(57)【要約】  本発明は、癌の治療、特に多発骨髄腫などの血液学的悪性腫瘍の治療のための医薬組成物に関する。具体的に、本発明は、サリドマイドまたはその誘導体またはその塩もしくは溶媒和化合物と、１つ以上のアルテミシニン化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物と、１つ以上の医薬的に許容可能な担体および／または賦形剤とを含む、癌の治療のための医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療のための医薬組成物であって、
−サリドマイドまたはその誘導体またはその塩もしくは溶媒和化合物と、
−１つ以上のアルテミシニン化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物と、
−１つ以上の医薬的に許容可能な担体および／または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記サリドマイドの誘導体は、レナリドマイド、ボルテゾミブ、アクチミド、ＣＣ−５０１３、およびＣＣ−４０４７からなる群から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記１つ以上のアルテミシニン化合物は、ジヒドロアルテミシニン、アルテミシニン、アーテスネート、アーテメター、アルテリン酸、アルテニモール、およびアルテモチルからなる群から選ばれる、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記１つ以上のアルテミシニン化合物は、一般式（Ｉ）に従うアルテミシニン誘導体であり
【化１】
2013500946.tif 000048
位置１および／または位置２で、Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバミド酸メチル、メトキシ酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、５−フルオロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、酢酸塩、酪酸塩、ｎ−酪酸塩、イソ酪酸塩、プロピオン酸塩、ｎ−プロピオン酸塩、ペンタン酸プロピル、バルプロ酸塩、イソプロピルエステル、多価アルコール酸、グリセリン酸（２，３−ジヒドロキシプロピオン酸、２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸、３，４−ジヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキシ酪酸、１，３−ジヒドロキシプロパン−１，２−ジカルボン酸、多価アルコール酸、糖酸、およびグルクロン酸からなる群から選択される部分で置換される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記１つ以上のアルテミシニン化合物は一般式（Ｉ）に従うアルテミシニン誘導体であり
【化２】
2013500946.tif 000049
位置１および／または位置２で、Ｃ1からＣ8のアルキルまたはアリール部分で置換される、分岐されるもしくは非分岐である、置換されるもしくは非置換である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
部分は、スルフィド（−Ｓ−）、エーテル（−Ｏ−）、エステル（−ＯＣＯ−）、またはアミン（−Ｎ−）結合によってアルテミシニン化合物に共有結合される、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
部分は位置１でアルテミシニン化合物に共有結合される、請求項４から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
部分は位置２でアルテミシニン化合物に共有結合される、請求項４から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
アルテミシニン誘導体は、ジヒドロアルテミシニン、アンヒドロジヒドロアルテミシニン、およびデオキソアルテミシニンからなる群から選択される化合物に由来する、請求項４から８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１つ以上のアルテミシニン化合物は式（ＩＩ）
【化３】
2013500946.tif 000050
に従う化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１つ以上のアルテミシニン化合物は式（ＩＩＩ）
【化４】
2013500946.tif 000051
に従う化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１つ以上のアルテミシニン化合物は式（ＩＶ）
【化５】
2013500946.tif 000052
に従う化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１つ以上のアルテミシニン化合物は式（Ｖ）
【化６】
2013500946.tif 000053
に従う化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
１つ以上のアルテミシニン化合物は式（ＶＩ）
【化７】
2013500946.tif 000054
に従う化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１つ以上のアルテミシニン化合物は式（ＶＩＩ）
【化８】
2013500946.tif 000055
に従う化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
１つ以上のアルテミシニン化合物は式（ＶＩＩＩ）
【化９】
2013500946.tif 000056
に従う化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１つ以上のアルテミシニン化合物は式（ＩＸ）
【化１０】
2013500946.tif 000057
