(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）による渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。該化合物は不妊の処置に使用され得る。
2013500307.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013500307.tif 000038
（式中、
Ｒ１は、フェニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニル（各々は、１つ以上の（１−３Ｃ）アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、（１−３Ｃ）アルコキシ；（１−３Ｃ）アルキルチオまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、（１−５Ｃ）ヘテロアリール、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニル（各々は、１つ以上のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルコキシもしくは（１−６Ｃ）アルキルで置換されていてもよく、該アルキル基は、１つ以上のヒドロキシもしくはフッ素で置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ４は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボン酸もしくはＮ−ヒドロキシ−イミドアミドであるか；または
Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（各々は、１つ以上のヒドロキシ、オキソ、シアノもしくはフッ素で置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ４は、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６もしくは−ＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（各々は、１つ以上の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ６は、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノＣ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（１−４Ｃ）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、フッ素もしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよく；
Ｙは結合であるか、Ｙは（ＣＨ２）ｎであるか、またはＹはＸ（ＣＨ２）ｍであり、ここで、Ｙの（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｍ基の水素原子の１個以上は、（１−３Ｃ）アルキル、フッ素またはヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ９であり；
Ｒ７は、Ｈであるか、または１つ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、または（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルケニル（ａｌｋｅｎｌｙｌ）もしくは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（各々は、１つ以上の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ８は、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよく；または
Ｒ７とＲ８が、相互に連結している窒素と一緒に、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルまたは（１−６Ｃ）アルキル（該アルキル基は、１つ以上のヒドロキシもしくはフッ素で置換されていてもよい）で置換されていてもよい（２〜５）ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｒ９は、水素またはＲ１０−カルボニルであり；
Ｒ１０は、ハロゲンで置換されていてもよい（１−３Ｃ）アルキルであり；
ｎは０〜４であり；
ｍは２または３である）
による渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ４が、（１−３Ｃ）アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい（１−５Ｃ）ヘテロアリールであるか；またはＲ４が、ニトロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、もしくは−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が（１−３Ｃ）アルキルである、請求項１〜３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が（１−３Ｃ）アルコキシである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが（ＣＨ２）ｎであるか、またはＹが、Ｘ（ＣＨ２）ｍであり、ここで、Ｙの（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｍ基の水素原子の１個以上は、（１−３Ｃ）アルキルで置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが（ＣＨ２）３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＸ（ＣＨ２）２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がチエニルまたはチアゾリルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
受精能障害の処置における使用のための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
請求項１〜９いずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
さらに、少なくとも１種類のさらなる治療活性薬剤を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療における使用のための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
受精能障害の処置のための医薬の製造のための請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン誘導体、該誘導体を含む医薬組成物、および不妊の処置のための医薬の製造のための前記化合物使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゴナドトロピンは、さまざまな身体機能、例えば、代謝、体温調節および生殖過程において重要な機能を果している。ゴナドトロピンは、特定の性腺細胞型に対して作用し、卵巣および精巣の分化ならびにステロイド合成を起こす。例えば、下垂体性ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、卵胞の発達と成熟の刺激において枢要な役割を果しているが、ＬＨ（黄体形成ホルモン）は排卵を誘導する（Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３，７８７−８０７（１９９０）；Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５，３０１−３４２（１９７９））。現在、ＦＳＨは、卵巣刺激のため、すなわち、体外受精（ＩＶＦ）のための調節卵巣刺激および無排卵性不妊の女性における排卵誘導のため（Ｉｎｓｌｅｒ，Ｖ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ３３，８５−９７（１９８８），Ｎａｖｏｔ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ，Ｊ．Ｖｉｔｒｏ  Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ５，３−１３（１９８８））、ならびに男性性腺機能低下症および男性不妊のために臨床的に提供されている。
【０００３】
ゴナドトロピンＦＳＨは、性腺刺激ホルモン放出ホルモンおよびエストロゲンの影響下で下垂体前葉から、ならびに妊娠中に胎盤から放出される。女性では、ＦＳＨは、卵巣に対して作用して卵胞の発達を促進させ、エストロゲンの分泌を調節している主要なホルモンである。男性では、ＦＳＨは、精細管の完全性を担っており、配偶子形成を支持するセルトリ細胞に対して作用する。精製ＦＳＨは、女性の不妊を処置するため、および男性では、一部の型の精子形成不全に対して臨床的に使用されている。治療目的が予定されたゴナドトロピンは、ヒト尿源から単離され得、純度が低い（Ｍｏｒｓｅら，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １７，１４３（１９８８））。あるいはまた、これは、組換えゴナドトロピンとして調製され得る。組換えヒトＦＳＨは市販されており、生殖介助に使用されている（Ｏｌｉｊｖｅら、Ｍｏｌ  Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２，３７１−３８１（１９９６）；Ｄｅｖｒｏｅｙら、Ｌａｎｃｅｔ  ３３９，１１７０−１１７１（１９９２））。
【０００４】
ＦＳＨホルモンの作用は、Ｇ−タンパク質共役型受容体の大型ファミリーの構成員である特定の膜受容体によって媒介される。この受容体は、７回膜貫通ドメインを有する単一のポリペプチドからなり、Ｇタンパク質と相互作用し、アデニル酸シクラーゼの活性化をもたらし得る。
【０００５】
ＦＳＨ受容体（ＦＳＨＲ）は、卵巣の卵胞成長過程において高度に特異的な標的であり、卵巣において排他的に発現される。低分子量のＦＳＨＲアゴニストは、天然ＦＳＨと同じ臨床目的のため、すなわち、不妊の処置および体外受精の前の調節卵巣刺激のために使用され得る。
【０００６】
最近、国際特許出願ＷＯ２００３／００４０２８（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）において、一部の特定のテトラヒドロキノリン誘導体は、アゴニスト特性またはアンタゴニスト特性のいずれかを有するＦＳＨＲモジュレート物質であると開示された。
【０００７】
アゴニスト特性を有する低分子量のＦＳＨ模倣物は、国際特許出願ＷＯ２０００／０８０１５（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＲＳ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００４／０３１１８２（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＲＳ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００２／０９７０６（Ａｆｆｙｍａｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＷＯ２００５／０８７７６５（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）；ＷＯ２００６／１１７３６８（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００６／１１７３７０（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）；ＷＯ２００６／１１７３７１（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）およびＷＯ２００６／１１７０２３（ＡＫＺＯ  ＮＯＢＥＬ  Ｎ．Ｖ．）に開示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００３／００４０２８
【特許文献２】ＷＯ２０００／０８０１５
【特許文献３】ＷＯ２００４／０３１１８２
【特許文献４】ＷＯ２００２／０９７０６
【特許文献５】ＷＯ２００５／０８７７６５
【特許文献６】ＷＯ２００６／１１７３６８
【特許文献７】ＷＯ２００６／１１７３７０
【特許文献８】ＷＯ２００６／１１７３７１
【特許文献９】ＷＯ２００６／１１７０２３
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３，７８７−８０７（１９９０）
【非特許文献２】Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５，３０１−３４２（１９７９）
【非特許文献３】Ｉｎｓｌｅｒ，Ｖ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  ３３，８５−９７（１９８８）
【非特許文献４】Ｎａｖｏｔ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ，Ｊ．Ｖｉｔｒｏ  Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ５，３−１３（１９８８）
【非特許文献５】Ｍｏｒｓｅら，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １７，１４３（１９８８）
【非特許文献６】Ｏｌｉｊｖｅら、Ｍｏｌ  Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２，３７１−３８１（１９９６）
【非特許文献７】Ｄｅｖｒｏｅｙら、Ｌａｎｃｅｔ  ３３９，１１７０−１１７１（１９９２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＦＳＨ受容体を選択的に活性化させる低分子量ホルモン模倣物の必要性があることは明らかである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的のため、本発明は、渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン誘導体を提供する。
【００１２】
より詳しくは、本発明は、式Ｉ
【００１３】
【化１】
2013500307.tif 000003
による渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１４】
この式において、Ｒ１〜Ｒ５は以下の規定を有する：
Ｒ１は、フェニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニル（各々は、１つ以上の（１−３Ｃ）アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ１は、ハロゲンであり
Ｒ２は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、（１−３Ｃ）アルコキシ；（１−３Ｃ）アルキルチオまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、（１−５Ｃ）ヘテロアリール、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニル（各々は、１つ以上のヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルコキシもしくは（１−６Ｃ）アルキルで置換されていてもよく、該アルキル基は、１つ以上のヒドロキシもしくはフッ素で置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ４は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボン酸もしくはＮ−ヒドロキシ−イミドアミドであるか；または
Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルＯＣ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル（各々は、ヒドロキシ  ヒドロキシ、オキソ、シアノもしくはフッ素で置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ４は、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６もしくは−ＳＯ２Ｒ６であり；
Ｒ５は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（各々は、１つ以上の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ６は、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノＣ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の（１−４Ｃ）アルキル、オキソ、ヒドロキシ、フッ素もしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよく；
Ｙは結合であるか、Ｙは（ＣＨ２）ｎであるか、またはＹはＸ（ＣＨ２）ｍであり、ここで、Ｙの（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｍ基の水素原子の１個以上は、（１−３Ｃ）アルキル、フッ素またはヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ９であり；
Ｒ７は、水素であるか、または１つ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ８は、水素、または（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルケニルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（各々は、１つ以上の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい）であるか；または
Ｒ８は、（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルであり、該ヘテロシクロアルキル基は、（１−４Ｃ）アルキルもしくは（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルで置換されていてもよく；または
Ｒ７とＲ８が、相互に連結している窒素と一緒に、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルまたは（１−６Ｃ）アルキル（該アルキル基は、１つ以上のヒドロキシもしくはフッ素で置換されていてもよい）で置換されていてもよい（２〜５）ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｒ９は、水素またはＲ１０−カルボニルであり；
Ｒ１０は、ハロゲンで置換されていてもよい（１−３Ｃ）アルキルであり；
ｎは０〜４であり；
ｍは２または３である。
【００１５】
本発明による渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン誘導体は強力なＦＳＨ受容体活性化因子であり、これはアゴニストのような挙動を示すため天然ＦＳＨと同じ臨床目的に使用され得、また、合成によって調製され得る、改変された安定度特性が示されることがあり得る、および異なる方法で投与され得るという利点を有する。
【００１６】
したがって、本発明のＦＳＨ−受容体アゴニストは、受精能障害の処置、例えば、調節卵巣刺激およびＩＶＦ処置に使用され得る。
【００１７】
用語（１−３Ｃ）アルキルは、本定義の範囲で用いる場合、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００１８】
用語（１−４Ｃ）アルキルは、本定義の範囲で用いる場合、１〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１９】
用語（１−６Ｃ）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。（１−５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１−４Ｃ）アルキルが最も好ましい。
【００２０】
用語（３−６Ｃ）シクロアルキルは、シクロプロピル、エチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００２１】
用語（２−６Ｃ）アルケニルは、エテニル、２−ブテニル、およびｎ−ペンテニルなどの、２〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルケニル基を意味する。
【００２２】
用語（２−６Ｃ）アルキニルは、エチニル、プロピニルおよびｎ−ペンチニルなどの、２〜６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝のアルキニル基を意味する。
【００２３】
用語（１−６Ｃ）アルコキシＣ（Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルは、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に結合されたアルコキシカルボニル基（本定義のもの）を意味する。
【００２４】
用語（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ（１−４Ｃ）アルキルは、本明細書で用いる場合、各アルキル基が１〜４個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、アミノ基を介して１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に連結された、（ジ）アルキルアミノ基を意味する。
【００２５】
用語（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノＣ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルは、本明細書で用いる場合、各アルキル基が１〜４個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、アミノカルボニル基を介して１〜４個の炭素原子を含むアルキル基（先に定義したものと同じ意味を有する）に連結された、（ジ）アルキルアミノカルボニル基を意味する。
【００２６】
用語（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルは、ヘテロシクロアルキル基が２〜５個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、アルキル基が１〜４個の炭素原子を有する（先に定義したものと同じ意味を有する）、ヘテロシクロアルキルアルキル基を意味する。
【００２７】
用語（１−６Ｃ）アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。（１−３Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
【００２８】
用語（１−３Ｃ）アルコキシは、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、該アルキル部分は先に定義したものと同じ意味を有する。
【００２９】
用語（１−３Ｃ）アルキルチオは、１〜３個の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味し、該アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）。
【００３０】
用語（１−３Ｃ）アルキルカルボニルは、アルキル基が１〜３個の炭素原子を含むアルキルカルボニル基を意味する。
【００３１】
用語（１−６Ｃ）アルキルチオは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味し、そのアルキル基は１〜６個の炭素原子を含む（先に定義したものと同じ意味を有する）。好ましいのは（１−３Ｃ）アルキルチオである。
【００３２】
用語（２−５Ｃ）ヘテロアリールは、２〜５個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する芳香族基（限定されないが、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、チエニルまたはフリルなど）を意味する。好ましいヘテロ原子の数は１個または２個である。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびピリジニルである。（２−５Ｃ）ヘテロアリール基は、炭素原子または実現可能な場合は窒素を介して付加され得る。好ましくは、付加は炭素原子を介してなされる。Ｎ−含有ヘテロアリール基は、対応するＮ−オキシド誘導体（適切な場合）を包含する。
【００３３】
用語（１−５Ｃ）ヘテロアリールは、１〜５個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基（限定されないが、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはフリルなど）を意味する。好ましいヘテロ原子の数は１個または２個である。好ましいヘテロアリール基は、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニルおよびピリジニルである。（１−５Ｃ）ヘテロアリール基は、炭素原子または実現可能な場合は窒素を介して付加され得る。好ましくは、付加は炭素原子を介してなされる。Ｎ−含有ヘテロアリール基は、対応するＮ−オキシド誘導体（適切な場合）を包含する。
【００３４】
用語（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルキルは、２〜５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基を意味し、これは、窒素（実現可能な場合）または炭素原子を介して付加され得る。好ましいヘテロ原子の数は１個または２個である。好ましいヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルである。
【００３５】
用語（２−５Ｃ）ヘテロシクロアルケニルは、２〜５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルケニル基を意味し、これは、窒素（実現可能な場合）または炭素原子を介して付加され得る。好ましいヘテロ原子の数は１個または２個である。好ましいヘテロシクロアルキル基は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルである。
【００３６】
用語（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルは、アルコキシカルボニル基を意味し、そのアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含み（先に定義したものと同じ意味を有する）、カルボニル基を介して連結されている。
【００３７】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３８】
用語「置換された」は、指定された原子上の１つ以上の水素が、表示した基の列挙からの選択肢で置き換えられていることを意味するが、その現状における該指定された原子の通常の原子価を越えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ、可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」により、有用な度合の純度までの反応混合物からの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化において残存するのに充分に頑強である化合物を意図する。
【００３９】
用語「置換されていてもよい」は、指定された基、原子団または部分での置換が任意選択的であること、すなわち、該置換を有すること、または有しないことを意味する。
【００４０】
上記の定義において、多官能性基では、特に記載のない限り、結合点は最後の基である。
【００４１】
薬学的に許容され得る塩という用語は、医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、妥当な便益／リスク比に相応する塩を表す。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野でよく知られている。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中に得てもよく、遊離塩基官能体を適当な鉱酸（塩酸、リン酸もしくは硫酸など）、または有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸など）と反応させることにより別々に得てもよい。酸官能体は、有機または無機塩基（アミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなど）と反応させ得る。
【００４２】
一態様において、本発明は、Ｒ１が、フェニルまたは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（ともに、（１−３Ｃ）アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい）である式Ｉの化合物に関する。
【００４３】
別の態様では、本発明は、Ｒ４が、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい（１−５Ｃ）ヘテロアリールであるか；またはＲ４が、ニトロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８である式Ｉの化合物に関する。
【００４４】
別の態様では、本発明は、Ｒ４が、（１−３Ｃ）アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい（１−５Ｃ）ヘテロアリールであるか；またはＲ４が、ニトロ、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、−ＳＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６である式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
別の態様では、本発明は、Ｒ４が、（１−３Ｃ）アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい（１−５Ｃ）ヘテロアリールであるか；またはＲ４が、ニトロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、もしくは−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６である式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
別の態様では、本発明は、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
別の態様では、本発明は、Ｒ６が、（１−６Ｃ）アルキルもしくは（２−５Ｃ）ヘテロアリール（ともに、１つ以上の（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい）である式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
また別の態様では、本発明は、Ｒ６が（１−３Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
さらに（ｓｔｉｌ）別の態様では、本発明は、Ｒ３が（１−３Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物に関する。
【００５０】
別の態様では、本発明は、Ｙが結合であるか、Ｙが（ＣＨ２）ｎであるか、またはＹがＸ（ＣＨ２）ｍであり、ここで、Ｙの（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｍ基の水素原子の１個以上は、（１−３Ｃ）アルキルで置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
さらに別の態様では、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）ｎであるか、またはＹがＸ（ＣＨ２）ｍであり、ここで、Ｙの（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ２）ｍ基の水素原子の１個以上は、（１−３Ｃ）アルキルで置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
別の態様では、本発明は、Ｙが（ＣＨ２）３である式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
また別の態様では、本発明は、ＹがＸ（ＣＨ２）２である式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
別の態様では、本発明は、Ｒ７とＲ８が、独立して、Ｈ、（１−６Ｃ）アルケニルまたは（１−６Ｃ）アルキル（１つ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい）である式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
別の態様では、本発明は、Ｒ７がＨであり、Ｒ８が（１−６Ｃ）アルケニルまたは（１−６Ｃ）アルキル（１つ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい）である式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
別の態様では、本発明は、Ｒ７とＲ８が、独立して、Ｈ、または１つ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
【００５７】
別の態様では、本発明は、ｎが１〜４である式Ｉの化合物に関する。
【００５８】
別の態様では、本発明は、Ｒ１がチエニルまたはチアゾリルである式Ｉの化合物に関する。
【００５９】
別の態様では、本発明は、渡環が７、８または９員の複素環式の環である式Ｉの化合物に関する。
【００６０】
また別の態様では、本発明は、Ｒ４の置換されていてもよいヘテロアリールが、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニルおよびピリジニルから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００６１】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ１の置換されていてもよいヘテロアリールが、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびピリジニルから選択される式Ｉの化合物に関する。
【００６２】
また、本発明は、本明細書において上記に規定した本発明の種々の態様におけるＲ１〜Ｒ５の具体的なあらゆる規定、ならびに下位の基Ｒ６〜Ｒ１０、Ｙ、Ｘならびにｍおよびｎの規定が、式Ｉの渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン化合物の定義の範囲内の任意の組合せで存在する化合物に関する。
【００６３】
本発明の化合物はすべて、ＣＨＯ−ｈＦＳＨＲ（ルシフェラーゼ）アッセイにおいて少なくとも５のｐＥＣ５０を有する。
【００６４】
別の態様では、本発明は、ＣＨＯ−ｈＦＳＨＲ（ルシフェラーゼ）アッセイにおいて、７より大きいｐＥＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。また別の態様では、本発明は、ＣＨＯ−ｈＦＳＨＲ（ルシフェラーゼ）アッセイにおいて、８より大きいｐＥＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。
【００６５】
ＥＣ５０という用語は、化合物の最大に達成可能な効果と比べて最大の半分（５０％）の刺激を誘起する試験化合物の濃度を意味する。ｐＥＣ５０は、ＥＣ５０の負号付き対数（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｌｏｇ）である。この値は、例えば、ＦＳＨ受容体遺伝子でトランスフェクトし、ｃＡＭＰ応答エレメント／レポーター遺伝子の発現を指令するプロモーターでコトランスフェクトした細胞株において測定され得る。この測定には、ＭａｔｈＩＱ（バージョン２．０，ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）などのソフトウェアプログラムが使用され得る。
【００６６】
本発明による化合物は、文献では知られていない。合成の観点から、本化合物は、さらなる同素環式および複素環式の環が渡環されたジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンとみなすことができる。
【００６７】
合成方法論は、化学文献に開示されており、アゾメチンイリドとムクノン（ｍｕｃｈｎｏｎｅ）とのいわゆる双極子付加環化反応を利用することにより、置換型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンの構築することができる。その化学的基礎（ｂａｓｅ）は、Ｈｕｉｓｇｅｎら（Ｒ．Ｈｕｉｓｇｅｎ，Ｈ．Ｇｏｔｔｈａｒｄｔ，Ｈ．Ｂａｙｅｒ，Ｆ．Ｓｃｈａｅｆｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０３，２６１１（１９７０）；Ｈ．Ｇｏｔｔｈａｒｄｔ，Ｒ．Ｈｕｉｓｇｅｎ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０３，２６２６（１９７０））の先駆的研究の原点において知得され、記載された骨格に対する適用は、数年後、Ｈｅｒｓｈｅｎｓｏｎ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４０，７４０（１９７５）によって報告された。該方法論は、それ以来、複雑な分子の構築に不可欠なツールとなり（Ｉ．Ｃｏｌｄｈａｍ，Ｒ．Ｈｕｆｔｏｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０５，２７６５（２００５））、当時、例えば、アルコキシアリール置換ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンの合成に対する応用（主に、天然物の類型のラメラリンおよびその合成誘導体に関連する抗腫瘍化合物の分野）に関する相当な量の文献が入手可能になった。いくつかの参考文献に、一連の研究が示されている（Ｃ．Ｒｉｄｌｅｙ，Ｍ．Ｖｅｎｋａｔａ，Ｒ．Ａｍｉ  Ｒｅｄｄｙ，Ｇ．Ｒｏｃｈａ，Ｆ．Ｂｕｓｈｍａｎ，Ｄ．Ｆａｕｌｋｎｅｒ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０，３２８５（２００２）；Ｍ．Ｂａｎｗｅｌｌ，Ｂ．Ｆｌｙｎｎ，Ｄ．Ｈｏｃｋｋｌｅｓｓ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２２５９（１９９７）；Ｃ．Ｂａｉｌｌｙ，ＷＯ２００４／０１４９１７；Ｐ．Ｃｉｒｏｎｉ，Ｉ．Ｍａｎｚｎａｒｅｓ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｏ，Ｍ．Ａｌｖａｒｅｚ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．５，２９５９（２００３）；Ｓ．Ｈａｎｄｙ，Ｙ．Ｚｈａｎｇ，Ｈ．Ｂｒｅｇｍａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，２３６２（２００４）；Ｃ．Ｏｌｓｅｎ，Ｎ．Ｐａｒｅｒａ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｏ，Ｍ．Ａｌｖａｒｅｚ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４６，２０４１（２００５）；Ｄ．Ｐｌａ，Ａ．Ｍａｒｃｈａｌ，Ｃ．Ｏｌｓｅｎ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｏ，Ｍ．Ａｌｖａｒｅｚ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０，８２３１（２００５）；Ｓ．Ｒｕｃｈｉｒａｗａｔ，Ｔ．Ｍｕｔａｒａｐａｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４２，１２０５（２００１）；Ｐ．Ｐｌｏｙｐｒａｄｉｔｈ，Ｗ．Ｊｉｎａｇｌｕｅｎｇ，Ｃ．Ｐａｖａｒｏ，Ｓ．Ｒｕｃｈｉｒａｗａｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．ＡＡ，１３６３（２００３）；Ｐ．Ｐｌｏｙｐｒａｄｉｔｈ，Ｃ．Ｍａｈｉｄｏｌ，Ｐ．Ｓａｈａｋｉｔｐｉｃｈａｎ，Ｓ．Ｗｏｍｇｂｕｎｄｉｔ，Ｒ．Ｒｕｃｈｉｒａｗａｔ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４３，８６６（２００４）；Ｆ．Ｉｓｈｉｂａｓｈ，Ｙ．Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｍ．Ｉｗａｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５３，５９５１（１９９７）；Ｆ．Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ，Ｓ．Ｔａｎａｂｅ，Ｔ．Ｏｄａ，Ｍ．Ｉｗａｏ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．６５，５００（２０００））。
【００６８】
本発明の具体的な化合物に想到するためには、２つの異なるアプローチが適用され得る。第１は、所望の渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンを直接的に得るために、１，３−双極子分子内付加環化反応（適当に官能性付与されたイソキノリン−１−カルボン酸を出発物質とする）を適用する（スキームＩ，シーケンスＩＩ→Ｖ→Ｉ）。
【００６９】
Ｉに対する分子内付加環化に必要とされる一般式Ｖの基質は、一般構造ＩＩＩのアセチレン性部分から得られる。一般的に、市販の物質を用いて、当業者によく知られた常套的な数工程で（ＩＶ→ＩＩＩ参照）該部分を得ることができる。Ｘ＝ＯまたはＳの場合、１，２−エタン−もしくは１，３−プロパン−ジオールまたは１，２−エタン−もしくは１，３−プロパン−メルカプト−エタノール（この場合、アルキル鎖の長さによって渡環の大きさが決定される）が出発物質として使用され、臭化プロパギルと塩基性条件下で反応させた後、生成した末端アルコール（ａｃｏｈｏｌ）を、例えば対応するメシラートに変換し、続いてメシラートをアミンで置換すると、一般式ＩＶ（Ｘ＝Ｏ，Ｓ；Ｙ＝Ｘ−（ＣＨ２）ｍ；ｍ＝２，３）の必要なアルキン誘導体が得られる。
【００７０】
Ｘ＝ＮＲ９の場合、概ねオルソゴナルに保護されたアミノアルコールが好ましい出発物質である。アルコールに対する簡便な保護は、例えば、シリル基であり、窒素にはＢｏｃ基が好ましい。その場合、臭化プロパギルと塩基性条件下で反応させると、窒素へのアルキニルメチレン基の導入が達成される。アルコール基の脱保護の後、上記のアミンＩＶ（Ｘ＝ＮＲ９；Ｙ＝Ｘ−（ＣＨ２）ｍ；ｍ＝２，３）への変換が行なわれ得る。
スキームＩ
【００７１】
【化２】
2013500307.tif 000004
Ｙ＝結合または（ＣＨ２）ｎの場合、ヒドロキシアルキル−アセチレンが使用される（この場合、アルキル鎖の長さによって渡環の大きさが決定される）。ヒドロキシアルキルアセチレンを、例えば、対応するメシラートに変換し、適切なアミンと反応させると、一般式ＩＶ（Ｙ＝結合または（ＣＨ２）ｎ）の化合物が得られる。
【００７２】
化合物ＩＶは、塩化エチルオキサリルでの処理によってオキサレートＩＩＩに変換し、ケン化し、当業者に知られた標準的なアミド縮合反応によって、イソキノリンエステルＩＩにカップリングさせる。得られた誘導体のケン化後、一般式Ｖの化合物が得られる。Ｖを典型的な環化条件（無水酢酸中での加熱など）に供すると、必要な構造Ｉが得られる。特許請求の範囲に記載の一般式Ｉの選択した分子を合成するためには、合成時に、所望の具体的な置換基を所定位置に存在させるか（その場合、Ｒ１’＝Ｒ１、Ｒ２’＝Ｒ２、Ｒ３’＝Ｒ３など）、あるいはまた、合成ストラテジーに応じて、Ｒ１’〜Ｒ１０’を別々に、合成プロセスの任意の簡便な段階で、１つ以上のさらなる工程によって所望のＲ１〜Ｒ１０（本発明の特許請求の範囲に規定）に変換するかのいずれかである。
【００７３】
イソキノリンＩＩは、適切に置換したカルバモイル化フェネチルアミンとグリオキサル酸から、ビシュラー・ナピエラルスキー型反応により、公開された手順（Ｓ．Ｂａｊｕｓｚ，ＷＯ９３／１２０９１；Ｗ．Ｚ．Ｌｉ，Ｙ−Ｑ  Ｗａｎｇ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．５，２９３１（２００３）；Ｄ．Ｍａ，Ｗ．Ｗｕ，Ｇ．Ｙａｎｇ，Ｊ．Ｌｉ，Ｊ．Ｌｉ，Ｑ．Ｙｅ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４，４７（２００４），Ｂ．Ａ．Ｂｕｎｉｎ，Ｊ．Ｍ．Ｄｅｎｅｒ，Ｄ．Ｋｅｌｌｙ，Ｎ．Ａ．Ｐａｒａｓ，Ｊ．Ｄ．Ｔａｒｉｏ，Ｓ．Ｐ．Ｔｕｓｈｕｐ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．６，４８７（２００４）；Ｚ．Ｚａｌａｎ，Ｔ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｌ．Ｌａｚａｒ，Ｒ．Ｓｉｌｌａｎｐａａ，Ｆ．Ｆｕｌｏｐ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６，２８８３（２００６）；Ｊ．Ｊ．Ｌｉ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５，１７９９（２００５）；Ｓ．Ｗ．Ｙｏｕｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７１，２５２１（２００６）；Ｉ．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｓｚｔｏｊｋｏｖ，Ｌ．Ｆｕｌｏｐ，Ｌｅｔｔ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４，１０２（２００７）；Ｗ．Ｋ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｈ．ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｓ．Ｎｅｗ，Ａ．Ｒｉｃｋ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，１３２１（１９８４））に従って得られ得、続いて、当業者によく知られた標準的なエステル化手順によって、対応するエチルエステルに変換する。
【００７４】
具体的には、置換型フェネチルアミンは、市販のものであるか、または既知の常套的な手順により対応するアリール前駆物質から、クロロメチル化およびシアノ化の後、フェネチルアミンへの還元によって容易に合成され得るものであるかのいずれかである。択一的な様式では、アリールアルデヒドを、いわゆるヘンリー反応によって変換させてニトロ−オレフィンにした後、ニトロ部分と不飽和結合の２工程還元を行なうと、所望のフェネチルアミンが得られ得る。
【００７５】
特許請求の範囲による置換基Ｒ３〜Ｒ５は、Ｒ３’〜Ｒ５’ハロゲン（ブロミド、ヨードおよびクロリドなど）から、またはフェノールの活性エステル（例えば、トリフラート、トシラートなど）から、現代有機化学の常套的なツールボックスに属する有機金属手法（Ｓｕｚｕｋｉら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４７５９（２００５）；Ｂａｃｈら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６１，２２４５（２００５）；Ｒｏｓｓｉら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２４１９（２００４）；Ｍｕｃｉ  ａｎｄ  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｃ−Ｎ  ａｎｄ  Ｃ−Ｏ  ｂｏｎｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｃｒｏｓｓ  ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第２１９巻，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ．編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，１３１−２０９，（２００２）；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｒｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１巻，１０５１−１０９６（２００２），Ｅ．Ｎｅｇｉｓｈｉ編，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓｃｈｌｕｍｍｅｒら，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ４６，（１３−１５）１５９９（２００４），Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ，Ｃ．Ｂｏｌｍ編，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（ウルマン、鈴木、スティル、園頭、ヘックおよびバックワルドプロトコルなど）によって導入され得る。このようにして、ヘテロアリールおよびアリール置換基に対する効率的な取得がなされる。同様にして、新たな炭素炭素単結合、二重結合および三重結合が、窒素原子およびニトリルに同様に導入される。このようにして形成されたアセチレン、アジドおよびニトリルは、付加環化を適用することにより、新たな複素環式構造に対して、同様に官能基としての機能を果す。
【００７６】
Ｒ３’〜Ｒ５’のフェノール置換基（上記参照）は、ルイス酸（例えば、ＢＣｌ３、ＡｌＣｌ３、ＢＢｒ３など）を使用し、既知の手順によって、例えば、その対応するメチルエーテル（例えば、Ｒ４’＝ＯＭｅ）の脱保護によって得られ得、択一的なエーテル置換基の構築に使用され得る。
【００７７】
置換基Ｒ１’（スキームＩＩ参照）は、分子内付加環化反応を行なう前にアセチレンに導入され得るが、択一的に、末端アセチレンが使用される場合は（ＩＶ，Ｒ１’＝Ｈ→ＩＩＩ，Ｒ１’＝Ｈ）、構造Ｉ（Ｒ１’＝Ｈ）が得られる。これは、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドによって１−置換ブロミド（Ｉ，Ｒ１’＝Ｂｒ）に変換させ、続いて、典型的な有機金属条件下で（上記，参考文献参照）、一般式Ｉの１−アリール化またはアルキル化構造にカップリングされ得る。
【００７８】
さらに、Ｒ１’とＲ４’の両方が臭素である場合、Ｉ（Ｒ１’＝Ｒ４’＝Ｂｒ）での位置選択的カップリングが可能であり、スキームＩＩに示すように、共通の前駆物質のジヒドロピロロイソキノリン骨格のＣ９およびＣ１に、新たな置換基が独立して、選択的かつ逐次的に導入される。
スキームＩＩ
【００７９】
【化３】
2013500307.tif 000005
あるいはまた、一般式Ｉの化合物は、一般式ＶＩＩＩまたはＸＩの適当に官能性付与されたアセチレンの位置選択的分子間双極子付加環化反応（スキームＩＩＩ参照）によって、Ｃ２，Ｃ３位（ＩＸまたはＸＩＩ）にテーラーメイドの官能性を有するジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリンをもたらすことにより入手可能である。Ｃ２，Ｃ３−部分は、段階的に複雑にしてアミノ酸誘導体（ＸまたはＸＩＩＩ）にされ得、これを、当業者によく知られたいくつかのラクタム化方法によって環化すると、所望の渡環型化合物Ｉ−ａまたはＩ−ｂになり得る。
【００８０】
したがって、保護型アリール−アセチレン性アルデヒドＶＩＩＩをイソキノリン誘導体ＶＩＩで、適正な条件下で処理し、アルデヒド部分を脱保護すると、所望の２，３−置換基質ＩＸが得られる。このようにして得られるＣ２のアルデヒド官能性は、適当な条件下でアミンＸに変換され得る。エステルのケン化後、該アミノ酸を、当業者によく知られた標準的なペプチド結合形成条件下で、閉環して渡環型ラクタムＩ−ａにする。
【００８１】
関連する様式では、メシラート型の鎖を有するアセチレン（ＸＩ）を基質ＸＩＩに変換し、これを、上記のようにアミン化（ＸＩＩＩ）し、ケン化した後、閉環すると、渡環型構造（Ｉ−ｂ，Ｙ＝（ＣＨ２）２）が得られる。
スキームＩＩＩ
【００８２】
【化４】
2013500307.tif 000006
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物に形成され得る。電荷を有する化合物は、水とともに凍結乾燥させた場合、水和型の種を形成し、または適切な有機溶媒の溶液中で濃縮した場合、溶媒和型の種を形成することは当業者に知られている。本発明の化合物は、記載の化合物のプロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する。
【００８３】
プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換され、式（Ｉ）の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生成させる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。プロドラッグの使用の論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。
【００８４】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在していることがあり得、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能なものである。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８５】
