(57)【要約】  本発明は式Ｉによって表される化合物を提供し、この化合物の各々は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストおよびまたはアンタゴニストの生物学的活性を有してもよく、ここで、これらの化合物は、式Ｉからなる群より選択され、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲ３は本明細書に定義される。上記化合物は、眼疾患；全身性血管バリア関連疾患；アレルギーおよび他の炎症性疾患；心臓の疾患または状態；線維症；疼痛および創傷からなる群より選択される哺乳動物の疾患または状態を治療するために有用である。【化１】2013506003.tif 000054    （Ｉ）
2013506003.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体アンタゴニスト生物学的活性を有する、式Ｉ：
【化１】
2013506003.tif 000048
によって表される化合物であって、
ここで：
Ａは直接結合または（ＣＲ）であり、Ｂ、Ｃ、およびＤは（ＣＲ）およびＮからなる群より独立して選択され、ここで、ＲはＨまたはアルキルであり；ただし、Ｂ、Ｃ、およびＤのすべてがＮというわけではなく、かつＡが直接結合である場合、Ｄは（ＣＲ）であり；
Ｒ3はアルキルからなる群より選択され；
ＸはＯ、ＮＲ4、およびＣＲ4Ｒ5からなる群より選択され、ここで、Ｒ4およびＲ5はＨおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
ＹはＯまたはＳからなる群より選択され；かつ
Ｚは置換アリール環である、
化合物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2013506003.tif 000049
によって表される、請求項１に記載の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩であって、
ここで、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、ならびにアルキル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ3は、アルキル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシからなる群より独立して選択され；
ＤはＣＲまたはＮであり；
ＸはＯ、ＮＲ4、ＣＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5はＨおよびアルキル、例えば、低級アルキルからなる群より独立して選択され、１〜１０個の炭素を有してもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル、メトキシ、ヒドロキシル、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシであってもよく；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｚは、以下の構造を有する置換アリール環であり：
【化３】
2013506003.tif 000050
ここで、Ｒ6およびＲ7はアルキルからなる群より独立して選択され、１〜１０個の炭素を含んでもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシであってもよく；かつ
ＥはＮまたはＣＲである、
化合物およびその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が低級アルキルであり、１〜１０個の炭素を含んでもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル基であってもよい、化合物。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が低級アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4およびＲ5が低級アルキルであり、１〜１０個の炭素を含んでもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル基であってもよい、化合物。
【請求項６】
Ｒ4およびＲ5が低級アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮＲ4である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＯである、請求項２に記載の化合物
【請求項１０】
Ｒ1がＨまたはＣＨ3である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3がＨまたはイソプロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ6およびＲ7がＨまたはハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6およびＲ7がＨまたはクロロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項２に記載の化合物であって、該化合物が、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピル−１，８−ナフチリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピル−５，８−ジメチルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（４，８−ジメチルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４，８−ジメチルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド、
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（４−メチルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド、および
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４，５，８−トリメチルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１６】
式ＩＩＩ：
【化４】
2013506003.tif 000051
によって表される、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、ならびにアルキル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ3は、アルキル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシからなる群より独立して選択され；
ＸはＯ、ＮＲ4、ＣＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5はＨおよびアルキル、例えば、低級アルキルからなる群より独立して選択され、１〜１０個の炭素を有してもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル、メトキシ、ヒドロキシル、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシであってもよく；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｚは、以下の構造を有する置換アリール環であり：
【化５】
2013506003.tif 000052
ここで、Ｒ6およびＲ7はアルキルからなる群より独立して選択され、１〜１０個の炭素を含んでもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシであってもよく；かつ
ＥはＮまたはＣＲである、
化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が低級アルキルであり、１〜１０個の炭素を含んでもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル基であってもよい、化合物。
【請求項１８】
Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が低級アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１６に記載の化合物であって、ここで、Ｒ4およびＲ5が低級アルキルであり、１〜１０個の炭素を含んでもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル基であってもよい、化合物。
【請求項２０】
Ｒ4およびＲ5が低級アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＮＲ4またはＣＲ4Ｒ5である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ4がＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＹがＯである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1がＣＨ3である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ2がＣＨ3である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ3がＣＨ3またはイソプロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ6およびＲ7がＨまたはハロゲンである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ6およびＲ7がＨまたはクロロである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１６に記載の化合物であって、該化合物が、
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド、
１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア、
Ｎ−（２−ブチル−６−クロロピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−６−エトキシピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド、
１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（（１，３，７−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア、
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド、
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド、
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア、
１−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア、
Ｎ−（２−クロロ−６−プロピルピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−プロピルピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア、
−（２−クロロ−６−エトキシピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア、
１−（２−クロロ−６−プロポキシピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア、
Ｎ−（２−クロロ−６−プロポキシピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−ブトキシ−６−クロロピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド、
１−（２−ブトキシ−６−クロロピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア、
Ｎ−（２−エトキシピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド、および
Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド
からなる群より選択される、化合物。
【請求項３０】
眼疾患；全身性血管バリア関連疾患；アレルギーおよび他の炎症性疾患；心臓の疾患または状態；線維症；疼痛および創傷からなる群より選択される疾患および状態を治療または予防する方法であって、前記方法は、請求項１に記載の化合物を、その必要がある動物に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
眼疾患；全身性血管バリア関連疾患；アレルギーおよび他の炎症性疾患；心臓の疾患または状態；線維症；疼痛および創傷からなる群より選択される疾患および状態を治療または予防する方法であって、前記方法は、請求項２に記載の化合物を、その必要がある動物に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
眼疾患；全身性血管バリア関連疾患；アレルギーおよび他の炎症性疾患；心臓の疾患または状態；線維症；疼痛および創傷からなる群より選択される疾患および状態を治療または予防する方法であって、前記方法は、請求項１６に記載の化合物を、その必要がある動物に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
眼疾患；全身性血管バリア関連疾患；アレルギーおよび他の炎症性疾患；心臓の疾患または状態；線維症；疼痛および創傷からなる群より選択される哺乳動物の疾患を治療する方法であって、前記方法は、一般式Ｉ：
【化６】
2013506003.tif 000053
によって表される、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストおよびまたはアンタゴニスト生物学的活性を有する化合物を、その必要がある患者に投与することを含み、
ここで、Ａは直接結合または（ＣＲ）であり、Ｂ、Ｃ、およびＤは（ＣＲ）およびＮからなる群より独立して選択され、ここで、ＲはＨまたはアルキルであり、ただし、Ｂ、Ｃ、およびＤのすべてがＮというわけではなく、かつＡが直接結合である場合、Ｄは（ＣＲ）であり；
Ｒ3はアルキルであり；
ＸはＯ、ＮＲ4、ＣＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5はＨおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
ＹはＯまたはＳからなる群より選択され；かつ
Ｚは置換アリール環である、
方法。
【請求項３４】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体アンタゴニスト生物学的活性を有する、化学式Ｉによって表される化合物であって、
１−（２−クロロ−６−低級アルキルオキシピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア、および
１−（２−クロロ−６−低級アルキルオキシピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）イミノ）ウレア
からなる群より選択される、化合物。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物を薬剤的に許容可能な担体と組み合わせて含む、眼疾患；全身性血管バリア関連疾患；アレルギーおよび他の炎症性疾患；心臓の疾患または状態；線維症；疼痛および創傷からなる群より選択される疾患および状態を治療または予防するために有用な医薬組成物。
【請求項３６】
前記疾患または状態が、湿性および乾性の加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、地図状萎縮、および緑内障性視神経症からなる群より選択される眼疾患である、請求項３３に記載の疾患または状態を治療または予防する方法。
【請求項３７】
前記疾患または状態が、急性肺損傷、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症、肺水腫、および人工呼吸誘発性肺損傷からなる群より選択される全身性血管バリア関連疾患である、請求項３３に記載の疾患または状態を治療または予防する方法。
【請求項３８】
前記疾患または状態が、じんま疹、気管支ぜんそく、肺気腫、および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択されるアレルギーまたは他の炎症性疾患である、請求項３３に記載の疾患または状態を治療または予防する方法。
【請求項３９】
前記疾患または状態が、虚血／再かん流傷害およびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される心臓の疾患または状態である、請求項３３に記載の疾患または状態を治療または予防する方法。
【請求項４０】
前記疾患または状態が、眼、心臓、肝臓、および肺の線維症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、ならびに角膜、結膜、およびテノン嚢における外科的に誘導される線維症からなる群より選択される線維性の疾患または状態である、請求項３３に記載の疾患または状態を治療または予防する方法。
【請求項４１】
前記疾患または状態が痛みであり、急性疼痛、慢性疼痛の突然の再発、筋骨格の痛み、内臓痛、糖尿病性神経障害に付随する痛み、関節リウマチ、慢性の膝および関節の痛み、腱炎、変形性関節症、滑液包炎、および神経障害性の痛みからなる群より選択される、請求項３３に記載の疾患または状態を治療または予防する方法。
【請求項４２】
