(57)【要約】実施形態として、バノキセリン（ＧＢＲ  １２９０９）と１種又は複数の賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤とを含むバノキセリンの組成物、並びにそのそれらの調製方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物に対し、
約２０〜５０重量％のバノキセリン、
約３０〜６０重量％の賦形剤、
約１５〜２５重量％の結合剤、
約１〜５重量％の崩壊剤、
約０．２〜０．４重量％の流動化剤、および
約０．２〜０．４重量％の滑沢剤、
を含むことを特徴とする単位剤形の医薬組成物。
【請求項２】
前記賦形剤が、ラクトース一水和物であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記結合剤が、微結晶性セルロースであることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記崩壊剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムであることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記流動化剤が、コロイド状二酸化ケイ素であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記バノキセリンが、組成物に対し約３０〜３５重量％の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ラクトース一水和物が、組成物に対し４０〜４５重量％の量で存在することを特徴とする請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記微結晶セルロースが、組成物に対し１５〜２０重量％の量で存在することを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムが、組成物に対し１〜３重量％の量で存在することを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記コロイド状二酸化ケイ素が、組成物に対し０．２〜０．４重量％の量で存在することを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ステアリン酸マグネシウムが、組成物に対し０．２〜０．４重量％の量で存在することを特徴とする請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記単位剤形が、カプセル剤であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記単位剤形が、錠剤であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、バノキセリンの医薬組成物及びそれらの調製方法に関する。本発明の実施形態は詳細には、バノキセリンと１種又は複数の賦形剤、崩壊剤、結合剤及び／又は滑沢剤とを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バノキセリン（１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン）、その製造及び／又はその特定の医薬用途については、特許文献１から７に記載されており、これらの各特許文献はすべて本明細書中に組み込まれ参照されるものである。
【０００３】
バノキセリンは、哺乳動物におけるコカイン嗜癖、コカインの急性作用及びコカインの禁断症状の治療に、並びにパーキンソン症候群、先端巨大症、高プロラクチン血症及びドーパミン作動系の機能低下から起こる疾患を治療するためのドーパミン作動薬として使用されている（特許文献１及び７参照）。バノキセリンはまた、哺乳動物における不整脈の治療及び予防に使用されている（特許文献４及び５参照）。
【０００４】
バノキセリンの固体剤形の製剤を、特にヒト用に最適化することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，２０２，８９６号明細書
【特許文献２】米国特許第４，４７６，１２９号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８７４，７６５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，７４３，７９７号明細書
