(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ２レセプターのアンタゴニストであり、ここで、Ｒ１〜７およびＡは、請求の範囲において規定されるとおりである。 2013538838.tif 000097
2013538838.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013538838.tif 000094
式中：
Ｒ１〜Ｒ５は各々独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−４−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから選択され、ここで、ヘテロアリール残基はいずれも、所望によりＣ１−４−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）から選択され；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立に、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルチオ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、フェノキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルおよびヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから選択されるか；または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、該環は、Ｃ１−４−アルキルで所望により置換されていてよく；
Ｒ９およびＲ１０は、各々水素およびＣ１−４−アルキルから選択され；
Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは各々独立に、水素、Ｃ１−４−アルキルおよびフェニルから選択されるか；または
Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、該環は、Ｃ１−４−アルキルで所望により置換されていてよく；
但し、Ｒ１〜Ｒ５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−４−アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；そして
但し、該式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群：
６−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
７−ヒドロキシ−５−メチル−６−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−［２−（ブチルメチルアミノ）エチル］−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−６−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
［６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−ピロリジニル−メタノン；
［６−［（３−メチルフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］［４−エチル−１−ピペラジニル］−メタノン；
６−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
［６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジニル−メタノン；
Ｎ−［３−（２−エチル−１−ピペリジニル）プロピル］−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
［６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジニル−メタノン；
６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
［６−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−ピロリジニル−メタノン；
［６−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−ピロリジニル−メタノン；
［６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−モルホリニル−メタノン；
［６−［（４−メチルフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−ピロリジニル−メタノン；
６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
［６−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−モルホリニル−メタノン；
６−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（エチルフェニルアミノ）エチル］−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキサミド；および
６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
から選択されない、該化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学的異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７は、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６は、Ｃ１−４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキルおよびＣ１−４−アルコキシカルボニルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６は、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−４−シクロアルキルおよびＣ１−３−アルコキシカルボニルから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６は、エチル、イソプロピル  シクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａは、−ＣＨ（Ｒ９）−または−Ｏ−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａは、ＣＨ２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１〜Ｒ５は各々独立に、水素  フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣＦ３から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２〜Ｒ５は各々独立に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣＦ３から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ５は、水素であり、そしてＲ２〜Ｒ４は各々独立に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣＦ３から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、水素であり、そしてＲ２およびＲ３は各々独立に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣＦ３から選択される請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５は、水素であり、そしてＲ２およびＲ４は各々独立に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣＦ３から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、水素であり、そしてＲ３は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣＦ３から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素であり、そしてＲ２は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣＦ３から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ３は、独立してフルオロおよびＣＦ３から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２およびＲ４は、独立してフルオロおよびＣＦ３から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2013538838.tif 000095
式中：
Ｒ１〜Ｒ５は各々独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−４−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから選択され、ここで、ヘテロアリール残基はいずれも、Ｃ１−４−アルキルで所望により置換されていてよく；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）から選択され；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立に、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルチオ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、フェノキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルおよびヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから選択されるか；または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、そして該環は、Ｃ１−４−アルキルで所望により置換されていてよく；
Ｒ９およびＲ１０は、各々水素およびＣ１−４−アルキルから選択され；
Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは各々独立に、水素、Ｃ１−４−アルキルおよびフェニルから選択されるか；または
Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、そして該環は、Ｃ１−４−アルキルで所望により置換されていてよく；
但し、Ｒ１〜Ｒ５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−４−アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；
但し、該化合物は、以下からなる群：
Ｎ−［２−（エチルフェニルアミノ）エチル］−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキサミド；および
６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
から選択されない、該化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学的異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡは、請求項２〜１７のいずれか１項に記載のとおりである、請求項１８に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
請求項１８または１９に記載の化合物を、活性成分として、薬学的に受容できる希釈剤またはキャリアと合わせて含む、薬学的処方物。
【請求項２１】
処置もしくは予防における使用のための、またはＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路の媒介が有益である医学的状態の処置もしくは予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物
【化３】
2013538838.tif 000096
式中：
Ｒ１〜Ｒ５は各々独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−４−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから選択され、ここで、ヘテロアリール残基はいずれも、Ｃ１−４−アルキルで所望により置換されていてよく；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）から選択され；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立に、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルチオ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、フェノキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルおよびヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから選択されるか；または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、そして該環は、Ｃ１−４−アルキルで所望により置換されていてよく；
Ｒ９およびＲ１０は、各々水素およびＣ１−４−アルキルから選択され；
Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは各々独立に、水素、Ｃ１−４−アルキルおよびフェニルから選択されるか；または
Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、そして該環は、Ｃ１−４−アルキルで所望により置換されていてよく；
但し、Ｒ１〜Ｒ５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−４−アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−４−アルコキシから選択される、
該化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学的異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項２２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＡは、請求項２〜１７のいずれか１項に記載のとおりである、請求項２１に記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
前記医学的状態は、疼痛または炎症性疾患である、請求項２１または請求項２２に記載の使用のための化合物。
【請求項２４】
前記医学的状態は、乾癬、ぶどう膜炎、アテローム硬化症、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、腎炎、ループスおよびループス腎炎、臓器同種移植片拒絶、肺線維症、腎不全、ＩｇＡ腎障害、腎線維症、糖尿病および糖尿病合併症、糖尿病性腎不全、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、糖尿病性および他の形態の神経障害、神経障害性疼痛（糖尿病に関連するものを含む）、慢性疼痛、巨細胞動脈炎および他の血管炎性の炎症性疾患、肺結核、サルコイドーシス、浸潤性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息、ＨＩＶ関連痴呆、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯ぐきの疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄症、再狭窄、再灌流障害、糸球体腎炎（限局性および分節性の糸球体硬化、ＩｇＡ糸球体腎炎、ＩｇＭ糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、膜様糸球体腎炎、微小変化型ネフローゼ、脈管炎（顕微鏡的多発動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病および結節性動脈炎を含む）を含むがこれらに限定されない）、固形腫瘍および癌、慢性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、および膀胱、乳房、頸部、結腸、直腸、肺、前立腺および胃の癌腫から選択される、請求項２１または請求項２２に記載の使用のための化合物。
【請求項２５】
原発性腫瘍の部位からの転移性腫瘍細胞の拡散の阻害における使用のための、または原発性腫瘍の部位からの転移性腫瘍細胞の拡散の阻害のための医薬の製造における使用のための、請求項２１または請求項２２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学的異性体もしくはＮ−オキシド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ２レセプターのアンタゴニストである、一般式（Ｉ）の新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール化合物に関する。このように、これらは、侵害受容、炎症プロセス、癌および癌転移に関与するＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路の活性化を低減する。したがって、本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物、およびＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路の媒介が有益である医学的状態（疼痛および炎症性疾患など）の処置または予防におけるこれらの化合物の使用にも関する。本発明はまた、原発性腫瘍の部位からの転移性腫瘍細胞の拡散の阻害のためのこれらの化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカイン（走化性サイトカインとしても知られる）は、広範な種々の細胞によって放出され、種々の生物学的活性を有する低分子量の小タンパク質の群である。ケモカインは、種々の型の免疫系の細胞（例えば、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球）を誘引し、これらを血液から種々のリンパ組織および非リンパ組織へ移動させる。腫瘍において、多くのケモカインは、癌幹細胞、腫瘍関連マクロファージ、骨髄細胞、ならびに腫瘍増殖および拡散に関与する他の細胞の誘引および維持に関係している。これらはまた、炎症細胞の炎症の部位への浸潤を媒介し、多くの炎症性疾患の開始および永続化の原因である（Ｓｃｈａｌｌ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，３：１６５−１８３（１９９１）；Ｓｃｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：８６５−８７３（１９９４）において概説される）。走化性を刺激することに加え、ケモカインは、応答性の細胞における他の変化（細胞形状、顆粒エキソサイトーシス、インテグリン上方制御、生理活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の形成、白血球活性化に関連する呼吸バースト、細胞増殖、アポトーシスおよび血管新生の誘導に対する抵抗における変化が挙げられる）を誘導し得る。したがって、ケモカインは、炎症性応答の初期トリガーであり、炎症メディエータ放出、走化性および感染部位または炎症部位への血管外遊出を引き起こす。
【０００３】
ケモカインファミリーは、第１および第２の高度保存的システイン残基の間のアミノ酸残基の数に基づいて、４つのサブファミリーに分けられる。ＣＣＲ２は、１０個のＣＣケモカインレセプターのうちの１つであり、単球、マクロファージ、Ｂ細胞、活性化Ｔ細胞、樹状細胞、内皮細胞および腫瘍細胞の表面上に見出される。これは、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびＭＣＰ−４を含む多くのケモカインリガンドについてのレセプターである。これらのうち、ＭＣＰ−１（単球走化性タンパク質−１）は、ＣＣＲ２とのみ相互作用し、これまで同定されている他のケモカインレセプターとは何ら相互作用しないと見られる。ＭＣＰ−１は、強力な走化性因子であり、心筋細胞、血管内皮細胞、繊維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、糸球体間質細胞、肺胞細胞、Ｔ−リンパ球、マクロファージなどによって発現される。同系リガンドであるＭＣＰ−１による活性化の後、ＣＣＲ２レセプターシグナル伝達カスケードは、ホスホリパーゼ、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼの活性化に関わる。
【０００４】
ＣＣＲ２−媒介型単球漸加は、最も初期の段階の１つであり、アテローム硬化症の発症をもたらす。ＣＣＲ２は、単球によって発現され、これらの細胞の動脈壁（ａｒｔｅｒｙ  ｗｅｌｌ）への移動に必須であり、動脈壁においてリガンドＭＣＰ−１は高度に発現される。アテローム硬化症の実験モデルにおいて、動脈プラーク形成は、ＣＣＲ２およびＭＣＰ−１の完全性に依存し、これらのいずれかの遺伝子の欠損は、欠損が無ければ重症の疾患を発症するマウスにおいて、アテローム硬化型病変形成の低減をもたらす（Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２：２７５−２８１（１９９８）；Ｂｏｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３９４：８９４−８９７（１９９８）；Ｂｏｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：２５５２−２５６１（１９９７））。炎症組織における単球の浸潤およびマクロファージへのその分化もまた、幾つかの炎症誘発モジュレータ（腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−８（ＣＸＣケモカインサブファミリーのメンバー）、ＩＬ−１２、アラキドン酸代謝物（例えば、ＰＧＥ２およびＬＴＢ４）、酸素由来フリーラジカル、マトリックスメタロプロテイナーゼおよび補体成分を含む）の二次供給源を提供する。
【０００５】
