(57)【要約】p97 ATPアーゼの直接的な阻害剤として、またはp97依存性ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）基質の分解の直接的な阻害剤として、式I〜XLIIIの化合物を同定する。p97 ATPアーゼとp97依存性UPS基質の分解とを阻害するため、ならびにその阻害剤を同定するための方法および組成物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（i）式I〜VII、IX、XI〜XLIIIのいずれかによって表される化合物、（ii）該化合物のPEG化された類似体、（iii）該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩、または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つの有効量を、ヒトに投与する段階
を含む、ヒト細胞中において、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）基質の分解を減少させる方法：
2013530942.tif 000460
式Iについて、R1、R2、R3、R4、およびR5は、表1.1、12.1、および18.1：
【表１．１】
2013530942.tif 000461
【表１２．１】
2013530942.tif 000462
【表１８．１】
2013530942.tif 000463
に列挙した組み合わせから選択され、かつ、R3がCH2でありかつR5が2-CH2である場合にR3およびR5は連結されており、
2013530942.tif 000464
式IIについて、R1は、表2.1、13.1、および19.1：
【表２．１】
2013530942.tif 000465
【表１３．１】
2013530942.tif 000466
【表１９．１】
2013530942.tif 000467
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000468
式IIIについて、R1は、表3.1：
【表３．１】
2013530942.tif 000469
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000470
式IVについて、R1は、表4.1：
【表４．１】
2013530942.tif 000471
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000472
式Vについて、R1は、表5.1：
【表５．１】
2013530942.tif 000473
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000474
式VIについて、R1は、表6.1および20.1：
【表６．１】
2013530942.tif 000475
【表２０．１】
2013530942.tif 000476
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000477
式VIIについて、R1、n、X、およびYは、表7.1および14.1：
【表７．１】
2013530942.tif 000478
【表１４．１】
2013530942.tif 000479
に列挙した組み合わせから選択され、
2013530942.tif 000480
式XIについて、R2は、表9.1および21：
【表９．１】
2013530942.tif 000481
【表２１．１】
2013530942.tif 000482
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000483
式XIIについて、R4は、表10.1および22.1：
【表１０．１】
2013530942.tif 000484
【表２２．１】
2013530942.tif 000485
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000486
式XXIについて、R1は5,6-ジメチルであり、
2013530942.tif 000487
式XXVについて、R1は3位の塩素であり、かつR2は4位の水素およびメトキシから選択される
2013530942.tif 000488
2013530942.tif 000489
2013530942.tif 000490
2013530942.tif 000491
。
【請求項２】
前記化合物が、ヒト細胞中において、p97 ATPアーゼ活性、およびp97依存性UPS基質の分解を減少させ、かつ該化合物が、式I〜VII、IX、およびXI〜XIXのいずれかによって表され、
式Iについて、R1、R2、R3、R4、およびR5は、表1.1に列挙した組み合わせから選択され、
式IIについて、R1は表2.1に列挙した基から選択され、
式IIIについて、R1は表3.1に列挙した基から選択され、
式IVについて、R1は表4.1に列挙した基から選択され、
式Vについて、R1は表5.1に列挙した基から選択され、
式VIについて、R1は表6.1に列挙した基から選択され、
式VIIについて、R1、n、X、およびYは、表7.1に列挙した組み合わせから選択され、
式XIについて、R2は表9.1に列挙した基から選択され、かつ
式XIIについて、R4は表10.1に列挙した基から選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記異性体が位置異性体または立体異性体である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
（a）p97タンパク質対照溶液を生成する段階；
（b）p97タンパク質と、（i）式LIIからLXVIのいずれかによって表される化合物、（ii）該化合物のPEG化、ビオチン化もしくは蛍光標識された類似体、（iii）該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩、または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つとを含む、試験溶液を生成する段階；
（c）ATPおよびキナーゼの存在下で、該対照溶液および該試験溶液のp97活性を測定する段階；ならびに
（d）測定した該活性を比較する段階
を含む、ヒト細胞中においてp97活性を減少させる阻害化合物を同定する方法：
2013530942.tif 000492
式LIIについて、nは0、1、および2から選択され、
2013530942.tif 000493
式LIIIについて、R1およびR2は独立して、水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択され、
2013530942.tif 000494
式LIVについて、R1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、かつR2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択され、
2013530942.tif 000495
式LVについて、R1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、かつR2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択され、
2013530942.tif 000496
式LVIについて、R1およびR2は独立して、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、
2013530942.tif 000497
式LVIIについて、Xは酸素、NMe（窒素-メチル）、NEt（窒素-エチル）、NPh（窒素-フェニル）であり；nは-1、0、1、および2から選択され；mは1、2、3、および4から選択され；かつR1およびR2は独立して、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素およびメトキシから選択され、
2013530942.tif 000498
式LVIIIについて、Xは酸素、NMe（窒素-メチル）、NEt（窒素-エチル）、およびNPh（窒素-フェニル）から選択され；nは-1、0、1、および2から選択され；mは1、2、3、および4から選択され；かつR1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびメトキシから選択され、
2013530942.tif 000499
式LIXについて、R1、R2およびR3は独立して、水素、A(CH2)nCH3、およびA(CH2)nXから選択され、ここでnは0、1、2、3、4および5から選択され、AはO、SまたはNHであり、かつXはヘテロアリール、O(アルキル)、S(アルキル)、(O-アルキル)2、および(S-アルキル)2から選択され、
2013530942.tif 000500
式LXについて、A1はO、S、Se、N、NH、CH、CH2、CHアルキル、およびCアルキルから選択され、ここでnは1または2であり；A2はN、NH、CH、およびCアルキルから選択され；かつR1はH、A(CH2)nCH3、またはA(CH2)nXから選択され、ここでAはO、SまたはNHであり、かつXはヘテロアリール、O(アルキル)、S(アルキル)、(O-アルキル)2、または(S-アルキル)2であり；かつnは0、1、2、3、4、または5であり、
2013530942.tif 000501
式LXIについて、R1、R2およびR3は独立して、アルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルから選択され、
2013530942.tif 000502
式LXIIについて、nは-1、0、1、および2から選択され；mは0、1、および2から選択され；かつXはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され、
2013530942.tif 000503
式LXIIIについて、R1およびR2は独立して、H、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1および2から選択され、
2013530942.tif 000504
式LXIVについて、R1はH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；R2はH、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択され、
2013530942.tif 000505
式LXVについて、R1はH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；R2はH、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択され、かつ、
2013530942.tif 000506
式LXVIについて、R1およびR2は独立して、H、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択される。
【請求項５】
前記異性体が位置異性体または立体異性体である、請求項4記載の組成物。
【請求項６】
（i）式II〜VII、IX、XI、XII、XX、XXI、XXIV、XXV、XLII、およびXLIIIのいずれかから選択される化合物、（ii）該化合物の、PEG化、ビオチン化もしくは蛍光標識された類似体、（iii）該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩；または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つ
を含む、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UPS基質の分解を減少させるための組成物：
2013530942.tif 000507
式IIについて、R1は、表2.2、13.1、および19.1：
【表２．２】
2013530942.tif 000508
【表１３．１】
2013530942.tif 000509
【表１９．１】
2013530942.tif 000510
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000511
式IIIについて、R1は、表3.1：
【表３．１】
2013530942.tif 000512
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000513
式IVについて、R1は、表4.1：
【表４．１】
2013530942.tif 000514
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000515
式Vについて、R1は、表5.1：
【表５．１】
2013530942.tif 000516
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000517
式VIについて、R1は、表6.1および20.1：
【表６．１】
2013530942.tif 000518
【表２０．１】
2013530942.tif 000519
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000520
式VIIについて、R1、n、X、およびYは、表7.1および14.1：
【表７．１】
2013530942.tif 000521
【表１４．１】
2013530942.tif 000522
に列挙した組み合わせから選択され、
2013530942.tif 000523
式XIについて、R2は、表9.1および21：
【表９．１】
2013530942.tif 000524
【表２１．１】
2013530942.tif 000525
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000526
式XIIについて、R4は、表10.1および22.1：
【表１０．１】
2013530942.tif 000527
【表２２．１】
2013530942.tif 000528
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000529
式XXVについて、R1は3位の塩素であり、かつR2は4位の水素およびメトキシから選択される
2013530942.tif 000530
。
【請求項７】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項6記載の組成物。
【請求項８】
前記異性体が位置異性体または立体異性体である、請求項6記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、p97 ATPアーゼ活性、およびp97依存性UPS基質の分解を減少させ、かつ前記化合物が、式II〜VII、IX、XI、およびXIIのいずれかによって表され、
