(57)【要約】【課題】動物の脳の特定部位にファイババンドルを位置決めする頭蓋内インプラントを提供する。【解決手段】動物の脳の特定部位にファイババンドルを位置決めする頭蓋内インプラント。本インプラントは、前記動物の頭蓋に掘削された開口の上で前記頭蓋に固着されるベースサポートと、前記掘削された開口を通じて前記動物の脳に前記ファイババンドルを案内するよう前記ベースサポートに貫設された中空導管と、前記ファイババンドルのフェルールと協働するよう前記ベースサポートに配設された第１係止部材であって、前記動物の脳の特定部位に前記ファイババンドルを係止するよう構成されている第１係止部材と、を含んでもよい。【選択図】図９
2013500109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の脳の特定部位にファイババンドルを位置決めする頭蓋内インプラントであって、
前記動物の頭蓋に掘削された開口の上で前記頭蓋に固着されるベースサポートと、
前記掘削された開口を通じて前記動物の脳に前記ファイババンドルを案内するよう前記ベースサポートに貫設された中空導管と、
前記ファイババンドルのフェルールと協働するよう前記ベースサポートに配設された第１係止部材であって、前記動物の脳の特定部位に前記ファイババンドルを係止するよう構成されている第１係止部材と、を備える頭蓋内インプラント。
【請求項２】
前記第１係止部材は、前記中空導管から離れて前記ベースサポートに配設されている、請求項１に記載の頭蓋内インプラント。
【請求項３】
前記第１係止部材は、前記ベースサポートに実質的に垂直であるピンを備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項４】
前記ピンの一部分は、前記ベースサポートに一体である、請求項３に記載のインプラント。
【請求項５】
前記ピンは、
前記ベースサポートの第２ねじ部に協働する第１ねじ部を備え、前記ベースサポートに配設された第１部分であって、前記ベースサポートに実質的に垂直な方向に前記ピンの位置を調整するよう構成されている第１部分と、
同心に配設された係止シリンダを備える第２部分と、をさらに備え、前記係止シリンダは、前記ピンの長手軸に関する並進を固定されかつ前記軸まわりに回転自在である、請求項３に記載のインプラント。
【請求項６】
前記ピンは、
前記ベースサポートに配設された第１部分であって、前記ピンの長手軸に関する並進を固定されかつ前記軸まわりに回転自在である第１部分と、
係止シリンダの第２ねじ部に協働する第１ねじ部を備える第２部分と、をさらに備え、前記係止シリンダは前記第２部分に同心に周設され、前記第２部分は、前記ベースサポートに実質的に垂直な方向に前記係止シリンダの位置を調整するよう構成されている、請求項３に記載のインプラント。
【請求項７】
前記係止シリンダの一端にて前記ピンに同心に周設されたトロイド状スプリングをさらに備える、請求項５または６に記載のインプラント。
【請求項８】
前記中空導管は、前記ベースサポートに実質的に垂直である、請求項１に記載のインプラント。
【請求項９】
前記中空導管は、前記ベースサポートの下方に延在する下部を備え、前記中空導管の前記下部は、前記ベースサポートが前記動物の頭蓋に固着されるとき前記掘削された開口に進入し、前記下部は、前記動物の脳には侵入しないよう適合された長さを有する、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１０】
前記中空導管は、前記ベースサポートの下方に延在する下部を備え、前記中空導管の前記下部は、前記ベースサポートが前記動物の頭蓋に固着されるとき前記掘削された開口に進入し、前記下部は、前記動物の脳に侵入するよう適合された長さを有する、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１１】
前記ベースサポートは、三角形底面切頭直角柱形状を備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１２】
前記ベースサポートは、台形底面切頭直角柱形状を備え、その切頭部が台形の長辺にある、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１３】
頭蓋内インプラントと協働して脳のファイババンドル顕微鏡法に有用であるファイババンドルプローブであって、
前記頭蓋内インプラントを通じて動物の脳に挿入される遠位端を有する光伝送用のファイババンドルと、
前記光伝送用のファイババンドルの遠位部に配設されたフェルールであって、前記光伝送用のファイババンドルの遠位端が前記頭蓋内インプラントを通じて前記動物の脳に挿入されるとき前記動物の脳の特定部位に前記ファイババンドルを係止するように、前記頭蓋内インプラントの第１係止部材と協働する第２係止部材を備えるフェルールと、を備えるファイババンドルプローブ。
【請求項１４】
前記フェルールは、前記ファイババンドルを前記頭蓋内インプラントへと操作するために、前記ファイババンドルの前記遠位部に沿って延在する握り部を備え、
前記第２係止部材は、前記握り部の側方に延在しており、前記第２係止部材は、前記ファイババンドルの前記遠位端が前記インプラントの中空導管を通じて前記動物の脳に挿入されるとき、前記第１係止部材に合わさるようにアーチを形成する２つの半部を備える、請求項１３に記載のファイババンドルプローブ。
【請求項１５】
前記ファイババンドルの前記遠位端が前記インプラントの中空導管を通じて前記動物の脳に挿入されるとき、画像化するよう決定された脳の部位で、前記第２係止部材の半部間に前記第１係止部材を固定するように、前記第２係止部材の一の半部にネジが設けられている、請求項１４に記載のファイババンドルプローブ。
【請求項１６】
