(57)【要約】【課題】体内酵素の作用によって鎮静・催眠及び／又は麻酔効果を持つ２，６−ジイソプロピルフェノールを放出できる置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物、その製造方法及び中枢抑制薬を提供することを目的とする。【解決手段】本件発明の化合物の構造は化１で示され、式中のＹはＣ１〜４の直鎖状炭素鎖である。Ｍ１及び／又はＭ２は、水素、アルカリ金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸である。当該化合物は水溶性に優れ、その水溶液は安定的で、体内酵素の作用によって鎮静・催眠及び／又は麻酔効果を持つ２，６−ジイソプロピルフェノールを放出できる。化１の化合物において、２，６−ジイソプロピルフェノールの代謝されやすいヒドロキシ基が保護されたため、２，６−ジイソプロピルフェノールの初回通過代謝活動が弱化される。よって、合成された化学物は鎮静・催眠薬や麻酔薬として応用できる。【化１】2013530967.tif 000007【選択図】図１
2013530967.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化１で示され、
Ｙは、Ｃ１〜４の直鎖状炭素鎖であり、Ｍ１とＭ２は同一または異なるものであって、それぞれ水素、アルカリ金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸であることを特徴とする置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物。
【化１】
2013530967.tif 000005
【請求項２】
前記直鎖状炭素鎖Ｙは、飽和炭素鎖であることを特徴とする請求項１に記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物。
【請求項３】
前記直鎖状炭素鎖Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項２に記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物。
【請求項４】
前記直鎖状炭素鎖Ｙは、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、アミノ基、又は置換アミノ基を置換基として、少なくとも１つを有することを特徴とする請求項１〜請求項３のいずれかに記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物。
【請求項５】
請求項１乃至４に記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物の製造方法であって、２，６−ジイソプロピルフェノール（ＩＩ）を原材料とし、以下のステップで行い、
１'：２，６−ジイソプロピルフェノール（ＩＩ）が、脱酸剤の存在及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒反応のもとで、ジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）とともに反応させ、モノエステル中間体（ＩＶ）を形成し、又は、ジカルボン酸（ＩＩＩ’）とともに、縮合剤としてのＮ，Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在のもとで反応させ、二酸モノエステル中間体（ＩＶ）を得て、
２'：当該中間体（ＩＶ）が水素化ホウ素ナトリウム及びヨウ素とともに十分に反応して、置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物中間生成物（Ｖ）を得て、
３'：当該中間生成物（Ｖ）とハロゲン化スルホニル試剤が脱酸剤の存在の下でスルホン化反応をし、スルホニルエステル中間体（ＶＩ）を得て、
４'：当該スルホニルエステル中間体（ＶＩ）をハロゲン化アルカリ金属塩と反応させることによって、ハロゲン化中間体（ＶＩＩ）を得て、
５'：当該ハロゲン化中間体（ＶＩＩ）を、トリエチルアミンを含む第三級アミン化合物又はピリジンの存在下で、リン酸とエステル化反応させた後、酸性化を行い、さらにアルカリ金属塩基、又は塩基性アミノ基を含むアミン或いはアミノ酸とアルカリ性条件下において塩を生成し、目的生成物である置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物（Ｉ）を得るものであり、
前記ジカルボン酸（ＩＩＩ’）又はジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）におけるＹがＣ１〜４の直鎖状炭素鎖であり、前記ハロゲン化スルホニル試剤は、トルエンスルホニルハロゲン又はメチルスルホニルハロゲンであり、Ｘはハロゲン原子であり、Ｘ'はハロゲンイオンであり、目的生成物（Ｉ）におけるＭ１及びＭ２は、水素、アルカリ金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸であり、反応のプロセスは化２であることを特徴とする置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物の製造方法。
