(57)【要約】式Ｉ：式（Ｉ）の化合物の調製に有用な方法。式Ｉの化合物の調製に有用な中間体、および前記中間体を調製するために有用な工程が開示される。
2013500971.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩの化合物
【化１】
2013500971.tif 000081
を調製するための方法であって、
（ａ）バレルアルデヒドとマロン酸を縮合して化合物ＩＩＩＢを得る段階と：
【化２】
2013500971.tif 000082
（ｂ）ＩＩＩＢを２−メチルプロペンと酸で処理してエステルＩＩＩＣを得る段階と：
【化３】
2013500971.tif 000083
（ｃ）エステルＩＩＩＣを（Ｓ）−Ｎ−（−）−ベンジル−α−メチルベンジルアミン、リチウムアミド、その後（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）−オキサジリジンと反応させて、β−アミノ−α−ヒドロキシエステルＩＩＩＤを得る段階と：
【化４】
2013500971.tif 000084
（ｄ）前記エステルＩＩＩＤを酸で処理することにより遊離酸に変換し、次いで脱水剤の存在下で前記遊離酸とシクロプロピルアミンをカップリングさせて、アミドＩＩＩＥを得る段階と：
【化５】
2013500971.tif 000085
（ｅ）ベンジル保護基を除去してアミンＩＩＩＦを得、遊離アミンをＨＣｌで処理して塩を得る段階と：
【化６】
2013500971.tif 000086
を含む方法。
【請求項２】
以下の工程（ａ）〜（ｈ）：
（ａ）ラクタムＩＩＩＧの環を開環してアミノ酸ＩＩＩＨを得、ＩＩＩＨとシクロプロピルアミンをカップリングさせ、脱保護することを含む工程：
【化７】
2013500971.tif 000087
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｓｉ（Ｒ４）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、または−ＰＯ（ＯＲ１）２であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１であり
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）；
（ｂ）エナミンＩＩＩ−Ｉを不斉水素化により還元し、ＩＩＩＪをカルボン酸ＩＩＩＨ−１に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む工程：
【化８】
2013500971.tif 000088
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｓｉ（Ｒ４）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、または−ＰＯ（ＯＲ１）２であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、および−ＰＯ（ＯＲ１）２からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）；
（ｃ）ＩＩＩＫの水酸化によりＩＩＩＬを得、ＩＩＩＬをカルボン酸ＩＩＩＨ−２に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む工程：
【化９】
2013500971.tif 000089
2013500971.tif 000090
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、および−ＰＯ（ＯＲ１）２からなる群から選択され；
Ｙは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２または−ＳＲ５であり；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）；
（ｄ）ＩＩＩＭのニトロ基を還元してアミノ酸誘導体ＩＩＩＮを得、ＩＩＩＮを分解してＩＩＩＯを得、ＩＩＩＯをカルボン酸ＩＩＩＨ−３に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む工程：
【化１０】
2013500971.tif 000091
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｓｉ（Ｒ４）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、または−ＰＯ（ＯＲ１）２であり；
Ｙは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２または−ＳＲ５であり；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）；
（ｅ）式ＩＩＩＰのα−ケト化合物を還元してアルコールＩＩＩＬを得、ＩＩＩＬをカルボン酸ＩＩＩＨ−２に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む工程：
【化１１】
2013500971.tif 000092
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、および−ＰＯ（ＯＲ１）２からなる群から選択され；
Ｙは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２または−ＳＲ５であり；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）；
（ｆ）立体化学を反転させる置換反応を通じてＩＩＩＱをアミンＩＩＩＪに変換し、ＩＩＩＪをカルボン酸ＩＩＩＨ−１に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む工程：
【化１２】
2013500971.tif 000093
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｓｉ（Ｒ４）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、または−ＰＯ（ＯＲ１）２であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、および−ＰＯ（ＯＲ１）２からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；かつ
Ｚは、脱離基である）；
（ｇ）エポキシドＩＩＩＲを窒素源で処理して開環させてＩＩＩＳを得、ＩＩＩＳをカルボン酸ＩＩＩＨ−４に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせることを含む工程：
【化１３】
2013500971.tif 000094
（式中、
Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）；ならびに
（ｈ）アジリジンＩＩＩＴを酸素源で処理して開環させてＩＩＩＵを得、ＩＩＩＵをカルボン酸ＩＩＩＨ−５に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む工程：
【化１４】
2013500971.tif 000095
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｓｉ（Ｒ４）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、または−ＰＯ（ＯＲ１）２であり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、または−ＰＯ（ＯＲ１）２であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）
から選択される式ＩＩＩＦの化合物を調製するための方法。
【請求項３】
構造：
【化１５】
2013500971.tif 000096
の化合物またはその塩からなる群から選択される化合物。
【請求項４】
該塩が塩酸塩である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＶＩの尿素
【化１６】
2013500971.tif 000097
を調製するための方法であって、
式ＶＩＤの酸のクルチウス転位を行って式ＶＩＥのイソシアネートを得、ＶＩＥをｔｅｒｔ−ロイシンと反応させることを含む、方法。
【化１７】
2013500971.tif 000098
【請求項６】
式ＶＩＤの化合物
【化１８】
2013500971.tif 000099
を調製するための方法であって、
（ａ）式ＶＩＧのシクロヘキサン誘導体をトリメチルシリル化合物で処理し、その後ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルスルフィドでアルキル化して式ＶＩＪの化合物を得る段階：
【化１９】
2013500971.tif 000100
（ｂ）エステルＶＩＪを酸ＶＩＫに加水分解する段階：
【化２０】
2013500971.tif 000101
（ｃ）チオエーテルをスルホンに酸化する段階：
【化２１】
2013500971.tif 000102
を含む、方法。
【請求項７】
「段階ａ」で処理した式ＶＩＧのシクロヘキサノン誘導体を、
【化２２】
2013500971.tif 000103
（式中、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５；−ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２；または−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５であり、Ｒ５は、独立に、Ｈ；アルキル；アリール；アルケニル；アルキニル；またはベンジルである）
の化合物に置き換える、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物
【化２３】
2013500971.tif 000104
を調製するための方法であって
（ａ）式ＩＩのビシクロ中間体を式ＩＩＩのアミン中間体とカップリング試薬の存在下でカップリングさせて式ＩＶの中間体アルコールを得る段階と；
【化２４】
2013500971.tif 000105
（ｂ）式ＩＶの中間体を酸化する段階を含む、方法
【請求項９】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、Ｎ．Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下でカップリングさせる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＶの化合物を、触媒もしくは化学量論量の２，２，６，６，−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカルの存在下、次亜塩素酸ナトリウムで酸化させる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物
【化２５】
2013500971.tif 000106
を調製するための方法であって、
（ａ）式ＶＩの酸を式ＶＩＩ−１の第二級アミンと、カップリング剤の存在下、水溶性溶媒中でカップリングさせて式Ｖａの化合物を得る段階と
【化２６】
2013500971.tif 000107
（ｂ）式Ｖａのメチルエステルを式ＩＩの酸に変換する段階と
【化２７】
2013500971.tif 000108
（ｃ）式ＩＩの酸を式ＩＩＩのアミン中間体とカップリング試薬の存在下でカップリングさせて式ＩＶの中間体アルコールを得る段階と：
【化２８】
2013500971.tif 000109
（ｄ）式ＩＶの中間体を酸化する段階と
を含む、方法。
【請求項１２】