式IIについて、R1は表2.2に列挙した基から選択され、
式IIIについて、R1は表3.1に列挙した基から選択され、
式IVについて、R1は表4.1に列挙した基から選択され、
式Vについて、R1は表5.1に列挙した基から選択され、
式VIについて、R1は表6.1に列挙した基から選択され、
式VIIについて、R1、n、X、およびYは、表7.1に列挙した組み合わせから選択され、
式XIについて、R2は表9.1に列挙した基から選択され、かつ
式XIIについて、R4は表10.1に列挙した基から選択される、請求項6記載の組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】
前記異性体が位置異性体または立体異性体である、請求項9記載の組成物。
【請求項１２】
（i）式LII〜LXIのいずれかから選択される化合物、（ii）該化合物のPEG化、ビオチン化、もしくは蛍光標識された類似体、（iii）該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩；または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つ
を含む、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UPS基質の分解を減少させる阻害剤を同定するための組成物：
2013530942.tif 000531
式LIIについて、nは0、1、および2から選択され、
2013530942.tif 000532
式LIIIについて、R1およびR2は独立して、水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択され、
2013530942.tif 000533
式LIVについて、R1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、かつR2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択され、
2013530942.tif 000534
式LVについて、R1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、かつR2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択され、
2013530942.tif 000535
式LVIについて、R1およびR2は独立して、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、
2013530942.tif 000536
式LVIIについて、Xは酸素、NMe（窒素-メチル）、NEt（窒素-エチル）、NPh（窒素-フェニル）であり；nは-1、0、1、および2から選択され；mは1、2、3、および4から選択され；かつR1およびR2は独立して、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素およびメトキシから選択され、
2013530942.tif 000537
式LVIIIについて、Xは酸素、NMe（窒素-メチル）、NEt（窒素-エチル）、およびNPh（窒素-フェニル）から選択され；nは-1、0、1、および2から選択され；mは1、2、3、および4から選択され；かつR1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびメトキシから選択され、
2013530942.tif 000538
式LIXについて、R1、R2およびR3は独立して、水素、A(CH2)nCH3、およびA(CH2)nXから選択され、ここでnは0、1、2、3、4および5から選択され、AはO、SまたはNHであり、かつXはヘテロアリール、O(アルキル)、S(アルキル)、(O-アルキル)2、および(S-アルキル)2から選択され、
2013530942.tif 000539
式LXについて、A1はO、S、Se、N、NH、CH、CH2、CHアルキル、およびCアルキルから選択され、ここでnは1または2であり；A2はN、NH、CH、およびCアルキルから選択され；かつR1はH、A(CH2)nCH3、またはA(CH2)nXから選択され、ここでAはO、SまたはNHであり、かつXはヘテロアリール、O(アルキル)、S(アルキル)、(O-アルキル)2、または(S-アルキル)2であり；かつnは0、1、2、3、4、または5であり、
2013530942.tif 000540
式LXIについて、R1、R2およびR3は独立して、アルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルから選択され、
2013530942.tif 000541
式LXIIについて、nは-1、0、1、および2から選択され；mは0、1、および2から選択され；かつXはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され、
2013530942.tif 000542
式LXIIIについて、R1およびR2は独立して、H、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1および2から選択され、
2013530942.tif 000543
式LXIVについて、R1はH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；R2はH、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択され、
2013530942.tif 000544
式LXVについて、R1はH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；R2はH、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択され、かつ、
2013530942.tif 000545
式LXVIについて、R1およびR2は独立して、H、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択される。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
前記異性体が位置異性体または立体異性体である、請求項12記載の組成物。
【請求項１５】
（i）式VIII、X、XI、およびXIIのいずれかによって表される化合物、（ii）該化合物のPEG化された類似体、（iii）該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩；または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つの有効量を、ヒトに投与する段階
を含む、ヒト細胞中において、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）基質の分解を減少させる方法：
2013530942.tif 000546
式XIについて、R2は、表9.2および15.1：
【表９．２】
2013530942.tif 000547
【表１５．１】
2013530942.tif 000548
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000549
式XIIについて、R4は、表10.2および22.2：
【表１０．２】
2013530942.tif 000550
【表２２．２】
2013530942.tif 000551
に列挙した基から選択される。
【請求項１６】
（i）式VIII、X、XI、XIIのいずれかから選択される化合物、（ii）該化合物のPEG化、ビオチン化もしくは蛍光標識された類似体、（iii）該化合物の薬学的に許容される塩、または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つ
を含む、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UPS基質の分解を減少させるための組成物：
2013530942.tif 000552
式XIについて、R2は、表9.2および15.1：
【表９．２】
2013530942.tif 000553
【表１５．１】
2013530942.tif 000554
に列挙した基から選択され、
2013530942.tif 000555
式XIIについて、R4は、表10.2および22.2：
【表１０．２】
2013530942.tif 000556
【表２２．２】
2013530942.tif 000557
に列挙した基から選択される
。
【請求項１７】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
前記異性体が位置異性体または立体異性体である、請求項16記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2010年5月7日提出の米国特許仮出願第61/332,667号に対する優先権およびその恩典を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
連邦政府支援の研究または開発に関する言明
本発明は、米国立衛生研究所により授与されたMH085687の下での政府支援により行った。政府は本発明において特定の権利を有する。
【０００３】
技術分野
本発明の態様は、ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）の選択的阻害剤を目的とする。特に、移行型小胞体（p97）ATPアーゼおよびユビキチン基質の阻害剤を同定する。
【背景技術】
【０００４】
技術的背景
ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）は、真核細胞におけるタンパク質機能の翻訳後調節のための最も重要なメカニズムの1つを含む。UPSは、ユビキチンおよびユビキチン様タンパク質（UBL）の標的タンパク質、ならびに改変を逆転させる酵素への共有結合を促進する、何百もの酵素を含む。ユビキチンの標的タンパク質への結合は多段階工程である（Weissman, 2001, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol, 2:169-178（非特許文献１）；Finley, 2009, Annu. Rev. Biochem., 78:477-513（非特許文献２）；Schrader et al., 2009, Nat. Chem. Biol., 5:815-822（非特許文献３）；Deshaies et al., 2009, Annu. Rev. Biochem., 78: 399-434（非特許文献４））。ユビキチン結合の最も集中的に試験された結果は、タンパク質分解である。UPSの調節細胞学に対する重要性を考慮し、一連のヒト疾患に対して可能性がある治療法として、小分子阻害剤を開発することにかなりの興味が持たれている。UPSは、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫の治療のための、プロテアソーム阻害剤、ボルテゾミブ（Velcade）の臨床使用により、癌の重要な標的として確認されている（Kane et al., 2003, Oncologist, 8:508-513（非特許文献５）；Colson et al., 2004, Clin. J. Oncol. Nurs., 8:473-480（非特許文献６））。
【０００５】
AAA（ATPase associated with diverse cellular activities） ATPアーゼp97は、すべての真核生物において保存されており、出芽酵母（Giaever et al., 2002, Nature, 418:387-391（非特許文献７））およびマウス（Muller et al., 2007, Biochem. Biophys. Res. Commun., 354:459-465（非特許文献８））の生命にとって必須である。p97（移行型小胞体ATPアーゼとも呼ばれる）は、いくつかの癌において過剰発現され、これが腫瘍学において一般に重要な標的でありうるという考えを支持している（Yamamoto et al., 2004, Clin. Cancer Res., 10:5558-5565（非特許文献９）；Yamamoto et al., 2003, J. Clin. Oncol., 21:447-452（非特許文献１０））。p97の発現レベル上昇は癌の予後不良に関係づけられている（Yamamoto et al., 2004, Ann. Surg. Oncol. 11:697-704（非特許文献１１）；Tsujimoto et al., 2004, Clin. Cancer Res., 10:23007-3012（非特許文献１２））。加えて、p97は必須のATP加水分解酵素であり、したがって、これは新薬の開発につながり、抗増殖活性を有すると考えられる。さらに、p97は、小胞体関連分解（ERAD）にとって必須である（Ye et al., 2004, Nature, 429:841-847（非特許文献１３）；Ye et al., 2003, J. Cell Biol., 162:71-84（非特許文献１４）；Neuber et al., 2005, Nat. Cell Biol, 7:993-998（非特許文献１５））。ERADの遮断はボルテゾミブの抗癌効果の基礎をなす重要なメカニズムであると考えられる（Nawrocki et al., 2005, Cancer Res., 65: 11510-11519（非特許文献１６））。p97はERADに関係しているが、そうではなくプロテアソームに比べてUPSにおいて制限された役割しか持たないことから、p97を標的とする薬物はボルテゾミブの有効性の多くを保持しうるが、毒性は低い可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Weissman, 2001, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol, 2:169-178
【非特許文献２】Finley, 2009, Annu. Rev. Biochem., 78:477-513
【非特許文献３】Schrader et al., 2009, Nat. Chem. Biol., 5:815-822
【非特許文献４】Deshaies et al., 2009, Annu. Rev. Biochem., 78: 399-434
【非特許文献５】Kane et al., 2003, Oncologist, 8:508-513
【非特許文献６】Colson et al., 2004, Clin. J. Oncol. Nurs., 8:473-480
【非特許文献７】Giaever et al., 2002, Nature, 418:387-391
