(57)【要約】  本発明は、新しいクラスのヒドロキサム酸誘導体、ＬｐｘＣ阻害薬としてのその使用、より具体的には細菌感染を治療するためのその使用を対象としている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物または薬学的に許容できるその塩：
【化１】
2013507434.tif 000068
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって表され、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルによって表され、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＳＯ２によって表され、
Ａは、下記に示されているフェニルまたは６員のヘテロアリールによって表され：
【化２】
2013507434.tif 000069
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択され、
Ｌは存在しないか、またはＳ、ＳＨ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｓ−（ＣＨ２）ｚまたは（ＣＨ２）ｚ−Ｓによって表され、
ｎは、０から３の範囲の整数によって表され、
ｐは、０から３の範囲の整数によって表され、
ｚは、１から３の範囲の整数によって表され、
Ｄは、存在しないか、または
ｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（前記アルキルおよびシクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていてもよい）、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｉｖ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（前記アルキルおよびアリール部分はそれぞれ、置換されていてもよい）、
ｖ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（前記ヘテロアリールおよびアルキル部分はそれぞれ、置換されていてもよい）、
ｖｉｉ）置換されていてもよい複素環、
ｖｉｉｉ）複素環式（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（前記アルキルおよび複素環式部分はそれぞれ、置換されていてもよい）
からなる群から選択される置換基によって表され、
Ｔは、存在しないか、または−（ＣＨ２）ｚ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−、Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−、−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−によって表され、
Ｇは、存在しないか、または
ｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｉｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール、または
ｉｖ）置換されていてもよい複素環
からなる群から選択される置換基によって表されるが、但し、
ａ）ＤまたはＬの少なくとも一方は、存在しなければならず、
ｂ）Ｄが存在しない場合、ＴおよびＧも存在しない］。
【請求項２】
ＸがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニルである、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが６員のヘテロアリールである、請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが存在しない、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、置換されていてもよいフェニルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｄが、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｄが、置換されていてもよい複素環である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＧおよびＴが両方とも存在しない、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｇが、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ鏡像異性体である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤と混合された状態で含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、細菌感染を治療する方法。
【請求項１５】
細菌感染用の医薬品の製造における請求項１から１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染症、特にグラム陰性感染症を治療するために有用な新規なヒドロキサム酸誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物における細菌感染症を治療する際にそのような化合物を使用する方法、およびそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、基質特異性拡張型βラクタマーゼ産生（ＥＳＢＬ）腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびアシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）などのグラム陰性菌による感染は、特に院内感染の場合において重大な健康問題である。加えて、現行の抗生物質療法に対する耐性レベルは上昇しており、このことによって、治療選択肢が非常に限定されている。例えば、２００２年において、集中治療室の緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染のうちの３３％はフルオロキノロンに耐性を有し、一方イミペネムに対する耐性は２２％であった（ＣＩＤ  ４２：６５７〜６８、２００６）。加えて、多剤耐性（ＭＤＲ）感染症も増加しており、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の場合には、ＭＤＲは、１９９２年における４％から２００２年における１４％まで上昇した（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  ７１：９９１、２００６）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
グラム陰性菌は、その外膜がリポ多糖（ＬＰＳ）を含有する点で独特であり、これは膜完全性を維持するために重要であり、細菌生存力に必須である（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７６：２９５〜３２９、２００７において概説されている）。ＬＰＳの主な脂質成分は、リピドＡであり、リピドＡ生合成の阻害は、細菌にとって致命的である。リピドＡは、細菌内膜の細胞質表面で、９種の異なる酵素からなる経路を介して合成される。これらの酵素は、多くのグラム陰性菌で高度に保存されている。ＬｐｘＣは、リピドＡ生合成経路において初めに関与するステップ、即ち、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ-アセチル基の除去を触媒する酵素である。ＬｐｘＣは、哺乳動物相同遺伝子を有さないＺｎ２＋依存性酵素であり、そのことによって、新規な抗生物質を開発するための良好なターゲットとなっている。低ｎＭの親和性を有するＬｐｘＣ［ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−ＧｌｃＮＡｃデアセチラーゼ］のいくつかの阻害薬が報告されている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４５：７９４０〜４８、２００６）。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
新しいクラスのＬｐｘＣ阻害薬が発見された。これらの化合物または薬学的に許容できるその塩は、式Ｉによって表すことができる：
【０００５】
【化１】
2013507434.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって表され、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルによって表され、
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＳＯ２によって表され、
Ａは、下記に示されているフェニルまたは６員のヘテロアリールによって表され：
【０００６】
【化２】
2013507434.tif 000003
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択され、
Ｌは存在しないか、またはＳ、ＳＨ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、Ｓ−（ＣＨ２）ｚまたは（ＣＨ２）ｚ−Ｓによって表され、
ｎは、０から３の範囲の整数によって表され、
ｐは、０から３の範囲の整数によって表され、
ｚは、１から３の整数によって表され、
Ｄは、存在しないか、または
ｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｉ）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（前記アルキルおよびシクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていてもよい）、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｉｖ）（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（前記アルキルおよびアリール部分はそれぞれ、置換されていてもよい）、
ｖ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｖｉ）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（前記ヘテロアリールおよびアルキル部分はそれぞれ、置換されていてもよい）、
ｖｉｉ）置換されていてもよい複素環、および
ｖｉｉｉ）複素環式（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（前記アルキルおよび複素環式部分はそれぞれ、任意選択により置換されていてもよい）
からなる群から選択される置換基によって表され、
Ｔは、存在しないか、または−（ＣＨ２）ｚ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−、Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−、−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−によって表され、
Ｇは、存在しないか、または
ｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｉｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリールおよび
ｉｖ）置換されていてもよい複素環
からなる群から選択される置換基によって表されるが、但し、
ａ）ＤまたはＬの少なくとも一方は、存在しなければならず、
ｂ）Ｄが存在しない場合、ＴおよびＧも存在しない］。
【０００７】
式Ｉの化合物は、特にグラム陰性生物に対して抗菌活性を示す。これらは、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症を治療するために使用することができる。化合物はまた、家畜およびコンパニオン動物における感染症を治療するなど、獣医学的用途で使用することもできる。
【０００８】
式Ｉの化合物は、様々な感染症、特に、院内肺炎、尿路感染、全身性感染（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染、外科的感染、腹腔内感染、肺感染（嚢胞性線維症患者での肺感染を包含）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）（および消化性潰瘍疾患、胃発癌などの関連する胃の合併症の軽減）、心内膜炎、糖尿病性足感染、骨髄炎ならびに中枢神経系感染を包含するグラム陰性感染症を治療するために有用である。
【０００９】
投与を簡略にするために、化合物は典型的には、少なくとも１種の添加剤と混合され、医薬剤形に製剤化される。そのような剤形の例には、錠剤、カプセル剤、注射用の液剤／懸濁剤、吸入用のエアロゾルおよび経口摂取用の液剤／懸濁剤が包含される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本文献内の見出しは、読み手が本文献の概要を迅速に把握するためにのみ利用される。これらは決して、本発明または請求の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【００１１】
定義および例示
請求項も包含して本出願の全体にわたって使用される場合、次の用語は、別段に特に示されていない限り、下記で定義される意味を有する。複数形および単数形は、数が示されていなければ、互換的として扱われるべきである：
ａ．「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルなど、１から３個の炭素原子を含有する分岐または直鎖アルキル基を指す。
ｂ．「６員のヘテロアリール」は、１、２、３または４個の窒素原子を含有し得る６員の芳香族環を指す。そのような環の例には、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが包含される。
ｃ．「置換されていてもよい６員のヘテロアリール」は、任意のそのような環のうちの３個までの炭素原子が非水素置換基で置換されていてもよい上記の６員のヘテロアリール環を指し、置換基はそれぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される。
ｄ．「ハロゲン」は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素原子を指す。
ｅ．「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの１から６個の炭素原子を含有する分岐または直鎖アルキル基を指す。
ｆ．「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなどの１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指し、これらは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、チオールまたはアミノでさらに置換されていてもよい。
ｇ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの１から６個の炭素原子を含有する分岐または直鎖アルキル基を指す。そのようなアルキル基は、置換されていてもよく、ここで、６個までの水素原子が、ハロゲン、シアノ、−Ｏ−Ｒａ、−ＳＲａおよび−ＮＲａＲｂからなる群から選択される置換基によって置き換えられており、ここで、ＲａおよびＲｂは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルによってそれぞれ独立に表される。
ｈ．「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、各環式部分が３から１０個の炭素原子を有する飽和または部分飽和の単環式、二環式、架橋二環式または三環式アルキルラジカルを指す。そのようなシクロアルキルラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが包含される。
ｉ．置換されていてもよい「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、上記の（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分を指す。そのようなシクロアルキル基は、置換されていてもよく、ここで、４個までの水素原子が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルロ（ｔｒｉｆｌｕｒｏ）メトキシ、ホスフェート、オキソ、−ＳＯ２ＮＲ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される置換基によって置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５は、水素または上記で定義されたとおり置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルによってそれぞれ独立に表され、ｍは０〜４である。
ｊ．「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、６から１０個の炭素原子を含有する環式、芳香族炭化水素を意味する。そのようなアリール基の例には、フェニル、ナフチルなどが包含される。
ｋ．置換されていてもよい「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、上記で定義された環式芳香族炭化水素を意味する。そのようなアリール部分は、４個までの非水素置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルロメトキシ、ホスフェート、オキソ、−ＳＯ２ＮＲ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択され、ここで、ｍ、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義されたとおりである。これらの置換基は、同じか、または異なってよく、環の任意の位置、即ち、化学的に許される位置に位置してもよい。
ｌ．「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を有する芳香環を指す。より具体的には、これは、１、２、３または４個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の酸素原子；２個の窒素原子および１個の酸素原子；または２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５員または６員の環を指す。５員の環は、２つの二重結合を有し、６員の環は３つの二重結合を有する。ヘテロアリールという用語はまた、ヘテロアリール環がベンゼン環、複素環式環、シクロアルキル環または他のヘテロアリール環に縮合している二環式基も包含する。そのようなヘテロアリール環系の例には、これらに限られないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、ベンゾフラン、テトラゾール、イソキノリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、７−ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルが包含される。
ｍ．「置換されていてもよいヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分の４個までの炭素原子が置換基で置換されていてもよい、直前で定義されたヘテロアリール部分を指し、ここで、置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルロメトキシ、ホスフェート、オキソ、ＳＯ２ＮＲ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択され、ここで、ｍ、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義されたとおりである。これらの置換基は、同じか、または異なってよく、環の任意の位置、即ち、化学的に許される位置に位置してもよい。
ｎ．「複素環」または「複素環式環」は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する任意の３員もしくは４員の環；または１、２もしくは３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の酸素原子；非隣接位置に２個の酸素原子；非隣接位置に１個の酸素および１個の硫黄原子；もしくは非隣接位置に２個の硫黄原子を含有する５員、６員、７員、８員、９員もしくは１０員の環を指す。５員の環は０から１つの二重結合を有し、６員および７員の環は０から２つの二重結合を有し、８員、９員または１０員の環は、０、１、２または３つの二重結合を有してもよい。「複素環式」という用語はまた、前記複素環式環のうちのいずれかがベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環または他の複素環式環に縮合している二環式基も包含する（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルまたはベンゾチエニルなど）。複素環には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、イソクロミル（ｉｓｏｃｈｒｏｍｙｌ）、キノリニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチアゾリルが包含される。
ｏ．「置換されていてもよい複素環」は、複素環部分の４個までの炭素原子が置換基で置換されていてもよい、直前で定義された複素環式部分を指し、ここで、置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルロメトキシ、ホスフェート、オキソ、ＳＯ２ＮＲ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４および−ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立に選択され、ここで、ｍ、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義されたとおりである。これらの置換基は、同じか、または異なってよく、環の任意の位置、即ち、化学的に許される位置に位置してもよい。そのような複素環式環内の任意の窒素原子が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよいが、但し、そのような置換が化学的に許される場合に限る。
ｐ．「治療的有効量」は、患者に投与した場合に所望の効果；即ち、細菌感染に関連した症状の重症度の低下、罹患した組織における細菌数の低減および／または罹患した組織における細菌数の増大の予防をもたらす式Ｉの化合物の量を指す。
ｑ．「患者」は、例えばモルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒトなどの温血動物を指す。
ｒ．「治療する」は、患者の細菌感染（または状態）またはその疾患に関連した任意の組織損傷を軽減するか、緩和するか、またはその進行を遅延させる化合物の可能性を指す。
ｓ．「薬学的に許容できる」は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に相容性でなければならないことを示す。
「異性体」は、下記で定義される「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。「立体異性体」は、１個または複数のキラル中心を有する化合物を意味し、中心はそれぞれ、ＲまたはＳ配置で存在し得る。立体異性体には、ジアステレオ異性、鏡像異性およびエピマー形態も、さらにラセミ化合物およびそれらの混合物も全て包含される。
ｕ．「幾何異性体」は、シス、トランス、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）およびツザメン（Ｚ）形態、さらに、それらの混合物で存在し得る化合物を意味する。
ｖ．「式Ｉ（Ｆｏｒｍｕｌａ  Ｉ）」「式Ｉ（ｆｏｒｍｕｌａ  Ｉ）」の化合物および「本発明の化合物」は、本出願の全体にわたって互換的に使用されており、同義語として扱われるべきである。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩（複数可）」という語句は、別段に示されていない限り、本発明の化合物に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を包含する。塩基性である本発明の化合物は、様々な無機および有機の酸と共に幅広い塩を形成し得る。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］などの薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成する酸である。アミノ基などの塩基性部分を包含する本発明の化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成し得る。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。酸性である本発明の化合物のその化合物の薬学的に許容できる塩基性塩を調製するための試薬として使用することができる化学的塩基は、そのような化合物と非毒性塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒性塩基性塩には、これらに限られないが、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）ならびにアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）などの薬理学的に許容できるカチオンに由来する塩基性塩、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基性塩が包含される。
【００１４】
適切な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。適切な塩基性塩の非限定的な例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が包含される。酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩もまた形成することができる。
【００１５】
適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を製造する方法は、当業者に知られている。
【００１６】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、幾何異性体として存在することがある。式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することがあり、したがって、２種以上の立体異性体形態で存在し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその混合物の個々の立体異性体および幾何異性体の全てを包含する。個々の鏡像異性体は、キラル分離によって、または合成の際に関連する鏡像異性体を使用することによって得ることができる。
【００１７】
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和形態で、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒で溶媒和された形態で存在し得る。通常、溶媒和形態は、本発明の目的に関して、非溶媒和形態と等価であると考えられる。化合物はまた、１種または複数の結晶状態、即ち、多形で存在し得るか、または非晶質固体として存在し得る。そのような形態の全てが、特許請求の範囲に含まれる。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグにも関する。それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有さないある種の本発明の化合物の誘導体は、体内または体表に投与されると、例えば加水分解による切断によって変換されて、所望の活性を有する本発明の化合物になり得る。そのような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００１９】
本発明はまた、保護基を含有する本発明の化合物を含む。また、当業者であれば、本発明の化合物は、精製または貯蔵に有用で、患者に投与する前に除去することができるある種の保護基を用いて調製することもできることを理解するであろう。官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３年）および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９年）に記載されている。
【００２０】
本発明はまた、式Ｉに記載のものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置き代えられている、同位体標識されている化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、これらに限られないが、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ，３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が包含される。前記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩も、本発明の範囲内である。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体を組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち、３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の上昇または投薬量要求の低減により生じるある種の治療的利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、下記のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実施することにより、本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグを一般に調製することができる。
