(57)【要約】  本発明は、安定性が改善された医薬組成物に関する。
2013543492.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルベトシン又は薬学的に活性なその塩を含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体組成物。
【請求項２】
水性組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ｐＨが５．１〜６．０である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
ｐＨが５．２〜５．６５である、請求項１、２又は３に記載の組成物。
【請求項５】
ｐＨが５．２６〜５．８である、請求項１、２又は３に記載の組成物。
【請求項６】
緩衝剤を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
緩衝剤がコハク酸である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
緩衝液を含む、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
緩衝液がコハク酸塩又はクエン酸塩／リン酸塩緩衝液である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
ただ１つの緩衝液又は緩衝剤のみが存在する、請求項６から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
カルベトシンの濃度が０．０１〜５５ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０１〜１．５ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
抗酸化剤が、メチオニン、ＥＤＴＡ、又はメチオニンとＥＤＴＡとの組合せである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
等張剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
薬学的に活性な化合物又はその塩と抗酸化剤とを含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体（例えば、水性）組成物。
【請求項１６】
ｐＨが５．１〜６、例えば５．２〜５．６５又は５．２６〜５．８である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
医薬化合物が、カルベトシン、式（Ｉ）
【化１】
2013543492.tif 000017
［式中、ｎは０、１及び２から選択され、ｐは、０、１、２、３、４、５及び６から選択され、Ｒ1は、少なくとも１つのＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル又はＯ−アルキル置換基で任意に置換されているアリールから選択され、Ｒ2は、Ｒ4、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール並びに５及び６員のヘテロ芳香環系から選択され、Ｒ3は、Ｈ、及びＲ2がＲ4の場合には、環構造を形成するためのＲ2への共有結合から選択され、Ｒ4は、少なくとも１つのＯ−アルキル、Ｓ−アルキル又はＯＨ置換基で置換されているＣ1-6アルキレン部分であり、Ｗ及びＸはそれぞれ独立して、ＣＨ2及びＳから選択されるが、両方ともＣＨ2であってはならず、アルキルはＣ1-6直鎖及びＣ4-8分枝鎖アルキルから選択され且つ任意に少なくとも１つのヒドロキシル置換基を有していてもよく、アリールは、フェニル及び単置換又は多置換されているフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ2がＨであり、ｐが１であり、Ｒ3がＨであり、ｎが１であり且つＷ及びＸが両方ともＳである場合には、Ｒ1は４−ヒドロキシフェニルではない］
を有する化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩、及び式（ＩＩ）
【化２】
2013543492.tif 000018
の構造を有する化合物（ＦＥ２０２７６７）又は薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１５又は１６に記載の組成物。
【請求項１８】
緩衝剤を含む、請求項１５から１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
医薬化合物がカルベトシンであり、緩衝剤がコハク酸である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
抗酸化剤が、メチオニン、ＥＤＴＡ、又はメチオニンとＥＤＴＡとの組合せである、請求項１５から１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
等張剤をさらに含む、請求項１５から２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
子宮弛緩の治療若しくは予防、例えば、乳児の経膣分娩後の子宮弛緩の治療若しくは予防、帝王切開による乳児の分娩後の子宮弛緩の治療若しくは予防に使用するための、又はＰＰＨをきたすリスクのある患者における子宮弛緩の治療若しくは予防に使用するための、及び／又は経膣分娩後の出血多量の治療若しくは予防に使用するための、請求項１から２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
カルベトシン又は薬学的に活性なその塩を含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体（例えば、水性）医薬組成物と組成物用容器とを、任意に別個の注射手段と任意に組成物の投与のための指示書と共に含むキット・オブ・パーツ。
【請求項２４】
式（ＩＩ）
【化３】
2013543492.tif 000019
による薬学的に活性な化合物（ＦＥ２０２７６７）又は（薬学的に許容される）その塩を含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体組成物。
【請求項２５】
ｐＨが５．０〜５．９、例えば５．１〜５．９又は５．２〜５．８である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
緩衝液を含む、請求項２４又は２５に記載の組成物。
【請求項２７】
緩衝液が、クエン酸塩／リン酸塩緩衝液である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
液体組成物中の式（ＩＩ）の化合物の濃度が０．０１〜４ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．１〜１．４ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．２〜０．７ｍｇ／ｍＬである、請求項２４〜２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
抗酸化剤をさらに含む、請求項２４から２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
等張剤、例えばＮａＣｌをさらに含む、請求項２３から２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
乳汁分泌状態の障害、分娩誘発障害、子宮弛緩状態、出血多量、炎症、疼痛、腹痛、背痛、男性及び女性の性機能不全、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘症、胃腸管閉塞、自閉症、ストレス、不安症、うつ病、不安障害、外科失血、分娩後出血、創傷治癒、感染症、乳腺炎、胎盤娩出障害、骨粗鬆症の治療に使用するための、又はがん若しくは胎盤機能不全の診断方法に使用するための、請求項２４から３０のいずれかに記載の組成物。
【請求項３２】
乳汁分泌状態の障害、分娩誘発障害、子宮弛緩状態、出血多量、炎症、疼痛、腹痛、背痛、男性及び女性の性機能不全、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘症、胃腸管閉塞、自閉症、ストレス、不安症、うつ病、不安障害、外科失血、分娩後出血、創傷治癒、感染症、乳腺炎、胎盤娩出障害、骨粗鬆症の治療又は予防方法、並びにがん及び胎盤機能不全の診断方法であって、それを必要とする患者に、前記で定義した式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）による医薬化合物又は薬学的に活性なその塩を含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体（例えば、水性）医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３３】
子宮弛緩（例えば、乳児の経膣分娩後若しくは帝王切開による乳児の分娩後の子宮弛緩、又はＰＰＨをきたすリスクのある患者における子宮弛緩）又は経膣分娩後の出血多量の治療若しくは予防方法であって、それを必要とする患者に、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項３４】
式（ＩＩ）
【化４】
2013543492.tif 000020
による薬学的に活性な化合物（ＦＥ２０２７６７）又は薬学的に活性なその塩を含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体医薬組成物と、組成物用容器とを含むキット・オブ・パーツ。
【請求項３５】
薬学的に活性な化合物（例えば、カルベトシン、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物）又はその塩と、任意に抗酸化剤とを含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体医薬組成物と、組成物用容器とを含むキット・オブ・パーツ。
【請求項３６】
子宮弛緩の治療若しくは予防、例えば、乳児の経膣分娩後の子宮弛緩の治療若しくは予防、帝王切開による乳児の分娩後の子宮弛緩の治療若しくは予防用医薬品の製造に使用するための、又はＰＰＨをきたすリスクのある患者における子宮弛緩の治療若しくは予防用医薬品の製造に使用するための、及び／又は経膣分娩後の出血多量の治療若しくは予防用医薬品の製造に使用するための、請求項１から２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項３７】