式Ｉの化合物は、塩を形成するものであり得、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における式Ｉの化合物に対する言及は、特に記載のない限り、その塩に対する言及も含むと理解されたい。用語「塩（１種類または複数種）」は、本明細書で用いる場合、無機および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、式Ｉの化合物が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いる用語「塩（１種類または複数種）」に包含される。薬学的に許容され得る（すなわち、無毒性の、生理学的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物をある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が析出するもの、または水性媒体）中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
【００８６】
式Ｉの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むものであってもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在することがあり得る。式Ｉの化合物のあらゆる立体異性体形態ならびにその混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部を構成することを意図する。また、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式Ｉの化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態とトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００８７】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者によく知られた方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルなアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラルな補助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。また、一部の式Ｉの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。
【００８８】
また、式Ｉの化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることがあり得、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
【００８９】
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などが、本発明の範囲内で想定される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることを意図する。
【００９０】
また、本発明は、本明細書に記載のものと同一であるが、１個以上の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていることが異なる、同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８０、１７０、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなど）が挙げられる。
【００９１】
一部の特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１８Ｆおよび１１Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易性および検出可能性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体（ジューテリウム（すなわち、２Ｈ）など）での置換によって代謝安定性が大きくなること（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）により、特定の治療上の利点が得られることがあり得、したがって、一部の状況において好ましい場合があり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、本明細書において以下に記載するスキームおよび／または実施例に開示されたものと同様の手順に従って、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で置き換えることにより調製され得る。
【００９２】
本発明の渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン化合物は、ＦＳＨ受容体を刺激することがわかった。ゴナドトロピンの受容体結合の測定方法、ならびに生物学的活性を測定するためのインビトロおよびインビボアッセイは、よく知られている。一般に、発現させた受容体を、試験対象化合物とともにインキュベートし、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を測定する。
【００９３】
機能的応答を測定するため、ＦＳＨ受容体遺伝子（好ましくは、ヒト受容体）をコードする単離ＤＮＡを適当な宿主細胞において発現させる。かかる細胞はチャイニーズハムスター卵巣細胞であり得るが、他の細胞も適当である。好ましくは、細胞は哺乳動物起源のものである（Ｊｉａら，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５，７５９−７７６，（１９９１））。
【００９４】
組換えＦＳＨ受容体を発現する細胞株の構築方法は、当該技術分野でよく知られている（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ）。受容体の発現は、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現によって行なわれる。部位特異的変異誘発、さらなる配列のライゲーション、ＰＣＲ、および適当な発現系の構築のための手法はすべて、現時点において、当該技術分野でよく知られている。所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部または全部は、好ましくは、ライゲーションを容易にするための制限部位が含まれるように、標準的な固相手法を用いて合成により構築され得る。含まれたコード配列の転写および翻訳のための好適な制御エレメントは、ＤＮＡコード配列に対して提供され得る。よく知られているように、現在、原核生物宿主（細菌など）および真核生物宿主（酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞など）などを含む多種多様な宿主と適合性のある発現系が入手可能である。
【００９５】
次いで、該受容体を発現している細胞を試験化合物とともにインキュベートし、試験化合物の結合または機能的応答の刺激を観察する。
【００９６】
あるいはまた、発現受容体を含む単離した細胞膜を用いて、試験化合物の結合を測定してもよい。
【００９７】
結合の測定に、放射性または蛍光性の化合物を使用してもよい。かかる化合物もまた、本発明の一部である。
【００９８】
また、択一法では、競合結合アッセイが行なわれ得る。
【００９９】
別のアッセイは、受容体媒介性ｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定することによる、ＦＳＨ受容体アゴニスト化合物のスクリーニングを伴うものである。したがって、かかる方法は、宿主細胞での該受容体の発現および試験化合物への該細胞の曝露を伴う。次いで、ｃＡＭＰの量を測定する。ｃＡＭＰレベルは、該受容体に結合したとき、試験化合物の刺激効果によって増大する。
【０１００】
内在活性の測定には、ヒト組換えＦＳＨが参照化合物として使用され得る。
【０１０１】
例えば、曝露細胞におけるｃＡＭＰレベルの直接測定に加え、ＦＳＨ受容体をコードするＤＮＡのトランスフェクションに加えて同様にレポーター遺伝子をコードする第２のＤＮＡ（その発現はｃＡＭＰレベルに応答する）でトランスフェクトされる細胞株を使用してもよい。かかるレポーター遺伝子は、ｃＡＭＰ誘導性であってもよく、新規なｃＡＭＰ応答エレメントに連結されるような様式で構築されるものであってもよい。一般に、レポーター遺伝子の発現は、ｃＡＭＰレベルが変更するように反応する任意の応答エレメントによって制御され得る。好適なレポーター遺伝子は、例えば、ＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、蛍ルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。かかるトランス活性化アッセイの原理は当該技術分野でよく知られており、例えば、Ｓｔｒａｔｏｗａ，Ｃｈ．，Ｈｉｍｍｌｅｒ，Ａ．およびＣｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．Ｐ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，６，５７４−５８１（１９９５）に記載されている。
【０１０２】
また、本発明は、一般式Ｉを有する渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る助剤および任意選択で他の治療用薬剤との混合物の状態で含む医薬組成物に関する。
【０１０３】
助剤は、組成物のその他の成分と適合性があるが、そのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。
【０１０４】
組成物としては、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、経鼻、局所または経直腸投与などに適したもの（すべて、投与のための単位投薬形態）が挙げられる。
【０１０５】
経口投与では、活性成分は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤などの個別の単位として提示され得る。
【０１０６】
非経口投与では、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または多回用量容器内にて、例えば、密封バイアルおよびアンプル内の所定量の注射用液にて提示され得、また、フリーズドライ（凍結乾燥）条件下で保存され得、使用前に滅菌液状担体（例えば、水）の添加のみが必要とされるものである。
【０１０７】
かかる薬学的に許容され得る助剤との混合は、例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特に、パート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されており、活性薬剤は、固形投薬単位（丸剤、錠剤など）に圧縮され得るか、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工され得る。薬学的に許容され得る液体により、活性薬剤は、液剤、懸濁剤、乳剤またはスプレー剤（例えば、経鼻スプレー剤）の形態の液状組成物（例えば、注射用調製物）として適用され得る。
【０１０８】
固形投薬単位の作製には、例えば、充填剤、着色剤、ポリマー型結合剤などの慣用的な添加剤の使用が想定される。一般に、活性化合物の機能を妨げない任意の薬学的に許容され得る添加剤が使用され得る。本発明の活性薬剤とともに固形組成物として投与され得る好適な担体としては、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはその混合物が挙げられ、適当な量で使用される。非経口投与では、プロピレングリコールまたはブチレングリコールなどの、薬学的に許容され得る分散化剤および／または湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張性生理食塩水溶液および滅菌注射用液が使用され得る。
【０１０９】
また、医薬組成物に、さらなる治療活性薬剤、特に、同じレジメンで使用されるものを含めてもよい。かかる薬剤としては、限定されないが、他のゴナドトロピンアゴニストおよびＧｎＲＨ調節因子が挙げられる。
【０１１０】
さらに、本発明は、本明細書において上記の医薬組成物を、前記組成物に適したパッケージ材料との組合せで含むものであり、前記パッケージ材料としては、本明細書において上記の使用のための該組成物の使用のための使用説明書が挙げられる。
【０１１１】
活性成分またはその医薬組成物の投与の厳密な用量およびレジメンは、具体的な化合物、投与経路、ならびに医薬が投与される個々の被検体の年齢および体調によって異なり得る。
【０１１２】
一般に、非経口投与では、必要とされる投薬量は、吸収に対してより依存性である他の投与方法よりも少ない。しかしながら、ヒトに対する好適な投薬量は、０．０５〜２５ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。所望の用量は、１回用量として、または１日の間、もしくは適切な間隔で投与される多数の分割用量として、または女性レシピエントの場合は、月経周期中、適切な毎日の間隔で投与される用量として提示され得る。投薬量ならびに投与レジメンは、女性レシピエントと男性レシピエントとで異なり得る。
【０１１３】
本発明による化合物は治療に使用され得る。該化合物は、天然ＦＳＨと同じ臨床目的で使用され得る。
【０１１４】
本発明のさらなる態様は、ＦＳＨ受容体媒介性経路に応答性の障害の処置、好ましくは、受精能障害の処置に使用される医薬の製造のための、一般式Ｉを有する渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン化合物の使用に属する。したがって、それを必要とする患者に、適当な量の本発明による化合物が投与され得る。
【０１１５】
また別の態様では、本発明は、不妊の処置に使用される医薬の製造のための、一般式Ｉを有する渡環型ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン化合物の使用に属する。特に、該化合物は、排卵の誘導（ＯＩ）または調節卵巣刺激（ＣＯＳ）プロトコルに使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【０１１６】
本発明を以下の実施例によって説明する。
［実施例］
概論
本実施例において、以下の略号を用いる：ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラブチルウロニウムテトラフルオロ−ボレート、ヘキサフルオロホスフェート、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン。
【０１１７】
実施例に記載の生成物の名称は、Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａプログラムを用いて作成した。本発明の渡環型四環式の目的構造の名称は、ＡＣＤ／ＮＡＭＥプログラム（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により作成した。
【０１１８】
マイクロ波反応は、オートサンプラーを備えたＢｉｏｔａｇｅ（型：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）マイクロウェーブオーブンにおいて行なった。
【０１１９】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  ＴＬＣプレート（５×１０ｃｍ）シリカゲル６０  Ｆ２５４において行なった。
【実施例１】
【０１２０】
【化５】
2013500307.tif 000007
４−（チオフェン−２−イル）ブト−３−イン−１−オール（１ａ）
１．２ｇの２−ブロモチオフェンと０．９ｇのブチノールを含む１５ｍｌの脱気ジオキサンの溶液に、１００ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰｈｅＣＮ）２、５０ｍｇのＣｕＩ、１ｍｌのジイソプロピルアミン、７５０μｌの１Ｍのトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのトルエン溶液を添加した。混合物をＮ２雰囲気下で１６時間撹拌し、次いで５０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、８５０ｍｇの１ａを得た；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．５０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．８３（ｔ，１，ＯＨ），２．７２（ｔ，２，ＣＨ２）、３．８３（ｑ，２，ＣＨ２）、６．９５，７．１６，７．２０（３ｘｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１２１】
メタンスルホン酸４−（チオフェン−２−イル）ブト−３−イニル（１ｂ）
７５０ｍｇの１ａと１ｍｌのトリエチルアミンを含む１５ｍｌのジエチルエーテルの溶液に、０℃で、４００μｌの塩化メタンスルホニルを含む５ｍｌのジエチルエーテルを滴下した。反応混合物を半時間撹拌し、次いで、３０ｍｌの水と５ｍｌの１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で希釈した。生成物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．２ｇのメシラート１ｂを得た；Ｒｆ  ０．５０（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）、ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２３１．０７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．８２（ｔ，２，ＣＨ２）、３．０８（ｓ，３，ＣＨ３ＳＯ２）、４．３８（ｔ，２，ＣＨ２）、６．９６，７．１６および７．２２（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１２２】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（チオフェン−２−イル）ブト−３−イン−１−アミン（１ｃ）
１ｇの１ｂを含む１０ｍｌのｔｅｒｔ−ＢｕＮＨ２の溶液を室温で一晩撹拌した。所望の生成物とともに脱離生成物からなる混合物を濃縮し、２０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３で希釈し、エーテルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮した（４５℃／１００ｍｍ）。１ｃを含む残渣（約４５０ｍｇ）を、さらに精製せずに次の工程で使用した；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２０８．２０．
【０１２３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（４−（チオフェン−２−イル）ブト−３−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１ｄ）
２００μｌの塩化エチルオキサリルを含む１ｍｌのジエチルエーテルの溶液を、０℃で、４５０ｍｇの１ｃ（先の反応の脱離生成物が混入）と２００μｌのトリエチルアミンを含む５ｍｌのエーテルの溶液に滴下した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで１０ｍｌの１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で希釈し、５分間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質を短いシリカカラムに通し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、１２０ｍｇの１ｄを無色の油状物として得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３０８．１５；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  ２／１）０．５０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３７（ｔ，３，ＯＣ２Ｈ５）、１．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．７７（ｍ，２，ＣＨ２）、３，５２（ｍ，２，ＣＨ２）、４．３４（ｑ，４，ＯＣ２Ｈ５）、６．９５，７．１３，７．２１（３ｘ  ｓ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１２４】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（４−（チオフェン−２−イル）ブト−３−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１ｅ）
１００ｍｇの１ｄを含む１ｍｌのジオキサンの溶液を、４０ｍｇのＫＯＨを含む４００μｌの水の溶液と混合し、室温で１６時間撹拌した。混合物を５ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、６５ｍｇの本質的に純粋な１ｅを無色の油状物として得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２８０．１６；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．８０（ｍ，２，ＣＨ２）、４．１０（ｂｍ，２，ＣＨ２）、６．９４，７．１３，７．２０（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１２５】
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（４−（チオフェン−２−イル）ブト−３−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１ｇ）
６５ｍｇの１ｅと８５ｍｇのニトロエステル１ｆ（実施例５参照）を含む１ｍｌのＤＭＦの溶液に、６０ｍｇのＮ−エチルモルホリンと１２０ｍｇのＴＢＴＵを添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで５％ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、さらに１０分間撹拌した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）、１０５ｍｇの１ｇを非晶質物質として得た；Ｒｆ  ０．６０（ヘプタン／アセトン  １／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２８（ｔ，３，ＯＣ２Ｈ５）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ９）、２．７０−２．８２（ｂｍ，１，ＣＨ）、２．９０−３．０３（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．０７−３．１５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．６０−３．８０（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、４．２５（ｍ，２，ＯＣ２Ｈ５）、５．８８（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５）、３．９６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８３，８．１５（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９３（７．１２，７．１９（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１２６】
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（４−（チオフェン−２−イル）ブト−３−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１ｈ）
１００ｍｇの１ｇを含む２ｍｌのジオキサンの溶液に、６０ｍｇのＫＯＨを含む５００μｌの水を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで３ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、６５ｍｇの本質的に純粋な１ｈを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．７０−２．８３（ｂｍ，１，ＣＨ）、２．８７−３．００（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．０７−３．１５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．６５−３．８１（ｂｍ  ４，２ｘ  ＣＨ２）、３．９５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、５．８７（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＨ）、６．８２，８．１８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．６．９４，７．１３，７．２０（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１２７】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ニトロ−１２−（２−チエニル）−５，６，１０，１１−テトラヒドロピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１ｉ）
６５ｍｇの１ｈを含む１ｍｌの無水酢酸の溶液を１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、３ｍｌの水で希釈し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、冷却濃ＮＨ４ＯＨ水溶液の添加によって中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、３５ｍｇの１ｉを結晶性の黄色物質として得た；Ｍｐ  ２２６〜２２７℃，ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４５２，１７；Ｒｆ（ヘプタン／アセトン  １／１）０．６０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．６７，３．１０，３．５８，４．７２（４ｘ  ｔ，８，４ｘ  ＣＨ２）、３．９５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．９２および７．７８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９８，７．１２および７．３８（３ｘｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．００．
【実施例２】
【０１２８】
【化６】
2013500307.tif 000008
５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イン−１−オール（２ａ）
１２０ｍｇの２−ヨードチオフェン、１４０ｍｇのペンチノール、２００μｌのジイソプロピルアミンを含む１．５ｍｌの脱気ジオキサンの溶液に、１０ｍｇのＣｕＩ、２０ｍｇのＰｄＣｌ２（ベンゾニトリル）２および１５０μｌの１Ｍのトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンのトルエン溶液を仕込んだ。混合物をＮ２雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカカラムに負荷し、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出した。これにより、１４５ｍｇの２ａを無色の油状物として得た。
Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．５０；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］１６７．０８
【０１２９】
メタンスルホン酸５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イニル（２ｂ）
１４５ｍｇの２ａと２００μｌのトリエチルアミンを含む２ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０℃で、８０μｌの塩化メタンスルホニルを含む１ｍｌのジクロロメタンを滴下した。反応混合物を半時間撹拌し、次いで１０ｍｌの水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２１０ｍｇの本質的に純粋な２ｂを油状物として得た；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．５５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０３（ｍ，２，ＣＨ２）、２．６０（ｔ，２，ＣＨ２）、４．４０（ｔ，２，ＣＨ２）、３．０３（ｓ，３，ＣＨ３ＳＯ２）、６．９５，７．１３，７．２０（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１３０】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イン−１−アミン（２ｃ）
２１０ｍｇの２ｂと５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンの混合物を４日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を２０ｍｌの１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で処理し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２５０ｍｇの２ｃを無色の油状物として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］，２２２．１８．
【０１３１】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（２ｄ）
２００ｍｇの２ｃと４００μｌのトリエチルアミンを含む６ｍｌのジエチルエーテルの溶液に、０℃で、２００μｌのエチルオキサリルクロリドを滴下した。混合物を１５分間撹拌し、次いで２０ｍｌの氷水を添加し、撹拌を１０分間延長した。生成物を酢酸エチル中に抽出させ、有機層を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３００ｍｇの本質的に純粋な２ｄを得た；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．６６；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］：３２２．２０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３４（ｔ，３，ＯＣＨ２ＣＨ３）、１．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、４．２８（ｑ，２，ＯＣＨ２ＣＨ３）、１．９４（ｍ，２，ＣＨ２）２．４０（ｔ，２，ＣＨ２）、３．４０（ｔ，２，ＣＨ２）、６．９４，７．１２，７．１９（３ｘｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１３２】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（２ｅ）
３００ｍｇの２ｄを含む６ｍｌのジオキサンの溶液に、２００ｍｇのＫＯＨを含む２ｍｌの水の溶液を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、２５ｍｌの水を添加し、反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２４０ｍｇの２ｅを無色の油状物として得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２９４．１７．
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール  １／１）０．５０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．９８（ｍ，２，ＣＨ２）、２．４５（ｔ，２，ＣＨ２）、３．７０（ｔ，２，ＣＨ２）、６．９３，７．１１，７．１８（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）
【０１３３】
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（２ｆ）
２４０ｍｇの２ｅおよび２４０ｍｇの１ｆと３ｍｌのＤＭＦの混合物に、２００μｌのＮ−エチルモルホリンと４００ｍｇのＴＢＴＵを添加した。反応混合物を２時間撹拌した。次いで、２０ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌを添加し、１５分間撹拌した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。合わせた抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムに通すことによって精製し（ヘプタン／アセトン勾配）、３３０ｍｇの黄色みがかった非晶質の２ｆを得た：
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５５６，２２．
Ｒｆ（ヘプタン／アセトンｌ／１）０．６０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２９（ｔ，３，ＯＣ２Ｈ５）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ９）、３．９６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．２２（ｍ，２，ＯＣＨ２ＣＨ３）、１．９３，２．１０（２  ｘｍ，２，ＣＨ２）、２．３６，２．４５（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、２．９３，３．１０（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、３．４６，３．６１（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、３．７２，３．７８（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、５．８２（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５）、６．８４，８．１２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９３，７．１０，７．１８（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１３４】
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（２ｇ）
３４０ｍｇの２ｆを含む８ｍｌのジオキサンの溶液に、２４０ｍｇのＫＯＨを含む２ｍｌの水の溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１０ｍｌの水を添加し、０．５Ｎ  ＨＣｌの添加によって混合物を弱酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３２０ｍｇの酸２ｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２８．２５．
Ｒｆ（ヘプタン／アセトン  １／１）０．２０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．６５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．９５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、５．８１（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＨ）、６．８２，８．０７（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．６．９３，７．０８，７．１８（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１３５】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（２ｈ）
３００ｍｇの２ｇと５００ｍｇの無水酢酸ナトリウムを含む５ｍｌの酢酸の溶液を１００℃で半時間加熱した。混合物を冷却し、１５ｍｌの水で希釈し、周囲温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、冷却濃アンモニアの添加によって中和し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を冷エーテル／ヘプタン（２／１，ｖ／ｖ）を用いて磨砕し、２１０ｍｇの黄色の結晶性の２ｈを得た。
Ｍｐ  ２７９〜２８０℃；Ｒｆ  ０．６０（ヘプタン／アセトン  １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ９）、１．８９（ｍ，２，ＣＨ２）、２．５８（ｔ，２，ＣＨ２）、３．０２（ｔ，２，ＣＨ２）、３．４３（ｔ，２，ＣＨ２）、４．５３（ｔ，２，ＣＨ２）３．９５（ｓ，３，ＯＣＨ３）６．９０，７．５７（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９５，７．１４，７．４２（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．４６
【実施例３】
【０１３６】
【化７】
2013500307.tif 000009
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（３ｂ）
１．６０ｇの２ｅ、２ｇの３ａ、１．８ｍｌのＮ−エチルモルホリン、８ｍｌのＤＭＦおよび３．３ｇのＴＢＴＵの混合物を２時間撹拌した。反応混合物を５％ＮＨ４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出（ｅｔｒａｃｔ）した。有機層を、逐次、０．５Ｎ  ＨＣｌ、０．５Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮し、３．１ｇの３ｂを無色の非晶質物質として得た；
Ｒｆ  ０．５５（ヘプタン／酢酸エチルｌ／１）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５８９．２３および５９１．２１．
【０１３７】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（５−（チオフェン−２−イル）ペント−４−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（３ｃ）
３．１ｇの３ｂを含む３０ｍｌのジオキサンの溶液と、１．５ｇのＫＯＨを含む１０ｍｌの水の溶液を混合し、室温で３時間撹拌した。７５ｍｌの水を添加し、０．５Ｎ  ＨＣｌで混合物をｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥および濃縮後に残留した物質３ｃを、そのまま環化工程に使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６３．１３および５６１．１２
【０１３８】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（３ｄ）
２．９ｇの３ｃを含む３０ｍｌの無水酢酸の溶液と３ｇの酢酸ナトリウムを、撹拌しながら１００℃で半時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。次いで１００ｍｌの水を添加し、撹拌を１時間延長した。冷却濃ＮＨ４ＯＨ水溶液の滴下によって反応混合物を中和し、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、２．２ｇの３ｄを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ  ２３２〜２３３℃；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９９．１５および５０１．１９．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．５０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．８８（ｍ，２，ＣＨ２）、２．５８（ｔ，２，ＣＨ２）、３．０２（ｔ，２，ＣＨ２）、３．４３（ｔ，２，ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）４．５０（ｔ，２，ＣＨ２）、６．７２，７．２１（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．８３，７．１４，７．４１（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１３９】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（３ｅ）
２３５ｍｇの３ｄと２３５ｍｇの２−エチル−５−トリブチルスタンニルテトラゾールを含む６ｍｌの脱気トルエンの溶液に、３０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ）４を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で４８時間加熱した。反応混合物をシリカカラムに負荷してクロマトグラフィー処理し（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、単離した生成物をジエチルエーテルで処理し、１５５ｍｇの結晶性の白色の３ｅを得た。
Ｍｐ：２３５〜２３７℃．
Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）：０．２７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．６２（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、１．８７（ｍ，２，ＣＨ２）、２．６０（ｔ，２，ＣＨ２）、３．１２（ｔ，２，ＣＨ２）、３．４３（ｔ，２，ＣＨ２）、４．５２（ｔ，２，ＣＨ２）、４．６４（ｑ，２，Ｃ２ＣＨ５）、３．９２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８７，，７．７２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９８，７．１０，７．４７（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］  ５１７．３０．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．４４
【０１４０】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソブチルアミド−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（３ｆ）
２５０ｍｇの３ｄ、１１０ｍｇのイソブチルアミド、２３０ｍｇのＫ３ＰＯ４、１５ｍｇのＰｄ２ｄｂａ３および２０ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィンと３ｍｌの脱気ｔｅｒｔ−ブタノールの混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの水で希釈した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、１２０ｍｇの３ｆを得た。試料を酢酸エチルから晶出させた；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５０６．２５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１８（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．８９（ｍ，２，ＣＨ２）、２．４４（ｍ，１，ＣＨ）、２．５８（ｔ，２，ＣＨ２）、３．０１（ｔ，２，ＣＨ２）、３．４２（ｔ，２，ＣＨ２）、３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．５０（ｔ，２，ＣＨ２）、６．７０（ｓ，１  ＡｒＨ）および７．４６（ｂｓ，１，ＡｒＨ）、７．００，７．１８および７．３８（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、８．０８（ｂｓ，１，ＮＨ）．
Ｍｐ：２２６〜２２７℃
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝６．９０
【実施例４】
【０１４１】
【化８】
2013500307.tif 000010
７−ブロモ−２−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（４ｂ）および９−ブロモ−８−メトキシ−２−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル（４ｃ）
３．３ｇの４ａおよび１．５７ｇのエチルオキサリルクロリドと５０ｍｌのＴＨＦの混合物を１時間還流加熱すると、４ｂの透明な溶液が得られた。反応混合物を減圧濃縮し、次いで８ｍｌの無水酢酸に溶解させ、この時点で３．１ｇの２ｂを添加した。混合物をマイクロ波反応器内で、１４０℃にて１５分間加熱した。反応混合物をトルエンで希釈し、真空濃縮した。残渣を無水エタノールで処理し、５．７ｇの４ｃを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５７６．９４および５６９．９６．
【０１４２】
９−ブロモ−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−メトキシ−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル（４ｄ）
２．５ｇの４ｃを含む２５ｍｌのＮＭＰの溶液に、２．５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加した。混合物をマイクロウェーブオーブン内で１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、１５０ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、１．６ｇの４ｄを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５４７および５４５．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．３６（ｔ，３，ＯＣ２ＣＨ５）、１．８２（ｍ，２，ＣＨ２）、２．６２（ｔ，２，ＣＨ２）、２．６６（ｍ，２，ＣＨ２）３．０６（ｔ，２，ＣＨ２）３．８４（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．３０（ｑ，２，ＯＣ２ＣＨ５）、４．５３（ｔ，２，ＣＨ２）、６．９６および７．１２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０６，７．２４，７．７５（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１４３】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン
１．６ｇの４ｄを含む５０ｍｌのエタノールの溶液を６ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨと混合し、６５℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、６ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌの添加によって中和した。次いで、１ｍｌのＤｉＰＥＡを添加し、反応混合物を真空濃縮し、残留溶媒をエタノールとの反復コエバポレーションによって除去した。残渣を５０ｍｌのＮＭＰに溶解させ、２．５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンと１．７ｇのＨＡＴＵを添加した。混合物を１６時間撹拌した。次いで、２００ｍｌの水を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で数回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した物質を、ジイソプロピルエーテルを用いて磨砕し、１．０２ｇの４ｅを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９９．０２および５０１．０１．
【０１４４】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（オキサゾル−２−イル）−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（４ｆ）
３００ｍｇの４ｅと４３０ｍｇの２−トリブチルスタンニルオキサゾールを含む２ｍｌの脱気トルエンの溶液を、マイクロウェーブオーブン内で、Ｎ２下、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ２でクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。生成物の画分をプールし、濃縮し、ジエチルエーテルを用いて磨砕し、１８５ｍｇの４ｆを得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４８８．１３；Ｍｐ  ２３０〜２３１℃．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．８９（ｍ，２，ＣＨ２）、２．６０，３．１１，３．４４，４．５３（４  ｘ  ｍ，８，４ｘ  ＣＨ２）、３．９８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８７，７．７２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．１９および７．５４（２ｘ  ｄ，２，オキサゾール−Ｈ）、６．９８，７．１３および７．３９（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．９４．
【０１４５】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（４ｇ）
５７ｍｇの４ｅと８４ｍｇの３−トリブチルスタンニルピリジンを含む３ｍｌの脱気トルエンの溶液を、窒素雰囲気下、マイクロウェーブオーブン内で１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン  酢酸エチルの勾配を使用）。このようにして単離した生成物をジエチルエーテルで処理し、４４ｍｇの４ｇを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］，４９８．３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．８９（ｍ，２，ＣＨ２）、２．６０，３．１２，３．４４および４．５４（４ｘ  ｔ，８，４ｘ  ＣＨ２）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８３，７．０７（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９５，７．１２および７．４０（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、７．１２，７．６３，８．４６および８．４９（４  ｘ  ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．３８．
【０１４６】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（１−メチル−ピラゾル）−３−イル）−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（４ｈ）
６７ｍｇの４ｅ、５５ｍｇのＫ２ＣＯ３および５６ｍｇの１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾールを含む３ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の溶液を、マイクロウェーブオーブン内で、Ｎ２雰囲気下、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製した（ＣＨ３ＣＮ−水の勾配を使用）。生成物の画分をプールし、フリーズドライさせ、１７ｍｇの４ｈを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５０１．４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．９０（ｍ，２，ＣＨ２）、２．６０，３．１６，３．４４および５．５１（４ｘ  ｔ，８，４ｘＣＨ２）３．８８および３．９０（２ｘ  ｓ，６，Ｎ−ＣＨ３＋ＯＣＨ３）、６．７７および７．６３（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２８および７．３４（２ｘ  ｓ，２，ｐｙｒａｚｏｌｅ−Ｈ）、６．９８，７．１８および７．４５（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．１９．
【０１４７】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ピラジン−２−イル）−３−メトキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（４ｉ）
