(57)【要約】  被験者の皮膚組織の自己蛍光値を求める方法であって、−少なくとも１つの波長の、および／または少なくとも１つの波長範囲内の、電磁励起放射線によって前記皮膚組織の物質を照射するステップと、−前記照射に応じて前記物質から放出された電磁蛍光放射線の量を測定するステップと、−前記測定された蛍光放射線の量に基づき、当該被験者の測定自己蛍光値を生成するステップと、を含む方法。求められる自己蛍光値は、この求められる自己蛍光値がさまざまな被験者が有しうるさまざまなＵＶ皮膚組織反射率に依存する程度が最小化、または少なくとも低減、されるように、励起スペクトルの反射された部分、および／またはこのような照射に応じた前記物質からの発光スペクトル、の特性のために、および／または前記少なくとも１つの波長以外の、および／または前記少なくとも１つの波長範囲内以外の、複数の波長における反射率測定値の特性のために、測定自己蛍光値を修正することによって得られる。【選択図】図８
2013533766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の皮膚組織の自己蛍光値を求める方法であって、
−少なくとも１つの波長の、および／または少なくとも１つの波長範囲内の、電磁励起放射線によって前記皮膚組織の物質を照射するステップと、
−前記照射に応じて前記物質から放出された電磁蛍光放射線量を測定するステップと、
−前記測定された蛍光放射線量に基づき、当該被験者の測定自己蛍光値を生成するステップと、
を含み、
前記求められる自己蛍光値は、前記求められる自己蛍光値がさまざまな被験者が有しうるさまざまなＵＶ皮膚組織反射率に依存する程度が最小化、または少なくとも低減、されるように、励起スペクトルの反射部分、および／またはこのような照射に応じた前記物質からの発光スペクトル、の特性のために、および／または前記少なくとも１つの波長以外の、および／または前記少なくとも１つの波長範囲以外の、複数の波長における反射率測定の特性のために、前記測定自己蛍光値を修正することによって、得られる、
方法。
【請求項２】
第１の波長または波長範囲における第１の測定強度または反射率と、前記第１の波長または波長範囲とは異なる第２の波長または波長範囲において測定された第２の測定強度または反射率との間の関係に応じて、前記測定自己蛍光値を修正することによって、前記求められる自己蛍光値が得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１および前記第２の波長または波長範囲は、前記皮膚組織が励起のために照射される波長範囲内である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の波長または波長範囲は、３６０〜３６５ｎｍの範囲内であり、前記第２の波長または波長範囲は３９０〜３９５ｎｍの範囲内である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の波長または波長範囲および前記第２の波長または波長範囲は、放出された蛍光放射線が測定される波長範囲内である、請求項２〜４の何れかに記載の方法。
【請求項６】
前記第１の波長または波長範囲は６２０〜６５０ｎｍの範囲内であり、前記第２の波長または波長範囲は６７５ｎｍより高い範囲内である、請求項２〜５の何れかに記載の方法。
【請求項７】
前記第１の波長または波長範囲は４５０〜５２５ｎｍの範囲内であり、前記第２の波長または波長範囲は６２０または６２５ｎｍより高い範囲内である、請求項２〜６の何れかに記載の方法。
【請求項８】
前記第２の波長または波長範囲は９００ｎｍ未満である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記修正は、前記第１の波長または波長範囲における反射率と前記第２の波長または波長範囲における反射率との間の比のためである、請求項２〜８の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の波長または波長範囲における前記第１の測定強度または反射率と前記第２の波長または波長範囲における前記第２の測定強度または反射率との間の前記関係は、前記第２の波長または波長範囲における前記第２の測定強度または反射率に対する前記第１の波長または波長範囲における前記第１の測定強度または反射率の対数を表すグラフの傾きを求めることによって得られる、請求項２〜９の何れかに記載の方法。
【請求項１１】
傾きが求められる前記グラフは、６２０ｎｍ超の波長において前記被験者から得られた反射スペクトルの対数を表す、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記測定された自己蛍光は、反射特性と測定された自己蛍光との間の前記関係に対する被験者の年齢の前記影響を表す係数に応じてさらに修正され、前記修正された自己蛍光値は、その後、その年齢のヒトの基準自己蛍光値と比較される、請求項２〜１１の何れかに記載の方法。
【請求項１３】
前記求められる自己蛍光値は次式によって得られ、
ＡＦｃｏｒｒ＝ＡＦｍ＋α１ＭＩ１＋α２ＲｅｄＬｎＳｌｏｐｅ＋α３Ａｇｅ
式中、
−ＡＦｃｏｒｒは、前記求められる、すなわち修正された、自己蛍光値であり、
−ＡＦｍは、前記測定された、すなわち未修正の、自己蛍光値であり、
−ＭＩ１は、前記励起放射線の範囲３００ｎｍ〜４２０ｎｍ内の２つの異なる波長における前記皮膚組織に対する反射率値の比、あるいは前記範囲３００ｎｍ〜４２０ｎｍにおける反射スペクトルの対数における傾きなどの関連値であり、
−ＲｅｄＬｎＳｌｏｐｅは、６２０ｎｍ超の波長における反射スペクトルの対数における傾き、または６２０ｎｍ超の波長における反射率値の間の比などの関連値であり、
−Ａｇｅは、当該被験者の年齢であり、
−α１、α２、およびα３は、例えば複数の被験者のデータセットに対する回帰分析によって求められた、係数である、
先行請求項の何れかに記載の方法。
【請求項１４】
前記求められる自己蛍光値は、ある波長または波長範囲における反射率または前記反射率の対数に応じて前記測定された自己蛍光を修正することによって得られる、先行請求項の何れかに記載の方法。
【請求項１５】
前記求められる自己蛍光値は、前記測定された自己蛍光を前記反射率の前記対数に応じて修正することによって得られ、前記波長または波長範囲は４５０〜５２５の範囲である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記求められる自己蛍光値は、前記ＵＶ波長範囲（３００〜４２０ｎｍ）にわたる反射率の、直線からの、偏差に応じて、前記測定された自己蛍光を修正することによって得られる、先行請求項の何れかに記載の方法。
【請求項１７】
前記求められる自己蛍光値に基づき、当該被験者の前記（皮膚）組織に蓄積された糖化最終産物（ＡＧＥ）含有量が推定される、先行請求項の何れかに記載の方法。
【請求項１８】
測定された自己蛍光値と修正された自己蛍光値との組み合わせに基づき、糖化最終産物（ＡＧＥ）含有量または被験者の健康上のリスクが推定される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組み合わせは、次式の形態であり、
ＡＦ＝ｘＡＦｍ＋（１−ｘ）ＡＦｃｏｒｒ
式中、ＡＦｍは、測定された自己蛍光値であり、ＡＦｃｏｒｒは、修正された自己蛍光値であり、ｘは、ゼロと１の間の値を有し、例えば、被験者の前記ＵＶ反射率が５％と２０％の間のパーセント値を超えた場合はｘ＝１であり、被験者の前記ＵＶ反射率が１％と５％の間のパーセント値未満の場合はｘ＝０であるように、例えば、被験者の前記ＵＶ反射率の関数である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
被験者の皮膚組織の自己蛍光値を求めるための装置であって、
特定の照射窓の背後から電磁励起放射線によって無傷の皮膚組織を生体内で非侵襲的に照射するための、放射線源を備えたピックアップユニットと、
前記皮膚組織からの電磁蛍光放射線を測定するための検出器と、
前記測定された前記組織からの蛍光放射線量に従って前記組織の自己蛍光値を生成する手段と、
を備え、
前記手段は、励起スペクトルの反射部分、および／またはこのような照射に応じた前記物質からの発光スペクトル、の特性のために、および／または前記少なくとも１つの波長以外の、および／または前記少なくとも１つの波長範囲以外の、複数の波長における複数の反射率測定値の特性のために、前記測定された自己蛍光値を修正するように構成される、
装置。
【請求項２１】
前記放射手段は、４２０ｎｍより高い範囲内の少なくとも２つの互いに異なる波長または波長範囲において放射線を選択的に放射するように構成される、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記検出手段は、４２０ｎｍより高い範囲内の少なくとも２つの互いに異なる波長または波長範囲において放射線を選択的に検出するように構成される、請求項２０に記載の装置。
【請求項２３】
前記検出器によって検出される放射線が実質的に皆無でない場合は、前記放射線源の作動を防止するように構成される、請求項２０〜２２の何れかに記載の装置。
【請求項２４】
実質的に、４２０ｎｍより高い少なくとも１つの波長範囲においてのみ、前記照射窓の背後から電磁放射線によって皮膚組織を照射するための放射線源をさらに備え、
前記装置は、実質的に、４２０ｎｍより高い少なくとも１つの波長範囲においてのみ、前記電磁放射線によって前記皮膚が照射されるとき、照射対象の皮膚のための基準特性に合った反射率が前記検出器によって検出されない場合は、前記放射線源の作動を防止するように構成される、請求項２３に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被験者の皮膚組織の自己蛍光（ＡＦ：ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）値を求めることに関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚ＡＦの測定は、蓄積された組織糖化最終産物（ＡＧＥｓ：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  Ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ）を求めるための非侵襲的方法である。皮膚生検から得られるペントシジン、Ｎε−カルボキシ−メチルリジン（ＣＭＬ）およびＮε−カルボキシ−エチルリジン（ＣＥＬ）のような皮膚ＡＧＥｓのレベルと皮膚ＡＦとの間には有意な相関関係が存在する。すなわち、皮膚生検の検証研究の複合解析においては、皮膚ＡＦのばらつきの７６％は、皮膚生検のペントシジンレベルのばらつきによって説明された［Ｍｅｅｒｗａｌｄｔ  ２００４、２００５、ｄｅｎ  Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ  ２００７］（詳細な説明の後に列挙されている参考文献の一覧を参照のこと）。皮膚ＡＦは、年齢と共に増加することが証明されており、真性糖尿病、腎不全、および心血管系リスクの増加を伴う他の疾病における合併症の発展および進行を予測する独立の予測因子でもある［Ｍｅｅｒｗａｌｄｔ  ２００５、Ｍｕｌｄｅｒ  ２００８、Ｌｕｔｇｅｒｓ  ２００９、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ２００７、Ｕｅｎｏ  ２００８、Ｍｏｎａｍｉ  ２００８］。皮膚ＡＦは、例えばＡＧＥ  Ｒｅａｄｅｒ（ダイアグノプティクス・テクノロジー社（ＤｉａｇｎＯｐｔｉｃｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＢＶ）、オランダ国フローニンゲン。その内容を引用により本願明細書に援用するものとする国際公開第０１／２２８６９号を参照のこと）などの光学式測定計器を用いて、ピーク波長が３７０ｎｍであるＵＶ−Ａ（すなわち約３１５〜４００ｎｍの範囲内）励起時の４２０〜６００ｎｍの範囲内の平均発光から測定可能である。
