(57)【要約】  本発明は、化合物Ａ、ｃ−ＭＥＴキナーゼの阻害剤の結晶形態に関する。具体的には、本発明は、化合物Ａの塩酸塩に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド塩酸塩。
【請求項２】
５．３０、５．０５、及び４．３０オングストロームのｄ−スペーシングに対応する、銅Ｋα照射を使用して集められた粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミドの新規結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉ。
【請求項３】
７．２８、５．７２、及び４．６１オングストロームのｄ−スペーシングに対応する反射をさらに特徴とする、請求項１に記載の１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミドの新規結晶性一ＨＣｌ塩無水物の形態Ｉ。
【請求項４】
６．４８、４．４１、及び３．４２オングストロームのｄ−スペーシングに対応する反射をさらに特徴とする、請求項１に記載の１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミドの新規結晶性一ＨＣｌ塩無水物の形態Ｉ。
【請求項５】
１３３．６、１３６．０、及び１２６．７ｐ．ｐ．ｍでシグナルを示す固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする、請求項２に記載の１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミドの新規結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉ。
【請求項６】
１３１．０、１４７．９、及び１１８．９ｐ．ｐ．ｍでのシグナルをさらに特徴とする、請求項５に記載の１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミドの新規結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉ。
【請求項７】
２４４．７℃での融解開始を特徴とする、請求項６に記載の１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミドの新規結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉ。
【請求項８】
１２．５８、６．３１、及び５．１８オングストロームのｄ−スペーシングに対応する、銅Ｋα照射を使用して集められた粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミドの新規結晶性１．６−ＨＣｌ塩水和物。
【請求項９】
５．０５、４．６３、及び４．５４オングストロームのｄ−スペーシングをさらに特徴とする、請求項８に記載の１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミドの新規結晶性１．６−ＨＣｌ塩水和物。
【請求項１０】
２１９．２℃での融解開始を特徴とする、請求項９に記載の１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミドの新規結晶性１．６−ＨＣｌ塩水和物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤の結晶形態に関する。細胞増殖性障害の治療をはじめとする、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ機能と関連している種々の障害の治療のために、さまざまなｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤が開示されている。このような障害として、それだけには限らないが、癌、肥厚化、再狭窄、心肥大免疫障害及び炎症が挙げられる。ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤の代表的な例として、全文が本明細書に援用される、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の２００８年１月１７日に公開された国際公開ＷＯ２００８／００８３１０に開示されるものが挙げられる。
【発明の概要】
【０００２】