に従う化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
１つ以上のアルテミシニン化合物は式（Ｘ）
【化１１】
2013500946.tif 000058
に従う化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
１つ以上のアルテミシニン化合物は式（ＸＩ）
【化１２】
2013500946.tif 000059
に従う化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
１つ以上のアルテミシニン化合物は式（ＸＩＩ）
【化１３】
2013500946.tif 000060
に従う化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１つ以上のアルテミシニン化合物は式（ＸＩＩＩ）
【化１４】
2013500946.tif 000061
に従う化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
１つ以上のアルテミシニン化合物は式（ＸＩＶ）
【化１５】
2013500946.tif 000062
に従う化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
１つ以上のアルテミシニン化合物は式（ＸＶ）
【化１６】
2013500946.tif 000063
に従う化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
１つ以上のアルテミシニン化合物は式（ＸＶＩ）
【化１７】
2013500946.tif 000064
に従う化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記癌は、癌腫、肉腫、胚細胞、芽細胞腫、および血液学的からなる群から選ばれる、請求項１から２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記癌は血液学的悪性腫瘍である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記血液学的悪性腫瘍は、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、骨髄腫、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに骨髄増殖性疾患からなる群から選ばれる、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記癌は多発骨髄腫である、請求項１から２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１から２８のいずれかに規定される癌の治療のための、請求項１から２８のいずれかに規定される医薬組成物の使用。
【請求項３０】
請求項１から２８のいずれかに規定される癌の治療のための、請求項１から２８のいずれかに規定されるサリドマイドまたはその誘導体、および請求項１から２８のいずれかに規定される１つ以上のアルテミシニン化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療のため、特に多発骨髄腫などの血液学的悪性腫瘍の治療のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌または悪性新生物は、細胞群が、無制御な成長（通常の限界を超えた分裂）、浸潤（隣接する組織への侵入およびその破壊）、および時には転移（リンパまたは血液を介した体内の他の場所への広がり）を見せる疾患の分類である。癌の悪性の性質は、自己限定性でありかつ浸潤したり転移したりしない良性腫瘍とは区別される。大部分の癌は腫瘍を形成するが、白血病のように腫瘍を形成しないものがある。
【０００３】
癌は一般的に、腫瘍に似る細胞の種類、およびしたがって腫瘍の起源と推定される組織によって分類される。一般的なカテゴリの例は以下を含む。
【０００４】
癌腫：上皮細胞に由来する悪性腫瘍。この群は、乳癌、前立腺癌、肺癌、および大腸癌という一般的な形態を含む最も一般的な癌を表わす。
【０００５】
肉腫：結合組織または間葉細胞に由来する悪性腫瘍。
胚細胞：全能細胞に由来する腫瘍。成人においては睾丸および卵巣に最もしばしば見られ；胎児、乳児、および幼児においては体の中線、特に尾骨の先端に最もしばしば見られる。
【０００６】
芽細胞腫：未成熟組織または胚組織に似る（通常は悪性の）腫瘍。これらの腫瘍の多くは子供に最も一般的である。
【０００７】
血液学的：造血（血液形成）細胞に由来する血液学的悪性腫瘍。
血液学的悪性腫瘍は、血液、骨髄、およびリンパ節に影響を及ぼす癌の種類である。この３つは密接に関連しているため、３つのうち１つに影響を及ぼす疾患はしばしば他にも影響を及ぼす。一例として、リンパ腫は専門的にはリンパ節の疾患であるが、これはしばしば骨髄に広がって血液に影響を及ぼす。
【０００８】
血液学的悪性腫瘍が由来する正常細胞系統は一般的に２つあり、すなわち骨髄性およびリンパ性である。前者は通常、顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージ、および肥満細胞を産生し、後者はＢ、Ｔ、ＮＫ、および血漿細胞を産生する。リンパ腫、急性リンパ球性白血病、および骨髄腫はリンパ球系からのものである一方で、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および骨髄増殖性疾患は起源が骨髄性である。
【０００９】
ＭＭ骨髄腫または血漿細胞骨髄腫とも示される多発骨髄腫は白血球またはＢ細胞の癌である。多発骨髄腫は不治であるが、ステロイド、化学療法、サリドマイド、および幹細胞移植によって寛解が誘導されることがある。
【００１０】
化学的にはＮ−フタルイミド）グルタルイミドまたは２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンと示されるサリドマイドは、ＴＨＡＬＯＭＩＤという商品名で販売されているラセミ化合物である。
【００１１】
