(57)【要約】  本発明は、優れた抗腫瘍活性を呈するプリン誘導体の新たな結晶性形態に関する。本発明は、前記結晶性形態を活性成分として含有する医薬組成物、及び疾患の予防又は治療におけるその使用にも関する。本発明はさらに、該結晶性形態を調製する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｉ）
【化１】
2013518041.tif 000045
（Ｉ）
が、遊離塩基若しくは薬学的に許容されるその塩の形態、又は前記遊離塩基の溶媒和物若しくはその塩形態である、前記化合物の結晶性形態。
【請求項２】
酒石酸塩、より好ましくはＬ−酒石酸塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項３】
６．６７±０．２、８．２３７±０．２、９．７７７±０．２、１１．９６±０．２、１２．３８±０．２、１３．０６±０．２、１３．３８±０．２、１３．９４±０．２、１４．９０±０．２、１５．４０±０．２、１５．９５±０．２、１６．２７±０．２、１６．５４±０．２、１７．３６±０．２、１７．５７±０．２、１７．８６±０．２、１９．６４±０．２、１９．８６±０．２、２０．１２±０．２、２０．７３±０．２、２１．１４±０．２、２１．５８±０．２、２２．５７±０．２、２２．９５±０．２、２３．２９±０．２、２３．５７±０．２、２４．０７±０．２、２４．６３±０．２、２５．３０±０．２、２６．３８±０．２、２７．０９±０．２、２７．６７±０．２、２７．９７±０．２、２８．９１±０．２、２９．２８±０．２、３０．０８±０．２、３０．４１±０．２、３１．９０±０．２及び３４．４９±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶性形態（形態Ｅ）。
【請求項４】
ｘ線粉末回折パターンが、６．６７±０．２、１３．０６±０．２、１３．３８±０．２、１４．９０±０．２、１７．３６±０．２、１７．５７±０．２、１９．６４±０．２、２０．７３±０．２、２３．５７±０．２及び２５．３０±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含む、請求項２に記載の結晶塩形態（形態Ｅ）。
【請求項５】
ピーク位置が図１に示されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶性形態。
【請求項６】
約１７６℃〜約１８５℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項２に記載の結晶性形態。
【請求項７】
図２に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項２に記載の結晶性形態。
【請求項８】
３．８２±０．２、７．５７±０．２、８．１２±０．２、１０．５３±０．２、１１．３９±０．２、１２．００±０．２、１３．５４±０．２、１５．１５±０．２、１６．３５±０．２、１６．８８±０．２、１７．３７±０．２、１８．５１±０．２、１８．９８±０．２、１９．７７±０．２、２１．０６±０．２、２２．７０±０．２、２３．４７±０．２、２４．６６±０．２及び２８．７３±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶性形態［形態Ｄ］。
【請求項９】
ｘ線粉末回折パターンが、３．８２±０．２、７．５７±０．２、１５．１５±０．２、１６．８８±０．２、１９．７７±０．２、２２．７０±０．２、２３．４７±０．２、２４．６６±０．２及び２８．７３±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含む、請求項２に記載の結晶塩形態［形態Ｄ］。
【請求項１０】
ピーク位置が図３に示されている又は表２に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶性形態。
【請求項１１】
約１４５℃〜約１５４℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項２に記載の結晶性形態。
【請求項１２】
図４に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項２に記載の結晶性形態。
【請求項１３】
化合物（Ｉ）が遊離塩基形態である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項１４】
７．５３±０．２、９．６０±０．２、１０．２２±０．２、１１．２９±０．２、１１．６６±０．２、１２．２６±０．２、１２．６２±０．２、１３．１７±０．２、１４．０６±０．２、１４．８５±０．２、１５．１５±０．２、１５．５７±０．２、１６．９９±０．２、１７．６８±０．２、１８．３０±０．２、１８．３９±０．２、１８．６３±０．２、１８．９７±０．２、１９．３２±０．２及び２０．２０±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３に記載の結晶性形態［形態Ａ］。
【請求項１５】
ｘ線粉末回折パターンが、７．５３±０．２、１２．２６±０．２、１４．０６±０．２、１４．８５±０．２及び１５．５７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含む、請求項１３に記載の結晶性形態。
【請求項１６】
ピーク位置が図５に示されている又は表１に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１３に記載の結晶性形態。
【請求項１７】
約１３０℃〜約１４０℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１３に記載の結晶性形態。
【請求項１８】
図６に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項１３に記載の結晶性形態。
【請求項１９】
ａ＝１５．１９±２Å、ｂ＝１８．３４±２Å、ｃ＝８．６５±２Å及び［ベータ］＝９５．５３±２°の単位格子寸法を持つ単斜晶Ｐ２１／ｃ空間群である、請求項１３に記載の結晶性形態。
【請求項２０】
クエン酸塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項２１】
５．１４±０．２、７．７３±０．２、１０．２４±０．２、１２．７０±０．２、１３．０６±０．２、１４．４２±０．２、１５．３０±０．２、１５．９８±０．２、１６．７４±０．２、１７．２４±０．２、１８．０５±０．２、１９．０４±０．２、２０．２３±０．２、２１．０４±０．２、２２．４５±０．２、２２．７５±０．２、２４．０１±０．２、２５．４３±０．２、２６．５１±０．２、２７．４８±０．２、２８．７７±０．２及び２９．７１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２０に記載の結晶性形態［形態Ｆ］。
【請求項２２】
ｘ線粉末回折パターンが、１７．２４±０．２、１８．０５±０．２、１９．０４±０．２、２２．４５±０．２、２２．７５±０．２、２４．０１±０．２及び２５．４３±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含む、請求項２０に記載の結晶性形態［形態Ｆ］。
【請求項２３】
ピーク位置が図７に示されている又は表３に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２０に記載の結晶性形態。
【請求項２４】
約１４５℃〜約１５５℃及び約１６５℃〜約２００℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項２０に記載の結晶性形態。
【請求項２５】
図８に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項２０に記載の結晶性形態。
【請求項２６】
ベンゼンスルホン酸塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項２７】
５．７２±０．２、１１．４５±０．２、１１．７９±０．２、１５．５６±０．２、１６．５７±０．２、１８．０４±０．２、１９．１４±０．２、２０．０２±０．２、２１．０５±０．２、２２．８０±０．２、２３．１６±０．２、２４．４４±０．２、２５．４０±０．２及び２８．７４±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６に記載の結晶性形態［形態Ｇ］。
【請求項２８】
ｘ線粉末回折パターンが、１５．５６±０．２、１６．５７±０．２、１８．０４±０．２、２０．０２±０．２、２１．０５±０．２、２２．８０±０．２、２３．１６±０．２及び２４．４４±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含む、請求項２６に記載の結晶性形態［形態Ｇ］。
【請求項２９】
ピーク位置が図９に示されている又は表４に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２６に記載の結晶性形態。
【請求項３０】
約１４５℃〜約１５５℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項２６に記載の結晶性形態。
【請求項３１】
図１０に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項２６に記載の結晶性形態。
【請求項３２】
リン酸塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項３３】
６．４６±０．２、８．８８±０．２、９．６７±０．２、１０．４７±０．２、１２．７８±０．２、１５．３３±０．２、１６．１２±０．２、１６．８２±０．２、１８．１３±０．２、１９．３８±０．２、１９．９５±０．２、２０．９７±０．２、２４．１１±０．２、２４．８３±０．２、２６．５４±０．２及び２８．１１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３２に記載の結晶性形態［形態Ｂ］。
【請求項３４】
ｘ線粉末回折パターンが、６．４６±０．２、１６．１２±０．２、１８．１３±０．２、１９．３８±０．２、１９．９５±０．２、２０．９７±０．２、２４．１１±０．２及び２４．８３±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含む、請求項３２に記載の結晶性形態［形態Ｂ］。
【請求項３５】
ピーク位置が図１１に示されている又は表６に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３２に記載の結晶性形態。
【請求項３６】
約６５℃〜約９０℃及び約１１４℃〜約１３０℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項３２に記載の結晶性形態。
【請求項３７】
図１２に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項３２に記載の結晶性形態。
【請求項３８】
化合物が、６．４９±０．２、８．９１±０．２、９．７５±０．２、１０．５２±０．２、１３．０３±０．２、１５．４４±０．２、１６．２７±０．２、１７．８５±０．２、１８．２９±０．２、１９．５２±０．２、２０．０２±０．２、２１．１１±０．２、２２．８０±０．２、２４．９２±０．２、２８．３３±０．２及び２９．４１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３２に記載の結晶性形態［形態Ｃ］。
【請求項３９】
ｘ線粉末回折パターンが、６．４９±０．２、１６．２７±０．２、１８．２９±０．２、１９．５２±０．２、２０．０２±０．２、２１．１１±０．２、２２．８０±０．２、２４．９２±０．２及び２９．４１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含む、請求項３２に記載の結晶性形態［形態Ｃ］。
【請求項４０】
ピーク位置が図１３に示されている又は表５に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３２に記載の結晶性形態。
【請求項４１】
約６６℃〜約９０℃及び約１２０℃〜約１３５℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項３２に記載の結晶性形態。
【請求項４２】
図１４に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項３２に記載の結晶性形態。
【請求項４３】
塩酸塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項４４】
５．６±０．２、８．６±０．２、９．５±０．２、１０．９±０．２、１１．２±０．２、１２．７±０．２、１３．０±０．２、１４．３±０．２、１６．０±０．２、１７．３±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．１±０．２、２０．３±０．２、２０．７±０．２、２２．９±０．２、２３．６±０．２、２４．５±０．２、２５．０±０．２、２５．５±０．２、２５．８±０．２、２６．４±０．２及び２９．１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４３に記載の結晶性形態［形態Ｈ］。
【請求項４５】
ピーク位置が図１９に示されている又は表８に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４３に記載の結晶性形態。
【請求項４６】
約５１℃、約８４℃、約９７℃及び約１４４℃の温度で吸熱ピークの開始を示す、毎分１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図３６と実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項４３に記載の結晶性形態。
【請求項４７】
４．９±０．２、６．４±０．２、７．５±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１９．８±０．２、２１．５±０．２、２３．４±０．２及び２５．７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４３に記載の結晶性形態［形態Ｉ］。
【請求項４８】
ピーク位置が図２０に示されている又は表９に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項４３に記載の結晶性形態。
【請求項４９】
約９８℃及び約１３０℃の温度で吸熱ピークの開始を示す、毎分１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図３７と実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項４３に記載の結晶性形態。
【請求項５０】
臭化水素酸塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項５１】
６．４±０．２、７．２±０．２、１２．０±０．２、１４．４±０．２、１７．１±０．２、１９．６±０．２、２１．４±０．２及び２５．５±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項５０に記載の結晶性形態［形態Ｊ］。
【請求項５２】
ピーク位置が図２１に示されている又は表１０に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項５０に記載の結晶性形態。
【請求項５３】
約１３８℃の温度で吸熱ピーク開始を示す、毎分１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図３８と実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項５０に記載の結晶性形態。
【請求項５４】
約５１℃及び９０℃の温度で吸熱ピーク開始を示す、毎分１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図２９と実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項５０に記載の結晶性形態。
【請求項５５】
メシル酸塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項５６】
６．３±０．２、７．９±０．２、１２．５±０．２、１３．４±０．２、１４．６±０．２、１５．９±０．２、１６．５±０．２、１７．５±０．２、１８．１±０．２、１８．７±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．６±０．２、２０．９±０．２、２１．７±０．２、２２．６±０．２、２３．８±０．２、２４．５±０．２、２５．１±０．２、２５．５±０．２、２６．１±０．２、２７．５±０．２、２９．１±０．２、２９．７±０．２及び３０．３±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項５５に記載の結晶性形態［形態Ｌ］。
【請求項５７】
ピーク位置が図２２に示されている又は表１１に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項５５に記載の結晶性形態。
【請求項５８】
約１２６℃の温度で吸熱ピーク開始を示す、毎分１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図３０と実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項５５に記載の結晶性形態。
【請求項５９】
マレイン酸塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項６０】
３．８±０．２、７．６±０．２、８．５±０．２、１０．８±０．２、１１．４±０．２、１２．２±０．２、１５．２±０．２、１５．８±０．２、１７．０±０．２、１８．０±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、２０．３±０．２、２１．６±０．２、２２．６±０．２、２３．６±０．２、２４．３±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２７．２±０．２、２７．９±０．２、２８．２±０．２、２８．８±０．２、２９．９±０．２、３０．２±０．２、３１．７±０．２、３２．７±０．２及び３３．２±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項５９に記載の結晶性形態［形態Ｍ］。
【請求項６１】
ピーク位置が図２３に示されている又は表１２に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項５９に記載の結晶性形態。
【請求項６２】
約１１６℃の温度で吸熱ピーク開始を示す、毎分１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図３１と実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項５９に記載の結晶性形態。
【請求項６３】
ゲンチシン酸塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項６４】
６．３２±０．２、１２．１６±０．２、１２．４５±０．２、１３．１３±０．２、１４．４１±０．２、１４．８３±０．２、１６．３７±０．２、１７．１２±０．２、１８．７９±０．２、１９．４９±０．２、２０．４２±０．２、２３．３７±０．２及び２３．７７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６３に記載の結晶性形態［形態Ｏ］。
【請求項６５】
ピーク位置が図２４に示されている又は表１３に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６３に記載の結晶性形態。
【請求項６６】
約９２℃の温度で吸熱ピーク開始を示す、毎分１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図３２と実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項６３に記載の結晶性形態。
【請求項６７】
フマル酸塩である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項６８】
３．８±０．２、７．７±０．２、８．１±０．２、８．８±０．２、１０．２±０．２、１１．３±０．２、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１６．５±０．２、１７．７±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、２０．０±０．２、２０．９±０．２、２１．５±０．２、２１．９±０．２、２２．７±０．２、２３．２±０．２、２３．８±０．２、２４．１±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２６．７±０．２、２７．９±０．２及び２８．９±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６７に記載の結晶性形態［形態Ｐ］。
【請求項６９】
ピーク位置が図２５に示されている又は表１４に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項６７に記載の結晶性形態。
【請求項７０】
約１４０℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図３３と実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項６７に記載の結晶性形態。
【請求項７１】
リンゴ酸塩、より好ましくはＬ−リンゴ酸塩（Ｌ−リンゴ酸）である、請求項１に記載の結晶性形態。
【請求項７２】
６．７±０．２、８．６±０．２、９．３±０．２、１１．０±０．２、１２．７±０．２、１３．６±０．２、１４．１±０．２、１５．１±０．２、１５．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．７±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２１．１±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．９±０．２及び２５．７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項７１に記載の結晶性形態［形態Ｑ］。
【請求項７３】
ピーク位置が図２６に示されている又は表１５に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項７１に記載の結晶性形態。
【請求項７４】
約８１℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図３４と実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項７１に記載の結晶性形態。
【請求項７５】
６．７７±０．２、９．８５±０．２、１２．１９±０．２、１３．３６±０．２、１３．５９±０．２、１４．１５±０．２、１５．８８±０．２、１６．４４±０．２、１７．３３±０．２、１７．７５±０．２、１９．７３±０．２、２０．１１±０．２、２０．５０±０．２、２０．８４±０．２、２１．３０±０．２、２２．２３±０．２、２３．２７±０．２、２３．８３±０．２、２４．１９±０．２、２４．６１±０．２、２５．１８±０．２、２５．６７±０．２、２６．０３±０．２、２６．３１±０．２、２６．９１±０．２、２７．７８±０．２、２８．７６±０．２、３１．１２±０．２、３２．３５±０．２及び３３．２４±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項７１に記載の結晶性形態［形態Ｒ］。
【請求項７６】
ピーク位置が図２７に示されている又は表１６に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項７１に記載の結晶性形態。
【請求項７７】
約１０４℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分１０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレース、又は図３５と実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項７１に記載の結晶性形態。
【請求項７８】
請求項１〜７７のいずれかに記載の結晶性形態と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項７９】
医療において使用するための、請求項１〜７７のいずれかに記載の結晶性形態。
【請求項８０】
増殖性障害、免疫介在性及び炎症性障害、自己免疫性及び自己免疫介在性障害、腎臓障害、心血管障害、眼科障害、神経変性障害、精神障害、ウイルス性障害、代謝障害並びに／又は呼吸器障害の予防又は治療において使用するための、請求項１〜７７のいずれかに記載の結晶性形態。
【請求項８１】
増殖性障害、免疫介在性及び炎症性障害、自己免疫性及び自己免疫介在性障害、腎臓障害、心血管障害、眼科障害、神経変性障害、精神障害、ウイルス性障害、代謝障害並びに／又は呼吸器障害の予防又は治療用薬剤の調製における、請求項１〜７７のいずれかに記載の結晶性形態の使用。
【請求項８２】
薬理学的に有効な量の請求項１〜７７のいずれかに記載の結晶性形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、増殖性障害、免疫介在性及び炎症性障害、自己免疫性及び自己免疫介在性障害、腎臓障害、心血管障害、眼科障害、神経変性障害、精神障害、ウイルス性障害、代謝障害並びに／又は呼吸器障害の予防又は治療方法。
【請求項８３】
遊離塩基形態Ａの化合物（Ｉ）をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）から結晶化させるステップを含む、請求項１３に記載の化合物（Ｉ）の結晶性遊離塩基（形態Ａ）を調製する方法。
【請求項８４】
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、Ｌ−酒石酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）を前記反応混合物から単離するステップと
を含む、請求項８に記載の化合物（Ｉ）の結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）を調製する方法。
【請求項８５】
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、Ｌ−酒石酸、エタノール及び水を含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を前記反応混合物から単離するステップと
を含む、請求項３に記載の化合物（Ｉ）の結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を調製する方法。
【請求項８６】
