(57)【要約】本発明は、一般式Ｉによるベンゾインダゾール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩に関する。該化合物は不妊の処置に使用され得る。
2013500948.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのジヒドロベンゾインダゾール化合物またはその薬学的に許容され得る塩：
【化１】
2013500948.tif 000020
（式中、
Ｒ１は、フェニルであり、該フェニルは、ハロゲン、ニトロ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（３−６Ｃ）シクロアルキルで場合により置換されていてもよく；または
Ｒ１は、（２−５Ｃ）ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはベンゾ基と場合により縮合していてもよく、および、該ヘテロアリールまたはベンゾ基がハロゲンもしくは（１−４Ｃ）アルキルで場合により置換されていてもよく；または
Ｒ１は、いずれも１つ以上のフッ素、（１−２Ｃ）アルキル基もしくは（１−３Ｃ）アルコキシ基で場合により置換されていてもよい（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルまたは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシもしくは（１−４Ｃ）アルキルスルホンアミノであり、該アルキル基はすべて、１つ以上のヒドロキシルもしくはフッ素で場合により置換されていてもよく；または
Ｒ２は、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、Ｒ５−カルボニルアミノまたはＲ５−アミノカルボニルであり、
Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルコキシまたはヒドロキシルであり；
Ｒ４は、（ジ）［（１−６Ｃ）アルキル］アミノであるか；またはＲ４は、１つ以上の（１−２Ｃ）アルキル基で場合により置換されていてもよいピロリジン−１−イルであるか；またはＲ４は、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルで場合により置換されていてもよいジアザシクロヘプチルであるか；または
Ｒ４は、
【化２】
2013500948.tif 000021
であり；
Ｒ５は、いずれも１つ以上のヒドロキシル基もしくはハロゲンで場合により置換されていてもよい（２−５Ｃ）ヘテロアリールまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか；または
Ｒ５は、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルで場合により置換されていてもよく；
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキルである）。
【請求項２】
Ｒ２が（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、Ｒ５−カルボニルアミノまたは（１−４Ｃ）アルキルスルホンアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が（１−４Ｃ）アルコキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメトキシである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、４位の窒素が（１−６Ｃ）アルキルカルボニルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルで場合により置換されていてもよい１，４−ジアザシクロヘプチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロゲン、ニトロ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルで場合により置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ１がチエニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
受精能障害の処置における使用のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種類のさらなる治療活性薬剤をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
治療における使用のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
受精能障害の処置のための医薬の製造のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール誘導体、該誘導体を含む医薬組成物、および不妊の治療のための医薬の製造のための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピンは、さまざまな身体機能、例えば、代謝、体温調節および生殖過程において重要な機能を果している。ゴナドトロピンは、特定の性腺細胞型に対して作用し、卵巣および精巣の分化ならびにステロイド合成を起こす。例えば、下垂体性ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、卵胞の発達と成熟の刺激において枢要な役割を果しているが、ＬＨ（黄体形成ホルモン）は排卵を誘導する（Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３，７８７−８０７（１９９０）；Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５，３０１−３４２（１９７９））。現在、ＦＳＨは、卵巣刺激のため、すなわち、体外受精（ＩＶＦ）のための調節卵巣刺激および無排卵性不妊の女性における排卵誘導のため（Ｉｎｓｌｅｒ，Ｖ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ３３，８５−９７（１９８８），Ｎａｖｏｔ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ，Ｊ．Ｖｉｔｒｏ  Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ５，３−１３（１９８８））、ならびに男性性腺機能低下症および男性不妊のために臨床的に提供されている。
【０００３】
ゴナドトロピンＦＳＨは、性腺刺激ホルモン放出ホルモンおよびエストロゲンの影響下で下垂体前葉から、ならびに妊娠中に胎盤から放出される。女性では、ＦＳＨは、卵巣に対して作用して卵胞の発達を促進させ、エストロゲンの分泌を調節している主要なホルモンである。男性では、ＦＳＨは、精細管の完全性を担っており、配偶子形成を支持するセルトリ細胞に対して作用する。精製ＦＳＨは、女性の不妊を処置するため、および男性では、一部の型の精子形成不全に対して臨床的に使用されている。治療目的が予定されたゴナドトロピンは、ヒト尿源から単離され得、純度が低い（Ｍｏｒｓｅら，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １７，１４３（１９８８））。あるいはまた、これは、組換えゴナドトロピンとして調製され得る。組換えヒトＦＳＨは市販されており、生殖介助に使用されている（Ｏｌｉｊｖｅら、Ｍｏｌ  Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２，３７１−３８１（１９９６）；Ｄｅｖｒｏｅｙら、Ｌａｎｃｅｔ  ３３９，１１７０−１１７１（１９９２））。
【０００４】
ＦＳＨホルモンの作用は、Ｇ−タンパク質共役型受容体の大型ファミリーの構成員である特定の膜受容体によって媒介される。この受容体は、７回膜貫通ドメインを有する単一のポリペプチドからなり、Ｇタンパク質と相互作用し、アデニル酸シクラーゼの活性化をもたらし得る。
【０００５】
ＦＳＨ受容体（ＦＳＨＲ）は、卵巣の卵胞成長過程において高度に特異的な標的であり、卵巣において排他的に発現される。低分子量のＦＳＨＲアゴニストは、天然ＦＳＨと同じ臨床目的のため、すなわち、不妊の処置および体外受精の前の調節卵巣刺激のために使用され得る。
【０００６】
最近、国際特許出願ＷＯ２００３／００４０２８（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）において、一部の特定のテトラヒドロキノリン誘導体は、アゴニスト特性またはアンタゴニスト特性のいずれかを有するＦＳＨＲモジュレート物質であると開示された。
【０００７】
アゴニスト特性を有する低分子量のＦＳＨ模倣物は、国際特許出願ＷＯ２０００／０８０１５（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＲＳ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００４／０３１１８２（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＲＳ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００２／０９７０６（Ａｆｆｙｍａｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＷＯ２００５／０８７７６５（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）；ＷＯ２００６／１１７３６８（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００６／１１７３７０（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００６／１１７３７１（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）およびＷＯ２００６／１１７０２３（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）に開示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００３／００４０２８
【特許文献２】ＷＯ２０００／０８０１５
【特許文献３】ＷＯ２００４／０３１１８２
【特許文献４】ＷＯ２００２／０９７０６
【特許文献５】ＷＯ２００５／０８７７６５
【特許文献６】ＷＯ２００６／１１７３６８
【特許文献７】ＷＯ２００６／１１７３７０
【特許文献８】ＷＯ２００６／１１７３７１
【特許文献９】ＷＯ２００６／１１７０２３
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３，７８７−８０７（１９９０）
【非特許文献２】Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５，３０１−３４２（１９７９）
【非特許文献３】Ｉｎｓｌｅｒ，Ｖ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ３３，８５−９７（１９８８）
【非特許文献４】Ｎａｖｏｔ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ，Ｊ．Ｖｉｔｒｏ  Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ５，３−１３（１９８８）
【非特許文献５】Ｍｏｒｓｅら，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １７，１４３（１９８８）
【非特許文献６】Ｏｌｉｊｖｅら、Ｍｏｌ  Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２，３７１−３８１（１９９６）
【非特許文献７】Ｄｅｖｒｏｅｙら、Ｌａｎｃｅｔ  ３３９，１１７０−１１７１（１９９２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＦＳＨ受容体を選択的に活性化させる低分子量ホルモン模倣物の必要性があることは明らかである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的のため、本発明は、ジヒドロベンゾインダゾール誘導体を提供する。
【００１２】
より詳しくは、本発明は、式Ｉ
【化１】
2013500948.tif 000003
【００１３】
によるジヒドロベンゾインダゾール化合物を提供する。
【００１４】
この式において、Ｒ基は以下の規定を有する。
【００１５】
Ｒ１は、フェニルであり、該フェニルは、ハロゲン、ニトロ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（３−６Ｃ）シクロアルキルで場合により置換されていてもよく；または
Ｒ１は、（２−５Ｃ）ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはベンゾ基と場合により縮合していてもよく、および、該ヘテロアリールまたはベンゾ基がハロゲンもしくは（１−４Ｃ）アルキルで場合により置換されていてもよく；または
Ｒ１は、いずれも１つ以上のフッ素、（１−２Ｃ）アルキル基もしくは（１−３Ｃ）アルコキシ基で場合により置換されていてもよい（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルまたは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニルである。
【００１６】
Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、Ｒ５−カルボニルアミノ、Ｒ５−アミノカルボニルまたは（１−４Ｃ）アルキルスルホンアミノである。Ｒ２のアルキル基はすべて、１つ以上のヒドロキシル基またはフッ素で場合により置換されていてもよい。
【００１７】
Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルコキシまたはヒドロキシルである。
【００１８】
Ｒ４は、（ジ）［（１−６Ｃ）アルキル］アミノであるか；またはＲ４は、１つ以上の（１−２Ｃ）アルキル基で場合により置換されていてもよいピロリジン−１−イルであるか；またはＲ４は、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルで場合により置換されていてもよいジアザシクロヘプチルであるか；または
Ｒ４は、
【化２】
2013500948.tif 000004
【００１９】
である。
【００２０】
Ｒ５は、いずれも１つ以上のヒドロキシル基もしくはハロゲンで場合により置換されていてもよい（２−５Ｃ）ヘテロアリールまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか；または
Ｒ５は、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルで場合により置換されていてもよい。
【００２１】
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキルである。
【００２２】
本発明によるジヒドロベンゾインダゾール化合物は強力なＦＳＨ受容体活性化因子であり、これはアゴニストのような挙動を示すため天然ＦＳＨと同じ臨床目的に使用され得、また、合成によって調製され得る、改変された安定度特性が示されることがあり得る、および異なる方法で投与され得るという利点を有する。
【００２３】
したがって、本発明のＦＳＨ受容体アゴニストは、受精能障害の処置、例えば、調節卵巣刺激およびＩＶＦ処置に使用され得る。
【００２４】
用語（１−４Ｃ）アルキルは、本定義の範囲で用いる場合、１〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２５】
用語（１−２Ｃ）アルキルは、本定義の範囲で用いる場合、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチルまたはエチルである。
【００２６】
用語（１−６Ｃ）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。（１−５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１−４Ｃ）アルキルが最も好ましい。
【００２７】
用語（２−６Ｃ）アルケニルは、エテニル、２−ブテニル、およびｎ−ペンテニルなどの、２〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルケニル基を意味する。
【００２８】
用語（２−６Ｃ）アルキニルは、エチニル、プロピニルおよびｎ−ペンチニルなどの、２〜６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝のアルキニル基を意味する。
【００２９】
用語（１−６Ｃ）アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。（１−３Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
【００３０】
用語（１−４Ｃ）アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該アルキル部分は先に規定したものと同じ意味を有する。
【００３１】
用語（１−３Ｃ）アルコキシは、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該アルキル部分は先に規定したものと同じ意味を有する。
【００３２】
用語（２−５Ｃ）ヘテロアリールは、２〜５個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族基（イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、チエニルまたはフリルなど）を意味する。好ましいヘテロアリール基はチエニル、チアゾリル、フリルおよびピリジニルである。（２−５Ｃ）ヘテロアリール基は、炭素原子または実現可能な場合は窒素を介して付加され得る。Ｎ−含有ヘテロアリール基は、対応するＮ−オキシド誘導体（適切な場合）を包含する。
【００３３】
用語（１−４Ｃ）アルキルスルホンアミノは、アルキル基が１〜４個の炭素原子を含む（先に規定したものと同じ意味を有する）アルキルスルホンアミノ基を意味する。
【００３４】
用語（ジ）［（１−６Ｃ）アルキル］アミノは、本明細書で用いる場合、各々１〜６個の炭素原子を含む（先に規定したものと同じ意味を有する）アルキル基で一置換または二置換のアミノ基を意味する。
【００３５】
用語（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノは、本明細書で用いる場合、各々１〜４個の炭素原子を含む（先に規定したものと同じ意味を有する）アルキル基で一置換または二置換のアミノ基を意味する。
【００３６】
用語（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルは、本明細書で用いる場合、各アルキル基が１〜４個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、アミノ基を介して１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に連結された（ジ）アルキルアミノ基を意味する。
【００３７】
用語（１−６Ｃ）アルキルカルボニルは、アルキル基が１〜６個の炭素原子（先に規定したものと同じ意味を有する）を含むアルキルカルボニル基を意味する。
【００３８】
用語（３−６Ｃ）シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基（シクロプロピル、エチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなど）を意味する。
【００３９】
用語（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルは、シクロアルキル基が３〜６個の炭素原子（先に規定したものと同じ意味を有する）を含むシクロアルキルカルボニル基を意味する。
【００４０】
用語（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルは、２〜５個の炭素原子（好ましくは３〜５個の炭素原子）を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基を意味し、これは、窒素（実現可能な場合）または炭素原子を介して付加され得る。好ましいヘテロ原子の数は１個または２個である。最も好ましいのは、アザシクロブチル、モルホリニル、ピラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルである。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。
【００４１】
用語（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニルは、２〜５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルケニル基を意味し、これは、窒素（実現可能な場合）または炭素原子を介して付加され得る。好ましいヘテロ原子の数は１個または２個である。好ましいヘテロシクロアルキル基は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルである。
【００４２】
用語（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルは、ヘテロシクロアルキル基が２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、アルキル基が１〜４個の炭素原子を有する（先に定義したものと同じ意味を有する）、ヘテロシクロアルキルアルキル基を意味する。
【００４３】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４４】
用語「置換された」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、表示した基の列挙からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、その現状における該指定された原子の通常の原子価を越えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ、可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」により、有用な度合の純度までの反応混合物からの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化において残存するのに充分に頑強である化合物を意図する。
【００４５】
用語「場合により置換されている」は、指定された基、原子団または部分での置換が任意選択的であることを意味する。
【００４６】
上記の定義において、多官能性基では結合点は最後の基である。
【００４７】
薬学的に許容され得る塩という用語は、医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、妥当な便益／リスク比に相応する塩を表す。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野でよく知られている。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中に得てもよく、遊離塩基官能体を適当な鉱酸（塩酸、リン酸もしくは硫酸など）、または有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸など）と反応させることにより別々に得てもよい。酸官能体は、有機または無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなど）と反応させ得る。
【００４８】
一態様において、本発明は、Ｒ２のアルキル基の置換基が１つ以上のヒドロキシルである式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
一態様において、本発明は、Ｒ２が（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、Ｒ５−カルボニルアミノまたは（１−４Ｃ）アルキルスルホンアミノである式Ｉの化合物に関する。
【００５０】
また、本発明は、Ｒ２が（１−４Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
別の態様では、本発明は、Ｒ３がメトキシである式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