【非特許文献８】Muller et al., 2007, Biochem. Biophys. Res. Commun., 354:459-465
【非特許文献９】Yamamoto et al., 2004, Clin. Cancer Res., 10:5558-5565
【非特許文献１０】Yamamoto et al., 2003, J. Clin. Oncol., 21:447-452
【非特許文献１１】Yamamoto et al., 2004, Ann. Surg. Oncol. 11:697-704
【非特許文献１２】Tsujimoto et al., 2004, Clin. Cancer Res., 10:23007-3012
【非特許文献１３】Ye et al., 2004, Nature, 429:841-847
【非特許文献１４】Ye et al., 2003, J. Cell Biol., 162:71-84
【非特許文献１５】Neuber et al., 2005, Nat. Cell Biol, 7:993-998
【非特許文献１６】Nawrocki et al., 2005, Cancer Res., 65: 11510-11519
【発明の概要】
【０００７】
概要
本発明の1つの態様において、ヒト細胞中において、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）基質の分解を減少させる方法が提供され、該方法が、（i）式I〜VII、IX、XI〜XLIIIのいずれかによって表される化合物、（ii）該化合物のPEG化された類似体、（iii）該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩、または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つの有効量を、ヒトに投与する段階を含み、式Iについて、R1、R2、R3、R4、およびR5は、表1.1、12.1、および18.1に列挙した組み合わせから選択され；式IIについて、R1は、表2.1、13.1、および19.1に列挙した基から選択され；式IIIについて、R1は、表3.1に列挙した基から選択され；式IVについて、R1は、表4.1に列挙した基から選択され；式Vについて、R1は、表5.1に列挙した基から選択され；式VIについて、R1は、表6.1および20.1に列挙した基から選択され；式VIIについて、R1、n、X、およびYは、表7.1および14.1に列挙した組み合わせから選択され；式XIについて、R2は、表9.1および21に列挙した基から選択され；式XIIについて、R4は、表10.1および22.1に列挙した基から選択され；式XXIについて、R1は5,6-ジメチルであり；かつ式XXVについて、R1は3位の塩素であり、かつR2は4位の水素およびメトキシから選択される。
【０００８】
1つの態様において、化合物がヒト細胞中においてp97 ATPアーゼ活性、およびp97依存性UPS基質の分解を減少させ、かつ化合物が式I〜VII、IX、およびXI〜XIXのいずれかによって表される、上記の方法が提供され、式Iについて、R1、R2、R3、R4、およびR5は、表1.1に列挙した組み合わせから選択され、式IIについて、R1は、表2.1に列挙した基から選択され、式IIIについて、R1は、表3.1に列挙した基から選択され、式IVについて、R1は、表4.1に列挙した基から選択され、式Vについて、R1は、表5.1に列挙した基から選択され、式VIについて、R1は、表6.1に列挙した基から選択され、式VIIについて、R1、n、X、およびYは、表7.1に列挙した組み合わせから選択され、式XIについて、R2は、表9.1に列挙した基から選択され、かつ式XIIについて、R4は、表10.1に列挙した基から選択される。
【０００９】
1つの態様において、異性体が位置異性体または立体異性体である、上記の方法が提供される。
【００１０】
1つの態様において、ヒト細胞中においてp97活性を減少させる阻害化合物を同定する方法が提供され、該方法が、（a）p97タンパク質対照溶液を生成する段階；（b）p97タンパク質と、（i）式LIIからLXVIのいずれかによって表される化合物、（ii）該化合物のPEG化、ビオチン化もしくは蛍光標識された類似体、（iii）該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩、または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つとを含む試験溶液を生成する段階；（c）ATPおよびキナーゼの存在下で、該対照溶液および該試験溶液のp97活性を測定する段階；ならびに（d）測定した該活性を比較する段階を含み、式LIIについて、nは0、1、および2から選択され；式LIIIについて、R1およびR2は独立して、水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択され；式LIVについて、R1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、かつR2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択され；式LVについて、R1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、かつR2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択され；式LVIについて、R1およびR2は独立して、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され；式LVIIについて、Xは酸素、NMe（窒素-メチル）、NEt（窒素-エチル）、NPh（窒素-フェニル）であり；nは-1、0、1、および2から選択され；mは1、2、3、および4から選択され；かつR1およびR2は独立して、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素およびメトキシから選択され；式LVIIIについて、Xは酸素、NMe（窒素-メチル）、NEt（窒素-エチル）、およびNPh（窒素-フェニル）から選択され；nは-1、0、1、および2から選択され；mは1、2、3、および4から選択され；かつR1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびメトキシから選択され；式LIXについて、R1、R2およびR3は独立して、水素、A(CH2)nCH3、およびA(CH2)nXから選択され、ここでnは0、1、2、3、4および5から選択され、AはO、SまたはNHであり、かつXはヘテロアリール、O(アルキル)、S(アルキル)、(O-アルキル)2、および(S-アルキル)2から選択され；式LXについて、A1はO、S、Se、N、NH、CH、CH2、CHアルキル、およびCアルキルから選択され、ここでnは1または2であり；A2はN、NH、CH、およびCアルキルから選択され；かつR1はH、A(CH2)nCH3、またはA(CH2)nXから選択され、ここでAはO、SまたはNHであり、かつXはヘテロアリール、O(アルキル)、S(アルキル)、(O-アルキル)2、または(S-アルキル)2であり；かつnは0、1、2、3、4、または5であり；式LXIについて、R1、R2およびR3は独立して、アルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルから選択され；式LXIIについて、nは-1、0、1、および2から選択され；mは0、1、および2から選択され；かつXはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；式LXIIIについて、R1およびR2は独立して、H、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1および2から選択され；式LXIVについて、R1はH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；R2はH、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択され；式LXVについて、R1はH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；R2はH、Me、Et���Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択され；かつ、式LXVIについて、R1およびR2は独立して、H、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択される。
【００１１】
1つの態様において、異性体が位置異性体または立体異性体である、上記の組成物が提供される。
【００１２】
1つの態様において、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UPS基質の分解を減少させるための組成物が提供され、該組成物が、（i）式II〜VII、IX、XI、XII、XX、XXI、XXIV、XXV、XLII、およびXLIIIのいずれかから選択される化合物、（ii）該化合物のPEG化、ビオチン化もしくは蛍光標識された類似体、（iii）該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩；または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つを含み、式IIについて、R1は、表2.2、13.1、および19.1に列挙した基から選択され；式IIIについて、R1は、表3.1に列挙した基から選択され；式IVについて、R1は、表4.1に列挙した基から選択され；式Vについて、R1は、表5.1に列挙した基から選択され；式VIについて、R1は、表6.1および20.1に列挙した基から選択され；式VIIについて、R1、n、X、およびYは、表7.1および14.1に列挙した組み合わせから選択され；式XIについて、R2は、表9.1および21に列挙した基から選択され；式XIIについて、R4は、表10.1および22.1に列挙した基から選択され；かつ式XXVについて、R1は3位の塩素であり、かつR2は4位の水素およびメトキシから選択される。
【００１３】
1つの態様において、薬学的に許容される担体をさらに含む、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UPS基質の分解を減少させるための上記の組成物が提供される。
【００１４】
1つの態様において、異性体が位置異性体または立体異性体である、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UPS基質の分解を減少させるための上記の組成物が提供される。
【００１５】
1つの態様において、上記の組成物はp97 ATPアーゼ活性、およびp97依存性UPS基質の分解を減少させ、化合物は式II〜VII、IX、XI、およびXIIのいずれかによって表され、式IIについて、R1は、表2.2に列挙した基から選択され；式IIIについて、R1は、表3.1に列挙した基から選択され；式IVについて、R1は、表4.1に列挙した基から選択され；式Vについて、R1は、表5.1に列挙した基から選択され；式VIについて、R1は、表6.1に列挙した基から選択され；式VIIについて、R1、n、X、およびYは、表7.1に列挙した組み合わせから選択され；式XIについて、R2は、表9.1に列挙した基から選択され；かつ式XIIについて、R4は、表10.1に列挙した基から選択される。
【００１６】
1つの態様において、薬学的に許容される担体をさらに含む、p97 ATPアーゼ活性、およびp97依存性UPS基質の分解を減少させる上記の組成物が提供される。
【００１７】
1つの態様において、異性体が位置異性体または立体異性体である、p97 ATPアーゼ活性、およびp97依存性UPS基質の分解を減少させる上記の組成物が提供される。
【００１８】
1つの態様において、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UPS基質の分解を減少させる阻害剤を同定するための組成物が提供され、該組成物が、（i）式LII〜LXVIのいずれかから選択される化合物、（ii）該化合物のPEG化、ビオチン化もしくは蛍光標識された類似体、（iii）該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩；または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つを含み、式LIIについて、nは0、1、および2から選択され；式LIIIについて、R1およびR2は独立して、水素、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択され；式LIVについて、R1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、かつR2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択され；式LVについて、R1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され、かつR2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから選択され；式LVIについて、R1およびR2は独立して、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびOMe（メトキシ）から選択され；式LVIIについて、Xは酸素、NMe（窒素-メチル）、NEt（窒素-エチル）、NPh（窒素-フェニル）であり；nは-1、0、1、および2から選択され；mは1、2、3、および4から選択され；かつR1およびR2は独立して、水素、メチル、フッ素、塩素、臭素およびメトキシから選択され；式LVIIIについて、Xは酸素、NMe（窒素-メチル）、NEt（窒素-エチル）、およびNPh（窒素-フェニル）から選択され；nは-1、0、1、および2から選択され；mは1、2、3、および4から選択され；かつR1は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、およびメトキシから選択され；式LIXについて、R1、R2およびR3は独立して、水素、A(CH2)nCH3、およびA(CH2)nXから選択され、ここでnは0、1、2、3、4および5から選択され、AはO、SまたはNHであり、かつXはヘテロアリール、O(アルキル)、S(アルキル)、(O-アルキル)2、および(S-アルキル)2から選択され；式LXについて、A1はO、S、Se、N、NH、CH、CH2、CHアルキル、およびCアルキルから選択され、ここでnは1または2であり；A2はN、NH、CH、およびCアルキルから選択され；かつR1はH、A(CH2)nCH3、またはA(CH2)nXから選択され、ここでAはO、SまたはNHであり、かつXはヘテロアリール、O(アルキル)、S(アルキル)、(O-アルキル)2、または(S-アルキル)2であり；かつnは0、1、2、3、4、または5であり；式LXIについて、R1、R2およびR3は独立して、アルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルから選択され；式LXIIについて、nは-1、0、1、および2から選択され；mは0、1、および2から選択され；かつXはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；式LXIIIについて、R1およびR2は独立して、H、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1および2から選択され；式LXIVについて、R1はH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；R2はH、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択され；式LXVについて、R1はH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；R2はH、Me、Et、Pr、およびBuから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択され；かつ、式LXVIについて、R1およびR2は独立して、H、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択され；XはCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択され；かつnは-1、0、1、および2から選択される。
