(57)【要約】本発明は:* 以下の組み合わせ:成分 A : 一般式 (I)の一以上のオメガ-カルボキシアリール-置換ジフェニル尿素化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;成分 B : 一般式 (II)の一以上の N-(2-アリールアミノ) アリールスルホンアミド化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体 ;および、所望により、成分 C : 一以上のさらなる医薬;ここで、所望によりこれら成分の一部または全部は、互いに独立して経口、静脈内、局所、局所設置、腹腔内または経鼻経路によって同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するために使える状態にある製剤処方の形態にある;*癌の治療または予防のための医薬の調製のためのかかる組み合わせの使用;および、*かかる組み合わせを含むキット；に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分:
・成分 A : 一般式 (I)の一以上のオメガ-カルボキシアリール-置換ジフェニル尿素化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体:
A - D - B
(I)
［式中： 
Dは、-NH-C(O)-NH-であり、
Aは、式: -L-(M-L1 )q の40 炭素原子までの置換部分であり、ここで、 Lは、Dに直接結合した 5または6員環状構造であり、 L1は、少なくとも5員を有する置換環状部分を含み、Mは、少なくとも一つの原子を有する橋かけ基であり、 qは、1-3の整数であり;そして、LおよびL1 の各環状構造は、窒素、酸素および硫黄からなる群の0-4のメンバーを含有し、そして、
Bは、窒素、酸素および硫黄からなる群の0-4 のメンバーを含有する、Dに直接結合した少なくとも一つの 6-員環状構造を有する、置換または非置換の、30 炭素原子までの3環までのアリールまたはヘテロアリール部分であり、 
ここで、L1 は、-SO2Rx、 -C(O)Rx および -C(NRy) Rz からなる群から選択される少なくとも一つの置換基により置換されており、
Ryは、水素または、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ペルハロまでハロ置換されていてもよい、24 炭素原子までの炭素に基づく部分であり、 
Rzは、水素または、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシおよび、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい、24 炭素原子までの炭素に基づく置換基により置換されていてもよい、30 炭素原子までの炭素に基づく部分であり;  
Rx は、Rz またはNRaRb であり、
ここで、 Ra およびRbは、
a)独立して、水素、
N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、および、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい、 24 炭素原子までの炭素に基づく置換基により置換されていてもよい、30 炭素原子までの炭素に基づく部分、または、
-OSi(Rf)3、ここで、 Rf は、水素、または、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、および、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい、24 炭素原子までの炭素に基づく置換基により置換されていてもよい、24 炭素原子までの炭素に基づく部分であり; または、
b) Ra およびRb はともに、N、SおよびOから選択される 1-3 のヘテロ原子の5-7 員複素環構造、または、ハロゲン、ヒドロキシ、または、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい、24 炭素原子までの 炭素に基づく置換基により置換された、N、SおよびOから選択される1-3 のヘテロ原子の置換5-7 員複素環構造を形成し; または、
c) RaまたはRb の一方は、-C(O)-、C1-C5 二価アルキレン基、または、部分 Lに結合し、少なくとも5員を有する環状構造を形成する置換C1-C5 二価アルキレン基であり、ここで、該置換C1-C5 二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、および、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい、24 炭素原子までの 炭素に基づく置換基からなる群から選択され;  
ここで、 B は置換されており、L は置換されており、またはL1 はさらに置換されており、その置換基は、ペルハロまでのハロゲンおよびWnからなる群から選択され、ここで、 nは 0-3であり;
ここで、各 Wは、独立して、 -CN、-CO2R7、-C(O)NR7R7、-C(O)-R7、-NO2、-OR7、-SR7、-NR7R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(O)R7、-Q-Ar、および、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、-CN、-CO2R7、-C(O)R7、-C(O)NR7R7、-OR7、-SR7、-NR7R7、-NO2、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)OR7およびペルハロまでのハロゲンからなる群から独立して選択される、一以上の置換基により置換されていてもよい、24 炭素原子までの炭素に基づく部分からなる群から選択され; ここで各 R7 は、H または、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい、24 炭素原子までの炭素に基づく部分から独立して選択され、
ここで、Q は、-O-、-S-、-N(R7)-、-(CH2)m-、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-(CH2)mN(R7)-、-O(CH2)m- CHXa-、-CXa2-、-S-(CH2)m- および -N(R7)(CH2)m-であり、ここで、 m= 1-3、およびXa はハロゲンであり;そして、 
Arは、ペルハロまでのハロゲンにより置換されていてもよく、Zn1により置換されていてもよい、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される0-2のメンバーを含有する5- または6-員芳香族構造であり、ここで、n1は0から3であり、 各Zは、 -CN、-CO2R7、-C(O)R7、-C(O)NR7R7、-NO2、-OR7、- SR7 -NR7R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(O)R7、 および、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、 -CN、-CO2R7、-COR7、-C(O)NR7R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7、-NR7C(O)R7、および -NR7C(O)OR7 からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい、24 炭素原子までの炭素に基づく部分からなる群から独立して選択され、ここでR7 は上記の定義の通りであり、
ただし、該一般式 (I)の化合物は:
【化１】
2013538840.tif 000041
ではない］
ここで、該成分Aは、同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するように使える状態にある製剤処方の形態におけるものであってもよい ;
および、
・成分 B : 一般式 (II)の一以上の N-(2-アリールアミノ) アリールスルホンアミド化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体:
【化２】
2013538840.tif 000042
(B)
［式中、
Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2 または Ar3であり; 
Ro は、H、ハロゲン、C1-C6 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C3-C6 シクロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニルであり、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、ハロゲン、OH、CN、シアノメチル、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1-3の置換基により置換されていてもよく、該 C1-C6 アルキルおよびC1-C4 アルコキシ基はまた、OCH3 またはOCH2CH3 により置換されていてもよく;
Xは、F、Cl またはメチルであり; 
Yは、I、Br、Cl、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、OMe、OEt、またはSMeであり、
ここで、XおよびYの、すべての該メチル、エチル、C1-C3 アルキル、およびシクロプロピル基は、OHにより置換されていてもよく、Yの、すべての該フェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル、およびトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、XおよびYのすべての該メチル基は、１、２または３の F 原子により置換されていてもよく; そして、 
Zは、HまたはFであり、
ここで、 
R1aは、1-3のフッ素原子または1-3の塩素原子、または、OH、シクロプロポキシ、またはC1- C4 アルコキシにより置換されていてもよい、メチルであり、ここで、該 C1- C4 アルコキシ基のC1- C4 アルキル部分は、１のヒドロキシまたはメトキシ基により置換されていてもよく、ここで、該 C1- C4 アルコキシ内のすべての C2- C4 アルキル基は、第二のOH基によりさらに置換されていてもよく；
R1b は、CH(CH3)-C1-3 アルキルまたはC3-C6 シクロアルキルであり、該メチル、アルキル、およびシクロアルキル基は、F、Cl、Br、I、OH、C1- C4 アルコキシ、および CNから独立して選択される1-3の置換基により置換されていてもよく;  
R1cは、(CH2)nOmR’であり、ここで、 mは0または1であり; ここで、m が1である場合、nは2または3であり、mが0である場合、nは1または2であり;ここで、 R’は、F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3、およびC3-C6 シクロアルキルから独立して選択される1-3の置換基により置換されていてもよいC1-C6 アルキルであり;
R1d は、C(A)(A’)(B)-であり、ここで、 B、A、およびA’ は、独立して、H 、または１または２の OH 基またはハロゲン原子により置換されていてもよいC1-4 アルキルであり、あるいは、A および A’は、それらが結合している炭素原子とともに、3-から6-員飽和環を形成し、該環は、O、N、およびSから独立して選択される１または２のヘテロ原子を含有していてもよく、メチル、エチル、およびハロから独立して選択される１または２の 基により置換されていてもよく;
R1e は、ベンジルまたは2-フェニルエチルであり、ここで、フェニル基は、置換されていてもよい、
【化３】
2013538840.tif 000043
であり、
ここで、 qは、1または2であり、R2、R3 および R4 は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびメチルスルホニルであり、R4 はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-1H-テトラゾリル、N-モルホリニル カルボニルアミノ、N-モルホリニルスルホニル、およびN-ピロリジニルカルボニルアミノであってもよく; R5 およびR6 は、独立して、H、F、Cl、またはメチルであり; 
Ar1は、
【化４】
2013538840.tif 000044
であり、
ここで、UおよびV は、独立して、N、CR2 またはCR3であり; R2、R3 および R4 は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3 、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびメチルスルホニルであり、R4 はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール 1H-テトラゾリル、N-モルホリニルカルボニルアミノ、N-モルホリニルスルホニルおよびN-ピロリジニルカルボニルアミノであってもよく; R5 および R6 は、独立して、H、F、Clまたはメチルであり; 
Ar2は、
【化５】
2013538840.tif 000045
Ar2
であり、
ここで、破線は、VとUおよびVの間の炭素との間、または、UとUおよびVの間の炭素との間のいずれかに形式的に位置しうる二重結合を表し; ここで、 U は、 -S-、-O- または -N = であり、 ここで、Uが -O- または -S-である場合、Vは、 -CH=、-CCl= または-N =であり; Uが -N =である場合、Vは、CH=、または-NCH3-であり;  R7 および R8 は、独立して、H、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンであり、
Ar3は、
【化６】
2013538840.tif 000046
Ar3
であり、
ここで、 Uは、 -NH-、-NCH3- または-O-であり; R7 および R8 は、独立して、H、F、Cl、またはメチルである］ 
ここで、該成分Bは、同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するように使える状態にある製剤処方の形態におけるものであってもよい ;
および、所望により、
・成分 C : 一以上のさらなる医薬；
の組み合わせ。
【請求項２】
請求項 1に記載の組み合わせであって :
該成分 Aが、以下:
【化７】
2013538840.tif 000047
【表１】
2013538840.tif 000048
【化８】
2013538840.tif 000049
【表２】
2013538840.tif 000050
【化９】
2013538840.tif 000051
【表３】
2013538840.tif 000052
【表４】
2013538840.tif 000053
【表５】
2013538840.tif 000054
【表６】
2013538840.tif 000055
【表７】
2013538840.tif 000056
【表８】
2013538840.tif 000057
【表９】
2013538840.tif 000058
【化１０】
2013538840.tif 000059
【表１０】
2013538840.tif 000060
【表１１】
2013538840.tif 000061
【表１２】
2013538840.tif 000062
【表１３】
2013538840.tif 000063
【表１４】
2013538840.tif 000064
【表１５】
2013538840.tif 000065
【表１６】
2013538840.tif 000066
【表１７】
2013538840.tif 000067
【表１８】
2013538840.tif 000068
【化１１】
2013538840.tif 000069
【表１９】
2013538840.tif 000070
【表２０】
2013538840.tif 000071
【化１２】
2013538840.tif 000072
【表２１】
2013538840.tif 000073
【表２２】
2013538840.tif 000074
【表２３】
2013538840.tif 000075
または、
【化１３】
2013538840.tif 000076
からなるリストから選択される請求項 1に記載の一般式 (I)の一以上のオメガ-カルボキシアリール-置換ジフェニル尿素化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体であり、
同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するように使える状態にある製剤処方の形態におけるものであってもよい、組み合わせ。
【請求項３】
請求項 1または2に記載の組み合わせであって:
該成分 Bが、以下:
実施例 1 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-メタンスルホンアミド:
実施例 2 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例 3 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド:
実施例 4 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)ブタン-1-スルホンアミド:
実施例 5 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2,2,2-トリフルオロ エタン スルホンアミド:
実施例 6 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)ブタン-2-スルホンアミド:
実施例 7 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-N-メチル シクロプロパン スルホンアミド:
実施例 8 : 1-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル) メタン スルホンアミド:
実施例 9 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパン-2-スルホンアミド:
実施例 10 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロペンタンスルホンアミド:
実施例 11 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミド:
実施例 12 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 13 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル) シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 14 : (S)-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 15 : (R)-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 16 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 17 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-3-ヒドロキシプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 18 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フラン-3-スルホンアミド:
実施例 19 : N-(5-(N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)スルファモイル)- メチルチアゾール-2-イル)アセトアミド:
実施例 20 : 5-(5-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ) フェニル) チオフェン-2-スルホンアミド:
実施例 21 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-3,5ジメチルイソオキサゾール-4-スルホンアミド:
実施例 22 : 5-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド:
実施例 23 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2,5-ジメチルフラン-3-スルホンアミド:
実施例 24 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド:
実施例 25 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-スルホンアミド:
実施例 26 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド:
実施例 27 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド:
実施例 28 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)フラン-2-スルホンアミド:
実施例 29 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-5-メチルチオフェン-2-スルホンアミド:
実施例 30 : 5-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド:
実施例 31 : 5-ブロモ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド:
実施例 32 : 4-ブロモ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド:
実施例 33 : 4-ブロモ-5-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド:
実施例 34 : 3-ブロモ-5-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ) フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド:
実施例 35 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2,5-ジメチルチオフェン-3-スルホンアミド:
実施例 36 : 2,5-ジクロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド:
実施例 37 : メチル 3-(N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル) スルファモイル)チオフェン-2-カルボキシラート:
実施例 38 : メチル 5-(N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシラート:
実施例 39 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-スルホンアミド:
実施例 40 : 3-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド:
実施例 41 : N-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロフェニル) シクロプロパンスルホンアミド:
実施例 42 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード-2-メチルフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例 43 : N-(2-(4-tert-ブチル-2-クロロフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロフェニル) シクロプロパンスルホンアミド:
実施例 44 : N-(2-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例 45 : 3-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル) フェニルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド:
実施例 46 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル)フェニルアミノ)メタンスルホンアミド:
実施例 47 : 3-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル) フェニルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド:
実施例 48 : 3-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-ブロモ-4-トリフルオロメチル) フェニルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド:
実施例 49 : シクロプロパンスルホン酸 (3,4,6-トリフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェニル)-アミド:
実施例 50 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-ヨードフェニルアミノ)-6-エトキシフェニル) シクロプロパン スルホンアミド:
実施例 51 : メチルスルホン酸 (3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-メトキシ-フェニル)-アミド:
実施例 52 : 1-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-シクロプロパンスルホン酸 [3,4,6-トリフルオロ-2-(4-フルオロ-2-ヨード-フェニルアミノ)-フェニル]-アミド:
実施例 53 : (S)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3,4,6-トリフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ) フェニル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 54 : (R)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3,4,6-トリフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ) フェニル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 55 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル) シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 56 : (S)-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 57 : (R)-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 58 : 1-(2-ヒドロキシエチル)-N-(3,4,6-トリフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル) シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 59 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 60 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 61 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル) シクロブタン スルホンアミド:
実施例 62 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メチルフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 63 : 1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(6-エチル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ) フェニル) シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 64 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 65 : 2,4-ジクロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル) ベンゼン スルホンアミド:
実施例 66 : 2-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-4-(トリフルオロメチル) ベンゼンスルホンアミド:
実施例 67 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2-(トリフルオロメトキシ) ベンゼン スルホンアミド:
実施例 68 : 4-(N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)スルファモイル)安息香酸:
実施例 69 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド:
実施例 70 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2-フルオロベンゼン スルホンアミド:
実施例 71 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド ;
からなるリストから選択される請求項 1に記載の一般式 (II)の一以上の N-(2-アリールアミノ) アリールスルホンアミド化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体であり;
同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するように使える状態にある製剤処方の形態におけるものであってもよい、組み合わせ。
【請求項４】
該成分 Aが以下:
【化１４】
2013538840.tif 000077
である、請求項1から3いずれかに記載の組み合わせ。
【請求項５】
該成分 Bが、(S)-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミドである、請求項1から4いずれかに記載の組み合わせ。
【請求項６】
該成分 A が以下:
【化１５】
2013538840.tif 000078
であり、成分 Bが:
(S)-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド
である、請求項1から5いずれかに記載の組み合わせ。
【請求項７】
癌、特に、肝細胞癌、肺癌、特に、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膵臓癌または乳癌の治療または予防のための医薬の調製のための請求項1から6いずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項８】
治療上有効量の請求項1から6いずれかに記載の組み合わせを対象に投与することを含む、該対象における癌、特に、肝細胞癌、肺癌、特に、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膵臓癌または乳癌の治療または予防方法。
【請求項９】
以下:
・成分 A : 請求項1から6のいずれかに記載の一般式 (I)の一以上のオメガ-カルボキシアリール-置換ジフェニル尿素化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
・成分 B : 請求項1から6のいずれかに記載の一般式 (II)の一以上の N-(2-アリールアミノ) アリールスルホンアミド化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;および、所望により、
・成分 C : 請求項1から6のいずれかに記載の一以上のさらなる医薬;
の組み合わせを含むキットであって、
所望により、該成分AおよびB の両方または一方が同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するように使える状態にある製剤処方の形態におけるものであってもよい、キット。
【請求項１０】
該成分 Aが以下:
【化１６】
2013538840.tif 000079
であり、成分 Bが:
(S)-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド
である、請求項 9に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の組み合わせ (combination)に関する:
成分 A : 一般式 (I)の一以上のオメガ-カルボキシアリール-置換(aryl-substituted) ジフェニル尿素化合物、またはその医薬上(physiologically) 許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
成分 B : 一般式 (II)の一以上の N-(2-アリールアミノ) アリールスルホンアミド化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体 ; および、所望により、
成分 C : 一以上のさらなる医薬(pharmaceutical agent) ;
ここで、所望により、上記組み合わせのいずれかにおける成分AおよびB の一方または両方は、同時に(simultaneously)、並行して(concurrently)、別々にまたは連続して投与するために使える状態にある製剤処方(pharmaceutical formulation)の形態にある。これら成分は、経口、静脈内、局所(topical)、局所設置(local installation)、腹腔内または経鼻経路によって互いに独立して投与することができる。
【０００２】
本発明の別の側面は、上記のようなかかる組み合わせの、癌、特に、肝細胞癌(hepatocyte carcinoma) (これはまた、「肝細胞がん(hepatocellular carcinoma)」としても知られ、省略され、さらに以下本明細書において「HCC」とも称する)、肺癌、特に、非小細胞肺癌 (省略され、以下本明細書において「NSCLC」とも称する)、結腸直腸癌 (省略され、以下本明細書において「CRC」とも称する)、黒色腫、膵臓癌、または乳癌の治療または予防のための医薬(medicament)の調製のための使用に関する。