式ＶＩおよびＶＩＩの化合物が、アセトニトリル中、Ｎ−メチルモルホリンの存在下で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて結合される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて結合される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＶの化合物が、触媒もしくは化学量論量の２，２，６，６，−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカルの存在下で、次亜塩素酸ナトリウムで酸化される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
以下の
【化２９】
2013500971.tif 000110
である、化合物。
【請求項１６】
式Ｖの化合物
【化３０】
2013500971.tif 000111
（式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはベンジルである）を調製するための方法であって、
（ａ）式ＶＩの酸を、Ｒ１が上記定義の通りである式ＶＩＩの第二級アミンと、カップリング剤の存在下、水溶性溶媒中でカップリングさせる段階と：
【化３１】
2013500971.tif 000112
（ｂ）段階ａの反応混合物に水を添加して結晶性水和物としてＶを得る段階と；
（ｃ）段階「ｂ」の水和物を有機溶媒に添加し、水の濃度を低下させる段階と；
（ｄ）非水性アンチソルベント（ｎｏｎ−ａｑｕｅｏｕｓ  ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を添加して無水のＶを結晶化させる段階と
を含む、方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、メチルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式ＶＩおよびＶＩＩの化合物が、アセトニトリル中、Ｎ−メチルモルホリンの存在下で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて結合される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
「段階ｂ」の有機溶媒が、酢酸エチルまたはトルエンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
「段階ｄ」のアンチソルベントが、ヘプタンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
式：
【化３２】
2013500971.tif 000113
（式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはベンジル、またはその水和もしくは無水多形体である）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がメチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式：
【化３３】
2013500971.tif 000114
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、各々が２００９年７月２９日に出願された米国特許仮出願第６１／２２９，６１３号；同第６１／２２９，６３６号；同第６１／２２９，６４８号；同第６１／２２９６５２号；および同第６１／２２９，６１８号に基づき、かつそれらの優先権を主張し、その出願の各々は、本明細書において完全に記載されているかのように参照により援用される。
本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤としての活性を有することが示された式Ｉの化合物の調製のための方法に関する。本発明はまた、本明細書において（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［１（Ｓ）−［２−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソエチル］ペンチル］−３−［２（Ｓ）−［［［［１−［［１，１−ジメチルエチル）スルホニル］メチル］シクロヘキシル］アミノ］カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２（Ｓ）−カルボキサミドとも称される式Ｉの化合物を調製する際に有用な中間体化合物の調製のための方法にも関する。
【０００２】
【化１】
2013500971.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
本項または本願の任意の項におけるいかなる刊行物の特定も、かかる刊行物が本発明の先行技術であることの承認ではない。
【０００４】
式Ｉの化合物は、参照により本明細書に援用される２００７年２月２２日公開の米国特許出願公開第２００７／００４２９６８号（第’９６８号公報）に一般的かつ具体的に開示されている。
式Ｉの化合物を作成するために適した方法は、一般に第’９６８号公報に記載されている。特に、第’９６８号公報では、スルホンカルバメート化合物、例えば、環状スルホン置換基を含む式８３７の化合物を調製することが考察されている（段落［０００５］〜［０００６］）。以下の反応スキームは該手順を説明する。
【０００５】
【化２】
2013500971.tif 000004
第’９６８号公報に開示されている方法は、段階Ｓ７において、ヒドロキシル基でジアステレオマーの混合物として中間体アルコールを生成する；このキラル中心は、開示される方法の最終段階で失われるが、異性体の混合物としてのアルコール中間体は、結晶化されることができず、不純物を何も除去しない容量分析的に効率の悪い沈降分離（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｖｅ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ）を必要とした。容易に結晶化させることのできる、アルコール中間体の単一の異性体をもたらす方法が有益であり得る。より穏やかな試薬および反応条件を用いる方法も有益であり得る。
【０００６】
本発明の方法における中間体である、
【０００７】
【化３】
2013500971.tif 000005
またはその塩を作成するための方法は、参照により本明細書に援用される、第’９６８号公報および米国特許第７，３０９，７１７号に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００４２９６８号公報
【特許文献２】米国特許第７，３０９，７１７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物
【００１０】
【化４】
2013500971.tif 000006
を調製するための方法（方法１）であり、
１）式ＩＩのビシクロ中間体を式ＩＩＩのアミン中間体と、カップリング試薬の存在下でカップリングさせて式ＩＶの中間体アルコールを得ること：
【００１１】
【化５】
2013500971.tif 000007
および
２）式ＩＶの中間体を酸化すること
を含む。
【００１２】
あるいは、方法１は、化合物ＩＩＩのジアステレオマー、すなわち化合物ＩＩＩ−１を用いて：
【００１３】
【化６】
2013500971.tif 000008
化合物ＩＶ−１の対応するジアステレオマーを得ることができる。
【００１４】
【化７】
2013500971.tif 000009
別の代替態様では、方法１は、ＨＣｌ塩以外の式ＩＩＩの化合物または式ＩＩＩ−１の塩を用いることができる。
【００１５】
本発明のその他の態様では、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を調製するための方法および中間体は、以下の通り開示される：
方法２：
式Ｖの化合物（式ＩＩのエステル、当分野で公知の方法により式ＩＩの酸に変換される）
【００１６】
【化８】
2013500971.tif 000010
（式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはベンジルである）を調製するための方法であり、
１）式ＶＩの酸を、Ｒ１が上記定義の通りである式ＶＩＩの第二級アミンと、カップリング剤の存在下、水溶性溶媒中でカップリングさせること：
【００１７】
【化９】
2013500971.tif 000011
２）段階１の反応混合物に水を添加してＶを結晶性水和物として得ること；
３）段階２の水和物を有機溶媒に添加し、水の濃度を低下させること；および
４）非水性アンチソルベント（ｎｏｎ−ａｑｕｅｏｕｓ  ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を添加して無水Ｖを結晶化させること
を含む。
方法３：
式ＩＩＩの中間体化合物
【００１８】
【化１０】
2013500971.tif 000012
を調製するための方法であり、
１）バレルアルデヒドとマロン酸を縮合して化合物ＩＩＩＢを得ること：
【００１９】
【化１１】
2013500971.tif 000013
２）ＩＩＩＢを２−メチルプロペンと酸で処理してエステルＩＩＩＣを得ること：
【００２０】
【化１２】
2013500971.tif 000014
３）エステルＩＩＩＣを（Ｓ）−Ｎ−（−）−ベンジル−α−メチルベンジルアミン、リチウムアミド、その後（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）−オキサジリジンと反応させて、β−アミノ−α−ヒドロキシエステルＩＩＩＤを得ること；
【００２１】
【化１３】
2013500971.tif 000015
あるいは、ＩＩＩＤを、ＩＩＩＤ−１（デオキシ化合物）をリチウムアミドで処理し、その後（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）−オキサジリジンで処理することにより調製すること：
【００２２】
【化１４】
2013500971.tif 000016
４）エステルＩＩＩＤを酸で処理することにより遊離酸に変換し、その次に脱水剤の存在下で遊離酸とシクロプロピルアミンをカップリングさせてアミドＩＩＩＥを得ること：
【００２３】
【化１５】
2013500971.tif 000017
および
５）ベンジル保護基を除去してアミンＩＩＩＦを得、遊離アミンをＨＣｌで処理して塩を得ること：
を含む。
【００２４】
【化１６】
2013500971.tif 000018
あるいは、適切な試薬を用いて、方法３と同様の手順を用いて、式ＩＩＩ−１の化合物およびその対応する遊離アミン、ＩＩＩＦ−１を調製することができる。
【００２５】
【化１７】
2013500971.tif 000019
別の代替態様では、段階５において、ＨＣｌ以外の酸を用いてＩＩＩＦまたはＩＩＩＦ−１の塩を調製することができる。
方法４：
ラクタムＩＩＩＧの環を開環してアミノ酸ＩＩＩＨを得、ＩＩＩＨとシクロプロピルアミンをカップリングさせ、脱保護することを含む、式ＩＩＩＦの化合物を調製するための方法：
【００２６】
【化１８】
2013500971.tif 000020
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｓｉ（Ｒ４）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、または−ＰＯ（ＯＲ１）２であり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１であり
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）。
方法５：
エナミンＩＩＩ−１を不斉水素化により還元し、ＩＩＩＪをカルボン酸ＩＩＩＨ−１に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む、式ＩＩＩＦの化合物を調製するための方法：
【００２７】
【化１９】
2013500971.tif 000021
