(57)【要約】  本発明は、癌治療等の治療における使用のための、ピクロポドフィリン一水和物及びピクロポドフィリン多形体Ａに関する。2013538873.tif 000005
2013538873.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療に使用するための、６．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ピクロポドフィリン一水和物。
【請求項２】
６．９及び９．２±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のピクロポドフィリン一水和物。
【請求項３】
６．９、９．２、１３．７、１５．０、２０．６、及び２１．５±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１又は２に記載のピクロポドフィリン一水和物。
【請求項４】
ピクロポドフィリンの他の多形体並びに／又は他の結晶及び非結晶形態を実質的に含まない、請求項１〜３のいずれか一項に記載のピクロポドフィリン一水和物。
【請求項５】
癌治療のための薬剤の製造のための、６．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン一水和物の使用。
【請求項６】
癌治療のための薬剤の製造のための、６．９及び９．２±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン一水和物の使用。
【請求項７】
癌治療のための薬剤の製造のための、６．９、９．２、１３．７、１５．０、２０．６、及び２１．５±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン一水和物の使用。
【請求項８】
前記癌が、肺癌、乳癌、頭頸部癌、消化器癌、泌尿生殖器癌、婦人科癌、血液癌、筋骨格系の癌、皮膚癌、脳及び神経癌、内分泌癌、又は眼癌のいずれか１つである、請求項５〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が、肺腺癌、肺扁平上皮癌、又は肺大細胞癌である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記癌が、小細胞肺癌；口腔癌；類洞癌；咽頭癌；食道癌；胃癌；結腸癌；直腸癌；消化管間質腫瘍；肝臓癌；膵臓癌；前立腺癌；膀胱癌；腎臓癌；卵巣癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；子宮肉腫；骨髄性白血病；リンパ性白血病；リンパ腫；多発性骨髄腫；ユーイング肉腫；骨肉腫；軟部組織肉腫；悪性黒色腫；基底細胞癌；扁平上皮癌；カポジ肉腫；神経膠腫、膠芽腫；星状細胞腫；髄芽腫；頭蓋咽頭腫；神経芽細胞腫；副腎皮質癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；甲状腺癌；網膜芽細胞腫；又はブドウ膜黒色腫から選択されるいずれか１つである、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；眼疾患；関節リウマチ；炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は移植片拒絶の治療のための薬剤の製造のための、６．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン一水和物の使用。
【請求項１３】
乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；眼疾患；関節リウマチ；炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は移植片拒絶の治療のための薬剤の製造のための、６．９及び９．２±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン一水和物の使用。
【請求項１４】
乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；眼疾患；関節リウマチ；炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は移植片拒絶の治療のための薬剤の製造のための、６．９、９．２、１３．７、１５．０、２０．６、及び２１．５±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン一水和物の使用。
【請求項１５】
癌の治療のための方法であって、
６．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン一水和物の治療上有効量が、前記治療が必要な患者に対して投与される、方法。
【請求項１６】
癌の治療のための方法であって、
６．９及び９．２±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン一水和物の治療上有効量が、前記治療が必要な患者に対して投与される、方法。
【請求項１７】
癌の治療のための方法であって、
６．９、９．２、１３．７、１５．０、２０．６、及び２１．５±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン一水和物の治療上有効量が、前記治療が必要な患者に対して投与される、方法。
【請求項１８】
前記癌が、肺癌、乳癌、頭頸部癌、消化器癌、泌尿生殖器癌、婦人科癌、血液癌、筋骨格系の癌、皮膚癌、脳及び神経癌、内分泌癌、又は眼癌のいずれか１つである、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が、小細胞肺癌；口腔癌；類洞癌；咽頭癌；食道癌；胃癌；結腸癌；直腸癌；消化管間質腫瘍；肝臓癌；膵臓癌；前立腺癌；膀胱癌；腎臓癌；卵巣癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；子宮肉腫；骨髄性白血病；リンパ性白血病；リンパ腫；多発性骨髄腫；ユーイング肉腫；骨肉腫；軟部組織肉腫；悪性黒色腫；基底細胞癌；扁平上皮癌；カポジ肉腫；神経膠腫、膠芽腫；星状細胞腫；髄芽腫；頭蓋咽頭腫；神経芽細胞腫；副腎皮質癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；甲状腺癌；網膜芽細胞腫；又はブドウ膜黒色腫から選択されるいずれか１つである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；眼疾患；関節リウマチ；炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は移植片拒絶の治療のための方法であって、
６．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン一水和物の治療上有効量が、前記治療が必要な患者に対して投与される、方法。
【請求項２２】
乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；眼疾患；関節リウマチ；炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は移植片拒絶の治療のための方法であって、