【化２】
2013530967.tif 000006
【請求項６】
前記脱酸剤は、ピリジン、又は、トリエチルアミンを含む第三級アミン化合物であることを特徴とする請求項５に記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物の製造方法。
【請求項７】
前記製造プロセスは、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゼン、メチルベンゼン、石油エーテル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トリエチルアミン、ピリジンの中の少なくとも１種の溶剤中において行うことを特徴とする請求項６に記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物の製造方法。
【請求項８】
前記ジカルボン酸（ＩＩＩ’）又はジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）におけるＹは、飽和炭素鎖であることを特徴とする請求項５〜請求項７のいずれかに記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物の製造方法。
【請求項９】
前記ジカルボン酸（ＩＩＩ’）又はジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）におけるＹは、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項８に記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物の製造方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物（Ｉ）を含み、静脈経路又は静脈以外の経路での動物やヒトに対する鎮静・催眠及び／又は麻酔効果を奏することを特徴とする中枢抑制薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物、その製造方法及びそれを用いた中枢抑制薬に関するものである。当該化合物は静脈経路又は静脈以外の経路の鎮静・催眠薬、及び/又は麻酔薬として使用可能である。
【背景技術】
【０００２】
プロポフォール（Ｐｒｏｐｏｆｏｌ）は、化学名が２，６−ジイソプロピルフェノールであり、現在、全身麻酔の導入・維持、及び集中治療時の鎮静薬として、臨床において広く用いられている。プロポフォールは、即効性と早い代謝不活性化を特徴とし、１９７７年に最初の臨床報告が作成されてから、次第に全世界に普及され応用されてきた。
【０００３】
プロポフォールの水への溶解度はわずか１４６ｍｇ/Ｌであるため、現在臨床において使用される製剤は、１％のプロポフォール、１０％の大豆油、２．２５％のグリセリン、１．２％の精製卵黄レシチンなどで調合されるＯ／Ｗ型乳剤として、現在でも世界各国において使用されている。例えば、アメリカでは、さらに０．００５％のエデト酸ナトリウム（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）を加え、細菌繁殖の抑制剤として使われている。当該製剤は白い乳状の液体であり、ｐＨ７．０でやや粘着性がある。当該製剤は、注射しやすく、室温条件のもとで安定的であり、光に敏感でない性質であり、窒素ガスによりアンプルに保存される。
【０００４】
しかしながら、この種の製剤は依然として多くのデメリットがある。例えば、注射用の乳剤の場合、加えられた各種の安定剤と可溶化剤は避けられないアレルギー反応を引き起こす。また、この種の製剤は、加えられた大豆油、卵黄レシチンなどにより細菌が繁殖しやすいため、厳密な無菌操作で調合しなければならず、開封後は保存不可能になる。また、大きい油滴により塞栓が発生するおそれがある。また、この種の製剤は、心臓への中毒性副作用等を引き起こす可能性がある。その上、この種の製剤はプロポフォールが酸化し変質し易い欠点を克服することもできない。これらの問題により、２，６−ジイソプロピルフェノールの使用がある程度制限されている。
【０００５】
上述の２，６−ジイソプロピルフェノールのデメリットを解決するための化学的方法は例えば、特許文献１や特許文献２などにおいてすでに報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００２／１３８１０号公報
【特許文献２】国際公開第２００３／０５９２５５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献１に開示されたプロポフォールリン酸エステルは、２，６−ジイソプロピルフェノールのヒドロキシ基を修飾することによって得られる水溶性プロドラッグである。しかしながら、特許文献１に開示された化合物には、体内で２，６−ジイソプロピルフェノールを速く放出できず、迅速な麻酔導入の効果が得られないものがある。