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｓｉ（Ｒ４）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、または−ＰＯ（ＯＲ１）２であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、および−ＰＯ（ＯＲ１）２からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）。
方法６：
ＩＩＩＫの水酸化によりＩＩＩＬを得、ＩＩＩＬをカルボン酸ＩＩＩＨ−２に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む、式ＩＩＩＦの化合物を調製するための方法：
【００２８】
【化２０】
2013500971.tif 000022
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、および−ＰＯ（ＯＲ１）２からなる群から選択され；
Ｙは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２または−ＳＲ５であり；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）。
方法７：
ＩＩＩＭのニトロ基を還元してアミノ酸誘導体ＩＩＩＮを得、ＩＩＩＮを分解してＩＩＩＯを得、ＩＩＩＯをカルボン酸ＩＩＩＨ−３に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む、式ＩＩＩＦの化合物を調製するための方法：
【００２９】
【化２１】
2013500971.tif 000023
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｓｉ（Ｒ４）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、または−ＰＯ（ＯＲ１）２であり；
Ｙは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２または−ＳＲ５であり；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）。
方法８：
式ＩＩＩＰのα−ケト化合物を還元してアルコールＩＩＩＬを得、ＩＩＩＩをカルボン酸ＩＩＩＨ−２に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む、式ＩＩＩＦの化合物を調製するための方法：
【００３０】
【化２２】
2013500971.tif 000024
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、および−ＰＯ（ＯＲ１）２からなる群から選択され；
Ｙは、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２または−ＳＲ５であり；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）。
方法９：
立体化学を反転させる置換反応を通じてＩＩＩＱをアミンＩＩＩＪに変換し、ＩＩＩＪをカルボン酸ＩＩＩＨ−１に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む、式ＩＩＩＦの化合物を調製するための方法：
【００３１】
【化２３】
2013500971.tif 000025
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｓｉ（Ｒ４）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、または−ＰＯ（ＯＲ１）２であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、および−ＰＯ（ＯＲ１）２からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；かつ
Ｚは、脱離基、例えば、限定されるものではないが、ハロゲン、ＯＭｓまたはＯＴｓなどである）。
方法１０：
エポキシドＩＩＩＲを窒素源で処理して開環させてＩＩＩＳを得、ＩＩＩＳをカルボン酸ＩＩＩＨ−４に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせることを含む、式ＩＩＩＦの化合物を調製するための方法：
【００３２】
【化２４】
2013500971.tif 000026
（式中、
Ｒ８は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）。
方法１１：
アジリジンＩＩＩＴを酸素源で処理して開環させてＩＩＩＵを得、ＩＩＩＵをカルボン酸ＩＩＩＨ−５に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む、式ＩＩＩＦの化合物を調製するための方法：
【００３３】
【化２５】
2013500971.tif 000027
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｓｉ（Ｒ４）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、または−ＰＯ（ＯＲ１）２であり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、または−ＰＯ（ＯＲ１）２であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＨであり；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ４は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）。
【００３４】
あるいは、適切な試薬を用いて、方法４〜１１に類似する手順を用いて式ＩＩＩＦ−１の化合物を調製してもよい。
方法１２：
式ＶＩの尿素
【００３５】
【化２６】
2013500971.tif 000028
を調製するための方法であり、式ＶＩＡの化合物の脱離基をアニオン性硫黄求核試薬で置き換えてＶＩＢを得、ＶＩＢを第一級アミンＶＩＢｂ（ここで、Ｒ６とＲ７は両方ともＨである）に変換し、ＶＩＢｂをホスゲンまたはホスゲン等価物の存在下でｔｅｒｔ−ロイシンと反応させることを含む：
【００３６】
【化２７】
2013500971.tif 000029
（式中、
Ｐは、脱離基であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、および−ＰＯ（ＯＲ１）２からなる群から選択され；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）。
方法１３：
式ＶＩＣのアジリジンの環をメタル化硫黄求核試薬で開環させてＶＩＢを得、ＶＩＢを第一級アミンＶＩＢｂに変換し、ホスゲンまたはホスゲン等価物の存在下でＶＩＢｂをｔｅｒｔ−ロイシンと反応させることを含む、式ＶＩの尿素を調製するための方法：
【００３７】
【化２８】
2013500971.tif 000030
（式中、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、および−ＰＯ（ＯＲ１）２からなる群から選択され；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）。
方法１４：
式ＶＩＤの酸のクルチウス転位を（アシルアジドの形成によって）行って式ＶＩＥのイソシアネートを得、ＶＩＥをｔｅｒｔ−ロイシンと反応させることを含む、式ＶＩの尿素を調製するための方法。
【００３８】
【化２９】
2013500971.tif 000031
方法１２、１３および１４と同様の手順を用いてチオおよびスルフィニル類似体、ＶＩ−１およびＶＩ−２を調製することができる。
【００３９】
【化３０】
2013500971.tif 000032
方法１５：
シクロヘキサノンとスルホニル化合物を縮合して式ＶＩＦの不飽和化合物を得、次にＶＩＦを還元することを含む、式ＶＩＢの化合物を調製するための方法：
【００４０】
【化３１】
2013500971.tif 000033
（式中、
Ｒ１０は、Ｈ、−Ｓｉ（Ｒ４）３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２であり、
Ｒ４は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）。
【００４１】
方法１５と同様の手順を用いてチオおよびスルフィニル類似体、ＶＩＢ−１およびＶＩＢ−２を調製することができる：
【００４２】
【化３２】
2013500971.tif 000034
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、上記定義の通りである）。
方法１６：
１）式ＶＩＧのシクロヘキサン誘導体をトリメチルシリル化合物で処理し、その後ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルスルフィドでアルキル化して式ＶＩＪの化合物を得ること：
【００４３】
【化３３】
2013500971.tif 000035
２）エステルＶＩＪを酸ＶＩＫに加水分解すること：
【００４４】
【化３４】
2013500971.tif 000036
および
３）チオエーテルをスルホンに酸化すること：
【００４５】
【化３５】
2013500971.tif 000037
を含む、式ＶＩＤの化合物を調製するための方法。あるいは、シクロヘキサンカルボン酸の別のエステル、シクロヘキサンカルボニトリルまたはシクロヘキサンの別のカルボニル誘導体を、化合物ＶＩＧの代わりに使用してよい、例えば、カルボン酸メチルエステルは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２または−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５で置き換えてよく、この際、Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはベンジルである。
方法１７：
チオエーテルＶＩＪを酸化してエステル−スルホンＶＩＬを得、その後エステルの加水分解により遊離酸ＶＩＤを得ることを含む、式ＶＩＤの化合物を調製するための方法。
【００４６】
【化３６】
2013500971.tif 000038
あるいは、ＶＩＪのカルボン酸メチルエステルを、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２または−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５で置き換えてよく、この際、Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルまたはベンジルである。
方法１８：
１）シクロヘキサノンをアミンと反応させてイミンＶＩＭを形成し、次にＶＩＭを式ＶＩＮのリチオ化スルホンでアルキル化してアミノ−スルホンＶＩＢａ（Ｎと結合している基の一つがＨである、式ＶＩＢの化合物）を得ること：
【００４７】
【化３７】
2013500971.tif 000039
（式中、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ１、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）２、−Ｃ（ＮＲ５）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ５）ＯＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）ＳＲ１、−Ｃ（ＮＲ５）Ｎ（Ｒ５）２、−ＳＯＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、または−ＰＯ（ＯＲ１）２であり；
Ｒ１は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され；かつ