【００１９】
1つの態様において、薬学的に許容される担体をさらに含む、阻害剤を同定するための上記の組成物が提供される。
【００２０】
1つの態様において、異性体が位置異性体または立体異性体である、阻害剤を同定するための上記の組成物が提供される。
【００２１】
1つの態様において、ヒト細胞中においてp97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）基質の分解を減少させる方法が提供され、該方法が、（i）式VIII、X、XI、およびXIIのいずれかによって表される化合物、（ii）該化合物のPEG化された類似体、（iii）該化合物もしくは該類似体の薬学的に許容される塩；または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つの有効量を、ヒトに投与する段階を含み、ここで、XIについて、R2は、表9.2および15.1に列挙した基から選択され；かつ式XIIについて、R4は、表10.2および22.2に列挙した基から選択される。
【００２２】
1つの態様において、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UPS基質の分解を減少させるための組成物が提供され、組成物が、（i）式VIII、X、XI、XIIのいずれかから選択される化合物、（ii）該化合物のPEG化、ビオチン化もしくは蛍光標識された類似体、（iii）該化合物の薬学的に許容される塩、または（iv）該化合物、該類似体もしくは該塩の異性体のうちの少なくとも1つを含み、式XIについて、R2は、表9.2および15.1に列挙した基から選択され、かつ式XIIについて、R4は、表10.2および22.2に列挙した基から選択される。
【００２３】
1つの態様において、薬学的に許容される担体をさらに含む、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UPS基質の分解を減少させるための上記の組成物が提供される。
【００２４】
1つの態様において、異性体が位置異性体または立体異性体である、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UPS基質の分解を減少させるための上記の組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
詳細な説明
プロテアソームによる分解のp97特異的阻害剤を定量し、識別するための一組のデュアルレポーターヒト細胞株および追跡プロトコルを用いて、p97を直接阻害し、p97に依存するUPS基質の分解を阻害する化合物を同定し、特徴づけた。
【００２６】
化合物が20μMまたはそれ未満のIC50（効力）を有している場合に、化合物を「阻害剤」と同定した。阻害は、p97 ATPアーゼアッセイ法およびUbG76V-GFP代謝回転を測定するp97依存性UbG76V-GFPアッセイ法を用いて測定した。1つの態様において、本発明の化合物は、p97活性、および/またはp97依存性UbG76V-GFP分解代謝回転を20μMまたはそれ未満に減少させる。別の態様において、化合物は、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UbG76V-GFP分解代謝回転を15μMまたはそれ未満に減少させる。別の態様において、化合物は、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UbG76V-GFP分解代謝回転を10μMまたはそれ未満に減少させる。好ましい態様において、化合物は、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UbG76V-GFP分解代謝回転を5μMまたはそれ未満に減少させる。最も好ましい態様において、化合物は、p97 ATPアーゼ活性、および/またはp97依存性UbG76V-GFP分解代謝回転を2μMまたはそれ未満に減少させる。
【００２７】
化合物を3つの型の阻害剤に分類した：（1）p97およびUbG76V-GFP代謝回転（分解）の両方の阻害剤；（2）UbG76V-GFP代謝回転を阻害しないp97の阻害剤；ならびに（3）p97を阻害しないUbG76V-GFP代謝回転の阻害剤。比較例を表28〜33に示し、p97またはUbG76V-GFP代謝回転のいずれかを少なくとも20μMまで減少させなかった、アッセイした化合物を列挙している。
【００２８】
1つの態様において、p97 ATPアーゼ活性を減少させる、および/またはp97依存性UPS基質（UbG76V-GFP）の分解を減少させる方法は、式I〜XLIIIの1つによって表され、かつ適用可能な場合には、表1〜26に示す可変基を有する化合物を用いて実施する。
【００２９】
すべての表において示すとおり、化合物および可変基は以下に規定する略記を用いて特徴づける。表の*カラムにおいて、「P」は購入した化合物を意味し、「S」は合成した化合物を意味する。R基は、H（水素）、C（炭素）N（窒素）Cl（塩素）、F（フッ素）、Br（臭素）、NO2（ニトロ）、Me（メチル）、OMe（メトキシ）、Ph（フェニル）、PhOMe（メトキシフェニル）を含む。特に記載がないかぎり、すべての化学的略記について標準のIUPAC命名法に従う。原子基の前の数字はその原子の位置を示す。特定の化合物データは添付のNMRデータに示す（実施例9、付録）。
【００３０】
p97およびp97依存性UPS基質（UbG76V-GFP）の阻害剤
表1〜11は、p97 ATPアーゼアッセイ法（実施例7）およびp97依存性UbG76V-GFP分解代謝回転アッセイ法（実施例8）の両方において20μMまたはそれ未満のIC50を有する、式I〜XIXによって表される化合物を示す。
【００３１】
式I
【表１】
2013530942.tif 000002
2013530942.tif 000003
【００３２】
式II
【表２】
2013530942.tif 000004
2013530942.tif 000005
【００３３】
式III
【表３】
2013530942.tif 000006
【００３４】
式IV
【表４】
2013530942.tif 000007
2013530942.tif 000008
【００３５】
式V
【表５】
2013530942.tif 000009
【００３６】
式VI
【表６】
2013530942.tif 000010
【００３７】
式VII
【表７】
2013530942.tif 000011
2013530942.tif 000012
【００３８】
式VIII〜X
【表８】
2013530942.tif 000013
【００３９】
式XI
【表９】
2013530942.tif 000014
【００４０】
式XII
【表１０】
2013530942.tif 000015
【００４１】
式XIII〜XIX
【表１１】
2013530942.tif 000016
【００４２】
p97の阻害剤
表12〜17は、p97 ATPアーゼアッセイ法において20μMまたはそれ未満のIC50を有する（実施例7）が、p97依存性UbG76V-GFP分解代謝回転アッセイ法を20μMまたはそれ未満まで減少させなかった（実施例8）化合物を開示する。
【００４３】
式I
【表１２】
2013530942.tif 000017
【００４４】
式II
【表１３】
2013530942.tif 000018
【００４５】
式VII
【表１４】
2013530942.tif 000019
【００４６】
式XI
【表１５】
2013530942.tif 000020
【００４７】
式XX
【表１６】
2013530942.tif 000021
【００４８】
式XXI
【表１７】
2013530942.tif 000022
【００４９】
p97依存性UPS基質UbG76V -GFPの阻害剤
表18〜26は、p97依存性UbG76V-GFP分解代謝回転アッセイ法において20μMまたはそれ未満のIC50を有する（実施例7）が、p97を20μM未満まで減少させなかった化合物を開示する。
【００５０】
式I
【表１８】
2013530942.tif 000023
*R3およびR5は連結されている。
【００５１】
式II
【表１９】
2013530942.tif 000024
【００５２】
式VI
【表２０】
2013530942.tif 000025
【００５３】
式XI
【表２１】
2013530942.tif 000026
【００５４】
式XII
【表２２】
2013530942.tif 000027
【００５５】
式XXII〜XXIV
【表２３】
2013530942.tif 000028
【００５６】
式XXV
【表２４】
2013530942.tif 000029
【００５７】
式XXVI〜XLI
【表２５】
2013530942.tif 000030
2013530942.tif 000031
2013530942.tif 000032
【００５８】
式XLIIおよびXLIII
【表２６】
2013530942.tif 000033
【００５９】
比較例
以下の表27〜33において、p97またはUbG76V-GFPのいずれも20μMまたはそれ未満まで減少させなかった化合物を示す。
【００６０】
式I
【表２７】
2013530942.tif 000034
【００６１】
式II
【表２８】
2013530942.tif 000035
【００６２】
式VI
【表２９】
2013530942.tif 000036
【００６３】
式XI
【表３０】
2013530942.tif 000037
【００６４】
式XII
【表３１】
2013530942.tif 000038
【００６５】
式XXV
【表３２】
2013530942.tif 000039
【００６６】
式XLIV〜XLXI
【表３３】
2013530942.tif 000040
2013530942.tif 000041
【００６７】
化合物誘導体
1つの態様において、本発明の化合物は、本明細書に開示する化合物の1つの誘導体である。本発明の別の態様において、式LIIからLXVIの化合物誘導体のいずれかを実施例7に記載のATPアーゼアッセイ法においてアッセイすることにより、p97 ATPアーゼの阻害剤を同定する。
【００６８】
例えば、化合物誘導体は式LIIによって表される。
2013530942.tif 000042
【００６９】
上記の式LIIについて、nは0、1または2である。式LIIの化合物は、実施例3に詳細に記載するとおりに合成することができる。
【００７０】
別の例において、化合物誘導体は式LIIIによって表される。
2013530942.tif 000043
【００７１】
上記の式LIIIについて、R1およびR2は独立して様々でありうる。R1およびR2は独立して、水素（H）、メチル、エチル、プロピル、またはブチルから選択される。式LIIIの化合物は、実施例3に詳細に記載するとおりに合成することができる。
【００７２】
別の例において、化合物誘導体は式LIVによって表される。
2013530942.tif 000044
【００７３】
上記の式LIVについて、R1は環内の任意の位置のH、メチル、F、Cl、Br、およびOMeから選択される。R2は水素（H）、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選択される。式LIVの化合物は、実施例3に詳細に記載するとおりに合成することができる。
【００７４】
別の例において、化合物誘導体は式LVによって表される。
2013530942.tif 000045
【００７５】
上記の式LVについて、R1は環内の任意の位置のH、メチル、F、Cl、Br、およびOMeから選択される。式LVの化合物は、実施例3に詳細に記載するとおりに合成することができる。
【００７６】
別の例において、化合物誘導体は式LVIによって表される。
2013530942.tif 000046
【００７７】
上記の式LVIについて、R1およびR2は独立して様々でありうる。R1およびR2は環内の任意の位置のH、メチル、F、Cl、Br、およびOMeから選択される。式LVIの化合物は、実施例3に詳細に記載するとおりに合成することができる。
【００７８】
別の例において、化合物誘導体は式LVIIによって表される。
2013530942.tif 000047
【００７９】
上記の式LVIIについて、Xは環内の任意の位置のO、NMe（窒素-メチル）、NEt（窒素-エチル）、およびNPh（窒素-フェニル）から選択され；nは-1、0、1、または2であり；かつmは1、2、3、または4である。R1およびR2は独立して様々でありうる。R1およびR2は独立して、環内の任意の位置のH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択される。式LVIIの化合物は、実施例4に詳細に記載するとおりに合成することができる。
【００８０】
別の例において、化合物誘導体は式LVIIIによって表される。
2013530942.tif 000048
【００８１】
