(57)【要約】【課題】スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体調節剤としての新規インドール誘導体を提供する。【解決手段】本発明は、新規インドール誘導体、それらの調製プロセス、それらを含む医薬組成物およびスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体調節剤としての医薬品としてのそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ
【化１】
2013543892.tif 000079
式中、
Ｂは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸またはアルコキシであり；
Ｄは、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸であり；
Ｌは、
【化２】
2013543892.tif 000080
または
【化３】
2013543892.tif 000081
であり；
Ｑは、以下
【化４】
2013543892.tif 000082
構造のうちの１つであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜3アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ6は、Ｈまたはメチルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルである、
化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、結晶形およびそれらの個々の異性体、互変異性体または医薬上許容される塩。
【請求項２】
式中、
Ｌは、
【化５】
2013543892.tif 000083
であり；ならびに
Ｑは、以下
【化６】
2013543892.tif 000084
構造のうちの１つである、請求項１による化合物。
【請求項３】
式中、
Ｌは、
【化７】
2013543892.tif 000085
であり；ならびに
Ｑは、
【化８】
2013543892.tif 000086
である、
請求項２による化合物。
【請求項４】
式中、
Ｌは、
【化９】
2013543892.tif 000087
であり；ならびに
Ｑは、
【化１０】
2013543892.tif 000088
である、
請求項２による化合物。
【請求項５】
式中、
Ｌは、
【化１１】
2013543892.tif 000089
であり；ならびに
Ｑは、以下
【化１２】
2013543892.tif 000090
構造のうちの１つである、
請求項１による化合物。
【請求項６】
式中、
Ｌは、
【化１３】
2013543892.tif 000091
であり；ならびに
Ｑは、
【化１４】
2013543892.tif 000092
である、
請求項５による化合物。
【請求項７】
式中、
Ｌは、
【化１５】
2013543892.tif 000093
であり；ならびに
Ｑは、
【化１６】
2013543892.tif 000094
である、
請求項５による化合物。
【請求項８】
式中、
Ｌは、
【化１７】
2013543892.tif 000095
であり；ならびに
Ｑは、
【化１８】
2013543892.tif 000096
である、
請求項５による化合物。
【請求項９】
式中、
Ｌは、
【化１９】
2013543892.tif 000097
であり；ならびに
Ｑは、
【化２０】
2013543892.tif 000098
である、
請求項５による化合物。
【請求項１０】
以下：
３−［（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロパン酸；
１−｛４−［５−（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
３−［（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロパン酸；
１−ベンジル−３−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
３−（｛４−［５−（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロパン酸；
１−｛４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
３−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−３−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
３−（｛４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロパン酸；
３−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
３−［（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロパン酸；
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；ならびに
５−（｛４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）ペンタン酸
から選択される、請求項１による化合物。
【請求項１１】
活性成分としての治療有効量の請求項１による化合物および医薬上許容されるアジュバント、希釈液または担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物が以下：
３−［（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロパン酸；
１−｛４−［５−（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
３−［（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロパン酸；
１−ベンジル−３−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
３−（｛４−［５−（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロパン酸；
１−｛４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
３−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−３−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
３−（｛４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロパン酸；
３−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
３−［（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロパン酸；
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；ならびに
５−（｛４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）ペンタン酸
から選択される、請求項１１による医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の式ＩＩ
【化２１】
2013543892.tif 000099
式中、
Ｂは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸またはアルコキシであり；
Ｄは、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸であり；
Ｌは、
【化２２】
2013543892.tif 000100
または
【化２３】
2013543892.tif 000101
であり；  Ｑは、以下
【化２４】
2013543892.tif 000102
構造のうちの１つであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜3アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ6は、Ｈまたはメチルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルである、
化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）受容体調節に関連した障害の治療方法。
【請求項１４】
前記医薬組成物を、眼疾患：乾湿加齢性黄斑変性症、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地域的萎縮、緑内障視神経症、絨毛網膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底の炎症誘発性線維症の予防、様々な眼炎症性疾患（ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜脈管炎等）；または全身性血液関門関連疾患（これらに限定されないが、様々な炎症性疾患（急性肺損傷等）、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸誘発性肺損傷等）；または自己免疫疾患および免疫抑制（これらに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫ブドウ膜炎、腎虚血／血流欠損、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植等）；またはアレルギーおよび他の炎症性疾患（これらに限定されないが、蕁麻疹、気管支喘息、および他の気管支炎（肺気腫および慢性閉塞性肺疾患等）等）；または心保護（これらに限定されないが、虚血性再潅流傷害およびアテローム性動脈硬化等）；または創傷治癒（これらに限定されないが、美容整形皮膚手術、眼内手術、胃腸手術、一般的手術、口腔損傷、様々な機械的、熱および火傷後の瘢痕を伴わない創傷治癒、光による加齢および皮膚加齢の予防および治療、ならびに放射線誘発性損傷の予防等）；または骨形成（これらに限定されないが、骨粗鬆症ならびに腰部および足関節を含む様々な骨折の治療等）；または抗侵害活性（これらに限定されないが、内臓痛、糖尿病性神経障害に関連した疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、神経痛等）；またはアルツハイマー病、加齢性ニューロン損傷における中枢神経系ニューロン活性；または臓器移植（腎臓、角膜、心臓または脂肪組織移植等）等を治療するために哺乳類に投与する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記哺乳類がヒトである、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１０年１１月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／４１６，９５８号の利益を主張し、これらの内容は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規インドール誘導体、それらの調製プロセス、それらを含む医薬組成物およびスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体調節剤としての医薬品としてのそれらの使用に関する。本発明は、具体的にはこれらの化合物およびスフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）受容体調節に関連する障害を治療するそれらの医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
