(57)【要約】一般の炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性大腸疾病、炎症性眼疾病、炎症性又は不安定性の膀胱疾病、乾癬、炎症性成分を伴った皮膚疾患、たとえば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群及び自己免疫性溶血性貧血のような自己免疫疾患、あらゆる形態の過敏症を含むアレルギー状態を含むが、これらに限定されない慢性の炎症状態を治療するための置換二環式ヘテロアリール及びそれを含有する組成物。本発明はまた、たとえば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ-ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ-ＡＬＬ）のような白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）Ｂ細胞リンパ腫及び乳癌のような固形腫瘍を含むが、これらに限定されない、ｐ１１０δ活性が介在する、それに依存する又はそれに関連する癌を治療する方法も可能にする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造
【化１】
2013530238.tif 000140
を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩であって、式中、
Ｘ１はＣ（Ｒ１０）又はＮであり；
Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｘ３はＣ又はＮであり；
Ｘ４はＣ又はＮであり；
Ｘ５はＣ又はＮであり；その際、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも２つはＣであり；
Ｘ６はＣ（Ｒ６）又はＮであり；
Ｘ７はＣ（Ｒ７）又はＮであり；
Ｘ８はＣ（Ｒ１０）又はＮであり；
ＹはＮ（Ｒ８）、Ｏ又はＳであり；
ｎは０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲａＲｄ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ及び−ＣＨ２Ｒｅから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、各場合、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１を超えてＯ若しくはＳを含有しない不飽和の５、６、又は７員の単環であり、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；
Ｒ５は、各場合、独立してＨ、ハロ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル又はハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される１、２若しくは３の置換基で置換されるＣ１―６アルキルであるか、又は双方のＲ５基は一緒に、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される０、１、２若しくは３の置換基で置換されるＣ３―６スピロアルキルを形成し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨＲ９、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和又は部分飽和の複素環から選択され、該環は、ハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ及びＣ１―６アルキルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；Ｃ１−６アルキルはさらに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない０又は１の飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員の単環によって置換され、その際、環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１―４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換されるか；又はＲ７及びＲ８は一緒に、炭素原子がＨ、ハロ、シアノ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない飽和、部分飽和若しくは不飽和の５、６若しくは７員の単環によって置換される―Ｃ＝Ｎ―架橋を形成し、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３又は４の置換基で置換されるか；又はＲ７及びＲ９は一緒に、炭素原子がＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換される−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ１０は、各場合、独立してＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はシアノであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃから選択され；
Ｒａは、各場合、独立してＨ又はＲｂであり；
Ｒｂは、各場合、独立してフェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、該フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒｃは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する飽和又は部分飽和の４、５又は６員環であり、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒｄは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａから選択される１、２又は３の置換基で置換されるＣ１−５アルキルであり；またさらにＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない０又は１の飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員の単環によっても置換されるＣ１−５アルキルであり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒｅは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員の単環であり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される、
化合物又は薬学上許容可能なその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬関節症、乾癬、炎症性疾患及び自己免疫疾患、炎症性大腸疾病、炎症性眼疾病、炎症性又は不安定性の膀胱疾病、炎症性の成分を伴った皮膚疾患、慢性の炎症性状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群及び自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性状態及び過敏症を治療する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性が介在する、ｐ１１０δ活性に依存する又はｐ１１０δ活性に関連する癌を治療する方法。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物及び薬学上許容可能な希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によって本明細書に組み入れられる２０１０年７月１日に出願された米国特許仮出願番号６１／３６０，７３１の利益を主張する。
【０００２】
本発明は一般に、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素に関するものであり、さらに詳しくは、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤及びそのような物質の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
３’リン酸化されたホスホイノシチドを介した細胞のシグナル伝達は、種々の細胞性過程、たとえば、悪性形質転換、増殖因子のシグナル伝達、炎症及び免疫に関連付けられている（概説についてはRameh  et  al.,  J.  Biol  Chem,  274:8347―8350  (1999)を参照  ）。これらのリン酸化されたシグナル伝達産物を生成するのに関与する酵素、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）は、元々、ウイルスの癌タンパク質に関連する活性及びイノシトール環の３’―ヒドロキシルにてホスファチジルイノシトール（ＰＩ）とそのリン酸化された誘導体をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼとして特定された（Panayotou  et  al.,  Trends  Cell  Biol  2:358―60  (1992)）。
【０００４】
ＰＩ３キナーゼの活性化の主要な産物であるホスファチジルイノシトール３,４,５―三リン酸（ＰＩＰ３）のレベルは、種々の刺激による細胞の処理の際に上昇する。これには、大半の増殖因子の受容体を介したシグナル伝達、及び多数の炎症刺激、ホルモン、神経伝達物質、及び抗原が含まれるので、ＰＩ３Ｋの活性化は、最も行き渡ったものでないにしろ、哺乳類の細胞表面受容体の活性化に関連するシグナル伝達事象の１つを代表する（Cantley,  Science  296:1655―1657  (2002);  Vanhaesebroeck  et  al.  Annu.Rev.Biochem,  70:  535―602  (2001)）。従って、ＰＩ３キナーゼの活性化は、細胞の増殖、移動、分化及びアポト―シスを含む広い範囲の細胞性の応答に関与する（Parker  et  al.,  Current  Biology,  5:577―99  (1995);  Yao  et  al.,  Science,  267:2003―05  (1995)）。ＰＩ３キナーゼの活性化に続いて生成されるリン酸化された脂質の下流の標的は完全に性状分析されてはいないが、プレクストリン相同性（ＰＨ）ドメイン及びＦＹＶＥフィンガ―ドメインを含有するタンパク質が、種々のホスファチジルイノシトール脂質に結合する際、活性化されることが知られている（Sternmark  et  al.,  J  Cell  Sci,  112:4175―83  (1999);  .Lemmon  et  al.,  Trends  Cell  Biol,  7:237―42  (1997)）。ＰＨドメインを含有するＰＩ３Ｋエフェクターの２つの群が、免疫細胞のシグナル伝達の背景で研究されており、それらはチロシンキナーゼＴＥＣファミリーのメンバー及びＡＧＣファミリーのセリン／スレオニンキナーゼである。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に対する見かけの選択性を伴うＰＨドメインを含有するＴＥＣファミリーのメンバーには、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ及びＥｔｋが挙げられる。ＰＨのＰＩＰ３への結合はＴＥＣファミリーメンバーのチロシンキナーゼ活性には決定的である（Schaeffer  and  Schwartzberg,  Curr.Opin.Immunol.  12:  282―288  (2000)）。ＰＩ３Ｋによって調節されるＡＧＣファミリーのメンバーには、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１）、ＡＫＴ（ＰＫＢとも呼ぶ）、及びタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）及びＳ６キナーゼの特定のアイソフォームが挙げられる。ＡＫＴには３つのアイソフォームがあり、ＡＫＴの活性化はＰＩ３Ｋ依存性の増殖及び生き残りシグナルに強く関連する。ＡＫＴの活性化は、ＰＤＫ１によるリン酸化に左右され、ＰＤＫ１も３−ホスホイノシチド選択性のＰＨドメインを有して、ＡＫＴと相互作用するとそれを膜に動員する。他の重要なＰＤＫ１の基質はＰＫＣ及びＳ６キナーゼである（Deane  and  Fruman,  Annu.Rev.Immunol.  22_563―598  (2004)）。試験管内では、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のアイソフォームの一部はＰＩＰ３によって直接活性化される（Burgering  et  al.,  Nature,  376:599―602  (1995)）。
【０００５】
現在、ＰＩ３キナーゼ酵素ファミリーはその基質特異性に基づいて３つのクラスに分けられている。クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール４−リン酸及びホスファチジルイノシトール４,５−二リン酸（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれホスファチジルイノシトール３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール３,４−二リン酸、及びホスファチジルイノシトール３,４,５−三リン酸を生じることができる。クラスＩＩのＰＩ３ＫはＰＩ及びホスファチジルイノシトール４−リン酸をリン酸化するが、クラスＩＩＩのＰＩ３ＫはＰＩしかリン酸化することができない。
【０００６】
ＰＩ３キナーゼの最初の精製及び分子クローニングによってそれは、Ｐ８５及びＰ１１０のサブユニットから成るヘテロ二量体であることが明らかにされた（Otsu  et  al.,  Cell,  65:91―104  (1991);  Hiles  et  al.,  Cell,  70:419―29  (1992)）。それ以来、４つの異なったクラスＩのＰＩ３Ｋが特定されており、それらはＰＩ３Ｋα、β、δ及びγと名付けられ、それぞれ異なった１１０ｋＤａの触媒サブユニットと調節サブユニットから成る。さらに具体的には、触媒サブユニットのうちの３つ、すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δはそれぞれ同一の調節サブユニットであるｐ８５と相互作用するが、ｐ１１０γは別の調節サブユニットであるｐ１０１と相互作用する。以下で記載するように、ヒトの細胞及び組織におけるこれらＰＩ３Ｋそれぞれの発現パターンも異なる。一般にＰＩ３キナーゼの細胞性機能について最近大量の情報が蓄積されているが、個々のアイソフォームが担う役割は完全に理解されているわけではない。
【０００７】
ウシｐ１１０αのクローニングが記載されている。このタンパク質は出芽酵母（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）のタンパク質であるＶｐｓ３４ｐに関連するとして特定され、それは液胞タンパク質のプロセシングに関与する。組換えｐ１１０α産物はまた、形質移入ＣＯＳ−１細胞にてｐ８５αと会合してＰＩ３Ｋ活性を生じることも示された。Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ，７０，４１９―２９（１９９２）を参照のこと。
【０００８】
ｐ１１０βと名付けられた第２のヒトｐ１１０アイソフォームのクローニングは、Ｈｕら、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１３：７６７７―８８（１９９３）に記載されている。このアイソフォームは細胞にてｐ８５と会合し、ｐ１１０βのｍＲＮＡが多数のヒト及びマウスの組織、並びにヒト臍帯血管内皮細胞、ジャ―カットヒト白血病Ｔ細胞、２９３ヒト胎児性腎細胞、マウス３Ｔ３線維芽細胞、ＨｅＬａ細胞及びＮＢＴ２ラット膀胱癌細胞にて見い出されているので、普遍的に発現されると言われている。そのような広い発現はこのアイソフォームがシグナル伝達経路にて広く重要であることを示唆している。
【０００９】
ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの特定は、Ｃｈａｎｔｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２７２：１９２３６―４１（１９９７）に記載されている。ヒトｐ１１０δアイソフォームは組織限定的に発現されることが観察された。それはリンパ球及びリンパ系組織にて高いレベルで発現され、免疫系におけるＰＩ３キナーゼが介在するシグナル伝達にて重要な役割を担うことが示されている（Al-Alwan  et  al.  JI  178:  2328-2335  (2007);  Okkenhaug  et  al  JI,  177:  5122-5128  (2006);  Lee  et  al.  PNAS,  103:  1289-1294  (2006)）。Ｐ１１０δは乳腺細胞、色素細胞及び内皮細胞にて、より低いレベルで発現されることが示され（Vogt  et  al.  Virology,  344:  131-138  (2006）、以来、乳癌細胞への選択的移動性を付与することに関係付られている（Sawyer  et  al.  Cancer  Res.  63:1667-1675  (2003)）。ｐ１１０δアイソフォームに関する詳細は、米国特許第５，８５８，７５３号；同第５，８２２，９１０号；及び同第５，９８５，５８９号にも見い出すことができる。Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：４３３０―５（１９９７）及び国際公開ＷＯ９７／４６６８８も参照のこと。
【００１０】
ＰＩ３Ｋα、β及びδの亜型それぞれでは、ｐ８５サブユニットは、標的タンパク質におけるリン酸化されたチロシン残基（適切な順序背景で存在する）とのそのＳＨ２ドメインの相互作用によってＰＩ３キナーゼを細胞膜に局在させるように作用する（Rameh  et  al.,  Cell,  83:821―30  (1995)）。３つの遺伝子にコードされるｐ８５の５つのアイソフォーム（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５α及びｐ５０α）が特定されている。Ｐｉｋ３ｒｌ遺伝子の選択的転写物は、ｐ８５α、ｐ５５α及びｐ５０αのタンパク質をコードする（Deane  and  Fruman,  Annu.Rev.Immunol.  22:  563―598  (2004)）。ｐ８５αは普遍的に発現されるが、ｐ８５βは主として脳及びリンパ系組織に見られる（Volinia  et  al.,  Oncogene,  7:789―93  (1992)）。ｐ８５サブユニットのＰＩ３キナーゼｐ１１０α、β又はδ触媒サブユニットとの会合は、これら酵素の触媒活性及び安定性に必要とされると思われる。加えて、Ｒａｓタンパク質の結合もＰＩ３キナーゼ活性を上方調節する。
【００１１】
ｐ１１０γのクローニングは酵素のＰＩ３Ｋファミリー内部のさらなる複雑性を明らかにした（Stoyanov  et  al.,  Science,  269:690―93  (1995)）。ｐ１１０γアイソフォームはｐ１１０α及びｐ１１０βと密接に関係する（触媒ドメインで４５〜４８％の同一性）が、言及したように標的サブユニットとしてｐ８５を利用しない。代わりに、ｐ１１０γは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットにも結合するｐ１０１調節サブユニットと結合する。ＰＩ３Ｋγについてのｐ１０１調節サブユニットは元々ブタでクローニングされ、その後、ヒトの相同分子種が特定された（Krugmann  et  al.,  J  Biol  Chem,  274:17152―8  (1999)）。ｐ１０１のＮ末端領域とｐ１１０γのＮ末端領域の間での相互作用はＧβγを介してＰＩ３Ｋγを活性化することが知られている。最近、ｐ１１０γと結合するｐ１０１のホモログ、ｐ８４又はｐ８７ＰＩＫＡＰ（８７ｋＤのＰＩ３Ｋγアダプタタンパク質）が特定されている（Voigt  et  al.  JBC,  281:  9977―9986  (2006),  Suire  et  al.  Curr.  Biol.  15:  566―570  (2005)）。ｐ８７ＰＩＫＡＰは、ｐ１１０γとＧβγと結合する領域でｐ１０１と相同であり、Ｇタンパク質結合受容体の下流でｐ１１０γの活性化にも介在する。ｐ１０１とは異なって、ｐ８７ＰＩＫＡＰは、心臓で高く発現され、ＰＩ３Ｋγの心臓機能に重要であり得る。
【００１２】
構成的に活性のあるＰＩ３Ｋポリペプチドが国際公開ＷＯ９６／２５４８８に記載されている。この公開は、ＳＨ間（ｉＳＨ２）領域として知られるｐ８５の１０２の残基断片がリンカー領域を介してマウスのｐ１１０のＮ末端に融合するキメラ融合タンパク質の調製を記載している。ｐ８５のｉＳＨ２ドメインは、未処理のｐ８５に匹敵してＰＩ３Ｋの活性を活性化することができるようである（Klippel  et  al.,  Mol  Cell  Biol,  14:2675―85  (1994)）。
【００１３】
従って、そのアミノ酸同一性又はその活性によってＰＩ３キナーゼを定義することができる。この増えていく遺伝子ファミリーの追加のメンバーには、出芽酵母のＶｐｓ３４ＴＯＲ１及びＴＯＲ２（及びたとえば、ＦＲＡＰ及びｍＴＯＲのようなその哺乳類のホモログ）、血管拡張失調症遺伝子の産物（ＡＴＲ）及びＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の触媒サブユニットを含む、さらに離れた関係の脂質及びタンパク質キナーゼが挙げられる。一般にＨｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，８３：１−４（１９９５）を参照のこと。
【００１４】
ＰＩ３キナーゼは、白血球活性化の多数の側面にも関与する。ｐ８５に関連するＰＩ３キナーゼの活性は、抗原に応答してＴ細胞を活性化するための重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に会合することが示されている（Pages  et  al.,  Nature,  369:327-29  (1994);  Rudd,  Immunity,  4:527-34  (1996)）。ＣＤ２８を介したＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を下げ、増殖反応の大きさ及び持続時間を増やす。これらの効果は、Ｔ細胞増殖因子であるインターロイキン２（ＩＬ−２）を含む多数の遺伝子の転写の増加に繋がる（Fraser  et  al.,  Science,  251:313-16  (1991)）。ＰＩ３キナーゼともはや相互作用しないようなＣＤ２８の変異によりＩＬ−２の産生を開始できなくなり、これはＴ細胞活性化におけるＰＩ３キナーゼの決定的な役割を示唆している。
【００１５】
酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的な阻害剤は、各酵素の機能を読み解く非常に貴重なツールを提供する。ＬＹ２９４００２及びワートマニンの２つの化合物はＰＩ３キナーゼの阻害剤として広く使用されている。しかしながら、これらの化合物は、クラスＩのＰＩ３キナーゼの４つのメンバーの間で区別しないので非特異的なＰＩ３キナーゼ阻害剤である。たとえば、種々のクラスＩのＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するワートマニンのＩＣ５０値は１〜１０ｎＭの範囲である。同様に、これらＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は約１μＭである（Fruman  et  al.,  Ann  Rev  Biochem,  67:481―507  (1998)）。従って、個々のクラスＩのＰＩ３キナーゼの役割を研究する上でこれらの化合物の有用性は限定されている。
【００１６】
ワートマニンを用いた研究に基づいて、ＰＩ３キナーゼの機能がＧタンパク質結合受容体を介した白血球のシグナル伝達のいくつかの側面にも必要とされるという証拠がある（Thelen  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  USA,  91:4960-64  (1994)）。さらに、ワートマニン及びＬＹ２９４００２は好中球の移動及びスーパーオキシドの放出を阻止することが示されている。しかしながら、これらの化合物はＰＩ３Ｋの種々のアイソフォームを区別しないので、どの特定のＰＩ３Ｋのアイソフォーム（単数）又はアイソフォーム（複数）がこれらの現象に関与するのか、及び一般に正常な組織及び病んだ組織の双方にて異なったクラスＩのＰＩ３Ｋ酵素がどのような機能を実行するのかは、これらの研究からは不明のままである。ほとんどの組織における幾つかのＰＩ３Ｋアイソフォームの同時発現は、各酵素の活性を分離する取り組みを最近まで混乱させてきた。
【００１７】
種々のＰＩ３Ｋアイソザイムの活性の分離は、アイソフォーム特異的なノックアウトマウス及びキナーゼデッドノックインマウスの研究を可能にする遺伝子操作されたマウスの開発及び様々なアイソフォームのいくつかにさらに選択的な阻害剤の開発によって最近進んでいる。ｐ１１０α及びｐ１１０βのノックアウトマウスが作出されたが、双方とも胎児性致死であり、ｐ１１０α及びβの発現及び機能に関する情報は、これらのマウスからはほとんど得ることができない（Bi  et  al.  Mamm.Genome,  13:169-172  (2002);  Bi  et  al.  J.Biol.Chem.  274:10963-10968  (1999)）。さらに最近になって、キナーゼ活性を損傷するが、変異ｐ１１０αの発現を保持するＡＴＰ結合ポケット（ｐ１１０αＤ９３３Ａ）のＤＦＧモチーフにおける一点突然変異を持つ、ｐ１１０αキナーゼのデッドノックインマウスが作出された。ノックアウトマウスとは対照的に、ノックイン法は、シグナル伝達複合体の化学量論、足場機能を保存し、ノックアウトマウスよりも現実的に小分子のアプロ―チを模倣する。ｐ１１０αのＫＯマウスと類似して、ｐ１１０αＤ９３３Ａのホモ接合体マウスは胎児性致死である。しかしながら、ヘテロ接合体のマウスは生存可能で、生殖可能であるが、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質、インスリンの重要なメディエータ、インスリン様増殖因子―１及びレプチンの作用を介した重度に鈍くなったシグナル伝達を示す。これらのホルモンに対する欠陥のある応答性は、ヘテロ接合体において高インスリン血症、耐糖機能異常、過食症、肥満の増加及び全体的な成長の低下をもたらす（Foukas,  et  al.  Nature,  441:  366―370  (2006)）。これらの研究は、ほかのアイソフォームで置き換えられないＩＧＦ―１、インスリン及びレプチンのシグナル伝達における中間体としてのｐ１１０αについての明確な重複しない役割を明らかにした。我々は、このアイソフォームの機能をさらに理解するために、マウスにおけるｐ１１０βキナーゼのデッドノックインマウスの記載を待たねばならないであろう（マウスは作出されているが、未だ公開されていない：Vanhaesebroeck）。
【００１８】
ｐ１１０γのノックアウトマウス及びキナーゼのデッドノックインマウスが作出されており、双方とも全体として自然免疫系の細胞の移動に主な欠陥を持ち、Ｔ細胞の胸腺での発達に欠陥を持つ類似した軽度の表現型を示す（Li  et  al.  Science,  287:  1046-1049  (2000),  Sasaki  et  al.  Science,  287:  1040-1046  (2000),  Patrucco  et  al.  Cell,  118:  375-387  (2004)）。
【００１９】
ｐ１１０γに類似して、ＰＩ３Ｋδノックアウトマウス及びキナーゼデッドノックインマウスが作出されており、軽度で類似した表現型を伴って生存可能である。ｐ１１０δＤ９１０Ａ変異体ノックインマウスは、Ｂ細胞の発達と機能、及びＢ細胞とＴ細胞の抗原受容体シグナル伝達におけるδについての重要な役割を明らかにしたが、辺縁帯のＢ細胞及びＣＤ５＋Ｂ１細胞はほとんど検出できない（Clayton  et  al.  J.Exp.Med.  196:753―763  (2002);  Okkenhaug  et  al.  Science,  297:  1031―1034  (2002)）。ｐ１１０δＤ９１０Ａマウスは広範に研究され、δが免疫系において担う多様な役割が解明されている。ｐ１１０δＤ９１０Ａでは、Ｔ細胞依存性及びＴ細胞非依存性の免疫応答が重度に減衰し、ＴＨ１（ＩＮＦγ）及びＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）の分泌が損傷される（Okkenhaug  et  al.  J.Immunol.  177:  5122―5128  (2006)）。ｐ１１０δに変異を持つヒト患者も最近記載されている。一次Ｂ細胞免疫不全症と以前は原因の分からなかった低ガンマグロブリン血症の台湾人少年は、ｐ１１０δのエクソン２４におけるコドン１０２１にて単一塩基対の置換、ｍ．３２５６ＧからＡを提示した。この変異は、コドン１０２１にてミスセンスのアミノ酸置換（ＥからＫ）を生じ、それはｐ１１０δタンパク質の高度に保存された触媒ドメインに位置する。患者では他の特定された変異は特定されず、彼の表現型は調べた限りではマウスにおけるｐ１１０δの欠損に一致する（Jou  et  al.  Int.J.Immunogenet.  33:  361―369  (2006)）。
【００２０】
アイソフォーム選択性の小分子化合物が開発され、クラスＩのＰＩ３キナーゼのアイソフォームすべてについて様々な程度で成功を収めている（Ito  et  al.  J.  Pharm.  Exp.  Therapeut.,  321:1-8  (2007)）。ｐ１１０αにおける変異が、幾つかの固形腫瘍で特定されており、たとえば、αの増幅変異は、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌及び乳癌の５０％に伴い、活性変異が直腸癌の５０％及び乳癌の２５％を超えて記載されているので、αに対する阻害剤が望ましい（Hennessy  et  al.  Nature  Reviews,  4:  988-1004  (2005)）。ヤマノウチは、αとδを同等に阻害し、それぞれβとγと比較して８倍及び２８倍選択性である化合物ＹＭ―０２４を開発した（Ito  et  al.  J.Pharm.Exp.Therapeut.,  321:1-8  (2007)）。
【００２１】
ｐ１１０βは血栓形成に関与し（Jackson  et  al.  Nature  Med.  11:  507-514  (2005)）、凝固障害が関わる適応症のための、このアイソフォームに特異的な小分子阻害剤が求められている（ＴＧＸ―２２１：βに対して０．００７μＭ；δと比較して１４倍選択性；γ及びαと比較して５００倍を超えて選択性）（Ito  et  al.  J.Pharm.Exp.Therapeut.,  321:1-8  (2007)）。
【００２２】
ｐ１１０γに対して選択性の化合物が自己免疫疾患のための免疫抑制剤として幾つかのグループにより開発されている（Rueckle  et  al.  Nature  Reviews,  5:  903-918  (2006)）。注目すべきは、ＡＳ６０５２４０は関節リウマチのマウスモデルで有効であり（Camps  et  al.  Nature  Medicine,  11:  936-943  (2005)）、全身性エリテマトーデスのモデルで疾患の発症を遅らせる（Barber  et  al.  Nature  Medicine,  11:  933-935  (205)）ことが示されている。
【００２３】
δ選択性の阻害剤も最近記載されている。最も選択性の阻害剤にはキナゾリノンプリン阻害剤（ＰＩＫ３９及びＩＣ８７１１４）が挙げられる。ＩＣ８７１１４は高ナノモルの範囲（３桁）でｐ１１０δを阻害し、ｐ１１０αと比較して１００倍大きな選択性を有し、ｐ１１０βと比較して５２倍の選択性であるが、ｐ１１０γと比較した選択性に欠く（約８倍）。それは、調べた任意のタンパク質キナーゼに対して活性を示さなかった（Knight  et  al.  Cell,  125:  733-747  (2006)）。δ選択性の化合物又は遺伝子操作したマウス（ｐ１１０δＤ９１０Ａ）を用いて、Ｂ及びＴ細胞の活性化で重要な役割を担うことに加えて、δはまた、好中球の移動及び感作好中球呼吸バーストに部分的に関与し、抗原／ＩｇＥが介在する肥満細胞の脱顆粒の部分的な阻止をもたらすことが示された（Condliffe  et  al.  Blood,  106:  1432-1440  (2005);  Ali  et  al.  Nature,  431:  1007-1011  (2002)）。従って、ｐ１１０δは、自己免疫疾患及びアレルギーを含むが、これらに限定されない異常な炎症状態に関与することも知られる多数の重要な炎症反応の重要なメディエータとして出現している。この考えを支えるために、遺伝的ツール及び薬理剤の双方を用いた研究に由来するｐ１１０δの標的検証データが蓄積されている。そこで、δ選択性化合物ＩＣ８７１１４とｐ１１０δＤ９１０Ａマウスを用いて、Ａｌｉら（Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７―１０１１（２００２））はアレルギー性疾患のマウスモデルにおいてδが決定的な役割を担うことを明らかにした。機能的δの非存在下では、受動皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）が有意に低下し、アレルゲン／ＩｇＥが誘導した肥満細胞の活性化と脱顆粒に起因し得る。加えて、ＩＣ８７１１４によるδの阻害は、卵白アルブミンで誘導した気道の炎症を用いた喘息のマウスモデルにて炎症及び疾患を有意に改善することが示されている（Lee  et  al.  FASEB,  20:  455-465  (2006））。化合物を用いたこれらのデータは、異なったグループによるアレルギー性の気道炎症の同じモデルを用いたｐ１１０δＤ９１０Ａ変異マウスにて裏付けられた（Nashed  et  al.  Eur.J.Immunol.  37:416-424  (2007)）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許第５，８５８，７５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８２２，９１０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９８５，５８９号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／４６６８８号
【特許文献５】国際公開第９６／２５４８８号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Rameh  et  al.,  J.  Biol  Chem,  274:8347―8350  (1999)
【非特許文献２】Panayotou  et  al.,  Trends  Cell  Biol  2:358―60  (1992)
【非特許文献３】Cantley,  Science  296:1655―1657  (2002)
【非特許文献４】Vanhaesebroeck  et  al.  Annu.Rev.Biochem,  70:  535―602  (2001)
【非特許文献５】Parker  et  al.,  Current  Biology,  5:577―99  (1995)
【非特許文献６】Yao  et  al.,  Science,  267:2003―05  (1995)
【非特許文献７】Sternmark  et  al.,  J  Cell  Sci,  112:4175―83  (1999)
【非特許文献８】Lemmon  et  al.,  Trends  Cell  Biol,  7:237―42  (1997)
【非特許文献９】Schaeffer  and  Schwartzberg,  Curr.Opin.Immunol.  12:  282―288  (2000)
【非特許文献１０】Deane  and  Fruman,  Annu.Rev.Immunol.  22_563―598  (2004)
【非特許文献１１】Burgering  et  al.,  Nature,  376:599―602  (1995)
【非特許文献１２】Otsu  et  al.,  Cell,  65:91―104  (1991)
【非特許文献１３】Hiles  et  al.,  Cell,  70:419―29  (1992)
【非特許文献１４】Hu  et  al.,  Mol.Cell  Biol,  13:7677―88  (1993)
【非特許文献１５】Chantry  et  al.,  J.Biol.Chem,  272:19236―41  (1997)
【非特許文献１６】Al-Alwan  et  al.  JI  178:  2328-2335  (2007)
【非特許文献１７】Okkenhaug  et  al  JI,  177:  5122-5128  (2006)
【非特許文献１８】Lee  et  al.  PNAS,  103:  1289-1294  (2006)
【非特許文献１９】Vogt  et  al.  Virology,  344:  131-138  (2006）
【非特許文献２０】Sawyer  et  al.  Cancer  Res.  63:1667-1675  (2003)
【非特許文献２１】Vanhaesebroeck  et  al.,  Proc.  Nat.  Acad.  Sci.  USA,  94:4330―5  (1997)
【非特許文献２２】Rameh  et  al.,  Cell,  83:821―30  (1995)
【非特許文献２３】Volinia  et  al.,  Oncogene,  7:789―93  (1992)
