(57)【要約】  患者の心臓または肺の作用は、患者の肺へ超音波エネルギーを送り込み、肺の血管と血管を取り囲む空気で満たされた肺胞との間の境界を移動させることにより誘導される反射超音波のドップラー偏移を検出することによって分析され得る。境界の移動は、血管の直径の変化をもたらす血管内の圧力波によって引き起こされる。検出されたドップラー偏移は複数の異なる空気圧レベルのそれぞれにおけるパワーおよび速度のデータを獲得するのに使用され、次いで獲得されたデータに基づいて患者の肺血圧が推定される。【選択図】図１２
2013543740.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の肺血圧を推定する方法であって、
経胸郭肺ドップラー超音波を使用して、複数の異なる空気圧レベルのそれぞれにおける前記患者の肺の少なくとも一方からパワーおよび速度のデータを順次に獲得するステップと、
前記獲得するステップで獲得された前記データに基づいて前記患者の前記肺血圧を推定するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記獲得するステップは、前記患者の肺の前記少なくとも一方の少なくとも２つの異なる場所からパワーおよび速度のデータを獲得するステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記獲得するステップは、少なくとも１／２ｃｍ２の有効断面を有するパルス波超音波ビームを送るステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記獲得するステップは、１ｋＨｚ〜３ｋＨｚの間のパルス繰返し周波数を有するパルス波超音波ビームを送るステップを含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記推定するステップは、合計パワーがゼロに接近する前記空気圧レベルの少なくとも１つを特定するステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記推定するステップは、合計パワーが、前記患者の肺の前記少なくとも一方の前記空気圧レベルを上昇させないときに獲得される合計パワーの１０％未満である、前記空気圧レベルの少なくとも１つを特定するステップを含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記獲得するステップは、前記患者の肺の前記少なくとも一方の少なくとも２つの異なる場所からパワーおよび速度のデータを獲得するステップを含み、
前記推定するステップは、前記獲得するステップで獲得された前記データに、分類アルゴリズムを適用するステップを含む
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記獲得するステップは、前記患者の肺の前記少なくとも一方のＩＣＳ２、ＩＣＳ４、およびＩＣＳ６からパワーおよび速度のデータを獲得するステップを含み、
前記推定するステップは、分類アルゴリズムを、（ａ）ＩＣＳ４とＩＣＳ６との間の特徴＃３のピーク速度の比、（ｂ）ＩＣＳ４とＩＣＳ２との間の特徴＃３のパワー積分値の比、（ｃ）ＩＣＳ２とＩＣＳ６との間の特徴＃１のピーク速度の比、および（ｄ）ＩＣＳ４とＩＣＳ６との間の特徴＃５のパワー積分値の比、に適用するステップを含み、
特徴＃１は、ＥＣＧのＲ波の直後に現れ、収縮期心室収縮と一致し、
特徴＃３は、拡張期急速充満段階に対応し、
特徴＃５は、心房収縮と一致する
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
患者の肺血圧を測定するための装置であって、
前記患者の肺の少なくとも一方の空気圧を測定するように構成された圧力センサと、
前記患者の肺の少なくとも一方の目標領域へ超音波エネルギーを送り込み、前記目標領域から反射される超音波エネルギーを検出し、前記検出される超音波エネルギーに基づいて出力を生成するように構成されたトランスデューサと、
前記トランスデューサの前記出力を処理し、複数の異なる空気圧レベルのそれぞれにおいて前記患者の肺の少なくとも一方からパワーおよび速度のデータを順次に獲得し、前記獲得されるパワーおよび速度のデータに基づいて前記患者の前記肺血圧を推定するように構成されたドップラー信号プロセッサと
を含む装置。
【請求項１０】
前記パワーおよび速度のデータは、前記患者の肺の前記少なくとも一方の少なくとも２つの異なる場所から獲得される請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記トランスデューサは、少なくとも１／２ｃｍ２の有効断面を有するパルス波超音波ビームを送る請求項９に記載の装置。
【請求項１２】
前記トランスデューサは、１ｋＨｚ〜３ｋＨｚの間のパルス繰返し周波数を有するパルス波超音波ビームを送る請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記プロセッサは、合計パワーがゼロに接近する前記空気圧レベルの少なくとも１つを特定することにより前記肺血圧を推定する請求項９に記載の装置。
【請求項１４】
前記プロセッサは、合計パワーが、前記患者の肺の前記少なくとも一方の前記空気圧レベルを上昇させないときに獲得される合計パワーの１０％未満である、前記空気圧レベルの少なくとも１つを特定することにより前記肺血圧を推定する請求項９に記載の装置。
【請求項１５】
前記パワーおよび速度のデータは、前記患者の肺の前記少なくとも一方の少なくとも２つの異なる場所から獲得され、
前記プロセッサは、前記獲得するステップで獲得される前記データに分類アルゴリズムを適用することにより前記肺血圧を推定する
請求項９に記載の装置。
【請求項１６】
前記パワーおよび速度のデータは、前記患者の肺の前記少なくとも一方のＩＣＳ２、ＩＣＳ４、およびＩＣＳ６から獲得され、
前記プロセッサは、分類アルゴリズムを、（ａ）ＩＣＳ４とＩＣＳ６との間の特徴＃３のピーク速度の比、（ｂ）ＩＣＳ４とＩＣＳ２との間の特徴＃３のパワー積分値の比、（ｃ）ＩＣＳ２とＩＣＳ６との間の特徴＃１のピーク速度の比、および（ｄ）ＩＣＳ４とＩＣＳ６との間の特徴＃５のパワー積分値の比、に適用することにより肺血圧を推定し、
特徴＃１は、ＥＣＧのＲ波の直後に現れ、収縮期心室収縮と一致し、
特徴＃３は、拡張期急速充満段階に対応し、
特徴＃５は、心房収縮と一致する
請求項９に記載の装置。
【請求項１７】
患者の肺血圧のレベルを決定する方法であって、
超音波エネルギーを前記患者の肺の少なくとも一方へ送り込むステップと、
前記少なくとも１つの肺の血管と前記血管を取り囲む空気で満たされた肺胞との間の境界を移動させることにより誘導される反射超音波エネルギーのドップラー偏移を検出するステップと、
前記少なくとも１つの肺の前記空気の圧力を変動させるステップと、
前記検出されるドップラー偏移が前記圧力の変動に応じてどのように変化するかモニタするステップと、
前記モニタするステップでモニタされた前記変化に基づいて前記患者の肺血圧のレベルを決定するステップと
を含む方法。
【請求項１８】
前記送り込むステップは、少なくとも１／２ｃｍ２の有効断面を有するパルス波超音波ビームを送るステップを含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記送り込むステップは、１ｋＨｚ〜３ｋＨｚの間のパルス繰返し周波数を有するパルス波超音波ビームを送るステップを含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記決定するステップは、前記患者が肺高血圧症であるか否かを判定するステップを含む請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記決定するステップは、前記患者の前記肺血圧についての少なくとも１つの数値を決定するステップを含む請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記送り込むステップは、
少なくとも１つの心周期に対応する期間にわたって前記患者の肺の少なくとも一方の第１の場所へ超音波エネルギーを送り込むステップと、
続いて、少なくとも１つの心周期に対応する期間にわたって前記患者の肺の少なくとも一方の第２の場所へ超音波エネルギーを送り込むステップと
を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
患者が肺高血圧症であるかどうかを判定する方法であって、
前記患者の肺の少なくとも一方の空気圧を、肺高血圧症でない患者において血流が降下すると予期されるはずのレベルまで上昇させるステップと、
前記空気圧を上昇させている間に、前記患者の肺の少なくとも一方から少なくとも１セットのパワーおよび速度のデータを獲得するステップと、
前記獲得するステップで獲得された前記パワーおよび速度のデータに基づき、合計パワーが閾値を上回るかどうかを判定するステップと
を含む方法。
【請求項２４】
