(57)【要約】  本発明は、有効成分及び任意の他の添加剤以外に、賦形剤として、珪藻土（珪藻岩）又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物を含有する固体医薬品に係る。本発明の他の目的は、このような医薬品を製造する方法にある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分、賦形剤として珪藻土又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物、及び任意の製薬上許容される添加剤を含有してなる固体医薬品。
【請求項２】
圧縮によって製造された請求項１記載の固体医薬品。
【請求項３】
１回用量剤として形成された請求項１又は２記載の固体医薬品
【請求項４】
賦形剤として使用する珪藻土又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物が、珪藻類に由来する非晶質の二酸化ケイ素３０〜100質量％、好ましくは６０質量％以上、最も有利には９０質量％以上を含有するものである請求項１〜３のいずれかに記載の固体医薬品。
【請求項５】
賦形剤として使用する珪藻土を含有する天然の無機質混合物が、珪藻類に由来する非晶質の二酸化ケイ素３０〜100質量％、好ましくは６０質量％以上、最も有利には９０質量％以上、モンモリロナイト０〜３０質量％、方解石０〜３０質量％、カオリナイト０〜５質量％、石英０〜３質量％、長石０〜４質量％及び任意の他の無機質０〜５質量％を含有するものである請求項１〜３のいずれかに記載の固体医薬品。
【請求項６】
ヒトにおける使用のための珪藻土又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物を含んでなる賦形剤のヒ素含量が１０mg/kg以下である請求項１〜３のいずれかに記載の固体医薬品。
【請求項７】
ヒトにおける使用のための珪藻土又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物を含んでなる賦形剤の鉛含量が１０mg/kg以下である請求項１〜３のいずれかに記載の固体医薬品。
【請求項８】
固体医薬品において賦形剤として使用する珪藻土又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物の粒子サイズが、１〜６５μm、好ましくは３〜６５μｍ、最も有利には３０〜４０μmである請求項１〜３のいずれかに記載の固体医薬品。
【請求項９】
固状の医薬有効成分を含有する請求項１〜３のいずれかに記載の固体医薬品。
【請求項１０】
錠剤、フィルム被覆錠、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペッレト又は他の個体医薬剤形である請求項１〜３のいずれかに記載の固体医薬品。
【請求項１１】
珪藻土又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物の割合が、２〜９８質量％、有利には２０〜８０質量％である請求項１〜３のいずれかに記載の固体医薬品。
【請求項１２】
請求項１〜３のいずれかに記載の固体医薬品を製造する方法であって、珪藻土及び医薬有効成分を混合し、任意に、他の製薬操作を行い、及び直接圧縮、湿式混練及び圧縮又は流動床造粒によって請求項１に記載の固体医薬品を製造することを含んでなる固体医薬品の製法。
【請求項１３】
固体医薬品における賦形剤としての珪藻土又は珪藻土を含有する無機質混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の製剤及びその中で使用される添加剤の技術分野に係る。さらに詳しくは、本発明は、珪藻土又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物を賦形剤として含有し、固体医薬活性成分及び任意の他の添加剤と混合した固体医薬品に係る。本発明は、固体医薬剤形における賦形剤としての珪藻土の使用にも係る。本発明の他の目的は、珪藻土又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物を含有する医薬品を製造する方法にある。
【背景技術】
【０００２】
珪藻土（珪質土、珪藻岩）は、主として、死んだ藻類（珪藻類）の化石殻を起源とする非晶質の二酸化ケイ素からなる堆積無機質である。珪藻類の殻以外に、珪藻土は他の無機質（例えば、モンモリロナイト、カオリン、石英、方解石、長石）を含有できる。珪藻土は、ローム性、易分散性、微粒状、土状、通常淡い色調のケイ素堆積無機質である。珪藻土は、ジュラ紀前期の塩水又は真水湖及び海において、化石珪藻類の殻の大量の堆積から生じた天然のものである。珪藻土は、世界中で、多数産出されることが知られている。天然の堆積物を採掘し、無機質を分離又は任意に物理的又は化学的に処理することによって製造される（Lloyd de Antonides 1998, Diatomite U.S. Geological Survey Mineral Commodity Summaries 1998; Tasmady Kubacska Andras: Asvanyok）。珪藻土は、米国（例えば、ネバダ、カリフォルニア、オレゴン、ワシントン）、カナダ、ドイツ、フランス、デンマーク、チェコ、ハンガリーで産出されている。ハンガリーでは、エルデーベーニェ及びターリャの鉱山から産出される。
【０００３】
珪藻土は、いくつかの目的で、工業的に使用されている。珪藻土に係る第１の重要な発明はダイナマイトであり、１８６６年にAlfred Nobelによって発見された。この発明によれば、ニトログリセリンを珪藻土に吸収させ、このようにして、ニトログリセリンを安定化し、極めて敏感な液状のニトログリセリンよりも輸送及び取り扱いが便利である極めて安定な爆発物を得ることができる。
【０００４】
