(57)【要約】新規の3’-デオキシ-3’-アシルアミノスペクチノマイシン化合物を記述する。3’-デオキシ-3-アシルアミノスペクチノマイシン化合物および他のスペクチノマイシン類似体を結核の処置において、および微生物感染症の処置において用いる方法も記述する。【選択図】図１
2013500270.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013500270.tif 000049
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R5は-C(=O)R6であり、ここでR6は:
（ａ）-CH2NHC(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH(CH2C6H5)NHC(=O)CH2NH2、-CH2CH2NHC(=O)C6H5、および-CH2CH2NHC(=O)CH2C6H5からなるグループから選択され；または
（ｂ）ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、2-置換フェニル、4-ハロ-置換フェニル、-CH2R7、および-C(R8)2からなるグループから選択され；ここでR7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルからなるグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルからなるグループから選択され；そしてそれぞれのR8は独立してアリールもしくは置換アリールである；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
R1およびR2がそれぞれHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR2がそれぞれベンジルオキシカルボニルならびに１個以上のハロ、アルコキシ、およびニトロ基により置換されたベンジルオキシカルボニルからなるグループから選択されるアラルコキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR2がそれぞれベンジルオキシカルボニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R3がメチルまたはブチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R4がH、OH、メチル、またはメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R6が4-フルオロフェニルまたは2-フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R6がピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、トリアゾリル、トリアジニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルからなるグループから選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R6が-C(R8)2であり、それぞれのR8がフェニルまたは置換フェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物である、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2013500270.tif 000050
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルからなるグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルからなるグループから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
R7が4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、および2,3-ジフルオロフェニルからなるグループから選択される置換フェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
R7がピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルからなるグループから選択されるヘテロアリール基を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
R7が置換ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールがNH2、OH、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、アシル、アリール、アリールオキシ、および置換アリールからなるグループの内の１個以上で置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
R7が置換ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールがフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、フェニルアミノ、フェニル、およびトリフルオロメチルからなるグループの内の１個以上で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
R7がアラルキルまたは置換アラルキルであり、前記のアラルキルまたは置換アラルキルがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を含む、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
R7が窒素を含有するヘテロアリール基を含み、式（Ｉａ）の化合物が式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の内の１種類の構造を有する、請求項１０に記載の化合物：
【化３】
2013500270.tif 000051
【化４】
2013500270.tif 000052
または
【化５】
2013500270.tif 000053
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；
X1はCHまたはNであり；
X2およびX3はそれぞれO、S、またはNHであり；
R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立してH、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、N(R15)2、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、置換アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルおよび置換アリールからなるグループから選択され；
またはここでR9およびR10は合わせて、もしくはR11およびR12は合わせてアルキレンであり；そして
それぞれのR15は独立してH、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、および置換アリールからなるグループから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、その化合物が以下のものからなるグループから選択される、前記化合物：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-ピリジン-3-イル)プロピオニルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-4-フルオロベンゾイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ピリジン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-p-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-m-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリミジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-メトキシフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリダジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピラジン-2-イル)カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3(R)-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)]プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フルオロベンゼン-1-イル)カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,2-ジフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-(フェニルアミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(キノリン-8-イル)カルボニルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(tert-ブチルアミノ)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メチル)ブタノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル]ペンタノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ-3-メチル]ブタノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-(2-アミノアセトアミド)-3-フェニル]プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-3-ベンズアミドプロパノイルアミノスペクチノマイシン;および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-3-(2-フェニルアセトアミド)プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
その化合物が医薬的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
その化合物が塩酸塩または臭化水素酸塩である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
以下のもの：
（ａ）請求項１に記載の化合物；および
（ｂ）医薬的に許容できるキャリヤー
を含む医薬配合物。
【請求項２１】
その医薬的に許容できるキャリヤーがヒトにおいて医薬的に許容できる、請求項２０に記載の医薬配合物。
【請求項２２】
さらに追加の抗細菌化合物を含む、請求項２０に記載の医薬配合物。
【請求項２３】
その追加の抗細菌化合物が抗結核化合物である、請求項２２に記載の医薬配合物。
【請求項２４】
その追加の抗細菌化合物がイソニアジド、エタンブトール、リファンピシン、カナマイシン、カプレオマイシン、リネゾリド、およびストレプトマイシンからなるグループから選択される、請求項２２に記載の医薬配合物。
【請求項２５】
その配合物が経口または局所投与のためのものである、請求項２０に記載の医薬配合物。
【請求項２６】
それの処置を必要とする対象において細菌感染症を処置する方法であって、その方法がその対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法：
【化６】
2013500270.tif 000054
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R5は-C(=O)R6であり、ここでR6は:
（ａ）-CH2NHC(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH(CH2C6H5)NHC(=O)CH2NH2、-CH2CH2NHC(=O)C6H5、および-CH2CH2NHC(=O)CH2C6H5るからなるグループから選択され；または
（ｂ）ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、2-置換フェニル、4-ハロ-置換フェニル、-CH2R7、および-C(R8)2からなるグループから選択され；ここでR7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルからなるグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルからなるグループから選択され；そしてそれぞれのR8は独立してアリールまたは置換アリールである。
【請求項２７】
R1およびR2がそれぞれHである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
R3がメチルまたはブチルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
R4がH、OH、メチル、またはメトキシである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
R6が4-フルオロフェニルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
R6がピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルからなるグループから選択されるヘテロアリールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物である、請求項２６に記載の方法：
【化７】
2013500270.tif 000055
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルからなるグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルからなるグループから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【請求項３３】
R7が4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、および2,3-ジフルオロフェニルからなるグループから選択される置換フェニルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
R7がピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルからなるグループから選択されるヘテロアリール基を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
R7が置換ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールがNH2、OH、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、アシル、アリール、アリールオキシ、および置換アリールからなるグループの内の１個以上で置換されている、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
R7が置換ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールがフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、フェニルアミノ、フェニル、およびトリフルオロメチルからなるグループの内の１個以上で置換されている、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
R7がアラルキルまたは置換アラルキルであり、前記のアラルキルまたは置換アラルキルがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
R7が窒素を含有するヘテロアリール基を含み、式（Ｉａ）の化合物が式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の内の１種類の構造を有する、請求項３２に記載の方法：
【化８】
2013500270.tif 000056
【化９】
2013500270.tif 000057
または
【化１０】
2013500270.tif 000058
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；
X1はCHまたはNであり；
X2およびX3はそれぞれO、S、またはNHであり；
R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立してH、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、N(R15)2、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、置換アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルおよび置換アリールからなるグループから選択され；
またはここでR9およびR10は合わせて、もしくはR11およびR12は合わせてアルキレンであり；そして
それぞれのR15は独立してH、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、および置換アリールからなるグループから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３９】
請求項２６に記載の方法であって、その化合物が以下のものからなるグループから選択される、前記方法：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-ピリジン-3-イル)プロピオニルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-4-フルオロベンゾイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ピリジン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-p-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-m-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリミジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-メトキシフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリダジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3(R)-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)]プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-(フェニルアミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(キノリン-8-イル)カルボニルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(tert-ブチルアミノ)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メチル)ブタノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル]ペンタノイルアミノスペクチノマイシン;および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ-3-メチル]ブタノイルアミノスペクチノマイシン;
またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４０】
その化合物が経口で、または局所的に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４１】
追加の療法的化合物が式（Ｉ）の化合物の投与の前、後、または間にその対象に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４２】
その感染症がグラム陽性菌の感染症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項４３】
その感染症がバシラス・アンスラシス感染症、エンテロコッカス・フェカーリス感染症、およびストレプトコッカス・ニューモニエ感染症からなるグループから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４４】
その感染症がバシラス・アンスラシス感染症であり、式（Ｉ）の化合物が3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン、3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン、または3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
その感染症がストレプトコッカス・ニューモニエ感染症であり、式（Ｉ）の化合物が以下のものからなるグループから選択される、請求項４３に記載の方法：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3(R)-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)]プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリミジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-(フェニルアミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチル-アミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)-アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４６】
その感染症がエンテロコッカス・フェカーリス感染症であり、式（Ｉ）の化合物が以下のものからなるグループから選択される、請求項４３に記載の方法：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチル-アミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチル-アミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)-アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４７】
その感染症がマイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症であり、式（Ｉ）の化合物が以下のものからなるグループから選択される、請求項４３に記載の方法：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-p-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルアミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４８】
式（Ｉ）の化合物が以下のこと：
（ａ）感染の危険がある対象における細菌感染症；
（ｂ）細菌感染症の再発；および
（ｃ）それらの組み合わせ
の内の１つの発生を防ぐ、または低減するために予防的に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項４９】
式（Ｉ）の化合物が既存の細菌感染症を処置するために投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項５０】
それの処置を必要とする対象において結核を処置する方法であって、その方法がその対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法：
【化１１】
2013500270.tif 000059
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R5はアルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、およびアシルからなるグループから選択される。
【請求項５１】
R1およびR2がそれぞれHである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
R3がメチルまたはブチルである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
R4がH、OH、メチル、またはメトキシである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
R5がアシルである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
R5が構造-C(=O)R6を有し、ここでR6がアルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、および置換アリールからなるグループから選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
R6がヘテロアリール、置換ヘテロアリール、2-置換フェニル、4-ハロ-置換フェニル、-CH2R7、および-C(R8)2からなるグループから選択され；
R7がアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルからなるグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルからなるグループから選択され；そして
それぞれのR8が独立してアリールまたは置換アリールである；
請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
R6が-CH2NHC(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH(CH2C6H5)NHC(=O)CH2NH2、-CH2CH2NHC(=O)C6H5、および-CH2CH2NHC(=O)CH2C6H5からなるグループから選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物である、請求項５０に記載の方法：
【化１２】
2013500270.tif 000060
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルからなるグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルからなるグループから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【請求項５９】
R7が4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、および2,3-ジフルオロフェニルからなるグループから選択される置換フェニルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
R7がピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルからなるグループから選択されるヘテロアリール基を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
R7がピリジル、チアゾイル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択されるヘテロアリール基を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
R7が置換ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールがNH2、OH、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、アシル、アリール、アリールオキシ、および置換アリールからなるグループの内の１個以上で置換されている、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
R7が置換ヘテロアリールであり、そのヘテロアリールがフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、フェニルアミノ、フェニル、およびトリフルオロメチルからなるグループの内の１個以上で置換されている、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
R7がアラルキルまたは置換アラルキルであり、前記のアラルキルまたは置換アラルキルがヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６５】
R7が窒素を含有するヘテロアリール基を含み、式（Ｉａ）の化合物が式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の内の１種類の構造を有する、請求項５８に記載の方法：
【化１３】
2013500270.tif 000061
【化１４】
2013500270.tif 000062
または
【化１５】
2013500270.tif 000063
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；
X1はCHまたはNであり；
X2およびX3はそれぞれO、S、またはNHであり；
R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立してH、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、N(R15)2、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、置換アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルおよび置換アリールからなるグループから選択され；
またはここでR9およびR10は合わせて、もしくはR11およびR12は合わせてアルキレンであり；そして
それぞれのR15は独立してH、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、および置換アリールからなるグループから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６６】
その化合物が以下のものからなるグループから選択される、請求項５０に記載の方法：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-ピリジン-3-イル)プロピオニルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-4-フルオロベンゾイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ピリジン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-p-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-m-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-メトキシフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリダジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3(R)-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)]プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ-3-フェニル]プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-(フェニルアミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(キノリン-8-イル)カルボニルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチル-アミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチル-アミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(tert-ブチルアミノ)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メチル)ブタノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル]ペンタノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ-3-メチル]ブタノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ドデカノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-アミノ)-プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フェニルアセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-シクロプロピルメチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メチル)ブチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ドデシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-イル-メチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ)ベンジルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロ)ベンジルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-メチル)ベンジルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-フェニルエチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノプロパノイルアミノスペクチノマイシン;および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノ)アセチルアミノスペクチノマイシン;
またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６７】
その化合物が医薬的に許容できる塩である、請求項５０に記載の方法。
【請求項６８】
その化合物が塩酸塩または臭化水素酸塩である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
その化合物が経口で、または吸入により投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項７０】
さらにその対象に追加の療法的化合物を投与することを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項７１】
その追加の療法的化合物が抗生物質である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
その追加の療法的化合物が抗結核療法剤である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
その追加の療法的化合物がイソニアジド、エタンブトール、リファンピシン、カナマイシン、カプレオマイシン、リネゾリド、およびストレプトマイシンからなるグループから選択される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
式（Ｉ）の化合物が以下のこと：
（ａ）感染の危険がある対象におけるマイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症；
（ｂ）マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症の再発；および
（ｃ）それらの組み合わせ
の内の１つの発生を防ぐ、または低減するために予防的に投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項７５】
式（Ｉ）の化合物が既存のマイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症を処置するために投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項７６】
式（Ｉ）の化合物がマイコバクテリウム・ツベルクローシスの多剤耐性株の感染症を処置するために投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項７７】
式（Ｉ）の化合物が２５μｇ／ｍＬ以下のマイコバクテリウム・ツベルクローシスに対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）を有する、請求項５０に記載の方法。
【請求項７８】
以下のものからなるグループから選択される化合物：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-シクロプロピルメチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-イル-メチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ)ベンジルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロ)ベンジルアミノスペクチノマイシン;および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-フェニルエチルアミノスペクチノマイシン;
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７９】
それの処置を必要とする対象において細菌感染症を処置する方法であって、その方法がその対象に有効量（amound）の、以下のものからなるグループから選択される化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-シクロプロピルメチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-イル-メチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ)ベンジルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロ)ベンジルアミノスペクチノマイシン;および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-フェニルエチルアミノスペクチノマイシン。
【請求項８０】
請求項７９に記載の方法であって、その細菌感染症がエンテロコッカス・フェカーリス感染症であり、その方法が有効量の3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-イル-メチルアミノスペクチノマイシン、またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本明細書で開示する主題は、２００９年７月２４日に出願された米国仮特許出願一連番号６１／２２８，２６６の利益を主張し、その開示を本明細書にそのまま援用する。
【０００２】
政府の利益
この本明細書で開示する主題は、国立衛生研究所により与えられた助成金番号Ｒ０１ＡＩ０６２４１５の下で米国政府支援によりなされた。従って、米国政府は本明細書で開示する主題において一定の権利を有する。
【０００３】
技術分野
本明細書で開示する主題は新規スペクチノマイシン類似体のファミリーを提供し、結核および他の微生物感染症の処置におけるスペクチノマイシン類似体の使用を記述する。
【０００４】
略語
℃  ＝  摂氏温度
μg  ＝  マイクログラム
μL  ＝  マイクロリットル
μM  ＝  マイクロモーラー
ATCC  ＝  アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関
CBz  ＝  カルボキシベンジル
cfu  ＝  コロニー形成単位
DIPEA＝  ジイソプロピルエチルアミン
DMEM＝  ダルベッコ変法イーグル培地
DMSO＝  ジメチルスルホキシド
ESI  ＝  エレクトロスプレーイオン化
EtOH  ＝  エタノール
FBS  ＝  ウシ胎児血清
FIC  ＝  分画(Fractional)阻止濃度
HBTU  ＝  O-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
HIV  ＝  ヒト免疫不全ウィルス
hr  ＝  時間
IS  ＝  内部標準
IV  ＝  静脈内
kg  ＝  キログラム
LC  ＝  液体クロマトグラフィー
MDR  ＝  多剤耐性
MeOH  ＝  メタノール
mg  ＝  ミリグラム
MIC  ＝  最小阻止濃度
min  ＝  分
mL  ＝  ミリリットル
mmol  ＝  ミリモル
MS  ＝  質量分析
MW  ＝  分子量
rpm  ＝  毎分回転数
PCR  ＝  ポリメラーゼ連鎖反応
Pd-C  ＝  炭素上パラジウム
Spc  ＝  スペクチノマイシン
Stp  ＝  ストレプトマイシン
TB  ＝  結核
XDR  ＝  広範囲薬剤耐性
【背景技術】
【０００５】
結核の原因微生物であるマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）は、世界の最も成功した、および致命的に感染性の疾患の１つであるままである。世界保健機構は、毎年世界中で３００万を超える活動中の結核の症例が起きており、１００万を超える死亡をもたらしていると見積もっている。世界保健機構、ＷＨＯ報告２００７参照。ＨＩＶに感染した人はよりその疾患に感染しやすく、その疾患の活性型を発現しやすく、ＨＩＶの大流行が全世界に広がったため、これは全世界で観察されている結核の症例の数の最近の増大に著しく寄与してきた。疾病管理センター、ＴＢおよびＨＩＶの同時感染、２００６参照。結核に関する現在（currrently）推奨されている処置は、最低６ヶ月間の、リファンピン、イソニアジド、ピラジンアミドおよびエタンブトールを含む４種類の薬物計画である。この非常に長く負担となる計画は、患者によるノンコンプライアンスをもたらす。これが今度は診療所で見付かる増大する数の多剤耐性（ＭＤＲ）および広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ）株をもたらし、それに関する有効な療法的選択肢はひどく限られている。