また別の態様では、本発明は、Ｒ４が、４位の窒素が（１−６Ｃ）アルキルカルボニルまたは（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニルで場合により置換されていてもよい１，４−ジアザシクロヘプチルである式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ４がジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノである式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、ニトロ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（３−６Ｃ）シクロアルキルで場合により置換されていてもよいフェニルであるか、；または
Ｒ１が、場合によりベンゾ基と縮合している（２−５Ｃ）ヘテロアリールである、
式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
また、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、ニトロ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルコキシもしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルで場合により置換されていてもよいフェニルであるか、またはＲ１がチエニルである式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
また、本発明は、Ｒ５が（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基が（１−４Ｃ）アルキルまたは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルで場合により置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００５７】
また、本発明は、本明細書において上記に規定した本発明の種々の態様におけるＲ１〜Ｒ６の具体的なあらゆる規定が、式Ｉのジヒドロベンゾインダゾール化合物の定義の範囲内の任意の組合せで存在する化合物に関する。
【００５８】
別の態様では、本発明は、Ｒ５が（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基が（１−４Ｃ）アルキルまたは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルで場合により置換されている式Ｉによる化合物に関する。
【００５９】
本発明の化合物はすべて、１０μＭ未満のＥＣ５０を有する。
【００６０】
別の態様では、本発明は、１μＭ未満のＥＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。また別の態様では、本発明は、１００ｎＭ以下のＥＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。
【００６１】
ＥＣ５０という用語は、化合物の最大に達成可能な効果と比べて最大の半分（５０％）の刺激を誘起する試験化合物の濃度を意味する。ｐＥＣ５０は、ＥＣ５０の負号付き対数（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｌｏｇ）である。この値は、例えば、ＦＳＨ受容体遺伝子でトランスフェクトし、ｃＡＭＰ応答エレメント／レポーター遺伝子の発現を指令するプロモーターでコトランスフェクトした細胞株において測定され得る。この測定には、ＭａｔｈＩＱ（バージョン２．０，ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）などのソフトウェアプログラムが使用され得る。
【００６２】
一般構造Ｉによる４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド誘導体（式中、置換基Ｒ１〜Ｒ６は先に規定のとおりである）は、化学文献で知られた一般的な方法によって得られ得る（Ｒ．Ｗ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１３，５４５（１９７６））。その後、このような方法は、カンナビノイドアンタゴニスト、抗炎症剤および抗増殖剤としての関連化合物の構築に適用されている（Ｇ．Ｍｕｒｉｎｅｄｄｕ，Ｓ．Ｒｕｉｕ，Ｊ−Ｍ．Ｍｕｓｓｉｎｕ，Ｇ．Ｌｏｒｉｇａ，Ｇ．Ｅ．Ｇｒｅｌｌａ，Ｍ．Ａ．Ｍ．Ｃａｒａｉ，Ｐ．Ｌａｚｚａｒｉ，Ｌ．Ｐａｎｉ，Ｇ．Ａ．Ｐｉｎｎａ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３，３３０９（２００５）；Ｊ．Ｍ．Ｍｕｓｓｉｎｕ，Ｓ．Ｒｕｉｕ，Ａ．Ｃ．Ｍｕｌｅ，Ａ．Ｐａｕ，Ｍ．Ａ．Ｍ．Ｃａｒａｉ，Ｇ．Ｌｏｒｉｇａ，Ｇ．Ｍｕｒｉｎｅｄｄｕ，Ｇ．Ａ．Ｐｉｎｎａ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，２５１（２００３）；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  ＷＯ２００１３２６６３．；Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ，ＵＳ３９４０４１８，ＧＢ１３８２−７７３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐ．ＷＯ２００３０２４９３５；Ｇ．Ａ．Ｐｉｎａ，Ｍ．Ａ．Ｐｉｒｉｓｉ，Ｊ−Ｍ．Ｍｕｓｓｉｎｕ，Ｇ．Ｍｕｒｉｎｅｄｄｕ，Ｇ．Ｌｏｒｉｇａ，Ａ．Ｐａｕ，Ｇ．Ｅ．Ｇｒｅｌｌａ，Ｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏ  ５８，７４９（２００３））。
【００６３】
一般的に、ＩＩＩの型のテトラロン（スキームＩ参照）が出発物質として使用され、これとシュウ酸エステルを、当業者によく知られた適切な塩基性条件下で縮合させると、一般構造ＩＶの２−オキソ−２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル（一般的には、エノラート形態で存在し、場合によっては、アルカリ金属塩として単離される）が得られる。ＩＶを置換型アリールヒドラジンおよびヘテロアリールヒドラジンと適切な条件下で反応させると、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸エステル（ＶＩ）が得られる。これを、ケン化（ＶＩ→ＶＩＩ）し、アミンで処理すると（よく知られたアミド化条件下で）、目的の一般構造ＶＩＩＩのアミドが得られる。
【００６４】
スキームＩ
【化３】
2013500948.tif 000005
【００６５】
置換基Ｒ２〜Ｒ３は、出発物質ＩＩＩに既に存在しているものであってもよく、合成中、未変化のまま担持されてもよい。その場合、Ｒ２’〜Ｒ３’はＲ２〜Ｒ３と同じである。一般式Ｉ（またはＶＩＩＩ）の誘導体のフェニル部分の置換基Ｒ２〜Ｒ３を多様化するため、ハロゲン原子（優先的には、臭素およびヨウ素）が、合成の後期段階で種々の目的置換基（Ｒ２〜Ｒ３）に変換させるためのマスキング対象の官能性（Ｒ２’〜Ｒ３’）として供され得る（例えば、リチウム化の後、求電子性試薬との反応によってカルボキシレート、カルボキシアルデヒド（後続のウィティッヒ反応によるオレフィン、もしくは還元的アミノ化によるアミンの前駆物質として供される）またはヒドロキシメチル基（および誘導型エーテルおよびエステル）を生成させる）。
【００６６】
あるいはまた、アリールハロゲン（Ｒ２’〜Ｒ３’）が、よく知られた有機金属反応において反応性基質として使用され得る（ウルマン、鈴木、スティル、園頭、ヘックおよびバックワルドプロトコルなどにより、新たな炭素炭素単結合、二重結合および三重結合、炭素窒素結合（アニリン誘導体）ならびにニトリルを作出する）（Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４７５９（２００５）；Ｂａｃｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６１，２２４５（２００５）；Ｒｏｓｓｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２４１９（２００４）；ＭｕｃｉおよびＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｃ−Ｎ  ａｎｄ  Ｃ−Ｏ  ｂｏｎｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｉｎ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第２１９巻，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，１３１−２０９，（２００２）；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｒｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１巻，１０５１−１０９６（２００２），Ｅ．Ｎｅｇｉｓｈｉ編，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓｃｈｌｕｍｍｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ３４６（１３−１５），１５９９（２００４）；Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ，Ｃ．Ｂｏｌｍ編，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。これらは、さらに、さらなる官能性付与（モノ−およびジヒドロキシル化（アルケンから）、またはトリアゾールへの変換（アセチレンから；「クリックケミストリー」）およびテトラゾールへの変換（ニトリルから）など）のための基質として供され得る。
【００６７】
例えば、求電子性試薬（ＢＣｌ３など）を用いたイソプロポキシエーテルの（Ｒ２’〜Ｒ３’での）選択的切断後、反応性のスルホン酸エステル（例えば、トリフラート）に変換することによるフェノール性ＯＨ基の脱マスキングにより、ハロゲン化アリール基を起点とする上記のプロトコルと同様に、ヘテロアリールボロン酸または有機スズ誘導体による複素環式構造の導入が可能になる。アリールハロゲン（Ｒ２’〜Ｒ３’内）をボロン酸に変換（リチウム化または遷移金属媒介性ホウ素化（ｂｏｒｏｎａｔｉｏｎ）のいずれかによって）した後、酸化することは、当業者によく知られた別の酸素官能性の導入手段を提供する。また、脱保護されたアルコキシエーテル（Ｒ２’〜Ｒ３’内）に由来するフェノール官能性も、ボロン酸と（ヘテロ）アリールハライドとのＣｕ媒介性カップリングによるアリール−アリールエーテルおよびアリール−ヘテロアリールエーテルの形成に使用され得る。このような反応の意味および適用は、以下に概要を示す一部の選択した出典文献に充分に説明されている。
【００６８】
フェノール性トリフラート（Ｒ２’〜Ｒ３’）は（臭化アリールについて記載される場合と同様（上記参照））、バックワルド−ハートウィグアミノ化反応として知られている方法において、カルバメート、カーボンアミド、イミンおよびシリルアミドのいずれかのパラジウム媒介性カップリングによるアミン官能性およびアミド官能性の導入（Ｒ２〜Ｒ３内）に使用され得る。あるいはまた、合成の初期段階で導入されるニトロ基（Ｒ２’〜Ｒ３’）により、アミン官能性およびアミド官能性が組み込まれた一般構造Ｉの目的分子の調製が可能になる。
【００６９】
出発物質として使用されるテトラロン（ＩＩＩ）は、市販のもの、または文献でよく知られた手順によって得られ得るもののいずれかである。一連のアリールヒドラジンおよびヘテロアリールヒドラジンは市販の物質であり、非常に特定されたものが必要な場合に限り、簡便な様式で得ることができる手順、例えば、ジアゾ化の後、ジアゾニウム塩の還元（Ｊ．Ｃｌａｙｄｅｎ，Ｎ．Ｇｒｅｅｖｅｓ，Ｓ．Ｗａｒｒｅｎ，Ｐ．Ｗｏｔｈｅｒｓ  ｉｎ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，２００１）、無機還元体の低原子価の金属の塩（亜硫酸塩など）を使用し、アゾジカルボキシレートを用いた有機リチウム媒介性置換の後、脱カルボキシル化によるもの（Ｂａｙｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＷＯ２００７０２７８４２）、Ｂｏｃ保護ヒドラジンの有機金属媒介性カップリングによるもの（Ｌ．Ｊｉａｎｇ，Ｘ．Ｌｕ，Ｈ．Ｚｈａｎｇ，Ｙ．Ｊｉａｎｇ，Ｄ．Ｍａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７４，４５４２（２００９））、ヒドラジンを用いた直接的な反応性ハロゲンの置換によるもの（Ｈ．Ｂｅｙｅｒ，Ｓ．Ｍｅｌｄｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．２４（１），９１（１９６４））、あるいは芳香族およびヘテロ芳香族アミンの求電子性アミノ化によるもの（Ｃ．Ｇａｌｖｅｓ，Ｆ．Ｇａｒｃｉａ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２１，３９３（１９８４）；Ｅ．Ｃｏｌｖｉｎ，Ｇ．Ｋｉｒｂｙ，Ａ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２３，３８３５（１９８２）；Ｙ．Ｓｈｅｎ，Ｇ．Ｋ．Ｆｒｉｅｓｔａｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７，６２３６（２００２）が文献に記載されている。
【００７０】
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物に形成され得る。電荷を有する化合物は、水とともに凍結乾燥させた場合、水和型の種を形成し、または適切な有機溶媒の溶液中で濃縮した場合、溶媒和型の種を形成することは当業者に知られている。本発明の化合物は、記載の化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。
【００７１】
プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換され、式（Ｉ）の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生成させる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。プロドラッグの使用の論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。
【００７２】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在していることがあり得、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７３】
式Ｉの化合物は、塩を形成するものであり得、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における式Ｉの化合物に対する言及は、特に記載のない限り、その塩に対する言及も含むと理解されたい。用語「塩（１種類または複数種）」は、本明細書で用いる場合、無機および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、式Ｉの化合物が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いる用語「塩（１種類または複数種）」に包含される。薬学的に許容され得る（すなわち、無毒性の、生理学的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物をある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が析出するもの、または水性媒体）中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
【００７４】
式Ｉの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むものであってもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在することがあり得る。式Ｉの化合物のあらゆる立体異性体形態ならびにその混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部を構成することを意図する。また、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式Ｉの化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態とトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００７５】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者によく知られた方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルなアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラルな補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。また、一部の式Ｉの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。
【００７６】
また、式Ｉの化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることがあり得、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
【００７７】
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などが、本発明の範囲内で想定される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【００７８】
また、本発明は、本明細書に記載のものと同一であるが、１個以上の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていることが異なる、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８０、１７０、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなど）が挙げられる。一部の特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１８Ｆおよび１１Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易性および検出可能性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体（ジューテリウム（すなわち、２Ｈ）など）での置換によって代謝安定性が大きくなること（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）により、特定の治療上の利点が得られることがあり得、したがって、一部の状況において好ましい場合があり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、本明細書において以下に記載するスキームおよび／または実施例に開示されたものと同様の手順に従って、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で置き換えることにより調製され得る。
【００７９】
本発明のジヒドロベンゾインダゾール化合物は、ＦＳＨ受容体を刺激することがわかった。ゴナドトロピンの受容体結合の測定方法、ならびに生物学的活性を測定するためのインビトロおよびインビボアッセイは、よく知られている。一般に、発現させた受容体を、試験対象化合物とともにインキュベートし、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を測定する。
【００８０】
機能的応答を測定するため、ＦＳＨ受容体遺伝子（好ましくは、ヒト受容体）をコードする単離ＤＮＡを適当な宿主細胞において発現させる。かかる細胞はチャイニーズハムスター卵巣細胞であり得るが、他の細胞も適当である。好ましくは、細胞は哺乳動物起源のものである（Ｊｉａら，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５，７５９−７７６，（１９９１））。
【００８１】
組換えＦＳＨ受容体を発現する細胞株の構築方法は、当該技術分野でよく知られている（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ）。受容体の発現は、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現によって行なわれる。部位特異的変異誘発、さらなる配列のライゲーション、ＰＣＲ、および適当な発現系の構築のための手法はすべて、現時点において、当該技術分野でよく知られている。所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部または全部は、好ましくは、ライゲーションを容易にするための制限部位が含まれるように、標準的な固相手法を用いて合成により構築され得る。含まれたコード配列の転写および翻訳のための好適な制御エレメントは、ＤＮＡコード配列に対して提供され得る。よく知られているように、現在、原核生物宿主（細菌など）および真核生物宿主（酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞など）などを含む多種多様な宿主と適合性のある発現系が入手可能である。
【００８２】
次いで、該受容体を発現している細胞を試験化合物とともにインキュベートし、試験化合物の結合または機能的応答の刺激を観察する。
【００８３】
あるいはまた、発現受容体を含む単離した細胞膜を用いて、試験化合物の結合を測定してもよい。
【００８４】
結合の測定に、放射性または蛍光性の化合物を使用してもよい。かかる化合物もまた、本発明の一部である。
【００８５】
また、別の方法では、競合結合アッセイが行なわれ得る。
【００８６】
別のアッセイは、受容体媒介性ｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定することによる、ＦＳＨ受容体アゴニスト化合物のスクリーニングを伴うものである。したがって、かかる方法は、宿主細胞での該受容体の発現および試験化合物への該細胞の曝露を伴う。次いで、ｃＡＭＰの量を測定する。ｃＡＭＰレベルは、該受容体に結合したとき、試験化合物の刺激効果によって増大する。
【００８７】
内在活性の測定には、ヒト組換えＦＳＨが参照化合物として使用され得る。
【００８８】
例えば、曝露細胞におけるｃＡＭＰレベルの直接測定に加え、ＦＳＨ受容体をコードするＤＮＡのトランスフェクションに加えて同様にレポーター遺伝子をコードする第２のＤＮＡ（その発現はｃＡＭＰレベルに応答する）でトランスフェクトされる細胞株を使用してもよい。かかるレポーター遺伝子は、ｃＡＭＰ誘導性であってもよく、新規なｃＡＭＰ応答エレメントに連結されるような様式で構築されるものであってもよい。一般に、レポーター遺伝子の発現は、ｃＡＭＰレベルが変更するように反応する任意の応答エレメントによって制御され得る。好適なレポーター遺伝子は、例えば、ＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、蛍ルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。かかるトランス活性化アッセイの原理は当該技術分野でよく知られており、例えば、Ｓｔｒａｔｏｗａ，Ｃｈ．，Ｈｉｍｍｌｅｒ，Ａ．およびＣｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．Ｐ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，６，５７４−５８１（１９９５）に記載されている。
【００８９】
また、本発明は、一般式Ｉを有するジヒドロベンゾインダゾール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る助剤および場合により他の治療用薬剤との混合物の状態で含む医薬組成物に関する。助剤は、組成物のその他の成分と適合性があるが、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。
【００９０】
組成物としては、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または経直腸投与などに適したもの（すべて、投与のための単位投薬形態）が挙げられる。
【００９１】