６５ｍｇの４ｅと６５ｍｇの２−トリブチルスタンニルピラジンを含む３ｍｌの脱気トルエンの溶液を、窒素雰囲気下、マイクロウェーブオーブン内で１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製した（溶離液としてアセトニトリル／水の勾配を使用）。生成物の画分を濃縮し、酢酸エチルに溶解させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、２７ｍｇの４ｉを得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９９．４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．８８（ｍ，２，ＣＨ２）、２．６０，３．３３，３．４４，４．５５（４  ｘ  ｍ，８，４  ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８６および７．５２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０６，７．１０および７．３５  ３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、８．３７，８．４９および８．８５（３ｘ  ｂｍ，３，ピラジン−Ｈ）．ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．８６．
【実施例５】
【０１４８】
【化９】
2013500307.tif 000011
２−（３−メトキシフェネチルアミノ）−２−オキソ酢酸エチル（５ｂ）
６０ｇの２−（３−メトキシフェニル）−エチルアミン（５ａ）と７７ｇのＤｉＰＥＡを含む７５０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０℃で、５７ｇの塩化エチルオキサリルを滴下した。さらに半時間撹拌した後、水の添加によって反応混合物をクエンチした。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、９７．５ｇのＮ−［２−（３−メトキシフェニル）−エチル］オキサミン酸エチルエステル５ｂを得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２５２．２２．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３８（ｔ，３，ＯＣ２ＣＨ５）、２．８３（ｔ，２，ＣＨ２）、３．６０（ｍ，２，ＣＨ２）、４，３３（ｑ，２，ＯＣ２ＣＨ５）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．７５，６．７８，６．８０および７．２２（４  ｘ  ｍ，４，Ａｒ−Ｈ）．
【０１４９】
６−メトキシ−３、４−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（５ｃ）
１６０ｍｌのメタンスルホン酸と４５ｇのＰ２Ｏ５の混合物を、均一な混合物を得るため、撹拌しながら油浴で約半時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、４６ｇのＮ−［２−（３−メトキシフェニル）−エチル］オキサミン酸エチルエステル５ｂを含む５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の溶液を添加し、再度８０℃まで昇温させ、この間にＣＨ２Ｃｌ２を留去させた。環化反応を完結させるため、混合物を８０℃で１６時間維持した。次いで反応混合物を冷却し、氷水に注入し、固体のＫ２ＣＯ３を注意深く添加することによってアルカリ性にした。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、３５ｇの６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチルエステル５ｃを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２３４．１４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（ｔ，３，ＯＣ２Ｈ５）、２．７２（ｍ，２，ＣＨ２）、３．８５（ｓおよびｍ，５，ＣＨ２およびＯＣＨ３）４．４０（ｑ，２，ＯＣ２Ｈ５）、６．７０，６．８０および７．７０（３  ｘ  ｍ，３，Ａｒ−Ｈ）．
【０１５０】
６−メトキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（５ｄ）
３５ｇの６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチルエステルを含む２５０ｍｌの濃硫酸の溶液に、０℃で、２１ｇのＫＮＯ３を分割して５分間かけて添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、撹拌しながら５００ｇのＮａＨＣＯ３に注入した。得られた混合物を２ｌの氷水で希釈し、生成物をジクロロメタン中に抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、３４ｇの６−メトキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチルエステル５ｄを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２７９．０７．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（ｔ，３，ＯＣＨ２ＣＨ３）、２．８２（ｔ，２，ＣＨ２）、３．９４（ｔ，２，ＣＨ２）、４．４６（ｑ，２，ＯＣＨ２ＣＨ３）、６．９２および８．４４（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．
【０１５１】
６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１ｆ）
３４ｇの６−メトキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチルエステルを含む３００ｍｌの酢酸の溶液を、２５ｇのＮａＣＮＢＨ３（数回に分けて添加）で処理した。混合物を２時間撹拌した。反応混合物を３００ｇの固体のＮａＨＣＯ３に注入し、激しく撹拌しながら２ｌの氷水を注意深く添加した。生成物をジクロロメタン中に抽出させた。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３２ｇの本質的に純粋な６−メトキシ−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチルエステル１ｆを得た。この化合物を、実施例１および２に記載の合成の中間体として使用する。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２８１．１２．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３０（ｔ，３，ＯＣ２Ｈ５）、３，８０および３．９０（２ｘｍ，２，ＣＨ２）、３，１０および３．２７（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、３．９５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．２６（ｑ，２，Ｃ２Ｈ５）、４．４７（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５）、６．８０および７．９８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．
【実施例６】
【０１５２】
【化１０】
2013500307.tif 000012
２−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（６ｂ）
３ｇの６ａおよび３ｇの塩化エチルオキサリルと３０ｍｌのＴＨＦの混合物を２時間還流加熱すると、均一な溶液が得られた。混合物を冷却し、濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機物質を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３．４ｇの６ｂを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３０（ｍ，９，ｉｓｏプロピル＋エチル  ＣＨ３）、２．８７（ｍ，２，ＣＨ２Ａｒ）、４．３７（ｍ，３，Ｃ２Ｈ５＋ＣＨＮ）、４．５２（ｍ，１，ＣＨＮ）、５．７５（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＨ）６．６５（ｓ，１，ＡｒＣＨ）、７．０５（ＡｒＣＨ）．
【０１５３】
９−イソプロポキシ−８−メトキシ−２−（３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル）−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル（６ｃ）
２８０ｍｇの６ｂと１６５ｍｇの２ｂを含む６ｍｌの無水酢酸の溶液を、マイクロウェーブオーブン内で１４０℃にて１５分間加熱した。反応混合物を冷却し、トルエンとの逐次コエバポレーションによって残留溶媒を除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって残渣を精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、２１５ｍｇの６ｃを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５４８．１５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１２（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４０（ｔ，３，ＯＣ２Ｈ５）、１．９７（ｍ，２，ＣＨ２）、２．７６（ｍ，２，ＣＨ２）、３．００（ｔ，２，ＣＨ２）３．８４（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９２（ｍ，１，ＣＨ）、４．１８（ｔ，２，ＣＨ２）４．３７（ｑ，２，ＯＣ２Ｈ５）、４．６１（ｂｔ，２，ＣＨ２）、３．９２（ｓ，３，ＯＭｅｓ）、６．６２および６，６９（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９６，７．１３および７．４０（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１５４】
２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル（６ｄ）
３０ｍｇの６ｃおよび２０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルアミンを含む１ｍｌのＮ−メチルピロリドンの溶液を、マイクロウェーブオーブン内で１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、５ｍｌの水に注入し、酢酸エチルで抽出した。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／メタノールの勾配を使用）、２５ｍｇの６ｄを得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２５．２５．
【０１５５】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−３−イソプロポキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（６ｅ）
３５ｍｇの６ｄを含む５ｍｌのエタノールの溶液を、３ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液と混合し、４０℃で撹拌した。０．５Ｎ  ＨＣｌの添加によって混合物をｐＨ６に中和し、真空濃縮した。残渣を２ｍｌのＮＭＰに溶解し、４５ｍｇのＤｉＰＥＡと３８ｍｇのＨＡＴＵを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し（溶離液としてアセトニトリル／水の勾配を使用）、６ｍｇの６ｅを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４７９．２６．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １，１４（ｄ，６，イソ−Ｃ３Ｈ７）、１．５４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．８８（ｍ，２，ＣＨ２）、２．５６，２．９８，３．４０，４．４８（４ｘ  ｔ，８，４ｘ  ＣＨ２）、３．９６（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．６８および６．７０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）６，９５，７．１１および７．３８（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．９６．
【０１５６】
９−イソプロピル−２−ブロモ−３−イソプロポキシ−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（６ｆ）
６ｅについて記載の様式と同様にして、化合物６ｆを調製した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４６５．２０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １，１５（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．２２（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．９５（ｍ，２，ＣＨ２）、２．５７，３．００，３．３３，４．４７（４ｘ  ｔ，８，４ｘ  ＣＨ２）、３．９７（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、４．８５（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）．３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．６９および６．７１（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）６．９４，７．１０および７．３８（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．３０．
【実施例７】
【０１５７】
【化１１】
2013500307.tif 000013
３−（プロプ−２−イニルオキシ）プロパン−１−オール（７ｃ）
２ｇのプロパン−１，３−ジオールと２．９５ｇの臭化プロパギルの混合物を、少量に分けた３．７５ｇのＫＯＨで処理し、この間、（かなり激しい）反応混合物の温度を外部冷却によって３０℃未満に維持した。発熱がおさまったら、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカカラムに通し（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）、１．９ｇの７ｃを油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．１８（ｓ，２，ＣＨ２）、３．７９（ｍ，２，ＣＨ２）、３．７２（ｍ，２，ＣＨ２Ｏ）、２．４５（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、１．８７（ｍ，２，ＣＨ２）．
参照文献との適合：Ｒ．Ｗ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ａ．Ｈｅｎｓｅ，Ａｎｎ．Ｃｈｅｍｉｅ，１２８３（１９９６）．
【０１５８】
メタンスルホン酸３−（プロプ−２−イニルオキシ）プロピル（７ｄ）
１．９ｇの７ｃを含む１５ｍｌのジエチルエーテル／３．５ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、０℃で、１．４ｍｌの塩化エチルオキサリルを含む５ｍｌのエーテルの溶液を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水に注入し、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液で１回洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮し、３．２ｇの７ｄを無色の油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ４．３４（ｔ，２，ＣＨ２ＯＳＯ２）、４．１７（ｓ，２，ＣＨ２）、３．０２（ｓ，３，ＣＨ３）、２．４５（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、２．０５（ｍ，２，−ＣＨ２−）．Ｒｆ  ０．５０（ヘプタン／酢酸エチル１／１）．
【０１５９】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（プロプ−２−イニルオキシ）プロパン−１−アミン（７ｅ）
１ｇのメタンスルホン酸と１ｇの７ｄを含む１０ｍｌのｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ９ＮＨ２の溶液を、密封バイアル内で６０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を１５ｍｌの１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈した。次いで、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、８３０ｍｇの７ｅを黄色みがかった油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７５（ｍ，２，ＣＨ２）、２．４２（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、２．６６（ｔ，２，ＣＨ２）、３．６０（ｔ，２，ＣＨ２）、４．１４（ｓ，２，ＣＨ２）．
【０１６０】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（７ｆ）
７５０ｍｇの７ｅと１ｍｌのトリエチルアミンを含む１０ｍｌのジエチルエーテルの溶液に、０℃で、０．５５ｍｌの塩化エチルオキサリルを含む３ｍｌのジエチルエーテルの溶液を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、３０ｍｌの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液で１回および水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー処理し、１．０ｇの７ｆを油状物として得た。Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３７（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ９）、４．３０（ｑ，２，Ｃ２Ｈ５）、４．１０（ｄ，２，ＣＨ２）、３．４９（ｔ，２，ＣＨ２）、３．３８（ｍ，２，ＣＨ２）、２．４２（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、１．９３（ｍ，２，ＣＨ２）．
【０１６１】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（７ｇ）
３００ｍｇの７ｆ、２００μｌのジイソプロピルアミン、２００μｌの１Ｍのトリブチルホスフィンのトルエン溶液を含む４ｍｌの脱気ジオキサンの溶液に、２１ｍｇのＰｄＣｌ２（ベンゾニトリル）２と１０ｍｇのＣｕＩを仕込んだ。混合物を窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。次いで、混合物を３０ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣（ｒｅｓｉｄｕ）をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）、２７８ｍｇの７ｇを無色の油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３５（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、１．４９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．９６（ｍ，２，ＣＨ２）、３．３７（ｔ，２，ＣＨ２）、３．５２（ｔ，２，ＣＨ２）、４．３１（ｑ，２，ＣＨ２ＣＨ５）、４．３４（ｓ，２，ＣＨ２）、６．９８，７．２２，７．２８（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン  Ｈ）．
【０１６２】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸（７ｈ）
２７８ｍｇの７ｇを含む３ｍｌのジオキサンの溶液を、１７０ｍｇのＫＯＨを含む１．５ｍｌの水と混合し、５５℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．９５ｇの７ｈを得、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．９８（ｍ，２，ＣＨ２）、３．６０（ｔ，２，ＣＨ２）、３．７８（ｂｍ，２，ＣＨ２）、４．３５（ｓ，２，ＣＨ２）、６．９７，７．２２，７．２６（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン  Ｈ）．
【０１６３】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（７ｉ）
１９５ｍｇの７ｈ、２３３ｍｇの３ａおよび０．４ｍｌのＮ−エチルモルホリンを含む３ｍｌのＤＭＦの溶液を５分間撹拌した。次いで、３００ｍｇのＴＢＴＵを添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、２０ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、２６５ｍｇの７ｉを油状物として得た。
Ｒｆ  ０．４５（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、１．５４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．９８および２．１０（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．８５および２．９７（２ｘ  ｄｔ，２，ＣＨ２）、３．４０−３．６０（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．７０（ｄｄ，２，ＣＨ２）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．１５（ｍ，２，ＣＨ２ＣＨ３）、４．３３（ｓ，２，ＣＨ２）、５．７２（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５）、６．６３および７．７３（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９６，７．２０および７．２４（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１６４】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（７ｊ）
２６５ｍｇの７ｉを含む３ｍｌのジオキサンの溶液を、１００ｍｇのＫＯＨを含む１．５ｍｌの水の溶液と混合した。混合物を５０℃で１時間撹拌した（ＴＬＣ上でエステルのスポットが消失）。次いで、６ｍｌの水を添加し、０．５Ｎ  ＨＣｌで反応混合物を弱酸性にした。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機物質を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、生成物７ｊを２６０ｍｇの量で単離し、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．９７および２．１０（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、２．８５および２．９４（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、３．３８−３．５８（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．６８（ｔ，２，ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．３１（ｓ，２，ＣＨ２）、５．７５（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＨ）、６．６３および７．７１（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９６，７．２０および７．２７（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１６５】
２−ブロモ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１５−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾニノ［８’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１４Ｈ）−オン（７ｋ）
２５７ｍｇの７ｊを含む５ｍｌの無水酢酸／１００ｍｇの酢酸ナトリウム混合物の溶液を１０５℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの水で希釈し、室温で１時間撹拌した。次いで、冷却濃アンモニアの添加によって酢酸を中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した物質をジエチルエーテルを用いて磨砕し、１２０ｍｇの７ｋを得た；
Ｒｆ（トルエン／アセトン  ７／３）０．６８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７０および１．９０（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、２．９６および３．１２（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．５０（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．７０−３−８５（ｂｍ，３，ＣＨ２＋ＣＨ）、４．３３（ｂｍ，１，ＣＨ）、４．４２（ｄ，２，ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．７２および７．２８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９８，７．１２および７．３８（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１６６】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１５−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾニノ［８’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１４Ｈ）−オン（７ｌ）
６０ｍｇの７ｋ、２８ｍｇの３−ピリジルボロン酸、４７ｍｇのＫ２ＣＯ３および１３ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む２ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の溶液を、Ｎ２雰囲気下で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨと水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（トルエン／アセトンの勾配を使用）。このようにして単離した物質をジエチルエーテルで処理し、４５ｍｇの７１を結晶性物質として得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２８，３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７０および１．９０（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．０５および３．２２（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．５３（ｂｍ，２，ＣＨ２）３．７６−３．８６（ｂｍ，３，ＣＨ２＋ＣＨ）、４．４０（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．４５（ｓ，２，ＣＨ２）、６．８３および７．１３（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０９，７．２２および７．３７（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、７．００，７．６２，８．４６および８．５３（４  ｘ  ｍ，４，ピリジン−Ｈ）
Ｍｐ：２２８〜２３２℃
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．５５
【０１６７】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピラジン−２−イル−１５−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾニノ［８’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１４Ｈ）−オン（７ｍ）
６０ｍｇの７ｋ／１２５ｍｇの２−トリブチルスタンニルピラジン／１３ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４の溶液を、２ｍｌの脱気トルエン中で、Ｎ２雰囲気下で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）。このようにして単離した物質をジエチルエーテルで処理し、１３ｍｇの結晶性の７ｍを得た；Ｍｐ  ２６７〜２６８℃；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２９．３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７０および１．９０（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．０４および３．２３（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．４５−３．６７（ｂｍ，２，ＣＨ２）３．８０（ｂｍ，３，ＣＨ２＋ＣＨ）、４．４０（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．４４（ｄ，２，ＣＨ２）、６．８６および７．５９（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０２，７．０６，７．２１，（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、８．３７，８．５０および８．８７（３  ｘ  ｍ，３，ピラジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．７５
【実施例８】
【０１６８】
【化１２】
2013500307.tif 000014
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（８ａ）
３００ｍｇの７ｆ、３３０ｍｇの５−ブロモチアゾール、３００μｌのジイソプロピルアミンおよび２００μｌの１Ｍのトリブチルホスフィンのトルエン溶液を含む４ｍｌの脱気ジオキサンの溶液に、２１ｍｇのＰｄＣｌ２（ベンゾニトリル）２と１０ｍｇのＣｕＩを仕込んだ。混合物を窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を３０ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１／１）の勾配を使用）、２７０ｍｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（３−チアゾル−５−イル−プロプ−２−イニルオキシ）−プロピル］オキサミン酸エチルエステル８ａを無色の油状物として得た。Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．４０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３５（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、１．４９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．９８（ｍ，２，ＣＨ２）、３．３６（ｍ，２，ＣＨ２）、３．５２（ｍ，２，ＣＨ２）、４．３０（ｑ，２，Ｃ２Ｈ５）、４．３４（ｓ，２，ＣＨ２）、７．９８および８．７２（２ｘ  ｓ，２，チアゾール  Ｈ）．
【０１６９】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸（８ｂ）
２７２ｍｇの８ａを含む３ｍｌのジオキサンの溶液を、１７０ｍｇのＫＯＨを含む１．５ｍｌの水と混合した。混合物を５５℃で１時間撹拌すると、出発物質はすべて消失した（ＴＬＣ解析によって判断）。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、冷０．５Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた生成物８ｂ（２１０ｍｇ）を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．００（ｍ，２，ＣＨ２）、３．５９  ｔ，２，ＣＨ２）、３．７５（ｍ，２，ＣＨ２）、４．３６（ｓ，２，ＣＨ２）、８．００および８．７６（２ｘ  ｓ，２，チアゾール  Ｈ）．
【０１７０】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（８ｃ）
２１９ｍｇの８ｂ、２６１ｍｇの３ａおよび３９０μｌのＮ−エチルモルホリンと３．５ｍｌのＤＭＦの混合物を５分間撹拌した。次いで、３３３ｍｇのＴＢＴＵを添加し、撹拌を２時間延長した。反応混合物を１５ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、５分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、２９５ｍｇの８ｃを無色の非晶質物質として得た。Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．４５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、１．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．９８および２．１０（２ｘｍ，２，ＣＨ２）、２．８５および２．９７（２ｘ  ｄｔ，２，ＣＨ２）、３．４０−３．６０（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．７０（ｄｄ，２，ＣＨ２）、３．８９（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．１７（ｍ，２，Ｃ２Ｈ５）、４．３５（ｓ，２，ＣＨ２）、５．７２（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５）、６．６４および７．７４（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．９７および８．７０（２ｘ  ｓ，２，チアゾール−Ｈ）．
【０１７１】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）プロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（８ｄ）
２９３ｍｇの８ｃを含む３ｍｌのジオキサンの溶液を、１００ｍｇのＫＯＨを含む１ｍｌの水の溶液と混合し、５５℃で１時間撹拌した。この期間後、ＴＬＣによると、エステルはすべて消失していた。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、ｐＨ３になるまで冷０．５Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。合わせた有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた非晶質生成物８ｄを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．９７および２．１０（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、２．８６および２．９７（２ｘ  ｄｔ，２，ＣＨ２）、３．４０−３．６０（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．６８（ｍ，２，ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．３０（ｓ，２，ＣＨ２）、５．７８（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＨ）、６．６５および７．７７（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、８．００および８．７６（２ｘ  ｓ，２，チアゾール−Ｈ）．
【０１７２】
２−ブロモ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１５−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾニノ［８’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１４Ｈ）−オン（８ｅ）
２４０ｍｇの８ｄおよび２５０ｍｇの酢酸ナトリウムと５ｍｌの無水酢酸の混合物を１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、周囲温度で１時間撹拌し、過剰の無水物を加水分解させた。次いで、混合物を冷却濃ＮＨ４ＯＨ水溶液でアルカリ性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして単離した生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した精製生成物をジエチルエーテルで処理し、１５０ｍｇの結晶性物質８ｅを得た。Ｒｆ（トルエン／アセトン  ７／３）０．５０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７２および１．９０（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、２．９５および３．１３（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、３．４５および３．５４（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、３．７０−３．８８（ｂｍ，３，ＣＨ２＋ＣＨ）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．３０−４．５０（ｂｍ，３，ＣＨ２＋ＣＨ）、６．７６および７．３８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．８１および８．８９（２ｘ  ｓ，２，チアゾール−Ｈ）．
【０１７３】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１５−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾニノ［８’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１４Ｈ）−オン（８ｆ）
７５ｍｇの８ｅ、３５ｍｇのピリジン−３−ボロン酸、６０ｍｇのＫ２ＣＯ３を含む２ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の溶液を９０℃で１６時間加熱し、反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で１回、水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（トルエン／アセトンの勾配を使用）。単離した物質をジエチルエーテルで処理し、７０ｍｇの８ｆを得た；Ｍｐ  ２００〜２０１℃；Ｒｆ  ０．１５（トルエン／アセトン  ７／３）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２９．３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５８（ｓ，３，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７３および１．９０（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、３．０３および３．２３（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．４６および３．５６（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．７０−３．８８（ｂｍ，３，ＣＨ２およびＣＨ）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）４．３０−４．５０（ｂｍ，３，ＣＨ２およびＣＨ）７．２２，７．５５，８．４８および８．５８（４  ｘ  ｍ，４，ピリジル）、６．８６，７．０８，７．８１および８．８５（４ｘ  ｓ，４，チアゾール−ＨおよびＡｒ−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．８５
【０１７４】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピラジン−２−イル−１５−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ［１，５］オキサゾニノ［８’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１４Ｈ）−オン（８ｇ）
７５ｍｇの８ｅ、１５０ｍｇの２−トリブチルスタンニルピラジンおよび１６ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む２ｍｌの脱気トルエンの溶液を、Ｎ２雰囲気下で２４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（トルエン／アセトンの勾配を使用）。単離した物質をジエチルエーテルで処理し、６６ｍｇの８ｇを得た；Ｍｐ  ２３５〜２３６℃；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３０．３；
Ｒｆ（トルエン／アセトン  ７／３）０．２５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）１．７４および１．９０（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、３．０５および３．２４（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）３．４５および３．６５（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、３．７０−３．９０（ｂｍ，３，ＣＨ２＋ＣＨ）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．３０−４．５０（ｂｍ，３，ＣＨ２＋ＣＨ）．８．３８，８．５０および８．９８（３  ｘ  ｍ  ３，ピラジン−Ｈ）、６．８８，７．６３，７．８２および８．８３（４ｘ  ｓ，４，チアゾール−ＨおよびＡｒ−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝６．９２
【実施例９】
【０１７５】
【化１３】
2013500307.tif 000015
２−（プロプ−２−イニルチオ）エタノール（９ｂ）
１．７ｇの６０％ＮａＨを含む２０ｍｌのＤＭＦの懸濁液に、０℃で、３．３４ｇの２−メルカプトエタノール（９ａ）を滴下した。さらに１０分間撹拌後、５．０９ｇの臭化プロパギル（７ａ）を含む１０ｍｌのＤＭＦの溶液を０℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で半時間撹拌し、次いで、５００ｍｌの氷水に注入し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．８ｇの９ｂを得た。Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．４０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８  ２．０３（ｔ，１，ＯＨ）、２．２８（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、２．９２（ｔ，２，ＣＨ２）、３．２８（ｄ，２，ＣＨ２）、３．８１（ｑ，２，ＣＨ２）．
文献の適合：Ａ．Ｂｏｔｔｉｎｉ，Ｅ．Ｂｏｔｔｎｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１，３８５（１９６６）；Ｌ．Ｓｋａｔｔｅｂｏｌｌ，Ｂ．Ｂｏｕｌｅｔｔｅ，Ｓ．Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３３，５４８（１９６８）．
【０１７６】
２−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルチオ）エタノール（９ｃ）
１．３ｇの９ｂ、２．４ｇの２−ヨードチオフェン、２．２ｍｌのピペリジン、１２８ｍｇのＣｕＩおよび２３６ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を含む１５ｍｌの脱気トルエンの溶液を、Ｎ２下、室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機物質を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、１．２８ｇの９ｃを油状物として得た；
Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．４５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ２．０８（ｔ，１，ＯＨ）、２．９４（ｔ，２，ＣＨ２）、３．５３（ｓ，２，ＣＨ２）３．８４（ｑ，２，ＣＨ２）６．９６，７．１９，７．２３（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１７７】
メタンスルホン酸２−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルチオ）エチル（９ｄ）
１．２８ｇの９ｃと１．５ｍｌのトリエチルアミンを含む１０ｍｌのジエチルエーテルの溶液を、０℃で、０．７８ｇの塩化メタンスルホニルを含む５ｍｌのジエチルエーテルで処理した。反応混合物を半時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの水の添加によってクエンチした。生成物を酢酸エチル中に抽出させ、合わせた抽出物を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で１回および水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．７ｇの本質的に純粋な９ｄとして得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｒｆ  ０．４５（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ３．０５（ｓ，３，ＣＨ３ＳＯ２）、３．０８（ｔ，２，ＣＨ２）、３．５８（ｓ，２，ＣＨ２）、４．４６（ｔ，２，ＣＨ２）６．９７，７．２２，７．２５（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１７８】
２−メチル−Ｎ−（２−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルチオ）エチル）プロパン−２−アミン（９ｅ）
４００ｍｇの９ｄを含む８ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンの溶液を室温で３日間撹拌した；この期間後、変換が完了した。反応混合物を濃縮し、残渣を３０ｍｌの水と３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３５４ｍｇの９ｅを本質的に純粋な物質として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．１２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．８８（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．５２（ｓ，２，ＣＨ２）、６．９６，７．１８および７．２２（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１７９】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルチオ）エチル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（９ｆ）
１．６３の９ｅを含む２０ｍｌのジエチルエーテル／１．４ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、０℃で、０．８ｍｌの塩化エチルオキサリルを添加した。反応混合物を半時間撹拌し、次いで水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液と水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、９５０ｍｇの９ｆを得た。
Ｒｆ  ０，３０（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．３４（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、１．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．９６（ｍ，２，ＣＨ２）、３．５２（ｓ，２，ＣＨ２）、３．５４（ｍ，２，ＣＨ２）、４．３２（ｑ，２，Ｃ２Ｈ５）６．９７，７．１８および７．２３（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１８０】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルチオ）エチル）アミノ）−２−オキソ酢酸（９ｇ）
５２０ｍｇの９ｆを含む１２ｍｌのジオキサンの溶液と、３３０ｍｇのＫＯＨを含む２ｍｌの水の溶液を混合し、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌの水で希釈し、冷０．５  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４８０ｍｇの酸９ｇを無色の油状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１８１】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルチオ）エチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（９ｈ）
４８０ｍｇの９ｇ、５７０ｍｇの３ａ、０．５６ｍｌのＮ−エチルモルホリンおよび７３０ｍｇのＴＢＴＵと８ｍｌのＤＭＦの混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を５％ＮＨ４Ｃｌで希釈し、１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、５０５ｍｇの９ｈを黄色みがかった油状物として得た。
Ｒｆ  ０，４８（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．２８（ｔ，３，ＣＨ２ＣＨ３）、１．５４（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．８０−３．０３（ｍ，３，ＣＨ２＋ＣＨ）、３．１６（ｍ，１，ＣＨ）、３．５３（ｄ，２，ＣＨ２）、３．６２（ｍ，２，ＣＨ２）、３．７２（ｍ，２，ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．２５（ｍ，２，Ｃ２Ｈ５）、５．７５（ｓ，１  ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５）、６．３８および６．７３（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）６．９５，７．１９および７．２２（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１８２】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニルチオ）エチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（９ｉ）
５０５ｍｇの９ｈを含む６ｍｌのジオキサンの溶液と、１８０ｍｇのＫＯＨを含む１ｍｌの水の溶液を混合し、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４８０ｍｇの粗製の不安定な９ｉを得、これを、さらに精製せずに直接、次の工程で使用した。