【０００６】
従って、結核を処置するための新しい療法を開発する明らかな必要性が存在する。特に、例えばインビボでの強力な抗結核活性；ＭＤＲおよびＸＤＲ株を含む薬剤耐性結核株に対する活性；優秀な安全性／低い毒性；結核またはＨＩＶを処置するために一般的に用いられる他の薬物との薬物相互作用または拮抗作用が無い；処置時間の低減を助けるための、潜伏期の、または増殖が遅い細菌に対する活性；および投与頻度を低減させるための長い血清半減期を有する抗結核療法に関する必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】世界保健機構、ＷＨＯ報告２００７
【非特許文献２】疾病管理センター、TBおよびHIVの同時感染、２００６
【発明の概要】
【０００８】
本明細書で開示する主題は、一部の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを提供し：
【０００９】
【化１】
2013500270.tif 000003
【００１０】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R5は-C(=O)R6であり、ここでR6は:
（ａ）-CH2NHC(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH(CH2C6H5)NHC(=O)CH2NH2、-CH2CH2NHC(=O)C6H5、および-CH2CH2NHC(=O)CH2C6H5を含むグループから選択され；または
（ｂ）ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、2-置換フェニル、4-ハロ-置換フェニル、-CH2R7、および-C(R8)2を含むグループから選択され；ここでR7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルを含むグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルを含むグループから選択され；そしてそれぞれのR8は独立してアリールまたは置換アリールである。
【００１１】
一部の態様において、R1およびR2はそれぞれHである。一部の態様において、R1およびR2はそれぞれベンジルオキシカルボニルならびに１個以上のハロ、アルコキシ、およびニトロ基により置換されたベンジルオキシカルボニルを含むグループから選択されるアラルコキシカルボニルである。一部の態様において、R1およびR2はそれぞれベンジルオキシカルボニルである。
【００１２】
一部の態様において、R3はメチルまたはブチルである。一部の態様において、R4はH、OH、メチル、またはメトキシである。
一部の態様において、R6は4-フルオロフェニルまたは2-フルオロフェニルである。一部の態様において、R6はピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、トリアゾリル、トリアジニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルを含むグループから選択されるヘテロアリールである。一部の態様において、R6は-C(R8)2であり、ここでそれぞれのR8はフェニルまたは置換フェニルである。
【００１３】
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり：
【００１４】
【化２】
2013500270.tif 000004
【００１５】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルを含むグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルを含むグループから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
一部の態様において、R7は4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、および2,3-ジフルオロフェニルを含むグループから選択される置換フェニルである。
【００１６】
一部の態様において、R7はピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルを含むグループから選択されるヘテロアリール基を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００１７】
一部の態様において、R7は置換ヘテロアリールであり、ここでそのヘテロアリールはNH2、OH、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、アシル、アリール、アリールオキシ、および置換アリールを含むグループの内の１個以上で置換されている。一部の態様において、R7は置換ヘテロアリールであり、ここでそのヘテロアリールはフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、フェニルアミノ、フェニル、およびトリフルオロメチルを含むグループの内の１個以上で置換されている。
【００１８】
一部の態様において、R7はアラルキルまたは置換アラルキルであり、ここで前記のアラルキルまたは置換アラルキルはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を含む。
一部の態様において、R7は窒素を含有するヘテロアリール基を含み、式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の内の１種類の構造を有する：
【００１９】
【化３】
2013500270.tif 000005
【００２０】
【化４】
2013500270.tif 000006
【００２１】
または
【００２２】
【化５】
2013500270.tif 000007
【００２３】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；
X1はCHまたはNであり；
X2およびX3はそれぞれO、S、またはNHであり；
R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立してH、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、N(R15)2、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、置換アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルおよび置換アリールを含むグループから選択され；
またはここでR9およびR10は合わせて、もしくはR11およびR12は合わせてアルキレンであり；そして
それぞれのR15は独立してH、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、および置換アリールを含むグループから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【００２４】
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は以下のものを含むグループから選択される：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-ピリジン-3-イル)プロピオニルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-4-フルオロベンゾイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ピリジン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-p-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-m-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリミジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-メトキシフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリダジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピラジン-2-イル)カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3(R)-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)]プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フルオロベンゼン-1-イル)カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,2-ジフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-(フェニルアミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(キノリン-8-イル)カルボニルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(tert-ブチルアミノ)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メチル)ブタノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル]ペンタノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ-3-メチル]ブタノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-(2-アミノアセトアミド)-3-フェニル]プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-3-ベンズアミドプロパノイルアミノスペクチノマイシン;および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-3-(2-フェニルアセトアミド)プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【００２５】
一部の態様において、その化合物は医薬的に許容できる塩である。一部の態様において、その化合物は塩酸塩または臭化水素酸塩である。
一部の態様において、本明細書で開示する主題は以下のものを含む医薬配合物を提供する：（ａ）式（Ｉ）の化合物：
【００２６】
【化６】
2013500270.tif 000008
【００２７】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R5は-C(=O)R6であり、ここでR6は:
（ｉ）-CH2NHC(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH(CH2C6H5)NHC(=O)CH2NH2、-CH2CH2NHC(=O)C6H5、および-CH2CH2NHC(=O)CH2C6H5を含むグループから選択され；または
（ｉｉ）ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、2-置換フェニル、4-ハロ-置換フェニル、-CH2R7、および-C(R8)2を含むグループから選択され；ここでR7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルを含むグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルを含むグループから選択され；そしてそれぞれのR8は独立してアリールまたは置換アリールである；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ；
ならびに（ｂ）医薬的に許容できるキャリヤー。
【００２８】
一部の態様において、その医薬的に許容できるキャリヤーはヒトにおいて医薬的に許容できる。一部の態様において、その医薬配合物はさらに追加の療法的および／または抗細菌化合物を含む。一部の態様において、その追加の抗細菌化合物は抗結核化合物である。一部の態様において、その追加の抗細菌化合物はイソニアジド、エタンブトール、リファンピシン、カナマイシン、カプレオマイシン、リネゾリド、およびストレプトマイシンを含むグループから選択される。一部の態様において、その医薬配合物は経口または局所投与のためのものである。
【００２９】
一部の態様において、本明細書で開示する主題はそれの処置を必要とする対象において細菌感染症を処置する方法を提供し、その方法はその対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含み：
【００３０】
【化７】
2013500270.tif 000009
【００３１】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R5は-C(=O)R6であり、ここでR6は:
（ａ）-CH2NHC(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH(CH2C6H5)NHC(=O)CH2NH2、-CH2CH2NHC(=O)C6H5、および-CH2CH2NHC(=O)CH2C6H5を含むグループから選択され；または
（ｂ）ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、2-置換フェニル、4-ハロ-置換フェニル、-CH2R7、および-C(R8)2を含むグループから選択され；ここでR7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルを含むグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルを含むグループから選択され；そしてそれぞれのR8は独立してアリールまたは置換アリールである。
【００３２】
一部の態様において、R1およびR2はそれぞれHである。一部の態様において、R3はメチルまたはブチルである。一部の態様において、R4はH、OH、メチル、またはメトキシである。
【００３３】
一部の態様において、R6は4-フルオロフェニルである。一部の態様において、R6はピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルを含むグループから選択されるヘテロアリールである。
【００３４】
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり：
【００３５】
【化８】
2013500270.tif 000010
【００３６】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルを含むグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルを含むグループから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【００３７】
一部の態様において、R7は4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、および2,3-ジフルオロフェニルを含むグループから選択される置換フェニルである。一部の態様において、R7はピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルを含むグループから選択されるヘテロアリール基を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００３８】
一部の態様において、R7は置換ヘテロアリールであり、ここでそのヘテロアリールはNH2、OH、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、アシル、アリール、アリールオキシ、および置換アリールを含むグループの内の１個以上で置換されている。一部の態様において、R7は置換ヘテロアリールであり、ここでそのヘテロアリールはフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、フェニルアミノ、フェニル、およびトリフルオロメチルを含むグループの内の１個以上で置換されている。
【００３９】
一部の態様において、R7はアラルキルまたは置換アラルキルであり、ここで前記のアラルキルまたは置換アラルキルはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を含む。
一部の態様において、R7は窒素を含有するヘテロアリール基を含み、式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の内の１種類の構造を有する：
【００４０】
【化９】
2013500270.tif 000011
【００４１】
【化１０】
2013500270.tif 000012
【００４２】
または
【００４３】
【化１１】
2013500270.tif 000013
【００４４】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；
X1はCHまたはNであり；
X2およびX3はそれぞれO、S、またはNHであり；
R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立してH、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、N(R15)2、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、置換アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルおよび置換アリールを含むグループから選択され；
またはここでR9およびR10は合わせて、もしくはR11およびR12は合わせてアルキレンであり；そして
それぞれのR15は独立してH、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、および置換アリールを含むグループから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【００４５】
一部の態様において、その化合物は以下のものを含むグループから選択される：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-ピリジン-3-イル)プロピオニルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-4-フルオロベンゾイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ピリジン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-p-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-m-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリミジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-メトキシフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリダジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3(R)-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)]プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-(フェニルアミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(キノリン-8-イル)カルボニルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(tert-ブチルアミノ)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メチル)ブタノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル]ペンタノイルアミノスペクチノマイシン;および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ-3-メチル]ブタノイルアミノスペクチノマイシン;
またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【００４６】
一部の態様において、その化合物は経口で、または局所的に投与される。一部の態様において、式（Ｉ）の化合物の投与の前、後、または間にその対象に追加の療法的化合物が投与される。
【００４７】
一部の態様において、その感染症はグラム陽性菌の感染症である。一部の態様において、その感染症はマイコバクテリア感染症、バシラス・アンスラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）感染症、エンテロコッカス・フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）感染症、およびストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染症から選択される。
【００４８】
一部の態様において、その感染症はバシラス・アンスラシス感染症であり、式（Ｉ）の化合物は3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;または3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【００４９】
一部の態様において、その感染症はストレプトコッカス・ニューモニエ感染症であり、式（Ｉ）の化合物は以下のものを含むグループから選択される：3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3(R)-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)]プロパノイルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリミジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)プロパノイルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-(フェニルアミノ)-チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,3-ジフルオロフェニル)-アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)-ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロ-メチル)フェニル)-アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;および3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【００５０】
一部の態様において、その感染症はエンテロコッカス・フェカーリス感染症であり、式（Ｉ）の化合物は以下のものを含むグループから選択される：3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)-アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)-アミノ)チアゾール-4-イル)アセチル-アミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;および3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【００５１】
一部の態様において、その感染症はマイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症であり、式（Ｉ）の化合物は以下のものを含むグループから選択される：3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロフェニル)-アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-p-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルアミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【００５２】
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は以下のこと：（ａ）感染の危険がある対象における細菌感染症；（ｂ）細菌感染症の再発；および（ｃ）それらの組み合わせの内の１つの発生を防ぐ、または低減するために予防的に投与される。一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は既存の細菌感染症を処置するために投与される。
【００５３】
一部の態様において、本明細書で開示される主題はそれの処置を必要とする対象において結核を処置する方法を提供し、その方法はその対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含み：
【００５４】
【化１２】
2013500270.tif 000014
【００５５】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R5はアルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、およびアシルを含むグループから選択される。
【００５６】
一部の態様において、R1およびR2はそれぞれHである。一部の態様において、R3はメチルまたはブチルである。一部の態様において、R4はH、OH、メチル、またはメトキシである。
【００５７】
一部の態様において、R5はアシルである。一部の態様において、R5は構造-C(=O)R6を有し、ここでR6はアルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、および置換アリールを含むグループから選択される。一部の態様において、R6はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、2-置換フェニル、4-ハロ-置換フェニル、-CH2R7、および-C(R8)2を含むグループから選択され；R7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルを含むグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルを含むグループから選択され；そしてそれぞれのR8は独立してアリールまたは置換アリールである。一部の態様において、R6は-CH2NHC(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH(CH2C6H5)NHC(=O)CH2NH2、-CH2CH2NHC(=O)C6H5、および-CH2CH2NHC(=O)CH2C6H5；またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを含むグループから選択される。
【００５８】
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり：
【００５９】
【化１３】
2013500270.tif 000015
【００６０】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルを含むグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルを含むグループから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【００６１】
一部の態様において、R7は4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、および2,3-ジフルオロフェニルを含むグループから選択される置換フェニルである。一部の態様において、R7はピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルを含むグループから選択されるヘテロアリール基を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。一部の態様において、R7はピリジル、チアゾイル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択されるヘテロアリール基を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【００６２】
一部の態様において、R7は置換ヘテロアリールであり、ここでそのヘテロアリールはNH2、OH、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、アシル、アリール、アリールオキシ、および置換アリールを含むグループの内の１個以上で置換されている。一部の態様において、R7は置換ヘテロアリールであり、ここでそのヘテロアリールはフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、ニトロ、トリフルオロメトキシ、フェニルアミノ、フェニル、およびトリフルオロメチルを含むグループの内の１個以上で置換されている。
【００６３】
一部の態様において、R7はアラルキルまたは置換アラルキルであり、ここで前記のアラルキルまたは置換アラルキルはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を含む。
一部の態様において、R7は窒素を含有するヘテロアリール基を含み、式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の内の１種類の構造を有する：
【００６４】
【化１４】
2013500270.tif 000016
【００６５】
【化１５】
2013500270.tif 000017
【００６６】
または
【００６７】
【化１６】
2013500270.tif 000018
【００６８】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；
X1はCHまたはNであり；
X2およびX3はそれぞれO、S、またはNHであり；
R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立してH、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、N(R15)2、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、置換アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルおよび置換アリールを含むグループから選択され；
またはここでR9およびR10は合わせて、もしくはR11およびR12は合わせてアルキレンであり；そして
それぞれのR15は独立してH、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、および置換アリールを含むグループから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【００６９】
一部の態様において、その化合物は以下のものを含むグループから選択される：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-ピリジン-3-イル)プロピオニルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-4-フルオロベンゾイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ピリジン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-p-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-m-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-メトキシフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリダジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3(R)-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)]プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ-3-フェニル]プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-(フェニルアミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(キノリン-8-イル)カルボニルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(tert-ブチルアミノ)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メチル)ブタノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル]ペンタノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ-3-メチル]ブタノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ドデカノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-アミノ)-プロパノイルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フェニルアセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-シクロプロピルメチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メチル)ブチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ドデシルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-イル-メチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ)ベンジルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロ)ベンジルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-メチル)ベンジルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-フェニルエチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノプロパノイルアミノスペクチノマイシン;および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノ)アセチルアミノスペクチノマイシン;
またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【００７０】
一部の態様において、その化合物は医薬的に許容できる塩である。一部の態様において、その化合物は塩酸塩または臭化水素酸塩である。一部の態様において、その化合物は経口で、または吸入により投与される。
【００７１】
一部の態様において、その方法はさらにその対象に追加の療法的化合物を投与することを含む。一部の態様において、その追加の療法的化合物は抗生物質である。一部の態様において、その追加の療法的化合物は抗結核療法剤である。一部の態様において、その追加の療法的化合物はイソニアジド、エタンブトール、リファンピシン、カナマイシン、カプレオマイシン、リネゾリド、およびストレプトマイシンを含むグループから選択される。
【００７２】
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は以下のこと：（ａ）感染の危険がある対象におけるマイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症；（ｂ）マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症の再発；および（ｃ）それらの組み合わせの内の１つの発生を防ぐ、または低減するために予防的に投与される。一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は既存のマイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症を処置するために投与される。一部の態様において、式（Ｉ）の化合物はマイコバクテリウム・ツベルクローシスの多剤耐性株の感染症を処置するために投与される。一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は２５μｇ／ｍＬ以下のマイコバクテリウム・ツベルクローシスに対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）を有する。
【００７３】
一部の態様において、本明細書で開示する主題は以下のものを含むグループから選択される化合物を提供する：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-シクロプロピルメチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-イル-メチルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ)ベンジルアミノスペクチノマイシン;
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロ)ベンジルアミノスペクチノマイシン;および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-フェニルエチルアミノスペクチノマイシン；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【００７４】
一部の態様において、本明細書で開示する主題はそれの処置を必要とする対象において細菌感染症を処置する方法を提供し、ここでその方法はその対象に有効量（amound）の、以下のものを含むグループから選択される化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む：3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-シクロプロピルメチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-イル-メチルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ)ベンジルアミノスペクチノマイシン; 3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロ)ベンジルアミノスペクチノマイシン;および3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-フェニルエチルアミノスペクチノマイシン。一部の態様において、その細菌感染症はエンテロコッカス・フェカーリス感染症であり、その方法はその対象に有効量の3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-イル-メチルアミノスペクチノマイシンまたはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００７５】
新規のスペクチノマイシン誘導体、例えば3’-ジヒドロ-3’-(R)-アシルアミノスペクチノマイシン誘導体（それに限定されない）およびマイコバクテリウム・ツベルクローシス群（complex）の感染症を含む微生物感染症を処置するための化合物を提供することは、本明細書で開示する主題の目的である。
【００７６】
本明細書で開示する主題の目的を上記で述べ、それは本明細書で開示する主題により全部または部分的に達成され、他の目的は、以下で最もよく記述される付随する図面に関連して受け取られた場合に、記述が進むにつれて明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】図１は、本明細書で開示する主題の化合物を合成するための典型的な方法の図式的な図である。
【図２】図２は、本明細書で開示する主題の化合物を合成するための典型的な方法の図式的な図である。
【図３】図３は、化合物１３２９、１４４５または対照抗生物質ストレプトマイシンにより引き起こされる、化合物と共に４時間培養した後の、Ｍ．ボビス（M. bovis）ＢＣＧの細胞全体でのタンパク質合成の阻害を示す棒グラフである。
【図４】図４は、大腸菌Ｓ３０転写／翻訳アッセイにおいて化合物１３２９（丸）またはスペクチノマイシン（三角）により引き起こされたルシフェラーゼタンパク質合成の阻害を比較したグラフである。
【図５】図５は、大腸菌転写／翻訳アッセイにおける、６．６μＭ（薄い棒）または０．６６μＭ（濃い棒）のどちらかにおけるスペクチノマイシン類似体の活性の比較を示す棒グラフである。
【図６】図６は、ラットにおける化合物１３２９（静脈内、１０ｍｇ／ｋｇ体重）の薬物動態プロフィールを示すグラフである。それぞれのデータのセットは１匹の動物からのものである。セット１（丸）は動物１からのデータを指す。セット２（三角）は動物２からのデータを指す。セット３（正方形）は動物３からのデータを指す。セット４（ダイヤモンド）は動物４からのデータを指す。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
本明細書で開示する主題はここで、代表的な態様が示される付随する実施例に関連して以下でより完全に記述されるであろう。しかし、本明細書で開示する主題は異なる形で具体化することができ、本明細書で述べる態様に限定されるものと解釈されるべきではない。むしろ、これらの態様は、この開示が綿密かつ完全であり、その態様の範囲を当業者に完全に伝えるであろうように提供される。
【００７９】
別途定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、この本明細書で記述される主題が属する技術の当業者により一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献をそのまま援用する。
【００８０】
明細書および特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式または化学名は全ての光学異性体および立体異性体、ならびにそのような異性体および混合物が存在するラセミ混合物を含むものとする。
【００８１】
Ｉ．定義
長年の特許法規定に従い、用語“ａ”および“ａｎ”は、特許請求の範囲を含め、この出願において用いられた場合、“１以上”を意味する。従って、“化合物（a compound）”は複数の（すなわち２以上の）化合物を指すことができる。
【００８２】