Ｒ５は、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される）；
および
２）アミンＶＩＢａを脱保護し、遊離アミンをイソシアネートに変換すること：
【００４８】
【化３８】
2013500971.tif 000040
を含む、式ＶＩＥのイソシアネートを調製するための方法。
方法１９：
式ＶＩＢｂのアミン（両方のＲ基がＨである式ＶＩＢの化合物）を、塩基の存在下、フェニルクロロホルメートで処理してカルバメートＶＩＯを得、ＶＩＯを塩基の存在下でｔｅｒｔ−ロイシンと反応させることを含む、式ＶＩの尿素を調製するための方法。
【００４９】
【化３９】
2013500971.tif 000041
方法２０：
脱水剤の存在下、シクロヘキサノンとｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドを縮合して式ＶＩＰのイミンを得、ＶＩＰをＶＩＮで処理してスルホン−スルフィンアミドＶＩＱを得、ＶＩＱを遊離アミンに変換することを含む、式ＶＩＢｂのアミンを調製するための方法：
【００５０】
【化４０】
2013500971.tif 000042
方法２１：
ｔｅｒｔ−ブチルチオメチルエーテルを過酸化水素およびタングステン酸ナトリウムで酸化してＶＩＲを得、ＶＩＲをｎ−ブチルリチウムで処理することを含む、式ＶＩＮの化合物を調製するための方法。
【００５１】
【化４１】
2013500971.tif 000043
もう一つの態様では、本発明は、式Ｉの化合物
【００５２】
【化４２】
2013500971.tif 000044
を調製するための方法（方法２２）に関し、この方法は：
１）式ＶＩの酸を式ＶＩＩ−１の第二級アミン（Ｒ１がメチルである式ＶＩＩの化合物）と、カップリング剤の存在下、水溶性溶媒中でカップリングさせて式Ｖａのエステルを得ること：
【００５３】
【化４３】
2013500971.tif 000045
２）式Ｖａのエステルを式ＩＩの酸に変換すること：
【００５４】
【化４４】
2013500971.tif 000046
３）式ＩＩの酸を式ＩＩＩのアミン中間体と、カップリング試薬の存在下でカップリングさせて式ＩＶの中間体アルコールを得ること：
【００５５】
【化４５】
2013500971.tif 000047
および
４）式ＩＶの中間体を酸化すること
を含む。
【００５６】
もう一つの態様では、本発明は、式Ｉの化合物
【００５７】
【化４６】
2013500971.tif 000048
を調製するための方法（方法２３）に関し、この方法は：
１）式ＶＩＩＡの保護されたアミンを式ＩＩＩのシクロプロピルアミンと反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得ること
【００５８】
【化４７】
2013500971.tif 000049
（式中、ＰＧは、窒素保護基である）；
２）保護基をＶＩＩＩから除去し、得られる式ＶＩＩＩＡの遊離アミンを式ＶＩの酸とカップリングさせて式ＩＶのアルコールを得ること：
【００５９】
【化４８】
2013500971.tif 000050
および
３）式ＩＶのアルコールを酸化すること
を含む。
【００６０】
もう一つの態様では、本発明は、式ＶＩの化合物
【００６１】
【化４９】
2013500971.tif 000051
を調製するための方法（方法２４）に関し、この方法は：
１）式ＶＩＰのイミンを式ＶＩＮのスルホンと反応させて式ＶＩＱのスルホン−スルフィンアミドを得、次にＶＩＱを第一級アミンＶＩＢｂに変換すること：
【００６２】
【化５０】
2013500971.tif 000052
２）ＶＩＢｂを塩基の存在下フェニルクロロホルメートと反応させて、式ＶＩＯのカルバメートを得ること
【００６３】
【化５１】
2013500971.tif 000053
および
３）ＶＩＯをｔｅｒｔ−ロイシンと反応させること
を含む。
【００６４】
もう一つの態様では、本発明は、式ＩＶの化合物
【００６５】
【化５２】
2013500971.tif 000054
を調製するための方法（方法２５）に関し、この方法は：
１）Ｒ１が上記定義の通りである式ＩＸの酸を式ＩＩＩのアミンとカップリングさせて式Ｘの化合物を得ること
【００６６】
【化５３】
2013500971.tif 000055
２）式Ｘのアミンを脱保護して式ＸＩの化合物を得ること：
【００６７】
【化５４】
2013500971.tif 000056
および
３）式ＸＩのアミンを式ＶＩＥのイソシアネートと反応させること
【００６８】
【化５５】
2013500971.tif 000057
を含む。
【００６９】
もう一つの態様では、本発明は、以下の新規な中間体：
【００７０】
【化５６】
2013500971.tif 000058
2013500971.tif 000059
2013500971.tif 000060
に関する。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
一実施形態では、本発明は、方法１に記載される式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００７２】
一実施形態では、本発明は、方法２に記載される式Ｖの化合物を調製するための方法に関する。好ましい式Ｖの化合物は、Ｒ１がメチルまたはベンジル、より好ましくはメチルである化合物（すなわち化合物Ｖａ）である。
【００７３】
一実施形態では、本発明は、方法３に記載される式ＩＩＩの化合物を調製するための方法に関する。
【００７４】
一実施形態では、本発明は、方法１４に記載される式ＶＩの化合物を調製するための方法に関する。
【００７５】
一実施形態では、本発明は、方法１６に記載される式ＶＩＤの化合物を調製するための方法に関する。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、方法１９に記載される式ＶＩの化合物を調製するための方法に関する。
【００７７】
一実施形態では、本発明は、方法２０に記載される式ＶＩＢｂの化合物を調製するための方法に関する。
【００７８】
一実施形態では、本発明は、方法２１に記載される式ＶＩＮの化合物を調製するための方法に関する。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、方法４、方法５、方法６、方法７、方法８、方法９、方法１０または方法１１を用いて式ＩＩＩＦの化合物を調製することに関する。
【００８０】
一実施形態では、本発明は、方法１２または方法１３を用いて式ＶＩの化合物を調製するための方法に関する。
【００８１】
一実施形態では、本発明は、方法１５に記載される式ＶＩＢの化合物を調製するための方法に関する。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、方法１７に記載される式ＶＩＤの化合物を調製するための方法に関する。
【００８３】
一実施形態では、本発明は、方法１８に記載される式ＶＩＢａの化合物を調製するための方法に関する。
【００８４】
もう一つの実施形態では、本発明は、式Ｖａの化合物（すなわち化合物Ｖのメチルエステル）を対応する酸に変換することにより式ＩＩの化合物を調製する、方法１に関し；式Ｖａの化合物は、方法２により式ＶＩの化合物および式ＶＩＩ−１の化合物（すなわち、Ｒ１がメチルであるＶＩＩの化合物）から調製され、式ＶＩの化合物は、方法１４により式ＶＩＤの化合物から調製され；式ＶＩＤの化合物は、方法１６により調製され；かつ、式ＩＩＩの化合物は、方法３、つまり、
１）方法１６により式ＶＩＤの化合物を調製すること；
２）方法１４に従ってＶＩＤを処理して式ＶＩの化合物を得ること；
３）方法２に記載されるように式ＶＩの化合物と式ＶＩＩ−１のアミンをカップリングさせて式Ｖａの化合物を得ること；
４）方法３に従って式ＩＩＩのアミンを調製すること；
５）式Ｖａのメチルエステルを式ＩＩの遊離酸に変換すること；
６）式ＩＩの酸と式ＩＩＩのアミンをカップリングさせて式ＩＶのアルコールを得、該アルコールを方法１に従って酸化すること
を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法により調製される。
【００８５】
もう一つの実施形態では、本発明は、
１）式ＩＩＩの化合物を方法３により調製すること；
２）式ＩＩＩの化合物を式ＶＩＩＡの保護されたアミンと反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得ること；
３）メチルエステルＶａを方法２により調製し、それを遊離酸ＩＩに変換すること；
４）ＶＩＩＩの保護基を除去してＶＩＩＩＡを得、ＶＩＩＩＡと酸ＩＩをカップリングさせてアルコールＩＶを得ること；
５）該アルコールを酸化すること
を含む、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００８６】
もう一つの実施形態では、本発明は、
１）スルホンＶＩＮを方法２１に従って調製すること；
２）イミンＶＩＰを調製し、それをスルホンＶＩＮと反応させて式ＶＩＱのスルホン−スルフィンアミドを得、次に方法２０に従ってＶＩＱを遊離アミンＶＩＢｂに変換すること；
３）ＶＩＢｂをフェニルクロロホルメートと塩基の存在下で反応させて、式ＶＩＯのカルバメートを得、方法１９に従ってＶＩＯをｔｅｒｔ−ロイシンと反応させること
を含む、式ＶＩの化合物の調製に関する。
【００８７】
式Ｉの化合物の調製のための方法１において、式ＩＩの中間体酸と式ＩＩＩのアミンのカップリングは、当分野で公知の標準的なペプチドカップリング法を用いて、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣｉ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の使用によって達成される。アミンＩＩＩの単一のジアステレオマーを使用することにより、式ＩＶの化合物の単一のジアステレオマーがもたらされ、それは酢酸エチル／水から高い純度で結晶化される。第’９６８号公報に開示される方法は、段階７でジアステレオマーの混合物を形成した；この混合物は、結晶化することができず、不純物を何も除去しない容量分析的に効率の悪い沈降分離を必要とした。目下特許請求される方法は、より容量分析的に効率的な単離、使用する溶媒の低減、反応器の生産能力の増大、およびこの段階で効率的に不純物を除去する能力を可能にする。
【００８８】
アミンＩＩＩの単一のジアステレオマーは、この方法においてジアステレオマーＩＩＩ−１により置き換えることができる。さらに、ＨＣｌ塩が化合物ＩＩＩまたはＩＩＩ−１に好ましいが、任意の適した酸付加塩を使用することができる。
【００８９】
式ＩＩの遊離酸は、式Ｖのエステルから当技術分野で周知の方法、例えばＮａＯＨでの処理により調製される。好ましい式Ｖのエステルは、Ｒ１がアルキルまたはベンジルである；より好ましくは、Ｒ１がメチルである、エステルである。
【００９０】
方法１の段階２において、式ＩＶのアルコールは、多数の可能性のある酸化方法の一つによって式Ｉのケトンに酸化され、その方法としては、次のものが挙げられる：
ｉ）ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル）に基づく酸化、ここで、ＴＥＭＰＯは：
化学量論的試薬（ＴＥＭＰＯがその完全な酸化型に不均化する場合）；
化学量論的または触媒試薬（ＴＥＭＰＯをさらなる酸化剤と使用する場合）である。さらなる酸化剤としては、電気化学的に、漂白剤（次亜塩素酸ナトリウム）；過マンガン酸塩（任意の塩）；二酸化マンガン；オキソン、過酸、例えばメタ−ペルクロロ安息香酸；過酸化物、例えば過酸化水素またはアルキル−過酸化水素、例えばｔｅｒｔ−ブチル過酸化水素など；酸素、ニートかまたは気体（例えば空気）の混合物の成分として；＋４の酸化状態の希土類金属、例えば、セリウム塩など；＋３の酸化状態の鉄塩；＋２の酸化状態のパラジウム塩、単独かまたはさらなる化学量論的酸化剤との共酸化剤として；０〜＋７の酸化状態のハロゲン；Ｎ−ヨード、Ｎ−ブロモまたはＮ−クロロスクシンイミド型化合物；キノン、例えばベンゾキノンなどが挙げられる；
