(57)【要約】【課題】小型化、高選択性、高感度、並列、ラベルフリー、又は、携帯可能なセンサアレイを有するメムスセンサアレイを実現する。【解決手段】検出要素のアレイを使用する、駆動及び複合検出のための方法及び装置を提供する。強固で小型のパッケージ内で、生物及び化学薬剤のフリーラベル検出に使用することができる。フォトニクス、ＣＭＯＳエレクトロニクス、及び、マイクロ／ナノシステム技術を集積し、同一パッケージで多分析検出を可能とする。好ましい駆動方法は、薄型磁気フィルムを使用することであり、好ましい検出方法は、光学的な干渉手段を使用することである。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの駆動手段と、
前記駆動手段に結合される少なくとも１つの振動メカニカル構造と、
前記振動メカニカル構造に結合される少なくとも１つの光源と、
前記振動メカニカル構造及び前記光源に結合される少なくとも１つの干渉手段と、
前記干渉手段から反射した光をモニタする少なくとも１つの光センサと、
を備えた共振周波数の変化を検出するための装置。
【請求項２】
前記少なくとも１つの駆動手段は、電磁力、圧電力及び電磁力手段、静電力手段及びこれらの組み合わせからなるグループから選択される請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記少なくとも１つの光源は、ＶＣＳＥＬ、レーザダイオード又はＬＥＤである請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記少なくとも１つの光源は、１つの光源から多くの振動メカニカル構造に光を伝播する導波管光分配器のチップである請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記少なくとも１つの光センサは、異なる回折次数をモニタする請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記少なくとも１つの光センサは、１つの振動メカニカル構造に結合され、異なる媒体及び異なる周囲環境での回折次数の変化を補正するために等間隔では設けられていない請求項１に記載の装置。
【請求項７】
さらに、前記振動メカニカル構造に結合される少なくとも１つの永久磁石を備えた請求項１に記載の装置。
【請求項８】
さらに、少なくとも１つの振動メカニカル構造の共振周波数をモニタするための少なくとも１つの検出要素を備えた請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記共振周波数の変化は、粘度、密度及びこれらの組み合わせを含む測定媒体の質量、硬度及び流体力学的な特性の変化に関するものである請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
多数の振動メカニカル構造と、
前記多数の振動メカニカル構造から同時に反射される光検出機構と、
を備えた質量の変化を検出するための装置。
【請求項１１】
さらに、前記振動メカニカル構造を加熱する少なくとも１つの加熱要素を備えた請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記振動メカニカル構造を加熱する少なくとも１つの加熱要素は、前記振動メカニカル構造に取り付けられ、又は、微細加工された抵抗コイルである請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記振動メカニカル構造を加熱するための少なくとも１つの加熱要素は、レーザ又は他の光源からの光を吸収することにより駆動するヒータである請求項１１に記載の装置。
【請求項１４】
前記光検出機構は、少なくとも１つの光源に結合された少なくとも１つの光センサである請求項１０に記載の装置。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの光源は、ＶＣＳＥＬ、レーザダイオード、波長可変光源又はＬＥＤである請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記光検出機構は、格子及び光センサアレイに結合された広帯域光源である請求項１０に記載の装置。
【請求項１７】
前記光検出機構は、狭帯域光源と、検出器と、干渉手段とであり、前記振動要素の機械的な動きを使用する振動メカニカル構造上の固定分子によってスペクトルが形成されている請求項１０に記載の装置。
【請求項１８】
マイクロエレクトロメカニカルセンサアレイを有する使い捨てカートリッジと、
前記マイクロエレクトロメカニカルセンサアレイに結合された少なくとも１つの光源と、
前記マイクロ電子メカニカルセンサアレイ及び前記光源に結合された少なくとも１つの光センサと、
少なくとも１つの駆動手段に結合された制御エレクトロニクスと、
を備え、
前記制御エレクトロニクス及びユーザインターフェイスは、前記少なくとも１つの光センサに取り外し可能に結合可能である質量変化検出装置。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの光源は単一のレーザ源であり、前記少なくとも１つの光センサは単一の光センサである請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
前記少なくとも１つのマイクロエレクトロメカニカルセンサアレイは、検出のための少なくとも２つの振動構造と、各振動メカニカル構造に結合される干渉手段とを備える請求項１８に記載の装置。
【請求項２１】
前記マイクロエレクトロメカニカルセンサアレイは、検出のための少なくとも２の振動メカニカル構造と、各振動メカニカル構造に結合される干渉手段と、光源が基板を介して格子へと通過可能とする各格子のためのビアを有する構想と、を備えた請求項１８に記載の装置。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの光センサは基板に配置されている請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記光源は基板に結合されている請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
さらに、各振動メカニカル構造のために、少なくとも１つの加熱要素を備える請求項２２に記載の装置。
【請求項２５】
前記振動メカニカル構造は２次元アレイに配置されている請求項２１に記載の装置。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの光源は、各振動メカニカル構造をスキャンする単一の光源である請求項２１に記載の装置。
【請求項２７】
メムスセンサアレイで異なる共振周波数で振動する少なくとも２つの振動メカニカル構造と、
前記振動メカニカル構造と結合される少なくとも１つの光源と、
前記振動メカニカル構造と結合される少なくとも１つの光センサと、
異なる共振周波数で振動するために前記振動メカニカル構造に結合される少なくとも１つの駆動手段と、
前記振動メカニカル構造、前記光源及び前記光センサに結合される干渉手段と、
を備えた並列読み出しメカニカル構造。
【請求項２８】