前記疾患または状態が、美容整形皮膚手術、眼の手術、ＧＩ手術、一般的手術、または機械的もしくは熱的な傷害から生じる創傷である、請求項に記載の疾患または状態を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、全体が参照により本発明に明確に組み込まれる、２００９年９月２９日に出願された米国仮出願第６１／２４６，６４２号に対して、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、抗線維症薬物として有用であり、それによって、眼、心臓、肝臓、および肺の線維症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、角膜、結膜、およびテノン嚢において外科的に誘導される線維症を治療するため、ならびに眼の疾患および状態の治療のために有用である、スフィンゴシンの誘導体および／または類似体に関する。
【背景技術】
【０００３】
当該技術の概要
スフィンゴシンは、以下に記載される一般式で示される化学構造を有する化合物であり、ここで、Ｙ1は水素である。構成成分としてスフィンゴシンを有する様々なスフィンゴ脂質は、神経系の細胞の細胞膜の表面上を含む、生体内に広く分布していることが知られている。
【化１】
2013506003.tif 000003
【０００４】
スフィンゴ脂質は、生体内で重要な役割を有する脂質の１つである。リピドーシスと呼ばれる疾患は、身体中での特定のスフィンゴ脂質の蓄積によって引き起こされる。細胞膜上に存在するスフィンゴ脂質は、細胞増殖を調節するように機能し；細胞の発生および分化に関与し；神経中で機能し；細胞の感染および悪性病変に関わる、などの働きをする。スフィンゴ脂質の生理学的役割の多くは解明されないままで残っている。最近、スフィンゴシンの誘導体であるセラミドが細胞シグナル伝達のメカニズムにおいて重要な役割を有している可能性が示されており、アポトーシスおよび細胞周期に対するその役割に関する研究が報告されている。
【０００５】
スフィンゴシン−１−リン酸は、（動物細胞の中で）デノボ合成されるかまたはスフィンゴミエリン（ｓｐｈｉｎｇｏｍｅｙｅｌｉｎｅ）サイクルの一部としてのセラミドから誘導される重要な細胞代謝物である。これはまた、昆虫、酵母、および植物においても見い出されてきた。
【０００６】
酵素セラミダーゼは、セラミドに作用してスフィンゴシンを放出し、これは、細胞質ゾルおよび小胞体中の遍在性酵素であるスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化されて、スフィンゴシン−１−リン酸を形成する。逆反応がスフィンゴシンホスファターゼの作用によってもまた起こることが可能であり、これらの酵素は、代謝物の細胞濃度を制御するように協調して作用し、代謝物の細胞濃度は常に低い。血漿中では、このような濃度は０．２〜０．９μＭに達することが可能であり、代謝物はリポタンパク質、とりわけＨＤＬに付随して見い出される。スフィンゴシン−１−リン酸形成は、スフィンゴイド塩基の異化における必須の段階であることもまた注目されるべきである。
【０００７】
その前駆体と同様に、スフィンゴシン−１−リン酸は、おそらく細胞内と細胞間の両方で独特に操作するが、セラミドおよびスフィンゴシンとは非常に異なる機能を有する強力なメッセンジャー分子である。これらの様々なスフィンゴ脂質代謝物間のバランスは、健康のために重要であるかもしれない。例えば、細胞の中では、スフィンゴシン−１−リン酸は、細胞死（アポトーシス）とは反対に、これを阻害して細胞分裂（有糸分裂）を促進する。細胞内では、また、種々の細胞外刺激に応答して、カルシウム動員および細胞増殖を調節するようにも機能する。現在の見解は、細胞中でのスフィンゴシン−１−リン酸のレベルと、セラミドおよび／またはスフィンゴシンのレベルとの間のバランスが細胞の生存能力にとって決定的に重要であることを示唆しているようである。ある程度の構造的な類似性を有するリゾリン脂質、とりわけ、リゾホスファチジン酸と共通して、スフィンゴシン−１−リン酸は、細胞表面上の５種の特異的Ｇタンパク質共役受容体との相互作用を通してその細胞外効果の多くを発揮する。これらは、新たな血管の増殖、血管成熟、心臓発達、および免疫のため、ならびに特定方向の細胞移動のために重要である。
【０００８】
スフィンゴシン−１リン酸は、その異化の原因である酵素を欠いているヒト血小板において比較的高濃度で貯蔵され、そして、増殖因子、サイトカイン、ならびに受容体アゴニストおよび抗原などの生理学的刺激の活性化の際に血流に放出される。また、血小板凝集および血栓症において決定的に重要な役割を有する可能性があり、心臓血管疾患を悪化させ得る。他方、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中の比較的高濃度の代謝物は、アテローム発生のための有益な影響を有する可能性がある。例えば、最近、スフィンゴシン−１−リン酸は、スフィンゴシルホスホリルコリンおよびリゾスルファチドなどの他のリゾ脂質と一緒に、強力な抗アテローム発生性シグナル伝達分子である一酸化窒素の血管内皮による生成を刺激することによって、ＨＤＬの有益な臨床効果の原因であると示唆されている。加えて、これは、リゾホスファチジン酸と同様に、特定の型の癌のマーカーであり、細胞分裂または増殖におけるその役割が癌の発生に対して影響を有し得るという証拠が存在している。これらは、医学の研究者の間で大きな関心を集めている現在の話題であり、スフィンゴシン−１−リン酸代謝における治療的介入のための潜在能力は活発に研究されている。
【０００９】
真菌および植物はスフィンゴ脂質を有し、これらの生物に含有される主要なスフィンゴシンは以下に記載される化学式を有する。これらの脂質は、真菌および植物の細胞増殖において重要な役割を有することが知られているが、それらの役割の詳細は解明されないまま残っている。
【化２】
2013506003.tif 000004
【００１０】
最近、スフィンゴ脂質の誘導体およびそれらの関連化合物が、代謝経路の阻害または刺激を通して種々の生物学的活性を提示することが知られてきた。これらの化合物には、プロテインキナーゼＣの阻害剤、アポトーシスの誘導因子、免疫抑制化合物、抗真菌化合物などが挙げられる。これらの生物学的活性を有する物質は種々の疾患のために有用な化合物であることが期待される。
【００１１】
スフィンゴシンの誘導体は様々な特許において調製されてきた。例えば、米国特許第４，９５２，６８３号；同第５，１１０，９８７号；同第６，２３５，９１２  Ｂ１号および同第６，２３９，２９７  Ｂ１号を参照のこと。
【００１２】
また、特定のスフィンゴシン誘導体に類似しているが、スフィンゴシン受容体のためのリガンドであることが報告されていない化合物は、様々な特許および公開特許出願に報告されている。例えば、米国特許第５，２９４，７２２号；同第５，１０２，９０１号；同第５，４０３，８５１号および同第５，５８０，８７８号、米国特許出願公開第２００３／０１２５３７１  Ａ２号を参照のこと。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、スフィンゴ脂質の機能を調節することが可能である化合物、および該化合物を含む医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の１つの態様において、式Ｉ：
【化３】
2013506003.tif 000005
によって表される、スフィンゴシン−１−リン酸受容体アゴニストおよびまたはアンタゴニスト生物学的活性を有する化合物が開示される。
ここで：
Ａは直接結合または（ＣＲ）であり、Ｂ、Ｃ、およびＤは（ＣＲ）およびＮからなる群より独立して選択され、ここで、ＲはＨまたはアルキル、例えば、低級アルキルであり；ただし、Ｂ、Ｃ、およびＤのすべてがＮというわけではなく、かつＡが直接結合である場合、Ｄは（ＣＲ）であり；
Ｒ3はアルキル、例えば、低級アルキルからなる群より選択され；
ＸはＯ、ＮＲ4、およびＣＲ4Ｒ5からなる群より選択され、ここで、Ｒ4およびＲ5はＨおよびアルキル、例えば、低級アルキルからなる群より独立して選択され；
ＹはＯまたはＳからなる群より選択され；かつ
Ｚは置換アリール環およびその薬剤的に許容可能な塩である。
【００１５】
本発明の第１の態様において、最も左の環は６員環であり、すなわち、本発明の化合物はベンゾまたはピリド  ピリジニル化合物である。本発明のこの第１の態様に含まれる化合物は、以下の一般式ＩＩ：
【化４】
2013506003.tif 000006
によって表されてもよく、
ここで、Ｒ1およびＲ2はＨおよびアルキル、例えば、低級アルキルからなる群より独立して選択され、１〜１０個の炭素を含んでもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル基；メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシであってもよく；
Ｒ3は、アルキル、例えば、低級アルキルからなる群より選択され、１〜１０個の炭素を含んでもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキルラジカル；メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシであってもよく；
ＤはＣＲまたはＮであり；
ＸはＯ、ＮＲ4またはＣＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4、Ｒ5はＨおよびアルキル、例えば、低級アルキルからなる群より独立して選択され、１〜１０個の炭素を有してもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル、メトキシ、ヒドロキシル、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシであってもよく；
ＹはＯまたはＳ、好ましくはＯであり；
Ｚは、以下の構造を有する置換アリール環、例えば、炭素環式または複素環式アリール環：
【化５】
2013506003.tif 000007
であり、ここで、Ｒ6およびＲ7はアルキルからなる群より独立して選択され、１〜１０個の炭素を含んでもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル、アルキルオキシ、好ましくは、低級アルキルオキシ、例えば、エチルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ；ヒドロキシル、ハロゲン、好ましくは、クロロ；ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシであってもよく；ならびに
ＥはＮまたはＣＲ、好ましくはＮである。
【００１６】
本発明の第２の態様において、本発明の化合物は、最も左の環は５員環であり、すなわち、これらの化合物は、１−Ｈ  ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル化合物である。本発明の第２の態様に含まれる化合物は一般式ＩＩＩによって表されてもよく：
【化６】
2013506003.tif 000008
ここで、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、独立して、Ｈおよびアルキル、例えば、低級アルキルからなる群より選択され、１〜１０個の炭素を有してもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル基；メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシであってもよく；
Ｒ3はアルキル、例えば、低級アルキルからなる群より選択され、１〜１０個の炭素を有してもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル基；メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシであってもよく；
ＤはＣＲまたはＮであり；
ＸはＯ、ＮＲ4、またはＣＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4、Ｒ5はＨおよびアルキル、例えば、低級アルキルからなる群より独立して選択され、１〜１０個の炭素を有してもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル、メトキシ、ヒドロキシル、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシであってもよく；
ＹはＯまたはＳ、好ましくはＯであり；
Ｚは、以下の構造を有する置換アリール環、例えば、炭素環式または複素環式アリール環：
【化７】
2013506003.tif 000009
であり、ここで、Ｒ6およびＲ7はアルキルからなる群より独立して選択され、１〜１０個の炭素を含んでもよく、そして３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル、アルキルオキシ、好ましくは、低級アルキルオキシ、例えば、エチルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ；ヒドロキシル、ハロゲン、好ましくは、クロロ；ニトリル、トリフルオロメチル、およびカルボキシであってもよく；ならびに
ＥはＮまたはＣＲ、好ましくはＮであり；
好ましくは、Ｚは二置換アリール、より好ましくは、ｏ，ｏ−置換ピリジニルである。
【００１７】
本発明の別の態様において、上記の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩによって表される化合物を、治療または予防の必要がある患者に投与することを含む、線維性状態、例えば、眼、心臓、肝臓、および肺の線維症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、角膜、結膜、およびテノン嚢における外科的に誘導される線維症からなる群より選択される疾患または状態を治療または予防する方法が開示される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
この一般構造を有する新規な化合物が、ＦＬＩＰＲアッセイを使用してスフィンゴシン  ２−リン酸受容体活性について合成および試験された。関心対象の受容体（Ｓ１Ｐ1、Ｓ１Ｐ2、またはＳ１Ｐ3）およびＧタンパク質（Ｇｑｉ５またはＧ１６）を発現する細胞が、カルシウム感受性色素であるｆｌｕｏ−４とともにロードされる。洗浄による過剰な色素の除去後、細胞はＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ機器に配置される。ベースライン蛍光読み取り値は、試験される化合物の添加の前に取られる。アゴニストは受容体に作用してＧタンパク質と相互作用させ、細胞内カルシウムの増加をもたらす。細胞内カルシウムの増加は、ｆｌｕｏ−４の存在に起因して細胞の蛍光の増加を引き起こす。この蛍光増加は、ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡによって記録される。カルシウムの一過性のシグナルがベースラインに向けて減少した後、標準アゴニストであるスフィンゴシン  １−リン酸が加えられる。試験化合物がアンタゴニストである場合、最初のカルシウムシグナルは生成されず、アンタゴニストはスフィンゴシン  １−リン酸からのカルシウムシグナルの生成を妨害する。蛍光のレベルは、スフィンゴシン  １−リン酸のレベルと比較され、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０は曲線フィッティングによって決定される。
【００１９】
本発明の化合物は、眼、心臓、肝臓、および肺の線維症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、角膜、結膜、およびテノン嚢において外科的に誘導される線維症からなる群より選択される疾患または状態について、ヒトを含む哺乳動物の治療のために有用である。
【００２０】
式Ｉの化合物の具体例としては、以下の表１の化合物が挙げられる。
【００２１】
【表１】
2013506003.tif 000010
2013506003.tif 000011
2013506003.tif 000012
【００２２】
本発明の範囲の中にあるいくつかの化合物は、以下に記載される手順において叙述されるように調製されてもよい。
【００２３】
本発明は以下の実施例によってさらに例証される。以下の実施例は、本発明を実施する特定の様式の例示であり、特許請求の範囲を限定するものとは意図されない。
【００２４】
他に示されない限り、以下の用語は、本明細書を通して使用される場合に、以下の意味を有する。
【００２５】
ＤＣＭとはジクロロメタンのことをいう。
【００２６】
ＴＨＦとはテトラヒドロフランのことをいう。
【００２７】
ＥｔＯＡｃとは酢酸エチルのことをいう。
【００２８】
「Ｍｅ」とはメチルのことをいう。
【００２９】
「Ｐｈ」とはフェニルのことをいう。
【００３０】
「薬剤的に許容可能な塩」とは、生物学的有効性および遊離塩基の特性を保持し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸との反応によって得られる塩のことをいう。
【００３１】
「アルキル」とは、直鎖、分枝鎖、または環状の飽和脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、アルキル基は１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、１〜７個の炭素、最も好ましくは１〜４個の炭素の低級アルキルである。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。アルキル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ハロゲン、ジメチル  アミノ、およびＳＨからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００３２】
「アルコキシ」とは「Ｏ−アルキル」基のことをいう。
【００３３】
「アリール」とは、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基をいい、これには、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリール基が挙げられる。アリール基は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ2、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキル、およびアミノからなる群より選択される１個以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００３４】