別途示さない限り、明細書および特許請求の範囲において用いられる成分、反応条件等の量を表す全ての数は、全ての場合において用語“約”により修飾されるものとして理解されるべきである。従って、逆であることを示さない限り、この明細書および添付された特許請求の範囲において述べられている数値パラメーターは、本明細書で開示する主題により得ようとされる望まれる特性に依存して異なることができる。従って、本明細書で用いられる用語“約”は、質量、重量、時間、温度、体積、または百分率の値または量を指す場合、明記された量からの±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらにもっと好ましくは±１％、なおさらにもっと好ましくは±０．１％の変動を、そのような変動が開示される方法を実施するのに適している限り含むことを意味する。
【００８３】
用語“および／または”は、２つ以上の活性、条件、または結果を記述するために用いられる場合、その列挙された条件の両方が含まれる、または２つの列挙された条件の一方のみが含まれる状況を指す。
【００８４】
“含まれる（including）”、“含有する（containing）”、または“により特性付けられる”と同義である用語“含む（comprising）”は包括的または拡張可能（open-ended）であり、追加の、列挙されていない要素または方法の工程を除外しない。“含む”は特許請求の用語において用いられる技術用語であり、それは名前を挙げられた要素は本質的であるが他の要素を添加することができ、さらにそれが特許請求の範囲内の構成物を形成することができることを意味する。
【００８５】
本明細書で用いられる際、語句“からなる”は、その特許請求において明記されていないあらゆる要素、工程、または成分を除外する。語句“からなる”は、序文の直後ではなく、特許請求の本文の節の中に現れ、それはその節において述べられている要素のみを制限し；他の要素は全体としてのその特許請求からは排除されない。
【００８６】
本明細書で用いられる際、語句“本質的に〜からなる”は、特許請求の範囲を明記された物質または工程に加えてその請求される主題の基本的な、および新規の特徴（単数または複数）に実質的に影響を及ぼさない物質または工程に限定する。
【００８７】
用語“含む”、“からなる”および“本質的に〜からなる”に関して、これらの３つの用語の１つが本明細書において用いられる場合、本明細書で開示され、特許請求される主題には他の２つの用語のいずれかの使用が含まれることができる。
【００８８】
本明細書で用いられる際、用語“アルキル”は、C1-20（1および20を含む）の線状(すなわち“直鎖”)、分枝状、または環式の、飽和または少なくとも部分的に、および一部の場合において完全に不飽和の（すなわちアルケニルおよびアルキニル）炭化水素鎖を指し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、およびアレニル基が含まれる。“分枝状”は、低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキル鎖に結合しているアルキル基を指す。“低級アルキル”は、１〜約８個の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有するアルキル基（すなわちC1-8アルキル）を指す。“高級アルキル”は、約１０〜約２０個の炭素原子、例えば１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。特定の態様において、“アルキル”は特にC1-8の直鎖アルキル類を指す。他の態様において、“アルキル”は特にC1-8の分枝鎖アルキル類を指す。
【００８９】
アルキル基は場合により１個以上のアルキル基置換基で置換されており（“置換アルキル”）、それは同じまたは異なっていることができる。用語“アルキル基置換基”には、アルキル、置換アルキル(ペルハロアルキル、例えばペルフルオロアルキルが含まれるがそれらに限定されない)、アラルキル、置換アラルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ニトロ、チオ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、ペルハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、およびシクロアルキルが含まれるが、それらに限定されない。場合によりアルキル鎖に沿って挿入された１個以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子が存在することができ、ここでその窒素の置換基は水素、低級アルキル（本明細書において“アルキルアミノアルキル”とも呼ばれる）、またはアリールである。
【００９０】
従って、本明細書で用いられる際、用語“置換アルキル”には、そのアルキル基の１個以上の原子または官能基が、例えばアルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、カルボキシル、アシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、サルフェート、およびメルカプトを含む別の原子または官能基で置き換えられている本明細書で定義されたようなアルキル基が含まれる。
【００９１】
用語“アリール”は、本明細書において芳香族置換基を指して用いられ、それは単一の芳香環または一緒に縮合した多数の芳香環であることができる。用語“アリール”は具体的にはヘテロ環式芳香族化合物を含む。その芳香環（単数または複数）はとりわけフェニル、ナチフル、フラニル、チオフェニル、およびピリジルを含むことができる。特定の態様において、用語“アリール”は約５〜約１０個の炭素原子、例えば５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を含み、５および６員炭化水素およびヘテロ環式芳香環が含まれる環式芳香族を意味する。
【００９２】
アリール基は場合により１個以上のアリール基置換基で置換されていることができ（”置換アリール”）、それは同じまたは異なっていてよく、ここで“アリール基置換基”には、アルキル、置換アルキル（ペルハロアルキル(例えばペルフルオロアルキル)が含まれるがそれに限定されない）、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ペルハロアルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、カルボキシル、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ(例えば、アロイルアミノ)、アミド、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレン、および-NR’R”が含まれるがそれらに限定されず、ここでR’およびR”はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびアラルキルであることができる。
【００９３】
従って、本明細書で用いられる際、用語“置換アリール”には、そのアリール基の１個以上の原子または官能基が、例えばアルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ(例えば、フェニルアミノ)、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、カルボキシ、アシル(例えば、ベンゾイル)、サルフェート、およびメルカプトを含む別の原子または官能基で置き換えられている本明細書で定義されたようなアリール基が含まれる。従って、置換アリールにはアリールで置換されたアリール（すなわち“ビアリール”）が含まれる。
【００９４】
アリール基の具体的な例には、シクロペンタジエニル、フェニル、ナフチル、ならびにフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、トリアゾール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラジン、チアゾール、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、インドール、カルバゾール、および同様のものを含むがそれらに限定されないヘテロアリール基が含まれるが、それらに限定されない。
【００９５】
用語“ヘテロアリール”は、その芳香環（単数または複数）のバックボーンに少なくとも１個のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄、窒素、またはセレン（それらに限定されない）が含まれる、上記で定義されたようなアリール基を指す。典型的なヘテロアリール基にはフラン、チオフェン、ピロール、ピラン、トリアゾール(例えば、1,2,3-トリアゾリルまたは1,2,4-トリアゾリル)、ピリジン(例えば、2-ピリジニル、3-ピリジニル、または4-ピリジニル)、イミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、チアゾール(例えば、4-チアゾイルまたは5-チアゾイル)、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアジン、ピリミジン(例えば、4-ピリミジルまたは2-ピリミジル)、キノリン、イソキノリン、インドール、およびカルバゾールが含まれるが、それらに限定されない。“窒素を含有するヘテロアリール”は、その芳香環（単数または複数）のバックボーンに少なくとも１個の窒素が含まれるヘテロアリール基を指す。典型的な窒素を含有するヘテロアリール基には、ピロール、トリアゾール、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール、およびカルバゾールが含まれるが、それらに限定されない。
【００９６】
本明細書で用いられる際、用語“アシル”はカルボキシル基の-OHが別の置換基で置き換えられている有機酸基を指す。従って、アシル基は式：RC(=O)-により表すことができ、ここでRは、場合により１個以上のアルキルまたはアリール基置換基により置換された、本明細書で定義されるアルキル、アラルキル、またはアリール基である。従って、用語“アシル”には具体的にはアリールアシル基（本明細書において“アロイル”基とも呼ばれる）が含まれ、ここでRはアリール(例えばフラニルまたはフェニル)または置換アリールである。アシル基の具体的な例には、アセチルおよびベンゾイルが含まれる。
【００９７】
用語“アシルアミノ”は-NHC(=O)R基を指し、ここでRは場合により１個以上のアルキルまたはアリール基置換基により置換されたアルキル、アラルキルまたはアリールである。
“環式”および“シクロアルキル”は、約３〜約１０個の炭素原子、例えば３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子の非芳香族の単または多環式環系を指す。シクロアルキル基は場合により部分的に不飽和であることができる。シクロアルキル基は場合により上記で定義されたようなアルキル基置換基、オキソ、および／またはアルキレンで置換されていることもできる。場合により環式アルキル鎖に沿って挿入された１個以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子が存在することができ、ここでその窒素の置換基は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり、そうしてヘテロ環式基をもたらす。代表的な単環式シクロアルキル環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。多環式シクロアルキル環には、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンフル、カンファン(camphane)、およびノルアダマンチルが含まれる。
【００９８】
“アルキレン”は、約１〜約２０個の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の２価脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は直鎖、分枝状または環式であることができる。アルキレン基は場合により不飽和であることもでき、および／または１個以上の“アルキル基置換基”で置換されていることもできる。場合によりアルキレン基に沿って挿入された１個以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子（本明細書において“アルキルアミノアルキル”とも呼ばれる）が存在することができ、ここでその窒素の置換基は前に記述したようなアルキルである。典型的なアルキレン基には、メチレン(-CH2-)；エチレン(-CH2-CH2-)；プロピレン(-(CH2)3-)；シクロヘキシレン(-C6H10-)；-CH=CH-CH=CH-；-CH=CH-CH2-；-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-、ここでqおよびrのそれぞれは独立して０から約２０までの整数、例えば０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、Rは水素または低級アルキルである；メチレンジオキシル(-O-CH2-O-);ならびにエチレンジオキシル(-O-(CH2)2-O-)が含まれる。アルキレン基は約２〜約３個の炭素原子を有することができ、さらに６〜２０個の炭素を有することができる。
【００９９】
“アルコキシル”または“アルコキシ”はアルキル-O-基を指し、ここでアルキルは前に記述した通りである。用語“アルコキシル”は、本明細書で用いられる際、C1-20（1および20を含む）の、線状、分枝状、または環式の、飽和または不飽和のオキソ-炭化水素鎖を指すことができ、例えばメトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、t-ブトキシル、およびペントキシルが含まれる。
【０１００】
“アリールオキシル”および“アリールオキシ”はアリール-O-基を指し、ここでアリール基は前に記述した通りであり、置換アリールを含む。用語“アリールオキシル”は、本明細書で用いられる際、フェニルオキシルまたはヘキシルオキシル、およびアルキル、置換アルキル、ハロ、またはアルコキシルで置換されたフェニルオキシルまたはヘキシルオキシルを指すことができる。
【０１０１】
“アラルキル”はアリール-アルキル-基を指し、ここでアリールおよびアルキルは前に記述した通りであり、置換アリール(ならびにヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール)および置換アルキルを含むことができる。典型的なアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フラニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、およびナチフルメチルが含まれるが、それらに限定されない。
【０１０２】
“置換アラルキル”は、アラルキル基のアリール部分、アルキル部分、またはアリールおよびアルキル部分の両方が１個以上のアルキルまたはアリール基置換基により置換されているアラルキル基を指す。
【０１０３】
“アラルキルオキシル”、“アラルキルオキシ”、および“アラルコキシ”はアラルキル-O-基を指し、ここでアラルキル基は前に記述した通りである。アラルキルオキシル基のアラルキル基はヘテロアリール基であることができる。典型的なアラルキルオキシル基はベンジルオキシルである。
【０１０４】
“ペルハロアルキル”は、その炭素鎖に結合した水素原子のそれぞれがハロゲン化物により置き換えられている、上記で定義したようなアルキル基を指す。“ペルフルオロアルキル”は、そのハロゲン化物がフッ化物(すなわち-F)であるペルハロアルキル基であり、例えばトリフルオロメチル(すなわち-CF3)であるがそれに限定されない。
【０１０５】
“ペルハロアルコキシ”または“ペルハロアルコキシル”は-O-ペルハロアルキル基を指す。ペルハロアルコキシ基には“ペルフルオロアルコキシ”基(すなわち-O-ペルフルオロアルキル基)が含まれるが、それに限定されない。典型的なペルハロアルコキシ基はトリフルオロメトキシ(すなわち-OCF3)およびトリブロモメトキシ(すなわち-OCBr3)である。
【０１０６】
“アルキルアミノ”は-NRR’基を指し、ここでRおよびR’は水素、アルキル、または前に記述したような置換アルキルであり、ただしRおよびR’の少なくとも一方はHではない。典型的なアルキルアミノ基にはメチルアミノ、t-ブチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノが含まれる。
【０１０７】
“アリールアミノ”は-NRR’基を指し、ここでRおよびR’はH、アリールまたは前に記述したような置換アリールであり、ただしRおよびR’の少なくとも一方はHではない。典型的なアリールアミノ基には、フェニルアミノ、p-クロロフェニルアミノ、p-フルオロフェニルアミノ、m-フルオロフェニルアミノ、p-メトキシフェニルアミノ、p-トリフルオロメチルフェニルアミノ、および同様のものが含まれる。
【０１０８】
“アルコキシカルボニル”はアルキル-O-C(=O)-基を指す。典型的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、およびt-ブチルオキシカルボニルが含まれる。
【０１０９】
“アリールオキシカルボニル”はアリール-O-C(=O)-基を指す。典型的なアリールオキシカルボニル基にはフェノキシ-およびナフトキシ-カルボニルが含まれる。
“アラルコキシカルボニル”はアラルキル-O-C(=O)-基を指す。代表的なアラルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
【０１１０】
用語“アミノ”は-NH2基を指す。
用語“カルボニル”は-C(=O)-基を指す。
用語“カルボキシル”は-C(=O)OHまたは-C(=O)O-基を指す。
【０１１１】
用語“アミド”は-C(=O)NR2基を指し、ここでそれぞれのR基は独立してH、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールまたは置換アリールである。
用語“ハロ”、“ハロゲン化物”、または“ハロゲン”は、本明細書で用いられる際、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を指す。
【０１１２】
用語“ヒドロキシル”および“ヒドロキシ”は-OH基を指す。
用語“ニトロ”は-NO2基を指す。
用語“チオ”は-SR基を指し、ここでRはH、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、または置換アリールである。
【０１１３】
用語“独立して選択される”が用いられる場合、言及されている置換基(例えば、R基、例えば基R1およびR2、または基XおよびY)は同じまたは異なっていることができる。例えば、R1およびR2の両方が置換アルキルであることができ、またはR1は水素であることができ、かつR2は置換アルキルであることができる、等。
【０１１４】
名前を挙げられた“R”、“R’”、または“X”基は一般に、本明細書で別途明記しない限り、当技術においてその名前を有する基と一致するものとして認識されている構造を有するであろう。説明のため、上記で述べたような特定の代表的な“R”および“X”基を下記で定義する。これらの定義は、本開示を見直した際に当業者に明らかであろう定義を補足および説明することを意図しており、妨げることは意図していない。
【０１１５】
ＩＩ． 一般的な考慮すべき事柄
スペクチノマイシン（ＭＷ  ３３２）はアミノグリコシドファミリーの抗生物質の最も分子量の小さいメンバーである。それは細菌のリボソームの独特の結合部位に、３０Ｓリボソームサブユニットの頭部ドメインのＲＮＡヘリックス３４において選択的に結合し、トランスロケーションを、結果としてタンパク質合成をブロックする。これは、ストレプトマイシン、カナマイシン、カプレオマイシン、およびリネゾリドを含む他のリボソームに作用する抗結核療法剤の結合部位と異なる部位である。スペクチノマイシンは主に、より臨床的に有効な第一線の抗ナイセリア療法剤、例えばセファロスポリン類またはフルオロキノロン類に認容性のない患者においてナイセリア・ゴノロエエ（Neisseria gonorrhoeae）感染症を処置するための第二選択療法的選択肢として用いられている。Holloway, The Medical Clinics of North America, 66(1), 169-173 (1982);およびNovak et al., Antimicrob. Agents Chemother., 34(12), 2342-2347 (1990)参照。
【０１１６】
スペクチノマイシンの発見および開発以来、構造的に類似した化合物であるトロスペクトマイシン（trospectomycin）およびアクミマイシン（acmimycin）が臨床的に評価されており、トロスペクトマイシンは一般的なグラム陽性細菌感染症の処置に関する第ＩＩＩ相臨床試験に進んでいる。Gismondo et al., Drugs Exp. Clin. Res., 17(2), 101-104 (1991)参照。スペクチノマイシン、トロスペクトマイシンおよびアクミマイシンの構造を下記のスキーム１において示す。
【０１１７】
【化１７】
2013500270.tif 000019
【０１１８】
スキーム１．スペクチノマイシン、トロスペクトマイシンおよびアクミマイシンの構造。
ＩＩＩ． 3’-アシルアミノおよび3’-アルキルアミノスペクチノマイシン誘導体
本明細書で開示する主題は、部分的に、3’-デオキシ3’-アシルアミノおよび3’-デオキシ3’-アルキルアミノスペクチノマイシン類似体に関する。一部の態様において、本明細書で開示する主題は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを提供する：
【０１１９】
【化１８】
2013500270.tif 000020
【０１２０】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、およびアラルコキシカルボニルを含むがそれらに限定されないグループから選択され；
R3はアルキルであり;
R4は独立してH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシを含むがそれらに限定されないグループから選択され；
R5はアルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、およびアシルを含むがそれらに限定されないグループから選択される。
【０１２１】
一部の態様において、R1およびR2はそれぞれHである。一部の態様において、R1およびR2の一方または両方は窒素保護基である。本明細書で開示する主題に従って用いることができる窒素保護基は、例えばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第３版;ニューヨーク, John Wiley & Sons, Inc., 1999において記述されている。一部の態様において、R1および／またはR2は、スペクチノマイシンの窒素原子（単数または複数）とカルバメートを形成することができるアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル基である。一部の態様において、R1および／またはR2は触媒的水素化により除去することができる基である。例えば、様々なアラルコキシカルボニル基を用いてアミノ基をマスクすることができ、（例えばパラジウム触媒を用いる）触媒的水素化によりそれを除去することができる。一部の態様において、R1および／またはR2はベンジルオキシカルボニルならびに１個以上のハロ、アルコキシ、およびニトロ基により置換されたベンジルオキシカルボニルから選択されるアラルコキシルカルボニルである。そのような基には、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、p-メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)、p-ニトロベンジルオキシカルボニル(PNZ)、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、p-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、および3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルオキシカルボニルが含まれるが、それらに限定されない。追加のアラルコキシカルボニル保護基には、ジフェニルメチルオキシカルボニル、5-ベンズイソオキサゾリルメチルオキシカルボニル(Bic)および9-アンスリルメチルオキシカルボニルが含まれるが、それらに限定されない。一部の態様において、R1およびR2は両方ともCBzである。
【０１２２】
一部の態様において、R3はC1〜C8アルキル基(例えば、メチル、エチル、または分枝状、直鎖または環式プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチル)である。一部の態様において、R3はメチルまたはブチル(例えば、n-ブチル)である。
【０１２３】
一部の態様において、R4はH、OH、メチルおよびメトキシから選択される。一部の態様において、R4はヒドロキシである。
一部の態様において、R5はアルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、または置換アリールである。一部の態様において、R5にはヘテロアリール基またはシクロアルキル基(例えば、-CH2-ヘテロアリールまたは-CH2-シクロアルキル)が含まれる。一部の態様において式（Ｉ）の化合物は以下のものを含むグループから選択される：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-シクロプロピルメチルアミノスペクチノマイシン(1419);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-イル-メチルアミノスペクチノマイシン(1422);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ)ベンジルアミノスペクチノマイシン(1423);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロ)ベンジルアミノスペクチノマイシン(1424);および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-フェニルエチルアミノスペクチノマイシン(1450);
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【０１２４】
一部の態様において、R5はアシルであり、式（Ｉ）の化合物は3’-アシルアミノスペクチノマイシン誘導体であり、それは“スペクチナミド（spectinamide）”と呼ぶこともできる。従って、R5は構造-C(=O)R6を有することができ、ここでR6はアルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、および置換アリールを含むグループから選択される。一部の態様において、R6はヘテロアリール基であり、またはヘテロアリール基を含む。
【０１２５】
一部の態様において、R6はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、2-置換フェニル、4-ハロ-置換フェニル、-CH2R7、および-C(R8)2を含むグループから選択され；ここでR7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルを含むグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルを含むグループの内の１種類以上として分類することができるフェニル基であり；そしてここでそれぞれのR8は独立してアリールまたは置換アリールである。一部の態様において、R6は-CH2NHC(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH(CH2C6H5)NHC(=O)CH2NH2、-CH2CH2NHC(=O)C6H5、および-CH2CH2NHC(=O)CH2C6H5から選択されるアルキル、アルキルアミノアルキル、またはアルキルアミノアシル基である。
【０１２６】
一部の態様において、R6は2-フルオロフェニルまたは4-フルオロフェニルである。一部の態様において、R6はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここでそのヘテロアリール基はピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、トリアゾリル、トリアジニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択される。R6が置換ヘテロアリールである場合、そのヘテロアリール環はハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル、アルコキシル、置換アルキル(例えばペルハロアルキル)、ペルハロアルコキシ、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、置換アリール、カルボキシル、アシル、およびアミドから選択される１個以上の置換基により置換されていることができる。例えばそのヘテロアリール置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、NH2、NO2、トリフルオロメトキシ、フェニル、置換フェニル(例えば、ハロ-置換フェニル)またはトリフルオロメチル、および同様のものであることができる。
【０１２７】
一部の態様において、R6は構造:-C(R8)2を有するジアリールメチレン基であり、ここでそれぞれのR8基は独立してアリールまたは置換アリールである。従って、R8はフェニルまたはヘテロアリール(例えば上記でR6に関して記述されたヘテロアリール基の１つ）、置換フェニル、または置換ヘテロアリールであることができる。一部の態様において、R8基は両方ともフェニルである。
【０１２８】
一部の態様において、R6は構造-CH2R7を有し、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり:
【０１２９】
【化１９】
2013500270.tif 000021
【０１３０】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルを含むグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルの１種類以上として分類することができる；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【０１３１】
一部の態様において、R7は4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、および2,3-ジフルオロフェニルを含むグループから選択される置換フェニルである。
【０１３２】
一部の態様において、R7はピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルを含むグループから選択されるヘテロアリール基を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。一部の態様において、R7はピリジル、チアゾイル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択されるヘテロアリールを含む。
【０１３３】
一部の態様において、R7は置換ヘテロアリールであり、ここでそのヘテロアリールはアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アシル、アルキル、置換アルキル(例えばペルハロアルキル)、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、アリール、アリールオキシ、および置換アリールを含むグループの内の１個以上で置換されている。従って、そのR7ヘテロアリール基は１個以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、NO2、トリフルオロメトキシ、フェニルアミノ、フェニル、またはトリフルオロメチル基で置換されていることができる。一部の態様において、そのR7ヘテロアリール基は、そのR7基が全体としてビアリールであるようにアリールまたはアリールを含有する基で置換されている（すなわち、そのR7ヘテロアリール基は別のアリールもしくは置換アリール基に直接結合している、またはリンカー、例えばアルキレン(例えばメチレン)、-O-、-C(=O)-、もしくは-NH-を介して他のアリールもしくは置換アリール基に結合している）。R7ヘテロアリール基に結合したアリールを含有する基は、例えばフェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾイル、ハロ-置換フェニル(例えばp-フルオロフェニル)、アルコキシ-置換フェニル(例えばm-メトキシフェニル)および同様のもの、またはフェニルアミノもしくは置換フェニルアミノ基(例えばハロ-、アルキル-、アルコキシ-、ペルハロアルキル-、またはペルハロアルコキシ-置換フェニルアミノ)であることができる。
【０１３４】
一部の態様において、R7はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を含むアラルキルまたは置換アラルキル基である。一部の態様において、そのアラルキルまたは置換アラルキル基はピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルを含むグループから選択されるヘテロアリールを含むことができる。一部の態様において、R7はピリジル、チアゾイル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルを含むアラルキルまたは置換アラルキルである。そのアラルキル基のヘテロアリール部分はアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ  カルボキシル、アシル、アルキル、置換アルキル(例えばペルハロアルキル)、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、アリール、アリールオキシ、および置換アリールを含むグループの内の１個以上で置換されていることができる。例えば、そのヘテロアリール基は１個以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、NO2、トリフルオロメトキシ、フェニルアミノ、フェニル、またはトリフルオロメチル基で置換されていることができる。加えて、そのアラルキルR7基のアルキル部分は例えばアルキル、アシル、アミノ、アシルアミノ、ハロ、ヒドロキシまたは他のアルキル基置換基で置換されていることもできる。
【０１３５】
一部の態様において、R7は窒素を含有するヘテロアリール基であり、場合により１個以上のアリール基置換基により置換されている。一部の態様において、その窒素を含有するヘテロアリール基中の少なくとも１個の窒素原子は式（Ｉａ）の構造のアシルメチレン基に直接結合している原子に隣接して（すなわち２位に）位置している。一部の態様において、式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物であり：
【０１３６】
【化２０】
2013500270.tif 000022
【０１３７】
【化２１】
2013500270.tif 000023
【０１３８】
または
【０１３９】
【化２２】
2013500270.tif 000024
【０１４０】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；
X1はCHまたはNであり；
X2およびX3はO、S、またはNHであり；
R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立してH、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、N(R15)2、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、置換アラルキル、アラルコキシ、アリール(例えばフェニルまたはヘテロアリール)、アリールオキシ、アシル(例えばアロイル)、および置換アリール(例えば置換ヘテロアリールまたは置換フェニル)を含むグループから選択され；またはここでR9およびR10は合わせて、もしくはR11およびR12は合わせてアルキレン(例えば-CH=CH-CH=CH-)であり；そして
ここでそれぞれのR15は独立してH、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール(例えばフェニルまたはヘテロアリール)、および置換アリール(例えば置換フェニルまたは置換ヘテロアリール)を含むグループから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【０１４１】
一部の態様において、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14の少なくとも１つはN(R15)2であり、例えば、ここで１つのR15はアリールまたは置換アリールである。一部の態様において、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14の少なくとも１つはアリールまたは置換アリールである。
【０１４２】
一部の態様において、その化合物は式（Ｉｂ）の化合物であり、ここでX1はCHであり、R10はH以外である(例えば、ここでR10はアリール、置換アリール、ハロまたはニトロから選択される)。一部の態様において、その化合物は式（Ｉｄ）の化合物であり、ここでX3はSであり、R13はHである。一部の態様において、R14はN(R15)2である。
【０１４３】
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は以下のものを含むグループから選択される:
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-ピリジン-3-イル)プロピオニルアミノスペクチノマイシン(1299);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1329);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-4-フルオロベンゾイルアミノスペクチノマイシン(1364);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン(1365);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1367);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1368);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ピリジン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン(1370);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-p-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン(1399);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1400);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]アセチルアミノスペクチノマイシン(1411);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-m-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン(1412);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1413);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリミジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1439);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1443);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1444);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1445);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1447);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-メトキシフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1448)
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリダジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1449);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピラジン-2-イル)カルボキシルアミノスペクチノマイシン(1453);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1465);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1466);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3(R)-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)]プロパノイルアミノスペクチノマイシン(1487);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1489);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1490);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1491);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フルオロベンゼン-1-イル)カルボキシルアミノスペクチノマイシン(1492);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,2-ジフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1514);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1516);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1517);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)プロパノイルアミノスペクチノマイシン(1518);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1519);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-(フェニルアミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1520);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1535);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(キノリン-8-イル)カルボニルアミノスペクチノマイシン(1536);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1537);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1538);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1539);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1540);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1541);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1542);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1543);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1544);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(tert-ブチルアミノ)アセチルアミノスペクチノマイシン(1351);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メチル)ブタノイルアミノスペクチノマイシン(1369);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル]ペンタノイルアミノスペクチノマイシン(1485);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ-3-メチル]ブタノイルアミノスペクチノマイシン(1486);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-(2-アミノアセトアミド)-3-フェニル]プロパノイルアミノスペクチノマイシン(1502);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-3-ベンズアミドプロパノイルアミノスペクチノマイシン(1503);および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-3-(2-フェニルアセトアミド)プロパノイルアミノスペクチノマイシン(1504);
またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【０１４４】
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は、スペクチノマイシンと比較して、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、別の細菌、または感染した宿主組織中への増大した細胞取り込みを有する。一部の態様において、その化合物は、スペクチノマイシンと比較して、経口投与の後の優れた生物学的利用能を有する。一部の態様において、その化合物は、スペクチノマイシンと比較して、マイコバクテリウム・ツベルクローシスの３０Ｓリボソームへの増大した親和性を有する。一部の態様において、その化合物は、スペクチノマイシンと比較して、薬剤流出機構による排出に対して減少した感受性を有する。
【０１４５】
ＩＶ． プロドラッグ
代表的な態様において、本明細書で開示される化合物はプロドラッグである。プロドラッグは、受容者への投与の際に、本明細書で開示する主題の化合物またはその有効な代謝産物もしくは残留物を（直接または間接的に）提供することができる化合物を意味する。プロドラッグは、本明細書で開示する主題の化合物の生物学的利用能を、そのような化合物が対象に投与された際に、（例えば経口投与された化合物がより容易に血中に吸収されることを可能にすることにより）増大させることができ、またはその化合物の特定の生物学的区画（例えば細胞、組織、生物学的系）への送達を増進することができる。
【０１４６】
本明細書で開示する化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および／または（Ｉｄ）の化合物のヒドロキシル基の１つの、アシルハロゲン化物、無水物または活性化されたエステル（例えばペンタフルオロフェニルエステル）との反応から形成されるエステル類を含むことができる。そのプロドラッグのエステルはインビボにおいて血漿中もしくは組織中に存在するエステラーゼにより切断されることができ、または水性条件下で生理的ｐＨにおいて加水分解されることができる。本明細書で開示する化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および／または（Ｉｄ）の化合物のアミノまたはヒドロキシル基を、生理的条件下で（例えば特定のｐＨで、または酵素により）切断可能であるカルバミン酸、炭酸、リン酸エステル、アゾ基またはアミドを形成するように誘導体化することにより形成することもできる。
【０１４７】
Ｖ． 医薬的に許容できる塩類
本明細書で記述される化合物は、医薬的に許容できる塩類として投与することができる。医薬的に許容できる塩類は、例えばBerge et al., (J. Pharm. Sci., 66(1), 1-19 (1977))において記述されており、それを本明細書にそのまま援用する。用語“医薬的に許容できる”は、ヒトにおいて医薬的に許容できる塩類（またはキャリヤー）を指すことができる。
【０１４８】
医薬的に許容できる塩類には、グルコン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、および塩酸塩が含まれるが、それらに限定されない。本明細書で記述した化合物の塩類は、例えばその塩基化合物を溶液中で望まれる酸と反応させることにより調製することができる。その反応が完了した後、その塩を、その中でその塩が不溶性である適切な量の溶媒の添加により溶液から結晶化する。一部の態様において、その塩酸塩は塩化水素ガスを遊離塩基のエタノール性溶液の中に通すことにより作られる。一部の態様において、その医薬的に許容できる塩は塩酸塩または臭化水素酸塩である。
【０１４９】
ＶＩ． 微生物感染症の処置に関する方法
一部の態様において、本明細書で開示する主題は、それの処置を必要とする対象において微生物感染症を処置する方法に関し、ここでその方法はその対象にスペクチノマイシン誘導体(例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および／または（Ｉｄ）の化合物、またはそのプロドラッグおよび／または医薬的に許容できる塩）を投与することを含む。
【０１５０】
本明細書で開示する主題により処置することができる感染症は、菌類、藻類、原生動物、細菌、およびウイルスを含む様々な微生物により引き起こされ得る。一部の態様において、その感染症は細菌感染症である。本明細書で開示する主題の方法により処置することができる典型的な微生物感染症には、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureaus）、エンテロコッカス・フェカーリス、バシラス・アンスラシス、ストレプトコッカス種（例えばストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）およびストレプトコッカス・ニューモニエ）、大腸菌、シュードモナス・エルジノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、ブルクホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、プロテウス種（例えばプロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）およびプロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）)、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Strenotrophomonas maltophillia）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium bovis）、ツベルクローシス群の他のマイコバクテリア、およびマイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）を含む非結核性マイコバクテリアが含まれるが、それらに限定されない。
【０１５１】
本明細書で開示する主題の方法は、それらがその病気の開始、増大（growth）、または蔓延を抑制する、その病気の退行を引き起こす、その病気を治す、または他の状況ではその病気への感染で苦しむ、もしくはその危険性がある対象の一般的な幸福（well-being）を向上する点で、これらの病気を処置するのに有用である。従って、本明細書で開示する主題に従って、用語“処置する”、“処置”およびそれらの文法的変形、ならびに語句“処置の方法”は、あらゆる望まれる療法的介入を含むことを意味し、それには、対象において既存の感染症を処置するための方法、および例えば本明細書で開示したような微生物に曝露された、または本明細書で開示したような微生物に曝露されることが予想される対象における感染症の予防（すなわち防ぐこと）のための方法が含まれるが、それらに限定されない。
【０１５２】
一部の態様において、そのスペクチノマイシン誘導体は、経口、静脈内、筋肉内、経鼻、または局所投与のための医薬配合物中で提供される。従って、一部の態様において、その配合物は剤形、例えば錠剤、カプセル、液体（溶液または懸濁液）、坐剤、軟膏、クリーム、またはエアロゾル（それらに限定されない）中で調製することができる。一部の態様において、本明細書で開示する主題は、凍結乾燥されており、再構成して例えば静脈内または筋肉内注射による投与のための医薬的に許容できる配合物を形成することができるような化合物および／または配合物を提供する。
【０１５３】
一部の態様において、そのスペクチノマイシン誘導体は、１種類以上の追加の療法的化合物より前に、後に、またはそれと同時に対象に投与される。その追加の療法的化合物は、既知の抗微生物化合物または痛みおよび／または熱を低減する療法剤（例えば抗炎症化合物）であることができる。例えば、その追加の療法的化合物は抗生物質、例えばペニシリン、例えばペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、カルベニシリン、ナフシリン（nafcillin）、アンピシリン等；セファロスポリン、例えばセファクロール、セファゾリン、セフロキシム、モキサラクタム等；カルバペネム（carbapenem）；モノバクタム（monobactam）；テトラサイクリン；マクロライド；リンコマイシン；ポリミキシン（polymyxin）；スルホンアミド；キノロン（quinolone）；クロラムフェニコール（cloramphenical）；メトロニダゾール（metronidazole）；トリメトプリム；バンコマイシン；ストレプトマイシン；等であることができる。一部の態様において、その追加の化合物は既知の抗結核化合物、例えばイソニアジド、エタンブトール、およびリファンピン（すなわちリファンピシン）であるが、それらに限定されない。
【０１５４】
一部の態様において、そのスペクチノマイシン誘導体は、特定のタイプの細菌感染症に対して選択的に有効である。例えば、一部の態様において、その化合物はマイコバクテリウム・ツベルクローシス、バシラス・アンスラシス、エンテロコッカス・フェカーリス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマンニ、またはステノトロフォモナス・マルトフィリア（Strenotrophomonas maltophillia）に対して選択的に有効である。“選択的に有効”により、その化合物が特定のタイプの感染症に対して、他のタイプの感染症に対するよりも大きな活性を示すことを意味する。一部の態様において、その化合物はあるタイプの感染症に対して、それが別のタイプの感染症に対するよりも、最小阻止濃度（ＭＩＣ）により測定した際に２、５、１０、２０、５０、１００倍またはより大きな倍率で有効である。
【０１５５】
一部の態様において、その微生物感染症は、生物マイコバクテリウム・ツベルクローシスを含むマイコバクテリアにより引き起こされる感染症を含む。一部の態様において、その感染症はマイコバクテリウム・ツベルクローシスの多剤耐性株により引き起こされる。その感染症は、さらに、他のマイコバクテリアにより引き起こされるものであることもでき、それにはＭ．ボビス、ツベルクローシス群の別のマイコバクテリア（例えばＭ．アフリカヌム（M. africanum）、Ｍ．カネッティ（M. canetti）、Ｍ．ミクロティ（M. microti）、または非結核性マイコバクテリア、例えば（それらに限定されない）Ｍ．ウルセランス（M. ulcerans）、Ｍ．アビウム・イントラセルラーレ（M. avium intracellulare）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．フォーチュイタム（M. fortuitum）、Ｍ．ケローネ（M. chelonae）、Ｍ．レプレ（M. leprae）が含まれるが、それらに限定されない。
【０１５６】
一部の態様において、そのスペクチノマイシン誘導体は、既存の微生物感染症を有する対象に投与される。一部の態様において、そのスペクチノマイシン誘導体は、微生物感染症を防ぐために、または微生物感染症の再発を防ぐために予防的に投与される。従って、一部の態様において、そのスペクチノマイシン誘導体は、（ａ）感染の危険がある対象における微生物感染症；（ｂ）微生物感染症の再発；および（ｃ）それらの組み合わせの内の１つの発生を防ぐ、または低減するために予防的に投与される。
【０１５７】
一部の態様において、本明細書で開示する主題はそれの処置を必要とする対象において細菌感染症を処置する方法を提供し、ここでその方法はその対象に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含み：
【０１５８】
【化２３】
2013500270.tif 000025
【０１５９】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R5はアルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、およびアシルからなるグループから選択される。
【０１６０】
一部の態様において、R1およびR2はそれぞれHである。一部の態様において、R3はC1〜C8アルキル基(例えばメチル、エチル、または分枝状、直鎖もしくは環式プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチル)である。一部の態様において、R3はメチルまたはブチル(例えばn-ブチル)である。一部の態様において、R4はH、OH、メチルおよびメトキシから選択される。一部の態様において、R4はヒドロキシである。
【０１６１】
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物はスペクチナミドである(すなわち、ここでR5はアシルである)。一部の態様において、R5は-C(=O)R6であり、ここでR6はアルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アラルキルを含むグループから選択される。一部の態様において、R5は-C(=O)R6であり、ここで：
（ａ）R6は-CH2NHC(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH(CH2C6H5)NHC(=O)CH2NH2、-CH2CH2NHC(=O)C6H5、および-CH2CH2NHC(=O)CH2C6H5を含むグループから選択され；または
（ｂ）R6はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、2-置換フェニル、4-ハロ-置換フェニル、-CH2R7、および-C(R8)2を含むグループから選択され；ここでR7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルを含むグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルを含むグループから選択され；そしてそれぞれのR8は独立してアリールまたは置換アリールである；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【０１６２】
一部の態様において、R6は2-フルオロフェニルまたは4-フルオロフェニルである。一部の態様において、R6はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここでそのヘテロアリール基はピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、トリアゾリル、トリアジニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルを含むグループから選択される。R6が置換ヘテロアリールである場合、そのヘテロアリール環はハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル、アルコキシル、置換アルキル(例えばペルハロアルキル)、ペルハロアルコキシ、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、置換アリール、カルボキシル、アシル、およびアミドから選択される１個以上の置換基により置換されていることができる。例えばそのヘテロアリール置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、NH2、NO2、トリフルオロメトキシ、フェニル、置換フェニル、またはトリフルオロメチル(trifluuoromethyl)、および同様のものであることができる。
【０１６３】
一部の態様において、R6は構造：-C(R8)2を有するジアリールメチレン基であり、ここでそれぞれのR8基は独立してアリールまたは置換アリールである。従って、R8はフェニルまたはヘテロアリール(例えば、上記でR6に関して記述されたヘテロアリール基の１つ)、置換フェニル、または置換ヘテロアリールであることができる。一部の態様において、R8基は両方ともフェニルである。
【０１６４】
一部の態様において、R6は-CH2R7の構造を有し、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり:
【０１６５】
【化２４】
2013500270.tif 000026
【０１６６】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルを含むグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルを含むグループから選択される；またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【０１６７】
一部の態様において、R7は4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、および2,3-ジフルオロフェニルを含むグループから選択される置換フェニルである。
【０１６８】
一部の態様において、R7はピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルを含むグループから選択されるヘテロアリール基を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。一部の態様において、R7はピリジル、チアゾイル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【０１６９】
一部の態様において、R7は置換ヘテロアリールであり、ここでそのヘテロアリールはアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アシル、アルキル、置換アルキル(例えばペルハロアルキル)、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、アリール、アリールオキシ、および置換アリールを含むグループの内の１個以上で置換されている。例えば、そのR7ヘテロアリール基は１個以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、NO2、トリフルオロメトキシ、フェニルアミノ、フェニル、またはトリフルオロメチル基で置換されていることができる。一部の態様において、そのR7ヘテロアリール基はそのR7基が全体としてビアリールであるようにアリールまたはアリールを含有する基で置換されている（すなわち、そのR7ヘテロアリール基は別のアリールもしくは置換アリール基に直接結合している、またはリンカー、例えばアルキレン(例えばメチレン)、-O-、-C(=O)-、もしくは-NH-を介して他のアリールもしくは置換アリール基に結合している）。そのR7ヘテロアリール基に結合したアリールを含有する基は、例えばフェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾイル、ハロ-置換フェニル(例えばp-フルオロフェニル)、アルコキシ-置換フェニル(例えばm-メトキシフェニル)および同様のものまたはフェニルアミノもしくは置換フェニルアミノ基(例えばハロ-、アルキル-、アルコキシ-、ペルハロアルキル-、またはペルハロアルコキシ-置換フェニルアミノ)であることができる。
【０１７０】
一部の態様において、R7はアラルキルまたは置換アラルキル基であり、それはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を含む。一部の態様において、そのアラルキルまたは置換アラルキル基は、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルを含むグループから選択されるヘテロアリールを含むことができる。一部の態様において、R7はピリジル、チアゾイル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルを含むアラルキルまたは置換アラルキルである。そのアラルキル基のヘテロアリール部分は、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アシル、アルキル、置換アルキル(例えばペルハロアルキル)、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、アリール、アリールオキシ、および置換アリールを含むグループの内の１個以上で置換されていることができる。例えば、そのヘテロアリール基は１個以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、NO2、トリフルオロメトキシ、フェニルアミノ、フェニル、またはトリフルオロメチル基で置換されていることができる。加えて、そのアラルキルR7基のアルキル部分は、例えばアルキル、アシル、アミノ、アシルアミノ、ハロ、ヒドロキシまたは他のアルキル基置換基で置換されていることもできる。
【０１７１】
一部の態様において、R7は窒素を含有するヘテロアリール基であり、場合により１個以上のアリール基置換基により置換されている。一部の態様において、その窒素を含有するヘテロアリール基中の少なくとも１個の窒素原子は式（Ｉａ）の構造のアシルメチレン基に直接結合している原子に隣接して（すなわち２位に）位置している。一部の態様において、式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物であり：
【０１７２】
【化２５】
2013500270.tif 000027
【０１７３】
【化２６】
2013500270.tif 000028
【０１７４】
または
【０１７５】
【化２７】
2013500270.tif 000029
【０１７６】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；
X1はCHまたはNであり；
X2およびX3はO、S、またはNHであり；
R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立してH、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、N(R15)2、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、置換アラルキル、アラルコキシ、アリール(例えばフェニルまたはヘテロアリール)、アリールオキシ、アシル(例えばアロイル)、および置換アリール(例えば置換フェニルまたは置換ヘテロアリール)を含むグループから選択され；またはここでR9およびR10は合わせて、もしくはR11およびR12は合わせてアルキレン(例えば-CH=CH-CH=CH-)であり；そして
ここでそれぞれのR15は独立してH、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール(例えばフェニルまたはヘテロアリール)、および置換アリール(例えば置換フェニルまたは置換ヘテロアリール)を含むグループから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【０１７７】
一部の態様において、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14の少なくとも１つはN(R15)2であり、例えばここで１つのR15はアリールまたは置換アリールである。一部の態様において、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14の少なくとも１つはアリールまたは置換アリールである。
【０１７８】
一部の態様において、その化合物は式（Ｉｂ）の化合物であり、ここでX1はCHであり、R10はH以外である(例えば、ここでR10はアリール、置換アリール、ハロまたはニトロから選択される)。一部の態様において、その化合物は式（Ｉｄ）の化合物であり、ここでX3はSであり、R13はHである。一部の態様において、R14はN(R15)2である。
【０１７９】
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は以下のものを含むグループから選択される：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-ピリジン-3-イル)プロピオニルアミノスペクチノマイシン(1299);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1329);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-4-フルオロベンゾイルアミノスペクチノマイシン(1364);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン(1365);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1367);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1368);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ピリジン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン(1370);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-p-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン(1399);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1400);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]アセチルアミノスペクチノマイシン(1411);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-m-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン(1412);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1413);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリミジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1439);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1443);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1444);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1445);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1447);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-メトキシフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1448);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリダジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1449);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピラジン-2-イル)カルボキシルアミノスペクチノマイシン(1453);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1465);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1466);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3(R)-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)]プロパノイルアミノスペクチノマイシン(1487);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1489);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1490);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1491);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1516);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1517);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)プロパノイルアミノスペクチノマイシン(1518);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1519);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-(フェニルアミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1520);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1535);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(キノリン-8-イル)カルボニルアミノスペクチノマイシン(1536);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1537);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1538);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1539);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1540);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1541);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1542);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1543);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1544);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(tert-ブチルアミノ)アセチルアミノスペクチノマイシン(1351);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メチル)ブタノイルアミノスペクチノマイシン(1369);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル]ペンタノイルアミノスペクチノマイシン(1485);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ-3-メチル]ブタノイルアミノスペクチノマイシン(1486);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-シクロプロピルメチルアミノスペクチノマイシン(1419);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-イル-メチルアミノスペクチノマイシン(1422);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ)ベンジルアミノスペクチノマイシン(1423);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロ)ベンジルアミノスペクチノマイシン(1424);および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-フェニルエチルアミノスペクチノマイシン(1450);
またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【０１８０】
一部の態様において、その化合物は経口で、局所的に、静脈内に、または吸入により投与される。一部の態様において、式（Ｉ）の化合物の投与の前、後、または間にその対象に追加の療法的化合物が投与される。
【０１８１】
一部の態様において、その感染症はグラム陽性菌の感染症、例えばマイコバクテリア感染症、バシラス・アンスラシス感染症、エンテロコッカス・フェカーリスおよびストレプトコッカス・ニューモニエ感染症であるが、それらに限定されない。
【０１８２】
一部の態様において、その感染症はバシラス・アンスラシス感染症であり、式（Ｉ）の化合物は3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1368)、3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1443)、または3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1444)を含むグループから選択される。
【０１８３】
一部の態様において、その感染症はストレプトコッカス・ニューモニエ感染症であり、式（Ｉ）の化合物は以下のものを含むグループから選択される：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1329);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1465);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1466);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3(R)-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)]プロパノイルアミノスペクチノマイシン(1487);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1489);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1490);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1491);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリミジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1439);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1516);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1517);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)プロパノイルアミノスペクチノマイシン(1518);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1519);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-(フェニルアミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1520);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1443);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1445);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1447);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1535);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1537);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1538);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1539);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1540);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)-アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1541);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1542);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1543);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1544);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1446);および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ-3-フェニル]プロパノイルアミノスペクチノマイシン(1515)。
【０１８４】
一部の態様において、その感染症はエンテロコッカス・フェカーリス感染症であり、式（Ｉ）の化合物は以下のものを含むグループから選択される：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-イル-メチルアミノスペクチノマイシン(1422);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1445);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1491);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1519);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1535);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1537);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1538);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1539);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1540);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)-アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1541);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1542);および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1543)。
一部の態様において、その感染症はマイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症であり、式（Ｉ）の化合物は以下のものを含むグループから選択される：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1329);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1367);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1368);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-p-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン(1399);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1400);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1443);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1444);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1445);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1466);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1465)
