(57)【要約】  本発明は、ＪＡＫとＳＹＫを阻害して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である、式（Ｉ）［式中、可変基のＱとＲ、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に記載のように定義される］の新規ピロロピラジン誘導体の使用に関する。
2013529204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013529204.tif 000388
［式中：
Ｒは、Ｈ、シアノ、低級アルキル、Ｒ’、又は
【化２】
2013529204.tif 000389
であり；
Ｒ’は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここでそれぞれは、１以上のＲ’’で置換されていてもよく；
それぞれのＲ’’は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ’’’であり；
それぞれのＲ’’’は、独立して、ＯＨ又は低級アルキルであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、又はＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’であり；
Ｒ１ｃは、１以上のＲ１ｄで置換されていてもよい、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＲ１ｄは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ低級アルキル、又はＲ３’であり；
それぞれのＲ３’は、独立して、それぞれ１以上のＲ３’’で置換されていてもよい、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり；
それぞれのＲ３’’は、独立して、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、シアノ、シアノ低級アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３’’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３’’’、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルケニルであり；
それぞれのＲ３’’’は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、又は低級アルキルであり；
Ｑは、Ｑ２、Ｑ３、又はＱ４であり；
Ｑ２は、１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルフェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり；
Ｑ２ａは、Ｑ２ｂ又はＱ２ｃであり；
それぞれのＱ２ｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
それぞれのＱ２ｃは、独立して、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅである；
又は２つのＱ２ａは、一緒になって、１以上のＱ２ｂ若しくはＱ２ｃで置換されていてもよい、二環式の環系を形成し；
それぞれのＱ２ｄは、独立して、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、又は−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり；
それぞれのＱ２ｅは、独立して、Ｈ又はＱ２ｅ’であり；
それぞれのＱ２ｅ’は、独立して、１以上のＱ２ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環式ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＱ２ｆは、独立して、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり；
それぞれのＱ２ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｉ’）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｑ２ｉ’）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｉ’）２、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｉ’）であり；
それぞれのＱ２ｈは、独立して、１以上のＱ２ｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；並びに
それぞれのＱ２ｉは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
それぞれのＱ２ｉ’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｑ３は、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、又は−Ｎ（Ｑ３ａ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２であり；
それぞれのＱ３ａは、独立して、Ｑ３ｂ又はＱ３ｃであり；
それぞれのｍは、独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＱ３ｂは、独立して、Ｈであり；
それぞれのＱ３ｃは、独立して、１以上のＱ３ｄで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン、ナフタレン、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、インダニル、インデニル、インドリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；並びに
それぞれのＱ３ｄは、独立して、Ｑ３ｅ又はＱ３ｆであり；
それぞれのＱ３ｅは、独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｑ３ｆ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ｆ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ｆ）２、又はＮ（Ｑ３ｆ）２であり；
それぞれのＱ３ｆは、独立して、Ｈ又はＱ３ｆ’であり；
それぞれのＱ３ｆ’は、独立して、１以上のＱ３ｇで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；並びに
それぞれのＱ３ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｑ４ｂは、１以上のＱ４ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり；
それぞれのＱ４ｃは、独立して、Ｑ４ｄ又はＱ４ｅであり；
それぞれのＱ４ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり；
それぞれのＱ４ｅは、独立して、１以上のＱ４ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＱ４ｆは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩［但し、式Ｉの化合物は、２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−アミド、２−［１−（７−イソプロピルカルバモイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、２−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−シクロヘクス−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、［１−（７−イソプロピルカルバモイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−（３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−シクロヘクス−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、２−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、［１−（７−イソプロピルカルバモイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−（３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；トリフルオロ酢酸と一緒の化合物、［１−（７−イソプロピルカルバモイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、又は２−（３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；トリフルオロ酢酸と一緒の化合物ではない］。
【請求項２】
Ｒ’が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここでそれぞれは、１以上のＲ’’で置換されていてもよく；
Ｒ’’は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ’’’であり；
Ｒ’’’は、ＯＨ又は低級アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ’’’であり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ低級アルキル、又はＲ３’であり；
Ｒ３’は、それぞれ１以上のＲ３’’で置換されていてもよい、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、フェニル低級アルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり；
それぞれのＲ３’’は、独立して、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、シアノ低級アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３’’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３’’’、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ３’’’は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｑは、Ｑ２、Ｑ３、又はＱ４であり；
Ｑ２は、１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルフェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり；
Ｑ２ａは、Ｑ２ｂ又はＱ２ｃであり；
Ｑ２ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑ２ｃは、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅである；
又は２つのＱ２ａは、一緒になって、１以上のＱ２ｂ若しくはＱ２ｃで置換されていてもよい、二環式の環系を形成し；
Ｑ２ｄは、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、又は−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり；
それぞれのＱ２ｅは、独立して、Ｈ又はＱ２ｅ’であり；
それぞれのＱ２ｅ’は、独立して、１以上のＱ２ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｆは、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり；
Ｑ２ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｈ）であり；
Ｑ２ｈは、１以上のＱ２ｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；並びに
Ｑ２ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、又は−Ｎ（Ｑ３ａ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２であり；
それぞれのＱ３ａは、独立して、Ｑ３ｂ又はＱ３ｃであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｑ３ｂは、Ｈであり；
Ｑ３ｃは、１以上のＱ３ｄで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；並びに  それぞれのＱ３ｄは、独立して、Ｑ３ｅ又はＱ３ｆであり；
Ｑ３ｅは、ハロゲン又はヒドロキシであり；
Ｑ３ｆは、１以上のＱ３ｇで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；並びに
それぞれのＱ３ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｑ４ｂは、１以上のＱ４ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｑ４ｃは、Ｑ４ｄ又はＱ４ｅであり；
それぞれのＱ４ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり；
それぞれのＱ４ｅは、独立して、１以上のＱ４ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＱ４ｆは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである；
但し、Ｑがシクロプロピル又はチオフェニルのいずれかであり、かつＲ２及びＲ３がＨ又はメチルのいずれかであり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのうち２つがＨ又はメチルのいずれかである場合は、他のものは、Ｈ、ヒドロキシ、又はヒドロキシメチルでなく；並びに
但し、Ｑが、クロロ、イソプロピル、イソプロペニル、ピペリジニル、メチル−ピペリジン−３−イル−アミン、メチル−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、シクロヘキシル、シクロペンチル−メチル−アミノ、又はシクロヘキセニルであり、かつＲ２及びＲ３がＨ又はメチルのいずれかである場合は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃがすべてＨであることはない、請求項１の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである、請求項１又は２のいずれか１項の化合物。
【請求項４】
Ｒ２又はＲ３の一方が低級アルキルであって、他方がＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２とＲ３が共にメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ａが、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シアノ、又は低級ヒドロキシアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａがメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ｂがメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ｃが、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、シアノ、又はメタンスルホニルメチレニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１ｃが、Ｈ、ヒドロキシ、又は低級アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ｃがメチル又はヒドロキシである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１ｂが低級アルキル又は低級ハロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１ａとＲ１ｂが一緒にスピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。３．Ｒ２又はＲ３のいずれかがメチルである、請求項２の化合物。
【請求項１４】
Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロプロピル、チエニル、又はピラゾリルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下：
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロペント−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−ジメチルアミノ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロペンチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロヘクス−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ブチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミド；
２−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−フェニルアミノ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−（メチルカルバモイルメチル−アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−プロピル］−アミド；
２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シアノメチル−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ブチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−シアノ−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ブチル）−アミド；
２−トリフルオロメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−ビニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−シクロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ペンチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メトキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−メトキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ブチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロヘキシル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シアノメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シアノメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（シクロヘキシル−シクロプロピル−メチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸ジシクロプロピルメチル−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シアノ−１−シクロプロピル−２，２−ジメチル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ブチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ペンチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シアノ−２−メチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（シアノ−シクロプロピル−メチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−３−シアノ−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
３−シクロプロピル−３−［（２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−トリフルオロメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロペンチル−エチル）−アミド；
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−メタンスルホニル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−シアノ−シクロペンチル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−シアノ−シクロペンチル）−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］−アミド；
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シアノ−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−チアゾール−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
２−シアノ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−シアノ−シクロヘキシル）−エチル］−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−シアノ−シクロヘキシル）−エチル］−アミド；
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−アミド；
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−アミド；
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミド；
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−３−メタンスルホニル−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［１−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［１−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（１−ｍ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［１−（３−エチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［１−（３−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２−（５−エチルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（５−イソプロピルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（１−メチル−２−ピラゾール−１−イル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（５−ジエチルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［１−（３−ビニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−｛５−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−｛５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−｛５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（シクロペンチルメチル−カルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（（Ｒ）−１−メチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（１−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（シアノメチル−カルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（２−スルファモイル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（１−メチル−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（３−シアノ−アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（３−カルバモイル−アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
１−｛５−［７−（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルカルバモイル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸；
２−［５−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（４−メチル−ベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（２，３−ジクロロ−ベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（２−メチル−ベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（２−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロピルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−｛５−［（４−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−｛５−［（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−｛５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（５−メトキシカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（５−プロプ−２−イニルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−｛５−［（Ｒ）−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（５−フェニルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（２，５−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−｛５−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−カルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（５−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（３，３−ビス−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［４−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−４−メチル−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［４−メチル−５−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（３，３−ビス−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボニル）−４−メチル−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド；
２−［５−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド；
２−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（５−ベンジルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［５−（３−シアノ−ベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（３−シアノ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（３−メトキシ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−ｍ−トリルオキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（３−エチル−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（３−イソプロピル−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（２−ベンジル−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（２−エチル−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（３−クロロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（３−クロロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（３−シアノ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（３−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−ｍ−トリルオキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（３−エチル−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（３−イソプロピル−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−ｏ−トリルオキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（２−クロロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（２−メトキシ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−ｏ−トリルオキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（３，５−ジメトキシ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（３，５−ジメトキシ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（３−メトキシ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（２−クロロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（４−シアノ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（４−シアノ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（（Ｒ）−３−メタンスルホニルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（（Ｒ）−３−メタンスルホニルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド；
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（（Ｒ）−３−アミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（（Ｒ）−３−プロピオニルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−｛（Ｒ）−３−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−５−イルオキシ｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−［（Ｒ）−３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−インダン−５−イルオキシ］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−［（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−インダン−５−イルオキシ］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（（Ｒ）−３−ベンゾイルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（（Ｓ）−３−アセチルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（（Ｓ）−３−アミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（（Ｒ）−１−アセチルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−［（Ｒ）−３−（３−メチル−ウレイド）−インダン−５−イルオキシ］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（３−ヒドロキシ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−アミド；
２−（３−オキソ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（シアノ−メチル−メチル）−アミド；
２−（（Ｒ）−３−ウレイド−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（２−アセチルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（（Ｒ）−３−ホルミルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（１Ｈ−インデン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；
２−（（Ｒ）−１−アミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（（Ｒ）−８−アセチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（（Ｒ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド；
２−（（Ｒ）−８−アセチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
２−（（Ｒ）−８−ホルミルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
２−（（Ｒ）−８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；
２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸ジシクロプロピルメチル−アミド；
２−（（Ｒ）−１−アセチルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド；及び
２−（（Ｒ）−８−アセチルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
その治療を必要とする患者へ請求項１〜１５のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、炎症又は自己免疫状態を治療するための方法。
【請求項１７】
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、請求項１６の方法。
【請求項１８】
その治療を必要とする患者へ請求項１〜１５のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、関節リウマチを治療するための方法。
【請求項１９】
その治療を必要とする患者へ請求項１〜１５のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、喘息を治療するための方法。
【請求項２０】
その治療を必要とする患者へ請求項１〜１５のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療するための方法。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか１項の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。
【請求項２２】
化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、請求項２１の医薬組成物。
【請求項２３】
炎症又は自己免疫状態の治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項の化合物。
【請求項２４】
請求項１７、２０、又は２２に言及される状態のいずれか１つの治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項の化合物。
【請求項２５】
炎症障害又は自己免疫障害の治療用医薬品の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項の化合物の使用。
【請求項２６】
本明細書の上記に記載のような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＪＡＫ及びＳＹＫ阻害剤であって、ＪＡＫ３を選択的に阻害して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である新規ピロロピラジン誘導体の使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
プロテインキナーゼは、最大のヒト酵素ファミリーの１つを構成して、リン酸基をタンパク質へ付加することによって、多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する；特に、チロシンキナーゼは、タンパク質をチロシン残基のアルコール部分でリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーには、細胞の増殖、遊走、及び分化を制御するメンバーが含まれる。癌、自己免疫疾患、及び炎症性疾患が含まれる多様なヒト疾患において、異常なキナーゼ活性との関連が示唆されてきた。プロテインキナーゼが細胞シグナル伝達の重要な調節因子の１つであるので、それらは、キナーゼ活性の低分子阻害剤で細胞機能を調節するための手段を提供して、それにより良好なドラッグデザインの標的となる。キナーゼ媒介性疾患プロセスの治療に加えて、キナーゼ活性の選択的で有効な阻害剤は、細胞シグナル伝達プロセスの検討と療法上興味深い他の細胞標的の同定にも有用である。
【０００３】
ＪＡＫ（ＪＡｎｕｓキナーゼ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が含まれる、細胞質プロテインチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫのそれぞれは、別々のサイトカイン受容体の細胞質内部分と選択的に会合している（Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322）。ＪＡＫは、リガンド結合に続いて活性化されて、それ自体は固有のキナーゼ活性を欠いているサイトカイン受容体をリン酸化することによって、シグナル伝達を始動させる。このリン酸化により、ＳＴＡＴタンパク質（シグナル伝達兼転写活性化因子）として知られる他の分子の受容体上にドッキング部位が創出されて、リン酸化されたＪＡＫは、様々なＳＴＡＴタンパク質へ結合する。ＳＴＡＴタンパク質、又はＳＴＡＴは、チロシン残基のリン酸化によって活性化されるＤＮＡ結合タンパク質であり、シグナル伝達分子としても転写因子としても機能して、最終的には、サイトカイン応答遺伝子のプロモーターに存在する特定のＤＮＡ配列へ結合する（Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105: 877-888）。
【０００４】
アレルギー、喘息、移植（同種移植片）拒絶、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、及び多発性硬化症のような自己免疫疾患、並びに固形悪性腫瘍と白血病及びリンパ腫のような血液悪性腫瘍といった多くの異常な免疫応答の媒介において、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達との関連が示唆されてきた。
【０００５】
従って、ＪＡＫとＳＴＡＴは、多数の潜在的に相互関連するシグナル伝達経路の成分であり（Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679）、このことは、他のシグナル伝達経路に干渉することなくＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の１つの要素を特異的に標的化することの難しさを示している。
【０００６】
ＪＡＫ３が含まれるＪＡＫキナーゼは、急性リンパ芽球性白血病（小児癌の最も一般的な形態）の小児由来の原発性白血病細胞において豊富に発現されていて、諸研究により、ある種の細胞におけるＳＴＡＴ活性化がアポトーシスを調節するシグナルと関連付けられてきた（Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16: 4710-6; Jurlander et al., (1997), Blood. 89: 4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109: 185-193; 及び Nakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8）。それらは、リンパ球の分化、機能、及び生存にも重要であることが知られている。特にＪＡＫ３は、リンパ球、マクロファージ、及び肥満細胞の機能において必須の役割を担っている。このＪＡＫキナーゼの重要性からすれば、ＪＡＫ経路を調節する化合物は、ＪＡＫ３に選択的なものを含めて、リンパ球、マクロファージ、又は肥満細胞の機能に関わる疾患又は状態を治療するのに有用であり得る（Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4: 51-57; Changelian (2003) Science 302: 875-878）。ＪＡＫ経路の標的化又はＪＡＫキナーゼ（特に、ＪＡＫ３）の調節が療法上有用であると考慮される状態には、白血病、リンパ腫、移植拒絶（例、膵島移植拒絶）、骨髄移植適用（例、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例、糖尿病）、及び、炎症（例、喘息、アレルギー反応）が含まれる。ＪＡＫ３の阻害が有益であり得る状態については、以下でより詳しく考察する。
【０００７】
しかしながら、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴｙｋ２の相対的に普遍的な発現と対照的に、ＪＡＫ３は、より制限されて調節された発現を有する。数種のＪＡＫ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２）が多様なサイトカイン受容体によって使用される一方で、ＪＡＫ３は、その受容体にγｃを含有するサイトカインによってのみ使用される。故に、ＪＡＫ３は、その受容体が共通のγ鎖を使用することが今日までに示されたサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１）のサイトカインシグナル伝達においてある役割を担っている。ＪＡＫ１がとりわけサイトカインのＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、及びＩＬ−２１の受容体と相互作用するのに対し、ＪＡＫ２は、とりわけ、ＩＬ−９及びＴＮＦ−αの受容体と相互作用する。あるサイトカイン（例、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１）がそれらの受容体へ結合するとすぐに、受容体のオリゴマー形成が生じ、会合したＪＡＫキナーゼの細胞質テールの近傍化をもたらして、そのＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基のトランスリン酸化を促進する。このトランスリン酸化により、ＪＡＫキナーゼの活性化がもたらされる。
【０００８】
動物試験により、Ｂ及びＴリンパ球の成熟化においてＪＡＫ３が不可欠な役割を担うだけでなく、Ｔ細胞の機能を維持するのにもＪＡＫ３が構成的に必要とされることが示唆された。この新規機序を介した免疫活性の調節は、移植拒絶や自己免疫疾患のようなＴ細胞増殖性障害の治療に有用であることが証明される可能性がある。
【０００９】
特に、ＪＡＫ３は、多様な生物学的プロセスに関連していることが示唆されてきた。例えば、ＩＬ−４及びＩＬ−９によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖及び生存は、ＪＡＫ３及びγ鎖のシグナル伝達に依存することが示された（Suzuki et al., (2000), Blood 96: 2172-2180）。ＪＡＫ３はまた、ＩｇＥ受容体媒介性の肥満細胞脱顆粒反応において不可欠な役割を担っていて（Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 807-813）、ＪＡＫ３キナーゼの阻害は、アナフィラキシーが含まれるＩ型過敏反応を予防することが示された（Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274: 27028-27038）。ＪＡＫ３阻害は、同種移植片拒絶への免疫抑制をもたらすことも示された（Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33: 3268-3270）。ＪＡＫ３キナーゼはまた、関節リウマチ（Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164: 3894-3901）；家族性筋萎縮性側索硬化症（Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267: 22-25）；白血病（Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5: 1569-1582）；菌状息肉腫［Ｔ細胞リンパ腫の１形態］（Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94: 6764-6769）；及び、異常な細胞増殖（Yu et al., (1997), J. Immunol. 159: 5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10: 105-115）の早期及び後期に関与する機序にも関連することが示唆された。
【００１０】
ＪＡＫ３阻害剤は、臓器移植、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病と糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、及び免疫抑制が望ましい他の適応症のための免疫抑制剤として有用な療法である。
【００１１】
ＪＡＫ３の非造血系の発現も報告されてきたが、このことの機能上の意義はまだ明確化されていない（J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482）。ＳＣＩＤへの骨髄移植が治癒的である（Blood 103 (2004), pp. 2009-2018）ので、ＪＡＫ３が他の組織又は臓器において本質的な非重複機能を有する可能性は低いらしい。従って、免疫抑制薬の他の標的とは対照的に、制限されたＪＡＫ３の分布は、魅力的である。発現が免疫系に限られた分子標的に作用する薬剤は、最適の効力／毒性比をもたらすことだろう。故に、ＪＡＫ３に標的指向することは、理論上は、免疫抑制が必要とされる場所で（即ち、免疫反応に活発に参画している細胞上で）、これら細胞集団の外側では何ら効果ももたらすことなく、免疫抑制を提供するはずである。様々なＳＴＡＴ-／-系統において免疫反応の欠陥が記載されてきた（J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239）が、ＳＴＡＴの普遍的な分布と、低分子阻害剤で標的指向し得る酵素活性をこれらの分子が欠いているという事実は、免疫抑制の主要な標的としてのそれらの非選択性に貢献してきた。
【００１２】
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）は、ＢＣＲシグナル伝達を介したＢ細胞活性化に必須である非受容体チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化されたＢＣＲへの結合時に活性化されるので、ＢＣＲ活性化に続く早期のシグナル伝達事象を始動させる。ＳＹＫが欠損したマウスは、Ｂ細胞発生において早期のブロックを示す（Cheng et al. Nature 378:303, 1995; Turner et al. Nature 378:298, 1995）。故に、ＳＹＫ酵素活性の細胞中での阻害は、自己抗体の産生に対するその効果を介した、自己免疫疾患の治療法として提唱されている。
【００１３】
ＢＣＲシグナル伝達及びＢ細胞活性化におけるその役割に加えて、ＳＹＫは、ＦｃεＲＩ媒介性の肥満細胞脱顆粒化及び好酸球活性化にも重要な役割を担う。従って、ＳＹＫは、喘息が含まれるアレルギー障害に関連している可能性がある（Wong et al. Expert Opin Investig Drugs 13: 743, 2004 に概説されている）。ＳＹＫは、ＦｃεＲＩのリン酸化されたγ鎖へそのＳＨ２ドメインを介して結合して、下流のシグナル伝達に必須である（Taylor et al. Mol. Cell. Biol. 15:4149, 1995）。ＳＹＫ欠損肥満細胞は、欠陥のある脱顆粒、アラキドン酸及びサイトカイン分泌を示す（Costello et al. Oncogene 13: 2595, 1996）。このことは、肥満細胞中のＳＹＫ活性を阻害する薬剤についても示されてきた（Yamamoto et al. J Pharmacol Exp Ther 306:1174, 2003）。喘息の動物モデルにおいて、ＳＹＫアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置は、好酸球及び好中球の抗原誘発性の浸潤を阻害する（Stenton et al. J Immunol 169:1028, 2002）。ＳＹＫ欠損好酸球はまた、ＦｃεＲ刺激に反応して、障害性の活性化を示す（Lach-Trifilieffe et al. Blood 96: 2506, 2000）。故に、ＳＹＫの低分子阻害剤は、喘息が含まれるアレルギー誘発性の炎症性疾患の治療に有用であろう。
【００１４】
ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路の調節に関与する治療が有益であると考慮される数多くの状態に鑑みれば、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節する新しい化合物とこれらの化合物を使用する方法が多種多様な患者へ実質的な治療利益をもたらすはずであることはすぐに明らかである。本発明で提供するのは、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路の標的化又はＪＡＫ又はＳＹＫキナーゼ（特にＪＡＫ３）の阻害が自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に療法的に有用である状態の治療に使用のための新規ピロロピラジン誘導体である。
【００１５】
本発明で提供する新規ピロロピラジン誘導体は、ＪＡＫ３を選択的に阻害して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体であり、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫ３を選択的に阻害する。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＳＹＫを阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの７位にあるアミドリンカーは、式Ｉ及びＩ’の化合物に対して、ＪＡＫ及びＳｙｋキナーゼの阻害において、その位置に他の部分がある５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンと比較して、予想外の増加した効力を提供する。さらに、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＪＡＫ２を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。同様に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＪＡＫ１を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。
【００１６】
本出願は、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2013529204.tif 000003
【００１８】
［式中：
Ｒは、Ｈ、シアノ、低級アルキル、Ｒ’、又は
【００１９】
【化２】
2013529204.tif 000004
【００２０】
であり；
Ｒ’は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここでそれぞれは、１以上のＲ’’で置換されていてもよく；
それぞれのＲ’’は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ’’’であり；
それぞれのＲ’’’は、独立して、ＯＨ又は低級アルキルであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、又はＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’であり；
Ｒ１ｃは、１以上のＲ１ｄで置換されていてもよい、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＲ１ｄは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ低級アルキル、又はＲ３’であり；
それぞれのＲ３’は、独立して、それぞれ１以上のＲ３’’で置換されていてもよい、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり；
それぞれのＲ３’’は、独立して、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、シアノ、シアノ低級アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３’’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３’’’、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルケニルであり；
それぞれのＲ３’’’は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、又は低級アルキルであり；
Ｑは、Ｑ２、Ｑ３、又はＱ４であり；
Ｑ２は、１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルフェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり；
Ｑ２ａは、Ｑ２ｂ又はＱ２ｃであり；
それぞれのＱ２ｂは、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
それぞれのＱ２ｃは、独立して、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅである；
又は２つのＱ２ａは、一緒になって、１以上のＱ２ｂ若しくはＱ２ｃで置換されていてもよい、二環式の環系を形成し；
それぞれのＱ２ｄは、独立して、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、又は−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり；
それぞれのＱ２ｅは、独立して、Ｈ又はＱ２ｅ’であり；
それぞれのＱ２ｅ’は、独立して、１以上のＱ２ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環式ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＱ２ｆは、独立して、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり；
それぞれのＱ２ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｉ’）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｑ２ｉ’）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｉ’）２、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｉ’）であり；
それぞれのＱ２ｈは、独立して、１以上のＱ２ｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；並びに
それぞれのＱ２ｉは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
それぞれのＱ２ｉ’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｑ３は、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、又は−Ｎ（Ｑ３ａ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２であり；
それぞれのＱ３ａは、独立して、Ｑ３ｂ又はＱ３ｃであり；
それぞれのｍは、独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＱ３ｂは、独立して、Ｈであり；
それぞれのＱ３ｃは、独立して、１以上のＱ３ｄで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン、ナフタレン、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、インダニル、インデニル、インドリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；並びに
それぞれのＱ３ｄは、独立して、Ｑ３ｅ又はＱ３ｆであり；
それぞれのＱ３ｅは、独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｑ３ｆ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ｆ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ｆ）２、又はＮ（Ｑ３ｆ）２であり；
それぞれのＱ３ｆは、独立して、Ｈ又はＱ３ｆ’であり；
それぞれのＱ３ｆ’は、独立して、１以上のＱ３ｇで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；並びに
それぞれのＱ３ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｑ４ｂは、１以上のＱ４ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり；
それぞれのＱ４ｃは、独立して、Ｑ４ｄ又はＱ４ｅであり；
それぞれのＱ４ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり；
それぞれのＱ４ｅは、独立して、１以上のＱ４ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＱ４ｆは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する［但し、式Ｉの化合物は、２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−アミド、２−［１−（７−イソプロピルカルバモイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、２−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−シクロヘクス−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、［１−（７−イソプロピルカルバモイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−（３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−シクロヘクス−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、２−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、［１−（７−イソプロピルカルバモイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−（３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；トリフルオロ酢酸と一緒の化合物、［１−（７−イソプロピルカルバモイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、又は２−（３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；トリフルオロ酢酸と一緒の化合物ではない］。
【００２１】
本出願は、その治療を必要とする患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、炎症又は自己免疫状態を治療するための方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２２】
定義
本明細書に使用する「１つの（a 又は an）」実体という句は、その実体の１以上を意味し；例えば、「化合物（a compound）」は、１以上の化合物又は少なくとも１つの化合物に言及する。このように、「１つの（a 又は an）」、「１以上の」、及び「少なくとも１つの」という用語は、本明細書において交換可能的に使用することができる。
【００２３】
「上記に定義されるような」という句は、「発明の概要」、又は最も広義の特許請求項において提供されるような、それぞれの基についての最も広い定義に言及する。下記に提供される他のすべての態様において、それぞれの態様に存在し得て、明確には定義されない置換基は、「発明の概要」で提供される最も広い定義を保持する。
【００２４】
本明細書において使用されるように、特許請求項の移行句又は本体のいずれにあっても、「含む（comprise）」及び「含んでなる（comprising）」という用語は、無制約の意味を有すると解釈されたい。即ち、この用語は、「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜が含まれる」という句と同義に解釈されたい。製造方法の文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、その方法には少なくとも引用の工程が含まれるが、追加の工程も含まれ得ることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含んでなる」という用語は、その化合物又は組成物に少なくとも引用の特徴又は成分が含まれるが、追加の特徴又は成分も含まれ得ることを意味する。
【００２５】
本明細書に使用するように、他に具体的に示さなければ、「又は（or）」という単語は、「及び／又は」という「包含的な」意味で使用されて、「いずれか一方／又は」という「排他的な」意味では使用されない。
【００２６】
「独立して」という用語は、本明細書において、ある可変基（a variable）が同じ化合物内で同じ定義又は異なる定義を有する可変基の存在又は非存在に拘らず、どの事例でも適用されることを示すために使用される。従って、Ｒ”が２回現れて、「独立して、炭素又は窒素」と定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、一方のＲ”が炭素で他方が窒素であってもよい。
【００２７】
本発明において利用されるか又は特許請求される化合物について図示して記載するあらゆる部分又は式において、どの可変基（例、Ｒ、Ｒ’、又はＱ）でも１回より多く生じる場合、それぞれの出現でのその定義は、他のあらゆる出現でのその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は可変基の複数の組合せも、そのような組合せが安定した化合物をもたらしさえすれば、許容される。