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、Ｌ−酒石酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）を前記反応混合物から単離するステップと、
（iii）ステップ（ii）において得られた前記結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）を、エタノール及びアセトニトリルの混合物から再結晶させるステップと、
（iv）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を前記反応混合物から単離するステップと
を含む、請求項３に記載の化合物（Ｉ）の結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を調製する方法。
【請求項８７】
（ｉ）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）を請求項８４に記載の方法によって調製するステップと、
（ii）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を請求項８５又は８６に記載の方法によって調製するステップと、
（iii）Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）及びＬ−酒石酸塩（形態Ｅ）のスラリーを、酢酸エチル、プロパン−２−オール、ＩＭＳ及びアセトニトリルから選択される溶媒中で形成するステップと、
（iv）前記結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を前記スラリーから単離するステップと
を含む、請求項３に記載の化合物（Ｉ）の結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を調製する方法。
【請求項８８】
（ｉ）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）を請求項８４に記載のプロセスによって調製するステップと、
（ii）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を請求項８５又は８６に記載のプロセスによって調製するステップと、
（iii）ステップ（ｉ）において得られた前記結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）を、エタノール及びアセトニトリルの混合物に溶解し、結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）とともに播種するステップと、
（iv）前記結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を反応混合物から単離するステップと
を含む、請求項３に記載の化合物（Ｉ）の結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を調製する方法。
【請求項８９】
（ｉ）遊離塩基化合物（Ｉ）を含む反応混合物をエタノール中で調製するステップと、
（ii）水／エタノール中の酒石酸の溶液を、ステップ（ｉ）において得られた前記反応混合物に添加するステップと、
（iii）ステップ（ii）において形成された前記反応混合物を濾過するステップと、
（iv）濾液を、請求項８５〜８７のいずれかの方法で調製された結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）とともに播種するステップと、
（iv）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を前記反応混合物から単離するステップと
を含む、請求項３に記載の化合物（Ｉ）の結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を調製する方法。
【請求項９０】
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、クエン酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性クエン酸塩を前記反応混合物から単離するステップと
を含む、請求項２０に記載の化合物（Ｉ）の結晶性クエン酸塩（形態Ｆ）を調製する方法。
【請求項９１】
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、ベンゼンスルホン酸及びメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性ベンゼンスルホン酸塩を前記反応混合物から単離するステップと
を含む、請求項２６に記載の化合物（Ｉ）の結晶性ベンゼンスルホン酸塩（形態Ｇ）を調製する方法。
【請求項９２】
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、水中のリン酸の溶液及びプロパン−２−オールを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性リン酸塩を前記反応混合物から単離するステップと
を含む、請求項３３に記載の化合物（Ｉ）の結晶性リン酸塩（形態Ｂ）を調製する方法。
【請求項９３】
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、水中のリン酸の溶液及びエタノールを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性リン酸塩を前記反応混合物から単離するステップと
を含む、請求項３８に記載の化合物（Ｉ）の結晶性リン酸塩（形態Ｃ）を調製する方法。
【請求項９４】
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、メタンスルホン酸及びＴＢＭＥを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性メシル酸塩を前記反応混合物から単離するステップと
を含む、請求項５５に記載の結晶性形態の化合物（Ｉ）のメシル酸塩（形態Ｌ）を調製する方法。
【請求項９５】
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、マレイン酸及びＴＢＭＥを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性マレイン酸塩を前記反応混合物から単離するステップと
を含む、請求項５９に記載の結晶性形態の化合物（Ｉ）のマレイン酸塩（形態Ｍ）を調製する方法。
【請求項９６】
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、フマル酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性フマル酸塩を前記反応混合物から単離するステップと
を含む、請求項６７に記載の結晶性形態の化合物（Ｉ）のフマル酸塩（形態Ｐ）を調製する方法。
【請求項９７】
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、Ｌ−リンゴ酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性Ｌ−リンゴ酸塩を前記反応混合物から単離するステップと
を含む、請求項７２に記載の結晶性形態の化合物（Ｉ）のＬ−リンゴ酸塩（形態Ｑ）を調製する方法。
【請求項９８】
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、Ｌ−リンゴ酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｑ）を前記反応混合物から単離するステップと、
（iii）ステップ（ii）からの前記結晶性Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｑ）を４０℃／７５％ＲＨで保存して、結晶性Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｒ）を形成するステップと
を含む、請求項７５に記載の結晶性形態の化合物（Ｉ）のＬ−リンゴ酸塩（形態Ｒ）を調製する方法。
【請求項９９】
５．７±０．２、１６．４±０．２、１７．７±０．２、１８．４±０．２、１９．６±０．２、２０．５±０．２、２４．１±０．２、２５．３±０．２、２６．０±０．２及び２８．１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項５０に記載の結晶性形態［形態Ｋ］。
【請求項１００】
ピーク位置が図２８に示されている又は表１７に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項９９に記載の結晶性形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プリン誘導体の結晶性形態に関する。本発明は、前記結晶性形態を活性成分として含有する医薬組成物、及び疾患の予防又は治療におけるその使用にも関する。本発明はさらに、該結晶性形態を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下「化合物（Ｉ）」と称する式（Ｉ）のプリン誘導体は、Cyclacel Limited社の名のもとに国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレットの明細書において最初に開示された。
【０００３】
【化１】
2013518041.tif 000002
（Ｉ）
【０００４】
研究は、化学名（２Ｒ，３Ｓ）−３−（６−（（４，６−ジメチルピリジン−３−イルメチルアミノ）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）ペンタン−２−オールを有する化合物（Ｉ）が、強力なＣＤＫ阻害活性を呈し、故に、増殖性障害、免疫介在性及び炎症性障害、自己免疫性及び自己免疫介在性障害、腎臓障害、心血管障害、眼科障害、神経変性障害、精神障害、ウイルス性障害、代謝障害並びに呼吸器障害の治療において潜在的な治療用途を有することを実証した。
【０００５】
有利なことに、化合物（Ｉ）は、様々な異なる細胞株の細胞毒性研究において、驚くほど高い効力を表示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、結晶性形態の化合物（Ｉ）を提供しようとするものである。特に、本発明は、該化合物の所望の薬理学的活性を保持する結晶性形態を提供しようとするものである。より具体的には、しかし排他的にではなく、本発明は、非晶質形態よりも改善された１又は２以上の特性を呈する化合物（Ｉ）の結晶性形態を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第一の態様は、化合物（Ｉ）の結晶性形態
【０００９】
【化２】
2013518041.tif 000003
（Ｉ）
【００１０】
に関し、前記化合物は、遊離塩基若しくは薬学的に許容されるその塩の形態、又は該遊離塩基の溶媒和形態若しくはその塩形態である。
【００１１】
本発明の結晶性形態は、典型的には、非晶質形態よりも改善された１又は２以上の特性を実証する。適切な特性は、例えば、より良好な保存安定性、取り扱いの容易さの改善（流動性、圧縮性、安定性）、より容易な精製、及びより容易な合成スケールアップを包含する。
【００１２】
本発明の第二の態様は、活性成分としての上記した通りの結晶性形態と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体とを含む、医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明の第三の態様は、医療において使用するための、上記した通りの結晶性形態に関する。
【００１４】
本発明の第四の態様は、増殖性障害、免疫介在性及び炎症性障害、自己免疫性及び自己免疫介在性障害、腎臓障害、心血管障害、眼科障害、神経変性障害、精神障害、ウイルス性障害、代謝障害並びに／又は呼吸器障害の予防又は治療において使用するための、上記した通りの結晶性形態に関する。
【００１５】
本発明の第五の態様は、増殖性障害、免疫介在性及び炎症性障害、自己免疫性及び自己免疫介在性障害、腎臓障害、心血管障害、眼科障害、神経変性障害、精神障害、ウイルス性障害、代謝障害並びに／又は呼吸器障害の予防又は治療用薬剤の調製における、上記した通りの結晶性形態の使用に関する。
【００１６】
本発明の第六の態様は、薬理学的に有効な量の上記した通りの結晶性形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、増殖性障害、免疫介在性及び炎症性障害、自己免疫性及び自己免疫介在性障害、腎臓障害、心血管障害、眼科障害、神経変性障害、精神障害、ウイルス性障害、代謝障害並びに／又は呼吸器障害の予防又は治療のための方法に関する。
【００１７】
本発明の第七の態様は、上記した通りの結晶性形態を調製する方法に関する。
【００１８】
下記の図を参照して、本発明をさらに記述する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例５．２によって取得される通りの、化合物（Ｉ）のＬ−酒石酸塩の形態ＥのＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、PANalytical社製回折計を使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図２】PerkinElmer社製DSC4000を使用し、２０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される、化合物（Ｉ）のＬ−酒石酸塩の形態ＥのＤＳＣサーモグラムを示す図である。ピーク最大値は、１８２．４０℃で観察される。
【図３】実施例４によって取得される通りの、化合物（Ｉ）のＬ−酒石酸塩の形態ＤのＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、Bruker社製AXS C2 GADDSを使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図４】実施例４によって、Mettler社製DSC823eを使用し、２０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）のＬ−酒石酸塩の形態ＤのＤＳＣサーモグラムを示す図である。ピーク最大値は、１５１．８３℃で観察される。
【図５】実施例１によって取得される通りの、化合物（Ｉ）の結晶性遊離塩基（形態Ａ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、PANalytical社製回折計を使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図６】実施例１によって、PerkinElmer社製Pyris 6を使用し、２０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）の結晶性遊離塩基（形態Ａ）のＤＳＣサーモグラム（下部トレース）を示す図である（ピーク最大値は、１３７．６３℃で観察される）。上部トレースは、Pyris 1 TGAを使用し、２０℃／ｍｉｎの加熱速度で計測された同じ塩についてのＴＧＡを示す。有意な質量損失は２５０℃まで観察されず、開始は３６９．３９℃で観察された。
【図７】実施例２によって取得される通りの、化合物（Ｉ）のクエン酸塩（形態Ｆ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、Bruker社製AXS C2 GADDSを使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図８】実施例２によって、Mettler社製DSC823eを使用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）のクエン酸塩（形態Ｆ）のＤＳＣサーモグラム（下部トレース）を示す図である（ピーク最大値は１５０．８３℃及び１８７．８３で観察される）。上部トレースは、Mettler社製TGA/SDTA 851eを使用する、１０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。
【図９】実施例３によって取得される通りの、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩（形態Ｇ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、Bruker社製AXS C2 GADDSを使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図１０】実施例３によって、Mettler社製DSC823eを使用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩（形態Ｇ）のＤＳＣサーモグラム（下部トレース）を示す図である（ピーク最大値は、１５３．００で観察される）。上部トレースは、Mettler社製TGA/SDTA 851eを使用する、１０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。
【図１１】実施例７によって取得される通りの、化合物（Ｉ）のリン酸塩（形態Ｂ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、Bruker社製AXS C2 GADDSを使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図１２】実施例７によって、Mettler社製DSC823eを使用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）の形態１のリン酸塩（形態Ｂ）のＤＳＣサーモグラム（下部トレース）を示す図である（ピーク最大値は、８４．９５及び１２３．９３で観察される）。上部トレースは、Mettler社製TGA/SDTA 851eを使用する、１０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。
【図１３】実施例６によって取得される通りの、化合物（Ｉ）のリン酸塩（形態Ｃ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、Bruker社製AXS C2 GADDSを使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図１４】実施例６によって、Mettler社製DSC823eを使用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）のリン酸塩（形態Ｃ）の形態２のＤＳＣサーモグラムを示す図である（ピーク最大値は、８６．５０及び１３２．１７で観察される）。上部トレースは、Mettler社製TGA/SDTA 851eを使用する、１０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。
【図１５】Hiden Isochema社製水分収着分析計を使用して計測される通りの、形態Ａについての等温線プロット（重量変化％対ＲＨ％）を示す図である。
【図１６】形態Ａの重量変化（％）対時間及び相対湿度％の速度論的プロットを示す図である。
【図１７】ＧＶＳ後の形態ＡのＸＲＰＤ分析を示す図である。
【図１８】溶解度研究前後の形態ＡのＸＲＰＤ分析を示す図である。
【図１９】実施例８によって取得される通りの、化合物（Ｉ）の塩酸塩（形態Ｈ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、Bruker社製AXS D8 Advanceを使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図２０】実施例９によって取得される通りの、化合物（Ｉ）の塩酸塩（形態Ｉ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、Bruker社製AXS D8 Advanceを使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図２１】実施例１０によって取得される通りの、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩（形態Ｊ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、Bruker社製AXS D8 Advanceを使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図２２】実施例１２によって取得される通りの、化合物（Ｉ）のメシル酸塩（形態Ｌ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、Bruker社製AXS D8 Advanceを使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図２３】実施例１３によって取得される通りの、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩（形態Ｍ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、Bruker社製AXS D8 Advanceを使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図２４】実施例１５によって取得される通りの、化合物（Ｉ）のゲンチシン酸塩（形態Ｏ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、Bruker社製AXS D8 Advanceを使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図２５】実施例１６によって取得される通りの、化合物（Ｉ）のフマル酸塩（形態Ｐ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、Bruker社製AXS D8 Advanceを使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図２６】実施例１７によって取得される通りの、化合物（Ｉ）のＬ−リンゴ酸塩（形態Ｑ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、Bruker社製AXS D8 Advanceを使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図２７】実施例１８によって取得される通りの、化合物（Ｉ）のＬ−リンゴ酸塩（形態Ｒ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、Bruker社製AXS D8 Advanceを使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図２８】実施例１１によって取得される通りの、化合物（Ｉ）の臭化物塩（形態Ｋ）のＸ線粉末回折パターンを示す図である。回折パターンは、Bruker社製AXS D8 Advanceを使用する結晶性生成物の照射によって取得した。
【図２９】実施例１１によって、Mettler社製DSC823eを使用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）のＨＢｒ塩形態ＫのＤＳＣサーモグラム（下部トレース）を示す図である（ピーク最大値は、７４及び９５℃で観察される）。上部トレースは、Mettler社製TGA/SDTA 851eを使用する、１０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。
【図３０】実施例１２によって、Mettler社製DSC823eを使用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）のメシル酸塩形態ＬのＤＳＣサーモグラム（下部トレース）を示す図である（ピーク最大値は、１３２℃で観察される）。上部トレースは、Mettler社製TGA/SDTA 851eを使用する、１０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。
【図３１】実施例１３によって、Mettler社製DSC823eを使用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩形態ＭのＤＳＣサーモグラム（下部トレース）を示す図である（ピーク最大値は、１２３℃で観察される）。上部トレースは、Mettler社製TGA/SDTA 851eを使用する、１０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。
【図３２】実施例１５によって、Mettler社製DSC823eを使用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）のゲンチシン酸塩形態ＯのＤＳＣサーモグラム（下部トレース）を示す図である（ピーク最大値は、９９℃で観察される）。上部トレースは、Mettler社製TGA/SDTA 851eを使用する、１０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。
【図３３】実施例１６によって、Mettler社製DSC823eを使用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）のフマル酸塩形態ＰのＤＳＣサーモグラム（下部トレース）を示す図である（ピーク最大値は、１４３℃で観察される）。上部トレースは、Mettler社製TGA/SDTA 851eを使用する、１０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。
【図３４】実施例１７によって、Mettler社製DSC823eを使用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）のＬ−リンゴ酸塩形態ＱのＤＳＣサーモグラム（下部トレース）を示す図である（ピーク最大値は、９２℃で観察される）。上部トレースは、Mettler社製TGA/SDTA 851eを使用する、１０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。
【図３５】実施例１８によって、Mettler社製DSC823eを使用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）のＬ−リンゴ酸塩形態ＲのＤＳＣサーモグラム（下部トレース）を示す図である（ピーク最大値は、１１４℃で観察される）。上部トレースは、Mettler社製TGA/SDTA 851eを使用する、１０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。
【図３６】実施例８によって、Mettler社製DSC823eを使用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩形態ＨのＤＳＣサーモグラム（下部トレース）を示す図である（ピーク最大値は、６８、８７、１０４及び１４８℃で観察される）。上部トレースは、Mettler社製TGA/SDTA 851eを使用する、１０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。
