(57)【要約】  本発明において提供されるものは、トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物の調製における有用な中間体である、フェニルシクロプロピルアミン誘導体の新規調製方法である。本発明において特に提供されるものは、実質的に純粋なチカグレロル中間体のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの新規で商業的に実現可能な産業的に利益のある調製方法である。本発明において更に提供されるものはトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの新規酸付加塩及びこれらの調製方法である。中間体及びその酸付加塩は、チカグレロル又はその薬剤学的に許容される塩を高い収率及び純度で調製するのに有用である。【選択図】図１
2013530209.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物又はその酸付加塩を調製する方法であって、
【化１】
2013530209.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素及びハロゲン原子からそれぞれ独立して選択されるが、但し、式ＩＩのベンゼン環は少なくとも１個以上のハロゲン原子で置換されており、ここでハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
ａ）式ＶＩＩＩのハロゲン置換ベンズアルデヒド化合物を、
【化２】
2013530209.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
式ＶＩＩのメチルトリフェニルホスホニウムハロゲン化物（ウィッティヒ試薬）と、第１溶媒中、第１塩基の存在下で反応させて、
【化３】
2013530209.tif 000040
（式中、「Ｘ」は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択されるハロゲンである）
式ＶＩの置換スチレン化合物を生成する工程；
【化４】
2013530209.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記で定義されたとおりである）
ｂ）上記式ＶＩの化合物を、式Ｖのジアゾエステル化合物と、第２溶媒中、金属触媒及びキラルリガンドの存在下で反応させて、
【化５】
2013530209.tif 000042
（式中、「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキル基である）
式ＩＶの置換シクロプロパンカルボキシレート化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化６】
2013530209.tif 000043
（ここでＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
ｃ）上記式ＩＶのエステル化合物を、第３溶媒中、酸又は第２塩基で加水分解して、式ＩＩＩの置換シクロプロパンカルボン酸化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化７】
2013530209.tif 000044
ｄ）場合により、上記式ＩＩＩのシクロプロパンカルボン酸を、第４溶媒中、キラルアミンで処理することにより精製して、前記式ＩＩＩの化合物の純粋なキラルアミン塩を生成する工程；
ｅ）場合により、前記式ＩＩＩの化合物のキラルアミン塩を酸で酸化して、前記式ＩＩＩの純粋なシクロプロパンカルボン酸化合物を生成する工程；
ｆ）工程（ｃ）、（ｄ）若しくは（ｅ）において得られた前記式ＩＩＩのシクロプロパンカルボン酸化合物又はそのキラルアミン塩を、アジド化合物（但し、アジドにはアジ化ナトリウムは含まれない）と、第５溶媒中、第３塩基の存在下で反応させて、イソシアネート中間体を生成し、続いて第６溶媒中で酸による酸加水分解に付し、次に第４塩基で塩基化して、前記式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成し、場合により、得られた前記式ＩＩの化合物をその酸付加塩に変換する工程を含む方法。
【請求項２】
前記式ＶＩＩの化合物におけるハロゲン原子「Ｘ」がＣｌ又はＢｒであり、前記式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物におけるハロゲン原子がＦである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式ＶＩＩの化合物におけるハロゲン原子「Ｘ」がＢｒであり、前記式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物におけるＲ１、Ｒ２及びＲ５がＨであり、そしてＲ３及びＲ４がＦである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）に使用される第１溶媒が、エステル、ニトリル、炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル、極性の非プロトン性溶媒及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｂ）に使用される第２溶媒が、ケトン、エステル、炭化水素、塩素化炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｃ）に使用される第３溶媒が、水、アルコール、ケトン、環状エーテル、脂肪族エーテル、炭化水素、塩素化炭化水素、ニトリル及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｄ）に使用される第４溶媒が、水、アルコール、ケトン、環状エーテル、脂肪族エーテル、炭化水素、塩素化炭化水素、ニトリル及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｆ）に使用される第５溶媒が、ケトン、エステル、炭化水素、塩素化炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｆ）の加水分解に使用される第６溶媒が、水、ケトン、エステル、炭化水素、塩素化炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）に使用される第１溶媒がトルエンであり；工程（ｂ）に使用される第２溶媒が、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｃ）に使用される第３溶媒が、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｄ）に使用される第４溶媒が、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｆ）に使用される第５溶媒が、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｆ）に使用される第６溶媒が、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）に使用されるウィッティヒ試薬が、メチルトリフェニルホスホニウムクロリド、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド及びメチルトリフェニルホスホニウムヨージドからなる群より選択され；工程（ｂ）に使用される式Ｖのジアゾエステル化合物が、エチルジアゾアセテート、イソプロピルジアゾアセテート、ｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセテート、ベンジルジアゾアセテート、ｌ若しくはｄ−メンチルジアゾアセテート又はブチル化トルエンジアゾアセテートであり；工程（ｂ）に使用される金属触媒が、金属の塩化物、臭化物、酢酸塩及びフルオロアルキル酢酸塩からなる群より選択され、金属が、コバルト、銅、クロム、鉄、マンガン、アルミニウム、ルテニウム及びロジウムから選択され；工程（ｂ）の不斉シクロプロパン化反応を促進するために用いられるキラルリガンドが、ビスオキサゾリン化合物、置換サリチルアルジミン、サレン、光学的に活性なシッフ塩基、ビピリジン、ビスアザフェロセン、ジロジウム（ＩＩ）カルボキシレート及びジロジウム（ＩＩ）カルボキサミデートからなる群より選択され；工程（ｃ）に使用される酸が、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｃ）に使用される第２塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｄ）に使用されるキラルアミンが（Ｓ）−（−）−メチルベンジルアミンであり；工程（ｆ）に使用されるアジドが、ジエチルホスホリルアジド、ジイソプロピルホスホリルアジド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホリルアジド、ジブチルホスホリルアジド、ジベンジルホスホリルアジド、ジ−ｌ又はｄ−メンチルホスホリルアジド及びジフェニルホスホリルアジドからなる群より選択され；工程（ｆ）におけるイソシアネート中間体の加水分解を促進するのに使用される酸が、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸及び硫酸からなる群より選択される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（ａ）に使用されるウィッティヒ試薬が、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドであり；工程（ｂ）に使用される式Ｖのジアゾエステル化合物が、エチルジアゾアセテートであり；工程（ｂ）に使用される金属触媒が、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体であり；工程（ｃ）に使用される第２塩基が水酸化ナトリウムである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｆ）において得られる式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体の立体化学的な異性体が、式ＩＩａ（Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦである式ＩＩ）のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンである請求項１に記載の方法。
【化８】
2013530209.tif 000045
【請求項９】
工程（ｆ）において得られる式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体の立体化学的な異性体が、式ＩＩｂ（Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦである式ＩＩ）のトランス−（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンである請求項１に記載の方法。
【化９】
2013530209.tif 000046
【請求項１０】
式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物又はその酸付加塩を調製する方法であって、
【化１０】
2013530209.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素及びハロゲン原子からそれぞれ独立して選択されるが、但し、式ＩＩのベンゼン環は少なくとも１個以上のハロゲン原子で置換されており、ここでハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
ａ）式ＩＩＩの置換シクロプロパンカルボン酸化合物又は立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物又はその酸付加塩を、アジド化合物（但し、アジドにはアジ化ナトリウムは含まれない）と、アルコール及び塩基の存在下、場合により第１溶媒の存在下で反応させて、
【化１１】
2013530209.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
式ＩＸの置換シクロプロパンカルバメート化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化１２】
2013530209.tif 000049
（式中、「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキル基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
ｂ）上記式ＩＸのシクロプロパンカルバメート化合物を、第２溶媒中、酸による酸加水分解に付して、前記式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成し、場合により、得られた前記式ＩＩの化合物をその酸付加塩に変換する工程を含む方法。
【請求項１１】
工程（ａ）に使用されるアルコールが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、シクロヘキサノール、ｌ又はｄ−メントール、ベンジルアルコール及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ａ）に使用される第１溶媒が、エステル、ニトリル、炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ａ）に使用されるアジドが、ジエチルホスホリルアジド、ジイソプロピルホスホリルアジド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホリルアジド、ジブチルホスホリルアジド、ジベンジルホスホリルアジド、ジ−ｌ又はｄ−メンチルホスホリルアジド及びジフェニルホスホリルアジドからなる群より選択され；工程（ｂ）に使用される酸が、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｂ）に使用される第２溶媒が、水、アルコール、エステル、環状エーテル、脂肪族エーテル、炭化水素及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
第１溶媒が、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｂ）に使用される第２溶媒が、水、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物又はその酸付加塩を調製する方法であって、
【化１３】
2013530209.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素及びハロゲン原子からそれぞれ独立して選択されるが、但し、式ＩＩのベンゼン環は１個以上のハロゲン原子で置換されており、ここでハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
ａ）式ＩＩＩの置換シクロプロパンカルボン酸化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物又はそのアミン塩を、第１溶媒中、塩基の存在下、場合によりラセミ化抑制剤の存在下で活性化剤と反応させて、中間体化合物を生成し、続いてヒドロキシルアミン又はその酸付加塩によりアミド化して、
【化１４】
2013530209.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
式Ｘのシクロプロパンカルボキサミド化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化１５】
2013530209.tif 000052
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義されたとおりである）
ｂ）上記式Ｘのシクロプロパンカルボキサミド化合物を活性化剤と反応させ、続いて場合により第２溶媒の存在下でアルコールにより処理して、式ＩＸの置換シクロプロパンカルバメート化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化１６】
2013530209.tif 000053
（ここで、「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキル基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
ｃ）上記式ＩＸのシクロプロパンカルバメート化合物を、第３溶媒中、酸による酸加水分解に付して、前記式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成し、場合により、得られた前記式ＩＩの化合物をその酸付加塩に変換する工程を含む方法。
【請求項１４】
工程（ａ）に使用される第１溶媒が、水、ケトン、エステル、炭化水素、塩素化炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル、ニトリル、極性の非プロトン性溶媒及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ａ）に使用されるラセミ化抑制剤が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、エチル−１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールカルボキシレート、Ｎ−ヒドロキシテトラゾール、１−ヒドロキシ置換テトラゾール、１−ヒドロキシ置換ベンゾ−トリアジン、アリールホスホニウム塩及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｂ）に使用されるアルコールが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、シクロヘキサノール、ｌ又はｄ−メントール、ベンジルアルコール及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｂ）に使用される第２溶媒が、エステル、ニトリル、炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ａ）に使用される第１溶媒が、アセトン、ジオキサン、酢酸エチル、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パラ−キシレンの混合物、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルエチルケトン及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ａ）に使用されるラセミ化抑制剤が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；工程（ｂ）に使用される第２溶媒が、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ａ）に使用される活性化剤が、１，１−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）、ホスゲン誘導体、アルキルクロロホルメート、アリールクロロホルメート、２−ハロ−４，６−ジアルコキシ−１，３，５−トリアジン、塩化チオニル、トリアルキルホスファイト、トリアリールホスファイト、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラ−エチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロボレート、ホウ酸誘導体、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、シュウ酸ジイミダゾール、２−ハロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド、２−ハロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−ホスホニウム塩錯体、ピロリジンホスホニウム塩、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ／Ｏ−置換ベンゾトリアゾール塩／誘導体、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＯＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）及び他のウロニウム錯体、ポリホスホン酸無水物、チオウロニウム試薬、並びにこれらの混合物からなる群より選択される請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物又はその酸付加塩を調製する１ポット方法であって、
【化１７】
2013530209.tif 000054
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素及びハロゲン原子からそれぞれ独立して選択されるが、但し、式ＩＩのベンゼン環は１個以上のハロゲン原子で置換されており、ここでハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
ａ）式ＩＩＩの置換シクロプロパンカルボン酸化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物又はそのアミン塩を、溶媒中、塩基の存在下で酸活性化剤と反応させて、中間体化合物を生成し、続いてヒドロキシルアミン又はその酸付加塩によりアミド化して、
【化１８】
2013530209.tif 000055
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
式Ｘのシクロプロパンカルボキサミド化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化１９】
2013530209.tif 000056
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義されたとおりである）