上記の式LVIIIについて、Xは環内の任意の位置のO、NMe（窒素-メチル）、NEt（窒素-エチル）、およびNPh（窒素-フェニル）から選択され；nは-1、0、1、または2であり；かつmは1、2、3、または4である。R1は環内の任意の位置のH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択される。式LVIIIの化合物は、実施例4に詳細に記載するとおりに合成することができる。
【００８２】
別の例において、化合物誘導体は式LIXによって表される。
2013530942.tif 000049
【００８３】
上記の式LIXについて、R1、R2およびR3は独立して様々でありえ、それぞれ独立してH、A(CH2)nCH3、およびA(CH2)nXから選択され、ここでnは0、1、2、3、4または5であり、A＝O、SまたはNHであり、かつXはヘテロアリール、O(アルキル)、S(アルキル)、(O-アルキル)2、または(S-アルキル)2である。式LIXの化合物は、実施例5に詳細に記載するとおりに合成することができる。
【００８４】
別の例において、化合物誘導体は式LXによって表される。
2013530942.tif 000050
【００８５】
上記の式LXについて、R1はH、A(CH2)nCH3、およびA(CH2)nXから選択され、ここでnは0、1、2、3、4、または5であり、AはO、SまたはNHであり、かつXはヘテロアリール、O(アルキル)、S(アルキル)、(O-アルキル)2、および(S-アルキル)2から選択される。A1はO、S、Se、N、NH、CH、CH2、CHアルキル、およびCアルキルから選択され；かつA2はN、NH、CH、およびCアルキルから選択される。式LVXの化合物は、実施例5に詳細に記載するとおりに合成することができる。
【００８６】
別の例において、化合物誘導体は式LXIによって表される。
2013530942.tif 000051
【００８７】
上記の式LXIについて、R1、R2およびR3は独立して様々でありうる。R1、R2およびR3は独立して、アルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルから選択される。R4は、H、ハロゲン、アルキル、およびアルキオキシ(alkyoxy)から選択される。Xは、CH2、O NH、NMe、NEt、NCOMe、およびNPhから選択される。YはNH、O、S、[H, H]から選択され、かつnは0または1である。式LXIの化合物は、実施例6に詳細に記載するとおりに合成することができる。
【００８８】
別の例において、化合物誘導体は式LXIIによって表される。
2013530942.tif 000052
【００８９】
上記の式LXIIについて、nは-1、0、1、または2であり；mは0、1、または2であり、かつXは環内の任意の位置のCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択される。式LXIIの化合物は、実施例4に示すスキームに従って合成することができる。
【００９０】
別の例において、化合物誘導体は式LXIIIによって表される。
2013530942.tif 000053
【００９１】
上記の式LXIIIについて、R1およびR2は独立して様々である。R1およびR2は独立して、H、Me、Et、Pr、およびBuから選択される。nは-1、0、1、または2である。Xは環内の任意の位置のCH2、O、NMe、NEt、NPhから選択される。式LXIIIの化合物は、実施例4に示すスキームに従って合成することができる。
【００９２】
別の例において、化合物誘導体は式LXIVによって表される。
2013530942.tif 000054
【００９３】
式LXIVについて、R1は環内の任意の位置のH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択される。R2はH、Me、Et、Pr、およびBuから選択される。Xは環内の任意の位置のCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択される。nは-1、0、1、または2である。式LXIVの化合物は、実施例4に示すスキームに従って合成することができる。
【００９４】
別の例において、化合物誘導体は式LXVによって表される。
2013530942.tif 000055
【００９５】
式LXVについて、R1は環内の任意の位置のH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択される。R2はH、Me、Et、Pr、およびBuから選択される。Xは環内の任意の位置のCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択される。nは-1、0、1、または2である。式LXVの化合物は、実施例4に示すスキームに従って合成することができる。
【００９６】
別の例において、化合物誘導体は式LXVIによって表される。
2013530942.tif 000056
【００９７】
式LXVIについて、R1およびR2は独立して様々でありうる。R1およびR2は独立して、環内の任意の位置のH、Me、F、Cl、Br、およびOMeから選択される。Xは環内の任意の位置のCH2、O、NMe、NEt、およびNPhから選択される。nは-1、0、1、または2である。式 LXVIの化合物は、実施例4に示すスキームに従って合成することができる。
【００９８】
異性体
本発明の化合物は、RまたはS配置の非対称に置換された炭素原子を含んでいてもよく、「R」および「S」なる用語は、Pure Appl. Chem. (1976) 45, 11-30において定義されるとおりである。同量のRおよびS配置を含む非対称に置換された炭素原子を有する化合物は、それらの原子においてラセミ体である。一方の配置を他方に比べて過剰に有する原子は、過剰、好ましくは約85％〜90％の過剰、より好ましくは約95％〜99％の過剰、およびさらにより好ましくは約99％を超える過剰の配置に割り付ける。したがって、本発明は、ラセミ混合物ならびにその化合物の相対および絶対ジアステレオ異性体を含むことが意図される。
【００９９】
本発明の化合物は、ZまたはE配置の炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合も含んでいてもよく、「Z」なる用語は、炭素-炭素または炭素-窒素二重結合の同じ側のより大きい2つの置換基を意味し、「E」なる用語は、炭素-炭素または炭素-窒素二重結合の反対側のより大きい2つの置換基を意味する。本発明の化合物は、「Z」および「E」異性体の混合物として存在してもよい。
【０１００】
本発明の化合物は、化合物のプロトンが1つの原子から別の原子にシフトする、互変異性体またはその平衡混合物として存在してもよい。互変異性体の例には、ケト-エノール、フェノール-ケト、オキシム-ニトロソ、ニトロ-アシ、イミン-エナミンなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１０１】
1つの態様において、開示する化合物の異性体は位置異性体または立体異性体である。
【０１０２】
化合物類似体
本明細書において開示する化合物は、体内での溶解性、検出および/または送達を増強するために、さらに改変してもよい。以下の改変は必ずしも別の改変と相容れないものではなく、組み合わせることができる。例えば、PEG化し、蛍光標識した化合物を開示する。
【０１０３】
1つの態様において、本発明の化合物を蛍光標識する。適切な蛍光標識は周知である。阻害剤化合物に加える蛍光標識には、NBD-Cl（4-クロロ-7-ニトロ-2,1,3-ベンゾキサジアゾール）、R-NCO（イソシアネート）、R-NCS（FITC）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１０４】
1つの態様において、本発明の化合物をビオチン化する。ビオチン化はビオチン誘導体を用いて行う。ビオチン誘導体の例には、エステル-ビオチン、アミン-ビオチン、アミド-ビオチン、およびOH-ビオチンが含まれる。
【０１０５】
1つの態様において、本発明の化合物を少なくとも1つのPEG部分でPEG化する。ポリエチレングリコール（PEG）などのポリアルキレングリコールを治療剤に結合しうることは、当技術分野において周知である。ポリアルキレングリコール化（PAG化）治療剤、特にPEG化治療剤は、溶解性、循環寿命、安全性を高め、腎排出を減少させ、かつ免疫原性を減少させ、したがって改善された薬物送達法を提供する可能性が報告されている。PEG化治療剤は（a）対応する非PEG化化合物に比べてのインビボで血漿循環半減期の延長、（b）対応する非PEG化化合物に比べての治療指数の増強、および（c）対応する非PEG化化合物に比べて溶解性を増大し、薬物送達の改善を行う可能性を示しうる。PEG化を用いて薬物送達を行った例は、例えば、米国特許第6,623,729号、米国特許第6,517,824号、米国特許第6,515,017号、米国特許第6,217,869号、米国特許第6,191,105号、米国特許第5,681,811号、米国特許第5,455,027号、米国特許出願公開第20040018960号、米国特許出願公開第20030229010号、米国特許出願公開第20030229006号、米国特許出願公開第20030186869号、米国特許公開出願第20030026764号、および米国特許出願公開第20030017131号において開示されている。米国特許第6,214,966号、米国特許出願公開第2003000447号、および米国特許出願公開第2001021763号は、結合した分子の溶液中への制御放出のための可溶性、分解性ポリ(エチレングリコール)誘導体を記載している。PEG化に対する最近の総説は、例えば、Greenwald R. B., Choe Y.H., McGuire J., Conover CD. Adv. Drug Del. Rev. 2003, 55, 217, Molineux G. Pharmacotherapy 2003, (8 Pt 2), 3S-8S、Roberts M.J., Bentley, M. D., Harris J. M. Adv. Drug Deliv. Rev. 2002, 54, 459、Bhadra D., Bhadra S., Jain P., Jain N. K. Pharmazie 2002, 57, 5、Greenwald R B. J. Controlled Release 2001, 74, 159、Veronese F. M., Morpurgo M. Farmaco. 1999, 54, 497およびZalipsky S. Adv. Drug Deliv. Rev. 1995, 76, 157に提供されている。特に、本明細書に記載の式IからLXVIの化合物をPEG化し得る。
【０１０６】
薬学的な塩
「薬学的に許容される」なる語句は本明細書において、医学的技術分野の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を起こすことなくヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適し、妥当な損益比に見合った、化合物、材料、組成物、および/または剤形を意味するために用いる。
【０１０７】
化合物のすべての類似体および異性体を含む、本発明の化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または両性イオンとして存在してもよい。本明細書に開示する化合物の塩を、それらの単離中またはそれらの精製後に調製する。酸付加塩は、本発明の化合物の酸との反応から誘導されるものである。したがって、式IからLXVIのいずれかを有する化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、硫酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含む塩は、本発明によって含まれることが意図される。化合物の塩基付加塩は、化合物とリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのカチオンの炭酸水素塩、炭酸塩、水酸化物またはリン酸塩との反応から誘導されるものである。適切な塩のリストはRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)において見いだされ、これらそれぞれの開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０８】
薬学的な製剤および剤形
薬剤として用いる場合、式（I〜LXVI）のいずれかの化合物を薬学的組成物の形で投与することができる。これらの組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻内を含む様々な経路により投与することができ、薬学の技術分野において周知の様式で調製することができる。
【０１０９】
本発明は、活性成分として、上記の式I〜LXVIの化合物（その類似体および異性体を含む）の1つまたは複数を1つまたは複数の薬学的に許容される担体との組み合わせで含む、薬学的組成物も含む。本発明の組成物を作成する際に、活性成分を典型的には賦形剤と混合するか、賦形剤によって希釈するか、または、例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形のそのような担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、それは活性成分の媒体、担体または媒質としてはたらく固体、半固体、または液体材料であり得る。したがって、組成物は錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒質中で）、例えば、10重量％までの活性化合物を含む軟膏、ゼラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射液剤、ならびに滅菌包装散剤の形でありうる。
【０１１０】
製剤を調製する際に、他の成分と混合する前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径を提供することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、化合物を200メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、製剤中で実質的に均一な分布を提供するために、粒径を粉砕により、例えば、約40メッシュに調節することができる。
【０１１１】
適切な賦形剤のいくつかの例には、乳糖、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤はさらに：タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑沢剤；潤滑剤；乳化および懸濁化剤；安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；甘味剤；ならびに着香剤を含むことができる。本発明の組成物を、当技術分野において公知の手順を用いて、患者への投与後に活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するよう、製剤することができる。