【図３７】実施例９によって、Mettler社製DSC823eを使用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）のＨＣｌ塩形態ＩのＤＳＣサーモグラム（下部トレース）を示す図である（ピーク最大値は、１２０及び１３９℃で観察される）。上部トレースは、Mettler社製TGA/SDTA 851eを使用する、１０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。
【図３８】実施例１０によって、Mettler社製DSC823eを使用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度で取得される通りの、化合物（Ｉ）のＨＢｒ塩形態ＪのＤＳＣサーモグラム（下部トレース）を示す図である（ピーク最大値は、１４２℃で観察される）。上部トレースは、Mettler社製TGA/SDTA 851eを使用する、１０℃／ｍｉｎの加熱速度での同じ塩についてのＴＧＡ分析を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の結晶性形態は、ｘ線粉末回折及び示差走査熱量測定を包含する様々な異なる分析技術によって特徴付けることができる。これらの技術及び設備のさらなる詳細は、添付の実施例の項において説明する。
【００２１】
本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」又は「溶媒和形態」は、結晶構造の固有部分として、溶媒の１又は２以上の分子が会合した結晶を指す。好ましくは、溶媒和物又は溶媒和形態は、水和物である。
【００２２】
概して、同じ化合物の異なる複数の結晶性形態（多形）は、使用される結晶化条件を変動させることによって生成され得る。これらの異なる結晶性形態は、異なる三次元構造及び異なる物理化学的特性を有する。しかしながら、多形の存在は本質的に予測不可能であり、多形を予測するための理論計算は、実施時に実際に単離され得るよりもはるかに多くの多形が予測され、極めて信頼性に欠けるものである。
【００２３】
好ましくは、本発明の結晶性形態は、少なくとも９５％純粋（結晶形態の純度の観点から）、より好ましくは少なくとも９７％純粋、さらに一層好ましくは少なくとも９８又は９９％純粋である（例えば、ＨＰＬＣによって分析した際）。またさらに好ましくは、本発明の結晶性形態は、少なくとも９９．５％純粋である。
【００２４】
本発明は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の結晶性形態、及び種々の薬学的に許容されるその塩の結晶性形態を包括する。具体的には、本発明は、化合物（Ｉ）のＬ−酒石酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びリン酸塩の結晶性形態を包括する。
【００２５】
種々の結晶性形態及びそれらの特性の概要を、下記の表において説明する。各形態については、以下でさらに詳細に論じる。
【００２６】
【表１】
2013518041.tif 000004
【００２７】
【表２】
2013518041.tif 000005
【００２８】
塩酸塩は、高ＲＨで潮解又は形態変化が観察される４つのＸＲＰＤパターンの観察を伴う数種の形態を呈した。臭化水素酸塩は、一方は吸湿性であり他方は高ＲＨでの保存によってのみ観察される、２つの形態で存在するようであった。メシル酸塩は、２５℃／９７％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの両方で潮解を呈した。マレイン酸塩は、４０℃／７０％ＲＨ超では吸湿性であることを立証した。Ｌ−リンゴ酸塩は、１つ目は４０℃／７５％ＲＨで潮解を呈し、２つ目は非吸湿性であることを立証する、２つの結晶性形態を呈した。ゲンチシン酸塩は、一方は部分的に結晶性の形態であり他方はアセトニトリル溶媒和物であってよい結晶性単塩である、２つの形態で存在するようであった。
【００２９】
結晶性遊離塩基（形態Ａ）は、１３２℃で融解し、非吸湿性であり、且つ０．３３ｍｇ／ｍｌの水中での水溶解度を有する、化合物（Ｉ）の非溶媒和形態であることが分かった。
【００３０】
出願人による研究は、２つのリン酸塩（形態Ｂ及びＣ）が、加熱及び／又は周囲湿度を低減させることで脱水して、２つのさらなる無水形態をそれぞれ生じさせ得ることを示した。脱水ステップは、冷却及び／又は湿度を増大させることで可逆性である。２つのリン酸塩のうち、形態Ｃは、低い吸湿性、１００℃未満での完全脱水、１２５℃でのそれぞれの無水形態の融解、及び高い水溶解度（２０ｍｇ／ｍｌを超える）を呈する、最も安定な水和物であることが判明した。
【００３１】
Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）は、酒石酸及び化合物（Ｉ）について、非水和、非溶媒和の１：１塩であることが分かった。形態Ｄは、１４７℃での融解、高い水溶解度（２０ｍｇ／ｍｌを超える）を呈し、７０％ＲＨ超でのみ吸湿性である。形態Ｄは準安定性であり、形態Ｅ多形へ容易に転換する。Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）は、酒石酸及び化合物（Ｉ）について、非水和、非溶媒和の１：１塩であることが分かった。形態Ｅは、１７８℃での融解を呈し、高い水溶解度（４３．９ｍｇ／ｍｌ）を有し、わずかにだけ吸湿性である。２つの酒石酸塩のうち、形態Ｅがより高い融点を持つ最も安定な形態である。形態Ｅのほうが吸湿性も低い。
【００３２】
クエン酸塩（形態Ｆ）は、クエン酸及び化合物（Ｉ）について、非水和、非溶媒和の１：１塩であることが分かった。形態Ｆは、１４５℃での融解、続いて分解、高い水溶解度（１５ｍｇ／ｍｌを超える）を呈し、７０％ＲＨ超でのみ吸湿性である。
【００３３】
ベンゼンスルホン酸塩（形態Ｇ）は、ベンゼンスルホン酸及び化合物（Ｉ）について、非水和、非溶媒和の１：１塩であることが分かった。形態Ｇは、１４７℃での融解、高い水溶解度（２０ｍｇ／ｍｌを超える）を呈し、７５％ＲＨ超では非常に吸湿性である。
【００３４】
結晶性遊離塩基形態Ａ及びＬ−酒石酸塩形態Ｅは、非水和であり、非常に吸湿性というわけではなく、且つ適度に高い融点を呈するため、とりわけ好ましい。
【００３５】
形態ＥのＬ−酒石酸塩は、高い融点を有し、良好な水溶解度を有し、且つわずかにだけ吸湿性であるため、最も好ましい。フマル酸（形態Ｐ）塩も、同じ理由で非常に好ましい。
【００３６】
本明細書において開示されている種々の形態は、下記の通り望ましい順に記載され得る：
１．Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）及び結晶性遊離塩基（形態Ａ）；
２．フマル酸塩（形態Ｐ）；
３．Ｌ−リンゴ酸塩形態（形態Ｒ）；
４．クエン酸塩（形態Ｆ）、リン酸塩（形態Ｃ）（エタノールから）；
５．リン酸塩（形態Ｂ）（ＩＰＡから）；
６．ベンゼンスルホン酸塩（形態Ｇ）、マレイン酸塩（形態Ｍ）、メシル酸塩（形態Ｌ）；
７．Ｌ−リンゴ酸塩［形態Ｑ］、酒石酸塩［形態Ｄ］；
８．塩酸塩、臭化水素酸塩、ゲンチシン酸塩（形態Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｎ、Ｏ）。
【００３７】
化合物（Ｉ）の結晶性形態が大気にさらされるように又は水若しくは溶媒と混合されるように該形態を静置させると、水又は溶媒を吸収して、水和物又は溶媒和物を形成することができる。本発明は、これらの水和物及び溶媒和物、並びに無水／非溶媒和形態を包括する。
【００３８】
化合物（Ｉ）は、国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレットにおいて記述されている手順に従って、又は添付の実施例の項において記述されている修正された手順によって、調製され得る。
【００３９】
１つの好ましい実施形態において、本発明の結晶性形態は、過飽和溶液から取得され得る。過飽和溶液は、適正な溶媒への化合物（Ｉ）の溶解、前記溶液の任意選択のｐＨ調整、前記溶液の濃縮、前記溶液を冷却すること、化合物（Ｉ）が難溶性である溶媒の、化合物（Ｉ）が易溶性である溶媒中の化合物（Ｉ）の溶液への添加を介して調製され得る。
【００４０】
別の好ましい実施形態において、適正な溶媒中の化合物（Ｉ）の結晶又は非晶質固体の懸濁液をスラリーに変換し、次いで撹拌して、代替的な結晶性形態に転換する。これは、溶媒介在転換として公知である。
【００４１】
別の好ましい実施形態において、結晶の沈殿は、反応槽内で自然発生的に起こる、又は、結晶性種子の添加によって、超音波の使用を介して等の機械的刺激によって、若しくは反応槽の内側を擦ることによって、開始又は加速され得る。
【００４２】
化合物（Ｉ）又は薬学的に許容されるその塩の結晶化のための温度は、典型的には約０〜約１００℃、好ましくは約５℃〜約７５℃である。
【００４３】
沈殿した結晶は、濾過、遠心分離又はデカンテーション法によって収集され得る。単離された結晶を、適正な溶媒で洗浄してよい。
【００４４】
単離された結晶を、必要ならば、シリカゲル又は塩化カルシウム等の乾燥剤の存在下、場合により減圧下で、典型的には約１０〜約１００℃、好ましくは約３０〜約５０℃の温度にて、結晶の重量が一定になるまで乾燥させる。
【００４５】
乾燥した結晶は、約１０〜約３０℃の温度で約２０〜９０％の相対湿度、好ましくは、約２０〜約３０℃の温度で約５０〜約８０％の相対湿度の条件下、結晶性形態の重量が一定になるまで、水を吸収することができる。
【００４６】
本発明に従って取得された結晶を、再結晶又はスラリー精製によってさらに精製してよい。
【００４７】
再結晶は、下記の方法を包含する、当業者によく知られている技術によって遂行され得る：
（１）冷却法：化合物（Ｉ）又は薬学的に許容されるその塩を熱溶媒に溶解し、得られた溶液を冷却する；
（２）濃縮法：化合物（Ｉ）又は薬学的に許容されるその塩の溶液を濃縮する；
（３）沈殿法：化合物（Ｉ）又は薬学的に許容されるその塩が難溶性である溶媒を、化合物（Ｉ）又は薬学的に許容されるその塩が易溶性である溶媒中の化合物（Ｉ）又は薬学的に許容されるその塩の溶液に添加する。
【００４８】
スラリー精製は、典型的には、適正な溶媒中の化合物（Ｉ）又は薬学的に許容されるその塩の懸濁液を撹拌するステップを含む。
【００４９】
化合物（Ｉ）の結晶性形態の調製において用いられる溶媒は、ＩＣＨクラス２又は好ましくはクラス３溶媒を包含する。例えば、酢酸エチル等のエステル、エタノール等のアルコール、メチルエチルケトン等のケトン、メチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル、ヘプタン等のアルカン、及び水。これらの溶媒は、単独に、又は混合物として使用され得る。好ましい溶媒は、ＩＭＳ、アセトニトリル、テトラリン、クメン、３−メチル−１−ブタノール、エタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、水、ヘプタン、ＴＢＭＥ、ＴＨＦ、ＭＥＫ、メチルイソブチルケトン、ｎＰｒＯＨ及びｎＢｕＯＡｃを包含する。
【００５０】
本発明は、上記で定義した通りの個々の結晶性形態、及びそれと１又は２以上の他の結晶性形態との混合物を包括する。
【００５１】
化合物（Ｉ）の結晶性遊離塩基（形態Ａ）
本発明の１つの好ましい実施形態は、化合物（Ｉ）の遊離塩基の結晶性形態に関する。
【００５２】
好ましくは、結晶性形態は、７．５３±０．２、９．６０±０．２、１０．２２±０．２、１１．２９±０．２、１１．６６±０．２、１２．２６±０．２、１２．６２±０．２、１３．１７±０．２、１４．０６±０．２、１４．８５±０．２、１５．１５±０．２、１５．５７±０．２、１６．９９±０．２、１７．６８±０．２、１８．３０±０．２、１８．３９±０．２、１８．６３±０．２、１８．９７±０．２、１９．３２±０．２及び２０．２０±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。より好ましくは、結晶性形態は、３以上、４以上、５以上、又は６以上の前述の回折ピークを有することを特徴とする。さらに一層好ましくは、結晶性形態は、少なくとも７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は１９以上の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【００５３】
さらに一層好ましくは、結晶性形態は、７．５３±０．２、１２．２６±０．２、１４．０６±０．２、１４．８５±０．２及び１５．５７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含むｘ線粉末回折パターンを特徴とする。より好ましくは、結晶性形態は、３、４又は５の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【００５４】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、ピーク位置が図５に示されている又は表１に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００５５】
１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、約１３０℃〜約１４０℃、より好ましくは約１３２℃〜約１３８℃、さらに一層好ましくは約１３５℃〜約１３８℃、またさらに好ましくは約１３６℃〜約１３８℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【００５６】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、図６に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【００５７】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、ａ＝１５．１９±２Å、ｂ＝１８．３４±２Å、ｃ＝８．６５±２Å及び［ベータ］＝９５．５３±２°の単位格子寸法を持つ単斜晶Ｐ２１／ｃ空間群である。
【００５８】
本発明のさらなる態様は、遊離塩基形態の非晶質化合物（Ｉ）をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，methyl t-butyl ether）から結晶化させるステップを含む、結晶性形態の遊離塩基化合物（Ｉ）を調製するプロセスに関する。
【００５９】
１つの好ましい実施形態において、遊離塩基の結晶性形態は、過飽和溶液から取得される。
【００６０】
好ましくは、プロセスは、化合物（Ｉ）をＭＴＢＥ中で加熱還流するステップと、混合物を室温に冷却させるステップと、そのようにして形成された固体を濾過するステップと、該固体をＭＴＢＥで洗浄するステップと、真空下で乾燥させるステップとを含む。より好ましくは、還流させた後、室温に冷却させる前に、反応混合物を還流未満の温度（例えば、４５〜５０℃）で１〜３時間保つ。
【００６１】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【００６２】
結晶性クエン酸塩（形態Ｆ）
本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、化合物（Ｉ）のクエン酸塩である。
【００６３】
好ましくは、結晶性形態は、５．１４±０．２、７．７３±０．２、１０．２４±０．２、１２．７０±０．２、１３．０６±０．２、１４．４２±０．２、１５．３０±０．２、１５．９８±０．２、１６．７４±０．２、１７．２４±０．２、１８．０５±０．２、１９．０４±０．２、２０．２３±０．２、２１．０４±０．２、２２．４５±０．２、２２．７５±０．２、２４．０１±０．２、２５．４３±０．２、２６．５１±０．２、２７．４８±０．２、２８．７７±０．２及び２９．７１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｆ］。より好ましくは、結晶性形態は、３以上、４以上、５以上、又は６以上の前述の回折ピークを有することを特徴とする。さらに一層好ましくは、結晶性形態は、少なくとも７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１以上の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【００６４】
より好ましくは、結晶性形態は、１７．２４±０．２、１８．０５±０．２、１９．０４±０．２、２２．４５±０．２、２２．７５±０．２、２４．０１±０．２及び２５．４３±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含むｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｆ。より好ましくは、結晶性形態は、３、４又は５の前述の回折ピークを有することを特徴とする。さらに一層好ましくは、結晶性形態は、６又は７の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【００６５】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、ピーク位置が図７に示されている又は表３に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００６６】
１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、約１４５℃〜約１５５℃及び約１６５℃〜約２００℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。より好ましくは、結晶性形態は、約１４６℃〜約１５２℃、より好ましくは約１４７℃〜約１５１℃の温度での第一の最大吸熱ピーク、及び約１７０℃〜約１９５℃、より好ましくは約１７５℃〜約１９０℃の温度でのより広い第二の最大吸熱ピークを特徴とする。
【００６７】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、図８に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【００６８】
１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）のクエン酸塩の結晶性形態は、過飽和溶液から取得される。
【００６９】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、クエン酸塩を酢酸エチルから結晶化させるステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のクエン酸塩を調製する方法に関する。
【００７０】
より好ましくは、本発明は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、クエン酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性クエン酸塩を該反応混合物から単離するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のクエン酸塩を調製する方法に関する。
【００７１】
好ましくは、プロセスは、酢酸エチル中の化合物（Ｉ）及びクエン酸の混合物を、周囲温度で撹拌するステップと、該混合物を加熱／冷却サイクル（６０℃／室温、４時間）に少なくとも２４時間、より好ましくは４８時間、さらに一層好ましくは７２時間供するステップと、そのようにして形成された固体を濾過するステップと、該固体を酢酸エチルで洗浄するステップと、真空下で乾燥させるステップとを含む。より好ましくは、加熱／冷却サイクルの間、混合物を振とう機内に保存する。
【００７２】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【００７３】
結晶性リン酸塩（形態Ｂ及びＣ）
本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、リン酸塩である。
【００７４】
出願人による研究は、結晶性リン酸塩が、結晶化に使用される溶媒に応じて少なくとも２つの異なる形態で存在することを示した。そして、これらの２つの異なる形態のそれぞれは、水和及び無水形態で存在し、それにより、少なくとも４つの異なる結晶性形態を生じさせる。周囲温度及び湿度において、２つの形態は形態Ｂ及びＣと指定される。
【００７５】
１つの好ましい実施形態において、リン酸塩は、プロパン−２−オールから結晶化される（形態Ｂ）。
【００７６】
別の好ましい実施形態において、リン酸塩は、エタノールから結晶化される（形態Ｃ）。
【００７７】
結晶性リン酸塩−プロパン−２−オール調製（形態Ｂ）
１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、６．４６±０．２、８．８８±０．２、９．６７±０．２、１０．４７±０．２、１２．７８±０．２、１５．３３±０．２、１６．１２±０．２、１６．８２±０．２、１８．１３±０．２、１９．３８±０．２、１９．９５±０．２、２０．９７±０．２、２４．１１±０．２、２４．８３±０．２、２６．５４±０．２及び２８．１１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｂ］。より好ましくは、結晶性形態は、３以上、４以上、５以上、又は６以上の前述の回折ピークを有することを特徴とする。より好ましくは、結晶性形態は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５以上の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【００７８】
好ましくは、結晶性形態は、６．４６±０．２、１６．１２±０．２、１８．１３±０．２、１９．３８±０．２、１９．９５±０．２、２０．９７±０．２、２４．１１±０．２及び２４．８３±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含むｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｂ］。より好ましくは、結晶性形態は、３、４又は５の前述の回折ピークを有することを特徴とする。より好ましくは、結晶性形態は、６、７又は８の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【００７９】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、ピーク位置が図１１に示されている又は表６に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００８０】
１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、約６５℃〜約９０℃及び約１１４℃〜約１３０℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。好ましくは、結晶性形態は、約７０℃〜約８８℃、より好ましくは約７５℃〜約８５℃の温度での第一の最大吸熱ピークを特徴とする。好ましくは、結晶性形態は、約１１８℃〜約１２５℃、より好ましくは約１２０℃〜約１２５℃の温度での第二の最大吸熱ピークを特徴とする。
【００８１】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、図１２に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【００８２】
本発明は、無水及び水和形態の結晶性リン酸塩を包括する。
【００８３】
１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）のリン酸塩の結晶性形態は、沈殿によって取得される。
【００８４】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、リン酸塩をプロパン−２−オールの溶液から結晶化させるステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のリン酸塩を調製する方法に関する。
【００８５】
より好ましくは、本発明は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、プロパン−２−オール、及び水中のリン酸の溶液を含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性リン酸塩を該反応混合物から単離するステップと
を含む、化合物（Ｉ）の結晶性リン酸塩を調製する方法に関する。
【００８６】
好ましくは、プロセスは、冷水浴中、室温のプロパン−２−オール中の化合物（Ｉ）の撹拌溶液に、水中のリン酸の溶液を添加するステップを含む。より好ましくは、プロセスは、混合物にプロパン−２−オールをさらに添加し、少なくとも１時間撹拌した後、そのようにして形成された固体を濾過するステップと、該固体をプロパン−２−オールで洗浄するステップと、真空下で乾燥させるステップとを含む。好ましくは、固体は真空濾過によって単離される。
【００８７】
好ましくは、水中のリン酸の溶液は、８５％溶液（ｗ／ｗ）である。
【００８８】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【００８９】
結晶性リン酸塩−エタノール調製（形態Ｃ）
別の好ましい実施形態において、結晶性形態は、６．４９±０．２、８．９１±０．２、９．７５±０．２、１０．５２±０．２、１３．０３±０．２、１５．４４±０．２、１６．２７±０．２、１７．８５±０．２、１８．２９±０．２、１９．５２±０．２、２０．０２±０．２、２１．１１±０．２、２２．８０±０．２、２４．９２±０．２、２８．３３±０．２及び２９．４１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｃ］。より好ましくは、結晶性形態は、３以上、４以上、５以上、又は６以上の前述の回折ピークを有することを特徴とする。より好ましくは、結晶性形態は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５以上の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【００９０】
好ましくは、結晶性形態は、６．４９±０．２、１６．２７±０．２、１８．２９±０．２、１９．５２±０．２、２０．０２±０．２、２１．１１±０．２、２２．８０±０．２、２４．９２±０．２及び２９．４１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含むｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｃ］。より好ましくは、結晶性形態は、３、４又は５の前述の回折ピークを有することを特徴とする。より好ましくは、結晶性形態は、６、７、８又は９の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【００９１】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、ピーク位置が図１３に示されている又は表５に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００９２】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、約６６℃〜約９０℃及び約１２０℃〜約１３５℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。好ましくは、結晶性形態は、約７０℃〜約８８℃、より好ましくは約８０℃〜約８７℃の温度での第一の最大吸熱ピークを特徴とする。好ましくは、結晶性形態は、約１２５℃〜約１３５℃、より好ましくは約１３０℃〜約１３５℃の温度での第二の最大吸熱ピークを特徴とする。
