(57)【要約】本発明は、ＰＩ３Ｋの、特にＰＩ３Ｋγの阻害薬として有用な化合物に関する。本発明は、該化合物を含む製薬的に許容される組成物および様々な疾患、状態、または障害の処置において組成物を使用する方法も提供する。本発明は、式Ｉの化合物および製薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物も提供する。これらの化合物および医薬組成物は、自己免疫疾患およびＣＮＳの炎症性疾患を含む、様々な障害を処置する、または上記様々な障害の重症度を軽減するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１８】
2013506691.tif 000023
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩であって、式中：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）から選択され；
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６脂環式、または酸素、硫黄、もしくは窒素から選択される２個までの原子を有するＣ５〜１０複素環式であり、ここでＲ１ａは、ＪＲの１回、２回、３回、または４回の出現によって場合により置換されており；
各ＪＲは、独立して、フルオロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＪＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＪＲ１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＪＲ１）、−Ｎ（ＪＲ１）Ｃ（Ｏ）ＪＲ１、−ＯＪＲ１、−ＳＪＲ１、−Ｓ（Ｏ）ＪＲ１、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される２個までの原子を有する５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環であり、ここで該フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１個または２個のＪＲ２基によって場合により置換されており；
各Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６脂環式であり；あるいは
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、窒素および酸素から選択される１個の追加のヘテロ原子を場合により含み、そしてここで、該複素環式環は、１個または２個のＪＲ２基によって場合により置換されており；
Ｒ２は、１個、２個、または３個のＪＲ２基によって場合により置換されているＣ１〜４脂肪族であり；
各ＪＲ１は、独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６脂環式、フェニル、ベンジルから選択され、ここで該Ｃ１〜４脂肪族、フェニル、またはベンジルのそれぞれは、３個までのＪＲ２基によって場合により置換されており；
各ＪＲ２は、独立して、クロロ、フルオロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６脂環式、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏフェニル、または−ＯＣＨ２フェニルから選択され；そして
Ｒ３は、６員もしくは１０員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される２個までの原子を有する５〜１０員複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される５個までの原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環であり、各環は、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜４脂環式、−ＯＣ１〜４脂肪族、−ＯＣ３〜４脂環式、またはＮ（ＪＲ１）２から独立して選択される３個までの置換基によって場合により置換されており、ここで該Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜４脂環式、−ＯＣ１〜４脂肪族、または−ＯＣ３〜４脂環式のそれぞれは、フルオロの３回までの出現によって場合により置換されている、化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１ａ）から選択され；
Ｒ１ａは、ＪＲの１回または２回の出現によって場合により置換されているＣ１〜４脂肪族であり；
各ＪＲは、独立して、フルオロ、−ＯＪＲ１、または窒素から選択される２個までの原子を有し、３個までのＪＲ２基によって場合により置換されている５員ヘテロアリール環であり；
各ＪＲ１は、独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ３〜６脂環式から選択され、３個までのＪＲ２基によって場合により置換されており；
各ＪＲ２は、独立して、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜６脂環式から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜４脂肪族であり；そして
Ｒ３は、６員または１０員アリール環であり、窒素から選択される２個までの原子を有し、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＣ１〜４脂肪族、またはＮ（ＪＲ１）２から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換されており、ここで該Ｃ１〜４脂肪族、または−ＯＣ１〜４脂肪族のそれぞれは、フルオロの３回までの出現によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１ａ）であり；
Ｒ２は、ＣＨ３であり；そして
Ｒ３は、キノリニル、キノキサリニル、またはピリジニル環であり、各々は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＣ１〜４脂肪族、またはＮ（ＪＲ１）２から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換されており、ここで該Ｃ１〜４脂肪族、または−ＯＣ１〜４脂肪族のそれぞれは、フルオロの３回までの出現によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が、
【化１９】
2013506691.tif 000024
から選択される、場合により置換されている基である、請求項２に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３から独立して選択される１個〜２個の基によって場合により置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ａが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または
【化２０】
2013506691.tif 000025
によって置換されているＣ２〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１ａが、
【化２１】
2013506691.tif 000026
によって置換されているＣ２〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項８】
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）が、
【化２２】
2013506691.tif 000027
である、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項９】
前記化合物が
【化２３】
2013506691.tif 000028
【化２４】
2013506691.tif 000029
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物および製薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１１】
自己免疫疾患または脳もしくは脊髄の炎症性疾患から選択される疾患または状態を処置するため、または該疾患または状態の重症度を軽減するための、請求項１に記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
【請求項１２】
前記疾患または障害が多発性硬化症である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
さらなる治療剤を含み、該さらなる治療剤が、処置される疾患に適切であり、該さらなる治療剤が前記化合物もしくは組成物と共に単回投薬形として、または複数回投薬形の一部として前記化合物もしくは組成物とは個別に投与され、該さらなる治療剤は、ベータインターフェロン、グラチラマー、ナタリズマブ、またはミトキサントロンから選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
生体試料でのＰＩ３Ｋ−ガンマキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生体試料を請求項１に記載の化合物または請求項１０に記載の組成物と接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害薬として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む製薬的に許容される組成物および様々な障害の処置において組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＰＩ３Ｋは、イノシトール環の３’−ＯＨで膜脂質ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のホスホリル化を触媒して、ＰＩ  ３−ホスフェート［ＰＩ（３）Ｐ，ＰＩＰ］、ＰＩ  ３，４−ビスホスフェート［ＰＩ（３，４）Ｐ２，ＰＩＰ２］およびＰＩ  ３，４，５−トリホスフェート［ＰＩ（３，４，５）Ｐ３，ＰＩＰ３］を産生する脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ（３，４）Ｐ２およびＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、様々な細胞内シグナル伝達タンパク質の動員部位として作用して、細胞内シグナル伝達タンパク質は次にシグナル伝達複合体を形成して、原形質膜の細胞質表面に細胞外シグナルを中継する。
【０００３】
これまで、４種類のクラスＩ  ＰＩ３Ｋを含めて、８種類の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定されている。クラスＩａはＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδを含む。クラスＩａ酵素のすべてが、ＳＨ２ドメイン含有ｐ８５アダプタサブユニットと結合した触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βまたはｐ１１０δ）を含むヘテロダイマー複合体である。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、チロシンキナーゼシグナル伝達によって活性化され、細胞増殖および生存に関与している。ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは、様々なヒト癌の腫瘍形成に関係してきた。それゆえＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβの薬理学的阻害薬は、様々な種類の癌を処置するのに有用である。
【０００４】
クラスＩｂ  ＰＩ３Ｋの唯一のメンバであるＰＩ３Ｋγは、触媒サブユニットｐ１１０γより成り、これはｐ１０１制御サブユニットと結合されている。ＰＩ３Ｋγは、ヘテロダイマーＧタンパク質のβγサブユニットとの結合を介して、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）によって制御される。ＰＩ３Ｋγは、主に造血細胞および心筋細胞で発現され、炎症およびマスト細胞機能に関与する。それゆえＰＩ３Ｋγの薬理学的阻害薬は、様々な炎症性疾患、アレルギーおよび心血管疾患を処置するのに有用である。
【０００５】
多くのＰＩ３Ｋ阻害薬が開発されているが、様々な障害および疾患、特に中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を及ぼす障害および疾患を処置するためにＰＩ３Ｋを阻害するさらなる化合物への要求がある。したがって、血液脳関門（ＢＢＢ）に侵入するＰＩ３Ｋの阻害薬として有用であるさらなる化合物を開発することが望ましいであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明の化合物、およびその製薬的に許容される組成物がＰＩ３Ｋの、特にＰＩ３Ｋγの阻害薬として有効であることが見出されている。したがって、本発明は、一般式：
【０００７】
【化１】
2013506691.tif 000002
を有する化合物、またはその製薬的に許容される塩を特徴とし、式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ、本明細書で定義する通りである。
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物および製薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物も提供する。これらの化合物および医薬組成物は、自己免疫疾患およびＣＮＳの炎症性疾患を含む、様々な障害を処置する、または上記様々な障害の重症度を軽減するのに有用である。
【０００９】
本発明によって提供される化合物および組成物は、生物学的および病理学的現象におけるＰＩ３Ｋの研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル変換経路の研究；ならびに新たなキナーゼ阻害薬の比較評価にも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
定義および一般用語
本明細書で使用するように、別途指摘しない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素は、ＣＡＳ版の元素周期律表およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版、１９９４年に従って同定される。さらに有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ  Ｍ．Ｂ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，ｅｄｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その内容全体は参照により本明細書に組み入れられている。