「アルカリル」とは、アリール基に共有結合されているアルキルをいう。好ましくは、このアルキルは低級アルキルである。
【００３５】
「炭素環式」とは、環状の飽和または不飽和脂肪族炭化水素基およびアリール炭化水素基をいい、ここで、環原子は独占的に炭素であり、該環原子を含め６〜２０個の炭素原子を含む。
【００３６】
「炭素環式アリール」とは、環原子が炭素であるアリール基をいう。
【００３７】
「複素環式」とは、環原子が、炭素原子、ならびに少なくとも１個の酸素、窒素、および／または硫黄原子を含み、飽和していてもよく、飽和していなくてもよく、すなわち、１個以上の二重結合またはアリールを有し、かつ２０個までの炭素原子および１〜５個の上記のヘテロ原子を含む環状基をいう。
【００３８】
「複素環式アリール」とは、環原子として１〜３個のヘテロ原子を有し、環原子の残りが炭素であるアリール基をいう。ヘテロ原子には、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。
【００３９】
「ヒドロカルビル」とは、炭素原子および水素原子のみを有する炭化水素基をいう。好ましくは、ヒドロカルビル基は、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは、１〜１２個の炭素原子、および最も好ましくは、１〜７個の炭素原子を有する。
【００４０】
「置換ヒドロカルビル」とは、１個以上であるが、すべてではない水素原子および／または炭素原子が、ハロゲン原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、もしくはリン原子、またはハロゲン原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、もしくはリン原子を含む基、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、リン酸、チオール、アミド、エステル、チオアミド、チオールエステル、アミン、チオエーテル、スルホニルなどによって置き換えられているヒドロカルビル基をいう。
【００４１】
「アミド」とは−−Ｃ（Ｏ）−−ＮＨ−−Ｒ’をいい、ここで、Ｒ’はアルキル、アリール、アルキルアリール、または水素をいう。
【００４２】
「エステル」とは−−Ｃ（Ｏ）−−Ｏ−−Ｒ’をいい、ここで、Ｒ’はアルキル、アリール、またはアルキルアリールをいう。
【００４３】
「チオアミド」とは−−Ｃ（Ｓ）−−ＮＨ−−Ｒ’をいい、ここで、Ｒ’はアルキル、アリール、アルキルアリール、または水素をいう。
【００４４】
「チオールエステル」とは−−Ｃ（Ｏ）−−Ｓ−−Ｒ’をいい、ここで、Ｒ’はアルキル、アリール、アルキルアリール、または水素をいう。
【００４５】
「アミン」とは−−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’”基をいい、ここで、Ｒ”およびＲ’”はアルキル、アリール、およびアルキルアリールからなる群より独立して選択される。
【００４６】
「チオエーテル」とは−−Ｓ−−Ｒ”であり、ここで、Ｒ”はアルキル、アリール、またはアルキルアリールをいう。
【００４７】
「スルホニル」とは−−Ｓ（Ｏ）2−−Ｒ””をいい、ここで、Ｒ””はアリール、Ｃ（ＣＮ）＝Ｃ−アリール、ＣＨ2  ＣＮ、アルキル（ａｌｋｙ）アリール、スルホンアミド、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキルアリール、またはＮＨ−アリールをいう。
【００４８】
また、あるいは、フェニル部分上の置換基は、ｏ、ｍ、もしくはｐ置換基、または２、３、もしくは４置換基とそれぞれ呼ばれてもよい（明白に、５置換基もまたメタ置換基であり、６置換基はオルト置換基である）。
【００４９】
上記の化合物は、上記のアッセイに従ってＳ１Ｐ２活性について評価される。結果は以下の表２において報告される。
【００５０】
プロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）および炭素核磁気共鳴（13Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルは、重水素置換された溶媒中で、Ｖａｒｉａｎ  ３００または５００  ＭＨｚスペクトル分析装置で記録された。化学シフトは、内部標準（０．００ｐｐｍ）としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較した、１００万分の１（ｐｐｍ）のδ（デルタ）値として報告され、多重度はｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードとして報告された。データは以下の形式で報告された：化学シフト（多重度、ヘルツ（Ｈｚ）単位の結合定数Ｊ、積分強度）。
【００５１】
置換４−イソシアナトピリジン中間体の合成のための一般的手順Ａ：
【化８】
2013506003.tif 000013
市販の適切に置換されたイソニコチン酸（１．８７ｍｍｏｌ）が、０℃でＴＨＦ：ＤＣＭ（４：１０ｍｌ）に溶解された。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ、１．８７ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）が加えられ、続いて２滴のＤＭＦが加えられた。得られた溶液は０℃で３０分間攪拌され、乾燥するまで濃縮された。固形物は１０ｍｌのアセトンに溶解され、０℃まで冷却された。１ｍｌ水中のＮａＮ3（１９５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）が加えられた。０℃で３０分間の攪拌後、反応混合物は再度乾燥するまで濃縮され、ベンゼン中に再溶解され、これは氷冷水で迅速に洗浄され、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥された。乾燥剤Ｎａ2ＳＯ4は濾過して除かれ、濾液は１１０℃で攪拌され、次いで５０℃まで冷却されて、表題化合物がその場所で生成した。この粗イソシアネートが、さらなる精製なしで続く転換において使用された。
【００５２】
５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンおよび（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン中間体の合成：
表題の中間体化合物は、以下のスキームに従って、市販の３−フルオロピリジンから調製された。
【化９】
2013506003.tif 000014
【００５３】
１００ｍＬのＴＨＦ中の２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−２−オール：３−フルオロピリジン（１１．０ｇ、１１３．０ｍｍｏｌ）が、アルゴン下で−７８℃で５０分間、ＬＤＡ（１．５Ｍ、１００．０ｍＬ、１５０．０ｍｍｏｌ）で処理された。アセトン（２８ｍＬ）が加えられ、得られた反応混液は−７８℃〜−４０℃で、５０分間攪拌された。次いで、反応はＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチされ、エーテルで抽出された。合わせた有機層はＨ2Ｏおよびブラインで洗浄され、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥され、そして真空下で濃縮された。ＭＰＬＣ（８０ｇカラム、溶離液としてのヘキサン中０〜４０％  酢酸エチル）は表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ｐｐｍ  １．６５  （ｓ，  ６  Ｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝５．５７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３６−８．３９  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【００５４】
３−フルオロ−４−イソプロピル−ピリジン：２−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−２−オール（以前の工程から、６．４０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）は５０ｍＬの５７％  ＨＩ水溶液に溶解された。赤リン（４．４８ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ）が加えられ、この混合物は１４０℃で５時間攪拌された。この反応混合物は室温まで冷却され、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和され、そしてエーテルで抽出された。合わせた有機層はＨ2Ｏおよびブラインで洗浄され、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥され、そして真空下で濃縮された。表題化合物が蒸留によって得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ｐｐｍ  １．２７  （ｄ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ３．２５  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝５．４４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３３−８．３６  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【００５５】
１−（３−フルオロ−４−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−エタノール：１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（６．１６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）は、−４０℃でエーテル（１００ｍＬ）中に溶解された。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５７．５０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）が加えられ、得られた反応混合物は−２０℃で１時間攪拌された。次いで、この反応溶液は−６０℃に冷却された。３−フルオロ−４−イソプロピル−ピリジン（以前の工程から得られる、７．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）が導入された。攪拌は１時間継続され、そしてアセトアルデヒド（３ｍＬ）が加えられた。次いで、この溶液は１時間かけて−３０℃まで昇温され、ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチされた。水層はエーテルで抽出された。合わせた抽出物はＮａ2ＳＯ4で乾燥され、濃縮された。ＭＰＬＣ（８０ｇカラム、溶離液としてヘキサン中０〜１５％  酢酸エチル）による精製は表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ｐｐｍ  １．２７  （ｄ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝６．４４  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ３．２８  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．１３  （ｑ，  Ｊ＝６．４４  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ＝５．４１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝５．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【００５６】
１−（３−フルオロ−４−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−エタノン：１−（３−フルオロ−４−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−エタノール（以前の工程において調製、３．００ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）は６０ｍＬの無水トルエン中に溶解された。ＭｎＯ2（４．０５ｇ、４６．５５ｍｍｏｌ）が加えられ、そして得られた混合物は１４０℃で一晩攪拌された。次いで、この混合物は室温まで冷却され、そしてセライトのパッドを通して濾過された。濾液は濃縮され、ＭＰＬＣ（８０ｇ、ヘキサン中０〜２０％  酢酸エチル）を介して精製され、表題化合物が得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ｐｐｍ  １．２８  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．３５  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ＝５．１３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝４．６９  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【００５７】
７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン：１−（３−フルオロ−４−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−エタノン（以前の工程において調製、２．５０ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（１．０４ｇ、２３．００ｍｍｏｌ）が８ｍＬのグリコール中で合わされた。この反応溶液は１４０℃で２時間攪拌された。冷却後、これは水でクエンチされ、ＤＣＭで抽出され、次いで水、ブラインで洗浄され、そして濃縮された。ヘキサン中１５〜３５％  酢酸エチルを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーは表題化合物を淡黄色固形物として与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ｐｐｍ  １．３９  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６５  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝４．６９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ＝４．６９  Ｈｚ  １  Ｈ）．
【００５８】
７−イソプロピル−１、３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン  ４−オキシド：１００ｍＬのクロロホルム中の７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（以前の工程において調製、２．５０ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）に、０℃にて７７％  ＭＣＰＢＡ（５．９１ｇ、２６．４４ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は９０℃で３時間攪拌された。冷却後、これはＮａＨＣＯ3水溶液で中和され、ＤＣＭで徹底的に抽出された。次いで、合わせた有機相は水、ブラインで洗浄され、そして濃縮された。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の５％  ７Ｎ  ＮＨ3を使用するカラムクロマトグラフィーは、白色固形物として表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ｐｐｍ  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６０  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝６．３０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝６．３０  Ｈｚ  １  Ｈ）．
【００５９】
５−クロロ−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン：３０ｍＬのトルエン中の７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン  ４−オキシド（以前の工程から得られた、２．２６ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ3（３．３７ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた反応混合物は９０℃で２時間攪拌され、次いで、濃縮された。ＤＣＭが加えられた。有機層は水およびブラインで洗浄され、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥され、そして濃縮された。ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーは２つの異性体を分離し、白色固形物として表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ｐｐｍ  １．３９  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６２  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００６０】
（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ヒドラジン：５−クロロ−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（以前の工程から得られる、６２０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）および６ｍＬのヒドラジン一水和物が４ｍＬのＥｔＯＨ中で合わせられた。この反応溶液は１２０℃で３日間攪拌された。次いで、この反応溶液は減圧下で濃縮された。ＭｅＯＨが残渣に加えられ、再度濃縮された。ある程度の固形物が形成するまでこの手順が数回反復された。この固形物は、表題化合物として濾過により収集された。スペクトルデータ：
1Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ｐｐｍ  １．３４  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．５６  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．５９  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００６１】
７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル：２０ｍＬ  ＣＨ3ＣＮ中の７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン  Ｎ−オキシド（以前の工程から得られる、１．０６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０８ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳシアニド（１．３７ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は１８時間還流して攪拌された。さらに０．５ｍＬのＴＭＳシアニドが加えられ、反応はさらに７時間継続された。溶媒が減圧下で除去され、そして残渣がシリカゲルカラムにロードされ、そして２０〜３０％  酢酸エチルで溶出されて所望の表題化合物を固形物として与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ｐｐｍ  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６９  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００６２】
Ｃ−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチルアミン：
７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（以前の工程から、９１．０５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）はＥｔＯＨ：ＴＨＦ：濃ＨＣｌ（２５ｍＬ：１０ｍＬ：１．５ｍＬ）に溶解された。４００ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃが加えられ、そしてこの反応混合物は水素バルーン下で一晩攪拌された。触媒は濾過して除かれ、濾液は減圧下で濃縮されて白色固形物として表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）：  δ  ｐｐｍ  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７７  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００６３】
置換ウレアの合成のための一般的手順Ｂ：
【化１０】
2013506003.tif 000015
上記で調製された適切に置換されたアミンまたはヒドラジンおよび適切に置換されたイソシアネート（市販のものかまたは上記で調製されたかのいずれか、１．１当量）が８ｍＬのＴＨＦ中に溶解された。この反応混合物は室温で４時間撹拌され、溶媒は減圧下で除去された。表題化合物は、ヘキサン中３０〜７５％  酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって単離され、さらにＭｅＯＨからの再結晶によってさらに精製された。
【００６４】
実施例１
【化１１】
2013506003.tif 000016
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ヒドラジンおよび市販の３，５−ジクロロフェニルイソシアネートから生成された。
【００６５】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されたようなプロトコールに従って、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（市販品、１１３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（上記で調製、１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．３８  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７０  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）．
【００６６】
実施例２
【化１２】
2013506003.tif 000017
【００６７】
１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレアの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミンおよび市販の２，６−ジクロロ−４−イソシアナトピリジンから生成された。
【００６８】
１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、２，６−ジクロロ−４−イソシアナトピリジン（市販品、１８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン（上記で調製、２００ｍｇ、０，９２ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７４  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  ２  Ｈ）．
【００６９】
実施例３
【化１３】
2013506003.tif 000018
Ｎ−（２−ブチル−６−クロロピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ヒドラジンおよび２−ブチル−６−クロロ−４−イソシアナト−ピリジンから生成された。中間体２−ブチル−６−クロロ−４−イソシアナト−ピリジンは、一般的手順Ａに従って調製され、そしてさらなる精製なしでその場所で使用された。
【００７０】
２−ブチル−６−クロロ−イソニコチン酸：表題化合物は、引用文献１における文献に報告されている方法に従って、エチル  ２，４−ジオキソオクタネートから調製された。スペクトルデータはこの文献において報告されているものと一致し、ここでもまた報告される：
1Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）：  δ  ｐｐｍ  ０．９６  （ｔ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３３−１．４３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６６−１．７６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８２  （ｔ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００７１】
２−ブチル−６−クロロ−４−イソシアナト−ピリジン：表題化合物は、上記の一般的手順Ａに従って、ブチル−６−クロロ−イソニコチン酸（上記で調製、４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ、１．８７ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）から調製された。粗表題化合物はさらなる精製なしで次の工程において使用された。
【００７２】
Ｎ−（２−ブチル−６−クロロピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、２−ブチル−６−クロロ−４−イソシアナト−ピリジン（上記で調製）、５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（上記で調製、２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．３２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １２６  （ｍ  ，  ２  Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ＝７．６８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６５  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００７３】
実施例４
【化１４】
2013506003.tif 000019
Ｎ−（２−クロロ−６−エトキシピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ヒドラジンおよび２−クロロ−６−エトキシ−４−イソシアナトピリジンから生成された。中間体２−クロロ−６−エトキシ−４−イソシアナトピリジンは、一般的手順Ａに従って調製され、さらなる精製なしでその場所で使用された。
２−クロロ−６−エトキシ−イソニコチン酸：表題化合物は、引用文献２において報告されている方法に従って、２．６−ジクロロ（ｄｉｃｌｏｒｏ）ピリジン−４−カルボン酸から調製された。スペクトルデータはこの文献において報告されているものと一致し、そしてここでもまた報告される：
1Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）：  δ  ｐｐｍ  １．３８  （ｔ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ４．３６  （ｑ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝１．１８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝１．１８  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【００７４】
２−クロロ−６−エトキシ−４−イソシアナト−ピリジン：表題化合物は、上記の一般的手順Ａに従って、２−クロロ−６−エトキシ−イソニコチン酸（上記で調製）、塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ）から調製された。粗表題化合物は、次の工程においてさらなる精製なしで使用された。
【００７５】
Ｎ−（２−クロロ−６−エトキシピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、２−クロロ−６−エトキシ−４−イソシアナト−ピリジン（上記で調製）、５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（上記で調製、１８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．３３  （ｔ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６７  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００７６】
実施例５
【化１５】
2013506003.tif 000020
１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（（１，３，７−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレアの合成：
表題化合物は、（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミンのための上記の手順を使用して調製された（１，３，７−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン、および市販の３，５−ジクロロフェニルイソシアネートから、上記の一般的手順Ｂに従って生成された。
【００７７】
１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（（１，３，７−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（市販品、１７０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、（１，３，７−トリメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン（上記で調製、１６０ｍｇ、０，８４ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ２．４７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．４７  （ｄ，  Ｊ＝４．６９  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｂｓ，  １  Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝２．０７  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ９．４５（ｓ，  １  Ｈ）．
【００７８】
実施例６
【化１６】
2013506003.tif 000021
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ヒドラジンおよび市販の２，６−ジクロロ−４−イソシアナトピリジンから生成された。
【００７９】
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（市販品、１２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（上記で調製、１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６８  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  ２  Ｈ）．
【００８０】
実施例７
【化１７】
2013506003.tif 000022
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンおよび市販の４−イソシアナト−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジンから生成された。
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、４−イソシアナト−２，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン（市販品、１１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（上記で調製、８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．３８  （ｄ，  Ｊ＝６．７３Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６８  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  ２  Ｈ）．
【００８１】
実施例８
【化１８】
2013506003.tif 000023
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ヒドラジンおよび２−クロロ−６−メトキシ−４−イソシアナトピリジンから生成された。中間体２−クロロ−６−メトキシ−４−イソシアナトピリジンは、一般的手順Ａに従って調製され、さらなる精製なしでその場所で使用された。
【００８２】
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、２−クロロ−６−メトキシ−４−イソシアナト−ピリジン（一般的手順Ａに従って上記で調製、粗）、５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（上記で調製、１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．８０Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６９  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．８０Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００８３】
実施例９
【化１９】
2013506003.tif 000024
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレアの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミンおよび市販の１，３−ジクロロ−５−イソシアナトベンゼンから生成された。
【００８４】
１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、１，３−ジクロロ−５−イソシアナトベンゼン（市販品、１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン（上記で調製、２００ｍｇ、０，９２ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．７３Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７６  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７６Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝１．７６Ｈｚ，  ２  Ｈ）．
【００８５】
実施例１０
【化２０】
2013506003.tif 000025