【００９３】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、図１４に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【００９４】
本発明は、無水及び水和形態の結晶性リン酸塩を包括する。
【００９５】
１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）のリン酸塩の結晶性形態は、沈殿によって取得される。
【００９６】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、リン酸塩をエタノールから結晶化させるステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のリン酸塩を調製する方法に関する。
【００９７】
より好ましくは、本発明は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、エタノール、及び水中のリン酸の溶液を含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性リン酸塩を該反応混合物から単離するステップと
を含む、化合物（Ｉ）の結晶性リン酸塩を調製する方法に関する。
【００９８】
好ましくは、プロセスは、冷水浴中、室温のエタノール中の化合物（Ｉ）の撹拌溶液に、水中のリン酸の溶液を添加するステップを含む。より好ましくは、プロセスは、混合物を室温で少なくとも２時間さらに撹拌した後、そのようにして形成された固体を濾過するステップと、該固体をエタノールで洗浄するステップと、真空下で乾燥させるステップとを含む。好ましくは、固体は真空濾過によって単離される。好ましくは、固体を、真空オーブン内、例えば少なくとも４０℃の温度で少なくとも１２時間、より好ましくは２４時間乾燥させる。
【００９９】
好ましくは、水中のリン酸の溶液は、８５％溶液（ｗ／ｗ）である。
【０１００】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【０１０１】
結晶性Ｌ−酒石酸塩
本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、酒石酸塩、より好ましくはＬ−酒石酸塩である。出願人による研究は、酒石酸塩が、以後、形態Ｄ及び形態Ｅと指定される少なくとも２つの異なる形態で存在することを明らかにした。
【０１０２】
Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）
１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、３．８２±０．２、７．５７±０．２、８．１２±０．２、１０．５３±０．２、１１．３９±０．２、１２．００±０．２、１３．５４±０．２、１５．１５±０．２、１６．３５±０．２、１６．８８±０．２、１７．３７±０．２、１８．５１±０．２、１８．９８±０．２、１９．７７±０．２、２１．０６±０．２、２２．７０±０．２、２３．４７±０．２、２４．６６±０．２及び２８．７３±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｄ］。より好ましくは、結晶性形態は、３以上、４以上、５以上、又は６以上の前述の回折ピークを有することを特徴とする。より好ましくは、結晶性形態は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８以上の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０１０３】
好ましくは、結晶性形態は、３．８２±０．２、７．５７±０．２、１５．１５±０．２、１６．８８±０．２、１９．７７±０．２、２２．７０±０．２、２３．４７±０．２、２４．６６±０．２及び２８．７３±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含むｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｄ］。より好ましくは、結晶性形態は、３、４又は５の前述の回折ピークを有することを特徴とする。より好ましくは、結晶性形態は、６、７、８又は９の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０１０４】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、ピーク位置が図３に示されている又は表２に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１０５】
１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、約１４５℃〜約１５４℃、より好ましくは約１４８℃〜約１５３℃、さらに一層好ましくは約１５０℃〜約１５２℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０１０６】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、図４に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０１０７】
１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）の酒石酸塩の結晶性形態は、沈殿によって取得される。
【０１０８】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、Ｌ−酒石酸塩を酢酸エチルの溶液から結晶化させるステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のＬ−酒石酸塩を調製する方法に関する。
【０１０９】
より好ましくは、本発明は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、Ｌ−酒石酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）を該反応混合物から単離するステップと
を含む、化合物（Ｉ）のＬ−酒石酸塩の結晶性形態を調製する方法に関する。
【０１１０】
好ましくは、プロセスは、Ｌ−酒石酸、化合物（Ｉ）及び酢酸エチルの混合物を、周囲条件下で少なくとも１時間、より好ましくは少なくとも２時間撹拌し、そのようにして形成された沈殿物を単離するステップと、酢酸エチルで洗浄するステップと、真空オーブン内で乾燥させるステップとを含む。好ましくは、沈殿物は真空濾過によって単離される。好ましくは、沈殿物を、少なくとも４０℃の温度で少なくとも１２時間、より好ましくは２４時間乾燥させる。
【０１１１】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【０１１２】
Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）
本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、６．６７±０．２、８．２３７±０．２、９．７７７±０．２、１１．９６±０．２、１２．３８±０．２、１３．０６±０．２、１３．３８±０．２、１３．９４±０．２、１４．９０±０．２、１５．４０±０．２、１５．９５±０．２、１６．２７±０．２、１６．５４±０．２、１７．３６±０．２、１７．５７±０．２、１７．８６±０．２、１９．６４±０．２、１９．８６±０．２、２０．１２±０．２、２０．７３±０．２、２１．１４±０．２、２１．５８±０．２、２２．５７±０．２、２２．９５±０．２、２３．２９±０．２、２３．５７±０．２、２４．０７±０．２、２４．６３±０．２、２５．３０±０．２、２６．３８±０．２、２７．０９±０．２、２７．６７±０．２、２７．９７±０．２、２８．９１±０．２、２９．２８±０．２、３０．０８±０．２、３０．４１±０．２、３１．９０±０．２及び３４．４９±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする（形態Ｅ）。より好ましくは、結晶性形態は、３以上、４以上、５以上、又は６以上の前述の回折ピークを有することを特徴とする。より好ましくは、結晶性形態は、７、８、９、１０…３８以上の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０１１３】
好ましくは、結晶性形態は、６．６７±０．２、１３．０６±０．２、１３．３８±０．２、１４．９０±０．２、１７．３６±０．２、１７．５７±０．２、１９．６４±０．２、２０．７３±０．２、２３．５７±０．２及び２５．３０±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含むｘ線粉末回折パターンを特徴とする（形態Ｅ）。より好ましくは、結晶性形態は、３、４又は５の前述の回折ピークを有することを特徴とする。より好ましくは、結晶性形態は、６、７、８、９又は１０の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０１１４】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、ピーク位置が図１に示されている又は表７に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１１５】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、約１７６℃〜約１８５℃、より好ましくは約１７８℃〜約１８４℃、さらに一層好ましくは約１８０℃〜約１８３℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０１１６】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、図２に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０１１７】
１つの好ましい実施形態において、形態ＥのＬ−酒石酸塩は、化合物（Ｉ）の形態ＤのＬ−酒石酸塩を、エタノール及びアセトニトリルの混合物から再結晶させることによって取得される。
【０１１８】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）を、エタノール及びアセトニトリルの混合物から結晶化させるステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のＬ−酒石酸塩（形態Ｅ）を調製する方法に関する。好ましくは、Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）は、エタノール及びアセトニトリルの混合物から再結晶される。
【０１１９】
故に、本発明の一態様は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、Ｌ−酒石酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）を該反応混合物から単離するステップと、
（iii）ステップ（ii）において取得された結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）を、エタノール及びアセトニトリルの混合物から再結晶させるステップと、
（iv）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を該反応混合物から単離するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）の形態ＥのＬ−酒石酸塩を調製する方法に関する。
【０１２０】
好ましくは、ステップ（iii）は、ステップ（ii）において取得された結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）のエタノール中の懸濁液を形成し、少なくとも６０℃に加熱するステップと、アセトニトリルを混合物に添加するステップと、混合物を加熱還流して溶液を形成するステップとを含む。好ましくは、次いで溶液を熱濾過し、より好ましくは毎時約５〜１０℃の速度で、室温に冷却させる。好ましくは、次いで、得られた懸濁液を室温で少なくとも１２時間撹拌した後、固体を濾過除去し、エタノールで洗浄し、乾燥させる。好ましくは、固体を、真空オーブン内、少なくとも５０℃の温度で少なくとも１２時間、より好ましくは２４時間乾燥させる。このプロセスを、以後「非播種」プロセスと称する。
【０１２１】
好ましくは、エタノール対アセトニトリルの比は、約３：１〜約１０：１である。より好ましくは、エタノール対アセトニトリルの比は、４：１又は６：１である。さらに一層好ましくは、エタノール対アセトニトリルの比は、４：１、５：１又は６：１である。
【０１２２】
別の実施形態において、形態ＥのＬ−酒石酸塩は、化合物（Ｉ）の形態ＤのＬ−酒石酸塩及び化合物（Ｉ）の形態ＥのＬ−酒石酸塩の混合物のスラリー変換から調製される。
【０１２３】
故に、本発明の別の態様は、
（ｉ）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）を上記したプロセスによって調製するステップと、
（ii）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を上記したプロセスによって調製するステップと、
（iii）Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）及びＬ−酒石酸塩（形態Ｅ）のスラリーを、酢酸エチル、プロパン−２−オール、ＩＭＳ及びアセトニトリルから選択される溶媒中で形成するステップと、
（iv）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を該スラリーから単離するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）の形態ＥのＬ−酒石酸塩を調製する方法に関する。
【０１２４】
１つの好ましい実施形態において、ステップ（iii）におけるスラリーは、５０〜９９重量％のＬ−酒石酸塩（形態Ｄ）及び１〜５０重量％のＬ−酒石酸塩（形態Ｅ）の混合物である。より好ましくは、ステップ（iii）におけるスラリーは、Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）及びＬ−酒石酸塩（形態Ｅ）の５０：５０混合物である。
【０１２５】
好ましくは、スラリーを、少なくとも４０℃、より好ましくは少なくとも４５℃の温度で少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも４８時間加熱した後、固体を濾過によって単離し、洗浄し、真空下で乾燥させる。
【０１２６】
１つの好ましい実施形態において、形態ＥのＬ−酒石酸塩は、形態ＤのＬ−酒石酸塩を、形態ＥのＬ−酒石酸塩の１又は２以上の結晶とともに播種することにより、エタノール及びアセトニトリルの混合物から再結晶させることによって取得される。
【０１２７】
故に、一態様は、形態ＤのＬ−酒石酸塩を、好ましくは形態ＥのＬ−酒石酸塩の１又は２以上の結晶を使用して播種することで、エタノール及びアセトニトリルの混合物から再結晶させるステップを含む、形態ＥのＬ−酒石酸塩を調製する方法に関する。
【０１２８】
故に、より好ましくは、本発明は、
（ｉ）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）を上記したプロセスによって調製するステップと、
（ii）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を上記したプロセスによって調製するステップと、
（iii）ステップ（ｉ）において取得された結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）を、エタノール及びアセトニトリルの混合物に溶解し、結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）とともに播種するステップと、
（iv）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を該反応混合物から単離するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）の形態ＥのＬ−酒石酸塩を調製する方法に関する。
【０１２９】
このプロセスを、以後「播種」プロセスと称する。この態様の好ましい実施形態は、「非播種」プロセスについて上記で説明したものと同一である。
【０１３０】
本発明のまた別の態様は、
（ｉ）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を上記したプロセスによって調製するステップと、
（ii）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、Ｌ−酒石酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（iii）ステップ（ii）において取得された混合物を、結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）とともに播種するステップと、
（iv）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を該反応混合物から単離するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）の形態ＥのＬ−酒石酸塩を調製する方法に関する。
【０１３１】
故に、一態様は、形態ＥのＬ−酒石酸塩を、好ましくは形態ＥのＬ−酒石酸塩の１又は２以上の結晶とともに播種することで、酢酸エチルの溶液から結晶化させるステップを含む、形態ＥのＬ−酒石酸塩を調製する方法に関する。
【０１３２】
１つの好ましい実施形態において、形態ＥのＬ−酒石酸塩は、遊離塩基形態の化合物（Ｉ）から調製される。好ましくは、形態ＥのＬ−酒石酸塩は、遊離塩基形態の化合物（Ｉ）を、水／エタノール中の酒石酸の溶液で処理し、得られた混合物を、本明細書において記述されている方法のいずれかによって取得された形態ＥのＬ−酒石酸塩の結晶とともに播種することによって取得される。
【０１３３】
故に、本発明の１つの特に好ましい実施形態は、
（ｉ）遊離塩基化合物（Ｉ）を含む反応混合物をエタノール中で調製するステップと、
（ii）水／エタノール中の酒石酸の溶液を、ステップ（ｉ）において取得された反応混合物に添加するステップと、
（ii）ステップ（ii）において形成された反応混合物を濾過するステップと、
（iii）濾液を、上述の方法の１つに従って調製された結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）ともに播種するステップと、
（iv）結晶性Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）を該反応混合物から単離するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）の形態ＥのＬ−酒石酸塩を調製する方法に関する。
【０１３４】
好ましくは、この実施形態について、ステップ（ｉ）において形成された反応混合物を加熱還流する。好ましくは、温度を還流に維持しながら、水／エタノール中の酒石酸の溶液を添加する。好ましくは、ステップ（ii）は、反応混合物を研磨濾過した後、約７０℃に冷却するステップを含む。好ましくは、種晶の添加後、室温に冷却させる前に、混合物を少なくとも７０℃の温度で少なくとも１時間撹拌する。好ましくは、次いで混合物を少なくとも１時間、より好ましくは少なくとも２時間撹拌した後で、濾過する。好ましくは、濾過ステップにおいて取得された生成物をエタノールで洗浄し、乾燥させる。
【０１３５】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【０１３６】
結晶性ベンゼンスルホン酸塩（形態Ｇ）
本発明の１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、ベンゼンスルホン酸塩である。
【０１３７】
好ましくは、結晶性形態は、５．７２±０．２、１１．４５±０．２、１１．７９±０．２、１５．５６±０．２、１６．５７±０．２、１８．０４±０．２、１９．１４±０．２、２０．０２±０．２、２１．０５±０．２、２２．８０±０．２、２３．１６±０．２、２４．４４±０．２、２５．４０±０．２及び２８．７４±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｇ］。より好ましくは、結晶性形態は、３以上、４以上、５以上、又は６以上の前述の回折ピークを有することを特徴とする。より好ましくは、結晶性形態は、７、８、９、１０、１１、１２又は１３以上の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０１３８】
より好ましくは、結晶性形態は、１５．５６±０．２、１６．５７±０．２、１８．０４±０．２、２０．０２±０．２、２１．０５±０．２、２２．８０±０．２、２３．１６±０．２及び２４．４４±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを含むｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｇ］。より好ましくは、結晶性形態は、３、４又は５の前述の回折ピークを有することを特徴とする。より好ましくは、結晶性形態は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０１３９】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、ピーク位置が図９に示されている又は表４に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１４０】
１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、約１４５℃〜約１５５℃、より好ましくは約１４６℃〜約１５４℃、さらに一層好ましくは約１４７℃〜約１５４℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０１４１】
１つの非常に好ましい実施形態において、結晶性形態は、図１０に示されているものと実質的に一致する示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０１４２】
１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩の結晶性形態は、過飽和溶液から取得される。
【０１４３】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、ベンゼンスルホン酸塩をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）の溶液から結晶化させるステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩を調製する方法に関する。
【０１４４】
より好ましくは、本発明は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、ベンゼンスルホン酸及びメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性ベンゼンスルホン酸塩を該反応混合物から単離するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩を調製する方法に関する。
【０１４５】
好ましくは、プロセスは、ＭＴＢＥ中の化合物（Ｉ）及びベンゼンスルホン酸の混合物を、周囲温度で少なくとも２４時間撹拌するステップを含む。好ましくは、次いで、混合物を、加熱／冷却サイクル（６０℃／室温、４時間）に少なくとも２４時間、より好ましくは４８時間、さらに一層好ましくは７２時間供し、そのようにして形成された固体を濾過し、該固体をＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥させる。より好ましくは、加熱／冷却サイクルの間、混合物を振とう機内に保存する。
【０１４６】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【０１４７】
結晶性塩酸塩（形態Ｈ）
本発明の１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）の結晶性形態は、塩酸塩である。
【０１４８】
好ましくは、結晶性形態は、５．６±０．２、８．６±０．２、９．５±０．２、１０．９±０．２、１１．２±０．２、１２．７±０．２、１３．０±０．２、１４．３±０．２、１６．０±０．２、１７．３±０．２、１７．７±０．２、１８．８±０．２、１９．１±０．２、２０．３±０．２、２０．７±０．２、２２．９±０．２、２３．６±０．２、２４．５±０．２、２５．０±０．２、２５．５±０．２、２５．８±０．２、２６．４±０．２及び２９．１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｈ］。より好ましくは、結晶性形態は、１、２、３、４…２２又は２３の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０１４９】
好ましくは、結晶性形態は、ピーク位置が図１９に示されている又は表８に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１５０】
好ましくは、結晶性形態は、約５１℃、約８４℃、約９７℃及び約１４４℃で開始する温度で吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０１５１】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、塩酸塩（形態Ｈ）をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）から結晶化させるステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩（形態Ｈ）を調製する方法に関する。
【０１５２】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、塩酸及びメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性塩酸塩を該反応混合物から単離するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製する方法に関する。
【０１５３】
好ましくは、プロセスは、ＭＴＢＥ中の化合物（Ｉ）及び塩酸の混合物を、周囲温度でかき混ぜるステップを含む。好ましくは、次いで、混合物を、加熱／冷却サイクル（４０℃／室温、４時間）に少なくとも２４時間、より好ましくは４８時間、さらに一層好ましくは７２時間供し、そのようにして形成された固体を濾過し、該固体をＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥させる。より好ましくは、加熱／冷却サイクルの間、混合物を振とう機内に保存する。
【０１５４】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【０１５５】
結晶性塩酸塩（形態Ｉ）
別の好ましい実施形態において、塩酸塩の結晶性形態は、４．９±０．２、６．４±０．２、７．５±０．２、１２．１±０．２、１４．４±０．２、１９．８±０．２、２１．５±０．２、２３．４±０．２及び２５．７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｉ］。より好ましくは、結晶性形態は、１、２、３、４、５、６、７、８又は９の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０１５６】
