(57)【要約】    本発明は、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、式（Ｉ）の（Ｓ）−プロリンスルフォンアミド化合物【化１】2013538206.tif 000023式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２は明細書中に記載の通りである。）又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、式（ＩＩ）の（Ｓ）−プロリンスルフォンアミド化合物の医薬としての使用、式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物、そして特にオレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療におけるそれらの使用に関する。【選択図】    なし
2013538206.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の予防又は治療において使用するための化合物であって、当該化合物が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である上記化合物：
【化１】
2013538206.tif 000021
式中、
−キラル中心の絶対配置は（Ｓ）であり；
−Ｒ１は、アリール又はチエニルを表し；当該アリール又はチエニルは、１、２又は３個の置換基により独立に置換され；当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、メタンスルフォニル及びビニルからなる群より独立に選択され；
Ｒ１がナフチル基を表す場合には、そのようなナフチル基はさらに未置換であってもよく；
又はＲ１は、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基を表し；そして
−Ｒ２はアリールを表し、当該アリールは、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ジメチルアミノ、シアノ及び（Ｃ１−３）アルキル−チオ−からなる群より独立に選択されるか；又はＲ２はインダニル基を表す。
【請求項２】
Ｒ１が、５−ブロモ−チオフェン−２−イル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、２−ブロモ−４−メチル−フェニル、４−ブロモ−２−メチル−フェニル、４−ビニル−フェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチル−フェニル、４−ｎ−プロピル−フェニル、２−メトキシ−４−メチル−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−メタンスルフォニル−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルからなる群より選択される基を表す、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の予防又は治療において使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、フェニル、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−メチルチオ−フェニル、２−クロロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−３−
メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−エチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、１−ナフチル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル及びインダン−５−イルからなる群より選択される基を表す、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の予防又は治療において使用するための請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物でもある、医薬として使用するための請求項１に定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化２】
2013538206.tif 000022
式中、
−キラル中心における絶対配置は（Ｓ）であり；
−Ａｒ１は、フェニルであって、３位又は４位において１個のクロロ、ブロモ、メトキシ又はトリフルオロメチルで置換されるか；又は２個の置換基により３及び４位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群より独立に選択される、当該フェニルを表し；
−Ａｒ２は、フェニルであって、３位において１個のクロロ、ブロモ、メチル、エチル又はメチルチオで置換されるか；又は２個の置換基により３及び５位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル及びメトキシからなる群より独立に選択される、当該フェニルを表すか；又はＡｒ２はインダン−５−イルを表す。
【請求項５】
Ａｒ１が、３−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルからなる群より選択される基を表す、医薬として使用するための請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａｒ２が、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−エチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル及び３，５−ジメトキシ−フェニルからなる群より選択される基を表す、医薬として使用するための請求項４又は５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
下記からなる群より選択される、医薬として使用するための請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（Ｓ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−クロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−ブロモ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  ｍ−トリルアミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  インダン−５−イルアミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−エチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；及び
（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド。
【請求項８】
当該式（ＩＩ）の化合物が、（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミドである、医薬として使用するための請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項４〜７のいずれか１つに定義する式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
当該式（ＩＩ）の化合物が、（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の予防又は治療において使用するための、請求項４〜７のいずれか１項に定義する式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド又はその薬学的に許容される塩である、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の予防又は治療において使用するための、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項４〜８のいずれか１項に定義する式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の効果的な量を患者に投与することを含む、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の治療又は予防方法。
【請求項１５】
睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項４〜８のいずれか１項に定義する式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、式（Ｉ）の（Ｓ）−プロリンスルフォンアミド化合物又はその薬学的に許容される塩及びそのような化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は特に、式（ＩＩ）の（Ｓ）−プロリンスルフォンアミド化合物の医薬としての使用、式（ＩＩ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物、及びオレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療、特に、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害の予防又は治療のための、そのような化合物又は医薬組成物の使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡ又はＯＸ−Ａ及びオレキシンＢ又はＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激することがまず見出され、これは、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。
【０００３】
他方、オレキシン神経ペプチド及びオレキシン受容体は、概日性の覚醒状態（ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｖｉｇｉｌａｎｃｅ  ｓｔａｔｅｓ）の調節において、本質的かつ中心的役割を担っている。脳において、オレキシンニューロンは、内部及び外部の状態について感覚入力を集め、そして脳の他の多くの領域に、視床下部内短軸索突起（ｓｈｏｒｔ  ｉｎｔｒａｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ａｘｏｎａｌ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）並びに長突起（ｌｏｎｇ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）を送る。覚醒、睡眠及び情動反応の調節に関連する領域である基底前脳、大脳辺縁系及び脳幹領域内におけるオレキシンファイバー及び受容体の特定の分布は、オレキシンが、行動喚起の調節剤として本質的な機能を担っていることを示唆するものであり；覚醒促進細胞発火を活性化することにより、オレキシンが、概日活性、エネルギーバランス及び情動反応を制御するすべての脳覚醒システムの統合に貢献する。オレキシンのこの役割は、オレキシン性機能障害に関連するであろう多くの精神保健障害（ｍｅｎｔａｌ  ｈｅａｌｔｈ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）に向けられた医学的治療の大きな可能性を開くものである（例えば、以下に記述する：Ｔｓｕｊｉｎｏ  Ｎ及びＳａｋｕｒａｉ  Ｔ、「Ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ：  ａ  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｔ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｏｆ  ｓｌｅｅｐ、ｅｎｅｒｇｙ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ、ａｎｄ  ｒｅｗａｒｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ．」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．、２００９、６１：１６２−１７６；及びＣａｒｔｅｒ  ＭＥ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｌｌｏｓｔａｔｉｃ  ａｒｏｕｓａｌ．」、Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００９、９：３９−４５を見よ。）。
【０００４】
オレキシン類は睡眠状態及び覚醒状態を調節することが観察された（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ
Ｒ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｅｌｌ  １９９９、９８、４３７−４５１）。ラットの脳内にオレキシンを投与することにより、行動活性の増強、覚醒、ＲＥＭの開始の遅延及び
皮質活性化の持続が誘導される（Ｋｉｗａｋｉ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２００４、２８６（４）、Ｅ５５１−５５９；Ｐｉｐｅｒ  ＤＣ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０００、１２（２）、７２６−７３０；Ｓａｍｓｏｎ  ＷＫ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ（Ｏｘｆ）２０１０、１９８（３）、３１３−３２４）。オレキシン産生ニューロンは、覚醒の間は活動しているが、睡眠の間は沈静化する（例えば、Ｌｅｅ  ＭＧ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００５、２５（２８）、６７１６−６７２０；Ｍｉｌｅｙｋｏｖｓｋｉｙ  ＢＹ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｎ  ２００５、４６（５）、７８７−７９８を見よ。）。脳脊髄液中のオレキシンＡレベルは、数種の動物において、概日リズムに従って変動し；活動的覚醒期において最大レベルになる（Ｄｅｓａｒｎａｕｄ  Ｆ
ｅｔ  ａｌ．、Ｓｌｅｅｐ  ２００４、２７（５）、８５１−８５６；Ｋｉｙａｓｈｃｈｅｎｋｏ  ＬＩ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００２、２２（１３）、５２８２−５２８６；Ｓａｌｏｍｏｎ  ＲＭ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００３、５４（２）、９６−１０４；Ｚｅｉｔｚｅｒ  ＪＭ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００３、２３（８）、３５５５−３５６０）。
【０００５】
化合物、（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド（ＷＯ２００５／１１８５４８）は、オレキシン受容体のデュアルアンタゴニストであり、原発性不眠症についての適応を試験した場合、ヒトにおいて臨床効果を示した。ラットにおいては、この化合物は、活動的覚醒（ａｃｔｉｖｅ  ｗａｋｅ）及び運動（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）の両方の減衰により特徴づけられる覚醒度（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）を減じ；そしてＲＥＭ及びＮＲＥＭ睡眠に費やされる時間を用量依存的に増大させることが示された（Ｂｒｉｓｂａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００７、１３、１５０−１５５）。
【０００６】
加えて、内在性オレキシン系と脳の報酬経路との重要な正の相互作用が、イン  ヴィトロ及びイン  ヴィヴォ試験による解剖学的及び機能的証拠により示唆されている（Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｓｔｒｅｓｓ、ｅａｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｈｅ
ｒｅｗａｒｄ  ｓｙｓｔｅｍ．」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２０１０、１３１４、７４−９０；Ｓｈａｒｆ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｉｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ．」、Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ  ２０１０、１３１４、１３０−１３８）。オレキシンニューロンは、報酬関連文脈関連刺激（ｒｅｗａｒｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌ  ｃｕｅｓ）に暴露されると活性化し（Ｈａｒｒｉｓ  ＧＣ  ｅｔ  ａｌ．、「Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｌａｔｅｒａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｏｒｅｘｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｒｅｗａｒｄ  ｓｅｅｋｉｎｇ．」、Ｎａｔｕｒｅ  ２００５、４３７（７０５８）、５５６−５５９）、そして濫用性の薬物を慢性的に投与すると、オレキシン及び／又はＯＸＲの発現が長期的に変化する（Ｋａｎｅ  ＪＫ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｏｒｅｘｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２０００、１４１（１０）、３６２３−３６２９；Ｚｈａｎｇ  ＧＣ、ｅｔ  ａｌ．、「Ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｒｅｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｐｅ  ２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｃｃｕｍｂｅｎｓ  ａｆｔｅｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｃａｉｎｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．」、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ２００７、１０３（１）、４００−４０７）。さらに、オレキシン欠乏マウスは、モルヒネに対して条件付け場所嗜好性が減弱し、モルヒネ禁断症状が軽減される（Ｇｅｏｒｇｅｓｃｕ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００３、２３（８）、３１０６−３１１１；Ｎａｒｉｔａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６、２６（２）：３９８−４０５）。ＯＸ
Ｒ−１を選択的に薬理学的にブロックすると、コカイン探索の刺激及びストレス誘発性再燃（ｃｕｅ−  ａｎｄ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ）（Ｂｏｕｔｒｅｌ  Ｂ、ｅｔ  ａｌ．、「Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｉｎ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ
ｏｆ  ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｒ．」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ
Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００５、１０２（５２）、１９１６８−１９１７３；Ｓｍｉｔｈ
ＲＪ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｔ  ｔｈｅ  ｏｒｅｘｉｎ  １  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｃｕｅ−ｅｌｉｃｉｔｅｄ  ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ．」、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
２００９、３０（３）、４９３−５０３；Ｓｍｉｔｈ  ＲＪ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｉｓ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｅｘｔ−ｄｒｉｖｅｎ  ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ．」、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１０、５８（１）、１７９−１８４）、アルコール探索の刺激誘発性再燃（ｃｕｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ）（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ＡＪ  ｅｔ
ａｌ．、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００６、１４８（６）、７５２−７５９）及びニコチンの自己投与（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ  ＪＡ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００８、１０５（４９）、１９４８０−１９４８５；ＬｅＳａｇｅ  ＭＧ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１０、２０９（２）、２０３−２１２）が減少する。ＯＸＲ−１に対する拮抗はまた、アンフェタミン及びコカイン誘発ＣＰＰの発現を減少させ（Ｇｏｚｚｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１１、６（１）、ｅ１６４０６；Ｈｕｔｃｈｅｓｏｎ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１１、２２（２）、１７３−１８１）、そしてアンフェタミン及びコカインに対する運動感作の発現又は進展を減少させる（Ｂｏｒｇｌａｎｄ  ＳＬ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｏｒｅｘｉｎ  Ａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＶＴＡ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｃｏｃａｉｎｅ．」、Ｎｅｕｒｏｎ  ２００６、４９（４）、５８９−６０１；Ｑｕａｒｔａ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｔｈｅ  ｏｒｅｘｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−３３４８６７  ｒｅｄｕｃｅｓ  ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｅｖｏｋｅｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｏｕｔｆｌｏｗ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｈｅｌｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｃｃｕｍｂｅｎｓ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．」、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  ２０１０、５６（１）、１１−１５）。
【０００７】
依存症を減じる薬剤の効果は、正常な又は特別に感受性の強い哺乳動物を動物モデルとして使用して確認してもよい（例えば、Ｓｐｅａｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．１９９９、６４、３２７−３３６；又はＴ．Ｓ．Ｓｈｉｐｐｅｎｂｅｒｇ、Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙの「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ
ｄｒｕｇ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ」：Ｔｈｅ  ｆｉｆｔｈ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ
ｐｒｏｇｒｅｓｓ；Ｋ．Ｌ．Ｄａｖｉｓ、Ｄ．Ｃｈａｒｎｅｙ、Ｊ．Ｔ．Ｄｏｙｌｅ、Ｃ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ（ｅｄｓ．）  ２００２；ｃｈａｐｔｅｒ  ９７、１３８１−１３９７頁）。オレキシン受容体のデュアルアンタゴニストである化合物、（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド（ＷＯ２００５／１１８５４８）は、ニコチン自己投与のラットモデルにおいて薬理活性を示す（ＬｅＳａｇｅ  ＭＧ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ：  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ
ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｍＲＮＡ．」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１０
、２０９（２）、２０３−２１２）。オレキシン受容体の別のデュアルアンタゴニストであるＮ−ビフェニル−２−イル−１−｛［（１−メチル−１Ｈベンズイミダゾール−２−イル）スルファニル］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミドは、条件性強化因子に対するニコチンの再燃及び行動（運動感作）の減少及びげっ歯類へのアンフェタミンの繰り返し投与により誘発された分子の（転写応答）変化を阻害した（Ｗｉｎｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００９、５８（１），１８５−９４）。
【０００８】
急性ストレス応答の調節剤としてのオレキシン系の直接的な役割を示す幾つかの証拠が蓄積されている。例えば、ストレス（すなわち、心理的ストレス又は物理的ストレス）は、興奮及び警戒の増強と関連しており、それらはオレキシンにより順番に制御される（Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ、ＪＧ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｔｈｅ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎｓ：  ｓｅｔｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｒｏｕｓａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ．」、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００２、３（５）、３３９−３４９）。ストレスのある環境において、オレキシンニューロンは、おそらく行動及び生理学的応答の調和した調節に関与するのであろう（Ｙ．Ｋａｙａｂａ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００３、２８５：Ｒ５８１−５９３）。ヒポクレチン／オレキシンは、ストレスと興奮のすべての形態ではないにせよ、いくつかの発現に寄与する（Ｆｕｒｌｏｎｇ  Ｔ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ／ｏｒｅｘｉｎ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ａｌｌ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ａｒｏｕｓａｌ．」、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００９、３０（８）、１６０３−１６１４）。ストレス応答は、劇的であるが、通常は一時的な生理的、心理的そして行動上の変化を引き起こし、食欲、代謝及び摂食挙動に影響を与えることがある（Ｃｈｒｏｕｓｏｓ、ＧＰ  ｅｔ  ａｌ．、ＪＡＭＡ  １９９２、２６７（９）、１２４４−１２５２）。急性ストレス応答は、行動上の、自律的な、そして内分泌学的な変化を含み、例えば、警戒の亢進を促進し、性欲を減退させ、心拍数と血圧を上昇させ、あるいは筋肉、心臓及び脳にエネルギーを供給するために血流をリダイレクトする（Ｍａｊｚｏｕｂ、ＪＡ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００６、１５５（ｓｕｐｐｌ＿１）  Ｓ７１−Ｓ７６）。
【０００９】
オレキシン受容体のデュアルアンタゴニストである化合物、（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド（ＷＯ２００５／１１８５４８）は、ラットにおいて、恐怖条件付け及び新規性暴露（ｎｏｖｅｌｔｙ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）に対する心血管系応答を減弱させる（Ｆｕｒｌｏｎｇ  Ｔ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００９、３０（８）、１６０３−１６１４）。この化合物は、恐怖条件付けの動物モデルにおいても活性を示す：恐怖症及び心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む不安症等の恐怖及び不安疾患の情緒的状態に関連する、ラットの恐怖増強驚愕パラダイム（ｆｅａｒ−ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ  ｓｔａｒｔｌｅ  ｐａｒａｄｉｇｍ）（ＷＯ２００９／００４７７２３）。
【００１０】
オレキシン系はまた、ストレス関連欲求／報酬探索行動（Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  ＣＷ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ／ｏｒｅｘｉｎ  ｉｎ  ａｒｏｕｓａｌ  ａｎｄ  ｓｔｒｅｓｓ．」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００９、１３１４、９１−１０２）に関与する。特定の場合において、ストレスに対する調節効果は、欲求／報酬探索行動そのものに対する効果と相補的であるかもしれない。例えば、ＯＸ１選択的オレキシン受容体拮抗薬は、フットショックストレスにより誘発されたコカイン探索行動の再燃を予防することができた（Ｂｏｕｔｒｅｌ、Ｂ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｉｎ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｒ．」、Ｐｒｏｃ  Ｎ
ａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００５、１０２（５２）、１９１６８−１９１７３）。加えて、ストレスはまた、薬物摂取の中断の間に起こる離脱症状において、不可欠な役割を担うことも知られている（Ｋｏｏｂ、ＧＦ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２０１０、１１（１）、６３−７１）。
【００１１】