【０１８３】
２−ブロモ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１３，１３ａ−ヘキサヒドロ−７ａＨ−［１，４］チアゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（９ｊ）
４８０ｍｇの９ｉおよび６００ｍｇの酢酸ナトリウムと８ｍｌの無水酢酸の混合物をＮ２下で３０分間加熱した。混合物を冷却し、１５ｍｌの水を添加し、撹拌を１時間継続し、過剰の無水物を分解させた。冷却濃ＮＨ４ＯＨ水溶液の添加によって混合物を弱アルカリ性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ヘプタン／酢酸エチルの勾配の使用）。このようにして得られた物質をジエチルエーテルを用いて磨砕し、２０ｍｇの９ｊを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ  ２３３〜２３５℃；Ｒｆ  ０．２０（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．８０−３．２０（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．５５（ｄｄ，２，ＣＨ２）、３．７５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．８５−３．９７（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．６４（ｂｍ，１，ＣＨ）、６．７２，７．２２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９８，７．１３および７．４２（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１８４】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１３，１３ａ−ヘキサヒドロ−７ａＨ−［１，４］チアゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（９ｋ）
２０ｍｇの９ｊ、６ｍｇのピリジン−３−ボロン酸および１０ｍｇのＫ２ＣＯ３と６ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む２ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液を含む混合物を、Ｎ２下で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／アセトンを使用）。単離した生成物をエーテル／酢酸エチル（９／１  ｖ／ｖ）で処理し、１４ｍｇの白色の結晶性の９ｋを得た；Ｒｆ  ０．５０（ヘプタン／アセトン  １／１）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３０．１０．Ｍｐ  ２８０℃．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．８０−３．２０（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．５５（ｄｄ，２，ＣＨ２）、３．７５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．８５−３．９７（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）４，６４（ｂｍ，１，ＣＨ）、６．７２および７．２２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９８および７．１３および７，４２（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝９．５０
【実施例１０】
【０１８５】
Ａ
【０１８６】
【化１４】
2013500307.tif 000016
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｂ）
２．６ｇの１０ａ、２ｇのイミダゾールおよび０．２ｇのＤＭＡＰを含む３０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、２．７ｇのｔｅｒｔブチルジメチルシリルクロリドを添加した。混合物を一晩撹拌した。水の添加によって反応混合物をクエンチし、生成物をジエチルエーテル中に抽出させた。有機物質を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、３．６ｇの１０ｂを無色の油状物として得た。Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  ８／２）０．４０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．０７（ｓ，６，Ｓｉ（ＣＨ３）２）、０．９０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９Ｓｉ）、１．４５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．２５（ｍ，２，ＮＣＨ２）、３．６７（ｍ，２，ＯＣＨ２）、４．８５（ｍ，１，ＮＨ）．
【０１８７】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（プロプ−２−イニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｃ）
８００ｍｇの１０ｂと８００μｌの臭化プロパギルを含む８ｍｌのＤＭＦの溶液を、０℃で、３００ｍｇのＮａＨ（油中６０％の分散液）で処理した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した（反応混合物は徐々に深い褐色に変化した）。次いで、混合物を氷水に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、６５０ｍｇの１０ｃを得た。Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  ８／２）０．５０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．０５（ｓ，６，Ｓｉ（ＣＨ３）２）、０．８８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９Ｓｉ）、１．４７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．１８（ｍ，１，アセチレン−Ｈ）、３．２５（ｍ，２，ＮＣＨ２）、３．４２（ｍ，２，ＣＨ２）、３．７５（ｍ，２，ＣＨ２）、４．１２（ｍ，２，ＣＨ２）．
文献の記載：Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｅ．Ｐ．Ｃｏｒｎｉｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７０（７）、２６２２（２００５）．
【０１８８】
２−ヒドロキシエチル（プロプ−２−イニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｄ）
９５０ｍｇの１０ｃを含む５ｍｌのＴＨＦの溶液に、５ｍｌの１Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム含有ＴＨＦを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０ｍｌの水に注入し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた粗製生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、７００ｍｇの１０ｄを無色の油状物として得た；Ｒｆ  ０．３５（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．２５（ｍ，１，アセチレン−Ｈ）、３．５０（ｍ，２，ＣＨ２）、３．８０（ｍ，２，ＣＨ２）、４．１０（ｂｓ，２，ＣＨ２）．
【０１８９】
メタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（プロプ−２−イニル）アミノ）エチル（１０ｅ）
７００ｍｇの１０ｄを含む１ｍｌのトリエチルアミン／１５ｍｌのエーテルの溶液を、０℃で、３２０μｌの塩化メタンスルホニルを含む３ｍｌのエーテルで処理した。反応混合物を半時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの水の添加によってクエンチし、生成物をエーテル中に抽出させた。有機抽出物を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液で、および水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、９００ｍｇの１０ｅを無色の油状物として得（ＴＬＣおよびＮＭＲによると本質的に純粋）、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。Ｒｆ  ０．４０（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．２５（ｍ，１，アセチレン−Ｈ）、３．０２（ｓ，３，ＣＨ３Ｓ０２，３．６８（ｔ，２，ＣＨ２）、４．１０（ｍ，２，ＣＨ２）、４．３８（ｂｓ，２，ＣＨ２）．
【０１９０】
２−（イソプロピルアミノ）エチル（プロプ−２−イニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｆ）
９００ｍｇの１０ｅを含む１５ｍｌのイソプロピルアミンの溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機物質を乾燥および濃縮すると、７５０ｍｇの本質的に純粋な１０ｆが油状物として得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０５（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．２０（ｍ，１，アセチレン−Ｈ）、２．８０（ｍ，３，イソＣ３Ｈ７＋ＣＨ２）、３．４２（ｍ，２，ＣＨ２）、４．０７（ｂｍ，２，ＣＨ２）．
【０１９１】
２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（プロプ−２−イニル）アミノ）エチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１０ｇ）
９００ｍｇの１０ｆと１ｍｌのトリエチルアミンを含む１０ｍｌのエーテルの溶液に、０℃で、５００μｌの塩化エチルオキサリルを含む５ｍｌのエーテルの溶液を添加した。反応混合物を半時間撹拌し、次いで、５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３と水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．０３ｇの１０ｇを油状物として得た。
Ｒｆ  ０．５３（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２５（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．３４（ｔ，３，ＯＣＨ２ＣＨ３）、１．４９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．２５（ｍ，１，アセチレン−Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、３．８０  ｂｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、４．０８（ｂｍ，２，ＣＨ２）、４．３３（ｑ，２，ＯＣＨ２ＣＨ３）．
【０１９２】
２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニル）アミノ）エチル）−（イソプロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１０ｈ）
３４０ｍｇの１０ｇ、１３０μｌの２−ヨードチオフェン、１２ｍｇのＣｕＩ、２１ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ４）２および２００μｌのピペリジンを含む２ｍｌの脱気トルエンの溶液を、Ｎ２下、３時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカカラムに負荷し、クロマトグラフィー処理し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、４００ｍｇの１０ｈを橙色油状物として得た。Ｒｆ  ０．６０（ヘプタン／酢酸エチルｌ／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１５−１．２２（ｍ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．２６（ｔ，３，ＯＣ２Ｈ５）、１．４５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．７３（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、３．４０（ｂｓ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、４．３０（ｂｓ＋ｑ，４，ＯＣ２Ｈ５およびＣＨ２）、７．０８，７．３２，７．６０（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１９３】
２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニル）アミノ）エチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１０ｉ）
４００ｍｇの１０ｈを含む６ｍｌのジオキサンの溶液を、１８０ｍｇのＫＯＨを含む１．５ｍｌの水の溶液と混合し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。合わせた有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３２０ｍｇの１０ｉを無色の油状物として得た：
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３９５．０９．
【０１９４】
７−ブロモ−２−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニル）アミノ）エチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１０ｊ）
２００ｍｇの１０ｉ、１８０ｍｇの３ａ、２００μｌのＮ−エチルモルホリンを含む３ｍｌのＤＭＦからなる混合物を５分間撹拌し、次いで、２３０ｍｇのＴＢＴＵを添加し、５時間撹拌した。反応混合物を３０ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で数回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（トルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、３１０ｍｇの１０ｊを無色の油状物として得た。
Ｒｆ  ０．６０（トルエン／酢酸エチル  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６９２．０７および６９０．１４．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、回転異性体による複合体，δ  １．１５（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、１．１５，１．２５（ｂｍ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．４５（ｂｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．８４（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．１２（ｑ，２，Ｃ２Ｈ５）５．７４（ｂｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５）、２．８８（ｍ，２，ＣＨ２）、３．３８−３．７０（ｂｍ，６，３ｘ  ＣＨ２）、４．３５（ｂｍ，２，ＣＨ２）、６．９８＋７．０２（２ｘｂｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、７．６９，７．７２（２ｘｂｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、７．６０，７．３３，７．０８（３ｘ  ｂｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０１９５】
７−ブロモ−２−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニル）アミノ）エチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１０ｋ）
２５０ｍｇの１０ｊを含む６ｍｌのジオキサンの溶液を、１２０ｍｇのＫＯＨを含む１ｍｌの水の溶液と混合し、反応混合物を４５℃で５時間撹拌した。混合物を２０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２２０ｍｇの非晶質の１０ｋを得た。
【０１９６】
２−ブロモ−９−イソプロピル−３−メトキシ−８−オキソ−１４−（２−チエニル）−５，６，８，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｌ）
６００ｍｇの１０ｋを含む８ｍｌの無水酢酸の溶液と１ｇの無水酢酸ナトリウムを、Ｎ２下、１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの水を添加し、混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で処理して弱塩基性にし、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして単離した粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）。単離した生成物を、ジイソプロピルエーテルを用いて磨砕し、３５０ｍｇの白色の結晶性の１０ｌを得た。Ｍｐ：２３３〜２３４℃、Ｒｆ  ０．５５（トルエン／酢酸（ａｃｔｅｔａｔｅ）エチル  １／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２５−１．４５（ｂｓ，１５，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９＋イソＣ３Ｈ７）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．６５（ｂｍ，イソＣ３Ｈ７）、６．７２（ｂｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、６．９３（ｂｍ，１，チオフェン−Ｈ）、７．１５（ｂｍ，２，チオフェン−Ｈ＋Ａｒ−Ｈ）、７．４３（ｂｍ，１，チオフェン−Ｈ）．
Ｂ
【０１９７】
【化１５】
2013500307.tif 000017
９−イソプロピル−３−メトキシ−８−オキソ−２−ピリジン−３−イル−１４−（２−チエニル）−５，６，８，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍ）
６０ｍｇの１０ｌ、２２ｍｇの３−ピリジルボロン酸、１２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４および４０ｍｇのＫ２ＣＯ３を含む３ｍｌの脱気９０％ＤＭＥ水溶液の混合物を、Ｎ２下で１６時間加熱した。反応混合物を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（ヘプタン／アセトンの勾配を使用）。単離した生成物をジエチルエーテルを用いて磨砕し、５６ｍｇの１０ｍを得た。Ｍｐ：２０７〜２０８℃．
Ｒｆ  ０．３０（ヘプタン／アセトン  １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３０−１．４５（ｂｓ，１５，イソＣ３Ｈ７＋ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８１，６．９８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９５，７．１３，７．４２（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、７．２２，７．６０，（２  ｘ  ｍ，２，ピリジン−Ｈ）、８．６４（ｍ，２，ピリリジン−Ｈ）．
【０１９８】
９−イソプロピル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｎ）
５０ｍｇの１０ｍを含む１ｍｌのジオキサンの溶液に、１５０μｌの４Ｎ  ＨＣｌ含有ジオキサンおよび数滴のメタノールを添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を５ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、３５ｍｇの白色の結晶性の１０ｎを得た；Ｍｐ：２２７〜２２９℃；Ｒｆ：０．６０（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ８０／２０）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９９．１５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．７２（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、６．８２，７．０５（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９５，７．１１，７．４０（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、７．２２，７．６０，８．４６，８．４８（４  ｘ  ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．
【０１９９】
１２−アセチル−９−イソプロピル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｐ）
３２ｍｇの１０ｎを含む２００μｌのピリジンの溶液を、３０μｌのＡｃ２Ｏと１ｍｇのＤＭＡＰで処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、２ｍｌの水を添加し、撹拌を室温で１時間継続した。濃ＮＨ４ＯＨ水溶液の添加によって混合物を弱アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を少量の飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、ジイソプロピルエーテルで処理し、３０ｍｇの白色の結晶性の１０ｐを得た。Ｍｐ：２２５〜２２６℃；Ｒｆ  ０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５４１．１２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（ｂｓ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．０２（ｓ，３，ＣＨ３ＣＯ）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．７０（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、６．８３，７．００（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９７，７．１４，７．４５（３ｘｍ，３，チオフェン−Ｈ）、７．２２，７．６１（２  ｘ  ｍ，２，ピリジン−Ｈ）、８．４４，８．４７（２  ｘ  ｍ，２，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．２８．
【０２００】
９−イソプロピル−３−メトキシ−８−オキソ−１４−（２−チエニル）−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，８，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｏ）
１６０ｍｇの１０ｌ、９５ｍｇの１，３，５−ピラゾール−４−ボロン酸、１００ｍｇのＫ２ＣＯ３、２０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４と６ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液との混合物を９０℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、３０ｍｌの水に注入し、１０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして単離した粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）。単離した生成物をジエチルエーテルを用いて磨砕し、１１０ｍｇの１０ｏを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ  ２３２〜２３４℃，
Ｒｆ  ０．３０（ヘプタン．／アセトン  １／１）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６３０．２２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（ｂｓ，１５，イソＣ３Ｈ７＋ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．９０および１．９３（２ｘ  ｓ，６，ＣＨ３  ピラゾール）、３．６８（ｓ，３，ＮＣＨ３  ピラゾール）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．７８（ｂｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、６．９０（ｂｓ，２，Ａｒ−Ｈ＋チオフェン  Ｈ）、７．０７および７．３３（２ｘ  ｂｍ，２，チオフェン）．
【０２０１】
９−イソプロピル−３−メトキシ−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｑ）
１１０ｍｇの１０ｏを含む１ｍｌのジオキサンの懸濁液に、７５μｌのアニソールと５００μｌの４Ｎ  ＨＣｌ含有ジオキサンを添加した。１時間後、反応混合物を１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて磨砕し、９０ｍｇの１０ｑを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ：２５０〜２５２℃；Ｒｆ  ０．６０（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ８／２）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３０．１７．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．９０および１．９４（２ｘ  ｓ，６，ＣＨ３  ピラゾール）、３．７０（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ３  ピラゾール）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．７１（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、６．７８および６．９３（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９０，７．０４および７．３０（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝６．５９．
【０２０２】
１２−アセチル−９−イソプロピル−３−メトキシ−１４−（２−チエニル）−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｒ）
３２ｍｇの１０ｑを含む２００μｌのピリジンに、３０μｌの無水酢酸と１ｍｇのＤＭＡＰを添加した。混合物を半時間撹拌し、次いで、水と酢酸エチルを添加し、撹拌を室温で半時間継続した。生成物を酢酸エチル中に抽出させ、水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理し、２５ｍｇの１０ｒを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ：１７８〜１８０℃．Ｒｆ  ０．１５（ヘプタン／アセトン  １／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（ｂｍ，６，Ｎ−イソＣ３Ｈ７）、１．９０＋１．９４（２ｘｓ，６，２ｘ  ＣＨ３−ピラゾール）、２．００（ｓ，３，Ｎ−ＣＨ３）、３．７０（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．６５（ｍ，１，ＣＨ  イソＣ３Ｈ７）、６．７９および６．８９（２ｘ  ｓ，２，ＡｒＨ）、６．９３，７．０８および７．３６（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝６．７９．
【０２０３】
１２−イソブチリル−９−イソプロピル−３−メトキシ−１４−（２−チエニル）−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｓ）
２０ｍｇの１０ｑを含む２００μｌのピリジンの溶液を、３０μｌの無水イソ酪酸と１ｍｇのＤＭＡＰで処理した。混合物を半時間撹拌し、次いで、水と酢酸エチルを添加し、撹拌をさらに半時間継続した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を０．５Ｎ  ＮａＯＨで１回、および水で１回洗浄した。乾燥および濃縮後に残留した物質をジエチルエーテルを用いて磨砕し、１５ｍｇの１０ｓを結晶性物質として得た。Ｍｐ：２３２〜２３５℃．Ｒｆ  ０．２０（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６００．２３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．００（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．３２（ｂｓ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．９０，１．９３（２ｘ  ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３  ピラゾール）、２．５８（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、３．７０（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．７９（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．７８および６．９０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．３９，７．０９および７．３８（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝５．３
【０２０４】
９−イソプロピル−３−メトキシ−１４−（２−チエニル）−１２−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）−２−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｔ）
２６ｍｇの１０ｑ、１０ｍｇのトリフルオロ酪酸、１５μｌのＮ−エチルモルホリンおよび２０ｍｇのＴＢＴＵの懸濁液を室温で１時間撹拌した。この混濁した混合物は、すぐに均一になった。１時間後、水と酢酸エチルを添加し、混合物を半時間撹拌した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで１回、および５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理すると、２５ｍｇの１０ｔが晶出された。Ｍｐ：２５６〜２５８℃．Ｒｆ  ０．２５（ヘプタン／アセトン）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６５４．１８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（ｂｓ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．９０，１．９３（２ｘ  ｓ，６，ＣＨ３  ピラゾール）、３．７０（ｓ，３，ＮＣＨ３  ピラゾール）、３．８０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．６５（ｍ，１，Ｎ−イソＣ３Ｈ７）、６．７８および６．８９（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．６．８２，７．０９および７．３８（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝６．０１．
Ｃ
【０２０５】
【化１６】
2013500307.tif 000018
９−イソプロピル−３−メトキシ−１４−（２−チエニル）−２−ブロモ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｕ）
１３０ｍｇの１０ｌ、３０ｍｇのアニソールおよび１００ｕｌのメタノールを含む１ｍｌのジオキサンの溶液に、４００μｌの４Ｎ  ＨＣｌ含有ジオキサンを添加した。反応混合物を５時間撹拌し、次いで、１０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、９５ｍｇの１０ｕを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ  ２０１〜２０３℃；Ｒｆ  ０．２０（ヘプタン−アセトン  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９９．９４および５０１．９５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３０（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．７２（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、６．７０，７．１８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９３，７．１３，７．４１（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０２０６】
９−イソプロピル−３−メトキシ−１２−イソブチリル−１４−（２−チエニル）−２−ブロモ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｖ）
９０ｍｇの１０ｕを含む０．６ｍｌのピリジンの溶液に、１ｍｇのＤＭＡＰと５０μｌの無水イソ酪酸を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで５ｍｌの水で希釈し、半時間撹拌した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、９８ｍｇの１０ｖを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ  ２４８〜２４９℃；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６９．９５および５７２．００．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．００（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．３０（ｂｓ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．６０（ｍ，１，ＣＨ  イソＣ３Ｈ７）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．６０（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、６．７２，７．１４（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９７，７．１８，７．４７（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
【０２０７】
９−イソプロピル−３−メトキシ−１２−イソブチリル−１４−（２−チエニル）−２−ピリジン−３−イル−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｗ）
５２ｍｇの１０ｖ、２０ｍｇのピリジン−３−ボロン酸、４０ｍｇのＫ２ＣＯ３および１２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４と３ｍｌの脱気９０％ＤＭＥ水溶液の混合物を９５℃（Ｎ２）で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物質を乾燥させ、濃縮し、このようにして得られた粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン−アセトンの勾配を使用）。このようにして得た生成物をジエチルエーテルで処理し、３６ｍｇの１０ｗを白色結晶として得た；Ｍｐ  １７８〜１８３℃；
Ｒｆ：０．２８（ヘプタン／アセトン  １／１）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６９．１７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．００（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．３３（ｂｓ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．６２（ｍ，１，ＣＨ  イソブチル）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．６１（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、６．８２，７．０１（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９７，７．１６，７．４６（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）７．２２，７．６２（２ｘｍ，２，ピリジン−Ｈ）、８．４５（ｍ，２，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝６．１２．
【０２０８】
９−イソプロピル−３−メトキシ−１２−イソブチリル−１４−（２−チエニル）−２−オキサゾル−２−イル−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１０ｘ）
４５ｍｇの１０ｖ、４５ｍｇの２−トリブチルスタンニルオキサゾール、１０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む２ｍｌの脱気トルエンの溶液を１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカカラムに負荷し、ヘプタン−アセトンの勾配で溶出した。この精製生成物をジエチルエーテルで処理し、２５ｍｇの１０ｘを結晶性物質として得た；Ｍｐ  ２４２〜２４３℃．
Ｒｆ  ０．２７（ヘプタン／アセトン  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５５９，１５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．００（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．３３（ｂｓ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．６２（ｍ，１，ＣＨ  イソＣ３Ｈ７）、３．９８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．６２（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、６．８７，７．２０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．５６，７．６７（２ｘ  ｓ，２，オキサゾール−Ｈ）、７．０１，７．１７，７．４５（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝５．９０．
【実施例１１】
【０２０９】
【化１７】
2013500307.tif 000019
２−（プロプ−２−イニルオキシ）エタノール（１１ｂ）
５ｍｌのエチレングリコール、１１ａおよび３．４ｍｌの臭化プロパギル（７ａ）の混合物に、０℃で激しく撹拌しながら、３ｇの粉末化ＫＯＨを分割して５分間かけて添加した。数分間後に激しい反応が起こり、これを、温度が３５℃未満に維持されるように外部冷却によって制御した。周囲温度で１時間撹拌後、反応混合物を５０ｍｌの水で希釈し、生成物を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン−酢酸エチルの勾配を使用）、１．７ｇの１１ｂを無色の油状物として得た；Ｒｆ  ０．３０（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．４８（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、２．００（ｔ，１，ＣＨ２ＯＨ）、３．６５（ｔ，２，ＣＨ２）、３．７７（ｍ，２，ＣＨ２）、４．２２（ｄ，２，ＣＨ２）．
【０２１０】
メタンスルホン酸２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル（１１ｃ）
１．７ｇの１１ｂおよび３ｍｌのトリエチルアミンを含む２０ｍｌのジエチルエーテルの溶液を、０℃で、１．５ｍｌの塩化メタンスルホニルで処理した。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで３５ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液と水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２．４５の１１ｅを無色の油状物として得た；Ｒｆ  ０．４５（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．４８（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、３．０８（ｓ，３，ＣＨ３ＳＯ２）、３，８２（ｍ，２，ＣＨ２）、４．０３（ｄ，２，ＣＨ２）、４．４１（ｍ，２，ＣＨ２）．
【０２１１】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１１ｄ）
２．４５ｇの１１ｃを含む１５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンの溶液を４５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を７０ｍｌのジエチルエーテルと１０ｍｌのトリエチルアミンに溶解させ、０℃まで冷却した。これに、２ｍｌの塩化エチルオキサリルを含む５ｍｌのジエチルエーテルを、撹拌しながら滴下した。反応混合物を半時間撹拌し、次いで１００ｍｌの水に注入した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で１回、および水で１回洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。生成物を短いシリカゲルカラムに通すことによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル勾配を使用）、３．２ｇの１１ｄを無色の油状物として得た；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（ｔ，３，ＯＣ２Ｈ５）、１．４８（ｓ．９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．４５（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、３．５３（ｂｔ，２，ＣＨ２）３．６３（ｂｔ，２，ＣＨ２）．
【０２１２】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）エチル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１１ｅ）
３９０ｍｇの１１ｄ、２９０ｍｇの５−ブロモチアゾール、４００μｌのジイソプロピルアミン、４０ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰｈｅＣＮ）２、２０ｍｇのＣｕＩおよび３００μｌの１Ｍのトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン溶液（トルエン中）を含む４ｍｌの脱気ジオキサンの溶液を、Ｎ２下で１６時間撹拌した。混合物を２０ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、４５０ｍｇの１１ｅを無色の油状物として得た；Ｒｆ  ０．４０（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３３９．１０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．３５（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、４．３９（ｓ，２，ＣＨ２）３．５７（ｂｔ，２，ＣＨ２）４．３２（ｑ，２，Ｃ２Ｈ５）３．６８（ｂｔ，２，ＣＨ２）、８．００，８．７２（２ｘ  ｓ，２，チアゾール−Ｈ）．
【０２１３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）エチル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１１ｆ）
４５０ｍｇの１１ｅを含む４ｍｌのジオキサンの溶液を、２５０ｍｇのＫＯＨを含む２ｍｌの水の溶液と混合し、５５℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、２０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４３０ｍｇの１１ｆを無色の油状物として得、これを放置すると固化した；Ｍｐ：１０４〜１０５℃；Ｒｆ  ０．２０（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ８／２）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３１１．１２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、４．４０（ｓ，２，ＣＨ２）、３．７１（ｔ，２，ＣＨ２）、３．９９（ｂｓ，２，ＣＨ２）、７．９８，８．７８（２ｘ  ｂｓ，２，チアゾール−Ｈ）．
【０２１４】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）エチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１１ｇ）
５２０ｍｇの３ａ、４３０ｍｇの１１ｆ、９００μｌのＮ−エチルモルホリン、６５０ｍｇのＴＢＴＵを含む４ｍｌのＤＭＦの溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を２５ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（ｐｕｒｆｉｅｄ）（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、５１０ｍｇの１１ｇを無色の油状物として得た。
Ｒｆ  ０．５５（トルエン／酢酸エチル  １／１）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６０６．０８および６０８．１１．
【０２１５】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（チアゾル−５−イル）プロプ−２−イニルオキシ）エチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１１ｈ）
５００ｍｇの１１ｇを含む６ｍｌのジオキサンの溶液を、３００ｍｇのＫＯＨを含む３ｍｌの水の溶液と混合し、５０℃まで２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、次いで、０．５Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４８０ｍｇの１１ｈを無色の非晶質物質として得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５７８．０５、５８０．０６．
この物質を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２１６】
２−ブロモ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１４−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１１ｉ）
４８０ｍｇの１１ｈを含む７ｍｌの無水酢酸の溶液と５００ｍｇの無水酢酸ナトリウムを１０５℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、４０ｍｌの氷水で処理し、周囲温度で１時間撹拌し、過剰の無水物を分解させた。次いで、３０ｍｌの酢酸エチルを添加し、撹拌混合物を冷却濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で処理し、反応混合物のｐＨを弱塩基性に調整した。この物質を酢酸エチル中に抽出させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を短いシリカカラムに通し（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、このようにして得られた精製物質をジエチルエーテルで処理し、２９０ｍｇの１１ｉを白色結晶として得た；Ｍｐ  ２１９〜２２０℃；Ｒｆ  ０．３５（トルエン／酢酸エチル  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５１６．０４、５１８．０５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）配座異性体  δ  １．５８（ｂｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．９５，３．１０（２ｘ  ｂｓ，２，ＣＨ２）、３．５５（ｂｍ，１，ＣＨ２）、４．４３（ｄｄ，２，ＣＨ２）４．７５（ｂｓ，１，ＣＨ２）３．８０−４．０５（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．７５，７．２０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．７８，８．９２（２ｘ  ｓ，２，チアゾール−Ｈ）．
【０２１７】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１１ｊ）
４０ｍｇの１１ｉ、２０ｍｇのピリジル−３−ボロン酸、３０ｍｇのＫ２ＣＯ３、１２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４および３ｍｌの９０％ジメトキシエタン水溶液の脱気溶液を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨに注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を短いシリカカラムに通した（溶離液としてトルエン／アセトンの勾配を使用）。単離した物質をジエチルエーテルで処理し、３５ｍｇの１１ｊを白色結晶として得た；Ｍｐ：２２７〜２２９℃；Ｒｆ  ０．３５（トルエン／アセトン  １／１）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］５１５．１８．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）配座異性体  δ  １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８８，７．７８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．０１，８．８８（２ｘｓ，２，チアゾール−Ｈ）、７．２２，７．５３，４７，８．５４（４ｘｍ，４，ピリジン−Ｈ）、３，８５−４．０７（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．０６（ｂｍ，２，ＣＨ２）３．２０（ｂｍ，１，ＣＨ２）、３．５６（ｂｍ，１，ＣＨ２）、４．８０（ｂｍ，１，ＣＨ２）４．４７（ｂｄ，２，ＣＨ２）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．５１．
【０２１８】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−メトキシ−１４−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１１ｋ）