６．９及び９．２±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン一水和物の治療上有効量が、前記治療が必要な患者に対して投与される、方法。
【請求項２３】
乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；眼疾患；関節リウマチ；炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は移植片拒絶の治療のための方法であって、
６．９、９．２、１３．７、１５．０、２０．６、及び２１．５±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン一水和物の治療上有効量が、前記治療が必要な患者に対して投与される、方法。
【請求項２４】
治療に使用するための、６．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、ピクロポドフィリン多形体Ａ。
【請求項２５】
６．９及び７．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２４に記載のピクロポドフィリン多形体Ａ。
【請求項２６】
６．９、７．９、９．２、９．７、１５．０、及び１６．７±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２４又は２５に記載のピクロポドフィリン多形体Ａ。
【請求項２７】
癌治療のための薬剤の製造のための、６．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン多形体Ａの使用。
【請求項２８】
癌治療のための薬剤の製造のための、６．９及び７．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン多形体Ａの使用。
【請求項２９】
癌治療のための薬剤の製造のための、６．９、７．９、９．２、９．７、１５．０、及び１６．７±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン多形体Ａの使用。
【請求項３０】
前記癌が、肺癌、乳癌、頭頸部癌、消化器癌、泌尿生殖器癌、婦人科癌、血液癌、筋骨格系の癌、皮膚癌、脳及び神経癌、内分泌癌、又は眼癌のいずれか１つである、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が、肺腺癌、肺扁平上皮癌、又は肺大細胞癌である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；眼疾患；関節リウマチ；炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は移植片拒絶の治療のための薬剤の製造のための、６．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン多形体Ａの使用。
【請求項３４】
乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；眼疾患；関節リウマチ；炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は移植片拒絶の治療のための薬剤の製造のための、６．９及び７．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン多形体Ａの使用。
【請求項３５】
乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；眼疾患；関節リウマチ；炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は移植片拒絶の治療のための薬剤の製造のための、６．９、７．９、９．２、９．７、１５．０、及び１６．７±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン多形体Ａの使用。
【請求項３６】
癌の治療のための方法であって、
６．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン多形体Ａの治療上有効量が、前記治療が必要な患者に対して投与される、方法。
【請求項３７】
癌の治療のための方法であって、
６．９及び７．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン多形体Ａの治療上有効量が、前記治療が必要な患者に対して投与される、方法。
【請求項３８】
癌の治療のための方法であって、
６．９、７．９、９．２、９．７、１５．０、及び１６．７±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン多形体Ａの治療上有効量が、前記治療が必要な患者に対して投与される、方法。
【請求項３９】
前記癌が、肺癌、乳癌、頭頸部癌、消化器癌、泌尿生殖器癌、婦人科癌、血液癌、筋骨格系の癌、皮膚癌、脳及び神経癌、内分泌癌、又は眼癌のいずれか１つである、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が、肺腺癌、肺扁平上皮癌、又は肺大細胞癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；眼疾患；関節リウマチ；炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は移植片拒絶の治療のための方法であって、
６．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン多形体Ａの治療上有効量が、前記治療が必要な患者に対して投与される、方法。
【請求項４３】
乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；眼疾患；関節リウマチ；炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は移植片拒絶の治療のための方法であって、
６．９及び７．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン多形体Ａの治療上有効量が、前記治療が必要な患者に対して投与される、方法。
【請求項４４】
乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；眼疾患；関節リウマチ；炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は移植片拒絶の治療のための方法であって、
６．９、７．９、９．２、９．７、１５．０、及び１６．７±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを特徴とするピクロポドフィリン多形体Ａの治療上有効量が、前記治療が必要な患者に対して投与される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療に使用するための、ピクロポドフィリン一水和物及びピクロポドフィリン多形体Ａに関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬固形物は、結晶質、アモルファス、又はガラス状等の様々な形態で、且つ溶媒和物又は水和物の形態で存在し得る。多形体は、固体状態におけるその化合物の分子の少なくとも２つの結晶配列の可能性に起因する、化合物の固体結晶相である。