工業的には、珪藻土は、濾過助剤として最も広く使用されている。この使用は、珪藻土の粒子形状による良好な多孔性を利用するものである。珪藻土は、スイミングプールの濾過システム、食品工業用の飲料水の精製、及び液体、例えば、ビール、ワイン及びいくつかのシロップの濾過において、濾過剤として、工業的に使用されている。珪藻土の良好な濾過特性は、製紙工業、塗料工業、織物工業及びセラミックス、セッケン、粉末洗剤及び洗浄剤の製造業においても利用されている。珪藻土は、さらに、その優れた研磨特性のため、歯磨きペーストとして及び金属のクリーニング及び研磨においても使用されている。
【０００５】
珪藻土は耐熱性であり、この特性により、耐熱性の安全キャビネットの製造に適したものとなっている。
【０００６】
珪藻土は、農業において、穀類及び種の貯蔵の間における癒着防止剤として広く使用されている。珪藻土は、機械的に作用する殺虫剤として使用される。珪藻土の微細な粒子が虫の外骨格に吸収され、脱水を生ずる。珪藻土は、家畜又はヒト用の駆虫剤として使用される。珪藻土は、その水保持特性のため、水栽培システムにおいて使用される栄養媒体の重要な成分である。
【０００７】
珪藻土の吸着特性は、DNAを含む化学物質の分離の間にクロマトグラフ吸着剤として適用される際に利用される。
【０００８】
その熱不活性のため、珪藻土は触媒担体として使用される。国際公開WO 2008/127742は、多孔性物質、すなわち珪藻土に含浸されたナノ触媒に関するものである。
【０００９】
珪藻土は、手術器具における医薬において及び歯科におけるモデリングペーストとして使用される。
【００１０】
珪藻土は、薬品工業においても広く使用されている。ケイ素含有活性成分及び医薬製剤における賦形剤として使用される。
【００１１】
珪藻土は、骨格系の強化、骨粗そう症の防止、爪及び毛髪の形成促進に適する市販の医薬組成物の有効成分として及びコレステロール低減成分として使用される。
【００１２】
医薬製剤における賦形剤としての珪藻土の使用は、当技術の現状に属するいくつかの刊行物に記載されている。
【００１３】
国際公開WO 2005/004837には、放出が制御された薬剤送達システムが記載されており、このシステムにおいて、珪藻土はビヒクルとして使用されている。
【００１４】
特開平１−１８５２６７号には、揮発性成分及び吸入用又は経鼻用のスプレーにおける液状の有効成分のためのビヒクルとしての珪藻土の使用が開示されている。
【００１５】
国際公開WO 2008/081539には、乳酸桿菌（Lactobacilli）用ビヒクルとしての珪藻土の使用が開示されており、珪藻土は前記微生物の胃腸管への移動を容易なものとする。
【００１６】
国際公開WO 99/17868は粉末状の医薬品に関するものであり、液体又は液状混合物が珪藻土に吸収され、粉末状に転換されている。
【００１７】
国際公開WO 98/030640は、医薬剤形の製造におけるスーパー崩壊剤としての珪藻土の利用を開示しており、この医薬剤形は、胃において崩壊されるものであるか又は胃からの有効成分の吸収を対象とするものである。
【００１８】
米国特許出願公開第2010016448号は、口内崩壊錠剤の製造における崩壊剤としての珪藻土の使用を記載している。
【００１９】
しかし、当技術の現状は、医薬的に有効な成分を混合した固体医薬剤形において、添加剤（賦形剤）として珪藻土又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物を使用する固体医薬製剤については何ら開示していない。
【００２０】
賦形剤は、医薬品において使用される機能的なタイプの医薬添加剤であり、前記医薬品のバルクを構成する。医薬品の作用、安定性、有効成分の放出、官能性のモードを調節するために他の添加剤が使用されるが、賦形剤の最も重要な役割は、医薬単位剤形に対して、均一な分散及び物理的形状及び強度、例えば、サイズ、形状と共に、有効成分の一貫した質量割合及び用量を提供することにある。このように、賦形剤は、有効成分の投与に適した状態への転換を提供する。
【００２１】
多くの医薬品は極めて少量の有効成分を含有するものであり（いくつかのケースでは、mg単位以下）、従って、患者は少量の有効成分を消化することができないか、又は投与された用量の大量のロス又は再生不能が生ずることになる。例えば、錠剤の質量は100〜1500 mgの範囲で変動でき、一方、可分性錠剤の質量は300〜2000 mgの範囲で変動できる。特殊な目的のために開発された錠剤、例えば、チュアブル剤又は発泡錠は5000 mg以下である。このような製剤は容易に消化される。
【００２２】
しばしば、賦形剤は、製剤において、任意に、他の機能を有し、すなわち、いくつかの賦形剤は、同時に、崩壊剤又は水分吸収剤として機能することができる。このような特性は、一般に、当該物質の物理的−化学的特性に由来するものである。
【００２３】
医薬品は、通常、１回服用剤の形で製造される。このような１回服用剤は、１回服用量の有効成分を含んでなる。
【００２４】
多くの固体医薬製剤、例えば、錠剤、糖衣錠、フィルムコート錠、ペレットは、圧縮法によって製造される。
【００２５】
従来技術によれば、崩壊剤として、シリケート及び珪藻土が使用されている。珪藻土（医薬製剤において２〜２０質量％の割合で使用される他の機能タイプの医薬賦形剤である）は、水分と接触する際、剤形の崩壊及び有効成分の放出を引き起こす。通常、この現象は、口内又は胃内における崩壊直後に、すなわち、通常５〜１５秒内で起こる。
【００２６】
当技術の現状では、珪藻土は、医薬製剤において、液体又は半固体物質用のビヒクルとして使用されている。液体又は半固体有効成分は、固体支持体として作用する珪藻土内に分配され、珪藻土に吸収され、通常、剤形に変換され、このようにして得られた医薬品が患者に投与される。このようなケースでは、珪藻土は前記液体又は半固体有効成分を、固体剤形の製造のための製薬技術の操作により適する吸収固体形への変換を提供する。このように、固体珪藻土支持体の機能は、製剤の賦形、すなわち、単なる空間の形成よりもむしろ、製剤に関してより好ましい特性を有効成分に付与することにある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