【００２１】
式Ｉの化合物は全て、下記に示されているスルホニル部分を含有する：
【００２２】
【化３】
2013507434.tif 000004
【００２３】
このスルホニル部分は常に、低級アルキ（ａｌｋｙ）部分で置換されている。典型的には、これはメチルになる。スルホニルに隣接する炭素原子は、Ｒ２によって表されるとおり、置換されていてもよい。典型的にはＲ１およびＲ２は両方とも、メチルになる。Ｘによって表されるリンカーは典型的には、メチレンになる。
【００２４】
当業者には容易に分かるとおり、スルホニル部分に隣接する炭素は、キラル中心である。したがって、その化合物は、ラセミ化合物として、Ｓ鏡像異性体として、またはＲ鏡像異性体として存在し得る。さらなる実施形態では、化合物は、下記に示されているＲ鏡像異性体として調製および投与することができる：
【００２５】
【化４】
2013507434.tif 000005
【００２６】
式Ｉの化合物は全て、Ａによって示されるフェニル環または６員のヘテロアリール環のいずれかを含有する。フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかは、Ｒ３置換基によって上記のとおり置換されていてもよい。Ｒ３は、Ａがフェニルである場合には、４個までの非水素置換基を表す。Ａが６員のヘテロアリールである場合には、Ｒ３は、３個までの非水素置換基を表す。これらの置換基は、同じか、または異なってよく、上記に列挙されている。
【００２７】
Ａがヘテロアリールである場合、これは、上記で示されているとおり、炭素原子を介して分子の残りの部分に結合する。Ａがヘテロアリールである場合、これは典型的には、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジニルである。
【００２８】
そのようなピリジルの例には、
【００２９】
【化５】
2013507434.tif 000006
が包含される。
【００３０】
典型的には、これらのピリジル環は、非置換であるか、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６低級アルキル、ヒドロキシまたはアミノで一置換される。
【００３１】
化合物は全て、Ｄによって定義されている置換基のうちの１個を含有してもよい。別法では、Ｄは、ＴおよびＧと共に存在しなくてもよく、分子の尾部は、下記で論じられているＬによって定義されるエーテルまたはチオエーテル部分のいずれかであってもよい。
【００３２】
Ｄは、存在する場合には、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であってもよい。別法では、Ｄは、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アリール）アルキルまたは複素環式（アルキル）などであってもよい。これらの環系はいずれも、上記で明記されたリストの４個までの非水素置換基で置換されていてもよい。これらの置換基は、同じか、または異なってもよい。そのような置換は、化学的に許されるならば、生じてもよい。例えば、複素環系では、窒素原子は、アルキル部分で置換されていてもよい。芳香族系では、置換は、炭素原子においてのみ生じてもよい。
【００３３】
Ｄが（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキルなどである場合、アルキル部分は、Ａによって表されるフェニルまたはヘテロアリール環に結合している。このアルキレン部分は、上記の６個までの非水素原子で置換されていてもよい。これらの置換基は、同じか、または異なってもよい。
【００３４】
典型的には、Ｄは、フェニルまたはピリジルのいずれかであろう。Ｄがフェニルを表す場合には、これは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ニトロ、ホスフェートもしくはヒドロキシルで置換されている。ピリジルの場合には、Ｄは典型的には、非置換である。
【００３５】
Ｌの存在は、場合による。ＡおよびＤによって表される部分は、互いに結合していてもよく、またはＬがリンカーとして機能してもよい。別法では、Ｄ、ＴおよびＧが存在しない場合には、Ｌが、分子の尾部として機能してもよい。最も典型的には、Ｌは存在しない。
【００３６】
Ｔの存在は、場合による。これは、ＤおよびＧを画定する環の間のリンカーとして機能してもよい。典型的には、Ｔは存在しない。
【００３７】
分子中におけるＧの存在も、場合による。Ｇは、存在しなくてもよい。別法では、Ｇは、ヘテロアリール部分、複素環式部分、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールによって表され得る。これらの部分はいずれも、非置換であるか、または置換されていてもよい。これらは、４個までの非水素置換基で置換されていてもよい。これらの置換基は、同じか、または異なってもよい。そのような置換は、化学的に許されるならば、生じてもよい。典型的には、Ｇは存在しない。
【００３８】
本発明のより具体的な実施形態には、
ａ）Ｒ１がメチルであり、
ｂ）Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり、
ｃ）ＸがＣＨ２であり、
ｄ）Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり、ＸがＣＨ２であり、
ｅ）Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり、ＸがＣＨ２であり、Ａがフェニルまたはピリジルであり
ｆ）Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり、ＸがＣＨ２であり、Ａがフェニルまたはピリジルであり、ここで、Ｒ３は水素であり、
ｇ）Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり、ＸがＣＨ２であり、ＡおよびＤが両方とも、置換されていてもよいフェニルであり、Ｌ、ＴおよびＧが全て存在せず、
ｈ）Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり、ＸがＣＨ２であり、Ｌ、ＴおよびＧがそれぞれ存在せず、ＡおよびＤがそれぞれ、置換されていてもよいピリジルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群から独立に選択され、
ｉ）Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり、ＸがＣＨ２であり、Ｄ、ＴおよびＧがそれぞれ存在せず、Ｌが存在し、上記で定義されたとおりである
式Ｉの化合物が包含される。
【００３９】
合成
式Ｉの化合物は、当分野で同様に知られている様々な方法によって調製することができる。下記に示されている反応スキームは、これらの化合物を調製する一方法を図解している。その変更形態を包含する他の方法も、当業者には容易に分かるはずである。
【００４０】
スキームＡは、示されているとおり、ＸがＣＨ２である式Ｉの化合物を合成する方法の概要を提示している。構造１として識別されるフェニルまたはヘテロアリール中間体を生じさせるためには、反応スキームＢを参照されたい。構造１の化合物において、Ｚは、最終生成物中のＤ、ＴおよびＧのアイデンティティに応じてハロゲン、ボロン酸またはボロン酸エステルなどの適切な反応性基によって表される。Ｙは典型的には、示されているとおり、ヒドロキシル基または保護されているスルホニル含有部分によって表される。「ＰＧ」は、低級アルキル（エステルの一部として）またはテトラヒドロピラニル基（ヒドロキサメートの一部として）などの保護基である。
【００４１】
【化６】
2013507434.tif 000007
【００４２】
スキームＡに示されているとおり、合成の次のステップは、最終生成物中のＤ、Ｔ、ＧおよびＬのアイデンティティに左右される。４つの代替的な反応が示されている。Ｌが存在せず、目的が、炭素−炭素結合を形成することである場合には、スキーム１Ａを選択すべきである。これは、Ｄがアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ結合ヘテロアリールなどである化合物に適している。
【００４３】
ＬがＤまたはＡの少なくとも一方と共にエーテルまたはチオエーテルを形成する場合には、スキーム１Ｂを選択すべきである。Ｌが存在せず、Ｄがヘテロアリールまたは複素環式部分であり、結合がヘテロ原子との結合（即ちＣ−Ｎ）となる場合には、スキーム１Ｃを選択すべきである。最後に、Ｌが存在し、ＡおよびＤの両方（存在する場合）と炭素−炭素結合を形成している場合には、スキーム１Ｄを利用すべきである。これらの反応の詳細は、下記で論ずる。
【００４４】
合成の最終ステップは、スキーム２で下に示されている方法を利用して、ヒドロキサム酸部分を分子に組み込むステップである。当業者には容易に分かるとおり、反応を実施する順序は典型的には、重要ではない。所望の場合には、ヒドロキサム酸部分を分子に組み込み、次いで、Ｇ−Ｔ−Ｄ−Ｌ部分を付加することもできる。さらに、Ｄ、ＴまたはＧを別々に付加することもできる。そのような操作は、当業者には容易に分かり、医薬品化学者によく知られている標準的な技術を使用して実施することができる。
【００４５】
スキーム１Ａは、Ｌが存在せず、Ｃ−Ｃ結合が望ましい化合物に適している。したがって、この反応は、Ｄがシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式、複素環式アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル（いずれも置換されていてもよい）のいずれかである場合に使用される。
【００４６】
出発物質の１つは、構造１によって示される適切に置換されたフェニルまたはヘテロアリール部分である。Ｒ３は典型的には、最終生成物において望まれるのと同じ置換基によって表される。Ｚは、ハライド、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは他の適切な反応性基である。Ｙは、ヒドロキシルまたは上記で示された保護されているスルホニル含有部分である。他の反応物、Ｇ−Ｔ−Ｄ−Ｍ１は、アリール部分「Ａ」に対する所望の結合点でハロゲン原子またはマグネシウム、銅などの金属またはボロン酸エステルなどによって置換されていることを除いて、最終生成物において望まれるのと同じ部分によって表される。
【００４７】
分子は、当分野で知られているいくつかのカップリング反応のうちのいずれかを使用して組み立てることができる。例えば、鈴木−宮浦ストラテジーを使用することができる。そのような反応では、Ｍ１は、ボロン酸／エステルであり、Ｚは、ハロゲン原子またはトリフラート（または逆も同様）であろう。等モル量の反応物をＴＨＦ、ジオキサン、水、トルエンまたはその混合物などの溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウムまたは炭酸セシウムなどの塩基を伴うパラジウムまたはニッケルなどの遷移金属触媒（または樹脂結合触媒）の存在下で接触させる。反応物を、マイクロ波または他の慣用の技術によって、完了するまで加熱する。完了したら、当分野で知られているとおりに所望の生成物を単離し、反応から回収し、さらに精製することができる。別法では、粗製物を、下記のステップ２で使用することができる。
【００４８】
別法では、ウルマンカップリングストラテジーを使用することができる。そのような反応では、Ｍ１は、銅またはニッケルであり、Ｚはハロゲンである。等量の反応物を、エーテル、ＤＭＦまたはＤＭＥなどの非プロトン性溶媒中で接触させ、反応物を、反応が完了するまで加熱する。所望の構造２の生成物を当分野で知られているとおりに単離および精製するか、または粗製の混合物として、反応の次のステップで使用することができる。
【００４９】
スキーム１Ｂは、Ｌが存在し、ＬとＡまたはＤの少なくとも一方との間にＣ−ＯまたはＣ−Ｓ結合（即ち、Ｌがエーテルまたはチオエーテル結合）が望まれる化合物に適している。ウィリアムソン（Ｗｉｌｌａｍｓｏｎ）／ウルマンエーテルカップリング、光延またはアルキル化反応を利用して、これらの誘導体を製造することができる。出発物質の１つは、構造１によって示されている適切に置換されているフェニルまたはヘテロアリール部分である。Ｒ３は典型的には、最終生成物において望まれるのと同じ置換基によって表される。Ｚは、ハライド、ボロン酸、ヒドロキシルなどであり、Ｙは、ヒドロキシルまたは上記で示された保護されているスルホニル部分である。他の反応物、Ｇ−Ｔ−Ｄ−Ｌ−Ｍ２は、アリール部分「Ａ」に対する所望の結合点でヒドロキシル官能基によって置換されていることを除いて、最終生成物において望まれるのと同じ部分によって表される。チオエーテルが望ましい場合には、Ｇ−Ｔ−Ｄ−Ｌ−Ｍ２は、適切に置換されているジスルフィド部分である。
【００５０】
ウルマンエーテル反応は、銅塩の存在下で実施することができる。ウィリアムソンエーテル手法を使用する場合には、等量の反応物をジオキサンなどの非プロトン性溶媒中、１８−クラウン−６などの相転移触媒の存在下または非存在下で接触させる。水酸化カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムメトキシドなどの塩基も典型的には、加える。マイクロ波または他の慣用の技術によって、反応が完了するまで、反応物を加熱する。構造２の所望の生成物を、当分野で知られているとおりに単離および精製するか、または粗製混合物として、反応の次のステップで使用することができる。
【００５１】
スキームＩＣは、Ｌが存在せず、ヘテロアリール部分「Ａ」の炭素と、Ｄ部分の窒素原子との間に炭素−窒素結合が望まれる化合物のために適している。Ｄがヘテロアリールまたは複素環（いずれも置換されていてもよい）のいずれかである場合に、この反応を使用する。出発物質の１つは、構造１によって示されている適切に置換されたフェニルまたはヘテロアリール部分である。Ｒ３は典型的には、最終生成物において望まれるのと同じ置換基によって表される。Ｚは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは他の適切な反応性基である。Ｙは、ヒドロキシルまたは上記で示された保護されているスルホニル部分である。他の反応物、Ｇ−Ｔ−Ｄは、最終生成物において望まれるのと同じ部分によって表される。
【００５２】
炭素−窒素結合は、上記のストラテジーに類似したブッフバルト−ハートウィッグクロスカップリングまたはウルマンストラテジーを使用して生じさせることができる。等量の反応物をエーテル、ジメチルホルムアミドまたはジメチオキシエタン（ｄｉｍｅｔｈｙｏｘｙｅｔｈａｎｅ）などの非プロトン性溶媒溶媒中、酢酸銅などの銅の供給源およびピリジンなどの塩基またはパラジウム錯体などの触媒の存在下で接触させる。反応を完了するまで進行させ、所望の構造２の生成物を、当分野で知られているとおりに単離および精製することができるか、または粗製物として反応の次のステップで使用することができる。
【００５３】
スキーム１Ｄは、Ｌが存在し、ＡおよびＤ（Ｄが存在する場合）と共に炭素−炭素結合を形成している化合物のために適している。出発物質の１つは、Ｒ３が最終生成物において望まれているのと同じ置換基によって表され、Ｙが、ヒドロキシルまたは上記で示された保護されているスルホニル部分である、スキーム１Ａにおいて上記されている構造１の誘導体である。Ｚは、ハライド、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは他の適切な反応性基である。他の反応物、Ｇ−Ｔ−Ｄ−Ｌ’は、アリール部分「Ａ」に対する所望の結合点においてハロゲン原子またはマグネシウム、銅などの金属またはボロン酸エステルによって置換されていることを除いて、最終生成物において望まれるのと同じ部分によって表される。スキーム１Ｄのカップリング反応は、スキーム１Ａにおいて上記された鈴木−宮浦ストラテジーまたはウルマンカップリングストラテジーのいずれかを使用して実施することができる。
【００５４】
反応スキームＡにおいて特記されているとおり、反応の第２のステップは、ヒドロキサム酸部分を分子に組み込むステップである。これは、下記のスキーム２に示されているとおりに達成することができる：
【００５５】
【化７】
2013507434.tif 000008
【００５６】
初めのステップにおいて、構造２中に示されているヒドロキシル官能基を脱離基に変換する。構造２において、Ｇ、Ｔ、Ｄ、ＬおよびＲ３は典型的には、最終生成物において望まれるのと同じ部分によって表される。典型的には、脱離基は、ヨウ素などハロゲン原子であるが、これは、トシラートまたはメシラート官能基であってもよい。そのような脱離基を組み込む方法は、当業者によく知られている。
【００５７】
例えば、所望の脱離基がヨウ素である場合、構造２の化合物を、イミダゾール溶液に入れ、モル過剰のトリフェニルホスフィンおよびヨウ素の両方と接触させる。反応を典型的には、低温（即ち０℃）で実施し、完了するまで進行させる。次いで、所望の構造３の生成物を、当分野で知られているとおりに単離および精製するか、または粗生成物をステップＢで使用することができる。
【００５８】
ステップＢでは、スキーム２に示されているとおり、脱離基を、保護されているアルキルスルホニル酢酸エステルまたは２−アルキルスルホニルプロピオン酸エステルに置換する。Ｒ１およびＲ２は典型的には、最終生成物において望まれるのと同じ部分によって表される。エチルエステル部分が示されているが、任意の標準的なエステル基を利用することができる。アルキル化は、当分野で知られているとおりに実施することができる。典型的には、等量の構造３の化合物および保護されているスルホニルエステルを、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で接触させる。過剰の炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの無機塩基を反応物に加える。反応を室温で行うことができるか、または加熱して、完了を促進することができる。所望の構造４の生成物を、当分野で知られているとおりに単離および精製することができる。別法では、粗生成物をステップＣで使用することができる。
【００５９】
ステップＣでは、カルボン酸の保護基を除去して、構造５の中間体を生じさせる。これを達成する方法は、実際の保護基のアイデンティティによって様々であり、当業者にはよく知られている。
【００６０】
ステップＤでは、示されているヒドロキサム酸部分を分子に組み込む。これもまた、当分野で知られているとおりに実施することができる。所望の場合には、保護されているヒドロキシルアミンを使用し、後で脱保護反応を続けることができる。別法では、ヒドロキシルアミンを直接組み込むことができる。どちらの場合にも、標準的なアミド化反応を使用して、ヒドロキサム酸官能基を分子に組み込む。例えば、構造５の化合物を、過剰の塩化オキサリルと、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で接触させて、対応する酸塩化物を生じさせ、続いて、過剰のヒドロキシルアミンまたは保護されているヒドロキシルアミンを加えることができる。次いで、反応を完了するまで進行させ、式Ｉの最終生成物またはその対応する保護されている中間体を、当分野で知られているとおりに反応媒体から単離および精製する。上記で述べたとおり、必要な場合には、任意の脱保護を、当分野で知られているとおりに実施することができる。
【００６１】
下記に示されているスキームＢは、スキームＡに示されている出発物質を調製する方法を教示している：
【００６２】
【化８】
2013507434.tif 000009
【００６３】
終わりから二番目の出発物質である構造１は、当分野でよく知られている技術を使用して製造することができる。この物質は、構造６として示されているカルボン酸から製造する。環は、所望の最終生成物に応じて、フェニルまたはヘテロアリールのいずれかである。Ｒ３もまた典型的には、最終生成物において望まれるのと同じ置換基によって表される。Ｚは、ハロゲンまたは他の適切な反応性基である。そのようなカルボン酸は購入することができるか、またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、第２版、２０００、Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ出版に記載されているとおりに製造することができる。
【００６４】
還元は典型的には、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で実施する。カルボン酸を、過剰のボランなどの還元剤と室温で接触させる。反応物を炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの弱塩基でクエンチする。生じたアルコールである構造７を、当分野で知られているとおりに単離および精製するか、または粗製物として次のステップで使用することができる。
【００６５】
ステップＢでは、ヒドロキシル官能基を塩素原子に変換するハロゲン化反応を実施する。これは、構造７のアルコールを、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの塩素化剤と、触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と共に接触させることによって達成することができる。反応を典型的には、周囲温度から還流温度までで実施し、生じた生成物である構造８は、知られているとおりに回収および単離するか、または粗製物としてステップＣで使用することができる。
【００６６】
ステップＣでは、ニトリル付加を示されているとおりに実施する。ステップＢの生成物を、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒と接触させる。過剰のシアン化ナトリウムまたは他のシアニド源を典型的には、反応混合物に加え、反応を完了するまで、室温で進行させる。生成物である構造９を単離および精製するか、または粗生成物として次のステップで使用することができる。
【００６７】
ステップＤの加水分解は、構造９をＨＣｌなどの強酸水溶液と接触させることによって行うことができる。生じたカルボン酸を単離および精製するか、または粗生成物としてステップＥで使用することができる。
【００６８】
ステップＥでは、構造１に示されているとおり、カルボニルを還元して、アルコールを生じさせる。この還元は、直前のステップＡと同じ方法で実施することができる。所望の生成物を、当分野で知られているとおりに単離および精製することができる。
【００６９】
式Ｉの化合物を製造するために上記で示された反応スキームは、単なる実例である。当業者には容易に分かるとおり、具体的な化合物、試薬の利用可能性などに応じて、これらは変更することができる。
【００７０】
医学的および獣医学的使用
化合物は、感染性障害、特に、感受性および多剤耐性（ＭＤＲ）グラム陰性菌が原因の感染性障害を治療または予防するために使用することができる。そのようなグラム陰性菌の例には、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、アクロモバクター属種（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、アエロモナス属種（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ボルデテラ属種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、ボレリア属種（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．）、ブルセラ属種（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、カンピロバクター属種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、シトロバクター・ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）（コセリ（ｋｏｓｅｒｉ））、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、フゾバクテリウム属種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（βラクタマーゼ陽性および陰性）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎かん菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（基質特異性拡張型βラクタマーゼ（後記ではＥＳＢＬ）をコードするものを包含）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）（βラクタマーゼ陽性および陰性）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、ポルフィロモナス属種（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、プレボテーラ属種（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネムおよびβラクタム／βラクタマーゼ阻害薬の組み合わせに対する耐性をもたらすＥＳＢＬ、ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−βラクタマーゼおよびＡｍｐＣ型βラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）のメンバー、マンヘミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、パスツレラ属種（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロビデンシア属種（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐ．）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス属種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、サルモネラ属種（Ｓ��ｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、シゲラ属種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、トレポネーマ属種（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、ビブリオ属種（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．）、エルシニア属種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．）ならびにステノトロホモナス・マロフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｏｐｈｉｌｉａ）が包含される
【００７１】
より具体的な実施形態では、グラム陰性菌は、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎かん菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ならびに現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネムおよびβラクタム／βラクタマーゼ阻害薬の組み合わせに対する耐性をもたらすＥＳＢＬ、ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−βラクタマーゼおよびＡｍｐＣ型βラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）のメンバーからなる群から選択される。
【００７２】
式Ｉの化合物で治療することができる感染の例には、院内肺炎、尿路感染、全身性感染（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染、外科的感染、腹腔内感染、嚢胞性線維症患者の肺感染、肺感染を患う患者、心内膜炎、糖尿病性足感染、骨髄炎ならびに中枢神経系感染が包含される。
【００７３】
加えて、化合物は、ヒト（および他の哺乳動物）の胃腸管におけるヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染を治療するために使用することができる。これらの細菌の除去は、消化不良症状の低減、消化性潰瘍発生および再出血の低減、胃癌リスクの低減などを包含する健康結果の改善に関連する。Ｈ．ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の根絶およびその胃腸疾患に対する影響に関するより詳細な検討は、ｗｗｗ．ｉｎｆｏｒｍａｈｅａｌｔｈｃａｒｅ．ｃｏｍ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ．（２００８）７（３）に見出すことができる。
【００７４】
この抗感染性活性を示すためには、化合物を、治療的有効量で投与する必要がある。「治療的有効量」は、任意のそのような医学的治療に対して適用可能な合理的なベネフィット／リスク比で感染を治療するのに化合物の十分な量を記載することを意図している。しかしながら、担当医師が、適正な医学的判断の範囲内において、化合物の全一日投薬量を決定するであろうことは理解されるであろう。任意の特定の患者のための具体的な治療的有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；治療期間；使用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医学分野でよく知られている同様の因子を包含する様々な因子に左右されるはずである。しかしながら、一般的なガイドラインとして、全一日用量は典型的には、単回または分割用量で、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろう。典型的には、ヒトでの投薬量は、単回または複数回用量で１日当たり約１０ｍｇから約３０００ｍｇの範囲であろう。
【００７５】
経口、非経口、局所、直腸、経粘膜および腸管を包含する感染性疾患を治療するために典型的に使用される任意の経路を、化合物を投与するために使用することができる。非経口投与には、全身作用を生じさせるための注射または罹患部位への直接の注射が包含される。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、クモ膜下および眼内、鼻腔内、心室内注射または点滴法である。局所投与には、例えば、眼、外耳および内耳感染を包含する耳、膣、開放創、表皮層および下部皮膚構造を包含する皮膚または他の下部胃腸管などの局所投与によって容易にアクセス可能な部位の治療が包含される。経粘膜投与には、経鼻エアロゾルまたは吸入適用が包含される。
【００７６】
製剤