【００２８】
結合の最後にある「＊」、又は結合を通過して引かれる「----」という記号は、ある官能基又は他の化学部分が、それが一部である分子の残りへ付加する点をそれぞれ意味する。従って、例えば：
【００２９】
【化３】
2013529204.tif 000005
【００３０】
（異なる頂点で結合するのではなく）環系の中へ引かれる結合は、その結合が好適な環原子のいずれへ付いてもよいことを示す。
本明細書に使用する「任意選択の（optional）」又は「〜であってもよい（optionally）」という用語は、後続に記載される事象又は状況が生じても生じなくてもよいことを意味して、その記載には、その事象又は状況が生じる事例とそれが生じない事例が含まれる。例えば、「置換されていてもよい（optionally substituted）」は、その置換されていてもよい部分が水素又は置換基を取り込んでよいことを意味する。
【００３１】
本明細書に使用する「一緒になって二環式の環系を形成する」という句は、結合して二環式の環系を形成することを意味し、ここでそれぞれの環は、４〜７の炭素原子又は４〜７の炭素とヘテロ原子のいずれでも構成されてよくて、飽和でも不飽和でもよい。
【００３２】
本明細書に使用する「一緒になってスピロ環式の環系を形成する」という句は、単一の炭素原子上の２つの置換基が一緒に結合してスピロ環式の環系を形成することを意味し、ここで形成される環は、３〜７の炭素原子又は３〜７の炭素とヘテロ原子のいずれでも構成されてよくて、飽和でも不飽和でもよい。
【００３３】
「約」という用語は、「ほぼ」、「その付近」、「概ね」、又は「およそ」を意味するために本明細書に使用される。「約」という用語が数的範囲と共に使用される場合、それは、示される数値の上と下の境界を広げることによってその範囲を変化させる。一般に、「約」という用語は、本明細書において、数値を上述値の上下２０％の分散だけ変化させるために使用される。
【００３４】
本明細書に記載の定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、等のような化学関連の組合せを形成するために付加してよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」にあるように、別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、下記に定義されるようなアルキル基が他の具体的に列挙される基より選択される１〜２の置換基で置換されていることを意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２のフェニル置換基を有するアルキル基を意味するので、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル、等が含まれる。従って、本明細書に使用するように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義されるヘテロアルキル基の亜集合を明確化するために使用される。−ア（ラ）ルキルという用語は、未置換のアルキル又はアラルキル基のいずれかを意味する。（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。
【００３５】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す場合がある。互変異性の化合物は、２以上の相互交換可能な分子種として存在することができる。プロトン移動性の（prototropic）互変異性体は、共有結合した水素原子の２つの原子間の移動より生じる。一般に、互変異性体は、平衡状態で存在して、個々の互変異性体を単離する試みからは、通常、その化学及び物理特性が化合物の混合物と一致した混合物が生成される。平衡の位置は、その分子内の化学特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢であるのに対し、フェノール類では、エノール型が優勢である。よくあるプロトン移動性の互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）の互変異性体が含まれる。後の２つは、ヘテロアリール及び複素環式環において特に一般的であって、本発明には、該化合物のすべての互変異性型が含まれる。
【００３６】
本明細書に使用する技術及び科学用語は、他に定義されなければ、本発明が関連する技術分野の当業者によって通常理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理について説明する標準的な参考文献には、「グッドマン・ギルマンの薬理書（Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）」第１０版、マクグロー・ヒル・カンパニー社、ニューヨーク（2001）が含まれる。本発明を実行するときは、当業者に知られたどの好適な材料及び／又は方法も利用してよい。しかしながら、好ましい材料及び方法について記載する。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬、等は、他に述べなければ、市販の供給元より入手可能である。
【００３７】
本明細書に使用する「アシル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素又は本明細書に定義されるような低級アルキルである）の基を意味する。本明細書に使用する「アルキルカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。Ｃ１−６アシルという用語は、６までの炭素原子を含有する−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する。本明細書に使用する「アリールカルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、アリール基である）の基を意味し；本明細書に使用する「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。本明細書に使用する「カルボニル」という用語は、式：Ｃ（＝Ｏ）の基を意味する。本明細書に使用する「オキソ」という用語は、炭素原子又はヘテロ原子へ付いてよい、式：（＝Ｏ）の基を意味する。
【００３８】
本明細書に使用する「アルキル」という用語は、１〜１０の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖で、飽和した、一価の炭化水素残基を示す。「低級アルキル」という用語は、１〜６の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。本明細書に使用する「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、限定されないが、低級アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが含まれる）、ヘプチル、及びオクチルが含まれる。
【００３９】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」にあるように、別の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、上記に定義されるようなアルキル基が他の具体的に列挙される基より選択される１〜２の置換基で置換されていることを意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ’Ｒ”−残基（ここでＲ’は、フェニル残基であり、Ｒ”は、本明細書に定義されるようなアルキレン残基である）を示し、フェニルアルキル部分の付加点は、アルキレン残基上にあると理解される。アリールアルキル残基の例には、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれる。「アリールアルキル」、「アリールアルキル」、又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール残基であること以外は、同様に解釈される。「ヘテロアリール−アルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、Ｒ’がアリール又はヘテロアリール残基のいずれでもあってよいこと以外は、同様に解釈される。
【００４０】
本明細書に使用する「ハロアルキル」という用語は、１、２、又は３以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、上記に定義されるような非分岐鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。「低級ハロアルキル」という用語は、１、２、又は３以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、１〜６の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００４１】
本明細書に使用する「アルキレン」という用語は、他に示さなければ、１〜１０の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素残基（例、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素残基（例、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子へ付かない。アルキレン残基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。
【００４２】
本明細書に使用する「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのような、−Ｏ−アルキル基（ここでアルキルは、上記に定義される通りである）を意味して、それらの異性体が含まれる。本明細書に使用する「低級アルコキシ」は、先に定義したような「低級アルキル」基があるアルコキシ基を示す。本明細書に使用する「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここでアルキルは、Ｃ１−１０である）を意味する。
【００４３】
本明細書に使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３の水素原子がヒドロキシル基に置き換わっている、本明細書に定義されるようなアルキル残基を示す。
【００４４】
本明細書に使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜８の炭素原子を含有する飽和の炭素環式環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを意味する。本明細書に使用する「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環式環に３〜７の炭素を含むシクロアルキルを意味する。
【００４５】
「シクロアルケニル」という用語は、他に特定されなければ、５〜７の炭素原子を含有してその環内に炭素−炭素二重結合を有する、一部不飽和の炭素環を意味する。例えば、Ｃ５−６シクロアルケニルは、５〜６員の原子を有するシクロアルケニル基を意味する。ある態様において、シクロアルケニル基は、１つの炭素−炭素二重結合をその環内に有する。他の態様において、シクロアルケニル基は、１より多い炭素−炭素二重結合をその環内に有する。しかしながら、シクロアルケニル環は、芳香族ではない。シクロアルケニル基は、１以上の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニルの例には、限定されないが、シクロペンテニルとシクロヘキセニルが含まれる。
【００４６】
本明細書に使用する「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
本明細書に使用する「アミノ」という用語には、−ＮＲ２（ここでそれぞれのＲ基は、独立して、Ｈ又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、本明細書に定義される通りである）が含まれる。アミノ基の例には、ジメチルアミノ、メチルアミノ、及びＮＨ２が含まれる。
【００４７】
本明細書に使用するように、「アリール」という用語は、単環式又は二環式（「ビアリール」とも呼ばれる）で、置換又は未置換の炭素環式芳香族基を意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、等である。
【００４８】
本明細書に使用する「ヘテロアリール」という用語は、各環に４〜８の原子を含有する少なくとも１つの芳香環を有し、１以上のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を取り込んで、残る環原子は炭素である、５〜１８の環原子の単環式、二環式（「ヘテロビアリール」）、又は三環式の残基を意味し、ヘテロアリール残基の付加点は、芳香環上にあると理解される。当業者によく知られているように、ヘテロアリール環は、そのすべてが炭素の対照物より少ない芳香族特性を有する。従って、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある度合いの芳香族特性を有しさえすればよい。ヘテロアリール部分の例には、５〜６の環原子と１〜３のヘテロ原子を有する単環式の芳香族複素環が含まれて、限定されないが、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノより選択される１以上、好ましくは１又は２の置換基で置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、チアジアゾリル、及びオキサジアキソリニルが含まれる。「ヘテロビアリール」とも呼ばれる二環式部分の例には、限定されないが、キノリニル、インダゾリル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピロロピリジニル、ピロロピラジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、及びベンゾイソチアゾールが含まれる。
【００４９】
本明細書に使用する「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、各環に３〜８の原子がある、１以上の環、好ましくは１〜２の環又は３つの環からなり、１以上の環炭素原子と１以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、又はＳ（＝Ｏ）０−２より選択される）を取り込む、一価の飽和環式残基を意味し、ここで付加点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれを介してもよく、そしてそれは、他に示さなければ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノより選択される１以上、好ましくは１又は２又は３の置換基で独立して置換されていてもよい。複素環式残基の例には、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イソインドリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロカルボリニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル、及びキヌクリジニルが含まれる。
【００５０】
「臓器拒絶」という句には、血管化及び／又は非血管化（例、骨髄、膵島細胞）移植の状況での急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれる。
【００５１】
ＪＡＫ及びＳｙｋの阻害剤
本発明は、式Ｉ又はＩ’の化合物を提供するが、但し、Ｑがシクロプロピル又はチオフェニルのいずれかであり、かつＲ２及びＲ３がＨ又はメチルのいずれかであり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのうち２つがＨ又はメチルのいずれかである場合は、他のものは、Ｈ、ヒドロキシ、又はヒドロキシメチルでなく；
但し、Ｑが、クロロ、イソプロピル、イソプロペニル、ピペリジニル、メチル−ピペリジン−３−イル−アミン、メチル−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、シクロヘキシル、シクロペンチル−メチル−アミノ、又はシクロヘキセニルであり、かつＲ２及びＲ３がＨ又はメチルのいずれかである場合は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃがすべてＨであることはない；並びに
但し、式Ｉの化合物は、２−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−シクロヘクス−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、２−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド、２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、［１−（７−イソプロピルカルバモイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−（３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；トリフルオロ酢酸と一緒の化合物、［１−（７−イソプロピルカルバモイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、又は２−（３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド；トリフルオロ酢酸と一緒の化合物；又はこれらの医薬的に許容される塩ではない。
【００５２】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒが、Ｈ、シアノ、Ｒ’又は
【００５３】
【化４】
2013529204.tif 000006
【００５４】
であり；
Ｒ’は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここでそれぞれは、１以上のＲ’’で置換されていてもよく；
それぞれのＲ’’は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ’’’であり；
それぞれのＲ’’’は、独立して、ＯＨ又は低級アルキルであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’’、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’、又はＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’’’であり；
Ｒ１ｃは、１以上のＲ１ｄで置換されていてもよい、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＲ１ｄは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである。
【００５５】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒが、Ｈ、メチル、又はＲ’である。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ’が、シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロピラニルであり、ここでそれぞれは、１以上のＲ’’で置換されていてもよい。
【００５６】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２がＨ又は低級アルキルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ３が、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ低級アルキル、又はＲ３’であり；
それぞれのＲ３’は、独立して、それぞれ１以上のＲ３’’で置換されていてもよい、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、フェニル低級アルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり；
それぞれのＲ３’’は、独立して、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、シアノ低級アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３’’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３’’’、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルケニルであり；
それぞれのＲ３’’’は、独立して、Ｈ又は低級アルキルである。
【００５７】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ３が、Ｈ、シアノ、シアノ低級アルキル、又はＲ３’であり；
それぞれのＲ３’は、独立して、それぞれ１以上のＲ３’’で置換されていてもよい、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルである。
【００５８】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方がメチルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方が低級アルキルであって、他方がＨである。
【００５９】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであって、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方がメチルである。
【００６０】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１ａが、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シアノ、又は低級ヒドロキシアルキルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１ａが、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シアノ、又は低級ヒドロキシアルキルであって、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。
【００６１】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１ａが、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シアノ、又は低級ヒドロキシアルキルであって、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方がメチルである。
【００６２】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１ａが、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シアノ、又は低級ヒドロキシアルキルであり、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであって、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方がメチルである。
【００６３】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１ｂが低級アルキル又は低級ハロアルキルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１ｂが低級アルキル又は低級ハロアルキルであって、Ｒ１ａが、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シアノ、又は低級ヒドロキシアルキルである。
【００６４】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１ｂが低級アルキル又は低級ハロアルキルであって、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。
【００６５】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１ｂが低級アルキル又は低級ハロアルキルであって、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方がメチルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１ｂが低級アルキル又は低級ハロアルキルであり、Ｒ１ａが、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シアノ、又は低級ヒドロキシアルキルであり、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであって、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方がメチルである。
【００６６】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１ｃが、Ｈ、ヒドロキシ、又は低級アルキルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１ｃが、Ｈ、ヒドロキシ、又は低級アルキルであって、Ｒ１ａが、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シアノ、又は低級ヒドロキシアルキルである。
【００６７】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１ｃが、Ｈ、ヒドロキシ、又は低級アルキルであって、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである。
【００６８】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１ｃが、Ｈ、ヒドロキシ、又は低級アルキルであって、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方がメチルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１ｃが、Ｈ、ヒドロキシ、又は低級アルキルであり、Ｒ１ａが、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シアノ、又は低級ヒドロキシアルキルであり、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであって、Ｒ２又はＲ３のいずれか一方がメチルである。
【００６９】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｒ１ａとＲ１ｂが、一緒にスピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキルを形成する。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが、Ｑ２、Ｑ３、又はＱ４であり；
Ｑ２は、１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、シクロアルキル、シクロアルケニル、ピロリジニル、チアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、又はジヒドロピラニルであり；
Ｑ２ａは、独立して、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅであり；
それぞれのＱ２ｄは、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）であり；
それぞれのＱ２ｅは、独立して、Ｈ又はＱ２ｅ’であり；
それぞれのＱ２ｅ’は、独立して、１以上のＱ２ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環式ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＱ２ｆは、独立して、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり；
それぞれのＱ２ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｉ’）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｑ２ｉ’）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｉ’）２、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｉ’）であり；
それぞれのＱ２ｈは、独立して、１以上のＱ２ｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
それぞれのＱ２ｉは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、又は−Ｎ（Ｑ３ａ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２であり；
それぞれのＱ３ａは、独立して、Ｈ又はＱ３ｃであり；
それぞれのｍは、独立して、０、１、又は２であり；
それぞれのＱ３ｃは、独立して、１以上のＱ３ｄで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン、ナフタレン、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、インダニル、インデニル、インドリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
それぞれのＱ３ｄは、独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２（Ｑ３ｆ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ｆ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ｆ）２、又はＮ（Ｑ３ｆ）２であり；
それぞれのＱ３ｆは、独立して、Ｈ又はＱ３ｆ’であり；
それぞれのＱ３ｆ’は、独立して、１以上のＱ３ｇで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
それぞれのＱ３ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、ハロゲン又はシアノであり；
Ｑ４ｂは、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級ハロアルキルである。
【００７０】
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが、シクロプロピル、チエニル、又はピラゾリルである。
式Ｉ又はＩ’の１つの変形形態では、Ｑが、それぞれ１以上のＱ２ｅで置換されていてもよい、シクロプロピル、チエニル、又はピラゾリルである。
【００７１】
本出願は、式Ｉ’：
【００７２】
【化５】
2013529204.tif 000007
【００７３】
［式中：
Ｒは、Ｈ、シアノ、Ｒ’、又は
【００７４】
【化６】
2013529204.tif 000008
【００７５】
であり；
Ｒ’は、それぞれが１以上のＲ’’で置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はフェニルであり；
Ｒ’’は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ’’’であり；
Ｒ’’’は、ＯＨ又は低級アルキルであり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ’’’であり；
Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、シアノ低級アルキル、又はＲ３’であり；
Ｒ３’は、それぞれ１以上のＲ３’’で置換されていてもよい、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、フェニル低級アルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり；
それぞれのＲ３’’は、独立して、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、シアノ低級アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３’’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３’’’、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ３’’’は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｑは、Ｑ２、Ｑ３、又はＱ４であり；
Ｑ２は、１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルフェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり；
Ｑ２ａは、Ｑ２ｂ又はＱ２ｃであり；
Ｑ２ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｑ２ｃは、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅである；
又は２つのＱ２ａは、一緒になって、１以上のＱ２ｂ又はＱ２ｃで置換されていてもよい、二環式の環系を形成し；
Ｑ２ｄは、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、又は−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり；
それぞれのＱ２ｅは、独立して、Ｈ又はＱ２ｅ’であり；
それぞれのＱ２ｅ’は、独立して、１以上のＱ２ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
Ｑ２ｆは、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり；
Ｑ２ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｈ）であり；
Ｑ２ｈは、１以上のＱ２ｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
Ｑ２ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ３は、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、又は−Ｎ（Ｑ３ａ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２であり；
それぞれのＱ３ａは、独立して、Ｑ３ｂ又はＱ３ｃであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｑ３ｂは、Ｈであり；
Ｑ３ｃは、１以上のＱ３ｄで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
それぞれのＱ３ｄは、独立して、Ｑ３ｅ又はＱ３ｆであり；
Ｑ３ｅは、ハロゲン又はヒドロキシであり；
Ｑ３ｆは、１以上のＱ３ｇで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；そして
それぞれのＱ３ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり；
Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり；
Ｑ４ａは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり；
Ｑ４ｂは、１以上のＱ４ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｑ４ｃは、Ｑ４ｄ又はＱ４ｅであり；
それぞれのＱ４ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり；
それぞれのＱ４ｅは、独立して、１以上のＱ４ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＱ４ｆは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである；
但し、Ｑがシクロプロピル又はチオフェニルのいずれかであり、かつＲ２及びＲ３がＨ又はメチルのいずれかであり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのうち２つがＨ又はメチルのいずれかである場合は、他のものは、Ｈ、ヒドロキシ、又はヒドロキシメチルでなく；並びに
但し、Ｑが、クロロ、イソプロピル、イソプロペニル、ピペリジニル、メチル−ピペリジン−３−イル−アミン、メチル−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、シクロヘキシル、シクロペンチル−メチル−アミノ、又はシクロヘキセニルであり、かつＲ２及びＲ３がＨ又はメチルのいずれかである場合は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃがすべてＨであることはない］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００７６】
本出願は、その治療を必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、炎症又は自己免疫状態を治療するための方法を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
【００７７】
本出願は、その治療を必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、炎症状態を治療するための方法を提供する。
本出願は、その治療を必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、関節リウマチを治療するための方法を提供する。
【００７８】
本出願は、その治療を必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、喘息を治療するための方法を提供する。
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
【００７９】
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
本出願は、増殖性障害が癌である、上記の方法を提供する。
【００８０】
本出願は、その治療を必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｂ細胞増殖性障害を治療するための方法を提供する。
本出願は、その治療を必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療するための方法を提供する。
【００８１】
本出願は、血管化又は非血管化移植の急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれるあらゆる形態の臓器拒絶を予防又は治療することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物を投与することを含んでなる、それらを予防又は治療するための方法を提供する。
【００８２】
本出願は、ＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉ又はＩ’の化合物を投与することを含んでなる、ＪＡＫ３活性を阻害するための方法を提供する。
【００８３】
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【００８４】
本出願は、ＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉ又はＩ’の化合物を投与することを含んでなる、ＳＹＫ活性を阻害するための方法を提供する。
【００８５】
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【００８６】
本出願は、その治療を必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物と組み合わせて抗炎症化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、炎症状態を治療するための方法を提供する。
【００８７】
本出願は、その治療を必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物と組み合わせて免疫抑制化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、免疫障害を治療するための方法を提供する。
【００８８】
本出願は、式Ｉ又はＩ’の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、及び免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤をさらに含んでなる、上記の式Ｉ又はＩ’の医薬組成物を提供する。
【００８９】
本出願は、上記に記載の化合物を炎症又は自己免疫状態の治療における使用に提供する。
本出願は、上記に記載の化合物を上記に言及した状態のいずれもの治療における使用に提供する。
【００９０】
本出願は、式Ｉ又はＩ’の化合物の、炎症障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
本出願は、式Ｉ又はＩ’の化合物の、自己免疫障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。
【００９１】
本出願は、本明細書に記載のような化合物又は方法を提供する。
本発明によって、そして本発明の範囲内に含まれる代表的な化合物の例を以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするためである。それらは本発明の範囲を制限するものではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
【００９２】
概して、本出願において使用する命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭＴＭ  ｖ．４．０（ＩＵＰＡＣ系統命名法の作成用のバイルシュタイン研究所コンピュータ化システム）に基づく。図示される構造とその構造に付与される名称の間に矛盾があれば、図示される構造が重視されるべきである。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、実線又は点線で示されなければ、その構造又は構造の一部には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。
【００９３】
表Ｉは、式Ｉに従う例示の化合物を図示する。
表Ｉ．
【００９４】
【表１−１】
2013529204.tif 000009
【００９５】
【表１−２】
2013529204.tif 000010
【００９６】
【表１−３】
2013529204.tif 000011
【００９７】
【表１−４】
2013529204.tif 000012
【００９８】
【表１−５】
2013529204.tif 000013
【００９９】
【表１−６】
2013529204.tif 000014
【０１００】
【表１−７】
2013529204.tif 000015
【０１０１】
【表１−８】
2013529204.tif 000016
【０１０２】
【表１−９】
2013529204.tif 000017
【０１０３】
【表１−１０】
2013529204.tif 000018
【０１０４】
【表１−１１】
2013529204.tif 000019
【０１０５】
【表１−１２】
2013529204.tif 000020
【０１０６】
【表１−１３】
2013529204.tif 000021
【０１０７】
【表１−１４】
2013529204.tif 000022
【０１０８】
【表１−１５】
2013529204.tif 000023
【０１０９】
【表１−１６】
2013529204.tif 000024
【０１１０】
【表１−１７】
2013529204.tif 000025
【０１１１】
【表１−１８】
2013529204.tif 000026
【０１１２】
【表１−１９】
2013529204.tif 000027
【０１１３】
【表１−２０】
2013529204.tif 000028
【０１１４】
【表１−２１】
2013529204.tif 000029
【０１１５】
【表１−２２】
2013529204.tif 000030
【０１１６】
【表１−２３】
2013529204.tif 000031
【０１１７】
【表１−２４】
2013529204.tif 000032
【０１１８】
【表１−２５】
2013529204.tif 000033
【０１１９】
【表１−２６】
2013529204.tif 000034
【０１２０】
【表１−２７】
2013529204.tif 000035
【０１２１】
【表１−２８】
2013529204.tif 000036
【０１２２】
【表１−２９】
2013529204.tif 000037
【０１２３】
【表１−３０】
2013529204.tif 000038
【０１２４】
【表１−３１】
2013529204.tif 000039
【０１２５】
【表１−３２】
2013529204.tif 000040
【０１２６】
【表１−３３】
2013529204.tif 000041
【０１２７】
【表１−３４】
2013529204.tif 000042
【０１２８】
【表１−３５】
2013529204.tif 000043
【０１２９】
【表１−３６】
2013529204.tif 000044
【０１３０】
【表１−３７】
2013529204.tif 000045
【０１３１】
【表１−３８】
2013529204.tif 000046
【０１３２】
【表１−３９】
2013529204.tif 000047
【０１３３】
【表１−４０】
2013529204.tif 000048
【０１３４】
【表１−４１】
2013529204.tif 000049
【０１３５】
【表１−４２】
2013529204.tif 000050
【０１３６】
【表１−４３】
2013529204.tif 000051
【０１３７】
【表１−４４】
2013529204.tif 000052
【０１３８】
【表１−４５】
2013529204.tif 000053
【０１３９】
【表１−４６】
2013529204.tif 000054
【０１４０】
【表１−４７】
2013529204.tif 000055
【０１４１】
【表１−４８】
2013529204.tif 000056
【０１４２】
【表１−４９】
2013529204.tif 000057
【０１４３】
【表１−５０】
2013529204.tif 000058
【０１４４】
【表１−５１】
2013529204.tif 000059
【０１４５】
【表１−５２】
2013529204.tif 000060
【０１４６】
【表１−５３】
2013529204.tif 000061
【０１４７】
【表１−５４】
2013529204.tif 000062
【０１４８】
【表１−５５】
2013529204.tif 000063
【０１４９】
【表１−５６】
2013529204.tif 000064
【０１５０】
【表１−５７】
2013529204.tif 000065
【０１５１】
【表１−５８】
2013529204.tif 000066
【０１５２】
【表１−５９】
2013529204.tif 000067
【０１５３】
【表１−６０】
2013529204.tif 000068
【０１５４】
【表１−６１】
2013529204.tif 000069
【０１５５】
【表１−６２】
2013529204.tif 000070
【０１５６】
【表１−６３】
2013529204.tif 000071
【０１５７】
【表１−６４】
2013529204.tif 000072
【０１５８】
【表１−６５】
2013529204.tif 000073
【０１５９】
【表１−６６】
2013529204.tif 000074
【０１６０】
【表１−６７】
2013529204.tif 000075
【０１６１】
【表１−６８】
2013529204.tif 000076
【０１６２】
以下の「スキーム」、「製法」、及び「実施例」は、本発明の範囲内にある化合物の製法と生物学的評価について例解する。以下に続くこれらの製法及び実施例を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
【０１６３】
合成
ピロロピラジン上に様々な部分を取り込むことは、そのそれぞれが参照により本明細書に明確に組み込まれる、米国特許出願シリアル番号：１２／３７８，８３７（２００９年２月２０日出願）、１２／３７８，８６９（２００９年２月２０日出願）、１２／３７８，９７１（２００９年２月２０日出願）、１２／３７８，９７７（２００９年２月２０日出願）、及び１２／３７８，９７８（２００９年２月２０日出願）に開示されている。
【０１６４】
特に、上述の出願における合成の開示、並びに「スキーム１」に提示されるそれと、下記に提示する「手順」及び「実施例」の開示は、以下の一般構造式Ｉ：
【０１６５】
【化７】
2013529204.tif 000077
【０１６６】
に含まれる多様な部分のＱの位置での取込みを可能にする合成の詳細について記載する。
例えば、米国特許出願シリアル番号：１２／３７８，８３７は、Ｑが、Ｈ、ヒドロキシ、シアノ、又はハロゲン；又は、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり得るピロロピラジン化合物を開示する。
【０１６７】
例えば、米国特許出願シリアル番号：１２／３７８，８６９は、Ｑが、一緒になって複素環式又はヘテロアリール環系（それぞれ置換されていてもよい）を形成する２つの置換基で置換されたフェニルであり得るピロロピラジン化合物を開示する。
【０１６８】
例えば、米国特許出願シリアル番号：１２／３７８，９７１は、Ｑが、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、又は−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２｛ここでｍは、０、１、又は２であり、それぞれのＱ３ａは、独立して、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであるか又はＨであり得る｝であり得るピロロピラジン化合物を開示する。
【０１６９】
例えば、米国特許出願シリアル番号：１２／３７８，９７７は、Ｑが、それぞれ置換されていてもよい、フェニル又はインドリルであり得る、ピロロピラジン化合物を開示する。
【０１７０】
例えば、米国特許出願シリアル番号：１２／３７８，９７８は、Ｑが、それぞれ置換されていてもよい、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得る、ピロロピラジン化合物を開示する。
【０１７１】
スキーム１の合成の詳細は、下記に提示する「手順」及び「実施例」のそれと同様に、上記の一般構造に含まれる部分のＲ、Ｒ２、及びＲ３の位置での取込みを可能にする合成の製法について記載する。
【０１７２】
本発明の化合物の代表的な製造法を下記のスキーム１に概括する：
【０１７３】
【化８】
2013529204.tif 000078
【０１７４】
上記のスキーム１に示すように、Ｒは、Ｈ、シアノ、Ｒ’、又は
【０１７５】
【化９】
2013529204.tif 000079
【０１７６】
であり得て；Ｒ’は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はフェニルであり得て、ここでそれぞれは、１以上のＲ’’で置換されていてもよく；Ｒ’’は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ’’’であり得て；Ｒ’’’は、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はアミノであり得て；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’’、又はＳ（＝Ｏ）２Ｒ’’’であり得る；又は、Ｒ１ａとＲ１ｂは、一緒にスピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、１以上のＲ３’で置換されていてもよく；Ｒ２は、Ｈ又は低級アルキルであり得て；Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、フェニル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シアノ、シアノ低級アルキル、又はヘテロシクロアルキルであり得る；又は、Ｒ３とＲ’は、一緒になって、そのそれぞれが１以上のＲ３’で置換されていてもよい、スピロ環式環系を形成し；それぞれのＲ３’は、独立して、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、シアノ低級アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３’、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルケニルであり得て；Ｒ３’’は、Ｈ又は低級アルキルであり得て；Ｑは、Ｑ２、Ｑ３、又はＱ４であり得て；Ｑ２は、１以上のＱ２ａで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルフェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり得て；Ｑ２ａは、Ｑ２ｂ又はＱ２ｃであり得て；Ｑ２ｂは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−ＣＮ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３であり得て；Ｑ２ｃは、Ｑ２ｄ又はＱ２ｅであり得る；又は２つのＱ２ａは、一緒になって、１以上のＱ２ｂ若しくはＱ２ｃで置換されていてもよい、二環式の環系を形成し；Ｑ２ｄは、−Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｅ）、−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｑ２ｅ）、又は−Ｎ（Ｑ２ｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ２ｅ）２であり得て；それぞれのＱ２ｅは、独立して、Ｈ又はＱ２ｅ’であり得て；それぞれのＱ２ｅ’は、独立して、１以上のＱ２ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て；Ｑ２ｆは、Ｑ２ｇ又はＱ２ｈであり得て；Ｑ２ｇは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ２ｈ）であり得て；Ｑ２ｈは、１以上のＱ２ｉで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て；並びに、Ｑ２ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり得て；Ｑ３は、−Ｏ−Ｑ３ａ、−Ｓ−Ｑ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）２、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｓ（＝Ｏ）２（Ｑ３ａ）、−Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｑ３ａ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、Ｎ（Ｑ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２、又は−Ｎ（Ｑ３ａ）（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｑ３ａ）２であり得て；それぞれのＱ３ａは、独立して、Ｑ３ｂ又はＱ３ｃであり得て；ｍは、０、１、又は２であり得て；Ｑ３ｂは、Ｈであり得て；Ｑ３ｃは、１以上のＱ３ｄで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て；並びに、それぞれのＱ３ｄは、独立して、Ｑ３ｅ又はＱ３ｆであり得て；Ｑ３ｅは、ハロゲン又はヒドロキシであり得て；Ｑ３ｆは、１以上のＱ３ｇで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て；並びに、それぞれのＱ３ｇは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり得て；Ｑ４は、Ｑ４ａ又はＱ４ｂであり得て；Ｑ４ａは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり得て；Ｑ４ｂは、１以上のＱ４ｃで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり得て；Ｑ４ｃは、Ｑ４ｄ又はＱ４ｅであり得て；それぞれのＱ４ｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり得て；それぞれのＱ４ｅは、独立して、１以上のＱ４ｆで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり得て；それぞれのＱ４ｆは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノであり得る；但し、Ｑがシクロプロピル又はチオフェニルのいずれかであり、かつＲ２及びＲ３がＨ又はメチルのいずれかであり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃのうち２つがＨ又はメチルのいずれかである場合は、他のものは、Ｈ、ヒドロキシ、又はヒドロキシメチルであり得ず；並びに但し、Ｑが、クロロ、イソプロピル、イソプロペニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、又はシクロヘキセニルであり、かつＲ２及びＲ３がＨ又はメチルのいずれかである場合は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃがすべてＨではあり得ない。
【０１７７】
手順
以下の「手順」は、「実施例」に開示されるように製造される最終化合物を提供するために使用される中間体の化学合成について詳述する。
【０１７８】
手順１．
【０１７９】
【化１０】
2013529204.tif 000080
【０１８０】
工程１
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５．０ｇ，２５．２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の部分懸濁液へ２．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ，５０．０ミリモル）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（１９ｍＬ，２５２ミリモル）を加えた。この黒ずんだ均質の反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機物を減圧下に蒸発させた。水層を１．０Ｍ  ＨＣｌで中和して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮して、２．６ｇの橙色の固形物を得た。静置させると、濃褐色の沈殿が水層に生成した。この沈殿を濾過によって採取して乾燥させた。この茶褐色の固形物を熱い１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせて蒸発させて、さらに３．０５ｇの橙色の固形物を得た。全体収量は、５．６５ｇ（８７％）の（２−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−メタノールであった。
【０１８１】
工程２
（２−ブロモ−７−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−メタノール（５．６５ｇ，２１．９ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液へ２．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３３ｍＬ，６６ミリモル）を加えた。この均質な反応混合物を一晩撹拌してから、有機物を減圧下に除去した。水性の残渣を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４とした。生じる沈殿を濾過により採取してＨ２Ｏで濯いで、３．６８ｇの黄色の固形物を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出して有機物を減圧下に濃縮して、さらに０．９２ｇの黄色の固形物を得た。全体収量は、４．６０ｇ（９２％）の（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノールであった。
【０１８２】
工程３
濃Ｈ２ＳＯ４（２．３ｍＬ）をＣｒＯ３（２．６７ｇ）へ注意深く加えてからＨ２Ｏで１０ｍＬへ希釈することによって、ジョーンズ（Jones）試薬のストック溶液（２．６７Ｍ）を調製した。（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−メタノール（４．６ｇ，２０．１ミリモル）のアセトン（３００ｍＬ）中の部分懸濁液へジョーンズ試薬（９ｍＬ，２４．０ミリモル）をゆっくり加えた。この添加の間に出発材料は徐々に溶けて、濃厚な緑色の沈殿が形成された。この反応混合物を１５分間撹拌してから、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）で反応停止させて、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、アセトンで濯いだ。濾液を濃縮して、４．７６ｇの２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを黄橙色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。この固形物のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液へ０℃でＮａＨ（鉱油中６０％，１．２ｇ，３０．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、再び０℃へ冷やして、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（４．３ｍＬ，２４．１ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温へ温めて１時間撹拌してから、Ｈ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３ｘ）と塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３．８２ｇ（５３％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを黄色の固形物として単離した。
【０１８３】
手順２．
【０１８４】
【化１１】
2013529204.tif 000081
【０１８５】
フラスコにおいて、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（３．１１ｇ，８．７４ミリモル）をジオキサン（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶かして、この混合物を０℃へ冷やした。スルファミン酸（５．０９ｇ，５２．４ミリモル）に続いて亜塩素酸ナトリウム（１．２８ｇ，１１．４ミリモル）及びリン酸二水素カリウム（１４．３ｇ，１０４．９ミリモル）のＨ２Ｏ（７５ｍＬ）溶液を滴下漏斗より１５分にわたって滴下した。この混合物をそのまま室温へ２時間にわたって温めた。生じる黄色の固形物を濾過して取り、Ｈ２Ｏとヘキサンで洗浄して、乾燥させた。次いで、濾液をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、さらなる生成物を得た。全部で３．７１ｇの２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を黄色の固形物として入手した。
【０１８６】
手順３．
【０１８７】
【化１２】
2013529204.tif 000082
【０１８８】
工程１
４ｍＬのトルエンと０．５ｍＬの水中の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（０．３３ｇ，０．９３ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（０．１２ｇ，１．３９ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０２６ｇ，０．０９ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ，０．０４６ミリモル）、及び三塩基性リン酸カリウム（０．６３ｇ，２．９７ミリモル）の混合物をアルゴンに５分間満たしてから、１００℃で１８時間加熱した。冷やした混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、減圧下に濃縮した。この残渣を１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．２４ｇ（８１％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを黄色の粉末として得た。
【０１８９】
工程２
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（０．２４ｇ，０．７５ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液へ０℃でスルファミン酸（０．４４ｇ，４．５４ミリモル）を加えた。次いで、亜塩素酸ナトリウム（０．０９ｇ，０．９８ミリモル）及びリン酸二水素カリウム（１．２２ｇ，９．０ミリモル）の６ｍＬの水溶液を滴下した。添加後、この反応混合物を室温へ温めて２時間撹拌してから、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣をヘキサンで摩砕して、０．２２ｇ（８７％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を淡黄色の粉末として得た。
【０１９０】
手順４．