サリドマイドの２つの鏡像体、すなわち（Ｓ）−サリドマイドおよび（Ｒ）−サリドマイド、のうち、（Ｒ）−サリドマイド鏡像体は一般的に医薬的に有効である。（Ｓ）−サリドマイドは催奇性で、先天性異常の原因と考えられている。しかしながら、（Ｒ）−サリドマイド鏡像体はインビボで（Ｓ）−サリドマイド鏡像体に変換される。したがって、（Ｒ）−サリドマイド鏡像体のみを投与すると、（Ｒ）鏡像体と（Ｓ）鏡像体との両方の血中濃度が生じ、これにより催奇形効果などの（Ｓ）鏡像体の副作用を防止できなくなる。
【００１２】
サリドマイドはまず、その抗脈管形成活性による多発骨髄腫の治療のための単剤として試験された。それ以来、多数の研究は、与えられるデキサメタゾンと組合せたサリドマイドが多発骨髄腫の患者の生存を増したことを示した。デキサメタゾンとの、またしばしばメルファランとのサリドマイドの組合せは、新しく多発骨髄腫と診断された患者のための現在最も一般的な療法の１つであり、奏効率は６０−７０％まで向上している。
【００１３】
しかしながら、サリドマイドの投与は、多発神経疾患、疲労、皮膚の発疹、および卒中もしくは心筋梗塞を招く可能性がある静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）または血餅などの副作用も生じることがある。多発骨髄腫の患者におけるサリドマイドと関連付けられるＶＴＥの体系的検討の後、サリドマイドが予防策なしに投与された場合はＶＴＥの率が２６％にまで達すると報告された。
【００１４】
とりわけ、これらの副作用のために、化学的に３−（４−アミノ−１−オキソ  １，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンと示されかつレブリミドとして販売されているレナリドマイド、および化学的に［（１Ｒ）−３−メチル−１−［［（２Ｓ）−３−フェニル−２−（ピラジン−２−カルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］ブチル］ボロン酸と示されかつベルケイドとして販売されているボルテゾミブなどのサリドマイドの誘導体が開発された。化学的に４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドール−１，３−ジオンと示される別の類似物であるアクチミド（ＣＣ−４０４７）は臨床試験段階にある。
【００１５】
ジヒドロアルテミシニン（セスキテルペンラクトン）は、アルテミシニン、アーテスネート、アーテメター、アルテリン酸、アルテニモール、またはアルテモチルなどのすべてのアルテミシニン誘導体および類似物の活性代謝産物である。マラリアの治療、特に熱帯マラリアの多剤耐性株の治療のために、ジヒドロアルテミシン、またはアルテミシニン、アーテスネート、アーテメター、アルテミシン酸、アルテニモール、もしくはアルテモチルなどのそのプロドラッグのいずれかを用いる。化合物は、植物クソニンジンから単離可能である、および／または化学的に合成可能である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
癌、特に多発骨髄腫などの血液学的悪性腫瘍の治療のための新規の医薬組成物に対する技術分野の連続的な必要性が存在する。したがって、本発明の目標は、他の目標のうち、癌、特に多発骨髄腫などの血液学的悪性腫瘍の治療のための新規の医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
他の目標のうち、この目標は、添付の請求項１に規定されるような医薬組成物によって本発明によって満たされる。
【００１８】
特に、他の目標のうち、この目標は、癌の治療のための医薬組成物であって、
−サリドマイドまたはその誘導体またはその塩もしくは溶媒和化合物と、
−１つ以上のアルテミシニン化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物と、
−１つ以上の医薬的に許容可能な担体および／または賦形剤と、を含む、医薬組成物によって満たされる。
【００１９】
本発明者は、驚くべきことに、以上で規定されるような医薬組成物が、組成物の構成要素、すなわちサリドマイドおよびジヒドロアルテミシニン、の別個の活性に帰することができない相乗的抗癌活性を与えることを発見した。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
サリドマイドまたはその誘導体は、ラセミ体のサリドマイド、ステレオメリックに（stereomerically）富化された（enriched）もしくはステレオメリックに純粋なサリドマイド、またはその誘導体、および医薬的に許容可能な塩、溶媒和化合物、水和物、立体異性体、包接化合物、およびそのプロドラッグを含む。
【００２１】
本医薬的に許容可能な塩を形成する好適な有機酸は、たとえば、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸、蟻酸、蓚酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、オレイン酸、タンニン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、グルコン酸、グルカル酸（glucaronic）、糖酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパモ（すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）酸を含む。好適な無機酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸を含む。
【００２２】
本医薬的に許容可能な塩を形成する好適な有機塩基は、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（meglumaine）（Ｎ−メチルグルカミン）、リシン、およびプロカインを含む。
【００２３】
本発明に従う医薬組成物は、個別の単一ユニット剤形の調製に用いることができる。
本発明に従う医薬組成物および剤形は、経口、粘膜、舌下、膣、口内、または直腸、非経口、皮下、静脈内、大量注射、筋肉内、または動脈内、経皮、または皮膚を通しての投与に好適である。