慢性炎症性疾患の動物モデル研究は、ＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の結合のアンタゴニストによる阻害は、炎症性応答を抑制することを実証している。単球移動は、ＭＣＰ−１アンタゴニスト（抗体またはＭＣＰ−１の可溶性不活性型フラグメントのいずれか）によって阻害される。これは、関節炎、喘息およびぶどう膜炎の発症を阻害することが示されている。ＭＣＰ−１およびＣＣＲ２両方のノックアウト（ＫＯ）マウスは、炎症病変への単球浸潤は、有意に低減することが実証されている。ＣＣＲ２およびＭＣＰ−１の発現が、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）患者における髄液において観察されるため、単球のＣＣＲ２−媒介型移動は、ＭＳにおける病原性の原因であると信じられている。ヒトＭＳのマウスモデル、すなわち実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）において、ＣＣＲ２またはＭＣＰ−１の欠損は、ＥＡＥの発症を防ぐ（Ｉｚｉｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０３：１２５−１３１（２００２）；Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：７１３−７２６（２００１）；Ｆｉｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：８９９−９０５（２０００）；Ｋａｒｐｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．６２：６８１−６８７（１９９７））。リウマチ性関節炎およびクローン病においてＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、モノクローナル抗体および可溶性レセプター）による処置の間に見出される好転もまた、ＭＣＰ−１発現の低下および浸潤マクロファージの数の減少に関連する。さらに、近年、ＣＣＲ２は、糖尿病および関連する脂肪組織炎症ならびに全身性インスリン抵抗性の発症に影響し、一旦糖尿病およびその代謝結果が確立すると、脂肪組織マクロファージおよびインスリン抵抗性の維持に役割を果たすことが、示唆されている（Ｗｅｉｓｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１６：１１５−１２４（２００６））。さらに、ＣＣＲ２シグナル伝達は、神経障害性疼痛において病原性の役割を果たし得る。ＣＣＲ２の非存在は、マウス疼痛モデルにおいて炎症および神経障害性疼痛を軽減することが知られており、このことは、神経組織に対するマクロファージおよび小膠細胞の漸加および活性化が、疼痛状態において重要な役割を果たすことを示唆する（Ａｂｂａｄｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１００：７９４７−７９５２（２００３））。
【０００６】
ＭＣＰ−１とＣＣＲ２との間の相互作用は、炎症性疾患病理（例えば、乾癬、ぶどう膜炎、アテローム硬化症、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性腸疾患、腎炎、臓器同種移植片拒絶、肺線維症、腎不全、腎線維症、糖尿病および糖尿病合併症、糖尿病性腎不全、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、糖尿病性および他の形態の神経障害、神経障害性疼痛（糖尿病に関連するものを含む）、肺結核、サルコイドーシス、浸潤性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息、ＨＩＶ関連痴呆、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯ぐきの疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄症、再狭窄、再灌流障害、糸球体腎炎、固形腫瘍および癌、慢性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、ならびに膀胱、乳房、頸部、結腸、直腸、肺、前立腺および胃の癌腫）に関連している。（例えば、Ｒｏｌｌｉｎｓ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ，２：１９８−２０４（１９９６）；Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，７（ｌ）：３５−４８，（２００３）），Ｃｏｎｎｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，１５３；１２８７−１２９４；Ａｌｉ−Ｏｓｍａｎ  Ｊｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．，１４４：３５０−３５１（２００８）；Ｃｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，４５（１１）：１３５６−１３６３（２００６）；Ｗａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，２３（５）：５６７−５７２（２００４）を参照されたい）。
【０００７】
ＣＣＲ２媒介型炎症性疾患または障害を予防するかまたは処置するために使用され得るさらなるＣＣＲ２アンタゴニストの需要が、残っている。本明細書中で記載される本発明の１つの局面は、特定のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール分子による、炎症状態におけるＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路の活性化の低下は、対象における症候を有意に軽減し得るという発見に基づく。
【０００８】
ＷＯ９８／５４０９３およびＷＯ２００４/０５２２８６は、癌、糖尿病性網膜症、アテローム硬化症および炎症性疾患の処置における使用のためのチロシンキナーゼインヒビターとしての、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体を開示する。ＷＯ９３／１７０２３は、心臓血管疾患、特にアテローム硬化症および高血圧の処置における使用のためのアンギオテンシン（ＩＩ）レセプターアンタゴニストとしてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール誘導体を、開示する。さらなるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール誘導体は、フラビウイルス複製インヒビターとしてＷＯ２００７／００５５４１において、およびアンドロゲンインヒビターとしてＷＯ９２／０６０９６において、開示される。
【０００９】
ＣＣＲ２、癌および転移
ＣＣＲ２およびＭＣＰ−１（ならびに他のＣＣＲ２結合ケモカイン、例えばＣＣＬ７リガンド、ＣＣＬ８リガンドおよびＣＣＬ１３リガンド（Ｙｏｓｈｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）は、多くの癌の増殖、確立および転移による拡散に強く関わっている。一般的に、マクロファージおよび免疫抑制骨髄細胞の腫瘍および転移細胞へのＣＣＲ２媒介型誘引は、関与する腫瘍なメカニズムであるが、種々の骨髄前駆細胞の動員もまた、役割を果たし得る。特に関心があるのは、多くの腫瘍型においてＭＣＰ−１レベルが、病原力、侵襲、マクロファージ量および血管新生に関連するという多くの観察である。血漿ＣＣＬ２レベルは、癌患者において上昇する傾向があり、乳癌（Ｄｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）、卵巣癌（Ｈｅｆｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）および肺癌（Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）を有する患者における腫瘍ステージに関連する。
【００１０】
ＣＣＲ２レセプターおよびＭＣＰ−１／ＣＣＬ２の多型は、ヒトにおける癌の発症率に有意に関連する。この癌は、前立腺癌、膀胱癌、乳癌および子宮頸癌（Ｚａｆｉｒｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｃｏｅｌｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｎａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）および子宮頸癌（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０；Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１）を含む。
【００１１】
ＭＣＰ−１およびＣＣＲ２が関与している癌としては、メラノーマ（Ｇｒａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２；Ｋｏｇａ  ｅｔ  ａｌ  ２００８；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）卵巣癌（Ｎｅｇｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）、乳癌（Ｓａｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１；Ｓｏｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｓｏｒｉａ  ａｎｄ  Ｂｅｎ  Ｂａｒｕｃｈ  ２００８；Ｍｅｓｔｄａｇｔ  ｅｔ  ａｌ  ２００４；Ｃｈａｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７；Ｖａｌｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８；Ｕｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；Ｖａｌｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｓａｌｃｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）食道癌（Ｏｈｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｋｏｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）、胃癌（Ｏｈｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｋｕｒｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｆｕｔａｇａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）、腎臓細胞癌腫（Ｌｕｋｅｓｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）、肺癌（Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｎｉｉｙａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）、結腸癌（Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）、甲状腺癌（Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）、白血病（Ｍａｚｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）、多発性骨髄腫（Ａｒｅｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｊｏｈｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｖａｎ  ｄｅ  Ｂｒｏｅｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）および前立腺癌（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００７ａ）が挙げられる。
【００１２】
前立腺癌
２００９年に、およそ２００，０００件の前立腺癌が米国において診断され、およそ３０，０００件が死亡した（Ｊｅｍａｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。前立腺癌は、米国において死をもたらす二番目に多い癌である；一旦転移が骨に達すると、疾患が治癒不能であることのせいでもある。
【００１３】
ＭＣＰ−１は、前立腺癌細胞の増殖、生存、侵襲および移動、ならびに前立腺癌増殖および転移に強く関与する単球系統細胞（すなわち、マクロファージおよび破骨細胞）の制御を促進する。ＣＣＲ２ｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、前立腺癌転移組織内において、限局性の前立腺癌および良性の前立腺組織と比較してより強く、より高いグリソンスコアに相関する。このことは、このレセプターが、前立腺癌進行に関わることを示唆する（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００７ａ）。
【００１４】
ＭＣＰ−１は、ＰＣ−３およびＶＣａＰ癌細胞増殖を、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路のパラクライン様式およびオートクライン様式での活性化を介して誘導する（Ｌｏｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。皮下ＶＣａＰ細胞の増殖は、抗−ＭＣＰ−１抗体によって阻害され、これはまた、マクロファージ浸潤および血管分布をも低減する（Ｌｏｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．２００７ａ）。転移コロニー形成実験において、ＭＣＰ−１の阻害は、腫瘍細胞の全体的な生存を著しく阻害し、退縮（Ｌｏｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００７ｂ）および骨のコロニー形成阻害（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９、Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）すら起こす。
【００１５】
転移
骨髄組織における転移の確立は、破骨細胞媒介型骨再吸収を必要とする（Ｐｉｅｎｔａ  ａｎｄ  Ｌｏｂｅｒｇ，２００５；Ｔａｉｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。ＭＣＰ−１は、前破骨細胞の融合および結果として生じる破骨細胞の形成を促進し（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００７ｂ）、ＣＤ１１ｂ＋細胞の破骨細胞への分化の促進にも関与する（Ｍｉｚｕｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。幾つかの癌（肺癌、乳癌、腎臓癌、甲状腺癌および多発性骨髄腫を含む）は、主に骨へと転移する（Ｃｒａｉｇ  ａｎｄ  Ｌｏｂｅｒｇ，２００６を参照されたい）。進行した前立腺癌を有する患者のうち９０％を超える患者は、骨転移の証拠を示した（Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。
【００１６】
ＭＣＰ−１は、骨を標的とする転移の発生に中枢的な役割を果たす。Ｌｕ  ａｎｄ  Ｋａｎｇ（２００９）は、ヒト乳房腫瘍株を用いて、ＭＣＰ−１の発現増加は、肺および骨転移ならびにその結果の二次腫瘍の増殖を促進することを示した。したがって、上記の理由により、ＣＣＲ２遮断は、骨転移の増殖およびその肺における播種の阻害において有効であることが予測される。
【００１７】
肝臓は、結腸直腸転移の一次部位であり、結腸直腸癌は、癌関連死の主因である。しかし、肝臓摘出は、あまり効果がなく、症例の６０〜７０％において再発する。ＭＣＰ−１は、肝臓転移において高度に発現し得、高レベルは悪い予後に関連し、ＭＣＰ−１発現は、明らかに癌のステージを高める（すなわち、転移能力の増大に関連する、Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００７；Ｙｏｓｈｉｍｏｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。
【００１８】
繊維芽細胞に関連する肝臓腫瘍および正常な繊維芽細胞の両方が、ＴＮＦαの影響下でＭＣＰ−１を発現する（Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，２０１０）。このことは、繊維芽細胞に関連する腫瘍は、炎症状態の下で正常な肝臓間質に由来することを示唆する。
【００１９】
したがって、ＭＣＰ−１およびＣＣＲ２が癌の増殖および発症に、特に、癌関連細胞（例えばマクロファージ）の漸加において、関与するという十分な証拠がある。上記の理由により、ＣＣＲ２インヒビターは、癌の処置において、特に（多くの型の癌からの）転移拡散の制限において、ならびにマクロファージおよび骨髄細胞の原発性腫瘍への漸加を低下させて腫瘍増殖および血管形成を低下させることにおいて、有用であることが予測される。詳細には、ＣＣＲ２インヒビターは、転移性腫瘍細胞の原発性腫瘍の部位からの拡散の阻害に有用であることが予測される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
驚くべきことに、新規な一般式（Ｉ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール化合物が、ＣＣＲ２レセプターのアンタゴニストであり、侵害受容プロセスおよび炎症プロセスに関与するＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路の活性化を低下させ得ることが、見出された。この化合物は、したがって、疼痛および炎症性疾患の、ならびに原発性腫瘍の部位からの転移性腫瘍細胞の拡散の阻害の、処置または予防において有用である可能性がある。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００２１】
【化１】
2013538838.tif 000003
【００２２】
または薬学的に受容できる塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学的異性体またはそのＮ−オキシドに関し、式中：
Ｒ１〜Ｒ５は各々独立に、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−４−アルキルおよびフルオロ−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、−ＣＯ２Ｈ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルから選択され、ここで、ヘテロアリール残基はいずれも、Ｃ１−４−アルキルによって所望により置換されてよく；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）から選択され；
Ａは、−ＣＨ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立に、水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルチオ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ１−４−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、フェノキシ−Ｃ１−４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキルおよびヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから選択されるか；または
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員の飽和複素環を形成し、この複素環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、この環は、Ｃ１−４−アルキルによって所望により置換され；
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素およびＣ１−４−アルキルから選択され；
Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは各々独立に、水素、Ｃ１−４−アルキルおよびフェニルから選択されるか；または
Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員の飽和複素環を形成し、この複素環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、この環は、Ｃ１−４−アルキルによって所望により置換され；
但し、Ｒ１〜Ｒ５のうちの少なくとも１つは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−４−アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−４−アルコキシから選択され；そして
但し、本化合物は、以下からなる群から選択されない：
【００２３】
６−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
７−ヒドロキシ−５−メチル−６−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−［２−（ブチルメチルアミノ）エチル］−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−６−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３−カルボキサミド；
［６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−ピロリジニル−メタノン；
［６−［（３−メチルフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］［４−エチル−１−ピペラジニル］−メタノン；
６−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
［６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジニル−メタノン；
Ｎ−［３−（２−エチル−１−ピペリジニル）プロピル］−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
［６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−ピペリジニル−メタノン；
６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
［６−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−ピロリジニル−メタノン；
［６−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３−イル］−１−ピロリジニル−メタノン；