１−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレアの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミンおよび２−クロロ−４−イソシアナト−６−メトキシピリジン（上記の一般的手順Ａに従って調製）から生成された。
【００８６】
１−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、２−クロロ−４−イソシアナト−６−メトキシピリジン（上記で調製、粗、１．０ｍｍｏｌ）、（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン（上記で調製、２００ｍｇ、０，９２ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７６  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００８７】
実施例１１
【化２１】
2013506003.tif 000026
Ｎ−（２−クロロ−６−プロピルピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ヒドラジンおよび２−クロロ−４−イソシアナト−６−プロピルピリジンから生成された。中間体２−クロロ−４−イソシアナト−６−プロピルピリジンは一般的手順Ａに従って調製され、さらなる精製なしでその場所で使用された。
【００８８】
Ｎ−（２−クロロ−６−プロピルピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、２−クロロ−４−イソシアナト−６−プロピルピリジン（上記で調製）、５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（上記で調製、２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ０．９４  （ｔ，  Ｊ＝７．３２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ＝７．６８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６８  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００８９】
実施例１２
【化２２】
2013506003.tif 000027
１−（２−クロロ−６−プロピルピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレアの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製した（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミンおよび２−クロロ−４−イソシアナト−６−プロピルピリジンから生成された。中間体２−クロロ−４−イソシアナト−６−プロピルピリジンは一般的手順Ａに従って調製され、さらなる精製なしでその場所で使用された。
【００９０】
１−（２−クロロ−６−プロピルピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、２−クロロ−４−イソシアナト−６−プロピルピリジン（上記で調製）、（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン（上記で調製、２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ０．９４  （ｔ，  Ｊ＝７．３２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ＝７．６８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．６８  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００９１】
実施例１３
【化２３】
2013506003.tif 000028
１−（２−クロロ−６−エトキシピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレアの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミンおよび２−クロロ−６−エトキシ−４−イソシアナトピリジンから生成された。中間体２−クロロ−６−エトキシ−４−イソシアナトピリジンは一般的手順Ａに従って調製され、さらなる精製なしでその場所で使用された。
【００９２】
１−（２−クロロ−６−エトキシピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、２−クロロ−６−エトキシ−４−イソシアナトピリジン（上記で調製）、（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン（上記で調製、２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．３４  （ｔ，  Ｊ＝７．０４Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７６  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．２５  （ｑ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １  Ｈ）．
実施例１４
【化２４】
2013506003.tif 000029
１−（２−クロロ−６−プロポキシピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレアの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミンおよび２−クロロ−４−イソシアナト−６−プロポキシピリジンから生成された。中間体２−クロロ−４−イソシアナト−６−プロポキシピリジンは一般的手順Ａに従って調製され、さらなる精製なしでその場所で使用された。
【００９３】
１−（２−クロロ−６−プロポキシピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、２−クロロ−４−イソシアナト−６−プロポキシピリジン（上記で調製）、（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン（上記で調製、１８０ｍｇ、０，８２ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．００  （ｔ，  Ｊ＝７．３２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７６  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  Ｊ＝６．６０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００９４】
実施例１５
【化２５】
2013506003.tif 000030
Ｎ−（２−クロロ−６−プロポキシピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンおよび２−クロロ−４−イソシアナト−６−プロポキシピリジンから生成された。中間体２−クロロ−４−イソシアナト−６−プロポキシピリジンは一般的手順Ａに従って調製され、さらなる精製なしでその場所で使用された。
【００９５】
Ｎ−（３−クロロ−５−プロポキシフェニル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、２−クロロ−４−イソシアナト−６−プロポキシピリジン（一般的手順Ａに従って上記で調製、粗）、５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（上記で調製、１６０ｍｇ、０，７３ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．００  （ｔ，  Ｊ＝７．３４  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６７  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１２−４．１７  （ｍ，  ５  Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００９６】
実施例１６
【化２６】
2013506003.tif 000031
Ｎ−（２−ブトキシ−６−クロロピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンおよび２−ブトキシ−６−クロロ−４−イソシアナトピリジンから生成された。中間体２−ブトキシ−６−クロロ−４−イソシアナトピリジンは一般的手順Ａに従って調製され、さらなる精製なしでその場所で使用された。
【００９７】
Ｎ−（２−ブトキシ−６−クロロピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、２−ブトキシ−６−クロロ−４−イソシアナトピリジン（一般的手順Ａに従って上記で調製、粗）、５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（上記で調製、１６０ｍｇ、０，７３ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ０．９７  （ｔ，  Ｊ＝７．３４  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．４６  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６８  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  Ｊ＝６．４４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １  Ｈ）．
【００９８】
実施例１７
【化２７】
2013506003.tif 000032
１−（２−ブトキシ−６−クロロピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレアの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミンおよび２−ブトキシ−６−クロロ−４−イソシアナトピリジンから生成された。中間体２−ブトキシ−６−クロロ−４−イソシアナトピリジンは一般的手順Ａに従って調製され、さらなる精製なしでその場所で使用された。
【００９９】
１−（２−ブトキシ−６−クロロピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレア：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、２−クロロ−４−イソシアナト−６−プロポキシピリジン（上記で調製）、（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミン（上記で調製、１７０ｍｇ、０，７８ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ０．９７  （ｔ，  Ｊ＝７．３２  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  １．５０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．７６  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．２０  （ｔ，  Ｊ＝６．４４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２  Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ＝１．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０１００】
実施例１８
【化２８】
2013506003.tif 000033
Ｎ−（２−エトキシピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成：
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンおよび２−エトキシ−４−イソシアナトピリジンから生成された。中間体２−エトキシ−４−イソシアナトピリジンは一般的手順Ａに従って調製され、さらなる精製なしでその場所で使用された。
【０１０１】
Ｎ−（２−エトキシピリジン−４−イル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、２−エトキシ−４−イソシアナトピリジン（一般的手順Ａに従って上記で調製、粗）、５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（上記で調製、１６０ｍｇ、０，７３ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．３４  （ｔ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６９  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．０４−７．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝６．００  Ｈｚ，，  １  Ｈ）．
【０１０２】
実施例１９
【化２９】
2013506003.tif 000034
Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成：  
表題化合物は、上記の一般的手順Ｂに従って、上記で調製された５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンおよび市販の１−クロロ−５−イソシアナト−２，４−ジメトキシベンゼンから生成された。
【０１０３】
Ｎ−（５−クロロ−２，４−ジメチルフェニル）−２−（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ヒドラジンカルボキサミド：表題化合物は、上記の一般的手順Ｂにおいて概説されるプロトコールに従って、１−クロロ−５−イソシアナト−２，４−ジメトキシベンゼンおよび５−ヒドラジニル−７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（上記で調製、１６０ｍｇ、０，７３ｍｍｏｌ）から得られた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ3ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．３７  （ｄ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  ６  Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．６８  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０１０４】
実施例２０
【化３０】
2013506003.tif 000035
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成
表題化合物は、以下のスキームに記載された化学に従って、Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピバルアミドから生成された。中間体は分離および特徴付けされた。
スキーム１
【化３１】
2013506003.tif 000036
【０１０５】
Ｎ−（３−アセチルピリジン−２−イル）ピバルアミド：ＴＨＦ中のＮ−（ピリジン−２−イル）ピバルアミド（２．０ｇ、１１．２２ｍモル）の溶液に、−７８℃で、９．４ｍＬ（２．１当量）のｎ−ＢｕＬｉが加えられた。得られた混合物は０℃で３時間撹拌された。次いで、この反応混合物は−７８℃に冷却され、その後、ＴＨＦ中の溶液としてＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．２ｇ、１．１当量）が加えられた。得られた混合物は室温で２時間撹拌された。次いで、これは氷−Ｈ2Ｏにクエンチされた。得られた混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出され、合わせた有機抽出物は、Ｈ2Ｏ（２×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄され、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥された。ＭＰＬＣによる濃縮および精製は、Ｎ−（３−アセチルピリジン−２−イル）ピバルアミド（１．６２ｇ、６５％）を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  １．３６  （ｓ，  ９  Ｈ）  ２．６５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ７．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７６，  ４．８３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７６，  １．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝４．６９，  ２．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １１．４９  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１０６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（２−ピバルアミドピリジン−３−イル）ブタノエート：１５ｍＬ  ＴＨＦ中のＬＤＡの９．５ｍＬ（２．１当量）の溶液に、−７８℃で、２．０ｍＬのｔ−ブチルアセテート（２．１当量）が加えられた。得られた混合物は−７８℃で３０分間撹拌され、その後、ＴＨＦ中のＮ−（３−アセチルピリジン−２−イル）ピバルアミド（１．５２ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の溶液が滴下様式で加えられた。次いで、得られた反応混合物は−７８℃で３０分間撹拌され、室温まで上げられた。次いで、この反応混合物は飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチされた。得られた混合物はＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出され、合わせた有機抽出物はＨ2Ｏ（２×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮されて、表題化合物（１．４０ｇ、６１％）を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  １．３３  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．４４  （ｓ，  ９  Ｈ）  １．５８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．６５  （ｄ，  Ｊ＝１６．７０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．０６  （ｄ，  Ｊ＝１６．７０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．５４  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７６，  ４．８３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９１，  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝４．９８，  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １０．２９  （ｓ，  １  Ｈ）．