【０００３】
より暗色の皮膚色（ＵＶ反射率が１０％未満）を有する被験者における皮膚ＡＦ測定値は、明色の皮膚色を有する被験者の場合より一般に低くなることが証明されている［Ｍｕｌｄｅｒ  ２００６］。これらの被験者が大幅に低いＡＧＥｓ量を有するとは期待されない。したがって、より低いＡＦ値は、皮膚化合物による励起光の異なる吸収または放出光および、特に表皮における散乱効果および正反射率によって引き起こされると期待される。観察される皮膚色に対する依存性は、より暗色の皮膚色を有する被験者における皮膚ＡＧＥｓの確実な評価を妨げ、増加した皮膚ＡＦ値の認識を阻止する。
【０００４】
文献には、皮膚色に対する吸収体および散乱体の影響を記述するための方法がいくつか提供されている［Ｋｏｌｌｉａｓ  １９８７、Ｎｉｓｈｉｄａｔｅ  ２００４、Ｚｏｎｉｏｓ  ２００６、Ｓａｎｄｂｙ−Ｍｏｌｌｅｒ  ２００３］。
【０００５】
したがって、より暗色の皮膚色を有する被験者における皮膚ＡＦ測定の問題は、同じＡＧＥレベルを有する明色の皮膚色の被験者より一般に低いＡＦ値が測定されることである。これは、異なる皮膚色を有する人々について公知の方法で求められた皮膚ＡＦ値は、ヒトの皮膚ＡＧＥレベルを推定するための、ひいてはそのヒトに伴う健康上のリスクを予測するための、確実な根拠とはならないことを意味する。このため、公知の手法は、さまざまな皮膚色の被験者に全般的に適用することはできない。
【０００６】
皮膚色の違いを補償するために、皮膚ＡＦは、コアマンズ（Ｃｏｒｅｍａｎｓ）らによって以前示唆されたように［Ｃｏｒｅｍａｎｓ  １９９７］、初期においては、励起範囲において組織から反射された光の平均光強度で割った発光範囲内の平均光強度として計算された。より多くのメラニンまたは他の皮膚化合物が放出光を吸収する場合は必ず、これらの化合物はより多くの励起光を吸収するので、これら２つの量を割ると、結果として吸収に対する依存度が下がる。この方法を用いると、フィッツパトリック（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ）のスキンフォトタイプＩ−ＩＶを有する被験者において皮膚ＡＦを確実に得ることができる。スタマタス（Ｓｔａｍａｔａｓ）ら［Ｓｔａｍａｔａｓ  ２００６］も皮膚の反射率をＡＦ測定のための正規化係数として用いた。彼らは、この方法はより明色の皮膚タイプにのみ適しているとも報告している。ＡＧＥ  Ｒｅａｄｅｒでは、皮膚から反射されたＵＶ−Ａ光の平均強度を用いて簡易な皮膚色評価が行われる。ＵＶ−Ａ光の１０％超が反射される場合は皮膚ＡＦを確実に評価できることが見出された［Ｍｕｌｄｅｒ  ２００６、Ｋｏｅｔｓｉｅｒ  ２０１０］。この方法は、暗色の皮膚色を有する被験者におけるようなメラニンの強い吸収を補償することはできなかった。
【０００７】
名称ＡＧＥ  Ｒｅａｄｅｒにおいては、励起光源は３５０〜４１０ｎｍの範囲内で照射し、発光は４２０〜６００ｎｍの範囲内で測定される。これらの範囲内の皮膚ＡＦは、皮膚ＡＧＥｓによってのみ引き起こされるとは限らない。ケラチン、ビタミンＤ、リポフスチン、セロイド、ＮＡＤＨ、およびピリドキシンなど他の蛍光色素分子も総蛍光信号を増大させうる［Ｂａｃｈｍａｎｎ  ２００６］。さらに、ポルフィリン類、エラスチン架橋類、ＦＡＤ、フラビン類、およびリン脂質類など一部の蛍光色素分子は、上記蛍光色素分子の放出範囲内に励起最大値を有する。吸収および発光スペクトルの重複する性質のため、特に、ＡＧＥ  Ｒｅａｄｅｒにおいて用いられる広い励起ピークでは、総蛍光信号に対する特定の蛍光色素分子の影響を評価することは、不可能ではないまでも、困難である。ただし、上記の検証研究の統合分析においては、この幅広い励起ピークにも拘らず、複数の特定ＡＧＥｓの真皮含有量が皮膚ＡＦ信号の変動の大部分（最大７６％）を説明すること、さらには糖尿病における慢性合併症のリスクを評価できること、が証明されている［Ｋｏｅｔｓｉｅｒ  ２００９］。
【０００８】
他の蛍光色素分子は別として、皮膚内の非蛍光性発色団は、励起および／または放出光を選択的に吸収することによって皮膚ＡＦに対して影響を有しうる。ＵＶ−Ａおよび可視領域において最も寄与する発色団は、表皮中のメラニンと真皮中のヘモグロビンである［Ａｎｄｅｒｓｏｎ  １９８１、Ｓｉｎｉｃｈｋｉｎ  ２００２、Ｋｏｌｌｉａｓ  ２００２］。表皮および真皮のどちらにも、ビリルビンと、これより程度は下がるが、ベータカロチンとが存在し、これらの吸収ピークはそれぞれ４７０ｎｍおよび４５０ｎｍである［Ａｎｄｅｒｓｏｎ  １９８１、Ｂａｃｈｍａｎｎ  ２００６］。しかしながら、メラニンとヘモグロビンが主な吸収体として広く受け入れられている。
【０００９】
メラニンの吸収スペクトルは、生体外で広く研究されている［Ｚｏｎｉｏｓ  ２００８ａ］。ただし、メラニンは、皮膚内の細胞小器官、メラニン胞、に存在し、皮膚色への影響、さらにはＡＦ測定値への影響は、民族が異なる個人間で大きく変動しうる皮膚内のこれらメラノソームのサイズ、数、分布、および凝集によって影響される［Ａｌａｌｕｆ  ２００２、Ｂａｒｓｈ  ２００３］。通常、メラニンは、スペクトルのＵＶ、可視、および近赤外範囲から光を吸収し、より低い波長側の吸収が指数関数的に増加する。［Ｚｏｎｉｏｓ  ２００８ａ、Ｚｏｎｉｏｓ  ２００８ｂ］。
【００１０】
ヘモグロビンは、スペクトルの可視部分を超える幅広い吸収スペクトルを有し、いくつかの吸収ピークを有するため、皮膚色における重要な要素である［Ａｎｄｅｒｓｏｎ  １９８１、Ｆｅａｔｈｅｒ  １９８９、Ｂａｃｈｍａｎｎ  ２００６］。ヘモグロビンの濃度または分布は、さまざまなスキンフォトタイプごとに大きく異なるとは期待されないが、皮膚内での光伝搬中に起きる他の発色団（例えば、メラニン）との相互作用のために、ヘモグロビンの見掛けの光学特性および皮膚ＡＦに対するその影響は変動しうる。さらに、ヘモグロビンは、血管中の赤血球に凝縮されている。血管における光の侵入深さは限られており、かつ波長に依存するため、皮膚ＡＦに対するヘモグロビンの影響の評価は困難である。しかしながら、ナ（Ｎａ）らは、彼らの測定における皮膚ＡＦのばらつきを、ヘモグロビン濃度または酸素飽和度に依存する皮膚の発赤の関数として観察した［Ｎａ  ２００１］。
【００１１】
皮膚色に対する吸収体および散乱体の影響を説明するためのアプローチがいくつか存在する。一部の方法は、同種のアプローチを用いており［Ｋｏｌｌｉａｓ  １９８７、Ｓｉｎｉｃｈｋｉｎ  ２００２、Ｎｉｓｈｉｄａｔｅ  ２００４、Ｚｏｎｉｏｓ  ２００６、Ｓａｎｄｂｙ−Ｍｅｌｌｅｒ  ２００３］、他の方法は、皮膚内の多くの層を、被験者間で変動しうる、各層における独立した複数の光学特性によって定義している［Ｍａｇｎａｉｎ  ２００７、Ｎｉｅｌｓｅｎ  ２００８、Ｋａｔｉｋａ  ２００６、Ｃｈｅｎ  ２００７］。これらのアプローチの一部は、特定の発色団の濃度を求めること、または特定の蛍光団を特定すること、を目的としている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の目的は、皮膚特性からより独立して皮膚の蛍光を評価すること、および皮膚色の影響のために測定された皮膚ＡＦを適合化させるための解決策を提供することである。この目的のために、本発明は、請求項１に記載の方法を提供する。さらに、本発明は、請求項１に記載の方法を実施するために特に適合化された、請求項２０に記載の装置において具現化可能である。
【００１３】
本発明によると、求められるＡＦ値は、この求められるＡＦ値がさまざまな被験者が有しうるさまざまなＵＶ皮膚組織反射率に依存する程度が最小化、または少なくとも低減、されるように、励起スペクトルの反射部分、および／またはこのような照射に応じた前記物質からの発光スペクトルの特性のために、および／または前記少なくとも１つの波長以外の、および／または前記少なくとも１つの波長範囲内以外の、複数の波長における反射率測定の特性のために、測定されたＡＦ値を修正することによって得られる。前記依存度をこのように最小化または少なくとも低減することにより、本発明による手法は、さまざまな皮膚特性の被験者に適用可能になる。
【００１４】
本発明の複数の具体的な実施形態が従属項に記載されている。
【００１５】
本発明のさらなる考察、詳細、諸相、および実施形態を以下の詳細な説明において非限定例として説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】被験者の皮膚を照明するために使用されるＵＶブラックライト管および白色ＬＥＤの強度スペクトルのグラフである。
【図２】ＵＶ反射率の値がそれぞれ４．４％、８．０％、および１１．４％である３被験者の一般的な反射スペクトルのグラフである。
【図３】ＵＶ反射率の値がそれぞれ４．４％、８．０％、および１１．４％である３被験者の一般的な発光スペクトルのグラフである。
【図４】明色および暗色の皮膚色を有する健康な被験者からＡＧＥ  Ｒｅａｄｅｒで測定された、正規化後の反射スペクトルの一部を示す。
【図５】皮膚ＡＦを計算するための旧方法（ａ）と好適な新アルゴリズム（ｂ）とを比較した、ＵＶ反射率の関数としての調整後の皮膚ＡＦのグラフである。
【図６】新アルゴリズムによって計算された（ｂ）、および皮膚色のための修正がされていない（ａ）、被験者年齢の関数としてのＡＦ値のグラフである。
【図７】本発明による装置の第１の例の概略図である。
【図８】本発明による装置の第２の例の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
序論
皮膚色が暗色であることに起因する測定ＡＦの低下と相関関係がある、ひいてはこの測定ＡＦの低下を予測する、パラメータを得る目的で、スペクトルからのさまざまなパラメータを策定した。これらのパラメータを用いて線形重回帰分析を実施した。この目的は、策定されたパラメータが、皮膚色用の修正後のＡＦ値からの測定ＡＦの偏差とどのように関連しているかを判定するためである。このモデルに基づき、修正後の皮膚ＡＦを計算するための好適なアルゴリズムと複数の代替案とを作成し、その後、さまざまな皮膚色の健康な被験者における測定値を用いて検証した。
【００１８】
本発明による方法および装置の複数の例を以下に説明するとともに、ＡＦ測定値の修正に関して一部の実施形態の性能を説明する。
【００１９】
材料および方法
測定装置
図７に示されているように、ＡＧＥ  Ｒｅａｄｅｒを用いて皮膚ＡＦを測定した。図７に示されている測定システム１は、ピーク波長が３７０ｎｍのＵＶ−Ａブラックライト管２（Ｆ４Ｔ５ＢＬＢ、フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）社、オランダ国アイントホーフェン（Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ））の形態の蛍光ランプを光源として有する測定ユニット１３を備えている。ランプ２は、遮光ケーシング６の形態の支持構造の内部に配置されている。ケーシング６は、前腕の掌側の皮膚の表面２３を〜４ｃｍ２照明するために、被験者の前腕７の掌側に接して配置される接触面１４を有する。光源２のスペクトルが図１に示されている。自己蛍光波長範囲（すなわち、励起放射線の波長範囲外）における皮膚の反射特性を求めるために、白色ＬＥＤの形態の第２光源１９が設けられている。この光源１９のスペクトルも図１に示されている。照射窓８の縁端部に隣接して、〜０．４ｃｍ２の皮膚表面から反射された励起光と自己蛍光発光とを４５°の角度αで受光するための非接触型光ファイバ３（直径２００μｍ）の一端１８が配置されている。皮膚７から受光された、検出対象の放射線がこの光ファイバを通って、検出器アレイ２２を有する分光計１５（ＡｖａＳｐｅｃ＿２０４８、アバンテス（Ａｖａｎｔｅｓ）社、オランダ国エールベーク（Ｅｅｒｂｅｅｋ））に送られる。分析対象の強度スペクトルを分析し、皮膚７内のＡＧＥ含有量をディスプレイ１７に表示する信号を生成するためにコンピュータソフトウェアを用いてコンピュータ１６がプログラミングされる。コンピュータに読み込まれたソフトウェアは、皮膚７に当てられた放射線の波長範囲外の波長範囲の測定電磁放射線量に従って、測定されたＡＦをディスプレイ１７に表示する信号を生成する。この例によると、このソフトウェアは、下記の方法により皮膚組織の光学特性用に修正するために、測定窓１８を介して測定された、皮膚７に当てられた放射線の波長範囲内の波長範囲の電磁放射線量を処理するようにさらに設計される。
