１つ又は複数の分枝の位置が特定されてもよい。この外部装置は、三叉神経の所望される１つ又は複数の分枝をマッピングして標的を定めるために、並びに効力及び安全性が最適な個別の刺激パラメータを特定するために使用されてもよい。一実施形態において、この装置は複数の外部（経皮的）ＴＮＳ電極を含み得る。施術者が標的分枝の位置を概測し、標的位置の上方で患者の皮膚に電極を取り付ける。刺激が加えられてもよく、及び１つ又は複数の標的分枝の実際の位置又は好ましい（最適な）刺激位置が決定されてもよい。刺激パラメータもまた確立され得る。外部装置によって位置及び／又は刺激パラメータが確立されると、当該のデータを使用して個々の患者についての植え込み電極の配置案内の助けとなり、患者に合わせた刺激パラメータが確立され得る。
【００６６】
加えて、三叉神経の刺激用外部電極を使用することにより、個人間変動に基づく最適な特定の刺激位置及びパラメータに加え、この最小侵襲性システムから治療利益を得る可能性が高い個人を特定し得る。様々な神経診断法、イメージング法、又は皮神経マッピング法により、個々の解剖学的構造の違いを描き出し、効力及び／又は安全性について刺激を最適化することが可能であり得る。さらに、この最小侵襲性システムの使用により、他の植込み型システム、例えば脳深部刺激から利益を得る可能性が高い個人のスクリーニング及び同定が可能となり得る。これは、第Ｉ段階（三叉神経の外部ＴＮＳ）、第ＩＩ段階（表在三叉神経の植込み型ＴＮＳ）、及び第ＩＩＩ段階（脳深部刺激）として、第Ｉ段階が第ＩＩ段階のための、及び第ＩＩ段階が第ＩＩＩ段階のためのスクリーニングとなり得るように３つの手法が連関するものとして概念化することができる。症状の重症度の低減によるなど、有用な治療効果の徴候（evidence）について患者をモニタすることにより、ある段階における治療の結果を用いて、より高い段階の高侵襲性の治療で予想される治療効果を判断し得る。
【００６７】
患者における神経学的障害を治療するための三叉神経刺激の使用を評価する方法が、本明細書に開示される。この方法は、患者に三叉神経刺激用経皮システムを適用する工程と、ＴＮＳ治療の有用な治療反応の徴候（evidence）又は耐容性の徴候の少なくとも一方について患者をモニタする工程と、本明細書で開示される皮下電極アセンブリ又はシステムを提供する工程と、神経学的障害を治療するため患者に本明細書で開示される皮下電極アセンブリ又はシステムを植え込む工程とを含み得る。
【００６８】
患者における神経学的障害を治療するための脳深部刺激の使用を評価する方法が、本明細書に開示される。この方法は、患者に三叉神経刺激用経皮システムを適用する工程と、ＴＮＳ治療の有用な治療反応の徴候又は耐容性の徴候の少なくとも一方について患者をモニタする工程であって、それにより外部測定基準を作成する工程と、本明細書で開示される皮下電極アセンブリ又はシステムを提供する工程と、神経学的障害を治療するため患者に本明細書で開示される皮下電極アセンブリ又はシステムを植え込む工程と、植え込まれた装置の有用な治療反応又は耐容性の少なくとも一方について患者をモニタする工程であって、それにより頭蓋外測定基準を作成する工程と、外部測定基準及び頭蓋外測定基準を分析して、患者が脳深部刺激から利益を受け得るかどうかを判定する工程とを含み得る。
【００６９】
以下の例は、本開示の発明対象を、その範囲にいかなる限定も課すことなくより明確に説明するために、及び神経精神障害の治療に対する三叉神経刺激の臨床的利益を例示するために提供される。第１の例では、大うつ病性障害を有する患者を外部経皮電極でのＴＮＳにより治療した。第２の例では、両側性眼窩上刺激用経皮電極を使用して患者を治療した。
【実施例】
【００７０】
実施例１
図５Ａ〜図５Ｃは、うつ病を治療するための外部三叉神経刺激の予備試験からの結果を示す。組入れ基準及び除外基準を満たした大うつ病を有する対象者を、ＵＣＬＡで行われたオープンラベル（非盲検）試験において８週間追跡した。
【００７１】