発明の要旨  本発明は、化合物Ａ、ｃ−ＭＥＴキナーゼの阻害剤の結晶形態に関する。具体的には、本発明は、化合物Ａの塩酸塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００３】
【図１】化合物Ａの結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態ＩのＸ線回折パターンを示す図である。
【図２】化合物Ａの結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉの炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。
【図３】化合物Ａの結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉの典型的なＤＳＣ曲線を示す図である。
【図４】化合物Ａの結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉの典型的な熱重量測定（ＴＧ）曲線を示す図である。
【図５】化合物Ａの結晶性１．６−ＨＣｌ塩水和物のＸ線回折パターンを示す図である。
【図６】化合物Ａの結晶性１．６−ＨＣｌ塩水和物の炭素−１３交差分極マジックアングルスピニング（ＣＰＭＡＳ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す図である。
【図７】化合物Ａの結晶性１．６−ＨＣｌ塩水和物の典型的なＤＳＣ曲線を示す図である。
【図８】化合物Ａの結晶性一ＨＣｌ塩水和物のＸ線回折パターンを示す図である。
【図９】化合物Ａの結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態ＩＩのＸ線回折パターンを示す図である。
【図１０】化合物Ａの結晶性１．６−ＨＣｌ塩無水物のＸ線回折パターンを示す図である。
【図１１】化合物Ａの結晶性１．６−ＨＣｌ塩ＤＭＦ溶媒和物のＸ線回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本発明は、化合物Ａ、ｃ−ＭＥＴキナーゼの阻害剤の結晶形態に関する。化合物Ａはまた、１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミド、  
【０００５】
【化１】
2013506671.tif 000002
【０００６】
としても知られており、これは、全文が本明細書に援用される、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の２００８年１月１７日に公開された国際公開ＷＯ２００８／００８３１０に記載される手順によって調製できる。  
【０００７】
具体的には、本発明は、化合物Ａの塩酸塩に関する。一ＨＣｌ塩については、３種の公知の結晶形態：一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉ、一ＨＣｌ塩水和物及び一ＨＣｌ塩無水物形態ＩＩがある。  
【０００８】
さらに、１．６−ＨＣｌ塩について、３種の公知の結晶相：１．６−ＨＣｌ塩ＤＭＦ溶媒和物、１．６−ＨＣｌ塩水和物及び１．６−ＨＣｌ塩無水物がある。いくつかの純粋な１．６−ＨＣｌ塩水和物サンプルの塩化物滴定によって、およそ１．６当量のＨＣｌが示されており、これは、１．６−ＨＣｌ塩水和物は、１．６−ＨＣｌ塩である可能性が高いことを示唆する。  
【０００９】
粉末Ｘ線回折研究は、分子構造、結晶化度及び多型性を特性決定するために広く使用されている。本発明の結晶性ＨＣｌ塩の粉末Ｘ線回折パターンは、ＰＷ３０４０／６０コンソールを備えたＰｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍで作成した。供給源として、ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管Ｋ−α放射線を使用した。 
【００１０】