前記メムスセンサアレイは、前記少なくとも１つの光源を、前記少なくとも２つの振動メカニカル構造に結合可能とする少なくとも２つのビアを備える請求項２７に記載の並列読み出しセンサ。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの駆動手段は、電磁力、圧電力、静電力手段及びこれらの組み合わせからなるグループから選択される請求項２７に記載の並列読み出しセンサ。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの駆動手段は、前記少なくとも２つの振動メカニカル構造を励磁する単一のコイルである請求項２９に記載の並列読み出しセンサ。
【請求項３１】
さらに、前記少なくとも２つの振動メカニカル構造のための加熱手段を備える請求項２７に記載の並列読み出しセンサ。
【請求項３２】
少なくとも２つのカンチレバーための加熱手段は、少なくとも２つの振動メカニカル構造のそれぞれのコイルである請求項３１に記載の並列読み出しセンサ。
【請求項３３】
前記少なくとも２つの振動メカニカル構造のそれぞれのコイルは、前記少なくとも１つの駆動手段に結合可能である請求項３２に記載の並列読み出しセンサ。
【請求項３４】
少なくとも１つの検出器は、センサが、並列アレイなしに前記少なくとも２つの振動メカニカル構造から同時に読み出し可能とする請求項２７に記載の並列読み出しセンサ。
【請求項３５】
さらに、メムスセンサアレイに結合される使い捨てカートリッジを備えた請求項２７に記載の並列読み出しセンサ。
【請求項３６】
前記使い捨てカートリッジは、検出装置に取外可能に結合される請求項３５に記載の並列読み出しセンサ。
【請求項３７】
前記使い捨てカートリッジは、電気導電対なしに検出装置に取外可能に結合されている請求項３６に記載の並列読み出しセンサ。
【請求項３８】
前記少なくとも２つの振動メカニカル構造は異なる周波数で駆動し、前記駆動手段は単一のコイルによって生成される請求項２７に記載の並列読み出しセンサ。
【請求項３９】
前記少なくとも２つの振動メカニカル構造は、異なる周波数で駆動する少なくとも２つのマイクロカンチレバーである請求項２７に記載の並列読み出しセンサ。
【請求項４０】
メムスセンサアレイ上の磁性材料からなる少なくとも１つの振動メカニカル構造と、
マイクロカンチレバーに結合される少なくとも１つの光源と、
マイクロカンチレバーに結合される少なくとも１つの光センサと、
マイクロカンチレバー、光源及び光センサに結合される干渉手段と、
を備えたメムスセンサアレイ上の磁気駆動センサ。
【請求項４１】
前記振動メカニカル構造はマイクロカンチレバーであり、前記少なくとも１つの駆動手段はマイクロカンチレバー上の金属被膜レイヤであり、駆動のための磁気力を発生させるコイルの形態で形成されている請求項４０に記載の磁気駆動センサ。
【請求項４２】
前記金属被膜レイヤは、干渉手段を提供する請求項４１に記載の磁気駆動センサ。
【請求項４３】
前記金属被膜レイヤは、少なくとも１つのマイクロカンチレバーのための加熱手段を提供する請求項４２に記載の磁気駆動センサ。
【請求項４４】
前記メムスセンサアレイは、少なくとも１つの光源を少なくとも１つのカンチレバーに結合可能とする少なくとも１つのビアを備える請求項４３に記載の磁気駆動センサ。
【請求項４５】
さらに、メムスセンサアレイに使い捨てカートリッジを備える請求項４４に記載の磁気駆動センサ。
【請求項４６】
前記使い捨てカートリッジは、電気導電体なしに検出装置に取外可能に結合される請求項４５に記載の磁気駆動センサ。
【請求項４７】
前記使い捨てカートリッジは、電気導電体なしに検出装置に取外可能に結合される請求項４６に記載の磁気駆動センサ。
【請求項４８】
少なくとも１つのカンチレバーは多数のカンチレバーである請求項４０に記載の磁気駆動センサ。
【請求項４９】
少なくとも１つの光センサは、並列アレイなしに多数のカンチレバーから同時に読み出し可能である請求項４０に記載の磁気駆動センサ。
【請求項５０】
少なくとも１つの駆動手段と、
前記少なくとも１つの駆動手段に結合された少なくとも１つの振動メカニカル構造と、
前記少なくとも１つの振動メカニカル構造に結合された少なくとも１つの光源と、
前記各振動メカニカル構造と前記少なくとも１つの光源に結合された少なくとも１つの干渉手段と、
前記少なくとも１つの干渉手段から反射する光をモニタする少なくとも１つの光センサと、
前記少なくとも１つの振動メカニカル構造を加熱するために、各振動メカニカル構造に結合され、前記少なくとも１つの振動メカニカル構造の加熱をスキャンする少なくとも１つの加熱要素と、
を備えた質量変化検出装置。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの加熱要素はレーザである請求項５０に記載の装置。
【請求項５２】
前記レーザは、共振周波数応答を変更するために、前記少なくとも１つの振動メカニカル構造をスキャンする請求項５１に記載の装置。
【請求項５３】
前記少なくとも１つの振動メカニカル構造は、多数の振動メカニカル構造からなり、前記レーザは、スキャンされた異なる振動メカニカル構造の共振周波数応答を変更するために、異なる振動メカニカル構造をスキャンする請求項５１に記載の装置。
【請求項５４】
前記少なくとも１つの駆動手段は、電磁力手段と、圧電力、電気力、静電力手段と、これらの組み合わせとからなるグループから選択される請求項５３に記載の装置。
【請求項５５】
前記少なくとも１つの光センサは、異なる回折次数をモニタする請求項５４に記載の装置。
【請求項５６】
前記少なくとも１つの光センサは、１つの振動メカニカル構造に結合され、異なる媒体や異なる周囲条件での回折次数の変化を補償するために等間隔では配置されていない請求項５５に記載の装置。
【請求項５７】
さらに、前記振動メカニカル構造に結合するために、少なくとも１つの永久磁石を備える請求項５０に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロエレクトロメカニカルシステム（いわゆる「メムス(ＭＥＭＳ)」）、より好ましくは、機械的可動面を使用するセンサアレイ、最も好ましくは、ラベルフリーのバイオセンサを備えた、小型で集積化されたマイクロエレクトロメカニカルシステムの光学センサアレイ（ＭＩＭＯＳＡ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
センシング分野では、振動メカニカル構造、例えば、マイクロカンチレバーアレイには、小型化のためのより低い検出限界、カンチレバーの形状最適化能力、選択された場所をカンチレバー（又は、いわゆる「マイクロカンチレバー」）の領域で機能化するための能力，及び、オプティクス及びエレクトロニクスを集積化できる大型アレイでの機能性等の利点に基づく種々の適用例がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許公開第２００６／２２３１７１号公報
【特許文献２】米国特許公開第２００５／２６２９４３号公報
【特許文献３】米国特許公開第２００６／２５７２８６号公報
【特許文献４】米国特許公開第２００６／１９１３２０号公報
【特許文献５】米国特許公開第２００８／１１０２４７号公報