スフィンゴシン−１ホスフェートは、異化作用の原因である酵素を欠いているヒト血小板に比較的高い濃度で貯蔵され、成長因子、サイトカイン、受容体アゴニストや抗原のような生理的刺激の活性化時に血流に放出される。また、血小板凝集や血栓症に重要な役割を有することがあり、心臓血管疾患を悪化させ得る。一方では、比較的高い濃度の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の代謝産物が、アテローム発生に有益な意味を有する場合がある。例えば、最近、スフィンゴシン−１−ホスフェートが、他のリゾ脂質、例えば、スフィンゴシルホスホリルコリンやリゾスルファチドと共に、血管内皮細胞による強力な抗動脈硬化性シグナル伝達分子一酸化窒素の生成を刺激することによってＨＤＬの有益な臨床作用の原因であることが提唱された。さらに、リゾホスファチジン酸のように、ある種の癌のマーカーであり、細胞分裂あるいは増殖の役割が、癌の発症に対して影響する場合がある証拠がある。これらは、現在、医学の研究者の間で非常な関心を引きつけているトピックスであり、スフィンゴシン−１−ホスフェート代謝における治療的介入の可能性が活発に研究されている。
【発明の概要】
【０００４】
強力かつ選択的なスフィンゴシン−１−ホスフェート調節剤である新規インドール誘導体群が発見されている。それゆえ、本明細書に記載の化合物は、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体調節に関連した多種多様な障害の治療において有用である。本明細書で使用する用語「調節剤」とは、受容体アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、逆アンタゴニスト、部分的アゴニスト、部分的アンタゴニストを含むが、これらに限定されない。
【０００５】
１つの実施形態において、本明細書は、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体の生体活性を有する式Ｉの化合物について記載する。したがって、本発明による化合物は、例えば、Ｓ１Ｐ調節によって緩和される疾患および状態を呈するヒトの治療において医薬品に使用する。
【０００６】
１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容される塩またはその立体異性体形態、および幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、両性イオンおよびそれらの医薬上許容される塩を提供し；
【化１】
2013543892.tif 000002
式Ｉ
式中、
Ｋは、Ｎ、ＯまたはＳ原子を１〜２個含み、置換されていないか、これらに限定されないが、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、アミノ、エステル、カルボン酸、アミド、エーテル、ヒドロキシルまたはシクロアルキル部分から選択された置換基１個、２個または３個で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｘは、同じであるかまたは独立して、ＣまたはＮであり；
Ｂは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、カルボキシ基、アルコキシ、アミノ、エステル、カルボン酸、アミド、エーテル、シクロアルキル部分、Ｃ(1〜6)アルケニル直鎖または分枝鎖炭化水素、Ｃ(3〜6)飽和または不飽和環状炭化水素、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アルキルアミノまたはアミノカルボニルであり；
Ｄは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、カルボキシ基、アルコキシ、アミノ、エステル、カルボン酸、アミド、エーテル、シクロアルキル部分、Ｃ(1〜6)アルケニル直鎖または分枝鎖炭化水素、Ｃ(3〜6)飽和または不飽和環状炭化水素、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アルキルアミノまたはアミノカルボニルであり；
ｍは、１、２、３、４または５であり；
ｎは、１、２、３、４または５であり；
Ｌは、以下
【化２】
2013543892.tif 000003
構造のうちの１つであり；
Ｑは、以下
【化３】
2013543892.tif 000004
構造のうちの１つであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜3アルキルであり；
Ｒ4は、ＨまたはＦであり；
Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ6は、Ｈまたはメチルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、カルボキシ基、置換されたまたは置換されていないアリール、ヘテロアリールまたは複素環であり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、３〜１０個の炭素を有する環状または分枝鎖アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、カルボキシ基、置換されたまたは置換されていないアリール、ヘテロアリールまたは複素環である。
【０００７】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
式中、
Ｋは、置換されていないか、これらに限定されないが、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボン酸またはヒドロキシルから選択された置換基１個、２個または３個で置換されているアリールであり；
Ｘは、Ｃであり；
Ｂは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸またはアルコキシであり；
Ｄは、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１であり；
Ｌは、
【化４】
2013543892.tif 000005
または
【化５】
2013543892.tif 000006
であり；
Ｑは、以下
【化６】
2013543892.tif 000007
構造のうちの１つであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜3アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ6は、Ｈまたはメチルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ7は、Ｈ、アルキル１〜１０個の炭素、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ8は、Ｈ、アルキル１〜１０個の炭素、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルである。
【０００８】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
式中、
Ｋは、置換されていないか、これらに限定されないが、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボン酸またはヒドロキシルから選択された置換基１個、２個または３個で置換されているアリールであり；
Ｘは、Ｃであり；
Ｂは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸またはアルコキシであり；
Ｄは、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１であり；
Ｌは、
【化７】
2013543892.tif 000008
であり；
Ｑは、以下
【化８】
2013543892.tif 000009
構造のうちの１つであり；
Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ6は、Ｈまたはメチルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルである。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
式中、
Ｋは、置換されていないか、これらに限定されないが、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボン酸またはヒドロキシルから選択された置換基１個、２個または３個で置換されているアリールであり；
Ｘは、Ｃであり；
Ｂは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸またはアルコキシであり；
Ｄは、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸であり；
ｍは、１または２であり；
ｎは、１であり；
Ｌは、
【化９】
2013543892.tif 000010
であり；
Ｑは、以下
【化１０】
2013543892.tif 000011
構造のうちの１つであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜3アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ6は、Ｈまたはメチルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルである。
【００１０】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物またはそれらの医薬上許容される塩またはそれらの立体異性体、ならびにそれらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、両性イオンおよび医薬上許容される塩を提供し；
【化１１】
2013543892.tif 000012
式ＩＩ
式中、
Ｂは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸またはアルコキシであり；
Ｄは、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸であり；
Ｌは、
【化１２】
2013543892.tif 000013
または
【化１３】
2013543892.tif 000014
であり；
Ｑは、以下
【化１４】
2013543892.tif 000015
