(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書で定義される通りである）。式（Ｉ）の化合物は、グルコキナーゼ活性化因子として作用することが判明している。したがって、式（Ｉ）の化合物およびその医薬組成物は、グルコキナーゼにより仲介される疾患、障害または状態を治療するために有用である。【化１】2013518031.tif 000127
2013518031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2013518031.tif 000126
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｘは、Ｃ−Ｒ２またはＮであり、ここで、Ｒ２は、水素、ハロまたはメチルであり、
Ｙは、Ｃ−Ｒ３またはＮであり、ここで、Ｒ３は、水素、ハロまたはメチルであり、
Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、−ＳＯ２ＮＲ４ｂＲ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃまたは−Ｓ（Ｎ）（Ｏ）Ｒ４ｂであり、
Ｚは、Ｃ−Ｒ５またはＮであり、ここで、Ｒ５は、水素、ハロまたはメチルであり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）２および−Ｃ（Ｒ４ｂＲ４ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）２からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい１から３個の窒素原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、
Ｒ４ａは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、出現する毎に独立に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは水素であるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成している］。
【請求項２】
Ｒ１が、メチルまたはエチルであり、
Ｘが、ＮまたはＣ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、水素またはフルオロであり、
ＹがＣ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、水素またはフルオロであり、
Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで、Ｒ４ａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは両方ともメチルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン環を形成しており、
Ｚが、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、水素またはフルオロであり、
Ｒ６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、メチルまたはエチルであり、
ＸおよびＺが、両方ともＮであり、
Ｙが、Ｃ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、水素またはフルオロであり、
Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで、Ｒ４ａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、
Ｚが、ＮまたはＣ−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、水素またはフルオロであり、
Ｒ６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−｛［５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−４−｛［５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４−｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、メチルまたはエチルであり、
Ｘが、Ｃ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、水素またはフルオロであり、
Ｙが、Ｃ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、水素またはフルオロであり、
Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで、Ｒ４ａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは両方ともメチルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン環を形成しており、
Ｚが、Ｃ−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、水素またはフルオロであり、
Ｒ６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
４−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
２−エチル−４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
２−エチル−４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、メチルまたはエチルであり、
Ｘが、Ｃ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は水素であり、
ＹおよびＺが、両方ともＮであり、
Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで、Ｒ４ａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、
Ｒ６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
４−（２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イルオキシ）−２−メチル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、メチルまたはエチルであり、
ＸがＣ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は、水素またはフルオロであり、
ＹがＣ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、水素またはフルオロであり、
Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで、Ｒ４ａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、
ＺがＮであり、
Ｒ６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
４−｛［６−（ジメチルカルバモイル）−５−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
４−（６−（ジメチルカルバモイル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−エトキシピラジン−２−イル）−２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
２−エチル−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；
４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−エトキシピラジン−２−イル）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
（ｉ）治療的有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、（ｉｉ）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
動物において、肥満および肥満関連障害を治療するための、または２型糖尿病および糖尿病関連障害を治療またはその進行もしくは発症を遅延するための方法であって、そのような治療を必要とする動物に、治療的有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換インダゾールアミドおよびグルコキナーゼ活性化因子としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、有病率および関連する健康リスクが高まっていることから、大きな公衆衛生上の関心事である。この疾患は、糖質の産生および利用の代謝異常を特徴としており、それにより、適切な血糖値を維持することができなくなる。２つの主要な糖尿病型が認められている。Ｉ型糖尿病、つまりインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）は、インスリンの絶対的不足の結果である。ＩＩ型糖尿病、つまり非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は正常な、またはさらには高いインスリンレベルで生じることが多く、組織および細胞がインスリンに適切に応答できないことによる結果のようである。薬物療法でのＮＩＤＤＭの積極的管理が必要であり、管理を行わなければ、ＮＩＤＤＭはＩＤＤＭへと進行し得る。
【０００３】
糖尿病研究の有望な領域は、グルコキナーゼ（ＧＫ）酵素の低分子アロステリック活性化因子を使用して、血糖を低下させ、グルコースに刺激されるインスリン分泌を正常化することに関する。グルコキナーゼは、グルコースからグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）への変換を担っており、グルコースホメオスタシスの重要なレギュレーターとして機能している。肝臓において、ＧＫは、肝臓のグルコース利用および放出を調節するのに対して、膵臓において、細胞グルコースに刺激されるインスリン分泌の閾値を確立するグルコスタットとして機能する。グルコキナーゼはまた、視床下部腹内側核のグルコース受容ニューロンに見出され、ここで、低血糖に対する逆調節応答（ＣＲＲ）を調節している。最後に、グルコキナーゼは、報告によると、内分泌ＫおよびＬ細胞において発現され、そこで、インクレチン放出の調節を助けている可能性がある。
【０００４】
治療のためには、グルコキナーゼの活性化は、肝臓グルコース利用を上方調節すること、肝臓グルコース産生量を下方調節すること、およびグルコースに刺激されるインスリン分泌を正常化することにより、血糖を低下させるための有効な戦略であろうことが予想される。そのため、ＧＫ活性化因子は、ＮＩＤＤＭおよび関連合併症、特には高血糖症、脂質異常症、インスリン抵抗性症候群、インスリン過剰血症、高血圧および肥満のための治療的処置を提供し得る。
【０００５】
異なる機構によってそれぞれ作用する５つの主要なカテゴリーの数種の薬物を、高血糖症および続いてＮＩＤＤＭを治療するために利用することができる（Ｍｏｌｌｅｒ，Ｄ．Ｅ．、「Ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｎａｔｕｒｅ  ４１４；８２１〜８２７、（２００１））：（Ａ）スルホニル尿素（例えば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）およびメグリチニド（例えば、ナテグリジン（ｎａｔｅｇｌｉｄｉｎｅ）およびレパグリニド）を包含するインスリン分泌促進物質は、膵臓β細胞に作用することによりインスリンの分泌を高める。この療法は、血糖値を低下させることができる一方で、効力および耐容性は限られており、体重増加をもたらし、多くの場合に低血糖を誘発する。（Ｂ）ビグアニド（例えば、メトホルミン）は、肝臓グルコース産生を低減することにより主に作用すると考えられる。ビグアニドは多くの場合に、消化管障害および乳酸アシドーシスをもたらし、さらにその使用を限定する。（Ｃ）α−グルコシダーゼの阻害薬（例えば、アカルボース）は、腸管グルコース吸収を低減させる。これらの薬剤は多くの場合に、消化管障害をもたらす。（Ｄ）チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉および脂肪組織中の特異的受容体（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ）に作用する。チアゾリジンジオンは、脂質代謝を調節し、続いて、インスリンの作用に対するこれらの組織の応答を高める。これらの薬物を頻繁に使用すると、体重増加が生じる可能性があり、浮腫および貧血が誘発されることがある。（Ｅ）より重症な症例には、インスリンが単独で、または上記薬剤と組み合わされて使用される。
【０００６】
ＮＩＤＤＭのための有効で新しい治療は、次の基準を満たすのが理想的であろう：（ａ）低血糖の誘発を包含する重大な副作用を有さない；（ｂ）体重増加の原因とならない；（ｃ）インスリンの作用とは独立した機構（複数可）を介した作用により、少なくとも部分的にインスリンの代わりになる；（ｄ）望ましくは代謝的に安定で、低頻度の使用を可能にする；および（ｅ）許容される量の本明細書に挙げられている薬物のカテゴリーのいずれかと組み合わせて使用することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
置換ヘテロアリール、特にピリドンは、ＧＫの仲介に関与しており、ＮＩＤＤＭの治療において重要な役割を果たす可能性がある。例えば、米国特許出願公開第２００６／００５８３５３号およびＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０４３６３８号、ＷＯ２００７／０４３６３８号およびＷＯ２００７／１１７９９５号は、糖尿病の治療に有用性を有するある種の複素環式誘導体を開示している。研究は進行中であるが、より有効で安全な糖尿病、特にＮＩＤＤＭの治療的処置が未だ必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、グルコキナーゼ仲介因子、特にグルコキナーゼ活性化因子として作用し、したがって、そのような活性化により仲介される疾患（例えば、２型糖尿病に関連する疾患ならびに糖尿病関連および肥満関連併存症）を治療する際に使用することができる式（Ｉ）の化合物を提供する。該化合物は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩である
【０００９】
【化１】
2013518031.tif 000003
［式中、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｘは、Ｃ−Ｒ２またはＮであり、ここで、Ｒ２は、水素、ハロまたはメチルであり、Ｙは、Ｃ−Ｒ３またはＮであり、ここで、Ｒ３は、水素、ハロまたはメチルであり、Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、−ＳＯ２ＮＲ４ｂＲ４ｃ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃまたは−Ｓ（Ｎ）（Ｏ）Ｒ４ｂであり、Ｚは、Ｃ−Ｒ５またはＮであり、ここで、Ｒ５は、水素、ハロまたはメチルであり、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、シアノ、ハロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）２および−Ｃ（Ｒ４ｂＲ４ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）２からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい１から３個の窒素原子を含有する５員から６員のヘテロアリールであり、Ｒ４ａは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、出現する毎に独立に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは水素であるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成している］。
【００１０】
本発明の一実施形態では、Ｒ１がメチルまたはエチルであり、ＸがＮまたはＣ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は水素またはフルオロであり、ＹがＣ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は水素またはフルオロであり、Ｒ４が、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで、Ｒ４ａはメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、ＺがＮまたはＣ−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は水素またはフルオロであり、Ｒ６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールはメチルまたはメトキシで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１１】
本発明の他の実施形態では、Ｒ１がメチルまたはエチルであり、ＸおよびＺが両方ともＮであり、ＹがＣ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、水素またはフルオロであり、Ｒ４が−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで、Ｒ４ａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、ＺがＮまたはＣ−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は水素またはフルオロであり、Ｒ６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１２】
この実施形態の好ましい化合物には：４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドが包含される。
【００１３】
本発明のさらに他の実施形態では、Ｒ１がメチルまたはエチルであり、ＸがＣ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は水素またはフルオロであり、ＹがＣ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は、水素またはフルオロであり、Ｒ４が−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで、Ｒ４ａはメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、ＺがＣ−Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は水素またはフルオロであり、Ｒ６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１４】
この実施形態の好ましい化合物には：２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および２−エチル−４−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドが包含される。
【００１５】
本発明のさらに他の実施形態では、Ｒ１がメチルまたはエチルであり、ＸがＣ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は水素であり、ＹおよびＺが両方ともＮであり、Ｒ４が−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで、Ｒ４ａは、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、Ｒ６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１６】
この実施形態の好ましい化合物には：４−｛［２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；およびＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−（２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドが包含される。
【００１７】
本発明のさらに他の実施形態では、Ｒ１がメチルまたはエチルであり、ＸがＣ−Ｒ２であり、ここで、Ｒ２は水素またはフルオロであり、ＹがＣ−Ｒ３であり、ここで、Ｒ３は水素またはフルオロであり、Ｒ４が−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、ここで、Ｒ４ａはメチル、エチルまたはシクロプロピルであり、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは両方ともメチルであるか、または一緒になってピロリジン環を形成しており、ＺがＮであり、Ｒ６が、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１，２，３−トリアゾール−４−イルから選択される５員から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、メチルまたはメトキシで置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１８】
この実施形態の好ましい化合物には：４−｛［６−（ジメチルカルバモイル）−５−フルオロピリジン−３−イル］オキシ｝−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および４−（６−（ジメチルカルバモイル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドが包含される。
【００１９】
本発明の他の実施形態は、４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；Ｎ−（５−エトキシピラジン−２−イル）−２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；２−エチル−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−エトキシピラジン−２−イル）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド；および２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミドから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００２０】
本発明の他の態様は、（１）本発明の化合物と、（２）薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物である。好ましくは、該組成物は、治療的有効量の本発明の化合物を含む。該組成物はまた、少なくとも１種の追加的な薬剤（本明細書に記載されている）を含有してもよい。好ましい薬剤には、抗肥満薬および／または抗糖尿病薬（本明細書で下記に記載されている）が包含される。
【００２１】
本発明のさらに他の態様は、哺乳動物においてグルコキナーゼ、特に、前記酵素の活性化により仲介される疾患、状態または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、治療的有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを包含する方法である。
【００２２】
グルコキナーゼ活性化因子によって仲介される疾患、障害または状態には、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、耐糖能障害、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、肥満、脂質異常症、高血圧、インスリン過剰血症およびインスリン抵抗性症候群が包含される。好ましい疾患、障害または状態には、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、肥満およびインスリン抵抗性症候群が包含される。より好ましいのは、ＩＩ型糖尿病、高血糖症および肥満である。最も好ましいのは、ＩＩ型糖尿病である。
【００２３】
本発明のさらに他の態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて血糖値を低下させる方法であり、この方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを包含する。
【００２４】
本発明の化合物は、他の薬剤（特に、本明細書で下記に記載の抗肥満薬および抗糖尿病薬）と組み合わせて投与することができる。併用療法は、（ａ）本発明の化合物と、本明細書に記載の少なくとも１種の追加的な薬剤と、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とを含む単一の医薬組成物；または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む第１の組成物と（ｉｉ）本明細書に記載の少なくとも１種の追加的な薬剤および薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体を含む第２の組成物とを含む２つの別々の医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は、同時にまたは逐次的に、任意の順序で投与することができる。
【００２５】
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を指す。アルカン基は、直鎖または分岐であってよい。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含有する一価の直鎖または分枝脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を指す。同様に、アルコキシ、アシル（例えば、アルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルおよびアルキルチオ基のアルキルポーション（即ち、アルキル部分）は、上記と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」と示されている場合、そのアルカン基またはアルキル部分は、非置換であるか、または１個または複数の置換基（一般に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除いて、１から３個の置換基）で置換されていてよい。「ハロ置換アルキル」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルなど）を指す。
【００２６】
「シクロアルキル」という用語は、完全に水素化されていて、単環、二環式環または渦巻環として存在してよい非芳香族環を指す。別段に規定されていない限り、炭素環は通常、３員から８員の環である。例えば、シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどの基が包含される。
【００２７】
「複素環」という用語は、完全に水素化されていて、単環、二環式環または渦巻環として存在してよい非芳香族環を指す。別段に規定されていない限り、複素環は通常、イオウ、酸素および／または窒素から独立に選択される１から３個のヘテロ原子（好ましくは、１または２個のヘテロ原子）を含有する３員から６員の環である。複素環には、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−ピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシドなどの基が包含される。
【００２８】
「治療的有効量」という語句は、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１種もしくは複数の症状を緩和、回復もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１種もしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する本発明の化合物の量を意味している。
【００２９】
「動物」という用語は、ヒト（男性または女性）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食料源動物、動物園動物、海洋動物、鳥および他の同様の動物種を指す。「食用動物」は、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽などの食料源動物を指す。
【００３０】
「薬学的に許容できる」という語句は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療されるほ乳類と化学的および／または毒物学的に相容性でなければならないことを示している。
【００３１】
「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は、防止的、即ち、予防的および姑息的治療の両方を包含する。
【００３２】
「モジュレートされる」または「モジュレート性の」または「モジュレートする」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、グルコキナーゼ酵素の活性を本発明の化合物で活性化することを指す。
【００３３】
「仲介される」または「仲介性」または「仲介する」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、グルコース結合の増強、グルコキナーゼ調節タンパク質、肝臓におけるグルコキナーゼ活性に重要なレギュレーターの阻害の緩和を介して、グルコキナーゼ酵素を活性化させるか、かつ／またはグルコキナーゼ酵素の触媒速度を高める（例えば、Ｖｍａｘを変える）ことによる、本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害の治療もしくは予防、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１種もしくは複数の症状の緩和、回復もしくは除去、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１種もしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。
【００３４】