【０００３】
同じ薬物の異なる形態が、ある医薬的に重要な物理化学的特性、例えば、安定性、溶解性、崩壊速度、晶癖、タブレット性における差異をもたらし得ることは、公知の事実である。
【０００４】
ピクロポドフィリン（ｐｉｃｒｏｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）は、シクロリグナン（ｃｙｃｌｏｌｉｇｎａｎｓ）と命名された化合物の分類に属する化合物であり、以下の化学構造を有する。
【０００５】
【化１】
2013538873.tif 000003
【０００６】
長い間、ピクロポドフィリンは、生物活性がない、又はほとんどないと信じられていたため、ほとんど興味がもたれていなかった。反対に、ラクトン環中にトランス配置を有する、その立体異性体であるポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）は、その細胞毒性のため、数十年間研究されてきた。
【０００７】
【化２】
2013538873.tif 000004
【０００８】
しかしながら、ピクロポドフィリンが興味深い生物活性を示し、そしてそのため、薬剤としての潜在性を有することが、研究により証明されてきた。
【０００９】
特許文献１には、ピクロポドフィリンが、インスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）の特異的且つ潜在的阻害剤であり、ＩＧＦ−１Ｒ依存性疾病、例えば、様々なタイプの癌、動脈硬化症、乾癬、及び冠動脈血管形成に続く動脈の再狭窄の治療において有用であり得ることが開示されている。
【００１０】
特許文献２には、２型糖尿病、腎症、網膜症、黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜中心静脈閉塞、分岐網膜静脈閉塞、血管新生縁内症、甲状腺眼疾患、角膜移植後拒絶反応、及び隔膜腐蝕の疾病又は状態の予防又は治療のための、及び避妊のためのピクロポドフィリンの使用が開示されている。
【００１１】
特許文献３には、間接リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、アルツハイマー病、ぜんそく、湿疹様皮膚炎、及び移植後の移植片拒絶等の活動亢進性免疫系を特徴とする疾病又は状態の予防又は治療のためのピクロポドフィリンの使用が開示されている。
【００１２】
非特許文献１には、結晶データが報告された、ピクロポドフィリンの結晶構造が開示されている。
【００１３】
非特許文献２には、ピクロポドフィリン一水和物及びピクロポドフィリン多形体Ａが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＷＯ０２／１０２８０４
【特許文献２】ＷＯ２００７／０９７７０７
【特許文献３】ＷＯ２００９／１５７８５８
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｚ．Ｋｒｉｓｔａｌｌｏｇｒ，２１５，２０００年，４５〜４７頁
【非特許文献２】Ｓｃｈｒｅｃｋｅｒら，「Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ」，１９５４年，３７，１５４１〜１５４３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の課題は、治療に使用するための、ピクロポドフィリン一水和物及びピクロポドフィリン多形体Ａを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の一態様は、治療に使用するためのピクロポドフィリン一水和物である。
【００１８】
本発明の一態様は、治療に使用するためのピクロポドフィリン多形体Ａである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、ゼロバックグラウンドの石英単一結晶標本支持体上で測定された、ピクロポドフィリン一水和物のＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）である。
【図２】図２は、ゼロバックグラウンドの石英単一結晶標本支持体上で測定された、ピクロポドフィリン多形体ＡのＸ線粉末回折図（ＸＲＰＤ）である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物は、医薬製品開発のための、優れた物理化学的特性及び固体状態特性を有する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、治療に使用するためのピクロポドフィリン一水和物であって、前記ピクロポドフィリン一水和物が、医学上の使用のための懸濁液の調製において、このピクロポドフィリン一水和物を好適なものにする、物理化学的特性及び固体状態特性を有する。
【００２２】
本発明のさらなる態様は、優れた保存安定性を有する、治療に使用するためのピクロポドフィリン一水和物である。
【００２３】
本発明の一態様は、６．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、治療に使用するためのピクロポドフィリン一水和物である。
【００２４】
本発明の一態様は、６．９及び９．２±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、治療に使用するためのピクロポドフィリン一水和物である。
【００２５】
本発明のさらなる態様は、６．９、９．２、１３．７、及び１５．０±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、治療に使用するためのピクロポドフィリン一水和物である。
【００２６】
本発明の一態様は、６．９、９．２、１３．７、１５．０、２０．６、及び２１．５±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、治療に使用するためのピクロポドフィリン一水和物である。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、９．２±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、治療に使用するためのピクロポドフィリン一水和物である。
【００２８】
本発明の一態様は、９．２及び１３．７±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、治療に使用するためのピクロポドフィリン一水和物である。
【００２９】
本発明の一態様は、９．２、１３．７、１５．０、２０．６、及び２１．５±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、治療に使用するためのピクロポドフィリン一水和物である。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、ピクロポドフィリンの多形体並びに／又は他の結晶及び非結晶形態を実質的に含まない、治療に使用するための本明細書で定義されるピクロポドフィリン一水和物である。
【００３１】
用語「ピクロポドフィリンの多形体並びに／又は他の結晶及び非結晶形態を実質的に含まない」は、ピクロポドフィリン一水和物が、ピクロポドフィリンのあらゆる多形体並びに／又は他の結晶及び非結晶形態を、１０％未満、例えば５％未満、又は１％未満で含むことを意味すると理解され得る。