ｉｉ）電気化学的酸化；
ｉｉｉ）スルホキシドまたはセレン酸化物に基づく酸化、例えばスワンまたはモファット型酸化；
ｉｖ）超原子価ハロゲン化物の酸化（例えば、化学量論的にまたは触媒的に化学量論的共酸化剤とともに、デス−マーチンペルヨージナンまたはＩＢＸ（ヨードキシ安息香酸）など）；
ｖ）遷移金属に基づく酸化（例えば、化学量論的にまたは触媒的に化学量論的共酸化剤とともに、Ａｇ、Ｒｕ、Ｖ、Ｍｏ、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｐｂ、Ｆｅ、Ｐｄ、またはＭｎなど）；
ｖｉ）オッペナウアー型酸化（化学量論的酸化剤がケトンであり、触媒が、例えばＡｌ（ＯＲ）３である場合）；
ｖｉｉ）酵素、例えばアルコールデヒドロゲナーゼに基づく酸化；
ｖｉｉｉ）ジオキシラン（例えばＤＭＤＯ）に基づく酸化。
【００９１】
好ましい酸化方法は、酸化剤として漂白剤を用い、触媒としてＴＥＭＰＯを用いる。式ＩＶの化合物は、多くの溶媒で難溶解性である：水で湿った（ｗａｔｅｒ  ｗｅｔ）酢酸メチルが、酸化に適した溶媒の一例であることが見出された。
【００９２】
式Ｖの化合物の調製のための方法２において、遊離酸ＶＩは、アミンＶＩＩ（Ｒ１は、上記定義の通り、好ましくはアルキル、より好ましくはメチルである）と、当分野で公知の標準的なペプチドカップリング方法、例えばＥＤＣｉおよびＨＯＢｔの使用ならびにアセトニトリルなどの水溶性溶媒中のＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基を用いてカップリングされる；その他のカップリング試薬、例えばｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）およびカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）も使用してよい。カップリング反応の完了時の通常の水系後処理の代わりに、本方法は、水を直接得られる反応溶液に添加することを含み、その結果水和物としての化合物Ｖの結晶化が得られる。結晶化した固体を濾過することにより、水和したＶの回収がもたらされるが、副生成物は大部分が濾液中にとどまる。次に、水和物の湿ケーキを酢酸エチルまたはトルエンなどの溶媒に加え、この溶液を蒸留して大部分の水を共沸除去する。水が低いレベルまで減少すれば、ヘプタンなどの非水性アンチソルベントを添加して化合物Ｖの無水形態を結晶化させる。
【００９３】
方法２は、好ましい化合物Ｖａ（Ｒ１はメチルである）が２種類の多形体、水和形態および無水形態として存在するために有利である。水和形態は明確な量の水を有さないので、重量／重量アッセイを通じて純度の正確な尺度を得ることは困難であるが、水和した多形体を形成する方法（方法２の段階２）は、不純物の制御の改善をもたらす。逆に、無水形態は正確に秤量することができるが、無水形態を作成するための方法は不純物を効率的に除去する。方法２は、両方の方法の望ましい特性をうまく利用すると同時に反応の全体的な効率を大規模に改善する；それは、一般にＥＤＣｉ／ＨＯＢｔアミド結合カップリング反応に付随する複数の水性洗液の必要性を排除する。
【００９４】
方法３には、式Ｉの化合物の調製に必要なアミン塩ＩＩＩの単一ジアステレオマーの調製が記載されている。方法３の段階１は、バレルアルデヒドおよびマロン酸をピリジンなどの溶媒中で縮合してα，β−不飽和酸ＩＩＩＢを得ることを含み、その後段階２においてＩＩＩＢを圧力下で２−メチルプロペンおよびＨ２ＳＯ４などの酸触媒と反応させてエステルＩＩＩＣを得ることを含む。エステルＩＩＩＣを、好ましくは−６５〜−５５℃の温度範囲で、かつＴＨＦなどの溶媒中で、（Ｓ）−Ｎ−（−）−ベンジル−α−メチルベンジルアミンと反応させて中間体エノラートを得る。（Ｓ）−Ｎ−（−）−ベンジル−α−メチルベンジルアミンは、ＩＩＩＣの反応混合物への添加の前に（Ｓ）−ベンジル−１−フェニルエチルアミンとｎ−ヘキシルリチウムを反応させることによりその場で形成される。次に、（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）−オキサジリジンを該エノラート溶液（単離は必要ない）に添加して、β−アミノ−α−ヒドロキシエステルＩＩＩＤが得られる。同様の手順が、Ｂｅｅｖｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，１２，６４１−６４３に記載されているが、Ｂｅｅｖｅｒｓらは、−７８℃の温度を使用し、それと比較して、より扱いやすい−６５〜−５５℃の温度が本発明の方法で使用される。段階４では、エステルＩＩＩＤをトリフルオロ酢酸などの酸で処理して遊離酸を得、それをＥＤＣｉ／ＨＯＢｔなどの脱水剤の存在下、シクロプロピルアミンと（単離せずに）カップリングさせてアミドＩＩＩＥを得る。段階５では、ＩＩＩＥのベンジル保護基を例えば金属触媒下の水素源（例えば水素ガスおよびパラジウム炭素など）により除去して遊離アミンＩＩＩＦを得る。ＩＩＩＦをＨＣｌで処理することにより塩ＩＩＩが得られる。
【００９５】
あるいは、段階３において、ＩＩＩＣとリチウムアミドの反応を水または別のプロトン源でクエンチすることができ、エノラートを再形成してＩＩＩＤ−１を得ることができ、次にそれをオキサジリジンで処理してＩＩＩＤを得ることができる。
【００９６】
Ｎにキラル中心が設定されているという条件で、その他のＮ保護リチウムアミドを段階３で使用してもよい。
【００９７】
段階３において適切な試薬を使用する、方法３に類似する手順を用いて、式ＩＩＩＦ−１の化合物およびそのＨＣｌ塩、ＩＩＩ−１を調製することができる。
【００９８】
当分野で公知の方法を用いて、別の酸付加塩を、方法３の段階５でＨＣｌに対して置換して、ＩＩＩＦおよびＩＩＩＦ−１のその他の塩を調製することができる。
【００９９】
化合物ＩＩＩＦの調製のための方法４は、例えば酸、好ましくはＨＣｌによる処理により、ラクタムＩＩＩＧの環を開環してアミノ酸ＩＩＩＨを得ることを含む。ＩＩＩＨとシクロプロピルアミンのカップリングは、方法３、段階４に記載されるものと同様の方法で達成され、その後のアミノ基およびヒドロキシル基の脱保護（Ｒ２およびＲ３がＨでない場合）は当技術分野で公知の手順により実施される。好ましいＲ２基は、アルキルおよびベンジルである；好ましいＲ３基はアルキルおよびベンジルである。
【０１００】
化合物ＩＩＩＦの調製のための方法５は、エナミンＩＩＩ−１を不斉水素化により還元してＩＩＩＪを得、ＩＩＩＪをカルボン酸ＩＩＩＨ−１に変換することを含む。ＩＩＩＨ−１とシクロプロピルアミンのカップリングは、方法３、段階４に記載されるものと同様の方法で達成され、その後のアミノ基およびヒドロキシル基の脱保護（Ｒ２、Ｒ６およびＲ７がＨでない場合）は当技術分野で公知の手順により実施される。好ましいＲ２基は、アルキルおよびベンジルである；好ましいＲ６基およびＲ７基はアルキルおよびベンジルである。
【０１０１】
化合物ＩＩＩＦの調製のための方法６は、ＩＩＩＫの水酸化によりＩＩＩＬを得ること（例えば、ＬｉＨＭＤＳおよびオキサジリジンでの処理による）、およびＩＩＩＬをカルボン酸ＩＩＩＨ−２に変換することを含む。ＩＩＩＨ−２とシクロプロピルアミンのカップリングは、方法３、段階４に記載されるものと同様の方法で達成され、その後のアミノ基の脱保護（Ｒ６およびＲ７がＨでない場合）は当技術分野で公知の手順により実施される。好ましいＲ６基およびＲ７基はアルキルおよびベンジルである。
【０１０２】
化合物ＩＩＩＦの調製のための方法７は、ＩＩＩＭのニトロ基を還元してアミノ酸ＩＩＩＮを得、ＩＩＩＮを当技術分野で公知の手順により分解してＩＩＩＯを得、ＩＩＩＯをカルボン酸ＩＩＩＨ−３に変換することを含む。ＩＩＩＨ−３とシクロプロピルアミンのカップリングは、方法３、段階４に記載されるものと同様の方法で達成され、その後のヒドロキシル基の脱保護（Ｒ２がＨでない場合）は当技術分野で公知の手順により実施される。好ましいＲ２基はアルキルおよびベンジルである。
【０１０３】
化合物ＩＩＩＦの調製のための方法８は、α−ケト化合物ＩＩＩＰを還元してＩＩＩＬを得ることを含み、次に、ＩＩＩＬはＩＩＩＦを得るために方法６に記載される方法と同様の方法で処理される。好ましいＲ６基およびＲ７基はアルキルおよびベンジルである。
【０１０４】
化合物ＩＩＩＦの調製のための方法９は、例えば光延型反応により、化合物ＩＩＩＱを変換してアミンＩＩＩＪを得ることを含む。次に、ＩＩＩＪは、ＩＩＩＦを得るために方法５に記載される方法と同様の方法で処理される。
【０１０５】
化合物ＩＩＩＦの調製のための方法１０は、エポキシドＩＩＩＲの環をアンモニアまたはアジドなどの窒素源で開環してＩＩＩＳを得、ＩＩＩＳをカルボン酸ＩＩＩＨ−４に変換することを含む。ＩＩＩＨ−４とシクロプロピルアミンのカップリングは、方法３、段階４に記載されるものと同様の方法で達成される。Ｒ８は、Ｈ、アルキルまたはベンジルであることが好ましい。
【０１０６】
化合物ＩＩＩＦの調製のための方法１１は、アジリジンＩＩＩＴをアルコキシドなどの酸素源で処理してＩＩＩＵを得、ＩＩＩＵをカルボン酸ＩＩＩＨ−５に変換することを含む。ＩＩＩＨ−５とシクロプロピルアミンのカップリングは、方法３、段階４に記載されるものと同様の方法で達成され、その後のアミノ基およびヒドロキシル基の脱保護（Ｒ２およびＲ６がＨでない場合）は当技術分野で公知の手順により実施される。Ｒ２は、好ましくはアルキルまたはベンジルであり、Ｒ６は、好ましくはアルキルまたはベンジルである。
【０１０７】
方法１２および１３は、尿素ＶＩを、脱離基の置き換え（例えば、Ｐが、例えば、ＭｓまたはＴｓである化合物ＶＩＡ）（方法１２）によるか、あるいは式（ＣＨ３）３Ｃ−Ｓ−Ｍ＋の硫黄求核試薬（この際、Ｍは、ＨあるいはＮａ、ＬｉまたはＫなどの金属である）によるアジリジン環の開環（方法１３）、その後に酸化によりＶＩＢを得ることにより調製する。次に、式ＶＩＢの化合物を、当分野で公知の方法により第一級アミンＶＩＢｂ（すなわち、Ｒ６およびＲ７は、両方ともＨである）に変換する。次に、アミン中間体ＶＩＢｂをホスゲンまたはホスゲン等価物などの試薬の存在下でｔｅｒｔ−ロイシンとカップリングさせてＶＩを得る。Ｒ６およびＲ７は、好ましくは独立に、Ｈ、アルキルまたはベンジルである。
【０１０８】
方法１４では、化合物ＶＩＤをクルチウス型転位に付すことにより、例えばジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの試薬で処理して、イソシアネートＶＩＥを得ることにより、尿素ＶＩが調製される。イソシアネートは、化合物ＶＩを得るために、Ｓ−ｔｅｒｔ−ロイシンと反応する前に単離されている必要はない。
【０１０９】
方法１５は、シクロヘキサノンと、Ｒ１０が上記定義の通りである、式（ＣＨ３）３Ｃ−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１０のスルホニル化合物（あるいは対応するスルフィニルまたはチオ類似体を得るためには、（ＣＨ３）３Ｃ−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１０または（ＣＨ３）３Ｃ−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１０）を縮合することを含む、化合物ＶＩＢの代替経路を提供する。次に、得られる不飽和化合物ＶＩＦを化合物ＶＩＢに還元する；例えば、Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである場合、ＶＩＦをＨＮ（Ｒ５）（Ｒ６）などの窒素求核試薬で処理し、その後に脱炭酸することができる。
【０１１０】
中間体酸／スルホン化合物ＶＩＤの調製のための方法１６において、段階１は、市販のシクロヘキサンカルボン酸、メチルエステル（ＶＩＧ）を、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理し、次にクロロトリメチルシランで処理してトリメチルシリルエノラートＶＩＨを得ることを含む。あるいは、シクロヘキサンカルボン酸のその他のエステル、シクロヘキサンカルボニトリルおよびシクロヘキサンのその他のカルボニル誘導体を、段階１においてＶＩＧの代わりに使用してよい。ＶＩＨを含有する反応溶液は、溶媒交換および濃縮を受け得るが、ＶＩＨは手順を継続する前に単離されている必要はない。エノラートは、当技術分野で公知の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルスルフィドでアルキル化されて（Ｂｅｉｇｈｔら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，６，２０５３−２０５８）エステル／スルホンＶＩＪが得られる。