【０００８】
また、特許文献２に記載されたプロドラッグは、加水分解の後、副作用を引き起こす可能性のあるホルムアルデヒド分子を放出する。また、もう一例として、特許文献１に記載されたプロポフォールコハク酸モノエステルナトリウム塩は、水溶性の高い２，６−ジイソプロピルフェノール誘導体であるが、水溶液の中では不安定なので、水溶性２，６−ジイソプロピルフェノールプロドラッグの開発及び応用において制限がある。
【０００９】
上述の状況を踏まえて、本発明はまず置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物を提供し、そのうえで当該化合物の製造方法、及びそれを用いた中枢抑制薬を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明に係る置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物の構造は、化１に示す。
【００１１】
【化１】
2013530967.tif 000003
【００１２】
ここで、化１中のＹは、Ｃ１〜４の直鎖状炭素鎖であり、この直鎖状炭素鎖Ｙは飽和炭素鎖であるのが好ましく、特に、この直鎖状炭素鎖Ｙは−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であるのが最良である。Ｍ１とＭ２は、同一であっても異なるものであってもよく、それぞれ水素、アルカリ金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸である。
【００１３】
上述の化１の化合物の構造における直鎖状炭素鎖Ｙは、単純な直鎖状炭素鎖のほか、その炭素鎖の少なくとも１つのＨがメチル基、エチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、スルフヒドリル基、アミノ基、又は置換アミノ基によって置換することができる。
【００１４】
後述する実験結果から明らかなように、上述の化１の構造を有する本発明の化合物は、水溶性が良く、プロポフォールのプロドラッグとして使用可能であり、その水溶液は安定的なものである。薬学的に許容できる溶液剤の剤形に調合され、動物やヒトを対象に、静脈経路又は静脈以外の経路で鎮静・催眠及び／又は麻酔効果を持つ中枢抑制薬として体内に入り、体内に広範囲に存在するアルカリホスファターゼにより迅速にリン酸イオンを除去し、さらに迅速に分解し置換フェノール構造（プロポフォール）を放出することによって、鎮静・催眠及び／又は麻酔効果が生じる。これらにより置換フェノール構造におけるヒドロキシ基が酸化されやすく、水溶性が悪いという欠点は効果的に克服でき、プロドラッグの体外における安定性も強化され、体外において安定的で、体内に入れば迅速に分解する特徴を有する。
【００１５】
また、上述の化１の化合物から放出されたリン酸イオン、ヒドロキシ酸、又は対応するエステル化生成物などは、人体にも毒性がない。したがって、本発明に係る化１の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物は、動物やヒトを対象に、静脈経路又は静脈以外の経路で鎮静・催眠及び／又は麻酔効果を持つ中枢抑制薬として応用されると、望ましい作用と効果が期待できる。
【００１６】
上述した置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物の典型的な製造プロセスは、２，６−ジイソプロピルフェノール（ＩＩ）を原材料とし、以下のステップで行うことができる。
【００１７】
１’：２，６−ジイソプロピルフェノール（ＩＩ）が、脱酸剤の存在及び４−ジメチルアミノピリジンの触媒反応のもとで、ジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）とともに反応して、モノエステル中間体（ＩＶ）が形成される。実験から明らかなように、当該反応は、常温から還流の各温度のもとで順調に完成させることができる。０℃以下という低温条件の下ですら完成させることができる。トリエチルアミンを除去した残留物に水を加えた後、塩酸などの一般的な酸でｐＨを酸性に調整して完全に沈殿物を析出させる。沈殿物を分離することによって、２，６−ジイソプロピルフェノールの二酸モノエステル中間体（ＩＶ）が得られる。ジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）を使用する以外に、２，６−ジイソプロピルフェノール（ＩＩ）と等モル量のジカルボン酸（ＩＩＩ’）を、等モル量のＮ，Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）縮合剤及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、０℃から室温において十分に反応させた後、反応物の中の沈殿物をろ過して除去し、ろ過液を蒸発させ溶剤を除去することによって、二酸モノエステル中間体（ＩＶ）を得る。得られた粗製の二酸モノエステル中間体（ＩＶ）をシクロヘキサン／酢酸エチル、または他の適切な溶剤で再結晶させることによって、精製された中間体（ＩＶ）を得ることができる。