組入れ基準は以下とした：年齢１８〜６５歳で、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の急性再発エピソードについてのＤＳＭ−ＩＶ基準を満たし、且つ中等度の大うつ病エピソード（ＭＤＥ）であったこと。他の組入れ基準は以下とした：現在のＭＤＥが期間４ヶ月以上でなければならず、現在のＭＤＥの間に少なくとも６週間にわたり少なくとも１種の抗うつ剤に反応なし、及び少なくとも１種の抗うつ剤の併用。全対象者が顕著な残存症状を有し、試験登録時のハミルトンうつ病評価尺度（ＨＤＲＳ−２８）スコアは２５．４（３．９  ｓ．ｄ．）、範囲１９〜２９であった。対象者は刺激電極を三叉神経の眼窩上分枝上に１日少なくとも８時間（主に就寝中に）置き、電流は快適なレベルが維持されるよう調整された。５人の対象者がこの試験を完了した。主要な転帰は８週間目におけるＨＤＲＳの変化であった。
【００７２】
除外基準は以下とした：現在妊娠中；非定型又は精神病性又は双極性うつ病についてのＤＳＭ−ＩＶ基準を満たす；統合失調症、統合失調性感情障害、又は他の非気分障害性の精神病の病歴；現在、譫妄、認知症、健忘障害又は他の認知障害の二次的ＤＳＭ−ＩＶ診断（又は徴候）；臨床的に重大な現在の自殺意図；重大な心臓疾患、医学的疾患又は進行性の神経学的又は医学的疾患；顔面痛又は三叉神経痛；ＶＮＳ又はペースメーカーなどの他の植込み型電気装置；ＴＥＮＳ又はＶＮＳユニットを現在使用、又はノンコンプライアンス歴。
【００７３】
全ての対象者が少なくとも１日８時間にわたり非盲検ＴＮＳ付加（補助）治療を受けた。試験インテーク時、及び急性治療期の２週目、４週目、６週目、及び８週目に評価を行った。治療の継続を希望した対象者は、モニタリングのための月１回来診を伴う任意選択の６ヶ月の長期延長期への参加が許可された。
【００７４】
対象者は、例えば、TENS Products, Inc.（www.tensproducts.com）から市販されるEMS Model 7500などの電気刺激器を使用して、１２０ヘルツの周波数、２０ｍＡ未満の電流、２５０μ秒のパルス持続時間、並びに３０秒間オン及び３０秒間オフのデューティサイクルで動作させて、１日最低８時間にわたり刺激を受けた。
【００７５】
治療の開始前及び続く経過観察評価の来診時、各対象者の症状の重症度を、ハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton Depression Rating Scale：ＨＤＲＳ、１７項目版及び２８項目版の双方を使用してスコア化）、ベックうつ病調査票（Beck Depression Inventory：ＢＤＩ）、及び簡易抑うつ症状尺度（Quick Inventory of Depressive Symptomatology：ＱＩＤＳ）を用いて定量化し、これらの尺度の各々に関する群平均値を図５Ａに示される表に集計した。３つはいずれも、うつ病の重症度を測るように設計された評価ツールである。ＨＤＲＳは、うつ病の重症度を測るため臨床医が個々の対象者の面接及び観察後に記入する十分に確立された評定尺度ツールである；この試験では、全２８項目（設問）に関する評定を行い、全項目（ＨＤＲＳ２８）及び標準的なサブセットである１７項目（ＨＤＲＳ１７）を使用して、尺度を標準方法によってスコア化した。ＢＤＩは、２１問の設問の多項選択式自己評価による調査であり、うつ病の重症度を測るために使用される。ＱＩＤＳ−Ｃ１６は、うつ病の重症度を測るために使用される１６問の設問の臨床医が評定する調査である。これらの尺度の各々は、患者の症状の重症度評価において異なる強度及び限界をもたらし（例えばＢＤＩはうつ病の認知症状を重要視している一方、ＨＤＲＳは自律神経症状に顕著に重点を置いている）、大うつ病における臨床試験では一般に全てが用いられる；複数の尺度を使用することで、大うつ病に対するこの治療のこの初期研究におけるいかなる単一の尺度と比べても、三叉神経刺激の効果をより包括的に評価することが可能となった。
【００７６】