前記判定するステップで、前記合計パワーが前記閾値を上回ると判定されるときに、前記患者を肺高血圧症であると分類するステップをさらに含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記閾値は、正常な患者の肺の前記空気圧を上昇させていない状況において予期される前記合計パワーの２０％である請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者の肺の少なくとも一方の前記空気圧を少なくとも１０ｍｍＨｇだけ上昇させるステップをさらに含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者の肺の少なくとも一方の前記空気圧を少なくとも１５ｍｍＨｇだけ上昇させるステップをさらに含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記患者の肺の少なくとも一方の前記空気圧を少なくとも２０ｍｍＨｇだけ上昇させるステップをさらに含む請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１０年１０月２１日に出願された米国仮出願第６１／４０５４５４号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
動脈および静脈の血流速度のスペクトル測定での超音波ドップラーの使用は定着している。そのような測定を行うのに広く使用される１つの手順は、３つの典型的な段階、すなわち、超音波イメージングを使用した目標領域（流れが測定されるべき領域）の初期特定、画像上の適切な位置でのマーカーの配置、および流速をリアルタイムで表示するためのイメージングモードからスペクトルドップラー検査モードへのエコー装置の切換えに基づくものである。この手順は、例えば、肺静脈の血流を測定するのに使用することができる。
【０００３】
別の手順は、比較的新しく、経頭蓋ドップラー（ＴＣＤ：Ｔｒａｎｓ  Ｃｒａｎｉａｌ  Ｄｏｐｐｌｅｒ）測定、ならびにいくつかの末梢血管研究に使用される。この手順では、超音波ビームがイメージングに頼らずに目標の既知の場所に直接向けられる。人間の頭蓋の構造および位置決めならびにその構成成分は比較的一定であり、公知であるため、脳の底部にあるウィリスの動脈輪といった特定の血管がこの手順でエコードップラーだけによって（すなわちイメージングなしで）研究されている。流速測定をイメージングなしで行い得るということは、実用的な画像が得られないほどに超音波ビームを減衰させ、散乱させる頭蓋の骨を介した測定を行うことを可能にする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
経頭蓋ドップラー測定は現在、脳内の構造を研究するのに日常的に使用されているが、この技術の肺血管の経胸腔的モニタへの適用はこれまで不可能であると考えられていた。これは、肺が骨よりはるかに多く超音波を減衰させ、散乱させる多数の空気溜りを含むことによるものである。このことを考慮して、肺組織によって遮蔽されていない肺血管の初期の大きいセグメントを除いて、肺の脈管構造および肺組織自体における動脈および静脈の流速はドップラー超音波によって研究されてこなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様は、患者の肺血圧を推定する方法に関するものである。この方法は、経胸郭肺ドップラー超音波を使用して、複数の異なる空気圧レベルのそれぞれにおける患者の肺の少なくとも一方からパワーおよび速度のデータを順次に獲得するステップを含む。次いで、獲得されたデータに基づいて患者の肺血圧が推定される。任意選択で、パワーおよび速度のデータは、患者の肺の少なくとも２つの異なる場所から獲得されてもよい。任意選択で、推定するステップは、合計パワーがゼロに接近し、または、空気圧レベルを上昇させないときに得られる合計パワーの１０％未満まで降下する空気圧レベルの少なくとも１つを特定するステップを含む。
【０００６】
本発明の別の態様は、患者の肺血圧を測定するための装置に関するものである。この装置は、患者の肺の少なくとも一方の空気圧を測定するように構成された圧力センサと、患者の肺の少なくとも一方の目標領域へ超音波エネルギーを送り込み、目標領域から反射される超音波エネルギーを検出し、検出される超音波エネルギーに基づいて出力を生成するように構成されたトランスデューサとを含む。またこの装置は、トランスデューサの出力を処理し、複数の異なる空気圧レベルのそれぞれにおいて患者の肺の少なくとも一方からパワーおよび速度のデータ順次に獲得し、獲得されるパワーおよび速度のデータに基づいて患者の肺血圧を推定するように構成されたドップラー信号プロセッサも含む。前述の任意選択はこの実施形態においても実施されてよい。
【０００７】
本発明の別の態様は、患者の肺血圧のレベルを決定する方法に関するものである。この方法は、超音波エネルギーを患者の肺の少なくとも一方へ送り込むステップと、少なくとも１つの肺の血管と血管を取り囲む空気で満たされた肺胞との間の境界を移動させることにより誘導される反射超音波エネルギーのドップラー偏移を検出するステップと、肺の空気の圧力を変動させるステップと、検出されるドップラー偏移が圧力の変動に応じてどのように変化するかモニタするステップと、モニタするステップでモニタされた変化に基づいて患者の肺血圧のレベルを決定するステップとを含む。
【０００８】
本発明の別の態様は、患者が肺高血圧症であるかどうか判定する方法に関するものである。この方法は、患者の肺の少なくとも一方の空気圧を、肺高血圧症でない患者において血流が降下すると予期されるはずのレベルまで上昇させるステップと、空気圧を上昇させている間に患者の肺から少なくとも１セットのパワーおよび速度のデータを獲得するステップと、獲得するステップで獲得されたパワーおよび速度のデータに基づき、合計パワーが閾値を上回るかどうか判定するステップとを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】経胸郭（「ＴＰＤ」）システムの一実施形態を示すブロック図である。
【図２】図１のシステムにより生成される出力の一例を示す図である。
【図３】図２に示される出力の５つの特徴を概略的に示す図である。
【図４Ａ】臨床ドップラー測定の「従来モデル」を示す図である。
【図４Ｂ】ＴＰＤを使用して捕捉されるドップラー信号の起点を示す図である。
【図５Ａ】正常な被験者のＴＰＤ出力と肺の動脈および静脈の血流速度のトレースとの比較を示す図である。
【図５Ｂ】正常な呼吸についての、様々な呼吸操作時のＴＰＤ出力を示す図である。
【図５Ｃ】正常な呼吸についての、様々な呼吸操作時のＴＰＤ出力を示す図である。
【図５Ｄ】正常な呼吸についての、様々な呼吸操作時のＴＰＤ出力を示す図である。
【図５Ｅ】正常な呼吸についての、様々な呼吸操作時のＴＰＤ出力を示す図である。
【図６】正常な被験者からの１０心周期にわたって平均されたＴＰＤ出力を示す図である。
【図７Ａ】正常な洞律動の後に続く伝播性心房期外収縮についてのＴＰＤ出力を示す図である。
【図７Ｂ】非伝播性心房期外収縮が存在するときのＴＰＤ出力を示す図である。
【図８】期外収縮性収縮が存在するときのＴＰＤ出力を示す図である。
【図９】心房細動が発生するときのＴＰＤ出力を示す図である。
【図１０Ａ】ＴＰＤ出力の３つの特徴についての正および負の平均ピーク速度に関する実験データを示す図である。
【図１０Ｂ】ＴＰＤ出力の３つの特徴についての正および負の平均ピーク速度に関する実験データを示す図である。
【図１０Ｃ】ＴＰＤ出力の３つの特徴についての正および負の平均ピーク速度に関する実験データを示す図である。
【図１１Ａ】正常な被験者と異常な被験者との速度差を示すグラフである。
【図１１Ｂ】正常な被験者とＣＯＰＤ被験者と線維症被験者との間のパワー差を示すグラフである。
【図１２】肺血圧測定を行うためのシステムを示すブロック図である。
【図１３】ＴＰＤ信号が肺空気圧の増大に応じてどのように変化するかを示す図である。
【図１４】ＴＰＤ信号が異なる空気圧においてどのように異なるかを示す図である。
【図１５】ＴＰＤ信号が肺空気圧の変化に応じてどのように変化するかを示す図である。
【図１６】ＴＰＤパワーレベルが肺空気圧の変化に応じてどのように変化するかを示す図である。
【図１７Ａ】パワーレベルが２つの異なる圧力においてゼロに達することを示す図である。
【図１７Ｂ】正常な被験者のパワー読取値を示す図である。
【図１７Ｃ】肺高血圧症の被験者のパワー読取値を示す図である。
【図１８】自動特徴認識アルゴリズムによって決定された特徴間の境界を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明者らは、肺循環および肺の光散乱特性は、多種多様な心肺病態生理学的状態および疾患において著しく変更され得ること、ならびにそのような情報は、診断上および治療上非常に重要なものとなり得ると認識している。本明細書で説明する実施形態は、肺の動脈および静脈の機能性、ならびに肺の動脈および静脈を取り囲む肺組織の完全性および機能性を、ドップラー超音波を使用してモニタするように設計されている。これを本明細書では「経胸郭肺ドップラー」または「ＴＰＤ」と呼ぶ。