経口投与では、活性成分は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤などの個別の単位として提示され得る。
【００９２】
非経口投与では、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または多回用量容器内にて、例えば、例えば、密封バイアルおよびアンプル内の所定量の注射用液にて提示され得、また、フリーズドライ（凍結乾燥）条件下で保存され得、使用前に滅菌液状担体（例えば、水）の添加のみが必要とされるものである。
【００９３】
かかる薬学的に許容され得る助剤との混合は、例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特に、パート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されており、活性薬剤は、固形投薬単位（丸剤、錠剤など）に圧縮され得るか、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工され得る。薬学的に許容され得る液体により、活性薬剤は、液剤、懸濁剤、乳剤またはスプレー剤（例えば、経鼻スプレー剤）の形態の液状組成物（例えば、注射用調製物）として適用され得る。
【００９４】
固形投薬単位の作製には、例えば、充填剤、着色剤、ポリマー型結合剤などの慣用的な添加剤の使用が想定される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容され得る添加剤が使用され得る。本発明の活性薬剤とともに固形組成物として投与され得る好適な担体としては、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはその混合物が挙げられ、適当な量で使用される。非経口投与では、プロピレングリコールまたはブチレングリコールなどの、薬学的に許容され得る分散化剤および／または湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張性生理食塩水溶液および滅菌注射用液が使用され得る。
【００９５】
さらに、本発明は、本明細書において上記の医薬組成物を、前記組成物に適したパッケージ材料との組合せで含むものであり、前記パッケージ材料としては、本明細書において上記の使用のための該組成物の使用のための使用説明書が挙げられる。
【００９６】
また、医薬組成物に、さらなる治療活性薬剤、特に、同じレジメンで使用されるものを含めてもよい。かかる薬剤としては、限定されないが、他のゴナドトロピンアゴニストおよびＧｎＲＨ調節因子が挙げられる。
【００９７】
したがって、本発明はまた、少なくとも１種類のさらなる治療活性薬剤をさらに含む、本明細書において上述した医薬組成物を含む。
【００９８】
活性成分またはその医薬組成物の投与の厳密な用量およびレジメンは、具体的な化合物、投与経路、ならびに医薬が投与される個々の被検体の年齢および体調によって異なり得る。
【００９９】
一般に、非経口投与では、必要とされる投薬量は、吸収に対してより依存性である他の投与方法よりも少ない。しかしながら、ヒトに対する好適な投薬量は、０．０５〜２５ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。所望の用量は、１回用量として、または１日の間、もしくは適切な間隔で投与される多数の分割用量として、または女性レシピエントの場合は、月経周期中、適切な毎日の間隔で投与される用量として提示され得る。投薬量ならびに投与レジメンは、女性レシピエントと男性レシピエントとで異なり得る。
【０１００】
本発明による化合物は治療に使用され得る。該化合物は、天然ＦＳＨと同じ臨床目的で使用され得る。
【０１０１】
本発明のさらなる態様は、ＦＳＨ受容体媒介性経路に応答性の障害の処置、好ましくは、受精能障害の処置に使用される医薬の製造のための、一般式Ｉを有するジヒドロベンゾインダゾール化合物の使用に属する。したがって、それを必要とする患者に、適当な量の本発明による化合物が投与され得る。
【０１０２】
また別の態様では、本発明は、不妊の処置に使用される医薬の製造のための、一般式Ｉを有するジヒドロベンゾインダゾール化合物の使用に属する。特に、該化合物は、排卵の誘導（ＯＩ）または調節卵巣刺激（ＣＯＳ）プロトコルに使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
本発明を以下の実施例によって説明する。
【実施例】
【０１０４】
概論
本実施例において、以下の略号を用いる：ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラブチルウロニウムテトラフルオロ−ボレート、ヘキサフルオロホスフェート、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン。
【０１０５】
実施例に記載の最終生成物の名称は、Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａプログラムを用いて作成した。マイクロ波反応は、オートサンプラーを備えたＢｉｏｔａｇｅ（型：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）マイクロウェーブオーブンにおいて行なった。
【０１０６】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  ＴＬＣプレート（５×１０ｃｍ）シリカゲル６０  Ｆ２５４において行なった。
【実施例１】
【０１０７】
【化４】
2013500948.tif 000006
【０１０８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジメトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１ｅ
１−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン１ｆ
（４−（シクロブタンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）（１−（４−フルオロフェニル）−７，８−ジメトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）メタノン１ｇ
１．４７ｇの６，７−ジメトキシテトラロンと１．１ｍｌのシュウ酸ジエチルを含む３０ｍｌのジエチルエーテルの溶液に、５分間で、０．８ｍｌの１ＭのリチウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液を滴下した。この混合物を、さらに１６時間撹拌した。リチウム塩の析出物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、２．２ｇの１ｂを黄色固形物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６１．２２．
５１７ｍｇの１ｂと３００ｍｇの４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を含む１３ｍｌの酢酸の懸濁液を室温で数時間撹拌し、次いで、油浴中で８０℃にて１６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、４０ｍｌの水に注入した。形成された固形物を濾過し、水とエタノールで洗浄し、真空乾燥させ（５０℃）、４８０ｍｇの１ｃを淡黄色固形物として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９７．０７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｔ，３，ＣＨ３）、２．９５、３．０７（２ｘ  ｔ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３４２，３．８８（２ｘ  ｓ，６，２ｘ  ＯＣＨ３）、４．４５（ｑ，２，ＯＣＨ２）、６．２５、６．８５（２ｘ  ｓ，２，２ｘＡｒ−Ｈ）、７．２１および７．５４（２ｘｍ，４，Ａｒ（Ｆ）−Ｈ）．
５００ｍｇの１ｃを含む２０ｍｌのジオキサンの懸濁液を、４ｍｌの４Ｎ  ＮａＯＨと混合した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで約１０ｍｌの容量まで濃縮した。次いで、２０ｍｌの水を添加し、１Ｎ  ＨＣｌの添加によって溶液をｐＨ２に酸性化した。析出した生成物を濾過し、乾燥させ、４６３ｍｇの１ｄを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６９．０３．
９８ｍｇの１ｄ、１２５ｍｇのＨＡＴＵ、２２０μｌのＤｉＰＥＡおよび１３０μｌのＮ，２−ジメチルプロパン−２−アミンを含む６ｍｌのジクロロメタンの溶液を、終了（ｔｌｃ）まで室温で撹拌した。有機層を５％クエン酸水溶液と水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（トルエン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより１０２ｍｇの１ｅを得た。
【０１０９】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．８６および２．９２（２ｘ  ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．１１（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．４３および３．８８（２ｘ  ｓ，６，２ｘ  ＯＣＨ３）、６．２８および６．８１（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２０および７．５２（２ｘｍ，４，Ａｒ（Ｆ）Ｈ．）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３８．１７．
【０１１０】
同様にして調製した：
１ｆ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９１および２．０５（２ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、２．１８（ｓ，３，アセチル）３．４５および３．９０（２ｘｓ，６，２ｘ  ＯＣＨ３）、３．５２−４．０８（ｂｒ．ｍ，８，４ｘ  ＣＨ２）、６．３０および６．８２（ｄ  ＋  ｂｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２２および７．５３（２ｘ  ｍ，４，Ａｒ（Ｆ）Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３．２３．
１ｇ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．８０−２．４５（ｂｒ  ｍ，８，４ｘ  ＣＨ２）、３．３０（ｍ，１，ＣＨ）、３．４０−４．０２（ｂｒ  ｍ，８，４ｘ  ＣＨ２）３．４６および３．９０（２  ｘ  ｓ，６，２ｘ  ＯＣＨ３）、６．３０および６．８２（２ｘ  二重項  ｓ，２，ＡｒＨ，回転異性体）、７．２１および７．５１（２ｘ  ｍ，４，Ａｒ（Ｆ）Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３３．２８．
【実施例２】
【０１１１】
【化５】
2013500948.tif 000007
【０１１２】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド２ｈ
（４−（シクロブタンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）（８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）メタノン２ｇ
６−メトキシ−７−イソプロポキシ−１−テトラロンを、文献の指示（Ｒ．Ｂｅｕｇｅｌｍａｎｓ，Ｊ．Ｃｈａｓｔａｎｅｔ，Ｈ．Ｇｉｎｓｂｕｒ，Ｌ．Ｑｕｉｎｔｅｒｏ−Ｃｏｒｔｅｓ，Ｇ．Ｒｏｕｓｓｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０，４９３３（１９８５）の変形法によって調製した。１５ｇの６，７−ジメトキシテトラロン１ａを含む２００ｍｌのジクロロメタンの懸濁液を、−７８℃にて、１９ｍｌの三臭化ホウ素で処理した。冷却デバイスを外し、混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで４００ｍｌの氷水に注入した。続いて、１０ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌと５００ｍｌの酢酸エチルを添加し、混合物を、さらに半時間撹拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで数回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１２ｇの２ａをピンク色の固形物として得た。
【０１１３】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９４（ｍ，２，ＣＨ２）、２．４３（ｔ，２，ＣＨ２）、２．７３（ｔ，２，ＣＨ２）、６．６１および７．２２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．
１１．５ｇの２ａと９ｇのＫ２ＣＯ３を含む１００ｍｌのＤＭＦの溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで、４ｍｌのヨウ化メチルを添加した。撹拌を２時間継続した。反応混合物を６００ｍｌの水に注入し、６Ｎ  ＨＣｌの添加によって反応液をｐＨ４に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を水で数回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより６．５ｇの２ｂを得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２３（ｓ，１，ＯＨ）、７．２４および６．８４（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、２．８２（ｔ，２，ＣＨ２）、２．４８（ｔ，２，ＣＨ２）、１．９８（ｍ，２，ＣＨ２）．
５．２ｇの２ｂと１２ｇのＫ２ＣＯ３を含む３０ｍｌのＤＭＦの混合物を１０分間撹拌した。次いで、５ｍｌの臭化イソプロピルを添加し、反応混合物を６５℃で、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２００ｍｌの水に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、６．２ｇの２ｃを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３５．１６．ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．１１（ｍ，２，ＣＨ２）、２．６１（ｔ，２，ＣＨ２）、２．８９（ｔ，２，ＣＨ２）、３．９１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．６２（ｍ，１，ＣＨ）、６．６７および７．５３（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．
５．９５ｇの２ｃと４．２７ｇのシュウ酸ジエチルを含む９５ｍｌの乾燥ジエチルエーテルの溶液（Ｎ２雰囲気下）を、２９．２ｍｌの１ＭのリチウムビストリメチルシリルアミドのＴＨＦ溶液で処理した。この混合物を１時間撹拌し、次いで、５０ｍｌの酢酸エチルを添加した後、１００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を５分間撹拌し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、このようにして単離した物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより７．６５ｇの２ｄを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（ｄおよびｔ，９，ＯＣＨ２ＣＨ３およびイソＣ３Ｈ７）、２．８３（ｍ，２，ＣＨ２）、２．９７（ｔ，２，ＣＨ２）、３．９２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．３８（ｑ，２，ＯＣ２Ｈ５）、４，６３（ｍ，１，ＣＨ）、６．６９および７．５１（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．
９７ｍｇの２ｄ、１４４ｍｇの２ｉ、１０ｍｇのｐＴｓＯＨおよび５ｍｌの無水エタノールの混合物をマイクロ波反応器内で、１００℃にて４０分間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、２０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより４０ｍｇの２ｅを得た；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  ３／２）０．４０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１８（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４２（ｔ，３，ＣＨ３）、２．９２および３．０８（２ｘ  ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、４．０２（ｍ，１，ＣＨ）、４．４３（ｑ，２，ＯＣＨ２）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．４１および６．８１（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２３，７．４４および７．５２（３ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
２．２ｍｌの濃アンモニアを、充分撹拌しながら、４０ｍｌのジエチルエーテルと１８ｍｌの漂白剤（４％の活性塩素）の混合物に０℃で添加することにより、クロラミンのエーテル溶液を調製した。１５分間撹拌後、エーテル層をデカンテーションによって除去し、ＣａＣｌ２上で乾燥させ、およそ０．２４Ｍのクロラミン溶液を得た。
【０１１４】
３２０ｍｇの６０％ＮａＨ（鉱油中の分散体）を含む５ｍｌのＤＭＦの懸濁液に、８００ｍｇの２ｊを添加した。この混合物を５５℃で半時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。この混合物に、２０ｍｌの上記のクロラミンのジエチルエーテル溶液を滴下した。さらに半時間撹拌後、反応液を３０ｍｌの水で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、６８０ｍｇの２ｋを得た。
【０１１５】
４００ｍｇの２ｋを含む５ｍｌの乾燥ジクロロメタンの溶液を、２ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌ含有ジオキサンで処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、２９０ｍｇの２ｉを得た。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ９／１）０．６０（出発物質Ｒｆ  ０．９０）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、４．４３（ｂｓ，２，ＮＨ２）、７．１２，７．２０および７．３７（３ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）
８５ｍｇの２ｅを含む５ｍｌのジオキサンの溶液と２ｍｌの２Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液を混合し、マイクロ波反応器内で、１５０℃にて５分間加熱した。この混合物を２０ｍｌの水で１回希釈し、エーテルで洗浄し、水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、７５ｍｇの酸２ｆを得た。Ｒｆ  ０．３０（ジクロロメタン／メタノール  ９／１）．
４１ｍｇの２ｆ、３０μｌのＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン、１００μｌのＤｉＰＥＡおよび４５ｍｇのＴＢＴＵと２ｍｌのジクロロメタンの混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を１０ｍｌの０．５Ｎ  ＨＣｌに注入し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、４０ｍｇの２ｈを得た。Ｒｆ  ０．６０（トルエン／酢酸エチル  ３／２）
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．３３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８，７．４１および７．２０（３ｘ  ｍ，３，３−チエニル−Ｈ）、６．４４および６．８０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．０４（ｍ，１，ＣＨ）、．８６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．１１（ｓ，３，ＣＨ３Ｎ）、２．９２および２．８７（２ｘｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、１．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．２０（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）．
４８ｍｇのシクロブチル（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン、３２ｍｇの２ｆ、１００μｌのＤｉＰＥＡおよび４５ｍｇのＴＢＴＵと３ｍｌのジクロロメタンの混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を１５ｍｌの０．５Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を逆相Ｃ１８シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてアセトニトリル／水の勾配を使用）。これにより４４ｍｇの２ｇを得た；Ｒｆ  ０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ９／１）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４９．３１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｍ，２，チオフェン−Ｈ）、７．２２（ｍ，１，チオフェン−Ｈ）、６．８１（２ｘ  ｓ，１，Ａｒ−Ｈ回転異性体）、６．４８（２ｘ  ｓ，１，Ａｒ−Ｈ，回転異性体）、４．０４（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、３．４８−４．０（ｍ，８，４ｘ  ＣＨ２）、３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．２９（ｍ，１，ＣＨシクロブチル）、２．５２（ｍ，４，２ＸＣＨ２）、２．３６，２．１８，２．００，１．８６（４ｘ  ｍ，８，４ｘ  ＣＨ２）、１．２０（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）．
【実施例３】
【０１１６】
【化６】
2013500948.tif 000008
【０１１７】
１−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン３ｃ
（４−（シクロブタンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）（１−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）メタノン３ｄ
１２０ｍｇの２ｄと５８ｍｇの４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と３ｍｌの無水エタノールの混合物を、マイクロウェーブオーブン内で１５５℃にて１０分間加熱した。反応混合物を冷却し、析出物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させ、９５ｍｇの３ａを得た；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．６０（２ｄではＲｆ  ０．６５）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３（ｍ，２，Ａｒ（Ｆ）Ｈ）、７，２０（ｍ，２，Ａｒ（Ｆ）Ｈ）、６．８１および６．２１（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．０６（ｑ，２，ＣＨ２Ｏ）、３．９０（ｍ，１，ＣＨ  イソＣ３Ｈ７）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．１０および２．９３（２ｘ  ｔ，４，ＣＨ２ＣＨ２）１．４３（ｔ，３，ＯＣＨ２ＣＨ３）、１．１４（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．２１．
