(57)【要約】  ＮＡが高度に安定化されたビタミンＫ３誘導体粒子をもたらす物理的な保護層（連続的および非連続的の両方）を形成する、高度に安定化されたニコチンアミド（ＮＡ）が配合されたビタミンＫ３誘導体粒子、ならびにその製造方法を開示する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチンアミド（ＮＡ）がビタミンＫ３誘導体粒子上で物理的な保護層を形成する、ＮＡを配合したビタミンＫ３誘導体粒子。
【請求項２】
前記粒子は、少なくとも５０μｍ、好ましくは１００〜４００μｍ、最も好ましくは２００〜３５０μｍの大きさを有する請求項１に記載のニコチンアミド（ＮＡ）を配合したビタミンＫ３誘導体粒子。
【請求項３】
前記ビタミンＫ３誘導体は、ＭＮＢ、ＭＢＰ、ＭＳＢＣおよびＭＳＢからなる群より選択される請求項１および／または２に記載のニコチンアミド（ＮＡ）を配合したビタミンＫ３誘導体粒子。
【請求項４】
ビタミンＫ３誘導体／ＮＡ質量比は、２／１〜１／１００、特に１／１〜１／１０である請求項１〜３の少なくとも１項に記載の生成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載のＮＡを配合したビタミンＫ３誘導体粒子の製造方法であって、以下の工程を含む方法：
ａ）ＮＡ、ビタミンＫ３誘導体および水を混合することと；
ｂ）工程ａ）の混合物を乾燥すること；
ただし、有機または無機酸は、工程ａ）およびｂ）において使用されない。
【請求項６】
混合後の水の除去は、噴霧乾燥機または噴霧造粒機において行われる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
混合および配合は高剪断造粒機において行われ、乾燥は対流または接触乾燥機において行われる請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記方法は、粉砕、混練、乾燥および破砕の組み合わせである請求項５に記載の方法。
【請求項９】
ビタミンＫ３誘導体／ＮＡ質量比は、２／１〜１／１００、特に１／１〜１／１０である請求項５〜８の少なくとも１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、ＮＡが高度に安定化されたビタミンＫ３誘導体粒子をもたらす物理的な保護層（連続的および非連続的の両方）を形成する、高度に安定化されたニコチンアミド（ＮＡ）が配合されたビタミンＫ３誘導体粒子、ならびにその製造方法を開示する。
【０００２】
ビタミンＫ３（２−メチル−１，４−ナフトキノン；メナジオン）誘導体は、動物飼料産業における１つの成分として使用される。ビタミンＫ３誘導体は、ビタミンの安定性を高めるために、続けて開発された。１９４０年代において、相対的に低い安定性を有するＭＳＢ（メナジオンナトリウムビスルファイト）が市場に投入された。１０年後、ＭＳＢ、ＮａＨＳＯ３および水からなるビスルファイト複合体であるＭＳＢＣが、新規の生成物形態として提供された。この生成物の安定性は、わずかにより高いが、４〜６ヶ月の保存期間を保証するのに十分ではなかった。１９６０年代において、置換ピリミジンのメナジオンビスルファイト付加体（例えば、２−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−ピリミジニウムメナジオンビスルファイトまたはＭＰＢ）が、高湿および高温において、ＭＳＢと比較してより高い安定性を示すことが示された（米国特許第３，３２８，１６９号明細書）。１９７０年代の間に、ＭＳＢがニコチンアミドと反応する場合（ＭＰＢの場合には、代わりに２−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−ピリミジンとの反応）、得られる有機ビスルファイト付加体（ニコチンアミドメナジオンビスルファイトまたはＭＮＢ）も、不活性成分をビタミン活性を有する化合物で置き換えるという利点を有するビタミンＫの安定化形態であることが示された（米国特許第４，５７７，０１９号明細書および英国特許第２０２５９７６号明細書）。