圧縮剤形、例えば、錠剤又はペレットの製造のために開発された製薬技術では、異なった目的で、いくつかの化学的に同様のシリケート化合物又はシリケート含有無機質が使用されている。凝集二酸化ケイ素は、医薬品において、水吸着剤又は自由流動化添加剤として広く使用されている。タルク及びカオリン無機質のようなクレー無機質は、しばしば、コーティングにおけるコーティング基剤として及び錠剤形成の間における滑択性−及び多孔性−増進剤として適用される。しかし、このような作用剤の使用は、これらの極めて乏しい圧縮性のために制限される。クレー無機質及び結晶性シリケートは綿毛状の物質であり、医薬品において、より高い割合では使用されない。より多量の凝集した非晶質のシリケートが使用される場合には、錠剤は薄層の剥離を生じ、錠剤は特定の方法で変形される。現在知られているシリケート化合物又は無機質の中には、賦形剤又は増量剤としての使用に適するものはない。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明の目的は医薬組成物を提供することにあり、当該医薬組成物では、クレー無機質、結晶性シリケート及び綿毛状の非晶質シリケートの配合に係る上述の課題が、製薬技術の条件によって定められる要件を満足する賦形剤（増量剤）を使用することによって解消される。
【００２９】
驚くべきことには、発明者らは、クレー無機質、結晶性シリケート及び綿毛状の非晶質シリケートの不利な特性から生ずる配合に係る上述の課題が、賦形剤として天然の珪藻土を使用することによって解決されるとの知見を得た。さらに、発明者らは、驚くべきことには、天然の珪藻土は、さらに、いくつかの特性を有しており、これにより、珪藻土が、医薬品の製造の間において、賦形剤の機能にとって非常に好適なものことを体験した。発明者らは、驚くべきことには、クレー無機質及びシリケートの不利にもかかわらず、珪藻土は優れた圧縮性を発揮し、他の補助打錠剤の不存在下でも圧縮されるとの知見を得た。この認識により、圧縮型の医薬剤形、特に錠剤及びペレットの製造における珪藻土の使用が可能になった。
【００３０】
従って、本発明の目的は、有効成分及び任意の他の賦形剤との混合物において、賦形剤として、珪藻土（珪質土、珪藻岩）又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物を含有する固体医薬品にある。
【００３１】
本発明のさらに他の目的は、有効成分以外に、賦形剤として、珪藻土（珪藻岩）又は珪藻土を短有する天然の無機質混合物が存在する固体医薬品の製法にある。
【００３２】
本発明の他の目的は、珪藻土又は珪藻土を含有する無機質混合物の、固体医薬品における賦形剤としての使用にある。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
医薬品の製剤において賦形剤として使用される原料物質と比べて、珪藻土は、いくつかの有利な特性を示し、これにより、医薬品における賦形剤としての使用が非常に好適なものとなる。
【００３４】
上述の他の珪質無機質の乏しい圧縮性にもかかわらず、発明者らは、驚くべきことには、珪藻土は、他の補助打錠剤の不存在下でも、圧縮されるとの知見を得た。この認識が、圧縮型の医薬剤形、特に錠剤の製造における珪藻土の使用を可能にする。理論に拘束されることなく、珪藻土の良好な圧縮性は、特別に化石化され、たまに部分的に破壊された珪藻の殻のくし型相互結合から生ずると考えられる。しかし、圧縮は、製剤技術において通常架されるよりもいくぶん大きい押付け力を架けることによって行われる。さらに、錠剤のたわみ性は通常平均的である。圧縮された凝集体のたわみ性及び強さは、セルロース誘導体を使用することによって得られるもののたわみ性及び強さには達しないが、珪藻土を錠剤の圧縮における使用に適したものとする。珪藻土を異なるより柔らかい又はより弾性の小さい物質と混合して圧縮する場合には、第２の物質の粒子は、強制的に、珪藻土粒子の空隙に導入され、このようにして、成分を錠剤形状に保持する接着結合力を形成する。このように、最適なケースでは、通常の結合剤を使用することなく、造粒が生ずる。
【００３５】
発明者らの実験では、珪藻土を、当技術の現状から公知の賦形剤と同様の量（２〜９８質量％、好ましくは２０〜８０質量％）で使用できることが知見された。錠剤において、珪藻土の割合は８０質量％を超えることができ、その割合の上限について制限はない。
【００３６】
本発明に従って、医薬品において使用される珪藻土の他の独特の利点は、無作用であり、有効成分又は添加剤とは相互作用することはなく、また包装材料とも相互作用しないことにある。二酸化ケイ素は地殻の主要な物質であり、生物が耐えられる温度における格別のいくつかの反応を有する。二酸化ケイ素は、通常、600〜1700℃の範囲の高温においてのみ他の物質と反応するが、一方、製薬工業において行われる反応は、通常、600℃の温度で生ずる。二酸化ケイ素は、長期間の暴露の間に、高濃度の酸又は塩基と反応する。このような条件は、人体に対して有害であるため、医薬品において存在しない。空気又は水分に対する保護を提供するように包装される際には、珪藻土は、無期限に、その化学的特性及び品質を保持し、このように、珪藻土は永続性及び安定性である。
【００３７】
賦形剤としての珪藻土の使用の特別な利点は、珪藻土が易湿潤性であり、製薬技術の湿式操作の間（例えば、錠剤製造、造粒、コーティングの間）、溶媒の適切な分配を維持することにある。珪藻土は、水、水性の造粒液体、グリコール、アルコール、有機溶媒、オイル及びワックスによって極めて容易に湿潤される。湿潤は、化学結合を形成することなく、毛管力によって支配される吸着プロセスである。乾燥によって、湿潤溶媒は、珪藻土の表面から迅速かつ容易に除去される。珪藻土は水分及び溶媒に抵抗し、コンシステンシーの変化を生ずることなく、その質量の140％の液体を吸収することができる。
【００３８】
珪藻土の他の利点は、生物学的に不活性であり、稀に人体と相互作用することがあるが、相互作用が生じたとしても、組織には有益であることにある。珪藻土は身体には吸収されず、未変化の形で排出される。特定の非晶質シリケート（ケイ酸塩）から非常に少量のケイ素が吸収されると考えられるが、身体の防御能力を増進し、皮膚に栄養分を与える。
【００３９】
更なる利点は、珪藻土がアレルゲンでもないし、過剰感作剤でもないことである。塵アレルギーは、通常、塵中に見えられる有機アレルゲンによって生ずるものであるから、このような免疫反応についての例は、臨床診療からは知られていない。
