(57)【要約】【解決手段】本発明の外用医薬組成物は、当該組成物の総重量に基づいて、ａ）０．０１〜０．２重量％のフランカルボン酸モメタゾンと、ｂ）５〜１８重量％のヘキシレングリコールと、ｃ）２０〜４０重量％の水と、及びｄ）２５〜７０重量％の油相とを有することを特徴とする。前記組成物は、乾癬、アトピー皮膚炎（アトピー性湿疹）、その他の皮膚障害若しくは病の治療若しくは防止のため、安定し且つ一般の患者の人々にとって受け入れられる方法で皮膚の大きな表面領域に安全に且つ簡単に適用される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
当該組成物の総重量に基づいて、
ａ）０．０１〜０．２重量％のフランカルボン酸モメタゾンと、
ｂ）５〜１８重量％のヘキシレングリコールと、
ｃ）２０〜４０重量％の水と、及び
ｄ）２５〜７０重量％の油相と
を有することを特徴とする外用医薬組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物であって、当該組成物の総重量に基づいて、フランカルボン酸モメタゾンの総量が０．０５〜０．１５重量％の範囲、好ましくは０．０８〜０．１２重量％の範囲にあることを特徴とする外用医薬組成物。
【請求項３】
請求項１若しくは２記載の組成物であって、当該組成物の総重量に基づいて、ヘキシレングリコールの総量が７〜１５重量％の範囲、好ましくは８〜１３重量％の範囲にあることを特徴とする外用医薬組成物。    
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか１つに記載の組成物であって、当該組成物の総重量に基づいて、水の総量が２５〜４０重量％の範囲、好ましくは２５〜３５重量％の範囲、より好ましくは２６〜３４重量％の範囲にあることを特徴とする外用医薬組成物。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか１つに記載の組成物であって、当該組成物の総重量に基づいて、油相の総量が３０〜６５重量％の範囲にあることを特徴とする外用医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の組成物であって、当該組成物の総重量に基づいて、
ａ）０．０１〜０．２重量％、好ましくは０．０５〜０．１５重量％のフランカルボン酸モメタゾンと、
ｂ）５〜１８重量％、好ましくは７〜１５重量％のヘキシレングリコールと、
ｃ）２０〜４０重量％、好ましくは２５〜３５重量％の水と、及び
ｄ）２５〜７０重量％、好ましくは３０〜６５重量％の油相と
を有することを特徴とする外用医薬組成物。
【請求項７】
請求項６記載の組成物であって、当該組成物の総重量に基づいて、
ａ）０．０５〜０．１５重量％、好ましくは０．０８〜０．１２重量％のフランカルボン酸モメタゾンと、
ｂ）７〜１５重量％、好ましくは８〜１３重量％のヘキシレングリコールと、
ｃ）２５〜３５重量％、好ましくは２６〜３４重量％の水と、
ｄ１）３２〜５０重量％、好ましくは３５〜４８重量％の石油炭化水素と、
ｄ２）５〜１２重量％、好ましくは７〜１０重量％のC６〜C２４の脂肪族アルコールと、及び
ｄ３）０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％のヘキシレングリコール以外のポリオールと
を有することを特徴とする外用医薬組成物。
【請求項８】
請求項７記載の組成物であって、当該組成物の総重量に基づいて、
ａ）０．０８〜０．１２重量％のフランカルボン酸モメタゾンと、
ｂ）８〜１３重量％のヘキシレングリコールと、
ｃ）２６〜３４重量％の水と、
ｄ１）３５〜４８重量％の、流動パラフィン、白色ワセリン、若しくはそれらの混合物から選ばれた石油炭化水素と、
ｄ２）７〜１０重量％の、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、若しくはそれらの混合物から選ばれたC６〜C２４の脂肪族アルコールと、及び
ｄ３）０．５〜３重量％のグリセリンと
を有することを特徴とする外用医薬組成物。
【請求項９】
先の請求項のいずれか１つに記載の組成物であって、前記組成物は、さらに鎮静剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、皮膚軟化剤、透過促進剤、防腐剤、可溶化剤、増粘剤、湿潤剤、若しくはこれらの混合物を有することを特徴とする外用医薬組成物。
【請求項１０】
先の請求項のいずれか１つに記載の組成物であって、前記組成物は、３．０〜６．０の範囲のｐＨ値を有することを特徴とする外用医薬組成物。
【請求項１１】
先の請求項のいずれか１つに記載の組成物であって、前記組成物は、クリームの形式で製剤化されることを特徴とする外用医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至請求項１１のいずれか１つに記載の組成物であって、乾癬、アトピー皮膚炎、その他の皮膚障害若しくは病の治療若しくは防止に使用することを特徴とする外用医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至請求項１１のいずれか１つに記載の組成物の使用であって、乾癬、アトピー皮膚炎、その他の皮膚障害若しくは病の治療若しくは防止のための薬剤の製造用であることを特徴とする外用医薬組成物の使用。
【請求項１４】
乾癬、アトピー皮膚炎、その他の皮膚障害若しくは病で患った患者を治療する方法であって、前記患者の皮膚の患部に請求項１乃至請求項１１のいずれか１つに記載の組成物を適量、適用することを特徴とする治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフランカルボン酸モメタゾンを有する外用医薬組成物に関するものである。前記組成物は、安定しており、一般の患者の人々にとって受け入れられる方法で皮膚の大きな表面領域に安全に且つ簡単に適用される。本発明は更に前記組成物の準備のための方法と、前記組成物を投与することによる治療法とに関する。
【背景技術】
【０００２】
種類としての外用副腎皮質ステロイドは、抗炎症性、鎮痒性、血管収縮性を示す。これらは一般に、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾燥性湿疹、円盤状湿疹、静脈性湿疹、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、若しくは自家感作性皮膚炎のような、発赤、皮膚浮腫（腫脹）、痒み、痂皮、剥がれ、水疱形成、ひび割れ、毛細血管出血、乾癬、アトピー皮膚炎（アトピー性湿疹）、及びその他の皮膚の病理を和らげるのに用いられる。
【０００３】
