(57)【要約】本発明は、概して、薬物送達および他の用途のための粒子に関する。一態様において、本発明は、薬学的に活性な薬剤の存在下で前駆体化合物を反応させて、（例えば粒子の形態の）生成物を形成するための技法に関し、この技法において、薬剤は、生成物内に実質的に含有され、生成物は、哺乳動物の典型的な胃液中に可溶である。別の態様において、本発明は、概して、ＣａＣＯ３等の薬学的に許容される無機担体および薬剤を含む粒子を対象とする。場合によっては、粒子内に含有される薬剤の少なくとも一部は、粒子の外部から流体が到達不可能である。例えば、薬剤は、粒子内の隔離された領域に存在してもよい。別の態様において、本発明は、概して、粒子を形成する方法を対象とする。例えば、一組の実施形態によれば、反応物質を含む２つの流体が混合され、ここで、その反応物質が反応すると、不溶性生成物が形成され、その不溶性生成物は沈澱して粒子を形成する。
2013538212.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１またはそれより多くのカーボネートおよび疎水性の薬学的に活性な薬剤から本質的になる粒子を含む組成物であって、（ａ）該薬剤の少なくとも一部は、該粒子の外部から流体が到達不可能であり、（ｂ）該薬剤は、該粒子内の隔離された領域に存在し、該隔離された領域は、約１マイクロメートル以下の最大寸法を有し、ならびに／または、（ｃ）該粒子は、該粒子と同じ全体組成および平均直径を有する対照材料からの該薬剤の見掛けの放出速度よりも、少なくとも約５０％大きい該薬剤の見掛けの放出速度を示し、該対照材料は、化学的に均質な粒子である、組成物。
【請求項２】
前記薬剤の少なくとも一部が、前記粒子の外部から流体が到達不可能である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記薬剤が、前記粒子内の隔離された領域に存在し、前記隔離された領域は、約１マイクロメートル以下の最大寸法を有する、請求項１または２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
前記粒子が、前記粒子と同じ全体組成および平均直径を有する対照材料からの前記薬剤の見掛けの放出速度よりも少なくとも約５０％大きい、前記薬剤の見掛けの放出速度を示し、前記対照材料は、化学的に均質な粒子である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記粒子が、約１００マイクロメートル以下の最大寸法を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記薬剤が、２０℃および１バールにおいて約１０ｇ／ｌ未満の水に対する溶解度を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記１またはそれより多くのカーボネートのうちの少なくとも１つが、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、Ｈ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、またはＮａＫＣＯ３からなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記粒子内の前記１またはそれより多くのカーボネートが、ＣａＣＯ３から本質的になる、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記粒子内の前記１またはそれより多くのカーボネートが、ＭｇＣＯ３から本質的になる、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記粒子内の前記１またはそれより多くのカーボネートが、ＮａＨＣＯ３から本質的になる、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記粒子内の前記１またはそれより多くのカーボネートが、Ｎａ２ＣＯ３から本質的になる、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記粒子内の前記１またはそれより多くのカーボネートが、Ｋ２ＣＯ３から本質的になる、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記粒子内の前記１またはそれより多くのカーボネートが、ＫＨＣＯ３から本質的になる、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記粒子内の前記１またはそれより多くのカーボネートが、ＮａＫＣＯ３から本質的になる、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記薬学的に活性な薬剤が、エストラジオールを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記薬学的に活性な薬剤が、ダナゾールを含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記薬学的に活性な薬剤が、クロトリマゾールを含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記薬学的に活性な薬剤が、フェノフィブラートを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記薬学的に活性な薬剤が、イトラコナゾールを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
１またはそれより多くのカーボネートおよび疎水性の薬学的に活性な薬剤から本質的になる粒子を含む組成物であって、該薬剤の少なくとも一部は、該粒子の外部から流体が到達不可能である、組成物。
【請求項２１】
１またはそれより多くのカーボネートおよび薬剤から本質的になる粒子を含む組成物であって、該薬剤は、該粒子内の隔離された領域に存在し、該隔離された領域は、約１マイクロメートル以下の最大寸法を有する、組成物。
【請求項２２】
実質的にそれぞれが、１またはそれより多くのカーボネートおよび薬剤から本質的になる粒子を含む組成物であって、該粒子は、該粒子と同じ全体組成および平均直径を有する対照材料からの該薬剤の見掛けの放出速度よりも少なくとも約５０％大きい、該薬剤の見掛けの放出速度を示し、該対照材料は、化学的に均質な粒子から本質的になる、組成物。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物を生成することを含む方法。
【請求項２４】
第１の溶媒および第１の反応物質を含む第１の流体を提供することと、
第２の溶媒、第２の反応物質、および薬学的に活性な薬剤を含む第２の流体を提供することであって、該第２の流体と該第１の流体とは、実質的に混和性である、ことと、
該第１の流体と該第２の流体とを混合して、混合流体を形成することであって、該薬学的に活性な薬剤は、該混合流体に実質的に不溶である、こととを含み、（ａ）該第１の反応物質は、該第２の反応物質と相互作用して、該混合流体に不溶であるが４未満のｐＨの水系溶液に可溶である無機生成物を形成し、および／または、（ｂ）該第１の反応物質は、該第２の反応物質と相互作用して、該混合流体に不溶である非重合生成物を形成する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
第１の溶媒および第１の反応物質を含む第１の流体を提供することと、
第２の溶媒、第２の反応物質、および薬学的に活性な薬剤を含む第２の流体を提供することであって、該第２の流体と該第１の流体とは、実質的に混和性である、ことと、
該第１の流体と該第２の流体とを混合して、混合流体を形成することであって、該薬学的に活性な薬剤は、該混合流体に実質的に不溶である、こととを含む方法であって、（ａ）該第１の反応物質は、該第２の反応物質と相互作用して、該混合流体に不溶であるが４未満のｐＨの水系溶液に可溶である無機生成物を形成し、および／または、（ｂ）該第１の反応物質は、該第２の反応物質と相互作用して、該混合流体に不溶である非重合生成物を形成する、方法。
【請求項２６】