「本発明の化合物」という用語は（別段に明確に同定されていない限り）、式（Ｉ）の化合物および任意の薬学的に許容できる化合物の塩、さらに、全ての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を包含する）、互変異性体、配座異性体および同位体標識された化合物を指す。本発明の化合物の水和物および溶媒和物は、化合物がそれぞれ水または溶媒と会合している本発明の組成物とみなされる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明の化合物は、化学分野でよく知られているプロセスと同様のプロセスを包含する合成経路により、特に、本明細書に含有される記載を考慮すれば合成することができる。出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）などの商業的供給源から得ることができるか、または当業者にはよく知られている方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｖ．１〜１９、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）または増補を包含するＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  ｏｎｌｉｎｅ  ｄａｔａｂａｓｅを介しても入手可能）に総体的に記載されている方法により調製）。
【００３６】
例示の目的で、下記に図示されている反応スキームは、本発明の化合物、さらに、重要な中間体を合成するための有望な経路を提供している。個々の反応ステップのより詳細な記載に関しては、下記の実施例部分を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用することもできることを理解するであろう。特定の出発物質および試薬が下記のスキームでは図示され、検討されているが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発物質および試薬に容易に換えることができる。加えて、下記の方法により調製される多くの化合物は、この開示を考慮し、当業者によく知られている常法に従う化学を使用してさらに改質することができる。
【００３７】
本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護が必要なことがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動するはずである。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が包含される。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックまたは保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシル保護基（Ｏ−Ｐｇ）には、例えば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、トリチルなどが包含される。当業者であれば、このような保護の必要性を容易に決定する。保護基およびその使用の一般的な記載に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。
【００３８】
スキームＩは、式（Ｉ）を有する本発明の化合物を得るために使用することができるはずの一般的な手順を概説している。
【００３９】
【化２】
2013518031.tif 000004
【００４０】
メトキシ二ハロ置換アルデヒド（Ｉ−１ａ）は、対応する三ハロ置換アルデヒドから、アルカリ金属メトキシドとメタノール中、不活性雰囲気下で反応させ、続いて、加熱還流することにより調製することができる。次いで、インダゾール中間体（Ｉ−１ｂ）は、メトキシ二ハロ置換（ｍｅｔｈｏｘｙｄｉｈａｌｓｕｂｓｔｉｔｕｅｄ）アルデヒド（Ｉ−１ａ）をヒドラジン一水和物と高温下で反応させることにより調製することができる。パラジウム媒介カルボニレートカップリング反応を使用して、インダゾール中間体（Ｉ−１ｂ）上のブロモ基を、対応するカルボキシレートエステルに変換することができる（Ｔｓｕｊｉ，Ｊ．、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００４）を参照されたい）。例えば、インダゾール中間体（Ｉ−１ｂ）を１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）で塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、圧力下で一酸化炭素と共に処理すると、エステル中間体（Ｉ−１ｃ）が得られる。適切なトリアルキルオキソニウムテトラフルオロボレート（例えば、Ｒ１＝メチルではトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートおよびＲ１＝エチルではトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート）を使用して、所望のＲ１基をインダゾールカルボキシレート中間体（Ｉ−１ｃ）に付加することができる。次いで、当業者によく知られている標準的な方法を使用して、メトキシ基をヒドロキシル基に変換することができる。例えば、中間体（Ｉ−１ｄ）を、三臭化ホウ素で処理することができる。別法では、ヨウ化トリメチルシリル、三臭化アルミニウムまたは液体アンモニア中のナトリウムを包含する当業者に知られている様々な他の試薬を使用して、メトキシ保護基を除去することができる。加えて、メチルエーテル以外の他の保護基をこの反応シークエンスで利用することもできる。別の保護基の非限定的な例には：ベンジルエーテル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ−ブチルシメチルシリルエーテル（ｂｕｔｙｌｓｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ  ｅｔｈｅｒ）（ＴＢＳ）またはメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）が包含される。ヒドロキシル基が遊離になったら次いで、所望のヘテロアリール基（ＳＭ）を置換反応を介して結合させることができる。例えば、塩基性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、脱離基（例えば、ハロ、メシレート、トシレートなど）を有する所望のヘテロアリール基の存在下、高温で、中間体（Ｉ−１ｅ）を炭酸セシウムおよびヨウ化銅で処理すると、中間体（Ｉ−１ｆ）を生じさせることができる。次いで、所望のアミン（Ｒ６ＮＨ２）を使用する標準的なアミド（またはペプチド）形成手順を使用することにより、最終生成物（Ｉ）を生じさせることができる。
【００４１】
本発明の化合物は単離して、そのまま、または可能な場合には、その薬学的に許容できる塩の形態で使用することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終の単離および精製の間にその場で、または化合物を適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別に反応させ、こうして形成された塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプト酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などが包含される。これらには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属をベースとするカチオン、さらに、これらに限られないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを包含する非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが包含され得る。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。
【００４２】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、様々な立体異性形態で存在し得る。別段に規定されていない限り、本発明の化合物の全ての立体異性形態、さらにラセミ混合物を包含するその混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物に二重結合または縮合環が導入されている場合、シスおよびトランス形態の両方、さらに混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【００４３】
ジアステレオ異性体混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者によく知られている方法により、その物理化学的差違に基づき、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたは塩化モッシャー酸などのキラル補助剤）と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことにより、鏡像異性体を分離することができる。また、本発明の化合物のうちの数種は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることがあり、これは、本発明の一部と見なされる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによっても分離することができる。別法では、光学的に活性な出発物質を使用することにより、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換によりある立体異性体を他の立体異性体に変換することにより、特定の立体異性体を合成することができる。
【００４４】
また、本発明の中間体および化合物は、異なる複数の互変異性形態で存在し得ることがあり、このような形態の全てが、本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である種々のエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介しての相互変換を包含する。プロトン互変異性体の具体的な例は、プロトンが２個の環窒素の間を移動し得るイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再配列による相互変換を包含する。
【００４５】
ある種の本発明の化合物は、種々の安定な配座異性形態で存在することがあり、これらは分離することができる。不斉単結合のまわりで制限される回転、例えば、立体障害または環ひずみが原因のねじれ不斉（ｔｏｒｓｉｏｎａｌ  ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）によって、種々の配座異性体の分離が可能である。
【００４６】
本発明はまた、本明細書に挙げられたものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている同位体標識された本発明の化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が包含される。
【００４７】
ある種の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さおよび検出可能性のために、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（即ち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療的利点（例えば、高いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求）をもたらすことがあり、したがって、場合によっては好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。通常は、本明細書で下記に記載のスキームおよび／または実施例で開示される手順と同様の手順に従い、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置換することにより、同位体標識された本発明の化合物は調製することができる。
【００４８】
ある種の本発明の化合物は、複数の結晶形（一般には「多形」と称される）で存在することがある。多形は、様々な条件下で、例えば、種々の溶媒または種々の溶媒混合物を再結晶化のために使用する結晶化；種々の温度での結晶化；および／または結晶化の間の非常に早い冷却から非常に遅い冷却に及ぶ様々な冷却方式により調製することができる。多形はまた、本発明の化合物を加熱または溶融し、続いて、徐々に、または迅速に冷却することにより得ることもできる。多形の存在は、固体試料ＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱分析、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術により決定することができる。
【００４９】
本発明の化合物は、グルコキナーゼ酵素の活性化によりモジュレートされる疾患、状態および／または障害を治療するために有用であり；したがって、本発明の他の実施形態は、治療的有効量の本発明の化合物と薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物である。本発明の化合物（本明細書で使用される組成物および方法を包含する）はまた、本明細書に記載の治療用途のための医薬品を製造する際にも使用することができる。
【００５０】
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者によく知られていて、炭水化物、ろう、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、オイル、溶剤、水などの物質が包含される。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的によって決定されるはずである。溶剤は通常、哺乳動物に投与するのに安全である（ＧＲＡＳ）と当業者に認識されている溶剤をベースに選択される。通常、安全な溶剤は、水および水に溶解性または混和性である他の非毒性溶剤などの非毒性水性溶剤である。適切な水性溶剤には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）などおよびそれらの混合物が包含される。製剤はまた、薬物（即ち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の優れた表現を提供するために、または医薬製品（即ち、医薬品）の製造を補助するために、１種または複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、オペーキング剤、流動促進剤、処理助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および他の知られている添加剤を包含してもよい。
【００５１】
製剤は、常法に従う溶解および混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬物物質（即ち、本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の知られている錯化剤との錯体））を適切な溶剤に、上記の１種または複数の添加剤の存在下において溶解する。本発明の化合物を典型的には、容易に管理可能な投薬量の薬物を提供し、優れていて容易に取り扱うことができる製品を患者に与えるための医薬剤形に製剤する。
【００５２】
医薬組成物にはまた、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も包含される。「溶媒和物」という用語は、式（Ｉ）により表される化合物（薬学的に許容できるその塩を包含）と１種または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、医薬分野では一般的に使用されているものであり、受容者に対して無害であることが知られている、例えば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。溶媒和物および／または水和物は好ましくは、結晶形で存在する。メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオールなどの他の溶媒を、より望ましい溶媒和物を調製する際の中間溶媒和物として使用することができる。
【００５３】
適用するための医薬組成物（または製剤）を、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法で包装することができる。通常、分配するための物品には、医薬製剤が適切な形態でその中に装入される容器が包含される。適切な容器は、当業者によく知られており、ボトル（プラスチック製およびガラス製）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属円筒などの材料が包含される。容器はまた、パッケージの内容物への無分別なアクセスを防止するためのいたずら防止組立品を包含してもよい。加えて、容器は、容器の内容物を記載しているラベルをその上に装着している。ラベルはまた、適切な警告を包含してもよい。
【００５４】
本発明はさらに、動物におけるグルコキナーゼ酵素の活性化によりモジュレートされる疾患、状態および／または障害を治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要とする動物に、治療的有効量の本発明の化合物または有効量の本発明の化合物と薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物を投与することを包含する。方法は、グルコキナーゼの活性化により利益を受ける疾患、状態および／または障害を治療するために特に有用であり、これには、摂食障害（例えば、過食障害、食欲減退、大食症、体重減少または管理および肥満）、遺伝子導入マウスの骨格筋におけるグルコキナーゼ発現による肥満およびインスリン抵抗性の予防（Ｏｔａｅｇｕｉ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１７；２０９７〜２０９９（２００３））；およびＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、インスリン抵抗性および高血糖症（Ｐｏｉｔｏｕｔ、Ｖ．ら、「Ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｖｉｅｗ  ｏｆ  β−ｃｅｌｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｙｐｅ−ＩＩ  ｄｉａｂｅｔｅｓ」、Ａｎｎｕｌ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４７；６９〜８３、（１９９６））が包含される。
【００５５】
本発明の一態様は、肥満および肥満関連障害（例えば、太りすぎ、体重増加または体重維持）の治療である。
【００５６】
肥満および太りすぎは通常、体脂肪全体と関連していて、疾患の相対的な危険性を判断するボディマス指数（ＢＭＩ）により定義される。ＢＭＩは、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割ることにより算出される（ｋｇ／ｍ２）。太りすぎは典型的には、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩと定義され、肥満は典型的には、３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩと定義される。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ，Ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９８〜４０８３（１９９８）を参照されたい。
【００５７】
本発明の他の態様は、１型（「ＩＤＤＭ」とも称されるインスリン依存型糖尿病）および２型（「ＮＩＤＤＭ」とも称される非インスリン依存型糖尿病）糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症および糖尿病性合併症（アテローム硬化症、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、腎障害、高血圧、神経障害および網膜障害など）を包含する糖尿病または糖尿病関連障害を治療するか、またはその進行もしくは発症を遅らせる態様である。
【００５８】
本発明のさらに他の態様は、代謝症候群などの糖尿病または肥満関連の併存症の治療である。代謝症候群には、脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、体重増加、冠状動脈疾患および心不全などの疾患、状態または障害が包含される。代謝症候群についてのより詳細な情報に関しては、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ  −  Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ＆  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  −  Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい。好ましくは、本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較して、血漿レプチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および／またはコレステロールの低下などの少なくとも１つの冠状動脈疾患危険因子において統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下をもたらす。本発明の化合物の投与はまた、グルコース血清レベルにおいて統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低下をもたらし得る。
【００５９】
本発明のさらに他の態様では、治療される状態は、耐糖能障害、高血糖症、糖白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症および糖尿病性心筋症などの糖尿病性合併症、神経性食欲不振、大食症、悪液質、高尿酸血症、インスリン過剰血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、アテローム硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再灌流障害、動脈瘤、再狭窄、血管狭窄、充実性腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、乳癌、肺癌、結直腸癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌および卵巣癌である。
【００６０】
本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物における上記の状態を治療するための治療方法に関し、この方法では、本発明の式（Ｉ）の化合物を、その療法が有益であるように設計された適切な投与計画の一部として投与する。適切な投与計画、投与される各用量の量および化合物の用量間の間隔は、使用される本発明の式（Ｉ）の化合物、使用される医薬組成物の種類、治療される対象の特徴および状態の重症度によって決定するはずである。
【００６１】
一般に、本発明の化合物での有効な投薬量は、単一または分割用量で活性化合物０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。しかしながら、通常の投薬量範囲内での多少の変動が、治療される対象の年齢および体重、意図されている投与経路、投与される特定の化合物などに応じて必要なことがある。投薬量範囲および特定の患者に最適な投薬量の決定は十分に、本開示から利益を受ける当業者の能力の範囲内である。開業医であれば、「ｋｇ」は、キログラムで測定される患者の体重を指すことを認めるはずである。
【００６２】
本発明の化合物または組成物は、単一（例えば、１日１回）もしくは複数用量で、または持続注入で投与することができる。本発明の化合物はまた、単独で、または薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤と組み合わせて、単一または複数の用量で投与することもできる。適切な医薬担体、ビヒクルおよび希釈剤には、不活性な固体希釈剤または増量剤、無菌水溶液および様々な有機溶剤が包含される。
【００６３】
本発明の化合物または組成物は、治療を必要とする対象に、経口および非経口（例えば、静脈内、皮下または髄内）を包含する様々な常法に従う投与経路により投与することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、鼻腔内で、坐剤として、または「フラッシュ」製剤を使用して、即ち、水の使用を必要とせずに、口中で医薬品を溶かして投与することができる。
【００６４】
また、本発明の化合物を、それらの形態は当業者にもよく知られている徐放、制御放出および遅延放出製剤中で使用することができることも特記する。
【００６５】
本発明の化合物はまた、本明細書に記載の疾患、状態および／または障害を治療するための他の薬剤と共に使用することもできる。したがって、他の薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することを包含する治療方法もまた提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬剤には、抗肥満薬（食欲抑制薬を包含）、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、脂質低下薬および抗高血圧薬が包含される。
【００６６】
適切な抗糖尿病薬には、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ−２）阻害薬、ジアシルグリセロールＯ−アシル転移酵素１（ＤＧＡＴ−１）阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害薬、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン、グリソラミド、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、α−アミラーゼ阻害薬（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害薬（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑおよびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト（例えば、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサールエキストラクトおよびＺｈａｎｇ，Ｓ．らにより、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）に開示された化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害薬（例えば、レセルバトロール（ｒｅｓｅｒｖａｔｒｏｌ））、ジペプチジルペプチダーゼ（ｐｅｐｔｉｄｅａｓｅ）ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進薬、脂肪酸酸化阻害薬、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害薬、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬およびＶＰＡＣ２受容体アゴニストが包含される。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害薬（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン）である。
【００６７】
適切な抗肥満薬には、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ  １型）阻害薬、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害薬、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取込み阻害薬（シブトラミンなど）、交感神経様作用薬、β３アドレナリンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチンなど）、メラノサイト刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害薬（テトラヒドロリプスタチン、即ちオルリスタットなど）、食欲抑制薬（ボンベシンアゴニストなど）、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ  Ｙ５アンタゴニスト）、ＰＹＹ３−３６（その類似体を包含）、甲状腺ホルモン模倣薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害薬、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン３アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害薬（例えば、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）などの腸選択的ＭＴＰ阻害薬）、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニストなどが包含される。
【００６８】
本発明の併用態様で使用するための好ましい抗肥満薬には、腸選択的ＭＴＰ阻害薬（例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ  Ｎｏ．４０３９８７）およびＣＡＳ  Ｎｏ．９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国特許出願公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載されているＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、米国特許第６，８１８，６５８号に記載されている化合物）、リパーゼ阻害薬（例えば、Ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ）、ＰＹＹ３−３６（本明細書で使用される場合、「ＰＹＹ３−３６」にはペグ化（ｐｅｇｌａｔｅｄ）ＰＹＹ３−３６、例えば、米国特許出願公開第２００６／０１７８５０１号に記載されているものなどの類似体が包含される）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ  Ｎｏ．１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ  Ｎｏ．２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンが包含される。好ましくは、本発明の化合物および併用療法を、運動および賢明な食事と合わせて投与する。