ヒトの記憶は、異なる作動原理及び異なる神経基質を有する複数の系から構成されている。主要な分類は、意識的な宣言的記憶（ｄｅｃｌａｒａｔｉｖｅ  ｍｅｍｏｒｙ）能力と一群の無意識的な非宣言的記憶（ｎｏｎ−ｄｅｃｌａｒａｔｉｖｅ  ｍｅｍｏｒｙ）能力を区別するものである。宣言的記憶はさらに、意味（ｓｅｍａｎｔｉｃ）及びエピソード記憶（ｅｐｉｓｏｄｉｃ  ｍｅｍｏｒｙ）に細分される。非宣言的記憶はさらに、プライミング及び知覚学習（ｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｅｒｃｅｐｔｕａｌ  ｌｅａｒｎｉｎｇ）、技能及び癖に対する手続的記憶（ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ  ｍｅｍｏｒｙ）、連合及び非連合学習（ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ｌｅａｒｎｉｎｇ）、その他にさらに細分される。意味記憶が世界に関する一般的な知識に関連するのに対し、エピソード記憶は、出来事に対する自伝的な記憶である。手続的記憶は、例えば運動技能のように、技能に基づく動作を行う能力に関する。長期記憶は、学習又は記憶の獲得若しくは形成から始まる、種々の脳構造が関与する段階的な変化を通じて、多段階工程の間に確立される。その後、学んだことを統合することにより、記憶が安定化されるかもしれない。長期記憶を呼び戻す際、それらは、本来の内容が更新され、修飾され又は破壊されやすい状態に戻る。その後の再統合により、記憶が再び安定化されるかもしれない。その後の段階においては、長期記憶は、破壊に対して耐性を有するかもしれない。長期記憶は、限られた量の記憶を心に一時的に留めておく能力である作動記憶（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｍｅｍｏｒｙ）とは、概念的及び解剖学的に異なる。行動科学的研究は、ヒトの脳が、特定の要となる時間間隔で（ａｔ  ｃｅｒｔａｉｎ  ｋｅｙ  ｔｉｍｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌｓ）長期記憶を統合することを示唆している。記憶の統合の初期相は、我々が新しい考えや学習経験に暴露された後、最初の数分以内に起こるかもしれない。次の、そしておそらく最も重要な相は、睡眠中等の、より長い期間に渡って起こるのかもしれない；事実、特定の統合過程は睡眠に依存することが示唆されている（Ｒ．Ｓｔｉｃｋｇｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｌｅｅｐ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｍｏｒｙ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ；Ｎａｔｕｒｅ  ２００５，４３７、１２７２−１２７８）。学習及び記憶過程は、例えば、精神遅滞、アルツハイマー病又はうつ病等の種々の神経性及び精神疾患において根本的な影響を受けると信じられている。実際、記憶喪失又は記憶獲得の損傷は、そのような疾患の顕著な特徴であり、この有害な過程を予防する効果的な治療法はまだ存在しない。
【００１２】
オレキシン受容体のデュアルアンタゴニストである化合物、（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミドで処理したラットにおいて、完全な宣言的及び非宣言的学習及び記憶が示された（ＷＯ２００５／１１８５４８、ＷＯ２００７／１０５１７７）（Ｈ  Ｄｉｅｔｒｉｃｈ、Ｆ  Ｊｅｎｃｋ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１０、２１２、１４５−１５４）。さらに、当該化合物は、アミロイド前駆体タンパクトランスジェニックマウスにおいて、急性睡眠時間制限後のアミロイドーベータ（Ａβ）の脳内レベル並びにＡβプラークの沈着を減少させた（ＪＥ  Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、「Ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｒｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｏｒｅｘｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｌｅｅｐ−ｗａｋｅ  ｃｙｃｌｅ．」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００９、３２６（５９５５）：１００５−１００７）。仮説によれば、脳の細胞外間隙におけるＡβの蓄積が、アルツハイマー病の病理において重要である。一般的に知られているいわゆる「アミロイドカスケード仮説」は、Ａβとアルツハイマー病、そして学習及び記憶の損傷として発現する認知機能障害を関連付ける。
【００１３】
以上に概説したように、オレキシン系は、睡眠−覚醒サイクル、エネルギーバランス、情動及び報酬等の恒常性機能を調節する（Ｔｓｕｊｉｎｏ  Ｎ、Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ、「Ｏｒｅｘｉｎ／Ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ：  ａ  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｔ  ｔｈｅ
ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｏｆ  ｓｌｅｅｐ、ｅｎｅｒｇｙ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ、ａｎｄ  ｒｅｗａｒｄ  ｓｙｓｔｅｍ．」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ２００９、６１（２）  １６２−１７６）。オレキシンはまた、ストレスに対する急性の行動及び自律神経系の応答の仲介にも関与する（Ｚｈａｎｇ  Ｗｅｔ  ａｌ．、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｅｆｅｎｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｄｅｐｅｎｄ
ｏｎ  ｏｒｅｘｉｎ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｏｒｅｘｉｎ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｏｒｅｘｉｎ  ｎｅｕｒｏｎ−ａｂｌａｔｅｄ  ｍｉｃｅ．」、Ａｕｔｏｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６、１２６−１２７、１３９−１４５）。すべてのタイプのうつ病及び双極性障害を含む気分障害は、「気分」及び感情が害されること、並びに睡眠に関する問題（不眠並びに過眠）、食欲又は体重の変化及び毎日又はかつて楽しんでいた活動に対する楽しみの減退及び興味の喪失により特徴づけられる（Ｌｉｕ  Ｘ
ｅｔ  ａｌ．、「Ｉｎｓｏｍｎｉａ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｓｏｍｎｉａ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．」、Ｓｌｅｅｐ  ２００７、３０（１）：８３−９０）。従って、オレキシン系の障害が、気分障害の症状に寄与しているかもしれないという強力な論理的根拠が存在する。例えば、ヒトにおける証拠は、うつ病患者が、ＣＳＦオレキシンレベルの鈍い日内変動を示すことである（Ｓａｌｏｍｏｎ  ＲＭ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００３、５４（２）、９６−１０４）。げっ歯類におけるうつ病モデルでも、オレキシンが関与することが示された。例えば、うつ的行動状態をラットにおいて薬理学的に誘発することにより、視床下部のオレキシンレベルの増大が関与していることが示された（Ｆｅｎｇ  Ｐ
ｅｔ  ａｌ．、「Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｏｒｅｘｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｎｅｏｎａｔａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ．」、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８、２２（７）：７８４−７９１）。マウスにおけるうつ病の慢性ストレスモデルもまた、分子レベルでのオレキシン系の撹乱がうつ的行動状態と関連し、抗うつ薬による処理によりこれらの分子レベルでの変化が元に戻ることを示した（Ｎｏｌｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ．、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｒｅｘｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｄｏｒｓｏｍｅｄｉａｌ／ｐｅｒｉｆｏｒｎｉｃａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｉｎ  ａ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．」、ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍ  ２０１１、６１（１−２）：３３６−４６）。
【００１４】
オレキシン受容体のデュアルアンタゴニストである化合物、（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド（ＷＯ２００５／１１８５４８）は、慢性的に投与した場合、マウスのうつ病モデルにおいて抗うつ薬様活性を誘発することが示された（Ｎｏｌｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ．、ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍ  ２０１１、６１（１−２）：３３６−４６）。
【００１５】
オレキシンが、食物摂取及び食欲を増進することが示されている（Ｔｓｕｊｉｎｏ、Ｎ、Ｓａｋｕｒａｉ、Ｔ、「Ｏｒｅｘｉｎ／Ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ：ａ  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｔ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｏｆ  ｓｌｅｅｐ、ｅｎｅｒｇｙ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ、ａｎｄ  ｒｅｗａｒｄ  ｓｙｓｔｅｍ．」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ２００９、６１（２）  １６２−１７６）。追加の環境因子として、ストレスが、過度の摂食行動に寄与し、肥満を引き起こし得る（Ａｄａｍ、ＴＣ  ｅｔ  ａｌ．、「
Ｓｔｒｅｓｓ、ｅａｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｅｗａｒｄ  ｓｙｓｔｅｍ．」、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｅｈａｖ  ２００７、９１（４）  ４４９−４５８）。ヒトにおける過食に対する臨床関連モデルである動物モデルは、例えば、Ｗ．Ｆｏｕｌｄｓ  Ｍａｔｈｅｓ
ｅｔ  ａｌ．、「Ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ」；Ａｐｐｅｔｉｔｅ  ２００９、５２、５４５-５５３に記載されている。
【００１６】
オレキシン受容体のデュアルアンタゴニストである化合物、（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド（ＷＯ２００５／１１８５４８）が、食物臭に暴露された絶食飢餓ラットにおいて、オレキシンＡに誘発された自然活性化を減弱させることが示された（ＭＪ  Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｔｕｓ  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ａｎｄ  ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  ｂｕｌｂ  Ｆｏｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｉｓｏａｍｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｏｒ  ｆｏｏｄ  ｏｄｏｕｒ
ｉｎ  ｒａｔｓ：  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｏｒｅｘｉｎ  ａｎｄ  ｌｅｐｔｉｎ．」、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００９、１６２（４）、１２８７−１２９８）。
【００１７】
近年の多くの研究は、オレキシンが、特に生物が環境において予期しないストレス要因及び課題に応答しなければならない場合における興奮に関連する他の幾つかの重要な機能において役割を担うことを報告している（Ｔｓｕｊｉｎｏ  Ｎ  ａｎｄ  Ｓａｋｕｒａｉ
Ｔ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．  ２００９、６１：１６２−１７６；  Ｃａｒｔｅｒ  ＭＥ、Ｂｏｒｇ  ＪＳ及びｄｅＬｅｃｅａ  Ｌ．、Ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ
ａｌｌｏｓｔａｔｉｃ  ａｒｏｕｓａｌ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００９、９：３９−４５；Ｃ  Ｂｏｓｓ、Ｃ  Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈ、Ｆ  Ｊｅｎｃｋ、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｏｒｅｘｉｎ／Ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、５２：８９１−９０３）。オレキシン系は、情動、報酬及びエネルギー恒常性を調節して適度な警戒状態を維持する神経ネットワークと相互作用する。従って、その機能の不全は、多くの健康保険障害に関連し、警戒、興奮、覚醒又は注意が障害を受ける。
【００１８】
特定のピロリジンスルフォンアミドオレキシン受容体拮抗薬がＷＯ２００４／０４１８０７から知られているが、これらの化合物は、本発明のプロリンスルフォンアミド誘導体のアミド部分を有さない。特定のプロリンスルフォンアミド誘導体が、ラセミ体又は特定の（Ｓ）−配置で、ケミカル・アブストラクト・データベースから知られている。しかしながら、これらの化合物の使用は、先行技術に開示されていない。加えて、ＷＯ２００６／０２２４４２はジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤である化合物を開示し、これらの化合物は、（Ｒ）−配置化合物である（Ｒ）−１−（４−クロロベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸−（４−クロロ−フェニル）−アミドを包含する。さらに、特定の化合物：（Ｓ）−１−（４−メチルベンゼン  スルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド（ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ７７００７−２１−７）；（Ｓ）−１−（４−メチルベンゼン−スルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  フェニル−アミド（ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ７３０９６−２９−４）；及び（Ｓ）−１−（４−メチルベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （４−メチル−フェニル）−アミド（ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ７３０９６−２８−３）；が柑橘類の品質改良剤として知られている（「Ｐｌａｎｔ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ
ｔｈｅ  ａｃｉｄ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｏｆ  ｃｉｔｒｕｓ  ｆｒｕｉｔｓ．」；Ｔｓｕｒｕｔａ、Ｔｅｒａｙｕｋｉ  ｅｔ．ａｌ．、ＵＳ  ４，２１７，１３０；「Ｐｙｒｒｏ
ｌｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」；ＪＰ  ５５０８１８５７（１９８０）；（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、Ｊａｐａｎ））。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、驚くべきことに、特定の（Ｓ）−配置を有する場合に、ヒトオレキシン受容体の強力な非ペプチド性拮抗薬として作用することが見出されたプロリンスルフォンアミド化合物を提供し、従って、これらの化合物は、特に、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害を含む、オレキシン系に関連する疾患又は障害の治療において使用可能性を有する。