【特許文献５】米国特許第７，７００，６００号明細書
【特許文献６】欧州特許第２４３，９０３号明細書
【特許文献７】国際公開第９１／０１７３２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
この新たに発見された製剤は、好ましくは、最低数の添加剤の使用であり、また、安価で、容易に入手でき、商業的にコスト効率の高い製造を容易にする医薬品グレードの添加剤を使用するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の実施形態は、バノキセリンの新規組成物に関する。詳細には、バノキセリンを種々の添加剤と混合して、固体剤形のバノキセリンを製剤化する。特定の実施形態において、固体製剤は錠剤の形態であり、他の実施形態において、固体製剤はカプセル剤の形態である。
【０００８】
本発明のさらなる態様は、バノキセリン製剤の調製方法を包含する。詳細には、この方法は、好ましくはバノキセリン及び添加剤を水と湿式混合するステップと、それに続く、粒状化混合物を乾燥及び微粉砕するステップとによる、固体剤形のバノキセリンの調製を含む。
【０００９】
本発明の他の態様は、必要とする対象の疾患又は障害の治療へのこれらの組成物の使用であって、本発明において開示した実施形態の組成物の治療有効量を対象に投与するステップを含む使用を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書中に引用した全ての文献は、参照によって全体を本明細書中に組み込む。
【００１１】
本明細書中で使用する用語「約」は、指定値（複数可）の±１０％の範囲の値を網羅するものとする。例えば、「約２０」という表現は、２０の±１０％、即ち、１８から２２（１８と２２を含む）を網羅するものとする。
【００１２】
本明細書中で使用する用語「バノキセリン」は、バノキセリン及びその医薬として許容される塩を指す。
【００１３】
本明細書中で使用する用語「医薬として許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触及び／又はヒト及び動物による摂取に好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題となる合併症を呈することがなく、妥当なベネフィット−リスク比に相応する化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
【００１４】
本明細書中で使用する用語「対象」は、本明細書中に記載した１つ又は複数の疾患及び状態に苦しんでいる又は苦しむ可能性がある温血動物、例えば、哺乳動物、好ましくはヒト又はヒトの小児を指す。
【００１５】
本明細書中で使用する「治療有効量」は、本明細書中に記載した疾患及び状態の症状を低減し、排除し、治療し、予防し又は制御するのに有効な量を指す。用語「制御する」は、本明細書中に記載した疾患及び状態の進行を遅延させ、中断させ、阻止し又は停止させると考えられる全てのプロセスを指すものとするが、全ての疾患及び状態の症状の全排除を必ずしも示すとは限らず、予防的治療を包含するものとする。
【００１６】
本明細書中で使用する「単位用量」は、対象に投与することができ且つ取扱及び包装を容易に行うことができる単一用量であって、バノキセリン又はバノキセリンを含む医薬として許容される組成物のいずれかを含む物理的及び化学的に安定な単位用量としてとどまるものを意味する。
【００１７】
好ましい実施形態は、当業者に知られており且つ当業者が利用可能な１種又は複数の添加剤、例えば、それらの医薬として許容される賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含むバノキセリンの医薬組成物を包含する。好ましくは、添加剤は、国民医薬品集（「ＮＦ」）及び／又は米国薬局方（「ＵＳＰ」）の基準を満たす。特定の好ましい実施形態において、バノキセリンを１種又は複数の賦形剤、崩壊剤、結合剤及び／又は滑沢剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
特定の好ましい実施形態において、組成物は、バノキセリン；ラクトースなどの賦形剤；微結晶セルロースなどの結合剤；クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動化剤；及びステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含む。
【００１９】