【００２４】
剤形の例は、たとえば、錠剤、キャプレッツ、軟らかい弾力性ゼラチンカプセルなどのカプセル、カシェ剤、トローチ、ロゼンジ、分散液、坐剤、粉末、エアロゲル、ゲル、水性もしくは非水性液体懸濁液、水中油型乳剤もしくは油中水型液体乳剤、溶液、もしくはエリキシル剤などの経口または粘膜投与に好適な液体剤形を含む。
【００２５】
本発明に従う好適な賦形剤は、たとえば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、充填剤、バインダ、および／または崩壊剤を含む。
【００２６】
バインダの例は、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、もしくは他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末化トラガカントゴム、ガーゴム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、およびその混合物を含む。
【００２７】
充填剤の例は、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末化セルロース、デキストレイト、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、およびその混合物を含む。
【００２８】
崩壊剤の例は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、およびその混合物を含む。
【００２９】
潤滑剤の例は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ethyl laureate）、寒天、およびその混合物を含む。
【００３０】
好ましい実施形態に従うと、本発明は医薬組成物に関し、本サリドマイド誘導体は、レナリドマイド、ボルテゾミブ、アクチミド、ＣＣ−５０１３、およびＣＣ−４０４７からなる群から選ばれるが、抗脈管形成または抗増殖活性などの抗癌活性を有する他の誘導体も本発明に包含される。
【００３１】
別の好ましい実施形態に従うと、本発明は医薬組成物に関し、本１つ以上のアルテミシニン化合物は、ジヒドロアルテミシニン、アルテミシニン、アーテスネート、アーテメター、アルテリン酸、アルテニモール、およびアルテモチルからなる群から選ばれるが、セスキテルペンラクトン構造を有する他のアルテミシニン化合物が本発明に包含される。
【００３２】
また別の好ましい実施形態に従うと、本発明は医薬組成物に関し、本１つ以上のアルテミシニン化合物は、一般式（Ｉ）に従うアルテミシニン誘導体であって
【００３３】
【化１】
2013500946.tif 000002
【００３４】
位置１および／または位置２で、Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチル、メトキシ酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、５−フルオロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、酢酸塩、酪酸塩、ｎ−酪酸塩、イソ酪酸塩、プロピオン酸塩、ｎ−プロピオン酸塩、ペンタン酸プロピル、バルプロ酸塩、イソプロピルエステル、多価アルコール酸、グリセリン酸（２，３−ジヒドロキシプロピオン酸、２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸、３，４−ジヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロキシ酪酸、１，３−ジヒドロキシプロパン−１，２−ジカルボン酸、多価アルコール酸、糖酸、およびグルクロン酸からなる群から選択される部分で置換される。
【００３５】
さらに別の好ましい実施形態に従うと、本発明は医薬組成物に関し、本アルテミシニン化合物は一般式（Ｉ）に従うアルテミシニン誘導体であって
【００３６】
【化２】
2013500946.tif 000003
【００３７】
位置１および／または位置２で、Ｃ1からＣ8のアルキルまたはアリール部分で置換される、分岐されるもしくは非分岐である、置換されるもしくは非置換である。
【００３８】
本部分は、好ましくは、スルフィド（−Ｓ−）、エーテル（−Ｏ−）、エステル（−ＯＣＯ−）またはアミン（−Ｎ−）結合によってアルテミシニン化合物に共有結合される。
【００３９】
本発明の特に好ましい実施形態に従うと、本部分は位置１で本アルテミシニン化合物に共有結合される。
【００４０】
本発明の別の特に好ましい実施形態に従うと、本部分は位置２で本アルテミシニン化合物に共有結合される。
【００４１】
本発明に従うと、式（Ｉ）に従う化合物は、好ましくは、ジヒドロアルテミシニン、アンヒドロジヒドロアルテミシニン、およびデオキソアルテミシニンからなる群から選択される化合物に由来する。
【００４２】
式（Ｉ）に従う化合物は、抗マラリア薬であるアルテミシニン、すなわちジヒドロアルテミシニン（ＤＨＡ）の生合成の公知の中間体に由来することができる。
【００４３】
ジヒドロアルテミシニンの場合、初期アルテミシニン誘導体の位置１は、たとえばエステル化（estrification）反応またはエーテル化反応による位置１への本部分の共有結合を可能にする−ＯＨ基を含む。そのような反応は有機化学の分野では常識であり、たとえば、Organic Chemistry, John McMurry, Brooks/Cole, 6th editionなどの大抵の有機化学の教科書に見い出すことができる。
【００４４】
式（Ｉ）に従う化合物を提供するための別の開始化合物はデオキソアルテミシニンである。この開始化合物において、−ＯＨなどの可能な結合基は位置２に設けられる。
【００４５】
式（Ｉ）に従う化合物のための別の開始化合物はアンヒドロジヒドロアルテミシニン（ＡＨＡ）である。この化合物は、たとえば、位置１に対応の誘導体を与えるＯ、Ｎ、もしくはＳの求核反応によって、または位置２での逆マルコフニコフ（anti-markofnikoff）付加によるヒドロキシル化反応によって、位置１または位置２への生物学的に活性の化合物の共有結合を中間反応を通して可能にする、位置１と２との間の二重結合を含む。