【００３２】
本発明の一態様は、治療に使用するためのピクロポドフィリン多形体Ａである。
【００３３】
本発明の一態様は、６．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、治療に使用するためのピクロポドフィリン多形体Ａである。
【００３４】
本発明の一態様は、６．９及び７．９±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、治療に使用するためのピクロポドフィリン多形体Ａである。
【００３５】
本発明のさらなる態様は、６．９、７．９、９．２、及び９．７±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、治療に使用するためのピクロポドフィリン多形体Ａである。
【００３６】
本発明のさらなる態様は、６．９、７．９、９．２、９．７、１５．０、及び１６．７±０．２°２θにピークを示すＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、治療に使用するためのピクロポドフィリン多形体Ａである。
【００３７】
本発明の一態様は、ピクロポドフィリンの他の多形体並びに／又は他の結晶及び非結晶形態を実質的に含まない、治療に使用するためのピクロポドフィリン多形体Ａである。
【００３８】
用語「ピクロポドフィリンの他の多形体並びに／又は他の結晶及び非結晶形態を実質的に含まない」は、ピクロポドフィリン多形体Ａが、ピクロポドフィリンのあらゆる多形体並びに／又は他の結晶及び非結晶形態を、１０％未満、例えば５％未満、又は１％未満で含むことを意味すると理解され得る。
【００３９】
本発明のさらなる態様は、癌等のＩＧＦ−１Ｒ依存性疾病の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で定義したピクロポドフィリン一水和物の使用である。
【００４０】
本発明のさらなる態様は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌などの肺癌；乳癌；口腔癌、類洞（ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ）癌、若しくは咽頭癌などの頭頸部癌；食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、若しくは膵臓癌などの消化器癌；前立腺癌、膀胱癌、若しくは腎臓癌などの泌尿生殖器癌；卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、若しくは子宮肉腫などの婦人科癌；骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫などの血液癌；ユーイング肉腫、骨肉腫、又は軟部組織肉腫などの筋骨格系の癌；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、若しくはカポジ肉腫などの皮膚癌；神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、若しくは神経芽細胞腫などの脳及び神経癌；副腎皮質癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、若しくは甲状腺癌などの内分泌癌；又は、網膜芽細胞腫若しくはブドウ膜黒色腫などの眼癌の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で定義したピクロポドフィリン一水和物の使用である。
【００４１】
本明細書で定義したピクロポドフィリン一水和物が有用であり得る非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の例としては、肺腺癌、肺扁平上皮癌、又は肺大細胞癌が挙げられる。
【００４２】
本発明のさらなる態様は、乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；網膜症若しくは黄斑変性症などの眼疾患；関節リウマチ；クローン病若しくは潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は、移植片拒絶の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で定義したピクロポドフィリン一水和物の使用である。
【００４３】
本発明のさらなる態様は、癌等のＩＧＦ−１Ｒ依存性疾病の治療における使用のための、本明細書で定義したピクロポドフィリン一水和物である。
【００４４】
本発明のさらなる態様は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌などの肺癌；乳癌；口腔癌、類洞癌、若しくは咽頭癌などの頭頸部癌；食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、若しくは膵臓癌などの消化器癌；前立腺癌、膀胱癌、若しくは腎臓癌などの泌尿生殖器癌；卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、若しくは子宮肉腫などの婦人科癌；骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫などの血液癌；ユーイング肉腫、骨肉腫、又は軟部組織肉腫などの筋骨格系の癌；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、若しくはカポジ肉腫などの皮膚癌；神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、若しくは神経芽細胞腫などの脳及び神経癌；副腎皮質癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、若しくは甲状腺癌などの内分泌癌；又は、網膜芽細胞腫若しくはブドウ膜黒色腫などの眼癌の治療における使用のための、本明細書で定義したピクロポドフィリン一水和物である。
【００４５】
本発明のさらなる態様は、乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；網膜症若しくは黄斑変性症などの眼疾患；関節リウマチ；クローン病若しくは潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は、移植片拒絶の治療における使用のための、本明細書で定義したピクロポドフィリン一水和物である。
【００４６】
本発明の一態様は、治療上有効量の本明細書で定義したピクロポドフィリン一水和物を、そうした治療が必要な患者に対して投与することを含む、癌等のＩＧＦ−１Ｒ依存性疾病の治療のための方法である。
【００４７】