【００１１】
本明細書に記載するように、本発明の化合物は、上で一般に例証されるような、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示されるような１個以上の置換基によって場合により置換されていてよい。「場合により置換されている」という句は、「置換されているまたは非置換である」という句と互換的に使用されることが認識されるであろう。一般に「置換されている」という用語は、「場合により」という用語が先行してもしなくても、所与の構造中の１個以上の水素ラジカルの、規定された置換基のラジカルによる置換を指す。別途指摘しない限り、場合により置換されている基は、基の各置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造で１つを超える位置が指定された基から選択される１個を超える置換基によって置換されていてよいとき、置換基は各位置で同じであっても異なっていてもよい。
【００１２】
本明細書に記載するように、「場合により置換されている」という用語がリストに先行するとき、該用語はそのリスト内のそれに続く置換可能な基すべてを指す。たとえばＸがハロゲン；場合により置換されているＣ１〜３アルキルまたはフェニルである場合；Ｘは、場合により置換されているアルキルまたは場合により置換されているフェニルのどちらかであり得る。同様に、「場合により置換されている」という用語がリストに続く場合、該用語は、別途指摘しない限り、前のリスト内の置換可能な基すべても指す。たとえば：Ｘがハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、またはフェニルであり、ＸがＪＸによって場合により置換されているとき、ここでＣ１〜３アルキルおよびフェニルはどちらもＪＸによって場合により置換され得る。当業者に明らかであるように、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、またはＯＣＦ３などの基は、それらが置換可能な基でないため含まれないであろう。置換基ラジカルまたは構造が「場合により置換されている」として同定または定義されない場合、置換基ラジカルまたは構造は非置換である。
【００１３】
本発明により想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成を生じる組合せである。「安定な」という用語は、本明細書で使用するように、本明細書で開示する目的の１つ以上のために、その産生、検出、ならびに好ましくはその回収、精製、および使用を可能にする条件に付したときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度にて、水分の非存在下または他の化学反応性条件の非存在下で少なくとも１週間維持したときに、実質的に変化しない化合物である。
【００１４】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用するように、完全に飽和されている、または１個以上の不飽和ユニットを含有する、直鎖（すなわち非分枝）または分枝の、置換または非置換炭化水素鎖を意味する。別途規定しない限り、脂肪族基は１〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の炭素原子を含有する。なお他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含有し、また他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の炭素原子を含有する。好適な脂肪族基は、これに限定されるわけではないが、直鎖または分枝の、置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む。脂肪族基のさらなる例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、およびｓｅｃ−ブチルを含む。「アルキル」という用語および「アルキ−（ａｌｋ−）」という接頭語は、本明細書で使用するように、直鎖および分枝の飽和炭素鎖の両方を含む。「アルキレン」という用語は、本明細書で使用するように、飽和で二価の直鎖または分枝鎖炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどによって例示される。「アルキリデン」は、本明細書で使用するように、二価の直鎖アルキル連結基を表す。「アルケニル」という用語は、本明細書で使用するように、１個以上の炭素二重結合を含有する一価の直鎖または分枝鎖炭化水素を表す。「アルキニル」という用語は、本明細書で使用するように、１個以上の炭素三重結合を含有する一価の直鎖または分枝鎖炭化水素を表す。
【００１５】
「脂環式」（または「炭素環」）という用語は、完全に飽和している、または１個以上の不飽和ユニットを含有するが、芳香族ではなく、分子の残りへの結合点を１個有する、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を指し、該二環系の任意の個々の環は３〜７員を有する。好適な脂環式基は、これに限定されるわけではないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルを含む。脂肪族基のさらなる例は、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロヘプテニルを含む。
【００１６】
「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式脂肪族」、または「複素環式」という用語は、本明細書で使用するように、系の少なくとも１個の環が、同じまたは異なる１個以上のヘテロ原子を有し、完全に飽和されている、または１個以上の不飽和ユニットを含有するが、芳香族ではなく、分子の残りへの結合点を１個有する、単環式、二環式、または三環式環系を指す。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式脂肪族」、または「複素環式」基は、１個以上の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である３〜１４個の環員を有し、系の各環は３〜８個の環員を含有する。
【００１７】
複素環式環の例は、これに限定されるわけではないが、以下の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；および以下の二環：３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを含む。
【００１８】
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、硫黄、またはリンの任意の酸化形；任意の塩基性窒素の四級化形；または複素環式環の置換可能な窒素、たとえばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどの）を含む、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素の１個以上を意味する。
【００１９】
「不飽和」という用語は、本明細書で使用するように、１個以上の不飽和ユニットを有することを意味する。
【００２０】
「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用するように、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を通じて主炭素鎖に結合された、先に定義したようなアルキル基を指す。
【００２１】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合に応じて、１個以上のハロゲン原子によって置換されているアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２２】
「アリール」という用語は、単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」でのようにより大きい部分の一部として使用されて、合計６〜１４個の環員を有する単環式、二環式、または三環式の炭素環系を指し、該環系は、分子の残りへの結合点を１個有し、系の少なくとも１個の環が芳香族であり、系の各環が３〜７個の環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。アリール環の例は、フェニル、ナフチル、およびアントラセンを含む。
【００２３】
「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」でのようにより大きい部分の一部として使用されて、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、または三環式の炭素環系を指し、該環系は、分子の残りへの結合点を１個有し、系の少なくとも１個の環が芳香族であり、系の少なくとも１個の環が窒素、酸素、硫黄またはリンから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有し、系の各環が３〜７個の環員を含有する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「芳香族複素」という用語と互換的に使用され得る。
【００２４】
ヘテロアリール環のさらなる例は、以下の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（たとえば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（たとえば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（たとえば２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（たとえば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、および以下の二環：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（たとえば２−インドリル）、プリニル、キノリニル（たとえば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（たとえば１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）を含む。
【００２５】
いくつかの実施形態において、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシなど）基は、１個以上の置換基を含有し得る。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子における好適な置換基は：ハロゲン；−Ｒ０；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒｏによって場合により置換されている、フェニル（Ｐｈ）；Ｒｏによって場合により置換されている、−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒｏによって場合により置換されている、−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒｏによって場合により置換されている、−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｂ（ＯＲｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）３Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２；−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｌ−Ｒｏ；−Ｌ−Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｌ−ＳＲｏ；−Ｌ−ＯＲｏ；−Ｌ−（Ｃ３〜１０脂環式）、−Ｌ−（Ｃ６〜１０アリール）、−Ｌ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｌ−（５〜１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｌ−ＮＯ２、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＣＦ３を含み；または同じ炭素、もしくは異なる炭素における２個の置換基は、それらが結合される炭素もしくは介在炭素と共に５〜７員の飽和、不飽和、または部分飽和の環を形成し、Ｌは、３個までのメチレン単位が−ＮＨ−、−ＮＲｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲｏＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、またはＳ（Ｏ）２−によって置き換えられているＣ１〜６アルキレン基であり、Ｒｏの各出現は、水素、場合により置換されているＣ１〜６脂肪族、非置換５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル、もしくは−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択され、または同じ置換基もしくは異なる置換基におけるＲｏの２回の独立した出現は、各Ｒｏ基が結合された原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環または３〜８員シクロアルキル環を形成し、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒｏの脂肪族基における非制限的な任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族を含み、Ｒｏの上述のＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ非置換である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、脂肪族もしくは複素脂肪族基、または非芳香族複素環式環は、１個以上の置換基を含有し得る。脂肪族もしくは複素脂肪族の、または非芳香族複素環式環の飽和炭素における好適な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で挙げた置換基から選択され、さらに以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２（アルキル）、または＝ＮＲ＊を含み、各Ｒ＊は、水素または場合により置換されているＣ１〜８脂肪族から独立して選択される。Ｒ＊の脂肪族基における任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−Ｏ（ハロ−Ｃ１〜４脂肪族）、およびハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、Ｒ＊の上述のＣ１〜４脂肪族それぞれは非置換であり；または同じ窒素における２個のＲ＊は、窒素と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、非芳香族複素環式環の窒素における任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋を含み；ここでＲ＋は、水素、場合により置換されているＣ１〜６脂肪族、場合により置換されているフェニル、場合により置換されている−Ｏ（Ｐｈ）、場合により置換されている−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合により置換されている−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；場合により置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリールまたは複素環式環であり、または同じ置換基もしくは異なる置換基におけるＲ＋の２回の独立した出現は、各Ｒ＋基が結合される原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環もしくは３〜８員シクロアルキル環を形成し、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環における任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロ（Ｃ１〜４脂肪族））、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで上述のＲ＋のＣ１〜４脂肪族基のそれぞれは非置換である。