【００２０】
なお、分光計の使用は、この電磁放射線量をＡＧＥｓの存在の指標としてどの程度まで考慮するかを狭い波長域ごとに正確に求めることができるという利点をもたらすことに注目されたい。ただし、患者の身体のさまざまな位置に接触させて保持するためにより適した、より小型でより携帯が容易な装置の提供も可能である。図８に示されている例による大幅に小型化された測定ユニット１１３においては、励起放射線源としてＬＥＤ１０２が設けられている。この例によると、ＬＥＤ１０２は、波長約３７０ｎｍの、または少なくとも３００〜４２０ｎｍの範囲内の、好ましくは狭帯域（最大強度の半分の幅、例えば、１０ｎｍ）のみの、放射線を放射する。
【００２１】
波長が６２０ｎｍまたは６２５ｎｍより高い、かつ好ましくは９００または８８０ｎｍ以下の、範囲内である光のみを皮膚７に放出するために第２のＬＥＤ１２５が配置されている。波長が４５０ｎｍ乃至５２５ｎｍの範囲内、好ましくは約５００ｎｍ、の光のみを皮膚７に放出するために第３のＬＥＤ１２６が配置されている。
【００２２】
ＬＥＤは、パルス式または変調方式で容易に制御可能である。これらの方式は、例えば、検出器１２２または周辺光に起因する暗電流を修正するために好都合である。測定ユニット１１３は、周辺光を遮るための遮蔽１０６と、皮膚７に接して配置される限界縁１１９を有する照射窓１０８とを有する。
【００２３】
皮膚７からの放射線を検出するために、２つの検出器１２０、１２２が用いられている。検出器１２０、１２２は、皮膚７からの放射線を同時に検出可能であり、分析用にコンピュータに結合されるように構成されている。検出器１２２と皮膚７との間にはロングパスフィルタ１２１が配置されている。フィルタ１２１は、例えば４００ｎｍより大きい波長の放射線のみを通過させるので、検出器１２２は蛍光誘発波長範囲内の放射線のみを皮膚７から受光する。検出器１２０は、皮膚７から到達する、ＬＥＤ１０２、１２５、１２６の累積波長範囲における総光量を検出するために、構成されることが好ましい。
【００２４】
ＬＥＤ１０２、１２５、１２６および検出器１２０、１２２は、ディスプレイ１１７付きコンピュータ１１６に結合された制御ユニット１２４に接続されている。制御ユニット１２４は、ＬＥＤを起動または停止させるために、およびコンピュータ１１６の制御下で検出器１２０、１２２から受信された検出放射線値を出力するために、構成される。
【００２５】
これらのＬＥＤを順次起動して複数の異なる波長または波長範囲で光を連続的に発生させ、複数の異なる波長または波長範囲で反射率ならびにＡＦを、分光計を用いずに、測定することができる。これらのＬＥＤの動作を、本発明による複数の方法の記載例の文脈において、以下に説明する。
【００２６】
２つの検出器の代わりに、例えば、単一の検出器と、すべての波長の放射線と特定の波長より高い放射線のみとを交互に通過させるチョッパーとを設けることも可能である。これは、２つの検出器間の差による計測誤差が防止されるという利点をもたらすが、測定ユニットの寸法および機械的複雑さが増すことになる。
【００２７】
複数の異なる波長または波長範囲における反射率を測定するために複数の異なる光源を設ける代わりに、複数の異なる波長または波長範囲における反射率を測定するために複数の異なる検出器を設けることも可能である。さらに、同じ波長範囲の光を検出するための検出器を複数使用し、例えば皮膚および（この皮膚に平行な）放射線源からの複数の異なる距離に配置することも可能である。
【００２８】
上に示した各例においては、複数の検出器と光捕捉用の光ファイバとは、皮膚から離して配置される。ただし、ピックアップユニットを皮膚に接触させて配置する場合は、これらの検出器および／または光ファイバ（単数または複数）を皮膚に接触させて配置することも可能である。
【００２９】
皮膚ＡＦの測定値は、総発光強度（４２０〜６００ｎｍ）と総励起強度（３００〜４２０ｎｍ）と間の比として計算され、１００が乗じられ、任意単位（ＡＵ：ａｒｂｉｔｒａｒｙ  ｕｎｉｔ）で表される。皮膚ＡＦの測定に加え、範囲３００〜４２０ｎｍ内の皮膚からの反射光の強度の合計としてＵＶ反射率が計算され、白色参照基準からの同じ範囲内の強度の合計で割られる。この白色参照基準は、ＡＧＥ  Ｒｅａｄｅｒに埋め込まれており、外部反射率標準に対して現場で校正されている。さらに、白色ＬＥＤを可視範囲内の照明源として用いて、完全な拡散反射スペクトルを得る。このＬＥＤは、検出用ファイバの直下に配置される。このＬＥＤのスペクトルも図１に示されている。全てのスペクトルが暗電流用に修正され、今後の解析のためにファイルに保存された。
【００３０】
被験者
この研究では、健康な被験者から成る３つの同齢集団を用いた。第１群は、オランダ在住の黒色の皮膚色を有するアフリカ系カリブ人の血統の６１人の被験者で構成された。第２群は、中国在住の中間的な皮膚色を有する１２０人の南部中国人被験者から成る群であった。第３群は、アジアおよびアフリカの血統の、全てオランダ在住の６０人の被験者で構成された。健康状態は、臨床的評価によって（第１および第２同齢集団）、または自己記入質問書を用いて（第３同齢集団）得られた。これら同齢集団の全てに関して、ＵＶ反射率が１２％未満であり、被験者年齢が２０才と７０才の間の被験者のみが含まれていた。全てのスペクトルが正しく得られなかった被験者は除外された。
【００３１】
年齢修正後の皮膚ＡＦと、ＵＶ−Ａおよび可視範囲内の反射スペクトルから導出されたさまざまなパラメータとの間の相関関係を評価するために、９９被験者（各同齢集団から３３被験者）から成る部分集合が全群から選択された。この選択は、年齢（２０〜７０才）およびＵＶ反射率値（〜３％〜１２％）の範囲全体にわたって被験者群を得ることに重点を置いており、その他の点では無作為であった。検証のために、他の全ての被験者を使用した（Ｎ＝１４２）。
【００３２】
モデルの概要
本発明による新しい修正方法と好適な新アルゴリズムとを用いて得られた修正ＡＦ値を、期待値からの測定ＡＦ値の偏差を記述する既存モデルと比較した。個体の期待ＡＦは、ＡＦ＝０．０２４×年齢＋０．８３によって、被験者の年単位の年齢の関数として記述可能である。この関係は、ＵＶ反射率値が１０％超の健康な白色人種の一大集合に基づく。［Ｋｏｅｔｓｉｅｒ  ２０１０］。これにより、特定の個体の皮膚ＡＦの偏差は、次のように計算される。
ΔＡＦ＝ＡＦｍ−ＡＦ（年齢）＝ＡＦｍ−０．０２４×年齢−０．８３        （１）
式中、ＡＦｍは、測定された皮膚ＡＦである。ΔＡＦは、適合モデルにおける従属変数として用いられた。
【００３３】
信号およびデータ処理
ＡＧＥ  Ｒｅａｄｅｒによって測定可能な、皮膚色を記述するパラメータは、利用可能な２種類のスペクトルとの関連付けが可能である。第１は、ＵＶ光源による照明中に皮膚から直接測定されるスペクトルである。このスペクトルは、皮膚から反射されるＵＶ光の大きいピークと、各ＡＧＥのＡＦに起因する、場合によってはさらに、ＮＡＤＨおよびリポフスチンなど、同じ波長領域の蛍光発光を有する他の皮膚化合物のＡＦに起因する、小さい放出ピークとを含む。第２に、白色参照基準と比較された相対的な皮膚反射率を表す反射スペクトルが得られる。このスペクトルは、２つの部分で構成される。すなわち、〜３５０〜４１０ｎｍのＵＶ光源で測定された部分と、〜４１５〜６７５ｎｍの白色光源で測定された部分である。これらのパラメータは、文献研究と自身の観察とに基づいた。
【００３４】
これらスペクトルから計算されたパラメータが被験者年齢に依存しているかどうかは知られていない。したがって、あり得る相互作用を補償するために、被験者年齢もモデルに含めた。
【００３５】
ＳＰＳＳ（バージョン１６、イリノイ州シカゴのエス・ピー・エス・エス社（ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．））を用いて、これらのパラメータを正規性および共線性について評価した。コルモゴルフ‐スミルノフの検定によりｐ値が０．０５より大きい場合は、パラメータが正規分布していると見なした。許容レベルが０．０１を超えた場合は、パラメータが独立していると見なした。後退型多変量解析のために、閾値ｐ値０．０１および０．０５を考えた。
【００３６】
アルゴリズムの原理
策定されたこれらパラメータにより、後退型線形重回帰分析を用いて、ΔＡＦのための予測モデルを得た。健康な被験者群は何れも平均期待ΔＡＦがゼロと想定されるので、予測ΔＡＦ、ΔＡＦｐｒｅｄ、を次のようにＡＦｍのための修正として用いた。
ＡＦｃｏｒｒ＝ＡＦｍ−ΔＡＦｐｒｅｄ                                      （２）
【００３７】
検証
低い皮膚ＡＦ値はＵＶ反射率が１０％未満の被験者において最初に観察されたので、皮膚ＡＦをＵＶ反射率の関数として記述することによって、皮膚ＡＦの計算用に導出されたアルゴリズムを検証できる。このために、年齢修正後の皮膚ＡＦ（年齢）、ΔＡＦｃｏｒｒ＝ＡＦｃｏｒｒ−ＡＦ（年齢）、が使用される。要件は、ΔＡＦｃｏｒｒがＵＶ反射率に依存しないこと、および平均ΔＡＦｃｏｒｒがゼロに近いことである。さらに、被験者年齢に伴う皮膚ＡＦ値の増加は、先に見出された基準値に一致する必要がある［Ｋｏｅｔｓｉｅｒ  ２０１０］。
【００３８】
結果
被験者
表１は、３つの同齢集団の群サイズ、皮膚色、および年齢特性を群別および合計として、モデル開発群と検証群とについて、それぞれ別にまとめたものである。皮膚色の目安としてＵＶ反射率を用いた。第１群（アフリカ系カリブ人の血統の被験者群）では、一方のスペクトルにおける作為のために、１人の被験者を除外した。
表１。使用したデータセットの群特性。
ＵＶ反射率（％）                                                      年齢（年数）
群              サイズ        平均±ｓｄ              範囲                  平均±ｓｄ          範囲
モデル開発に使用した測定値
群１（ＡＣ）    ３３    ４．５９±１．３６      ２．５５〜７．９９      ４１．５±１１．５    ２０〜６９
群２（ＳＣ）    ３３    ９．１６±１．５４      ６．６９〜１１．７９    ４０．４±１５．８    ２１〜７０
群３（ＶＯ）    ３３    ８．４９±２．２１      ４．１３〜１１．５３    ４０．９±１２．８    ２０〜６９
合計            ９９    ７．４１±２．６６      ２．５５〜１１．７９    ４０．９±１３．３    ２０〜７０
検証に使用した測定値
群１（ＡＣ）    ２７    ５．３２±１．６８      ３．２０〜１０．４０    ４１．６±１３．５    ２０〜７０
群２（ＳＣ）    ８７    ８．６１±１．８４      ４．３０〜１１．５５    ４６．８±１１．３    ２４〜６９