本発明のさらなる態様は、治療上有効量の本明細書で定義したピクロポドフィリン一水和物を、そうした治療が必要な患者に対して投与することを含む、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌などの肺癌；乳癌；口腔癌、類洞癌、若しくは咽頭癌などの頭頸部癌；食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、若しくは膵臓癌などの消化器癌；前立腺癌、膀胱癌、若しくは腎臓癌などの泌尿生殖器癌；卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、若しくは子宮肉腫などの婦人科癌；骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫などの血液癌；ユーイング肉腫、骨肉腫、又は軟部組織肉腫などの筋骨格系の癌；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、若しくはカポジ肉腫などの皮膚癌；神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、若しくは神経芽細胞腫などの脳及び神経癌；副腎皮質癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、若しくは甲状腺癌などの内分泌癌；又は、網膜芽細胞腫若しくはブドウ膜黒色腫などの眼癌の治療のための方法である。
【００４８】
本発明の一態様は、治療上有効量の本明細書で定義したピクロポドフィリン一水和物を、そうした治療が必要な患者に対して投与することを含む、乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；網膜症若しくは黄斑変性症などの眼疾患；関節リウマチ；クローン病若しくは潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は、移植片拒絶の治療のための方法である。
【００４９】
本発明のさらなる態様は、癌等のＩＧＦ−１Ｒ依存性疾病の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ａの使用である。
【００５０】
本発明のさらなる態様は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌などの肺癌；乳癌；口腔癌、類洞癌、若しくは咽頭癌などの頭頸部癌；食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、若しくは膵臓癌などの消化器癌；前立腺癌、膀胱癌、若しくは腎臓癌などの泌尿生殖器癌；卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、若しくは子宮肉腫などの婦人科癌；骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫などの血液癌；ユーイング肉腫、骨肉腫、又は軟部組織肉腫などの筋骨格系の癌；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、若しくはカポジ肉腫などの皮膚癌；神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、若しくは神経芽細胞腫などの脳及び神経癌；副腎皮質癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、若しくは甲状腺癌などの内分泌癌；又は、網膜芽細胞腫若しくはブドウ膜黒色腫などの眼癌の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ａの使用である。
【００５１】
本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ａが有用であり得る非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の例としては、肺腺癌、肺扁平上皮癌、又は肺大細胞癌が挙げられる。
【００５２】
本発明のさらなる態様は、乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；網膜症若しくは黄斑変性症などの眼疾患；関節リウマチ；クローン病若しくは潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は、移植片拒絶の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ａの使用である。
【００５３】
本発明のさらなる態様は、癌等のＩＧＦ−１Ｒ依存性疾病の治療における使用のための、本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ａである。
【００５４】
本発明のさらなる態様は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌などの肺癌；乳癌；口腔癌、類洞癌、若しくは咽頭癌などの頭頸部癌；食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、若しくは膵臓癌などの消化器癌；前立腺癌、膀胱癌、若しくは腎臓癌などの泌尿生殖器癌；卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、若しくは子宮肉腫などの婦人科癌；骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫などの血液癌；ユーイング肉腫、骨肉腫、又は軟部組織肉腫などの筋骨格系の癌；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、若しくはカポジ肉腫などの皮膚癌；神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、若しくは神経芽細胞腫などの脳及び神経癌；副腎皮質癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、若しくは甲状腺癌などの内分泌癌；又は、網膜芽細胞腫若しくはブドウ膜黒色腫などの眼癌の治療における使用のための、本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ａである。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；網膜症若しくは黄斑変性症などの眼疾患；関節リウマチ；クローン病若しくは潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は、移植片拒絶の治療における使用のための、本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ａである。
【００５６】
本発明の一態様は、治療上有効量の本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ａを、そうした治療が必要な患者に対して投与することを含む、癌等のＩＧＦ−１Ｒ依存性疾病の治療のための方法である。
【００５７】