【００１８】
２'：中間体（ＩＶ）を水素化ホウ素ナトリウム及びヨウ素と十分に反応させた後（例えば、気泡が出なくなり、溶液の色が薄くなり、無色になった後）、置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステル化合物の中間生成物（Ｖ）が得られる。
【００１９】
３'：中間生成物（Ｖ）とハロゲン化スルホニル試剤が脱酸剤の存在下においてスルホン化反応をして、スルホニルエステル中間体（ＶＩ）が得られる。反応は−４０℃から還流温度の各レベルの温度のもとで順調に完成することができる。
【００２０】
４'：スルホニルエステル中間体（ＶＩ）をハロゲン化アルカリ金属塩と反応させることによって、ハロゲン化中間体（ＶＩＩ）が得られる。反応は、室温から還流までの各レベルの温度のもとで順調に完成することができる。
【００２１】
５'：ハロゲン化中間体（ＶＩＩ）をトリエチルアミン等の第三級アミン化合物又はピリジンの存在下において、リン酸とエステル化反応させた後、酸性化を行い、さらにアルカリ金属塩基、又は塩基性アミノ基を含むアミン又はアミノ酸とアルカリ性条件下において塩を生成し、前記化１で示された目的生成物である置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物を得る。反応のプロセスは以下のとおりである。
【００２２】
【化２】
2013530967.tif 000004
【００２３】
前記のように、反応式において、ジカルボン酸（ＩＩＩ’）又はジカルボン酸無水物（ＩＩＩ）におけるＹはＣ１〜４の直鎖状炭素鎖であり、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であるのが最良である。前記のハロゲン化スルホニル試剤は、一般的にトルエンスルホニルハロゲン又はメチルスルホニルハロゲンが選ばれ、Ｘはハロゲン原子であり、そのうちＣｌが最良である。ＮａＸ'におけるＸ'はＣｌ-、Ｂｒ-又はＩ-等のハロゲンイオンであり、そのうちＩ-が最良である。ステップ５'において使われる塩基又は塩基性基を含む化合物によっては、目的生成物（Ｉ）におけるＭ1とＭ２は、それぞれ水素、アルカリ金属イオン、プロトン化アミン又はプロトン化アミノ酸である。
【００２４】
上述の製造プロセスは、通常、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゼン、メチルベンゼン、石油エーテル、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、アセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トリエチルアミン、ピリジンなど複数の溶剤の少なくとも一種の中において行うことができる。製造において使用される脱酸剤としては、一般的にピリジン、又はトリエチルアミンなどの第三級アミン化合物が選択可能である。
【発明の効果】
【００２５】
本発明にかかる上述の化１の構造の置換フェノールを含むヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル化合物により、２，６−ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）のヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル誘導体が形成され、さらに塩基又は塩基性基を含む分子とともに医学的に許容できる医薬用塩を得ることができる。また、当該化合物は、プロポフォールの水溶性が改善され、体内において迅速に分解できるようになり、体外におけるプロドラッグの安定性が強化されたため、動物やヒトを対象に、静脈経路又は静脈以外の経路で鎮静・催眠及び／又は麻酔効果を持つ中枢抑制薬として応用でき、プロポフォールのプロドラッグとしての使用範囲も拡大できる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明のプロポフォールヒドロキシブチラートのリン酸塩の血漿における体外分解曲線のグラフである。
【図２】本発明のプロポフォールヒドロキシバレレートのリン酸塩の血漿における体外分解曲線のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、図面において示される実施例の具体的な実施形態と合わせて、本発明の上述した内容をさらに詳しく説明する。ただし、本発明の上述した主題の範囲が以下の実例に限定されると理解されるものではない。本発明で述べられた技術的思想から逸脱しない限り、本分野における一般的な技術知識、慣用的手段に基づいてなされたさまざまな代替や変更は、本発明の範囲内に含まれる。
【実施例１】
【００２８】