９５ｍｇの３ａを含む０．５ｍｌのエタノールの溶液と４０ｍｇのＫＯＨを含む０．５ｍｌの水を混合し、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、３ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。析出物を濾過し、水と冷メタノールで洗浄し、真空乾燥させ、６５ｍｇの３ｂを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：
［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１２（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．９３および３．０９（２ｘ  ｔ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９３（ｍ，１，ＣＨ  イソＣ３Ｈ７）、７．５６（ｍ，２，Ａｒ（Ｆ）Ｈ）、７，２３（ｍ，２，Ａｒ（Ｆ）Ｈ）、６．８３および６．２７（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、
３７ｍｇの３ｂ、４７ｍｇのＨＡＴＵ、６０μｌのＤｉＰＥＡおよび２０ｍｇの１−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノンと０．５ｍｌのジクロロメタンの混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応液を３ｍｌの０．５Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質を逆相シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（アセトニトリル／水の勾配を使用）、２３ｍｇの３ｃを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２１，５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｍ，２，Ａｒ（Ｆ）Ｈ）、７，１９（ｍ，２，Ａｒ（Ｆ）Ｈ）、６．８１（２ｘｓ，１，ＡｒＨ−回転異性体，６．３０（２ｘｓ，１，ＡｒＨ回転異性体）、３．９７（ｍ，１，ＣＨ  イソＣ３Ｈ７）、３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．５２−４．０４（ｍ，８，ＣＨ２  アゼピン）２．９０−２．９８（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、２．１４（２ｘ  ｓ，３，ＣＨ３回転異性体）１．８７および２．０３（２ｘｍ，２，ＣＨ２  アゼピン）、１．１６（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）．
３ｃについて記載の様式と同様にして、３７ｍｇの３ｂと２０ｍｇのシクロブチル（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノンから、４２ｍｇの３ｄを調製した；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６１，５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８（ｍ，２，Ａｒ（Ｆ）Ｈ）、７．２０（ｍ，２，Ａｒ（Ｆ）Ｈ）、６．８１（２ｘｓ，１，ＡｒＨ−回転異性体，６．３０（２ｘｓ，１，ＡｒＨ回転異性体）、３．９６（ｍ，１，ＣＨ  イソＣ３Ｈ７）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．４５−４．００（ｍ，８，ＣＨ２  アゼピン）、３．２９（ｍ，１，シクロブチル−Ｈ）、２．８６−３．００（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、２．１４（２ｘ  ｓ，３，ＣＨ３回転異性体）１．８０−２．４０（ｍ，６，ＣＨ２シクロブチル））、１．１６（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）．
【実施例４】
【０１１８】
【化７】
2013500948.tif 000009
【０１１９】
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾル−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド４ｄ
１−（チアゾル−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド４ｂ
１２５ｍｇの２ｄと４８ｍｇの２−ヒドラジノ−１，３−チアゾールを含む３ｍｌの酢酸の溶液を１００℃で１６時間加熱した。この混合物を水に注入し、充分な固体のＮａＨＣＯ３の添加によって中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、この抽出物を乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行なった（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、９０ｍｇの４ａをオフホワイト色の固形物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４３（ｔ，３，ＣＨ３）、２．９１および３．０３（２ｘ  ｔ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）４．３２（ｍ，１，ＣＨ）、４．４６（ｑ，２，ＣＨ２）６．８９および７．４０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３８および７．６７（２ｘ  ｄ，２，チアゾール−Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．１６．
８４ｍｇの４ａおよび０．８ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液と４ｍｌのエタノールの混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、５ｍｌの水を添加し、反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。析出物を濾過し、乾燥させ、８３ｍｇのカルボン酸を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．１６．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．８８（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．２３（ｍ，１，ＣＨ）、７．１２および７．１８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．８０および７．８８（２ｘ  ｄ，２，チアゾール−Ｈ）．
７５ｍｇの上記のカルボン酸、１６０μｌのＤｉＰＥＡ、９２ｍｇのＴＢＴＵ、０．２ｍｌのＤＭＦおよび２ｍｌのジクロロメタンからなる混合物を室温で半時間撹拌した。次いで、３０μｌのＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加し、撹拌を１６時間延長した。この混合物に１０ｍｌの水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、６９ｍｇの４ｂを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５５，３．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ  １．２３，（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．６４および２．８５（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．３３（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．１０（ｍ，１，ＣＨ）、７．１２および７．６１（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．７３および７．７８（２ｘ  ｄ，２，チアゾールＨ）．
１０３ｍｇの２ｄと５８ｍｇの２−ヒドラジノ−ベンゾチアゾールを含む２ｍｌの酢酸の溶液を１００℃で１６時間加熱した。この混合物を水に注入し、充分な固体のＮａＨＣＯ３の添加によって中和した。生成物を二塩化メチレンで抽出し、この抽出物を乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行なった（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、１２３ｍｇの４ｃをオフホワイト色の固形物として得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６４．１１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３２（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４７（ｔ，３，ＣＨ３）、２．９３および３．０２（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．９１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．４４（ｍ，１，ＣＨ）、４．４７（ｑ，２，ＯＣＨ２−）、６．８５（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ）７．８９（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ）７．４２−７．５５および７．９０（２ｘｍ，４，チアゾール−Ｈ）．
１１６ｍｇの４ｃおよび１ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液と４ｍｌのエタノールの混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、５ｍｌの水を添加し、反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。析出物を濾過し、乾燥させ、８９ｍｇのカルボン酸を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．９０（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２ＣＨ２）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．４１（ｍ，１，ＣＨ）、７．０４および７．９４（２ｘ  ｍ，２，Ａｒ−Ｈ）７．５０，７．５８，７．８３および８．１７（４ｘ  ｍ，４，チアゾール−Ｈ）．
８６ｍｇの上記のカルボン酸、１６５μｌのＤｉＰＥＡ、９５ｍｇのＴＢＴＵ、０．２ｍｌのＤＭＦおよび２ｍｌのジクロロメタンからなる混合物を室温で半時間撹拌した。次いで、３０μｌのＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加し、撹拌を１６時間延長した。この混合物に１０ｍｌの水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、５２ｍｇの４ｄを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０５．２１．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）δ１．２７（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．６３および２．８９（２ｘｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０（ｓ，３，ＣＨ３）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．４７（ｍ，１，ＣＨ）、７．０７および８．１２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４８，７．５６，７．８２および７．８．１３（４ｘ  ｍ，４，チアゾール−Ｈ）．
【実施例５】
【０１２０】
【化８】
2013500948.tif 000010
【０１２１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド５ｂ
ある量のＯ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミンを、文献の指示：Ｅ．Ｃｏｌｖｉｎ，Ｇ．Ｋｉｒｂｙ，Ａ．Ｗｉｌｓｏｍ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２３（３７）、３８３５，（１９８２）；Ｄ．Ｂｉｎｄｅｒ，Ｇ．Ｈａｂｉｓｏｎ，Ｃ．Ｎｏｅ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４８７（１９７７）に従って調製した。
【０１２２】
３６０ｍｇの６０％ＮａＨ（鉱油中の分散体）を含む１２ｍｌのＤＭＦの懸濁液に、１．２ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−チエニル）カルバメート（５ｃ）を添加した。この混合物を６０℃で半時間加熱した。室温まで冷却した後、２．０７ｇのＯ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミンを含む１０ｍｌの乾燥ＤＭＦの溶液を添加し、撹拌を１６時間延長した。反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸（ａｃｔｅｔａｔｅ）エチルの勾配を使用）、１．２２ｇの５を得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１５．２０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）４．６０（ｂｒ．ｓ，２，ＮＨ２）、６．８３（ｍ，２，チエニル−Ｈ）、６．９０（ｂｍ，１，チエニル−Ｈ）．
２０８ｍｇの５ｄを含む３ｍｌの塩化メチレンの溶液に、３ｍｌの４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液を添加した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣である１４７ｍｇの５ｅを、さらに精製せずに次の工程で使用した。１４５ｍｇの５ｅおよび２９０ｍｇの２ｄと８ｍｌの無水エタノールの混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を小容量になるまで濃縮し、１０ｍｌの水で希釈した。生成物をジクロロメタン中に抽出させた。有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、残留物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。精製物質をジエチルエーテルを用いて磨砕し、２１０ｍｇの５ａを得た；Ｍｐ１４５℃；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１３．１７．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１９（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４２（ｔ，３，ＣＨ３）、２．９２および３．０７（２ｘ  ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、４．００（ｍ，１，ＣＨ）、４．４３（ｑ，２，ＯＣＨ２）、３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．４２および６．８０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０８，７．１２および７．３８（３ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
６５ｍｇのＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンを含む１．５ｍｌの乾燥ＴＨＦの溶液に、３７０μｌの２ＭのエチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液を添加した。この混合物を、７５℃で４分の３時間加熱した。次いで、１００ｍｇの５ａを含む１ｍｌの乾燥ＴＨＦの溶液を添加し、７５℃での加熱を、さらに１時間継続した。反応混合物を冷却し、５ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、１５ｍｇの５ｂを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．４．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０７（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．６８および２．８８（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．００（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９５（ｍ，１，ＣＨ）、６．３６および７．００（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．１７，７．３６および７．７３（３ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【実施例６】
【０１２３】
【化９】
2013500948.tif 000011
【０１２４】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド６ｂ
１０４ｍｇの２ｄおよび６６ｍｇの３−ヒドラジニルピリジン二塩酸塩と２．５ｍｌの酢酸の混合物を１００℃で３時間加熱した。この混合物を水に注入し、固体のＮａＨＣＯ３を分割して添加することによって中和した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、１１０ｍｇの６ａを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０８．１５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１２（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４３（ｔ，３，ＣＨ３）、２．９７および３．０８（２ｘ  ｔ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９３（ｍ，１，ＣＨ）、４．４７（ｑ，２，ＣＨ２）６．２４および６．８４（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４８  ７．９２，８．７４および８．８５（４ｘ  ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．
１０８ｍｇの６ａを含む４ｍｌのエタノールの溶液を、７５ｍｇの水酸化リチウムを含む１ｍｌの水の溶液と混合し、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水と飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。生成物をジクロロメタン中に抽出させた。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、５６ｍｇのカルボン酸を得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８０．１２．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１０（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．９０（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８７（ｍ，１，ＣＨ）、６．１１および７．０２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．６４，８．１２および８．７４（３ｘ  ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．
５１ｍｇのカルボン酸、１１０μｌのＤｉＰＥＡ、６６ｍｇのＴＢＴＵ、２０μｌのＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミンと２ｍｌのジクロロメタンおよび０．２ｍｌのＤＭＦの混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出し、この抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてトルエン／アセトンの勾配を使用）、３２ｍｇの６ｂを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４９．３．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．００（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．７０および２．８９（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０２（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８７（ｍ，１，ＣＨ）、６．１７および７．０３（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．６３，８．０３および８．７６（３ｘ  ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．
【実施例７】
【０１２５】
【化１０】
2013500948.tif 000012
【０１２６】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シクロプロピルフェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド７ｃｆ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−シアノフェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド７ｃｅ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−エチルフェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド７ｃｄ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（３−ビニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド７ｃｃ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（３−（プロポ−１−エン−２−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド７ｃｂ
１−（３−アリルフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド７ｃａ