【０００３】
これらの特許において提供された全ての実施例において、各モルのＭＳＢを１〜３モルのニコチンアミドと反応させることにより、１モルのＭＮＢを沈殿させる（これは、１モルのメナジオンと１モルのニコチンアミドとを含む）。この過剰量のニコチンアミドの使用に対する唯一の理由は、沈殿収量を増大させることにある。しかしながら、先行技術文献には、ＭＳＢ分子中のナトリウムカチオンをプロトン化ニコチンアミド分子で置き換える化学反応により作られる最終的なＭＮＢ生成物の組成およびそのよりずっと低い水溶性により沈殿するＭＮＢの形成を修飾するために、過剰量のＮＡが使用され得るという示唆はない。
【０００４】
最終的なＭＮＢ生成物は、ＭＳＢ分子におけるナトリウムカチオンがプロトン化ニコチンアミド分子により置き換えられる化学量論的な化学反応により作られる。過剰量のニコチンアミドの使用は、そのよりずっと低い水溶性により沈殿するＭＮＢの形成も増大させる。
【０００５】
今日、ＭＮＢは、市場において最も安定な生成物であり、例えばブロイラーペレットにおいてもっぱら使用される。しかしながら、このペレット形成プロセス（８０℃、高湿）の間でさえ、５０％のＭＮＢが分解される。塩化コリンを含む予混合物の場合においても、ＭＮＢが最も安定な生成物であると考えられるが、図２に示すように、保存の６ヶ月後に、予混合物は最初の量の７０％以下のＫ３を含む（M. Coelho, Proceedings 13th Annual Florida Ruminant Nutrition Symposium, pp 127-145からのデータ）。
【０００６】
先行技術の記述によると、安定性の問題は、最低Ｋ３濃度を保証するために、飼料中に付加的な量のビタミンＫ３を添加することにより解消される。しかしながら、これは、付加的なコストを生じる。
【０００７】
米国特許第５，１２８，１５１号明細書は、ＭＳＢの安定性を改善するための生理学的に許容される有機または無機酸の使用を開示している。前記アプローチの欠点の１つは、ビタミン活性を有さない保護剤の使用である。実際に、ビタミン活性を有さない外因性の化合物の添加は、動物飼料におけるＫ３源としてのＭＰＢの使用において、連続的な下降傾向に対する主要な寄与因子であった。一方、ＭＮＢの使用における上昇傾向は、主に、ＭＰＢ中の外因性の不活性化合物（ビタミン活性を有さない）が、Ｂ３ビタミン活性を有するナイアシンアミドで置換されたという事実による。推奨される量のビタミンＢ３とビタミンＫ３の比較（ＭＳＢまたはＭＮＢとして表される）は、重量比が動物種に依存して２〜２０の間で変化することを示す（図３を参照されたい）。
【０００８】
このように、過剰量のＢ３を保護剤として含む配合物は、いずれの場合も、予混合物に添加する必要のあるビタミンＢ３源が存在するというさらなる利点を有する。
【０００９】
ニコチンアミド（ＮＡ）および／またはカルバゾクロム（ＣＳＳ）と共にＭＮＢまたはＭＳＢを除草剤とその不活性支持体との混合物に同時添加することは、先行技術文献において報告されている（特開昭５８−２０６５０５号公報）。この文献における目的は、除草剤の分散後に、ビタミンＫ３および／またはニコチンアミドおよび／またはカルバゾクロムと除草剤との共存を保証し、除草剤に接するであろう異なる水生種における除草剤の毒性の影響をできる限り低減することにある。それ故、この先行技術文献の目的は、いずれかの固体混合物におけるビタミンＫ３誘導体の安定性を増大させることでもなく、飼料の予混合のような厳しい環境またはペレット形成のような厳しい条件の操作の間に、その安定性を増大させるために、ビタミンＫ３誘導体の周囲にいずれかの保護バリアを形成するのに適した提案された組み合わせの成分により調製されるタイプの配合物でもない。実際に、ビタミンＫ３誘導体（ＭＮＢまたはＭＳＢ）とニコチンアミドとの混合物は、液体形態で残り（除草剤に溶解）、基質ペレットに含浸される。この態様において、添加されたニコチンアミドは、安定性の点で、ＭＮＢまたはＭＳＢに対していずれの保護効果も及ぼさない。