【００４６】
そのような反応は有機化学の分野では常識であり、たとえばOrganic Chemistry, John McMurry, Brooks/Cole, 6th editionなどの大抵の有機化学の教科書に見い出すことができる。
【００４７】
したがって、本発明の好ましい実施形態に従うと、本発明に従うアルテミシニン化合物は、ジヒドロアルテミシニン、アンヒドロジヒドロアルテミシニン、およびデオキソアルテミシニンからなる群から選ばれる化合物に由来する。
【００４８】
本発明のより好ましい実施形態に従うと、医薬組成物は、式（ＩＩ）
【００４９】
【化３】
2013500946.tif 000004
【００５０】
に従うアルテミシニン化合物を含む。
本発明の別のより好ましい実施形態に従うと、医薬組成物は、式（ＩＩＩ）
【００５１】
【化４】
2013500946.tif 000005
【００５２】
に従うアルテミシニン化合物を含む。
本発明のまた別のより好ましい実施形態に従うと、医薬組成物は、式（ＩＶ）
【００５３】
【化５】
2013500946.tif 000006
【００５４】
に従うアルテミシニン化合物を含む。
本発明のさらに別のより好ましい実施形態に従うと、医薬組成物は、式（Ｖ）
【００５５】
【化６】
2013500946.tif 000007
【００５６】
に従うアルテミシニン化合物を含む。
本発明のさらなるより好ましい実施形態に従うと、医薬組成物は、式（ＶＩ）
【００５７】
【化７】
2013500946.tif 000008
【００５８】
に従うアルテミシニン化合物を含む。
本発明のまたさらなるより好ましい実施形態に従うと、医薬組成物は、式（ＶＩＩ）
【００５９】
【化８】
2013500946.tif 000009
【００６０】
に従うアルテミシニン化合物を含む。
本発明のさらにさらなるより好ましい実施形態に従うと、医薬組成物は、式（ＶＩＩＩ）
【００６１】
【化９】
2013500946.tif 000010
【００６２】
に従うアルテミシニン化合物を含む。
本発明のまた別のさらなるより好ましい実施形態に従うと、医薬組成物は、式（ＩＸ）
【００６３】
【化１０】
2013500946.tif 000011
【００６４】
に従うアルテミシニン化合物を含む。
本発明のさらに別のさらなるより好ましい実施形態に従うと、医薬組成物は、式（Ｘ）
【００６５】
【化１１】
2013500946.tif 000012
【００６６】
に従うアルテミシニン化合物を含む。
本発明のその後のさらなるより好ましい実施形態に従うと、医薬組成物は、式（ＸＩ）
【００６７】
【化１２】
2013500946.tif 000013
【００６８】
に従うアルテミシニン化合物、または式（ＸＩＩ）
【００６９】
【化１３】
2013500946.tif 000014
【００７０】
に従うアルテミシニン化合物、または式（ＸＩＩＩ）
【００７１】
【化１４】
2013500946.tif 000015
【００７２】
に従うアルテミシニン化合物、または式（ＸＩＶ）
【００７３】
【化１５】
2013500946.tif 000016
【００７４】
に従うアルテミシニン化合物、または式（ＸＶ）
【００７５】
【化１６】
2013500946.tif 000017
【００７６】
に従うアルテミシニン化合物、または式（ＸＶＩ）
【００７７】
【化１７】
2013500946.tif 000018
【００７８】
に従うアルテミシニン化合物、を含む。
本医薬組成物は好ましくは、癌腫、肉腫、胚細胞、芽細胞腫、および血液学的からなる群から選ばれる癌、好ましくは血液学的悪性腫瘍、の治療のために用いられる。
【００７９】
本医薬組成物はより好ましくは、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、骨髄腫、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および骨髄増殖性疾患からなる群から選ばれる血液学的悪性腫瘍、最も好ましくは多発骨髄腫、の治療のために用いられる。
【００８０】
別の局面に従う本発明は、本癌の治療のための本医薬組成物の使用に関する。
また別の局面に従う本発明は、本癌の治療のためのサリドマイドまたはその誘導体および本アルテミシニン化合物のうち１つ以上の使用に関する。
【００８１】
本発明は、本発明の好ましい実施形態の以下の実施例にさらに詳述される。
実施例
【実施例１】
【００８２】
本発明に従うアルテミシニン化合物の一般的合成
【００８３】
【化１８】
2013500946.tif 000019
【００８４】
式中、Ｒ1およびＲ2は、少なくともＲ1またはＲ2が本発明に従う生物学的に活性の分子であるという条件で、Ｈまたは本発明に従う生物学的に活性の分子である。
【００８５】
７５ｍｌの液体ＮＨ3を含有する三つ口フラスコの中に、約０．１ｇの小片のＮａを加え、次にメチルベンズイミダゾール誘導体２．３７ｇ（１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、攪拌のために混合物をセットした。反応混合物から少量を採取することにより、薄層クロマトグラフィによって反応をモニタした。
【００８６】
２時間後、反応は完了し、その後塩化アンモニウムの添加によって反応をクエンチし、アンモニウムを蒸発させた。
【００８７】
水の注意深い添加によって過剰なＮａを中和し、結果的に得られた生成物をエーテルで繰返し抽出し、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化して所望の生成物１．８ｇ（８．０７ｍｍｏｌ、８０．７％）を生じた。
【実施例２】
【００８８】
チオベンズイミダゾール誘導体：５−（ジヒドロアルテミシニルチオ）−１Ｈ−ベンズ［ジ］イミダゾール−２−イルカルバミン酸メチル（１ａ）の合成
【００８９】
【化１９】
2013500946.tif 000020
【００９０】
乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中のジヒドロアルテミシニン（ＤＨＡ、２．５６ｇ、９ｍｍｏｌ）およびベンズイミダゾール誘導体（Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチル、１．８０ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、その後飽和水性ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＭｇＳＯ4の上で乾燥した。
【００９１】
濾過および濾液の濃縮は残渣を与え、これは、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）を用いたクロマトグラフィにより黄色い固体（エピマーの混合物）としての生成物を与えた。収率は２．３７ｇ（７０％）であり、ｍ．ｐ．１６８−１７０℃であった。
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ：０．８５−１．８１（ｍ、１７Ｈ）、１．９７−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．２８（ｍ、０．５Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｓ）、４．８１（ｓ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、５．５６−５．６６（２つの一重項、１Ｈ）、７．１８−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６２（ｍ、１Ｈ）。
【実施例３】
【００９３】
５−（ジヒドロアルテミシニルオキシ）−１Ｈ−ベンズ［ジ］イミダゾール−２−イルカルバミン酸メチル（１ｂ）の合成
【００９４】
【化２０】
2013500946.tif 000021
【００９５】
クロマトグラフィ用の溶離剤が酢酸エチル／ヘキサン勾配モード（５：９５−１０：９０）であったことを除き、実施例２に記載の方法を用いて３．４２ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＤＨＡをＮ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバミン酸メチル（１．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）と反応させた。
【００９６】
得られた生成物を、ジクロロメタン（エピマーの混合物）から、黄色い固体（２．９８ｇ、６３％）、ｍ．ｐ．１７２−１７５℃としてさらに再結晶化した。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ：０．８６−１．８０（ｍ、１７Ｈ）、１．９９−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．２８（ｍ、０．５Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｓ）、５．５０（ｍ、１Ｈ）、（ｓ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、５．５６−５．５８（２つの単一項、１Ｈ）、６．７８−６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．６９（ｍ、２Ｈ）。
【実施例４】
【００９８】
２−（（ジヒドロアルテミシニルカルボニル）メトキシ）酢酸（２ａ）の合成
【００９９】
【化２１】
2013500946.tif 000022
【０１００】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＤＨＡ（２．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．９５ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびジグリコール酸無水物（３．４８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩連続して攪拌した。
【０１０１】
溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して白色の固体（３．８０ｇ、９５％）としての生成物を与えた。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化は白色の針晶（ｍ．ｐ．１６８−１７１℃）を与えた。
【０１０２】
【表１】
2013500946.tif 000023
【実施例５】
【０１０３】
ジヒドロアルテミシニル−２，２−ジクロロ酢酸の合成
【０１０４】
【化２２】
2013500946.tif 000024
【０１０５】
クロマトグラフィ用の溶離剤が酢酸エチル／ヘキサン（５：９５）であったことを除き、上記方法を用いた合成のために、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．９５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ジグリコール酸無水物（３．４８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびＤＨＡ（２．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用いた。生成物は黄色い固体（３．４４ｇ、８７％）、ｍ．ｐ．１６０−１６３℃として得られた。
【０１０６】
【表２】
2013500946.tif 000025
【実施例６】
【０１０７】
５−フルオロ−４−（ジヒドロアルテミシニルアミノ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０１０８】
【化２３】
2013500946.tif 000026
【０１０９】
乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中のＤＨＡ（２．５６ｇ、９ｍｍｏｌ）およびＦ−ウラシル（１．０４ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、その後飽和水性ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＭｇＳＯ4の上で乾燥した。
【０１１０】
濾過および濾液の濃縮は残渣を与え、これは、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）を用いたクロマトグラフィにより、黄色い固体（エピマーの混合物、２．３６ｇ、７４％）、ｍ．ｐ．１６５−１７℃としての生成物を与えた。
【０１１１】
【表３】
2013500946.tif 000027
【実施例７】
【０１１２】
アンヒドロジヒドロアルテミシニン（ＡＨＡ）の合成
【０１１３】
【化２４】
2013500946.tif 000028
【０１１４】
０℃のＤＨＡ（２．５６ｇ、９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル（３ｍｌ）を加え、混合物をゆっくりと室温にして２時間攪拌し、その後飽和水性ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＭｇＳＯ4の上で乾燥した。
【０１１５】
濾過および濾液の濃縮は残渣を与え、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）を用いたクロマトグラフィで白色の固体（２．１５ｇ、９０％）、ｍ．ｐ．９５−９８℃としての生成物を与えた。
【０１１６】
【表４】
2013500946.tif 000029
【実施例８】
【０１１７】
デオキソアルテミシニンの合成
【０１１８】
【化２５】
2013500946.tif 000030
【０１１９】
アルゴン雰囲気下の５０ｍｌ丸底フラスコ中の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１６ｍｌ）中のジヒドロアルテミシニン（ＡＤＨ、４５６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を−２℃に冷却した。この溶液に、トリエチルシラン（０．４０ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテラート（０．２４ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。次に溶液を２時間かけて５℃まで温め、その後１５ｍｌの水を加えた。
【０１２０】
有機層を分離し、水で数回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4の上で乾燥した。溶液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2／６：４）で精製して３８０ｍｇの純粋な生成物（８８％）、ｍ．ｐ．１０４−１０６℃を与えた。
【０１２１】
【化２６】
2013500946.tif 000031
【０１２２】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のアンヒドロジヒドロアルテミシニン（ＡＨＡ）（２．０８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、氷での冷却とともに、ＴＨＦ溶液（１Ｍ；１４ｍｌ）中のＢＨ3／ＴＨＦ錯体の溶液を１滴ずつ加えた。室温で１時間攪拌した後、混合物を、ＴＨＦ−水（１：１；４ｍｌ）で、その後水性ＫＯＨ（１０％；１０ｍｌ）と水性Ｈ2Ｏ2（５０％；４ｍｌ）との混合物で処理した。
【０１２３】
その後、反応混合物を５分間攪拌し、濾過し、蒸発させた。残渣を水で洗浄し、Ｅｔ2Ｏの中に採取し、エーテル溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、異性体の混合物の白色の固体を与え、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル）によって分離した。
【実施例９】
【０１２４】
ジヒドロアルテミシニル酢酸塩の合成
【０１２５】
【化２７】
2013500946.tif 000032
【０１２６】
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中のＤＨＡ（７．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および無水酢酸無水物（３．０６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩連続して攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して白色の固体（６．８０ｇ、８４％）としての生成物を与えた。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化は白い針晶（ｍ．ｐ．１２９−１３１℃）を与えた。
【０１２７】
【表５】
2013500946.tif 000033
【実施例１０】
【０１２８】
ジヒドロアルテミシニルイソ酪酸塩の合成
【０１２９】
【化２８】
2013500946.tif 000034
【０１３０】
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のＤＨＡ（５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸無水物（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩連続して攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して高密度液体（６．８０ｇ、８４％）としての生成物を与えた。
【０１３１】
【表６】
2013500946.tif 000035
【実施例１１】
【０１３２】
ジヒドロアルテミシニル酪酸塩の合成
【０１３３】
【化２９】
2013500946.tif 000036
【０１３４】