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1489);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1490);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1491);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1516);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1519);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルアミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1520);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1535);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1538);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1539);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1540);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1541);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1542);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1543);および
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1544);
またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【０１８５】
ＶＩＩ． 結核を処置する方法
本開示は3’-アミノスペクチノマイシン誘導体および3’-アシルアミノスペクチノマイシン誘導体は結核に関連する感染症を処置するのに有効であることを最初に示すものと信じる。従って、一部の態様において、本明細書で開示する主題は、その処置を必要とする対象において結核を処置する方法を提供し、その方法はその対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含み：
【０１８６】
【化２８】
2013500270.tif 000030
【０１８７】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R5はアルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、およびアシルを含むグループから選択される。
【０１８８】
従って、本明細書で開示する主題の方法は、それらがＴＢ感染症の開始、増大、または蔓延を抑制する、ＴＢ感染症の退行を引き起こす、ＴＢ感染症を治す、または他の状況では結核への感染で苦しむ、もしくはその危険性がある対象の一般的な幸福を向上する点で、これらの結核を処置するのに有用である。
【０１８９】
一部の態様において、R1およびR2はそれぞれHである。一部の態様において、R3はC1〜C8アルキル基(例えばメチル、エチル、または分枝状、直鎖または環式プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチル)である。一部の態様において、R3はメチルまたはブチル(例えばn-ブチル)である。一部の態様において、R4はH、OH、メチルおよびメトキシから選択される。一部の態様において、R4はヒドロキシである。
【０１９０】
一部の態様において、R5はヘテロアリール基またはシクロアルキル基(例えば-CH2-ヘテロアリールまたは-CH2-シクロアルキル)を含むアルキルまたはアラルキルである。一部の態様において、R5は置換フェニル基を含む置換アラルキルである。
【０１９１】
一部の態様において、R5はアシルであり、構造-C(=O)R6を有し、ここでR6はアルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、および置換アリールを含むグループから選択される。
【０１９２】
一部の態様において、R6は以下のものを含むグループから選択される：-CH2NHC(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH(CH2C6H5)NHC(=O)CH2NH2、-CH2CH2NHC(=O)C6H5、および-CH2CH2NHC(=O)CH2C6H5。
【０１９３】
一部の態様において、R6はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、2-置換フェニル、4-ハロ-置換フェニル、-CH2R7、および-C(R8)2を含むグループから選択され；ここでR7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルを含むグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルの１種類以上として特性付けることができ；そしてそれぞれのR8は独立してアリールまたは置換アリールである。
【０１９４】
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物であり：
【０１９５】
【化２９】
2013500270.tif 000031
【０１９６】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；そして
R7はアラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および置換フェニルを含むグループから選択され、ここで前記の置換フェニルはフルオロ-置換フェニル、アルキル-置換フェニル、2-置換フェニル、3-モノ-置換フェニル、2,3-ジ-置換フェニル、および２個のフェニル炭素が合わせてアルキレンで置換されているジ-置換フェニルを含むグループから選択される；またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【０１９７】
一部の態様において、R7は4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、および2,3-ジフルオロフェニルを含むグループから選択される置換フェニルである。
【０１９８】
一部の態様において、R7はピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルを含むグループから選択されるヘテロアリール基を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。一部の態様において、R7はピリジル、チアゾイル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルから選択されるヘテロアリールを含む。
【０１９９】
一部の態様において、R7は置換ヘテロアリールであり、ここでそのヘテロアリールはアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アシル、アルキル、置換アルキル(例えばペルハロアルキル)、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、アリール、アリールオキシ、および置換アリールからなるグループの内の１個以上で置換されている。例えば、そのR7ヘテロアリール基は１個以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、NO2、トリフルオロメトキシ、フェニルアミノ、フェニル、またはトリフルオロメチル基で置換されていることができる。一部の態様において、そのR7ヘテロアリール基は、そのR7基が全体としてビアリールであるようにアリールまたはアリールを含有する基で置換されている（すなわち、そのR7ヘテロアリール基は別のアリールもしくは置換アリール基に直接結合している、またはリンカー、例えばアルキレン(例えばメチレン)、-O-、-C(=O)-、もしくは-NH-を介して他のアリールもしくは置換アリール基に結合している）。そのR7ヘテロアリール基に結合したアリールを含有する基は、例えばフェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾイル、ハロ-置換フェニル(例えばp-フルオロフェニル)、アルコキシ-置換フェニル(例えばm-メトキシフェニル)および同様のもの、またはフェニルアミノもしくは置換フェニルアミノ基(例えばハロ-、アルキル-、アルコキシ-、ペルハロアルキル-、またはペルハロアルコキシ-置換フェニルアミノ)であることができる。
【０２００】
一部の態様において、R7はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を含むアラルキルまたは置換アラルキル基である。一部の態様において、そのアラルキルまたは置換アラルキル基は、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾイル、チアゾイル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルを含むグループから選択されるヘテロアリールを含むことができる。一部の態様において、R7はピリジル、チアゾイル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルを含むアラルキルまたは置換アラルキルである。そのアラルキル基のヘテロアリール部分はアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシカルボキシル、アシル、アルキル、置換アルキル(例えばペルハロアルキル)、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、アリール、アリールオキシ、および置換アリールを含むグループの内の１個以上で置換されていることができる。例えば、そのヘテロアリール基は１個以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチル、NO2、トリフルオロメトキシ、フェニルアミノ、フェニル、またはトリフルオロメチル基で置換されていることができる。加えて、そのアラルキルR7基のアルキル部分は、例えばアルキル、アシル、アミノ、アシルアミノ、ハロ、ヒドロキシまたは他のアルキル基置換基で置換されていることもできる。
【０２０１】
一部の態様において、R7は窒素を含有するヘテロアリール基であり、場合により１個以上のアリール基置換基により置換されている。一部の態様において、その窒素を含有するヘテロアリール基中の少なくとも１個の窒素原子は式（Ｉａ）の構造のアシルメチレン基に直接結合している原子に隣接して（すなわち２位に）位置している。一部の態様において、式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物であり：
【０２０２】
【化３０】
2013500270.tif 000032
【０２０３】
【化３１】
2013500270.tif 000033
【０２０４】
または
【０２０５】
【化３２】
2013500270.tif 000034
【０２０６】
ここで：
R1およびR2はそれぞれ独立してH、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり；
R3はアルキルであり；
R4はH、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり；
X1はCHまたはNであり；
X2およびX3はO、S、またはNHであり；
R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立してH、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、N(R15)2、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アラルキル、置換アラルキル、アラルコキシ、アリール(例えばフェニルまたはヘテロアリール)、アリールオキシ、アシル(例えばアロイル)、および置換アリール(例えば置換フェニルまたは置換ヘテロアリール)を含むグループから選択され；またはここでR9およびR10は合わせて、もしくはR11およびR12は合わせてアルキレン(例えば-CH=CH-CH=CH-)であり；そして
ここでそれぞれのR15は独立してH、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール(例えばフェニルまたはヘテロアリール)、および置換アリール(例えば置換フェニルまたは置換ヘテロアリール)を含むグループから選択される；
またはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグである。
【０２０７】
一部の態様において、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14の少なくとも１つはN(R15)2であり、例えばここで１つのR15はアリールまたは置換アリールである。一部の態様において、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14の少なくとも１つはアリールまたは置換アリールである。
【０２０８】
一部の態様において、その化合物は式（Ｉｂ）の化合物であり、ここでX1はCHであり、R10はH以外である(例えば、ここでR10はアリール、置換アリール、ハロまたはニトロから選択される)。一部の態様において、その化合物は式（Ｉｄ）の化合物であり、ここでX3はSであり、R13はHである。一部の態様において、R14はN(R15)2である。
【０２０９】
一部の態様において、その化合物は以下のものを含むグループから選択される:
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-ピリジン-3-イル)プロピオニルアミノスペクチノマイシン(1299);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1329);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-4-フルオロベンゾイルアミノスペクチノマイシン(1364);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン(1365);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1367);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1368);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ピリジン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン(1370);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-p-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン(1399);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1400);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]アセチルアミノスペクチノマイシン(1411);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-m-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン(1412);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1413);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1443);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1444);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1445);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,3-ジフルオロフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1447);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-メトキシフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1448);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリダジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1449);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1465);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1466);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3(R)-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)]プロパノイルアミノスペクチノマイシン(1487);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1489);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1490);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1491);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ-3-フェニル]プロパノイルアミノスペクチノマイシン(1515);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1516);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1517);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)プロパノイルアミノスペクチノマイシン(1518);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1519);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-(フェニルアミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1520);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1535);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(キノリン-8-イル)カルボニルアミノスペクチノマイシン(1536);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1537);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1538);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1539);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1540);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1541);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1542);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1543);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1544);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(tert-ブチルアミノ)アセチルアミノスペクチノマイシン(1351);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メチル)ブタノイルアミノスペクチノマイシン(1369);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル]ペンタノイルアミノスペクチノマイシン(1485);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ-3-メチル]ブタノイルアミノスペクチノマイシン(1486);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ドデカノイルアミノスペクチノマイシン(1366);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-アミノ)-プロパノイルアミノスペクチノマイシン(1469);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フェニルアセチルアミノスペクチノマイシン(1398);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-シクロプロピルメチルアミノスペクチノマイシン(1419);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メチル)ブチルアミノスペクチノマイシン(1420);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ドデシルアミノスペクチノマイシン(1421);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-イル-メチルアミノスペクチノマイシン(1422);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ)ベンジルアミノスペクチノマイシン(1423);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロ)ベンジルアミノスペクチノマイシン(1424);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-メチル)ベンジルアミノスペクチノマイシン(1425);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-フェニルエチルアミノスペクチノマイシン(1450);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-メトキシフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン(1446);
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノプロパノイルアミノスペクチノマイシン(1467);そして
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノ)アセチルアミノスペクチノマイシン(1470);
またはそれらの医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ。
【０２１０】
その化合物は、あらゆる適切な経路により：経口で、局所的に、静脈内に、等で投与することができる。一部の態様において、その化合物は経口で、または吸入により投与される。
【０２１１】
一部の態様において、追加の療法的化合物が対象に（例えば式（Ｉ）の化合物と同時に、または式（Ｉ）の化合物より前に、もしくは後に）投与される。一部の態様において、その追加の療法的化合物は、抗生物質または痛みおよび／または熱を低減することができる療法的化合物（例えば抗炎症剤）である。抗生物質には、ペニシリン類、例えばペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、カルベニシリン、ナフシリン、アンピシリン等；ベータ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせでのペニシリン類、セファロスポリン類、例えばセファクロール、セファゾリン、セフロキシム、モキサラクタム等；カルバペネム類；モノバクタム類；アミノグリコシド類；テトラサイクリン類；マクロライド類；リンコマイシン類；ポリミキシン類；スルホンアミド類；キノロン類；クロラムフェニコール；メトロニダゾール；トリメトプリム；バンコマイシン；ストレプトマイシン；等が含まれるが、それらに限定されない。一部の態様において、その追加の療法剤は抗結核化合物、例えばイソニアジド、エタンブトール、リファンピシン、カナマイシン、カプレオマイシン、リネゾリド、およびストレプトマイシンであるが、それらに限定されない。
【０２１２】
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は以下のこと：（ａ）感染の危険がある対象におけるマイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症；（ｂ）マイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症の再発；および（ｃ）それらの組み合わせの内の１つの発生を防ぐ、または低減するために予防的に投与される。一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は既存のマイコバクテリウム・ツベルクローシス感染症を処置するために投与される。一部の態様において、その化合物はツベルクローシス群の別のマイコバクテリア（例えば
Ｍ．アフリカヌム、Ｍ．カネッティ、Ｍ．ミクロティ）またはＭ．ボビスに関連する感染症を処置する、その発生を防ぐ、または低減するために投与される。
【０２１３】
Ｍ．ツベルクローシスまたは他のツベルクローシス関連の感染症を患う対象は、いくつかの技法、例えば喀痰スミア、胸部Ｘ線、ツベルクリン皮膚検査（すなわちマントー試験）および／または他の臨床症状（例えば胸部の痛み、咳をして血を吐く、熱、寝汗、食欲低下、疲労等）の存在により決定することができる。望まれるならば、細菌のＲＮＡ、ＤＮＡまたはタンパク質をＴＢを患っていると信じられる対象から単離して、当技術で既知の方法により分析し、既知の細菌のＲＮＡ、ＤＮＡまたはタンパク質の核酸またはアミノ酸配列と比較することができる。
【０２１４】
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物はマイコバクテリウム・ツベルクローシスの多剤耐性株（すなわち、２種類以上の以前に知られている抗結核薬、例えばイソニアジド、エタンブトール、リファンピシン、カナマイシン、カプレオマイシン、リネゾリド、およびストレプトマイシンに対して耐性のある株の感染症を処置するために投与される。
【０２１５】
一部の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および／または（Ｉｄ）の化合物は２５μｇ／ｍＬ以下のマイコバクテリウム・ツベルクローシスに対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）を有する。ＭＩＣは、例えばHurdle et al., J. Antimicrob. Chemother., 62(5), 1037-1045 (2008)において記述されているような、当技術で既知の方法により決定することができる。
【０２１６】
ＶＩＩＩ． 医薬配合物
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物、その医薬的に許容できる塩類、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物に対応するプロドラッグ、ならびにその医薬的に許容できる塩類は、本明細書において全て“有効化合物”と呼ばれる。前記の有効化合物を含む医薬配合物も本明細書で提供する。これらの医薬配合物は、本明細書で記述されるような有効化合物を医薬的に許容できるキャリヤー中に含む。医薬配合物は、下記でより詳細に論じるような経口、静脈内、筋肉内、局所またはエアロゾル投与のために調製することができる。その配合物は剤形、例えば錠剤、カプセル、液体（溶液または懸濁液）、坐剤、軟膏、クリーム、またはエアロゾル（それらに限定されない）中で調製することができる。また、本明細書で開示する主題は、凍結乾燥されており、再構成して例えば静脈内または筋肉内注射による投与のための医薬的に許容できる配合物を形成することができるような有効化合物を提供する。
【０２１７】
あらゆる特定の有効化合物（それの使用は本明細書で記述される態様の範囲内である）の療法上有効量または投与量は、化合物ごとに、および患者ごとにいくらか異なると考えられ、その患者の状態および送達の経路に依存するであろう。一般的な提案として、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇまでの投与量が療法的有効性を有すると考えられ、塩が用いられる場合を含め、全ての重量はその有効化合物の重量に基づいて計算される。より高いレベルにおける毒性の懸念は静脈内投与量をより低いレベル、例えば約１０ｍｇ／ｋｇまでに制限する可能性があり、塩が用いられる場合を含め、全ての重量はその有効塩基の重量に基づいて計算される。経口投与に関して、約１０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇまでの投与量を用いることができる。典型的には、筋肉内注射に関して約０．５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇまでの投与量を用いることができる。筋肉内または経口投与に関して、代表的な投与量は、１μｍｏｌ／ｋｇ〜５０μｍｏｌ／ｋｇ、場合により２２μｍｏｌ／ｋｇおよび３３μｍｏｌ／ｋｇのその化合物である。
【０２１８】
処置の期間は、通常は、１日あたり１回または２回で２〜３週間の期間の間、またはその病気が本質的に制御されるまでである。より低頻度で与えられるより低い用量を、その感染症の再発の発生を防ぐ、または低減するために予防的に用いることができる。
【０２１９】
局所投与に関して、約０．０５〜約５重量％の有効化合物を含む配合物（例えば溶液、ペースト、クリーム、膏薬、軟膏等）を調製することができ、それを１日あたり１回以上、ある期間の間（例えば１、２または３週間）、またはその病気が本質的に制御されるまで適用することができる。
【０２２０】
本方法に従って、本明細書で記述されるような医薬的に有効な化合物を固体として、もしくは液体として経口投与することができ、または溶液、懸濁液、もしくはエマルジョンとして筋肉内に、もしくは静脈内に投与することができる。あるいは、その化合物または塩類は、リポソーム懸濁液として、吸入により、静脈内に、または筋肉内に投与することもできる。吸入により投与される場合、その有効化合物または塩は、約０．５から約５ミクロンまで、好ましくは約１から約２ミクロンまでの粒径を有する複数の固体粒子または液滴の形であるべきである。
【０２２１】
静脈内または筋肉内注射に適した医薬配合物は、本明細書で提供されるさらなる態様である。その医薬配合物は、本明細書で記述される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および／または（Ｉｄ）の化合物、本明細書で記述されるプロドラッグ、またはその医薬的に許容できる塩を、いずれかの医薬的に許容できるキャリヤー中に含む。溶液が望まれる場合、水溶性化合物または塩類に関して水が一般的に好まれるキャリヤーである。水溶性化合物または塩類に関して、有機性ビヒクル、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物が適切であり得る。後者の場合において、その有機性ビヒクルは相当量の水を含有することができる。いずれの場合においても、次いでその溶液を当業者に既知の適切な様式で、典型的には０．２２ミクロンフィルターを通す濾過により、滅菌することができる。滅菌の後、その溶液を適切な容器、例えば発熱性物質除去処理を施した（depyrogenated）ガラスバイアルの中に分配することができる。その分配は好ましくは無菌の方法によりなされる。次いでそのバイアルの上に滅菌されたふた（closures）を置き、望まれるならば、そのバイアルの内容物を凍結乾燥することができる。
【０２２２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および／または（Ｉｄ）の化合物またはそれらの塩類もしくはプロドラッグに加えて、その医薬配合物は他の添加剤、例えばｐＨを調節する添加剤を含有することができる。特に、有用なｐＨ調節剤には、酸、例えば塩酸、塩基または緩衝剤、例えば乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウムが含まれる。さらに、その配合物は抗微生物性保存剤を含有することができる。有用な抗微生物性保存剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールが含まれる。抗微生物性保存剤は、典型的にはその配合物が多数回用量（multi-dose）での使用のために設計されたバイアルの中に置かれる場合に用いられる。本明細書で記述される医薬配合物は、当技術で周知の技法を用いて凍結乾燥することができる。
【０２２３】
本明細書で開示する主題のさらに別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および／または（Ｉｄ）の化合物またはそれらの塩を密封された容器中の単位剤形中に含む、注射可能で安定な無菌配合物を提供する。その化合物または塩は凍結乾燥物の形で提供され、それは適切な医薬的に許容できるキャリヤーを用いて再構成されてそれの対象中への注入に適した液体配合物を形成することができる。その単位剤形は、典型的には約１０ｍｇから約１０グラムまでのその化合物の塩を含む。その化合物または塩が実質的に水に不溶性である場合、十分な量の生理的に許容できる乳化剤を、その化合物または塩を水性キャリヤー中で乳化するのに十分な量で用いることができる。１つのそのような有用な乳化剤は、ホスファチジルコリンである。
【０２２４】
本明細書で開示する水に不溶性の化合物、またはそれらの塩類から、他の医薬配合物、例えば水に基づくエマルジョンを調製することができる。そのような場合、その配合物は望まれる量の化合物またはその塩を乳化するのに十分な量の医薬的に許容できる乳化剤を含有するであろう。特に有用な乳化剤には、ホスファチジルコリンおよびレシチンが含まれる。
【０２２５】
本明細書で提供される追加の態様には、本明細書で開示する有効化合物のリポソーム配合物が含まれる。リポソーム懸濁液を形成するための技術は、当技術で周知である。その化合物が水溶性の塩である場合、一般に用いられるリポソーム技術を用いて、その同じものを脂質ベシクル中に組み込むことができる。そのような場合、その有効化合物の水溶性により、その有効化合物は実質的にそのリポソームの親水性中心部またはコアの内部に乗り込む（entrained）であろう。用いられる脂質層はあらゆる一般に用いられる組成物からなることができ、コレステロールを含有しているか、コレステロールを含まないかのどちらであることもできる。対象の有効化合物が水に不溶性である場合もまた、一般に用いられるリポソーム形成技術を用いて、その塩を実質的にリポソームの構造を形成する疎水性脂質二重層の内部に乗り込ませることができる。いずれの場合においても、生成されるリポソームは、例えば標準的な超音波処理およびホモジナイゼーションの技法の使用により、大きさを低減することができる。
【０２２６】
本明細書で開示する有効化合物を含むリポソーム配合物を凍結乾燥して凍結乾燥物を生成することができ、それを医薬的に許容できるキャリヤー、例えば水を用いて再構成してリポソーム懸濁液を再生することができる。
【０２２７】
エアロゾルとして局所的に、または吸入により投与するのに適した医薬配合物も提供する。これらの配合物は本明細書で記述される望まれる化合物もしくはその塩の溶液もしくは懸濁液、またはその化合物もしくは塩の複数の固体粒子を含むことができる。その望まれる配合物を小さいチャンバーの中に置き、噴霧することができる。噴霧は圧縮空気により、または超音波エネルギーによりその化合物または塩類を含む複数の液滴または固体粒子を形成することにより成し遂げることができる。その液滴または固体粒子は約０．５〜約１０ミクロン、より好ましくは約０．５から約５ミクロンまでの範囲の粒径を有するべきである。その固体粒子は、その固体化合物またはその塩を当技術で既知のいずれかの適切な方法で処理することにより、例えば微粒子化により得ることができる。最も好ましくは、その固体粒子または液滴の大きさは約１から約２ミクロンまでであろう。この点で、この目的を達成するために市販の噴霧器を利用することができる。その化合物は、米国特許第５，６２８，９８４号において述べられている方法で、呼吸に適した（respirable）粒子のエアロゾル懸濁液により投与することができ、その開示を本明細書にそのまま援用する。
【０２２８】
そのエアロゾルとしての投与に適した医薬配合物が液体の形である場合、その配合物は水溶性の有効化合物を水を含むキャリヤー中に含むことができる。界面活性剤が存在することができ、それはその配合物の表面張力を十分に低下させ、結果として噴霧を施した際に望まれる大きさの範囲内の液滴の形成をもたらす。
【０２２９】
示したように、水溶性および水に不溶性の有効化合物の両方を提供する。本明細書で用いられる際、用語“水溶性”は、水中で約５０ｍｇ／ｍＬ以上の量で溶けるあらゆる組成物を定義することを意味する。また、本明細書で用いられる際、用語“水に不溶性の”は、水中で約２０ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するあらゆる組成物を定義することを意味する。一部の態様において水溶性化合物または塩類が望ましい可能性がある一方で、同様に他の態様において水に不溶性の化合物または塩類が望ましい可能性がある。
【０２３０】
本明細書で開示する主題で処置される対象は、その多くの態様において、望ましくはヒトの対象であるが、本明細書で記述される方法は全ての脊椎動物種に関して有効であることは理解されるべきであり、それは用語“対象”に含まれることを意図する。本明細書で記述される方法は、温血脊椎動物における感染性疾患の処置および／または予防に特に有用である。従って、その方法は哺乳類および鳥類に関する処置として用いることができる。
【０２３１】
より詳細には、本明細書で提供されるのは哺乳類、例えばヒト、および絶滅寸前であるため重要な動物（例えばシベリア虎）、ヒトにとって経済的に重要な動物（ヒトによる消費のために農場で飼育される動物）および／または社会的に重要な動物（ペットとして、または動物園において飼われている動物）、例えば、ヒト以外の肉食動物（例えばネコおよびイヌ）、ブタ（swine）（ブタ（pigs）、食用豚（hogs）、およびイノシシ）、反芻動物（例えばウシ、雄ウシ、ヒツジ、ラマ、キリン、シカ、ヤギ、バイソンおよびラクダ）、およびウマの処置である。本明細書では、絶滅寸前である種類の鳥類、動物園において、またはペットとして飼われている種類の鳥類（例えばオウム）、ならびに野鶏（fowl）、より詳細には家畜化された野鶏、すなわち、家禽、例えばシチメンチョウ、ニワトリ、カモ、ガチョウ、ホロホロチョウ、および同様のものの処置を含む鳥類の処置も、それらもヒトにとって経済的に重要であるため、提供される。従って、本明細書で記述される方法の態様には、家畜化されたブタ（swine）（ブタ（pigs）および食用豚）、反芻動物、ウマ、家禽、および同様のものを含むがそれらに限定されない家畜の処置が含まれる。
【実施例】
【０２３２】
以下の実施例は、本明細書で開示する主題の様式を説明するために含められた。本開示および当分野における技術の一般的なレベルを考慮すれば、当業者は、以下の実施例は典型的なものにすぎないことが意図されており、本明細書で開示する主題の範囲から逸脱することなく多数の変更、修正、および改変を用いることができることを理解するであろう。
【０２３３】
実施例１
スペクチノマイシン類似体の合成
一般的な方法：本明細書で開示する3'-デオキシ3'-アシルアミノおよび3'-デオキシ3'(R)-アルキルアミノスペクチノマイシン類は、以前に記述された手順に類似した手順に従って合成された。Woitun et al., J. Antibiot (Tokyo), 34(1), 22-27 (1981);およびMaier et al., J. Antibiot (Tokyo), 34(1), 16-21 (1981)参照。1,3-ジベンジルオキシカルボニル-3'(R)-アミノスペクチノマイシンは、図１に示したように２工程でスペクチノマイシン二塩酸塩五水和物から合成された。最初に、Ａ環上の第二級メチルアミンを、水中ベンジルクロロホルメートおよびNaHCO3を用いて、カルボキシベンジル(CBz)基でベンジルカルバメートとして保護した。次いで、メタノール中硝酸アンモニウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる保護された中間体の還元的アミノ化により、3'-デオキシ-3'-アミノ誘導体を得た。
【０２３４】
次いでそのアミンを、ジクロロメタン中HBTUを用いてそれを様々な酸にカップリングすることによる目標となる3'-アシルアミノスペクチノマイシン誘導体の合成のために用いた。図１参照。そのCBz基を炭素上パラジウム(Pd/C)を用いる２時間の触媒的水素化により除去して目標のアミド類を得た。CBz基を除去するために用いられる水素化分解条件に影響されやすいアリール側鎖に関して、代わりの方法として水性HBr 48%への２時間の曝露を用いて脱保護された最終的な生成物を得た。
【０２３５】
その3'-デオキシ-3'-アルキルアミノスペクチノマイシン誘導体は、以下の：単純なアルキル置換基に関する、TFAおよびジオキサンの存在下でのNaBH4を用いた対応するジ-CBz-保護されたアミド類の還元による（図１参照）；または1,3-ジベンジルオキシカルボニル3'(R)-アミノスペクチノマイシンを、アリールアルデヒド類を用いて、PtO2に触媒される水素化により直接還元的アルキル化してアリールアルキル置換アミン類を得ることによる２種類の経路のどちらかにより得られた。図２参照。次いで、両方のアプローチの後に、Pd/Cを用いる触媒的水素化を用いるCBzの脱保護を行って、目標の3'-デオキシ3'(R)-アルキルアミノスペクチノマイシン類を得た。
【０２３６】
3’-デオキシ3’-アシルアミノスペクチノマイシン類の合成に関する一般的な手順：選択された酸(3 mmol)のCH2Cl2(10 mL)およびDIPEA (6 mmol)中における攪拌溶液にHBTU (3 mmol)を添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。次いで6,8-ジベンジルオキシカルボニル4(R)-アミノスペクチノマイシン(1 mmol)を添加し、室温で一夜攪拌した。その反応溶液を過剰量のCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィーにより石油／酢酸エチル勾配溶離系を用いて精製すると、対応する保護されたアミドが得られた。そのアミノ保護基の脱保護は、その保護されたアミドを10% Pd-C (質量により50%)を含むMeOHおよびEtOH (1:1)中1.25 M HCl中で溶解させることにより達成された。その混合物を30 Psi/H2下で室温で２時間水素化し、濾過して濃縮した。得られた固体を冷ジエチルエーテルを用いて摩砕処理し（titurated）、濾過し、得られた固体を過剰量のエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、目標の3’-デオキシ3’-アシルアミノスペクチノマイシン類が得られた。