商業的に外用副腎皮質ステロイド製品は、軟膏、クリーム、溶液、泡、ローションとして提供される。アメリカ食品医薬品局（FDA）、医薬品評価研究センター（CDER）のデータ標準マニュアル、剤形（Dosage Form）第８版は、軟膏を"半固体な剤形で、通常２０％未満の水分及び揮発分を含み、且つ５０％より多くの炭化水素、ワックス、ポリオールを媒体として含み、一般的に、皮膚若しくは粘膜に外側から適用するもの"と定義し、クリームを"エマルジョンで、半固体の剤形であり、通常２０％よりも多くの水分及び揮発分を含み、及び／又は５０％未満の炭化水素、ワックス、ポリオールを媒体として含み、一般的に、皮膚若しくは粘膜に外側から適用するもの"と定義し、ローションを"エマルジョンで、半固体の剤形であり、一般的に、皮膚に外側から適用するもの"と定義する。
【０００４】
それらの物理化学的性質から、ローションは、軟膏やクリームよりもエンドユーザーに用いられてより喜ばしい（美容的受け入れられる）ものであり、例えば、ローションは軟膏やクリームよりも簡単に塗ることができ、典型的には体表面の大きな部分の処置や、毛で覆われた皮膚、毛の多い頭皮へ用いられる。
【０００５】
抗炎症効果のメカニズムは定かではないものの、副腎皮質ステロイドの治療効果と血管収縮性の効能との間には相関が見受けられる。血管収縮物の分析は、関係する外用の副腎皮質ステロイドの治療効能を比較し、予測するのに共通して使用されている（マッケンジー、エー、ダブリュー、ストートン、アール、ビー、"ステロイドの経皮吸収の比較方法"、Arch  Dermatol, 1962;86:608-610）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
フランカルボン酸モメタゾンは、炎症性皮膚障害、アレルギー性鼻炎（花粉症など）、及び喘息の治療に共通して使用される副腎皮質ステロイドである。フランカルボン酸モメタゾンは、水に不溶で、オクタノールに僅かに溶け、エチルアルコールにほどほどに可溶な、微小な白乃至オフホワイトの粉末である。フランカルボン酸モメタゾンの例外的にあまり溶けない性質により、外用の薬剤組成物の発達が制限されている。
【０００７】
フランカルボン酸モメタゾンを部分的に溶解し部分的に懸濁して含み、若しくは可溶化剤の存在により全く溶解した薬剤を含んでなる、フランカルボン酸モメタゾンを含む外用医薬組成物の開発のためには異なる溶剤が使用されている。
【０００８】
米国特許第４７７５５２９号は、a)１５〜５０重量％のプロピレングリコールと、ｂ）２０〜４０重量％のイソプロピルアルコールと、ｃ）２０〜６０重量％の水と、ｄ）０．１〜３．０重量％の増粘剤と、e)ｐＨを３．０〜６．０の間に調整する緩衝剤とを有する水アルコール基剤にコルチコステロイド（フランカルボン酸モメタゾンを含む）を含む外用医薬組成物を記載する。他のフランカルボン酸モメタゾン若しくはプロピレングリコールの外用医薬組成物は、国際公開第９１０８７３３号、国際公開第２００４１０５６８６号、国際公開第２００８１２６０７６号に開示されている。
【０００９】
一方、米国特許第４８０８６１０号は、a)０．０１〜０．２５％のフランカルボン酸モメタゾン、ｂ）５〜２０％のヘキシレングリコールと、ｃ）１．０〜５．０％の水と、ｄ）２．０〜１０．０％の白蝋と、e）４０〜７０％の白色ワセリン及びその他の内容物とを有する外用医薬組成物を開示する。米国特許第４８０８６１０号では、プロピレングリコール系のクリーム剤形中にフランカルボン酸モメタゾンが部分的に溶解し部分的に懸濁したときには、結果としての剤形は必要な効率の良さが無く、また、オレイルアルコール若しくはプロピレングリコール系のクリーム剤形にフランカルボン酸モメタゾンが完全に溶解しているときには、結果としての剤形は必要な活性度を欠き、うさぎの皮膚試験で刺激物であることが示されている。さらに、米国特許第４８０８６１０号によれば、薬剤の可溶化剤を含む剤形は活性度が低くなるものとされている。
【００１０】
最後に、欧州特許第１８８６６８６号は、a)０．０１〜０．２重量％のフランカルボン酸モメタゾン、ｂ）１０〜９０重量％の水と、ｃ）少なくとも１つの芳香族アルコール及び２つの異なる群より選択される少なくとも１つの溶剤との組み合わせと、e)選択可能な更なる添加物とを有する外用医薬組成物を記載する。欧州特許第１８８６６８６号によれば、芳香族アルコールと溶剤の組み合わせはフランカルボン酸モメタゾンの溶解度を高め、水成分が上昇した場合でも沈殿を防止することになる。
【００１１】
驚いたことに、ヘキシレングリコール系の剤形にフランカルボン酸モメタゾンを懸濁させた外用医薬組成物（即ち、ヘキシレングリコール系の剤形にフランカルボン酸モメタゾンの固体粒子を分散させたものを有する外用医薬組成物）は安定しており、市販されているフランカルボン酸モメタゾン組成物に匹敵する効率を示し、その物理化学的な性質から、簡単に皮膚に適用でき（皮膚上に簡単に延ばすことができ）、特に毛の覆う皮膚に対して、素早く吸収され、皮膚に刺激を与えることもなく、結果として、一般の患者の人々への使い勝手が良いものとされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、より高い水分を有し、懸濁（分散）し且つ溶解していないフランカルボン酸モメタゾンを当該組成物に含んでいるにも拘わらず、当該組成物の総重量に基づいて、
ａ）０．０１〜０．２重量％のフランカルボン酸モメタゾンと、
ｂ）５〜１８重量％のヘキシレングリコールと、
ｃ）２０〜４０重量％の水と、及び
ｄ）２５〜７０重量％の油相と
を有することを特徴とする外用医薬組成物は安定しており、市販されるフランカルボン酸モメタゾン組成物に匹敵する効率を示すことが見出されている。さらに、その物理化学的な性質から、前記外用医薬組成物は、簡単に皮膚に適用でき（皮膚上に簡単に延ばすことができ）、特に毛の覆う皮膚に対して、素早く吸収され、皮膚に刺激を与えることもなく、結果として、一般の患者の人々への使い勝手が良いものとされる。
【００１３】
また、本発明の外用医薬組成物を以て治療した患者は、市販のフランカルボン酸モメタゾン組成物で治療した患者よりもより良い皮膚の水分値と皮膚の吸収回数を示した。
【００１４】
本発明はさらに、乾癬、アトピー皮膚炎（アトピー性湿疹）、その他の皮膚障害若しくは病の治療若しくは防止に使用される上述のように定義される組成物に関する。
【００１５】
本発明はさらに、乾癬、アトピー皮膚炎（アトピー性湿疹）、その他の皮膚障害若しくは病の治療若しくは防止のための薬品の製造のために上述のように定義される組成物の使用に関する。
【００１６】