【００６９】
上記で引用された米国特許および公報は全て、参照により本明細書に援用される。
【００７０】
本発明の実施形態を以下の実施例によって説明する。しかしながら、当業者には、本開示を考慮すれば別のその変形形態が理解される、または明らかであるように、本発明の実施形態はこれらの実施例の具体的な詳細に限定されないことを理解されたい。
【実施例】
【００７１】
別段に規定されていない限り、出発物質は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）などの市場の供給元から入手することができる。
【００７２】
一般的な実験手順
ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で室温で、４００ＭＨｚでプロトンに関して記録した。化学シフトは、内部対照としての残留溶媒に対する百万分率（δ）で表されている。ピークの形状は、次の通りに示される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｓ、ブロード一重線；２ｓ、２つの一重線。大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）は、Ｆｉｓｏｎｓ（商標）Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（キャリヤガス：アセトニトリル：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｌｔｄ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫから入手可能）で得た。化学イオン化質量スペクトル（ＣＩ）は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（商標）５９８９機器（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ：Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で得た。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（商標）ＺＭＤ機器（キャリヤガス：アセトニトリル：Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡから入手可能）で得た。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ（商標）Ｍｏｄｅｌ  ６２１０で、飛行時間法を使用して得た。塩素または臭素含有イオンの強度が記載されている場合、予想強度比が観察され（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンでは約３：１および７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンでは１：１）、低い方の質量イオンのみの強度が示されている。場合によっては、代表的な１Ｈ  ＮＭＲピークのみが示されている。旋光度は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１旋光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡから入手可能）で、ナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を使用して、示されている温度で決定されており、次の通り［α］Ｄｔｅｍｐ、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）および溶媒で報告する。
【００７３】
カラムクロマトグラフィーを、Ｂａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）もしくはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ５０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）でガラスカラム中もしくはＦｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）中で、またはＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰｓｉｌもしくはＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆシリカ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ（商標）Ｉｓｃｏ（商標）から）で低窒素圧力下で行った。
【００７４】
出発物質
次の出発物質を対応する供給元から入手することができる；
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド  −  Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ）
５−クロロピラジン−２−カルボン酸  −  Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ）
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン  −  Ａｎｉｃｈｅｍ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＮＪ）
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン  −  ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）
４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド  −  Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）
４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド  −  Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）
ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン  −  ３Ｂ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ）
Ｎ−メチル−エタンスルホンアミド  −  Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）
２，５−ジクロロピラジン  −  Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ）
２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾトリフルオリド  −  ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）
５−ブロモ−２−メチルスルホニルピリジン  −  ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）
２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド  −  Ｅｎａｍｉｎｅ，Ｌｔｄ．（Ｋｉｅｖ、Ｕｋｒａｉｎｅ）
２−アミノ−５−メトキシピラジン  −  Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ）
２−アミノ−５−エトキシピラジン  −  Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ、ＩＬ）
５−エチルピラジン−２−アミン  −  Ａｎｉｃｈｅｍ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＮＪ）
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン  −  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ（Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）
５−メチルピラジン−２−アミン  −  Ａｎｉｃｈｅｍ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＮＪ）
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド  −  ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）
５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド  −  Ａｌｌｉｃｈｅｍ，ＬＬＣ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）。
【００７５】
出発物質および重要中間体の調製
４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（Ｉ−１ａ）の調製：
【００７６】
【化３】
2013518031.tif 000005
オーブン乾燥させたフラスコに、ナトリウムメトキシド（６．０９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）を投入した。この混合物を室温、窒素下で２０分間撹拌したが、この時点で、ほぼ均一な溶液が得られた。第２のフラスコに、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（２２．６５ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）を投入した。次いで、ナトリウムメトキシド溶液を２０分間にわたって滴下添加した。添加の後に、反応を８時間加熱還流した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮して黄色の固体とした。粗製生成物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した。この溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣を、カラムクロマトグラフィーによりヘキサン中５〜１５％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製し、表題化合物である４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（Ｉ−１ａ：２３．８８ｇ、７０％）を黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.92
(s, 3 H), 6.88 - 6.96 (m, 2 H), 10.33 (s, 1 H).
【００７７】
６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（Ｉ−１ｂ）の調製：
【００７８】
【化４】
2013518031.tif 000006
４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（Ｉ−１ａ：３４．６７ｇ、１４８．８ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１４４ｍＬ）中の撹拌懸濁液に室温で、ヒドラジン一水和物（１４４ｍＬ、２９７０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を９５℃に窒素下で２４時間加熱した。次いで反応物を５℃に冷却し、水（１Ｌ）で希釈した。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄した。次いで、固体を酢酸エチルに溶かし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物である６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（Ｉ−１ｂ：２７．９７ｇ、８３％）をクリーム色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.96
(s, 3 H), 6.61 (d, 1 H), 7.26 (br. s, 1 H), 8.10 (br. s, 1 H).
【００７９】
メチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−１）の調製：
【００８０】
【化５】
2013518031.tif 000007
６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（Ｉ−１ｂ：６．７０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶かした。この溶液に、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１４６０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６６２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．２２ｍＬ、５９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一酸化炭素５０ｐｓｉ（３．４ａｔｍ）まで加圧し、６０℃で１８時間振盪した。反応物を室温に冷却し、排気した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配し、層を分離した。水層を再び酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体とした。カラムクロマトグラフィーによりヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物であるメチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−１：４．０５ｇ、６７％）を黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.94
(s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 7.15 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H).
【００８１】
メチル４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−１）の調製：
【００８２】
【化６】
2013518031.tif 000008
メチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−１：４．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（３．７３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとに分配した。二相混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。次いで、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体とした。固体をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で摩砕して、表題化合物であるメチル４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−１：４．２７ｇ、７６％）をクリーム色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.93
(s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.21 (s, 3 H), 6.95 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.07 (s,
1 H).
【００８３】
メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１）の調製：
【００８４】
【化７】
2013518031.tif 000009
メチル４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−１：３．２３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４６ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次いで、三臭化ホウ素（４３．９ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を３０分にわたって滴下添加した。次いで、氷浴を外し、反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物を分析すると、不完全であることが判明した。追加の三臭化ホウ素を一度に加え（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）、反応物をさらに１８時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、メタノールで徐々にクエンチした。１５分間撹拌した後に、溶液を濃縮して黄褐色の固体とした。粗製の固体をメタノール（２００ｍＬ）に溶かし、濃硫酸（０．１０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間加熱還流した。次いで、反応物を濃縮して固体とした。固体を水に入れ、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。この溶液を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中３０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物であるメチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１：２．１１ｇ、７０％）をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 4.14 (s, 3 H),
6.79 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H).  
【００８５】
メチル２−エチル−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−２）の調製：
【００８６】
【化８】
2013518031.tif 000010
表題化合物（Ｉ−１ｄ−２）を、Ｉ−１ｄ−１に関して記載された方法と類似の方法により、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.64
(t, J=7.32 Hz, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.48 (q, J=7.42 Hz, 2 H),
6.96 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H).
【００８７】
メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）の調製：
【００８８】
【化９】
2013518031.tif 000011
表題化合物（Ｉ−１ｅ−２）を、Ｉ−１ｅ−１に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−２）を使用して調製した。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 3.81
(s, 3 H), 4.42 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H),
10.29 (s, 1 H).
【００８９】
エチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−２）の調製：
【００９０】
【化１０】
2013518031.tif 000012
１Ｌオートクレーブ中、室温で、エタノール（２３０ｍＬ）およびアセトニトリル（１１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（Ｉ−１ｂ：１３．９９ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（４４ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）、２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３．８４ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）および塩化パラジウム（ＩＩ）（２．１９ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、オートクレーブを一酸化炭素で２０バール（１９．７ａｔｍ）まで加圧し、反応物を１００℃で撹拌した。１６時間後に、反応物を室温に冷却し、排気した。反応物をセライトで濾過し、濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルに入れ、１５分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルで溶離して精製した。表題化合物であるエチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−２：２２．６ｇ、８４％）が黄色の固体として得られた。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42
(t, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 4.42 (q, 2 H), 7.16 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 8.18 (s,
1 H).
【００９１】
エチル４−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−３）の調製：
【００９２】
【化１１】
2013518031.tif 000013
表題化合物（Ｉ−１ｄ−３）を、中間体Ｉ−１ｄ−１に関して記載された方法と類似の方法によって、エチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−２）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 4.40 (d, J=7.04 Hz, 2 H),
6.96 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H).
【００９３】
エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−３）の調製：
【００９４】
【化１２】
2013518031.tif 000014
表題化合物（Ｉ−１ｅ−３）を、中間体Ｉ−１ｅ−１に関して記載された方法と類似の方法によって、エステルを形成するためにメタノールの代わりにエタノールを使用して調製した。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t, J=7.04 Hz, 3 H), 4.14
(s, 3 H), 4.26 (d, J=7.23 Hz, 2 H), 6.80 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H),
8.35 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H).
【００９５】
エチル２−エチル−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−４）の調製：
【００９６】
【化１３】
2013518031.tif 000015
表題化合物（Ｉ−１ｄ−４）を、中間体Ｉ−１ｄ−１に関して記載された方法と類似の方法によって、エチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−２）およびトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.62 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.38 (q, J=7.10
Hz, 2 H), 4.45 (m, 2 H), 6.95 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=0.78 Hz, 1 H),
8.11 (t, J=0.98 Hz, 1 H).
【００９７】
エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４）の調製：
【００９８】
【化１４】
2013518031.tif 000016
表題化合物（Ｉ−１ｅ−４）を、Ｉ−１ｅ−１に関して記載された方法と類似の方法により、エチル２−エチル−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−４）およびエステルを形成するためにメタノールの代わりにエタノールを使用して調製した。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t, J=7.13 Hz,
3 H), 1.47 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 4.26 (d, J=7.04 Hz, 2H), 4.43 (d, J=7.43 Hz, 2
H), 6.80 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.40 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 10.28
(s, 1 H).
【００９９】
エチル２−イソプロピル−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−５）およびエチル４−イソプロポキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−６）の調製：
【０１００】
【化１５】
2013518031.tif 000017
エチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−２）およびエチル４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−６）の２：１混合物（１．５７ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、鉱油中６０％の水素化ナトリウム分散液（４２８ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後に、ガス発生が完了し、ヨウ化イソプロピル（１．８２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で２回およびブライン（２５ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油性の固体とした。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜３０％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た：
エチル２−イソプロピル−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−５：３００ｍｇ、１６％）。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42
(t, 3H), 1.65 (d, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.40 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 6.96 (m, 1H),
8.04 (d, 1H), 8.16 (m, 1H).  MS (M+1):  263.4.
エチル４−イソプロポキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−６：１３５ｍｇ、６．５％）
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm
1.45-1.38 (m, 9H), 1.66 (d, 6H),  4.39 (q, 2H), 4.88-4.72 (m, 2H), 6.96
(m, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.11 (m, 1H).  MS (M+1):  291.4.
【０１０１】
エチル４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−５）の調製：
【０１０２】
【化１６】
2013518031.tif 000018
エチル２−イソプロピル−４−メトキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−５：３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．４ｍＬ）中の溶液に０℃で、三臭化ホウ素（０．３３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、一晩で室温まで徐々に加温した。反応物をエタノールおよび水を滴下添加することによりクエンチした。次いで、混合物を濃縮して黄色の固体とした。この固体をエタノールに溶かし、一晩加熱還流した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。生じた固体を水に溶かし、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０〜１００％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物であるエチル４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−５：１８６ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38
(t, J=7.12 Hz, 3 H) 1.66 (d, J=6.83 Hz, 6 H) 4.37 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 4.76 - 4.88
(m, 1 H) 7.06 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H). 
MS (M+1):  249.3.