本発明のさらなる態様は、治療上有効量の本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ａを、そうした治療が必要な患者に対して投与することを含む、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌などの肺癌；乳癌；口腔癌、類洞癌、若しくは咽頭癌などの頭頸部癌；食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、若しくは膵臓癌などの消化器癌；前立腺癌、膀胱癌、若しくは腎臓癌などの泌尿生殖器癌；卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、若しくは子宮肉腫などの婦人科癌；骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫などの血液癌；ユーイング肉腫、骨肉腫、又は軟部組織肉腫などの筋骨格系の癌；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、若しくはカポジ肉腫などの皮膚癌；神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、若しくは神経芽細胞腫などの脳及び神経癌；副腎皮質癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、若しくは甲状腺癌などの内分泌癌；又は、網膜芽細胞腫若しくはブドウ膜黒色腫などの眼癌の治療のための方法である。
【００５８】
本発明の一態様は、治療上有効量の本明細書で定義したピクロポドフィリン多形体Ａを、そうした治療が必要な患者に対して投与することを含む、乾癬；冠動脈血管形成術後の再狭窄；２型糖尿病；腎症；網膜症若しくは黄斑変性症などの眼疾患；関節リウマチ；クローン病若しくは潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患；多発性硬化症；アルツハイマー病；又は、移植片拒絶の治療のための方法である。
【００５９】
本発明の一態様は、医薬上許容できる補助剤、希釈剤、及び／又は担体と混合した、本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物又はピクロポドフィリン多形体Ａを含む、医薬組成物の使用である。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物と組み合わされた、又は、本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ａと組み合わされた、少なくとも１種の抗癌剤の使用である。
【００６１】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物と組み合わされた、又は、本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ａと組み合わされた、少なくとも１種の抗癌剤の使用であって、その少なくとも１種の抗癌剤と、ピクロポドフィリン一水和物又はピクロポドフィリン多形体Ａとが、それらを必要としている患者に連続的に、別々に、又は同時に投与される使用である。
【００６２】
本発明の一態様において、連続の、別々の、又は同時の投与のための、
（ｉ）ピクロポドフィリン一水和物、又はピクロポドフィリン多形体Ａ；及び
（ｉｉ）抗癌剤；
を含む部品（ｐａｒｔｓ）のキットが提供される。
【００６３】
本発明の一態様において、治療における使用のための、本明細書に記載した部品のキットが提供される。
【００６４】
本発明のさらなる一態様は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌などの肺癌；乳癌；口腔癌、類洞癌、若しくは咽頭癌などの頭頸部癌；食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、若しくは膵臓癌などの消化器癌；前立腺癌、膀胱癌、若しくは腎臓癌などの泌尿生殖器癌；卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、若しくは子宮肉腫などの婦人科癌；骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫などの血液癌；ユーイング肉腫、骨肉腫、又は軟部組織肉腫などの筋骨格系の癌；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、若しくはカポジ肉腫などの皮膚癌；神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、若しくは神経芽細胞腫などの脳及び神経癌；副腎皮質癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、若しくは甲状腺癌などの内分泌癌；又は、網膜芽細胞腫若しくはブドウ膜黒色腫などの眼癌の治療のための、本明細書に記載した部品のキットである。
【００６５】
本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下を通って、又は注入可能な投与経路、口腔、直腸、膣、経皮、鼻、若しくは眼の経路によって、又はその医薬的に許容される剤形を含む医薬組成物の形態での吸入によって投与され得る。治療される疾患及び患者、並びに投与経路に応じて、組成物は様々な用量で投与され得る。本発明の一態様において、本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物は、医薬組成物の全質量の１〜９５質量％の量で存在する。
【００６６】
本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ａは、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下を通って、又は注入可能な投与経路、口腔、直腸、膣、経皮、鼻、若しくは眼の経路によって、又はその医薬的に許容される剤形を含む医薬組成物の形態での吸入によって投与され得る。治療される疾患及び患者、並びに投与経路に応じて、組成物は様々な用量で投与され得る。本発明の一態様において、本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ａは、医薬組成物の全質量の１〜９５質量％の量で存在する。
【００６７】
本発明の一態様は、医薬上及び薬理学的に許容できる補助剤及び／又は担体と混合した、本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物を含む医薬組成物の使用である。特定の医薬組成物に好適な医薬上及び薬理学的に許容できる担体は、医薬組成物の当業者にとって明らかであろう。医薬組成物は、治療される癌又は医療の兆候の種類にとって好適な投与経路により、被験者又は患者に投与され得る。非経口投与として、本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物は、溶液又は懸濁液として、持続注入（静脈内に注入してもよい）により注入可能な剤形として投与され得る。
【００６８】
経口投与として、本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物は、懸濁液の形態の、又は溶液としての本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物を含むカプセルとして投与され得る。
【００６９】
本発明の一態様において、本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物又はピクロポドフィリン多形体Ａは、１日当たり１〜４０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であってもよい。
【００７０】
本発明の一態様において、本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物又はピクロポドフィリン多形体Ａは、１日２回４００ｍｇの用量で投与される。