本発明の化合物は、任意の方法で、ヒトまたは獣医学用医薬品で使用するために、抗生物質などの他の生理活性薬剤からの類推によって、投与のために製剤化することができる。そのような方法は、当分野で知られており、下記にまとめられている。
【００７７】
組成物は、真皮下、吸入、経口、局所または非経口などの当分野で知られている任意の経路による投与のために製剤化することができる。組成物は、これらに限られないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤または経口もしくは無菌非経口の液剤もしくは懸濁剤などの液体調製物を包含する当分野で知られている任意の形態であってもよい。
【００７８】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤／滴剤および耳滴剤、含浸包帯剤ならびにエアロゾルとして提供することができ、保存剤、薬物浸透を補助するための溶媒および皮膚緩和剤などの適切な慣用の添加剤を含有してもよい。そのような局所製剤はまた、クリーム剤または軟膏剤の基剤および液剤のためのエタノールまたはオレイルアルコールなどの慣用の担体を含有してもよい。そのような担体は、例えば、製剤に対して約１％から約９８％まで存在してもよい。
【００７９】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量の提供形態であってよく、結合剤、例えばアラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；成形滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容できる湿潤剤などの慣用の添加剤を含有してもよい。錠剤は、通常の医薬実施でよく知られている方法に従ってコーティングされていてもよい。
【００８０】
経口液体調製物は、例えば水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水または他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供することができる。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含してもよい）、例えば扁桃油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの油性エステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの慣用の添加剤および、所望の場合には、慣用の香味剤または着色剤を含有してもよい。
【００８１】
非経口投与では、流体単位剤形を、化合物と、水が典型的である無菌ビヒクルとを利用して調製する。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルまたは他の適切な溶媒に懸濁または溶解させることができる。液剤を調製する場合には、化合物を注射用の水に溶かし、濾過滅菌し、その後、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密閉することができる。有利には、局所麻酔保存剤および緩衝剤などの薬剤をビヒクル中に溶かすことができる。安定性を高めるために、バイアルに充填した後に組成物を凍結させ、水を真空下で除去することができる。次いで、無水凍結乾燥粉末をバイアルに密閉し、使用前に添付の注射用の水バイアルを補充して、液体を再構成することができる。非経口懸濁剤を実質的に同様に調製するが、但し、化合物を、ビヒクル中に溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌を濾過によって達成することはできない。化合物は、酸化エチレンに曝露することによって滅菌し、その後、滅菌ビヒクルに懸濁させることができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に包含させて、化合物の均一な分布を促進する。
【００８２】
組成物は、投与方法に応じて、活性物質を例えば約０．１重量％から約６０重量％含有してもよい。組成物が投薬量単位を構成している場合には、各単位は、活性成分を例えば約５〜５００ｍｇ含有する。成人の治療で使用される投薬量は、投与経路および頻度に応じて、１日当たり例えば約１０から３０００ｍｇの範囲となる。
【００８３】
所望の場合には、本発明の化合物を、１種または複数の追加的な抗菌薬（「追加的活性薬剤」）と組み合わせて投与することができる。追加的活性薬剤と組み合わせての本発明の化合物のそのような使用は、同時、別々または連続使用であってもよい。
【００８４】
下記に示されている実施例および調製によって、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲によって何ら制限されないことを理解すべきである。次の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別段に示されていない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、別段に示されていない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法によって得ることができる。
【実施例】
【００８５】
実験手順
特に、酸素または水分に対して不安定な試薬または中間体が使用される場合には、実験を、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で通常実施した。適切な場合には無水溶媒を包含する市販の溶媒および試薬を、通常さらに精製することなく使用した（一般に、Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）製）。質量分析データを、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかで報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データでの化学シフトを、使用された重水素化溶媒の残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。融点は未補正である。低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ５９８９（登録商標）で化学イオン化（アンモニウム）を利用して、またはイオン化剤として０．１％のギ酸を含むアセトニトリル／水の５０／５０混合物を使用するＦｉｓｏｎｓ（またはＭｉｃｒｏ  Ｍａｓｓ）大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）プラットフォームで記録した。室温または周囲温度は、２０〜２５℃を指す。
【００８６】
他の実施例における手順を参照する合成では、反応条件（反応期間および温度）は変動し得る。一般に、反応の後には、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析法を続け、適切な場合には後処理に供した。精製は、実験ごとに変動し得る：一般に、溶離液／勾配について使用される溶媒および溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
【００８７】
上記の論述および下記の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されていない場合には、一般に認められている意味を有する。
Ａｑ．＝水性
ｂｍ＝ブロード多重線
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｄ＝ブロード二重線
ｂｓ＝ブロード一重線
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重二重線
ｄｑ＝二重四重線
ｄｔ＝二重三重線
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＬＧ＝脱離基
ｍ＝多重線
Ｍ＝モル
Ｍ％＝モルパーセント
ｍａｘ＝最大
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｑ＝四重線
ｓ＝一重線
ｔまたはｔｒ＝三重線
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー
μＬ＝マイクロリットル
Ｎ＝規定度
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＨＣｌ＝塩酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＭＳ＝質量分析
ｒｔ＝室温
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯ＝エトキシ
Ａｃ＝アセテート
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
μＬ＝マイクロリットル
Ｊ＝結合定数
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＭＨｚ＝メガヘルツ
Ｈｚ＝ヘルツ
ｍ／ｚ＝質量電荷比
ｍｉｎ＝分
ｐｐｔ＝沈澱物
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰｙＢｏｐ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド  Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ複合体
Ｐｄ  ｔｅｔｒａｋｉｓ＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ＝Ｐｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（商標）ＢＩＮＡＰ３０
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＰＰ＝トリフェニルホスフィン
ＴＰＰＯ＝トリフェニルホスフィンオキシド
ＤＭＥ＝ジメチルエーテル
ＩＰＡ＝イソプロパノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド／リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
９−ＢＢＮ＝９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ｓａｔ．＝飽和
【００８８】
出発物質の調製
調製１
エチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート
【００８９】
【化９】
2013507434.tif 000010
ナトリウムメチルスルフィネート（１０３ｇ、９３７ｍｍｏｌ）をエチル２−クロロプロピオネート（１０９ｇ、８９２ｍｍｏｌ）と、エタノール（３５０ｍＬ）中、５００ｍＬの一つ口丸底フラスコ内で混合した。反応物を７７℃に２０時間加温し、次いで、室温に冷却した。固体をセライトで濾過することによって除去し、フィルターパッドをエタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に懸濁させ、固体を濾過によって除去した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を淡黄色オイル（５１ｇ、７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (t, J=7.05 Hz, 3 H) 1.67 (d,
J=7.47 Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.83 - 3.92 (m, 1 H) 4.18 - 4.37 (m, 2 H).
【００９０】
調製２
（＋／−）−４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【００９１】
【化１０】
2013507434.tif 000011
ステップ１：
１−ブロモ−４−（２−ヨードエチル）ベンゼン
２−（４−ブロモフェニル）エタノール（４０．０ｇ、０．１９９ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、イミダゾール（２２．４ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６６．５ｇ、０．２５４ｍｏｌ）およびヨウ素（６５．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下添加した。添加が完了したら、これを室温に加温した。１時間後に、反応物をセライトで濾過し、濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ４：１）によって精製して、表題化合物を黄色〜白色の固体（５９．０９ｇ、６０％）として得た。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.14 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 3.33 (t,
J=7.69 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=7.89 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=8.31 Hz, 2 H)
【００９２】
ステップ２：
（＋／−）−エチル４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（Ｉ）
固体Ｃｓ２ＣＯ３（５２．４ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を有する１−ブロモ−４−（２−ヨード−エチル）−ベンゼン（２５．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）および（＋／−）−２−メタンスルホニル−プロピオン酸エチルエステル（１５．９ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液を室温で一晩撹拌した。１６時間後に、反応物を水（５００ｍＬ）に注いだ。生じた懸濁液を２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、水で、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９：１〜８：２）によって精製して、表題化合物を白色の固体（２１．０ｇ、７２％）として得た。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.70 (s,
3 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.42 - 2.55 (m, 2 H) 2.68 - 2.78 (m, 1 H) 3.04 (s, 3
H) 4.25 - 4.31 (m, 2 H) 7.07 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=8.20 Hz, 2 H)
【００９３】
ステップ３：
（＋／−）−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（ＩＩ）
水酸化リチウム（３．２９ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）を、撹拌されている（＋／−）−エチル４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（９．５０ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（２：２：１、２２５ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。氷浴の効果がなくなるにつれて、反応物を室温まで加温した。１８時間後に、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４まで酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、白色の固体（８．５ｇ、９７％）を得た。LCMS m/z 333.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.53 (s, 3 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 2.30 - 2.48
(m, 2 H) 2.67 - 2.79 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.26 (br. s., 1 H) 7.17 - 7.24 (m,
2 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H).
【００９４】
ステップ４：
（＋／−）−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（ＩＩＩ）（ジアステレオ異性体の混合物）
トリエチルアミン（５．４９ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、（＋／−）−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（９．１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に加えた。１０分の後に、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル−ヒドロキシルアミン（４．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（７．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって、反応物をクエンチした。層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ７：３〜６：４）によって精製して、表題化合物を白色の固体（９．０ｇ、７６％）として得た。LCMS m/z 434.1 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.54 (d, J=3.90 Hz, 6 H) 1.69 (br. s., 3 H) 1.78
- 2.06 (m, 1 H) 2.27 - 2.55 (m, 2 H) 2.59 - 2.72 (m, 1 H) 3.03 (d, J=6.64 Hz, 3
H) 3.50 (d, J=11.32 Hz, 1 H) 3.95 - 4.22 (m, 1 H) 4.97 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.22
(dd, J=8.39, 4.49 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 11.36 (br. s., 1 H)
【００９５】
ステップ５：
（＋／−）−４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（ＩＶ）
塩化オキサリル（４．５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（ＩＩ）（１４．６９ｇ、４３．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、窒素下、周囲温度で加え、続いて、ＤＭＦ（３４０μｌ）を加えた。発泡が止むまで、反応物を撹拌し、次いで、１時間撹拌した。Ｏ−ＴＭＳ−ヒドロキシルアミン（１６．０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して加え、懸濁液を１時間撹拌した。反応物をメタノール（６０ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌し、真空濃縮して、黄色〜白色の固体を得た。固体をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で一晩摩砕した。固体を濾過によって集め、１：１のＤＣＭ：ヘプタン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体（１４．８５ｇ、９６．７６％）として得た。LC-MS m/z 350.0 (M+1).  1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.64 (s, 3 H) 2.00 -
2.10 (m, 1 H) 2.44 - 2.58 (m, 2 H) 2.61 - 2.77 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 7.18 (d,
J=8.29 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.29 Hz, 2 H).
【００９６】
調製３
（＋／−）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタンアミド（ＶＩＩ）
【００９７】
【化１１】
2013507434.tif 000012
ステップＡ：
（＋／−）−エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタノエート（Ｖ）
ピナコールボロン酸エステル形成のための一般的手順
（＋／−）−エチル４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１２．５０ｇ、３４．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１０．５ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６．９ｇ、１７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．８１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の溶液を還流加熱した。１２時間後に、反応物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８：２〜１：１）による精製に供して、表題化合物を黄褐色の固体（１０．０ｇ、７１％）として得た。APCI m/z 411.3 (M+1).  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.23 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.28 (s, 12 H) 1.57 (s,
3 H) 1.97 - 2.11 (m, 1 H) 2.35 - 2.48 (m, 2 H) 2.69 - 2.84 (m, 1 H) 3.11 (s, 3
H) 4.12 - 4.27 (m, 2 H) 7.25 (d, J=8.01 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
【００９８】
ステップＢ：
（＋／−）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸（ＶＩ）
表題化合物（５．４７ｇ、１００％）を（＋／−）−エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタノエート（５．２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２．１３ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）から、（＋／−）−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（ＩＩ／ステップ３−調製番号２）に関して記載された手順と同様の手順によって調製した。LCMS m/z 381.6 (M-1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (s, 12 H) 1.75 (s, 3 H) 2.19
- 2.30 (m, 1 H) 2.44 - 2.55 (m, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.76 - 2.87 (m, 1 H)
3.09 (s, 3 H) 7.23 (d, J=8.01 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
【００９９】
ステップＣ：
（＋／−）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタンアミド（ＶＩＩ）（ジアステレオ異性体の混合物）
表題化合物（３．６９ｇ、６０．４％）を（＋／−）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸（４．８６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル−ヒドロキシルアミン（２．１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）から、（＋／−）−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（ＩＩＩ／ステップ４−調製番号２）に関して記載された手順と同様の手順によって調製した。LCMS m/z 480.3 (M-1).
【０１００】
調製４
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノール
【０１０１】
【化１２】
2013507434.tif 000013
２の調製：
３−ブロモピリジン−Ｎ−オキシド
３−ブロモピリジン（１、２５０．０ｇ、１．５８ｍｏｌ）のＤＣＭ（３５００ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（３５８．９ｇ、４．２７ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４２７０ｍＬ）溶液を加えた。二相系を０℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（Ｈ２Ｏを含む７０〜７５％、７８０．０ｇ、３．１６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。層を分離し、水性相をＤＣＭ（２×２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮したが、これは、所望の物質の不十分な単離をもたらした。水性相をＣＨＣｌ３（２×１０００ｍＬ）で再抽出して、所望の生成物５０ｇを得た。残った物質をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）に懸濁させ、３０分間撹拌した。固体を濾過し、水性相をＣＨＣｌ３（３×５００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、さらなる４６．２ｇを得た。合わせた収量は化合物２の所望の９６．２ｇ（０．５５ｍｏｌ、３５％）。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ ppm 7.17 (t, 1H, ArH), 7.42 (d, 1H, ArH), 8.16 (d, 1H, ArH), 8.38
(s, 1H, ArH).
３の調製：５−（５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
（２つの同一のバッチを行った）
２つのメルドラム酸（３０．３２ｇ、２１０．３ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（２１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。３−ブロモピリジン−Ｎ−オキシド（３６．６ｇ、２１０．３ｍｍｏｌ）をそれぞれに滴下添加したが、その際、反応温度を５℃未満に維持した。２つの反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。バッチを合わせ、濾過した。残りの固体（４）を温クロロホルム（５０〜５５℃）で洗浄した。濾液を真空濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させて、所望の生成物（３）（２９．６３ｇ、２３％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.61 (s, 6H, 2x CH3), 8.23 (d, 1H, ArH), 8.54 (d, ArH),
8.65 (d, 1H, ArH).
【０１０２】
５の調製： 
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸
５−（５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３）（４０．０ｇ、１３３．３ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（３０％、４００ｍＬ）溶液を穏やかに還流加熱し、２時間還流させた。溶媒を真空除去し、残渣（２９．７５ｇ）をさらに精製することなく、次のステップで使用した。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.79 (s, 2H, CH2), 7.41 (d, 1H, ArH), 8.08 (dd, 1H,
ArH), 8.66 (d, 1H, ArH).
【０１０３】
６の調製：
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノール
Ｎ２下で、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）酢酸（５、２９．７５ｇ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ボランＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、４１３．２ｍＬ、４１３．２ｍｍｏｌ）を滴下添加したが、その際、反応温度を５℃未満に維持した。混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を徐々に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ３：７）によって精製して、化合物６（１０．９ｇ、５３．９ｍｍｏｌ、２ステップで４０％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.00 (t, 2H, CH2), 3.64 (bs, 1H, OH), 4.03 (t, 2H, CH2),
7.10 (d, 1H, ArH), 7.76 (dd, 1H, ArH), 8.59 (d, 1H, ArH).