【０１０３】
エチル４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｄ−６）の調製：
【０１０４】
【化１７】
2013518031.tif 000019
表題化合物を、Ｉ−１ｅ−１に関して記載された方法と類似の方法により、エチル４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｃ−２）およびエステルを形成するためにメタノールの代わりにエタノールを使用して調製した。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, 3 H), 4.28 (q, J=7.09
Hz, 2 H), 6.96 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 10.43 (s, 1
H), 13.22 (s, 1 H).  MS (M+1):  207.3.
【０１０５】
（５−クロロピラジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＳＭ−１）の調製：
【０１０６】
【化１８】
2013518031.tif 000020
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．００グラム、６．３１ｍｍｏｌ）を触媒量のジメチルホルムアミドで、続いて、（ＣＯＣｌ）２（０．８５ｍＬ、９．４６ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリドを固体（１．０５ｇ、１００％）として得た。
【０１０７】
５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド（６７０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。次いで、トリエチルアミン（１．５８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．３２ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を連続的に滴下添加した。添加の後に、氷浴を外し、反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりヘキサン中３０〜８０％の酢酸エチルで溶離して精製し、所望の（５−クロロピラジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＳＭ−１：６７７．０ｍｇ、８４．５％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.86
- 1.99 (m, 4 H), 3.65 - 3.71 (m, 2 H), 3.73 - 3.79 (m, 2 H), 8.52 (d, J=1.37
Hz, 1 H), 8.93 (d, J=1.37 Hz, 1 H).
【０１０８】
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＳＭ−２）の調製：
【０１０９】
【化１９】
2013518031.tif 000021
トリエチルアミン（４．２０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンメタンアミニウム（４．１８ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．９２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−ブロモ安息香酸（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜５５％の酢酸エチル）により精製して、赤色の油状物３．３４ｇを得た。この油状物を酢酸エチルに入れ、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＳＭ−２：２．６５ｇ、９７％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.81
- 2.02 (m, 4 H), 3.28 (t, J=6.64 Hz, 2 H), 3.62 (t, J=6.94 Hz, 2 H), 7.19 -
7.42 (m, 3 H).
【０１１０】
５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−３）の調製：
【０１１１】
【化２０】
2013518031.tif 000022
５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド（２．１３ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンＨＣｌ塩（１．０６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を撹拌しながらジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させた。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のトリエチルアミン（５．０４ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に滴下添加した。合わせた溶液を周囲温度に加温し、４時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中３０〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製し、所望の５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−３：２．２４ｇ、８５％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.12
(s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 8.53 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=1.37 Hz, 1 H).
【０１１２】
１−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロベンゼン（ＳＭ−４）の調製：
【０１１３】
【化２１】
2013518031.tif 000023
表題化合物（ＳＭ−４）を、既に報告されている手順（ＷＯ２００５１２１１１０号、１７３頁）に従って調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05
(m, 2 H), 1.35 (m, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 7.20 (t, 2 H), 7.9 (m, 2 H).
【０１１４】
３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（ＳＭ−５）の調製：
【０１１５】
【化２２】
2013518031.tif 000024
３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸（２０．０ｇ、１２５．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１９０ｍＬ）に溶かした。塩化チオニル（４６ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５滴を加えた。反応物を加熱還流し、１８時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応物を濃縮し、ジクロロメタンと共沸させて、所望の３，５−ジフルオロピコリノイルクロリド（２２．３ｇ、１００％）を得た。
【０１１６】
３，５−ジフルオロピコリノイルクロリド（１１．２ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ジメチルアミンＨＣｌ塩（５．１３ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリエチルアミン（２７．２ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を３．５時間にわたって滴下添加した。添加の後に、反応物を室温に徐々に加温し、１５時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０〜１００％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物である３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（ＳＭ−５：１０．５ｇ、８９％）をオフホワイト色の油状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.92
(s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H).
【０１１７】
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−６）の調製：
【０１１８】
【化２３】
2013518031.tif 000025
塩化オキサリル（４７．４ｇ、３６９ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸（５０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８２１ｍＬ）中の懸濁液に室温で加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１〜２滴を加えた。反応混合物を窒素下で２時間撹拌したが、このとき、メタノール中でのＬＣＭＳは、メチルエステルおよび多少の酸の存在を示した。さらなるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を反応混合物に加えた。酸は３０分後になくなり、この時点で、ＬＣＭＳは、対応するメチルエステルを示し、出発物質のピークは観察されなかった。反応物を濃縮し、真空乾燥させて、粗製の５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニルクロリド（５５ｇ、１００％）を得た。
【０１１９】
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニルクロリド（５５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８２８ｍＬ）に溶かし、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍの溶液）（３７３ｍＬ、７４５ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応物を室温、窒素下で１６時間撹拌したが、この時間の後に、ＬＣＭＳは完了を示した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（５×５００ｍＬ）でさらに抽出し、全ての有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を濃縮し、次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテル（６５０ｍＬ）に懸濁させた。次いで、溶液を加熱還流した。温溶液を一晩冷却して、ピンク色の結晶を得た。結晶を濾過し、冷たいメチル−ｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空炉中、５５℃で１２時間乾燥させて、表題化合物である５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−６：４４ｇ、７７％）をピンク色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.94
(s, 3 H) 3.13 (s, 3 H) 8.85 (s, 2 H).
【０１２０】
アゼチジン−１−イル（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−７）の調製：
【０１２１】
【化２４】
2013518031.tif 000026
表題化合物を、ＳＭ−５に関して記載された方法と類似の方法により、アゼチジンＨＣｌを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.28
- 2.39 (m, 2 H), 4.24 (t, J=7.71 Hz, 2 H), 4.32 (t, J=7.71 Hz, 2 H), 7.26 -
7.31 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H).  MS (M+1):  199.0.
【０１２２】
アゼチジン−１−イル（５−クロロピラジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−８）の調製：
【０１２３】
【化２５】
2013518031.tif 000027
表題化合物を、ＳＭ−３に関して記載された方法と類似の方法により、アゼチジンＨＣｌを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.33
- 2.42 (m, 2 H), 4.23 - 4.29 (m, 2 H), 4.63 - 4.69 (m, 2 H), 8.51 (d, J=1.37
Hz, 1 H), 9.08 (d, J=1.37 Hz, 1 H).
【０１２４】
Ｎ−（５−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド（ＳＭ−９）の調製：
【０１２５】
【化２６】
2013518031.tif 000028
Ｎ−メチル−エタンスホンアミド（ｅｔｈａｎｅｓｕｆｏｎａｍｉｄｅ）（４００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２．２ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（８５％、２１４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を除去し、カリウム塩をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に懸濁させ、２，５−ジクロロピラジン（４８４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のジメチルスホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｆｏｘｉｄｅ）（１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。生じた暗色の反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を氷水中でクエンチし、暗色の懸濁液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶離してフラッシュクロマトグラフィー処理し、Ｎ−（５−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド（ＳＭ−９：１９５ｍｇ、２５．５％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d)    ppm 1.32 (t,
J=7.43 Hz, 3 H), 3.26 (q, J=7.30 Hz, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 8.32 (d, J=1.37 Hz, 1
H), 8.56 (d, J=1.17 Hz, 1 H).  MS (M+1) 236.0.
【０１２６】
Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）アセトアミド（ＳＭ−１０）の調製：
【０１２７】
【化２７】
2013518031.tif 000029
５−ブロモピラジン−２−アミン（４１３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．９ｍＬ）溶液に、ピリジン（５．８２ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．２７ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜２０％の酢酸エチル）により精製して、所望の生成物であるＮ−（５−ブロモピラジン−２−イル）アセトアミド（ＳＭ−１０：５１０ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.27
(s, 3 H), 8.09 (br. s., 1 H), 8.32 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.34 (s, 1 H).  MS
(M+1):  216.1.
【０１２８】
Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＳＭ−１１）の調製：
【０１２９】
【化２８】
2013518031.tif 000030
Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）アセトアミド（ＳＭ−１０：２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１１．６ｍＬ）溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウム分散液（９２．６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０．２８８ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に、反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜８０％の酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＳＭ−１１：６８．５ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.30
(s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 8.47 - 8.51 (m, 1 H), 8.81 (br. s., 1 H).  MS
(M+1):  232.2.
【０１３０】
（Ｅ）−Ｎ’−（５−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（ＳＭ−１２）の調製：
【０１３１】
【化２９】
2013518031.tif 000031
５−ブロモピラジン−２−アミン（２５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．９２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）に溶かし、６０℃に２時間加熱した。反応物を濃縮して、（Ｅ）−Ｎ’−（５−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（ＳＭ−１２：３２９ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.10
(d, J=6.25 Hz, 6 H) 8.03 (d, J=1.37 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=1.37 Hz, 1 H) 8.42 (s,
1 H).  MS (M+1):  230.3.
【０１３２】
５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−１３）の調製：
【０１３３】
【化３０】
2013518031.tif 000032
５−クロロピラジン−２−カルボニルクロリド（１００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．８２ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（２１５ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．８４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル５ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜５０％の酢酸エチル）により、表題化合物である５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−１３：２２６ｍｇ、８７％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.58
(s, 3 H) 3.77 (d, J=1.76 Hz, 6 H) 3.79 (s, 3 H) 4.53 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H)
6.34 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 6.39 (dd, J=8.31, 2.25 Hz, 1 H) 6.42 - 6.50 (m, 2 H)
6.97 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.37 Hz, 1 H) 8.68
(d, J=1.37 Hz, 1 H).  MS (M+1):  458.1.
【０１３４】
Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（ＳＭ−１４）の調製
【０１３５】
【化３１】
2013518031.tif 000033
４−ヨード−ベンゼンスルホニルクロリド（３．０２ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、続いて、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（３．４９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に徐々に加温し、次いで、室温で一晩撹拌した。生じた懸濁液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を０．１ＭのＨＣｌおよび水それぞれ１００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍＬならびにブライン２５ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物であるＮ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（ＳＭ−１４）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d)    ppm 3.61 (s, 6
H), 3.79 (s, 6 H), 4.38 (s, 4 H), 6.27 (d, 2 H), 6.39 (dd, 2 H), 7.15  (d,
2 H), 7.38-7.32 (m, 2 H), 7.75-7.69 (m, 2 H). 
【０１３６】
Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＳＭ−１５）の調製：
【０１３７】
【化３２】
2013518031.tif 000034
４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．００ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）溶液に、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（２．４５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１５〜２５％の酢酸エチル）により、表題化合物であるＮ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＳＭ−１５：２．１２ｇ、８６．８％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.61
(s, 6 H), 3.77 (s, 6 H), 4.38 (s, 4 H), 6.27 (s, 2 H), 6.37-6.39 (m, 2 H),
7.02-7.06 (m, 2 H), 7.13-7.15 (d, 2 H), 7.63-7.67 (m, 2 H).
【０１３８】
メチル４−（５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１）の調製：
【０１３９】
【化３３】
2013518031.tif 000035
メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１：１．６５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．８６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（３９０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）中の溶液に、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−３：１．０９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物質を酢酸エチル（２００ｍＬ）に入れ、水（２×２５ｍＬ）で２回およびブライン（２５ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、大部分の溶媒を除去した。この混合物に少量のヘプタン（２ｍＬ）を加えて、固体を形成させた。固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、メチル４−（５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１：１．４６ｇ、７０％）を黄色−茶色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.07
- 3.24 (m, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 7.50 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H),
8.33 - 8.45 (m, 2 H), 8.48 (s, 1 H).
【０１４０】
メチル２−メチル−４−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２）の調製：
【０１４１】
【化３４】
2013518031.tif 000036
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−１に関して記載された方法と類似の方法により、（５−クロロピラジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＳＭ−１）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.83
- 1.98 (m, 4 H), 3.65 (m, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 4.19 (s, 3 H),
7.47 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.97 (s, 2 H), 8.34 - 8.40 (m, 1 H).
【０１４２】
メチル４−（５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３）の調製：
【０１４３】
【化３５】
2013518031.tif 000037
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−１に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.63
(t, J=7.6 Hz, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.47 (q, J=7.6
Hz, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.42 (s, 2 H), 8.49 (s, 1 H).
【０１４４】
メチル４−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４）の調製：
【０１４５】
【化３６】
2013518031.tif 000038
メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１：１５５ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＳＭ−２：２０５ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３１９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で約１０分間脱ガスした。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（２５．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を加熱還流した。４８時間後に、ＬＣＭＳは、未反応の出発物質が残っていることを示した。追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（２５．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中で加え、さらに１８時間加熱還流し続けた。反応物を室温に冷却し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中３０〜１００％の酢酸エチルで、次いで、酢酸エチル中０〜９％のメタノールで溶離して精製し、所望のメチル４−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４：４０ｍｇ、１３％）を黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.80
- 1.98 (m, 4 H), 3.32 (t, J=6.55 Hz, 2 H), 3.55 - 3.63 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H),
4.18 (s, 3 H), 6.72 (dd, J=10.75, 2.35 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=8.50, 2.25 Hz, 1
H), 7.23 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.11 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.27 (s,
1 H).
【０１４６】
メチル２−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−５）の調製：
【０１４７】
【化３７】
2013518031.tif 000039
メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１：１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（２６５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃に０．５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、濃縮した。粗製の反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０〜７５％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物であるメチル２−メチル−４−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−５：２２０ｍｇ、８６％）を黄色のゴム状物質として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.93
(s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 7.52 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.41 (s, 1
H), 8.42 (t, J=1.07 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=0.98 Hz, 1 H).
【０１４８】
メチル２−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−６）の調製：
【０１４９】
【化３８】
2013518031.tif 000040
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.07
(s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.30 (d,
J=1.17 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.32 - 8.36 (m, 1
H).
【０１５０】
メチル２−エチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−７）の調製：
【０１５１】
【化３９】
2013518031.tif 000041
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）および１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.63
(t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 7.15
- 7.17 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.92 - 7.89 (d, J=9.2
Hz, 2H), 8.36 (s, 1 H).
【０１５２】
エチル４−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−８）の調製：
【０１５３】
【化４０】
2013518031.tif 000042
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−３）および１−フルオロ−４−（エチルスルホニル）ベンゼンを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24
(m, 3H), 1.35 (m, 3 H), 3.07 (q, J=7.30 Hz, 2 H), 4.17 (s, 3 H), 4.34 (m, 2 H),
7.10 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.80 (d, J=7.82 Hz, 2
H), 8.30 (s, 1 H).
【０１５４】
エチル４−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−９）の調製：
【０１５５】
【化４１】
2013518031.tif 000043
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−３）および１−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロベンゼン（ＳＭ−４）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.04
(dd, J=7.82, 1.95 Hz, 2 H), 1.34 (dd, J=4.69, 1.95 Hz, 2 H), 1.39 (t, J=7.13
Hz, 3 H), 2.41 - 2.53 (m, 1 H), 4.22 (s, 3 H), 4.39 (q, J=7.23 Hz, 2 H), 7.11 -
7.14 (m, 1 H), 7.14 - 7.16 (m, 1 H), 7.32 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H),
7.82 - 7.85 (m, 1 H), 7.85 - 7.88 (m, 1 H), 8.32 - 8.38 (m, 1 H).