【特許文献６】米国特許公開第２００５／２４４８２０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在公知となっているセンサの欠点には、センサを検出器に結合するための電気コネクタ（いわゆる電気導電体）、制限された光学検出のオプション、液体又は気体検出の限界、微弱な読み出し成分（例えば、ドップラー振動測定）を使用するセンサ、偏向をモニタするための回折指数のばらつきにより影響され得る読み出し、環境ノイズに対する耐性のないセンサ、及び、検出中にカンチレバー／サンプルを加熱しないことを要求されることがある。さらに、並列検出の現在での代替物は実験室での使用のみに制限されると考えられている。したがって、アレイの設置で利用できる適切な読取機構を含む種々の構成要素が欠如しているために誤動作する、現場で使用可能(fieldable)で、ラベルフリーのデモンストレータと、通常、液体の取扱いを必要とする、寿命に至るまで機能性を有する表面を保護するパッケージと、ある成分の処理を可能とし、その他（例えば、メムスセンサアレイを含む使い捨てカートリッジ）を次の使用のために残す統合的手法とを有することが切望される。
【０００５】
本発明の１つの目的は、小型化、高選択性、高感度、並列、ラベルフリー、又は、携帯可能なセンサアレイを有するメムスセンサアレイを実現することである。そのようなセンサアレイは、シングル検体又はマルチ検体のスクリーニングとデータ処理を行う注意箇所診断法及び化学的検査のための有効なツールを提供する。さらに、これらのセンサアレイの目的は、投薬時のアドバイスのように、治療支援の適切性と同様に、早期診断の可能性をできるだけ高めるために、感度と特異性を向上することである。これにより、医師と患者相互の効率を高め、個人の指導が有効なものとなることが想定される。並列、ラベルフリー及び高感度検出の要求に応えるそのようなシステムは、今日、マイクロシステム技術としては存在せず、読取方法は、機能面に関係するロバスト性や、精密に一体化されたアレイ準拠の読み出し技術の欠如を含む種々の理由のために対応できていない。また、マイクロアレイ技術は並列かつ選択的な検出を可能とするが、実行及びメンテナンスのために、専門性が要求されたり、ラベリング及び検出方法のための高価な基礎構造が必要とされたりするような現場で使用可能（fieldable）であると考えられている。例えば、妊娠テストキットやブドウ糖検出センサ等の多くの現場で使用可能な（fieldable）適用がある一方、これらの適用は１種類に制限され、並列検出能力が欠如している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
センサアレイプラットフォームは、斬新で用途が広く、新たな用途にも使用される。例えば、診療での診断に適用すべく、マイクロシステムを基礎とする並列センサアレイ（２から６４チャネル以上）は、カンチレバーのアレイの共振周波数に変換するために種々の種に使用でき、多くの累積指数としてモニタされる。この例では、周波数変換の検出は新規な集積光電子チップを介して行われる。再生性２５％以上での0.1から1000ng/mlの範囲での感度が目的である。
【０００７】
また、本発明は、体液（例えば、血液、血清、又は、唾液）から病気を検出する液相検出器、大気汚染物質検出器、浮遊病原菌診断ツール、攻撃的（warfare）病原体検出器、及び、爆発性(explosives)痕跡検出器等の人工ノーズセンサとしての気相検出器を含む。低蒸気圧に特徴を有する物質を検出するための装置を使用することができる。このため、例えば、概略フェムトグラムの塊を検出可能とすること、すなわち、潜在的な感度を持つ爆発性痕跡を明らかにすることは困難である。さらに、予濃縮器が蒸気圧を増大させる等の改良が感度を向上させるために提案されている。本発明の他の新規な態様では、その簡単な吸着サインのみならず、物質又は混合成分を高精度に識別可能とする脱着により材料を識別している。また、水性媒体では、本発明は、ラベリングのために何も必要とすることなく、膨大な数の検体（例えば、タンパク質、病原体、及び、ＤＮＡ螺旋構造）を並列、高速、リアルタイムでモニタすることが可能であると考えられている。ラベルフリー装置の使用により、準備段階が減少し、診断時間が短くなる。ＤＮＡ配列を調査でき、並行して人のＤＮＡでの種々の突然変異（例えば、鎌状赤血球貧血、サラセミア病）の明確な検出に成功した。
【０００８】
本発明は、画期的な性能を備えた多用途のセンサアレイを開発するための一体化されたフォトニクス、超大規模集積回路（VLSI）及びマイクロ／ナノシステム技術を含む他分野で使用する、丈夫な小型のパッケージ内で（生化学）病原体を高い並列性及びラベルフリー性を持って検出する。
【０００９】
通常、各センサは、メムスセンサアレイに設けられ、振動機構構造（いわゆるカンチレバー又はマイクロカンチレバー）の共振周波数をモニタすることにより動作する。センサの出力は、特殊な結合事象のためにカンチレバーの蓄積量に応じた共振周波数の範囲内で変化する。カンチレバーのアレイは、駆動手段、例えば、電磁力手段、圧電力、電気力、静電力手段、及び、その組み合わせによって駆動してもよい。最も好ましい駆動手段は、重畳した駆動電流波形を送信する単一の電気コイルである。各センサに結合された、光を検出するための機構からの光学的フィードバックは、特別な結合事象の検出と、カンチレバーの共振の閉ループ制御のために使用されるのが好ましい。液状媒体中でさえ、鋭い共振ピーク（high-Ｑ）を可能とする閉ループ制御の電子回路で減衰を調整するのが好ましい。好ましい実施形態では、周波数分解能がピエゾ抵抗又は容量方法等の他の出力技術と比較して本質的に高い。
【００１０】
メムスチップは、磁気構造層（例えば、ニッケル）上に機能層を含むのが好ましい。機能層のカンチレバーの位置は、追加単位質量当たりの共振周波数変動を最大化するように選択することができるのがより好ましい。好ましい実施形態では、カンチレバーの新しい構造は、単一のスリット又は加熱要素の形態で、回折格子を有している。好ましくは、メムスセンサアレイ（いわゆるメムスチップ）は、将来の構造、例えば、駆動手段（時にはアクチュエータと言われる）を含む検出装置に結合されるべきメムスセンサアレイを有する使い捨てカートリッジとして、使い捨て及び取り替え可能となることが想定されている。この好ましい実施形態では、再使用のためにそのままとしたアクチュエータと電気層が除去される。メムスチップは検出装置に対して電気的なつながりが（いわゆる電気導電体で）ないのが好ましい。この好ましい実施形態では、絶縁、結合、及び、静止摩擦を殆ど考える必要がないので、流体環境での働きが容易となる。さらに、好ましい実施形態は、ＩＣ検出装置を備えたメムス層を直接集積するものに比べて、使用しやすくて柔軟性のある受動素子と結合される電気的及び光学的な集積物を有する。最後に、好ましい実施形態では、メムスチップの外部の電気コイルによる磁気駆動で遠隔操作可能である。質量測定で達成される感度レベルは対象検体の検出感度に影響する。また、カンチレバー表面で利用される表面機能分化のタイプは適用分野を決定する。例えば、ヒトκオピオイド受容体（HKOR）は麻薬の検出に利用される。好ましい実施形態では、５００フェムトグラム以下の最小質量の検出限界が、個別のオプティクス、エレクトロニクス、及び、電磁石によって達成されると考えられている。個別の要素を集積し、さらに小型化することにより、実質的に、装置の最小検出限界、感度、並列性、及び、強度を改良し、ラベルフリーに挑戦したり、携帯装置で並列検出したりするのが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】液相又は気相検出のための操作を示す統合された出力のシステム概念の好ましい実施形態の線図である。
【図２】埋め込まれた回折格子と拡大図を含む１つのマイクロカンチレバーの好ましい一実施形態の平面図である。