前記インプラントの中空導管に挿入される前記ファイババンドルの一部分は、案内シースで被覆されており、前記案内シースは、前記中空導管の直径に適合する特定の直径を有し、前記ファイババンドルに固着されている、請求項１４に記載のファイババンドルプローブ。
【請求項１７】
前記案内シースは、前記フェルールが周設された前記遠位部へと延在しており、前記フェルールが前記案内シースに固着されている、請求項１６に記載のファイババンドルプローブ。
【請求項１８】
前記ファイババンドルの近位部は、それぞれ前記ファイババンドルを包むコーティング及びシースを備え、前記シース及び前記コーティングは、前記フェルール及び案内シースが周設された前記遠位部では除去されている、請求項１４に記載のファイババンドルプローブ。
【請求項１９】
前記動物の脳に挿入される前記ファイババンドルの前記遠位端は、傾斜面に加工されている、請求項１４に記載のファイババンドルプローブ。
【請求項２０】
前記動物の脳に挿入される前記ファイババンドルの前記遠位端は、剛性ジャケットで覆われている、請求項１３から１９のいずれかに記載のファイババンドルプローブ。
【請求項２１】
前記剛性ジャケットは、前記ファイババンドルの前記遠位端の末部に配設された微小対物を覆うよう前記遠位端の末部を越えて延在する、請求項２０に記載のファイババンドルプローブ。
【請求項２２】
動物の脳の特定部位を画像化する方法であって、
麻酔された動物の頭部を定位固定フレームに保持することと、
前記動物の頭蓋に開口を掘削することと、
インプラントのベースサポートを前記動物の頭蓋に、前記インプラントの中空導管が前記開口に現れるようにして固着することと、
前記インプラントの中空導管を通じて前記動物の脳にファイババンドルを挿入することと、
画像化する前記動物の脳の特定部位に前記ファイババンドルが位置決めされるように、前記インプラントの第１係止部材と、前記ファイババンドルに取り付けられたフェルールの第２係止部材と、を係止することと、を備える方法。
【請求項２３】
前記インプラントの中空導管は、前記ベースサポートの下方に延在する下部を備え、前記ベースサポートは、前記動物の頭蓋に掘削された前記開口に前記中空導管の前記下部が挿入されるように前記動物の頭蓋に固着される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記中空導管の前記下部を前記動物の脳に入り込ませることをさらに備える、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ベースサポートを前記動物の頭蓋に微小ネジ及び歯科用セメントを用いて固着することをさらに備える、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記フェルールは握り部分を備えており、前記ベースサポートを固着するステップ及び前記インプラントの中空導管を通じて前記ファイババンドルを挿入するステップは、前記定位固定フレームに接続された定位固定器具を用いて実行され、前記定位固定器具は前記ファイババンドル及び前記インプラントを共通の直線方向に保持するよう適合されている、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記動物はさらに覚醒され前記定位固定フレームから非拘束とされる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
頭蓋内インプラント及びファイババンドルプローブを操作する定位固定器具であって、
定位固定フレームに接続されるよう構成されているロッドと、
当該溝に配置された物体を留めるネジを備える溝と、を備え、
前記溝は、前記ファイババンドルプローブ及び前記頭蓋内インプラントを共通の直線方向に逐次保持するよう適合されている表面を備える、定位固定器具。
【請求項２９】
前記溝は、前記ファイババンドルプローブのフェルールを留めることにより前記プローブを保持するよう適合されている表面を備える、請求項２８に記載の定位固定器具。
【請求項３０】
前記溝は、前記頭蓋内インプラントの第１係止部材を留めることにより前記インプラントを保持するよう適合されている表面を備える、請求項２８に記載の定位固定器具。
【請求項３１】
前記溝は、Ｕ字形状及びＶ字形状の少なくとも１つを備える、請求項２８に記載の定位固定器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、動物の脳イメージングに関する。特に、本開示は、覚醒状態で行動する動物の脳イメージングに関する。
【背景技術】
【０００２】
小動物の脳イメージングは種々の方法で実施されうるが、研究者にとって、中枢神経系の選択された部位を、その神経構造の機能を画像化するのに十分な空間分解能及び時間分解能で観察可能とする方法は、少数でしかない。
【０００３】
実際に、磁気共鳴イメージング及びスキャナイメージングの方法は概して低分解能の画像をもたらすため、活性化された脳部位に関する機能情報を利用可能であるにすぎない。脳の電気的な感度を分析するために脳に直接挿入される電極を使用する方法は、電極の位置決めに厳密な正確さが要求され、かつ結果として得られる電気信号の解釈が複雑であることが妨げとなっている。
【０００４】
顕微鏡法が脳イメージングに有用であることが証明されつつある。死んだ動物の脳切片の顕微鏡観察はよく知られているが、生きている動物のインビボでの顕微鏡観察は最近のテーマである。歴史的に見て、インビボの顕微鏡法で脳の深部領域を分析することができなかったのは、満足な分解能のある技術がないか、あるいは過度の侵襲的手術を要したからである。本出願人は、無傷のマウス脳の光ファイバ式機能イメージングのための提案を述べている（ヴィンセントほか（Vincent et al.）、「ファイバ式蛍光顕微鏡法による神経構造及び機能のライブイメージング」（Live imaging of neural structure and function by fibred fluorescence microscopy）、イーエムビーオーレポーツ（EMBO reports）、２００６年９月）。本出願人は、リアルタイム画像を与えるために小径光ファイバプローブを使用するファイバ式蛍光顕微鏡法が、生きている動物の種々の神経構造の画像化を可能とする空間分解能を有することを示した。この方法は、生きている麻酔された動物の組織のインサイチュ機能イメージングを要する多くの生理学的研究に有用である。