前記第１の反応物質が、前記第２の反応物質と相互作用して、前記混合流体に不溶であるが４未満のｐＨの水系溶液に可溶である無機生成物を形成する、請求項２４または２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記第１の反応物質が、前記第２の反応物質と相互作用して、前記混合流体に不溶である非重合生成物を形成する、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記非重合生成物が、無機生成物を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記第１の流体と前記第２の流体とを混合することが、前記混合流体からの前記無機生成物および前記薬剤を含む粒子の共沈をもたらす、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記無機生成物が、無機塩である、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記無機生成物が、ＣａＣＯ３を含む、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記無機生成物が、ＣａＣＯ３から本質的になる、請求項２４から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記無機生成物および前記薬剤が、共沈して固体沈殿剤を形成する、請求項２４から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記無機生成物および前記薬剤が、共沈して単一の固体沈殿剤を形成する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記無機生成物および前記薬剤が、共沈して粒子を形成し、該薬剤の少なくとも一部が、該無機生成物の溶解なしに該粒子の外部から流体が到達不可能である、請求項３３または３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記第１の反応物質が、前記第１の流体に溶解しており、前記第２の反応物質が、前記第２の流体に溶解している、請求項２３から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記第１の溶媒が、水を含む、請求項２３から３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の溶媒が、アルコールを含む、請求項２３から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記第２の溶媒が、エタノールを含む、請求項２３から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記薬剤が、２０℃および１バールにおいて約１０ｇ／ｌ未満の水に対する溶解度を有する、請求項２３から３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記第１の反応物質が、ＣＯ３２−を含む、請求項２３から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記第１の反応物質が、Ｎａ２ＣＯ３を含む、請求項２３から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記第１の反応物質が、Ｋ２ＣＯ３を含む、請求項２３から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記第１の反応物質が、（ＮＨ４）２ＣＯ３を含む、請求項２３から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記第２の反応物質が、Ｃａ２＋を含む、請求項２３から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記第２の反応物質が、ＣａＣｌ２か、またはＣａＣｌ２の水和物のうちの１またはそれより多くかを含む、請求項２３から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記第２の反応物質が、ＣａＣｌ２二水和物を含む、請求項２３から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＣａＣｌ２二水和物が、アルコールに溶解している、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記第２の反応物質が、Ｃａ（ＮＯ３）２を含む、請求項２３から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記Ｃａ（ＮＯ３）２が、アルコールに溶解している、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記第２の反応物質が、酢酸カルシウムを含む、請求項２３から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記酢酸カルシウムが、アルコールに溶解している、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
混合する行為が、前記第１の流体と前記第２の流体とを噴流混合することを含む、請求項２３から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
混合する行為が、前記第１の流体および前記第２の流体の混合器内での滞留時間が約１ｓ未満であるように、該第１の流体と該第２の流体とを該混合器内で混合することを含む、請求項２３から５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
混合する行為が、前記第１の流体と前記第２の流体とが物理的に互いに接触するときに、該第１の流体および該第２の流体の少なくとも１つが乱流を示すように、該第１の流体と該第２の流体とを混合することを含む、請求項２３から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
混合する行為が、前記第１の流体と前記第２の流体とが物理的に互いに接触するときに、該第１の流体および該第２の流体のそれぞれが乱流を示すように、該第１の流体と該第２の流体とを混合することを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記第１の流体および前記第２の流体が、連続式で混合される、請求項２３から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記第１の流体および前記第２の流体が、バッチ式に混合される、請求項２３から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
Ｙ型混合器またはＴ型混合器内で前記第１の流体および前記第２の流体を混合するステップを含む、請求項２３から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
第１の溶媒および第１の反応物質を含む第１の流体を提供することと、
第２の溶媒、第２の反応物質、および薬学的に活性な薬剤を含む第２の流体を提供することであって、該第２の流体と該第１の流体とは、実質的に混和性である、ことと、
該第１の流体と該第２の流体とを混合して、混合流体を形成することとを含む方法であって、該第１の反応物質は、該第２の反応物質と相互作用して、該混合流体に不溶であるが４未満のｐＨの水系溶液に可溶である無機生成物を形成し、該薬学的に活性な薬剤は、該混合流体に実質的に不溶である、方法。
【請求項６１】
第１の溶媒および第１の反応物質を含む第１の流体を提供することと、
第２の流体を提供することであって、該第２の流体は、第２の溶媒、第２の反応物質、および該第２の流体内に含有される薬剤を含み、該第２の流体と該第１の流体とは、実質的に混和性である、ことと、
該第１の流体と該第２の流体とを混合して、混合流体を形成することとを含み、該第１の反応物質は、該第２の反応物質と相互作用して、該混合流体に不溶である非重合生成物を形成し、該薬剤は、該混合流体に不溶である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、本明細書中に参考として援用される、Ｆａｎらによる、「Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」との名称の２０１０年８月２３日に出願した米国仮特許出願第６１／３７６，１４９号の利益を主張する。
【０００２】
発明の背景
本発明は、概して、薬物送達および他の用途のための粒子をはじめとする粒子に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＣａＣＯ３は、その酸に対する溶解度のため、しばしば経口薬物送達製剤に使用される。例えば、ＣａＣＯ３を含有する製剤は、胃酸（典型的にはｐＨ２以下）に暴露されると容易に溶解する。したがって、ＣａＣＯ３製剤中に含有される活性薬剤は、摂取後胃酸への暴露まで放出されることはない。しかしながら、中性ｐＨの水に対するＣａＣＯ３の不溶性に起因して、ある特定の種類の薬剤をＣａＣＯ３製剤に導入することは困難であり得る。したがって、ＣａＣＯ３および同様の化合物を含む製剤の負荷量を改善するための新たな技術が、依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、概して、薬物送達および他の用途のための粒子に関する。本発明の主題は、場合によっては、相互に関連した生成物、特定の問題に対する代替の解決策、ならびに／または１つもしくはそれより多くの系および／もしくは物品の複数の異なる使用を含む。