【０００３】
さらに、本発明は、以下の組み合わせを含むキットに関する:
成分 A : 一般式 (I)の一以上のオメガ-カルボキシアリール-置換ジフェニル尿素化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体 ;
成分 B : 一般式 (II)の一以上の N-(2-アリールアミノ) アリールスルホンアミド化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体 ; および、所望により、
成分 C : 一以上のさらなる医薬 ;
ここで、所望により、上記組み合わせのいずれかにおける成分AおよびB の一方または両方は、同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するために使える状態にある製剤処方の形態にある。これら成分は、経口、静脈内、局所、局所設置、腹腔内または経鼻経路によって互いに独立して投与することができる。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
RAF 阻害剤およびMEK 阻害剤の組み合わせ:
例えば、公開PCT出願WO 00/42012 A1からの、オメガ-カルボキシアリールジフェニル尿素化合物は、酵素 raf キナーゼの阻害剤として知られている。この酵素はp21rasの下流のエフェクターであるため、阻害剤は、raf キナーゼ経路の阻害が示されている場合において、例えば、腫瘍の治療および/またはraf キナーゼによって媒介される癌細胞増殖の処置において、ヒトまたは家畜への使用のための医薬組成物において有用である。 
【０００５】
公開PCT出願 WO 2005/009961 A2から、そこに引用されている式 (I)のオメガ-カルボキシアリールジフェニル尿素化合物が、raf キナーゼ、VEGFR キナーゼ、p38 キナーゼ およびPDGFR キナーゼの強力な阻害剤であることが知られており、これらはすべて、骨粗しょう症、炎症性疾患、過剰増殖性障害、および血管新生障害、例えば、癌の治療および予防のための興味の持たれている分子標的である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
予期せぬことに、そしてこれは本発明の基礎をなすが、以下: 
-成分 A : 本明細書に記載され定義される、一般式 (I)のオメガ-カルボキシアリール-置換ジフェニル尿素化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体; と、
-成分 B : 本明細書に記載され定義される、一般式 (II)のN-(2-アリールアミノ) アリールスルホンアミド化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
の組み合わせを、肝細胞癌の治療について評価した場合、これらの組み合わせにより、各単剤療法と比較して相乗的に上昇した抗腫瘍活性が実証され、以下
-上記のようなキナーゼ、特に raf キナーゼを阻害する化合物、および、
- MEK 阻害剤、
を用いる臨床組み合わせ療法についての基本論拠が提供された。
【０００７】
本出願人の知るところでは、以下の組み合わせが、癌、特に HCCの治療または予防において有効でありうること、および、癌、例えば、NSCLC、CRC、黒色腫、膵臓癌または乳癌の治療または予防において有効であり得るということはいずれも、従来技術において一般的または具体的開示または示唆が知られていない:
成分 A : 本明細書に記載され定義される、一般式 (I)の一以上のオメガ-カルボキシアリール-置換ジフェニル尿素化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体; 
成分 B : 本明細書に記載され定義される、一般式 (II)の一以上の N-(2-アリールアミノ) アリールスルホンアミド化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体; および、所望により、
成分 C : 本明細書に記載され定義される、一以上のさらなる医薬;
ここで、所望により、上記組み合わせのいずれかの該成分AおよびBの一方または両方は、同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するために使える状態にある製剤処方の形態にある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明において記載される試験化合物の作用に基づいて、本明細書に記載され定義される、本発明の組み合わせは、癌、特に HCCの治療において有利な効果を示し、癌、例えば、NSCLC、CRC、黒色腫、膵臓癌または乳癌の治療または予防において有効であり得る。
【０００９】
したがって、第一の側面によると、本発明は以下の組み合わせに関する:
成分 A : 本明細書に記載され定義される、一般式 (I)の一以上のオメガ-カルボキシアリール-置換ジフェニル尿素化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体; 
成分 B : 本明細書に記載され定義される、一般式 (II)の一以上の N-(2-アリールアミノ) アリールスルホンアミド化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;および、所望により、
成分 C : 本明細書に記載され定義される、一以上のさらなる医薬;
ここで、所望により、上記組み合わせのいずれかの該成分AおよびBの一方または両方は、同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するために使える状態にある製剤処方の形態にある。これら成分は、経口、静脈内、局所、局所設置、腹腔内または経鼻経路によって互いに独立して投与することができる。
【００１０】
第二の側面によると、本発明は、上記のような組み合わせのいずれかの、癌、特に HCCの治療または予防のための医薬の調製のための使用に関し、それは癌、例えば、NSCLC、CRC、黒色腫、膵臓癌または乳癌の治療または予防において有効であり得る。
【００１１】
さらに、第三の側面によると、本発明は、以下の組み合わせを含むキットに関する:
成分 A : 本明細書に記載され定義される、一般式 (I)の一以上のオメガ-カルボキシアリール-置換ジフェニル尿素化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体;
成分 B : 本明細書に記載され定義される、一般式 (II)の一以上の N-(2-アリールアミノ) アリールスルホンアミド化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体; および、所望により、
成分 C : 本明細書に記載され定義される、一以上のさらなる医薬;
ここで、所望により、上記組み合わせのいずれかにおける成分AおよびBの一方または両方は、同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するために使える状態にある製剤処方の形態にある。これら成分は、経口、静脈内、局所、局所設置、腹腔内または経鼻経路によって互いに独立して投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図 1/2を参照  図 1/2は: HCC 癌細胞株Hep3Bにおける増殖に対する、cBおよびcAの間の薬剤-薬剤相互作用についての、イソボログラムおよび組み合わせ指数解析を示す。実験は、方法に記載のようにして行った。cBおよび cAの最高(top)濃度は、30 μMである。マッピング(MAPPING) IC50 は、cB またはcAいずれかの単独、あるいは表に示す比でのcB ＋ cAの、用量-反応曲線から得たIC50を指し、ここで最高(top) 相対濃度を1と規定する。
【図２】図 2/2を参照  図 2/2は: HCC 癌細胞株PLC/PRF/5における増殖に対する、cBおよびcAの間の薬剤-薬剤相互作用についての、イソボログラムおよび組み合わせ指数解析を示す。実験は、方法に記載のようにして行った。cBおよび cAの最高(top)濃度は、30 μMである。マッピング(MAPPING) IC50 は、cB またはcAいずれかの単独、あるいは表に示す比でのcB ＋ cAの、用量-反応曲線から得たIC50を指し、ここで最高(top) 相対濃度を1と規定する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の上記の側面の一態様によると、該組み合わせは以下を含む(are of) :
成分 A : これは、一般式 (I)の一以上のオメガ-カルボキシアリール-置換ジフェニル尿素化合物:
A - D - B
(I)
［式中、
Dは、-NH-C(O)-NH-、
Aは、式: -L-(M-L1 )q の40 炭素原子までの置換部分(substituted moiety)であり、ここで、Lは、Dに直接結合した 5または6員環状構造であり、 L1 は、少なくとも5員(members)を有する置換環状部分(substituted cyclic moiety)を含み、Mは、少なくとも一つの原子を有する橋かけ基であり、 qは、1-3の整数であり; LおよびL1 の各環状構造は、窒素、酸素および硫黄からなる群の0-4 のメンバーを含有し、そして、
Bは、30 炭素原子までの、置換または非置換の、3環までのアリールまたはヘテロアリール部分であり、Dに直接結合した少なくとも一つの6-員環状構造が、窒素、酸素および硫黄からなる群の0-4のメンバーを含有し、
ここで、L1は、-SO2Rx、 -C(O)Rx および -C(NRy) Rzからなる群から選択される少なくとも一つの置換基により置換されており、
Ryは、水素、またはN、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりペルハロ(per halo)までハロ置換されていてもよい、24 炭素原子までの炭素に基づく部分(carbon based moiety) であり、 
Rzは、水素、またはN、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、以下により置換されていてもよい30 炭素原子までの炭素に基づく部分であり：ハロゲン、ヒドロキシ、および、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい、24 炭素原子までの炭素に基づく置換基(carbon based substituent) ;  
Rxは、Rz または NRaRb 、ここで、 Ra および Rb は、
a)独立して、水素、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、以下により置換されていてもよい30 炭素原子までの炭素に基づく部分 ：ハロゲン、ヒドロキシ、およびN、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい、24 炭素原子までの炭素に基づく置換基、あるいは、
-OSi(Rf)3、ここで、Rf は、水素、または、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、以下により置換されていてもよい、24 炭素原子までの炭素に基づく部分：ハロゲン、ヒドロキシ、および、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい、24 炭素原子までの炭素に基づく置換基;または、
b)Ra および Rb はともに、N、SおよびOから選択される1-3のヘテロ原子の5-7 員複素環構造(heterocyclic structure)、または、以下により置換されたN、SおよびOから選択される、1-3のヘテロ原子の置換（substituted）5-7 員複素環構造を形成する：ハロゲン、ヒドロキシ、または、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい、24 炭素原子までの炭素に基づく置換基;または、
c) RaまたはRb の一方は、 -C(O)-、C1-C5 二価アルキレン基または 、部分L に結合して、少なくとも5員の環状構造を形成する置換C1-C5 二価アルキレン基、ここで、置換C1-C5 二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、および、 N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい、24 炭素原子までの 炭素に基づく置換基からなる群から選択される;  
ここで、Bは置換されており、Lは置換されており、あるいはL1 はさらに置換されており、置換基は、ペルハロまでのハロゲン、およびWnからなる群から選択され、ここで、n は0-3であり;
ここで、各 Wは、独立して 、以下からなる群から選択される：-CN、-CO2R7、-C(O)NR7R7、-C(O)-R7、-NO2、-OR7、-SR7、-NR7R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(O)R7、-Q-Ar、および、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、 以下からなる群から独立して選択される一以上の置換基により置換されていてもよい、24 炭素原子までの炭素に基づく部分：-CN、-CO2R7、-C(O)R7、-C(O)NR7R7、-OR7、-SR7、-NR7R7、-NO2、-NR7C(O)R7、-NR7C(O)OR7 およびペルハロまでのハロゲン; ここで各 R7 は、H、または、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲンにより置換されていてもよい、24 炭素原子までの炭素に基づく部分から独立して選択され、
ここで、Qは、-O-、-S-、-N(R7)-、-(CH2)m-、-C(O)-、-CH(OH)-、-(CH2)mO-、-(CH2)mS-、-(CH2)mN(R7)-、-O(CH2)m- CHXa-、-CXa2-、-S-(CH2)m- および-N(R7)(CH2)m-、ここで、m= 1-3、およびXa は、ハロゲン; および、 
Arは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される0-2のメンバーを含有する5-または6-員芳香族構造であり、これは、ペルハロまでのハロゲンにより置換されていてもよく、Zn1により置換されていてもよく、ここで、 n1は、0から3であり、各Z は、独立して、以下からなる群から選択され：-CN、-CO2R7、-C(O)R7、-C(O)NR7R7、-NO2、-OR7、- SR7 -NR7R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(O)R7、および、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、以下からなる群から選択される一以上の置換基により置換されていてもよい24 炭素原子までの炭素に基づく部分：-CN、-CO2R7、-COR7、-C(O)NR7R7、-OR7、-SR7、-NO2、-NR7R7、-NR7C(O)R7、および-NR7C(O)OR7、ここで R7 は上記の通り、
ただし一般式 (I)の該化合物は:
【化１】
2013538840.tif 000002
（これは、WO 00/42012 A1の化合物・実施例エントリー(Example entry) 42 であり: それは、本明細書に記載され定義される本発明の組み合わせの成分 Aの定義から除外される）ではない］;
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体であり;
該化合物は、その内容全体を引用により本明細書に含める2000年7月20日にWO 00/42012 A1として公開された国際特許出願 PCT/US00/00648において一般式 (I)の化合物として公開されている。WO 00/42012 A1において、一般式 (I)の該化合物は、第2頁に以下参照(et seq.)として記載されており、それらは、第14頁に以下参照としてそのなかに与えられた方法にしたがって合成することができ、第53から88頁に、具体的な化合物・実施例エントリー 1 から41 および 43 から103としてそのなかで例示されている。
【００１４】
WO 00/42012 A1の一般式 (I)の該化合物のさらなる具体例は構造 (Ia)のものであり、これは本明細書において「式 (Ia)の化合物」と称する :
【化２】
2013538840.tif 000003
(Ia)
式 (Ia)の該化合物は、その内容全体を引用により本明細書に含める、2005年2月3日にWO 2005/009961 A2として公開された国際特許出願 PCT/US2004/023500において式 (I)の化合物として公開されている。式 (Ia)の該化合物は、WO 2005/009961 A2において、第13頁に以下参照(et seq.)としてそのなかに記載されており、それは、第45頁に以下参照としてそのなかに与えられた方法にしたがって合成することができ、第47頁に、具体的な化合物・実施例 1(遊離塩基)としてそのなかで例示されており、第47頁に、実施例 2(塩酸塩)としてそのなかで例示されており、第48頁に、実施例 3 (メシル酸塩(mesylate salt))としてそのなかで例示されており、第49頁に、実施例 4 (フェニル硫酸塩(phenylsulfonate salt))としてそのなかで例示されている。
【００１５】
該成分 A は、同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するために使える状態にある製剤処方の形態にありうる。これら成分は、経口、静脈内、局所、局所設置、腹腔内または経鼻経路によって互いに独立して投与することができる。