プロポフォール（ＩＩ）２０ｇをトリエチルアミン５０ｍｌに溶解させ、無水コハク酸（ＩＩＩ）１４ｇとＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン（４−ジメチルアミノピリジンＤＭＡＰ）０．０２ｇを加え、室温のもとで１６時間攪拌した後、減圧にてトリエチルアミンを蒸発させて除去した。その後、残留物を水１００ｍｌに入れ、６Ｎ塩酸でｐＨを１に調節し、大量の白い沈殿物を析出させた。沈殿物をろ過した後、減圧にて乾燥し、粗製のプロポフォールコハク酸モノエステル（ＩＶ）を得た。シクロヘキサン／酢酸エチルで再結晶することによって、２３．５ｇの針状結晶体を得た。収率は７５．４％であり、ｍｐは１０３〜１０４℃であった。
【００２９】
水素化ホウ素ナトリウム２．５４ｇを無水テトラヒドロフラン４５ｍｌに懸濁させ、５℃以下まで冷却し、それにプロポフォールコハク酸モノエステル（ＩＶ）１８ｇを含むテトラヒドロフラン溶液６０ｍｌを徐々に滴下し、温度を５℃以下に保った。滴下を終えた後、低温状態で２時間攪拌し、気泡がなくなったら、ヨウ素８．２８ｇを含むテトラヒドロフラン溶液７０ｍｌを滴下し始め、溶液の色が黄色くならないようにした。滴下を終えた後、温度を保って１時間攪拌し、テトラヒドロフランを蒸発させ、酢酸エチル１００ｍｌを加えて沈殿物を析出させた。沈殿物をろ過して除去した後、ろ過液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌと水１００ｍｌでそれぞれ一回洗浄し、有機質層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、酢酸エチルを蒸発させて除去し、無色で油状のプロポフォールω-ヒドロキシブチラート（Ｖ）中間体を１６．２４ｇを得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）には不純物がなく、収率は９５％であった。
【００３０】
上述の中間体（Ｖ）を塩化メチレン４０ｍｌに溶解させ、５℃以下まで冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド１１ｇを入れて混合させた後、トリエチルアミン１２ｇを徐々に滴下し、低温を保って２時間反応させ、室温の下、一晩反応させた。反応液を６Ｎ塩酸５０ｍｌに入れ、ショック後に、有機質層を分離し、水で有機質層を一回洗浄し、有機質層を分離した後、溶剤を減圧にて蒸発させ、シクロヘキサンで再結晶させることによって、プロポフォールω−ヒドロキシブチラートｐ−トルエンスルホン酸エステル（ＶＩ）の白い固体１８．２ｇを得た。ｍｐは７３〜７４℃で、収率は７０．８％であった。
【００３１】
中間体（ＶＩ）７．７５ｇをＤＭＦ４０ｍｌに溶解させ、ヨウ化ナトリウム４．９ｇを入れ、５０℃の下、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に原材料がなくなるまで１時間撹拌し反応させた後、反応液を水４００ｍｌに入れ、酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、有機質層を分離し、減圧にて溶剤を蒸発させ除去して、粗製のヨウ素化中間体（ＶＩＩ）７．５ｇを得た。
【００３２】
粗製のヨウ素化中間体（ＶＩＩ）７．５ｇをアセトニトリル１００ｍｌに溶解させ、別途、アセトニトリル５０ｍｌに８５％リン酸９ｇ及びトリエチルアミン１３ｇを入れて混合し、後者の溶液を粗製中間体（ＶＩＩ）含有のアセトニトリル溶液に入れ、６５℃において３時間反応させ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に原材料がなくなるまで反応を停止させ、減圧にて溶剤を蒸発させ除去する。その後、残留物を３Ｎ塩酸１００ｍｌと混合して濁った液体は、塩化メチレン溶液１００ｍｌで水層を数回抽出し、有機質層を合わせ、減圧にて溶剤を蒸発させて除去し、柔らかく黄色い固体である粗製のプロポフォールω−ヒドロキシブチラートのリン酸エステル生成物（Ｉ）を得た。当該粗製物に水酸化ナトリウムのメタノール溶液を入れ、ｐＨを９に調整し、減圧にてメタノールを蒸発させて除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及びアセトン１５ｍｌを加え、大量の白い固体を析出させた。７０℃温度の下で１０分間還流した後放冷し、ろ過した後減圧にて乾燥させ、プロポフォールω−ヒドロキシブチラートのリン酸エステルの二ナトリウム塩生成物（Ｉ）の白い結晶４．２５ｇを得た。
【００３３】
＜構造測定＞
（１）核磁気共鳴装置：ＢＲＵＫＥＲ４００Ｍ、Ｄ２Ｏを溶剤とし、ＴＭＳを内部標準とし、δの単位はｐｐｍである。１ＨＮＭＲ（δ）：１．０６−１．０８（２ｓ, １２Ｈ）, １．９４−２．０１（ｍ, ２Ｈ）,２．７８−２．８３（ｍ, ４Ｈ）,３．７４−３．７８（ｑ,２Ｈ）,７．２０−７．２６（ｍ, ３Ｈ）であった。ここで、３．７４−３．７８の多重ピークは、分子内のリン酸エステルにつながる炭素水素結合の水素のシグナルである。
【００３４】