【０１０４】
調製５
２−（４’−フルオロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エタノール
【０１０５】
【化１３】
2013507434.tif 000014
８の調製：
４−ブロモ−２−メトキシ−１−ビニル−ベンゼン
Ｐｈ３ＰＣＨ２Ｂｒ（１４０ｇ、０．３８４ｍｏｌ）の無水トルエン（１ｌ）懸濁液に、ＬｉＨＭＤＳ（３５０ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）を０℃で加えた。添加の後に、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、化合物７（６２ｇ、０．２８８ｍｏｌ）の無水トルエン（８００ｍＬ）溶液を滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル  １０／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して、粗生成物（９６ｇ）を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、化合物８（４２ｇ、６８．３％）をオイルとして得た。
【０１０６】
９の調製：
２−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−エタノール
化合物８（３７ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、９−ＢＢＮ（４１８ｍＬ、０．２０９ｍｏｌ）を０℃、Ｎ２下で滴下添加した。添加の後に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル  ５／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を０℃に冷却し、メタノール（３００ｍＬ）を加え、続いて、２ＭのＮａＯＨ溶液（３５ｇ、Ｈ２Ｏ  ４４０ｍＬ中）およびＨ２Ｏ２（１８５ｍＬ、水中３０％）を加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）に懸濁させ、ジエチルエーテル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濾液を真空濃縮して、粗生成物（３２ｇ）を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１から４／１へ）によって精製して、化合物９（２６．５ｇ、６６．１％）を白色の固体として得た。
【０１０７】
１０の調製：
２−（４’−フルオロ−３−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−エタノール
化合物９（１５ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１０．９ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（２７．５ｇ、水１３０ｍＬ中）のＤＭＥ（１５０ｍＬ）中の混合物を還流加熱し、一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル  ３／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、粗生成物（２６ｇ）を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１から４／１へ）によって精製して、化合物１０（１２．５ｇ、７８．１％）を白色の固体として得た。
【０１０８】
調製６
個々の鏡像異性体ＩａおよびＩｂを生じさせるためのＩ：（＋／−）−エチル４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートの分割
【０１０９】
【化１４】
2013507434.tif 000015
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪの充填物および６８／３２／０．１のヘプタン／エタノール／リン酸からなる移動相を用いるキラルクロマトグラフィーを介して、表題化合物を単離した。両方の異性体を別々に単離した。これらを僅かな体積まで蒸発させ、水を加え、破砕した固体を濾過し、乾燥させた。所望の（２Ｒ）鏡像異性体１ａは、ＤＭＳＯ［α］５８９２５．３における旋光性＝＋１９．１８°を有することが決定された。
【０１１０】
調製７
Ａ）ＩＩ：２−メチル−２−メチルスルホニル−４−（４−ブロモフェニル）ブタン酸の分割
【０１１１】
【化１５】
2013507434.tif 000016
（＋／−）−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１７．３ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）および（−）エフェドリン（８．５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、多少の熱を加えることによって、ＩＰＡ（１７５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合物に溶かす。透明な溶液を同じ量の溶媒で希釈し、播種した。結晶化は迅速に始まり、さらなるＩＰＡ（５０ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。結晶化を２日間にわたって進め、固体を単離した。これによって、ＩＩａのエフェドリン塩１２．４５ｇ（４８％）が７４％のｅｅで得られた。この物質をＩＰＡ−水（２００ｍＬ＋３ｍＬ）から再結晶化させて、塩１０ｇを９７．４％のｅｅで得た。これをＩＰＡ（２００ｍＬ）で摩砕して、塩９．５ｇ（３６％）を９９＋％のｅｅで得た。１ＮのＨＣｌで塩を遊離し、ＥｔＯＡｃ抽出を続けて、酸ＩＩａ  ５．７ｇを得た。
【０１１２】
【化１６】
2013507434.tif 000017
Ｂ）ＩＩＩａ：（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（ジアステレオ異性体の混合物）の調製
調製２、ステップ４のとおり、（＋／−）−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドに関して記載された手順と同様の手順によって、（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（ＩＩａ）（１０．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル−ヒドロキシルアミン（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１０．０ｇ、７７％）を調製した。LCMS m/z 434.1 (M-1).
【０１１３】
調製８
【０１１４】
【化１７】
2013507434.tif 000018
Ａ）Ｖａ：エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタノエートの調製
調製３、ステップＡに記載されているとおり、（＋／−）−エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタノエートに関して記載された手順と同様の手順によって、エチル（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１０．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボラン（７．６９ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１０．５ｇ、９３％）を調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32
(t, J=7.32, 3 H) 1.32 (s, 12 H) 1.69 (s, 3 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.42 - 2.56
(m, 2 H) 2.71 - 2.81 (m, 1 H) 2.99 - 3.05 (m, 3 H) 4.23 - 4.30 (m, 2 H) 7.18
(d, J=8.01 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.01 Hz, 2 H)
【０１１５】
【化１８】
2013507434.tif 000019
Ｂ）ＶＩａ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸の調製
調製３、ステップＢのとおり、（＋／−）−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸に関して記載された手順と同様の手順によって、エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタノエート（１０．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（４．３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）から、表題化合物（７．４ｇ、７６％）を調製した。LCMS m/z 381.6 (M-1).
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.35
(s, 12 H) 1.72 (s, 3 H) 2.21 (td, J=12.83, 5.17 Hz, 1 H) 2.39 - 2.54 (m, 1 H)
2.61 (td, J=12.83, 4.39 Hz, 1 H) 2.71 - 2.90 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 4.36 (br.
s., 1 H) 7.21 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.00 Hz, 2 H)
【０１１６】
【化１９】
2013507434.tif 000020
Ｃ）ＶＩＩａ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタンアミド（ジアステレオ異性体の混合物）の調製
調製３、ステップＣのとおり、（＋／−）−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドに関して記載された手順と同様の手順によって、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸（７．４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル−ヒドロキシルアミン（３．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）から、表題化合物（７．２ｇ、７７％）を調製した。LCMS m/z 480.8 (M-1).
【０１１７】
（実施例１）
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチルビフェニル−４−イル）−２（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１１８】
【化２０】
2013507434.tif 000021
ステップＡ：（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−メタノール
４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１００ｇ、４６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かし、氷浴中で０℃に冷却した。ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、５００ｍＬ、１．１当量）を３０分間かけて滴下添加したが、その間、温度を２０℃未満に維持した。添加が完了した後に、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に慎重に加えた。得られた懸濁液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。ＴＨＦ層を分離し、減圧下で濃縮した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。濃縮したＴＨＦ層の残渣を合わせた有機層に溶かし、これをブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（６２ｇ、３０８ｍｍｏｌ、６７％）を、１Ｈ  ＮＭＲによると許容できる純度で、黄色のオイルとして得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm  2.31 (s, 3H); 4.63 (s, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.33 (s, 2H)
【０１１９】
ステップＢ：４−ブロモ−１−クロロメチル−２−メチル−ベンゼン
（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−メタノール（４０．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０６．６ｇ、０．８９６ｍｏｌｅ、６５．３ｍＬ）に加えた。混合物を１．５時間還流加熱した。室温に冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に慎重に加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（３４．１９ｇ、１５７ｍｍｏｌ、７９％）をやや着色したオイルとして得、これは放置すると固化して、白色の固体になった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 2.38 (s, 3H); 4.57 (s, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.55
(d, 1H)
【０１２０】
ステップＣ：（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル
４−ブロモ−１−クロロメチル−２−メチル−ベンゼン（６３ｇ、２８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８０ｍＬ）に溶かした。ＮａＣＮ（１５．５ｇ、３１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を１回で加え、反応物をＮ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の混合物に入れた。二相溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５８．８ｇ、２８０ｍｍｏｌ、９８％）を許容できる純度で茶色のオイルとして得、これは放置すると固化して、茶色の固体になった。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm
2.34 (s, 3H); 3.63 (s, 2H); 7.26 (t, 1H); 7.38 (d, 2H).
【０１２１】
ステップＤ：（４−ブロモ−２−メチルフェニル）酢酸
（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（５８．８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）に、３０％ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）を加えた。懸濁液を１８時間還流させた。室温に冷却した後に、固体を濾過によって集め、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（７５０ｍＬ）で抽出した。固体を有機層に溶かし、これをブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の酸（５９ｇ、２５８ｍｍｏｌ、９２％）を茶色がかった固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 2.32 (s, 3H);
3.64 (s, 2H); 7.09 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.36 (s, 1H)
【０１２２】
ステップＥ：２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）エタノール
（４−ブロモ−２−メチルフェニル）酢酸（５９ｇ、２５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、氷浴で０℃に冷却した。ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、３１０ｍＬ、１．２当量）を滴下添加した。加えている間に、温度は徐々に２０℃まで上昇した。添加が完了した後に、氷浴を外し、撹拌を２時間継続した。反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、得られた懸濁液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。ＴＨＦ層を分離し、減圧下で濃縮した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ、１×１００ｍＬ）で抽出し、濃縮したＴＨＦ層の残渣を合わせた有機層に溶かし、これをブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（５４．６ｇ）を茶色のオイルとして得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中３０％のＥｔＯＡｃ  ２Ｌ、Ｒｆ＝０．３）によって、粗生成物を精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイル（３１．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ、５６％）として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 2.3 (s, 3H);
2.68 (t, 2 H); 2.82 (t, 2H); 7.07 (d, 1H); 7.30 (d, 2H).
【０１２３】
ステップＦ：４−ブロモ−１−（２−ヨード−エチル）−２−メチル−ベンゼン
氷浴中の２５０ｍＬのフラスコに、トリフェニルホスフィン（６．１７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン１００ｍＬを加えた。溶けたら、ヨウ素（５．７９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を約３０分間攪拌した（ｐｐｔ形成）。２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）エタノール（３．９３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をバッチに加え、フラスコを残りのＤＣＭ（２２ｍＬ）ですすぎ、これも、反応混合物に加えた。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を小さなセライトパッドで濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン２００ｍＬで洗浄した。有機層を真空濃縮して、白色の固体（トリフェニルホスフィンオキシド＋所望の生成物）を得た。物質をヘプタンで５〜１０分間摩砕し、次いで、濾過して、大部分のトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を真空濃縮して、全部で５．８６ｇ（９８．８％）の表題化合物を透明なオイルとして得たが、これは、放置すると固化した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H)
3.21 - 3.39 (m, 2 H) 7.02 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.30 - 7.38
(m, 1 H).
【０１２４】
ステップＧ：４−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２−メタンスルホニル−２−メチル−２−酪酸エチルエステル
調製番号２、ステップ２の一般的な手順に従って、但し、４−ブロモ−１−（２−ヨード−エチル）−２−メチル−ベンゼンを１−ブロモ−４−（２−ヨードエチル）ベンゼンの代わりに使用し、４０℃で反応を行って、表題化合物を合成し、２．２ｇ（３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.73 (s,
3 H) 2.09 (td, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.33 - 2.43 (m, 1 H) 2.49 (td, J=12.88, 4.29
Hz, 1 H) 2.70 (td, J=12.59, 4.88 Hz, 1 H) 3.01 - 3.07 (m, 3 H) 4.32 (q, J=7.03
Hz, 2 H) 7.00 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H).
【０１２５】
ステップＨ：４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
（ＩＩ）を調製するための調製番号２、ステップ３の一般的な手順に従って、但し、４−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−２−メタンスルホニル−２−メチル−酪酸エチルエステルを（＋／−）−エチル４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートの代わりに使用し、水酸化リチウムを添加前に水に溶かして、表題化合物を合成した。収率：３．２５ｇ（８１．２％）。
LC-MS m/z 349.0(M-1) 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.77 (s, 3
H) 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.39 (td, J=12.88, 4.29 Hz, 1 H) 2.58
(td, J=12.98, 4.49 Hz, 1 H) 2.68 - 2.81 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 7.01 (d, J=8.20
Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H).
【０１２６】
ステップＩ：４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３．２８ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（２．１９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３．６８ｇ、２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）および（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３．５９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を合わせ、続いて、ジクロロメタン６０ｍＬを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン２０ｍＬおよび水６０ｍＬで希釈した。水性層をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。シリカクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル  ７０％ヘプタンで１０分間、次いで、３０％酢酸エチル  ７０％ヘプタンから６０％酢酸エチル  ４０％ヘプタンへと４０分間で）によって、表題化合物を白色の固体（２．１１ｇ、５０．１％）として得た。
LC-MS m/z 448.2 (M-1)
【０１２７】
ステップＪ：２−メチル−４−（３−メチルビフェニル−４−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
４−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１０２ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（１４４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、負荷０．３９ｍｍｏｌ／ｇ）を２〜５ｍＬのマイクロ波バイアル中で合わせ、続いて、ジオキサン２ｍＬおよび水２ｍＬを加えた。反応物にマイクロ波を１２０℃で４０分間照射し、続いて、４ＮのＨＣｌ水溶液５ｍＬを加えることで中和し、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。シリカクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル  ７０％ヘプタンで１０分間、次いで、３０％酢酸エチル  ７０％ヘプタンから６０％酢酸エチル  ４０％ヘプタンへと４０分間で）によって、表題化合物を白色の固体（１７０ｍｇ、６８％）として得た。LC-MS m/z 444.2 (M-1)
【０１２８】
ステップＫ：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（３−メチルビフェニル−４−イル）−２（メチルスルホニル）ブタンアミド
２−メチル−４−（３−メチルビフェニル−４−イル）−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１７０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに周囲温度で溶かした。これに、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（２．８６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で５分間攪拌した。次いで、メタノール０．５ｍＬを、続いて、シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンから９６％ＤＣＭ  ４％ＭｅＯＨへ６０分かけて）によって、不純物を含有する生成物を得、これを４：１のヘプタン：イソプロパノールの溶液でさらに摩砕して、表題化合物を白色の固体（８ｍｇ、６％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.69 (br. s., 3 H) 2.01 - 2.28 (m, 1 H) 2.17 - 2.31 (m, 1 H)
2.39 (br. s., 3 H) 2.55 (br. s., 3 H) 2.75 (br. s., 1 H) 3.04 (br. s., 3 H)
7.22 (br. s., 1 H) 7.29 (br. s., 2 H) 7.40 (br. s., 3 H) 7.56 (br. s., 2 H)
【０１２９】
（実施例２）
４−（３−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１３０】
【化２１】
2013507434.tif 000022
ステップＡ：（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル
２−フルオロ−４−ブロモ−クロロメチルベンゼン（２５．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（６．３２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶かし、溶液をＮ２雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌した。溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１×１Ｌ、４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（２２．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ、９３％）を黄色のオイルとして得たが、これはいくらかの微量のＤＭＦを含有した。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) :
3.75 (s, 2H); 7.20-7.4 (m, 3H)
【０１３１】
ステップＢ：４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル−酢酸
（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（４１．４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）（２１．２ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）を３０％ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）に懸濁させ、２０時間還流加熱した。室温に冷却した後に、固体を濾過によって集め、水で洗浄し、開放空気で乾燥させた。固体をトルエンと減圧下で共沸させて、最終的な微量の水を除去して、表題化合物を固体（２１．７ｇ、８９ｍｍｏｌ、９４％）として得た。1H-NMR (CD3OD, 300 MHz):
3.68 (s, 2H); 7.20-7.4 (m, 3H)
【０１３２】
ステップＣ：２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノール
４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル−酢酸（３６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）（４０．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、氷浴中で０℃に冷却した。次いで、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、２００ｍＬ、１．２当量）を滴下添加した。加えている間に、温度は２７℃まで徐々に上昇した。添加が完了した後に、氷浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に慎重に加え、得られた懸濁液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。ＴＨＦ層を分離し、減圧下で濃縮した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。濃縮したＴＨＦ層の残渣を合わせた有機層に溶かし、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質（３５．６ｇ）を黄色のオイルとして得たが、これは、放置すると固化して、白色の固体になった。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１７５０ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨ）によって、粗製物質を精製して、表題化合物を白色の固体（３１．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、８２％）として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.50 (s, 1H); 2.95 (t, 2H); 3.92 (t, 2H);
7.18 (t, 1H); 7,28 (m, 1H)
【０１３３】
ステップＤ：４−ブロモ−１−（２−ヨード−エチル）−２−フルオロ−ベンゼン
調製番号２、ステップ１において４−ブロモ−１−（２−ヨード−エチル）−２−メチル−ベンゼンの合成に関して記載されたのと同じ一般的手順に従って、但し、２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノールを２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）エタノールの代わりに使用して、表題化合物を合成して、表題化合物を透明なオイル（５．７５ｇ、９５．７％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 3.13 - 3.24 (m, 2 H) 3.26 - 3.44
(m, 2 H) 7.06 - 7.14 (m, 1 H) 7.21 - 7.24 (m, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H)
【０１３４】
ステップＥ：４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−２−メチル−酪酸エチルエステル
調製番号２、ステップ２の一般的手順に従って、但し、４−ブロモ−１−（２−ヨード−エチル）−２−フルオロ−ベンゼンを１−ブロモ−４−（２−ヨードエチル）ベンゼンの代わりに使用して、４０℃で反応を行って、表題化合物を合成し、表題化合物を白色の固体２．２ｇ（３３％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.35 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.72 (s, 3
H) 2.19 (td, 1 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 2.72 - 2.86 (m, 1
H) 3.05 (s, 3 H) 4.28 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 7.08 (t, J=8.00 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25
(m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H).