【００１０】
対照的に、本発明による配合物は、ビタミンＫ３を保護する物理的バリアを形成することにより、特にＭＮＢのようなビタミンＫ３の安定化形態でさえ望ましい安定性を示さない固体混合物において（図２を参照されたい）、過剰量のＮＡが、ビタミンＫ３誘導体によりずっと高い安定性を与えるという事実により特徴付けられる。この物理的バリアは、連続的または非連続的な層の形態であり、安定化ストレス因子に曝される表面積を減少させることにより、ビタミンＫ３誘導体に対してより高い安定性を与える。予混合、ペレット形成および保存におけるビタミンの安定性に影響を与える典型的なストレス因子は、温度、湿度、酸化還元反応および光である。
【００１１】
いくつかのビタミンＫ３誘導体ならびにＮＡの安定性におけるこれらの因子のいくつかの影響を、以下の表１に示す（ref. ≪Keeping Current (KC 9804), Vitamins in pet food）, BASF Corporation, 1998）。
【表１】
2013500730.tif 000002
【００１２】
このように、各因子は、ビタミンの分解速度を増大させ、安定性をより低くする。ビタミン保持値から、ビタミンＫ３の最も安定な形態として認識されるＭＮＢと比較しても、ナイアシンアミドがよりずっと高い安定性を有することも分かる。それ故、上述したように、ＮＡの物理的バリアの作製は、露出した感受性の高いビタミンＫ３誘導体をより感受性の低いＮＡの層で部分的または全体に覆うことにより、より安定性の高い配合物を得ることを可能にする。
【００１３】
さらに、本発明の配合物において、両方の成分（ビタミンＫ３誘導体およびニコチンアミド）がもっぱら固体形態で存在することにも留意すべきである。
【００１４】
ＭＰＢ（米国特許第３２８１６９号明細書）およびＭＮＢ（米国特許第４，５７７，０１９号明細書および英国特許第２０２５９７６号明細書）のような生成物のより高い安定性は、以下の因子に関連する：
・結晶水の非存在
・低い水溶性
・飽和水溶液のｐＨが４．５未満である
これらの因子に反して、本発明による生成物のより高い安定性は、最終的な固体粒子における非化学的に結合した過剰なＮＡの層の保護効果に基づき、これは、表１に示したように、ＮＡ分子のよりずっと高い化学的な耐性に基づく。安定性の問題とは別に、予混合物中のビタミンＫ３含量は１重量％以下であり、これは、ビタミン予混合物中で有意な分離または均質性の問題を生じさせる。理論的に良好な分布を保証するための、他の化合物の範囲での相対的に大きな粒子（１００〜３００μｍ）との低い分離および非常に小さな粒子との高い均質性の両方の要求は、同時には達成できない。
【００１５】
さらに、小さな粒子は、より高度に特異的な表面により、より低い安定性をもたらす。
【００１６】
先行技術に記載されている全ての実施例は、ビタミンＫ３誘導体の安定性を向上させ、粒子サイズ分布を改善することにより、当該分野の現状の欠点を克服すること、ならびにそのような方法により得られる生成物に対する要求が存在することを示している。
【００１７】
前記問題は、驚くべきことに、特許請求の範囲に定義する本願発明の方法により解決され、以下の組み合わせにおいて当該分野の現状より優れた生成物を提供する：
１．より高い安定性；
２．より優れた分離特性；予混合物中の全ての他の粒子と比較して、同じサイズを有する粒子を生じる狭い粒子サイズ分布を保証する前記配合方法によると、分離が含まれる。
【００１８】
３．より優れた有効性；低いビタミンＫ３誘導体濃度においても、混合物内でのより優れた拡散により、ビタミンの均一な分布をもたらす。
【００１９】
４．少ない粉塵；前記配合方法によると、新規の生成物は、少ない粉塵の画分を有する。
【００２０】
５．配合物中の一定量の物質；活性物質のみからなる配合物によると、さらなる充填剤またはコーティング物質が必要とされない。
【００２１】