［６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−４−モルホリニル−メタノン；
［６−［（４−メチルフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−ピロリジニル−メタノン；
６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
［６−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３−イル］−４−モルホリニル−メタノン；
６−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（エチルフェニルアミノ）エチル］−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；および
６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【００２４】
本発明の別の目的は、治療における使用のための上で規定された式（Ｉ）の化合物であり、但し、この化合物は、以下からなる群から選択されない：
Ｎ−［２−（エチルフェニルアミノ）エチル］−６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（２−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキサミド；および
６−［（２−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【００２５】
Ｒ１〜Ｒ５
群Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５であるＲ１〜Ｒ５は各々独立に、水素；ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ；シアノ；Ｃ１−４−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル；Ｃ１−４−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ；フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、例えばフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル；ならびにフルオロ−Ｃ１−４−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される。
【００２６】
好ましい実施形態において、Ｒ１〜Ｒ５は、独立して水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される。なおより好ましい実施形態において、Ｒ１〜Ｒ５は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣＦ３から選択される。
【００２７】
さらなる、好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２〜Ｒ５は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびＣＦ３から選択されるか；またはＲ１およびＲ５は、水素であり、そしてＲ２〜Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣＦ３からそれぞれ独立して選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、およびＲ５は、水素であり、そしてＲ２およびＲ３は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣＦ３からそれぞれ独立して選択されるか；またはＲ１、Ｒ３、およびＲ５は、水素であり、そしてＲ２およびＲ４は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣＦ３からそれぞれ独立して選択されるか；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、水素であり、そしてＲ３は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣＦ３から選択されるか；またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素であり、そしてＲ２は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣＦ３から選択される。特に好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、独立してフルオロおよびＣＦ３から選択されるか；またはＲ２およびＲ４は、独立してフルオロおよびＣＦ３から選択される。
【００２８】
Ｒ６
群Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状もしくは分枝鎖状のペンチルおよびヘキシル；フルオロ−Ｃ１−６−アルキル、例えば、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル；ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル；Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチルおよびｔ−ブトキシエチル；Ｃ３−５−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル；Ｃ１−６−アルキルカルボニル、例えば、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニルおよびｎ−プロピルカルボニル；Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニル；−ＣＯ２Ｈ；ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニル；ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、例えば、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチルおよびモルホリン−４−イルメチル；ヘテロアリール、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、キナゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルおよびクロマニル；ならびにヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、例えば、２−（ピリジン−２−イル）−エチルおよび１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチルから選択され、ここで、いずれのヘテロアリール残基も所望により、Ｃ１−４−アルキルによって置換されてよい。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−４−アルキル、フルオロ−Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、およびＣ１−４−アルコキシカルボニルから選択される。より好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−３−アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル；Ｃ３−４−シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル；ならびにＣ１−３−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルから選択される。なおより好ましくは、Ｒ６は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルから選択される。特に好ましい実施形態において、Ｒ６は、イソプロピルまたはシクロプロピルから選択される。
【００３０】
Ｒ７
群Ｒ７は、水素；ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ；シアノ；Ｃ１−４−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ７は、水素である。
【００３１】
Ａ
群Ａは、−ＣＨ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上で規定されるとおりであり、例えば、水素、またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルである。好ましい実施形態において、Ａは、−ＣＨ（Ｒ９）−から選択され、ここで、Ｒ９は、上で規定され例示されるとおりであり、−Ｏ−である。Ａが−ＣＨ（Ｒ９）−である場合、現在好ましい実施形態は、Ｒ９が水素であるものである。
【００３２】
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂ
群Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは各々独立に、水素、Ｃ１−４−アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル；Ｃ２−４−アルケニル、例えば、アリル；シアノ−Ｃ１−４−アルキル、例えば、シアノエチル、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチルおよびｔ−ブトキシエチル；Ｃ１−４−アルキルチオ−Ｃ１−４−アルキル、例えば、２−（メチルスルファニル）エチルおよび２−（エチルスルファニル）エチル；−Ｃ１−４−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）、フェニル−Ｃ１−４−アルキル、例えば、フェネチル；フェノキシ−Ｃ１−４−アルキル、例えば、フェノキシエチル；ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル、例えば、２−ピリジルエチル；およびヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、例えば、２−メチルフランから選択されるか；または
【００３３】
群Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員の飽和複素環を形成し、この複素環は、窒素および酸素から選択されさらなるヘテロ原子を所望により含み、そしてこの環は、Ｃ１−４−アルキルで所望により置換されてもよく、このような環系の例としては、例えば、モルホリン、および４−メチルピペラジンが挙げられる。
【００３４】
式（Ｉ）で表される具体的な化合物は、以下からなる群から選択される：
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−（ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−４−オール；
５−エチル−６−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−（３−フルオロフェノキシ）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
メチル６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
６−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
２−フルオロ−５−（｛７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
６−［（３−ブロモ−４−クロロフェニル）メチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３−メトキシフェニル）メチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
【００３５】
６−［ｌ−（４−クロロフェニル）エチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−エチル−６−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−ベンジル−５−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−シクロプロピル−６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−シクロプロピル−６−｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
【００３６】
５−シクロプロピル−６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−シクロプロピル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−シクロプロピル−６−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−シクロプロピル−６−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−シクロプロピル−６−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−５−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−５−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−シクロプロピル−６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−シクロプロピル−６−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
【００３７】
５−シクロプロピル−６−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−シクロプロピル−６−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−５−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−（プロパン−２−イル）−６−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−５−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−５−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−５−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
【００３８】
６−［（３−クロロフェニル）メチル］−５−シクロブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−シクロブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−シクロブチル−６−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−シクロブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−シクロブチル−６−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−シクロブチル−６−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−シクロブチル−６−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−シクロブチル−６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−５−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
【００３９】
６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−（オキソラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−３，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
３−ブロモ−６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
５−エチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
【００４０】
６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−（４−ブロモフェノキシ）−５−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−（４−ブロモフェノキシ）−５−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
メチル６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
エチル６−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
エチル７−ヒドロキシ−６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
エチル６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
【００４１】
エチル６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
エチル６−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
エチル６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
エチル６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール，
６−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［エチル（３−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
メチル６−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
プロパン−２−イル６−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
【００４２】
メチル６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
プロパン−２−イル６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
６−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸；
プロパン−２−イル７−ヒドロキシ−６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５カルボキシラート；
プロパン−２−イル６−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
プロパン−２−イル６−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
メチル６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
【００４３】
６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
１−｛６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝エタン−１−オン；
６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
１−｛６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝エタン−１−オン；
１−｛６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝プロパン−１−オン；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イルメチル］ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−メチル−６−［（４−メチルフェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
【００４４】
６−ベンジル−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−（２−シアノエチル）−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
７−ヒドロキシ−５−メチル−６−［（４−メチルフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
【００４５】
５−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−エチル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（メトキシメチル）−ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−エチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；および
５−シクロプロピル−６−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＣＲ２レセプターのアンタゴニストとして有用である。このように、これらは、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路の媒介が有益である医学的状態および疾患、例えば、疼痛および炎症性疾患の処置または予防において有用である。詳細には、式（Ｉ）の化合物は、乾癬、ぶどう膜炎、アテローム硬化症、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、腎炎、ループスおよびループス腎炎、臓器同種移植片拒絶、肺線維症、腎不全、ＩｇＡ腎障害、腎線維症、糖尿病および糖尿病合併症、糖尿病性腎不全、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、糖尿病性および他の形態の神経障害、神経障害性疼痛（糖尿病に関連するものを含む）、慢性疼痛、巨細胞動脈炎および他の血管炎性の炎症性疾患、肺結核、サルコイドーシス、浸潤性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息、ＨＩＶ関連痴呆、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯ぐきの疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄症、再狭窄、再灌流障害、糸球体腎炎（以下を含むが、これらに制限されない：限局性および分節性の糸球体硬化、ＩｇＡ糸球体腎炎、ＩｇＭ糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、膜様糸球体腎炎、微小変化型ネフローゼ、脈管炎（顕微鏡的多発動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病および結節性動脈炎を含む））、固形腫瘍および癌、慢性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病，ならびに、膀胱、乳房、頸部、結腸、直腸、肺、前立腺および胃の癌腫の処置または予防のために有用であると考えられる。