【００２０】
比較として、化合物、（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミドを、その薬理活性について試験し、その結果、ヒトオレキシン受容体に対する阻害活性が、本発明の（Ｓ）−配置化合物よりも顕著に低いことが見出された。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、実施例２６の化合物のモルヒネ−誘発運動感作に対する効果を示す。
【図２】図２は、実施例２６の化合物の社会的ストレス−誘発高体温（ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ）及び頻拍に対する効果を示す。
【図３】図３は、実施例２６の化合物の恐怖増強的驚愕及び握力に対する効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な記述：
１）  本発明の第一の側面は、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のためのプロリンスルフォンアミド化合物又はその薬学的に許容される塩に関し；当該化合物は式（Ｉ）の化合物である：
【００２３】
【化１】
2013538206.tif 000003
【００２４】
式中、
−キラル中心の絶対配置は（Ｓ）であり；
−Ｒ１は、アリール又はチエニルを表し；当該アリール又はチエニルは、１、２又は３個の置換基により独立に置換され；当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、メタンスルフォニル及びビニルからなる群より独立に選択され；
Ｒ１がナフチル基を表す場合には、そのようなナフチル基はさらに未置換であってもよく；
又はＲ１は、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基を表し；そして
−Ｒ２はアリールを表し、当該アリールは、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ジメチルアミノ、シアノ及び（Ｃ１−３）アルキル−チオ−からなる群より独立に選択されるか；又はＲ２はインダニル基を表す。
【００２５】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患又は障害の予防又は治療について記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患又は障害の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【００２６】
本特許出願において、破線として表された結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基、
【００２７】
【化２】
2013538206.tif 000004
【００２８】
は、４−メトキシ−フェニル基である。
【００２９】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾患等をも意味することが意図されている。
【００３０】
「〜と〜の間」の語が数値範囲を記載するために用いられる場合は常に、示される範囲の末端の値が、明示的にその範囲に含まれることが理解されるべきである。例えば、温度の範囲が４０oＣと８０oＣの間であると記載されている場合には、末端の値である４０oＣ及び８０oＣがその範囲に含まれることを意味し、又は、可変的数値が１と４の間の整数と定義されている場合には、その可変的数値が１、２、３又は４の整数であることを意味する。
【００３１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素を意味する。アリール又はチエニル基を表す基Ｒ１の置換基に対しては、この語は特に塩素又は臭素を意味する。
【００３２】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。（Ｃ１−４）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びｓｅｃ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。アリール基を表す基Ｒ１の置換基に対しては、この用語は特に（Ｃ１−３）アルキル、特にメチルを意味する。アリール基を表す基Ｒ２の置換基に対しては、この用語は特に（Ｃ１−３）アルキル、特にメチル又はエチルを意味する。
【００３３】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）ア
ルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。（Ｃ１−４）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはエトキシであり、そして特にメトキシである。
【００３４】
「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例は、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルを含む。好ましくは、トリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。
【００３５】
「フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基である。
【００３６】
「アリール」という用語は、単独の場合も組み合わせの場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくはフェニルである。アリール基は、未置換であっても又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
【００３７】
置換基Ｒ１に対しては、この用語は特に、明示的に定義するように置換されていてもよいフェニルを意味する。置換基Ｒ１に対して用いられるアリール基の例は、特に、５−ブロモ−チオフェン−２−イル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、２−ブロモ−４−メチル−フェニル、４−ブロモ−２−メチル−フェニル、４−ビニル−フェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチル−フェニル、４−ｎ−プロピル−フェニル、２−メトキシ−４−メチル−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−メタンスルフォニル−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００３８】
置換基Ｒ２に対しては、この用語は特に、未置換であるか又は明示的に定義するように置換されていてもよいフェニルを意味する。置換基Ｒ２に対して用いられるアリール基の例は、特に、フェニル、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−メチルチオ−フェニル、２−クロロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−エチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３−クロロ−
４−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、１−ナフチル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル及び３，５−ビストリフルオロメチル−フェニルである。
【００３９】
置換基Ｒ１に対して用いられるチエニル（又はチオフェニル）基は特に、２−チエニル（チオフェン−２−イル）基である。Ｒ１がチエニル基を表し、当該チエニルが１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、メタンスルフォニル及びビニルからなる群より独立に選択される場合の好ましい例は、当該チエニルが１又は２個の置換基により置換された（特に、１個の置換基により置換された）これらの基であり；そして特に、置換基が、（Ｃ１−４）アルキル及びハロゲンからなる群より独立に選択されたこれらの基であり；特に、置換基はハロゲン、とりわけブロモである。特に、５−ブロモ−チオフェン−２−イルが例として挙げられる。
【００４０】
「（Ｃｘ−ｙ）アルキル−チオ」という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含む前記部分で定義したアルキル基であって、分子の残りの部分に硫黄原子を介して結合する当該アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）アルキル−チオ基は、１〜３個の炭素原子を含む。（Ｃ１−３）アルキル−チオ基の代表的な例は、メチル−スルファニル（メチルチオ、Ｈ３Ｃ−Ｓ−）である。
【００４１】
インダニル基の例は、インダン−５−イルである。４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル基の例は、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルである。
【００４２】
以下に、本発明のさらなる態様を記載する：
２）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が下記からなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する：
【００４３】
【化３】
2013538206.tif 000005
【００４４】
３）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、１、２又は３個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及び（Ｃ１−３）フルオロアルキル）からなる群より独立に選択される、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４５】
４）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、１又は２個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及び（Ｃ１−３）フルオロアルキルからなる群より独立に選択される、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４６】
５）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、５−ブロモ−チオフェン−２−イル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、２−ブロモ−４−メチル−フェニル、４−ブロモ−２−メチル−フェニル、４−ビニル−フェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−ブロモ−２−クロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチル−フェニル、４−ｎ−プロピル−フェニル、２−メトキシ−４−メチル−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−メタンスルフォニル−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、ナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルからなる群より
選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４７】
６）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が下記からなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する：
【００４８】
【化４】
2013538206.tif 000006
【００４９】
７）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５０】
８）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル及び３，４−ジメトキシ−フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５１】
９）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル及び３，４−ジクロロ−フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
１０）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル及び３，４−ジメトキシ−フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５３】
１１）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が下記の群から選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する；
【００５４】
【化５】
2013538206.tif 000007
【００５５】
１２）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１がフェニルを表す場合には、そのようなフェニルは明示的に定義するように置換され、少なくとも１つの置換基が上記フェニル環の４位に結合する（４位は、分子の残りの部分の当該フェニル環への結合点に対しパラ位にあることがよく理解されるべきである。）、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）〜１１）のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５６】
１３）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１が４−メトキシ−フェニルを表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５７】
１４）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が下記からなる群より選択される、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する：
【００５８】
【化６】
2013538206.tif 000008
【００５９】
１５）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換された（特に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基で置換された）アリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、
ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、ジメチルアミノ、シアノ及び（Ｃ１−３）アルキル−チオ−からなる群より独立に選択されるか；又はＲ２がインダニル基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６０】
１６）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、１又は２個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及び（Ｃ１−３）アルキル−チオ−からなる群より独立に選択されるか；又はＲ２がインダニル基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６１】
１７）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２がフェニルを表す場合には、そのようなフェニルは明示的に定義するように置換され、少なくとも１つの置換基が上記フェニル環の３位又は５位に結合する（３及び４位は共に、分子の残りの部分の当該フェニル環への結合点に対しメタ位にあることがよく理解されるべきである。）、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）〜１６）のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６２】