【００１１】
図１はそのような一実施形態のブロック図である。（超音波トランスデューサを含む）プローブ１１と併用したドップラー超音波機１２を使用して、被験者１０の目標領域におけるあらゆる関連速度でのパワーが、従来方式で経時的に測定される。これは、パルス超音波ビームを生成し、反射エネルギーを捕捉し、ドップラー偏移を計算し、そうして獲得されるデータを処理して、超音波反射体のパワーおよび対応する速度の行列を提供することによって実現され得る。適切なドップラー超音波機１２の一例が、パルス・ドップラー・システムである、Ｓｏｎａｒａ／ｔｅｋパルス経頭蓋ドップラー装置（Ｖｉａｓｙｓ社、マディソン、ウィスコンシン州、米国から市販されている）である。ドップラー超音波機１２は、それが捕捉するデータを、ｘ軸が時間を表し、ｙ軸が速度を表し、パワーが色で表される（例えばコンピュータ１３と関連付けられたモニタ上の）従来のドップラー超音波表示を生成するソフトウェアがロードされたパーソナルコンピュータ１３へ送る。超音波パラメータを制御するのに適したソフトウェアもＶｉａｓｙｓ社から入手できる。代替の実施形態では、ドップラー超音波機１２とパーソナルコンピュータ１３の機能を組み合わせて１台の装置とすることもできることに留意されたい。
【００１２】
好ましくは、ＥＣＧシステム１４も備える。ＥＣＧシステム１４は、従来のＥＣＧリード１５とインターフェースし、任意の従来方式で出力を生成する。出力は、好ましくは、ＥＣＧと超音波両方の表示を同じ時間スケール上に表示することができるようにドップラー超音波機１２と時間的に同期される。ＥＣＧシステム１４の出力は、任意の従来方式でパーソナルコンピュータ１３に提供される。代替の実施形態では、ＥＣＧシステム１４が代わりにドップラー超音波機１２と組み合わされていてもよい。
【００１３】
焦点距離４ｃｍの直径２１ｍｍ、２ＭＨｚのセンサといった標準的なＴＣＤプローブがプローブ１１として使用されてよい。適切なプローブは、Ｖｉａｓｙｓ社から同社のＳｏｎａｒａ／ｔｅｋ機と併用するために市販されている。末梢血管または心臓血管のドップラー超音波測定を行うための従来のプローブも使用されてよい。しかし、これらの適用では通常、比較的小さい目標の幾何学的特徴付けを行うのに役立つ高空間分解能を提供するために、多くの場合フェーズド・アレイ・トランスデューサ（位相配列振動子）を使用して整形されたナロービームを使用する。これらのナロービームはＴＰＤの状況において使用可能な結果をもたらし得るが、ある好ましい代替実施形態では、比較的幅広いビーム、例えば少なくとも１／２ｃｍ２（１／２から３ｃｍ２の間など）の有効断面を有するビームなどを使用する。これは、より小型のトランスデューサを使用し、他の解剖学的適用において一般的なフェーズド・アレイ・トランスデューサの代わりにシングル・エレメント・トランスデューサ（一振動子）を使用することにより実現され得る。より幅広いビームが使用されるときに、システムは、肺が、血管（動脈と静脈の両方）と血管を取り囲む肺組織とからなる不特定の幾何学的形状の相対的に大きな複合体を含むことを利用することができる。
【００１４】
超音波を用いた肺のイメージングは散乱のせいで不可能であるため、公知の解剖学的構造を除いて、ガイドラインなしで目標が走査されなければならないことに留意されたい。また、散乱はフェーズアレイ（ｐｈａｓｅ  ａｒｒａｙ）による、または機械的手段による走査の利益を低減させることにも留意されたい。さらに、肺の深さ全体が散乱を誘導するため、ＣＷ（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｗａｖｅ：連続波）超音波は、肺の適用ではＰＷ（ｐｕｌｓｅｄ  ｗａｖｅ：パルス波）ドップラー超音波と比べてあまり効果的ではない。したがって、ある好ましい実施形態では、比較的幅広いビームを有するＰＷ超音波を利用する。任意選択で、そのような実施形態は、身体の表面に位置決めされた複数のセンサを用いてもよい。
【００１５】
任意選択で、可変の組織容量からの測定を可能とするように動的に調整可能なビーム形状およびサイズを含む、特別に選択され、または設計された超音波プローブおよび／または適切なビーム出力制御が使用されてもよい。ドップラーが他の組織目標に使用されるときとは対照的に、この場合、相対的に大きい容量から発せられる信号の平均および積分は価値のある情報を含むことに留意されたい。
【００１６】
ドップラー信号から表示を生成するための標準的なソフトウェアに加えて、パーソナルコンピュータ１３は、好ましくは、ＴＰＤを作動させ、所望の動作モード、表示モード、および記憶モードを選択するためのソフトウェアも含む。またパーソナルコンピュータ１３は、適切なデータ記憶リソース（ローカルまたはリモートのハードドライブなど）も含み、または適切なデータ記憶リソースにアクセスすることができる。パーソナルコンピュータ１３は、好ましくは、肺組織による信号散乱および減衰により生じる雑音を最小化するように最適化されている１つまたは複数の雑音低減（ＮＲ：ｎｏｉｓｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）アルゴリズムを使用し、時間に対して元の速度およびパワーを処理する。
【００１７】
雑音低減の１つの好ましい手法は、２段階、すなわち平均化とエッジ検出とを含む。第１の段階では、いくつかの心周期からの平均信号が、Ｎ個の特性信号のパワー／速度データを平均することによって獲得され、Ｎ個の信号のそれぞれは、好ましくは、１つの心周期を表す。Ｎは、好ましくは、４と２０の間の整数（１０など）である。好ましくは、各信号は両端がＲ波によって境界を定められるが、代替の実施形態では、心周期上の他の点が時間基準点として使用されてもよい。計算される平均信号は、被験者の分光写真挙動を特徴付けるものと想定され、したがって、後で関連した特徴を決定するための基礎である。この平均化段階を行うことは好ましいが、代替の実施形態では、この段階を省略することもでき、後続の処理を１心周期からのデータに対して実行することもできることに留意されたい。
【００１８】
第２の段階は、エッジ検出およびエンベロープ計算である。この段階では、振幅と時間の両方に関して、時間に対するパワーおよび速度信号のトレースを描写し、それによって、血管運動（すなわち信号）を表す区間を雑音から分離する。この段階では１つまたは複数の雑音低減アルゴリズムが使用されてよい。１つの好ましい実施形態では、本明細書でアルゴリズムＡおよびアルゴリズムＢと呼ぶ２つの特定のエッジ検出アルゴリズムがデータに適用される。アルゴリズムＡもアルゴリズムＢも平均信号に対して適用され、平均画像内の信号と雑音との間のエッジ（すなわちエンベロープ）を計算する。
【００１９】
アルゴリズムＡは、所与の時刻における信号と雑音との間のエッジ（ｅＡ）が、この時刻の近傍のみにおけるデータの統計に従って定義される局所的１次元法である。このアルゴリズムは次の２つのステップを含む。第１のステップでは、任意の所与の時刻（ｔｉ）に、ｔｉの近傍における最低エネルギーの領域を探索することにより、パワースペクトルＡ（ｔｉ）ごとの閾値「ｔｈｒ（ｔｉ）」を定義する。次いで、ｔｈｒ（ｔｉ）を、この領域における最高のパワーレベルと等しくなるように設定する。次に、Ａ（ｔｉ）上でｔｈｒ（ｔｉ）を適用し、ｔｈｒ（ｔｉ）を上回るＡ（ｔｉ）のすべての部分を運動領域に対応するものとみなし、他のすべての部分を雑音に対応するものとみなす。
【００２０】
アルゴリズムＡの第２のステップでは、雑音の統計を使用することにより、血流と雑音との最初の区別の精度を高める。すなわちこのステップでは、推定値（ｄｏｗｎ  ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ）（血流が雑音領域に含まれている）を想定し、血流画素を雑音領域から除外するためにエンベロープ検出を調整し、雑音領域内の血流の画素を、その相対的に高い値によって識別する。
記号を使って、これを以下の３つのステップで表すことができる。
（ａ）ｔ＝｛１，２，…Ｎ｝ごとに、Ｐ（ｔ）＝｛雑音領域におけるＡ（ｔ）の平均値｝を計算する
（ｂ）｛Ｐ（１），Ｐ（２），…Ｐ（Ｎ）｝の平均および標準に基づいて閾値「ｔｈｒ２」を定義する
（ｃ）Ｐ（ｔ’）＞ｔｈｒ２であるｔ’ごとに、Ｐ（ｔ’）≦ｔｈｒ２になるまで上限エンベロープを上げ、または下限エンベロープを下げることによりＰ（ｔ’）を低減する
より良い結果を得るために、好ましくはステップ（ａ）〜ステップ（ｃ）が数回（例えば１０回）繰り返される。
【００２１】