８０ｍｇの１１ｉ、９０ｍｇの２−フルオロ−６−トリブチルスタンニルピリジンおよび２５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む５ｍｌの脱気トルエンの溶液を１１０℃で、Ｎ２雰囲気下で４８時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムに負荷し、ヘプタン／アセトンの勾配で溶出した。単離した生成物をジエチルエーテルで処理し、６０ｍｇの１１ｋを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ：２３２〜２３４℃；Ｒｆ  ０．４５（ヘプタン／アセトン  １／１）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３３．１４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：配座異性体  δ  １．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．０５，３．２０（２ｘ  ｂｓ，２，ＣＨ２）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．４７（ｂｄ，２，ＣＨ２）、４．８０（ｂｓ，１，ＣＨ２）、３．５６（ｂｄ，１，ＣＨ２）、３．８４−４．０７（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）６．８３，７．５６（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．７８，８．９２（２ｘ  ｓ，２，チアゾール−Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１，ピリジン−Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１，ピリジン−Ｈ）、７．７０（ｑ，１，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．８６
【０２１９】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２，１４−ジ−１，３−チアゾル−５−イル−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１１ｌ）
４０ｍｇの１１ｉ、４５ｍｇの５−トリブチルスタンニルチアゾールおよび１５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む３ｍｌのトルエンの脱気溶液を１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてトルエン／アセトンの勾配を使用）。単離した生成物をジエチルエーテルで処理し、３１ｍｇの１１ｌを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ：２５４〜２５５℃；Ｒｆ  ０．３０（ヘプタン／アセトン  １／１）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２１．１２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）配座異性体  δ  １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．０４および３．１８（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．５７（ｂｍ，１，ＣＨ２）、３．８５−４．０７（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、４．４８（ｂｄ，２，ＣＨ２）４．７８（ｂｍ，１，ＣＨ２）、３．９４（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８５，７．３５（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）７．８２，７．８８（２ｘｓ，２，チアゾール−Ｈ）、８．６８，８  ９６（２ｘ  ｓ，２，チアゾール−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．９．
【実施例１２】
【０２２０】
【化１８】
2013500307.tif 000020
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルペンタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｂ）
１ｇの１２ａ、２．５ｇのＮａＨＣＯ３および２．５ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを含む２０ｍｌのＴＨＦの溶液を一晩撹拌した。混合物を７５ｍｌの水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。続いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製を行なった（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）。これにより、１．０５ｇのＮ−Ｂｏｃ−保護物質を得た；Ｒｆ  ０．５０（ヘプタン／アセトン  １／１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．２７（ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、１．４２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）ｌ．５０−１．７５（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．６５（ｍ，２，ＣＨ２）
生成物１２ａは，文献：Ｇ．Ｓｏｓｎｏｖｓｋｙ，Ｂ．Ｄ．Ｐａｕｌ，Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ（Ｂ）３８Ｂ，９，１１４６（１９８３）に記載されている。
【０２２１】
生成物１２ａを１０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、１ｇのイミダゾールを添加した後、０．８０ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを少量に分けて１０分間かけて添加した。さらに２時間撹拌後、反応混合物を水中に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、７５０ｍｇの１２ｂを無色の油状物として得た；Ｒｆ  ０．６０（ヘプタン／酢酸エチル  ３／１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ０．０６（ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、０．９０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．２８（ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、１．４３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．４０−１．６０（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．５５（ｔ，２，ＣＨ２）．
【０２２２】
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルペンタン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｃ）
７５０ｍｇの１２ｂを含む４ｍｌのＤＭＦの溶液を、２００ｍｇの６０％ＮａＨ（鉱油中の分散液）で処理し、Ｎ２下、５０℃で１０分間加熱した。この期間後、水素ガスの発生がおさまった。反応混合物を０℃まで冷却し、５００μｌのヨウ化メチルを添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、氷水中に注入することによってクエンチした（過剰のＮａＨに注意する）。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、５５０ｍｇの１２ｃを無色の油状物として得た；Ｒｆ  ０．５０（ヘプタン／酢酸エチル  ３／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ０．０５（ｓ，６，Ｓｉ（ＣＨ３）２）、０．８９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９Ｓｉ）、１．３２（ｓ，６，Ｃ（ＣＨ３）２）１．４２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９＋ｍ，２，ＣＨ２）、１．７２（ｍ，２，ＣＨ２）、２．８８（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３，６０  ｔ，２，ＣＨ２）．
【０２２３】
５−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｄ）
５５０ｍｇの１２ｃを含む４ｍｌの１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド含有ＴＨＦの溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２５ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてジクロロメタン／酢酸エチル勾配の勾配を使用）。これにより、２５０ｍｇの１２ｄを無色の油状物として得た。Ｒｆ  ０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２−酢酸エチル  ８／２）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２３２．３，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．３２（ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．５５（ｍ，２，ＣＨ２）、１．８８（ｍ，２，ＣＨ２）、２．８８（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．０２（ｍ，２，ＣＨ２）．
【０２２４】
メチル−（２−メチル−５−オキソペンタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｅ）
２５０ｍｇの１２ｄおよび５００ｍｇの重炭酸ナトリウムと３ｍｌのＴＨＦの混合物に、５５０ｍｇのデス−マーチンペルヨージナン試薬を添加した。１時間撹拌後、反応混合物を水で希釈した。数滴の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、撹拌を５分間延長した。生成物をジエチルエーテル中に抽出させた。反応混合物をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾過し、１Ｎ  ＮａＯＨで１回、水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２−ジエチルエーテルの勾配を使用）、１６０ｍｇの１２ｅを無色の油状物として得た；
Ｒｆ  ０．７５（ＣＨ２Ｃｌ２−酢酸エチル  ８／２）、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．３８（ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、１．４７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．１８（ｍ，２，ＣＨ２）、２．３８（ｍ，２，ＣＨ２）２．８３（ｓ，３，ＮＣＨ３）、９．７２（ｓ，１，ＣＨＯ）．
【０２２５】
メチル−（２−メチルヘキソ−５−イン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｆ）
１５０ｍｇの１２ｅを含む３ｍｌのメタノールに、２５０ｍｇの１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルと２５０ｍｇのＫ２ＣＯ３を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応液を水で希釈し、生成物をエーテルで抽出した。この抽出物を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、短いシリカカラムで濾過し（溶離液としてペンタン−エーテル勾配を使用）、１３０ｍｇの１２ｆを無色の油状物として得た；Ｒｆ  ０．５５（ヘプタン／エーテル  ３／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．３３（ｓ，３，２ｘＣＨ３）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．９２（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、２．１０（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）、２．８８（ｓ，３，ＮＣＨ３）．
【０２２６】
メチル−（２−メチル−６−（チオフェン−２−イル）ヘキソ−５−イン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｇ）
１３０ｍｇの１２ｆ、１００μｌのピペリジン、７５μｌの２−ヨードチオフェン、１０ｍｇのＣｕＩおよび１４ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２と２ｍｌの脱気トルエンの混合物を、Ｎ２下で３時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてペンタン／ジエチルエーテルの勾配を使用）。これにより、１３０ｍｇの１２ｇを無色の油状物として得た；Ｒｆ  ０．６０（ヘプタン／エーテル  ３／１）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３０８．１５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．３８（ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．１５（ｍ，２，ＣＨ２）、２．３９（ｍ，２，ＣＨ２）、２．８８（ｓ，３，ＮＣＨ３）、６．９２，７．１０および７．１７（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン）．
【０２２７】
２−（メチル−（２−メチル−６−（チオフェン−２−イル）ヘキソ−５−イン−２−イル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１２ｈ）
１２０ｍｇの１２ｇを含む４ｍｌのジオキサンの溶液を、２ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液で処理し、油浴を用いて４５℃まで１時間加熱した。反応混合物を冷却し、３０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、８０ｍｇのＮ−脱保護物質を油状物として得た。［ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋１  ２０８．１４］．
この物質を２ｍｌのジエチルエーテルと１００μｌのトリエチルアミンに溶解させ、５０μｌの塩化エチルオキサリルを含む１ｍｌのジエチルエーテルの溶液を０℃で滴下した。さらに半時間撹拌後、５ｍｌの水を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で１回、水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１０２ｍｇのシュウ酸エステルを無色の油状物として得た。［Ｒｆ：０．６０（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）］．
この油状物を２ｍｌのジオキサンに溶解させ、５０ｍｇのＫＯＨを含む１ｍｌの水の溶液を添加した。混合物を４５℃で１時間撹拌すると、エステルがケン化されていた。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、冷０．５Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、８１ｍｇの１２ｈを得た；
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２８０．０７．
Ｒｆ  ０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ８／２）．
【０２２８】
７−ブロモ−６−メトキシ−２−（２−（メチル（２−メチル−６−（チオフェン−２−イル）ヘキソ−５−イン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１２ｉ）
８０ｍｇの１２ｈ、１００ｍｇの３ａ、１００μｌのＮ−エチルモルホリンおよび１１０ｍｇのＴＢＴＵと１．５ｍｌのＤＭＦの混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を７ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、さらに５分間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、１１０ｍｇの１２ｉを非晶質物質として得た；Ｒｆ：０．３８（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５７５．０３および５７７．０３．
【０２２９】
７−ブロモ−６−メトキシ−２−（２−（メチル（２−メチル−６−（チオフェン−２−イル）ヘキソ−５−イン−２−イル）アミノ）−２−オキソアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１２ｊ）
１１０ｍｇの１２ｉを含む３ｍｌのジオキサンの溶液に、５０ｍｇのＫＯＨを含む１ｍｌの水の溶液を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、１５ｍｌの水を添加し、反応混合物を冷０．５Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１００ｍｇの酸１２ｊを無色の非晶質物質として得、さらに精製せずに次の工程で使用した；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５４６．９８、５４８．９８）．
【０２３０】
９−メチル−２−ブロモ−３−メトキシ−１０，１０−ジメチル−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１２ｋ）
１００ｍｇの１２ｊおよび１５０ｍｇの無水酢酸ナトリウムと４ｍｌの無水酢酸の混合物を１００〜１０５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、過剰の無水物を分解させるために周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、冷却濃ＮＨ４ＯＨ水溶液の添加によって中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。このようにして単離した精製生成物をジイソプロピルエーテルで処理し、６５ｍｇの結晶性の１２ｋを得た；Ｍｐ  １７３〜１７５℃；Ｒｆ  ０．４５（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４８４．９６、５８６．９８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．３８ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、３．１３（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、２．０３（ｍ，２，ＣＨ２）、２．６６（ｍ，２，ＣＨ２）、２．９８（ｔ，２，ＣＨ２）、４．６２（ｔ，２，ＣＨ２）、６．７３および７．２２（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９３，７．１３および７．４２（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン）．
【０２３１】
９−メチル−２−ピリジン３−イル−３−メトキシ−１０，１０−ジメチル−１３−（２−チエニル）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１２１）
５０ｍｇの１２ｋ、６０ｍｇのＫ２ＣＯ３、２０ｍｇの３−ピリジルボロン酸および１２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む３．５ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の溶液を、Ｎ２下、９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で１回、および水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカでクロマトグラフィー処理した（ヘプタン／アセトンの勾配を使用）。このようにして得られた生成物を、酢酸エチルで処理し、３０ｍｇの１２１を白色結晶として得た；Ｍｐ：２１９〜２２０℃；Ｒｆ  ０．３５（ヘプタン／アセトン  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４８４．１０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．４０（ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、３．１３（ｓ，３，ＮＣＨ３）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、２．０５（ｍ，２，ＣＨ２）２．６７（ｍ，２，ＣＨ２）、３．０８（ｔ，２，ＣＨ２）、４．６８（ｔ，２，ＣＨ２）、６．８３および７．０８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９４＋７．１２＋７．４０（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン）、７．２１および７．６２（２  ｘ  ｍ，２，ピリジン）、８．４５（ｍ，２，ピリジン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．９２．
【実施例１３】
【０２３２】
【化１９】
2013500307.tif 000021
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１３ｂ）
１ｇの１３ａ（化合物３ｃと同様にして、２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ペント−４−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸を出発物質として調製）および１ｇの酢酸ナトリウムと１０ｍｌの無水酢酸の混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、３０ｍｌの水を添加し、１時間撹拌し、過剰の無水物を分解させた。反応混合物を、冷却濃ＮＨ４ＯＨの添加によって中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、短いシリカカラムに通した（溶離液としてトルエン／酢酸エチル）。得られた生成物をヘプタンを用いて磨砕し、０．６５ｇの１３ｂを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ  １６３〜１６５℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４１７．１３および４１９．１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．９２（ｍ，２，ＣＨ２）、２．６８（ｔ，２，ＣＨ２）、３．００（ｔ，２，ＣＨ２）、３．４０（ｔ，２，ＣＨ２）、４．４７（ｔ，２，ＣＨ２）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．２０（ｓ，１，ピロール−Ｈ）、６．７２，７．６６（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）
【０２３３】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，１３−ジブロモ−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１３ｃ）
３４０ｍｇの１３ｂを含む３ｍｌのＤＭＦの溶液に、１６０ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミドを少量に分けて添加した。さらに１５分間撹拌後、反応混合物を３ｍｌの水で希釈し、さらに１５分間撹拌した。析出物を濾過し、乾燥させ、３８０ｍｇの１３ｃを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ：２１８〜２２０℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９５．０６，４９７．０６，４９９．０８．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．９５（ｍ，２，ＣＨ２）、２．７１（ｔ，２，ＣＨ２）、２．９７（ｔ，２，ＣＨ２）、３．３８（ｔ，２，ＣＨ２）、４．４５（ｔ，２，ＣＨ２）６．７７，８．５６（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．
【０２３４】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−３−イル−１３−ブロモ−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１３ｄ）
１５０ｍｇの１３ｃ、４４ｍｇのピリジン−３−ボロン酸、８０ｍｇのＫ２ＣＯ３および２２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４と３ｍｌの脱気ジメトキシエタンの混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を２Ｎ  ＫＯＨで１回、および水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。この粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した生成物をペンタンを用いて磨砕し、９５ｍｇの１３ｄを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ  １８４〜１８６℃．Ｒｆ  ０．２５（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９４．１１および４９６．１１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、１．９５（ｍ，２，ＣＨ２）、２．７３（ｔ，２，ＣＨ２）、３．０７（ｔ，２，ＣＨ２）、３．３８（ｔ，２，ＣＨ２）、４．５０（ｔ，２，ＣＨ２）、６．８５，８．３８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３５，８．００，８．５６，８．８３（４  ｘ  ｍ，４，ピリジン−Ｈ）
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝６．４２．
【０２３５】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，１３−ジ−（ピリジン３−イル）−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１３ｅ）
４５ｍｇの１３ｄ、２０ｍｇのピリジン−３−ボロン酸、３０ｍｇのＫ２ＣＯ３および１０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４と２ｍｌの脱気ジメトキシエタンの混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を２Ｎ  ＫＯＨで１回、および水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてトルエン／アセトンの勾配を使用）。単離した生成物をジエチルエーテルを用いて磨砕し、３１ｍｇの１３ｅを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ  ３１０〜３１２℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９３．２１．Ｒｆ  ０．２５（トルエン／アセトン  ２／１）．
ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３）d  １．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、１．９０（ｍ，２，ＣＨ２）、２．５５（ｔ，２，ＣＨ２）、３．１４（ｔ，２，ＣＨ２）、３．４８（ｔ，２，ＣＨ２）、４．５６（ｔ，２，ＣＨ２）、６．８５，８．８７（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．１８，７．３６，７．５０，７．６６（４  ｘ  ｍ，４，ピリジン−Ｈ）、８．４３（ｍ，２，ピリジン−Ｈ）、８．５８（ｍ，２，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．３７．
【０２３６】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−３−イル−１３−（１，３−オキサゾリジン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−８Ｈ−アゼピノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１３ｆ）
４９ｍｇの１３ｄ、５０ｍｇの２−トリブチルスタンニルオキサゾールおよび１０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む３ｍｌの脱気トルエンの溶液をＮ２下、１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルカラムに負荷し、トルエン／酢酸エチルの勾配で溶出した。得られた生成物をジエチルエーテルを用いて磨砕し、１５ｍｇの１３ｆを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ  ２１８〜２２０℃．Ｒｆ  ０．２０（トルエン／酢酸エチル  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４８２．２３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、１．９８（ｍ，２，ＣＨ２）、２．８５（ｔ，２，ＣＨ２）、３．１１（ｔ，２，ＣＨ２）、３．４５（ｔ，２，ＣＨ２）、４．５２（ｔ，２，ＣＨ２）、６．８７，７．４０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２８，７．７１（２ｘ  ｄ，２，オキサゾール−Ｈ）、７．２９，７．８０，８．５１，８．６７（４  ｘ  ｍ，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．８０．
【実施例１４】
【０２３７】
【化２０】
2013500307.tif 000022
７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル塩酸塩（１４ａ）
６−メトキシ−７−イソプロポキシ−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸を含む１５ｍｌのエタノールの溶液を、０℃で、７００μｌのＳＯＣｌ２で処理し、次いで、撹拌しながら８０〜８５℃で１．５時間加熱した。混合物を小容量になるまで濃縮し、次いでジエチルエーテルで処理し、８８０ｍｇのエチルエステル塩酸塩１４ａを白色固形物として得た。Ｍｐ：１７５〜１７６℃．Ｒｆ（遊離塩基，トルエン／アセトン  １／１）０，４０．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］２９４．１１．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）d  １．２５（ｍ，９，イソＣ３Ｈ７＋Ｃ２Ｈ５）、４．２４（ｑ，２，Ｃ２Ｈ５）、４．４８（ｍ，１，ＣＨ  イソＣ３Ｈ７）、２．９６（ｍ，２，ＣＨ２）、３．４６（ｍ，２，ＣＨ２）、５．３５（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８３および６．９４（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．
【０２３８】
２−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニル）アミノ）エチル）−（イソプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−カルボン酸エチル（１４ｂ）
４８０ｍｇの１０ｉ、４７０ｍｇの１４ａおよび５２０μｌのＮ−エチルモルホリンと７ｍｌのＤＭＦの混合物を１０分間撹拌し、次いで、６００ｍｇのＴＢＴＵを添加した。反応混合物を一晩撹拌した。次いで、３５ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、６２０ｍｇの１４ｂを無色の泡状物として得た。
Ｒｆ  ０．４０（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６７０．２８；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．２２−１．４４（ｍ，１５，Ｃ２Ｈ５  ＋２ｘ  イソＣ３Ｈ７）、１．５２（ｂｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．１２（ｍ，１，ＣＨ  イソＣ３Ｈ７）、４．５２（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）５．５２（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５）、６．６２，７．１８（２ｘ  ｓ，２，Ｈ７＋Ｈ１０）、６．９６（ｍ，ｌ，チオフェン）、７．２２（ｍ，２，チオフェン）．
【０２３９】
２−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（チオフェン−２−イル）プロプ−２−イニル）アミノ）エチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソアセチル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１４ｃ）
６２０ｍｇの１４ｂを含む８ｍｌのジオキサンの溶液を、２５０ｍｇのＫＯＨを含む２ｍｌの水と混合し、４５℃で４時間撹拌した。この期間後、エステルがケン化された。反応混合物を冷却し、３５ｍｌの氷水で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、５９０ｍｇの１４ｃを無色の泡状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６４２，２４．
【０２４０】
９−イソプロピル−３−メトキシ−８−オキソ−２−イソプロポキシ−１４−（２−チエニル）−５，６，８，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−１２（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｄ）
５８０ｍｇの１４ｃおよび１ｇの無水酢酸ナトリウムと８ｍｌの無水酢酸の混合物を１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を冷却し、２５ｍｌの水を添加し、撹拌を１時間延長した。生成物を反応混合物から晶出させ、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させ、４２０ｍｇの１４ｄを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ  ２０５〜２０６℃．
Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．３５．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５８０．２１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．１３（ｓ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．３０−１．５０（ｂｓ，１５，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９＋イソＣ３Ｈ７）、２．９７（ｂｓ，２，ＣＨ２）、６．６２，６．６８（２  ｂｓ，２，Ｈ７＋Ｈ１０）、６．９４，７．１１および７．３８（３  ｂｍ，３，チオフェン）．
【０２４１】
９−イソプロピル−３−メトキシ−２−イソプロポキシ−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１４ｅ）
１１０ｍｇの１４ｄを含む３００μｌのジオキサンの懸濁液に、４００μｌの４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を添加した。透明な溶液がすぐに形成された。反応混合物を１時間撹拌した。次いで、３ｍｌの酢酸エチル／ジエチルエーテルの１／１混合物を添加した。析出物を濾過し、乾燥させ、９５ｍｇの白色の結晶性の１４ｅを得た；Ｍｐ  ２４２〜２４３℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４８０．１４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）d  １．１３（ｄ，６，Ｏ−イソＣ３Ｈ７）、１．３３（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、３，８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９５（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、４．６５（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、６．６７および６．７２（２ｘ  ｓ，Ｈ７およびＨ１０）、７．１８，７．２１および７．４４（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．０３．
【０２４２】
１２−アセチル−９−イソプロピル−３−メトキシ−２−イソプロポキシ−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１４ｆ）
３５ｍｇの１４ｅを含む２５０μｌのピリジンの溶液を、３０μｌの無水酢酸と触媒量のＤＭＡＰで処理した。半時間撹拌後、反応混合物を４００μｌの水で希釈し、さらに１時間撹拌した。析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、３１ｍｇの結晶性の白色の１４ｆを得た；
Ｍｐ  ２１７〜２１８℃．Ｒｆ  ０．３５（ヘプタン／アセトン  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２２，１１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．１３（ｄ，６  イソＣ３Ｈ７）、１．３３（ｂｓ，６，イソＣ３Ｈ７）、２．０（ｓ，３，ＣＨ３ＣＯ）、２．９８（ｂｓ，２，ＣＨ２）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９４（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、４．６８（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、６．６３（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、６．６９（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、６．９８，７．１４および７．４２（３ｘｍ，３，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．４５．
【０２４３】
１２−プロパノイル−９−イソプロピル−３−メトキシ−２−イソプロポキシ−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゾシノ［６’，７’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１４ｇ）
３５ｍｇの１４ｅを含む２５０μｌのピリジンの溶液を、３０μｌの無水プロピオン酸と触媒量のＤＭＡＰで処理した。半時間撹拌した後、反応混合物を４００μｌの水で希釈し、さらに１時間撹拌した。析出物を濾過し、水で洗浄（ｗｓｈ）し、乾燥させ、３２ｍｇの結晶性の白色の１４ｇを得た；
Ｍｐ  １６２〜１６３℃．Ｒｆ  ０．４０（ヘプタン／アセトン  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３６．１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．０３（ｔ，３，ＣＨ３）、１．１５（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．３３（ｂｓ，６，イソＣ３Ｈ７）２．２８（ｂｓ，２，ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ）、２．９８（ｂｓ，２，ＣＨ２）、３．９４（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、４．６４（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、６．６３，６．６８（２ｘ  ｓ，２，Ｈ７およびＨ１０）、６．９８，７．１３および７．４２（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝６．６６．
【実施例１５】
【０２４４】
【化２１】
2013500307.tif 000023
２−（３，３−ジエトキシプロプ−１−イニル）チオフェン（１５ａ）
３ｇのプロパギルアルデヒドジエチルアセタールおよび９．８３ｇの２−ヨードチオフェンを含む脱気ジイソプロピルアミンの溶液に、０．４６ｇのＣｕ（ＯＡｃ）２と０．５ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、混合物を５５℃でＮ２下、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、４．４ｇの１５ａを黄色みがかった油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．２７（ｔ，６，Ｃ２Ｈ５）、３．６５および３．８０（２  ｘ  ｍ，４，Ｃ２Ｈ５）５．００（ｓ，１，ＣＨ）、６．９７（ｍ，１，チオフェン）、７．２５（ｍ，２，チオフェン）．Ｒｆ  ０．７８（ヘプタン／酢酸エチル３／２）、出発物質  Ｒｆ  ０．８８．
【０２４５】
２−ホルミル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸エチル（１５ｃ）
２．３ｇのアセタール１５ａおよび２．０２ｇのイソキノリン酸１５ｂと２０ｍｌの無水酢酸の混合物を、マイクロ波反応器内で、１４０℃にて１２分間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶出し、８１５ｍｇの１５ｃを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４４０．２０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １０．４０（ｓ，１，ＣＨＯ）、７．０１，７．１２および７．４２（３  ｘ  ｍ，３，チオフェン）、４．６２（ｔ，２，ＣＨ２）、３．０２（ｔ，２，ＣＨ２）、４．４５（ｑ，２，Ｃ２Ｈ５）、３．９４（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、３．８４（ｓ，３，ＯＣＨ３）、１．４３（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、１．１０（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）．
【０２４６】
２−ホルミル−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（１５ｄ）
８１５ｍｇの１５ｃを含む４０ｍｌのエタノールの溶液を、１８ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨと混合した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、元の容量の半分まで濃縮し、３０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ  ＮａＯＨで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、７５０ｍｇの１５ｄを非晶質物質として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４１２．１５．
【０２４７】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−９−イソプロポキシ−８−メトキシ−１−（チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（１５ｅ）
５００ｍｇの１５ｄと１１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルアミンを含む２０ｍｌのメタノールと５ｍｌのＴＨＦの溶液に、１４０ｍｇのナトリウムシアノボロヒドリドと９０ｍｇの酢酸を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、１４０ｍｇのナトリウムシアノ（ｃｙｃａｎｏ）ボロヒドリドをさらに添加し、撹拌を１６時間延長した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタンとメタノールの勾配を使用）、５２０ｍｇの１５ｅを得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４６９．２３．
【０２４８】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソプロポキシ−３−メトキシ−１１−（２−チエニル）−５，６，９，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１５ｆ）
５５ｍｇの１５ｅおよび１００μｌのＤｉＰＥＡと０．５ｍｌのＴＨＦおよび０．１ｍｌのＮＭＰの混合物を、５０ｍｇのＨＡＴＵで処理した。混合物を一晩撹拌し、次いで５ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、２７ｍｇの１５ｆを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４５１．２８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．２０（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．０１（ｔ，２，ＣＨ２）、４．３３（ｔ，２，ＣＨ２）、４．０５（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、４．２５（ｓ，２，ＣＨ２）、３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．７３，７．０５（２ｘ  ｓ，２，Ｈ７＋Ｈ１０）、７．０８（ｍ，２，チオフェン）、７．３３（ｍ，１，チオフェン）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝６．２１．
【実施例１６】
【０２４９】
【化２２】
2013500307.tif 000024
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサン−１−オール（１６ｂ）
５ｇの１，６−ヘキサンジオール（１６ａ）を含む８０ｍｌのＴＨＦの溶液に、６ｇのイミダゾール、次いで６．４ｇのｔＢＤＭＳＣｌを含む２０ｍｌのＴＨＦを０℃で添加した。混合物を２時間撹拌した。ビス−シリル化物質とモノ−シリル化物質の混合物が形成された。反応混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカカラムに通した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、５．１ｇの１６ｂを無色の油状物として得た。
Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．６５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ０．０５（ｓ，６，（ＣＨ３）２Ｓｉ）、０．８９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．３１（ｔ，１，ＯＨ）、１．３８（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、１．５５（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．６２（ｔ，２，ＣＨ２）、３．６５（ｍ，２，ＣＨ２）．
【０２５０】
メタンスルホン酸６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキシル（１６ｃ）
２３２ｍｇのアルコール１６ｂを含む１０ｍｌのエーテルの溶液に、１ｍｌのトリエチルアミンを添加した後、０℃で、８０μｌの塩化メシルを添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水中に注入し、エーテル中に抽出させた。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３２０ｍｇの１６ｃを無色の油状物として得た。
Ｒｆ  ０．６８（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）、出発物質Ｒｆ  ０．６３  
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ０．０５（ｓ，６，（ＣＨ３）２Ｓｉ）、０．８９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．４０（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、１．５３（ｍ，２，ＣＨ２）、１．７５（ｍ，２，ＣＨ２）３．０２（ｓ，３，ＣＨ３ＳＯ２）３．６２（ｔ，２，ＣＨ２）、４．２３（ｔ，２，ＣＨ２）．
【０２５１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサン−１−アミン（１６ｄ）
３２０ｍｇの１６ｃを含む６ｍｌのｔ−ブチルアミンの溶液を、密封フラスコ内で室温にて３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をエーテルとＮａＨＣＯ３水溶液間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、３１０ｍｇのアミン１６ｄを無色の油状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２５２】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキシル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１６ｅ）
３１０ｍｇの１６ｄを含む６ｍｌのエーテルと０．３ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、１２０μｌの塩化エチルオキサリルを含む１ｍｌのジエチルエーテルの溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で半時間撹拌した。反応混合物を２５ｍｌの１０％ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルに通し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、３００ｍｇの１６ｅを無色の油状物として得た。
Ｒｆ  ０．４０（ヘプタン／酢酸エチル  ２／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ０．０５（ｓ，６，（ＣＨ３）２Ｓｉ）、０．８９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．２４（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、１．３３（ｍ，２，ＣＨ２）、１．３５（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、１．５０（ｍ，２，ＣＨ２）、１．６５（ｍ，２，ＣＨ２）３．１８（ｍ，２  ＣＨ２）３．６０（ｔ，２，ＣＨ２）、４．３１（ｑ，２，Ｃ２Ｈ５）．
【０２５３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（６−ヒドロキシヘキシル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１６ｆ）
２ｇの１６ｅを含む２０ｍｌのＴＨＦの溶液を、１１ｍｌの１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド含有ＴＨＦで、５５℃にて処理した。１時間撹拌後、混合物を濃縮し、５０ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液と１０ｍｌの飽和ＮａＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、油状物を得た。これをシリカパッドに通し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、１．５ｇの１６ｆを無色の油状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．４５．