【０１９１】
【化１３】
2013529204.tif 000083
【０１９２】
工程１
２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（１．３３ｇ，３．７３ミリモル）及び１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９９５ｍｇ，４．４８ミリモル）の１，２−ＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液へＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２２ｇ，０．１９ミリモル）と２．０Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（５．６ｍｌ，１１．２ミリモル）を加えた。この反応混合物を、Ｎ２を１５分間泡立てることによって脱気してから、１００℃で一晩加熱した。生じる栗色の反応混合物を冷やして、Ｈ２Ｏで希釈してからＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（３０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．１２ｇ（８１％）の２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを淡橙色〜茶褐色の固形物として得た。
【０１９３】
工程２
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（１．１２ｇ，３．０１ミリモル）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液へ０℃でスルファミン酸（１．７６ｇ，１８．１ミリモル）を加えた。次いで、ＮａＣｌＯ２（０．４４ｇ，３．９２ミリモル）及びＫＨ２ＰＯ４（４．９２ｇ，３６．２ミリモル）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を滴下漏斗より１５分にわたり加えた。氷浴を外して、この黄色の濁った反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、油状で黄色の固形物へ濃縮して、これを５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して、１．０５ｇ（９０％）の２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。
【０１９４】
医薬組成物と投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与の剤形及び担体において製剤化してよい。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、持続した（静脈内点滴）局所の非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これには、浸透増強剤を含めてよい）、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤の投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときも有効である。好ましい投与の方法は、概して、疾病の度合いと有効成分に対する患者の応答に従って調整することができる、簡便な１日投薬レジメンを使用する経口投与である。
【０１９５】
本発明の単数又は複数の化合物は、それらの医薬的に使用可能な塩と同様に、１以上の慣用の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態中へ入れてよい。医薬組成物と単位剤形は、追加の活性化合物又は成分の有り無しで、慣用の成分を慣用の比率で含んでよくて、単位剤形は、利用するように企図される１日投与量範囲に釣り合った、どの好適な有効量の有効成分も含有してよい。医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤のような固形剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤、又は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤のような液剤、又は経口使用のための充填カプセル剤として；又は直腸又は膣投与用の坐剤の形態で；又は非経口使用のための無菌の注射可能な溶液剤の形態で利用してよい。典型的な調製物は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の単数又は複数の活性化合物を含有するものである。「調製物」又は「剤形」という用語には、活性化合物の固体製剤と液体製剤の両方が含まれると企図されて、当業者は、標的の臓器又は組織と所望される用量及び薬物動態変数に依存して、有効成分が異なる調製物で存在し得ることを理解されよう。
【０１９６】
本明細書に使用する「賦形剤」という用語は、医薬組成物を調製するのに有用であり、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない化合物を意味して、ヒトの医薬使用だけでなく獣医学上の使用にも許容される賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般的には、企図される投与経路と標準の薬務（pharmaceutical practice）に関連して選択される１以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与されるものである。
【０１９７】
「医薬的に許容される」は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味して、ヒトの医薬使用だけでなく獣医学上の使用にも許容されることが含まれる。
【０１９８】
有効成分の「医薬的に許容される塩」の形態には、非塩型には非存在であった、望ましい薬物動態特性を有効成分に初めて付与する場合もあって、体内における有効成分のその治療活性に関する薬力学に正の影響を及ぼす場合さえある。化合物の「医薬的に許容される塩」という句は、医薬的に許容されて、親化合物の望まれる薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸とともに形成されるか、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸、等のような有機酸とともに形成される酸付加塩、又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオン）に置き換えられるか又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等のような有機塩基と配位結合するときに形成される塩が含まれる。
【０１９９】
固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包化材料としても作用し得る、１以上の物質であってよい。散剤では、担体は、一般に、微細化された有効成分との混合物である、微細化された固形物である。錠剤では、有効成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な比率で混合されて、所望される形状及び大きさへ圧縮される。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。固体形態の調製物は、有効成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。
【０２００】
液体製剤も経口投与に適していて、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる、液体製剤が含まれる。これらには、液体形態の調製物へ使用の直前に変換されることが企図された固体形態の調製物が含まれる。乳剤は、溶液剤において、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製しても、レシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してもよい。水溶液剤は、有効成分を水に溶解して、好適な着色剤、フレーバー、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、微細化された有効成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような粘稠材料と他のよく知られた懸濁剤とともに水中に分散させることによって調製することができる。
【０２０１】
本発明の化合物は、非経口投与（例、注射、例えば、ボーラス注射又は持続点滴による）用に製剤化してよく、保存剤を添加した、アンプル剤、プレ充填シリンジ剤、少量注入剤での単位用量形態でも、多用量容器でも提示してよい。本組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤のような形態（例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤）をとってよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例、オレイン酸エチル）が含まれて、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、無菌固形物の防腐的単離によるか又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、好適な媒体（例、無菌の発熱物質除去水）で使用前に復元されるための粉末形態であってよい。
【０２０２】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として製剤化してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、好適な濃化剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性の基剤とともに製剤化してよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤とともに製剤化してよく、一般的には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、又は着色剤も含有する。口腔中の局所投与に適した製剤には、活性剤を香味基剤、通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカントに含んでなる口内錠；有効成分をゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に含んでなる香錠；並びに、有効成分を好適な液体担体に含んでなる洗口剤が含まれる。
【０２０３】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はココア脂のような低融点ワックスを初めに融かして、有効成分を均質に（例えば、撹拌することによって）分散させる。次いで、この融けた均質混合物を簡便な大きさの型へ注いで、そのまま冷やして、固まらせる。
【０２０４】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化してよい。有効成分に加えて、当該技術分野において適正であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤である。
【０２０５】
本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化してよい。この溶液剤又は懸濁液剤は、慣用の手段によって、例えば、滴瓶、ピペット、又はスプレーで鼻腔へ直接適用する。この製剤は、単用量又は多用量の形態で提供してよい。滴瓶又はピペットの後者の場合、このことは、適正な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を患者が投与することによって達成し得る。スプレー剤の場合、このことは、例えば、目盛り付きの噴霧スプレーポンプの手段によって達成し得る。
【０２０６】
本発明の化合物は、エアゾール投与（特に気道への投与で、鼻腔内投与が含まれる）用に製剤化してよい。該化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下の次数の小さな粒径を有する。そのような粒径は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、微粒子化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の好適なガスといった好適な推進剤とともに加圧パックにおいて提供される。エアゾール剤は、簡便には、レシチンのような界面活性剤も含有してよい。薬物の用量は、目盛り付きの栓によって制御し得る。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。この粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、（例えば、ゼラチンの）カプセル剤又はカートリッジ剤又はブリスターパック剤において単位剤形で提示されてよく、そこからその粉末は、吸入器の手段によって投与してよい。
【０２０７】
所望される場合、有効成分の持続又は制御放出投与に適合した腸溶コーティング剤とともに製剤を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達デバイスにおいて製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であるとき、そして治療レジメンへの患者コンプライアンスが不可欠であるとき、有利である。経皮送達系では、しばしば、化合物を皮膚接着性の固体支持体へ付ける。関心対象の化合物は、浸透エンハンサー、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、外科手術又は注射によって真皮下の層へ皮下挿入する。この真皮下のインプラントは、化合物を脂溶性の膜（例、シリコンゴム）又は生分解性ポリマー（例、ポリ乳酸）に被包化する。
【０２０８】
好適な製剤については、医薬担体、希釈剤、及び賦形剤と共に、「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」1995, E. W. Martin 監修、マック・パブリッシング・カンパニー（第19版）、ペンシルベニア州イーストンに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内で本製剤を修飾して、本発明の組成物を不安定にすることもその治療活性を損なうこともなく、特別な投与経路用に数多くの製剤を提供することができる。
【０２０９】
本発明の化合物を水や他の媒体により溶けやすくさせるための修飾は、例えば、当該技術分野の通常の技量内に十分にある、わずかな修飾（塩製剤化、エステル化、等）によって容易に達成することができる。また、患者における最大の有益効果のために本化合物の薬物動態を制御するために特別な化合物の投与経路と薬物投与法（dosage regimen）を修飾することも、当該技術分野の通常の技量内に十分にある。
【０２１０】
本明細書に使用する「治療有効量」という用語は、個体における疾患の症状を抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例において、個々の必要条件に応じて調整される。その投与量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状況、患者が治療されている他の医薬品、投与の経路及び形式、並びに、関与する医療従事者の選好性及び経験といった数多くの要因に依存して、広い限度内で変動し得る。経口投与では、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の１日投与量が単独療法において、及び／又は複合療法において適正であるべきである。好ましい１日投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間にあり、より好ましいのは、０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間にあり、そして最も好ましいのは、１日につき１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間にある。従って、７０ｋｇのヒトへの投与では、投与量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単一投与量として、又は分割投与量で、典型的には１日につき１回〜５回の投与量で投与することができる。一般的には、化合物の最適用量より少ない、より少量の投与量で治療を開始する。その後、個々の患者に最適な効果に達するまで、投与量をわずかな増分だけ増やしてゆく。当業者は、本明細書に記載の疾患を治療するにあたって、過度の実験なしに、そして自身の知識、経験と本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【０２１１】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形にある。そのような形態において、調製物は、適正量の有効成分を含有する単位用量へ細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得て、この包装品は、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のように、離散量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又は口内錠そのものであっても、上記のいずれの適正数が包装形態にあるものであってもよい。
【０２１２】
適応症と治療法
本発明で提供する新規ピロロピラジン誘導体は、ＪＡＫ３を選択的に阻害して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節して、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体であり、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫ３を選択的に阻害する。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＳＹＫを阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。この５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの７位にあるアミドリンカーは、式Ｉ及びＩ’の化合物に対して、ＪＡＫ及びＳｙｋキナーゼの阻害において、その位置に他の部分がある５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンと比べて、予想外の増加した効力をもたらす。さらに、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＪＡＫ２を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。同様に、本発明の化合物は、ＪＡＫ３とＪＡＫ１を阻害し得て、ここで好ましい化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であって、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。
【０２１３】
本出願は、その治療を必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、炎症又は自己免疫状態を治療するための方法を提供する。
本出願は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管系疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤より選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
【０２１４】
本出願は、その治療を必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、炎症状態を治療するための方法を提供する。
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
【０２１５】
本出願は、Ｔ細胞増殖性障害を阻害することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害するための方法を提供する。
本出願は、増殖性障害が癌である、上記の方法を提供する。
【０２１６】
本出願は、その治療を必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｂ細胞増殖性障害を治療するための方法を提供する。
本出願は、その治療を必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、狼瘡が含まれる免疫障害、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植由来の合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を治療するための方法を提供する。
【０２１７】
本出願は、血管化又は非血管化移植の急性同種移植片又は異種移植片拒絶と慢性同種移植片又は異種移植片拒絶が含まれるあらゆる形態の臓器拒絶を予防又は治療することを必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物を投与することを含んでなる、それらを予防又は治療するための方法を提供する。
【０２１８】
本出願は、ＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉ又はＩ’の化合物を投与することを含んでなる、ＪＡＫ３活性を阻害するための方法を提供する。
【０２１９】
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＪＡＫ３活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【０２２０】
本出願は、ＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す式Ｉ又はＩ’の化合物を投与することを含んでなる、ＳＹＫ活性を阻害するための方法を提供する。
【０２２１】
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
本出願は、該化合物がＳＹＫ活性の in vitro 生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。
【０２２２】
本出願は、その治療を必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物と組み合わせて抗炎症化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、炎症状態を治療するための方法を提供する。
【０２２３】
本出願は、その治療を必要とする患者へ式Ｉ又はＩ’の化合物と組み合わせて免疫抑制化合物の治療有効量を同時投与することを含んでなる、免疫障害を治療するための方法を提供する。
【０２２４】
以下の実施例は、本発明の範囲内にある化合物の製法と生物学的評価について例解する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
【実施例】
【０２２５】
略語
よく使用される略語には：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ又はＭＰ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ又はＭＳ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、重量ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＣｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭語：ノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（ｔｅｒｔ−）、及びｎｅｏ（ネオ）が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるとき、その通例の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney,「有機化学の命名法（Nomenclature in Organic Chemistry）」IUPAC (1979) ペルガモン・プレス、オックスフォード）。
【０２２６】
実施例１
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−アミド
【０２２７】
【化１４】
2013529204.tif 000084
【０２２８】
工程１
Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンメチルエステル（２．０３ｇ，１０．０ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ０℃でアリルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ，３５ｍＬ，３５．０ミリモル）をゆっくり加えた。生じる白色のスラリーを０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃へ冷やして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させてからＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、粘稠な無色のオイルを得た。このオイルをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かして、グラブス（Grubbs）第二世代触媒（０．１７ｇ，０．２ミリモル）を加えた。この栗色の反応混合物を還流で一晩加熱した。追加量の触媒（０．０８５ｇ，０．１ミリモル）を加えて、加熱を６時間続けた。この反応混合物を濃縮してＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．４６ｇ（６４％）の［（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシシクロペント−３−エニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡褐色のオイルとして得た。
【０２２９】
工程２
［（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシシクロペント−３−エニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６２ｇ，２．７ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液へ１０％  Ｐｄ担持カーボン（６５ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２（１気圧）の雰囲気下に一晩撹拌してからＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮してＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３３６ｍｇの［（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色のオイルとして得た。
【０２３０】
工程３
上記のオイルをＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶かして、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して、２１８ｍｇ（５０％）の１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩を吸湿性の白色固形物として得た。
【０２３１】
工程４
フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１２０ｍｇ，０．３６ミリモル）、１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩（７０ｍｇ，０．４３ミリモル）、ＥＤＣ（７７ｍｇ，０．４０ミリモル）、及びＨＯＢｔ（５４ｍｇ，０．４０ミリモル）を合わせた。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）に続いてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１６ｍＬ，０．９０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌してからＨ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３ｘ）で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、１５３ｍｇ（９６％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−アミドを薄黄色のフォームとして得た。
【０２３２】
工程５
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−アミド（１５３ｍｇ，０．３４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液へＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３時間撹拌してから濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かして、エチレンジアミン（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌してから濃縮した。残渣を１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで摩砕した。生じる白色の固形物を濾過によって採取して、７３ｍｇ（６８％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−アミドを得た。MS: (M+H)+ = 315; mp = 287.0-290.0。
【０２３３】
実施例２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−アミド
【０２３４】
【化１５】
2013529204.tif 000085
【０２３５】
工程１においてＢｏｃ−Ｄ−アラニンメチルエステルにＢｏｃ−Ｌ−アラニンメチルエステルを代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 315; mp 292.0-294.0。
【０２３６】
実施例３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル）−アミド
【０２３７】
【化１６】
2013529204.tif 000086
【０２３８】
１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に（Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピルアミンを代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 287; mp > 300。
【０２３９】
実施例４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０２４０】
【化１７】
2013529204.tif 000087
【０２４１】
工程１
３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピオン酸（２．５ｇ，１６．０ミリモル）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液へＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３４ｇ，２４ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（４．９ｍＬ，４５ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．４５ｇ，１６ミリモル）を加えた。この混合物を５分間激しく撹拌してから、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．２２ｇ，２７．２ミリモル）を１分量で加えた。この混合物を７２時間撹拌した。この粗製物を４％  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）に取って、分液漏斗へ移した。ジクロロメタン相を採取して、等量の５％重炭酸ナトリウム水溶液に次いで塩水溶液で連続的に洗浄した。水相を塩化メチレン（２Ｘ８０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して、容量をロータリーエバポレータで注意深く減らした。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の粗製の残渣をシリカのショートプラグに通して濾過し、溶媒を部分真空下に注意深く除去して、所望の生成物（２．２５ｇ）を淡黄色のオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。
【０２４２】
工程２
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド（１．２５ｇ，６．３ミリモル）の冷たい（氷浴、０℃）溶液へアルゴン（バルーン）下にメチルマグネシウムブロミドのエーテル中３Ｍ溶液（４．２ｍｌ，１２．６ミリモル）をゆっくりした滴下により加えた。この材料を一晩撹拌して周囲温度としてから、塩化アンモニウムの飽和溶液（１５ｍＬ）の添加により反応停止させた。水（２０ｍＬ）とエーテル（２５ｍＬ）を加えて、この材料を分液漏斗中で振り混ぜた。エーテル相を採取して、塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。水相をエーテル（２Ｘ２５ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。溶媒を注意深い蒸留によって除去した。残渣を乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に取って、溶媒を蒸留除去した（もう１回繰り返した）。澄明な可動性のオイル（６ミリモルと仮定）を入手して、これを分子篩いで乾燥させて、次の工程に直接使用した。
【０２４３】
工程３
チタン（ＩＶ）エトキシド（１．０６ｍＬ，５．１ミリモル）及び（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３０３ｍｇ，２．５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の混合物へアルゴン雰囲気下に４，４，４−トリフルオロ−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン（工程２からの材料の１／２、３ミリモルと仮定）を加えた。この材料を７５℃まで１８時間加熱した。この混合物を−４５℃へ冷やして、Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ，８ｍＬ，８ミリモル）を滴下により加えた。−４５℃で５分後、冷却浴を外して、この材料を３時間撹拌した。この混合物を氷浴中で冷やして、泡立ちが止むまで、メタノールを滴下した。この材料を激しく撹拌して塩水（１０ｍＬ）を加えると、固体懸濁液が得られた。これをＣｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過し、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を採取して、等量の塩水で洗浄した。水相を酢酸エチル（２Ｘ３０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。この残渣を２５〜７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるフラッシュシリカ（３０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド（７０ｍｇ）を白色の結晶性固形物として得た。
【０２４４】
工程４
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド（７０ｍｇ，０．２７ミリモル）を塩酸の３０％エタノール溶液（１ｍＬ）に溶かして、蓋をした溶液を２時間撹拌した。揮発物質を蒸発させて、残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に取った。溶媒を再び蒸発させて、この材料を高真空下に３０分間置いて（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１，２，２−トリメチルプロピルアミン塩酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２４５】
工程５
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド。１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１，２，２−トリメチルプロピルアミン塩酸塩を代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 341; mp > 300。
【０２４６】
実施例５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０２４７】
【化１８】
2013529204.tif 000088
【０２４８】
工程１
丸底フラスコ中で、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノイソ酪酸（１．２０ｇ，５．９０ミリモル）をジクロロメタン（２２ｍＬ）とＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に溶かした。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ，５．０ｍＬ，１０．０ミリモル）を滴下して、この反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物を少量の酢酸で反応停止させて、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かして、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、１．３ｇ（９９％）のＮ−Ｂｏｃ−アミノイソ酪酸メチルエステルを灰白色の固形物として得た。
【０２４９】
工程２
Ｎ−Ｂｏｃ−アミノイソ酪酸メチルエステル（０．６０ｇ，２．７６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ０℃でメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ，３．６ｍＬ，１０．８ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で５時間撹拌した。この反応物を０℃へ再び冷やして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させてから、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を水と塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる２４ｇ  ＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製して、０．４１ｇ（６８％）の（２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。
【０２５０】
工程３
丸底フラスコ中で、（２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．４６ミリモル）をＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ，３．０ミリモル）に溶かした。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌してから室温へ冷やして濃縮して、７０ｍｇ（９９％）の３−アミノ−２，３−ジメチル−ブタン−２−オール塩酸塩を灰白色の固形物として得た。
【０２５１】
工程４
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチル−プロピル）−アミド。１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に３−アミノ−２，３−ジメチル−ブタン−２−オール塩酸塩を代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 303; mp = 270.0-273.0。
【０２５２】
実施例６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド
【０２５３】
【化１９】
2013529204.tif 000089
【０２５４】
工程１
フラスコ中で、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミド（２．００ｇ，１６．５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）に溶かした。アセトアルデヒド（６．７０ｍＬ，１１９ミリモル）、ＭｇＳＯ４（４．７９ｇ，３９．８ミリモル）、及びピリジニウムトシラート（１００ｍｇ，０．３９８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過して濃縮して２．４８ｇの２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（Ｅ）−エチリデンアミドを茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２５５】
工程２
フラスコ中で、イソブチロニトリル（０．９１ｍＬ，１０．２ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かして、−７８℃で冷やした。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１１．２ｍＬ，１１．２ミリモル）を加えて、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（Ｅ）−エチリデンアミド（１．００ｇ，６．８ミリモル）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で２時間、そして０℃で２時間撹拌してからそのまま室温へ一晩温めた。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７１４ｍｇ（４９％）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミドを黄色の粘稠なオイルとして得た。
【０２５６】
工程３
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド（７１４ｍｇ，３．３０ミリモル）を０．７０Ｍ  ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）に溶かして、室温で２時間撹拌した。濃縮によって、５２５ｍｇの３−アミノ−２，２−ジメチル−ブチロニトリル塩酸塩を薄褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２５７】
工程４
フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２００ｍｇ，０．６０ミリモル）、３−アミノ−２，２−ジメチル−ブチロニトリル塩酸塩（２２３ｍｇ，１．５０ミリモル）、ＥＤＣ（２６４ｍｇ，１．３８ミリモル）、及びＨＯＢｔ（１８６ｍｇ，１．３８ミリモル）を合わせた。ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に続いてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．３３ｍＬ，１．９２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製してから、エナンチオマーを分取用キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ，ヘキサン／ＥｔＯＨ）によって分離させて、６３ｍｇ（２４％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミドを無色の粘稠なオイルとして、そして６７ｍｇ（２６％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミドを無色の粘稠なオイルとして得た。
【０２５８】
工程５
フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド（６３ｍｇ，０．１４６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶かして、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌して濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）に溶かしてからエチレンジアミン（０．５０ｍＬ，７．４８ミリモル）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３２．５ｍｇ（７５％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミドを白色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 298。
【０２５９】
実施例７．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド
【０２６０】
【化２０】
2013529204.tif 000090
【０２６１】
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミドに２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミドを代用して、実施例６、工程５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 298。
【０２６２】
実施例８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−シアノ−シクロペンチル）−エチル］−アミド及び２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−シアノ−シクロペンチル）−エチル］−アミド
【０２６３】
【化２１】
2013529204.tif 000091
【０２６４】
イソブチロニトリルにシクロペンタンカルボニトリルを代用して、実施例６に概説した手順に従って製造した。工程４での分取用キラルＨＰＬＣによってエナンチオマーを分離させた。（Ｓ）−エナンチオマー MS: (M+H)+ = 324; mp 220.0-223.0。（Ｒ）−エナンチオマー MS: (M+H)+ = 324; mp 220.0-223.0。
【０２６５】
実施例９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−シアノ−シクロヘキシル）−エチル］−アミド及び２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−シアノ−シクロヘキシル）−エチル］−アミド
【０２６６】
【化２２】
2013529204.tif 000092
【０２６７】
イソブチロニトリルにシクロヘキサンカルボニトリルを代用して、実施例６に概説した手順に従って製造した。工程４での分取用キラルＨＰＬＣによってエナンチオマーを分離させた。（Ｓ）−エナンチオマー MS: (M+H)+ = 338。（Ｒ）−エナンチオマー MS: (M+H)+ = 338。
【０２６８】
実施例１０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド
【０２６９】
【化２３】
2013529204.tif 000093
【０２７０】
工程１
テトラヒドロピラン−４−カルバルデヒド（５．００ｇ，４３．８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液へ０℃でメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ，１８．９ｍＬ，５６．９ミリモル）を滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この混合物を５０％飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させて、４．３４ｇの１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−エタノールを無色のオイルとして得た。
【０２７１】
工程２
工程１からのオイルをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かして、トリエチルアミン（９．８ｍＬ，７０ミリモル）を加えた。この混合物を０℃へ冷やして、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（４．０７ｍＬ，５２．６ミリモル）を滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏで反応停止させて、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を１Ｍ  ＨＣｌ、５０％飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮａＣｌで洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させて、６．３８ｇ（７０％）のメタンスルホン酸１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルエステルを無色のオイルとして得た。
【０２７２】
工程３
メタンスルホン酸１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルエステル（１．０ｇ，４．８０ミリモル）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液へアジ化ナトリウム（６２４ｍｇ，９．６０ミリモル）を加えて、この混合物を７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やしてＨ２Ｏを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出してから、合わせた有機物を飽和ＬｉＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて蒸発させて、０．７７ｇの４−（１−アジド−エチル）−テトラヒドロ−ピランを薄黄色のオイルとして得た。
【０２７３】
工程４
工程３からのオイルをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かして、１０％  Ｐｄ担持カーボン（４０ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２（１気圧）の雰囲気下に１．５時間撹拌してから濾過して蒸発させて、４１２ｍｇ（６６％）の１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−エチルアミンを薄黄色のオイルとして得た。
【０２７４】
工程５
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド。２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、そして１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−エチルアミンを代用して、実施例１、工程４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 315; mp 260.0-262.0。
【０２７５】
実施例１１．
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０２７６】
【化２４】
2013529204.tif 000094
【０２７７】
工程１
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２．０ｇ，５．３９ミリモル）を３６ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ，１６．２ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（１．９ｇ，５．９３ミリモル）、及び３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（０．５６ｇ，５．３９ミリモル）を加えて、この反応混合物を１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルでもう１回抽出して、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２．０ｇ（８１％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを得た。
【０２７８】
工程２
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−アミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを代用して、実施例１、工程５に概説した手順に従って、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 328; mp = 248.0-250.0。
【０２７９】
実施例１２
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−メタンスルホニル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０２８０】
【化２５】
2013529204.tif 000095
【０２８１】
工程１
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２．０ｇ，５．３９ミリモル）を３６ｍＬのアセトニトリルに懸濁させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ，１６．２ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（１．９ｇ，５．９３ミリモル）、及び３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール（０．５６ｇ，５．３９ミリモル）を加えて、この反応混合物を１．５時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルでもう１回抽出して、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２．０ｇ（８１％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを得た。
【０２８２】
工程２
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（０．４７ｇ，１．０２ミリモル）を４．９ｍＬのトルエンと０．２５ｍＬの水に溶かした。この溶液をアルゴンガスでパージして、酢酸パラジウム（１２ｍｇ，０．０５ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（２９ｍｇ，０．１０２ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（０．１１４ｇ，１．３３ミリモル）、及び三塩基性リン酸カリウム（０．７６ｇ，３．５７ミリモル）を加えた。この反応物を１００℃で１６時間撹拌してから室温へ冷やした。重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．３４ｇ（７９％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを得た。
【０２８３】
工程３
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（０．３４ｇ，０．８１ミリモル）を４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かして、氷浴中で冷やした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．２ミリモル）を加えて、塩化メタンスルホニル（０．０７６ｍＬ，０．９７ミリモル）のゆっくりした添加を続けた。この反応混合物を１６時間にわたり室温へ温めた。酢酸エチルと塩酸水溶液を加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて、０．３８ｇのメタンスルホン酸３−｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピルエステルを得た。
【０２８４】
工程４
メタンスルホン酸３−｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピルエステル（０．２８ｇ，０．５６ミリモル）を８ｍＬのＤＭＦに溶かした。ナトリウムチオメトキシド（１５７ｍｇ，２．２４ミリモル）を加えて、この反応容器を密封して、マイクロ波反応器において１００℃で３０分間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加えて、層を分離させた。水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出して、合わせた有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、９４ｍｇ（３７％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−３−メチルスルファニル−プロピル）−アミドを得た。
【０２８５】
工程５
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−３−メチルスルファニル−プロピル）−アミド（１０２ｍｇ，０．２２６ミリモル）を０．９ｍＬのＴＨＦに溶かした。０．９ｍＬのＨ２Ｏに溶かしたオキソン（０．４１８ｇ，０．６８２ミリモル）の溶液をゆっくり加えて、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物へ酢酸エチルと水を加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、８０ｍｇ（７３％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−メタンスルホニル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを得た。
【０２８６】
工程６
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−メタンスルホニル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド。２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−アミドに２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−メタンスルホニル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを代用して、実施例１、工程５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ 351, mp = 206.0-208.0。
【０２８７】
実施例１３．
２−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０２８８】
【化２６】
2013529204.tif 000096
【０２８９】
工程１
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（０．１５ｇ，０．３３ミリモル）を３．３ｍＬのジメチルスルホキシドに溶かしてから、アルゴンガスでパージした。炭酸カリウム（０．１１３ｇ，０．８２ミリモル）、３，３−ジメチルピロリジン（０．１６ｇ，１．６４ミリモル）、ＤＬ−プロリン（１１ｍｇ，０．０９８ミリモル）、そして次いでヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ，０．０４９ミリモル）を加えた。この反応物を密封して、１００℃の油浴中で１６時間撹拌した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、有機層を酢酸エチルでもう１回抽出した。次いで、合わせた有機層を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、１３０ｍｇ（８３％）の２−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを得た。(M+H)+ = 476。
【０２９０】
工程２
２−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（０．１３ｇ，０．２７ミリモル）を１．３ｍＬのメタノールに溶かした。次いで、１．７ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌ水溶液をゆっくり加えてから、この反応物をヒートブロックにおいて９０℃で３０分間撹拌した。この反応物を冷やし、重炭酸ナトリウム溶液を加えてから、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。生じる残渣を１０ｍＬのエタノールに再び溶かして、酢酸ナトリウム（０．７３ｇ，５．４ミリモル）を加えた。この反応物を６０℃で１６時間撹拌した。冷却後、水を加えて、この溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、５１ｍｇ（５４％）の２−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを得た。MS: (M+H)+ = 346; mp = 223.0-225.0；元素分析：計算値 C 69.59, H 7.88, N 20.27，実測値 C 69.22, H 7.70, N 20.07。
【０２９１】
実施例１４．
２−ジメチルアミノ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０２９２】
【化２７】
2013529204.tif 000097
【０２９３】
３，３−ジメチルピロリジンにジメチルアミン塩酸塩を代用して、実施例１３に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 292; mp = 222.0-224.0。
実施例１５．
２−ピロリジン−１−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０２９４】
【化２８】
2013529204.tif 000098
【０２９５】
３，３−ジメチルピロリジンにピロリジンを代用して、実施例１３に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 318; mp = 220.0-222.0。
実施例１６．
２−フェニルアミノ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０２９６】
【化２９】
2013529204.tif 000099
【０２９７】
３，３−ジメチルピロリジンにアニリンを代用して、実施例１３に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 340; mp = 280.0-282.0。
実施例１７．
２−（メチルカルバモイルメチル−アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０２９８】
【化３０】
2013529204.tif 000100
【０２９９】
工程１
３，３−ジメチルピロリジンに２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミドを代用して、実施例１３、工程１に概説した手順に従って、２−（メチルカルバモイルメチル−アミノ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。
【０３００】
工程２
２−（メチルカルバモイルメチル−アミノ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（９０ｍｇ，０．１９３ミリモル）を２ｍＬのＴＨＦ中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムに溶かした。この溶液を６０℃で２４時間撹拌した。この反応物を冷やした後で、重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この反応物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アンモニア／メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、１５ｍｇ（２１％）の２−（メチルカルバモイルメチル−アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを得た。MS: (M+H)+ = 335; mp = 270.0-275.0。
【０３０１】
実施例１８．
２−トリフルオロメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３０２】
【化３１】
2013529204.tif 000101
【０３０３】
工程１
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（０．５ｇ，１．０８ミリモル）を５ｍＬのジクロロメタンに溶かした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ，８．７ミリモル）を加えて、この反応物を氷浴中で冷やした。塩化２−トリメチルシリルエトキシメチル（０．３９ｍｌ，２．１８ミリモル）をゆっくり加えて、この反応物を室温で１６時間撹拌した。希ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．６ｇ（９３％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［２，２−ジメチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−プロピル］−アミドを得た。
