(57)【要約】  本発明は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)を阻害する式(Ｉ)：2013518060.tif 000159の化合物およびその薬学的に許容される塩類、エステル類またはプロドラッグを記載する。その結果、本発明の化合物はＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨害し、故に抗ウイルス剤として有用である。本発明は、さらにＨＣＶ感染症を有する対象に投与するための該化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによる対象におけるＨＣＶ感染症の処置方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2013518060.tif 000118
〔式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して存在しないかまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群から独立して選択される単環式または多環式基であり、各々場合により置換されていてよく；
Ｌは存在しないかまたは脂肪族基であり；
ここで、Ａ、ＢおよびＬの少なくとも１個が存在し；
Ｗは：
【化２】
2013518060.tif 000119
からなる群から選択され；
Ｇは存在しないか、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、場合により置換されていてよい５員１個以上の窒素原子を含むヘテロアリールまたは場合により置換されていてよい単環式または二環式環に縮合した５員ヘテロアリールであり、ここで、単環式または二環式環は芳香族性または非芳香族性であり、ここで、単環式または二環式環はＡ、ＬおよびＢの１個の基に結合し、ここで、５員ヘテロアリールは１個以上の窒素原子を含み；
Ｑは水素または
【化３】
2013518060.tif 000120
であり；
あるいは、ＧおよびＱは、一体となって：
【化４】
2013518060.tif 000121
から選択される基を形成でき；
Ｘ１はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１１)であり；
Ｘ２はそれぞれ独立してＮ(Ｒ１)、ＯまたはＳであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)から選択され；
Ｘ５はそれぞれ独立してＮまたは１〜３個の炭素原子および０〜２個のＯ、ＮまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む直鎖脂肪族基であり；ここで、該直鎖脂肪族基は、場合により１個または２個の二重結合を含んでよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；
ｎは１、２または３であり；
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が存在せず、Ｌ１およびＬ３の他方が脂肪族基であり；
Ｌ２はそれぞれ独立して存在しないかまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群から選択され、各々場合により置換されていてよく；
Ｙはそれぞれ独立してＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
ここで、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は一体となって６〜１６結合長のリンカーを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８アルケニルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルを形成でき；
Ｒ５はそれぞれ独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子および窒素原子と一体となって
【化５】
2013518060.tif 000122
を形成し；
Ｕは存在しないかまたは独立してＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２、ＮＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｃ(Ｏ)、被保護カルボニル、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２、Ｃ(Ｒ７)２、Ｃ(Ｒ７)２Ｃ(Ｒ７)２およびＣ＝Ｃ(Ｒ２)２から選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ７はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｓ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、場合により１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
あるいは２個のジェミナルなＲ７基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、スピロの、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルまたは３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される場合により置換されていてよい３〜７員環状基を形成し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは各々水素、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
あるいは、ＣＨＲ７ａ−ＵまたはＣＨＲ７ｂ−Ｕは一体となってＣＨ＝ＣＨ、縮合し、かつ場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、縮合し、かつ場合により置換されていてよいアリールまたは縮合し、かつ場合により置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
さらに別に、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれらが結合している炭素原子と一体となって、架橋の、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニルおよび４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される場合により置換されていてよい４員〜７員の環状基から選択され；
Ｒ６はそれぞれ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々場合により置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＬがＯ、−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ２−Ｃ４アルキニルおよび−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−からなる群から選択され、各々場合により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式(IIａ)、(IIｂ)または(IIｃ)：
【化６】
2013518060.tif 000123
により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
各Ｌが存在しないかまたはＯ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルからなる群から選択され、各々場合により置換されていてよく；
ＡおよびＢがそれぞれ独立して存在しないか、場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであるか；あるいはＡ、ＬおよびＢが一体となって次の群の一つから選択されるリンカーを形成し：
【化７】
2013518060.tif 000124
ここで、上記基のいずれも場合により置換されていてよく；
Ｌ１およびＬ３がそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が存在せず；
ここで、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が一体となって６〜１４結合長のリンカーを形成し；
Ｘ１がＮであり；
Ｘ２がＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＭｅであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＣＨであり；
ＹがＣ(Ｏ)であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｑが水素または
【化８】
2013518060.tif 000125
であり；
Ｇが存在せずまたは次の基の一つから選択され：
【化９】
2013518060.tif 000126
ここで、上に示すヘテロアリール基の各々は場合により置換されていてよい、
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式(IIIａ)、(IIIｂ)、(IIIｃ)または(IIIｄ)：
【化１０】
2013518060.tif 000127
〔式中、
Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
ＡおよびＢはそれぞれ独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；
ＬはＯ、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が存在せず；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)である。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式(IVａ)、(IVｂ)または(IVｃ)：
【化１１】
2013518060.tif 000128
〔式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；
ＬはＯ、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；Ｌ１およびＬ３がそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が存在せず；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)である。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(Ｖｃ)、(Ｖｄ)、(Ｖｅ)または(Ｖｆ)：
【化１２】
2013518060.tif 000129
〔式中、
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が場合により存在せず；
Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｕはそれぞれ独立してＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＦ２およびＣ(Ｒ７)２であり、
Ｒ７は水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；あるいは２個のジェミナルＲ７基が、それらが結合している炭素と一体となってスピロの、３〜７員、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により置換されていてよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７ｂは水素、メチルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいはＲ７ａとＵまたはＵとＲ７ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合した、場合により置換されていてよいシクロプロピルを形成し、Ｒ７ｂまたはＲ７ａの残りが水素であるか；またはさらに別にＵ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一体となって、架橋の、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７シクロアルキルを形成する。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式(VIａ)または(VIｂ)：
【化１３】
2013518060.tif 000130
〔式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｌは存在しないかまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が場合により存在せず；
Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｕはそれぞれ独立してＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＦ２またはＣ(Ｒ７)２であり、
Ｒ７は水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；あるいは２個のジェミナルＲ７基が、それらが結合している炭素と一体となってスピロの、３〜７員、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により置換されていてよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７ｂは水素、メチルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいはＲ７ａとＵまたはＵとＲ７ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合した、場合により置換されていてよいシクロプロピルを形成し、Ｒ７ｂまたはＲ７ａの残りが水素であるか；またはさらに別に、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、架橋の、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７シクロアルキルを形成する。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
【化１４】
2013518060.tif 000131
または
【化１５】
2013518060.tif 000132
が：
【化１６】
2013518060.tif 000133
から選択され；
Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３が８〜１６結合長のリンカーであり、かつ：
【化１７】
2013518060.tif 000134
から選択され、ここで、ＲＸが水素、アミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；ＲＹが水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；上記基は場合によりさらに置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
次の表に示す化合物１〜３７６からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
化合物１〜２１９
【表１】
2013518060.tif 000135
【表２】
2013518060.tif 000136
【表３】
2013518060.tif 000137
【表４】
2013518060.tif 000138
【表５】
2013518060.tif 000139
化合物２２０〜２２９
【表６】
2013518060.tif 000140
化合物２３０〜２３９
【表７】
2013518060.tif 000141
化合物２４０〜２４９
【表８】
2013518060.tif 000142
化合物２５０〜２６４
【表９】
2013518060.tif 000143
化合物２６５〜２８２
【表１０】
2013518060.tif 000144
化合物２８３〜３０３
【表１１】
2013518060.tif 000145
化合物３０４〜３１５
【表１２】
2013518060.tif 000146
化合物３１６〜３３３
【表１３】
2013518060.tif 000147
化合物３３４〜３４３
【表１４】
2013518060.tif 000148
化合物３４４〜３６８
【表１５】
2013518060.tif 000149
【表１６】
2013518060.tif 000150
【表１７】
2013518060.tif 000151
化合物３６９〜３７６
【表１８】
2013518060.tif 000152
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物の１種または複数種またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体または添加物と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ＲＮＡ含有ウイルスの複製を阻害する方法であって、該ウイルスと治療的有効量の請求項１に記載の化合物の１種または複数種またはその薬学的に許容される塩を接触させることを含む、方法。
【請求項１３】
ＲＮＡ含有ウイルスが原因の感染症を処置または予防する方法であって、該処置を必要とする患者に治療的有効量の請求項１に記載の化合物の１種または複数種またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
ＲＮＡ含有ウイルスがＣ型肝炎ウイルスである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
宿主免疫モジュレーターおよび抗ウイルス剤またはそれらの組合せからなる群から選択される２種以上の薬剤を共投与する過程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
宿主免疫モジュレーターがインターフェロン−アルファ、ペグ化インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、コンセンサスインターフェロン、サイトカインおよびワクチンからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
抗ウイルス剤がウイルス複製に関連する宿主細胞機能を阻害することによりＨＣＶ複製を阻害する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
抗ウイルス剤がウイルス性ゲノムのタンパク質を標的化することによりＨＣＶ複製を阻害する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
該抗ウイルス剤がＨＣＶウイルスタンパク質、複製過程またはそれらの組合せの阻害剤であり、ここで、該標的タンパク質または複製過程が、ヘリカーゼ、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、集合、侵入およびＩＲＥＳからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
肝臓の硬変および炎症から選択されるＨＣＶ感染症の症状を処置または軽減する薬剤を１種または複数種共投与する過程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
Ｂ型肝炎(ＨＢＶ)感染が原因の疾患について患者を処置する薬剤を１種または複数種共投与する過程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染が原因の疾患について患者を処置する薬剤を１種または複数種共投与する過程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤または配列内リボソーム進入部位阻害剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２５】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
処置を必要とする対象におけるＣ型肝炎感染の処置方法であって、該対象にシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩および請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を共投与することを含む、方法。
【請求項２７】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の製造方法であって：
ｉ)式(１−Ｉ−ａ)：
【化１８】
2013518060.tif 000153
の化合物を、遷移金属触媒クロスカップリング反応、閉環メタセシスまたは他の分子内閉環反応、例えば種々のタイプのディールス・アルダー反応、アミド(ラクタム)形成、還元的アミノ化、オキシム化、エステル形成(ラクトン化)、カルバメートまたはウレア形成により製造し；
ここで、：
Ｗ１は：
【化１９】
2013518060.tif 000154
からなる群から独立して選択され；Ｑ１は
【化２０】
2013518060.tif 000155
または水素であり；またはＱ１およびＧは一体となってＷ１を形成し；Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)であり；Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；Ｚａは独立してアミノ保護基または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６であり；ここで、Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｕ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは請求項１で定義のとおりである；
ii)Ｑ１が
【化２１】
2013518060.tif 000156
であり、ここで、Ｚａがアミノ保護基であるとき、式(１−Ｉ−ａ)の化合物を選択的に脱保護して、式(１−Ｉ−ｂ)：
【化２２】
2013518060.tif 000157
の対応するアミンを得て；そして
iii)式(１−Ｉ−ｂ)の化合物の遊離アミノ基をＬＧ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６(式中、ＬＧは脱離基である)で保護して；式(１−Ｉ−ｃ)：
【化２３】
2013518060.tif 000158
の化合物を得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国仮特許出願第６１／２９７,９１８号(２０１０年１月２５日出願)および米国仮特許出願第６１／３１４,３０４号(２０１０年３月１６日出願)と関連する。上記出願による教示は全て、言及することによって、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、新規抗ウイルス剤に関する。より具体的には、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)によってコードされるＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害することができる化合物、当該化合物を含む組成物、ＨＣＶウイルス複製を阻害する方法、ＨＣＶ感染症を処置または予防する方法および当該化合物を合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
ＨＣＶによる感染は、世界におけるヒト肝臓疾患の主な原因である。合衆国では、推定４５０万人の米国人が、慢性的にＨＣＶに感染している。急性感染の僅か３０％が症状を示すが、８５％を超える感染者が慢性持続性感染に至る。１９９７年のＨＣＶ感染の処置費用は、合衆国で、５４億６０００万ドルと推定されている。世界規模では、２億人以上が慢性的に感染していると推定される。ＨＣＶ感染は、全慢性肝臓疾患の４０〜６０％、そして全肝臓移植の３０％の原因である。慢性ＨＣＶ感染症は、合衆国において、全肝硬変、末期肝臓疾患および肝臓癌の３０％の原因とされる。ＣＤＣ(合衆国疾病管理センター)は、２０１０年までに、ＨＣＶによる死亡者数が、少なくとも３８,０００人／年にまで増加すると推定している。
【０００４】
ウイルス表面抗原の高度な多様性、多数のウイルス遺伝子型の存在および明らかにされている免疫特異性のために、近い将来にワクチン開発が成功する見込みは低い。アルファ−インターフェロン(単独またはリバビリンと組合せで)が、慢性ＨＣＶ感染症の処置に承認されて以来、広く使用されている。しかしながら、この処置は一般に有害な副作用を伴う：インターフェロンによるインフルエンザ様症状、白血球減少症、血小板減少症、鬱症状、およびリバビリンにより誘発される貧血症(Lindsay, K. L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1): 71S-77S)。この治療は、ＨＣＶ遺伝子型１が原因の感染症(先進国市場の全ＨＣＶ感染症の〜７５％を占める)に対しては、他の５種の主要ＨＣＶ遺伝子型が原因の感染症に比べてより低い効果にとどまっている。不運なことに、患者の〜５０−８０％しかこの処置に応答せず(血清ＨＣＶＲＮＡレベルの低下および肝酵素値の正常化により判定して)、そして応答者の５０〜７０％が処置中止後６ヶ月以内に再発する。最近、ペグ化インターフェロン(Ｐｅｇ−ＩＦＮ)の導入により、初期および継続期の応答率はともに顕著に改善し、Ｐｅｇ−ＩＦＮとリバビリンの組合せが治療の最も好ましいスタンダードとなっている。しかしながら、この組合せ治療に由来する副作用および遺伝子型１の患者での低応答が、この疾病の管理改善の余地をもたらす。
【０００５】
１９８９年に初めて分子クローニングにより同定されたＨＣＶは(Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362)、輸血後非Ａ、非Ｂ肝炎(ＮＡＮＢＨ)の最も共通した原因物質として現在広く受け入れられている(Kuo, G et al (1989) Science 244:362-364)。そのゲノム構造および配列相同性により、このウイルスはフラビウイルス科ファミリーの新しい属として分類された。フラビウイルス科の他のメンバー、例えばフラビウイルス(例えば黄色熱ウイルスおよびデングウイルスタイプ１〜４)およびペスチウイルス(例えばウシウイルス性下痢ウイルス、ボーダー病ウイルスおよび古典的ブタ熱ウイルス)(Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362; Miller, R.H. およびR.H. Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2057-2061)と同様、ＨＣＶは正極性の一本鎖ＲＮＡ分子を含むエンベロープ型ウイルスである。ＨＣＶゲノムは、配列内リボソーム進入部位(ＩＲＥＳ)として機能する約３４０塩基対の長い、高度に保存性の、非被覆５’非翻訳領域(ＮＴＲ)を有する約９.６キロベース(kb)である(Wang CY et al ‘An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5’ noncoding region RNA − A Publication of the RNA Society. l(5): 526-537, 1995 Jul.)。この要素の後に、構造的および非構造的ウイルス性タンパク質の両方を含む〜３０００アミノ酸のポリペプチドをコードする一つの長いオープンリーディングフレーム(ＯＲＦ)をコードする領域がある。
【０００６】
細胞の細胞質への侵入により、このＲＮＡは構造的および非構造的ウイルス性タンパク質の両方を含む〜３０００アミノ酸のポリペプチドに直接翻訳される。この大ポリペプチドはその後、宿主およびウイルスによりコードされるプロテイナーゼの組合せにより、個々の構造的および非構造的タンパク質へと処理される(Rice, C.M. (1996) in B.N. Fields, D.M.KnipeおよびP.M. Howley (eds) Virology 2nd Edition, p931-960; Raven Press, N.Y.)。３種の構造的タンパク質、Ｃ、Ｅ１およびＥ２がある。Ｐ７タンパク質の機能は未知であり、高度に可変性の配列からなる。数個の非構造的タンパク質がある。ＮＳ２は亜鉛依存性メタロプロテイナーゼであり、ＮＳ３タンパク質の一部と共に機能する。ＮＳ３は補因子としてＮＳ４Ａを必要とするＮ末端でのセリンプロテアーゼおよびカルボキシル末端でのＡＴＰａｓｅ依存性ヘリカーゼ機能の二つの触媒機能を含む(そのＮＳ２との結合とは別に)。ＮＳ４Ａはセリンプロテアーゼと密接であるが、非共有的に結合する補因子である。ＮＳ５Ａは膜固定ホスホタンパク質であり、基底部のリン酸化(５６kDa)および過リン酸化(５８kDa)形態で見られる。その機能は完全には解明していないが、ＮＳ５Ａはウイルス複製に重要であると考えられる。ＨＣＶのＮＳ５Ｂタンパク質(５９１アミノ酸、６５kDa)(Behrens, S.E. et al (1996) EMBO J. 151 2-22)は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ(ＲｄＲｐ)活性をコードし、他のＲＮＡウイルス性ポリメラーゼに存在する古典的モチーフを含む。ＮＳ５Ｂタンパク質はタイプ内で(intra-typically)(１ｂ単離体で〜９５−９８％アミノ酸(ａａ)同一性)およびタイプ間で(inter-typically)(遺伝子型ｌａおよび１ｂ単離体間で〜８５％ａａ同一性)かなりよく保存されている。感染性子孫ビリオンの世代でのＨＣＶＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐ活性の必要性は、チンパンジーで公式に証明されている(A. A. Kolykhalov et al. (2000) Journal of Virology, 74(4): 2046-2051)。それ故に、ＮＳ５Ｂ  ＲｄＲｐ活性阻害(ＲＮＡ複製阻害)はＨＣＶ感染症の処置に有用であると期待される。
【０００７】
長ＯＲＦの最後の停止コドンに続き、大まかに種々の遺伝子型間であまり保存されていない〜４０塩基領域、可変長ポリ(Ｕ)／ポリピリミジン路および“３’Ｘテイル”とも呼ばれる高度に保存された９８塩基要素の３領域からなる３’  ＮＴＲがある(Kolykhalov, A. et al (1996) J. Virology 70:3363-3371; Tanaka, T. et al (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215744-749; Tanaka, T. et al (1996) J. Virology 70:3307-3312; Yamada, N. et al (1996) Virology 223:255-261)。３’  ＮＴＲは、チンパンジーでＨＣＶ増殖に必須である安定二次構造を形成することが予測され、ウイルス性ＲＮＡ複製の開始および制御に機能すると考えられる。
【０００８】
選択的にＨＣＶウイルス複製を阻害するＨＣＶ感染症患者処置に有用な化合物が望まれている。特に、ＮＳ５Ａタンパク質の機能阻害に有効な化合物が望まれている。ＨＣＶＮＳ５Ａタンパク質は、例えば、Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1;およびin Rice, C. M. Nature 2005, 435, 374に記載されている。
【０００９】
前記に基づき、ＨＣＶを阻害する能力を有する化合物を同定する相当な要求が存在する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の概要
本発明は、下記の新規抗ウイルス化合物、当該化合物を含む医薬組成物および処置必要とする対象において、当該化合物によりウイルス(特にＨＣＶ)感染症を処置または予防する方法に関する。本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環を妨害し、そして、抗ウイルス剤として有用である。
【００１１】
その第一局面において、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2013518060.tif 000002
[式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して存在しないかまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群から独立して選択される単環式または多環式基であり、これらはそれぞれ場合により置換されていてよく；好ましくは、ＡおよびＢはそれぞれ独立して場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｌは存在しないかまたは脂肪族基であり；好ましくは、ＬはＯ、−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｎ(Ｒ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらはそれぞれ場合により置換されていてよく；
ここで、Ａ、ＢおよびＬの少なくとも１つが存在しており；
Ｗは：
【化２】
2013518060.tif 000003
からなる群から選択され；
【００１２】
Ｇは存在しないかまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、１個以上の窒素原子を含む場合により置換されていてよい５員ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよい単環式または二環式環に縮合している５員ヘテロアリールであり、ここで、該単環式または二環式環は芳香族性または非芳香族性であり、該単環式または二環式環は基Ａ、ＬおよびＢの１つに結合しており、該５員ヘテロアリールは１個以上の窒素原子を含み；好ましくは、Ｇは場合により置換されていてよいイミダゾリル、場合により置換されていてよいベンゾイミダゾリルまたは場合により置換されていてよいイミダゾピリジルであり；
Ｑは水素であるかまたは
【化３】
2013518060.tif 000004
であり；
またはＧおよびＱは、一体となって：
【化４】
2013518060.tif 000005
から選択される基を形成でき；
【００１３】
Ｘ１はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１１)であり；好ましくは、Ｘ１はＮであり；