【図３】光学的な読出しの詳細を含む本発明の好ましい一実施形態の側面図である。
【図４】マイクロカンチレバーの一の共振周波数が所望のセンサ出力である、閉ループ電子システムと光学的読出しシステムの詳細を図示する本発明の好ましい一実施形態の線図である。
【図５】単一のレーザ及び検出器を使用する多重光学読出しのためのシステム概念の好ましい実施形態の線図である。
【図６】１つのレーザでアレイの多数のセンサを照射し、各センサから少なくとも１つの光電検出器に出力することを含む異なる層を図示する好ましい実施形態の概念図である。
【図７】空間光通信が各チャンネルに配光するための導波管層に置き換えられ、導波管が光電子（OE）チップの前方側又は後方側に形成可能であることを含む異なる層を図示する好ましい実施形態の概念図である。
【図８】ＶＣＳＥＬ光が本発明の各カンチレバーを照射することを含む異なる層を図示する好ましい実施形態の概念図である（ＶＣＳＥＬ：レーザを放射する垂直キャビティ表面）。
【図９】２つのカンチレバーの磁気駆動と回折格子読出しが図示されていることを含む、メムスチップと光光学チップの詳細を示す好ましい実施形態の図である。入射ビーム及び反射した３つの回折次数が図示されている。
【図１０】メムスチップとレーザ源からの光がシリコンを透過する光電子読み出しを有する光電子チップを示す好ましい実施形態の線図である。２つの回折次数（第０及び第１次数）が２つの光センサによって集められている。各光センサ（ＰＤ）のためのトランスインピーダンスアンプルが各検出器に隣接して図示されている。他のＣＭＯＳ回路が、例えば、ノイズキャンセル、デジタル化等の他のアナログ及びデジタル機能を実行可能である。
【図１１】異なる層の底面図を含む統合された読み出しのための層の詳細を示す好ましい実施形態の線図であり、各センサは異なるチップに層を図示する。
【図１２】層のＡ−Ａ´線断面図を含む統合された読み出しのための層の詳細を示す好ましい実施形態の線図である。ＶＣＳＥＬ及び光電子層はフリップチップボンディングを使用して統合されている。メムス層は電気的には接続されておらず、使い捨てチップに配置されて、構造的にメカニカルガイドを使用することにより整列されている。
【図１３】ＣＭＯＳ読み出しＩＣに設けた領域を備えた光電子層の図を含む統合された読み出しのための層の詳細を示す好ましい実施形態の線図である。ビアの開口及びウエハの薄肉化は次のＣＭＯＳ処理である。
【図１４】レンズの概念的な数値シミュレーションの証明を使用することなく、統合された回折読み出しを示す好ましい実施形態の図である。
【図１５】統合された格子読み出しに適した薄型シリコンウエハに於けるホールのアレイについてのＳＥＭ画像（左側）と、シリコンウエハのホールと前記薄型シリコンウエハの下方に配置された回折格子の顕微鏡画像（右側）とを示す好ましい実施形態の図である。
【図１６】光学読み出し及び並列アレイ読み出しのための閉ループ電子制御システムの好ましい実施形態の図である。
【図１７】単一のコイルを備えた閉ループ制御駆動を示す読み出し方法と、単一の光センサを備えた２つのカンチレバーのリアルタイムモニタの好ましい実施形態の図である。
【図１８】本発明に係る、埋込み型回折格子、検出層、及び、ローカルマイクロヒータを備えたカンチレバーアレイのための処理層の好ましい実施形態の図である。
【図１９】磁性材料の下方に組み立てられたマイクロコイルを使用する薄型フィルムの磁気駆動を図示する好ましい実施形態の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
好ましい実施形態では、本システムの主要部は、次の通り列記することができる。（１）好ましくは、ウエハ薄膜及びSi via技術で、ダイ接着レーザダイオードアレイ（1D ＶＣＳＥＬアレイ）、受光素子、及び、ＣＭＯＳ読出し回路を利用する新たな結合光電子素子に基づくシリコンを含む検出器、（２）使い捨てチップのための結合格子構造、加熱要素、及び、遠隔電磁石アクチュエータを有するマイクロ／ナノ共振カンチレバーを備えたメムスセンサアレイ１１０（いわゆるメムスチップ）、（３）ハイブリッドスタッキングを備えた結合光学チップ及びメムスチップの３Ｄ結合、（４）アレイから個々のカンチレバーの１つにのみアドレスを指定する集中固定化方法による、異なる特別な認識分子を備えたメムスカンチレバーの機能化、（５）高感度で、化学的及び生物学的な作用物質の正確な認識のための（２から６４の並列チャンネル）並列センサアレイ操作のデモンストレーション。
【００１３】
好ましい実施形態は、ニッケル製のカンチレバーを備えたＳＯＩ上のメムスチップの設計及び製造を含む。集積回折格子のアイデアが既に、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）のための（サブオングストローム平均検出限界の）超高解像度の位置ずれ検出と、環境ノイズに対する簡単な製造と優れた耐雑音障害性を備えた他の適用例とを提供することが実証されている。好ましい実施形態では、カンチレバーは、膜装置に置き換えることができ、好ましい操作モードでは、カンチレバー又は膜装置は、感度を選択的に合わせて隙間を調節するためのアクチュエータを結合することができる。
【００１４】
また、好ましい実施形態は、検出チップと、独立してメムス層を機能させる制御素子とを備えた検出装置の設計及び製造を含む。検出装置は、検出チップ又は検出装置とメムスセンサアレイ１１０の間で導通しないように、メムスチップに対して物理接続や電気伝導体のない一般的な読出しであるのが好ましい。ＶＣＳＥＬアレイ技術が商業的に利用可能であり、並列センサアレイの高記録密度のための光センサを同一側に配置することはできないが、フリップチップボンディングを垂直に一体化することはできる。３次元ハイブリッドチップを積層するために開発された技術によって、シリコンがメムスチップにＶＣＳＥＬ又は他のレーザ光を照射するのに利用される。想像されるプラットフォームは多用途であり、光インターコネクト及び他の光学的な応用に利用することができる。
【００１５】
検出装置は、動的変化を検出するための、共振、雑音消去、及び、正確な周波数の測定での光学的なフィードバックのある検出チップを使用するメムスカンチレバーの閉ループ制御を含むのが好ましい。検出装置は、気相及び液相のサンプルを処理することができるように設計されているのが好ましい。検出チップは光電子チップであるのが好ましく、使い捨てのメムス層は適切な精度で配置されているのが好ましい。好ましくは、これがパッケージ化された機械的なガイドによって実現でき、より好ましくは、有効な配置が数ミクロン精度を達成するのに使用できることである。
【００１６】
センサアレイの個々の構成要素が最適設計されて製造されるのが好ましく、種々のノイズ抑制技術が基本的限界に近付くように感度を上げるべく実施可能である。生物検出、ガス検出、温度検出のための、小型で高機能、携帯できて使い捨て可能なセンサを開発し、吸収面、熱隔離脚、及び、光学装置を使用し、センサアレイ技術と共に、回折格子及び選択吸収物質を使用する。このため、提案されたアイデアを実現すると、多分析診断能力、医師・患者相互の有効性、及び、癌を含む疾病及び再発の早期検出、安全のための有害物質の検出に関するパーソナル健康システムに貢献する。
【００１７】
選択が増えると、付加的な測定を同時に行うことによって多モード検出を行うのが好ましい。共振周波数の変化に加えて、次のものをモニタ可能である。