添加剤は、従来の単位剤形で一貫した量のバノキセリンを確実に送達し且つ製造プロセスのコスト、容易性及び信頼性を最適にするように、選択する。添加剤は全て、不活性であり、感覚刺激的に許容され、バノキセリンと相溶性でなければならない。固体経口製剤に使用される添加剤としては一般に、増量剤又は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、粘着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）、流動促進剤、湿潤剤及び界面活性剤、着色剤及び顔料、矯味矯臭剤、甘味剤、吸着剤及び矯味剤が挙げられる。
【００２０】
典型的には、少量の有効薬物に賦形剤を添加して、錠剤のサイズを増加させる。本発明の組成物への使用に好適な賦形剤は、ラクトースである。ラクトースは、α−ラクトース又はβ−ラクトースの２つの異性体として存在し、結晶質又は非晶質のいずれであってもよい。ラクトースの種々の型には、噴霧乾燥ラクトース一水和物（例えば、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ（商標））、α−ラクトース一水和物（例えば、Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ（登録商標））、無水α−ラクトース、無水β−ラクトース及び凝集ラクトースが含まれる。他の賦形剤としては、糖、例えば、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅｅ  ｓｕｇａｒ）ＮＦ、デキストロース添加剤ＮＦ及びデキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）ＮＦが挙げられる。好ましい賦形剤は、ラクトース一水和物（例えば、Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ（登録商標））である。他の好ましい賦形剤には、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ及びＣｅｏｌｕｓ（商標））及び極微小（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ）セルロース（例えば、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標））などがある。
【００２１】
好適な賦形剤には、澱粉及び澱粉誘導体も含まれる。澱粉には、小麦、コーン、米及びジャガイモから得られる天然澱粉が含まれる。他の澱粉としては、アルファ化澱粉ＮＦ及び澱粉グリコール酸ナトリウムＮＦが挙げられる。澱粉及び澱粉誘導体は、崩壊剤として機能することもできる。他の賦形剤としては、無機塩、例えば、これらに限定するものではないが、第二リン酸カルシウムＵＳＰ（例えば、Ｄｉ−Ｔａｂ（登録商標）及びＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標））、第三リン酸カルシウムＮＦ（例えば、Ｔｒｉ−Ｔａｂ（登録商標）及びＴｒｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標））及び硫酸カルシウムＮＦ（例えば、Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ（登録商標））が挙げられる。マンニトール、ソルビトール及びキシリトールなどの多価アルコールも、賦形剤の役割を果たすことができる。多くの賦形剤はまた、崩壊剤及び結合剤の両方として機能することができ、個々の製剤を開発する際には、これらの追加の性質を考慮すべきである。
【００２２】
錠剤、顆粒剤、ビーズ、ノンパレイル（ｎｏｎｐａｒｅｉｌ）及び／又は糖衣錠などのより大きな粒子を、有効医薬成分及び任意選択で、有効成分の溶解を促進し且つ／又は有効成分のバイオアベイラビリティを向上させることができる他の添加剤を含むより小さい粒子に分解するために、崩壊剤を含ませることができる。澱粉及び架橋された、澱粉のカルボキシメチルエーテルのナトリウム塩（例えば、澱粉グリコール酸ナトリウムＮＦ、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）及びＰｒｉｍｏｇｅｌ（登録商標））を含む澱粉誘導体が、有用な崩壊剤である。好ましい崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、クロスカルメロースナトリウムＮＦ、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））である。他の好適な崩壊剤としては、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドンＮＦ）及び微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ）が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００２３】