図５Ａに示され、並びに図５Ｂ及び５Ｃにグラフで示されるとおり、参加時の２５．４（３．９  ｓ．ｄ．）から８週目の１３．６（６．３  ｓ．ｄ．）へのＨＤＲＳ２８の低下が顕著であった（両側ｔ検定  ｐ＜０．０１、コーエンのｄ  ２．４）。ＢＤＩに対する応答も、２６．８（８．１）から１０．６（４．９）まで同様に下がった（ｐ＜０．０１、ｄ  ２．３）。１６項目の臨床医が評定するＱＩＤＳの低下もまた顕著で、１０．８（３．４）から５．５（４．４）に低下した（ｐ＜０．０５、ｄ  １．３）。従って、急性ＴＮＳ治療の８週間で症状の重症度の有意な低下が実現された。さらに、抑うつ気分、不安、睡眠、及び精力など、全ての症状項目にわたり症状の変化が起こった。これらの所見から、薬物では症状の寛解を得ることができなかったときに、同様に薬物療法の補助としても利用し得るＴＮＳ治療の使用が支持される。
【００７７】
実施例２
図６は、眼窩上神経の経皮的刺激に曝露される間に対象者において記録された電流、電荷、電流密度及び電荷密度を要約する。図６は、EMS 7500刺激器、１２０ＨＺ、１５０〜２５０ｕ秒、Tyco superior silver電極１．２５”を、眉毛上方の正中線から１インチで使用する対象者において記録された両側性の眼窩上刺激についての代表的なパラメータを示す。データは、Flukeオシロスコープ、５０ｍＶ／ｄｉｖ、抵抗＝１０．１Ωで記録した。一般に、これらの知見から、パルス幅が増加するほど最大耐容可能電流が低下することが示される。
【００７８】
円形１．２５インチＴＥＮＳパッチ電極による三叉神経の眼窩上分枝の経皮電気刺激は、十分に安全性の限度範囲内にある電流密度及び電荷密度／位相をもたらす。一般に、過去に試験したＴＮＳ患者が快適に耐容する最大電流は約２５ｍＡであり、患者は典型的には２５ｍＡを十分に下回る振幅設定（６〜１０ｍＡ）で刺激される。
【００７９】
１．２５インチＴＥＮＳ電極は半径１．５９ｃｍの円形電極である。表面積は、Ａ＝Πｒ２＝［Π］×［１．５９ｃｍ］２＝７．９２ｃｍ２と計算することができる。これらの電極を使用すると、典型的な刺激電流は、１５０〜２５０ｕ秒のパルス持続時間で６〜１０ｍＡの範囲である。
【００８０】
電流密度：典型的な対象者において、６〜１０ｍＡの刺激電流は０．７６〜１．３ｍＡ／ｃｍ２の範囲の電流密度となる。McCreery et alは経頭蓋電気刺激用の刺激電極で２５ｍＡ／ｃｍの最大安全電流密度を確立している。表面積７．９２ｃｍ２の電極で最大２５ｍＡのさらに大きい電流を仮定すると、電流密度は最大３．１６ｍＡ／ｃｍ２に至る範囲となり得る。０．７６ｍＡ／ｃｍ２から３．１６ｍＡ／ｃｍ２まで、ＴＮＳは最大安全許容電流密度の８〜３３分の１の電流密度を送達する。電荷密度（電荷密度／位相）：Yuen et alは、大脳皮質に送達される電荷密度／位相について４０ｕＣ／ｃｍ２の安全限界を特定している［Yuen et al 1981］。２５０ｕ秒で１０ｍＡを仮定すると、電荷密度／位相は、刺激電極で［０．０１０Ａ］×［２５０ｕ秒］／７．９２＝０．３２ｕＣ／ｃｍ２である。さらに高い刺激レベルの、２５０ｕ秒で２５ｍＡを仮定すると、位相当たりの最大電荷密度は０．７９ｕＣ／ｃｍ２である。このようなレベルでは、刺激電極における電荷密度は、概して大脳皮質で許容される最大値の５０〜２６０分の１である。皮質は刺激電極から最小１０〜１３ｍｍであるため、並びに皮膚、脂肪、骨、硬膜、及びＣＳＦの層を考えると、実際の電荷密度は大幅に低くなり得る。
【００８１】
図６に示されるとおり、表面積７．９２ｃｍ２の電極によるパルス持続時間１５０〜２５０ｕ秒での対象者における刺激強度反応により、頭皮における電流密度は経頭蓋刺激に現在推奨されている電流密度を十分に下回って２５ｍＡ／ｃｍ２となり、及び頭皮での電荷密度は大脳皮質での安全電荷密度を大きく下回る（０．１５〜０．１８ｕＣ／ｃｍ２）。
【００８２】
前述の考察から、本発明を様々な方法で具体化し得ることが理解され、そうした方法としては、限定はされないが、以下が含まれる：
【００８３】
１．三叉神経を有する患者における神経精神障害の治療方法であって、三叉神経の少なくとも１つの表在分枝に近接して少なくとも１つの電極を患者に植え込む工程と；少なくとも１つの電極を介して三叉神経の少なくとも１つの表在分枝に調整可能な電気信号を印加する工程とを含む方法。
【００８４】
２．三叉神経の少なくとも１つの表在分枝が眼窩上神経である、実施形態１に記載の方法。
【００８５】