Ｘ２はそれぞれ独立してＮ(Ｒ１)、ＯまたはＳであり；好ましくは、Ｘ２はＮＨであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)であり；好ましくは、Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＣＨであり；
Ｘ５はそれぞれ独立してＮであるかまたは１〜３個の炭素原子およびＯ、ＮおよびＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む直鎖脂肪族基であり；ここで、該直鎖脂肪族基は、所望により１個または２個の二重結合を含み；他の態様において、Ｘ５はそれぞれ独立してＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ２−Ｃ３アルケニレンまたはＣ２−Ｃ３アルキニレンであり；また、他の態様において、Ｘ５はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ２−Ｃ３アルケニレンまたはＣ２−Ｃ３アルキニレンであり；
Ｒ１はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；
ｎは、１、２または３であり；
【００１４】
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して脂肪族基であるかまたはＬ１およびＬ３の一方が存在せず、Ｌ１およびＬ３の他方が脂肪族基であり；好ましくは、Ｌ１およびＬ３はそれぞれ、それぞれ独立して直鎖脂肪族基であるかまたはＬ１およびＬ３の一方が存在せず、Ｌ１およびＬ３の他方が直鎖脂肪族基であり；
Ｌ２はそれぞれ独立して存在しないかまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群から選択され、これらはそれぞれ場合により置換されていてよく；
Ｙはそれぞれ独立してＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；好ましくは、ＹはＣ(Ｏ)であり；
ここで、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は、一体となって、リンカーを形成し；好ましくは、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は、一体となって、６〜１６結合長のリンカーを形成し；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８アルケニルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；好ましくは水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルを形成でき；
Ｒ５は独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；好ましくは水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
またはＲ３、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子および窒素原子と一体となって、
【化５】
2013518060.tif 000006
を形成し；
【００１５】
Ｕは存在しないかまたはＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２、ＮＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｃ(Ｏ)、保護カルボニル、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２、Ｃ(Ｒ７)２、Ｃ(Ｒ７)２Ｃ(Ｒ７)２およびＣ＝Ｃ(Ｒ２)２から独立して選択され；好ましくはＣＨ２、Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅまたはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ７はそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｓ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、アミノ所望により１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換された、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；好ましくは、Ｒ７は、水素、ハロゲン、メチルまたはシクロプロピルであり；
または２個のジェミナルなＲ７基はそれらが結合している炭素原子と一体となって、スピロの、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルまたは３員〜７員ヘテロ環式環からなる群から選択される場合により置換されていてよい３員〜７員環基を形成し；好ましくは、Ｒ７はスピロおよび場合により置換されていてよいシクロプロピルを形成し；
【００１６】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ水素、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；好ましくは、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して水素、シクロプロピルまたはメチルであり；
またはＣＨＲ７ａ−ＵとＣＨＲ７ｂ−Ｕは一体となって、ＣＨ＝ＣＨ、縮合している場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、縮合している場合により置換されていてよいアリールまたは縮合している場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される基を形成し；好ましくは、ＣＨＲ７ａ−ＵまたはＣＨＲ７ｂ−Ｕは一体となって、縮合している場合により置換されていてよいシクロプロピルを形成し；
またはＵ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれらが結合している炭素原子と一体となって、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニルおよび４員〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される、架橋した場合により置換されていてよい４員〜７員の環状基を形成し；好ましくは、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれらが結合している炭素原子と一体となって、架橋シクロペンチルを形成し；
Ｒ６はそれぞれＯ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、これらはそれぞれ場合により置換されていてよく；好ましくは、Ｒ６はそれぞれ独立して場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；より好ましくは、Ｒ６はそれぞれ独立して所望によりアミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
上記の好ましい基はそれぞれ他の好ましい基の１つ、その何れかまたはそれら全てと組み合わせることができる。
【００１８】
他の局面において、本発明は、薬学的に許容される担体または添加物と組み合わせて、治療有効量の本発明の化合物の１種もしくは複数種またはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
また、他の局面において、本発明は、ＲＮＡ含有ウイルス複製を阻害する方法であって、当該ウイルスと、治療有効量の本発明の化合物の１種もしくは複数種と接触させることを含む方法を提供する。特に、本発明は、ＨＣＶの複製を阻害する方法を目的とする。
【００２０】
また、他の局面において、本発明は、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染症を処置または予防する方法であって、処置を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物の１種もしくは複数種またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。特に、ＨＣＶによって引き起こされる感染症を処置または予防する方法を目的としている。
【００２１】
また、本発明の他の局面は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＨＣＶによって引き起こされる感染症を処置または予防する医薬の製造における、後で定義する本発明の化合物もしくは治療上許容されるその塩またはそれらの組み合わせ剤の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の詳細な説明
本発明は、上記した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００２３】
本発明の化合物は、例えば、ＨＣＶを含むＲＮＡ含有ウイルスの複製阻害に有用である。ＲＮＡ含有ウイルス複製阻害および／またはＨＣＶ感染症の処置もしくは予防に有用な他の化合物は、同時係属の“結合ジベンズイミジアゾール誘導体”なる表題の米国出願番号１２／７０２,６７３(２０１０年２月９日出願)；“結合ジベンズイミジアゾール誘導体”なる表題の米国出願番号１２／７０２,６９２(２０１０年２月９日出願)；“結合ジベンズイミジアゾール誘導体”なる表題の米国出願番号１２／７０２,８０２(２０１０年２月９日出願)；“結合ジイミダゾール抗ウイルス剤”なる表題の米国出願番号１２／７０７,１９０(２０１０年２月１７日出願)；“結合ジイミダゾール誘導体”なる表題の米国出願番号１２／７０７,２００(２０１０年２月１７日出願)；“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる表題の米国出願番号１２／７０７,２１０(２０１０年２月１７日出願)；“新規ベンゾイミダゾール誘導体”なる表題の米国出願番号１２／７１４,５８３(２０１０年３月１日出願)；および“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”誘導体米国出願番号１２／７１４,５７６(２０１０年３月１日出願)；“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる表題の米国出願番号１２／８１６,１４８(２０１０年６月１５日出願)；“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる表題の米国出願番号１２／８１６,１７１(２０１０年６月１５日出願)；“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる表題の米国出願番号１２／８７９,０２５(２０１０年９月１０日出願)；米国出願番号１２／８７９,０２６(２０１０年９月１０日出願)“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”；“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる表題の米国出願番号１２／８７９,０２７(２０１０年９月１０日出願)；“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる表題の米国出願番号１２／８７９,０２８(２０１０年９月１０日出願)；“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる表題の米国出願番号１２／８７９,０２９(２０１０年９月１０日出願)；“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる表題の米国出願番号１２／８７９,０３１(２０１０年９月１０日出願)；“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる表題の米国出願番号１２／９６７,４８６(２０１０年１２月１４日出願)；“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる表題の米国仮特許出願番号６１／３２２,４３８(２０１０年４月９日出願)；“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる表題の米国仮特許出願番号６１／３５１,３２７(２０１０年６月４日出願)；“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる表題の米国仮特許出願番号６１／３７２,９９９(２０１０年８月１２日出願)；“Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤”なる表題の米国仮特許出願番号６１／４１５,４４７(２０１０年１１月１９日出願)；に記載され、その各々の内容を明示的に引用により本明細書に包含させる。
【００２４】
上記のとおり、抗ウイルス剤開発の一般的戦略は、ウイルス複製に必須のＮＳ５Ａを含む、ウイルスがコードするタンパク質の不活化である。ＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤を記載する関連特許文献は：ＵＳ２００９／０２０２４７８；ＵＳ２００９／０２０２４８３；ＵＳ２０１０／０２３３１２０；ＵＳ２０１０／０２６０７０８；ＷＯ２００４／０１４８５２；ＷＯ２００６／０７９８３３；ＷＯ２００６／１３３３２６；ＷＯ２００７／０３１７９１；ＷＯ２００７／０７０５５６；ＷＯ２００７／０７０６００；ＷＯ２００７／０８２５５４；ＷＯ２００８／０２１９２７；ＷＯ２００８／０２１９２８；ＷＯ２００８／０２１９３６；ＷＯ２００８／０４８５８９；ＷＯ２００８／０６４２１８；ＷＯ２００８／０７０４４７；ＷＯ２００８／１４４３８０；ＷＯ２００８／１５４６０１；ＷＯ２００９／０２０８２５；ＷＯ２００９／０２０８２８；ＷＯ２００９／０３４３９０；ＷＯ２００９／１０２３１８；ＷＯ２００９／１０２３２５；ＷＯ２００９／１０２６９４；ＷＯ２０１０／０１７４０１；ＷＯ２０１０／０３９７９３；ＷＯ２０１０／０６５６６８；ＷＯ２０１０／０６５６７４；ＷＯ２０１０／０６５６８１；ＷＯ２０１０／０９１４１３；ＷＯ２０１０／０９６７７７；ＷＯ２０１０／０９６４６２；ＷＯ２０１０／０９６３０２；ＷＯ２０１０／０９９５２７；ＷＯ２０１０／１１１４８３；ＷＯ２０１０／１１１５３４；ＷＯ２０１０／１１７６３５；ＷＯ２０１０／１１１６７３；ＷＯ２０１０／１１７７０４；ＷＯ２０１０／１３２５３８；ＷＯ２０１０／１３２６０１；ＷＯ２０１０／１３８４８８；ＷＯ２０１０／１３８３６８；ＷＯ２０１０／１３８７９０；ＷＯ２０１０／１３８７９１；およびＷＯ２０１０／１４８００６にあり、その各々の内容を明示的に引用により本明細書に包含させる。
【００２５】
一つの態様において、本発明は、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)または(Ｉｃ)：
【化６】
2013518060.tif 000007
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義したとおりである。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉｄ)または(Ｉｅ)：
【化７】
2013518060.tif 000008
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｑ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上に定義したとおりである。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００２７】
一つの態様において、本発明は、Ｌが存在しないかまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルおよび場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルからなる群から選択される式(Ｉ)および(Ｉａ〜Ｉｅ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００２８】
また、他の態様において、本発明は、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮＨであり、Ｘ３およびＸ４がＣＨである式(Ｉａ〜Ｉｅ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００２９】
また、他の態様において、本発明は、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＯまたはＳであり、Ｘ３およびＸ４がＣＨである式(Ｉｂ)または式(Ｉｃ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００３０】
また、他の態様において、本発明は、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＯまたはＳである式(Ｉａ)、(Ｉｄ)または(Ｉｅ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００３１】
また、他の態様において、本発明は、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮＨであり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＮまたはＣＨである式(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００３２】
また、他の態様において、本発明は、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮＨであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ４がＮである式(Ｉｂ)または(Ｉｃ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００３３】
また、他の態様において、本発明は、Ｌ１およびＬ３がそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方がそれぞれ直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が存在しない式(Ｉａ〜Ｉｅ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００３４】
また、他の態様において、本発明は、Ｌ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が場合により置換されていてよいシクロアルキル、ヘテロシクリルまたはシクロアルケニルを含む脂肪族基である式(Ｉａ〜Ｉｅ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００３５】
また、他の態様において、本発明は、リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が直鎖脂肪族基であり、ここで、該リンカーが８〜１４結合長である式(Ｉａ〜Ｉｅ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００３６】
また、他の態様において、本発明は、リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が直鎖脂肪族基の組合せであり、かつ環状基であり、ここで、該リンカーは８〜１６結合長である式(Ｉａ〜Ｉｅ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。本発明の他の局面において、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は、一体となって８〜１２結合長のリンカーを形成する。
【００３７】
さらに別の態様において、本発明は、リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が：
【化８】
2013518060.tif 000009
〔式中、ＲＸは水素、アミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；ＲＹは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；好ましくは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；ここで、上記の基のそれぞれはさらに場合により置換されていてよい。〕
である、式(Ｉａ〜Ｉｅ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００３８】
また、他の態様において、本発明は、式(Ｉｆ)、(Ｉｇ)または(Ｉｈ)：
【化９】
2013518060.tif 000010
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｗ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上に定義したとおりであり；式(Ｉｆ)におけるＧは存在し、先に定義したとおりであり；式(Ｉｆ)および(Ｉｈ)において、Ｑは水素である。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００３９】
また、他の態様において、本発明は、Ａ、ＢおよびＬの１個が存在せず、Ａ、ＢおよびＬの残り２個が存在し、上に定義したとおりである式(Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００４０】
さらに別の態様において、本発明は、Ａ、ＢおよびＬの１個が存在せず、Ａ、ＢおよびＬの残り２個が存在し、上に定義したとおりである式(Ｉｆ)および(Ｉｇ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００４１】
また、他の態様において、本発明は、Ａ、ＢおよびＬのうち２個が存在せず、Ａ、ＢおよびＬの残り１個が存在し、上に定義したとおりである式(Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００４２】
また、他の態様において、本発明は、Ａ、ＢおよびＬの各々が存在し、上に定義したとおりである式(Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００４３】
さらに別の態様において、本発明は、Ｇが１個以上の窒素原子を含む場合により置換されていてよい５員ヘテロアリールであり、各々ＱおよびＡ、ＬおよびＢにＣ結合している式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｆ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００４４】
さらに別の態様において、本発明は、Ｇが場合により置換されていてよい５員環／６員環縮合ヘテロアリールであり、ここで、該５員／６員縮合ヘテロアリールの５員環は、１個以上の窒素原子を含むヘテロアリールであり、ここで、５員環はＣ結合であり、ここで、該５員／６員縮合ヘテロアリールの６員環はアリールまたはヘテロアリールであり、基Ａ、ＬおよびＢの一つにＣ結合している式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｆ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００４５】
さらに別の態様において、本発明は、Ｇが次のヘテロアリール基：
【化１０】
2013518060.tif 000011
〔ここで、示すヘテロアリール基の各々は場合により置換されていてよい。〕
により表される、式(Ｉ)、(Ｉａ〜Ｉｆ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００４６】
さらに別の態様において、本発明は、Ｇが場合により置換されていてよいイミダゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはイミダゾピリジルである、式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｆ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００４７】
さらに別の態様において、本発明は、Ｇが次のヘテロアリール基：
【化１１】
2013518060.tif 000012
〔ここで、示すヘテロアリール基の各々は場合により置換されていてよい。〕
から選択される、式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｆ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００４８】
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが直鎖脂肪族基であり、ＡおよびＢが、場合により置換されていてよいフェニル、単環式ヘテロアリール、ナフチルまたは二環式ヘテロアリールである、式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００４９】
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが直鎖脂肪族基であり、ＡおよびＢがそれぞれ独立して場合により置換されていてよいフェニルである、式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００５０】
さらに別の態様において、本発明は、ＡおよびＢがそれぞれ独立して場合により置換されていてよいフェニルであり；Ｌが−ＣＨ２Ｎ(Ｒ)ＣＨ２−(ここで、Ｒは場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールである)；好ましくは、場合により、ＡおよびＢは各々場合により置換されていてよいフェニルである、式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００５１】
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが場合により置換されていてよいヘテロシクリルであり、ＡおよびＢが、場合により置換されていてよいフェニル、単環式ヘテロアリール、ナフチルまたは二環式ヘテロアリールである式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００５２】
さらに別の態様において、本発明は、ＡおよびＢがそれぞれ独立して場合により置換されていてよいフェニルであり；Ｌがフェニルまたはヘテロアリールで置換されているピロリジニル基であって、該フェニルまたはヘテロアリールは場合によりさらに置換されていてよい式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００５３】
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが存在せず、ＡおよびＢが、場合により置換されていてよいフェニル、単環式ヘテロアリール、ナフチルまたは二環式ヘテロアリールである式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００５４】
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが存在せず、ＡおよびＢの一方がＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ＡおよびＢの他方が場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールである、式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００５５】
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが存在せず、ＡおよびＢの一方がヘテロシクリルであり、ＡおよびＢの他方が場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールである、式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００５６】
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが存在せず、ＡおよびＢが一体となって次の基：
【化１２】
2013518060.tif 000013
〔ここで、上記環状基の各々は場合により置換されていてよい〕。
から選択されるリンカーを形成する、式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００５７】
さらに別の態様において、本発明は、Ｌが場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；ここで、ＡおよびＢの一方が存在せず、ＡおよびＢの他方が独立して場合により置換されていてよいフェニル、単環式ヘテロアリール、ナフチルまたは二環式ヘテロアリールである、式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００５８】
さらに別の態様において、本発明は、Ａ、ＬおよびＢが一体となって次の基：
【化１３】
2013518060.tif 000014
〔ここで、上記基の各々は場合により置換されていてよい。〕
から選択されるリンカーを形成する、式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００５９】
さらに別の態様において、本発明は、ＡおよびＬは各々存在せず、Ｂが縮合多環アリールまたはヘテロアリールである、式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００６０】
さらに別の態様において、本発明は、ＡおよびＬは各々存在せず、Ｂが次の基：
【化１４】
2013518060.tif 000015
〔ここで、上記環状基の各々は場合により置換されていてよい。〕
から選択される縮合多環アリールまたはヘテロアリールである、式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００６１】
一つの局面において、本発明は、Ｌが存在しないかまたはＯ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルからなる群から選択される式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。他の局面において、本発明は、Ｌが存在しないかまたはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルからなる群から選択される式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００６２】
他の局面において、本発明は、Ｗが：
【化１５】
2013518060.tif 000016
からなる群から選択される、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００６３】
さらなる態様において、本発明は、Ｇが存在しないかまたは場合により置換されていてよい５員１個以上の窒素原子を含むヘテロアリールまたは場合により置換されていてよい５員／６員縮合ヘテロアリールであり、ここで、該５員／６員縮合ヘテロアリールの５員環は１個以上の窒素原子を含み、基Ｑに結合し、ここで、該５員／６員縮合ヘテロアリールの６員環は基Ａ、ＬおよびＢの１個に結合し、アリールまたはヘテロアリールである、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００６４】
さらに別の態様において、本発明は、ＧおよびＱは、一体となって：
【化１６】
2013518060.tif 000017
から選択される基を形成で式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００６５】
さらなる局面において、本発明は、Ｒ１がそれぞれ独立して水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００６６】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ７がそれぞれ水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｓ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、場合により１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００６７】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれぞれ水素、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００６８】
さらなる態様において、本発明は：
ＡおよびＢがそれぞれ独立して存在しないかまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群から独立して選択される単環式または多環式基であり、各々場合により置換されていてよく；
Ｌが存在しないかまたはＯ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルおよび場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルからなる群から選択され；また、他の態様において、Ｌが存在しないかまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルおよび場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルからなる群から選択され；
ここで、Ａ、ＢおよびＬの少なくとも１個が存在し；
Ｗが：
【化１７】
2013518060.tif 000018
からなる群から選択され；
Ｇが存在しないかまたは場合により置換されていてよい１個以上の窒素原子を含む５員ヘテロアリールまたは場合により置換されていてよい５員／６員縮合ヘテロアリールであり、ここで、該５員／６員縮合ヘテロアリールの５員環は１個以上の窒素原子を含み基Ｑに結合し、ここで、該５員／６員縮合ヘテロアリールの６員環は基Ａ、ＬおよびＢの１個に結合し、アリールまたはヘテロアリールであり；好ましくは場合により置換されていてよいイミダゾリル、場合により置換されていてよいベンゾイミダゾリルまたは場合により置換されていてよいイミダゾピリジルであり；
Ｑが水素または
【化１８】
2013518060.tif 000019
であり；
あるいは、ＧおよびＱは、一体となって：
【化１９】
2013518060.tif 000020
から選択される基を形成でき；