【００１６】
本発明の上記の側面の別の態様によると、該組み合わせは以下を含む(are of):
成分 A :これは、 以下からなるリストから選択される、前掲の一般式 (I)の一以上のオメガ-カルボキシアリール-置換ジフェニル尿素化合物:
-その内容全体を引用により本明細書に含める、2000年7月20日にWO 00/42012 A1として公開された        国際特許出願 PCT/US00/00648の、第53から88頁の具体的化合物・実施例エントリー 1、41 および43 から 103;または、
- 2005年2月3日にWO 2005/009961 A2として公開された国際特許出願 PCT/US2004/023500(その内容全体を引用により本明細書に含める)において式（I）の化合物として公開された、前掲の式 (Ia)の具体的化合物であって、そのなかの、第47頁の具体的化合物・実施例 1 (遊離塩基)、第47頁の、実施例 2(塩酸塩)、第48頁の、実施例 3 (メシル酸塩(mesylate salt))および第49頁の、実施例 4 (フェニル硫酸塩(phenylsulfonate salt)) ;
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体である。
【００１７】
該成分 A は、同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するために使える状態にある製剤処方の形態にありうる。これら成分は、経口、静脈内、局所、局所設置、腹腔内または経鼻経路によって互いに独立して投与することができる。
【００１８】
上記のように、該具体的化合物・実施例は、WO 00/42012 A1、またはWO 2005/009961 A2において与えられている方法にしたがって合成することができる。
【００１９】
本発明の上記の側面の別の態様によると、該組み合わせは以下を含む( are of) :
成分 A :これは、以下からなるリストから選択される、前掲の一般式 (I)の一以上のオメガ-カルボキシアリール-置換ジフェニル尿素化合物:
【化３】
2013538840.tif 000004
【表１】
2013538840.tif 000005
【化４】
2013538840.tif 000006
【表２】
2013538840.tif 000007
【化５】
2013538840.tif 000008
【表３】
2013538840.tif 000009
【表４】
2013538840.tif 000010
【表５】
2013538840.tif 000011
【表６】
2013538840.tif 000012
【表７】
2013538840.tif 000013
【表８】
2013538840.tif 000014
【表９】
2013538840.tif 000015
【化６】
2013538840.tif 000016
【表１０】
2013538840.tif 000017
【表１１】
2013538840.tif 000018
【表１２】
2013538840.tif 000019
【表１３】
2013538840.tif 000020
【表１４】
2013538840.tif 000021
【表１５】
2013538840.tif 000022
【表１６】
2013538840.tif 000023
【表１７】
2013538840.tif 000024
【表１８】
2013538840.tif 000025
【化７】
2013538840.tif 000026
【表１９】
2013538840.tif 000027
【表２０】
2013538840.tif 000028
【化８】
2013538840.tif 000029
【表２１】
2013538840.tif 000030
【表２２】
2013538840.tif 000031
【表２３】
2013538840.tif 000032
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体であり、該化合物は、その内容全体を引用により本明細書に含める2000年7月20日にWO00/42012 A1として公開された国際特許出願 PCT/US00/00648において一般式 (I)の化合物として公開されている。WO 00/42012 A1において、一般式 (I)の該化合物は第 2頁に 以下参照として記載されており、それらは第14頁以下参照としてそのなかに与えられた方法にしたがって合成でき、第53 から 88頁に具体的化合物・実施例エントリー 1から41および43から103としてそのなかで例示されている。
【００２０】
上記のように、WO 00/42012 A1の一般式 (I)の該化合物のさらなる具体例は構造 (Ia)のものであり(be of)、これを本明細書において「式 (Ia)の化合物」と称し:
【化９】
2013538840.tif 000033
(Ia)
該式 (Ia)の化合物は、その内容全体を引用により本明細書に含める、 2005年2月3日にWO 2005/009961 A2として公開された国際特許出願 PCT/US2004/023500において、式 (I)の化合物として公開されている。該式 (Ia)の化合物はWO 2005/009961 A2におけるようにして、そのなかで第45頁以下参照として与えられている方法にしたがって、合成することができ、遊離塩基 (WO 2005/009961 A2の実施例 1)、塩酸塩 (WO 2005/009961 A2の実施例 2 )、メシル酸塩 (WO 2005/009961 A2の実施例 3)またはフェニル硫酸(phenylsulfonate)塩 (WO 2005/009961 A2の実施例4)であり得る。
【００２１】
該成分 A は、同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するために使える状態にある製剤処方の形態にありうる。これら成分は、経口、静脈内、局所、局所設置、腹腔内または経鼻経路によって互いに独立して投与することができる。
【００２２】
本発明の上記の側面の一態様によると、該組み合わせは以下を含むものである(are of) :
成分 B :これは、一般式 (II)の一以上の N-(2-アリールアミノ) アリールスルホンアミド化合物 :
【化１０】
2013538840.tif 000034
(II)
［式中、
Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2 またはAr3であり;
Roは、H、ハロゲン、C1-C6 アルキル、C1-C4 アルコキシ、C3-C6 シクロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニルであり、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、ハロゲン、OH、CN、シアノメチル、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1-3の置換基により置換されていてもよく、該 C1-C6 アルキルおよび C1-C4 アルコキシ基はまた、OCH3 または OCH2CH3により置換されていてもよく;
Xは、F、Cl またはメチルであり; 
Yは、I、Br、Cl、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、OMe、OEt、またはSMeであり、
ここで、XおよびYのすべての該メチル、エチル、C1-C3 アルキル、およびシクロプロピル基はOHにより置換されていてもよく、Yのすべての該フェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル、およびトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、X およびYのすべての該メチル基は、１、２または３の F 原子により置換されていてもよく; そして、
Zは、HまたはFであり、
ここで、
R1a は、1-3のフッ素原子または1-3の塩素原子、またはOHにより置換されていてもよいメチル、シクロプロポキシ、またはC1- C4 アルコキシであり、ここで、該 C1- C4 アルコキシ基のC1- C4 アルキル部分は、１のヒドロキシまたはメトキシ基により置換されていてもよく、ここで、該 C1- C4 アルコキシ内のすべてのC2- C4 アルキル基は、第二のOH基によりさらに置換されていてもよく;
R1bは、CH(CH3)-C1-3 アルキルまたはC3-C6 シクロアルキルであり、該メチル、アルキル、およびシクロアルキル基は、F、Cl、Br、I、OH、C1- C4 アルコキシ、および CNから独立して選択される1-3の置換基により置換されていてもよく;  
R1cは、(CH2)nOmR’であり、ここで、 mは、0または1であり; ここで、m が1である場合、nは2または3であり、およびmが0である場合、nは1または2であり;ここで、 R’は、F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3、および C3-C6 シクロアルキルから独立して選択される1-3の置換基により置換されていてもよいC1-C6 アルキルであり;
R1dは、C(A)(A’)(B)-であり、ここで、 B、A、およびA’ は、独立して、H、または１または２の OH 基またはハロゲン原子により置換されていてもよい C1-4 アルキルであり、あるいはAおよびA’は、それらが結合している炭素原子とともに、3-から6-員飽和環を形成し、該環は、O、N、およびSから独立して選択される１または２のヘテロ原子を含有していてもよく、メチル、エチル、およびハロから独立して選択される１または２の基により置換されていてもよく;
R1e は、 ベンジルまたは2-フェニルエチルであり、ここでフェニル基は、置換されていてもよい、
【化１１】
2013538840.tif 000035
であり、
ここで、 qは、1または2であり、R2、R3およびR4 は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびメチルスルホニルであり、R4はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-1H-テトラゾリル、N-モルホリニル カルボニルアミノ、N-モルホリニルスルホニル、およびN-ピロリジニルカルボニルアミノであってもよく; R5 および R6 は、独立して、H、F、Cl、またはメチルであり; 
Ar1は、
【化１２】
2013538840.tif 000036
であり、
ここで、UおよびV は、独立して、N、CR2 またはCR3であり; R2、R3 および R4 は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3 、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびメチルスルホニルであり、R4 はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール、1,3,4-チアジアゾール、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール 1H-テトラゾリル、N-モルホリニルカルボニルアミノ、N-モルホリニルスルホニルおよびN-ピロリジニルカルボニルアミノであってもよく; R5およびR6 は、独立して、H、F、Cl またはメチルであり; 
Ar2は、
【化１３】
2013538840.tif 000037
Ar2
であり、
ここで、破線は、Vと、UおよびVの間の炭素との間、または、Uと、UおよびVの間の炭素との間のいずれかに形式的に(formally)位置しうる二重結合を表し; ここで、 U は、-S-、-O-または- N =であり、ここで、U が -O-または-S-である場合、V は、-CH=、-CCl= または -N =であり; そして Uが、 -N =である場合、Vは、CH=、または -NCH3-であり;  R7 およびR8 は、独立して、H、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンであり；
Ar3 は、
【化１４】
2013538840.tif 000038
Ar3
であり、
ここで、 U は、-NH-、-NCH3- または-O-であり;R7 および R8は、独立して、H、F、Cl、またはメチルである］;
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体であり;
該化合物は、その内容全体を引用により本明細書に含める、2006年7月21にWO 2007/014011 A2として公開された、国際特許出願 PCT/US2006/028326において、一般式I、IA-1、IA-2、IB-1、IB-2、IC-1、IC-2、ID-1、ID-2、IE-1、IE-2、IIA-1、IIA-2、IIA-3、II-B、III-A、および III-Bの化合物として公開されている。WO 2007/014011 A2において、一般式I、IA-1、IA-2、IB-1、IB-2、IC-1、IC-2、ID-1、ID-2、IE-1、IE-2、IIA-1、IIA-2、IIA-3、II-B、III-A、およびIII-Bの該化合物は、第4頁以下参照および第19頁以下参照に記載されており、それらはそのなかに第39頁、以下参照として与えられた方法にしたがって合成でき、第41から103頁においてそのなかで具体的化合物・実施例1 から 71として例示されている。該化合物のなかのいくつかについての生物学的試験データは、そのなかで第104から111頁に与えられている。
【００２３】
該成分 Bは、同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するために使える状態にある製剤処方の形態におけるものでありうる。これら成分は、経口、静脈内、局所、局所設置、腹腔内または経鼻経路によって互いに独立して投与することができる。
【００２４】
本発明の上記の側面の別の態様によると、該組み合わせは以下のものを含む(are of):
成分 B :これは、以下からなるリストから選択される、前掲の一般式 (II)の一以上の N-(2-アリールアミノ) アリールスルホンアミド化合物:
実施例 1 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-メタンスルホンアミド:
実施例 2 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例 3 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド:
実施例 4 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)ブタン-1-スルホンアミド:
実施例 5 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2,2,2-トリフルオロ エタン スルホンアミド:
実施例 6 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)ブタン-2-スルホンアミド:
実施例 7 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-N-メチル シクロプロパン スルホンアミド:
実施例 8 : 1-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル) メタン スルホンアミド:
実施例 9 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2-メチルプロパン-2-スルホンアミド:
実施例 10 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロペンタンスルホンアミド:
実施例 11 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)シクロヘキサンスルホンアミド:
実施例 12 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 13 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル) シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 14 : (S)-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 15 : (R)-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 16 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 17 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-3-ヒドロキシプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 18 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フラン-3-スルホンアミド:
実施例 19 : N-(5-(N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)スルファモイル)- メチルチアゾール-2-イル)アセトアミド:
実施例 20 : 5-(5-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ) フェニル) チオフェン-2-スルホンアミド:
実施例 21 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-3,5ジメチルイソオキサゾール-4-スルホンアミド:
実施例 22 : 5-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド:
実施例 23 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2,5-ジメチルフラン-3-スルホンアミド:
実施例 24 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド:
実施例 25 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2,4-ジメチルチアゾール-5-スルホンアミド:
実施例 26 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド:
実施例 27 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド:
実施例 28 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)フラン-2-スルホンアミド:
実施例 29 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-5-メチルチオフェン-2-スルホンアミド:
実施例 30 : 5-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド:
実施例 31 : 5-ブロモ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド:
実施例 32 : 4-ブロモ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド:
実施例 33 : 4-ブロモ-5-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド:
実施例 34 : 3-ブロモ-5-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ) フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド:
実施例 35 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2,5-ジメチルチオフェン-3-スルホンアミド:
実施例 36 : 2,5-ジクロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド:
実施例 37 : メチル 3-(N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル) スルファモイル)チオフェン-2-カルボキシラート:
実施例 38 : メチル 5-(N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)スルファモイル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシラート:
実施例 39 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-スルホンアミド:
実施例 40 : 3-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド:
実施例 41 : N-(2-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロフェニル) シクロプロパンスルホンアミド:
実施例 42 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(4-ヨード-2-メチルフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例 43 : N-(2-(4-tert-ブチル-2-クロロフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロフェニル) シクロプロパンスルホンアミド:
実施例 44 : N-(2-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド:
実施例 45 : 3-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル) フェニルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド:
実施例 46 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル)フェニルアミノ)メタンスルホンアミド:
実施例 47 : 3-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル) フェニルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド:
実施例 48 : 3-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-ブロモ-4-トリフルオロメチル) フェニルアミノ)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド:
実施例 49 : シクロプロパンスルホン酸 (3,4,6-トリフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-フェニル)-アミド:
実施例 50 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-ヨードフェニルアミノ)-6-エトキシフェニル) シクロプロパン スルホンアミド:
実施例 51 : メチルスルホン酸 (3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)-6-メトキシ-フェニル)-アミド:
実施例 52 : 1-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-シクロプロパンスルホン酸 [3,4,6-トリフルオロ-2-(4-フルオロ-2-ヨード-フェニルアミノ)-フェニル]-アミド:
実施例 53 : (S)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3,4,6-トリフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ) フェニル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 54 : (R)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(3,4,6-トリフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ) フェニル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 55 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル) シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 56 : (S)-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 57 : (R)-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 58 : 1-(2-ヒドロキシエチル)-N-(3,4,6-トリフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル) シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 59 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 60 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 61 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル) シクロブタン スルホンアミド:
実施例 62 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メチルフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 63 : 1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(6-エチル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ) フェニル) シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 64 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
実施例 65 : 2,4-ジクロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル) ベンゼン スルホンアミド:
実施例 66 : 2-クロロ-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-4-(トリフルオロメチル) ベンゼンスルホンアミド:
実施例 67 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2-(トリフルオロメトキシ) ベンゼン スルホンアミド:
実施例 68 : 4-(N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)スルファモイル)安息香酸:
実施例 69 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)ベンゼンスルホンアミド:
実施例 70 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)フェニル)-2-フルオロベンゼン スルホンアミド:
実施例 71 : N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド；
またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体である。
【００２５】
該成分 B は、同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するために使える状態にある製剤処方の形態におけるものでありうる。これら成分は、経口、静脈内、局所、局所設置、腹腔内または経鼻経路によって互いに独立して投与することができる。
【００２６】
一つの態様によると、本発明は、本明細書において言及されるあらゆる成分 Aと、本明細書において言及されるあらゆる成分 Bと、所望により、本明細書において言及されるあらゆる成分 Cとの組み合わせに関する。
【００２７】
特定の態様において、本発明は、本明細書中、実施例セクションにおいて言及される、成分 Aおよび成分 B、および所望により成分 Cの組み合わせに関する。
【００２８】
本発明の組み合わせの成分AおよびBの有用な形態
上記のように、本発明のあらゆる組み合わせの成分AおよびB の一方または両方は有用な形態におけるものであり得、かかる形態としては、例えば、実施例のすべての化合物の医薬上許容される塩、共沈物、代謝産物、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが挙げられる。「医薬上許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機または有機酸付加塩をいう。例えば、S. M. Berge、et al. ”Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977、66、1-19を参照されたい。医薬上許容される塩には、塩基として機能する主な化合物と、無機または有機酸とを反応させて塩を形成させることによって得られるものが含まれる。かかる塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩が挙げられる。医薬上許容される塩にはまた、酸として機能する主な化合物と適当な塩基とを反応させて形成される塩も含まれ、かかる塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびコリン (chorine)塩が挙げられる。当業者であれば、請求項に記載の化合物の酸付加塩は、その化合物と適当な 無機または有機酸との多数の公知の方法のいずれかを介する反応によって調製することができることをさらに認識している。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、本発明の化合物と適当な塩基とを様々な公知の方法を介して反応させることによって調製される。
【００２９】
本発明の化合物の代表的な塩には、例えば、無機または有機酸または塩基から当該技術分野において周知の手段によって形成される常套の非毒性の塩および第4級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩(glucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、 酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩(tosylate)、およびウンデカン酸塩(undecanoate)が挙げられる。
【００３０】
塩基塩としては、アルカリ金属塩、例えば、カリウムおよびナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、および有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミンおよびN-メチル-D-グルカミン、とのアンモニウム塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、例えば、以下のような剤により四級化することができる：ハロゲン化低級アルキル、例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、または塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、または臭化ブチルおよびヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、またはヨウ化ブチル; ジアルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、または硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル(strearyl)、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリルおよびヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル等。
【００３１】
本発明の目的のための溶媒和物は、固体状態における溶媒と本発明の化合物との複合体である。例示的な溶媒和物としては、これらに限定されないが、本発明の化合物とエタノールまたはメタノールとの複合体が挙げられる。水和物は、溶媒が水である溶媒和物の特定の形態である。
【００３２】
本発明の組み合わせの成分AおよびBの製剤処方
上記のように、成分AまたはB は、互いに独立して、同時に、並行して、別々にまたは連続して投与するように使える状態にある製剤処方の形態におけるものであり得る。成分は、互いに独立して、経口、静脈内、局所、局所設置、腹腔内または経鼻経路によって投与しうる。
【００３３】
該組成物は、それを必要とする患者への投与により、望ましい薬理作用を達成するために用いることができる。本発明の目的のためには、患者は、特定の症状または疾患のための治療を必要としている、哺乳類、例えば、ヒトである。それゆえ、本発明は、成分AおよびBが、互いに独立して、医薬上許容される担体および医薬上有効量の該成分から構成される製剤処方組成物である組み合わせを含む。医薬上許容される担体は、好ましくは、有効成分の効果的な活性に一致する濃度において患者に対して比較的非毒性かつ無害の担体であって、それにより、担体に起因するいかなる副作用も、成分、および/または 組み合わせの有利な効果を損なうことがないものである。組み合わせの医薬上有効量は、好ましくは、治療すべき特定の症状に対して結果をもたらすかまたは影響を及ぼす量である。本発明の組み合わせは、即時、遅効性および徐放性調製物を含むあらゆる有効な常套の投与単位形態を用いて、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、点眼により、経眼的に(optically)、舌下で、経直腸的に、経膣的に、等にて、当該技術分野において周知の医薬上許容される担体とともに投与することができる。
【００３４】
経口投与のために、組み合わせは、固体または液体調製物へと製剤することができ、例えば、カプセル、丸剤、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、融解剤(melt)、散剤、溶液、懸濁液、または乳液とすることができ、医薬組成物の製造のための技術分野に公知の方法にしたがって調製することができる。固体の単位用量形態は、通常のハード(hard)- またはソフト(soft)-シェル(shelled)ゼラチンタイプであってもよいカプセルであってよく、例えば、界面活性剤、潤滑剤、および不活性充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチを含むものであり得る。
【００３５】