群３（ＶＯ）    ２７    ９．０３±２．２３      ４．２０〜１１．６８    ３３．７±１０．４    ２０〜５８
合計          １４１    ８．０６±２．３１      ３．２０〜１１．６８    ４３．３±１２．６    ２０〜７０
各群は、アフリカ系カリブ人（ＡＣ）と南中国人（ＳＣ）の被験者、およびさまざまな血統（ＶＯ）の被験者でそれぞれ構成された。
【００３９】
ΔＡＦ予測のためのパラメータ
期待値からのＡＦの偏差、ΔＡＦ、を予測しうる提案パラメータを以下に説明する。メラニン、ヘモグロビン、またはビリルビンは皮膚内で最も強力な吸収体であるので、大半のパラメータはこれらに関連付けられる。相関関係を求めるために、９９被験者のデータセットを用いてこれらパラメータを解析した。表２は、解析したパラメータの予測特性をまとめたものである。
【００４０】
図２および図３は、ＵＶ反射率値がそれぞれ４．４％、８．０％、および１１．４％である３被験者のそれぞれの発光スペクトルと一般的な反射率とを示す。これらの反射スペクトルは、メラニン、ヘモグロビン、および他の発色団の吸収によって引き起こされると考えられるいくつかの顕著な特徴を示す。これら特徴の強度は被験者間で変動し、この情報は下記のさまざまなパラメータの策定に用いられる。期待されるように、暗色の皮膚色を有する被験者の平均反射率はより低い。図３は、測定された発光強度も皮膚色が暗色である被験者ほど低いことを示している。
【００４１】
ＵＶ範囲における反射率
ＡＧＥ  Ｒｅａｄｅｒの開発当初から、ＵＶ反射率は皮膚色の指標として用いられてきた。この値によって、皮膚ＡＦは、より暗色の皮膚色を有する被験者においては、期待されたより低いことが見出されたが、ΔＡＦとの線形関係は見出されなかった［Ｍｕｌｄｅｒ  ２００６］。ＵＶ反射率の逆数値（ＩｎｖＲｅｆｌ）が提案され、ΔＡＦに対して直線性を有することが見出された。本モデルにおいては、ＵＶ反射率自体ではなく、ＩｎｖＲｅｆｌがパラメータとして用いられた。
【００４２】
メラニン関連のパラメータ
メラニン量は、指数として表されうる。シニチキン（Ｓｉｎｉｃｈｋｉｎ）ら［Ｓｉｎｉｃｈｋｉｎ  ２００２］は、２つの波長における反射率間の比（または対数スペクトルにおける傾き）を用いてこの指数を求めることができる３つの波長範囲を提供した。
【００４３】
第１は、メラニンの吸収はＵＶにおいて高いため、ＵＶ−Ａ波長である。この示唆された波長範囲は、３６５〜３９５ｎｍである。ＡＧＥ  Ｒｅａｄｅｒでは、ＵＶ光源がこの範囲内で照射する。
【００４４】
ただし、我々の測定では、５ｎｍ低い波長を用いると、ΔＡＦとのより良好な相関関係がもたらされることが見出された。この波長範囲は、使用された光源のピーク波長を中心としていた。第１のメラニン指数（ＭＩ）パラメータは、次のように定義された。
ＭＩ１＝Ｒ３９０／Ｒ３６０                                                  （３）
式中、Ｒは反射率であり、下付き文字は波長をｎｍ単位で示す。
【００４５】
ＭＩは、ヘモグロビン吸収が相対的に少ない近赤外領域からも導出されうる。コリアス（Ｋｏｌｌｉａｓ）およびバーケル（Ｂａｑｅｒ）は、７２０ｎｍまでの波長を使用した［Ｋｏｌｌｉａｓ  １９８５］。ただし、ＡＧＥ  Ｒｅａｄｅｒ内の白色光源は、この範囲を見込んでいない。それ故、６７５ｎｍまでの波長を用いた。２つの参考文献［Ｋｏｌｌｉａｓ  １９８５、Ｄａｗｓｏｎ  １９８０］は異なる開始波長を使用しているので、我々の研究には６２０〜６７５ｎｍおよび６５０〜６７５ｎｍの両ペアを用いた。
ＭＩ２＝１００×（ＯＤ６５０−ＯＤ６７５）                                  （４）
ＭＩ３＝１００×（ＯＤ６２０−ＯＤ６７５）                                  （５）
式中、ＯＤλは、−ｌｏｇＲλとして定義される波長λにおける見掛けの光学濃度である。
【００４６】
シニチキン（Ｓｉｎｉｃｈｋｉｎ）らは、これらの波長ペアをＯＤスペクトルにおける比として提案したが、コリアス（Ｋｏｌｌｉａｓ）およびバーケル（Ｂａｑｅｒ）は、代わりに、このスペクトルを通る回帰を用いた。この方法は、反射スペクトルにおける２つの値のみに頼らないため、作為を受けにくい。それ故、我々は、６３０〜６７５ｎｍの範囲内のスペクトルＬｎ（Ｒ）を通る回帰線の傾きに１００を乗じた値を表す別のパラメータ、ＲｅｄＬｎＳｌｏｐｅ、を導入した。
【００４７】
メラニンが多いほど、メラニン吸収により、特に、メラニンが最も重要な吸収体であるＵＶ範囲において、総反射スペクトルのより強い低下が引き起こされる。図４は、明色および暗色の皮膚色を有する健康な被験者からＡＧＥ  Ｒｅａｄｅｒによって測定された正規化後の反射率スペクトルの一部を示す。両方の線は、６被験者からの平均反射率を表す。これらの被験者は、同様のＵＶ反射率値（明色の皮膚色では約１８％、暗色の皮膚色では約６％）を有するために選択された。明色の皮膚色を有する被験者のスペクトルの形状は凸状で現れ、暗色の皮膚色を有する被験者のスペクトルの形状は凹状で現れた。この形状の定量化を可能にするために、３６０ｎｍにおける反射率から３９０ｎｍにおける反射率までの１本の線をこのスペクトル内に想定し、次にこの線からの３７５ｎｍにおける反射率の偏差を観察する。直線からのこの形状の偏差ＵＶｓｈａｐｅは、次のように定義された。
ＵＶｓｈａｐｅ＝（Ｒ３６０＋Ｒ３９０）／（２×Ｒ３７５）                          （６）
【００４８】
より暗色の皮膚色を有する被験者については、ＵＶｓｈａｐｅとΔＡＦとの間の相関関係は一切見出されなかった（Ｒ２＝０．０７７）。ただし、ＵＶｓｈａｐｅとＲ３９０、３９０ｎｍにおける反射率、との間には線形相関が見出された。これは、ＵＶｓｈａｐｅが確かに皮膚色に依存することを証明している。この相関関係（Ｒ２＝０．３５）を用いて、偏差がＵＶｓｈａｐｅおよびＲ３９０の関数として測定ごとに計算された。
ｄＵＶｓｈａｐｅ＝ＵＶｓｈａｐｅ＋０．４０７×Ｒ３９０−１．０３６                （７）
【００４９】
この偏差値ｄＵＶｓｈａｐｅは、ΔＡＦとの線形相関があることが見出されたので、パラメータとして使用された。
【００５０】
さらに、絶対反射率値をΔＡＦに相関させうる。ヘモグロビンとの相互作用を回避するために、ヘモグロビン吸収が相対的に低い波長を使用する必要があった。健康な被験者においては酸素飽和度の大きな差は期待されていなかったが、酸素化ヘモグロビンと脱酸素化ヘモグロビンとが等しい吸収を有する等濃度点を用いることによって、酸素飽和度の影響を容易に回避可能である。
【００５１】
ヘモグロビン吸収が最小である５００ｎｍ近辺の等吸収点の反射率を最初に評価した。対数変換後に、ΔＡＦとの線形相関が見出された。変換後のパラメータをＬｎＲ５００と称する。
【００５２】
最後に、ＲｅｄＲｅｆｌを６２０〜６７５ｎｍの範囲における平均反射率として導入した。
【００５３】
ヘモグロビン関連のパラメータ
紅斑は、皮膚内のヘモグロビンの見掛けの影響が増加している状態である。シニチキン（Ｓｉｎｉｃｈｋｉｎ）ら［Ｓｉｎｉｃｈｋｉｎ  ２００２］は、反射スペクトルを用いて、使用頻度の高い、紅斑を指数（ＥＩ）として評価するパラメータをまとめている。これらの指数は、皮膚ＡＦ値に対するヘモグロビンの影響を記述するために使用可能である。紅斑を記述するために２つの異なる方法が使用されている。第１の方法は、次のように計算された、５１０〜６１０ｎｍの範囲内の見掛けの光学濃度（ＯＤ）のスペクトル曲線下の領域に基づいていた。
ＥＩ１＝１００×（ＯＤ５６０＋１．５×［ＯＤ５４５＋ＯＤ５７５］−２．０×［ＯＤ５１０＋ＯＤ６１０］）                                                              （８）
ここで、この波長範囲は、特定のヘモグロビン吸収ピークを含めるために選択された。
【００５４】
第２の方法は、ヘモグロビン吸収率が高い波長（５６０ｎｍ）における反射率とヘモグロビン吸収率が低い波長（６５０ｎｍ）における反射率との比較に基づいた簡略版である［Ｚｉｊｌｓｔｒａ  ２０００］。したがって、紅斑指数は次のように定義された。
ＥＩ２＝１００×（ＯＤ５６０−ＯＤ６５０）                                  （９）
【００５５】
両パラメータはΔＡＦと線形相関があり、モデルに使用された。
【００５６】
紅斑が皮膚色に応じて異なるとは期待されていなかったが、この２つの示唆された方法によって計算された紅斑指数の組み合わせがメラニン影響の良好な推定をもたらすだろうと期待された。その理由は、簡略版ＥＩ２法はメラニン吸収の寄与を無視するが、第１の方法（ＥＩ１）はメラニン吸収から独立しているはずであるからである。
【００５７】
さらに、フェザー（Ｆｅａｔｈｅｒ）ら［Ｆｅａｔｈｅｒ  １９８９］は、等吸収点における測定値に基づき、ヘモグロビン濃度と酸素化とを指数として記述する式を開発した。これらの指数はパラメータとしてモデルに含められた。
ＨＩ＝１００ｘ（［ＯＤ５４４−ＯＤ５２７．５］／１６．５−［ＯＤ５７３−ＯＤ５４４］／２９）                                                                      （１０）
および
ＯＩ＝（５１００／ＨＩ）×（［ＯＤ５７３−ＯＤ５５８．５］／１４．５−［ＯＤ５５８．５−ＯＤ５４４］／１４．５）＋４２                                            （１１）
【００５８】
ビリルビン関連のパラメータ
ビリルビンは、皮膚ＡＦ測定の発光範囲内である４７０ｎｍ近辺に吸収ピークを有し、５００ｎｍでは吸収がほぼ皆無である［Ａｎｄｅｒｓｏｎ  １９８１］。さらに考えられるビリルビン吸収の影響を評価するために、４７０および５００ｎｍにおける反射率の比をビリルビン指数としてモデルに含めた。
ＢＩ＝Ｒ４７０／Ｒ５００                                                  （１２）
【００５９】
発光関連のパラメータ
反射スペクトルに加え、発光スペクトルもΔＡＦと相関関係がありうる情報を含んでいると期待された。絶対強度は蛍光色素分子の含有量と関連しているので、相対強度のみを使用できる。４７０および５００ｎｍ（Ｅｍ１）、４７０および５７０ｎｍ（Ｅｍ２）ならびに６００および６５０ｎｍ（Ｅｍ３）の各波長ペアにおける発光強度比をパラメータとして含めた。４７０〜５００ｎｍおよび６００〜６５０ｎｍの範囲における平均発光間の比をパラメータＥｍ４として含めた。
【００６０】
単変量解析
９９被験者のデータセットにおいて、年齢修正後のＡＦ、ΔＡＦ、との線形相関を求めるために、上記のパラメータを評価した。表２は、ΔＡＦとさまざまなパラメータとの間の相関関係に関して見出された単変量線形相関係数（ピアソン（Ｐｅａｒｓｏｎ）のＲ２）をまとめたものである。あらゆるパラメータがこのように設計または変換されたため、線形相関関係のみが存在した。各パラメータについてコルモゴルフ‐スミルノフの検定を用いて正規性を評価した。正規性（ｐ）の有意値も表２に示されている。なお、あらゆるパラメータが正規分布を有するわけではないことに留意されたい。
【００６１】
【表２】
2013533766.tif 000003
【００６２】
最適アルゴリズムの決定