【０２３７】
3’-デオキシ3’-アシルアミノスペクチノマイシン類の合成に関する一般的な手順、方法２：選択された酸(3 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)およびDIPEA (6 mmol)中における攪拌溶液にHBTU (3 mmol)を添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。次いで6,8-ジベンジルオキシカルボニル4(R)-アミノスペクチノマイシン(1 mmol)を添加し、室温で一夜攪拌した。その反応溶液を過剰量のCH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフにより石油／酢酸エチル勾配溶離系（syntem）を用いて精製すると、対応する保護されたアミドが得られた。そのアミノ（amion）保護基の脱保護は、その保護されたアミドを48% HBr (水中)中で溶解させることにより達成された。その混合物を室温で２時間攪拌し、次いでその溶液を真空中で乾燥させた。その残留物をメタノールにより溶解させ、この溶液にエーテルを添加し、次いでその個体を濾過し、エーテルで洗浄すると、目標の3’-デオキシ3’-アシルアミノスペクチノマイシン類が得られた。
【０２３８】
個々の3’-デオキシ3’-アシルアミノスペクチノマイシン化合物に関する分析データ：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-ピリジン-3イル)プロピオニルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1299): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 8.74-8.65 (2H, m), 8.55-8.50 (1H, m), 8.03 (1H, dd, J1 = 8.0, J2 = 5.5 Hz), 4.89 (1H, s), 4.77-4.75 (2H, m), 4.36 (1H, t, J = 10.5Hz), 4.109 (1H, t, J = 3.0Hz), 4.02-3.92 (2H, m), 3.92-3.82 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J1 = 11.5Hz, J2 = 2.5 Hz), 3.26 (1H, dd, J1 = 10.0, J2 = 2.5 Hz), 2.83 (6H, br s), 2.81-2.76 (2H, m), 1.90-1.80 (1H, m), 1.60-1.52 (1H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.0 Hz); MS (ESI): m/z 467 (M++H)。
【０２３９】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2イル)アセチルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1329): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 8.45 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.57 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.00 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.01 (1H, s), 4.77-4.75 (2H, m), 4.40 (1H, t, J = 10.5 Hz), 4.23 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.21 (1H, m), 4.13-4.02 (1H, m), 4.04 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.97 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.52 (1H, dd, J1 = 11.5, J2 = 2.5 Hz), 3.27 (1H, dd, J1 = 10.5, J2 = 2.5 Hz), 2.83 (3H, s), 2.82 (3H, s), 1.96-1.87 (1H, m), 1.81-1.74 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.0 Hz); 13C NMR (D2O, 75 MHz): δ 146.7 141.0, 138.2, 128.0, 125.4 92.6, 89.7, 69.53, 67.6, 65.6, 65.1, 61.1, 59.6, 58.0, 51.8, 33.7, 30.3, 30.2, 19.4; MS (ESI): m/z 453 (M++H)。
【０２４０】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(tert-ブチルアミノ)-アセチルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1351): 1HNMR (D2O, 500 MHz): δ 4.96 (1H, s), 4.78-4.76 (2H, m), 4.40 (1H, t, J = 10.0 Hz), 4.25-4.19 (1H, m), 4.09-4.01(2H, m), 4.01-3.94 (1H, m), 3.92 (1H, d, J = 8.0Hz), 3.54 (1H, dd, J1 = 10.5, J2 = 2.5 Hz), 3.27 (1H, dd, J1 = 10.5, J2 = 2.5 Hz), 2.85 (3H, s), 2.84 (3H, s), 1.97-1.88 (1H, m), 1.82-1.74 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.0 Hz); 13C NMR (D2O, 75 MHz): δ 92.6, 89.7, 69.6, 67.6, 65.6, 65.2, 59.7, 58.1, 57.4, 51.6, 42.2, 33.7, 30.4, 30.3, 24.4, 19.4; MS (ESI): m/z 447 (M++H)。
【０２４１】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-4-フルオロベンゾイルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1364): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.82-7.76 (2H, m), 7.32-7.24 (2H, m), 5.13 (1H, s), 4.47 (1H, t, J = 10.5 Hz), 4.39 (1H, t, J = 3.0 Hz), 4.20-4.12 (1H, m), 4.08 (1H, t, J = 10.0 Hz), 4.01 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.58 (1H, dd, J1 = 11.0, J2 = 2.5 Hz), 3.31 (1H, dd, J1 = 10.5, J2 = 2.5 Hz), 2.88 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.05-1.96 (1H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.0 Hz); 13C NMR (D2O, 75 MHz): δ 129.6 (d, J = 9.4 Hz), 115.3 (d, J = 22.1 Hz), 92.7, 90.1, 69.6, 67.7, 65.6, 65.2, 61.2, 59.7, 58.1, 52.2, 34.0, 30.4, 30.3, 19.5; MS (ESI): m/z 456 (M++H)。
【０２４２】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1365): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.70 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.65 (1H, dd, J1 = 3.5, J2 = 1.5 Hz), 5.14 (1H, s), 4.43 (1H, t, J = 10.5 Hz), 4.38-4.33 (1H, m), 4.22 -4.13(1H, m), 4.05 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.98 (1H, t, J = 10 Hz), 3.55 (1H, dd, J1 = 11.0, J2 = 2.5 Hz), 3.28 (1H, dd, J1 = 10.5, J2 = 2.5 Hz), 2.85 (3H, s), 2.84 (3H, s), 2.02-1.93 (1H, m), 1.90-1.81 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.0 Hz); MS (ESI): m/z 427 (M++H)。
【０２４３】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ドデカノイルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1366): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 4.98 (1H, s), 4.40 (1H, dd, J1 = 10.5, J2 = 10.0 Hz), 4.16 (1H, t, J = 3.0 Hz), 4.09-4.02 (1H, m), 4.02 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.97 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.52 (1H, dd, J1 = 11.0, J2=3.0 Hz), 3.26 (1H, dd, J1 = 10.5, J2 = 3.0 Hz), 2.84 (3H, s), 2.83 (3H, s), 2.32(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.94-1.85 (1H, m), 1.75-1.68 (1H, m), 1.66-1.55 (2H, m), 1.32-1.24 (19H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz); MS (ESI): m/z 516 (M++H)。
【０２４４】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-フルオロ-フェニル)-アセチルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1367): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.82-7.74 (2H, m), 7.30-7.20 (2H, m), 5.11 (1H, s), 4.45 (1H, t, J = 11.0 Hz), 4.37 (1H, t, J = 3.0 Hz), 4.17-4.10 (1H, m), 4.06 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.99 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.52 (1H, dd, J1 = 11.0, J2 = 3.0 Hz), 3.28 (1H, dd, J1 = 10.0, J2 = 2.5 Hz), 2.86 (3H, s), 2.84 (3H, s), 2.04-1.94 (2H, m), 1.94-1.86 (1H, m), 1.28 (3H, d, J = 6.0 Hz); 13C NMR (D2O, 75 MHz): δ 129.5 (d, J = 9.4 Hz), 115.3 (d, J = 22.2 Hz), 92.7, 90.0, 69.6, 67.7, 65.6, 65.2, 61.1, 59.7, 58.1, 52.2, 33.9, 30.4, 30.3, 19.5; MS (ESI): m/z 470 (M++H)。
【０２４５】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-3イル)アセチルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1368): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 8.80-8.70 (2H, m), 8.56-8.50 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J1 = 7.5, J2 = 6.0 Hz), 5.02 (1H, s), 4.40 (1H, t, J = 10.5 Hz), 4.19 (1H, t, J = 3.5 Hz), 4.14-3.94 (6H, m), 3.52 (1H, dd, J1 = 11.0, J2 = 2.5 Hz), 3.27 (1H, dd, J1 = 10.0, J2 = 2.5 Hz), 2.83 (3H, s), 2.82 (3H, s), 1.96-1.86 (1H, m), 1.80-1.70 (1H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.0 Hz); MS (ESI): m/z 453 (M++H)。
【０２４６】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メチル)-ブタノイルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1369): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 5.00 (1H, s), 4.40 (1H, t, J = 10.5 Hz), 4.20-4.15 (1H, m), 4.10-3.92 (3H, m), 3.52 (1H, dd, J1 = 11.0, J2 = 2.5 Hz), 3.26 (1H, dd, J1 = 10.0, J2 = 2.5 Hz), 2.84 (3H, s), 2.83 (3H, s), 2.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 2.04-1.96 (1H, m), 1.94-1.86 (1H, m), 1.76-1.68 (1H, m), 1.25 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.97-0.88 (6H, m); 13CNMR (D2O, 75 MHz): δ 92.6, 90.0, 69.6, 67.6, 65.6, 65.1, 61.1, 59.6, 58.1, 51.3, 44.3, 34.00, 30.3, 30.2, 25.8, 21.4, 21.0, 19.4; MS (ESI): m/z 418 (M++H)。
【０２４７】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ピリジン-2-カルボキシルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1370): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 8.66 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.10 (2H, d, J = 3.5 Hz), 7.74-7.65 (1H, m), 5.16 (1H, s), 4.45 (1H, t, J = 11.0 Hz), 4.39 (1H, t, J = 3.5 Hz), 4.25-4.15 (1H, m), 4.07 (1H, t, J = 10.0 Hz), 4.00 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.56 (1H, dd, J1 = 11.0, J2 = 2.5 Hz), 3.28 (1H, dd, J1 = 10.0, J2 = 2.5 Hz), 2.86 (3H, s), 2.84 (3H, s), 2.02-1.98 (1H, m), 1.97-1.91 (1H, m), 1.28 (3H, d, J = 6.0 Hz); 13C NMR (D2O, 75 MHz): δ 148.1, 138.8, 127.3, 122.5, 92.5, 69.63, 67.6, 65.6, 65.3, 61.1, 59.7, 58.1, 33.7, 30.4, 30.2, 19.4; MS (ESI): m/z 439 (M++H)。
【０２４８】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フェニルアセチルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1398): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.31-7.36 (3H, m), 5.45 (1H, s), 4.39 (1H, t, J = 10.7 Hz), 4.15 (1H, br s), 3.94-4.05 (3H, m), 3.64-3.67 (2H, m), 3.50-3.58 (3H, m), 2.81 (6H, s), 1.85-1.91 (1H, m), 1.71 (1H, d, J = 14.6 Hz), 1.24 (3H, d, J = 5.8 Hz); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 135.4, 128.7, 126.4, 93.5, 90.6, 70.4, 66.2, 61.7, 58.5, 52.3, 41.9, 37.5, 34.6, 30.0, 19.7; MS (ESI): m/z 452 (M++H)。
【０２４９】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-p-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1399): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.20 (4H, q, J = 7.8 Hz), 4.96 (1H, s), 4.36 (1H, t, J = 10.5 Hz), 4.12 (1 H, br s), 3.92-4.03 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.49 (2H, d, J = 10.7 Hz), 3.24 (2H, d, J = 10.2 Hz), 2.80 (6H, s), 2.30 (3H, s), 1.85 (1H, t, J = 11.4 Hz), 1.68 (1H, d, J = 14.1 Hz), 1.21 (3H, d, J = 5.86 Hz); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 175.7, 137.7, 133.8, 130.3, 130.29, 95.1, 92.2, 72.0, 68.5, 63.2, 60.0, 43.0, 39.0, 36.1, 31.9; MS (ESI): m/z 466 (M++H)。
【０２５０】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1400): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.93 (3H, t, J = 9.5 Hz), 4.97 (1H, s), 4.73 (2H, s), 4.36 (1H, t, J = 10.5 Hz), 4.13 (1H, s), 3.92-4.04 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.48-3.57 (1H, m), 3.24 (1H, d, J = 10.0 Hz), 2.80 (6H, s), 1.86 (1H, t, J = 11.4 Hz), 1.69 (1H, d, J = 14.1 Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 175.3, 161.4, 138.3, 130.6, 122.5, 115.8, 113.5, 95.1, 92.2, 71.9, 67.8, 63.2, 55.7, 43.5, 39.0; MS (ESI): m/z 482 (M++H)。
【０２５１】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]アセチルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1411): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 6.76-6.86 (3H, m), 5.95 (2H, s), 4.96 (1H, s), 4.36 (1H, t, J = 10.5 Hz), 4.12 (1H, s), 3.92-4.02 (4H, m), 3.48-3.56 (3H, m), 3.23 (1H, d, J = 9.7 Hz), 2.79 (6H, s), 1.86 (1H, t, J = 11.4 Hz), 1.69 (1H, d, J = 14.4 Hz), 1.22 (3H, d, J = 5.8 Hz); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 130.5, 123.4, 110.5, 102.4, 95.1, 72.0, 67.2, 63.2, 60.0, 43.0, 39.0, 31.8, 21.3; MS (ESI): m/z496 (M++H)。
【０２５２】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-m-トリルアセチルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1412): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.28 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.09-7.18 (3H, m), 4.97 (1H, s), 4.37 (1H, t, J = 10.7 Hz), 4.12 (1H, s), 3.92-4.02 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.49 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.24 (2H, d, J = 10.0 Hz), 2.79 (6H, s), 2.31 (3H, s), 1.85 (1H, t, J = 11.4 Hz), 1.69 (1H, d, J = 13.9 Hz), 1.22 (3H, d, J = 5.8 Hz); MS (ESI): m/z 466 (M++H)。
【０２５３】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-4イル)アセチルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1413): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 8.71 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 6.1 Hz), 4.99 (1H, s), 4.36 (1H, t, J = 10.0 Hz), 4.17 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.92-4.18 (3H, m), 3.62 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.50 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.41 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.24 (1H, d, J = 9.7 Hz), 2.96-3.02 (1H, m), 2.81 (6H, s), 1.86-1.89 (1H, m), 1.64-1.74 (1H, m), 1.23 (3H, d, J = 5.3 Hz); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 139.4, 136.8, 130.9, 129.5, 128.7, 127.2, 95.1, 92.2, 72.0, 68.6, 67.8, 63.2, 53.9, 49.7, 43.4, 39.0; MS (ESI): m/z 453 (M++H)。
【０２５４】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリミジン-2イル)アセチルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1439): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 8.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 6.35 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.06 (1H, s), 4.35-4.43 (2H, m), 4.00-4.08 (2H, m), 3.89-3.98 (1H, m), 3.54 (2H, dd, J = 10.9 Hz), 3.43-3.46 (1H, m), 3.35-3.40 (1H, m), 3.25 (1H, t, J = 6.3 Hz), 2.82 (6H, s), 2.14-2.15 (2H, m), 1.25 (3H, d, J = 5.6 Hz); MS (ESI): m/z 454 (M++H)。
【０２５５】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-メトキシ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1446): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.25 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.97 (1H, s), 4.38 (1H, t, J = 10.1 Hz), 4.13 (1H, s), 3.93-4.04 (3H, m), 3.82 (3H, s), 3.49-3.64 (3H, m), 3.34 (1H, s), 3.25 (1H, d, J = 7.57 Hz), 2.80 (6H, s), 1.86 (1H, t, J = 11.4 Hz), 1.70 (1H, d, J = 14.8 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.1 Hz); MS (ESI): m/z 482 (M++H)。
【０２５６】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,3-ジフルオロ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1447): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.23 (1H, q, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, q, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.01 (1H, s), 4.39 (1H, t, J = 10.5 Hz), 4.17 (1H, s), 3.94-4.10 (3H, m), 3.77 (2H, s), 3.50-3.58 (2H, m), 3.34 (1H, s), 3.25 (1H, dd, J = 2.6, 10.2 Hz), 2.82 (6H, s), 1.86-1.89 (1H, m), 1.75 (1H, d, J = 14.6 Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.1 Hz); MS (ESI): m/z 488 (M++H)。
【０２５７】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-メトキシ-フェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1448): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.36 (1H, t, J = 7.32 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.96 (1H, s), 4.37 (1H, t, J = 10.7 Hz), 4.12 (1H, s), 3.93-4.06 (3H, m), 3.82 (3H, s), 3.50-3.63 (3H, m), 3.33 (2H, s), 3.25 (1H, dd, J = 2.4, 10.5 Hz), 2.80 (6H, s), 1.84-1.90 (1H, m), 1.72 (1H, d, J = 14.4 Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.1 Hz); MS (ESI): m/z 482 (M++H)。
【０２５８】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化水素酸塩(1443): 1H NMR (D2O, 500MHz): δ 9.00 (1H, s), 7.45 (1H, s), 4.99 (1H, s), 4.40 (1H, t, J=10.0Hz), 4.17 (1H, m), 4.08-3.94 (3H, m), 3.90 (2H, s), 3.64 (1H, q, J=7.0 Hz), 3.51 (1H, dd, J1=11.0 Hz, J2=2.5 Hz), 3.25 (1H, dd, J1=10.0Hz, J2=2.5Hz), 2.82 (3H, s), 2.81 (3H, s), 1.88 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.25 (3H, d, J=6.0Hz). MS(ESI): m/z 459 (M++H)。
【０２５９】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化水素酸塩(1444): 1H NMR (D2O, 500MHz): δ 6.61 (1H, s), 4.98 (1H, s), 4.39 (1H, t, J=10.0Hz), 4.18 (1H, t, J=3.0Hz), 4.05-3.94 (3H, m), 3.77 (1H, m), 3.71 (1H, d, J=6.5 Hz), 3.63 (1H, q, J=7.0 Hz), 3.51 (1H, dd, J1=11.0 Hz, J2=2.5 Hz), 3.22 (1H, dd, J1=10.5Hz, J2=2.5Hz), 2.83 (3H, s), 2.82 (3H, s), 1.93-1.87 (1H, m), 1.77-1.74 (1H, m), 1.25 (3H, d, J=6.0Hz). MS(ESI): m/z 474 (M++H)。
【０２６０】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化水素酸塩(1445): 1H NMR (D2O, 500MHz): δ 8.46 (1H, br), 7.76 (1H, br), 7.53 (1H, br),  5.00 (1H, s), 4.40 (1H, t, J=10.5Hz), 4.18 (1H, t, J=3.0Hz), 4.08-3.91 (5H, m),  3.64 (1H, q, J=7.0 Hz), 3.51 (1H, dd, J1=11.0 Hz, J2=2.5 Hz), 3.25 (1H, dd, J1=10.0Hz, J2=2.5Hz), 2.82 (3H, s), 2.81 (3H, s), 1.92-1.83 (1H, m), 1.78-1.75 (1H, m), 1.25 (3H, d, J=6.5Hz). MS(ESI): m/z 471 (M++H)。
【０２６１】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリダジン-3-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン四臭化水素酸塩(1449): 1H NMR (D2O, 500MHz): δ 9.18 (1H, br), 7.90 (2H, m), 5.01 (1H, s), 4.39 (1H, t, J=10.5 Hz), 4.19 (1H, m), 4.11 (2H, m),  4.03 (1H, t, J=10.0 Hz), 3.96 (1H, t, J=10.0 Hz), 3.77 (1H, t, J=10.0 Hz), 3.51 (1H, dd, J1=11.3 Hz, J2=2.5 Hz), 3.41 (1H, t, J=9.5 Hz), 3.25 (1H, dd, J1=10.3 Hz, J2=3.0 Hz), 3.22 (1H, dd, J1=10.75 Hz, J2=2.5 Hz), 2.82 (3H, s), 2.81 (3H, s), 1.92-1.86 (1H, m), 1.78-1.75 (1H, m), 1.25 (3H, d, J=5.5Hz). MS(ESI): m/z 454 (M++H)。
【０２６２】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピラジン-2-イル)カルボキシルアミノスペクチノマイシン四臭化水素酸塩(1453): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 9.20 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 1.5Hz), 5.16 (1H, s), 4.90 (1H, s), 4.51 - 4.36 (2H, m), 4.21 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.08 (1H, t, J = 9.8 Hz), 3.99 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.60 - 3.53 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 2.8 Hz), 2.85 (6H, d, J = 8.5 Hz), 2.04 - 1.91 (2H, m), 1.28 (3H, d, J = 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 440 (M++H)。
【０２６３】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾオキサゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化水素酸塩(1465): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.82 - 7.69 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 6.7 Hz, 2.3Hz), 7.46 (2H, pd, J = 7.5 Hz, 3.8 Hz), 5.02 (1H, s), 4.48 - 4.35 (1H, m), 4.22 (1H, t, J = 3.0 Hz), 4.15 - 4.05 (2H, m), 4.05 - 3.93 (2H, m), 3.53 (1H, dd, J = 11.1 Hz, 2.6 Hz), 3.26 (1H, dt, J = 15.6 Hz, 7.9 Hz), 2.83 (8H, s), 1.96 - 1.85 (1H, m), 1.82 (1H, d, J = 14.4 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 493 (M++H)。
【０２６４】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(1H-イミダゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン四臭化水素酸塩（tetradrobromide）(1466): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 8.67 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.3 Hz), 5.00 (1H, s), 4.90 (1H, s), 4.40 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 10.0 Hz), 4.19 (1H, t, J = 3.0 Hz), 4.13 - 3.90 (3H, m), 3.88 (2H, d, J = 3.5Hz), 3.54 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 3.3 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 2.7 Hz), 2.83 (6H, s), 1.96 - 1.85 (1H, m), 1.76 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 2.3 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 442 (M++H)。
【０２６５】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ]プロパノイルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1467): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 4.23 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.94-4.06 (2H , m), 3.76 - 3.93 (3H, m), 3.38 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.22 (1H, s), 3.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.67 (6H, d, J = 2.6 Hz), 1.70-1.80 (1H, m), 1.59 (1H, d, J = 14.1 Hz), 1.36 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.0 Hz); MS (ESI): m/z 405 (M++H)。
【０２６６】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-アミノ)プロパノイルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1469): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 4.31 (2H, t, J = 8Hz), 4.10 (1H, s), 3.83-4.02 (3H, m), 3.44 (2H, d, J = 8 Hz), 3.14-3.24 (3H, m), 2.75 (6H, d, J = 5.8 Hz), 2.67 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.76-1.86 (1H, m), 1.66 (1H, d, J = 16 Hz), 1.16 (3H, d, J = 4.0 Hz); MS (ESI): m/z 405 (M++H)。
【０２６７】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-アミノ)アセチルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1470): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 4.26 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.08 (1H, s), 3.71-3.96 (4H, m), 3.36-3.47 (1H, m), 3.24 (2H, s), 3.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.70 (6H, d, J = 5.8 Hz), 1.73-1.83 (1H, m), 1.64 (1H, d, J = 12 Hz), 1.12 (3H, d, J = 4.0 Hz); MS (ESI): m/z 391 (M++H)。
【０２６８】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[(2S,3S)-2-アミノ,3-メチル]ペンタノイルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1485): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 4.39 (2H, t, J = 8 Hz), 4.20 (1H, s), 3.88-4.06 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 12 Hz), 3.23 (1H, d, J = 12 Hz), 2.79 (6H, d, J = 8 Hz), 1.85-2.01 (2H, m), 1.70 (1H, d, J = 16 Hz), 1.40-1.53 (1H, m), 1.22 (3H, d, J = 4.0 Hz), 1.10-1.19 (1H, m), 0.98 (3H, d, J = 8 Hz), 0.90 (3H, t, J = 8 Hz); MS (ESI): m/z 447 (M++H)。