【非特許文献２４】Stoyanov  et  al.,  Science,  269:690―93  (1995)
【非特許文献２５】Krugmann  et  al.,  J  Biol  Chem,  274:17152―8  (1999)
【非特許文献２６】Voigt  et  al.  JBC,  281:  9977―9986  (2006)
【非特許文献２７】Suire  et  al.  Curr.  Biol.  15:  566―570  (2005)
【非特許文献２８】Klippel  et  al.,  Mol  Cell  Biol,  14:2675―85  (1994)
【非特許文献２９】Hunter,  Cell,  83:1-4  (1995)
【非特許文献３０】Pages  et  al.,  Nature,  369:327-29  (1994)
【非特許文献３１】Rudd,  Immunity,  4:527-34  (1996)
【非特許文献３２】Fraser  et  al.,  Science,  251:313-16  (1991)
【非特許文献３３】Fruman  et  al.,  Ann  Rev  Biochem,  67:481―507  (1998)
【非特許文献３４】Thelen  et  al.,  Proc  Natl  Acad  Sci  USA,  91:4960-64  (1994)
【非特許文献３５】Bi  et  al.  Mamm.Genome,  13:169-172  (2002)
【非特許文献３６】Bi  et  al.  J.Biol.Chem.  274:10963-10968  (1999)
【非特許文献３７】Foukas,  et  al.  Nature,  441:  366―370  (2006)
【非特許文献３８】Li  et  al.  Science,  287:  1046-1049  (2000)
【非特許文献３９】Sasaki  et  al.  Science,  287:  1040-1046  (2000)
【非特許文献４０】Patrucco  et  al.  Cell,  118:  375-387  (2004)
【非特許文献４１】Clayton  et  al.  J.Exp.Med.  196:753―763  (2002)
【非特許文献４２】Okkenhaug  et  al.  Science,  297:  1031―1034  (2002)
【非特許文献４３】Jou  et  al.  Int.J.Immunogenet.  33:  361―369  (2006)
【非特許文献４４】Ito  et  al.  J.  Pharm.  Exp.  Therapeut.,  321:1-8  (2007)
【非特許文献４５】Hennessy  et  al.  Nature  Reviews,  4:  988-1004  (2005)
【非特許文献４６】Jackson  et  al.  Nature  Med.  11:  507-514  (2005)
【非特許文献４７】Rueckle  et  al.  Nature  Reviews,  5:  903-918  (2006)
【非特許文献４８】Camps  et  al.  Nature  Medicine,  11:  936-943  (2005)
【非特許文献４９】Barber  et  al.  Nature  Medicine,  11:  933-935  (205)
【非特許文献５０】Knight  et  al.  Cell,  125:  733-747  (2006)
【非特許文献５１】Condliffe  et  al.  Blood,  106:  1432-1440  (2005)
【非特許文献５２】Ali  et  al.  Nature,  431:  1007-1011  (2002)
【非特許文献５３】Lee  et  al.  FASEB,  20:  455-465  (2006）
【非特許文献５４】Nashed  et  al.  Eur.J.Immunol.  37:416-424  (2007)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
炎症及び自己免疫の設定におけるＰＩ３Ｋδの機能のさらなる性状分析の対するニーズが存在する。さらに、ＰＩ３Ｋδについての我々の理解のために、ｐ１１０δの、調節サブユニット及び他のタンパク質双方との、細胞における構造的な相互作用のさらなる詳細な説明を必要とする。アイソザイムｐ１１０α（インスリンのシグナル伝達）及びβ（血小板の活性化）の活性化に関連する毒性の可能性を回避するために、ＰＩ３Ｋδのさらに強力で、選択的又は特異的な阻害剤に対するニーズも残っている。特に、このアイソザイムの役割をさらに研究するために及びアイソザイムの活性を調節する優れた医薬を開発するためにＰＩ３Ｋδの選択的な又は特異的な阻害剤が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、ヒトＰＩ３Ｋδの生物活性を阻害するのに有用である、一般式
【化１】
2013530238.tif 000002
を有する新しいクラスの化合物を含む。本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害する一方で、他のＰＩ３Ｋアイソフォームに対して相対的に低い阻害能を有する化合物を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδの機能を性状分析する方法を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδ活性を選択的に調節し、それによってヒトＰＩ３Ｋδの機能不全が介在する疾患の薬物療法を促進させる方法を提供することである。本発明のその他の態様及び利点は当業者に容易に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の態様の１つは、構造
【化２】
2013530238.tif 000003
を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩に関するものであり、式中、
Ｘ１はＣ（Ｒ１０）又はＮであり；
Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｘ３はＣ又はＮであり；
Ｘ４はＣ又はＮであり；
Ｘ５はＣ又はＮであり；その際、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも２つはＣであり；
Ｘ６はＣ（Ｒ６）又はＮであり；
Ｘ７はＣ（Ｒ７）又はＮであり；
Ｘ８はＣ（Ｒ１０）又はＮであり；
ＹはＮ（Ｒ８）、Ｏ又はＳであり；
ｎは０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲａＲｄ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ及び−ＣＨ２Ｒｅから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１―４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１―４アルキル）Ｃ１−４アルキル又はＣ１―４ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、各場合、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１―４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１―４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１を超えてＯ若しくはＳを含有しない不飽和の５、６、若しくは７員の単環であり、該環はハロ、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、−ＯＣ１―４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１―４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；
Ｒ５は、各場合、独立してＨ、ハロ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル又はハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されるＣ１―６アルキルであるか、又は双方のＲ５基は一緒に、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基で置換されるＣ３―６スピロアルキルを形成し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨＲ９、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和又は部分飽和の複素環から選択され、該環は、ハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ及びＣ１―６アルキルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；Ｃ１−６アルキルはさらに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない０又は１の飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員の単環によって置換され、その際、環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１―４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１―４アルキル）Ｃ１−４アルキル及びＣ１―４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換されるか；又はＲ７及びＲ８は一緒に、炭素原子がＨ、ハロ、シアノ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない飽和、部分飽和若しくは不飽和の５、６若しくは７員の単環によって置換される―Ｃ＝Ｎ―架橋を形成し、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３又は４の置換基で置換されるか；又はＲ７及びＲ９は一緒に、炭素原子がＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換される―Ｎ＝Ｃ―架橋を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ１０は、各場合、独立してＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はシアノであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃから選択され；
Ｒａは、各場合、独立してＨ又はＲｂであり；
Ｒｂは、各場合、独立してフェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキル、であり、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒｃは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する飽和又は部分飽和の４、５又は６員環であり、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒｄは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａから選択される１、２又は３の置換基で置換されるＣ１−５アルキル；及びＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない０又は１の飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員の単環によっても置換されるＣ１−５アルキルであり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒｅは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員の単環であり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される。
【００２９】
本発明の別の態様は、構造
【化３】
2013530238.tif 000004
を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩に関するものであり、式中、
Ｘ１はＣ（Ｒ１０）又はＮであり；
Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｘ３はＣ又はＮであり；
Ｘ４はＣ又はＮであり；
Ｘ５はＣ又はＮであり；その際、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５のうちの少なくとも２つはＣであり；
Ｘ６はＣ（Ｒ６）又はＮであり；
Ｘ７はＣ（Ｒ７）又はＮであり；
Ｘ８はＣ（Ｒ１０）又はＮであり；
ＹはＮ（Ｒ８）、Ｏ又はＳであり；
ｎは０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲａＲｄ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ及び−ＣＨ２Ｒｅから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１―４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１―４アルキル）Ｃ１−４アルキル又はＣ１―４ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、各場合、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１―４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１―４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない不飽和の５、６、若しくは７員の単環であり、該環はハロ、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、−ＯＣ１―４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１―４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；
Ｒ５は、各場合、独立してＨ、ハロ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル又はハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される１、２若しくは３の置換基で置換されるＣ１―６アルキルであるか、又は双方のＲ５基は一緒に、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される１、２又は３の置換基で置換されるＣ３―６スピロアルキルを形成し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨＲ９、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和又は部分飽和の複素環から選択され、該環は、ハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ及びＣ１―６アルキルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；Ｃ１−６アルキルはさらに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない０又は１の飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員の単環によって置換され、その際、環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１―４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１―４アルキル）Ｃ１−４アルキル及びＣ１―４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換されるか；又はＲ７及びＲ８は一緒に、炭素原子がＨ、ハロ、シアノ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１を超えてＯ若しくはＳを含有しない飽和、部分飽和若しくは不飽和の５、６若しくは７員の単環によって置換される―Ｃ＝Ｎ―架橋を形成し、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３又は４の置換基で置換され；又はＲ７及びＲ９は一緒に、炭素原子がＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換される―Ｎ＝Ｃ―架橋を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ１０は、各場合、独立してＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はシアノであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃから選択され；
Ｒａは、各場合、独立してＨ又はＲｂであり；
Ｒｂは、各場合、独立してフェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキル、又はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換されるフェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する飽和又は部分飽和の４、５又は６員環であり、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒｄは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａから選択される１、２又は３の置換基で置換されるＣ１−５アルキル；及びＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない０又は１の飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員の単環によっても置換されるＣ１−５アルキルであり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒｅは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員の単環であり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される。
【００３０】
本発明の別の態様は、構造
【化４】
2013530238.tif 000005
を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中
Ｘ１はＣ（Ｒ１０）又はＮであり；
Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｘ３はＣ又はＮであり；
Ｘ４はＣ又はＮであり；
Ｘ５はＣ又はＮであり；その際、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の少なくとも２つはＣであり；
Ｘ６はＣ（Ｒ６）又はＮであり；
Ｘ７はＣ（Ｒ７）又はＮであり；
Ｘ８はＣ（Ｒ１０）又はＮであり；
ＹはＮ（Ｒ８）、Ｏ又はＳであり；
ｎは０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ及び−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１―４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１―４アルキル）Ｃ１−４アルキル又はＣ１―４ハロアルキルから選択され；
Ｒ４は、各場合、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１―４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１―４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１を超えてＯ若しくはＳを含有しない不飽和の５、６、又は７員の単環であり、該環はハロ、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、−ＯＣ１―４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１―４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；
Ｒ５は、各場合、独立してＨ、ハロ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル又はハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される１、２若しくは３の置換基で置換されるＣ１―６アルキルであり、又は双方のＲ５基は一緒に、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基で置換されるＣ３―６スピロアルキルを形成し；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨＲ９、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する５―又は６―員環の飽和又は部分飽和の複素環から選択され、該環は、ハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ及びＣ１―６アルキルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；Ｃ１−６アルキルはさらに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない０又は１の飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員の単環によって置換され、その際、環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１―４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１―４アルキル）Ｃ１−４アルキル及びＣ１―４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；又はＲ７及びＲ８は一緒に、炭素原子がＨ、ハロ、シアノ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない飽和、部分飽和若しくは不飽和の５、６若しくは７員の単環によって置換される―Ｃ＝Ｎ―架橋を形成し、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３又は４の置換基で置換されるか；又はＲ７及びＲ９は一緒に、炭素原子がＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換される―Ｎ＝Ｃ―架橋を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ１０は、各場合、独立してＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル又はシアノであり；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃから選択され；
Ｒａは、各場合、独立してＨ又はＲｂであり；
Ｒｂは、各場合、独立してフェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒｃは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する飽和又は部分飽和の４、５又は６員環であり、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される。
【００３１】
本発明の別の態様は、構造
【化５】
2013530238.tif 000006
を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩に関するものであり、式中、
Ｘ６はＣ（Ｒ６）又はＮであり；
Ｘ７はＣ（Ｒ７）又はＮであり；
ｎは０、１、２又は３であり、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲａＲｄ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ及び−ＣＨ２Ｒｅから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１―６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ４は、各場合、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１―４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１―４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１を超えてＯ若しくはＳを含有しない不飽和の５、６、又は７員の単環であり、該環はハロ、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、−ＯＣ１―４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１―４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨＲ９、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する５又は６員の飽和又は部分飽和の複素環から選択され、該環は、ハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、ＯＣ１―４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１―４アルキル及びＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ及びＣ１―６アルキルから選択され、その際、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；Ｃ１−６アルキルはさらに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない０又は１の飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員の単環によって置換され、その際、環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１―４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１―４アルキル）Ｃ１−４アルキル及びＣ１―４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換されるか；又はＲ７及びＲ８は一緒に、炭素原子がＨ、ハロ、シアノ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１を超えてＯ若しくはＳを含有しない飽和、部分飽和若しくは不飽和の５、６若しくは７員の単環によって置換される―Ｃ＝Ｎ―架橋を形成し、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３又は４の置換基で置換されるか；又はＲ７及びＲ９は一緒に、炭素原子がＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換される―Ｎ＝Ｃ―架橋を形成し；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃから選択され；
Ｒａは、各場合、独立してＨ又はＲｂであり；
Ｒｂは、各場合、独立してフェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒｃは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３のヘテロ原子を含有する飽和又は部分飽和の４、５又は６員環であり、該環はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒｄは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａから選択される１、２又は３の置換基で置換されるＣ１−５アルキル；及びＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない０又は１の飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員の単環によっても置換されるＣ１−５アルキルであり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒｅは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員の単環であり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される。
【００３２】
本発明の別の態様は、構造
【化６】
2013530238.tif 000007
を有する化合物又は薬学上許容可能なその塩に関するものであり、式中
ｎは０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＣＨ２ＮＲａＲｄ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ及び−ＣＨ２Ｒｅから選択され；
Ｒ４は、各場合、独立してハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１―４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１―４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１を超えてＯ若しくはＳを含有しない不飽和の５、６、又は７員の単環であり、該環はハロ、Ｃ１―４アルキル、Ｃ１―３ハロアルキル、−ＯＣ１―４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１―４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１―４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基で置換され；
Ｒａは、各場合、独立してＨ又はＲｂであり；
Ｒｂは、各場合、独立してフェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、フェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒｄは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ及び−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａから選択される１、２又は３の置換基で置換されるＣ１−５アルキル；及びＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない０又は１の飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員の単環によっても置換されるＣ１−５アルキルであり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され；
Ｒｅは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有するが、１を超えてＯ又はＳを含有しない飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員の単環であり、その際、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される。
【００３３】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＸ１はＮである。
【００３４】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＹはＮ（Ｒ８）である。
【００３５】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＸ１はＮであり；ＹはＮ（Ｈ）であり；Ｘ６はＣ（ＮＨ２）であり；Ｘ７はＣ（ＣＮ）であり；Ｒ２はＨである。
【００３６】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＲ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ，、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ及び−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂから選択される。
【００３７】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＲ１は、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ及び−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂから選択される。
【００３８】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＲ１は、Ｃ２−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ及び−ＣＨ２ＮＲａＲａから選択される。
【００３９】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＲ２はＨである。
【００４０】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＲ３はＨ及びハロから選択される。
【００４１】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＲ５は、各場合で独立してＨ、ハロ、Ｃ1−６アルキル及びＣ１−４ハロアルキルである。
【００４２】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せて一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５はＣ１−６アルキルである。
【００４３】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せて一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５はメチルである。
【００４４】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せて一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５は（Ｒ）−メチルである。
【００４５】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せて一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５は（Ｓ）−メチルである。
【００４６】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＲ６はＮＨＲ９である。
【００４７】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＲ７はシアノである。
【００４８】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＲ７及びＲ８は一緒に、炭素原子がＨ、ハロ、シアノ、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１を超えてＯ若しくはＳを含有しない飽和、部分飽和若しくは不飽和の５、６若しくは７員の単環によって置換される―Ｃ＝Ｎ―架橋を形成し、該環の利用可能な炭素原子は、０、１又は２のオキソ基又はチオオキソ基によって置換され、該環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３又は４の置換基で置換される。
【００４９】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＲ７及びＲ８は一緒に、炭素原子がＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１―４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ又は−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換される―Ｎ＝Ｃ―架橋を形成する。
【００５０】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＲ７及びＲ８は一緒に、炭素原子がＨ又はハロによって置換される―Ｎ＝Ｃ―架橋を形成する。
【００５１】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＲ１１はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びシアノから選択される。