好ましくは、結晶性形態は、ピーク位置が図２０に示されている又は表９に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１５７】
好ましくは、結晶性形態は、約９８℃及び約１３０℃を開始温度とする吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０１５８】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、塩酸塩（形態Ｉ）を酢酸エチルから結晶化させるステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩（形態Ｉ）を調製する方法に関する。
【０１５９】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、塩酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性塩酸塩を該反応混合物から単離するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製する方法に関する。
【０１６０】
好ましくは、プロセスは、酢酸エチル中の化合物（Ｉ）及び塩酸の混合物を、周囲温度でかき混ぜるステップを含む。好ましくは、次いで、混合物を、加熱／冷却サイクル（４０℃／室温、４時間）に少なくとも２４時間、より好ましくは４８時間、さらに一層好ましくは７２時間供する。好ましくは、そのようにして形成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させる。より好ましくは、加熱／冷却サイクルの間、混合物を振とう機内に保存する。
【０１６１】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【０１６２】
結晶性臭化水素酸塩（形態Ｊ）
本発明の１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）の結晶性形態は、臭化水素酸塩である。
【０１６３】
好ましくは、結晶性形態は、６．４±０．２、７．２±０．２、１２．０±０．２、１４．４±０．２、１７．１±０．２、１９．６±０．２、２１．４±０．２及び２５．５±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｊ］。より好ましくは、結晶性形態は、１、２、３、４、５、６、７又は８の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０１６４】
好ましくは、結晶性形態は、ピーク位置が図２１に示されている又は表１０に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１６５】
１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、約１３８℃の温度で開始する最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０１６６】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、臭化水素酸（形態Ｊ）塩を酢酸エチルから結晶化させるステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩（形態Ｊ）を調製する方法に関する。
【０１６７】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、臭化水素酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性臭化水素酸塩を該反応混合物から単離するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩を調製する方法に関する。
【０１６８】
好ましくは、プロセスは、酢酸エチル中の化合物（Ｉ）及び臭化水素酸の混合物を、周囲温度でかき混ぜるステップを含む。好ましくは、次いで、混合物を、加熱／冷却サイクル（４０℃／室温、４時間）に少なくとも２４時間、より好ましくは４８時間、さらに一層好ましくは７２時間供する。好ましくは、そのようにして形成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させる。より好ましくは、加熱／冷却サイクルの間、混合物を振とう機内に保存する。
【０１６９】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【０１７０】
結晶性臭化水素酸塩（形態Ｋ）
１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）の結晶性形態は、約５１℃及び９０℃の温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０１７１】
好ましくは、結晶性形態は、５．７±０．２、１６．４±０．２、１７．７±０．２、１８．４±０．２、１９．６±０．２、２０．５±０．２、２４．１±０．２、２５．３±０．２、２６．０±０．２及び２８．１±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｋ］。より好ましくは、結晶性形態は、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０１７２】
好ましくは、結晶性形態は、ピーク位置が図２８に示されている又は表１７に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１７３】
１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、図２９と実質的に一致するＤＳＣ／ＴＧＡトレースを特徴とする。
【０１７４】
本発明のさらなる態様は、形態Ｊの臭化水素酸塩を、少なくとも７５％の相対湿度で少なくとも４０℃の温度に７日間供するステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩（形態Ｋ）を調製する方法に関する。
【０１７５】
より好ましくは、本発明は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、臭化水素酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性臭化水素酸塩（形態Ｊ）を該反応混合物から単離するステップと、
（iii）ステップ（ii）からの結晶性臭化水素酸塩（形態Ｊ）を、４０℃／７５％ＲＨで保存して、結晶性臭化水素酸塩（形態Ｋ）を形成するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩（形態Ｋ）を調製する方法に関する。
【０１７６】
好ましくは、ステップ（iii）は、結晶性臭化水素酸塩（形態Ｊ）を、長期間にわたって、より好ましくは少なくとも２４時間、より好ましくは４８時間、さらに一層好ましくは７２時間、さらに一層好ましくは少なくとも７日間保存するステップを含む。次いで、結晶性生成物を濾過し、洗浄し、真空下で乾燥させる。
【０１７７】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【０１７８】
結晶性メシル酸塩（形態Ｌ）
１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）の結晶性形態は、メシル酸塩である。
【０１７９】
好ましくは、結晶性形態は、６．３±０．２、７．９±０．２、１２．５±０．２、１３．４±０．２、１４．６±０．２、１５．９±０．２、１６．５±０．２、１７．５±０．２、１８．１±０．２、１８．７±０．２、１９．３±０．２、２０．０±０．２、２０．６±０．２、２０．９±０．２、２１．７±０．２、２２．６±０．２、２３．８±０．２、２４．５±０．２、２５．１±０．２、２５．５±０．２、２６．１±０．２、２７．５±０．２、２９．１±０．２、２９．７±０．２及び３０．３±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｌ］。より好ましくは、結晶性形態は、１、２、３、４、５……２５の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０１８０】
好ましくは、結晶性形態は、ピーク位置が図２２に示されている又は表１１に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１８１】
好ましくは、結晶性形態は、約１２６℃を開始温度とする最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０１８２】
１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、図３０と実質的に一致するＤＳＣ／ＴＧＡトレースを特徴とする。
【０１８３】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、メシル酸塩をＴＢＭＥから結晶化させるステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のメシル酸塩を調製する方法に関する。
【０１８４】
より好ましくは、本発明は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、メタンスルホン酸及びＴＢＭＥを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性メシル酸塩を該反応混合物から単離するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のメシル酸塩を調製する方法に関する。
【０１８５】
好ましくは、プロセスは、ＴＢＭＥ中の化合物（Ｉ）及びメタンスルホン酸の混合物を、周囲温度で少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１６時間、又は少なくとも２４時間かき混ぜるステップを含む。好ましくは、次いで、混合物を少なくとも４０℃に加熱し、少なくとも１時間撹拌した後、室温に冷却し、少なくとも１２時間撹拌する。好ましくは、ＴＨＦを混合物に添加し、撹拌を少なくともさらに２時間続ける。好ましくは、次いで、混合物を、加熱／冷却サイクル（４０℃／室温、４時間）に少なくとも２４時間、より好ましくは４８時間、さらに一層好ましくは７２時間供する。好ましくは、ＴＢＭＥを混合物に添加し、得られた固体を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、真空下で乾燥させる。より好ましくは、加熱／冷却サイクルの間、混合物を振とう機内に保存する。
【０１８６】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【０１８７】
結晶性マレイン酸塩（形態Ｍ）
１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）の結晶性形態は、マレイン酸塩である。
【０１８８】
好ましくは、結晶性形態は、３．８±０．２、７．６±０．２、８．５±０．２、１０．８±０．２、１１．４±０．２、１２．２±０．２、１５．２±０．２、１５．８±０．２、１７．０±０．２、１８．０±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、２０．３±０．２、２１．６±０．２、２２．６±０．２、２３．６±０．２、２４．３±０．２、２４．８±０．２、２６．０±０．２、２７．２±０．２、２７．９±０．２、２８．２±０．２、２８．８±０．２、２９．９±０．２、３０．２±０．２、３１．７±０．２、３２．７±０．２及び３３．２±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｍ］。より好ましくは、結晶性形態は、１、２、３、４、５、６…又は２８の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０１８９】
好ましくは、結晶性形態は、ピーク位置が図２３に示されている又は表１２に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１９０】
好ましくは、結晶性形態は、約１１６℃の開始温度で最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０１９１】
１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、図３１と実質的に一致するＤＳＣ／ＴＧＡトレースを特徴とする。
【０１９２】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、マレイン酸塩をＴＢＭＥから結晶化させるステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のマレイン酸塩を調製する方法に関する。
【０１９３】
より好ましくは、本発明は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、マレイン酸及びＴＢＭＥを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性マレイン酸塩を該反応混合物から単離するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のマレイン酸塩を調製する方法に関する。
【０１９４】
好ましくは、プロセスは、ＴＢＭＥ中の化合物（Ｉ）及びマレイン酸の混合物を、周囲温度で少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１６時間かき混ぜるステップを含む。好ましくは、そのようにして形成された固体を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、真空下で乾燥させる。より好ましくは、加熱／冷却サイクルの間、混合物を振とう機内に保存する。
【０１９５】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【０１９６】
結晶性ゲンチシン酸塩（形態Ｏ）
１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）の結晶性形態は、ゲンチシン酸塩である。
【０１９７】
好ましくは、結晶性形態は、６．３２±０．２、１２．１６±０．２、１２．４５±０．２、１３．１３±０．２、１４．４１±０．２、１４．８３±０．２、１６．３７±０．２、１７．１２±０．２、１８．７９±０．２、１９．４９±０．２、２０．４２±０．２、２３．３７±０．２及び２３．７７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｏ］。より好ましくは、結晶性形態は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０１９８】
好ましくは、結晶性形態は、ピーク位置が図２４に示されている又は表１３に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１９９】
好ましくは、結晶性形態は、約９２℃の温度で開始する最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０２００】
１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、図３２と実質的に一致するＤＳＣ／ＴＧＡトレースを特徴とする。
【０２０１】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、ゲンチシン酸塩をアセトニトリルから結晶化させるステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のゲンチシン酸塩を調製する方法に関する。
【０２０２】
より好ましくは、本発明は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、ゲンチシン酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）化合物（Ｉ）のゲンチシン酸塩を該反応混合物から単離するステップと、
（iii）ステップ（ii）において形成されたゲンチシン酸塩をアセトニトリルから結晶化させるステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のゲンチシン酸塩（形態Ｏ）を調製する方法に関する。
【０２０３】
好ましくは、プロセスは、酢酸エチル中の化合物（Ｉ）及びゲンチシン酸の混合物を、周囲温度でかき混ぜるステップを含む。好ましくは、次いで、混合物を、加熱／冷却サイクル（４０℃／室温、４時間）に少なくとも２４時間、より好ましくは４８時間、さらに一層好ましくは７２時間供する。より好ましくは、加熱／冷却サイクルの間、混合物を振とう機内に保存する。好ましくは、次いで、混合物を、約５℃に少なくとも２４時間、その後、約−１８℃に少なくとも２４時間冷却する。好ましくは、ステップ（ii）において形成されたゲンチシン酸塩を真空下で乾燥させ、次いでアセトニトリルから結晶化させる。より好ましくは、ステップ（ii）において形成されたゲンチシン酸塩にアセトニトリルを添加し、約２６℃で少なくとも６時間、混合物を振とう機内に保存する。好ましくは、次いで、混合物を、５℃に少なくとも１２又は１６時間冷却し、その後、−１８℃に少なくとも２４時間冷却する。好ましくは、式（Ｉ）の結晶性ゲンチシン酸塩は、アセトニトリルの低速蒸発によって取得される。
【０２０４】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【０２０５】
結晶性フマル酸塩（形態Ｐ）
１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）の結晶性形態は、フマル酸塩である。
【０２０６】
好ましくは、結晶性形態は、３．８±０．２、７．７±０．２、８．１±０．２、８．８±０．２、１０．２±０．２、１１．３±０．２、１３．１±０．２、１５．２±０．２、１５．５±０．２、１６．５±０．２、１７．７±０．２、１９．１±０．２、１９．６±０．２、２０．０±０．２、２０．９±０．２、２１．５±０．２、２１．９±０．２、２２．７±０．２、２３．２±０．２、２３．８±０．２、２４．１±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２６．７±０．２、２７．９±０．２及び２８．９±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｐ］。より好ましくは、結晶性形態は、１、２、３、４、５、６、７…又は２６の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０２０７】
好ましくは、結晶性形態は、ピーク位置が図２５に示されている又は表１４に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０２０８】
好ましくは、結晶性形態は、約１４０℃の温度で開始する最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０２０９】
１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、図３３と実質的に一致するＤＳＣ／ＴＧＡトレースを特徴とする。
【０２１０】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、フマル酸塩を酢酸エチルから結晶化されるステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のフマル酸塩を調製する方法に関する。
【０２１１】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、フマル酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性フマル酸塩を該反応混合物から単離するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のフマル酸塩を調製する方法に関する。
【０２１２】
好ましくは、プロセスは、酢酸エチル中の化合物（Ｉ）及びフマル酸の混合物を周囲温度でかき混ぜるステップと、少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１６時間かき混ぜるステップとを含む。好ましくは、そのようにして形成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させる。
【０２１３】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【０２１４】
結晶性Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｑ）
１つの好ましい実施形態において、化合物（Ｉ）の結晶性形態は、Ｌ−リンゴ酸塩である。
【０２１５】
好ましくは、結晶性形態は、６．７±０．２、８．６±０．２、９．３±０．２、１１．０±０．２、１２．７±０．２、１３．６±０．２、１４．１±０．２、１５．１±０．２、１５．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．７±０．２、１９．５±０．２、１９．８±０．２、２１．２±０．２、２２．５±０．２、２３．５±０．２、２４．９±０．２及び２５．７±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｑ］。より好ましくは、結晶性形態は、１、２、３、４、５、６、７…又は１９の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０２１６】
好ましくは、結晶性形態は、ピーク位置が図２６に示されている又は表１５に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０２１７】
好ましくは、結晶性形態は、約８１℃の温度で開始する最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０２１８】
１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、図３４と実質的に一致するＤＳＣ／ＴＧＡトレースを特徴とする。
【０２１９】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、Ｌ−リンゴ酸塩を酢酸エチルから結晶化させるステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のＬ−リンゴ酸塩を調製する方法に関する。
【０２２０】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、Ｌ−リンゴ酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性Ｌ−リンゴ酸塩を該反応混合物から単離するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のＬ−リンゴ酸塩を調製する方法に関する。
【０２２１】
好ましくは、酢酸エチル中の化合物（Ｉ）及びＬ−リンゴ酸の混合物を、周囲温度で少なくとも２４時間かき混ぜるステップを含む。好ましくは、次いで、混合物を約４０℃の温度に加熱し、少なくとも１時間撹拌した後、室温に冷却し、少なくとも１２時間撹拌する。好ましくは、次いで、混合物を約５℃に少なくとも７２時間冷却した後、約−１８℃に少なくとも３０時間冷却する。好ましくは、混合物を室温で１時間撹拌した後、そのようにして形成された固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させる。
【０２２２】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【０２２３】
結晶性Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｒ）
別の好ましい実施形態において、結晶性形態は、６．７７±０．２、９．８５±０．２、１２．１９±０．２、１３．３６±０．２、１３．５９±０．２、１４．１５±０．２、１５．８８±０．２、１６．４４±０．２、１７．３３±０．２、１７．７５±０．２、１９．７３±０．２、２０．１１±０．２、２０．５０±０．２、２０．８４±０．２、２１．３０±０．２、２２．２３±０．２、２３．２７±０．２、２３．８３±０．２、２４．１９±０．２、２４．６１±０．２、２５．１８±０．２、２５．６７±０．２、２６．０３±０．２、２６．３１±０．２、２６．９１±０．２、２７．７８±０．２、２８．７６±０．２、３１．１１±０．２、３２．３５±０．２及び３３．２４±０．２から選択される２［シータ］値における２又は３以上の回折ピークを有するｘ線粉末回折パターンを特徴とする［形態Ｒ］。より好ましくは、結晶性形態は、１、２、３、４、５、６、７……又は３０の前述の回折ピークを有することを特徴とする。
【０２２４】
好ましくは、結晶性形態は、ピーク位置が図２７に示されている又は表１６に記載されているパターンのピーク位置と実質的に一致するｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０２２５】
好ましくは、結晶性形態は、約１０４℃の温度で開始する最大吸熱ピークを示す、毎分２０℃の加熱速度で記録された示差走査熱量測定トレースを特徴とする。
【０２２６】
１つの好ましい実施形態において、結晶性形態は、図３５と実質的に一致するＤＳＣ／ＴＧＡトレースを特徴とする。
【０２２７】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｑ）を、少なくとも４０℃の温度及び少なくとも７５％の相対湿度に７日間供するステップを含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のＬ−リンゴ酸塩（形態Ｒ）を調製する方法に関する。
【０２２８】
より好ましくは、本発明は、
（ｉ）遊離塩基形態の化合物（Ｉ）、Ｌ−リンゴ酸及び酢酸エチルを含む反応混合物を調製するステップと、
（ii）結晶性Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｑ）を該反応混合物から単離するステップと、
（iii）ステップ（ii）からの結晶性Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｑ）を、４０℃／７５％ＲＨで保存して、結晶性Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｒ）を形成するステップと
を含む、結晶性形態の化合物（Ｉ）のＬ−リンゴ酸塩（形態Ｒ）を調製する方法に関する。
【０２２９】
好ましくは、ステップ（iii）は、結晶性臭化水素酸塩（形態Ｊ）を、長期間にわたって、より好ましくは少なくとも２４時間、より好ましくは４８時間、さらに一層好ましくは７２時間、より好ましくは少なくとも７日間保存するステップを含む。次いで、結晶性生成物を濾過し、洗浄し、真空下で乾燥させる。
【０２３０】
本発明の別の態様は、上記のプロセスによって取得可能な、又はそれによって取得される生成物に関する。
【０２３１】
治療的使用