【０２６９】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ,3-メチル]ブタノイルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1486): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 4.30 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.14 (1H, s), 3.80-4.00 (4H, m), 3.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.27 (1H, s), 3.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.74 (6H, d, J = 4.0 Hz), 2.08-2.20 (1H, m), 1.79-1.90 (1H, m), 1.64 (1H, d, J = 16.0 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.92 (6H, t, J = 8.0 Hz); MS (ESI): m/z 433 (M++H)。
【０２７０】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[3(R)-アミノ,3-(4-フルオロフェニル)]プロパノイル-アミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1487): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.42 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.26 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.97 (1H, s), 3.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.68-3.79 (2H, m), 3.44 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.03 (2H, d, J - 8.0 Hz), 2.73 (6H, s), 1.74 (1H, t, J = 12.0 Hz), 1.47 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.13 (3H, d, J = 4.0 Hz); MS (ESI): m/z 499 (M++H)。
【０２７１】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(チアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン四臭化水素酸塩（tetradrobromide）(1489): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.88 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.74 - 7.65 (1H, m), 4.98 (1H, s), 4.74 (1H, t, J = 2.7 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 9.9 Hz), 4.17 (1H, t, J = 3.1 Hz), 4.10 - 3.89 (4H, m), 3.52 - 3.47 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 2.9 Hz), 2.81 (7H, s), 1.94 - 1.82 (1H, m), 1.79 - 1.71 (1H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 459 (M++H)。
【０２７２】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ニトロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化水素酸塩(1490): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 9.34 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.02 (1H, s), 4.76 (1H, t, J = 2.8 Hz), 4.46 - 4.31 (1H, m), 4.20 (1H, t, J = 3.1 Hz), 4.15 - 3.92 (3H, m), 3.81 - 3.55 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J = 11.2 Hz, 2.7 Hz), 3.33 - 3.22 (1H, m), 2.83 (6H, d, J = 1.9 Hz), 1.99 - 1.83 (1H, m), 1.78 (1H, d, J = 14.5 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 498 (M++H)。
【０２７３】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ベンゾチアゾール-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化水素酸塩(1491): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 8.03 (2H, dd, J = 17.1 Hz, 8.1 Hz), 7.65 - 7.57 (1H, m), 7.57 - 7.48 (1H, m), 5.03 (1H, s), 4.77 (1H, t, J = 2.7 Hz), 4.44 - 4.37 (1H, m), 4.23 (1H, t, J = 3.1 Hz), 4.16 - 3.89 (4H, m), 3.53 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 2.8 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 2.8 Hz), 2.83 (6H, d, J = 5.2 Hz),  2.23 (1H, s), 1.97 - 1.85 (1H, m), 1.80 (1H, dd, J = 12.2 Hz, 2.3 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 509 (M++H)。
【０２７４】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フルオロベンゼン-1-イル)カルボキシル（caboxylic）アミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1492): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.62 (2H, m), 7.38 - 7.24 (2H, m), 5.05 (1H, s), 4.77 (1H, s), 4.47 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 10.0 Hz), 4.40 (1H, t, J = 2.9 Hz), 4.18 - 3.95 (3H, m), 3.58 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 2.8 Hz), 2.87 (6H, d, J = 7.8 Hz), 2.06 - 1.87 (2H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 456 (M++H)。
【０２７５】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2(S)-4-アミノ-2-ヒドロキシ)ブタノイルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1493): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 5.03 (1H, s), 4.76 (1H, s), 4.45 - 4.34 (2H, m), 4.19 (1H, t, J = 3.1 Hz), 4.14 - 3.92 (3H, m), 3.56 - 3.50 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 2.8 Hz), 3.16 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.84 (6H, d, J = 3.4 Hz), 2.16 (1H, m), 2.07 - 1.89 (2H, m), 1.78 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 2.2 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 435 (M++H)。
【０２７６】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(R)-アミノ]プロパノイルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1501): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 4.34 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.15 (1H, s), 4.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.88-4.04 (2H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.31 (2H, s), 3.19-3.25 (1H, m), 2.79 (6H, d, J = 4.0 Hz), 1.82-1.93 (1H, m), 1.71 (1H, d, J = 16.0 Hz), 1.49 (3H, d, J = 8.0 Hz). 1.21 (3H, d, J = 8.0 Hz). MS(ESI): m/z 405 (M++H)。
【０２７７】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-(2-アミノアセトアミド)-3-フェニル]-プロパノイルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1502): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.07-7.25 (5H, m), 4.26-4.36 (2H, m), 3.85-3.94 (2H, m), 3.70-3.83 (3H, m), 3.38-3.50 (1H, m), 3.31 (2H, s), 3.15-3.23 (2H, m), 2.96-3.08 (2H, m), 2.77 (6H, d, J = 4.0 Hz), 1.78-1.88 (1H, m), 1.54-1.69 (1H, m), 1.18 (3H, d, J = 8.0 Hz). MS(ESI): m/z 538 (M++H)。
【０２７８】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-3-ベンズアミドプロパノイルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1503): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.73 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.57-7.63 (2H, m), 7.51 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.34 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.11 (1H, s), 3.93 (2H, p, J = 8.0 Hz), 3.57-3.83 (3H, m), 3.43-3.51 (1H, m), 3.32 (1H, s), 3.19-3.25 (1H, m), 2.79 (6H, s), 2.51-2.71 (2H, m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.55 (1H, d, J = 12.0 Hz), 0.97 (3H, d, J = 4.0 Hz). MS(ESI): m/z 509 (M++H)。
【０２７９】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-3-(2-フェニルアセトアミド)プロパノイルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1504): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.23-7.42 (5H, m), 4.35 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.07 (1H, s), 3.83-4.01 (3H, m), 3.39-3.57 (3H, m), 3.17-3.36 (4H, m), 2.79 (6H, s), 2.46 (2H, br.s), 1.74-1.86 (1H, m), 1.58 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.18 (3H, d, J = 4.0 Hz). MS(ESI): m/z 523 (M++H)。 
【０２８０】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2,2-ジフェニル)アセチルアミノスペクチノマイシン二塩酸塩(1514): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.46 - 7.31 (10H, m), 5.30 (1H, s), 4.91 (1H, s), 4.76 (1H, s), 4.40 (1H, dd, J = 11.0 Hz, 9.7 Hz), 4.23 (1H, t, J = 3.0 Hz), 4.05 - 3.90 (3H, m), 3.53 (1H, dd, J = 11.1 Hz, 2.7 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 9.9 Hz, 2.7 Hz), 2.84 (6H, s), 1.97 - 1.86 (1H, m), 1.77 (1H, dd, J = 12.4 Hz, 2.2 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 528 (M++H)。
【０２８１】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-[2(S)-アミノ,3-フェニル]プロパノイルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1515): 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.32-7.42 (3H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 4.29 (2H, t, J = 8H Hz), 4.00 (1H, s), 3.83-3.94 (2H, m), 3.39-3.58 (2H, m), 3.15-3.34 (3H, m), 2.97-3.14 (2H, m), 2.77 (6H, s), 1.59-1.71 (1H, m), 1.09-1.17 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 4.0 Hz). MS(ESI): m/z 481 (M++H)。
【０２８２】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化水素酸塩(1516): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 8.77 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.58 (1H, s), 5.03 (1H, s), 4.78 (1H, s), 4.42 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 9.9 Hz), 4.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.14 - 3.95 (5H, m), 3.55 (1H, dd, J = 11.2 Hz, 2.5 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 2.7 Hz), 2.85 (6H, d, J = 1.6 Hz), 1.96 - 1.88 (1H, m), 1.79 (1H, d, J = 14.6 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 531, 533 (M++H)。
【０２８３】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-フェニルチアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化水素酸塩(1517): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.94 (2H, dd, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz), 7.67 - 7.55 (3H, m), 7.51 (1H, s), 5.03 (1H, s), 4.48 - 4.38 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.14 - 3.92 (5H, m), 3.55 (1H, dd, J = 11.1 Hz, 2.6), 3.29 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 2.8 Hz), 2.85 (6H, d, J = 1.4 Hz), 1.95 - 1.87 (1H, m), 1.81 (1H, d, J = 14.4 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 535 (M++H)。
【０２８４】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(ピリジン-2-イル)プロパノイルアミノスペクチノマイシン三臭化水素酸塩(1518): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 8.60 - 8.56 (1H, m), 8.45 (1H, td, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.88 - 7.82 (2H, m), 4.84 (1H, s), 4.76 (1H, s), 4.29 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 9.8 Hz), 4.03 (1H, d, J = 2.9 Hz), 3.98 - 3.81 (3H, m), 3.44 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.29 (2H, dd, J = 11.6 Hz, 4.5 Hz), 3.22 - 3.15 (1H, m), 2.83 (2H, dd, J = 10.2 Hz, 4.4 Hz), 2.75 (6H, s), 1.83 - 1.73 (1H, m), 1.52 (1H, d, J = 14.6 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 467 (M++H)。
【０２８５】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-フェニルピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化水素酸塩(1519): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 8.91 (1H, s), 8.66 (1H, m), 7.88 (1H, m), 7.67 (2H, m), 7.50 (3H, m), 4.91 (1H, s), 4.65 (1H, s), 4.28 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.12 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.03 - 3.71 (3H, m), 3.41 (1H, s), 3.14 (1H, s), 2.70 (6H, d, J = 7.8 Hz), 1.79 (1H, m), 1.68 (1H, d, J = 11.0 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 529 (M++H)。
【０２８６】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-(フェニルアミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化水素酸塩(1520): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.60 - 7.54 (2H, m), 7.50 - 7.43 (3H, m), 6.76 (1H, s), 5.00 (1H, s), 4.42 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 9.9 Hz), 4.21 (1H, t, J = 3.1 Hz), 4.12 - 3.95 (3H, m), 3.84 - 3.74 (2H, m), 3.57 (1H, dd, J = 11.1 Hz, 2.6 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 10.2 Hz, 2.7), 2.86 (6H, d, J = 1.4 Hz), 1.93 (1H, ddd, J = 15.0 Hz, 10.3 Hz, 3.9 Hz), 1.78 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 2.2 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 550 (M++H)。
【０２８７】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化水素酸塩(1535): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 8.92 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.66 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.69 - 7.62 (2H, m), 7.56 - 7.50 (2H, m), 4.94 (1H, s), 4.67 (1H, m), 4.34 - 4.28 (1H, m), 4.13 (2H, m ), 4.07 - 3.85 (3H, m), 3.56 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.45 (1H, dd, J= 11.1, 2.6 Hz), 3.19 (1H, dd, J= 10.2, 2.7 Hz), 2.74 (6H, d, J= 0.9 Hz), 1.90 - 1.78 (1H, m), 1.70 (1H, m), 1.19 (3H, d, J= 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 563 (M++H)。
【０２８８】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(キノリン-8-イル)カルボニルアミノスペクチノマイシン三臭化水素酸塩(1536): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 9.10 - 9.05 (1H, m), 9.02 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.42 (1H, d, J= 7.3 Hz), 8.39 - 8.31 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J= 8.4, 5.3 Hz), 7.89 (1H, t, J= 7.9 Hz), 5.07 (1H, s), 4.45 (1H, t, J= 3.0 Hz), 4.42 - 4.34 (1H, m), 4.16 - 4.05 (1H, m), 4.01 (1H, t, J= 10.0 Hz), 3.91 (1H, t, J= 10.1 Hz), 3.50 (1H, d, J= 11.2 Hz), 3.21 (1H, d, J= 10.3 Hz), 2.77 (6H, d, J= 13.0 Hz), 2.01 - 1.91 (2H, m), 1.21 (3H, d, J= 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 489 (M++H)。
【０２８９】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アセチル-アミノスペクチノマイシン四臭化物(1537): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.84 (1H, s), 7.34 (3H, ddd, J = 8.1, 4.4, 1.5 Hz), 7.28 - 7.24 (2H, m), 5.53 (2H, s), 4.85 (1H, s), 4.66 (1H, t, J = 2.5 Hz), 4.35 - 4.25 (1H, m), 4.05 (1H, t, J = 3.1Hz), 3.89 (3H, dt, J = 24.4, 9.8Hz), 3.55 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.20 - 3.13 (1H, m), 2.73 (6H, d, J = 2.1 Hz), 1.82 - 1.73 (1H, m), 1.63 (1H, dd, J = 12.3, 2.4 Hz), 1.13 (3H, d, J= 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 533 (M++H)。
【０２９０】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化物(1538): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.39 - 7.34 (2H, m), 7.20 - 7.14 (2H, m), 6.62 (1H, s), 4.87 (1H, s), 4.68 - 4.66 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 10.9, 9.9 Hz), 4.09 (1H, t, J= 3.0 Hz), 3.91 (3H, m), 3.65 (1H, d, J = 3.8 Hz), 3.55 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.46 - 3.41 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J= 10.2, 2.7 Hz), 2.74 (s, 6H), 1.86 - 1.77 (1H, m), 1.66 (1H, d, J= 14.6 Hz), 1.16 (3H, d, J= 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 568 (M++H)。
【０２９１】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((3-フルオロフェニル)アミノ)チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化物(1539): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.40 (1H, td, J = 8.2, 6.6 Hz), 7.22 - 7.13 (2H, m), 6.99 (1H, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.67 (1H, s), 4.88 (1H, s), 4.67 (1H, t, J = 2.8 Hz), 4.35 - 4.21 (1H, m), 4.09 (1H, t, J = 3.1 Hz), 4.01 - 3.83 (3H, m), 3.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 3.58 - 3.53 (1H, m), 3.44 (1H, dd, J = 7.7, 3.4 Hz), 3.18 (1H, dd, J= 10.2, 2.7 Hz), 2.74 (6H, s), 1.86 - 1.76 (1H, m), 1.71 - 1.62 (1H, m), 1.14 (3H, d, J= 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 568 (M++H)。
【０２９２】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化物(1540): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.45 - 7.41 (2H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.65 (1H, s), 4.88 (1H, s), 4.67 (1H, t, J = 2.8 Hz), 4.30 (1H, dd, J = 10.9, 9.9 Hz), 4.09 (1H, t, J = 3.1 Hz), 4.00 - 3.83 (3H, m), 3.66 (1H, d, J = 2.6 Hz), 3.55 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 7.7, 3.4 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 10.2, 2.8 Hz), 2.74 (6H, s), 1.86 - 1.75 (1H, m), 1.71 - 1.63 (1H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 634 (M++H)。
【０２９３】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-チアゾール-4-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化物(1541): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (1H, s), 4.88 (1H, s), 4.68 - 4.66 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 11.0, 9.9 Hz), 4.09 (1H, t, J= 3.0 Hz), 3.98 - 3.84 (3H, m), 3.67 (1H, s), 3.55 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.43 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J= 10.2, 2.7 Hz), 2.74 (s, 6H), 1.86 - 1.75 (1H, m), 1.67 (1H, d, J = 14.5 Hz), 1.14 (3H, d, J= 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 618 (M++H)。
【０２９４】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化物(1542): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 8.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.66 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.74 - 7.66 (2H, m), 7.29 - 7.21 (2H, m), 4.94 (1H, s), 4.69 - 4.67 (1H, m), 4.35 - 4.27 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.14 - 4.11 (1H, m), 4.07 - 3.85 (3H, m), 3.56 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.49 - 3.42 (1H, m), 3.19 (1H, dd, J = 10.2, 2.6 Hz), 2.75 (s, 6H), 1.90 - 1.77 (1H, m), 1.70 (1H, d, J= 14.6 Hz), 1.19 (3H, d, J= 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 547 (M++H)。
【０２９５】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(5-(3-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)アセチル-アミノスペクチノマイシン三臭化物(1543): 1H NMR (D2O, 400 MHz): 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.90 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.94 (1H, s), 4.31 (1H, t, J = 10.4 Hz), 4.13 (2H, s), 4.06 - 3.87 (3H, m), 3.83 (s, 3H), 3.56 (1H, dd, J = 14.2, 7.1 Hz), 3.44 (1H, d, J = 3.9 Hz), 3.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 2.74 (s, 6H), 1.87-1.81 (1H, m), 1.70 (1H, d, J = 14.0 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.0 Hz). MS(ESI): m/z 559 (M++H)。
【０２９６】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-クロロピリジン-2-イル)アセチルアミノスペクチノマイシン三臭化物(1544): 1H NMR (D2O, 400 MHz): 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.57 (1H, dd, J = 5.3, 1.8 Hz), 7.87-7.85 (2H, m), 4.93 (1H, s), 4.69 - 4.66 (1H, m), 4.34 - 4.28 (1H, m), 4.11 (1H, t, J= 3.0 Hz), 4.09 - 3.83 (m, 5H), 3.45 (1H, dd, J= 11.1, 2.6 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 10.2, 2.8 Hz), 2.74 (6H, d, J = 0.9 Hz), 1.87 - 1.78 (1H, m), 1.69 (1H, d, J = 14.5 Hz), 1.18 (3H, d, J= 6.1 Hz). MS(ESI): m/z 487 (M++H)。
【０２９７】
3’-デオキシ3’-アルキルアミノスペクチノマイシン類(1419、1420および1421)の合成に関する一般的手順：NaBH4 (10 mmol)およびジCbz保護アミド(1 mmol)の無水ジオキサン(10 mL)中における攪拌懸濁液に、ジオキサン(2 mL)中CF3COOH (10 mmol)を室温で添加した。ガスの放出が終わった後、その混合物を２時間加熱して還流させ、冷却し、水(50 mL)中に注ぎ、CH2Cl2 (2×30 mL)で抽出し、水(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。アミノ保護基の脱保護は、その保護されたアミドを10% Pd-C (質量により50%)を含むMeOHおよびEtOH (1:1)中1.25 M HClの混合物中で溶解させることにより達成された。その混合物を30 Psi/H2下で室温で２時間水素化し、濾過して濃縮した。得られた固体を冷ジエチルエーテルを用いて摩砕処理し（titurated）、濾過し、得られた固体を過剰量のエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、目標の3’-デオキシ3’-アルキルアミノスペクチノマイシン類が得られた。
【０２９８】
3’-デオキシ3’-アルキルアミノスペクチノマイシン類(1422-1425)の合成に関する一般的手順：無水EtOH (10 mL)中の6,8-ジベンジルオキシカルボニル4(R)-アミノスペクチノマイシン(1 mmol)および対応するアリールアルデヒド(1.2 mmol)を室温で５時間攪拌した。PtO2(触媒)を添加し、その混合物を30 Psi/H2で室温で一夜水素化し、濾過して濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。アミノCBz保護基の脱保護は、その保護されたアミドを10% Pd-C (質量により50%)を含むMeOHおよびEtOH (1:1)中1.25 M HClの混合物中で溶解させることにより達成された。その混合物を30 Psi/H2下で室温で２時間水素化し、濾過して濃縮した。得られた固体を冷ジエチルエーテルを用いて摩砕処理し（titurated）、濾過し、得られた固体を過剰量のエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、目標の3’-デオキシ3’-アルキルアミノスペクチノマイシン類が得られた。
【０２９９】
個々の3’-デオキシ3’-アルキルアミノスペクチノマイシン化合物に関する分析データ：
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-シクロプロピルメチルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1419): 1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 5.01 (1H, s), 4.33 (1H, t, J = 10.2 Hz), 3.99 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.88 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.62-3.67 (3H, m), 3.42-3.53 (1H, m), 3.05-3.11 (3H, m), 2.81 (3H, s), 2.78 (3H, s), 1.99-2.08 (1H, m), 1.62-1.82 (1H, m), 1.28 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.14-1.19 (1H, m), 0.72 (2H, d, J = 5.3 Hz), 0.43 (2H, d, J = 16.6 Hz); MS (ESI): m/z 388 (M++H)。
【０３００】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メチル)ブチルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1420): 1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ5.04 (1H, s), 4.39 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.84-4.00 (3H, m), 3.67-3.77 (2H, m), 3.06-3.23 (4H, m), 2.89 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.12-2.22 (2H, m), 1.62-1.74 (3H, m), 1.34 (3H, d, J = 5.8 Hz), 1.01 (6H, br s); 13CNMR (CD3OD, 125MHz): δ 93.2, 88.9, 75.5, 70.2, 69.0, 66.5, 66.2, 61.7, 61.5, 60.0, 58.4, 37.5, 34.1, 30.5, MS (ESI): m/z 404 (M++H)。
【０３０１】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-ドデシルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1421): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 5.03 (1H, s), 4.28-4.37 (1H, m), 4.03 (2H, t, J = 9.7 Hz), 3.96 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.75 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.84-3.42 (1H, m), 3.09-3.26 (3H, m), 3.02 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.81 (8H, s), 1.98-2.10 (1H, m), 1.67-1.72 (1H, m), 1.28 (20H, br s), 0.82 (3H, d, J = 6.5 Hz); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 94.8, 90.4, 71.9, 70.3, 67.6, 63.2, 61.0, 33.2, 30.8, 27.8, 23.8, 21.1; MS (ESI): m/z 502 (M++H)。