ｂ）上記式Ｘのシクロプロパンカルボキサミド化合物をカルボニル供給源とその場で反応させて、式ＸＩのシクロプロパンジオキサゾール化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化２０】
2013530209.tif 000057
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
ｃ）上記式ＸＩのシクロプロパンジオキサゾール化合物を、反応溶媒の沸騰温度で熱転位にその場で付して、式ＸＩＩのシクロプロパンイソシアネート化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化２１】
2013530209.tif 000058
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
ｄ）上記式ＸＩＩのシクロプロパンイソシアネート化合物を、沸騰温度でアルコールとその場で反応させて、式ＩＸのシクロプロパンカルバメート化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化２２】
2013530209.tif 000059
（ここで、「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキル基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
ｅ）上記式ＩＸのシクロプロパンカルバメート化合物を、酸による酸加水分解に付して、前記式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成し、場合により、得られた前記式ＩＩの化合物をその酸付加塩に変換する工程を含む方法。
【請求項１８】
１ポット方法に使用される溶媒が、水、ケトン、エステル、炭化水素、塩素化炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル、ニトリル、極性の非プロトン性溶媒及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶媒が、アセトン、ジオキサン、酢酸エチル、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パラ−キシレンの混合物、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルエチルケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
酸付加塩が、酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、（Ｓ）−ケトピン酸塩、（Ｄ）−リンゴ酸塩、（Ｄ）−ショウノウスルホン酸塩、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸塩、フマル酸塩、リン酸塩又は硫酸塩である、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酸付加塩の固体形態。
【請求項２１】
以下の特徴を有する請求項２０に記載の固体形態；
１）前記トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酒石酸塩の固体形態が、以下の特性：
ｉ）図１に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；
ｉｉ）約５．１４、６．８１、１０．３２、１１．９６、１２．６３、１４．４５、１５．３４、１５．５４、１５．９０、１６．２４、１７．５０、１９．６７、２０．３７、２０．７３及び２２．４６±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉｉ）図２に実質的に一致するＤＳＣ温度記録
の１つ以上により特徴付けられるもの；
２）前記トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンのジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩の固体形態が、以下の特性：
ｉ）図３に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉ）約６．７９、１２．１８、１２．５７、１３．６０、１４．３７、１５．２８、１８．２１、１８．８２、１９．２６及び２３．４０±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン
の１つ以上により特徴付けられるもの；
３）前記トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｓ）−ケトピン酸塩の固体形態が、以下の特性：
ｉ）図４に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；
ｉｉ）約６．７２、９．４９、１２．８８、１３．５１、１３．７３、１４．３７、１７．４０、１７．８４、１８．２５、１９．１４、１９．２８、１９．５５、２５．５９、２６．２３及び２７．５４±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉｉ）図５に実質的に一致するＤＳＣ温度記録
の１つ以上により特徴付けられるもの；
４）前記トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｄ）−リンゴ酸塩の固体形態が、以下の特性：
ｉ）図６に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；
ｉｉ）約５．３４、１０．７３、１２．７９、１５．１１、１６．１５、１７．８６、１８．７８、２０．０７、２１．６１、２２．１６、２２．３０、２４．０８、２７．１２及び２７．４６±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉｉ）図７に実質的に一致するＤＳＣ温度記録
の１つ以上により特徴付けられるもの；
５）前記トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｄ）−ショウノウスルホン酸塩の固体形態が、以下の特性：
ｉ）図８に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；
ｉｉ）約６．７３、８．５７、１３．８９、１５．３４、１６．６６、１９．０６、１９．６２、２０．９４、２４．６６及び２６．７０±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉｉ）図９に実質的に一致するＤＳＣ温度記録
の１つ以上により特徴付けられるもの；
６）前記トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸塩の固体形態が、以下の特性：
ｉ）図１０に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉ）約４．８５、６．６３、７．８７、９．５９、１１．５７、１２．４３、１２．６６、１５．８４、１６．３６、１７．５３、１７．９７、１８．２５、１８．７７、２０．１１、２０．７３、２１．２２、２２．４２、２３．０９、２３．４２、２５．４７及び２６．９４±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン
の１つ以上により特徴付けられるもの；
７）前記トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンのフマル酸塩の固体形態が、以下の特性：
ｉ）図１１に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；
ｉｉ）約４．６８、９．３８、１４．０９、１６．６１、１８．３９、１８．８３、１９．８２、２１．３３、２２．７７、２３．４８、２４．３０、２５．９６、２６．４９、２７．８０及び３１．６５±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉｉ）図１２に実質的に一致するＤＳＣ温度記録
の１つ以上により特徴付けられるもの；
８）前記トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンのリン酸塩の固体形態が、以下の特性：
ｉ）図１３に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；
ｉｉ）約５．１９、１０．３９、１５．６１、２１．０８及び２６．１７±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉｉ）図１４に実質的に一致するＤＳＣ温度記録
の１つ以上により特徴付けられるもの；
９）前記トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの硫酸塩の固体形態が、以下の特性：
ｉ）図１５に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；
ｉｉ）約４．８７、９．７８、１４．７２、１７．８５、１８．１４、１８．６１、１９．３１、１９．７３、２１．６６、２２．６１、２３．９３、２７．８６及び３４．８５±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉｉ）図１６に実質的に一致するＤＳＣ温度記録
の１つ以上により特徴付けられるもの。
【請求項２２】
請求項２０に記載のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酸付加塩の固体形態を調製する方法であって、
ａ）アルコール溶媒中のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン遊離塩基の第１溶液又は懸濁液を提供する工程；
ｂ）第１溶液又は懸濁液を酸と合わせて、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン酸付加塩の固体形態を含有する第２溶液又は懸濁液を生成する工程（ここで前記酸は、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、（Ｓ）−ケトピン酸、（Ｄ）−リンゴ酸、（Ｄ）−ショウノウスルホン酸、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸、フマル酸、リン酸及び硫酸からなる群より選択される）；
ｃ）場合により、第２溶液又は懸濁液から溶媒を実質的に除去して、残渣を得て、続いて残渣を第２溶媒に溶解又は懸濁して、第３溶液又は懸濁液を生成する工程；
ｄ）工程（ｂ）で得た第２溶液若しくは懸濁液又は工程（ｃ）で得た第３溶液若しくは懸濁液のいずれかから、前記トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン酸付加塩の固体形態を単離及び／又は回収する工程
を含む方法。
【請求項２３】
工程（ａ）に使用されるアルコール溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコール及びこれらの混合物からなる群より選択され；工程（ｃ）に使用される第２溶媒が、水、アルコール、ケトン、塩素化炭化水素、炭化水素、エステル、ニトリル、エーテル、極性の非プロトン性溶媒及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
工程（ａ）に使用されるアルコール溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びこれらの混合物からなる群より選択される請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、インド仮出願第１８４１／ＣＨＥ／２０１０号（出願日２０１０年６月３０日）及び同第２０４３／ＣＨＥ／２０１０号（出願日２０１０年７月１９日）の優先権の利益を主張するものであり、前記の各出願はその開示内容の全てが参照として本発明に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本開示は、トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物の調製における有用な中間体である、フェニルシクロプロピルアミン誘導体の新規調製方法に関する。本開示は、特に、実質的に純粋なチカグレロル中間体のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの新規で商業的に実行可能かつ産業的に有益な調製方法に関する。本開示は、更に、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの新規酸付加塩及びこれらの調製方法に関する。この中間体及びその酸付加塩は、チカグレロル又はその薬剤学的に許容される塩を高い収率及び純度で調製するのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第６，２５１，９１０号及び同第６，５２５，０６０号は、多様なトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体、これらの調製方法、誘導体を含む医薬組成物及びそれらの使用方法を開示する。これらの化合物は、Ｐ２Ｔ（Ｐ２ＹＡＤＰ又はＰ２ＴＡＣ）受容体拮抗剤として作用し、血小板活性化、凝集及び脱顆粒の抑制剤、血小板脱凝集の促進剤、並びに抗血栓剤として治療に使用されることが指示されている。これらのうち、［１Ｓ−（１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β）］−３−［７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ］−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−シクロペンタン−１，２−ジオールであるチカグレロルが、アデノシン取り込み抑制剤、血小板凝集抑制剤、Ｐ２Ｙ１２プリン受容体拮抗剤及び凝固抑制剤として作用する。これは、血栓症、狭心症、虚血性心疾患及び冠動脈疾患の治療に指示されている。チカグレロルは、以下の構造式Ｉにより表される。
【化１】
2013530209.tif 000003
【０００４】
チカグレロルは、最初の可逆的結合経口アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体拮抗剤であり、クロピドグレルのようなチエノピリジン化合物と化学的に区別される。チカグレロルはＡＤＰの主要な標的レセプターであるＰ２Ｙ１２を選択的に阻害する。ＡＤＰレセプターの遮断は、血液中の血小板の作用を阻害し、血栓事象の再発を低減する。この薬剤は、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）を有する患者において、心筋梗塞（心臓発作）、卒中及び心血管系死亡を含む心血管（ＣＶ）イベントの予防に広く処方されているクロピドグレル（プラビックス）に対して統計的に有意な一次効能を示している。
【０００５】
薬剤学的に活性なトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンシクロペンタン化合物、好ましくはチカグレロル、これらの鏡像異性体及びこれらの薬剤学的に許容される塩の多様な調製方法が、米国特許第６，２５１，９１０号；同第６，５２５，０６０号；同第６，９７４，８６８号；同第７，０６７，６６３号；同第７，１２２，６９５号及び同第７，２５０，４１９号；米国特許出願第２００７／０２６５２８２号、同第２００８／０１３２７１９号及び同第２００８／０２１４８１２号；ヨーロッパ特許第０９９６６２１号及び同第１１３５３９１号；並びにＰＣＴ公開公報第２００８／０１８８２３号及び同第２０１０／０３０２２４号に開示されている。
【０００６】
薬剤学的に活性なトリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンシクロペンタン化合物の合成に有用な中間体の一つは、式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体である。
【化２】
2013530209.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素及びハロゲン原子からそれぞれ独立して選択され、ここでハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、ハロゲン原子はＦである）
【０００７】
チカグレロルの調製において、式ＩＩａのトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンが主要な中間体である。
【化３】
2013530209.tif 000005
【０００８】
米国特許第６，２５１，９１０号（以降、’９１０特許と呼ぶ）によると、式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体は、スキーム１に描かれている方法により調製される：
スキーム１
【化４】
2013530209.tif 000006
【０００９】
’９１０特許に開示されている置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体の調製方法は、水素化ナトリウム、ジアゾメタン及びアジ化ナトリウムのような有害で爆発性の材料の使用を伴う。また、この方法は、極めて高価なキラルスルタム補助剤の使用も伴う。更に、得られる置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体の収率は、低から中程度であり、この方法は、カラムクロマトグラフィー精製を伴う。
【００１０】
カラムクロマトグラフィー精製を伴う方法は、一般的に、大規模な操作には望ましくなく、このことは上記の方法が商業的に実現不可能であることを示す。水素化ナトリウム、ジアゾメタン及びアジ化ナトリウムのような爆発性試薬の使用は、取扱いの難しさの理由から大型化操作には望ましくない。
【００１１】
米国特許第７，１２２，６９５号（以降、’６９５号特許と呼ぶ）は、置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体、特定的にはトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミン及びそのマンデル酸塩の調製方法を開示する。その合成は、スキーム２に描かれている：
スキーム２
【化５】
2013530209.tif 000007
【００１２】
’６９５特許によると、このトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミンは、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドをピリジン及びピペリジンの存在下でマロン酸と反応させて、（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペン酸を生成し、続いてトルエン中、ピリジンの存在下で塩化チオニルと反応させて、（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペノイルクロリドを生成し、次にこれをトルエン中、ピリジンの存在下でＬ−メントールと反応させて、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペノエートを生成することによって調製される。次に、この（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペノエートを、ジメチルスルホキシド中、水酸化ナトリウム及びヨウ化ナトリウムの存在下でジメチルスルホキソニウムメチリドと反応させて、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルトランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボキシレートを含有する溶液を生成し、続いてジアステレオマー分離により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシルトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボキシレートを生成する。エステル化合物を、エタノール中、水酸化ナトリウムで加水分解し、続いて塩酸で酸化して、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸を生成し、続いてトルエン中、ピリジンの存在下で塩化チオニルと反応させて、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニルクロリドを生成し、次にこれをトルエン中、テトラブチルアンモニウムブロミド及び炭酸ナトリウムの存在下でアジ化ナトリウムと反応させて、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボニルアジドを含有する反応塊を生成する。次に、このアジド化合物を、１００℃で撹拌しながらトルエンに加え、続いて酸／塩基処理により、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミンを生成し、次にこれを、酢酸エチル中、Ｒ−（−）−マンデル酸との反応によりそのマンデル酸塩に変換する。
【００１３】
’６９５特許に開示された方法は、非常に長くかかり、したがって不十分な生成物収率をもたらす。また、この方法は、ピリジン及びアジ化ナトリウムのような有害物質の使用も伴う。
【００１４】
米国特許出願第２００８／０１３２７１９号（以降、’７１９号出願と呼ぶ）は、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパンアミンの調製方法を記載する。その合成経路は、スキーム３に描かれている：
スキーム３
【化６】
2013530209.tif 000008
【００１５】