本発明はさらに、乾癬、アトピー皮膚炎（アトピー性湿疹）、その他の皮膚障害若しくは病にあたる患者を治療する方法に関し、上述のように定義ざれる外用医薬組成物を適量、患者の皮膚の患部に適用する工程を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
[フランカルボン酸モメタゾン(Mometasone furoate)]
フランカルボン酸モメタゾン(9α,21-ジクロロ-11β,17-ジヒドロキシ- 16α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン17-(2-フロアート))は、実験式C27H30Cl2O6と分子量521.4g/molを有する副腎皮質ステロイドである。本発明によれば、好ましくは無水フランカルボン酸モメタゾンが使用される。無水フランカルボン酸モメタゾンは、関連する水分子を欠いたフランカルボン酸モメタゾンである。無水フランカルボン酸モメタゾンは、フランカルボン酸モメタゾン一水和物（mometasone furoate monohydrate）と区別でき、それは分子式C27H30Cl2O6・H2Oを有するフランカルボン酸モメタゾンの水和物形である。
【００１８】
[ヘキシレングリコール(Hexylene glycol)]
ヘキシレングリコール(2-メチル-2,4-ペンタネジオール)は、無色透明で粘性のある液体であり、湿った空気に触れると湿り気を吸収する。それは、水、アルコール、エーテル、クロロフォルム、アセトン、及びその他の多くの有機溶剤に混ぜることができる。ヘキシレングリコールは実験式C６H14O2と分子量118.2g/molを有する。
【００１９】
[水性液体医薬組成物]
本発明は、当該組成物の総重量に基づいて、
ａ）０．０１〜０．２重量％のフランカルボン酸モメタゾンと、
ｂ）５〜１８重量％のヘキシレングリコールと、
ｃ）２０〜４０重量％の水と、及び
ｄ）２５〜７０重量％の油相と
を有することを特徴とする外用医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明による外用医薬組成物において、当該組成物の総重量に基づいて、ａ）フランカルボン酸モメタゾンの量が０．０５〜０．１５重量％の範囲、より好ましくは０．０８〜０．１２重量％の範囲にあることが好ましい。
【００２１】
化合物ｂ）ヘキシレングリコールの量は、当該組成物の総重量に基づいて、７〜１５重量％の範囲、より好ましくは８〜１３重量％の範囲にあることが好ましい。
【００２２】
化合物ｃ）水の量は、２５〜４０重量％の範囲、好ましくは２５〜３５重量％の範囲、更により好ましくは２６〜３４重量％の範囲にあることが好ましい。
【００２３】
好ましくは、本発明に従う外用医薬組成物は、さらに、当該組成物の総重量に基づいて、油相の総量が２５〜７０重量％の範囲、好ましくは３０〜６５重量％の範囲、より好ましくは２６〜４５重量％の範囲にあることを特徴とする。
【００２４】
本発明によれば、油は室温若しくは僅かに暖かいところで粘性のある液体状態（"油性（oily）"）の物質であり、疎水性（水に混ぜ込めない）で親油性（他の油に混ぜられる）である。本発明により好適な油相は、石油炭化水素（ミネラルオイル、パラフィン、ろう）、動植物性脂肪及び油、脂肪酸、脂肪アルコール、天然ろう、シリコーンオイル、ヘキシレングリコール及びその混合物以外のポリオールである。
【００２５】
本発明に従う、好適な石油炭化水素、即ち、石油からの好適なミネラルオイル、パラフィン、及びろうは、固形パラフィン、流動パラフィン（流動ワセリン(Liquid Petrolatum)、流動パラフィン(Paraffinum Liquidum))、軽質流動パラフィン（軽流動ワセリン（light Liquid Petrolatum)、軽質流動パラフィン(Light Paraffinum Liquidum))、白色ワセリン（白色ワセリン(White Petrolatum)）、黄色ワセリン（黄色ワセリン(Yellow Petrolatum)）、マクロクリスタリンパラフィンワックス（Ｃ１８−Ｃ３０飽和炭化水素と分子量が２５０〜４５０ｇ／ｍｏｌの少量のイソアルカン及びシクロアルカンの混合物で、室温で固体だが、通常摂氏４０から６０度の低い融点を有する。）、マイクロクリスタリンワックス（Ｃ４０−Ｃ５５化合物で、通常の炭化水素に加えて、大量の、長鎖アルキル側鎖を有するイソアルカン及びナフテンを含み、イソアルカンは微結晶を形成し、当該マクロクリスタリンパラフィンワックスは５００〜８００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し、室温で固体であり、摂氏６０から９０度の融点を有する。）、及びこれらの混合物からなる。好ましい石油炭化水素は、固形パラフィン、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、白色ワセリン、若しくはそれらの混合物であり、特に流動パラフィン、白色ワセリン若しくはそれらの混合物が好ましい。
【００２６】
本発明に従う、好適な動植物性脂肪及び油は、１乃至３０の炭素原子の鎖長を有する直鎖状及び／又は分枝状の飽和及び／又は不飽和アルケンカルボン酸、及び１乃至３０の炭素原子の鎖長を有する直鎖状及び／又は分枝状の飽和及び／又は不飽和アルコールのエステル、または芳香族カルボン酸及び１乃至３０の炭素原子の鎖長を有する直鎖状及び／又は分枝状の飽和及び／又は不飽和アルコールのエステルである。これらの油は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリル酸ｎ−ヘキシル、オレイン酸ｎ−デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナン酸イソノニル、ラウリル酸２−エチルヘキシル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ヤシ脂肪酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−ヘキシルデシル、イソステアリン酸２−エチルヘキシル、パルミチン酸２−オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイル酸エルシル、エルカ酸エルシル、及びこれらのエステルの合成、半合成、及び、ホホバオイル（Ｃ１８−Ｃ２４の鎖を有する単不飽和モノカルボン酸とＣ１８−Ｃ２４の長鎖を有する単不飽和モノアルコールの各エステルの天然混合物）のような天然の混合物からなるグループより適宜選択されるものとすることができる。
【００２７】