ΔＡＦを記述するためのモデルを見出すために、上記のように策定されたパラメータを後退型線形重回帰分析に使用した。ｐ＝０．０５閾値を用いた場合、４つのパラメータが寄与した（ｄＵＶｓｈａｐｅと表３に列挙した３つのパラメータ）。相対的寄与が最も低いパラメータ、ｄＵＶｓｈａｐｅ、は、ＭＩ１およびＲｅｄＬｎＳｌｏｐｅパラメータのβ値の半分より小さいβ値を有した。本願明細書において、標準化された相関係数βは、他の寄与を基準とした特定のパラメータの相対的寄与を表す。調整後のＲ２は０．８１４であり、表３に示されているｐ＜０．０１閾値レベルを有する３パラメータモデルによる調整後のＲ２レベル０．８０４と実質的に異なっていなかった。他のパラメータの省略という合理的な予測をもたらすことも可能である。例えば被験者年齢パラメータを含めなかった場合、調整後のＲ２は０．７３１であった。したがって、表３のパラメータの好適な線形結合からΔＡＦをかなりの程度まで予測可能であり、皮膚ＡＦを計算するための好適な新アルゴリズムは、これらのパラメータに基づいている。なお、利用可能な測定計器によっては、これら策定されたパラメータのうちの他のパラメータを使用することが実際に好ましい場合もありうる。例えば、ＲｅｄＬｎＳｌｏｐｅの代わりに、例えば６３０ｎｍおよび６７５ｎｍ（または、例えば、これらの値に５、１０、または２０ｎｍ隣接する範囲またはこれらの値の近辺の範囲）における反射率比を使用する、またはＭＩ１の代わりに３６０〜３９０ｎｍにおける反射率においてｌｎを通る線の傾きを使用することも考えられる。
【００６３】
共線性も評価した。一部のパラメータ間に共線性が見出されたものの、モデル内の有意なパラメータは独立している（許容値０．０１超）。
【００６４】
【表３】
2013533766.tif 000004
【００６５】
表２から分かるように、実質的な予測寄与は、５００ｎｍにおける反射率の対数から得ることもできる。同様の予測寄与が４５０乃至５２５ｎｍの範囲内の波長または波長範囲における反射率からも期待される。その理由は、この範囲では、明色の皮膚の反射率と暗色の皮膚の反射率との間の相対差（図２を参照）が他の波長範囲より高いからである。４５０〜５２５ｎｍの範囲内の第１の波長または波長範囲における反射率と６２０または６２５ｎｍより高い範囲内の第２の波長または波長範囲における反射率と間の比を、皮膚色のための測定ＡＦの修正におけるパラメータとして用いることによって、４５０〜５２５ｎｍ波長範囲における明色の皮膚の反射率と暗色の皮膚の反射率との間の相対的に大きな差を用いることも可能である。
【００６６】
４５０〜５２５ｎｍおよび６２０ｎｍ超の波長範囲において測定された反射率に応じて修正することの特別の利点は、正反射の差に起因する外乱が、拡散反射レベルが相対的に低い３５０〜４００ｎｍ波長範囲におけるより小さいことである。
【００６７】
図８に示されている例による装置では、ＬＥＤ１０２、１２５、および１２６を順次オンに切り替え、すなわち、前のＬＥＤがオフに切り替えられた後にその次のＬＥＤをオンに切り替え、ＵＶ−Ａ  ＬＥＤ１０２の作動時に検出された光強度を両検出器１２０、１２２から読み出すことによって、および４５０〜５２５ｎｍおよび６２０ｎｍ超のＬＥＤの作動時に検出器１２０または１２２のどちらか一方あるいは両方から読み出すことによって、励起波長（単数または複数）、４５０〜５２５ｎｍ、および６２０ｎｍ超の波長範囲におけるＡＦおよび反射率の連続的判定を単純な方法で実現可能である。
【００６８】
安全性の観点から、放射線源から皮膚照射用の開口部を介したＵＶ−Ａ放射線による被験者または装置操作者の目への不測の照射が回避されることが好ましい。ＵＶ−Ａ放射線によるこのような照射は、少なくとも不愉快であり、特に頻繁に起きる場合は健康上のリスクを目にもたらす。目が励起放射線源２、１０２からのＵＶ−Ａ放射線に不用意に暴露されることを回避するために、開口部８、１０８が分析対象の皮膚表面によって覆われていない場合は、励起放射線源２、１０２のオンへの切り替えを防止するように装置が構成されることが好ましい。これは、装置がオンに切り替えられるときに最初に反射率を測定し、他の何れも光源も作動していないときに、光が全く検出されないか、または検出される光が極めて少ない場合にのみ、ＵＶ−Ａ光源２、１０２をオンに切り替えるための隙間を与えることによって実現される。後者の状況は、開口部８、１０８が適切に覆われていることを示している。
【００６９】
周辺光がない状況で装置が「オン」に放置された場合に、または人が装置の開口部８、１０８を目にあてがった場合に、残存リスクが残る。このような残存リスクも回避するために、ＵＶ光源２、１０２の作動のための隙間が与えられる前に、その他の光源（単数または複数）１９、１２５、１２６を作動させてもよい。この隙間は、反射率特性が照射対象の皮膚表面を表す範囲内である場合に、限られた期間内、例えば１、２、または１０秒未満、のみ与えられる。これらの安全策は、皮膚色の差のための測定皮膚ＡＦの修正用に構成されていない装置にも好都合であるが、皮膚色の差のための修正用に反射率特性を解析する手段との組み合わせにおいて特に好都合であることが観察されている。
【００７０】
検証
上記のように得られた好適なアルゴリズムを用いて、皮膚ＡＦの修正値、ＡＦｃｏｒｒ、を次式によって計算した。
ＡＦｃｏｒｒ＝ＡＦｍ＋α１ＭＩ１＋α２ＲｅｄＬｎＳｌｏｐｅ＋α３Ａｇｅ      （１３）
式中、ＡＦｍは、未修正の測定皮膚ＡＦであり、α１乃至α３は、重回帰分析を用いて導出された増倍率である。検証群内の各個体について、皮膚ＡＦ（ＡＦｃｏｒｒ）と年齢調整された皮膚ＡＦ（ΔＡＦｃｏｒｒ）とを計算した。ΔＡＦｃｏｒｒは、ＡＦｍの代わりにＡＦｃｏｒｒを用いて、式（１）で計算された。この群は、アフリカ系カリブ人の同齢集団からの２７被験者と、南部中国人の同齢集団からの８７被験者と、さまざまな血統の被験者から成る同齢集団からの２７被験者とで構成された。年齢調整後の皮膚ＡＦがＵＶ反射率値の関数として図５に示されている。この図では、さらに皮膚ＡＦを計算するための旧方法（ａ）と新アルゴリズム（ｂ）とを比較している。この新アルゴリズムを用いると、対皮膚ＡＦ比（％）で表されたΔＡＦｃｏｒｒの平均標準偏差は１４．８％である。
【００７１】
図６は、新アルゴリズムによって計算された（ｂ）、ならびに皮膚色のための修正がされていない（ａ）、被験者の年齢の関数としてのＡＦ値のグラフを示す。値は、白色人種被験者から得られた標準基準線と比較されている［Ｋｏｅｔｓｉｅｒ  ２０１０］。
【００７２】
考察
本発明は、さまざまな皮膚色を有する被験者における皮膚ＡＦの増加の確実な判定を可能にする、皮膚ＡＦ用の新しい計算アルゴリズムを提供する。このアルゴリズムのために、複数のパラメータが策定され、皮膚で測定された反射スペクトルに適用された。策定されたパラメータから選択された少数のパラメータから成るパラメータセットは、暗色の皮膚色を有する被験者に本来観察される皮膚ＡＦ値の低下と極めてよく相関する。
【００７３】
本発明は、ＵＶ−Ａおよび可視範囲（例えば３５０〜６７５ｎｍ）において個々に測定されるスペクトルを用いて、したがって、これらの値の間の比を得るために反射率および蛍光測定用と同じセンサを用いて、ならびに蛍光の波長範囲の反射率を測定するための発光および励起放射線の生成用と同じ放射線源を用いて、皮膚色の差のための測定ＡＦ値の修正を可能にする。この修正を定式化するために、初期状態においては、暗色の皮膚色を有する被験者における低い皮膚ＡＦ値を予測しうる重要なスペクトル特性の定式化のための基礎として、最も強力に寄与する吸収体であるメラニン、ヘモグロビン、およびビリルビンのみの主要な特性を用いた。
【００７４】
被験者年齢と反射スペクトルからの２つのパラメータとを用いたこの好適モデルは、この好適モデルが適用された被験者集合における皮膚ＡＦ値の相対変化の８０％を説明した。このモデルに基づく新計算アルゴリズムは、皮膚内の発色団、蛍光色素分子、および散乱粒子の正確な組成を知らなくとも、皮膚色に殆ど依存しない皮膚ＡＦ値をもたらした。
【００７５】
０．０５閾値が用いられた場合は、追加のｄＵＶｓｈａｐｅパラメータが含められることになろう。このパラメータは、他の２つのパラメータ、ＭＩ１およびＲｅｄＬｎＳｌｏｐｅ、のβ値の半分未満のβ値を有する。調整後のＲ２は、２つのスペクトルパラメータのみを有する好適モデルの場合より良くなかった。したがって、この研究においては、このモデルから複数のパラメータを排除するために、低い閾値０．０１を選択した。
【００７６】
現在の研究においては、皮膚ＡＦに対する皮膚色の影響を記述するために、表１の年齢とＭＩ１およびＲｅｄＬｎＳｌｏｐｅパラメータのみが必要であった。他の全てのパラメータを、発光スペクトルからのパラメータを含め、本モデルから廃棄できた。我々は、初期においては、小さな変化も測定皮膚ＡＦに影響しうると想定したので、ビリルビン関連のパラメータも有望に見えたが、殆ど影響しないことが見出された。しかしながら、皮膚ＡＦに対するこのパラメータの有意な影響は、黄疸などの状態において存在しうる。同様に、現在の結果は、強い紅斑も皮膚ＡＦに影響しうることを排除できない。
【００７７】
被験者年齢は、皮膚ＡＦ値の重要な予測因子である。それ故、白色人種被験者における皮膚ＡＦの基準値に基づく年齢修正値［Ｋｏｅｔｓｉｅｒ  ２０１０］が本モデルに用いられた。ただし、皮膚ＡＦの年齢依存性は、人種または文化の違い、例えば食事の変化または喫煙習慣、に応じて異なりうる。修正後の皮膚ＡＦと年齢の同じ関係を全ての被験者に適用することによって、等しい基準値が使用可能になり、皮膚色に依存しない皮膚ＡＦの増加の検出が可能になる。我々の結果は、さまざまな血統からの被験者から成る群全体について、修正後のＡＦが、被験者年齢に伴い、同じ増加をすることを証明した。
【００７８】
図５は、修正後（ΔＡＦ値が１超）であっても、同年齢のその他の被験者より高い皮膚ＡＦ値を有する一部の被験者を示す。我々は、これらの被験者は、緊急の臨床症状はないが心血管系リスクの増大が生じている可能性があると想定した。なお、本モデルの開発に用いた同齢集団においては、皮膚ＡＦ値の増加は観察されなかった（図示せず）ことに留意されたい。
【００７９】
本モデルは年齢に依存しない値を反映するΔＡＦを予測するように設計されたので、被験者年齢を本モデルに含めることは、最初は不要に見えるかもしれない。ただし、年齢は他のパラメータに影響しうると想定された。年齢はこれらのパラメータの何れとも相関関係がなかったが、本モデルにおける重要な予測因子であることが判明した。年齢を本モデルから除外すると、調整後のＲ２は０．７３１に減少する。
【００８０】
我々は我々の観察を物理的に説明することを未だ試みていないが、現在の研究は、皮膚ＡＧＥｓを評価するために、ＡＦ測定値に対する皮膚色の影響は、年齢とＭＩ１およびＲｅｄＬｎＳｌｏｐｅパラメータ、すなわち、３６０〜３９０ｎｍ範囲における２つの反射率値の比および６２０〜６７５ｎｍ範囲における反射率の傾き、あるいは励起波長範囲の両端の波長または波長範囲における反射率間の関係と、６２０ｎｍ超または６２５ｎｍ超の、例えば６７５ｎｍまでの、あるいは反射率曲線の傾きが明色および暗色の皮膚間で有意に異なる上限レベルである８８０または９００ｎｍまでの、範囲内の複数の異なる波長または波長範囲における反射率間の関係とを記述する、対応するパラメータ、を用いることによって十分に記述されうることを示唆している。現在好適なモデルにおいて、これはＡＦ値の平均標準偏差１４．８％をもたらした。この値は、以前の研究［Ｋｏｅｔｓｉｅｒ  ２０１０］からの白色人種群で観察された２０％より低い。したがって、本発明は、以前は明色の皮膚色の被験者についてのみ達成可能であった信頼性と少なくとも同様の信頼性を有する、皮膚色に依存しない皮膚ＡＦ値の増加を認識するための手法を提供する。なお、複数の測定ＡＦ値と複数の修正ＡＦ値との複数の組み合わせも適用可能であることに注目されたい。例えば、次の形態のＡＦ値を使用可能である。
ＡＦ＝ｘＡＦｍ＋（１−ｘ）ＡＦｃｏｒｒ