結合剤を、特に湿式造粒プロセスにおいて添加剤として使用して、有効医薬成分及び他の添加剤を凝集させることもできる。湿式造粒又は乾式造粒のいずれによって調製されるにしても、全ての製剤において、個々の結合剤は一般に、粉体の流動性を改善し且つ／又は圧縮性を改善するように選択する。好適な結合剤としては、セルロース誘導体、例えば、微結晶セルロースＮＦ、メチルセルロースＵＳＰ、カルボキシメチルセルロースナトリウムＵＳＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ、ヒドロキシエチルセルロースＮＦ及びヒドロキシプロピルセルロースＮＦが挙げられるが、これらに限定するものではない。他の好適な結合剤としては、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンＮＦ、天然ガム（例えば、アカシア、トラガカント、グアー及びペクチン）、澱粉のり、アルファ化澱粉ＮＦ、スクロースＮＦ、コーンシロップ、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００２４】
特に錠剤製剤において、パンチ表面への成分及び／又は剤形の粘着を防止し且つ圧縮段階における摩擦を低減するために、滑沢剤を使用してもよい。好適な滑沢剤としては、植物油（例えば、コーン油）、鉱油、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００及びＰＥＧ−６０００）、ステアリン酸の塩（例えば、ステアリン酸カルシウム及びフマル酸ステアリルナトリウム）、鉱物塩（例えば、タルク）、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、有機塩（例えば、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及びオレイン酸ナトリウム）及びポリビニルアルコールが挙げられるが、これらに限定するものではない。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００２５】
好ましい実施形態において、バノキセリンは一般に、医薬組成物の約２０〜５０重量％、より好ましくは約２５〜４０％、最も好ましくは約３０〜３５％を構成する。
【００２６】
好ましくは、本発明の組成物はまた、賦形剤（ラクトース一水和物）、結合剤（微結晶セルロース）、崩壊剤（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、流動化剤（コロイド状二酸化ケイ素）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を含む。各添加剤の好適な量は、当業者ならば、個々の投与方法（例えば、経口投与、舌下投与、頬側投与など）、有効成分の量（例えば、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇなど）、個々の患者（例えば、成人、小児など）及び投与計画（例えば、１日１回、１日２回など）のような因子を考慮して、経験的に決定できる。
【００２７】
特定の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、ラクトース一水和物（例えば、Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ（登録商標）＃３１６）を組成物の約３０〜６０重量％、より好ましくは約３５〜５０％、最も好ましくは約４０〜４５％含有することができる。
【００２８】
特定の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ  １０２）を、組成物の約５〜３０重量％、より好ましくは約１０〜２５重量％、最も好ましくは約１５〜２０重量％含有することができる。
【００２９】
特定の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））を、組成物の約０．１〜１０重量％、より好ましくは約０．５〜５重量％、最も好ましくは約１〜３重量％含有することができる。