（２）核磁気共鳴装置：ＢＲＵＫＥＲ４００Ｍ、Ｄ２Ｏを溶剤とし、ＴＭＳを内部標準とし、δの単位はｐｐｍである。１３ＣＮＭＲ（δ）：２１．９４，２３．０３，２５．８７，２５．９４，２７．１１，３０．４８，６３．１５，１２４．４０，１２７．３９，１４０．８５，１４４．６６，１７６．０９であった。ここで、６３．１５におけるシグナルは、分子内のリン酸エステルにつながる炭素原子のシグナルであり、１７６．０９におけるシグナルは、カルボニル炭素のシグナルである。
【００３５】
（３）高分解能質量分析測定：質量分析計は、ＡＰＩ３０００ＬＣ−Ｍｓ／Ｍｓ（米ＡＢＩ社）を使い、電離モードは、ＥＤＩとした。Ｍｓ＋：３８９．１１００（Ｃ１６Ｈ２４Ｏ６ＰＮａ２）であった。
【実施例２】
【００３６】
プロポフォール２０ｇを塩化メチレン１００ｍｌに溶解させ、コハク酸１３．３ｇとＤＭＡＰ０．０２ｇを加え、さらにＤＣＣ２３．２ｇを加えて、室温において６時間攪拌し反応させた。その後、反応液の中の白い固体物質をろ過して除去し、ろ過液に６Ｎ塩酸１５０ｍｌを加えて一回洗浄し、有機質層を分離し、減圧にて溶剤を蒸発させて除去して、淡黄色の固体である粗製のプロポフォールコハク酸モノエステル（ＩＶ）を得た。シクロヘキサン／酢酸エチルで再結晶することによって、２６．６ｇの白い針状結晶を得た。収率は８５％であり、ｍｐは１０２〜１０３℃であった。
【００３７】
プロポフォールコハク酸モノエステル中間体（ＩＶ）によりプロポフォールω−ヒドロキシブチラートのリン酸エステル及び／又はその二ナトリウム塩生成物（Ｉ）を製造する操作は、実施例１と同じ方法で行った。
【実施例３】
【００３８】
プロポフォール（ＩＩ）１０ｇをトリエチルアミン５０ｍｌに溶解させ、グルタル酸無水物（ＩＩＩ）７ｇとＤＭＡＰ０．０１ｇを加え、室温において１２時間攪拌した後、反応液を減圧にて蒸留し、過剰なトリエチルアミンを除去した。残留物を水１００ｍｌに入れ、６Ｎ塩酸でｐＨを１に調整し、大量の白い沈殿物を析出させた。ろ過した後、ろ過液を減圧にて乾燥し、粗製品を得た。シクロヘキサン／酢酸エチルで再結晶することによって、白い片状結晶であるプロポフォールグルタル酸モノエステル中間体（ＩＶ）１０．８ｇを得た。収率は６５．９％であり、ｍｐは５３〜５４℃であった。
【００３９】
水素化ホウ素ナトリウム２．５４ｇを無水テトラヒドロフラン４５ｍｌに懸濁させ、５℃以下まで冷却し、それにプロポフォールグルタル酸モノエステル中間体（ＩＶ）１９ｇを含むテトラヒドロフラン溶液６０ｍｌを徐々に滴下し、温度を５℃以下に保った。滴下を終えた後、低温状態で２時間攪拌し、気泡がなくなったら、ヨウ素８．２８ｇを含むテトラヒドロフラン溶液７０ｍｌを滴下し、溶液の色が黄色くならないようにした。滴下を終えた後、温度を保ち１時間攪拌して、テトラヒドロフランを蒸発させて除去し、酢酸エチル１００ｍｌを加えて沈殿物を析出させた。その後、固体物質をろ過して除去した後、ろ過液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌ及び水１００ｍｌでそれぞれ一回洗浄し、有機質層を分離し、無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥させた後、翌日乾燥剤をろ過して除去し、更に酢酸エチルを蒸発させて除去して、無色で油状のプロポフォールω-ヒドロキシバレレート中間体（Ｖ）生成物を１６．９ｇ得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）には不純物がなく、収率は９３％であった。
【００４０】
上述の中間体（Ｖ）を塩化メチレン４０ｍｌに溶解させ、５℃以下まで冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド１１ｇを加えて混合させた後、トリエチルアミン１２ｇを徐々に滴下し、低温を保ち２時間反応させた後、室温において一晩反応させた。反応液を６Ｎ塩酸５０ｍｌに入れて、ショック後に、有機質層を分離し、水で有機質層を洗浄し、有機質層を分離し、減圧にて蒸発乾燥させ、シクロヘキサンで再結晶させることによって、淡黄色固体であるプロポフォールω−ヒドロキシバレレートのｐ−トルエンスルホン酸エステル中間体（ＶＩ）１９ｇを得た。ｍｐは６４〜６５℃で、収率は７２．２％であった。
【００４１】
上述のｐ−トルエンスルホン酸エステル中間体（ＶＩ）８ｇをＤＭＦ４０ｍｌに入れ、ヨウ化ナトリウム４．９ｇを入れ、５０℃の下で１時間攪拌し反応させ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に原材料がなくなった後、反応液を水４００ｍｌに入れ、酢酸エチル１００ｍｌで抽出し、有機質層を分離し、溶剤を減圧にて蒸発させて除去し、８．１ｇの粗製のヨウ素化中間体（ＶＩＩ）を得た。
【００４２】