アルゴリズムＢは、データを２次元画像として扱うエッジ検出アルゴリズムである。この方法では、信号は信号から区分される雑音によって取り囲まれたオブジェクトとみなされ、エッジ（ｅＢ）はしかるべく計算される。この区分化の方法は、Ｃｈａｎ−Ｖｅｓｅアルゴリズムの実施態様である。（参照により本明細書に組み込まれる、「Ｃｈａｎ  Ｔ．Ｆ．，  Ｖｅｓｅ  Ｌ．Ａ．，  Ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｏｕｒｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｅｄｇｅｓ，  Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ＩＥＥＥ，  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １０，  Ｉｓｓｕｅ  ２：  ２６６−２７７  （Ｆｅｂ  ２００１）」を参照されたい）。
【００２２】
アルゴリズムＡによって計算されたエッジ（ｅＡ＝［ｅＡ（ｔ１），ｅＡ（ｔ２），…］）は、次いで、アルゴリズムＢによって計算されたエッジ（ｅＢ＝［ｅＢ（ｔ１），ｅＢ（ｔ２），…］）と組み合わされる。これら２つのエッジを組み合わせる１つの適切な手法が、所望のエッジは見つかった２つのエッジの間を通ると仮定することによるものである。これは様々な手法を使用して行われ得る。１つの手法は、各点におけるアルゴリズムＡとアルゴリズムＢからの結果の単純な平均を取るものである。これら２つのエッジを組み合わせるための別の手法は、以下のように重みのアレイ（ｗ＝［ｗ（ｔ１），ｗ（ｔ２），…］）を作成するものである。（１）ギャップにおける画像のパワーレベルが時間に沿って積分され、（２）結果は、最大値「１」と最小値「０」を有するように１次変換され、（３）次いで、時点ｔｉにおけるエッジについての出力が、式、ｅ（ｔｉ）＝ｗ（ｔｉ）＊ｅＡ（ｔｉ）＋（１−ｗ（ｔｉ））＊ｅＢ（ｔｉ）で定義される。
【００２３】
結果として得られる出力は、好ましくは、（オーダー３などの）１次元メディアンフィルタによって平滑化されて表示され、図２に結果として得られる出力の一例を示す。代替の実施形態では、ただ１つのアルゴリズム（すなわち、アルゴリズムＡまたはアルゴリズムＢまたは別のＮＲアルゴリズム）だけが使用され、単独で使用され、または別のＮＲアルゴリズムと組み合わされてもよいことに留意されたい。
【００２４】
図２に、胸骨の右約３ｃｍ、剣状骨の先端の高さから上に７ｃｍ（おおよそ第４肋間腔）に位置決めされたプローブと共に２ＭＨｚのドップラー超音波システムを使用して得られた正常な被験者の右肺における超音波反射体の速度２２を示す。超音波ビームは胸部表面に対しておおむね直角であった。図２において、より濃い領域はより高いパワーに対応する。従来のＥＣＧ２４も、好ましくは、図２の下部に表示される。同様の記録を、最大１４ｃｍまでの深さ（ゲート（ｇａｔｅ））の、心臓の支配を受けない領域内の左肺からの記録から獲得した。右肺全体の最大信号強度は表面下の深さ８〜９ｃｍのところで記録した。
【００２５】
従来のＴＣＤシステムにおいて使用されるのと同じパルス繰返し周波数（ＰＲＦ：ｐｕｌｓｅ  ｒｅｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）（すなわち３〜１０ｋＨｚ）がＴＰＤシステムに使用されてよい。しかし、ＴＰＤソノグラム２２は、心周期と同じ周期性を有し、普通は最大約３０ｃｍ／秒までの値にしか到達しないいくつかの中間速度信号を含む。これらの（大血管におけるドップラー血流測定と比べて）相対的に低いピーク速度が原因で、使用されるＴＰＤ  ＰＲＦは、標準的なパルス・ドップラー・システムよりも低い値に設定され得る。ＰＲＦを１〜３ｋＨｚの間まで下げることにより、有効ビーム透過度を増大させることができる。これが重要なのは、肺における超音波速度は、脂肪、筋肉などにおいてよりも約３０〜５０％低く、よって、有効透過度を下げるからである。好ましくは、ソフトウェアは、この低い速度を考慮に入れるように構成される。肺で信号が発している遷移点は、肺信号（すなわち非常に大きいリターンを有する信号）が現れる最も浅い点を認識することにより検出することができる。異なる肺の深さからの測定は非常に類似したトレースをもたらし、他の見かけ上正常な被験者についてのトレースはだいたい同様の特性を有していたことに留意されたい。
【００２６】
各極性（正または負）において、普通、相対的に高いエネルギーを有する、おおよそ三角形の形をした５つの有意な特徴を識別することができることがわかる。これら５つの特徴が、図３に＃１〜＃５の番号で概略的に示されている。これらの特徴はそれぞれ、正の成分（すなわち、流れの方向がプローブへ向かうものであることを示す正の速度）と、対応する負の成分（すなわち、流れの方向がプローブから遠ざかるものであることを示す負の速度）とを含み、高度の正／負対称性を有する。よって、これらの特徴はそれぞれ、反対方向への同時の移動を示す。図３に示すように、これらの特徴は心周期と同期している（ＥＣＧ２４のＲ波２６に留意されたい）。
【００２７】
動作理論
【００２８】
肺上で記録された上記の信号は、固有の起点を有するように見える。周知のように、肺は、非常に多くの肺胞管と、肺胞嚢と、非常に薄い膜によって被包された微小なガス容量とみなすことができる肺胞とからなる。肺胞は、球状体によって合理的に表されると仮定することができ、５０〜１５０μ（μｍ）の範囲内の寸法を有する。超音波に曝されるとき、これらの自然肺構成要素は、多くの点で、厚層断層撮影で使用される超音波造影剤に類似する。（超音波造影剤は、高度のエコー輝度、すなわち、オブジェクトが超音波を反射することのできる能力を有するガスで満たされた微小な気泡である。）肺胞と軟組織とのエコー輝度差は非常に大きく、したがって、エネルギーの大部分が反射される。
【００２９】
散乱は肺構造の超音波画像の獲得を不可能にするが、実際には、軟組織と肺胞との間の高反射境界の移動を検出するのに役立つ。この境界の移動は呼吸によって誘導され、心収縮と、血液および肺血管中を進む機械的パルス波によってさらに一層誘導される。肺血管は非常に高い伸展性（すなわち体循環系よりもずっと大きい伸展性）を有し、血管を取り囲む空気で満たされた肺胞組織は高圧縮性であることは周知である。よって、肺の動脈および静脈における圧力波は、これらの直径に著しい変化をもたらす。これらの変化は、高反射境界を次々に移動させ、その付近の肺胞、肺胞嚢などを圧縮し、移動させる。組織内と空気中における超音波伝播速度は非常に異なるため、組織と空気との境界において機械的結合不一致が生じ、その結果、高エコー輝度および強い超音波反射がもたらされ、それはこの場合には、ドップラー偏移をもたらす移動反射体からのものである。これらの反射は、多くの場合、（雑音レベルを３０〜４０ｄＢ上回る範囲にある、動脈を流れる血液から測定される典型的な強度と比べて）雑音レベルを約１００ｄＢ上回る。これらの信号は非常に強いため、そのリターンは、たとえ約４０ｄＢ／ｃｍだけ超音波エネルギーを減衰させる静止肺組織の層によって一部が遮蔽され得る場合でさえも、ドップラーシステムによって捕捉される。
【００３０】
図４Ａおよび図４Ｂに、従来のドップラー信号と、胸壁を介してＴＰＤにより捕捉される信号との違いを示す。図４Ａには、装置が、動脈内および静脈内の血流４２から、より具体的には、それらの血管４４を通る（超音波を反射する）赤血球４３の移動から生じるドップラー周波数偏移を測定する臨床ドップラー測定の「従来モデル」が示されている。
【００３１】
図４Ｂには、ＴＰＤを使用して捕捉されるドップラー信号の起点が示されている。
この場合、圧力の変化は血管直径の変化を誘発する。というのは、心拍動が血液３２を血管に流す圧脈拍を生成する際に、血管壁３４は瞬間的に外側へ膨らみ、血管を取り囲む空気で満たされた肺胞、肺胞嚢など３５を圧縮するからである。移動する血管、すなわち肺胞境界によって誘導された反射超音波のドップラー偏移は、ＴＰＤシステムによって時間に対するパワーおよび速度のグラフへ変換され、表示される。これらの信号の大多数は小中サイズの動脈および静脈によって生成されることが予期される。このモードで生成される信号の固有の特徴は（身体のその他の部分において血流により生成される信号とは対照的に）その双方向性である。この現象が起こる可能性が高いのは、相対的ビーム方向とは無関係により近くの境界はビーム源の方へ移動し、遠い側にある境界はビーム源から遠ざかるように肺実質が血管を四方から包囲するからである。その結果、反対の極性の類似信号が生成される。場合によっては、図２に示されるように、信号はほぼ完全に対称に見える。そのような対称性は、肺以外の血流の記録ではまれにしか見られない。
【００３２】
注目すべきことに、運動が血流自体である血管を通る血流の従来のドップラー測定では、プローブは、最大速度を得るために超音波ビームが流れの軸に対して可能な限り平行になるように位置決めされる。これに対して、本明細書で説明されるＴＰＤ測定を生じさせる運動は、血流の方向と直角をなし、そのため、最適位置は流れの軸に対して垂直、血管半径に対して平行である。しかし、肺には非常に多くの血管があるため、位置決めはＴＰＤの状況では（血管を通る血流の従来のドップラー測定と比べて）さほど重要ではない。
【００３３】