乳汁分泌状態の障害、分娩誘発障害、子宮弛緩状態、出血多量、炎症、疼痛、腹痛、背痛、男性及び女性の性機能不全、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘症、胃腸管閉塞、自閉症、ストレス、不安症、うつ病、不安障害、外科失血、分娩後出血、創傷治癒、感染症、乳腺炎、胎盤娩出障害、骨粗鬆症の治療用医薬品の製造に使用するための、又はがん若しくは胎盤機能不全の診断用物質の製造に使用するための、請求項２４から３０のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物、例えば、分娩後出血（ＰＰＨ）の治療又は他の医療用途用医薬品医薬組成物に関する。特に、本発明は、例えば室温又は周囲温度での、安定性が改善された医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
分娩後出血（ＰＰＨ）は、発展途上国及び先進工業国における、妊娠に関連した死亡率及び重症罹患率の主因の１つである。分娩後出血は、生命を脅かす可能性がある状態であって、毎年約１４０，０００例、４分に１例の死亡が明らかになっており、その大多数は、十分な産科保健医療を受けることができない女性である。この問題は数値的に重要であるが、先進工業国の全ての地域がかならずしも同様な状況ではなく、欧州では、母体出血に関連する死亡率は国によって大きく異なる。欧州諸国内の１１の地域における人口に基づく調査では、重度の出血の割合は妊娠の０．１％〜０．９％の範囲であることが示された（ＭＯＭＳ−Ｂグループ、１９９９年）。臨床診療の差が罹患率／死亡率の差に非常に重大であり得ると信じるに足る十分な理由がある。英国において、１９９４〜１９９６年にわたるＣｏｎｆｉｄｅｎｔｉａｌ  Ｅｎｑｕｉｒｙ  ｉｎｔｏ  Ｍａｔｅｒｎａｌ  Ｄｅａｔｈｓは、全ての産科病棟において分娩第３期及び分娩後の出血に対応するためのガイドラインを定める措置を講じた後は、合併症のない経膣分娩において出血による死亡がないことを示した（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ他、１９９８年）。この研究成果は、臨床的対応が重度の母体出血の予防において重用な役割を担うという説を裏付けている。
【０００３】
分娩室での失血量の評価は当てにならないので、ＰＰＨは対処が難しい。多くの場合、予測失血量に基づくのではなく、低血圧又は倦怠感などの母体の徴候の発現に応じて、措置が講じられる。措置の遅れが、多くの重度出血症例の原因となる。他の治療方法を使用して時間を費やすと患者にとって危険であるので、即時手術が必要となり得る。これらの考察は、全ての妊産婦に子宮収縮薬をルーチンに予防投与する方針の適用を支持している。このような方針の症例は、子宮弛緩がＰＰＨの最も重要な誘因であるという事実によって増加している。子宮弛緩は、子宮筋層の緊張喪失である。通常は、子宮筋の収縮が血管を圧迫し、流れを減少させる。これによって、血液凝固の可能性が増加し、出血が予防される。したがって、子宮筋収縮の欠如は、急性出血を引き起こすおそれがある。臨床的には、分娩後出血の７５〜８０％が子宮弛緩による。
【０００４】
子宮収縮薬のルーチンな予防投与を支持する有力な証拠は、単独で又は分娩第３期における積極的管理（Ａｃｔｉｖｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｓｔａｇｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｕｒ（ＡＭＴＳＬ））という実体の一部として、総説により示されている。ＡＭＴＳＬは通常、子宮収縮剤の予防投与、早期の臍帯結紮及び臍帯牽引の制御という３つの構成要素による介入と定義されている。さらに、ＡＭＴＳＬは、「低リスク」及び「高リスク」の女性に等しく効果的であることが示されている。今日では、重度の出血を予防するために全ての病院での経膣分娩に予防として子宮収縮薬を使用することは、欧州の大部分においてルーチンな臨床的対応であり、この実践は世界的にますます増加している。
【０００５】
現在入手可能な子宮収縮薬は、オキシトシン、エルゴメトリン、Ｓｙｎｔｏｍｅｔｒｉｎｅ（登録商標）（オキシトシンとエルゴメトリンの組合せ）及びミソプロストールである。しかし、これらに欠点がないわけではない。ミソプロストールは、経口的又は経膣的に投与され、注射用子宮収縮薬ほど効果がない。注射用子宮収縮薬が入手可能な場合には、ミソプロストールを使用しないことが一般に推奨されている。Ｓｙｎｔｏｍｅｔｒｉｎｅ（登録商標）は、欧州の一部の国でしか実施許諾されていない。それは、場合により、オキシトシン単独より効果的であるが、より多くの副作用、特に嘔気及び嘔吐を伴う。さらに、これは、高血圧、子癇前症及び心疾患を有する女性での使用には不適当であり、したがって、ルーチンな予防的使用に対する適合性は低い。オキシトシン自体には、半減期が短いという欠点がある。これは、持続静脈内注入として投与して持続的子宮収縮活性を得ることにより回避できるが、これは単回注射よりも不便である。単回ボーラス投与として投与する場合、これが静脈内注射又は筋肉内注射のいずれであれ、子宮緊張度の緊密な監視が必要であり、半減期が短いために追加の子宮収縮薬が必要となり得る。
【０００６】
カルベトシン［（１−デスアミノ−１−モノカルバ−２（Ｏ−メチル）−チロシン）オキシトシン］は、アゴニスト作用を有する長時間作用型の合成オキシトシン類似体である。カルベトシン（ＰＡＢＡＬ（登録商標）、ＤＵＲＡＴＯＣＩＮ（登録商標））は、硬膜外麻酔又は脊椎麻酔下での帝王切開による乳児の分娩後の子宮弛緩の予防用に現在認可されている。現在の商業的な使用において、カルベトシンの静脈内投与は約４０分間の半減期をもたらすが、これはオキシトシンの報告された半減期（４〜１０分間）より４〜１０倍長い。しかし、筋肉内注射を使用した場合、カルベトシンは３０分未満でピーク血漿中濃度に達し、バイオアベイラビリティーが８０％である（Ｗ  Ｒａｔｈ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １４７（２００９年）１５〜２０頁）。したがって、カルベトシンは、病院での全ての経膣分娩で施されるルーチンな分娩後出血の予防にほぼ理想的な薬物となる可能性がある。これは、カルベトシンが、筋肉内注射及び静脈内投与のいずれにも好適であり、利便性をもたらし、簡単に実施でき、作用の発現が速く、特にオキシトシンと比較して長時間作用し、薬物有害反応をめったに伴わず、優れた忍容性を有するからである。発表された臨床試験において、カルベトシンは、オキシトシン及びＳｙｎｔｏｍｅｔｒｉｎｅ（登録商標）と同様な有効性、又はさらにはより良好な有効性の傾向を示し、これは、いくつかの結果で立証されている：失血（測定値又は推定値）、５００ｍｌを超える失血の発生率、子宮収縮薬の追加的使用又は全体的な子宮収縮薬の介入治療。したがって、カルベトシンは、経膣分娩後の子宮弛緩及び出血多量の予防のための現在利用可能な選択肢に比べて改善をもたらすはずである。オキシトシンと比較して、カルベトシンの利点は主に、持続注入又は子宮収縮薬の追加的介入治療を行わなくても済むことである。実際に、カルベトシンは、２〜４時間の分娩後のルーチンな注入療法に取って代わる可能性、及び／又はオキシトシンのボーラス注入法と比べて結果を改善する可能性がある。さらに、追加的介入治療の減少はどれも、カルベトシンの使用の好ましいファーマコエコノミクス事例といえる。Ｓｙｎｔｏｍｅｔｒｉｎｅ（登録商標）と比較したその利点は主に、より良好な忍容性及び安全性並びに重要な禁忌がないことである。いずれにしても、カルベトシンは、ルーチンな予防的使用に適しており、この実施を推進する可能性が高い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在使用されているカルベトシン製剤（ＰＡＢＡＬ（登録商標）１００マイクログラム／ｍＬの注射用液剤、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、室温（ＲＴ）では安定でなく、２〜８℃の温度での冷蔵保存を必要とする。したがって、例えば救急車での使用を可能とする、２年まで室温で（例えば、２５℃及び相対湿度６０％で）安定であるカルベトシンの製剤が必要とされている。これは、気候帯Ｉ／ＩＩでは利益をもたらすであろう。より重要なことには、気候帯ＩＩＩ／ＩＶ（高温、例えば、熱帯）地方において冷蔵しないで保存し得る製剤、即ち、これらの気候帯の温度及び湿度安定性の要件を満たす、例えば３０℃及び最大７５％の相対湿度での長期温度安定性が実証されている製剤が必要とされている。気候帯の用語は、ＦＤＡ及びＥＭＥＡによって使用され、当業者にはよく知られている。例えば、気候帯Ｉは温帯気候であり、気候帯ＩＩは亜熱帯及び地中海気候であり、気候帯ＩＩＩは高温乾燥であり、気候帯ＩＶは高温多湿である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によれば、カルベトシン又は薬学的に活性なその塩を含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体組成物（例えば、液体医薬組成物）が提供される。組成物のｐＨは、５．１〜６．０、例えば５．２〜６、例えば５．２６〜６であり得る。組成物のｐＨは、５．１５〜５．７５、例えば５．２〜５．６５であり得る。組成物のｐＨは、５．２６〜５．８、例えば５．２６〜５．７５、例えば５．２６〜５．７、例えば５．２６〜５．６５、例えば５．４〜５．６５であり得る。好ましくは、液体組成物（例えば、液体医薬組成物）はカルベトシンを含む。
【０００９】
好ましくは、組成物は、カルベトシン又は薬学的に活性なその塩を含む、ｐＨが５．０〜６．０の水性組成物（例えば、水性医薬組成物）である。組成物のｐＨは、５．１〜６．０、例えば５．２〜６、例えば５．２６〜６であり得る。組成物のｐＨは、５．１５〜５．７５、例えば５．２〜５．６５であり得る。組成物のｐＨは、５．２６〜５．８、例えば５．２６〜５．７５、例えば５．２６〜５．７、例えば５．２６〜５．６５、例えば５．４〜５．６５であり得る。本発明の組成物は好ましくは水溶液であることがわかるであろう。水（例えば、注射用水又はＷＦＩ）が好ましい溶媒であるが、他の溶媒（水と他の薬学的に許容される溶媒、薬学的に許容されるアルコールなどの混合物）も使用し得る。
【００１０】
本出願人らは、組成物、例えば、カルベトシン又は薬学的に活性なその塩を含み、規定された特定のｐＨ範囲内のｐＨを有する医薬組成物が、持続した期間にわたって（例えば、最大２年）室温（例えば、２５℃及び相対湿度６０％）で保存可能であることを発見した（実施例１〜３）。組成物はまた、３０℃及び４０℃並びに最大７５％の相対湿度で長期温度安定性を有することができ、したがって、冷蔵を必要とせずに気候帯ＩＩＩ／ＩＶの地方での使用に好適であり得る。
【００１１】