Ｘ１がそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１１)であり；
Ｘ２がそれぞれ独立してＮ(Ｒ１)、ＯまたはＳであり；
Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)から選択され；
Ｒ１がそれぞれ独立して水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１１がそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；
Ｌ１およびＬ３がそれぞれ独立して脂肪族基であり；他の態様において、Ｌ１およびＬ３がそれぞれ独立して直鎖脂肪族基であり；
Ｌ２はそれぞれ独立して存在せずまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群から選択され、各々場合により置換されていてよく；
Ｙがそれぞれ独立してＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
ここで、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が一体となって、好ましくは６〜１６結合長のリンカーを形成し；他の局面において、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が一体となって好ましくは６〜１２結合長のリンカーを形成し
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８アルケニルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；好ましくは水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルを形成でき；
Ｒ５が独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；好ましくは水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
【００６９】
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子および窒素原子と一体となって
【化２０】
2013518060.tif 000021
を形成し；
Ｕが存在しないかまたはＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２、ＮＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｃ(Ｏ)、被保護カルボニル、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２、Ｃ(Ｒ７)２、Ｃ(Ｒ７)２Ｃ(Ｒ７)２またはＣ＝Ｃ(Ｒ２)２から独立して選択され；好ましくはＣＨ２、Ｃ＝Ｎ−ＯＭｅまたはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ２がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ７がそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｓ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、場合により１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリールおよび場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
あるいは２個のジェミナルなＲ７基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、スピロの場合により置換されていてよい３〜７員シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれぞれ水素、場合により置換されていてよいアリールおよび場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
あるいは、ＣＨＲ７ａ−ＵまたはＣＨＲ７ｂ−Ｕが一体となってＣＨ＝ＣＨ、縮合し、かつ場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、縮合し、かつ場合により置換されていてよいアリールまたは縮合し、かつ場合により置換されていてよいヘテロシクリルから選択される基を形成し；
さらに別に、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれらが結合する炭素原子と一体となって、架橋の、場合により置換されていてよいシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルを含む４〜７員環を形成し；
Ｒ６がそれぞれ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々場合により置換されていてよく；好ましくは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；より好ましくはアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００７０】
さらに別の態様において、本発明は、式(II−ａ〜II−ｄ)；
【化２１】
2013518060.tif 000022
〔式中、Ｗ１は：
【化２２】
2013518060.tif 000023
からなる群から独立して選択さ；Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｕ、Ｗ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは上に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７１】
さらに別の態様において、本発明は、ＹがＣ(Ｏ)であり；Ｒ６が場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルである式(II−ａ〜II−ｄ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７２】
さらに別の態様において、本発明は、式(II−ｅ〜II−ｇ)；
【化２３】
2013518060.tif 000024
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｕ、Ｗ、Ｗ１、Ｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは上に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７３】
さらに別の態様において、本発明は、式(IIIａ〜IIIｄ)；
【化２４】
2013518060.tif 000025
〔式中、Ｕ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは上に定義したとおりであり；Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；式(IIIａ)において、ＡおよびＢがそれぞれ独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；式(IIIｂ)および(IIIｃ)において、ＬがＯ、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；式(IIIｂ)において、Ｂがフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；式(IIIｃ)および(IIIｄ)において、Ａがフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；式(IIIａ)、(IIIｂ)、(IIIｃ)および(IIIｄ)において、リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が６〜１６、好ましくは、６〜１４結合長である。他の局面において、Ｌが場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が６〜１２、好ましくは、８〜１２結合長である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７４】
一つの態様において、本発明は、ＡおよびＢがそれぞれ独立して場合により置換されていてよいフェニルである式(IIIａ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００７５】
さらなる局面において、本発明は、Ｌが場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルであり、Ｂが場合により置換されていてよいフェニルであり、Ａが存在しない式(IIIｂ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００７６】
さらに別の局面において、本発明は、Ｌが場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルであり、Ａが場合により置換されていてよいフェニルであり、Ｂが存在しない式(IIIｃ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００７７】
さらに別の局面において、本発明は、Ａが二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールである、式(IIIｄ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００７８】
さらに別の態様において、本発明は、式(IVａ)、(IVｂ)または(IVｃ)；
【化２５】
2013518060.tif 000026
〔式中、Ｕ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは上に定義したとおりであり；式(IVａ)において、ＡおよびＢがそれぞれ独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；式(IVｂ)において、ＬがＯ、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；式(IVｂ)において、Ｂがフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；式(IVｃ)において、Ａがフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；式(IVａ)、(IVｂ)および(IVｃ)において、リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が６〜１６、好ましくは６〜１４結合長である。他の局面において、Ｌが場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が８〜１２結合長である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００７９】
また、他の態様において、本発明は、式(IVａ)、(IVｂ)または(IVｃ)；
【化２６】
2013518060.tif 000027
〔式中、Ｕ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは上に定義したとおりであり；式(IVａ)において、ＡおよびＢがそれぞれ独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；式(IVｂ)において、ＬがＯ、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり、Ｂがフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；式(IVｃ)において、Ａがフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；式(IVａ)、(IVｂ)および(IVｃ)において、リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が６〜１６結合長である。他の局面において、Ｌが場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が６〜１２結合長である。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００８０】
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｖａ〜Ｖｆ)；
【化２７】
2013518060.tif 000028
〔式中、Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｕはそれぞれ独立してＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＦ２またはＣ(Ｒ７)２であり；Ｒ７は水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；あるいは２個のジェミナルＲ７基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、スピロの、３〜７員、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により置換されていてよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し；Ｒ７ａは水素であり；Ｒ７ｂは水素、メチルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである；あるいは、Ｒ７ａとＵまたはＵとＲ７ｂはそれらが結合している炭素と一体となって、縮合の、場合により置換されていてよいシクロプロピルを形成し、Ｒ７ｂまたはＲ７ａの残りは水素であり；またはさらに別にＵ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一体となって、架橋の、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７シクロアルキルを形成し；リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は１４結合長である。他の局面において、Ｌが場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は８〜１２結合長である。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００８１】
さらに別の態様において、本発明は、式(VIａ)；
【化２８】
2013518060.tif 000029
〔式中、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは上に定義したとおりであり；ＡおよびＢはそれぞれ独立して場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり、Ｌは存在しないかまたは直鎖脂肪族基である。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００８２】
さらに別の態様において、本発明は：
Ａがアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群から独立して選択される単環式または多環式基であり、ここで、単環式または多環基はさらに−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒａで置換されており；
Ｒａが場合により置換されていてよいフェニルであり；
Ｕがそれぞれ独立してＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＦ２またはＣ(Ｒ７)２であり；
Ｒ７が水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいは、２個のジェミナルＲ７基が、それらが結合している炭素と一体となってスピロの、３〜７員の、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されていてよい３〜８員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７ａが水素であり；
Ｒ７ｂが水素、メチルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ７ａとＵまたはＵとＲ７ｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合した、場合により置換されていてよいシクロプロピルを形成し、Ｒ７ｂまたはＲ７ａの残りが水素であり；
またはさらに別にＵ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれらが結合している炭素と一体となって、架橋の、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が６〜１４結合長であり；
ＢおよびＬが上に定義したとおりである。
式(VIａ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００８３】
他の局面において、本発明は、Ｌが存在しないかまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が８〜１２結合長である、式(VIａ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００８４】
さらに別の態様において、本発明は、式(VIｂ)；
【化２９】
2013518060.tif 000030
〔式中、Ｕ、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７およびＲ７ｂは上に定義したとおりであり；ＡおよびＢはそれぞれ独立して場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり、Ｌは存在しないかまたは直鎖脂肪族基である。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００８５】
さらに別の態様において、本発明は；
ＡおよびＢがそれぞれ独立して場合により置換されていてよいアリールであり；
Ｒ６が場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｕがそれぞれ独立してＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＦ２またはＣ(Ｒ７)２であり；
Ｒ７が水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいは２個のジェミナルなＲ７基がそれらが結合している炭素原子と一体となって、スピロ、３〜７員、場合により置換されていてよいシクロアルキルまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７ａが水素であり；
Ｒ７ｂが水素、メチルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ７ａとＵまたはＵとＲ７ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合した、場合により置換されていてよいシクロプロピルを形成し、Ｒ７ｂまたはＲ７ａの残りが水素であり；
またはさらに別にＵ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一体となって、架橋の、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が６〜１４結合長であり；
Ｌ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３が上に定義したとおりである
式(VIｂ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００８６】
他の局面において、本発明は、Ｌが存在しないかまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；リンカー−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が８〜１２結合長である、式(VIｂ)の化合物およびその薬学的に許容される塩類に関する。
【００８７】
さらに別の態様において、本発明は、
【化３０】
2013518060.tif 000031
がそれぞれ独立して次の基：
【化３１】
2013518060.tif 000032
から選択される、式(Ｉ)、式(Ｉａ〜Ｉｈ)の化合物、式(IIａ〜IIｇ)、式(IIIａ〜IIIｄ)、式(IVａ〜IVｃ)、式(Ｖａ〜Ｖｆ)または式(VIａ〜VIｂ)またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００８８】
代表的な本発明の化合物は、表１〜１２に記載する化合物１〜３７６である：
表１：化合物１〜２１９
【表１】
2013518060.tif 000033
【表２】
2013518060.tif 000034
【表３】
2013518060.tif 000035
【表４】
2013518060.tif 000036
【表５】
2013518060.tif 000037
【００８９】
表２：化合物２２０〜２２９
【表６】
2013518060.tif 000038
【００９０】
表３：化合物２３０〜２３９
【表７】
2013518060.tif 000039
【００９１】
表４：化合物２４０〜２４９
【表８】
2013518060.tif 000040
【００９２】
表５：化合物２５０〜２６４
【表９】
2013518060.tif 000041
【００９３】
表６：化合物２６５〜２８２
【表１０】
2013518060.tif 000042
【００９４】
表７：化合物２８３〜３０３
【表１１】
2013518060.tif 000043
【００９５】
表８：化合物３０４〜３１５
【表１２】
2013518060.tif 000044
【００９６】
表９：化合物３１６〜３３３
【表１３】
2013518060.tif 000045
【００９７】
表１０：化合物３３４〜３４３
【表１４】
2013518060.tif 000046
【００９８】
表１１：化合物３４４〜３６８
【表１５】
2013518060.tif 000047
【表１６】
2013518060.tif 000048
【表１７】
2013518060.tif 000049
【００９９】
表１２：化合物３６９〜３７６
【表１８】
2013518060.tif 000050
【０１００】
化学結合の法則および主体と一致して本発明の説明を解釈すべきであることは当然である。いくつかの場合では、所定の位置で置換基を提供するために水素原子を除去することが必要かもしれない。
【０１０１】
分子中の特定の位置での任意の置換基または可変基(例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｕ、ｍなど)の定義が、その分子におけるどこかのその定義と無関係であることが意図される。例えば、ｕが２である場合、２つのＲ１基の各々は同一でも異なってもよい。
【０１０２】
本発明の化合物が１つ以上の不斉炭素原子を含み、ラセミ形態、ジアステレオマー形態および光学活性形態で存在してもよいことはさらに当然である。本発明のある化合物が異なる互変異性体で存在し得ることはさらに認識されるだろう。互変異性体はすべて本発明の範囲内であることが意図される。
【０１０３】
本発明により包含される化合物が薬剤として使用するために適切に安定であることは理解されるべきである。
【０１０４】
治療および／または処置についての言及が、その疾患の予防、遅延、防止、治療および／または治癒を含むが、これらに制限されないことも当然である。ＨＣＶ感染症の処置または予防に関する言及は、肝線維症、肝硬変および肝細胞癌のようなＨＣＶ関連疾患の処置または予防を含むことも当然である。
【０１０５】
本発明の別の態様は、ここに記載するいずれか１種の化合物または２種以上の組合せまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物を含む。
【０１０６】
本発明のさらに別の態様は、当分野で既知の１種以上の薬物と組み合わせたここに記載するいずれか１種の化合物または２種以上の組合せまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物を含む。
【０１０７】
本発明の化合物を唯一の活性薬剤として投与してよいが、Ｃ型肝炎感染またはＨＣＶ感染症に関連した徴候を処置または予防する１種以上の薬物と組み合わせて使用することができることはさらに認識されるだろう。本発明の１種または複数種の化合物と組み合わせと投与される他の薬剤は、直接的または間接的機構によりＨＣＶウイルス複製を抑えるＨＣＶ感染症により引き起こされた疾患用治療剤を含む。これらの薬品は宿主免疫調節剤(例えばインターフェロンアルファおよびペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、アンターフェロンベータおよびインターフェロンガンマ、ＣｐＧオリゴヌクレオチドなど)；宿主細胞の機能を阻害する抗ウイルス性化合物、例えばイノシン１リン酸デヒドロゲナーゼ(例えばリバビリンなど)；免疫機能を調整するサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン６およびインターロイキン１２；１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物；ＲＮＡ干渉；アンチセンスＲＮＡ；ＨＣＶ抗原またはＨＣＶ対する抗原アジュバントの組み合わせを含むワクチン剤；ＨＣＶウイルス複製の配列内リボソーム進入部位(ＩＲＥＳ)開始転写工程を阻害することによりウイルスタンパク質合成を阻害するためにまたはウイルス粒子成熟を阻止し、例えば、ＨＣＶ  Ｐ７などのようなビロポリンファミリーを標的とする薬剤を放出するために薬剤宿主細胞要素と相互作用する薬剤およびウイルス複製に関与するウイルスゲノムの他のタンパク質を標的とすることにより、ＨＣＶ複製を阻害しおよび／または他のウイルス標的の機能を妨害する任意の薬剤またはその薬剤の組合せ、例えばＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ、ＮＳ４Ａタンパク質およびＮＳ５Ａタンパク質の阻害剤を含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
さらに別の態様によれば、本発明の医薬組成物はヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、ＮＳ４Ａタンパク質、ＮＳ５Ａタンパク質および配列内リボソーム進入部位(ＩＲＥＳ)を含むが、これらに限定されないＨＣＶ生活環の他の標的の阻害剤をさらに含んでよい。
【０１０９】
従って、本発明の１つの態様は、処置を必要とする患者に、宿主免疫調節剤からなる群から選択される１種以上の薬剤および第二のまたはさらなる抗ウイルス剤またはそれらの組合せと、治療的有効量の１種または複数種の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を共投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスが原因の感染症を処置または予防する方法に関する。宿主免疫調節剤の例は、インターフェロンアルファ、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ、アンターフェロンベータ、インターフェロン−γ、サイトカイン、ワクチンおよび抗原およびアジュバントを含むワクチンを含むが、これらに限定されず、そして、該第２の抗ウイルス剤は、ＨＣＶ複製を、ウイルス複製に関連する宿主細胞機能を阻害することによりまたはウイルスゲノムのタンパク質を標的とすることにより阻害する。ＲＮＡ含有ウイルスの非限定的例は、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)である。
【０１１０】
本発明の別の態様は、処置を必要とする患者に、肝硬変および肝臓の炎症を含む、ＨＣＶ感染症の症状を処置するか軽減する薬剤またはそれらの組合せと、治療的有効量の１種または複数種の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を共投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスが原因の感染症を処置または予防する方法に関する。ＲＮＡ含有ウイルスの非限定的例は、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)である。
【０１１１】
本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする患者に、Ｂ型肝炎(ＨＢＶ)感染により引き起こされる疾患を処置するか軽減する薬剤またはそれらの組合せと、治療的有効量の１種または複数種の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を共投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスが原因の感染症を処置または予防する方法に関する。Ｂ型肝炎(ＨＢＶ)感染症により引き起こされる疾患について患者を処置する医薬は、例えばＬ−デオキシチミジン、アデホビル、ラミブジンまたはテノホビルまたはその任意の組み合わせであり得るが、これらに限定されない。ＲＮＡ含有ウイルスの非限定的例は、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)である。
【０１１２】
本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする患者に、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染により引き起こされる疾患を処置するか軽減する薬剤またはそれらの組合せと、治療的有効量の１種または複数種の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を共投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスが原因の感染症を処置または予防する方法に関する。ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染により引き起こされる疾患について患者を処置する薬剤は、リトナビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、フォサンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ＴＭＣ−１２５、Ｌ−８７０８１２、Ｓ−１３６０、エンフュービルタイド(Ｔ−２０)またはＴ−１２４９またはその任意の組み合わせであり得るが、これらに限定されない。ＲＮＡ含有ウイルスの非限定的例は、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)である。
【０１１３】
患者が、Ｃ型肝炎ウイルスと、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、Ａ型肝炎ウイルス(ＨＡＶ)およびＢ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)を含むが、これらに限定されずない１種以上の他のウイルスに共感染することは起こり得る。したがって、かかる共感染を、本発明の化合物と、ＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤の少なくとも１種を共投与することにより処置する組合せ治療もここで意図される。
【０１１４】
さらに、本発明は、患者のＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスにより引き起こされる感染症の処置のために医薬を製造するための、本発明の１種または複数種の化合物またはその治療上許容される塩および宿主免疫調節剤および１種以上のさらなる抗ウイルス物質またはその組み合わせからなる群から選択される１種以上のさらなる薬剤の使用を提供する。宿主免疫調節剤の例は、インターフェロンアルファ、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ、アンターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、サイトカイン、ワクチンおよび抗原およびアジュバントを含むワクチンであるが、これらに限定されない。好ましくは該さらなる抗ウイルス物質は、ウイルス複製に関連させた宿主細胞機能の阻害によりまたはウイルスゲノムのタンパク質を標的とすることによりＨＣＶ複製を阻害する。
【０１１５】
上記または他の処置で使用されたとき、１種または複数種の本発明の化合物は、１種以上の上記薬剤と共に、純粋な形態で(かかる形態が存在するならば)またはその薬学的に許容される塩として用い得る。あるいは、治療剤のかかる組み合わせは、上記の１種以上の薬品および薬学的に許容されると担体結と共に、治療上有効な量の目的の１種化合物または複数種の化合物またはそれらのその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物として投与してよい。かかる医薬組成物は、該ウイルスと該医薬組成物を接触させるにより、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)の複製を阻害するために使用することができる。さらに、かかる組成物は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)により引き起こされる感染症の処置または予防に有用である。
【０１１６】
従って、本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする患者に１種または複数種の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種以上の上記薬剤を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)により引き起こされる感染症を処置または予防する方法に関する。
【０１１７】
組み合わせとして投与されるとき、複数治療剤は、同時にまたは所定期間内に投与される個別の組成物として製剤できまたは治療薬は単一投与形態として与えることができる。
【０１１８】
かかる組合せ治療で使用することが意図される抗ウイルス剤は、哺乳動物中のウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスのいずれかの機構を妨害する薬剤を含むが、これらに限定されない、哺乳動物中のウイルスの形成および／または複製を阻害するのに有効な薬剤(化合物または生物学的製剤)を含む。そのような薬剤は他の抗ＨＣＶ剤；ＨＩＶ阻害剤；ＨＡＶ阻害剤；およびＨＢＶ阻害剤から選択することができる。