’７１９出願によると、この（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパンアミンは、１，２−ジフルオロベンゼンを、三塩化アルミニムの存在下でクロロアセチルクロリドと反応させて、２−クロロ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノンを生成し、続いてトルエン中、トリメトキシボラン及びＳ−ジフェニルプロリノールと反応させて、２−クロロ−（１Ｓ）−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノールを生成し、次にこれをトルエン中、水素化ナトリウムの存在下でトリエチルホスホノアセテートと反応させて、エチル（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルカルボキシレートを生成する。次にエステル化合物を、アンモニアの存在下でギ酸メチルと反応させて、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルカルボキサミドを生成し、次にこれを水酸化ナトリウム及び次亜塩素酸ナトリウムと反応させて、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロパンアミンを生成する。
【００１６】
’７１９出願に記載されている方法は、水素化ナトリウムのような爆発性材料の使用を伴うので不利な点がある。
【００１７】
ＰＣＴ公開公報第２００８／０１８８２３号（以降、’８２３公報と呼ぶ）は、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンアミンの調製方法を記載する。その合成経路は、スキーム４に描かれている：
スキーム４
【化７】
2013530209.tif 000009
ｔｏｌｕｅｎｅ：トルエン
ａｑ．ＮＨ３：ＮＨ３水溶液
【００１８】
’８２３公報によると、この（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンアミンは、（１Ｓ）−２−クロロ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−エタノールを、トルエン中、水酸化ナトリウムと反応させて、（２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）オキシランを生成し、続いてトルエン中、ナトリウムｔ−ブトキシドの存在下でトリエチルホスホノアセテートと反応させて、エチル（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボキシレートを生成し、次にこれをメタノール中、水酸化ナトリウムで加水分解して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸を生成する。得られたカルボン酸化合物を、トルエン中で塩化チオニルと反応させて、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボニルクロリドの溶液を生成し、続いてその後にアンモニア水と反応させて、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボキサミドを生成し、次にこれを次亜塩素酸ナトリウムの存在下で水酸化ナトリウムと反応させて、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンアミンを生成する。
【００１９】
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１７巻（６）、２３８８〜２３９９頁（２００９）は、ラセミ体トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミン及びその酸付加塩の調製方法を開示する。
【００２０】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０巻、７号、９３４〜９３９頁（１９７７）は、１−アリール−３−クロロ−１プロパノンからの１−アリール−３−ニトロ−１−プロパノンの調製方法を開示する。
【００２１】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７、３７５７〜３７５９頁（１９９２）は、ニトロアルカノールからのニトロシクロプロパンの調製における炭素求核試薬による分子内光延反転を開示する。
【００２２】
上記記述の欠点によって、従来技術の方法は、実験室規模及び商業的規模の操作による式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体の調製には適していないことが見出された。
【００２３】
従来技術に記載された方法に関連する問題を解決し、大規模調製に適している式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体を高い収率で調製する、改善された商業的に実現可能な方法の必要性が依然として存在する。更に、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの新規酸付加塩及び極めて純粋なチカグレロル又はその薬剤学的に許容される塩の調製におけるそれらの使用の必要性が、依然として存在する。望ましい方法の特性には、無害な条件、環境に優しく、取扱いが容易な試薬、反応時間の低減、コストの低減、更なる簡素さ、純度の増加及び生成物収率の増加が含まれ、それによって、トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンシクロペンタン化合物、好ましくはチカグレロル及びこれらの薬剤学的に許容される酸付加塩を高純度及び高収率で生成することを可能にする。
【発明の概要】
【００２４】
一つの態様において、本発明で提供されるものは、新規中間体、好ましくはトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピルアミン又はその酸付加塩を使用して、高収率で、高い化学的及び鏡像異性的純度を有する置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体を調製する、新規で効率的で産業的に有益な環境に優しい方法である。更に、本発明に開示される方法は、無害で取扱いの容易な試薬、反応時間の低減及び合成工程の低減を伴う。この方法は、従来技術の面倒で煩わしい手順を回避し、商業規模での操作に都合がよい。
【００２５】
別の態様において、本開示は、チカグレロル又はその薬剤学的に許容される塩を調製するための、本発明に開示される方法により得られる純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン又はその酸付加塩の使用も包含する。
【００２６】
別の態様において、本発明で提供されるものは、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの新規酸付加塩であり、ここで酸付加塩は、酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、（Ｓ）−ケトピン酸塩、（Ｄ）−リンゴ酸塩、（Ｄ）−ショウノウスルホン酸塩、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸塩、フマル酸塩、リン酸塩又は硫酸塩である。
【００２７】
別の態様において、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酸付加塩の固体形態が提供される。別の態様において、結晶形態のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酸付加塩が提供される。さらに別の態様において、非晶質形態のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酸付加塩が提供される。
【００２８】
本発明に開示される置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体の調製方法は、従来技術に記載された方法に対して以下の利点を有する：
ｉ）この方法は全体として低減した数の方法工程及び短縮した反応時間を伴う。
ｉｉ）この方法は、水素化ナトリウム、ジアゾメタン、ピリジン及びアジ化ナトリウムのような有害な又は爆発性の化学薬品の使用を回避する。
ｉｉｉ）この方法は、カラムクロマトグラフィー精製及び複数回の単離のような面倒で煩わしい手順の使用を回避する。
ｉｖ）この方法は、キラルスルタム補助剤のような高価な材料の使用を回避する。
ｖ）この方法は、容易な処理方法及び単純な単離方法を伴い、化学廃棄物を低減する。
ｖｉ）この生成物の純度は、追加の精製を有することなく増加される。
ｖｉｉ）この生成物の全体的な収率が増加される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン酒石酸塩の特性のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図２】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン酒石酸塩の特性の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）温度記録である。
【図３】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩の特性のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図４】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（Ｓ）−ケトピン酸塩の特性のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図５】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（Ｓ）−ケトピン酸塩の特性の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の温度記録である。
【図６】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（Ｄ）−リンゴ酸塩の特性のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図７】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（Ｄ）−リンゴ酸塩の特性の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の温度記録である。
【図８】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（Ｄ）−ショウノウスルホン酸塩の特性のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図９】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（Ｄ）−ショウノウスルホン酸塩の特性の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の温度記録である。
【図１０】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸塩の特性のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図１１】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンフマル酸塩の特性のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図１２】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンフマル酸塩の特性の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の温度記録である。
【図１３】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンリン酸塩の特性のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図１４】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンリン酸塩の特性の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の温度記録である。
【図１５】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン硫酸塩の特性のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンである。
【図１６】結晶質のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン硫酸塩の特性の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の温度記録である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
一つの態様によると、式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物又はその酸付加塩を調製する方法であって、
【化８】
2013530209.tif 000010
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素及びハロゲン原子からそれぞれ独立して選択されるが、但し、ベンゼン環は少なくとも１個以上のハロゲン原子で置換されており、ここでハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、ハロゲン原子はＦである）
ａ）式ＶＩＩＩのハロゲン置換ベンズアルデヒド化合物を、
【化９】
2013530209.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
式ＶＩＩのメチルトリフェニルホスホニウムハロゲン化物（ウィッティヒ試薬）と、
第１溶媒中、第１塩基の存在下で反応させて、
【化１０】
2013530209.tif 000012
（式中、「Ｘ」は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択されるハロゲンである）
式ＶＩの置換スチレン化合物を生成する工程；
【化１１】
2013530209.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記で定義されたとおりである）
ｂ）式ＶＩの化合物を、式Ｖのジアゾエステル化合物と、第２溶媒中、金属触媒及びキラルリガンドの存在下で反応させて、
【化１２】
2013530209.tif 000014
（式中、「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキル基である）
式ＩＶの置換シクロプロパンカルボキシレート化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化１３】
2013530209.tif 000015
（ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義されたとおりである）
ｃ）式ＩＶのエステル化合物を、第３溶媒中、酸又は第２塩基で加水分解して、式ＩＩＩの置換シクロプロパンカルボン酸化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化１４】
2013530209.tif 000016
ｄ）場合により、式ＩＩＩのシクロプロパンカルボン酸を、第４溶媒中、キラルアミンで処理することにより精製して、式ＩＩＩの化合物の純粋なキラルアミン塩を生成する工程；
ｅ）場合により、式ＩＩＩの化合物のキラルアミン塩を酸で酸化して、式ＩＩＩの純粋なシクロプロパンカルボン酸化合物を生成する工程；
ｆ）工程（ｃ）、（ｄ）若しくは（ｅ）において得られた式ＩＩＩのシクロプロパンカルボン酸化合物又はそのキラルアミン塩を、アジド化合物（但し、アジドにはアジ化ナトリウムは含まれない）と、第５溶媒中、第３塩基の存在下で反応させて、イソシアネート中間体を生成し、続いて第６溶媒中で酸による酸加水分解に付し、次に第４塩基で塩基化して、式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成し、場合により、得られた式ＩＩの化合物をその酸付加塩に変換する工程を含む方法を提供する。
【００３１】
一つの実施態様において、式ＶＩＩの化合物におけるハロゲン原子「Ｘ」は、Ｃｌ又はＢｒであり、より特定的には、ＸはＢｒである。
【００３２】
別の実施態様において、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はＨであり、Ｒ３及びＲ４はＦである。
【００３３】
式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、シス／トランス異性体、鏡像異性体又はジアステレオマーのような異なる異性体で存在することができる。本発明に開示されている方法は、そのような異性体及び混合物をその生成物の全ての割合で含む。
【００３４】
「アルキル」という用語は、本発明で使用されるとき、鎖に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖でありうる脂肪族炭化水素基を示す。好ましいアルキル基は、鎖に１〜６個の炭素原子を有する。アルキルは、１つ以上の「シクロアルキル基」で置換されうる。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチルメチルが含まれる。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、本発明で使用されるとき、炭素原子が３〜１０個、好ましくは炭素原子が約５個から約１０個の非芳香族単環系又は多環系を示す。例示的な単環式シクロアルキル基には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。
【００３６】
「アラルキル」という用語は、本発明で使用されるとき、アリール−アルキル基を示し、ここでアリール及びアルキルは、本発明に記載されているとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル部分を含有する。例示的なアラルキル基には、ベンジル、２−フェニルエチル及びナフタレンメチルが含まれる。
【００３７】
「アリール」という用語は、本発明で使用されるとき、炭素原子が６〜１０個の芳香族単環系又は多環系を示す。アリールは、本発明に定義されているように、同一又は異なっていることができる１つ以上の場合により置換されてもよい「環系置換基」である。例示的なアリール基には、フェニル又はナフチルが含まれる。
【００３８】
特定的には、式ＩＶ及びＶの化合物における基「Ｒ」は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｌ−又はｄ−メンチルなどからなる群より選択され、より特定的には、Ｒはエチルである。
【００３９】
一つの実施態様において、本発明に記載されている方法により調製される式ＩＩの特定の置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体は、式ＩＩａ（Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦである式ＩＩ）のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンである。
【化１５】
2013530209.tif 000017
【００４０】
別の実施態様において、本発明に記載されている方法により調製される式ＩＩの特定の置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体は、式ＩＩｂ（Ｒ１、Ｒ２及びＲ５がＨであり、Ｒ３及びＲ４がＦである式ＩＩ）のトランス−（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンである。
【化１６】
2013530209.tif 000018
【００４１】
工程（ａ）に使用される例示的な第１溶媒には、エステル、ニトリル、炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル、極性の非プロトン性溶媒及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。溶媒という用語には、溶媒の混合物も含まれる。
【００４２】
特定的には、第１溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、モノグリム、ジグリム、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン及びこれらの混合物からなる群より選択され、最も特定的には、溶媒はトルエンである。
【００４３】
一つの実施態様において、工程（ａ）に使用される第１塩基は、有機又は無機塩基である。例示的な有機塩基には、メチルリチウム、ブチルリチウム、ヘキシルリチウムのようなアルキル金属；リチウムジイソプロピルアミドのようなアミンとのアルカリ金属錯体；及び式：ＮＲ１Ｒ２Ｒ３の有機アミン塩基が含まれるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、炭素数１−６の直鎖若しくは分岐鎖アルキル、アリールアルキル又は炭素数３−１０の単一環又は縮合環の場合により置換されているアルキルシクロアルキルであるか、或いは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに組み合わされて、１個以上のヘテロ原子を含有する炭素数３−７のシクロアルキル員環又は複素員環系を形成する。特定の有機塩基は、トリメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、メチルリチウム、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、最も特定的には、ブチルリチウム及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