組成物は、緩衝剤、例えば、薬学的に許容される緩衝剤を含有し（include）てもよい（含んで（comprise）いてもよい）。本明細書中で、緩衝剤という用語は、酸性又は塩基性の溶液を特定のｐＨ状態にし、次いでその状態から変化しないようにすることが可能な薬剤であり、言い換えれば、緩衝剤は、既に酸性又は塩基性である溶液に添加することによってｐＨを調整し、次いでｐＨをその調整されたレベルに保持する薬剤である。一般に、緩衝剤は、緩衝溶液中に含まれる弱酸又は弱塩基であり、これらの溶液中に見られる緩衝作用に関与する。緩衝剤は、例えば、酢酸、アジピン酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸又はリン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、例えば、リン酸ナトリウム二塩基性二水和物）であり得る。好ましくは、緩衝剤はコハク酸である。組成物は、単一の緩衝剤を含んでいてもよい（即ち、２種以上の緩衝剤を含まなくてもよい）。組成物は、２種以上の緩衝剤を含んでいてもよい（例えば、クエン酸とリン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム））。
【００１２】
別の態様において、組成物は緩衝溶液を含有し（include）てもよい（含んで（comprise）いてもよい）。本明細書中で、緩衝液又は緩衝溶液という用語は、弱酸とその共役塩基の混合物又は弱塩基とその共役酸の混合物を含む溶液であって、少量の強酸又は塩基が添加されても溶液のｐＨがほとんど変化せず、緩衝液（緩衝溶液）のｐＨが保持されるような特性を有する溶液を意味する。緩衝液（緩衝溶液）は、例えば、クエン酸とクエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）を含むクエン酸塩緩衝液（緩衝溶液）、コハク酸とコハク酸塩（例えば、コハク酸ナトリウム）を含むコハク酸塩緩衝液（緩衝溶液）、酢酸と酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）を含む酢酸塩緩衝液（緩衝溶液）、クエン酸とリン酸塩を含むクエン酸／リン酸塩緩衝液（緩衝溶液）、又は例えばリン酸塩（リン酸一ナトリウム）とその共役塩基（リン酸二ナトリウム）を含むリン酸塩緩衝液（緩衝溶液）であり得る。好ましい緩衝液は、コハク酸塩緩衝液である。組成物は、単一の緩衝液を含んでいてもよい（即ち、２種以上の緩衝液を含まなくてもよい）。組成物は、２種以上の緩衝液を含んでいてもよい。
【００１３】
本出願人らは、コハク酸緩衝剤の含有（又はコハク酸塩緩衝液の使用）が、効果的な室温安定性（例えば、２５℃及び相対湿度６０％において）を提供し得ると同時に、場合によりさらなる追加的利点も提供し得ること、例えば、コハク酸緩衝剤又はコハク酸塩緩衝液の使用が、他の緩衝化製剤と比較して、注射部位反応及び関連痛の低減に寄与し得ることを発見した。
【００１４】
液体（組成物、例えば水性組成物）中のカルベトシンの濃度は、０．０１〜５５ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０１〜１．５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬ、例えば０．１ｍｇ／ｍＬであり得る。液体（組成物、例えば水性組成物）中のカルベトシンの濃度は、例えば１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬなどであり得る。
【００１５】
本発明の組成物は、抗酸化剤をさらに含み得る。抗酸化剤は、当技術分野で一般に使用されている任意の抗酸化剤、例えば、医薬添加剤としての使用が認可されている任意の抗酸化剤であり得る。例えば、抗酸化剤は、メチオニン、ＥＤＴＡ、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウムなどであり得る。好ましくは、抗酸化剤は、０．０１％〜１０％（ｗ／ｖ）、例えば０．０５％〜５％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは０．０８％〜１％（ｗ／ｖ）の量で存在する。好ましくは、抗酸化剤は、メチオニン、ＥＤＴＡ、又はメチオニンとＥＤＴＡの組合せである。例えば、抗酸化剤はメチオニンであってもよく、０．１％ｗ／ｖの量（又は１ｍｇ／ｍＬ−実施例２を参照）で存在してもよい。
【００１６】
組成物は、等張剤をさらに含んでいてもよい。等張剤、例えば、マンニトール又はＮａＣｌは、当技術分野で周知である。好ましくは、等張剤は、等張性組成物（溶液）を生じるのに十分な量、例えば０．０１％〜１０％（ｗ／ｖ）の量で存在する。好ましくは、等張剤はマンニトールである。等張剤がマンニトールの場合、これは、０．５％〜７．５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは４．０％〜５．５％（ｗ／ｖ）、例えば５．０％（ｗ／ｖ）の量で存在し得る。等張剤がマンニトールの場合、これは、０．０５％〜７．５％（ｗ／ｖ）の量で存在し得る。等張剤がＮａＣｌの場合、これは、０．０５％〜１．２％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０８％〜１％（ｗ／ｖ）、例えば０．９％（ｗ／ｖ）の量で存在し得る。等張剤は、０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ、例えば０．５〜７ｍｇ／ｍＬ、例えば１〜５ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る。例えば、等張剤がマンニトールの場合、これは、５〜７５ｍｇ／ｍＬ、例えば４０〜５５ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る（例えば、表３ａを参照）。等張剤がＮａＣｌの場合、これは、０．５〜１２ｍｇ／ｍＬ、例えば８〜１０ｍｇ／ｍＬ（例えば、表３ｂを参照）、例えば７．５ｍｇ／ｍＬ（実施例６を参照）の量で存在し得る。
【００１７】
組成物は、任意の薬物投与経路、例えば、経口、直腸内、頬側、鼻内、経膣、経皮（例えば、パッチ技術）；非経口、静脈内、筋肉内又は皮下注射；大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤又はドロップ剤）用のものであるか、又は頬側若しくは鼻内噴霧剤として投与し得る。好ましくは、組成物は、注射用組成物又は注射用製剤である。注射用製剤は、任意の好適な容器、例えば、アンプル、バイアル、事前充填される注射器、注射装置（例えば、使い捨ての注射装置、例えば、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎによって商標Ｕｎｉｊｅｃｔで販売されているもの）、注射カートリッジ、アンプル、（多回）用量ペンなどに入れて供給することができる。好ましくは、組成物は、筋肉内投与（例えば、筋肉注射）又は静脈内投与（例えば、ＩＶ注射）用である。
【００１８】
組成物は、エンハンサー、即ち、有効用量を増強する（例えば、鼻内投与後に有効用量を増強する）添加剤を含んでいてもよい。エンハンサーは、当技術分野で一般に使用されている任意のエンハンサー、例えば、医薬添加剤としての使用が認可されている任意のエンハンサーであり得る。エンハンサーは、例えば、メチル−β−シクロデキストリン、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり得る。
【００１９】
本発明の組成物は、子宮弛緩の治療又は予防（又はこのための医薬品の製造）に使用するためのものであってもよい。組成物は、乳児の経膣分娩後の子宮弛緩の治療又は予防に使用するためのものであってもよい。組成物は、帝王切開による乳児の分娩後の、例えば、硬膜外麻酔又は脊椎麻酔下での帝王切開による乳児の分娩後の子宮弛緩の治療又は予防に使用するためのものであってもよい。組成物は、例えばＰＰＨをきたすリスクのある患者の、子宮弛緩の治療又は予防に使用するためのものであってもよい。組成物は、（乳児の）経膣分娩後の出血（例えば、出血多量）の治療又は予防（又はこのための薬剤の製造）に使用するためのものであってもよい。本発明の組成物は、子宮収縮製剤に使用するためのものであってもよい。本発明の組成物は、乳児の経膣分娩後の（例えば、ルーチンな）投与のためのものであってもよい。
【００２０】
本発明によれば、さらなる態様において、子宮弛緩（例えば、乳児の経膣分娩、又は帝王切開による乳児の分娩後の子宮弛緩、又はＰＰＨをきたすリスクのある患者における子宮弛緩）の治療若しくは予防方法、又は経膣分娩後の出血多量の治療若しくは予防方法であって、それを必要とする患者に前述の組成物を投与するステップを含む方法が提供される。
【００２１】
本発明の組成物は、第４級アミン化合物、例えば、塩化ベンザルコニウムを含まないことが好ましい。本発明の組成物は、バラオキシベンゾエート保存剤、又はバラオキシベンゾエート保存剤と共溶媒の組合せを含まないことが好ましい。本発明の組成物は、二価金属イオンの含有量が２ｍＭ未満、例えば０．１９５ｍＭ以下、例えば０．１ｎＭ以下であることが好ましい。本発明の組成物は、可溶化剤を含まないことが好ましい。本発明の組成物は、メチル−β−シクロデキストリンを含まないことが好ましい。
【００２２】
本発明の別の態様において、カルベトシン又は他の薬学的に活性な化合物（例えば、他の薬学的に活性なペプチド又は薬学的に活性な小分子）の安定化製剤が提供される。したがって、本発明によれば、さらなる態様において、薬学的に活性な化合物又はその塩と抗酸化剤とを含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体（例えば、水性）組成物が提供される。組成物のｐＨは、５．１〜６．０、例えば５．２〜６、例えば５．２６〜６であり得る。組成物のｐＨは、５．１５〜５．７５、例えば５．２〜５．６５であり得る。組成物のｐＨは、５．０〜５．９、例えば５．１〜５．９、例えば５．２〜５．８であり得る。組成物のｐＨは、５．２６〜５．８、例えば５．２６〜５．７５、例えば５．２６〜５．７、例えば５．２６〜５．６５、例えば５．４〜５．６５であり得る。薬学的に活性な化合物は、カルベトシンであってもよい。組成物は、鼻内投与用であってもよい。薬学的に活性な化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2013543492.tif 000003
［式中、ｎは０、１及び２から選択され、ｐは、０、１、２、３、４、５及び６から選択され、Ｒ1は、少なくとも１つのＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル又はＯ−アルキル置換基で任意に置換されているアリールから選択され、Ｒ2は、Ｒ4、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール並びに５及び６員のヘテロ芳香環系から選択され、Ｒ3は、Ｈ、及びＲ2がＲ4の場合には、環構造を形成するためのＲ2への共有結合から選択され、Ｒ4は、少なくとも１つのＯ−アルキル、Ｓ−アルキル又はＯＨ置換基で置換されているＣ1-6アルキレン部分であり、Ｗ及びＸはそれぞれ独立して、ＣＨ2及びＳから選択されるが、両方ともＣＨ2であってはならず、アルキルはＣ1-6直鎖及びＣ4-8分枝鎖アルキルから選択され且つ任意に少なくとも１つのヒドロキシル置換基を有していてもよく、アリールは、フェニル及び単置換又は多置換されているフェニルから選択されるが、ただし、Ｒ2がＨであり、ｐが１であり、Ｒ3がＨであり、ｎが１であり且つＷ及びＸが両方ともＳである場合には、Ｒ1は４−ヒドロキシフェニルではない］