上述の粗製のヨウ素化中間体（ＶＩＩ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解させ、別途、アセトニトリル５０ｍｌに８５％リン酸９ｇとトリエチルアミン１３ｇを入れて混合し、後者の溶液を粗製ヨウ素化中間体のアセトニトリル溶液に入れ、６５℃において３時間反応させた。その後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に原材料がなくなったところで反応を停止させ、減圧にて溶剤を蒸発させて除去した。残留物を３Ｎ塩酸１００ｍｌと混合させ、濁った液体となったものを、塩化メチレン溶液１００ｍｌで水層を数回抽出し、有機質層を合わせ、減圧にて溶剤を蒸発させて除去し、柔らかく黄色い固体である粗製のプロポフォールヒドロキシバレレートのリン酸エステル生成物（Ｉ）を得た。当該粗製物に水酸化ナトリウムのメタノール溶液を入れ、ｐＨを９に調整し、減圧にてメタノールを蒸発させて除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及びアセトン１５ｍｌを入れ、白い固体を大量に析出させた。７０℃温度において１０分間還流した後放冷し、ろ過した後減圧にて乾燥させ、プロポフォールω−ヒドロキシバレレートのリン酸エステルの二ナトリウム塩生成物（Ｉ）の白い結晶２.５ｇを得た。
【００４３】
＜構造測定＞
（１）核磁気共鳴装置：ＢＲＵＫＥＲ４００Ｍ、Ｄ２Ｏを溶剤とし、ＴＭＳを内部標準とし、δの単位はｐｐｍである。１ＨＮＭＲ（δ）：１．０７−１．０８（２ｓ，１２Ｈ），１．６３−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７５（ｍ，２Ｈ）,２．８０−２．８３（ｍ，２Ｈ）,３．７１−３．７４（ｍ，２Ｈ）,７．２１−７．２５（ｍ，３Ｈ）であった。ここで、３．７１−３．７４における多重ピークは、分子内のリン酸エステルにつながる炭素水素結合の水素のシグナルである。
【００４４】
（２）核磁気共鳴装置：ＢＲＵＫＥＲ４００Ｍ、Ｄ２Ｏを溶剤とし、ＴＭＳを内部標準とし、δの単位はｐｐｍである。１３ＣＮＭＲ（δ）：２０．９８，２１．９７，２３．０１，２３．３７，２７．２２，２９．９１，６３．８１，１２４．５１，１２７．４７，１４０．９９，１４４．７４,１７６．３８であった。ここで、６３．８１におけるシグナルは、分子内のリン酸エステルにつながる炭素原子のシグナルであり、１７６．３８におけるシグナルは、分子内のカルボニル炭素のシグナルである。
【００４５】
（３）高分解能質量分析測定：質量分析計は、ＡＰＩ３０００ＬＣ−Ｍｓ／Ｍｓ（米ＡＢＩ社）を使い、電離モードは、ＥＤＩとした。Ｍｓ＋：４０３．１２５６（Ｃ１７Ｈ２５Ｏ６ＰＮａ２）であった。
【実施例４】
【００４６】
プロポフォール１０ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解させ、グルタル酸７．４ｇとＤＭＡＰ０．０１ｇを加え、さらにＤＣＣ１１．６ｇを混入し、室温において６時間攪拌し反応させた後、反応液の中の白い固体をろ過して除去した。ろ過液に６Ｎ塩酸８０ｍｌを加えて一回洗浄し、有機質層を分離し、減圧にて溶剤を蒸発させて除去した後、淡黄色の固体を得た。シクロヘキサン／酢酸エチルで再結晶させることによって、９ｇの白い針状結晶であるプロポフォールグルタル酸モノエステル中間体（ＩＶ）を得た。収率は５４．９％であり、ｍｐは５３〜５４℃であった。
【００４７】
プロポフォールグルタル酸モノエステル中間体（ＩＶ）によりプロポフォールω−ヒドロキシバレレートのリン酸エステル及び／又はその二ナトリウム塩生成物（Ｉ）を製造する操作は、実施例３と同じ方法で行った。
【実施例５】
【００４８】
１０ｍｇ/ｍｌ濃度の実施例１におけるプロポフォールω−ヒドロキシブチラートのリン酸エステルの二ナトリウム塩最終生成物（Ｉ）の溶液をそれぞれ３つ作成し、事前に恒温液槽（３７℃）に置いておいたマウス、ラット、ウサギの血漿に加え、均一に混合した。３７℃においてそれぞれ０ｍｉｎ、１ｍｉｎ、３ｍｉｎ、５ｍｉｎ、７ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、３ｈ及び４ｈおき、薬物含有の血漿１００μｌを取り、ＨＰＬＣ法で活性代謝物プロポフォールの濃度を測定した。結果は図１に示す。プロポフォールヒドロキシブチラートのリン酸エステルナトリウム塩が血漿においても迅速に活性代謝物プロポフォール（ＩＩ）へと分解したことを示す。
【実施例６】
【００４９】
１０ｍｇ／ｍｌ濃度の実施例３におけるプロポフォールω−ヒドロキシバレレートのリン酸エステルの二ナトリウム塩生成物（Ｉ）の溶液をそれぞれ３つ作成し、事前に恒温液槽（３７℃）に置いておいたマウス、ラット、ウサギの血漿に加え、均一に混合した。３７℃においてそれぞれ０ｍｉｎ、１ｍｉｎ、３ｍｉｎ、５ｍｉｎ、７ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、３ｈ及び４ｈおいて、薬物含有の血漿１００μｌを取り、ＨＰＬＣ法で活性代謝物プロポフォールの濃度を測定した。結果は図２に示す。プロポフォールヒドロキシバレレートのリン酸エステルナトリウム塩が血漿においても迅速に活性代謝物プロポフォール（ＩＩ）へと分解したことを示す。
【実施例７】
【００５０】