【００７１】
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物又はピクロポドフィリン多形体Ａは、１日２回３９０ｍｇの用量で投与される。
【００７２】
本発明の一態様において、本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物は、経口懸濁液として投与される。
【００７３】
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物は、２５ｍｇ／ｍｌの本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物を含む経口懸濁液として投与される。
【００７４】
本発明のさらなる態様は、少なくとも１つの抗癌剤と、本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物又はピクロポドフィリン多形体Ａとの組み合わせの使用である。
【００７５】
本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物又はピクロポドフィリン多形体Ａとの組み合わせにおける有用な抗癌剤の例は、細胞増殖抑制剤；モノクローナル抗体若しくは選択的小分子阻害剤である、標的抗癌剤；ホルモン；抗ホルモン；又は免疫刺激剤である。
【００７６】
本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物又はピクロポドフィリン多形体Ａとの併用療法において有用な細胞増殖抑制剤の例は、メルファラン等のアルキル化剤；メトトレキサート若しくはゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）等の代謝拮抗物質；タキサン又はビンカアルカロイド等の分裂阻害剤；ドキソルビシン等の細胞毒性抗生物質；エトポシド等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；又はシスプラチン若しくはカルボプラチン等の他の細胞増殖抑制剤が挙げられる。
【００７７】
本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物又はピクロポドフィリン多形体Ａとの併用療法において有用なモノクローナル抗体の例は、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｏｚｕｍａｂ）又はベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）等の、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２、又は血管内皮増殖因子を標的にするものが挙げられる。
【００７８】
本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物又はピクロポドフィリン多形体Ａとの併用療法において有用な選択的小分子阻害剤の例は、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）又はイマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）等の、上皮増殖因子受容体、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）、Ｒａｆ、血小板由来増殖因子受容体、血管内皮増殖因子受容体、又はｃ−Ｋｉｔを標的にするものが挙げられる。
【００７９】
明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物又はピクロポドフィリン多形体Ａとの併用療法において有用なホルモンの例は、エストロゲン又はゲスターゲンである。
【００８０】
明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物又はピクロポドフィリン多形体Ａとの併用療法において有用な抗ホルモンの例は、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又は酵素阻害剤である。
【００８１】
明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物又はピクロポドフィリン多形体Ａとの併用療法において有用な免疫刺激剤の例は、インターフェロンである。
【００８２】
前述したすべての態様は、前記又は下記のあらゆる特許請求の範囲、本発明の態様、又は実施形態において適用され得る。
【００８３】
本発明の一態様において、
（ｉ）本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物、又は本明細書に記載したピクロポドフィリン多形体Ａ；及び
（ｉｉ）抗癌剤；
を含む、本明細書に記載したピクロポドフィリン一水和物又はピクロポドフィリン多形体Ａの、連続の、別々の、又は同時の投与のための部品のキットが提供される。
【００８４】
本明細書の一態様において、癌等のＩＧＦ−１Ｒ依存性疾病の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で定義したキットの使用が提供される。
【００８５】
本発明のさらなる一態様は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌などの肺癌；乳癌；口腔癌、類洞癌、若しくは咽頭癌などの頭頸部癌；食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、消化管間質腫瘍、肝臓癌、若しくは膵臓癌などの消化器癌；前立腺癌、膀胱癌、若しくは腎臓癌などの泌尿生殖器癌；卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、若しくは子宮肉腫などの婦人科癌；骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫などの血液癌；ユーイング肉腫、骨肉腫、又は軟部組織肉腫などの筋骨格系の癌；悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、若しくはカポジ肉腫などの皮膚癌；神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、若しくは神経芽細胞腫などの脳及び神経癌；副腎皮質癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、若しくは甲状腺癌などの内分泌癌；又は、網膜芽細胞腫若しくはブドウ膜黒色腫などの眼癌の治療のための薬剤の製造のための、本明細書で定義した部品のキットの使用である。
【００８６】
前述したすべての態様は、前記又は下記のあらゆる特許請求の範囲、本発明の態様、又は実施形態において適用され得る。
【００８７】
製造方法
本明細書で定義されたピクロポドフィリン一水和物は、
ａ）塩基の水溶液をプロトン性溶媒中のポドフィロトキシン溶液に加える工程、
ｂ）工程ａ）からの反応混合物を７０から７５℃の間に少なくとも２時間加熱する工程、
ｃ）工程ｂ）からの反応混合物を冷却する工程、
ｄ）生成物を単離する工程、
ｅ）生成物を溶媒で洗浄する工程、
ｆ）生成物を乾燥する工程、及び
ｇ）生成物を水でコンディショニングする工程
により調製される。
【００８８】