化合物（Ｉ）は、増殖、転写及び細胞骨格構築を調節するサイクリン依存性キナーゼに対して強力な阻害活性を呈することを示しており、したがって、増殖性障害（がん及び脱毛症等）、免疫介在性及び炎症性障害（移植片対宿主病（ＧｖＨＤ，graft-versus-host disease）、移植片拒絶反応及び乾癬等）、自己免疫性及び自己免疫介在性障害（橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、薬剤誘発性エリテマトーデス、多発性硬化症（scleroris）、重症筋無力症、ライター症候群及びグレーブス（Grave's）病、尋常性天疱瘡等）、腎臓障害（糸球体腎炎及び多発性嚢胞腎等）、心血管障害（再狭窄及び心筋症等）、眼科障害（緑内障、滲出性加齢黄斑変性及び増殖性糖尿病網膜症等）、神経変性障害（アルツハイマー病及び脳卒中等）、精神障害（双極性疾患等）、ウイルス性障害（ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ，human cytomegalovirus）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１，herpes simplex virus type 1）、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１，human immunodeficiency virus type 1）及び水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ，varicella zoster virus）等、代謝障害（II型糖尿病、糖尿病性神経障害）、並びに呼吸器障害（特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び慢性閉塞性肺障害）の治療に役立つと考えられている。
【０２３２】
故に、本発明の一態様は、医療において使用するための、上記した通りの結晶性形態に関する。
【０２３３】
本発明のまた別の態様は、増殖性障害の予防又は治療において使用するための、上記した通りの結晶性形態に関する。
【０２３４】
本発明の別の態様は、増殖性障害の予防又は治療用薬剤の調製における、上記した通りの結晶性形態の使用に関する。
【０２３５】
本発明の別の態様は、薬理学的に有効な量の上記した通りの結晶性形態を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、増殖性障害の予防又は治療のための方法に関する。好ましくは、該対象は、温血動物、またさらに好ましくはヒトである。
【０２３６】
本明細書において使用される場合、句「薬剤の調製」は、さらなる抗増殖剤のためのスクリーニングプログラムにおける、又はそのような薬剤の製造の任意の段階におけるそれらの使用に加えて、直接的に薬剤としての上記した形態の１又は２以上の使用を包含する。
【０２３７】
本明細書において定義される通り、本発明の範囲内の抗増殖効果は、インビトロ全細胞アッセイにおいて細胞増殖を阻害する能力によって実証され得る。そのようなアッセイを使用して、ある化合物が本発明の文脈において抗増殖性であるかどうかが決定され得る。
【０２３８】
１つの好ましい実施形態は、増殖性障害の治療における、本発明の１又は２以上の化合物の使用に関する。好ましくは、増殖性障害は、がん又は白血病である。増殖性障害という用語は、本明細書において、細胞周期の制御を必要とする任意の障害、例えば、再狭窄及び心筋症等の心血管障害、多発性嚢胞腎等の遺伝子性の増殖性疾患を包含するために広い意味で使用される。
【０２３９】
１つの好ましい実施形態において、増殖性障害は、固形腫瘍である。
【０２４０】
別の好ましい実施形態において、増殖性障害は、血液がんである。好ましくは、血液がんは、白血病、より好ましくは進行性白血病又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ，myelodysplastic syndromes）である。他の例は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ，acute myelogenous leukaemia）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ，acute lymphocytic leukaemia）又は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ，chronic lymphocytic leukaemia）を包含する。
【０２４１】
別の好ましい実施形態において、増殖性障害は、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬及び慢性閉塞性肺障害から選択される。
【０２４２】
本発明の化合物は、種々の眼科障害の治療用薬剤の調製においても有用である。好ましくは、眼科障害は、緑内障、滲出性加齢黄斑変性（ＡＭＤ，exudative age-related macular degeneration）又は増殖性糖尿病網膜症（ＰＤＲ，proliferative diabetic retinopathy）である。
【０２４３】
医薬組成物
本発明の結晶性形態が、薬剤として、好ましくは増殖性障害の治療又は予防のための作用物質として使用される場合、該結晶性形態は、単独で、又は結晶性形態と適正な薬理学的に許容される賦形剤（複数可）及び／若しくは希釈剤（複数可）及び／若しくは担体（複数可）との混合物として投与され得る。
【０２４４】
したがって、本発明の別の態様は、上記した通りの結晶性形態と、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤又は担体とを含む、医薬組成物に関する。
【０２４５】
本発明による組成物は、経口、局所（例えば乾癬用）又は非経口投与のための、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、エアゾール剤、口内錠等の形態の単位剤形であってよい。
【０２４６】
医薬担体、賦形剤又は希釈剤の選択肢は、意図されている投与ルート及び標準的な医薬実務に関連して選択され得る。医薬組成物は、担体、賦形剤若しくは希釈剤として、又はそれらに加えて、任意の適切な結合剤（複数可）、滑沢剤（複数可）、懸濁化剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、可溶化剤（複数可）を含み得る。医薬組成物は、ヒト及び獣医学におけるヒト又は動物用法のためのものであってよい。
【０２４７】
医薬組成物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤、矯味剤、懸濁化剤、希釈剤及び溶媒等の添加物を使用することにより、公知の様式で調製され得る。
【０２４８】
本明細書において記述されている種々の異なる形態の医薬組成物のための、そのような適切な賦形剤の例は、"Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerにおいて見ることができる。賦形剤の例は、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール又はソルビトール等の糖誘導体；コーンスターチ、バレイショデンプン、アルファデンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン誘導体；結晶性セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体；アカシア；デキストラン；プルラン；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等のケイ酸塩誘導体；リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体；炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体；硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体等を包含する。
【０２４９】
治療的使用のための許容される担体又は希釈剤は、薬学分野において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)において記述されている。適切な担体の例は、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等を包含する。適切な希釈剤の例は、エタノール、グリセロール及び水を包含する。
【０２５０】
崩壊剤の例は、以上で記述した賦形剤、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム等の化学修飾されたデンプン又はセルロース誘導体、架橋ポリビニルピロリドン等を包含する。
【０２５１】
保存剤、安定剤、染料さらには香味剤が医薬組成物中に提供され得る。保存剤の例は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを包含する。酸化防止剤及び懸濁化剤を使用してもよい。
【０２５２】
安定化剤の例は、メチルパラベン（methylparabene）、プロピルパラベン（propylparabene）等のパラ−ヒドロキシ安息香酸エステル誘導体；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチル（phenetyl）アルコール等のアルコール誘導体；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾール等のフェノール誘導体；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸等を包含する。矯正薬の例は、甘味剤（sweetning）、酸味剤及び香味剤等を包含し、これらはすべて通常使用されるものである。
【０２５３】
溶媒の例は、水、エタノール、グリセリン等を包含する。
【０２５４】
適切な結合剤の例は、以上で記述した賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴール等、デンプン、グルコース、無水ラクトース、フリーフローラクトース、ベータ−ラクトース、コーン甘味料等の天然糖、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム等の天然及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース並びにポリエチレングリコールを包含する。
【０２５５】
滑沢剤の例は、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム等のステアリン酸金属塩誘導体；コロイド状シリカ；ビーガム；蜜ロウ又は鯨ロウ等のロウ；ホウ酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸等のカルボン酸誘導体；安息香酸ナトリウム等のカルボン酸ナトリウム；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸；軽質無水ケイ酸、ケイ酸水和物等のケイ酸誘導体；賦形剤として上記したデンプン誘導体；オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。
【０２５６】
投与
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経膣、非経口、筋肉内、腹腔内、動脈内、くも膜下腔内、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、口腔又は舌下投与ルートに適合され得る。
【０２５７】
経口投与では、特定の使用は、圧縮錠、丸剤、錠剤、ジェル剤、ドロップ剤及びカプセル剤で成り立っている。好ましくは、これらの組成物は、用量当たり１〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する。
【０２５８】
他の投与形態は、静脈内に、動脈内に、くも膜下腔内に、皮下に、皮内に、腹腔内に又は筋肉内に注射されてよく、且つ滅菌又は滅菌可能溶液から調製される、液剤又は乳剤を含む。本発明の医薬組成物は、坐剤、ペッサリー、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤又は撒布剤の形態であってもよい。
【０２５９】
経皮投与の代替手段は、皮膚パッチ剤の使用によるものである。例えば、活性成分は、ポリエチレングリコールの水性エマルション又は流動パラフィンからなるクリーム剤に組み込まれてよい。活性成分は、必要に応じて、白ロウ又は白色軟パラフィン基剤からなる軟膏剤に、１〜１０重量％の濃度で、そのような安定剤及び保存剤と一緒に組み込まれてもよい。
【０２６０】
注射用形態は、用量当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの活性成分を含有し得る。
【０２６１】
組成物は、単位剤形で、すなわち、単位用量、又は単位用量の複数若しくはサブユニットを含有する不連続部分の形態で製剤化され得る。
【０２６２】
投薬量
化合物（Ｉ）の結晶性形態の用量は、患者の症状、体重及び年齢等の要因によって決まることになる。適切な投薬量レベルは、１日当たり０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ）〜１日当たり１００ｍｇ（好ましくは５０ｍｇ）である。式（Ｉ）の化合物の結晶性形態は、いずれかの単一単位投薬量として投与され得、又は、所望ならば、患者の症状に応じて、１日を通して１〜数回で投与される好都合なサブユニットに投薬量を分割してよい。
【０２６３】
当業者であれば、対象に投与するための即席組成物の１つの適正な用量を、必要以上の実験をすることなく簡単に決定することができる。典型的には、医師が個々の患者に最も適切な実際の投薬量を決定することになり、これは、用いられる特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用長さ、年齢、体重、全般的健康、性別、食習慣、投与モード及び投与時期、排泄率、薬物組合せ、特定の状態の重症度、並びに療法を受けている個体を包含する様々な要因によって決まることになる。本明細書において開示されている投薬量は、平均的事例の例示である。当然ながら、より高い又は低い投薬量範囲がふさわしい個々の場合があってよく、それらは本発明の範囲内である。
【０２６４】
下記の非限定的な実施例を参照して、本発明をさらに記述する。
［実施例］
【０２６５】
機器及び方法論詳細
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ，X-Ray Powder Diffraction）
本明細書において参照されるすべてのＸＲＰＤパターンは、銅Ｋ−アルファ放射を使用して取得される。本明細書において使用される場合、添付の明細書、図又は表において記述される通りのＸＲＰＤ値は、近似値を指す。表に収載されているＸＲＰＤ値が参照される場合、これは、ピーク強度等、表に収載されている任意の他のパラメーターとは無関係に、２シータ値を指す。
【０２６６】
リン酸塩（形態Ｂ、Ｃ）、クエン酸塩（形態Ｆ）、ベンゼンスルホン酸塩（形態Ｇ）及びＬ−酒石酸塩（形態Ｄ）に対するＸＲＰＤは、後述する通りのBruker社製AXS C2 GADDS回折計を使用して行った。
【０２６７】
塩酸塩（形態Ｈ、Ｉ）、臭化水素酸塩（形態Ｊ、Ｋ）、メシル酸塩（形態Ｌ）、マレイン酸塩（形態Ｍ）、ゲンチシン酸塩（形態Ｏ）、フマル酸塩（形態Ｐ）及びＬ−リンゴ酸塩（形態Ｑ、Ｒ）に対するＸＲＰＤは、後述する通りのBruker社製AXS D8 Advance回折計を使用して行った。遊離塩基（形態Ａ）化合物（Ｉ）及びＬ−酒石酸塩（形態Ｅ）に対するＸＲＰＤは、後述する通りのPANalytical社製回折計を使用して行った。
【０２６８】
Bruker社製AXS C2 GADDS
Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動ＸＹＺステージ、自動試料位置決め用レーザービデオ顕微鏡及びHiStar二次元面積検出器を使用し、Bruker社製AXS C2 GADDS回折計で収集した。Ｘ線光学は、０．３ｍｍのピンホールコリメーターと連結された単一のゲーベル多層膜鏡からなる。ビーム広がり、すなわち試料に対して有効なＸ線ビームのサイズは、およそ４ｍｍであった。３．２°〜２９．７°の有効な２θ範囲を生じさせる２０ｃｍの試料検出器距離で、θ−θ連続スキャンモードを用いた。典型的には、試料はＸ線ビームに１２０秒間暴露されることになる。データ収集に使用したソフトウェアは、GADDS for WNT 4.1.16であり、Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2又はv 13.0.0.2を使用してデータを分析及び提示した。
【０２６９】
Bruker社製AXS D8 Advance
Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θ角度計、並びにV4及び受光スリットの広がり、Ｇｅモノクロメーター及びLynxeye検出器を使用し、Bruker社製D8回折計で収集した。機器は、認定コランダム標準（NIST 1976）を使用して性能検査する。データ収集に使用したソフトウェアは、Diffrac Plus XRD Commander v2.5.0であり、Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2又はv 13.0.0.2を使用してデータを分析及び提示した。別段の規定がない限り、この機器で収集されたＸＲＰＤパターンを使用して、ＸＲＰＤピークリストを生成した。
【０２７０】
試料は、受け取ったままの粉末を使用し、平板検体として周囲条件下で実行した。およそ１０ｍｇの試料を、研磨したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハーに切り込んだ空洞にゆるく詰めた。分析中、試料をその自平面内で回転させた。データ収集の詳細は次の通りである：
・角度範囲：２〜４２°２θ
・刻み幅：０．０５°２θ
・収集時間：０．５秒／目盛
【０２７１】
周囲条件
周囲条件下で実行する試料は、受け取ったままの粉末を粉砕することなく使用し、平板検体として調製した。およそ１〜２ｍｇの試料をスライドガラスに軽く押しつけて、平面を取得した。
【０２７２】
非周囲条件
非周囲条件下で実行する試料を、熱伝導化合物とともにシリコンウエハーに載置した。次いで、試料を約１０℃／ｍｉｎで適正な温度に加熱し、その後、約１分間等温的に保った後、データ収集を始めた。
【０２７３】
PANalytical社製X'Pert PRO
Ｘ線粉末回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射（４５ｋＶ、４０ｍＡ）、角度計、集束ミラー、発散スリット（１／２”）、入射及び発散ビーム両方におけるソーラースリット（４ｍｍ）並びにPIXcel検出器を使用し、PANalytical社製回折計で収集した。データ収集に使用したソフトウェアは、X'Pert Data Collector、バージョン2.2fであり、X'Pert Data Viewer、バージョン1.2dを使用してデータを分析及び提示した。
【０２７４】
試料は、受け取ったままの粉末試料を使用して、周囲条件下で実行し、透過箔ＸＲＰＤによって分析した。およそ２〜５ｍｇの試料を、ポリイミド（Kapton、厚さ１２．７μｍ）フィルムに支持された９６位置試料プレートに載置した。連続スキャン（０．１４６°／秒のスピード）により３〜４０°２の範囲でデータを収集した。データ収集全体を通し、２ｍｍ／秒のスピードでｘ平面内±２ｍｍにて試料を振動させて、粒子試料採取を最大化し、好ましい配向効果を最小化した。
【０２７５】
核磁気共鳴（ＮＭＲ，Nuclear Magnetic Resonance）
1H NMRスペクトルは、オートサンプラーを備えたBruker社製400MHz機器で収集し、DRX400コンソールによって制御した。自動化実験は、標準的なBruker社製負荷実験を使用し、Topspin v 1.3（パッチレベル８）で実行するICONNMR v4.0.4（ビルド１）を使用して獲得した。非ルーチンの分光法では、Topspin単独での使用によってデータを獲得した。試料は、別段の規定がない限り、d6-DMSO中で調製した。オフライン分析は、ACD SpecManager v 9.09（ビルド７７０３）を使用して行った。
【０２７６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ，Differential Scanning Calorimetry）
リン酸塩（形態Ｂ、Ｃ）、クエン酸塩（形態Ｆ）、ベンゼンスルホン酸塩（形態Ｇ）、Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）、塩酸塩（形態Ｈ及びＩ）、臭化水素酸塩（形態Ｊ及びＫ）、メシル酸塩（形態Ｌ）、マレイン酸塩（形態Ｍ）、ゲンチシン酸塩（形態Ｏ）、フマル酸塩（形態Ｐ）、Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｑ及びＲ）についてのＤＳＣ研究は、後述する通りのMettler社製DSC 823eを使用して行った。
【０２７７】
遊離塩基（形態Ａ）化合物（Ｉ）についてのＤＳＣ研究は、後述するPerkinElmer社製Pyris 6 DSCを使用して行った。
【０２７８】
Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）についてのＤＳＣ研究は、後述するPerkinElmer社製DSC 4000 DSCを使用して行った。
【０２７９】
Mettler社製DSC 823e
ＤＳＣデータは、５０位置オートサンプラーを備えたMettler社製DSC 823eで収集した。認定インジウムを使用して、該機器をエネルギー及び温度について較正した。典型的には、０．５〜３ｍｇの各試料を、ピンホールアルミニウムパン中、１０℃／ｍｉｎで２５℃〜３５０℃に加熱した。５０ｍｌ／ｍｉｎでの窒素パージを試料上で維持した。機器制御及びデータ分析ソフトウェアは、STARe v9.10であった。
【０２８０】
PerkinElmer社製Pyris 6 DSC/DSC 4000
ＤＳＣデータは、PerkinElmer社製Pyris 6 DSC又はDSC 4000で収集した。認定インジウムを使用して、該機器をエネルギー及び温度較正について検証した。所定量の試料（単位：ｍｇ）をピンホールアルミニウムパンに入れ、２０℃／ｍｉｎで３０℃〜３２０℃に加熱した。機器制御及びデータ分析は、Pyrisソフトウェアv9.0.1.0174であった。
【０２８１】
熱重量分析（ＴＧＡ，Thermo-Gravimetric Analysis）
Mettler社製TGA/SDTA 851e
ＴＧＡデータは、３４位置オートサンプラーを備えたMettler社製TGA/SDTA 851eで収集した。認定インジウムを使用して、該機器を温度較正した。典型的には、５〜３０ｍｇの各試料を、予め秤量したアルミニウムるつぼに装填し、１０℃／ｍｉｎで周囲温度〜３５０℃に加熱した。５０ｍｌ／ｍｉｎでの窒素パージを試料上で維持した。機器制御及びデータ分析ソフトウェアは、STARe v9.10であった。
【０２８２】
Pyris 1 TGA
ＴＧＡデータは、２０位置オートサンプラーを備えたPyris 1 TGAで収集した。認定インジウムを使用して、該機器を較正した。６．３２９ｍｇの試料を、予め秤量したアルミニウムるつぼに装填し、２０℃／ｍｉｎ（又は４０℃／ｍｉｎ）で周囲温度〜５００℃に加熱した。２０ｍｌ／ｍｉｎでの窒素パージを試料上で維持した。機器制御及びデータ分析は、Pyrisソフトウェアv9.0.1.0174であった。
【０２８３】
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ，Polarised Light Microscopy）
試料を、画像キャプチャー用デジタルビデオカメラ付きのLeica社製LM/DM偏光顕微鏡で研究した。少量の各試料をスライドガラスに載せ、液浸油中に設置し、スリップガラスで覆い、個々の粒子を可能な限り分離した。適正な倍率及びλ着色フィルターに連結された部分偏光で試料を視認した。
【０２８４】
顕微鏡法
試料を、画像キャプチャー用デジタルビデオカメラ付きのLeica社製DME偏光顕微鏡で研究した。少量の試料をスライドガラスに載せ、スリップガラスで覆い、個々の粒子を可能な限り分離した。適正な倍率（１０×／０．２２）及び完全偏光で試料を視認して、結晶化度を評価した。
【０２８５】
ホットステージ顕微鏡法（ＨＳＭ，Hot Stage Microscopy）
ホットステージ顕微鏡法は、Mettler-Toledo社製MTFP82HTホットステージ及び画像キャプチャー用デジタルビデオカメラと組み合わせたLeica社製LM/DM偏光顕微鏡を使用して行った。少量の各試料をスライドガラスに載せ、個々の粒子を可能な限り分離した。周囲温度から典型的には１０〜２０℃／ｍｉｎで加熱しながら、適正な倍率及びλ着色フィルターに連結された部分偏光で試料を視認した。
【０２８６】
重量蒸気収着（ＧＶＳ，Gravimetric Vapour Sorption）
SMS社製DVS Intrinsic
収着等温線は、SMS社製Analysis Suiteソフトウェアによって制御されたSMS社製DVS Intrinsic水分収着分析計を使用して取得した。機器制御によって試料温度を２５℃に維持した。湿度は、乾式及び湿式窒素流を、２００ｍｌ／ｍｉｎの総流速で混合することによって制御した。相対湿度は、試料の付近に位置する較正したRotronic社製プローブ（１．０〜１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって計測した。％ＲＨの関数としての試料の重量変化（質量緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって常にモニターした。典型的には、５〜２０ｍｇの試料を、周囲条件下で、風袋既知のメッシュステンレス鋼バスケットに入れた。試料を、４０％ＲＨ且つ２５℃（典型的な室内条件）で装填及び脱装填した。水分収着等温線は、以下で概説する通りに実施した（２回のスキャンで１つの完全なサイクルとする）。標準的な等温線は、２５℃、１０％ＲＨ間隔で０．５〜９０％ＲＨ範囲にわたって実施した。
【０２８７】
【表３】
2013518041.tif 000006
【０２８８】
等温線の完成後に試料を回収し、ＸＲＰＤによって再分析した。
【０２８９】
Hiden Isochema社製水分収着分析計（IGAsorp）
収着等温線は、IGAsorp SystemsソフトウェアV6.50.48によって制御されたHiden Isochema社製水分収着分析計（IGAsorp）を使用して取得した。機器制御によって試料温度を２５℃に維持した。湿度は、乾式及び湿式窒素流を、２５０ｍｌ／ｍｉｎの総流速で混合することによって制御した。３つの較正したRotronic社製塩溶液（１０、５０、８８％）を計測することによって、該機器を相対湿度含有量について検証した。％ＲＨの関数としての試料の重量変化を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によってモニターした。規定量の試料を、周囲条件下で、風袋既知のメッシュステンレス鋼バスケットに入れた。全実験サイクルは、一定温度（２５℃）且つ１０％ＲＨ間隔での、１０〜９０％ＲＨ範囲（各湿度レベルについて９０分間）にわたる２回のスキャン（収着及び脱着）からなるものであった。
【０２９０】
カールフィッシャー滴定（ＫＦ，Karl Fischer Titration）による水の測定