Ｋｕｎｍｉｎｇ（昆明）マウス（メスとオスそれぞれ半分）６０匹を、ランダムに実施例１のプロポフォールヒドロキシブチラートリン酸エステルの二ナトリウム塩を注射する用の試験組（ｎ＝３０）及び陽性対照薬ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））を注射する用の対照組に分け、シーケンシャル法でプロポフォールヒドロキシブチラートのリン酸エステルの二ナトリウム塩及びジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））の麻酔の５０％有効量（ＥＤ５０）を測定した。試験においてマウスの尾静脈に薬物を注射し、マウスの前足立直り反射（Ｆｏｒｅｐａｗ  Ｒｉｇｈｔｉｎｇ  Ｒｅｆｌｅｘ、ＦＲＲ）の消失を、麻酔を判断するためのエンドポイントとし、マウスの前足立直り反射の回復を麻酔からの回復の指標とした。その結果から分かるように、本発明のプロポフォールヒドロキシブチラートのリン酸エステルの二ナトリウム塩試験組のＥＤ５０は１３０ｍｇ／ｋｇであり、９５％信頼区間は１２５〜１４０ｍｇ／ｋｇであった。一方、ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））対照組のＥＤ５０は５.８ｍｇ／ｋｇであり、９５％信頼区間は５.３〜７.８ｍｇ／ｋｇであった。ＥＤ５０測定プロセスにおいて、本発明のプロポフォールヒドロキシブチラートのリン酸エステルの二ナトリウム塩試験組の立直り反射の消失時間は１５０．６±４２．１秒であり、回復時間は４８０．６±１２４．３秒であった。その作用の発見時間も回復時間も、ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））対照組（作用発見時間は２１±２秒であり、回復時間は２７０．６±１１６．２秒）よりは明らかに長かった。試験結果から明らかなように、プロポフォールヒドロキシブチラートのリン酸エステルの二ナトリウム塩は確実かつ可逆的な麻酔効果を奏する。
【実施例８】
【００５１】
Ｋｕｎｍｉｎｇ（昆明）マウス（メスとオスそれぞれ半分）６０匹をランダムに実施例３のプロポフォールヒドロキシバレレートのリン酸エステルの二ナトリウム塩を注射する用の試験組（ｎ＝３０）及び陽性対照薬ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））を注射する用の対照組に分け、シーケンシャル法でプロポフォールヒドロキシバレレートのリン酸エステルの二ナトリウム塩とジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））の麻酔の５０％有効量（ＥＤ５０）を測定した。試験においてマウスの尾静脈に薬物を注射し、マウスの前足立直り反射（Ｆｏｒｅｐａｗ  Ｒｉｇｈｔｉｎｇ  Ｒｅｆｌｅｘ、ＦＲＲ）の消失を麻酔を判断するためのエンドポイントとし、マウスの前足立直り反射の回復を麻酔からの回復の指標とした。結果から分かるように、本発明のプロポフォールヒドロキシバレレートのリン酸エステルの二ナトリウム塩試験組のＥＤ５０は１５２ｍｇ／ｋｇであり、９５％信頼区間は１３１〜１６４ｍｇ／ｋｇであった。一方、ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））対照組のＥＤ５０は５．９ｍｇ／ｋｇであり、９５％信頼区間は５．１〜７．９ｍｇ／ｋｇであった。ＥＤ５０の測定プロセスにおいて、本発明のプロポフォールヒドロキシバレレートのリン酸エステルの二ナトリウム塩試験組の立直り反射の消失時間は１８０．８±４５．６秒であり、回復時間は５００．１±１１４．６秒であった。その作用の発見時間は、ジプリバン（Ｄｉｐｒｉｖａｎ（登録商標））対照組（作用発見時間は１９±３秒であり、回復時間は２６０．２±１２１．６秒）より明らかに長かった。試験結果から明らかなように、プロポフォールヒドロキシバレレートのリン酸エステルの二ナトリウム塩も確実かつ可逆的な麻酔効果を奏する。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明の化合物により、２，６−ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）のヒドロキシ酸エステルのリン酸エステル誘導体が形成され、さらに塩基又は塩基性基を含む分子とともに医学的に許容できる医薬用塩を得ることができる。また、当該化合物は、プロポフォールの水溶性が改善され、体内において迅速に分解できるようになり、体外におけるプロドラッグの安定性が強化されたため、動物やヒトを対象に、静脈経路又は静脈以外の経路で鎮静・催眠及び/又は麻酔効果を持つ中枢抑制薬として応用でき、プロポフォールのプロドラッグとしての使用範囲も拡大できる。したがって、積極的な意義と良好な将来性を持ち、産業上、利用可能である。
【図１】
2013530967.tif 000008
【図２】
2013530967.tif 000009
【国際調査報告】
2013530967.tif 000010
2013530967.tif 000011
2013530967.tif 000012
2013530967.tif 000013
2013530967.tif 000014
2013530967.tif 000015
2013530967.tif 000016
2013530967.tif 000017