【０００５】
最近では、自由行動動物の画像を取得して慢性的な調査に利用可能にする必要性が高まってきている。自由行動動物のイメージングには、画像取得に高い安定性を要する。スタンフォード大学の研究者が開発しているのは、適合されたヘルメットを用いてマウス頭蓋に搭載し自由行動調査を可能とするバンドル顕微鏡技術である（ベンジャミン・フラスバーグほか（Benjamin Flusberg et al.）、「自由行動マウスにおける高速度小型蛍光顕微鏡法」（High speed, miniaturized fluorescence microscopy in freely moving mice）、ネイチュアメソッヅ（Nature Methods）、２００８年１０月）。しかし、この技術はマウス脳に大きな切り取りを要するため、脳深部への挿入はできない。加えて、ヘルメットが相当の重量であるために真の自由行動はできないし、本画像の分解能レベルは本技術の精度を制限している。本出願人が最近開示したのは（マスコスほか（Maskos et al.）、「自由行動マウスにおけるファイバ式蛍光機能イメージング」（Functional fibered fluorescence imaging in freely moving mouse）、神経科学学会第３８回年次大会にて開示されたポスター番号５９８．８ 、２００８年）、行動する動物の神経回路網の光ファイバ式顕微鏡イメージングのために、歯科用セメントで頭部にしっかりと固定された低侵襲のプローブを使用することである。しかし、慢性的な調査のために長期間画像をとるためには、イメージングシステムを再校正する必要があり、そのためにはプローブを動物の脳から抜き取って、それを再び設置する必要がある。現方法におけるプローブの抜き取りには、バンドル先端を壊してしまい、調査を続けるために同じ動物を再使用する余地がなくなり、壊れたプローブを磨く不適合補修費用を伴う、というリスクがある。
【０００６】
本出願人は、動物の脳にファイババンドルプローブを位置決めするための頭蓋内インプラントをここに提案する。また、出願人は、本インプラントに適合されたファイババンドルプローブ、本インプラント及びプローブを操作するための定位固定器具、及び、脳のファイババンドル顕微鏡法のための方法を提案する。
【発明の概要】
【０００７】
少なくとも１つの態様においては、本明細書に開示される実施の形態は、動物の脳の特定部位にファイババンドルを位置決めする頭蓋内インプラントに関する。本インプラントは、前記動物の頭蓋に掘削された開口の上で前記頭蓋に固着されるベースサポートと、前記掘削された開口を通じて前記動物の脳に前記ファイババンドルを案内するよう前記ベースサポートに貫設された中空導管と、を含んでもよい。本インプラントは、前記ファイババンドルのフェルールと協働するよう前記ベースサポートに配設された第１係止部材であって、前記動物の脳の特定部位に前記ファイババンドルを係止するよう構成されている第１係止部材を含んでもよい。
【０００８】
本開示の他の態様及び利点は後続の説明及び付属の請求項から明白である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１Ａ】本開示の一実施形態に係るキャップをもつインプラントの上面図を示す。
【図１Ｂ】本開示の一実施形態に係るキャップをもつインプラントの長手方向断面図を示す。
【００１０】
【図２】本開示の一実施形態に係るインプラントの斜視断面図である。
【００１１】
【図３Ａ】本開示の一実施形態に係るファイババンドルの遠位部に配設されるべきフェルールを前方から見た斜視図である。
【図３Ｂ】本開示の一実施形態に係るファイババンドルの遠位部に配設されるべきフェルールを後方から見た斜視図である。
【００１２】
【図４Ａ】本開示の一実施形態に係るファイババンドルプローブを側方から見た図である。
【図４Ｂ】本開示の一実施形態に係るファイババンドルプローブを側方から見た図である。
【００１３】
【図５】本開示の一実施形態に係るファイババンドルプローブの部分断面図を模式的に示す。
【００１４】
【図６Ａ】本開示の一実施形態に係るインプラントに協働する本開示の一実施形態に係るファイババンドルプローブの側面図である。
【図６Ｂ】本開示の一実施形態に係るインプラントに協働する本開示の一実施形態に係るファイババンドルプローブの部分断面図である。
【図６Ｃ】本開示の一実施形態に係るインプラントに協働する本開示の一実施形態に係るファイババンドルプローブの上面図である。
【００１５】
【図７Ａ】図６Ｂにおいて符号を付して強調した領域の拡大図である。
【図７Ｂ】図６Ｂにおいて符号を付して強調した領域の拡大図である。
【００１６】
【図８】本開示の一実施形態に係るインプラントに協働する本開示の一実施形態に係るファイババンドルプローブの部分断面斜視図である。
【００１７】
【図９】本開示の一実施形態に係るインプラントに協働する本開示の一実施形態に係るファイババンドルプローブの部分断面斜視図である。
【００１８】
【図１０】本開示の一実施形態に係るインプラントを操作する本開示の一実施形態に係る定位固定器具の斜視図である。
【００１９】
【図１１】本開示の一実施形態に係るインプラントにおいて本開示の一実施形態に係るファイババンドルプローブを位置決めする本開示の一実施形態に係る定位固定器具の斜視図である。
【００２０】
【図１２】マウスの頭蓋に据え付けられた本開示の一実施形態に係るインプラントにおける本開示の一実施形態に係るファイババンドルプローブを示す図である。