各試料の含水量は、Hydranal Coulomat AG試薬及びアルゴンパージを使用し、Mettler社製Toledo DL39電量計で計測した。水の浸入を回避するためにシュバシールと接続された白金ＴＧＡパン上の槽に、秤量した固体試料を導入した。１回の滴定につきおよそ１０ｍｇの試料を使用し、二通りの決定が為された。
【０２９１】
熱力学的水溶解度
水溶解度は、十分な化合物をＨＰＬＣグレード（grage）水に懸濁させて、最大最終濃度が１０ｍｇ／ｍｌ以上である化合物の親遊離形態を生じさせることによって決定した。懸濁液を２５℃で２４時間平衡化し、次いでｐＨを計測した。その後、懸濁液をガラス繊維Ｃフィルターに通して９６ウェルプレート内に濾過した。次いで、濾液を１０１倍に希釈した。定量化は、ＤＭＳＯ中およそ０．１ｍｇ／ｍｌの標準溶液を参照するＨＰＬＣによるものであった。異なる体積の、標準、希釈及び非希釈試料溶液を注射した。溶解度は、標準的な注射における第一ピークと同じ保持時間で見られるピークの積分によって決定されたピーク面積を使用して算出した。
【０２９２】
【表４】
2013518041.tif 000007
【０２９３】
分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent社製HP1100シリーズシステムで、ChemStationソフトウェアvB.02.01-SR1を使用して実施した。
【０２９４】
ＨＰＬＣによる化学的純度決定
純度分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent社製HP1100シリーズシステムで、ChemStationソフトウェアvB.02.01-SR1を使用して実施した。
【０２９５】
【表５】
2013518041.tif 000008
【０２９６】
イオンクロマトグラフィー（ＩＣ，Ion Chromatography）
データは、ion Chromatography Netソフトウェアv2.3を使用し、Metrohm社製761 Compactionクロマトグラフィー（カチオン用）及びMetrohm社製861 Advanced Compactionクロマトグラフィー（アニオン用）で収集した。正確に秤量した試料を、ＤＭＳＯ中のストック溶液として調製し、試験前にＤＭＳＯ又は水のいずれかで１：９に希釈した。数量化は、分析されているイオンの公知の濃度の標準溶液との比較によって達成した。
【０２９７】
【表６】
2013518041.tif 000009
【０２９８】
ｐＫａ決定及び予測
決定
データは、D-PASアタッチメント付きのSirius社製GlpKa機器で収集した。計測は、水溶液中２５℃でＵＶによって、及びメタノール水混合物中で電位差測定によって為された。滴定媒体を、０．１５ＭのＫＣｌ（水溶液）でイオン強度調整（ＩＳＡ，ionic-strength adjusted）した。メタノール水混合物において見られた値を、Ｙａｓｕｄａ−Ｓｈｅｄｌｏｖｓｋｙ外挿法によって０％の共溶媒に補正した。Refinement Proソフトウェアv2.2を使用して、データを精緻化した。
【０２９９】
予測
ｐＫａ値の予測は、ACD pKa予測ソフトウェアv11を使用して為された。
【０３００】
Ｌｏｇ  Ｐ決定
データは、Ｌｏｇ  Ｐ、Ｌｏｇ  Ｐｉｏｎ及びＬｏｇ  Ｄ値を生成するためにオクタノール：イオン強度調整（ＩＳＡ）水の３つの比率を使用し、Sirius社製GlpKa機器における電位差滴定によって収集した。Refinement Proソフトウェアv2.2を使用して、データを精緻化した。Ｌｏｇ  Ｐ値の予測は、ACD v11ソフトウェアを使用して為された。
【０３０１】
化合物調製
化合物（Ｉ）は、国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレット（Cyclacel Limited社）において記述されている方法論に従って調製され得る。
【０３０２】
代替として、化合物（Ｉ）は、下記の手順によって調製され得る。
【０３０３】
エチレングリコール（２７０ｍＬ）中の（４，６−ジメチルピリジン−３イルメチル）−（２−フルオロ−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）−アミン（３０ｇ）、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−ペンタン−２−オール（２９．５ｇ）及びＤＩＥＡ（３３．０ｍＬ）の溶液を、窒素下１２５℃で終夜加熱した。さらに０．５当量の（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−ペンタン−２−オール（４．９ｇ）を添加し、反応物を追加で６時間撹拌した。ＨＰＬＣによる分析は、１．９％の（４，６−ジメチルピリジン−３イルメチル）−（２−フルオロ−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）−アミンが残っていることを指示した。そこで、反応物を１２５℃で終夜撹拌させておいた。ＨＰＬＣによる分析は、今度は０．３５％の（４，６−ジメチルピリジン−３イルメチル）−（２−フルオロ−９−イソプロピル９Ｈ−プリン−６−イル）−アミンしか残っていないことを指示した。そこで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（２４６０ｍＬ）に添加した。水（１３２０ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相を酢酸エチル（２×２４６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（２×２４６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮散させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５００ｇシリカ、溶離液としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）による精製により、所望の生成物を白色固体として生じさせた。真空オーブン内において終夜乾燥させることにより、化合物（Ｉ）を５９％収率（２２．３ｇ、ＪＣＣＡ８２４）で生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲにより生成物の同定を確認し、ＨＰＬＣにより９９．１６％の純度を生じさせた。
【実施例１】
【０３０４】
形態Ａを生じさせるための遊離塩基化合物（Ｉ）の結晶化
化合物（Ｉ）は、下記の方法によってＭＴＢＥから結晶化させた。ＭＴＢＥ（２体積）を化合物（Ｉ）に添加し、加熱還流した。混合物を還流にて３０〜６０分間保った後、温度を５０℃に低減させた（２時間保った）。懸濁液をゆっくり室温に冷却させた後、濾過し、ＭＴＢＥ（３×１体積）ですすいだ。固体を真空オーブン内４０℃で８時間乾燥させて、所望の結晶性遊離塩基（質量回復８４．５％、ＬＣ純度９７．４％）を得た。
【０３０５】
形態ＡについてのＸＲＰＤ情報は、表１において見られる。
【０３０６】
形態Ａへの重量蒸気収着
１１．２５４ｍｇの試料を、周囲条件下で、風袋既知の（tarred）メッシュステンレス鋼バスケットに入れた。全実験サイクルは、一定温度（２５℃）且つ１０％ＲＨ間隔での、４０〜９０％範囲（各湿度レベルについて１８０分間）にわたる２回のスキャン（収着及び脱着）からなるものであった。およそ０．０９ｍｇ（約０．８％）の質量増加、並びに湿度レベルの割に簡易な取込み及び損失は、表面が水分で湿るだけの非吸湿性試料を指示している。図１５は、形態Ａについての等温線プロット（重量変化％対ＲＨ％）を示し、一方、図１６は、重量変化（％）対時間及び相対湿度％の速度論的プロットを示す。ＧＶＳ実行後の試料の分析は、ＸＲＰＤにより変化を示さなかった（図１７）。
【０３０７】
形態Ａの熱力学的水溶解度
水溶解度は、十分な化合物をＨＰＬＣグレード水に懸濁させて、最大最終濃度が１０ｍｇ／ｍｌ以上である化合物の親遊離形態を生じさせることによって決定した。懸濁液を２５℃で２４時間平衡化した。次いで、懸濁液をフィルターに通してＨＰＬＣバイアル内に濾過した。次いで、濾液を適正倍に希釈した。数量化は、１ｍＬのアセトニトリル／水（１：１）中０．５ｍｇの標準溶液を参照するＨＰＬＣによって行った。異なる体積の、標準、希釈及び非希釈試料溶液を注射した。溶解度は、標準的な注射における第一ピークと同じ保持時間で見られるピークの積分によって決定されたピーク面積を使用して算出した。水溶解度は、０．３２９ｍｇ／ｍＬであると決定された。溶解度研究後の形態Ａの分析は、ＸＲＰＤにより変化を示さなかった（図１８）。
【実施例２】
【０３０８】
化合物（Ｉ）のクエン酸塩（形態Ｆ）の調製
化合物（Ｉ）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、クエン酸（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０２当量）及び酢酸エチル（１ｍｌ、１０体積）をバイアルに投入し、周囲条件下で２４時間撹拌すると、粘着性固体の小塊が溶解せずに残っていた。加熱／冷却サイクル（６０℃／室温、４時間）で、混合物を振とう機内に６８時間保存した。結果として得られた白色沈殿物を真空濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃ（２×５００μｌ、２×５体積）で洗浄し、真空オーブン内３０℃で１６時間乾燥させて、クエン酸塩を白色固体（５３ｍｇ、４０％収率）として産出した。
【０３０９】
クエン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは構造と一致しており、ジアステレオトピックなピークのセットがクエン酸アニオンに対応して存在していた。１Ｈ  ＮＭＲ分析も、残留酢酸エチルの存在を確認した。ＸＲＰＤ分析は、材料が結晶性であることを確認した。ＤＳＣ分析は、１４５℃で開始する融解に対応する鋭いピーク及び１６５℃で開始する広域イベントという２つの吸熱イベントを示した。ＴＧＡ分析は、融解前にも最中にも重量損失を示さず、続いて１８０℃超でも分解を示さず、ＤＳＣにおける第二の吸熱イベントが分解である可能性が高いことを確認した。ＴＧＡ分析は、材料が溶媒和物ではないことも立証した。
【０３１０】
生成物の試料を、湿度室内２５℃且つ９４％ＲＨで３日間保存し、この時間の後、材料はわずかに粘着性となったが、潮解していなかった。この材料のＸＲＰＤ分析は、有意な非晶質ハローがあることを除いて、初期生成物について取得されたものと同じパターンを示した。第二の試料を、湿度室内２５℃且つ７５％ＲＨで７０時間保存し、この時間の後、試料は不変のようであり、この材料について取得されたＸＲＰＤパターンは、最初の生成物のものと一致していた。ＧＶＳ分析は、高いＲＨにおいて水和物は形成されないことを確認したが、該材料が７０％ＲＨ超では吸湿性であることを立証した。
【０３１１】
クエン酸塩についてのＸＲＰＤ情報は、表３において見られる。
【０３１２】
【表７】
2013518041.tif 000010
【実施例３】
【０３１３】
化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩（形態Ｇ）の調製
化合物（Ｉ）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ベンゼンスルホン酸（４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０２当量）及びｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル（１ｍｌ、１０体積）をバイアルに周囲条件下で投入し、撹拌を始めたが、混合物は溶液にならなかった。混合物を３０分間撹拌し、この時間の後、試料は有意な分量の粘着性固体を含有していた。混合物をさらに２３．５時間撹拌したが、変化を示さなかった。加熱／冷却サイクル（６０℃／室温、４時間）で、混合物を振とう機内に６８時間保存した。結果として得られた白色沈殿物を真空濾過によって単離し、ＴＢＭＥ（３×５００μｌ、３×５体積）で洗浄し、真空オーブン内３０℃で１６時間乾燥させて、ベンゼンスルホン酸塩を白色固体（６５ｍｇ、４７％収率）として産出した。
【０３１４】
ベンゼンスルホン酸塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ベンゼンスルホン酸塩に対応する芳香族ピークを明らかに示した。しかしながら、化合物（Ｉ）に対応するピークの大部分は、正常な割り当てを非自明にするスルホン酸基の存在がおそらくは原因で、広域多重項として出現する。有意な分量の残留ＴＢＭＥも可視であるが、これは、溶媒和物ではなく非結合溶媒であると考えられている。ＸＲＰＤ分析は、材料が結晶性であることを確認した。ＤＳＣ分析は、１４７℃で開始する唯一の吸熱イベントを示し、ホットステージ顕微鏡法は、このイベントが融解であることを確認した。ＴＧＡ分析は、ＤＳＣにおいて吸熱が付随せず、且つ非結合溶媒の損失に起因する１．１％の重量損失を７５〜１２０℃で呈し、材料が非溶媒和であることを立証した。湿度室内２５℃且つ９４％ＲＨで２時間の保存後、生成物の試料の潮解が観察された。第二の試料を、湿度室内２５℃且つ７５％ＲＨで７０時間保存し、この時間の後、試料はわずかに粘着性になった。この材料について取得されたＸＲＰＤパターンは、わずかに大きい非晶質ハローがあることを除いて、最初の生成物のものと一致していた。
【０３１５】
ベンゼンスルホン酸塩についてのＸＲＰＤ情報は、表４において見られる。
【０３１６】
【表８】
2013518041.tif 000011
【実施例４】
【０３１７】
化合物（Ｉ）のＬ−酒石酸塩（形態Ｄ）の調製
化合物（Ｉ）（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｌ−酒石酸（１９３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０２当量）及び酢酸エチル（５ｍｌ、１０体積）をフラスコに投入し、周囲条件下で２時間撹拌すると、１時間以内に沈殿が発生した。白色沈殿物を真空濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃ（３×０．５ｍｌ、２×１ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内４０℃で１６時間乾燥させて、Ｌ−酒石酸塩を白色固体（５６５ｍｇ、８２％収率）として産出した。
【０３１８】
酒石酸塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは構造と一致しており、酒石酸アニオンに対応する４．３１ｐｐｍでの一重項を呈した。ＸＲＰＤ分析は、材料が結晶性であることを確認した。ＤＳＣ分析は、１４７℃で開始する単一の吸熱イベントを示し、これはホットステージ顕微鏡法によって融解であることが確認された。ＴＧＡ分析は、融解前にも最中にも重量損失を示さず、続いて２００℃超でも分解を示さず、この材料が溶媒和物ではないことを示した。
【０３１９】
生成物の試料を、湿度室内２５℃且つ９４％ＲＨで７０時間保存し、この時間の後、材料はわずかに粘着性となったが、潮解していなかった。この材料のＸＲＰＤ分析は、最初の生成物について獲得されたパターンにおけるものに対応する同じピークの存在を示したが、水の取込みが原因で、有意な非晶質ハローも可視であった。第二の試料を、湿度室内２５℃且つ７５％ＲＨで４日間保存し、この時間の後、試料は不変であった。この材料について取得されたＸＲＰＤパターンは、最初の生成物のものと一致していた。ＧＶＳ分析は、高いＲＨにおいて水和物は形成されないことを確認したが、該材料が７０％ＲＨ超では吸湿性であることを立証した。
【０３２０】
Ｌ−酒石酸塩（形態Ｄ）についてのＸＲＰＤ情報は、表２において見られる。
【０３２１】
【表９】
2013518041.tif 000012
【実施例５】
【０３２２】
化合物（Ｉ）のＬ−酒石酸塩（形態Ｅ）の調製
実施例５．１
（ａ）エタノール（１２ｍｌ）中の化合物（Ｉ）の形態ＤのＬ−酒石酸塩（１．０ｇ）の懸濁液を、加熱還流した。アセトニトリル（３ｍｌ）を３０分間かけて少量ずつ添加した。この添加の後、溶液は取得されなかった。追加分のエタノール（４．５ｍｌ）及びアセトニトリル（１ｍｌ）を溶液が取得されるまで添加した。溶液を研磨濾過（熱）し、次いで、１０℃／時の速度で室温に冷却した（結晶化は約６５℃で始まった）。室温で終夜撹拌した後、得られた固体を濾過し、冷エタノール（５ｍｌ）で洗浄し、引き抜き乾燥（pull dry）させた。真空オーブン内５０℃でさらに乾燥させることにより、所望の生成物を白色結晶性固体（０．７２５ｇ、７３％）として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ分析により１：１塩を確認し、ＸＲＰＤにより形態Ｅを確認した。
【０３２３】
２５℃における溶解度研究は、４３．９０５ｍｇ／ｍｌの形態Ｅの溶解度を指示した）常にかき混ぜながら水中で２４時間インキュベーション）。残った固体を乾燥させ、ＸＲＰＤ分析は、水性スラリー後の粉末パターンにおいて違いを示さなかった。溶解度後の溶液のｐＨは、ｐＨ５であった。
【０３２４】
形態ＥについてのＴＧＡ研究も行った（１００℃で２４時間保った）。結果は、材料がこの温度で安定であることを指示し、ＴＧＡ安定性研究後の材料のＸＲＰＤ分析は、粉末パターンにおいて違いを示さなかった。
【０３２５】
Ｌ−酒石酸塩（形態Ｅ）についてのＸＲＰＤ情報は、表７において見られる。
【０３２６】
実施例５．２
エタノール（１２０ｍｌ）中の化合物（Ｉ）の形態ＤのＬ−酒石酸塩（１０．２ｇ）の懸濁液を、６５℃に加熱した。アセトニトリル（２０ｍｌ）を添加し、懸濁液を１０分間加熱還流し、この時間の後、溶液が取得された。溶液を２〜３時間かけて室温に冷却し、結晶化は約５０℃で始まった。得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。得られた固体を濾過し、エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、引き抜き乾燥させた。真空オーブン内５０℃でさらに乾燥させることにより、所望の生成物を白色結晶性固体（８．７６ｇ、８８％）として産出した。１Ｈ  ＮＭＲ分析により１：１塩を確認し、ＸＲＰＤにより形態Ｅを確認した。
【０３２７】
実施例５．３−スラリー変換
化合物（Ｉ）のＬ−酒石酸塩の形態Ｅは、４つの異なる溶媒（酢酸エチル、ＩＰＡ、ＩＭＳ又はアセトニトリル）からのスラリー変換によっても調製された。形態Ｄ：形態ＥのＬ−酒石酸塩の重量で１：１混合物（計２００ｍｇ）を、２ｍｌの溶媒中４８時間にわたって４５℃で加熱した後、濾過及び分析した。形態Ｅは、各スラリー中で生成された（純度９８％以上）。
【０３２８】
実施例５．４−播種
エタノール（１２０ｍｌ）中の形態ＤのＬ−酒石酸塩化合物（Ｉ）（１０．２ｇ）の懸濁液を、６５℃に加熱した。アセトニトリル（２０ｍｌ）を添加し、懸濁液を１０分間加熱還流した。混合物をＨＰＬＣフィルターフリットに通して研磨濾過した。プロセス中に沈殿は観察されなかった。次いで、材料を還流から冷却し、形態ＥのＬ−酒石酸塩（上記で調製した通りのもの）とともに７０℃で播種し、１５時間ごとに１０℃の速度で冷却した。最初の種が完全に溶解したら、播種を６０℃で繰り返した。種子が残っており、溶液は、非常にかすかな不透明相を示すように変化した。結晶化は、およそ５０℃で現れた。８０％の単離収率が取得された。
【０３２９】
実施例５．５−化合物（Ｉ）の遊離塩基からの形成
ＣＹＣ０６５遊離塩基形態Ａ（０．２ｇ）をエタノール（９体積、１．８ｍＬ）に溶解し、加熱還流した。温度を還流に維持しながら、水（１．７体積、０．３４ｍＬ）／エタノール（１体積、０．２ｍＬ）中の酒石酸（１当量、０．０７６ｇ）の溶液を滴下添加した。次いで、得られた溶液を研磨濾過（polish filter）した後、７０℃に冷却した。形態Ｅの種子を添加して、濁った溶液を生じさせた。バッチを７０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。室温で２時間撹拌後、固体を濾過し、エタノール（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、引き抜き乾燥させた。真空オーブン内５０℃でのさらなる乾燥により、ＣＹＣ０６５−Ｌ−酒石酸塩形態Ｅを白色固体（０．２ｇ、７２％）として産出した。１Ｈ  ＮＭＲにより１：１塩を確認し、ＨＰＬＣは９７．９７％の純度を指示した。ＸＲＰＤ及びＤＳＣにより形態Ｅを確認した。
【実施例６】
【０３３０】
エタノールからの、化合物（Ｉ）のリン酸塩（形態Ｃ）の調製
水中のリン酸（８５％ｗ／ｗ）の溶液（１９２μｌ、１．６７ｍｍｏｌ、１．０２当量）を、室温のエタノール（６．５ｍｌ、１０体積）中の化合物（Ｉ）の撹拌溶液（６５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）に、冷水浴内で２分間かけて添加し、添加の間中、混合物は淡黄色溶液のままであった。水浴を除去し、混合物を室温で２時間撹拌し、結果として得られた白色沈殿物を真空濾過によって単離し、エタノール（２×１．３ｍｌ、２×２体積）で洗浄し、真空オーブン内４０℃で１６時間乾燥させて、リン酸塩を白色固体（６４１ｍｇ、６６％収率）として産出した。
【０３３１】
生成物について取得されたＸＲＰＤパターンは、ＩＰＡから結晶化された対応する材料と、同一ではないが同様であった（実施例７を参照）。これらの結果は、エタノールからの結晶化が、結果として得られたリン酸塩の、ＩＰＡからの結晶化とは異なる多形を産出することを示唆している。ＤＳＣ分析は、６７及び１２５℃で開始する２つの広域吸熱イベントを示した。第一の吸熱は、ＩＰＡ中で形成された材料のＤＳＣトレースにおいて観察される第一のイベントに匹敵するものであった（実施例７を参照）。興味深いことに、第二の吸熱は、ＩＰＡから取得された匹敵する材料（１１６℃）よりも有意に高い開始（１２３℃）を有し、ここでも異なる固体形態の存在を示唆していた。
【０３３２】
取得された１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは構造と一致しており、微量の残留エタノールを示した。
【０３３３】
ＴＧＡ分析は、ＤＳＣにおける第一の吸熱に対応する４５〜９８℃で２．９％の重量損失を示し、故に、ＤＳＣにおいて観察される第一の吸熱が非結合溶媒の損失を原因とするものであることを確認した。この段階では、この溶媒損失が、ＩＰＡ若しくは水、又は両方の混合物のいずれの損失を原因とするかは確認されなかった。ＴＧＡ分析は、ＤＳＣにおいて観察された第二のイベントに関連する重量損失を示さず、続いて２２０℃超でも分解を示さなかった。ホットステージ顕微鏡法は、ＤＳＣにおいて観察された第二の吸熱が融解であることを確認した。
【０３３４】
ＧＶＳ分析は２５℃で施され、６０〜９０％ＲＨで０．５重量％の水の漸次取込みが観察されたため、材料が吸湿性ではないことを示した。１０〜０％ＲＨで０．５％の重量損失が観察され、これはＴＧＡにおいて観察された重量損失よりも低かった。
【０３３５】
ＤＳＣにおいて観察された溶媒の損失が形態の変化をもたらしたか否かを解明するために、形態Ｃの試料に対して可変温度ＸＲＰＤ分析が施された。試料を各温度に加熱し、３分間保って平衡させ、ＸＲＰＤパターンを収集した。材料を１０度の増分で１００℃にし、パターンを収集し、試料を１００℃で１５分間保ち、第二のパターンを収集した。試料を冷却して室温に戻し、最終参照パターンを取得した。
【０３３６】
冷却する前と後の両方に室温で獲得されたＸＲＰＤパターンと、１００℃で取得されたパターンとの間に、微妙な変化が観察された。これは、溶媒の損失が形態の変化を引き起こすこと、及びこのプロセスが空気の存在下では可逆性であることを示唆している。ＶＴ  ＸＲＰＤ分析を受けた後の試料のＤＳＣ分析は、６７及び１２４℃で開始する２つの広域吸熱を呈し、ＶＴ  ＸＲＰＤ実験を受ける前の試料について取得されたＤＳＣトレースと類似していた。この結果は、溶媒の損失が空気中で可逆性であることを確認するものであり、したがって、生成物が周囲条件下で、アルコール溶媒和物としてではなく水和形態として存在することを暗示している。
【０３３７】
この仮説にさらなる重みを加えるために、加熱／冷却／加熱ＤＳＣ分析を施した。この実験においては、生成物の試料を１００℃に加熱し、１０分間保ち、３０℃に冷却し、５分間保ち、次いで２５０℃に再加熱した。予想通り、第一の加熱は、水の損失に対応する所望の吸熱を示した。第二の加熱は、無水形態の融解に対応する単一の吸熱のみを呈し、したがって、水の損失が窒素の不活性雰囲気下では非可逆性であることを確認した。
【０３３８】
エタノールから調製されたリン酸塩（形態Ｃ）についてのＸＲＰＤ情報は、表５において見られる。
【０３３９】
【表１０】
2013518041.tif 000013
【０３４０】
すべての残留エタノールの除去は、真空オーブン内、６０℃で２４時間（７６ｍｇスケール、試料Ａ）又は５０℃で６８時間（３４６ｍｇスケール、試料Ｂ）のいずれかで乾燥させることによって達成した。１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ純度、ＸＲＰＤ及びＤＳＣ分析はいずれも、乾燥材料が出発生成物と類似しており、乾燥プロセス中に分解されないことを確認した。ＴＧＡ及びカールフィッシャー分析を使用して、水の等価を算出した。
【０３４１】
【表１１】
2013518041.tif 000014
【実施例７】
【０３４２】
プロパン−２−オールからの、化合物（Ｉ）のリン酸塩（形態Ｂ）の調製
水中のリン酸（８５％ｗ／ｗ）の溶液（１４７μｌ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０２当量）を、室温のイソプロパノール（５ｍｌ、１０体積）中の化合物（Ｉ）（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、冷水浴内で２〜３分間かけて添加した。添加中に、粘着性白色材料が円盤状に形成された。混合物を３０分間激しく撹拌し、この時間の後、混合物は濃黄色のスラッジになり、撹拌が弱くなった。さらに７５０μｌのＩＰＡを添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。結果として得られた白色沈殿物を真空濾過によって単離し、ＩＰＡ（２×１．５ｍｌ、２×３体積）で洗浄し、吸引下で乾燥させた。２つの別種の材料がケーキ中において明らかに可視であり、乾燥白色粉末状固体が外周を取り巻き、粘着性オフホワイト固体が中央にあった。乾燥固体を単離して、リン酸塩を白色固体（１１０ｍｇ、１５％収率）として産出した。
【０３４３】
生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは構造と一致しており、微量の残留ＩＰＡも見つかった。ＸＲＰＤは、生成物が結晶性形態であることを確認した。ＤＳＣトレースは、６７及び１１６℃で開始する２つのイベントを呈し、ＴＧＡは、ＤＳＣにおける第一の吸熱イベント中の非結合溶媒の損失に対応する、４５〜９８℃での２．６％の重量損失を呈した。この段階では、この溶媒損失が、ＩＰＡ若しくは水、又は両方の混合物のいずれの損失を原因とするかは確認されなかった。ＴＧＡは、ＤＳＣにおける第二のイベントに関連する重量損失を示さず、続いて２２０℃超でも分解を示さなかった。ホットステージ顕微鏡法は、ＤＳＣにおいて観察された第二の吸熱が融解であることを確認した。
【０３４４】
プロパン−２−オールから調製されたリン酸塩（形態Ｂ）についてのＸＲＰＤ情報は、表６において見られる。
【０３４５】
【表１２】
2013518041.tif 000015
【０３４６】
ＤＳＣにおいて観察された溶媒の損失が形態の変化をもたらしたか否かを解明するために、生成物に対して可変温度ＸＲＰＤ分析が施された。試料を各温度に加熱し、３分間保って平衡させ、ＸＲＰＤパターンを収集した。材料を１０度の増分で１００℃にし、パターンを収集し、次いで、試料を１００℃で１５分間保ち、第二のパターンを収集した。試料を冷却して室温に戻し、最終参照パターンを取得した。