【０１１９】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の薬剤は、本発明の化合物の代謝を阻害することが期待されるシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤(ここではＣＹＰ阻害剤とも呼ばれた)を含む。したがって、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤は、本発明の化合物の代謝を阻害するのに有効な量であるだろう。従って、ＣＹＰ阻害剤は、本発明の化合物の血漿中濃度、バイオアベイラビリティ、血漿中濃度時間曲線下面積(ＡＵＣ)、排出半減期および全身性のクリアランスを含むが、これらに限定されない１種以上の薬物動態学(ＰＫ)特徴を、ＣＹＰ阻害剤がない状態の該化合物のＰＫ特徴の１種以上と比較したときの、改善するのに十分な量で投与される。
【０１２０】
１つの態様では、本発明は、本発明の化合物の薬物動力学を改善する方法を提供する。薬剤の薬物動態を改善する利点は、文献から既知である(例えば、米国特許公開ＵＳ２００４／００９１５２７；ＵＳ２００４／０１５２６２５；およびＵＳ２００４／００９１５２７を参照)。従って、本発明の１つの態様は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤および本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、本発明の化合物およびアイソザイム３Ａ４(“ＣＹＰ３Ａ４”)、アイソザイム２Ｃ１９(“ＣＹＰ２Ｃ１９”)、アイソザイム２Ｄ６(“ＣＹＰ２Ｄ６”)、アイソザイム１Ａ２(“ＣＹＰ１Ａ２”)、アイソザイム２Ｃ９(“ＣＹＰ２Ｃ９”)またはアイソザイム２Ｅ１(“ＣＹＰ２Ｅ１”)の阻害剤を投与することを含む方法を提供する。好ましい態様では、ＣＹＰ阻害剤は好ましくはＣＹＰ３Ａ４を阻害する。本発明の関連化合物の薬物動態を改善する任意のＣＹＰ阻害剤を、本発明の方法で使用し得る。これらのＣＹＰ阻害剤は、リトナビル(例えば、ＷＯ９４／１４４３６を参照)、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、ジチアゼム、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７。を含むが、これらに限定されない。好ましいＣＹＰ阻害剤はリトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールを含む。
【０１２１】
単一の患者用専用パックによる本発明の組み合わせの投与または添付文書内に患者への本発明の正確な使用の指示を含む各製剤の患者用専用パックが、本発明の望ましい付加的な特徴であることが理解されるだろう。
【０１２２】
本発明の別の態様によれば、少なくとも本発明の化合物およびＣＹＰ阻害剤および本発明の組み合わせの使用指示を含む情報挿入物を含むパックである。本発明の他の実施例では、パックは、さらにここに記述されるようなさらなる薬剤の１種以上を含む。さらなる薬剤(複数可)は同じパックまたは個別のパックで提供されてもよい。
【０１２３】
この別の態様は、ＨＣＶ感染症の処置またはＨＣＶ感染症の予防で患者が使用するためにパッケージにされた次のものを含むキットを含む：各医薬品成分のための単一または複数の医薬製剤；貯蔵中におよび投与に先立って医薬製剤を収容するコンテナー；およびＨＣＶ感染症を処置または予防するのに有効な方法で薬の投与を行なうための指示。
【０１２４】
従って、本発明は、本発明の化合物およびＣＹＰ阻害剤(および場合によりさらなる薬剤)またはその誘導体を同時または連続的に投与するためにキットを提供し、従来方式で製造されている。典型的には、かかるキットは、例えば同時または連続的投与のための薬学的に許容される担体中の本発明の化合物および場合によりさらなる薬剤の組成物(および１個または複数の医薬製剤中の)および書面の指示を含む。
【０１２５】
別の態様では、パッケージにされたキットは、自己管理用の１つ以上の投与形態；貯蔵および使用に先立って製剤を収容するための、好ましくは密閉されたコンテナー手段；および患者が薬の投与を行なうための指示を含む。その指示は典型的には、添付文書ラベルおよび／またはキットの他のコンポーネント上の書面の指示であり、１種または複数種の投与形態はここに記載のとおりである。各投与形態が個々のセルまたはバブルにより他から離されている１枚の金属箔−プラスチック積層板でのように、各投与形態はそれぞれ個々に収容されてよくまたは投与形態は、プラスチックボトルのように単一のコンテナーに収容されてもよい。本キットは、さらに典型的には個々のキット・コンポーネント、すなわち投与形態をパッケージにするするための手段。コンテナー手段および使用のための書面の指示を含む。そのような包装手段は、厚紙または紙箱、プラスチックまたはフォイルのパウチなどの形式をとってもよい。
【０１２６】
定義
本発明を記載するために使用される様々な用語の定義を下に挙げる。特定の例において他の方法で個々にまたはより大きな群の一部として限定されない限り、これらの定義をこの明細書および特許請求項の全体にわたってこれらの用語が使用される限り、適用する。
【０１２７】
用語“アリール”は、本明細書で用いられるとき、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルを含むがこれらに限定されない、少なくとも１個の芳香環を含む単環式または多環式炭素環系を言う。多環式アリールは、少なくとも１個の芳香環を含む多環式環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合している複数の環またはそれらの組み合わせを含み得る。
【０１２８】
用語“ヘテロアリール”は、本明細書で用いられるとき、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１個以上の環原子を有し；残りの環原子が炭素である、単環式または多環式芳香族基(ここで、環に含まれる何れのＮまたはＳも、所望により酸化されていてもよい。)を言う。ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルを含むが、これらに限定されない。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合している複数の環またはそれらの組み合わせを含み得る。
【０１２９】
本発明によると、芳香族基は、置換されていても非置換であってもよい。
【０１３０】
用語“二環式アリール”または“二環式ヘテロアリール”は、少なくとも１個の環が芳香族性であり；２個の環が縮合していても共有結合していてもよい、２個の環からなる環系を言う。
【０１３１】
用語“Ｃ１−Ｃ４アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”、“Ｃ１−Ｃ８アルキル”、“Ｃ２−Ｃ４アルキル”または“Ｃ３−Ｃ６アルキル”は、本明細書で用いられるとき、それぞれ、１個と４個の間の、１個と６個の間の、１個と８個の間などの炭素原子を含む、飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を言う。Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基を含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
用語“Ｃ２−Ｃ８アルケニル”、“Ｃ２−Ｃ４アルケニル”、“Ｃ３−Ｃ４アルケニル”または“Ｃ３−Ｃ６アルケニル”は、本明細書で用いられるとき、２〜８個のまたは２〜４個の炭素原子などを含む、１個の水素原子の除去により少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を言う。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１３３】
用語“Ｃ２−Ｃ８アルキニル”、“Ｃ２−Ｃ４アルキニル”、“Ｃ３−Ｃ４アルキニル”または“Ｃ３−Ｃ６アルキニル”は、本明細書で用いられるとき、２〜８個のまたは２〜４個の炭素原子などを含む、１個の水素原子の除去により少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を言う。代表的なアルキニル基は、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１３４】
用語“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル”または“Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル”は、本明細書で用いられるとき、炭素原子が所望によりオキソ置換されていてもよい単環式または多環式飽和炭素環化合物を言う。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない；Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１３５】
ここで使用する用語“Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル”または“Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、炭素原子が場合によりオキソ置換されていてよい単環式または多環式炭素環式環化合物を意味する。Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルの例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどを含むが、これらに限定されず；Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１３６】
ここで使用する用語“アリールアルキル”は、アリール置換アルキル基を意味する。より好ましいアリールアルキル基はアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。
【０１３７】
ここで使用する用語“ヘテロアリールアルキル”は、ヘテロアリール置換アルキル基を意味する。より好ましいヘテロアリールアルキル基はヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。
【０１３８】
ここに記載する任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルケニル基が脂肪族基でも脂環式基でもよいのは当然である。
【０１３９】
“脂肪族”基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の組合せを含み、場合により１個以上の不飽和単位、例えば、二重および／または三重結合を含んでよい非芳香族基を意味する。脂肪族基の例は官能基、例えば、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ、ＯＣ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)ＮＨ、ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨ、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨまたはＣ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨ２など、１個以上の官能基を含む基、非芳香族性炭化水素(場合により置換されていてよい)および非芳香族性炭化水素(場合により置換されていてよい)の１個以上の炭素が官能基で置換されている基である。脂肪族基の炭素原子は場合によりオキソ置換されていてよい。脂肪族基は直鎖、分枝鎖、環状またはそれらの組合せでよく、好ましくは約〜約２４個の炭素原子、より典型的に約１〜約１２個の炭素原子を含む。ここで使用する脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基は、明らかに例えば、アルコキシアルキル類、ポリアルコキシアルキル類、例えばポリアルキレングリコール類、ポリアミン類およびポリイミン類を含む。脂肪族基は場合により置換されていてよい。直鎖脂肪族基は非環状脂肪族基である。脂肪族基または直鎖脂肪族基が１個以上の特定の官能基を“含む”または“含み”または“から成る”とされているとき、直鎖脂肪族基は特定の置換基１個以上または非芳香族性炭化水素(場合により置換されていてよい)の１個以上の炭素が特定の官能基で置換されている基から選択できることは当然である。いくつかの例において、直鎖脂肪族基を式Ｍ−Ｖ−Ｍ’(式中、ＭおよびＭ’はそれぞれ独立して存在しないかまたは各々場合により置換されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｖは官能基である)で表すことができる。いくつかの例において、Ｖは、Ｃ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)、ＯＣ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)、Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)、Ｎ(Ｒ１１)Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)、Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２またはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１１)Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ１１)からなる群から選択され；ここでＲ１１は上に定義したとおりである。本発明の他の局面において、例示的直鎖脂肪族基は各々場合により置換されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、これは、ここに記載するような官能基で中断または終了している。
【０１４０】
ここで使用する用語“脂環式”は、一水素原子の除去により単環式または二環式飽和炭素環式環化合物に由来する一価基を意味し、炭素原子は場合によりオキソ置換されていてよい。例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチルおよびビシクロ[２.２.２]オクチルを含むが、これらに限定されない。かかる脂環式基はさらに置換されていてよい。
【０１４１】
用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロアルキル”は同義に使用してよく、(ｉ)環構造がそれぞれ酸素、硫黄および窒素から独立して選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含む、(ii)各環構造が飽和でも不飽和でもよい、(iii)窒素および硫黄のヘテロ原子は場合により酸化してもよい、(iv)窒素ヘテロ原子は場合により４級化されてもよい、(ｖ)上記の環のうちのいずれも芳香環と縮合してよい、いおよび(vi)残る環原子は場合によりオキソ置換されてもよい炭素原子である、非芳香環または二もしくは三環縮合基を意味する。代表的ヘテロシクロアルキル基は１,３−ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニルおよびテトラヒドロフリルを含むが、これらに限定されない。かかるヘテロシクリル基はさらに置換されていてよい。ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基はＣ結合でもＮ結合でもよい(可能であるとき)。
【０１４２】
ここに記載する任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、脂肪族部分などは、同一または異なる原子上で、２個以上の基または置換基を接続するための結合として使用されるとき、さらに二価か多価性の基であり得ることは当然である。
【０１４３】
用語“置換”は、水素原子の１個、２個または３個またはそれ以上の、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、被保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、被保護アミノ、オキソ、チオキソ、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−ＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯ２−アリール、ＣＯ２−ヘテロアリール、ＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｈ、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)−アリール、−ＮＨＣ(Ｏ)−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)−ヘテロシクロ−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−  ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ(ＮＨ)−アリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)−ヘテロアリール、−ＮＨＣ(ＮＨ)−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−アリール、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ(Ｏ)−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−  Ｓ(Ｏ)−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ(Ｏ)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)−アリール、−Ｓ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｓ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオ−メチルを含むがこれらに限定されない基での独立した置換を意味する。アリール類、ヘテロアリール類、アルキル類などがさらに置換されていてよいことは当然である。
【０１４４】
ここで使用する用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【０１４５】
用語“水素”は水素および重水素を意味する。加えて、ある原子の記載は、得られる化合物が薬学的に許容される限り、その原子の他の同位体を含む。
【０１４６】
助基のとおり、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は一体となって好ましくは６〜１６、８〜１２、８〜１６または６〜１４結合長のリンカー基である。好ましい６〜１６、８〜１２、８〜１６または６〜１４結合長は、リンカーとＹの間の結合およびリンカーとＷの６員または５員環の炭素(その炭素にリンカーが結合する)の間の結合を包含する。リンカーが環状基を含むとき、好ましい６〜１６、８〜１２、８〜１６または６〜１４結合長は、ＹとＷの６員または５員環の炭素の間の結合長で測定して、最短である可能な距離であることは当然である。
【０１４７】
ここで使用する用語“ヒドロキシ活性化基”は、置換または除去反応のような合成工程中に離れるように、ヒドロキシル基を活性化することが当分野で既知の不安定な化学基である。ヒドロキシル活性化基の例はメシレート、トシレート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネートなどを含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
ここで使用する用語“活性化ヒドロキシル”は、上に定義した、例えばメシレート、トシレート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネート基を含むヒドロキシル活性化基で活性化されたヒドロキシ基を意味する。
【０１４９】
ここで使用する用語“ヒドロキシ保護基”は、合成工程中の望まない反応に対してヒドロキシル基を保護することが当分野で既知の不安定な化学基である。該合成工程後、ここに記載するヒドロキシ保護基は選択的に除去できる。当分野で既知のヒドロキシ保護基は、一般的にT.H. GreeneおよびP.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)に記載されている。ヒドロキシル保護基の例はベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、アリル、ベンジル、トリフェニル−メチル(トリチル)、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−(トリメチルシリル)−エトキシメチル、メタンスルホニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどを含む。
【０１５０】
ここで使用する用語“被保護ヒドロキシ”は、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含む上に定義したヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を意味する。
【０１５１】
ここで使用する用語“ヒドロキシプロドラッグ基は”ヒドロキシ基を変換またはマスクすることにより一過性に親薬物の物理化学および故に生物学的特性を変えることが当分野で既知のプロモワイエティ(promoiety)基を意味する。該合成工程後、ここに記載するヒドロキシプロドラッグ基は、インビボでヒドロキシ基に戻ることが可能でなければならない。当分野で既知のヒドロキシプロドラッグ基は、一般的にKenneth B. Sloan, Prodrugs, TopicalおよびOcular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences;Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)に記載されている。
【０１５２】
ここで使用する用語“アミノ保護基”は、アミノ基を合成工程中の望まない反応に対して保護することが当分野で既知の不安定な化学基を意味する。該合成工程後、ここに記載するアミノ保護基は、選択的に除去され得る。当分野で既知のアミノ保護基は、一般的にT.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)に記載されている。アミノ保護基の例は、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニル−メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含むが、これらに限定されない。
【０１５３】
ここで使用する用語“被保護アミノ”は、上に定義したアミノ保護基で保護されているアミノ基を意味する。
【０１５４】
用語“脱離基”は、置換反応、例えば求核性置換反応において他の官能基または原子に置換できる官能基または原子を意味する。一例として、代表的脱離基はクロロ基、ブロモ基およびヨード基；スルホン酸エステル基、例えばメシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど；およびアシルオキシ基、例えばアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどを含む。
【０１５５】
ここで使用する用語“非プロトン性溶媒”は、プロトン活性に対して相対的に不活性である、すなわち、プロトンドナーとして作用しない溶媒を意味する。例は、炭化水素、例えばヘキサンおよびトルエン、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、エチレンクロライド、クロロホルムなど、例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンのようなヘテロシクリル化合物およびエーテル類、例えばジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルを含むが、これらに限定されない。かかる化合物は当業者に既知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物が、例えば、反応材の溶解度、反応材の反応性および好ましい温度範囲などのような因子によって特定の化合物および反応条件に好ましいことがあることは当業者には明らかである。非プロトン性溶媒のさらなる記載は有機化学教則本または特化されたモノグラフ、例えば：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986に記載されている。
【０１５６】
ここで使用する用語“プロトン性溶媒”は、プロトンを提供する傾向にある溶媒、例えばアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどを意味する。かかる溶媒は当業者に既知であり、個々の溶媒またはそれらの混合物が、例えば、反応材の溶解度、反応材の反応性および好ましい温度範囲などのような因子によって特定の化合物および反応条件に好ましいことがあることは当業者には明らかである。プロトン性溶媒のさらなる記載は有機化学教則本または特化されたモノグラフ、例えば：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986に記載されている。
【０１５７】
本明細書で意図する置換基および可変基の組合せは、安定な化合物を生じるもののみである。ここで使用する用語“安定”は、製造をするのに十分な安定性を有し、ここに記載する目的(例えば、対象への治療的または予防的投与)のために有用である十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を意味する。
【０１５８】
合成された化合物を、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは再結晶のような方法により反応混合物から分離し、さらに精製できる。当業者には明らかであるが、ここに記載する式の化合物のさらなる合成方法は当業者には自明である。さらに、種々の合成工程を、所望の化合物を得るために別の配列または順序で行ってよい。ここに記載する化合物の合成に有用な合成的化学変換および保護基方法(保護および脱保護)は当分野で既知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH (1999); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)およびその後の版に記載されているものを含む。
【０１５９】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。より好ましくは、哺乳動物はヒトである。対象はまた例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚類、鳥類なども意味する。
【０１６０】
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を増強するために適当な官能基の付加により修飾してよい。かかる修飾は当分野で既知であり、ある生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的浸透の亢進、経口アベイラビリティの亢進、注射による投与を可能にするための溶解度の増加、代謝変更および排泄速度変更を含み得る。
【０１６１】
ここに記載する化合物は、１個以上の不斉中心を含み、故にエナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−またはアミノ酸については(Ｄ)−または(Ｌ)−として定義し得る他の立体異性体形態を生じる。本発明は全てのかかる可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学異性体は、その各光学活性前駆体から、上記方法でまたはラセミ混合物の分割により製造し得る。分割は、当業者に既知の分割材の存在下に、クロマトグラフィーによりまたは反復結晶化によりまたはこれらの組合せにより実施できる。分割についてのさらなる詳細は、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)に記載されている。ここに記載する化合物がオレフィン性二重結合、他の不飽和または他の幾何不斉中心を含み、他に定義されていない限り、該化合物はＥおよびＺ幾何異性体またはｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−異性体の両方の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性形態も包含することを意図する。互変異性体は環状でも非環状でもよい。ここに示す全ての炭素−炭素二重結合の配置は、便宜上選択しているだけであって、明記しない限り、特定の配置を指定することは意図しない；それ故に、ここで任意にｔｒａｎｓとして示す炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合はｃｉｓ、ｔｒａｎｓまたは任意の比率でのこれら２者の混合物であり得る。
【０１６２】
ある種の本発明の化合物はまた、分離可能な異なる安定な配座形態でも存在し得る。例えば、立体障害または環変形による不斉単結合に対する限定された回転のためのねじり不斉も、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明はこれらの化合物の各配座異性体およびそれらの混合物を含む。
【０１６３】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と、過度の毒性、刺激アレルギー性応答などがなく接触可能であり、合理的な利益／危険比に釣り合う塩類である。薬学的に許容される塩類は当分野で既知である。例えば、S. M. Berge, et al. は、J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)に薬学的に許容される塩類を詳述する。塩類は本発明の化合物の最終単離および精製過程でインサイチュで製造できまたは別個に遊離塩基官能基と適当な有機酸を反応させることにより製造できる。薬学的に許容される塩類の例は、非毒性酸付加塩類であり、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と形成されたまたは有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸と形成されたまたはイオン交換のような当分野で使用される他の方法によるアミノ基の塩類を含む。他の薬学的に許容される塩類は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタン−プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、エプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロアイオダイド、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオチン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含むが、これらに限定されない。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属塩類はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらに薬学的に許容される塩類は、適当であるとき、非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、ならびにハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホネートおよびアリールスルホネートのようなカウンターイオンを使用して形成したアミンカチオンである。
【０１６４】
ここで使用する用語“薬学的に許容されるエステル”は、インビボで加水分解されるエステル類を意味し、ヒト体内で容易に破壊して親化合物またはその塩を遊離するものを含む。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸由来のもの(ここで、各アルキルまたはアルケニル基が有利には６個を超えない炭素原子を有する)を含む。特定のエステルの例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルを含むが、これらに限定されない。
【０１６５】
ここで使用する用語“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、合理的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と、過度の毒性、刺激アレルギー性応答などがなく接触可能であり、合理的な利益／危険比に釣り合い、意図される使用に有効であり、ならびに可能であるとき、本発明の化合物の双性イオン形態である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。ここで使用する“プロドラッグ”は、インビボで代謝手段(例えば加水分解により)本発明の化合物に変換可能な化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが当分野で既知であり、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). “Design and Application of Prodrugs,” Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, “Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons, Ltd. (2002)に記載されている。
【０１６６】
本発明はまた式(Ｉ)の化合物の溶媒和物、例えば水和物に関する。
【０１６７】