【００２１】
【図１３】本開示の一実施形態に係るファイババンドルプローブの部分断面図を模式的に示す。
【００２２】
【図１４】本開示の一実施形態に係るファイババンドルプローブの部分断面図を模式的に示す。
【００２３】
【図１５】本開示の一実施形態に係るファイババンドルプローブの部分断面図を模式的に示す。
【００２４】
【図１６Ａ】本開示の一実施形態に係る研磨システムの上方から見た斜視図である。
【図１６Ｂ】本開示の一実施形態に係る研磨システムの下方から見た斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本開示の具体的な実施の形態を添付の図面を参照して詳細に説明する。図面において同様の要素は同様の符号で示されていることがある。
【００２６】
本開示の実施の形態は、動物の脳のある決められた部位にファイババンドルを位置決めする頭蓋内インプラント、脳のファイババンドル顕微鏡法のためのファイババンドルプローブ、定位固定フレーム内でインプラント及びファイババンドルプローブを操作する定位固定器具、及び、脳のファイババンドル顕微鏡法のための方法に関する。
【００２７】
例えば、上記の動物は、いくつかの脳領域で緑色蛍光タンパク質が特異的に発現するよう操作されたトランスジェニックマウスであってもよい。ファイババンドルの近位端は共焦点蛍光顕微鏡イメージングのためのシステムに接続されていてもよい。ファイババンドルの遠位端は動物の脳に挿入されていてもよい。
【００２８】
本開示に係る方法においては、動物の頭蓋に開口を掘削し、その開口上にて動物の頭蓋にインプラントを正確に据え付けるために、マウスは麻酔され、その頭部が定位固定フレームに保持されてもよい。
【００２９】
図１Ａ及び図１Ｂは、本開示の一実施形態に係るインプラントの図を示す。インプラント１は、動物の頭蓋に固定されるべきベースサポート１１と、ベースサポート１１に貫設されている中空導管１２と、中空導管１２から離れてベースサポート１１に配設されている第１係止部材１００と、を備える。図１はさらに、軸プラグ１４を備えるキャップを示す。軸プラグ１４は本体を有し、中空導管１２に挿入され得る。また、軸プラグ１４は、中空導管１２に軸プラグ１４を保持するためのヘルメット１５により包囲されている頭部を有する。本キャップは、例えばインプラント１が使用されていないときに、中空導管１２にゴミが入るのを避けるようインプラント１に適合されていてもよい。
【００３０】
図１Ａ及び図１Ｂに関して説明される実施形態においては、第１係止部材１００は、円筒ピン１３を含んでもよい。円筒ピン１３は、ベースサポート１１に略垂直であり、ベースサポート１１に一体となる部分を備える。図９に示されるように、インプラント１の中空導管１２にファイババンドル２４が挿入されるときに、ピン１３が第２係止部材２６へと係止され得る。第２係止部材２６は、ファイババンドル２４に取り付けられたフェルールに配設されている。
【００３１】
図２に関して説明される実施形態においては、第１係止部材１００は、ベースサポート１１に垂直であるネジ１６を備えてもよい。ネジ１６は、ベースサポートに配設されている第１部分１６１と、係止シリンダ１７が同心に周設されている第２部分１６４と、を有する。係止シリンダ１７は、本ネジの長手軸に関し並進が固定され、かつ当該軸まわりに回転自在であってもよい。第１部分１６１は、第１ネジ部１６２を備えてもよい。第１ネジ部１６２は、ベースサポート１１に垂直な方向に本ネジの位置を調整するようベースサポート１１の第２ネジ部１１２と協働する。本ネジが螺入されるとき、係止シリンダ１７は、ネジ１６の長手軸に関して移動してもよい。図８に示されるように、ネジ１６及びシリンダ１７を備える第１係止部材は、インプラント１の中空導管１２にファイババンドル２４が挿入されるときに、ファイババンドル２４に配設されているフェルールの第２係止部材２６に、第２係止部材２６に取り付けられている係止ネジ２７を使用して係止される。
【００３２】
この実施形態によれば、ファイババンドルがインプラントの中空導管１２に挿入され、ファイババンドルに配設されたフェルールの第２係止部材が第１係止部材の係止シリンダ１７に留められて、ある決定された位置にバンドルが固定されているときに、係止シリンダ１７の位置を調整することによって、ファイババンドルの位置を調整することが可能であり得る。第１係止部材はさらに、係止シリンダ１７の一端にてネジ１６に同心に周設されているトロイド状スプリング１８を備えてもよい。スプリング１８は、ネジ１６をネジ部１１２にてかつ係止シリンダ１７を首部１６３で押し付けることにより遊びを補償することが可能である。
【００３３】
他の（図２に示していない）実施形態においては、第１係止部材は、ベースサポートに配設された第１部分を有するピンを備えてもよい。第１部分は、ピンの長手軸に関する並進を固定されかつ軸まわりに回転自在である。ピンは第２部分を有し、第２部分に係止シリンダが同心に周設されている。第２部分は、係止シリンダの第２ねじ部に協働する第１ねじ部を備える。前述のようにトロイド状スプリングが遊びの補償のために付加されてもよい。この実施形態もまた、ベースサポートに関する係止シリンダの位置調整を可能とし得る。
【００３４】
マウス頭部を定位固定フレームに保持することを要せずに、ネジ１６のねじ込みによってファイババンドルプローブの位置を調整し得る。よって、ファイババンドルが係止された後でも容易に行い得る。ファイババンドルが動物の脳に挿入されているとき、脳は収縮しがちである。また、画像化する脳の決められた部位に滞在させるために、脳の再膨張によるファイババンドルの位置決めの調整も起こりうる。
【００３５】