【００４４】
例示的な無機塩基には、アルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、重炭酸塩及び炭酸塩、並びにアンモニアが含まれるが、これらに限定されない。特定の無機塩基は、アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸リチウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、より特定的には、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００４５】
工程（ａ）に使用される特定のウィッティヒ試薬は、メチルトリフェニルホスホニウムクロリド、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド、メチルトリフェニルホスホニウムヨージド、より特定的には、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドである。
【００４６】
一つの実施態様において、工程（ａ）の反応は、約−５０℃〜約１５０℃の温度で少なくとも３０分間、特定的には約０℃〜約１００℃の温度で約２時間から約１０時間、より特定的には約３５℃〜約８０℃で約３時間から約６時間実施される。
【００４７】
工程（ａ）において得られる式ＶＩの置換スチレン化合物を含有する反応塊を、洗浄、押出、ｐＨ調整、蒸発又はこれらの組み合わせのような通常の処理に付すことができる。反応塊を直接次の工程に使用することができる又は式ＶＩのスチレン化合物を単離してから、次の工程に使用することができる。
【００４８】
一つの実施態様において、式ＶＩのスチレン化合物は、冷却、接種、溶液からの溶媒の部分除去、溶液への逆溶媒の添加、蒸発、真空蒸留又はこれらの組み合わせのような従来の方法により適切な溶媒から単離される。
【００４９】
別の実施態様において、得られる式ＶＩのスチレン化合物を含有する反応塊は濃縮されて、次の工程に用いられる。
【００５０】
工程（ｂ）に使用される例示的な第２溶媒には、ケトン、エステル、炭化水素、塩素化炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。溶媒という用語には、溶媒の混合物も含まれる。
【００５１】
一つの実施態様において、第２溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルアセテート、ギ酸エチル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、モノグリム、ジグリム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素及びこれらの混合物、最も特定的には、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【００５２】
工程（ｂ）に使用される式Ｖの特定のジアゾエステル化合物は、エチルジアゾアセテート、イソプロピルジアゾアセテート、ｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセテート、ベンジルジアゾアセテート、ｌ又はｄ−メンチルジアゾアセテート、ブチル化トルエンジアゾアセテート及びこれらの混合物であり、最も特定的なジアゾエステルは、エチルジアゾアセテートである。
【００５３】
工程（ｂ）に使用される例示的な金属触媒には、コバルト、銅、クロム、鉄、マンガン、アルミニウム、ルテニウム及びロジウムのような金属の塩化物、臭化物、酢酸塩及びフルオロアルキル酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。最も特定的な金属触媒は、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体である。
【００５４】
工程（ｂ）の不斉シクロプロパン化反応を促進するために用いられる例示的なキラルリガンドには、ビスオキサゾリン化合物、置換サリチルアルジミン、サレン、光学的に活性なシッフ塩基、ビピリジン、ビスアザフェロセン、ジロジウム（ＩＩ）カルボキシレート、ジロジウム（ＩＩ）カルボキサミデート及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
例示的な光学的に活性なビスオキサゾリン化合物には、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジメチル−２−オキサゾリン、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジエチル−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジ−ｎ−プロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジ−ｉ−プロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジシクロヘキシル−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジフェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジ−（２−メチルフェニル）−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジ−（３−メチルフェニル）−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジ−（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジ−（２−メトキシフェニル）−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジ−（３−メトキシフェニル）−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジ−（４−メトキシフェニル）−２−オキサゾリン］、２，２’−メチレンビス［スピロ［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン−５，１’−シクロブタン］］、２，２’−メチレンビス［スピロ［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン−５，１’−シクロペンタン］］、２，２’−メチレンビス［スピロ［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン−５，１’−シクロヘキサン］］、２，２’−メチレンビス［スピロ［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン−５，１’−シクロヘプタン］］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジメチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジエチル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジ−ｎ−プロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジ−ｉ−プロピル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジシクロヘキシル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジ−フェニル−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジ−（２−メチルフェニル）−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジ−（３−メチルフェニル）−２−オキサゾリン］、２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジ−（４−メチルフェニル）−２−オキサゾリン］及び２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｒ）−４−フェニル−５，５−ジ−（２−メトキシフェニル）−２−オキサゾリン］が含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
例示的なサリチルアルジミン化合物には、（Ｒ）−Ｎ−サリチリデン−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（５−ニトロサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジニトロサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−（３，５−ジクロロサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３−メチルサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（５−トリフルオロメチルサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−サリチリデン−２−アミノ−１，１−ジ（２−メトキシフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（５−ニトロサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−メトキシフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−メトキシ−フェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジニトロサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−メトキシ−フェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−メトキシ−フェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−メトキシフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−メトキシフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３−メチルサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−メトキシフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−メトキシフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（５−トリフルオロメチルサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−メトキシフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−メトキシ−フェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−サリチリデン−２−アミノ−１，１−ジ（２−ｎ−ブトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（５−ニトロサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−ｎ−ブトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジニトロサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−ｎ−ブトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−ｎ−ブトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−ｎ−ブトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−ｎ−ブトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−ｎ−ブトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３−メチルサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−ｎ−ブトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチルサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−ｎ−ブトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（５−トリフルオロメチルサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−ｎ−ブトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（３−メトキシサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジ（２−ｎ−ブトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（５−メトキシカルボニルサリチリデン）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフチリデン）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−ナフチリデン）−２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノールなど及び上記の例示化合物において（Ｒ）配置の代わりに（Ｓ）配置を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
例示的なサレン化合物には、１，２−シクロ−ヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス−３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン、１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス−３，５−ジヨードサリチリデン、１，２−フェニレンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス−３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン、４，５−ジクロロ−１，２−フェニレンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス−３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン、１，２−フェニレンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス−３，５−ジメトキシサリチリデン、１，２−（１，３，５−トリメチルフェニレン）ジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス−３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン及びこれらの混合物の（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）異性体が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
例示的なシッフ塩基には、（１Ｒ，２Ｓ）−［１−［（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンジリデン）アミノ］インダン−２−オール］、（１Ｒ，２Ｓ）−［１−［（３−アダマンチル−２−ヒドロキシ−５−メチルベンジリデン）アミノ］インダン−２−オール］、（１Ｓ，２Ｒ）−［１−［（３−アダマンチル−２−ヒドロキシ−５−メチルベンジリデン）アミノ］インダン−２−オール］及び（１Ｒ，２Ｓ）−［１−［（３−アダマンチル−２−ヒドロキシ−５−メチルベンジリデン）アミノ］−１，２−ジ−フェニルエタン−２−オールが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
一つの実施態様において、工程（ｂ）のシクロプロパン化反応は、約０℃〜約１００℃の温度で少なくとも３０分間、特定的には約３０℃〜約７０℃の温度で約１時間から約５時間、より特定的には約４５℃〜約５５℃の温度で約２時間から約３時間実施される。別の実施態様において、式Ｖ及びＶＩの化合物のゆっくりとした添加は、高いレベルの鏡像異性体過剰率を有する式ＩＶの化合物を得るために用いられる。これらの化合物の好ましい添加時間は、５時間から１６時間、より好ましくは７時間から１０時間である。別の実施態様において、反応塊を反応の終了後に水中で停止させることができる。
【００６０】
工程（ｂ）において得られる式ＩＶの置換シクロプロパンカルボキシレート化合物を含有する反応塊を、洗浄、抽出、ｐＨ調整、蒸発又はこれらの組み合わせのような通常の処理に付すことができる。反応塊を直接次の工程に使用して、式ＩＩＩのシクロプロパンカルボン酸化合物を生成することができる又は式ＩＶのシクロプロパンカルボキシレート化合物を単離してから、次の工程に使用することができる。
【００６１】
一つの実施態様において、式ＩＶのシクロプロパンカルボキシレート化合物は、上記に記載された方法により適切な溶媒から単離される。
【００６２】
別の実施態様において、式ＩＶのシクロプロパンカルボキシレート化合物を単離するのに使用される溶媒は、水、脂肪族エーテル、炭化水素溶媒、塩素化炭化水素及びこれらの混合物からなる群より選択される。特定的には、溶媒は、水、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【００６３】
別の実施態様において、得られる式ＩＶのシクロプロパンカルボキシレート化合物を含有する反応塊は濃縮されて、次の工程に用いられる。
【００６４】
工程（ｃ）に使用される例示的な酸には、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸など及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
工程（ｃ）に使用される例示的な第２塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。最も特定的な塩基は、水酸化ナトリウムである。
【００６６】
工程（ｃ）に使用される例示的な第３溶媒には、水、アルコール、ケトン、環状エーテル、脂肪族エーテル、炭化水素、塩素化炭化水素、ニトリル及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。溶媒という用語には、溶媒の混合物も含まれる。
【００６７】
一つの実施態様において、第３溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アミルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、モノグリム、ジグリム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン及びこれらの混合物からなる群より選択され、より特定的には、第３溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びこれらの混合物からなる群より選択され、最も特定的にはメタノールである。
【００６８】
一つの実施態様において、工程（ｃ）の加水分解反応は、約０℃〜約１００℃の温度で少なくとも３０分間、特定的には約３０℃〜約８０℃の温度で約１時間から約６時間、より特定的には、約４５℃〜約６５℃の温度で約２時間から約４時間実施される。
【００６９】
工程（ｃ）において得られる式ＩＩＩの置換シクロプロパンカルボン酸化合物を含有する反応塊を、上記に記載された方法により通常の処理に付すことができる。反応塊を直接次の工程に使用して、式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン化合物を生成することができる又は式ＩＩＩのシクロプロパンカルボン酸化合物を単離及び／又は精製してから、次の工程に使用することができる。
【００７０】
一つの実施態様において、式ＩＩＩの置換シクロプロパンカルボン酸化合物を含有する反応塊を、適切なキラルアミンで処理してそのアミン塩に変換し、続いて適切な酸で酸性化して、式ＩＩＩの純粋な化合物を生成する。
【００７１】
工程（ｄ）に使用されるキラルアミン（及びこれらの異性体）には、（Ｓ）−（−）−メチルベンジルアミン、（＋）−デヒドロアビエチルアミン、（−）−（α）−Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、（−）−（α）−メチルベンジルアミン、（−）−２−アミノブタノール、（−）−ブルシン、（−）−シンコニン、（−）−デヒドロアビエチルアミン、（−）−キニーネ、（−）−エフェドリン、（−）−置換フェニルグリシノール、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール、（Ｒ）−（−）−アミノインダン、（−）−２−アミノ−１−ヘキサノール、（−）−α−トリルエチルアミン、（−）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、Ｄ−（−）−トレオ−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオール、Ｄ−（−）−アルギニン、（−）−シス−２−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール、Ｌ−（＋）−リシンモノヒドロクロリド、（ｓ）−α−メチル−４−ニトロベンジルアミンヒドロクロリド、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、Ｌ−フェニルアラニノール、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミン、ストリキニーネ、（Ｓ）−（−）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（−）−（α）−フェニルエタンスルホン酸、（Ｒ）−（−）−アンフェタミン、Ｎ−アルキル−Ｄ−グルカミン及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。最も特定的なキラルアミンは、（Ｓ）−（−）−メチルベンジルアミンである。