【０１５６】
エチル４−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１０）の調製：
【０１５７】
【化４２】
2013518031.tif 000044
表題化合物を、（Ｉ−１ｆ−５）に関して記載された方法と類似の方法により、エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４）および１−（シクロプロピルスルホニル）−４−フルオロベンゼン（ＳＭ−４）を使用して調製した。
MS(M+1):414.8。
【０１５８】
メチル４−（２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１１）の調製：
【０１５９】
【化４３】
2013518031.tif 000045
表題化合物を、（Ｉ−１ｆ−５）に関して記載された方法と類似の方法により、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−６）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.99
(s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.24 (s, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.84 (s,
1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.56 (br. s, 2 H).
【０１６０】
メチル４−（６−（ジメチルカルバモイル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１２）の調製：
【０１６１】
【化４４】
2013518031.tif 000046
表題化合物を、（Ｉ−１ｆ−５）に関して記載された方法と類似の方法により、３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（ＳＭ−５）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.98
(s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.25 (s, 3 H), 7.09 (dd, J=9.86, 2.25
Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H).
【０１６２】
メチル２−エチル−４−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１３）の調製：
【０１６３】
【化４５】
2013518031.tif 000047
表題化合物を、（Ｉ−１ｆ−５）に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）および１−フルオロ−４−（エチルスルホニル）ベンゼンを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30
(q, J=7.6 Hz, 3 H), 1.63 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 3.12 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.93 (s,
3 H), 4.47 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 7.15 - 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H),
7.79 (s, 1 H), 7.85 - 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1 H).
【０１６４】
メチル４−（６−（ジメチルカルバモイル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１４）の調製：
【０１６５】
【化４６】
2013518031.tif 000048
表題化合物を、（Ｉ−１ｆ−５）に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）および３，５−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（ＳＭ−５）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.63
(t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.48 (q, J=7.2
Hz, 2 H), 7.06 - 7.10 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.29 - 8.30 (m, 1
H), 8.37 (s, 1 H). 
【０１６６】
メチル２−メチル−４−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１５）の調製：
【０１６７】
【化４７】
2013518031.tif 000049
メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１：５５．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．６８ｍＬ）に溶かした。Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（ＳＭ−１１：６８．１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）および塩化銅（０．８００ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを窒素でパージし、次いで、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（６．００Ｌ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密閉管中、１２０℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜５％のメタノール）を使用して精製し、表題化合物であるメチル２−メチル−４−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１５：４５ｍｇ、４７％）をオレンジ色の油状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.88
(s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.24 (s, 3 H), 7.47 (s, 1 H), 7.83 (s,
1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.37 - 8.41 (m, 1 H).  MS (M+1): 
356.4.
【０１６８】
（Ｅ）−エチル４−（５−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１６）の調製：
【０１６９】
【化４８】
2013518031.tif 000050
エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４：５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．５４ｍＬ）に溶かした。（Ｅ）−Ｎ’−（５−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（ＳＭ−１２：５４．３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および塩化銅（２．２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを窒素でパージし、次いで、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（９．００μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密閉管中、１２０℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜１０％のメタノール）により精製して、所望の（Ｅ）−エチル４−（５−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１６：５０ｍｇ、６１％）をオレンジ色のゴム状物質として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.60 (t, J=7.43 Hz, 3 H), 3.10 (d, J=5.28 Hz, 6 H), 4.35
(q, J=7.23 Hz, 2 H), 4.44 (q, J=7.23 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H),
7.91 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.38 (s, 1
H).  MS (M+1):  383.5.
【０１７０】
エチル４−（５−アミノピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｇ−１）の調製：
【０１７１】
【化４９】
2013518031.tif 000051
（Ｅ）−エチル４−（５−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１６：５８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５．２ｍＬ）に溶かした。３０％水酸化アンモニウム（１０．０ｍＬ）を加え、反応物を６０℃に４０時間加熱した。次いで、反応物を濃縮し、粗製物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜５％のメタノール）により精製して、所望のエチル４−（５−アミノピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｇ−１：２４７ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.62 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 4.35 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 4.40 -
4.51 (m, 4 H), 7.16 (s, 1 H), 7.65 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.96 (d,
J=1.37 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H).  MS (M+1):  328.4.
【０１７２】
エチル４−（５−アセトアミドピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｈ−１）の調製：
【０１７３】
【化５０】
2013518031.tif 000052
エチル４−（５−アミノピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｇ−１：５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６８ｍＬ）およびピリジン（０．４０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）に溶かした。塩化アセチル（１４μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、シリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中８０〜１００％の酢酸エチル）により精製して、エチル４−（５−アセトアミドピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｈ−１：５７ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.62 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 4.37 (q, J=7.10
Hz, 2 H), 4.46 (q, J=7.43 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.75 (br. s., 1
H), 7.79 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.37 (t, J=0.98 Hz, 1
H), 9.07 (s, 1 H).  MS (M+1):  370.5.
【０１７４】
エチル２−エチル−４−（｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝オキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｈ−２）の調製：
【０１７５】
【化５１】
2013518031.tif 000053
ピリジン（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を含有するエチル４−［（５−アミノピラジン−２−イル）オキシ］−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｇ−１：８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４４ｍＬ）溶液に室温で、塩化メタンスルホニル（．０４７ｍＬ、０．６１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を窒素下、室温で一晩撹拌した。懸濁液をメタノールで可溶化した。シリカゲルを加え、溶媒を濃縮した。物質を、ヘプタン中８０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶離してフラッシュクロマトグラフィー処理し、所望のエチル２−エチル−４−（｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝オキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｈ−２：５１ｍｇ、５２％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d)    ppm 1.39 (t,
J=7.04 Hz, 3 H), 1.63 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 4.38 (q, J=7.04 Hz, 2
H), 4.48 (q, J=7.23 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.09 (d,
J=1.37 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.38 - 8.41 (m, 1 H).  MS
(M+1):  406.4
【０１７６】
エチル２−エチル−４−（｛５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝オキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｉ−１）の調製：
【０１７７】
【化５２】
2013518031.tif 000054
エチル２−エチル−４−（｛５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝オキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｈ−２：５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、８．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に、一度にヨウ化メチル（．０３８ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中７０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶離してフラッシュクロマトグラフィー処理し、表題化合物であるエチル２−エチル−４−（｛５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピラジン−２−イル｝オキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｉ−１：５２ｍｇ、８４％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d)    ppm 1.41 (m, 3 H)
1.65 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 3.03 (s, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 4.41 (q, J=7.10 Hz, 2 H)
4.50 (q, J=7.43 Hz, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 7.84 - 7.88 (m, 1 H) 8.25 - 8.28
(m, 1 H) 8.27 - 8.30 (m, 1 H) 8.40 - 8.46 (m, 1 H).
【０１７８】
メチル４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１７）の調製：
【０１７９】
【化５３】
2013518031.tif 000055
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）およびアゼチジン−１−イル（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−７）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.66
(t, 3 H), 2.36 (五重線, J=7.7 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H),
4.27 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 4.35 - 4.41 (m, 2 H), 4.51 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 7.10
(dd, J=10.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=0.8 Hz, 1 H),
8.27 - 8.29 (m, 1 H), 8.41 (t, 1 H).  MS (M+1):  399.5.
【０１８０】
メチル２−エチル−４−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１８）の調製：
【０１８１】
【化５４】
2013518031.tif 000056
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）および（５−クロロピラジン−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（ＳＭ−１）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.65
(t, 3 H), 1.93 - 2.00 (m, 4 H), 3.71 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.82 (t, J=6.6 Hz, 2
H), 3.95 (s, 3 H), 4.49 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.77 (d,
J=1.0 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.44 (t, J=1.1 Hz, 1 H), 8.70 (d,
J=1.4 Hz, 1 H).  MS (M+1):  396.0.
【０１８２】
メチル４−（６−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１９）の調製：
【０１８３】
【化５５】
2013518031.tif 000057
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１）およびアゼチジン−１−イル（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−７）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31
- 2.41 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.23 - 4.30 (m, 5 H), 4.35 - 4.42 (m, 2 H),
7.09 (dd, J=10.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.26 -
8.29 (m, 1 H), 8.39 (t, J=1.1 Hz, 1 H).  MS (M+1):  385.5.
【０１８４】
メチル４−（２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２０）の調製：
【０１８５】
【化５６】
2013518031.tif 000058
メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２：６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶かし、鉱油中６０％の水素化ナトリウム分散液（１６．３ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−６：７５．０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を１００℃に５日間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中０〜２０％のメタノール）により精製して、所望のメチル４−（２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２０：２１．２ｍｇ、２１％）を黄褐色の油状物として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.67
(t, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.52 (q, J=7.4 Hz, 2 H),
7.28 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 8.41 (t, 1 H), 8.58 (s, 2 H).  MS
(M+1):  370.5. 
【０１８６】
エチル４−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２１）の調製：
【０１８７】
【化５７】
2013518031.tif 000059
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４）およびアゼチジン−１−イル（５−クロロピラジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−８）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38
(m, 3 H), 1.61 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 2.36 (五重線, J=7.80
Hz, 2 H), 4.24 (t, J=7.80 Hz, 2 H), 4.34 - 4.49 (m, 4 H), 4.66 (t, J=7.71 Hz, 2
H), 7.48 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=1.17 Hz, 1
H), 8.42 (t, J=0.98 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=1.37 Hz, 1 H).  MS (M+1): 
396.1.
【０１８８】
エチル４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２２）の調製：
【０１８９】
【化５８】
2013518031.tif 000060
エチル２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３３：２２０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１１３ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）のトルエン（７．３ｍＬ）中の溶液に、リン酸カリウム（２６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下で５分間撹拌した後に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（７９．４ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）中の溶液を混合物に加えた。反応物を１１０℃に１８時間加熱した。次いで、反応物を濃縮し、粗製物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中のメタノールで溶離して精製し、所望のエチル４−（４−（ジメチルカルバモイル）フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２２：２７ｍｇ、１２％）を黄色の固体として得た。
MS(M+1):367.9    保持時間２．２２分。
【０１９０】
メチル４−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２３）の調製：
【０１９１】
【化５９】
2013518031.tif 000061
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２）およびアゼチジン−１−イル（５−クロロピラジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−８）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.64
(t, 3 H), 2.34 - 2.45 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.27 (dd, J=8.2, 7.4 Hz, 2 H),
4.49 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.70 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.75
(d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.43 - 8.46 (m, 1 H), 8.85 (d,
J=1.2 Hz, 1 H).  MS (M+1):  382.0.
【０１９２】
メチル４−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２４）の調製：
【０１９３】
【化６０】
2013518031.tif 000062
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１）およびアゼチジン−１−イル（５−クロロピラジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−８）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31
- 2.43 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.23 (s, 3 H), 4.27 (br. s., 2 H), 4.67 (br.
s., 2 H), 7.50 - 7.53 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.38 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 8.39 -
8.42 (m, 1 H), 8.82 (d, J=1.37 Hz, 1 H).  MS (M+1):  368.4.
【０１９４】
エチル４−（５−（アゼチジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２５）の調製：
【０１９５】
【化６１】
2013518031.tif 000063
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、エチル４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−５）およびアゼチジン−１−イル（５−クロロピラジン−２−イル）メタノン（ＳＭ−８）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.63 (d, J=6.64 Hz, 6 H), 2.31 - 2.43 (m, 2 H), 4.24 (t, 2
H), 4.38 (q, J=7.17 Hz, 2 H), 4.67 (t, 2 H), 4.74 - 4.84 (m, 1 H), 7.49 (s, 1
H), 7.76 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H).  MS
(M+1):  410.4.
【０１９６】
エチル４−（５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２６）の調製：
【０１９７】
【化６２】
2013518031.tif 000064
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４）および５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−３）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39
(t, 3 H), 1.59 - 1.67 (m, 3 H), 3.15 (d, J=9.56 Hz, 6 H), 4.38 (q, J=7.22 Hz, 2
H), 4.46 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.41 (d,
J=1.37 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.49 (d, J=1.37 Hz, 1 H).  MS (M+1): 
384.1.
【０１９８】
エチル４−（５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２７）の調製：
【０１９９】
【化６３】
2013518031.tif 000065
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−５に関して記載された方法と類似の方法により、エチル４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−５）および５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−３）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.64 (d, J=6.64 Hz, 6 H), 3.15 (d, J=8.79 Hz, 6 H), 4.38
(q, J=7.04 Hz, 2 H), 4.73 - 4.85 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.41
(s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H).  MS (M+1):  398.4.
【０２００】
エチル４−（５−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２８）の調製：
【０２０１】
【化６４】
2013518031.tif 000066
エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４：５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０６ｍＬ）溶液に、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（ＳＭ−１３：９７．５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７６．２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃に５時間加熱した。反応物を酢酸エチル２ｍＬで希釈し、水（３×１ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル）により、所望のエチル４−（５−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２８：１０７．９ｍｇ、７７％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39
(t, 3 H) 1.62 (t, J=7.32 Hz, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H)
3.79 (s, 3 H) 4.38 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 4.46 (q, J=7.35 Hz, 2 H) 4.62 (d, J=2.54
Hz, 4 H) 6.35 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 6.40 (dd, J=8.29, 2.24 Hz, 1 H) 6.44 (d,
J=2.15 Hz, 1 H) 6.47 (dd, J=8.39, 2.34 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.28
(d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.38 (d, J=1.17 Hz,
1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.47 (d, J=1.37 Hz, 1 H).  MS (M+1):  656.4
【０２０２】
４−（５−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉ−１ｇ−２）の調製：
【０２０３】
【化６５】
2013518031.tif 000067
５−メチルピリジン−２−アミン（３０．５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）溶液に０℃で、塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ）（０．５６４ｍＬ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物をエチル４−（５−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２８：１０５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（０．９ｍＬ）溶液に加えた。反応物を８０℃に４時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、メタノール（０．５ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、一晩放置した。溶液を濾過して、形成した黄色の固体を除去した。濾液を濃縮すると、多少の固体が残った。この物質をジクロロメタン中１０％のメタノールで希釈し、再び濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物である４−（５−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉ−１ｇ−２：７８．６ｍｇ、３９％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25
(t, J=7.22 Hz, 3 H), 1.63 (t, J=7.41 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.77 (s, 6 H),
3.80 (s, 3 H), 4.47 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 4.62 (d, J=3.90 Hz, 4 H), 6.35 (d,
J=2.34 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=8.29, 2.24 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=2.15 Hz, 1 H),
6.47 (dd, J=8.19, 2.34 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.19 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.19 Hz,
1 H), 7.43 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.49, 2.24 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H),
8.12 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.58 Hz, 1 H), 8.41 (d,
J=1.37 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H).  MS (M+1): 
718.7.