第１及び第２係止部材を備える係止機構の１つの利点は、画像化する脳の決められた部位にファイババンドルを、その長手軸周りに回転させずに、かつファイババンドルが挿入される中空導管に沿って動かさずに、固定し得ることである。これは、画像取得の安定性向上につながり、自由行動動物からの画像の取得を可能とし得る。ファイババンドルが挿入される中空導管１２から離れて第１係止部材が配設されているため、ファイババンドルの締め付けは、必要締め付けトルクを小さくすることによって緩和させ得る。これは、装置損傷につながりうるファイババンドルの過度の束縛を避けることを可能にし得る。
【００３６】
動物の頭蓋に開口が掘削されると、その掘削された開口に中空導管１２が現れるようにしてインプラントのベースサポート１１が動物の頭蓋に固着されてもよい。ベースサポートの固着は、例えば微小ネジ及び歯科用セメントを使用して行われてもよい。
【００３７】
図１０に示されるように、インプラント１は、定位固定器具３により操作されてもよい。定位固定器具３は、定位固定フレームに接続されるロッド３１と、ネジ３３を備える溝３２と、を備える。ネジ３３は溝３２に配置された物体を留める。定位固定器具３は、インプラントを定位固定フレーム内で操作することを可能とするインターフェースである。定位固定フレームにおいて動物の頭部により定義される水平軸に対し水平に、インプラント１が動物の頭蓋に設置されてもよい。マウスの頭蓋は湾曲しているから、頭蓋に接触するベースサポート１１の表面に、傾斜を補償するよう接着剤が塗布されてもよい。
【００３８】
図１を再び参照すると、中空導管１２は、ベースサポート１１に垂直な筒を備えてもよい。中空導管１２は、ベースサポート１１の下方に延在する下部１２１を備えてもよい。下部１２１は、動物の頭蓋に掘削された開口に進入してもよい。一実施形態においては、下部１２１は、動物の脳に侵入するよう適合されている長さを有する。マウス頭蓋が湾曲しベースサポートが水平に据え付けられているから、脳に侵入するのに必要な長さは、ベースサポート１１がマウス頭蓋の別の場所に設置されるとき、同じではなくなるかもしれない。一実施形態においては、下部１２１の長さは、ベースサポート１１がマウス頭蓋のいかなる位置に水平に固着されるときにも脳に侵入するよう適合されている。他の一実施形態においては、下部１２１の長さは、ベースサポートがマウス頭蓋の少なくとも１つの位置に水平に固着されるときに脳に侵入するよう適合されている。他の一実施形態においては、下部１２１の長さは、ベースサポートがマウス頭蓋のいかなる位置に水平に固着されるときにも動物の脳に侵入しないよう適合されている。
【００３９】
ベースサポート１１は、平行六面体形状を有してもよい。有利には、ベースサポート１１は、図６Ａに示されるように、台形底面直角柱形状を有してもよい。この実施形態においては、台形底面直角柱の広いほうの側面が動物の頭蓋に据えられる。この側面の下側及び台形角柱のベベル加工された縁部に接着剤が広げられ、ベースサポート１１がマウス頭蓋に正確に固着される。図１Ｂに示されるように、ベースサポート１１の台形角柱の中空導管に近接するほうの底面１１１は、有利には、ベースサポート１１を操作する操作者が側方から中空導管１２の下部１２１を容易に見られるように、先端部が切り取られていてもよい。それにより、操作者は、マウスの頭蓋骨に狙いを容易に定めることにより、定位固定器具３に搭載されたインプラントの下部１２１に定位固定フレームを正確に校正し得る。
【００４０】
中空導管１２が掘削された開口に現れるようにしてインプラント１が動物の頭蓋に位置決めされると、インプラント１の中空導管１２を通じてファイババンドル２４が動物の脳に挿入され得る。図１２は、ファイババンドルプローブ２を受け入れたインプラント１が頭部に据え付けられているマウス４を示す。
【００４１】
図１１に示されるように、ファイババンドルは、定位固定器具３で操作されてもよい。定位固定器具３は、インプラント１及びファイババンドルを定位固定フレーム内で操作することを可能とするインターフェースである。定位固定器具３は、ファイババンドル及びインプラントを共通の直線方向に逐次保持するよう適合されていてもよい。
【００４２】
本開示の一実施形態に係るファイババンドルプローブ２は、図４Ａ及び図４Ｂに表されている。ファイババンドルプローブ２は、光を伝送するためのファイババンドル２４と、ファイババンドル２４の遠位部に周設されているフェルールと、を備えてもよい。ファイババンドル２４の一部分がシース２１で被覆されていてもよい。フェルールは、インプラント１の中空導管１２へとファイババンドルを操作するための握り部２５と、ファイババンドル２４の遠位端がインプラント１の中空導管１２を通じて動物の脳に挿入されるときに、動物の脳の決められた部位にファイババンドルを係止するよう頭蓋内インプラントの第１係止部材１３と協働する第２係止部材２６と、備えてもよい。動物の脳に挿入されるべきファイババンドルの遠位端は剥離されており、フェルールによって覆われていなくてもよい。図３Ａ及び図３Ｂに示されるように、握り部２５は、その中にファイババンドル２４が取り付けられる中空管２９を備えてもよい。握り部２５は、ファイババンドル２４の遠位部に沿って長手方向に延在していてもよい。また、第２係止部材２６は、握り部２５に垂直に握り部２５の側方に延在していてもよい。
【００４３】
定位固定器具３は、ファイババンドルプローブの握り部２５を溝３２に留めることによりファイババンドル２４を保持するよう適合されていてもよい。定位固定器具３は、インプラントの第１係止部材を留めることによりインプラント１を保持するよう適合されていてもよい。溝３２の表面は、ファイババンドルプローブ２及びインプラント１を共通の直線方向に逐次保持するよう適合されていてもよい。溝３２の表面は、Ｕ字形状の溝またはＶ字形状の溝（図１０ないし１１には図示せず）のいずれかであってもよい。
【００４４】
