(57)【要約】  肝細胞癌を有するヒトを治療するための方法であって、治療上有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩を前記ヒトに投与することを含んでなり、前記ヒトが完全奏功または部分奏功を示す、方法。2013543011.tif 000015
2013543011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝細胞癌を有するヒトを治療するための方法であって、治療上有効量の化合物Ａ：
【化１】
2013543011.tif 000013
またはその薬学的に許容可能な塩を前記ヒトに投与することを含んでなり、前記ヒトが完全奏功または部分奏功を示す、方法。
【請求項２】
前記ヒトが完全奏功を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒトが部分奏功を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記完全奏功または部分奏功が、改訂ＲＥＣＩＳＴ評価基準により測定される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記完全奏功または部分奏功が、ＲＥＣＩＳＴ１．０評価基準により測定される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
化合物Ａが遊離塩基として投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
化合物Ａが少なくとも１日７．５ｍｇの用量で投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
化合物Ａが少なくとも１日３０ｍｇの用量で投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記肝細胞癌が、切除不能または転移性である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ヒトが、別の多重受容体チロシンキナーゼ阻害剤を以前に受容していない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物Ａが単独療法として投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
その必要性のあるヒトを治療するための方法であって、前記ヒトに３０ｍｇの化合物Ａを投与することを含んでなり、前記ヒトが肝細胞癌を有する、方法。
【請求項１３】
肝細胞癌の治療における、３０ｍｇまたは４５ｍｇの用量の化合物Ａの使用。
【請求項１４】
化合物Ａが３０ｍｇの用量で投与される肝細胞癌の治療のための薬剤の製造における、化合物Ａの使用。
【請求項１５】
ヒトに完全奏功を誘導するための方法であって、治療上有効量の化合物Ａ：
【化２】
2013543011.tif 000014
またはその薬学的に許容可能な塩を前記ヒトに投与することを含んでなり、前記ヒトが肝細胞癌を有する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトの肝細胞癌（ＨＣＣ）の治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝細胞癌（ＨＣＣ）は、世界で、それぞれ男性では６番目、女性では１１番目に多くみられる癌である（Hussain, et al. Ann Oncol. 2001;12:161-72）。世界的に６００，０００件を超える新しい症例が毎年診断されており、癌による死亡の第三位の原因となっている。年齢調節発症率が１００，０００人当たり２０人を超える最もリスクの高い地理的地域は、中国および東アジア、中央アフリカ、ならびに西アフリカの幾つかの国々である。発症率が中程度に高い地域は（１００，０００人当たり１０〜２０人）、日本、南ヨーロッパ、スイス、およびブルガリアであり、リスクが最も低い地域には、北ヨーロッパ、オーストラリア、ニュージーランド、ならびに北アメリカおよびラテンアメリカの白人集団が含まれる（Lopez JB. Clin Biochem Rev. 2005; 26:65-9）。
【０００３】
ＨＣＣの症例は大多数が男性であるが、男性対女性の比率は、低発症率地域の患者（２：１〜３：１）よりも、アフリカおよびアジアの患者（４：１〜８：１）ではるかにより著しい。ＨＣＣの中リスク集団は、一般的に約４：１の比率を有する。発症率が性別で異なるのは、肝炎保菌状態が異なること、環境有害物質との接触に差があること、およびアンドロゲンの栄養作用によるものと考えられている（Okuda K. Epidemiology of primary liver cancer. In: Tobe T, editor. Primary liver cancer in Japan. Tokyo: Springer-Verlag; 1992:3）。
【０００４】
ＨＣＣの既知リスク要因には、Ｂ型肝炎保菌状態、慢性Ｃ型肝炎感染、環境有害物質（例えば、アフラトキシン）、遺伝性ヘモクロマトーシス、急性および慢性肝ポルフィリン症、ならびに任意の原因（最も一般的にはアルコール）に由来する肝硬変が含まれる。肝細胞癌は、４０歳を超えた患者で発症する場合が最も多く［Lopez supra 2005］、これは、ＨＣＣが長期にわたる肝臓疾患と関連することと一致する。ＨＣＣの予後は、局所的増悪および／または転移のため、一般的に重篤である。中国およびアフリカの集団では、平均生存期間は、症状の発症から１１週間および診断時から６週間と短い。それに比べて、低リスク地域の患者では疾患進行は若干遅いものの、その場合でさえ、平均生存期間は約６月間に過ぎない（Lopez supra, 2005］。肝機能障害の度合いが異なるのは、ＨＣＣの原因が多様であるためであると考えれば、この疾患の生物学的侵襲性に差異があることが最もよく説明される。ほとんどのＨＣＣ患者は、肝硬変も患っており、したがって、この悪性疾患ならびにその治療は、肝機能の微妙なバランスを危険にさらす可能性がある。
【０００５】
肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）受容体は、間葉上皮移行因子（ｃ−ＭＥＴ）として知られており、上皮および内皮細胞で広く発現される受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。その同族リガンドであるＨＧＦは、間葉系の細胞により発現され、ｃ−ＭＥＴキナーゼ活性の厳密な調節を容易にする。Ｈｇｆ／ｃ−ＭＥＴ遺伝子のシグナル伝達は、肝臓の発生および幾つかの点の生物学に関与する（Michalopoulos GK, DeFrances MC. Liver regeneration. Science. 1997;276:60-6）。肝細胞増殖因子は、肝細胞の強力な分裂促進因子である。肝細胞およびＨＣＣ細胞に対するその増殖効果は、ｃ−ＭＥＴを介して媒介される。肝部分切除後のＨＧＦレベルの増加は、成熟肝細胞および肝臓前駆細胞の増殖を増強することにより、肝臓再生を促進する。ＨＣＣ患者では、高い末梢および門脈ＨＧＦ血清レベルが、肝切除後の予後不良と関連している（Chau, et al. Eur J Surg Oncol. 2008:34:333-8）。Ｈｇｆノックアウトマウスでは、肝細胞板が未発達である（Schmidt, Nature. 1995;373:699-702）。成体ラット肝臓では、ｃ−ＭＥＴ活性化により、化学誘導性繊維症が緩和されること［Ueki, Nat Med. 1999;5:226-30］およびＣＤ９５媒介性アポトーシスから肝細胞が保護されることが示されている。ｃ−ＭＥＴは、細胞増殖、生存、運動性、および発生初期の形態形成の中心的メディエーターである。しかしながら、成体におけるその自然状態での役割は、主に、肝臓等の組織が損傷した後の修復／再生に限定されると考えられる（Birchmeier, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:915-25）。したがって、肝細胞増殖因子およびｃ−ＭＥＴは、ＨＣＣの有効な治療標的であり得る。
【０００６】
ｃ−ＭＥＴ受容体は、腫瘍生存、増殖、血管新生、浸潤、および転移を含む、腫瘍病理生物学の多くの重要な局面において、メディエーターとしての関与が示唆されている（Birchmeier, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:915-25; Ma, et al. Cancer Res. 2003a;63:6272-81）。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体ＶＥＧＦＲ２（キナーゼインサートドメイン受容体［ＫＤＲ］）も、腫瘍血管新生の中心的メディエーターである。前臨床データによると、ｃ−ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２／ＫＤＲは、腫瘍病理生物学におけるそれらの個々の役割に加えて、腫瘍血管新生およびその後の転移の促進に相乗効果的な役割を果たすことが示唆されている（Bottarro and Liotta, Nature. 2003;423:593-5）。ソラフェニブ（ネクサバール、Ｂａｙｅｒ社）、ＶＥＧＦＲおよびＢＲＡＦ（ｖ−ｒａｆマウス肉腫ウィルス癌遺伝子相同体Ｂ１）を阻害するチロシンキナーゼ阻害剤は、安定病態（ＳＤ）を延長する（腫瘍縮小は最小限であるが）ことが示されている（Abou-Alfa, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4293-300）。この活性は、ＨＣＣの第一選択治療において、プラセボと比較して生存優位性であると解釈されている（Llovet, et al. J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings. 2007;25(20 Jun Suppl):LBA1）。前臨床データによると、ｃ−ＭＥＴは、腫瘍病理生物学に中心的役割を果たしていることが支持されている。癌原遺伝子であるｃ−ＭＥＴは、転移形成、腫瘍浸潤、および血管新生を調節する［Ma, et al. Cancer Metastasis Rev. 2003b;22:309-25］。ｃ−ＭＥＴの増幅、活性化突然変異、および過剰発現は、乳頭状腎細胞癌（ＰＲＣ）および胃癌等の様々なヒト癌の予後不良および転移性形質と関連している（Ma, et al. Cancer Metastasis Rev. 2003b;22:309-25］。
【０００７】