【００２８】
上述のように、いくつかの実施形態において、Ｒｏ（またはＲ＋、または本明細書で同様に定義されるその他の可変基）の２回の独立した出現は、各可変基が結合される原子と一緒になって、５〜８員ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環または３〜８員シクロアルキル環を形成し得る。Ｒｏ（またはＲ＋、または本明細書で同様に定義されるその他の可変基）の２回の独立した出現が、各可変基が結合される原子と一緒にされるときに形成される例示的な環は、これに限定されるわけではないが、以下を含む：ａ）同じ原子に結合され、その原子と一緒にされて環、たとえばＮ（Ｒｏ）２を形成する（ここでＲｏの両方の出現は、窒素原子と一緒にされて、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する）Ｒｏ（またはＲ＋、または本明細書で同様に定義されるその他の可変基）の２回の独立した出現、；およびｂ）異なる原子に結合され、これらの原子の両方と一緒にされて、環を形成するＲｏ（またはＲ＋、または本明細書で同様に定義されるその他の可変基）の２回の独立した出現、たとえばフェニル基がＯＲｏの２回の出現によって置換されている
【００２９】
【化２】
2013506691.tif 000003
の場合、Ｒｏのこれらの２回の出現は、それらが結合される酸素原子と一緒にされて、縮合６員酸素含有環：
【００３０】
【化３】
2013506691.tif 000004
を形成する。Ｒｏ（またはＲ＋、または本明細書で同様に定義されるその他の可変基）の２回の独立した出現が、各可変基が結合される原子と一緒にされるときに、多様な他の環を形成できることと、上で詳説した例が制限的であることを意図しないこととが認識されるであろう。
【００３１】
いくつかの実施形態において、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基によって場合により置き換えられる。このような原子または基の例は、これに限定されるわけではないが、−ＮＲｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲｏＣＯ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−を含み、ここでＲｏは本明細書で定義する通りである。別途規定しない限り、任意の置き換えは、化学的に安定な化合物を形成する。任意の原子または基の置き換えは、鎖内および鎖の両端の両方で、すなわち結合点および／または末端の両方で行うことができる。２つの任意の置き換えは、このことによって化学的に安定な化合物が生じる限り、鎖内で相互に隣接することも可能である。別途規定しない限り、置き換えが末端で起きる場合、置き換え原子は末端のＨに結合される。たとえば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の１つのメチレン単位が−Ｏ−によって場合により置き換えられている場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【００３２】
本明細書に記載するように、置換基から複数環系（以下に示すような）内の１個の環の中心に伸びた結合は、複数環系内の環のいずれかの任意の置換可能な位置での置換基の置換を表す。たとえば構造ａは、構造ｂで示す位置のいずれかで可能な置換を表す。
【００３３】
【化４】
2013506691.tif 000005
これは、任意の環系（点線によって表されるであろう）に縮合した複数環系にも適用される。たとえば構造ｃでは、Ｘは環Ａおよび環Ｂの両方にとって任意の置換基である。
【００３４】
【化５】
2013506691.tif 000006
しかし複数環系の二環がそれぞれ、各環の中心から伸びた異なる置換基を有する場合、ここで別途規定しない限り、各置換基は、それが結合されている環の置換を表すのみである。たとえば構造ｄにおいて、Ｙは環Ａのみに対する任意の置換基であり、Ｘは環Ｂのみに対する任意の置換基である。
【００３５】
【化６】
2013506691.tif 000007
「保護基」という用語は、本明細書で使用するように、たとえばアルコール、アミン、カルボキシル、カルボニルなどの官能基を合成手順中の望ましくない反応から保護することを意図するこのような基を表す。一般に使用される保護基は、参照により本明細書に組み入れられている、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。窒素保護基の例は、アシル、アロイル、またはカルバミル基、たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルおよびキラル補助基、たとえば保護または非保護Ｄ，ＬまたはＤ，Ｌ−アミノ酸、たとえばアラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど；スルホニル基、たとえばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；カルバメート基、たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエチルカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、アリールアルキル基、たとえばベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど、ならびにシリル基、たとえばトリメチルシリルなどを含む。好ましいＮ保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００３６】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用するように、インビボで式Ｉの化合物または表１に示す化合物に変換される化合物を表す。このような変換は、たとえば血中での加水分解または血中もしくは組織中でのプロドラッグ形から親形への酵素変換によって行うことができる。本発明の化合物のプロドラッグはたとえば、エステルであり得る。本発明でプロドラッグとして利用され得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１〜Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバメートおよびアミノ酸エステルである。たとえば、ＯＨ基を含有する本発明の化合物は、そのプロドラッグ形ではこの位置でアシル化され得る。他のプロドラッグ形は、ホスフェート、たとえば親化合物のＯＨ基のホスホン化から生じるこのようなホスフェートを含む。プロドラッグの詳細な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、およびＪｕｄｋｉｎｓら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２６（２３）：４３５１−４３６７，１９９６に記載されており、そのそれぞれは参照により本明細書に組み入れられている。
【００３７】
別途指摘しない限り、本明細書で示す構造は、構造のすべての異性体（たとえばエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または立体配座））形、たとえば各不斉中心のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことも意味する。したがって本発明化合物の単一の立体化学異性体はもちろんのこと、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または立体配座）混合物も、本発明の範囲に含まれる。
【００３８】
別途指摘しない限り、本発明の化合物の互変異性形は本発明の範囲に含まれる。さらに別途指摘しない限り、本明細書に示す構造は、１個以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図する。たとえば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。このような化合物はたとえば、分析ツール、生物学的アッセイのプローブとして、または治療プロフィールが改善されたＰＩ３Ｋ阻害薬として有用である。
【００３９】
本発明の化合物の説明
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【００４０】
【化７】
2013506691.tif 000008
を有する化合物またはその製薬的に許容される塩を特徴とし、式中：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）から選択され、ここで
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６脂環式、または酸素、硫黄、もしくは窒素から選択される２個までの原子を有するＣ５〜１０複素環式であり、ここでＲ１ａは、ＪＲの１回、２回、３回、または４回の出現によって場合により置換されており；
各ＪＲは、独立して、フルオロ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＪＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＪＲ１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＪＲ１）、−Ｎ（ＪＲ１）Ｃ（Ｏ）ＪＲ１、−ＯＪＲ１、−ＳＪＲ１、−Ｓ（Ｏ）ＪＲ１、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される２個までの原子を有する５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル環であり、ここで上記フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１個または２個のＪＲ２基によって場合により置換されており；
各Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６脂環式であり；あるいは
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合される窒素と一緒になって、４〜６員複素環式環を形成し、ここで上記複素環式環は、窒素および酸素から選択される１個の追加のヘテロ原子を場合により含み、そしてここで、上記複素環式環は、１個または２個のＪＲ２基によって場合により置換されており；
Ｒ２は、１個、２個、または３個のＪＲ２基によって場合により置換されているＣ１〜４脂肪族であり；
各ＪＲ１は、独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜６脂環式、フェニル、ベンジルから選択され、ここで上記Ｃ１〜４脂肪族、フェニル、またはベンジルのそれぞれは、３個までのＪＲ２基によって場合により置換されており；
各ＪＲ２は、独立して、クロロ、フルオロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６脂環式、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、−Ｏフェニル、または−ＯＣＨ２フェニルから選択され；そして
Ｒ３は、６員もしくは１０員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される２個までの原子を有する５〜１０員複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される５個までの原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環であり、各環は、フルオロ、クロロ、−ＣＮ、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜４脂環式、−ＯＣ１〜４脂肪族、−ＯＣ３〜４脂環式、またはＮ（ＪＲ１）２から独立して選択される３個までの置換基によって場合により置換されており、ここで上記Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ３〜４脂環式、−ＯＣ１〜４脂肪族、または−ＯＣ３〜４脂環式のそれぞれは、フルオロの３回までの出現によって場合により置換されている。
【００４１】
一実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１ａ）から選択され；Ｒ１ａは、ＪＲの１回または２回の出現によって場合により置換されているＣ１〜４脂肪族であり；各ＪＲは、独立して、フルオロ、−ＯＪＲ１、または窒素から選択される２個までの原子を有し、３個までのＪＲ２基によって場合により置換されている５員ヘテロアリール環であり；各ＪＲ１は、独立して、水素、Ｃ１〜４脂肪族、またはＣ３〜６脂環式から選択され、３個までのＪＲ２基によって場合により置換されており；各ＪＲ２は、独立して、フルオロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜６脂環式から選択され；Ｒ２は、Ｃ１〜４脂肪族であり；そしてＲ３は、６員または１０員アリール環であり、窒素から選択される２個までの原子を有し、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＣ１〜４脂肪族、またはＮ（ＪＲ１）２から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換されており、ここで上記Ｃ１〜４脂肪族、または−ＯＣ１〜４脂肪族のそれぞれは、フルオロの３回までの出現によって場合により置換されている。