【０１１１】
方法１６の段階２では、エステルは、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＣｓＯＨなどの塩基による処理によって、ブレンステッド酸またはルイス酸条件下で加水分解によって、または酵素媒介性の加水分解によって、遊離酸、ＶＩＫに加水分解される。好ましい方法は、ＮａＯＨでの処理によるものである。段階３では、ＶＩＫのチオエーテル部分は、例えばペルオキシモノ硫酸カリウム（オキソン（登録商標））、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、またはジメチルジオキシラン（ＤＭＤＯ）での処理により、酸／スルホンＶＩＤに酸化される。
【０１１２】
方法１７は、段階２および３を逆転させる、つまり、チオエーテル部分がスルホンに酸化され、次にエステルが酸に加水分解されることを除いて方法１６に類似している。
【０１１３】
イソシアネート（ｉｓｏｃｙｃａｎｔｅ）ＶＩＥの調製のための方法１８は、市販のシクロヘキサノンをアミンＲ６ＮＨ２（この際、Ｒ６は、上記定義の通りである）と反応させてイミンＶＩＭを得、次にＶＩＭを（ＣＨ３）３Ｃ−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｌｉ（ＶＩＮ）でアルキル化してＶＩＢａを得ることを含む。このアミンを脱保護して第一級アミンとし、所望のイソシアネートに変換する。
【０１１４】
式ＶＩの尿素の調製のための方法１９は、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、式ＶＩＢｂのアミンをフェニルクロロホルメートで処理して好ましくは結晶化により精製されているカルバメートＶＩＯを得ることを含む。次に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンなどの塩基の存在下、ＶＩＯをｔｅｒｔ−ロイシンと反応させる。得られる化合物ＶＩは、結晶化により精製されていることが好ましい。
【０１１５】
アミンＶＩＢｂの調製のための方法２０は、Ｔｉ（ＯＥｔ）４などの脱水剤の存在下、シクロヘキサノンとｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドを縮合してイミンＶＩＰを得ることを含む。次に、このイミンをマンニッヒ型反応において（ＣＨ３）３Ｃ−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｌｉで処理してスルホン−スルフィンアミド化合物ＶＩＱを得る；ＶＩＱをＨＣｌで加水分解してＨＣｌ塩を得、次にＮａＯＨなどの塩基で処理してＶＩＢｂを得る。
【０１１６】
ＶＩＮの調製のための方法２１は、約３０℃よりも低い温度でｔｅｒｔ−ブチルチオメチルエーテルを過酸化水素およびタングステン酸ナトリウムで酸化してＶＩＲを得ることを含む；約３０℃よりも低い温度を保つことにより、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチルエーテルの揮発（ｖｏｌａｔｉｚａｔｉｏｎ）および損失が回避される。次に、ＶＩＲを約０℃の温度でｎ−ブチルリチウムと反応させる。
【０１１７】
第’９６８号公報に開示され、本明細書の背景部分に要約される方法の段階Ｓ１〜Ｓ５と比較すると、方法１９、２０および２１は、いくつかの利点を有する。Ｓ１の生成物は、不安定な化合物で、’９６８の方法で単離されるが、本発明の方法２０において直接反応させてより安定した中間体を形成する。方法２１におけるリチオ化スルホンの形成およびその後のイミン付加は約０℃で実行されるが、第’９６８号公報の方法では同様の反応（Ｓ２）は−７８℃で実行される。方法１９では、尿素形成に使用される試薬は、第’９６８号公報の方法のＳ４で使用されるホスゲンよりもむしろ、フェニルクロロホルメートである。第’９６８号公報に開示される方法において、単離された中間体は、カラムクロマトグラフィーにより精製されるが、方法１９〜２１の精製は結晶化により達成される。
【０１１８】
式Ｉの化合物の調製のための方法２２は、好ましくは中間体Ｖを方法２に記載される方法により調製すること、その後メチルエステルＶを当分野で公知の方法により、例えばＮａＯＨなどの塩基で処理することにより遊離酸ＩＩに変換すること、次に酸ＩＩをアミンＩＩＩとカップリングさせること、および得られるアルコールを方法１に記載されるように酸化することを含む。
【０１１９】
式Ｉの化合物の調製のための方法２３は、方法２２に記載されるものと同様の中間体を使用するが、それらを異なる順序で合する。ＰＧがｔ−ブチルカルボニル（ＢＯＣ）またはカルボベンジルオキシ（ＣＢＺ）などの基である式ＶＩＩＡの窒素保護アミンを、式ＩＩＩのアミノアルコールと反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得、次にそれを脱保護し、式ＶＩの酸と反応させて式ＩＶのアルコールを得る。次に方法１に記載されるように式ＩＶのアルコールを酸化して式Ｉの化合物を得る。
【０１２０】
式ＶＩの化合物の調製のための方法２４は、アミンＶＩＢｂを得るための方法２０に従う式ＶＩＰのイミンと式ＶＩＮのスルホンの反応、その後方法１９に記載される、ＶＩＢｂとフェニルクロロホルメートとの、次にｔｅｒｔ−ロイシンとの反応を含む。好ましくは、ＶＩＰは、方法２０に記載されるように調製され、スルホンＶＩＮは方法２１に記載されるように調製される。
【０１２１】
式ＩＶの化合物の調製のための方法２５は、標準的なペプチドカップリング法を用いて式ＩＸの酸（当技術分野で公知）を式ＩＩＩのアミンとカップリングさせること、および得られるアミンＸを公知の方法で脱保護して式ＸＩのアミン化合物を得ることを含む。式ＸＩのアミンをイソシアネートＶＩＥと反応させて式ＩＶの化合物を得る。
【０１２２】
本明細書において、以下の略語を上記に定義される略語に加えて使用する：Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｂｕ＝ブチル、Ｍｓ＝メシル＝メタンスルホニル、Ｔｓ＝トシル＝トルエンスルホニル、Ｐｈ＝フェニル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＴＭＳＣｌ＝クロロトリメチルシラン；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＲＴ＝室温；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；２−ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン。
【０１２３】
本明細書において、特に断りのない限り、以下の用語は下記に定義される通りである。
【０１２４】
アルキルは、直鎖状または分枝状であってよい、約１〜約２０個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を鎖中に含む。より好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を鎖中に含む。分枝状とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの一つ以上の低級アルキル基が、線状のアルキル鎖に付着していることを意味する。
【０１２５】
「アルケニル」とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有し、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖中に有し；より好ましくは約２〜約６個の炭素原子を鎖中に有する。「低級アルケニル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適したアルケニル基の限定されない例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルである。好ましいアルケニル基は、アリルである。
【０１２６】
「アルキニル」とは、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖状であっても分枝状であってもよく、約２〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖中に有する；より好ましくは約２〜約４個の炭素原子を鎖中に有する。分枝状とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの一つ以上の低級アルキル基が、線状のアルキニル鎖に付着していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適したアルキニル基の限定されない例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。
【０１２７】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式環系もしくは多環式環系を意味する。アリール基は、所望により、同じであっても異なっていてもよく、本発明に定義される通りの一つ以上の「環系置換基」で置換され得る。適したアリール基の限定されない例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１２８】
式ＩＩＩＦおよびＩＩＩＦ−１の化合物は、塩を形成することができ、これらの塩も本発明の範囲内である。本明細書において用いられる、用語「塩（類）」は、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩を意味する。製薬上許容される（すなわち無毒で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も有用である。式ＩＩＩＦおよびＩＩＩＦ−１の化合物の塩は、公知の反応により、例えば式ＩＩＩＦまたはＩＩＩＦ−１の化合物を一定量の酸（例えば等価量など）と、塩が沈殿するような媒体中または水性媒体中で反応させることにより形成することができる。
【０１２９】
例となる酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅｓ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）および同類のものが挙げられる。さらに、基本的な医薬化合物から製薬上有用な塩の形態を形成するために適していると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）、により考察されている。これらの開示は、それへの参照により本明細書に援用される。
【０１３０】
【化５７】
2013500971.tif 000061
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１５９ｋｇ）をＴＨＦ（２５２ｋｇ）に溶解したジイソプロピルアミン（６０ｋｇ）に、温度を約−２０℃に保ちながらゆっくり添加し、その後この温度で約３０分間かき混ぜることによりＬＤＡを作成した。この溶液に、シクロヘキサンカルボン酸、メチルエステル（７０ｋｇ）を、−１０℃よりも低い温度を保ちながら添加した。この混合物をこの温度で約２時間かき混ぜた。得られるエノラートにＴＭＳＣｌ（６４．４ｋｇ）を添加した。この混合物を−１０〜−２０℃で約３０分間かき混ぜ、次いで約２５℃まで加熱し、この温度で保持してシリルエノールエーテル化合物ＶＩＨに変換させた。反応混合物を真空下でｎ−ヘプタンに溶媒交換して、温度を５０℃より低く保持し、その結果固体の沈殿を得た。固体を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、洗液をｎ−ヘプタン反応混合物と合した。化合物ＶＩＨのｎ−ヘプタン混合物を真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。