【０００５】
一態様において、本発明は、方法を対象とする。実施形態の第１の組によれば、本方法は、第１の溶媒および第１の反応物質を含む第１の流体を提供する行為と、第２の溶媒、第２の反応物質、および薬学的に活性な薬剤を含む第２の流体を提供する行為と、第１の流体と第２の流体とを混合して、混合流体を形成する行為とを含む。場合によっては、第２の流体と第１の流体とは、実質的に混和性である。ある特定の実施形態において、第１の反応物質は、第２の反応物質と相互作用して、混合流体に不溶であるが４未満のｐＨの水系溶液（ａｑｕｅｏｕｓ−ｂａｓｅｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に可溶である無機生成物を形成する。薬学的に活性な薬剤は、いくつかの実施形態において、混合流体に実質的に不溶であってもよい。
【０００６】
実施形態の別の組において、方法は、第１の溶媒および第１の反応物質を含む第１の流体を提供する行為と、第２の溶媒、第２の反応物質、および第２の流体に含有される薬剤を含む第２の流体を提供する行為と、第１の流体と第２の流体とを混合して、混合流体を形成する行為とを含む。場合によっては、第２の流体および第１の流体は、実質的に混和性である。第１の反応物質は、いくつかの実施形態において、第２の反応物質と相互作用して、混合流体に不溶である非重合生成物を形成してもよい。いくつかの実施形態によれば、薬剤は、混合流体に不溶であってもよい。
【０００７】
本発明の別の態様は、概して、組成物を対象とする。実施形態の１つの組において、組成物は、１またはそれより多くのカーボネートおよび疎水性の薬学的に活性な薬剤を含むか、またはそれらから本質的になるものを含む。いくつかの実施形態において、薬剤の少なくとも一部は、粒子の外部から流体が到達不可能（ｆｌｕｉｄｉｃａｌｌｙ  ｉｎａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ）である。
【０００８】
実施形態の別の組において、組成物は、１またはそれより多くのカーボネートおよび薬剤を含むか、またはそれらから本質的になる粒子を含む。場合によっては、薬剤は、粒子内の隔離された領域に存在する。隔離された領域は、いくつかの実施形態において、約１マイクロメートル以下の最大寸法を有してもよい。
【０００９】
組成物は、実施形態のさらに別の組によれば、実質的にそれぞれが、１またはそれより多くのカーボネートおよび薬剤を含むか、またはそれらから本質的になる粒子を含む。粒子は、場合によっては、粒子と同じ全体組成および平均直径を有する対照材料からの薬剤の見掛けの放出速度よりも、少なくとも約５０％大きい薬剤の見掛けの放出速度を示す。対照材料は、少なくともいくつかの実施形態において、均質な粒子から本質的になってもよい。
【００１０】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の実施形態の１つまたはそれより多く、例えばＣａＣＯ３を含む粒子を作製する方法を対象とする。別の態様において、本発明は、本明細書に記載の実施形態の１つまたはそれより多く、例えばＣａＣＯ３を含む粒子を使用する方法を対象とする。
【００１１】
本発明の他の利点および新規な特徴は、付随する図面と併せて考慮すれば、以下の本発明の様々な限定されない実施形態の詳細な説明から明らかとなる。本明細書および参照により組み込まれる文献が、相反する、および／または矛盾する開示を含む場合、本明細書が優先されるものとする。参照により組み込まれる２つ以上の文献が、互いに対して相反する、および／または矛盾する開示を含む場合、より最近の発効日を有する文献が優先されるものとする。
【００１２】
添付の図面を参照しながら、本発明の限定されない実施形態を例として説明するが、図面は概略であり、縮尺通りに描かれることを意図しない。図中、示されるそれぞれの同一またはほぼ同一の構成要素は、典型的には単一の番号で表示される。明確性を目的として、当業者が本発明を理解できるように、全ての図面において全ての構成要素が標示されているわけではなく、また図示が不要である場合、本発明の各実施形態の全ての構成要素が示されているわけではない。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｂは、本発明の一実施形態による様々な粒子の顕微鏡写真である。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｂは、本発明の一実施形態による様々な粒子の顕微鏡写真である。
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｂは、本発明の別の実施形態による粒子のＥＤＡＸ分析を示す。
【図２Ｂ】図２Ａ〜２Ｂは、本発明の別の実施形態による粒子のＥＤＡＸ分析を示す。
【図３】図３は、本発明のさらに別の実施形態による溶解した粒子のＵＶ吸収を示す。
【図４】図４は、本発明のさらに別の実施形態における粒子内の別個の領域を示す概略図である。
【図５Ａ】図５Ａおよび５Ｂは、本発明の一実施形態により生成された粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図５Ｂ】図５Ａおよび５Ｂは、本発明の一実施形態により生成された粒子のＳＥＭ画像を示す。
【図６】図６は、本発明の実施形態における粒子のＸＲＤデータを示すグラフである。
【図７】図７は、本発明の別の実施形態における粒子のラマンスペクトルを示す。
【図８Ａ】図８Ａ〜８Ｂは、本発明の実施形態における粒子のラマン共焦点顕微鏡写真を示す。
【図８Ｂ】図８Ａ〜８Ｂは、本発明の実施形態における粒子のラマン共焦点顕微鏡写真を示す。
【図９Ａ】図９Ａ〜９Ｃは、本発明の様々な実施形態により生成されたある特定の粒子の溶解速度を示す。
【図９Ｂ】図９Ａ〜９Ｃは、本発明の様々な実施形態により生成されたある特定の粒子の溶解速度を示す。
【図９Ｃ】図９Ａ〜９Ｃは、本発明の様々な実施形態により生成されたある特定の粒子の溶解速度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
本発明は、概して、薬物送達および他の用途のための粒子に関する。一態様において、本発明は、薬学的に活性な薬剤の存在下で前駆体化合物を反応させて、生成物を（例えば粒子の形態で）形成するための技法に関し、この技法において、薬剤は、生成物内に実質的に含有され、生成物は、哺乳動物の典型的な胃液中に可溶である。別の態様において、本発明は、概して、ＣａＣＯ３等の薬学的に許容される無機担体および薬剤を含む粒子を対象とする。場合によっては、粒子内に含有される薬剤の少なくとも一部は、粒子の外部から流体が到達不可能である。例えば、薬剤は、粒子内の隔離された領域に存在してもよい。別の態様において、本発明は、概して、粒子を形成する方法を対象とする。例えば、実施形態の１つの組によれば、反応物質を含有する２種の流体が混合され、反応物質が反応すると、不溶生成物が形成され、これが沈殿して粒子を形成する。一例において、溶解した炭酸イオンを含有する第１の流体、ならびに溶解したカルシウムイオンおよび薬学的に活性な薬剤を含有する第２の流体が互いに混合され、第１の流体と第２の流体とが混合されると、カルシウムイオンおよび炭酸イオンが炭酸カルシウムを形成し、これが沈殿する。場合によっては、沈殿剤はまた、薬学的に活性な薬剤等の薬剤を含有してもよい。薬剤は、溶解した状態で第２の流体中に存在してもよいが、第１の流体と第２の流体とが混合されると、薬剤は溶解状態を維持することができず、したがって沈殿する。本発明のさらに他の態様は、そのような反応から形成された粒子、そのような反応を使用する方法、そのような反応を促進する方法、粒子を含むキット等を対象とする。
【００１５】