【００５２】
別の実施形態では、上記及び下記の実施形態と併せてＲ１１はＨ、ハロ及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００５３】
本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋが介在する疾患又は障害を治療する方法に関する。
【００５４】
特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋが介在する疾患又は障害は、関節リウマチ、炎症性疾患、及び自己免疫疾患から選択される。ほかの実施形態では、ＰＩ３Ｋが介在する疾患又は障害は、循環器疾患、アテローム性硬化症、高血圧症、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定性狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解性疾患、急性動脈虚血、末梢血栓閉塞症、及び冠状動脈疾患から選択される。さらにほかの実施形態では、ＰＩ３Ｋが介在する疾患又は障害は、癌、結腸癌、膠芽細胞腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞性リンパ腫、リンパ系増殖性疾患、小細胞肺癌、有棘細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、及び白血病から選択される。さらに別の実施形態では、ＰＩ３Ｋが介在する疾患又は障害は、ＩＩ型糖尿病から選択される。さらに別の実施形態では、ＰＩ３Ｋが介在する疾患又は障害は、呼吸器疾患、気管支炎、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患から選択される。特定の実施形態では、対象はヒトである。
【００５５】
本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかに係る化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬関節症、乾癬、炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療に関する。
【００５６】
本発明の別の態様は、上記又は下記の実施形態のいずれかに係る化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬関節症、乾癬、炎症性疾患及び自己免疫疾患、炎症性大腸疾病、炎症性眼疾病、炎症性又は不安定性の膀胱疾病、炎症性の成分を伴った皮膚疾患、慢性の炎症性状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、及び自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性状態及び過敏症の治療に関する。
【００５７】
本発明の別の態様は、上記又は下記の実施形態のいずれかに係る化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性が介在する、それに依存する又はそれと関係する癌の治療に関する。
【００５８】
本発明の別の態様は、上記又は下記の実施形態のいずれかに係る化合物を投与するステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、固形癌及び乳癌から選択される癌の治療に関する。
【００５９】
本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかに係る化合物及び薬学上許容可能な希釈剤又は担体を含む医薬組成物に関する。
【００６０】
本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかに係る化合物の薬物としての使用に関する。
【００６１】
本発明の別の態様は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬関節症、乾癬、炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療のために薬物を製造することにおける上記実施形態のいずれかに係る化合物の使用に関する。
【００６２】
本発明の化合物は一般に幾つかの不斉中心を有してもよく、通常、ラセミ混合物の形態で描かれる。本発明は、ラセミ混合物、部分的にラセミ混合物、および別個のエナンチオマー及びジアステレオマーを包含することを意図する。
【００６３】
特定されない限り、明細書及び特許請求の範囲で見い出される用語には以下の定義が適用される。
【００６４】
Ｃα-βアルキルは、分岐鎖、環状若しくは直鎖の関係で又は３つのうちの任意の組み合わせで最少α及び最多βの炭素原子を含むアルキル基を意味し、その際α及びβは整数を表す。この項で記載されるアルキル基は１又は２の二重結合又は三重結合も含有し得る。Ｃ１−６アルキルの例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
【化７】
2013530238.tif 000008
【００６５】
「ベンゾ基」は単独で又は組み合わせで、二価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、その１つの表現は―ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ―であり、隣接して別の環に結合すると、ベンゼン様の環、たとえば、テトラヒドロナフタレン、インドール等を形成する。
【００６６】
用語「オキソ」及び「チオオキソ」はそれぞれ、＝Ｏ基（カルボニルにおけるような）及び＝Ｓ基（チオカルボニルにおけるような）を表す。
【００６７】
「ハロ」又は「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲンを意味する。
【００６８】
Ｃｖ-ｗハロアルキルは、アルキル鎖に結合する任意の数の、少なくとも１つの水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩによって置き換えられている上述のアルキル基を意味する。
【００６９】
「複素環」は少なくとも１つの炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つの他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲で見い出され得る複素環の例には以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【化８】
2013530238.tif 000009
【００７０】
「利用可能な窒素原子」は、複素環の一部であり、２つの単結合によって連結される（たとえば、ピペリジン）窒素原子であり、たとえば、Ｈ又はＣＨ３による置換に利用可能な外部結合を残す。
【００７１】
「薬学上許容可能な塩」は、従来の手段で調製される塩を意味し、当業者に周知である。「薬学上許容可能な塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むが、これらに限定されない無機酸及び有機酸の塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物がカルボキシ基のような酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に好適な薬学上許容可能なカチオン対は当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウムのカチオン等が挙げられる。「薬学上許容可能な塩」の追加の例については、上記及びＢｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照のこと。
【００７２】
「飽和、部分飽和又は不飽和」には、水素で飽和される置換基、水素で完全に不飽和にされる置換基及び水素で部分的に飽和される置換基が含まれる。
【００７３】
「脱離基」は一般に求核試薬、たとえば、アミン、チオール又はアルコール求核試薬によって容易に置換しうる基を指す。そのような脱離基は当該技術で周知である。そのような脱離基の例には、Ｎ―ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ―ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化合物、トリフレート、トシレート等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書では適宜、好まれる脱離基が示される。
【００７４】
「保護基」は一般に、たとえば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどのような選択された反応基が、たとえば、求核性の、求電子性の酸化、還元等のような望ましくない反応を受けるのを防ぐ、当該技術で周知の基を指す。本明細書では適宜好まれる保護基が示される。アミノ保護基の例には、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル及び置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例には、限定されないが、ベンジル、オルソ―メチルベンジル、トリチル及びベンズヒドリルが挙げられ、これらはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等、及びホスホニウム塩及びアンモニウム塩のような塩によって任意で置換することができる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９―（９―フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。シクロアルケニルアルキル又は置換シクロアルケニルアルキルラジカルの例は好ましくは６〜１０の炭素原子を有し、それにはシクロヘキセニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアシル基、アルコキシカルボニル基及びアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が挙げられる。保護基の混合物を用いて同一のアミノ基を保護することができ、たとえば、アラルキル基及びアラルコキシカルボニル基双方によって１級アミノ基を保護することができる。アミノ保護基はまた、それが結合する窒素とともに複素環、たとえば、１,２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、メレイミジル等を形成することができ、これら複素環はさらに、隣接するアリール及びシクロアルキル環を含むことができる。加えて、複素環基はニトロフタルイミジルのように一置換、二置換又は三置換され得る。アミノ基はまた、たとえば、塩酸塩のような付加塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の形成を介した酸化のような望ましくない反応に対して保護され得る。アミノ保護基の多くは、カルボキシ基、ヒドロキシ基及びメルカプト基を保護するのにも好適である。たとえば、アラルキル基である。アルキル基もまたヒドロキシ基及びメルカプト基、たとえが、ｔｅｒｔ−ブチルを保護するのにも好適である。
【００７５】
シリル保護基は、１以上のアルキル基、アリール基及びアラルキル基によって任意で置換された珪素原子である。好適なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１,２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１,２−ビス（ジメチルシリル）エタン、及びジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化はモノ又はジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化はＮ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体をもたらすことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の取り外しは、個別の反応ステップとして、又はアルコール基との反応の間でのその場での、たとえば、金属水酸化物又はフッ化アンモニウム試薬による処理によって容易に達成される。好適なシリル化剤は、たとえば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル又はイミダゾール若しくはＤＭＦとのそれらの配合製品である。アミンのシリル化及びシリル保護基の取り外しの方法は当業者に周知である。対応するアミノ酸、アミノ酸アミド又はアミノ酸エステルからのこれらアミン誘導体の調製方法は、アミノ酸／アミノ酸エステル又はアミノアルコールの化学を含む有機化学の当業者に周知である。
【００７６】
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で取り外される。これらの方法は当該技術で周知であり、酸加水分解、水素化分解等が挙げられる。好まれる方法には、たとえば、アルコール、酢酸等又はそれらの混合物のような好適な溶媒系にて炭素上のパラジウムを利用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の取り外しのような保護基の取り外しが関与する。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、たとえば、ジオキサン又は塩化メチレンのような好適な溶媒系にてＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸のような無機酸又は有機酸を利用して取り外すことができる。得られたアミノ塩を容易に中和して遊離のアミンを得ることができる。たとえば、メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のようなカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解及び水素化分解の条件下で取り外すことができる。
【００７７】
本発明の化合物は、たとえば、以下の例で説明される、環状及び非環状のアミジン基及びグアニジン基、ヘテロ原子で置換されたヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等のような互変異性体の形態で存在し得る基を含有してもよく：
【化９】
2013530238.tif 000010
本明細書では、１つの形態が命名され、記載され、表示され、及び／又は請求されるが、互変異性体形態すべてが、そのような命名、記載、表示及び／又は  請求に本質的に含まれることが意図されることが留意されるべきである。
【００７８】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって企図される。プロドラッグは、プロドラッグの患者への投与に続いて、たとえば、加水分解、代謝等のような生体内の生理作用を介して本発明の化合物に化学的に改変される活性のある又は不活性の化合物である。プロドラッグを作製し、使用することに関与する好適性及び技法は当業者に周知である。エステルが関与するプロドラッグの一般的な考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ及びＴｕｎｅｋのＤｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスクされたカルボキシレートアニオンの例には、種々のエステル、たとえば、アルキル（たとえば、メチル、エチル）、シクロアルキル（たとえば、シクロヘキシル）、アラルキル（たとえば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）及びアルキルカルボニルアルキル（たとえば、ピバロイルオキシメチル）が挙げられる。アミンは、生体内で遊離の薬剤とホルムアルデヒドを放出するエステラーゼによって切断されるアリールカルボニルオキシメチル置換の誘導体としてマスクされている（Bungaard  J.  Med.  Chem.  2503  (1989)）。また、たとえば、イミダゾール、イミド、インドール等のような酸性ＮＨを含有する薬剤は、Ｎ−アシルオキシメチル基によってマスクされている（Bundgaard  Design  of  Prodrugs,  Elsevier  (1985)）。ヒドロキシ基はエステル及びエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（Sloan  and  Little,  4/11/81）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製及び使用を開示している。
【００７９】
明細書及び特許請求の範囲は、「・・・及び・・・から選択される」及び「・・・又は・・・である」という表現（マーカッシュ群ともいう）を用いた種の列記を含有する。この表現が本願で使用される場合、特に言及されない限り、それは、全体としての群、又はその任意の単一メンバー、又はその任意の亜群を含むことを意味する。この表現の使用は、単に簡略目的のためであって、個々の要素又は必要に応じた亜群の除去を限定することを意味するものではない。
【００８０】
本発明はまた、同位体で標識された化合物も含み、それは、１以上の原子が、天然に普通見られる原子質量及び質量数とは異なる原子質量及び質量数を有する原子で置き換えられるという事実を別にすれば、本明細書で言及されるものと同一である。本発明の化合物に取り込むことができる同位元素の例には、たとえば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素が挙げられる。
【００８１】
上述の同位元素及び／又はほかの原子のほかの同位元素を含有する本発明の化合物は本発明の範囲内にある。本発明のある特定の同位元素で標識した化合物、たとえば、３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位元素が取り込まれているものは、薬剤及び／又は物質の組織分布をアッセイするのに有用である。三重水素化した、すなわち３Ｈ及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは調製及び検出の容易さで特に好まれる。さらに、重水素、すなわち、２Ｈのような重い同位元素による置換は、大きな代謝安定性、たとえば、生体内での半減期の増加又は必要投与量の低下から生じる特定の治療上の利点を与えることができるので、状況によっては好まれ得る。本発明の同位元素で標識された化合物は一般に、非同位元素標識試薬について容易に利用可能な同位元素標識試薬を代用することによって調製することができる。
【００８２】
実験
次の略語を使用する：
ａｑ．    水性（水溶液）
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｃｏｎｃｄ    濃（濃縮）
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＤＱ    ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン
ＤＩＡＤ    ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルジエチルアミン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エチルアルコール
ｈ    時間（複数可）
ＨＯＢｔ  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＨ２Ｏ
ｍｉｎ    分
ＭｅＯＨ    メチルアルコール
ＭｓＣｌ    塩化メタンスルホニル
ＮＭＯ  Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ｒｔ．    室温
ｓａｔｄ    飽和
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【００８３】
全般
下記で使用される試薬および溶媒は、化学薬品供給元から得ることができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚＮＭＲ分光計で記録した。有意なピークを次の順で作表する：多重性（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、ブロード一重項）、ヘルツ（Ｈｚ）での結合定数（複数可）およびプロトン数。質量分析結果は、質量電荷比、続いて、各イオンの相対存在量として報告している（括弧内）。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計で行った。全ての化合物を、０．１％ギ酸を含むアセトニトリル：水を送達溶媒として使用する正ＥＳＩモードで分析することができた。逆相分析ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズをＡｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ（商標）ＸＤＢ−Ｃ１８  ５μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）で固定相として使用し、０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル：水で溶離して実施した。逆相半分取ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（商標）１０μｍ  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２０ｍｍで固定相として使用し、０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル：Ｈ２Ｏで溶離して実施した。キラル化合物は、イソプロパノール／ヘキサン勾配、ＡＤカラムを使用して精製する。キラリティーの割り当ては、生化学的データに基づく。
【００８４】
一般的方法Ａ：
【化１０】
2013530238.tif 000011
【００８５】
Ａ１３のタイプの化合物は、スキームＡに示されている一般的な方法によって合成することができる：アミノ−アルデヒドＡ１をペンタン−２，４−ジオンと混合した。この混合物に、１ＭのＨＣｌを加え、反応物を、完了と判断されるまで９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、１ＭのＮａＯＨを使用して、ｐＨを８に調節した。反応物を濾過し、その固体を水で洗浄し、空気乾燥させた。生成物をＤＣＭ中でスラリー化して、Ａ２を得た。化合物Ａ２をＥｔＯＨ中のヒドロキシルアミンおよびピリジンで８０℃で処理した。反応が完了した後に、溶液を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、有機相を飽和ＣｕＳＯ４およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を温ＥｔＯＡｃ中でスラリー化し、０℃に冷却し、濾過することによって精製して、Ａ３を得た。オキシムＡ３をアセトンに溶かし、０℃に冷却し、塩化トシル、続いて水酸化ナトリウム水溶液で処理した。反応物を室温に加温し、次いで７０℃に加熱した。完了と判断された後に、反応物を室温に冷却し、アセトンを真空除去した。生じた混合物に、ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水性層を固体ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ａ４を得た。アセトアミドＡ４を、１ＮのＨＣｌで還流で処理することによって加水分解した。加水分解が完了した後に、反応物を０〜５℃に冷却し、１ＮのＮａＯＨを約１０に調節した。生じた固体を濾過し、水で洗浄して、アミンＡ５を得た。化合物Ａ５をＨＢｒに溶かし、１５℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム水溶液で処理した。１０分後に、反応物をＨＢｒ中の臭化銅（Ｉ）を含有する反応フラスコに移した。反応物を室温に加温し、２０分間撹拌し、次いで０℃に再び冷却し、１５％のＮａＯＨ溶液でクエンチした。生じた固体を濾過し、水で洗浄した。空気乾燥の後に、固体をＤＣＭ中でスラリー化し、濾過した。濾液を濃縮して、粗製の生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、ブロモキノリンＡ６が得られた。完了と決定されるまで、化合物Ａ６をＡｃＯＨ中のＮＢＳで８０℃で処理し、次いで室温に冷却し、水で希釈した。生じた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。エーテルをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、化合物Ａ７を得た。化合物Ａ７をＤＭＦ中のフタルイミドおよび炭酸カリウムで処理した。反応の完了の後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の固体を得た。粗製の固体をＥｔＯＡｃおよびヘキサン中でスラリー化して、Ａ８を得た。フタルイミドＡ８を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、トリブチル（ビニル）スタンナンおよび１，４−ジオキサンを含有する反応容器中に密閉した。完了と決定されるまで、反応物を９５℃に加熱し、その時点の後に、反応物を室温に冷却し、濾過した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによる精製によって、Ａ９を得た。出発物質が消費されるまで、ビニルキノリンＡ９をＤＣＭ中のポリマーに担持された四酸化オスミウムおよびＮＭＯで処理した。粗製の生成物を濾過し、ＤＣＭですすいだ。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ／水に再び溶かし、過ヨウ素酸ナトリウムで処理して、アルデヒドＡ１０を得た。１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを使用する還元アミノ化によって、アルデヒドＡ１０をアミンとカップリングさせた。反応が完了した後に、反応物を、水およびＤＣＭでクエンチした。１ＭのＮａＯＨを使用して、混合物のｐＨを８に調節し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、アミンＡ１１を得た。反応が完了するまで、化合物Ａ１１をＥｔＯＨ中のヒドラジン一水和物で８０℃で処理した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再び溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ａ１２にした。化合物Ａ１２を、完了と判断されるまで、ブタン−１−オール中のＤＩＥＡおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルで８０℃で処理した。反応物を室温に冷却し、濾過した。生じた固体を冷ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いでＥｔＯＨから再結晶化させて、Ａ１３を得た。
【００８６】
一般的方法Ｂ：
【化１１】
2013530238.tif 000012
【００８７】
Ｂ５のタイプの化合物は、下記の一般的方法Ｂに従って合成することができる。化合物Ａ１をエチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソブタノエートおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物と共に１００℃で加熱した。ＬＣ／ＭＳによって、反応が完了と決定された後に、生じた固体を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂ１を得た。エステルＢ１を、水酸化リチウムで処理することによって加水分解した。加水分解が完了と判断された後に、ＨＣｌを加えることによって、反応をクエンチした。混合物を真空濃縮し、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭ中でスラリー化することによって精製して、酸Ｂ２を得た。過剰のアミン、ＥＤＣ塩酸塩およびＨＯＢｔによって処理することによって、化合物Ｂ２をアミンとカップリングさせた。完了したら、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、Ｂ３が得られた。ＤＣＭ中の溶液としての化合物Ｂ３をトリフルオロ酢酸に入れた。反応が完了と決定された後に、反応物を濃縮した。生じた残渣をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂ４を得た。完了と判断されるまで、化合物Ｂ４をブタン−１−オール中のＤＩＥＡおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルと共に８０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過して、化合物Ｂ５を得た。
【００８８】
一般的方法Ｃ：
【化１２】
2013530238.tif 000013
【００８９】
Ａ１３のタイプの化合物もまた、下記の一般的方法Ｃによって合成することができる。化合物Ｂ３をナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドで処理し、反応が完了するまで撹拌した。反応物を１５％のＮａＯＨでクエンチし、トルエンで希釈した。層を分離し、有機層を１ＮのＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって中間体が得られ、これをＴＨＦ中のＤＤＱで処理した。反応が完了と判断された後に、反応物を１ＮのＮａＯＨでクエンチし、Ｅｔ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機層を１ＮのＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、Ｃ１を得た。ＤＣＭ中の溶液としての化合物Ｃ１をトリフルオロ酢酸による処理に供した。反応が完了と決定された後に、反応物を濃縮した。生じた残渣をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、Ａ１２を得た。化合物Ａ１３を、一般的方法Ａに記載されているとおりに合成した。
【実施例】
【００９０】
実施例１：
１−（５−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン：
【化１３】
2013530238.tif 000014
【００９１】
丸底反応フラスコ中で、ペンタン−２，４−ジオン（９．０９ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を混合した。この混合物に、１ＭのＨＣｌ（７１．９ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、１ＭのＮａＯＨ約７５ｍＬを使用して、ｐＨを８に調節した。反応物を濾過し、固体を水で洗浄し、２時間空気乾燥させた。生成物をＤＣＭ中でスラリー化して、不溶性の不純物を除去した。ＤＣＭ抽出物を濃縮して、１−（５−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，８．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９２】
（Ｅ）−１−（５−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンオキシム：
【化１４】
2013530238.tif 000015
【００９３】
塩酸ヒドロキシルアミン（２．８２ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．２８ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）および１−（５−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノン（７．５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）を加えた。反応物を８０℃に３時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、有機層を飽和ＣｕＳＯ４およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を温ＥｔＯＡｃ中でスラリー化し、０℃に冷却し、濾過することによって精製した。スラリーを２回繰り返して、（Ｅ）−１−（５−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンオキシムを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．０ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９４】
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）アセトアミド：
【化１５】
2013530238.tif 000016
アセトン４０ｍＬに溶かした（Ｅ）−１−（５−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）エタノンオキシム（２．９ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（２．５３ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）で、続いて水１３．３ｍＬ中の水酸化ナトリウム（０．５３２ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に加温し、次いで７０℃に加熱した。３時間後に、反応物を室温に冷却し、アセトンを真空除去した。生じた混合物に、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬを加え、層を分離した。水性層を固体ＮａＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、４×ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を１×ＮａＨＣＯ３５０ｍＬおよび１×ブライン５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）アセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９５】
５−フルオロ−２−メチルキノリン−３−アミン：
【化１６】
2013530238.tif 000017
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）アセトアミド（１．８ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコに、１ＮのＨＣｌ（８２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間還流加熱し、０〜５℃に冷却し、約１０のｐＨまで１ＮのＮａＯＨでクエンチした。生じた固体を濾過し、水で洗浄した。空気乾燥の後に、５−フルオロ−２−メチルキノリン−３−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５５（ｄ，Ｊ  ＝８．６，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄ  Ｊ＝１０．８，７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｍ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝１７７．１。
【００９６】
３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルキノリン：
【化１７】
2013530238.tif 000018
ＨＢｒ（４０ｍＬ）を使用して、５−フルオロ−２−メチルキノリン−３−アミン（１．１７ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を加熱しながら溶かした。溶液を１５℃に再び冷却し、亜硝酸ナトリウム（０．６８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、水６ｍＬ中の溶液として加えた。１０分後に、反応物を、ＨＢｒ４ｍＬ中の臭化銅（ｉ）（０．２２２ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコに０℃で移した。反応物を室温に加温し、２０分間撹拌し、次いで再び０℃に冷却し、１５％のＮａＯＨ溶液でクエンチした。生じた固体を濾過し、水で洗浄した。１時間空気乾燥させた後に、固体をＤＣＭ２５０ｍＬ中でスラリー化し、濾過した。濾液を濃縮して、粗製の生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製の後に（１００％ＤＣＭ）、３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルキノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝９．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝２３９．９。
【００９７】
３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−５−フルオロキノリン：
【化１８】
2013530238.tif 000019