を有する化合物又はその溶媒和物若しくは薬学的に許容されるその塩であってもよい。前記において及びここでは、アリールは、フェニル及び単置換又は多置換されているフェニルから選択される芳香族基を意味し、置換基部分は、存在する場合、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）及び臭素（Ｂｒ）原子並びにアルキル、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アルコキシ（−Ｏ−アルキル）及びアルキルチオ（−Ｓ−アルキル）から選択し得る。好ましくは、薬学的に活性な化合物は、前記式（Ｉ）による化合物であるが、ただし、Ｒ2がＨであり、ｐが０であり、Ｒ3がＨであり、ｎが１であり且つＷ及びＸが両方ともＳの場合、Ｒ1は４−ヒドロキシフェニルではない。これらの化合物、これらの医学的使用及びこれらの調製方法は、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｂ．Ｖ．のＷＯ２００９／１２２２８５（国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００５３５１）に開示されている。
【００２３】
好ましくは、薬学的に活性な化合物は、カルバ−１−［４−ＦＢｚｌＧｌｙ7］ｄＯＴ（式中、４−ＦＢｚｌＧｌｙは、Ｎ−（４−フルオロベンジル）グリシンである）である。カルバ−１−［４−ＦＢｚｌＧｌｙ7］ｄＯＴは、ＦＥ２０２７６７としても知られているオキシトシン類似体である。ＦＥ２０２７６７は、式（ＩＩ）
【化２】
2013543492.tif 000004
の構造を有する。
【００２４】
ＦＥ２０２７６７は、臨床的使用が評価されている選択的オキシトシン受容体アゴニストである。式（ＩＩ）のＦＥ２０２７６７、その一部の医学的使用、及びその調製方法は、ＷＯ２００９／１２２２８５に開示されている。ＦＥ２０２７６７は、Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｂ．Ｖ．のＷＯ２００９／１２２２８５（国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００５３５１）の例４９である。
【００２５】
ペプチド性オキシトシンアゴニスト、例えば、ＷＯ２００９／１２２２８５に開示されているものは、鼻腔内経路（即ち、鼻腔内投与）により送達されると予想される。この型の鼻腔内製剤は、一般に噴霧装置内に含有され（及びこれを使用して投与され）、この噴霧装置内で、薬物は不活性雰囲気下で長期間（最大２年）、溶液であり続ける（例えば、活性化合物濃度０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ）。したがって、例えば冷蔵に対する要件を回避するために、室温で安定な、オキシトシンアゴニスト／類似体の製剤、例えば、カルバ−１−［４−ＦＢｚｌＧｌｙ7］ｄＯＴ（ＦＥ２０２７６７）などに対する必要性が存在する。
【００２６】
組成物は、緩衝剤、例えば、酢酸、アジピン酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸又はリン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム）を含み得る。組成物は、単一の緩衝剤を含んでいてもよい。組成物は、２種以上の緩衝剤を含み得る（例えば、クエン酸及びリン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム）を含み得る）。組成物は、緩衝液（緩衝溶液）、例えば、クエン酸及びクエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）を含むクエン酸塩緩衝液（緩衝溶液）、コハク酸及びコハク酸塩（例えば、コハク酸ナトリウム）を含むコハク酸塩緩衝液（緩衝溶液）、酢酸及び酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）を含む酢酸塩緩衝液（緩衝溶液）、クエン酸及びリン酸塩を含むクエン酸塩／リン酸塩緩衝液（緩衝溶液）、又はリン酸塩緩衝液（緩衝溶液）を含み得る。しかし、薬学的に活性な化合物が１−デアミノ−８−Ｄ−アルギニンバソプレッシン（デスモプレシン）である場合には、緩衝剤はリンゴ酸ではない（且つ／又は組成物はリンゴ酸緩衝液を含まない）ことが好ましい。
【００２７】
液体（水性）組成物中の薬学的に許容される化合物の濃度は、例えば、０．０１〜５ｍｇ／ｍＬであり得る。
【００２８】
液体（水性）組成物中のカルベトシンの濃度は、０．０１〜５５ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０１〜１．５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬ、例えば０．１ｍｇ／ｍＬであり得る。液体（組成物、例えば、水性組成物）中のカルベトシの濃度は、例えば、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬなどであり得る。
【００２９】
液体（水性）組成物中の式（ＩＩ）の化合物の濃度は、０．０１〜４ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．１〜１．４ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．２〜０．７ｍｇ／ｍＬであり得る。
【００３０】
本発明のこの態様の組成物は、抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、当技術分野で一般に使用されている任意の抗酸化剤、例えば、医薬添加剤としての使用が認可されている任意の抗酸化剤であり得る。例えば、抗酸化剤は、メチオニン、ＥＤＴＡ、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウムなどであり得る。好ましくは、抗酸化剤は、０．０１％〜１０％（ｗ／ｖ）、例えば０．０５％〜５％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは０．０８％〜１％（ｗ／ｖ）の量で存在する。好ましくは、抗酸化剤は、メチオニン、ＥＤＴＡ、又はメチオニンとＥＤＴＡの組合せである。一例において、抗酸化剤はメチオニンであり、０．５％ｗ／ｖの量で存在する。一例において、抗酸化剤はＥＤＴＡであり、０．１％ｗ／ｖの量で存在する。
【００３１】
組成物は、等張剤をさらに含んでいてもよい。等張剤、例えば、マンニトール又はＮａＣｌは当技術分野で周知である。好ましくは、等張剤は、等張性組成物（溶液）を生じるのに十分な量、例えば０．０１％〜１０％（ｗ／ｖ）の量で存在する。好ましくは、等張剤はマンニトールである。等張剤がマンニトールの場合、これは、０．５％〜７．５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは４．０％〜５．５％（ｗ／ｖ）、例えば５．０％（ｗ／ｖ）の量で存在し得る。等張剤がマンニトールの場合、これは、０．０５％〜７．５％（ｗ／ｖ）の量で存在し得る。等張剤がＮａＣｌの場合、これは、０．０５％〜１．２％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０８％〜１％（ｗ／ｖ）、例えば０．９％（ｗ／ｖ）の量で存在し得る。等張剤は、０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ、例えば０．５〜７ｍｇ／ｍＬ、例えば１〜５ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る。例えば、等張剤がマンニトールの場合、これは、５〜７５ｍｇ／ｍＬ、例えば４０〜５５ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る。等張剤がＮａＣｌの場合、これは、０．５〜１２ｍｇ／ｍＬ、例えば８〜１０ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る。
【００３２】
組成物は、任意の薬物投与経路、例えば、経口、直腸内、頬側、鼻内、経膣、経皮（例えば、パッチ技術）；非経口、静脈内、筋肉内又は皮下注射；大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤又はドロップ剤）用のものであるか、又は頬側又は鼻内噴霧剤として投与し得る。好ましくは、組成物は、鼻内投与用であり、例えば、鼻内噴霧剤である。前述の通り、鼻腔内投与に好適な組成物は、室温で長期間、溶液中で安定性であり続けると予想される。
【００３３】
組成物は、エンハンサー、即ち、有効用量を増強する（例えば、鼻内投与後に有効用量を増強する）添加剤を含んでいてもよい。エンハンサーは、当技術分野で一般に使用されている任意のエンハンサー、例えば、医薬添加剤としての使用が認可されている任意のエンハンサーであり得る。エンハンサーは、例えば、メチル−β−シクロデキストリン、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり得る。
【００３４】
本発明の組成物は、第４級アミン化合物、例えば、塩化ベンザルコニウムを含まないことが好ましい。本発明の組成物は、パラヒドロキシベンゾエート保存剤、又はパラヒドロキシベンゾエート保存剤と共溶媒の組合せを含まないことが好ましい。本発明の組成物は、二価金属イオンの含有量が２ｍＭ未満、例えば０．１９５ｍＭ以下、例えば０．１ｎＭ以下であることが好ましい。本発明の組成物は、可溶化剤を含まないことが好ましい。本発明の組成物は、メチル−β−シクロデキストリンを含まないことが好ましい。
【００３５】
本発明によれば、さらなる態様において、式（ＩＩ）
【化３】
2013543492.tif 000005
による薬学的に活性な化合物又は（薬学的に許容される）その塩を含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体（例えば、水性）組成物が提供される。組成物のｐＨは、５．０〜５．９、例えば５．１〜５．９、例えば５．２〜５．８であり得る。組成物のｐＨは、５．１〜６．０、例えば５．２〜６、例えば５．２６〜６であり得る。組成物のｐＨは、５．１５〜５．７５、例えば５．２〜５．６５であり得る。組成物のｐＨは、５．２６〜５．８、例えば５．２６〜５．７５、例えば５．２６〜５．７、例えば５．２６〜５．６５、例えば５．４〜５．６５であり得る。好ましくは、液体（例えば、水性）組成物は、式（ＩＩ）
【化４】
2013543492.tif 000006
による薬学的に活性な化合物を含む。
【００３６】