飽和アルカンカルボン酸とアルコールのエステルの好適な油のタイプは、脂肪酸メチルエステルで、好ましくは例えば綿、ベニバナ、ココナッツ、菜種、アマ、椰子、オイル椰子の種、ひまわり、オレイン、オリーブ、オリーブポマス、ひまし油、獣脂、大豆、トール油などの動植物の脂肪及び油からのＣ ６−Ｃ２４の脂肪酸メチルエステルや、全体として或いは部分的に水素化され、精製され若しくは合成された、例えば  カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸（セチル酸）、パルミトオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、２ ‐エチルヘキサン酸、オレイン酸、リシノール酸、エライジン酸、ペトロセリン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、ガドレイン酸、ベヘン酸、エルカ酸、若しくはそれらの混合物からなる 脂肪酸である。
【００２８】
本発明に従う、その他の好適な動植物の脂肪及び油は 脂肪酸トリグリセリドであり、特に ６乃至２４の炭素原子、好ましくは１０乃至１８の炭素原子の鎖長を有する直鎖状及び／又は分枝状の飽和及び／又は不飽和アルケンカルボン酸の トリグリセリンエステルである。グリセリンの異なる位置をエステル化している脂肪酸は異なっており、位置の組み合わせを含んで多量の可能な組み合わせを生む。天然のトリグリセリドの異なる脂肪酸の位置はランダムではなく、むしろ脂肪の元に依存している。単独の脂肪酸から形成されるものでは、トリグリセリドはより単純である。
【００２９】
脂肪酸トリグリセリドは、例えば、牛脂、豚ラード、骨油のような動物性脂肪及び油、水生動物の脂肪及び油（にしん、鱈、鰯、鯨類などの魚）、アボカド油、アーモンド油、ヘーゼルナッツ油、ババスーヤシ油、ルリジサ油、落花生油、キャノラ油、大麻油、オオアザミ油、ベニバナ油、カヤツリグサ(chufa)油、ココナッツ油、菜種油、ブラッククミン油、麦芽油、ひまわり油、亜麻仁油、マカダミアナッツ油、とうもろこし油、胡桃油、オリーブ油と例えばオリーブポマス油などのその副産物、椰子油と例えばパームオレインやパームステアリンなどの部分、宵待草油、ローズヒップ油、ひまし油、糠油、杏仁油、綿実油、カボチャの実油、椰子の実油と例えば椰子の実オレインや椰子の実ステアリンなどの部分、葡萄の実油、ごま油、大豆油、ココアバター、シアバターなどの植物性脂肪及び油についての合成の、半合成の、及び天然の油からなるグループより適宜選択することができる。
【００３０】
特に好ましい植物性脂肪及び油は前述の通りである。
【００３１】
本発明に従う好適な脂肪酸は、前述のように、綿、ベニバナ、ココナッツ、菜種、アマ、椰子、オイル椰子の種、ひまわり、オレイン、オリーブ、オリーブポマス、ひまし油、獣脂、大豆、トール油などの動植物の脂肪及び油からのＣ ６−Ｃ２４の脂肪酸や、全体として或いは部分的に水素化され、精製され若しくは合成された、例えば  カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリル酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸（セチル酸）、パルミトオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、２−エチルヘキサン酸、オレイン酸、リシノール酸、エライジン酸、ペトロセリン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、ガドレイン酸、ベヘン酸、エルカ酸、若しくはそれらの技術的な等級の混合物からなる脂肪酸である。ラウリル、ミリスチン、パルミチン、パルミトオレイン、ステアリン、イソステアリン、２−エチルヘキサン、オレイン、リシノール、及びベヘンの各タイプの脂肪酸、若しくはその混合物が好ましく、特に植物由来のものが好ましい。
【００３２】
本発明に従う好適な脂肪アルコールは、前述のように、綿、ベニバナ、ココナッツ、菜種、アマ、椰子、オイル椰子の種、ひまわり、オレイン、オリーブ、オリーブポマス、ひまし油、獣脂、大豆、トール油などの動植物の脂肪及び油からのＣ ６−Ｃ２４の脂肪アルコールや、全体として或いは部分的に水素化され、精製され若しくは合成された、例えばカプロイルアルコール、カプリルアルコール、カプリックアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール（セチルアルコール）、パルミトオレイルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、２−エチルヘキサノールアルコール、オレイルアルコール、リシノールアルコール、エライジルアルコール、ペトロセリニルアルコール、リノレイルアルコール、アラキジルアルコール、ガドレイルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコールのような脂肪アルコール、又はセトステアリルアルコールのようなそれらの技術的な等級の混合物である。ラウリル、ミリスチル、パルミチル、パルミトオレイル、ステアリル、イソステアリル、２−エチルヘキサノール、オレイル、リシノール、ベヘニルのタイプの脂肪アルコール若しくはセトステアリルアルコールのようなそれらの技術的な等級の混合物は、特に植物由来のものが特に好ましい。
【００３３】
本発明に従う好適な天然蝋は、キャンデリラ蝋、カルナウバ蝋、和蝋、エスパルトワックス、コルク蝋、グアルマ蝋（guaruma wax）、米蝋、サトウキビ蝋、オーリカリー蝋、モンタン蝋、蜜蝋、セラック蝋、鯨蝋、ウールラノリン蝋、尾羽脂蝋（uropygial fat wax）、セレシンワックス、ピート蝋、オゾケライト、さらに例えばモンタン蝋エステル、フィッシャー・トロプシュ法で得られたワックス、硬化ジョジョバワックス、及び合成ワックスなどの化学的に変質されたワックス（固形ワックス）とすることができる。
【００３４】
本発明に従う好適なシリコーンは、環状及び／又は直鎖状のシリコーンであり、次のような構造要素により一般的に特徴づけされるモノマーとして見出すことができるものである。
【化１】
2013530149.tif 000002
ここでシリコン原子は、Ｒ１〜Ｒ４グループとして一般的にここに示された同一又は異なるアルキル若しくはアリルラジカルによって置換できる。
【００３５】
本発明に従う好適なシリコーンユニットを有する直鎖状シリコーンは、次のような構造要素により一般的に特徴づけされる。
【化２】
2013530149.tif 000003
ここでシリコン原子は、Ｒ１〜Ｒ４グループ（異なるラジカルの数は４に制限する必要はないことを意味する）として一般的にここに示された同一又は異なるアルキル若しくはアリルラジカルによって置換でき、ｍは２から２００，０００までの値をとることができる。
【００３６】
本発明に従う好適な環状シリコーンは次のような構造要素により一般的に特徴づけされる。