ＡｃＯＨ（１１．０８ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルキノリン（１．３３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（１．０３５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加えた。完了と決定されるまで、反応物を８０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、水２００ｍＬで希釈した。生じた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。エーテルをＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。ヘキサン中２〜５％のＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−５−フルオロキノリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）。
【００９８】
２−（（３−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン：
【化１９】
2013530238.tif 000020
フタルイミド（３９７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−（ブロモメチル）−５−フルオロキノリン（８６０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＭＦを加えた。室温で３０分間撹拌した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈し、水２×１０ｍＬ、ブライン１×１０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の化合物を、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬ中で還流させ、続いてヘキサン１０ｍＬで希釈し、０〜５℃に冷却し、濾過することによって精製した。固体をヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ１０ｍＬで洗浄して、２−（（３−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．８，０．７，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５．０。
【００９９】
２−（（５−フルオロ−３−ビニルキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−：
【化２０】
2013530238.tif 000021
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（１９８μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）および２−（（３−ブロモ−５−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を含有する密閉された反応容器を窒素でバージし、次いで無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を装入した。完了と決定されるまで、反応物を９５℃に加熱し、その時点の後に、反応物を室温に冷却し、濾過した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（５−フルオロ−３−ビニルキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔｄ  Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ  Ｊ＝１７．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５．０。
【０１００】
２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボアルデヒド
【化２１】
2013530238.tif 000022
２−（（５−フルオロ−３−ビニルキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１３０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ３ｍＬ／水１ｍＬ中の１％ポリマー結合四酸化オスミウム（３０ｍｇ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（５５．０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）で一晩処理した。１％ポリマー結合四酸化オスミウム（３０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の追加の装入を加えて、出発物質の消費を保証した。粗製の生成物を濾過し、ＤＣＭですすいだ。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。残渣をＴＨＦ／水に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）で処理して、２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボアルデヒドを後処理の後に得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３５．０。
【０１０１】
２−（（３−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−５−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン：
【化２２】
2013530238.tif 000023
無水１，２−ジクロロエタン１０ｍＬ中の２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボアルデヒド（１２０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、ｎ−エチルメチルアミン（３７．０μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２２８ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後に、反応物を水およびＤＣＭでクエンチした。１ＭのＮａＯＨを使用して、混合物のｐＨを８に調節し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（（３−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−５−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．１ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７８．１。
【０１０２】
Ｎ−（（２−（アミノメチル）−５−フルオロキノリン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルエタンアミン：
【化２３】
2013530238.tif 000024
ヒドラジン一水和物（１１６μＬ、２．３８５ｍｍｏｌ）を、２−（（３−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−５−フルオロキノリン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（９０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のスラリーに加えた。反応物を８０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再び溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（（２−（アミノメチル）−５−フルオロキノリン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルエタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝２４８．１。
【０１０３】
４−アミノ−６−（（３−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−５−フルオロキノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル：
【化２４】
2013530238.tif 000025
４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（３６．７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６０．４μＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）およびＮ−（（２−（アミノメチル）−５−フルオロキノリン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルエタンアミン（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をブタン−１−オール（２３０５μＬ）中に含有する反応容器を８０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。生じた固体を冷ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いでＥｔＯＨから再結晶化させて、４−アミノ−６−（（３−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−５−フルオロキノリン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６６．１。
【０１０４】
実施例２：エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボキシレート：
【化２５】
2013530238.tif 000026
エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソブタノエート（１．７６３ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）（Ｂａｘｔｅｒ，Ｔ．；Ｓｔｅｉｎｈｕｅｂｅｌ，Ｄ．；Ｐａｌｕｃｋｉ，Ｍ．；Ｄａｖｉｅｓ，Ｉ．Ｗ．  Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００５、７、２１５）、２−アミノ−６−フルオロベンズアルデヒド（１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）（Ｂｅｎｔｏｎ，Ｇ．；Ｃｈｅｎ，Ｍ；Ｃｏｏｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｅｗｉｎｇ，Ｔ．；Ｊｉａｎｇ，Ｗ．；Ｌｏｗｅ，Ｒ．；Ｍｏｒｅｅ，Ｗ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｎ．；Ｗａｄｅ，Ｗ．；Ｚｈａｏ，Ｌ．；Ｚｈｕ，Ｙ−Ｆ．；Ｒｏｗ，Ｍ．；Ａｓｈｗｅｅｋ，Ｎ．、ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  ＷＯ２００８／１２４６１０号）および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（０．５３６ｇ、１．４３８ｍｍｏｌ）を反応バイアル中で混合し、１００℃に加熱した。３分後に、ＬＣ／ＭＳによって、反応は完了と決定された。生じた固体を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），；  ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ  Ｊ＝８．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝３４９．１。
【０１０５】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸：
【化２６】
2013530238.tif 000027
エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボキシレート（１．８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５．８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１７．２２ｍＬ）および水（８．６１ｍＬ）に溶かした。この溶液に、１Ｍの水酸化リチウム（１５．５０ｍＬ、１５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。加水分解が完了したと判断された後に、反応物を、１ＮのＨＣｌ１５ｍＬを加えることによってクエンチした。混合物を真空濃縮し、生じた固体を濾過し、水で洗浄した。空気乾燥の後に、粗製物質を得た。冷ＤＣＭ１５ｍＬ中でスラリー化することによって精製して、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ）  ７．８８（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２１．１。
【０１０６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ジエチルカルバモイル）−５−フルオロキノリン−２−イル）メチルカルバメート：
【化２７】
2013530238.tif 000028
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸（３２０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のスラリーに、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンヒドロクロリド（２１１ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（３１０μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５．３０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。０．５当量のＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンヒドロクロリドおよび１．５当量のトリエチルアミンの追加装入を加え、反応物を３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２０〜３０％のＥＡを使用するカラムクロマトグラフィーによる精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ジエチルカルバモイル）−５−フルオロキノリン−２−イル）メチルカルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０７】
２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−フルオロキノリン−３−カルボキサミド：
【化２８】
2013530238.tif 000029
ＤＣＭ（３ｍＬ）を、２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−フルオロキノリン−３−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）に加えて、溶液を形成した。この溶液に、トリフルオロ酢酸（１４２μＬ、１．８３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、その後、真空濃縮した。生じた残渣をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７６．１。
【０１０８】
２−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化２９】
2013530238.tif 000030
４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２９．７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９９μＬ、０．５６７ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−フルオロキノリン−３−カルボキサミド（５２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ブタン−１−オール（１．９ｍＬ）を加えた。反応物を８０℃に３時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。生じた固体を２：１のＥｔＯＨ：Ｅｔ２Ｏで希釈し、乾燥させて、２−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７２（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６４．１。
【０１０９】
実施例３：
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−５−フルオロキノリン−２−イル）メチルカルバメート：
【化３０】
2013530238.tif 000031
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ジチルカルバモイル）−５−フルオロキノリン−２−イル）メチルカルバメート（７４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５７μＬ）およびトルエン（１３１４μＬ）中の溶液に５℃で、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドのトルエン中７０％ｗ／ｗ溶液（２８２μＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温に加温し、７２時間撹拌した。反応物を１５％のＮａＯＨ３ｍＬでクエンチした。１０分間撹拌した後に、反応物をトルエンで希釈し、１０分間撹拌した。層を分離し、有機層を１ＮのＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、ＭＷ３６３（ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３６４．１）の化合物を得た。粗製の化合物を、ＴＨＦ２ｍＬ中のＤＤＱ（２２４ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、５当量）で室温で１５分間処理した。反応物を１ＮのＮａＯＨ４ｍＬおよびエーテル１５ｍＬでクエンチした。層を分離し、有機層を１ＮのＮａＯＨ４ｍＬ、水４ｍＬおよびブライン４ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−５−フルオロキノリン−２−イル）メチルカルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６２．２。
【０１１０】
Ｎ−（（２−（アミノメチル）−５−フルオロキノリン−３−イル）メチル）−Ｎ−エチルエタンアミン：
【化３１】
2013530238.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−５−フルオロキノリン−２−イル）メチルカルバメート（７０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２ｍＬ中の溶液をトリフルオロ酢酸（１４９μＬ、１．９３７ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了した後に、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭに再び溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（（２−（アミノメチル）−５−フルオロキノリン−３−イル）メチル）−Ｎ−エチルエタンアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｑ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．３０−３．９０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝２６２．２。
【０１１１】
４−アミノ−６−（３−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−５−フルオロキノリン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル：
一般的方法Ａに記載されているとおりに合成した。
【化３２】
2013530238.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８０．０．
【０１１２】
実施例３
２−エチル−６−フルオロ−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸
【化３３】
2013530238.tif 000034
酢酸２−オキソブチル（３．２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１−ブロモブタン−２−オンから、米国特許出願公開第２００７／１０５４２Ａ１号で使用されている同様の手順に従って製造）、ＫＯＨ（４．１４ｇ、３．０当量）、５−フルオロイサチン（４．０６ｇ、１．０当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応体積を４０ｍＬに減らし、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。生じた黄色の固体を濾過し、冷水で洗浄し、空気中で乾燥させた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３６（Ｍ＋１）。
【０１１３】
メチル２−エチル−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボキシレート
【化３４】
2013530238.tif 000035
２−エチル−６−フルオロ−３−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（１．５０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．５３ｇ、４．０当量）およびＭｅＩ（２．０ｍＬ、５．０当量）のアセトン（１５ｍＬ）中の懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いで２時間還流加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、濃縮し、コンビフラッシュによってシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／４）で精製して、淡黄色のオイルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ＝２６４（Ｍ＋１）。
【０１１４】
メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボキシレート
【化３５】
2013530238.tif 000036
メチル２−エチル−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボキシレート（１．３６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．０３ｇ、０．７当量）を四塩化炭素（２０ｍＬ）に懸濁させた。混合物に、過酸化ベンゾイル（０．１２５ｇ、０．１当量）を加え、次いで３時間還流加熱した。その時間の後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボキシレートを黄色のオイルとして得、これをさらに精製することなく、そのまま使用した。メチル２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボキシレート（１．７１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（４８８ｍｇ、１．５当量）を室温で加えた。２時間後に、反応は、ＬＣＭＳによって完了と判断された。その時点の後に、水を加え、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２−（１−アジドエチル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボキシレートを淡褐色のオイルとして得た。メチル２−（１−アジドエチル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボキシレートをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）で処理し、Ｈ２バルーン下で２時間撹拌した。Ｐｄ塩を濾過し、溶媒を除去した後に、メチル２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボキシレート１．６ｇが淡褐色のオイルとして残った。メチル２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボキシレート（１．３０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（７５８ｍｇ、１．０５当量）およびＨｕｎｉｇ塩基（９７９μＬ、１．２当量）のｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を１２０℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、５ｍＬ体積まで濃縮した。溶液から沈殿して生じた固体のメチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボキシレートを濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄して、純粋なメチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボキシレートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０５−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），５．７２−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９７（Ｍ＋１）。
【０１１５】
実施例４：エチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−３−エトキシ−６−フルオロキノリン−４−カルボキシレート
【化３６】
2013530238.tif 000037
エチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−３−エトキシ−６−フルオロキノリン−４−カルボキシレートを、メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボキシレートと同様の方法で合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２５（Ｍ＋１）。
【０１１６】
実施例５
【化３７】
2013530238.tif 000038
メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボキシレート（１．５２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液を、１ＭのＬｉＯＨ（１．５当量、５．７５ｍＬ）で６０℃で２時間処理した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。メチル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボキシレートのうちの９０％が消費された後に、反応を停止させて、２−（１−（６−アミノ−５−カルバモイルピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボン酸の形成を回避した。ｔ−ＢｕＯＨおよびＴＨＦを減圧下で除去した後に、残渣を３ＮのＨＣｌで中和して、２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボン酸を白色の固体として得た。
【０１１７】
２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−アルコキシキノリン−４−カルボキサミドの調製
【化３８】
2013530238.tif 000039
２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−アルコキシキノリン−４−カルボン酸（０．１６ｍｍｏｌ）［２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−４−カルボン酸を合成するための手順に従って調製］のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、アミン（１．５当量）、ＤＩＥＡ（１．１当量）およびＰｙＢｏｐ（２．２当量）を加え、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の混合物をＨＰＬＣ精製または分取ＴＬＣに掛けて、精製した。
【０１１８】
実施例６：２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド
【化３９】
2013530238.tif 000040
２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８０−８．８３（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９６（Ｍ＋１）。
【０１１９】
実施例７：４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−３−メトキシキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化４０】
2013530238.tif 000041
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−３−メトキシキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），５．８８−５．９２（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．７０（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．３５（ｍ，５Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３８（Ｍ＋１）。
【０１２０】
実施例８：２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−４−カルボキサミド
【化４１】
2013530238.tif 000042
２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−４−カルボキサミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．９４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ＋１）。
【０１２１】
実施例９：４−アミノ−６−（１−（４−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化４２】
2013530238.tif 000043
４−アミノ−６−（１−（４−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−６−フルオロ−３−メトキシキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３２−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，３Ｈ），Ｈ），７．３９−７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７３−５．８１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．１８  ９ｓ，ｂｒ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３７（Ｍ＋１）。
【０１２２】
実施例１０：４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−３−メトキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化４３】
2013530238.tif 000044
４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−３−メトキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．９５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５２（Ｍ＋１）。
【０１２３】
実施例１１：４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化４４】
2013530238.tif 000045
２種の回転異性体（３：２）としての４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−３−メトキシ−４−（ピペラジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ，主要），８．１８（ｓ，１Ｈ，小），８．１４−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ），５．８６−５．９５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ，小），１．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ，主要）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５１（Ｍ＋１）。
【０１２４】
実施例１２：（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−３−エトキシ−６−フルオロ−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド
【化４５】
2013530238.tif 000046
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．５０（３Ｈ，ｔ）  １．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）  ３．０７（３Ｈ，ｍ）  ４．３２（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．０４，７．０４，７．０４，７．０４，２．１５Ｈｚ）  ５．９４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ）  ７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８８，２．６４Ｈｚ）  ７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．１９，８．３１，２．８４Ｈｚ）  ８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２９，５．３８Ｈｚ）  ８．２５（１Ｈ，ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０（Ｍ＋１）。
【０１２５】
実施例１３：２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−３−エトキシ−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−４−カルボキサミド
【化４６】
2013530238.tif 000047
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．４９（３Ｈ，ｍ）  １．６６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ）  ２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ）  ３．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ）  ４．２９（２Ｈ，ｍ）  ５．９４（１Ｈ，ｍ）  ７．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２５，９．５９，２．８４Ｈｚ）  ７．５６（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１１．９８，５．６０，５．６０，２．８４Ｈｚ）  ８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．００，５．６７Ｈｚ）  ８．２３（１Ｈ，ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ＋１）。
【０１２６】
実施例１４：２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−３−エトキシ−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−４−カルボキサミド
【化４７】
2013530238.tif 000048