一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉ  化合物Ａの結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態ＩのＸ線回折パターンは、図１に示されている。化合物Ａの結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉは、「形態Ｉ」、「一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉ」又は「化合物Ａの一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉ」としても知られており、５．３０、５．０５、及び４．３０オングストロームのｄ−スペーシングに対応する特徴的な反射を示す。化合物Ａの結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉは、さらに、７．２８、５．７２、及び４．６１オングストロームのｄ−スペーシングに対応する反射を特徴とする。化合物Ａの結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉは、６．４８、４．４１、及び３．４２オングストロームのｄ−スペーシングに対応する反射をなおさらに特徴とする。  
【００１１】
形態Ｉは、室温／５３％相対湿度、室温／８５％相対湿度、又は４０℃／７５％相対湿度下で５ヶ月間保存した後に物理的に安定であるとわかった。  
【００１２】
上記の粉末Ｘ線回折パターンに加えて、化合物Ａの一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉは、固体炭素−１３核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをさらに特徴とする。固体炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４ｍｍ  Ｈ／Ｘ／Ｙ  ＣＰＭＡＳプローブを使用するＢｒｕｋｅｒ  ＤＳＸ  ５００ＷＢ  ＮＭＲシステムで得られる。炭素−１３ＮＭＲスペクトルは、変動振幅交差分極及び８０ｋＨｚでのＴＰＰＭデカップリングを用いるプロトン／炭素−１３交差分極マジックアングルスピニングを利用する。サンプルは、１０．０ｋＨｚで回転され、９０秒のリサイクル遅延を伴って合計５１２スキャンが集められる。１０Ｈｚのラインブロードニングをスペクトルに適用し、その後、ＦＴを実施する。二次基準としてグリシンのカルボニル炭素を使用するＴＭＳスケールで化学シフトが報告されている（１７６．７０ｐ．ｐ．ｍ．）。  
【００１３】
化合物Ａの一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉの固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲ  スペクトルが、図２に示されている。形態Ｉは、１３３．６、１３６．０、及び１２６．７ｐ．ｐ．ｍ．のシグナルを示す固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ核磁気共鳴スペクトルを特徴とする。スペクトルはさらに、１３１．０、１４７．９、及び１１８．９ｐ．ｐ．ｍ．のシグナルを特徴とする。  
【００１４】
ＤＳＣデータは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  ２９１０又は同等の機器を使用して獲得する。１〜７ｍｇの間のサンプルを秤量してオープンパンに入れる。このパンを次いでクリンプし、熱量計セル中のサンプル位置に置く。空のクリンプされたパンを参照位置に置く。熱量計セルを閉じ、セルに窒素流を通した。加熱プログラムを、１０℃／分の加熱速度で、およそ２８０℃の温度にサンプルを加熱するよう設定する。加熱プログラムを開始する。実施が完了した時点で、システムソフトウェア中に含まれるＤＳＣ分析プログラムを使用してデータを分析する。融解吸熱を、吸熱が観察される温度範囲の上方と下方のベースライン温度点の間で積分する。報告されるデータは、開始温度、ピーク温度及びエンタルピーである。  
【００１５】
化合物Ａの一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉの示差熱量計スキャン（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ  ｓｃａｎ）が、図３に示されている。化合物Ａの一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉは、融解及び分解による吸熱を示し、開始温度は２４４．７℃、ピーク温度は２５０．６℃、エンタルピー変化は８４．５Ｊ／ｇであった。  
【００１６】