図３Ａ及び図３Ｂに示されるように、フェルールの第２係止部材２６は、ファイババンドル２４の遠位端がインプラント１の中空導管１２を通じて動物の脳に挿入され得るとき、第１係止部材１３に合わさるようにアーチを形成する２つの半部２８を備えてもよい。第２係止部材の一方の半部は、穴２８１に配設されている係止ネジ２７を備えてもよい。係止ネジ２７は、ファイババンドル２４の遠位端がインプラント１の中空導管１２を通じて動物の脳に挿入されるとき、画像化するよう決められた脳の部位で、第２係止部材の半部２８間に第１係止部材１３を固定することを可能とする。図６Ｃは、インプラントに挿入されたファイババンドルプローブの上面図であり、本開示に従う第２係止部材２６の半部２８に第１係止部材がどのようにして合わさり得るかを示す。
【００４５】
図５は、本開示の一実施形態に係るファイババンドルプローブの部分断面図を模式的に示す。ファイババンドルは当初は、ファイババンドル２４を包むコーティング２２及びシース２１を備えてもよい。ファイババンドルプローブ２を得るためには、シース２１は第１遠位部分において除去されていてもよい。第１遠位部分は、シース除去区２１１から、動物の脳に挿入されるファイババンドル遠位端まで延在する。シース除去区２１１から延びる第１遠位部分は、フェルールが周設される上記遠位部に位置する。コーティング２２もまた、動物の脳に挿入されるファイババンドル遠位端まで延在する第２遠位部分において除去されていてもよい。第２遠位部分は第１遠位部分よりも短い。さらに、案内シース２３がファイババンドル２４に配設されている。案内シース２３は中空導管１２の直径に適合した特定の直径を有する。案内シース２３は、シース除去区２１１から延在し、インプラントの中空導管１２に挿入されるファイババンドル２４の案内部を覆ってもよい。ただし、案内シース２３は、動物の脳に挿入されるべきファイババンドル遠位端は覆わないようにする。案内シース２３は、ファイババンドル２４に接着剤を使用して固着されていてもよい。フェルールは、案内シース２３に接着剤を使用して固着されていてもよい。
【００４６】
図７Ｂは、図６Ｂで符号Ｃを付して強調した領域の拡大図であり、インプラント１に挿入されたファイババンドルプローブ２の側方の一区域を示す。図７Ｂは、案内シース２３に被覆されインプラントの中空導管１２に挿入されたファイババンドル２４の案内部の側方視断面の一部分を示す。図７Ｂに示されるように、ファイババンドル遠位端はむき出しにされており、案内シースは、動物の脳に挿入されるファイババンドル遠位端までは延在していなくてもよい。
【００４７】
図７Ａは、図６Ｂで符号Ｂを付して強調した領域の拡大図である。図７Ａは、ファイババンドルプローブ２の側方視断面の一部分を示す。図７Ａに示されるように、ファイババンドルが中に取り付けられる中空管２９は、シース２１に適合する内径をもつ上方部２９１と、案内シース２３に適合する直径をもつ中間部２９２と、中空導管の直径に勝る直径をもつ下方部２９３と、を備えてもよい。こうしてファイババンドルを中空導管１２に挿入することが可能となる。上方部２９１は、シース２１で包まれたファイババンドル２４の一部分を覆っており、シース除去区２１１まで延在してもよい。中間部２９２は、案内シース２３に覆われたファイババンドル２４の一部分を覆っていてもよい。有利には、フェルールは、中間部２９２の位置で接着剤を使用してファイババンドルに固着されている。下方部２９３は、インプラントの中空導管１２に挿入されるべき案内シース２３によって覆われているファイババンドルの一部分を覆っていてもよい。これにより、中空導管１２に挿入されるべきファイババンドルの案内部を保護しうる。
【００４８】
画像化するよう決定された脳の部位にファイババンドルが位置決めされると、その決定された部位にファイババンドルプローブを固定するために第１及び第２部材が係止され、動物は覚醒され定位固定フレームから非拘束とされてもよい。
【００４９】
図６Ａ、図６Ｂ、図６Ｃ、図８、図９に示されるように、インプラントの第１係止部材は、ファイババンドルプローブの第２係止部材と協働する。前述のように、ピン１３であるか、またはネジ１６に取り付けられている係止シリンダ１７である第１係止部材は、第２係止部材２６の半部２８により形成されるアーチに収められ、第２係止部材２６の一方の半部に取り付けられた係止ネジ２７によって固定されてもよい。これにより、画像取得の安定性を高めることができ、装置損傷リスクを限定しつつファイババンドルをマウスの脳から抜き出すことが許容される。よって、長期間実行される慢性実験が可能となる。
【００５０】
ファイババンドルプローブは、ファイババンドル２４の遠位端に配設されている剛性ジャケット２４１をさらに備えてもよい。剛性ジャケット２４１は、金属材料、例えばステンレス鋼で形成されていてもよい。剛性ジャケット２４１は、略円筒形状を有し、ファイババンドル２４を収めるよう適合されている内腔を備えてもよい。剛性ジャケット２４１の外径は、案内シース２３の外径より小さくてもよい。剛性ジャケット２４１の外径は、およそ４００ないし５００μｍであってもよい。案内シース２３の遠位部において、案内シース２３の内径は、剛性ジャケット２４１を案内シース２３の内腔に収めることができるように構成されていてもよい。剛性ジャケットにより、側方及び前方の衝撃に対しファイババンドル先端を強化されるので、エンドユーザによる取り扱い及び再研磨の処理を楽にすることができる。
【００５１】
図１３に示される一実施形態においては、剛性ジャケット２４１は、ファイババンドル２４の遠位端の末部まで延在していてもよい。図１４に示される一実施形態においては、剛性ジャケット２４１及びファイババンドル２４の遠位端が斜めに切り取られていてもよい。図１５に示される一実施形態においては、剛性ジャケット２４１は、ファイババンドル遠位端の末部を越えて延在し、ファイババンドル遠位端の末部に配設されている微小対物２４２を覆っていてもよい。微小対物２４２は、円柱形状を有し、ファイババンドルの直径に実質的に等しい直径を有してもよい。微小対物２４２は、屈折率分布型レンズであってもよく、ファイババンドル２４に同軸に、例えば接着手段を使用して接続されていてもよい。代案として、微小対物２４２は、従来型レンズ、フィルタ、または回折素子などのその他の素子を含んでもよい。剛性ジャケット２４１は、ファイババンドル２４と微小対物２４２との接続を強化し得る。