１８）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、フェニル、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−メチルチオ−フェニル、２−クロロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−エチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、１−ナフチル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ビストリフルオロメチル−フェニル及びインダン−５−イルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６３】
１９）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−メチルチオ−フェニル、３−エチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル及びインダン−５−イル（特に、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−メチルチオ−フェニル、３−エチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル及びインダン−５−イル）からなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６４】
２０）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が下記からなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する：
【００６５】
【化７】
2013538206.tif 000009
【００６６】
２１）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−メチルチオ−フェニル、３−エチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル及び３，５−ジメトキシ−フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６７】
２２）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−メチルチオ−フェニル及び３−エチル−フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６８】
２３）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、３，５−ジメチル−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル及び３，５−ジメトキシ−フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００６９】
２４）  本発明のさらなる態様は、Ｒ２が３，５−ジメチル−フェニルを表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００７０】
２５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルからなる群より選択される基を表し：かつ
Ｒ２が、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−メチルチオ−フェニル、３−エチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、インダン−５−イル及び３，５−ジメトキシ−フェニルからなる群より選択される基を表す、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００７１】
２６）  本発明のさらなる態様は、下記からなる群より選択される、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様１）に従う化合物又はその薬学的に許容される塩に関する：
（Ｓ）−１−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−プロピル−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−クロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−ブロモ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  ｍ−トリルアミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，４−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−エトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  インダン−５−イルアミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−エチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （４−クロロ−３−メチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−スルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−スルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メタンスルフォニル−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；及び
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチル−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド。
【００７２】
２７）  本発明のさらなる態様は、
−態様１）〜２６）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び
−薬学的に許容される担体物質；
を含む、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物に関する。
【００７３】
２８）  本発明のさらなる態様は、当該オレキシン系に関連する疾患又は障害が、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害（特に、睡眠障害、不安障害及び嗜癖障害）からなる群より選択される、態様１）〜２７）のいずれか１つに関する。
【００７４】
とりわけ睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害等の、特にオレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための新規な医薬として特に有用でありえる本発明の化合物を下記の態様において記載する。
【００７５】
以下に定義する式（ＩＩ）のいくつかの化合物は、ケミカル・アブストラクト・データベースにおいて既知である（例えば、（Ｓ）−１−（４−クロロベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸−（３−メチル−フェニル）−アミド（ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ：１２１２４８５−８２−９）；（Ｓ）−１−（４−クロロベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド（ＣＡＳ
Ｒｅｇｉｓｔｒｙ：１２１２４２８−５０−６）；及び（Ｓ）−１−（４−クロロベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸−（インダン−５−イル）−アミド（
ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ：１００４９４９−７６−１））。さらなる化合物が、ラセミ体でＣＡＳに登録されている。しかしながら、そのような式（ＩＩ）の化合物の薬学的使用、特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用は知られていない。
【００７６】
２９）  従って、本発明はさらに、当該式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物でもある、医薬として使用するための、態様１）に定義する式（Ｉ）のプロリンスルフォンアミド化合物又はその薬学的に許容される塩に関する；
【００７７】
【化８】
2013538206.tif 000010
【００７８】
式中、
キラル中心における絶対配置は（Ｓ）であり；
Ａｒ１は、フェニルであって、３位又は４位において１個のクロロ、ブロモ、メトキシ又はトリフルオロメチルで置換されるか；又は２個の置換基により３及び４位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群より独立に選択される、当該フェニルを表し；
Ａｒ２は、フェニルであって、３位において１個のクロロ、ブロモ、メチル、エチル又はメチルチオで置換されるか；又は２個の置換基により３及び５位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル及びメトキシからなる群より独立に選択される、当該フェニルを表すか；又はＡｒ２はインダン−５−イルを表す。
【００７９】
３０）  本発明のさらなる態様は；
Ａｒ１が、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルからなる群より選択される基を表し：かつ
Ａｒ２が、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−メチルチオ−フェニル、３−エチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、インダン−５−イル及び３，５−ジメトキシ−フェニルからなる群より選択される基を表す：
医薬として使用するための、態様２９）に従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００８０】
３１）  本発明のさらなる態様は；
Ａｒ１が、フェニルであって、３位又は４位において１個のクロロ、ブロモ又はメトキシで置換されるか；又は２個の置換基により３及び４位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルからなる群より独立に選択される、当該フェニルを表し；かつ
Ａｒ２が、フェニルであって、３位において１個のクロロ、ブロモ、メチル、エチル又はメチルチオ−で置換されるか；又は２個の置換基により３及び５位において置換され、当該置換基が、クロロ、メチル及びメトキシからなる群より独立に選択される、当該フェニ
ルを表す；
医薬として使用するための、態様２９）に従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００８１】
３２）  本発明のさらなる態様は；
Ａｒ１が、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルからなる群より選択される基を表し：かつ
Ａｒ２が、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−メチルチオ−フェニル、３−エチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル及び３，５−ジメトキシ−フェニルからなる群より選択される基を表す：
医薬として使用するための、態様２９）に従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００８２】
３３）  本発明のさらなる態様は；
Ａｒ１が、３−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル及び４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルからなる群より選択される基を表す：
医薬として使用するための、態様２９）〜３２）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００８３】
３４）  本発明のさらなる態様は、Ａｒ１が４−メトキシ−フェニルを表す、医薬として使用するための、態様２９）〜３２）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００８４】
３５）  本発明のさらなる態様は；
Ａｒ２が、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−メチルチオ−フェニル、３−エチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル及び３，５−ジメトキシ−フェニルからなる群より選択される基を表す：
医薬として使用するための、態様２９）〜３４）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００８５】
３６）  本発明のさらなる態様は、Ａｒ２が、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−エチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル及び３，５−ジメトキシ−フェニルからなる群より選択される基を表す、医薬として使用するための、態様２９）〜３４）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００８６】
３７）  本発明のさらなる態様は、Ａｒ２が３−メチルチオ−フェニルを表す、医薬として使用するための、態様２９）〜３４）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００８７】
３８）  本発明のさらなる態様は、Ａｒ２が３，５−ジメチル−フェニルを表す、医薬として使用するための、態様２９）〜３４）のいずれか１つに従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００８８】
３９）  別の態様は、下記からなる群より選択される、医薬として使用するための、態様２９）に従う式（ＩＩ）の化合物に関する：
（Ｓ）−１−（３−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  
（３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−クロロ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−ブロモ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  ｍ−トリルアミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  インダン−５−イルアミド；
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３−エチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド；及び
（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミド。
【００８９】
４０）  別の態様は、当該式（ＩＩ）の化合物が、（Ｓ）−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸  （３，５−ジメチル−フェニル）−アミドである、医薬として使用するための、態様２９）に従う式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００９０】
４１）  本発明のさらなる態様は、態様２９）〜４０）のいずれか１つに定義する式（ＩＩ）の化合物；又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体物質を含む医薬組成物に関する。
【００９１】
態様４１）に従うそのような医薬組成物は、特に睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害等の、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のために特に有用である。
【００９２】
４２）  本発明のさらなる態様は、当該医薬組成物が錠剤の形態である、態様４１）に従う医薬組成物に関する。
【００９３】
４３）  本発明のさらなる態様は、当該医薬組成物がカプセル剤の形態である、態様４１）に従う医薬組成物に関する。
【００９４】