【００４０】
珪藻土は天然物質であり、いくらかの天然サイクルを有するよりもむしろ、自然環境において永続性である。珪藻土は環境汚染物ではなく、何ら危険性を示さず、生活環境に対して何らの影響を及ぼさない。珪藻土の表面特性は、微生物の増殖に対しては有利には働かない。その高い水吸着親和性のため、珪藻土は、微生物の寿命を阻害し、このようにして、栄養媒体としては不適である。
【００４１】
要約すると、本発明による珪藻土の使用は、製薬工業の観点から有利であると考えられるいくつかの特性を発揮するものと結論付けることができる。天然の無機質である珪藻土は、好適な圧縮性、良好な湿潤性を有し、化学的に無作用、生物学的に不活性、非アレルゲン性、安価、耐久性、永続性及び安定性である。
【００４２】
珪藻土と比較すると、製薬工業において広く使用されているセルロース誘導体は、良好な圧縮性を有しており、安価であり、化学的及び生物学的に不活性である。しかし、保存の間に、セルロース誘導体の物理特性が変化し、このように、有効成分の溶解プロフィールに影響を及ぼす。水分の存在下では、セルロース誘導体は、物理的及び生物学的プロセスのため、深刻な変質を受ける。珪藻土の場合には、このようなプロセスは生ずることはなく、安定であり、容易に湿潤される。
【００４３】
珪藻土と比較すると、デンプン誘導体は優秀な圧縮性を発揮し、安価であり、天然のものである。しかし、デンプン誘導体は、化学的にも生物学的にも不作用ではない。これら誘導体は水分に対して非適合性であり、汚染性微生物、特に糸状菌及びカビにとっては栄養培地を形成する。デンプン誘導体は、しばしば、溶解に影響を及ぼす。これらのプロセスは安定性に対して悪影響を有する。
【００４４】
乳糖は、デンプンと同様の不利益を有する。乳糖に対するアレルギー反応又は不耐性がしばしば認められる。いくつかの調査によれば、乳糖に対して、人口の２０％がわずかな感作性であり、４％が強い感作性である（乳糖不耐性）。
【００４５】
賦形剤の機能について好適な他の物質は、いくつかの無機炭酸塩又は他の無機塩、糖アルコール又は表面活性剤である。しかし、これらの成分の適用範囲は、これらが、しばしば、医薬組成物の有効成分と相互作用するため制限される。
【００４６】
本発明は、賦形剤としての珪藻土又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物と混合した医薬有効成分を含有する固体医薬品に係り、該医薬品は、さらに、任意に他の添加剤を含有できる。
【００４７】
さらに詳述すれば、本発明は、医薬有効成分、珪藻土又は珪藻類に由来する非晶質の二酸化ケイ素含量３０〜100質量％、好ましくは９０質量％以上を有する珪藻土を含有する天然の無機質混合物を含んでなる賦形剤を含有する固体医薬組成物に係る。本発明による医薬組成物において賦形剤として使用される珪藻土を含有する天然の無機質組成物は、通常、珪藻類に由来する非晶質の二酸化ケイ素３０〜100質量％、好ましくは９０質量％以上（乾燥質量で算定）、モンモリロナイト０〜３０質量％、方解石０〜３０質量％、カオリナイト０〜５質量％、長石０〜４質量％及び他の無機質０〜５質量％からなる。本発明による医薬品における使用を目的とする珪藻土のヒ素及び鉛の含量は１０mg/kg未満である。
【００４８】
本発明による医薬組成物において賦形剤として使用される珪藻土の粒子サイズ又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物の粒子サイズは、１〜６５μm、好ましくは３〜６５μm、最も有利には３０〜４０μmの範囲内である。
【００４９】
本発明による医薬組成物において使用される珪藻土の水分は、０〜140質量％、通常、０〜４０質量％の範囲内である。
【００５０】
珪藻土の質は、当分野において公知の方法を使用してテスト及び制御される。例えば、対応する薬局方のモノグラフの方法を使用できる。二酸化ケイ素含量は、珪藻土又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物をフッ化水素と反応させる際の質量損失に基づいて測定される。ヒ素及び特殊な重金属、カドミウム、鉛及び水銀のような金属不純物は、原子吸光分析によって測定される。非晶質又は結晶性の相はＸ線回折分析によって測定され、一方、珪藻の殻の特徴を含有する粒子の形状は、光学顕微鏡又は電子顕微鏡によって検査される。
【００５１】
本発明に従って賦形剤として使用される珪藻土を含有する天然の珪藻土の粒子サイズは、レーザービーム回折を使用して測定される。このような方法は薬局方に含まれ、工業的基準として使用される（ISO-13320-1、Ph. Eur. 2.9.31.）。水で湿潤した又は水に分散したサンプルを使用できる。不規則な形状の粒子のための汎用の多分散系モデルを使用して、結果をMie理論に従って算定する。MasterSizer 2000アナライザー及びソフトのような各種の好適な機器によって、測定を行うことができる。
【００５２】
本発明による固体医薬品は、錠剤、糖衣錠、顆粒、ペレットのような剤形又は各種の他の固体医薬製剤として製剤される。錠剤、丸剤、糖衣錠又はペレットのような好適な剤形は、圧縮によって製造される。
【００５３】
本発明の他の目的は、本発明による医薬品を製造する方法にあり、該方法では、前記医薬品は、直接の圧縮によって、混練及び湿式造粒、流動化法によって、又は固体医薬製剤の調製に好適な他の方法によって製造される。このような技術は当分野の現状から公知である。
【００５４】
ヒト又は家畜用の医薬品における賦形剤としての使用の前では、珪藻土又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物について、採掘及び物理的処理の後は、更なる処理を必要としない。しかし、医薬製剤における使用を対象とする賦形剤におけるヒ素及び鉛の含量は１０mg/kgを越えてはならない。
【００５５】
賦形剤としての使用のための珪藻土又は珪藻土を含有する物質の精製及び加工の際には、当分野において公知の方法、例えば、摩砕、洗浄、か焼が使用できるが、ただし、珪藻土の本来の構造、圧縮性は保存されなければならない。加工の方法は、用途に従って決定される。