図２の特徴は常にＥＣＧ２４のＲ−Ｒ間隔に対応する反復周期を有するため、発明者らは、これらの特徴は、心拍動と同期して移動しながら超音波エネルギーを反射する構造から発するはずのものであると判断した。これらの実体は心臓自体、肺血管を流れる血液、拍動性血管、またはそれらの肺胞、肺胞嚢、空気などとの接合部とすることができるはずである。
【００３４】
記録される信号を肺ドップラー速度信号（ＬＤＶＳ：Ｌｕｎｇ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  Ｖｅｌｏｃｉｔｙ  Ｓｉｇｎａｌ）と呼ぶ。図５Ａでは、正常な被験者の典型的なＬＤＶＳ５２を、１心周期について、肺の動脈と静脈両方での血流速度のトレース５３、５４と比較しており、心周期の期間は同じ時間スケールに正規化されている（ＥＣＧ２４のＲ波２６に留意されたい）。有意な相関が存在する。図５Ｂ〜図５Ｅでは、正常な呼吸のＬＤＶＳ５６（図５Ｂ）を、いくつかの心周期にわたって様々な呼吸操作時に記録されたＬＤＶＳと比較している。例えば、ＦＲＣ（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｃａｐａｃｉｔｙ：機能的残気量）（図５）での息こらえ時には、特徴５７は正常な形状および速度を有するが、強さは減衰されている。胸腔圧を大幅に上昇させるバルサルバ操作（図５Ｄ）時には、特徴５８は事実上消失するように見える。これに対して、胸腔内で陰圧を生成するミューラーのテスト（図５Ｅ）時には、ＬＤＶＳ５９の速度と信号パワーの両方が増加する。
【００３５】
５つの特徴（＃１〜＃５）の、心拍動および関連付けられる機械的事象との同期は信号源が心臓および血管によって生成される拍動に関連していることを示し、呼吸操作による特徴の強い変形（図５Ｃ〜図５Ｅ参照）は肺実質の状態が特徴の形状に強い影響を及ぼすことを示す。肺実質の強い機械的ダンピング特性にもかかわらず肺全体を通して同様の信号が記録されるということは、心臓および大血管の直接関与を除外するものである。よって、拍動の拡散は、相対的に小さい血管を含む肺の血管に沿った伝播によるものである可能性が最も高い。
【００３６】
前述の動作理論に基づき、発明者らは、図２および図３に示した５つの特徴を以下のように解釈する。特徴＃１は、普通、非常に顕著であり、Ｒ波の直後に現れ、収縮期心室収縮と一致する。特徴＃２は、より低いピーク速度を有し、ＥＣＧのＴ波および再分極および心室弛緩と一致する。特徴＃３は、多くの場合、双峰で、相対的に長い期間のものであり、主に拡張期急速充満段階において現れるように見える。特徴＃４は、典型的には低いピーク速度を有し、心拍静止期に対応し、その後の部分は、多くの場合、検出可能な信号と関連付けられない。特徴＃５は、普通、高いピーク速度のものであり、心房収縮と一致する。
【００３７】
よって、これら５つの特徴の相対振幅、立上り時間および立下り時間、持続期間などは、血流の血行動態、様々な心臓血管系構成要素の受動的機械的性質、ならびに能動的（収縮）力に関する情報を提供する。加えて表示は、主に肺系に関連した情報も提供する。
【００３８】
リターンが移動する組織−空気境界によって生成されるという理論を検証するために、ドップラーソノグラムを、微小な気泡（０．５ｍｍ未満）を組み込んだ擬似血液（Ｄｏｐｐｌｅｒ  ｔｅｓｔ  ｆｌｕｉｄ  ７０７、ＡＴＳ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．、コネチカット州、米国）が適切な血管を流れる模型を使用して作成した。ソノグラムでは気泡は明るい「ブリップ」として現れる。流れる擬似血液および気泡のパワースペクトルにより、移動する気泡によって生成されるピークパワーは、流れる擬似血液および同様の条件下で記録された冠状血流よりも約４０ｄＢ高いことが明らかになる。これらの結果は前述の理論と合致する。
【００３９】
測定は、２７〜７２歳の１０人の正常なボランティアに対して、座位または仰臥位の被験者の胸壁上に位置決めされた超音波センサによって右肺または左肺上で行った。４ｃｍの焦点距離を有する２１ｍｍ、２ＭＨｚのセンサを、標準的な超音波ゲルによって胸壁とインピーダンス整合させた。測定は、３ｋＨｚのパルス繰返し率（ＰＲＦ）で、パルスＴＣＤ装置（Ｓｏｎａｒａ／ｔｅｋ、Ｖｉａｓｙｓ、マディソン、ウィスコンシン州、米国）を使用して胸壁上の異なる位置から行った。送信パルスパワーは、許容最大ＩＳＰＴＡ．３（４９２ｍＷ／ｃｍ２）の最大１０％までであった。被験者らは、その出力が表示に含まれる標準的な３リードＥＣＧ（Ｎｏｒａｖ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ、ヨクナム、イスラエル）に接続した。
【００４０】
結果として得られる時間に対する速度およびパワーのトレースの観測により、それらのトレースが予期される正常なトレースから逸脱するときの、全般的な、また特定の場所における肺実質の機械的性質に関する診断情報を提供することができる。これは、組織構造（気腫、線維症、無気肺などと関連性を有し得る）、脈管構造、または肺胞内もしくは肺胞の周囲における流体の存在（うっ血性心不全または肺炎、塞栓や出血といった血管事象の場合の）に関連した情報を含み得る。これらの正常からの逸脱は、様々な組織要素の弾性特性および質量、ならびにそれらの空間分布の変化から生じる可能性がある。そのような変化は、トレースのパワー・スペクトル・プロファイル、時定数、持続期間、または振幅（相対的もしくは絶対的）に大域的または局所的な対応する変化をもたらすことになる。深吸息、強制呼息、息こらえ、バルサルバ操作、運動などといった生理的操作が、診断能力を高めるのに使用されてもよい。任意の肺内要素から反射される超音波は、超音波と胸壁との間に介在する肺実質を通過する際に変形されることに留意されたい。この組織は、特定の特性の機械的フィルタとして働く。これらの特性は関連性を有する実質の状態に依存し、そのため、このフィルタを通過する信号のパワースペクトルは、Ｇａｖｒｉｅｌｙ  Ｎ．、Ｙ．ＰａｌｔｉおよびＧ．Ｅｌｒｏｙ（参照により本明細書に組み込まれる、「Ｓｐｅｃｔｒａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｂｒｅａｔｈ  Ｓｏｕｎｄｓ，  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ５０：  ３０７−３１４  （１９８１）」）によって説明されている音響信号についてのフィルタ特性に基づいて反射する。
【００４１】
任意選択で、１人の被験者からの信号が、ＥＣＧ２４のＲ波２６を基準点として使っていくつかの心周期にわたって平均されてもよい。例えば図６に、右肺上で記録された、正常な被験者からの１０心周期の平均６２を示す。前述の特徴＃１〜＃５に対応して、５つの特徴＃６１〜＃６５が示されている。各トレースはおおむね他の正常な被験者のものと同様であった。
【００４２】
心機能の検出および特徴付け
【００４３】
本明細書で説明されるＴＰＤシステムの１つの有用な適用は、肺のＴＰＤ測定によって心臓系の機能を間接的に確認するためのツールとしてのものである。これが可能なのは、心臓活動の結果が、肺血管に沿って心臓内のその起点から肺容量全体へ伝播するからである。正常な機械的心臓活動からのいくつかの臨床的に重要な逸脱を、ＴＰＤをこのように使用して検出し、特徴付けることができ、そのいくつかの例を以下に示す。
【００４４】
図７Ａに、別の異常心収縮の一種である心房期外収縮に起因する不整脈の場合の肺信号の正常なパターンからの変化を示す。図７Ａの左側には、正常な洞律動に典型的な信号が示されており、右側には、心室まで伝播する心房期外収縮７１（すなわち洞結節により生じる早い電気的拍動によって生成される信号）の外観が示されている。これらの信号は、基本的に、正常な律動の重複である。すなわちこれらの信号は、余分な心房収縮（特徴＃５）の後に余分な心室収縮（特徴＃１）および心室弛緩（特徴＃３）が続くものを含む。十分早期に発生するときには、心房収縮信号（特徴＃５）は、前の心室弛緩（特徴＃３）上に時間的に重なり合う場合がある。図７Ｂに、異常な追加の特徴＃５＊後の特徴＃１および特徴＃３の欠如により明示される、心房から心室まで伝播しない心房収縮（特徴＃５）をもたらす心房期外収縮７３により生じる信号の特性を示す。
【００４５】
図８に、心室における電気的異常活動８２により生成される期外収縮性収縮（特徴＃１＊）によって生じる信号を示す。図９に、心房細動を発症している患者における心室起点（＃１）の収縮に対応する信号を示す。この状態は、（心房収縮を表す）特徴＃５が欠落しているために図９から明らかである。また、心室期外収縮の特性は心房期外収縮の特性と大きく異なり、機械的活動の性質の大きな違いを反映していることも示されている。そのように記録されたトレースは、医者が異常活動の伝播の経路を突き止めるのに役立つ。
【００４６】
図７Ａ、図７Ｂ、図８および図９に関連して論じた異常な特徴のいずれかの存在は、したがって、患者が対応する問題を有することの表示として使用することができる。これは、表示を見て関連する特徴を認識することにより、目視で行われてもよい。代替の実施形態では、パターン認識ソフトウェアを使用して関連する特徴が自動的に認識されてもよい。