【０２５４】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（６−オキソヘキシル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１６ｇ）
１．１ｇの１６ｆを含む３０ｍｌのジクロロメタン／１５ｍｌのＤＭＳＯ／３ｍｌのトリエチルアミンの混合物の溶液を、１ｇのＰｙｒ．ＳＯ３で０℃にて処理した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を一部濃縮し、水中に注入し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質を短いシリカカラムに通すことによって精製し、１．１ｇの粗製生成物を得、これをシリカゲルに通し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、０．８５ｇの１６ｇを無色の油状物として得た。
Ｒｆ  ０．４５（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ９．７８（ｓ，１，ＣＨＯ）、１．２５（ｍ，２，ＣＨ２）、１．３６（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．６５（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、２．４６（ｍ，２，ＣＨ２）、３．１８（ｍ，２，ＣＨ２）、４．３０（ｑ，２，Ｃ２Ｈ５）．
【０２５５】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１６ｈ）
８５０ｍｇの１６ｇを含む１２ｍｌのメタノールの溶液に、８５０ｍｇのＫ２ＣＯ３を添加した後、０℃で、８５０ｍｇの１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチルを添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、６５０ｍｇの１６ｈを無色の油状物として、メチルエステルとして得た（媒体中でのエステル交換のため）。
Ｒｆ  ０．６５（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  １．９７（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、２．２０（ｍ，２，ＣＨ２）、３．１８（ｍ，２，ＣＨ２）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、１．６８（ｍ，２，ＣＨ２）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．３０−１．５５（ｍ，４，２ｘＣＨ２）．
【０２５６】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（７−（チアゾル−５−イル）ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１６ｉ）
３００ｍｇの１６ｈ、１８０μｌの５−Ｂｒ−チアゾール、３５０μｌのジイソプロピルアミン、２１ｍｇのＰｄＣｌ２（ベンゾニトリル）２、２５０μｌの１Ｍトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（トルエン中）、１２ｍｇのＣｕＩを含む２ｍｌの脱気ジオキサンを含む溶液を、Ｎ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、３２０ｍｇの１６ｉを無色の油状物として得た。Ｒｆ  ０．４５（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３３７．１７  
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）d  ８．６４および７．８８（２ｘ  ｓ，２，チアゾール  Ｈ）、１．４０（ｍ，２，ＣＨ２）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．６４（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、２．４６（ｔ，２，ＣＨ２）、３．２０（ｍ，２，ＣＨ２）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）．
【０２５７】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（７−（チアゾル−４−イル）ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１６ｏ）
同様に調製した１６ｏ；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ３．９４（２ｘｓ，３，ＯＣＨ３）、７．４０および８．７３（２ｘ  ｄ，２，チアゾール−Ｈ）、３．１８（ｍ，２，ＣＨ２）、２．４４（ｔ，２，ＣＨ２）、１．６５（ｂｍ，４，ＣＨ２）、１．４０（ｂｍ，２，ＣＨ２）．
ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１  ３３７．１７．
【０２５８】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（７−（チアゾル−５−イル）ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１６ｊ）
３１０ｍｇの１６ｉを含む９ｍｌのジオキサンの溶液を、２００ｍｇのＫＯＨを含む３ｍｌの水の溶液と混合し、５０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２９０ｍｇの１６ｊを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）d  ８．７２および７．８８（２ｘ  ｓ，２，チアゾール−Ｈ）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．４３（ｍ，２，ＣＨ２）、１．６２（ｍ，２，ＣＨ２）、２．４５（ｔ，２，ＣＨ２）、３．５２（ｍ，２，ＣＨ２）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３２３．１３．
【０２５９】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（７−（チアゾル−５−イル）ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１６ｋ）
２８０ｍｇの酸１６ｊ、３００ｍｇの３ａおよび２５０μｌのＮ−エチルモルホリンの溶液を、３ｍｌの乾燥ＤＭＦ中で５分間撹拌した。次いで、３４０ｍｇのＴＢＴＵを添加し、撹拌を３時間延長した。３時間後、１５ｍｌの水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、５３０ｍｇの１６ｋを無色の油状物として得た。
Ｒｆ  ０．２８（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６１８．０９および６２０．１３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d  ７．８８および８．６３（２ｘ  ｓ，２，チアゾール−Ｈ）、７．７３および６．６３（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、５．７３（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５）、４．１８（ｍ，２，Ｃ２Ｈ５）、３．８９（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．７０（ｍ，２，ＣＨ２）、３．３５（ｔ，２，ＣＨ２）、２．８５および２．９８（２ｘ  ｄｔ，２，ＣＨ２）、２．４３（ｔ，２，ＣＨ２）、１．８５（ｍ，ｌ，ＣＨ）、１．５８−１．７０（ｂｍ，３，ＣＨ＋ＣＨ２）、１．３８（ｍ，２，ＣＨ２）、１．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．２５（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）．
【０２６０】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（７−（チアゾル−４−イル）ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１６ｑ）
同様に調製した１６ｑ（ｏ→ｐ→ｑ）
Ｒｆ  ０．５５（トルエン／酢酸エチル  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６１８．１０，６２０．１３，
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８および８．７３（２ｘ  ｄ，２，チアゾール−Ｈ）、７．７３および６．６３（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、５．７３（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５）、４．１８（ｍ，２，ＣＨ２ＣＨ３）、３．８９（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．７０（ｍ，２，ＣＨ２）、３．３４（ｍ，２，ＣＨ２）、２．８５および２．９８（２ｘ  ｄｔ，２，ＣＨ２）、２．４３（ｔ，２，ＣＨ２）、１．８５（ｍ，１，ＣＨ）、１．５８−１．７０（ｂｍ，３，ＣＨ＋ＣＨ２）、１．４０（ｂｍ，２，ＣＨ２）、１．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．２５（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）．
【０２６１】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（７−（チアゾル−５−イル）ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１６ｌ）
５３０ｍｇの１６ｋを含む９ｍｌのジオキサンの溶液を、３００ｍｇのＫＯＨを含む３ｍｌの水の溶液と混合し、５５℃で半時間撹拌した。反応混合物を２５ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４８０ｍｇの１６ｌを無色の油状物として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５９０．０９および５９２．０７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．６５および１．８３，（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．３５（ｄｔ，２，ＣＨ２）、２．８５および２．９８（２ｘ  ｄｔ，２，ＣＨ２）、３．３７（ｂｔ，２，ＣＨ２）、３．７０（ｍ，２，ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）．１．３４および１．５７（２ｘｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、５．７９（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＨ）、６．６４，７．７９，７．９０および８．７０（４ｘ  ｓ，４，Ａｒ−Ｈ＋チアゾール−Ｈ）．
【０２６２】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（７−（チアゾル−４−イル）ヘプト−６−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１６ｒ）
同様に調製した１６ｒ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５９０．０９，５９２．０７．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）．５．８９（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＨ）、６．６３，７．８４，（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）７．３８および８．９６（２ｘ  ｄ，２  チアゾール−Ｈ）．
【０２６３】
２−ブロモ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１５−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−８Ｈ−アゾニノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１６ｍ）
４８０ｍｇの１６ｌを含む１５ｍｌの無水酢酸の溶液と５００ｍｇの酢酸ナトリウムを、１０５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、４０ｍｌの水で希釈し、周囲温度で１時間撹拌し、過剰の無水物を分解させた。次いで、混合物を冷却濃ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を短いシリカカラムに通した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した生成物を、ジイソプロピルエーテルを用いて磨砕し、２５ｍｇの白色固形物を得た。逆相Ｃ１８シリカゲルでのクロマトグラフィーによってさらに精製を行ない（アセトニトリル−水の勾配を使用）、１２ｍｇの１６ｍを白色固形物として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２８．１２および５３０．１０
Ｒｆ：０．３５（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．
【０２６４】
２−ブロモ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１５−（１，３−チアゾル−４−イル）−５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−８Ｈ−アゾニノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１６ｓ）
同様に調製した１６ｓ，４−チアゾリル誘導体；
Ｒｆ  ０．３７（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２８．１１，５３０．１０，ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（複合体，配座異性体）δ  １．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．７１および７．０３（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．２２および８．９６（２ｘ  ｄｄ，２，チアゾール−Ｈ）、４．３２（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．５３（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．２５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．００（ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．６５（ｂｍ，２，ＣＨ２，１．６０−１．８０（ｂｍ，２，ＣＨ２）、１．４４，（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］  ５２７．１３．
Ｒｆ  ０．４０（ヘプタン／アセトン  １／１）．
【０２６５】
２−ピリジン−３−イル−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１５−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−８Ｈ−アゾニノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１６ｎ）
１２ｍｇの１６ｍ、６ｍｇのピリジン−３−ボロン酸、１０ｍｇのＫ２ＣＯ３、１．５ｍｌの脱気ジメトキシエタン、１００μｌの水および５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４の溶液を、Ｎ２雰囲気で９０℃にて４時間加熱した。混合物を冷却し、１０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨに注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、クロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）。このようにして単離した物質を２００μｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、０．２Ｎ  ＨＣｌ含有ジエチルエーテルで処理し、ｐＨを弱酸性にし、１２ｍｇの１６ｎを黄色みがかったＨＣｌ塩として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２７．２０．Ｒｆ（遊離塩基）０．４０（ヘプタン／アセトン  １／１）．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（複合体，配座異性体）δ  １．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８７，７．２０（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．８０，９．１８（２ｘｓ，２，チアゾール−Ｈ）、７．７４，８．００，８．５８および８．６７（４  ｘ  ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．７９．
【０２６６】
２−ピリジン−３−イル−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１５−（１，３−チアゾル−４−イル）−５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−８Ｈ−アゾニノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−オン（１６ｔ）
同様に調製した１６ｔ，４−チアゾリル誘導体：
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（複合体，配座異性体）δ  １．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）３．８１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８６および７．１７（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．６５および９．２１（２ｘ  ｄｄ，２，チアゾール−Ｈ）、７．７０，７．９８，８．５８および８．６４（４  ｘ  ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．Ｒｆ  ０．４０（ヘプタン／アセトン  １／１）
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２７．１３，
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．５３．
【実施例１７】
【０２６７】
【化２３】
2013500307.tif 000025
メタンスルホン酸ヘキソ−５−イニル（１７ｂ）
２．３ｍｌのヘキシノール１７ａを含む１５ｍｌのジエチルエーテルの溶液に、３ｍｌのトリエチルアミンを添加した後、１．６ｍｌの塩化メシルを０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、２０ｍｌの水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。この抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３．５ｇのメシラート１７ｂを無色の油状物として得た。Ｒｆ  ０．６５（ヘプタン／アセトン  １／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a  １．９０（ｍ，２，ＣＨ２）、１．９８（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）、２．２８（ｄｔ，２，ＣＨ２）、４．２８（ｔ，２，ＣＨ２）、３．０２（ｓ，３，ＯＳＯ２ＣＨ３）．
【０２６８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルヘキソ−５−イン−１−アミン（１７ｃ）
３．５ｇの１７ｂを含む３０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアミンの溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと５％ＮａＨＣＯ３間に分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、３．０ｇの１７ｃを無色の（ｃｏｌｏｒｌｅｓ）油状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a  １．０９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．５５（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、２．２０および２．５５（２  ｘ  ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、１．９３（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）．
【０２６９】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１７ｄ）
１ｇの１７ｃを含む１０ｍｌのジエチルエーテルの溶液に、１．５ｍｌのトリエチルアミンを添加した後、０℃で、０．８ｍｌの塩化エチルオキサリルを添加した。混合物を０℃で半時間撹拌し、次いで３０ｍｌの氷水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．２ｇの１７ｄを油状物として得た。Ｒｆ  ０．１５（ヘプタン／酢酸エチル  ９／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a  １．３５（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、１．４９（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．９８（ｔ，１，ＣＨ  アセチレン）、１．４６，１．７５，２．１８，３．２０（４  ｘ  ｍ，８，４ｘ  ＣＨ２）、４．３０（ｑ，２，Ｃ２Ｈ５）．
【０２７０】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（６−（チアゾル−５−イル）ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（１７ｅ）
１８０ｍｇの１７ｄ、１２０ｍｇの精製５−ブロモチアゾール、２００μｌのジイソプロピルアミンおよび２ｍｌの脱気ジオキサンの混合物に、１５０ｍｌの１Ｍトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（トルエン溶液）、２０ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰｈｅＣＮ）２および１０ｍｇのＣｕＩを仕込んだ。混合物をＮ２下で１６時間撹拌し、続いて、反応混合物を水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、１８５ｍｇの１７ｅを無色の油状物として得た。
Ｒｆ  ０．５２（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a  １．３４（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、１．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．４８（ｔ，２，ＣＨ２）、１．８０（ｍ，２，ＣＨ２）１．５５（ｍ，２，ＣＨ２）、３．２６（ｍ，２，ＣＨ２）４．３２（ｑ，２，Ｃ２Ｈ５）、７．９０および８．６５（２ｘ  ｓ，２，チアゾール−Ｈ）．
【０２７１】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（６−（チアゾル−５−イル）ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１７ｆ）
１８０ｍｇの１７ｅを含む２ｍｌのジオキサンの溶液を、１２０ｍｇのＫＯＨを含む１ｍｌの水の溶液と混合した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１７５ｍｇの１７ｆを無色の油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a  １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．５９，１．８３，２．４７，３．６５（４  ｘ  ｍ，８，４ｘ  ＣＨ２）、７．８７および８．７０（２ｘ  ｂｓ，２，チアゾール−Ｈ）．
【０２７２】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（６−（チアゾル−５−イル）ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１７ｇ）
１７０ｍｇの１７ｆおよび２００ｍｇの３ａと２ｍｌのＤＭＦの混合物を、３５０μｌのＮ−エチルモルホリンと２２０ｍｇのＴＢＴＵで処理した。混合物を３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。１０ｍｌの水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および５％ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）、３１０ｍｇの１７ｇを無色の油状物として得た。Ｒｆ  ０．６３（トルエン／酢酸エチル．１／１）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、１．５３，ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．６０−２．００（２  ｘ  ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、２．４５（ｍ，２，ＣＨ２）２．８０−３．００（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）３．３８（ｍ，２，ＣＨ２）３．７０（ｍ，２，ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．２０（ｍ，２，Ｃ２Ｈ５）、５．７３（ｓ，１，ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５）、６．６３，７．７２，７．８９，８．６３（４ｘ  ｓ，４，Ａｒ−Ｈおよびチアゾール−Ｈ）．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６０４．１６および６０６，１３．
【０２７３】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（６−（チアゾル−５−イル）ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１７ｈ）
３００ｍｇの１７ｇを含む３ｍｌのジオキサンの溶液を、１３０ｍｇのＫＯＨを含む１ｍｌの水と混合した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、冷却し、２０ｍｌの水で希釈し、ｐＨ３に酸性化し（０．２Ｎ  ＨＣｌ）、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２４０ｍｇの酸１７ｈを無色の泡状物として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５７６．１０および５７８．０８．
【０２７４】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ブロモ−１４−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１７ｉ）
２２０ｍｇの１７ｈおよび１５０ｍｇの酢酸ナトリウムと１５ｍｌの無水酢酸の混合物を１０５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、６０ｍｌの水で希釈し、周囲温度で１時間撹拌し、過剰の無水物を分解させた。次いで、水性物質を冷却濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を注意深く添加することによって中和した。生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、単離した物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した物質をエーテル／ヘプタンで処理し、８５ｍｇの１７ｉを白色結晶として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５１４．１１および５１６．１１．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a  １．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．５０−２．００（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、２．４０−２．６０（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）２．９０−３．１５（２ｘ  ｂｍ，２，２ｘ  ＣＨ２）、３．５５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．８０（ｂｍ，２，ＣＨ２）、４．６２（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．７３，７．１５，７．７３，８．９１（４ｘ  ｓ，４，Ａｒ−Ｈおよびチアゾール−Ｈ）．
Ｍｐ  １８０〜１８１℃．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．３３．
【０２７５】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−（１，３−オキサゾル−２−イル）−１４−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１７ｊ）
４５ｍｇの１７ｉ、５０ｍｇの２−トリブチルスズ−オキサゾールおよび１０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４と３．５ｍｌの脱気トルエンの混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００〜１０５℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルカラムに注入し、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチルの勾配で溶出した。単離した生成物をエーテルで処理し、２１ｍｇの１７ｊを結晶性の白色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５０３．１７．Ｍｐ：２０５〜２０７℃．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）a  １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７３（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、２．３５および２．４５，（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、３．０８（ｂｔ，２，ＣＨ２）、３．５７，３．６８，３．８０および４．４０（４ｘ  ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、２．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、７．１８，７．２２，７．４８，７．７７，８．０８および９．１８（６ｘ  ｓ，６，チアゾール−Ｈ，オキサゾール−ＨおよびＡｒ−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝９．０１．
【０２７６】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−（１，３−チアゾル−５−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１７ｋ）
４０ｍｇの１７ｉ、２０ｍｇの３−ピリジルボロン酸、３０ｍｇのＫ２ＣＯ３、１２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４と２ｍｌの９０％ＤＭＥ水溶液の混合物を９０〜９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１Ｎ  ＮａＯＨと水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。単離した物質をクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した生成物を１ｍｌの酢酸エチル／エーテル  １／１に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ含有ジエチルエーテルで処理した。ＨＣｌ塩を濾過し、乾燥させ、３１ｍｇの１７ｋを得た。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５１３．２７．Ｒｆ（トルエン／酢酸エチル  １／１）．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７１（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、２．４０−２．６０（ｂｍ，２，ＣＨ２）３．０６（ｂｔ，２，ＣＨ２）、３．５０−４．４０（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．８８，７．１８，７．８０および９．２０（４ｘ  ｓ，４，チアゾール−ＨおよびＡｒ−Ｈ）、７．７０，７．９４，８．５５および８．６３（４  ｘ  ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝９．４５．
【実施例１８】
【０２７７】
【化２４】
2013500307.tif 000026
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１８ａ）
１ｇの１１ｄを含む２０ｍｌのジオキサンの溶液と、１．２ｇのＫＯＨを含む１０ｍｌの水の溶液を混合し、４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、冷却１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。少量の飽和ＮａＣｌ水溶液での１回の洗浄、乾燥および濃縮後、０．８９ｇの酸を無色の油状物として単離した。４２０ｍｇの１４ａおよび３００ｍｇの上記の酸と２ｍｌのＤＭＦの混合物に、４８０μｌのＮ−エチルモルホリン、次いで４３０ｍｇのＴＢＴＵを添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、８ｍｌの５％ＮＨ４Ｃｌを添加し、撹拌を１０分間延長した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカで精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。このようにして得られた精製生成物をジエチルエーテルを用いて磨砕し、２８０ｍｇの１８ａを結晶性の白色物質として得た。
Ｒｆ  ０．４０（ヘプタン／酢酸エチルｌ／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５０３．１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（ｔ，３，Ｃ２Ｈ５）、１．３８（ｍ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．４２（ｔ，１，アセチレン−Ｈ）２．８２および２．９４（２ｘｍ，２，ＣＨ２）、３．６０−３．８０（ｂｍ，６，３ｘ  ＣＨ２）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．１５−４．２４（ｂｍ，Ｃ２Ｈ５＋ＣＨ２）、４．５０（ｍ，１，ＣＨ）、５．２０（ｓ，１．ＣＨＣＯＯＣ２Ｈ５）６．０１および７．０８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．Ｍｐ：１０８−１１０°Ｃ．
【０２７８】
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（プロプ−２−イニルオキシ）エチル）アミノ）−２−オキソアセチル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１８ｂ）
２８０ｍｇの１８ａを含む４ｍｌのジオキサンの溶液を、１４０ｍｇのＫＯＨを含む０．８ｍｌの水と混合し、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で希釈し、冷０．５Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２６４ｍｇの１８ｂを無色の泡状物として得た。
Ｒｆ  ０．１５（ヘプタン／アセトン  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４７５．１９．
【０２７９】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−イソプロポキシル−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１８ｃ）
２６４ｍｇの１８ｂと５００ｍｇの無水酢酸ナトリウムを含む７ｍｌの無水酢酸の溶液を、Ｎ２下、１００℃で４０分間加熱した。混合物を冷却し、１５ｍｌの水で希釈し、周囲温度で１時間撹拌した。次いで、冷却濃ＮＨ４ＯＨ水溶液の滴下によって混合物を中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、１８０ｍｇの１８ｃの結晶性の白色物質を得た。Ｍｐ  １２５〜１２７℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４１３．１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a  １．３８（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．９７（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．４−４．１０（ｂｍ，５，２ｘ  ＣＨ２＋ＣＨ）、４．５３（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、４，５０−４．６０（ｂｍ，３，ＣＨ＋ＣＨ２）、６．２３（ｓ，１，ピロール−Ｈ）、６．７１および７．０４（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）
Ｒｆ  ０．６５（ヘプタン／アセトン  １／１）．
【０２８０】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−イソプロポキシ−１４−ブロモ−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１８ｄ）
１８０ｍｇの１８ｃを含む２ｍｌのＤＭＦの溶液に、８５ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。混合物を室温で半時間撹拌した。３ｍｌの水を添加し、２滴の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液と混合物を半時間撹拌した。析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、次いで、ジイソプロピルエーテルを用いて磨砕し、１７５ｍｇの１８ｄを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ  １６０〜１６２℃．
Ｒｆ  ０．４７（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９１．０３および４９３．０８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a  １．４２（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２，９２および２．９８（２  ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、３．５０  ｂｍ，１，ＣＨ）３．８０−４．０（ｂｍ，４，２ｘＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）４．５１（ｂｍ，１，ＣＨ）、４．５８（ｍ，１，イソＣ３Ｈ７）、４，６５（ｄ，２，ＣＨ２）６．７３および７．９６（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝６．９０．
【０２８１】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−イソプロポキシ−１４−ピリジン−３−イル−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１８ｅ）
５０ｍｇの１８ｄ、６０ｍｇのＫ２ＣＯ３、２０ｍｇの３−ピリジルボロン酸および１５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４と２．５ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の溶液を、９５℃でＮ２下にて１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨに注入した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）。このようにして単離した生成物をジエチルエーテルで処理し、２８ｍｇの１８ｅを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ  １９３〜１９４℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９０．１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ．１．０８（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．９１および３．１４（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．５７（ｂｄ，１，ＣＨ）、３．７８−４．０５（ｂｍ，５，２ｘ  ＣＨ２＋ＣＨ）、４．３８（ｄ，２，ＣＨ２）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４，８６（ｍ，１，ＣＨ）、６．４５および６．７２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３５，７．７０，８．５９および８．６３（４  ｘ  ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．Ｒｆ  ０．５０（ヘプタン／アセトン  １／１）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．２０．
【０２８２】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−イソプロポキシ−１４−ピリジン−４−イル−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１８ｆ）
５０ｍｇの１８ｄ、６０ｍｇのＫ２ＣＯ３、３０ｍｇの４−ピリジルボロン酸−ピナコールエステルおよび１５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む２．５ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の溶液を、９５℃でＮ２下にて１６時間加熱した。混合物を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨに注入し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配を使用）。生成物をエーテルで処理し、２５ｍｇの１８ｆを白色結晶として得た。Ｍｐ：２１８〜２１９℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９０．１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ．１．０９（ｄ，６，イソＣ３Ｈ７）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．９０および３．１６（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．５８（ｂｄ，１，ＣＨ）、３．７０−４．１０（ｂｍ，５，２ｘ  ＣＨ２＋ＣＨ）、４．３８（ｄ，２，ＣＨ２）、３．８３（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４，９２（ｍ，１，ＣＨ）、６．５５および６．７２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．３３および８．６２（２ｘ  ｄｄ，４，ピリジン−Ｈ）．Ｒｆ  ０．４５（ヘプタン／アセトン  １／１）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．３２．
【０２８３】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−イソプロポキシ−１４−（４−フルオロフェニル）−５，６，１０，１１−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，４］オキサゾシノ［７’，６’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（１３Ｈ）−オン（１８ｇ）
５０ｍｇの１８ｄ、６０ｍｇのＫ２ＣＯ３、２０ｍｇの４−フルオロフェニルボロン酸および１０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む２ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の溶液を、９５℃でＮ２下にて５時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨに注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。精製物質をジエチルエーテルで処理し、２２ｍｇの１８ｇを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ  ２１５〜２１７℃．
Ｒｆ  ０．４０（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５０７．１７．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］  ５０７．１７．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．１０（ｄ，６，ｉｓＣ３Ｈ７）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．８９および３．１３（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．５７（ｂｄ，１，ＣＨ）、３．７５−４．０５（ｂｍ，５，２ｘ  ＣＨ２＋ＣＨ）、４．３８（ｄ，２，ＣＨ２）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４，８５（ｍ，１，ＣＨ）、６．５１および６．７０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．１０，７．３３（２  ｘ  ｍ，４，Ｆ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．７０．
【実施例１９】
【０２８４】
【化２５】
2013500307.tif 000027
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１９ａ）
０．７ｇの１７ｄを含む８ｍｌのジオキサンの溶液を、０．３ｇのＫＯＨを含む３ｍｌの水の溶液と混合した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、３０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、０．５０ｇの１９ａを無色の油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a  １．５３（ｓおよびｍ，１１，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９およびＣＨ２）、１．７８（ｍ，２，ＣＨ２）、１．９７（ｔ，１，アセチレン）、２．２０（ｍ，２，ＣＨ２）、３．５６（ｍ，２，ＣＨ２）．
【０２８５】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸エチル（１９ｂ）
３５０ｍｇの３ａ、２５０ｍｇの１９ａ、３８０ｍｇのＴＢＴＵおよび３００μｌのＮ−エチルモルホリンと５ｍｌのＤＭＦの混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を３０ｍｌの水で希釈し、１５分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、４８０ｍｇの１９ｂを無色の油状物として得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２３．１７および５２１．１７．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル（ｅｔｙｌ）１／１）０．４５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２９（ｔ，３，ＣＨ３）、１．４７（ｍ，２，ＣＨ２）、１．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．５８−１．９３（ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．２０（ｍ，２，ＣＨ２）、２．３６（ｔ，１，アセチレン）、２．８６および２．９７（２ｘｍ，２，ＣＨ２）、３．３４（ｍ，２，ＣＨ２）、３．８９（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．２０（ｍ，２，ＯＣＨ２）、５．７３（ｓ，１，ＣＨ）、６．６４（ｓ，１，ＡｒＨ）、７．７３（ｓ，ｌ，ＡｒＨ）．
【０２８６】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（ヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソアセチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（１９ｃ）
４８０ｍｇの１９ｂを含む１０ｍｌのジオキサンの溶液を、２００ｍｇのＫＯＨを含む２ｍｌの水と混合した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで４０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４２０ｍｇの１９ｃを白色非晶質物質として得た；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９５．１９および４９３．１８．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｍ，２，ＣＨ２）、１．５３（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．６８−１．９０（ｂｍ，２，ＣＨ２）、１．９２（ｔ，１，ＣＨ）、２．１６（ｍ，２，ＣＨ２）、２．８０−３．００（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．２２−３．４５（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．６８（ｍ，２，ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、５．７４（ｓ，１，ＣＨ）、６．６５（ｓ，１，ＡｒＨ）、７．７３（ｓ，１，ＡｒＨ）．
【０２８７】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ブロモ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１９ｄ）