【化３】
2013530149.tif 000004
ここでシリコン原子は、Ｒ１〜Ｒ４グループ（異なるラジカルの数は４に制限する必要はないことを意味する）として一般的にここに示された同一又は異なるアルキル若しくはアリルラジカルによって置換でき、ｎは３／２から２０までの値をとることができる。ｎの分数値はリングのなかに存在するシロキサン群の数が奇数であるかもしれないことを示す。
【００３７】
具体例は、化学式[(CH3)2SiO]x、そのうちｘは３〜６である環状メチルシロキサンを含み、あるいは化学式((CH3)2SiO[(CH3)2SiO]ySi(CH3)3、そのうちｙは０〜５である短い直鎖状のメチルシロキサンを含む。
【００３８】
いくつかの好適な環状メチルシクロヘキサンは、沸点摂氏１３４度で化学式 [(Me2 )SiO]3のヘクサメチルシクロトリシロキサン（Ｄ３）、沸点摂氏１７６度及び粘度 2.3 mm2 /sで化学式 [(Me2 )SiO]4のオクタメチルシクロテトラシロキサン（Ｄ４）、沸点摂氏２１０度及び粘度 3.87 mm2 /sで化学式 [(Me2 )SiO]5のデカメチルシクロペンタシロキサン（シクロメチコン）（Ｄ５）、沸点摂氏２４５度及び粘度 6.62 mm2 /sで化学式 [(Me2 )SiO]6のドデカメチルシクロヘキサシロキサン（Ｄ６）である。
【００３９】
いくつかの好適な短直鎖のメチルシロキサンは、沸点摂氏１００度及び粘度  ０.６５ mm2 /sで化学式Me 3SiOMe3 のヘキサメチルジシロキサン（ＭＭ）、沸点摂氏１５２度及び粘度  １.０４ mm2 /sで化学式 Me3 SiOMe2SiOSiMe 3のオクタメチルトリシロキサン（ＭＤＭ）、沸点摂氏１９４度及び粘度  １.５３ mm2 /sで化学式 Me3 SiO(MeSiO)2SiMe 3のデカメチルテトラシロキサン（ＭＤ２Ｍ）、沸点摂氏２２９度及び粘度  ２.０６ mm2 /sで化学式 Me3 SiO(Me2SiO) 3SiMe3 のドデカメチルペンタシロキサン（ＭＤ３Ｍ）、沸点摂氏２４５度及び粘度  ２.６３ mm2 /sで化学式 Me3 SiO(Me2SiO) 4SiMe3 のテトラデカメチルヘキサシロキサン（ＭＤ４Ｍ）、及び沸点摂氏２７０度及び粘度  ３.２４ mm2 /sで化学式 Me3 SiO(Me2SiO) 5SiMe3 のヘキサデカメチルヘプタシロキサン（ＭＤ５Ｍ）である。
【００４０】
更に、長直鎖のシロキサンとしては、フェニルトリメチコン、ビス（フェニルプロピル）ジメチコン、ジメチコン、ジメチコノール、シクロメチコン（オクタメチルシクロテトラシロキサン）、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、ポリ（ジメチルシロキサン）、セチルジメチコン、ベヘノキシジメチコンも含まれる。
【００４１】
また、シクロメチコンとイソトリデシルイソノナノエートの混合物、シクロメチコンと２−エチルヘキシルイソステアレートの混合物も本発明に従う好適なシリコーンとされる。
【００４２】
本発明に従うヘキシレングリコール以外の好適なポリオールは、好ましくは水溶性の、２つ若しくはそれ以上のヒドロキシ基を分子に備えたポリヒドリックアルコールのようなポリオールである。具体例としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、１００〜１０００の範囲の平均分子量を有するポリエチレングリコール、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、エリトロース、マルトース、マルチトース、グリセロール、ポリグリセロール及びスターチアルコールを含むことができる。ヘキシレングリコール以外の好ましいポリオールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、１００〜１０００の範囲の平均分子量を有するポリエチレングリコール、グリセロール、ポリグリセロール、及びその混合物である。
【００４３】
本発明の好適な外用医薬組成物は、当該組成物の総重量に基づいて、
ａ）０．０１〜０．２重量％、好ましくは０．０５〜０．１５重量％、より好ましくは０．０８〜０．１２重量％のフランカルボン酸モメタゾンと、
ｂ）５〜１８重量％、好ましくは７〜１５重量％、より好ましくは８〜１３重量％のヘキシレングリコールと、
ｃ）２０〜４０重量％、好ましくは２５〜３５重量％、より好ましくは２６〜３４重量％の水と、及び
ｄ）２５〜７０重量％、好ましくは３０〜６５重量％、好ましくは３５〜４５重量％の油相と
を有することを特徴とする。
【００４４】
好ましい実施形態においては、本発明の外用医薬組成物は、当該組成物の総重量に基づいて、
ａ）０．０５〜０．１５重量％、好ましくは０．０８〜０．１２重量％のフランカルボン酸モメタゾンと、
ｂ）７〜１５重量％、好ましくは８〜１３重量％のヘキシレングリコールと、
ｃ）２５〜３５重量％、好ましくは２６〜３４重量％の水と、
ｄ１）３２〜５０重量％、好ましくは３５〜４８重量％の石油炭化水素と、
ｄ２）５〜１２重量％、好ましくは７〜１０重量％のC ６〜C ２４の脂肪族アルコールと、及び
ｄ３）０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％のヘキシレングリコール以外のポリオールと
を有することを特徴とする。
【００４５】
更に好ましい実施形態においては、本発明の外用医薬組成物は、当該組成物の総重量に基づいて、
ａ）０．０８〜０．１２重量％のフランカルボン酸モメタゾンと、
ｂ）８〜１３重量％のヘキシレングリコールと、
ｃ）２６〜３４重量％の水と、
ｄ１）３５〜４８重量％の、流動パラフィン、白色ワセリン、若しくはそれらの混合物から選ばれた石油炭化水素と、
ｄ２）７〜１０重量％の、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、パルミチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、若しくはそれらの混合物から選ばれたC ６〜C ２４の脂肪族アルコールと、及び
ｄ３）０．５〜３重量％のグリセリンと
を有することを特徴とする。
【００４６】
本発明に従う外用医薬組成物のｐＨ値は、典型的には、外用投与の許容範囲であり、好ましくは３．０〜６．０の範囲、より好ましくは３．５〜５．０の範囲である。
【００４７】
本発明に従う外用医薬組成物の粘度は、摂氏２０度でドイツ工業規格回転式粘度計（Paar Physica）を使用し、計測系はＺ３  ＤＩＮ（ドイツ工業規格）、Ｄ＝５７１／ｓにおいて、典型的には２０００〜１５０００ｍＰａ．ｓの範囲であり、好ましくは２５００〜１００００ｍＰａ．ｓの範囲であり、より好ましくは３０００〜７０００ｍＰａ．ｓの範囲である。