【００７２】
工程（ｄ）に使用される例示的な第４溶媒には、水、アルコール、ケトン、環状エーテル、脂肪族エーテル、炭化水素、塩素化炭化水素、ニトリル及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
一つの実施態様において、第４溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アミルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、モノグリム、ジグリム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン及びこれらの混合物からなる群より選択され、より特定的には、第４溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びこれらの混合物からなる群より選択され、最も特定的にはイソプロパノールである。
【００７４】
工程（ｄ）において得られる式ＩＩＩのシクロプロパンカルボン酸化合物のアミン塩を直接次の工程に使用して、式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン化合物を生成することができる又は式ＩＩＩのシクロプロパンカルボン酸化合物を酸で酸化して、遊離酸を生成してから、次の工程に使用することができる。
【００７５】
工程（ｆ）に使用される例示的な第５溶媒には、ケトン、エステル、炭化水素、塩素化炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。溶媒という用語には、溶媒の混合物も含まれる。
【００７６】
一つの実施態様において、第５溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルアセテート、ギ酸エチル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、モノグリム、ジグリム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素及びこれらの混合物、最も特定的には、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【００７７】
工程（ｆ）の転位反応を促進するのに適した例示的な第３塩基には、上記に記載された有機アミン塩基が含まれるが、これらに限定されない。特定の塩基は、トリメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、最も特定的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
【００７８】
工程（ｆ）に使用される例示的なアジドには、ジエチルホスホリルアジド、ジイソプロピルホスホリルアジド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホリルアジド、ジブチルホスホリルアジド、ジベンジルホスホリルアジド、ジ−ｌ又はｄ−メンチルホスホリルアジド、ジフェニルホスホリルアジド及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
一つの実施態様において、工程（ｆ）の転位反応は、約８０℃〜約１５０℃の温度で少なくとも２０分間、特定的には約１００℃〜約１３０℃の温度で約３０分間から約５時間、より特定的には約１１０℃〜約１２０℃で約１時間から約４時間実施される。
【００８０】
反応塊を蒸発させて、粗イソシアネートを得ることができ、これを直接使用し、イソシアネート中間体を酸加水分解に付すことにより、式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体を生成することができる。
【００８１】
工程（ｆ）におけるイソシアネート中間体の加水分解を促進するのに使用される例示的な酸には、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
工程（ｆ）における加水分解に使用される例示的な第６溶媒には、水、ケトン、エステル、炭化水素、塩素化炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
一つの実施態様において、第６溶媒は、水、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルアセテート、ギ酸エチル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、モノグリム、ジグリム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素及びこれらの混合物、最も特定的には、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【００８４】
一つの実施態様において、工程（ｆ）のイソシアネート加水分解は、約２０℃〜約８００℃の温度で少なくとも３０分間、特定的には約３０℃〜約７０℃の温度で約１時間から約４時間、より特定的には約４０℃〜約５０℃で約２時間から約３時間実施される。
【００８５】
工程（ｆ）において得られる式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を含有する反応塊を、通常の処理に付し、続いて上記に記載された方法により適切な溶媒から単離及び／又は回収することができる。
【００８６】
一つの実施態様において、工程（ｆ）で得られる式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を、通常の処理に付し、次に濾過、真空下での濾過、デカント、遠心分離又はこれらの組み合わせのような技術により回収する。別の実施態様において、式ＩＩの化合物は、例えばシリカゲル又はセライトの濾過媒体を用いる濾過により回収される。
【００８７】
別の実施態様において、工程（ｆ）で得られる酸性反応混合物を、水不混和性溶媒で洗浄して、所望のアミン化合物から不純物を分離することができる。洗浄に使用される例示的な水不混和性溶媒には、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、モノグリム、ジグリム、シクロヘキサン、トルエン、キシレン及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
一つの実施態様において、生成物は、第４塩基による塩基性化の後で水性媒質から回収され、ここで第４塩基は、上記に記載された有機及び無機塩基を含む群から選択される。
【００８９】
特定の第４塩基は、アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸リチウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、より特定的には、水酸化ナトリウムである。
【００９０】
安価で非爆発性の無害な容易に利用可能である取扱いの容易な試薬及び溶媒は、本発明に開示されている方法を、実験室規模及び商業規模の操作による式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物の調製に適したものにすることができる。
【００９１】
式ＩＩの化合物の酸付加塩は、本発明に開示されている方法により得られる式ＩＩの実質的に純粋な置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を使用して、既知の方法によって高い純度で調製することができる。
【００９２】
式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、グルタル酸、シトラコン酸、グルタコン酸、酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸、Ｌ−リンゴ酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸、（Ｒ）又は（Ｓ）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）−フェニル酢酸（モッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）酸）、（Ｓ）又は（Ｒ）−（−）−（２−フェニルカルバモイルオキシ）プロピオン酸［（Ｓ）−（−）−カルバマ乳酸］、（Ｒ）又は（Ｓ）−パラ−メチルマンデル酸、（Ｒ）又は（Ｓ）−オルト−クロロマンデル酸、（Ｒ）又は（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルヘキサン酸、（Ｒ）又は（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルブタン酸及び（Ｒ）又は（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルプロパン酸からなる群より選択される治療上許容される塩から誘導される。
【００９３】
式ＩＩの化合物の特定の酸付加塩は、酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩、（Ｓ）−ケトピン酸塩、（Ｄ）−リンゴ酸塩、（Ｄ）−ショウノウスルホン酸塩、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸塩、フマル酸塩、リン酸塩及び硫酸塩である。
【００９４】
「実質的に純粋な置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体」という用語は、約９５％を越える、特定的には約９８％を越える、より特定的には約９９％を越える、さらにより特定的には約９９．５％を越える、立体化学的純度と化学的純度の両方を含む全体的な純度を有する置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体を意味する。この純度は、好ましくは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定される。例えば、本発明に開示されている方法により得られる置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体の純度は、ＨＰＬＣにより測定して約９５％〜約９９％又は約９８％〜約９９．５％である。
【００９５】
別の態様によると、式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物又はその酸付加塩を調製する方法であって、
【化１７】
2013530209.tif 000019
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素及びハロゲン原子からそれぞれ独立して選択されるが、但し、ベンゼン環は少なくとも１個以上のハロゲン原子で置換されており、ここでハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、ハロゲン原子はＦである）
ａ）式ＩＩＩの置換シクロプロパンカルボン酸化合物又は立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物又はその酸付加塩を、アジド化合物（但し、アジドにはアジ化ナトリウムは含まれない）と、アルコール及び塩基の存在下、場合により第１溶媒の存在下で反応させて、
【化１８】
2013530209.tif 000020
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
式ＩＸの置換シクロプロパンカルバメート化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化１９】
2013530209.tif 000021
（ここで、「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキル基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
ｂ）式ＩＸのシクロプロパンカルバメート化合物を、第２溶媒中、酸による酸加水分解に付して、式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成し、場合により、得られた式ＩＩの化合物をその酸付加塩に変換する工程を含む方法を提供する。
【００９６】
工程（ａ）に使用される例示的なアルコールには、炭素数１−６の直鎖又は分岐鎖アルコール、シクロアルカノール及び芳香族アルコールが含まれるが、これらに限定されない。一つの実施態様において、アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、シクロヘキサノール、ｌ又はｄ−メントール、ベンジルアルコール及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【００９７】
一つの実施態様において、工程（ａ）のアルコールは、モル当量若しくは過剰量で使用される又は溶剤として使用される。この反応は、アルコールがモル当量の量で使用される場合、反応不活性溶媒の存在下で実施することができる。
【００９８】
工程（ａ）に使用される例示的な第１溶媒には、エステル、ニトリル、炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。溶媒という用語には、溶媒の混合物も含まれる。
【００９９】
特定的には、第１溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、モノグリム、ジグリム、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン及びこれらの混合物、最も特定的には、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【０１００】
工程（ａ）の転位反応を促進するのに適した例示的な塩基には、上記に記載された有機アミン塩基が含まれるが、これらに限定されない。特定の塩基は、トリメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、最も特定的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
【０１０１】
工程（ａ）に使用される例示的なアジドには、ジエチルホスホリルアジド、ジイソプロピルホスホリルアジド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホリルアジド、ジブチルホスホリルアジド、ジベンジルホスホリルアジド、ジ−ｌ又はｄ−メンチルホスホリルアジド、ジフェニルホスホリルアジド及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
一つの実施態様において、工程（ａ）の転位反応は、約５０℃から使用される溶媒の沸騰温度までの温度で少なくとも２時間、特定的には約８０℃から使用される溶媒の沸騰温度までの温度で約５時間から約２４時間、より特定的には溶媒の沸騰温度で約１４時間から約１８時間実施される。
【０１０３】
工程（ａ）において得られる式ＩＸの置換シクロプロパンカルバメート化合物を含有する反応塊を、次の工程に直接使用することができる又はカルバメート化合物を、慣用の処理により反応媒質から回収してから、次の工程に使用することができる。
【０１０４】
カルバメート加水分解の工程（ｂ）に使用される例示的な酸には、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
工程（ｂ）に使用される例示的な第２溶媒には、水、アルコール、エステル、環状エーテル、脂肪族エーテル、炭化水素及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
一つの実施態様において、第２溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アミルアルコール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、モノグリム、ジグリム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン及びこれらの混合物からなる群より選択され、より特定的には、第２溶媒は、水、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【０１０７】
一つの実施態様において、工程（ｂ）のカルバメート加水分解は、約２０℃〜約８０℃の温度で少なくとも３０分間、特定的には約３０℃〜約７０℃の温度で約２時間から約１０時間、より特定的には約４０℃〜約５０℃の温度で約２時間から約８時間実施される。
【０１０８】
工程（ｂ）において得られる式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を含有する反応塊を、通常の処理方法に付し、続いて上記に記載された方法により適切な溶媒から単離及び／又は回収することができる。
【０１０９】
一つの実施態様において、工程（ｂ）において得られる酸性反応混合物を、水不混和性溶媒で洗浄して、所望のアミン化合物から不純物を分離する。洗浄に使用される例示的な水不混和性溶媒には、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、モノグリム、ジグリム、シクロヘキサン、トルエン、キシレン及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
別の実施態様において、式ＩＩのフェニルシクロプロピルアミン誘導体は、適切な塩基による塩基性化の後で水性媒質から回収され、ここで塩基は、上記に記載された有機及び無機塩基からなる群から選択される。
【０１１１】
別の態様によると、式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物又はその酸付加塩を調製する方法であって、
【化２０】
2013530209.tif 000022
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素及びハロゲン原子からそれぞれ独立して選択されるが、但し、ベンゼン環は少なくとも１個以上のハロゲン原子で置換されており、ここでハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、ハロゲン原子はＦである）
ａ）式ＩＩＩの置換シクロプロパンカルボン酸化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物又はそのアミン塩を、第１溶媒中、塩基の存在下、場合によりラセミ化抑制剤の存在下で活性化剤と反応させて、中間体化合物を生成し、続いてヒドロキシルアミン又はその酸付加塩によりアミド化して、
【化２１】
2013530209.tif 000023
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
式Ｘのシクロプロパンカルボキサミド化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化２２】
2013530209.tif 000024
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義されたとおりである）
ｂ）式Ｘのシクロプロパンカルボキサミド化合物を活性化剤と反応させ、続いて場合により第２溶媒の存在下でアルコールにより処理して、式ＩＸの置換シクロプロパンカルバメート化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化２３】
2013530209.tif 000025
（ここで、「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキル基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
ｃ）式ＩＸのシクロプロパンカルバメート化合物を、第３溶媒中、酸による酸加水分解に付して、式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成し、場合により、得られた式ＩＩの化合物をその酸付加塩に変換する工程を含む方法を提供する。
【０１１２】
工程（ａ）に使用される例示的な第１溶媒には、水、ケトン、エステル、炭化水素、塩素化炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル、ニトリル、極性の非プロトン性溶媒及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
一つの実施態様において、第１溶媒は、水、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、シクロペンタノン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルアセテート、ギ酸エチル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、モノグリム、ジグリム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル、４−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ニトロメタン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピロリドン及びこれらの混合物からなる群より選択され、より特定的には、第１溶媒は、アセトン、ジオキサン、酢酸エチル、オルト−キシレンの混合物、メタ−キシレン、パラ−キシレン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルエチルケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【０１１４】