本発明の第１の態様は、概して、混合されると、１またはそれより多くの沈殿剤（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｎｔ）の形成をもたらす、１種より多くの流体を対象とする。ある特定の実施形態において、２種以上の沈殿剤が形成され、様々な沈殿剤は、互いに「共沈」し（すなわち、同時に、および／または同じ流体条件に起因して沈殿する）、例えば沈殿剤の一部または全てから形成される固体粒子をもたらしてもよい。本明細書において詳細に議論されるように、そのような流体および系は、薬物送達および他の用途のためのある特定の製剤の調製に有利に使用することができる。例えば、実施形態の１つの組において、第１の溶媒および第１の反応物質を含む第１の流体が、第２の溶媒および第２の反応物質を含む第２の流体と混合される。溶媒は、例えば、反応物質を溶解することにより、または、反応物質を分散液もしくは懸濁液等として保持することにより、反応物質を含有することができる。第１の溶媒および第２の溶媒は、第１の溶媒と第２の溶媒とを混合することにより、第１の溶媒および第２の溶媒の相分離系（例えば、エマルジョンまたは分配された液−液系においてのとおり）ではなく非相分離（または「均質」）混合物が得られるように、実質的に混和性であってもよい。第１の溶媒および第２の溶媒は、それぞれ、例えば共に親水性であってもよい。親水性溶媒の限定されない例は、アルコール、例えばエタノール、メタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等を含む。親水性溶媒の他の例は、１，２−ブタンジオール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、および／または水（すなわち、溶媒として水が使用される場合、水溶液が生成される）を含むがこれらに限定されない。さらに他の例は、極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（N,N-dimethylformaide）等；酸性化合物、例えばギ酸または酢酸等；エーテル、例えばグリコールジメチルエーテル、ジグリコールジメチルエーテル、グリコールメチルエーテル、ジグリコールメチルエーテル、１−メトキシ−２−ブタノール等を含む。本明細書において使用される場合、「流体」は、純粋な種だけでなく、２つ以上の種の混合物も含むことを意図し、そのそれぞれは任意の形態および任意の濃度で存在し得ることを理解されたい。例えば、流体は、水、溶解または懸濁した塩または他の化合物を含有する水、水とエタノールとの混合物、水と溶解または懸濁した塩または他の化合物を含有するエタノールとの混合物等から本質的になってもよい。したがって、第１の流体および第２の流体は、それぞれ独立して、溶液（例えば水溶液）、懸濁液（例えばコロイド懸濁液）、分散液等であってもよい。第１の流体および第２の流体は、同じまたは異なる組成を有してもよい。例えば、第１の流体は、水から本質的になってもよく、一方第２の流体は、水とエタノールとの混合物を含む。
【００１６】
実施形態の１つの組において、流体の一方または両方が親水性である。本明細書において使用される場合、「親水性」流体は、親水性流体と水とが混合されると、実質的な相分離が少なくとも１日の期間にわたり観察されないように、少なくとも周囲温度（２５℃）および周囲圧力（１気圧）で水に実質的に混和性である流体である。（当然ながら、水はそれ自体に完全に混和性であり、したがって水は親水性流体であることに留意されたい。）いくつかの実施形態において、親水性流体は、上昇した温度および／または圧力で水に実質的に混和性であってもよい。例えば、親水性流体は、少なくとも約５０℃、少なくとも約７５℃、少なくとも約１００℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１７５℃、または少なくとも約２００℃の温度で水に実質的に混和性であってもよい。比較的高い温度（例えば少なくとも約１００℃）は、例えば、上昇した圧力、例えば少なくとも約２気圧（ａｔｍ）、少なくとも約３気圧、少なくとも約４気圧、少なくとも約５気圧、少なくとも約６気圧、少なくとも約８気圧、少なくとも約１０気圧、少なくとも約１２気圧、少なくとも約１４気圧、少なくとも約１６気圧等で達成されてもよい。
【００１７】
第１および第２の流体中のそれぞれ第１の反応物質および第２の反応物質は、これらの流体が混合されると反応して、第１の流体および第２の流体の混合物には実質的に不溶である生成物を形成してもよく、すなわち、生成物は、第１の流体および第２の流体の混合物から沈殿または別様に分離し得る別個の相を形成する。場合によっては、生成物は、固体であってもよく、ある特定の実施形態において、生成物は、固体粒子として混合物から沈殿する。反応は、例えばイオン交換反応を含む任意の好適な化学反応であってもよい。
【００１８】
実施形態の１つの組において、反応は、単一の置換反応（例えば、Ａ＋ＢＸ→ＡＸ＋Ｂ、各文字はイオンを表す）、または二重置換反応（例えば、ＡＸ＋ＢＹ→ＡＹ＋ＢＸ）であってもよく、これらの生成物の１つは、第１の流体および第２の流体の混合物に実質的に不溶であってもよく、分離相または沈殿剤として回収され得る。場合によっては、反応は、イオン反応であってもよく、その場合第１の反応物質（すなわち、それぞれＡまたはＡＸ）は、第１の流体に溶解した状態で存在し、第２の反応物質（すなわち、それぞれＢＹまたはＢＸ）は、第２の流体に溶解した状態で存在する。
【００１９】
第１の流体と第２の流体との混合物から形成された生成物は、ポリマー、無機化合物、例えば無機塩等であってもよい。しかしながら、実施形態の１つの組において、生成物は、ポリマーではない。場合によっては、生成物は、例えば約１０００Ｄａ（ｇ／ｍｏｌ）未満、約５００Ｄａ未満、約３００Ｄａ未満、約２００Ｄａ未満、約１５０Ｄａ未満、または約１００Ｄａ未満の、比較的低いモル質量（すなわち分子量）を有する生成物であってもよい。無機化合物は、いかなるＣ−Ｈ共有結合も含有しない無機化合物であるが、場合によっては、無機化合物は、ＣａＣＯ３のように炭素原子を、および／またはＨＣｌ、Ｃａ（ＨＣＯ３）２、もしくはＨ２ＣＯ３のように水素原子を含有してもよい。
【００２０】
特定の限定されない例として、炭酸イオンを含有する第１の流体とカルシウムイオンを含有する第２の流体とが互いに混合され、炭酸イオンおよびカルシウムイオンが結合してＣａＣＯ３を形成してもよく、これは、いくつかの条件下において沈殿する。カルシウムイオンの代わりに、またはそれに加えて、例えば、マグネシウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、ケイ素イオン等の他のイオンが使用されてもよい。炭酸イオンおよび／または他のイオンは、任意の好適な技術を使用して第１の流体に導入され得る。例として、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、もしくは（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、（ＮＨ４）ＨＣＯ３等の炭酸塩が、第１の流体に溶解していてもよく、または、例えばＣａＣｌ２（必要に応じてＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ等の水和物の形態）、Ｃａ（ＮＯ３）２、酢酸カルシウム、ＭｇＣｌ２、Ｍｇ（ＮＯ３）２、酢酸マグネシウム、ＮａＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＮＯ３、酢酸ナトリウム、ＫＣｌ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＮＯ３、酢酸カリウム等の塩が、第２の流体に溶解していてもよい。実施形態の１つの組において、沈殿物は、炭酸カルシウムおよび薬剤から本質的になる。実施形態の別の組において、沈殿物は、１種より多くのカーボネート（例えば、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のうちの１またはそれより多く）および薬剤を含む。
【００２１】
場合によっては、これらの塩および／または他の塩の１種より多くの組合せが、各流体それぞれに独立して存在してもよい。例えば、第１の流体は、水、エタノール、または別の親水性流体であってもよく、第２の流体は、独立して、水、エタノール、または別の親水性流体であってもよい。
【００２２】
分離相または沈殿剤は、第１の流体および第２の流体の一方（または両方）に存在する薬剤を含んでもよい。例えば、場合によっては、薬剤は、第２の流体中に溶解または懸濁していてもよいが、薬剤は、第１の流体と第２の流体との混合物には比較的不溶であってもよく、薬剤は、２種の流体の混合物から沈殿または別様に別個の相を形成し得る。したがって、第１の流体と第２の流体とが混合されると、薬剤は、溶解または懸濁した状態を維持することができず、代わりに、２種の流体の混合物から沈殿するか、または別個の相、例えば固相を形成する。そのような挙動は、予想外にも、上述のように、例えば粒子として、第１および第２の反応物質から形成された生成物との共沈物の形成をもたらすように使用され得る。したがって、好適な第１および第２の流体を選択する上で注意しなければならず、薬剤は、第２の流体には可溶であるが、第１および第２の流体の混合物には可溶ではない。
【００２３】