【００４２】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１ａ）であり；Ｒ２は、ＣＨ３であり；そしてＲ３は、キノリニル、キノキサリニル、またはピリジニル環であり、各々は、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＣ１〜４脂肪族、またはＮ（ＪＲ１）２から独立して選択される２個までの置換基によって場合により置換されており、ここで上記Ｃ１〜４脂肪族、または−ＯＣ１〜４脂肪族のそれぞれは、フルオロの３回までの出現によって場合により置換されている。
【００４３】
また別の実施形態において、Ｒ３は、
【００４４】
【化８】
2013506691.tif 000009
から選択される、場合により置換されている基である。
【００４５】
式Ｉの化合物についての一実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＦ３から独立して選択される１個〜２個の基によって場合により置換されている。
【００４６】
別の実施形態において、Ｒ１ａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または
【００４７】
【化９】
2013506691.tif 000010
によって置換されているＣ２〜３アルキルである。
【００４８】
また別の実施形態において、Ｒ１ａは、
【００４９】
【化１０】
2013506691.tif 000011
によって置換されているＣ２〜３アルキルである。
【００５０】
さらなる実施形態において、Ｒ１ａは、１個のＪＲによって場合により置換されているＣ２〜３アルキルである。
【００５１】
別の実施形態において、Ｒ１ａは、
【００５２】
【化１１】
2013506691.tif 000012
によって置換されているＣ２〜３アルキルである。
【００５３】
また別の実施形態において、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）は、
【００５４】
【化１２】
2013506691.tif 000013
である。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、表１に列挙する化合物の群から選択される化合物を特徴とする。
【００５６】
表１
【００５７】
【表１−１】
2013506691.tif 000014
【００５８】
【表１−２】
2013506691.tif 000015
本発明は、本発明の化合物および製薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物も特徴とする。
【００５９】
一実施形態において、組成物は、多発性硬化症を処置するための薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤、または免疫抑制剤から選択される治療剤を含む。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、自己免疫疾患または脳もしくは脊髄の炎症性疾患から選択される疾患または状態を処置する、または上記疾患または状態の重症度を軽減する方法であって、該患者に本発明の化合物またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法を特徴とする。
【００６１】
さらなる実施形態において、疾患または障害は多発性硬化症である。
【００６２】
別の実施形態において、処置方法は、患者に本発明の化合物または組成物およびさらなる治療剤を投与するステップを含み、ここでさらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり、化合物もしくは組成物と共に単回投薬形として、または複数回投薬形の一部として個別に投与される。このようなさらなる治療剤の例は、多発性硬化症を処置するのに有用な治療剤、たとえばベータインターフェロン、グラチラマー（ｇｌａｔｉｒａｍｉｒ）、ナタリズマブ、またはミトキサントロンである。
【００６３】
本発明は、生体試料でのＰＩ３Ｋ−ガンマキナーゼ活性を阻害する非治療的方法であって、該生体試料を式Ｉの化合物、または該化合物を含有する組成物と接触させるステップを含む方法も特徴とする。
【００６４】
本発明の化合物の組成物、製剤、および投与
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載する任意の式およびクラスの化合物を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、表１の化合物を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成物は、さらなる治療剤をさらに含む。
【００６５】
別の実施形態により、本発明は、本発明の化合物またはその製薬的に許容される誘導体および製薬的に許容される担体、アジュバント、もしくはビヒクルを含む組成物を提供する。一実施形態において、本発明の組成物における化合物の量は、生体試料または患者におけるＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋγを測定可能なほど阻害するのに有効である量である。別の実施形態において、本発明の組成物における化合物の量は、ＰＩ３Ｋαを測定可能なほど阻害するのに有効である量である。一実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物が必要な患者への投与のために製剤される。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤される。
【００６６】
「患者」という用語は、本明細書で使用するように、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００６７】
本発明の化合物のいくつかは処置のために遊離形で、または適切な場合には、その製薬的に許容される誘導体として存在できることも認識されるであろう。本発明により、製薬的に許容される誘導体は、これに限定されるわけではないが、必要な患者への投与時に、本明細書に別途記載するような化合物、またはその代謝産物もしくは残基を直接または間接的に与えることができる、製薬的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、またはその他の付加体もしくは誘導体を含む。本明細書で使用するように、「その阻害活性代謝産物または残基」という用語は、その代謝産物または残基もＰＩ３Ｋの阻害薬である。
【００６８】
本明細書で使用するように、「製薬的に許容される塩」という用語は、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織の接触で使用するのに適切である、このような塩を指す。
【００６９】
製薬的に許容される塩は、当分野で周知である。たとえばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み入れられている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９，１９７７で製薬的に許容される塩について記載している。本発明の化合物の製薬的に許容される塩は、好適な無機および有機の酸および塩基に由来する塩を含む。製薬的に許容される非毒性酸添加塩の例は、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸または有機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸によって、またはイオン交換などの当分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の製薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオ酸塩、乳酸塩、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などを含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩を含む。本発明は、本明細書で開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想する。このような四級化によって、水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が得られ得る。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる製薬的に許容される塩は、適切な場合、ハライド、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、Ｃ１〜８スルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成された、非毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンを含む。
【００７０】
上述のように、本発明の製薬的に許容される組成物は、本明細書で使用するような、所望の特定の投薬形に適した、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存料、固体結合剤、滑沢剤などを含む、製薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。そのそれぞれの内容が参照により本明細書に組み入れられている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００５．ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋには、製薬的に許容される組成物の製剤に使用される様々な担体およびその公知の調製技法が開示されている。任意の従来の担体媒体が、任意の望ましくない生物効果を生じること、またはそうでなければ製薬的に許容される組成物のその他の成分と有害な方式で相互作用することなどによって本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲であることが考慮される。
【００７１】
製薬的に許容される担体として作用できる物質のいくつかの例は、これに限定されるわけではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、たとえば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖、たとえばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、たとえばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、たとえばココアバターおよび坐剤ワックス；油、たとえばラッカセイ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール；たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液を含み、同様に他の非毒性適合性滑沢剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、同様に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存料および抗酸化剤も、製剤者の判断に従って組成物中に存在することができる。
【００７２】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、鼻内に、頬側に、経膣的に、または移植されたリザーバによって投与され得る。「非経口的な」という用語は、本明細書で使用するように、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、眼内、肝臓内、病巣内、硬膜外、脊髄内、および頭蓋内注射または輸液技法を含む。好ましくは、組成物は経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射形は、水性または油性懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当分野で公知の技法に従って製剤され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶液中の、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射用液剤または懸濁剤でもあり得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として通常使用される。
【００７３】
この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が使用され得る。脂肪酸、たとえばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の製薬的に許容される油、たとえばオリーブ油またはヒマシ油と同様に、特にそのポリオキシエチル化形で、注射用剤の調製において有用である。これらの油性液剤または懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、たとえばカルボキシメチルセルロースまたは乳剤および懸濁剤を含む製薬的に許容される投薬形の製剤で一般に使用される同様の分散剤も含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤、たとえばトウィーン、スパン、および製薬的に許容される固体、液体または他の投薬形の製造で一般に使用される他の乳化剤または生物学的利用能向上剤も、製剤の目的で使用され得る。
【００７４】
本発明の製薬的に許容される組成物は、これに限定されるわけではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口的に許容される投薬形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムも通例添加される。カプセル形での経口投与では、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁剤が経口使用に必要であるとき、活性成分は乳化剤および懸濁化剤と組合される。所望ならば、ある甘味料、香味料および着色剤も添加され得る。
【００７５】
代わりに、本発明の製薬的に許容される組成物は、経直腸投与用の坐剤の形で投与され得る。これらは薬剤を、室温にて固体であるが、直腸温度にて液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出するであろう、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質は、ココアバター、ミツロウおよびポリエチレングリコールを含む。
【００７６】
本発明の製薬的に許容される組成物は、特に処置の対象が眼、皮膚または下部消化管の疾患を含む、局所適用によって容易に接近可能である領域および器官を含むときに、局所的にも投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域または器官それぞれに対してただちに調製される。
【００７７】
下部消化管への局所適用は、経直腸坐剤製剤（上を参照）または好適な浣腸製剤によって行うことができる。局所経皮パッチも使用され得る。
【００７８】