構造のうちの１つであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜3アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ6は、Ｈまたはメチルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルである。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物またはそれらの医薬上許容される塩またはそれらの立体異性体、ならびにそれらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、両性イオンおよび医薬上許容される塩を提供し；
【化１５】
2013543892.tif 000016
式ＩＩ
式中、
Ｂは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸またはアルコキシであり；
Ｄは、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸であり；
Ｌは、
【化１６】
2013543892.tif 000017
であり；
Ｑは、以下
【化１７】
2013543892.tif 000018
構造のうちの１つであり；
Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ6は、Ｈまたはメチルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルである。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物またはそれらの医薬上許容される塩またはそれらの立体異性体、ならびにそれらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、両性イオンおよび医薬上許容される塩を提供し；
【化１８】
2013543892.tif 000019
式ＩＩ
式中、
Ｂは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸またはアルコキシであり；
Ｄは、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノまたはカルボン酸であり；
Ｌは、
【化１９】
2013543892.tif 000020
であり；
Ｑは、
【化２０】
2013543892.tif 000021
であり；
Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ6は、Ｈまたはメチルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルである。
【００１３】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物またはそれらの医薬上許容される塩またはそれらの立体異性体、ならびにそれらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、両性イオンおよび医薬上許容される塩を提供し；
【化２１】
2013543892.tif 000022
式ＩＩ
式中、
Ｂは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸またはアルコキシであり；
Ｄは、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸であり；
Ｌは、
【化２２】
2013543892.tif 000023
であり；
Ｑは、
【化２３】
2013543892.tif 000024
であり；
Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ6は、Ｈまたはメチルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルである。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物またはそれらの医薬上許容される塩またはそれらの立体異性体、ならびにそれらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、両性イオンおよび医薬上許容される塩を提供し；
【化２４】
2013543892.tif 000025
式ＩＩ
式中、
Ｂは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸またはアルコキシであり；
Ｄは、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸であり；
Ｌは、
【化２５】
2013543892.tif 000026
であり；
Ｑは、以下
【化２６】
2013543892.tif 000027
構造のうちの１つであり；
Ｒ3は、Ｃ1〜3アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ6は、Ｈまたはメチルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルである。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物またはそれらの医薬上許容される塩またはそれらの立体異性体、ならびにそれらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、両性イオンおよび医薬上許容される塩を提供し；
【化２７】
2013543892.tif 000028
式ＩＩ
式中、
Ｂは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸またはアルコキシであり；
Ｄは、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸であり；
Ｌは、
【化２８】
2013543892.tif 000029
であり；
Ｑは、
【化２９】
2013543892.tif 000030
であり；
Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルである。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物またはそれらの医薬上許容される塩またはそれらの立体異性体、ならびにそれらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、両性イオンおよび医薬上許容される塩を提供し；
【化３０】
2013543892.tif 000031
式ＩＩ
式中、
Ｂは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸またはアルコキシであり；
Ｄは、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸であり；
Ｌは、
【化３１】
2013543892.tif 000032
であり；
Ｑは、
【化３２】
2013543892.tif 000033
であり；
Ｒ3は、Ｃ1〜3アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルである。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物またはそれらの医薬上許容される塩またはそれらの立体異性体、ならびにそれらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、両性イオンおよび医薬上許容される塩を提供し；
【化３３】
2013543892.tif 000034
式ＩＩ
式中、
Ｂは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸またはアルコキシであり；
Ｄは、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸であり；
Ｌは、
【化３４】
2013543892.tif 000035
であり；
Ｑは、
【化３５】
2013543892.tif 000036
であり；
Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ6は、Ｈまたはメチルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルである。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物またはそれらの医薬上許容される塩またはそれらの立体異性体、ならびにそれらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、両性イオンおよび医薬上許容される塩を提供し；
【化３６】
2013543892.tif 000037
式ＩＩ
式中、
Ｂは、同じであるかまたは独立して、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸またはアルコキシであり；
Ｄは、Ｃ1〜4アルキル、メトキシ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、トリフルオロメチル、アミノ、カルボン酸であり；
Ｌは、
【化３７】
2013543892.tif 000038
であり；
Ｑは、
【化３８】
2013543892.tif 000039
であり；
Ｒ5は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ6は、Ｈまたはメチルであり；
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、ニトリルまたはトリフルオロメチルである。
【００１９】
本明細書で使用する用語「アルキル」とは、直鎖もしくは分岐鎖部分またはそれらの組み合わせを有し、１〜１０個の炭素原子を含む、飽和、一価炭化水素部分を指す。アルキルの１メチレン（−ＣＨ2−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、リン酸によって置換されていることも、二価（Ｃ3〜6シクロアルキル）によって置換されていることもできる。アルキル部分は、任意選択的にハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基、複素環基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基によって置換されていることができる。
【００２０】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」とは、飽和環状炭化水素に由来する３〜８個の炭素原子の一価または二価基を指す。シクロアルキルは、任意選択的にＣ1〜3アルキル基またはハロゲン原子によって置換されていることができる。
【００２１】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」とは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子を指す。
【００２２】