ｃ−ＭＥＴシグナル伝達の調節異常は、遺伝子操作細胞およびトランスジェニックマウスにおいて、腫瘍形成性および転移能の増強をもたらす（概説は以下を参照：Birchmeier, 2003 supra; Ma, 2003a supra）。逆に、リボザイムまたはアンチセンスＲＮＡを使用することにより、ｃ−ＭＥＴ発現を阻害すると、多様なヒト腫瘍異種移植片のマウスでの増殖が阻害される（Abounader, et al, FASEB J. 2002;16:108-10; Kim, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:5161-70; Stabile, et al. Gene Ther. 2004;11:325-35）。加えて、ＨＧＦに対する中和抗体は、ヒト神経膠芽腫異種移植片のマウスでの増殖を阻害し、ＨＧＦの新規アンタゴニスト変異体であるＮＫ４を投与すると、ヒト膵臓癌細胞のマウスでの垂直増殖、浸潤、および転移が阻害される（Cao, Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:7443-8; Tomioka, Cancer Res. 2001;61:7518-24）。
【０００８】
ｃ−ＭＥＴの活性化および／または過剰発現は、主要なヒト腫瘍タイプ全てで頻繁に起こる事象として広く記録されている（概説は以下を参照：Birchmeier, et al. 2003; Ma, et al. 2003a）。ヒトＨＣＣでは、ｃ−ＭＥＴ遺伝子の過剰発現および突然変異は、肝臓内転移および血管浸潤と関連している（Corso, et al. Trends Mol Med. 2005;11:284-92）。ｃ−ＭＥＴの発現は、より侵襲性の疾患および予後不良と一貫して相関している（D'Errico, et al. Hepatology. 1996;24:60-4.; Daveau, et al. Mol Carcinog. 2003;36:130-41; Ueki, et al. Hepatology. 1997;25:862-6.）。更に、チロシンキナーゼ阻害剤［Wang, et al. J Hepatol. 2004;41:267-73）、低分子干渉ＲＮＡ（Zhang, et al. Mol Cancer Ther. 2005;4:1577-84）、および遺伝子治療（Heideman, et al. Cancer Gene Ther. 2005;12:954-62）を含む幾つかの治療戦略によるｃ−ＭＥＴの阻害は、ＨＣＣのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ前臨床モデルで有望であることが示されている。これらのデータは、ＨＣＣの治療標的としてｃ−ＭＥＴが有効であることを確認するものである。臨床開発中の特異的ｃ−ＭＥＴ阻害剤は少数であり、いずれも、これまでＨＣＣの状況では試験されていない。アンギオポエチン−１および２の受容体である別のＲＴＫも、ＨＣＣ発症および増悪に関連しており（Zhang, et al. World J Gastroenterol. 2006;12:4241-5）、複数の抗ＲＴＫ治療戦略が、前臨床モデルでＨＣＣ治療に有望であることが示されている。このように、ｃ−ＭＥＴは、転移抑制療法の有望な分子標的とみなされている（Chen, et al. Hepatology. 1997;26:59-66）。
【０００９】
フォレチニブ（foretinib）（本明細書では「化合物Ａ」とも呼ばれる）は、ｃ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ−２、ＲＯＮ、Ａｘｌ、およびＶＥＧＦＲ−−を標的とする経口のマルチキナーゼ阻害剤である。ＨＧＦ／Ｍｅｔシグナル伝達は、腫瘍細胞増殖、遊走、および浸潤に極めて重要な役割を果たし、ＨＧＦの血中レベルは、ＨＣＣの予後不良と相関する。ＶＥＧＦおよびｃ−ＭＥＴ  ＲＴＫを同時に阻害する化合物は、これら受容体の各々を個々に標的とする作用剤よりも有効な抗癌剤であり得る（Pennacchietti, et al. Cancer Cell. 2003;3:347-61. 2003）。加えて、フォレチニブは、膜貫通チロシンキナーゼＫＩＴ、血小板由来増殖因子受容体、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３、およびアンギオポエチン−２の受容体、Ｔｉｅ−２を含む、腫瘍病理生物学に関与が示唆されている他のＲＴＫに対する活性を有する。
【００１０】
肝細胞癌の罹患個体を治療するための新規な方法であって、個体が完全奏功、部分奏功、および／または無疾患増悪を示す方法を提供することは有用であろう。
【発明の概要】
【００１１】
肝細胞癌を有するヒトを治療するための方法であって、治療上有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩を前記ヒトに投与することを含んでなり、前記ヒトが完全奏功または部分奏功を示す方法が提供される。
【００１２】
【化１】
2013543011.tif 000003
【発明の具体的説明】
【００１３】
１つの側面では、肝細胞癌を有するヒトを治療するための方法であって、治療上有効量の化合物Ａ：
【化２】
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またはその薬学的に許容可能な塩を前記ヒトに投与することを含んでなり、前記ヒトが完全奏功または部分奏功を示す方法が提供される。１つの側面では、前記ヒトは完全奏功を示す。別の側面では、前記ヒトは部分奏功を示す。完全奏功および／または部分奏功は、改訂ＲＥＣＩＳＴ（ｍＲＥＣＩＳＴ）またはＲＥＣＩＳＴ  １．０評価基準により測定することができる。
【００１４】
１つの側面では、化合物Ａは、遊離塩基として投与される。化合物Ａは、少なくとも１日７．５ｍｇの用量で投与することができる。化合物Ａは、例えば、１日約７．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、３０．０ｍｇ、および／または４５．０ｍｇの用量で投与することができる。化合物Ａは、錠剤の形態で提供されていてもよい。幾つかの場合では、錠剤は、ヒプロメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。幾つかの錠剤は、ヒプロメロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコールを含んでなっていてもよい。錠剤は、ポリソルベート８０（solysorbate 80）および黄色酸化鉄を含んでなっていてもよい。
【００１５】
幾つかの側面では、前記ヒトは、切除不能または転移性の肝細胞癌を有する。１つの側面では、前記ヒトは、別の多重受容体チロシンキナーゼ阻害剤を以前に受容していない。更に別の実施態様では、化合物Ａは、単独療法として投与される。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、組織、系、動物、またはヒトの所望の生物学的応答または医学的応答を誘発することになる薬物または医薬品の量を意味する。更に、用語「治療上有効量」は、そのような量を受容していない対応する被験者と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。また、この用語は、正常な生理機能を増強するのに有効な量をその範囲内に含む。前記化合物は、順次または実質的に同時に投与することができることが理解されるべきである。
【００１７】
本発明の化合物は、結晶形態で存在してもよく、または非結晶形態で存在してもよく、またはそれらの混合物として存在してもよい。当業者であれば、溶媒分子が結晶化中に結晶格子に組み込まれる、結晶性化合物の薬学的に許容可能な溶媒和物が形成されていてもよいことを認識するだろう。溶媒和物には、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル等の非水溶媒が含まれていてもよく、または結晶格子に組み込まれる溶媒として水が含まれていてもよい。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は、典型的には「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物ならびに可変量の水を含有する組成物が含まれる。本発明は、そのような溶媒和物および形態を全て含む。
【００１８】
本発明は、化合物ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。「化合物またはその薬学的に許容可能な塩」という文脈での単語「または」は、化合物またはその薬学的に許容可能な塩（代替）、あるいは化合物およびその薬学的に許容可能な塩（組み合わせ）の両方をいうものと理解される。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な」は、過度の毒性、炎症、または他の問題もしくは併発症を起こさずに、人類および動物の組織と接触させて使用するのに好適な、健全な医学的判断の範囲内にある化合物、材料、組成物、および剤形をいう。当業者であれば、本明細書に記載の本発明の方法の化合物の薬学的に許容可能な塩は、調製可能であることを認識するだろう。これら薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製されてもよく、またはその遊離酸形態もしくは遊離塩基形態の精製化合物を、それぞれ好適な塩基または酸と別々に反応させることにより調製されてもよい。
【００２０】
化合物Ａ（本明細書中では、Ｎ１−｛３−フルオロ−４−［（６−（メチルオキシ）−７−｛［３−（４−モルホリニル）プロピル］オキシ｝−４−キノリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミドとも呼ばれる）は、その薬学的に許容可能な塩および溶媒和物と共に、調製方法が、ｃＭＥＴの阻害剤として特に癌の治療に有用であるとして、２００４年９月２４日が国際出願日である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３１５２３号において開示および特許請求されており、国際公開番号は、国際公開第２００５／０３０１４０号であり、２００５年４月７日が国際公開日であり、その開示は全て参照により本明細書に組み込まれる。実施例２５（ｐ．１９３）、３６（ｐｐ．２０２〜２０３）、４２（ｐ．２０９）、４３（ｐ．２０９）、および４４（ｐｐ．２０９〜２１０）には、化合物Ａの調製方法が記載されている。化合物Ａは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４３４１号に記載のように調製することでき、その国際出願日は２００８年１１月１３日であり、国際公開番号は国際公開第２０１０／０５６９６０号であり、国際公開日は２０１０年５月２０日であり、その開示は全て参照により本明細書に組み込まれる。化合物Ａは、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８２７６号に記載のように調製することでき、その国際出願日は２００９年９月２５日であり、国際公開番号は国際公開第２０１０／０３６８３１号であり、国際公開日は２０１０年４月１日であり、その開示は全て参照により本明細書に組み込まれる。
【００２１】
化合物Ａの一般的な調製は、スキーム１に概説されている：
スキーム１
【化３】
2013543011.tif 000005
【００２２】