局所適用では、製薬的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏に製剤され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体は、これに限定されるわけではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含む。代わりに、製薬的に許容される組成物は、１つ以上の製薬的に許容される担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適なローションまたはクリームに製剤することができる。好適な担体は、これに限定されるわけではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セチルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含む。
【００７９】
眼科使用では、製薬的に許容される組成物は、たとえば等張性ｐＨ調整滅菌食塩水もしくは他の水溶液による微粒子化懸濁剤として、または好ましくは、等張性ｐＨ調整滅菌食塩水もしくは他の水溶液による液剤として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料を用いてまたは用いずに製剤され得る。代わりに、眼科使用では、製薬的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤され得る。本発明の製薬的に許容される組成物は、鼻内エアゾールまたは吸入剤によっても投与され得る。このような組成物は、製薬的製剤の分野で周知の技法に従って調製され、食塩水による液剤として、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存料、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して調製され得る。
【００８０】
最も好ましくは、本発明の製薬的に許容される組成物は、経口投与用に製剤される。
【００８１】
経口投与用の液体投薬形は、これに限定されるわけではないが、製薬的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体投薬形は、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングルコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの、当分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有し得る。経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバント、甘味料、香味料および香料を含むこともできる。
【００８２】
注射用調製物、たとえば滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤でもあり得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液（米国薬局方）および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として通常使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用剤の調製で使用される。
【００８３】
注射用製剤は、たとえば細菌保持フィルタによる濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を包含することによって滅菌することができる。
【００８４】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を低速化することがしばしば望ましい。このことは水溶性に乏しい結晶性またはアモルファス物質の液体懸濁剤の使用によって達成され得る。そして化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、その溶解速度は次に結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。代わりに、油性ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって、非経口に投与された化合物形の遅延吸収が達成される。注射用デポー形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および使用した特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射用製剤は、化合物を体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に捕捉することによっても調製される。
【００８５】
経直腸または経膣投与用組成物は好ましくは坐剤であり、坐剤は、本発明の化合物を、周囲温度にて固体であるが、体温にて液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶融して、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる。
【００８６】
経口投与用の固体投薬形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤を含む。このような固体投薬形では、活性化合物は少なくとも１つの不活性な製薬的に許容される賦形剤または担体、たとえばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸２カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、たとえばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム、ｃ）保湿剤、たとえばグリセロール、ｄ）崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、たとえばパラフィン、ｆ）吸収加速剤、たとえば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、たとえばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、たとえばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形は緩衝剤も含み得る。
【００８７】
同様の種類のこのような固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろんのこと、ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形は、腸溶コーティングおよび製薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは場合により乳白剤を含有することがあり、活性成分を消化管のある部分でのみ、または優先的に、場合により遅延方式で放出する組成物であることも可能である。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスを含む。同様の種類のこのような固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろんのこと、高分子量のポリエチレン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコールなどの賦形剤を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用され得る。
【００８８】
活性化合物は、上記の１つ以上の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形であることも可能である。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体投薬形では、活性化合物は少なくとも１つの不活性な希釈剤、たとえばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。このような投薬形は、通常の実施と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、たとえば打錠滑沢剤および他の打錠助剤、たとえばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースも含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形は緩衝剤も含み得る。これらは場合により乳白剤を含有することがあり、活性成分を消化管のある部分でのみ、または優先的に、場合により遅延方式で放出する組成物であることも可能である。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスを含む。
【００８９】
本発明の化合物の局所または経皮用投薬形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチを含む。活性成分は、必要に応じて、滅菌条件下で、製薬的に許容される担体および任意の必要とされる保存料または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲に含まれるとして意図される。さらに本発明は、体への化合物の制御送達を提供するさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を意図する。このような投薬形は、化合物を適正な媒体に溶解または懸濁させることによって作製することができる。皮膚を通じた化合物の流量を増加させるために、吸収向上剤も使用することができる。速度は、速度制御膜を設けること、またはポリマーマトリクスもしくはゲルに化合物を分散させることのどちらかによって制御することができる。
【００９０】
本発明の化合物は、投与を容易にして、投薬量を均一にするために、好ましくは投薬単位形に製剤される。「投薬単位形」という表現は、本明細書で使用するように、処置される患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日総使用量は、正常な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用した具体的な化合物の活性；使用した具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事；使用した具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療期間；使用した具体的な化合物と組合せてまたは同時に使用した薬物、および医学分野で周知の同様の因子を含む、多様な因子に依存するであろう。
【００９１】
単回投薬形で組成物を生成するために担体物質と組合され得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変化するであろう。好ましくは、組成物は、阻害薬の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量がこれらの組成物を摂取する患者に投与できるように製剤されるべきである。
【００９２】
特定の条件、または処置もしくは予防される疾患に応じて、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤も、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書で使用するように、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている疾患または状態に適切である」ことが公知である。さらなる治療剤の例は下で与える。
【００９３】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物中で通常投与される量を超えないであろう。好ましくは、現在開示する組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％に及ぶであろう。
【００９４】
本発明の化合物および組成物の使用
一実施形態において、本発明は、患者の脳または脊髄におけるＰＩ３Ｋ活性を阻害する方法であって、該患者に本発明の化合物または組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、患者の脳または脊髄のＰＩ３Ｋ媒介状態または疾患を処置する、または上記ＰＩ３Ｋ媒介状態または疾患の重症度を軽減する方法を含む。「ＰＩ３Ｋ媒介疾患」という用語は、本明細書で使用するように、ＰＩ３Ｋアイソフォームが役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害状態を意味する。一実施形態において、ＰＩ３ＫアイソフォームはＰＩ３Ｋγである。別の実施形態において、ＰＩ３ＫアイソフォームはＰＩ３αである。さらなる実施形態において、本発明は、中枢神経系のＰＩ３Ｋ媒介疾患を処置する方法を含む。このような症状は、制限なく、中枢神経系の炎症性疾患、癌、および自己免疫関連疾患を含む。したがって本発明は、患者の中枢神経系の癌、自己免疫疾患、または炎症性疾患から選択される状態の疾患を処置する、または上記状態の疾患の重症度を軽減する方法であって、該患者に本発明の化合物または組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、脳または脊髄の癌を処置する、または上記癌の重症度を軽減する方法を提供する。このような癌の例は、制限なく、高グレード侵襲性星状細胞腫（たとえば未分化星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ））、高グレード侵襲性星状細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣細胞腫、脳転移、癌性／リンパ腫性髄膜炎、原発性ＣＮＳリンパ腫、および転移性脊椎腫瘍を含む。
【００９７】
別の実施形態において、本発明は、中枢神経系の炎症性または自己免疫疾患または障害を処置する、または上記疾患または障害の重症度を軽減する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、中枢神経系の炎症性または自己免疫疾患または障害の症状を処置する、または上記症状の重症度を軽減する方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、神経炎症を処置する方法を提供する。このような疾患または障害は、制限なく、多発性硬化症、横断脊髄炎、進行性多巣性白質脳症、髄膜炎、脳炎、脊髄炎、脳脊髄炎、頭蓋内または脊髄内膿瘍、頭蓋内静脈洞の静脈炎または血栓性静脈炎、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症、ＨＩＶ−Ｉ型認知症、前頭側頭葉認知症、外傷性脳または脊髄損傷、自閉症、またはプリオン病を含む。
【００９８】
本発明の化合物または組成物は、１つ以上のさらなる治療剤と共に投与されることがあり、ここでさらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり、さらなる治療剤は、本発明の化合物もしくは組成物と共に、単回投薬形として、または化合物もしくは組成物とは別に複数回投薬形の一部として投与される。さらなる治療剤は、本発明の化合物と同時に、または別の時点に投与され得る。後者の場合では、投与をたとえば６時間、１２時間、１日、２日、３日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、または２カ月ずらすことができる。