【０１３１】
別の反応器に、ＣＨ２Ｃｌ２（４６１ｋｇ）および無水ＺｎＢｒ２（１４．５ｋｇ）を添加した。亜鉛スラリーの温度を約２０℃に調節した。亜鉛スラリーに、４５℃よりも低い温度を保持しながら、化合物ＶＩＨの溶液および２−クロロメチルスルファニル−２−メチル−プロパン（６３．１ｋｇ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１９９６，６、２０５３−２０５８参照）を同時に添加した。添加完了後、混合物を３５〜４５℃で約１．５時間かき混ぜ、その後反応混合物を１０〜１５℃に冷却した。次に、希ＨＣｌ水溶液を添加し、０〜１５℃の間の温度を保持し、その後水層と有機層（所望の化合物は有機層中）を分離した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。有機層を減圧蒸留によりメタノールに溶媒交換し、温度を３５℃よりも低く保持し、さらに処理して化合物ＶＩＫとするためのメタノール中溶液として保存した。化合物ＶＩＪの活性収量＝６９．７ｋｇ（モル収率＝５７．９％）。
【０１３２】
【化５８】
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新鮮な反応器に、化合物ＶＩＪ（メタノール溶液中９９．８ｋｇ活性）、水（２７０ｋｇ）、ＮａＯＨ（７０ｋｇ）、およびメタノール（６０３ｋｇ）を添加した。混合物を約７０℃まで加熱し、この温度で約１６時間かき混ぜた。化合物ＶＩＫのナトリウム塩に変換すると、反応混合物を真空濃縮し、温度を５５℃より低く保持し、次に約２５℃に冷却した。次に、水およびＭＴＢＥを添加し、かき混ぜ、層を分離した（生成物は水層中）。生成物を含有する水層を、ＭＴＢＥでさらに洗浄した。
【０１３３】
ＣＨ２Ｃｌ２を水層に添加し、温度を約１０℃に調節した。得られる混合物をＨＣｌで約１．５のｐＨに酸性化し、かき混ぜ、沈降させ、分離した（化合物は有機層中であった）。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機層をさらに加工して化合物ＶＩＤとするためのＣＨ２Ｃｌ２溶液として保存した。化合物ＶＩＫの活性収量＝９２．７ｋｇ（モル収率＝９８．５ｋｇ）。ＭＳ計算値：２３０．１３；ＭＳ検出値（ＥＳ−、Ｍ−Ｈ）：２２９．１１。
【０１３４】
【化５９】
2013500971.tif 000063
反応器に、水（９５２ｋｇ）、オキソン（登録商標）（９２．７ｋｇ）、および化合物ＶＩＫ（ＣＨ２Ｃｌ２中溶液として９２．７ｋｇ活性）を添加した。反応混合物を約１５℃の温度で約２４時間かき混ぜ、その間に化合物ＶＩＫは酸化してスルホン化合物ＶＩＤとなった。過剰なオキソン（登録商標）をＮａ２Ｓ２Ｏ５水溶液でクエンチし、反応混合物を沈降させ、層を分離した；水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、合した生成物含有有機層を水で洗浄した。
【０１３５】
次に、得られる溶液を真空濃縮した。化合物ＶＩＤを沈殿させるため、ｎ−ヘプタンを添加し、得られるスラリーを約６０分間約３０℃の温度でかき混ぜた。反応混合物を濾過し、湿ケーキをｎ−ヘプタンで洗浄した。湿ケーキをＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、その後ｎ−ヘプタンを添加した。次に、得られる溶液を、３５℃よりも低い温度を保持しながら真空濃縮して生成物を沈殿させた。得られる溶液を約０℃まで冷却し、この温度で約１時間かき混ぜた。溶液を濾過し、湿ケーキをｎ−ヘプタンで洗浄し、約４５℃で真空乾燥させて６８．７ｋｇの化合物ＶＩＤを得た（モル収率＝６５．７％）。ＭＳ計算値：２６２．３７；ＭＳ検出値（ＥＳ−、Ｍ−Ｈ）：２６１．０９。
【０１３６】
【化６０】
2013500971.tif 000064
反応器に、化合物ＶＩＤ（６８．４ｋｇ）、トルエン（５３１ｋｇ）、およびＥｔ３Ｎ（３１ｋｇ）を添加した。反応混合物を、ディーン・スターク条件下、大気圧で（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃａｌｌｙ）還流して水を除去した（標的ＫＦ＜０．０５％）。反応温度を８０℃に調節し、ＤＰＰＡ（７３．４ｋｇ）を７時間にわたり添加し、混合物をさらに２時間かき混ぜた。アジドを介してイソシアネート化合物ＶＩＥに変換後、反応混合物を約０〜５℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られる混合物をかき混ぜ、沈降させ、層を分離した。水層をトルエンで抽出し、合したイソシアネート（ｉｓｏｃｙａｎｔｅ）化合物ＶＩＥの有機層を水で洗浄した。
【０１３７】
別の容器に、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（Ｌ−Ｔｌｅ、３０．８ｋｇ）、水（２７０ｋｇ）、およびＥｔ３Ｎ（６０ｋｇ）を添加した。温度を約５℃に保持すると同時に、化合物ＶＩＥのトルエン溶液を、Ｌ−Ｔｌｅの溶液に移した。反応混合物を０〜５℃にて約５時間攪拌し、その時点で混合物は１５〜２０℃に加熱され、この温度で２時間かき混ぜて尿素化合物ＶＩへの変換を許容した。
【０１３８】
反応は、０〜２５℃の間の温度を保持しながら、ＮａＯＨ水溶液の添加によりクエンチされた。反応混合物を分離し、有機層を水で抽出した。合した化合物ＶＩ含有水層をトルエンで洗浄し、ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化し、その時点で生成物が溶液から沈殿した。反応混合物を濾過し、水で洗浄し、６５〜７０℃で真空乾燥させて、７９．７ｋｇの粗化合物ＶＩを得た（モル収率５２．７％）。ＭＳ計算値：３９０．５４；ＭＳ検出値（ＥＳ−、Ｍ−Ｈ）：３８９．２０。
【０１３９】
化合物ＶＩは、ＣＨ３ＣＮ中、還流（約８０℃）でスラリー化し、その後ＲＴまで冷却することによりさらに精製される。典型的な回収率は９４％であり、純度は約８０％から９９％まで増加した。
【０１４０】
【化６１】
2013500971.tif 000065
反応器に、化合物ＶＩ（８７．６ｋｇ）、化合物ＶＩＩ−１（４８．２ｋｇ）、ＨＯＢｔ（６ｋｇ）およびＣＨ３ＣＮ（６１５ｋｇ）を添加した。反応混合物を約５℃まで冷却し、ＮＭＭ（３５ｋｇ）およびＥＤＣｉ（５３．４ｋｇ）を添加した。反応を２０〜２５℃に約１時間加熱し、次に３５〜４０℃に加熱し、その時点で水を添加して化合物Ｖａを結晶化させた。反応混合物を５℃まで冷却し、この温度を約４時間保持した。化合物Ｖａを濾過し、水で洗浄した。Ｖａの水和多形体についてのＸＲＤデータは、次の通り。
【０１４１】
【表１】
2013500971.tif 000066
化合物Ｖａの湿ケーキを、新鮮な容器に添加し、２５〜３０℃の酢酸エチルに溶解した。この溶液を、ＨＣｌ水溶液、Ｋ２ＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄した。次に、３５〜５０℃の間の温度を保持しながら溶液を真空濃縮した。さらなる酢酸エチルを添加し、溶液を６５〜７０℃に加熱した。６５〜７０℃の温度を保持している間、ｎ−ヘプタンを添加し、その後に得られる溶液を０〜５℃に冷却した。化合物Ｖａを濾過し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン混合物で洗浄した。
【０１４２】
湿ケーキを、５５〜６０℃の間で真空乾燥して９６．６ｋｇの結晶化合物Ｖａを得た（モル収率７９．２％）。ＭＳ計算値：５４１．３２；ＭＳ検出値（ＥＳ＋、Ｍ＋Ｈ）：５４２．３５。
【０１４３】
Ｖａの無水多形体のＸＲＤデータは、次の通りである：
【０１４４】
【表２】
2013500971.tif 000067
【０１４５】
【化６２】
2013500971.tif 000068
ピリジン（９２Ｌ）を反応器に添加し、５℃まで冷却した。冷却したピリジンに、マロン酸（４８．５ｋｇ）およびバレルアルデヒド（５９Ｌ）を、温度を２５℃よりも低く保持しながらゆっくり添加した。反応物を２５〜３５℃の間で少なくとも６０時間攪拌した。この時点以降、温度を３０℃よりも低く保持しながらＨ２ＳＯ４を添加して酸化した。次に、反応混合物をＭＴＢＥに抽出した。有機層を水で洗浄した。別の反応器に、水およびＮａＯＨを添加した。温度を２５℃よりも低く保持しながら、ＭＴＢＥ溶液をＮａＯＨ溶液に添加し、所望の材料を塩基性層に抽出した。塩基性層を分離し、有機層を廃棄した。ＭＴＢＥを添加し、混合物をかき混ぜ、沈降させ、分離し、有機層を廃棄した。得られる溶液（水層）に、温度を１０〜１５℃の間に保持しながら、水およびＨ２ＳＯ４を添加して酸性化した。酸性化した混合物に、温度を２５℃よりも低く保持しながら、ＭＴＢＥを添加した。得られる溶液をかき混ぜ、沈降させ、分離し、水層を廃棄した。生成物を含有する有機層を水で洗浄し、温度を７０℃よりも低く保持しながら、真空濃縮して４５．４ｋｇの化合物ＩＩＩＢを油状物質として得た（モル収率＝７６．２％）。化合物の参照：Ｃｏｎｃｅｌｌｏｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｃｏｎｃｅｌｌｏｎ，Ｃ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，１７２８−１７３１。
【０１４６】
【化６３】
2013500971.tif 000069
圧力容器に、化合物ＩＩＩＢ（９．１ｋｇ）、ヘプタン（９Ｌ）、およびＨ２ＳＯ４（０．５ｋｇ）を添加した。温度を１９〜２５℃の間に保持しながら、圧力容器を密封し、イソブチレン（１３．７ｋｇ）を添加した。反応混合物をこの温度で約１８時間かき混ぜた。圧力を解除し、Ｋ２ＣＯ３の溶液を反応混合物に添加し、それをかき混ぜて沈降させ、次に底部の水層を分離した。得られる有機溶液を水で洗浄し、真空蒸留（４５℃よりも低い温度）して、１３．５ｋｇの化合物ＩＩＩＣを黄色の油状物質として得た（モル収率＝８８．３％）。
【０１４７】
【化６４】
2013500971.tif 000070
−６０℃の温度を維持することのできる反応器に、（Ｓ）−ベンジル−１−フェニルエチルアミン（１８ｋｇ）およびＴＨＦ（７５Ｌ）を添加した。反応混合物を−６０℃まで冷却した。混合物に、−６５〜−５５℃の温度を維持している間にｎ−ヘキシルリチウム（ヘプタン中２．３Ｍを４２Ｌ）を添加し、その後この温度範囲内で３０分かき混ぜた。その場で形成されたリチウムアミドに、−６５〜−５５℃の間の温度を保持しながら、化合物ＩＩＩＣを１時間かけて添加した。反応混合物を、この温度で３０分間かき混ぜてエノラート中間体に変換させた。得られる反応混合物に、（＋）−カンファースルホニルオキサジリジン（２４ｋｇ）を、固体として２時間にわたって−６５〜−５５℃の間の温度を保持しながら添加した。混合物をこの温度で４時間かき混ぜた。
【０１４８】
得られる反応混合物を、−６０〜−４０℃の温度を保持しながら、酢酸（８ｋｇ）の添加によりクエンチした。混合物を２０〜２５℃まで加温し、次にヘプタンを含有する別の反応器に添加した。得られる混合物を、温度を３５℃よりも低く保持しながら真空濃縮した。ヘプタンおよび水を反応混合物に添加し、沈降した固体を濾過により除去した（所望の化合物は上清中）。ケーキをヘプタンで洗浄し、この洗液を上清と合した。ヘプタン／水溶液をかき混ぜ、沈降させ、分離して水層を除去した。Ｈ２ＳＯ４の水溶液を添加し、混合物をかき混ぜ、沈降させ、分離した。ヘプタン層をＫ２ＣＯ３の溶液で洗浄した。
【０１４９】
ヘプタン層を、温度を４５℃よりも低く保持しながら減圧下で濃縮し、得られる油状物質をトルエンで希釈し、２７．１ｋｇ（活性）の化合物ＩＩＩＤを得た（モル収率＝８１．０％）。ＭＳ計算値：４１１．２８；ＭＳ検出値（ＥＳ＋、Ｍ＋Ｈ）：４１２．２２。
この段階の同様の手順が、Ｂｅｅｖｅｒｓ，Ｒ，ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，６４１−６４３で報告された。