本発明は本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物および本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグの投与によるウイルス性感染症の処置方法に環ンする。例えば、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換できる。プロドラッグは、アミノ酸残基または２個以上(例えば、２個、３個または４個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド結合またはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は２０個の天然に存在するアミノ酸(一般に３文字表記される)を含み、また４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン(demosine)、イソデスモシン(isodemosine)、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基はアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化できる。遊離ヒドロキシ基はAdvanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に概説のとおり、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを使用して誘導体化できる。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホネートエステルおよびスルフェートエステルとして包含される。ヒドロキシ基の(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルとしての誘導体化(ここで、アシル基はエーテル、アミンおよびカルボン酸を含むがこれらに限定されない官能基で場合により置換されていてよいアルキルエステルであるかまたはアシル基は上に記載したアミノ酸エステルである)もまた包含される。このタイプのプロドラッグはJ. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離アミンもまたアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化できる。これらのプロドラッグ部分は全てエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基を含み得る。
【０１６８】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１個以上の薬学的に許容される担体または添加物と共に製剤化された治療的有効量の本発明の化合物を含む。
【０１６９】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体または添加物”は、非毒性の、不活性の固体、半固体または液体の増量剤、希釈剤、封入材または任意のタイプの製剤助剤を含む。薬学的に許容される担体として作用し得る物質のいくつかの例は、糖類、例えば乳糖、ブドウ糖およびショ糖；デンプン類、例えばとうもろこし澱粉およびじゃがいも澱粉；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；添加物、例えばカカオバターおよび坐薬蝋；油類、例えば落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール類、例えばプロピレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；無発熱源水；等張性塩；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性、適合性滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであり、着色剤、遊離剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も製剤者の判断に従い組成物に含まれ得る。
【０１７０】
本発明の医薬組成物は経口的に、非経腸的、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、舌下に、膣にまたはインプラントリザーバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与により投与してよい。本発明の医薬組成物は慣用の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体を含み得る。いくつかの例において、製剤のｐＨを薬学的に許容される酸、塩基または緩衝剤で調節して、製剤化した化合物またはその誘導体化形態を安定化し得る。ここで使用する用語非経腸は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、気管内、病巣内および頭蓋内注射または輸液技術を含む。
【０１７１】
経口投与用の液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体投与形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびごま油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物のような当分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、風味剤および芳香剤を含み得る。
【０１７２】
注射製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野で既知のとおり製剤し得る。滅菌注射用製剤は、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。用い得る許容される媒体および溶媒は、とりわけ水、リンゲル液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定化油類が溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリド類を含む任意の低刺激の固定油を用い得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸を注射剤の製造に使用する。
【０１７３】
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によりまたは使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形の殺菌剤を包含させることにより滅菌し得る。
【０１７４】
薬物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、あまり水に溶けない結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用により達成し得る。薬物の吸収速度は、その場合溶解に依存し、これは、さらに結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経腸的投与薬物形態の吸収遅延は、薬物を油性媒体に溶解または懸濁することにより達成される。注射デポ形態は、生物分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中の薬物のマイクロ封入物質の形成により製造する。薬物対ポリマーの比および用いる特定のポリマーの性質によって、薬物放出速度は制御できる。他の生物分解ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル類)およびポリ(無水物)を含む。デポ注射製剤はまた薬物を身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに捕捉することにより製造する。
【０１７５】
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは本発明の化合物と適当な非激性添加物または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは環境温度で固体であるが、体温で液体であり、それ故に直腸または膣洞で融解し、活性化合物を遊離する坐薬蝋とを混合することにより製造できる坐薬である。
【０１７６】
経口投与用固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。かかる固体投与形態において、活性化合物を少なくとも１種の不活性、薬学的に許容される添加物または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または：ａ)増量剤または増量材、例えばデンプン類、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアカシア、ｃ)湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウム、ｅ)溶液遅延剤、例えばパラフィン、ｆ)吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイおよびｉ)滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤のとき、投与形態は緩衝剤も含み得る。
【０１７７】
類似のタイプの固体組成物はまた、かかるラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような添加物を用いる、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける増量剤としても用いられる。
【０１７８】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態はコーティングおよび殻、例えば腸溶性コーティングおよび他の医薬製剤分野で既知のコーティングを施してよい。それらは、場合により乳白剤を含んでよく、活性成分を、場合により、遅延された方法で、腸管の特定部分のみにまたはそこに優先的に遊離する組成物でもあり得る。使用できる包埋組成物の例は、重合物質および蝋を含む。
【０１７９】
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを含む。活性成分を、滅菌条件下、薬学的に許容される担体および必要とされる限り何らかの必要な防腐剤または緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲に這入ることが意図される。
【０１８０】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、添加物、例えば動物および植物脂肪、油類、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含み得る。
【０１８１】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、添加物、例えば乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーはさらに慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含み得る。
【０１８２】
経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を提供するさらなる利点を有する。かかる投与形態は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより製造できる。吸収促進剤も、化合物の皮膚を通過する流れを増加するために使用できる。速度は、速度制御膜の提供によりまたは重合物質またはゲルに化合物を分散させることにより制御できる。
【０１８３】
肺送達のために、本発明の治療組成物を、製剤し、患者に、例えば、呼吸器系への吸入により直接投与することにより、固体または液体粒子径で投与する。本発明を実施するための活性化合物の固体または液体粒子形態は、呼吸可能なサイズの粒子：すなわち、吸入により口頭および喉頭をとおり、気管支および肺胞にいくのに十分に小さいサイズの粒子を含む。エアロゾル化治療剤、特にエアロゾル化抗生物質の送達は当分野で既知である(例えば、全て引用により本明細書に包含させる米国特許５,７６７,０６８(VanDevanter et al.)、米国特許５,５０８,２６９(Smith et al.)およびＷＯ９８／４３６５０(Montgomery)参照)。抗生物質の肺送達についての記載は、引用により本明細書に包含させる米国特許６,０１４,９６９にも見ることができる。
【０１８４】
抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量または投与量は約０.０１mg／Kg〜約５００mg／Kg、あるいは約１〜約５０mg／Kgの範囲である。阻害量または投与量はまた投与経路、ならびに他の薬剤の併用の可能性により変わる。
【０１８５】
本発明の治療方法によって、ウイルス感染症、状態が、患者に治療的有効量の本発明の化合物を、所望の結果を達成するのに必要な量および時間で投与することにより、患者、例えばヒトまたは他の動物において処置または予防する。
【０１８６】
本発明の化合物の“治療的有効量”は、処置対象において、医学処置に適用可能な合理的な利益／危険比で治療効果を提供する化合物の量を意味する。治療有効量は客観的(すなわち、何らかの試験またはマーカーにより測定可能)または主観的(すなわち、対象が効果の徴候または感覚を得る)であり得る。上に記載する化合物の有効量は約０.１mg／Kg〜約５００mg／Kg、好ましくは約１〜約５０mg／Kgの範囲であり得る。有効投与量はまた投与経路、ならびに他の薬剤の併用の可能性により変わる。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は合理的な医学的判断の範囲内で担当医により決定されることは当然である。何らかの特定の患者についての特定の治療的有効投与量レベルは、処置する障害および障害の重症度；用いる特定化合物の活性；用いる特定組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食習慣；投与時間、投与経路および用いる特定化合物の排泄速度；処置期間；組合せて使用する薬物または用いる特定化合物との同時存在；および医学分野で既知の類似の因子を含む種々の因子による。
【０１８７】
１回または分割投与量でヒトまたは他の動物に投与する本発明の化合物の総１日量は、例えば、０.０１〜５０mg／kg体重またはより一般的には０.１〜２５mg／kg体重の量であり得る。１回投与組成物は、かかる量または１日量を構成するその約数を含み得る。一般に、本発明の処置レジメンは、処置を必要とする患者に約１０mg〜約１０００mgの本発明の化合物を１日あたり１回または複数回投与量で投与することを含む。
【０１８８】
ここに記載する本発明の化合物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または皮下に；または経口、舌下、経鼻、経粘膜、局所的、眼科製剤または吸入により、約０.１〜約５００mg／kg体重の投与量で、あるいは１mg〜１０００mg／投与量の範囲で、４〜１２０時間毎または特定の薬物の必要に応じて投与し得る。ここに記載する方法は、望むまたは記載する効果を達成するための有効量の化合物または化合物組成物の投与を意図する。典型的に、本発明の医薬組成物を１日約１〜約６回あるいは、連続輸液として投与する。かかる投与は慢性または急性治療として使用できる。一投与形態を製造するために薬学的賦形剤または担体と組み合わせるべき活性成分の量は、処置宿主および特定の投与方式により変わる。典型的製剤は、約５％〜約９５％活性化合物(ｗ／ｗ)を含む。あるいは、かかる製剤は約２０％〜約８０％活性化合物を含む。
【０１８９】
上記よりも低いまたは高い投与量が必要であることがある。ある特定の患者についての特定の投与量および処置レジメンは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食習慣、投与時間、排泄速度、組合せ薬物、疾患、状態または症状の重症度および経過、患者の疾患、状態または症状に対する意向および処置医師の判断により変わる。
【０１９０】
患者の状態の改善により、本発明の化合物、組成物または組合せの維持量を、必要により投与してよい。その後、症状が所望のレベルまで軽減されたとき、投与量または投与頻度、もしくは両方を、症状レベルの関数として、改善された状態が維持されるレベルに減らしてよい。患者は、しかしながら、疾患症状の再発により、長期間ベースで間欠性処置を必要とするかもしれない。
【０１９１】
本発明の組成物がここに記載する式の化合物と１個以上のさらなる治療剤または予防剤を含むとき、本化合物およびさらなる薬剤の両方とも、通常単剤両方レジメンで投与される投与量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投与量レベルで存在すべきである。さらなる治療薬剤は本発明の化合物と別々に、複数投与レジメンの一部として、投与してよい。あるいは、これらの薬剤は、一組成物に本発明の化合物と混合した一投与量形態の一部であってよい。
【０１９２】
該“さらなる治療剤または予防剤”は、免疫治療剤(例えばインターフェロン)、治療ワクチン、抗線維化剤、抗炎症剤、例えばコルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤｓ、気管支拡張剤、例えばベータ−２アドレナリンアゴニストおよびキサンチン類(例えばテオフィリン)、粘液溶解剤、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン剤、細胞接着阻害剤(例えばＩＣＡＭアンタゴニスト)、抗酸化剤(例えばＮ−アセチルシステイン)、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺界面活性剤および／または抗微生物および抗ウイルス剤(例えばバビリンおよびアマンチジン)を含むが、これらに限定されない。本発明の組成物は、遺伝子置換療法と組み合わせて使用してもよい。
【０１９３】
ＨＣＶに対する組合せおよび交互の治療
ＨＣＶの薬剤耐性変異株が抗ウイルス剤での長期処置後に発生し得ることは認識されている。薬剤耐性は、最も典型的にはタンパク質、例えばウイルス複製に使用する酵素、ＨＣＶの場合に最も典型的にはＲＮＡポリメラーゼ、プロテアーゼまたはヘリカーゼをコードする遺伝子の変異により起こる。
【０１９４】
近年、ウイルス性感染、例えばＨＩＶに対する薬物の効力が、その薬物を、主薬と異なる変異を誘発する第二、あるいは第三の抗ウイルス化合物と組合せてまたは交互に投与することにより長期化でき、増大できまたは復活できることが証明されている。あるいは、薬物動態学、生体内分布または他の薬物パラメータを、かかる組合せまたは交互の治療により変えることができる。一般に、組合せ治療が、ウイルスに対する同時の複数のストレスを誘発するために、交互治療よりも典型的に好ましい。
【０１９５】
本発明の化合物は、抗ウイルス剤と組み合わせてまたは交互に投与してもよい。例示的抗ウイルス剤はリバビリン(ribavarin)、インターフェロン、インターロイキンまたはそれらの何れかの安定化プロドラッグを含む。より一般的に記載すると、本化合物は、下の表１３に挙げる抗ＨＣＶ剤と組み合わせてまたは交互に投与できる。
【０１９６】
【表１９】
2013518060.tif 000051
【表２０】
2013518060.tif 000052
【表２１】
2013518060.tif 000053
【０１９７】
特にことわらない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は当業者に一般的に知られている意味に従う。ここに記載する全ての刊行物、特許、公開特許出願および他の引用文献は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【０１９８】
略語
下のスキームおよび実施例の記載において使用する略語は次のとおりである：Ａｃはアセチル；ＡｃＯＨは酢酸；ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリル；ＢＩＮＡＰは２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル；Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート；Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル；Ｂｐｏｃは１−メチル−１−(４−ビフェニリル)エチルカルボニル；ＢｔＯＨは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；Ｂｚはベンゾイル；Ｂｎはベンジル；ＢｏｃＮＨＯＨはｔｅｒｔ−ブチルＮ−ヒドロキシカルバメート；ｔ−ＢｕＯＫはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；Ｂｕ３ＳｎＨはトリブチルスズハイドライド；ＢＯＰは(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；塩水は塩化ナトリウム水溶液；Ｃｂｚはカルボベンジルオキシ；ＣＤＩはカルボニルジイミダゾール；ＣＨ２Ｃｌ２はジクロロメタン；ＣＨ３はメチル；ＣＨ３ＣＮはアセトニトリル；Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウム；ＣｕＣｌは塩化銅(Ｉ)；ＣｕＩはヨウ化銅(Ｉ)；ｄｂａはジベンジリデンアセトン；ｄｐｐｂはジフェニルホスフィノブタン；ＤＢＵは１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン；ＤＣＣはＮ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＢＡＬ−Ｈはジイソブチルアルミニウムハイドライド；ＤＩＰＥＡまたは(ｉ−Ｐｒ)２ＥｔＮはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；Dess-Martinペルヨージナンは１,１,１−トリス(アセチルオキシ)−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソール−３−(１Ｈ)−オン；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥは１,２−ジメトキシ−エタン；ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＤＭＴはジ(ｐ−メトキシフェニル)フェニルメチルまたはジメトキシトリチル；ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＣはＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＥＤＣ  ＨＣｌはＮ−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；ＥｔＯＨはエタノール；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテル；Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメトキシカルボニル；Ｇｒｕｂｂｓ−１触媒はベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム；ＨＡＴＵはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＣｌは塩化水素；ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウム；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム；ｉ−ＢｕＬｉはｉ−ブチルリチウム；ｔ−ＢｕＬｉはｔ−ブチルリチウム；ＰｈＬｉはフェニルリチウム；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＴＭＰはリチウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジネート；ＭｅＯＨはメタノール；Ｍｇはマグネシウム；ＭＯＭはメトキシメチル；Ｍｓはメシルまたは−ＳＯ２−ＣＨ３；Ｍｓ２Ｏはメタンスルホン酸無水物またはメシル−無水物；ＮａＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウム；ＮａＢＨ３ＣＮはナトリウムシアノボロハイドライド；���ａＮ(ＴＭＳ)２はナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド；ＮａＣｌは塩化ナトリウム；ＮａＨは水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３は重炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム；Ｎａ２ＣＯ３は炭酸ナトリウム；ＮａＯＨは水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウム；ＮａＨＳＯ３は重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウム；Ｎａ２Ｓ２Ｏ３はチオ硫酸ナトリウム；ＮＨ２ＮＨ２はヒドラジン；ＮＨ４ＨＣＯ３は重炭酸アンモニウム；ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウム；ＮＭＭＯはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド；ＮａＩＯ４は過ヨウ素酸ナトリウム；Ｎｉはニッケル；ＯＨはヒドロキシル；ＯｓＯ４は四酸化オスミウム；Ｐｄはパラジウム；Ｐｈはフェニル；PMＢはｐ−メトキシベンジル；ＰＯＰｄはジハイドロゲンジクロロビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニト(phosphinito)−κＰ)パラデート(II)；Ｐｄ２(ｄｂａ)３はトリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(０)；Ｐｄ(ＰＰｈ３)４はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)；ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２はｔｒａｎｓ−ジクロロビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)；Ｐｔは白金；Ｒｈはロジウム；ｒｔは室温；Ｒｕはルテニウム；ＳＥＭは(トリメチルシリル)エトキシメチル；ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオライド；ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎはトリエチルアミン；Ｔｅｏｃは２−トリメチルシリル−エトキシ−カルボニル；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＴＭＥＤＡはＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン；ＴＰＰまたはＰＰｈ３はトリフェニル−ホスフィン；Ｔｒｏｃは２,２,２−トリクロロエチルカルボニル；Ｔｓはトシルまたは−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３；Ｔｓ２Ｏはトリルスルホン酸無水物またはトシル−無水物；ＴｓＯＨはｐ−トリルスルホン酸；ＴＭＳはトリメチルシリル；ＴＭＳＣｌはトリメチルシリルクロライド；またはＺｈａｎ−１ｂ触媒は１,３−ビス(２,４,６−トリメチルフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン[２−(イソ−プロポキシ)−５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル)フェニル]メチレンルテニウム(II)ジクロライド。
【０１９９】
合成方法
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を製造し得る方法を説明する下の合成スキームを参照してよりよく理解されるであろう。出発物質は商業的供給源から得ることができまたは当業者に既知の十分に確立された文献法により製造できる。上に定義した化合物を、下に示す合成において適当な反応材および試薬を置き換えることにより合成できることは当業者には明らかである。選択的保護および脱保護工程、ならびに種々の工程の順番を、下の合成を成功裏に完了するために可変基の性質によって変えてよいことも当業者には明らかである。可変基は特記されない限り下に定義する。
【０２００】
本発明の化合物を、種々の５員環／６員環縮合ヘテロアリール、５員環ヘテロアリールおよび関連中間体から、数種の合成経路により製造し得る。例示的方法をスキーム１、２、３および４に示す。これらの表題化合物の逆合成法は、場合により適当な巨環状結合を伴ってよい、適当なヘテロ環(５員環／６員環縮合ヘテロアリールまたは５員環ヘテロアリール)の直接合成と、適当なキャッピング基(例えば−Ｃ(Ｏ)Ｒ６)の付加、ならびにその間のおよび／または後の複数官能基操作を含む。種々の５員環／６員環縮合ヘテロアリールまたは５員環ヘテロアリール中間体が当業者には既知であり、例えばA. R. Katrizky, et al, “Comprehensive Heterocyclic Chemistry” 1984; “Comprehensive Heterocyclic Chemistry II” 1996; “Comprehensive Heterocyclic Chemistry III” 2008により編集された百科事典的号を参照のこと。
【０２０１】
イミダゾール関連中間体と縮合したいくつかの６員環の一般的合成およびさらなる同化を、スキーム１(式中、ＺがＮまたはＣＨである)に要約する。
【０２０２】
合成は、アミノ酸またはその誘導体１−１.１または１−１.２と２,３−ジアミノピリジンまたは１,２−ジアミノベンゼン１−１の、当業者に既知の条件下での縮合により得られ得る、場合により置換されていてよいイミダゾピリジンまたはベンゾイミダゾール１−２の構築から開始する。イミダゾール閉環は、場合により酸の存在下および／または脱水剤、例えばポリリン酸を用いて加熱するワンポットで；または：１)ジアミン１−１とアミノ酸１−１.１または１−１.２の間の、縮合剤、例えばＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＣＣなどの存在下のアミド形成；または酸１−１.１または１−１.２とクロロホルメート、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸イソブチルなどを、塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で反応させ、混合無水物をジアミン１−１で処理する混合無水物法を介する；および２)酸、例えば酢酸、硫酸などまたは脱水剤、例えばＨＡＴＵなどの存在下、場合により加熱しながらのヘテロ環式環閉環の２工程で行い得る。多くの置換基を有する他のイミダゾピリジン類またはベンゾイミダゾール類は、ここに記載する方法を使用して同様に製造し得る。
【０２０３】
【化３３】
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【０２０４】
イミダゾピリジンまたはベンゾイミダゾール１−２を、当分野で既知の鈴木、スティルまたは関連カップリング条件(レビュー文献：A. Suzuki, Pure Applied Chem., 1991, 63, 419; A. Suzuki, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, 2002, 1, 249; A. Anastasia, et al, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, 2002, 1, 311; F. Bellina, et al, Synthesis, 2004, 2419; M. G. Organ, et al, Synthesis 2008, 2776; A. T. Lindhardt, et al, Chem. - A European J., 2008, 14, 8756; E. A. B. Kantchev, et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 2768; V. Farina, et al, Advances in Metal-Organic Chem., 1996, 5:1参照)に、種々のカップリングパートナーと付して、種々のキー中間体を得る。例えば、ブロマイド１−２とトリメチルシリルアセチレンの薗頭カップリングは、ＴＭＳをＫ２ＣＯ３のＭｅＯＨ溶液で除去後、アルキン１−３をもたらし得す。あるいは、ブロマイド１−２をトリブチルビニルスタンナン(stanne)と、当業者に既知のスティル反応条件を介してカップリングさせ、アルケン１−４を得ることができる。同様に、キーアリル中間体１−５を、ブロマイド１−２とアリルスタンナン(stanne)、例えばアリルトリブチルスタンナン(stanne)のスティル反応により製造し得る。
【０２０５】
あるいは、ブロマイド１−２を、当業者に既知の鈴木またはスティル条件下、金属試薬１−２.２と選択的に反応させて、キー中間体１−７に変換し得る。さらに別に、中間体１−７を、ブロマイド１−２を二金属試薬１−２.１で処理して、有機金属１−６を得て、ブロモヨードアリール化合物１−６.１とカップリングさせることにより製造してよく、両工程とも先に記載した鈴木またはスティル反応条件下で行い得る。ブロマイド１−７を、１−６の製造について上に記載した条件を使用して二金属試薬１−２.１により有機金属１−８にさらに変換し得る。
【０２０６】
場合により上に記載するイミダゾピリジンまたはベンゾイミダゾール関連中間体全てのＮＨ基を、アミノ保護基、例えばＳＥＭ(すなわちＳＥＭ−Ｃｌ、ＮａＨ)、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、Ｔｒｏｃなどで保護してよいことは注意すべきである。
【０２０７】
【化３４】
2013518060.tif 000055
【０２０８】
イミダゾール関連中間体の典型的合成は、イミダゾピリジンまたはベンゾイミダゾール中間体に準じる。スキーム２に示すとおり、ブロモ−イミダゾール２−２を、アミノ酸由来アルデヒド２−１.１または２−１.２およびグリオキサルをアンモニアのメタノール溶液存在下で縮合し；当業者に既知の条件下にイミダゾール環を臭素化することにより合成できる。イミダゾール環の臭素化は、ワンポットでＮＢＳ、臭素、２,４,４,６−テトラブロモ−２,５−シクロヘキサジエノンなどにより；または１)過剰な臭素化剤、例えばＮＢＳ、臭素、２,４,４,６−テトラブロモ−２,５−シクロヘキサジエノンなどの存在下、場合により加熱しながらジブロマイド形成；および２)還元剤、例えばＮａＨＳＯ３、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、Ｎａ２ＳＯ３などの存在下、ジブロマイドのモノブロマイドへの還元の２工程により行い得る。次いで、ブロマイド２−２を共通中間体として使用して、スキーム１に記載した化学を使用して多くの他のイミダゾール誘導体にさらに同化可能であり得る。例えば、ブロマイド２−２をアリルスズ(allytin)またはビニルスズまたはＴＭＳ−アセチレンをカップリングさせて、中間体２−６を得ることができる。また、ブロマイド２−２を、キー中間体２−４を提供するための鈴木またはスティル条件下に選択的に金属試薬２−２.１と反応させて、キー中間体２−４に変換できる。さらに別に、中間体２−４を、ブロマイド２−２を二金属試薬２−２.２で処理して有機金属２−５を得て、ブロモヨードアリール化合物２−５.１とカップリングすることにより製造でき、両工程とも先に記載した鈴木またはスティル反応条件下で行い得る。ブロマイド２−４を、中間体２−５の製造について上に記載した条件を使用して、さらに二金属試薬２−４.１で有機金属２−７に変換し得る。