特定の限定されない例として、実施形態の１つの組において、薬剤は、水に比較的不溶である、例えば２０℃で約１０ｇ／ｌ未満の水に対する溶解度を有する薬剤であってもよい。しかしながら、場合によっては、薬剤は、エタノールまたはメタノール等の他の溶媒に対してより可溶であってもよく、ここで、これらの溶媒は、親水性であり、水と実質的に混和性である。例えば、薬剤は、エタノールに溶解または懸濁していてもよく、エタノールが水と混合される場合、薬剤は、エタノールおよび水の混合物中で溶解または懸濁状態を維持することができず、したがって、沈殿またはさもなければ別個の相、例えば固相を形成し得る。そのような薬剤の限定されない例は、エストラジオール、ダナゾール、またはフェノフィブラートを含む。実施形態の１つの組において、薬剤は、疎水性であり、すなわち、２０℃および１バールにおいて、薬剤は、約１０ｇ／ｌ未満、約５ｇ／ｌ未満、約３ｇ／ｌ未満、約１ｇ／ｌ未満、約５００ｍｇ／ｌ未満、約３００ｍｇ／ｌ未満、約１００ｍｇ／ｌ未満、約５０ｍｇ／ｌ未満、約３０ｍｇ／ｌ未満、約１０ｍｇ／ｌ未満等の純水に対する溶解度を有する。薬剤は、例えば医薬用途、栄養学的用途、化粧品用途、作物保護製剤等の用途に使用され得る。
【００２４】
混合中、場合によっては、第１および第２の反応物質の濃度は、過剰な希釈または遅い反応を回避するように選択され得る。例えば、第１の流体中の第１の反応物質の濃度は、少なくとも約５ｗｔ％、少なくとも約１０ｗｔ％、少なくとも約１５ｗｔ％、少なくとも約２０ｗｔ％、少なくとも約２５ｗｔ％、少なくとも約３０ｗｔ％、少なくとも約３５ｗｔ％、少なくとも約４０ｗｔ％、少なくとも約４５ｗｔ％、または少なくとも約５０ｗｔ％等であってもよい。同様に、第２の流体中の第２の反応物質の濃度は、少なくとも約５ｗｔ％、少なくとも約１０ｗｔ％、少なくとも約１５ｗｔ％、少なくとも約２０ｗｔ％、少なくとも約２５ｗｔ％、少なくとも約３０ｗｔ％、少なくとも約３５ｗｔ％、少なくとも約４０ｗｔ％、少なくとも約４５ｗｔ％、または少なくとも約５０ｗｔ％等であってもよい。濃度は、互いに独立して選択され得る。場合によっては、濃度は、実質的に化学量論的ベースに基づいて選択される。例えば、いくつかの実施形態において、濃度は、第１の流体と第２の流体とが混合されると、少なくとも７０ｗｔ％、少なくとも約８０ｗｔ％、少なくとも約９０ｗｔ％、または少なくとも約９５％の反応物質が、また場合によっては、後述されるように比較的短い混合時間で、反応および／または沈殿し得るように選択され得る。
【００２５】
そのような反応により形成された沈殿剤は、粒子の形態で沈殿し得る。薬剤が存在する場合、場合によっては、薬剤は、第１および第２の反応物質から形成された生成物と共沈し、それにより薬剤および不溶生成物を含む粒子を形成してもよい。得られた粒子は、ある特定の実施形態において、第１および第２の反応物質から形成された生成物中の薬剤の「固体分散体」とみなされる。例えば、薬剤は、得られた生成物中に分散していてもよい。場合によっては、薬剤および生成物は、沈殿によって、例えば分子レベルで均質に混合していてもよいが、場合によっては、薬剤および生成物は、別個の領域を形成してもよい。
【００２６】
場合によっては、生成物および薬剤は、共沈して粒子を形成し、薬剤の少なくとも一部は、粒子の外側から流体が到達不可能である。そのような構成は、例えば、生成物および薬剤が比較的良好に混合された、両者の共沈の均質性により達成され得る。場合によっては、薬剤および生成物は、粒子内に別個の領域を形成し得るが、別個の領域は、粒子内に概して均一に無作為に分布しており、それにより、場合によっては、隔離された領域を形成し、薬剤の隔離された領域の少なくともいくつかは、粒子の外側表面に接触しない。これは、生成物１２および薬剤から形成された粒子１０の断面図を示す図４に概略的に示されており、薬剤は、粒子における生成物内で、１５および１８により特定される別個の領域を形成する。粒子１０内の領域の少なくともいくつかは、領域１５のように、粒子の外側表面から隔離されているが、領域１８のように、外側表面に接触するいくつかの領域が存在してもよい。
【００２７】
したがって、いくつかの実施形態において、薬剤の少なくとも一部は、粒子内の隔離された領域に存在してもよく、隔離された領域は、約１０マイクロメートル以下、約５マイクロメートル以下、約３マイクロメートル以下、約１マイクロメートル以下、約５００ｎｍ以下、約３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下、約１００ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下、約３０ｎｍ以下、約２０ｎｍ以下、または約１０ｎｍ以下の最大寸法を有する。場合によっては、粒子内の隔離された領域のサイズは、それらが適切な分析技術を使用して粒子内で隔離された領域として特定可能であるようなサイズであってもよい。粒子内の隔離された領域のサイズは、粒子自体のサイズから独立していることに留意されたいが、粒子サイズについては以下でより詳細に議論する。場合によっては、比較的小さい隔離された領域が、領域の溶解速度を減少させるために、例えば、粒子が溶解した際の粒子からの薬剤の放出速度を制御するために有用となり得る。特定の限定されない例として、比較的小さい隔離された領域に存在する薬学的に許容される薬剤を含有する炭酸カルシウム粒子は、粒子が被験体により摂取され、炭酸カルシウムを溶解し得る酸性胃液に暴露されると、制御された様式で薬剤を放出可能となり得る。
【００２８】
場合によっては、粒子内の隔離された領域の存在は、流体到達試験を用いて決定され得る。例えば、薬剤および生成物を含有する粒子は、薬剤を溶解し得るが生成物を実質的に溶解し得ない試験溶媒に暴露されてもよく、薬剤が試験溶媒に溶解するのに十分な暴露後、粒子が溶媒から除去されて、ある様式で（例えば、破壊的に、薬剤が生物学的効果を有する場合には試験被験体に投与することにより、等）分析され、粒子がまだ薬剤を含有しているか否かが決定されるが、これは、粒子内の隔離された領域に存在する薬剤が溶媒に暴露されず、そのような条件下で粒子から除去され得ないためである。実施形態の別の組において、粒子内の隔離された領域の存在は、例えば走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）、原子間力顕微鏡法（ＡＦＭ）等の分析技術により決定され得る。例えば、粒子をマトリックス内に埋め込み、次いでミクロトームで切片にしてもよく、次いで切片をそのような技術を使用して分析して、粒子内の隔離された領域の存在を決定する。
【００２９】
薬剤は、粒子内で任意の濃度で存在してもよい。例えば、薬剤により、粒子の質量の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％が形成されてもよい。場合によっては、薬剤は、粒子を形成するために使用される第２の流体により保持され得る量以下の量で存在する。ある特定の実施形態において、薬剤は、粒子内に、約６０質量％以下、約５０質量％以下、約４０質量％以下、約３０質量％以下、または約２０質量％以下の濃度で存在してもよい。
【００３０】
本発明の実施形態の１つの組は、ＣａＣＯ３等の無機化合物、および本明細書に記載のとおりの薬剤から形成される粒子を対象とする。そのような粒子は、薬物送達、例えば経口薬物送達等の用途に、または本明細書において議論されるような他の用途に使用され得る。例えば、ＣａＣＯ３を含有する粒子は、例えば胃内に見られる（すなわち胃酸）ような酸性環境または低ｐＨにおいて溶解可能となり得、粒子が溶解するにつれ、薬剤が胃に放出され得る。したがって、本発明の一実施形態は、ＣａＣＯ３および薬剤を含む、またはそれらから本質的になる粒子を対象とする。場合によっては、そのような粒子は、同じ組成および同じサイズまたはサイズ分布を有する別個の均質粒子の物理的混合物からの薬剤の見掛けの放出速度よりも、少なくとも約５０％大きい薬剤の見掛けの放出速度を示す。いくつかの実施形態において、見掛けの放出速度は、同じ組成ならびに同じサイズおよび／またはサイズ分布を有する別個の均質粒子（例えば内部領域を含有しない）の物理的混合物からの薬剤の見掛けの放出速度よりも、少なくとも約６０％大きい、少なくとも約８０％大きい、少なくとも約１００％大きい、少なくとも約１５０％大きい、少なくとも約２００％大きい、少なくとも約３００％大きい、少なくとも約５００％大きい、等であってもよい。放出速度は、粒子から薬剤の約６０％、約７０％、または約８０％を放出するのに要する時間として決定され得る。
【００３１】