【０１５０】
【化６５】
2013500971.tif 000071
トルエン（３２４Ｌ）および化合物ＩＩＩＤのトルエン溶液（５４．２ｋｇ活性）を、反応器に添加した。ＴＦＡ（８６．８ｋｇ）を、温度を５０℃よりも低く保持しながら約１．５時間にわたり添加した。反応混合物を５０℃にて２４時間かき混ぜた。反応混合物を１５℃に冷却し、水を添加した。ＮａＯＨを、温度を２０℃よりも低く保持しながらゆっくり添加して、バッチを５．０〜６．０の間のｐＨに調節した。反応混合物をかき混ぜ、沈降させ、分離した；水層を廃棄した。有機層を、温度を４０℃よりも低く保持しながら真空濃縮し、得られる酸中間体（油状物質）を、２−ＭｅＴＨＦに溶解した。
【０１５１】
別の反応器に、２−ＭｅＴＨＦ（２５０Ｌ）、ＨＯＢｔ（３５．２ｋｇ）、およびＥＤＣｉ−ＨＣｌ（３８．０ｋｇ）を添加し、混合物を０〜１０℃の間の温度に調節した。混合物をこの温度範囲内に保ちながら、ＤＩＰＥＡ（２７．２ｋｇ）を添加した。混合物を５分間かき混ぜ、その後温度を０〜１０℃に保持しながらシクロプロピルアミン（１１．４ｋｇ）を添加した。
【０１５２】
この溶液に、得られる溶液を０〜１０℃の間に保持しながら２−ＭｅＴＨＦ／酸中間体溶液を添加した。得られる混合物を２５〜３５℃に加熱し、この温度で約４時間かき混ぜた。反応混合物を約２０℃まで冷却し、クエン酸水溶液、Ｋ２ＣＯ３水溶液、および水で洗浄した。溶媒をｎ−ヘプタンに交換し、０℃に冷却することにより、ｎ−ヘプタンとトルエンの混合物から所望の化合物を結晶化させた。結晶生成物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて３７．１ｋｇの化合物ＩＩＩＥを得た（モル収率＝７０．７％）。ＭＳ計算値：３９４．２６；ＭＳ検出値（ＥＳ＋、Ｍ＋Ｈ）：３９５．２２。
【０１５３】
【化６６】
2013500971.tif 000072
圧力反応器に、酢酸（１．１ｋｇ）、メタノール（５５ｋｇ）、および化合物ＩＩＩＥ（１０．９ｋｇ）を添加した。別の容器で、Ｐｄ／Ｃ（５０％水湿、０．５ｋｇ）をメタノール（５ｋｇ）中に懸濁した。Ｐｄ／Ｃ懸濁液を、化合物ＩＩＩＥを含有する溶液に移した。得られる混合物を水素で８０ｐｓｉに加圧し、６０℃で７時間かき混ぜた。次に、反応混合物を窒素でパージし、Ｐｄ／Ｃ触媒を濾去した。得られる溶液を真空濃縮し、約２０℃に調節した。ＭＴＢＥを添加し、得られる溶液を還流させた。濃ＨＣｌ（３Ｌ）を添加し、反応混合物を約３℃に冷却することにより生成物を結晶化させた。所望の化合物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、温度を４０℃よりも低く保持しながら真空乾燥させて、５．５ｋｇの化合物ＩＩＩを得た（モル収率＝８３．０％）。ＭＳ計算値（遊離塩基）：２００．１５；ＭＳ検出値（ＥＳ＋、Ｍ＋Ｈ）：２０１．１２。
【０１５４】
【化６７】
2013500971.tif 000073
化合物Ｖａ（１１９．３ｋｇ）を、２−ＭｅＴＨＦ（７２０ｋｇ）および水（１８０ｋｇ）に溶解した。この溶液に、２０〜３０℃の間の温度を維持している間に５０％ＮａＯＨ（２１．４ｋｇ）を添加した。次に、反応混合物を５０〜６０℃の間の温度で約７時間かき混ぜた。反応混合物を、２０〜３０℃の間の温度まで冷却した。
【０１５５】
反応混合物のｐＨを、２０〜３０℃の間の温度を維持しながら希リン酸で１．５〜３．０に調節した。得られる混合物を１０分間かき混ぜ、３０分間沈降させ、底部の水層を分離し、除去した。上部の有機層を水で洗浄し、その後常圧蒸留により濃縮した。
【０１５６】
濃縮した溶液を、連続的な常圧蒸留によりＣＨ３ＣＮに溶媒交換し、０℃に冷却することにより結晶化させた。結晶生成物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、４５〜５５℃の間の温度で真空乾燥させて９７．９ｋｇの化合物ＩＩ（モル収率＝８３．７％）を得た。ＭＳ計算値：５２７．３０；ＭＳ検出値（ＥＳ＋、Ｍ＋Ｈ）：５２８．２９。
【０１５７】
【化６８】
2013500971.tif 000074
化合物ＩＩ（２１．１ｋｇ）、化合物ＩＩＩ（９．９ｋｇ）、ＨＯＢｔ（３．２ｋｇ）およびＥＤＣｉ（１１．２ｋｇ）を、容器に添加し、その後ＣＨ３ＣＮ（６３ｋｇ）、酢酸エチル（２０ｋｇ）および水（１．５ｋｇ）を添加した。反応混合物をかき混ぜ、不均一な混合物を−５〜＋５℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１１．２ｋｇ）を、−５〜＋５℃の間の温度を維持しながら反応混合物に添加し、混合物を−５〜＋５℃の温度で１時間かき混ぜた。得られる反応混合物を、２０〜３０℃に加温し、２〜３時間かき混ぜた。
【０１５８】
得られる生成物をＨＣｌ水溶液、Ｋ２ＣＯ３水溶液、および水で抽出した。
【０１５９】
所望の生成物を、還流（７８℃）から約０℃に冷却することにより、酢酸エチルから結晶化させた。結晶生成物を濾過し、３０℃で真空乾燥させて２３．１ｋｇの化合物ＩＶを得た（モル収率＝８１．３％）。ＭＳ計算値：７０９．４４；ＭＳ検出値（ＥＳ＋、Ｍ＋Ｈ）：７１０．４７。
【０１６０】
【化６９】
2013500971.tif 000075
化合物ＩＶ（２２．５ｋｇ）、ＴＥＭＰＯ（５ｋｇ）、ＮａＯＡｃ（４５ｋｇ）、酢酸メチル（６８Ｌ）、ＭＴＢＥ（１５８Ｌ）、水（２３Ｌ）および酢酸（２２．５Ｌ）を、反応器に添加した。反応混合物を２０〜３０℃で攪拌して固体を溶解させ、次に５〜１５℃に冷却した。ＮａＯＣｌ溶液（１．４モル当量）を、温度を約１０℃に保持しながら反応混合物に添加した。ＮａＯＣｌの完全な添加の後、反応混合物を１０℃で２時間かき混ぜた。
【０１６１】
緩衝アスコルビン酸ナトリウム／ＨＣｌ水溶液で洗浄し、その後水で洗浄することにより、反応をクエンチした。
【０１６２】
反応混合物を、温度を２０℃よりも低く保持しながら、真空下でアセトンに溶媒交換した；所望の生成物を、水の添加により結晶化させ、温度を４０℃よりも低く保持しながら真空乾燥させて、１８．６ｋｇの化合物Ｉを得た（モル収率＝８２．７％）。ＭＳ計算値：７０７．４３：ＭＳ検出値（ＥＳ＋、Ｍ＋Ｈ）：７０８．４４。
【０１６３】
【化７０】
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Ｎａ２ＷＯ４（２．２ｋｇ、０．０１３当量）を、水（４５Ｌ）に添加し、その後ｔ−ブチルメチルスルフィド（５４．８ｋｇ、１当量）を添加した。Ｈ２Ｏ２（１１５ｋｇ、２．２当量）を、Ｎ２下、攪拌しながら添加し、反応温度を３０℃よりも低く維持した。反応の完了後（ＨＰＬＣによりモニターする）、ＮａＣｌ（５０ｋｇ）を添加し、次にＭＴＢＥ（２１４Ｌ）および反応を２２±３℃で１５分間維持した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１１０Ｌ）で再抽出した。合した有機層を蒸留して容積を減少させ、留出物を１０〜１５℃までゆっくり冷却して所望の生成物を結晶化した。得られる混合物を７±３℃まで冷却し、ヘプタン（１１０Ｌ）を添加した；１時間後、混合物を０±３℃まで冷却した。１時間後、固体を遠心分離によって単離し、ヘプタンで２回洗浄し（２×３３Ｌ）、３０℃で乾燥させた。生成物ＶＩＲを、収率８５％で得た。ＭＳ計算値：１３６；ＭＳ検出値：１３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
【化７１】
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Ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（２４．５ｋｇ、１．１当量）を、シクロヘキサノン（１８ｋｇ、１当量）の無水ＴＨＦ（９８Ｌ）中攪拌溶液に添加し、その後ＴｉＯＥｔ４（６３ｋｇ、１．５当量）を添加し、反応物を６０±３℃で４時間攪拌した。５５±３℃の温度を維持しながら、反応混合物を減圧蒸留により濃縮した。ヘプタン（５４Ｌ）を混合物に添加し、混合物を減圧蒸留により濃縮し、温度を５５±３℃に維持した。ヘプタンの添加／蒸留を繰り返した。得られる、ＶＩＰを含有する混合物を冷却し、ＭＴＢＥ（３６Ｌ）を添加し、後の段階で使用するまで混合物を５±３℃で維持した。
【０１６５】
別の反応器に、化合物ＶＩＲ（３７．４ｋｇ、１．５当量）を攪拌しながらＭＴＢＥ（５４Ｌ）に添加し、混合物を０±３℃まで冷却した。２±３℃の温度を維持している間に、ブチルリチウム（ヘキサン中２３％、７６．１ｋｇ、１．５当量）を３時間にわたり添加し、その温度を３０分間維持した。約１時間の間、第１段階からのＭＴＢＥ中のＶＩＰ溶液を添加し、その混合物の温度を２±３℃に保持した。１時間３０分後、温度を２５℃よりも低く保持しながら、ＭＴＢＥ（２１６Ｌ）を添加し、次に水を添加した（２７ｋｇ）。温度を２５±３℃に調節し、混合物をその温度で３０分間維持し、その後チタン塩を遠心分離によって除去した。ＶＩＱを含有する混合物をＭＴＢＥで洗浄し（４×３６Ｌ）、濾液をＶＩＢｂの調製において直接使用した。ＭＳ計算値：３３７；ＭＳ検出値：３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
【化７２】
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ＭＴＢＥ中の化合物ＶＩＱ（４６０ｋｇの溶液）を反応器に添加し、攪拌しながら、温度を２５℃よりも低く維持している間に、ＨＣｌ（５０．７ｋｇ、２．７３当量）を添加した。水（１１２Ｌ）を添加し、ｐＨを０．５〜０．６に調節した。反応温度を２２±３℃で１時間維持し、反応の進行をＨＰＬＣによりモニターした。層を分離し、ＮａＯＨ（約７７ｋｇの３０％水溶液）を添加することにより水層をｐＨ≧１２に調節し、その間２２±３℃の温度を維持した。反応温度を３０±３℃に調節し、混合物をその温度で１５分間保持した。水溶液をＭＴＢＥで抽出し（２×９３Ｌ）、ＶＩＢｂを含有する有機層をＶＩＯの調製で使用した。ＭＳ計算値：２３３；ＭＳ検出値：２３３。
【０１６７】
【化７３】
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ＭＴＢＥ中の化合物ＶＩＢｂの攪拌溶液（２６．１ｋｇのＶＩＢｂ、約２０５ｋｇの溶液）に、ＤＩＰＥＡ（１５．１ｋｇ、１．０５当量）を添加し、温度を２±３℃に調節した。その温度を維持する間、フェニルクロロホルメート（１８．３ｋｇ、１．０５当量）を添加し、反応をその温度で１時間保持した。
【０１６８】
別の反応器中で、水（１０７Ｌ）を２±３℃に冷却し、ＭＴＢＥ溶液を攪拌しながら添加し、その間温度を維持した；ＭＴＢＥ溶液を含有する反応器をＭＴＢＥ（５２Ｌ）ですすぎ、このすすぎ液を水混合物に添加し、その温度で１時間保持した。得られる固体を遠心分離により単離した。固体を冷ＭＴＢＥで洗浄し（２×５２Ｌ）、４０℃で乾燥させた。ＭＳ計算値：３５３；ＭＳ検出値：３５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
【化７４】
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化合物ＶＩＯ（３４．６ｋｇ、１当量）およびＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン（）１２．８ｋｇ、１当量）を、攪拌したイソプロパノールに添加し、混合物を７０±３℃まで加熱した。約３０分の間、テトラメチルグアニジン（１２．５ｋｇ、１．１当量）を添加し、その間温度を７０±３℃に維持した。１時間後、混合物を６０±３℃まで冷却した。水（２３７Ｌ）を添加し、混合物を２２±３℃まで冷却した。その温度を維持し、ｐＨをＨＣｌ（１３Ｌ）で≦１．５に調節した。ひとたび結晶化が始まると、混合物を２±３℃まで冷却し、その温度で１時間維持した。固体を遠心分離により単離し、水で洗浄し（２×３５Ｌ）、５０℃で乾燥させた。化合物ＶＩの９４％の収率を実現した。
【国際調査報告】
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