熱重量測定（ＴＧ）データは、Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒモデルＴＧＡ７又は同等の機器を使用して獲得する。実験は、およそ２８０℃の最大温度まで１０℃／分の加熱速度を使用して窒素流下で実施する。はかりを自動で風袋をはかった後、白金パンに５〜２０ｍｇのサンプルを加え、炉を上げ、加熱プログラムを開始する。重量／温度データが、機器によって自動的に集められる。機器ソフトウェア内のＤｅｌｔａ  Ｙ機能を選択すること及び重量損失が算出される間の温度を選ぶことによって結果の分析を実施する。重量損失は、分解／蒸発の開始まで報告される。  
【００１７】
化合物Ａの一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉの特徴的な熱重量測定分析（ＴＧＡ）曲線が、図４に示されている。ＴＧＡは、周囲温度〜約１８５℃で約０．０４％の重量損失を示した。 
【００１８】
１．６−ＨＣｌ塩水和物  化合物Ａの結晶性１．６−ＨＣｌ塩水和物のＸ線回折パターンが、図５に示されている。化合物Ａの結晶性１．６−ＨＣｌ塩水和物はまた、「化合物Ａの１．６−ＨＣｌ塩水和物」、「１．６−ＨＣｌ塩水和物」又は「チャンネル一水和物」としても知られ、１２．５８、６．３１、及び５．１８オングストロームのｄ−スペーシングに対応する特徴的な反射を示した。化合物Ａの１．６−ＨＣｌ塩水和物は、５．０５、４．６３、及び４．５４オングストロームのｄ−スペーシングに対応する反射をさらに特徴とする。１．６−ＨＣｌ塩水和物は、３．４８、３．２０、及び３．００オングストロームのｄ−スペーシングに対応する反射をなおさらに特徴とする。  
【００１９】
化合物Ａの１．６−ＨＣｌ塩水和物の固体炭素−１３ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルが、図６に示されている。  
【００２０】
化合物Ａの１．６−ＨＣｌ塩水和物の示差熱量計スキャンが、図７に示されている。１．６−ＨＣｌ塩水和物は、脱水による吸熱を示し、開始温度は４５．１℃、ピーク温度は、６４．６℃、エンタルピー変化は、３３．８Ｊ／ｇであった。１．６−ＨＣｌ塩水和物は、融解及び分解による第２の吸熱を示し、開始温度は、２１９．２℃、ピーク温度は、２４５．９℃、エンタルピー変化は、２２５．９Ｊ／ｇであった。  
【００２１】
アセトン：Ｈ２Ｏ又は高水分活性を有するその他の共溶媒系においてスラリーにすると、１．６−ＨＣｌ塩水和物は、一ＨＣｌ塩水和物に変換する。１．６−ＨＣｌ塩水和物は、５５℃の純粋なＤＭＦ溶媒又は低水分活性を有するＤＭＦ：ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ共溶媒中で形態Ｉをスラリー形成することによって調製できる。さらに、１．６−ＨＣｌ塩水和物は、過剰量の遊離ＨＣｌを含む純粋なＤＭＦ溶媒又はＤＭＦ：ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ共溶媒中で形態Ｉをスラリー形成することによって調製できる。系における低水分活性及び化合物に対するＨＣｌの高いモル比は、形態Ｉの１．６−ＨＣｌ塩水和物への変換にとって有利に働く。 
【００２２】
一ＨＣｌ塩水和物  化合物Ａの結晶性一ＨＣｌ塩水和物のＸ線回折パターンが、図８に示されている。化合物Ａの結晶性一ＨＣｌ塩水和物は、「一ＨＣｌ水和物」又は「化合物Ａの一ＨＣｌ塩水和物」としても知られ、２０．６０、１０．２０、及び９．１４オングストロームのｄ−スペーシングに対応する特徴的な反射を示す。化合物Ａの一ＨＣｌ塩水和物は、６．７８、６．４４、及び５．０８オングストロームのｄ−スペーシングに対応する反射をさらに特徴とする。化合物Ａの一ＨＣｌ塩水和物は、４．９３、３．９８、及び３．３４オングストロームのｄ−スペーシングに対応する反射をなおさらに特徴とする。  
【００２３】
一ＨＣｌ塩に関して、結晶性一ＨＣｌ塩水和物は、室温又は４０℃で、約０．５７〜０．６０の遷移水分活性を上回って一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉよりも熱力学的により安定である。この遷移水分活性は、アセトン：Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ及びＴＨＦ：Ｈ２Ｏ共溶媒におけるスラリー実験に基づいて決定した。しかし、形態Ｉの一ＨＣｌ塩水和物への固体変換は、観察されなかった。形態Ｉは、室温／５３％相対湿度、室温／８５％相対湿度又は４０℃／７５％相対湿度下で５ヶ月間保存した後に物理的