【００９９】
本発明の化合物と組合され得る化学療法剤または他の抗増殖剤の非制限的な例は、タキサン、アロマターゼ阻害薬、アントラサイクリン、微小管標的薬、トポイソメラーゼ毒薬、標的化モノクローナルまたはポリクローナル抗体、分子標的または酵素の阻害薬（たとえばキナーゼ阻害薬）、またはシチジン類似体を含む。一実施形態において、さらなる化学療法剤は、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、アバスチン（商標）（ベバシズマブ）アザチオプリン、ビカルタミド、ブレオマイシン、カンプトセシン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン（ａｒａＣ）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、エキセメスタン、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルタミド、ジェムザール（商標）（ゲムシタビン）、グリベック（商標）（イマタニブ）、ヘルセプチン（商標）（トラスツズマブ）、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、インターロイキン、イリノテカン、レトロゾール、ロイプロリド、ロムスチン、ロバスタチン、メクロレタミン、メゲストロール、メルファラン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ミノシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ナベルビン、ノコダゾール、プラチナ誘導体、たとえばシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン、ラロキシフェン、タモキシフェン、タキソテール（商標）（ドセタキセル）、タキソール（商標）（パクリタキセル）、テニポシド、トポテカン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、またはゾラデックス（商標）（ゴセレリン）である。別の化学療法剤は、サイトカイン、たとえばＧ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）であることも可能である。また別の実施形態において、本発明の化合物、またはその製薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体は、手術、放射線療法と組合せて、または標準化学療法の組合せ、たとえばこれに限定されるわけではないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミド）、ＡＣＴもしくはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミド、およびパクリタキセル）、またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、およびプレドニゾン）と共に投与され得る。
【０１００】
さらなる治療剤は、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するのに有用な治療剤、たとえばベータインターフェロン（たとえばアボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標）、グラチラマー（コパクソン（登録商標））、タイサブリ（登録商標）（ナタリズマブ）、ベータセロン（登録商標）（ＩＮＦ−ベータ）、およびミトキサントロンも含む。
【０１０１】
本発明は、生体試料を本発明の化合物または組成物と接触させるステップを含む、生体試料におけるＰＩ３Ｋキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。「生体試料」という用語は、本明細書で使用するように、生物外部の試料を意味して、制限なく、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得た生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液もしくはその抽出物を含む。生体試料におけるキナーゼ活性、特にＰＩ３Ｋキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の多様な目的のために有用である。このような目的の例は、これに限定されるわけではないが、生体標本の貯蔵および生物学的アッセイである。一実施形態において、生体試料におけるＰＩ３Ｋキナーゼ活性を阻害する方法は、非治療的方法に制限される。
【０１０２】
本発明の化合物の調製
本明細書で使用するように、すべての省略形、記号および規則は、現代の科学文献で使用されるものと一致する。たとえばＪａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．，Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照。以下の定義は、本明細書で使用する用語および省略形を説明する：
ＡＴＰ          アデノシン三リン酸
ブライン        ＮａＣｌ飽和水溶液
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＩＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ          ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ          ジチオトレイトール
ＥＳＭＳ        エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ２Ｏ        エチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エチルアルコール
ＨＥＰＥＳ      ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ      液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ            メチル
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭＴＢＥ        メチルｔ−ブチルエーテル
ＭＣ            メチルセルロース
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリドン
ＰＢＳ          リン酸緩衝食塩水
Ｐｈ            フェニル
ＲＴまたはｒｔ  室温
ｔＢｕ          三級ブチル
ＴＣＡ          トリクロロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＥＡ          トリエチルアミン
一般合成手順
一般に、本発明の化合物は、本明細書に記載する方法によって、または当業者に公知の他の方法によって調製され得る。
【実施例】
【０１０３】
（実施例１）式Ｉの化合物の一般的な調製
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ａ）２である、式Ｉの化合物の調製をスキーム１に示す。したがって、Ｒ２が式Ｉの化合物について定義された通りである、式Ａ１の化合物を、ｎ−ＢｕＬｉと反応させてピラゾールの５位をメタレーションし、その後、ブロモシアンと反応させて、臭素がピラゾールの５位にある、式Ａ２の化合物を調製する。式Ａ２の化合物をヒドロキシルアミンで処理して式Ａ３の化合物を形成することによって、２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル保護基を除去した。式Ａ３の化合物の第一アミンを、活性カルボン酸（Ｌは活性化ヒドロキシル基またはハロゲン化物である）と反応させて、アミド（例えば、Ｒ１ａが式Ｉの化合物について定義された通りである、式Ａ４の化合物）を形成し得る。あるいは、式Ａ３の化合物の第一アミンを、塩基性条件下でカルボニルイミダゾールと反応させて、式Ａ６の化合物を形成し得る。塩基性条件下でアミン［例えば、ＨＮ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）］またはアルコール（例えば、ＨＯＲ１ａ）との次の反応は、式Ａ７の化合物を提供する。式Ａ４またはＡ７のブロモピラゾールを、薗頭カップリング条件（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ／ＣｕＩ／トリエチルアミン／アセトニトリル）下で、場合により置換されているアリールアセチレンまたはヘテロアリールアセチレン（例えば、Ｒはフェニル／ナフチル（ｎａｐｔｈａｌ）または５〜１０員ヘテロアリール）と反応させて、式Ａ５またはＡ８の化合物をそれぞれ生成し得る。薗頭カップリングの概説に関しては、Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １０７（３）：８７４，２００７を参照のこと。１−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）−３−（５−（（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）エチニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素（化合物５）の例示的な調製を実施例３に提供する。スキーム１によって提示される合成経路のバリエーションにおいて、式Ａ２の化合物を、まず、薗頭カップリング条件下で、場合により置換されているアリールアセチレンまたはヘテロアリールアセチレンと反応させ、その後、２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル保護基を除去し、次に、得られた第一アミンを合成し得る。このようなスキームを、式１の合成において例示し、実施例４に示す。
【０１０４】
【化１３】
2013506691.tif 000016
（実施例２）５−エチニル−２，３−ジメトキシピリジン（化合物１００６）の調製
スキーム２のステップ２−ｉに示されるように、ＣａＣｌ２（４０．０ｇ、３５７．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．０Ｌ）およびＨ２Ｏ（２５０．０ｍＬ）中の３−メトキシ−２−ニトロピリジン（化合物１００１、５０．０ｇ、３２５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へと加えた。反応混合物を７５℃まで温め、鉄金属（４６．０ｇ、８１１．０ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって慎重に分けて（ｐｏｒｔｉｏｎ  ｗｉｓｅ）加えた。得られた反応混合物を７５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を、周囲温度まで冷却し、ケイ藻土を介して濾過した。このケイ藻土をＥｔＯＨ（２×５００ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：１、２．０Ｌ）中に懸濁させ、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２−アミノ−３−メトキシピリジン（化合物１００２、３６．０ｇ、８９％の収率）を得た。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  １２５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５（ｄｄ，１Ｈ），  ７．０（ｄｄ，１Ｈ），  ６．５（ｄｄ，１Ｈ），  ５．５５）ｂｒ  ｍ，２Ｈ），  ３．７５（ｓ，３Ｈ）．
スキーム２のステップ２−ｉｉに示されるように、臭素（６．３ｍＬ、１２０．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で３０分間にわたって滴下して、酢酸（１５０．０ｍＬ）中の化合物１００２（１５．０ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へと加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、トルエン（２×１００ｍＬ）の添加および続く減圧下での除去によって酢酸を除去した。残留物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ＝７まで中和した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄色の固体として５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン（化合物１００３、２０．０ｇ、８２％の収率）を得た。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ２０３／２０５；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５５（ｄ，１Ｈ），  ７．１４（ｄ，１Ｈ），  ５．９１（ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ３．８（ｓ，３Ｈ）．
スキーム２のステップ２−ｉｉｉに示されるように、４８％の臭化水素酸（９５．５ｍＬ、５６６．４ｍｍｏｌ）中の化合物１００３（１０．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃まで冷却し、臭素（２５．２ｇ、１５７．６ｍｍｏｌ）を加え、その後、亜硝酸ナトリウム（４２．５ｍＬ、２４６．３ｍｍｏｌ）の４０重量％の溶液を２０分間にわたって加えた。漆黒色の不均一な溶液になった反応混合物を０℃で１時間撹拌した。５０％のＮａＯＨ水溶液を用いて、この反応混合物のｐＨを１３に調整した。１時間超にわたって、この混合物を周囲温度まで温めた後、トルエン（２００．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、一晩静置した。有機層を分離し、水層をトルエン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄茶色の固体として２，５−ジブロモ−３−メトキシピリジン（化合物１００４、１３．０ｇ、９４％の収率、約９５％の純度）を得た。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ２６６／２６８／２７０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），  ７．８（ｓ，１Ｈ），  ３．９３（ｓ，３Ｈ）．