本明細書で使用する用語「複素環」とは、炭素環構造を遮断するＯもしくはＮもしくはＳまたはそれらの少なくとも２つの組み合わせから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜１０員環を指す。複素環は単環であることも多環であることもできる。複素環は飽和であることも非飽和であることもできる。複素環はＣ＝Ｏによって中断されていることができ、Ｓヘテロ原子は酸化されていることができる。複素環部分は、任意選択的にヒドロキシル、Ｃ1〜3アルキル基またはハロゲン原子によって置換されていることができる。
【００２３】
本明細書で使用する用語「アリール」は、１水素を除去することによって６〜１０個の炭素原子を含む環からなる芳香族炭化水素に由来する有機部分を含むものと定義する。アリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基、複素環基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基によって任意選択的に置換されていることができる。アリールは、単環であることも多環であることもできる。
【００２４】
本明細書で使用する用語「メトキシ」とは、「−ＯＣＨ3」式の基を示す。
【００２５】
本明細書で使用する用語「トリフルオロメチル」とは、「−ＣＦ3」式の基を示す。
【００２６】
本明細書で使用する用語「アミノ」とは、「−ＮＨ2」式の基を示す。
【００２７】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」とは、「−ＯＣ1〜10アルキル」式の基を示す。
【００２８】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシル」とは、「−ＯＨ」式の基を示す。
【００２９】
本明細書で使用する用語「カルボニル」とは、「−Ｃ＝Ｏ」式の基を示す。
【００３０】
本明細書で使用する用語「カルボキシル」とは、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」式の基を示す。
【００３１】
本明細書で使用する用語「シアノ」または「ニトリル」とは、「−ＣＮ」式の基を示す。
【００３２】
本明細書で使用する用語「アルデヒド」とは、「−Ｃ（Ｏ）Ｈ」式の基を示す。
【００３３】
本明細書で使用する用語「硫酸塩」とは、「−ＳＯ2」式の基を示す。
【００３４】
本明細書で使用する用語「スルホニル」とは、「−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−」式の基を示す。
【００３５】
本明細書で使用する用語「カルボン酸」とは、「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」式の基を示す。
【００３６】
本明細書で使用する用語「スルホキシド」とは、「−Ｓ＝Ｏ」式の基を示す。
【００３７】
本明細書で使用する用語「ホスホン酸」とは、「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」式の基を示す。
【００３８】
本明細書で使用する用語「リン酸」とは、「−（Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」式の基を示す。
【００３９】
本明細書で使用する用語「スルホン酸」とは、「−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ」式の基を示す。
【００４０】
本明細書で使用する用語「アミノアルキル」とは、「−ＮＨ（Ｃ1〜6アルキル）」または「−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）（Ｃ1〜6アルキル）」式の基を示す。
【００４１】
本発明の一部の化合物は、
３−［（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロパン酸；
１−｛４−［５−（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
３−［（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロパン酸；
１−ベンジル−３−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
３−（｛４−［５−（１−ベンジル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロパン酸；
１−｛４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸；
３−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−３−｛３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
３−（｛４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロパン酸；
３−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
３−［（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］プロパン酸；
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸；
５−（｛４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）ペンタン酸
である。
【００４２】
用語「医薬上許容される塩」とは、上記に同定した化合物の所望の生体活性を保持し、望ましくない毒性作用を示さないかほとんど示さない塩または錯体を指す。本発明による「医薬上許容される塩」は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物が形成することができる治療的に活性な、非毒性の塩基または酸の塩形態を含む。
【００４３】
塩基として遊離形態で生じる式Ｉまたは式ＩＩの化合物の酸付加塩形態は、適切な酸（無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）；または有機酸（例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸等）で遊離塩基を処理することによって得ることができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈａｌ＆  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｅｄｓ），  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ−  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２，  ３２９−３４５）。
【００４４】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物およびそれらの塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物形態であることができる。かかる溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコラート等が挙げられる。
【００４５】
本発明に関して化合物（１つまたは複数）について言及する場合、特定の異性体形態について具体的に記されていない限り、その可能な異性体形態のそれぞれおよびそれらの混合物における化合物を包含するものとする。
【００４６】
本発明による化合物は、異なる多形形態で存在し得る。かかる形態は、上記の式に明白に示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４７】
本発明の化合物は、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体関与成分がある可能性の高い状態の治療または予防における使用適応である。
【００４８】
別の実施形態では、医薬上許容される担体中で本発明の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明のさらなる実施形態では、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体の調節に関連した障害の治療方法を提供する。かかる方法は、例えば、治療有効量の本発明の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することによって実施することができる。
【００５０】
これらの化合物は、Ｓ１Ｐ調節によって緩和される一連の状態および疾患を呈する哺乳類（ヒト等）の治療に有用である。
【００５１】
Ｓ１Ｐ調節剤の治療用途は、
眼疾患：乾湿加齢性黄斑変性症、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地域的萎縮、緑内障視神経症、絨毛網膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底の炎症誘発性線維症の予防、様々な眼炎症性疾患（ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜脈管炎等）；
全身性血液関門関連疾患：様々な炎症性疾患（急性肺損傷等）、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸誘発性肺損傷；
自己免疫疾患および免疫抑制：関節リウマチ、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫ブドウ膜炎、腎虚血／血流欠損、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；
アレルギーおよび他の炎症性疾患：蕁麻疹、気管支喘息、および他の気管支炎（肺気腫および慢性閉塞性肺疾患等）；
心機能：徐脈、鬱血性心不全、心不整脈、アテローム性動脈硬化の予防および治療、ならびに虚血性／再潅流傷害；
創傷治癒：美容整形皮膚手術、眼内手術、胃腸手術、一般的手術、口腔損傷、様々な機械的、熱および火傷後の瘢痕を伴わない創傷治癒、光による加齢および皮膚加齢の予防および治療、ならびに放射線誘発性損傷の予防；
骨形成：骨粗鬆症ならびに腰部および足関節を含む様々な骨折の治療；
抗侵害活性：内臓痛、糖尿病性神経障害に関連した疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、神経痛；
抗線維形成：眼内、心臓、肝臓および肺線維症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、角膜、結膜およびテノン嚢中の外科的誘発性線維症；
疼痛および抗炎症：急性痛、慢性痛の突発、筋骨格痛、内臓痛、糖尿病性神経障害に関連した疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、滑液包炎、神経痛；
ＣＮＳニューロン損傷：アルツハイマー病、加齢性ニューロン損傷；
臓器移植：腎臓、角膜、心臓および脂肪組織移植
である。
【００５２】
さらに、本発明の別の実施形態において、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体の調節に関連した障害の治療方法を提供する。かかる方法は、例えば、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１つ、またはそれらの任意の組み合わせ、または医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形ならびにそれらの個々の異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体を、それを必要としている対象に投与することによって実施することができる。