典型的には、本発明の癌治療で治療されている感受性腫瘍に対する活性を有する任意の抗腫瘍性作用剤を同時投与することができる。そのような作用剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者であれば、関与する薬物および癌の特定の特徴に基づき、どの作用剤の組み合わせが有用であるかを認識することができるだろう。本発明に有用な典型的な抗腫瘍性作用剤には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：ジテルペノイドおよびビンカアルカロイド等の抗微小管剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、およびトリアゼン等のアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシン等の抗生物質；エピポドフィロトキシン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物等の代謝拮抗剤；カンプトテシン等のトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；受容体チロシンキナーゼ阻害剤；セリン−トレオニンキナーゼ阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ阻害剤；血管形成阻害剤、免疫療法剤；アポトーシス促進剤；および細胞周期シグナル伝達阻害剤。
【００２３】
また、本発明は、別の抗腫瘍性作用剤（化合物Ｂ）と共にまたは伴わずに、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、癌を治療するための方法を提供する。
【００２４】
用語「指定期間」およびその文法的変化形は、本明細書で使用される場合、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方の投与と、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与との間の間隔を意味する。別様に定義されていない限り、指定期間は、同時投与を含むことができる。別様に定義されていない限り、指定期間は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の１日間の投与を指す。
【００２５】
用語「継続期間」およびその文法的変化形、本明細書で使用される場合、本発明の化合物が、指示されている連続した日数の間投与されることを意味する。別様に定義されていない限り、連続した日数は、治療の開始と共に始まる必要はなく、または治療の終了と共に終わる必要はない。連続した日数は、治療の経過中のある時点で始まることが必要とされているに過ぎない。
【００２６】
化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩と組み合わせで使用または同時投与される更なる１つまたは複数の成分（抗腫瘍性作用剤）の例は、化学療法剤である。
【００２７】
抗微小管剤または抗有系分裂剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期中に腫瘍細胞の微小管に対して活性である周期特異的作用剤である。抗微小管剤の例には、これらに限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが含まれる。
【００２８】
ジテルペノイドは、由来が天然であり、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、このタンパク質と結合することにより微小管のβ−チューブリンサブユニットを安定化させる。したがって、このタンパク質の解体が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死が起こると考えられる。ジテルペノイドの例には、これらに限定されないが、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが含まれる。
【００２９】
パクリタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾアート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）から単離された天然ジテルペン産物であり、注射剤ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。これは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。これは、Wani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971）により１９７１年に初めて単離され、化学的方法およびＸ線結晶学的方法によりその構造が特徴付けられた。その活性の１つの機序は、チューブリンに結合するパクリタキセルの能力に関連しており、それにより癌細胞増殖を阻害する。Schiff et al., Proc.Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981).幾つかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の概説は、以下を参照されたい：D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235。
【００３０】
パクリタキセルは、合衆国において、難治性卵巣癌の治療（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989）および乳癌の治療（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991）において臨床使用が承認されている。これは、皮膚癌（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頸部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）の新生物治療の有望な候補である。また、この化合物は、多発性嚢胞腎疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌、およびマラリアの治療に可能性を示している。パクリタキセルによる患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬継続期間（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）と関連する骨髄抑制（多細胞系統、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）をもたらす。
【００３１】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセタート２−ベンゾアートとの１３−エステル，三水和物は、注射剤としてＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に効能を示す。ドセタキセルは、パクリタキセルの半合成誘導体である。参照：パクリタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出される天然前駆物質、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して調製される。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少である。
【００３２】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ植物に由来する周期特異的抗腫瘍性作用剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することにより、細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。結果的に、結合されたチューブリン分子は、微小管に重合することができない。有糸分裂が分裂中期で停止すると、細胞死が起こると考えられている。ビンカアルカロイドの例には、これらに限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが含まれる。
【００３３】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として注射剤として市販されている。これは、種々の固形腫瘍の二次選択療法として効能を示す可能性はあるものの、主に精巣癌、ならびにホジキン病およびリンパ球性リンパ腫および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に効能を示す。ビンブラスチンの用量制限副作用は、骨髄抑制である。
【００３４】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン，２２−オキソ−，硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として注射剤として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に効能を示し、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画にも使用が見出される。ビンクリスチンの最も一般的な副作用は、脱毛症および神経学的効果であり、程度はより少ないが、骨髄抑制（myelosupression）および消化管粘膜炎効果が生じる。
【００３５】
ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオアート（１：２）（塩）］は、酒石酸ビノレルビンの注射剤（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として市販されており、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチン等の他の化学療法剤と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に効能を示す。ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。
【００３６】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する非周期特異的抗癌剤である。白金錯体は、腫瘍細胞に進入し、アクア化を起こし、ＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例には、これらに限定されないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる。
【００３７】
シスプラチン、ｃｉｓ−ジアンミンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として注射剤として市販されている。シスプラチンは、主として転移性睾丸癌および卵巣癌および進行性膀胱癌の治療に効能を示す。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水分補給および利尿により制御することができる腎毒性、および聴器毒性である。
【００３８】