【００５６】
珪藻類を起源とする又は珪藻土として存在する非晶質の二酸化ケイ素の割合は、本発明による医薬製剤において使用される賦形剤における乾燥物に基づいて算定して、好ましくは少なくとも９０質量％である。
【００５７】
珪藻土は、製剤の際、医薬有効成分の化学構造については何ら制限なく使用される。このように、賦形剤として珪藻土を使用して、各種の固体有効成分が製剤される。
【００５８】
本発明による医薬製剤は、ヒト又は動物の身体の治療に適する各種の医薬有効成分を含有できる。このような有効成分としては、ヒト又は動物の身体の疾患又は病的状態の治療、緩和、予防、診断に適するものが含まれる。さらに、本発明による医薬製剤は、身体状態又は精神状態、回復、ホメオスタシス、代謝又は身体によって生産される物質を測定すること、身体において無害な微生物を保存すること、身体から寄生虫又は生態異物を除去すること、身体又は身体の器官の状態又は機能に影響を及ぼすこと又は精神状態に影響を及ぼすことについて好適な有効成分を含有できる。
【００５９】
珪藻土が賦形剤として存在する本発明による製剤では、上述の定義による治療活性を有し及び好適な安定性を有する各種の医薬有効成分を何ら制限なく適用できる。固体有効成分は、好ましくは粒子の形で使用される。
【００６０】
このような医薬有効成分は、百科事典、例えば、Merck Index、Rote Liste又はPharmindexに掲載されている。
【００６１】
医薬有効成分としては、生きた微生物を起源とする又は得られたもの、又は生きた微生物自体を排除した生物学的プロセスによって製造されたものを含む。
【００６２】
本発明に従って珪藻土を含有する医薬処方は、例えば、緩下剤、鎮痛剤、抗うつ剤、神経弛緩薬、鎮静剤、抗不安薬、抗炎症薬、抗生物質、抗ウイルス剤、駆虫剤、抗原虫薬、抗マラリヤ剤、抗リウマチ剤、抗アレルギー薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、抗不整脈薬、抗てんかん薬、β-受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、抗がん剤、酵素、エキス、レニン−アンジオテンシン拮抗薬、気管支拡張剤、抗喘息薬、利尿剤、抗痛風薬、抗糖尿病薬、免疫抑制剤、心臓血管系興奮薬、血圧降下剤、抗狭心症薬、アルツハイマー病又はパーキンソン病の治療において使用される活性剤、骨粗しょう症の治療において使用される薬剤、脂質低下薬、胃腸又は泌尿器疾患の治療に適する治療薬、ペプチド、タンパク質、プロトンポンプ阻害剤、抗凝血剤、静脈疾患の治療において有用な活性成分、筋弛緩剤、コルチコステロイド、性ホルモン、ビタミン、ミネラル、アミノ酸又は脂肪酸の群に属する活性成分を含有できる。
【００６３】
本発明による処方は、例えば、アセトアミノフェン、アシクロビル、アセチルシステイン、アセチルコリン、alatrofloxacine、アレンドロネート、アルグルセラーゼ、アルフゾシン、アマンタジン塩酸塩、アンベノニウム、アミホスチン、アミロライド塩酸塩、アミノカプロン酸、アンホテリシンＢ、ヒト抗血友病因子、アプロチニン、スパラギナーゼ、アンテノロール、アトラクリウムベシレート、アトロピン、アジスロマイシン、アズトレオナム、BCGワクチン、バシトラシン、ベカプレルミン、ベラドンナ、ベプリジル塩酸塩、硫酸ブレオマイシン、ヒトカルシトニン及びサケカルシトニン、カルボプラチン、カペシタビン、硫酸カプレオマイシン、セファマンドール、セファゾリン、セフェピム塩酸塩、セフィキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォテタン、セフォトキシム、セフォタキシム、セフォキシチンナトリウム、セフチゾキシム、セフトリアクソン、セフロキシム、セファレキシン、セファピリンナトリウム、コレラワクチン、ゴナドトロピン、シドフォビル、シスプラチン、クラドリビン、臭化クリジニウム、クリンダマイシン、シプロフロキサシン、クロドロネート、コリスチメタートナトリウム、硫酸コリスチン、コルチコトロピン、コシントロピン、クロモリンナトリウム、シタラビン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイド、デフェロキサミン、デニロイキンジジフチトクス、デスモプレシン、ジアトリアゾ酸メグルミン又はジアトリアゾ酸ナトリウム、ジサイクロミン、ジダノシン、ジリスロマイシン、ドーパミン塩酸塩、ドルナーゼアルファ、塩化ドキサクリウム、ドキソルビシン、エチドロン酸二ナトリウム、elanaflate、エノキサシン、エフェドリン、エピネフリン、エリスロポエチン、エリスロマイシン、エスモロール塩酸塩、第IX因子、ファムシクロビル、フルダラビン、フルオキセチン、ホスカルネットナトリウム、ガンシクロビル、顆粒球コロニー刺激因子又はその誘導体、顆粒球−マクロファージ刺激因子、ヒト又はウシ成長因子、ゲンタマイシン、グルカゴン、グリコピロレート、ゴナドトロピン放出ホルモン及びその合成類似体、ゴナドレリン、グレパフロキサシン、血友病Ｂワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスワクチン、ヘパリン、インジナビル硫酸塩、インフルエンザウイルスワクチン、インターロイキン-２、インターロイキン-３、ヒトインスリン、インターフェロンα、インターフェロンβ、臭化イプラトロピウム、イソホスファミド、脳炎ウイルスワクチン、ラミブジン、ロイコボリンカルシウム、リュープロリド酢酸塩、レボフロキサシン、リンコマイシン、ロブカビル、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マンニトール、はしかウイルスワクチン、髄膜炎菌ワクチン、メノトロピン、メペンゾラート臭化物、メサラミン、ミゾラスチン、メタンアミン、メトトレキサート、メトスコポラミン、メトホルミン塩酸塩、メトプロロール、メズロシリンナトリウム、ミバクリウム塩化物、ムンプスウイルスワクチン、ネドクロミルナトリウム、ネオスチグミン臭化物、メチル硫酸ネオスチグミン、neutontine、ノルフロキサシン、酢酸オクトレオチド、オフロキサシン、オルパドロネート、オキシトシン、パミドロネート二ナトリウム、パンクロニウム臭化物、��ロキセチン、ペフロキサシン、ペンタミジンイソチオネート、ペントスタチン、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペンシクロビル、ペンタガストリン、フェントラミンメシレート、フェニルアラニン、フィゾスチグミンサリチル酸塩、ペストワクチン、ピペラシリンナトリウム、肺炎球菌ワクチン、ポリオウイルスワクチン、ポリミキシンＢ硫酸塩、プラリドキシム塩化物、プラムリンチド、プレガバリン、プロパフェノン、プロペンタリン臭化物、臭化プロパンテリン、ピリドスチグミン臭化物、狂犬病ワクチン、リセドロン酸、リバビリン、リマンタジン塩酸塩、ロタウイルスワクチン、サロメテロールキシナホ酸塩、シンカリド、ソタロール、ソマトスタチン、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スタブジン、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、塩化スキサトメトニウム、タクリン塩酸塩、テルブタリン硫酸塩、チオテパ、チカルシリン、チルドロン酸、チモロール、組織プラスミノーゲン活性化因子、TNFR-Fc、TNK-tPA、トランドラプリル、グルクロン酸トリメトレキサート、トロスペクチノマイシン、トロバフロキサシン、ツボクラリン塩化物、腫瘍壊死因子、腸チフスワクチン、ウロキナーゼ、バンコマイシン、バラシクロビル、バルサルタン、水痘ウイルスワクチン、ヴバソプレッシン及びその誘導体、ベクロニウム臭化物、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビタミンＢ12、ワルファリンナトリウム、黄熱ワクチン、ザルシタビン、ザナミビル、ゾレドロン酸、ジドブジン、アミノグルテチミド、アミノダロン、アムロジピン、アンフェタミン、アンホテリシンＢ、アトルバスタチン、アトバコン、アジスロマイシン、バクロフェン、ベクロメタゾン、ベナゼプリル、ベンゾナテート、ベタメタゾン、ビカルタミド、ブデソニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、カルシフェジオール、カルシポトリエン、カルシトリオール、カンプトテシン、カンデサルタン、カプサイシン、カルバマゼピン、カロチノイド、セレコキシブ、セリバスタチン、セチリジン、クロルフェニラミン、コレカルシフェロール、シロスタゾール、シメチジン、シンナリジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クレマスチン、クロミフェン、クロミプラミン、クロナゼパム、クロピドグレル、コデイン、コエンザイムＱ10、シクロベンザプリン、シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デキスクロルフェニラミン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジクマロール、ジゴキシン、デヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ドネペジル、エファビレンツ、エプロサルタン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、必須脂肪酸、エトドラク、エトポシド、ファモチジン、フェノフィブレート、フェンタニル、フェノキソフェナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルルビプロフェン、フルバスタチン、ホスフェニトイン、フロバトリプタン、フラゾリドン、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリセオフルビン、ハロファントリン、ヒドロクロロチアジド、イブプロフェン、イルベサルタン、イリノテカン、イソソルビド二硝酸塩、イソトレ��ノイン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトロラック、ラモトリジン、ランソプラゾール、レフルノミド、リシノプリル、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロバスタチン、Ｌ-チロキシン、ルテイン、メドロキシプロゲステロン、ミフェプリストン、メフロキン、メゲストロールアセテート、メタドン、メトキサレン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミノキシジル、ミトキサントロン、モンテルカスト、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニルタミド、ニトロフラントイン、ニザチジン、オメプラゾール、オプレルベキン、エストラジオール、オキサプロジン、パクリタキセル、パリカルシトール、パロキセチン、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾチフェン、プラバスタチン、プレドニゾロン、プロブコール、プロゲステロン、プソイドエフェドリン、ピリドスチグミン、パベプラゾール、ラロキシフェン、ロフェコキシブ、レパグリニド、リファブチン、リファペンチン、リメキソロン、リトナビル、リザトリプタン、ロシグリタゾン、サクイナビル、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スピロノラクトン、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、タルグレチン、タザロテン、テルミサルタン、テニポシド、テルビナフィン、テラゾシン、テルブタリン、テトラヒドロカンナビノール、チアガビン、チクロピジン、チロフィバン、チザニジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ユビデカレノン、バルサルタン、ベンラファキシン、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ又はその誘導体、サフィルルカスト、ジレウトン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、サイトカイン、ペプチド模倣薬、ペプチド、タンパク質、抗体、ワクチン、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸、カルチノイド、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＣ、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、葉酸、ピリドキシン、ビオチン、パントテン酸、シアノコバラミンのようなビタミン類、ミネラル、例えば、マグネシウム、マンガン、亜鉛、セレン、クロム、銅、α-リポ酸、ルテイン、β-カルチノイドを含む食品添加物（これらに限定されない）を含有できる。