【０２０４】
エチル４−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２９）の調製：
【０２０５】
【化６６】
2013518031.tif 000068
エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−３：１００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶かした。５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベゾ（ｂｅｚｏ）［ｂ］チオフェンジオキシド（ＷＯ２００４００９０８６）（１１２ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を、続いて、炭酸セシウム（２９６ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、塩化銅（２２．５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（４１．８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１当量の炭酸セシウム（１４８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密閉管中１２０℃に１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１．０ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）により精製して、表題化合物であるエチル４−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２９：９８ｍｇ、５６％）を黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 3.31 (t, J=6.93 Hz, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 4.22 (s, 3 H),
4.40 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 6.91 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.59, 2.15 Hz,
1 H), 7.31 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.62 - 7.78 (m, 2 H), 8.37 (s, 1 H).  MS
(M+1):  387.2.
【０２０６】
エチル４−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３０）の調製：
【０２０７】
【化６７】
2013518031.tif 000069
表題化合物を、（Ｉ−１ｆ−２９）に関して記載された方法と類似の方法により、エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40
(t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.64 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 3.31 (t, J=6.93 Hz, 2 H), 3.52
(t, J=6.93 Hz, 2 H), 4.40 (q, J=7.22 Hz, 2 H), 4.48 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 6.92
(d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.71 (d,
J=8.59 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H).  MS (M+1):  401.3.
【０２０８】
メチル２−エチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３１）の調製：
【０２０９】
【化６８】
2013518031.tif 000070
メチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−２：２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、１−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．９０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．９２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２〜７％のメタノール）により、表題化合物であるメチル２−エチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３１：１．９３ｇ、５７％）を白色の固体として得た。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49-1.52 (t, 3 H), 3.24 (s, 3
H), 3.87 (s, 3 H), 4.47-4.52 (q, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 7.30-7.32 (d, 2 H),
7.95-7.97 (d, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H).
【０２１０】
メチル４−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）スルファモイル）フェノキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３２）の調製：
【０２１１】
【化６９】
2013518031.tif 000071
表題化合物を、（Ｉ−１ｆ−３１）に関して記載された方法と類似の方法により、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＳＭ−１５）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm
1.54-1.57 (m, 3H), 3.68 (s, 6H), 3.73 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 4.32 (s, 4H),
4.37-4.43 (m, 2H), 6.22 (d, 2H), 6.30-6.32 (d, 2H), 6.93-6.95 (d, 2H),
7.07-7.09 (d, 2H), 7.17-7.19 (d, 1H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.26 (s,
1H).
【０２１２】
エチル２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３３）の調製：
【０２１３】
【化７０】
2013518031.tif 000072
エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−３：２２０．２ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（４２９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液を加えた。反応物を撹拌し続け、１６時間にわたって室温まで徐々に加温した。次いで、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５０〜１００％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物であるエチル２−メチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３３：２２０ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42
(t, 3 H) 4.29 (s, 3 H) 4.42 (q, 2 H) 7.63 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.50 (d,
J=0.98 Hz, 1 H).  MS (M+1):  352.8.
【０２１４】
エチル２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３４）の調製：
【０２１５】
【化７１】
2013518031.tif 000073
エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４、２００ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルメチルスホン（ｍｅｔｈｙｌｓｕｆｏｎｅ）（１７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３３４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８５ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩加熱することにより、表題化合物を調製した。この混合物に、追加の４−フルオロフェニルメチルスルホン（１７８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を９０℃に一晩加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製し、エチル２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３４、６１ｍｇ、１８％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d)    ppm 1.39 (t,
J=7.12 Hz, 3 H), 1.63 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 4.38 (q, 2 H), 4.48
(q, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.89 (s,
1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H).  MS (M+1): 389.1.
【０２１６】
２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｉ−１ｇ−３）の調製：
【０２１７】
【化７２】
2013518031.tif 000074
エチル２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３４、３２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および１ＭのＬｉＯＨ溶液（０．２４６ｍＬ）の１，４−ジオキサン（０．２７３ｍＬ）中の溶液を５０℃に２時間加熱した。１ＮのＨＣｌを用いて、反応混合物のｐＨを４から５の間に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、表題化合物である２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｉ−１ｇ−３：６ｍｇ、１０％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4)    ppm 2.28 (t, 3
H), 4.00 (s, 3 H), 5.27 (t, 2 H), 7.84 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 8.04 - 8.14 (m, 2
H), 8.68 - 8.78 (m, 2 H), 8.94 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 13.84 (br. s., 1
H).  MS (M+1):  389.1.
【０２１８】
エチル４−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３５）の調製：
【０２１９】
【化７３】
2013518031.tif 000075
エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−３、７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（７１．１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７９５ｍＬ）中の混合物を１００℃で一晩加熱することにより、表題化合物を調製した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、水に溶かし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中２０〜６５％の酢酸エチルの勾配で溶離して精製し、エチル４−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３５、６８ｍｇ、５３％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d)    ppm 1.39 (t,
J=7.13 Hz, 3 H), 2.72 (s, 6 H), 4.22 (s, 3 H), 4.39 (q, 2 H), 7.13 (d, J=8.99
Hz, 2 H), 7.31 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 3 H), 8.35 (s, 1 H). 
MS (M+1) 403.8.
【０２２０】
エチル２−メチル−４−｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３６）の調製：
【０２２１】
【化７４】
2013518031.tif 000076
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−３５に関して記載された方法と類似の方法により、４−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドを使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d)    ppm 1.39 (t,
J=7.13 Hz, 3 H), 2.69 (d, J=5.28 Hz, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 4.24 - 4.32 (m, 1 H),
4.38 (q, J=7.04 Hz, 2 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 7.12 - 7.14 (m, 1 H), 7.30 (d,
J=0.98 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.79 - 7.82 (m, 1 H), 7.82 - 7.85 (m, 1 H),
8.34 (t, J=0.98 Hz, 1 H).  MS (M+1) 390.1.
【０２２２】
メチル４−（４−｛［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３７）の調製：
【０２２３】
【化７５】
2013518031.tif 000077
フラスコに、メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１：３０９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンスルホンアミド（ＳＭ−１４：８７５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル３，５−ヘプタンジオン（１４１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を投入した。１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）をフラスコに加え、混合物を、撹拌しながら窒素を気泡導入することにより１５分間パージした。塩化銅（Ｉ）（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で１１０℃に一晩加熱した。混合物を酢酸エチルと濃塩化アンモニウム溶液とに分配し、吸引濾過して、一部の不溶性物質を除去した。濾液を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ヘプタン中７５％の酢酸エチルで溶離してフラッシュクロマトグラフィー処理し、所望のメチル４−（４−｛［ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３７：５０６ｍｇ、５１％）を得た。
1H NMR
(400 MHz,クロロホルム-d) δ 3.61 (s, 6
H), 3.74 (s, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 4.21 (s, 3 H), 4.38 (s, 4 H), 6.28 (s, 2 H),
6.37 (dd, 2 H, J = 8.0, 2.0), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8), 7.14 (d, 2 H, J = 8.4),
7.25 (s, 1 H), 7.62 (d, 2 H, J = 8.8), 7.72 (s, 1 H), 8.31 (s, 1
H).   MS (M+23) 684.4.
【０２２４】
メチル４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｇ−４）の調製：
【０２２５】
【化７６】
2013518031.tif 000078
Ｉ−１ｆ−３７（５０６ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．３７ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムを加えた。多量の物質は、溶液中には存在しなかった。１ＮのＨＣｌを加えて中性にした。固体を真空濾過により集め、水およびジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題化合物であるメチル４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｇ−４：２５３ｍｇ、９１％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6)    ppm 3.82 (s, 3 H), 4.18 (s, 3
H), 6.95 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.16 - 7.34 (m, 4 H), 7.76 - 7.88 (m, 2 H), 8.11
(s, 1 H), 8.41 (s, 1 H).  MS (M+1)  362.1.
【０２２６】
メチル４−（｛６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ピリジン−３−イル｝オキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３８）の調製
【０２２７】
【化７７】
2013518031.tif 000079
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−３７に関して記載された方法と類似の方法により、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−スルホンアミド（ＷＯ２００８００２２４４号）を使用して調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ  ppm
2.70 (s, 6 H), 3.93 (s, 3 H), 4.21 (s, 3 H), 7.11 (d, 1 H, J = 8.4), 7.49 (s,
1  H), 7.72 (s, 1 H), 8.06 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.4), 8.40 (s, 1 H), 8.52
(s, 1 H).  MS (M+1):  391.1
【０２２８】
メチル４−（｛５−［（エチルスルホニル）（メチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝オキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３９）の調製：
【０２２９】
【化７８】
2013518031.tif 000080
表題化合物を、Ｉ−１ｆ−３７に関して記載された方法と類似の方法により、Ｎ−（５−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド（ＳＭ−９）を使用して調製した。
LCMS(M+1) 406.2、ＲＴ１．１７分
【０２３０】
メチル２−メチル−４−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４０）の調製：
【０２３１】
【化７９】
2013518031.tif 000081
メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−１：１５５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の溶液に、５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジン（１７７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃に一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、濃縮した。粗製の反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５０〜８０％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物であるメチル２−メチル−４−｛［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４０：８１ｍｇ、３０％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.21
(s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.42 (dd, 1 H, J = 8.4,
2.4),  7.78 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H, J = 8.8), 8.36 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H). 
MS (M+1) 362.0. 
【０２３２】
エチル２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４１）の調製：
【０２３３】
【化８０】
2013518031.tif 000082
エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−３：６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｌ）（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中の溶液に、１−クロロ−４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９３．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜８０％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物であるエチル２−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４１：１３ｍｇ、１０％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4)    ppm 2.28 (t, 3
H), 4.00 (s, 3 H), 5.27 (t, 2 H), 7.84 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 8.04 - 8.14 (m, 2
H), 8.68 - 8.78 (m, 2 H), 8.94 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H), 13.84 (br. s., 1
H).  MS (M+1) 442.8.
【０２３４】
エチル４−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェノキシ｝−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４２）の調製：
【０２３５】
【化８１】
2013518031.tif 000083
エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４、１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［（４−ブロモフェニル）（メチル）オキシド−ラムダ−４−スルファニリデン］カルバメート（ＪＯＣ  ２００５、７０、２３４６〜２３４９；１７１ｍｇ、０．２３７１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１１ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル３，５−ヘプタンジオン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２．０ｍＬ）中で混合することにより、表題化合物を調製した。混合物を窒素でパージした。塩化銅（Ｉ）（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で１２０℃に６時間加熱した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水（３回、わずかに酸性）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィーによりヘプタン中９０％の酢酸エチルで溶離して精製し、エチル４−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェノキシ｝−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４２：１７４ｍｇ、８４％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41
(t, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.64 (t, 3 H), 3.28 (s, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 4.48 (q,
2 H), 7.21-7.16 (m, 2 H), 7.34 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.96-7.92 (m, 2 H),
8.40-8.39 (m, 1 H).
【０２３６】
２−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉ−２ｆ−１）の調製：
【０２３７】
【化８２】
2013518031.tif 000084
５−メチルピリジン−２−アミン（７４．０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）溶液に０℃で、塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ）（１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間撹拌した後に、この混合物を、エチル２−エチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｅ−４：８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）溶液に加え、８５℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、メタノール（２ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（３ｍＬ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、一晩放置した。混合物を濃縮してメタノールを除去し、残りの溶液をジクロロメタン（５×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜５０％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物である２−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉ−２ｆ−１：２７ｍｇ、２７％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.62
(t, J=7.41 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 4.46 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 6.95 (d, J=0.98
Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.58, 1.95 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.12
(s, 1 H), 8.25 (d, J=8.39 Hz, 1 H), 8.78 (br. s., 1 H).  MS (M+1): 
297.3.
【０２３８】
（実施例１）
２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１Ａ）の調製：
【０２３９】
【化８３】
2013518031.tif 000085
５−メチルピリジン−２−アミン（５９．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）溶液に、塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ）（１．１０ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間撹拌した後に、この混合物を、メチル２−メチル−４−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２：７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１．３０ｍＬ）溶液に加え、９０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよびロッシェル塩水溶液で希釈した。１時間撹拌した後に、相を分離し、水性相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中０〜１０％のメタノールの勾配で溶離して精製し、表題化合物である２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１Ａ：６４ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.86
- 2.01 (m, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 3.60 - 3.74 (m, 2 H), 3.74 - 3.86 (m, 2 H),
4.23 (s, 3 H), 7.44 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.78, 2.15 Hz, 1 H), 7.73
(s, 1 H), 8.12 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.26 (d, J=8.58 Hz, 1 H),
8.42 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.68 (d, J=1.17 Hz, 1 H).  MS
(M+1):  458.1.
【０２４０】
上記化合物（１Ａ）の調製に関する手順と類似の手順を使用し、上記の適切な出発物質および中間体を使用して、下記の表１に挙げられている化合物を調製した。
【０２４１】
【表１−１】
2013518031.tif 000086
【０２４２】
【表１−２】
2013518031.tif 000087
【０２４３】
【表１−３】
2013518031.tif 000088
【０２４４】
【表１−４】
2013518031.tif 000089
【０２４５】
【表１−５】
2013518031.tif 000090
【０２４６】
【表１−６】
2013518031.tif 000091
【０２４７】
【表１−７】
2013518031.tif 000092
【０２４８】
（実施例１ＡＶ）
４−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−２−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＡＶ）の調製：
【０２４９】
【化８４】
2013518031.tif 000093
実施例（１Ａ）に関して記載された方法と類似の方法により、エチル４−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−２９）を使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.31
(s, 3 H), 3.31 (t, J=6.93 Hz, 2 H), 3.50 (t, J=6.93 Hz, 2 H), 4.23 (s, 3 H),
6.93 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 2 H), 7.56 (dd, J=8.49, 2.05 Hz, 1
H), 7.71 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.01 - 8.16 (m, 2 H), 8.23 (d,
J=8.39 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H).  MS (M+1):  449.3.
【０２５０】
（実施例１ＡＷ）
４−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＡＷ）の調製：
【０２５１】
【化８５】
2013518031.tif 000094
実施例（１Ａ）に関して記載された方法と類似の方法により、エチル４−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）オキシ］−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３０）を使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.62
(t, J=7.42 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 3.29 (t, J=6.93 Hz, 2 H), 3.48 (t, J=6.93
Hz, 2 H), 4.46 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 6.92 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.05 - 7.20 (m, 2
H), 7.53 (dd, J=8.49, 2.05 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.39 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H),
7.96 - 8.13 (m, 2 H), 8.21 (d, J=8.39 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H).  MS
(M+1):  463.3.