カルボプラチン、白金，ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシラート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として注射剤として市販されている。カルボプラチンは、主に進行性卵巣癌の第一および第二選択治療に効能を示す。カルボプラチンの用量制限毒性は、骨髄抑制である。
【００３９】
アルキル化剤は、非周期抗癌特異的作用剤であり、強力な求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化により、ホスフェート基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基等のＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。そのようなアルキル化は、核酸機能を妨害し、細胞死に結び付く。アルキル化剤の例には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル等のナイトロジェンマスタード；ブスルファン等のスルホン酸アルキル；カルムスチン等のニトロソ尿素；およびダカルバジン等のトリアゼン。
【００４０】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として注射剤または錠剤として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に効能を示す。シクロホスファミドの最も一般的な用量制限的副作用は、脱毛、悪心、嘔吐、および白血球減少である。
【００４１】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として注射剤または錠剤として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能上皮癌の対症療法に効能を示す。メルファランの最も一般的な用量制限的副作用は、骨髄抑制である。
【００４２】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病等の悪性リンパ腫の対症療法に効能を示す。クロラムブシルの最も一般的な用量制限的副作用は、骨髄抑制である。
【００４３】
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルフォナートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）ＴＡＢＬＥＴＳとして市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の対症療法に効能を示す。ブスルファンの最も一般的な用量制限的副作用は、骨髄抑制である。
【００４４】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として単一バイアルの凍結乾燥物質として市販されている。カルムスチンは、単剤として、または他の作用剤と組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫の対症療法に効能を示す。カルムスチンの最も一般的な用量制限副作用は、遅延性骨髄抑制である。
【００４５】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として単一バイアルの物質として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に効能を示し、他の作用剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に効能を示す。ダカルバジンの最も一般的な用量制限的副作用は、悪心、嘔吐、および食欲不振である。
【００４６】
抗腫瘍性抗生物質（antibiotic anti-neoplastic）は、非周期特異的作用剤であり、ＤＮＡと結合またはインターカレートする。典型的には、そのような作用は、安定的ＤＮＡ複合体または鎖切断をもたらし、核酸の通常機能を妨害し、細胞死に結び付く。抗腫瘍性抗生物質の例には、これらに限定されないが、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントラサイクリン；およびブレオマイシンが含まれる。
【００４７】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られており、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射剤形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に効能を示す。ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限的副作用は、悪心、嘔吐、および食欲不振である。
【００４８】
ダウノルビシン、（８Ｓ−ｃｉｓ−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキ−１−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射剤形態としてはＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注射剤としてはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療の寛解導入に効能を示す。ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。
【００４９】
ドキソルビシン、（８Ｓ、１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩）は、注射剤形態として、ＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主に急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に効能を示すが、幾つかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療の有用成分でもある。ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。
【００５０】
ブレオマイシン、ストレプトミセス・ベルチシルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ）の株から単離された細胞毒性糖ペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の作用剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の対症療法として効能を示す。ブレオマイシンの最も一般的な用量制限的副作用は、肺毒性および皮膚毒性である。
【００５１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、これらに限定されないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。
【００５２】
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する周期特異的抗腫瘍性作用剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三重複合体を形成し、ＤＮＡ鎖切断を引き起こすことにより、細胞周期のＳおよびＧ２期の細胞に影響を及ぼす。鎖切断は蓄積し、細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例には、これらに限定されないが、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。
【００５３】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として注射剤またはカプセル剤として市販されており、ＶＰ−１６として一般的に知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に効能を示す。エトポシドの最も一般的な副作用は、骨髄抑制である。白血球減少の発症は、血小板減少よりも重症である傾向がある。
【００５４】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として注射剤として市販されており、ＶＭ−２６として一般的に知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、小児の急性白血病の治療に効能を示す。テニポシドの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。テニポシドは、白血球減少および血小板減少を両方とも誘導する場合がある。
【００５５】
抗腫瘍性代謝拮抗剤（antimetabolite neoplastic agent）は、ＤＮＡ合成を阻害することにより、またはプリン塩基もしくはピリミジン塩基合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することにより、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する周期特異的抗腫瘍性作用剤である。結果的に、Ｓ期は進行せず、細胞死が起こる。抗腫瘍性代謝拮抗剤の例には、これらに限定されないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン（mecaptopurine）、チオグアニン、およびゲムシタビンが含まれる。
【００５６】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２、４−（１Ｈ、３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害に結び付き、また、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は、典型的には、細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵臓癌の治療に効能を示す。５−フルオロウラシルの用量制限的副作用は、骨髄抑制および粘膜炎である。他のフロロピリミジン類似体には、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェートが含まれる。
【００５７】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般的に知られている。シタラビンは、成長するＤＮＡ鎖の末端にシタラビンが組み込まれることによってＤＮＡ鎖伸長を阻害することにより、Ｓ期にて細胞周期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に効能を示す。他のシチジン類似体には、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少、および粘膜炎を誘導する。