【０３４７】
室温及び１００℃で取得されたＸＲＰＤパターンには非常に微妙な変化があるに過ぎないが、室温に冷却すると違いが再度消失するため、可逆性のようである。
【０３４８】
ＶＴ  ＸＲＰＤ分析から、生成物が、可逆的に失われ、次いで加熱することで水を再獲得することができる水和物であるかもしれないという示唆を前提として、窒素の不活性雰囲気下で加熱／冷却／加熱ＤＳＣ実験を施した。生成物の試料を１００℃に加熱し、１０分間保ち、３０℃に冷却し、５分間保ち、次いで２５０℃に再加熱した。予想通り、第一の加熱は、溶媒の損失を示した。しかしながら、第二の加熱は、溶媒の損失に対応する吸熱イベントを示さず、したがって、このプロセスが窒素の不活性雰囲気下では非可逆性であることを示した。
【０３４９】
リン酸塩が、空気の存在下の温度で可逆的に脱水され得る水和物として、周囲条件下で存在するかどうかを調査するために、一連のＴＧＡ実験を施して、材料が周囲条件下でいかに迅速に再水和するかを明確にした。窒素下、ＴＧＡ設備を使用して、一連の試料を１００℃にし、次いで２５℃に冷却した。試料を周囲条件下（空気中室温）で時間を変動させて保存し、次いでＴＧＡ実験を再実行した。比較として、ＴＧＡを使用して、窒素の不活性雰囲気下で加熱／冷却／加熱実験を施し、試料を１００℃に加熱し、２５℃に冷却し、二度目の１００℃に加熱した。
【０３５０】
これらの結果は、リン酸塩が周囲条件（およそ２５℃且つ４０％ＲＨと推定される）下で容易に再水和することを示すものであった。蓋のないＴＧＡパン中の８ｍｇの生成物の試料は、３０分以内に完全に再水和した。この結果は、乾燥プロセス中に水の一部又は全部が試料から失われたとしても、周囲条件下での保存時に再水和することを示すため、任意の潜在的なスケールアップに有望である。
【０３５１】
生成物の試料を、湿度室内２５℃且つ９４％ＲＨで８８時間保存し、この時間の後、潮解は観察されなかった。この材料について取得されたＸＲＰＤパターンは、親化合物のものではなく、エタノールから結晶化されたリン酸塩について獲得されたもの（実施例６を参照）と合致していた。ＤＳＣ分析は、ＩＰＡからの結晶化によって生成された結晶性形態及びエタノールから生成された結晶性形態に対応する２つの控えめな融解を呈し、エタノール形態の融解が主要なイベントであるようであった。ＧＶＳ分析は２５℃で施され、８０％ＲＨ超で約１．５重量％の水の漸次取込みしか観察されなかったため、材料が吸湿性ではないことを示した。興味深いことに、０％ＲＨにした際、ＴＧＡにおいては２％を超えて失われたことが観察されたのと比較して、０．５重量％の水しか失われなかった。この材料について取得されたＸＲＰＤパターンは、親化合物のものではなく、エタノールから結晶化された生成物から獲得されたものと合致していた。ＤＳＣ分析は、融解に対応する吸熱の広域化を呈したが、やはり単一のイベントとして出現した。
【０３５２】
水の完全損失は昇温でのみ発生し得ると推論され、故に、第二のＧＶＳ実験は４０℃で実行した。４０℃において、生成物は８０％ＲＨ超で約２重量％の水の漸次取込みを呈し、ここでも材料が吸湿性ではないことを立証した。この時に０％ＲＨにすると材料は約２．６重量％の水を失い、これはＴＧＡにおいて観察される質量損失とほぼ一致している。この材料について取得されたＸＲＰＤパターンは、親化合物のものではなく、エタノールから結晶化された生成物から獲得されたものと合致していた。ＤＳＣ分析は、ＩＰＡからの結晶化によって生成された結晶性形態及びエタノールから生成された結晶性形態に対応する２つの控えめな融解を呈し、エタノール形態の融解が主要であるようだった。
【実施例８】
【０３５３】
化合物（Ｉ）の塩酸塩（パターン１；形態Ｈと指定されるもの）の調製
ＨＣｌ（水中３７ｗｔ％溶液）（８８μｌ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）を、室温のＴＢＭＥ（１７．５ｍｌ、５０相対体積）中の遊離塩基化合物（Ｉ）（３５０．２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、旋回させながら滴下添加し、粘着性白色固体が瞬時に形成された。加熱／冷却サイクル（４０℃／室温、各４時間）で、試料を振とう機内に６３時間保存した。熟成中、混合物を元の体積のおよそ３分の１に濃縮した。結果として得られた固体を真空濾過によって単離し、ＴＢＭＥ（２×５ｍｌ）で洗浄した。固体を吸引下及び真空オーブン内３０℃／３ｍｂａｒで２０時間乾燥させて、塩酸塩を白色固体（１５８．６９ｍｇ、一塩化物塩形成に基づき４２％）として産出した。
【０３５４】
【表１３】
2013518041.tif 000016
【０３５５】
化合物（Ｉ）の塩酸塩（形態Ｈ）についてのＸＲＰＤ情報は、表８及び図１９において見られる。
【０３５６】
生成物のＸＲＰＤ分析はＨＣｌパターン１（形態Ｈ）の形成を示唆しているようであったが、イオンクロマトグラフィー結果はＨＣｌパターン１（形態Ｈ）について先に取得されたものと一致せず、それが一塩化物であることを示唆していた。これらの結果は予想外であり、４０℃／７５％ＲＨにおいて保存するとＨＣｌパターン２（形態Ｉ、一塩化物塩）がＨＣｌパターン１（形態Ｈ）への変換を示すという観察には合致しない。
【０３５７】
ビス−ＨＣｌ塩の形成を確認するための試みにおいて、塩酸塩（形態Ｈ）の試料（２５．９９ｍｇ）をＥｔＯＡｃ中３％の水（１．３ｍｌ、５０相対体積）中でスラリー化し、加熱／冷却サイクル（４０℃／室温、４時間）で、混合物を振とう機内に７２時間保存した。無色ガム状物が取得された。単離された材料の化学量論を検証するための２つのさらなる試みにおいて、塩酸塩（形態Ｈ）の試料をＥｔＯＡｃ又はＴＢＭＥ中３％の水（３×７５０μｌ）で洗浄し、吸引下で乾燥させた。残念なことに、いずれの場合にも、所望の固体の代わりに粘着性固体が単離された。
【０３５８】
生成物のＶＴ−ＸＲＰＤ分析は、８０℃超でのＨＣｌパターン１（形態Ｈ）から新たなパターン（ＨＣｌパターン４）への変換、続いて１００℃超での結晶化度の完全損失を示唆していた。ＶＴ−ＸＲＰＤに使用した試料の視覚分析は、昇温において泡状物の形成を示し、結晶化度が失われると、揮発性材料（おそらくＴＢＭＥ又は過剰ＨＣｌ）の損失を指示した。ＴＧＡは、４５〜１０５℃で、０．８当量のＨ２Ｏと同等であり且つＴＢＭＥの観察されるレベルよりも大きい、３．４％の重量損失を示す。重量損失は、脱溶媒和してＶＴ−ＸＲＰＤによって観察された異なる形態となる、溶媒和物の存在を指示し得る。実際に、ＨＳＭは、６０℃前後において、脱溶媒和に続いて融解を指示し得る複屈折の損失、又は、８５℃から溶媒の損失が付随する、シリコーン油の存在を原因とするガム状物の形成を示した。これらの結果は、ＨＣｌパターン１（形態Ｈ）材料が溶媒和物であることを指示しているが、ＮＭＲによるＴＢＭＥの存在及びＴＧＡによる２つの重量損失が原因で、該材料がＴＢＭＥ溶媒和物であるか水和物であるかを検証することができない。
【実施例９】
【０３５９】
化合物（Ｉ）の塩酸塩（パターン２；形態Ｉと指定されるもの）の調製
ＨＣｌ（水中３７ｗｔ％溶液）（９５μｌ、０．９５ｍｍｏｌ、０．９当量）を、室温のＥｔＯＡｃ（１２ｍｌ、３０相対体積）中の遊離塩基化合物（Ｉ）（３９９．７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、旋回させながら滴下添加し、粘着性白色固体が瞬時に形成された。加熱／冷却サイクル（４０℃／室温、各４時間）で、試料を振とう機内に６３時間保存した。結果として得られた固体を真空濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍｌ）で洗浄した。固体を吸引下及び真空オーブン内３０℃／３ｍｂａｒで２０時間乾燥させて、塩酸塩（形態Ｉ）を黄色固体（１５１．７１ｍｇ、一塩化物塩形成に基づき３５％）として産出した。
【０３６０】
【表１４】
2013518041.tif 000017
【０３６１】
化合物（Ｉ）の塩酸塩（形態Ｉ）についてのＸＲＰＤ情報は、表９及び図２０において見られる。
【０３６２】
生成物の分析は、ＨＣｌパターン２（形態Ｉ）材料が、ＨＢｒパターン１と同形であるような一塩化物塩であることを確認した。ＨＳＭは、ＤＳＣにおいて観察される広域吸熱に対応する融解を示すのに対し、ＶＴ−ＸＲＰＤは、融解前には形態の変化を示さない。これらの結果は、材料が非溶媒和であることを示唆しており、故に、ＮＭＲにおいて観察される残留溶媒は、結晶格子内に閉じ込められている可能性が高く、ＴＧＡにおいて観察される通り、融解時に失われる。４０℃／７５％ＲＨにおけるＨＣｌパターン２（形態Ｉ）材料の保存は、高レベルの相対湿度下では該材料が不安定であることを示した。
【０３６３】
ＨＣｌパターン１（形態Ｈ）の分析
ＨＣｌパターン２（形態Ｉ）は、４０℃／７５％において保存すると、ＨＣｌパターン１（形態Ｈ）への変換を示した。この結果は、ＨＣｌパターン１（形態Ｈ）が一塩化物塩である可能性が高いことを指示し得る。実施例８からの分析試料は残留ＴＢＭＥ及びおそらく過剰ＨＣｌの存在によって複雑化されていたため、ＨＣｌパターン１（形態Ｈ）材料の特性を明確にするための試みにおいて、この試料に対してプロトンＮＭＲ及びＴＧＡ分析が施された。プロトンＮＭＲは、残留ＴＢＭＥの非存在を確認したのに対し、ＴＧＡは、１．２当量の水と同等の４．６％の段階的重量損失を示した。これらの結果は、ＨＣｌパターン１（形態Ｈ）材料が化合物（Ｉ）の一水和一塩化物塩であることを示唆している。
【実施例１０】
【０３６４】
化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩（パターン１；形態Ｊと指定されるもの）の調製
ＨＢｒ（水中４８ｗｔ％溶液）（７７μｌ、０．４５ｍｍｏｌ、０．９当量）を、室温のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ、５０相対体積）中の化合物（Ｉ）の遊離塩基（２００．４６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、旋回させながら滴下添加し、粘着性白色固体が瞬時に形成された。加熱／冷却サイクル（４０℃／室温、各４時間）で、試料を振とう機内に１８時間保存した。結果として得られた粘着性固体を真空濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍｌ）で洗浄した。固体を吸引下及び真空オーブン内３０℃／３ｍｂａｒで１４ｈ時間乾燥させて、臭化水素酸塩を黄色固体（８６．５４ｍｇ、一臭化物塩形成に基づき４０％）として産出した。
【０３６５】
【表１５】
2013518041.tif 000018
【０３６６】
化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩（形態Ｊ）についてのＸＲＰＤ情報は、表１０及び図２１において見られる。
【０３６７】
分析は、ＨＢｒパターン１（形態Ｊ）が、ＨＣｌパターン２（形態Ｉ）と同形であるような部分的に結晶性の一臭化物塩であることを確認した。ＨＳＭ及びＤＳＣ分析は、およそ１３８℃で開始する融解を示唆している。ＨＣｌパターン２（形態Ｉ）と同様に、材料が非溶媒和であること、及びＴＧＡにおいて観察される重量損失が、結晶格子内に閉じ込められている溶媒の融解時における損失を原因とするものであることが提唱される。４０℃／７５％ＲＨにおける保存は、新たなパターン−ＨＢｒパターン２（形態Ｋ）への変換を示した。
【実施例１１】
【０３６８】
化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩（パターン２；形態Ｋと指定されるもの）の調製
ＨＢｒ塩に対応する新たなＸＲＰＤパターンは、４０℃／７５％相対湿度におけるＨＢｒパターン１（形態Ｊ）の保存時に取得された。ＨＢｒパターン１（形態Ｊ）は、１５時間後に潮解を示したが、結晶化は７日間の長期にわたる保存時に観察された。
【０３６９】
【表１６】
2013518041.tif 000019
【０３７０】
分析は、ＨＢｒパターン２（形態Ｋ）が、およそ５０℃で開始する脱水を呈する一水和一臭化物塩であることを示唆している。この材料のさらなるスケールアップ及び分析は、これらの観察をさらに確認するのに有益となり得る。
【実施例１２】
【０３７１】
化合物（Ｉ）のメシル酸塩（形態Ｌ）の調製
メタンスルホン酸（５９μｌ、０．９１ｍｍｏｌ、０．９当量）を、室温のＴＢＭＥ（２０ｍｌ、５０相対体積）中の遊離塩基化合物（Ｉ）（４００．０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に滴下添加し、粘着性白色固体が瞬時に形成され、混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿物が形成されたようであったので、アリコートを取り、真空濾過によって単離した。単離された固体から粘着性固体が取得され、乾燥させても改善しなかった。残った試料を室温でさらに８時間撹拌し、４０℃に加熱し、さらに１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、１４時間撹拌した。アリコートを取り、固体を真空濾過によって単離して、粘着性固体を産出した。残った混合物にＴＨＦ（１ｍｌ）を添加し、試料を３時間撹拌した。加熱／冷却サイクル（４０℃／室温、各４時間）で、混合物を振とう機内に６３時間保存し、蒸発が観察された。ＴＢＭＥ（１０ｍｌ）を添加し、固体を真空濾過によって単離し、ＴＢＭＥ（２×２ｍｌ）で洗浄した。固体を吸引下及び真空オーブン内３０℃／３ｍｂａｒで２０時間乾燥させて、メシル酸塩（形態Ｌ）を白色固体（２５６．７３ｍｇ、一メシル酸塩形成に基づき５１％）として産出した。
【０３７２】
【表１７】
2013518041.tif 000020
【０３７３】
化合物（Ｉ）のメシル酸塩（形態Ｌ）についてのＸＲＰＤ情報は、表１１及び図２２において見られる。
【０３７４】
分析は、メシル酸塩パターン１が、およそ１２６℃で融解する非溶媒和一メシル酸塩であることを示唆していた。水溶解度は約１４０ｍｇ／ｍｌであると決定され、この作業の経過中に取得された塩の中で最高であった。４０℃且つ７５％ＲＨにおいて１５時間以内に潮解が観察されたため、試料は吸湿性であることが分かった。
【実施例１３】
【０３７５】
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩（形態Ｍ）の調製
遊離塩基化合物（Ｉ）（４００．８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）、マレイン酸（１１７．０１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＢＭＥ（２０ｍｌ、５０相対体積）をフラスコに投入し、室温で１６時間撹拌した。微細な黄色懸濁液が少数の黄色固体の塊に沿って観察された。アリコートを取り、固体を真空濾過によって単離し、吸引下で乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した（マレイン酸塩パターン１と一致する）。残った混合物を室温でさらに８時間撹拌した。固体を真空濾過によって単離し、吸引下及び真空オーブン内３０℃／３ｍｂａｒで１５時間乾燥させて、マレイン酸塩（形態Ｍ）を黄色固体（２７９．６７ｍｇ、一マレイン酸塩形成に基づき５４％）として産出した。
【０３７６】
【表１８】
2013518041.tif 000021
【０３７７】
化合物（Ｉ）のマレイン酸塩（形態Ｍ）についてのＸＲＰＤ情報は、表１２及び図２３において見られる。
【０３７８】
分析は、マレイン酸塩パターン１が、およそ１１６℃で融解する非溶媒和一マレイン酸塩であることを示唆していた。マレイン酸塩パターン１を生じさせる材料は、７５％ＲＨ超で吸湿性のようであり、潮解は２５℃／９７％において観察され、粘着性固体は、ＸＲＰＤによりマレイン酸塩パターン１と一致しているが、４０℃／７５％ＲＨにおいて取得された。
【実施例１４】
【０３７９】
化合物（Ｉ）のゲンチシン酸塩（形態Ｎ）の調製
遊離塩基化合物（Ｉ）（４００．２７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）、ゲンチシン酸（１５５．２５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＡｃ（８ｍｌ、２０相対体積）を、室温でフラスコに投入した。加熱／冷却サイクル（４０℃／室温、各４時間）で、混合物を振とう機内に６３時間保存して、淡黄色溶液を生じさせた。混合物を５℃に２４時間冷却し、沈殿物は観察されなかった。混合物を−１８℃に２４時間冷却し、淡黄色固体が形成された。−１８℃に予め冷却したガラス製品を使用し、固体を真空濾過によって単離した。単離及び室温に加温すると、試料は黄色油になった。湿った試料を真空オーブン内３０℃／３ｍｂａｒで２０時間乾燥させて、ゲンチシン酸塩を黄色泡状物（１６０．６１ｍｇ、一ゲンチシン酸塩形成に基づき２９％）として産出した。
【０３８０】
【表１９】
2013518041.tif 000022
【０３８１】
所望の部分的に結晶性のゲンチシン酸塩パターン１の形成は観察されず、代わりに非晶質一ゲンチシン酸塩の形成が観察された。材料を結晶化させるための試みにおいて、試料を小範囲の溶媒中で熟成させ、結果を以下の表にまとめる。
【実施例１５】
【０３８２】
化合物（Ｉ）のゲンチシン酸塩（形態Ｏ）の調製
実施例１４において調製した通りの非晶質ゲンチシン酸塩（形態Ｎ）（１５ｍｇ）を、アセトニトリル（２０体積）に溶解して、室温で溶液を生じさせた。溶媒を元の体積の半分までゆっくり蒸発させて、結晶性ゲンチシン酸塩（形態Ｏ）を生じさせた。
【０３８３】
【表２０】
2013518041.tif 000023
【０３８４】
Bruker社製AXS C2 GADDS機器を使用するゲンチシン酸塩パターン２についてのＸＲＰＤピークリスト及び標識化ＸＲＰＤディフラクトグラムは、それぞれ以下の表１３及び図２４において見ることができる。
【０３８５】
これらの結果は、ゲンチシン酸塩パターン２（形態Ｏ）材料が、吸熱イベントと同時に失われるおよそ０．５当量のアセトニトリルを含有する一ゲンチシン酸塩であることを示唆している。試料がヘミ溶媒和物であるか又は閉じ込められた溶媒を含有するかを解明するためのさらなる分析は、微量の材料が生成されたことが原因で、不可能であった。
【実施例１６】
【０３８６】
化合物（Ｉ）のフマル酸塩（形態Ｐ）の調製
遊離塩基化合物（Ｉ）（４００．１８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）、フマル酸（１１６．７１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＡｃ（４ｍｌ、１０相対体積）をフラスコに投入し、室温で１６時間撹拌した。非常に濃厚な白色懸濁液が取得された。ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）を添加し、アリコートを取った。固体を真空濾過によって単離し、吸引下で乾燥させ、ＸＲＰＤによって分析した（フマル酸塩パターン１と一致する）。残った混合物を室温でさらに３時間撹拌した。固体を真空濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍｌ）で洗浄し、吸引下及び真空オーブン内３０℃／３ｍｂａｒで１５時間乾燥させて、フマル酸塩を黄色固体（２６１．３５ｍｇ、一フマル酸塩形成に基づき５０％）として産出した。
【０３８７】
【表２１】
2013518041.tif 000024
【０３８８】
化合物（Ｉ）のフマル酸塩（形態Ｐ）についてのＸＲＰＤ情報は、表１４及び図２５において見られる。
【０３８９】
分析は、フマル酸塩パターン１が、およそ１４０℃で融解する非溶媒和一フマル酸塩であることを示唆していた。水溶解度はおよそ５０ｍｇ／ｍｌであると決定され、この作業中に取得された塩の中で最低であった。ＧＶＳ分析は、該材料が、０〜９０％ＲＨにおいて吸着される水が０．４ｗｔ％未満の非吸湿性であることを確認した。
【実施例１７】
【０３９０】
化合物（Ｉ）のＬ−リンゴ酸塩（形態Ｑ）の調製
遊離塩基化合物（Ｉ）（４００．１９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｌ−リンゴ酸（１３５．３５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ、５０相対体積）をフラスコに投入し、室温で２４時間撹拌した。酸の不完全溶解が観察された。混合物を４０℃に加熱し、１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、さらに１４時間撹拌した。混合物を５℃に７２時間冷却し、大きな沈殿は観察されなかった。混合物を−１８℃に３０時間冷却し、若干の沈殿物が形成された。試料を室温で１時間撹拌して、移動懸濁液を産出した。固体を真空濾過によって単離し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍｌ）で洗浄し、吸引下及び真空オーブン内３０℃／３ｍｂａｒで１４時間乾燥させて、Ｌ−リンゴ酸塩を白色固体（３２５．９９ｍｇ、一Ｌ−リンゴ酸塩形成に基づき６１％）として産出した。
【０３９１】
【表２２】
2013518041.tif 000025
【０３９２】
化合物（Ｉ）のＬ−リンゴ酸塩（形態Ｑ）についてのＸＲＰＤ情報は、表１５及び図２６において見られる。
【０３９３】
分析は、Ｌ−リンゴ酸塩パターン１材料が、およそ８１℃で融解する非溶媒和一リンゴ酸塩であることを示唆していた。Ｌ−リンゴ酸塩パターン１材料は、４０℃／７５％ＲＨにおいて１５時間以内に潮解が発生するため、吸湿性のようであった。しかしながら、４０℃／７５％ＲＨにおいて長期にわたって保存すると（７２時間）、新たな固体形態の結晶化が観察された。ＸＲＰＤ分析は、この材料がＬ−リンゴ酸塩パターン１（形態Ｑ）と一致しないことを確認し、Ｌ−リンゴ酸塩パターン２（形態Ｒ）の同定を与えた。
【実施例１８】
【０３９４】
化合物（Ｉ）のＬ−リンゴ酸塩（形態Ｒ）の調製
Ｌ−リンゴ酸塩形態Ｑの試料（７５．４５ｍｇ）を、４０℃／７５％ＲＨで７２時間保存すると、２時間以内に潮解が観察され、７２時間以内に結晶化が発生した。試料を真空オーブン内４０℃／３ｍｂａｒで１８時間乾燥させて、Ｌ−リンゴ酸塩（形態Ｒ）を白色固体として産出した。４０℃／７５％ＲＨにおける形態Ｑの保存中に形成された形態Ｒの試料のＮＭＲ分析は、それが一リンゴ酸塩であることを確認した。興味深いことに、ＤＳＣ分析は、材料がＬ−リンゴ酸塩形態Ｑよりも高い融点（１０３．５℃）を持つ非溶媒和であることを示唆しているようであった。
【０３９５】
【表２３】
2013518041.tif 000026
【０３９６】
より大量のＬ−リンゴ酸塩パターン２の形成を試みた。化合物の試料（７５．４５ｍｇ）を４０℃／７５％ＲＨで７２時間保存すると、２時間以内に潮解が観察され、７２時間以内に結晶化が発生した。試料を真空オーブン内４０℃／３ｍｂａｒで１８時間乾燥させて、生成物を白色固体として産出した。
【０３９７】
【表２４】
2013518041.tif 000027
【０３９８】
化合物（Ｉ）のＬ−リンゴ酸塩（形態Ｒ）についてのＸＲＰＤ情報は、表１６及び図２７において見られる。
【０３９９】
これらの結果は、Ｌ−リンゴ酸塩パターン２（形態Ｒ）が無水一Ｌ−リンゴ酸塩であることを確認するもののようである。ＧＶＳ分析は、該材料がベンゼンスルホン酸塩（benzensulfonate）及びクエン酸塩よりも吸湿性が低いことを示した。
【０４００】
本発明の記述された態様の、種々の修正形態及び変形形態が、本発明の範囲及び趣旨を逸脱することなく、当業者には明白であろう。本発明を具体的な好ましい実施形態との関連で記述してきたが、特許請求される通りの本発明は、そのような具体的な実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解すべきである。実際に、関連分野の当業者には明らかな、本発明を行う記述されているモードの種々の修正形態は、下記の請求項の範囲内となるよう意図されている。
【０４０１】
【表２５】
2013518041.tif 000028
【０４０２】
【表２６】
2013518041.tif 000029
【０４０３】
【表２７】
2013518041.tif 000030
【０４０４】
【表２８】
2013518041.tif 000031
【０４０５】
【表２９】
2013518041.tif 000032
【０４０６】
【表３０】
2013518041.tif 000033
【０４０７】
【表３１】
2013518041.tif 000034
【０４０８】
【表３２】
2013518041.tif 000035
【０４０９】
【表３３】
2013518041.tif 000036
【０４１０】
【表３４】
2013518041.tif 000037
【０４１１】
【表３５】
2013518041.tif 000038
【０４１２】
【表３６】
2013518041.tif 000039
【０４１３】
【表３７】
2013518041.tif 000040
【０４１４】
【表３８】
2013518041.tif 000041
【０４１５】
【表３９】
2013518041.tif 000042
【０４１６】
【表４０】
2013518041.tif 000043
【０４１７】
【表４１】
2013518041.tif 000044
【図１】
2013518041.tif 000046
【図２】
2013518041.tif 000047
【図３】
2013518041.tif 000048
【図４】
2013518041.tif 000049
【図５】
2013518041.tif 000050
【図６】
2013518041.tif 000051
【図７】
2013518041.tif 000052
【図８】
2013518041.tif 000053
【図９】
2013518041.tif 000054
【図１０】
2013518041.tif 000055
【図１１】
2013518041.tif 000056
【図１２】
2013518041.tif 000057
【図１３】
2013518041.tif 000058
【図１４】
2013518041.tif 000059
【図１５】
2013518041.tif 000060
【図１６】
2013518041.tif 000061
【図１７】
2013518041.tif 000062
【図１８】
2013518041.tif 000063
【図１９】
2013518041.tif 000064
【図２０】
2013518041.tif 000065
【図２１】
2013518041.tif 000066
【図２２】
2013518041.tif 000067
【図２３】
2013518041.tif 000068
【図２４】
2013518041.tif 000069
【図２５】
2013518041.tif 000070
【図２６】
2013518041.tif 000071
【図２７】
2013518041.tif 000072
【図２８】
2013518041.tif 000073
【図２９】
2013518041.tif 000074
【図３０】
2013518041.tif 000075
【図３１】
2013518041.tif 000076
【図３２】
2013518041.tif 000077
【図３３】
2013518041.tif 000078
【図３４】
2013518041.tif 000079
【図３５】
2013518041.tif 000080
【図３６】
2013518041.tif 000081
【図３７】
2013518041.tif 000082
【図３８】
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【国際調査報告】
2013518041.tif 000084
2013518041.tif 000085