一つの実施態様において、工程（ａ）に使用される塩基は、上記に記載された群から選択される有機又は無機塩基である。特定の塩基は、アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、トリメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリブチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
【０１１５】
工程（ａ）に使用される例示的な活性化剤には、１，１−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）、ホスゲン誘導体、アルキルクロロホルメート、アリールクロロホルメート、２−ハロ−４，６−ジアルコキシ−１，３，５−トリアジン、塩化チオニル、トリアルキルホスファイト、トリアリールホスファイト、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラ−エチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロボレート、ホウ酸誘導体、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、シュウ酸ジイミダゾール、２−ハロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド、２−ハロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−ホスホニウム塩錯体、ピロリジンホスホニウム塩、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ／Ｏ−置換ベンゾトリアゾール塩／誘導体、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＯＴＵ）、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）及び他のウロニウム錯体、ポリホスホン酸無水物、チオウロニウム試薬、並びにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
工程（ａ）に使用される例示的なラセミ化抑制剤には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、エチル−１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールカルボキシレート、Ｎ−ヒドロキシテトラゾール、１−ヒドロキシ置換テトラゾール、１−ヒドロキシ置換ベンゾ−トリアジン、アリールホスホニウム塩及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定のラセミ化抑制剤は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【０１１７】
一つの実施態様において、工程（ａ）の酸活性化反応は、約−５０℃〜約３０℃の温度で約１時間から約２０時間、特定的には約−３０℃〜約２０℃の温度で約２時間から約１８時間、より特定的には約０℃〜約１０℃の温度で約２時間から約５時間で実施される。
【０１１８】
工程（ａ）のヒドロキシルアミンを、塩基として又はヒドロキシルアミンの塩として、固体又は溶液の形態で使用することができる。一つの実施態様において、ヒドロキシルアミンの塩は、適切な塩基を使用してその場で塩基性化される。
【０１１９】
一つの実施態様において、工程（ａ）のアミド化反応は、約−５０℃〜約５０℃の温度で約１時間から約２０時間、特定的には約−３０℃〜約４０℃の温度で約２時間から約１８時間、より特定的には約０℃〜約３０℃の温度で約２時間から約５時間実施される。
【０１２０】
工程（ａ）において得られる式Ｘの置換シクロプロパンカルボキサミド化合物を含有する反応塊を、次の工程に直接使用することができる又はこのカルボキサミド化合物を、慣用の処理により反応媒質から回収してから、次の工程に使用することができる。
【０１２１】
工程（ｂ）に使用される例示的なアルコールには、Ｃ１−６直鎖又は分岐鎖アルコール、シクロアルカノール及び芳香族アルコールが含まれるが、これらに限定されない。一つの実施態様において、アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、シクロヘキサノール、ｌ又はｄ−メントール、ベンジルアルコール及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【０１２２】
一つの実施態様において、工程（ｂ）のアルコールは、モル当量若しくは過剰量で使用される又は溶剤として使用される。反応は、アルコールがモル当量の量で使用される場合、反応不活性溶媒の存在下で実施することができる。
【０１２３】
工程（ｂ）に使用される例示的な第２溶媒には、エステル、ニトリル、炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。溶媒という用語には、溶媒の混合物も含まれる。
【０１２４】
特定的には、第２溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、モノグリム、ジグリム、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン及びこれらの混合物、最も特定的には、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【０１２５】
一つの実施態様において、工程（ｂ）に使用される活性化剤は、上記に記載された群から選択される。特定の活性化剤は、１，１−カルボニルジイミダゾールである。
【０１２６】
別の実施態様において、工程（ａ）の反応は、使用される溶媒の沸騰温度で実施される。反応時間は、約５時間から約２４時間まで、特定的には約１０時間から約２０時間まで、より特定的には約１４時間から約１８時間まで変わることができる。
【０１２７】
工程（ｂ）において得られる式ＩＸの置換シクロプロパンカルバメート化合物を含有する反応塊を、次の工程に直接使用することができる又はカルバメート化合物を、慣用の処理により反応媒質から回収してから、次の工程に使用することができる。
【０１２８】
工程（ｃ）における式ＩＸのシクロプロパンカルバメート化合物から式ＩＩのフェニルシクロプロピルアミン誘導体への変換は、本発明の上記に記載された方法により実施される。
【０１２９】
別の態様によると、式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物又はその酸付加塩を調製する１ポット方法であって、
【化２４】
2013530209.tif 000026
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素及びハロゲン原子からそれぞれ独立して選択されるが、但し、ベンゼン環は少なくとも１個以上のハロゲン原子で置換されており、ここでハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、好ましくは、ハロゲン原子はＦである）
ａ）式ＩＩＩの置換シクロプロパンカルボン酸化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物又はそのアミン塩を、溶媒中、塩基の存在下で酸活性化剤と反応させて、中間体化合物を生成し、続いてヒドロキシルアミン又はその酸付加塩によりアミド化して、
【化２５】
2013530209.tif 000027
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
式Ｘのシクロプロパンカルボキサミド化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化２６】
2013530209.tif 000028
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義されたとおりである）
ｂ）式Ｘのシクロプロパンカルボキサミド化合物をカルボニル供給源とその場で反応させて、式ＸＩのシクロプロパンジオキサゾール化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化２７】
2013530209.tif 000029
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義されたとおりである）
ｃ）式ＸＩのシクロプロパンジオキサゾール化合物を、反応溶媒の沸騰温度で熱転位にその場で付して、式ＸＩＩシクロプロパンイソシアネート化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化２８】
2013530209.tif 000030
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に定義されたとおりである）
ｄ）式ＸＩＩのクロプロパンイソシアネート化合物を、沸騰温度でアルコールとその場で反応させて、式ＩＸのシクロプロパンカルバメート化合物又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成する工程；
【化２９】
2013530209.tif 000031
（ここで、「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキル基であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記で定義されたとおりである）
ｅ）式ＩＸのシクロプロパンカルバメート化合物を、酸による酸加水分解に付して、式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はその立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物を生成し、場合により、得られた式ＩＩの化合物をその酸付加塩に変換する工程を含む方法を提供する。
【０１３０】
上記の１ポット方法に使用される例示的な溶媒には、水、ケトン、エステル、炭化水素、塩素化炭化水素、環状エーテル、脂肪族エーテル、ニトリル、極性の非プロトン性溶媒及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３１】
一つの実施態様において、上記溶媒は、水、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、シクロペンタノン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルアセテート、ギ酸エチル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、モノグリム、ジグリム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル、４−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ニトロメタン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピロリドン及びこれらの混合物からなる群より選択され、より特定的には、溶媒は、アセトン、ジオキサン、酢酸エチル、オルト−キシレンの混合物、メタ−キシレン、パラ−キシレン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルエチルケトン及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【０１３２】
上記の１ポット方法に使用される塩基は、上記に記載された群から選択される有機又は無機塩基である。
【０１３３】
１ポット方法に使用される活性化剤は、上記に記載された群から選択することができる。
【０１３４】
工程（ａ）のヒドロキシルアミンを、塩基として又はヒドロキシルアミンの塩として、固体又は溶液の形態で使用することができる。一つの実施態様において、ヒドロキシルアミンの塩は、適切な塩基を使用してその場で塩基性化される。
【０１３５】
工程（ｂ）に使用される例示的なカルボニル供給源には、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）、ホスゲン誘導体、アルキルクロロホルメート、アリールクロロホルメート及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定のカルボニル供給源は、１，１’−カルボニルジイミダゾールである。
【０１３６】
工程（ｄ）に使用される例示的なアルコールには、Ｃ１−６直鎖又は分岐鎖アルコール、シクロアルカノール及び芳香族アルコールが含まれるが、これらに限定されない。一つの実施態様において、アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、シクロヘキサノール、ｌ又はｄ−メントール、ベンジルアルコール及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【０１３７】
一つの実施態様において、工程（ｄ）のアルコールは、モル当量若しくは過剰量で使用される又は溶剤として使用される。反応は、アルコールがモル当量の量で使用される場合、反応不活性溶媒の存在下で実施することができる。
【０１３８】
１ポット方法は、全体的に、約−５０℃〜約１５０℃の温度、特定的には約−３０℃〜約１４０℃の温度、より特定的には約０℃〜約１００℃の温度で実施することができる。反応時間は、約１時間から約２５時間まで、特定的には約５時間から約２０時間まで、より特定的には約１０時間から約１５時間まで変えることができる。
【０１３９】
式ＩＸのシクロプロパンカルバメート化合物から式ＩＩのフェニルシクロプロピルアミン誘導体への工程（ｃ）における変換は、本発明の上記に記載された方法により実施される。
【０１４０】
適切には、本開示の方法は、トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンシクロペンタン化合物、好ましくはチカグレロル及びこれらの薬剤学的に許容される酸付加塩を高い鏡像異性的及び化学的純度で調製することに順応される。
【０１４１】
チカグレロル及びチカグレロルの薬剤学的に許容される酸付加塩は、本発明に開示されている方法により得られる式ＩＩａの実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン又はその酸付加塩を使用して、既知の方法によって高い純度で調製することができる。
【０１４２】
式ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩの中間体化合物、並びにこれらの立体化学的な異性体は、新規であり、本発明の別の態様を形成する。
【０１４３】
式ＩＩの置換フェニルシクロプロピルアミン誘導体又はこれらの立体化学的な異性体若しくは立体化学的な異性体の混合物の調製における式Ｖ、ＶＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩＩの中間体化合物、並びにこれらの立体化学的な異性体の使用は、新規であり、本発明の更なる態様を形成する。
【０１４４】
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酸付加塩の固体形態は、マンデル酸塩を除いては文献において報告、単離又は特徴決定されていない。本発明者たちは、驚くべき且つ予想外なことに、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの幾つかの酸付加塩、特定的には酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、（Ｓ）−ケトピン酸塩、（Ｄ）−リンゴ酸塩、（Ｄ）−ショウノウスルホン酸塩、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸塩、フマル酸塩、リン酸塩及び硫酸塩を固体形態で単離できることを見出した。
【０１４５】
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酸付加塩の固体形態が、チカグレロル又はその薬剤学的に許容される塩を高い純度で調製するのに有用な中間体であることも見出された。
【０１４６】
一つの態様によると、本発明で提供されるものは、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの新規酸付加塩であり、ここで酸付加塩は、酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、（Ｓ）−ケトピン酸塩、（Ｄ）−リンゴ酸塩、（Ｄ）−ショウノウスルホン酸塩、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸塩、フマル酸塩、リン酸塩又は硫酸塩である。
【０１４７】
一つ実施態様において、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酸付加塩の固体形態が提供される。別の実施態様において、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン塩は、結晶形態で存在する。別の実施態様において、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン塩は、非晶質形態で存在する。
【０１４８】
一つ実施態様において、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酸付加塩の固体形態は、以下の特徴を有する：
１）トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酒石酸塩の固体形態は、以下の特性：
ｉ）図１に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；
ｉｉ）約５．１４、６．８１、１０．３２、１１．９６、１２．６３、１４．４５、１５．３４、１５．５４、１５．９０、１６．２４、１７．５０、１９．６７、２０．３７、２０．７３及び２２．４６±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉｉ）図２に実質的に一致するＤＳＣ温度記録
の１つ以上により特徴付けられる。
２）トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンのジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩の固体形態は、以下の特性：
ｉ）図３に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；及び
ｉｉ）約６．７９、１２．１８、１２．５７、１３．６０、１４．３７、１５．２８、１８．２１、１８．８２、１９．２６及び２３．４０±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン
の１つ以上により特徴付けられる。
３）トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｓ）−ケトピン酸塩の固体形態は、以下の特性：
ｉ）図４に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；
ｉｉ）約６．７２、９．４９、１２．８８、１３．５１、１３．７３、１４．３７、１７．４０、１７．８４、１８．２５、１９．１４、１９．２８、１９．５５、２５．５９、２６．２３及び２７．５４±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉｉ）図５に実質的に一致するＤＳＣ温度記録
の１つ以上により特徴付けられる。
４）トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｄ）−リンゴ酸塩の固体形態は、以下の特性：
ｉ）図６に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；
ｉｉ）約５．３４、１０．７３、１２．７９、１５．１１、１６．１５、１７．８６、１８．７８、２０．０７、２１．６１、２２．１６、２２．３０、２４．０８、２７．１２及び２７．４６±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉｉ）図７に実質的に一致するＤＳＣ温度記録
の１つ以上により特徴付けられる。
５）トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｄ）−ショウノウスルホン酸塩の固体形態は、以下の特性：
ｉ）図８に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；
ｉｉ）約６．７３、８．５７、１３．８９、１５．３４、１６．６６、１９．０６、１９．６２、２０．９４、２４．６６及び２６．７０±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉｉ）図９に実質的に一致するＤＳＣ温度記録
の１つ以上により特徴付けられる。
６）トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸塩の固体形態は、以下の特性：
ｉ）図１０に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉ）約４．８５、６．６３、７．８７、９．５９、１１．５７、１２．４３、１２．６６、１５．８４、１６．３６、１７．５３、１７．９７、１８．２５、１８．７７、２０．１１、２０．７３、２１．２２、２２．４２、２３．０９、２３．４２、２５．４７及び２６．９４±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン
の１つ以上により特徴付けられる。
７）トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンのフマル酸塩の固体形態は、以下の特性：
ｉ）図１１に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；
ｉｉ）約４．６８、９．３８、１４．０９、１６．６１、１８．３９、１８．８３、１９．８２、２１．３３、２２．７７、２３．４８、２４．３０、２５．９６、２６．４９、２７．８０及び３１．６５±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉｉ）図１２に実質的に一致するＤＳＣ温度記録
の１つ以上により特徴付けられる。
８）トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンのリン酸塩の固体形態は、以下の特性：
ｉ）図１３に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；
ｉｉ）約５．１９、１０．３９、１５．６１、２１．０８及び２６．１７±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉｉ）図１４に実質的に一致するＤＳＣ温度記録
の１つ以上により特徴付けられる。
９）トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの硫酸塩の固体形態は、以下の特性：
ｉ）図１５に実質的に一致するＸ線粉末回折パターン；
ｉｉ）約４．８７、９．７８、１４．７２、１７．８５、１８．１４、１８．６１、１９．３１、１９．７３、２１．６６、２２．６１、２３．９３、２７．８６及び３４．８５±０．２°２θでピークを有するＸ線粉末回折パターン；並びに
ｉｉｉ）図１６に実質的に一致するＤＳＣ温度記録
の１つ以上により特徴付けられる。
【０１４９】
別の態様によると、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酸付加塩の調製方法であって（ここで酸付加塩は、酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、（Ｓ）−ケトピン酸塩、（Ｄ）−リンゴ酸塩、（Ｄ）−ショウノウスルホン酸塩、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸塩、フマル酸塩、リン酸塩又は硫酸塩である）、
ａ）アルコール溶媒中のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン遊離塩基の第１溶液又は懸濁液を提供すること；
ｂ）第１溶液又は懸濁液を酸と合わせて、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン酸付加塩を含有する第２溶液又は懸濁液を生成すること（ここで酸は、酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、（Ｓ）−ケトピン酸、（Ｄ）−リンゴ酸、（Ｄ）−ショウノウスルホン酸、（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸、フマル酸、リン酸及び硫酸からなる群より選択される）；
ｃ）場合により、第２溶液又は懸濁液から溶媒を実質的に除去して、残渣を得て、続いて残渣を第２溶媒に溶解又は懸濁して、第３溶液又は懸濁液を生成すること；
ｄ）工程（ｂ）で得た第２溶液若しくは懸濁液又は工程（ｃ）で得た第３溶液若しくは懸濁液のいずれかから、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン酸付加塩の固体形態を単離及び／又は回収すること
を含む方法が提供される。
【０１５０】
本発明に開示されている方法により得られるトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン酸付加塩の固体形態は、適切な溶媒中、塩基で処理することにより高純度のトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン遊離塩基に場合により更に変換される又はチカグレロル若しくはその薬剤学的に許容される塩の調製に直接使用することができる。
【０１５１】
この方法は、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン酸付加塩の固体形態を実質的に純粋な形態で生成することができる。
【０１５２】
「実質的に純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン酸付加塩の固体形態」という用語は、約９８重量％を越える、特定的には約９９重量％を越える、より特定的には約９９．５重量％を越える、さらにより特定的には約９９．９重量％を越える純度を有するトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン酸付加塩の固体形態を意味する。この純度は、好ましくは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定される。例えば、本発明に開示されている方法により得られるトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン酸付加塩の固体形態の純度は、ＨＰＬＣにより測定して、約９８％〜約９９．９５％又は約９９％〜約９９．９９％でありうる。
【０１５３】
一つの実施態様において、工程（ａ）で使用されるアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコール及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【０１５４】
特定的には、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びこれらの混合物からなる群より選択され、より特定的なアルコール溶媒はエタノールである。
【０１５５】
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン遊離塩基の第１溶液を提供する工程（ａ）は、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン遊離塩基をアルコール溶媒に溶解すること又は前の処理工程からの現存溶液を得ることを含む。
【０１５６】
一つの実施態様において、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンを、約０℃から使用される溶媒の還流温度までの温度、特定的には約１０℃〜約１１０℃、より特定的には約２０℃〜約５０℃でアルコール溶媒に溶解する。
【０１５７】
本発明で使用されるとき、「還流温度」は、溶媒又は溶媒系が大気圧で還流又は沸騰する温度を意味する。
【０１５８】
別の実施態様において、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン遊離塩基の懸濁液を提供する工程（ａ）は、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン遊離塩基を、約０℃から使用される溶媒の還流温度までの温度で撹拌しながら、アルコール溶媒に懸濁することを含む。一つの実施態様において、懸濁液は、約１０℃〜約１１０℃の温度で少なくとも３０分間、より特定的には約２０℃〜約６０℃の温度で約１０分間から約１０時間撹拌される。
【０１５９】
工程（ａ）において得られる第１溶液又は懸濁液は、約５℃から使用される溶媒の還流温度までの温度で少なくとも１５分間、特定的には約２０℃から使用される溶媒の還流温度までの温度で約２０分間から約８時間場合により撹拌される。
【０１６０】
工程（ｂ）の酸を直接使用することができる又は酸及び適切な溶媒を含有する溶液の形態で使用することができる。酸を溶解するのに使用される適切な溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコール、ヘキサノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、  酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルアセテート、ギ酸エチル、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、モノグリム、ジグリム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【０１６１】
工程（ｂ）において第１溶液又は懸濁液を酸と合わせることは、適切な順序、例えば第１溶液又は懸濁液を酸に加えること、あるいは酸を第１溶液又は懸濁液に加えることによって行われる。この添加は、例えば、滴加により又は一度に若しくは２つ以上に分けて実施される。この添加は、特定的には約０℃から使用される溶媒の還流温度までの温度、より特定的には約１０℃〜約１１０℃、最も特定的には約２０℃〜約６０℃で、撹拌しながら実施される。添加過程が完了した後、得られた溶液を、約０℃から使用される溶媒の還流温度までの温度で少なくとも１０分間、特定的には約１０℃〜約１１０℃で約２０分間から約２５時間、より特定的には約２０℃〜約６０℃の温度で約３０分間から約８時間撹拌して、第２溶液又は懸濁液を生成する。
【０１６２】
工程（ｂ）で得られた第２溶液は、場合により炭素処理又はシリカゲル処理に付される。炭素処理又はシリカゲル処理は、当該技術において既知の方法により、例えば、溶液を微粉炭素又はシリカゲルと共に８０℃未満の温度で少なくとも１５分間、特定的には約４０℃〜約７０℃の温度で少なくとも３０分間撹拌し、得られた混合物をｈｙｆｌｏで濾過し、炭又はシリカゲルを除去することにより、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酸付加塩を含有する濾液を得る。特定的には、微粉炭素は活性炭である。シリカゲルの特定のメッシュサイズは、４０〜５００メッシュ、より特定的には６０〜１２０メッシュである。
【０１６３】
溶媒を「実質的に除去する」という用語は、溶媒溶液からの溶媒の除去が、少なくとも５０％である、特定的には約８０％を越える、より特定的には約９０％を越える、さらにより特定的には約９９％を越える、最も特定的には実質的に完全（１００％）であることを意味する。
【０１６４】
工程（ｃ）における溶媒の除去は、例えば、溶媒の実質的に完全な蒸発により、不活性雰囲気下での溶液の濃縮若しくは溶媒の蒸留により又はこれらの組み合わせにより、反応塊に存在する全溶媒を実質的に排除することによって達成される。
【０１６５】
一つの実施態様において、蒸留方法は、大気圧又は減圧下で実施することができる。特定的には、この蒸留は、約３０℃〜約１１０℃の温度、より特定的には約４０℃〜約９０℃、最も特定的には約４５℃〜約８０℃で実施される。
【０１６６】
特異的には、上記溶媒は、約７６０ｍｍＨｇ以下の圧力、より特定的には約４００ｍｍＨｇ以下、さらにより特定的には約８０ｍｍＨｇ以下、最も特定的には約３０〜約８０ｍｍＨｇで除去される。
【０１６７】
工程（ｃ）のおいて得られるトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酸付加塩を含有する残渣は、約０℃から使用される溶媒の還流温度までの温度、特定的には約２０℃〜約１１０℃、より特定的には約２５℃〜約８０℃で第２溶媒に溶解又は懸濁される。一つの実施態様において、溶液又は懸濁液は、約２０℃〜約１１０℃の温度で少なくとも１０分間、より特定的には約２５℃〜約８０℃の温度で約２０分間から約１０時間撹拌される。
【０１６８】
工程（ｃ）に使用される例示的な第２溶媒には、水、アルコール、ケトン、塩素化炭化水素、炭化水素、エステル、ニトリル、エーテル、極性の非プロトン性溶媒及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。溶媒という用語には、溶媒の混合物も含まれる。
【０１６９】
一つの実施態様において、第２溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコール、ヘキサノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルアセテート、ギ酸エチル、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、モノグリム、ジグリム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物からなる群より選択される。
【０１７０】
特定的には、第２溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、モノグリム、ジグリム及びこれらの混合物、より特定的にはジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルからなる群より選択される。
【０１７１】
工程（ｄ）における純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン酸付加塩の固体形態の単離は、強制的な結晶化、自発的な結晶化、溶液若しくは懸濁液からの溶媒の実質的な除去又はこれらの組み合わせにより実施される。
【０１７２】
自発的な結晶化とは、冷却、播種などの外部の助けを借りることなく結晶化することを意味し、強制的な結晶化とは、外部の助けを借りて結晶化することを意味する。
【０１７３】
強制的な結晶化は、冷却、播種、溶液からの溶媒の部分的除去、溶液への逆溶媒の添加又はこれらの組み合わせのような当該技術に既知の方法により、開始することができる。
【０１７４】
「逆溶媒」という用語は、物質の現存溶液に添加されたときに、物質の溶解度を低減する溶媒を意味する。
【０１７５】
一つの実施態様において、結晶化は、溶液を３０℃未満の温度で少なくとも１０分間、特定的には０℃〜約３０℃で約３０分間から約２０時間撹拌しながら冷却することによって実施される。
【０１７６】
工程（ｄ）における回収は、濾過、真空下での濾過、デカント、遠心分離又はこれらの組み合わせのような方法により実施される。一つの実施態様において、トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン塩の固体形態は、例えばシリカゲル又はセライトの濾過媒体を用いる濾過により回収される。
【０１７７】
チカグレロル又はその薬剤学的に許容される塩を、本発明に開示されているトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酸付加塩を使用して、当該技術に既知の方法によって高い純度で調製することができる。
【０１７８】
器具の詳細：
Ｘ線粉末回折（Ｐ−ＸＲＤ）：
Ｘ線粉末回折は、広角Ｘ線回折計のＢＲＵＫＥＲ  ａｘｓ，Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥにＣｕＫα−放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）を備えたＸ線粉末回折計により測定した。試料は、以下の器具パラメーターを使用して分析した：測定範囲＝３〜４５°２θ；段階幅＝０．０１５７９°；１段階あたりの測定時間＝０．１１秒。
【０１７９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：
ＤＳＣ（示差走査熱量測定）の測定は、１分あたり１０℃の走査速度で示差走査熱量計（Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）により実施した。窒素ガスパージは、４０ｍｌ／分であった。この器具は、インジウムを標準として使用して、温度及び熱流について較正した。試料を、穴のない密閉アルミニウムパンの中に封入し、続いて圧着して、密閉を確実にした。データの取得及び分析は、ｐｙｒｉｓソフトウエアを使用して実施した。
【０１８０】
以下の実施例は、本開示を例示する目的のために提示され、開示の範囲又は精神を制限するものとして考慮されるべきではない。
【実施例】
【０１８１】
実施例１
３，４−ジフルオロスチレンの調製
【０１８２】
【化３０】
2013530209.tif 000032
【０１８３】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７１ｇ、０．２１１１ｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３５．３７ｇ、０．２３１１ｍｏｌ）及びトルエン（７５ｍｌ）を、清浄で乾燥した反応アセンブリに入れた。得られた混合物を４０〜４５℃で加熱し、続いて３０分間撹拌した。３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１５ｇ、０．１０５５ｍｏｌ）を上記の高温溶液にゆっくりと加え、反応混合物を還流温度で加熱し、続いて還流を６時間維持した。反応が完了した後、塊を２５〜３０℃に冷却し、続いて水（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。得られた塊を、温度を５０℃未満に維持しながら減圧下で蒸留して、３，４−ジフルオロスチレンを得た。
【０１８４】
実施例２
トルエン中のエチルジアゾアセテート溶液の調製
【０１８５】
【化３１】
2013530209.tif 000033
【０１８６】
亜硝酸ナトリウム（１３ｇ、０．１８８ｍｏｌ）を、水（５０ｍｌ）中の四ホウ酸ナトリウム十水和物（２．４８ｇ、０．００６５ｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃で加え、続いてグリシンエチルエステル塩酸塩（２５ｇ、０．１７９ｍｏｌ）を加えた。溶解が完了すると、トルエン（６０ｍｌ）を塊に加え、得られた二相混合物を０℃に冷却した。水中のリン酸２％（ｗ／ｗ）溶液を、得られた塊に３０分間かけて加え、その間、ｐＨが３．７〜４．５に調整されるまで、温度を２０℃未満に維持した（９０ｍｌの添加は３．９５のｐＨをもたらした）。層を分離し、続いて有機層を、水（２５ｍｌ）及び８％（ｗ／ｗ）の重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で連続的に洗浄した。合わせた水性洗浄液を、水中のリン酸２０重量％溶液で中和し、洗浄液を廃棄した。有機層を、次の工程に使用される前に１０℃で一晩保持した。
【０１８７】
実施例３
エチル（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボキシレートの調製
【０１８８】
【化３２】
2013530209.tif 000034
【０１８９】
トルエン中の３，４−ジフルオロスチレンの溶液（実施例１で得た）を、清浄で乾燥した反応アセンブリに入れ、続いてジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（１ｇ）及び（Ｓ，Ｓ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（１ｇ）を撹拌下で添加した。得られた溶液を５０〜５５℃で加熱し、続いてトルエン中のエチルジアゾアセテートの溶液（実施例２で得た）を、温度を５０〜５５℃に維持しながら、８〜１０時間かけて加えた。添加過程が完了した後、反応塊を５０〜５５℃で更に１時間撹拌し、続いて２５〜３０℃に冷却した。水（１００ｍｌ）を、冷却反応塊に加え、続いて５分間撹拌した。層を分離し、水層をトルエン（１００ｍｌ）で抽出した。両方のトルエン層を合わせ、続いて合わせたトルエン層を、水（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）中の５０％酢酸溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。トルエン層を減圧下で蒸発させて、粗エチル（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボキシレートを油状物（１９．５ｇ）として得て、それを次の工程に直接使用した。
【０１９０】
実施例４
（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸の調製
【０１９１】
【化３３】
2013530209.tif 000035
【０１９２】
メタノール（１３０ｍｌ）中の粗エチル（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボキシレート（１９．５ｇ、実施例３で得た）の溶液及び水酸化ナトリウムの３０％水溶液（２０．８５ｇ）を、清浄な反応アセンブリに入れた。混合物を６０〜６５℃で加熱し、撹拌しながら２時間維持した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を濃塩酸で酸性化して、ｐＨを１．５未満に調整した。有機層を分離し、水層をトルエン（１００ｍｌ）で抽出した。両方のトルエン層を合わせ、水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸を得て、それを、イソプロビルアルコール中で（Ｓ）−（−）−メチルベンジルアミン塩を調製することにより更に精製し、続いて酸性化して、純粋な（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３３（１Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｍ），１０．０（１Ｈ，広帯域）；質量分析［Ｍ−Ｈ］：１９６．６０。
【０１９３】
実施例５
３，４−ジフルオロスチレンの調製  
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２５１．３１ｇ、０．７０３７ｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１７．８４ｇ、０．７７４１ｍｏｌ）及びトルエン（２５０ｍｌ）を、清浄で乾燥した反応アセンブリに入れた。得られた混合物を４０〜４５℃で加熱し、続いて３０分間撹拌した。３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５０ｇ、０．３５１８ｍｏｌ）を高温溶液にゆっくりと加え、反応混合物を還流温度で加熱し、続いて還流を５時間維持した。反応が完了した後、塊を２５〜３０℃に冷却し、続いて水（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。得られた塊を、温度を５０℃未満に維持しながら減圧下で蒸留して、３，４−ジフルオロスチレンを得た。