【００４８】
本発明に従う外用医薬組成物は、選択的に他の周知な医薬若しくは化粧分野で許容される添加物、例えば、鎮静剤、抗酸化剤、緩衝剤（ｐＨ調整剤）、キレート剤、皮膚軟化剤、透過促進剤、防腐剤、可溶化剤、増粘剤、湿潤剤、若しくはこれらの混合物などを有する。
【００４９】
好適な鎮静剤の例としては、アロエベラ、カモミール、アルファ-ビサボロール、コラニチダ抽出物、緑茶抽出物、ティーツリーオイル、甘草抽出物、バチルアルコール（α−オクタデシルグリセリルエステル）、セラキルアルコール（α−９−オクタデセニルグリセリルエステル）、キミルアルコール（α−ヘクサデシルグリセリルエステル）、パンテノール、アラントイン、カフェイン、若しくはその他のキサンチン、グリチルリチン酸とその誘導体、及びそれらの混合物がある。
【００５０】
使用される抗酸化剤としては、化粧及び／又は皮膚科学的な用途に適合し若しくは用いられているような抗酸化剤であれば使用可能である。好適な抗酸化剤としては、アミノ酸（例えば、グリセリン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）とそれら誘導体、イミダゾール（例えば、ウロカニン酸）とそれらの誘導体、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシン及びそれらの誘導体（例えば、アンセリン）などのペプチド、カロテノイド、カロテン（例えば、 α−カロテン、β−カロテン、リコペン）及びそれらの誘導体、リポ酸及びそれらの誘導体（例えば、ジヒドロリポ酸）、オーロチオグルコース、プロピルチオウラシル、及びその他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオーネ、 システイン、シスチン、シスタミン、及びグルコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチル、ラウリル、パルミトイル、オレイル、ｙ−リノレイル、 コレステリル、グリセリルの各エステル）及びそれらの塩、 ジラウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、チオジプロピオン酸及びそれらの誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシド、及び塩）及び非常に少い許容量（例えば、 pmol 〜 μmol/kg) のスルホキシミン化合物（例えば、ブチオニンスルホキシミン、ホモシテインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−, ヘクサ−及びヘプタ−チオニンスルホキシミン）、（金属）キレート剤（例えば、α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、 ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸），ＥＧＴＡ（エチレングリコールビス四酢酸）及びそれらの誘導体、不飽和脂肪酸とそれらの誘導体（例えば、ｙ−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸）、葉酸とそれらの誘導体、ユビキノン、ユビキノールとそれらの誘導体、ビタミンＣとそれらの誘導体（例えば、アスコルビン酸パルミテート、マグネシウム−アスコルビン酸フォスフェート、アスコルビン酸アセテート）、トコフェロール及びそれらの誘導体（例えば、ビタミンＥアセテート）、ベンゾインのコニフェリルベンゾエート、ルチン酸及びそれらの誘導体、フェルラ酸及びそれらの誘導体、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤク樹脂酸、ノルジヒドログアヤク酸、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸及びそれらの誘導体、マンノース及びそれらの誘導体、亜鉛及びそれらの誘導体（例えば、酸化亜鉛、硫酸亜鉛）、セレニウム及びそれらの誘導体（例えば、セレニウムメチオニン）、スチルベン及びそれらの誘導体（例えば、酸化スチルベン、trans-スチルベン酸化物）、及び本発明に好適な前記有効成分の誘導体（塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチド、脂質）とされる。
【００５１】
本発明に従う水性液体医薬組成物のｐＨを調整する、外用投与に許容範囲内で、好ましくは３．０〜６．０の範囲、より好ましくは３．５〜５の範囲の如何なる許容の緩衝剤も使用することができる。例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、りん酸、塩酸、乳酸、硝酸、及びそれらの混合物などの医薬的に許容される酸を当該組成物に含めることができる。本発明のいくつかの組成物は、その目的のためのｐＨ調整剤を含めることなく、所望の範囲のｐＨ値を有するものと理解される。しかしながら、典型的には、酸性緩衝系が組成物に存在して所望のｐＨを得るものとされる。酸性緩衝系は、酸味料と緩衝剤からなる。好適な酸味料は、当業者に知られているものであって、説明すれば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、りん酸、乳酸、硝酸、及びそれらの混合物を含む。好適な緩衝剤は、同様に、当業者に知られているものであって、説明すれば、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、りん酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどとそれらの混合物である。
【００５２】
本発明の組成物に使用できる好適な皮膚軟化剤は、例えば、ドデカン、スクアラン、コレステロール、イソヘキサデカン、イソノニル、ポリプロピレングリコールエーテル（PPG Ether）、ワセリン、ラノリン、ベニバナ油、ココナッツ油、綿種油、椰子の実油、椰子油、落花生油、大豆油、ポリオールカルボン酸エーテル、及びそれらの誘導体など、並びにそれらの組み合わせを含む。
【００５３】