【００１８】
偏向量
材料及び分子の熱特性の違いを引き起こすためにカンチレバーで局部的な熱を発生させ、吸着／脱着を強制されたある状態図を得ること。
スペクトラム計測を行うこと。スペクトラム計測は、カンチレバーが動的効果を達成するように動作することにより促進される。
【００１９】
爆薬検出器及びＤＮＡ突然変異検出器は、使用可能である典型的な実証機である。個々のカンチレバーの検出面は、識別分子の共有結合固定のために、適宜、活性化される（自己組織化単一層、親水性ポリマーコーティング）。一実施形態では、試薬を正確にアドレス指定することができ、インクジェット堆積システム、浸漬コーティング、マイクロスポッティングを使用したり、あるいは、それぞれに代わる各分析物、光活性化に基づく化学反応を使用したりすることにより、光活性化した表面領域でのみ反応基が提供される。カンチレバーを固定するためのモデル（バイオ）リガンドは、抗体（免疫センシング）、オリゴヌクレオチドプローブ（ハイブリダイゼーションアレイ）、及び、化学組成品（ナノチューブ、ナノ粒子、スーパー分子複合体、自己集合体）を含むことができる。結合部の表面密度は、酵素標識、蛍光顕微鏡結像、又は、原子間力顕微鏡を使用して測定されると信じられている。
【００２０】
図１は、好ましい使い捨てパッケージ１０の概略を示し、使い捨てカートリッジ１００に電気導電体（いわゆる電気接続体）のないものを図示している。同様に、マイクロフルイディクスのハンドリングは、使い捨てパッケージ１０に集積でき（例えば、単純な濾過を使用でき）、一滴の血液から血清を分離し、測定のためにカンチレバーでその血清を活性化する。図１に示す好ましい使い捨てパッケージ１０は、駆動手段３０、好ましくはＡＣ（交流）で使用される電磁石、及び、好ましくは拡張磁場を有する検出チップ２０（いわゆる「再利用可能なセンサヘッド２０」）を備えた検出装置１１を含む。また、図１に示す使い捨てパッケージ１０は、メカニカルガイド１１３と、メムスセンサアレイ１１０とを有する使い捨てカートリッジ１００を備える。メムスセンサアレイ１１０は流体接触システム１１５に結合されている。流体接触システム１１５は、好ましくは流体チャンバ１２０（「反応チャンバ」とも呼ばれる）、流体チャンバ１２０に結合される流体入口１２３、及び、同じく流体チャンバ１２０に結合される流体出口１２５を備える。幾つかの例では、流体入口１２３及び流体出口１２５は、流体入口／出口１２７として示された同一空間で構成してもよい。また、再利用可能なセンサヘッド２０は、メムスセンサアレイ１１０を測定するための光電子読み出し１５である光を感知する機構を備えるのが好ましい。さらに、図１に示す使い捨てパッケージ１０の検出装置は、制御電子装置と再利用可能なセンサヘッド２０に結合されたユーザインターフェイス２００を備えるのが好ましい。
【００２１】
図２は、埋め込まれた回折格子１１６を有する１つのマイクロカンチレバーアレイ１１４の好ましい一実施形態の平面図を示す。
【００２２】
図３は、間隙１１７を形成するために基板１１８に結合された格子１１６を有するカンチレバー１１５を図表のように備える光学読み出しの好ましい実施形態の詳細を示す。駆動手段３０、好ましくは電磁石、最も好ましくは図示されるエレクトロコイル（electro-coil）が、カンチレバー１１５をある周波数で振動させる基板１１８の下方に配置されている。また、格子１１６に結合され、回折次数３０２を形成する好ましいレーザ３００が示されている。好ましくは図示されるように、第０次数が回折３０５であり、第１次数が回折３０６であり、第３次数が回折３０８である。回折次数３０２は検出のためのフォトダイオード１７と結合可能である。フォトダイオード１７からの出力信号は、第０次数回折と第１次数回折のために（ｂ）に回折次数強度として現れる。
【００２３】
図４は、閉ループ電子システム２０５（図１に示す制御電子装置及びユーザインターフェイスの一部であってもよい）と、光学読み出しシステム１５（例えば、図１に示すように、光電子読み出しとして公知であってもよい）の一実施形態の詳細を図示し、そこではマイクロカンチレバー１１５の共振周波数が所望のセンサ出力となっている。この好ましい実施形態では、光学読み出しシステム１５は、レーザ３００好ましくは赤色レーザダイオード、第１レンズ３１０、ビームスプリッター３２０、第２レンズ３３０及び光センサ１７を備え、そこではビームスプリッターがカンチレバーの個々の格子１１６、又は、マイクロカンチレバーアレイ１１４の格子と並列で相互に作用可能となっている。この好ましい実施形態では、閉ループ電子システム２０５は、光センサ１７の出力を受けるプリアンプ２２０、プリアンプ２２０の出力を受けるフェイズシフタ２３０、及び、フェイズシフタ２３０及び電磁石３０に接続され、メムスセンサアレイ１１０に接続されるフィードバックジェネレータを備える。自己励磁のためのフィードバックは、２０ｋＨｚから８００ｋＨｚの周波数帶であるのが好ましい。このセンサシステムは、１つのアクチュエータ（例えば、圧電式や電磁式や静電式）と１つの光センサと１セットの電子装置とを使用するカンチレバーのアレイを同時にモニタすることができる。好ましい実施形態では、アンプとフェイズシフタとは、カンチレバーアレイ内で正確な共振周波数帯を持続させるために広帯域であることが必要とされる。好ましい実施形態では、メムスカンチレバーは、レーザライン又はレーザスポットアレイで照射することができる。基板からの反射光とセンサ表面は、干渉して回折次数を生成する。第１回折次数は第０次数の直接反射ビームでの大きなバイアスを回避するためにモニタされる。カンチレバーの反射と光センサの強度との間の関係は非線形であり、オシレータのアレイを形成するために重要である。各カンチレバーの感度は各カンチレバーの下方側の間隙に依存するが、その振動周波数は、その間隙や、例えば、屈折率変化や振動等の他の要因の影響を受けることはない。振動は、ブラウン運動で始まり、制御システムによって増幅され、各カンチレバーの共振周波数でロックされ、使用周波数のカウンタは正確にモニタすることができる。多様なカンチレバーは、１つの検出器と１つのアクチュエータとでリアルタイムのモニタが可能である。ＳＳＡモードでは、マイクロカンチレバーに対応する周波数のピークは、閉ループ応答の使用周波数の広がりに比べて非常に鋭い。応答の鋭さは、スペクトラム分析の測定調整によってのみ制限されるが、一緒にモニタされるカンチレバーの周波数分離に関する限界がある。好ましい実施形態でのカンチレバーの１つの周波数バンド幅は、応答周波数が９２ｋＨｚである間、自己振動モードとして測定された。実験では、多様なカンチレバーの操作を並列して行った（１つの実験で７つのカンチレバー）。電子装置、アクチュエータ及び光センサの単一組を使用して達成された多重化のレベルは特有である。その手法により、小さなチップのセンサにアレイを密集させることができ、少量のサンプルでの測定が可能となる。したがって、少量のサンプル又は並列ＡＦＭ又はデータ記憶及び画像処理の適用のための他の並列読み／書きヘッド等、並列でリアルタイムの検出及び画像処理の適用のための新たな限界を切り開くことができる。
【００２４】