【００４７】
また、式（Ｉ）の化合物は、原発性腫瘍の部位からの転移性腫瘍細胞の拡散の阻害のためにも有用であると考えられる。
【００４８】
したがって、本発明の別の目的は、上述の医学的状態および疾患の処置または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。本発明のなお別の目的は、このような医学的状態および疾患の処置または予防のための方法であって、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物（ヒトを含む）に対し、上で規定されるとおりである式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【００４９】
本明細書中で記載される方法は、対象が、特定の上述の処置の必要があると同定される方法を含む。このような処置の必要がある対象を同定することは、対象または医療専門家の判断におけるものであってもよく、そして主観的（例えば、意見）であってもまたは客観的（例えば、検査もしくは診断方法によって測定可能である）であってもよい。
【００５０】
他の局面において、本明細書中の方法は、処置投与に対する対象の反応をモニタリングすることをさらに含む方法を含む。このようなモニタリングは、対象の組織、体液、生検、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝物質などを、処置レジメンのマーカーまたはインディケーターとして定期的にサンプル採取することを含み得る。他の方法においては、このような処置のために好適な関連するマーカーまたはインディケーターについて評価することによって、対象は、このような処置を必要とすることを、事前にスクリーニングされるかまたは同定される。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】実施例における測定パラメータ、単球およびマクロファージの浸潤を示す。
【図２】実施例における測定パラメータ、管状損傷を示す。
【図３】実施例における測定パラメータ、糸球体損傷を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
１つの実施形態において、本発明は、処置進行をモニタリングする方法を提供する。この方法は、本明細書中で記載された障害またはその症候を罹患するかまたはそれらに感受性である対象において、診断マーカー（マーカー）（例えば、本明細書中の化合物によって調節された、本明細書中で記載された任意の標的または細胞型）のレベルを決定する工程または診断測定（例えば、スクリーニング、アッセイ）を決定する工程を含み、この工程において、対象は、疾患またはその症候を処置するために十分な本明細書中の化合物の治療量を投与される。本方法において決定されるマーカーのレベルは、健康かつ正常な対照または他の罹患患者のいずれかにおける既知のマーカーのレベルと比較して、対象の疾患状態を確立し得る。好ましい実施形態において、対象におけるマーカーの第２レベルは、第１レベルの決定よりも遅い時点で決定され、２つのレベルが比較されて、疾患または治療の効力の経過をモニタリングし得る。ある好ましい実施形態において、対象におけるマーカーの処置前レベルが、本発明にしたがう処置の開始の前に決定されて；このマーカーの処置前レベルは、次いで、処置開始後の対象におけるマーカーのレベルと比較され得、処置の効力が決定され得る。
【００５３】
ある方法実施形態において、対象におけるマーカーのレベルまたはマーカー活性は、少なくとも１回決定される。例えば、同じ患者、別の患者または正常な対象から事前にまたは事後に得られた別のマーカーレベル測定値に対するマーカーレベルの比較は、本発明にしたがう治療が所望の効果を有するか否かの決定において有用であってもよく、それにより、適切な投薬レベルの調整が可能になる。マーカーレベルの決定は、当該分野で公知であるかまたは本明細書中に記載される任意の好適なサンプル採取／発現アッセイ方法を用いて実施され得る。好ましくは、組織サンプルまたは体液サンプルが、まず対象から採取される。好適なサンプルの例としては、血液、尿、組織、口もしくは頬の細胞および毛根を含む髪サンプルである。他の好適なサンプルは、当業者に公知である。サンプル中のタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）の決定は、当該分野で公知の任意の好適な技術を用いて実施され得、このような技術としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：酵素イムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ、放射線標識／アッセイ技術、ブロッティング／化学発光方法、実時間ＰＣＲなど。
【００５４】
定義
以下の定義は、そうでないと述べられているかまたは示されていない限り、本明細書および添付の請求の範囲にわたって適用される。
【００５５】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基をいう。範囲「Ｃ１−６−アルキル」の部分について、その全ての下位集団、例えば、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−２−アルキル、Ｃ２−６−アルキル、Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−４−アルキル、Ｃ２−３−アルキル、Ｃ３−６−アルキル、Ｃ４−５−アルキルなどが企図される。この「Ｃ１−６−アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルならびに直鎖状もしくは分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【００５６】
用語「フルオロ−Ｃ１−６−アルキル」は、１つ以上のフッ素原子で置換される直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６−アルキル基をいう。このフルオロ−Ｃ１−６−アルキルの例としては、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【００５７】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、その１つ以上の水素原子がＯＨで置換されている、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６−アルキル基をいう。このヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルが挙げられる。
【００５８】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、分子の残りに酸素原子を介して結合している直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６−アルキル基をいう。範囲Ｃ１−６−アルコキシの部分について、その全ての下位集団、例えば、Ｃ１−５−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ２−６−アルコキシ、Ｃ２−５−アルコキシ、Ｃ２−４−アルコキシ、Ｃ２−３−アルコキシ、などが企図される。このＣ１−６−アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００５９】
用語「フルオロ−Ｃ１−４−アルコキシ」は、分子の残りに酸素原子を介して結合しているフルオロ−Ｃ１−４−アルキル基をいう。フルオロ−Ｃ１−４−アルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００６０】
用語「Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基に接続する、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基をいう。このＣ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキルの例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチルおよびｔ−ブトキシエチルが挙げられる。
【００６１】
用語「Ｃ１−４−アルキルチオ−Ｃ１−４−アルキル」は、硫黄原子を介して直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−４−アルキル基に結合する直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−４−アルキル基をいう。このＣ１−４−アルキルチオ−Ｃ１−４−アルキルの例としては、２−（メチルスルファニル）エチルおよび２−（エチルスルファニル）エチルが挙げられる。
【００６２】
用語「シアノ−Ｃ１−４−アルキル」は、１つ以上のシアノ基で置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−４−アルキル基をいう。シアノ−Ｃ１−４−アルキル基の例としては、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが挙げられる。
【００６３】
用語「Ｃ１−６−アルキルカルボニル」は、カルボニル基に結合する直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６−アルキル基をいう。このＣ１−６−アルキルカルボニルの例としては、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニルおよびｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。
【００６４】
用語「Ｃ１−６−アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に結合する直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−６−アルコキシ基をいう。このＣ１−６−アルコキシカルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルが挙げられる。
【００６５】
用語「Ｃ３−５−シクロアルキル」は、３〜５個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環をいう。このＣ３−５−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが挙げられる。
【００６６】
用語「フェニル−Ｃ１−４−アルキル」は、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−４−アルキル基に直接結合するフェニル基をいう。このような基の例としては、フェニルメチル（すなわち、ベンジル）および２−フェニルエチルが挙げられる。
【００６７】
用語「フェノキシ−Ｃ１−４−アルキル」は、酸素原子を介して直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−４−アルキル基と結合するフェニル基をいうこのような基の例としては、フェノキシメチルおよびフェノキシエチルが挙げられる。
【００６８】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＯ、Ｎ、またはＳを有し、残りの環原子は炭素である、４〜７個の環原子を有する飽和単環式環をいう。複素環の例としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニルが挙げられる。存在する場合、硫黄原子は、酸化型形態（すなわち、Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏ）であってもよい。酸化型形態の硫黄を含む複素環式基の例は、１，１−ジオキシド−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキシド−イソチアゾリジニルである。
【００６９】
用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル」は、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−４−アルキル基にこの環の炭素または窒素原子を介して直接結合する、上で規定されたとおりの複素環をいう。ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル基の例としては、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチルおよびモルホリン−４−イルメチルが挙げられる。
【００７０】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子を含む単環式または縮合二環式の複素芳香環系をいい、ここで、環原子の１つ以上は、炭素以外、例えば窒素、硫黄または酸素である。芳香族であるためには１つの環のみが必要であり、このヘテロアリール部分は、いずれかの環の炭素または窒素原子を介して分子の残りに結合していてもよい。ヘテロアリール基の例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、キナゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルおよびクロマニルが挙げられる。
【００７１】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル」は、この環の炭素または窒素原子を介して直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−４−アルキル基に直接結合している、上で規定されるとおりのヘテロアリール環をいう。このような基の例としては、２−（ピリジン−２−イル）−エチルおよび１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチルが挙げられる。
【００７２】
用語「Ｃ２−４−アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を有しかつ１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素鎖ラジカルをいう。このＣ２−４−アルケニルの例としては、ビニル、アリル、２−メチルアリルおよび１−ブテニルが挙げられる。
【００７３】
用語「Ｃ１−４−アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の二価飽和炭化水素鎖をいう。Ｃ１−４−アルキレンジラジカルの例としては、メチレン［−ＣＨ２−］、１，２−エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、１，１−エチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，２−プロピレン［−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−］および１，３−プロピレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］をいう。例えば、「Ｃ１−４−アルキレン」ラジカルをいう場合、その全ての下位集団、例えば、Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ１−２−アルキレン、Ｃ２−４−アルキレン、Ｃ２−３−アルキレンおよびＣ３−４−アルキレンが企図される。
【００７４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「ヒドロキシ」は、−ＯＨラジカルをいう。
「シアノ」は、−ＣＮラジカルをいう。
【００７５】
「所望の」または「所望により」は、その後に記載される事象または状況が、起きてもよいが起きなくてもよいことを意味し、この記載は、この事象または状況が起きる場合と起きない場合とを含む。
【００７６】
「薬学的に受容できる」は、薬学的組成物を調製する際に有用であることを意味し、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものでなく、獣医学的使用およびヒト薬学的使用において有用であることを含む。
【００７７】
「処置」は、本明細書中で使用される場合、挙げられた障害または状態の予防、または一旦確立した障害の緩和もしくは消滅を含む。
【００７８】
「有効量」は、処置される対象において治療効果を与える化合物の量をいう。治療効果は、客観的（すなわち、何らかの検査またはマーカーによって測定可能である）であっても、または主観的（すなわち、対象が効果の兆候を表すかまたは効果を感じる）であってもよい。
【００７９】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって生理学的に活性な本発明の化合物に変換され得る化合物をいう。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与される際は不活性であってもよいが、インビボで活性な本発明の化合物に変換される。プロドラッグは、代表的に、インビボで迅速に変換され（例えば、血液中での加水分解によって）、本発明の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物は、通常、哺乳類の生物において、可溶性、組織的合成または遅延放出の利点を提供する（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．Ｂ．，Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（２００４），ｐｐ．４９８−５４９を参照されたい）。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物中に存在する官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基を、慣用的な操作またはインビボのいずれかにより修飾が分裂して本発明の親化合物になるような方法で修飾することによって、調製され得る。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、ヒドロキシ官能基のアセタート誘導体、ホルマート誘導体およびスクシナート誘導体またはアミノ官能基のフェニルカルバマート誘導体が挙げられる。
【００８０】
本明細書および添付の請求の範囲を通して、所定の化学式または名称はまた、その全ての塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグの形態を含むべきである。さらに、所定の化学式または名称は、全ての互変異性体形態および立体異性体形態を含むべきである。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーは、その純粋な形態で存在してもよく、または２種のエナンチオマーのラセミ（均等）混合物もしくは非均等な混合物として存在してもよい。ジアステレオマーは、その純粋な形態で存在してもよく、またはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。ジアステレオマーはまた、幾何異性体を含み、これは、その純粋なシス形態またはトランス形態で存在してもよく、またはそれらの混合物として存在してもよい。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、このように使用されてもよく、または適切な場合、その薬理学的に受容できる塩（酸付加塩または塩基付加塩）として使用されてもよい。以下で言及される薬理学的に受容できる付加塩は、本化合物が形成可能である、治療的に活性な非毒性の酸付加塩および塩基付加塩を含むことを意味する。塩基性の特性を有する化合物は、塩基形態を適切な酸で処理することにより、その薬学的に受容できる酸付加塩に変換され得る。酸の例としては、無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸などが挙げられる。塩基付加塩形態の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、ならびに薬学的に受容できるアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチンなど）による塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジンなど）が挙げられる。本明細書中で使用される用語、付加塩はまた、化合物およびその塩が形成可能である溶媒和物（例えば、水和物、アルコラートなど）をも含む。
【００８２】
組成物
臨床的使用のために、本発明の化合物は、種々の投与様式の薬学的処方物に処方される。本発明の化合物は、薬理学的に受容できるキャリア、賦形剤または希釈剤と一緒に投与され得ることが理解される。本発明の薬学的組成物は、任意の好適な経路（好ましくは経口、直腸、経鼻、局所（経頬および舌下を含む）、舌下、経皮、髄腔内、経粘膜または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）の投与）で投与される。
【００８３】
他の処方物は、単位剤形（例えば丸剤および徐放性カプセル）、およびリポソームで便利に存在し得、薬学分野において周知の任意の方法によって調製され得る。薬学的処方物は、通常、活性物質またはその薬学的に受容できる塩を、従来的な薬学的に受容できるキャリア、希釈剤または賦形剤と共に混合することによって調製される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカン、コロイド状二酸化ケイ素などである。このような処方物はまた、他の薬理学的に活性な薬剤および従来的添加剤（例えば安定剤、湿潤剤、乳化剤、風味添加剤、緩衝剤など）をも含み得る。通常、活性化合物の量は、非経口使用のために、調製物の０．１〜９５重量％の間、好ましくは調製物の０．２〜２０重量％の間、より好ましくは、経口投与のために、調製物の１〜５０重量％である。
【００８４】
この処方物は、顆粒化、押し固め、微小カプセル封入、スプレーコーティングなどのような公知の方法によって、さらに調製され得る。この処方物は、従来的方法によって、丸剤、カプセル、顆粒、粉末、シロップ、懸濁液、座剤または注射の剤形に調製され得る。液体処方物は、活性物質を水または他の好適なビヒクル中に溶解するかまたは懸濁することによって、調製され得る。丸剤および顆粒は、従来様式で被膜され得る。長期間に亘って治療的に有効な血漿濃度を維持するために、本発明の化合物は、徐放性処方物に組み込まれてもよい。
【００８５】