【００６４】
本発明による医薬処方において、有効成分は、有効成分がキラル型である場合には、薬学上許容される塩又は他の誘導体の形で、光学的に活性な異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー又はその混合物、有効成分のクラステート、キレート、錯体、多形体又はプロドラッグの形で存在できる。本発明による医薬製剤は２以上の有効成分を含有できる。
【００６５】
本発明に従って珪藻土を使用することによって、固体剤形の製剤技術に関して生ずるいくつかの課題及び欠点が解消される。
【００６６】
珪藻土又は珪藻土を含有する天然の無機質混合物は、本発明による医薬製剤において、２〜９８質量％、有利には２０〜８０質量％の割合で使用される。
【００６７】
珪藻土の使用によって、非常に大きい有効成分含量（有効成分の質量は、錠剤の質量基準で５０質量％以上である）又は非常に小さい有効成分含量（有効成分の質量は、錠剤の質量基準で０.５質量％以下である）を有する錠剤製剤が可能になる。
【００６８】
非常に小さい有効成分含量を有する固体製剤の場合、前記有効成分は、高度に分散性の不活性の珪藻土中に極めて良好に分配される。珪藻土の大部分が非晶質物質で構成されるため、その表面にはほんのわずかの活性部位が存在し、従って、有効成分は、結晶としてよりもむしろ非晶質層として、その表面上に存在する。胃におけるこのような製剤の溶解は迅速に生じ、従って、その生物学的利用能は、結晶性の有効成分を含有する医薬品の生物学的利用能よりもかなり高くなる。
【００６９】
珪藻土は、感湿性の有効成分を含有する固体製剤において使用される。珪藻土は水分吸収性賦形剤として作用するため、有効成分の水分による分解速度を低減する。
【００７０】
胸やけを起こす有効成分を含有する固体製剤では、高分散性の珪藻土は、金属塩によって弱められない無作用の賦形剤として作用できる。珪藻土の表面上で乾燥された金属塩は広い区域で胃壁と接触でき、これによって、医薬の消化後の侵食及び不快感の危険性が顕著に減少される。有効成分が粘稠な液体の物理的状態を有する製剤では、珪藻土は、剤形の表面においける油班を防止する吸着性賦形剤とし作用する。
【００７１】
以下の実施例は、本発明による医薬製剤の組成及び製造法を説明するものであるが、保護の範囲はこれら実施例に限定されない。全ての実施例において、ハンガリー国エルデーベーニェで得られた珪藻土を使用した。しかし、本発明による医薬組成物では、各地理的区域から得られた珪藻土を使用することができる。
【実施例１】
【００７２】
直接圧縮によって製造された高含量の有効成分を含有する錠剤
イブプロフェン500mgの錠剤
組成：
イブプロフェン（ＤＣ）          500 mg
コリドン３０                    １５mg
珪藻土                          ８０mg
ステアリン酸マグネシウム        ５mg
製造方法（実験室的規模）：
成分を手で均質化し、１３mmバイプレーナー装置を使用して錠剤を圧縮した。
装置：Riva Piccola Type B/D4打錠装置
圧縮力：１８kN
【実施例２】
【００７３】
湿式造粒によって製造された高含量の有効成分を含有する錠剤
メチルドーパ500mgの錠剤
組成：
メチルドーパ                    500 mg
珪藻土（部分Ｉ）                200 mg
コリドン３０                    ３０mg
エタノール                      100 mg
珪藻土（部分II）                ５０mg
ステアリン酸マグネシウム        ５mg
製造方法（実験室的規模）：
メチルドーパ及び珪藻土の部分Ｉを手で均質化した。コリドン３０をエタノールに溶解し、有効成分及び珪藻土の部分Ｉの混合物と一緒に手で混練した。このようにして得られた塊状物をトレー上に広げ、室温において乾燥した。続いて、０.８mmの篩を使用して、混合物を再造粒し、珪藻土の第２部分（II）及びステアリン酸マグネシウムと混合し、１３mm直径のバイプレーナー装置を使用して錠剤を圧縮した。
装置：Kilian RTS 21D打錠装置
圧縮力：６０kN
【実施例３】
【００７４】
直接圧縮によって製造された感湿性の有効成分を含有する錠剤
アスコルビン酸100mgの錠剤
この組成における珪藻土は賦形剤−乾燥剤として作用し、このようにして、有効成分の分解速度を顕著に低減させる。
組成：
アスコルビン酸ＤＣ              100 mg
珪藻土                          137 mg
ＨＰＭＣ    ＤＣ                １０mg
ステアリン酸マグネシウム        ３mg
製造方法（実験室的規模）：
アスコルビン酸をヒドロキシプロピルメチルセルロース及び珪藻土と混合し、手で均質化し、１０mmバイプレーナー装置を使用して錠剤を圧縮した。
装置：Kilian RTS 21D打錠装置
圧縮力：コンパクション（ステージ）力 ２０kN、圧縮（主）力：100 kN
【実施例４】
【００７５】
直接圧縮によって製造された酵素含有錠剤
この組成において、珪藻土は乾燥剤−賦形剤として作用し、このようにして、貯蔵寿命を延長する。
パンクレアチン100mgの錠剤
組成：