【０１１２】
活性化合物は、広い用量範囲で有効であり得、一般には薬学的に有効な量で投与する。しかし、実際に投与する化合物の量は通常は医師によって、治療する状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況に応じて決定されることが理解されるであろう。
【０１１３】
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはその混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体組成物は、前述の適切な薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。いくつかの態様において、局所または全身作用のために、組成物を経口または経鼻呼吸器経路により投与する。組成物は不活性ガスの使用により噴霧することができる。噴霧した液剤を噴霧器具から直接吸ってもよく、または噴霧器具をフェースマスクテント、または間欠的陽圧呼吸機に連結することもできる。液剤、懸濁剤、または散剤組成物を、適切な様式で製剤を送達する器具から経口投与または経鼻投与することができる。
【０１１４】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与しているもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の様式などに依存して変動することになる。治療適用において、組成物はすでに疾患を患っている患者に、疾患およびその合併症を治癒する、またはその症状を少なくとも部分的に停止するのに十分な量で投与することができる。これを達成するのに十分な量を「治療的有効量」と呼ぶ。有効用量は、治療中の疾患状態ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重および全身状態などの因子に応じて主治医の判断に依存することになる。
【０１１５】
患者に投与する組成物は、前述の薬学的組成物の形でありうる。これらの組成物は、通常の滅菌技術によって滅菌することができ、または滅菌ろ過してもよい。水溶液をそのまま使用するために包装することもでき、または凍結乾燥し、凍結乾燥製剤を投与前に滅菌水性担体と混合することもできる。化合物製剤のpHは典型的には3から11の間、より好ましくは5から9の間、最も好ましくは7から8の間であろう。特定の前述の賦形剤、担体、または滅菌剤の使用は薬学的塩の形成をもたらすことが理解されるであろう。
【０１１６】
本明細書において開示する化合物を、例えば、口腔内、眼内、経口、浸透、非経口（筋肉内、腹腔内、胸骨内、静脈内、皮下）、直腸、局所、経皮、膣および動脈内ならびに関節内注射、注入、および、例えば、ステントにより血管系などの体内設置により投与してもよい。
【０１１７】
本発明は、式（I〜LXVI）の化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物を含む1つまたは複数の容器を含む、例えば、癌の治療において有用な薬学的キットも含む。そのようなキットは、望まれる場合には、例えば、当業者には容易に明らかになる、1つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器などの、様々な通常の薬学的キットの要素の1つまたは複数をさらに含むことができる。投与すべき要素の量、投与の指針、および/または要素の混合の指針を示す、挿入物またはラベルのいずれかでの説明書もキットに含めることができる。
【実施例】
【０１１８】
実施例1.  購入した化合物
表1〜33に示す化合物は、表に示すとおり合成または購入したもので、表中でSは合成したことを示し、Pは購入したことを示す。以下の表34は購入した化合物の会社情報を提供する。
【０１１９】
【表３４】
2013530942.tif 000057
2013530942.tif 000058
2013530942.tif 000059
【０１２０】
実施例2.  化合物合成
一般に、その塩および溶媒和物を含む、本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多くの可能な合成経路のいずれかによって合成することができる。本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択しうる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、出発原料（反応物）、中間体、または生成物と、反応を実施する温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲でありうる温度で、実質的に非反応性でありうる。所与の反応は、1つの溶媒または複数の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応段階に応じて、特定の反応段階に適した溶媒を選択することができる。
【０１２１】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含みうる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者であれば容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)において見いだすことができ、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２２】
反応を当技術分野において公知の任意の適切な方法によってモニターすることができる。例えば、生成物の生成を、核磁気共鳴分光法（例えば、1Hまたは13C）赤外分光法、分光光度法（例えば、UV-可視）、もしくは質量分析法などの分光的手段により、または高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）もしくは薄層クロマトグラフィなどのクロマトグラフィによりモニターすることができる。
【０１２３】
合成した化合物は、以下の3つの合成スキームの1つを用いて合成した。合成スキームIはGavishら、国際公開公報第2008/023357A1号を参照して実施した。
合成スキームI：
2013530942.tif 000060
【０１２４】
合成スキームIIはGahmanら、米国特許第2009/0209536 A1号を参照して実施した。
合成スキームII：
2013530942.tif 000061
【０１２５】
合成スキームIII：
2013530942.tif 000062
【０１２６】
代表的な化合物の合成：
N2,N4-ジベンジル-8-メトキシキナゾリン-2,4-ジアミン。（化合物番号 VI-5）。アセトニトリル（1mL）中の2,4-ジクロロ-8-メトキシキナゾリン（50mg、0.22mmol）の懸濁液に、ベンジルアミン（0.12mL、1.09mmol、5当量）を加えた。混合物をマイクロ波照射下、180℃で1時間加熱した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製して、白色固体を得た。
2013530942.tif 000063
【０１２７】
合成スキームのいくつかの具体例を以下に示す。
【０１２８】
具体的には、XXIVについて、合成スキームは以下に示すとおりである。
2013530942.tif 000064
【０１２９】
式IIの合成スキームを以下に示す。
2013530942.tif 000065
【０１３０】
式IIIの合成スキームを以下に示す。
2013530942.tif 000066
【０１３１】
式IVの合成スキームを以下に示す。
2013530942.tif 000067
【０１３２】
式Vの合成スキームを以下に示す。
2013530942.tif 000068
【０１３３】
式VIの合成スキームを以下に示す。
2013530942.tif 000069
【０１３４】
実施例3.  化合物誘導体LII、LIII、LIV、LVおよびLVIの合成
Kohn et al., 1983, J. Am. Chem. Soc, 105, 4106-4108を参照する合成スキーム。
2013530942.tif 000070
2013530942.tif 000071
【０１３５】
実施例4.  化合物誘導体LVII、LVIII、LXII、LXIII、LXIV、LXV、およびLXVIの合成
LVIIの合成スキーム。LVIIIおよびLXII〜LXVIについて、本明細書に開示するスキームおよびZaugg, 1984, Synthesis, 86-110に関する以下のスキームを参照する。
2013530942.tif 000072
【０１３６】
実施例5.  化合物誘導体LIXおよびLXIの合成：
Tikad et al., 2006, Synlett, 1938-1942を参照するLIXの合成スキーム。
2013530942.tif 000073
【０１３７】
上記の反応およびLIXについての参考文献を参照するLXの合成スキーム。
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【０１３８】
実施例6.  化合物LXIの合成：
Zaugg, 1984, Synthesis, 86-110を参照するLXIの合成スキーム。
2013530942.tif 000075
【０１３９】
実施例7.  ATPアーゼアッセイ法
アッセイ緩衝液（2.5×濃度を20μL、1×＝50mMトリスpH7.4、20mM MgCl2、1mM EDTA、0.5mM TCEP）を96穴プレートの各ウェルに分配した。精製p97（50μMを25μL）を1×アッセイ緩衝液975μL中で希釈し、10μLを各ウェルに分配した。次いで試験化合物（10μL）または5％DMSO（10μL）を各ウェルに加え、プレートを室温で10分間インキュベートした。各ウェルに500μM ATP（pH7.5）10μLを加え、室温で60分間インキュベートし、次いでKinase Glo Plus試薬（Promega）50μLを加え、続いて最後に室温、暗所で10分間インキュベートすることにより、ATPアーゼアッセイ法を実施した。ルミネセンスをAnalyst AD（Molecular Devices）で読み取った。化合物を一連の濃度（0、0.048、0.24、1.2、6、30μM）で三通りアッセイした。各反応について残存活性のパーセントを以下の数式を用いて計算した：((試験化合物-高対照)/(低対照-高対照))*100。試験化合物は試験化合物を含むウェルと規定し、低対照はDMSOを含むウェルと規定し、高対照はp97タンパク質を含まないウェルと規定する。IC50値を、様々な化合物濃度での残存活性のパーセンテージ（RA％）を、JUMP INプログラムを用いての非線形回帰分析によりラングミュア式［RA％＝100/(1＋[化合物]/IC50)]に当てはめることで計算した。結果を平均+/-標準誤差で表した。
【０１４０】
Myriad 12および19によるアッセイ法について、kinase Glo Plus（Promega）の代わりに100μLのbiomol green reagent（Enzo Life Sciences）を各ウェルに加え、630nmの吸光度を測定した。これは、これらの化合物がルシフェラーゼ活性を妨害したために行った。ルシフェラーゼ活性を妨害する化合物によるアッセイ法について、kinase Glo Plus（Promega）の代わりに100μLのbiomol green reagent（Enzo Life Sciences）を各ウェルに加え、630nmの吸光度を測定した。
【０１４１】
実施例8.  UbG76V-GFP分解アッセイ法
ウェルごとに100msの曝露時間で2つのGFP画像を取得し、HeLa細胞の面積あたりの平均GFP強度を、MetaXpressソフトウェアを用いて判定した。300〜500個の細胞の平均GFP強度をExcelを用いて計算した。規準化GFP強度を以下の式を用いて計算した：(試験化合物-背景)/(基準GFP強度-背景)。式中：試験化合物は試験化合物で処理したUbG76V-GFP発現細胞の平均GFP強度と規定する。背景はHeLa細胞の背景GFP強度と規定する。基準GFP強度はDMSOで処理したUbG76V-GFP発現細胞の平均GFP強度と規定する。分解速度定数（k）を、90から180分の範囲の時間に対してLn（規準化GFP強度）をプロットし、その直線範囲の傾きから得た。各化合物の残存kのパーセントを以下の式を用いて計算する(試験化合物/DMSO対照)*100。式中：試験化合物は試験化合物を含むウェルから求めたkと規定し、DMSO対照はDMSOを含むウェルから求めたkと規定する。IC50値を、様々な化合物濃度での残存kのパーセンテージ（k％）を、JUMP INプログラムを用いての非線形回帰分析によりラングミュア式［k％＝100/(1＋[化合物]/IC50)]に当てはめることで計算した。結果を平均+/-標準誤差で表した。
【０１４２】
実施例9.  化合物のNMR分析
すべての化合物のNMRデータを付録に添付する。1Hおよび13CスペクトルをBruker Avance 400または500MHz分光計で記録した。化学シフトは百万分率で報告し、溶媒の残存プロトンシグナルを基準とした。
【０１４３】
付録
2013530942.tif 000076
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-N-ベンジル-8-ブトキシキナゾリン-4-アミン。
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2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-N-ベンジル-8-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000079
2013530942.tif 000080
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-N-ベンジルピリミジン-4-アミン。
2013530942.tif 000081
2013530942.tif 000082
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-N-ベンジル-5,6-ジメトキシピリミジン-4-アミン。
2013530942.tif 000083
2013530942.tif 000084
N-ベンジル-2-(2-イミノ-5,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-1-イル)-8-メトキシキナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000085
2013530942.tif 000086