【００５３】
本発明は、以下；
眼疾患：乾湿加齢性黄斑変性症、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地域的萎縮、緑内障視神経症、絨毛網膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底の炎症誘発性線維症の予防、様々な眼炎症性疾患（ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜脈管炎等）；
全身性血液関門関連疾患：様々な炎症性疾患（急性肺損傷等）、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸誘発性肺損傷；
自己免疫疾患および免疫抑制：関節リウマチ、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫ブドウ膜炎、腎虚血／血流欠損、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；
アレルギーおよび他の炎症性疾患：蕁麻疹、気管支喘息、および他の気管支炎（肺気腫および慢性閉塞性肺疾患等）；
心機能：徐脈、鬱血性心不全、心不整脈、アテローム性動脈硬化の予防および治療、ならびに虚血性／再潅流傷害；
創傷治癒：美容整形皮膚手術、眼内手術、胃腸手術、一般的手術、口腔損傷、様々な機械的、熱および火傷後の瘢痕を伴わない創傷治癒、光による加齢および皮膚加齢の予防および治療、ならびに放射線誘発性損傷の予防；
骨形成：骨粗鬆症ならびに腰部および足関節を含む様々な骨折の治療；
抗侵害活性：内臓痛、糖尿病性神経障害に関連した疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、神経痛；
抗線維形成：眼内、心臓、肝臓および肺線維症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、角膜、結膜およびテノン嚢中の外科的誘発性線維症；
疼痛および抗炎症：急性痛、慢性痛の突発、筋骨格痛、内臓痛、糖尿病性神経障害に関連した疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、滑液包炎、神経痛；
ＣＮＳニューロン損傷：アルツハイマー病、加齢性ニューロン損傷；
臓器移植：腎臓、角膜、心臓および脂肪組織移植
の治療のための薬品製造における式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはそれらの医薬上許容される塩の使用に関する。
【００５４】
所定の症例における化合物の実投与量はいずれも、関連状況（状態の重症度、患者の年齢および体重、患者の全身的な身体状態、病因、および投与経路等）を考慮して医師によって決定される。
【００５５】
化合物は患者に任意の許容される形態（錠剤、液剤、カプセル、散剤等）で経口投与され、または他の経路が、特に悪心を呈する患者の場合に所望されたり必要とされたりする場合がある。他のかかる経路としては、経皮、非経口、皮下、経鼻、移植ステント介入、髄腔内、硝子体内、眼内、眼底局所、筋肉内、静注、および経腸送達法を挙げ得るが、これらに限定されない。加えて、製剤は、所定期間、活性化合物の放出を遅らせるように、または療法経過中の所定時点に放出した薬量を慎重に制御するように設計し得る。
【００５６】
本発明の別の実施形態では、医薬上許容される担体中で本発明の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物を提供する。語句「医薬上許容される」とは、他の製剤成分と適合し、かつレシピエントに有害ではない必要がある担体、希釈液または賦形剤を意味する。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、生成した組成物が活性成分として本発明の化合物を１つまたは複数含み、腸内または非経口適応に適した有機もしくは無機担体または賦形剤と混合された、固形剤、液剤、乳剤、分散剤、ミセル、リポソーム等の形態で使用することができる。本発明の化合物は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、液剤、乳濁液、懸濁液、および使用に適した他の任意の形態において、通常の非毒性、医薬上許容される担体と配合し得る。使用することができる担体としては、ブドウ糖、乳糖、ガムアカシア、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト剤、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイダルシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖トリグリセリド、デキストランならびに調製物の製造における使用に適した固体、半固体、または液体形態の他の担体が挙げられる。さらに助剤、分解防止剤、増粘剤および着色剤、ならびに香料を使用し得る。本発明の化合物は、プロセスまたは病態に対して所望の効果を与える上で十分な量で医薬組成物に含まれる。
【００５８】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤として経口使用に適した形態であり得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造分野において既知の任意の方法によって調製し得、かかる組成物は、製薬的に洗練された味の良い調製物を得るために、甘味剤（ショ糖、乳糖、またはサッカリン等）、着香料（ペパーミント、冬緑油のまたはチェリー等）、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含み得る。非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合して本発明の化合物を含む錠剤もまた、既知の方法によって製造し得る。使用される賦形剤は、例えば、（１）不活性希釈液（炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等）；（２）造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸等）；（３）結合剤（ガムトラガカント、トウモロコシデンプン、ゼラチンまたはアカシア等）、ならびに（４）平滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、消化管内での崩壊および吸収を遅らせて、それによって、作用を長期間持続させるために既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、時間遅延化物質（グリセリルモノステアリン酸またはグリセリルジステアリン酸等）を適用し得る。
【００５９】
場合によって、経口使用用の製剤は、本発明の化合物を不活性固体希釈液、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する硬ゼラチンカプセル形態であり得る。それらはまた、本発明の化合物を水または油性溶剤、例えば、落花生油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセル形態であってもよい。
【００６０】
医薬組成物は、滅菌された注入可能な懸濁液形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる既知の方法によって製法し得る。滅菌された注入可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール溶液として、非毒性非経口で許容される希釈液または溶媒中の滅菌注射液であっても懸濁液であってもよい。滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁化溶剤として従来的に使用される。この目的において、合成モノまたはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸等）、天然植物性油（ゴマ油、ココナッツ油、落花生油、綿実油等）、または合成脂肪ビヒクル（オレイン酸エチル等）等のいずれの無菌性不揮発性油も適用してよい。必要に応じて、緩衝液、防腐剤、抗酸化剤等を組み込むことができる。
【００６１】
本発明の化合物はまた、薬剤の直腸内投与用の坐剤形態でも投与し得る。これらの組成物は、常温で固体であるが、薬剤を放出する直腸内で液化および／または溶解する適切な非刺激性の賦形剤（カカオ脂、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステル等）と本発明の化合物を混合することによって調製し得る。
【００６２】
個々の対象の症状の重症度は幅広く変動し得、各薬剤は独特な治療特徴を有し得るため、各対象に使用される厳密な投与方法および投与量は、実施者の分別に任される。
【００６３】
本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体のアゴニストもしくは機能的アンタゴニストによって治療に応答する疾患の治療ならびにまたは状態の緩和のための、哺乳類（ヒト等）における薬品として有用である。したがって、本発明のさらなる実施形態では、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体の調節に関連した障害の治療方法を提供する。かかる方法は、例えば、治療有効量の本発明の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することによって実施することができる。本明細書で使用する用語「治療有効量」とは、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探求されている、それを必要としている対象の生物学的または医学的応答を引き出す医薬組成物量を意味する。いくつかの実施形態では、それを必要としている対象は、哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。
【００６４】
本発明はまた、式ＩＩの化合物の調製プロセスにも関する。
【００６５】
本発明による式ＩＩの化合物は、合成有機化学分野の当業者によって理解されるように、従来の方法と同じように調製することができる。
【００６６】
一般スキームおよび実施例において以下の略語を使用する；
ＤＣＭまたはＣＨ2Ｃｌ2  ジクロロメタン
ＣＤＣｌ3              重水素化クロロホルム
ＭｅＯＨ               メタノール
ＣＤ3ＯＤ              重水素化メタノール
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ          ジメチルホルムアミド
ＥＤＣI                １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ                ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＣＨ3ＣＮ              アセトニトリル