組成物は、任意の薬物投与経路、例えば経口、直腸内、頬側、鼻内、経膣、経皮（例えば、パッチ技術）；非経口、静脈内、筋肉内又は皮下注射；大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤又はドロップ剤）用のものであるか、又は頬側若しくは鼻内噴霧剤として投与し得る。好ましくは、組成物は、鼻内投与用であり、例えば、鼻内噴霧剤である。前述の通り、鼻腔内投与に好適な組成物は、室温で長期間、溶液中で安定性であり続けると予想される。注目すべきことに、本出願人らは、前記式（ＩＩ）の化合物の組成物が、抗酸化剤の含有を必要とせずに、鼻内投与に特に好適なｐＨ値でこのような安定性を提供し得ることを発見した（実施例７を参照）。
【００３７】
組成物は、緩衝剤、例えば、酢酸、アジピン酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸又はリン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム）を含み得る。組成物は、単一の緩衝剤を含んでいてもよい。組成物は、２種以上の緩衝剤を含み得る（例えば、クエン酸及びリン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム）を含み得る）。組成物は、緩衝液（緩衝溶液）、例えば、クエン酸及びクエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）を含むクエン酸塩緩衝液（緩衝溶液）、コハク酸及びコハク酸塩（例えば、コハク酸ナトリウム）を含むコハク酸塩緩衝液（緩衝溶液）、酢酸及び酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）を含む酢酸塩緩衝液（緩衝溶液）、クエン酸及びリン酸塩を含むクエン酸塩／リン酸塩緩衝液（緩衝溶液）、又はリン酸塩緩衝液（緩衝溶液）を含み得る。
【００３８】
好ましくは、医薬組成物は、クエン酸塩／リン酸塩緩衝液を含み、ｐＨが５．１〜６．０、例えば５．２〜６、例えば５．２６〜６である。
【００３９】
好ましくは、医薬組成物は、コハク酸塩緩衝液又はクエン酸塩緩衝液を含み、ｐＨが５．０〜５．９、例えば５．０〜５．８、例えば５〜５．７である。
【００４０】
液体（水性）組成物中の式（ＩＩ）の化合物の濃度は、０．０１〜４ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．１〜１．４ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．２〜０．７ｍｇ／ｍＬであり得る。
【００４１】
本発明のこの態様の組成物は、抗酸化剤をさらに含む。抗酸化剤は、当技術分野で一般に使用されている任意の抗酸化剤、例えば、医薬添加剤としての使用が認可されている任意の抗酸化剤であり得る。例えば、抗酸化剤は、メチオニン、ＥＤＴＡ、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウムなどであり得る。好ましくは、抗酸化剤は、０．０１％〜１０％（ｗ／ｖ）、例えば０．０５％〜５％（ｗ／ｖ）、最も好ましくは０．０８％〜１％（ｗ／ｖ）の量で存在する。好ましくは、抗酸化剤は、メチオニン、ＥＤＴＡ、又はメチオニンとＥＤＴＡの組合せである。一例において、抗酸化剤はメチオニンであり、０．５％ｗ／ｖの量で存在する。一例において、抗酸化剤はＥＤＴＡであり、０．１％ｗ／ｖの量で存在する。
【００４２】
組成物は、等張剤をさらに含んでいてもよい。等張剤、例えば、マンニトール又はＮａＣｌは、当技術分野で周知である。好ましくは、等張剤は、等張性組成物（溶液）を生じるのに十分な量、例えば０．０１％〜１０％（ｗ／ｖ）の量で存在する。好ましくは、等張剤はマンニトールである。等張剤がマンニトールの場合、これは、０．５％〜７．５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは４．０％〜５．５％（ｗ／ｖ）、例えば５．０％（ｗ／ｖ）の量で存在し得る。等張剤がマンニトールの場合、これは、０．０５％〜７．５％（ｗ／ｖ）の量で存在し得る。等張剤がＮａＣｌの場合、これは、０．０５％〜１．２％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０８％〜１％（ｗ／ｖ）、例えば０．９％（ｗ／ｖ）の量で存在し得る。等張剤は、０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ、例えば０．５〜７ｍｇ／ｍＬ、例えば１〜５ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る。例えば、等張剤がマンニトールの場合、これは、５〜７５ｍｇ／ｍＬ、例えば４０〜５５ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る。等張剤がＮａＣｌの場合、これは、０．５〜１２ｍｇ／ｍＬ、例えば８〜１０ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る。
【００４３】
本発明の組成物は、第４級アミン化合物、例えば、塩化ベンザルコニウムを含まないことが好ましい。本発明の組成物は、パラヒドロキシベンゾエート保存剤、又はパラヒドロキシベンゾエート保存剤と共溶媒の組合せを含まないことが好ましい。本発明の組成物は、二価金属イオンの含有量が２ｍＭ未満、例えば０．１９５ｍＭ以下、例えば０．１ｎＭ以下であることが好ましい。本発明の組成物は、可溶化剤を含まないことが好ましい。本発明の組成物は、メチル−β−シクロデキストリンを含まないことが好ましい。
【００４４】
本発明によれば、さらなる態様において、子宮弛緩の治療若しくは予防［例えば、乳児の経膣分娩後の子宮弛緩の治療若しくは予防、帝王切開による乳児の分娩、例えば、硬膜外麻酔若しくは脊椎麻酔下での帝王切開による乳児の分娩の後の子宮弛緩の治療若しくは予防、又はＰＰＨをきたすリスクのある患者における子宮弛緩の治療若しくは予防］の方法、又は経膣分娩（乳児の）後の出血（例えば、出血多量）の治療若しくは予防方法であって、それを必要とする患者に、カルベトシン又は薬学的に活性なその塩を含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体（例えば、水性）医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。組成物のｐＨは、５．１〜６．０、例えば５．２〜６、例えば５．２６〜６であり得る。組成物のｐＨは、５．１５〜５．７５、例えば５．２〜５．６５であり得る。組成物のｐＨは、５．２６〜５．８、例えば５．２６〜５．７５、例えば５．２６〜５．７、例えば５．２６〜５．６５、例えば５．４〜５．６５であり得る。
【００４５】
本発明によれば、さらなる態様において、カルベトシン又は薬学的に活性なその塩を含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体（例えば、水性）医薬組成物と、組成物用容器［例えば、アンプル、バイアル、事前充填される注射器、注射装置（例えば、使い捨ての注射装置、例えば、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎによって商標Ｕｎｉｊｅｃｔで販売されているもの）、注射カートリッジ、アンプル、多回用量ペン］とを、任意に別個の注射手段（例えば、投与に必要とされる場合）と任意に組成物の投与のための指示書と共に含むキット・オブ・パーツ（ｋｉｔ  ｏｆ  ｐａｒｔｓ）が提供される。組成物のｐＨは、５．１〜６．０、例えば５．２〜６、例えば５．２６〜６であり得る。組成物のｐＨは、５．１５〜５．７５、例えば５．２〜５．６５であり得る。組成物のｐＨは、５．２６〜５．８、例えば５．２６〜５．７５、例えば５．２６〜５．７、例えば５．２６〜５．６５、例えば５．４〜５．６５であり得る。
【００４６】
本発明によれば、さらなる態様において、薬学的に活性な化合物（例えば、カルベトシン）又はその塩及び任意に抗酸化剤を含み、ｐＨが５．０〜６．０である液体（例えば、水性）医薬組成物と、組成物用容器［例えばバイアル、事前充填される注射器、注射装置（例えば、使い捨ての事前充填される注射装置、例えば、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎによって商標Ｕｎｉｊｅｃｔで販売されているもの）、注射カートリッジ、アンプル、多回用量ペン］とを、任意に別個の注射手段（例えば、投与に必要とされる場合）と任意に組成物の投与のための指示書と共に含む、キット・オブ・パーツが提供される。組成物のｐＨは、５．１〜６．０、例えば５．２〜６、例えば５．２６〜６であり得る。組成物のｐＨは、５．１５〜５．７５、例えば５．２〜５．６５であり得る。組成物のｐＨは、５．２６〜５．８、例えば５．２６〜５．７５、例えば５．２６〜５．７、例えば５．２６〜５．６５、例えば５．４〜５．６５であり得る。
【００４７】
本発明によれば、さらなる態様において、乳汁分泌状態の障害（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ  ｌａｃｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）、分娩誘発障害、子宮弛緩状態、出血多量、炎症、疼痛、腹痛、背痛、男性及び女性の性機能不全、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘症、胃腸管閉塞、自閉症、ストレス、不安症、うつ病、不安障害、外科失血、分娩後出血、創傷治癒、感染症、乳腺炎、胎盤娩出障害、骨粗鬆症の治療又は予防方法、並びにがん及び胎盤機能不全の診断のための方法であって、それを必要とする患者に、前記で定義した式（Ｉ）又は（ＩＩ）による医薬化合物又は薬学的に活性なその塩を含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体（例えば、水性）医薬組成物を投与するステップを含む方法が提供される。本発明によれば、またさらなる態様において、乳汁分泌状態の障害、分娩誘発障害、子宮弛緩状態、出血多量、炎症、疼痛、腹痛、背痛、男性及び女性の性機能不全、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘症、胃腸管閉塞、自閉症、ストレス、不安症、うつ病、不安障害、外科失血、分娩後出血、創傷治癒、感染症、乳腺炎、胎盤娩出障害、骨粗鬆症の治療若しくは予防に使用するための（又はそのような治療若しくは予防用薬剤の製造に使用するための）、又はがん若しくは胎盤機能不全の診断に使用するための（又は診断用の物質の製造に使用するための）、前記で定義した式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）による医薬化合物又は薬学的に活性なその塩を含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体（例えば、水性）医薬組成物が提供される。組成物のｐＨは、５．１〜６．０、例えば５．２〜６、例えば５．２６〜６であり得る。組成物のｐＨは、５．０〜５．９、例えば５．１〜５．９、例えば５．２〜５．８であり得る。組成物のｐＨは、５．１５〜５．７５、例えば５．２〜５．６５であり得る。組成物のｐＨは、５．２６〜５．８、例えば５．２６〜５．７５、例えば５．２６〜５．７、例えば５．２６〜５．６５、例えば５．４〜５．６５であり得る。