N2-(ベンゾ[d]チアゾル-2-イル)-N4-ベンジル-8-メトキシキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000087
2013530942.tif 000088
N4-ベンジル-8-メトキシ-N2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-2-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000089
2013530942.tif 000090
3-(4-(ベンジルアミノ)-8-メトキシキナゾリン-2-イル)-1,1-ジメチル尿素。
2013530942.tif 000091
LC条件下において安定ではない。
2013530942.tif 000092
N-ベンジル-8-メトキシ-2-(4-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)キナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000093
2013530942.tif 000094
N-ベンジル-8-メトキシ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000095
2013530942.tif 000096
1-(4-(4-(ベンジルアミノ)-8-メトキシキナゾリン-2-イル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)エタノン。
2013530942.tif 000097
2013530942.tif 000098
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-N-ベンジルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン。
2013530942.tif 000099
2013530942.tif 000100
1-(4-(ベンジルアミノ)-8-メトキシキナゾリン-2-イル)尿素。
2013530942.tif 000101
2013530942.tif 000102
N-ベンジル-8-メトキシ-2-モルホリノキナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000103
2013530942.tif 000104
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-8-メトキシ-N-(チアゾル-5-イルメチル)キナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000105
2013530942.tif 000106
2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾル-1-イル)-N-ベンジル-8-メトキシキナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000107
2013530942.tif 000108
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)-8-メトキシキナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000109
2013530942.tif 000110
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-8-メトキシ-N-(チオフェン-2-イルメチル)キナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000111
2013530942.tif 000112
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-N-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000113
2013530942.tif 000114
N-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000115
2013530942.tif 000116
N4-ベンジル-8-メトキシ-N2-(チアゾル-5-イルメチル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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2013530942.tif 000118
N4-ベンジル-8-メトキシ-N2-(チオフェン-2-イルメチル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000119
2013530942.tif 000120
N4-ベンジル-N2-(シクロヘキシルメチル)-8-メトキシキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000121
2013530942.tif 000122
N2,N4-ジベンジル-8-メトキシ-N2-メチルキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000123
2013530942.tif 000124
N4-ベンジル-8-メトキシ-N2-(1-フェニルエチル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000125
2013530942.tif 000126
1-(4-(4-(ベンジルアミノ)-8-メトキシキナゾリン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン。
2013530942.tif 000127
2013530942.tif 000128
2-(2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾル-1-イル)-N-ベンジル-8-メトキシキナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000129
2013530942.tif 000130
N-ベンジル-2-クロロ-8-メトキシキナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000131
2013530942.tif 000132
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-N-ベンジル-8-(4-メトキシフェニル)キナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000133
2013530942.tif 000134
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-N-ベンジル-8-(2-(ジエチルアミノ)エトキシ)キナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000135
2013530942.tif 000136
3-(4-(ベンジルアミノ)-8-メトキシキナゾリン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン。
2013530942.tif 000137
2013530942.tif 000138
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-N-(4-フルオロベンジル)-8-メトキシキナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000139
2013530942.tif 000140
2-((2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-4-(ベンジルアミノ)キナゾリン-8-イル)オキシ)エタノール。
2013530942.tif 000141
2013530942.tif 000142
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-N-ベンジル-8-フェニルキナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000143
2013530942.tif 000144
(9H-フルオレン-9-イル)メチル(4-(((2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-8-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)メチル)フェニル)カルバメート。
2013530942.tif 000145
2013530942.tif 000146
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)ベンジル)-8-メトキシキナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000147
2013530942.tif 000148
2-(3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-8-メトキシ-N-(ピリジン-2-イルメチル)キナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000149
2013530942.tif 000150
4-(((2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-8-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)メチル)フェノール。
2013530942.tif 000151
2013530942.tif 000152
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-4-(ベンジルアミノ)キナゾリン-8-オール。
2013530942.tif 000153
2013530942.tif 000154
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)ベンジル)-8-メトキシキナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000155
2013530942.tif 000156
2-(((2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-8-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ)メチル)フェノール。
2013530942.tif 000157
2013530942.tif 000158
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-8-メトキシ-N-(ピリジン-2-イルメチル)キナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000159
2013530942.tif 000160
2-((4-(ベンジルアミノ)-8-メトキシキナゾリン-2-イル)アミノ)フェノール。
2013530942.tif 000161
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2-(2-クロロフェニル)-4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン。
2013530942.tif 000163
2013530942.tif 000164
N4-ベンジル-N2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-8-メトキシキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000165
2013530942.tif 000166
N4-ベンジル-N2-(3-フルオロフェニル)-8-メトキシキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000167
2013530942.tif 000168
N4-ベンジル-N2-(3-クロロフェニル)-8-メトキシキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000169
2013530942.tif 000170
2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-N-ベンジル-8-メトキシキナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000171
2013530942.tif 000172
4,4'-(キナゾリン-2,4-ジイル)ビス(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン)。
2013530942.tif 000173
2013530942.tif 000174
N2-(3-クロロフェニル)-N4-イソプロピルキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000175
2013530942.tif 000176
N4-ベンジル-N2-メチル-N2-フェニルキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000177
2013530942.tif 000178
N-ベンジル-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)キナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000179
2013530942.tif 000180
N-ベンジル-2-(3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-8-メトキシキナゾリン-4-アミン。
2013530942.tif 000181
2013530942.tif 000182
N2-(3-クロロフェニル)-N4-(4-クロロフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000183
2013530942.tif 000184
N2,N4-ジベンジル-6-フルオロキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000185
2013530942.tif 000186