好適な透過促進剤の例は、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、N-メチルピロリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アラントイン、ウラゾール、N,N-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ），デシルメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールモノラウラート、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウラート、グリセロールモノラウラート、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−2−オン、特に１−ｎ−ドデシルシクルアザシクロヘプタン−２−オン、アルコール、グリセリン、ヒアルロン酸、トランスクトールなど、及びそれらの組み合わせを含む。いくつかの油組成物（例えば、いくつかの植物油、例えばベニバナ油、綿種油、コーン油など）は透過促進性を示すことができる。
【００５４】
微生物汚染を防止する好適な防腐剤の例は、アルキルパラベン、特にメチルパラベン、プロピルパラベン、及びブチルパラベン、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、及びその混合物である。利用される防腐剤の量は一般的に、選択した防腐剤に良く依存して変化する。
【００５５】
可溶化剤の例は、例えば、少なくとも１つの下記のグループからの非イオン界面活性剤であって、それらは、エチレンオキサイドの１〜３０モル及び／又はプロピレンオキサイドの０〜５モルをアルキル基に８〜１５個の炭素を含む直鎖Ｃ８−Ｃ２２の脂肪アルコール、Ｃ１２−Ｃ２２の脂肪酸、及びアルキルフェノールに付加した生成物； アルキル基に８〜２２個の炭素を含む アルキル及び／又はアルケニル オリゴグリコシド及びエトキシレート化類似体；ひまし油 及び／又は 硬化ヒマシ油に１〜１５モルのエチレンオキサイドを付加した生成物；ひまし油 及び／又は 硬化ヒマシ油に１５〜６０モルのエチレンオキサイドを付加した生成物；グリセロール及び／又は ソルビタンの部分エステルと不飽和若しくは飽和、直鎖若しくは分枝鎖の、１２〜２２個の炭素を含む脂肪酸及び／又は３〜１８個の炭素を含むヒドロキシカルボン酸を加え、１〜３０モルのエチレンオキサイドをそれらに付加した生成物；アルコキシル化グリセリドとアルコキシル化グリセリンの混合物と、ポリグリセロール（２〜８の平均自己縮合度）、ポリエチレングリコール（４００〜５０００の平均分子量）、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、糖アルコール（例えば、ソルビット）、アルキルグルコシド（例えば、メチルグルコシド、ブチルグルコシド、ラウリルグルコシド）及びポリグルコシド（例えば、セルロース）の部分エステルとに、不飽和若しくは飽和、直鎖若しくは分枝鎖の、１２ ~２２個の炭素を含む脂肪酸及び／又は３〜１８個の炭素を含むヒドロキシカルボン酸を加え、１〜３０モルのエチレンオキサイドをそれらに付加した生成物；ペンタエリスリトール、脂肪酸、クエン酸、脂肪アルコールの混合エステル 及び／又は１２ ~２２個の炭素を含む脂肪酸、メチルグルコース、ポリオール、好ましくはグリセロール又はポリグリセロールの混合エステル；モノ、ジ、及びトリアルキルフォスフェートと、モノ、ジ、及びトリ−ＰＥＧ−アルキルフォスフェートとそれらの塩；例えばポリエチレングリコール−３０ジポリヒドロキシステアレートなどのブロック共重合体；高分子乳化剤；ポリアルケングリコール及びアルキルグリセリルエーテルの各グループである。特に好適な 可溶化剤は、エチレンオキサイドの１〜３０モル及び／又はプロピレンオキサイドの０〜５モルを Ｃ８−Ｃ２２の直鎖脂肪アルコール例えばラウリル、ミスチル、セチル（パルミチル）ステアリル、オレイル、リシノレイルの各アルコール若しくはそれらの技術的な等級の混合物例えばセトステアリルアルコール若しくはパーミトレイルアルコールに付加した生成物である。
【００５６】
増ちょう剤若しくは増粘剤は一般的に液体医薬組成物を濃くするために含めることができる。本発明の組成物には、どの好適な増粘剤も含めることが可能であるが、使用したときにより好ましい増粘剤は、1つ若しくはそれ以上のアカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、 カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくはナトリウム、 セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、グリセリン、ゼラチングアガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、 グリコール酸でん粉ナトリウム、でん粉 トラガント、 キサンタンガム、及びそれらの組み合わせを含む。より好ましい増粘剤は、グリセリン、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 キサンタンガム、及びそれらの組み合わせとされる。
【００５７】
湿潤剤（その表面張力を下げることで液体の広がりや浸透の特性を増長させる化学物質）の例は、1つ若しくはそれ以上の、陽イオン界面活性剤、例えば、塩化ベンザルコニウム；非イオン界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンブロック共重合体；ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油（例えば、ポリオキシエチレン（６）カプリル若しくはカプリンモノ−若しくはジグリセリド）、ポリオキシエチレン（４０）硬化ひまし油；ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート２０及びポリソルベート８０；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウリレート；グリセリル脂肪酸エステル、例えばグリセリルモノステアレート；ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウリレート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミテート、及びソルビタンモノステアレート；グリセリル脂肪酸エステル、例えば、グリセリルモノステアレート；陰イオン界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム；或いは脂肪酸及びそれらの塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸 トリエタノールアミンなどが含まれる。
【００５８】