【０３０２】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-フラン-2イル-メチルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1422): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.61 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.51 (1H, s), 5.04 (1H, s), 4.47 (1H, s), 4.28-4.36 (3H, m), 4.01-4.09 (2H, m), 3.90-3.97 (1H, m), 3.81-3.90 (1H, m), 3.46-3.54 (1H, m), 3.24-3.26 (1H, m), 2.81 (6H, s), 1.89-2.17 (2H, m), 1.28 (3H, d, J = 5.6 Hz); MS (ESI): m/z 414 (M++H)。
【０３０３】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(3-メトキシ)ベンジルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1423): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.44 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.11 (3H, d, J = 7.8 Hz), 5.02 (1H, s), 4.26-4.54 (3H, m), 3.92-4.06 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.40-3.54 (2H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 2.80 (6H, s), 2.06 (1H, d, J = 15.6 Hz), 1.92-1.98 (1H, m), 1.28 (3H, d, J = 5.8 Hz); MS (ESI): m/z 454 (M++H)。
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-4-フルオロ)ベンジルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1424): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.52 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 5.02 (1H, s), 4.41 (2H, dd, J = 13.4 Hz), 4.29 (1H, t, J = 10.5 Hz), 4.00-4.09 (3H, m), 3.95 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.49 (2H, t, J = 14.4 Hz), 3.24 (1H, d, J = 10.2 Hz), 2.80 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.09 (1H, d, J = 15.8 Hz), 1.95-2.00 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 5.8 Hz); MS (ESI): m/z 442 (M++H)。
【０３０４】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-(4-メチル)ベンジルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1425): 1H NMR (D2O, 500 MHz): δ 7.35 (4H, dd, J = 7.5 Hz), 5.01 (1H, s), 4.38 (2H, dd, J = 13.1 Hz), 4.28 (1H, t, J = 10.5 Hz), 4.00-4.09 (3H, m), 3.94 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.50 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.42 (1H, br s), 3.25 (1H, d, J = 10.0 Hz), 2.80 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.06 (1H, d, J = 15.8 Hz), 1.95 (1H, t, J = 11.7 Hz), 1.27 (3H, d, J = 5.8 Hz); MS (ESI): m/z 438 (M++H)。
【０３０５】
3’-ジヒドロ-3’-デオキシ-4(R)-2フェニルエチルアミノスペクチノマイシン三塩酸塩(1450): 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 7.32-7.42 (3H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 5.01 (1H, s), 4.38 (2H, dd, J = 13.1 Hz), 4.28 (1H, t, J = 10.5 Hz), 4.00-4.09 (3H, m), 3.94 (1H, t, J= 10.0 Hz), 3.50 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.42 (1H, br s), 3.25 (1H, d, J = 10.0 Hz), 2.62 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.06 (1H, d, J = 15.8 Hz), 1.95 (1H, t, J = 11.7 Hz), 1.27 (3H, d, J = 5.8 Hz); MS (ESI): m/z 438 (M++H)。
【０３０６】
実施例２
一般的なインビトロおよびインビボの方法
ＭＩＣの決定：臨床検査標準協会（Clinical Laboratory Standards Institute）(CLSI;National, C. F. C. L. S., Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically-第７版: Approved Standard M7-A7, CLSI、米国ペンシルバニア州ウェイン、2008)に従う微量ブロス希釈法を用いて、目視検査により読み取ってＭＩＣを決定した。まず、９６ウェル丸底マイクロタイタープレート(Nalge Nunc International、米国ニューヨーク州ロチェスター)において、１００μＬの適切なブロス培地中の抗生物質の２倍系列希釈を調製した。おおよそ105細菌cfu/mLを含有する等体積（１００μＬ）の細菌ブロス接種材料をそれぞれのウェルに添加して、２００μg/mLで始まる薬物の終濃度を与え、そのプレートを好気的に３７℃で培養した。Ｍ．ツベルクローシスおよびＭ．ボビスＢＣＧマイクロタイタープレートを７日間培養し、全ての他の株を一夜培養した。Ｍ．ツベルクローシスに対するＭＩＣは、ＣＬＳＩによる寒天比率（proportion）アプローチに基づく方法によっても評価された。簡潔には、2 mLの7H11寒天中の抗生物質の２倍系列希釈を有する２４ウェルプレートを調製し、それに約105cfuを接種し、３週間培養した。培養後、全ての場合において、細菌の増殖を防いだ最も低い薬物の濃度としてＭＩＣを記録した。
【０３０７】
チェッカーボード相乗作用アッセイ：リファンピシン、イソニアジドおよびエタンブトールとの組み合わせでの1329の活性を、Ｍ．ツベルクローシスH37Rvに対して、９６ウェル丸底プレートにおけるチェッカーボード力価測定法により、３通りで評価した。比較のため、ストレプトマイシンを用いた類似の組み合わせを評価した。プレートは、細菌接種材料(105 cfu/mL)およびそれぞれの抗生物質の２倍系列希釈を総体積２００μＬのブロス中に含有していた。それぞれの希釈された薬物の最大および最小濃度は、それらのＭＩＣの少なくとも±４倍であった。３７℃で７日間培養した後、薬物の組み合わせのＭＩＣを目視検査により読み取り、Ｍ．ツベルクローシスH37Rvに対する分画阻止濃度（ＦＩＣ）指数を、Eliopoulos et al.により記述されたように算出した。Eliopoulos et al., 抗微生物物質の組み合わせ, In Antibiotics in Laboratory Medicine, Williams and Wilkins, Co., 米国メリーランド州ボルチモア, 2000, pp 432-449参照。ＦＩＣ指数は次のように解釈された：０．５以下、相乗作用；０．５より大きく４まで、相加的；および４より大きい、拮抗作用。Odds, F.C., J. Antimicrob. Chemother., 52, 1 (2003)参照。
【０３０８】
耐性変異体の選択および表現型の特性付け：自然突然変異の頻度を、Ｍ．ツベルクローシスH37Rvに対して、１００μＬの飽和培養物を寒天ＭＩＣの４、８および１６×で薬物を含有する7H11寒天プレートの上に蒔くことにより決定した。プレートを３７℃で３週間培養し、変異頻度を、耐性コロニーの数を生存可能な細胞の総数で割ったものとして記録した。次いで選択プレートから単離されたコロニーをランダムに選び、それらが選択された濃度の抗生物質を含有する7H9ブロスの中に接種した。次いで再増殖することができるコロニーを薬物の非存在下で対数増殖期の中間まで増殖させ、ブロス微量希釈により抗生物質のＭＩＣを決定した。
【０３０９】
スペクチノマイシン耐性変異の検出：Ｍ．ツベルクローシスにおけるスペクチノマイシンに対する耐性の遺伝学的機構を決定するため、16S rRNAおよびrpsEに関する遺伝子を、Integrated DNA Technologies (米国アイオワ州コーラルヴィル)からのそれぞれのオリゴヌクレオチドプライマーを用いてＰＣＲ増幅した。16S rRNAは16S-F (5’-CCG TTT GTT TTG TCA GGA TA) (SEQ ID NO: 1)および16S-R (TTC TCA AAC ACC ACA CCC CA) (SEQ ID NO: 2)を用いてタッチダウンＰＣＲサイクリング条件下で増幅され、rpsEはrpsE-F (5’-GGC GTG CCG GGT GAC AAA AAG G) (SEQ ID NO: 3)およびrpsE-R (5’-GAA TCC TTC GTA AGC CCA) (SEQ ID NO: 4)を用いて増幅された。増幅産物はQiagenのMINELUTE（商標）PCRキット(Qiagen、オランダ、ヴェンロー、Ｎ．Ｖ．)を用いて精製され、分子資源センター、テネシー大学健康科学センター(米国テネシー州メンフィス)によりABI Model 3130XL Genetic Analyzer (Applied Biosystems、米国カリフォルニア州フォスターシティ)を用いて配列決定された。次に配列のクロマトグラムをソフトウェアプログラムCLC Main Workbench (CLC bio、デンマーク、オーフス)を用いて分析した。
【０３１０】
細胞毒性：ベロ上皮細胞（アフリカミドリザル由来；アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(ATCC) CCL-81;米国ヴァージニア州マナサス）を、10%ウシ胎児血清(FBS)を補ったダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で培養し、加湿した培養器中で維持した(37℃、5% CO2)。細胞をセルスクレイパーで剥がし、遠心分離により集め、新しい培地中で約106細胞/mLで再懸濁し、９６ウェルマイクロタイタープレート中に分配し(100μＬ/ウェル)、３７℃で１８時間培養した。続いて試験化合物のFBSを含むDMEM中での２倍系列希釈物(800〜0.4 mg/L)を添加し、細胞をさらに７２時間培養した。３通りの試験から、化合物の細胞変性作用を、MTT細胞増殖アッセイ(ATCC、Manassas、米国ヴァージニア州マナサス)を用いて比色定量的に評価した。GraphPad prism 5 (GraphPad Software、米国カリフォルニア州サンディエゴ)を用いてプロットした用量反応曲線からIC50のデータを得た。
【０３１１】
大腸菌S30転写/翻訳アッセイ：商業的に入手可能な大腸菌S30アッセイ(Promega、米国ウィスコンシン州マディソン)はルシフェラーゼ産生を監視し、製造業者により記述された通りにそれを実施した。10  Ｌのプレミックス、2.5μＬの複合アミノ酸、7.5μＬのS30抽出物、2.5μＬの阻害剤またはDMSO (2.5%)、1μＬのpBESTlucプラスミド(1μg)および1.5μＬのヌクレアーゼを含まない水からなる25μＬ体積中で反応を実施した。反応を３０分間保温した後、氷上に５分間置いて止めた。続いて、50μＬのルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega、米国ウィスコンシン州マディソン)を添加し、BioTek SYNERGY（商標）HTプレートリーダー(BioTek Instruments、Inc.、米国バーモント州ウィヌースキ)において発光の読みを得た。GraphPad prism 5 (GraphPad Software、米国カリフォルニア州サンディエゴ)を用いてプロットした用量反応曲線からIC50のデータを得た。化合物1329に関する決定されたマイクロモーラーIC50値を用いて、他のスペクチノマイシン誘導体を調べた。
【０３１２】
インビトロでのミクロソーム代謝安定性：その化合物のインビトロでのミクロソーム代謝安定性を、プールされたラットの肝ミクロソーム調製物(Cellzdirect、米国テキサス州オースティン)を用いて評価した。25μＬのミクロソームタンパク質溶液(10 mg/mL)を25μLの試験化合物(20μＭ)および200μＬのNADPH再生溶液(pH 7.4リン酸緩衝溶液中1.3 mM NADP+、3.3 mMグルコース-6-リン酸、3.3 mM MgCl2および１ユニット/mLグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ)に添加することにより、反応を開始した。その反応混合物を３７℃で保温し、０、５、１０、１５、３０、４５、６０および９０分の時点でそれぞれ試料を取り出した。上記の組成物を含有するが不活性化したミクロソームを代わりに用いる反応混合物を、対照のために用いた。全ての試料をLC-MS/MSアッセイを用いて分析した。保温期間の間、親化合物の消失を監視した。保温前後の分析物濃度を比較することにより、未変化のままの親化合物の百分率を見積もった。
【０３１３】
タンパク質結合：その化合物のタンパク質結合を、平衡透析を用いて決定した。生物学的に適切な濃度（低い、および高い）の試験化合物をラットの血漿中で調製した。200μＬのその血漿試料を中央チャンバーの中に入れ、350μＬのブランクの等張リン酸緩衝液、pH 7.4を透析装置(MWカットオフ値6000〜8000 D、RED（登録商標）装置、Pierce Biotechnology Inc、米国イリノイ州ロックフォード)の周辺チャンバーに添加した。チャンバーをシールで覆い、100 rpmに設定した振盪機の上で３７℃で４時間保温した。保温が終わった時点で、もしあるならば体積の移動を確認および説明するために、血漿および受容緩衝液の体積を測定した。血漿および緩衝液の分割量を用いて、LC-MS/MSアッセイを用いて薬物濃度を決定した。薬物の遊離の割合を、緩衝液中および血漿中の濃度の比率として算出した。
【０３１４】
薬物動態試験：体重がおおよそ225 gの、カテーテル処置したオスのSprague-Dawleyラット（経口試験に関して頚静脈のみ、ならびに静脈内試験に関して頚静脈および大腿静脈）を、Harlan Bioscience (米国インディアナ州インディアナポリス)から得た。その動物は１２時間の明/暗サイクルで飼われ、飼料および水は自由に入手可能であった。ラットのグループ(n = 4)は試験化合物の静脈内(IV)または経口投与のどちらかを、それぞれ10 mg/kgまたは100 mg/kgの投与レベルで与えられた。経口投与に関して、その動物を一夜および試験化合物の投与の４時間後まで絶食させた。一連の血液試料(おおよそ250μL)を投与前および投与後４８時間までの予め決められた時点において集めた。血漿をすぐに遠心分離により分離し(4℃において10,000 rpmで10分間)、分析まで-80℃で保管した。尿の標本を薬物投与の後４８時間の期間の間集めた。その試験プロトコルは、テネシー大学健康科学センター(米国テネシー州メンフィス)の所内動物実験委員会により認可された。
【０３１５】
試料の調製およびLC-MS/MSアッセイ：7.81〜1000μg/Lの範囲の較正曲線をそれぞれの試験化合物に関して、50μＬのブランクのラット血漿の中に試験化合物をスパイクすることにより構築した。試験化合物に対する構造的に類似した類似体である化合物1369を、全ての較正標準および全ての血漿標本に対する内部標準(IS)として用いた。ISを含有する４体積の氷冷メタノールの添加により血漿タンパク質を沈殿させた。これらの試料をボルテックスし、氷上に２０分間置いた。この後、その試料を4℃において10,000 rpmで10分間遠心分離し、必要であれば上清を希釈し、分析のためにLC-MS/MS上に注入した。２個のポンプ、オンライン脱ガス装置、システムコントローラーおよびCTC Leapオートサンプラー(Leap Technologies、米国ノースカロライナ州カーボロ)で構成されるShimadzu液体クロマトグラフ(Shimadzu Corporation、日本、東京)を用いて、クロマトグラフィーによる分離を行った。メタノールおよびpH 3.5の10 mM酢酸アンモニウムの勾配を0.4 mL/分の流速で用いた。ガードカラムで保護されたPhenomenex（登録商標）Luna 3μ HILIC、100×4.6 mmカラム(Phenomenex、米国カリフォルニア州トーランス)を分離のために用いた。10μＬの試料をカラムの上に注入し、溶離液をエレクトロスプレーイオン源を備えたAPI 3000三重四極質量分析計(Applied Biosystems ABI/MDS-Sciex、米国カリフォルニア州フォスターシティ)の中に直接導いた。機器を陽イオンモードで、噴霧ガス(NEB)を7 psiで、カーテンガス(CUR)を8 psiで、衝突ガス(CAD)を10 psiで、イオンスプレー電圧(IS)を+4000 Vで、温度を500℃で動かした。得られた多数の反応監視クロマトグラムを、Analystソフトウェアバージョン1.4.1 (Applied Biosystems ABI/MDS-Sciex、米国カリフォルニア州フォスターシティ)を用いる定量のために用いた。
【０３１６】
薬物動態データの分析：経口投与に関する血漿濃度−時間データを、非コンパートメント分析により分析した。ボーラス入力および一次出力を用いる２コンパートメントオープンモデルを用いてＩＶ血漿濃度−時間データを分析した。時間０から無限大までの血漿濃度−時間曲線の下の面積(AUCinf)を、無限大時間に外挿する台形規則により算出した。粒子が系の区画に留まっている時間の平均の長さである平均滞留時間(MRT)を、IV投与に関して、MRT=AUMCinf/AUCinfを用いて算出し、ここでAUMCinfはその濃度−時間曲線を無限大に外挿した際のモーメント曲線の下の面積である。全身クリアランス(CL)を、方程式CL=Doseiv/AUCinf ivを用いて算出し、ここでDoseivおよびAUCinf, ivはそれぞれIV用量および対応する時間０から無限大までの血漿濃度−時間曲線の下の面積である。定常状態における分布の量の見積もり(Vss)は、Vss=MRT*CLを用いてIVデータから得られた。経口での生物学的利用能(F)はF = (AUCinf, oral*Doseiv)/(AUCinf, iv *Doseoral)を用いて算出され、ここでDoseoral、Doseiv、AUCinf, ivおよびAUCinf, oralはそれぞれ経口およびIV用量ならびに対応する時間０から無限大までの血漿濃度−時間曲線の下の面積である。Davies et al. (Pharm. Res., 10(7), 1093-1095 (1993))から得られたラットに関する生理学的パラメーターを用いて、排泄率および肝除去率を算出した。
【０３１７】
実施例３
抗結核活性
スペクチノマイシン類似体の抗結核活性を、９６ウェルプレートにおいて、薬物の微量ブロス希釈により、10% ADC培地を補ったMiddlebrook 7H9中のＭ．ツベルクローシスH37Rvに対して決定した。そのプレートを３７℃で７日間培養し、次いで以前に記述された方法に従って増殖阻害に関して視覚的に読み取った。例えばHurdle et al., J. Antimicrob. Chemother, 62(5), 1037-1045 (2008)を参照。結果を表１および２に示す。
【０３１８】
表１．3’-デオキシ3’(R)-アシルアミノスペクチノマイシン類の抗結核活性。
【０３１９】
【表１−１】
2013500270.tif 000035
【０３２０】
【表１−２】
2013500270.tif 000036
【０３２１】
【表１−３】
2013500270.tif 000037
【０３２２】
【表１−４】
2013500270.tif 000038
【０３２３】
表２．3’-デオキシ3’(R)-アルキルアミノスペクチノマイシン類の抗結核活性。
【０３２４】
【表２】
2013500270.tif 000039
【０３２５】
いくつかの化合物が優れた抗結核ＭＩＣ値を示し、多くのものはスペクチノマイシンと比較して優秀な抗結核活性を有していた。構造変化およびＭＩＣ値に関するこの系列の構造−活性関係は、非常に密接であった。いずれかの１つの理論に束縛されるわけでは無いが、これはリボソーム上の受容体部位への特異的な結合およびその阻害剤のツベルクローシス杆菌中への取り込みに関する厳密なルールを示しているものと信じられる。
【０３２６】
実施例４
抗微生物活性
合成されたスペクチノマイシンの類似体のＭＩＣを、スタフィロコッカス・アウレウス、エンテロコッカス・フェカーリス、バシラス・アンスラシス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、大腸菌、シュードモナス・エルジノーサ、ブルクホルデリア・セパシア、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマンニおよびステノトロフォモナス・マルトフィリア（Strenotrophomonas maltophillia）を含むいくつかの他の臨床的に重要なグラム陽性および陰性病原体に対して決定した。これらの結果を表３および４で示す。
【０３２７】
表３．グラム陽性細菌に対する活性。*
【０３２８】
【表３−１】
2013500270.tif 000040
【０３２９】
【表３−２】
2013500270.tif 000041
【０３３０】
【表３−３】
2013500270.tif 000042
【０３３１】
*表中で列挙した試験生物の完全な名前は以下の通りである：S.アウレウス8325またはATCC 29213株(1471〜1544に関する);ストレプトコッカス・ピオゲネスATCC 700294;ストレプトコッカス・ニューモニエDAW27またはR6株(1443〜1544に関する); E.フェカーリスATCC 33186およびB.アンスラシスSterne 34F2。NT-試験しなかった。
【０３３２】
表４．グラム陰性細菌に対する活性。*
【０３３３】
【表４−１】
2013500270.tif 000043
【０３３４】
【表４−２】
2013500270.tif 000044
【０３３５】
【表４−３】
2013500270.tif 000045
【０３３６】
*表中で列挙した試験生物の完全な名前は以下の通りである：ブルクホルデリア・セパシアATCC 25416、プロテウス・ミラビリスATCC 25933、プロテウス・ブルガリスATCC 33420、クレブシエラ・ニューモニエATCC 33495、アシネトバクター・バウマンニATCC 19606、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Strenotrophomonas maltophilia）ATCC 13637、P.エルジノーサPAO1、大腸菌K12および大腸菌K12 ΔtolC。NT-試験しなかった。
【０３３７】
表３で示したように、いくつかの生物は他のものよりも特定の誘導体に対してより感受性が強かった。例えば、化合物1443、1444および1368はそれぞれB.アンスラシスに対して1.6、6.25および6.25μg/mLのＭＩＣを示し、それはスペクチノマイシンを超える４〜１６倍の向上に相当する。同様に、化合物1422、1535および1543はE.フェカーリス（E. facecalis）に対してスペクチノマイシンを超える４〜１６倍の向上を示した。いくつかの化合物は、ストレプトコッカス・ニューモニエに対して著しい活性を示した。例えば、1329、1446、1447、1491、1515、1516、1517、1519、1520、1535、1537、1538、1539、1540、1541、1542、1543、および1544は、ストレプトコッカス・ニューモニエに対してスペクチノマイシンを超える８〜６２．５倍の向上を示した。
【０３３８】
表４で示したように、欠陥のある多剤流出ポンプを有する大腸菌K12 tolCノックアウト株は、スペクチノマイシン類似体に対して親である大腸菌K12よりも強い感受性があり、一方でスペクチノマイシンのＭＩＣは実質的には影響を受けなかった。いずれかの１つの理論に束縛されるわけでは無いが、これは薬物流出システムおよび／または細胞の透過性がスペクチノマイシンのほとんどの細菌生物に対する相対的不活性を説明する可能性があること、ならびに本明細書で開示するスペクチナミド類はそれらの細菌細胞中への取り込みおよび流出においてスペクチノマイシンと異なることを示唆しているようである。さらに、Ｍ．ツベルクローシスがスペクチノマイシンを流出させることが最近報告され（Ramon-Garcia et al.、J. Antimicrobial Chemistry、59(3)、544-547 (2007)参照）、それはその一般的なＴＢ細胞に対する活性の欠如を部分的に説明することができる。従って、化合物1329、1443、1444および1445ならびにそれらの関連する類似体の他の生物に対する増進された抗結核活性は、これらの分子の特定の生物中に浸透する増大した能力を反映していると信じられる。加えて、これらの阻害剤は薬物流出機構による排出の影響を受けにくそうでもある。
【０３３９】
実施例５
交差耐性の欠如および作用の様式の研究
スペクチナミド類のＭ．ツベルクローシスに対する作用の様式がスペクチノマイシンに関する既知の情報と一致するかどうかを決定するため、化合物1329の自然薬物耐性変異体を、薬物をそれらのＭＩＣの４、８および１６倍で含有する寒天上で選択した。1329に対する耐性を示す変異体は1.9〜3.7×10-6の頻度で発生し、それは以前に同じ方法を用いて決定されたイソニアジド耐性に関する変異頻度と比較可能である。Hurdle et al., J. Antimicrob. Chemother, 62(5), 1037-1045 (2008)参照。しかし、これは0.7-1.6×10-7で発生するストレプトマイシン耐性変異体に関する変異頻度よりも高かった。また、スピロヘータボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）において、10-7以上の頻度で発生するストレプトマイシン耐性に対してスペクチノマイシン耐性は10-6の頻度で生じ、これはスペクチノマイシン耐性を与える変異とは異なる座位における変異の結果である。Criswell et al., Antimicrob. Agents Chemother., 50(2), 445-452 (2006)参照。いずれかの１つの理論に束縛されるわけでは無いが、スペクチノマイシンおよびストレプトマイシンは共に16S rRNAを標的としているため、1329に関して観察された高い変異頻度は標的内以外の部位における、例えば1329の取り込みを制御する遺伝子における変異の発生を反映しているのは真実味がある。しかし、1329およびスペクチノマイシンに対する高レベルの薬剤耐性（ＭＩＣ = ＞200 μg/mL)を示す２種類の安定な変異体をストレプトマイシン、カナマイシン、および他の抗結核性抗生物質に対する交差耐性に関して試験した。表５参照。アミノグリコシド系のストレプトマイシンおよびカナマイシン、カプレオマイシン、ならびに23Sリボソーム阻害剤であるリネゾリドに対して交差反応性である変異体は無かった。同様に、ストレプトマイシンの自然変異体は、リボソームタンパク質S12における変異のためにストレプトマイシンに耐性である参照株ATCC 35820を含め、1329に対して高度に感受性であった。Nair et al., Mol. Microbiol., 10(3), 521-527 (1993)参照。重要なことだが、1329とイソニアジド、リファンピンおよびエタンブトールに関する第一線のＴＢ薬物の間の交差耐性は存在しなかった。表５参照。合わせると、これらの結果は、1329およびスペクチノマイシン類はＭ．ツベルクローシスに対する新規の作用様式を示しているようであり、それはストレプトマイシンおよび関連するアミノグリコシド類を含む他の確立されたＴＢ抗生物質に対して耐性を与える機構による影響を受けないようであることを示している。
【０３４０】
表５．ストレプトマイシンと比較した1329の活性。
【０３４１】
【表５】
2013500270.tif 000046
【０３４２】
*株はストレプトマイシン、カナマイシン、カプレオマイシン、リネゾリド、リファンピシン、エタンブトールおよびイソニアジドにも感受性がある。
1329に対する耐性の遺伝学的基礎およびアミノグリコシド類との交差耐性の欠如に関する理由を探るため、1329の２種類の高レベル変異体に関して分子遺伝学的分析を実施した。ツベルクローシスでは無い生物において、スペクチノマイシンに関する結合ドメインであるヘリックス３４における変異は一般にこの抗生物質に対する特異的な耐性と関係している。Galimand et al., Antimicrob. Agents Chemother., 44(5), 1365-1366 (2000);およびO’Connor and Dahlberg, Current Microbiology, 45(6), 429-433 (2002)参照。同様に、スペクチノマイシン結合ドメインと相互作用するリボソームタンパク質S5 (rpsEによりコードされる)内の変異も、16S rRNAにおけるスペクチノマイシンに関する結合ドメインを変化させる構造変化の結果としてスペクチノマイシン耐性を与える。1329もヘリックス３４に結合するのかどうか、およびリボソームタンパク質S5または16S rRNA内の変異はＭ．ツベルクローシスにおけるスペクチノマイシン耐性を生じさせるかどうかを決定するため、これらの遺伝子を両方の1329耐性変異体、すなわちHL-14および15において全体を配列決定した。その２種類の変異体のrpsE遺伝子において、これらをそれらの野生型祖先であるH37Rvに由来するrpsEおよびH37RvゲノムにおいてRv0721で表されるrpsEに関する参照配列と比較した際に、ヌクレオチド変化は検出されなかった。それに対し、変異体HL-14および15は16S rRNAに関する遺伝子中に一点の塩基転換を含有していた。HL-14においてC1057Aヌクレオチド変化を含む点変異が耐性を与えた一方で、変異体HL-15はその16S rRNAにおいてC1184Aの変異を含有していた。スペクチノマイシン結合ドメインに関するこれらの変異の位置は、TBの16S rRNAのBLAST配列分析および（結合したスペクチノマイシンを含む大腸菌リボソームの結晶構造から構築した）ホモロジーモデリングを用いて確かめられた。ツベルクローシスおよび大腸菌の16S rRNAは高度に相同性であることが分かり、配列の８０％が同一であった。さらに、これらの配列はスペクチノマイシン結合部位の周辺の１０オングストロームの中心部の領域内で１００％同一であることが分かり、これはさらにＭ．ツベルクローシスの16S rRNAに関するスペクチナミドの結合に関して我々の変異の位置を位置付けるための大腸菌の使用を支持する。
【０３４３】
ヘリックス３４内の、位置C1192またはその交差ヘリックス（cross helix）パートナーであるG1064は、大腸菌および他の生物におけるスペクチノマイシン耐性に関する一般的な部位である。一次配列のアラインメントおよび構造分析から、Ｍ．ツベルクローシスのリボソーム中の位置C1184は大腸菌における位置C1192に相同であることが観察された。Galimand et al., Antimicrob. Agents Chemother., 44(5), 1365-1366 (2000);およびO’Connor and Dahlberg, Current Microbiology, 45(6), 429-433 (2002)参照。これらの位置は共に、スペクチノマイシンとの同等の直接的なＨ−結合の接触を作る。従って、結果として位置1184におけるアデニン残基をもたらすＭ．ツベルクローシスにおける変異は、Ｍ．ツベルクローシスのリボソーム内でスペクチノマイシンを安定化するのに極めて重要であるＨ−結合の接触を除去する。同様に、位置C1057は、これもＨ−結合相互作用を通してスペクチノマイシンを安定化する大腸菌の残基C1066に相同である。C1066Uを含む変異はネズミチフス菌（Salmonella enterica Serovar Typhimurium）および大腸菌においてスペクチノマイシン耐性を与えることが報告されており、それはＭ．ツベルクローシスにおける同等の部位(C1057)が1329およびスペクチノマイシンに対する高レベルの耐性を与えるという我々の発見を支持する。O’Connor and Dahlberg, Current Microbiology, 45(6), 429-433 (2002)参照。いずれかの１つの理論に束縛されるわけでは無いが、1329へのその変異による耐性がまさにＭ．ツベルクローシスの16S rRNAのヘリックス３４中に位置することは、報告されたスペクチノマイシンに関する作用様式と一致していると信じられ、なぜストレプトマイシンおよびＭ．ツベルクローシスに対する他のリボソーム阻害剤との標的に仲介される交差耐性が欠如しているのかを説明する。実際、ヘリックス４４（すなわちアミノグリコシド類に関する結合部位）内の変異はストレプトマイシンに対する耐性に必要である。リボソームタンパク質S12中の、および／またはヘリックス４４内の変異は、スペクチノマイシンのヘリックス３４への結合に影響を及ぼさない。
【０３４４】
スペクチナミド類によるマイコバクテリア阻害の高分子的基礎をさらに詳細に調べるため、高分子タンパク質合成に関する放射標識アッセイを、H3-ロイシン(GE Healthcare、Life Sciences、米国ニュージャージー州ピスカタウェイ)を用いて、Ｍ．ボビスＢＣＧの対数期中の細胞に対して実施した。1329または1445をそれらのＭＩＣの１０倍で添加した後４時間以内に、タンパク質合成は５０％以上阻害された。図３参照。対照抗生物質であるストレプトマイシンもタンパク質合成を阻害した。これは、スペクチナミド類が細菌細胞中でそれらのリボソーム標的に対して作用してタンパク質合成を阻害することを示しているようである。
【０３４５】
増進された細胞の取り込みを有することまたは流出機構に対する耐性に加えて、1329はリボソームレベルでスペクチノマイシンよりも強力であることも真実味がある。大腸菌リボソームにおけるルシフェラーゼ酵素の産生を測定し、以前にリボソーム阻害剤抗生物質に関する抗細菌の標的レベルでの活性の定量化において用いられた、商業的に入手できる無細胞の大腸菌S30と結びついた（coupled）転写/翻訳系(Promega、米国ウィスコンシン州マディソン)を用いて、スペクチノマイシン類によるタンパク質合成阻害をアッセイした。Murray et al., Antimicrob. Agents Chemother., 42(4), 947-950 (1998)参照。ルシフェラーゼの合成の５０％の低減を引き起こした1329およびスペクチノマイシンの濃度は、それぞれ0.66μＭおよび0.90μＭであることが分かった。図４参照。これらの結果は、1329がリボソームレベルでスペクチノマイシンと同じくらい強力であるが、1329はマイコバクテリアに浸透してそのリボソーム標的に到達する能力がより高いことを示している。
【０３４６】
1329のIC50を標準として、いくつかの他の化合物の相対的な阻害活性を0.66および6.6μＭ（すなわち1329のIC50の１および１０倍）で調べた。図５参照。その結果は、その化合物は大腸菌リボソームにおけるルシフェラーゼタンパク質産生を阻害するが、1329と比較して異なる活性のレベルで阻害することを示している。
【０３４７】
そのアッセイにおけるほとんどの化合物は、0.66μＭにおいて1329よりも活性が低かった。化合物1351は次に最も活性が高かった。しかし、1351は25μg/mLのＭＩＣ値を有しており、それはこの化合物が比較的乏しい浸透性を有しており、ツベルクローシス杆菌中への選択的輸送がこの系列の活性において主要な役割を果たしていることを示唆している。同様に、3'-アミノアルキル系列の化合物である1420、1422、1423、1424および1425は全て無細胞アッセイにおいて十分に阻害したが、1329と比較して比較的乏しい抗結核ＭＩＣ活性を有しており、これはそれらも乏しい浸透性で不利になっている（suffer from）ことを示唆している。ベンズアミド類(1364、1365、1370)、アルキル置換化合物(1421、1369)およびピリミジン置換化合物(1439)はタンパク質合成アッセイにおいて1329よりも活性が低く、これはそれらのより低い抗結核活性がより乏しい標的への親和性によるものであることを示唆している。
【０３４８】
スペクチナミド類の標的レベルでの活性をさらに比較するため、大腸菌転写/翻訳アッセイにおいてルシフェラーゼ合成の５０％の低減を引き起こす濃度(IC50)をいくつかの化合物に関して決定した。表６で示したように、その化合物のIC50は0.12から2.63μｇ/ｍＬまで異なっていた。化合物1329、1443、1444および1445は全てスペクチノマイシンおよびストレプトマイシンと比較可能な低いIC50を示し、これはこれらの分子の細菌細胞中への取り込みが微生物のタンパク質合成の強力な阻害を伴うことを示している。化合物1351および1447も比較可能なほどに低いIC50を示したが、ＴＢ杆菌に対するそれらのより高いＭＩＣは、おそらく上記で言及したようなこれらの細胞中への低減された取り込みを反映している。要するに、これらの結果は、本明細書で開示するスペクチナミド類は細菌のタンパク質合成の非常に強力な阻害剤であることを示している。
【０３４９】
表６．S30アッセイにおいてルシフェラーゼの生合成の５０％阻害を引き起こすスペクチナミド類の濃度。
【０３５０】
【表６】
2013500270.tif 000047
【０３５１】
１6.25μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ抗結核活性および0.57μｇ／ｍＬ以下のルシフェラーゼ生合成に関するIC50を有する化合物を太字で示す。
これらの結果から、スペクチノマイシン類のＭ，ツベルクローシスおよびおそらく他の生物に対する構造活性関係は、（ｉ）それらが細胞に取り込まれてそれらのリボソーム薬物標的に到達する程度および（ｉｉ）分子がスペクチノマイシン結合ドメイン内の重要な残基と相互作用する能力により仲介されるようである。1329、1443および1445の高い能力は、高い標的との親和性および優れた細胞取り込みの両方に由来するようである。
【０３５２】
実施例６
他の抗生物質との組み合わせ
一部の態様において、抗結核薬を組み合わせて用いることが有効である可能性がある。第一線の抗結核薬と組み合わせた1329、1443、または1445がＭ，ツベルクローシスに対する増進された活性を示すことができるかどうかを評価するために、標準的なチェッカーボードアッセイを実施した。0.5〜4の分画阻止濃度(FIC)指数は相加効果を示唆する。Odds, F. C., J. Antimicrob. Chemother. 52, 1 (2003)参照。従って、表７で示した結果は、イソニアジド、エタンブトールまたはリファンピンの1329との組み合わせが相加効果を示したことを示している。従って、本明細書で開示するスペクチノマイシン類は、他の抗結核薬との併用療法に適している可能性が非常に高いであろう。
【０３５３】
表７．併用療法の効果
【０３５４】
【表７】
2013500270.tif 000048
【０３５５】
実施例７
薬物動態学的データおよびインビボでの活性
全ての抗微生物薬候補に関して、それらが宿主細胞よりも標的病原体を選択的に殺すことを確実にするために、リード化合物の毒性を評価することが重要である。従って、1329の細胞毒性をＶＥＲＯ上皮細胞に対して、十分に検証された比色定量的なＭＴＴに基づく細胞増殖を用いて評価した。Hurdle et al., J. Antimicrob. Chemother, 62(5), 1037-1045 (2008)参照。スペクチノマイシン、1329、ストレプトマイシン、およびエタンブトールに関する細胞毒性のIC50の平均はそれぞれ1030、2182.4、1536.1、および731.6であった。そのIC50をＭＩＣで割ったものとして得られた療法的指数はそれぞれ41.5、5456、7680.5、および913.8であり、それは1329がストレプトマイシンおよびエタンブトール同様Ｍ，ツベルクローシスを殺すことに関して高度に選択的であることを示している。修飾されていないスペクチノマイシンの劣った指数は、それのＴＢ杆菌に対する劣った活性を反映している。細胞毒性の欠如が哺乳類のリボソームへの乏しい結合の結果であったのかどうかを決定するため、化合物をウサギ網状赤血球(Promega、米国ウィスコンシン州マディソン)において哺乳類のタンパク質合成を阻害する能力に関してアッセイした。化合物1329、1443、および1445のIC50は試験した最も高い濃度よりも大きかった（すなわち512μｇ/ｍＬより大きい）。これは、その化合物が表６に示したように細菌のリボソームに関して高度に選択的であることを示している。
【０３５６】
以前に記述された方法を用いて、1329(すなわちLee 1329)に関して予備的な薬物動態プロフィールを決定した。Budha et al., The AAPS Journal, 10(1), 157-165 (2008);およびBudha et al., Curr. Med. Chem., 15(8), 809-825 (2008)参照。ラットにおける10 mg/kgの静脈内投与の後、1329は明確な分布および排出相を有する双指数関数的な濃度/時間プロフィールに従う。図６参照。その化合物の血漿タンパク質結合はおおよそ３０％である。1329は4.3 L/kgの分布の定常状態体積で広く分布する。それはおおよそ5.3時間の体内での平均滞留時間を有する。肝ミクロソームを用いるインビトロでの実験は、1329が代謝的に安定であり、親薬物の９５％が９０分間の保温の後に未変化のままであることを示唆している。
【０３５７】
ラットにおける静脈内投与の後、1329は0.8 L/時間/kgの平均全身クリアランスを有する。腎臓により未変化で排泄される用量の割合は0.46であり、最初の６時間で用量のおおよそ４０％が未変化で排出される。1329の排泄率（腎クリアランスの糸球体濾過率に対する比率）は1.7であり、これは正味の尿排出プロセスとしての濾過および能動的分泌（active secretion）を示している。その分子の肝抽出率は0.13であり、これは1329を低肝抽出薬として分類することができることを示している。
【０３５８】
本明細書で開示する主題の様々な詳細は、本明細書で開示する主題の範囲から逸脱することなく変更されてよいことは理解されるであろう。さらに、前記の記述は説明のみを目的としたものであり、限定を目的としたものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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