３．三叉神経の少なくとも１つの表在分枝が眼窩下神経である、実施形態１に記載の方法。
【００８６】
４．三叉神経の少なくとも１つの表在分枝がオトガイ神経である、実施形態１に記載の方法。
【００８７】
５．調整可能な電気信号を印加する工程が、約２０〜３００ヘルツの周波数、０．０５〜２０ミリアンペア（ｍＡ）の一定の電流、及び５００マイクロ秒以下のパルス持続時間で電気信号を印加することを含む、実施形態１に記載の方法。
【００８８】
６．調整可能な電気信号を印加する工程が、電気信号を１日１２時間未満印加することを含む、実施形態１に記載の方法。
【００８９】
７．三叉神経の表在分枝を刺激するための植込み型装置であって、装置が、少なくとも２つの電極であって、各電極が上側接触点と下側接触点とを有し、及び各電極が三叉神経の表在分枝に隣接して配置されるように構成される、電極と；少なくとも２つの電極を植え込まれた神経刺激器に接続する手段とを含み；植え込まれた神経刺激器により生成される調整可能な電気信号が少なくとも２つの電極によって三叉神経の表在分枝に伝達される、装置。
【００９０】
８．患者における神経精神障害の治療方法であって、実施形態７により提供される装置を提供する工程と；少なくとも２つの電極が三叉神経の表在分枝に隣接して配置されるように装置を患者に植え込む工程と；２０〜３００ヘルツの周波数で５００マイクロ秒以下のパルス持続時間により、０．０５〜２０ミリアンペアの電流を装置に印加する工程とを含む方法。
【００９１】
１．患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された第１の接触子対を含む第１の電極と；患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された第２の接触子対を含む第２の電極とを含む、三叉神経刺激用の皮下電極アセンブリであって；第１の接触子対及び第２の接触子対が、三叉神経刺激により神経精神障害を治療するために三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して両側性で植え込まれるように構成される、皮下電極アセンブリ。
【００９２】
２．三叉神経の少なくとも１つの分枝が、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される、請求項１に記載の皮下電極アセンブリ。
【００９３】
３．患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された第１の複数の接触子を含む第１の電極と；患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された第２の複数の接触子を含む第２の電極とを含む、三叉神経刺激用の皮下電極アセンブリであって、；第１の複数の接触子と第２の複数の接触子とが、三叉神経刺激により神経精神障害を治療するために三叉神経の少なくとも２つの異なる分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して片側性で植え込まれるように構成される、皮下電極アセンブリ。
【００９４】
４．三叉神経の少なくとも２つの異なる分枝が、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される、請求項３に記載の皮下電極アセンブリ。
【００９５】
５．三叉神経刺激により神経精神障害又は病態を治療する方法であって、患者に電極アセンブリを植え込む工程であって、皮下電極アセンブリが、患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された第１の複数の接触子を含む第１の電極と；患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された第２の複数の接触子を含む第２の電極とを含み、第１の複数の接触子及び第２の複数の接触子が、三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成される、工程と；神経精神障害を治療する特定の動作パラメータで電極アセンブリに電気信号を印加する工程とを含む方法。