【００４８】
本発明によれば、さらなる態様において、カルベトシン又は式（ＩＩ）
【化５】
2013543492.tif 000007
による薬学的に活性な化合物若しくは薬学的に活性なその塩を含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体（例えば、水性）医薬組成物と、組成物用容器［例えば、アンプル、バイアル、事前充填される注射器、注射装置（例えば、使い捨ての注射装置、例えば、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎによって商標Ｕｎｉｊｅｃｔで販売されているもの）、注射カートリッジ、アンプル、多回用量ペン］とを、任意に別個の注射手段（例えば、投与に必要とされる場合）と任意に組成物の投与のための指示書と共に含むキット・オブ・パーツが提供される。組成物のｐＨは、５．０〜５．９、例えば５．１〜５．９、例えば５．２〜５．８であり得る。組成物のｐＨは、５．１〜６．０、例えば５．２〜６、例えば５．２６〜６であり得る。組成物のｐＨは、５．１５〜５．７５、例えば５．２〜５．６５であり得る。組成物のｐＨは、５．２６〜５．８、例えば５．２６〜５．７５、例えば５．２６〜５．７、例えば５．２６〜５．６５、例えば５．４〜５．６５であり得る。
【００４９】
本発明によれば、さらなる態様において、薬学的に活性な化合物（例えば、カルベトシン、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物）又はその塩及び任意に抗酸化剤を含む、ｐＨが５．０〜６．０の液体（例えば、水性）医薬組成物と、組成物用容器［例えば、バイアル、事前充填される注射器、注射装置（例えば、使い捨ての事前充填される注射装置、例えば、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎによって商標Ｕｎｉｊｅｃｔで販売されているもの）、注射カートリッジ、アンプル、多回用量ペン］とを、任意に別個の注射手段（例えば、投与に必要とされる場合）と任意に組成物の投与のための指示書と共に含むキット・オブ・パーツが提供される。組成物のｐＨは、５．１〜６．０、例えば５．２〜６、例えば５．２６〜６であり得る。組成物のｐＨは、５．０〜５．９、例えば５．１〜５．９、例えば５．２〜５．８であり得る。組成物のｐＨは、５．１５〜５．７５、例えば５．２〜５．６５であり得る。組成物のｐＨは、５．２６〜５．８、例えば５．２６〜５．７５、例えば５．２６〜５．７、例えば５．２６〜５．６５、例えば５．４〜５．６５であり得る。
【００５０】
次に、添付図面を参照して、本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】カルベトシン及び分解生成物の不純物混合物のＵＰＬＣクロマトグラムである。
【図１ａ】カルベトシン及び分解生成物の化学式を示す図である。
【図２】抗酸化剤試験の試料中の分解（加水分解）生成物［Ｇｌｙ9ＯＨ］カルベトシン（図１ａを参照）の含有量を時間の関数として示す（ｐＨ一定）グラフである。
【図３】抗酸化剤試験の試料中の分解（酸化）生成物スルホキシドＩＩカルベトシン（図１ａを参照）の含有量を時間の関数として示す（ｐＨ一定）グラフである。
【図４】種々のｐＨでの個々の分解生成物を示す（ｐＨ試験、抗酸化剤一定）グラフである。
【図５】種々のｐＨでの分解生成物の合計を示す（ｐＨ試験、抗酸化剤一定）グラフである。
【図６】選択された緩衝液中でのＦＥ２０２７６７の安定性を示すグラフである。
【図７】実験３Ａにおいて記載される、４０℃及び相対湿度（ＲＨ）７５％で１２カ月後の種々のカルベトシン製剤の不純物の合計を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
分析法
これは、以下のカルベトシンの例（実施例１〜６）に関する分析法である。
【００５３】
溶液は全て、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（超高圧液体クロマトグラフィー）系でアイソクラチック条件を使用して分析した。移動相は、５ｍＭ非緩衝酢酸アンモニウム（Ｆｌｕｋａ、Ｕｌｔｒａ  ９９．０％以上）中の２０％アセトニトリル（ＪＴ  Ｂａｋｅｒ、Ｕｌｔｒａ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｇｒａｄｅ）とした。カラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、２．１*１００ｍｍ、１．７μｍ（流量：０．５ｍｌ／分、カラム温度：５０℃）とした。注入容量は２０μｌとした。検出は、ＵＶにより２２０ｎｍで実施した。種々の不純物を、総面積の面積％として評価した。
【００５４】
図１は、カルベトシン及びその分解生成物の不純物混合物のクロマトグラムを示している。この溶液は、カルベトシン、加水分解生成物［Ｇｌｙ9ＯＨ］、［Ａｓｐ5］及び［Ｇｌｕ4］カルベトシン、酸化生成物スルホキシドＩ及びスルホキシドＩＩ−カルベトシン、アルカリ分解生成物［βＡｓｐ5］及び［Ｄ−Ａｓｎ5］カルベトシン、並びに合成関連不純物［Ｄ−Ｃｙｓ6］カルベトシンを含有していた。カルベトシン及び分解生成物（加水分解生成物、酸化生成物及びアルカリ分解生成物）の化学式を、図１ａに示す。「［Ｇｌｕ4］カルベトシン」型の命名法は、当技術分野で周知である。全てのピーク間の分解能は２．０以上であった。
【実施例１】
【００５５】
製剤の抗酸化剤試験（ｐＨ一定）
Ｄ（−）−マンニトール（欧州薬局方、Ｐｒｏｌａｂｏ）５．０グラムをｍｉｌｌｉＱ−水１０００ｍｌに溶解させた。酢酸（欧州薬局方、Ｍｅｒｃｋ）を用いて、この溶液をｐＨ５．２に調整した。次いで、この溶液を４個の２００ｍｌアリコートに分割した。アリコート１には、ＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物（Ｆｌｕｋａ）０．２グラムを添加し、溶解させた。アリコート２には、Ｌ−メチオニン（Ｓｉｇｍａ、非動物源）１．０グラムを添加し、溶解させた。アリコート３には、ＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物０．２グラム及びＬ−メチオニン１．０ｇを添加し、溶解させた。アリコート４には、何も添加しなかった。アリコート１〜３のｐＨは、酢酸でｐＨ５．２±０．１に調整した。１ｍｇのカルベトシン（Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、４つの１０ｍｌメスフラスコに移した。アリコート１〜４を使用して、この物質を溶解させ、所定の容量に希釈した（０．１ｍｇ／ｍｌカルベトシン）。これらの溶液を２５ｍｌの青色キャップのフラスコに移し、４０℃及びＲＨ７５％のキャビネット内に置いた。現在使用されているＰＡＢＡＬ（登録商標）製剤、ｐＨ３．９（測定値）の試料を、比較のために同じキャビネット内に置いた。
【００５６】
４０℃で２、６、１２、２２及び３３週間後に、溶液を分析した。この試験の最大の不純物は、加水分解生成物［Ｇｌｙ9ＯＨ］カルベトシン及び酸化生成物［スルホキシドＩＩ］カルベトシンであることがわかった。この試験のｐＨ（ｐＨ５．２）は、カルベトシンのアルカリ分解を開始させるほど高くはなかった。加水分解により形成された主要な不純物、［Ｇｌｙ9ＯＨ］カルベトシン、及び酸化により形成された主要な不純物、スルホキシドＩＩ−カルベトシンの含有量％（ｗ／ｗ）を、図２及び３に示す。各不純物に関して許容される製品の規格値もまた、各図に参照としてプロットされている。したがって、［Ｇｌｙ9ＯＨ］カルベトシンの濃度が１．５％超に増加すると、この試料は「規格外」である、即ち、試料は分解されて、もはや投与に好適でないことが、図２からわかる。
【００５７】
図２に示されているように、抗酸化剤試験（ｐＨ一定）は、加水分解生成物、主に［Ｇｌｙ9ＯＨ］カルベトシンの形成が、現在使用されているＰＡＢＡＬ製剤（ｐＨ３．９）において非常に速いことを示した。［Ｇｌｙ9ＯＨ］カルベトシンの含有量に関しては、現在の製剤は、４０℃で６週間後に、急速に規格外（１．５％超）となった。ｐＨ５．２では、全ての製剤が、４０℃で３３週間後に、規格限界をはるかに下回った（０．４〜０．６％）。これは、これらの製剤が４０℃及びＲＨ７５％で少なくとも６カ月間安定していることを示しており、このことは、２５℃及びＲＨ６０％で少なくとも２４カ月間安定である（即ち、ＲＴで安定な製剤である）可能性を示すことが一般に認められる。結果は、３つの加水分解生成物全てに当てはまった。図３では、抗酸化剤の添加は、製剤のｐＨを増加させたにもかかわらず、カルベトシンの酸化を遅延させるのに非常に効果的であることが示された。ｐＨ５．２では、いかなる添加物も含有しない製剤が、４０℃で約２０週間後に、スルホキシドＩＩ−カルベトシンの含有量に関して規格外（０．８％超）となった。メチオニン又はＥＤＴＡを含有する製剤は全て、３３週間後に規格限界をはるかに下回った（０．２〜０．４％）。ＥＤＴＡとメチオニンの組合せを含有する製剤は、この物質バッチに見られるレベルと比較して、酸化生成物の増加を全く示さなかった。ｐＨが低いため、現在の製剤は、酸化による分解を受けにくかった（ｐＨ３．９）。結果を、以下の表（表１）に数値形式で示す。
【００５８】
【表１】
2013543492.tif 000008
【００５９】
表１は、全ての試料に関する分解生成物の合計を含んでおり、３３週間後には、ＥＤＴＡの効果がより明白である。さらに、メチオニンとＥＤＴＡの両方を含有する試料は、他より明らかに良好である。この証拠は、直線的な分解を示唆している。これが本当であるとすれば、マンニトールｐＨ５．２＋メチオニン＋ＥＤＴＡ試料は、規格内である、即ち、使用に好適である可能性が高い（４０℃で、注目に値する８６週間にもわたって）。これは、当技術分野で周知のように、不純物の量が製剤を「規格外」とするほど高くなる時点を求めるための、不純物の経時的増加の直線的外挿に基づく。
【実施例２】
【００６０】
製剤のｐＨ試験（抗酸化剤は一定）
コハク酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％以上）１．２グラム及びＬ−メチオニン（Ｓｉｇｍａ、非動物源）１．０ｇを、ｍｉｌｌｉ−Ｑ水１０００ｍｌに溶解させた（１０ｍＭ）。希釈したＮａＯＨ（欧州薬局方、Ｍｅｒｃｋ）を用いて、この溶液を、アリコートにおいて、ｐＨ４．０、４．５、５．２、５．６５、６．１、６．５及び７．０に調整した。カルベトシン（Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）５５ｍｇを、ｍｉｌｌｉ−Ｑ水５０ｍｌに溶解させた（１．１ｍｇ／ｍｌ）。カルベトシン溶液（１．１ｍｇ／ｍｌ）１．０ｍｌを各緩衝液１０ｍｌと混合した（カルベトシン０．１ｍｇ／ｍｌ）。マンニトール（５％）０．５５ｇを各溶液に添加し、溶解させた。この溶液を、ねじ蓋付の１５ｍｌガラスバイアルに移し、ＲＨ７５％において４０℃のキャビネット内に置いた。