【００５８】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点で未だに特定されていない機序によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期にて細胞周期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に効能を示す。高用量のメルカプトプリンの予期される副作用は、骨髄抑制および消化管粘膜炎である。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。
【００５９】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点で未だに特定されていない機序によってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期にて細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に効能を示す。チオグアニン投与の最も一般的な用量制限的副作用は、白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制である。しかしながら、消化管副作用が生じ、用量制限的であり得る。他のプリン類似体には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが含まれる。
【００６０】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、細胞がＧ１／Ｓ期境界を経て進行するのを阻止することにより、Ｓ期にて細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所的進行性非小細胞肺癌の治療に、および単独で局所的進行膵臓癌の治療に効能を示す。ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限的副作用は、白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制である。
【００６１】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要なジヒドロ葉酸還元酵素を阻害することによって、ＤＮＡ合成、修復、および／または複製を阻害することにより、Ｓ期にて細胞周期特異性を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛膜癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに胸部、頭部、頚部、卵巣、および膀胱の癌の治療に効能を示す。メトトレキサート投与の予測される副作用は、骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）および粘膜炎である。
【００６２】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるかまたは開発中である。カンプトテシン細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関連すると考えられている。カンプトテシンの例には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：イリノテカン、トポテカン、および下記に記載されている７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態。
【００６３】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射剤ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。
【００６４】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８と共に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合するカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカン（irintecan）またはＳＮ−３８三重複合体の複製酵素との相互作用により引き起こされる修復不能な二本鎖切断の結果として、細胞毒性が生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に効能を示す。イリノテカンＨＣｌの用量制限的な副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ効果である。
【００６５】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射剤ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合し、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる単鎖切断の再ライゲーションを防止するカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣癌および肺小細胞癌の転移性癌の第二選択治療に効能を示す。トポテカンＨＣｌの用量制限的副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
【００６６】
パゾパニブは、ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標）として市販されており、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。パゾパニブは、塩酸塩塩として提供されており、化学名は、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩である。パゾポニブ（Pazoponib）は、進行性腎細胞癌を有する患者の治療に承認されている。
【００６７】
リツキシマブは、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）およびＭＡＢＴＨＥＲＡ（登録商標）として販売されているキメラモノクローナル抗体である。リツキシマブは、Ｂ細胞のＣＤ２０に結合し、細胞アポトーシスを引き起こす。リツキシマブは、静脈内に投与され、関節リウマチおよびＢ細胞非ホジキンリンパ腫の治療に承認されている。
【００６８】
オファツムマブは、ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）として販売されている完全ヒトモノクローナル抗体である。オファツムマブは、Ｂ細胞のＣＤ２０に結合し、フルダラビン（フルダラ）およびアレムツズマブ（キャンパス）による治療に抵抗性である成体の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ；白血球細胞の一種のガン）を治療するために使用される。
【００６９】
ｍＴＯＲ阻害剤には、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：ラパマイシン（ＦＫ５０６）およびラパログ（rapalog）、ＲＡＤ００１またはエベロリムス（アフィニトール）、ＣＣＩ−７７９またはテムシロリムス、ＡＰ２３５７３、ＡＺＤ８０５５、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６００、ＷＹＥ−６８７、およびＰｐ１２１。
【００７０】
ベキサロテンは、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）として販売されており、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）を選択的に活性化するレチノイドのサブクラスのメンバーである。これらレチノイド受容体は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）の生物学的活性とは異なる生物学的活性を有する。化学名は、４−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）エテニル］安息香酸である。ベキサロテンは、少なくとも１つの他の薬物を用いて疾患の治療を成功させることができなかった人々の皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ、一種の皮膚癌）を治療するために使用される。
【００７１】
Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）として発売されているソラフェニブは、マルチキナーゼ阻害剤と呼ばれるクラスの薬物である。その化学名は、４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミドである。ソラフェニブは、進行性腎細胞癌（腎臓で始まるタイプの癌）を治療するために使用される。また、ソラフェニブは、切除不能な肝細胞癌（外科手術で治療することができないタイプの肝臓癌）を治療するために使用される。
【００７２】
ｅｒｂＢ阻害剤の例には、ラパチニブ、エルロチニブ、およびゲフィチニブが含まれる。ラパチニブ、Ｎ−（３−クロロ−４−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−６−［５−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン（以下に示されている式ＩＩにより表わされる）は、ＨＥＲ２陽性転移性乳癌を治療するためにカペシタビンとの併用が承認されている、ｅｒｂＢ−１およびｅｒｂＢ−２（ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２）チロシンキナーゼの強力な経口低分子２重阻害剤である。
【００７３】
【化４】
2013543011.tif 000006
【００７４】
式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基、ＨＣｌ塩、およびジトシラート塩は、１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１４６号、および２００２年１月１０日に公開された国際公開第０２／０２５５２号に開示されている手順に従って調製することができる。
【００７５】
エルロチニブ、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝−４−キナゾリンアミン（商品名Ｔａｒｃｅｖａとして市販されている）は、以下に示されている式ＩＩＩにより表される。
【００７６】
【化５】
2013543011.tif 000007
【００７７】
エルロチニブの遊離塩基およびＨＣｌ塩は、例えば、米国特許第５，７４７，４９８号、実施例２０に従って調製することができる。
【００７８】
ゲフィチニブ、４−キナゾリンアミン，Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−４−モルホリン）プロポキシ］は、以下に示されている式ＩＶによって表わされる：