別の態様において、本発明の組み合わせは、常套の錠剤基剤、例えば、ラクトース、スクロースおよびコーンスターチを以下のようなものと組み合わせて用いて錠剤とすることができる：結合剤、例えば、アカシア・ゴム、コーンスターチまたはゼラチン、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助する目的の崩壊剤、例えば、ジャガイモでんぷん、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーガム、トラガカント・ゴム、アカシア・ゴム、錠剤造粒の流れを改善し、錠剤の金型および抜き型の表面への錠剤材料の付着を防ぐ目的の潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的な質を増進し、患者により受け入れられやすくするための、染料、着色剤、および香味剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボ香味料。経口液体用量形態における使用のために好適な賦形剤としては、第二リン酸カルシウムおよび希釈剤、例えば、水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレン アルコールが挙げられ、これらに医薬上許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤を添加しても添加しなくてもよい。様々なその他の材料がコーティングとして存在しうるし、あるいは、用量単位の物理的形態を別のように改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセルは、セラック、糖またはその両方によってコーティングしてもよい。
【００３６】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の調製のために好適である。それらは有効成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一以上の保存料と混合して提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記に例示した通りである。さらなる賦形剤、例えば、上記のような甘味料、香味料および着色剤もまた存在しうる。
【００３７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳液の形態におけるものであってもよい。油性相は植物油であってよく、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物が挙げられる。好適な乳化剤は以下でありうる：(1) 天然ゴム、例えば、アカシア・ゴムおよびトラガカント・ゴム、(2) 天然リン脂質、例えば、大豆およびレシチン、(3) 脂肪酸および無水ヘキシトール(hexitol anhydride)に由来するエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステル、(4)該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステル。乳液はまた甘味料および香味剤を含んでいてもよい。
【００３８】
油性懸濁液は、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ごま油またはココナツオイルなどの植物油あるいは、例えば、流動パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることによって製剤できる。油性懸濁液は、例えば、蜜ろう、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでいてもよい。懸濁液はまた、以下のものを含んでいてもよい： 一以上の保存料、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル; 一以上の着色剤; 一以上の香味剤; および一以上の甘味料、例えば、スクロースまたはサッカリン。
【００３９】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、および保存料、例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベンおよび香味料および着色剤を含んでいてもよい。
【００４０】
本発明の組み合わせはまた、非経口的に、即ち、皮下に、静脈内に、眼内に(intraocularly)、関節滑液嚢内に(intrasynovially)、筋肉内に、または腹腔内に(interperitoneally)、化合物の注射可能用量として、好ましくは、生理的に許容される 希釈剤中にて、医薬用担体とともに投与することができ、それらは、以下でありうる：無菌の液体または液体混合物、例えば 水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、2,2-ジメチル-1,1-ジオキソラン-4-メタノール、エーテル、例えば、ポリ(エチレングリコール) 400、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは、脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリド。これらには、医薬上許容される界面活性剤、例えば、せっけんまたは洗浄剤、懸濁剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース(methycellulose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤およびその他の医薬用補助剤を添加しても添加しなくてもよい。
【００４１】
本発明の非経口製剤において用いることができる油の例は、石油、動物、植物、または合成起源のものであり、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油が挙げられる。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。好適なせっけんとしては、脂肪酸アルカリ金属塩、脂肪酸アンモニウム塩、および脂肪酸トリエタノールアミン 塩が挙げられ、好適な洗浄剤としては、カチオン性洗浄剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム、および酢酸アルキルアミン; アニオン性洗浄剤、例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリド硫酸塩、およびスルホコハク酸塩; ノニオン性洗浄剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ(オキシエチレン-オキシプロピレン)またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシド共重合体;および両性洗浄剤、例えば、アルキル-ベータ-アミノプロピオン酸塩、および2-アルキルイミダゾリン第四アンモニウム塩、ならびに混合物が挙げられる。
【００４２】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約 0.5重量％から約 25重量％の有効成分を含有する。保存料および緩衝剤も有益に用いることができる。注射部位での刺激を最小化または排除するために、かかる組成物は、親水性・親油性バランス (HLB)が好ましくは 約 12 から約 17であるノニオン性界面活性剤を含みうる。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約 5重量％から約 15重量％の範囲である。界面活性剤は、上記 HLBを有する単一の成分であってもよいし、望ましい HLBを有する二以上の成分の混合物であってもよい。
【００４３】
非経口製剤において用いられる界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラスのもの、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステルおよび、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物である。
【００４４】
医薬組成物は、無菌注射可能水性懸濁液の形態におけるものであってもよい。かかる懸濁液は、以下のようなものを用いて公知の方法にしたがって製剤することができる：好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント・ゴムおよびアカシア・ゴム等; 天然リン脂質であり得る分散剤または湿潤剤、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカ-エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸モノエステル(monooleate)、または、エチレンオキシと、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステル。
【００４５】
無菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。使用できる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張の塩化ナトリウム溶液および等張のグルコース溶液である。さらに、無菌固定油は、溶媒または懸濁媒として常套的に用いられる。この目的のために、あらゆる無菌性の、固定油を用いることができ、例えば、合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸が、注射可能物質の調製において利用できる。
【００４６】
本発明の組成物はまた、薬剤の直腸投与のための座薬の形態において投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、常温では固体であるが、直腸温度では液体である好適な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製可能であり、それゆえ直腸中にて融解して薬剤を放出する。かかる材料は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００４７】
本発明の方法において用いられるさらなる製剤は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を採用する。かかる経皮パッチは、本発明の化合物の制御された量における連続または非連続注入を提供するために用いることができる。医薬の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野において周知である(例えば、引用により本明細書に含める、1991年6月11日発行の米国特許第5,023,252号を参照されたい)。かかるパッチは、医薬の連続的、パルス、またはオンデマンド型送達のために構築することができる。
【００４８】
非経口投与のための放出制御製剤としては、当該技術分野において公知のリポソーム、重合体ミクロスフェアおよび重合体ゲル製剤が挙げられる。
【００４９】
医薬組成物を患者に機械的送達デバイスを介して導入することが望ましいか、あるいは必要であることがあり得る。医薬の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、薬剤を直接的に脳に投与するための直接的技術は、通常、血液脳関門をバイパスするために患者の脳室系への薬剤送達カテーテルの設置を伴う。身体の特定の解剖学的領域への剤(agent) の輸送のために用いられる、一つのかかる埋め込み型送達系が、1991年4月30日に発行された米国特許第5,011,472号に記載されている。
【００５０】
本発明の組成物はまた、必要であるか望ましい場合、一般的に担体または希釈剤と称されるその他の常套の医薬上許容される配合剤を含んでいてもよい。適当な用量形態においてかかる組成物を調製するための常套の手順を利用することができる。かかる配合剤および手順としては、そのそれぞれを引用により本明細書に含める以下の文献に記載されたものが挙げられる: Powell、M.F. et al、 ”Compendium of Excipients for Parental Formulations”  PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1998、52(5)、238-311; Strickley、R.G  ”Parental Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1”  PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999、53(6)、324-349;およびNema、S. et al、”Excipients and Their Use in Injectable Products”  PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997、51(4)、166-171。
【００５１】
その意図される投与経路のための組成物を製剤するために適当に用いられ得る一般的に使用される薬剤成分としては以下が含まれる: 
【００５２】
酸性化剤 (例えば、これらに限定されないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる); 
【００５３】
アルカリ性化剤(例えば、これらに限定されないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる);
【００５４】
吸着剤 (例えば、これらに限定されないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる);
【００５５】
エアゾール噴射剤 (例えば、これらに限定されないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC-CClF2 および CClF3が挙げられる)
【００５６】
空気置換剤(例えば、これらに限定されないが、窒素およびアルゴンが挙げられる);
【００５７】
抗真菌性防腐薬 (例えば、これらに限定されないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる);
【００５８】
抗菌性保存剤(例えば、これらに限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる);
【００５９】
抗酸化剤(例えば、これらに限定されないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸(hypophosphorus acid)、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる);
【００６０】
結合剤(例えば、これらに限定されないが、ブロック重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリル酸塩、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン-ブタジエン共重合体が挙げられる);
【００６１】
緩衝剤 (例えば、これらに限定されないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる)
【００６２】
担持剤(carrying agent)(例えば、これらに限定されないが、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル剤、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジ シロップ、シロップ、トウモロコシ 油、鉱油、ピーナッツ 油、ごま油、静菌性 塩化ナトリウム注射液および注射のための静菌性水が挙げられる)
【００６３】
キレート剤(例えば、これらに限定されないが、エデト酸2ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる)
【００６４】
着色剤(例えば、これらに限定されないが、FD＆C Red No. 3、FD＆C Red No. 20、FD＆C Yellow No. 6、FD＆C Blue No. 2、D＆C Green No. 5、D＆C Orange No. 5、D＆C Red No. 8、カラメルおよび赤色酸化鉄が挙げられる);
【００６５】
清澄剤(例えば、これらに限定されないが、ベントナイトが挙げられる);
【００６６】
乳化剤(例えば、これらに限定されないが、アカシア・ゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、モノステアリン酸ポリオキシエチレン 50が挙げられる); 
【００６７】
カプセル化剤 (例えば、これらに限定されないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる)
【００６８】
香味添加剤(flavorant)(例えば、これらに限定されないが、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられる); 
【００６９】
保湿剤 (例えば、これらに限定されないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる);
【００７０】
研和剤(levigating agent)(例えば、これらに限定されないが、鉱油およびグリセリンが挙げられる);
【００７１】
油(例えば、これらに限定されないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ごま油および植物油が挙げられる); 
【００７２】