【０３０４】
工程２
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［２，２−ジメチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−プロピル］−アミド（０．１８ｇ，０．３０６ミリモル）を０．６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに溶かした。この溶液をアルゴンガスでパージしてから、氷浴中で冷やした。銅（１１６ｍｇ，１．８３ミリモル）とジブロモジフルオロメタン（０．１１３ｍｌ，１．２２ミリモル）を加えて、この反応容器を密封して、１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、この反応物へ重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、４１ｍｇ（２３％）の２−トリフルオロメチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［２，２−ジメチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−プロピル］−アミドを得た。(M+H)+ = 577。
【０３０５】
工程３
２−トリフルオロメチル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［２，２−ジメチル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−プロピル］−アミド（４１ｍｇ，０．０７１ミリモル）を０．４ｍＬのメタノールに溶かした。次いで、０．５ｍＬの６Ｍ  ＨＣｌ水溶液をゆっくり加えて、この反応物をヒートブロックにおいて９０℃で４５分間撹拌した。この反応物を冷やし、重炭酸ナトリウム溶液を加えてから、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、１５．７ｍｇ（７０％）の２−トリフルオロメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを得た。MS: (M+H)+ = 317; mp = 221.0-223.0。
【０３０６】
実施例１９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【０３０７】
【化３２】
2013529204.tif 000102
【０３０８】
工程１において３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オールに２−メトキシ−２−メチルプロピルアミンを代用して、実施例１２、工程１〜２及び６に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 289; mp = 259.0-262.0。
【０３０９】
実施例２０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３１０】
【化３３】
2013529204.tif 000103
【０３１１】
１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に２，２−ジメチル−３−メトキシプロピルアミンを代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。(M+H)+ = 303; mp = 230.0-232.0。
【０３１２】
実施例２１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸ジシクロプロピルメチル−アミド
【０３１３】
【化３４】
2013529204.tif 000104
【０３１４】
工程１において３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オールにジシクロプロピルメチルアミン塩酸塩を代用して、実施例１２、工程１〜２及び６に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 297; mp = 224.0-226.0。
【０３１５】
実施例２２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メトキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３１６】
【化３５】
2013529204.tif 000105
【０３１７】
工程１
Ｒ−ｔｅｒｔ−ロイシノール（０．２３ｇ，１．９６ミリモル）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．８５ｇ，３．９ミリモル）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶かして、３日間撹拌した。次いで、ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルを加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．３８ｇ（８８％）の（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３１８】
工程２
（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ，１．７４ミリモル）を１７ｍＬのアセトニトリルとヨードメタン（１．６ｍｌ，２６．１ミリモル）に溶かしてから、酸化銀（０．６５ｇ，２．７８ミリモル；Org. Syn. Coll. Vol. VII, p. 386 にあるように製造）を加えた。この反応フラスコを覆って光を遮って、この反応物を還流で２４時間加熱した。さらなるヨードメタン（６．４ｍｌ）及び酸化銀（０．６５ｇ）を少量ずつ加えて、この反応が標準的な逆相ＬＣ／ＭＳによって完了していると判定されるまで、さらなる加熱を続けた。この反応混合物を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルで濯いだ。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．２８ｇ（６９％）の（（Ｒ）−１−メトキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３１９】
工程３
（（Ｒ）−１−メトキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２８ｇ，１．２ミリモル）を６ｍＬのジクロロメタンに溶かしてから、氷浴中で冷やした。４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えて、この反応物を室温まで撹拌した。この反応溶液を蒸発させて（Ｒ）−１−メトキシメチル−２，２−ジメチル−プロピルアミン・トリフルオロ酢酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３２０】
工程４
１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に（Ｒ）−１−メトキシメチル−２，２−ジメチル−プロピルアミン・トリフルオロ酢酸塩を代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−メトキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 317; mp = 265.0-270.0。
【０３２１】
実施例２３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−メトキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３２２】
【化３６】
2013529204.tif 000106
【０３２３】
Ｒ−ｔｅｒｔ−ロイシノールにＳ−ｔｅｒｔ−ロイシノールを代用して、実施例２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 317; mp = 268.0-270.0。
実施例２４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロヘキシル−プロピル）−アミド
【０３２４】
【化３７】
2013529204.tif 000107
【０３２５】
工程１
２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５．０ｇ，４１．２ミリモル）、シクロヘキサンカルボキサルデヒド（９．９ｍｌ，８２．５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．５２ｇ，２．０６ミリモル）、及び２５ｇの硫酸マグネシウムをフラスコ中で７０ｍＬのジクロロメタンと合わせた。この反応混合物を１６時間撹拌してから珪藻土に通して濾過した。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、７．７９ｇ（８７％）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−シクロヘキシル−メチリデンアミドを得た。
【０３２６】
工程２
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−シクロヘキシル−メチリデンアミド（０．５ｇ，２．３ミリモル）を１２ｍＬのジエチルエーテルに溶かした。この反応溶液を−４０℃へ冷やして、エチルマグネシウムブロミド（エーテル中３Ｍ，１．５ｍｌ，４．５ミリモル）を滴下して、この反応物を２５℃まで撹拌した。塩化アンモニウム溶液と、次いで酢酸エチルを加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、０．４５ｇ（８５％）の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１−シクロヘキシル−プロピル）−アミドを得た。
【０３２７】
工程３
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１−シクロヘキシル−プロピル）−アミド（０．４５ｇ，１．９５ミリモル）を１ｍＬのメタノールに溶かして、１ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。この反応溶液を３０分間撹拌した。この溶液へジエチルエーテルを加えて、この反応溶媒を一部蒸発させると、沈殿の生成を生じた。この固形物を濾過し、ヘキサンで濯いで乾燥させて、２００ｍｇ（５７％）の１−シクロヘキシル−プロピル−アミン塩酸塩を得た。
【０３２８】
工程４
１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に１−シクロヘキシル−プロピルアミン塩酸塩を代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロヘキシル−プロピル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 327; mp = 208.0-210.0；元素分析：計算値 C 69.91, H 8.03, N 17.16, 実測値 C 69.57, H 7.96, N 16.97。
【０３２９】
実施例２５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（シクロヘキシル−シクロプロピル−メチル）−アミド
【０３３０】
【化３８】
2013529204.tif 000108
【０３３１】
工程２においてエチルマグネシウムブロミドにシクロプロピルマグネシウムブロミドを代用して、実施例２４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 339; mp = 174.0-176.0; 元素分析：計算値 C 70.98, H 7.74, N 16.55, 実測値 C 70.68, H 7.54, N 16.46。
【０３３２】
実施例２６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シアノメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３３３】
【化３９】
2013529204.tif 000109
【０３３４】
工程１
（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２２、工程１；０．１５７ｇ，７．２ミリモル）を２ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした。トリエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．９３５ミリモル）を加えて、この反応物を氷浴中で冷やした。塩化メタンスルホニル（０．０７３ｍｌ，０．９３５ミリモル）をゆっくり加えて、この反応物を２５℃まで１６時間にわたり撹拌した。ジクロロメタンと水を加えて、層を分離させた。水層をジクロロメタンでもう１回抽出してから、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、０．２１ｇ（８３％）のメタンスルホン酸（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチルエステルを入手した。
【０３３５】
工程２
メタンスルホン酸（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチルエステル（０．２１ｇ，０．７１ミリモル）を２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。砕いたシアン化ナトリウム（１０４ｍｇ，２．１３ミリモル）を加えて、この混合物を３５℃で４日間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．１ｇ（６２％）の（（Ｓ）−１−シアノメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３３６】
工程３
（（Ｓ）−１−シアノメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ，０．４４ミリモル）を氷浴中で冷やして、冷たい１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを加えて、このエステルを溶かした。１時間後、この反応溶液を注意深く蒸発させて（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタンニトリル塩酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３３７】
工程４
１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に（Ｓ）−３−アミノ−４，４−ジメチル−ペンタンニトリル塩酸塩を代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シアノメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 312; mp = 258.0-260.0。
【０３３８】
実施例２７．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シアノメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３３９】
【化４０】
2013529204.tif 000110
【０３４０】
（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを代用して、実施例２６に概説した手順に従って製造した。(M+H)+ = 312; mp = 259.0-261.0。
【０３４１】
実施例２８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−トリフルオロメチル−プロピル）−アミド
【０３４２】
【化４１】
2013529204.tif 000111
【０３４３】
工程１
３，３，３−トリフルオロアラニン酸メチル塩酸塩（１．０ｇ，５．１６ミリモル）を２６ｍＬのジクロロメタンに溶かした。トリエチルアミン（０．７２ｍｌ，５．１６ミリモル）を加えて、この反応物を氷浴中で冷やした。二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ，１０．３ミリモル）をゆっくり加えて、この反応物を１８時間撹拌した。酢酸エチルと塩化アンモニウム溶液を加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた．蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０３４４】
工程２
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸メチルエステル（０．１６ｇ，，０．５５ミリモル）を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶かしてから、氷浴中で冷やした。この溶液へ塩化メチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ，０．７３ｍｌ，２．１８ミリモル）を滴下してから、１６時間撹拌した。この反応物へ塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルを加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルでもう１回抽出して、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥と蒸発によって、０．１１ｇの（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−トリフルオロメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０３４５】
工程３
（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−トリフルオロメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１ｇ，０．４３ミリモル）を氷浴中で冷やして、冷たい１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを加えて、このエステルを溶かした。１時間後、この反応溶液を注意深く蒸発させて３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３４６】
工程４
１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩を代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−トリフルオロメチル−プロピル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 343; mp = 258.0-260.0。
【０３４７】
実施例２９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【０３４８】
【化４２】
2013529204.tif 000112
【０３４９】
工程１
（Ｓ）−アミノ−シクロヘキシル−酢酸・塩酸塩（１．０ｇ，５．１６ミリモル）を１７ｍＬの（２：１）１，４−ジオキサン：水に溶かして、氷浴中で冷やした。この反応溶液へ水酸化ナトリウム溶液（１０．４ｍＬの１Ｍ水溶液）に続いて固体の重炭酸ナトリウム（０．４３ｇ，５．１６ミリモル）をゆっくり加えた。二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．６８ｇ，７．７４ミリモル）を加えて、この反応混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を一部蒸発させてから、酢酸エチルと水に取って、重硫酸カリウム溶液でｐＨ２へ酸性化した。層を分離させて、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて、１．５２ｇの粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸とした。
【０３５０】
工程２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸（１．５２ｇ，５．１６ミリモル）を３９ｍＬのトルエンと１１ｍＬのメタノールに溶かした。トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ，１２．９ｍｌ，２５．８ミリモル）をゆっくり加えて、この反応混合物を１６時間撹拌した．この反応物を蒸発させて固形物として、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１．２６ｇ（７９％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸メチルエステルを得た。
【０３５１】
工程３
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸メチルエステルに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸メチルエステルを代用して、実施例２８、工程２〜４に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 357; mp = 251.0-253.0。
【０３５２】
実施例３０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−シアノ−シクロプロピル−エチル）−アミド
【０３５３】
【化４３】
2013529204.tif 000113
【０３５４】
工程１
２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドに（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを代用して、そしてシクロヘキサンカルボキサルデヒドにシクロプロパンカルバルデヒドを代用して、実施例２４、工程１のように（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミドを製造した。
【０３５５】
工程２
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド（０．３ｇ，１．７３ミリモル）を１７ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした。フェノール酸テトラブチルアンモニウム（０．５８ｇ，１．７３ミリモル、Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003, 76(11), 2191 にあるように製造）を加えて、この反応溶液をドライアイス／アセトン浴で冷やした。トリメチルシリルアセトニトリル（０．３５６ｍｌ，２．６ミリモル）を滴下して、この反応物をその浴中で２時間撹拌した。この反応溶液へ塩化アンモニウム溶液をほぼ０℃で加えた。酢酸エチルとさらに水を加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．１４ｇ（３８％）の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０３５６】
工程３
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１−シクロヘキシル−プロピル）−アミドに（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを代用して、実施例２４、工程３〜４のように２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−シアノ−シクロプロピル−エチル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 296; [α]D = -23。
【０３５７】
実施例３１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピル−エチル）−アミド
【０３５８】
【化４４】
2013529204.tif 000114
【０３５９】
（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに（Ｓ）−（−）−ｔ−ブチルスルフィンアミドを代用して、実施例３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 296; [α]D = 23.7; mp = 230.0-232.0。
【０３６０】
実施例３２．
【０３６１】
【化４５】
2013529204.tif 000115
【０３６２】
工程１
Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンメチルエステル（５．００ｇ，２４．６ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へ０℃でメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ，２８．７ｍＬ，８６．１ミリモル）をゆっくり加えた。生じる白色のスラリーを０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、４．９３ｇ（９９％）の（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の粘稠なオイルとして得た。
【０３６３】
工程２
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９３ｇ，２４．２ミリモル）を１．０Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に溶かして、５０℃で４時間撹拌した。濃縮によって、４．０１ｇの（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩を薄褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３６４】
工程３
フラスコ中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３．２５ｇ，８．７４ミリモル）、（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩（３．０５ｇ，２１．９ミリモル）、ＥＤＣ（３．８５ｇ，２０．１ミリモル）、及びＨＯＢｔ（２．７２ｇ，２０．１ミリモル）を合わせた。次いで、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に続いてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４．８７ｍＬ，２８．０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２．４０ｇ（６０％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドを黄色の固形物として得た。
【０３６５】
工程４
圧力管中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド（１２０ｍｇ，０．２６ミリモル）と１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（７０ｍｇ，０．３２ミリモル）をＤＭＥ（２．０ｍＬ）に溶かした。Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．０Ｍ，０．３９ｍＬ，０．７８ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ，０．０１３ミリモル）を加えて、この混合物をＮ２の穏やかな流れで１５分間脱気した。次いでこの管を密封して、９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、Ｈ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１１１ｍｇ（９０％）の２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）アミドを薄黄色のフォームとして得た。
【０３６６】
工程５
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドのＣＨ２Ｃｌ２（２．２５ｍＬ）溶液へＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２．５時間撹拌して濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３．７５ｍＬ）に溶かし、エチレンジアミン（０．７５ｍＬ，１１．２ミリモル）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、５９ｍｇ（７４％）の２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドを薄黄色の粉末として得た。MS: 343 (M+H)+; mp = 270.0-272.0。
【０３６７】
実施例３３．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３６８】
【化４６】
2013529204.tif 000116
【０３６９】
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを代用して、実施例３２、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 329; mp 285.0-288.0。
【０３７０】
実施例３４．
２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３７１】
【化４７】
2013529204.tif 000117
【０３７２】
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルにチオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステルを代用して、実施例３２、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 331; mp 272.0-275.0。
【０３７３】
実施例３５．
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３７４】
【化４８】
2013529204.tif 000118
【０３７５】
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルボロン酸ピナコールエステルを代用して、実施例３２、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 331。
【０３７６】
実施例３６．
２−チアゾール−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３７７】
【化４９】
2013529204.tif 000119
【０３７８】
工程１
圧力管中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド（１２０ｍｇ，０．２６ミリモル）と２−トリブチルスタンニルチアゾール（０．１０ｍＬ，０．３２ミリモル）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５．２ｍｇ，０．０１３ミリモル）とヨウ化銅（Ｉ）（１０．０ｍｇ，０．０５２ミリモル）を加えてこの管を密封して、８０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を冷やして濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１２５ｍｇの２−チアゾール−２−イル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドを茶褐色の粘稠なオイルとして得た。
【０３７９】
工程２
２−チアゾール−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド。２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドに２−チアゾール−２−イル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドを代用して、実施例３２、工程５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 332。
【０３８０】
実施例３７．
２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３８１】
【化５０】
2013529204.tif 000120
【０３８２】
２−トリブチルスタンニルチアゾールに２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを代用して、実施例３６に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 326。
実施例３８．
２−シアノ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３８３】
【化５１】
2013529204.tif 000121
【０３８４】
工程１
マイクロ波管中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド（２５０ｍｇ，０．５５ミリモル）、シアン化亜鉛（９７ｍｇ，０．８２ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９１ｍｇ，０．１６５ミリモル）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に合わせて、１４０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を蒸発させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって直接精製して、１８６ｍｇ（８４％）の２−シアノ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドを黄色のペーストとして得た。
【０３８５】
工程２
２−シアノ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド。２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドに２−シアノ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドを代用して、実施例３２、工程５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 274。
【０３８６】
実施例３９．
２−シクロペント−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３８７】
【化５２】
2013529204.tif 000122
【０３８８】
工程３において（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩に（Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩（Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 671）を代用して、そして工程４において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルにシクロペンテン−１−イルボロン酸を代用して、実施例３２、工程３〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 315。
【０３８９】
実施例４０．
２−シクロペンチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３９０】
【化５３】
2013529204.tif 000123
【０３９１】
２−シクロペント−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド（実施例３９）より、４０ｐｓｉの水素雰囲気下の１０％パラジウム担持カーボンで２４時間の処理によって製造した。この反応混合物をセライトとＷｈａｔｍａｎシリンジフィルターに通して濾過して、生成物を酢酸エチルでの摩砕によって精製した。MS: (M+H)+ = 317。
【０３９２】
実施例４１．
２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３９３】
【化５４】
2013529204.tif 000124
【０３９４】
工程３において（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩に（Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩（Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 671）を代用して、そして工程４において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを代用して、実施例３２、工程３〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 289。
【０３９５】
実施例４２．
２−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３９６】
【化５５】
2013529204.tif 000125
【０３９７】
２−イソプロペニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド（実施例４１）より、４０ｐｓｉの水素雰囲気下の１０％パラジウム担持カーボンで一晩の処理によって製造した。この反応混合物をセライトとＷｈａｔｍａｎシリンジフィルターに通して濾過して、生成物を酢酸エチルからの結晶化によって精製した。MS: (M+H)+ = 291。
【０３９８】
実施例４３．
２−シクロヘクス−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０３９９】
【化５６】
2013529204.tif 000126
【０４００】
工程３において（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩に（Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩（Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 671）を代用して、そして工程４において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルにシクロヘキセン−１−イルボロン酸を代用して、実施例３２、工程３〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 329。
【０４０１】
実施例４４．
２−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０４０２】
【化５７】
2013529204.tif 000127
【０４０３】
２−シクロヘクス−１−エニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドより、５０ｐｓｉの水素雰囲気下の１０％パラジウム担持カーボンで４８時間の処理によって製造した。この反応混合物をセライトとＷｈａｔｍａｎシリンジフィルターに通して濾過して、生成物を酢酸エチルからの結晶化によって精製した。MS: (M+H)+ = 331。
【０４０４】
実施例４５．
２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０４０５】
【化５８】
2013529204.tif 000128
【０４０６】
工程３において（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩に（Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩（Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 671）を代用して、そして工程４において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに４，４，５，５−テトラメチル−２−チオフェン−２−イル−［１，３，２］ジオキサボロランを代用して、実施例３２、工程３〜５に概説した手順に従って製造した。工程４で使用した触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２であって、溶媒はトルエンであった。MS: (M+H)+ = 331。
【０４０７】
実施例４６．
２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド塩酸塩
【０４０８】
【化５９】
2013529204.tif 000129
【０４０９】
工程３において（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩に（Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩（Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 671）を代用して、そして工程４において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを代用して、実施例３２、工程３〜５に概説した手順に従って製造した。工程４で使用した触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であって、溶媒はトルエンであった。この遊離塩基を沸騰ジオキサンに溶かして、それをジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理することによって、塩酸塩を製造した。MS: (M+H)+ = 340。
【０４１０】
実施例４７．
２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド塩酸塩
【０４１１】
【化６０】
2013529204.tif 000130
【０４１２】
工程３において（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩に（Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩（Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 671）を代用して、そして工程４において１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルに２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを代用して、実施例３２、工程３〜５に概説した手順に従って製造した。工程４で使用した触媒はＰｄ２（ｄｂａ）３であって、溶媒はトルエンであった。この遊離塩基を沸騰ジオキサンに溶かして、それをジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理することによって、塩酸塩を製造した。MS: (M+H)+ = 340。
【０４１３】
実施例４８．
２−ビニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０４１４】
【化６１】
2013529204.tif 000131
【０４１５】
工程１
（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩に３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オールを代用して、実施例３２、工程３に概説した手順に従って、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。
【０４１６】
工程２
圧力管中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（２５０ｍｇ，０．５５ミリモル）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８３ミリモル）、炭酸セシウム（６２７ｍｇ，１．９０ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ，０．０３ミリモル）、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）、及び水（０．２ｍＬ）を合わせた。この管をアルゴンでパージし、密封して、８５℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、粗製の残渣を２５％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、１５７ｍｇ（７１％）の５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２−ビニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを得た。
【０４１７】
工程３
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドに５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２−ビニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを代用して、実施例３２、工程５に概説した手順に従って、２−ビニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 275。
【０４１８】
実施例４９．
２−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０４１９】
【化６２】
2013529204.tif 000132
【０４２０】
２−ビニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドより、５０ｐｓｉの水素雰囲気下の１０％パラジウム担持カーボンで一晩の処理によって製造した。この反応混合物をセライトとＷｈａｔｍａｎシリンジフィルターに通して濾過して、生成物を酢酸エチルでの摩砕によって精製した。MS: (M+H)+ = 277。
【０４２１】
実施例５０．
２−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０４２２】
【化６３】
2013529204.tif 000133
【０４２３】
工程１
（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩に３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オールを代用して、実施例３２、工程３に概説した手順に従って、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。
【０４２４】
工程２
圧力管中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）、（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−トリフルオロホウ酸カリウム（５８ｍｇ，０．３３ミリモル）、炭酸セシウム（２５１ｍｇ，０．７７ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ，０．０２ミリモル）、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）、及び水（０．２５ｍＬ）を合わせた。この管をアルゴンでパージし、密封して１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、粗製の残渣を２５％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、６３ｍｇ（６４％）の２−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを得た。
【０４２５】
工程３
エチレンジアミンに１Ｎ水酸化ナトリウムを代用して、実施例３２、工程５に概説した手順に従って、２−（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 317; mp = 261.0-263.0。
【０４２６】
実施例５１．
２−（（トランス）−２−メチル−シクロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０４２７】
【化６４】
2013529204.tif 000134
【０４２８】
工程１
トランス−１−プロペン−１−イルボロン酸（１．０ｇ，１１．６ミリモル）、ピナコール（１．５ｇ，１２．８ミリモル）及び硫酸マグネシウム（０．７ｇ，５．８ミリモル）のジエチルエーテル（２３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌してから濃縮して４，４，５，５−テトラメチル−２−（（Ｅ）−プロペニル）−［１，３，２］ジオキサボロランを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４２９】
工程２
４，４，５，５−テトラメチル−２−（（Ｅ）−プロペニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．９ｇ，１１．６ミリモル、工程１からの粗製物）のトルエン（１１．６ｍＬ）溶液へ窒素下にジエチル亜鉛（トルエン中１．１Ｍ，１０．５ｍＬ，１１．６ミリモル）に続いてジヨードメタン（１．３ｍＬ，１６．２ミリモル）を注意深く加えた。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。追加のジエチル亜鉛（トルエン中１．１Ｍ，１０．５ｍＬ，１１．６ミリモル）及びジヨードメタン（１．３ｍＬ，１６．２ミリモル）を加えて、加熱を一晩続けた。この反応物を冷やして、１．０Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）に続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加えた。この反応物を濾過して、濾液をジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（（トランス）−２−メチル−シクロプロピル）−［１，３，２］ジオキサボロランを得た。純度は、ＮＭＲによって８０％であると判定されて、この単離した生成物をさらに精製せずに使用した。
【０４３０】
工程３
４，４，５，５−テトラメチル−２−（（トランス）−２−メチル−シクロプロピル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（２．０ｇ，１１ミリモル、工程２からの粗製物）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液へＫＨＦ２（６．０ｇ，７７ミリモル）の水（７．７ミリモル）溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をアセトニトリル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮して、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を濾過によって採取し、ジエチルエーテルで濯いだ。７８７ｍｇ（４４％，３工程）のカリウムトランス−１−トリフルオロボラート−２−メチルシクロプロパンを単離すると、これは、ＮＭＲ分析によって８０％純粋であると判定された。主要な不純物は、類似のアルケンであった。さらに精製せずに使用した。
【０４３１】
工程４
（２，２−ジメチル−シクロプロピル）−トリフルオロホウ酸カリウムにカリウムトランス−１−トリフルオロボラート−２−メチルシクロプロパンを代用して、実施例５０、工程２に概説した手順に従って、２−（（トランス）−２−メチル−シクロプロピル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。
【０４３２】
工程５
エチレンジアミンに１Ｎ水酸化ナトリウムを代用して、実施例３２、工程５に概説した手順に従って、２−（（トランス）−２−メチル−シクロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 303。
【０４３３】
実施例５２．
２−（（シス）−２−メチル−シクロプロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０４３４】
【化６５】
2013529204.tif 000135
【０４３５】
トランス−１−プロペン−１−イルボロン酸にシス−１−プロペン−１−イルボロン酸を代用して、実施例５１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 303。
実施例５３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０４３６】
【化６６】
2013529204.tif 000136
【０４３７】
１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に（Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピルアミンを代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 287; mp = 298.0-300.0。
【０４３８】
実施例５４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【０４３９】
【化６７】
2013529204.tif 000137
【０４４０】
工程１
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（０．２０ｇ，０．５９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へＥＤＣ（０．１４ｇ，０．７２ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０８８ｇ，０．７２ミリモル）、及びイソプロピルアミン（０．０４２ｇ，０．７２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからＨ２Ｏで希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１８ｇ（８１％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドをオイルとして得た。
【０４４１】
工程２
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド（０．１８ｇ，０．４８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．０．７５ｇ（６４％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 245; mp >300.0。
【０４４２】
実施例５５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【０４４３】
【化６８】
2013529204.tif 000138
【０４４４】
イソプロピルアミンに２−アミノ−１−メトキシプロパンを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 275; mp = 238.0-240.0。
実施例５６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−ブチル）−アミド
【０４４５】
【化６９】
2013529204.tif 000139
【０４４６】
イソプロピルアミンに４−アミノ−４−メチル−ペンタン−２−オールを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 303; mp = 230.0-232.0。
実施例５７．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シアノエチル）−アミド
【０４４７】
【化７０】
2013529204.tif 000140
【０４４８】
工程１
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（０．２６ｇ，０．７７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かして、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮して高真空下に乾燥させて２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４４９】
工程２
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（０．１５６ｇ，０．７７ミリモル、工程１からの粗製物）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液へＥＤＣ（０．１７６ｇ，０．９２ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１１ｇ，０．９２ミリモル）、及び３−アミノプロピオニトリル（０．０６５ｇ，０．９２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからＨ２Ｏで希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を５０％  ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏで摩砕して、０．０５９ｇ（３０％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シアノ−エチル）−アミドを灰白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 256; mp = 236.0-238.0。
【０４５０】
実施例５８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シアノメチル−アミド
【０４５１】
【化７１】
2013529204.tif 000141
【０４５２】
３−アミノプロピオニトリルにアミノアセトニトリルを代用して、実施例５７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 242; mp = 240.0-242.0。
実施例５９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−シアノプロピル）−アミド
【０４５３】
【化７２】
2013529204.tif 000142
【０４５４】
３−アミノプロピオニトリルに４−アミノブタンニトリルを代用して、実施例５７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 270; mp = 232.0-234.0。
実施例６０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【０４５５】
【化７３】
2013529204.tif 000143
【０４５６】
イソプロピルアミンに（Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−ペンタン−２−オール塩酸塩を代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 303; mp = 229.0-231.0。
【０４５７】
実施例６１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−アミド
【０４５８】
【化７４】
2013529204.tif 000144
【０４５９】
イソプロピルアミンに３−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 289; mp = 250.0-252.0。
実施例６２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０４６０】
【化７５】
2013529204.tif 000145
【０４６１】
イソプロピルアミンに（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシノールを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 303; mp = 259.0-261.0。
実施例６３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド
【０４６２】
【化７６】
2013529204.tif 000146
【０４６３】
３−アミノプロピオニトリルに２−アミノ−１，３−プロパンジオールを代用して、実施例５７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 277; mp = 255.0-256.7。
実施例６４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０４６４】
【化７７】
2013529204.tif 000147
【０４６５】
イソプロピルアミンに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ロイシノールを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 303; mp = 270.0-273.0。
実施例６５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド
【０４６６】
【化７８】
2013529204.tif 000148
【０４６７】
イソプロピルアミンにＤ−バリノールを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 289; mp = 250.0-253.0。
実施例６６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【０４６８】
【化７９】
2013529204.tif 000149
【０４６９】
イソプロピルアミンにＬ−アラニノールを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 261; mp = 274.0-276.0。
実施例６７．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
【０４７０】
【化８０】
2013529204.tif 000150
【０４７１】
イソプロピルアミンに（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノールを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 275; mp = 250.0-253.0。
実施例６８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド
【０４７２】
【化８１】
2013529204.tif 000151
【０４７３】
イソプロピルアミンに（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミンを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 313; mp = 253.0-255.0。
実施例６９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド
【０４７４】
【化８２】
2013529204.tif 000152
【０４７５】
工程１
３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタノン（１．９ｇ，１８．６ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（３．９ｍＬ，２７．９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液へ０℃で塩化メタンスルホニル（１．６ｍＬ，２０．５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加えた。室温で２時間撹拌してから水へ注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機物を１０％  ＨＣｌ水溶液と５％  ＮａＨＣＯ３水溶液でで洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、１．８ｇ（５４％）のメタンスルホン酸１，１−ジメチル−２−オキソ−プロピルエステルを白色の固形物として得た。
【０４７６】
工程２
メタンスルホン酸１，１−ジメチル−２−オキソ−プロピルエステル（１．８ｇ，１０ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液へＮａＣＮ（１．４７ｇ，３０ミリモル）を加えた。この反応混合物を４５℃で一晩を撹拌してから水で反応停止させて、ジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して０．５２ｇ（２５％）の２，２−ジメチル−３−オキソ−ブチロニトリルをオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４７７】
工程３
２，２−ジメチル−３−オキソ−ブチロニトリル（０．５２ｇ，４．７２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ酢酸アンモニウム（３．６４ｇ，４７．２ミリモル）とＮａＣＮＢＨ３（０．２９６ｇ，４．７２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で５日間撹拌してから０℃へ冷やして、濃ＨＣｌでｐＨ＝２までゆっくり処理して、室温で１５分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を濃ＮＨ４ＯＨで塩基性（ｐＨ＝１０）にしてから、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、０．０３１ｇ（６％）の３−アミノ−２，２−ジメチル−ブチロニトリルをオイルとして得た。
【０４７８】
工程４
イソプロピルアミンに３−アミノ−２，２−ジメチル−ブチロニトリルを代用して、実施例５４に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 298; mp = 295.0-297.0。
【０４７９】