４２０ｇの１９ｃと５００ｍｇの酢酸ナトリウムと８ｍｌの無水酢酸の混合物を１０５℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍｌの水で希釈し、１時間撹拌し、無水酢酸を分解させた。次いで、冷却濃アンモニア溶液をｐＨが８になるまで添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。このようにして単離した物質をヘプタン／ジイソプロピルエーテル（１／１）で処理し、９５ｍｇの１９ｄを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ  １２７〜１２９℃．
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４３１．１８および４３３．１７；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．６０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a  １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．６２−２．００（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、２．６５−２．８０（ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．９０−３．０５（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．４０−４．００（ｂｍ，３，ＣＨ２＋ＣＨ）、３．８９（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．３０−４．６０（ｂｍ，１，ＣＨ）、６．１２（ｓ，１，ＣＨ−ピロール）、６．７２（ｓ，１，ＡｒＨ）、７．６３（ｓ，１，ＡｒＨ）．
【０２８８】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ブロモ−１４−クロロ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１９ｅ）
６６ｍｇの１９ｄを含む１ｍｌのＤＭＦの溶液に、０℃で、２７ｍｇのＮ−クロロスクシンイミドを添加した。混合物を２時間撹拌した。次いで、５ｍｌの水および１滴の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を添加した。撹拌を５分間継続し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣を冷ペンタンで処理し、６５ｍｇの１９ｅを結晶性の白色物質として得た；Ｍｐ  ２０３〜２０５℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４６４．１２，４６５．１０，４６６．０９，４６７．０８，４６８．０８および４６９．０７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a  １．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．６０−１．７７（ｂｍ，２，ＣＨ２）、１．８０−２．０４（ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．５８−２．７５（ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．８４−３．０７（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．４３−３．５８（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．７２−３．８８（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．９１（ｓ．３，ＯＣＨ３）、４．３８−４．５０（ｂｍ，１，ＣＨ）、６．７６（ｓ，１，ＡｒＨ）、８．４０（ｓ，１，ＡｒＨ）．
【０２８９】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−クロロ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（１９ｆ）
６５ｍｇの１９ｅ、２５ｍｇの３−ピリジン−ボロン酸、４５ｍｇのＫ２ＣＯ３および１２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４と３ｍｌの脱気９０％ジメトキシエタン水溶液の混合物を、窒素雰囲気下で９０℃にて１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。このようにして得られた物質をペンタンを用いて磨砕し、４５ｍｇの白色の結晶性の１９ｆを得た；Ｍｐ：１９０〜１９２℃．ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４６４．１７，４６５．１７および４６６．１７．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a  １．５８（ｓ，３，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．６２−１．７７（ｂｍ，２，ＣＨ２）、１．８０−２．０５（ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．６０−２．７７（ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．９７０−３．１８（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．５０  ｂｍ，１，ＣＨ）、３．７６−３．９２（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．８６（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．５０（ｂｍ，１，ＣＨ）、６．８７（ｓ，１，ＡｒＨ）、８．２０（ｓ，１，ＡｒＨ）、７．３６，７．８９，８．５７，８．８３（４  ｘ  ｍ，４，ピリジン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．９１．
【実施例２０】
【０２９０】
【化２６】
2013500307.tif 000028
９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−２−アミノ−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２０ｂ）
８００ｍｇの２０ａ（１７ｉと同様にして調製，１７ｄと２−ヨードまたは２−ブロモチオフェンを出発物質とする）を含む脱気トルエンの溶液に、５４０ｍｇのトリフェニルシリルアミン、１３ｍｇのジシクロヘキシル−（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィンを添加した後、１．９５ｍｌの１Ｍのリチウムビストリメチルシリルアミドの溶液と１４ｍｇのＰｄ２（ｄｂａ）３を添加した。反応混合物を１００℃で５時間、窒素雰囲気下で加熱した。混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．３ｇの固形物を得た。これを４ｍｌの８０％酢酸水溶液に懸濁させ、５０℃で１時間撹拌後、均一な溶液が得られた。混合物を水で希釈し、固体のＮａＨＣＯ３の添加によって中和した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、５６５ｍｇの２０ｂを淡黄色固形物として得た；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４５０，１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）．a  ７．３６，７．０８，および６．９０（３ｘｍ，３，チエニル−Ｈ）、６．６．および６．４２（２ｘ  ｓ，Ａｒ−Ｈ）、４．６０および３．８５（２ｘ  ｂｒ．ｍ，２，ＣＨ２）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．７６，および３．５０（２ｘ  ｂｒ．ｍ，２，Ｈ２）、３．４４（ｂｓ，２，ＮＨ２）、３．０３および２．８５（２ｘ  ｂｒ．ｍ，２，ＣＨ２）、１．６０−２．００（ｂｒ．ｍ，４，２ｘＣＨ２）１．８５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．４０．
【０２９１】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−２−アジド−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２０ｃ）
１．７５ｇの２０ｂを含む４０ｍｌのアセトニトリルの溶液に、０℃で、０．５４ｇのトリメチルシリルアジドを滴下した後、０．６ｇのｔｅｒｔブチルニトリルを滴下した。反応液を周囲温度で半時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、１．１４ｇの２０ｃを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４７６，１７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a  ７．４０（ｄ，１，チエニル  Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１，チエニル−Ｈ）、６．９１（ｄ，１，チエニル−Ｈ）、６．７３および６．７０（２ｘ  ｓ，Ａｒ−Ｈ）、４．６０および３．８３（２ｘ  ｂｒｍ，２，ＣＨ２，３．８４（ｓ，３，ＯＣＨ３）３．１０および２．９５（２ｘ  ｂｒ．ｍ，２，ＣＨ２）、２．５５（ｂｒ．ｍ，２，ＣＨ２）、１．６−２．０（ｂｒ．ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
【０２９２】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２０ｄ）
マイクロ波チューブ内で、５２ｍｇのアジド２０ｃ、１０ｕｌの３−ブチン−１−オール、２ｍｌの水、２ｍｌのエタノール、３．５ｍｇのＣｕＳＯ４、１１ｍｇのアスコルビン酸ナトリウムおよび１１ｍｇのトリス（ベンジルトリアゾリルメチル）アミンを混合した。混合物を１００℃で３０分間加熱し、次いで、冷却し、水で希釈した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、２９ｍｇの生成物２０ｄを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６４，２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a  ７．３４，７．０８，６．９２（３ｘ  ｍ，３，チエニル  Ｈ）、７．３４，７．６５，および６．８９（３ｘ  ｓ，３，Ａｒ−Ｈ）、４．７０および３．８５（２ｘ  ｍ，２，２Ｈ）、３．９８（ｍ，２，ＣＨ２Ｏ）、２．９８（ｔ，２，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．８０  および３，５５（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．１８および３．０２（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．５２（ｂｍ＋ｔ，３，ＣＨ２＋ＯＨ）１．６０−２．０（ｂｍ，４，ＣＨ２）１．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝９．２３．
【０２９３】
（Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２０ｅ）
【０２９４】
化合物２０ｄの合成と同様にして、化合物２０ｅ（３０ｍｇ）を、７０ｍｇの２０ｃおよび２０ｍｇの（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（プロプ−２−イニル）−１，３−ジオキソラン（Ｙ．Ｋｉｓｈｉら，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．３３（１２）１５５３（１９９２）、４ｍｇのＣｕＳＯ４、１５ｍｇのアスコルビン酸ナトリウム、ならびに１５ｍｇのトリス（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン（Ｖ．Ｆｏｋｉｎら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，６（１７）２００４）から調製した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６１６．４．
【０２９５】
（Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２０ｆ）
化合物２０ｅ（３０ｍｇ）を２ｍｌの８０％酢酸に溶解させ、室温で２日間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、濃ＮＨ４ＯＨの添加によって中和した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配の使用）、１２ｍｇの２０ｆを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５７６，３．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）a  ７．６９，７．３５，６．８８（３ｘ  ｓ，３，Ａｒ−Ｈ）、７．３６，７．０９，６．９３（３ｘ  ｍ，３，チエニル  Ｈ）４．６８および３．８５（２ｘ  ｂｒ．ｍ，２，ＣＨ２）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．１０（ｍ，１，ＣＨＯＨ）、３．７４および３．６２（２ｘ  ｍ，２，ＣＨ２ＯＨ）、３．８２，および３．５７（２ｘ  ｍ，２，ＣＨ２）、２．９２（ｄ，２，ｔｒｉａｚｏｌ−ＣＨ２）、２．５３（ｂｍ，２，ＣＨ２）、１．６０−２．００（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．３９．
【０２９６】
（Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−２−（４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２０ｇ）
他方のエナンチオマー２０ｇを２０ｆと同様にして、（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（プロプ−２−イニル）−１，３−ジオキソランを出発物質として調製した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５７６．３．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．４９．
このようにして調製したエナンチオマー２０ｆおよび２０ｇのエナンチオマー純度を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＡＤカラムでのキラル分析用カラムクロマトグラフィー（溶離液として２０％エタノール含有ヘプタンを使用）によってアンエボキアルに（ｕｎｅｖｏｑｕａｌｙ）測定した：ｔＲ  ８．８７分（２０ｆ）および９．４５分（２０ｇ）
【０２９７】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−カルボニトリル（２０ｈ）
２００ｍｇの２０ａを含む５ｍｌの脱気ＤＭＦの溶液に、９１ｍｇのＺｎＣＮと４５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。混合物をマイクロウェーブオーブン内で１５０℃にて１時間、密封窒素フラッシュ槽内で加熱した。反応液を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物質を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製生成物を分取用逆相Ｃ１８シリカカラムでのクロマトグラフィー（アセトニトリル−水の勾配を使用）によって精製した。これにより、１１２ｍｇの２０ｈを得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４６０，２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８および６．７８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、７．４０，７．１２，および６．９０（３ｘｍ，３，チオフェン−Ｈ）、４．６１，３．８０，３．５５（３ｘｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、２．９９および３．１５（２ｘｍ，２，ＣＨ２）、１．５０−２．００（ｂ．ｍ，４，２ｘＣＨ２）、１．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．７５．
【実施例２１】
【０２９８】
【化２７】
2013500307.tif 000029
（Ｅ）−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２，１２−ジメチル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）アクリル酸エチル（２１ｂ）
２．８ｇの２１ａ、１．７ｇのエトキシカルボニルビニルボロン酸ピナコールエステルおよび１．８ｇのＫ２ＣＯ３、および０．３ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と１２０ｍｌの脱気９０％ＤＭＥ水溶液の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン−酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、２．１ｇの２１ｂを得た。［Ｍ＋１］４５１，１５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５および６．５２（２ｘ  ｄｄ，２，トランス二重結合）、６．１７，６．７２，７．６１（３ｘ  ｓ，３，Ａｒ−Ｈ）、４．２５（ｑ，２，エチルエステル）、１．３２（ｔ，３，エチルエステル）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．５７．
【０２９９】
（２Ｒ，３Ｓ）３−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２，１２−ジメチル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸エチルエステル（２１ｃ）
１．０６ｇの２１ｂを含む４０ｍｌの１／１のｔ−ブタノール／水の懸濁液に、３．２９ｇのＡＤ−ＭＩＸ−ＢＥＴＡを添加した。混合物を１５分間撹拌した。次いで、０．２ｇのメタンスルホンアミドを添加し、撹拌を１６時間延長した。０．５ｇの亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、さらに１５分間撹拌後、混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン−酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、８６８ｍｇの２１ｃを得た。Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．１９．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１，６．７０および６．１８（３ｘ  ｓ，３，Ａｒ−Ｈ）５．２７（ｄｄ，１，ＣＨＯＨ）、４．４８（ｄｄ，１，ＣＨＯＨ）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．２８（ｍ，２，エチルエステル）１．２８（ｔ，３，エチルエステル）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
【０３００】
５−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２，１２−ジメチル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（４Ｒ，５Ｓ）−エチル（２１ｄ）
８６８ｍｇの２１ｃを含む１０ｍｌのアセトンの溶液、２．２ｍｌの２，２−ジメトキシプロパン、および１７ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を２時間撹拌した。反応液を０．８ｍｌのトリエチルアミンで処理し、５分間撹拌し、次いで、小容量になるまで濃縮し、３０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、９４０ｍｇの生成物２１ｄを得、これを、そのまま次の工程で使用した；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．５７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０，６．６８，６．１８（３ｘ  ｓ，３，Ａｒ−Ｈ）、５．５０（ｄ，１，ＣＨＯ）、４．２５（ｍ，３，ＣＨＯ＋ＯＣＨ２−）、３．７８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、１．２８（ｑ，３，エチルエステル）、１．６１（ｓ，６，ジメチル−ケタル）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
【０３０１】
５−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−ブロモ−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（４Ｒ，５Ｓ）−エチル（２１ｅ）
０．９５ｇの２１ｄを含む１０ｍｌのＤＭＦの溶液を、０．３２ｇのＮＢＳで処理した。反応液を１時間撹拌し、次いで水中に注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルに通して濾過し（溶離液としてヘプタン−酢酸エチルの勾配を使用）、１．０８ｇの２１ｅを得た；ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６０３．１３、６０５．１３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５７および６．７０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、５．５１（ｄ，１，ＣＨＯ）、４．２０（ｍ，２，ＣＨＯおよびエチルエステル）、１．２５（ｔ，３，エチルエステル）、４．３２＋３．８０（２ｘｍ，２，ＣＨ２）、３．７８（３，３，ＯＣＨ３）、３．７５（および３．５０（２ｘｍ，２，ＣＨ２）、２．９５および３．０５（２ｘｍ，２，ＣＨ２）、２．６５および２．７０（２ｘｍ，２，ＣＨ２）１．６５−２．０（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）１．６２および１．６４（２ｘ  ｓ，６，ジメチルケタル）１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）
【０３０２】
５−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（４Ｒ，５Ｓ）−エチル（２１ｆ）
７５０ｍｇの２１ｅ、５５０ｍｇの２−（トリブチルスタンニル）−チオフェンおよび２８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と１４ｍｌの脱気トルエンの混合物を、Ｎ２雰囲気下で１１０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、１５ｍｌの飽和ＫＦ水溶液を添加し、撹拌を２時間延長した。反応液をセライトに通して濾過し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン−酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、６３０ｍｇの２１ｆを得た；ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６０７．２６．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５，７．０８，および６．９３（３ｘｍ，３，チエニル−Ｈ）、６，６７および７．３０（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）５．３５（ｄ  １，ＣＨＯ）、３．９５（ｄ，１，ＣＨＯ）、３．７５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、．２０（ｍ，２，エチルエステル）、１．２８（ｔ，３，エチルエステル）、４．６０，および３．８０（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．５５および４．１５（２ｘ  ｂｒ．ｍ，２，ＣＨ２）、２．９２および３．１３（２ｘ  ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）１．６−２．０（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、１．３２および１．５０（２ｘ  ｓ，６，ジメチルケタル）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
【０３０３】
（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２１ｇ）
６８０ｍｇの２１ｆを含む２０ｍｌのＴＨＦと０．５ｍｌのエタノールの溶液に、０．５６ｍｌの２ＭのＬｉＢＨ４のＴＨＦ溶液を滴下した。反応液を３時間撹拌した。反応液を５％ＮＨ４Ｃｌ溶液に注入し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、６２０ｍｇの生成物２１ｇを得、これを、そのまま次の工程で使用した；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．２１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５，７．１０，および６．９２（３ｘｍ，３，チエニル−Ｈ）、６，７０および７．３３（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）；  ５．１０（ｂｄ，１，ＣＨＯ）、４．６５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．５０−３．９０（ｂｍ，６，ＣＨＯ＋ＣＨ２Ｏ＋ＣＨ＋ＣＨ２）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、２．９０＋３．１２（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）２．５０（ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）１．６０−２．０５（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）１．４２および１．２５（２ｘ  ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
【０３０４】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）プロパン−１，２，３−トリオール（２１ｈ）
５８８ｍｇの２１ｇを含む１４ｍｌの８０％酢酸水溶液の溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、冷アンモニアの添加によって中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、単離した物質をＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製した（溶離液としてヘプタン−アセトンの勾配を使用）。このようにして単離した物質を逆相カラムに通し（ＬＵＮＡ−Ｃ１８（アセトニトリル−水の勾配を使用））、純粋な画分の濃縮およびフリーズドライ後、２７５ｍｇの２１ｈを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８，７．１２，および６．９１（３ｘｍ，３，チエニル−Ｈ）、６．７２および６．９６（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）；  ５．４０（ｂ．ｄ，１，ＣＨＯ）、４．６５および３．９０（２ｘ  ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）、４．６０（ｍ，１，ＣＨＯ）、３．４０−３．８０（ｂｍ，５，ＣＨＯ＋ＣＨ２Ｏ＋ＣＨ２）、３．５０−３．９０（ｂｍ，５，ＣＨＯ＋ＣＨ２Ｏ＋ＣＨ２）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、２．９５＋３．１５（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）２．５４（ｂｍ，２，ＣＨ２）１．６０−２．０（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．２６．
キラル完全性の確認を、分析用Ｃｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤカラムでのＬＣ（溶離液として２０％エタノール含有ヘプタン）によって行なった。保持時間は、２１ｈで６．３２分、および２１ｉで８．１３分
αＤ（ｃ＝０，２  エタノール）−２５，１．
２１ｉの合成は、２１ｂから２１ｃへの変換において、代わりにＡＤＭｉｘ−ａｌｐｈａを用いて、他方のエナンチオマーを得ること以外、２１ｈのものと完全に同一である；αＤ（ｃ＝０，２  エタノール）＋２４，６．
化合物２１ｉ：ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．２８．
【０３０５】
３−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）プロパン−１−オール（２１ｊ）
１１５ｍｇの２１ｂを含む２ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０．５ｍｌの２ＭのＬｉＢＨ４のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、５ｍｌの２Ｍクエン酸溶液、続いて１０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、７５ｍｇの２１ｊを得た。Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．３０．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９３，３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８，７．１２および６．９１（３ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、６．８０および６．６６（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．６０および３．８５（２ｘ  ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）、３．５５および３．８０（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．８１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．４５（ｍ，２，ＣＨ２Ｏ）、２．９５および３．１０（２ｘ  ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）２．５５（ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．４５（ｍ，２，プロピル  ＣＨ２）、１．６０（ｍ，２，プロピル  ＣＨ２）、１．５５−２．０５（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、１．５８（ｓ，３，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝９．６０．
【実施例２２】
【０３０６】
【化２８】
2013500307.tif 000030
２−クロロ−Ｎ−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）アセトアミド（２２ａ）
３６５ｍｇの２０ｂと１６０ｕｌのトリエチルアミンを含む１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、０℃で９０ｕｌのクロロアセチルクロリドを含む０．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。反応液を１５分間撹拌（ｔｓｉｒｒｅｄ）し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で数回洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、上清みのデカンテーションおよび乾燥後、３９０ｍｇの淡灰色固形物２２ａを得た；Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル）０．５０（Ｒｆ  ２０ｂ：０．６０）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７３（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．４２，７．１８，および６．９６（３ｘｍ，３，チエニル−Ｈ）、６，７２および８．１２（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．６２および３．８８（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、４．０８（ｓ，２，ＣＨ２Ｃｌ）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．９０および３．５０（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．９０＋３．１０（２ｘ  ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）、２．５２（ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）、１．６０−２．０（ｂ．ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
【０３０７】
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）アセトアミド（２２ｂ）
３９２ｍｇの２２ａを含む３ｍｌのＤＭＦの懸濁液を、０．５ｍｌのトリエチルアミンと２ｍｌの２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液で処理した。反応混合物を密封し、油浴で６０℃にて４０分間加熱した。この透明な溶液を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（ＣＨ２Ｃｌ２−メタノールの勾配を使用）。このようにして単離した物質をジエチルエーテルを用いて磨砕し、４３８ｍｇの結晶性物質を得た。
ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３５．４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．３１（ｂｓ，１，ＮＨ）、７．４２，７．１８，および６．９７（３ｘｍ，３，チエニル−Ｈ）、６，７０および８．１１（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．６２および３．９０（２ｘ  ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）、２．９７（ｓ，２，ＣＨ２Ｎ）３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．７７および３．５１（２ｘ  ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）、２．９０＋３．１０（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）２．５２（ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．３０（ｓ，６，Ｎ−ＣＨ３）、１．６０−２．０（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．３３．
同様にして以下のものを調製した：
【０３０８】
２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）アセトアミド（２２ｃ）
ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６３．３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｂ．ｓ，１，ＮＨ）、８．１０（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、６．７０（ｓ，１，Ａｒ−Ｈ）、７．４２，７．１８，６．９６（３ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、４．６０および３．９０（２ｘ  ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）、４．５０（ｍ，１，ＣＨＯＨ）、３．８９（ｓ，３，ＯＣＨ３）、３．２０（ｂｒ．ｓ，２，ＣＨ２）、３．５５および２．９０（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．７０（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．０８（ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．５０（ｂｍ，２，ＣＨ２）、１．５０−２．００（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、１．５７（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．９０．
【０３０９】
２−（４−エチルピペラジン−１−イル）Ｎ−（９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−イル）アセトアミド（２２ｄ）
ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］６０４．１３．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５０（ｓ，１，ＮＨ）、８．００および６．９８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９１，７．１０および７．５３（３ｘ  ｍ，３，チオフェン−Ｈ）、４．３８，３．７０および３．５５（３ｘ  ｂ．ｍ，４，２ｘＣＨ２）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、２．９７（ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、２．３５（ｑ，２，Ｎ−エチル）、２．３０−２．６０（ｂ．ｍ，１０，５ｘＣＨ２）、１．５０−１．８０（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）１．５２（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．００（ｔ，３，Ｎ−エチル）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．４８．
【実施例２３】
【０３１０】
【化２９】
2013500307.tif 000031
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチルチオ−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２３ｂ）
４３０ｍｇの２３ａを含む６ｍｌの乾燥ＴＨＦの溶液に、７００ｕｌの１．６Ｎ  ＢｕＬｉを含むヘプタンを−６０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで、２００ｍｇのジエチルジスルフィドを含む１ｍｌのＴＨＦを１分間で滴下した。冷却を外し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応液を水と３ｍｌの２Ｍ  ＮａＯＨでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、無色の油状物を得た。これをヘプタンを用いて磨砕すると固化し、３６０ｍｇの２３ｂを結晶性の白色物質として得た。Ｍｐ：１２４〜１２５℃．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）：０．５６（出発物質Ｒｆ  ０．５４）
ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４１３．１１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３０（ｔ，３，エチル）；  ２．９０（ｑ，２，エチル）、１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．１５，６．６８および７．４０（３ｘｓ，３，Ａｒ−Ｈ）、３．４０−４．８０（．ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、２．７２および３．００（２ｘ  ｂ．ｍ，４，２ｘＣＨ２）、１．５０−２．２０（ｂｍ，４，２ｘＣＨ２）．
【０３１１】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチルスルフィニル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２３ｃ）
３５０ｍｇの２３ｂを含む１５ｍｌのメタノールの溶液を、２１０ｍｇのＮａＩＯ４を含む１．５ｍｌの水の溶液で処理した。混合物を１６時間撹拌し、次いで６０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。
【０３１２】
残留油状物をヘプタンで処理し、３７０ｍｇの白色の結晶性の２３ｃを得た。
Ｒｆ  ０．１８（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．Ｍｐ：１８５〜１８７℃．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４２９．１０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２０（ｔ，３，エチル）；  ２．８０および３．０７（２ｘｍ，２，エチル）、１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．８２（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．３１，６．７３および７．８３（３ｘ  ｓ，３，Ａｒ−Ｈ）、３．３０−４．６０，（ｂ．ｍ，４，２ｘＣＨ２）、３．００−３．１５および２．６５−２．８５（２ｘｂ．ｍ，４，２ｘＣＨ２）、１．５０−２．００（ｂ．ｍ，４，２ｘＣＨ２）．
【０３１３】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−ブロモ−２−エチルスルフィニル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２３ｄ）
３５０ｍｇの２３ｃを含む４ｍｌのＤＭＦの溶液を、１５５ｍｇのＮＢＳで処理した。１０分間撹拌後、反応液を２５ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、３６０ｍｇの２３ｄを得た。Ｍｐ：１４０〜１４５℃．Ｒｆ  ０．１８（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５０６．９７および５２４．９９．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２４（ｔ，３，エチル）、２．８２および３．０８（２ｘｍ，２，エチル）、３．８８（ｓ，３，ＯＣＨ３）、６．７７，８．７８（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝６．６１．
【０３１４】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−ブロモ−２−エチルスルホニル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２３ｅ）
３５０ｍｇの２３ｄ、および２０ｇのＭｎ（ＩＩＩ）ＴＰＰＰ（ＯＡｃ）および７５ｍｇのイミダゾールを含む２０ｍｌのジクロロメタンの溶液を、テトラブチルアンモニウムオキソンで、既報の手順；Ｄ．Ｍｏｈａｊｅｒら，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，４５，３８１１（２００４）に従って処理した。これにより、処理作業およびシリカゲルでのクロマトグラフィー精製（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２と酢酸エチルの勾配を使用）後、１６０ｍｇの結晶性の２３ｅを得た（ジイソプロピルエーテルを用いて磨砕）；Ｍｐ  ２２７℃．Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２−酢酸エチル  １／１）０．６１．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２２．９７および５２４．９９．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２８（ｔ，３，エチル）、３．３８（ｑ，２，エチル）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、４．００（ｓ，３，ＯＣＨ３）、８．８９および６．８９（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．５０および３．８５（２ｘｍ，２，ＣＨ２）、３．８０および３．５０（２ｘｍ，２，ＣＨ２）、３．０５（ｍ，２，ＣＨ２）、２．７０（ｍ，２，ＣＨ２）１．９０−１．６５（２ｘｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝６．８１．
【０３１５】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チエン−２−イル）−２−エチルスルホニル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２３ｆ）
５０ｍｇの２３ｅ、６０ｍｇの２−トリブチルスタンニルチオフェンおよび１０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含む２ｍｌのトルエンの溶液を１２５℃で１６時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応液を冷却し、シリカゲルカラムに負荷し、トルエン／アセトンの勾配で溶出した。生成物を含む画分をプールし、濃縮し、残留物を酢酸エチル／エーテルから晶出させ、３４ｍｇの２３ｆを得た；Ｍｐ：２２３〜２２４℃．Ｒｆ  ０．５５（トルエン／アセトン  ２／１）．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２７．０８．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．８２および７．６３（２ｘ  ｓ，，Ａｒ−Ｈ）、６．９２，７．１６および７．４１（３ｘ  ｍ  ３，チエニル−Ｈ）、１．１２（ｔ，３，エチル）、３．２２（ｍ，３，エチル）、３．９４（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．７０（ｂｍ，１，ＣＨ２，）３．８０（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．５５（ｂｍ，１，ＣＨ２）、３．０２および３．２０（２ｘｂ．ｍ，２，ＣＨ２）、２，５５（ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）、１．６０−２．００（ｂ．ｍ，４，ＣＨ２）、１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．７４．
【０３１６】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−１４−（チアゾル−５−イル）−２−エチルスルホニル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２３ｇ）
２３ｅと５−（トリブチルスタンニル）チアゾール、２３ｇ（酢酸エチルから晶出）から同様にして調製，Ｍｐ  ２５８〜２６０℃．Ｒｆ  ０．３５（トルエン／アセトン  ２／１））．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２７．９９．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．８７，７．５９，７．７０，および８．９１（４ｘ  ｓ，４，Ａｒ−Ｈ）、１．１２（ｔ，３，エチル）、３．２０（ｍ，３，エチル）、３．９５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、４．７０（ｂｍ，１，ＣＨ２）、３．８０（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．５５（ｂｍ，１，ＣＨ２）、３．０２および３．２０（２ｘｂｍ，２，ＣＨ２）２，５０（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、１．６０−２．００（ｂｍ，４，ＣＨ２）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．９７．
【実施例２４】
【０３１７】
【化３０】
2013500307.tif 000032
メタンスルホン酸３，３−ジメチルヘキソ−５−イニル（２４ｂ）
９００ｍｇの２４ａ（３，３−ジメチルヘキソ−５−イン−１−オール，Ｇ．Ｂ．Ｄｕｄｌｅｙら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２８，４９９（２００６））を含む１５ｍｌのジエチルエーテルと２ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、０℃で、８００ｕｌのメタンスルホニルクロリドを添加した。反応液を１５分間撹拌し、次いで、２０ｍｌの水を添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を水、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、１．３ｇの２４ｂを得た；Ｒｆ（トルエン／酢酸エチル  ３／１）０．６０（Ｒｆ  ２４ａ：０．４０）．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．０５（ｓ，６，２ｘＣＨ３）、１．８１（ｔ，２，ＣＨ２）、２．０３（ｔ，１，アセチレン）、２．１３（ｄ，２，ＣＨ２）、３．１２（ｓ，３，メシラート）、４．３１（ｔ，２，ＣＨ２）．
【０３１８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルヘキソ−５−イン−１−アミン（２４ｃ）
１．３ｇの２４ｂを含む１５ｍｌのｔｅｒｔ．ブチルアミンの溶液を、密封槽内にて油浴で、７０℃で４日間加熱した。反応液を濃縮し（ロータバップ，１５０ｍＢ，４０℃）、次いで水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。有機層をエーテルで２回洗浄した。水相をアルカリ性にし（２Ｎ  ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで抽出した。有機物質を乾燥させ、濃縮し（１００ｍｍ，４０℃）、９６０ｍｇのアミン２４ｃを無色の油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．００（ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、１．１１（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．４７（ｍ，２，ＣＨ２）、１．９８（ｔ，１，アセチレン）、２．１０（ｄ，２，ＣＨ２）、２．５５（ｍ，２，ＣＨ２）．
【０３１９】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジメチルヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸エチル（２４ｄ）
３１０ｍｇの２４ｃおよび５００ｕｌのトリエチルアミンを含む７ｍｌのジエチルエーテルの溶液に、０℃で、３００ｕｌのエチルオキサリルクロリドを添加した。混合物を半時間撹拌し、次いで水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。有機物質をエーテル中に抽出させた；有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、水で１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、４５０ｍｇの２４ｄを黄色みがかった油状物として得た。Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．６５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９５（ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、１．３８（ｔ，３，エチルエステル）、４．３０（ｑ，２，エチルエステル）、１．４８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７０（ｍ，２，ＣＨ２）、２．０２（ｔ，１，アセチレン）、２．０８（ｄ，２，ＣＨ２）、３．３０（ｍ，２，ＣＨ２）．