いかなる理論にも束縛されることを望まないが、場合によっては、本発明のある特定の実施形態に関して議論されるように、粒子内に含有される「隔離された領域」の比較的小さいサイズに起因して、比較的高い見掛けの放出速度（例えば、別個の均質粒子の物理的混合物からの薬剤の見掛けの放出速度よりさらに大きい）が観察され得ると考えられる。溶解中、隔離された領域は粒子から放出され、それにより、同様の均質粒子に比べて隔離された領域の比較的高い暴露（例えばより高い表面積）がもたらされ得ると考えられる。この効果は、粒子全体が溶解しない、またはまだ溶解していない場合であっても生じ得る。例えば、溶解していない粒子部分（例えば、低い溶解度、および／または低い溶解速度に起因して、例えばＣａＣＯ３）は、粒子から分離して、それによってより多くの隔離された領域を周囲環境に暴露し得る。したがって、また驚くべきことに、そのような粒子は、同様であるが均質な粒子からの見掛けの放出速度より高い見掛けの放出速度をもたらし得る。場合によっては、これは、粒子の一部が低い溶解度を示す、または溶解度を示さない場合であっても成り立ち得る。
【００３２】
特定の例示的な限定されない例として、約２マイクロメートルの平均粒子サイズを有するＣａＣＯ３およびエストラジオール（薬剤の特定の限定されない例として）から本質的になる粒子の試験試料を、ＣａＣＯ３から本質的になり、約２マイクロメートルの平均粒子サイズを有する粒子の第１の集団とエストラジオールから本質的になり、約２マイクロメートルの平均粒子サイズを有する粒子の第２の集団との物理的混合物の対照試料と比較することができ、ここで、粒子の第１の集団の、粒子の第２の集団に対する最終的な質量比は、ＣａＣＯ３およびエストラジオールから本質的になる粒子におけるＣａＣＯ３およびエストラジオールの質量比に実質的に等しい。したがって、対照試料は、試験試料と同じＣａＣＯ３のエストラジオールに対する質量比、および試験試料と同じサイズ（またはサイズ分布）を有する粒子を含有するが、試験試料内の組成物の物理的構造を有さない。放出速度を測定および比較するために、対照試料および試験試料中の粒子を、それぞれ同じ外部環境、例えば同じ温度および／または圧力、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下等のｐＨを有する水溶液に暴露することができる。当然ながら、この手順は、本明細書に記載されるもの等の他の薬剤を含む他の組成物に対して一般化されてもよい。
【００３３】
いくつかの実施形態において、粒子のサイズは、第１の流体と第２の流体との混合の程度または激しさにより、少なくとも部分的に制御され得る。例えば、第１の流体と第２の流体との急速混合は、第１の流体と第２の流体とのより遅い混合と比較して、より小さい粒子の形成をもたらし得る。場合によっては、第１および第２の溶液の混合は、約１００マイクロメートル以下の平均最大寸法を有する粒子を生成するように制御されてもよく、すなわち、形成される粒子のそれぞれの最大寸法のそれぞれの数平均が、約１００マイクロメートル以下である。場合によっては、粒子の平均最大寸法は、約５０マイクロメートル以下、約３０マイクロメートル以下、約１０マイクロメートル以下、約５マイクロメートル以下、約３マイクロメートル以下、約１マイクロメートル以下、約５００ｎｍ以下、約３００ｎｍ以下、約１００ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下、約３０ｎｍ以下、または約１０ｎｍ以下となるように選択され得る。一実施形態において、粒子は、少なくとも約５ｎｍ、少なくとも約１０ｎｍ、少なくとも約３０ｎｍ、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約３００ｎｍ、少なくとも約１０００ｎｍ等の最大寸法を有する。粒子のサイズは、任意の好適な技術、例えば視覚的または電子顕微鏡法、レーザ光散乱、ＢＥＴ等を使用して測定され得る。
【００３４】
場合によっては、第１の流体と第２の流体との混合は、第１の流体と第２の流体との混合時間が、場合によっては、約１０ｓ未満、約５ｓ未満、約３ｓ未満、約１ｓ未満、約５００ｍｓ未満、約３００ｍｓ未満、約１００ｍｓ未満、約５０ｍｓ未満、約３０ｍｓ未満、約１０ｍｓ未満、約５ｍｓ未満、約３ｍｓ未満、または約１ｍｓ未満であるような条件下で行われてもよい。第１の流体と第２の流体との混合は、例えば、連続式またはバッチ式プロセスとして行われてもよい。例えば、第１の溶液および第２の溶液は、噴流混合されてもよく、または振盪バイアル、ボルテックスミキサー、もしくは静的混合器等の比較的小型の混合器内で混合されてもよい。噴流混合器では、第１のストリームが第２のストリームと衝突して、混合をもたらす。場合によっては、ストリームの混合は、連続的に行われてもよい。場合によっては、流体の第１のストリームと第２のストリームとの間の接触点で、比較的高い流体速度、例えば、少なくとも約１０ｃｍ／ｓ、少なくとも約３０ｃｍ／ｓ、少なくとも約１ｍ／ｓ、少なくとも約３ｍ／ｓ、少なくとも約１０ｍ／ｓ、少なくとも約３０ｍ／ｓ、または少なくとも約１００ｍ／ｓの流体速度が伴う。噴流混合器は、例えば、Ｙ型またはＴ型の混合器であってもよい。第１のストリームと第２のストリームとが「Ｙ」字型に交差するＹ型混合器の例を、以下で議論する。別の例として、第１および第２の溶媒は、第１および第２の溶媒が互いに物理的に接触する際に、第１の溶媒および第２の溶媒の一方または両方が乱流を示す形式で混合されてもよい。
【００３５】
流体が接触する温度は、任意の温度であってもよく、２種の流体の温度は、同じまたは異なっていてもよい。例えば、一方または両方の流体が、周囲温度であってもよく、または、場合によっては、より高い、もしくはより低い温度が使用されてもよい。例えば、温度は、少なくとも２０℃、少なくとも約２５℃、少なくとも約３０℃、少なくとも約４０℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約６０℃、少なくとも約６５℃、少なくとも約７０℃、少なくとも約８０℃、少なくとも約９０℃、もしくは少なくとも約１００℃であってもよく、または、温度は、約８０℃以下、約７０℃以下、約６０℃以下、約５０℃以下、約４０℃以下、約３５℃以下、約３０℃以下、約２５℃以下、約２０℃以下、約１５℃以下、もしくは約１０℃以下であってもよい。同様に、粒子が形成される圧力は、周囲圧力であってもよく、または、いくつかの実施形態において、より高い、もしくはより低い圧力が使用されてもよい。例えば、形成圧力は、少なくとも約１．５気圧、少なくとも約２気圧、少なくとも約３気圧、少なくとも約４気圧、少なくとも約５気圧、少なくとも約７気圧、少なくとも約１０気圧等であってもよい。
【００３６】
場合によっては、両方の流体が、混合前に本質的に同じ温度を有してもよく、他の場合において、２種の流体の温度は、例えば、約２℃超、約５℃超、約１０℃超、約２０℃超、約４０℃超、約７０℃超、約１００℃超、約１５０℃超等異なっていてもよい。したがって、混合前の２種の流体の圧力も同様に異なっていてもよい。
【００３７】
２０１０年８月２３日出願のFanらによる米国仮特許出願第６１／３７６，１４９号、名称「Particles  for  Drug  Delivery  and  Other  Applications」は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３８】
以下の実施例は、本発明のある特定の実施形態を例示することを意図するが、本発明の全範囲を例証するわけではない。
【実施例】
【００３９】
（実施例１）
この実施例は、本発明の実施形態によるＣａＣＯ３粒子への疎水活性の組込みを例示する。この実施例において、１７−ベータエストラジオールをモデル薬剤として使用したが、他の薬剤を同様に使用してもよい。１７−ベータエストラジオールは、以下の構造を有する：
【００４０】
【化１】
2013538212.tif 000003
【００４１】
０．２５ｇのエストラジオール（生成されたＣａＣＯ３に対して２０ｗｔ％）を、２ｍｌの０．５Ｍ  ＣａＣｌ２／ＥｔＯＨに溶解した。次いで、１０ｍｌの０．１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１：１の化学量論比）を、ＶＷＲ  Ｖｏｒｔｅｘ−Ｇｅｎｉｅ  Ｍｉｘｅｒを使用して、乱流撹拌下でこの溶液に注ぎ込んだ。３サイクルの濾過（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｇｒａｄｅ  Ｎｏ．１  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｐａｐｅｒ、Ｗｈａｔｍａｎ  １００１−０７０、１１マイクロメートルの粒子保持）および過剰のエストラジオールの洗浄除去後、粒子を２ｍｌの２％ＨＣｌ／ＥｔＯＨに溶解し、ＵＶ吸収を測定した。使用した洗浄手順は、ブフナー（Buckner）漏斗および真空による粒子の濾過、次いで粒子の２ｍｌエタノールへの室温で３回の暴露および毎回約５秒間の洗浄を含んでいた。粒子の形態は、そのような洗浄手順の後、実質的に同じ状態を維持することが判明した。
【００４２】