スキーム２のステップ２−ｉｖに示されるように、化合物１００４（１３．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）およびメタノール中の２５重量％のＮａＯＭｅ（９５．０ｍＬ、４３８．３ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で３時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルおよびブラインを、その混合物へと加えた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（化合物１００５、９．１ｇ、９５％の収率）を提供した。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ２１８／２２０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８（ｄ，１Ｈ），  ７．４６（ｄ，１Ｈ），  ３．８１（ｓ，３Ｈ），  ３．８６（ｓ，３Ｈ）．
スキーム２のステップ２−ｖに示されるように、化合物１００５を、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１．５６ｇ，  ２．２３ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（３００ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ）と一緒に２００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に懸濁させた。この混合物をＮ２で１０分間フラッシュした。トリエチルアミン（１４．０ｍＬ、１０．１４ｇ、０．１ｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１１．３ｍＬ、７．８４ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）（５００ｍｇ；２．６５ｍｍｏｌ）の添加前に撹拌をさらに１５分間続けた。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次に、Ｎ２下で４０℃にて５時間加熱した。この混合物をケイ藻土のパッドを介して吸引濾過し、これを追加のＴＨＦで洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、水（２×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去し、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、ベージュ色の固体として２，３−ジメトキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（５．７ｇ）を提供した。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ２３６；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９（ｄ，  Ｊ＝  １．８８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１（ｄ，  Ｊ＝１．８８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２（ｓ，３Ｈ），  ３．８９（ｓ，３Ｈ），  ０．１２（ｓ，９Ｈ）．この物質および１当量の粉末炭酸カリウムをメチル−ｔ−ブチルエーテル／メタノール／ＴＨＦ（１：１：１）中で周囲温度にて一晩撹拌した。この反応混合物をケイ藻土のパッドを介して吸引濾過し、追加のメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で油状物まで減らし、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ（１：１）〜ＤＣＭ）によって精製して、油状物として化合物１００６（２．０７ｇ、３９％の収率）を提供し、それは静置すると凝固した。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ２１８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９（ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ）．  ４．０２（ｓ，３Ｈ）．  ３．８（ｓ，３Ｈ），  ３．０９（ｓ，１Ｈ）．
【０１０５】
【化１４】
2013506691.tif 000017
（実施例３）３−Ｎ−（４−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）エチニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（化合物５）の調製
化合物１０１０を、Ｃｈｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４９（７），１１２４−１１２７，１９８４の手順に従って調製した。したがって、スキーム３のステップ３−ｉに示されるように、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（化合物１００７、２．８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）および２，５−ヘキサンジオン（３．３８ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのトルエン中に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸（１．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を還流し、反応物から生じた水を、ディーンスタークトラップに収集した。もはや水が生じなくなったら（約４時間）、この反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。溶離液としてジクロロメタンを用いて、残留物をシリカゲルのプラグに通して油状物をもたらし、それは静置すると凝固した。この固体を粉々にし、ヘキサン中に懸濁させ、１時間激しく撹拌し、濾過によって収集して、白い粉末として３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（化合物１００８、５．０ｇ、９８％の収率）を提供した。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  １７５；    １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８（ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４（ｄ，  Ｊ  ＝  ４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４（ｓ，２Ｈ），  ３．９５（ｓ，３Ｈ），  ２．０９（ｓ，６Ｈ）．
スキーム３のステップ３−ｉｉに示されるように、窒素雰囲気下で化合物１００８（２．０ｇ；１１．４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶かした。−７８℃まで冷却後、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（７．８ｍＬ、１２．４８ｍｍｏｌ）を、その混合物へと滴下して加えた。この反応物を、窒素下で−７８℃にて１．５時間撹拌した。別個のフラスコ内で、ブロモシアン（１．３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を３ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶かした。この溶液をゆっくりと化合物１００８の溶液へと移動し、反応が周囲温度になるようにした。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルと水との間に分配した。有機物を、追加の水、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製して、白い粒状の物質として５−ブロモ−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（化合物１００９、１．９２ｇ、６６．３％の収率）を生成した。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ２５４；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ６．２１（ｓ，１Ｈ），  ５．８４（ｓ，２Ｈ），  ３．９０（ｓ，３Ｈ），  ２．１．０（ｓ，６Ｈ）．
スキーム３のステップ３−ｉｉｉに示されるように、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を粉末にし、１２ｍＬのエタノール中で周囲温度にて３０分間撹拌した。１．２ｍＬの水および１．２ｍＬのエタノール中に溶解されたＫＯＨ（１．１ｇ、１９．５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えて、粘稠な白いペーストを形成した。４ｍＬのエタノール中の化合物１００９の溶液を次に加え、この反応混合物を加熱して穏やかな還流で２３時間加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間に分配した。Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液を加えてｐＨを１０に調整し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。油状の結晶性残留物を最小限の量のＥｔＯＡｃに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白い固体として５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（化合物１０１０、１．５ｇ、６９．８％の収率）を提供した。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  １７６；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ５．５（ｓ，１Ｈ），  ４．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）  ｅｘ，  ３．９４（ｓ，３Ｈ）．
スキーム３のステップ３−ｉｖに示されるように、化合物１０１０（４．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、３．６９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）と一緒に１００ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に懸濁させ、反応物を窒素雰囲気下で３．０時間還流した。この反応混合物を減圧下で最小限の体積まで濃縮し、等しい体積のヘキサンを加えて、粘着性の粒状の白い沈殿物を生成した。濾過によって固体を収集し、追加のＤＣＭ／ヘキサン（１：１）で洗浄して、細かい粒状の沈殿物としてＮ−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（化合物１０１１、１．１１ｇ）を提供した。この物質を、次の反応において、そのままで直接使用した。
【０１０６】
スキーム３のステップ３−ｖに示されるように、２−（シクロプロピルメトキシ）−２−エチルアミン（４７３ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の化合物１０１１（１．１１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）へと加え、得られた溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、１−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（２−（シクロプロピルメトキシ）エチル）尿素（化合物１０１２、７７５ｍｇ、５９％の収率）を提供した。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ３１８；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），  ７．１９（ｍ，１Ｈ），  ５．９０（ｍ，１Ｈ），  ３．７６（ｓ，３Ｈ），  ３．６１（ｍ，２Ｈ），  ３．５１（ｍ，２Ｈ），  ３．３３（ｄ，２Ｈ），  １．０７（ｍ，１Ｈ），  ０．５４（ｍ，２Ｈ），  ０．５０（ｍ，２Ｈ）．
スキーム３のステップ３−ｖｉに示されるように、化合物１０１２（５０ｍｇ  ０．１５７ｍｍｏｌ）および５−エチニル−２，３−ジメトキシピリジン（化合物１００６、１８３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ジオキサン中に溶解させた。この溶液を窒素で５分間フラッシュし、その後、窒素雰囲気下でＰｄＰ（Ｐｈ３）４（３６．４ｍｇ、０．０３１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（９３μＬ、６７ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。１分間の撹拌後、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）（６．０ｍｇ；０．０３１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１時間加熱した。まだ温かい間に、この混合物をケイ藻土のパッドを介して濾過し、エーテルで洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をメタノール中に溶解させ、少量の６Ｎの塩酸で酸性にし、逆相ＨＰＬＣ（５〜１００％  ５．０ｍＭ  ＨＣｌ  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。純粋な生成物を含む画分を濃縮してメタノールを除去し、この濃縮物を凍結乾燥して、ベージュ色の固体として３−Ｎ−（４−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）エチニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（化合物５、１１．９ｍｇ、２７％の収率）を生成した。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ４００．
【０１０７】
【化１５】
2013506691.tif 000018
（実施例４）Ｎ−（１−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド（化合物１）の調製