【００４７】
多位置測定
【００４８】
ＴＰＤ測定は異なる肺の深さから行われてよく、そのような測定は、普通、肺容量における信号の広範性を表す非常に類似したトレースを示す。また測定は、肋間腔上（例えば第２肋骨と第３肋骨との間や、第５肋骨と第６肋骨との間など）や、肋骨上の各位置からといった、被験者の身体の異なる位置から行われてもよい。そのような測定が複数の位置において行われるとき、場合によっては、各位置において行われる信号形状、速度、およびパワーの測定間に著しい差が生じることがある。発明者らは、そのような全般的および特異的な記録の差異は、ある一定の生理的状態の診断を補助するのに使用され得ると認識している。
【００４９】
一例では、２人の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ：ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）患者の右肺で、各患者の右肺上の３か所の異なる位置場所、すなわち、第２〜第３肋骨の高さの上部領域、第４肋骨の高さの中間部領域、および第５〜第６肋骨の高さの下部領域において測定を行った。上部、中間部、および下部の各位置において行われた測定が非常に類似していた正常な被験者とは異なり、ＣＯＰＤ患者では、上部領域の信号は中間部領域の信号より著しく小さく、さらに中間部領域の信号は下部領域の信号より著しく小さかった。加えて、信号形状（例えば速度およびパワーの対称性の度合いなど）も領域によって異なっていた。正常な状況からのこの逸脱は、ＣＯＰＤの存在の予測子として使用することができる。同様に、正常な状況からの他の逸脱も、他の異常状態の存在の予測子として使用することができる。
【００５０】
特徴＃１、＃３、および＃５についての正負の平均ピーク速度を、これら３つの位置（すなわち上部、中間部、および下部）のそれぞれから（正常な患者、ＣＯＰＤ患者、サルコイドーシス患者、および線維症患者を含む）患者グループについて測定した。その実験データが、正および負の速度をｙ軸上にとった図１０Ａ〜図１０Ｃに示されている。正常な患者は左側の患者であり、ＦＳとＤＵＬとの間の患者はＣＯＰＤであり、ＢＡＤとＢＵＪとの間の患者はサルコイドーシスであり、ＲＬとＥＨＯＥとの間の患者は線維症である。図１０Ａでは、３本のバー（左、中央、および右）の各グループは、患者ごとに、それぞれ、上部、中間部、および下部の各領域において特徴＃１について獲得された正負の平均ピーク速度（ｃｍ／秒単位）の結果を表す。図１０Ｂおよび図１０Ｃには、特徴＃３および特徴＃５についての対応するデータが示されている。ラベルＵ、Ｍ、およびＬは（それぞれ上部、中間部、および下部を表し）、雑然としないように図１０Ａ〜図１０Ｃのそれぞれにおいて１人の患者についてだけ含まれていることに留意されたい。
【００５１】
図１０Ａ〜図１０Ｃに示されているデータを調べると、正常な患者では、特徴＃１の速度は、３つすべての領域においてほぼ同様であることが明らかになる。しかしＣＯＰＤ患者では、速度は、上部領域では中間部領域よりずっと低く、速度は、中間部領域では下部領域よりずっと低かった。同じ状況は特徴＃５についても該当した。したがって、特徴＃１および＃５についてのそれらの相対速度の存在を、ＣＯＰＤの存在についての予測子として使用することができる。正常な患者とＣＯＰＤ患者とを区別するための試験は決められていてよい（例えば、ＣＯＰＤは、中間部読取値のピーク速度が上部読取値のピーク速度の少なくとも２倍の大きさであり、下部読取値のピーク速度が上部読取値のピーク速度の少なくとも３倍の大きさである場合に表示されてよい）。あるいは、後述するパラメータ化を使用して閾値レベルが獲得されてもよい。よって発明者らは、異なる場所における各特徴の速度間の差を使用して正常な被験者と様々な疾患を有する患者との区別に役立てることができることを認める。
【００５２】
図１１Ａは、上部、中間部、および下部の各領域における特徴＃１および＃５についてのピーク速度間の区別を強調表示した、正常な被験者とＣＯＰＤ被験者との間の差異の、それら２つの患者グループの平均に基づいたグラフである。
【００５３】
任意選択で、上記データは、参照により本明細書に組み込まれる、２０１０年４月３０日に出願された、米国出願第１２／７７１０９１号明細書に記載されている、「パワーソノグラム」データと組み合わされてもよい。（図１に示される）パーソナルコンピュータ１３は、その場合、’０９１出願に記載されているように超音波リターンからパワーデータを抽出するようにプログラムされるはずである。図１１Ｂは、そのようにして獲得されたパワーデータが、正常な被験者とＣＯＰＤの患者と肺線維症にかかっている患者とを区別するのに使用され得ることを実証している。後者では、超音波エネルギーを伝える結合組織が空気で満たされた肺胞と明確に取って代わり、よってより高い合計パワー値が得られる。また、線維症の場合には（正常な場合およびＣＯＰＤの場合とは対照的に）最大パワー信号は、多くの場合、上部肺セグメントから記録されることにも留意されたい。これは、線維症の存在についての予測子として使用され得る。
【００５４】
また、うっ血性心不全（ＣＨＦ）と肺気腫と浮腫との区別も、これらのドップラーシグネチャの差異によって特徴付けることができる。
例えば、浮腫患者では、パワーは正常より低くなるが、ＣＨＦ患者では、パワーは、肺内の過剰な流体（正常な患者では通常そこにあるはずの空気よりも少ない信号減衰をもたらす）が原因で正常より高くなる場合がある。異なる肺領域間のパワー分布は、肺実質および脈管構造の局所的変化につれて変更され得る。これらの区別はＴＰＤを使用して検出され、表示される時間に対するパワーおよび速度の表示から目視で、または適切なパターン認識もしくはパラメータ化ソフトウェアを使用して自動的にそれらの状態を診断するのに利用され得る。同様の概念が他の病理にも使用され得る。
【００５５】
肺血圧の測定
【００５６】
肺血圧は、多数の状態ならびにＣＨＦといった肺および心臓の疾患の結果として上昇する場合がある。肺高血圧症（ＰＨ）の検出、特徴付け、および経過観察は重要であるが、従来技術のすべてが問題をはらんでいる。場合によっては、複合超音波イメージングを使用して間接的で不正確な推定が行われる可能性もある。しかし、唯一の信頼できる測定法は観血的な、すなわち、心臓を介して肺血管中へ測定用カテーテルを導入するものである。これに対して、ＴＰＤは肺血圧を、迅速に、簡単に、効果的に、非観血的に測定するのに使用することができる。
【００５７】
従来の血圧計では、動脈拍動がモニタされている間に末梢動脈（上腕動脈、橈骨動脈など）の周りの圧力を上昇させ、最大最小血圧が血管拍動の変化に基づいて決定される。
この枠組み内では、最大血圧は、血流および拍動が途絶える圧力によって決定される。前述のように、ＴＰＤにより記録される信号は肺血管中の拍動を反映する。これらの血管は、その圧力を制御することのできる複数の空気区画からなる肺実質によって取り囲まれている。このために、肺血圧を上昇させ、ＴＰＤ信号をモニタして、様々な圧力条件下での肺の血管を通る血流および血管拍動を判定することにより、肺血圧を決定することが可能になる。
【００５８】
図１２は、そのような測定を行うためのシステムのブロック図である。
全手順の間、ＴＰＤプローブ／センサ２２５は、患者の胸部２２６上に位置決めされる必要があり、肺信号はＴＰＤ２２４により処理され、記録され、表示される。読取値を得るために、肺の空気圧を上昇させ、次いで正常に戻す。肺の空気圧を変化させる１つのやり方は、患者２０１にその肺を所定の程度まで膨らませさせ、次いで、（例えば使い捨てマウスピース２１０などを介して）空気だめ２１２に接続された管２００へ強制的に息を吹き込ませるものである。この場合、圧力を増大させるのは主に患者の横隔膜である。圧力は、好ましくは、患者に見えるようにディスプレイ２１８（または圧力計、不図示）上に表示され、患者は、吹込み動作を使用して圧力を要求されるレベルに保つよう指示される。また患者は、圧力が全システムにおいて等しくなるように患者の声門を開けたままに保つようにも指示される。この手法が使用される場合には、ポンプ２１５および関連のハードウェアおよびソフトウェアを省くことができる。肺の空気圧を変化させる別のやり方は、肺圧を所望のレベルまで上げるようにコントローラ２１６およびプロセッサ２１７の制御下でポンプ２１５を使用して肺２２２内の圧力を上昇させるものである。ポンプが使用されるときには、好ましくは、圧力センサ２１４を使用してフィードバックが獲得される。どちらの状況でも、所望の圧力レベルは、（例えば、まず圧力を増大させ、次いで徐々に、または段階的に圧力をゆっくり降下させることによって）時間の経過と共に所望の曲線をたどるように変化させてよいことに留意されたい。
【００５９】