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．３３（３Ｈ，ｍ）  １．５０（３Ｈ，ｍ）  １．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）  ３．５７（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．３０，３．５２Ｈｚ）  ４．３４（２Ｈ，ｍ）  ５．９５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）  ７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７８，２．７４Ｈｚ）  ７．５４（１Ｈ，ｍ）  ８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１９，５．４８Ｈｚ）  ８．２７（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ＋１）。
【０１２７】
実施例１５：イソプロピル２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−イソプロポキシキノリン−４−カルボキシレート
【化４８】
2013530238.tif 000049
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．３７（３Ｈ，ｄ）  １．４８（９Ｈ，ｍ）  １．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）  ４．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１３，６．０６Ｈｚ）  ５．４８（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ）  ５．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ）  ７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８８，２．６４Ｈｚ）  ７．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．１５，８．３６，２．８４Ｈｚ）  ８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１９，５．４８Ｈｚ）  ８．２４（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５３（Ｍ＋１）。
【０１２８】
実施例１６：２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−イソプロポキシ−Ｎ−メチルキノリン−４−カルボキサミド
【化４９】
2013530238.tif 000050
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．３６（３Ｈ，ｄ）  １．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）  １．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）  ３．０７（３Ｈ，ｍ）  ４．７０（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）  ５．９４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）  ７．５１（２Ｈ，ｍ）  ８．１０（２Ｈ，ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ＝４２４（Ｍ＋１）。
【０１２９】
実施例１７：２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−３−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキノリン−４−カルボキサミド
【化５０】
2013530238.tif 000051
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．３９（７Ｈ，ｍ）  １．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ）  １．６４（３Ｈ，ｍ）  ２．９０（３Ｈ，ｍ）  ３．２９（３Ｈ，ｍ）  ４．６６（１Ｈ，ｍ）  ６．００（１Ｈ，ｍ）  ７．３４（１Ｈ，ｍ）  ７．５６（１Ｈ，ｍ）  ８．１３（１Ｈ，ｍ）  ８．２２（１Ｈ，ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ＝４３８（Ｍ＋１）。
【０１３０】
実施例１８：４−アミノ−６−（１−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
２−（１−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化５１】
2013530238.tif 000052
３−ブロモ−２−エチル−６−フルオロ−４−（メチルチオ）キノリン（３．５３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２．４９ｇ、０．７当量）を四塩化炭素（１２０ｍＬ）に懸濁させた。混合物に、過酸化ベンゾイル（０．３０１ｇ、０．１当量）を加え、混合物を３時間還流加熱した。混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色のシロップを得た。粗製の３−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−４−メトキシキノリンをさらに精製することなく使用した。３−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）−６−フルオロ−４−メトキシキノリン（４．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液をカリウムフタルイミド（４．５９ｇ、２．０当量）で室温で処理した。ＬＣＭＳが完了を示すまで、この反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２−（１−（３−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを淡黄色の固体として得た。２−（１−（３−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（７０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２８．０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６７．６ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）中の溶液を窒素でパージし、続いて、Ｐｄ（Ｐｐｈ３）４（１８．８４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１００℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃを加え、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製の残渣をコンビフラッシュ精製に、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して供して、２−（１−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。
【０１３１】
実施例１９：４−アミノ−６−（１−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化５２】
2013530238.tif 000053
２−（１−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５２．３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン（０．０４２ｍＬ、１．３４０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を６０℃に１時間加熱した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを加え、生じた溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗製の１−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エタンアミンをさらに精製することなく使用した。１−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エタンアミン（３５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２２．７８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１００℃に一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。
【化５３】
2013530238.tif 000054
１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．０２（２Ｈ，ｍ）  １．３４（２Ｈ，ｍ）  １．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）  ２．１８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．２７，５．６２Ｈｚ）  ４．３３（３Ｈ，ｓ）  ６．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）  ７．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．１９，８．３１，２．８４Ｈｚ）  ７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３９，２．７４Ｈｚ）  ８．１３（２Ｈ，ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋１）。
【０１３２】
実施例２０：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−４−メトキシ−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化５４】
2013530238.tif 000055
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ０．８１（１Ｈ，ｍ）  ０．９８（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝９．５９，５．６７，５．６７，４．１１Ｈｚ）  １．３０（４Ｈ，ｍ）  １．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）  ２．０９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．３４，５．５５Ｈｚ）  ４．１８（３Ｈ，ｓ）  ６．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）  ７．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８０，２．９３Ｈｚ）  ７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５９，２．９３Ｈｚ）  ８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１９，５．２８Ｈｚ）  ８．１０（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋１）。
【０１３３】
実施例２１：４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−４−メトキシ−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化５５】
2013530238.tif 000056
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−４−メトキシ−２−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを、ＡＤカラムを使用するキラル分離で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ０．８１（１Ｈ，ｍ）  ０．９８（２Ｈ，ｍ）  １．３０（４Ｈ，ｍ）  １．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）  ２．０９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．３４，５．６５Ｈｚ）  ４．１８（３Ｈ，ｓ）  ６．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）  ７．５３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７１，２．９３Ｈｚ）  ７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５９，２．９３Ｈｚ）  ８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１９，５．０９Ｈｚ）  ８．１０（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋１）。
【０１３４】
実施例２２：（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化５６】
2013530238.tif 000057
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（３−シクロプロピル−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを、ＡＤカラムを使用するキラル分離で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ０．８１（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝９．４６，５．５９，５．５９，４．０１Ｈｚ）  ０．９８（１Ｈ，ｍ）  １．３０（２Ｈ，ｍ）  １．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ）  ２．０９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．３４，５．５５Ｈｚ）  ４．１８（３Ｈ，ｓ）  ６．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）  ７．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８０，２．９３Ｈｚ）  ７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５９，２．９３Ｈｚ）  ８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１９，５．２８Ｈｚ）  ８．１１（１Ｈ，ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）  ｍ／ｅ＝３７９（Ｍ＋１）。
【０１３５】
実施例２３：４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルメチル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化５７】
2013530238.tif 000058
（Ｓ）−２−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒド
（Ｓ）−２−（１−（３−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン、（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）（ラセミの２−（１−（３−ブロモ−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンから、イソプロパノール／ヘキサン勾配、ＡＤカラムを使用して調製）、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．０８２ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液を窒素でパージし、続いて、Ｐｄ（Ｐｐｈ３）４（２６．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１００℃に２時間加熱した。溶媒を除去し、コンビフラッシュを介して、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して、（Ｓ）−２−（１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−ビニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを白色の粉末として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７７（Ｍ＋１）。（Ｓ）−２−（１−（６−フルオロ−４−メトキシ−３−ビニルキノリン−２−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（８５．８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のアセトン（１．５ｍＬ）および水（０．３７５ｍＬ）中の溶液に、ＮＭＯ（８０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（７．１５μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。アセトンを除去し、ＥｔＯＡｃを残渣に加えた。生じた混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後に、粗製の残渣をアセトン（１．５ｍＬ）に溶かし、水（０．３７５ｍＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１２２ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。アセトンを除去し、ＥｔＯＡｃを加えた。生じた混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機層を蒸発させた後に、粗製の残渣をコンビフラッシュ精製に供して、（Ｓ）−２−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  ｄ  ｐｐｍ  １０．７０（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．１Ｈｚ），７．８１−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，８．１，２．８Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１９（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７８（Ｍ＋１）。
【０１３６】
実施例２４：４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルメチル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化５８】
2013530238.tif 000059
（Ｓ）−２−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−３−カルボアルデヒド（６１．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３０．２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で５分間撹拌し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．２０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸を数滴加えることによって、生じた混合物をｐＨ６に調節した。生じた混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃを加えた。生じた混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、有機層を蒸発させた後に、粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロ−４−メトキシ−２−（１−（２−（メトキシカルボニル）ベンズアミド）エチル）キノリン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０１．９ｍｇ）をさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５４９および５８１（Ｍ＋１）。
【０１３７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−フルオロ−４−メトキシ−２−（１−（２−（メトキシカルボニル）ベンズアミド）エチル）キノリン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０１．９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の粗製の溶液に、ヒドラジン（０．０５５ｍＬ、１．７５５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を７０℃に１時間加熱すると、その後、沈澱物が形成した。これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく使用した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１−アミノエチル）−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートのＢｕＯＨ（１．００ｍＬ）中の溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２７．１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．３５１ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１００℃に３時間加熱した。溶媒を除去した。粗製の残渣を、コンビフラッシュを使用し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−６−フルオロ−４−メトキシキノリン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（０．５ｍＬ、１６．４６ｍｍｏｌ）を加え、ＬＣＭＳが脱ヒドロキシル化が生じたことを示すまで、生じた混合物を室温で撹拌した。溶媒を除去し、分取ＴＬＣを介して、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中８％の７Ｎのアンモニアを使用して精製して、（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イルメチル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  １．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）  ３．２５（４Ｈ，ｍ）  ３．４６（４Ｈ，ｍ）  ４．２５（１Ｈ，ｍ）  ４．３６（１Ｈ，ｍ）  ５．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）  ７．５１（１Ｈ，ｍ）  ７．８２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．８８，９．１９，３．６２Ｈｚ）  ８．００（１Ｈ，ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１３８】
一般的方法Ｅ：
【化５９】
2013530238.tif 000060
Ｅ５のタイプの化合物もまた、下記のとおりの一般的方法Ｅによって合成することができる。３−エトキシ−３−オキソプロパン酸をＴＨＦにＮ２下で溶かし、氷浴中で冷却した。これに、ジ−ブチルマグネシウムを徐々に加えた。別に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を無水ＴＨＦにＮ２下で溶かし、続いて、（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノンを加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、その後、それを３−エトキシ−３−オキソプロパン酸を含有する溶液にカニューレ添加した。次いで、懸濁液を室温で３日間撹拌し、その後、真空下でこれを濃縮して、１／１０の体積にした。得られた懸濁液をＥｔ２Ｏ、水およびクエン酸に分配した。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｅ１を得た。Ｅ１、２−アミノ−３−フルオロベンズアルデヒドおよび塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物を混合し、Ｎ２流下で、１００℃に加熱した。１５分後に、生じた茶色のオイルを室温に冷却し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ２を得た。化合物Ｅ２をＴＨＦおよびＭｅＯＨに溶かし、続いて、水酸化リチウムおよびＨ２Ｏを加え、溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、酢酸を加え、溶液を真空下で濃縮して、Ｅ３を得た。安息香酸Ｅ３をＤＣＭに溶かし、これに、２，２，２−トリフルオロ酢酸を加えた。溶液をＬＣＭＳによって、出発物質がなくなったについて監視し、なくなった時点で、これを真空下で濃縮した。得られた残渣をｎ−ブタノールに溶かし、これに、ＤＩＥＡおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルを加えた。溶液を１１０℃に２時間加熱し、真空下で濃縮した。得られた残渣を部分的に、ＤＣＭおよびＥｔ２Ｏに音波処理で溶かした。次いで、固体を濾別して、Ｅ４を得た。安息香酸Ｅ４を無水ＤＭＦに溶かし、氷浴中で冷却した。次いでこれに、アミン、ＤＩＥＡを、次いでベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで、次いでブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣをさらに精製するために使用した。所望の生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３中で合わせ、次いで生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮して、Ｅ５のタイプの類似体を得た。別法では、逆相ＨＰＬＣ精製後の生成物を含有する画分を凍結乾燥に掛けて、Ｅ５のタイプの類似体をＴＦＡ塩として得ることができ得る。
【０１３９】
一般的方法Ｅの具体的な実施例
実施例２５：（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化６０】
2013530238.tif 000061
ステップＡ：（Ｓ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソペンタノエート
【化６１】
2013530238.tif 000062
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３、５９、１５２１〜１５２７およびＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９７９、１８（１）、７２〜７４においてと同様のプロトコルに従った。３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（２．９３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１８０ｍＬにＮ２下で溶かし、氷浴中で冷却した。次いでこれに、ヘプタン中１．０Ｍのジブチルマグネシウム（２２．２ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えた。別に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．４ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２０ｍＬにＮ２下で溶かした。次いでこれに、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．３２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、その後、３−エトキシ−３−オキソプロパン酸を含有する溶液にカニューレ添加し、無水ＴＨＦ１０ｍＬですすいだ。次いで、懸濁液を室温で３日間撹拌し、その後、これを真空下で濃縮して、１／１０の体積にした。懸濁液を分配漏斗に、Ｅｔ２Ｏ、水およびクエン酸４．１２ｇを用いて移した。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄した、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィーによって、２０％アセトン／ヘキサンで溶離して精製して、（Ｓ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソペンタノエートを透明なオイルとして得た。バニリンで染色されたＴＬＣは、赤色になる（２０％アセトン／ヘキサン生成物のＲｆ＝０．２１）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９９−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．１７−１．２１（３Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋２３：実測値２８２．１、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ−１：実測値２５８．１。
【０１４０】
ステップＢ：（Ｓ）−エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボキシレート
【化６２】
2013530238.tif 000063
（Ｓ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソペンタノエート（０．８０５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．４５４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（０．２３１ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を混合し、Ｎ２流下で１００℃に加熱した。１５分後に、オイルを室温に冷却した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た。
【０１４１】
キラルＳＦＣ（ＯＤ−Ｈカラム、１００×４．６ｍｍ、４％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で溶離、カラム温度：４０℃、流速：５．０ｍＬ／分、１００Ｂａｒ）は、物質が８９．１％の鏡像体過剰率を有することを示す。；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６７−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５７（２Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．４１−４．５４（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．５８（３Ｈ，ｍ），１．４７−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．４５−１．４７（９Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋Ｈ：実測値３６３．１。
【０１４２】
ステップＣ：（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸
【化６３】
2013530238.tif 000064
（Ｓ）−エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボキシレート（０．８６０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１２ｍＬおよびＭｅＯＨ８ｍＬに溶かした。次いで、Ｈ２Ｏ４ｍＬに溶かした水酸化リチウム水和物溶液（０．２９９ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、酢酸（０．４０８ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を真空下で濃縮して、茶色の固体を得、さらに精製することなく持ち越した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋Ｈ：実測値３３５．０。
【０１４３】
ステップＤ：（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸
【化６４】
2013530238.tif 000065
（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸（０．２６４ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ５ｍＬに溶かし、これに２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、出発物質がなくなったかについてＬＣＭＳによって監視して、なくなった時点で、それを真空下で濃縮した。得られた残渣をｎ−ブタノール（５ｍＬ）に溶かし、これに、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．１４６ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１１０℃に２時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣を別にＤＣＭおよびＥｔ２Ｏに音波処理で溶かした。次いで、固体を濾別して、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋Ｈ：実測値３５３．２、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ−１：実測値３５１．１。
【０１４４】
ステップＥ：（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化６５】
2013530238.tif 000066
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１μｍｏｌ）を無水ＤＭＦ２ｍＬに溶かし、氷浴中で冷却した。次いでこれに、ピロリジン（０．０２０ｇ、０．２８μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０７３ｇ、０．５７μｍｏｌ）および次いでベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０６５ｇ、０．１２μｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３中で合わせ、次いで、生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを白色の固体として得た。キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＤ（１５０×４．６ｍｍ、５ｍｍ）、２０％ｉＰｒＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）／ＣＯ２で溶離、カラム温度、４０℃、流速：５．０ｍＬ／分）は、その物質が８４．８％の鏡像体過剰率を有することを示す。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．６５（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５０−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１５（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０６．１。
【０１４５】
実施例２６：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化６６】
2013530238.tif 000067
ステップＡ：２−アミノ−５−フルオロベンズアルデヒド
【化６７】
2013530238.tif 000068