実施例７０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０４８０】
【化８３】
2013529204.tif 000153
【０４８１】
工程１
J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1539 に報告された手順に従って、２，２−ジメチル−３−オキソ−酪酸エチルエステルを製造した。
【０４８２】
工程２
２，２−ジメチル−３−オキソ−酪酸エチルエステル（０．７４ｇ，４．６７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ酢酸アンモニウム（３．６１ｇ，４６．７ミリモル）とＮａＣＮＢＨ３（０．２９ｇ，４．６７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから０℃へ冷やして、濃ＨＣｌでｐＨ＝２までゆっくり処理して、室温で１５分間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣を水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を濃ＮＨ４ＯＨで塩基性（ｐＨ＝１０）にしてから、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して０．１８ｇ（２４％）の３−アミノ−２，２−ジメチル−酪酸エチルエステルをオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４８３】
工程３
３−アミノ−２，２−ジメチル−酪酸エチルエステル（０．１８ｇ，１．１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液へ−７８℃でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．２ｍＬ，１．２ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて２時間撹拌してから水で反応停止させて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して０．８５ｇ（６６％）の３−アミノ−２，２−ジメチル−ブタン−１−オールをオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４８４】
工程４
イソプロピルアミンに３−アミノ−２，２−ジメチル−ブタン−１−オールを代用して、実施例５４に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 303; mp = 228.0-270.0。
【０４８５】
実施例７１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−アミド
【０４８６】
【化８４】
2013529204.tif 000154
【０４８７】
イソプロピルアミンに（Ｓ）−（＋）−２−アミノブタンを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 259; mp = 280.0-282.0。
実施例７２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミド
【０４８８】
【化８５】
2013529204.tif 000155
【０４８９】
工程１
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリンメチルエステル（１．５ｇ，６．４９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ０℃でメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ，９．３ｍＬ，２７．９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で反応停止させて、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して１．７１ｇの（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４９０】
工程２
（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７１ｇ，工程１からの粗製物）を塩化水素（ＭｅＯＨ中１．０Ｍ，２０ｍＬ，２０ミリモル）に溶かした。この溶液を室温で一晩撹拌してから濃縮し、Ｅｔ２Ｏで薄めて高真空下に乾燥させて１．４２ｇの（Ｓ）−３−アミノ−２，４−ジメチル−ペンタン−２−オール塩酸塩を淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４９１】
工程３
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かして、（Ｓ）−３−アミノ−２，４−ジメチル−ペンタン−２−オール塩酸塩（１００ｍｇ，０．３６ミリモル）、ＢＯＰ（１６０ｍｇ，０．３６ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ，１．５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ３（３ｘ）水溶液と塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮した。残渣を０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、３５ｍｇ（３７％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 317; mp = 232.0-234.0。
【０４９２】
実施例７３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０４９３】
【化８６】
2013529204.tif 000156
【０４９４】
（Ｓ）−３−アミノ−２，４−ジメチル−ペンタン−２−オール塩酸塩に（Ｓ）−（＋）−３−メチル−２−ブチルアミンを代用して、実施例７２、工程３に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 273; mp = 281.0-283.0。
【０４９５】
実施例７４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０４９６】
【化８７】
2013529204.tif 000157
【０４９７】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリンメチルエステルにＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンメチルエステルを代用して、実施例７２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 289; mp = 269.0-271.0。
【０４９８】
実施例７５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【０４９９】
【化８８】
2013529204.tif 000158
【０５００】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリンメチルエステルに（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステルを代用して、実施例７２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 303; mp = 218.0-222.0。
【０５０１】
実施例７６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
【０５０２】
【化８９】
2013529204.tif 000159
【０５０３】
（Ｓ）−３−アミノ−２，４−ジメチル−ペンタン−２−オール塩酸塩に２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを代用して、実施例７２、工程３に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 275; mp = 293.0-295.0。
【０５０４】
実施例７７．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ペンチル］−アミド
【０５０５】
【化９０】
2013529204.tif 000160
【０５０６】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリンメチルエステルにＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−ノルロイシンメチルエステルを代用して、実施例７２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 331; mp = 170.0-172.0。
【０５０７】
実施例７８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミド
【０５０８】
【化９１】
2013529204.tif 000161
【０５０９】
イソプロピルアミンに１−シクロプロピル−エチルアミンを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 271; mp = 269.0-272.0。
実施例７９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−エチル−プロピル）−アミド
【０５１０】
【化９２】
2013529204.tif 000162
【０５１１】
イソプロピルアミンに１−エチルプロピルアミンを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 273; mp = 245.0-246.0。
実施例８０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−アミド
【０５１２】
【化９３】
2013529204.tif 000163
【０５１３】
イソプロピルアミンに１−ジメチルアミノ−２−プロピルアミンを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 288; mp = 225.0-229.0。
実施例８１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル）−アミド
【０５１４】
【化９４】
2013529204.tif 000164
【０５１５】
イソプロピルアミンに（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミンを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 313; mp = 246.0-249.0。
実施例８２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【０５１６】
【化９５】
2013529204.tif 000165
【０５１７】
イソプロピルアミンにＤ−アラニノールを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 261; mp = 265.0-268.0。
実施例８３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド
【０５１８】
【化９６】
2013529204.tif 000166
【０５１９】
イソプロピルアミンに（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノールを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 275; mp = 250.0-252.0。
実施例８４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸メチルアミド
【０５２０】
【化９７】
2013529204.tif 000167
【０５２１】
イソプロピルアミンに塩酸メチルアミンを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 217; mp = 283.0-286.0。
実施例８５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０５２２】
【化９８】
2013529204.tif 000168
【０５２３】
イソプロピルアミンに２，２−ジメチル−プロピルアミンを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 273。
実施例８６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−プロピル］−アミド
【０５２４】
【化９９】
2013529204.tif 000169
【０５２５】
工程１
（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ，１０．４ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液へ０℃でメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ，１４．５ｍＬ，４３．５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で注意深く反応停止させた。この混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して１．６５ｇ（６８％）の２−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５２６】
工程２
マイクロ波バイアル中で、２−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．４３ミリモル）をヘキサフルオロイソプロパノール（５ｍＬ）に溶かした。このバイアルを密封して、マイクロ波照射下に１５０℃で１時間加熱した。溶媒を真空で除去して８３ｍｇの３−アミノ−４−メチル−ペンタン−１，４−ジオールを淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５２７】
工程３
イソプロピルアミンに３−アミノ−４−メチル−ペンタン−１，４−ジオールを代用して、実施例５４に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−プロピル］−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 319; mp = 195.0-198.0。
【０５２８】
実施例８７．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド
【０５２９】
【化１００】
2013529204.tif 000170
【０５３０】
工程１
イソプロピルアミンに（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルアミンを代用して、実施例５４、工程１に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミドを製造した。
【０５３１】
工程２
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミド（２３０ｍｇ，０．５４ミリモル）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）溶液へ６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌してから８０℃で一晩加熱した。この反応物を室温へ冷やして、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して、１３０ｍｇ（８１％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−アミドを得た。MS: (M+H)+ = 297。
【０５３２】
実施例８８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミド
【０５３３】
【化１０１】
2013529204.tif 000171
【０５３４】
イソプロピルアミンに（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。工程２において、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、及びＥｔ３Ｎに１．０Ｍ  ＮａＯＨとＴＨＦを代用した。MS: (M+H)+ = 307; mp = 278.0-280.0。
【０５３５】
実施例８９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
【０５３６】
【化１０２】
2013529204.tif 000172
【０５３７】
イソプロピルアミンに（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。工程２において、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、及びＥｔ３Ｎに１．０Ｍ  ＮａＯＨとＴＨＦを代用した。MS: (M+H)+ = 307; mp = 272.0-274.0。
【０５３８】
実施例９０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−ブチル）−アミド
【０５３９】
【化１０３】
2013529204.tif 000173
【０５４０】
イソプロピルアミンに４−アミノ−２−ブタノールを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。工程２において、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、及びＥｔ３Ｎに１．０Ｍ  ＮａＯＨとＴＨＦを代用した。MS: (M+H)+ = 275; mp = 228.0-230.0。
【０５４１】
実施例９１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【０５４２】
【化１０４】
2013529204.tif 000174
【０５４３】
イソプロピルアミンに３−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。工程２において、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、及びＥｔ３Ｎに１．０Ｍ  ＮａＯＨとＴＨＦを代用した。MS: (M+H)+ = 275; mp = 252.0-254.0。
【０５４４】
実施例９２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
【０５４５】
【化１０５】
2013529204.tif 000175
【０５４６】
イソプロピルアミンに１−ピリジン−２−イル−エチルアミンを代用して、実施例５４に概説した手順に従って製造した。工程２において、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、及びＥｔ３Ｎに１．０Ｍ  ＮａＯＨとＴＨＦを代用した。MS: (M+H)+ = 308; mp = 217.0-219.0。
【０５４７】
実施例９３．
２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０５４８】
【化１０６】
2013529204.tif 000176
【０５４９】
工程１
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸メチルエステル（１０５ｍｇ，０．２７ミリモル）をＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ，０．０１４ミリモル）に加えた。この反応混合物をアルゴンで脱気してから、２−ピリジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ，１．３５ｍＬ，０．６７５ミリモル）を加えた。この反応混合物を５０℃で一晩加熱した。室温へ冷やし、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１％〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、いくらかのマイナー不純物を含有する、１２０ｍｇの２−ピリジン−２−イル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸メチルエステルを黄色のオイルとして得た。
【０５５０】
工程２
２−ピリジン−２−イル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸メチルエステル（１２０ｍｇ，０．２７ミリモル）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液へ１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７へ中和した。生じる沈殿を濾過によって採取してから１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、乾燥させて濃縮して、６５ｍｇの２−ピリジン−２−イル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を黄色のオイルとして得た。
【０５５１】
工程３
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−ピリジン−２−イル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、そしてイソプロピルアミンに（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルアミンを代用して、実施例５４に概説した手順に従って、２−ピリジン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを製造した。工程２において、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、及びＥｔ３Ｎに１．０Ｍ  ＮａＯＨとＴＨＦを代用した。MS: (M+H)+ = 324; mp >300.0。
【０５５２】
実施例９４
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【０５５３】
【化１０７】
2013529204.tif 000177
【０５５４】
工程１
シクロプロパンカルボキサルデヒドより、ＵＳ６１９１３０６に概説される手順に従って、（Ｓ）−シクロプロピル−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−酢酸を製造した。
【０５５５】
工程２
（Ｓ）−シクロプロピル−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−酢酸（０．５０ｇ，２．２８ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液へ氷浴を使用して温度を周期的に調節しながら、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ，５．０ｍＬ，１０ミリモル）をゆっくり加えた。この均質な反応混合物を室温で１時間撹拌してからＮａＨＣＯ３水溶液へ注いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して０．４２ｇ（７９％）の（Ｓ）−シクロプロピル−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−酢酸メチルエステルを橙色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５５６】
工程３
（Ｓ）−シクロプロピル−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−酢酸メチルエステル（０．４２ｇ，１．８ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液へ０℃でメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ，１．５ｍＬ，４．５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌してからＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．２５ｇ（６０％）の（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−プロパン−２−オールを淡黄色のオイルとして得た。
【０５５７】
工程４
（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−プロパン−２−オール（０．２５ｇ，１．０７ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液へ２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボン（３０ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２（１気圧、バルーン）下に１８時間撹拌してからＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮して０．１６ｇの（Ｓ）−１−アミノ−１−シクロプロピル−２−メチル−プロパン−２−オールを薄黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５５８】
工程５
フラスコ中で、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．７４ミリモル）、（Ｓ）−１−アミノ−１−シクロプロピル−２−メチル−プロパン−２−オール（１１５ｍｇ，０．８９ミリモル）、ＥＤＣ（１５５ｍｇ，０．８１ミリモル）、及びＨＯＢｔ（１０９ｍｇ，０．８１ミリモル）を合わせた。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）に続いてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１９ｍＬ，１．１１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからＨ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３ｘ）で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３０ｍｇ（１３％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 315; mp = 238.0-240.0。
【０５５９】
実施例９５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
【０５６０】
【化１０８】
2013529204.tif 000178
【０５６１】
工程１
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシン（０．５０ｇ，２．３２ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液へ０℃で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ，５．０ｍＬ，１０ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、少量の酢酸で反応停止させて濃縮して０．５６ｇのＢｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシンメチルエステルを無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５６２】
工程２
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−シクロプロピルグリシン酸メチルエステル（０．５６ｇ，２．３２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ０℃でメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ，２．７ｍＬ，８．１ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌してから飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させて、次いでＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を水と塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣を１０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる２４ｇ  ＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製して、０．４４ｇ（８２％）の（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色のオイルとして得た。
【０５６３】
工程３
丸底フラスコ中で、（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４４ｇ，１．９２ミリモル）をＭｅＯＨ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（１０．０ｍＬ，１０．０ミリモル）に溶かした。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌してから室温へ冷やして濃縮して、０．２６ｇ（８２％）の（Ｒ）−１−アミノ−１−シクロプロピル−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩を淡桃色の固形物として得た。
【０５６４】
工程４
フラスコ中で、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．７４ミリモル）、（Ｒ）−１−アミノ−１−シクロプロピル−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（１４７ｍｇ，０．８９ミリモル）、ＥＤＣ（１５５ｍｇ，０．８１ミリモル）、及びＨＯＢｔ（１０９ｍｇ，０．８１ミリモル）を合わせた。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）に続いてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．３２ｍＬ，１．８５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからＨ２Ｏで反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（３ｘ）で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して、６９ｍｇ（３０％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 315; mp = 235.0-237.0。
【０５６５】
実施例９６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シアノ−１−シクロプロピル−２，２−ジメチル−エチル）−アミド
【０５６６】
【化１０９】
2013529204.tif 000179
【０５６７】
工程１
イソブチロニトリル（０．３０ｇ，４．３５ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液へ−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４．８ｍＬ，４．８ミリモル）を加えた。この薄黄色の反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−シクロプロピル−メト−（Ｅ）−イリデンアミド（０．５０ｇ，２．９０ミリモル）［ＷＯ２００８／１４７８００に従って製造］のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌してから飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させて、室温へ温めた。この混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、０．７０ｇの２−メチルプロパン−２−スルフィン酸（２−シアノ−１−シクロプロピル−２，２−ジメチル−エチル）−アミドを粘稠な無色のオイルとして得た。
【０５６８】
工程２
２−メチルプロパン−２−スルフィン酸（２−シアノ−１−シクロプロピル−２，２−ジメチル−エチル）−アミド（０．７０ｇ，２．９０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へ室温でジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ，６．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１５分間撹拌してから濃縮して、０．４５ｇ（８９％，２工程）の３−アミノ−３−シクロプロピル−２，２−ジメチル−プロピオニトリル塩酸塩を白色の固形物として得た。
【０５６９】
工程３
フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１２０ｍｇ，０．３６ミリモル）、３−アミノ−３−シクロプロピル−２，２−ジメチル−プロピオニトリル塩酸塩（７５ｍｇ，０．４３ミリモル）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ，０．４０ミリモル）、及びＥＤＣ（７７ｍｇ，０．４０ミリモル）を合わせた。次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）に続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ，０．９０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を水（３ｘ）で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（３０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１２１ｍｇ（７４％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シアノ−１−シクロプロピル−２，２−ジメチル−エチル）−アミドを灰白色のフォームとして得た。
【０５７０】
工程４
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シアノ−１−シクロプロピル−２，２−ジメチル−エチル）−アミド（１１０ｍｇ，０．２４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液へＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この黄色の反応混合物を３時間撹拌してから濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（８ｍｌ）と水（１ｍＬ）に再び溶かして、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に続いてＥｔＯＡｃでの摩砕によって精製して、４５ｍｇ（５８％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２−シアノ−１−シクロプロピル−２，２−ジメチル−エチル）−アミドを白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 324; mp = 230.0-232.0。
【０５７１】
実施例９７．
３−シクロプロピル−３−［（２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【０５７２】
【化１１０】
2013529204.tif 000180
【０５７３】
工程１
イソ酪酸メチル（１．１８ｇ，１１．５ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１２．７ｍＬ，１２．７ミリモル）を加えた。この薄黄色の反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−シクロプロピル−メト−（Ｅ）−イリデンアミド（１．０ｇ，５．８ミリモル）［ＷＯ２００８／１４７８００に従って製造］のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌してから室温へ１時間にわたり温めて、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させた。この混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（３０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．１５ｇ（７２％）の３−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステルを無色のオイルとして得た。
【０５７４】
工程２
３−シクロプロピル−２，２−ジメチル−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（１．１５ｇ，４．１７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ室温でジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（２．１ｍＬ，８．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してから濃縮して、０．８１ｇ（９４％）の３−アミノ−３−シクロプロピル−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を白色の固形物として得た。
【０５７５】
工程３
フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２００ｍｇ，０．６０ミリモル）、３−アミノ−３−シクロプロピル−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１５０ｍｇ，０．７２ミリモル）、ＨＯＢｔ（９０ｍｇ，０．６６ミリモル）、及びＥＤＣ（１２７ｍｇ，０．６６ミリモル）を合わせた。次いで、ＤＭＦ（３ｍＬ）に続いてジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．５０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物を水（３ｘ）で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２６４ｍｇ（９０％）の３−シクロプロピル−３−｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルを粘稠な無色のオイルとして得た。
【０５７６】
工程４
３−シクロプロピル−３−｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（１１０ｍｇ，０．２３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液へＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この黄色の反応混合物を３時間撹拌してから濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に再び溶かして、エチレンジアミン（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから、濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５６ｍｇ（７０％）の３−シクロプロピル−３−［（２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルを白色の固形物として単離した。
【０５７７】
工程５
３−シクロプロピル−３−［（２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（５６ｍｇ，０．１５７ミリモル）の試料をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．７５ｍＬ）に溶かした。次いで、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ，０．４７１ミリモル）を加えて、５０℃で１８時間撹拌した。室温へ冷やして濃縮した。残渣を水で希釈して、１．０Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝４へ酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、５４ｍｇ（９９％）の３−シクロプロピル−３−［（２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル）−アミノ］−２，２−ジメチル−プロピオン酸を白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 343; mp = 265.0-267.0。
【０５７８】
実施例９８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロペンチル−エチル）−アミド
【０５７９】
【化１１１】
2013529204.tif 000181
【０５８０】
１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に１−シクロペンチルエチルアミンを代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 299。
【０５８１】
実施例９９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド
【０５８２】
【化１１２】
2013529204.tif 000182
【０５８３】
１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−シクロプロピル−ブタン−１，２−ジオール［Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3292 にあるように製造］を代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 413。
【０５８４】
実施例１００．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シアノ−２−メチル−プロピル）−アミド
【０５８５】
【化１１３】
2013529204.tif 000183
【０５８６】
１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に２−アミノ−３−メチル−ブチロニトリルを代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 284。
【０５８７】
実施例１０１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（シアノ−シクロプロピル−メチル）−アミド
【０５８８】
【化１１４】
2013529204.tif 000184
【０５８９】
［（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに（シアノ−シクロプロピル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを代用して、実施例１、工程３〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 282。
【０５９０】
実施例１０２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］−アミド
【０５９１】
【化１１５】
2013529204.tif 000185
【０５９２】
工程１
シクロプロパンカルボキサルデヒドより、ＵＳ６１９１３０６に概説された手順に従って、（Ｒ）−シクロプロピル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−酢酸を製造した。
【０５９３】
工程２
（Ｒ）−シクロプロピル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−酢酸（０．５０ｇ，２．２８ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）懸濁液へ０℃で塩化チオニル（１．６６ｍＬ，２２．８ミリモル）をゆっくり加えた。この均質な反応混合物を室温で４時間撹拌してから、６０℃まで一晩加熱した。この反応物を室温へ冷やして濃縮した。残渣を水で希釈して、１．０Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝９とした。Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）での抽出後、この有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して０．３７ｇ（７０％）の（Ｒ）−シクロプロピル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−酢酸メチルエステルを淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５９４】
工程３
（Ｒ）−シクロプロピル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−酢酸メチルエステル（０．３７ｇ，１．５８ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液へ０℃でアリルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ，５．５ｍＬ，５．５ミリモル）をゆっくり加えた。生じる白色のスラリーを０℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌した。この反応混合物を０℃へ冷やして、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させてからＨ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．３７ｇ（８２％）の４−［（Ｒ）−シクロプロピル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ヘプタ−１，６−ジエン−４−オールを無色のオイルとして得た。
【０５９５】
工程４
４−［（Ｒ）−シクロプロピル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール（０．３７ｇ，１．３ミリモル）のトルエン（４０ｍＬ）溶液へグラブス第二世代触媒（０．０４４ｇ，０．０５ミリモル）を加えた。この栗色の反応混合物を１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮して、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１３４ｍｇ（４０％）の１−［（Ｒ）−シクロプロピル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−シクロペント−３−エノールを茶褐色のオイルとして得た。
【０５９６】
工程５
１−［（Ｒ）−シクロプロピル−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−シクロペント−３−エノール（１３４ｍｇ，０．５２ミリモル）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液へ２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボン（２０ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２（１気圧）の雰囲気下に一晩撹拌してからＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮して、７４ｍｇ（９０％）の１−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−シクロペンタノールを淡褐色のオイルとして得た。
【０５９７】
工程６
１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に１−（（Ｒ）−アミノ−シクロプロピル−メチル）−シクロペンタノールを代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 341; mp = 195.0-197.0。
【０５９８】
実施例１０３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ブチル）−アミド
【０５９９】
【化１１６】
2013529204.tif 000186
【０６００】
工程１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン−Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（５．４９ｇ，２３．６４ミリモル）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下に−２５℃へ冷やした。これへメチルマグネシウムブロミドの溶液（２２ｍｌ，６６ミリモル，ジエチルエーテル中３Ｍ）を加えた。この混合物を−２５℃で１時間撹拌してから、周囲温度へ一晩温めた。この混合物を氷浴中で冷やして、１Ｎ塩酸溶液（６０ｍｌ，水溶液）で滴下により処理した。水（６０ｍｌ）と酢酸エチル（６０ｍｌ）を加えて、この材料を分液漏斗中で振り混ぜた。酢酸エチル相を採取して、２Ｘ１２０ｍＬの水で連続的に洗浄した。水相を酢酸エチル（２Ｘ８０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過して、ロータリーエバポレーター（rotovap）で濃縮した。粗製の材料を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのショートカラムに通した濾過によって精製して、４．３４ｇの（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (d, J=7.2 Hz, 3H) 1.44 (s, 9H) 1.61 (s, 3H) 4.28-4.37 (m, 1H) 5.27 (br s, 1H)。
【０６０１】
工程２
（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ，３．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の冷たい（氷浴、０℃）溶液へアルゴン下にエチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中の１Ｍ溶液（９．６ｍｌ，９．６ミリモル）をゆっくりした滴下により加えた。この材料を０℃で２０分間撹拌してから、周囲温度へ一晩温めた。塩酸の０．５Ｎ溶液（６０ｍｌ，水溶液）を酢酸エチル（６０ｍｌ）と一緒に加えて、この材料を分液漏斗中で振り混ぜた。酢酸エチル相を採取して、塩水（６０ｍｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２Ｘ４０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過した。溶媒をストリッピングして、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させるシリカゲルのショートプラグに通して濾過して、６３０ｍｇの（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色〜褐色の半粘稠性のオイルとして得た（主要なジアステレオマー：３：１混合物）。(M+H)+ = 218。
【０６０２】
工程３
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２０ｍｇ，３．２ミリモル）の乾燥塩化メチレン（４ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を滴下により加えた。このフラスコに蓋をして、約３０分間撹拌した。揮発物質をストリッピングして、生成物をトルエン（２５ｍｌ）に取って、溶媒をロータリーエバポレータで再びストリッピングした。これをもう１回繰り返して、残渣を機械ポンプで真空にして、生成物：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩を粘稠な茶褐色〜赤色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６０３】
工程４
工程３からの（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩を実施例１、工程４に示した条件の下で２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸と反応させて、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ブチル）−アミドを得た。
【０６０４】
工程５
工程４からの２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ブチル）−アミドを実施例１、工程５に記載した条件の下で脱保護化して、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ブチル）−アミドを白色の結晶性固形物として得た。MS: (M+H)+ = 303; mp = 243.0-245.0。
【０６０５】
実施例１０４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ブチル）−アミド
【０６０６】
【化１１７】
2013529204.tif 000187
【０６０７】
工程１においてメチルマグネシウムブロミドにエチルマグネシウムブロミドを代用して、そして工程２においてエチルマグネシウムブロミドにメチルマグネシウムブロミドを代用して、実施例１０３に概説した手順に従って製造した。工程２の生成物は、所望される（１Ｓ，２Ｒ）配置が優勢である、ジアステレオマーの３：２混合物であった。最終生成物は、（１Ｓ，２Ｓ）ジアステレオマーを１８％含有した。MS: (M+H)+ = 303; mp = 262.0-264.0。
【０６０８】
実施例１０５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０６０９】
【化１１８】
2013529204.tif 000188
【０６１０】
工程１
エチルマグネシウムブロミドにアリルマグネシウムブロミドを代用して、実施例１０３、工程２に概説した手順に従って、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２ジメチル−ペント−４−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
【０６１１】
工程２
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２ジメチル−ペント−４−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを代用して、実施例１０３、工程３に概説した手順に従って、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルヘクス−５−エン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩を製造した。
【０６１２】
工程３
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩に（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルヘクス−５−エン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩を代用して、実施例１０３、工程４に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ペント−４−エニル）−アミドを製造した。
【０６１３】
工程４
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ペント−４−エニル）−アミド（９８ｍｇ，０．２３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びジエチルエーテル（０．５ｍＬ）溶液へ酢酸パラジウム（５ｍｇ，触媒量）を加えて、この混合物を氷浴中で冷やした。ジアゾメタン溶液（６〜８ｍＬ，エーテル中０．５Ｍ）を滴下して、冷やして時々振り混ぜながら、この材料を３０分間放置した。時々振り混ぜながら、追加のジアゾメタン溶液（４ｍＬ）を加えた。１０分後、この材料をＣｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過し、酢酸エチルでよく濯いだ。揮発物質を蒸発させて１３２ｍｇの粗製の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６１４】
工程５
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ブチル）−アミドに２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドを代用して、実施例１０３、工程５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。生成物を淡黄色の固形物として単離した。MS: (M+H)+ = 329。
【０６１５】
実施例１０６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０６１６】
【化１１９】
2013529204.tif 000189
【０６１７】
工程１
メチルマグネシウムブロミドにアリルマグネシウムブロミドを代用して、実施例１０３、工程１に概説した手順に従って、（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−ペント−４−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
【０６１８】
工程２
エチルマグネシウムブロミドにメチルマグネシウムブロミドを代用して、実施例１０３、工程２に概説した手順に従って、（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２ジメチル−ペント−４−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
【０６１９】
工程３
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２ジメチル−ペント−４−エニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを代用して、実施例１０３、工程３に概説した手順に従って、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチルヘクス−５−エン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩を製造した。
【０６２０】
工程４
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩に（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチルヘクス−５−エン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩を代用して、実施例１０３、工程４に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ペント−４−エニル）−アミドを製造した。
【０６２１】
工程５
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ペント−４−エニル）−アミドに２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ペント−４−エニル）−アミドを代用して、実施例１０５、工程４に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。
【０６２２】
工程６
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ブチル）−アミドに２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドを代用して、実施例１０３、工程５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−３−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 329。
【０６２３】
実施例１０７．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０６２４】
【化１２０】
2013529204.tif 000190
【０６２５】
（Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−プロピオンアルデヒドより、Andres, J. M.; Pedrosa, R.; Perez-Encabo, A. Eur. J. Org. Chem. 2004, 1558-1566 とその中の参考文献の手順に従って、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−ブタン−２−オールを製造した。１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−ブタン−２−オールを代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 343; mp = 280.0-283.0。
【０６２６】
実施例１０８．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０６２７】
【化１２１】
2013529204.tif 000191
【０６２８】
工程１
（Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（４９２ｍｇ，１．５７ミリモル）［Josop Bonjoch et al., Tetrahedron 2006, 62, 9166-9173 に記載の合成］を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に０℃（氷浴）でアルゴン雰囲気下に溶かした。メチルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液（２．１ｍＬ，６．３ミリモル）を滴下により加えて、この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ，水溶液）を加えて、水（４０ｍＬ）と酢酸エチル（６０ｍＬ）の添加を続けた。この混合物を分液漏斗へ移して、振り混ぜた。酢酸エチル相を採取して、塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２Ｘ４０ｍＬ）で逆抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してストリッピングして、粗生成物を得た。残渣を塩化メチレンに取って、シリカゲルのショートカラムに通して濾過して、４０１ｍｇの（Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−ブタン−２−オンを黄色〜茶褐色の可動性のオイルとして得た。(M+H)+ = 268。
【０６２９】
工程２
（Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−ブタン−２−オン（４００ｍｇ，１．５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液へフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムの溶液（０．０８ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に０℃（氷浴）へ冷やした。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．３５ｍＬ，２．２５ミリモル）を滴下により加えて、０℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ，水溶液）を加えて、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレータでストリッピングした。残渣をエーテル（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に取って、分液漏斗へ移した。この混合物を振り混ぜて、エーテル相を採取して、塩水で洗浄した。水相をエーテル（２Ｘ３０ｍＬ）で逆抽出し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してストリッピングして、粗製のシリルエーテル中間体を得た。この材料を分取用ＴＬＣ（２枚のプレートを使用し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させる）によって精製して、半可動性のオイル（４６２ｍｇ）を得た。この材料を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に取って、フッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムの溶液（０．４ｍＬ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。この材料を１時間撹拌してから、上記に記載のように後処理した。この粗生成物をジクロロメタンに取って、シリカのショートプラグに通して濾過した。溶媒をストリッピングして、４０２ｍｇの所望される（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−ブタン−２−オールを澄明な半粘稠性のオイルとして得た。(M+H)+ = 338。
【０６３０】
工程３