【００７９】
【化６】
2013543011.tif 000008
【００８０】
ゲフィチニブは、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（Astra-Zenenca社）という商品名で市販されており、白金系の化学療法およびドセタキセル化学療法の両方がうまくいかなかった後の局所的進行性または転移性非小細胞肺癌の患者を治療するための単独療法として効能を示すｅｒｂＢ−１阻害剤である。ゲフィチニブの遊離塩基、ＨＣｌ塩、およびｄｉＨＣｌ塩は、１９９６年１０月３１日に国際公開第９６／３３９８０号として公開された、１９９６年４月２３日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９６／００９６１号の手順に従って調製することができる。
【００８１】
用語「治療」およびその文法的変化形は、本明細書で使用される場合、治療的療法である。特定の状態に関して、治療とは、（１）その状態の生物学的徴候の１つまたは複数の状態を改善または予防すること；（２）（ａ）その状態に結び付くかまたは原因である生物学的カスケードの１つまたは複数の段階を妨害すること、または（ｂ）その状態の生物学的徴候の１つまたは複数を妨害すること；（３）その状態またはその治療に関連する症状、効果、または副作用の１つまたは複数を緩和すること；または（４）その状態、またはその状態の生物学的徴候の１つまたは複数の増悪を遅延させることを意味する。予防的療法も、それにより企図される。当業者であれば、「予防」が絶対的用語ではないことを認識するだろう。医学において、「予防」とは、ある状態またはその生物学的徴候の可能性または重症度を実質的に減少させるため、またはそのような状態またはその生物学的徴候の発症を遅延させるために、薬物を予防的に投与することを指すと理解されている。予防的療法は、例えば、被験者が特筆すべき癌の家族歴を有する場合、または被験者が発癌性物質に接触している場合等、被験者の癌発生リスクが高いと考えられる場合に適切である。
【００８２】
当技術分野で理解されているように、用語「完全寛解」、「完全奏効」、および「完全後退」とは、治療に応答して、癌の検出可能な徴候および／または症状が消失することを意味する。また、当技術分野で理解されているように、癌の検出可能な徴候または症状は、治療されている癌のタイプおよび病期に基づいて定義することができる。例としては、ＨＣＣ罹患被験者における治療の「完全奏功」は、Ｘ線またはＣＴスキャンで可視的肝腫瘍が観察されないことと定義することができる。幾つかの場合では、臨床的奏功は、下述のＲＥＣＩＳＴ  １．０評価基準により定義することができる（Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205-16.）。
【００８３】
ＲＥＣＩＳＴ  １．０評価基準
測定可能疾患および測定不能疾患の定義
測定可能疾患：少なくとも１つの測定可能病変が存在すること。
測定可能病変：少なくとも１つの寸法で正確に測定することができる病変であり、最長直径（ＬＤ）が、
従来技術（医療写真［皮膚病変または口腔病変］、触診、単純Ｘ線、ＣＴ、またはＭＲＩ）を用いて２０ｍｍ以上、
または
スパイラルＣＴスキャンを用いて１０ｍｍ以上である。
【００８４】
測定不能病変：骨病変、軟髄膜疾患、腹水、胸水または心嚢水、真皮／肺リンパ管炎、画像化技術により確認および追跡されない腹部腫瘤、嚢胞性病変、または間接証拠（例えば、臨床検査値）によってのみ記録される疾患など、あまりにも小さすぎて測定可能であるとは考えられない病変（最長直径が、従来技術では２０ｍｍ未満またはスパイラルＣＴスキャンでは１０ｍｍ未満）を含む他の全ての病変。
【００８５】
測定方法
従来型ＣＴおよびＭＲＩ：最小サイズの病変は、再構成間隙の２倍とすべきである。画像が最小１０ｍｍで隣接して再構成される場合、ベースライン病変の最小サイズは、２０ｍｍであり得る。ＭＲＩが好ましく、使用する場合、病変は、その後の検査でも、同じ画像化手順を使用して同じ解剖学的平面で測定されなければならない。可能な場合は常に、同じスキャナーを使用するものとする。
【００８６】
スパイラルＣＴ：画像が最小５ｍｍで隣接して再構成される場合、ベースライン病変の最小サイズは、１０ｍｍであり得る。この規定は、胸部、腹部、および骨盤の腫瘍に適用される。
【００８７】
胸部Ｘ線：胸部Ｘ線の病変は、輪郭がはっきりとしており、含気肺により囲まれている場合、測定可能病変として許容される。しかしながら、ＭＲＩが好ましい。
【００８８】
臨床検査：臨床的に検出された病変は、表面にある場合のみ（例えば、皮膚結節および触知可能なリンパ節）、ＲＥＣＩＳＴ評価基準により測定可能であるとみなされることになる。皮膚病変の場合、病変のサイズを推定するために、観察野に目盛りおよび患者の研究番号を含むカラー写真による記録が必要である。
【００８９】
標的および非標的病変のベースライン記録
関与する全ての臓器の代表的な、１臓器当たり最大５例の病変および合計で１０例までの病変の測定可能病変全てを標的病変として特定し、記録し、およびベースラインで測定するものとする。
【００９０】
標的病変は、それらのサイズ（ＬＤを有する病変）および正確な反復測定（臨床的または画像化技術のいずれでもよい）に対するそれらの適合性に基づいて選択するものとする。
【００９１】
全標的病変のＬＤの合計は、ベースライン合計ＬＤとして算出および報告されることになる。ベースライン合計ＬＤは、客観的腫瘍寛解を特徴付ける基準として使用されることになる。
【００９２】
全ての他の病変（または疾患の部位）は、非標的病変として特定されるものとし、これもベースラインで記録するものとする。これら病変の測定は必要ではないが、各々の存在または非存在は、経過観察にわたって注目されるべきである。
【００９３】
指標病変（複数可）の記録には、評価の日付、病変部位の説明、寸法、および病変（複数可）を追跡するために使用した診断研究のタイプが含まれるものとする。
【００９４】
測定は全て、定規またはカリパスを使用して、メートル法で測定および記録するものとする。
【００９５】
奏功評価基準
疾患評価は、治療開始後６週間毎に実施するものとする。しかしながら、部分的奏功または完全奏功を経験した被験者は、少なくとも２８日後に確定のための疾患評価を受けなければならない。評価は、２８日後のできるだけ早い時期に（予定が許す限り）、しかし２８日以降に実施するものとする。
【００９６】
標的病変（複数可）の奏功を評価するための定義は、以下の通りである：
【００９７】
標的病変の評価
完全奏功（ＣＲ）−全標的病変の消失。
部分奏功（ＰＲ）−ベースライン合計ＬＤを基準として、標的病変の合計ＬＤの少なくとも３０％減少。
安定病態（ＳＤ）−治療を開始してからの最小合計ＬＤを基準として、ＰＲと認定されるほど十分に縮小もしておらず、進行性疾患（ＰＤ）と認定されるほど十分に増大もしていない。病変は、治療を開始してから、または１つもしくは複数の新病変が出現してから記録された最小合計ＬＤを基準とする。
【００９８】
非標的病変の測定
非標的病変の客観的腫瘍寛解を決定するために使用される基準の定義は、以下の通りである：
完全奏功−全非標的病変の消失。
不完全奏功／安定病態−１つまたは複数の非標的病変の持続。
進行性病態−１つまたは複数の新病変の出現および／または既存の非標的病変の明白な増悪。
【００９９】
ＲＥＣＩＳＴに基づく奏功の全体的奏功の評価
全体的奏功は、治療の開始から疾患増悪／再発が記録されるまでに記録された最も良好な奏功である。一般的に、被験者の最も良好な奏功の帰属は、測定基準および確定基準を両方とも達成することに依存することになる。
【０１００】
以下の表には、新病変が出現したまたは出現しない標的および非標的病変における腫瘍奏功のあらゆる考え得る組み合わせの最も良好な全体的奏功の評価が示されている。
【０１０１】
【表１】
2013543011.tif 000009
【０１０２】
確定基準
ＰＲまたはＣＲの状態を帰属させるためには、奏功の評価基準が最初に満たされた２８日後以降に、確定のための疾患評価を実施するものとする。
ＳＤの状態を帰属させるためには、追跡測定が、１２週間の最小間隔で治験参加後少なくとも１回ＳＤ基準を満たさなければならない。
【０１０３】
他の定義：
用語「組み合わせ」およびその文法的変化形は、本明細書で使用される場合、治療上有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、および化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩の同時投与または別々の連続投与を両方とも意味する。更に、化合物が同じ剤形で投与されるか否かは重要ではなく、例えば、１つの化合物は、局所投与してもよく、別の化合物は、経口投与してもよい。好適には、両化合物は、経口投与される。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、用語「癌」、「新生物」、および「腫瘍」は、同義的に使用されており、単数形または複数形のいずれの場合でも、それらを宿主生物に対して病理学的にする悪性形質転換を起こした細胞を指す。原発性癌細胞（すなわち、悪性形質転換部位の付近で得られる細胞）は、十分に確立された技術、特に組織学的検査により非癌細胞と容易に区別することができる。癌細胞の定義には、本明細書で使用される場合、原発性癌細胞だけでなく、癌細胞祖先に由来するあらゆる細胞が含まれる。これには、転移癌細胞、および癌細胞に由来するｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養物および細胞系が含まれる。通常は固形腫瘍として顕在化するタイプの癌について、「臨床的に検出可能」な腫瘍は、例えば、ＣＡＴスキャン、ＭＲ画像診断、Ｘ線、超音波、または触診等の手法により、腫瘤に基づき検出可能なもの、および／または患者から入手可能な試料中の１つまたは複数の癌特異的抗原の発現により検出可能なものである。腫瘍は、ＨＣＣ病変等の固形腫瘍であってもよい。腫瘍は、造血器腫瘍、例えば血液細胞等の腫瘍、つまり液性腫瘍であってもよい。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、タンパク質またはポリペプチドの「過剰発現される」および「過剰発現」およびその文法的変化形は、所与の細胞が、正常細胞と比べて、あるタンパク質の数の増加をもたらすことを意味する。例として、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、非腫瘍細胞と比べて腫瘍細胞で過剰発現される場合がある。加えて、突然変異体ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、野生型ｃ−Ｍｅｔタンパク質と比較して、細胞中で過剰表現される場合がある。当技術分野で理解されているように、細胞中のポリペプチドの発現レベルは、アクチン等のハウスキーピング遺伝子に対して正規化することができる。幾つかの場合では、あるポリペプチドは、非腫瘍細胞と比較して、腫瘍細胞で発現されない場合がある。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、用語「増幅」およびその文法的変化形は、相補性染色体の１つまたは複数の追加的な遺伝子コピーの存在を指す。ある実施態様では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質をコードする遺伝子は、細胞中で増幅される場合がある。ＨＥＲ２遺伝子の増幅は、あるタイプの癌と相関する。ＨＥＲ２遺伝子の増幅は、ヒト唾液腺および胃腫瘍由来細胞系、胃および結腸腺癌、ならびに乳腺腺癌に見出される。Semba et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:6497-6501 (1985); Yokota et al., Oncogene, 2:283-287 (1988); Zhou et al., Cancer Res., 47:6123-6125 (1987); King et al., Science, 229:974-976 (1985); Kraus et al., EMBO J., 6:605-610 (1987); van de Vijver et al., Mol. Cell. Biol., 7:2019-2023 (1987); Yamamoto et al., Nature, 319:230-234 (1986).