図１３に、ＴＰＤ信号が肺の空気圧の漸進的上昇に応じてどのように変化するか、および結果として生じる血管の特性の変化を示す。圧力が増大すると、血管は最終的に、外圧が血圧と等しくなり、または血圧を超える時点で（完全に、または部分的に）崩壊し、これは図１３では（矢印１３２で表される）１１秒と１１．５秒の間で発生する。この現象は、上腕動脈または橈骨動脈を押し下げる従来の血圧カフによって加えられる圧力が特定のレベルを超えるときに血流が停止するのと同様である。
【００６０】
図１４に、肺の空気圧を上昇させ、上昇させたレベルに維持するときに患者に発生する変化の一例を示す。右に表示される各圧力レベルにおける異なる特徴（前述の＃１〜＃５）の振幅および特性の変化は、関連する血管における血圧の様々なレベルに関する情報を有する。５つの特徴＃１〜＃５のそれぞれの変動は異なる圧力で発生し得ることに留意されたい。例えば、信号＃１の正の部分は約１６ｍｍＨｇの圧力で消失するが、負の信号１＊は、実質的に完全な状態のままである。信号＃３の負の部分（３＊）は約１０ｍｍＨｇの圧力ですでに減衰されているが、正の部分はより高い圧力でのみ減衰される。また信号＃４も約１０ｍｍＨｇの圧力で実質的になくなる。
【００６１】
（関連する血管中へ圧力センサを観血的に導入することによって測定される）正常な肺血圧は、普通、拡張期については１０〜１５ｍｍＨｇ、収縮期肺静脈圧力については２５〜３０ｍｍＨｇ、肺循環の静脈側（肺静脈）における圧力については約８〜１０ｍｍＨｇと見積もられる。しかし、これらの値は、圧変換器が導入される主要な大血管についてのものであるため、ＴＰＤベースの測定におけるより低い圧力レベルは、より小さい血管内の圧力は（まだ文書化されていないが）より低いことがかなり確実であるため道理にかなう。したがって、ＴＰＤを使用して測定された圧力を肺循環の適切な要素に関連付けることができる。
【００６２】
肺空気圧は、ある範囲の圧力下における特徴＃１〜＃５の変動を１回の加圧で記録するために徐々に上昇させてもよい。そのような測定の一例が図１５に示されており、図１５では圧力をゆっくりと増加させ、次いで、中間パネル１５４に示すように、約２ｋＰａの高い安定状態で維持させた。圧力の減少に応じた小肺血管を通る血流の回復が、上部パネル１５２の右区間に示されている。この例での圧力上昇は、下部パネル１５６に示されるように、肺活量測定によって測定された３Ｌの合計肺容量までの肺膨脹を伴ったことに留意されたい。
【００６３】
上記の信号変化の解釈および肺循環圧力の判定は、様々なＴＰＤ特徴＃１〜＃５がいつ縮小し、または消失するかに基づいて医師が行うことができる。あるいは、適切なパターン認識ソフトウェアを使用して関連する変化が自動的に検出されてもよい。
【００６４】
図１６に、肺圧を上昇させるときにＴＰＤが記録する信号のパワーレベルを示す。肺血管床圧力は、パワー振幅がゼロに接近する（または最大値の１０％未満まで下がる）点１６２から判定されてよい。図１７Ａに、圧力を異なるレベルまで上昇させ、比較的長時間（１０〜２０秒間など）にわたってそこで維持するときの状況を示す。信号は説明したように減衰し、静脈循環の圧力レベルに対応する圧力レベル（図示の例では１２ｍｍＨｇ）でゼロに接近する。新たな圧力上昇、例えば図１７Ａでは１５ｍｍＨｇまでの圧力上昇時に、血流および拍動が停止する。しかし、血流が停止する際に、系全体が徐々に高収縮期圧に達するように回路に沿った圧力降下がゼロになり、すべての血管が再膨張し、したがって、（脈管構造の容量によって決定される）時間の経過とともに、血流および拍動が再現する。これは、図１７Ａの対応する測定パワー点に示されている。そのような拍動が、収縮期血圧に等しい、またはこれを超える値までの圧力上昇が加えられ、維持されるまで記録される。いかなる拍動も生じない圧力が肺動脈収縮期圧に対応する。よって、曲線がゼロパワーレベルに接近する（または最大値の１０％未満まで下がる）点が２つある。曲線がゼロパワーレベルに接近する（すなわちこの被験者では約１２ｍｍＨｇの圧力読取値を有する）第１の点１７２は、静脈側の肺圧に対応すると考えられる。曲線がゼロパワーレベルに接近する（すなわちこの被験者では約２０ｍｍＨｇの圧力読取値を有する）第２の点１７４は、動脈側の肺圧に対応すると考えられる。
【００６５】
図１７Ｂおよび図１７Ｃで、それぞれ、正常な被験者（図１７Ｂ）と肺高血圧症の被験者（図１７Ｃ）とについての合計パワー読取値を比較する。高血圧症被験者では高い圧力読取値が明らかである。合計パワーは、既知の時間間隔でパワーおよび速度データからのあらゆる関連速度における（すなわち、前述のすべての特徴＃１〜＃５を含む）パワーを合計することにより得られる。
【００６６】
よって、経胸郭肺ドップラー超音波を使用して、複数の異なる空気圧レベルのそれぞれにおいて患者の肺の少なくとも一方からパワーおよび速度データを順次に獲得することにより、患者の肺血圧を推定することが可能になる。次いで、獲得されたデータに基づいて患者の肺血圧を推定することができる。
【００６７】
患者の肺血圧のレベルは、空気圧が変化する際の合計パワーをモニタすることにより判定することができる。このレベルは、前述のように、血圧が何であるかの数値推定を提供することにより判定されてよい。代替の実施形態では、肺血圧レベルの２値表示が提供されてもよく、その場合、後述するように、一方の２値状態は正常な肺血圧を表し、他方の２値状態はＰＨＴ（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：肺高血圧症）を表す。
【００６８】
患者がＰＨＴであるか否かの２値表示を生成する１つのやり方は、患者の肺の少なくとも一方の空気圧を、健康な患者（すなわち、肺高血圧症ではない患者）において血流が降下することが予期されるはずのレベルまで上昇させるものである。これがなされた後で、空気圧を上昇させている間に、患者の肺の少なくとも一方からパワーおよび速度のデータを獲得する。（獲得されたパワーおよび速度のデータから算出された）合計パワーが閾値（例えば、患者の肺の空気圧を上昇させなかった場合に観測されると予期されるはずの合計パワーの２０％など）を上回る場合には、患者はＰＨＴであるという表示が得られる。この試験を行うのに必要とされる圧力上昇の程度の例は、１０、１５、または２０ｍｍＨｇなどとすることができるはずである。試験は、高い圧力での方がより信頼度が高くなるはずである。
【００６９】
患者がＰＨＴであるか否かの２値表示を生成する別のやり方は、分類アルゴリズムを使用するものである。この手法は、ＴＰＤによって獲得されるパワーおよび速度のデータからの分類特徴の抽出を利用する。そのような分類特徴の例には、胸壁上のいくつかの場所（例えば、肋間腔（「ＩＣＳ（Ｉｎｔｅｒ−Ｃｏｓｔａｌ−Ｓｐａｃｅ）」）＃２、＃４、＃６など）および表面からの選択された距離における異なる特徴（例えば特徴＃１、＃３、＃５など）の速度に対応する速度（ピーク、平均、中間）およびパワー積分値が含まれる。
【００７０】
好ましい分類アルゴリズムの一例は以下の４つの分類特徴を使用した。
Ａ＝ＩＣＳ４とＩＣＳ６との間の特徴＃３のピーク速度の比。
Ｂ＝ＩＣＳ４とＩＣＳ２との間の特徴＃３のパワー積分値の比。
Ｃ＝ＩＣＳ２とＩＣＳ６との間の特徴＃１のピーク速度の比。
Ｄ＝ＩＣＳ４とＩＣＳ６との間の特徴＃５のパワー積分値の比。
【００７１】
これら４つの特徴を［０〜１］の範囲に正規化し、次いで、選択された特徴を線形結合して１つの弁別的特徴にするフィッシャーの線形識別関数に適用した。３３人の正常な被験者と２０人のＰＨＴ被験者に基づく分類により、患者を正常であるかそれともＰＨＴであるか指定するための式、Ｘ＝４．８４９９Ａ＋６．３７６２Ｂ−３．３４２３Ｃ−４．６７１０Ｄを得た。この例では、最適判断閾値は０であり、患者は、Ｘ＞０である場合はＰＨＴと指定され、Ｘ＜０の場合は正常と指定される。フィッシャーの線形識別関数は、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｒｏｎａｌｄ  Ｆｉｓｈｅｒ  （１９３６），  Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｔａｘｏｎｏｍｉｃ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ，  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｅｕｇｅｎｉｃｓ，  ７，  ｐ．１７９−１８８」に記載されている。
【００７２】