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−ブタン−２−オール（１３０ｍｇ，０．４２ミリモル）をメタノール（４ｍｌ）に溶かして、パールマン（Pearlmann）触媒（４０ｍｇ）を加えた。このフラスコを真空にして、水素バルーン下に置いた。この混合物を一晩撹拌してからセライトのプラグに通して濾過し、メタノールでよく濯いだ。この材料へ塩酸の溶液（１．５ｍｌ，エタノール中ほぼ５０％）を加えた。溶媒をロータリーエバポレータでストリッピングして、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩（８２ｍｇ）を灰白色の半固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６３１】
工程４
１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−ブタン−２−オール塩酸塩を代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 343; mp = 290.0-292.0。
【０６３２】
実施例１０９．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ブチル）−アミド
【０６３３】
【化１２２】
2013529204.tif 000192
【０６３４】
工程１においてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン−Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミドにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン−Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミドを代用して、実施例１０３に概説した手順に従って製造した。工程２の生成物は、所望される（１Ｒ，２Ｒ）配置が優勢である、ジアステレオマーの４：１混合物であった。工程３において、Ｂｏｃ基の脱保護化には、ＴＦＡの代わりにＨＣｌ／ＭｅＯＨを使用した。工程４の後で、ジアステレオマーは、分取用ＨＰＬＣを使用して分離させた。MS: (M+H)+ = 303; mp = 245.0-247.0。
【０６３５】
実施例１１０．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−ペンチル）−アミド
【０６３６】
【化１２３】
2013529204.tif 000193
【０６３７】
工程１においてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン−Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミドにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン−Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミドを代用して、そして工程２においてエチルマグネシウムブロミドにプロピルマグネシウムクロリドを代用して、実施例１０３に概説した手順に従って製造した。工程２の生成物は、所望される（１Ｒ，２Ｒ）配置が優勢である、ジアステレオマーの４：１混合物であった。工程３において、Ｂｏｃ基の脱保護化には、ＴＦＡの代わりにＨＣｌ／ＭｅＯＨを使用した。工程４の後で、ジアステレオマーは、分取用ＨＰＬＣを使用して分離させた。MS: (M+H)+ = 317; mp = 222.0-224.0。
【０６３８】
実施例１１１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−３−シアノ−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０６３９】
【化１２４】
2013529204.tif 000194
【０６４０】
工程１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン−Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミドにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン−Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミドを代用して、実施例２１、工程１に概説した手順に従って、（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造した。
【０６４１】
工程２
アセトニトリル（０．５０ｍＬ，９．５ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液へ−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，９．５ｍＬ，９．５ミリモル）を加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ，２．１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を−７８℃で２時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させて、室温へ温めた。この混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる２４ｇのＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製して、４５３ｍｇ（９３％）の（（１Ｒ，２Ｒ）−３−シアノ−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色のオイルとして、そしてＮＭＲ分析によって判定されるように９５：５のｄｒ（ジアステレオマー比）を有するものとして得た。
【０６４２】
工程３
（（１Ｒ，２Ｒ）−３−シアノ−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ，０．７８ミリモル）を塩化水素（ＭｅＯＨ中１．０Ｍ，５ｍＬ，５ミリモル）に溶かした。この溶液を室温で一晩撹拌してから濃縮して、８７ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタンニトリル塩酸塩を茶褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６４３】
工程４
１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ペンタンニトリル塩酸塩を代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−３−シアノ−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 314; mp = 234.0-236.0。
【０６４４】
実施例１１２．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
【０６４５】
【化１２５】
2013529204.tif 000195
【０６４６】
工程１
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へ１，１’−カルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ，０．２９ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃で４５分間撹拌してから室温へ冷やして、シクロヘキサンメチルアミン（０．３１ｍＬ，２．４ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる８ｇのＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製して、１０２ｍｇ（９９％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミドを灰白色の固形物として得た。
【０６４７】
工程２
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−アミドに２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミドを代用して、実施例１、工程５に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 299; mp = 284.2.0-284.7。
【０６４８】
実施例１１３．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−アミド
【０６４９】
【化１２６】
2013529204.tif 000196
【０６５０】
工程１
１０ｍＬの丸底フラスコに２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２５０ｍｇ，０．７５ミリモル）、３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（２４１ｍｇ，１．１２ミリモル）、ＨＯＢＴ（１１１ｍｇ，０．８２ミリモル）、及びＥＤＣ（１５８ｍｇ，０．８２ミリモル）を入れた。次いで、ＤＭＦ（３．３ｍＬ）に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１２ミリモル）を加えた。この黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してからＨ２Ｏ（５ｍＬ）で反応停止させて、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで２回、そして塩水で１回洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）を使用する２４ｇ  ＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製して、３９３ｍｇ（９９％）の３−（｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色のオイルとして得た。
【０６５１】
工程２
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、３−（｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９ｇ，０．７４ミリモル）をＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃へ冷やして、塩化アセチル（１．０５ｍＬ，１４．８ミリモル）を１０分にわたり滴下した。氷浴を外して、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させて残渣を高真空下に乾燥させて、３３９ｍｇ（９８％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（ピペリジン−３−イルメチル）−アミド塩酸塩を淡黄色のフォームとして得た。
【０６５２】
工程３
１５ｍＬの丸底フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（ピペリジン−３−イルメチル）−アミド塩酸塩（１６０ｍｇ，０．３４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。トリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．７５ミリモル）に続いて塩化メタンスルホニル（０．０３２ｍＬ，０．４１ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で７時間撹拌してから２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、水（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を８ｇ  ＳｉＯ２とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーによって精製して、１７１ｍｇ（９８％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−アミドを灰白色のフォームとして得た。
【０６５３】
工程４
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−アミド（１５９ｍｇ，０．３２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ，１３．０ミリモル）を加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で２時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン（３ｍＬ）に取り、濃縮してから高真空下に乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）に溶かして、エチレンジアミン（１．３ｍＬ，１９．３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌してから、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加えた。生じる懸濁液を濾過し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃで濯いて高真空下に乾燥させて、５９ｍｇ（５０％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 378; mp = 247.6-248.4。
【０６５４】
実施例１１４．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−アミド
【０６５５】
【化１２７】
2013529204.tif 000197
【０６５６】
工程１
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、３−（｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９ｇ，０．７４ミリモル）をＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）に溶かした。この溶液を０℃へ冷やして、塩化アセチル（１．０５ｍＬ，１４．８ミリモル）を１０分にわたり滴下した。氷浴を外して、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させて、残渣を高真空下に乾燥させて、３３９ｍｇ（９８％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（ピペリジン−３−イルメチル）−アミド塩酸塩を淡黄色のフォームとして得た。
【０６５７】
工程２
１５ｍＬの丸底フラスコ中で、２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（ピペリジン−３−イルメチル）−アミド塩酸塩（１７５ｍｇ，０．３８ミリモル、実施例３１、工程２より）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８３ミリモル）に続いて塩化アセチル（０．０３２ｍＬ，０．４５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で７．５時間撹拌してから３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、水（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を８ｇ  ＳｉＯ２とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）に次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（勾配：０〜１０％  ＭｅＯＨ）でのクロマトグラフィーによって精製して、１５９ｍｇ（９０％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−アミドを淡黄色のオイルとして得た。
【０６５８】
工程３
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルメチル）−アミドに２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−アミドを代用して、実施例１１３、工程４に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−３−イルメチル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 342; mp = 198.4-199.1。
【０６５９】
実施例１１５．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミド
【０６６０】
【化１２８】
2013529204.tif 000198
【０６６１】
工程１
１０ｍＬの丸底フラスコに２−シクロプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２６０ｍｇ，０．７８ミリモル）、３−（アミノメチル）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（２３４ｍｇ，１．１７ミリモル）、ＨＯＢＴ（１１６ｍｇ，０．８６ミリモル）、及びＥＤＣ（１６４ｍｇ，０．８６ミリモル）を入れた。次いで、ＤＭＦ（３．４ｍＬ）に続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１２ミリモル）を加えた。この黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してからＨ２Ｏ（５ｍＬ）で反応停止させて、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで２回、そして塩水で１回洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０〜５０％  ＥｔＯＡｃ）を使用する２４ｇ  ＳｉＯ２でのクロマトグラフィーによって精製して、３３９ｍｇ（８４％）の３−（｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを薄黄色のオイルとして得た。
【０６６２】
工程２
３−（｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに３−（｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを代用して、実施例１１３、工程２〜４に概説した手順に従って、２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミドを製造した。MS: (M+H)+ = 364; mp = 248.0-249.0。
【０６６３】
実施例１１６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−アセチル−ピロリジン−３−イルメチル）−アミド
【０６６４】
【化１２９】
2013529204.tif 000199
【０６６５】
３−（｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに３−（｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを代用して、実施例１１４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 328; mp = 233.8-235.0。
【０６６６】
実施例１１７．
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミド
【０６６７】
【化１３０】
2013529204.tif 000200
【０６６８】
工程１
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（０．２７６ｇ，０．７４１ミリモル）、７ｍＬのジクロロメタン、４−ジメチルアミノピリジン（０．０８５０ｇ，０．６９６ミリモル）、１−シクロプロピルエチルアミン（０．１５１ｇ，１．７７ミリモル）、及び（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド（０．２８５ｇ，１．４９ミリモル）の溶液を２０時間撹拌してから濃縮して、黄色のオイルとした。このオイルを１０ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの１０％クエン酸溶液の間で分配して、有機層を１０ｍＬの水と１０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮して、黄色のオイルとした。カラムクロマトグラフィー（０→３３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、０．１９０ｇ（５８％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミドを白色の固形物として得た。
【０６６９】
工程２
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミド（０．０９２ｇ，０．２１０ミリモル）、フェノール（０．０２４６ｇ，０．２６１ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（０．１０６ｇ，０．４９８ミリモル）、［２’−（ジｔｅｒｔ−ブチル−ホスファニル）−ビフェニル−２−イル］−ジメチル−アミン（０．００３６ｇ，０．０１１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００１８ｇ，０．００８０ミリモル）、及び２ｍＬのトルエンの混合物を密封管において窒素下に１５０℃で３８時間撹拌してからそのまま冷やして、１０ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの水の間で分配した。水層を１０ｍＬの酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、橙色の残渣とした。カラムクロマトグラフィー（０→３３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、０．０４７ｇ（４６％）の２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミドを薄黄色のオイルとして得た。
【０６７０】
工程３
２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミド（０．０４７ｇ，０．１０５ミリモル）の１ｍＬのジクロロメタンと１ｍＬのトリフルオロ酢酸中の溶液を２時間撹拌してから濃縮し、トルエンで薄めて、黄色の残渣とした。この残渣を０．６ｍＬのジクロロメタンと０．６ｍＬのエチレンジアミンで処理した。生じる溶液を１時間撹拌してから、１０ｍＬの酢酸エチルと５ｍＬの水の間で分配した。水層を１０ｍＬの酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を濃縮して、黄色の固形物とした。カラムクロマトグラフィー（２０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、０．０２４ｇ（７０％）の２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 323; mp = 242.0-245.0。
【０６７１】
実施例１１８．
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミド
【０６７２】
【化１３１】
2013529204.tif 000201
【０６７３】
工程２においてフェノールに２，４−ジフルオロフェノールを代用して、実施例１１７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 359。
実施例１１９．
２−（４−フルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミド
【０６７４】
【化１３２】
2013529204.tif 000202
【０６７５】
工程２においてフェノールに４−フルオロフェノールを代用して、実施例１１７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 341。
実施例１２０．
２−（２−フルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミド
【０６７６】
【化１３３】
2013529204.tif 000203
【０６７７】
工程２においてフェノールに２−フルオロフェノールを代用して、実施例１１７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 341。
実施例１２１．
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０６７８】
【化１３４】
2013529204.tif 000204
【０６７９】
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１−シクロプロピル−エチル）−アミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド［実施例３２、工程３より］を代用して、実施例１１７、工程２〜３に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 341。
【０６８０】
実施例１２２．
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【０６８１】
【化１３５】
2013529204.tif 000205
【０６８２】
工程１
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（３．２９ｇ，９．２３ミリモル）、フェノール（１．０４ｇ，１１．０８ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（３．９２ｇ，１８．４６ミリモル）、［２’−（ジｔｅｒｔ−ブチル−ホスファニル）−ビフェニル−２−イル］−ジメチル−アミン（０．１５７ｇ，０．４６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１０３ｇ，０．４６ミリモル）、及び脱気トルエン（５０ｍＬ）の混合物を密封管中で窒素下に１５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２．０９ｇ（６１％）の２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドをベージュ色の固形物として得た。
【０６８３】
工程２
濃Ｈ２ＳＯ４（２．３ｍＬ）をＣｒＯ３（２．６７ｇ）へ注意深く加えてからＨ２Ｏで１０ｍＬへ希釈することによって、ジョーンズ（Jones）試薬のストック溶液（２．６７Ｍ）を調製した。２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（２．３５ｇ，６．３７ミリモル）のアセトン（７５ｍＬ）溶液へ０℃でジョーンズ試薬（５ｍＬ，１３．４ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を冷水（３ｘ）と塩水で洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（３０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．５９ｇ（６５％）の２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。
【０６８４】
工程３
２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（０．１１５ｇ，０．３０ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４８ｇ，０．３９ミリモル）、及び（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド（０．０７５ｇ，０．３９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液へイソプロピルアミン（０．０２３ｇ，０．３９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で反応停止させて、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６８５】
工程４
工程３からの２−フェノキシ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドのジクロロメタン（０．７ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、及びＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）とともに２時間撹拌してから濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．０７０ｇ（７８％，２工程）の２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 297; mp = 263.0-265.0。
【０６８６】
実施例１２３．
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０６８７】
【化１３６】
2013529204.tif 000206
【０６８８】
工程３においてイソプロピルアミンに（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルアミンを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 339; mp = 270.0-273.0。
【０６８９】
実施例１２４．
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−アミド
【０６９０】
【化１３７】
2013529204.tif 000207
【０６９１】
工程３においてイソプロピルアミンに（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミンを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 311; mp = 227.0-229.0。
実施例１２５．
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０６９２】
【化１３８】
2013529204.tif 000208
【０６９３】
工程３においてイソプロピルアミンに（Ｓ）−１，２−ジメチル−プロピルアミンを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 325; mp = 234.0-235.0。
【０６９４】
実施例１２６．
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
【０６９５】
【化１３９】
2013529204.tif 000209
【０６９６】
工程３においてイソプロピルアミンに（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミンを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 365; mp = 227.0-230.0。
【０６９７】
実施例１２７．
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０６９８】
【化１４０】
2013529204.tif 000210
【０６９９】
工程３においてイソプロピルアミンに（Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オールを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 341; mp = 232.0-232.0。
【０７００】
実施例１２８．
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
【０７０１】
【化１４１】
2013529204.tif 000211
【０７０２】
工程３においてイソプロピルアミンに（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミンを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 365; mp = 231.0-232.0。
【０７０３】
実施例１２９．
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０７０４】
【化１４２】
2013529204.tif 000212
【０７０５】
工程３においてイソプロピルアミンに（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピルアミンを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 339; mp = 273.0-274.0。
【０７０６】
実施例１３０．
２−フェノキシ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【０７０７】
【化１４３】
2013529204.tif 000213
【０７０８】
工程３においてイソプロピルアミンに７０％エチルアミン水溶液を代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 283; mp = 230.0-232.0。
実施例１３１．
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【０７０９】
【化１４４】
2013529204.tif 000214
【０７１０】
工程１においてフェノールに２，４−ジフルオロフェノールを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 333。
実施例１３２．
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０７１１】
【化１４５】
2013529204.tif 000215
【０７１２】
工程１においてフェノールに２，４−ジフルオロフェノールを代用して、そして工程３においてイソプロピルアミンに（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルアミンを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 375。
【０７１３】
実施例１３３．
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０７１４】
【化１４６】
2013529204.tif 000216
【０７１５】
工程１においてフェノールに２，４−ジフルオロフェノールを代用して、そして工程３においてイソプロピルアミンに（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピルアミンを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 375。
【０７１６】
実施例１３４．
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【０７１７】
【化１４７】
2013529204.tif 000217
【０７１８】
工程１においてフェノールに２，４−ジフルオロフェノールを代用して、そして工程３においてイソプロピルアミンにエチルアミンを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 319。
【０７１９】
実施例１３５．
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
【０７２０】
【化１４８】
2013529204.tif 000218
【０７２１】
工程１においてフェノールに２，４−ジフルオロフェノールを代用して、そして工程３においてイソプロピルアミンに（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミンを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 401; mp = 233.0-235.0。
【０７２２】
実施例１３６．
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
【０７２３】
【化１４９】
2013529204.tif 000219
【０７２４】
工程１においてフェノールに２，４−ジフルオロフェノールを代用して、そして工程３においてイソプロピルアミンに（Ｒ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミンを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 401; mp = 233.0-235.0。
【０７２５】
実施例１３７．
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−アミド
【０７２６】
【化１５０】
2013529204.tif 000220
【０７２７】
工程１においてフェノールに２，４−ジフルオロフェノールを代用して、そして工程３においてイソプロピルアミンに（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミンを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 347; mp = 246.0-248.0。
【０７２８】
実施例１３８．
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０７２９】
【化１５１】
2013529204.tif 000221
【０７３０】
工程１においてフェノールに２，４−ジフルオロフェノールを代用して、そして工程３においてイソプロピルアミンに（Ｓ）−３−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オールを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 377; mp = 224.0-226.0。
【０７３１】
実施例１３９．
２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【０７３２】
【化１５２】
2013529204.tif 000222
【０７３３】
工程１においてフェノールに２，４−ジフルオロフェノールを代用して、そして工程３においてイソプロピルアミンに（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピルアミンを代用して、実施例１２２に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 361; mp = 235.0-237.0。
【０７３４】
実施例１４０．
２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−アミド
【０７３５】
【化１５３】
2013529204.tif 000223
【０７３６】
工程１においてＢｏｃ−Ｄ−アラニンメチルエステルにＢｏｃ−Ｌ−アラニンメチルエステルを代用して、そして工程４において２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 369。
【０７３７】
実施例１４１．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド
【０７３８】
【化１５４】
2013529204.tif 000224
【０７３９】
工程１
フラスコ中で、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミド（４．００ｇ，３３．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１４．０ｍＬ）に溶かした。アセトアルデヒド（１６．７ｍＬ，２９７ミリモル）、ＭｇＳＯ４（１１．９ｇ，９９．０ミリモル）、及びピリジニウムトシラート（４１５ｍｇ，１．６５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過して濃縮して５．２１ｇの（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（Ｅ）−エチリデンアミドを黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０７４０】
工程２
フラスコ中で、イソブチロニトリル（６．３９ｇ，９２．４ミリモル）をジエチルエーテル（１９０ｍＬ）に溶かして、−７８℃で冷やした。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，９９．０ｍＬ，９９．０ミリモル）を加えて、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（Ｅ）−エチリデンアミド（工程１からの粗製物、５．２１ｇ，３３．０ミリモル）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。この混合物を−７８℃で２時間撹拌してからそのまま室温へ一晩温めた。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２．９３ｇ（４１％）の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミドを淡黄色のオイルとして得た。
【０７４１】
工程３
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド（２．９３ｇ，１３．６ミリモル）をＭｅＯＨに溶かして、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ，６．８ｍＬ，２７．２ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから濃縮して１．９０ｇ（９４％）の（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−ブチロニトリル塩酸塩を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０７４２】
工程４
工程１において１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを代用して、手順４に従って、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を製造した。
【０７４３】
工程５
フラスコ中で、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１２０ｍｇ，０．３２ミリモル）、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−ブチロニトリル塩酸塩（７２ｍｇ，０．４８ミリモル）、ＥＤＣ（１４２ｍｇ，０．７４ミリモル）、及びＨＯＢｔ（１２５ｍｇ，０．７４ミリモル）を合わせた。ＤＭＦ（４．０ｍＬ）に続いてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．３９ｍＬ，２．２５ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌してから水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＬｉＣｌ、及び飽和ＮａＣｌで洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１５０ｍｇ（９９％）の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミドを薄黄色の粘稠なオイルとして得た。
【０７４４】
工程６
フラスコ中で、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド（１５０ｍｇ，０．３２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２．２５ｍＬ）に溶かして、ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌して濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０：１０：１）（３ｍＬ）に溶かして、室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、７２ｍｇ（６７％）の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミドを白色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 338。
【０７４５】
実施例１４２．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
【０７４６】
【化１５５】
2013529204.tif 000225
【０７４７】
工程４において、１−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−シクロペンタノール塩酸塩に（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミンを代用して、そして２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸に２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を代用して、実施例１、工程４〜５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 353。
【０７４８】
実施例１４３．
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０７４９】
【化１５６】
2013529204.tif 000226
【０７５０】
工程１
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１．５ｇ，４．８ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に一部溶かした。１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド（１．５４ｇ，８．０６ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．４９ｇ，４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ，８．０６ミリモル）、そして次いで（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（０．４９ｇ，４．８ミリモル）を加えて、この反応物を１６時間撹拌した。この反応混合物をＨＣｌ溶液で希釈して、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１．２３ｇ（６７％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを得た。
【０７５１】
工程２
マイクロ波バイアル中で、１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）の混合物をアルゴンガスでパージした。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ，０．２４ミリモル）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１２．７ｍｇ，０．０１１ミリモル）、そして次いで炭酸カリウム（９１ｍｇ，０．６６ミリモル）を加えた。このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において１４０℃で１時間加熱した。この反応物を冷やして、水、重炭酸ナトリウム溶液、及び酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出してから、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、８９ｍｇ（８８％）の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを得た。
【０７５２】
工程３
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド（８７ｍｇ，０．１９ミリモル）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）をゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を３時間撹拌してから、氷浴中で再び冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を無水エタノール（８ｍＬ）に溶かして、酢酸ナトリウム（３１３ｍｇ，３．８ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃で２０時間撹拌してから冷やして、水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出してから、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３６ｍｇ（５７％）の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを得た。MS: (M+H)+ = 327; mp = 296-297 ℃。
【０７５３】
実施例１４４．
２−チオフェン−２−イル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０７５４】
【化１５７】
2013529204.tif 000227
【０７５５】
工程２において１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールにチオフェン−２−イルボロン酸を代用して、実施例１４３、工程２〜３に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 329; mp = 311-312 ℃。
【０７５６】
実施例１４５．
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０７５７】
【化１５８】
2013529204.tif 000228
【０７５８】
工程２において１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールに４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を代用して、実施例１４３、工程２〜３に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 391; mp >300 ℃。
【０７５９】
実施例１４６．
２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−３−メタンスルホニル−１，２，２−トリメチル−プロピル）アミド
【０７６０】
【化１５９】
2013529204.tif 000229
【０７６１】
工程１
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１．０ｇ，４．９ミリモル）をトルエン（３８ｍＬ）とメタノール（１１ｍＬ）に溶かした。この溶液を氷／水浴中で冷やして、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ溶液、１２．３ｍＬ，２４．６ミリモル）をゆっくり加えた。この反応物を２０℃で１８時間撹拌してから濃縮した。残渣をシリカゲル上へ吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１．０６ｇ（９９％）の（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステルを得た。
【０７６２】
工程２
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル（１．０６ｇ，２．９ミリモル）をＴＨＦ（２９ｍＬ）に溶かして、ドライアイス／アセトン浴中で撹拌した。別のフラスコにおいて、ドライアイス／アセトン浴で冷やしたジイソプロピルアミン（１．５４ｍＬ，１０．８ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液へブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．６Ｍ，４．２ｍＬ，１０．８ミリモル）を加えてから４５分間撹拌して、リチウムジイソプロピルアミドを製造した。このリチウムジイソプロピルアミド溶液を先のエステル溶液へ２０分にわたりカニューレより加えて、この反応物をドライアイス／アセトン温度でさらに３０分間撹拌した。この反応物へヨードメタン（０．７ｍＬ，１０．８ミリモル）を加えて、この混合物を２時間撹拌した。追加のヨードメタン（０．７ｍＬ，１０．８ミリモル）を２０分にわたり加えてから、この反応物を１６時間にわたり撹拌しながら、そのまま０℃へ温めた。塩化アンモニウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン）によって精製して、０．４９ｇ（３９％）の（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステルを得た。
【０７６３】
工程３
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステル（０．４７ｇ，１．９２ミリモル）をＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶かして、−３５℃へ冷やした。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．９ｍＬ，１．９ミリモル）を滴下した。この反応物を撹拌すると、２時間後には、温度が徐々に５℃に達した。次いで、ほぼ７５μＬの水に続いて１２０μＬの１０％  ＮａＯＨ溶液、そして次いで１９０μＬの水を注意深く加えた。生じる固形物を濾過し、エーテルで濯いで蒸発させて、０．３７ｇ（８８％）の（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。
【０７６４】
工程４
（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４４ｍｇ，１．１２ミリモル）をジクロロメタン（７．５ｍＬ）に溶かして、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）をゆっくり加えて、この反応物を室温へ温めて、１時間撹拌してから蒸発乾固させて（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール・トリフルオロ酢酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０７６５】
工程５
（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−ブタン−１−オール・トリフルオロ酢酸塩（工程４からの粗製物）をアセトニトリル（３．７５ｍＬ）に溶かした。２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２５０ｍｇ，０．７５ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（３６１ｍｇ，１．１２ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ，２．６２ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１８時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、１３０ｍｇ（４０％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを得た。
【０７６６】
工程６
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド（０．１３ｇ，０．３ミリモル）を１．５ｍＬのジクロロメタンに溶かして、氷浴中で冷やした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．４５ミリモル）を加えて、塩化メタンスルホニル（０．０４１ｍＬ，０．３６ミリモル）のゆっくりした添加を続けた。この反応物を室温へ５時間にわたり温めた。この反応物へ塩化アンモニウム溶液を加えてから、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて、メタンスルホン酸（Ｓ）−３−｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０７６７】
工程７
マイクロ波バイアル中で、メタンスルホン酸（Ｓ）−３−｛［２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−ブチルエステル（工程６からの粗製物）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。ナトリウムチオメトキシド（０．２ｇ，２．８ミリモル）に続いて０．３ｍＬの水を加えた。このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において１１０℃で１時間加熱した。この反応物を冷やして、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液へ注いだ。水層を酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）によって精製して、３５ｍｇ（３２％）の２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−メチルスルファニル−プロピル）−アミドを得た。
【０７６８】
工程８
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−３−メチルスルファニル−プロピル）−アミド（４５ｍｇ，０．０９７ミリモル）をＴＨＦ（０．３５ｍＬ）に溶かした。ＴＨＦ（１．３ｍＬ）に懸濁させたオキソン（０．１８ｇ，０．２９ミリモル）を加えて、この反応物を５時間撹拌してから、フリーザーに一晩保存した。水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて、４５ｍｇの２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−３−メタンスルホニル−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０７６９】
工程９
２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−３−メタンスルホニル−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド（４５ｍｇ，０．０９７ミリモル）をジクロロメタン（０．７ｍＬ）に溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）をゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を３時間撹拌してから、氷浴中で再び冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を無水エタノール（４ｍＬ）に溶かして、酢酸ナトリウム（１５９ｍｇ，１．９４ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌してから冷やして、水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出してから、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、１７ｍｇ（４７％）の２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−３−メタンスルホニル−１，２，２−トリメチル−プロピル）アミドを得た。MS: (M+H)+ = 365; mp = 232-234 ℃。
【０７７０】
実施例１４７．
２−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０７７１】
【化１６０】
2013529204.tif 000230
【０７７２】
工程１
４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ，５．１６ミリモル）をＴＨＦ（３２ｍＬ）に溶かした。銅ＴＭＥＤＡ触媒（４８０ｍｇ，１．０３ミリモル、アルドリッチ）と、次いで３−クロロフェニルボロン酸（０．５６ｇ，３．６ミリモル）を加えた。この反応混合物へ酸素ガスを２０分間泡立てて入れてから、この混合物を９０分間撹拌した。さらに０．２８ｇの３−クロロフェニルボロン酸を加えて、さらに２０分の酸素ガスの泡入れと室温で７５分の撹拌を続けた。さらに０．２８ｇの３−クロロフェニルボロン酸を加えて、さらに２０分の酸素ガスの泡入れと、次いで室温で２０時間の撹拌を続けた。この反応混合物を中性アルミナのベッドに通して濾過して、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．７６ｇ（４８％）の４−ヨード−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得た。
【０７７３】
工程２
４−ヨード−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．７６ｇ，２．５ミリモル）を無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶かした。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ，１．５６ｍＬ，３．１２ミリモル）を滴下した。この反応物を室温で１時間撹拌した。塩化トリブチルスタンニル（０．７１ｍＬ，２．６ミリモル）をゆっくり加えた。この反応が完了しているとＴＬＣによって判定した後で、塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トリエチルアミン／酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．４５ｇ（３８％）の１−（３−クロロフェニル）−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾールを得た。
【０７７４】
工程３
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド（１００ｍｇ，０．１９ミリモル）と１−（３−クロロフェニル）−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾール（１０７ｍｇ，０．２２９ミリモル）をＤＭＦ（１．９ｍＬ）に溶かして、この反応混合物をＡｒガスでパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ，０．０１０ミリモル）と、次いでヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ，０．０３８ミリモル）を加えて、この反応物を密封して、１００℃の油浴中で２時間撹拌した。この反応物を冷やして、水、酢酸エチル、及び重炭酸ナトリウム溶液を加えた。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、７０ｍｇ（６８％）の２−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを得た。(M+H)+ = 553。
【０７７５】
工程４
２−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド（１４５ｍｇ，０．２６ミリモル）をジクロロメタン（１．６ｍＬ）に溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）をゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を２．５時間撹拌してから、氷浴中で再び冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶かして、酢酸ナトリウム（４３０ｍｇ，５．２４ミリモル）を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌してから冷やして、水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出してから、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、７５ｍｇ（６８％）の２−［１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを得た。MS: (M+H)+ = 423; mp = 337-339 ℃。
【０７７６】
実施例１４８．
２−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０７７７】
【化１６１】
2013529204.tif 000231
【０７７８】
工程１において３−クロロフェニルボロン酸に３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を代用して、実施例１４７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+Na)+ = 479; mp = 332-333 ℃。
【０７７９】
実施例１４９．
２−［１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０７８０】
【化１６２】
2013529204.tif 000232
【０７８１】
工程１において３−クロロフェニルボロン酸に２−フルオロ−５−クロロフェニルボロン酸を代用して、実施例１４７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+Na)+ = 463; mp = 337-339 ℃。
【０７８２】
実施例１５０．
２−［１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０７８３】
【化１６３】
2013529204.tif 000233
【０７８４】
工程１において３−クロロフェニルボロン酸に２−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸を代用して、実施例１４７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+Na)+ = 443; mp = 331-332 ℃。
【０７８５】
実施例１５１．
２−［１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０７８６】
【化１６４】
2013529204.tif 000234
【０７８７】