さらなる態様において、工程ａ）の塩基はＮａＯＡｃであってもよい。
【００８９】
さらなる態様において、工程ａ）のプロトン性溶媒はエタノールであってもよい。
【００９０】
さらなる態様において、工程ｄ）は、フィルターを用いて行われてもよい。
【００９１】
さらなる態様において、工程ｅ）はエタノールで行われてもよい。
【００９２】
さらなる態様において、工程ｆ）は減圧下で行われてもよい。
【００９３】
ピクロポドフィリン一水和物は、実施例１に記載された通りに得られた。
【００９４】
略語
ＤＶＳ      動的水蒸気吸着
ＬＣ        液体クロマトグラフィー
ＬＣ  ＵＶ  液体クロマトグラフィー紫外分光法
ｍＬ        ミリリットル
Ｌ          リットル
ＰＶＤＦ    フッ化ポリビニリデン
ＲＨ        相対湿度
ＳＤＳ      ドデシル硫酸ナトリウム
ＸＲＰＤ    Ｘ線粉末回折
【実施例】
【００９５】
［Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）］
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）試験を、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ型に設けられたＸ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計（ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．，オランダ）上で行った。この回折計は、Ｇｅ（１１１）プライマリモノクロメータ及びピクセル検出器を備えていた。それぞれの試料を、ゼロバックグラウンドの石英単一結晶標本支持体（Ｓｉｌｔｒｏｎｉｘ、フランス）上に載置した。
【００９６】
試験をＣｕ Ｋα１放射線（４５ｋＶ及び４０ｍＡ）を用い、常温及び常湿で行った。１０ｍｍの観測長を有する、自動発散及び非散乱スリットを用い、刻み幅０．０１３１°２θ及び２１７．７７０秒の共通の計測時間で、２〜５０°２θの範囲で連続スキャンモードにおいてスキャンを行った。
【００９７】
Ｘ線粉末回折パターンの２シータ値は、それぞれの装置によってわずかに異なることは、当業者に理解されるだろう。試料調製及びバッチ間の差異に応じて、いくらかの変動も存在し得る。
【００９８】
Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒバージョン２．２ｄ及び機器制御ソフトバージョン１．９Ｄのアプリケーションソフトウェアを用いてデータの収集を行い、Ｘ’Ｐｅｒｔ ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓバージョン２．２．３を用いてパターン解析及びプロファイルの微調整を行った。すべてのソフトウェアは、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂ．Ｖ．（オランダ）製である。
【００９９】
［実施例１］
ピクロポドフィリン一水和物の調製
１７．３ｋｇ（１２７モル）のＮａＯＡｃ×３Ｈ２Ｏを水中に溶解し、濾過し、そしてエタノール（１９８Ｌ）中の１０．５ｋｇ（２５モル）のピクロポドフィリンの濾過した溶液に加えた。その反応混合物を７０〜７５℃に少なくとも２時間保持し、その後冷却した。その生成物のピクロポドフィリンを、Ｎｕｔｃｈフィルターを通過させて単離し、エタノール（少なくとも５０％）で洗浄して減圧下で乾燥させた。そうして得られた生成物を少なくとも９６時間の間、水でコンディショニングして、ピクロポドフィリン一水和物を生成させた（８ｋｇ）。
【０１００】
ＸＰＲＤピーク位置
ピクロポドフィリン一水和物
微調整した２θ値
６．９±０．２°２θ
９．２±０．２°２θ
１３．７±０．２°２θ
１５．０±０．２°２θ
２０．６±０．２°２θ
２１．５±０．２°２θ
【０１０１】
［実施例２］
ピクロポドフィリン一水和物の溶解性調査
ＬＣ−ＵＶクロマトグラフィーの使用により、異なる媒体中での溶解性を測定した。過剰量の試料をバイアル瓶中で計量し、０．５ｍＬの媒体を加えた。試料を特定の媒体中で、常温で２４時間攪拌し、その後、親水性のＰＶＤＦ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）０．２２μｍフィルターを用いて上清を濾過した。その後、移動相Ａ及びＢ（以下を参照）の１：１の混合物でその試料を希釈し、Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍカラムを用い、２８８ｎｍのＵＶ検出で解析した。移動相は、アセトニトリル、水、及びトリフルオロ酢酸が、５：９５：０．１（Ａ）、及び９９：１：０．１（Ｂ）から成っていた。勾配プロファイルを、０〜３分で２０％から１００％まで移動相Ｂを直線的に増加させ、続いて２分まで移動相Ｂを１００％にした。移動相Ａ及びＢの１：１の混合物を用いて、溶解され、且つ異なる濃度まで希釈された、正確に計量した量の試料を用いて、検量線から溶解性を計算した。
【０１０２】
溶解性は、１％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）のピクロポドフィリン一水和物中で決定した。
【０１０３】
２４時間撹拌後の１％ＳＤＳ中の溶解性は、ピクロポドフィリン一水和物で０．２１ｍｇ／ｍＬであり、これは４８９μＭに相当する。
【０１０４】
［実施例３］
ピクロポドフィリン多形体Ａの調製
３．０２ｇのピクロポドフィリン一水和物を、五酸化二リンの缶に接したデシケータ中に減圧下で週末にわたって保持し、２．９０ｇ（理論的には２．８９ｇ）のピクロポドフィリン多形体Ａを得た。
【０１０５】
ＸＰＲＤピーク位置
ピクロポドフィリン多形体Ａ
微調整した２θ値
６．９±０．２°２θ
７．９±０．２°２θ
９．２±０．２°２θ
９．７±０．２°２θ
１５．０±０．２°２θ
１６．７±０．２°２θ
【０１０６】
［実施例４］
生物的評価
進行癌（又は進展癌）の患者において、ＩＧＦ−１受容体不阻害剤であるピクロポドフィリン一水和物を用いて、フェーズＩ／ＩＩの臨床試験を行った。
【０１０７】
進行中の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患し、治療法の選択肢の無い１０人の患者に、３９０又は５２０ｍｇのピクロポドフィリン一水和物を１日２回、単剤治療として、少なくとも２週間の全継続期間で投与した。試験の開始時及びその後２か月毎に患者をイメージングで評価した。
【０１０８】
ＮＳＣＬＣに罹患した１０人の患者の平均生存期間は、４２週であったのに対し、そうした患者の期待された平均生存期間は、２０週未満であった。カットオフの時点で、５人の患者がまだ生存しており、そのうちの２人は検出可能な進行がなかった。それらのＮＳＣＬＣに罹患した患者の１人において、本明細書に記載したピクロポドフィリンを用いた治療の後に、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ基準）に基づく部分反応が確認された。
【図１】
2013538873.tif 000006
【図２】
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【国際調査報告】
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