４４）  本発明のさらなる態様は、医薬組成物であって、１又は２以上の薬学的に許容される担体を含み、当該薬学的に許容される担体が、りん酸水素カルシウム二水和物、予め部分的にゼラチン化したトウモロコシデンプン、結晶セルロース、マンニトール、ラクトース一水和物又はタルク等の希釈剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；クロスカルメロースナトリウム等の崩壊剤；二酸化ケイ素等の滑剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）；ポビドン又はヒプロメロース等のバインダー；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、ＨＰＭＣ）等のカプセル材料；及び／又はラウリル硫酸ナトリウム、ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４のようなｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）タイプの界面活性剤、ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）タイプの界面活性剤又はｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）タイプの界面活性剤等の界面活性剤を含む、態様４１）〜４３）のいずれか１つに従う当該医薬組成物に関する。
【００９５】
４５）  本発明のさらなる態様は、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、態様２９）〜４０）のいずれか１つに定義する式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００９６】
４６）  本発明のさらなる態様は、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬の製造に使用するための、態様２９）〜４０）のいずれか１つに定義する式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００９７】
４７）  本発明のさらなる態様は、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様４１）〜４４）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
【００９８】
４８）  本発明のさらなる態様は、当該オレキシン系に関連する疾患又は障害が、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害（特に、睡眠障害、不安障害及び嗜癖障害）からなる群より選択される、態様４５）〜４７）のいずれか１つに関する。
【００９９】
４９）  本発明のさらなる態様は、当該オレキシン系に関連する疾患又は障害が、睡眠失調、睡眠時随伴症、一般身体疾患と関連する睡眠障害及び物質誘発睡眠障害からなる群より選択される睡眠障害；不安障害；及び嗜癖障害からなる群より選択される、態様４５）〜４７）のいずれか１つに関する。
【０１００】
５０）  本発明のさらなる態様は、態様２９）〜４０）のいずれか１つに定義する式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に活性な別の成分と組み合わせ
て含有する；特に、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害等のオレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための製品又はキットに関する。
【０１０１】
５１）  本発明のさらなる態様は、態様２９）〜４０）のいずれか１つに定義する式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に活性な別の成分と組み合わせて含有する；特に、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害等のオレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療のための、態様４１）〜４４）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
【０１０２】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された，態様１）〜４０）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉に置換された炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ２基が結合するピロリジン環の不斉炭素原子において絶対配置（Ｓ）を有することがよく理解されるべきである。
【０１０４】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。
【０１０５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【０１０６】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１０７】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤／担体物質を含む医薬組成物である。そのような組成物は、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療に特に有用である。
【０１０８】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｍａｒｋ  Ｇｉｂｓｏｎ、Ｅｄｉｔｏｒ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、ＩＨＳ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｇｒｏｕｐ、Ｅｎｇｌ
ｅｗｏｏｄ、ＣＯ、ＵＳＡ、２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅを見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１０９】
本発明はまた、薬学的に活性な量の式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
【０１１０】
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇと１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇと５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇと４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇと２００ｍｇ／日の間に含まれる。
【０１１１】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患又は障害の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患又は障害の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【０１１２】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）に従う化合物は、オレキシン系に関連する疾患又は障害の予防又は治療に有用である。
【０１１３】
オレキシン系に関連するそのような疾患又は障害は、ヒトオレキシン受容体の拮抗薬が必要とされる疾患又は障害であり、特に、オレキシン性機能不全が関与する精神保健疾患又は障害である。上記の疾患又は障害は特に、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害を含むものと定義してもよい。とりわけ、上記の疾患又は障害は、睡眠障害、不安障害及び嗜癖障害を含む。
【０１１４】
睡眠障害は、睡眠失調、睡眠時随伴症、一般身体疾患（ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）と関連する睡眠障害及び物質誘発睡眠障害を含む。特に、睡眠失調は、内因性睡眠障害（特に、不眠症、呼吸関連睡眠障害、周期性四肢運動障害及び下肢静止不能症候群）、外因性睡眠障害及び概日リズム睡眠障害を含む。睡眠失調はとりわけ、不眠症、原発性不眠症、突発性不眠症、うつ、情緒／気分障害、加齢、アルツハイマー病又は認知機能障害に関連する不眠症；ＲＥＭ睡眠中断；呼吸関連睡眠障害；睡眠時無呼吸；周期性四肢運動障害（夜間ミオクロヌス）、下肢静止不能症候群、概日リズム睡眠障害；交代勤務睡眠障害；及び時差ぼけ症候群を含む。睡眠時随伴症は、興奮障害及び睡眠覚醒移行障害を含み；特に、睡眠時随伴症は、悪夢障害、睡眠驚愕障害及び睡眠時遊行症を含む。一般身体疾患と関連する睡眠障害は特に、精神障害、神経障害、神経因性疼痛並びに心及び肺疾患等の疾患と関連する睡眠障害である。物質誘発睡眠障害は特に、サブタイプである不眠症型、睡眠時随伴症型及び混合型を含み、特に副作用としてＲＥＭ睡眠の減少を引き起こす薬物に起因する状態を含む。睡眠障害は特に、すべてのタイプの不眠症、睡眠関連ジストニア；下肢静止不能症候群；睡眠時無呼吸；時差ぼけ症候群；交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延又は前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。加えて、睡眠障害はさらに、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛若しくは病気による短期間の不眠症を含む。
【０１１５】
不安障害は、恐怖の主たる対象又は特異性により区別することができ、全般性不安障害におけるようなむしろ漠然としたものから、恐怖症性不安（ＰＨＯＢ）又は心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）において見られるように限定的なものまでに渡る。従って、不安
障害は、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック発作を含むパニック不安障害（ＰＡＤ）、恐怖症性不安（ＰＨＯＢ）、単一恐怖、社会恐怖（社会不安障害）、回避性障害、心気症を含む身体表現性障害、分離不安障害、一般身体疾患に起因する不安障害及び物質誘発不安障害を含むものとして定義してもよい。副態様において、限定的な恐怖が誘発する不安障害の特定の例は、恐怖症性不安又は心的外傷後ストレス障害である。特に、不安障害は、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック発作、恐怖症性不安及び回避性障害を含む。
【０１１６】
嗜癖障害は、１又はそれ以上の報酬刺激に対する依存、特に１の報酬刺激に対する依存と定義してもよい。そのような報酬刺激は、天然物に由来するものであっても、合成物に由来するものであってもよい。そのような報酬刺激の例は、（コカイン、アンフェタミン、（天然又はモルヒネ若しくはヘロイン等の（半）合成物由来の）阿片剤、カンナビス、エタノール、メスカリン、ニコチン等の天然物由来又は合成物由来の）物質／薬物であり、これらの物質／薬物は単独で消費しても組み合わせて消費してもよく；又は（食物、甘味物、脂肪又はセックス等の）天然物由来の、又は（ギャンブル又は（ゲームを過度に行うこと又はソーシャルネットワークサイト若しくはブログへの不適切な関与のような）インターネット／ＩＴ等の）合成物由来の他の報酬刺激である。副態様において、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃に関する嗜癖障害は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。物質関連嗜癖障害は特に、物質依存、物質渇望及び物質乱用等の物質使用障害；物質中毒、物質離脱及び物質誘発性せん妄等の物質誘発障害を含む。「依存症の予防又は治療」（すなわち、依存症である又は依存症になるリスクがあると診断された患者の予防的又は治療的処置）という表現は、依存を減じること、特に依存症の発症を減じて、その維持を弱め、離脱を促進し、節制を促進し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防すること（特に、依存症の発症を減らし、離脱を促進し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防すること）を意味する。
【０１１７】
食欲障害は、摂食障害及び節水障害（ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を含む。摂食障害は、過度の食物摂取に関連する摂食障害及びそれに関連した合併症；拒食症；強迫性摂食障害；（遺伝的又は環境的等いかなる原因によるかを問わない）肥満；過食及び２型（インシュリン非依存型）糖尿病患者で観察される肥満を含む肥満関連傷害；神経性過食症を含む過食症；悪液質；並びにむちゃ食い障害を含むものとして定義してもよい。特に、摂食障害は、代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；過食症又は神経性拒食症を含む。副態様において、摂食障害は、特に、神経性拒食症、過食症、悪液質、むちゃ食い障害又は強迫的肥満を含むものと定義してもよい。摂水障害は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取ｖｓ消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。
【０１１８】
認知機能障害は、精神、神経、神経変性、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じ、また正常な、健康な、若年の、成人の又は特に老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じる、注意、学習及び特に記憶機能における欠損を含む。認知機能障害は特に、（特に、宣言的又は手続的）記憶の減少を症状として有する疾患又は障害（特に、前頭側頭型認知症又はレビー小体型認知症又は（特に）アルツハイマー病等の認知症）を有し、あるいはそのような疾患又は障害にかかるリスクがあると診断された患者の記憶の増強又は維持に関連する。特に、「認知機能障害の予防又は治療」という用語は、特に、前頭側頭型認知症又はレビー小体型認知症又は（特に）アルツハイマー病等の認知症と関連付けられた、宣言的記憶の欠損として発現する認知機能障害の臨床症状を有する患者
の記憶の増強又は維持に関する。さらに、「認知機能障害の予防又は治療」という用語はまた、上記の患者群のいずれかにおいて、記憶固定を改善することに関連する。
【０１１９】
気分障害は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード及び軽躁病エピソード；大うつ病性障害、気分変調性障害を含むうつ病性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）、循環病を含む双極性障害；（うつ病的特徴を伴う、大うつ病様エピソードを伴う、躁病的特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）一般身体疾患に起因する気分障害、（うつ病的特徴を伴う、躁病的特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）物質誘発気分障害を含む気分障害を含む。そのような気分障害は特に、大うつ病エピソード、大うつ病性障害、一般身体疾患に起因する気分障害；及び物質誘発気分障害である。
【０１２０】
加えて、オレキシン系に関連するさらなる疾患は、欠神てんかんを伴うてんかんのリスクの治療、調節、改善又は減少；神経因性疼痛を含む疼痛の治療又は調節；パーキンソン病の治療又は調節；急性躁病及び双極性障害を含む精神病の治療又は調節；卒中、特に虚血性又は出血性卒中の治療又は調節；嘔吐反応、すなわち悪心及び嘔吐の遮断；隔離又別の医療状況との併存における興奮の治療又は調節から選択される。
【０１２１】
本発明の文脈において、ストレス又は恐怖等の、ある環境条件（ここで、ストレスは社会的要因によるもの（例えば、社会的ストレス）であってもよく、物理的要因によるもの（例えば、物理的ストレス）であってもよく、恐怖により引き起こされるストレスを含む。）が、本明細書の前記部分で定義した障害又は疾患のいずれかを促進又は引き起こす場合には、本発明の化合物は、そのような環境的に条件付けられた障害又は疾患の治療に特に有用でありえることが理解されるべきである。
【０１２２】
さらなる態様において、オレキシン系に関連する疾患又は障害は、すべてのタイプの不眠症、睡眠関連ジストニア、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差ぼけ症候群、交代勤務症候群、睡眠相遅延若しくは前進症候群又は精神障害に関連する不眠症（特に、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛若しくは病気による短期間の不眠症；とりわけ原発性不眠症を含むすべてのタイプの不眠症）を含む睡眠障害；心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群、及び全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作及びすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害；代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；過食症又は神経性拒食症を含む摂食障害；すべてのタイプの心理的又は身体的依存及びそれらに関連する耐性及び依存因子を含むすべてのタイプの依存症（特に、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃）；並びに正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認知機能障害からなる群より選択される。