工程１において３−クロロフェニルボロン酸に２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を代用して、実施例１４７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+Na)+ = 497; mp >300 ℃。
【０７８８】
実施例１５２．
２−（１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０７８９】
【化１６５】
2013529204.tif 000235
【０７９０】
工程１において３−クロロフェニルボロン酸に３−メチルフェニルボロン酸を代用して、実施例１４７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+Na)+ = 425; mp = 314-316 ℃。
【０７９１】
実施例１５３．
２−（１−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０７９２】
【化１６６】
2013529204.tif 000236
【０７９３】
工程１において３−クロロフェニルボロン酸に３−エチルフェニルボロン酸を代用して、実施例１４７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+Na)+ = 439; mp = 284-287 ℃。
【０７９４】
実施例１５４．
２−［１−（３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０７９５】
【化１６７】
2013529204.tif 000237
【０７９６】
工程１において３−クロロフェニルボロン酸に３−イソプロピルフェニルボロン酸を代用して、実施例１４７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+Na)+ = 453; mp = 242-245 ℃。
【０７９７】
実施例１５５．
２−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０７９８】
【化１６８】
2013529204.tif 000238
【０７９９】
工程１において３−クロロフェニルボロン酸に３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸を代用して、実施例１４７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 445; mp = 226-228 ℃。
【０８００】
実施例１５６．
２−［１−（３−ビニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８０１】
【化１６９】
2013529204.tif 000239
【０８０２】
工程１において３−クロロフェニルボロン酸に３−ビニルフェニルボロン酸を代用して、実施例１４７に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 415; mp = 253-257 ℃。
【０８０３】
実施例１５７．
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
【０８０４】
【化１７０】
2013529204.tif 000240
【０８０５】
工程１
２５ｍＬの圧力容器中で、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４３９ｍｇ，１．９８ミリモル）、塩化リチウム（５２ｍｇ，１．２３ミリモル）、及び２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（４４０ｍｇ，１．２３ミリモル）をエタノール（７ｍＬ）及びトルエン（７ｍＬ）と合わせて、この混合物をＮ２でパージした。三塩基性リン酸カリウム（９１７ｍｇ，４．３２ミリモル）を４ｍＬの水に溶かして、この混合物へ加えた。Ｎ２でさらにパージした後で、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８７ｍｇ，０．１２ミリモル）を加え、この容器に蓋をして、６０〜６５℃で２０時間撹拌した。この反応物を冷やしてから、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。粗製の材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，１００％  ＥｔＯＡｃ〜２０％  ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３６０ｍｇ（収率７１％；純度９０％）の２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを得た。
【０８０６】
工程２
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（４４０ｍｇ，１．１８ミリモル）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液へ５℃でスルファミン酸（６９０ｍｇ，７．１１ミリモル）の水（７ｍＬ）溶液を加えた。次いで、ＮａＣｌＯ２（１３９ｍｇ，１．５４ミリモル）及びＫＨ２ＰＯ４（１６１ｍｇ，１．１８ミリモル）の水（４ｍＬ）溶液を５分にわたりゆっくり加えた。氷浴を外して、この黄色の濁った反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒の半分を蒸発させて、残渣を塩水へ注いで、８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製し、冷たいジエチルエーテル／ヘキサンでの摩砕を続けて、３２０ｍｇ（６６％）の２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を白色の固形物として得た。
【０８０７】
工程３
丸底フラスコ中で、（Ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（２３．２μＬ，０．２２ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ，０．２２ミリモル）、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ，０．２２ミリモル）、及び２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（８５ｍｇ，０．２２ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）と合わせて、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、３０％塩水／水へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミドを得た。
【０８０８】
工程４
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド。２−シクロプロピル−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−アミドに２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミドを代用して、実施例１、工程５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 329。
【０８０９】
実施例１５８．
２−（５−エチルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８１０】
【化１７１】
2013529204.tif 000241
【０８１１】
工程１
圧力管中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド（５００ｍｇ，１．１０ミリモル）の（４：１）ジオキサン／水（１５ｍＬ）中の撹拌溶液へ２−ホルミルチオフェン−５−ボロン酸（２７４ｍｇ，１．７６ミリモル）とＫ２ＣＯ３（４５５ｍｇ，３．２９ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴンで１５分間パージし、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｇ，０．１１ミリモル）の添加を続けた。この管を密封して、１２０℃で１８時間加熱してから室温へ冷やして、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：５を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．３２ｇ（６０％）の２−（５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを淡黄色の固形物として得た。LC-MS: 487 (M+H)+。
【０８１２】
工程２
２−（５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド（１．５ｇ，３．０９ミリモル）の（１：１）ジオキサン／水（５０ｍＬ）中の撹拌溶液へスルファミン酸（１．８ｇ，１８．５１ミリモル）、亜塩素酸ナトリウム（０．３６ｇ，４．０１ミリモル）、及びＫＨ２ＰＯ４（５．０４ｇ，３７．０３ミリモル）を加えた。この反応混合物を２５℃で３０時間撹拌してから、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に蒸発させて１．３ｇ（８４％）の５−［７−（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルカルバモイル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸を淡黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。LC-MS: 503 [M+H]+。
【０８１３】
工程３
５−［７−（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルカルバモイル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（２００ｍｇ，０．４０ミリモル）のＴＨＦ中の撹拌溶液へトリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．６ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（４１６ｍｇ，０．８０ミリモル）、及びエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，０．９０ｍＬ，１．８０ミリモル）を加えた。この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌してから、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１６０ｍｇ（７６％）の２−（５−エチルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを淡黄色の固形物として得た。LC-MS: 530 [M+H]+。
【０８１４】
工程４
２−（５−エチルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド（１５０ｍｇ，０．２８ミリモル）のＡｃＯＨ中１．０Ｍ  ＨＣｌ中の撹拌溶液を６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を（１：１）ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かして、エチレンジアミン（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌してから減圧下に濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１００ｍｇ（８９％）の２−（５−エチルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを灰白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 400。
【０８１５】
実施例１５９．
２−（５−イソプロピルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８１６】
【化１７２】
2013529204.tif 000242
【０８１７】
工程３においてエチルアミンにイソプロピルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 414。
実施例１６０．
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８１８】
【化１７３】
2013529204.tif 000243
【０８１９】
工程３においてエチルアミンにｔｅｒｔ−ブチルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 428。
実施例１６１．
２−［５−（１−メチル−２−ピラゾール−１−イル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８２０】
【化１７４】
2013529204.tif 000244
【０８２１】
工程３においてエチルアミンに１−メチル−２−ピラゾール−１−イル−エチルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 480。
実施例１６２．
２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８２２】
【化１７５】
2013529204.tif 000245
【０８２３】
工程３においてエチルアミンに２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 508。
実施例１６３．
２−（５−ジエチルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８２４】
【化１７６】
2013529204.tif 000246
【０８２５】
工程３においてエチルアミンにジエチルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 428。
実施例１６４．
２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８２６】
【化１７７】
2013529204.tif 000247
【０８２７】
工程３においてエチルアミンに１−メチルピペラジンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 455。
実施例１６５．
２−［５−（（Ｒ）−１−シクロプロピルエチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８２８】
【化１７８】
2013529204.tif 000248
【０８２９】
工程３においてエチルアミンに（Ｒ）−１−シクロプロピルエチルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 440。
実施例１６６．
２−｛５−［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８３０】
【化１７９】
2013529204.tif 000249
【０８３１】
工程３においてエチルアミンに３−（アミノメチル）ピリジンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 463。
実施例１６７．
２−｛５−［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８３２】
【化１８０】
2013529204.tif 000250
【０８３３】
工程３においてエチルアミンに４−（アミノメチル）ピリジンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 463。
実施例１６８．
２−｛５−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８３４】
【化１８１】
2013529204.tif 000251
【０８３５】
工程３においてエチルアミンに２−（アミノメチル）ピリジンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 463。
実施例１６９．
２−［５−（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８３６】
【化１８２】
2013529204.tif 000252
【０８３７】
工程３においてエチルアミンにピペリジン−４−カルボニトリルを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 465。
実施例１７０．
２−［５−（シクロペンチルメチル−カルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８３８】
【化１８３】
2013529204.tif 000253
【０８３９】
工程３においてエチルアミンにシクロペンチルメチルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 454。
実施例１７１．
２−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８４０】
【化１８４】
2013529204.tif 000254
【０８４１】
工程３においてエチルアミンに（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 430。
実施例１７２．
２−［５−（（Ｒ）−１−メチル−２−フェニル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８４２】
【化１８５】
2013529204.tif 000255
【０８４３】
工程３においてエチルアミンに（Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチルアミン塩酸塩を代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 490。
実施例１７３．
２−［５−（１−ピリジン−３−イル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８４４】
【化１８６】
2013529204.tif 000256
【０８４５】
工程３においてエチルアミンに１−ピリジン−３−イル−エチルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 477。
実施例１７４．
２−［５−（シアノメチル−カルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８４６】
【化１８７】
2013529204.tif 000257
【０８４７】
工程３においてエチルアミンにアミノアセトニトリルを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を還流で１６時間使用して、エチレンジアミンでの処理を続けることによって達成した。MS: (M+H)+ = 411。
【０８４８】
実施例１７５．
２−［５−（２−スルファモイル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８４９】
【化１８８】
2013529204.tif 000258
【０８５０】
工程３においてエチルアミンに２−アミノ−エタンスルホン酸アミドを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を還流で１６時間使用して、エチレンジアミンでの処理を続けることによって達成した。MS: (M+H)+ = 479。
【０８５１】
実施例１７６．
２−［５−（２−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８５２】
【化１８９】
2013529204.tif 000259
【０８５３】
工程３においてエチルアミンに２−イミダゾール−１−イル−１−メチルエチルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 480。
実施例１７７．
２−［５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８５４】
【化１９０】
2013529204.tif 000260
【０８５５】
工程３においてエチルアミンに４−メチル−ピペリジン−４−オール塩酸塩を代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 470。
実施例１７８．
２−［５−（１−メチル−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８５６】
【化１９１】
2013529204.tif 000261
【０８５７】
工程３においてエチルアミンに１−メチル−２−ピリジン−２−イル−エチルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 491。
実施例１７９．
２−［５−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８５８】
【化１９２】
2013529204.tif 000262
【０８５９】
工程３においてエチルアミンに７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 452。
実施例１８０．
２−［５−（３−シアノ−アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８６０】
【化１９３】
2013529204.tif 000263
【０８６１】
工程３においてエチルアミンにアゼチジン−３−カルボニトリルを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を還流で１６時間使用して、エチレンジアミンでの処理を続けることによって達成した。MS: (M+H)+ = 437。
【０８６２】
実施例１８１．
２−［５−（３−カルバモイル−アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８６３】
【化１９４】
2013529204.tif 000264
【０８６４】
実施例１８０、工程４からの追加の生成物として単離した。MS: (M+H)+ = 455。
実施例１８２．
２−［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８６５】
【化１９５】
2013529204.tif 000265
【０８６６】
工程３においてエチルアミンに塩酸アゼチジンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を還流で１６時間使用して、エチレンジアミンでの処理を続けることによって達成した。MS: (M+H)+ = 412。
【０８６７】
実施例１８３．
２−［５−（２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８６８】
【化１９６】
2013529204.tif 000266
【０８６９】
工程３においてエチルアミンに２，６−ジメチルピペリジンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 468。
実施例１８４．
１−｛５−［７−（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルカルバモイル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
【０８７０】
【化１９７】
2013529204.tif 000267
【０８７１】
工程３においてエチルアミンにピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。カップリングの後で、このメチルエステルをその酸へ加水分解した。MS: (M+H)+ = 484。
【０８７２】
実施例１８５．
２−［５−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８７３】
【化１９８】
2013529204.tif 000268
【０８７４】
工程３においてエチルアミンにＮ−ピペリジン−４−イル−アセトアミドを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 497。
実施例１８６．
２−［５−（４−メチルベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８７５】
【化１９９】
2013529204.tif 000269
【０８７６】
工程３においてエチルアミンに４−メチルベンジルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 476。
実施例１８７．
２−［５−（４−フルオロベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８７７】
【化２００】
2013529204.tif 000270
【０８７８】
工程３においてエチルアミンに４−フルオロベンジルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 480。
実施例１８８．
２−［５−（２，３−ジクロロベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８７９】
【化２０１】
2013529204.tif 000271
【０８８０】
工程３においてエチルアミンに２，３−ジクロロベンジルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 531。
実施例１８９．
２−［５−（２−メチルベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８８１】
【化２０２】
2013529204.tif 000272
【０８８２】
工程３においてエチルアミンに２−メチルベンジルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 476。
実施例１９０．
２−［５−（２，６−ジフルオロベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８８３】
【化２０３】
2013529204.tif 000273
【０８８４】
工程３においてエチルアミンに２，６−ジフルオロベンジルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 498。
実施例１９１．
２−［５−（２−クロロ−６−フルオロベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８８５】
【化２０４】
2013529204.tif 000274
【０８８６】
工程３においてエチルアミンに２−クロロ−６−フルオロベンジルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 515。
実施例１９２．
２−［５−（２−メチルシクロヘキシルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８８７】
【化２０５】
2013529204.tif 000275
【０８８８】
工程３においてエチルアミンに２−メチルシクロヘキシルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 468。
実施例１９３．
２−［５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８８９】
【化２０６】
2013529204.tif 000276
【０８９０】
工程３においてエチルアミンに（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩を代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 488。
実施例１９４．
２−｛５−［（４−メチルチオフェン−２−イルメチル）−カルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８９１】
【化２０７】
2013529204.tif 000277
【０８９２】
工程３においてエチルアミンに（４−メチルチオフェン−２−イル）−メチルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を還流で１６時間使用して、エチレンジアミンでの処理を続けることによって達成した。MS: (M+H)+ = 482。
【０８９３】
実施例１９５．
２−｛５−［（５−メチルフラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８９４】
【化２０８】
2013529204.tif 000278
【０８９５】
工程３においてエチルアミンに（５−メチルフラン−２−イル）−メチルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を還流で１６時間使用して、エチレンジアミンでの処理を続けることによって達成した。MS: (M+H)+ = 466。
【０８９６】
実施例１９６．
２−［５−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８９７】
【化２０９】
2013529204.tif 000279
【０８９８】
工程３においてエチルアミンにアダマンタン−１−イルアミン塩酸塩を代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 504。
実施例１９７．
２−｛５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０８９９】
【化２１０】
2013529204.tif 000280
【０９００】
工程３においてエチルアミンに１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 494。
実施例１９８．
２−［５−（メトキシメチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９０１】
【化２１１】
2013529204.tif 000281
【０９０２】
工程３においてエチルアミンにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 416。
実施例１９９．
２−（５−メトキシカルバモイルチオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９０３】
【化２１２】
2013529204.tif 000282
【０９０４】
工程３においてエチルアミンにＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 402。
実施例２００．
２−（５−プロプ−２−イニルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９０５】
【化２１３】
2013529204.tif 000283
【０９０６】
工程３においてエチルアミンにプロパルジルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 410。
実施例２０１．
２−｛５−［（Ｒ）−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−メチル−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９０７】
【化２１４】
2013529204.tif 000284
【０９０８】
工程３においてエチルアミンに（Ｒ）−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−メチルエチルアミン二塩酸塩を代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 480。
【０９０９】
実施例２０２．
２−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９１０】
【化２１５】
2013529204.tif 000285
【０９１１】
工程３においてエチルアミンに５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 502。
実施例２０３．
２−（５−フェニルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９１２】
【化２１６】
2013529204.tif 000286
【０９１３】
工程３においてエチルアミンにアニリンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 448。
実施例２０４．
２−［５−（（Ｒ）−１−ｐ−トリルエチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９１４】
【化２１７】
2013529204.tif 000287
【０９１５】
工程３においてエチルアミンに（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）−エチルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 490。
実施例２０５．
２−［５−（２−メトキシベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９１６】
【化２１８】
2013529204.tif 000288
【０９１７】
工程３においてエチルアミンに２−メトキシベンジルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 492。
実施例２０６．
２−［５−（２，５−ジメトキシベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９１８】
【化２１９】
2013529204.tif 000289
【０９１９】
工程３においてエチルアミンに２，５−ジメトキシベンジルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 522。
実施例２０７．
２−｛５−［（４−フルオロベンジル）−メチル−カルバモイル］−チオフェン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９２０】
【化２２０】
2013529204.tif 000290
【０９２１】
工程３においてエチルアミンに（４−フルオロベンジル）−メチルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 494。
実施例２０８．
２−［５−（３−メトキシベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９２２】
【化２２１】
2013529204.tif 000291
【０９２３】
工程３においてエチルアミンに３−メトキシベンジルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 492。
実施例２０９．
２−［５−（３−トリフルオロメチルベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９２４】
【化２２２】
2013529204.tif 000292
【０９２５】
工程３においてエチルアミンに３−トリフルオロメチルベンジルアミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 530。
実施例２１０．
２−［５−（２−クロロ−４−ヨードフェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９２６】
【化２２３】
2013529204.tif 000293
【０９２７】
工程１
５−［７−（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルカルバモイル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．３０ミリモル）の乾燥ピリジン中の撹拌溶液へＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６０ミリモル）と２−クロロ−４−ヨードアニリン（３８０ｍｇ，１．５０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で７２時間撹拌してから減圧下に蒸発させて、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８０ｍｇ（３６％）の２−［５−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを黄色の固形物として得た。
【０９２８】
工程２
２−［５−（２−クロロ−４−ヨードフェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド。２−（５−エチルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドに２−［５−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを代用して、実施例１７０、工程４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 608。
【０９２９】
実施例２１１．
２−［５−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９３０】
【化２２４】
2013529204.tif 000294
【０９３１】
工程１
５−［７−（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルカルバモイル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（０．０４２ｇ，０．０８４ミリモル）、２ｍＬの無水ジクロロメタン、（Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（０．０２５ｍＬ，０．１９ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１２ｇ，０．１０１ミリモル）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３７ｇ，０．１９０ミリモル）の溶液を室温で４時間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて、この溶液を１０ｍＬの１Ｍクエン酸溶液、１０ｍＬの水、１０ｍＬの１０％  ＮａＯＨ溶液、及び１０ｍＬの水で連続的に洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、０．０７４ｇ（＞１００％）の２−［５−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを黄色のフィルムとして得て、これをさらに精製せずに使用した。MS: (M+Na)+ = 608。
【０９３２】
工程２
上記で製造した粗製の２−［５−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド、１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、及び１ｍＬのトリフルオロ酢酸の溶液を室温で２時間撹拌してから濃縮して、黄色の残渣とした。この残渣へ０．５ｍＬのジクロロメタンと０．５ｍＬのエチレンジアミンを加えた。この黄色の溶液を９０分間撹拌してから、１０ｍＬの酢酸エチルと５ｍＬの水の間で分配した。水層を１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、黄色の油状残渣とした。カラムクロマトグラフィー（８０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、０．０１８ｇ（４６％，２工程）の２−［５−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを薄黄色の固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 478。
【０９３３】
実施例２１２．
２−［５−（２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９３４】
【化２２５】
2013529204.tif 000295
【０９３５】
工程１において（Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミンに２，２−ジメチル−プロピルアミンを代用して、実施例２１１に概説した手順に従って製造した。MS: (M+Na)+ = 464。
【０９３６】
実施例２１３．
２−［５−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９３７】
【化２２６】
2013529204.tif 000296
【０９３８】
工程３においてエチルアミンに（Ｒ）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−アミン塩酸塩を代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＦＡに続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：１９：１）で実施した。MS: (M+H)+ = 492。
【０９３９】
実施例２１４．
２−［５−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９４０】
【化２２７】
2013529204.tif 000297
【０９４１】
工程３においてエチルアミンに（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミン塩酸塩を代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＦＡに続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：１９：１）で実施した。MS: (M+H)+ = 504。
【０９４２】
実施例２１５．
２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９４３】
【化２２８】
2013529204.tif 000298
【０９４４】
工程３においてエチルアミンにチオモルホリン−１，１−ジオキシドを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＦＡに続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：１９：１）で実施した。MS: (M+H)+ = 490。
【０９４５】
実施例２１６．
２−［５−（２−メトキシ−１−メチルエチルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９４６】
【化２２９】
2013529204.tif 000299
【０９４７】
工程３においてエチルアミンに１−メトキシプロパン−２−アミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＦＡに続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：１９：１）で実施した。MS: (M+H)+ = 444。
【０９４８】
実施例２１７．
２−（５−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９４９】
【化２３０】
2013529204.tif 000300
【０９５０】
工程３においてエチルアミンに１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。表題化合物は、初めに生成された１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミド又は不純物の１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン出発材料のいずれかの加水分解の結果であると推定された。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＦＡに続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：１９：１）で実施した。MS: (M+H)+ = 372。
【０９５１】
実施例２１８．
２−［５−（３，３，３−トリフルオロプロピルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９５２】
【化２３１】
2013529204.tif 000301
【０９５３】
工程３においてエチルアミンに３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン塩酸塩を代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＦＡに続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：１９：１）で実施した。MS: (M+H)+ = 468。
【０９５４】
実施例２１９．
２−［５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９５５】
【化２３２】
2013529204.tif 000302
【０９５６】
工程３においてエチルアミンに２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレートを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＦＡに続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：１９：１）で実施した。MS: (M+H)+ = 454。
【０９５７】
実施例２２０．
２−［５−（３，３−ビスヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９５８】
【化２３３】
2013529204.tif 000303
【０９５９】
実施例２１９、工程４からの副生成物として単離した。MS: (M+H)+ = 472。
実施例２２１．
２−［４−メチル−５−（テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９６０】
【化２３４】
2013529204.tif 000304
【０９６１】
工程１において２−ホルミルチオフェン−５−ボロン酸に５−ホルミル−４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸を代用して、そして工程３においてエチルアミンにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩を代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＦＡに続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：１９：１）で実施した。MS: (M+H)+ = 470。
【０９６２】
実施例２２２．
２−［５−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−カルボニル）−４−メチル−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９６３】
【化２３５】
2013529204.tif 000305
【０９６４】
工程１において２−ホルミルチオフェン−５−ボロン酸に５−ホルミル−４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸を代用して、そして工程３においてエチルアミンにチオモルホリン１，１−ジオキシドを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＦＡに続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：１９：１）で実施した。MS: (M+H)+ = 504。
【０９６５】
実施例２２３．
２−［４−メチル−５−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９６６】
【化２３６】
2013529204.tif 000306
【０９６７】
工程１において２−ホルミルチオフェン−５−ボロン酸に５−ホルミル−４−メチルチオフェン−２−イルボロン酸を代用して、そして工程３においてエチルアミンに２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレートを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＦＡに続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：１９：１）で実施した。MS: (M+H)+ = 468。
【０９６８】
実施例２２４．
２−［５−（３，３−ビスヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボニル）−４−メチル−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９６９】
【化２３７】
2013529204.tif 000307
【０９７０】
実施例２２３、工程４からの副生成物として単離した。MS: (M-H)- = 484。
実施例２２５．
２−［５−（テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド
【０９７１】
【化２３８】
2013529204.tif 000308
【０９７２】
工程１
実施例１４１、工程１〜３に従って（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−ブチロニトリル塩酸塩を製造した。
【０９７３】
工程２
フラスコ中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１．１０ｇ，２．９５ミリモル）、（Ｓ）−３−アミノ−２，２−ジメチル−ブチロニトリル塩酸塩（４３９ｍｇ，２．９５ミリモル）、ＥＤＣ（１．３０ｇ，６．８０ミリモル）、及びＨＯＢｔ（１．１５ｇ，６．８０ミリモル）を合わせた。ＤＭＦ（２７ｍＬ）に続いてｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．６ｍＬ，２０．７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌してから水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機物を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＬｉＣｌ、及び飽和ＮａＣｌで洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１．３２ｇ（９６％）の２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミドを灰白色の固形物として得た。
【０９７４】
工程３
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミドを代用して、そして工程３においてエチルアミンにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩を代用して、実施例１５８に概説した手順に従って、２−［５−（テトラヒドロピラン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミドを製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＦＡに続いてエチレンジアミンで実施した。MS: (M+H)+ = 467。
【０９７５】
実施例２２６．
２−［５−（ピペリジン−１−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミド
【０９７６】
【化２３９】
2013529204.tif 000309
【０９７７】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−２−シアノ−１，２，２−トリメチル−エチル）−アミドを代用して、そして工程３においてエチルアミンにピペリジンを代用して、実施例１５８に概説した手順に従って製造した。工程４でのＳＥＭ脱保護化は、ＴＦＡに続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１）で実施した。MS: (M+H)+ = 467; mp = 253-257。
【０９７８】
実施例２２７．
２−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９７９】
【化２４０】
2013529204.tif 000310
【０９８０】
工程１
マイクロ波バイアル中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）を（５：１）ジオキサン／水（６ｍＬ）に溶かした。このバイアルをアルゴンでパージしてから、５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イルボロン酸（４５ｍｇ，０．２４ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（７０ｍｇ，０．６６ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ，０．０１１ミリモル）を加えた。このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において１４０℃で１時間加熱した。追加量の５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イルボロン酸（２３ｍｇ，０．１２ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ，０．００５ミリモル）を加えて、この反応物をマイクロ波反応器におい１４０℃で１時間再び加熱した。この反応を同じスケールで繰り返して、この２回の実施からの粗製の反応混合物を合わせて、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、９０ｍｇ（４０％，２回の実施の合計）の５−［７−（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルカルバモイル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを灰白色の固形物として得た。
【０９８１】
工程２
５−［７−（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルカルバモイル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（９０ｍｇ，０．１７ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした。水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（２９ｍｇ，０．７０ミリモル）をゆっくり加えた。この溶液を２時間撹拌してから、水と酢酸エチルを加えた。ｐＨを３へ調整し、層を分離させて、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して５−［７−（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルカルバモイル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０９８２】
工程３
５−［７−（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピルカルバモイル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（８７ｍｇ，０．１７ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（６１ｍｇ，０．１９ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５２ミリモル）をアセトニトリル（１．７ｍＬ）に溶かした。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（２６ｍｇ，０．１９ミリモル）を加えて、この混合物を室温で１８時間撹拌した。水、希塩酸溶液、及び酢酸エチルを加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、８０ｍｇ（７６％）の２−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを得た。
【０９８３】
工程４
２−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド（８０ｍｇ，０．１３７ミリモル）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）をゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を３時間撹拌してから、氷浴中で冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣を無水エタノール（６ｍＬ）に溶かして、酢酸ナトリウム（２２４ｍｇ，２．７ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃で２０時間撹拌した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、４９ｍｇ（７９％）の２−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを灰白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 456; mp = 333-334 ℃。
【０９８４】
実施例２２８．
２−（５−ベンジルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９８５】
【化２４１】
2013529204.tif 000311
【０９８６】
工程１
チオフェンカルボキシレートボロン酸（０．５ｇ，２．９ミリモル）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした。１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．４７ｇ，２．９ミリモル）を加えて、反応物を室温で１時間撹拌した。ベンジルアミン（０．３２ｍＬ，２．９ミリモル）をゆっくり加えて、この反応物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて、０．５５ｇの５−（ベンジルカルバモイル）チオフェン−２−イルボロン酸を得て、これをさらに精製せずに使用した。LCMS: (M+Na)+ = 284。
【０９８７】
工程２
マイクロ波バイアル中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）を（５：１）ジオキサン／水（６ｍＬ）に溶かした。このバイアルをアルゴンでパージしてから、５−（ベンジルカルバモイル）チオフェン−２−イルボロン酸（８６ｍｇ，０．３３ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（７０ｍｇ，０．６６ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ，０．０１１ミリモル）を加えた。このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において１５０℃で０．５時間加熱した。追加量の５−（ベンジルカルバモイル）チオフェン−２−イルボロン酸（４０ｍｇ，０．１５ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ，０．００５ミリモル）を加えて、この反応物をマイクロ波反応器において再び１４０℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷やして、水とＥｔＯＡｃの間で分配した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してからＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６８ｍｇ（５２％）の２−（５−ベンジルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを灰白色の固形物として得た。
【０９８８】
工程３
２−（５−ベンジルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド（６５ｍｇ，０．１１ミリモル）をジクロロメタン（０．８ｍＬ）に溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）をゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を３時間撹拌してから、氷浴中で冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣を無水エタノール（７ｍＬ）に溶かして、酢酸ナトリウム（１８０ｍｇ，２．２ミリモル）を加えた。この混合物を６０℃で２０時間撹拌した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、４０ｍｇ（７９％）の２−（５−ベンジルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを灰白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 462; mp = 225-226 ℃。
【０９８９】
実施例２２９．
２−［５−（３−シアノベンジルカルバモイル）−チオフェン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【０９９０】
【化２４２】
2013529204.tif 000312
【０９９１】
工程１においてベンジルアミンに３−シアノベンジルアミンを代用して、実施例２２８に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 487; mp = 171-174 ℃。
実施例２３０．
２−（３−シアノフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【０９９２】
【化２４３】
2013529204.tif 000313
【０９９３】
工程１
圧力管中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド（２００ｍｇ，０．４８ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中の撹拌溶液へ３−シアノフェノール（８７ｍｇ，０．７３ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（２０４ｍｇ，０．９６ミリモル）、及び２−ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２４ｍｇ，０．０７ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴンガスで２０分間徹底的にパージしてから、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ，０．０５ミリモル）を加えた。この管を密封して、この反応混合物を１４０℃で１８時間加熱してから室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。２０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１６０ｍｇ（７３％）の２−（３−シアノ−フェノキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを黄色〜茶褐色のオイルとして得た。
【０９９４】
工程２
２−（３−シアノ−フェノキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド（１６０ｍｇ，０．３５ミリモル）のＡｃＯＨ中１．０Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中の撹拌溶液を６５℃で３時間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ／Ｈ２Ｏ（８：１：１，３ｍＬ）に溶かして、エチレンジアミン（０．１ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌してから減圧下に濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、５０ｍｇ（４４％）の２−（３−シアノフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを灰白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 322。
【０９９５】
実施例２３１．
２−（３−メトキシフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【０９９６】
【化２４４】
2013529204.tif 000314
【０９９７】
工程１において３−シアノフェノールに３−メトキシフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 327。
実施例２３２．
２−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【０９９８】
【化２４５】
2013529204.tif 000315
【０９９９】
工程１において３−シアノフェノールに３−（トリフルオロメトキシ）フェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 381。
実施例２３３．
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０００】
【化２４６】
2013529204.tif 000316
【１００１】
工程１において３−シアノフェノールに３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 353。
実施例２３４．
２−（３−メチルフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１００２】
【化２４７】
2013529204.tif 000317
【１００３】
工程１において３−シアノフェノールに３−メチルフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 311。
実施例２３５．