化合物７ａは、２ｄおよび３−ブロモフェニルヒドラジンと酢酸から、４ａについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製した；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１４（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４２（ｔ，３，ＣＨ３）、２．８４および３．０５（２ｘ  ｔ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９６（ｍ，１，ＣＨ）、４．４５（ｑ，２，ＣＨ２）６．３３および６．８３（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３８，７．５０，７．６２および７．７４（４ｘ  ｍ，４，ＢｒＰｈｅ−Ｈ）．
化合物７ａを、４ｂについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でＮａＯＨとともに加熱することによりカルボン酸にケン化した；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０３（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．９０（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２ＣＨ２）、３．７７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９０（ｍ，１，ＣＨ）、６．１８および７．０３（２ｘ  ｍ，２，Ａｒ−Ｈ）７．６０，７．８０，（２ｘ  ｍ，４，ＢｒＰｈｅ−Ｈ）．このカルボン酸を、４ｄについて記載の方法に従い、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミンとの反応によってアミドに変換し、７ｂを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２６，３および５２８，３．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０３（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．６９および２．８８（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０１（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９３（ｍ，１，ＣＨ）、６．２３および７．０３（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．５７および７．７８（２ｘ  ｍ，４，ＢｒＰｈｅＨ）．
２５ｍｇの７ｂ、１３ｍｇのＫ２ＣＯ３、１５ｍｇの２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと２ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の混合物を、密封槽内にてＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、３ｍｇの７ｃａを得た；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１０（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．８７および２．９３（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１３（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．４３（ｄ，２，ＣＨ２）３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８８（ｍ，１，ＣＨ）、５．１０（ｍ，２，アリル）、５．９３（ｍ，１，アリル）、６．２８および６．８０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２６７−７．４３（ｍ，４，フェニル−Ｈ）．
２８ｍｇの７ｂ、１３ｍｇのＫ２ＣＯ３、１４ｍｇの４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メタリル）−１，３，２−ジオキサボロランおよび５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと２ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の混合物を、７ｃａについて記載のようにして密封槽内にてＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間加熱し、２１ｍｇの７ｃｂを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０９（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．８７および２．９３（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１３（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８６（ｍ，１，ＣＨ）、５．１２（ｍ，１，メタリル）、５．３７（ｍ，１，メタリル）、６．３２および６．８０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３８−７．５８（ｍ，４，フェニル−Ｈ）．
５６ｍｇの７ｂ、２５ｍｇのＫ２ＣＯ３、２５ｍｇの４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−ビニル）−１，３，２−ジオキサボロランおよび１０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと３ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の混合物を、７ｃａについて記載のようにして密封槽内にてＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間加熱し、３３ｍｇの７ｃｃを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０９（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．８８および２．９３（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１４（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８８（ｍ，１，ＣＨ）、５．３１（ｄ，１，ビニル）、５．７８（ｄ，１，ビニル）、５．７１（ｄｄ，１，ビニル）、６．３６および６．８０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３８−７．５８（ｍ，４，フェニル−Ｈ）．
１６ｍｇの７ｃｃを含む２ｍｌの無水エタノールの溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ反応器（Ｔｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）内で１０バールにて、１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。反応終了後、混合物を濃縮し、１５ｍｇの７ｃｄを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．１７．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９８（ｄｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．１９（ｔ，３，ＣＨ３）、１．４５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．６６（ｑ，２，ＣＨ２）、２．６８および２．８７（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０２（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８０（ｍ，１，ＣＨ）、６．１７および６．９８（２ｘ  ｓ，２，ＡＲ−Ｈ）、７．３２，７．４１および７．４９（３ｘ  ｍ，４，Ｐｈｅ）．
４０ｍｇの７ｂ、５３ｍｇのシアン化亜鉛および８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと０．８ｍｌのＤＭＦの脱気の混合物を、Ｎ２雰囲気下、マイクロウェーブオーブン内で１５０℃にて４５分間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、２４ｍｇの７ｃｅを得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０３（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．６９および２．８９（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０２（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９２（ｍ，１，ＣＨ）、６．１８および７．０４（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．７８，７．９，８．０３および８．１２（４ｘ  ｍ，４，ＣＮＰｈｅ−Ｈ）．
２８ｍｇの７ｂ、１１ｍｇのシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム、６０ｍｇのＫ３ＰＯ４および６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと１．５ｍｌのトルエンおよび０．５ｍｌの水の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより８ｍｇの７ｃｆを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８８，４．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．７０および０．９８（２ｘ  ｍ，４，シクロＣ３Ｈ５）、１．００（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．００（ｍ，１，シクロＣ３Ｈ５）、２．７０および２．８８（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０２（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７６（３，３，ＯＣＨ３）、３．８２（ｍ，１，ＣＨ）、６．１８および６．９９（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２４および７．４６（２ｘ  ｍ，４，Ｐｈｅ）．
【実施例８】
【０１２７】
【化１１】
2013500948.tif 000013
【０１２８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ｍ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド８ｃｄ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド８ｃｃ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド８ｃｂ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド８ｃａ
４ａについて記載の方法に従い、１２４ｍｇの２ｄと７７ｍｇの３−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩から、７５ｍｇの８ａａを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０９（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４３（ｔ，３，ＣＨ３）２．９７および３．０７（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９２（ｍ，１，ＣＨ）、４．４７（ｑ，２，ＣＨ２）６．２８および６．８７（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．７０，７．９４，８．３３および８．４７（４ｘ  ｍ，４，ＮＯ２Ｐｈｅ−Ｈ）．
４ａについて記載の方法に従い、１２４ｍｇの２ｄと７７ｍｇの３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から、６６ｍｇの８ａｂを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１５（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４３（ｔ，３，ＣＨ３）２．９３および３．０６（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９３（ｍ，１，ＣＨ）、４．４４（ｑ，２，ＣＨ２）６．３２および６．８２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２０，７．３３および７．４７（３ｘ  ｍ，４，ＦＰｈｅ−Ｈ）．
４ａについて記載の方法に従い、１１９ｍｇの２ｄと６９ｍｇの３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩から、１０８ｍｇの８ａｃを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１２（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４２（ｔ，３，ＣＨ３）２．９４および３．０８（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９０（ｍ，１，ＣＨ）、４．４５（ｑ，２，ＣＨ２）６．３２および６．８０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０３，７．０８および７．３８（３ｘ  ｍ，４，メトキシ−Ｐｈｅ−Ｈ）．
４ａについて記載の方法に従い、１１９ｍｇの２ｄと６２ｍｇの３−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩から、１２９ｍｇの８ａｄを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１０（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４２（ｔ，３，ＣＨ３）、２．３９（ｓ，３，ＣＨ３）、２．９４および３．０８（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８８（ｍ，１，ＣＨ）、４．４３（ｑ，２，ＣＨ２）６．３１および６．８０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３０および７．３６（２ｘ  ｍ，４，メチル−Ｐｈｅ−Ｈ）．
４ｂについて記載の方法に従い、ＮａＯＨを用いた７０ｍｇの８ａａのケン化により５３ｍｇのカルボン酸８ｂａを得、これをＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させ、３５ｍｇの８ｃａを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３．４．
８ｂａ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９７（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．９２（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９０（ｍ，１，ＣＨ）、６．２０および７．０８（２ｘ  ｍ，２，Ａｒ−Ｈ）７．８８，８．０８，８．３８，８．４２（４ｘ  ｍ，４，ＮＯ２Ｐｈｅ−Ｈ）．
８ｃａ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９８（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．７０および２．９１（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０１（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７９（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９２（ｍ，１，ＣＨ）、６．２５および７．０７（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．９６，８．０５，８．３３および８．３８（４ｘ  ｍ，４，ＮＯ２Ｐｈｅ−Ｈ）
４ｂについて記載の方法に従い、ＮａＯＨを用いた１１０ｍｇの８ａｂのケン化により８３ｍｇのカルボン酸８ｂｂを得、これをＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させ、７５ｍｇの８ｃｂを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．４．
８ｂｂ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０１（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．９１（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８７（ｍ，１，ＣＨ）、６．１８および７．０２（２ｘ  ｍ，２，Ａｒ−Ｈ）７．４０−７．５３および７．６４（２ｘｍ，４，ＦＰｈｅ−Ｈ）．
８ｃｂ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０２（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．６８および２．８８（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０２（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９０（ｍ，１，ＣＨ）、６．２２および７．０２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３８−７．５０および７．６２（２ｘ  ｍ，４，ＦＰｈｅ−Ｈ）．
４ｂについて記載の方法に従い、ＮａＯＨを用いた１０４ｍｇの８ａｃのケン化により９６ｍｇのカルボン酸８ｂｃを得、これをＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させ、５０ｍｇの８ｃｃを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．４．
８ｂｃ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．００（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．９０（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７６および３．７９（２ｘ  ｓ，６，ＯＣＨ３）、３．８２（ｍ，１，ＣＨ）、６．１８および７．００（２ｘ  ｍ，２，Ａｒ−Ｈ）７．０８，７．１８および７．５０（３ｘｍ，４，ＣＨ３Ｏ−Ｐｈｅ−Ｈ）．
８ｃｃ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．００（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．６９および２．８８（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０２（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７６および３．７８（２ｘ  ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８５（ｍ，１，ＣＨ）、６．２２および７．００（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０７，７．１３および７．４９（３ｘ  ｍ，４，ＯＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）．
４ｂについて記載の方法に従い、ＮａＯＨを用いた７０ｍｇの８ａｄのケン化により５３ｍｇのカルボン酸８ｂｄを得、これをＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させ、３５ｍｇの８ｃｄを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．３３．
８ｂｄ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．００（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．３８（ｓ，３，ＣＨ３）、２．９１（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８０（ｍ，１，ＣＨ）、６．１６および７．００（２ｘ  ｍ，２，Ａｒ−Ｈ）７．３３，７．４０，７．４８，（３ｘ  ｍ，４，ＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）．
８ｃｄ：ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．００（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．３７（ｓ，３，ＣＨ３）、２．７０および２．８８（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０３（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８３（ｍ，１，ＣＨ）、６．２０および７．００（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３２，７．３８および７．４７（３ｘ  ｍ，４，ＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）
【実施例９】
【０１２９】
【化１２】
2013500948.tif 000014
【０１３０】
１−（２−ブロモフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド９ｃａ
１−（２−（２−メチルビニル）−フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド９ｃｂ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２−ビニルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド９ｃｃ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−（フラン−３−イル）フェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド９ｃｄ
化合物９ａは、２ｇの２ｄおよび１．４７ｇの２−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、４ａについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、２．４３ｇの９ａを得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０８および１．１２（２ｘｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４２（ｔ，３，ＣＨ３）、２．９５および３．１１（３ｘ  ｍ  ４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８２（ｍ，１，ＣＨ）、４．４５（ｑ，２，ＣＨ２）６．０９および６．８０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４２，７．５０，７．５９および７．７４（４ｘ  ｍ，４，ｏＢｒＰｈｅ−Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．０４および４８７．０４．
４ｂについて記載の方法に従い、ＮａＯＨを用いた２．４３ｇの９ａのケン化により２．２ｇのカルボン酸９ｂを得、これをＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させ、２．３４ｇの９ｃａを得た。