式中、ＡＦｍは、測定された、すなわち未修正の、ＡＦ値であり、ＡＦｃｏｒｒは修正後のＡＦ値であり、ｘは値がゼロと１の間であり、例えば、被験者のＵＶ反射率が（例えば）１０％を超える場合は、例えばｘ＝１であり、被験者のＵＶ反射率が（例えば）３％未満の場合は、例えばｘ＝０であるように、被験者のＵＶ反射率の関数である。そこで、ｘ＝１の場合は、ＡＦ＝ＡＦｍであり、ｘ＝０の場合は、ＡＦ＝ＡＦｃｏｒｒである。この場合、高ＵＶ反射率を有する被験者については修正は行われず、極めて低いＵＶ反射率を有する被験者についてはフル修正が適用される一方で、前記例において中間のＵＶ反射率を有する被験者については修正が比例的に適用される。
【００８１】
なお、測定ＡＦの修正用に提案された解決策は、追加のハードウェアを全く必要としないか、極めて少数で済むため、簡易な方法での実装に特に適していることにさらに注目されたい。計器が分光計を備えている場合、提案されたパラメータを得るための反射スペクトルの解析を可能にするには、十分に広い発光スペクトルを有する白色または他の光源で十分である。あるいは、図８に示されている例による装置のように、特定の波長または波長範囲の光のみを選択的に放出および／または検出するように装置を構成するだけでよい。
【００８２】
これは、皮膚ＡＧＥｓの増加レベルの非侵襲的評価のための皮膚ＡＦの測定をより全般的に適用可能にする。
【００８３】
上記説明は、Ｍ．クーツィール（Ｋｏｅｔｓｉｅｒ）らによる出版物「皮膚自己蛍光を用いた皮膚色に依存しない老化の評価（Ｓｋｉｎ  ｃｏｌｏｒ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｓｋｉｎ  ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ」、オプティックス・エクスプレス（Ｏｐｔｉｃｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ）社刊（（著作権）２０１０年、オプティカル・ソサエティー・オブ・アメリカ社（Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．））に基づく。
【００８４】
引用文献
［Ａｌａｌｕｆ  ２００２］Ｓ．（アラルフ）Ａｌａｌｕｆ、Ｄ．（アトキンス）Ａｔｋｉｎｓ、Ｋ．バレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）、Ｍ．ブルント（Ｂｌｏｕｎｔ）、Ｎ．カーター（Ｃａｒｔｅｒ）、およびＡ．ヒース（Ｈｅａｔｈ）共著、「光照射および光防護されたヒトの皮膚におけるメラニン含有量および組成の人種差（Ｅｔｈｎｉｃ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｉｎ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｈｏｔｏｅｘｐｏｓｅｄ  ａｎｄ  ｐｈｏｔｏｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ）」、色素細胞調査（Ｐｉｇｍｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ）／欧州色素細胞学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）および国際色素細胞学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）後援、第１５巻、２００２年、ｐ．１１２−８。
［Ａｎｄｅｒｓｏｎ  １９８１］Ｒ．Ｒ．アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）およびＪ．Ａ．パリッシュ（Ｐａｒｒｉｓｈ）共著、「ヒトの皮膚の光学的諸特性（Ｔｈｅ  ｏｐｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ）」、ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ）第７７巻、１９８１年、ｐ．１３−１９。
［Ｂａｃｈｍａｎｎ  ２００６］Ｌ．バックマン（Ｂａｃｈｍａｎｎ）、Ｄ．ゼゼル（Ｚｅｚｅｌｌ）、Ａ．リベイロ（Ｒｉｂｅｉｒｏ）、Ｌ．ゴメス（Ｇｏｍｅｓ）、およびＡ．イトウ（Ｉｔｏ）共著、「生体組織の蛍光分光−再考察（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ−Ａｒｅｖｉｅｗ）」、応用分光学レビュー（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、第４１巻、２００６年、ｐ．５７５−５９０。
［Ｂａｒｓｈ  ２００３］Ｇ．Ｓ．バルシュ（Ｂａｒｓｈ）著、「何がヒトの皮膚色のばらつきを制御するか？（Ｗｈａｔ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ  ｃｏｌｏｒ？）」、パブリック・ライブラリー・オブ・サイエンス・生物学（ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌ）、第１巻、２００３年、ｐ．Ｅ２７。
［Ｃｈｅｎ  ２００７］Ｒ．チェン（Ｃｈｅｎ）、Ｚ．フアン（Ｈｕａｎｇ）、Ｈ．ルイ（Ｌｕｉ）、Ｉ．ハマザキ（Ｈａｍｚａｖｉ）、Ｄ．Ｉ．マクリーン（ＭｃＬｅａｎ）、Ｓ．シエ（Ｘｉｅ）、およびＨ．ゼン（Ｚｅｎｇ）共著、「皮膚反射率および蛍光測定値のモンテカルロ・シミュレーション−−メラニンの含有量および局在化の影響（Ｍｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ−−ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｉｎ  ｃｏｎｔｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）」、ジャーナル・オブ・フォトケミストリー・アンド・フォトバイオロジー・Ｂ（Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  ＰｈｏｔｏＢｉｏｌ  Ｂ）、第８６巻、２００７年、ｐ．２１９−２２６。
［Ｃｏｒｅｍａｎｓ  １９９７］Ｊ．Ｍ．コアマンズ（Ｃｏｒｅｍａｎｓ）、Ｃ．インセ（Ｉｎｃｅ）、Ｈ．Ａ．ブルーニング（Ｂｒｕｉｎｉｎｇ）、およびＧ．Ｊ．プペルズ（Ｐｕｐｐｅｌｓ）共著、「ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド蛍光画像血液灌流ラットの心臓の（半）定量分析（（Ｓｅｍｉ−）ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｍａｇｅｓ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ−ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｒａｔ  ｈｅａｒｔ）」、バイオフィジカル・ジャーナル（ＢｉｏＰｈｙｓ  Ｊ）、第７２巻、１９９７年、ｐ．１８４９−１８６０。
［Ｄａｗｓｏｎ  １９８０］Ｊ．Ｂ．ドーソン（Ｄａｗｓｏｎ）、Ｄ．Ｊ．ベイカー（Ｂａｒｋｅｒ）、Ｄ．Ｊ．エリス（Ｅｌｌｉｓ）、Ｅ．グラッサム（Ｇｒａｓｓａｍ）、Ｊ．Ａ．コッテリル（Ｃｏｔｔｅｒｉｌｌ）、Ｇ．Ｗ．フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）、およびＪ．Ｗ．フェザー（Ｆｅａｔｈｅｒ）共著、「生体内皮膚による光吸収および散乱の理論的および実験的研究（Ａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｌｉｇｈｔ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｂｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｓｋｉｎ）」、フィジックス・イン・メディスン・アンド・バイオロジー（Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ）、第２５巻、１９８０年、ｐ．６９５−７０９。
［ｄｅｎ  Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ  ２００７］Ｎ．Ｃ．デン・ホッランダー（ｄｅｎ  Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ）、Ｄ．Ｊ．マルダー（Ｍｕｌｄｅｒ）、Ｒ．グラーフ（Ｇｒａａｆｆ）、Ｓ．Ｒ．ソープ（Ｔｈｏｒｐｅ）、Ｊ．Ｗ．ベーン（Ｂａｙｎｅｓ）、Ｇ．Ｐ．スミット（Ｓｍｉｔ）、およびＡ．Ｊ．スミット（Ｓｍｉｔ）共著、「糖化最終産物および糖原病Ｉａにおける早期アテローム性動脈硬化の不在（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｍａｔｕｒｅ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉａ）」、ジャーナル・オブ・インヘリテッド・メタボリック・ディシーズ（Ｊ  Ｉｎｈｅｒｉｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓ）、第３０巻、２００７年、ｐ．９１６−９２３。
［Ｆｅａｔｈｅｒ  １９８９］Ｊ．Ｗ．フェザー（Ｆｅａｔｈｅｒ）、Ｍ．ハジザデ−サファ（Ｈａｊｉｚａｄｅｈ−Ｓａｆｆａｒ）、Ｇ．レズリー（Ｌｅｓｌｉｅ）、およびＪ．Ｂ．ドーソン（Ｄａｗｓｏｎ）共著、「皮膚色素の迅速測定のための可視波長を使用した携帯用走査型反射分光光度計（Ａｐｏｒｔａｂｌｅ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ  ｕｓｉｎｇ  ｖｉｓｉｂｌｅ  ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒａｐｉｄ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ｐｉｇｍｅｎｔｓ）」、フィジックス・イン・メディスン・アンド・バイオロジー（Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ）、第３４巻、１９８９年、ｐ．８０７−８２０。
［Ｋａｔｉｋａ  ２００６］Ｋ．Ｍ．カチカ（Ｋａｔｉｋａ）およびＬ．パイロン（Ｐｉｌｏｎ）共著、「ヒトの皮膚の定常指向性拡散反射と蛍光（Ｓｔｅａｄｙ−ｓｔａｔｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ）」、アプライド・オプティックス（Ａｐｐｌ  Ｏｐｔ）、第４５巻、２００６年、ｐ．４１７４−４１８３。
［Ｋｏｅｔｓｉｅｒ  ２００９］Ｍ．クーツィール（Ｋｏｅｔｓｉｅｒ）、Ｈ．Ｌ．ルトガーズ（Ｌｕｔｇｅｒｓ）、Ａ．Ｊ．スミット（Ｓｍｉｔ）、Ｔ．Ｐ．リンクス（Ｌｉｎｋｓ）、Ｒ．Ｄ．ブリーズ（Ｖｒｉｅｓ）、Ｒ．Ｏ．ガンス（Ｇａｎｓ）、Ｇ．ラクホルスト（Ｒａｋｈｏｒｓｔ）、およびＲ．グラーフ（Ｇｒａａｆｆ）共著、「糖尿病における慢性合併症のリスク評価のための皮膚の自己蛍光：幅広い印加電圧範囲で十分である（Ｓｋｉｎ  ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ  ｂｒｏａｄ  ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  ｒａｎｇｅ  ｉｓ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ）」、オプティクス・エクスプレス（Ｏｐｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓ）、第１７巻、２００９年、ｐ．５０９−５１９。