【００５２】
図１６Ａ及び図１６Ｂは、研磨ツール５へと挿入されたファイババンドルプローブ２を示す。研磨ツール５は、研磨サポート５１と、研磨サポート５１に貫設されている研磨中空導管（図１６Ａ及び図１６Ｂに図示せず）と、ファイババンドル遠位端が研磨中空導管へと挿入されるときファイババンドルプローブ２のフェルールと協働するよう研磨サポートに配設されている研磨係止部材５２と、研磨ベースサポート５１にファイババンドルプローブ２を係止する補助係止機構５３と、を備える。研磨ベースサポート５１は、ファイババンドルプローブ２が研磨サポート５１に係止されるときファイババンドル遠位端が研磨面５４から外に突出するよう構成されていてもよい。ファイババンドルの研磨は、剛表面の上に突出したファイババンドルの先端を磨くことにより行われてもよい。研磨サポート５１の挿入面５５は、研磨面５４と角度を形成しており、ファイババンドル遠位端をベベルに研磨可能であってもよい。研磨導管及び研磨係止部材は、上記頭蓋内インプラントの構成を再現するよう構成されていてもよい。従って、研磨ツール５は、ファイババンドルが頭蓋内インプラントに挿入されるときの位置と同一の位置にファイババンドルを保持しうる。これにより、ファイババンドルがある決められた方向に元々ベベルである一実施形態においては、研磨ツールでのファイババンドルの再研磨により当該方向を保つことができる。
【００５３】
本開示は限られた数の実施の形態について説明しているが、当業者は本開示の恩恵を受けて、本明細書に開示された本開示の範囲から逸脱することなく他の実施の形態を考案することができるということは明らかである。従って、本開示の範囲は添付の請求項によってのみ限定されるべきである。
【図１Ａ】
2013500109.tif 000003
【図１Ｂ】
2013500109.tif 000004
【図２】
2013500109.tif 000005
【図３Ａ】
2013500109.tif 000006
【図３Ｂ】
2013500109.tif 000007
【図４】
2013500109.tif 000008
【図５】
2013500109.tif 000009
【図６】
2013500109.tif 000010
【図６Ｃ】
2013500109.tif 000011
【図７Ａ】
2013500109.tif 000012
【図７Ｂ】
2013500109.tif 000013
【図８】
2013500109.tif 000014
【図９】
2013500109.tif 000015
【図１０】
2013500109.tif 000016
【図１１】
2013500109.tif 000017
【図１２】
2013500109.tif 000018
【図１３】
2013500109.tif 000019
【図１４】
2013500109.tif 000020
【図１５】
2013500109.tif 000021
【図１６Ａ】
2013500109.tif 000022
【図１６Ｂ】
2013500109.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成24年4月16日(2012.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の脳の特定部位にファイババンドルプローブのファイババンドルを位置決めする頭蓋内インプラントであって、
前記動物の頭蓋に掘削された開口の上で前記頭蓋に固着されるベースサポートと、
前記掘削された開口を通じて前記動物の脳に前記ファイババンドルを案内するよう前記ベースサポートに貫設された中空導管と、を備え、前記ファイババンドルは、光を伝送するよう構成され、前記頭蓋内インプラントを通じて動物の脳に挿入される遠位端を備えており、
前記ファイババンドルプローブのフェルールが前記ファイババンドルの遠位部に配設されており、前記頭蓋内インプラントは、前記フェルールと協働するよう前記ベースサポートに配設された第１係止部材であって、前記動物の脳の特定部位に前記ファイババンドルを係止するよう構成されている第１係止部材を備える頭蓋内インプラント。
【請求項２】
前記第１係止部材は、前記中空導管から離れて前記ベースサポートに配設されている、請求項１に記載の頭蓋内インプラント。
【請求項３】
前記第１係止部材は、前記ベースサポートに実質的に垂直であるピンを備える、請求項１に記載のインプラント。
【請求項４】
前記ピンの一部分は、前記ベースサポートに一体である、請求項３に記載のインプラント。
【請求項５】
前記ピンは、
前記ベースサポートの第２ねじ部に協働する第１ねじ部を備え、前記ベースサポートに配設された第１部分であって、前記ベースサポートに実質的に垂直な方向に前記ピンの位置を調整するよう構成されている第１部分と、
同心に配設された係止シリンダを備える第２部分と、をさらに備え、前記係止シリンダは、前記ピンの長手軸に関する並進を固定されかつ前記軸まわりに回転自在である、請求項３に記載のインプラント。
【請求項６】
前記ピンは、
前記ベースサポートに配設された第１部分であって、前記ピンの長手軸に関する並進を固定されかつ前記軸まわりに回転自在である第１部分と、
係止シリンダの第２ねじ部に協働する第１ねじ部を備える第２部分と、をさらに備え、前記係止シリンダは前記第２部分に同心に周設され、前記第２部分は、前記ベースサポートに実質的に垂直な方向に前記係止シリンダの位置を調整するよう構成されている、請求項３に記載のインプラント。
【請求項７】
頭蓋内インプラントと協働して脳のファイババンドル顕微鏡法に有用であるファイババンドルプローブであって、