図５に示すように、１つの光源から多くの振動メカニカル機構１１５へと光を届けるために、空間光通信を使用することができる。単一の電気コイルが駆動してメムスセンサアレイ１１０の多くの振動メカニカル構造１１５（いわゆるカンチレバー）を制御することができるのが好ましい。図示される単一の電磁コイルは、異なる検出限界又は種類を提供するために、異なる重量のカンチレバー１１５を駆動することができる。また、この図は、空間光を使用する光学読み出しのための好ましい一実施形態を示す。そこではレーザ３００が格子１１６を有するマイクロカンチレバー１１５に結合されており、回折次数３０２は単一の光ダイオード１７によって検出されるが、１以上のレンズ（図示せず）は光学的に使用してもよい。単一の電気コイル３０は、多重化した周波数を使用することにより多様なカンチレバーを駆動することに使用することができるのが好ましい。
【００２５】
図６、図７及び図８は、レンズやイメージング等の自由空間の光学要素を使用することなく、メムスセンサアレイ１１０と共に、検出装置（いわゆる光電子読み出し）の組立図を示す。この好ましい実施形態では、各振動メムスカンチレバーに結合された、少なくとも１つの光センサがあるのが好ましい。この好ましい実施形態は、以下の要素を示す。すなわち、概略、オプティクス５００、エレクトロニクス６００、振動メカニカル構造１１５（メムスセンサアレイ１１０であってもよい）を含むメカニクス７００、及び、駆動手段８００である。これに代えて、エレクトロニクス６００及びオプティクスは一体化されてオプトエレクトロニクス層９００を形成してもよい（それはオプトエレクトロニクス検出器であってもよい）。最も好ましい実施形態では、全ての要素５００、６００及び７００は単一ユニット内に一体化してもよい。レーザ３００からの光が、後処理で回路を統合されたＣＭＯＳに形成したビア１１９を通過可能となる。この好ましい一般的な試みでは、１つの光源がカンチレバーの照射及び整列のために使用される。また、この図に示すレーザ３００は、さらにＶＣＳＥＬ３０１（垂直キャビティの表面を除去するレーザ）又はレーザダイオードアレイと集積化したことを示す。この好ましい実施形態では、分離したレーザ光源を各カンチレバー１１５と結合することにより、レーザ変調、レーザ加熱、あるいは、他の変化のために、異なる選択されたカンチレバーをリアルタイムで選択的に実行可能とする。カンチレバー１１４のアレイを励起する単一の電磁コイル３０を励磁するのが好ましい。検出アレイでのレンズシステムがイメージの再適用によって検出されるのが好ましい。
【００２６】
図９から図１３は、（ａ）磁気駆動及び２つのカンチレバー（入射レーザビーンと回折次数３０２が図示された）の回折格子読み出しと、（ｂ）レーザ３００からの光がシリコンのビア１１９を通過する光電子読み出しのための、メムスチップと光電子チップの詳細を図示した好ましい実施形態であり、２つの回折次数（第０及び第２次数）が２つの光センサによって収集されている。トランスインピーダンスアンプル１１１は、各検出器に隣接して図示された各光センサのために使用できるのが好ましい。他のＣＭＯＳ（相補型金属酸化物半導体）回路は、ノイズキャンセル、デジタル化等の他のアナログ及びデジタル機能を実行可能である。
【００２７】
図１１から図１４は、メムスセンサアレイ１１０と光電子読み出し１５が装置に結合された、好ましい実施形態に係るハイブリッドステーキングを示す。特に、この好ましい実施形態では、メムスセンサアレイ１１０は基板１１８を備える。基板１１８は、好ましくはシリコンからなり、基板１１８に結合されたカンチレバーの各格子１１６と整列されたビア１１９と、基板１１８に結合された少なくとも１つの光センサ１７とを有する。回折次数は、ここに図示されるように、レーザ光の第０回折次数３０４及び第１回折次数３０６を検出することができる（後述する「メムス光電子チップ」（「メムスチップ及び光電子チップ」とも呼ばれる。））。ビア及び光センサが、透明で、好ましくは薄い二酸化シリコン又はガラスの層である保護層１２１を有するのが最も好ましい。どのようなレーザ源が使用されるとしても、この好ましい実施形態では、ＶＣＳＥＬがレーザ源３００として選択され、レーザ光がビア１１９を通過するようにしてメムスセンサアレイ１１０にフリップチップボンドされる。また、この好ましい実施形態では、シリコンオンインシュレータ（ＳＯＩ）層１２２に生成された電磁石３０を有する電磁駆動チップが、永久に、又は、好ましくはメカニカルガイド等の移動可能な結合装置を使用するメムス光電子チップに結合され、電磁石駆動チップがメムス光電子チップのカンチレバーを駆動して液体及び液体中の成分を検出する。図１５の好ましい実施形態に示すように、ビア１１９はアレイ１１１９内に形成してもよく、そこでは多数の光源を使用してもよい。例えば、１つのレーザを全ビアアレイ１１１９のビア１１９のために使用してもよく、１つのレーザを、回折光学要素３０５（図１６参照）を使用する等により、レーザビームのアレイを生成するのに使用してもよいし、ＶＣＳＥＬ等の各ビアのために使用してもよい。
【００２８】
図１６の好ましい実施形態では、ＤＯＥは、レーザビームのアレイ（例えば、ファンアウト格子）を生成することができる回折光学要素３０５である。図１６は、図４と同様であり、さらに好ましくは、バンドパスフィルタ２１５及びディスプレイユニット１０００を備える。
【００２９】
図１７に示す好ましい実施形態では、光学読み出しはメムスセンサとは一体化されておらず、レンズや、フーリエ平面に配置される単一の光センサ上のメムスカンチレバーから反射した光ビームを方向付ける回折格子等の従来の光学要素を使用している。必要ではないが、レーザ光３００は、光センサ（ＰＤ）１７への第２レンズ３３０等の従来のレンズを通過する回折次数を備えたセンサアレイ１１０への第１レンズ３１０等の従来のレンズを通過する前に回折光学要素３０５に結合されるビームエクスパンダ３１２を使用して広げられる。実験結果は好ましい実施形態のために気体及び液体の両方で行い、９つの応答カンチレバーがこの図に示す機構を使用する単一の光センサによってモニタされた。
【００３０】
図１９に示す好ましい実施形態は、カンチレバー構造に埋め込み型マイクロヒータ２０００を備え、カンチレバーの局部加熱を可能とする。これは、試薬が異なる温度で異なる吸着及び脱着速度を有するので、化学及び生物サンプルを分析するのに特に重要である。これは、異なる化学及び生物拘束物の検出の特異性（すなわち感度）を向上させるために使用することができる。局部加熱は、温度独立周波数帯、ＤＮＡ溶解カーブを形成するためであり、マルチモード検出能力を発揮させることにより特異性を増大させるためである。
【００３１】
駆動手段は、応答時、カンチレバーの偏向を拡大するための永久磁石及び電磁石の磁場の両方を備えるのが好ましい。永久磁石は直流（ＤＣ）によって励磁し、電磁石は交流（ＡＣ）によって励磁して駆動手段を構成するのがより好ましい。外部磁石の方向は、カンチレバーの磁化に効果があるようにするのが好ましい。永久磁石又は電磁石として磁化されたカンチレバーを使用してセンサをより高感度で高効率（エネルギーロスなく働く）ようにするのがより一層好ましい。
【００３２】
図１９に示す好ましい実施形態では、コイルは磁力と同様に光学読み出しを促進するために回折格子状となっている。これに代えて、他の好ましい実施形態は、磁性材料が固定され、コイルが移動可能であってもよい。磁気コイルは磁気駆動力を作用させることができるように形成されており、光学読み出しのための回折格子として機能する。カンチレバーは、磁気コイルを励磁することによって駆動可能であるのがより好ましい。磁気コイルは、センサ及びアクチュエータのいずれでも使用することができる。コイルは、カンチレバーの上方又は下方でヒータとなることができるのが好ましく、そのコイルは移動又は静止できるのがより好ましく、ヒータ、コイル及び回折格子は一体化されて移動又は静止できるのが最も好ましい。