【００３０】
特定の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ａ−２００）を、組成物の約０．０２から約１重量％、より好ましくは約０．１から約０．６重量％、最も好ましくは約０．２〜０．４重量％含有することができる。
【００３１】
特定の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、ステアリン酸マグネシウムを、組成物の約０．０２から約１重量％、より好ましくは約０．１から約０．６重量％、最も好ましくは約０．２〜０．４重量％含有することができる。
【００３２】
固体剤形のバノキセリンは、当業者に知られており且つ当業者が利用可能な任意の方法及び技術を用いて調製できる。
【００３３】
例えば、固体剤形のバノキセリンは、バノキセリン及び添加剤を水と湿式混合し、粒状化混合物を乾燥及び微粉砕することによって調製できる。特定の実施形態において、最終混合物は、錠剤に圧縮する。他の実施形態において、最終混合物はカプセル化する。
【００３４】
詳細には、この方法は、（ａ）バノキセリンと１種又は複数の添加剤とをドライブレンドして、乾燥混合物を形成するステップと、（ｂ）乾燥混合物を水で、好ましくは精製水で湿潤させて、湿潤粒状化混合物を形成するステップと、（ｃ）湿潤粒状化混合物を乾燥させて、乾燥粒状化混合物を形成するステップと、（ｄ）乾燥粒状化混合物を微粉砕して、微粉砕粒状化混合物を形成するステップと、（ｅ）微粉砕粒状化混合物中に滑沢剤を混入して、最終ブレンド混合物を生成するステップと、（ｆ）最終ブレンド混合物を、経口投与に好適な固体剤形で調製するステップと、を含む。
【００３５】
特定の好ましい実施形態において、最終ブレンド混合物は、錠剤に圧縮する。他の好ましい実施形態において、最終ブレンド混合物は、カプセル中に封入する。
【００３６】
具体的には、ステップ（ａ）において、バノキセリンを、最終製剤中に滑沢剤以外の全ての添加剤と共にブレンドする。詳細には、バノキセリンを、賦形剤（複数可）、崩壊剤（複数可）及び結合剤と十分にドライブレンドして、均一な乾燥混合物を形成する。大規模のドライブレンドに適切なブレンダーには、ツインシェルブレンダー（ｔｗｉｎ  ｓｈｅｌｌ  ｂｌｅｎｄｅｒ）、ダブルコーンブレンダー（ｄｏｕｂｌｅ  ｃｏｎｅ  ｂｌｅｎｄｅｒ）及びリボンブレンダーなどがある。リボンブレンダーは、連続製造操作に使用できるという利点を有する。高速高剪断ミキサーも使用でき、これは混合時間が比較的短いという利点を有する。乾燥混合物はまた、必要ならば、造粒し、微粉砕して細末にし、メッシュスクリーンに通し、又は微粒子化することもできる。好ましくは、ドライブレンドは、高剪断造粒機中で実施した。
【００３７】
次に、ステップ（ｂ）において、得られた乾燥混合物を湿潤剤によって湿潤させて、湿潤粒状化混合物を形成する。湿潤剤は典型的には、連続混合しながら徐々に、通常は約１から約１５分にわたって添加する。典型的には、湿潤剤は、ドライブレンドステップにおいて使用したブレンダーに添加する。好ましくは、湿式造粒は、高剪断造粒機中で実施する。特定の実施形態において、湿潤剤は、水性溶液である。好ましくは、湿潤剤は、追加の溶媒を含まない、特に有機溶媒を含まない水である。より好ましくは、水は精製水である。
【００３８】
湿潤剤の型及び量、湿潤剤の添加速度、並びに混合時間は、顆粒の構造に影響を与える。振子様（ｐｅｎｄｕｌａｒ）、索状（ｆｕｎｉｃｕｌａｒ）、毛状（ｃａｐｉｌｌａｒｙ）などの種々の型の顆粒を操作して、乾燥混合物の圧縮性、硬度、崩壊及び圧密特性を決定する、顆粒の望ましい密度、多孔度、テクスチャー及び溶出パターンを達成できる。
【００３９】
次に、ステップ（ｃ）において、湿潤粒状化混合物を乾燥させて、適切な含水量を有する乾燥粒状化混合物を形成する。特定の実施形態において、乾燥手段としては、流動層乾燥機又は棚型乾燥機が挙げられる。流動層乾燥の場合は乾燥時間が比較的短く、１から３時間の範囲であるが、棚型乾燥の場合は乾燥時間が平均１０から１３時間である。好ましくは、湿潤粒状化混合物は、流動層で、好ましくは約１〜３時間乾燥させる。流動層乾燥は、温度制御が比較的良好であり且つコストが減少するというさらなる利点を有する。乾燥方法、乾燥時間及び含水量は、剤形の性能に影響を及ぼし得る乾燥混合物の分解、化学的移動及び他の有害な物理的特性を回避するために重要である。
【００４０】