【０２５２】
（実施例１ＡＸ）
２−エチル−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＡＸ）の調製：
【０２５３】
【化８６】
2013518031.tif 000095
５−メトキシピラジン−２−アミン（１６７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（２．０ｍＬ）溶液に、塩化ジメチルアルミニウム（２．６７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を０℃、窒素下で徐々に加えた。添加の後に、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、メチル２−エチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−７、１００．０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を６０〜７０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液、１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１ＡＸ、２０．０ｍｇ、収率：１６％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46-1.49 (t, 3H), 3.15 (s, 3H),
3.88 (s, 3H), 4.43-4.49 (q, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.17-7.31 (d, 2H), 7.91-7.93(d,
2H), 8.15(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.97 (s, 1H). 
MS (M+1):  468.2.
【０２５４】
上記化合物（１ＡＸ）の調製に関する手順と類似の手順を使用し、上記の適切な出発物質および中間体を使用して、下記の表２に挙げられている化合物を調製した。
【０２５５】
【表２−１】
2013518031.tif 000096
【０２５６】
【表２−２】
2013518031.tif 000097
【０２５７】
（実施例１ＢＫ）
４−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＢＫ）の調製
【０２５８】
【化８７】
2013518031.tif 000098
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４９．２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン０．７ｍＬ溶液に室温で、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、０．５１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。室温、窒素下で１時間撹拌した後に、透明な黄色の溶液をエチル４−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３５、６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン１ｍＬ溶液に窒素下で注ぎ、９０℃で一晩加熱した。粗製の反応混合物をジクロロメタンに入れ、飽和ロッシェル塩溶液で洗浄した。１時間撹拌した後に、混合物を分離し、水層をジクロロメタンで２回再抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中０から８％のメタノールの勾配で溶離してフラッシュクロマトグラフィー処理し、表題化合物（１ＢＫ：６５．４ｍｇ、８５％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d): δ ppm 2.72
(s, 6 H), 3.81 (s, 3 H), 4.22 (s, 3 H), 6.79 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.16 (d,
J=8.79 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.28 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.79 Hz, 2
H), 7.79 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.51 (br. s., 1 H). MS (M+1):  454.9.
【０２５９】
上記化合物（１ＢＫ）の調製に関する手順と類似の手順を使用し、上記の適切な出発物質および中間体を使用して、下記の表３に挙げられている化合物を調製した。
【０２６０】
【表３−１】
2013518031.tif 000099
【０２６１】
【表３−２】
2013518031.tif 000100
【０２６２】
【表３−３】
2013518031.tif 000101
【０２６３】
（実施例１ＣＡ）
２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＡ）の調製：
【０２６４】
【化８８】
2013518031.tif 000102
２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（１５７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（２．０ｍＬ）懸濁液に、トリメチルアルミニウム（０．８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃、窒素下で徐々に加えた。添加の後に、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、メチル２−エチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−７、１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０〜７０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム（水溶液、１０ｍＬ）に注いだ。次いで、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１ＣＡ：８３．１ｍｇ、５８．９％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46-1.50 (m, 3H), 3.20 (s, 3H),
4.02 (s, 3H), 4.43-4.49 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 3H), 7.91-7.93 (d, 2H), 8.24 (s,
1H), 8.33 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 11.36 (s, 1H).  MS
(M+23):  463.3.
【０２６５】
上記化合物（１ＣＡ）の調製に関する手順と類似の手順を使用し、上記の適切な出発物質および中間体を使用して、下記の表４に挙げられている化合物を調製した。
【０２６６】
【表４−１】
2013518031.tif 000103
【０２６７】
【表４−２】
2013518031.tif 000104
【０２６８】
（実施例１ＣＫ）
メチル６−［（｛２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−イル｝カルボニル）アミノ］ニコチネート（１ＣＫ）の調製：
【０２６９】
【化８９】
2013518031.tif 000105
２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｉ−１ｇ−３：３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、メチル−６−アミノニコチネート（１８．９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（８２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０．４ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２８ｍＬ）中の溶液を、５０℃に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１ｍｌ）で希釈し、水（０．５ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶離して分離し、続いて、第２のフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中２〜２０％のメタノールの勾配で溶離して、表題化合物であるメチル６−［（｛２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−イル｝カルボニル）アミノ］ニコチネート（１ＣＫ：６ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d)    ppm 1.64 (t,
J=7.33 Hz, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.49 (q, J=7.30 Hz, 2 H), 7.16 -
7.23 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H) 7.93 (d, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.31 - 8.37 (m, 1
H), 8.42 (d, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.93 (d, J=1.56 Hz, 1 H).  MS
(M+1):  495.1.
【０２７０】
（実施例１ＣＬ）
２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＬ）の調製：
【０２７１】
【化９０】
2013518031.tif 000106
２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｉ−１ｇ−３：８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（２．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１０．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２２ｍＬ）中の溶液を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、分取薄層クロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物である２−エチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＬ：２ｍｇ、２０％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4)    ppm 1.60 (t,
J=7.33 Hz, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 4.46 - 4.58 (m, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H),
7.78 (s, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.94 - 7.97 (m, 1 H), 7.97 - 8.00 (m, 1 H), 8.22
(s, 1 H), 8.34 - 8.39 (m, 1 H).  MS (M+1): 444.1.
【０２７２】
（実施例１ＣＭ）
４−（５−アセトアミドピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＭ）の調製：
【０２７３】
【化９１】
2013518031.tif 000107
５−メチルピリジン−２−アミン（２４．９ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）溶液に、塩化ジメチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ）（０．４６１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌した。次いで、１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）中のエチル４−（５−アセトアミドピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｈ−１：５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を密閉管中で７０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和ロッシェル塩で希釈した。混合物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をジクロロメタン（１．４４ｍＬ）に溶かした。ピリジン（０．１１８ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（５．０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で５分間撹拌した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である４−（５−アセトアミドピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＭ：１４．３ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.64
(t, 3 H), 2.23 - 2.25 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 4.48 (q, J=7.30 Hz, 2 H), 7.42
(s, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.05 - 8.10 (m, 1
H), 8.17 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.44 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 9.11 (s, 1
H).  MS (M+1):  432.5.
【０２７４】
（実施例１ＣＮ）
２−メチル−４−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＮ）の調製：
【０２７５】
【化９２】
2013518031.tif 000108
実施例１ＣＭに関して記載された方法と類似の方法により、メチル２−メチル−４−（５−（Ｎ−メチルアセトアミド）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−１５）を使用して、表題化合物を調製した。
MS(M+1):432.17  ＲＴ２．０４分。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ、５μｍ。調節剤：水酸化アンモニウム０．０３％。勾配：４分かけて９０％Ｈ２Ｏ／１０％ＭｅＣＮから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮへ、５．０分保持。流速：２．０ｍＬ／分。
【０２７６】
（実施例１ＣＯ）
４−（５−カルバモイルピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＯ）の調製：
【０２７７】
【化９３】
2013518031.tif 000109
４−（５−（ビス（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル）ピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉ−１ｇ−２：７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０４ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（５０μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１６０ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２日間撹拌した。ＬＣＭＳは、多少のモノ保護されている中間体が残っていることを示した。さらに２０当量のトリフルオロ酢酸（０．１６０ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２日間撹拌した後に、反応物を濃縮した。粗製物をジクロロメタンに入れ、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中３％のメタノール）により、表題化合物である４−（５−カルバモイルピラジン−２−イルオキシ）−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＯ：１４．８ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 2.26
(s, 3 H) 4.43 (q, J=7.22 Hz, 2 H) 7.46 (d, 1 H) 7.63 (d, 1 H) 7.72 (d, 1 H)
8.04 (d, 1 H) 8.12 (d, 1 H) 8.20 (d, 1 H) 8.35 (d, 2 H) 8.66 (d, 2 H) 10.78 (s,
1 H).  MS (M-1):  416.1.
【０２７８】
（実施例１ＣＰ）
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＰ）の調製：
【０２７９】
【化９４】
2013518031.tif 000110
２−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（Ｉ−２ｆ−１：２７．０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．９１ｍＬ）溶液に、（５−クロロピラジン−２−イル）（モルホリノ）メタノン（ＷＯ２００８０９９０００号）（４１．４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５．２ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（３×１ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル）により、表題化合物である２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピラジン−２−イルオキシ）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＰ：２３ｍｇ、５２％）を得た。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.64
(t, J=7.33 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.77 (d, 8 H), 4.48 (q, 2 H), 7.42 (s, 1
H), 7.56 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H),
8.42 (s, 1 H), 8.54 (s, 2 H).  MS (M+1):  488.5.
【０２８０】
（実施例１ＣＱ）
４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＱ）の調製：
【０２８１】
【化９５】
2013518031.tif 000111
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８６．４ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（０．５ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（０．８９０ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温に加温し、撹拌した。１時間後に、混合物を、メチル４−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）スルファモイル）フェノキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３２：１２０．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（０．５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液に注いだ。次いで、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の残渣（４４０ｍｇ）を得た。
【０２８２】
粗製の残渣（４４０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ）を加えた。反応物を３０℃で４時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、さらなるガスの発生が観察されなくなるまで、炭酸カリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物である４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＱ：２９．４ｍｇ、１１．４％）を白色の固体として得た。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44-1.48 (m, 3H), 3.73 (s,
3H), 4.41-4.46 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.22-7.24 (d, 2H), 7.32 (s,
2H), 7.55 (d, 1H), 7.80-7.83 (d, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.86 (s,
1H).  MS (M+1):  441.3
【０２８３】
（実施例１ＣＲ）
４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＲ）の調製：
【０２８４】
【化９６】
2013518031.tif 000112
５−メチルピラジン−２−アミン（９６．９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（０．５ｍＬ）溶液に、塩化ジメチルアルミニウム（１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、溶液をメチル４−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）スルファモイル）フェノキシ）−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−３２：１００．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の混合物に加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液に注いだ。次いで、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の残渣（３４０ｍｇ）を得た。次いで、実施例１ＣＱで既に記載した通り、粗製の残渣をトリフルオロ酢酸で処理して、表題化合物である４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＲ：３０．５ｍｇ、１４．９％）を白色の固体として得た。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46-1.50 (m, 3H), 2.43 (s,
3H), 4.43-4.49 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.26-7.27 (d, 2H), 7.34 (s, 2H),
7.82-7.84 (d, 2H), 8.30-8.32 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 9.21 (d, 1H), 11.06 (s,
1H).  MS (M+1):  523.2
【０２８５】
（実施例１ＣＳ）
４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（５−メトキシピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＳ）の調製：
【０２８６】
【化９７】
2013518031.tif 000113
実施例１ＣＲに関して記載された方法と類似の方法により２−アミノ−５−メトキシピラジンを使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47-1.51 (m, 3H), 3.89 (s,
3H), 4.44-4.50 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.25-7.27 (d, 2H), 7.34 (s, 2H),
7.83-7.85 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.87 (d, 1H),
10.95 (s, 1H).  MS (M+1):  469.3
【０２８７】
（実施例１ＣＴ）
４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＴ）の調製：
【０２８８】
【化９８】
2013518031.tif 000114
実施例１ＣＲに関して記載された方法と類似の方法により５−フルオロピリジン−２−アミンを使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47-1.50 (m, 3H), 4.44-4.49
(m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.24-7.26 (d, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.74-7.79 (m, 1H),
7.82-7.84 (d, 2H), 8.13-8.16 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.44 (s, 1H),
10.98 (s, 1H).  MS (M+1):  456.2
【０２８９】
（実施例１ＣＵ）
４−［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］−２−エチル−Ｎ−（５−エチルピラジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＵ）の調製：
【０２９０】
【化９９】
2013518031.tif 000115
実施例１ＣＲに関して記載された方法と類似の方法により５−エチルピラジン−２−アミンを使用して、表題化合物を調製した。
1HNMR
(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20-1.23 (m, 3H), 1.47-1.51
(m, 3H), 2.72-2.78 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.25-7.27 (d, 2H),
7.34 (s, 2H), 7.83-7.85 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.24
(d, 1H), 11.08 (s, 1H).  MS (M+1):  467.1
【０２９１】
（実施例１ＣＶ）
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＶ）の調製：
【０２９２】
【化１００】
2013518031.tif 000116
５−メチルピリジン−２−アミン（２２．３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１ｍＬに溶かし、塩化ジメチルアルミニウム溶液（０．２２７ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温での３０分の後に、エチル４−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルスルホンイミドイル］フェノキシ｝−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（Ｉ−１ｆ−４２）の溶液を撹拌しながら、アルミニウムアミド溶液に室温で加えた。混合物を撹拌しながら乾燥窒素下で加熱還流した。１時間後に、追加で２当量の５−メチルピリジン−２−アミンおよび２．５当量の塩化ジメチルアルミニウムをジクロロエタン０．５ｍＬに溶かし、還流している混合物に加えた。添加の後に、混合物をさらに９０分間加熱した。ロッシェル塩溶液２０ｍＬを、冷却した反応混合物に加えた。酢酸エチルを加え、混合物を１５分間激しく撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより初めにジクロロメタン中１０％のメタノール溶液で、続いて、酢酸エチルで溶離して精製し、表題化合物（１ＣＶ：４０ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz,  クロロホルム-d)    ppm 1.65
(t, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.56 (dd,
1H), 7.89 (bs, 1H), 7.97-8.03 (m, 2H), 8.09-8.13 (m, 2H), 
8.72   (bs, 1 H), 8.25 (d, 1H).  MS(M+1):  450.4.
【０２９３】
（実施例１ＣＷ）
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＷ（＋）鏡像異性体）の調製：
【０２９４】
【化１０１】
2013518031.tif 000117
１ＣＶ（２６．７ｍｇ）の試料を、０．２％のイソプロピルアミンを含有する二酸化炭素中３５％のメタノールで溶離するキラル超臨界流体クロマトグラフィーに掛けて、鏡像異性体を分離した。溶離の第２ピークを濃縮して、定性旋光により決定される通り１ＣＷ（＋）鏡像異性体（１０．６ｍｇ）を得た。
1H NMR
(400 MHz,  クロロホルム-d)    ppm 1.67
(t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (bs, 1H), 3.15 (s, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.17-7.24 (m,
3H), 7.58 (dd, 1H),  7.90 (bs, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H), 8.11-8.15 (m, 2H),
8.25 (d, 1H), 8.60   (bs, 1 H).