【０１０７】
４−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン：２ｍＬ  ３Ｎ  ＨＣｌ中の１．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−３−（２−ピバルアミドピリジン−３−イル）ブタノエート（３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間、１６０℃でマイクロ波が照射された。得られた混合物はＥｔ2Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄された。水層は飽和Ｋ2ＣＯ3を使用して塩基化された。形成された沈殿は濾過され、水で洗浄されて、４４０ｍｇ（７１％）の所望の表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  ２．４０  （ｄ，  Ｊ＝１．１７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ６．４３  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９１，  ４．６９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９１，  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４９  （ｄｄ，  Ｊ＝４．６９，  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １１．９２  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１０８】
２−クロロ−４−メチル−１，８−ナフチリジン：トルエン中の４−メチル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４４０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、３０２μＬのＰＯＣｌ3（１．２当量）が加えられた。得られた混合物は１２０℃で３時間還流された。室温まで冷却後、反応混合物は氷−Ｈ2Ｏにクエンチされ、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機抽出物はＨ2Ｏ（２×１５ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄され、次いでＭｇＳＯ4で乾燥された。ＭＰＬＣによる濃縮および精製は、所望の２−クロロ−４−メチル−１，８−ナフチリジン（３３０ｍｇ、６７％）を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  ２．７２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝１．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２０，  ４．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３５，  １．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ９．１０  （ｄｄ，  １  Ｈ）．
【０１０９】
２−ヒドラジニル−４−メチル−１，８−ナフチリジン：ＮＨ2ＮＨ2中の２−クロロ−４−メチル−１，８−ナフチリジン（３３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液は１３０℃で２時間還流された。反応混合物は室温まで冷却され、次いで、過剰のＮＨ2ＮＨ2がロータリーエバポレーターで除去された。残渣が２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に取られた。この混合物は飽和ＮａＨＣＯ3（３×１５ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄され、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮された。残渣はヘキサンで洗浄されて、２−ヒドラジニル−４−メチル−１，８−ナフチリジンを与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  ２．５６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ６．６６  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９１，  ４．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０６，  １．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８２  （ｄｄ，  １  Ｈ）．
【０１１０】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド：ＣＨ2Ｃｌ2中の上記で調製された２−ヒドラジニル−４−メチル−１，８−ナフチリジン（８４ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（９１ｍｇ、１．０当量）が加えられた。得られた混合物は室温で一晩撹拌された。得られた沈殿は濾過して除かれ、ＥｔＯＡｃで洗浄されて所望の表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  ２．５１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ６．７８  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．０５  （ｔ，  Ｊ＝１．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９１，  ４．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．６１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ８．２２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０６，  １．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．５７  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ８．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝４．４０，  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．９８  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．２２  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１１１】
実施例２１
【化３２】
2013506003.tif 000037
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピル−１，８−ナフチリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成
表題化合物は、上記のスキーム１に記載された化学に従ってＮ−（３−イソブチリルピリジン−２−イル）ピバルアミドから生成された。中間体が分離および特徴付けされた。
【０１１２】
Ｎ−（３−イソブチリルピリジン−２−イル）ピバルアミド：Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピバルアミド（３．２０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（１５．００ｍＬ、２．１当量）およびＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイソブチル（ｂｕｔｙｒ）アミド（２．６０ｇ、１．１当量）の溶液は、スキーム１に概説されたように反応され、３．１０ｇ（６９％）のＮ−（３−イソブチリルピリジン−２−イル）ピバルアミドを与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  １．２１  （ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  １．３５  （ｓ，  ９  Ｈ）  ３．５５  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．７０，  ６．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９１，  ４．６９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２０，  ２．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．６３  （ｄｄ，  Ｊ＝４．８３，  １．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １１．５１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１１３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−ピバルアミドピリジン−３−イル）ペンタノエート：Ｎ−（３−イソブチリルピリジン−２−イル）ピバルアミド（３．１０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＬＤＡ（１．５Ｍ、１７．５０ｍＬ、２．１当量）およびｔ−ブチルアセテート（３．５ｍＬ、２．１当量）の溶液は、スキーム１に概説されているように反応されて、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−ピバルアミドピリジン−３−イル）ペンタノエートを与え、これは次の工程においてさらなる精製なしで使用された。
【０１１４】
４−イソプロピル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン：１２．０ｍＬ  ３Ｎ  ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−ピバルアミドピリジン−３−イル）ペンタノエート（３．７８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液は、スキーム１に概説されているように反応されて、所望の４−イソプロピル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８００ｍｇ、４１％）を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  １．３４  （ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ３．３４  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝６．８１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．６６  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．３１，  ４．１０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０６，  １．６１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．７１  （ｄｄ，  Ｊ＝４．６９，  １．４７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １１．９８  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１１５】
２−クロロ−４−イソプロピル−１，８−ナフチリジン：トルエン中の４−イソプロピル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）および４７５  ＬのＰＯＣｌ3の溶液はスキーム１に概説されるように反応され、所望の２−クロロ−４−イソプロピル−１，８−ナフチリジン（６９０ｍｇ、７９％）を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ３．６８  （ｄｑ，  Ｊ＝７．０３，  ６．８４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３８  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．３５，  ４．２５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５０，  ２．０５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ９．０９  （ｄｄ，  １  Ｈ）．
【０１１６】
２−ヒドラジニル−４−イソプロピル−１，８−ナフチリジン：ＮＨ2ＮＨ2中のクロロ−４−イソプロピル−１，８−ナフチリジン（６９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液は、上記のスキーム１に概説されるように反応され、所望の表題化合物（６２０ｍｇ、９２％）を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  １．３５  （ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ３．４５  −  ３．５９  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．７０  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０６，  ４．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．７９  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１１７】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピル−１，８−ナフチリジン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド：１００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）サンプルの２−ヒドラジニル−４−イソプロピル−１，８−ナフチリジンおよび９４ｍｇ（１．０当量）の３，５−ジクロロフェニルイソシアネートは、上記のスキーム１に概説されるように反応されて所望の表題化合物を与えた。
スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １．２３  （ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ３．５６  （ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．８２  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．０４  （ｔ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２０，  ４．４０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝１．４７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．５４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ８．６６  （ｄ，  Ｊ＝１．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．９９  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ９．２５  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１１８】
実施例２２