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＨＣｌ                  塩酸
ＭｇＳＯ4              硫酸マグネシウム
ＭＰＬＣ                中圧カラムクロマトグラフィー
ＮａＨＣＯ3            重炭酸ナトリウム
ＣＤＩ                  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＴＰＡＰ                過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＮＭＯ                Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＡｃＯＨ                酢酸
ＮａＣＮＢＨ3          シアノヒドリドホウ酸ナトリウム
【００６７】
式ＩＩの化合物を得るための一般スキーム
式中、Ｌは、
【化３９】
2013543892.tif 000040
であり、
Ｑは、
【化４０】
2013543892.tif 000041
【００６８】
式ＩＩの化合物を得るための一般スキーム
式中、Ｌは、
【化４１】
2013543892.tif 000042
であり、
Ｑは、
【化４２】
2013543892.tif 000043
【００６９】
式ＩＩの化合物を得るための一般スキーム
式中、Ｌは、
【化４３】
2013543892.tif 000044
であり、
Ｑは、
【化４４】
2013543892.tif 000045
【００７０】
式ＩＩの化合物を得るための一般スキーム
式中、Ｌは、
【化４５】
2013543892.tif 000046
であり、
Ｑは、
【化４６】
2013543892.tif 000047
である：
【００７１】
式ＩＩの化合物を得るための一般スキーム
式中、Ｌは、
【化４７】
2013543892.tif 000048
であり、
Ｑは、
【化４８】
2013543892.tif 000049
【００７２】
式ＩＩの化合物を得るための一般スキーム
式中、Ｌは、
【化４９】
2013543892.tif 000050
であり、
Ｑは、
【化５０】
2013543892.tif 000051
【発明を実施するための形態】
【００７３】
前述の一般的詳細および後述の発明を実施するための形態は両方とも、例示および説明のためのみであり、請求した本発明を限定しないことが理解されるべきである。本明細書で使用する単数形の使用は、別段に具体的に記されていない限り、複数形を含む。
【００７４】
本発明の一部の化合物は、化合物が鏡像異性体ならびにジアステレオ異性体形態で存在し得るように１つまたは複数の不斉中心を含み得ることが当業者に容易に明らかであろう。別段に具体的に記されていない限り、本発明の範囲は、すべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を含む。本発明の一部の化合物は、医薬上許容される酸または塩基と塩を形成し得、本明細書に記載の化合物のかかる医薬上許容される塩もまた本発明の範囲内である。
【００７５】
本発明は、すべての医薬上許容される同位体濃縮化合物を含む。本発明の化合物はいずれも、１つまたは複数の濃縮された同位体原子を含んでもよく、プロチウム1Ｈ（またはＨ）の代わりに重水素2Ｈ（またはＤ）、または12Ｃの代わりに13Ｃ濃縮物質を使用する等のように天然比と異なってもよい。類似の置換をＮ、ＯおよびＳにおいて使用することができる。同位体の使用は、本発明の分析的ならびに治療的態様において役立ち得る。例えば、重水素を使用することにより、本発明の化合物の代謝（率）が改変されてインビボ半減期が上昇し得る。これらの化合物は、同位体濃縮試薬を使用することにより記載されている調製によって調製することができる。
【００７６】
以下の実施例は、例証目的のみであり、いかなる形でも本発明を限定することを意図するものでもなく、限定するものと解釈すべきでもない。以下の実施例は、本発明の真意または範囲を逸脱せずに変形および改変できることを当業者は理解するであろう。
【００７７】
当業者に明らかとなるように、個々の異性体形態は、それらの混合物を従来の様式で分離することによって得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体の場合、クロマトグラフ分離を適用し得る。
【００７８】
実施例に記載した化合物のＩＵＰＡＣ名はＡＣＤ第８版および中間体を用いて収集し、実施例に使用した試薬名はソフトウェア（Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０またはＡｕｔｏ  Ｎｏｍ  ２０００  ｆｒｏｍ  ＭＤＬ  ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ  ２．５  ＳＰ１等）を用いて収集した。
【００７９】
実施例において特に示されていない限り、化合物の特性化は、３００または６００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ上で記録して室温で得るＮＭＲスペクトルで実施する。化学シフトを、内部トリメチルシリルまたは残留溶媒シグナルのいずれかを参照してｐｐｍで表す。
【００８０】
合成法について記載していない試薬、溶媒、触媒はすべて、化学薬品製造供給元（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｙｎ  Ｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、Ａｃｅｓ  Ｐｈａｒｍａ等）から購入したが、一部の既知の中間体は既知の手順に従って社内で調製してＣＡＳ登録番号［ＣＡＳ＃］を記載した。
【００８１】
概して本発明の化合物は、別段の報告のない限り、メタノール／ジクロロメタン勾配溶媒系を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００８２】
以下の合成スキームによって、本発明による化合物をどのように作製できるかについて例証する。当業者は、以下のスキームを改変するおよび／または適合させて、式ＩＩによって網羅した本発明の任意の化合物を合成することが日常的に可能である。
【００８３】
実施例１
中間体１
１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
【化５１】
2013543892.tif 000052
５−メチル−１Ｈ−インドール−３−メチルカルボキシレート（ＣＡＳ２２７９６０−１２−５）（３ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ溶液（６０ｍＬ）に、炭酸セシウム（１０．３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液を還流温度で２時間撹拌した。次いで、混合物を、５０℃で冷却して、４−（クロロメチル）−１，２−ジメチルベンゼン（２．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を還流温度で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却して、濾過して炭酸セシウムを除去し、濃縮し、中間体１（４．８ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１８〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０１〜７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８４〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｄ、６Ｈ）。
【００８４】
実施例２
中間体２
１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化５２】
2013543892.tif 000053
水酸化ナトリウム溶液（３Ｎ、１５ｍＬ）を中間体１（３ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液４５ｍＬ（１．５：０．５）に室温で添加した。８０℃で１６時間撹拌後、混合物を室温に冷却して、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、３Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で０℃で酸性化した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出して、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、粗無色固体を得た。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いたＭＰＬＣによる精製によって、中間体２（２．６ｇ、９０％収率）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４〜７．００（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、６Ｈ）。
【００８５】
実施例３
中間体３
（４−（５−（１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール
【化５３】
2013543892.tif 000054
中間体２（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、ＥＤＣI（７６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌してから（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズイミドアミド（ＣＡＳ１２３３２４３−４９−６）（６７６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加した。混合物を室温で３０分間、次いで、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却して、大部分のＤＭＦを減圧除去して、残渣をＥｔＯＡｃで希釈して、０．５Ｎ  ＨＣｌで急冷した。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出して、ＮａＨＣＯ3（水溶液）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いたＭＰＬＣによる精製によって、中間体３（７２６ｍｇ、４７％収率）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：８．１５〜８．２４（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８９〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【００８６】
実施例４
中間体４
４−（５−（１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド
【化５４】
2013543892.tif 000055
中間体３（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）溶液に、分子シーブ（１００ｍｇ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４５分間撹拌後、反応混合物を濾過して、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを除去し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いたＭＰＬＣによる精製によって、中間体４（２００ｍｇ、９２％収率）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９２〜８．０７（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．８７〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｄ、６Ｈ）。
【００８７】
実施例５
中間体５
（４−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール
【化５５】
2013543892.tif 000056
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、１−（フェニルメチル）（ＣＡＳ２７０１８−７６−４）（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＣＤＩ（７７８ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌してから（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズイミドアミド（ＣＡＳ１２３３２４３−４９−６）（６６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をマイクロ波バイアル中に移して、１５０℃で２０分間加熱した。溶媒を減圧除去して、粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いたＭＰＬＣによる精製によって、中間体５（７００ｍｇ、４６％収率）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：８．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４〜７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１３〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）。
【００８８】
実施例６
中間体６
４−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド
【化５６】
2013543892.tif 000057
中間体５（７００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）溶液に、分子シーブ（２００ｍｇ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（６１４ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（２０ｍｇ）を添加した。室温で４０分間撹拌後、濾過して過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを除去し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いたＭＰＬＣによる精製によって、中間体６（３６０ｍｇ、５２％収率）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３１〜８．４８（ｍ、３Ｈ）、７．９８〜８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．２９〜７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．１６〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）。
【００８９】
実施例７
中間体７
１−ベンジル−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化５７】
2013543892.tif 000058
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、１−（フェニルメチル）−（ＣＡＳ２７０１８−７６−４）（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、塩化オキサリル（０．９５０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加してから、ＤＭＦ（３滴）を室温で滴下した。溶媒を減圧除去して、粗生成物を得た。粗物質のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に（４−アミノフェニル）メタノール（０．４７８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．９８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で急冷して、ＤＣＭ溶液に抽出した。有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶液を濾過した。濾液を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをカラム上でＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いた精製（ＭＰＬＣ）によって、中間体７（５５０ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．５１〜８．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ、７Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）。
【００９０】
実施例８
中間体８
１−ベンジル−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化５８】
2013543892.tif 000059
中間体７を含むアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、ＮＭＯ（４００ｍｇ）を添加してから、触媒量ＴＰＡＰ（３０ｍｇ）を添加した。反応物質を室温で２時間撹拌した。粗物質をカラム上でＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いた精製（ＭＰＬＣ）によって、中間体８（５０５ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．５１〜８．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ、７Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）。
【００９１】
実施例９
中間体９
１−（３，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化５９】
2013543892.tif 000060
中間体２（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、塩化オキサリル（０．８６０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加してから、ＤＭＦ（３滴）を室温で滴下した。溶媒を減圧除去して、粗生成物を得た。粗物質（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に（４−アミノフェニル）メタノール（０．４７９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．９７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水で急冷して、ＣＨ2Ｃｌ2溶液に抽出した。有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶液を濾過した。濾液を減圧蒸発させて粗生成物を得て、これをカラム上でＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨを用いた精製（ＭＰＬＣ）によって、中間体９（６００ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５６〜８．６８（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【００９２】
実施例１０
中間体１０
１−（３，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化６０】
2013543892.tif 000061
中間体９（６００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、ＮＭＯ（４４０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加してから、触媒量ＴＰＡＰ（３０ｍｇ）を添加した。反応物質を室温で２時間撹拌した。粗物質をカラム上でＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨを用いた精製（ＭＰＬＣ）によって、中間体１０（５５５ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．６２〜８．６８（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【００９３】
実施例１１
化合物１
１−（４−｛５−［１−（３，４−ジメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
【化６１】
2013543892.tif 000062
アゼチジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ３６４７６−７８−５）（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を中間体２（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に添加してから、ＡｃＯＨ（２滴）を室温で添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌してから、ＮａＣＮＢＨ3（１５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を反応混合物のＭｅＯＨ溶液２ｍＬに添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１ｍＬ）で急冷し、シリカゲルを添加して、濃縮乾燥してから、カラム上でＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いた精製（ＭＰＬＣ）によって、化合物１（４１ｍｇ）を得た。
1ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：８．１３〜８．２４（ｍ、３Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．８７〜４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．３４〜３．３９（ｓ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【００９４】
化合物２〜９を化合物１について実施例１１に記載の手順に類似した形で相当する出発物質から調製した。結果を下表１にまとめる。
【表１】
2013543892.tif 000063
2013543892.tif 000064
2013543892.tif 000065
2013543892.tif 000066
【００９５】
実施例１２
化合物１０
３−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【化６２】
2013543892.tif 000067
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、１−（フェニルメチル）（ＣＡＳ２７０１８−７６−４）（２１０ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＣＤＩ（１６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌してから、３−ピリジンカルボキシミドアミド、Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）（ＣＡＳ８０１３０３−１９−５）（１３９ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をマイクロ波バイアル中に移して、１５０℃で２０分間加熱した。溶媒を減圧除去して、粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いたＭＰＬＣによる精製によって、化合物１０（５０ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：８．４８（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９〜８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．３８（ｍ、７Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）。
【００９６】
化合物１１を化合物１０について実施例１２に記載の手順に類似した形で相当する出発物質から調製した．結果を下表２にまとめる。
【表２】
2013543892.tif 000068
【００９７】
実施例１３
化合物１２
３−（｛４−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝アミノ）プロパン酸
【化６３】
2013543892.tif 000069
３−アミノプロパン酸（４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を中間体６（１０８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に添加してから、ＡｃＯＨ（２滴）を室温で添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌してから、ＮａＣＮＢＨ3（２０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を反応混合物のＭｅＯＨ溶液２ｍＬに添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１ｍＬ）で急冷し、シリカゲルを添加してから、濃縮乾燥し、カラム上でＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いた精製（ＭＰＬＣ）によって、化合物１２（１７ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ：８．１８〜８．４０（ｍ、４Ｈ）、７．６６〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４８〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．３９（ｍ、６Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．１４〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．５５（ｍ、２Ｈ）。
【００９８】
化合物１３〜１７を化合物１２について実施例１３に記載の手順に類似した形で相当する出発物質から調製した。結果を下表３にまとめる。
【表３】
2013543892.tif 000070
2013543892.tif 000071
2013543892.tif 000072
【００９９】
実施例１４
化合物１８
１−（４−［（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸
【化６４】
2013543892.tif 000073
アゼチジン−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を中間体８（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に添加してから、ＡｃＯＨ（２滴）を室温で添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌してから、ＮａＣＮＢＨ3（１６ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を反応混合物のＭｅＯＨ溶液２ｍＬに添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）で急冷し、シリカゲルを添加してから、濃縮乾燥し、カラム上でＤＣＭ：ＭｅＯＨを用いた精製（ＭＰＬＣ）によって、化合物１８（４６ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１７〜８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．３７（ｍ、８Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜３．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０１００】
化合物１９および２０を化合物１８について実施例１４に記載の手順に類似した形で相当する出発物質から調製した。結果を下表４にまとめる。
【表４】
2013543892.tif 000074
【０１０１】
実施例１５
化合物２１
３−（４−｛［１−（３，４−ジメチル−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−アミノ｝−ベンジルアミノ）−プロピオン酸
【化６５】
2013543892.tif 000075
３−アミノプロパン酸（２５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を中間体１０（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に添加してから、ＡｃＯＨ（２滴）を室温で添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌してから、ＮａＣＮＢＨ3（１６ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を反応混合物のＭｅＯＨ溶液２ｍＬに添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１ｍＬ）で急冷し、シリカゲルを添加して、濃縮乾燥してから、カラム上でＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨを用いた精製（ＭＰＬＣ）によって、化合物２１（２１ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．６１〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、６．７５〜７．０４（ｍ、３Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．５９〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。
【０１０２】
化合物２２を化合物２１について実施例１５に記載の手順に類似した形で相当する出発物質から調製した。結果を下表５にまとめる。
【表５】
2013543892.tif 000076
【０１０３】
ＧＴＰγ35Ｓ結合アッセイ
ＧＴＰγ35Ｓ結合アッセイを用いて、本発明による化合物のＳ１Ｐ１活性を試験した。Ｓ１Ｐ１受容体を安定的に発現する細胞中のヒトＳ１Ｐ１受容体を活性化または活性ブロックする化合物能を評価した。
【０１０４】
ＧＴＰγ35Ｓ結合を、（ｍＭ）ＨＥＰＥＳ  ２５、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ2  １０、ＮａＣｌ  １００、ジチオスレイトール０．５、ジギトニン０．００３％、０．２ｎＭ  ＧＴＰγ35Ｓ、および５μｇ膜タンパク質を含む溶剤１５０μｌ容量中で測定した。別段に示されていない限り、試験化合物の濃度は０．０８〜５，０００ｎＭ範囲に収まった。１００μＭ  ５’−アデニリルイミド二リン酸で膜を３０分間、続いて、１０μＭ  ＧＤＰで氷上で１０分間インキュベートした。薬液と膜を混合してから、ＧＴＰγ35Ｓを添加することによって反応を開始し、２５℃で３０分間継続した。反応混合物をＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターで真空濾過し、３ｍＬ氷冷緩衝液（ＨＥＰＥＳ  ２５、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ2  １０およびＮａＣｌ  １００）で３回洗浄した。フィルターを乾燥させ、シンチラントと混合して、βカウンターを用いて35Ｓ活性を計測した。アゴニスト誘発性ＧＴＰγ35Ｓ結合は、アゴニスト不在下の結合を差し引くことによって得た。非線形回帰方法を用いて結合データを分析した。アンタゴニストアッセイの場合、反応混合物には、０．０８〜５０００ｎＭ範囲の濃度の試験アンタゴニスト存在下で、１０ｎＭ  Ｓ１Ｐが含まれた。
【０１０５】
活性効能：ＧＴＰγ35Ｓ由来のＳ１Ｐ１受容体：ｎＭ、（ＥＣ50）、％刺激
【表６】
2013543892.tif 000077
2013543892.tif 000078
【国際調査報告】
2013543892.tif 000103
2013543892.tif 000104