【０１０７】
用語「野生型」は、当技術分野で理解されているように、遺伝子改変のない天然集団に生じるポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を指す。また、当技術分野で理解されているように、「突然変異体」は、それぞれ、野生型ポリペプチドまたはポリヌクレオチドに見出される対応するアミノ酸または核酸と比較して、アミノ酸または核酸に少なくとも１つの修飾を有するポリペプチドまたはポリヌクレオチドの配列を含む。突然変異体という用語には、最も広範に見出される（野生型）核酸鎖と比較して、核酸鎖の配列に単一塩基対差異が存在する一塩基多型（ＳＮＰ）が含まれる。
【０１０８】
ポリペプチドまたはポリペプチドをコードする遺伝子の「少なくとも１つの突然変異」という用語およびその文法的変化形は、１つまたは複数の対立遺伝子多型、スプライスバリアント、誘導体変異、置換変異、欠失変異、切断変異、および／または挿入変異を有するポリペプチド、融合ポリペプチド、オルソログ、および／または異種間相同体をコードするポリペプチドまたは遺伝子を意味する。例としては、ｃ−Ｍｅｔタンパク質の少なくとも１つの突然変異は、細胞で産生される少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔタンパク質について、ｃ−Ｍｅｔタンパク質をコードするポリペプチドまたは遺伝子の全配列のうちの一部が、細胞に存在しないかまたは発現されないｃ−Ｍｅｔタンパク質を含むことになるだろう。例えば、ｃ−Ｍｅｔタンパク質は、細胞により切断型で産生される場合があり、切断型の配列は、切断体の配列にわたって野生型であってもよい。欠失は、遺伝子によりコードされる遺伝子またはタンパク質の全てまたは一部が存在しないことを意味する場合がある。加えて、細胞により発現またはコードされるタンパク質の幾つかは、突然変異していてもよく、同じ細胞で産生される同じタンパク質の他のコピーは、野生型であってもよい。別の例では、ｃ−Ｍｅｔタンパク質の突然変異は、同じｃ−Ｍｅｔタンパク質の野生型と比較して、そのアミノ酸配列に１つまたは複数のアミノ酸差異を有するｃ−Ｍｅｔ  ｓタンパク質を含むことになるだろう。突然変異は、体細胞系であってもよく、または生殖系であってもよい。
【０１０９】
以下の例は、例示を目的とするに過ぎず、いかなる点においても、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１１０】
実施例１
腫瘍評価は、固形腫瘍の奏功評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）に従って実施した。これらの評価基準は、２０００年に提案され（Therasse, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205-16）、腫瘍学的治験における固形腫瘍の評価に広く採用されており、特に細胞毒性化学療法剤の臨床的有用性の代用指標を提供する。
【０１１１】
しかしながら、ＲＥＣＩＳＴシステムは、ＨＣＣの新病変の寛解、増悪、および存在の評価には制限があるとみなされており［Llovet, et al., J Natl Cancer Inst. 2008, 100:698-711）、ＨＣＣ評価用にＲＥＣＩＳＴの改訂版が、欧州肝臓病学会および米国肝臓病学会（ＡＡＳＬＤ）により提案されている（Bruix, et al. J Hepatol. 2001;35:421-30 and Bruix, et al. Hepatology 2005;42:1208-1236）。これらの提案は、２００６年１２月にＡＡＳＬＤにより召集されたＨＣＣ専門家委員会による一連の新しいＨＣＣ臨床試験実施ガイドラインに結び付いた。このガイドラインには、奏功を評価する際に、「典型的」な肝臓内ＨＣＣ病変（つまり、ダイナミック造影スパイラルＣＴまたはＭＲＩ画像診断で特徴的な脈管パターンを示す病変）および生存腫瘍組織と壊死腫瘍組織間の区別という概念が導入されている。「非典型的」な肝臓外病変については、元のＲＥＣＩＳＴガイドラインに従う。ブリバニブ第ＩＩ相のレトロスペクティブ分析、進行性ＨＣＣの研究により、進行性ＨＣＣにおける対象作用剤の臨床有用性を予測するために、改訂ＲＥＣＩＳＴ（ｍＲＥＣＩＳＴ）が有用であることが支持されている（Finn, et al., J Clin Oncol 2010; 28:15s, (suppl; abstr 4096)）。このガイドラインは、進行性ＨＣＣにおける対象作用剤の進行中の第ＩＩＩ相試験でも実施されており、この代用エンドポイントの妥当性は、前向きに評価されるだろう。
【０１１２】
ＨＣＣを有する患者におけるフォレチニブの臨床的有用性の可能性をより正確に記述できるようにするために、腫瘍の評価方法を変更し、標準ＲＥＣＩＳＴ評価に加えて、Ｌｌｏｖｅｔら（Llovet, et al. 2008 supra）により提案され、Ｌｅｎｃｉｏｎｉ＆Ｌｌｏｖｅｔ（Lencioni & Llovet Modified RECIST (mRECIST) Assessment for Hepatocellular Carcinoma. Seminars in Liver Disease. 2010;30:52-60）により更に記述されているＨＣＣのｍＲＥＣＩＳＴ評価基準を組み込んだ。
【０１１３】
抗腫瘍活性を評価するための主要エンドポイントは、最大耐用量のフォレチニブで治療された進行性（切除不能および／または転移性）ＨＣＣを有する被験者の第三者による中央での放射線学的判定により評価される、ｍＲＥＣＩＳＴ（Lencioni, 2010）による奏功率（ＣＲ＋ＰＲ）となるだろう。
【０１１４】
更なる抗腫瘍活性エンドポイントは、下記を含むことになる：
・最大耐用量のフォレチニブで治療された進行性（切除不能および／または転移性）ＨＣＣを有する被験者の無増悪期間。疾患増悪は、第三者による中央での放射線学的判定により評価される、ｍＲＥＣＩＳＴによる客観的疾患増悪、および／または臨床的（例えば、症状的）増悪と定義される。
・最大耐用量のフォレチニブで治療された進行性（切除不能および／または転移性）ＨＣＣを有する被験者の、ｍＲＥＣＩＳＴによる奏功期間。
・少なくとも２００ｎｇ／ｍＬのベースライン血清アルファフェトプロテイン測定値を有し、治験治療中にベースラインから５０％減少を達成する、最大耐用量のフォレチニブで治療された進行性（切除不能および／または転移性）ＨＣＣを有する被験者の割合。
【０１１５】
各治療サイクルは、連続２１日間となるだろう。この治験に登録された被験者は、１日１回投与される経口フォレチニブを受容することになる。ＰＫ分析用の血液試料は、用量漸増期および拡大コホート期の両方で、治療期間１の１日目および１５日目の投薬前後に採取されることになる。拡大コホート期の被験者の場合、用量は、フォレチニブの薬物動態が、最初の投薬後７２時間の間隔にわたって評価されることになることを可能にするために、治療期間１の２日目および３日目には投与されないだろう。被験者は、疾患が増悪するまで、または許容できない毒性もしくは他の理由（例えば、同意の撤回、服薬不履行）のために治験を離脱するまで、治験薬を受容し続けることになる。疾患増悪は、ｍＲＥＣＩＳＴによる客観的疾患増悪および／または臨床的増悪（例えば、著しい新たな疾患関連症状の出現、および／または治療を必要とする既存疾患関連症状の著しい悪化；またはＥＣＯＧ全身状態の２単位の悪化−付録３を参照）として定義される。最終分析のため、この治験の期間は、登録完了後２年間とすることが計画されている。
【０１１６】
測定可能病変を有する被験者の腫瘍寛解は、下記の表に指定されているように日常的に評価するものとする。連続ＣＴスキャン（好ましい）またはＭＲＩにより、ｍＲＥＣＩＳＴ（Lecioni, 2010）およびＲＥＣＩＳＴ  １．０（Therasse, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205-16.）に従って、奏功（ＣＲまたはＰＲ）およびＳＤを評価することになる。
【０１１７】
同じ評価方法（ＭＲＩまたはＣＴスキャン）を使用して、治療前、治療中、および治療後に病変を評価するものとする。二次的治験エンドポイント（奏功率、無増悪期間、および奏功期間）は、ｍＲＥＣＩＳＴを使用して、中央での第三者による放射線学的判定により評価されることになる。また、治験責任者らは、探究調査を目的として、ＲＥＣＩＳＴ  １．０により二次的治験エンドポイントを評価することになる。また、治験責任者らは、ｍＲＥＣＩＳＴを使用して被験者を評価してもよいが、それらデータは、ｅＣＲＦに収集されないだろう。加えて、連続した血清アルファフェトプロテイン測定を、二次的抗腫瘍活性エンドポイントとして評価することになる。
【０１１８】
【表２】
2013543011.tif 000010
【０１１９】
確定されたＰＲまたはＣＲの状態を帰属させるために、腫瘍測定値の変化は、奏功の評価基準が最初に満たされた少なくとも２８日後に実施される反復研究により確定されなければならない。ＳＤの場合、追跡測定値は、治療を開始してから１２週間の最小間隔で治験参加後少なくとも１回ＳＤ基準を満たさなければならない。
【０１２０】
同じ診断方法を研究全体にわたって使用し、病変を評価しなければならない。
従来型ＣＴおよびＭＲＩ：
最小サイズの病変は、再構成間隙の２倍とするべきである。画像が最小１０ｍｍで隣接して再構成される場合、ベースライン病変の最小サイズは、２０ｍｍであり得る。ＭＲＩが好ましく、使用する場合、病変は、その後の検査でも、同じ画像化手順を使用して同じ解剖学的平面で測定されなければならない。可能な場合は常に、同じスキャナーを使用するものとする。
【０１２１】
スパイラルＣＴ：画像が最小５ｍｍで隣接して再構成される場合、ベースライン病変の最小サイズは、１０ｍｍであり得る。この規定は、胸部、腹部、および骨盤の腫瘍に適用される。
【０１２２】
胸部Ｘ線：胸部Ｘ線の病変は、輪郭がはっきりとしており、含気肺により囲まれている場合、測定可能病変として許容される。しかしながら、ＭＲＩが好ましい。