２−（３−エチルフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１００４】
【化２４８】
2013529204.tif 000318
【１００５】
工程１において３−シアノフェノールに３−エチルフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 325。
実施例２３６．
２−（３−イソプロピルフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１００６】
【化２４９】
2013529204.tif 000319
【１００７】
工程１において３−シアノフェノールに３−イソプロピルフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 339。
実施例２３７．
２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１００８】
【化２５０】
2013529204.tif 000320
【１００９】
工程１において３−シアノフェノールに３−（トリフルオロメチル）フェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 365。
実施例２３８．
２−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０１０】
【化２５１】
2013529204.tif 000321
【１０１１】
工程１において３−シアノフェノールに２−（トリフルオロメチル）フェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 365。
実施例２３９．
２−（２−ベンジルフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０１２】
【化２５２】
2013529204.tif 000322
【１０１３】
工程１において３−シアノフェノールに２−ベンジルフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 387。
実施例２４０．
２−（２−エチルフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０１４】
【化２５３】
2013529204.tif 000323
【１０１５】
工程１において３−シアノフェノールに２−エチルフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 325。
実施例２４１．
２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０１６】
【化２５４】
2013529204.tif 000324
【１０１７】
工程１において３−シアノフェノールに５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 351。
【１０１８】
実施例２４２．
２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０１９】
【化２５５】
2013529204.tif 000325
【１０２０】
工程１において３−シアノフェノールに５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 351。
【１０２１】
実施例２４３．
２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０２２】
【化２５６】
2013529204.tif 000326
【１０２３】
工程１において３−シアノフェノールにナフタレン−１−オールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 347。
実施例２４４．
２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０２４】
【化２５７】
2013529204.tif 000327
【１０２５】
工程１において３−シアノフェノールにナフタレン−２−オールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 347。
実施例２４５．
２−（３−クロロフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０２６】
【化２５８】
2013529204.tif 000328
【１０２７】
工程１において３−シアノフェノールに３−クロロフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 332。
実施例２４６．
２−（３−クロロフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０２８】
【化２５９】
2013529204.tif 000329
【１０２９】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールに３−クロロフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 318。
【１０３０】
実施例２４７．
２−（３−シアノフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０３１】
【化２６０】
2013529204.tif 000330
【１０３２】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 308。
【１０３３】
実施例２４８．
２−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０３４】
【化２６１】
2013529204.tif 000331
【１０３５】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールに３−（トリフルオロメトキシ）フェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 367。
【１０３６】
実施例２４９．
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０３７】
【化２６２】
2013529204.tif 000332
【１０３８】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールに３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 339。
【１０３９】
実施例２５０．
２−（３−メチルフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０４０】
【化２６３】
2013529204.tif 000333
【１０４１】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールに３−メチルフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 297。
【１０４２】
実施例２５１．
２−（３−エチルフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０４３】
【化２６４】
2013529204.tif 000334
【１０４４】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールに３−エチルフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 311。
【１０４５】
実施例２５２．
２−（３−イソプロピルフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０４６】
【化２６５】
2013529204.tif 000335
【１０４７】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールに３−イソプロピルフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 325。
【１０４８】
実施例２５３．
２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０４９】
【化２６６】
2013529204.tif 000336
【１０５０】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールに３−（トリフルオロメチル）フェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 351。
【１０５１】
実施例２５４．
２−（２−メチルフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０５２】
【化２６７】
2013529204.tif 000337
【１０５３】
工程１において３−シアノフェノールに２−メチルフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 311。
実施例２５５．
２−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０５４】
【化２６８】
2013529204.tif 000338
【１０５５】
工程１において３−シアノフェノールに２−（トリフルオロメトキシ）フェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 381。
実施例２５６．
２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０５６】
【化２６９】
2013529204.tif 000339
【１０５７】
工程１において３−シアノフェノールに２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−オールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 367。
【１０５８】
実施例２５７．
２−（２−クロロフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０５９】
【化２７０】
2013529204.tif 000340
【１０６０】
工程１において３−シアノフェノールに２−クロロフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 332。
実施例２５８．
２−（２−メトキシフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０６１】
【化２７１】
2013529204.tif 000341
【１０６２】
工程１において３−シアノフェノールに２−メトキシフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 327。
実施例２５９．
２−（２−メチルフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０６３】
【化２７２】
2013529204.tif 000342
【１０６４】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールに２−メチルフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 297。
【１０６５】
実施例２６０．
２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０６６】
【化２７３】
2013529204.tif 000343
【１０６７】
工程１において３−シアノフェノールに３，５−ジメトキシフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 357。
実施例２６１．
２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０６８】
【化２７４】
2013529204.tif 000344
【１０６９】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールに５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 337。
【１０７０】
実施例２６２．
２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０７１】
【化２７５】
2013529204.tif 000345
【１０７２】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールに５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 337。
【１０７３】
実施例２６３．
２−（ナフタレン−１−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０７４】
【化２７６】
2013529204.tif 000346
【１０７５】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールにナフタレン−１−オールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 333。
【１０７６】
実施例２６４．
２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０７７】
【化２７７】
2013529204.tif 000347
【１０７８】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールにナフタレン−２−オールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 333。
【１０７９】
実施例２６５．
２−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０８０】
【化２７８】
2013529204.tif 000348
【１０８１】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールに３，５−ジメトキシフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 343。
【１０８２】
実施例２６６．
２−（３−メトキシフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０８３】
【化２７９】
2013529204.tif 000349
【１０８４】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールに３−メトキシフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 313。
【１０８５】
実施例２６７．
２−（２−クロロフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０８６】
【化２８０】
2013529204.tif 000350
【１０８７】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールに２−クロロフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 318。
【１０８８】
実施例２６８．
２−（４−シアノフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０８９】
【化２８１】
2013529204.tif 000351
【１０９０】
工程１において３−シアノフェノールに４−シアノフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 322。
実施例２６９．
２−（４−シアノフェノキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１０９１】
【化２８２】
2013529204.tif 000352
【１０９２】
工程１において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを、そして３−シアノフェノールに４−シアノフェノールを代用して、実施例２３０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 308。
【１０９３】
実施例２７０．
２−（（Ｒ）−３−メタンスルホニルアミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１０９４】
【化２８３】
2013529204.tif 000353
【１０９５】
工程１
（Ｒ）−３−アミノインダン−５−オール（１００ｍｇ，０．６７ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｍＬ，０．６０ミリモル）とトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．８０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌してから、溶媒を蒸発させた。残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１００ｍｇ（６０％）の（（Ｒ）−６−ヒドロキシインダン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。
【１０９６】
工程２
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド（２５０ｍｇ，０．６０ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中の撹拌溶液へ（（Ｒ）−６−ヒドロキシインダン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ，０．７８ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（２５０ｍｇ，１．２０ミリモル）、及び２−ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（４１ｍｇ，０．１２ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴンガスで２０分間徹底的にパージしてから、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ，０．０６ミリモル）を加えた。この反応混合物を１４０℃で１８時間加熱してから室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。２０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２２０ｍｇ（６５％）の｛（Ｒ）−６−［７−イソプロピルカルバモイル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルオキシ］−インダン−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶褐色の固形物として得た。
【１０９７】
工程３
｛（Ｒ）−６−［７−イソプロピルカルバモイル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルオキシ］−インダン−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ，０．７７モル）の乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へ０℃で塩化アセチル（１．０９ｍＬ，１５．４６ミリモル）を滴下した。添加の後で、この反応物をそのまま室温へ温めて、２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に室温で濃縮して、２−（（Ｒ）−３−アミノ−インダン−５−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩を茶褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【１０９８】
工程４
２−（（Ｒ）−３−アミノ−インダン−５−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩（２００ｍｇ，０．３８ミリモル）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の撹拌溶液へ０℃でジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ，１．６６ミリモル）に続いて塩化メタンスルホニル（０．０３８ｍＬ，０．４９ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１０分間、室温で１６時間撹拌してから水で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、１７０ｍｇ（７３％）の２−（（Ｒ）−３−メタンスルホニルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを灰色の固形物として得た。
【１０９９】
工程５
２−（（Ｒ）−３−メタンスルホニルアミノ−インダン−５−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド（１７０ｍｇ，０．３０ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６．０ｍＬ，６ミリモル）とエチレンジアミン（０．４０ｍＬ，６．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で１８時間加熱してから室温へ冷やし、水で反応停止させて、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。２〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出溶媒として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、４３ｍｇ（３４％）の２−（（Ｒ）−３−メタンスルホニルアミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを灰白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 430。
【１１００】
実施例２７１．
２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１０１】
【化２８４】
2013529204.tif 000354
【１１０２】
工程４において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに無水酢酸及びピリジンを代用して、実施例２７０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 394。
【１１０３】
実施例２７２．
２−（（Ｒ）−３−メタンスルホニルアミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１１０４】
【化２８５】
2013529204.tif 000355
【１１０５】
工程２において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを代用して、実施例２７０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 416。
【１１０６】
実施例２７３．
２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１１０７】
【化２８６】
2013529204.tif 000356
【１１０８】
工程２において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを代用して、そして工程４において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに無水酢酸及びピリジンを代用して、実施例２７０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 380。
【１１０９】
実施例２７４．
２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１１０】
【化２８７】
2013529204.tif 000357
【１１１１】
工程１
６−ヒドロキシインドール（０．４０ｇ，３．００ミリモル）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｍＬ，９．００ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．１８４ｇ，１．５ミリモル）、及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ，９．００ミリモル）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌してから、溶媒を蒸留して完全に除去した。１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、０．８７ｇ（８７％）の６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色のオイルとして得た。
【１１１２】
工程２
６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，３．００ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液へモルホリン（７．８ｍＬ，９０．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を２５℃で２０時間撹拌してから、溶媒を蒸留して完全に除去した。１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、０．３５ｇ（５０％）の６−ヒドロキシインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色のオイルとして得た。
【１１１３】
工程３
２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド（５５０ｍｇ，１．３３ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へ６−ヒドロキシインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６６ｍｇ，２．００ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（５６４ｍｇ，２．６６ミリモル）、及び２−ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１３６ｍｇ，０．４０ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴンガスで２０分間徹底的にパージしてから、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５８ｍｇ，０．２６ミリモル）を加えた。この反応混合物を１４０℃で１８時間加熱してから室温へ冷やし、水（２０ｍＬ）で反応停止させてＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。２０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、３２０ｍｇ（５２％）の２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを黄色〜茶褐色のオイルとして得た。
【１１１４】
工程４
２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド（６３ｍｇ，０．１３５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌溶液へ０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌してから、溶媒を減圧下に除去した。残渣を（１：１）ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かして、エチレンジアミン（０．２ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌してから減圧下に濃縮した。粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３．８ｍｇ（８％）の２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを得た。MS: (M+H)+ = 336。
【１１１５】
実施例２７５．
２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１１１６】
【化２８８】
2013529204.tif 000358
【１１１７】
工程３において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを代用して、実施例２７４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 322。
【１１１８】
実施例２７６．
２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１１９】
【化２８９】
2013529204.tif 000359
【１１２０】
工程１において６−ヒドロキシインドールに４−ヒドロキシインドールを代用して、実施例２７４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 336。
実施例２７７．
２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミド
【１１２１】
【化２９０】
2013529204.tif 000360
【１１２２】
工程１において６−ヒドロキシインドールに４−ヒドロキシインドールを代用して、そして工程３において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸エチルアミドを代用して、実施例２７４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 322。
【１１２３】
実施例２７８．
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１２４】
【化２９１】
2013529204.tif 000361
【１１２５】
工程１
ＮａＨ（鉱油中６０％，３６ｍｇ，０．９０ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁液へ０℃で２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド（２７５ｍｇ，０．５９ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物をそのまま２５℃で３０分間撹拌してから０℃へ冷やして、ヨードメタン（４４μＬ，０．７０ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌してから、ＤＭＦを蒸留して除去した。粗製の残渣をヘキサン中７％酢酸エチルのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６０ｍｇ（５６％）の２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを黄色のオイルとして得た。
【１１２６】
工程２
２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド（１６０ｍｇ，０．３３ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液へフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，６．６ｍＬ，６．６ミリモル）とエチレンジアミン（０．４４ｍＬ，６．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で１６時間加熱してから室温へ冷やし、水で反応停止させて、酢酸エチル（４ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。２〜６％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出溶媒として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、５９ｍｇ（５２％）の２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 350。
【１１２７】
実施例２７９．
２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１２８】
【化２９２】
2013529204.tif 000362
【１１２９】
工程１
５−ヒドロキシインドール（１．０ｇ，７．５０ミリモル）のＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中の撹拌溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（４．９ｇ，２２．５ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．４６ｇ，３．７５ミリモル）、及びトリエチルアミン（３．２ｍＬ，２２．５ミリモル）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌してから、溶媒を蒸留して完全に除去した。１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、２．５ｇ（１００％）の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色のオイルとして得た。
【１１３０】
工程２
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，４．５０ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液へモルホリン（１１．８ｍＬ，１３５ミリモル）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌してから、溶媒を蒸留して完全に除去した。１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、０．８ｇ（７７％）の５−ヒドロキシインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色のオイルとして得た。
【１１３１】
工程３
マイクロ波バイアル中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド（１００ｍｇ，０．２４ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液へ５−ヒドロキシインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８ｍｇ，０．２９ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（２３５ｍｇ，０．７２ミリモル）を加えた。このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において１２０℃で１時間加熱した。この反応物を水（２０ｍＬ）で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。２０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、６０ｍｇ（３６％）の２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを茶褐色のオイルとして得た。
【１１３２】
工程４
２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド（６０ｍｇ，０．１３ミリモル）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液へフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．６ｍＬ，２．６ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で１６時間加熱してから室温へ冷やし、水で反応停止させて、酢酸エチル（４ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、３．４ｍｇ（８％）の２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを灰白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 336。
【１１３３】
実施例２８０．
２−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１３４】
【化２９３】
2013529204.tif 000363
【１１３５】
工程１
圧力管中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド（１４５ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液へ６−メチルピリジン−２−オール（１１５ｍｇ，１．０５ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（３４２ｍｇ，１．０５ミリモル）を加えた。この管を密封して、１４０℃で１８時間加熱した。この反応物を冷やしてから水（２０ｍＬ）で反応停止させて、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。２０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、９５ｍｇ（６１％）の２−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを無色のオイルとして得た。
【１１３６】
工程４
２−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド（１６０ｍｇ，０．３６ミリモル）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液へフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，７．２ｍＬ，７．２ミリモル）とエチレンジアミン（０．４８ｍＬ，７．２ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で１６時間加熱してから室温へ冷やし、水で反応停止させて、酢酸エチル（４ｘ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。２〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、６５ｍｇ（５８％）の２−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドを灰白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 312。
【１１３７】
実施例２８１．
２−（４，６−ジメチルピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１３８】
【化２９４】
2013529204.tif 000364
【１１３９】
工程１において６−メチルピリジン−２−オールに４，６−ジメチルピリジン−２−オールを代用して、実施例２８０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 326。
実施例２８２．
２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１４０】
【化２９５】
2013529204.tif 000365
【１１４１】
工程１において６−メチルピリジン−２−オールに２−メチルピリジン−３−オールを代用して、実施例２８０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 312。
実施例２８３．
２−（（Ｒ）−３−アミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１４２】
【化２９６】
2013529204.tif 000366
【１１４３】
工程４を省略すること以外は、実施例２７０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 352。
実施例２８４．
２−（（Ｒ）−３−プロピオニルアミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１４４】
【化２９７】
2013529204.tif 000367
【１１４５】
工程４において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化プロピオニル及びピリジンを代用して、実施例２７０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 408。
【１１４６】
実施例２８５．
２−｛（Ｒ）−３−［（テトラヒドロピラン−４−カルボニル）−アミノ］−インダン−５−イルオキシ｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１４７】
【化２９８】
2013529204.tif 000368
【１１４８】
工程４において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化テトラヒドロピラン−４−カルボニル及びピリジンを代用して、実施例２７０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 464。
【１１４９】
実施例２８６．
２−［（Ｒ）−３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−インダン−５−イルオキシ］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１５０】
【化２９９】
2013529204.tif 000369
【１１５１】
工程４において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化シクロプロパンカルボニル及びピリジンを代用して、実施例２７０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 420。
【１１５２】
実施例２８７．
２−［（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−インダン−５−イルオキシ］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１５３】
【化３００】
2013529204.tif 000370
【１１５４】
工程４において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化トリメチルアセチル及びピリジンを代用して、実施例２７０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 436。
【１１５５】
実施例２８８．
２−（（Ｒ）−３−ベンゾイルアミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１５６】
【化３０１】
2013529204.tif 000371
【１１５７】
工程４において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化ベンゾイル及びピリジンを代用して、実施例２７０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 456。
【１１５８】
実施例２８９．
２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【１１５９】
【化３０２】
2013529204.tif 000372
【１１６０】
工程２において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを代用して、そして工程４において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化アセチル及びピリジンを代用して、実施例２７０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 436。
【１１６１】
実施例２９０．
２−（（Ｓ）−３−アセチルアミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１６２】
【化３０３】
2013529204.tif 000373
【１１６３】
工程１において（Ｒ）−３−アミノインダン−５−オールに（Ｓ）−３−アミノインダン−５−オールを代用して、そして工程４において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化アセチル及びピリジンを代用して、実施例２７０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 394。
【１１６４】
実施例２９１．
２−（（Ｓ）−３−アミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１６５】
【化３０４】
2013529204.tif 000374
【１１６６】
工程１において（Ｒ）−３−アミノインダン−５−オールに（Ｓ）−３−アミノインダン−５−オールを代用して、そして工程４を省略して、実施例２７０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 352。
【１１６７】
実施例２９２．
２−（インダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミド
【１１６８】
【化３０５】
2013529204.tif 000375
【１１６９】
工程２において（（Ｒ）−６−ヒドロキシインダン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルにインダン−５−オールを代用して、実施例２７０、工程２及び５に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 337。
【１１７０】
実施例２９３．
２−（（Ｒ）−１−アセチルアミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【１１７１】
【化３０６】
2013529204.tif 000376
【１１７２】
工程１において（Ｒ）−３−アミノインダン−５−オールに（Ｒ）−１−アミノ−インダン−５−オール塩酸塩を代用し、工程２において２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸イソプロピルアミドに２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミドを代用し、そして工程４において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化アセチル及びピリジンを代用して、実施例２７０に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 436。
【１１７３】
実施例２９４．
２−（（Ｒ）−１−アセチルアミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−アミド
【１１７４】
【化３０７】
2013529204.tif 000377
【１１７５】
工程１
圧力管中で、２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（０．２５ｇ，０．７０ミリモル）のトルエン中の撹拌溶液へ（（Ｒ）−６−ヒドロキシインダン−１−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０９ｇ，０．８４ミリモル）、２−ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０７２ｇ，０．２１０ミリモル）、及びＫ３ＰＯ４（０．２９８ｇ，１．４０４ミリモル）を加えた。この反応物を窒素ガスで２０分間パージして、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３２ｇ，０．１４０ミリモル）を加えた。この管を密封して、９０℃で１６時間撹拌した。この反応物を冷やして、溶媒を真空下に蒸発させた。粗製の残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜１５％）を溶出溶媒として使用することによるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．１０ｇ（２７％）の｛（Ｒ）−６−［７−ホルミル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルオキシ］−インダン−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶褐色の固形物として得た。LC-MS: (M+H)+ = 525。
【１１７６】
工程２
｛（Ｒ）−６−［７−ホルミル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルオキシ］−インダン−１−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，１．９１ミリモル）のメタノール中の撹拌溶液へ０℃で塩化アセチル（２．７１ｍＬ，３８．１ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で１０分間、次いで２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に室温で蒸発させて０．９０ｇの２−（（Ｒ）−３−アミノインダン−５−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド塩酸塩を茶褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【１１７７】
工程３
２−（（Ｒ）−３−アミノインダン−５−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド）塩酸塩（０．９０ｇ，２．１２ミリモル）のジクロロメタン中の撹拌溶液を０℃で、ピリジン（０．６７１ｇ，８．４９２ミリモル）でｐＨ＝７へ中和して、０℃で２０分間撹拌した。Ａｃ２Ｏ（０．３２５ｇ，３．１８ミリモル）を加えて、この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、粗製の残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０〜１５％）を溶出液として使用することによるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．４５ｇ（４５％）のＮ−｛（Ｒ）−６−［７−ホルミル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルオキシ］−インダン−１−イル｝−アセトアミドを薄黄色の固形物として得た。LC-MS: (M+H)+ = 467。
【１１７８】
工程４
Ｎ−｛（Ｒ）−６−［７−ホルミル−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルオキシ］−インダン−１−イル｝−アセトアミド（０．４５ｇ，０．９７ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へＮＨ２ＳＯ３Ｈ（０．５６ｇ，５．８０ミリモル）に続いて、ＮａＣｌＯ２（０．１１４ｇ，１．２５ミリモル）及びＫＨ２ＰＯ４（１．５７ｇ，１１．５９２ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間撹拌してから水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮して０．３５ｇ（７５％）の２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノインダン−５−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【１１７９】
工程５
２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノインダン−５−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（０．２０ｇ，０．４１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液へ（Ｓ）−１−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．０３３ｇ，０．４６ミリモル）とＨＡＴＵ（１７５ｍｇ，０．４６ミリモル）を加えた。ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．２３ミリモル）を０℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌してから水で反応停止させて、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下に濃縮した。粗製の残渣をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．１２ｇ（５４％）の２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノインダン−５−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−アミドを黄色の粘性の固形物として得た。
【１１８０】
工程６
２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノインダン−５−イルオキシ）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−アミド（０．１２ｇ，０．２２ミリモル））の酢酸中１．０Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中の撹拌溶液を６５℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸留して完全に除去した。残渣をＭｅＯＨ：ジクロロメタン（１：１）に溶かして、エチレンジアミン（２０．０当量）を０℃で加えた。この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌してから、溶媒を減圧下で完全に蒸発させて、粗製の残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２〜６％）を溶出液として使用するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、１７ｍｇ（１９％）の２−（（Ｒ）−３−アセチルアミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−アミドを灰白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 408。
【１１８１】
実施例２９５．
２−（（Ｒ）−１−アセチルアミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド
【１１８２】
【化３０８】
2013529204.tif 000378
【１１８３】
工程５において（Ｓ）−１−ｓｅｃ−ブチルアミンに（Ｒ）−１−シクロプロピル−エチルアミンを代用して、実施例２９４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 420。
【１１８４】
実施例２９６．
２−（（Ｒ）−１−アセチルアミノインダン−５−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロプロピル−エチル）−アミド
【１１８５】
【化３０９】
2013529204.tif 000379
【１１８６】
工程５において（Ｓ）−１−ｓｅｃ−ブチルアミンに（Ｓ）−１−シクロプロピル−エチルアミンを代用して、実施例２９４に概説した手順に従って製造した。MS: (M+H)+ = 420。
【１１８７】
ＪＡＫアッセイ情報
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）阻害のＩＣ５０の決定：
使用する酵素及びペプチド基質について下記に記載する：
ＪＡＫ１：組換えヒトキナーゼドメイン、Invitrogen（カタログ番号：ＰＶ４７７４）より。
【１１８８】
ＪＡＫ３：組換えヒトキナーゼドメイン、Millipore（カタログ番号：１４−６２９）より、又は調製する。
ＪＡＫ２：組換えヒトキナーゼドメイン、Millipore（カタログ番号：１４−６４０）より。
【１１８９】
基質：ＪＡＫ１の活性化ループより導かれるＮ末端ビオチニル化１４マーペプチド、このペプチド基質の配列：ビオチン−ＫＡＩＥＴＤＫＥＹＹＴＶＫＤ。
使用するアッセイ条件について下記に記載する：
アッセイ緩衝液：ＪＡＫキナーゼ緩衝液：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ［ｐＨ７．２］、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ。本アッセイは、この緩衝液において行う。
【１１９０】
アッセイフォーマット：放射活性のエンドポイントアッセイを使用して、そして微量の３３Ｐ−ＡＴＰを用いて、全３種のＪＡＫキナーゼのキナーゼ活性を測定する。本アッセイは、９６ウェルのポリプロピレンプレートにおいて行う。
【１１９１】
実験法：
すべての濃度は、反応混合物中での最終濃度であって、すべてのインキュベーションを室温で行う。アッセイ工程を以下に記載する：
化合物は、１００％  ＤＭＳＯで、典型的には１ｍＭの出発濃度から１０倍で連続的に希釈する。反応物中でのＤＭＳＯの最終濃度は、１０％である。化合物を酵素（０．５ｎＭ  ＪＡＫ３（市販品を利用可能）、０．２ｎＭ  ＪＡＫ３（調製）、１ｎＭ  ＪＡＫ２、５ｎＭ  ＪＡＫ１）とともに１０分間プレインキュベートする。２種の基質（ＪＡＫキナーゼ緩衝液において予め混合したＡＴＰ及びペプチド）のカクテルの添加によって反応を開始する。ＪＡＫ２／ＪＡＫ３アッセイでは、ＡＴＰとそのペプチドをそれぞれ１．５μＭと５０μＭの濃度で使用する。ＪＡＫ１アッセイは、１０μＭのＡＴＰ濃度と５０μＭのペプチド濃度で行う。
【１１９２】
ＪＡＫ２とＪＡＫ３のアッセイ時間は、２０分である。ＪＡＫ１アッセイは、４０分間行う。３種の酵素のいずれでも、０．５Ｍ  ＥＤＴＡの１００ｍＭの最終濃度への添加によって反応を終結させる。
【１１９３】
終結反応物の２５μｌを、９６ウェル、１．２μｍ MultiScreen-BV フィルタープレートに５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する、ＭｇＣｌ２（−）及びＣａＣｌ２（−）１ｘリン酸緩衝化生理食塩水中のストレプタビジンコート化セファロースビーズの７．５％（ｖ／ｖ）スラリーの１５０μｌへ移す。
【１１９４】
３０分のインキュベーションの後で、このビーズを真空下に以下の緩衝液で洗浄する：
２００μｌの２Ｍ  ＮａＣｌで３〜４回の洗浄。
２００μｌの２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％（ｖ／ｖ）リン酸で３〜４回の洗浄。
【１１９５】
水で１回の洗浄。
洗浄したプレートを６０℃オーブンにおいて１〜２時間の間乾燥させる。
フィルタープレートの各ウェルへ７０μｌの Microscint 20 シンチレーション液を加えて、少なくとも３０分のインキュベーションの後で、Perkinelmer マイクロプレートシンチレーションカウンターにおいて放射活性カウントを測定する。
【１１９６】
代表的なＩＣ５０結果は、以下の表ＩＩにある：
表ＩＩ
【１１９７】
【表２−１】
2013529204.tif 000380
【１１９８】
【表２−２】
2013529204.tif 000381
【１１９９】
【表２−３】
2013529204.tif 000382
【１２００】
【表２−４】
2013529204.tif 000383
【１２０１】
【表２−５】
2013529204.tif 000384
【１２０２】
【表２−６】
2013529204.tif 000385
【１２０３】
【表２−７】
2013529204.tif 000386
【１２０４】
【表２−８】
2013529204.tif 000387
【１２０５】
ＳＹＫアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害のＩＣ５０の決定：
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６ウェルプレートフォーマットへ適合した標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、９６ウェルフォーマットにおいて、１０の半対数希釈液と４０μＬの反応容量を表す８つの試料でのＩＣ５０決定のために実施する。本アッセイは、天然に存在するホスホアクセプタコンセンサス配列に由来する、Ｎ末端ビオチニル化ペプチド基質（ビオチン−１１ａａ  ＤＹ＊Ｅ）への放射標識３３Ｐ−γＡＴＰの取込みを測定する。ＥＤＴＡでの反応の停止とストレプタビジンコート化ビーズの添加時にリン酸化産物を検出した。代表的な結果は、上記の表ＩＩにある。
【１２０６】
アッセイプレート：９６ウェルMultiScreen ０．６５μｍフィルタープレート（Millipore カタログ番号：ＭＡＤＶＮＯＢ１０）。
ストレプタビジンコート化ビーズ：ストレプタビジン Sepharose TM，５０ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＰＢＳ希釈液（１：１００）中の懸濁液（５．０ｍＬ）（アマーシャム、カタログ番号：１７−５１１３−０１）。
【１２０７】
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭ、最終濃度：１０％  ＤＭＳＯ中０．００３〜１００μＭの化合物。
酵素：ＳＹＫ  ＲＰＡ精製、脾臓チロシンキナーゼの末端切断構築体、ａａ３６０〜６３５、ストック溶液：１ｍｇ／ｍＬ、ＭＷ：３１．２ＫＤａ、最終濃度：０．０００５μＭ。
【１２０８】
ペプチド１：ビオチニル化ペプチド（ビオチン−ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）は、天然に存在するリン光体（phosphor）アクセプタコンセンサス配列に由来する［ＱＣＢからの特注品］。ストック溶液：２０ｍＭ、最終濃度：５．０μＭ。
【１２０９】
ＡＴＰ：アデノシン−５’−三リン酸、２０ｍＭ（ロシュ、カタログ番号：９３２０２７２０）、最終濃度：２０μＭ。
緩衝液：ＨＥＰＥＳ：２−ヒドロキシエチルピペラジン−２−エタンスルホン酸（シグマ、カタログ番号：Ｈ−３３７５）、最終濃度：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）。
【１２１０】
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、第Ｖ画分、脂肪酸フリー（Roche Diagnostics GmbH，カタログ番号：９１００２２１）、０．１％の最終濃度へ希釈。
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡストック溶液、５００ｍＭ（ギブコ、カタログ番号：１５５７５−０３８）、最終濃度：０．１ｍＭ。
【１２１１】
ＤＴＴ：１，４−ジチオスレイトール（Roche Diagnostics GmbH，カタログ番号：１９７７７７）、最終濃度：１ｍＭ。
ＭｇＣｌ２ｘ６Ｈ２Ｏ：メルク、カタログ番号：１０５８３３．１０００、最終濃度：１０ｍＭ。
【１２１２】
アッセイ希釈緩衝液（ＡＤＢ）：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭバナジン酸Ｎａ、０．１ｍＭ  β−グリセロリン酸、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０，１％  ＢＳＡ（ｐＨ７．５）。
【１２１３】
ビーズ洗浄緩衝液：２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％リン酸を含む、１０ｇ／Ｌ  ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）。
実験法：
４０μＬ容量において、２６μＬのＡＤＢ希釈、精製組換えヒトＳＹＫ３６０−６３５［０．５ｎＭ］を１０Ｘ濃度の試験化合物（通常、１０％  ＤＭＳＯ中１００μＭ〜０．００３μＭ）の４μＬと混合して、この混合物を室温で１０分間インキュベートした。
【１２１４】
ＤＹＥペプチド基質［０又は５μＭ］、ＡＴＰ［２０μＭ］、及び３３Ｐ−γＡＴＰ［２μＣｉ／ｒｘｎ］を含有する１０μＬの４ｘ基質カクテルの添加によって、キナーゼ反応を開始した。３０℃で１５分間のインキュベーションの後で、２００μＬの５ｍＭ  ＥＤＴＡと２０％ストレプタビジンコート化ビーズをＰＢＳに含有する９６ウェル０．６５μｍ Millipore ＭＡＤＶＮＯＢ膜／プレートへ２５μＬの反応液試料を移すことによって、反応を止めた。
【１２１５】
非結合の放射性核種を真空下に３ｘ２５０μＬ  ２Ｍ  ＮａＣｌ；２ｘ２５０μＬ  ２Ｍ  ＮａＣｌ＋１％リン酸；１ｘ２５０μＬ  Ｈ２Ｏで洗浄した。最後の洗浄の後で、膜／プレートをアダプタープレートへ移し、６０℃で１５分間加熱乾燥させて、各ウェルへ５０μＬのシンチレーションカクテルを加えて、４時間後に、放射活性の量をトップカウンターで計数した。
【１２１６】
非阻害酵素率に基づいて、阻害パーセントを計算した：
阻害（％）＝１００／（１＋（ＩＣ５０／阻害剤濃度）ｎ）
ＸＬｆｉｔソフトウェア（ID Business Solution 社、サリー州ギルフォード、イギリス）での非線形曲線適合を使用して、ＩＣ５０を計算した。
【１２１７】
本発明について、明確化と理解の目的のために、例解と実施例によってやや詳しく記載した。当業者には、種々の変更及び修飾を付帯の特許請求項の範囲内で実施し得ることが明らかであろう。故に、上記の記載は、例解的であって、限定的ではないと企図されると理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、むしろ、以下の付帯の特許請求項を参照にして、そのような特許請求項により権利が付与される均等物の全範囲とともに決定されるべきである。
【１２１８】
本出願において引用されるすべての特許、特許出願、及び公報は、それぞれ個別の特許、特許出願、又は公報が全く個別に示されるのと同じ程度で、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2013529204.tif 000390
2013529204.tif 000391