【００６１】
４０℃で１２及び５２週間後に、溶液を分析した。個々の分解生成物の含有量及び分解生成物の合計を、表２ａ及び２ｂ並びに図４及び５に示す。
【００６２】
【表２−１】
2013543492.tif 000009
【表２−２】
2013543492.tif 000010
【００６３】
実施例３ａに関して以下で論じるように、不純物の合計の規格限界（現在使用されているＰＡＢＡＬ（登録商標）製剤に関する）は、５％以下である。表２ｂ（「合計」）からわかるように、ｐＨ５．２及び５．６５の試料（本発明の実施例）は、４０℃で５２週間（１年）後も依然として規格内であるが、他の試料は全て、４０℃で５２週間（１年）後には規格外である。
【００６４】
ｐＨ試験（図４、５）の結果は、抗酸化剤試験の測定値を裏付けた。加水分解生成物（［Ｇｌｙ9ＯＨ］、［Ａｓｐ5］及び［Ｇｌｕ4］カルベトシン）の形成は、ｐＨをｐＨ４．０から約ｐＨ５．６５へ増加させることによって効果的に減少された。より高いｐＨ値（ｐＨ６．１〜７．０）においては、加水分解生成物の含有量は、再び増加した。約１ｍｇ／ｍｌの濃度における抗酸化剤の有効性もまた確認された（抗酸化剤試験においては、抗酸化剤の濃度は５ｍｇ／ｍｌであった）。しかし、酸化が薬物又は薬物溶液において限られる（例えば、薬物又は薬物溶液が酸化されにくい）場合には、抗酸化剤の量が低減されることもあるし、抗酸化剤の使用が必要ないこともある。抗酸化剤のために、カルベトシンの酸化は、ｐＨに関わらずごくわずかであった。代わりに、最適化された製剤のｐＨ上限は、カルベトシンのアルカリ分解により制限された。アルカリ分解による主な不純物は、［Ｄ−Ａｓｎ5］カルベトシンであり、これはｐＨ６．１を超えるｐＨ値で急速に増加した。高いｐＨでは、２つの他の微量不純物、即ち、［βＡｓｐ5］カルベトシン及びクロマトグラムにおいて早期（ｔＲ：２．０分）に溶離する１つの未知不純物の形成も観察された。
【００６５】
ｐＨと分解生成物の合計を対比した曲線のＵ字形は、ｐＨ５．０〜６．０にカルベトシンの安定プラトーを示している。ｐＨ５．２における分解生成物の合計は、ｐＨ４．０における分解生成物の合計（現在の製剤）のわずか１６％であることが判明した。最適なｐＨは、ｐＨ５．１〜６の間、例えば、約ｐＨ５．２〜５．６５の間のいずれかであることが判明した。
【００６６】
実施例１及び２は、本発明の製剤が、２年まで室温で安定性であることを非常に強く示している。
【実施例３】
【００６７】
等張剤の製剤試験、３０℃、４０℃におけるＮａＣｌとマンニトールの対比
クエン酸一水和物（Ｍｅｒｃｋ、ｐｒｏ  ａｎａｌｙｓｉ）４．２２グラムを、ｍｉｌｌｉ−Ｑ水２０００ｍｌに溶解させた（２０ｍＭ）。この溶液を、１０個の２００ｍｌアリコートに分割した。フラスコのうちの５つに塩化ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ、ｐｒｏ  ａｎａｌｙｓｉ）１．８ｇを添加し、他の５つのフラスコにはマンニトール（ＶＷＲ、欧州薬局方）１０ｇを添加した。実験計画に従って、Ｌ−メチオニン（Ｓｉｇｍａ、非動物源）０．２、０．６又は１．０ｇを添加し、１％ＮａＯＨ（Ｍｅｒｃｋ、ｐｒｏ  ａｎａｌｙｓｉ）を用いて、ｐＨをｐＨ５．２、５．６５又は６．１に調整した。表３ａ及び３ｂを参照されたい。カルベトシン（Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）２ｍｇを１２個の２０ｍｌメスフラスコに移し、この物質を各緩衝液に溶解させた（カルベトシン０．１ｍｇ／ｍｌ）。３ｍｇ／ｍｌのメチオニンを含有する試料を二重反復で（ｉｎ  ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）調製した。表３ａ及び３ｂを参照されたい。
【００６８】
各溶液２ｍＬをＬＣ−バイアルに移し、３０℃／ＲＨ７５％のキャビネット内に置いた。残りの溶液を、２５ｍｌの青色キャップのフラスコに移し、４０℃／ＲＨ７５％のキャビネット内に置いた。３０℃／ＲＨ７５％で２５週間後の不純物のレベルを、以下の表３ａ及び３ｂに示す。
【００６９】
【表３−１】
2013543492.tif 000011
【表３−２】
2013543492.tif 000012
【００７０】
表３ａ及び表３ｂは、全ての試料において分解が非常に少ないことを示している。このレベルの分解は、４０℃において６週間後に見られるものに相当する。
【００７１】
この結果は、最も良好な試料は、３０℃では５年間安定である可能性が高いことを示している。表３ａの第５列及び第８列に見られるように、メチオニン３ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ５．６５の試料２の結果は、この試料が３０℃及びＲＨ７５％で４年超えまで規格内であり続けるであろうことを示している。これは、当技術分野で周知なように、不純物の量が製剤を「規格外」（ＯＯＳ）とするほど高くなる時点を求めるための、不純物の経時的増加の直線的外挿に基づく。３０℃での最適ｐＨは、４０℃での最適ｐＨより高いことも判明した（結果は示さず）。差は小さいが、３０℃ではｐＨ５．６５がｐＨ５．２よりもわずかに優れている（４０℃では逆）。これらの結果は、気候帯ＩＩＩ／ＩＶで安定した製剤を得るための良好なマージンが存在することを示している。
【００７２】
本出願人らは、メチオニンの増加が、主に［ベータＡｓｐ５］カルベトシンの増加により、より多くの分解をもたらすことを発見した。分解をほとんど伴わずに効果的な安定化をもたらすには、約１ｍｇ／ｍｌの濃度で十分なように思われる。
【００７３】
実験３ａ−種々のｐＨにおける、種々の抗酸化剤を使用した場合のカルベトシンの安定性
この試験は、種々のｐＨにおける、種々の抗酸化剤を使用した場合のカルベトシンの安定性をより広範に示すよう設計した。
【００７４】
コハク酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％以上）１．２グラムをｍｉｌｌｉ−Ｑ水１０００ｍｌに溶解させた（１０ｍＭ）。希釈したＮａＯＨ（欧州薬局方、Ｍｅｒｃｋ）を用いて、この溶液をアリコートにおいて、ｐＨ４．０、４．５、５．２、５．６５、６．１、６．５及び７．０に調整した。カルベトシン（Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ）５５ｍｇを、ｍｉｌｌｉ−Ｑ水５０ｍｌに溶解させた（１．１ｍｇ／ｍｌ）。カルベトシン溶液（１．１ｍｇ／ｍｌ）１．０ｍｌを、各緩衝液１０ｍｌと混合した（カルベトシン０．１ｍｇ／ｍｌ）。マンニトール（５％）０．５５ｇを各溶液に添加し、溶解させた。この溶液を、ねじ蓋付の１５ｍｌガラスバイアルに移し、４０℃／ＲＨ７５％のキャビネット内に置いた。
【００７５】
Ｌ−メチオニン（Ｓｉｇｍａ、非動物源）１．０ｇをｍｉｌｌｉ−Ｑ水１０００ｍｌに添加し、全てのｐＨ−レベルで１ｍｇ／ｍｌのメチオニンを含有する二重反復試料を得る以外は、同じ手順を繰り返した。この溶液を、ねじ蓋付の１５ｍｌガラスバイアルに移し、４０℃／ＲＨ７５％のキャビネット内に置いた。
【００７６】
ｐＨ５．６５、６．１及び６．５の緩衝液もまた、アリコートに分割し、これにＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物（Ｆｌｕｋａ）を添加した。これらの試料は、４０℃／ＲＨ７５％で１２カ月間保存してから、分析した。
【００７７】
４０℃／ＲＨ７５％で１２カ月間後の不純物の合計を、図７に示す。図７はまた、「規格限界」を示しており、不純物の合計がこの規格限界を超えると、製剤は規格外となる。
【００７８】
ｐＨ５．２及びｐＨ５．６５の製剤は全て、４０℃／ＲＨ７５％において１２カ月間後に規格内であった。
【００７９】
メチオニンのプラスの効果もまた、この試験で明白であった。メチオニンを含有する全ての試料は、組成及びｐＨに関わらず、極めて少量の酸化生成物を示した。これは、有効成分カルベトシンの（例えば）金属イオン含有量が、生産バッチにより異なる可能性があり、高い場合には酸化の増加につながるおそれがあり、制御パラメーターではない堅固な（robust）製剤中にメチオニンが含有されていることを示唆している。
【００８０】
最も安定した製剤は、１ｍｇ／ｍｌのメチオニンを含有するｐＨ５．２の製剤であった（結果は示さず）。４０℃／ＲＨ７５％で１２カ月間後の規格限界に最も近いパラメーターは、不純物の合計であった（図７）。不純物の合計の規格限界（現在使用されているＰＡＢＡＬ（登録商標）製剤の場合）は、５％（即ち、５．５％）以下であった。分解は、経時的に直線であると仮定でき、したがって、１ｍｇ／ｍｌのメチオニンを含有するｐＨ５．２の製剤は、現在使用されているＰＡＢＡＬ（登録商標）製剤の規格値に基づき、４０℃／ＲＨ７５％で約８０週間後に規格外となると計算できる。
【００８１】
一般に使用されている指針は、アレニウス式に基づくものであり、大部分の化学反応の速度が、温度が１０℃上昇するごとに２倍となることである。この関係を、１ｍｇ／ｍｌのメチオニンを含有するｐＨ５．２の製剤に適用すると、新規製剤の予想される貯蔵寿命は、現在使用されているＰＡＢＡＬ（登録商標）製剤の規格値に再び基づき、３０℃で１６０週間となる、即ち、３年より若干長くなる。これは過少評価である可能性が高い。その理由は、この実験における報告された「不純物の合計」には、合成関連不純物及び報告限界値未満（０．０５％未満）のピークを含む、ベースライン上の全てのピークが含まれていたためである。合成関連不純物は、主に［ＤＣｙｓ6］及び［ｄｅｓＧｌｎ4］カルベトシンからなり、これらは、保存中に増加しない。この物質バッチは、製造元によると０．９％の不純物を含有していた。したがって、この製剤については、３０℃／ＲＨ７５％で３年間を超える貯蔵寿命が達成される可能性が高い。
【実施例４】
【００８２】
コハク酸塩緩衝液中の製剤
以下の調製及びデカントを、調剤室中において無菌条件下で実施した。マンニトール４７グラム、コハク酸緩衝剤１．２グラム及びＬ−メチオニン１．０ｇをｍｉｌｌｉ−Ｑ水約９００ｍｌに溶解させた（１０ｍＭ）。この溶液のｐＨを、５Ｍ  ＮａＯＨを用いてｐＨ５．４に調整した。この溶液を１０００ｍｌメスフラスコに移し、ＷＦＩを用いて所定の容量に希釈した。
【００８３】
カルベトシン（Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）５０ｍｇを５００ｍｌメスフラスコに移し、溶解させ、マンニトール／コハク酸／メチオニン緩衝液ｐＨ５．４で所定の容量に希釈した。この溶液を、０．２２μｍフィルターを通して濾過し、ゴム栓を備えたガラスバイアルに充填した（バイアル当たり１．１ｍｌ）。各バイアルは、カルベトシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）を含む水性組成物を含み、組成物のｐＨは５．４（即ち、５．０〜６．０）であった。水性組成物はまた、コハク酸塩緩衝液（コハク酸緩衝剤）、メチオニン（抗酸化剤）及びマンニトール（等張剤）を含んでいた。さらなる例（実施例４Ａ、示さず）において、溶液を実施例４とまさに同様にして作り、ＥＤＴＡ（０．１％ｗ／ｖ）を添加した。実施例４及び実施４Ａの溶液のモル浸透圧濃度は、３００±２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであることがわかった。