特定の化合物の用量レベルおよび投薬の頻度は、種々の因子（使用される特定の化合物の効能、代謝安定性および化合物の作用の長さ、患者の年齢、体重、健康状態、性別、食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、処置されるべき状態の重篤度、ならびに患者が受けている治療が挙げられる）に基づいて変動する。毎日の投薬は、例えば、体重１キログラムあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ間での範囲で、１回または多数回、毎回例えば約０．０１ｍｇから約２５ｍｇまでの用量で投与され得る。通常、このような投薬は、経口で投与されるが、非経口投与もまた選択され得る。
【００８６】
本発明の化合物の調製
上記の式（Ｉ）の化合物は、従来方法によって調製されるか、または類似の方法によって調製され得る。本発明の実施例にしたがう中間体および化合物の調製は、詳細には、以下のスキームによって明らかにされ得る。本明細書中のスキームにおける構造中の変数の定義は、本明細書中で記載される式における対応する位置の定義と同一である。
【００８７】
スキーム１。Ａが−ＣＨ（Ｒ９）−、−Ｏ−または−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物の調製。
【００８８】
【化２】
2013538838.tif 000004
【００８９】
式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、式（Ｉ）において規定されるとおりであり；そして
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、−ＯＭｅまたは−ＯＥｔである。
Ａが−ＣＨ（Ｒ９）−、−Ｏ−または−Ｓ−である一般式（Ｉ）の化合物は、上のスキーム１に説明される式（ＩＩ）の３−アミノピラゾール誘導体と適切な式（ＩＩＩ）のα−置換−β−ケトエステルとの縮合によって容易に調製され得る。Ａが−Ｎ（Ｒ１０）−である一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に示されるとおり、式（ＩＩ）の３−アミノピラゾール誘導体と適切な式（ＩＶ）のα−置換−β−イミノエステルとの縮合によって同様に調製され得る。縮合は、代表的に、所望により酸またはルイス酸触媒（酢酸、リン酸、塩酸、硫酸および三塩化チタンが挙げられるが、これらに限定されない）の存在下での加熱によって達成される。
【００９０】
スキーム２。Ａが−Ｎ（Ｒ１０）−である式（Ｉ）の化合物の調製。
【００９１】
【化３】
2013538838.tif 000005
【００９２】
式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、式（Ｉ）において記載されるとおりである。
式（ＩＩ）の中間体３−アミノピラゾール、式（ＩＩＩ）のα−置換−β−ケトエステルおよび式（ＩＶ）のα−置換−β−イミノエステルは、市販されているか、または当該分野で公知の方法によって調製され得る。このような方法としては、スキームで説明されるような方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、式（ＩＩＩ）のα−ベンジル−β−ケトエステル（Ａ＝−ＣＨ２−または−ＣＨ（Ｒ９）−）は、β−ケトエステルとベンジルアルコールまたはベンジルブロミドとの縮合によって調製され得るか、または３−アリール−プロピオン酸エステルとジアルキルオキサラートとの縮合によって調製され得る。式（ＩＩＩ）のα−フェノキシ−β−ケトエステル（Ａ＝Ｏ）は、α−クロロ−β−ケトエステルとフェノールとの縮合によって、またはアリールオキシ−アセタートとジアルキルオキサラートとの縮合によって、調製され得る。式（ＩＶ）の３−（メトキシ−カルボニル−ヒドラゾノ）−２−アリールアミノエステルは、α−クロロ−β−ケトエステルとメチルカルバザートとの縮合およびその後のアニリンによる処理によって調製され得る。これらの代替の全ては、以下の実施例の章において例証される。
【００９３】
それぞれの反応工程の適切な反応条件は、当業者に公知である。例えば、本発明の詳細な反応条件もまた、実施例の章において記載される。式（Ｉ）の化合物を調製するために必要な開始材料は、市販されているか、または当該分野で公知の方法によって調製されてもよい。
【００９４】
実施例の章において以下で記載されるプロセスは、本発明の化合物を、遊離の塩基または酸付加塩の形態で得るように実施され得る。薬学的に受容できる酸付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来的手順にしたがって、遊離の塩基を好適な有機溶媒中に溶解し、この溶液を酸で処理することによって得られ得る。付加塩を形成する酸の例は、上で言及される。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上のキラル炭素原子を有し得、したがってこれらは、光学的異性体の形態で（例えば、純粋なエナンチオマーとして、もしくはエナンチオマーの混合物（ラセミ体）として、またはジアステレオマーを含む混合物として）得られ得る。純粋なエナンチオマーを得るための光学的異性体の混合物の分離は、当該分野で公知であり、そして例えば、光学活性の（キラル）酸による塩の分別結晶によって、またはキラルカラム上のクロマトグラフィー分離によって、達成され得る。
【００９６】
本明細書中で記載される合成経路において使用される化学物質としては、例えば、溶媒、試薬、触媒ならびに保護基および脱保護基試薬が挙げられ得る。保護基の例は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルおよびトリチル（トリフェニルメチル）である。上で記載される方法はまた、さらに、本明細書中で具体的に記載される工程の前または後のいずれかに、好適な保護基を添加または除去して、最終的に化合物を合成させる工程を含み得る。さらに、種々の合成工程が、交互の順番で、または順番どおりに実施されて、所望の化合物を得てもよい。適切な化合物を合成する際に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびその後の版に記載されるものが挙げられる。
【００９７】
以下の略称が使用されている：
ＡｃＯＨ  酢酸
ａｑ  水溶液
ｃＢｕ  シクロブチル
ｃＰｒ  シクロプロピル
ＤＢＮ  １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＩ＋  エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  エチルアセタート
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＢＴＵ  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＮＢ  ｅｎｄｏ−Ｎ−ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボキシイミド
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ  高速液体クロマトグラフィー−質量分析
ＨＲＭＳ  高分解能質量分析
Ｍ  モル濃度
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
［ＭＨ］＋  プロトン化分子イオン
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ｓａｔ  飽和
Ｔ３Ｐ  ２−プロパンホスフィン酸無水物
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ  テトラメチルエチレンジアミン
【００９８】
本明細書中の任意の変数の定義における化学基のリストの詳述は、挙げられた基のうちの任意の１つの基または組み合わせとしての変数の定義を含む。本明細書中の実施形態の詳述は、任意の１つの実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその一部との組み合わせたその実施形態を含む。
【００９９】
本発明は、以下の非限定の例により、ここでさらに説明される。以下の具体的な実施例は、例示としてのみ考えられるべきであり、決して本開示の残りを限定すると考えられるべきではない。さらなる詳細なしに、当業者は、本明細書の記載に基づき、本発明を最大限利用できると考えられる。本明細書中で挙げられた全ての参考文献および刊行物は、本明細書中で、その全体が参考として組み込まれる。
【０１００】
実施例および中間体化合物
実験方法
全ての試薬は、市販等級であり、特に別の記載がない限り、さらなる精製をせずに受け取ったままで使用した。試薬等級溶媒を、全ての場合において使用した。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳを、ＡＣＥ  Ｃ８、３０×３．０ｍｍ、３μｍカラム（水（５ｍＭアンモニウムアセタート）中ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（９５／５）、２１５〜２９５ｎｍ、３５℃）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００システム上で実施した。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムに接続したＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ−ＴＯＦ上で得た。分析の間、キャリブレーションを、２つの質量によってチェックし、必要な場合自動的に修正した。スペクトルは、ポジティブエレクトロスプレーモードで得られた。得られた質量範囲は、ｍ／ｚ  １００〜１１００であった。質量ピークのプロフィール検出を、使用した。分析用ＨＰＬＣを、他に記載されない限り、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システムにおいて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏ、１５０×４．６ｍｍ、４μｍカラムを、３０℃にて流速毎分１．５ｍＬで、水中（＋０．１％  ＴＦＡ）５〜１００％アセトニトリル（＋０．０８５％  ＴＦＡ）の勾配で、７分間に亘って用いるか（２００〜３００ｎｍ）、またはエレクトロスプレーインターフェースを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ／Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）において、水（５ｍＭアンモニウムアセタート）中５〜１００％アセトニトリル勾配を４分間に亘って、１ｍＬ／分、２１５〜３９５ｎＭ（以下の文中で＊で印される）で用いて、実施した。引用された図面は、カラム保持時間および％純度である。フラッシュクロマトグラフィーを、ＲｅｄｉＳｅｐシリカカラムを備えたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＣｏｍｐａｎｉｏｎシステムもしくはＳｔｒａｔａ  ＳＩ−１シリカギガチューブを備えたＦｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌシステムまたは重力下のガラスカラムのいずれかにおいて実施した。逆相ＨＰＬＣを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ  １５０×１０ｍｍもしくはＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  １００／１５０×２０ｍｍカラムを備えたＧｉｌｓｏｎシステム（Ｇｉｌｓｏｎ  ３２１平衡ポンプを備えたＧｉｌｓｏｎ  ３２２ポンプおよびＧｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー）、ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍシステムにおいて実施した。逆相カラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋ  ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ−１８（４０〜６３ｕｍ）シリカカラムを備えたＧｉｌｓｏｎシステム（Ｇｉｌｓｏｎ  ３２１ポンプおよびＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクター）において実施した。マイクロ波照射を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波を用いて実施した。本化合物を、ＡＣＤ  ６．０を用いて自動的に命名した。全ての化合物を、真空オーブンにおいて一晩乾燥させた。収量が含まれていない場合、中間体を粗生成物で使用した。反応を、ＴＬＣ、ＬＣＭＳまたはＨＰＬＣによってモニタリングした。
【０１０１】
中間体１
手順概略Ａ
エチル２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−オキソブタノアート
【０１０２】
【化４】
2013538838.tif 000006
【０１０３】
エチルアセトアセタート（１０．０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１６０ｍＬ）および４−クロロベンジルブロミド（１５．０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）中に溶解し、そしてリチウムカーボナート（５．６８ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、８０℃で４８時間加熱した。この反応混合物を、水（１００ｍＬ）およびトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下で除去して、粗表題化合物を得た（１８．２ｇ）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１０４】
中間体２
手順概略Ｂ
エチル２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−オキソブタノアート
【０１０５】
【化５】
2013538838.tif 000007
【０１０６】
エチルアセトアセタート（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）および３，４−ジクロロ−ベンジルブロミド（９２０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）中に溶解し、そしてカリウムカーボナート（３７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、還流で１５時間加熱した。この反応混合物を、水（３０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を、水（３×２０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、粗表題化合物を淡茶色の液体として得た（５００ｍｇ）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１０７】
中間体３
手順概略Ｃ
メチル２−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−３−オキソブタノアート
【０１０８】
【化６】
2013538838.tif 000008
【０１０９】
ナトリウムヒドリド（１９２ｍｇ、６０％鉱物油中分散、４．８０ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁し、メチルアセトアセタート（２９６μＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を、滴下した。２，３−ジフルオロベンジルブロミド（３８３μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、１６時間に亘って撹拌した。この反応混合物を、ｓａｔ  ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、粗表題化合物を得た。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１１０】
中間体４
メチル２−アセチル−３−（４−クロロフェニル）ブタノアート
【０１１１】
【化７】
2013538838.tif 000009
【０１１２】
メチルアセトアセタート（４６５μＬ、４．３１ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロ−フェニル）−エタノール（０．６７ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３（６９．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、１６時間に亘って還流で加熱した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗表題化合物を茶色の液体として得た（９７１ｍｇ）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１１３】
中間体５〜５９
中間体５〜５９を、β−ケトエステルを適切なベンジルブロミド（０．９〜１．２等量）と２０〜５０℃で５〜７２時間に亘って反応させることによって、手順概略Ａ〜Ｃと同様に調製した；以下の表１を参照されたい。
【０１１４】
中間体６０
手順概略Ｄ
メチル２−（３−フルオロフェノキシ）−３−オキソブタノアート
【０１１５】
【化８】
2013538838.tif 000010
【０１１６】
ナトリウムヒドリド（２２１ｍｇ、６０％鉱物油中分散、３．３２ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中に懸濁し、３−フルオロフェノール（３７２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。この反応混合物を、１時間に亘って室温まで温めた。ＴＭＥＤＡ（５００μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）およびメチル−２−クロロアセトアセタート（５００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、４時間に亘って還流で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）と１Ｍ  ａｑ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）との間で分離した。有機画分を、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルとして粗表題化合物を得た（１９５ｍｇ、２６％）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１１７】
中間体６１〜６９
中間体６１〜６９を、手順概略Ｄと同様に調製した；以下の表２を参照されたい。
【０１１８】
【表１】
2013538838.tif 000011
【０１１９】
【表２】
2013538838.tif 000012
【０１２０】
【表３】
2013538838.tif 000013
【０１２１】
【表４】
2013538838.tif 000014
【０１２２】
【表５】
2013538838.tif 000015
【０１２３】
中間体７０
手順概略Ｅ
メチル３−（３−フルオロフェニル）プロパノアート
【０１２４】
【化９】
2013538838.tif 000016
【０１２５】
３−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸（５．００ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、６時間にわたって還流で加熱し、減圧下で濃縮して、およそ１５ｍＬを得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機画分を１Ｍ  ａｑ  Ｎａ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色オイル（５．２８ｇ、９８％）として表題化合物を得た。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１２６】
中間体７１〜７７
中間体７１〜７７を、手順概略Ｅと同様に調製した；以下の表３を参照されたい。
【０１２７】
【表６】
2013538838.tif 000017
【０１２８】
中間体７８
手順概略Ｆ
１，４−ジメチル２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−オキソブタンジオアート
【０１２９】
【化１０】
2013538838.tif 000018
【０１３０】
ジメチルオキサラート（１．１８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解しナトリウムヒドリド（４００ｍｇ、６０％鉱物油中分散、１０．０ｍｍｏｌ）に加えた。ＭｅＯＨ（２滴）を加え、反応混合物を、５０℃まで加熱した。３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．９９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を滴下し、この反応混合物を、２日間にわたって還流で加熱した。沈殿物を、濾過によって集め、水（５０ｍＬ）中に溶解し、ｐＨ１まで１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化した。この反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮し、橙色オイルとして表題化合物を得た（７００ｍｇ、２５％）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１３１】
中間体７９
手順概略Ｇ
１，４−ジエチル２−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−オキソブタンジオアート
【０１３２】
【化１１】
2013538838.tif 000019
【０１３３】
ナトリウムヒドリド（９９５ｍｇ、６０％鉱物油中分散、２４．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびジエチルオキサラート（３．７６ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）中に懸濁し、中間体７１（４．８１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４００μＬ）を加えた。この反応混合物を、２時間にわたって還流で加熱し、ｓａｔ  ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色オイルとして表題化合物を得た（６．９３ｇ、９８％）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１３４】
中間体８０〜８６
中間体８０〜８６を、手順概略Ｆ−Ｇと同様に調製した；以下の表４を参照されたい。
【０１３５】
【表７】
2013538838.tif 000020
【０１３６】
中間体８７
エチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセタート
【０１３７】
【化１２】
2013538838.tif 000021
【０１３８】
ナトリウムヒドリド（６００ｍｇ、６０％鉱物油中分散、１５．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および４−クロロ−３−フルオロフェノール（２．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）中に懸濁し、エチルブロモアセタート（１．５１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１８時間にわたって撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ａｑ  ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、淡黄色オイル（２．２０ｇ、６９％）として表題化合物を得た。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１３９】
中間体８８
エチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）アセタート
【化１３】
2013538838.tif 000022
【０１４０】
表題化合物（３．６４ｇ、９５％）を、４−クロロ−３−フルオロフェノールの代わりに３，４−ジクロロフェノールを用いて、中間体８７と同様に調製した。
【０１４１】
中間体８９
１，４−ジエチル２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３−オキソブタンジオアート
【０１４２】
【化１４】
2013538838.tif 000023
【０１４３】
ナトリウムヒドリド（４１６ｍｇ、６０％鉱物油中分散、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびジエチルオキサラート（１．４１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）中に懸濁し、中間体８７（２．２０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２００μＬ）を加えた。この反応混合物を、３時間にわたって還流で加熱し、ｓａｔ  ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、橙色オイルとして粗表題化合物を得た（２．４５ｇ、７８％）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１４４】
中間体９０
１，４−ジエチル２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−オキソブタンジオアート
【０１４５】
【化１５】
2013538838.tif 000024
【０１４６】
表題化合物（５．０３ｇ、９９％）を、中間体８７の代わりに中間体８８を用いて、中間体８９と同様に調製した。
【０１４７】
中間体９１
６−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０１４８】
【化１６】
2013538838.tif 000025
【０１４９】
メチル２−クロロアセトアセタート（５０１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）および３−フルオロチオフェノール（３５５μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解して０℃まで冷却した。トリエチルアミン（５０８μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液を滴下し、この反応混合物を、室温まで温めた。この反応混合物を、ヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色液体として粗表題化合物を得た（６１１ｍｇ、７６％）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１５０】
中間体９２
メチル３−［［（メトキシカルボニル）イミノ］アミノ］ブタ−２−エノアート
【０１５１】
【化１７】
2013538838.tif 000026
【０１５２】
メチル２−クロロアセトアセタート（１．０１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解し、メチルカルバザート（６０５ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、４時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、粗メチル３−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］イミノ｝−２−メチルブタノアート（１．４８ｇ）を、黄色固体として得た。この物質を、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中に懸濁し、１Ｍ  ａｑ  ＮａＨＣＯ３（１１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、２．５時間にわたって撹拌し、有機層を分離して、水（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水画分を、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）減圧下で濃縮し、赤色液体として粗表題化合物を得た（０．９６ｇ）。
【０１５３】
中間体９３
手順概略Ｈ
メチル２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−３−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］イミノ｝ブタノアート
【０１５４】
【化１８】
2013538838.tif 000027
【０１５５】
中間体９２（０．４８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解し、３−フルオロアニリン（３２６ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を加えた。この反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサンからすりつぶして、黄色固体として粗表題化合物を得た（６３８ｍｇ）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１５６】
中間体９４
メチル２−［（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−３−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］イミノ｝ブタノアート
【０１５７】
【化１９】
2013538838.tif 000028
【０１５８】
中間体９２（０．４８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−３−フルオロアニリンを、手順概略Ｈにしたがって反応させ、橙色液体として粗表題化合物を得た（８９９ｍｇ）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１５９】
中間体９５
メチル２−［エチル（３−フルオロフェニル）アミノ−３−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］イミノ｝ブタノアート
【０１６０】
【化２０】
2013538838.tif 000029
【０１６１】
中間体９２（０．４８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−３−フルオロアニリンを、手順概略Ｈにしたがって反応させ、粗表題化合物を得た（６９４ｍｇ）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１６２】
中間体９６
７−ヒドロキシ−６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸
【０１６３】
【化２１】
2013538838.tif 000030
【０１６４】
実施例７１（０．４０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、１Ｍ  ａｑ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁し、１時間にわたって還流で加熱した。この反応混合物を冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、ベージュ固体として表題化合物を得た（３２５ｍｇ、８８％）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１６５】
中間体９７
６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸
【０１６６】
【化２２】
2013538838.tif 000031
【０１６７】
実施例７３（１０．４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．５４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液を加えた。この反応混合物を、１８時間にわたって撹拌し、１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌで酸性化して、減圧下でおよそ５０ｍＬにまで濃縮した。沈殿物を濾過によって回収し、クリーム色固体として表題化合物を得た（９．４６ｇ、９２％）。
【０１６８】
中間体９８
６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸
【０１６９】
【化２３】
2013538838.tif 000032
【０１７０】
表題化合物（２８８ｍｇ、１００％）を、実施例７３の代わりに実施例７２を用いて、中間体９７と同様に、クリーム色固体として調製した。
【０１７１】
中間体９９
６−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸
【０１７２】
【化２４】
2013538838.tif 000033
【０１７３】
中間体８２（４６９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（１３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中に溶解し、６時間にわたって９０℃で加熱した。沈殿物を、濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た（７３．０ｍｇ、１７％）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１７４】
中間体１００
６−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸
【０１７５】
【化２５】
2013538838.tif 000034
【０１７６】
表題化合物（３３．０ｍｇ、８％）を、中間体８２の代わりに中間体８６を用いて、中間体９９と同様に調製した。
【０１７７】
中間体１０１
４−ベンジルオキシ−３−オキソ酪酸メチルエステル
【０１７８】
【化２６】
2013538838.tif 000035
【０１７９】
ナトリウムヒドリド（９６０ｍｇ、６０％鉱物油中分散、２４．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁し、ベンジルアルコール（１．２４ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。この反応混合物を、３０分間にわたって撹拌し、メチル４−クロロアセトアセタート（１．４１ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。この反応混合物を、１６時間にわたって撹拌し、０℃にて２Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ｐＨ６に調整した。水相を、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を、ｓａｔ  ａｑ  ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色液体として表題化合物を得た（１．９４ｇ、７３％）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１８０】
中間体１０２
５−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−［（４−クロロフェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０１８１】
【化２７】
2013538838.tif 000036
【０１８２】
中間体５８（１．２３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（３０９ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解し、リン酸（８５％水中、４８６μＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、密閉チューブ内で８５℃にて１８時間にわたって加熱した。沈殿物を、濾過によって回収し、冷ＥｔＯＨ（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、粗表題化合物を得た。
【０１８３】
中間体１０３
６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０１８４】
【化２８】
2013538838.tif 000037
【０１８５】
中間体９７（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．９１ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）中に溶解し、ＨＢＴＵ（９９０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、３０分間にわたって撹拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３４０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で５時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解し、ｓａｔ  ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（１１６ｍｇ、２０％）。
【０１８６】
中間体１０４
６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキサミド
【０１８７】
【化２９】
2013538838.tif 000038
【０１８８】
中間体９８（２８８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣヒドロクロリド（３５９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＮＢ（３８２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（２７１μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、３０分間にわたって撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（８７．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物、５．５時間にわたって撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（８７．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、１６時間にわたって撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨから再結晶化させて、白色固体として表題化合物を得た（１３２ｍｇ、４１％）。
【０１８９】
中間体１０５
１，５−ジエチル２−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−オキソペンタンジオアート
【０１９０】
【化３０】
2013538838.tif 000039
【０１９１】
ジエチル１，３−アセトンジカルボキシラート（１０．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルブロミドを、手順概略Ｃにしたがって反応させ、淡黄色液体として表題化合物を得た（１３．３ｇ、８２％）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１９２】
中間体１０６
エチル２−｛６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝アセタート
【０１９３】
【化３１】
2013538838.tif 000040
【０１９４】
中間体１０５（２．５０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（０．７０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁し、リン酸（８５％水中、０．８９ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１６時間にわたって還流で加熱した。水（３０ｍＬ）を加え、この反応混合物を、３０分間にわたって撹拌し、−２２℃まで冷却した。沈殿物を、濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体として粗表題化合物を得た（４０４ｍｇ、１５％）。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。
【０１９５】
中間体１０７
手順概略Ｉ
エチル６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
【０１９６】
【化３２】
2013538838.tif 000041
【０１９７】
中間体１（６７０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−カルベトキシピラゾール（４５０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁し、リン酸（８５％水中、３００μＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、２日間にわたって還流で加熱した。水（５０ｍＬ）を加え、この反応混合物を、１時間にわたって撹拌し、０℃まで１６時間に亘って冷却した。沈殿物を、濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た（６７０ｍｇ、７３％）。
【０１９８】
中間体１０８〜１１４
中間体１０８〜１１４を、手順概略Ｉと同様に調製した；以下の表５を参照されたい。
【０１９９】
中間体１１５
手順概略Ｊ
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０２００】
【化３３】
2013538838.tif 000042
【０２０１】
中間体１０７（６７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、２日間にわたって還流で加熱した。この反応混合物を、ａｑ  リン酸でｐＨ３まで酸性化し、１時間にわたって還流で加熱した。沈殿物を、濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た（５５０ｍｇ、８９％）。
【０２０２】
中間体１１６〜１２２
中間体１１６〜１２２を、手順概略Ｊと同様に調製した；以下の表６を参照されたい。
【０２０３】
【表８】
2013538838.tif 000043
【０２０４】
【表９】
2013538838.tif 000044
【０２０５】
実施例１
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
手順概略Ｋ
【０２０６】
【化３４】
2013538838.tif 000045
【０２０７】
中間体１（５．００ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（１．７９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁し、リン酸（８５％水中、２．２９ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、４８時間にわたって還流で加熱した。水（３０ｍＬ）を加え、この反応混合物を４℃まで冷却した。沈殿物を、濾過によって回収し、水およびＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た（４．１２ｇ、７７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ：２７３．０６６８９、実測値：２７３．０６６９６。ＨＰＬＣ：Ｒｆ５．２７分、１００％。
【０２０８】
実施例２
手順概略Ｌ
５−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０２０９】
【化３５】
2013538838.tif 000046
【０２１０】
中間体７（６．４６ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（６４４ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に懸濁し、ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて１２０℃で１時間にわたって加熱した。沈殿物を、濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た（３８７ｍｇ、２０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ：３０７．０９３２４７、実測値：３０７．０９３３７７。ＨＰＬＣ：Ｒｆ５．４０分、１００％。
【０２１１】
実施例３
手順概略Ｍ
３−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−（ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−４−オール
【０２１２】
【化３６】
2013538838.tif 000047
【０２１３】