高真空下または可変電圧（ＶＰ）モードのいずれかでのナノメートル規模までの表面検査を可能とした、Ｓｕｐｒａ５５ＶＰ電界放出型走査電子顕微鏡（ＦＥＳＥＭ）を使用して、ＳＥＭ画像を得た。ＳＥＭは、低エネルギーから中程度のエネルギー（０．１ｋｅＶから３０ｋｅＶ）の電子ビームを使用して、高真空下において１５ｋｅＶで１ｎｍまで、またはＶＰモードにおいて３０ｋｅＶで２ｎｍまでの解像度で試料を画像化した。また、使用したＳｕｐｒａ５５ＶＰは、元素分析（Ｂ−Ｕ）およびマッピングのためのエネルギー分散型Ｘ線分光計（ＥＤＳ）、ならびに菊池パターンを使用した相同定、結晶方位および相マッピングのための電子後方散乱回折（ＥＢＳＤ）システムを含んでいた。これらの実験において、金属スタブ上のカーボンテープを基板として使用し、ＳＥＭ画像化にはＳＥ２検出器および２．７４Ｖの銃電圧を、またＥＤＳ元素分析には１２Ｖを使用した。使用した作動距離は、ＳＥＭ画像化では１０ｍｍ、ＥＤＳ元素分析では８．５ｍｍであった。ＵＶ吸収は、ＮａｎｏＤｒｏｐ（登録商標）ＮＤ−１０００分光光度計を使用して、１．５ｍｌの試験溶液で決定した。
【００４３】
図１Ａおよび１Ｂは、そのような技術を使用して生成された粒子のＳＥＭ画像である。クラスタと菱面体の２種類の構造があるようであった。図２に示すように、ＥＤＡＸを使用してそれらの２種の粒子の組成を分析した。純粋なＣａＣＯ３およびエストラジオールのＥＤＡＸデータと比較すると、菱面体構造は、純粋なＣａＣＯ３粒子であるようであり、一方クラスタはＣａＣＯ３／エストラジオール複合粒子のようであった。しかしながら、これらの結果は、必ずしも最適化された処理条件を使用しているわけではなく、他の処理条件がより最適化され得ることに留意されたい。例えば、本明細書において議論されるように、より均一な粒子形態を提供するために、高レイノルズ数での連続的沈殿が使用されてもよい。
【００４４】
図３は、上で議論したようにＨＣｌ／ＥｔＯＨに溶解した粒子のＵＶ吸収を示す。図３において、２８３ｎｍで強いピークがあり、これは１７−ベータエストラジオールの吸収の特徴である。したがって、ＣａＣＯ３粒子内に組み込まれた大量のエストラジオールが存在した。
【００４５】
（実施例２）
この実施例において、ダナゾールをモデル薬剤として使用したが、他の実施形態において他の薬剤を同様に使用してもよい。ダナゾールは、以下の構造を有する：
【００４６】
【化２】
2013538212.tif 000004
【００４７】
０．２５ｇのダナゾール（生成されたＣａＣＯ３に対して２０ｗｔ％）を、２ｍｌの０．５Ｍ  ＣａＣｌ２／ＥｔＯＨに溶解した。次いで、１０ｍｌの０．１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１：１の化学量論比）を、ボルテックスミキサーにより乱流撹拌下で溶液に注ぎ込んだ。３サイクルの濾過およびＮａＣｌの洗浄除去後、粒子をＳＥＭ、ＸＲＤ、およびラマン共焦点顕微鏡法により特性決定した。
【００４８】
ＸＲＤ測定には、Ｓｃｉｎｔａｇ  ＸＤＳ２０００固定試料位置粉末回折計を使用し、１．５４オングストロームの波長（λ）、および５度から６０度の間の走査角度を用いた。使用したラマン共焦点顕微鏡は、ＷＩＴｅｃ  Ａｌｐｈａ−３００共焦点ラマン顕微鏡であった。この顕微鏡は、光回折限界（約２００ｎｍ）までの解像度で、非破壊的に化学物質の情報を得る能力を可能にした。共焦点構成により、それは、試料表面からの情報を収集するのを可能にするだけでなく、透明試料内部を検査し、さらに３Ｄ情報を得ることが可能にした。使用したレーザは、５３３ｎｍの最大ピークを有した。
【００４９】
図５Ａおよび５Ｂは、そのような技術を使用して生成された粒子のＳＥＭ画像である。図６に示すように、ＸＲＤを使用して粒子の組成を分析した。純粋なカルサイト、アラゴナイト、バテライト（下の線）のＸＲＤスペクトルと比較すると、ＣａＣＯ３のこれら３種の多形体が全て粒子内に存在し、アラゴナイトおよびバテライトの量がより多いことが決定された。また、１６．３度において強いピークが存在した（図６）が、これはダナゾールの回折の特徴である（「複合物」、上の軌跡）。ガウス関数を使用してピークをフィッティングすると、以下のＳｃｈｅｒｒｅｒの式を使用して計算したダナゾールの結晶子サイズは１１０．８ｎｍであった。
【００５０】
【数１】
2013538212.tif 000005
【００５１】
この式において、β（ベータ）は、ラジアン単位の最大強度の半分における線の広がり（ＦＷＨＭ）であり、θ（シータ）は、ブラッグ角である。
【００５２】
図７は、上で議論されたように生成された粒子のラマンスペクトルを示す。１０８４．５ｃｍ−１において強いピークがあったが、これは、一般にＣａＣＯ３の特徴であり、一方、１６０６．５ｃｍ−１におけるピークは、ダナゾールの炭素−炭素伸縮モードであると思われる。図８Ａおよび８Ｂは、それぞれ、ダナゾールおよびＣａＣＯ３のラマン共焦点層マッピンググラフであり、ダナゾールおよびＣａＣＯ３が互いにブレンドされていることが判明したことを示している。したがって、これらのデータに基づき、粒子は、ダナゾールおよびＣａＣＯ３の両方を含んでいるようであった。
【００５３】
（実施例３）
この実施例は、本発明の一実施形態による粒子を調製するための連続的乱流混合を例示する。０．１Ｍ  ＣａＣｌ２（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）および２．７５ｇ／Ｌの薬学的に活性な薬剤（ＢＡＳＦ）を含有するエタノール（９９＋％、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０．１ＭのＮａ２ＣＯ３（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する蒸留水と、マイクロ流体Ｙ型混合器（Ｕｐｃｈｕｒｃｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｕ−４６６）を使用して毎分３ｍＬの全流速で乱流混合した。試験した薬学的に活性な薬剤は、フェノフィブラート、ダナゾール、クロトリマゾール（chlotrimazole）、およびエストラジオールを含んでいた。混合器内で、流体は、４０００より大きなレイノルズ数での乱流混合に供された。シリンジポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）により駆動されるプラスチックシリンジ（各１０ｃｃ、ＢＤ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、２種の流体をＹ型混合器内に注入した。混合されたら、Ｙ型混合器から出る流体を、撹拌ガラスバイアル内に収集した。２分間試料を収集し、次いで試料を５分間撹拌してから、濾紙を通した真空濾過により沈殿物の試料を収集した。濾過されたら、沈殿物を含有する濾紙を６５℃で１時間乾燥させ、残留するエタノールおよび水を蒸発させた。乾燥沈殿物粉末の試料を、分析用に収集した。
【００５４】
（実施例４）
この実施例は、比較的高い見掛けの放出速度を示す粒子、およびそのような速度を決定するための技術を例示する。
【００５５】
ＳＥＭ画像は、前述のように形成された粒子が、明確な薬物領域およびＣａＣＯ３領域から構成されること、ならびに、粒子が分子規模では均質ではない（すなわち、粒子が分子共結晶ではない）ことを示していた。これは、難水溶性薬物の非極性で疎水性の性質、および炭酸カルシウムのイオン性を考慮すれば、妥当である。複合物からの粉末Ｘ線回折は、薬物および炭酸カルシウムの両方の結晶格子が、純粋な沈殿化合物の結晶格子から比較的変化していなかったことを示している。さらに、薬物のほとんどの振動スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ分光法により示されるように、薬物が粒子内に組み込まれた場合に変化しないようであったが、これは、薬物が、粒子内に含有された場合にＣａＣＯ３と強く相互作用しないことのさらなる証拠を提供する。この実施例では、粒子の溶解速度を決定し、未処理のミクロンサイズの薬物結晶と比較した。
【００５６】
これらの実験における粒子は、上で議論したもの等（例えば、実施例１および２を参照されたい）の技術を使用して調製した。溶解実験中、便宜上、溶解媒体を、典型的には圧力透析に使用される溶解チャンバ内に設置したが、ここで説明する測定においては圧力を印加しなかった。これらの実験において使用された槽は、内蔵の撹拌棒を含み、毎秒約１回転の速度で溶解媒体を撹拌した。溶解媒体は、０．１ミクロンＰＴＦＥフィルタを通して槽の底部から引き出された。媒体槽は、配管を介してフロースルーＵＶ−Ｖｉｓ分光器セルに接続され、液体は、蠕動ポンプを使用して駆動された。毎秒８ｍＬの流速を使用した。フロースルーセルの出口は、フローが閉じたループを形成するように再び溶解チャンバに接続され、このようにして溶解媒体の体積が保存された。
【００５７】