【０１２３】
さらに、本発明において、式（Ｉ）の化合物（化合物自体、その塩、当該化合物又はその塩を含む組成物、当該化合物又はその塩の使用等であるかを問わない。）に対して記載したいかなる特徴も、式（ＩＩ）の化合物に準用される。
【０１２４】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の製造：
本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法である。本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記のスキームに概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、該スキーム中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について定義した通りである。式（ＩＩ）の化合物を同様に入手してもよい。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩に変換してもよい。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のプロリンスルフォンアミド誘導
体の製造に用いられる出発物質は、アリールスルフォニルクロリド及びアニリンであり；両方とも当該技術分野においてよく知られており、そして通常市販されている。
【０１２５】
【化９】
2013538206.tif 000011
【０１２６】
プロリンスルフォンアミド誘導体の合成は、市販のＬ−プロリン  メチルエステル塩酸塩（１）を、ＭｅＣＮ又はＤＣＭ等の溶媒中、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の塩基の存在下、ｒｔにて、塩化スルフォニル２と反応させ、次いで、水性後処理及び精製を行って、中間体、Ｌ−プロリンスルフォンアミド  メチルエステル３を得ることにより達成してもよい。エステルの加水分解は、例えば、誘導体３をＴＨＦ／メタノール＝１／１中に溶解し、次いで、２当量の１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液をｒｔにて添加することにより達成してもよい。水性後処理の後に粗製の酸が得られ、そして結晶化による精製により、純粋なＬ−プロリンスルフォンアミドカルボン酸誘導体４を得てもよい。この化合物をＤＣＭ等の溶媒に溶解し、そしてＮＥｔ３又はＮ−メチルモルフォリン等の塩基で処理し、次いで、クロロギ酸エチル等の活性化剤、次いで、１．２当量のアニリン誘導体５を添加する。標準的な水性後処理及びクロマトグラフィーによる精製の後に、目的化合物６を得てもよい。
【０１２７】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示す手順に従って得てもよい。
【０１２８】
【化１０】
2013538206.tif 000012
【０１２９】
あるいは、式（Ｉ）の化合物の製造は、Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（７）を出発物質として、スキーム２に示すように行うことができる。この化合物をＤＣＭ又はＭｅＣＮ等の溶媒に溶解し、次いで、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の塩基、活性化剤、クロロギ酸エチル及びアニリン誘導体５を添加する。純粋なＢｏｃ−保護Ｌ−プロリンアニリド８を、水性後処理及びクロマトグラフィーによる精製の後に単離してもよい。化合物８を、ｒｔにて、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理することにより、化合物９が得られる。前駆体９を、ＭｅＣＮ又はＤＣＭ等の溶媒中、例えば、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の塩基の存在下、ｒｔにて、塩化スルフォニル２と反応させ、次いで、水性後処理及び精製を行うことにより、目的化合物１０が得られる。
【０１３０】
実験の部：
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
ａｑ．            水性
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
ＣＣ              シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
ＣＨＯ            チャイニーズハムスター卵巣
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        ｎ−エチル−ジ−イソプロピルアミン
ＤＭＳＯ          ジメチルスルフォキシド
エーテル          ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ＦＣＳ            ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ        蛍光イメージングプレートリーダー
ＨＢＳＳ          ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ        ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−エタンスルホン酸ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
Ｍ                モル濃度
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＳ              質量分析
Ｎ                規定度
ＮＥｔ３          トリエチルアミン
ｒｔ              室温
ｓａｔ            飽和
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＵＶ              紫外線
Ｉ−化学
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。
【０１３１】
温度はすべて℃で示す。
【０１３２】
中間体は、ＬＣ−ＭＳ：ＤＡＤとＭＳ検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ；カラム（４．６ｘ５０ｍｍ、５μｍ）：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８又はＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；条件（別段の記載が無ければ、酸性条件を用いる。）：によって特徴付ける。
【０１３３】
酸性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ，溶出液Ｂ：ＴＦＡ水溶液（０．４ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％のＭｅＣＮへ、流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ；ｔＲはｍｉｎで示す。
【０１３４】
化合物は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＣ）によって、又は、ＭｅＣＮ／水勾配を用い、アンモニアを添加した、ＲＰ−Ｃ１８ベースのカラムを用いて、分取用ＨＰＬＣにより精製される。
【０１３５】
目的化合物は、下記のように特徴付ける：
条件及び装置：
ＬＣ−ＭＳ−条件：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｐｕｍｐ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＥＬＳＤ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ内で５０度に温度制御されたＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ｍｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ。溶出液：Ａ１：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＦＡ；Ｂ１：ＡｃＣＮ＋０．０５％ＦＡ；Ａ２：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ２：ＡｃＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ。方法：勾配：１．５ｍｉｎに渡って２％Ｂ、９８％Ｂ。流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ並びにＭＳ、ｔＲはｍｉｎで示す。
【０１３６】
Ａ．  式（Ｉ）の化合物の製造のための一般的方法：
Ａ．１．  方法Ａ
【０１３７】
【化１１】
2013538206.tif 000013
【０１３８】
工程１：市販のＬ−プロリン−メチルエステル  塩酸塩（３．０ｇ；１８．１ｍｍｏｌ）（１）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中にｒｔにて溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（７．０３ｇ；５４．３ｍｍｏｌ）を１０分に渡ってゆっくりと添加し、次いで、市販の５−ブロモ−チオフェン−２−スルフォニルクロリド（４．７ｇ；１８．１ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。反応混合物をｒｔにて１２ｈ攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）を添加し、そして生成物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、６．３５ｇ（９８．９％）の１２を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．１９。
【０１３９】
工程２：化合物１２（６．３５ｇ；１７．９３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）とＴＨＦ（４３ｍｌ）中に溶解し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３７ｍｌ；３７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１２ｈ攪拌する。有機溶媒を減圧下で除く。残った水層を、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌの添加によりｐＨ１〜２に酸性化する。生成物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除いて、５．６７ｇ（９３％）の化合物１３を白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．０８。
【０１４０】
工程３：カルボン酸１３（０．６７２ｇ；１．９５ｍｍｏｌ）と市販の３−メチルチオアニリン（１４、０．２５ｇ；１．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍｌ）中に溶解し、そして０℃に溶解し、次いで、ＰＯＣｌ３（０．３０３ｇ；１．９８ｍｍｏｌ）を添加する。冷却バスを除き、そして攪拌を、ｒｔにて１２時間続ける。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に溶解し、そして塩水（ｂｒｉｎｅ）（３×５０ｍｌ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除く。粗生成物をＣＣ（ヘプタン／ＥＴＯＡｃ＝７／３）で精製して、０．６８３ｇ（８２．４％）の（Ｓ）−１−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルフォニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド（実施例１）を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．６。
Ａ．２．  方法Ｂ
【０１４１】
【化１２】
2013538206.tif 000014
【０１４２】
工程１：市販のＢｏｃ−Ｌ−プロリン（１６、２．３ｇ；１０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、そして０℃に冷却し、次いで、ＮＥｔ３（１．１２ｇ；１１．２２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（１．２２ｇ；１１．２２ｍｍｏｌ）、そして最後に市販の３，５−ジメチルアニリン（１５）（１．３６ｇ；１１．２２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて６０分攪拌する。塩水（５０ｍｌ）を添加し、そして有機層を分離する。水層をＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で除き、４．０７ｇの粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７）を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．１１。
【０１４３】
工程２：粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（３，５−ジメチルフェニル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７、４．０７ｇ；１０．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍｌ）中に溶解し、次いで、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍｌ）を添加する。攪拌をｒｔにて３０分続ける。溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をエーテル中に取ると、白色の沈殿が生成し、それをろ過し、エーテルで洗浄し、そして高真空下で乾燥して、３．２９９ｇ（定量的収率）の（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド  塩酸塩（１８）を、白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．０７。
【０１４４】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
塩酸塩（１８、３．２９９ｇ；１０．７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中にｒｔにて溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（４．４ｇ；３４ｍｍｏｌ）を１０分に渡ってゆっくりと添加し、次いで、市販の４−メトキシベンゼンスルフォニルクロリド（１９、２．８ｇ；１３．６ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。反応混合物をｒｔにて１２ｈ攪拌し、次いで、塩水（５０ｍｌ）を添加し、そして生成物をＤＣＭ（３×３５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、３．９５ｇ（９５％）の（Ｓ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルフォニル）−ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例２６）を、アモルファス性の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．３。
【０１４５】
Ｂ．  実施例：
下記の表１に記載の実施例化合物を、適宜な市販のアミン及び塩化スルフォニル誘導体を出発物質として用いて、上記方法Ａ又はＢに従って製造した。
【０１４６】