【０２０９】
さらに別に、アリールまたはヘテロアリールブロマイド２−４は、対応するケトン２−８から、臭素化剤、例えばＮＢＳ、臭素などの存在下、場合により酸の存在下および／または加熱しながら製造できる、ブロモケトン２−９に由来する。ブロモケトン２−９を、アジド置換と続く還元または被保護アミノ酸１−１.１または１−１.２との塩基、例えばＥｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡ存在下のカップリングを介して対応するアミン２−１１に変換し、ケト−エステル２−１０を得ることができる。同様に、アミン２−１１を、適当なアミノ酸と標準アミド形成条件下に縮合して対応するケト−アミド２−１２に変換し得る。２−１２および２−１３の両方とも、熱またはマイクロ波条件下ＮＨ４ＯＡｃとの加熱を介して、キー中間体２−４に変換できる。
【０２１０】
【化３５】
2013518060.tif 000056
【０２１１】
４,５−二置換イミダゾール関連中間体の合成は、スキーム２に記載のものに準じる。あるいは、これらのイミダゾール中間体をケトン２−８ａ(スキーム２ａ)からニトロソ化(亜硝酸ナトリウム、ＨＣｌ)してケトオキシム２−９ａを得て、これをアルデヒド２−１.１または２−１.２と、アンモニアまたは水酸化アンモニウムの存在下１−ヒドロキシイミダゾール２−４ａに環化させることにより合成できる。２−４ａの適当な還元剤、例えば亜リン酸トリエチルでの還元により、必要なイミダゾール２−４ｂを得る。
【０２１２】
【化３６】
2013518060.tif 000057
【０２１３】
スキーム３に示すとおり、ピロリジン環のＣ４位で置換されているヒドロキシ基を含む化合物３−１は、スキーム１−２に示すとおりＵがＣＨ(ＯＨ)であるときの中間体１−２、１−３、１−４、１−５、１−７、２−２、２−４および２−６により説明される。種々の酸化剤、例えばDess-Martinペルヨージナンによる、場合により酸、例えば酢酸またはカンファースルホン酸存在下での３−１の酸化により、ケトン３−２を得ることができる。アルコールからケトンへの酸化のためのさらなる試薬および条件は、Comprehensive Organic transformations, R. C. Larock Ed., Wiley-RCH, 1999, page 1236-1249に見ることができる。次いで、３−２を、オレフィン３−３、オキシム３−４およびヒドラゾン３−５へのさらなる誘導体化の共通中間体として使用できる。３−２のオレフィン化は、種々のタイプのウィッティヒ反応またはピーターソン反応により行うことができ、より詳細な試薬および条件は、Comprehensive Organic transformations, R. C. Larock Ed., Wiley-RCH, 1999, page 327-350に見ることができる。オレフィン３−３を、既知シモンズ・スミスシクロプロパン化によりシクロプロパン３−６に変換でき、より詳細な試薬および条件は、Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis B. P. Munday, et al Ed., Wiley, 2005, page 600 and J. C. Lorenz, et al, J. Org. Chem., 2004, 69, 327およびその中の引用文献に見ることができる。
【０２１４】
【化３７】
2013518060.tif 000058
【０２１５】
中間体１−２、２−４、２−４ｂまたはスキーム３の化合物の適切に置換されたアナログを前駆体として使用して、官能基または保護基の適当な操作および変換後に巨環状誘導体を形成できる。スキーム３ａにフェニル−イミダゾールアナログで説明しているとおり。ケトン３−１ａ(式中、Ｒａは場合により置換されていてよいアルキル、場合により置換されていてよいアルケニル、場合により置換されていてよいアルキニルまたはアルコキシカルボニルである)の臭素化はブロマイド３−２ａに至り得る。次いで、後者をＢｏｃ保護プロリンでエステル化して、ケトエステル３−３ａを得て、それをスキーム２に記載する化学を使用してイミダゾール３−４ａ(式中、ＰＧはアミノ保護基である)に変換できる。３−４ａのイミダゾール基は場合により保護されて３−５ａとなり、それを次の２工程で３−６ａに変換できる：１)Ｂｏｃ基の脱保護および２)遊離されたアミン官能基を、例えば有機塩基(例えばこの点でＤＩＰＥＡを使用できる)と組み合わせてカップリング剤、例えばＨＡＴＵを使用する標準アシル化条件でのカルボン酸(ＲｃＣＯＯＨであって、Ｒｃは上に定義したＲ６である)でアシルしてよい。ラセミまたは光学形態でのアミノ酸を含む種々のカルボン酸は市販されておりおよび／またはラセミ体または光学形態で合成可能であり、D. Seebach, et al, Synthesis, 2009, 1; C. Cativiela and M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 569; 2000, 11, 645; and 1998, 9, 3517；および本明細書の実験の章を参照のこと。ＢＭＳのC. Bachand, et alによるＷＯ０８／０２１９２７  Ａ２は引用により本明細書に包含されている。３−５ａから３−６ａへの変換は、場合により官能基操作工程を１個以上含み、それ故に３−６ａのＲｂは、官能基の相互交換によって３−５ａのＲａと同一または異なり得る。これらの変換工程はアルキル化、エーテル化、エステル化、アミド化、還元、酸化、オレフィン化、ハロゲン化、オキシム化および／またはヒドロキシル化を含むが、これらに限定されない。３−６ａのＲｂおよびＲｃにおける２個の反応性基は、適当な反応条件下、場合により触媒(複数も可)および／またはプロモーター(複数も可)存在下、分子内反応して、３−７ａにおけるような巨環状構造を形成する。この分子内環化を行うために使用できる反応は、エーテル化、エステル形成、還元的アミノ化、アミド形成、カルバメート形成、ウレア形成、閉環メタセシス、Ｐｄ触媒選択的クロスカップリング、オキシム化、種々のタイプのディールス・アルダー反応および／またはラジカル環化を含むが、これらに限定されない。次いで、イミダゾール保護基を場合により除去して、３−８ａを得てよい。
【０２１６】
【化３８】
2013518060.tif 000059
【０２１７】
巨環状構造を形成するために使用し得る方法の例をスキーム３ｂに記載し、ここで、ブロモフェニルイミダゾール３−２ｂを、上に記載する方法を使用してケトン３−１ｂから得ることができる。３−２ｂをＤＩＢＡＬ−Ｈによりアルコール３−３ｂに還元でき、次いで、それはさらなる変換のための共通中間体として働く。それ故に、３−４ｂを３−３ｂから次の３工程で得ることができる：１)臭化アリルおよび水素化ナトリウムのＤＭＦ溶液でのアリル化；２)加熱下、ＨＣｌでのｂｏｃおよびＳＥＭの同時の脱保護；および３)遊離したピロリジンのメトキシカルボニル保護アリルグリシンでのキャッピング。ジ−オレフィン３−４ｂを巨環状オレフィン３−５ｂ(式中、点線は無いかまたはタン結合である)に、当業者に既知の金属触媒閉環メタセシス(ＲＣＭ)により変換できる。同様に、３−３ｂをプロパルギルブロマイドでアルキル化し、その後ａ)Ｂｏｃの選択的脱保護；ｂ)適当に置換されたアミノ酸でのキャピング(ここで、アルデヒド基はアセタールとして保護されていてよい)；およびｃ)アルデヒドを遊離するためのアセタールの脱保護により、３−６ｂを得ることができる。３−６ｂのアルデヒドを、ヒドロキシルアミンによりオキシムに変換でき、それをインサイチュでそのニトリルオキシドにＮＣＳタイプ試薬により変換でき、後者は三重結合と反応して、“クリック”反応を充足して、ＳＥＭ保護除去後に巨環状イソオキサゾール誘導体３−７ｂを得る。あるいは、３−３ｂを選択的に脱保護し、保護リシン誘導体でキャッピングして、化合物３−８ｂを得ることができる。ピペリジンによりＦｍｏｃ保護除去後、遊離ヒドロキシ基およびアミノ基をＣＤＩ、ホスゲンなどの試薬でカルバメート基に統合し、巨環状カルバメート３−９ｂを得ることができる。
【０２１８】
種々の適切に置換されたイミダゾピリジン類、ベンゾイミダゾール類およびイミダゾール類、例えば考察中のスキーム１−３、２ａ、３ａおよび３ｂに記載のものを使用して、本発明の化合物を、２個の断片を連結するための種々のカップリング方法またはそれらの方法の組合せにより、場合により適当な環化または非環状リンカーまたは環状または非環状リンカーの形成を伴い、製造できる。該方法は、種々の変法を伴うスティルカップリング、鈴木カップリング、薗頭カップリング、ヘックカップリング、ブッフバルトアミド化、ブッフバルトアミノ化、アミドカップリング、エステル結合形成、ウィリアムエーテル化、ブッフバルトエーテル化、アルキル化、ペリ環状反応を含むが、これらに限定されない。
【０２１９】
【化３９】
2013518060.tif 000060
【０２２０】
本発明の化合物の製造に使用し得る方法の例をスキーム４に示す。アイオダイド４−１.１およびその対応するボロネート誘導体４−１.２の両方とも、先に記載した方法に準じて製造できる。ブロマイド３−５ｂ−１をボロネート４−１.２と、鈴木条件下、Ｐｄ触媒の存在下でカップリングし、コア構造４−２を作製できる。次いで、化合物４−２を、スキーム３ａおよび３ｂに記載する抱負を使用した表題化合物Ｉ−１へのさらなる誘導体化のための共通中間体として使用し得る。
【０２２１】
【化４０】
2013518060.tif 000061
【０２２２】
あるいは、スキーム４ａに示すとおり、本発明の化合物(例えばＩ−１)はまた、先に記載した鈴木カップリングを使用して、キー中間体４−１.２ａおよび３−５ｂ−１から誘導し得る。中間体４−１.２ａは、スキーム３ｂに示すものに準じる一連の反応を使用して、４−１.１から既に導入された所望のアシル基を含む。
【０２２３】
【化４１】
2013518060.tif 000062
【０２２４】
さらに別に、スキーム４ｂに示すとおり、本発明の化合物(例えばＩ−１ａ)を、先に基シアした方法を使用して、４−１.２ｂと３−５ｂ−２の鈴木カップリング後キー中間体４−３から誘導し得る。化合物４−３を、先に記載した方法を使用する次の数工程でジ−オレフィン４−４に変換できる：ａ)アルコールへの選択的還元；ｂ)アリル性エーテルへのアリル化；ｃ)ＢｏｃおよびＳＥＭ脱保護；およびｄ)カルバメート保護アリルグリシンを使用したキャッピング。上に記載するとおり、ジ−オレフィン４−４を、全て先に記載する方法を使用するＲＣＭから巨環状中間体４−５への変換、水素化条件下の脱Ｃｂｚおよびアシル誘導体(例えばＲ６ＣＯＯＨ)でのキャピングを介して表題化合物Ｉ−１ａに変換できる。
【０２２５】
イミダゾール以外に５員ヘテロアリールを含む本発明の化合物を、上のスキーム１−４および４ａに記載する方法に準じる方法を使用して製造し得る。例えば、所望の、適切に置換された５員ヘテロアリールを含むいくつかの中間体がＢＭＳのC. BachandによるＵＳ２００８／０３１１０７５Ａ１に記載され、これは引用により本明細書に包含する。これらの中間体を下の表１４に要約する。
【表２２】
2013518060.tif 000063
【０２２６】
本発明の化合物の合成に使用し得るいくつかの中間体および／または前駆体もまた次の特許公報に開示されている：ＷＯ２００９／１０２５６８Ａ１；ＷＯ２００９／１０２６３３Ａ１；ＷＯ２０１０／０６５６６８Ａ１；ＷＯ２０１０／０６５６７４Ａ１；ＷＯ２０１０／０６５６８１Ａ１；ＷＯ２０１０／０９６７７Ａ１；ＷＯ２０１０／１１１４８３Ａ１；ＷＯ２０１０／１１１５３４Ａ１；ＷＯ２０１０／１１１６７３Ａ１；ＷＯ２０１０／１２０９３５Ａ１；ＷＯ２０１０／１３２５３８Ａ１Ａ１；ＷＯ２０１０／１３２６０１Ａ１；ＷＯ２０１０／１３８３６８Ａ１；ＷＯ２０１０／１３８４８８Ａ１；ＷＯ２０１０／１３８７９０Ａ１；ＷＯ２０１０／１３８７９１Ａ１；ＷＯ２０１０／１４４６４６Ａ２；ＵＳ２０１０／０２１５６１８Ａ１；およびＷＯ２０１１／００４２７６Ａ１(これらは引用により本明細書に包含させる)。
【０２２７】
本発明の化合物の合成はベンゾイミダゾール類以外の５員／６員縮合ヘテロアリール中間体を含み、種々の５員／６員縮合ヘテロアリールが文献において既知である。他の５員／６員縮合ヘテロアリール中間体の合成は、各構造の科学的性質による。例えば、インドール中間体の典型的合成をスキーム５に記載する。市販のブロモヨードアニリン５−１を市販のアセチレン５−１.１と薗頭条件下にカップリングして、フェニルアセチレン５−２を得ることができる。後者を、加熱またはマイクロ波条件下、銅触媒存在下にインドール５−３に環化できる。
【０２２８】
【化４２】
2013518060.tif 000064
【０２２９】
何らかの官能基の適当な操作および保護により、式(Ｉ)の化合物の合成は、上におよび実験の章に記載する方法に準じて達成できることは認識される。適当な保護基は、限定するものではないが、P G M Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed (1999), J Wiley and Sonsに記載される。
【０２３０】
ある態様において、本発明は、次の工程を含む本発明の化合物の製造方法に関する：
ｉ)式(１−Ｉ−ａ)：
【化４３】
2013518060.tif 000065
の化合物を、遷移金属触媒クロスカップリング反応、閉環メタセシスまたは他の分子内閉環反応、例えば種々のタイプのディールス・アルダー反応、アミド(ラクタム)形成、還元的アミノ化、オキシム化、エステル形成(ラクトン化)、カルバメートまたはウレア形成を介して製造し；
ここで、：
Ｗ１は：
【化４４】
2013518060.tif 000066
からなる群から独立して選択され；
Ｑ１は
【化４５】
2013518060.tif 000067
または水素であるか；
またはＱ１およびＧは一体となってＷ１を形成し；Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)であり；Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；Ｚａは独立してアミノ保護基または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６であり；ここで、Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｕ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは式(Ｉ)で定義したとおりであり；
【０２３１】
ii)Ｑ１が
【化４６】
2013518060.tif 000068
であり、ここで、Ｚａがアミノ保護基であるとき、式(１−Ｉ−ａ)の化合物を選択的に脱保護して、式(１−Ｉ−ｂ)：
【化４７】
2013518060.tif 000069
の対応するアミンを得て；そして
【０２３２】
iii)式(１−Ｉ−ｂ)の化合物の遊離アミノ基をＬＧ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６(式中、ＬＧは脱離基である)で保護して；式(１−Ｉ−ｃ)：
【化４８】
2013518060.tif 000070
の化合物を得る。
【０２３３】
ここに引用する全ての文献は、書籍であれ、電子的、コンピュータ読み取り貯蔵媒体であれ、他の形態であれ、要約、文献、ジャーナル、刊行物、文字、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許および特許刊行物を含むが、これらに限定されず、その全てを引用により本明細書に包含させる。
【実施例】
【０２３４】
本発明の化合物および方法は、説明のみを意図し、本発明の範囲を限定するものではない次の実施例を参照してよりよく理解されよう。開示された態様の種々の改変および修飾が当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法を含むが、これらに限定されないかかる改変および修飾は本発明の精神および添付する特許請求の範囲の範囲から逸脱せずに行い得る。
【０２３５】
本発明を種々の好ましい態様に関して記載しているが、それに限定する意図はなく、むしろ当業者は本発明の精神および添付する特許請求の範囲の範囲から逸脱せずに改変および修飾をそれに対して行い得ることを認識する。
【０２３６】
実施例１
【化４９】
2013518060.tif 000071
工程１ａ。３−(４−ブロモフェニル)−３−オキソプロパン酸エチル(２５ｇ、９２.２mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)溶液に、臭素(４.７３mL、９２.２mmol)を０℃で添加した。混合物を０℃で１.５時間撹拌し、全ての揮発物を蒸発させて、粗製の所望の生成物を黄色油状物(３２.８ｇ、定量的)として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
1H NMR (CDCl3) 7.88 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 5.59 (s, 1H), 3.31 (q, 2H), 2.27 (t, 3H)。
【０２３７】
工程１ｂ。工程１ａの化合物(３２.８ｇ、９２.２mmol)のアセトニトリル(２００mL)溶液に、(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−カルボン酸(２１.０ｇ、９６.８mmol)およびＤＩＰＥＡ(１７.７mL、１０１.３mmol)を添加した。混合物をｒｔで１４時間撹拌し、全ての揮発物を蒸発させた。残留物を水(１００mL)およびＥｔＯＡｃ(３００mL)に分配し、有機相を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色スラリーを得て、それをシリカプラグ(２０ｇ)で濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。所望の化合物を含むフラクションを回収し、濃縮して、明黄色油状物(４２ｇ、９４％)を得て、それをトルエン(２００mL)に再懸濁し、酢酸アンモニウム(６７ｇ、８７０mmol)を添加した。混合物を９５℃で１６時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色スラリーを得て、それをクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、明黄色油状物を得た。それをＥｔＯＡｃおよびヘキサンで再結晶して、所望の化合物を明黄色粉末として得た(１６ｇ、２工程で３９％)。
ESIMS m/z = 464.30, 466.30 [M+H]+。
【０２３８】
工程１ｃ。工程１ｂの化合物(６ｇ、１２.９mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中５５％、６２０mg、１３.２mmol)を添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(２.３mL、１２.９mmol)を添加した。それをｒｔでさらに３時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色スラリーを得て、それをクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物を明黄色油状物として得た(６.５ｇ、８４％)。
ESIMS m/z = 594.43, 596.43 [M+H]+。
【０２３９】
工程１ｄ。工程１ｃの化合物(６.５ｇ、１１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６０mL)溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液(ヘキサン中１Ｍ、２２mL、２２mmol)を−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌し、さらにＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液(ヘキサン中１Ｍ、１１mL、１１mmol)を添加した。さらに１時間、−７８℃で撹拌後、酒石酸カリウムナトリウム水溶液(２０mL水溶液中２２ｇ)を滴下し、混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色スラリーを得て、それをクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物を明黄色油状物(４.０ｇ、８４％)として、１.５ｇの工程１ｃの化合物の回収と共に得た。
ESIMS m/z = 552.41, 554.41 [M+H]+。
【０２４０】
工程１ｅ。工程１ｄの化合物(１.５ｇ、２.７１mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中５５％、１３０mg、２.９８mmol)および臭化アリル(０.２４mL、２.８４mmol)を添加した。混合物をｒｔで１６時間で撹拌し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色スラリーを得て、それをクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物を明黄色油状物として得た(１.６２ｇ、定量的)。
ESIMS m/z = 592.42, 594.42 [M+H]+。
【０２４１】
工程１ｆ。工程１ｅの化合物(９８.６mg、０.１６７mmol)の１,４−ジオキサン(６mL)溶液の混合物に塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ、１２mL)を添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌し、全ての揮発物を除去して、粗製の所望の生成物を黄色粉末として得て、それをさらに精製せずに直接次工程に使用した。ESIMS m/z = 362.24, 364.24 [M+H]+。
【０２４２】
工程１ｇ。粗工程１ｆの化合物(せいぜい０.１６７mmol)および(Ｓ)−２−(メトキシカルボニルアミノ)ペント−４−エン酸(工程３４５ｅに記載する工程に準じる工程を使用、３１.７mg、０.１８３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６mL)溶液をＨＡＴＵ(６３.３mg、０.１６７mmol)で、ＤＩＰＥＡ(０.２１mL、１.６７mmol)存在下、１時間、ｒｔで処理した。揮発物を蒸発させて、褐色シロップを得て、それをクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物を無色油状物(５１.２mg、２工程５９％)として得た。
ESIMS m/z = 517.31, 519.31 [M+H]+。
【０２４３】
工程１ｈ。工程１ｇの化合物(５１.２mg、９９.０μmol)のトルエン(２２mL)溶液に、Ｚｈａｎ−１Ｂ触媒(１４.５mg、１９.８μmol)を添加した。混合物を脱気し、５０℃でＮ２下、１６時間加熱し、さらにＺｈａｎ−１Ｂ触媒(１４.５mg、１９.８μmol)を添加した。それを脱気し、５０℃でＮ２下、さらに４時間撹拌し、全ての揮発物を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物を黄褐色泡状物(２５.２mg、５２％)として得た。
ESIMS m/z = 489.22, 491.22 [M+H]+。
【０２４４】
工程１ｉ。２,４’−ジブロモアセトフェノン(５.００ｇ、１８.０mmol)およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン(３.８７ｇ、１８.０mmol)のＣＨ３ＣＮ(６０mL)中の混合物に、トリエチルアミン(５.４０mL、３７.８mmol)をゆっくり添加した。混合物をｒｔで出発物質が消失するまで撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を分配した(ＥｔＯＡｃ−水)。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、所望の化合物を明黄色泡状物(６.７３ｇ、９１％)として得た。
1H NMR (CDCl3) 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 5.0, 8.5 Hz, 2H), 5.51, 5.16 (2d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.32, 5.28 (2d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.48, 4.40 (dd, J = 5.0, 8.5 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.46, 1.43 (2s, 9H)。
【０２４５】
工程１ｊ。工程１ｉの化合物(６.７３ｇ、１６.３mmol)のトルエン(１００mL)溶液に酢酸アンモニウム(２５.１ｇ、０.３２７mol)を添加し、混合物を１００℃で１４時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物を分配した(ＥｔＯＡｃ−ＮａＨＣＯ３水溶液)。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、所望の化合物を黄色泡状物(６.１０ｇ、９５％)として得た。
ESIMS m/z = 392.24, 394.24 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3) 7.57 (bs, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０２４６】
工程１ｋ。工程１ｊの混合物(１.００ｇ、２.５５mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(１.３５ｇ、５.３３mmol)および酢酸カリウム(０.６４０ｇ、６.５３mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１４７ｇ、０.１２８mmol)を添加した。混合物を脱気し、８０℃で、Ｎ２下、１４時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物を分配した(ＥｔＯＡｃ−水)。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、所望の化合物を明黄色固体(０.９７８ｇ、８７％)として得た。
ESIMS m/z = 440.39 [M+H]+。
1H NMR (CDCl3) 11.03, 10.55 (2s, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.06, 2.91 (2m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (s, 12H)。
【０２４７】
工程１ｌ。工程１ｈの化合物(２５.２mg、５１.５μmol)および工程１ｋの化合物(４９.６mg、０.１１３mmol)およびＮａＨＣＯ３(３４.６mg、０.４１２mmol)のＤＭＥ(６mL)およびＨ２Ｏ(２mL)中の混合物に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２.９mg、２.５μmol)を添加した。混合物を脱気し、９５℃で、Ｎ２下、３時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物を分配した(ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ)。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、表題化合物を明黄色固体(１９.１mg、５１％)として得た。
ESIMS m/z = 722.60 [M+H]+。
【０２４８】
実施例８３
【化５０】
2013518060.tif 000072
実施例３４４の化合物(６０.０mg、７７.１μmol)のＭｅＯＨ(１６mL)溶液に、水酸化パラジウム(炭素上２０ｗｔ％、３０.０mg)を添加した。混合物を水素バルーンを用いて、ｒｔで２０時間水素化し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を明黄色固体(５２.９mg、８８％)として得た。
ESIMS m/z = 781.58 [M+H]+。
【０２４９】
実施例２５８
【化５１】
2013518060.tif 000073
表題化合物を、実施例３６１の化合物から実施例３４４に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 807.46 [M+H]+。
【０２５０】
実施例３１７
【化５２】
2013518060.tif 000074
実施例３１８の化合物(１５.０mg、１８.９μmol)および水酸化パラジウム(炭素上２０ｗｔ％、１３.０mg)のＭｅＯＨ(４mL)中の混合物を、６０psi  Ｈ２下、ｒｔで３日間水素化し、セライトプラグで濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を白色固体(１１.５mg、７７％)として得た。
ESIMS m/z = 795.72 [M+H]+。
【０２５１】
実施例３１８
【化５３】
2013518060.tif 000075
表題化合物を、実施例３５０の化合物から、実施例３４４に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 793.71 [M+H]+。
【０２５２】
実施例３２２
【化５４】
2013518060.tif 000076
表題化合物を、実施例３４６の化合物から、実施例３４４に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 795.70 [M+H]+。
【０２５３】
実施例３３３
【化５５】
2013518060.tif 000077
表題化合物を、実施例３５７の化合物から、実施例３４４に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 820.75 [M+H]+。
【０２５４】
実施例３３６
【化５６】
2013518060.tif 000078
工程３３６ａ。所望の化合物を実施例１の工程１ｈの化合物から、実施例１ｋの工程１に記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 537.26 [M+H]+。
【０２５５】
工程３３６ｂ。所望の化合物を工程１ｈおよび３３６ａ(実施例３３６)の化合物から、実施例１の工程１ｌに記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 819.35 [M+H]+。
【０２５６】
工程３３６ｃ。工程３３６ｂの化合物(２２mg)およびパラジウム(炭素上１０ｗｔ％、５mg)のエタノール(３mL)中の混合物を、水素(６０psi)下、ｒｔで４時間水素化し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣ(Ｃ−１８、メタノール−水)で精製して、表題化合物を白色固体(２mg、９.１％)として得た。
ESIMS m/z = 823.41 [M+H]+。
【０２５７】
実施例３４４
【化５７】
2013518060.tif 000079
工程３４４ａ。実施例１の化合物(８９.１mg、０.１２３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液を、ＨＣｌの１,４−ジオキサン(４Ｍ、３mL)で３０分間処理した。揮発物を蒸発させて、粗製の所望の化合物を黄色固体として得て、それを次工程に直接使用した。ESIMS m/z = 622.41 [M+H]+。
【０２５８】
工程３４４ｂ。実施例３４４の工程３４４ａの粗化合物(せいぜい０.１２３mmol)および(Ｓ)−(メトキシカルボニル)アミノ−３−メチル−酪酸(ＷＯ２００８／０２１９２７に従い製造、２３.７mg、０.１３６mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液をＨＡＴＵ(４６.９mg、０.１２３mmol)で、ＤＩＰＥＡ(０.３１mL、２.４７mmol)存在下、２時間、ｒｔで処理した。揮発物を蒸発させて、褐色シロップ、それをクロマトグラフィー(シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を明黄色固体(８０.６mg、２工程８４％)として得た。
ESIMS m/z = 779.58 [M+H]+。
【０２５９】
実施例３４５
【化５８】
2013518060.tif 000080
工程３４５ａ。(Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−５−オキソペンタン酸(１.９８６ｇ、６.５４７mmol)のＴＨＦ(４５mL)およびＥｔ３Ｎ(５.４７mL、３９.２８mmol)溶液に、−２０℃で、クロロギ酸イソブチル(２.５７mL、１９.６４mmol)を添加した。得られた懸濁液を０℃に温め、０℃で２０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。ＮａＢＨ４(２.４７７ｇ、６５.４７mmol)を−７８℃で添加し、ＥｔＯＨ(１９.１mL)を添加した。懸濁液をｒｔに温め、２時間撹拌し、０℃に冷却し、ｐＨ〜２になるまで３Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。揮発物を蒸発させた。残留物を分配した(ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ)。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、所望の化合物を無色油状物(１.７４０ｇ、９２％)として得た。
ESIMS m/z = 290.23 [M+H]+。
【０２６０】
工程３４５ｂ。ＤＭＳＯ(０.９８mL、１３.８２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１２mL)溶液に、−７８℃で、塩化オキサリル(０.６０mL、６.９１１mmol)を滴下した。２０分間、−７８℃の後、工程３４５ａの化合物(１.０００ｇ、３.４５６mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７mL)溶液を−７８℃で添加した。３０分間、−７８℃の後、Ｅｔ３Ｎ(３.８５mL、２７.６５mmol)を添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、ｒｔに温めた。２０分間、ｒｔの後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させた。混合物を分配した(ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ)。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物を真空で乾燥させて、所望の化合物を無色油状物(１.０１３ｇ)として得て、それを次工程に直接使用した。