【０１３１】
９ｂ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１０および１．０８（２ｘ  ｄ，６，イソ  Ｃ３Ｈ７）、２．９７および３．１２（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８２（ｍ，１，ＣＨ）、６．０８および６．８１（２ｘ  ｍ，２，Ａｒ−Ｈ）７．４５，７．５３  ７．５７および７．７８（４ｘｍ，４，ｏＢｒ−Ｐｈｅ−Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．１０および４５９．０９．
９ｃａ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０８および１．１１（２ｘ  ｄ，６，イソ  Ｃ３Ｈ７）、１．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．８８−３．００（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１４（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８４（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８２（ｍ，１，ＣＨ）、６．０８および６．８０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４０，７．４７，７．５１および７．７７（４ｘ  ｍ，４，ｏＢｒ−Ｐｈｅ−Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２６．１１および５２８．１１．
２５ｍｇの９ｃａ、１３ｍｇのＫ２ＣＯ３、７ｍｇの４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−ビニル）−１，３，２−ジオキサボロランおよび５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと３ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の混合物を、７ｃａについて記載のようにして密封槽内にてＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間加熱し、９ｍｇの９ｃｂを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８８．４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０５および１．０７（２ｘ  ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．６９および１．６１（２ｘ  ｄ，３，ＣＨ３）、２．９０（ｂｄ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１４（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．７８（ｍ，１，ＣＨ）、６．０２および６．１５（２ｘ  ｍ，２，ビニル）、６．１０および６．７８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３２，７．４３，７．６５（３ｘ  ｍ，４，フェニル−Ｈ）．
２５ｍｇの９ｃａ、１３ｍｇのＫ２ＣＯ３、１０ｍｇの４，４，５，５−テトラメチル−２−（ビニル）−１，３，２−ジオキサボロランおよび５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと３ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の混合物を、７ｃａについて記載のようにして密封槽内にてＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間加熱し、１０ｍｇの９ｃｃを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０５および１．０７（２ｘ  ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．６９および１．６１（２ｘ  ｄ，３，ＣＨ３）、２．９３（ｂｄ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１４（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．７８（ｍ，１，ＣＨ）、５．２０（ｄ，１，ビニル）、５．６５（ｄ，１，ビニル）および６．３３（ｄｄ，１，ビニル）、６．０８および６．７８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４０，７５０，７．７３（３ｘ  ｍ，４，フェニル−Ｈ）．
２５ｍｇの９ｃａ、１３ｍｇのＫ２ＣＯ３、１０ｍｇの４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−フリル）−１，３，２−ジオキサボロランおよび５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと３ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の混合物を、７ｃａについて記載のようにして密封槽内にてＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間加熱し、１２ｍｇの９ｃｄを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１４．４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０５および１．１０（２ｘ  ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５２および１．５４（２ｘ  ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．８０−３．００（ｂｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０４（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．７７（ｍ，１，ＣＨ）、６．１２および６．５３（２ｘ  ｓ，，  ２，Ａｒ−Ｈ）６．１６および６．９０および７．２５（３ｘ  ｍ，３，３−フリル−Ｈ）、７．４０−７．６５（ｍ，４，フェニル−Ｈ）．
【実施例１０】
【０１３２】
【化１３】
2013500948.tif 000015
【０１３３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１０ｃａ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−フルオロフェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１０ｃｂ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１０ｃｃ
化合物１０ａａは、１００ｍｇの２ｄおよび４０ｍｇの２−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、４ａについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、１００ｍｇの１０ａａを得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０２および１．０７（２ｘｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４３（ｔ，３，ＣＨ３）、２．０３（ｓ，３，ＣＨ３）、２．９２および３．１０（２ｘ  ｍ  ４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．７５（ｍ，１，ＣＨ）、４．４４（ｑ，２，ＣＨ２）６．０８および６．７８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ，４，ｏＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２１．１６．
化合物１０ａｂは、１００ｍｇの２ｄおよび４１ｍｇの２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、４ａについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、９８ｍｇの１０ａｂを得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１０（ｂｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４２（ｔ，３，ＣＨ３）、２．９６および３．１８（２ｘ  ｍ  ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８８（ｍ，１，ＣＨ）、４．４５（ｑ，２，ＣＨ２）６．２５および６．８１（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２６，７．３３，７．５２，７．６０（４ｘｍ，４，ｏＦＰｈｅ−Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．２１．
化合物１０ａｃは、１００ｍｇの２ｄおよび４５ｍｇの２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、４ａについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、３５ｍｇの１０ａｃを得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０８（ｄｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４２（ｔ，３，ＣＨ３）、２．９０−３．２０（ｂｍ  ４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．６９（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８１（ｍ，１，ＣＨ）、３．８４（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．４３（ｑ，２，ＣＨ２）６．２４および６．７８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０５，７．０９，７．４６，７．５０（４ｘｍ，４，ｏＣＨ３ＯＰｈｅ−Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３７．２５
４ｂについて記載の方法に従い、ＮａＯＨを用いた９５ｍｇの１０ａａのケン化により９０ｍｇのカルボン酸１０ｂａを得、これをＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させ、２５ｍｇの１０ｃａを得た。
【０１３４】
１０ｂａ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０６（２ｘ  ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．０４（ｓ，３，ＣＨ３）、２．９４および３．１２（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．７５（ｍ，１，ＣＨ）、６．０８および６．８０（２ｘ  ｍ，２，Ａｒ−Ｈ）７．３９，７．４７（２ｘｍ，４，ｏＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９３．２０．
１０ｃａ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０６（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．０７（ｓ，３，ＣＨ３）、２．９２（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１２（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．７８（ｍ，１，ＣＨ）、６．０９および６．７８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３０−７．４５（４ｘ  ｍ，４，ＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．４０．
４ｂについて記載の方法に従い、ＮａＯＨを用いた９７ｍｇの１０ａｂのケン化により８８ｍｇのカルボン酸１０ｂｂを得、これをＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させ、２７ｍｇの１０ｃｂを得た。
【０１３５】
１０ｂｂ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１０（ｂｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．８８−３．２２（ｂｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８４（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８８（ｍ，１，ＣＨ）、６．３５および６．８２（２ｘ  ｍ，２，Ａｒ−Ｈ）７．２８，７．３６  ７．５５および７．５９（４ｘｍ，４，ｏＦＰｈｅ−Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９７．２０．
１０ｃｂ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１０（ｂｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．８５−３．００（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１２（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８７（ｍ，１，ＣＨ）、６．２７および６．８０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２２−７−３２および７．４５−７．５８（２ｘ  ｍ，４，ｏＦＰｈｅ−Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．２８．
４ｂについて記載の方法に従い、ＮａＯＨを用いた３５ｍｇの１０ａｃのケン化により３１ｍｇのカルボン酸１０ｂｃを得、これをＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させ、２５ｍｇの１０ｃｃを得た。
【０１３６】
１０ｂｃ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０９（２ｘ  ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．９０−３．２０（ｂｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．５１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８４（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８１（ｍ，１，ＣＨ）、６．３２および６．７９（２ｘ  ｍ，２，Ａｒ−Ｈ）７．０８，７．１２，７．４５および７．５２（４ｘｍ，４，ｏＣＨ３ＯＰｈｅ−Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０９．２１．
１０ｃｃ：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０８（２ｘｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．９２（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０５（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．６８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８２（ｍ，１，ＣＨ）、６．２３および６．７８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０６および７．４３（２ｘ  ｍ，４，ｏＣＨ３ＯＰｈｅ−Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４．７８．４０．
【実施例１１】
【０１３７】
【化１４】
2013500948.tif 000016
【０１３８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（オキサゾル−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１１ｇａ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１１ｇｂ
５ｇの６−メトキシテトラロン（１１ａ）と４．４６ｍｌのシュウ酸ジエチルを含む１００ｍｌの乾燥ジエチルエーテルの溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、３２．６ｍｌの１Ｍのリチウムビストリメチルシリルアミドの溶液を滴下した。冷却デバイスを外し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。形成された固形物を濾過し、乾燥エーテルで洗浄し、乾燥させ、７．６ｇの１１ｂを得た。
【０１３９】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２０（ｔ，３，ＣＨ３）、２．６４および２．８５（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．１１（ｑ，２，ＣＨ２）、６．５３（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、６．６２（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ）、７．８８（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ）．
２５０ｍｇの１１ｂ、１１０ｍｇのｏ−Ｃｌ−フェニルヒドラジン塩酸塩および３ｍｌの酢酸の混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、冷却濃ＮＨ４ＯＨ水溶液の添加によって中和した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、１８０ｍｇの１１ｃを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８３．１５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（ｔ，３，ＣＨ３）、２．９５−３．１８（２ｂｍ  ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．４５（ｑ，２，ＣＨ２）６．２５および６．４５および６．５０（ＡＢ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．８３（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ）７．４２−７．５８，（ｍ，４，ｏＣｌＰｈｅ−Ｈ）．
７５ｍｇの１１ｃを含む２．５ｍｌの酢酸の溶液を、２５μｌの臭素を含む１ｍｌの酢酸の溶液で処理した。３時間撹拌後、混合物を水に注入し、０．５ｍｌの飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で処理し、冷却濃ＮＨ４ＯＨ水溶液の添加によって中和し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（トルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、４５ｍｇの１１ｄを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１．０７，４６３．０５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｔ，３，ＣＨ３）、３．０１および３．２２（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．４５（ｑ，２，ＣＨ２）、６．６１および６．８４（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４５−７．６０（ｍ，４，ｏＣｌＰｈｅ）．
１１２ｍｇの１１ｄを含む３ｍｌのエタノールの溶液と２ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを混合し、混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、冷１Ｎ  ＨＣｌで中和し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１００ｍｇの本質的に純粋な物質１１ｅを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．０５および４３５．０５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．９５−３．３０（ｂｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．６１および６．８５（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．５０−７．６５（ｍ，４，ｏＣｌＰｈｅ）．
１００ｍｇの１１ｅ、２００μｌのＤｉＰＥＡ、１２０ｍｇのＴＢＴＵ、０．５ｍｌのＤＭＦおよび２ｍｌのジクロロメタンからなる混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、５０μｌのＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加し、撹拌を１６時間延長した。この混合物に１０ｍｌの水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、６５ｍｇの１１ｆを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５０２．３０および５０４．３０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．９７（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１４（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７９（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．６１および６．８３（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４３−７．６２（４ｘ  ｍ，４，ｏＣｌ−Ｐｈｅ−Ｈ）．
２１ｍｇの１１ｆ、２０μｌの２−トリブチルスタンニルオキサゾールおよび４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを含む２ｍｌの脱気トルエンの溶液を、Ｎ２雰囲気下、１０５℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、単離した物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（トルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、４ｍｇの１１ｇａを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９１．２３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．００および３．０７（２ｘｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１７（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．９８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．９７および７．５０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．１２および７．１７（２ｘ  ｓ，２，オキサゾール−Ｈ）、７．４２−７．７０（４ｘ  ｍ，４，ｏＣｌＰｈｅ−Ｈ）．