【０１３５】
ステップＦ：４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−２−メチル−酪酸
（ＩＩ）を調整するための調製番号２、ステップ３の一般的手順に従って、但し、４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−２−メチル−酪酸エチルエステルを（＋／−）−エチル４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートの代わりに使用し、水酸化リチウムを添加前に水に溶かして、表題化合物を合成して、白色の固体１．９６ｇ、（９６．２％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.76 (s, 3 H) 2.23 (td, 1 H) 2.47
(td, J=12.59, 4.88 Hz, 1 H) 2.63 (td, J=12.88, 4.68 Hz, 1 H) 2.84 (td, J=12.49,
5.07 Hz, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 7.10 (t, J=8.20 Hz, 1 H) 7.20 - 7.23 (m, 1 H) 7.25
- 7.34 (m, 1 H)
【０１３６】
ステップＧ：４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニル−２−メチル−酪酸（１．９６ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（０．９１０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．５３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）および１，（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．４９ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を合わせ、続いて、ジクロロメタン６０ｍＬを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタン２０ｍＬおよび水６０ｍＬで希釈した。水性層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。シリカクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル  ６０％ヘプタンから４０％酢酸エチル  ６０％ヘプタン、８０％酢酸エチル  ２０％ヘプタンへ６０分間で）で、表題化合物を白色の泡２．０ｇ、（７９．９％）として得た。LC-MS m/z 452.1 (M-1)
【０１３７】
ステップＨ：４−（３−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２５０ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９１ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（１４４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、負荷０．３９ｍｍｏｌ／ｇ）を２〜５ｍＬのマイクロ波バイアル中で合わせ、続いて、ジオキサン２ｍＬおよび水２ｍＬを加えた。反応物にマイクロ波を１２０℃で４０分間照射し、水中４ＮのＨＣｌ  ５ｍＬを加えることで中和し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を粗製の茶色の固体（２０６．７ｍｇ、６７％）として得た。LC-MS m/z 448.3 (M-1)
【０１３８】
ステップＩ：４−（３−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
４−（３−フルオロビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１７０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに周囲温度で溶かした。この溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．８６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を周囲温度で５分間攪拌した。メタノール０．５ｍＬを加えることによって、反応物をクエンチした。さらに５分間撹拌した後に、反応物を真空濃縮した。精製を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ分取ＨＰＬＣを使用して行って、表題化合物（２４．４ｍｇ、１４．５％）を得た。LC-MS m/z 366.5 (M+1) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.68 (s, 3 H) 2.06 -
2.16 (m, 1 H) 2.53 - 2.59 (m, 1 H) 2.60 - 2.67 (m, 1 H) 2.79 - 2.89 (m, 1 H)
3.06 (s, 3 H) 7.30 - 7.33 (m, 1 H) 7.31 - 7.33 (m, 1 H) 7.34 - 7.37 (m, 1 H)
7.38 (d, J=3.12 Hz, 1 H) 7.40 - 7.42 (m, 1 H) 7.43 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.64
(m, 2 H)
【０１３９】
（実施例３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−フェニルピリジン−３−イル）ブタンアミド
【０１４０】
【化２２】
2013507434.tif 000023
ステップＡ：２−ブロモ−５−（２−ヨードエチル）ピリジン
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノール（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３１ｍＬ）溶液を、イミダゾール（０．９１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．４当量）、トリフェニルホスフィン（３．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．３当量）およびヨウ素（３．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．３当量）のジクロロメタン（３１ｍＬ）溶液に室温で滴下添加した。６時間撹拌した後に、反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１５％の酢酸エチル）によって、粗製物質を精製して、表題化合物を白色の固体（２．８３ｇ、９２％）として得た。MS (LCMS) m/z 312.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.15 (t, J=7.03 Hz, 2
H) 3.43 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.20, 2.73 Hz,
1 H) 8.22 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
【０１４１】
ステップＢ：エチル４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
（メチルスルホニル）酢酸エチル（１０９０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液を、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（３１５ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１１ｍＬ）中の混合物に０℃で滴下添加した。反応物を室温に加温し、４０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、２−ブロモ−５−（２−ヨードエチル）ピリジン（２５６０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液を滴下添加し、反応物を３日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７：３のヘプタン／酢酸エチル）によって、粗製物質を精製して、表題化合物を白色の固体（１６２８ｍｇ、７１％）として得た。MS (LCMS) m/z 352.1 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 - 1.35 (m, 3 H) 2.30 - 2.44
(m, 2 H) 2.62 - 2.78 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.71 (dd, J=9.37, 4.68 Hz, 1 H)
4.21 - 4.35 (m, 2 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H) 8.19 (d, J=1.56 Hz, 1 H).
【０１４２】
ステップＣ：エチル４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
ヨウ化メチル（６３３μＬ、１０．２ｍｍｏｌ、２．２当量）、炭酸カリウム（８９５ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．４当量）およびエチル４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１６２０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を０．５Ｍの塩酸（２２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１７０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム（１７０ｍＬ、１０％水溶液）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７：３のヘプタン／酢酸エチル）によって、粗製物質を精製して、表題化合物を白色の固体（１１０７ｍｇ、６６％）として得た。MS (LCMS) m/z 364.1 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.69 (s,
3 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 2.39 - 2.59 (m, 2 H) 2.69 - 2.79 (m, 1 H) 3.02 (s, 3
H) 4.27 (qd, J=7.16, 2.73 Hz, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 8.20 (d, J=1.95 Hz, 1
H).
【０１４３】
ステップＤ：４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
水酸化リチウム（３５７ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ、４．０当量）およびエチル４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（７７５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の１：１：１のテトラヒドロフラン−メタノール−水（３ｍＬ）中の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍの塩酸で酸性化し（ｐＨ＝２）、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（７１６ｍｇ、９８％）を得た。MS (LCMS) m/z 334.1 (M-1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.56 (s, 3 H) 2.03 (td, J=12.78,
5.27 Hz, 1 H) 2.31 (td, J=12.68, 4.68 Hz, 1 H) 2.51 (td, J=12.98, 4.49 Hz, 1 H)
2.59 - 2.70 (m, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 8.07 (d, J=1.56 Hz, 1
H).
【０１４４】
ステップＥ：４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＤＭＦ（１．６μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０１当量）を、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（６９５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に室温で加えた。１０分後に（ガス発生が静まった）、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（８４３μＬ、６．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、反応物を一晩撹拌した。メタノール（８．８ｍＬ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。反応物を水（８０ｍＬ）で希釈し、生じた混合物を酢酸エチル（２×６５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の粉末（６６６ｍｇ、９２％）として得た。MS (LCMS) m/z 353.0 (M+1).
【０１４５】
ステップＦ：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（６−フェニルピリジン−３−イル）ブタンアミド
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１当量）、重炭酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３．２当量）、フェニルボロン酸（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）および４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の１：１のＤＭＦ−水（２ｍＬ）中の溶液を１３０℃で１時間加熱した。反応物を０．５Ｍの塩酸（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層（酸性抽出の）を廃棄した。水性相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性（ｐＨ＝８まで）にし、次いで、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層（第２の塩基性抽出から）を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：０〜９：１のジクロロメタン／メタノール）によって、粗製物質を精製して、表題化合物（２９ｍｇ、３６％）を得た。LCMS m/z 349.2 (M+1).  1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 1.69 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.83
(m, 1H), 3.06 (s, 3H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.78-7.83 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H),
8.50 (br s, 1H).
【０１４６】
（実施例４）
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−フェニルピリジン−２−イル）ブタンアミド
【０１４７】
【化２３】
2013507434.tif 000024
ステップＡ：５−ブロモ−２−（２−ヨードエチル）ピリジン
調製２、ステップ１において２−ブロモ−５−（２−ヨードエチル）ピリジンの調製に関して記載されたのと同様の手順によって、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（化合物６、調製４）（３．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）から、表題化合物（３５７１ｍｇ、７７％）を調製した。MS (LCMS) m/z 312.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.24 - 3.36 (m, 2 H) 3.41 - 3.56
(m, 2 H) 7.06 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.20, 2.34 Hz, 1 H) 8.60 (d,
J=2.34 Hz, 1 H).
【０１４８】
ステップＢ：エチル４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
調製２、ステップ２の化合物（Ｉ）、即ち、（＋／−）−エチル４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートの調製に関して記載されたのと同様の手順によって、５−ブロモ−２−（２−ヨードエチル）ピリジン（３５７１ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および（＋／−）−２−エタンスルホニル−プロピオン酸エチルエステル（２２７０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２０３０ｍｇ、４９％）を調製した。MS (LCMS) m/z 364.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.68 (s,
3 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 2.54 - 2.76 (m, 2 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 3.05 (s, 3
H) 4.24 (q, J=7.29 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.20, 2.34 Hz,
1 H) 8.56 (d, J=1.95 Hz, 1 H).
【０１４９】
ステップＣ：４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
調製２、ステップ３の化合物（ＩＩ）４−（６−ブロモフェニル−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸の調製に関して記載されたのと同様の手順によってエチル４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２０２５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１７４０ｍｇ、９３％）を調製した。MS (LCMS) m/z 336.1 (M+1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.63 (s, 3 H) 2.25
(ddd, J=13.27, 11.71, 5.07 Hz, 1 H) 2.58 (ddd, J=13.27, 11.32, 5.07 Hz, 1 H)
2.70 - 2.81 (m, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 7.27 (d, J=8.20 Hz, 1
H) 7.86 - 7.92 (m, 1 H) 8.53 (d, J=1.95 Hz, 1 H).
【０１５０】
ステップＤ：４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
調製２、ステップ５の化合物（ＩＶ）４−（６−ブロモフェニル−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製に関して記載されたのと同様の手順によって、４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１７４０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１８１０ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）から、表題化合物（４５４ｍｇ、２５％）を調製した。MS (LCMS) m/z 351.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.70 (s, 3 H) 2.17 - 2.38 (m, 1 H)
2.52 - 2.68 (m, 1 H) 2.70 - 2.85 (m, 1 H) 2.85 - 2.96 (m, 1 H) 3.00 (s, 3 H)
7.09 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.20, 2.34 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.34 Hz, 1
H).
【０１５１】
ステップＥ：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−フェニルピリジン−２−イル）ブタンアミド
実施例３のステップＦにおいて記載されたのと同様の手順によって、４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（７９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２ｍｇ、１％）を調製した。LCMS m/z 349.4 (M+1).  1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 1.68 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.66-2.82 (m, 2H), 2.95
(m, 1H), 3.08 (s, 3H), 7.38-7.51 (m, 4H), 7.63-7.66 (m, 2H), 8.02 (dd, J=8.1,
2.3 Hz, 1H), 8.71 (dd, J=2.4, 0.8 Hz, 1H).
【０１５２】
（実施例５）
（＋／−）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４’−ニトロビフェニル−４−イル）ブタンアミドの合成
【０１５３】
【化２４】
2013507434.tif 000025
ステップＡ：（＋／−）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４’−ニトロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
水（１．０ｍＬ）を、調製２、ステップ４のとおりに調製することができる（＋／−）−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．３５ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に加えた。（４−ニトロフェニル）ボロン酸（２０９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．４９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０９４ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０℃に加熱した。４時間後に、反応物を真空濃縮し、生じた残渣を酢酸エチルで摩砕した。懸濁液をセライトで濾過した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ４０Ｓ（ヘキサン／エチル  ６：４〜１：１）で精製して、表題化合物を黄色の固体（７００ｍｇ、５０％）として得た。LCMS m/z 475.2 (M-1).
【０１５４】
ステップＢ：（＋／−）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４’−ニトロビフェニル−４−イル）ブタンアミド
ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ、１０ｍＬ）を、（＋／−）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４’−ニトロビフェニル−４−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（７００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。氷浴の効果がなくなるにつれて、反応物を室温まで加温した。４時間後に、反応物を濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１〜９５：５）によって精製して、表題化合物を黄色の固体（５００ｍｇ、８７％）として得た。LCMS m/z 391.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 1.87 - 2.01 (m, 1 H) 2.35 - 2.59 (m, 2 H) 2.64 -
2.80 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 7.41 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.59 Hz, 2 H)
7.88 - 8.06 (m, 2 H) 8.22 - 8.39 (m, 2 H) 9.23 (br. s., 1 H) 10.98 (s, 1 H)
【０１５５】
（実施例６）
４’−［（３Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］ビフェニル−４−イルジヒドロゲンホスフェート
【０１５６】
【化２５】
2013507434.tif 000026
ステップＡ：エチル（２Ｒ）−４−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
パラジウム（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（０．１当量）、炭酸カリウム（３．０当量）、４−ヨードフェノールおよび調製８Ａのとおり調製することができるエチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタノエートの混合物を、１０：１の１，４−ジオキサン−水中、８０℃に加熱して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後に、表題化合物（５４％）を得た。MS (LCMS) m/z 399.5 (M+Na). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.33 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.72 (s, 3
H) 2.18 - 2.28 (m, 1 H) 2.47 - 2.58 (m, 2 H) 2.72 - 2.84 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H)
4.22 - 4.31 (m, 2 H) 4.91 (s, 1 H) 6.85 - 6.92 (m, 2 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H)
7.40 - 7.51 (m, 4 H).
【０１５７】
ステップＢ：エチル（２Ｒ）−４−｛４’−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ］ビフェニル−４−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
１Ｈ−テトラゾール（２．３７ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（７．４２ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびエチル（２Ｒ）−４−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（４．２５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１１３ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３３０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３×４４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３３０ｍＬ）、ブライン（３×３３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中５０％の酢酸エチル）によって、粗製物質を精製して、無色のオイル（５．８４ｇ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.50 -
1.52 (m, 18 H) 1.71 (s, 3 H) 2.17 - 2.30 (m, 1 H) 2.46 - 2.61 (m, 2 H) 2.72 -
2.85 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 4.26 (qd, J=7.13, 1.27 Hz, 2 H) 7.21 - 7.28 (m, 4
H) 7.45 - 7.53 (m, 4 H).
【０１５８】
ステップＣ：（２Ｒ）−４−｛４’−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ］ビフェニル−４−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（即ち、実施例３、ステップＤ）の調製に関して記載されたのと同様の手順に従うことによって、エチル（２Ｒ）−４−｛４’−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ］ビフェニル−４−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（５．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から、表題化合物（４．４４ｇ、８１％）を調製した。MS (LCMS) m/z 539.5 (M-1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.53 - 1.57 (m, 18 H) 1.69 (s, 3
H) 2.09 - 2.18 (m, 1 H) 2.38 - 2.53 (m, 2 H) 2.62 - 2.73 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H)
7.10 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.25 - 7.37 (m, 4 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H).
【０１５９】
ステップＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４’−｛（３Ｒ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］ブチル｝ビフェニル−４−イルホスフェート
トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１．８当量）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール一水和物（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．８当量）、（２Ｒ）−４−｛４’−［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ］ビフェニル−４−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（４．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．４当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．４当量）のジクロロメタン（２０５ｍＬ）中の溶液を室温で１日撹拌した。反応物を水（６００ｍＬ）およびジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、水性相を分離し、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中６０％の酢酸エチル）によって、粗製物質を精製して、表題化合物（３．２９ｇ、６３％）を得た。MS (LCMS) m/z 638.8 (M-1).
【０１６０】
ステップＥ：４’−［（３Ｒ）−４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］ビフェニル−４−イルジヒドロゲンホスフェート
調製２、ステップ５、化合物（ＩＶ）に関して記載されたのと同様の手順に従うことによって、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４’−｛（３Ｒ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アミノ］ブチル｝ビフェニル−４−イルホスフェート（３．２９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）から、表題化合物（２．０３ｍｇ、８９％）を調製した。
LCMS m/z 442.5 (M-1).  1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.66 (s, 3H), 2.09
(m, 1H), 2.52-2.63 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 7.27 (dd, J=8.9, 1.3
Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (br d, J=8.7 Hz,
2H).
【０１６１】
（実施例７）
（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１６２】
【化２６】
2013507434.tif 000027
ステップＡ：（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
トリスジベンジリジンジパラジウム（０．１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、５．０当量）、調製８Ｃのとおり調製することができる（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタンアミド（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびブロモベンゼン（０．２６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン−メタノール（８．０ｍＬ、１：１）中の混合物に加えた。反応物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル系）によって、粗製物質を精製して、表題化合物を黄褐色のゴム様の物質（７２ｍｇ、８％）として得た。MS (LCMS) m/z 430.8 (M-1).
【０１６３】
ステップＢ：（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製
塩酸溶液（４．２ｍＬ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を、（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで、無水メタノール（１０ｍＬ）を加えた。１時間後に、反応物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテル（３５ｍＬ）と共に摩砕した。エーテルをデカンテーションして除去し、残りの溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をオフホワイト色の固体（３２ｍｇ、５５％）として得た。LCMS m/z 348.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.62 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.96
(s, 3H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.46 (d,
J=8.3 Hz, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H).
【０１６４】
（実施例８）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１６５】
【化２７】
2013507434.tif 000028
ステップＡ：
調製番号３のとおり調製された２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタンアミド（１５０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、２−ヨードフェノール（８９．３ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、水（５００μＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。この混合物に、パラジウムテトラキス（５４．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら１１５℃に一晩加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、粗製の有機抽出物を乾燥するまで真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介し、酢酸エチル／ヘプタンで溶離して、粗製物質を精製して、４−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを固体として得た。１９．６ｍｇ  LCMS: (M-1) 446.3.
【０１６６】
ステップＢ：
４−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１９．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に周囲温度で溶かした。この溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．３３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で５分間撹拌した。メタノール（１００μＬ）を加え、続いて、シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して塩化メチレン／メタノールで溶離して、粗製物質を精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（２’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドを固体として得た。６．５ｍｇ
LCMS: (M-1) 362.2.
【０１６７】
（実施例９）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４’−［３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１６８】
【化２８】
2013507434.tif 000029
調製３のとおり調製することができる２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタンアミド（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、［５−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−メタノール（５８．２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１２６ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）、水（２００μＬ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。この混合物に、パラジウムテトラキス（３５．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら１１５℃に３時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ）で洗浄した。相を分離し、粗製有機抽出物を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して酢酸エチル／ヘプタンで溶離して、粗製物質を精製して、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４’−［３−ｈヒドロキシメチル）イソオキサゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドを固体２１ｍｇとして得た。
LCMS: (M+1) 445.2.  1H NMR
(CD3OD) 7.87 (2H, d, J=8.71 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.29 Hz), 7.61 (2H,
d, J=8.29 Hz), 7.34 (2H, d, J=7.88 Hz) 6.80 (1H, s), 4.67(2H, s), 3.03 (3H, s),
2.79-2.71 (1H, m), 2.62-2.52 (2H, m), 2.12-2.04 (1H, m), 1.65 (3H, s) ppm.