【００３３】
実験での使用
並列、高感度で、特に肝炎を検出するメムスセンサ
高感度、高ダイナミックレンジで、Ａ型肝炎抗原の特殊な検出を行うラベルフリーのバイオセンサアレイが報告されている。センサアレイは、Ａ型肝炎抗原を機能させる表面を備えたニッケルカンチレバーからなる。カンチレバーは、応答時、単一の電磁石駆動コイルを使用して自己励磁する。共振周波数の検出は、カンチレバーを埋め込まれた回折格子によって光学的に容易に行われる。全ての抗原抗体の相互作用は、不特定の粒子に対する高い背景ノイズを生成する純粋なウシ血清内で発生する。目標となる分子濃度の検出最小限度が0.1ng/ml以下であることが実証されている。1000:1以上の濃度域である高ダイナミックレンジが達成される。提案されたセンサアレイは、うまく統合された成分を、ラベルフリーで、堅牢で、しかもリアルタイムでの測定を含む携帯式のバイオセンサに必要とされる殆どを備えたものに対応可能であることが示されている。
【００３４】
導入
好ましい実施形態は、集積センサ、アクチュエータ、エレクトロニクス、及び、フルイディクスフローセルを備えたラベルフリーのバイオセンサシステムであり、それは浸漬工程及び乾燥工程なしに、ダイナミックモードでの操作を利用することにより、無希釈のウシ血清内で生体分子を検出するための大幅に改良された感度を提供する。バイオセンサアレイは、共鳴メムスカンチレバーに基づいている。血清内でのＡ型肝炎抗原抗体の相互作用のために、1000:1以上のダイナミックレンジと高い選択性を備えた0.1ng/ml以上の感度が初めて報告された。
【００３５】
実験準備
パッケージハウジングの好ましい実施形態では、i）1ml以下のサンプル量のフローセル、ii）膨大な数のカンチレバーを備えたメムスチップ、iii）駆動手段としての電気コイルを備える。検出は、外部オプティクスによって行われるのが好ましい。この好ましい実施形態では、８つの並列カンチレバーのアレイ（振動メカニカル構造）が回折格子と共に使用され、各カンチレバーの先端に一体化されている。各カンチレバーは振動メカニカル構造と基部基板との間に格子干渉計を形成するために先端に埋め込んだ２から３ｍｍ幅のスリットを有するのが好ましい。この好ましい実施形態でのフローセルを使用すると、「ディップ・ドライ」法の欠点を回避することにより感度及び選択性が改良されることが分かっている。
【００３６】
好ましい実施形態では、微細加工を１つのマスクプロセスで実現できる。リソグラフィーステップのみが集積回折格子を備えたカンチレバーによる解像中に必要とされる。4” <100>のシリコンウエハで製造されるのがより好ましい。カンチレバーは下方に薄い金の層を備えた約１ｍｍ厚のニッケルメッキで構成されているが、他の適当な材料で構成することも可能である。金は１００ｎｍ厚であり、i）メッキ中のシード層、及び、ii）バイオセンシングのための機能化プラットフォームとして機能する。時間制限された金のエッチングは、カンチレバーの下方側の金の層が確実に現れるようにするために重要である。それは、チップから選択したカンチレバーを除去し、金が現れるように後方側を阻止して走査電子顕微鏡によって確認することができる。この好ましい実施形態では、メッキは水酸化カリウムでの最終解放によって約１０ｍｍ深さとなる。
【００３７】
好ましい実施形態では、レーザダイオード３００は回折読み出しのための波源として使用される。レーザ３００は、フローセル上に機械加工された透明な窓を介してカンチレバー１１４に焦点を合わせるのが好ましい。水酸化カリウムのエッチング後に形成されたシリコン面は回折のための基準面として機能する。格子プラットフォームのニッケル面は、周波数をモニタされるべき移動可能な面である。好ましい実施形態では、光センサは回折次数３０２の１つに配置され、得られた信号は共振振動数と同一周波数となる。周波数カウンタは、２、３秒内の平均サイクルへと改善方法を提供する構成に付加されているのがより一層好ましく、たとえカンチレバーが液体内で駆動しているときであっても、サブＨｚの周波数感度を可能とする。フィードバック制御ループは、熱振動／ブラウン運動を使用することによって自動スタートし、１０から２０秒以内で測定結果が得られるのが最も好ましい。補償エレクトロニクスを、３０回以上にコイル電流を増大させた広帯域周波数の誘起効果をキャンセルするために使用することができる。
【００３８】
生物学的測定
標準的なRCA-1清掃の後、センサアレイチップはフローセル内に配置される。カンチレバーの表面は、Ａ型肝炎抗体として機能する。ジチオビス（スクシンイミジルプロピオン酸）（ＤＳＰ）架橋剤がこの目的のために使用され、結合部は、フローセルを使用するジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液で溶けた抗体で浸漬されている。
【００３９】
機能化後、チップは、純粋なウシ血清複合体（リンパ液）内の異なる濃度のＡ型及びＣ型肝炎抗体に晒される。0.04、0.1、1、10,100ng/ml濃度がそれぞれ利用される。Ｃ型肝炎抗原は、高濃度のウシ血清に混合され、Ａ型肝炎抗体を含むチップに導入される。このような測定は負の制御として機能とする。この結果、各チップは、センサ応答が殆ど飽和するまで、高濃度で正しい抗原に晒される。
【００４０】
基準測定は、抗原に血清を注入する前に、リン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）内で行われなければならない。同様に、チップは、ターゲットとなる分子に晒された後、ＰＢＳで洗浄され、測定はＰＢＳで繰り返される。これら２つの測定の違いは、周波数変位分であると見なされる。
【００４１】
測定は、異なる濃度レベルで、１チップにつき１０から１６の異なるカンチレバーを使用し、テーブル１のプロトコルに従って行われる。カンチレバー間の相対的な周波数偏位の測定変動は１０％以下である。結果及び統計データはテーブル２及び３に示されている。
【００４２】
【表１】
2013543127.tif 000003
【００４３】
【表２】
2013543127.tif 000004
【００４４】
【表３】
2013543127.tif 000005
Ａｂ：抗体、Ａｇ：抗原、実験中にモニタされる１１のカンチレバー（実験１のみのためには、１５のカンチレバー）のために、１００万分の１（ppm）のユニット内での相対的な共振周波数シフトの平均値（ｍ）及び標準偏差（ｓ）
【００４５】
後述する観察はテーブル２及びテーブル３で行うことができる。
i）測定間の変動は非常に小さい。詳細はテーブル２及び３で見ることができ、それはノイズレベルの平均値が約7ppmである小さな偏位を示している。
ii）負の制御実験は濃度に関係なく、ほぼ一定の結果となる。すなわち、Ｃ型肝炎抗原に対してＡ型肝炎抗体を機能化させたメムスチップの応答は、Ｃ型肝炎濃度に関係なくほぼ一定である。
iii）活性測定チップは、Ａ型肝炎抗体がＡ型肝炎抗原に晒され、浸漬せずに約100ng/ml濃度まで直線的に応答する。
【００４６】
この結果、提案したプラットフォームが高選択性及び高感度のメムスバイオセンサの候補であると結論付けることができる。
【００４７】
結論
電磁駆動するメムスバイオセンサプラットフォーム内のニッケルカンチレバーを示す。電気コイルアクチュエータ、フローセル及びメムスチップを一体化したパッケージが、血清での共振技術の使用を容易にするフィードバックメカニズムと共に導入されている。