【化３３】
2013506003.tif 000038
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピル−５，８−ジメチルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成
表題化合物は、以下のスキーム（スキーム２）に記載された化学に従って２，５−ジメチルアニリンから生成された。中間体は分離および特徴付けされた。
スキーム２
【化３４】
2013506003.tif 000039
【０１１９】
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−オキソペンタンアミド：２，５−ジメチルアニリン（７．７０ｇ、６３．５４ｍｍｏｌ）およびエチル  ４−メチル−３−オキソペンタノエート（１０．００ｇ、１．０当量）の混合物は１６０℃で一晩還流された。反応混合物が室温まで冷却された後、これはヘキサンとともに粉砕された。得られた沈殿は濾過され、高真空下で乾燥されて所望のＮ−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−オキソペンタンアミドを生じた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  １．１８  （ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．３０  （ｄ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．６６  −  ２．８５  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６４  （ｓ，  ２  Ｈ）  ６．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．５０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０６  （ｄ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７７  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．１３  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１２０】
４−イソプロピル−５，８−ジメチルキノリン−２−オール：Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−４−メチル−３−オキソペンタンアミドのサンプルおよび１０．０ｍＬのＨ2ＳＯ4が１００℃で１時間反応された。反応物が室温まで冷却された後、氷−Ｈ2Ｏにクエンチされた。得られた混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機抽出物は飽和ＮａＨＣＯ3（３×１５ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮された。残渣はＥｔＯＡｃ中で再結晶されて、１．３０ｇの所望の４−イソプロピル−５，８−ジメチルキノリン−２−オールを与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  １．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．４５  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．７７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．８４  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝６．５９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．６７  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１２１】
２−クロロ−４−イソプロピル−５，８−ジメチルキノリン：トルエン中４−イソプロピル−５，８−ジメチルキノリン−２−オール（１．３０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、７００  Ｌ（１．２当量）のＰＯＣｌ3の溶液は上記のスキーム１に概説されるように反応され、１．００ｇの２−クロロ−４−イソプロピル−５，８−ジメチルキノリン（７１％）を生じた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  １．３４  （ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．７１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ４．１２  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２１  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３２  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【０１２２】
２−ヒドラジニル−４−イソプロピル−５，８−ジメチルキノリン：ＮＨ2ＮＨ2中の２−クロロ−４−イソプロピル−５，８−ジメチルキノリン（１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液は、上記のスキーム１に概説されるように反応され、表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  １．３０  （ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．６４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．９５  −  ４．１０  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．７２  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
【０１２３】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピル−５，８−ジメチルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド：２−ヒドラジニル−４−イソプロピル−５，８−ジメチルキノリン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および８２ｍｇ（１．０当量）の３，５−ジクロロフェニル  イソシアネートの溶液は、上記のスキーム１に概説されるように反応されて、所望の表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １．２３  （ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．４２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．７４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．８８  −  ４．０６  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．８９  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０７  （ｔ，  Ｊ＝１．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ８．２７  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ８．５８  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．２４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１２４】
実施例２３
【化３５】
2013506003.tif 000040
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成
表題化合物は、スキーム１およびスキーム２において記載された化学に従って、アニリンから生成された。中間体は分離および特徴付けされた。
【０１２５】
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド：アニリン（５．８０ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）および１０．０ｇ（１．０当量）のエチルイソブチリルアセテートは上記のスキーム２に概説されるように反応され、６．７０ｇ（５２％）の所望の表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  １．１７  （ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ２．６４  −  ２．８３  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６１  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．１１  （ｔ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３２  （ｔ，  Ｊ＝７．９１  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．５１  −  ７．５９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ９．２０  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１２６】
４−イソプロピルキノリン−２−オール：１５ｍＬ  Ｈ2ＳＯ4中の４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド（３．７０ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）の溶液は、上記のスキーム２に概説されるように反応されて１．９５ｇ（５７％）の所望の表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  １．３６  （ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ３．４５  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝６．８１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．６７  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．１５  −  ７．３２  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．４０  −  ７．６１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．５０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １２．２８  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１２７】
２−クロロ−４−イソプロピルキノリン：トルエン中の４−イソプロピルキノリン−２−オール（１．９５ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）および１．１４ｍＬ（１．２当量）のＰＯＣｌ3は上記のスキーム１に概説されるように反応されて１．８ｇ（８４％）の所望の表題化合物を生じた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  １．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ３．７１  （ｑｕｉｎ，  Ｊ＝６．８１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２８  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．４８  −  ７．６３  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．６５  −  ７．７８  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．９８  −  ８．１０  （ｍ，  ２  Ｈ）．
【０１２８】
２−ヒドラジニル−４−イソプロピルキノリン：ＮＨ2ＮＨ2中の２−クロロ−４−イソプロピルキノリン（１．８０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液は上記のスキーム１に概説されるように反応されて所望の表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  １．４１  （ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ３．５１  −  ３．７６  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．２０  −  ７．３５  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．４４  −  ７．６０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．６１  −  ７．７９  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．８４  −  ８．０６  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０１２９】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロピルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド：２−ヒドラジニル−４−イソプロピルキノリン（９７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および９１ｍｇ（１．０当量）の３，５−ジクロロフェニルイソシアネートの溶液は上記のスキーム１に概説されるように反応されて所望の表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  ６  Ｈ）  ３．５３  −  ３．７１  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．８３  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．０９  （ｔ，  Ｊ＝１．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２８  （ｔｄ，  Ｊ＝７．４７，  １．４６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４５  −  ７．６２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．６９  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．５０  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ８．７０  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．２３  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１３０】
実施例２４
【化３６】
2013506003.tif 000041
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（４，８−ジメチルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成
表題化合物は、スキーム１およびスキーム２に記載される化学に従って、２−クロロ−４，８−ジメチルキノリンから生成された。中間体は分離および特徴付けされた。
【０１３１】
２−ヒドラジニル−４，８−ジメチルキノリン：ＮＨ2ＮＨ2中の２−クロロ−４，８−ジメチルキノリン（１．００ｇ、５．２ｍモル）の溶液は上記のスキーム１に概説されるように反応されて所望の表題化合物を与え、これは次の工程においてさらなる精製なしで使用された。
【０１３２】
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（４，８−ジメチルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド：２−ヒドラジニル−４，８−ジメチルキノリン（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および１１１ｍｇ（１．０当量）の２，６−ジクロロ−４−イソシアナトピリジンの溶液は上記のスキーム１に概説されるように反応されて所望の表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  ２．５０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．５６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ６．７９  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．１８  （ｔ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８．７２  （ｓ，  ２  Ｈ）．
【０１３３】
実施例２５
【化３７】
2013506003.tif 000042
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４，８−ジメチルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成