［Ｋｏｅｔｓｉｅｒ  ２０１０］Ｍ．クーツィール（Ｋｏｅｔｓｉｅｒ）、Ｈ．Ｌ．ルトガーズ（Ｌｕｔｇｅｒｓ）、Ｃ．デヨンゲ（ｄｅ  Ｊｏｎｇｅ）、Ｔ．Ｐ．リンクス（Ｌｉｎｋｓ）、Ａ．Ｊ．スミット（Ｓｍｉｔ）、およびＲ．グラーフ（Ｇｒａａｆｆ）共著、「皮膚自己蛍光の基準値（Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｖａｌｕｅｓ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）」、ダイアベティス・テクノロジー・アンド・セラピューティクス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｔｈｅｒ）、第１２巻、２０１０年、ｐ．３９９−４０３。
［Ｋｏｌｌｉａｓ  １９８５］Ｎ．コリアス（Ｋｏｌｌｉａｓ）およびＡ．バーケル（Ｂａｑｅｒ）共著、「生体内ヒトメラニンの分光特性（Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｌａｎｉｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ）」、ジャーナル・オブ・インベスティガティブ・ダーマトロジー（ＪＩｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ）、第８５巻、１９８５年、ｐ．３８−４２。
［Ｋｏｌｌｉａｓ  １９８７］Ｎ．コリアス（Ｋｏｌｌｉａｓ）およびＡ．Ｈ．バーケル（Ｂａｑｅｒ）共著、「可視４００〜７２０ｎｍにおけるヒトメラニンの吸収機構（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｍｅｌａｎｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｖｉｓｉｂｌｅ，４００〜７２０ｎｍ）」、ジャーナル・オブ・インベスティガティブ・ダーマトロジー（Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ）、第８９巻、１９８７年、ｐ．３８４−３８８。
［Ｋｏｌｌｉａｓ  ２００２］Ｎ．コリアス（Ｋｏｌｌｉａｓ）、Ｇ．ゾニオス（Ｚｏｎｉｏｓ）、およびＧ．Ｎ．スタマタス（Ｓｔａｍａｔａｓ）共著、「皮膚の蛍光分光法（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｏｆ  ｓｋｉｎ）」、ビブレーショナル・スペクトロスコピー（Ｖｉｂ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃ）、第２８巻、２００２年、ｐ．１７−２３。
［Ｌｕｔｇｅｒｓ  ２００９］Ｈ．Ｌ．ルトガーズ（Ｌｕｔｇｅｒｓ）、Ｅ．Ｇ．ゲリッツ（Ｇｅｒｒｉｔｓ）、Ｒ．グラーフ（Ｇｒａａｆｆ）、Ｔ．Ｐ．リンクス（Ｌｉｎｋｓ）、Ｗ．Ｊ．スルーター（Ｓｌｕｉｔｅｒ）、Ｒ．Ｏ．ガンス（Ｇａｎｓ）、Ｈ．Ｊ．バイロ（Ｂｉｌｏ）、およびＡ．Ｊ．スミット（Ｓｍｉｔ）共著、「皮膚自己蛍光は、追加情報をタイプ２糖尿病における心血管予後の推定のためのＵＫ予測糖尿病研究（ＵＫＰＤＳ）リスクスコアにもたらす（Ｓｋｉｎ  ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＵＫＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ（ＵＫＰＤＳ）ｒｉｓｋ  ｓｃｏｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ２ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）」、ダイアベートロジア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）、第５２巻、２００９年、ｐ．７８９−７９７。
［Ｍａｇｎａｉｎ  ２００７］Ｃ．マグナイン（Ｍａｇｎａｉｎ）、Ｍ．エリアス（Ｅｌｉａｓ）、およびＪ．フリジェリオ（Ｆｒｉｇｅｒｉｏ）共著、「補助関数法で解析される放射伝達方程式を用いた皮膚の色のモデリング（Ｓｋｉｎ  ｃｏｌｏｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒａｄｉａｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｓｏｌｖｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）」、ジャーナル・オブ・ジ・オプティカル・ソサエティ・オブ・アメリカ・Ａ，オプティクス・イメージ・サイエンス・アンド・ビジョン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆＯｐｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ．Ａ，Ｏｐｔｉｃｓ，ｉｍａｇｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ，ａｎｄ  ｖｉｓｉｏｎ）、第２４巻、２００７年、ｐ．２１９６−２０５。
［Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ２００７］Ｔ．マツモト（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ）、Ｔ．ツルモト（Ｔｓｕｒｕｍｏｔｏ）、Ｈ．ババ（Ｂａｂａ）、Ｍ．オサキ（Ｏｓａｋｉ）、Ｈ．エノモト（Ｅｎｏｍｏｔｏ）、Ａ．ヨネクラ（Ｙｏｎｅｋｕｒａ）、Ｈ．シンドウ（Ｓｈｉｎｄｏ）、およびＴ．ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）共著、「非観血法を使用している関節リウマチ、変形性関節症と透析関連の脊椎関節症患者の皮膚の進んだグリケーション最終生成物の測定（Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ  ｄｉａｌｙｓｉｓ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ）」、リューマトロジー・インターナショナル（Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｉｎｔ）、第２８巻、２００７年、ｐ．１５７−１６０。
［Ｍｅｅｒｗａｌｄｔ  ２００４］Ｒ．ミールヴァルト（Ｍｅｅｒｗａｌｄｔ）、Ｒ．グラーフ（Ｇｒａａｆｆ）、Ｐ．Ｈ．オーメン（Ｏｏｍｅｎ）、Ｔ．Ｐ．リンクス（Ｌｉｎｋｓ）、Ｊ．Ｊ．ジェイガー（Ｊａｇｅｒ）、Ｎ．Ｌ．アルダーソン（Ａｌｄｅｒｓｏｎ）、Ｓ．Ｒ．ソープ（Ｔｈｏｒｐｅ）、Ｊ．Ｗ．ベーンズ（Ｂａｙｎｅｓ）、Ｒ．Ｏ．ガンス（Ｇａｎｓ）、およびＡ．Ｊ．スミット（Ｓｍｉｔ）共著、「糖化最終産物蓄積の単純な非侵襲的評価（Ｓｉｍｐｌｅ  ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）」、ダイアベートロジア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）、第４７巻、２００４年、ｐ．１３２４−１３３０。
［Ｍｅｅｒｗａｌｄｔ  ２００５］Ｒ．ミールヴァルト（Ｍｅｅｒｗａｌｄｔ）、Ｊ．Ｗ．ハートグ（Ｈａｒｔｏｇ）、Ｒ．グラーフ（Ｇｒａａｆｆ）、Ｒ．Ｊ．フイスマン（Ｈｕｉｓｍａｎ）、Ｔ．Ｐ．リンクス（Ｌｉｎｋｓ）、Ｎ．Ｃ．デン・ホランダー（ｄｅｎ  Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ）、Ｓ．Ｒ．ソープ（Ｔｈｏｒｐｅ）、Ｊ．Ｗ．ベーンズ（Ｂａｙｎｅｓ）、Ｇ．ナビス（Ｎａｖｉｓ）、Ｒ．Ｏ．ガンス（Ｇａｎｓ）、およびＡ．Ｊ．スミット（Ｓｍｉｔ）共著、「累積代謝性侵襲および糖化最終産物の目安である皮膚自己蛍光は血液透析患者の死亡率を予測する（Ｓｋｉｎ  ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ，ａ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）」、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ソサエティー・オブ・ネフロロジー（Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ）、第１６巻、２００５年、ｐ．３６８７−３６９３。
［Ｍｏｎａｍｉ  ２００８］Ｍ．モナミ（Ｍｏｎａｍｉ）、Ｃ．ラマンナ（Ｌａｍａｎｎａ）、Ｆ．ゴリ（Ｇｏｒｉ）、Ｆ．バルタクッキ（Ｂａｒｔａｌｕｃｃｉ）、Ｎ．マルキオッニ（Ｍａｒｃｈｉｏｎｎｉ）、およびＥ．マヌッキ（Ｍａｎｎｕｃｃｉ）共著、「タイプ２糖尿病における皮膚自己蛍光：血糖を超えて（Ｓｋｉｎ  ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ２ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｂｅｙｏｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ）」、ダイアベティス・リサーチ・アンド・クリニカル・プラクティス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ）、第７９巻、２００８年、ｐ．５６−６０。
［Ｍｕｌｄｅｒ  ２００８］Ｄ．Ｊ．マルダー（Ｍｕｌｄｅｒ）、Ｐ．Ｌ．ファン・ヘールスト（ｖａｎ  Ｈａｅｌｓｔ）、Ｓ．グロス（Ｇｒｏｓｓ）、Ｋ．デ・レウ（ｄｅ  Ｌｅｅｕｗ）、Ｊ．ビジェット（Ｂｉｊｚｅｔ）、Ｒ．グラーフ（Ｇｒａａｆｆ）、Ｒ．Ｏ．ガンス（Ｇａｎｓ）、Ｆ．ザイルストラ（Ｚｉｊｌｓｔｒａ）、およびＡ．Ｊ．スミット（Ｓｍｉｔ）共著、「皮膚自己蛍光は安定型冠動脈疾患を有する患者において上昇し、ネオプテリンの血清レベルおよび最終糖化産物のための可溶性レセプターに対応付けられる（Ｓｋｉｎ  ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｓ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｂｌｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｅｒｕｍ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｎｅｏｐｔｅｒｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」、アテロスクレローシス（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、第１９７巻、２００８年、ｐ．２１７−２２３。
［Ｍｕｌｄｅｒ  ２００６］Ｄ．Ｊ．マルダー（Ｍｕｌｄｅｒ）、Ｔ．Ｖ．ウォーター（Ｗａｔｅｒ）、Ｈ．Ｌ．ルトガーズ（Ｌｕｔｇｅｒｓ）、Ｒ．グラーフ（Ｇｒａａｆｆ）、Ｒ．Ｏ．ガンス（Ｇａｎｓ）、Ｆ．ジルストラ（Ｚｉｊｌｓｔｒａ）、およびＡ．Ｊ．スミット（Ｓｍｉｔ）共著、「皮膚の自己蛍光、血糖および酸化的ストレスに起因する糖化最終産物のための新規マーカー：現在の臨床的研究、証拠、および限界の概説（Ｓｋｉｎ  ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ，ｅｖｉｄｅｎｃｅ，ａｎｄ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ）」、ダイアベティス・テクノロジー・アンド・セラピューティクス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｔｈｅｒ）、第８巻、２００６年、ｐ．５２３−５３５。