N2-(3-クロロフェニル)-N4-(p-トリル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000187
2013530942.tif 000188
N2,N4-ジベンジル-6-メトキシキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000189
2013530942.tif 000190
2,4-ビス(ベンジルアミノ)キナゾリン-7-カルボニトリル。
2013530942.tif 000191
2013530942.tif 000192
N2,N4-ジベンジル-7-メトキシキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000193
2013530942.tif 000194
N2-(3-クロロフェニル)-N4-(4-メトキシフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000195
2013530942.tif 000196
N2-(3-クロロフェニル)-N4-フェニルキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000197
2013530942.tif 000198
N2,N4-ジベンジル-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000199
2013530942.tif 000200
N2,N4-ジベンジル-7-クロロキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000201
2013530942.tif 000202
N2,N4-ジベンジル-7-フルオロキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000203
2013530942.tif 000204
N4-ベンジル-N2-(3-ニトロフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000205
2013530942.tif 000206
N2,N4-ジベンジル-8-フルオロキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000207
2013530942.tif 000208
N2,N4-ジベンジル-8-ブロモキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000209
2013530942.tif 000210
N4-ベンジル-N2-(3-ヨードフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000211
2013530942.tif 000212
N2,N4-ジ-p-トリルキナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000213
2013530942.tif 000214
N4-ベンジル-N2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
2013530942.tif 000215
2013530942.tif 000216
N2,N4-ビス(4-メトキシフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N-ベンジル-2-(3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)キナゾリン-4-アミン。
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N2,N4-ジフェニルキナゾリン-2,4-ジアミン。
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N-ベンジル-2-(インドリン-1-イル)キナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-2-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)キナゾリン-4-アミン。
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N2,N4-ジベンジル-7-ブロモキナゾリン-2,4-ジアミン。
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N2,N4-ジベンジル-7-メチルキナゾリン-2,4-ジアミン。
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N2,N4-ジベンジル-5-クロロキナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-ベンジル-N2-(5-クロロ-2-メチルフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-ベンジル-N2-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-ベンジル-N2-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-ベンジル-N2-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-ベンジル-N2-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-ベンジル-N2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-ベンジル-N2-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N2,N4-ジベンジル-6,7-ジメトキシキナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-(3-ブロモベンジル)-N2-(3-クロロフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-(2-ブロモベンジル)-N2-(3-クロロフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N2-(3-クロロフェニル)-N4-(4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N2-(3-クロロフェニル)-N4-(3-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N2-(3-クロロフェニル)-N4-(2-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-(4-クロロベンジル)-N2-(3-クロロフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-(3-クロロベンジル)-N2-(3-クロロフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-(2-クロロベンジル)-N2-(3-クロロフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N2-(3-クロロフェニル)-N4-(4-メトキシベンジル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N2-(3-クロロフェニル)-N4-(3-メトキシベンジル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N2-(3-クロロフェニル)-N4-(2-メトキシベンジル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N2-(3-クロロフェニル)-N4-(4-メチルベンジル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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2-(2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)-N-ベンジルキナゾリン-4-アミン。
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N2,N4-ジベンジルキナゾリン-2,4-ジアミン。
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N2-(3-クロロフェニル)-N4-(2-メチルベンジル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-ベンジル-N2-(3-ブロモベンジル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-ベンジル-N2-(2-ブロモベンジル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-ベンジル-N2-(4-フルオロベンジル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-ベンジル-N2-(4-クロロベンジル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-ベンジル-N2-(3-メトキシベンジル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-ベンジル-N2-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N4-ベンジル-N2-(4-クロロフェニル)キナゾリン-2,4-ジアミン。
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N-(4-メトキシフェニル)-2-(4-トシルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン。
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2-モルホリノ-N-(1-フェニルエチル)キナゾリン-4-アミン。
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N-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-(4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン。
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2-フェニル-N-(1-フェニルエチル)キナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-2-(4-ニトロフェニル)キナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-2-(4-メトキシフェニル)キナゾリン-4-アミン。
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2-(2-フルオロフェニル)-N-(1-フェニルエチル)キナゾリン-4-アミン。
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N-(4-クロロベンジル)-2-フェニルキナゾリン-4-アミン。
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N-(2-クロロベンジル)-2-フェニルキナゾリン-4-アミン。
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4-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-フェニルキナゾリン。
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N-(4-フルオロベンジル)-2-フェニルキナゾリン-4-アミン。
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N-(3-クロロベンジル)-2-フェニルキナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-2-(3,4-ジクロロフェニル)キナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-7-クロロ-2-(4-メトキシフェニル)キナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-7-クロロ-2-(p-トリル)キナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-7-クロロ-2-フェニルキナゾリン-4-アミン。
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N4-ベンジル-N2-フェニルキナゾリン-2,4-ジアミン。
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N-ベンジル-2-(ピペリジン-1-イル)キナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-2-モルホリノキナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-2-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-2-(3-ニトロフェニル)キナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-N-メチル-2-(3-ニトロフェニル)キナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-2-(4-ブロモフェニル)キナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-2-(2-クロロフェニル)キナゾリン-4-アミン。
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N-ベンジル-2-フェニルキナゾリン-4-アミン。
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【国際調査報告】
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