【０２６１】
工程３４５ｃ。メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(６.１７３ｇ、１７.２８mmol)のＴＨＦ(６０mL)懸濁液を、ｔ−ＢｕＯＫ(ＴＨＦ中１Ｍ、１７.２８mL、１７.２８mmol)で、ｒｔで１時間処理し、０℃に冷却した。工程３４５ｂの化合物(せいぜい１.０１３ｇ、３.４５６mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液を０℃で添加した。混合物をｒｔで１５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。それを分配し(ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ)、有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、所望の化合物を無色油状物(０.４５６ｇ、２工程で４６％)としてラセミ混合物で得た。
ESIMS m/z = 286.25 [M+H]+。
【０２６２】
工程３４５ｄ。工程３４５ｃの化合物(０.４５６ｇ、１.５９８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(５mL)をｒｔで添加した。それをｒｔで５時間撹拌し、揮発物を除去して、粗製の所望の生成物を明黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に直接使用した。
【０２６３】
工程３４５ｅ。工程３４５ｄの粗化合物(せいぜい１.５９８mmol)およびＮａ２ＣＯ３(０.１８６ｇ、１.７５８mmol)の１Ｍ  ＮａＯＨ溶液(３.２０mL)中の混合物をクロロギ酸メチル(０.１３mL、１.７３４mmol)で０℃で１０分間処理した。それをｒｔで３.５時間撹拌した。揮発物を蒸発させた。残留物を分配した(Ｅｔ２Ｏ−Ｈ２Ｏ)。水性層を３Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ〜２まで０℃で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物を真空下で乾燥させて、所望の化合物をわずかに黄色の油状物(０.２８５ｇ、２工程で９５％)として得た。
1H NMR (CD3OD) 5.87-5.79 (m, 1H), 5.07 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 4.6, 9.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H)。
【０２６４】
工程３４５ｆ。所望の化合物を工程１ｆの粗化合物および工程３４５ｅの化合物から、工程１ｇに記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 531.28, 533.28 [M+H]+。
【０２６５】
工程３４５ｇ。所望の化合物をオレフィン異性体混合物として工程３４５ｆの化合物から、工程１ｈに記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 503.17, 505.17 [M+H]+。
【０２６６】
工程３４５ｈ。表題化合物をオレフィン異性体混合物として工程３４５ｇおよび１ｋの化合物から、工程１ｌに記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 736.57 [M+H]+。
【０２６７】
実施例３４６
【化５９】
2013518060.tif 000081
実施例３４５の化合物(１３.０mg、１７.６μmol)およびパラジウム(炭素上１０ｗｔ％、５.８mg)のＭｅＯＨ(１０mL)中の混合物を、水素バルーン下、ｒｔで１４時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、粗表題化合物を明黄色固体として得て、それを次工程に直接使用した。
ESIMS m/z = 738.60 [M+H]+。
【０２６８】
実施例３４７
工程３４７ａ。所望の化合物を工程１ｆの粗化合物および(２Ｓ,３Ｒ)−３−(アリルオキシ)−２−(メトキシカルボニルアミノ)酪酸(Ｏ−２−プロペン−１−イル−Ｌ−スレオニンから製造、工程３４５ｅに記載する工程に準じる工程を使用)から、実施例１の工程１ｇに記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 561.29, 563.29 [M+H]+。
【０２６９】
工程３４７ｂ。所望の化合物をオレフィン異性体混合物として工程３４７ａの化合物から、実施例１の工程１ｈに記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 533.22, 535.22 [M+H]+。
【０２７０】
工程３４７ｃ。表題化合物をオレフィン異性体混合物として工程３４７ｂおよび１ｋから、実施例１の工程１ｌに記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 766.74 [M+H]+。
【０２７１】
実施例３４８
【化６０】
2013518060.tif 000082
表題化合物を、実施例３４７の化合物から、実施例８３に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 768.52 [M+H]+。
【０２７２】
実施例３４９
【化６１】
2013518060.tif 000083
表題化合物を、実施例３４８の化合物から、実施例３４４に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 825.91 [M+H]+。
【０２７３】
実施例３５０
工程３５０ａ。所望の化合物を工程１ｆの粗化合物およびｔｒａｎｓ−２−(メトキシカルボニルアミノ)−３−メチルペント−４−エン酸(ｔｒａｎｓ−２−アミノ−３−メチル−４−ペントエン酸(Can. J. Chem. 2005, 83, 937-942)から工程３４５ｅに記載する方法に準じる方法を使用して製造)から、実施例１の工程１ｇに記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 531.37, 533.37 [M+H]+。
【０２７４】
工程３５０ｂ。所望の化合物を工程３５０ａの化合物から、工程１ｈに記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 503.34, 505.34 [M+H]+。
【０２７５】
工程３５０ｃ。表題化合物を工程３５０ｂおよび１ｋの化合物から、工程１ｌに記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 736.70 [M+H]+。
【０２７６】
実施例３５１
【化６２】
2013518060.tif 000084
工程３５１ａ。所望の化合物を工程１ｆの粗化合物および(Ｓ)−３−(アリルオキシ)−２−(メトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(Ｏ−２−プロペン−１−イル−Ｌ−セリン(Org. & Biomolecular Chem. 2005, 3(10), 2016-2025)から、工程３４５ｅに記載する工程に準じる工程を使用して製造)から、工程１ｇに記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 547.41, 549.41 [M+H]+。
【０２７７】
工程３５１ｂ。所望の化合物をオレフィン異性体混合物として工程３５１ａの化合物から、実施例１の工程１ｈに記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 519.24, 521.24 [M+H]+。
【０２７８】
工程３５１ｃ。表題化合物をオレフィン異性体混合物として工程３５１ｂおよび１ｋの化合物から、実施例１の工程１ｌに記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 752.36 [M+H]+。
【０２７９】
実施例３５２
【化６３】
2013518060.tif 000085
表題化合物を、実施例３５１の化合物から、実施例８３に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 754.44 [M+H]+。
【０２８０】
実施例３５３
【化６４】
2013518060.tif 000086
表題化合物を、実施例３５２の化合物から、実施例３４４に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 811.55 [M+H]+。
【０２８１】
実施例３５４
【化６５】
2013518060.tif 000087
工程３５４ａ。所望の化合物を工程１ｆの粗化合物および(Ｓ)−２−(メトキシカルボニルアミノ)−ノン−８−エン酸((Ｓ)−２−アミノ−８−ノネン酸から工程３４５ｅに記載する工程に準じる工程を使用して製造)から、実施例１の工程１ｇに記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 573.37, 575.37 [M+H]+。
【０２８２】
工程３５４ｂ。所望の化合物を工程３５４ａの化合物から、実施例１の工程１ｈに記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 545.18, 547.18 [M+H]+。
【０２８３】
工程３５４ｃ。表題化合物を工程３５４ｂおよび１ｋの化合物から、実施例１の工程１ｌに記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 778.45 [M+H]+。
【０２８４】
実施例３５５
【化６６】
2013518060.tif 000088
表題化合物を、実施例３５４の化合物から、実施例３４４に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 835.55 [M+H]+。
【０２８５】
実施例３５６
【化６７】
2013518060.tif 000089
表題化合物を、実施例３５５の化合物から、実施例８３に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 837.51 [M+H]+。
【０２８６】
実施例３５７
【化６８】
2013518060.tif 000090
工程３５７ａ。工程１ｄの化合物(０.３００ｇ、０.５４３mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、４３.５mg、１.０９mmol)およびプロパルギルブロマイド(０.１２mL、１.０９mmol)でｒｔで１６時間処理し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色スラリーを得て、それをクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物を明黄色油状物(０.２７７ｇ、８７％)として得た。
ESIMS m/z = 590.43, 592.43 [M+H]+。
【０２８７】
工程３５７ｂ。粗製の所望の化合物を工程３５７ａの化合物から、実施例１の工程１ｆに記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 360.22, 362.22 [M+H]+。
【０２８８】
工程３５７ｃ。所望の化合物を工程３５７ｂの粗化合物および(Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−(メトキシカルボニルアミノ)酪酸((Ｓ)−２−アミノ−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)酪酸から、工程３４５ｅ、ＷＯ２００７／１２９０３６およびＷＯ２００８／０２１９２７に記載する工程に準じる工程を使用して製造)から、実施例１の工程１ｇに記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 633.63, 635.63 [M+H]+。
【０２８９】
工程３５７ｄ。工程３５７ｃの化合物(０.１００ｇ、０.１５８mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液をＡｃＯＨ(２７.０μＬ、０.４７４mmol)およびＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、０.４７mL、０.４７４mmol)でｒｔで２時間処理した。揮発物を蒸発させ、残留物を分配した(ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ)。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ)で精製して、所望の化合物を無色油状物(７３.５mg、９０％)。
ESIMS m/z = 519.48, 521.48 [M+H]+。
【０２９０】
工程３５７ｅ。工程３５７ｄの化合物(７３.５mg、０.１４２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４mL)溶液をカンファースルホン酸(３２.９mg、０.１４２mmol)およびDess-Martinペルヨージナン(０.１８０ｇ、０.４２５mmol)でｒｔで３時間処理し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応停止させた。揮発物を蒸発させ、残留物を分配した(ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ)。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物を無色油状物(５４.６mg、７５％)として得た。
ESIMS m/z = 517.30, 519.30 [M+H]+。
【０２９１】
工程３５７ｆ。工程３５７ｅの化合物(５４.６mg、０.１０６mmol)のＥｔＯＨ(３mL)溶液をピリジン(２５.６μＬ、０.３１７mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２２.０mg、０.３１７mmol)で、ｒｔで１３時間処理し、蒸発乾固した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ)で精製して、所望の化合物を白色固体(５４.９mg、９８％)として得た。
ESIMS m/z = 532.28, 534.28 [M+H]+。
【０２９２】
工程３５７ｇ。工程３５７ｆの化合物(５４.９mg、０.１０３mmol)のＥｔＯＡｃ(１０mL)およびＨ２Ｏ(３０μＬ)溶液をＮａＨＣＯ３(４３.３mg、０.５１６mmol)およびＮ−クロロスクシンイミド(４５.３mg、０.３１０mmol)で、ｒｔで２日間処理し、分配した(ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ)。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ)で精製して、所望の化合物を無色油状物(３８.２mg、７０％)として得た。
ESIMS m/z = 530.31, 532.31 [M+H]+。
【０２９３】
工程３５７ｈ。表題化合物を工程３５７ｇおよび１ｋの化合物から、実施例１の工程１ｌに記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 763.76 [M+H]+。
【０２９４】
実施例３５８
【化６９】
2013518060.tif 000091
工程３５８ａ。工程１ａの化合物(２.４８０ｇ、６.９７１mmol)のアセトニトリル(２４mL)溶液をＮ−Ｂｏｃ−サルコシン(１.７１５ｇ、９.０６３mmol)およびＤＩＰＥＡ(３.６４mL、２０.９１mmol)でｒｔで２時間処理し、揮発物を蒸発させた。残留物を分配した(Ｈ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ)。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、所望の化合物を暗黄色油状物(３.３６０ｇ)として得て、それをさらに精製せずに使用した。
ESIMS m/z = 458.14, 460.14 [M+H]+。
【０２９５】
工程３５８ｂ。工程３５８ａの化合物(３.３６０ｇ、せいぜい６.９７１mmol)および酢酸アンモニウム(５.９１１ｇ、７６.６８mmol)のトルエン(７０mL)中の混合物を、１００℃で１９時間で撹拌し、冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃに分配した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物をオレンジ色泡状物(０.８７４ｇ、２工程で２９％)として得た。
ESIMS m/z = 438.06, 440.06 [M+H]+。
【０２９６】
工程３５８ｃ。工程３５８ｂの化合物(０.８１０ｇ、１.８４８mmol)のＤＭＦ(１２mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、７７.６mg、１.９４０mmol)をｒｔで添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、２−(トリメチルシリル)−エトキシメチルクロライド(０.３３mL、１.８４８mmol)を滴下した。それをｒｔで２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物を明黄色油状物(０.７００ｇ、６７％)として得た。
ESIMS m/z = 568.14, 570.14 [M+H]+。
【０２９７】
工程３５８ｄ。工程３５８ｃの化合物(０.７００ｇ、１.２３１mmol)のジクロロメタン(１２mL)溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液(ヘキサン中１Ｍ、３.６９mL、３.６９mmol)を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、さらにＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液(ヘキサン中１Ｍ、１.２３mL、１.２３mmol)を添加した。さらに４時間、−７８℃の後、混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(〜４０mL)に注いだ。１５分間、ｒｔの後、混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物を明黄色泡状物(０.１２０ｇ、１９％)として得た。
ESIMS m/z = 526.08, 528.08 [M+H]+。
【０２９８】
工程３５８ｅ。工程３５８ｄの化合物(０.１２０ｇ、０.２２８mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、１３.７mg、０.３４２mmol)をｒｔで添加した。３０分間、ｒｔの後、臭化アリル(３０μＬ、０.３４２mmol)を添加した。混合物をｒｔで１５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)に付して、所望の化合物を無色油状物(９０.０mg、７８％)として得た。
ESIMS m/z = 566.13, 568.13 [M+H]+。
【０２９９】
工程３５８ｆ。工程３５８ｅの化合物(９０.０mg、０.１５９mmol)の１,４−ジオキサン(１mL)中の混合物に、塩酸(１,４−ジオキサン中４Ｍ、６mLを添加した)。混合物を５０℃で５時間撹拌し、全ての揮発物を除去して、粗製の所望の生成物を黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に直接使用した。
ESIMS m/z = 336.09, 338.09 [M+H]+。
【０３００】
工程３５８ｇ。工程３５８ｆの粗化合物(せいぜい０.１５９mmol)および(Ｓ)−２−(メトキシカルボニルアミノ)ペント−４−エン酸(工程３４５ｅおよびＷＯ２００８／０２１９２７に記載する工程に準じる工程を使用して製造、３０.３mg、０.１７５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４mL)溶液をＨＡＴＵ(６０.４mg、０.１５９mmol)で、ＤＩＰＥＡ(０.２８mL、１.５８８mmol)の存在下、１時間、ｒｔで処理し、さらにＨＡＴＵ(３.０mg)を添加した。さらに２０分間後、揮発物を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ)で精製して、所望の化合物を白色泡状物(７０.３mg、２工程で９０％)として得た。
ESIMS m/z = 491.15, 493.15 [M+H]+。
【０３０１】
工程３５８ｈ。所望の化合物を褐色固体(２６.３mg、４０％)として、工程３５８ｇの化合物(７０.３mg、０.１４３mmol)から、実施例１の工程１ｈに記載した方法に準じる方法を使用して製造した。ESIMS m/z = 463.10, 465.10 [M+H]+。
【０３０２】
工程３５８ｉ。工程３５８ｈの化合物(２６.３mg、５６.８μmol)、工程１ｋの化合物(３７.４mg、８５.１μmol)およびＮａＨＣＯ３(１９.１mg、０.２２７mmol)のＤＭＥ(３mL)およびＨ２Ｏ(１mL)中の混合物にＰｄ(ＰＰｈ３)４(６.６mg、５.７μmol)を添加した。得られた混合物を脱気し、９７℃で、Ｎ２下、３時間加熱した。揮発物を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を黄色固体(２３.３mg、５９％)として得た。
ESIMS m/z = 696.34 [M+H]+。
【０３０３】
実施例３５９
【化７０】
2013518060.tif 000092
表題化合物を、実施例３５８の化合物から、実施例３４４に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 753.38 [M+H]+。
【０３０４】
実施例３６０
【化７１】
2013518060.tif 000093
表題化合物を工程１ｈの化合物および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル６−(４−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−５−アザスピロ[２.４]ヘプタン−５−カルボキシレート((Ｓ)−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−５−アザスピロ[２.４]ヘプタン−６−カルボン酸から、実施例１の工程１ｉ−１ｋに記載した方法に準じる方法を使用して製造した、ＷＯ２００９／１０２３２５)から、工程１ｌに記載した方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 748.37 [M+H]+。
【０３０５】
実施例３６１
【化７２】
2013518060.tif 000094
実施例３６０の化合物(１９.０mg、２５.４μmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、水酸化パラジウム(炭素上２０ｗｔ％、７mg)を添加した。混合物を水素(６０psi)下、ｒｔで１５時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を暗黄色固体(２２.５mg、quant.)として得た。
ESIMS m/z = 750.33 [M+H]+。
【０３０６】
実施例３６２
【化７３】
2013518060.tif 000095
工程３６２ａ。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−セリン(２.５００ｇ、１２.１８mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、−２０℃で、水素化ナトリウム(鉱油中６０％、１.１２１ｇ、２８.０２mmol)を添加した。懸濁液を徐々にｒｔに温め、２０分間、ｒｔで撹拌した。２−(アリルオキシ)エチル４−メチルベンゼンスルホネート(J. Org. Chem. 1999, 64, 4798に従い製造、３.７４７ｇ、１４.６２mmol)を添加した。混合物をｒｔで１７時間撹拌し、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ(１００mL)で反応停止させた。それをｔ−ブチルメチルエーテル、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を３Ｎ  ＨＣｌで０℃でｐＨ〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物にＮ２を３時間通すことによりＤＭＦを無くし、真空で乾燥させて、所望の化合物を黄色油状物(１.８７０ｇ、５３％)として得た。
ESIMS m/z = 290.09 [M+H]+。
【０３０７】
工程３６２ｂ。工程３６２ａの化合物(１.８７０ｇ、６.４６３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)の混合物をＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｍ、２０mL)でｒｔで２時間処理し、全ての揮発物を蒸発させて、粗製の所望の生成物を黄色固体(１.４２８ｇ)として得て、それをさらに精製せずに次工程に直接使用した。
ESIMS m/z = 190.11 [M+H]+。
【０３０８】
工程３６２ｃ。所望の化合物を黄色油状物(１.１９２ｇ、２工程で７５％)として、工程２６ｂの粗化合物(せいぜい１.４２８ｇ、６.４６３mmol)から、工程３４５ｅに記載する工程に準じる工程を使用して製造した。
ESIMS m/z = 270.53 [M+H]+。
【０３０９】
工程３６２ｄ。工程１ｄの化合物(０.２５０ｇ、０.４５２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、ＮａＨＣＯ３(０.５００ｇ、５.９５２mmol)およびDess-Martinペルヨージナン(０.２３０ｇ、０.５４３mmol)を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。さらにDess-Martinペルヨージナン(４６.０mg、０.１０８mmol)を添加した。３０分間、ｒｔの後、それをＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で０℃で反応停止させた。１０分間、ｒｔの後、混合物を分配した(ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ)。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、所望の化合物を白色半固体(０.２２０ｇ、８８％)として得た。
ESIMS m/z = 552.11 [M+H]+。
【０３１０】
工程３６２ｅ。メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(０.３５７ｇ、０.９９９mmol)のＴＨＦ(１１mL)懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ(ＴＨＦ中１Ｍ、１.００mL、０.９９９mmol)をｒｔで添加した。混合物をｒｔで１時間撹拌し、０℃に冷却した。工程３６２ｄの化合物(０.２２０ｇ、０.４００mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液を０℃で添加した。得られた混合物をｒｔで２０時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。混合物を分配し(ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ)、有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−酢酸エチル)で精製して、所望の化合物を無色油状物(０.２０９ｇ、９５％)として得た。
ESIMS m/z = 548.14, 550.14 [M+H]+。
【０３１１】
工程３６２ｆ。工程３６２ｅの化合物(０.２０９ｇ、０.３８１mmol)の１,４−ジオキサン(３mL)混合物に、ＨＣｌ(１,４−ジオキサン中４Ｍ、１８mL)を添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌し、全ての揮発物を除去して、粗製の所望の生成物を黄色固体(０.２２７ｇ)として得て、それをさらに精製せずに次工程に直接使用した。
ESIMS m/z = 318.19, 320.18 [M+H]+。
【０３１２】
工程３６２ｇ。工程３６２ｆの粗化合物(せいぜい０.２２７ｇ、０.３８１mmol)および工程３６２ｃの化合物(０.１１３ｇ、０.４５７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７mL)中の混合物をＨＡＴＵ(０.１４５ｇ、０.３８１mmol)で、ＤＩＰＥＡ(０.６６mL、３.８１０mmol)存在下、１.５時間、ｒｔで処理した。揮発物を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製して、所望の化合物を白色固体(０.１６５ｇ、２工程で７９％)として得た。
ESIMS m/z = 547.09, 549.09 [M+H]+。
【０３１３】
工程３６２ｈ。工程３６２ｇの化合物(０.１６５ｇ、０.３０１mmol)のトルエン(１５０mL)溶液に、Ｚｈａｎ−１Ｂ触媒(４４.２mg、６０.３μmol)を添加した。混合物を脱気し、５０℃で、Ｎ２下、１５時間加熱した。揮発物を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン−ＭｅＯＨ)で精製して、所望の化合物を暗褐色油状物(０.１１８ｇ、７５％)として得た。
ESIMS m/z = 519.04, 521.04 [M+H]+。
【０３１４】
工程３６２ｉ。表題化合物を工程３６２ｈおよび工程１ｋの化合物から、工程１ｌに記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 752.39 [M+H]+。
【０３１５】
実施例３６３
【化７４】
2013518060.tif 000096
表題化合物を実施例３６２の化合物から実施例３６１に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 754.39 [M+H]+。
【０３１６】
実施例３６４
【化７５】
2013518060.tif 000097
表題化合物を実施例３６３の化合物から、実施例３４４に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 811.44 [M+H]+。
【０３１７】
実施例３６５
【化７６】
2013518060.tif 000098
工程３６５ａ。５−ブロモ−１−ペンテン(１.００ｇ、６.７０mmol)のアセトン(７０mL)溶液をヨウ化ナトリウム(１１.０ｇ、７３.７mmol)で、ｒｔで３６時間処理し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、黄色固体を得た。それをジエチルエーテル(５０mL)に溶解し、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、明黄色油状物(６８０mg、５０％)を得て、それを次工程に直接使用した。
【０３１８】
工程３６５ｂ。塩化リチウム(無水、５０９mg、１２mmol)のＴＨＦ(１２mL)溶液に、２−アミノ−Ｎ−((１Ｒ,２Ｒ)−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド水和物(７２１mg、３.０mmol)、ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、９.６mL、９.６mmol)を、温度を−５℃以下に維持しながら添加した。それを１５分間撹拌し、工程３６５ａの化合物(６６０mg、３.２４mmol)のＴＨＦ(５mL)を添加した。混合物を−５℃で４時間、次いでｒｔで一夜撹拌した。それをＨＣｌ(４Ｎ)で反応停止させ、ｐＨ２まで酸性化して、分配した(ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ)。酸性水性相をＮａＯＨ(５０％)添加によりｐＨ１４まで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＴＥＡ)に付して、所望の化合物を明黄色油状物(４４１mg、５０％)として得た。
ESIMS m/z = 290.21 [M+H]+。
【０３１９】
工程３６５ｃ。工程３６５ｂの化合物(２８４mg、０.９８mmol)のＨ２Ｏ(２mL)およびＭｅＯＨ(３mL)溶液をＮａＯＨ(１Ｍ、２mL)で８０℃で８時間、次いでｒｔで一夜処理した。粗生成物を分配した(ＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏ)。塩基性水溶液をクロロギ酸メチル(０.１mL、１.２mmol)でｒｔで６時間処理し、分配した(ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ)。水性相をＨＣｌ  (４Ｎ)でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、所望の化合物を明黄色油状物(４２mg、２工程２２％)として得た。
【０３２０】
工程３６５ｄ。所望の化合物を黄色油状物として工程１ｆおよび３６５ｃの化合物から、工程３４４ｂに記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 545.30, 547.31 [M+H]+。
【０３２１】
工程３６５ｅ。所望の化合物を黄色油状物として、オレフィン異性体混合物(３２mg、６２％)として、工程３６５ｄの化合物(５５mg、０.１mmol)およびＺｈａｎ−１Ｂ触媒(１４.６mg、０.０２mmol)のトルエン(８０mL)溶液から、５０℃で１５時間、工程２６ｈに記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 517.21, 519.20 [M+H]+。
【０３２２】
工程３６５ｆ。工程１ｋの化合物(５４mg、０.１２３mmol)、工程３６５ｅの化合物(３２mg、０.０６２mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(７mg、０.００６mmol)およびＮａＨＣＯ３(７９mg、０.９４mmol)のＤＭＥ(５.２mL)およびＨ２Ｏ(１.７mL)中７の混合物を脱気し、９５℃で、Ｎ２下、１時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物を分配した(ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏ)。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ)に付して、所望の化合物を黄色固体(２８.３mg、６１％)として得た。