表題化合物は、スキーム１に記載される化学に従って２−ヒドラジニル−４，８−ジメチルキノリンから生成された。中間体２−ヒドラジニル−４，８−ジメチルキノリンはスキーム１に従って調製され、その特徴付けはより初期に提示されていた（上記を参照のこと）。
【０１３４】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４，８−ジメチルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド：２−ヒドラジニル−４，８−ジメチルキノリン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および１００ｍｇ（１．０当量）の１，３−ジクロロ−５−イソシアナトベンゼンの溶液は上記のスキーム１に概説されるように反応されて所望の表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  ２．５１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．５５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ６．７７  −  ６．８０  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．０９  （ｔ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２０，  ７．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝６．７４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．６５  −  ７．７２  （ｍ，  ３  Ｈ）  ８．４０  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ８．６２  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．２５  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１３５】
実施例２６
【化３８】
2013506003.tif 000043
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（４−メチルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成
表題化合物は、スキーム１において上記に記載された化学に従って市販の２−クロロ−４−メチルキノリンから生成された。中間体２−ヒドラジニル−４−メチルキノリンは次の工程においてさらなる精製なしで使用された。
【０１３６】
２−ヒドラジニル−４−メチルキノリン：ＮＨ2ＮＨ2中の２−クロロ−４−メチルキノリン（１．００ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液は上記のスキーム１に概説されるように反応されて表題化合物を与え、これは、次の工程においてさらなる精製なしで使用された。
【０１３７】
Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（４−メチルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド：２−ヒドラジニル−４−メチルキノリン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１１０ｍｇ（１．０当量）の２，６−ジクロロ−４−イソシアナトピリジンの溶液は上記のスキーム１に概説されるように反応されて所望の表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  ２．５７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ６．８０  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．３０  （ｔ，  Ｊ＝７．４７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５０  −  ７．６４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．８７  （ｄ，  Ｊ＝８．２０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．７８  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．９１  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１３８】
実施例２７
【化３９】
2013506003.tif 000044
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４，５，８−トリメチルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミドの合成
表題化合物は、以下のスキーム１およびスキーム３に記載される化学に従って２，５−ジメチルアニリンから生成された。中間体は分離および特徴付けされた。
スキーム３
【化４０】
2013506003.tif 000045
【０１３９】
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−３−オキソブタンアミド：２，５−ジメチルアニリン（１．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）およびエチル  ３−オキソブタノエート（１．０ｍＬ、１．０当量）の混合物に１８０℃で５分間、マイクロ波を照射した。反応混合物が室温まで冷却された後、これはヘキサンとともに粉砕された。得られた沈殿は濾過され、高真空下で乾燥されて、所望の表題化合物を生じた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  ２．２８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．６３  （ｓ，  ２  Ｈ）  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０７  （ｄ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７５  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．００  −  ９．１２  （ｍ，  １  Ｈ）．
【０１４０】
４，５，８−トリメチルキノリン−２−オール：１０．０ｍＬのＨ2ＳＯ4中の５．５０ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）サンプルのＮ−（２，５−ジメチルフェニル）−３−オキソブタンアミドに１４０℃で５分間マイクロ波を照射した。反応物が室温まで冷却された後、氷−Ｈ2Ｏにクエンチされた。得られた混合物は飽和ＮａＨＣＯ3で塩基化された。得られた混合物はＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出され、合わせた有機抽出物はＨ2Ｏ（１×１５ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、濃縮されて所望の表題化合物を与えた（１．４ｇ、２８％）。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  ２．４１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．６９  （ｄ，  Ｊ＝１．１７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２．７３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ６．４８  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８７  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１４１】
２−クロロ−４，５，８−トリメチルキノリン：トルエン中４，５，８−トリメチルキノリン−２−オール（２．４０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および１．４ｍＬ（１．２当量）のＰＯＣｌ3の溶液は上記のスキーム１に概説されるように反応されて所望の表題化合物を生じた（２．２ｇ、８５％）。
スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  ２．６８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ７．１２  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．１８  （ｄ，  Ｊ＝７．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３９  （ｄ，  １  Ｈ）．
【０１４２】
２−ヒドラジニル−４，５，８−トリメチルキノリン：ＮＨ2ＮＨ2中の２−クロロ−４，５，８−トリメチルキノリン（２．２ｇ、１０．７ｍモル）の溶液は、上記のスキーム１に概説されるように反応されて所望の表題化合物を与えた（８３０ｍｇ、３８％）。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ｐｐｍ  ２．６２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．７８  （ｓ，  ６  Ｈ）  ４．１３  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ５．７４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）  ６．５２  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９５  （ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２８  （ｄ，  １  Ｈ）．
【０１４３】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４，５，８−トリメチルキノリン−２−イル）ヒドラジンカルボキサミド：２−ヒドラジニル−４，５，８−トリメチルキノリン（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および９３．５３ｍｇ（１．０当量）の３，５−ジクロロフェニルイソシアネートの溶液は、上記のスキーム１に概説されるように反応されて所望の表題化合物を与えた。スペクトルデータ：
1Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  ２．４３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．７３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．７７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ６．６９  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．０９  （ｔ，  Ｊ＝１．９０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝７．６２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．６８  （ｂｒ．  ｓ．，  ２  Ｈ）  ８．３５  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．５３  （ｓ，  １  Ｈ）  ９．２４  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）．
【０１４４】
【表２】
2013506003.tif 000046
2013506003.tif 000047
【０１４５】
上記の結果から見ることができるように、本発明のピラゾロピリジニル化合物はベンゾピリジニルまたはピリドピリジニル化合物よりも好ましい。特に、ピリジニルである置換アリールを含むピラゾロピリジニル化合物がとりわけ好ましい。最後に、ピリジニルである置換アリールを含み、置換パターンがｏ−ハロ、ｏ−アルキルオキシ、より好ましくはｏ−クロロ、ｏ−エチル（ｅｔｈｙｙｌ）オキシ、プロピルオキシ、またはブチルオキシであるピラゾロピリジニル化合物が最も好ましい。
【０１４６】
本発明の方法において利用される化合物の上記の活性の結果として、このような化合物は、以下の眼の疾患および状態ならびに下記に論ずる他の疾患および状態を治療および／または予防する際に使用できることが明らかである（なお、本発明の１種以上の化合物を投与することによって、「治療すること」は被験体に存在する疾患または障害を改善および／または調節すること（被験体が疾患もしくは障害に気付いているか否かに関わらず）、あるいは疾患もしくは障害の発症を遅延させることを意味し、そして「予防すること」は、被験体における疾患または障害の１つ以上の徴候の再発、発症、または進行を予防することを意味する）。
【０１４７】
眼疾患；湿性および乾性の加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、地図状萎縮、緑内障性視神経症。
【０１４８】
全身性血管バリア関連疾患；急性肺損傷、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症、肺水腫、および人工呼吸誘発性肺損傷を含む種々の炎症性疾患。
【０１４９】
アレルギーおよび他の炎症性疾患；じんま疹、気管支ぜんそく、ならびに肺気腫および慢性閉塞性肺疾患を含む他の気道炎症。
【０１５０】
心臓保護；虚血／再かん流傷害、アテローム性動脈硬化症。
【０１５１】
抗線維症；眼、心臓、肝臓、および肺の線維症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、角膜、結膜、およびテノン嚢における外科的に誘導される線維症。
【０１５２】
疼痛および抗炎症；急性疼痛、慢性疼痛の突然の再発、筋骨格の痛み、内臓痛、糖尿病性神経障害に付随する痛み、関節リウマチ、慢性の膝および関節の痛み、腱炎、変形性関節症、滑液包炎、神経障害性の痛み。
【０１５３】
創傷治癒；美容整形皮膚手術および眼の手術からの瘢痕のない創傷の治癒、ＧＩ手術、一般的手術、種々の機械的および熱的な傷害。
【０１５４】
例えば、以下の記事を参照のこと：
１．Ｈｌａ，  Ｔｉｍｏｔｈｙ  “Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓ１Ｐ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｙｅ．”  ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ．（２００８），  ５４  ｐｐ．  ＷＯ  ２００８１５４４７０  Ａ１  
２．Ａｔｈａｎａｓｉａ  Ｓｋｏｕｒａ，  Ｔｅｒｅｓａ  Ｓａｎｃｈｅｚ，  Ｋｅｖｉｎ  Ｃｌａｆｆｅｙ，  Ｓｕｚａｎｎｅ  Ｍ．  Ｍａｎｄａｌａ，  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌ．  Ｐｒｏｉａ，  ａｎｄ  Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｈｌａ  “Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  １ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  ｉｎ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｒｅｔｉｎａ．”  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００７  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ４；  １１７（９）：  ２５０６２５１６．  
３．Ｓｅｒｒｉｅｒｅ−Ｌａｎｎｅａｕ  Ｖ，  Ｔｅｉｘｅｉｒａ−Ｃｌｅｒｃ  Ｆ，  Ｌｉ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ  １−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓ１Ｐ２  ｔｒｉｇｇｅｒｓ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ．  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ２００７  ２１：２００５−１３．  
【０１５５】
前述の説明は、本発明を実施するために利用できる具体的な方法および組成物を詳述し、意図される最良の形態を表す。よって、上記がいかに詳しく本文に記載されているように見えても、本明細書の全体の範囲を限定するものとして解釈されるべきではなく；むしろ、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定されるものであった。特に、本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸−２（ＳＩＰ2）受容体のサブタイプ選択的調節活性を有する好ましい新規化合物として、１−（２−クロロ−６−低級アルキルオキシピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ウレアおよび１−（２−クロロ−６−低級アルキルオキシピリジン−４−イル）−３−（（７−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）イミノ）ウレアからなる群より選択される化合物を含む。
【国際調査報告】
2013506003.tif 000055
2013506003.tif 000056
2013506003.tif 000057