本発明はさらに、乾癬、アトピー皮膚炎（アトピー性湿疹）、その他の皮膚障害若しくは病、例えば、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾燥性湿疹、汗疱、円盤状湿疹、静脈性湿疹、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、若しくは自家感作性皮膚炎の治療若しくは防止に使用される上述のように定義される組成物に関する。
【００５９】
本発明の外用医薬組成物は、好ましくはクリームの剤形とされる。
【００６０】
本発明はさらに、乾癬、アトピー皮膚炎（アトピー性湿疹）、その他の皮膚障害若しくは病、例えば、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾燥性湿疹、汗疱、円盤状湿疹、静脈性湿疹、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、若しくは自家感作性皮膚炎の治療若しくは防止のための薬品の製造のために上述のように定義される外用医薬組成物の使用に関する。
【００６１】
本発明はさらに乾癬、アトピー皮膚炎（アトピー性湿疹）、その他の皮膚障害若しくは病、例えば、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、乾燥性湿疹、汗疱、円盤状湿疹、静脈性湿疹、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、若しくは自家感作性皮膚炎により患ってなる患者を治療する方法に関し、それは前記定義の外用医薬組成物を有効量、患者の皮膚の患部に適用することを含む。
【００６２】
本発明の外用医薬組成物を使用する方法は、患部を完全に覆うように適用し、閉塞性のバリアを形成する。適用の通常の頻度は、毎日一度とされるが、ある患者への十分な維持療法ではより少ない適用でも行うことができる。
【００６３】
下記の例では、本発明の十分に明解で完全な理解を当業者に提供するものであるが、本記載の前段に記載されているように、その主題の要部について制限を与えるようなものではない。
【００６４】
実施例
例１
本発明に従ったクリームが表１（当該組成物の総重量に基づく重量％）に示される組成で用意された。
【表１】
2013530149.tif 000005
１乳化セトステアリルアルコール  タイプＡ
２分子当たり２０〜３０単位のエチレンオキサイドを有する
【００６５】
前記クリームは次の方法で用意された。
１）油相：白色ワセリン、流動パラフィン、セトステアリルアルコール、マクロゴールセトステアリルエーテル、及びセチルアルコールがアンカー攪拌機及びホモジナイザー (分散機).を備えた主容器に加えられた。内容物は摂氏７０度に加熱され、均一に混ざるまで撹拌している間に溶かされた。
２）キサンタンガム相：キサンタンガムがヘキシレングリコール中に予め分散された。
３）水相：約９０重量％の総量の水がステンレススチール容器に加えられ、摂氏７０度に加熱された。ｐＨ調整剤がその水に加えられ、撹拌している間に溶かされた。キサンタンガム相（工程２）が均一化されている間に加えられた。
４）混合：工程３の熱い水相が撹拌されながら主容器に移され、次いで均一化された。
５）混ぜ合わされた相は撹拌されている間に、摂氏７０度に冷却された。
６）フランカルボン酸モメタゾンがグリレロール中に予め分散された。この分散は残りの純水で希釈され、均一化されている間にエマルジョンに移された。
【００６６】
例２
実験例１のクリームの粘度は摂氏２０度でドイツ工業規格回転式粘度計（Paar Physica）を使用し、計測系はＺ３  ＤＩＮ（ドイツ工業規格）、Ｄ＝５７１／ｓを用いた。
【００６７】
さらに、同じ測定条件を用いて、市販されているモメタゾンクリーム、例えばエセックスファーマゲーエムベーハ−のエクラル（ECURAL（登録商標））、フェットクリーム（Fettcream）０．１％（比較例１）の粘度を測定した。
【００６８】
製品情報によれば、エクラル、フェットクリーム０．１％の各グラムは次のもの、ヘキシレングリコールのクリームベース中に１ｍｇのフランカルボン酸モメタゾン、りん酸、ステアリン酸プロピレングリコール、ステアリルアルコール及びセテアレス（Ceteareth）−２０、酸化チタン、オクテニルコハク酸でん粉アルミニウム、白ろう、白色ワセリン、及び純水を含む。エクラル、フェットクリームの水分は約３〜５重量％である。
【００６９】
結果を表２に示す。
【表２】
2013530149.tif 000006
【００７０】
実験結果によれば、実施例１（本発明）のクリームは比較例１（市販）のクリームよりもより簡単に適用することができると結論できる。
【００７１】
例３
皮膚の漂白を測定する血管収縮薬評価（マッケンジーとストートンにより記載された評価、Arch Dermatol., 86, 608-610(1962)）が実施例１（本発明）とエクラル、フェットクリーム０．１％（比較例１）の間の生物学的同等性を決めるのに使用された。
【００７２】
検査対象；試験領域で健康な皮膚を有する、副腎皮質ホルモンに対して十分な血管収縮を示す、１８歳若しくはそれ以上の３０人の被験者が調べられた。
【００７３】
試験行為：前腕の掌側表面の試験領域に単一の非閉塞性の適用を行った。クロマメトリー（ 彩度測定法） を用いて処置され若しくは非処置された試験領域の皮膚の色を測定した。加えて、血管収縮の度合いは処置していない試験領域と比較により検診的に検査された。
効果：本血管収縮薬評価試験の条件のもと、実施例１のクリームの外用の生物学的利用能は強い漂白効果をもって示された。実施例１のクリームの強い漂白効果は比較例１の効果と同等であった。類似な平均ＡＣＵｓが実施例１（本発明）と比較例１（市販）のクリームで記録された。有効な剤形の外用の生物学的利用能は彩度測定（chromametric measurement）と検診評価(clinical assessment)によって示された。
【００７４】
例４
外用副腎皮質ホルモン効能の乾癬生物学的検定、すなわち乾癬プラーク（plaque）試験（ドマスとショルツにより記載された評価テスト、Acta Dermatovener(Stockh),52,43-48(1972)）が、また実施例１（本発明）とエクラル、クリーム０．１％（比較例１）のクリームの生物学的同等性を決めるのに使用された。
【００７５】
２４人の男性及び女性の患者が参加した。乾癬皮膚の試験領域が取り除かれ、１２日の試験期間の間、閉塞的に処置された。
【００７６】
実施例１のクリームは乾癬の治療に強い良好な効能を示した。実施例１のクリームの抗乾癬効果は、超音波検査と包括的な検診評価に基づいて比較例１で見られたものと同等であった。有効成分なしの媒体には、検診上の完全はなかった。
【国際調査報告】
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