化合物をさらに特徴付けるために、両オレキシン受容体に対する拮抗活性を、下記の手順を用いて各実施例化合物について測定した：
イン  ヴィトロ  アッセイ：細胞内カルシウムの測定：
ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ／ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び１０％熱不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ−グルタミン含有ＨＡＭ  Ｆ−１２）で培養する。予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した３８４穴の黒色の透明底の滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に１穴当り２０、０００個の細胞を播種する。播種したプレートは、５％のＣＯ２下、３７℃で一晩インキュベートする。
【０１４７】
作働薬のヒトオレキシン−Ａを、ＭｅＯＨ：水（１：１）中の１ｍＭ保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに、３ｎＭの最終濃度に希釈する。
【０１４８】
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、３８４穴のプレート中で、ＤＭＳＯを用いて、次いで、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ中に希釈液を移すことにより希釈する。アッセイの日に、染色バッファー５０ｍｌ（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のｆｌｕｏ-４ＡＭ（１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯ中の１ｍＭ保存溶液）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各ウェルに添加する。その３８４穴セルプレートを３７℃で５０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートし、続いて、測定前に、３０分間、ＲＴにて平衡化する。
【０１４９】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェル１０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、１０分間又は（明示的に示した場合には）１２０分間インキュベートし、最後に各ウェル１０μｌの作働薬を加える。各ウェルの蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬をビークルに代えた３ｎＭのオレキシン−Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。ＩＣ５０値（作働薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定し、そして同じプレート上の対照化合物（ａ  ｏｎ−ｐｌａｔｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）について得られたＩＣ５０値を用いて標準化してもよい。最適化条件は、ピペット操作のスピード及び細胞分裂レジメの調整により確立した。算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。
表１：実施例化合物及び定性分析
【０１５０】
【表１】
2013538206.tif 000015
【０１５１】
【表２】
2013538206.tif 000016
【０１５２】
【表３】
2013538206.tif 000017
【０１５３】
【表４】
2013538206.tif 000018
【０１５４】
【表５】
2013538206.tif 000019
【０１５５】
【表６】
2013538206.tif 000020
【０１５６】
ＩＩ．  生物学的アッセイ
１）  沈静作用：Ｗｉｓｔａｒ系ラットにおいてイン  ヴィヴォにてラジオテレメトリーで記録したＥＥＧ、ＥＭＧ及び覚醒度の行動指標
脳波検査（Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ）（ＥＥＧ）及び筋電図（Ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒａｐｈｙ）（ＥＭＧ）シグナルを、２対の差動リード（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｌｅａｄ）を備えたＴＬ１１Ｍ２−Ｆ２０−ＥＥＴ小型ラジオテレメトリーインプラント（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｔ．）を用いて、テレメトリーで測定した。
【０１５７】
Ｋｅｔａｍｉｎ／Ｘｙｌａｚｉｎによる全身麻酔下で外科移植を行い、一差動ペアのＥＥＧ電極と一対のＥＭＧリードを、首の筋肉のいずれかの側に挿入して、頭蓋に設置した。手術後、温度制御したチャンバー内で回復したラットに対し、ブプレノルフィンを１日に２回、２日間に渡って皮下注入することにより、鎮痛処置を施した。次いで、ラットを個別に収容し、少なくとも２週間回復させた。その後、継続的なＥＥＧ／ＥＭＧ記録を開始する前に、ホームケージ内のラットを、１２−ｈ明／１２−ｈ暗の周期の音減衰換気箱（ａ  ｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ  ｓｏｕｎｄ−ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ  ｂｏｘ）内に入れて順応させた。我々がこの研究で用いたテレメトリー技術は、ラットを慣れ親しんだホームケージ環境内に置いた状態で、記録用リードがラットの動きを制限することなく、正確でストレスの影響が無い生体シグナルの取得を可能にする。分析した変動（Ｖａｒｉａｂｌｅｓ）は、覚醒（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）及び睡眠、ホームケージ内での自発的活動及び体温の４つの異なるステージを含むものであった。睡眠と覚醒（ｗａｋｅ）ステージは、１０ｓの連続するエポック（ｃｏｎｔｉｇｕｏｕｓ  ｅｐｏｃｈｓ）の電気的生体シグナルを直接処理するげっ歯類スコアリングソフトウェア（ａ  ｒｏｄｅｎｔ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）（Ｓｏｍｎｏｌｏｇｉｃａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて評価した。スコアリングは、ＥＥＧについては周波数推定に基づいて、ＥＭＧと自発運動活性（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）に対しては振幅弁別に基づいて行った。これらの測定を用いて、ソフトウェアは、各エポック内のすべての因子が最も良く表すのが活動的覚醒（ＡＷ）、静的覚醒（ＱＷ）、非ＲＥＭ睡眠（ＮＲＥＭ）又はＲＥＭ睡眠（ＲＥＭ）であるかの確率を決定する。ＡＷ、ＱＷ、ＮＲＥＭ−及びＲＥＭ−睡眠に費やされた合計
時間の百分率を、１２ｈの明又は暗期毎に計算した。最初の顕著なＮＲＥＭ−及びＲＥＭ−睡眠エピソードの開始までの時間（ｌａｔｅｎｃｙ）及びこれらのエピソードの頻度及び期間もまた計算した。ＡＷ、ＱＷ、ＮＲＥＭ−及びＲＥＭ−睡眠、ホームケージ活動及び体温を、被験化合物投与前の少なくとも１回の全概日サイクル（１２ｈ−夜間、１２ｈ−昼間）の間のベースラインにて測定した。ベースラインの測定により、動物が安定であることが示された場合は、ベースラインの１２ｈの昼期の終わりに、ラットのオレキシン及び活動が夜間に上昇する直前に、被験化合物又は溶媒（ｖｅｈｉｃｌｅ）を夜間に強制経口投与（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）にて与えた。その後、オレキシン受容体拮抗薬の投与に続いて、すべての変動を１２ｈの間記録した。
【０１５８】
実施例２６の化合物をこのアッセイにおいて試験した（経口用量：１００ｍｇ／ｋｇ  ｐｏ；６時間に渡って分析した効果）：結果は：溶媒対照群と比較した場合、活動的覚醒が−２６％、ホームケージ活動が−５１％、ＮＲＥＭ睡眠が＋２８％、ＲＥＭ睡眠が＋６９％である。
【０１５９】
２）  モルヒネ−誘発運動感作に対する効果
原理：精神刺激薬（ｐｓｙｃｈｏｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）又は阿片剤（ｏｐｉａｔｅｓ）を、げっ歯類を含む様々な種に繰り返して投与すると、感作として知られる「逆耐性（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）」の進展を引き起こす。感作という用語は、上記の応答を促進する刺激（薬物投与）が繰り返し起こった後の、応答（ここでは運動）の増大を意味する。そのような薬物（行動感作）の運動刺激効果に対する感受性の増大は、精神病理学、神経毒性、依存に、そしてヒトにおいて精神刺激薬又は阿片剤の乱用を進展させる渇望に関与すると信じられている（Ｖａｎｄｅｒｓｃｈｕｒｅｎ  ＬＪＭＪ  ｅｔ  ａｌ．、ｉｎ  Ｓｅｌｆ  ＤＷ、Ｓｔａｌｅｙ  ＪＫ（ｅｄｓ．）、「Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３  （２００９）、１７９−１９５）。
【０１６０】
乱用的薬物の運動効果に対する感作は、これらの薬物の報酬効果に対する感作を反映するものと信じられている。例えば、過去の薬物経験が、後に動物がその薬物を自己投与する確率を増大させることが報告されている。従って、ラットにおいて、モルヒネの報酬効果に対する感作が進展する度合は、ヒトにおける薬物の渇望及び強迫的薬物探索行動の再燃に対する度合を反映するかもしれないことが仮定される。そのようなモデルにおいて効果的な化合物は、薬物に対する渇望（すなわち、薬物に対する「欲求」）を減弱し、それにより薬物探索行動が後日再発する可能性を減少させることにより、薬物中毒者（ここでは、阿片剤中毒者）を治療する上で有利な効果を有するかもしれない。
【０１６１】
方法：１６匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ系ラットに、モルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を注射し、そしてその後すぐに、オープン・フィールド・アリーナに４５ｍｉｎ入れた。合計移動距離（ｃｍ）を、ビデオトラッキング（ｖｉｄｅｏ−ｔｒａｃｋｉｎｇ）で追跡した。安定した（ｒｏｂｕｓｔ）運動感作が進展するまで、この手順を４回繰り返した。モルヒネの５回目の注射の２時間前に、実施例２６の化合物を１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。１日後に、前処理を行わずに、再び、モルヒネの６回目の最後の注射を行った。
【０１６２】
モルヒネ注射ラットは、運動感作を明確に進展させた（すなわち、３回目及び４回目のモルヒネ注射後の合計移動距離（第３及び第４カラム）は、１回目の注射後（第１カラム））よりも顕著に大きかった。実施例２６の化合物による前処理は、モルヒネの５回目の注射に対する運動感作を完全に消失させた（第５カラム）。この効果は、時間依存的に自然に起こる感作の潜在的な減少に起因するものではなかった。というのは、１日後に行っ
たモルヒネの６回目の注射（第６カラム）により、運動感作が、４回目の注射の際に観察されたレベルまで回復したからである（図１：モルヒネ−誘発運動感作に対する実施例２６の化合物の効果）。
【０１６３】
３）  社会的ストレス−誘発高体温及び頻拍に対する効果
原理：哺乳動物を生理的及び心理的ストレスの両方に暴露すると、核体温（ｃｏｒｅ  ｂｏｄｙ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）と心拍数の上昇が引き起こされ、これをストレス誘発高体温（ＳＩＨ）及びストレス誘発頻拍（ＳＩＴ）と呼ぶ。双方の応答とも、ストレスによる自律神経系の活性化に起因し、そしてＳＩＨ／ＳＩＴパラダイムは、動物からヒトへの優れた移行特性を有している。ＳＩＨのげっ歯類モデルは膨大な薬理学試験を経験してきており、臨床的に効果的な種々の抗不安薬の作用に感受性を有することが示された（Ｖｉｎｋｅｒｓ  ＣＨ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００８、５８５、４０７−４２５）。
【０１６４】
ＳＩＨ／ＳＩＴ応答は、ヒトにおける場合と同様にげっ歯類でも観察され、動物からヒトへの優れた移行可能性を提供する。ＳＩＨ／ＳＩＴ応答は異なる種類のストレスにより惹起されるが、この試験においては、社会的相互作用をラットのストレス要因として用いることにより、情動性ストレスに対する自律神経系の応答の増大に関連するヒトの精神疾患の治療における被験化合物の特異的な潜在性が示唆されるかもしれない。
【０１６５】
方法：  １２匹の雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットの腹腔内に、外部レシーバーを介して体温（セルシウス度にて）（図２Ａ））と心拍数（分当たりの拍数にて）（図２Ｂ））を同時に記録するトランスミッターを移植した。実施例２６の化合物１００ｍｇ／ｋｇをラットに経口投与してから２時間後に、社会的相互作用によるストレスに１時間暴露した。第１及び第２カラムに、ストレスに暴露せずに溶媒（１）又は薬物（２）で処理した後の、それぞれ体温（図２Ａ））、心拍数（図２Ｂ））に対する影響を示す；第３及び第４カラムに、ストレスに対する暴露を伴う場合の、溶媒（３）又は薬物（４）処理後の影響を示す。
【０１６６】
実施例２６の化合物は、処置後第２時間目の間、ベースラインの体温及び心拍に影響を与えることなく、社会的ストレス−誘発高体温及び頻拍を顕著に減弱した（図２：社会的ストレス−誘発高体温及び頻拍に対する実施例２６の化合物の効果）。
【０１６７】
４）  恐怖増強驚愕に対する実施例２６の化合物の影響
原理：恐怖増強驚愕（ＦＰＳ）パラダイムは、恐怖条件付けのモデルである（Ｆｅｎｄｔ
Ｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ．、１９９９、２３、７４３−７６０）。ラットは、最初は中立的であるが、短時間で条件付けされる刺激（ＣＳ；例えば、光）を、条件づけられていない不快な刺激（ＵＳ；例えば、フットショック）と関連づけるように訓練することができる。ＣＳの非存在下（ｎｏ−ＣＳ）対存在下で、短い（ｍｓ）雑音バースト（ｎｏｉｓｅ  ｂｕｒｓｔｓ）に対する驚愕反射応答について訓練した後に試験を行った場合、一般的にラットは、今やショックの予見として機能するＣＳが存在する間に、より大きな驚愕強度（ｓｔａｒｔｌｅ  ａｍｐｌｉｔｕｄｅｓ）を示す。ヒトにおいても類似の訓練手順を行うことができ、ショック予見ＣＳの存在下でＦＰＳ応答を惹起することができる。
【０１６８】
ＦＰＳを含む恐怖条件付けモデルは特に、特定の恐怖に対する応答を模倣する。従って、ＦＰＳパラダイムにおいて示された化合物の潜在的抗不安効果は、心的外傷後ストレス障害のようなトラウマを残すような明確な出来事に関連する恐怖又は不安障害に特に有用であることを証明するかもしれない。化合物が筋弛緩効果を有さないことは、ｎｏ−ＣＳ条件下での驚愕応答の減少が、筋緊張の損傷に起因するものでは無いことを示唆する。む
しろ、化合物は、ショック状況に対する恐怖を減少させ、あるいは驚愕を誘発するやや不快な雑音パルス自体の恐怖を減少させる結果としてこれらの驚愕応答を減少させるのかもしれない。
【０１６９】
方法：雄性Ｆ３４４系ラットを、２日間連続で訓練して（条件付け期）、光刺激をフットショックと関連付けた。次の日に、光（ＣＳ）又は暗（ｎｏ−ＣＳ）条件下にて、驚愕を誘発する雑音刺激をランダムに与えて、それに対する応答を調べた。試験の２時間前に、ラットを一用量の実施例２６の化合物（０、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）で処理した。試験日の間、光（ＣＳ）（図３Ａ））及び暗条件（ｎｏ−ＣＳ）（図３Ｂ））下における平均驚愕応答を、電気信号（ｍＶにて）として測定し、記録した。驚愕試験の後、ラットに対し、さらに前足による握力（ｇにて）（図３Ｃ））試験を行い、化合物（０、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇの用量、ｐ．ｏ．）の潜在的な筋弛緩効果を調べた。
【０１７０】
実施例２６の化合物は、ＣＳ及びｎｏ−ＣＳ条件下にて、握力に影響を与えることなく、１００及び３００ｍｇ／ｋｇの用量で、恐怖増強驚愕応答を顕著に減少させた（図３：恐怖増強驚愕及び握力に対する実施例２６の化合物の効果）。
【図１】
2013538206.tif 000024
【図２】
2013538206.tif 000025
【図３】
2013538206.tif 000026
【国際調査報告】
2013538206.tif 000027
2013538206.tif 000028
2013538206.tif 000029