続いて、ステップ（ｄ）において、乾燥粒状化混合物を微粉砕して、微粉砕粒状化混合物を形成する。乾燥粒状化混合物の粒径を減少させて、その後のプロセスに適切な粒径分布を達成する。特定の実施形態において、微粉砕は、高剪断インパクトミル（例えば、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ）又は低剪断スクリーンミル（例えば、Ｃｏｍｉｌ）を用いて行う。乾燥粒状化混合物は、篩い分けして、所望の顆粒サイズを選択することもできる。
【００４１】
次のステップ（ｅ）において、滑沢剤を乾燥粒状化混合物とブレンドして、最終ブレンド混合物を得た。特定の実施形態においては、Ｖブレンダー又はビンブレンダーを使用する。好ましいブレンダーは、Ｖ−シェルＰＫブレンダーである。顆粒の分解を最小限に抑えながら各顆粒が滑沢剤で被覆されるような、穏やかなブレンドが好ましい。顆粒の分解が増加すると、細末又は「細粒」が生じる。細粒分が高いと、錠剤への圧縮中に重量及び密度にばらつきが生じると共に、圧縮装置を掃除する必要性が増加する。
【００４２】
次いで、最終ブレンド混合物を、経口投与に好適な固体剤形で調製する。固体剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、カシェ剤などが挙げられる。一実施形態において、最終ブレンド混合物は、錠剤に圧縮する。圧縮装置は典型的には、スチールダイキャピティ内に２つのスチールパンチを含む。キャビティ又はセル中のパンチによって乾燥粒状化混合物に圧力を加えると、錠剤が形成される。
【００４３】
打錠機には、単発式打錠機、ロータリー式打錠機、重力供給式打錠機、粉末支援式打錠機などがある。好ましくは、重力供給式又は粉末支援式打錠機を使用する。大規模生産に好適な、高速で操作されるロータリー式打錠機には、ダブルロータリー打錠機及びシングルロータリー式打錠機などがある。錠剤はまた、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶錠、多重圧縮錠剤、放出制御錠剤、溶解錠、発泡錠又はバッカル錠及び舌下錠であってもよい。
【００４４】
圧縮錠剤は、直径サイズ、形状、厚さ、重量、硬度、摩損度、崩壊時間及び溶出特性値を含む多数の基準値によって特徴付けることができる。錠剤は好ましくは、ＵＳＰ基準に適合する重量、摩損度及び溶出速度を有する。
【００４５】
他の実施形態において、最終ブレンド混合物は、カプセル、好ましくは硬ゼラチンカプセル中に封入する。硬ゼラチンカプセルは市販されており、一般にゼラチン、着色剤、任意選択で不透明剤、例えば、二酸化チタンから製造され、典型的には１２〜１６％の水を含有する。硬カプセル剤の調製は、ｍＧ２、Ｚａｎａｓｉ又はＨｏｆｌｉｇｅｒ  ａｎｄ  Ｋａｒｇ（Ｈ＆Ｋ）装置を用いて、カプセルの長手端に最終ブレンド混合物を充填し、上部にキャップを嵌め込むことによって行うことができる。
【００４６】
代替的実施形態において、本発明は、バノキセリンを添加剤と乾式混合することによる、固体剤形のバノキセリンの調製方法を提供する。特定の実施形態において、混合物は錠剤に圧縮する。他の実施形態において、混合物はカプセル化する。
【００４７】
詳細には、この方法は、（ａ）バノキセリンと１種又は複数の添加剤とをドライブレンドして、乾燥混合物を形成するステップと、（ｂ）乾燥混合物中に滑沢剤を混入して、最終ブレンド混合物を生成するステップと、（ｃ）最終ブレンド混合物を、経口投与に好適な固体剤形で調製するステップとを含む。
【００４８】
特定の好ましい実施形態において、最終ブレンド混合物は錠剤に圧縮する。他の好ましい実施形態において、最終ブレンド混合物は、カプセル中に封入する。
【００４９】
具体的には、ステップ（ａ）において、バノキセリンを、最終製剤中に滑沢剤以外の全ての添加剤と共にブレンドする。好ましくは、バノキセリンを、賦形剤（複数可）、崩壊剤（複数可）及び結合剤と十分にドライブレンドして、均一な乾燥混合物を形成する。大規模のドライブレンドに適切なブレンダーには、ツインシェルブレンダー、ダブルコーンブレンダー、Ｖブレンダー又はビンブレンダーなどがある。好ましいブレンダーは、Ｖ−シェルＰＫブレンダーである。高速高剪断ミキサーも使用できる。乾燥混合物はまた、必要ならば、造粒し、微粉砕して細末にし、メッシュスクリーンに通し、又は微粒子化することもできる。
【００５０】
次のステップ（ｂ）において、滑沢剤を乾燥混合物とブレンドして、最終ブレンド混合物を得た。特定の実施形態においては、Ｖブレンダー又はビンブレンダーを使用する。好ましいブレンダーは、Ｖ−シェルＰＫブレンダーである。
【００５１】