軟膏基剤 (例えば、これらに限定されないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏、およびローズ水(rose water)軟膏が挙げられる);
【００７３】
浸透促進剤(経皮送達) (例えば、これらに限定されないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル(fatty ester)、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、ケファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる)
【００７４】
可塑剤(例えば、これらに限定されないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる);
【００７５】
溶媒(例えば、これらに限定されないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、無菌注射用水および潅注用無菌水が挙げられる);
【００７６】
硬化剤(例えば、これらに限定されないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白ろうおよび黄ろうが挙げられる);
【００７７】
座薬基剤(例えば、これらに限定されないが、ココアバターおよびポリエチレングリコール(混合物) が挙げられる);
【００７８】
界面活性剤(例えば、これらに限定されないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール 10、オクトキシノール 9、ポリソルベート 80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミチン酸エステルが挙げられる);
【００７９】
懸濁剤(例えば、これらに限定されないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびアルマシラート(veegum)が挙げられる);
【００８０】
甘味料(例えば、これらに限定されないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースが挙げられる);
【００８１】
錠剤抗接着剤(anti-adherent)(例えば、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる);
【００８２】
錠剤結合剤(例えば、これらに限定されないが、アカシア・ゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖(compressible sugar)、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン、およびアルファでん粉が挙げられる);
【００８３】
錠剤およびカプセル希釈剤(例えば、これらに限定されないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、りん酸ナトリウム、ソルビトールおよびでんぷんが挙げられる);
【００８４】
錠剤コーティング剤(例えば、これらに限定されないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックが挙げられる);
【００８５】
錠剤直接打錠(direct compression)賦形剤(例えば、これらに限定されないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる);
【００８６】
錠剤崩壊剤 (例えば、これらに限定されないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびでんぷんが挙げられる); 
【００８７】
錠剤流動促進剤 (例えば、これらに限定されないが、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる);
【００８８】
錠剤潤滑剤(例えば、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる);
【００８９】
錠剤/カプセル不透明化剤(opaquant)(例えば、これらに限定されないが、二酸化チタンが挙げられる);
【００９０】
錠剤研磨剤 (例えば、これらに限定されないが、カルナウバろうおよび白ろうが挙げられる);
【００９１】
増粘剤(例えば、これらに限定されないが、蜜ろう、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる);
【００９２】
等張化剤(例えば、これらに限定されないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられる);
【００９３】
増粘剤(viscosity increasing agent)(例えば、これらに限定されないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられる); および、
【００９４】
湿潤剤(例えば、これらに限定されないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールオレイン酸モノエステル、ポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸モノエステル、およびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる)。
【００９５】
本発明による医薬組成物を以下のように例示することができる:
【００９６】
無菌 IV (静脈内注射) 溶液:本発明の望ましい化合物の5 mg/mL の溶液が、無菌の注射可能水を用いて作ることができ、そして必要であればpHを調整する。溶液を無菌の5％ デキストロース により1 - 2 mg/mLまで投与のために希釈し、約 60 分間かけてIV 注入として投与する。
【００９７】
IV 投与のための凍結乾燥散剤: 無菌調製物は、(i) 凍結乾燥散剤としての100 - 1000 mgの本発明の望ましい化合物、(ii) 32- 327 mg/mLのクエン酸ナトリウム 、および (iii) 300 - 3000 mg のデキストラン 40を用いて調製することができる。製剤を無菌の注射可能生理食塩水またはデキストロース 5％によって再構成して、10 から 20 mg/mLの濃度とし、これをさらに生理食塩水またはデキストロース 5％で希釈して 0.2 - 0.4 mg/mLとし、IV ボーラスまたは15 - 60 分間かけたIV 注入のいずれかにより投与する。
【００９８】
筋肉内懸濁液: 筋肉内注射のために以下の溶液または懸濁液を調製することができる:
50 mg/mL の、望ましい、本発明の水不溶性化合物
5 mg/mLの、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
4 mg/mLの、TWEEN 80
9 mg/mLの、塩化ナトリウム
9 mg/mLの、ベンジルアルコール。
【００９９】
ハード(Hard Shell)・カプセル:  多数の単位カプセルを、 標準的2ピースハードガランティン(hard galantine) カプセルに、100 mgの 粉末有効成分、150 mgのラクトース、50 mgのセルロースおよび6 mgのステアリン酸マグネシウムをそれぞれ充填することにより調製する。
【０１００】
ソフトゼラチンカプセル:有効成分の、可消化油、例えば、大豆油、綿実油またはオリーブ油中の混合物を調製し、容積型ポンプによって射出して(injected)、 溶融ゼラチンとして、100 mgの有効成分を含有するソフトゼラチンカプセルを形成させる。カプセルを洗浄し、乾燥する。有効成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解させて、水混和性医薬混合物(medicine mix)を調製することができる。
【０１０１】
錠剤:  多数の錠剤が常套の手順によって調製され、それにより、用量単位は以下となる：100 mg の有効成分、0.2 mgのコロイド状二酸化ケイ素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mgの微結晶セルロース、11 mgのでんぷん、および98.8 mgのラクトース。適当な水性および非水性コーティングを、おいしさを増すため、上品さおよび安定性を改善するため、または吸収を遅延させるために、適用することができる。
【０１０２】
即効型(Immediate Release)錠剤/カプセル: これらは、常套のおよび新規なプロセスによって作られる固体経口用量形態である。これらの単位は、薬剤の即時の溶解および送達のために経口により水を用いずに摂取される。有効成分は、例えば、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などの成分を含有する液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体状態抽出技術によって固化して固体錠剤またはカプレットとされる。薬剤化合物は、粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性成分とともに圧縮され、水を必要としない即効を意図された多孔質母材を作ることができる。
【０１０３】
癌を治療する方法
本発明の文脈において、「癌」という用語は、これらに限定されないが、乳房、肺、脳、生殖器、消化管、尿路、肝臓、眼、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠位転移を含む。これらの障害にはまた、多発性骨髄腫、リンパ腫、肉腫、および白血病も含まれる。
【０１０４】
乳癌の例としては、これらに限定されないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および上皮内小葉癌が挙げられる。
【０１０５】
気道の癌の例としては、これらに限定されないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられる。
【０１０６】
脳癌の例としては、これらに限定されないが、脳幹および視床下部神経膠腫(hypophtalmic glioma)、小脳および大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍が挙げられる。
【０１０７】
男性生殖器の腫瘍としては、これらに限定されないが、前立腺および精巣癌が挙げられる。女性生殖器の腫瘍としては、これらに限定されないが、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、および外陰癌、ならびに 子宮肉腫が挙げられる。
【０１０８】
消化管の腫瘍としては、これらに限定されないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺癌が挙げられる。
【０１０９】
尿路の腫瘍としては、これらに限定されないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト腎乳頭癌が挙げられる。 
【０１１０】
眼の癌としては、これらに限定されないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられる。
【０１１１】
肝臓癌の例としては、これらに限定されないが、 肝細胞癌 (線維層板型のバリアント（fibrolamellar variant)を伴うか伴わない肝臓細胞癌)、胆管癌 (肝内胆管癌)、および混合型肝細胞・胆管細胞癌が挙げられる。
【０１１２】
皮膚癌としては、これらに限定されないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非黒色腫皮膚癌が挙げられる。
【０１１３】
頭頸部癌としては、これらに限定されないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細胞が挙げられる。 
【０１１４】
リンパ腫としては、これらに限定されないが、AIDS-関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
【０１１５】
肉腫としては、これらに限定されないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が挙げられる。 
【０１１６】
白血病としては、これらに限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病が挙げられる。
【０１１７】
本発明は、以下に記載するように、本発明の組み合わせを用いて、癌、特に、哺乳類の NSCLC、CRC、黒色腫、膵臓癌、肝細胞または乳癌を治療する方法に関する。組み合わせは、癌、特に NSCLC、CRC、黒色腫、膵臓癌、肝細胞癌または乳癌の治療または予防において、細胞増殖および/または細胞分裂を阻害、阻止、低下、軽減等、および/またはアポトーシスを生じるために利用することができる。この方法は、それを必要とするヒトを含む哺乳類に、ある量の、本発明の組み合わせ、または、癌、特に NSCLC、CRC、黒色腫、膵臓癌、肝細胞癌または乳癌の治療または予防のために有効なその医薬上許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを投与することを含む。
【０１１８】
「治療する」または「治療」という用語は、本明細書において用いられる場合、常套的に用いられ、例えば、疾患または障害、例えば、癌の症状と戦う、緩和する、低減する、軽減する、改善する等の目的のための対象の管理またはケアをいう。
【０１１９】
用量および投与
標準的毒性試験による、および、哺乳類において上記した症状の治療の決定のための標準的薬理検定による、およびこれら症状の治療に用いられている公知の医薬の結果とのこれらの結果の比較による、癌、特に NSCLC、CRC、黒色腫、膵臓癌、肝細胞癌または乳癌の治療または予防のために有用な化合物を評価するために公知の標準的研究室技術に基づいて、本発明の組み合わせの有効用量は、適応症の治療のために容易に決定することができる。症状の治療において投与するべき有効成分の量は、使用する具体的な組み合わせおよび用量単位、投与方法、治療期間、治療すべき患者の年齢および性別、および治療すべき症状の性質および程度などを考慮することにより広範に変動しうる。 
【０１２０】
投与すべき有効成分の総量は、一般に、約 0.001 mg/kgから約 200 mg/kg 体重 /日、および好ましくは約 0.01 mg/kgから約 20 mg/kg 体重 /日の範囲である。臨床的に有用な服薬スケジュールは、１日１から３回の投薬から4週間に1回の投薬まで変動するであろう。さらに患者が薬剤を一定の期間投薬されない「休薬期間」が、薬理作用と忍容性との総合的なバランスにとって有益であり得る。単位用量は 約 0.5 mg から約 1,500 mgの有効成分を含み得、一日一回以上投与してもよいし、一日一回未満投与してもよい。注射、例えば、静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射、および注入技術の使用による投与のための平均一日用量は、好ましくは 0.01 から200 mg/kg全体重であろう。平均一日直腸投薬計画は、好ましくは0.01から200 mg/kg全体重であろう。平均一日膣投薬計画は、好ましくは 0.01から200 mg/kg 全体重であろう。平均一日局所投薬計画は、好ましくは一日１から４回の間で0.1 から200 mg 投与されるであろう。経皮濃度は、好ましくは、0.01から 200 mg/kgの一日用量を維持するために必要とされる濃度であろう。平均一日吸入投薬計画は、好ましくは 0.01 から100 mg/kg全体重であろう。 
【０１２１】
もちろん、各患者についての具体的な初期および連続投薬計画は、主治診断医によって決定される症状の性質および重篤度、用いられる具体的な組み合わせの活性、患者の年齢および一般的状態、投与時間、投与経路、薬剤の排出速度、薬剤の組み合わせ等によって変動するであろう。本発明の組み合わせまたはその医薬上許容される塩またはエステルまたは組成物の望ましい治療様式および投薬回数は、常套の治療試験を用いて当業者によって確認することができる。
【０１２２】
上記のような成分 A、上記のような成分 B、および成分 C : 一以上のさらなる医薬の組み合わせを用いる治療法
本発明の成分 A および成分 Bの組み合わせは、単一の医薬として投与することもできるし、一以上のさらなる医薬との組み合わせにて投与することもでき、ここで、 結果として得られる成分A、BおよびCの組み合わせは許容不可能な有害事象をもたらさないものである。例えば、本発明の成分AおよびBの組み合わせは成分 C、即ち、一以上のさらなる医薬、例えば、公知の抗血管新生薬、抗過剰増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬または抗ウイルス薬等、ならびにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。
【０１２３】