【０３２０】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジメチルヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソ酢酸（２４ｅ）
２５０ｍｇの２４ｄ、２５０ｍｇのＫＯＨ、３ｍｌのジオキサンおよび１ｍｌの水の混合物を、油浴で５０℃にて１時間加熱した。混合物を水に注入し、ヘプタン／エーテル  １／１で１回抽出した。水相を冷却１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、２４０ｍｇの２４ｅを無色の油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．００（ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、１．５０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．００（ｔ，１，アセチレン）、１．７０（ｍ，２，ＣＨ２）、２．１０（ｍ，２，ＣＨ２）、３．７１（ｍ，２，ＣＨ２）．
【０３２１】
２−（７−ブロモ−１−（エトキシメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３，３−ジメチルヘキソ−５−イニル）アセトアミド（２４ｆ）
２６０ｍｇの３ａ、３６０ｍｇの２４ｅ、３６０ｕｌのＮＥＭと２ｍｌのＤＭＦの混合物を５分間撹拌した。次いで、３７０ｍｇのＴＢＴＵを添加し、１６時間撹拌した。次いで、２０ｍｌの水と２ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌと３０ｍｌの酢酸エチルを添加し、撹拌を１５分間延長した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。
【０３２２】
有機層を２Ｎ  ＮａＯＨと水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。単離した物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、４３０ｍｇの２４ｆを白色泡状物として得た。
Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．５０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９５（ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、３．８９（ｓ，３，ＯＣＨ３）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９，１．９８（ｔ，１，アセチレン）、１．２５（ｔ，３，エチルエステル）、４．２０（ｍ，２，エチルエステル）、５．８０（ｓ，１，ＣＨ）、７．７０および６．６１（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）．
【０３２３】
７−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル−（３，３−ジメチルヘキソ−５−イニル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（２４ｇ）
４３０ｍｇの２４ｆ、３００ｍｇのＫＯＨ、１０ｍｌのジオキサンおよび１．５ｍｌの水の混合物を６０℃に１時間昇温させた。反応液を冷却し、３０ｍｌの水で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチル中に抽出させた。有機抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、３９０ｍｇの２４ｇが無色の油状物として得られた。Ｒｆ（トルエン／アセトン  １／１）０．５５．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０および６．６５（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、５．７９（ｓ，１，ＣＨ）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ３）、１．９７（ｔ，１，アセチレン）、０．９０（ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、１．５５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
【０３２４】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ−１２，１２−ジメチル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２４ｈ）
３５０ｍｇの２４ｇを含む５ｍｌの無水酢酸の溶液と３００ｍｇの酢酸ナトリウムを、９０〜１００℃で３時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、１０ｍｌの水を添加し、周囲温度での撹拌を１時間延長した。混合物を、冷却濃ＮＨ４ＯＨの添加によって中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）、７０ｍｇの２４ｈを得た（結晶性の白色物質，ヘプタンを用いて磨砕）；Ｍｐ  １７５〜１７７℃．Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）０．７５．
ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４５９．１２および４６１，１１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．６７，６．７３，６．１２（３ｘ  ｓ，３，Ａｒ−Ｈ）、０．９０（ｂ．ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、３．９０（ｓ，３，ＯＣＨ３）．
【０３２５】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，１４−ジブロモ−１２，１２−ジメチル−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２４ｉ）
７０ｍｇの２４ｈを含む１ｍｌのＤＭＦの溶液に、２７ｍｇのＮＢＳを添加した。反応液を室温で半時間撹拌し、次いで水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を洗浄し、乾燥させ、濃縮し、このようにして単離した物質を短いシリカカラムに通して濾過した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル  １／１を使用）。残渣をペンタンを用いて磨砕し、５５ｍｇの白色の結晶性のジブロミド２４ｉを得た。
Ｒｆ（ヘプタン／酢酸エチル  ２／１）０．４１（Ｒｆ  ２４ｈ：０．４７）。ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３７，０４、５３９．０４および５４１．０４．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０，６．７８（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、０．８８および１．０８（２ｘ  ｂ．ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、３．９１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、１．５６（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
【０３２６】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２，１２−ジメチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−ブロモ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２４ｊ）
５５ｍｇの２４ｉ、１８ｍｇの３−ピリジルボロン酸、３５ｍｇのＫ２ＣＯ３および１０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含む２ｍｌの脱気９０％ＤＭＥ水溶液の溶液を、Ｎ２下で１６時間加熱した。反応液を冷却し、５％ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し（溶離液としてヘプタン／酢酸エチル  １／１を使用）、３０ｍｇの黄色みがかった油状物２４ｊを得、これを放置すると固化した。
Ｒｆ  ０．３０（ヘプタン／酢酸エチル  １／１）．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３３，１８および５３６．１８．ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ  ８．８４，８．５７，７．９１，７．３５（４ｘ  ｍ，４，ピリジル−Ｈ）、８．４１，６．８７（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、０．８８  およびｌ．０５（２ｘ  ｂ．ｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、４．４０−４．７０（ｂ．ｍ，１，ＣＨ２）、３．８０−４．０５（ｂ．ｍ，１，ＣＨ２）、２．６０（ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）、３．０９（ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）、３．３０−３．６０（ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）．
【０３２７】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−１２，１２−ジメチル−３−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−１４−（２−チエニル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２４ｋ）
３１ｍｇの２４ｊ、３５ｕｌの２−（トリブチルスタンニル）１−チオフェン、１０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を含む２ｍｌのトルエンの溶液を、１２０℃でＮ２下、１６時間加熱した。反応液をシリカカラムに負荷した（溶離液としてトルエン／酢酸エチルの勾配を使用）。これにより、３０ｍｇの２４ｋを得た。
【０３２８】
物質を、逆相Ｃ１８シリカゲルでさらに精製した（５０から１００％までのアセトニトリルの勾配を使用）。画分をプールし、濃縮し、残渣をペンタン／エーテルを用いて磨砕し、１５ｍｇの２４ｋを結晶性の白色物質として得た。Ｒｆ：０．３５（トルエン／酢酸エチル  ２／１）；Ｍｐ：１４２〜１４４℃．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５４０，２０．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（２ｘ  ｍ，２，ピリジル−Ｈ）、７．６２，７．２３（２ｘ  ｍ，２，ピリジル−Ｈ）６．８２，６．８９（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、６．９２，７．１２，７．４２（３ｘｍ，３，チエニル−Ｈ）、０．８０（ｂｓ，６，２ｘ  ＣＨ３）、３．８５（ｓ，３，ＯＣＨ３）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、４．２５（ｂ．ｍ，１，ＣＨ２）、３．５０（ｂｍ，２，ＣＨ２）、３．１０（ｔ，２，ＣＨ２）、２．５０（ｓ，２，ＣＨ２）、３．３０−３．６０（ｂｍ，２，ＣＨ２）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝６．４１．
【実施例２５】
【０３２９】
【化３１】
2013500307.tif 000033
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２，１４−ジブロモ−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２５ａ）
５０６ｍｇの１９ｄを含む４ｍｌのＤＭＦの溶液を、２１０ｍｇのＮＢＳで処理した。反応液を４５分間撹拌し、次いで水で希釈し、さらに１５分間撹拌した。白色の析出物を濾過し、乾燥させ、５４３ｍｇのジブロミド２５ａを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５および６．７７（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．４３，３．８０，３．５０（３ｘ  ｂ．ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．９１（ｓ，３，ＯＣＨ３）、１．８５（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、２．９６（ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）、２．６３（ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）１．９２（ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）、１．６８（ｂ．ｍ，２，ＣＨ２）．
【０３３０】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピリジル）−１４−ブロモ−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２５ｂ）
２５０ｍｇの２５ａ、７２ｍｇのピリジン−３−ボロン酸、１３５ｍｇのＫ２ＣＯ３および５ｍｌの脱気９０％  ＤＭＥ水溶液の混合物を、Ｎ２下、９０℃で１６時間加熱した。次いで、反応液を冷却し、水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用）。単離した生成物をジエチルエーテルを用いて磨砕し、１８３ｍｇの２５ｂを得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５，８．５６，７．９１，および７．３５（４ｘ  ｍ，４，ピリジル−Ｈ）、８．３７および６．８７（２ｘｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、４．４５および３．４０−３．９０（ｂｒ．ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、３．０５（ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．６０（ｂｒ．ｍ，２，ＣＨ２）、１．９０および１．７０（２ｘ  ｂｒ．ｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）、１．５８（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）．
【０３３１】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピリジル）−１４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２５ｃ）
７５ｍｇの２５ｂ、３７ｍｇの２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、４１ｍｇのＫ２ＣＯ３および１７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と３ｍｌの脱気ＤＭＦの混合物を、Ｎ２雰囲気下、１２５℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、１５ｍｌの水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理した（溶離液としてヘプタン／アセトンの勾配の使用）。単離した生成物をジエチルエーテルを用いて磨砕し、５７ｍｇの白色の結晶性の２５ｃを得た；Ｍｐ  ２０８〜２１０℃．ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５１２．１３．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０，８．５８，７．８８，および７．３７（４ｘｍ，４，ピリジン−Ｈ）、７．６８および６．８７（２ｘ  ｓ，２，Ａｒ−Ｈ）、１．６０（ｓ，９，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、３．８７（ｓ，３，ＯＣＨ３）、５，７５（ｍ，１，ＣＨ）、４．３０（ｍ，２，ＣＨ２Ｏ）、４．７０（ｂｍ，１，ＣＨ２）、３，５５（ｂｍ，１，ＣＨ）、３．８５（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）３．００および３．２０（２ｘ  ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．６３（ｂｍ，２，ＣＨ２）、２．３５（ｍ，２，ＣＨ２）、１．７０−２．０５（ｂｍ，４，２ｘ  ＣＨ２）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．２０．
【０３３２】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ピリジル）−１４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２５ｄ）
化合物２５ｄを、２５ｃと同様にして、４０ｍｇの２５ｂおよび２１．４ｍｇの２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを出発物質として合成し、１．４ｍｇの化合物２５ｄを得た。
ＬＣ−ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２８．３
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．９７．
【実施例２６】
【０３３３】
【化３２】
2013500307.tif 000034
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−カルボン酸メチル（２６ａ）
５．７１ｇの２０ａ、１，２２ｇの１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよび４．８０ｍＬのトリエチルアミンを含む１５０ｍＬのＤＭＦ／メタノール（２：１）の脱気溶液に、０．７１９ｇのＰｄ（ＩＩ）ＯＡｃを添加した。混合物を脱気し、一酸化炭素を流し、次いで、２バールの一酸化炭素下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を添加し、混合物を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５０ｍＬの水、５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、６．００ｇの黄色油状物を得た。ジイソプロピルエーテルを用いた磨砕により、５．７４ｇの２６ａを黄色固形物として得、これを、さらに精製せずに後続の工程で使用した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４９３．３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７０，１．８２，２．５７（ｍ，ｂｒ，６Ｈ，３ｘ  ＣＨ２）、３．００，３．１４（ｍ，ｂｒ，２ｘ  １Ｈ，ＣＨ２）、３．５６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．８４（ｍ，ｂｒ，２ｘ  １Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＯ２ＣＨ３）、４．６４（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、６．７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９３，７．１３，７．４０（３ｘ  ｍ，３Ｈ，３ｘ  チオフェン−Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝９．００．
【０３３４】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−カルボン酸（２６ｂ）
４８０ｍｇの２６ａを含む１０ｍＬのメタノールの溶液に、１６４ｍｇの水酸化カリウムを含む１０ｍＬの水の溶液を添加した。混合物を８０℃で５時間、次いで５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｍクエン酸の水溶液に注入し、２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、４６０ｍｇの化合物２６ｂを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４７９．０９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７３，１．８２，２．５７（ｍ，ｂｒ，６Ｈ，３ｘ  ＣＨ２）、３．０４，３．１７（ｍ，ｂｒ，２ｘ  １Ｈ，ＣＨ２）、３．５５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．８３（ｍ，ｂｒ，２ｘ  １Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２）、４．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．６８（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、６．８６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５，７．１７，７．４３（３ｘ  ｍ，３Ｈ，３ｘ  チオフェン−Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、１０．３８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．３５
【０３３５】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−Ｎ２−（２−モルホリノエチル）−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−カルボキサミド（２６ｃ１）
一般法
４４０ｍｇの２６ｂを含む５ｍＬのＤＭＦの溶液に、０．１１１ｍＬのＮ−メチルモルホリン、１３７ｍｇの１−ヒドロキシベンゾチアゾール（ΗＯＢｔ）および１９４ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水／酢酸エチル混合物に注入した。有機層を２×水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテルとともに撹拌し、固形物を濾過し、４００ｍｇのΗＯＢｔエステルを黄色固形物として得た。
【０３３６】
２５ｍｇの粗製ΗＯＢｔエステルを２ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、１４μＬのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）と１１μＬのＮ−（２−アミノエチル）モルホリンを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を２×水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製生成物を逆相Ｃ１８カラムでの分取用ΗＰＬＣによって精製し、６．３ｍｇの化合物２６ｃ１を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５９１．１５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７１，１．７５（ｍ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ  ＣＨ２）、２．４２（ｍ，ｂｒ，８Ｈ，４ｘ  ＣＨ２）、３．０４（ｍ，ｂｒ，ＣＨ２）、３．３０（ｔ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．６０（ｔ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ  ＣＨ２Ｏ）、３．６８（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．７５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．４０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、７．０７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９３，７．１３，７．３５（３ｘ  ｍ，３Ｈ，３ｘ  チオフェン−Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．１７（ｔ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．７５．
【０３３７】
（Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン−２−カルボニル（１−ピロリジニル−２−カルボン酸）メチルエステル（２６ｃ２）
化合物２６ｃ１と同様に調製した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５９０．１３
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．４３．
【０３３８】
（Ｓ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニルカルボニル）−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ３）
２３．１ｍｇの２６ｃ２を含む２ｍＬの塩化メチレンの溶液に、０．１５７ｍｍｏｌのリチウムボロヒドリドを添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を２×水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製生成物を逆相Ｃ１８カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製し、１０．４ｍｇの化合物２６ｃ３を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６２．４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５９（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．６７，１．７６，１．８７，２．０９（４ｘ  ｍ，ｂｒ，８Ｈ，４ｘ  ＣＨ２）、２．５４（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．９６，３．０４（ｍ，ｂｒ，２ｘ  １Ｈ，ＣＨ２）、３．１７（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５４（ｍ，２ｘ  １Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２）、３．７７（ｍ，ｂｒ，２ｘ  １Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．８５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、４．２５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、４．７０（ｍ，ｂｒ，２ｘ  １Ｈ，ＣＨ２＋ＯＨ）、６．７６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９１，７．０８，７．３４（３ｘ  ｍ，３Ｈ，３ｘ  チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．５６．
【０３３９】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−（４−モルホリニルカルボニル）−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１．１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ４）
化合物２６ｃ１と同様に調製した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５４８．２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６０（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７３，１．８８，（２ｘ  ｍ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ  ＣＨ２）、２．５２（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．９５，３．１５，３．４０，３．５６，３．７６（ｍ，ｂｒ，９Ｈ，４ｘ  ＣＨ２＋ＣＨ２）、３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．７６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、６．７６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８９，７．０８，７．３５（３ｘ  ｍ，３Ｈ，３ｘ  チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．０１．
【０３４０】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−（２，３−ジヒドロキシ−１−プロピルアミノカルボニル）−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ５）
化合物２６ｃ１と同様に調製した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５５２．０８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５９（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７４，１．８７，（２ｘ  ｍ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ  ＣＨ２）、２．５６（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．００，３．０８，３．１８，３．５３，３．７７，３．８６（ｍ，ｂｒ，１１Ｈ，４ｘ  ＣＨ２＋ＣＨ２＋２ｘ  ＯＨ）、３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．６６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、６．７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５，７．１７，７．４３（３ｘ  ｍ，３Ｈ，３ｘ  チオフェン−Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．９６（ｔ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝９．０６．
【０３４１】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−プロピルアミノカルボニル）−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ６）
化合物２６ｃ１と同様に調製した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６６．１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７４，１．８８，（２ｘ  ｍ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ  ＣＨ２）、２．５６（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．００，３．１５，３．２８−３．４３，３．５５，３．６４，３．８２，３．９２（ｍ，ｂｒ，１１Ｈ，４ｘ  ＣＨ２＋ＣＨ２＋２ｘ  ＯＨ）、３．３７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．６５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、６．７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５，７．１７，７．４３（３ｘ  ｍ，３Ｈ，３ｘ  チオフェン−Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０３（ｔ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．９７．
【０３４２】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ７）
化合物２６ｃ１と同様に調製した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２２．２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７４，１．８５，（２ｘ  ｍ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ  ＣＨ２）、２．５６（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．７６，３．００，３．１５，３．５５，３．７５，３．８４（ｍ，ｂｒ，１０Ｈ，４ｘ  ＣＨ２＋ＣＨ２＋ＯＨ）、３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．６４（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、６．７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５，７．１７，７．４３（３ｘ  ｍ，３Ｈ，３ｘ  チオフェン−Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０４（ｔ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝９．３７．
【０３４３】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル，Ｎ−メチルアミノカルボニル）−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ８）
化合物２６ｃ１と同様に調製した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３６．２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７４，１．８５，（２ｘ  ｍ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ  ＣＨ２）、２．５５（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．７７（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３）、２．９７，３．１５（ｍ，２ｘ  １Ｈ，２ｘ  ＣＨ２）、３．５６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．７９（ｍ，ｂｒ，４Ｈ，ＣＨ２＋２ｘ  ＣＨ２）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．６６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、４．７７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、６．７５（ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９０，７．０８，７．３５（３ｘ  ｍ，３Ｈ，３ｘ  チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．２７．
【０３４４】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ブテニルアミノカルボニル）−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ９）
化合物２６ｃ１と同様に調製した。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５３２．２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７４，１．８６，２．２９，２．５６（ｍ，ｂｒ，８Ｈ，４ｘ  ＣＨ２）、２．９９，３．１３（ｍ，ｂｒ，２ｘ  １Ｈ，ＣＨ２）、３．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５４（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．８２（ｍ，ｂｒ，２ｘ  １Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２）、３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．６４（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、５．１２（２ｘ  ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、５．８０（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ）、６．７７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９６，７．１８，７．４４（３ｘ  ｍ，３Ｈ，３ｘ  チオフェン−Ｈ）、７．７２（ｔ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝９．３３．
【０３４５】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３，４−ジヒドロキシブチルアミノカルボニル）−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２６ｃ１０）
５０ｍｇの２６ｃ９を含む１１ｍＬのアセトン／エタノール／水（５：５：１）混合物の溶液に、２３ｍｇの４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドおよび５９．８ｍｇの四酸化オスミウムを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらに１０ｍＬのエタノールを添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。次いで、１０％ＫＨＳＯ４水溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製生成物を４ｇシリカＳＰＥカラムで精製し、次いで、逆相Ｃ１８カラムでの分取用ＨＰＬＣによってさらに精製し、１７．４ｍｇの化合物２６ｃ１０を得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５６６．２３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５７（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．６２，１．７５，１．８６，２．２３，２．５６（ｍ，ｂｒ，８Ｈ，４ｘ  ＣＨ２）、３．００，３．１３（ｍ，ｂｒ，２ｘ  １Ｈ，ＣＨ２）、３．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、３．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）、３．５８（ｍ，ｂｒ，３ｘ  １Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２ＯＨ＋ＯＨ）、３．８３（ｍ，ｂｒ，３ｘ  １Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２＋ＣＨ２ＯＨ）、３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、４．６６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、６．７７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５，７．１６，７．４３（３ｘ  ｍ，３Ｈ，３ｘ  チオフェン−Ｈ）、７．８３（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．７１．
【実施例２７】
【０３４６】
【化３３】
2013500307.tif 000035
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２７ａ）
８００ｍｇの１９ｄを含む１０ｍＬのＴΗＦの冷却（−６０℃）溶液に、２．０４ｍｍｏｌのｎ−ブチルリチウムを添加した。−６０℃で３０分間撹拌後、８７７ｍｇのＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを添加した。混合物を室温に至らせ、さらに２時間撹拌した。水を添加し、混合物を２×酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製生成物のシリカでのカラムクロマトグラフィーにより油状物を得、これをヘプタン／ジイソプロピルエチルエーテルから晶出させ、化合物３４０ｍｇの２７ａを薄黄色固形物として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］３７１．１７．
【０３４７】
１４−ブロモ−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−メトキシ−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２７ｂ）
２５０ｍｇの２７ａを含む７ｍＬのジメチルホルムアミドの溶液に、１２０ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物を２×酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をヘプタン／ジイソプロピルエチルエーテル（１：１）を用いて磨砕し、２３０ｍｇの２７ｂを白色固形物として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４４９．０４／４５１．０２．
【０３４８】
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２７ｃ）
５０ｍｇの２７ｂと６２．３ｍｇの２−（トリブチルスタンニル）チオフェンを含む３ｍＬのトルエンの脱気溶液に、１２．９ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。混合物を還流下で１６時間撹拌した。粗製反応混合物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ジイソプロピルエチルエーテル／ペンタン（１：１）を用いて磨砕し、３８ｍｇの２７ｃを黄色固形物として得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］４５３．１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５８（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７２，１．８６，２．５３（ｍ，ｂｒ，６Ｈ，３ｘ  ＣＨ２）、２．９３，３．０７（ｍ，ｂｒ，２ｘ  １Ｈ，ＣＨ２）、３．５４（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．８０（ｍ，ｂｒ，２ｘ  １Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２）、３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．６１（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、６．７５（ｄ，Ｊ＝１３  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９１，７．１２，７．３８（３ｘ  ｍ，３Ｈ，３ｘ  チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝７．５２．
【実施例２８】
【０３４９】
【化３４】
2013500307.tif 000036
（Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロプ−１−イニル）−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２８ａ）
３０ｍｇの２０ａを含む０．４ｍＬのジイソプロピルアミンの懸濁液に、６．８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、２．２ｍｇのヨウ化（Ｉ）銅および１２．３ｍｇの（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（プロプ−２−イニル）−１，３−ジオキソランを添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、４７ｍｇの２８ａを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５７３．１８．
【０３５０】
（Ｒ）−９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４，５−ジヒドロキシペンタノイル）−３−メトキシ−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４．５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２８ｂ）
４０ｍｇの２８ａを含む１ｍＬの８０％酢酸の溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をアンモニアでアルカリ性にした。混合物を２×酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を逆相Ｃ１８カラムでの分取用ＨＰＬＣによって精製し、８．８ｍｇの化合物２８ｂを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５５１．３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６２（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．６８（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、１．９２（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）２．５８（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）、３．０３，３．１７（ｍ，ｂｒ，２ｘ  １Ｈ，ＣＨ２）、３．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ）、３．５６（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．６７（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）、３．８５（ｍ，ｂｒ，３ｘ  １Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２＋ＯＨ）、３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．８６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、４．６８（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、６．８２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９６，７．１７，７．４４（３ｘ  ｍ，３Ｈ，３ｘ  チオフェン−Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．５８．
【実施例２９】
【０３５１】
【化３５】
2013500307.tif 000037
９−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシ−２−（メチルスルホンアミド）−１４−（チオフェン−２−イル）−５，６，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロアゾシノ［４’，３’：４，５］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８（９Ｈ）−オン（２９ａ）
１２．５ｍｇの２０ｂを含む２ｍＬの塩化メチレンの溶液に、３．２μＬの塩化メタンスルホニルおよび９．２μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を逆相Ｃ１８カラムでの分取用ΗＰＬＣによって精製し、１．８ｍｇの化合物２９ａを得た。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋１］５２８．２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．５９（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔＣ４Ｈ９）、１．７６，１．８８（ｍ，ｂｒ，４Ｈ，２ｘ  ＣＨ２）、２．５３（ｍ，ｂｒ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．９７，３．１７（ｍ，ｂｒ，２ｘ  １Ｈ，２ｘ  ＣＨ２）、３．２７（ｍ，ｂｒ，３Ｈ，ＳＯ２ＣＨ３）、３．５５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．７８（ｍ，２Ｈ，２ｘ  ＣＨ２）、３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、４．７１（ｍ，ｂｒ，１Ｈ，ＣＨ２）、６．８３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．９５，７．０９，７．３４（３ｘ  ｍ，３Ｈ，３ｘ  チオフェン−Ｈ）．
ｈＦＳＨＲａｇｏ（ＣＨＯ  ｌｕｃ）ｐＥＣ５０＝８．７１
【実施例３０】
【０３５２】
ＣＨＯ細胞で発現させたヒトＦＳＨ受容体における化合物のアゴニスト活性
ヒトＦＳＨ受容体における化合物のアゴニスト活性を、ヒトＦＳＨ受容体で安定的にトランスフェクトし、ｃＡＭＰ応答エレメント（ＣＲＥ）／蛍ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を指令するプロモーターでコトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において測定した。化合物がＧタンパク質共役型ＦＳＨ受容体に結合すると、ｃＡＭＰの増加がもたらされ、それにより、ルシフェラーゼレポーターのトランス活性化の増大が誘導される。細胞（７，５００細胞／ウェル，３８４ウェルプレート）を、１μｇ／ｍｌのウシインスリン、５μｇ／ｍｌのヒトアポトランスフェリン、８０Ｕ／ｍｌのペニシリンＧおよび８０μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補給したダルベッコ最少必須Ｆ１２改変培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で、試験化合物（０．０３１６ｎＭ〜１０．０μＭの濃度）とともに、二連で、加湿雰囲気（９５％）中、５〜７％ＣＯ２および３７℃でインキュベートした。ＤＭＳＯの終濃度は１％とした。４時間のインキュベーション後、プレートを１時間、室温に調整した。次いで、Ｌｕｃｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）溶液をウェルに添加し、室温で少なくとも１時間、細胞を溶解させた。続いて、ルシフェラーゼ活性を発光計数器にて測定した。シグナルを、毎秒計数（ｃｐｓ）で表示する。化合物のＥＣ５０（化合物の最大に達成可能な効果と比べて最大の半分（５０％）のルシフェラーゼ刺激を誘起する試験化合物の濃度）および有効性値（組換えヒトＦＳＨの最大効果に対するの割合としての試験化合物の最大効果）を、ソフトウェアプログラムＭａｔｈＩＱ（バージョン２．０，ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）を用いて求めた。ｐＥＣ５０のデータ（ｐＥＣ５０は−ｌｏｇＥＣ５０）を合成の実施例に示す。
【国際調査報告】
2013500307.tif 000039
2013500307.tif 000040
2013500307.tif 000041