【０２９５】
（実施例１ＣＸ）
２−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−４−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＸ（−）鏡像異性体）の調製：
【０２９６】
【化１０２】
2013518031.tif 000118
１ＣＶ（２６．７ｍｇ）の試料を、０．２％のイソプロピルアミンを含有する二酸化炭素中３５％のメタノールで溶離するキラル超臨界流体クロマトグラフィーに掛けて、鏡像異性体を分離した。溶離の第１ピークを濃縮して、定性旋光により決定される通り１ＣＷ（−）鏡像異性体（１２ｍｇ）を得た。
1H NMR
(400 MHz,  クロロホルム-d)    ppm 1.67
(t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.70 (bs, 1H), 3.15 (s, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.17-7.24 (m,
3H), 7.58 (dd, 1H),  7.90 (bs, 1H), 7.99-8.04 (m, 2H), 8.11-8.15 (m, 2H),
8.25 (d, 1H), 8.61 (bs, 1 H).
【０２９７】
（実施例１ＣＹ）
２−エチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェノキシ］−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（１ＣＹ）の調製：
【０２９８】
【化１０３】
2013518031.tif 000119
１ＣＶに関して記載された方法と類似の方法により１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用して、表題化合物を調製した。
1H NMR
(400 MHz, 10:1 クロロホルム-d/メタノール-d4)   
ppm 1.56 (t, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.41 (q, 2 H), 6.86 (d, 1 H),
7.16-7.11 (m, 3H), 7.24  (s, 1 H), 7.84-7.86 (m, 1 H), 7.86-7.92 (m, 2 H),
8.03 (m, 1 H).  MS (M+1):  439.5.
【０２９９】
薬理試験
グルコキナーゼ酵素の活性化によりモジュレートされる疾患を治療するための本発明の実施は、本明細書で下記に記載のプロトコルのうちの少なくとも１つにおける活性により証明することができる。
【０３００】
本発明の代表的な化合物を、生化学的アッセイ（アッセイ１またはアッセイ２）において評価して、そのグルコキナーゼ活性化特性を特徴付けた。
【０３０１】
両方のアッセイで利用する組換えヒトグルコキナーゼタンパク質を、下記の通りに調製および精製した。
【０３０２】
β細胞グルコキナーゼＨｉｓタグ増殖および誘発条件：
ｐＢＣＧＫ（ＣまたはＮ  Ｈｉｓ）ベクターを含有するＢＬ２１（ＤＥ３）細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を３７℃（２ＸＹＴ中）で、ＯＤ６００が０．６〜１．０の間になるまで増殖させた。イソプロピルチオガラクトシドを０．１〜０．２ｍＭの最終濃度まで細胞に加えることにより、発現を誘発し、次いでこれを、２３℃で一晩インキュベーションした。翌日、５０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離することによって、細胞を回収した。細胞ペレットを、今後の精製のために−８０℃で貯蔵した。
【０３０３】
β細胞グルコキナーゼＨｉｓタグ精製条件：
Ｎｉ−ＮＴＡ（Ｑｕｉｇａｎ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＭＤ）カラム（１５〜５０ｍＬ）を分離のために使用した。２種の緩衝液を調製した：１）溶解／ニッケル平衡および洗浄緩衝液および２）ニッケル溶離緩衝液。溶解／平衡／洗浄緩衝液は、次の通りに調製した：最終濃度として２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのイミダゾールおよび１４ｍＭのβ−メルカプトエタノール。溶離緩衝液は、次の通りに調製した：最終濃度として２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、４００ｍＭのイミダゾールおよび１４ｍＭのβ−メルカプトエタノール。緩衝液をそれぞれ使用前に、０．２２μｍフィルターで濾過した。細胞ペレット（１Ｌ培養）を溶解／平衡緩衝液３００ｍＬに再懸濁させた。次いで、細胞を、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｍｏｄｅｌ  １１０Ｙマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｅｗｔｏｎ、ＭＡ）を用いて溶解させた（３回）。スラリーを、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＬＥ−８０Ｋ超遠心分離器（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を用いて４００００ｒｐｍ、４℃で４５分間遠心分離した。上清を、冷却しておいたフラスコに移した。２０μｌの量をゲル分析のためにとっておいた。Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＡＫＴＡ（ＧＭＩ、Ｉｎｃ．、Ｒａｍｓｅｙ、ＭＮ）精製システムを使用して分離した。プライムラインを溶解／平衡緩衝液でパージした。Ｎｉ−ＮＴＡカラムを溶解／平衡緩衝液２００ｍＬで流速５ｍＬ／分で平衡化させた。上清をカラムに４ｍＬ／分でロードし、フロースルーをフラスコに回収した。紫外線が基線に達するまで、結合していないタンパク質を溶解／平衡緩衝液で流速５ｍＬ／分で洗浄した。次いで、イミダゾール溶離緩衝液を用いて、３２０ｍＬで２０ｍＭから４００ｍＭへのイミダゾール勾配によって、タンパク質をカラムから溶離した。次いで、溶離緩衝液８０ｍＬを用いて、カラムからさらなるタンパク質を除去した。溶離画分はそれぞれ８ｍＬであり、全部で５０の試料を得た。画分をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により分析し、該当するタンパク質を含有する画分を貯留し、１００００分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ膜（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を備えた限外濾過セルを使用して窒素ガス（６０ｐｓｉ）下で、１０ｍＬまで濃縮した。タンパク質をサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により、Ｓｅｄｅｘ７５蒸発光散乱検出器（３２０ｍＬ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用してさらに精製した。ＳＥＣを、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、５０ｍＭのＮａＣｌおよび５ｍＭのジチオスレイトールを含有するサイジング緩衝液４５０ｍＬと平衡化させた。次いで、濃縮タンパク質をＳＥＣ上にロードし、サイジング緩衝液４００ｍＬでの溶離を一晩、０．５ｍＬ／分で行った。溶離画分はそれぞれ５ｍＬであった。画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、タンパク質を含有する画分を貯留した。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ／ＢＳＡ  Ｓｔａｎｄａｒｄを使��して、濃度を測定した。精製されたタンパク質を少量のアリコートで−８０℃で貯蔵した。
【０３０４】
アッセイ１：５ｍＭのグルコースでの活性化因子の効力および最大活性化の評価
全長グルコキナーゼ（β細胞アイソフォーム）のＮ−末端にＨｉｓタグを付け、上記の通りにＮｉカラムによって、続いて、サイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。グルコースはＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から得て、他の試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。
【０３０５】
全てのアッセイをＣｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルプレート中、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ＰＬＵＳ分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して室温で行った。最終アッセイ体積は４０μＬであった。このアッセイで使用された緩衝液条件は、次の通りであった：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコース、２．５ｍＭのＡＴＰ、３．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．７ｍＭのＮＡＤＨ、２ｍＭのジチオスレイトール、１単位／ｍＬのピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ（ＰＫ／ＬＤＨ）、０．２ｍＭのホスホエノールピルビン酸および２５ｍＭのＫＣｌ。緩衝液ｐＨは７．１であった。ジメチルスルホキシド溶液中の試験化合物を緩衝液に加え、プレート振盪機により７．５分間混合した。アッセイに導入されたジメチルスルホキシドの最終濃度は０．２５％であった。
【０３０６】
グルコキナーゼを緩衝液混合物に加えて、化合物の存在下および不在下で反応を開始させた。反応を、ＮＡＤＨの減少による３４０ｎｍでの吸光度により監視した。初期反応速度を、０〜３００秒の直線時間経過の傾きによって測定した。最大活性化のパーセンテージを次の式によって算出した：
最大活性化％＝（Ｖａ／Ｖｏ−１）×１００；
［式中、ＶａおよびＶｏはそれぞれ、試験化合物の存在下および不在下での個々の初期反応速度と定義される］。
【０３０７】
ＥＣ５０（半最大有効濃度）および最大活性化％を決定するために、化合物をジメチルスルホキシド中で３倍ずつ連続希釈した。グルコキナーゼ活性を化合物濃度の関数として測定した。データを下記の式にあてはめ、ＥＣ５０および最大活性化％値を得た：
Ｖａ／Ｖｏ＝１＋（最大活性化％／１００）／（１＋ＥＣ５０／化合物濃度）。
【０３０８】
評価した代表的な実施例でのＥＣ５０値を表５に示す。
【０３０９】
【表５−１】
2013518031.tif 000120
【０３１０】
【表５−２】
2013518031.tif 000121
【０３１１】
アッセイ２：複数のグルコース濃度でのマトリックスアッセイにおける活性化因子の効力の評価
Ｂｅｂｅｒｎｉｔｚおよび協力者によって記載されている通り（Ｂｅｂｅｒｎｉｔｚ，Ｇ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９、５２、６１４２〜６１５２）、グルコキナーゼ活性化因子の効力ならびにグルコキナーゼ酵素のＫｍ（グルコースに対する）およびＶｍａｘのそのモジュレーションは、活性化因子およびグルコース濃度の複数の組合せを同時に評価するマトリックスアッセイを使用して特徴付けることができる。この方法の適応を利用して、本発明の代表的な化合物を２２の異なる濃度および１６の異なるグルコース濃度で、β−ＮＡＤＨの減少を介してグルコキナーゼ活性を検出する結合酵素アッセイ系において評価した。読取りは３４０ｎｍでの吸光度であり、ΔＡ３４０／Δ時間としてとらえた。
【０３１２】
初めに、１．０Ｌ体積のアッセイ緩衝液（５倍（５×）最終濃度で）を、下記の試薬（使用される試薬、試薬の式量、試薬の５×濃度（［５×］）、試薬の希釈後の最終濃度（［最終］および試薬の質量）を利用して調製した：
ＨＥＰＥＳ、ＦＷ＝２３８．３ｇ／ｍｏｌ、［５×］＝２５０ｍＭ、［最終］＝５０ｍＭ、５９．５８ｇ；ＭｇＣｌ２、ＦＷ＝２０３．３ｇ／ｍｏｌ、［５×］＝１７．５ｍＭ、［最終］＝３．５ｍＭ、３．５６ｇ；ＫＣｌ、ＦＷ＝７４．５５ｇ／ｍｏｌ、［５×］＝１２５ｍＭ、［最終］＝２５ｍＭ、９．３２ｇ；およびＢＳＡ、ｎ／ａ、［５×］＝０．５％；［最終］＝０．１％。
【０３１３】
化合物を、１６の濃度のグルコースに対して試験する。グルコース滴定を２倍（２×）最終濃度で行う。使用される最終グルコース濃度は：０ｍＭ、０．０５ｍＭ、０．１ｍＭ、０．３ｍＭ、０．６２５ｍＭ、１．２５ｍＭ、２．５ｍＭ、５ｍＭ、７．５ｍｍ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、４０ｍＭ、６０ｍＭ、８０ｍＭおよび１００ｍｍである。プレートを４℃で貯蔵する。グルコキナーゼ活性化因子である本発明の式（Ｉ）の化合物を、２２の異なる化合物濃度で評価する。使用される最終化合物濃度は：０．００１Ｍ、０．０００５Ｍ、０．０００２５Ｍ、０．０００１２５Ｍ、０．００００６２５Ｍ、０．００００３１２５Ｍ、０．００００１５６２５Ｍ、７．８１×１０−６Ｍ、３．９１×１０−６Ｍ、１．９５×１０−６Ｍ、９．７７×１０−７Ｍ、４．８８×１０−７Ｍ、２．４４×１０−７Ｍ、１．２２×１０−７Ｍ、６．１０×１０−８Ｍ、３．０５×１０−８Ｍ、１．５３×１０−８Ｍ、７．６３×１０−９Ｍ、３．８１×１０−９Ｍ、１．９１×１０−９Ｍ、９．５４×１０−１０Ｍおよび４．７７×１０−１０Ｍである。
【０３１４】
アッセイ試薬および試薬の最終濃度は、次の通りである（試薬、最終濃度）：ＧＫ、１０ｎＭ；緩衝液、１×；ｄｄＨ２Ｏ；ＤＴＴ、２ｍＭ；ＰＥＰ、０．８ｍＭ；ＮＡＤＨ、０．７ｍＭ；ＡＴＰ、２．５ｍＭ；およびＰＫ／ＬＤＨ、８Ｕ／ｍＬ。ＤＴＴを凍結１Ｍストックとして貯蔵する。ＰＥＰ、ＮＡＤＨおよびＡＴＰは、粉末として秤量する。アッセイ試薬は毎日新たに、２つの別の成分として作る。
【０３１５】
酵素ミックスおよび基質ミックスは次の通りに概略される。酵素ミックスはＧＫ、緩衝液（５×）、水およびＤＴＴからなる。基質ミックスは緩衝液（５×）、水、ＤＴＴ、ＰＥＰ、ＮＡＤＨ、ＡＴＰおよびＰＫ／ＬＤＨからなる。ミックスをそれぞれ、使用される最終濃度の４倍濃度で作る。
【０３１６】
アッセイプロトコル：アッセイ体積は１ウェル当たり４０μＬである：グルコースから２０μＬ、酵素から１０μＬおよび基質から１０μＬ。最終アッセイプレートは、ＤＭＳＯ中の化合物溶液または対照１μＬを有する。複数のプレートを同時に複数のリーダーに掛ける場合、同じリーダーで三重に読み取って、変動性を低下させる。
【０３１７】
アッセイを実施する手順は次の通りである：グルコース２０μＬを各ウェルに加え、遠心分離器（１０００ｒｐｍ、１０秒）に掛ける。酵素ミックス１０μＬを加える。プレート振盪機（１分当たり９００回転）上でプレートを室温で（２２℃）７分間振盪して、化合物を混合する。基質ミックス１０μＬを加える。室温で手短に、約１０秒間振盪して混合し、遠心分離器に掛けて気泡を除去する。残った気泡についてプレートを調べ、エタノール蒸気でそれらを除去する。アッセイプレートをＳｐｅｃｔｒａＭａｘリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で、ＳｏｆｔＭａｘＰｒｏ４．８ソフトウェアで読み取る。リーダーは、キネティックモードで波長３４０ｎｍでの吸光度を読み取り、１０分間、３０秒毎に読み取るように設定すべきである。自動混合およびブランキングはオフにし、自動較正は１回に設定する。
【０３１８】
これらのデータを、基質および活性化因子の各組合せで観察された速度に曲線をフィットさせることによって分析した。これによって、活性化因子の各濃度でのグルコキナーゼＫｍ（グルコースに対する）およびＶｍａｘを決定することができた。活性化因子の各濃度で生じたＫｍ値をプロットし、曲線をフィットさせることで、酵素Ｋｍの５０％低下をもたらす化合物濃度として決定される所定の活性化因子での固有効力を決定することができた。これらの固有ＥＣ５０値を、代表的な化合物に関して表６で報告する。
【０３１９】
【表６−１】
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【０３２０】
【表６−２】
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【０３２１】
【表６−３】
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【０３２２】
【表６−４】
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【国際調査報告】
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