次いで、最終ブレンド混合物を、経口投与に好適な固体剤形で調製する。固体剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、カシェ剤などが挙げられる。一実施形態において、最終ブレンド混合物は、錠剤に圧縮する。別の実施形態において、最終ブレンド混合物は、カプセル、好ましくは硬ゼラチンカプセル中に封入する。
【００５２】
本発明の他の態様はまた、必要とする対象の疾患又は障害の治療へのこれらの組成物の使用であって、本発明の組成物の治療有効量を対象に投与するステップを含む使用を包含する。詳細には、本発明の組成物は、コカイン嗜癖、コカインの急性作用、コカインの禁断症状、パーキンソン症候群、先端巨大症、高プロラクチン血症及びドーパミン作動系の機能低下から起こる疾患、並びに不整脈の治療に有用である。
【実施例】
【００５３】
本明細書に示す材料、方法及び実施例は、例示的なものであって、本発明の範囲又は内容を限定するものと解してはならない。特に定義しない限り、技術用語及び科学用語は全て、当技術分野において認められている意味を有するものとする。
【実施例１】
【００５４】
１００ｍｇバノキセリンカプセル剤の製剤
【００５５】
【表１】
2013533881.tif 000002
【実施例２】
【００５６】
２００ｍｇバノキセリンカプセル剤の製剤
【００５７】
【表２】
2013533881.tif 000003
【実施例３】
【００５８】
バノキセリン製剤の大規模調製（３００ｋｇ）
【００５９】
ステップ（ａ）：乾燥混合物
【００６０】
バノキセリン（１００．００ｋｇ）、ラクトース一水和物ＮＦ（１２１．００ｋｇ）、微結晶セルロースＮＦ（５１．００ｋｇ）、クロスカルメロースナトリウムＮＦ（６．００ｋｇ）及びコロイド状二酸化ケイ素（１．００ｋｇ）を、＃１０メッシュスクリーンに通す。篩いにかけた材料を６００リットルのＣｏｌｌｅｔｔｅミキサーに添加する。チョッパーを用いずに低速で６分間混合する。
【００６１】
ステップ（ｂ）：湿潤粒状化混合物
【００６２】
ステンレス鋼タンクに、精製水ＵＳＰ（１００．００ｋｇ）を加える。乾燥混合物を低速で混合しながら、精製水をＣｏｌｌｅｔｔｅミキサーに１４ｋｇ／分の速度でポンプ注入する。水を添加後、湿潤粒状化混合物を低速及び低チョッパーにおいてさらに３０秒間混合し続ける。所望のコンシステンシーを得るためには、さらなる混合及び／又はさらなる水が必要な場合もある。湿潤粒状化混合物を、Ｃｏｌｅｔｔｅボウルから好適な輸送容器中に排出する。
【００６３】
ステップ（ｃ）：湿式粒状化混合物の乾燥
【００６４】
湿潤粒状化物を、４０  ｌｂ．のクラフト紙で裏打ちされた２つの乾燥棚上に均一に、深さが２インチを超えないように延展する。Ｇ＆Ｇ蒸気加熱炉中に棚を配置する。６０℃±２℃において、Ｌ．Ｏ．Ｄ．が１．０〜２．１％に達するまで湿潤粒状化混合物を乾燥させる。
【００６５】
ステップ（ｄ）：乾燥粒状化混合物の微粉砕
【００６６】
乾燥粒状化混合物を、前方にナイフを備えるオーガー式供給Ｆｉｔｚ（登録商標）ミル（モデルＤＡＳ０６）に中速で通し、２Åのスクリーンを通過させる。
【００６７】
ステップ（ｅ）：滑沢剤の混入
【００６８】
前のステップからの乾燥粒状化混合物を、２０立方フィートのＶ−シェルＰＫブレンダー（モデルＣ２６６２００）に添加する。ステアリン酸マグネシウムＮＦ（１．００ｋｇ）を１０メッシュのスクリーンに通して、適正に用意された容器中に入れる。ＰＫブレンダーの各側にステアリン酸マグネシウムの約１／２を加え、５分間ブレンドする。
【００６９】
ステップ（ｆ）：錠剤への圧縮
【００７０】
前のステップからのブレンド粒状化混合物を菊水（Ｋｉｋｕｓｕｉ）錠剤成形機に加えて、カプセル型の錠剤に圧縮する。１００ｍｇの錠剤（０．４９６×０．２１８インチ）、２００ｍｇの錠剤（０．６２５×０．２７５インチ、分割錠）、３００ｍｇの錠剤（０．７１５×０．３１５インチ）及び４００ｍｇの錠剤（０．７５０×０．３３０インチ）のための成形型を備える圧縮装置を、装備することができる。
【００７１】
代替的ステップ（ｆ）：カプセルへの充填
【００７２】
前のステップからのブレンド粒状化混合物を、Ｈ  ＆  Ｋ  ４００装置に添加して、適切なサイズのカプセルに充填する。
【００７３】
本発明について詳細にわたり説明したが、当業者ならば、本発明の実施形態及び好ましい実施形態に多くの変更及び修正を行えること、並びに、そのような変更及び修正は本発明の技術思想から逸脱せずに行えることがわかる。したがって、添付した特許請求の範囲は、本発明の範囲内に入る総ての均等な変形形態を網羅するものである。
【国際調査報告】
2013533881.tif 000004