【０１６９】
（実施例１０）
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェノキシフェニル）ブタンアミド
【０１７０】
【化２９】
2013507434.tif 000030
ステップＡ：｛４−［４−エトキシ−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］フェニル｝ボロン酸
調製番号３、ステップＡのとおり調製することができるエチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタノエート（４．７５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のアセトン（９０ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（水中０．１Ｍ、２３２ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（７．４３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、エーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、｛４−［４−エトキシ−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］フェニル｝ボロン酸をオレンジ色のオイル３．４４ｇとして得た。LCMS: (M+1) 329.2
【０１７１】
ステップＢ：エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェノキシフェニル）ブタノエート
｛４−［４−エトキシ−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］フェニル｝ボロン酸（５９９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、フェノール（８６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１４８μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（１５７ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度、開放雰囲気下で２日間撹拌した。シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーを介して酢酸エチル／ヘプタンで溶離して精製して、エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェノキシフェニル）ブタノエートをオイルとして得た。３１２ｍｇ。LCMS: (M+1) 377.2
【０１７２】
ステップＣ：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェノキシフェニル）ブタン酸
エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェノキシフェニル）ブタノエート（３１２ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）のテトラヒロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｆｕｒａｎ）／メタノール（４：１、１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物の水溶液（１．６６Ｍ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（水中１Ｎ）で希釈し、エーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェノキシフェニル）ブタン酸をオイルとして得た。２８５ｍｇ。LCMS: (M-1) 347.3
【０１７３】
ステップＤ：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェノキシフェニル）ブタン酸（２８５ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８．１８ｍＬ）溶液に周囲温度で、１，（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。相を分離し、水性層を塩化メチレンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗製の残渣にした。シリカゲルクロマトグラフィーを介して塩化メチレンおよびメタノールで溶離して、粗製の残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを固体として得た。２４７．２ｍｇ
LCMS: (M-1) 446.3
【０１７４】
ステップＥ：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェノキシフェニル）ブタンアミド
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２４７．２ｍｇ、．５５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に周囲温度で溶かした。この溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４．１４ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で５分間撹拌した。メタノール（５００μＬ）を、続いて、シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して塩化メチレン／メタノールで溶離して、粗製物質を精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−フェノキシフェニル）ブタンアミドを固体として得た。９４．４ｍｇ。LCMS: (M-1) 362.3
【０１７５】
（実施例１１）
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブタンアミド
【０１７６】
【化３０】
2013507434.tif 000031
ステップＡ：エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブタノエート
実施例１０、ステップＡのとおり調製することができる｛４−［４−エトキシ−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］フェニル｝ボロン酸（５９７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、ピラゾール（６２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１４７μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（１５７ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度、開放雰囲気下で２日間撹拌した。シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介し、酢酸エチル／ヘプタンで溶離して精製して、エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブタノエートをオイルとして得た。３１６．９ｍｇ。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）３５１．２。
【０１７７】
ステップＢ：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブタン酸
エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブタノエート（３１６ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）のテトラヒロフラン／メタノール（４：１、１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物水溶液（１．８Ｍ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈し、エーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブタン酸をオイルとして得た。２８６ｍｇ。ＬＣＭＳ：（Ｍ−１）３２１．３。
【０１７８】
ステップＣ：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブタン酸（２８６ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８．８７ｍＬ）溶液に周囲温度で、１，（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。相を分離し、水性層を塩化メチレンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗製の残渣にした。シリカゲルクロマトグラフィーを介して塩化メチレンおよびメタノールで溶離して、粗製の残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを固体として得た。３０２．９ｍｇ。LCMS: (M-1) 420.3.
【０１７９】
ステップＤ：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブタンアミド
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３０２．９ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を周囲温度で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５．３９ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で５分間撹拌した。メタノール（５００μＬ）を、続いて、シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介し、塩化メチレン／メタノールで溶離して、粗製物質を精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ブタンアミドを固体として得た。６７．８ｍｇ。LCMS: (M-1) 336.3 1H NMR (CD3OD) 8.16 (1H, d,
J=2.54 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.17 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.59), 7.36 (2H, d, J=8.40)
6.50 (1H, t), 3.03 (3H, s), 2.80-2.72 (1H, m), 2.61-2.52 (2H, m), 2.11-2.03
(1H, m), 1.65 (3H, s) ppm.
【０１８０】
（実施例１２）
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］ブタンアミド
【０１８１】
【化３１】
2013507434.tif 000032
ステップＡ：エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］ブタノエート
実施例１０、ステップＡのとおり調製することができる｛４−［４−エトキシ−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］フェニル｝ボロン酸（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／水（２：１、１０ｍＬ）中の溶液に周囲温度で、二硫化フェニル（２００ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、［２，２’］ビピリジニル（７．２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、２日間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で３回洗浄した。シリカゲルを有機抽出物に加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して酢酸エチル／ヘプタンで溶離して、粗製物質を精製して、エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］ブタノエートをオイルとして得た。３４８．６ｍｇ  LCMS: (M+1) 393.2.
【０１８２】
ステップＢ：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］−ブタン酸
エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］ブタノエート（３４８．６ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール（４：１、１０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物水溶液（１．７８Ｍ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（水中１Ｎ）で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］−ブタン酸を固体として得た。３２３ｍｇ。LCMS: (M-1) 363.3.
【０１８３】
ステップＣ：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］−ブタン酸（３１５．７ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８．６６ｍＬ）溶液に周囲温度で、１，（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。相を分離し、水性層を塩化メチレンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製残渣にした。シリカゲルクロマトグラフィーを介して塩化メチレンおよびメタノールで溶離して、粗製の残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを固体として得た。２６８．４ｍｇ。LCMS: (M-1) 462.2.
【０１８４】
ステップＤ：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］ブタンアミド
２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２６８．４ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に周囲温度で、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４．３４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を室温で５分間撹拌した。メタノール（５００μＬ）を、続いて、シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して塩化メチレン／メタノールで溶離して、粗製物質を精製して、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェニルチオ）フェニル］ブタンアミドを固体として得た。７．８ｍｇ。LCMS: (M+1) 380.1.
【０１８５】
（実施例１３）
４−（４−シクロヘプタ−１−エン−１−イルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１８６】
【化３２】
2013507434.tif 000033
ステップＡ：シクロヘプタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
ＬＤＡ（ＴＨＦ中１．８Ｍ、１２．５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に−７８℃で、シクロヘプタノン（２．２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（７．７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度に加温し、一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、ＨＣｌ水溶液（水中１Ｎ）および水で連続的に洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の残渣にした。残渣をヘプタンに溶かし、シリカゲルパッドにヘプタンで溶離して通した。溶離液を乾燥するまで濃縮して、シクロヘプタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートを無色のオイルとして得た。２．８７ｇ。
1H NMR
(CDCl3) 5.86 (1H, t), 2.51-2.49 (2H, m), 2.16-2.12 (2H, m),
1.74-1.59 (6H, m) ppm 19F NMR (CDCl3) -74.41 (3F, s) ppm.
【０１８７】
ステップＢ：４−（４−シクロヘプタ−１−エン−１−イルフェニル）−Ｎ−［（１−メトキシペンチル）オキシ］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
調製３において記載される方法によって調製することができる２−メタンスルホニル−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ブチルアミド（８００ｍｇ、０１．６６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、シクロヘプタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（８１２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５２８ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、水（５００μＬ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。この混合物に、ｐｄテトラキス（２８８ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌しながら５０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水２×で洗浄した。相を分離し、シリカゲルを有機抽出物に加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して酢酸エチル／ヘプタンで溶離して、粗製物質を精製して、４−（４−シクロヘプタ−１−エン−１−イルフェニル）−Ｎ−［（１−メトキシペンチル）オキシ］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドを固体２０５ｍｇとして得た。LCMS: (M+1) 448.3.
【０１８８】
ステップＣ：４−（４−シクロヘプタ−１−エン−１−イルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
４−（４−シクロヘプタ−１−エン−１−イルフェニル）−Ｎ［（１−メトキシペンチル）オキシ］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（２０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に周囲温度で溶かした。この溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１．８２ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。メタノール（５００μＬ）を、続いて、シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して塩化メチレン／メタノールで溶離して、粗製物質を精製して、４−（４−シクロヘプタ−１−エン−１−イルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドを固体として得た。９１．５ｍｇ。LCMS: (M+1) 366.2.
【０１８９】
（実施例１４）
（２Ｒ）−４−｛４’−［（５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロビフェニル−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１９０】
【化３３】
2013507434.tif 000034
ステップＡ：Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｍｏｌ）を２０ｍＬのバイアル中で秤量し、続いて、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（６１９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５９３ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ｄｃｍ複合体（１１６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空でパージし、窒素を３回戻し充填した。これに、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた。反応物を１００℃で７２時間加熱し、周囲温度に冷却し、セライト（約１インチ）で濾過し、そのセライトを追加の酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機層を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、有機相を水（２５ｍＬ）で洗浄した。水性層を追加の酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：８０：２０のヘキサン：酢酸エチル）で、粗製物質を精製して、表題化合物を淡赤色の固体（２７４ｍｇ、５０％）として得た。MS (APCI) m/z 604.3 (M+1) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.04 (s, 6 H) 2.01 - 2.04 (m, 3 H)
3.56 - 3.68 (m, 2 H) 3.69 - 3.78 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.07 (t, J=8.98 Hz, 1
H) 4.73 - 4.85 (m, 1 H) 6.03 (br. s., 1 H) 7.20 (dd, J=8.20, 2.15 Hz, 1 H) 7.37
(dd, J=11.91, 2.15 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.20, 7.23 Hz, 1 H).
【０１９１】
ステップＢ：（２Ｒ）−４−｛４’−［（５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロビフェニル−４−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
パラジウム（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（２３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（２３４ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）および調製７のとおり調製されたＩＩＩａ（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（６ｍＬ、５：１）中の混合物に２０ｍＬの密閉バイアル内で加えた。バイアルを９０℃で一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過し、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：８０：２０のヘプタン：酢酸エチルから０：１００のヘプタン：酢酸エチル、続いて、酢酸エチル：メタノール  ９０：１０へ）によって精製して、表題化合物を薄茶色のゴムとして得た。収量５０ｍｇ、理論収率の１８％。LCMS m/z 604.3 (M-1)
【０１９２】
ステップＣ：（２Ｒ）−４−｛４’−［（５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロビフェニル−４−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、１．０ｍＬ）を、（２Ｒ）−４−｛４’−［（５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロビフェニル−４−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン／ジクロロメタン／水（１：１：１、３ｍＬ）中の溶液に加えた。１５分後に、反応を濃縮して、白色の固体を得た。固体をジエチルエーテル／２−プロパノール（１０：１、１０ｍＬ）の混合物で２時間摩砕した。表題化合物を濾過によって、白色の固体（１６ｍｇ、３７％）として集めた。LCMS m/z 522.6 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H) 1.84 (s, 3 H) 1.88 - 1.98 (m, 1 H) 2.37 - 2.48
(m, 1 H) 2.63 - 2.76 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.43 (t, J=5.47 Hz, 2 H) 3.78 (dd,
J=9.28, 6.35 Hz, 1 H) 4.17 (t, J=8.98 Hz, 1 H) 4.70 - 4.82 (m, 1 H) 7.34 (d,
J=8.20 Hz, 2 H) 7.40 (dd, J=8.49, 2.25 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 -
7.62 (m, 2 H) 8.26 (t, J=5.86 Hz, 1 H).
【０１９３】
（実施例１５）
（＋／−）−４−［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１９４】
【化３４】
2013507434.tif 000035
ステップＡ：１−（ベンジルオキシ）−４−（２−ヨードエチル）ベンゼン
調製２、ステップ１において１−ブロモ−４−（２−ヨードエチル）ベンゼンに関して概説された一般的な手順に従って、２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタノールを表題化合物に変換した。表題化合物を、白色の固体（３４．３２ｇ、９３％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.13 (t, J=8.01 Hz, 2 H) 3.33 (t,
J=7.61 Hz, 2 H) 5.07 (s, 2 H) 6.94 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.40 Hz, 2 H)
7.31 - 7.47 (m, 5 H).
【０１９５】
ステップＢ：エチル４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
水素化ナトリウム（１．８０ｇ、４５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を３回で、エチル（メチルスルホニル）アセテート（６．７０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。１−（ベンジルオキシ）−４−（２−ヨードエチル）ベンゼンを溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｌカラムで、１：４のヘプタン中酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーによって、表題化合物を白色の固体（１３．１３ｇ、８６．５％）として得た。LC-MS m/z 375.2(M-1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.34 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.31 -
2.47 (m, 2 H) 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 2.70 - 2.80 (m, 1 H) 3.00 (s, 3 H) 3.66 -
3.80 (m, 1 H) 4.18 - 4.38 (m, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 6.92 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.09
(d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.31 - 7.47 (m, 5 H).
【０１９６】
ステップＣ：（＋／−）−エチル４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
炭酸セシウム（９．３０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエチル４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（８．８６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）に加え、３０分間撹拌した。ヨードメタンを反応物に加え、続いて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、粗製の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを介し、ヘプタン中の酢酸エチル（１０〜１００％）の溶離液を使用して、粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体（８．３５ｇ、９０．９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．２（Ｍ＋１）。
【０１９７】
ステップＤ：（＋／−）−エチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、１．１９ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を、（＋／−）−エチル４−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（４．７３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびシルコ（ｃｙｌｃｏ）ヘキセン（１２．３ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を一晩還流させた。反応物をセライト（約１インチ）で濾過し、エタノール（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーを介し、Ａｎａｌｏｇｉｚ  ＳＦ１５−４０ｇカラムを使用し、１：９のＥｔＯＡｃ：ヘプタン５００ｍＬおよび１：１のＥｔＯＡｃ：ヘプタン１Ｌで溶離して粗生成物を精製して、表題化合物を透明な液体（３．４４ｇ、９４．６％）として得た。LC-MS m/z 301.1(M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.70 (s,
3 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 2.37 - 2.53 (m, 2 H) 2.62 - 2.78 (m, 1 H) 3.04 (s, 3
H) 4.26 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 5.77 - 6.01 (m, 1 H) 6.77 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.01
(d, J=8.59 Hz, 2 H).
【０１９８】
ステップＥ：（＋／−）−エチル４−［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％、２２０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を、シクロペンタノール（３０．２μＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）および（＋／−）−エチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に０℃、窒素下で加えた。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーを介し、Ａｎａｌｏｇｉｚ  ＳＦ１０−８ｇを使用し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（１０〜５０％）を使用して粗生成物を精製して、表題化合物を透明なオイル（１００ｍｇ、６７．８％）として得た。LC-MS m/z 369.4 (M+1).
【０１９９】
ステップＦ：（＋／−）−４−［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
（ＩＩ）を調製するための調製２、ステップ３に記載されている手順に従って、（＋／−）−エチル４−［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体（９０ｍｇ、９８％）として得た。LC-MS m/z 339.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.58 - 1.66 (m, 2 H) 1.74 (s, 3 H)
1.76 - 1.96 (m, 6 H) 2.15 - 2.28 (m, 1 H) 2.38 - 2.62 (m, 2 H) 2.65 - 2.81 (m,
1 H) 3.08 (s, 3 H) 4.66 - 4.79 (m, 1 H) 6.81 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.09 (d,
J=8.79 Hz, 2 H).
【０２００】
ステップＧ：（＋／−）−４−［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（ＩＶ）を調製するための調製２、ステップ５に記載されている手順に従って、（＋／−）−４−［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸を表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体（６９ｍｇ、７４％）として得た。LC-MS m/z 356.2.  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.55 - 1.69 (m, 5 H)
1.70 - 1.85 (m, 4 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.01 (s, 1 H) 2.40 - 2.57 (m, 2 H)
2.58 - 2.69 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 4.74 (該当なし, 1 H)
6.80 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=8.59 Hz, 2 H).
【０２０１】
（実施例１６）
（＋／−）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ブタンアミド
【０２０２】
【化３５】
2013507434.tif 000036
ステップＡ：（＋／−）−エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ブタノエート
２−（ブロモメチル）ピリジン（２１５ｍｇ、ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（４８５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および実施例１５、ステップＤに記載されているとおりに調製される４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２１５ｍｇ、ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の懸濁液に、５０ｍＬの丸底フラスコ内、Ｎ２下で加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、１ＮのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介し、Ａｎａｌｏｇｉｚｉｘ  ＳＦ１０−４ｇカラムおよびヘプタン中の酢酸エチル（５０〜１００％）を使用して粗生成物を精製して、表題化合物を黄色の固体（１６１ｍｇ、５８％）として得た。LC-MS m/z 392.3.
【０２０３】
ステップＢ：（＋／−）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ブタン酸
（ＩＩ）を調製するための調製２、ステップ３に記載されている一般的な手順に従って、（＋／−）−エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ブタノエートを表題化合物に変換した。反応物を真空濃縮して、塩を含有する表題化合物を白色の固体（２７０ｍｇ、＞１００％）として得、これを次の反応に直接使用した。LC-MS m/z 364.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 1.89 - 2.03 (m, 1 H) 2.27 - 2.43 (m, 2 H) 2.60 -
2.74 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 5.16 (s, 2 H) 7.14 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.33 - 7.41
(m, 1 H) 7.53 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.80 - 7.95 (m, 2 H) 8.59 (d, J=5.07 Hz, 1
H).
【０２０４】
ステップＣ：（＋／−）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ブタンアミド
（ＩＶ）を調製するための調製２、ステップ５に記載されている一般的な手順に従って、（＋／−）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］ブタン酸を表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体（４４ｍｇ、１７％）として得た。LC-MS m/z 379.2. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.62 (s, 3 H) 1.94 -
2.08 (m, 1 H) 2.37 - 2.56 (m, 2 H) 2.58 - 2.72 (m, 1 H) 3.02 (s, 3 H) 5.15 (該当なし, 2 H) 6.93 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.30 - 7.41
(m, 1 H) 7.58 (d, J=8.01 Hz, 1 H) 7.80 - 7.93 (m, 1 H) 8.51 - 8.54 (m, 1 H).
【０２０５】
（実施例１７）
（＋／−）−４−［４−（２−シクロプロピルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０２０６】
【化３６】
2013507434.tif 000037
ステップＡ：（＋／−）−エチル４−［４−（２−シクロプロピルエトキシ）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（１２５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を、シクロヘキサノール（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（１２μＬ）および実施例１５、ステップＤにおいて記載されたとおりに調製される（＋／−）−エチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１２５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に０℃で窒素下で加えた。反応物を室温に加温し、一晩撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１０−８ｇカラムおよびヘプタン中２０％の酢酸エチルの溶離液を使用して粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体（８４ｍｇ、６６％）として得た。LC-MS m/z 369.2.  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.08 - 0.16 (m, 2 H) 0.44 - 0.54
(m, 2 H) 0.77 - 0.92 (m, 1 H) 1.34 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.61 - 1.79 (m, 5 H)
2.09 - 2.28 (m, 1 H) 2.39 - 2.55 (m, 2 H) 2.63 - 2.82 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H)
4.02 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 4.22 - 4.33 (m, 2 H) 6.85 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.09 (d,
J=8.79 Hz, 2 H).