好ましい分類アルゴリズムの別の例は、前述の同じ４つの分類特徴Ａ〜Ｄと、ラジアル基底関数（ＲＢＦ（Ｒａｄｉａｌ  Ｂａｓｉｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ））カーネルを用いた従来のサポートベクターマシン（ＳＶＭ（Ｓｕｐｐｏｒｔ−Ｖｅｃｔｏｒ−Ｍａｃｈｉｎｅ））とを使用した。ＳＶＭは、「Ｃｈｉｈ−Ｃｈｕｎｇ  Ｃｈａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｉｈ−Ｊｅｎ  Ｌｉｎ，  ２０１１，  ＬＩＢＳＶＭ：  Ａ  ｌｉｂｒａｒｙ  ｆｏｒ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｖｅｃｔｏｒ  ｍａｃｈｉｎｅｓ」に記載されている。またＳＶＭは、「Ｐｒｅｓｓ，  Ｗ．  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  「Ｓｅｃｔｉｏｎ  １６．５．  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｍａｃｈｉｎｅｓ」  Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｒｅｃｉｐｅｓ：  Ｔｈｅ  Ａｒｔ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  （３ｒｄ  ｅｄ．）  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ」にも記載されている。これらの参照文献はどちらも参照により本明細書に組み込まれる。
【００７３】
５分割交差検定では、被験者らがランダムに５つの部分集合へ分割される。５つの部分集合のうち、１つの部分集合がモデルを検査するための検定データとして保持され、残り４つの部分集合が訓練データとして使用される。次いで、交差検定プロセスが５回繰り返され、５つのサブサンプルのそれぞれが検定データとして厳密に１回使用される。最終結果は５回の反復間の平均である。前述の分類特徴Ａ〜Ｄを使用した５分割交差検定の結果は、９０．５％（４８／５３）真の分類である。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、前述の分類特徴Ａ〜Ｄの代わりに、以下の４つの分類特徴Ｅ〜Ｈが使用され得る。
Ｅ＝ＩＣＳ４とＩＣＳ６とにおける特徴＃３のピーク速度間の比。
Ｆ＝ＩＣＳ２とＩＣＳ６とにおける特徴＃１のピーク速度間の比。
Ｇ＝ＩＣＳ４とＩＣＳ６とにおける特徴＃５のピーク速度間の比。
Ｈ＝ＩＣＳ４とＩＣＳ２とにおける特徴＃３のパワー間の比。
【００７５】
別の代替の実施形態で使用され得る分類特徴の例には以下が含まれる。特徴＃１、＃３、＃５の持続期間、特徴＃１、＃３、＃５におけるピーク速度、特徴＃１、＃３、＃５におけるピーク速度時間、特徴＃１、＃３、＃５におけるパワー積分、特徴＃１、＃３、＃５におけるパワー積分のピーク、特徴＃１、＃３、＃５におけるピークパワー時間、特徴＃１、＃３、＃５におけるピーク速度時間でのパワー、特徴＃１、＃３、＃５におけるピークパワー時間（正−負）間の遅延、特徴＃１、＃３、＃５における正と負のピークパワー値間の比、正／負の特徴＃１、＃３、＃５における速度およびパワー値間の相関、特徴＃１、＃３、＃５における正と負のピーク速度値間の相関、特徴＃１、＃３、＃５におけるパワー重み付きピーク速度、特徴＃１および特徴＃５の立上り勾配、ならびに特徴＃１の立下り勾配。また、異なるＩＣＳおよび表面からの異なる距離における上記すべての線形または非線形の結合も使用されてよい。
【００７６】
自動特徴認識
【００７７】
上記の考察では、特徴＃１〜＃５を頻繁に参照する。任意選択で、これらの各特徴の間の描写を認識したソフトウェアが、（図１に示される）パーソナルコンピュータ１３で実装されてもよい。自動特徴認識（「ＡＦＲ（Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｆｅａｔｕｒｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）」）は、図６と関連して論じた平均信号に対して、（例えば図２に示すような）１つの信号に対して、またはＮＲ内に含まれる平均化操作（すなわち、前述の雑音低減ルーチンの第１段階）の後で実施されてよい。  図１８は、平均化操作後の信号に基づく自動特徴認識の一例である。図１８では、特徴＃１〜＃５のそれぞれが、計算されたエンベロープ上の２つの極小点によって範囲を定められ、そのピーク速度（すなわち極大点）の相対的位置および平均信号のＥＣＧ波形に従って定義されている。これらの極小は、様々な特徴間の遷移１８１〜１８５を定義し、図１８に破線で表されている。通常の心律動では、これらの特徴はＥＣＧ信号２４に関連して以下のように定義される。＃１−最初のＲ波２６後の最初の速度ピークを有するセグメント、＃２−特徴＃１後であるがＥＣＧのＴ波の前の最初の速度ピークを有するセグメント、＃３−Ｔ波終了後の最初の速度ピークを有するセグメント、＃４−特徴＃３と特徴＃５との間に範囲を定められたセグメント、および＃５−次のＲ波および次の特徴＃１の直前の速度ピークを有するセグメント。
【００７８】
ＡＦＲが有用となり得るのは、これらのセグメントを特徴付ける絶対的および相対的な計算されるパラメータが、病理およびその場所を分類し、診断するのに使用され得るからである。これらのパラメータは、後述する、パラメータ化を利用した様々な状態の自動認識に役立つ。
【００７９】
パラメータ化
【００８０】
パラメータ化は、ＣＯＰＤ、サルコイドーシス、線維症、喘息、気腫、肺高血圧症、肺塞栓症、腫瘍、肺血管の動脈硬化、無気肺、心収縮不全、および不整脈などといった様々な病理の程度を診断し、推定するように様々な特徴を特徴付けるのに使用され得る。
様々なパラメータの数量化が、特定のセグメントおよび特定のセグメント間の関係に関して、また、元の分光写真内の（すなわち平均される前の）信号の変動性に関して行われてよい。パラメータ化は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１０年２月５日に出願された、米国出願第１２／７００８２８号（「’８２８出願」）明細書に記載されている手法を使用して実施されてよい。
【００８１】
データの一部は、ドップラー測定によって提供されるパワースペクトル自体から導出される。また、例えば、特定の速度におけるパワー、曲線の平均勾配、正と負の特徴における異なる勾配の数など、これらのパワースペクトルの特徴もパラメータ化されてよい。またパラメータは、時間に対する速度およびパワーのトレースから導出されてもよい。以下の表は、ＴＰＤの結果をパラメータ化するのに使用され得るパラメータの例、およびパラメータの定義を含む。
【００８２】
【表１】
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【００８３】
【表２】
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【００８４】
【表３】
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【００８５】
【表４】
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【００８６】
これらのパラメータを使用して、学習および分類のステップが、’８２８出願に記載されているように実施されてよい。
【００８７】
結論
【００８８】
組織および構造の以下についてのドップラーシグネチャは病理によって変化し得る。肺気腫、肺塞栓、肺高血圧症、肺血管狭窄および奇形、肺線維症と関連付けられる状態、肺炎、無気肺、気胸、うっ血性心不全、肺充実性腫瘍、肺血管に発現する様々な心機能不全、腫瘍、異物など。よって、ＴＰＤを使用して捕捉される肺ドップラー信号は、肺実質および脈管構造の構造および完全性に関する洞察および潜在的に価値のある診断情報を提供するのに使用され得る。したがってＴＰＤは、肺疾患および肺機能の診断のための新しい非観血的、非破壊的ツールとして使用され得る。またＴＰＤは、衰えつつある肺系または心血管系の状況の継続的モニタリングも可能にし、効能の判定に役立ち、よって、最適な治療のための投与量較正を可能にし得る。
【００８９】
ＴＰＤのさらに別の固有の診断能力は、動脈硬化および他の血管状態の場合に変化する肺血管木構成要素の伸展性（エラスタンス）を判定することである。血管伸展性は血管内の脈波伝播速度に基づいて測定することができる。というのは、血管が硬いほど伝播がより速くなるからである。肺の場合には、伝播速度は、伝播経路に沿った異なる場所における肺信号（または肺信号のピークなど）のいずれかの出現時間の間の遅延から判定することができる。そのような遅延測定は、手動で、または適切なソフトウェアにより自動で、異なる肺の場所で、または信号位置の下の異なる深さで得られる異なる記録において行うことができる。
【００９０】
以上、本発明をいくつかの実施形態を参照して開示したが、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の領域および範囲を逸脱することなく、前述の実施形態への多くの修正、改変、および変更が可能である。したがって、本発明は前述の実施形態だけに限定されず、以下の特許請求の範囲の文言およびその均等物によって定義される全範囲を有することが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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