中間体５９（２０５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（７１．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、８０℃まで３日間にわたって加熱した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、ＥｔＯＨから再結晶化し、淡黄色固体として表題化合物を得た（５４．０ｍｇ、２５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１７Ｈ１２ＦＮ５Ｏ：３２１．１０２５８８、実測値：３２１．１０３０１８。ＨＰＬＣ：Ｒｆ４．４４分、１００％。
【０２１４】
実施例４
手順概略Ｎ
５−エチル−６−｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０２１５】
【化３７】
2013538838.tif 000048
【０２１６】
中間体１５および３−アミノピラゾール（６２２ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁し、リン酸（８５％水中、１．００ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて（１７０℃、吸収：高）、１時間にわたって加熱した。沈殿物を、濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）から洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た（１．１５ｇ、５４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ：３３９．０９９４７５、実測値：３３９．１００１６５。ＨＰＬＣ：Ｒｆ５．８６分、９８．２％。
【０２１７】
実施例５
６−（３−フルオロフェノキシ）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０２１８】
【化３８】
2013538838.tif 000049
【０２１９】
中間体６０（１９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（７７．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を、１時間にわたって還流で加熱した。沈殿物を、濾過によって回収し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た（８０．０ｍｇ、３８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１３Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２：２５９．０７５７０５、実測値：２５９．０７６５１５。ＨＰＬＣ：Ｒｆ４．５５分、９９．８％。
【０２２０】
実施例６
手順概略Ｏ
メチル６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート
【０２２１】
【化３９】
2013538838.tif 000050
【０２２２】
中間体７８（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（８７．６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、この反応混合物を、１５時間にわたって還流で加熱した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を、濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏ（５×１０ｍＬ）で洗浄した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、橙色固体として表題化合物を得た（４５．２ｍｇ、１４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３：３１７．０５６７１９、実測値：３１７．０５３６０９。ＨＰＬＣ：Ｒｆ５．６８分、９６．９％。
【０２２３】
実施例７〜７７
実施例７〜７７を、中間体β−ケトエステル（表１）を３−アミノピラゾールと反応させることによって、手順概略Ｋ〜Ｏと同様に調製した；以下の表７を参照されたい。
【０２２４】
実施例７８
６−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０２２５】
【化４０】
2013538838.tif 000051
【０２２６】
中間体９３（４７３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）中に懸濁し、ＴｉＣｌ３（１．２３ｍＬ、２Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ中３０ｗｔ％、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、２時間にわたって撹拌した。３−アミノピラゾール（１３２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液を加え、この反応混合物を、７５分間に亘って還流で加熱し、室温で１６時間にわたって撹拌した。この反応混合物を、ｐＨ８までＥｔ３Ｎで塩基性化し、溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、Ｅｔ２Ｏからすりつぶした。残渣を、水（５ｍＬ）中に懸濁し、１時間にわたって撹拌した。沈殿物を、濾過によって回収し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た（５６．０ｍｇ、１４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ４Ｏ：２５８．０９１６８９、実測値：２５８．０９２６５９。ＨＰＬＣ：Ｒｆ４．５４分、純度９９．６％。
【０２２７】
【表１０】
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【０２２８】
【表１１】
2013538838.tif 000053
【０２２９】
【表１２】
2013538838.tif 000054
【０２３０】
【表１３】
2013538838.tif 000055
【０２３１】
【表１４】
2013538838.tif 000056
【０２３２】
【表１５】
2013538838.tif 000057
【０２３３】
【表１６】
2013538838.tif 000058
【０２３４】
【表１７】
2013538838.tif 000059
【０２３５】
【表１８】
2013538838.tif 000060
【０２３６】
【表１９】
2013538838.tif 000061
【０２３７】
【表２０】
2013538838.tif 000062
【０２３８】
【表２１】
2013538838.tif 000063
【０２３９】
【表２２】
2013538838.tif 000064
【０２４０】
実施例７９
手順概略Ｐ
６−［エチル（３−フルオロフェニル）アミノ］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０２４１】
【化４１】
2013538838.tif 000065
【０２４２】
中間体９５（６１０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中に溶解し、ＴｉＣｌ３（２．５０ｍＬ、２Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ中３０ｗｔ％、５．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、５時間にわたって撹拌した。３−アミノピラゾール（３１１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を加え、この反応混合物を、７時間にわたって還流で加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨからすりつぶし、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た（５４．０ｍｇ、１１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ４Ｏ：２８６．１２２９８９、実測値：２８６．１２２６４９。ＨＰＬＣ：Ｒｆ４．６０分、９８．３％。
【０２４３】
実施例８０
６−［（３−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０２４４】
【化４２】
2013538838.tif 000066
【０２４５】
中間体９４（８１３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、手順概略Ｐにしたがって反応させて、白色固体として表題化合物を得た（１０１ｍｇ、３３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ４Ｏ：２７２．１０７３３９、実測値：２７２．１０６６５９。ＨＰＬＣ：Ｒｆ５．０７分、９８．２％。
【０２４６】
実施例８１
手順概略Ｑ
メチル６−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート
【０２４７】
【化４３】
2013538838.tif 000067
【０２４８】
実施例７０（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびナトリウムヒドリド（１４５ｍｇ、６０％鉱物油中分散、３．６２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて（１３０℃、吸収：高）３０分間にわたって加熱した。この反応混合物を、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）で酸性化し、沈殿物を、濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物を得た（４８ｍｇ、１３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３：３１７．０５６７１９、実測値：３１７．０５５９９９。ＨＰＬＣ：Ｒｆ５．４５分、９９％。
【０２４９】
実施例８２〜８４
実施例８２〜８４を、手順概略Ｑと同様に調製した；以下の表８を参照されたい。
【０２５０】
実施例８５
６−［（３−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸
【０２５１】
【化４４】
2013538838.tif 000068
【０２５２】
実施例７０（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびナトリウムヒドリド（１４５ｍｇ、６０％鉱物油中分散、３．６２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて（１３０℃、吸収：高）３０分間にわたって加熱した。この反応混合物を、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）で酸性化し、沈殿物を、濾過によって除去した。濾液を、減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として表題化合物を得た（７８ｍｇ、２７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ３：３０３．０４１０６９、実測値：３０３．０４０８４９。ＨＰＬＣ：Ｒｆ５．４５分、９８．４％。
【０２５３】
実施例８６
プロパン−２−イル７−ヒドロキシ−６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート
【０２５４】
【化４５】
2013538838.tif 000069
【０２５５】
中間体９６（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２．５ｍＬ）中に溶解し、濃硫酸（０．２５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて、１００℃で１時間にわたって加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣおよびカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固体として表題化合物を得た（２．９６ｍｇ、５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３：３７９．１１４３７６、実測値：３７９．１１５８０６。ＨＰＬＣ：Ｒｆ６．２８分、９９．４％。
【０２５６】
【表２３】
2013538838.tif 000070
【０２５７】
実施例８７
プロパン−２−イル６−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート
【０２５８】
【化４６】
2013538838.tif 000071
【０２５９】
表題化合物（９．５３ｍｇ、２３％）を、中間体９６の代わりに中間体９９を用いて、実施例８６と同様にクリーム色固体として調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ３：３６３．０７８５９７、実測値：３６３．０７９１８７。ＨＰＬＣ：Ｒｆ６．２７分、１００％。
【０２６０】
実施例８８
プロパン−２−イル６−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート
【０２６１】
【化４７】
2013538838.tif 000072
【０２６２】
表題化合物（１９．３ｍｇ、５２％）を、中間体９６の代わりに中間体１００を用いて、実施例８６と同様に調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ３：３６３．０７８５９７、実測値：３６３．０７７９３７。ＨＰＬＣ：Ｒｆ６．２９分、１００％。
【０２６３】
実施例８９
メチル６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート
【０２６４】
【化４８】
2013538838.tif 000073
【０２６５】
実施例７６（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびナトリウムヒドリド（８２ｍｇ、６０％鉱物油中分散、２．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて１００℃で２０分間にわたって加熱した。この反応混合物を、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）で酸性化し、減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で２０分間にわたって還流させ、濾過して、白色固体として表題化合物を得た（２８．０ｍｇ、１２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１４Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４：３５２．９９７０１１、実測値：３５２．９９７０４１。ＨＰＬＣ：Ｒｆ５．４６分、９８．７％。
【０２６６】
実施例９０
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０２６７】
【化４９】
2013538838.tif 000074
【０２６８】
中間体１０２（３８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中に懸濁し、−７５℃までアルゴン下で冷却した。ボロントリクロリド（１０．０ｍＬ、ＤＣＭ中１．００Ｍ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下した。この反応混合物を、２時間にわたって撹拌し、水（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中１７％のアンモニアでクエンチした。この反応混合物を、ｐＨ９まで塩基性化し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、水（１００ｍＬ）と１０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）との間で分離し、有機層を３：１の水：ブライン（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た（２７８ｍｇ）。サンプル（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（９．４３ｍｇ、１９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２：２８９．０６１８０４、実測値：２８９．０６２９４４。ＨＰＬＣ：Ｒｆ４．７５分、１００％。
【０２６９】
実施例９１
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（モルホリン−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０２７０】
【化５０】
2013538838.tif 000075
【０２７１】
実施例９０（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中に懸濁し、チオニルクロリド（７２．０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、室温で５時間に亘って撹拌し、チオニルクロリド（７２０μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、１８時間にわたって撹拌した。チオニルクロリド（１．００ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、４８時間にわたって撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、ｓａｔ  ａｑ  ＮａＨＣＯ３（３５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を、水（１０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ）およびモルホリン（５２．０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、１６時間にわたって５０℃で加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分離した。水層をｐＨ４まで酸性化した。有機層を、１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ８まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＨＰＬＣによって精製し、乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た（２５．２ｍｇ、２３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２：３５８．１１９６５４、実測値：３５８．１２０４５４。ＨＰＬＣ：Ｒｆ４．７２分、１００％。
【０２７２】
実施例９２
６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０２７３】
【化５１】
2013538838.tif 000076
【０２７４】
ナトリウムヒドリド（２６６ｍｇ、６０％鉱物油中分散、６．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に懸濁し、アセトアミドオキシム（４９１ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）および実施例６９（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｒｅａｃｔｏｒを用いて、１００℃で２０分間にわたって加熱した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ（７０ｍＬ）を加えた。沈殿物を、濾過によって回収し、ＥｔＯＨから再結晶化して、黄色固体として表題化合物を得た（８３．０ｍｇ、１９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ５Ｏ２：３２５．０９７５０３、実測値：３２５．０９８６３３。ＨＰＬＣ：Ｒｆ５．４２分、９８．２％。
【０２７５】
実施例９３
６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０２７６】
【化５２】
2013538838.tif 000077
【０２７７】
実施例６９（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、メチルマグネシウムブロミド（３．１７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、４時間にわたって撹拌した。メチルマグネシウムブロミド（３．１７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、１６時間にわたって撹拌した。この反応混合物を、水（１ｍＬ）でクエンチし、溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣおよびカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固体として表題化合物を得た（５．７９ｍｇ、６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２：３０１．１２２６５５、実測値：３０１．１２２１８５。ＨＰＬＣ：Ｒｆ４．７４分、１００％。
【０２７８】
実施例９４
手順概略Ｒ
１−｛６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝エタン−１−オン
【０２７９】
【化５３】
2013538838.tif 000078
【０２８０】
中間体１０３（６１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解し、メチルマグネシウムブロミド（１．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、１６時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ａｑ  クエン酸（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣによって精製し、ＥｔＯＡｃから再結晶化して、黄色固体として表題化合物を得た（１１．２ｍｇ、２２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２：２８５．０９１３５５、実測値：２８５．０９１６６５。ＨＰＬＣ：Ｒｆ４．９４分、９７．６％。
【０２８１】
実施例９５
６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−５−（１−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール
【０２８２】
【化５４】
2013538838.tif 000079
【０２８３】