【０１９４】
実施例６
トルエン中エチルジアゾアセテート溶液の調製
亜硝酸ナトリウム（２５．８２ｇ、０．３７４２ｍｏｌ）を、水（１００ｍｌ）中の四ホウ酸ナトリウム十水和物（４．８７６ｇ、０．０１２７ｍｏｌ）の撹拌溶液に２５℃で加え、続いてグリシンエチルエステル塩酸塩（５０ｇ、０．３５８１ｍｏｌ）を加えた。溶解が完了すると、トルエン（１１６ｍｌ）を塊に加え、得られた二相混合物を０℃に冷却した。水中のリン酸２％（ｗ／ｗ）溶液を、得られた塊に３０分間かけて加え、その間、ｐＨが３．７〜４．５に調整されるまで、温度を２０℃未満に維持した（１４０ｍｌの添加は３．９９のｐＨをもたらした）。層を分離し、続いて有機層を、水（５０ｍｌ）及び８％（ｗ／ｗ）の重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）で連続的に洗浄した。合わせた水性洗浄液を、水中のリン酸２０重量％溶液で中和し、洗浄液を廃棄した。有機層を、シクロプロパン化のために、次の工程に使用した。
【０１９５】
実施例７
エチル（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボキシレートの調製
トルエン中の３，４−ジフルオロスチレンの溶液（実施例５で得た）を、清浄で乾燥した反応アセンブリに入れ、続いてジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（２．５ｇ）及び（Ｓ，Ｓ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（２．５ｇ）を撹拌下で添加した。得られた溶液を５０〜５５℃で加熱し、続いてトルエン中のエチルジアゾアセテートの溶液（実施例６で得た）を、温度を５０〜５５℃に維持しながら、８〜１０時間かけて加えた。添加が完了すると、反応塊を５０〜５５℃で更に１０時間撹拌し、続いて２５〜３０℃に冷却した。水（２００ｍｌ）を、冷却反応塊に加え、続いて５分間撹拌した。層を分離し、水層をトルエン（２００ｍｌ）で抽出した。両方のトルエン層を合わせ、続いて水（３００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）中の５０％酢酸溶液（３００ｍｌ）で連続的に洗浄した。トルエン層を減圧下で蒸発させて、粗エチル（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボキシレートを油状物（５０ｇ）として得て、それを次の工程に直接使用した。
【０１９６】
実施例８
（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸の調製
メタノール（２６７ｍｌ）中の粗エチル（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボキシレート（４０ｇ、実施例７で得た）の溶液及び水酸化ナトリウム３０％水溶液（４２．７７ｇ）を、清浄な反応アセンブリに入れた。混合物を６０〜６５℃で加熱し、撹拌しながら２時間維持した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（２００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を加えた。混合物を濃塩酸で酸性化して、ｐＨを１．５未満に調整した。有機層を分離し、水層をトルエン（２００ｍｌ）で抽出した。両方のトルエン層を合わせ、水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、イソプロピルアルコール（２００ｍｌ）に溶解し、続いて（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１０．５ｇ）を加えた。得られたスラリーを一晩撹拌し、続いて濾過した。湿潤アミン塩を減圧下で乾燥し、乾燥塩を水（１００ｍｌ）に懸濁し、濃塩酸の添加により酸性化して、ｐＨを２未満に調整した。得られた酸性溶液をトルエン（１００ｍｌ）で抽出し、続いてトルエン層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。トルエン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮して、純粋な（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（１０ｇ）を生成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３３（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｍ）；［Ｒ］２０Ｄ＝−２５７．６°（ｃ１，ＣＨＣｌ３）。
【０１９７】
実施例９
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの調製
（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（５ｇ、０．０２５２ｍｏｌ、実施例４又は８で得た）及びジフェニルホスホリルアジド（７．６４ｇ、０．２７７ｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５．１ｇ、０．０５０５ｍｏｌ）を溶液に加え、続いて油浴（１２５℃）で加熱しながら１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、イソシアネート化合物を生じた。イソシアネート化合物を、１，４−ジオキサン（４４ｍｌ）に溶解し、続いて水（２２ｍｌ）及び濃塩酸（２２ｍｌ）を加え、次に油浴（５０℃）で加熱しながら２時間撹拌した。続いて、水（５０ｍｌ）を反応混合物に加え、混合物をトルエン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。得られた水層のｐＨを、氷冷しながら水酸化ナトリウム３０％水溶液を使用して１０〜１１に調整し、続いてトルエン（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２．５ｇの純粋なトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンを、淡緑色を帯びた黄色の油状物として生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：０．８８（１Ｈ，ｍ），１．０５（１Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｂｓ），１．８３（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ）；及び［Ｒ］２０Ｄ＝−９１．６°（ｃ１，ＣＨＣｌ３）。
【０１９８】
実施例１０
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミドの調製
【０１９９】
【化３４】
2013530209.tif 000036
【０２００】
（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（２ｇ、０．０１０１ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）の混合物を０〜５℃に冷却し、続いてトリエチルアミン（１．０８３ｇ、０．１０７ｍｏｌ）を加えた。テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中のクロロギ酸イソブチル（１．４４８ｇ、０．１０６ｍｏｌ）の溶液を、得られた混合物にゆっくりと加え、その間、温度を約０〜５℃に維持し、続いて１時間撹拌した。混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩５０％水溶液（９．０５ｇ）をトリエチルアミン（２０ｍｌ）で中和することにより調製したヒドロキシルアミン５０％水溶液を加え、続いて５〜１０℃で２０分間撹拌した。続いて、水（１０ｍｌ）を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ及び２０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２．１４ｇのトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミドを生じた。
質量分析［Ｍ−Ｈ］：２１２．０
【０２０１】
実施例１１
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（アセチルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０２０２】
【化３５】
2013530209.tif 000037
【０２０３】
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド（２．１ｇ、０．００９８５ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物を、ピリジン（１．０４３ｇ、０．０１３２ｍｏｌ）と混合し、続いて無水酢酸（１．０６６ｇ、０．０１０４ｍｏｌ）をゆっくりと加え、その間、温度を約２５〜３０℃に維持し、次に同じ温度で２０分間撹拌した。反応が完了した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）及び１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え、続いて層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水飽和ブライン（１０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２ｇのトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（アセチルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミドを生じた。
質量分析［Ｍ−Ｈ］：２５４．１
【０２０４】
実施例１２
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの調製
トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（アセチルオキシ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１．８ｇ）及びテトラヒドロフラン（２１ｍｌ）の混合物を４０〜４５℃に加熱し、続いて水（１．９１ｍｌ）を加えた。反応塊の温度を５０〜５５℃に増加し、続いて１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．４３ｇ）を加えた。得られた混合物を還流温度に加熱し、次に５時間維持した。反応が完了した後、反応塊を２５〜３０に冷却し、続いて酢酸イソプロピル（５０ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を加えた。得られた層を分離し、続いて有機層を飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１．４ｇのトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンを生じた。
【０２０５】
実施例１３
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酒石酸塩の調製
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（２ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に２５〜３０℃で溶解し、続いてエタノール（２５ｍｌ）中のＬ−酒石酸（１．７８ｇ）の溶液を２０〜２５℃でゆっくりと加えた。スラリーを２０〜２５℃で更に３０分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により収集し、エタノール（５ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥して、２．９ｇのトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの酒石酸塩を得た。
【０２０６】
実施例１４
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンのジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩の調製
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（２ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に２５〜３０℃で溶解し、続いてエタノール（２５ｍｌ）中のジ−ｐ−トルオイルＬ−酒石酸（４．５）の溶液を２５〜３０℃でゆっくりと加えた。スラリーを２５〜３０℃で１時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により収集し、エタノール（５ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥して、５．５ｇのトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンのジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩を得た。
【０２０７】
実施例１５
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｓ）−ケトピン酸塩の調製
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（０．８８ｇ）をエタノール（３ｍｌ）に２５〜３０℃で溶解し、続いてエタノール（７ｍｌ）中の（Ｓ）−（＋）−ケトピン酸（０．９５ｇ）の溶液を２５〜３０℃でゆっくりと加えた。スラリーを２５〜３０℃で３０分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により収集し、次に乾燥して、０．５ｇのトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｓ）−ケトピン酸塩を得た。
【０２０８】
実施例１６
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｄ）−リンゴ酸塩の調製
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（２ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に２５〜３０℃で溶解し、続いてエタノール（１５ｍｌ）中の（Ｄ）−（＋）−リンゴ酸（１．５８ｇ）の溶液を２５〜３０℃でゆっくりと加えた。スラリーを２５〜３０℃で３０分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により収集し、次に乾燥して、２．４６ｇのトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｄ）−リンゴ酸塩を得た。
【０２０９】
実施例１７
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｄ）−ショウノウスルホン酸塩の調製
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（２ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に２５〜３０℃で溶解し、続いてエタノール（１５ｍｌ）中の（Ｄ）−（＋）−ショウノウスルホン酸（３．０ｇ）の溶液を２５〜３０℃でゆっくりと加えた。スラリーを２５〜３０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、４ｇのトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｄ）−ショウノウスルホン酸塩を得た。
【０２１０】
実施例１８
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンのフマル酸塩の調製
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（１ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に２５〜３０℃で溶解し、続いてフマル酸（０．７ｇ）を２５〜３０℃で加えた。スラリーを２５〜３０℃で３０分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により収集し、エタノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥して、０．９ｇのトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンのフマル酸塩を得た。
【０２１１】
実施例１９
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンのリン酸塩の調製
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（１ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に２５〜３０℃で溶解し、続いてｏ−リン酸（０．６ｇ）を２５〜３０℃で加えた。スラリーを２５〜３０℃で３０分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により収集し、エタノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥して、１．１ｇのトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンのリン酸塩を得た。
【０２１２】
実施例２０
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの硫酸塩の調製
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（１ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に２５〜３０℃で溶解し、続いて硫酸（０．６ｇ）を２５〜３０℃で加えた。スラリーを２５〜３０℃で３０分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により収集し、エタノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、次に乾燥して、０．９ｇのトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの硫酸塩を得た。
【０２１３】
実施例２１
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸塩の調製
トランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミン（０．４１ｇ）をメタノール（３ｍｌ）に２５〜３０℃で溶解し、続いてメタノール（５ｍｌ）中の（Ｒ）−（−）−α−メトキシフェニル酢酸（０．４０３ｇ）の溶液を２０〜２５℃でゆっくりと加えた。スラリーを２０〜２５℃で更に３０分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過により収集し、次に乾燥して、０．２２ｇのトランス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−シクロプロピルアミンの（Ｒ）−α−メトキシフェニル酢酸塩を得た。
【０２１４】
本発明に開示されている全ての範囲は、包括的であり、組み合わせ可能である。本発明は好ましい実施態様を参照して記載されているが、種々の変更を実施できること及び本発明の範囲から逸脱することなくその要素を同等物で置換できることが、当業者により理解される。加えて、特定の情況又は材料を、本発明の教示にその必須範囲を逸脱することなく適合させるために、多くの修正を実施することができる。したがって、本発明は、本発明を実施することが考慮される最良の形態として開示されている特定の実施態様に限定されることはなく、本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある全ての実施態様を含むことが意図される。
【図１】
2013530209.tif 000060
【図２】
2013530209.tif 000061
【図３】
2013530209.tif 000062
【図４】
2013530209.tif 000063
【図５】
2013530209.tif 000064
【図６】
2013530209.tif 000065
【図７】
2013530209.tif 000066
【図８】
2013530209.tif 000067
【図９】
2013530209.tif 000068
【図１０】
2013530209.tif 000069
【図１１】
2013530209.tif 000070
【図１２】
2013530209.tif 000071
【図１３】
2013530209.tif 000072
2013530209.tif 000073
【図１４】
2013530209.tif 000074
【図１５】
2013530209.tif 000075
【図１６】
2013530209.tif 000076
【国際調査報告】
2013530209.tif 000077
2013530209.tif 000078
2013530209.tif 000079
2013530209.tif 000080
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