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中のＤＨＡ（５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸無水物（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩連続して攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して、高密度液体（５．９ｇ、９５％）としての生成物を与えた。
【０１３５】
【表７】
2013500946.tif 000037
【実施例１２】
【０１３６】
ジヒドロアルテミシニル−２−ペンタン酸プロピルの合成
【０１３７】
【化３０】
2013500946.tif 000038
【０１３８】
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中のＤＨＡ（７．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、−３０℃の２−プロピルペンタニルクロリド（４．８７ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間連続して攪拌し、ゆっくりと室温にして、一晩攪拌した。
【０１３９】
溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して白色の固体（１０．２２ｇ、８０％）としての生成物を与えた。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化は白色の針晶（ｍ．ｐ．１４１−１４５℃）を与えた。
【０１４０】
【表８】
2013500946.tif 000039
【実施例１３】
【０１４１】
ジヒドロアルテミシニル  ２，２ジメチルプロピオン酸塩の合成
【０１４２】
【化３１】
2013500946.tif 000040
【０１４３】
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中のＤＨＡ（７．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリメチル酢酸無水物（５．５９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩連続して攪拌した。粗混合物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して白色の固体を与えた。これは１０１−１０４℃で融解する（６．９ｇ、７５％）。
【０１４４】
【表９】
2013500946.tif 000041
【実施例１４】
【０１４５】
ジヒドロアルテミシニルチオエチルの合成
【０１４６】
【化３２】
2013500946.tif 000042
【０１４７】
３００ｍｌのジクロロメタン中にＤＨＡ（７．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびシスタミン（２．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）を溶解し、０ＥＣの三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル（１０ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３時間、その後室温で１時間攪拌した。反応を５％ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：９０）を用いたカラムクロマトグラフィで精製して、茶色のワックスとしての生成物を与えた、収率６．５ｇ。
【０１４８】
【表１０】
2013500946.tif 000043
【実施例１５】
【０１４９】
３，５−ジ−ｔ−ブチル−２−（ジヒドロアルテミシニルアミノメチル）フェノールの合成
【０１５０】
【化３３】
2013500946.tif 000044
【０１５１】
３００ｍｌのジクロロメタン中にＤＨＡ（７．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジ−ｔ−ブチル−２−（アミノメチル）フェノール（７．０６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃の三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル（１０ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３時間、その後室温で１時間攪拌した。反応を５％ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（２０：８０）を用いたカラムクロマトグラフィで精製して、固体としての生成物を与えた、収率６．０ｇ。
【０１５２】
【表１１】
2013500946.tif 000045
【実施例１６】
【０１５３】
ジヒドロアルテミシニルＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成
【０１５４】
【化３４】
2013500946.tif 000046
【０１５５】
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中のＤＨＡ（７．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびジメチル塩化カルバモイル（３．２３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩連続して攪拌した。原料を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して黄色い固体を与えた、収率８．０ｇ（９０％）。
【０１５６】
【表１２】
2013500946.tif 000047
【国際調査報告】
2013500946.tif 000065
2013500946.tif 000066
2013500946.tif 000067