前記頭蓋内インプラントを通じて動物の脳に挿入される遠位端を有する光伝送用のファイババンドルを備え、前記頭蓋内インプラントは、ベースサポートに配設され前記ファイババンドルプローブのフェルールと協働するよう構成されている第１係止部材を備えており、
前記ファイババンドルプローブは、前記光伝送用のファイババンドルの遠位部に配設された前記フェルールであって、前記光伝送用のファイババンドルの遠位端が前記頭蓋内インプラントを通じて前記動物の脳に挿入されるとき前記動物の脳の特定部位に前記ファイババンドルを係止するように、前記頭蓋内インプラントの前記第１係止部材と協働する第２係止部材を備えるフェルールを備えるファイババンドルプローブ。
【請求項８】
前記フェルールは、前記ファイババンドルを前記頭蓋内インプラントへと操作するために、前記ファイババンドルの前記遠位部に沿って延在する握り部を備え、
前記第２係止部材は、前記握り部の側方に延在しており、前記第２係止部材は、前記ファイババンドルの前記遠位端が前記インプラントの中空導管を通じて前記動物の脳に挿入されるとき、前記第１係止部材に合わさるようにアーチを形成する２つの半部を備える、請求項７に記載のファイババンドルプローブ。
【請求項９】
前記ファイババンドルの前記遠位端が前記インプラントの中空導管を通じて前記動物の脳に挿入されるとき、画像化するよう決定された脳の部位で、前記第２係止部材の半部間に前記第１係止部材を固定するように、前記第２係止部材の一の半部にネジが設けられている、請求項８に記載のファイババンドルプローブ。
【請求項１０】
前記インプラントの中空導管に挿入される前記ファイババンドルの一部分は、案内シースで被覆されており、前記案内シースは、前記中空導管の直径に適合する特定の直径を有し、前記ファイババンドルに固着されている、請求項８に記載のファイババンドルプローブ。
【請求項１１】
前記案内シースは、前記フェルールが周設された前記遠位部へと延在しており、前記フェルールが前記案内シースに固着されている、請求項１０に記載のファイババンドルプローブ。
【請求項１２】
前記動物の脳に挿入される前記ファイババンドルの前記遠位端は、傾斜面に加工されている、請求項８に記載のファイババンドルプローブ。
【請求項１３】
前記動物の脳に挿入される前記ファイババンドルの前記遠位端は、剛性ジャケットで覆われている、請求項７から１２のいずれかに記載のファイババンドルプローブ。
【請求項１４】
前記剛性ジャケットは、前記ファイババンドルの前記遠位端の末部に配設された微小対物を覆うよう前記遠位端の末部を越えて延在する、請求項１３に記載のファイババンドルプローブ。
【請求項１５】
非ヒト動物の脳の特定部位を画像化する方法であって、
麻酔された非ヒト動物の頭部を定位固定フレームに保持することと、
前記動物の頭蓋に開口を掘削することと、
インプラントのベースサポートを前記動物の頭蓋に、前記インプラントの中空導管が前記開口に現れるようにして固着することと、
前記インプラントの中空導管を通じて前記動物の脳にファイババンドルを挿入することと、
画像化する前記動物の脳の特定部位に前記ファイババンドルが位置決めされるように、前記インプラントの第１係止部材と、前記ファイババンドルに取り付けられたフェルールの第２係止部材と、を係止することと、を備える方法。
【請求項１６】
前記インプラントの中空導管は、前記ベースサポートの下方に延在する下部を備え、前記ベースサポートは、前記動物の頭蓋に掘削された前記開口に前記中空導管の前記下部が挿入されるように前記動物の頭蓋に固着される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記中空導管の前記下部を前記動物の脳に入り込ませることをさらに備える、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ベースサポートを前記動物の頭蓋に微小ネジ及び歯科用セメントを用いて固着することをさらに備える、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記フェルールは握り部分を備えており、前記ベースサポートを固着するステップ及び前記インプラントの中空導管を通じて前記ファイババンドルを挿入するステップは、前記定位固定フレームに接続された定位固定器具を用いて実行され、前記定位固定器具は前記ファイババンドル及び前記インプラントを共通の直線方向に保持するよう適合されている、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記動物はさらに覚醒され前記定位固定フレームから非拘束とされる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の頭蓋内インプラントと、前記頭蓋内インプラントを通じて動物の脳に挿入される遠位端を有する光伝送用のファイババンドルを備えるファイババンドルプローブと、を操作する定位固定器具であって、
定位固定フレームに接続されるよう構成されているロッドと、
当該溝に配置された物体を留めるネジを備える溝と、を備え、
前記溝は、前記ファイババンドルプローブ及び前記頭蓋内インプラントを共通の直線方向に逐次保持するよう適合されている表面を備える、定位固定器具。
【請求項２２】
前記溝は、前記ファイババンドルプローブのフェルールを留めることにより前記プローブを保持するよう適合されている表面を備える、請求項２１に記載の定位固定器具。
【請求項２３】
前記溝は、前記頭蓋内インプラントの第１係止部材を留めることにより前記インプラントを保持するよう適合されている表面を備える、請求項２１に記載の定位固定器具。
【国際調査報告】
2013500109.tif 000024
2013500109.tif 000025
2013500109.tif 000026
2013500109.tif 000027
2013500109.tif 000028