【００８４】
実施例４の製剤（及び実施例４Ａの製剤）は、子宮弛緩のある患者への注射に好適である。
【実施例５】
【００８５】
コハク酸塩緩衝液中の製剤
以下の調製及びデカントを、調剤室中において無菌条件下で実施した。コハク酸緩衝剤（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、９９％以上）１．２グラム及びＬ−メチオニン（Ｓｉｇｍａ、非動物源）１．０ｇを、ｍｉｌｌｉ−Ｑ水１０００ｍｌ中に溶解させる（１０ｍＭ）ことによって、ｐＨ５．４のコハク酸塩緩衝液を得た（ｐＨは、ＮａＯＨ溶液を用いてこの値に調整）。
【００８６】
マンニトール（５％）０．５５ｇを、コハク酸塩緩衝液１０ｍｌ中に溶解させた。メチオニン０．５％（ｗ／ｖ）をこの溶液に添加し、溶解させた。カルベトシン（Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をこの溶液に溶解させ、よってカルベトシンの濃度は０．１ｍｇ／ｍＬとなり、ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨを５．４に調整した。この溶液を分量１ｍＬずつに分割し、アンプル内にシールした。各アンプルは、カルベトシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）を含む水性組成物を含み、組成物のｐＨは５．４（即ち、５．０〜６．０）であった。水性組成物また、コハク酸塩緩衝液（コハク酸緩衝剤）、メチオニン（抗酸化剤）及びマンニトール（等張剤）を含んでいた。組成物は、注射用水（ＷＦＩ）を用いて作り得ることを理解されたい。実施例５の製剤は、子宮弛緩のある患者への注射に好適である。
【実施例６】
【００８７】
クエン酸塩／リン酸塩緩衝液を用いた製剤
以下の表に記載した製剤を、前記実施例４及び５に記載した方法と同様の方法で作製した。
【００８８】
【表４】
2013543492.tif 000013
【００８９】
この組成物は、鼻内投与に好適である。
【００９０】
任意に、抗酸化剤（例えば、濃度１．０ｍｇ／ｍＬのメチオニン）を製剤中に含有することができる。抗酸化剤は、当技術分野で一般に使用されている任意の抗酸化剤であり得る。
【００９１】
任意に、本組成物は、エンハンサーを含んでいてもよい。エンハンサーは、当技術分野で一般に使用されている任意のエンハンサー、例えば、医薬添加剤としての使用が認可されている任意のエンハンサーであり得る。エンハンサーは、例えば、メチル−β−シクロデキストリン、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり得る。
【実施例７】
【００９２】
４０℃で６カ月間にわたる、クエン酸塩及びクエン酸塩−リン酸塩緩衝液（ｐＨ５．０、５．５、及び６．０）中におけるＦＥ２０２７６７の安定性
【００９３】
材料及び方法
ＦＥ２０２７６７（Ｆｅｒｒｉｎｇ）を、ＷＯ２００９／１２２２８５に記載されている方法で合成した。当技術分野で知られている方法によって、ＦＥ２０２７６７を０．２ｍｇ／ｍｌの濃度で、２５ｍＭクエン酸塩緩衝液（生理食塩水と等張）又は２５ｍＭクエン酸塩−リン酸塩緩衝液（生理食塩水と等張）のいずれかに種々のｐＨ（ｐＨ５．０、５．５、６．０）で溶解させた。この溶液を４０℃で１７６日間インキュベートし、０、１５、３０、８４、及び１７６日目に試料を採取した。
【００９４】
試料をＨＰＬＣで評価することによって、当技術分野で周知の方法により、試料採取日の無傷ペプチドのピークの面積（％）と０日目の面積（％）を比較して、種々の時点において無傷ペプチド残存量を求めた。
【００９５】
ＨＰＬＣ法は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００装置を使用した。移動相には、ＨＰＬＣ緩衝液Ａ（Ａ＝０．０１％ＴＦＡ、水中）及びＢ（Ｂ＝０．０１％ＴＦＡ、［７０％ｖ／ｖアセトニトリル及び３０％ｖ／ｖ水］中）を用いて、勾配をＢ１５％で１分間、次いで３０分間でＢ１５から９５％まで、次いで３分間でＢ９５から１００％まで、次いでＢ１００％で５分間、１分間でＢ１００％からＢ１５％までとし、流速は０．３ｍＬ／分とした。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＭＡＸ−ＲＰ  Ｃ１８、２．０×１５０ｍｍ、４μｍ、８０Åカラムは温度４０℃とし、２１０ｎｍでＵＶ検出を行った。注入容量は１０μＬとした。
【００９６】
以下の表５及び添付する図６に、結果が示されている。表５及び図６において、ＣＰ５０はｐＨ５．０のクエン酸塩−リン酸塩緩衝液であり、ＣＰ５５はｐＨ５．５のクエン酸塩−リン酸塩緩衝液であり、ＣＰ６０はｐＨ６．０のクエン酸塩−リン酸塩緩衝液であり、ＣＴ５０はｐＨ５．０のクエン酸塩−リン酸塩緩衝液であり、ＣＴ５５はｐＨ５．５のクエン酸塩−リン酸塩緩衝液であり、ＣＴ６０はｐＨ６．０のクエン酸塩−リン酸塩緩衝液である。
【００９７】
【表５】
2013543492.tif 000014
【００９８】
結論
ＦＥ２０２７６７は、試験したｐＨ範囲（ｐＨ５．０、５．５、及び６．０）のクエン酸塩−リン酸塩緩衝液中で良好な安定性を示し、各条件において１７６日後に９５％超が残っていた。これは、ｐＨ５．０及び５．５のクエン酸塩緩衝液中でも非常に安定であった（９５％超が残っていた）が、ｐＨ６．０のクエン酸塩緩衝液中では１７６日後にかなりの分解が認められた。
【００９９】
一般に、鼻内投与に好適な製剤は、ｐＨが５．０〜６．０であって、最小数の試薬を含むことが期待される（例えば、抗酸化剤を含まない）。さらに、製剤が室温で安定していることが好ましい。実施例７は、前記方針に従う製剤は、適切なｐＨを有し、抗酸化剤も鼻粘膜に悪影響を及ぼすおそれのある他の添加物も必要とせずに、室温で安定しているため、鼻内投与に好適であり得るということを実証している。
【実施例８】
【０１００】
１及び３カ月間にわたる、４０℃の種々の緩衝液中におけるＦＥ２０２７６７の安定性。
材料及び方法
この方法は、実施例７と同様であった。ＦＥ２０２７６７（Ｆｅｒｒｉｎｇ）を、ＷＯ２００９／１２２２８５に記載されている方法により合成した。当技術分野で知られている方法によって、ＦＥ２０２７６７を０．２ｍｇ／ｍｌの濃度で、２５ｍＭクエン酸塩緩衝液（クエン酸／クエン酸ナトリウム）、１０ｍＭ酢酸塩緩衝液（酢酸塩／酢酸ナトリウム）又は１０ｍＭコハク酸塩緩衝液（１ｍＭコハク酸＋ＮａＯＨ（該当するｐＨまで））のいずれかに種々のｐＨ（ｐＨ５．０、５．２、５．５、５．６５、５．８、６．０）で溶解させた。以下の表に記載されているように、種々の試料はまた、等張性を達成するために等張剤（ＮａＣｌ、７ｍｇ／ｍＬ又はマンニトール４７ｍｇ／ｍＬ）を含んでいた。一部の試料は、酸化剤（メチオニン１ｍｇ／ｍＬ、ＥＤＴＡ  １ｍｇ／ｍＬ、又はＥＤＴＡ  １ｍｇ／ｍＬとメチオニン１ｍｇ／ｍＬの組合せ）を含んでいた。各製剤（以下の表を参照）を、ゴム栓及びアルミニウムキャップでシールされる１０Ｒガラスバイアル内に充填した。
【０１０１】
溶液を４０℃、ＲＨ７５％でインキュベートし、試料を３０日（１カ月）目及び９０日（３カ月）目に採取した。
【０１０２】
試料をＨＰＬＣで評価することによって、当技術分野で周知の方法により、試料採取日の無傷ペプチドのピークの面積（％）と０日目の面積（％）を比較して、種々の時点において無傷ペプチド残存量を求めた。
【０１０３】
ＨＰＬＣ法は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００装置を使用した。移動相には、ＨＰＬＣ緩衝液Ａ（Ａ＝０．１％ＴＦＡ、水中）及びＢ（Ｂ＝０．１％ＴＦＡ、アセトニトリル中）を用いて、勾配を４０分間でＢ２０から３０％まで、次いで１５分間でＢ３０から６０％まで、次いで１分間でＢ６０から２０％まで、次いでＢ２０％で１０分間とし、流速は０．５ｍＬ／分とした。Ｚｏｒｂａｘ  ３００ＳＢ  Ｃ１８、３．０×１５０ｍｍ、３．５μｍ、３００Åカラムを、温度２５℃とし、２１４ｎｍでＵＶ検出を行った。注入容量は１５μＬとした。
【０１０４】
結果を、以下の表に示す。
【表６】
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【０１０５】
結論
ＦＥ２０２７６７は、各条件で３０日後に、試験したｐＨ範囲においてクエン酸塩及び酢酸塩緩衝液中で良好な安定性を示した。これはまた、ｐＨ５．０〜５．６５のコハク酸塩緩衝液中でも非常に安定していた。しかし、ｐＨ６．０のコハク酸塩試料の一部（試料２０、２２）において３０日後にかなりの分解が認められた。抗酸化剤の存在の有無は、３０日の時間的尺度では重要でないと思われた。
【０１０６】
ＦＥ２０２７６７はまた、各条件で９０日後に、試験したｐＨ範囲においてクエン酸塩及び酢酸塩緩衝液中で良好な安定性を示し、最良の結果は、ｐＨ範囲の上限において示された（例えば、ｐＨ５．５〜６の間、試料１〜６を参照）。これはまた、９０日間後に、ｐＨ５．０〜５．６５のコハク酸塩緩衝液中でも安定していた。試料２１及び２２に関する３０日後及び９０日後の結果は、分析における取り違えを示唆している。
【０１０７】
この場合もやはり、抗酸化剤の存在の有無は、９０日の時間的尺度で重要でないと思われた。
【０１０８】
結果は、ＮａＣｌがマンニトールよりも良好な等張剤であることを示している。
【０１０９】
前述の通り、鼻内投与に好適な製剤は、ｐＨが５．０〜６．０であって、最小数の試薬を含む（例えば、抗酸化剤を含まない）ことが期待される。さらに、製剤が室温で安定していることが好ましい。実施例８は、前記方針に従う製剤は、適切なｐＨを有し、抗酸化剤も鼻粘膜に悪影響を及ぼすおそれのある他の添加物も必要とせずに室温で安定しているため、鼻内投与に好適であり得ることを実証している。
【実施例９】
【０１１０】
クエン酸塩／リン酸塩緩衝液を用いたＦＥ２０２７６７の製剤
ＦＥ２０２７６７（Ｆｅｒｒｉｎｇ）を、ＷＯ２００９／１２２２８５に記載されている方法で合成した。以下の表に記載した製剤を、前記実施例４及び５に記載した方法と同様の方法で作った。
【０１１１】
【表７】
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【０１１２】
この組成物は、鼻内投与に好適である。
【０１１３】
任意に、抗酸化剤（例えば、１．０ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニン）を製剤中に含有することができる。
【図１】
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【図１ａ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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