（２−アミノ−５−フルオロフェニル）メタノール（アミノ−５−フルオロ安息香酸からＷＯ２００８１０９８２４号に従って調製）（９．４ｇ、６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１１．７ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。分子ふるい（４．７ｇ）を反応混合物に加えた。２０分間撹拌した後に、テトラプロピルアンモニウムペルルテネート（５８５ｍｇ  １．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をセライト（商標）で濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を分配漏斗に移し、水で、次いでブラインで連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−５−フルオロベンズアルデヒドを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１３９．０４（Ｍ＋１）。
【０１４６】
ステップＢ：（Ｓ）−エチル２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキシレート
【化６８】
2013530238.tif 000069
（Ｓ）−エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボキシレートを合成するために記載された手順を使用して、２−アミノ−５−フルオロベンズアルデヒド（４５４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソペンタノエート（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を表題化合物（６００ｍｇ）に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６３．１（Ｍ＋１）。
【０１４７】
ステップＣ：（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸
【化６９】
2013530238.tif 000070
（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−エチル２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキシレート（１．９ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３５．０（Ｍ＋１）。
【０１４８】
ステップＤ：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸
【化７０】
2013530238.tif 000071
（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１６５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５３．１（Ｍ＋１）。
【０１４９】
ステップＥ：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化７１】
2013530238.tif 000072
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．４ｍＬ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の混合物に、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を氷浴中で冷却し、次いでプロピルホスホン酸無水物（５０％）（１．６ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドをオフホワイト色の固体（１５ｍｇ）として得た。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ；  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），５．９２−５．８７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７９．９４（Ｍ＋１）。
【０１５０】
実施例２７：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化７２】
2013530238.tif 000073
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した（４−アミノメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールはＡｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＤから購入した）。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１０２（ｓ，３Ｈ），３．７６９（ｓ，３Ｈ），４．４５２−４．５９９（ｍ，２Ｈ），５．８５２−５．９１８（ｍ，１Ｈ），６．０５７（ｓ，１Ｈ），７．３５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５５−７．７９９（ｓ，１Ｈ），７．９１９（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００２（ｓ，１Ｈ），８．０４３−８．０７９（ｍ，１Ｈ），８．４７２（ｓ，１Ｈ），９．２６８−９．２９６（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６０．０９（Ｍ＋１）。
【０１５１】
実施例２８：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−ベンジル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化７３】
2013530238.tif 000074
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピラミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．４７−４．６１（ｍ，２Ｈ），５．８８−５．９５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），９．３２−９．３５（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４２．３６（Ｍ＋１）。
【０１５２】
実施例２９：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化７４】
2013530238.tif 000075
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．５５９−４．７０４（ｍ，２Ｈ），５．８８９−５．９４０（ｍ，１Ｈ），７．３０６−７．３３５（ｍ，３Ｈ），７．４９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５４−７．８１８（ｍ，２Ｈ），７．９２１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２１（ｓ，１Ｈ），８．０５３−８．０８９（ｍ，１Ｈ），８．５５６（ｓ，２Ｈ），９．４０１−９．４３０（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４２．９９（Ｍ＋１）。
【０１５３】
実施例３０：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化７５】
2013530238.tif 000076
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．４８９−４．６４０（ｍ，２Ｈ），５．８７８−５．９１３（ｍ，１Ｈ），７．３３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３８２−７．４１３（ｍ，１Ｈ），７．５４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４８−７．８３６（ｍ，２Ｈ），７．８９９−７．９２８（ｍ，１Ｈ），８．００５（ｓ，１Ｈ），８．０４６−８．０８２（ｍ，１Ｈ），８．４９５−８．５２５（ｍ，１Ｈ），８．６４８（ｓ，１Ｈ），９．３８３−９．４１４（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４３．００（Ｍ＋１）。
【０１５４】
実施例３１：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化７６】
2013530238.tif 000077
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸（２−（メチルスルホニル）エタンアミン（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐから購入）を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０９５（ｓ，２Ｈ），３．４２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７１２−３．７６０（ｍ，２Ｈ），５．８６５−５．９３３（ｍ，１Ｈ），７．３４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５６−７．８０８（ｍ，１Ｈ），７．８８４（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４６−８．０８８（ｍ，２Ｈ），８．４５９（ｓ，１Ｈ），９．０７４−９．１０１（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５７．９２（Ｍ＋１）。
【０１５５】
実施例３２：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）プロピル）キノリン−３−カルボキサミド
【化７７】
2013530238.tif 000078
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した（３−メタンスルホニルプロピルアミンはＥｎａｍｉｎｅ  ＬＴＤから購入した）。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９６４−２．０３８（ｍ，２Ｈ），２．９９９（ｓ，３Ｈ），３．２３３−３．２７２（ｍ，２Ｈ），３．３８２−３．５２２（ｍ，２Ｈ），５．８５２−５．９１９（ｍ，１Ｈ），７．３３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４９−７．８００（ｍ，１Ｈ），７．８８９（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５２−８．０８４（ｍ，２Ｈ），８．４９１（ｓ，１Ｈ），８．９０２−８．９３０（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７２．１８（Ｍ＋１）。
【０１５６】
実施例３３：２−（（Ｓ）−１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）キノリン−３−カルボキサミド
【化７８】
2013530238.tif 000079
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．１３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４９１−２．５０９（ｍ，３Ｈ），３．２５６−３．３０２（ｍ，２Ｈ），３．８１４−３．８３８（ｍ，１Ｈ），４．７６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６０−５．９１１（ｍ，１Ｈ），７．３２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３９−７．７９０（ｍ，１Ｈ），７．８８１（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４１−８．０７７（ｍ，２Ｈ），８．４６５（ｓ，１Ｈ），８．７７２−８．７９７（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０．３２（Ｍ＋１）。
【０１５７】
実施例３４：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【化７９】
2013530238.tif 000080
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８４２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），５．８４０−５．９０８（ｍ，１Ｈ），７．３３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４３−７．７９５（ｍ，１Ｈ），７．８７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５１−８．０８０（ｍ，２Ｈ），８．４４８（ｓ，１Ｈ），８．７３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６６．１３（Ｍ＋１）。
【０１５８】
実施例３５：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロ−Ｎ−イソプロピルキノリン−３−カルボキサミド
【化８０】
2013530238.tif 000081
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．１８６−１．２１３（ｍ，６Ｈ），１．４８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．０８５−４．１７０（ｍ，１Ｈ），５．８６１−５．９１２（ｍ，１Ｈ），７．３５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３８−７．７９０（ｍ，１Ｈ），７．９１２（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４０−８．０９１（ｍ，２Ｈ），８．４０３（ｓ，１Ｈ），８．６７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９４．５３（Ｍ＋１）。
【０１５９】
実施例３６：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化８１】
2013530238.tif 000082
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ０．５７０−０．５７８（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．８１（ｍ，２Ｈ），１．４８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８９３−２．９３６（ｍ，１Ｈ），５．８４６−５．９１２（ｍ，１Ｈ），７．３４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３９−７．７９１（ｍ，１Ｈ），７．８７５（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．４１５（ｓ，１Ｈ），８．８４２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９２．０９（Ｍ＋１）。
【０１６０】
実施例３７：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化８２】
2013530238.tif 000083
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物（２１ｍｇ）に変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ０．２７０−０．２９３（ｍ，２Ｈ），０．４６８−０．４９１（ｍ，２Ｈ），１．０３１−１．０７９（ｍ，１Ｈ），１．４９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１６８−３．２２０（ｍ，２Ｈ），５．８７０−５．９３９（ｍ，１Ｈ），７．３３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４３−７．７９５（ｍ，１Ｈ），７．９１６（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．４３４（ｓ，１Ｈ），８．９０２−８．９３０（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０６．０９（Ｍ＋１）。
【０１６１】
実施例３８：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化８３】
2013530238.tif 000084
【０１６２】
ステップＡ：（２−アミノ−３−クロロフェニル）メタノール
【化８４】
2013530238.tif 000085
２−アミノ−５−フルオロフェニル）メタノールを合成するために記載された手順を使用して、２−アミノ−３−クロロ安息香酸を表題化合物に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１５８．０（Ｍ＋１）。
【０１６３】
ステップＢ：２−アミノ−３−クロロベンズアルデヒド
【化８５】
2013530238.tif 000086
２−アミノ−５−フルオロベンズアルデヒドを合成するために記載された手順を使用して、（２−アミノ−３−クロロフェニル）メタノール（７００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０１６４】
ステップＣ：（Ｓ）−エチル２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボキシレート
【化８６】
2013530238.tif 000087
（Ｓ）−エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボキシレートを合成するために記載された手順を使用して、２−アミノ−３−クロロベンズアルデヒド（６２９ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソペンタノエート（１．０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７９．１（Ｍ＋１）。
【０１６５】
ステップＤ：（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸
【化８７】
2013530238.tif 000088
（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−エチル２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５１．０（Ｍ＋１）。
【０１６６】
ステップＥ：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸
【化８８】
2013530238.tif 000089
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸（１．０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６９．０（Ｍ＋１）。
【０１６７】
ステップＦ：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化８９】
2013530238.tif 000090
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した（４−アミノメチル−１，３−ジメチル−１ＨピラゾールはＡｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＤから購入した）。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１０８（ｓ，３Ｈ），３．７７８（ｓ，３Ｈ），４．４６９−４．５９０（ｍ，２Ｈ），５．９６０−６．０２５（ｍ，１Ｈ），６．０６９（ｓ，１Ｈ），７．３２５（ｓ，２Ｈ），７．６５０−（ｍ，２Ｈ），８．０４３−８．１１０（ｍ，３Ｈ），８．０６５（ｓ，１Ｈ），９．３０３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７５．８８（Ｍ＋１）。
【０１６８】
実施例３９：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−Ｎ−（（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化９０】
2013530238.tif 000091
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した（５−アミノメチル−３−イソプロピルイソオキサゾールはＣｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐ．から購入した）。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．２２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９６４−３．０１６（ｍ，１Ｈ），４．６１６−４．６８４（ｍ，２Ｈ），５．９５８−６．０２２（ｍ，１Ｈ），６．４５５（ｓ，１Ｈ），７．３６０（ｓ，２Ｈ），７．６６２−７．７５６（ｍ，２Ｈ），８．０５６−８．１１４（ｍ，３Ｈ），８．６５８（ｓ，１Ｈ），９．５２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９０．９５（Ｍ＋１）。
【０１６９】
実施例４０：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−ベンジル−８−クロロキノリン−３−カルボキサミド
【化９１】
2013530238.tif 000092
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．４９５−４．６０５（ｍ，２Ｈ），５．９９４−６．０６１（ｍ，１Ｈ），７．２６９−７．４３８（ｍ，７Ｈ），７．６４９−７．７４９（ｍ，２Ｈ），８．０４０−８．１０７（ｍ，３Ｈ），８．６４２（ｓ，１Ｈ），９．３８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５８．０４（Ｍ＋１）。
【０１７０】
実施例４１：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化９２】
2013530238.tif 000093
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．５８５−４．６８６（ｍ，２Ｈ），５．９９７−６．０６４（ｍ，１Ｈ），７．２９８−７．３５２（ｍ，３Ｈ），７．４８６−７．  ５０５（ｍ，１Ｈ），７．６５８−７．８３２（ｓ，３Ｈ），８．０４８−８．１１３（ｓ，３Ｈ），８．５５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８，６８７（ｓ，１Ｈ），９．４５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５９．１５（Ｍ＋１）。
【０１７１】
実施例４２：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）プロピル）キノリン−３−カルボキサミド
【化９３】
2013530238.tif 000094
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した（３−メタンスルホニルプロピルアミンはＥｎａｍｉｎｅ  ＬＴＤから購入した）。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９８８−２．０２７（２Ｈ，ｍ），３．００７（３Ｈ，ｓ），３．３２０−３．４９１（４Ｈ，ｍ），５．９７６−６．０１０（１Ｈ，ｍ），７．３５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６５６−７．７４５（２Ｈ，ｍ，），８．０４５−８．０９６（３Ｈ，ｍ），８．６２９（１Ｈ，ｓ），８．９４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４８８．０６（Ｍ＋１）。
【０１７２】
実施例４３：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−Ｎ−エチルキノリン−３−カルボキサミド
【化９４】
2013530238.tif 000095
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．１７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３１０−３．３８５（ｍ，２Ｈ），５．９９１−６．０２５（ｍ，１Ｈ），７．５００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６５０−７．６８９（ｍ，１Ｈ），７．８９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３９−８．０８９（ｍ，２Ｈ），８．１３２（ｓ，１Ｈ），８．５７４（ｓ，１Ｈ），８．８４８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９６．２５（Ｍ＋１）。
【０１７３】
実施例４４：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−Ｎ−イソプロピルキノリン−３−カルボキサミド
【化９５】
2013530238.tif 000096
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．１９４−１．２３３（ｍ，６Ｈ），１．４８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．０９３−４．１７８（ｍ，１Ｈ），５．９６３−６．０３０（ｍ，１Ｈ），７．３５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６４４−７．７７２（ｍ，２Ｈ），８．０３１−８．０９５（ｍ，３Ｈ），８．５３１（ｓ，１Ｈ），８．７１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０９．８９（Ｍ＋１）。
【０１７４】
実施例４５：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−Ｎ−シクロプロピルキノリン−３−カルボキサミド
【化９６】
2013530238.tif 000097
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸（シクロプロピルアミンはＳｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍから購入した）を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ０．６００−０．７７４（ｍ，４Ｈ），１．４７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８９２−２．９４８（ｍ，１Ｈ），５．９５１−６．０１７（ｍ，１Ｈ），７．３９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６４３−７．７５５（ｍ，２Ｈ），８．０３１−８．０９９（ｍ，３Ｈ），８．５５２（ｓ，１Ｈ），８．８８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０８．００（Ｍ＋１）。
【０１７５】
実施例４６：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化９７】
2013530238.tif 000098
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３８３−３．４４６（ｍ，２Ｈ），３．５６３−３．５９３（ｍ，２Ｈ），４．８９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９７０−６．０３６（ｍ，１Ｈ），７．３５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６４８−７．６８７（ｍ，１Ｈ），７．７８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３６−８．０９９（ｍ，３Ｈ），８．６０５（ｓ，１Ｈ），８．９５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１２．０６（Ｍ＋１）。
【０１７６】
実施例４７：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化９８】
2013530238.tif 000099
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ０．２６７−０．３０１（ｍ，２Ｈ），０．４５８−０．５１４（ｍ，２Ｈ），１．０４４−１．１０４（ｍ，１Ｈ），１．４９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１５６−３．２７４（ｍ，２Ｈ），５．９７６−６．０４２（ｍ，１Ｈ），７．３４７（ｓ，２Ｈ），７．５４７−７．７７９（ｍ，２Ｈ），８．０３５−８．１０３（ｍ，３Ｈ），８．５６１（ｓ，１Ｈ），８．９５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２２．２２（Ｍ＋１）。
【０１７７】
実施例４８：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−Ｎ−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）キノリン−３−カルボキサミド
【化９９】
2013530238.tif 000100
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体（２５ｍｇ）として変換した（４，４−ジメチルシクロヘキサンアミンは、Ｃｈｉｎｇｌｕ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＬＬＣから購入した）。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ０．９２０（３Ｈ，ｓ），０．９３５（３Ｈ，ｓ），１．３２０−１．１３３（３Ｈ，ｍ），１．４３４−１．５７９（６Ｈ，ｍ），１．７４１−１．７７３（２Ｈ，ｍ），３．７７５−３．７９５（１Ｈ，ｍ），５．９７７−６．０１１（１Ｈ，ｍ），７．３４９（２Ｈ，ｓ），７．６６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．０２８−８．１０３（３Ｈ，ｍ）．  ８．５３０（１Ｈ，ｓ），８．６９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７８．５０（Ｍ＋１）。
【０１７８】
実施例４９：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−Ｎ−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【化１００】
2013530238.tif 000101
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体（２５ｍｇ）として変換した。ｅ鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），５．９４２−６．００８（ｍ，１Ｈ），７．３４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６４６−７．７４０（ｍ，２Ｈ），８．０３６−８．０９４（ｍ，３Ｈ），８．５８２（ｓ，１Ｈ），８．７７０−８．７８１（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８２．１５（Ｍ＋１）。
【０１７９】
実施例５０：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化１０１】
2013530238.tif 000102
【０１８０】
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−クロロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した（４−アミノメチルテトラヒドロピランはＣｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  ＩＮＣから購入した）。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．２３４−１．３０２（２Ｈ，ｍ），１．４８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．６７４−１．８５３（３Ｈ，ｍ），３．１６４−３．３３８（４Ｈ，ｍ），３．８６７−３．８９４（２Ｈ，ｍ），５．９５３−６．０１９（１Ｈ，ｍ），７．３５１（２Ｈ，ｓ），７．６４６−７．７２１（２Ｈ，ｍ），８．０３２−８．０９８（３Ｈ，ｍ），８．５７０（１Ｈ，ｓ），８．８５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６６．５４（Ｍ＋１）。
【０１８１】
実施例５１：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化１０２】
2013530238.tif 000103
ステップＡ：（２−アミノ−６−フルオロフェニル）メタノール
【化１０３】
2013530238.tif 000104
ＷＯ２００８１２４６１０号に記載されている手順を使用して、２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（１５ｇ  ９６．６９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１４２．０（Ｍ＋１）。
【０１８２】
ステップＢ：２−アミノ−６−フルオロベンズアルデヒド
【化１０４】
2013530238.tif 000105
（２−アミノ−６−フルオロフェニル）メタノール（３．４ｇ、２４．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７２ｍＬ）中の溶液に、重クロム酸ピリジニウム（１０．９ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０分間撹拌した後に、反応混合物をセライト（商標）で濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ６．２９３−６．３４０（ｍ，１Ｈ），６．５５７−６．５７９（ｍ，１Ｈ），７．２６２−７．３２０（ｍ，１Ｈ），７．４９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１０．１５７（ｓ，１Ｈ）。
【０１８３】
ステップＣ：（Ｓ）−エチル２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボキシレート
【化１０５】
2013530238.tif 000106
（Ｓ）−エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボキシレートを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−オキソペンタノエート（１．５ｇ  ５．７８２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−フルオロベンズアルデヒド（８４４ｍｇ、６．０７１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６３．１（Ｍ＋１）。
【０１８４】
ステップＤ：（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸
【化１０６】
2013530238.tif 000107
（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−エチル−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−５−フルロ（ｆｌｕｒｏ）キノリン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、５．５１８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３４．９（Ｍ＋１）。
【０１８５】
ステップＥ：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸
【化１０７】
2013530238.tif 000108
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２７０ｍｇ、１．７０７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５３．１（Ｍ＋１）。
【０１８６】
ステップＦ：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化１０８】
2013530238.tif 000109