成分 Cは、一以上の医薬、例えば、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン(alfaferone)、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム(aloprim)、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト(anzmet)、アラネスプ(aranesp)、アルグラビン(arglabin)、三酸化ひ素、アロマシン、5-アザシチジン、アザチオプリン、BCG またはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン(cefesone)、セルモロイキン、セルビジン(cerubidine)、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸(clodronic acid)、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム(DaunoXome)、デカドロン、リン酸デキサメタゾン(decadron phosphate)、デルエストロゲン(delestrogen)、デニロイキンジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン、デキサメタゾン(dexomethasone)、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ダイフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エリガード(eligard)、エリテック(elitek)、エレンス(ellence)、イメンド(emend)、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン(epogen)、エプタプラチン、レバミソール(ergamisol)、エストレース(estrace)、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール(ethyol)、エチドロン酸、エトポホス(etopophos)、エトポシド、ファドロゾール、ファーストン(farston)、フィルグラスチム、フィナステライド、フィルグラスチム(filgrastim)、フロキシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5-フルオロデオキシウリジンりん酸、5-フルオロウラシル (5-FU)、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン(fosteabine)、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリーベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ヒカムチン(hycamtin)、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン(eyrthro-hydroxynonyladenine)、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン・アルファ、インターフェロン・アルファ 2、インターフェロン・アルファ-2A、インターフェロン・アルファ-2B、インターフェロン・アルファ-n1、インターフェロン・アルファ-n3、インターフェロン・ベータ、インターフェロン・ガンマ-1a、インターロイキン-2、イントロン A、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン(lentinan sulphate)、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レナリドミド、レバミゾール、レボホリナートカルシウム（levofolinic acid calcium salt）、レボスロイド(levothroid)、レボキシル(levoxyl)、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトヴィックス(metvix)、ミルテ��シン、ミノサイクリン、マイトマイシン C、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル(Modrenal)、ミオセット(Myocet)、ネダプラチン、ニューラスタ(neulasta)、ニューメガ(neumega)、ニューポジェン(neupogen)、ニルタミド(nilutamide)、ノルバデックス、NSC-631570、OCT-43、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、オラプレド(orapred)、オキサリプラチン、パクリタキセル(paclitaxel) (成分 Bがそれ自体パクリタキセルではない場合)、ペディアプレド(pediapred)、ペグアスパラガーゼ、ペガシス(Pegasys)、ペントスタチン、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン(premarin)、プロカルバジン、プロクリット(procrit)、ラルチトレキセド、レビフ(rebif)、エチドロン酸レニウム-186 (rhenium-186 etidronate)、リツキシマブ、ロフェロン-A、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル・メドロール(solu-medrol)、スパルホス酸、幹細胞治療、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム-89、シンスロイド(synthroid)、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン(tastolactone)、タキソテール、テセロイキン、テモゾロマイド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド(testred)、チオグアニン、チオテパ、サイロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサール(trexall)、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、トリプトレリンパモ酸塩、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン(virulizin)、ザインカード(zinecard)、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ABI-007、アコルビフェン(acolbifene)、アクティミューン、アフィニタク(affinitak)、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、BAY 43-9006 (ソラフェニブ)、アバスチン、CCI-779、CDC-501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン-MTC、dSLIM、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム-166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロン・ガンマ、イントロン-PEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L-651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ(libra)、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート(minodronate)、MS-209、リポソーム MTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン(nemorubicin)、ネオバスタット(neovastat)、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコ(onco)-TCS、オシデム(osidem)、ポリグルタメート化パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13-シス-レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T-138067、タルセバ、タキソプレキシン(taxoprexin)、サリドマイド、サイモシン・アルファ1、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン、TransMID-107R、バルスポダール、バプレオチド、バ���ラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z-100、ゾレドロン酸、またはそれらの組み合わせであり得る。
【０１２４】
あるいは、該成分 Cは、ゲムシタビン、パクリタキセル (成分 B がそれ自体パクリタキセルではない場合)、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、5-FU、ドキシルビシン(doxirubicin)、タモキシフェン、エトポシド、トラスツズマブ(trastumazab)、ゲフィチニブ、イントロン A、ラパマイシン、17-AAG、U0126、インスリン、インスリン誘導体、PPAR リガンド、スルホニル尿素薬、α-グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、PTP-1B 阻害剤、DPP-IV 阻害剤、11-ベータ-HSD 阻害剤、GLP-1、GLP-1 誘導体、GIP、GIP 誘導体、PACAP、PACAP 誘導体、セクレチンまたはセクレチン誘導体から選択される一以上のさらなる医薬でありうる。
【０１２５】
本発明の成分AおよびBの組み合わせに対して成分 Cとして追加しうる任意の抗過剰増殖薬としては、これらに限定されないが、引用により本明細書に含める、Merck Index、(1996)の第11版の癌化学療法薬剤投薬計画において列挙されている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ(colaspase)、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン (アドリアマイシン(adriamycine))、エピルビシン、エトポシド、5-フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン C、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンが挙げられる。
【０１２６】
本発明の成分AおよびBの組み合わせとともに成分 Cとして使用するために好適なその他の抗過剰増殖薬としては、これらに限定されないが、引用により本明細書に含める、McGraw-Hill出版、編集Molinoff et al.のGoodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition)、第1225-1287頁(1996)において腫瘍性疾患の治療において使用されることが認められている化合物、例えば、アミノグルテチミド、L-アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5-アザシチジン クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’,2’-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル (成分 Bがそれ自体パクリタキセルではない場合)、ペントスタチン、N-ホスホノアセチル-L-アスパラギン酸(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、およびビノレルビンが挙げられる。
【０１２７】
本発明の成分AおよびB の組み合わせとともに成分 C として使用するために好適なその他の抗過剰増殖薬としては、これらに限定されないが、その他の抗癌剤、例えば、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンが挙げられる。
【０１２８】
一般に、本発明の成分AおよびB の組み合わせと組み合わせての成分 C としての細胞毒性および/または細胞増殖抑制薬の使用は以下に役立つであろう:
(1)いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖の低下におけるより良好な効力を生じるか、またはさらに腫瘍を排除すること、
(2)投与される化学療法剤のより少ない量の投与を提供すること、 
(3)単剤化学療法および特定のその他の併用療法により観察されるよりも、より少ない有害な薬理学的合併症をもたらし、患者において良好に耐容される化学療法を提供すること、
(4)哺乳類、特にヒトにおける、より広範な異なる癌のタイプの治療を提供すること、
(5)治療された患者のなかでのより高い応答率を提供すること、
(6)標準的化学療法治療と比較して、治療された患者のなかでのより長い生存期間を提供すること、 
(7)腫瘍進行についてのより長い時間を提供すること、および/または、
(8)その他の癌に対する薬剤の組み合わせが拮抗作用を生ずる公知の例と比較して、単独のみにて用いた薬剤の結果と少なくとも同程度に良好な有効性および忍容性の結果を得ること。 
【実施例】
【０１２９】
実施例:
本実施例セクションにおいて使用される略語は以下の通りである:
【０１３０】
「cA」は式 (Ia)の化合物を意味する:
【化１５】
2013538840.tif 000039
(Ia)
（これは、2005年2月3日にWO 2005/009961 A2として公表された国際特許出願 PCT/US2004/023500(その内容全体を引用により本明細書に含める)における式 (I)の化合物であり、本明細書に記載され定義される成分 Aの一例である）。
【０１３１】
「cB」は、WO 2007/014011 A2の化合物・実施例 56、即ち、(S)-N-(3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシフェニル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミドを意味し、以下の構造を有する:
【化１６】
2013538840.tif 000040
（これは、本明細書に記載され定義される成分 Bの一例である）。
【０１３２】
本発明を以下の実施例において実証するが、これは、本発明をいかなるようにも限定する意図のものではない:
【０１３３】
実施例
方法: インビトロ組み合わせ研究 
cA および cBの組み合わせ効果を、組み合わせ指数(combination index)イソボログラム解析(isobologram analysis)を用いて評価した。有効性評価基準は、72-時間細胞増殖アッセイにおけるメジアン効果(median effect)であった。簡単に説明すると、細胞を25μlの培地の入った384-ウェルプレートに播いた。24 時間後、cB、cA、またはcB ＋ cAの組み合わせのいずれかを異なる比率 (0.9xcB+0.1xcA、0.7xcB+0.3xcA、0.5xcB+0.5xcA、0.3xcB+0.7xcA、0.1xcB+0.9xcA)にて含む5 μL の実験培地を用いて段階3倍希釈を作り、7 用量曲線を作成した。実験は三連で行った。
【０１３４】
マッピング(mapping) EC50/IC50 は、会社の独自のソフトウェアを用いて4-パラメーターフィット(parameter fit)によって判定した。E(I)C50 でのcBおよびcAの対応する成分用量を計算し、イソボログラムのプロッティングに用いた。多剤効果をChou (Pharmacology Reviews 2006)によって記載されるようにして分析し、組み合わせ指数を下記式を用いて計算した:
組み合わせ指数= [cBx]/ cB’ + [cAx]/ cA’
ここで、cBx および cAxは、組み合わせにおけるEC50/IC50でのcB およびcA の濃度を指す。cB’および cA’は、それぞれ単剤としてのcBおよび cA のEC50/IC50 値を指す。この分析において、組み合わせ指数0-0.3、0.3-0.6、および0.6-0.9を、それぞれ非常に強い相乗効果、強い相乗効果および相乗効果として規定した。
【０１３５】
結果:
cBおよびcAの間のインビトロ組み合わせ研究を、 2種のHCC 細胞株 PLC/PRF/5およびHep3Bにおいて行った。Hep3B 細胞株においては、0,71 -0,33の間の組み合わせ指数の値が、5つの用量組み合わせ比のうち4つにおいて測定され、２つの薬剤の組み合わせについて相乗あるいは強い相乗効果が示された。
【０１３６】
PLC/PRF/5 細胞株においては、0,63 - 0,83の間の組み合わせ指数の値が、5つの異なる組み合わせ比のうち5つにおいて測定され、cB およびcAの組み合わせについての相乗効果が示された。
【０１３７】
図 1/2を参照
図 1/2は: HCC 癌細胞株Hep3Bにおける増殖に対する、cBおよびcAの間の薬剤-薬剤相互作用についての、イソボログラムおよび組み合わせ指数解析を示す。実験は、方法に記載のようにして行った。cBおよび cAの最高(top)濃度は、30 μMである。マッピング(MAPPING) IC50 は、cB またはcAいずれかの単独、あるいは表に示す比でのcB ＋ cAの、用量-反応曲線から得たIC50を指し、ここで最高(top) 相対濃度を1と規定する。 
【０１３８】
図 2/2を参照
図 2/2は: HCC 癌細胞株PLC/PRF/5における増殖に対する、cBおよびcAの間の薬剤-薬剤相互作用についての、イソボログラムおよび組み合わせ指数解析を示す。実験は、方法に記載のようにして行った。cBおよび cAの最高(top)濃度は、30 μMである。マッピング(MAPPING) IC50 は、cB またはcAいずれかの単独、あるいは表に示す比でのcB ＋ cAの、用量-反応曲線から得たIC50を指し、ここで最高(top) 相対濃度を1と規定する。 
【０１３９】
オメガ-カルボキシアリール-置換ジフェニル尿素化合物との組み合わせはまた二以上の化合物を含んでいてもよい :それは、二、または三以上の化合物であり得る。 
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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