［Ｎａ  ２００１］Ｒ．ナ（Ｎａ）、Ｉ．Ｍ．シュテンダー（Ｓｔｅｎｄｅｒ）、Ｍ．ヘンリクセン（Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ）、およびＨ．Ｃ．ウルフ（Ｗｕｌｆ）共著、「ヒトの皮膚の自己蛍光は、皮膚の色素沈着および発赤のための修正後は、加齢性である（Ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ  ｉｓ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ａｆｔｅｒ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｋｉｎ  ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｎｅｓｓ）」、ジャーナル・オブ・インベスティガティブ・ダーマトロジー（Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ）、第１１６巻、２００１年、ｐ．５３６−５４０。
［Ｎｉｅｌｓｅｎ  ２００８］Ｋ．Ｐ．ニールセン（Ｎｉｅｌｓｅｎ）、Ｌ．ツァオ（Ｚｈａｏ）、Ｇ．Ａ．ルジコフ（Ｒｙｚｈｉｋｏｖ）、Ｍ．Ｓ．ビリュリナ（Ｂｉｒｙｕｌｉｎａ）、Ｅ．Ｒ．ゾンマーシュテン（Ｓｏｍｍｅｒｓｔｅｎ）、Ｊ．Ｊ．スタムネス（Ｓｔａｍｎｅｓ）、Ｋ．スタムネス（Ｓｔａｍｎｅｓ）、およびＪ．モーン（Ｍｏａｎ）共著、「ＵＶ−Ｖｉｓ反射スペクトルからのヒト皮膚の生理学的状態の検索−実現可能性の研究（Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ  ｆｒｏｍ  ＵＶ−Ｖｉｓ  ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒａ−ａ  ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｓｔｕｄｙ）」、ジャーナル・オブ・フォトケミカル・フォトバイオロジカル・Ｂ・バイオロジイ（Ｊ  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  ＰｈｏｔｏＢｉｏｌ  Ｂ）、第９３巻、２００８年、ｐ．２３−３１。
［Ｎｉｓｈｉｄａｔｅ  ２００４］Ｉ．ニシダテ（Ｎｉｓｈｉｄａｔｅ）、Ｙ．アイズ（Ａｉｚｕ）、およびＨ．ミシマ（Ｍｉｓｈｉｎａ）共著、「モンテカルロシミュレーションを援用した重回帰分析を用いる皮膚組織中のメラニン及びヘモグロビンの評価（Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｉｎ  ａｎｄ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ｉｎ  ｓｋｉｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｕｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｉｄｅｄ  ｂｙ  Ｍｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ）」、ジャーナル・オブ・バイオメディカル・オプティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｐｔｉｃｓ）、第９巻、２００４年、ｐ．７００−１０。
［Ｓａｎｄｂｙ−Ｍｏｌｌｅｒ  ２００３］Ｊ．サンドバイ−ミュラー（Ｓａｎｄｂｙ−Ｍｏｌｌｅｒ）、Ｔ．プールセン（Ｐｏｕｌｓｅｎ）、およびＨ．Ｃ．ウルフ（Ｗｕｌｆ）共著、「皮膚自己蛍光に対する表皮の厚さ、色素沈着、および発赤の影響（Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ，ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｎｅｓｓ  ｏｎ  ｓｋｉｎ  ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）」、フォトケミカル・フォトバイオロジカル（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  ＰｈｏｔｏＢｉｏｌ）、第７７巻、２００３年、ｐ．６１６−６２０。
［Ｓｉｎｉｃｈｋｉｎ  ２００２］Ｙ．Ｐ．シンチキン（Ｓｉｎｉｃｈｋｉｎ）、Ｎ．コリアス（Ｋｏｌｌｉａｓ）、Ｇ．Ｉ．ゾニオス（Ｚｏｎｉｏｓ）、Ｓ．Ｒ．ウッツ（Ｕｔｚ）、およびＶ．Ｖ．ツチン（Ｔｕｃｈｉｎ）共著、「生体内のヒト皮膚の反射率および蛍光分光法（Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ）」、「ハンドブック・オブ・オプティカル・バイオメディカル・ディアグノスティックス（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）」ツチン（Ｖ．Ｖ．Ｔｕｃｈｉｎ）、米国ワシントン州ベリンガム：ＳＰＩＥ  Ｐｒｅｓｓ、２００２年、ｐ．７２５−７８５。
［Ｓｔａｍａｔａｓ  ２００６］Ｇ．Ｎ．スタマタス（Ｓｔａｍａｔａｓ）、Ｒ．Ｂ．エスタニスラオ（Ｅｓｔａｎｉｓｌａｏ）、Ｍ．スエロ（Ｓｕｅｒｏ）、Ｚ．Ｓ．リベラ（Ｒｉｖｅｒａ）、Ｊ．リ（Ｌｉ）、Ａ．カイアト（Ｋｈａｉａｔ）、およびＮ．コリアス（Ｋｏｌｌｉａｓ）共著、「慢性環境障害への皮膚の反応のマーカーとしての顔面皮膚の蛍光およびその年齢依存性（Ｆａｃｉａｌ  ｓｋｉｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ａｓ  ａ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ’ｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｉｎｓｕｌｔｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｎ  ａｇｅ）」、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジイ（Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ）」、第１５４巻、２００６年、ｐ．１２５−１３２。
［Ｕｅｎｏ  ２００８］Ｈ．ウエノ（Ｕｅｎｏ）、Ｈ．コヤマ（Ｋｏｙａｍａ）、Ｓ．タナカ（Ｔａｎａｋａ）、Ｓ．フクモト（Ｆｕｋｕｍｏｔｏ）、Ｋ．シノハラ（Ｓｈｉｎｏｈａｒａ）、Ｔ．ショージ（Ｓｈｏｊｉ）、Ｍ．エモト（Ｅｍｏｔｏ）、Ｈ．タハラ（Ｔａｈａｒａ）、Ｒ．カキヤ（Ｋａｋｉｙａ）、Ｔ．タバタ（Ｔａｂａｔａ）、Ｔ．ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）、およびＹ．ニシザワ（Ｎｉｓｈｉｚａｗａ）共著、「終末糖化産物蓄積マーカーである皮膚自己蛍光は末期腎疾患を有する患者の動脈壁硬化に関連付けられる（Ｓｋｉｎ  ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ，ａ  ｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ，ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｅｎｄ−ｓｔａｇｅ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）」、メタボリズム（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、第５７巻、２００８年、ｐ．１４５２−１４５７。
［Ｚｉｊｌｓｔｒａ  ２０００］Ｗ．Ｇ．ジジルストラ（Ｚｉｊｌｓｔｒａ）、Ａ．ブールスマ（Ｂｕｕｒｓｍａ）、およびＯ．Ｗ．バン・アセンデルフト（ｖａｎ  Ａｓｓｅｎｄｅｌｆｔ）共著、「ヒトおよび動物ヘモグロビンの可視および近赤外線吸収スペクトル（Ｖｉｓｉｂｌｅ  ａｎｄ  ｎｅａｒ  ｉｎｆｒａｒｅｄ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｓｐｅｃｔｒａ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ａｎｉｍａｌ  ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）」、オランダ国ツァイスト（Ｚｅｉｓｔ）のブイ・エス・ピー社（ＶＳＰ  ＢＶ）、２０００年。
［Ｚｏｎｉｏｓ  ２００６］Ｇ．ゾニオス（Ｚｏｎｉｏｓ）およびＡ．ジモウ（Ｄｉｍｏｕ）共著、「半無限混濁媒質からの拡散反射率のモデリング：皮膚の光学特性研究への応用（Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｓｅｍｉ−ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ｔｕｒｂｉｄ  ｍｅｄｉａ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）」、オプティクス・エクスプレス（Ｏｐｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓ）、第１４巻、２００６年、ｐ．８６６１−８６７４。
［Ｚｏｎｉｏｓ  ２００８ａ］Ｇ．ゾニオス（Ｚｏｎｉｏｓ）、Ａ．ジモウ（Ｄｉｍｏｕ）、Ｉ．バスクス（Ｂａｓｓｕｋａｓ）、Ｄ．ガラリス（Ｇａｌａｒｉｓ）、Ａ．ツォラキディス（Ｔｓｏｌａｋｉｄｉｓ）、およびＥ．カヒラス（Ｋａｘｉｒａｓ）共著、「メラニン吸収分光法：皮膚の非侵襲的調査および黒色腫検出のための新方法（Ｍｅｌａｎｉｎ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ：ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｓｋｉｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）」、ジャーナル・オブ・バイオメディカル・オプティクス（Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｏｐｔ）、第１３巻、２００８年、１４０１７。
［Ｚｏｎｉｏｓ  ２００８ｂ］Ｇ．ゾニオス（Ｚｏｎｉｏｓ）およびＡ．ジモウ（Ｄｉｍｏｕ）共著、「メラニン光学特性は生体内の化学的および構造的障害の証拠をもたらす（Ｍｅｌａｎｉｎ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｐｒｏｖｉｄｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｉｎ  ｖｉｖｏ）」、オプティクス・エクスプレス（Ｏｐｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓ）、第１６巻、２００８年、ｐ．８２６３−８２６８。
【図１】
2013533766.tif 000005
【図２】
2013533766.tif 000006
【図３】
2013533766.tif 000007
【図４】
2013533766.tif 000008
【図５】
2013533766.tif 000009
【図６】
2013533766.tif 000010
【図７】
2013533766.tif 000011
【図８】
2013533766.tif 000012
【国際調査報告】
2013533766.tif 000013
2013533766.tif 000014
2013533766.tif 000015
2013533766.tif 000016
2013533766.tif 000017