に安定であるとわかった。結晶性一ＨＣｌ塩水和物は、低い相対湿度に曝露される、又は高温で加熱されると、脱水し、一ＨＣｌ塩無水物形態ＩＩに変換する。 
【００２４】
一ＨＣｌ塩無水物形態ＩＩ  化合物Ａの結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態ＩＩのＸ線回折パターンが、図９に示されている。化合物Ａの結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態ＩＩは、「形態ＩＩ」、「化合物Ａの一ＨＣｌ塩無水物形態ＩＩ」又は「一ＨＣｌ塩無水物形態ＩＩ」としても知られ、１８．２５、９．１０、及び６．０３オングストロームのｄ−スペーシングに対応する特徴的な反射を示す。化合物Ａの一ＨＣｌ塩無水物形態ＩＩは、５．１３、４．６１、及び４．１７オングストロームのｄ−スペーシングに対応する反射をさらに特徴とする。化合物Ａの一ＨＣｌ塩無水物形態ＩＩは、３．７５、３．５３、及び３．２９オングストロームのｄ−スペーシングに対応する反射をなおさらに特徴とする。  
【００２５】
結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態ＩＩは、ＸＲＰＤによって低結晶化度を示す。室温で、７５％より高い相対湿度に曝露されると、再水和し、一ＨＣｌ塩水和物に変換して戻る。一ＨＣｌ塩無水物形態ＩＩはまた、アセトン：Ｈ２Ｏ共溶媒又は０．５７〜０．６０を下回る水分活性を有するその他の共溶媒系においてスラリー形成されると、結晶性一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉに変換し得る。 
【００２６】
１．６ＨＣｌ塩ＤＭＦ溶媒和物  化合物Ａの結晶性１．６−ＨＣｌ塩ＤＭＦ溶媒和物のＸ線回折パターンが、図１１に示されている。化合物Ａの結晶性１．６−ＨＣｌ塩ＤＭＦ溶媒和物は、「ＤＭＦ溶媒和物」、「１．６−ＨＣｌ複合体のチャンネルＤＭＦ溶媒和物」、「化合物Ａの１．６−ＨＣｌ塩ＤＭＦ溶媒和物」又は「１．６−ＨＣｌ  ＤＭＦ溶媒和物」としても知られ、１２．９８、８．７６、及び６．３９オングストロームのｄ−スペーシングに対応する特徴的な反射を示した。化合物Ａの１．６−ＨＣｌ塩ＤＭＦ溶媒和物は、６．１９、５．１０、及び４．３４オングストロームのｄ−スペーシングに対応する反射をさらに特徴とする。化合物Ａの１．６−ＨＣｌ塩ＤＭＦ溶媒和物は、３．５１、３．４４、及び３．０４オングストロームのｄ−スペーシングに対応する反射をなおさらに特徴とする。  
【００２７】
化合物Ａの一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉは、ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ溶媒系においてスラリーにすると、ＨＣｌ当量、水分活性、ＤＭＦ活性、及び系全体の温度に依存して、１．６−ＨＣｌ  ＤＭＦ溶媒和物に変換し得る。一般に、高当量のＨＣｌ、高いＤＭＦ活性、及び低い水分活性が、１．６−ＨＣｌ  ＤＭＦ溶媒和物の形成にとって有利に働く。ＤＭＦ溶媒和物は、一時的なチャンネル溶媒和物であり、低相対湿度で脱溶媒和すると、１．６−ＨＣｌ塩無水物に変換する。 
【００２８】
１．６−ＨＣｌ塩無水物  化合物Ａの結晶性１．６−ＨＣｌ塩無水物のＸ線回折パターンが、図１０に示されている。化合物Ａの結晶性１．６−ＨＣｌ塩無水物は、「化合物Ａの１．６−ＨＣｌ塩無水物」又は「１．６−ＨＣｌ塩無水物」としても知られ、１２．７９、６．３３、及び５．２３オングストロームのｄ−スペーシングに対応する特徴的な反射を示した。化合物Ａの１．６−ＨＣｌ塩無水物は、５．０３、４．３０、及び４．１４オングストロームのｄ−スペーシングに対応する反射をさらに特徴とする。化合物Ａの１．６−ＨＣｌ塩無水物は、３．９３、３．６３、及び３．５０オングストロームのｄ−スペーシングに対応する反射をなおさらに特徴とする。  
【００２９】
１．６−ＨＣｌ塩無水物は、室温で、１０〜９５％相対湿度に曝露されると１．６−ＨＣｌ塩水和物に変換する。ＤＭＦ溶媒和物は、１．６−ＨＣｌ塩無水物に対して極めて類似したＸＲＰＤパターンを示す。  
【００３０】
本発明の化合物は、以下の特定の実施例に従って調製できる。しかし、実施例において例示される化合物は、本発明として考慮される属のみを形成するとは解釈されるべきではない。当業者ならば、以下の調製手順の条件及びプロセスの公知の変法を使用して、これらの化合物を調製してもよいということは容易に理解されよう。すべての温度は、特に断りのない限り、摂氏温度である。