一般的に、前記方法は、以下の工程を含むことにより特徴付けられる：
ａ）ＮＡ、ビタミンＫ３誘導体および水を混合することと；
ｂ）工程ａ）の混合物を乾燥すること；
ただし、有機または無機酸は、工程ａ）およびｂ）において使用されない。
【００２２】
本発明による「有機または無機酸」は、ｐＫａ＜７のいずれかのプロトン酸またはルイス酸として定義される。
【００２３】
物理的な保護層は、上記で挙げた技術的な利点を達成するためにビタミンＫ３誘導体粒子の表面の十分な部分が被覆される限り、連続的であっても非連続的であってもよい。
【００２４】
この方法は、使用されるビタミンＫ誘導体と添加される過剰量のＮＡとの間に化学反応がない点において、英国特許第２０２５９７６号明細書および米国特許４，５７７，０１９号明細書において報告されたものとは実質的に異なる。
【００２５】
噴霧乾燥器または噴霧造粒機において、水の除去を行うことが好ましくてよい。
【００２６】
他の好ましい方法は、高剪断造粒機（high shear granulator）または粉砕、混練、乾燥および破砕の組み合わせである。
【００２７】
ビタミンＫ３誘導体／ＮＡの質量比は、２／１〜１／１００、特に１／１〜１／１０であることが好ましくてよい。
【００２８】
本発明による「誘導体」は、１つ以上の原子を他の原子または原子団で置換することにより親化合物から生じる化合物を示す、許容される化学的意味で使用される。
【００２９】
ビタミンＫ３誘導体は、ＭＮＢ、ＭＢＰ、ＭＳＢＣおよびＭＳＢからなる群より選択される。
【００３０】
本発明の別の目的は、本発明の方法により得られる、ＮＡを配合したビタミンＫ３誘導体である。
【００３１】
配合されるビタミンＫ３誘導体粒子は、少なくとも５０μｍ、好ましくは５０〜１０００μｍ、最も好ましくは１００〜４００μｍの大きさを有することが好ましくてよい。
【００３２】
本発明を、以下の非限定的な例によりさらに説明する。
【００３３】
実施例１
噴霧造粒
６０℃の温度、実験室の造粒機（Aeromatic）において、４０％（ｗ／ｗ）ＮＡ溶液（６０℃に加熱）を用いて、ＭＮＢを噴霧造粒した。実験後、ＭＳＢ：ＮＡの比をＨＰＬＣにより１：０．８７と測定した。さらなる検討のために、１００μｍ〜３１５μｍの間の画分を単離した。
【００３４】
粉砕、混練、乾燥および破砕の組み合わせ
・ＭＮＢよびＮＡ（比１：２）をボールミル（Analysette Kugelmuhle）において粉砕し、ニーダーにおいて水と混合した（２ｈ、〜１５％水、２５℃）。その後、生成物を５０℃、１５ｍｂａｒ、減圧乾燥器において、１６時間乾燥した。生成物を乳鉢で粉砕し、１００μｍ〜３１５μｍの振動篩において分画した。
【００３５】
加速度安定性試験
ＮＡ配合ＭＮＢの安定性試験のためのマトリックスを、表２に示す。予混合物の組成は、以下に「予混合物」として示す。
【表２】
2013500730.tif 000003
【００３６】
加速度安定性試験のために、上記混合物のサンプルをＨＰＬＣ調製のためのフラスコに０日目に分割した。これらのフラスコを２５℃の一定温度、６５％の湿度の人工気候室に保管した。各データ点について、２つのサンプルを採取した。加速度安定性試験において、生成物を、ＭＮＢとＮＡの標準混合物および上述した他の物質と比較した。その結果を、図１に示す。
【００３７】
実験は、ＮＡを予め配合したＭＮＢの、純粋なＭＮＢよりも高い安定性を示す。ＮＡコーティングは、単に混合および造粒するよりもよりよい値を示す。１１日後のＭＳＢ濃度は、測定の精度の範囲において、一定のままである。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】加速度安定性試験において、生成物をＭＮＢとＮＡの標準混合物および他の物質と比較した結果。
【図１】
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【国際調査報告】
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