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体（４５ｍｇ）として変換した（４−アミノメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールはＡｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＤから購入した）。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０９９（ｓ，３Ｈ），３．７６８（ｓ，３Ｈ），４．４６５−４．６１２（ｍ，２Ｈ），５．９２７−５．９９４（ｍ，１Ｈ），６．０５３（ｓ，１Ｈ），７．３３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５０２−７．５５２（ｍ，２Ｈ），７．８６９（ｓ，２Ｈ），７．９７３（ｓ，１Ｈ），８．５３６（ｓ，１Ｈ），９．２７３−９．３００（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６０．１８（Ｍ＋１）。
【０１８７】
実施例５２：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル）メチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化１０９】
2013530238.tif 000110
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した（５−アミノメチル−３−イソプロピルイソオキサゾールはＣｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐから購入した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．２０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９５２−３．０２１（ｍ，１Ｈ），４．５８９−４．７０３（ｍ，２Ｈ），５．９１１−５．９６２（ｍ，１Ｈ），６．４５３（ｓ，１Ｈ），７．３３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５１２−７．５９５（ｍ，２Ｈ），７．８７７（ｓ，２Ｈ），７．９８６（ｓ，１Ｈ），８．５９８（ｓ，１Ｈ），９．４９３−９．５１９（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７５．０６（Ｍ＋１）。
【０１８８】
実施例５３：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−ベンジル−５−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化１１０】
2013530238.tif 000111
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．４８３−４．６２５（ｍ，２Ｈ），５．９５９−６．０２７（ｍ，１Ｈ），７．２６１−７．４３０（ｍ，７Ｈ），７．５０３−７．５８０（ｍ，２Ｈ），７．９０３（ｓ，２Ｈ），７．９８４（ｓ，１Ｈ），８．５７１（ｓ，１Ｈ），９．３６０−９．３８９（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４１．９３（Ｍ＋１）。
【０１８９】
実施例５４：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化１１１】
2013530238.tif 000112
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．５０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．５７４−４．６９８（ｍ，２Ｈ），５．９５５−６．０２３（ｍ，１Ｈ），７．２３０−７．３３３（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．６１１（ｍ，３Ｈ），７．７７７−７．８７７（ｍ，３Ｈ），８．００３（ｓ，１Ｈ），８．５５５（ｓ，１Ｈ），８．６３２（ｓ，１Ｈ），９．４４１−９．４７０（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４２．９４（Ｍ＋１）。
【０１９０】
実施例５５：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化１１２】
2013530238.tif 000113
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．５００−４．６５８（ｍ，２Ｈ），５．９３５−６．００３（ｍ，１Ｈ），７．３２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３７９−７．４１１（ｍ，１Ｈ），７．５０３−７．５７０（ｍ，２Ｈ），７．８２２−７．８６９（ｍ，３Ｈ），７．９８０（ｓ，１Ｈ），８．４９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９２（ｓ，１Ｈ），８．６５０（ｓ，１Ｈ），９．４０１−９．４３０（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４３．１４（Ｍ＋１）。
【０１９１】
実施例５６：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）プロピル）キノリン−３−カルボキサミド
【化１１３】
2013530238.tif 000114
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸（３−メタンスルホニルプロピルアミンはＥｎａｍｉｎｅ  エナミンＬＴＤから購入した）を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した（３−メタンスルホニルプロピルアミンはＥｎａｍｉｎｅ  ＬＴＤから購入した）。鏡像体過剰率は決定しなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．５１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９７５−２．０４９（ｍ，２Ｈ），２．９９６（ｓ，３Ｈ），３．２３５−３．２７５（ｍ，２Ｈ），３．３９０−３．５１０（ｍ，２Ｈ），５．９１５−５．９８３（ｍ，１Ｈ），７．３３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５０５−７．５６７（ｍ，２Ｈ），７．８３６−７．８７２（ｍ，２Ｈ），８．０３８（ｓ，１Ｈ），８．５７６（ｓ，１Ｈ），８．９０６−８．９３５（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７２．１４（Ｍ＋１）。
【０１９２】
実施例５７：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−５−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化１１４】
2013530238.tif 000115
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．１７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３４７−３．３８５（ｍ，２Ｈ），５．９２９−５．９９５（ｍ，１Ｈ），７．３３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５０６−７．５６６（ｍ，２Ｈ），７．８６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０３８（ｓ，１Ｈ），８．５００（ｓ，１Ｈ），８．８０５−８．８３１（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８０．１０（Ｍ＋１）。
【０１９３】
実施例５８：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロ−Ｎ−メチルキノリン−３−カルボキサミド
【化１１５】
2013530238.tif 000116
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．５０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），５．９１１−５．９７９（ｍ，１Ｈ），７．３４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４９７−７．５４６（ｍ，２Ｈ），７．８３２−７．８６５（ｍ，２Ｈ），８．０３８（ｓ，１Ｈ），８．５２３（ｓ，１Ｈ），８．７７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６６．０２（Ｍ＋１）。
【０１９４】
実施例５９：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルキノリン−３−カルボキサミド
【化１１６】
2013530238.tif 000117
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．１９７−１．２２３（ｍ，６Ｈ），１．６０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．０８８−４．１７２（ｍ，１Ｈ），５．９２６−５．９９４（ｍ，１Ｈ），７．３３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５０１−７．５６９（ｍ，２Ｈ），７．８２９−７．８７４（ｍ，２Ｈ），８．０３７（ｓ，１Ｈ），８．４５９（ｓ，１Ｈ），８．６９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９４．２３（Ｍ＋１）。
【０１９５】
実施例６０：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化１１７】
2013530238.tif 000118
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸（シクロプロピルアミンはＳｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍから購入した）を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した（シクロプロピルアミンはＳｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍから購入した）。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ０．６０１−０．６１９（ｍ，２Ｈ），０．７４３−０．７７３（ｍ，２Ｈ），１．５００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８８９−２．９３４（ｍ，１Ｈ），５．９１４−５．９８０（ｍ，１Ｈ），７．３４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４９６−７．５６７（ｍ，２Ｈ），７．８６１（ｓ，２Ｈ），８．０３７（ｓ，１Ｈ），８．４８２（ｓ，１Ｈ），８．８４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９２．０２（Ｍ＋１）。
【０１９６】
実施例６１：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化１１８】
2013530238.tif 000119
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体（４５ｍｇ）として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．４９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３７３−３．４１７（ｍ，２Ｈ），３．５５５−３．５９８（ｍ，２Ｈ），４．８１６（ｔＪ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２８−５．９９６（ｍ，１Ｈ），７．３４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５００−７．５９９（ｍ，２Ｈ），７．８６４（ｓ，２Ｈ），８．０４７（ｓ，１Ｈ），８．５７１（ｓ，１Ｈ），８．８５４−８．８８２（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９６．０１（Ｍ＋１）。
【０１９７】
実施例６２：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化１１９】
2013530238.tif 000120
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  ０．２６９−０．３１９（ｍ，２Ｈ），０．４３８−０．４８９（ｍ，２Ｈ），１．０５４−１．１００（ｍ，１Ｈ），１．５１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２００−３．２３１（ｍ，２Ｈ），５．９４２−６．００９（ｍ，１Ｈ），７．３３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５０４−７．５８６（ｍ，２Ｈ），７．８３５−７．８６８（ｍ，２Ｈ），８．０３９（ｓ，１Ｈ），８．４９６（ｓ，１Ｈ），８．９３４−８．９６１（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０６．１６（Ｍ＋１）。
【０１９８】
実施例６３：（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化１２０】
2013530238.tif 000121
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−６−フルオロキノリン−３−カルボキサミドを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物にオフホワイト色の固体として変換した（４−アミノメチルテトラヒドロピランはＣｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  ＩＮＣから購入した）。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １．１７４−１．２９７（ｍ，３Ｈ），１．５１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６５０−１．７２９（ｍ，２Ｈ），１．８２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１５３−３．２０１（ｍ，１Ｈ），３．２６１−３．３６３（ｍ，２Ｈ），３．８５１−３．８７８（ｍ，２Ｈ），５．９３４−５．９６８（ｍ，１Ｈ），７．３３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５０９−７．５２５（ｍ，２Ｈ），７．８３４−７．８６７（ｍ，２Ｈ），８．０１９（ｓ，１Ｈ），８．５０１（ｓ，１Ｈ），８．８５１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５０．０５（Ｍ＋１）。
【０１９９】
実施例６４：（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−エチル−８−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化１２１】
2013530238.tif 000122
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物に変換した。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ．  ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ），７．４２−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．９６（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．５７−３．６５（２Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３８０．０；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ−１：実測値３７８．１。
【０２００】
実施例６５：（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化１２２】
2013530238.tif 000123
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物に変換した。異性体の混合物がプロトンＮＭＲトレースにおいて観察された。鏡像体過剰率は決定しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．０９−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３２（０．３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．９２−７．０９（０．６５Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．９１（０．３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．７０（０．７Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．３６−５．５３（２Ｈ，ｍ），３．９１−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．７２−２．９１（２Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４２１．１；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ−１：実測値４１９．０。
【０２０１】
実施例６６：（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化１２３】
2013530238.tif 000124
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物に変換した。キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＤカラム（１５０×４．６ｍｍ、５ｍｍ）、２０％ｉＰｒＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）／ＣＯ２で溶離、カラム温度、４０℃、流速：５．０ｍＬ／分）は、その物質が８２．７％の鏡像体過剰率を有することを示す。異性体の混合物がプロトンＮＭＲトレースにおいて観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．４４（０．３５Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．３７（０．６Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．０４（０．３２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．９６（０．６２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５２（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２１−７．４４（２．２Ｈ，ｍ），５．６８（０．３３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．５４（０．６１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．９１（０．３３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７１（０．６３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．５２（０．６６Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．３６−３．４６（０．３３Ｈ，ｍ），３．１５−３．２８（１．５８Ｈ，ｍ），２．９９（０．３３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．３０−１．７６（９Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋Ｈ：実測値４２０．１。
【０２０２】
実施例６７：（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化１２４】
2013530238.tif 000125
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物に変換した。キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＤカラム（１５０×４．６ｍｍ、５ｍｍ）、２０％ｉＰｒＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）／ＣＯ２で溶離、カラム温度、４０℃、流速：５．０ｍＬ／分）は、その物質が８４．５％の鏡像体過剰率を有することを示す。異性体の混合物がプロトンＮＭＲトレースにおいて観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．９０−８．１０（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６４（３Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．４６−５．８０（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．６７（４Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋Ｈ：実測値４２２．０。
【０２０３】
実施例６８：（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）キノリン−３−カルボキサミド
【化１２５】
2013530238.tif 000126
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物に変換した。２−（メチルスルホニル）エタンアミンは、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐから購入した。キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＡＤカラム（１５０×４．６ｍｍ、５ｍｍ）、２０％ｉＰｒＯＨ（２０ｍＭのＮＨ３）／ＣＯ２で溶離、カラム温度、４０℃、流速：５．０ｍＬ／分）は、その物質が８３．１％の鏡像体過剰率を有することを示す。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．９５（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７０−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１０（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋Ｈ：実測値４５８．０。
【０２０４】
実施例６９：２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミドＴＦＡ塩
【化１２６】
2013530238.tif 000127
ステップＡ：エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソペンタノエート
【化１２７】
2013530238.tif 000128
（Ｓ）−エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソペンタノエートを合成するために記載された手順を使用して、（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を表題化合物に変換した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋２３：実測値２８２．１、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ−１：実測値２５８．１。
【０２０５】
ステップＢ：エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボキシレート
【化１２８】
2013530238.tif 000129
（Ｓ）−エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボキシレートを合成するために記載された手順を使用して、（エチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソペンタノエートおよび２−アミノ−３−フルオロベンズアルデヒドを表題化合物に変換した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋Ｈ：実測値３６３．１。
【０２０６】
ステップＣ：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸
【化１２９】
2013530238.tif 000130
（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、エチル２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボキシレートを表題化合物に変換した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋Ｈ：実測値３３５．２。
【０２０７】
ステップＤ：２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸
【化１３０】
2013530238.tif 000131
（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を合成するために記載された手順を使用して、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物に変換した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋Ｈ：実測値３５３．０。
【０２０８】
ステップＥ：２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミドＴＦＡ塩
【化１３１】
2013530238.tif 000132
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを合成するために記載されたのと同様の手順を使用して、２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）  δ  ｐｐｍ  ８．４８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ），７．５５−７．６１（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１１−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３６．２；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ−１：実測値４３４．２。
【０２０９】
実施例７０：２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン−３−カルボキサミドＴＦＡ塩
【化１３２】
2013530238.tif 000133
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを合成するために記載されたのと同様の手順を使用して、２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物に変換した（３，３，３−トリフルオロプロピルアミンはＯａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃから購入した）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）  δ  ｐｐｍ  ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５５−２．７１（２Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４８．２；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ−１：実測値４４６．２。
【０２１０】
実施例７１：２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−ベンジル−８−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化１３３】
2013530238.tif 000134
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物に変換した。異性体の混合物がプロトンＮＭＲトレースにおいて観察された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．０１−８．０３（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３９（５Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．４６−４．６４（２Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４４２．１；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ−１：実測値４４０．０。
【０２１１】
実施例７２：２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロ−Ｎ−イソプロピルキノリン−３−カルボキサミド
【化１３４】
2013530238.tif 000135
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．９１−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．９５（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０６−４．２２（１Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋Ｈ：実測値３９４．１、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ−１：実測値３９２．０。
【０２１２】
実施例７３：（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロ−Ｎ−イソプロピルキノリン−３−カルボキサミド
【化１３５】
2013530238.tif 000136
２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロ−Ｎ−イソプロピルキノリン−３−カルボキサミドの鏡像異性体をＡＤ−ＨキラルＳＦＣカラムで、２０％ＭｅＯＨ／０．１％ＤＥＡ／ＣＯ２で溶離して１００Ｂａｒで分離した。溶離液に対して第１のピークを含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、（Ｓ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロ−Ｎ−イソプロピルキノリン−３−カルボキサミドを白色の固体として得た。立体化学を任意に割り当てる。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．９１−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．９５（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０６−４．２２（１Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９４．１；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ−１：実測値３９２．０；鏡像体過剰率＞９９％。
【０２１３】
実施例７４：（Ｒ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロ−Ｎ−イソプロピルキノリン−３−カルボキサミド
【化１３６】
2013530238.tif 000137
２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロ−Ｎ−イソプロピルキノリン−３−カルボキサミドの鏡像異性体を、ＡＤ−ＨキラルＳＦＣカラムで、２０％ＭｅＯＨ／０．１％ＤＥＡ／ＣＯ２で溶離して１００Ｂａｒで分離した。溶離液に対して第２のピークを含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、（Ｒ）−２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロ−Ｎ−イソプロピルキノリン−３−カルボキサミドを白色の固体として得た。立体化学を任意に割り当てる。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．９１−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．９５（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０６−４．２２（１Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３９４．１；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ−１：実測値３９２．０；鏡像体過剰率＞９９％。
【０２１４】
実施例７０：２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボキサミド
【化１３７】
2013530238.tif 000138
（Ｓ）−４−アミノ−６−（１−（８−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）キノリン−２−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを合成するために記載された手順を使用して、２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸を表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．８８−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．９６（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．００−１．１４（１Ｈ，ｍ），０．４４−０．５４（２Ｈ，ｍ），０．２２−０．３２（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４０６．１；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＮＥＧ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ−１：実測値４０４．０。
【０２１５】
生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋの組換え発現
ポリＨｉｓタグでＮ末端標識されているＰＩ３ｋ  α、βおよびδの全長ｐ１１０をｓｆ９昆虫細胞中のバキュロウイルス発現ベクターを用いてｐ８５と同時発現させた。Ｐ１１０／ｐ８５ヘテロダイマーを連続してＮｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィーによって精製した。精製されたα、βおよびδアイソザイムを２０ｍＭのトリス（ｐＨ８）、０．２ＭのＮａＣｌ、５０％のグリセロール、５ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのコール酸Ｎａ中で−２０℃で貯蔵した。ポリＨｉｓタグでＮ末端標識されている切断ＰＩ３Ｋγ、残基１１４−１１０２をＨｉ５昆虫細胞中のバキュロウイルスを用いて発現させた。γアイソザイムを連続してＮｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィーによって精製した。γアイソザイムをＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ８）、０．２ＭのＮａＣｌ、１％のエチレングリコール、２ｍＭのβ−メルカプトエタノール中で−８０℃で冷凍貯蔵した。
【表１】
2013530238.tif 000139
【０２１６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ酵素アッセイ