【０２０７】
ステップＢ：（＋／−）−４−［４−（２−シクロプロピルエトキシ）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
（ＩＩ）を調製するための調製２、ステップ３に記載されている一般的な手順に従って、（＋／−）−エチル４−［４−（２−シクロプロピルエトキシ）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体（８０ｍｇ、１００％）として得た。LC-MS m/z 369.2.
【０２０８】
ステップＣ：（＋／−）−４−［４−（２−シクロプロピルエトキシ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（ＩＶ）を調製するための調製２、ステップ５に記載されている一般的な手順に従って、（＋／−）−４−［４−（２−シクロプロピルエトキシ）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸を表題化合物に変換した。粗製物質を分取ＨＰＬＣを使用して精製し、表題化合物を白色の固体（４４ｍｇ、１７％）として得た。LC-MS m/z 356.2. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.06 - 0.23 (m, 2 H)
0.40 - 0.55 (m, 2 H) 0.79 - 0.97 (m, 1 H) 1.55 - 1.73 (m, 5 H) 1.92 - 2.09 (m,
1 H) 2.36 - 2.57 (m, 2 H) 2.57 - 2.74 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 4.01 (t, J=6.64
Hz, 2 H) 6.84 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.98 Hz, 2 H).
【０２０９】
（実施例１８）
（＋／−）−４−（４’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０２１０】
【化３７】
2013507434.tif 000038
ステップＡ：４’−フルオロ−４−（２−ヨードエチル）−３−メトキシビフェニル
調製２、ステップ１においての一般的な手順に従って、２−（４’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）エタノール（調製５の生成物）を表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体（１．３８ｇ、９２．６％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.23 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 3.40 (t,
J=7.61 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 7.00 (s, 1 H) 7.04 - 7.22 (m, 4 H) 7.50 - 7.58
(m, 2 H).
【０２１１】
ステップＢ：（＋／−）エチル４−（４’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
炭酸セシウム（２．９０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を、４’−フルオロ−４−（２−ヨードエチル）−３−メトキシビフェニル（１．３８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびエチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート（７７０ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温、窒素下で一晩撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、透明なオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィーを介し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−４０ｇカラムを使用し、ヘプタン中の酢酸エチル（０〜３０％）で溶離して粗製のオイルを精製して、表題化合物を白色の固体（１．４８ｇ、９３．６％）として得た。LC-MS m/z 409.5(M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.75 (s,
3 H) 2.12 - 2.30 (m, 1 H) 2.38 - 2.61 (m, 2 H) 2.79 - 2.94 (m, 1 H) 3.07 (s, 3
H) 3.90 (s, 3 H) 4.21 - 4.33 (m, 4 H) 7.00 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.07 (dd,
J=7.61, 1.76 Hz, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 3 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H).
【０２１２】
ステップＣ：（＋／−）−４−（４’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
化合物（ＩＩ）を形成するためのステップ３、調製２に記載されている一般的な手順に従って、水酸化リチウムの代わりに水酸化カリウムを使用して、（＋／−）−エチル４−（４’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを表題化合物に変換した。
【０２１３】
表題化合物を白色の固体（６７０ｍｇ、９５．９％）として得た。LC-MS m/z
379.5(M-1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ ppm 1.78 (s, 3 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.37 - 2.51
(m, 1 H) 2.54 - 2.66 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H).
【０２１４】
ステップＤ：（＋／−）−４−（４’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
化合物（ＩＩＩ）を形成するためのステップ４、調製２に記載されている一般的な手順に従って、トリエチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用して、（＋／−）−４−（４’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸を表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体（６４７ｍｇ、７６．６％）として得た  ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．６（Ｍ−１）。
【０２１５】
ステップＥ：（＋／−）−４−（４’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
調製２、ステップ５に記載されているとおりに、（＋／−）−４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドに関して概説された一般的な手順に従って、（＋／−）−４−（４’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体（３６４ｍｇ、６９％）として得た。LC-MS m/z 396.5 (M+1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.65 (s, 3 H) 2.00 -
2.16 (m, 1 H) 2.38 - 2.60 (m, 2 H) 2.72 - 2.89 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.91 (s,
3 H) 7.07 - 7.25 (m, 5 H) 7.55 - 7.65 (m, 2 H).
【０２１６】
（実施例１９）
（＋／−）−４−（４’−フルオロ−３−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０２１７】
【化３８】
2013507434.tif 000039
ステップＡ：（＋／−）−４−（４’−フルオロ−３−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
三臭化ホウ素（７５０μｌ、０．７５ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１．０Ｍ）を、実施例１８のとおり調製される（＋／−）−４−（４’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１５４ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応物を室温に加温し、完了するまで撹拌し、次いで、水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。固体を１ＮのＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＨＣｌ水溶液を使用して酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体（２５．４ｍｇ、１７．１％）として得た。LC-MS m/z 382.5(M+1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.68 (s, 3 H) 2.12 -
2.23 (m, 1 H) 2.41 - 2.55 (m, 2 H) 2.74 - 2.90 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 6.97 -
7.03 (m, 2 H) 7.10 - 7.20 (m, 3 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H).
【０２１８】
（実施例２０）
４−（４’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０２１９】
【化３９】
2013507434.tif 000040
ステップＡ：４’−フルオロ−４−（２−ヨードエチル）−２−メトキシビフェニル
１−ブロモ−４−（２−ヨードエチル）ベンゼンのための調製２、ステップ１に記載されている一般的な手順に従って、２−（４’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−イル）エタノール（調製番号５に記載されているとおりに製造することができる）から、表題化合物（５４９ｍｇ、７４．５％）を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.11 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 3.33 (t, J=7.81 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H)
6.66 - 6.73 (m, 4 H) 6.87 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.27 (s, 1 H).
【０２２０】
ステップＢ：エチル４−（４’−フルオロ−２−メトキシビフェニル）２−（メチルスルホニル）ブタノエート
化合物（Ｉ）を形成するための調製２、ステップ２に記載されているとおりに、但し、４’−フルオロ−４−（２−ヨードエチル）−２−メトキシビフェニルを使用して、微量の溶媒不純物を含有する表題化合物（４５０ｍｇ、１１５％）を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.33 - 2.51 (m, 3 H) 2.71 - 2.91 (m, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.83
(s, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 4.16 - 4.33 (m, 3 H) 6.90 - 6.94 (m, 1 H) 6.98
(s, 1 H) 7.27 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H).
【０２２１】
ステップＣ：４−（４’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
水酸化リチウム（４４．７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、撹拌されているエチル４−（４’−フルオロ−２−メトキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（４３５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（２：２：１、１０ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。氷浴の効果がなくなるにつれて、反応物を室温に加温した。１８時間後に、反応物を１ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、白色の固体（３００ｍｇ）を得た。得られた固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）に周囲温度、窒素雰囲気下で入れた。この溶液に、塩化オキサリル（７２μＬ、０．７９７ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＭＦ１滴を加えた。直ちに発泡が生じた。５分後に、ＴＭＳＯ−ヒドロキシルアミン（２８７ｕＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を溶液に加えると、白色の固体が生じた。反応混合物をさらに６０分間撹拌し、その後、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。白色の固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に入れ、水（７５ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、淡黄色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンから９７：３のＤＣＭ：ＭｅＯＨへ）によって粗製物質を精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（１１０ｍｇ、３５．３％）として得た。MS (LC/MS) m/z 396.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.67 (s, 3 H) 2.04 -
2.17 (m, 1 H) 2.48 - 2.66 (m, 2 H) 2.70 - 2.83 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.80 (s,
3 H) 6.89 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.01 - 7.12 (m, 2 H) 7.19
(d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H).
【０２２２】
（実施例２１）
４−（４’−フルオロ−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０２２３】
【化４０】
2013507434.tif 000041
ステップＡ：４−（４’−フルオロ−２−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０２２４】
実施例２０の生成物（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、外部氷冷却下および窒素雰囲気下で、ジクロロメタン中１．０Ｍの三臭化ホウ素溶液（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。数分後に、反応混合物は沈澱物を形成し、氷冷却下で２時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン８０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、透明なオイル８０ｍｇを得た。残渣を約２：１のＥｔ２Ｏ：ＩＰＡ（６ｍＬ）で処理して、摩砕を試みた。しかしながら、物質は溶解性であったので、等ポーションのヘプタンを加え、溶液を３〜４ｍＬまで真空濃縮すると、微細な沈澱物が生じた。追加のヘプタン１〜２ｍＬを加え、次いで、混合物を一晩摩砕した。濾過によって、固体を集めて、表題化合物を白色の固体（６９ｍｇ、８７％）として得た。MS (LC/MS) m/z 382.3 (M+1).
【０２２５】
（実施例２２）
（＋／−）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０２２６】
【化４１】
2013507434.tif 000042
ステップＡ：Ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］カルバメート
トリエチルアミン（３０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を、２−（４−アミノフェニル）エタノール（２６．６２ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に加え、続いて、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温、窒素下で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、粗製の白色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーを介し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１５０ｇカラムおよびヘプタン中の酢酸エチル（３０〜６０％）の溶離液を使用して１ポーションの粗製の白色の固体（１０．６４ｇ）を精製して、表題化合物を白色の固体（６．４５ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 2.72 -
2.83 (m, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 2 H) 7.05 - 7.24 (m, 2 H) 7.25 - 7.44 (m, 2 H).
【０２２７】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ヨードエチル）フェニル］カルバメート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］カルバメート（６．４５ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）を、イミダゾール（２．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．６０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（８．２８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の溶液に０℃で滴下添加した。反応物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介して、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１５０ｇカラムを使用してヘプタン中３０％のＥｔＯＡｃで溶離して、粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体（８．１６ｇ、８６．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 3.13 (t, J=8.00 Hz,
2 H) 3.27 - 3.35 (m, 2 H) 7.12 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=8.59 Hz, 2 H).
【０２２８】
ステップＣ：（＋／−）−エチル４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
化合物（Ｉ）を形成するための調製２のステップ２に記載されている一般的な手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（２−ヨードエチル）フェニル］カルバメートを表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体（６．４７ｇ、７５．８％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.54 (s,
9 H) 1.71 (s, 3 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 2.40 - 2.54 (m, 2 H) 2.64 - 2.79 (m, 1
H) 3.05 (s, 3 H) 4.25 - 4.32 (m, 2 H) 7.11 (m, J=8.39 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=8.59
Hz, 2 H).
【０２２９】
ステップＤ：（＋／−）−エチル４−（４−アミノフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を、（＋／−）−エチル４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（６．４７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を廃棄した。１ＮのＮａＯＨ水溶液で、水性層を塩基性にし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、粗製のオレンジ色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィーを介し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１５０ｇカラムおよびヘプタン中の酢酸エチル（１：１）の溶離液を使用して、粗生成物を精製して、表題化合物を黄色のオイル（３．５２ｇ、７２．６％）として得た。LC-MS m/z 300.5(M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.55 (t, J=7.13 Hz, 3
H) 1.88 (s, 3 H) 2.24 - 2.39 (m, 1 H) 2.56 - 2.77 (m, 2 H) 2.84 - 2.98 (m, 1 H)
3.31 (s, 3 H) 4.42 - 4.49 (m, 2 H) 6.91 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=8.40 Hz,
2 H).
【０２３０】
ステップＥ：（＋／−）−エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−｛［（１Ｅ）−（２−ニトロフェニル）メチレン］アミノ｝フェニル）ブタノエート
２−ニトロベンズアルデヒド（５５５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）および（＋／−）−エチル４−（４−アミノフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．１０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を還流、エタノール中で２時間攪拌した。反応物を真空濃縮して、粗製のオレンジ色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィーによって、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−４０ｇカラムを使用し、ヘプタン中の酢酸エチル（２０〜５０％）で溶離して、粗生成物を精製して、表題化合物を黄色のオイル（１．３１ｇ、８２．４％）として得た。LC-MS m/z 433.6 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (t, J=7.12 Hz, 3 H) 1.53 (s,
3 H) 2.18 - 2.32 (m, 1 H) 2.48 - 2.65 (m, 2 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 3.07 (s, 3
H) 4.27 - 4.33 (m, 1 H) 7.13 - 7.40 (m, 4 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.75 (t,
J=7.42 Hz, 1 H) 8.05 - 8.13 (m, 1 H) 8.27 - 8.36 (m, 1 H) 8.95 (s, 1 H).
【０２３１】
ステップＦ：（＋／−）−エチル４−［４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
（＋／−）−エチル−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（４−｛［（１Ｅ）−（２−ニトロフェニル）メチレン］アミノ｝フェニル）ブタノエート（９１２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をトリエチルホスフィット（１０ｍＬ）の溶液に加え、溶液を１６０℃、窒素下で一晩還流させた。反応物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１５−２４ｇカラムおよびヘプタン中３０％の酢酸エチルの溶離液を使用して、粗生成物を精製して、表題化合物を、コード化された黄色がかった白色の固体（４９９．５ｍｇ、５６．７％）として得た。LC-MS m/z 401.5 (M+1).  1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.57 (s,
3 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 2.47 - 2.69 (m, 2 H) 2.78 - 2.92 (m, 1 H) 3.05 - 3.10
(m, 3 H) 4.24 - 4.40 (m, 2 H) 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 3 H) 7.69 -
7.75 (m, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 8.41 (d, J=0.98 Hz, 1
H).
【０２３２】
ステップＧ：（＋／−）−４−［４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−ブタン酸
化合物（ＩＩ）を形成するためのステップ３、調製２に記載されている一般的な手順に従って、水酸化リチウムの代わりに水酸化カリウムを使用して、（＋／−）−エチル４−［４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエートを表題化合物に変換した。
【０２３３】
表題化合物を白色の固体（３７９ｍｇ、８４．９％）として得た。LC-MS m/z
373.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (s, 0 H) 2.02 - 2.16 (m, 0 H) 2.40 - 2.60 (m, 2 H) 2.79 -
2.92 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.46 (d,
J=8.59 Hz, 2 H) 7.68 - 7.81 (m, 2 H) 8.03 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 9.08 (d, J=0.78
Hz, 1 H).
【０２３４】
ステップＨ：（＋／−）−４−［４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
化合物（ＩＩＩ）を調製するための調製２のステップ４に記載されている一般的な手順に従って、トリエチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用して、（＋／−）−４−［４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸を表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体（４３７ｍｇ、８７．６％）として得た  LC-MS m/z 472.7 (M+1).
【０２３５】
ステップＩ：（＋／−）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
実施例１１、ステップＤの調製に関して記載されたのと同様の手順に従って、（＋／−）−４−［４−（２Ｈ−インダゾール−２−イル）フェニル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体（２３２ｍｇ、６４．６％）として得た。LC-MS m/z 388.5 (M+1).  1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.69 (s, 3 H) 2.06 -
2.21 (m, 1 H) 2.54 - 2.69 (m, 2 H) 2.76 - 2.91 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 7.10 -
7.18 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.67 - 7.72 (m, 1
H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.75 (d, J=0.98 Hz, 1 H).
【０２３６】
（実施例２３）
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０２３７】
【化４２】
2013507434.tif 000043
ステップＡ：（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−４−イル］ブタンアミド
パラジウム（ＩＩ）ＥｎＣａｔ（５７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（８９２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタンアミド（１．０１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（即ち、調製８のとおり調製された化合物ＶＩＩａ）および２−（４−ブロモフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８１９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン：水（２０ｍＬ、１：１）中の混合物に、５０ｍＬのフラスコ内で加え、反応物を９０℃で一晩加熱した。反応物を濾過し、樹脂を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。物質を最小量のＤＣＭに溶かし、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ２５−４０ｇカラムに負荷し、１００％ヘプタン（５００ｍＬ）で、続いて、ヘプタン中のＥｔＯＡｃを２０％〜３０％〜５０％へと体積５００ｍＬにわたって増やしながら溶離した。表題化合物を白色の固体（８３０ｍｇ、７４．４％）として得た  LC-MS m/z 530.8 (M-1).
【０２３８】
ステップＢ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
実施例１１、ステップＤの調製に関して記載された方法に従って、（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−４−［４’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ビフェニル−４−イル］ブタンアミドを表題化合物に変換した。表題化合物をオフホワイト色の固体（５２２．３ｍｇ、６３．２％）として得た。LC-MS m/z 386.5 (M+Na+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.55 (s, 3 H) 1.82 - 1.99 (m, 1 H) 2.29 - 2.47 (m,
2 H) 2.59 - 2.72 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 6.83 (d, 2 H) 7.26 (d, J=8.20 Hz, 2 H)
7.39 - 7.59 (m, 4 H).
【０２３９】
（実施例２４）
４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０２４０】
【化４３】
2013507434.tif 000044
ステップＡ：２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノール
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−（４−ブロモフェニル）エタノール（６０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４６２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９７３ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３３．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，４ジオキサン（４．５ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）を加えた。混合物にＣＥＮマイクロ波を１２０℃で１０分間照射した。反応が完了したら、反応混合物は二相であった。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、セライトパッドで濾過した。有機層を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：７０：３０のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって、粗製物質を精製した。単離された物質はなお、２−（４−ブロモフェニル）エタノールを含有したので、物質をヘプタン中で摩砕して、表題化合物を白色の固体として得た。（４３０ｍｇ、４５％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.84 (t, J=6.44 Hz, 1 H) 2.93 (t,
J=6.44 Hz, 1 H) 3.86 (t, J=6.44 Hz, 1 H) 3.92 (t, J=6.65 Hz, 1 H) 7.07 - 7.19
(m, 3 H) 7.32 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.48 - 7.58 (m, 3 H)
【０２４１】
ステップＢ：４−フルオロ−４’−（２−ヨードエチル）ビフェニル
表題化合物（６５０ｍｇ、１００％）を、１−ブロモ−４−（２−ヨードエチル）ベンゼンのために概説されたステップ１、調製２の一般的な手順に従って調製したが、但し、２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノール（４３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を２−（４−ブロモフェニル）エタノールの代わりに使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.23 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 7.13 (t,
J=8.72 Hz, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 4 H).