パンクレアチン                  100 mg
アビセル  PH 101                ５０mg
珪藻土                          ９５mg
ステアリン酸マグネシウム        ５mg
製造方法（実験室的規模）：
パンクレアチンを他の成分と混合し、その後、珪藻土を添加し、手で混合し、均質化した。１０mmバイプレーナー装置を使用して錠剤を圧縮した。
装置：Kilian Type RTS 21D打錠装置
圧縮力：コンパクション（ステージ）力 ２０kN、圧縮（主）力：100 kN
【実施例５】
【００７６】
直接圧縮によって製造された感湿性の有効成分を含有する分散性錠剤
この組成では、水の存在下で粘質性の塊状物を形成するポビドンヨードが珪藻土内に分散される。組成物は追加の結合剤を含まない。珪藻土は、さらに、溶解中は湿潤剤として作用し、このようにして、錠剤の迅速な分散を補助する。
ポビドンヨード100mgの錠剤
組成：
ポビドンヨード                  100 mg
珪藻土                          145 mg
ステアリン酸マグネシウム        ５mg
製造方法（実験室的規模）：
ポビドンヨードを珪藻土と混合し、手で均質化した。１２mmバイプレーナー装置を使用して、平らな表面をもつ錠剤を圧縮した。使用前に、錠剤を水に添加し、このようにして殺菌性液を生成する。
装置：Riva Piccola Type B/D4打錠装置
圧縮力：１８kN
【実施例６】
【００７７】
流動化によって製造された胃刺激性の有効成分を含有する錠剤
この組成では、金属塩と適合する高度に分散性の無作用賦形剤として作用する。さらに、珪藻土を使用することにより、金属塩が広い区域で胃壁と接触し、このようにして、投与後の侵食及び患者の不快感の恐れが低減される。
硫酸鉄(II)（６５mg）＋硫酸マンガン(II)（３.５mg）＋硫酸銅(II)（0.16 mg）の錠剤
組成：
硫酸鉄(II)                      ６５mg
硫酸マンガン                    ３.５mg
硫酸銅                          0.16 mg
珪藻土                          250 mg
精製水                          200 mg
エタノール                      100 mg
コリドン３０                    ３０mg
ステアリン酸マグネシウム        ２mg
製造方法（実験室的規模）：
硫酸鉄(II)、硫酸マンガン(II)及び硫酸銅(II)を精製水に溶解した。コリドン３０をエタノールに溶解した。珪藻土を流体装置に置き、金属塩溶液を流動床に噴霧した。空気流中で粉体を乾燥し、続いて、アルコール性コリドン溶液を噴霧することによって顆粒状に転化した。顆粒を空気流中で乾燥し、１mmの篩を使用して、再造粒した。ステアリン酸マグネシウムを添加し、手で均質化した。１２mmバイプレーナー装置を使用して錠剤を圧縮した。
装置：
FPG-2回転流動化装置：
入口空気温度：５０℃
流動化空気流量：床の湿状態に応じて１０〜２５m3/時間（自動制御）
噴霧用空気流量：０.３m3/時間
噴霧圧力：０.６バール
液体流量：１５m1/分
装置：Kilian RTS 21D打錠装置
圧縮力：コンパクション（ステージ）力：２０kN、圧縮（主）力：８０kN
【実施例７】
【００７８】
流動技術よって製造された低い有効成分含量を有する錠剤
珪藻土は、非常に少量の有効性成分の製剤を可能にする高度に分散性の不活性賦形剤として作用する。珪藻土は、主として、非晶質の成分（二酸化ケイ素）からなり、活性な吸着部位をほんのわずか含有する。このようにして、有効成分は、結晶型よりもむしろ非晶質の層として、非晶質賦形剤の表面上に存在すると仮定される。胃におけるこのような処方の分解は非常に迅速であり、いくつかのケースでは、生物学的利用能は、結晶として有効成分を含有する製剤の生物学的利用能を超えるものである。
アルプラゾラム0.25 mgの錠剤
組成：
アルプラゾラム                    0.25 mg
珪藻土                            200 mg
エタノール                        100 mg
アビセル  PH 101                  ９５mg
ステアリン酸マグネシウム          ５mg
製造方法（実験室的規模）：
アルプラゾラムをエタノールに溶解した。珪藻土を流動床装置に置き、アルプラゾラムのエタノール溶液を、その上に噴霧した。粉体を乾燥し、０.８mmの篩を使用して、再造粒した。アビセル PH 101及びステアリン酸マグネシウムを添加し、手で均質化した。１０mmバイプレーナー装置を使用して錠剤を圧縮した。
装置：
FPG-2回転流動化装置：
入口空気温度：４５℃
流動化空気流量：床の湿状態に応じて１０〜２５m3/時間（自動制御）
噴霧用空気流：０.３m3/時間
噴霧圧力：０.６バール
噴霧液体流量：５m1/分
装置：Kilian Type RTS 21D打錠装置
圧縮力：コンパクション（ステージ）力：２０kN、圧縮（主）力：６０kN
【実施例８】
【００７９】
直接圧縮によって製造された油状の有効成分を含有する錠剤
この組成において、珪藻土は、油状表面を有する有効成分を結合する吸着性賦形剤として作用する。このように、錠剤の表面の油班及び他の審美性についての欠点が防止される。
βカロテン５０mgの錠剤
組成：
βカロテン（１０％粉末の形）    500 mg
珪藻土                          340 mg
ステアリン酸マグネシウム        １０mg
製造方法（実験室的規模）：
成分を手でブレンドし、その後、１３mmバイプレーナー装置を使用して錠剤を圧縮した。
装置：Kilian Type RTS 21D打錠装置
圧縮力：コンパクション（ステージ）力：２０kN、圧縮（主）力：８０kN
【国際調査報告】
2013530153.tif 000002
2013530153.tif 000003
2013530153.tif 000004