２１ｍｇの１１ｆ、１２ｍｇのＫ２ＣＯ３、８ｍｇのピリジン−３−ボロン酸および５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと３ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の混合物を、密封槽内にてＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５％Ｋ２ＣＯ３溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（トルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、１２．９ｍｇの１１ｇｂを得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０１．３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．９５−３．０７（ｂｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１７（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．４７および７．２０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２０，，８．３２，８．４５（３ｘ  ｍ，３，ピリジン−Ｈ）、７．４２−７．７０（５ｘ  ｍ，４，ｏＣｌＰｈｅ−Ｈ  ＋  ピリジン−Ｈ）．
【実施例１２】
【０１４０】
【化１５】
2013500948.tif 000017
【０１４１】
８−（２−（アゼチジン−１−イル）アセトアミド）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ｍ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１２ｊｄ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ｍ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１２ｊｃ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（２−モルホリノアセトアミド）−１−ｍ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１２ｊｂ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシ−Ｎ−メチル−８−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド）−１−ｍ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１２ｊａ
５００ｍｇの１１ｂと３１０ｍｇのｍ−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を含む５ｍｌの酢酸の溶液を、表示した（例えば、１１ｃで）ようにして処理し、５３０ｍｇの１２ａを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．１６．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｔ，３，ＣＨ３）、２．４０（ｓ，３，ＣＨ３）、２．９８および３．０８（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．７９（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．４４（ｑ，２，ＣＨ２）、６．５２および６．７０（ＡＢ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．８５（ｄ，１，Ａｒ−Ｈ）７．２６−７．３８，（ｍ，４，ｍＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）．
４７５ｍｇの１２ａを含む２０ｍｌの酢酸の溶液を、１１ｃ〜１１ｄの変換で表示したようにして臭素化し、５３８ｍｇの１２ｂを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４１，０３および４４３，０５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（ｔ，３，ＣＨ３）、２．４２（ｓ，３，ＣＨ３）、２．９７および３．０９（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．９１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．４４（ｑ，２，ＣＨ２）、６．８５および６．９１（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２３−７．４０，（ｍ，４，ｍＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）．
カルボン酸１２ｃは、１１ｅへの１１ｄの変換で例示したようにして、ＮａＯＨを用いたケン化によって得た。６０ｍｇの１２ｂの変換により、３７ｍｇのカルボン酸１２ｃを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１３．０４および４１５．０２．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．４３（ｓ，３，ＣＨ３）、２．９８および３．１０（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．９２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８６および６．９２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２７−７．４３，（ｍ，４，ｍＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）．
３６ｍｇの１２ｃから３３ｍｇの１２ｄへの変換は、１１ｆについて記載の方法に従って行なった。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８２．１２および４８４．１１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．４３（ｓ，３，ＣＨ３）、２．９０および３．０６（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０５（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８４および６．９４（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２０−７．４０（４ｘ  ｍ，４，ｍＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）．
３０μｌの２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールを用いた３２ｍｇの１２ｄのスティルカップリングは、１１ｇｅへの１１ｆの変換について記載のようにして行ない、８ｍｇの１２ｅを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．１９．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．４０（ｓ，３，ＣＨ３）、２．９５および３．０７（２ｘｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１７（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．９８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．９８および７．５２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．１８および７．４２（２ｘ  ｓ，２，オキサゾール−Ｈ）、７．２５−７．３５（４ｘ  ｍ，４，ｏＣＨ３−Ｐｈｅ−Ｈ）．
５１４ｍｇの１２ｄ、３２３ｍｇのアミノトリフェニルシラン、１．３ｍｌの１Ｍのリチウム溶液ビストリメチルアミド（ＴＨＦ中）、３０ｍｇの２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルおよび３０ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと２５ｍｌの乾燥脱気トルエンの混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、１４５ｍｇの１２ｆを得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１９．１５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．４０（ｓ，３，ＣＨ３）、２．８４および２．９０（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１２（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．１８および６．７２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２０−７．３５（４ｘ  ｍ，４，ｍＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）．
４−オキサゾールカルボン酸、１２μｌのＤｉＰＥＡおよび２５ｍｇのＴＢＴＵを含む１ｍｌのジクロロメタンの溶液を１５分間撹拌し、次いで２１ｍｇの１２ｆを添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。次いで、水を添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し（溶離液としてトルエンと酢酸エチルの勾配を使用）、１５ｍｇの１２ｇを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１４．３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．３８（ｓ，３，ＣＨ３）、２．８５および２．９５（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１４（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．９７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８６，７．８６，８．０１および８．２１，（４ｘ  ｓ，４，ＡｒＨ  ＋  オキサゾール−Ｈ）、７．２０−７．４０（４ｘ  ｍ，４，ｍＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）、９．０８（ｂｓ，１，ＮＨ）．
１９ｍｇの１２ｆと１０μｌのトリエチルアミンを含む０．２ｍｌのジクロロメタンの溶液に、５μｌの塩化メタンスルホニルを含む０．１ｍｌのジクロロメタンの溶液を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、次いで、２ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、生成物をジクロロメタン中に抽出させた。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより９ｍｇの１２ｈを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９７．３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．４０（ｓ，３，ＣＨ３）、２．７２（ｓ，３，ＣＨ３ＳＯ２）、２．９０および２．９８（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１５（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８４，６．９０，（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２０−７．４０（４ｘ  ｍ，４，ｍＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）、６．５６（ｂｓ，１，ＮＨ）．
１４５ｍｇの１２ｆと２００μｌのＤｉＰＥＡを含む１０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、５０μｌの臭化ブロモアセチルを含む１ｍｌのジクロロメタンを滴下した。反応混合物を４時間撹拌し、次いで、１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入することによってクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、９５ｍｇの１２ｉを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．４０（ｓ，３，ＣＨ３）、２．８８および２．９５（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１４（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．９２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．０５（ｓ，２，ＣＨ２）、６．８４，７．８８，（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２５−７．４０（４ｘ  ｍ，４，ｍＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）、８．７０（ｂｓ，１，ＮＨ）．
２１ｍｇの１２ｉ、２０μｌのＤｉＰＥＡおよび２０μｌの１−メチルピペラジンと０．３ｍｌのジクロロメタンの混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、生成物をジクロロメタン中に抽出させた。この抽出物を水で数回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（トルエン／アセトンの勾配を使用）、５ｍｇの１２ｊａを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５９．３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．３０（ｓ，３，ＮＣＨ３）、２．４０（ｓ，３，ＣＨ３）、２．８８および２．９６（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１４（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．９１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８２，７．９２，（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２２−７．４０（４ｘ  ｍ，４，ｍＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）、９．５５（ｂｓ，１，ＮＨ）．
１２ｉから１２ｊａへの変換について記載の様式と同様にして、１９ｍｇの１２ｉを７．５ｍｇの１２ｊｂに変換した；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４６．４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．５６（ｍ，４，モルホリノ  ＣＨ２）、２．４０（ｓ，３，ＣＨ３）、２．８８および２．９６（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０２（ｓ，２，ＣＨ２）、３．１５（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７４（ｍ，４，ＣＨ２  モルホリノ，３．９１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８２，７．９１，（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２６−７．４０（４ｘ  ｍ，４，ｍＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）、９．５２（ｂｓ，１，ＮＨ）．
１２ｉから１２ｊａへの変換について記載の様式と同様にして、１９ｍｇの１２ｉを８ｍｇの１２ｊｃに変換した；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０４．４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．３０（ｓ，６，Ｎ，Ｎ−ジメチル）、２．３９（ｓ，３，ＣＨ３）、２．８７および２．９５（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、２．９５（ｓ，２，ＣＨ２）、３．１５（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８９（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８２，７．９０，（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２６−７．４０（４ｘ  ｍ，４，ｍＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）、９．３０（ｂｓ，１，ＮＨ）．
１２ｉから１２ｊａへの変換について記載の様式と同様にして、１９ｍｇの１２ｉを６ｍｇの１２ｊｄに変換した；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１６．４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．３１（ｍ，２，アゼチジン  ＣＨ２）、２．４０（ｓ，３，ＣＨ３）、２．８８および２．９５（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１０（ｓ，２，ＣＨ２）、３．１３（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．３２（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２  アゼチジン）、３．９２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８２，７．９０，（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２６−７．４０（４ｘ  ｍ，４，ｍＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）、９．２０（ｂｓ，１，ＮＨ）．
【実施例１３】
【０１４２】
【化１６】
2013500948.tif 000018
【０１４３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１３ｃａ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−エチルフェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１３ｃｂ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１３ｃｃ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１３ｃｄ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１３ｃｅ
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−８−イソプロポキシ−７−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１３ｃｆ
化合物１３ａａは、９０ｍｇの２ｄおよび４８ｍｇの４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、４ａについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、４６ｍｇの１３ａａを得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１０（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４２（ｔ，３，ＣＨ３）、２．４３（ｓ，３，ＣＨ３）、２．９３および３．０８（２ｘ  ｔ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ３およびｍ，１，ＣＨ）、４．４４（ｑ，２，ＣＨ２）６．２４および６．８０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３０および７．４０（２ｘ  ｄｄ，４，ＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）．
化合物１３ａａを、４ｂについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でＮａＯＨとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、４０ｍｇの１３ｂａを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９３．１１．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９９（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．４２（ｓ，３，ＣＨ３）、２．９０（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２ＣＨ２）、３．７３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．７７（ｍ，１，ＣＨ）、６．１０および６．９９（２ｘ  ｍ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４０（ｂｓ，４，ＣＨ３Ｐｈｅ−Ｈ）．
このカルボン酸を、４ｄについて記載の方法に従い、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、２２ｍｇの１３ｃａを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．１９．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．００（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．４１（ｓ，３，ＣＨ３）２．７０および２．８６（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０２（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８０（ｍ，１，ＣＨ）、６．１３および７．００（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３９（ｓ，４，ＣＨ３ＰｈｅＨ）．
化合物１３ａｂは、９０ｍｇの２ｄおよび５１ｍｇの４−エチルフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、４ａについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、１０５ｍｇの１３ａｂを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３５．２１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１０（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．２７（ｔ，３，ＣＨ３）、１．４２（ｔ，３，ＣＨ３）、２．７２および２．９３（２ｘ  ｔ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０７（ｑ，２，ＣＨ２）、３．８４（ｓ，３，ＯＣＨ３およびｍ，１，ＣＨ）、４．４４（ｑ，２，ＣＨ２）６．２８および６．８０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３２および７．４２（２ｘ  ｄｄ，４，Ｃ２Ｈ５Ｐｈｅ−Ｈ）．