スキーム４のステップ４−ｉに示されるように、化合物１００９（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および３−エチニルピリジン（２５４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ｐ−ジオキサン中に溶解させ、窒素ガスで１０分間フラッシュした。トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８４１ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素ガスでさらに３分間フラッシュおよびパージした。ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）（７４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をオイルバス中で８０℃にて１時間加熱した。この混合物をオイルバス中で１時間ゆっくり冷却した。この固体を濾過し、濾液を４倍体積のヘキサンで希釈した。得られた溶液を、得られた緑色のアモルファス固体から分離し、減圧下でオレンジ色の油状物へと減らした。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）のよる精製によって、３−（（３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチニル）ピリジン（化合物１０１４）を生成した。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ２７７；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８４（ｍ，１Ｈ），  ７．６７（ｍ，１Ｈ），  ７．４７（ｍ，１Ｈ），  ７．３２（ｍ，１Ｈ），  ６．４８（ｓ，１Ｈ），  ５．８６（ｓ，２Ｈ），  ４．０２（ｓ，３Ｈ），  ２．１２（ｓ，６Ｈ）．
スキーム４のステップ４−ｉｉに示されるように、細かく砕いた塩酸ヒドロキシルアミン（３６０ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を２．０ｍＬのエタノール中で３０分間撹拌し、その後、エタノール／水（１：１、４００μＬ総体積）中のＫＯＨ（１７９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、この撹拌懸濁物へと加えて、粘稠な白いペーストを形成した。エタノール中の濃縮溶液として化合物１０１４（５５０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃まで２４時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。この有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去して、赤色の油状物として１−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（化合物１０１５）を生成し、これは、静置すると結晶化した。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  １９９．この物質をさらなる精製なしで次のステップへと続けた。
【０１０８】
ステップ４−ｉｉからの化合物１０１５を２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（４１１μＬ、３０５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、その後、塩化アセチル（１５０μＬ、１６５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、沈殿物を分離し、最小限の量のＥｔＯＡｃ中に溶解させ、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルのプラグを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体としてＮ−（１−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド（化合物１、ＨＣｌ塩への変換後４００ｍｇ）を提供した。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ２４１；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），  ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，  ５Ｈｚ；１Ｈ），  ７．８（ｄｄｄ，Ｊ＝  １．８Ｈｚ，５Ｈｚ，８Ｈｚ；  ７．７  （ｂｒ  ｍ，１Ｈ），  ７．２（ｄｄ，  Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ；  １Ｈ），  ３．８８（ｓ，３Ｈ），  ２．１６（ｓ，３Ｈ）．
【０１０９】
【化１６】
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（実施例５）（Ｒ）−２−（シクロプロピルメトキシ）プロパン−１−アミン（化合物１０１９）の調製
スキーム５のステップ５−ｉに示されるように、シアノ水素化ほう素ナトリウム（５．２３ｇ、４０．８５ｍＬ、８３．２１ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（９０ｍＬ）および氷酢酸（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−アミノプロパン−２−オール（化合物１０１６、５．００ｇ、６６．５７ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（１４．１２ｇ、１３３．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へと、室温で１５分にわたって小分けして加えた。得られた黄色の溶液を６０℃で３時間加熱し、室温まで冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を水（２００ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３の溶液（２００ｍＬ）で塩基性にした。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して油状物をもたらし、これを中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶離）によって精製して、澄んだ粘性の油状物として（Ｒ）−１−（ジベンジルアミノ）プロパン−２−オール（化合物１０１７、１２．０ｇ、７０．６％の収率）を提供した。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ２５６．２６；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２６−７．３８（ｍ，１０  Ｈ），  ３．８７  ａｎｄ  ３．４２（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，４Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），  ２．４３（ｄ，Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，２Ｈ），  １．０８（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
スキーム５のステップ５−ｉｉに示されるように、水素化ナトリウム（１．２７８ｇ、５３．２４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１０１７（３．４ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へと、窒素下で室温にて小分けして加えた。得られた懸濁物を室温で３０分間撹拌し、次に７５℃で８時間加熱した。室温まで冷却後、この溶液を水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）へと注いだ。水層をエーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１、２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油状物を生じさせた。粗生成物を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって精製して、澄んだ粘性の油状物として（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−（シクロプロピルメトキシ）プロパン−１−アミン（化合物１０１８、３．１ｇ、７８％）を提供した。ＥＳＭＳ  （Ｍ＋１）  ＝  ３１０．３２；  １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１９−７．３８（ｍ，１０  Ｈ），  ３．７０  ａｎｄ  ３．５０（ＡＢｑ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，４Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４（ｍ，２Ｈ），  ２．５９（ｄｄ，Ｊ＝  ６．０，１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ２．４２（ｄｄ，Ｊ＝  ６．０，１５．０  Ｈｚ，１Ｈ）  １．０８（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，３Ｈ），  １．０２（ｍ，１Ｈ），  ０．４８（ｍ，２Ｈ），  ０．１５（ｍ，２Ｈ）．
スキーム５のステップ５−ｉｉｉに示されるように、１０％Ｐｄ／Ｃ（９３４ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中にギ酸アンモニウム（２．４５ｇ、３８．７８ｍｍｏｌ）および化合物１０１８（２．００ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を含む窒素脱ガスされた撹拌溶液へと、室温で加えた。添加後、この反応混合物を６０℃で１時間加熱し、室温まで冷却し、ケイ藻土を介して濾過し、これを引き続いてメタノール（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた油状物をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、収集した固体をジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、淡い黄色の油状物として（Ｒ）−２−（シクロプロピルメトキシ）プロパン−１−アミン（化合物１０１９、０．７２ｇ、８６％の収率）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ３．２１−３．４５（ｍ，３Ｈ），  ２．６７（ｍ，２Ｈ）  １．０９（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，３Ｈ），  １．０２（ｍ，１Ｈ），  ０．５１（ｍ，２Ｈ），  ０．１８（ｍ，２Ｈ）．（Ｓ）−２−（シクロプロピルメトキシ）プロパン−１−アミンは、（Ｓ）−アミノプロパン−２−オールから始めて、同様に調製され得る。
【０１１０】
【化１７】
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表２は、式Ｉのある化合物の分析によるキャラクタリゼーションデータを示す（空白欄は試験を実施しなかったことを示す）。表２の化合物番号は、表１に示した番号と一致する。
【０１１１】
表２
【０１１２】
【表２】
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本発明の化合物の生物学的アッセイ
（実施例４）ＰＩ３Ｋ阻害アッセイ
ベックマンコールターによるバイオメックＦＸを使用して、本発明の化合物の１００％ＤＭＳＯによる１０回の２．５倍段階希釈それぞれからの１．５μＬを、９６ウェルのポリスチレンプレート［コーニング、コースター  品番３６９７］の個別のウェル（以下、「試験ウェル」）に添加した。テストウェル１個には、化合物を含まない１．５μＬのＤＭＳＯも含有されていた。別のウェルには、ＤＭＳＯ中に酵素を完全に阻害することが公知である濃度で阻害薬が含有されていた（以下「バックグラウンドウェル」）。タイターテック社製マルチドロップを使用して、反応ミックス５０μＬ［１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、６０μＭホスファチジルイノシトール（４，５）ビスホスフェートｄｉＣ１６（ＰＩ（４，５）Ｐ２；アバンティ・ポーラー・リピッズ、カタログ番号８４００４６Ｐ）および対象とするＰＩ３Ｋアイソフォーム（アイソフォーム濃度については表３を参照）］を各ウェルに添加した。反応を開始させるために、ＡＴＰミックス５０μＬ［２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６μＭ  ＡＴＰ（１００μＣｉ／μｍ  ３３Ｐ−ＡＴＰ）］を各ウェルに添加して、続いてウェルを２５℃にて３０分間インキュベートした。各ウェルの最終濃度は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、３０μＭ  ＰＩ（４，５）Ｐ２、３μＭ  ＡＴＰ、および対象とするＰＩ３Ｋアイソフォーム（表３を参照）であった。各ウェルの最終化合物濃度は１０μＭ〜１ｎＭに及んだ。
【０１１３】
表３
【０１１４】
【表３】
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インキュベーション後、各ウェルの反応物を停止溶液５０μＬ［３０％  ＴＣＡ／水、１０ｍＭ  ＡＴＰ］の添加によって反応停止させた。反応停止させた各反応混合物を次に９６ウェルガラス繊維フィルタプレート［コーニング、コースター  品番３５１１］に移した。プレートを真空濾過して、改良したバイオテック製装置のＥＬＸ−４０５自動プレート洗浄機で１５０μＬの５％ＴＣＡ／水によって３回洗浄した。５０μＬのシンチレーション液を各ウェルに添加して、プレートをパーキンエルマーのトップカウント（商標）ＮＸＴ液体シンチレーションカウンタで読み取り、阻害値を表す３３Ｐカウントを得た。
【０１１５】
バックグラウンドウェルの値を各試験ウェルについて得られた値から引き、データをＭｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｏｎｅ，Ｃｏｍｍｅｎｔｓ  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．２：３４７−３６８，１９８５によって記載された競合的強結合Ｋｉ式に当てはめた。
【０１１６】
化合物１〜１５のそれぞれは、ＰＩ３Ｋ−ガンマの阻害について、２μＭ未満のＫｉを有した。化合物３、５〜９、１１、１２、および１４のそれぞれは、ＰＩ３Ｋ−ガンマの阻害について、０．１０μＭ未満のＫｉを有した。
【０１１７】
上述の発明は、理解を明瞭にする目的で例証および例示のために多少詳細に説明されているが、本発明の教示に照らして、添付請求項の趣旨および範囲から逸脱することなく、ある変更および修正を本発明に加え得ることは当業者に容易に明らかとなるであろう。
【国際調査報告】
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