実施例９４（４２．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムボロヒドリド（１６．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、２．５時間に亘って撹拌し、水（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固体として表題化合物を得た（３．２６ｍｇ、８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２：２８７．１０７００５、実測値：２８７．１０６７６５。ＨＰＬＣ：Ｒｆ４．２６分、９９．２％。
【０２８４】
実施例９６
１−｛６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝エタン−１−オン
【０２８５】
【化５５】
2013538838.tif 000080
【０２８６】
中間体１０４を、手順概略Ｒにしたがって反応させて、黄色固体として表題化合物を得た（１０．８ｍｇ、２７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２：３３５．０２２８３２、実測値：３３５．０２３０３２。ＨＰＬＣ：Ｒｆ５．８２分、９９．１％。
【０２８７】
実施例９７
１−｛６−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル｝プロパン−１−オン
【０２８８】
【化５６】
2013538838.tif 000081
【０２８９】
中間体１０４およびエチルマグネシウムブロミドを、手順概略Ｒにしたがって反応させて、オフホワイト固体として表題化合物を得た（１６．６ｍｇ、３６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２：３４９．０３８４８２、実測値：３４９．０３８５１２。ＨＰＬＣ：Ｒｆ６．１４分、９９．７％。
【０２９０】
実施例９８
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−［（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−７−オール
【０２９１】
【化５７】
2013538838.tif 000082
【０２９２】
ナトリウムヒドリド（１１６ｍｇ、６０％鉱物油中分散、２．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁し、アセトアミドオキシム（２１４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および中間体１０６（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて１００℃で３０分間にわたって加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ａｑ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化し、−２２℃まで６０時間にわたって冷却した。沈殿物を、濾過によって回収し、ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物を得た（７．５０ｍｇ、４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２：３５５．０８３６０２、実測値：３５５．０８３１１２。ＨＰＬＣ：Ｒｆ５．６３分間（勾配２０〜１００％）、９９．９％。
【０２９３】
実施例９９
手順概略Ｓ
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２９４】
【化５８】
2013538838.tif 000083
【０２９５】
中間体１１５（１５．９ｍｇ、５０．０μｍｏｌ）、イミダゾール（１０．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ）およびＤＢＵ（８．００ｍｇ、５２．５μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２００μＬ）中に溶解した。Ｔ３Ｐ（３９．０μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、６５．６μｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、２時間にわたって振とうした。メチルアミン（２．３３ｍｇ、７５．０μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００μＬ）中溶液を加え、この反応混合物を、７日間にわたって振とうした。この反応混合物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、乾燥させ表題化合物を得た（３．２０ｍｇ、１９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：純度９８％、ＥＳ＋：３３１．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ＊：Ｒｆ２．０８分、９８％。
【０２９６】
実施例１００
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０２９７】
【化５９】
2013538838.tif 000084
【０２９８】
中間体１１５（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、チオニルクロリド（５ｍＬ）中に溶解し、２時間にわたって還流で加熱した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。ジメチルアミン（５ｍＬ）を滴下し、この反応混合物を、室温で１８時間にわたって撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中に溶解し、ｓａｔ  ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト固体として表題化合物を得た（１８０ｍｇ、５５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２：３４４．１０４００４、実測値：３４４．１０４７８４。ＨＰＬＣ：Ｒｆ５．５０分、９８．２％。
【０２９９】
実施例１０１
手順概略Ｔ
６−［（４−クロロフェニル）メチル］−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イルメチル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３００】
【化６０】
2013538838.tif 000085
【０３０１】
中間体１１５（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−テトラヒドロフルフリルアミン（９５．５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１８時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、ｓａｔ  ａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として表題化合物を得た（４２ｍｇ、３３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３：４００．１３０２１８、実測値：４００．１３１７３８。ＨＰＬＣ：Ｒｆ５．６０分、１００％。
【０３０２】
実施例１０２
手順概略Ｕ
７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−メチル−６−［（４−メチルフェニル）メチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３０３】
【化６１】
2013538838.tif 000086
【０３０４】
中間体１１６（１４．９ｍｇ、５０．０μｍｏｌ）、イミダゾール（１０．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ）およびＤＢＮ（６．００ｍｇ、４８．３μｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２００μＬ）中に溶解した。Ｔ３Ｐ（３９．０μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、６５．６μｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、２時間にわたって振とうした。２−メトキシ−エチルアミン（５．７５ｍｇ、７５．０μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００μＬ）中溶液を加え、この反応混合物を、４日間に亘って振とうした。この反応混合物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（１２．７ｍｇ、７２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ３：３５４．１６９１９１、実測値：３５４．１７０４８１。ＨＰＬＣ＊：Ｒｆ２．１３分、１００％。
【０３０５】
実施例１０３
手順概略Ｖ
６−ベンジル−７−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３０６】
【化６２】
2013538838.tif 000087
【０３０７】
中間体１１７（１４．０ｍｇ、５０．０μｍｏｌ）および１−メチルイミダゾール（８．００μＬ、１００μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００μＬ）中に溶解した。Ｔ３Ｐ（３９．０μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、６５．６μｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、１時間にわたって振とうした。２−フェノキシ−エチルアミン（８．２５ｍｇ、６０．０μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００μＬ）中溶液を加え、この反応混合物を、７日間にわたって振とうした。この反応混合物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（４．８ｍｇ、２４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）計算値：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３：４０２．１６９１９１、実測値：４０２．１７０６８１。ＨＰＬＣ＊：Ｒｆ２．３５分、１００％。
【０３０８】
実施例１０４〜１１８
実施例１０４〜１１８を、中間体カルボン酸を所望のアミンと反応させることによって、手順概略Ｓ〜Ｖと同様に調製した；以下の表９を参照されたい。
【０３０９】
【表２４】
2013538838.tif 000088
【０３１０】
【表２５】
2013538838.tif 000089
【０３１１】
【表２６】
2013538838.tif 000090
【０３１２】
【表２７】
2013538838.tif 000091
【０３１３】
生物学的試験
ＣＣＲ２機能的カルシウムアッセイ
ＣＣＲ２レセプターは、Ｇｉ／Ｇｑシグナル伝達経路を介して結合し、カルシウム移動の活性化をもたらす。試験化合物の機能的活性を、カルシウム流Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ  ＦＬＩＰＲアッセイを用いて、ヒトＣＣＲ２レセプターで形質移入（ｈＭＣＰ−１チャレンジ）されたＨＥＫ２９３  ＥＢＮＡ細胞において用量依存的様式で化合物がＣＣＲ２活性に拮抗する能力を測定することによって、慣用的に試験した。非形質移入ＨＥＫ２９３  ＥＢＮＡ細胞を、非特異的応答の対照として使用した。
【０３１４】
簡潔には、試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭの濃度で溶解し、マトリックスｓｃｒｅｅｎｍａｔｅラックに保存した。所望量の化合物を、アッセイ日に９６ウェル化合物プレートに移し、アッセイ緩衝液中に所望の終濃度まで希釈した；用量依存的測定を、１：３連続希釈を作ることによってアッセイし、１０点曲線を作成した。次いで、この化合物を、即時使用用３８４ウェルアッセイプレートに移した。最高濃度を、使用した３０μＭ〜０．５ｎＭの代表的濃度範囲を有するこの化合物の効力に依存して調整した。使用したアッセイ緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０．１％ＢＳＡを補ったＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）であった。ローディング／洗浄緩衝液は、アッセイ緩衝液と同じであった。  
【０３１５】
細胞を、培養培地中に１００００個の細胞／５０μＬの密度で浮遊させ（細胞培養培地組成物は、１０％透析ＦＢＳ、２５０μｇ／ｍｌジェネテシンおよび４００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢで補ったＤＭＥＭ高グルコースであった）、３８４ウェル黒／透明Ｃｏｓｔａｒプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３７１２）に移し（５０μＬ／ウェル）、３７℃で、５％ＣＯ２／９５％空気の、湿潤インキュベーター内で、１６時間に亘ってインキュベートした。この細胞を、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ  ４０５を用いて３７℃のアッセイ緩衝液で３回洗浄し、２０μＬの緩衝液をウェル中に残した。２０μｌ  Ｆｌｕｏ−４（Ｆｌｕｏ−４ストック溶液（１ｍＭ）を、Ｆｌｕｏ−４（５０μｇ）１バイアルを４５μＬのｐｌｕｒｏｎｉｃ酸（ＤＭＳＯ中２４０ｍｇ／ｍｌ）に溶解することによって調製した）。次いで、このＦｌｕｏ−４のストック溶液を、ローディング緩衝液で２５０倍に希釈して、４μＭの濃度のＦｌｕｏ−４を得た。染色溶液（２時間以内で使用し、遮光して保存した）を、反復マルチチャンネルピペットを用いて、各ウェルに加えた；次いで、細胞を、３７℃で６０分間に亘ってインキュベートした。インキュベーションの後、細胞を、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ  ４０５を用いて３７℃のアッセイ緩衝液中で３回洗浄し、各ウェルに４０μｌを残し、そして使用前に３７℃で１０分間インキュベートした。組み合わせアゴニスト／アンタゴニストプロトコールを使用した。化合物（アンタゴニスト）を細胞プレートにＦＬＩＰＲを用いて加えた。基礎蛍光を、化合物添加（１０μｌ）の１０秒前について毎秒記録し、１分間について毎秒の蛍光を記録し、次いでさらなる１分間について６秒毎に記録した。次いで、アゴニスト（ＭＣＰ−１）を、ＦＬＩＰＲを用いて添加し、上で記載したように蛍光を記録した。
【０３１６】
陽性対照（アゴニスト）は、水中で希釈し１０μＭのストック濃度で−２０℃にて保存したヒト組換えＭＣＰ−１であった（最大応答：３０ｎＭ；ＥＣ５０用量：３〜５ｎＭ）。参照化合物（アンタゴニスト）は、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液として−２０℃で保存されて使用されたＲＳ１０２８９５であった（２μＭにおいて完全阻害、ｆＫｉ＝８４ｎＭ）。
【０３１７】
ＦＬＩＰＲ応答を、ピークから基礎蛍光強度を引いて測定し、ＥＣ５０ＭＣＰ−１チャレンジの百分率として表した。曲線近似およびパラメータ推定を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて実施した。
【０３１８】
例示的な本発明の化合物は、ＣＣＲ２の高い効力のインヒビターであることが見出された（表１０を参照されたい）。
【０３１９】
ＣＣＲ２結合アッセイ（［１２５Ｉ］−ＭＣＰ−１置き換え）
試験化合物のＣＣＲ２レセプターへの結合を、［１２５Ｉ］−ＭＣＰ−１を用いて評価した。試験化合物は、競合様式で放射性標識リガンドと置き換わったことが示された。
【０３２０】
簡潔には、２５μＬのアッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．２％（ｗ／ｖ）プロテアーゼ非含有ＢＳＡ、１００μｇ／ｍＬバシトラシンおよび０．１Ｍ  ＮａＣｌ）を、全結合ウェル内に入れ、２５μＬの未標識リガンド（０．４μＭ  ＭＣＰ−１、非特異的結合の同定のため）を、非特異的結合ウェル内に入れた。［１２５Ｉ］−ＭＣＰ−１（２５μＬ）、ヒトＣＣＲ２−ＨＥＫ２９３  ＥＢＮＡ膜調製物（２５μＬ）およびＳＰＡビーズ（２５μＬ）を、全てのウェルに加えた。このウェルを、４時間に亘ってインキュベートし、１分間／ウェル、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴにおいて計測した。
【０３２１】
ＳＰＡビーズ（小麦胚芽細胞凝集素（ＷＧＡ）ＰＥＩ  Ｔｙｐｅ  Ａ  ＰＶＴ  ０．２５ｍｇ／ウェル）を、凍結乾燥ビーズを脱イオン水で１００ｍｇ／ｍＬに再構成し、さらにアッセイ緩衝液で１０ｍｇ／ｍＬに希釈することによって調製した。放射性リガンド（［１２５Ｉ］−ＭＣＰ−１）を、アッセイ緩衝液中に０．３２μＣｉ／ｍＬ、約１７６００ｄｐｍ／２５μＬに希釈することによって調製した（比活性：２０００Ｃｉ／ｍＭｏｌ）。最終アッセイ濃度は、０．０４ｎＭであった。ヒトＣＣＲ２−ＨＥＫ２９３  ＥＢＮＡ細胞膜を、以下のように調製した：細胞を、１０００×ｇで３分間に亘って室温で遠心沈殿し、ＰＢＳ中で洗浄し、再び遠心沈殿した。次いで、この細胞を、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘにより設定６で５〜１０ｍＬの氷冷緩衝液Ａ（ＥＤＴＡ  １０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で１０秒間に亘ってホモジナイズした。さらなる氷冷緩衝液Ａでの希釈および２００００×ｇで２０分間に亘り４℃での遠心沈殿後、この混合物を、再び５〜１０ｍＬの氷冷緩衝液Ｂ（ＥＤＴＡ  ０．１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、２００００×ｇで２０分間に亘って４℃で遠心沈殿した。タンパク質をアッセイし、緩衝液Ｃ（緩衝液Ｂ＋１錠／１０ｍＬのＲｏｃｈｅプロテアーゼインヒビターカクテル）中に３ｍｇ／ｍＬで再懸濁した。使用前に、膜を解凍し、アッセイ緩衝液で８０μｇ／ｍＬ（２μｇ／ウェル）に希釈した。
【０３２２】
特異的結合を、アンタゴニスト非存在下での全結合と過剰量アンタゴニスト存在下での結合（非特異的結合）との間の差として決定した。データを、特異的結合の百分率として表し、４−パラメータロジスティック方程式によってＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて解析し、ＩＣ５０値を得た。Ｋｉ値を、放射性リガンド濃度についての校正を用いて、ＩＣ５０値から計算した。
【０３２３】
試験した例示的な本発明の化合物は、ＣＣＲ２の高い効力のインヒビターであることが見出された（表１０を参照されたい）。
【０３２４】
【表２８】
2013538838.tif 000092
【０３２５】
【表２９】
2013538838.tif 000093
【０３２６】
インビボ有効性
糖尿病性腎不全は、腎疾患の通常の兆候であり、高血糖のセッティングにおける腎不全の進行的発症として規定される。この持続性高血糖は、細胞外マトリックスタンパク質の合成の増大および分解の減少を介して糸球体間質拡張を起こし、これは、次第に糸球体毛細管を破壊し、最終的に、タンパク尿症および腎不全を導く。糖尿病についての動物モデルは、この疾患のメカニズムを調べるため、この状態の処置のための潜在的治療をスクリーニングするため、および治療意見を評価するために使用され得る。ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）は、抗生物質であり、より具体的には、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのタンパク質からの除去を担う酵素であるβ−細胞Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの活性を選択的に阻害するＮ−アセチルグルコサミンの類似体である。ラットにおけるＳＴＺの単回の腹腔内注射は、膵臓におけるインスリン産生β細胞の選択的損傷をもたらし、インスリン欠損および結果としての高血糖を、４８時間後に引き起こす。３週間から何ヶ月も続き得るこの過程の時間経過に亘って、動物は、アルブミン尿および血清クレアチニンの中程度の上昇を発症し、組織学的病変のいくらかは、糖尿病性腎不全に関連する。この研究の目的は、ＳＴＺ誘導型糖尿病のラットモデルにおける試験化合物ＣＣＲ２アンタゴニスト（実施例３３）の有効性を決定することであった。
【０３２７】
雄のＷｉｓｔａｒラットに、ストレプトゾトシンの投与の３日前から、群１および３に対し毎日生理食塩水中のビヒクル（３０％ｗ／ｖヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ））を経口投与し、群２に実施例３３（８ｍｇ／ｋｇ／日）を経口投与した。０日目に、群１および２（ＳＴＺ群）中のラットに、ストレプトゾトシン（５０ｍｇ／ｋｇ体重、ｉ．ｐ．、２０ｍＭナトリウムシトラート緩衝液中に溶解）を注射した。群３ラット（シャム）に、等容量の２０ｍＭナトリウムシトラート緩衝液を注射した。４３日目に、全ての動物を屠殺し、左の腎臓を摘出し、矢状切片に切断した。これらの組織サンプルを、ホスファート−緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中１０％（ｗｔ／ｖｏｌ）のホルムアミド（０．０１ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７．４）中に室温で浸漬して固定した。段階的にエタノールを用いて脱水した後、この組織を、Ｐａｒａｐｌａｓｔ（Ｓｈｅｒｗｏｏｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｍａｈｗａｈ、ＮＪ、ＵＳＡ）内に包埋し、薄い（８μｍ）切片に切断し、ガラススライド上にマウントした。次いで、切片を、キシレンで脱パラフィン処理した。脱パラフィン処理後、切片を、ヘマトキシリンおよびエオシンで対比染色するか、またはＥＤ１で染色し、光学顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ  ＡｘｉｏＳｋｏｐ）下で見た。測定パラメータは、（１）単球およびマクロファージの浸潤、（２）管状損傷および（３）糸球体損傷であった。半定量的スコアは、処置を知らないオブザーバーにより、各パラメータに割り当てられた。
【０３２８】
ストレプトゾシン処理は、単球およびマクロファージの浸潤（図１）、管状の損傷（図２）および糸球体損傷（図３）をもたらし、シャム（非糖尿）群において見られるよりも、全て統計学的に、有意に高かった（ｐ＜０．０１）。ＳＴＺ処理動物における試験化合物の投与は、全３つのパラメータ（ｐ＜０．０１）対ＳＴＺ−ビヒクル処理群を低減する統計学的に有為な効果を有した。これらの結果は、試験化合物の有用性を示し、一般に、本発明の化合物の、糖尿病性腎不全の処理における有用性を説明する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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