フェノフィブラート、クロトリマゾール、およびエストラジオールは水に対して難溶性であるため、純水、またはＨＣｌが添加された酸性水が溶解媒体として使用された場合、ＵＶ−ｖｉｓ信号は検出不可能であった。このため、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を１０ｍＭの濃度で添加した。さらに、ほとんどの実験における溶解媒体は、ＨＣｌの添加により設定された１．５のｐＨを有していた。使用した全ての水は、蒸留および脱イオン化されていた。これらの薬物を、２９０ｎｍの波長で監視した。ペレットを乳鉢および乳棒で微粉末に粉砕することにより、テンプレートを溶解試験用に調製した。未処理薬物粉末は粉砕しなかった。全ての試験は、添加される薬物の総量が飽和濃度の３分の１未満であるシンク条件下で行った。全ての溶解媒体を、３７℃に維持した。
【００５８】
上記プロトコルを使用して生成されたフェノフィブラート粒子、クロトリマゾール粒子、およびエストラジオール粒子を使用した例示的溶解データを、それぞれ図９Ａ、９Ｂ、および９Ｃに示す。これらの溶解試験は、フェノフィブラート、ダナゾール、クロトリマゾール、およびエストラジオール等の薬物が、複合構造内に組み込まれると、未処理のミクロンサイズの薬物結晶と比較して、高められた溶解速度を示すことを示した。３つの実験の全てにおいて、粒子は、対照試料よりもはるかに高い見掛けの放出速度で溶解するようであった。
【００５９】
本明細書において、本発明のいくつかの実施形態を説明および例示したが、機能を実行するため、ならびに／あるいは結果および／または本明細書に記載の利点の１つもしくはそれより多くを得るための様々な他の手段および／または構造が、当業者に容易に想定され、そのような変形および／または修正のそれぞれが、本発明の範囲内であるとみなされる。より一般的には、本明細書に記載の全てのパラメータ、寸法、材料、および構成は、例示的であることを意図すること、ならびにその実際のパラメータ、寸法、材料、および／または構成は、本発明の教示が使用される特定の用途（複数可）に依存することが、当業者に容易に理解される。当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識し、または慣例的にすぎない実験を用いて確認することができる。したがって、上記実施形態は、例示のみを目的として示されること、ならびに、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内で、本発明は、具体的に説明および請求されるのとは別様に実践されてもよいことを理解されたい。本発明は、本明細書に記載のそれぞれの個々の特徴、系、物品、材料、キット、および／または方法を対象とする。さらに、２つ以上のそのような特徴、系、物品、材料、キット、および／または方法の任意の組合せは、そのような特徴、系、物品、材料、キット、および／または方法が互いに矛盾しない限り、本発明の範囲内に含まれる。
【００６０】
本明細書において定義および使用される全ての定義は、辞書の定義、参照により組み込まれる文献における定義、および／または定義される用語の通常の意味よりも優先されることを理解すべきである。
【００６１】
不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、反対の意味が明示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解すべきである。
【００６２】
「および／または」という語句は、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、そのように結合された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、場合によっては接続詞的として存在し、他の場合においては離接的接続詞として存在する要素を意味すると理解すべきである。「および／または」とともに列挙される複数の要素も、同様に、すなわちそのように結合される要素の「１つまたはそれより多く」と解釈すべきである。「および／または」節により具体的に特定される要素以外の他の要素が、それらの具体的に特定される要素と関連しているかまたは関連していないかに関わらず、必要に応じて存在してもよい。したがって、限定されない例として、「Ａおよび／またはＢ」の言及は、「備える」等の非制限的言語と併せて使用される場合、一実施形態において、Ａのみ（Ｂ以外の要素を必要に応じて含む）を指してもよく、別の実施形態において、Ｂのみ（Ａ以外の要素を必要に応じて含む）を指してもよく、さらに別の実施形態において、ＡおよびＢの両方（他の要素を必要に応じて含む）等を指してもよい。
【００６３】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、「または」は、上で定義されるような「および／または」と同じ意味を有すると理解すべきである。例えば、列挙において項目を分離する際に、「または」または「および／または」は、包含的であること、すなわち、多くまたは列挙される要素の少なくとも１つを含むが、１より多くも含み、また必要に応じて追加的な列挙されていない項目を含むと解釈されるものとする。反対の意味が明示されている用語のみ、例えば「〜の１つのみ」もしくは「〜のただ１つ」、または、特許請求の範囲において使用される場合には、「からなる」は、多くまたは列挙される要素のただ１つの要素を含むことを指す。一般に、「または」という用語は、本明細書において使用される場合、「いずれか」、「〜の１つ」、「〜の１つのみ」、または「〜のただ１つ」等の排他性の用語が先行する場合にのみ排他的代替（すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」）を示すものとして解釈されるものとする。「から本質的になる」は、特許請求の範囲において使用される場合、特許法の分野において使用されるような通常の意味を有するものとする。
【００６４】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、１つまたはそれより多くの要素の列挙に関連する「少なくとも１つ」という語句は、要素の列挙内の要素のいずれか１つまたはそれより多くから選択される少なくとも１つの要素を意味するが、要素の列挙内に具体的に列挙されたありとあらゆる要素の少なくとも１つを含むとは限らず、要素の列挙における要素の任意の組合せを除外しないことを理解すべきである。この定義はまた、「少なくとも１つ」という語句が指す要素の列挙内に具体的に特定される要素以外の要素が、それらの具体的に特定される要素と関連しているかまたは関連していないかに関わらず、必要に応じて存在してもよいことを許容する。したがって、限定されない例として、「ＡおよびＢの少なくとも１つ」（または、同等に、「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、または、同等に、「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態において、Ｂが存在しない、必要に応じて１つより多くを含む少なくとも１つのＡ（および必要に応じてＢ以外の要素を含む）、別の実施形態において、Ａが存在しない、必要に応じて１つより多く含む少なくとも１つのＢ（および必要に応じてＡ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態において、必要に応じて１つより多くを含む少なくとも１つのＡ、および必要に応じて１つより多くを含む少なくとも１つのＢ（および必要に応じて他の要素を含む）、等を指してもよい。
【００６５】
また、反対の意味が明示されない限り、２つ以上のステップまたは行為を含む本明細書において請求される任意の方法において、方法のステップまたは行為の順番は、方法のステップまたは行為が列挙される順番に限定されるとは限らないことを理解すべきである。
【００６６】
特許請求の範囲において、および上記明細書において、「備える」、「含む」、「保持する」、「有する」、「含有する」、「伴う」、「保有する」、「から構成される」等の移行句は全て、非制限的である、すなわち、含むがそれに限定されないことを意味すると理解すべきである。「からなる」および「から本質的になる」という移行句のみが、それぞれ、United  States  Patent  Office  Manual  of  Patent  Examining  Procedures、セクション２１１１．０３に規定されるように、制限的または半制限的移行句であるとする。
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ｂ】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【国際調査報告】
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