化合物１３ａｂを、４ｂについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でＮａＯＨとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、９２ｍｇの１３ｂｂを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０７．１１．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９８（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．２３（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、２．７２（ｑ，２，ＣＨ２）、２．９０（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２ＣＨ２）、３．７５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．７５（ｍ，１，ＣＨ）、６．１０および７．０（２ｘ  ｍ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４３（ｂｓ，４，Ｃ２Ｈ５Ｐｈｅ−Ｈ）．
このカルボン酸を、４ｄについて記載の方法に従い、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、９７ｍｇの１３ｃｂを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．１８．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．００（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．２２（ｔ，３，ＣＨ３）、１．４３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．７０（ｍ，４，ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ３）および２．８６（ｍ，２，ＣＨ２）、３．０２（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．７８（ｍ，１，ＣＨ）、６．１５および６．９９（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４２（ｓ，４，Ｃ２Ｈ５ＰｈｅＨ）．
化合物１３ａｃは、９０ｍｇの２ｄおよび５３ｍｇの４−メトキシルフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、４ａについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、７１ｍｇの１３ａｃを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３７．１８．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１２（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４２（ｔ，３，ＣＨ３）、２．９２および３．０７（２ｘ  ｔ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８５および３．８７（２ｘｓ，６，２ｘ  ＯＣＨ３）、３．９１（ｍ，１，ＣＨ）、４．４３（ｑ，２，ＣＨ２）６．２８および６．８０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０および７．４３（２ｘ  ｄｄ，４，ＣＨ３ＯＰｈｅ−Ｈ）．
化合物１３ａｃを、４ｂについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でＮａＯＨとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、５８ｍｇの１３ｂｃを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０９．１０．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．００（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．９０（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２ＣＨ２）、３．７４および３．８３（２ｘｓ，６，２ｘ  ＯＣＨ３）、３．８３（ｍ，１，ＣＨ）、６．１１および６．９８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．１３および７．４５（２ｘ  ｄ，４，ＣＨ３ＯＰｈｅ−Ｈ）．
このカルボン酸を、４ｄについて記載の方法に従い、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、６７ｍｇの１３ｃｃを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８，１６．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．００（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．４１（ｓ，３，ＣＨ３）、２．７０および２．８６（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０２（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８３（ｍ，１，ＣＨ）、６．１４および６．９９（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．１２および７，４２（２ｘｄ，４，ＣＨ３ＯＰｈｅＨ）．
化合物１３ａｄは、９０ｍｇの２ｄおよび５０ｍｇの４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、４ａについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、９８ｍｇの１３ａｄを得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１２（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４２（ｔ，３，ＣＨ３）、２．９２および３．０７（２ｘ  ｔ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９１（ｍ，１，ＣＨ）、４．４５（ｑ，２，ＣＨ２）６．２５および６．８２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２０および７．５３（２ｘ  ｍ，４，Ｆ−Ｐｈｅ−Ｈ）．
化合物１３ａｄを、４ｂについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でＮａＯＨとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、８３ｍｇの１３ｂｄを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９７．１２．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０２（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．９０（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２ＣＨ２）、３．７６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８６（ｍ，１，ＣＨ）、６．１０および７．０２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４６および７．６２（２ｘ  ｍ，４，ＦＰｈｅ−Ｈ）．このカルボン酸を、４ｄについて記載の方法に従い、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、６７ｍｇの１３ｃｄを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６，１６．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０２（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．７０および２．８８（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０２（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８３（ｍ，１，ＣＨ）、６．１６および７．０１（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４２および７．５８（２ｘｍ，４，ＦＰｈｅＨ）．
化合物１３ａｅは、９０ｍｇの２ｄおよび５５ｍｇの４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、４ａについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、８８ｍｇの１３ａｅを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４１，１１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１３（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４３（ｔ，３，ＣＨ３）、２．９１および３．０４（２ｘ  ｔ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９２（  ｍ，１，ＣＨ）、４．４４（ｑ，２，ＣＨ２）６．２３および６．８２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４９（ｓ，４，ＣｌＰｈｅ−Ｈ）．
化合物１３ａｅを、４ｂについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でＮａＯＨとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、８５ｍｇの１３ｂｅを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１３．１０．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  １．０３（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．９０（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２ＣＨ２）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８７（ｍ，１，ＣＨ）、６．１１および７．１２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．５９および７．８６（２ｘ  ｄ，４，ＣｌＰｈｅ−Ｈ）．
このカルボン酸を、４ｄについて記載の方法に従い、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、７３ｍｇの１３ｃｅを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８２．１２．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０３（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．６９および２．８７（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０１（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９０（ｍ，１，ＣＨ）、６．１７および７．０２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．５６および７．６４（２ｘｄ，４，ＣｌＰｈｅＨ）．
化合物１３ａｆは、９０ｍｇの２ｄおよび６７ｍｇの４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩と酢酸から、４ａについて記載のようにして調製した。生成物をクロマトグラフィーによって精製し、１２６ｍｇの１３ａｆを得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１５（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４２（ｔ，３，ＣＨ３）、２．９３および３．０６（２ｘ  ｔ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９２（  ｍ，１，ＣＨ）、４．４４（ｑ，２，ＣＨ２）６．２３および６．８１（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４３および７．６４（２ｘｄ，４，ＢｒＰｈｅ−Ｈ）．
化合物１３ａｆを、４ｂについての実施例で記載の方法に従い、水性エタノール中でＮａＯＨとともに加熱することによりカルボン酸にケン化し、１１７ｍｇの１３ｂｆを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．９９および４５９．０１．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０２（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．９０（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２ＣＨ２）、３．７６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８６（ｍ，１，ＣＨ）、６．０９および７．０２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．５２および７．８１（２ｘ  ｄ，４，ＢｒＰｈｅ−Ｈ）．
このカルボン酸を、４ｄについて記載の方法に従い、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンとの反応によってアミドに変換し、７３ｍｇの１３ｃｆを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２６．０９および５２８．０９．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０３（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．６９および２．８８（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．０１（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９０（ｍ，１，ＣＨ）、６．１５および７．０１（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．５０および７．７９（２ｘｄ，４，ＢｒＰｈｅＨ）．
【実施例１４】
【０１４４】
【化１７】
2013500948.tif 000019
【０１４５】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７，８−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボキサミド１４ｃ
（４−（シクロブタンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）（７，８−ジメトキシ−１−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾル−３−イル）メタノン１４ｄ
１−（４−（７，８−ジメトキシ−１−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−ｌＨ−ベンゾ［ｇ］インダゾール−３−カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン１４ｅ
２８５ｍｇの２ｉおよび５００ｍｇの１ｂと１５ｍｌの無水エタノールの混合物を室温で１６時間撹拌した。反応液を小容量になるまで濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機物質を水で数回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、１５０ｍｇの１４ａを得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｔ，３，ＯＣ２Ｈ５）、２．９３および３．０８（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．５１および３．９０（２ｘ  ｓ，６，２ｘ  ＯＣＨ３）．
１５０ｍｇの１４ａを含む７ｍｌのジオキサンの溶液を２ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨと混合し、６０℃で１６時間撹拌した。この混合物を、濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで１回洗浄した。水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１０４ｍｇのカルボン酸１４ｂを得た；Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ９／１）０．５０．
７０ｍｇの１４ｂ、９０ｍｇのＨＡＴＵ、１６５μｌのＤｉＰＥＡおよび１００μｌのＮ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンを含む３ｍｌのジクロロメタンの溶液を、室温で２４時間撹拌した。１０ｍｌの５％クエン酸水溶液の添加によって反応液をクエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出した。この抽出物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより６７ｍｇの１４ｃを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２６．４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．８６および２．９３（２ｘ  ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．１１（ｓ，３，ＣＨ３Ｎ）、３．５１および３．９０（２ｘ  ｓ，６，２ｘ  ＯＣＨ３）、６．４２および６．８１（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２４，７．４５および７．４９（３ｘｍ，３，３−チエニル−Ｈ）．
同様に、７０ｍｇの１４ｂと９０ｍｇのシクロブチル（１，４−ジアゼパン−１−イル）メタノン（１４ｄｄ）から、９９ｍｇの１４ｄを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２１．４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７（ｍ，２，チオフェン−Ｈ）、７．２３（ｍ，１，チオフェン−Ｈ）、６．８１（２ｘ  ｓ，１，ＡｒＨ回転異性体）、６．４６（２ｘ  ｓ，１，Ａｒ−Ｈ，回転異性体）、４．０４（ｍ，１，ＣＨ  イソＣ３Ｈ７）、３．４５−４．０２（ｍ，８，４ｘ  ＣＨ２）、３．８８および３．５３（２ｘｓ，６，２ｘ  ＯＣＨ３）、３．３０（ｍ，１，ＣＨシクロブチル）、２．８８−３．００（ｂｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、２．４０−１．８０（４ｘ  ｍ，８，４ｘＣＨ２）．
同様に、７０ｍｇの１４ｂと９０ｍｇの１−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン（１４ｅｅ）から、１１３ｍｇの１４ｅを単離した；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．１８．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｍ，２，チオフェン−Ｈ）、７．２４（ｍ，１，チオフェン−Ｈ）、６．８１（２ｘ  ｓ，１，ＡｒＨ回転異性体）、６．４８（２ｘ  ｓ，１，Ａｒ−Ｈ，回転異性体）、３．５３−４．１０（ｍ，８，４ｘ  ＣＨ２）、３．８９および３．５２（２ｘｓ，６，２ｘ  ＯＣＨ３）、２．８８−３．００（ｂｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、２．１０−１．８８（ｂｍ，２，ＣＨ２）．２．１５（２ｘ  ｓ，３，ＣＨ３回転異性体）．
【実施例１５】
【０１４６】
ＣＨＯ細胞で発現させたヒトＦＳＨ受容体における化合物のアゴニスト活性
ヒトＦＳＨ受容体における化合物のアゴニスト活性を、ヒトＦＳＨ受容体で安定的にトランスフェクトし、ｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）／蛍ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を指令するプロモーターでコトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において測定した。化合物がＧタンパク質共役型ＦＳＨ受容体に結合すると、ｃＡＭＰの増加がもたらされ、それにより、ルシフェラーゼレポーターのトランス活性化の増大が誘導される。細胞（７，５００細胞／ウェル，３８４ウェルプレート）を、１μｇ／ｍｌのウシインスリン、５μｇ／ｍｌのヒトアポトランスフェリン、８０Ｕ／ｍｌのペニシリンＧおよび８０μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補給したダルベッコ最少必須Ｆ１２改変培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で、試験化合物（０．０３１６ｎＭ〜１０．０μＭの濃度）とともに、二連で、加湿雰囲気（９５％）中、５〜７％ＣＯ２および３７℃でインキュベートした。ＤＭＳＯの終濃度は１％とした。４時間のインキュベーション後、プレートを１時間、室温に調整した。次いで、Ｌｕｃｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）溶液をウェルに添加し、室温で少なくとも１時間、細胞を溶解させた。続いて、ルシフェラーゼ活性を発光計数器にて測定した。シグナルを、毎秒計数（ｃｐｓ）で表示する。化合物のＥＣ５０（化合物の最大に達成可能な効果と比べて最大の半分（５０％）のルシフェラーゼ刺激を誘起する試験化合物の濃度）および有効性値（組換えヒトＦＳＨの最大効果に対するの割合としての試験化合物の最大効果）を、ソフトウェアプログラムＭａｔｈＩＱ（バージョン２．０，ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）を用いて求めた。化合物はすべて、５より大きいｐＥＣ５０（ｐＥＣ５０は−ｌｏｇＥＣ５０である）を示した。
【０１４７】
実施例１ｅ、１ｆ、４ｄ、７ｃａ、７ｃｂ、８ｃａ、９ｃｂ、９ｃｃ、９ｃｄ、１０ｃａ、１０ｃｃ、１１ｇａ、１２ｇ、１２ｈ、１２ｊａ、１２ｊｂ、１２ｊｃ、１２ｊｄ、１３ｃａ、１３ｃｂ、１３ｃｃ、１３ｃｆおよび１４ｅの化合物は、このアッセイで、５〜６のｐＥＣ５０（１０〜１μＭのＥＣ５０）を示した。実施例１ｇ、６ｂ、７ｃｃ、７ｃｄ、７ｃｆ、８ｃｂ、８ｃｃ、８ｃｄ、９ｃａ、１０ｃｂ、１３ｃｄ、１３ｃｅの化合物は、このアッセイで、６〜７のｐＥＣ５０（ｌμＭ〜１００ｎＭのＥＣ５０）を示した。実施例２ｈ、２ｇ、３ｃ、３ｄ、５ｂ、１１ｇｂの化合物は、このアッセイで、７より大きいｐＥＣ５０（１００ｎＭより低いＥＣ５０）を示した。
【国際調査報告】
2013500948.tif 000022
2013500948.tif 000023