【０１２３】
臨床検査：臨床的に検出された病変は、表面にある場合のみ（例えば、皮膚結節および触知可能なリンパ節）、ＲＥＣＩＳＴ評価基準により測定可能であるとみなされることになる。皮膚病変の場合、病変のサイズを推定するために、観察野に目盛りおよび患者の研究番号を含むカラー写真による記録が必要である。
【０１２４】
標的病変の定義
「典型的」な標的病変
以下の基準を満たす肝臓内病変を、「典型的」な標的病変とみなす：
・造影スパイラルＣＴまたはＭＲＩ研究で、ＨＣＣの典型的な特徴（つまり、門脈相または後期静脈相での退染（wash-out）を伴う動脈相の血管過多）を示す病変
・測定可能な病変（上記で定義されているような）
・反復測定に好適な病変
【０１２５】
他の標的病変（「非典型的」な肝臓外病変）
測定可能であり、反復測定に好適である「非典型的」な肝臓外病変を、標的病変とみなす。
【０１２６】
標的病変の選択
標的病変の選択は、初期には「典型的」な肝臓内病変の存在により導かれることになる。
【０１２７】
「典型的」な肝臓内病変が存在する場合：
これら「典型的」な肝臓内病変の最大５例を、ベースラインの標的病変として選択するものとする。生存腫瘍直径の測定を、これら病変に適用することになる。これらの５例を超える肝臓内病変は全て、非標的病変とみなすものとする。
【０１２８】
加えて、１臓器当たり最大５例の測定可能な肝臓外病変を、ベースラインの標的病変をとして選択するものとする。最長腫瘍直径の測定を、これら病変に適用することになる。最大１０例の選択された標的病変を超える肝臓外病変は全て、非標的病変とみなすものとする。
【０１２９】
「典型的」な肝臓内病変が存在しない場合：
測定可能な肝臓内ＨＣＣ病変が、ベースラインで存在するが、脈管パターンが非典型的であるために「典型的」な病変の基準を満たさない場合、これら測定可能な肝臓内病変ならびに測定可能な肝臓外病変は、ベースラインで評価するものとする。関与する全ての臓器の代表的な、１臓器当たり最大５例の病変および合計で１０例までを、標的病変として特定し、記録し、および測定するものとする。最長直径の測定を、これら病変に適用することになる。
【０１３０】
非標的病変
標的病変以外の測定可能な病変、および測定不能な（評価不能な）疾患部位は全て、非標的病変として特定されることになる。これら病変の測定は必要ではないが、各々の存在または非存在は、経過観察にわたって注目されるべきである。非標的病変には、以下のものが含まれていてもよい：
肝臓内病変：
・浸潤性および拡散性ＨＣＣを含む、はっきりと描写されていないＨＣＣ病変。
・非典型的な造影剤増強パターンを有するＨＣＣ病変
・「生存」病変の基準を満たさずに（つまり、明確な血管過多の再発および／または周囲の肝組織とはっきりと区別する描写が欠如している）、以前の局所領域治療後に局所的再発を示すＨＣＣ病変
・門脈腫瘍浸潤および／または血栓症。
・悪性（つまり、短軸が２０ｍｍを超える）とみなされる肝門リンパ節（複数可）。
・標的病変として選択された肝臓における、５例の病変を超える肝臓内生存病変。
肝臓外病変：
・標的病変として選択された、１臓器当たり５例の病変を超える肝臓外生存病変。
・測定不能であるが評価可能な疾患（つまり、皮膚病変または骨病変等）。
【０１３１】
標的病変の合計の算出
・指標病変（複数可）の記録には、評価の日付、病変部位の説明、寸法、および病変（複数可）を追跡するために使用される診断研究のタイプが含まれるものとする。
・測定は全て、定規またはカリパスを使用して、メートル法で測定および記録するものとする。
【０１３２】
「典型的」な肝臓内病変が存在する場合：
全ての「典型的」な肝臓内標的病変（合計で最大５例の病変）の生存直径の合計、合計で最大１０例までの肝臓外標的病変（１臓器当たり５例）の最長総合直径の合計が、ベースライン合計として算出および報告されることになる。このベースライン合計は、腫瘍奏功を決定するための基準として使用されることになる。なお、最長生存直径は、最長総合直径と同じ肝臓切片に存在していなくともよい。
【０１３３】
「典型的」な肝臓内病変が存在しない場合：
合計で最大１０例の標的病変までの全標的病変の最長総合直径の合計は、最長直径のベースライン合計として算出および報告されることになり、これは、ＲＥＣＩＳＴ  １．０により客観的腫瘍寛解を特徴付けるための基準として使用されることになる。
【０１３４】
初期腫瘍縮小の場合、ベースラインを追跡して記録された（１）生存直径（「典型的」な肝臓内病変の）または（２）最長直径（「非典型的」な肝臓内および肝臓外病変の）の最小合計が、疾患増悪を決定するための基準として使用されることになる。
【０１３５】
奏功基準
疾患評価は、治療開始後６週間毎に実施するものとする。しかしながら、部分的奏功または完全奏功を経験した被験者は、少なくとも２８日後に、確定のための疾患評価を受けなければならない。評価は、２８日後のできるだけ早い時期に（予定が許す限り）、しかし２８日以降に実施するものとする。標的病変（複数可）の奏功を評価するための定義は、以下の通りである。
【０１３６】
完全奏功（ＣＲ）−以下の基準が両方とも満たされなければならない：   「典型的」な肝臓内標的および非標的病変の場合、スパイラルＣＴまたはダイナミックＭＲＩの動脈相における、あらゆる腫瘍内造影剤増強の完全な消失、
および
「非典型的」な肝臓内および肝臓外標的および非標的病変の場合、スパイラルＣＴまたはＭＲＩの標的および非標的病変の全ての証拠の完全な消失。
【０１３７】
部分奏功（ＰＲ）−
全標的病変の最長直径のベースライン合計を基準として、全標的病変の最長直径の合計（以下で定義）の３０％を超える減少。「全標的病変の最長直径の合計」は、以下のものの合計として定義される：
「典型的」な肝臓内標的病変の最長生存直径の合計
および
「非典型的」な肝臓内および肝臓外標的病変の最長総合直径の合計。
【０１３８】
安定病態（ＳＤ）−ＰＲと認定されるほど十分に縮小もしておらず、進行性疾患（ＰＤ）と認定されるほど十分に増大もしていない。
【０１３９】
進行性疾患（ＰＤ）−以下の基準の１つまたは複数を満たさなければならない：
「典型的」な肝臓内標的病変の場合、治療開始以降に記録された標的病変の生存直径の最小合計を基準として、標的病変の最長生存直径の合計の２０％を超える増加、
または
「非典型的」な肝臓内および肝臓外病変増殖の場合、治療開始以降に記録された標的病変の直径の最小合計を基準として、標的病変の最長直径の合計の２０％を超える増加、
または
ＨＣＣに特徴的な脈管パターン、つまり造影スパイラルＣＴまたはＭＲＩ画像診断で、門脈（または後期静脈）相での退染を伴う動脈相における血管過多を示す少なくとも１０ｍｍの最長直径を有する新しい肝病変、
または
ＨＣＣに特徴的な脈管パターンを有していないが、その後のスキャンで少なくとも１０ｍｍの増殖が明らかである１０ｍｍより大きな新しい肝病変、なお、個々の放射線学的事象は、その後の放射線学的検査で基準が満たされれば（≧２０ｍｍ）、画像化技術により最初に検出された時点にさかのぼってＰＤと判定されることになる。
または
既存の測定不能な病変の明白な増悪。しかしながら、あらゆる新しい滲出または既存の滲出（腹水、胸水等）の悪化は、悪性の細胞病理学的確定がない限り、増悪とはみなさないものとする。
または
任意のサイズの１つまたは複数の新しい肝臓外病変の出現
または
既存の肝臓内または肝臓外の非標的病変の明白な増悪。
【０１４０】
標的病変の臨床的増悪または同時増悪がない場合、明白ではない非標的病変の増悪は、３〜６週の反復評価により確定するものとする。増悪が確定した場合、最初の（明白ではない）評価の日付を、増悪の日付とするものとする。
【０１４１】
ｍＲＥＣＩＳＴに基づく奏功の全体的奏功の評価
全体的奏功は、治療の開始から疾患奏功／再発が記録されるまでに記録された最も良好な奏功である。一般的に、被験者の最も良好な奏功の決定は、測定基準および確定基準の両方の達成に依存することになる。
【０１４２】
以下の表には、新病変が出現したまたは出現しない標的および非標的病変における腫瘍奏功のあらゆる考え得る組み合わせの最も良好な全体的奏功の評価が示されている。
【０１４３】
【表３】
2013543011.tif 000011
【０１４４】
幾つかの場合には、残存疾患と正常組織を区別するのが難しい場合がある。完全奏功の評価が、この決定に依存する場合、残存病変を調査して（穿刺吸引／生検）、完全奏功状態を確定することが推奨される。
【０１４５】
確定基準
ＰＲまたはＣＲの状態を帰属させるためには、奏功の基準が最初に満たされた少なくとも２８日後に、確定のための疾患評価を実施するものとする。
【０１４６】
ＳＤの状態を帰属させるためには、追跡測定値が、１２週間の最小間隔で治験参加後少なくとも１回ＳＤ基準を満たさなければならない。
【０１４７】
【表４】
2013543011.tif 000012
【０１４８】
結果
測定可能な切除不能／転移性ＨＣＣを有しており、以前にソラフェニブまたは他のマルチキナーゼ阻害剤、ＥＣＯＧ  ＰＳ  ０−１を受容しておらず、適切な臓器機能およびチャイルド−ピューグレードＡを有する患者が、参加資格を有する。第Ｉ相では、漸増用量の経口フォレチニブを使用する標準的な３＋３デザインで安全性を評価し、最大耐用量（ＭＴＤ）を決定する。二次的目的には、ＭＴＤで投薬したおよそ３３人の患者における抗腫瘍活性、および薬物動態が含まれる。
【０１４９】
２０１１年１０月２３日時点で、４５人の患者が登録されている：年齢中央値５８歳（範囲３１〜８２歳）、Ｍ／Ｆ＝３５／１０、１００％アジア人種、８２％が肝硬変を有する。３９人の患者には、３０ｍｇを１日１回（ＯＤ）投薬し、６人の患者には、４５ｍｇをＯＤで投薬した。有害事象（ＡＥ）は、４２人の患者（９３％）で報告された。最も一般的なＡＥは、高血圧（３８％）、末梢浮腫（１８％）、腹水（１６％）、食欲減退（１６％）、低アルブミン血症（１６％）、発熱（１６％）、アラニンアミノトランスフェラーゼの増加（１３％）、便秘（１３％）、下痢（１１％）、不眠症（１１％）、および血小板減少（１１％）だった。第Ｉ相では、２／６人の４５ｍｇ  ＯＤ患者に、２つの用量制限毒性（腎不全、タンパク尿）が観察されたが、７人の３０ｍｇ  ＯＤ患者には、用量制限毒性は観察されなかった。３０ミリグラムＯＤを、最大耐用量として申告した。最大耐用量を投薬した３８人の評価可能な患者では、改訂ＲＥＣＩＳＴを使用した奏功期間中央値（９５％信頼区間）は、４．５か月だった（２．８、未達成）。これらの結果は、ソラフェニブが２．８か月（２．６、３．６）の奏功期間中央値を示した、ソラフェニブを第一選択治療とした進行性ＨＣＣ患者の類似集団に類似している［Cheng, A-L et al Lancet Oncol 2009; 10: 25-34］。３８人の評価可能な患者のうちの１５人は、依然としてフォレチニブ治験薬を受容している。３０ｍｇおよび４５ｍｇ  ＯＤのフォレチニブの曝露は、オーバーラップしており、他の腫瘍タイプでのより高用量と類似していた。
【０１５０】
結論
最大耐用量は、フォレチニブ  ３０ｍｇ  ＯＤであることが判明した。この治験では、活性に関する初期の有望な徴候が観察されたが、それは、今後の更なる研究で確認する必要がある。
【国際調査報告】
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