ESIMS m/z = 750.57 [M+H]+。
【０３２３】
工程３６５ｇ。工程３６５ｆの化合物(２８mg、０.０３７mmol)およびＰｄ(ＯＨ)２(炭素上２０％、４mg)のＭｅＯＨ(２mL)中の混合物を、ｒｔでＨ２(６０psi)下、一夜撹拌した。それを濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体(２７mg、９６％)として得た。
ESIMS m/z = 752.50 [M+H]+。
【０３２４】
実施例３６６
【化７７】
2013518060.tif 000099
表題化合物を実施例３６５の化合物から、実施例３４４に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 809.61 [M+H]+。
【０３２５】
実施例３６７
【化７８】
2013518060.tif 000100
表題化合物を６−ブロモヘキシ−１−エンから、実施例３６５に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 766.59 [M+H]+。
【０３２６】
実施例３６８
【化７９】
2013518060.tif 000101
表題化合物を実施例３６７の化合物から、実施例３４４に記載する方法に準じる方法を使用して製造した。
ESIMS m/z = 823.27 [M+H]+。
【０３２７】
実施例２−８２、８４−２５７、２５９−３１６、３１９−３２１、３２３−３３２、３３４−３３５、３３７−３４３および３６９−３７６の表題化合物は、上に記載した化学を使用して製造し得る。
【０３２８】
表１：実施例１〜２１９
【表２３】
2013518060.tif 000102
【表２４】
2013518060.tif 000103
【表２５】
2013518060.tif 000104
【表２６】
2013518060.tif 000105
【表２７】
2013518060.tif 000106
【０３２９】
表２：実施例２２０〜２２９
【表２８】
2013518060.tif 000107
【０３３０】
表３：実施例２３０〜２３９
【表２９】
2013518060.tif 000108
【０３３１】
表４：実施例２４０〜２４９
【表３０】
2013518060.tif 000109
【０３３２】
表５：実施例２５０〜２６４
【表３１】
2013518060.tif 000110
【０３３３】
表６：実施例２６５〜２８２
【表３２】
2013518060.tif 000111
【０３３４】
表７：実施例２８３〜３０３
【表３３】
2013518060.tif 000112
【０３３５】
表８：実施例３０４〜３１５
【表３４】
2013518060.tif 000113
【０３３６】
表９：実施例３１６〜３３３
【表３５】
2013518060.tif 000114
【０３３７】
表１０：実施例３３４〜３４３
【表３６】
2013518060.tif 000115
【０３３８】
表１２：実施例３６９〜３７６
【表３７】
2013518060.tif 000116
【０３３９】
生物学的活性
１。ＨＣＶレプリコン細胞株
ＨＣＶレプリコン細胞株(R. Bartenschlagerから恵与)をLohman et al. (Lohman et al. (1999) Science 285:110-113、その全体を明示的に本明細書に引用により包含させる)に記載のとおりコロニーから単離し、全ての実験に使用した。ＨＣＶレプリコンは、EMBL Accession No.:AJ242651に明示される核酸配列を有し、そのコーディング配列はヌクレオチド１８０１〜８４０６である。
【０３４０】
公開ＨＣＶレプリコンのコーディング配列を合成し、続いて修飾プラスミドｐＢＲ３２２(Promega, Madison, WI)に標準分子生物学技術を使用して集合させた。１つのレプリコン細胞株(“ＳＧＲ  １１−７”)はＨＣＶレプリコンＲＮＡを安定に発現し、それは、(ｉ)カプシドタンパク質の最初の１２アミノ酸に融合したＨＣＶ５’ＵＴＲ、(ii)ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子(ｎｅｏ)、(iii)脳心筋炎ウイルス(ＥＭＣＶ)由来のＩＲＥＳおよび(iv)ＨＣＶＮＳ２からＮＳ５Ｂ遺伝子およびＨＣＶ３’ＵＴＲから成る。さらにVrolijk et. al. (Vrolijk et. al. (2003) Journal of Virological Methods 110:201-209、その全体を明示的に本明細書に引用により包含させる)により記載のレプリコン細胞株(“Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ”)は、安定にＨＣＶレプリコンＲＮＡを発現し、それは、(ｉ)カプシドタンパク質の最初の１２アミノ酸に融合したＨＣＶ５’ＵＴＲ、(ii)ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子、(iii)ユビキチン遺伝子、(iv)ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子(ｎｅｏ)、(ｖ)脳心筋炎ウイルス(ＥＭＣＶ)からのＩＲＥＳおよび(vi)細胞培養適応性変異(Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２８０Ｉ、Ｋ１８４６Ｔ)を担持するＨＣＶＮＳ３からＮＳ５Ｂ遺伝子およびＨＣＶ３’ＵＴＲから成る。
【０３４１】
これらの細胞株を３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度で、ＤＭＥＭ(Cat# 11965-084, Invitrogen)中、１０％ウシ胎児血清(“ＦＣＳ”、Invitrogen)、１％非必須アミノ酸(Invitrogen)、１％のGlutamax(Invitrogen)、１％の１００Ｘペニシリン／ストレプトマイシン(Cat# 15140-122, Invitrogen)およびジェネテシン(Cat# 10131-027, Invitrogen)と共に、１１−７およびＨｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ細胞についてそれぞれ０.７５mg／mlまたは０.５mg／mlで維持した。
【０３４２】
２。ＨＣＶレプリコンアッセイ  −  ｑＲＴ−ＰＣＲ
一剤化合物のＥＣ５０値を、ABI Model 7500サーモサイクラーと共にTAQMAN(登録商標) One-Step RT-PCR Master Mix Reagents Kit(Cat# AB 4309169, Applied Biosystems)を用いて、製造者の指示に従い、定量的ＲＴ−ＰＣＲを使用するＨＣＶＲＮＡ検出により決定した。組合せのＥＣ５０値を、同様に、定量的ＲＴ−ＰＣＲを使用するＨＣＶＲＮＡ検出で決定した。ＨＣＶＲＮＡの検出および定量に使用するためのＴＡＱＭＡＮプライマーは、Integrated DNA Technologiesから得た。ＨＣＶＲＮＡを、Human GAPDH Endogenous Control Mix(Applied Biosystems, AB 4310884E)を使用して検出および定量する薬剤処置細胞のＧＡＰＤＨ  ＲＮＡレベルに対して標準化する。総細胞ＲＮＡを９６ウェルプレートからRNAqueousキット(Ambion, Cat# AM1812)を使用して精製する。化学物質細胞毒性を、製造者(Promega)の指示に従うＭＴＳアッセイにより評価する。
【０３４３】
３。ＨＣＶレプリコンアッセイ  −  ルシフェラーゼ
臨床薬剤耐性が、一剤処置後のウイルス性感染症でしばしば発現するため、組合せ治療の相加的、拮抗的または相乗的特性を評価する必要がある。我々は、インターフェロンアルファ、シクロスポリンアナログおよび他のＨＣＶタンパク質を標的とする阻害剤との組合せ治療における本発明の化合物の使用可能性をＨＣＶレプリコンシステムを使用して評価した。薬物単独または組合せの急性効果を“Ｈｕｈ−ｌｕｃ／ｎｅｏ−ＥＴ”レプリコンで試験し、各化学物質を、各薬剤のＥＣ５０を中心とする６点２倍希釈曲線でＸまたはＹでの力価測定により試験する。簡単に言うと、レプリコン細胞を、ウェルあたり１０％ＦＣＳ、１％非必須アミノ酸、１％のGlutamaxおよび１％の１００Ｘ  ペニシリン／ストレプトマイシンを伴う９０μl  ＤＭＥＭ(フェノールレッドなし、Invitrogen Cat.# 31053-036)中、７,０００細胞／ウェルで播種し、一夜、３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度でインキュベートする。細胞播種１６〜２０時間後、予め可溶化し、ジメチルスルホキシド(“ＤＭＳＯ”)中、ＸプレートおよびＹプレートでそれぞれ力価測定した化合物を、１０％ＦＣＳ、１％非必須アミノ酸、１％のGlutamaxおよび１％の１００Ｘ  ペニシリン／ストレプトマイシン含有ＤＭＥＭ(フェノールレッド無し、Invitrogen Cat.# 31053-036)で１：１００希釈し、細胞および増殖培地を、化合物およびＤＭＳＯの１：１０００希釈(０.２％ＤＭＳＯ最終濃度)のために１：１０希釈で含む９６ウェルプレートに直接播種する。薬剤処置細胞を３７℃、５％ＣＯ２、１００％相対湿度で７２時間インキュベートし、ルシフェラーゼアッセイを１００μl／ウェルBriteLite Plus(Perkin Elmer)を製造者の指示に従って使用して行う。データ解析はPrichard and Shipman (Antiviral Research, 1990. 14:181-205)により公開された方法を利用する。この方法を使用して、組合せデータを、組合せの希釈化合物により作られた全組合せ表面にわたる拮抗的、相加的または相乗的組合せについて分析する。
【０３４４】
本発明の化合物は、ＨＣＶをＮＳ５Ａ阻害に加えてまたはそれ以外の機構で阻害し得る。一つの態様において、本発明の化合物はＨＣＶレプリコンを阻害し、さらなる態様において本発明の化合物はＮＳ５Ａを阻害する。
【０３４５】
本発明の化合物は、ＨＣＶ１ｂ遺伝子型に対して有効であり得る。本発明の化合物がＨＣＶの多遺伝子型を阻害できることも当然である。一つの態様において、本発明の化合物は、１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、４ａおよび５ａ遺伝子型に対して活性である。表１５は、上記ｑＲＴ−ＰＣＲまたはルシフェラーゼアッセイのＨＣＶ１ｂ遺伝子型に対する代表的本発明の化合物のＥＣ５０値を示す。ＨＣＶ１ｂに対するＥＣ５０範囲は次のとおりである：Ａ＞１nM；Ｂ  １００−１０００nM；Ｃ  ＜１００pM。
【０３４６】
【表３８】
2013518060.tif 000117
【０３４７】
本発明を、好ましい態様を参照して具体的に示し、記載しているが、種々の形態および細目の変化が、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなくなし得ることは、当業者には理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成24年9月20日(2012.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2013518060.tif 000160
〔式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して存在しないかまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群から独立して選択される単環式または多環式基であり、各々場合により置換されていてよく；
Ｌは存在しないかまたは脂肪族基であり；
ここで、Ａ、ＢおよびＬの少なくとも１個が存在し；
Ｗは：
【化２】
2013518060.tif 000161
からなる群から選択され；
Ｇは存在しないか、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、場合により置換されていてよい５員１個以上の窒素原子を含むヘテロアリールまたは場合により置換されていてよい単環式または二環式環に縮合した５員ヘテロアリールであり、ここで、単環式または二環式環は芳香族性または非芳香族性であり、ここで、単環式または二環式環はＡ、ＬおよびＢの１個の基に結合し、ここで、５員ヘテロアリールは１個以上の窒素原子を含み；
Ｑは水素または
【化３】
2013518060.tif 000162
であり；
あるいは、ＧおよびＱは、一体となって：
【化４】
2013518060.tif 000163
から選択される基を形成でき；
Ｘ１はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１１)であり；
Ｘ２はそれぞれ独立してＮ(Ｒ１)、ＯまたはＳであり；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)から選択され；
Ｘ５はそれぞれ独立してＮまたは１〜３個の炭素原子および０〜２個のＯ、ＮまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子を含む直鎖脂肪族基であり；ここで、該直鎖脂肪族基は、場合により１個または２個の二重結合を含んでよく；
Ｒ１はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；
ｎは１、２または３であり；
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が存在せず、Ｌ１およびＬ３の他方が脂肪族基であり；
Ｌ２はそれぞれ独立して存在しないかまたはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルケニルからなる群から選択され、各々場合により置換されていてよく；
Ｙはそれぞれ独立してＣ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２であり；
ここで、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−は一体となって６〜１６結合長のリンカーを形成し；
Ｒ３およびＲ４は各々水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ８アルケニルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは場合により置換されていてよいヘテロシクリルを形成でき；
Ｒ５はそれぞれ独立して水素、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子および窒素原子と一体となって
【化５】
2013518060.tif 000164
を形成し；
Ｕは存在しないかまたは独立してＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＳＯ２、ＮＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｃ(Ｏ)、被保護カルボニル、ＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２、Ｃ(Ｒ７)２、Ｃ(Ｒ７)２Ｃ(Ｒ７)２およびＣ＝Ｃ(Ｒ２)２から選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ７はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｓ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)、場合により１個または２個のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいアミノ、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
あるいは２個のジェミナルなＲ７基が、それらが結合している炭素原子と一体となって、スピロの、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニルまたは３〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される場合により置換されていてよい３〜７員環状基を形成し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは各々水素、場合により置換されていてよいアリール、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルおよび場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
あるいは、ＣＨＲ７ａ−ＵまたはＣＨＲ７ｂ−Ｕは一体となってＣＨ＝ＣＨ、縮合し、かつ場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、縮合し、かつ場合により置換されていてよいアリールまたは縮合し、かつ場合により置換されていてよいヘテロシクリルを形成し；
さらに別に、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれらが結合している炭素原子と一体となって、架橋の、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルケニルおよび４〜７員ヘテロシクリルからなる群から選択される場合により置換されていてよい４員〜７員の環状基から選択され；
Ｒ６はそれぞれ、Ｏ(Ｃ１−Ｃ８アルキル)、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各々場合により置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＬがＯ、−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルおよびＣ２−Ｃ４アルキニルおよび−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−からなる群から選択され、各々場合により置換されていてよい、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式(IIａ)、(IIｂ)または(IIｃ)：
【化６】
2013518060.tif 000165
により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
各Ｌが存在しないかまたはＯ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＮＨ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−、ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルからなる群から選択され、各々場合により置換されていてよく；
ＡおよびＢがそれぞれ独立して存在しないか、場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであるか；あるいはＡ、ＬおよびＢが一体となって次の群の一つから選択されるリンカーを形成し：
【化７】
2013518060.tif 000166
ここで、上記基のいずれも場合により置換されていてよく；
Ｌ１およびＬ３がそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が存在せず；
ここで、−Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３−が一体となって６〜１４結合長のリンカーを形成し；
Ｘ１がＮであり；
Ｘ２がＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮＭｅであり；
Ｘ３がＣＨであり；
Ｘ４がＣＨであり；
ＹがＣ(Ｏ)であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｑが水素または
【化８】
2013518060.tif 000167
であり；
Ｇが存在せずまたは次の基の一つから選択され：
【化９】
2013518060.tif 000168
ここで、上に示すヘテロアリール基の各々は場合により置換されていてよい、
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式(IIIａ)、(IIIｂ)、(IIIｃ)または(IIIｄ)：
【化１０】
2013518060.tif 000169
〔式中、
Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
ＡおよびＢはそれぞれ独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；
ＬはＯ、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が存在せず；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)である。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式(IVａ)、(IVｂ)または(IVｃ)：
【化１１】
2013518060.tif 000170
〔式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり、各々場合により置換されていてよく；
ＬはＯ、場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；Ｌ１およびＬ３がそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が存在せず；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)である。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式(Ｖａ)、(Ｖｂ)、(Ｖｃ)、(Ｖｄ)、(Ｖｅ)または(Ｖｆ)：
【化１２】
2013518060.tif 000171
〔式中、
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が場合により存在せず；
Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｕはそれぞれ独立してＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＦ２およびＣ(Ｒ７)２であり、
Ｒ７は水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであるか；あるいは２個のジェミナルＲ７基が、それらが結合している炭素と一体となってスピロの、３〜７員、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により置換されていてよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７ｂは水素、メチルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいはＲ７ａとＵまたはＵとＲ７ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合した、場合により置換されていてよいシクロプロピルを形成し、Ｒ７ｂまたはＲ７ａの残りが水素であるか；またはさらに別にＵ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、それらが結合している炭素と一体となって、架橋の、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７シクロアルキルを形成する。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式(VIａ)または(VIｂ)：
【化１３】
2013518060.tif 000172
〔式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して場合により置換されていてよいアリールまたは場合により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｌは存在しないかまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルケニルまたは場合により置換されていてよいＣ２−Ｃ４アルキニルであり；
Ｌ１およびＬ３はそれぞれ独立して直鎖脂肪族基でありまたはＬ１およびＬ３の一方が直鎖脂肪族基であり、Ｌ１およびＬ３の他方が場合により存在せず；
Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｕはそれぞれ独立してＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＨＭｅ、ＣＦ２、Ｃ＝ＣＨ２、Ｃ＝ＣＦ２またはＣ(Ｒ７)２であり、
Ｒ７は水素、ハロゲンまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；あるいは２個のジェミナルＲ７基が、それらが結合している炭素と一体となってスピロの、３〜７員、場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により置換されていてよい３〜７員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７ａは水素であり；
Ｒ７ｂは水素、メチルまたは場合により置換されていてよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
あるいはＲ７ａとＵまたはＵとＲ７ｂが、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合した、場合により置換されていてよいシクロプロピルを形成し、Ｒ７ｂまたはＲ７ａの残りが水素であるか；またはさらに別に、Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれらが結合している炭素原子と一体となって、架橋の、場合により置換されていてよいＣ４−Ｃ７シクロアルキルを形成する。〕
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
【化１４】
2013518060.tif 000173
または
【化１５】
2013518060.tif 000174
が：
【化１６】
2013518060.tif 000175
から選択され；
Ｌ１−Ｌ２−Ｌ３が８〜１６結合長のリンカーであり、かつ：
【化１７】
2013518060.tif 000176
から選択され、ここで、ＲＸが水素、アミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；ＲＹが水素または場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；上記基は場合によりさらに置換されていてよい、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
次の表に示す化合物１〜３７６からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
化合物１〜２１９
【表１】
2013518060.tif 000177
【表２】
2013518060.tif 000178
【表３】
2013518060.tif 000179
【表４】
2013518060.tif 000180
【表５】
2013518060.tif 000181
化合物２２０〜２２９
【表６】
2013518060.tif 000182
化合物２３０〜２３９
【表７】
2013518060.tif 000183
化合物２４０〜２４９
【表８】
2013518060.tif 000184
化合物２５０〜２６４
【表９】
2013518060.tif 000185
化合物２６５〜２８２
【表１０】
2013518060.tif 000186
化合物２８３〜３０３
【表１１】
2013518060.tif 000187
化合物３０４〜３１５
【表１２】
2013518060.tif 000188
化合物３１６〜３３３
【表１３】
2013518060.tif 000189
化合物３３４〜３４３
【表１４】
2013518060.tif 000190
化合物３４４〜３６８
【表１５】
2013518060.tif 000191
【表１６】
2013518060.tif 000192
【表１７】
2013518060.tif 000193
化合物３６９〜３７６
【表１８】
2013518060.tif 000194
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の１種または複数種またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体または添加物と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ＲＮＡ含有ウイルスの複製を阻害する方法であって、該ウイルスと治療的有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の１種または複数種またはその薬学的に許容される塩をインビトロで接触させることを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１から１０のいずれかに記載の化合物の１種または複数種またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、ＲＮＡ含有ウイルスが原因の感染症を処置または予防するための薬剤。
【請求項１４】
ＲＮＡ含有ウイルスがＣ型肝炎ウイルスである、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
宿主免疫モジュレーターおよび抗ウイルス剤またはそれらの組合せからなる群から選択される２種以上の薬剤と共投与することを特徴とする、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１６】
宿主免疫モジュレーターがインターフェロン−アルファ、ペグ化インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、コンセンサスインターフェロン、サイトカインおよびワクチンからなる群から選択される、請求項１５に記載の薬剤。
【請求項１７】
抗ウイルス剤がウイルス複製に関連する宿主細胞機能を阻害することによりＨＣＶ複製を阻害する、請求項１５に記載の薬剤。
【請求項１８】
抗ウイルス剤がウイルス性ゲノムのタンパク質を標的化することによりＨＣＶ複製を阻害する、請求項１５に記載の薬剤。
【請求項１９】
該抗ウイルス剤がＨＣＶウイルスタンパク質、複製過程またはそれらの組合せの阻害剤であり、ここで、該標的タンパク質または複製過程が、ヘリカーゼ、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、集合、侵入およびＩＲＥＳからなる群から選択される、請求項１５に記載の薬剤。
【請求項２０】
肝臓の硬変および炎症から選択されるＨＣＶ感染症の症状を処置または軽減する薬剤を１種または複数種共投与する過程を含む、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項２１】
Ｂ型肝炎(ＨＢＶ)感染が原因の疾患について患者を処置する薬剤を１種または複数種共投与する過程を含む、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項２２】
ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染が原因の疾患について患者を処置する薬剤を１種または複数種共投与する過程を含む、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項２３】
インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤または配列内リボソーム進入部位阻害剤からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２５】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と共投与することを特徴とする、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含むＣ型肝炎感染の処置剤。
【請求項２７】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の製造方法であって：
ｉ)式(１−Ｉ−ａ)：
【化１８】
2013518060.tif 000195
の化合物を、遷移金属触媒クロスカップリング反応、閉環メタセシスまたは種々のタイプのディールス・アルダー反応、アミド(ラクタム)形成、還元的アミノ化、オキシム化、エステル形成(ラクトン化)、カルバメートまたはウレア形成から選択される他の分子内閉環反応により製造し；
〔式中：
Ｗ１は：
【化１９】
2013518060.tif 000196
からなる群から独立して選択され；Ｑ１は
【化２０】
2013518060.tif 000197
または水素であり；またはＱ１およびＧは一体となってＷ１を形成し；Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立してＮまたはＣ(Ｒ１２)であり；Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、場合により置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)であり；Ｚａは独立してアミノ保護基または−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６であり；ここで、Ｒ６は場合によりアミノ、ヒドロキシ、被保護アミノまたはＯ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｕ、Ｘ１、Ｘ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは請求項１で定義のとおりである。〕；
ii)Ｑ１が
【化２１】
2013518060.tif 000198
であり、ここで、Ｚａがアミノ保護基であるとき、式(１−Ｉ−ａ)の化合物を選択的に脱保護して、式(１−Ｉ−ｂ)：
【化２２】
2013518060.tif 000199
の対応するアミンを得て；そして
iii)式(１−Ｉ−ｂ)の化合物の遊離アミノ基をＬＧ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ６(式中、ＬＧは脱離基である)で保護して；式(１−Ｉ−ｃ)：
【化２３】
2013518060.tif 000200
の化合物を得ることを含む、方法。
【国際調査報告】
2013518060.tif 000201