【０２４２】
ステップＣ：エチル４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
氷浴中、窒素下で、発泡が止むまでエチル（メチルスルホニル）アセテート（３３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４ｍＬ中の混合物を、水素化ナトリウム（８８ｍｇ、鉱油中６０％の分散液、２．１９ｍｍｏｌ）で処理した。これに、４−フルオロ−４’−（２−ヨードエチル）ビフェニル（６５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えたが、その際、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えることによって、固体および残りの物質を溶かした。混合物を室温に加温し、次いで、５０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液６０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル２×６０ｍＬで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、薄黄色のオイルを多少の白色の固体微粒子と共に得た。粗製物収量は８４０ｍｇであった。フラッシュクロマトグラフィーによって、４０ｍｍフラッシュカラムでシリカゲル１２０ｇを使用し、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離して、物質を精製した。これによって、表題化合物をオイル（５１０ｍｇ、７０．２％）として得た。MS (LC/MS) m/z 365.2 (M+1).
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 - 1.42 (m, 3 H) 2.33 - 2.55
(m, 2 H) 2.64 - 2.78 (m, 1 H) 2.78 - 2.91 (m, 1 H) 3.01 (s, 3 H) 3.79 (dd,
J=10.39, 4.15 Hz, 1 H) 4.17 - 4.40 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 (d,
J=7.89 Hz, 2 H) 7.47 - 7.57 (m, 4 H).
【０２４３】
ステップＤ：４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
エチル４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタノエートのＴＨＦ（２．２ｍＬ）およびメタノール（０．６ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム水溶液（３７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、水０．６ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ  ５０ｍＬで洗浄した。有機層を廃棄した。水性層を０．５ＮのＨＣｌで酸性化し、白色の懸濁液をＥｔ２Ｏで再抽出した。エーテル抽出物をブライン５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体（１１３ｍｇ、８７．５％）として得た。MS (LC/MS) m/z 335.1 (M-1)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.31 - 2.41 (m, 2 H)
2.68 - 2.79 (m, 1 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.89 - 3.96 (m, 1 H)
7.15 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=7.89 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.58
- 7.64 (m, 2 H).
【０２４４】
ステップＥ：４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１１３ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．８ｍＬ）溶液に周囲温度、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル（３１９μＬ、０．６３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．８ｍＬ）溶液を、続いて、ＤＭＦ１滴を加えた。直ちに発泡が生じた。５分後に、ＴＭＳＯ−ヒドロキシルアミン（８９μｌ、０．７３９ｍｍｏｌ）を溶液に加えると、白色の固体が生じた。ＭｅＯＨ１ｍＬを反応物に加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。白色の固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に入れ、水（７５ｍＬ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。この物質をジエチルエーテルで一晩摩砕した。固体を濾過によって集め、追加のジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を白色の固体（７７ｍｇ、６５％）として得た  MS (LC/MS) m/z 352.1 (M+1).
【０２４５】
（実施例２５）
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェノキシメチル）フェニル］ブタンアミド
【０２４６】
【化４４】
2013507434.tif 000045
ステップＡ：２−［４−（フェノキシメチル）フェニル］エタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の［４−（フェノキシメチル）フェニル］酢酸（１．０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、外部氷冷下で、ＴＨＦ中１．０ＭのＬｉＡｌＨ４ゾル（８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた（発泡が認められた）。反応混合物を氷冷下で３時間撹拌し、次いで、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（４．１ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（２４ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物１．６４ｇを白色の固体（１７４％）として得たが、これは、アルミニウム塩不純物を含有した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.90 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 3.88 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 5.05 (s, 2 H)
6.93 - 7.02 (m, 3 H) 7.22 - 7.36 (m, 4 H) 7.40 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
【０２４７】
ステップＢ：１−（２−ヨードエチル）−４−（フェノキシメチル）ベンゼン
調製２に概説されたステップ１の一般的な手順に従って、２−［４−（フェノキシメチル）フェニル］エタノールを表題化合物（９６０ｍｇ、６８．７％）に変換した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.13 - 3.23 (m, 2 H) 3.31 - 3.39 (m, 2 H) 5.05 (s, 2 H) 6.95 -
7.01 (m, 3 H) 7.23 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.41 (d, J=8.20 Hz,
2 H).
【０２４８】
ステップＣ：エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェノキシメチル）フェニル］ブタノエート
化合物（Ｉ）を形成するための調製２におけるステップ２の一般的な手順に従って、１−（２−ヨードエチル）−４−（フェノキシメチル）ベンゼン（９６０ｍｇ、２．８４ｍｇ）およびエチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート（５１２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、微量の溶媒不純物を含有する表題化合物（１．１７ｇ、１０６％）に変換した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 - 1.31 (m, 3 H) 1.68 - 1.75 (m, 3 H) 2.16 - 2.27 (m, 1 H)
2.45 - 2.59 (m, 2 H) 2.69 - 2.85 (m, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 4.21 - 4.33 (m, 2 H)
5.01 - 5.09 (m, 2 H) 6.94 - 7.01 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33
(m, 4 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H).
【０２４９】
ステップＤ：２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェノキシメチル）フェニル］ブタン酸
表題化合物（２４７ｍｇ、２４％）を、エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェノキシメチル）フェニル］ブタノエート（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）から、化合物（ＩＩ）を形成するための調製２のステップ３の一般的な手順に従って調製した。MS (LC/MS) m/z 361.2 (M-1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.62 - 1.69 (m, 3 H)
2.06 - 2.18 (m, 1 H) 2.42 - 2.65 (m, 2 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H)
5.04 (s, 2 H) 6.91 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 7.22 - 7.29 (m,
4 H) 7.37 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
【０２５０】
ステップＥ：Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェノキシメチル）フェニル］ブタンアミド
実施例１１のステップＤにおいて、４−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドに関して記載されている方法に従って、２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［４−（フェノキシメチル）フェニル］ブタン酸（２４５ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を表題化合物（２４９ｍｇ、９７．６％）に変換した。MS (LC/MS) m/z 378.1 (M+1).
【０２５１】
生物学的実施例
化合物の生物学的活性を評価するために、選択された化合物で、選択ｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイを行った。アッセイのうちの１つでは、化合物が、グラム陰性菌の外膜の成分であるリポ多糖ＬＰＳの合成を中断させる能力を測定した。この合成の中断は、細菌にとって致命的である。アッセイによって、化合物が、ＬＰＳに関する生合成経路における第１の酵素であるＬｐｘＣを阻害する能力を決定した（ＩＣ５０として測定）。加えて、ＭＩＣ（最小阻害濃度）を、数種の細菌で決定した。具体的なプロトコルは下記に記載する。
【０２５２】
Ａ）ＩＣ５０アッセイ、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のＬｐｘＣ酵素（ＰＡ  ＬｐｘＣ酵素として表示ＩＣ５０）：ＬｐｘＣ酵素アッセイにおけるＩＣ５０決定を、Ｍａｌｉｋｚａｙらによってｔｈｅ  ２００６  Ｐｏｓｔｅｒ，Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ＬｐｘＣ（ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｙｒｉｓｔｏｙｌ）−ＧｌｃＮＡｃ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）ｕｓｉｎｇ  ＢｉｏＴｒｏｖｅ  ＲａｐｉｄＦｉｒｅ  ＨＴＳ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ａＮｅｗ  Ｌｅａｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｂｌａｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、ｃＳｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ  ０７０３３、（ＢｉｏＴｒｏｖｅ，Ｉｎｃ．  １２  Ｇｉｌｌ  Ｓｔ．、Ｓｕｉｔｅ  ４０００、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ  ０１８０１）に記載されている方法と同様に実施した。簡略には、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）過剰発現細菌から精製された緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＬｐｘＣ酵素（０．１ｎＭ）を２５℃で、０．５μＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．０）を含有する５０μｌの最終体積中、阻害薬化合物の存在および非存在下でインキュベーションした。１時間経った時点で、１ＮのＨＣｌ５μｌを加えて、酵素反応を止め、プレートを遠心分離し、次いで、ＢｉｏＴｒｏｖｅ  Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ  ＨＴＭＳ質量分析システムで処理した。パーセント換算値からＩＣ５０値を算出する際に、酵素不含対照を使用した。
【０２５３】
Ｂ）ＭＩＣ決定：実施例に記載された化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ、以前のＮＣＣＬＳ）ガイドラインに従った最小阻害濃度（ＭＩＣ）試験によって評価した。Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７［ＩＳＢＮ  １−５６２３８−５８７−９］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ  １４００、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７〜１８９８  ＵＳＡ、２００６を参照のこと；またＣｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｅｉｇｈｔｅｅｎｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ１８［ＩＳＢＮ１−５６２３８−６５３−０］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅも参照のこと。
【０２５４】
下記の菌株をこれらのＭＩＣ決定では使用した：
１）緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＵＩ−１８：野生型、表１、２および３ではＰＡ−７と表示；
２）アシネトバクター・バウマンニ／ヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ／ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）：多剤耐性臨床分離株、表１、２および３ではＡＢ−３１６７と表示；
３）大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＥＣ−１：ＶＯＧＥＬ、マウス毒性、表１、２および３ではＥＣ−１と表示；
４）クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）：シプロフロキサシン耐性分離株、基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）を発現、臨床分離株、表１、２および３ではＫＰ−３７００と表示；
【０２５５】
次の結果が、実施例１〜２５に記載された最終生成物で得られた：
【０２５６】
【表１】
2013507434.tif 000046
【０２５７】
（実施例２６〜２３４）
上記の実施例に加えて、いくつかの化合物をコンビナトリアルケミストリーを介して生じさせた。下記の表２は、これらの化合物の名称を挙げ、液体クロマトグラフィー質量分析法および保持時間などの特性決定データを示している。表２はまた、実施例１〜２５に関して記載されたのと同じプロトコルを使用して選択生物学的データを示している。
【０２５８】
下記の表２に記載されている化合物は、式Ｉによって記載される化合物のサブセットを構成している。これらの化合物では全て、Ｒ１およびＲ２はメチルであり、ＸはＣＨ２であり、Ａは非置換フェニルであり、Ｌは存在せず、Ｄはアリールまたはヘテロアリール環を形成しており、ＧおよびＴは両方とも存在しなくてもよいか、または存在し、式Ｉにおいて上記で定義されたとおりである。
【０２５９】
これらの化合物を一般に下記の方法で製造した。調製２のとおり調製することができる（＋／−）−４−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ（１当量））を、適切に置換されたボロン酸誘導体、即ち、所望の最終生成物に対応するＧ−Ｔ−Ｄ部分（（０．４０４ｍｍｏｌ）（１．５当量））と２〜５ｍＬのマイクロ波バイアル中で混合し、続いて、触媒量のパラジウム（ＩＩ）ＥｎＣａｔ触媒（約１０ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（水中０．１２３Ｍで１ｍＬ（約３当量）およびジオキサン１ｍＬを加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、１２０℃で４０分間照射した。反応物を薄いセライトパッドで濾過し、酢酸エチル（２〜５ｍＬ）ですすいだ。溶媒をＧｅｎｅｖａｃによって除去し、続いて、ＤＭＳＯ（約１００ｍｇ／ｍＬ）で希釈し、精製のために９６ウェルプレートに移した。この物質を逆相ＨＰＬＣ法によって精製し、純度をＨＰＬＣによって、ＨＰＬＣ法の対応する保持時間を用いて決定した：（ＵＰＬＣ  ０．０５％ＴＦＡ、９５％：５％から５％：９５％への水：アセトニトリル）。下記の表２中のいくつかの化合物は、コンビナトリアル法によってではなく個別に製造したが、上記教示を使用して、その化合物を生じさせることができた。
【０２６０】
下記の表２では、列２は、ＩＵＰＡＣ名称を示しており；列３〜７はｉｎ−ｖｉｔｒｏ生物学的データを示しており、列８は、ＬＣＭＳを介して生じさせた質量分析法データを報告しており、列９はＬＣＭＳ保持時間を報告している。列３〜７でのｉｎ−ｖｉｔｒｏデータは、上記の表１に記載されているのと同じ方法で生じさせた。列９に報告されているＬＣＭＳ保持時間（ＬＣＭＳ−ＲＴ）は、次のとおりに生じさせた：
【０２６１】
１）酸性は列９において「ａ」と表示
勾配：
０．０５％ＴＦＡ  水：ＡＣＮを９５：５から５：９５へ
流速：１．３ｍＬ／分
カラム寸法：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×３０ｍｍ．
実行時間：１．１分
２）塩基性は列９において「ｂ」と表示
勾配：
溶媒Ａ：０．０６％ＮＨ４ＯＨ（水中）
溶媒Ｂ：０．０６％ＮＨ４ＯＨ（アセトニトリル中）
【０２６２】
時間（分）            ％Ａ        ％Ｂ
０                    ９５          ５
０．４                ９５          ５
３．２                  ５        ９５
３．５                  ５        ９５
４．０                ９５          ５
流速：２ｍＬ／分
カラム寸法：現在利用不可
実行時間：４分
ＬＣＭＳデータおよび保持時間を、化合物の全てでは入手することができなかった。これは、計算上の誤り、データ確認ができなかったこと、方法論の誤り、機械の故障などによるものであった。（列８または９における「ｎａ」は、そのようなデータが入手できないことを示している）。
【０２６３】
【表２−１】
2013507434.tif 000047
【０２６４】
【表２−２】
2013507434.tif 000048
【０２６５】
【表２−３】
2013507434.tif 000049
【０２６６】
【表２−４】
2013507434.tif 000050
【０２６７】
【表２−５】
2013507434.tif 000051
【０２６８】
【表２−６】
2013507434.tif 000052
【０２６９】
【表２−７】
2013507434.tif 000053
【０２７０】
【表２−８】
2013507434.tif 000054
【０２７１】
【表２−９】
2013507434.tif 000055
【０２７２】
【表２−１０】
2013507434.tif 000056
【０２７３】
【表２−１１】
2013507434.tif 000057
【０２７４】
【表２−１２】
2013507434.tif 000058
【０２７５】
【表２−１３】
2013507434.tif 000059
【０２７６】
（実施例２３３〜３１８）
上記の化合物に加えて、一連のエーテル誘導体（即ち、ＬがＯである）も、コンビナトリアル法によって調製した。下記の表３は、これらの化合物の名称を挙げ、液体クロマトグラフィー質量分析法および保持時間などの特性決定データを示している。表３はまた、実施例１〜２５に関して上記されたのと同じプロトコルを使用した選択された生物学的データを示している。
【０２７７】
下記の表３に記載の化合物は、式Ｉによって記載される化合物のサブセットを構成している。これらの化合物では全て、Ｒ１およびＲ２はメチルであり、ＸはＣＨ２であり、Ａは非置換フェニルであり、ＬはＯであり、Ｄは上記のとおりであり、ＧおよびＴは存在しなくてもよいか、または存在し、上記で定義されたとおりである。
【０２７８】
これらの化合物を、次の方法で一般に製造した。
【０２７９】
ステップ１：
無水ＤＭＡ中０．２０８Ｍ溶液であるフェノールモノマー（（＋／−）−エチル４−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート）（６００μｌ、１２５μｍｏｌ）を８ｍＬのバイアルに分取した。これに、Ｃｓ２ＣＯ３（８１ｍｇ、２５０μｍｏｌ、２当量）を加えた。バイアルにキャップをし、３０℃で３０分間振盪した。適切なアルキル／ベンジルハロゲン化物、即ち、所望のＧ−Ｔ−Ｄ部分に対応するもの（１６２μｍｏｌ、１．３当量）をバイアルに加えた。バイアルにキャップをし、３０℃で１６時間振盪した。反応混合物を濾過し、Ｓｐｅｅｄｖａｃによって濃縮して、粗製の中間体を得た。
【０２８０】
ステップ２：
ＴＨＦ（３００μｌ）およびＭｅＯＨ（６００μｌ）を各バイアルに加え、続いて、新たに調製された水中１ＭのＬｉＯＨ溶液（３００μｌ、３μｍｏｌ、３当量）を手作業で加えた。バイアルにキャップをし、３０℃で１６時間振盪した。ＴＨＦおよびＭｅＯＨをｓｐｅｅｄｖａｃによって除去し、調製したクエン酸水溶液（Ｈ２Ｏ  １５ｍＬにクエン酸１２ｇのうちの５０μｌ）を加えることによって、生じた内容物をｐＨ３〜５に調整した。混合物をＤＣＭ  ８ｍＬで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ｓｐｅｅｄｖａｃによって濃縮して、粗製中間体を得た。
【０２８１】
ステップ３：
無水ＤＣＭ  ２ｍＬを、粗製の酸（約７５μｍｏｌ、１当量）を含有する各バイアルに加えた。塩化オキサリル（２３μｌ、２７５μｍｏｌ、３．６当量）およびＤＭＦ  ５μｌをバイアルに加えた。窒素を１分間導入して、反応混合物を脱酸素した。バイアルにキャップをし、３０℃で６０分間振盪した。Ｏ−ＴＭＳ−ヒドロキシルアミン（９１μｌ、７５０μｍｏｌ、１０当量）をバイアルに加えた。バイアルを３０℃でさらに２時間振盪した。溶媒をｓｐｅｅｄｖａｃによって除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。下記の表３中のいくつかの化合物は、コンビナトリアル法によってではなく個別に製造したが、上記教示を使用して、その化合物を生じさせることができた。下記の表３では、列２は、ＩＵＰＡＣ名称を示しており；列３〜７は、表１においてと同様に生じさせたｉｎ−ｖｉｔｒｏ生物学的データを示しており、列８および９は、酸性勾配を使用して全ての保持時間を生じさせたことを除いて表２に記載されているのと同じ方法を使用してＬＣＭＳによって生じさせた保持時間および質量スペクトルを示している。一部のデータは、表２に記載されているとおり入手することができず、「ｎａ」と表示されている。
【０２８２】
【表３−１】
2013507434.tif 000060
【０２８３】
【表３−２】
2013507434.tif 000061
【０２８４】
【表３−３】
2013507434.tif 000062
【０２８５】
【表３−４】
2013507434.tif 000063
【０２８６】
【表３−５】
2013507434.tif 000064
【０２８７】
【表３−６】
2013507434.tif 000065
【０２８８】
【表３−７】
2013507434.tif 000066
【０２８９】
【表３−８】
2013507434.tif 000067
【国際調査報告】
2013507434.tif 000070
2013507434.tif 000071