【実施例１】
【００３１】
化合物Ａの一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉの調製調製  ＨＣｌを調製するために、濃ＨＣｌ水溶液（３７重量％）を、ＩＰＡを用いて３．０Ｍに希釈する。溶液（洗浄及び媒体粉砕溶液）を調製するために、ＤＭＦで１４．６重量％のＩＰＡを調製する。媒体粉砕された種結晶調製物を調製するために、ＩＰＡ／ＤＭＦ溶媒中で１５．０重量％  ＡＰＩを媒体粉砕する。ＩＰＡ／ＤＭＦは、ＤＭＦ中の、１４．６重量％  ＩＰＡである。 
【００３２】
バッチ  化合物Ａの一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉを調製するために、５５℃で７．０ｍＬ（６．６５ｇ）ＤＭＦに１．００ｇの化合物Ａ遊離塩基一水和物を溶解する。次いで、０．０５当量のＨＣｌを入れる。次いで、０．２５重量％の媒体粉砕した種結晶（０．００６２５ｍｇのＡＰＩ）を入れる。ＤＭＦ中の１４．６重量％  ＩＰＡ中の化合物Ａ  ＨＣｌ種結晶の溶解度は、＜２ｍｇ／ｍＬである。種結晶床を１時間熟成させる。次いで、バッチを５５℃で保持しながら、０．９２当量のＨＣｌを８時間かけて入れる（直線充填速度）。分散は必要ではない。総ＨＣｌ充填量は、０．９７当量である。バッチを５５℃から２２℃へ１時間かけて冷却する。バッチを２２℃で１時間保持し、次いで、濾過する。  
【００３３】
ＤＭＦ中の１４．６重量％ＩＰＡ３ｍＬを用いてケーキを洗浄する。３ｍＬのＩＰＡを用いてケーキをスラリー洗浄する（ＤＭＦを除去するために）。３ｍＬのＩＰＡを用いてケーキをスラリー洗浄する（ＤＭＦを除去するために）。３ｍＬのＩＰＡを用いてケーキを置換洗浄する。６０℃で真空乾燥させる。
【実施例２】
【００３４】
化合物Ａの一ＨＣｌ塩水和物の調製  化合物Ａの一ＨＣｌ塩水和物は、室温又は４０℃で、アセトン：Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ、又は約０．５７〜０．６０より高い水分活性を有するその他の有機溶媒−水共溶媒系において、一ＨＣｌ塩無水物形態Ｉをスラリーにすることによって調製できる。
【実施例３】
【００３５】
化合物Ａの一ＨＣｌ塩無水物形態ＩＩの調製  化合物Ａの一ＨＣｌ塩無水物形態ＩＩは、室温及び低ＲＨで、又は高温で、化合物Ａの一ＨＣｌ塩水和物を脱水することによって調製できる。
【実施例４】
【００３６】
化合物Ａの１．６−ＨＣｌ塩水和物の調製  １．６−ＨＣｌ塩水和物は、４．９９６２ｇの化合物Ａ一水和物を、可視的に清潔な容器に入れることによって調製できる。次いで、３５ｍＬのＤＭＦを加える。容器を、５５℃に予め加熱しておいた浴に接続する。  
【００３７】
１．６８７ｍＬの濃ＨＣｌ（１２．１Ｍ；２当量）を、容器に入れる；バッチは、約１分間黄色の溶液のままであり、次いで、粘度の高い黄色のスラリーを形成する。スラリーを濾過し、ＤＭＦ湿潤固体を、ＩＰＡを用いて５回洗浄する。  
【００３８】
浴を２２℃に設定する。３５分後、バッチをガラスフリットフィルターで濾過する。ケーキを、１５ｍＬのＩＰＡを用いて２回スラリー洗浄し、次いで、１５ｍＬのＩＰＡを用いて１回置換洗浄する。フィルターを、周囲雰囲気下、２０分間真空に残し、次いで、４０℃の真空オーブンに入れて一晩乾燥させる。
【実施例５】
【００３９】
化合物Ａの１．６−ＨＣｌ塩無水物の調製  １．６−ＨＣｌ塩無水物は、室温及び低い相対湿度で、又は高温で、１．６−ＨＣｌ塩水和物を脱水することによって調製できる。
【実施例６】
【００４０】
化合物Ａの１．６−ＨＣｌ塩ＤＭＦ溶媒和物の調製  １．６−ＨＣｌ塩ＤＭＦ溶媒和物は、ＤＭＦ溶媒中において、１．６−ＨＣｌ塩水和物をスラリーにすることによって調製できる。
【図１】
2013506671.tif 000003
【図２】
2013506671.tif 000004
【図３】
2013506671.tif 000005
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2013506671.tif 000010
【図９】
2013506671.tif 000011
【図１０】
2013506671.tif 000012
【図１１】
2013506671.tif 000013
【国際調査報告】
2013506671.tif 000014