２５μＬで、上記最終濃度の成分を用いて、白色のポリプロピレンプレート中（Ｃｏｓｔａｒ  ３３５５）で、アッセイを行った。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプター、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２  Ｐ４５０８は、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから得た。これらの条件下で、アルファおよびガンマアイソザイムのＡＴＰａｓｅ活性は、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２によって大きく刺激されることはなく、したがって、これらのアイソザイムのアッセイからは省いた。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶かし、３倍連続希釈で希釈した。１試験ウェル当たりＤＭＳＯ中の化合物（１μＬ）を加え、化合物を含有せず、酵素を伴うか、または伴わない反応に対する阻害を決定した。室温でのアッセイインキュベーションの後に、反応を停止させ、製造者の指示に従って等体積の市販のＡＴＰ生物発光キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥａｓｙＬｉｔｅ）を加えることによって、残りのＡＴＰを決定し、ＡｎａｌｙｓｔＧＴ  ルミノメーターを使用して検出した。
【０２１７】
抗ＩｇＭによるヒトＢ細胞増殖の刺激
ヒトＢ細胞の分離：
Ｌｅｕｋｏｐａｃまたはヒトの新鮮な血液から、ＰＢＭＣを分離する。ＭｉｌｔｅｎｙｉプロトコルおよびＢ細胞単離キットＩＩを使用することによって、ヒトのＢ細胞を分離する。ＡｕｔｏＭａｃｓカラムを使用することによって、ヒトＢ細胞を精製した。
【０２１８】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを使用し、５００００／ウェルで、精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％のＦＣＳ、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５０μＭの２−メルカプトエタノール）に播種し；培地１５０μＬに２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および２μｇ／ｍＬの抗ヒトＩｇＭ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｃｈ  Ｌａｂ．＃１０９−００６−１２９）を含有させ、ＰＩ３Ｋ阻害薬を含有するＢ細胞培地５０μＬと混合し、３７℃インキュベーターで７２時間インキュベートする。７２時間後に、０．５〜１ｕＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンを用いてＢ細胞を一晩、約１８時間パルスラベリングし、ＴＯＭハーベスターを使用して細胞を回収する。
【０２１９】
ＩＬ−４によるヒトＢ細胞増殖の刺激
ヒトＢ細胞の分離：
Ｌｅｕｋｏｐａｃまたはヒトの新鮮な血液から、ヒトＰＢＭＣを分離する。Ｍｉｌｔｅｎｙｉプロトコル−Ｂ細胞単離キットを使用して、ヒトＢ細胞を分離する。ＡｕｔｏＭａｃｓカラムを使用することによって、ヒトＢ細胞を精製した。
【０２２０】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを使用し、５００００／ウェルで、精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％のＦＣＳ、５０μＭの２−メルカプトエタノール、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ）に播種する。培地（１５０μＬ）に２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ＃  ２０４−ＩＬ−０２５）を含有させ、化合物を含有するＢ細胞培地５０  １５０μＬと混合し、３７℃インキュベーターで７２時間インキュベートする。７２時間後に、０．５〜１ｕＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンを用いてＢ細胞を一晩、約１８時間パルスラベリングし、ＴＯＭハーベスターを使用して細胞を回収する。
【０２２１】
特異的Ｔ抗原（破傷風トキソイド）誘発ヒトＰＢＭＣ増殖アッセイ
ヒトＰＢＭＣを凍結ストックから調製するか、またはそれらを、Ｆｉｃｏｌｌ勾配を使用して新鮮なヒト血液から精製する。９６ウェル丸底プレートを使用し、２×１０５ＰＢＭＣ／ウェルを培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％のＦＣＳ、５０ｕＭの２−メルカプトエタノール、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ）と共に播種する。ＩＣ５０を決定するために、ＰＩ３Ｋ阻害薬を、半対数増加で１０μＭから０．００１μＭまで、三重に試験した。Ｔ細胞特異的抗原である破傷風トキソイド（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｌａｂ）を１μｇ／ｍＬで加え、６日間、３７℃インキュベーターでインキュベートした。６日後に、ＩＬ２  ＥＬＩＳＡアッセイのために上清を収集し、次いで、増殖を測定するために、細胞を３Ｈ−チミジンで約１８時間パルスする。
【０２２２】
クラスＩａおよびクラスＩＩＩのＰＩ３Ｋの阻害を検出するためのＧＦＰアッセイ
ＡＫＴ１（ＰＫＢａ）は、分裂促進因子（ＩＧＦ−１、ＰＤＧＦ、インスリン、トロンビン、ＮＧＦなど）によって活性化されたクラスＩａのＰＩ３Ｋによって調節される。分裂促進刺激に応答して、ＡＫＴ１はサイトソルから形質膜へと移行する。フォークヘッド（ＦＫＨＲＬ１）は、ＡＫＴ１のための基質である。これは、ＡＫＴによってリン酸化されると細胞質になる（生存／増殖）。ＡＫＴの阻害（静止／アポトーシス）−核へのフォークヘッドの移行。ＦＹＶＥドメインは、ＰＩ（３）Ｐに結合する。大多数は、ＰＩ３Ｋ  クラスＩＩＩの構成作用によって生じる。
【０２２３】
ＡＫＴ膜ラッフリングアッセイ（ＣＨＯ−ＩＲ−ＡＫＴ１−ＥＧＦＰ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞をアッセイ緩衝剤で洗浄する。アッセイ緩衝剤中の化合物で１時間処理する。１０ｎｇ／ｍＬのインスリンを添加する。室温で１０分後に固定し、撮像する。
【０２２４】
フォークヘッド移行アッセイ（ＭＤＡ  ＭＢ４６８フォークヘッド−ＤｉｖｅｒｓａＧＦＰ細胞）
細胞を増殖培地中の化合物で１時間処理する。固定および撮像する。
【０２２５】
クラスＩＩＩのＰＩ（３）Ｐアッセイ（Ｕ２ＯＳ  ＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞をアッセイ緩衝剤で洗浄する。アッセイ緩衝剤中の化合物で１時間処理する。固定および撮像する。
【０２２６】
３つのアッセイ全ての対照は１０μＭのワートマニンである：
ＡＫＴは細胞質性である
フォークヘッドは核性である
ＰＩ（３）Ｐをエンドソームから枯渇させる：
【０２２７】
バイオマーカーアッセイ：ＣＤ６９またはＢ７．２（ＣＤ８６）発現のＢ細胞受容体刺激
ヘパリン化されたヒト全血を１０μｇ／ｍＬの抗ＩｇＤ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、＃９０３０−０１）で刺激した。次いで、刺激された血液９０μＬを、９６ウェルプレートのウェルごとに等分し、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で希釈された種々の濃度のブロッキング化合物（１０〜０．０００３μＭ）１０μＬで処理した。試料を３７℃で４時間（ＣＤ６９発現の場合）から６時間（Ｂ７．２発現の場合）一緒にインキュベートした。処理された血液（５０μＬ）を、それぞれ１０μＬのＣＤ４５−ＰｅｒＣＰ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４７４６４）、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４０７１９）およびＣＤ６９−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４１６５２）で抗体染色するために、９６ウェルのディープウェルプレート（Ｎｕｎｃ）に移した。第２の処理された血液５０μＬを、それぞれ１０μＬのＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４０７１９）およびＣＤ８６−ＰｅＣｙ５（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５５６６６）で抗体染色するために、第２の９６ウェルのディープウェルプレートに移した。全ての染色は、室温の暗所で１５〜３０分間行った。次いで血液を溶解させ、ＦＡＣＳ溶解溶液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃３４９２０２）４５０μＬを使用して室温で１５分間固定させた。次いで試料をＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で２回洗浄し、その後、ＦＡＣＳ分析を行った。試料は、ＣＤ６９染色ではＣＤ４５／ＣＤ１９二重陽性細胞に、またはＣＤ８６染色ではＣＤ１９陽性細胞上のいずれかにゲートをかけた。
【０２２８】
ガンマカウンタースクリーニング：ホスホＡＫＴ発現のためのヒト単球の刺激
ヒト単球細胞株であるＴＨＰ−１を、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中に維持した。刺激の１日前に、血球計上でトリパンブルー排除を用いて細胞を計数し、１×１０６細胞／ｍＬ培地の濃度で懸濁させた。次いで１００μＬの細胞および培地（１×１０５細胞）を４つの９６ウェルのディープウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）のウェルごとに等分し、８つの異なる化合物を試験した。細胞を一晩静置した後、種々の濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物で処理した。培地（１２μＬ）中で希釈された化合物を３７℃で１０分間、細胞に添加した。ヒトＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃２７９−ＭＣ）を培地中で希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は、室温で２分間継続した。事前に加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝剤（３７℃のもの１ｍＬ）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８０４９）を各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させ、上清を吸引除去し、氷冷９０％ＭｅＯＨ１ｍＬを激しく振とうしながら各ウェルに添加した。次いでプレートを−７０℃で一晩または氷上で３０分間のいずれかでインキュベートし、その後、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。１：１００のウサギｐＡＫＴ（５０μＬ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃４０５８Ｌ）を、振とうしながら室温で１時間、各試料に添加した。細胞を洗浄し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。二次抗体であるヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ａ２１２４５）を１：５００で、振とうしながら室温で、３０分間で添加した。次いで、細胞を緩衝剤中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために緩衝剤１５０μＬの中に懸濁させた。細胞は、フローサイトメーターを操作する前に、ピペッティングによって非常によく分散させる必要がある。細胞をＬＳＲＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上で操作し、前方および側方散乱にゲートをかけて、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを決定した。
【０２２９】
ガンマカウンタースクリーニング：マウス骨髄におけるホスホＡＫＴ発現のための単球の刺激
マウスの大腿骨を５匹のメスＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）から切開切除し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地（Ｇｉｂｃｏ）中に収集した。マウス骨髄を、大腿骨の端部を切断し、２５ゲージ針を用いて１ｍＬの培地でフラッシュすることによって除去した。次いで２１ゲージ針を用いて、骨髄を培地中に分散させた。培地体積を２０ｍＬまで増加させ、血球計上でトリパンブルー排除を用いて細胞を計数した。次いで、細胞懸濁液を７．５×１０６細胞／ｍＬ培地まで増加させ、１００μＬ（７．５×１０５細胞）を４つの９６ウェルのディープウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）中にウェルごとに等分し、８つの異なる化合物を試験した。細胞を３７℃で２時間静置し、その後、種々の濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物で処理した。培地（１２μＬ）中で希釈された化合物を３７℃で１０分間、骨髄細胞に添加した。マウスＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、＃４７９−ＪＥ）を培地中で希釈し、５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに添加した。刺激は、室温で２分間継続した。３７℃の事前に加温したＦＡＣＳＰｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝剤（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８０４９）１ｍＬを各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを激しく振とうしながら各ウェルに添加した。次いで、プレートを−７０℃で一晩または氷上で３０分間のいずれかでインキュベートし、その後、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。次いで、Ｆｃブロック（２μＬ、ＢＤＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ、＃５５３１４０）を室温で１０分間ウェルごとに添加した。ブロック後、緩衝剤中で希釈された一次抗体５０μＬ；１：５０のＣＤ１１ｂ−Ａｌｅｘａ４８８（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５７６７２）、１：５０のＣＤ６４−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃５５８４５５）、および１：１００のウサギｐＡＫＴ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃４０５８Ｌ）を、振とうしながら室温で１時間、各試料に添加した。洗浄緩衝剤を細胞に添加し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残った緩衝剤中に懸濁させた。二次抗体であるヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ａ２１２４５）を１：５００で、振とうしながら室温で３０分間、添加した。次いで、細胞を緩衝剤中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために１００μＬの緩衝剤中に懸濁させた。細胞をＬＳＲＩＩ（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ）上で操作し、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ６４二重陽性細胞にゲートをかけて、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを決定した。
【０２３０】
ｐＡＫＴのｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ
ビヒクルおよび化合物を、強制飼養（Ｏｒａｌ  Ｇａｖａｇｅ  Ｎｅｅｄｌｅｓ  Ｐｏｐｐｅｒ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｈｙｄｅ  Ｐａｒｋ、ＮＹ）によってマウス（トランスジェニック系３７５１、メス、１０〜１２週齢、Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）に、抗ＩｇＭＦＩＴＣ（５０μｇ／マウス）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＷｅｓｔＧｒｏｖｅ、ＰＡ）の静脈注射（０．２ｍｌｓ）の１５分前に経口投与（０．２ｍＬ）する。４５分後、マウスをＣＯ２チャンバ内で屠殺する。血液を心臓穿刺（０．３ｍＬ）（１ｃｃ、２５ｇシリンジ、Ｓｈｅｒｗｏｏｄ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を介して採り、１５ｍＬ円錐バイアル（Ｎａｌｇｅ／ＮｕｎｃＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｄｅｎｍａｒｋ）に移す。血液を６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝剤（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＳａｎＪｏｓｅ、ＣＡ）で直ちに固定し、３回反転させ、３７℃の水浴中に配置する。脾臓の半分を除去し、ＰＢＳ０．５ｍＬ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）を含有するエッペンドルフ管に移す。脾臓を、組織グラインダー（Ｐｅｌｌｅｔ  Ｐｅｓｔｌｅ、Ｋｉｍｂｌｅ／Ｋｏｎｔｅｓ、Ｖｉｎｅｌａｎｄ、ＮＪ）を用いて破砕し、ＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝剤６．０ｍＬで直ちに固定し、３回反転させ、３７℃の水浴中に配置する。組織を収集したら、マウスを頸椎脱臼させ、死体を処分する。１５分後、１５ｍＬ円錐バイアルを３７℃の水浴から除去し、組織がさらに処理されるまで氷上に配置する。破砕した脾臓を７０μｍ細胞ろ過器（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）に通して別の１５ｍＬ円錐バイアル中にろ過し、ＰＢＳ９ｍＬで洗浄する。脾臓細胞および血液を２，０００ｒｐｍで１０分間回転（冷却）させ、緩衝剤を吸引する。細胞を冷（−２０℃）９０％メチルアルコール２．０ｍＬ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）中に再懸濁させる。円錐バイアルを急速にボルテックス処理しながら、ＭｅＯＨを徐々に添加する。次いで組織を、ＦＡＣＳ分析のために細胞が染色可能となるまで、−２０℃で貯蔵する。
【０２３１】
複数回投与ＴＮＰ免疫化
免疫化の前０日目に、眼窩後出血によって７〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃメスマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）から血液を収集した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナー管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、Ｍａｔｒｉｘ管（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈ．Ｃｏｒｐ．）中に等分し、ＥＬＩＳＡを行うまで−７０℃で貯蔵した。マウスに、免疫化前および分子寿命に基づいてその後の期間、化合物を経口で与えた。次いでマウスを、ＴＮＰ−ＬＰＳ５０μｇ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｔ−５０６５）、ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ５０μｇ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｆ−１３００）またはＴＮＰ−ＫＬＨ１００μｇ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｔ−５０６０）のいずれか、加えてＰＢＳ中の１％ミョウバン（Ｂｒｅｎｎｔａｇ、＃３５０１）で免疫化した。免疫化の１時間前に、１０分ごとに３〜５回、混合物を穏やかに反転させることによって、ＴＮＰ−ＫＬＨおよびミョウバン溶液を調製した。最後の処置の後５日目に、マウスをＣＯ２屠殺し、心臓穿刺した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナー管中、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、Ｍａｔｒｉｘ管中に等分し、さらなる分析が行われるまで−７０℃で貯蔵した。次いで血清中のＴＮＰ特異的ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ３、およびＩｇＭレベルを、ＥＬＩＳＡを介して測定した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、＃Ｔ−５０５０）を使用して、ＴＮＰ特異的抗体を捕捉した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（１０μｇ／ｍＬ）を使用して、３８４ウェルＥＬＩＳＡプレート（ＣｏｒｎｉｎｇＣｏｓｔａｒ）を一晩コーティングした。次いでプレートを洗浄し、１０％ＢＳＡＥＬＩＳＡブロック溶液（ＫＰＬ）を使用して１時間ブロックした。ブロッキングの後に、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、血清試料／標準物を連続的に希釈し、プレートに１時間結合させた。プレートを洗浄し、Ｉｇ−ＨＲＰ共役二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ１、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１０７０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１０８０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＭ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１０２０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ３、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＃１１００−０５）を１：５０００で希釈し、プレート上で１時間インキュベートした。ＴＭＢペルオキシダーゼ溶液（ＫＰＬ製のＳｕｒｅＢｌｕｅ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  ＴＭＢ）を使用して、抗体を可視化した。プレートを洗浄し、試料を、分析したＩｇに応じて約５〜２０分、ＴＭＢ溶液中で展開させた。反応を２Ｍの硫酸で停止し、プレートを４５０ｎｍのＯＤで読み取った。
【０２３２】
リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患などのＰＩ３Ｋδ媒介疾患を治療するために、本発明の化合物は、慣用の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤で、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、直腸で、または局所で投与することができる。本明細書で使用される場合、非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術または腹腔内が包含される。
【０２３３】
本明細書に記載の疾患および障害の治療は、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患など、予防的治療を必要とすると考えられる対象（即ち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への、本発明の化合物、その薬学的塩、またはいずれかの医薬組成物の予防的投与も包含することが意図されている。
【０２３４】
本発明の化合物および／または本発明の組成物を用いたＰＩ３Ｋδ媒介疾患、癌および／または高血糖を治療するための投与計画は、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、病態の重症度、投与経路および用いられる特定の化合物を包含する様々な要因に基づく。したがって、投与計画は、幅広く変動し得るが、常套的に標準的な方法を使用することにより決定され得る。１日当りの体重のキログラム当り約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇ台のの投薬レベルが、本明細書に開示されている使用の全ての方法において有用である。
【０２３５】
本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する患者に投与するための薬剤を生成するために、従来の調剤方法に従って加工することができる。
【０２３６】
経口投与では、医薬組成物は、例えばカプセル剤、錠剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。医薬組成物は好ましくは、所定量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。例えば、これらは約１〜２０００ｍｇの活性成分の量、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの活性成分の量を含有してもよい。ヒトまたは他の哺乳動物のための適切な１日用量は、患者の状態および他の要因に依存して大きく変動し得るが、この場合にも、常套的な方法を使用して決定することができる。
【０２３７】
また、活性成分は、生理食塩水、デキストロースまたは水を包含する適切な担体との組成物として、注射によって投与することもできる。毎日の非経口投与計画は、総体重の約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。
【０２３８】
減菌注射用の水性または油性懸濁液などの注射用調製物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の方法に従って製剤化することができる。減菌注射用調製物は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の減菌注射用の溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、減菌の不揮発性油を、溶媒または懸濁媒として、従来通りに使用する。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油を使用してもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製において使用する。
【０２３９】
薬物を直腸投与するための坐剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で融解し、薬物を放出するカカオバターおよびポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。
【０２４０】
本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、１日１回〜４回、好ましくは１回〜２回投与される０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与では、活性成分は、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％〜２重量％を成してもよいが、１０％ｗ／ｗの量、しかし、好ましくは製剤の５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％〜１％を成してもよい。
【０２４１】
局所投与に適切な製剤には、皮膚を通じた浸透に適した液体または半液体調製物（例えばリニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、またはペースト剤）および目、耳、または鼻への投与に適した液剤が包含される。
【０２４２】
投与のために、本発明の化合物を通常、指示された投与経路に適切な１種または複数のアジュバントと組み合わせる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジンおよび／またはポリビニルアルコールと混和してもよく、従来の投与のために錠剤化またはカプセル化してもよい。別法では、本発明の化合物を、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、よび／または種々の緩衝剤中に溶解させてもよい。他のアジュバントおよび投与様式は、医薬分野において周知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を、単独で、またはワックスもしくは当分野で周知の他の物質と共に包含してよい。
【０２４３】
医薬組成物を、固体形態（顆粒剤、散剤または坐剤を包含）で、または液体形態（例えば、液剤、懸濁剤または乳剤）で構成してもよい。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程に付されてもよく、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含有してもよい。
【０２４４】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が包含され得る。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混和してよい。また、そのような剤形は、通常の実践として、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。追加的に、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【０２４５】
経口投与用の液体剤形は、水などの当分野において一般に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含してもよい。また、そのような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。
【０２４６】
本発明の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態で、さらにそのラセミ混合物または非ラセミ混合物の形態で存在し得る。光学異性体は、従来のプロセスに従ったラセミ混合物の分離によって、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いてこれらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離を行う。光学異性体の分離のための別のプロセスは、鏡像異性体の分離を最大化するように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。また別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによって、共有結合したジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離することができ、次いで加水分解されて鏡像異性的に純粋な化合物を送達することができる。光学的に活性な本発明の化合物も同様に、活性な出発物質を用いることによって得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であってよい。
【０２４７】
同様に、本発明の化合物は、異性体として存在してもよく、即ち、同一の分子式であるが、その中の原子が互いに対して異なって配置されている化合物として、存在してもよい。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右へ読まれるこれらの基の各々の定義において指示されているとおりに、分子中に配置および挿入されている。しかしながら、ある種の場合には、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆の配向にされている本発明の化合物を調製することが可能であることを、当業者であれば理解するであろう。即ち、挿入される置換基は、分子中に逆配向で挿入されることを除いて、上述のものと同一であってよい。本発明の化合物のこれらの異性体形態が、本発明の範囲内に包含されるものとして、解釈されるべきであることは、当業者であれば理解するであろう。
【０２４８】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用することができる。それらの塩には、これらに限られないが以下のものが包含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピルならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチルならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのアラルキルハロゲン化物などの薬剤で四級化することができる。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物がそれによって得られる。
【０２４９】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用することができる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が包含される。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が包含される。
【０２５０】
また、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含めて、カルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容されるエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、血中レベルの上昇をもたらすことができ、化合物の対応する非エステル化形態の有効性を延長することができるものである。プロドラッグ形態は、投与される時には活性型の分子ではないが、代謝、例えば、酵素または加水分解による切断などの何らかのｉｎ  ｖｉｖｏ活性または生体内変換後に、治療的に活性になるものである。エステルを含めたプロドラッグの一般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボキシレート陰イオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの多様なエステルが包含される。アミンは、エステラーゼによって開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを体内放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、１９８１年１１月４日）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示している。本発明の化合物のエステルには、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステルおよびブチルエステル、さらに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成された他の適切なエステルが包含され得る。代謝的に不安定なエステルには、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルオキシ）エチルなどの基、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチルなど；５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオメチル基、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えばα−アセトキシエチルが包含され得る。
【０２５１】
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などの一般的な溶媒から結晶化させることができる結晶性固体として存在してもよい。したがって、本発明の化合物の結晶形は、親化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の多形体、溶媒和物および／または水和物として存在してもよい。そのような形態の全ても同様に、本発明の範囲内に該当すると解釈されるべきである。
【０２５２】
本発明の化合物は単独の活性薬剤として投与できるが、これらの化合物はまた、１種または複数の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与される場合、治療薬は、同時にもしくは異なった時間に与えられる別個の組成物として製剤化できるか、または治療薬は、単一の組成物として与えることができる。
【０２５３】
前述は、本発明の単なる例示であって、本発明を開示されている化合物に限定することを意図したものではない。当業者に明白な変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および性質内であることが意図されている。
【０２５４】
前述の説明から、当業者であれば、本発明の本質的特徴を容易に把握することができ、その意図および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合させるために、本発明の種々の変更および修正を為すことができる。
【国際調査報告】
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