【００４８】
肝炎が、バイオセンサの対象疾患として選択されている。肝炎を検出した結果が示されている。提案した測定原理は、ウシ血清を使用するために、高い背景ノイズが出現する肝炎抗原・抗体の相互作用に一定のデータを提供する。
【００４９】
検出可能な最小濃度である0.1ng/mlが得られ、ELISA等のラベルセンシング手法と比較される。
【００５０】
100ng/mlまでの測定が行われ、1000:1のダイナミックレンジが提供される。
【００５１】
好ましいシステムは、高選択性及び高感度、かつ、ラベルフリーでリアルタイムのバイオセンシングからなる信頼できる手段を提供する。並列性は、マイクロカンチレバーの能力に強く一致しており、機能化の適切な手法と一緒である場合に容易に一体化することができる。また、複合化のために提案された技術能力を実証することができる。９つのカンチレバーの全てが単一のフォトダイオードでモニタすることができる。並列測定、複合化を有効とするために、個々のカンチレバーをアドレス指定し、異なる生物学的活性コーティングでそれらを機能化することができる適当な機能化技術を組み合わせるべきである。
【００５２】
このセンサアレイシステム全体は、ラベルフリーで、強固で、リアルタイムで、そしてうまく集積化されている。それは、携帯及び使い捨て可能に形成することができ、注意深い診断や薬剤の発見に適用する場合に非常に有望となるであろう。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態は、その図面及び詳細な説明に記載されている。これらの記載は直接、前記実施形態を説明するものであるが、当業者であれば、ここに記載された特定の実施形態に対して改良や変形を想到可能である。そのような改良や変形はどのようなものであれ、記載された範囲内であり、同様に含められるものである。特に記載がなくても、明細書及び特許請求の範囲の用語及び語句は、該当する技術分野の当業者にとって一般的な公知の意味である。前述の好ましい実施形態の記載と、出願時に出願人に公知となっている発明のベストモードとが示されており、図面及び明細書の目的に沿うものである。記載した形態そのものに制限されるものではなく、前記技術を考慮して多くの改良や変形が可能である。実施形態は、本発明の原理及び実施品を最もよく説明し、当業者が種々の実施形態や、企図した特別な仕様に適するような種々の変形例で本発明を最もよく利用するために、選択されて記載されている。
【符号の説明】
【００５４】
１０…使い捨てパッケージ
１５…光学読み出しシステム
１７…光センサ
１００…使い捨てカートリッジ
１１０…メムスセンサアレイ
１１４…マイクロカンチレバーアレイ
１１５…カンチレバー
１１６…格子
１２０…流体チャンバ
１２３…流体入口
１２５…流体出口
１２７…流体入口／出口
２０…センサヘッド
２００…ユーザインターフェイス
２０５…閉ループ電子システム
２２０…プリアンプ
２３０…フェイズシフタ
３００…レーザ
３１０…第１レンズ
３２０…ビームスプリッター
３３０…第２レンズ
【図１】
2013543127.tif 000006
【図２】
2013543127.tif 000007
【図３】
2013543127.tif 000008
【図４】
2013543127.tif 000009
【図５】
2013543127.tif 000010
【図６】
2013543127.tif 000011
【図７】
2013543127.tif 000012
【図８】
2013543127.tif 000013
【図９】
2013543127.tif 000014
【図１０】
2013543127.tif 000015
【図１１】
2013543127.tif 000016
【図１２】
2013543127.tif 000017
【図１３】
2013543127.tif 000018
【図１４】
2013543127.tif 000019
【図１５】
2013543127.tif 000020
【図１６】
2013543127.tif 000021
【図１７】
2013543127.tif 000022
【図１８】
2013543127.tif 000023
【図１９】
2013543127.tif 000024
【手続補正書】
【提出日】平成25年7月4日(2013.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのマイクロエレクトロメカニカルセンサを有する使い捨てカートリッジと、
前記少なくとも１つのマイクロエレクトロメカニカルセンサに結合された少なくとも１つの光源と、
前記少なくとも１つのマイクロエレクトロメカニカルセンサに結合された少なくとも１つの光センサと、
少なくとも１つの駆動手段に結合された制御エレクトロニクスと、
を備え、
前記少なくとも１つの駆動手段は、前記少なくとも１つのマイクロエレクトロメカニカルセンサに取外可能に結合可能であり、
前記制御エレクトロニクス及びユーザインターフェイスは、前記少なくとも１つの光センサに取外可能に結合可能である質量や速度等の動的変化を検出するための装置。
【請求項２】
前記少なくとも１つの光源は、単一のレーザ光源であり、前記少なくとも１つの光センサは、単一の光センサである請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記少なくとも１つのマイクロエレクトロメカニカルセンサは、検出のための少なくとも１つの振動メカニカル構造と、各振動メカニカル構造に結合される干渉手段とを備える請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記少なくとも１つのマイクロエレクトロメカニカルセンサは、検出のための少なくとも１つの振動構造と、少なくとも１つの振動メカニカル構造と、前記光源が前記振動メカニカル構造に向かって通過可能とする各メカニカル構造のためのビアを有する基板と、を備えた請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記光センサは前記基板に配置されている請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記光源は前記基板に結合されている請求項５に記載の装置。
【請求項７】
さらに、各振動メカニカル構造のために、少なくとも１つの加熱要素を備えた請求項５に記載の装置。
【請求項８】
前記マイクロエレクトロメカニカルセンサは、多数の振動メカニカル構造を備える請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記振動メカニカル構造は、２方向アレイに配置されている請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの光源は、各振動メカニカル構造を横切ってスキャンする光源である請求項４に記載の装置。
【請求項１１】
前記干渉手段は、前記各振動メカニカル構造に結合される回折である請求項４に記載の装置。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの光源は、レーザダイオード、ＬＥＤ、ＶＣＳＥＬから選択した請求項１０に記載の装置。
【国際調査報告】
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