【００９６】
６．電気信号を印加する工程が、周波数約２０〜３００ヘルツ、電流０．０５〜５ミリアンペア（ｍＡ）及びパルス持続時間５００マイクロ秒以下の電気信号を印加することを含む、請求項５に記載の方法。
【００９７】
７．電気信号を印加する工程が、周波数約２０〜３００ヘルツ、０．０５〜２ミリアンペア（ｍＡ）の電流及び５００マイクロ秒以下のパルス持続時間で電気信号を印加することを含む、請求項５に記載の方法。
【００９８】
８．神経精神障害がうつ病である、請求項５に記載の方法。
【００９９】
９．神経精神障害の治療用三叉神経刺激システムであって、システムが、パルス発生器と；皮下電極アセンブリであって、患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された第１の複数の接触子を含む第１の電極と；患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された第２の複数の接触子を含む第２の電極とを含む皮下電極アセンブリとを含み、第１の複数の接触子及び第２の複数の接触子が、三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成される、システム。
【０１００】
１０．パルス発生器と皮下電極アセンブリとを動作可能に接続するワイヤをさらに含む、請求項９に記載のシステム。
【０１０１】
１１．三叉神経の少なくとも１つの分枝が、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される、請求項９に記載のシステム。
【０１０２】
１２．神経精神障害の治療用三叉神経刺激キットであって、請求項１に記載の皮下電極アセンブリと；神経精神障害又は病態を治療するための患者における電極アセンブリの植込みについての説明書とを含むキット。
【０１０３】
１３．パルス発生器と；神経精神障害又は病態を治療するための電極アセンブリへの電気信号の印加についての説明書とをさらに含む、請求項１２に記載のキット。
【０１０４】
１４．神経精神障害の治療用三叉神経刺激キットであって、請求項３に記載の皮下電極アセンブリと；神経精神障害を治療するための患者における電極アセンブリの植込みについての説明書とを含むキット。
【０１０５】
１５．パルス発生器と；神経精神障害を治療するための電極アセンブリへの電気信号の印加についての説明書とをさらに含む、請求項１４に記載のキット。
【０１０６】
１６．患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された第１の単接触子を含む第１の電極と；患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された第２の単接触子を含む第２の電極とを含む、三叉神経刺激用の皮下電極アセンブリであって、第１の接触子及び第２の接触子が、三叉神経刺激により神経精神障害を治療するために三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成される、皮下電極アセンブリ。
【０１０７】
１７．三叉神経の少なくとも１つの分枝が、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される、請求項１６に記載の皮下電極アセンブリ。
【０１０８】
当業者は、本開示の範囲及び趣旨から逸脱することなく上述の好ましい実施形態の様々な適応例及び変形例を構成し得ることを理解するであろう。標的神経の刺激は、磁気又は超音波など、エネルギーを多くの形態で加えることにより達成され得る。従って、本開示の発明対象は本明細書に具体的に記載される以外のものに従い実施され得ることが理解されるべきである。
【図１Ａ】
2013506535.tif 000003
【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【国際調査報告】
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