(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の一連の置換されたＮ−アルキルおよびＮ−アシルテトラヒドロ−イソキノリン誘導体を開示し、特許請求する。  式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書中に記載するとおりである。より具体的には、本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、そのため、特に中枢神経性系に関連する疾患を含むＨ３受容体によって調節されるさまざまな疾患の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。さらにまた、本発明は、置換されたＮ−アルキルおよびＮ−アシルテトラヒドロ−イソキノリンおよびそのための中間体の製造方法に関する。  【化１】2013529197.tif 000057
2013529197.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013529197.tif 000051
［式中、
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり：
ｐは、１または２であり；
Ｘは、ＯまたはＨＨであり；
Ｒは、ＣＨ3、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3またはＯＣＨ3であり；かつ
Ｒ2は、非置換であるかまたは置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロヘキシル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシＣＯ−からなる群より選択される］
の化合物、またはその塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項２】
ｎは０であり；
ｍおよびｐは、１であり；
ＸはＨＨであり；
ＲはＣＨ3であり；
Ｒ1は、水素またはメチルであり；かつ
Ｒ2は、非置換であるかまたは置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロヘキシル、ベンジル、テトラヒドロピラニルであり、ここで該置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシＣＯ−からなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物、
またはその塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項３】
ｎは、０または１であり；
ｍおよびｐは、１であり；
ＸはＨＨであり；
ＲはＣＨ3であり；
Ｒ1は、水素またはメチルであり；かつ
Ｒ2は、非置換であるかまたは置換された（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで該置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシＣＯ−からなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物、
またはその塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマー。
【請求項４】
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
［７−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
４−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
４−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル；
３−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−シクロペンチルメチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−イソプロピル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
｛４−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（４−メトキシ−フェニル）−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
１−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２−ジフェニル−エタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピリジン−３−イル−メタノン；
フラン−３−イル−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−フェニル−メタノン；
（４−フルオロ−フェニル）−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
シクロヘキシル−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−［４−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−イル］−メタノン；
シクロペンチル−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
２−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル；および
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド；からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
【化２】
2013529197.tif 000052
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１で定義されたとおりである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化３】
2013529197.tif 000053
［式中、
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり：
ｐは、１または２であり；
Ｘは、ＯまたはＨＨであり；
Ｒは、ＣＨ3、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3またはＯＣＨ3であり；かつ
Ｒ2は、非置換であるかまたは置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロヘキシル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、ピラニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシＣＯ−からなる群より選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項７】
化合物が、
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
［７−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
４−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
４−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル；
３−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−シクロペンチルメチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−イソプロピル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
｛４−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（４−メトキシ−フェニル）−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
１−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２−ジフェニル−エタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピリジン−３−イル−メタノン；
フラン−３−イル−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−フェニル−メタノン；
（４−フルオロ−フェニル）−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
シクロヘキシル−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−［４−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−イル］−メタノン；
シクロペンチル−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
２−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル；および
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド、またはその薬学的に許容し得る塩
からなる群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
化合物が、式（ＩＩ）：
【化４】
2013529197.tif 000054
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは、請求項６で定義されたとおりである）を有している、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
患者の疾患を治療する方法であって、該疾患は、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、大うつ病性障害、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー、パーキンソン又はハンチントンから選ばれる神経系疾患に関連する認知障害、加齢性認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、認知欠損関連の認知機能障害、睡眠関連障害、注意欠陥多動性障害及びうつ病、及び肥満からなる群より選択され、治療的有効量の式（Ｉ）：
【化５】
2013529197.tif 000055
［式中、
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり：
ｐは、１または２であり；
Ｘは、ＯまたはＨＨであり；
Ｒは、ＣＨ3、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3またはＯＣＨ3であり；かつ
Ｒ2は、非置換であるかまたは置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロヘキシル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、ピラニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシＣＯ−からなる群より選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはそのエナンチオマーもしくはジアステレオマーを、場合により１つまたはそれ以上の薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と組み合わせて、該患者に投与する工程を含む、上記方法。
【請求項１０】
睡眠障害は、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞型睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグ症候群、薬物副作用に起因する過眠及び傾眠からなる群より選ばれる請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
睡眠障害はナルコレプシーである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
疾患は統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
疾患はアルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
［７−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
４−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
４−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル；
３−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−シクロペンチルメチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−イソプロピル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
｛４−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（４−メトキシ−フェニル）−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
１−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２−ジフェニル−エタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピリジン−３−イル−メタノン；
フラン−３−イル−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−フェニル−メタノン；
（４−フルオロ−フェニル）−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
シクロヘキシル−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−［４−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−イル］−メタノン；
シクロペンチル−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
２−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル；および
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド；またはその薬学的に許容し得る塩からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、式（ＩＩ）：
【化６】
2013529197.tif 000056
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは、請求項９に定義されたとおりである）
を有している、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の置換されたＮ−アルキルおよびＮ−アシルテトラヒドロ−イソキノリン誘導体に関する。本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、そのため、特に中枢神経性系に関連する疾患を含むＨ３受容体によって調節されるさまざまな疾患の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。さらにまた、本発明は、置換されたＮ−アルキルおよびＮ−アシルテトラヒドロ−イソキノリンおよびそのための中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、マスト細胞、腸クロム親和様細胞及びニューロンから放出される偏在性のメッセンジャー分子である。ヒスタミンの生理学的作用には、薬理学的に定義された４つの受容体（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４）が介在している。すべてのヒスタミン受容体は、７つの膜貫通ドメインを示し、そしてＧタンパク質共役受容体スーパーファミリー（ＧＰＣＲ）のメンバーである。
【０００３】
Ｈ１受容体は、ジフェンヒドラミン及びフェキソフェナジンのような典型的抗ヒスタミン剤（アンタゴニスト）の開発により薬理学的に定義されたヒスタミン受容体ファミリーの第１のメンバーであった。免疫系のＨ１受容体の拮抗作用はアレルギー反応の治療に一般的に使用されるが、Ｈ１受容体は、種々の末梢組織及び中枢神経性系（ＣＮＳ）においても発現される。脳内では、Ｈ１は覚醒状態、気分、食欲及びホルモン分泌の制御に関与している。
【０００４】
また、Ｈ２受容体はＣＮＳで発現され、そこでは、認知を含むいくつかのプロセスを調節することができる。しかし、Ｈ２受容体アンタゴニストは、主にヒスタミンが介在する壁細胞による胃酸分泌を阻害することによって胃潰瘍を改善するために開発されてきた。代表的なＨ２アンタゴニストとしては、シメチジン、ラニチジン及びファモチジンが含まれる。
【０００５】
Ｈ４受容体機能は十分に定義されていないが、免疫調節及び炎症プロセスに関与している可能性があることにさらに注意しなければならない。
【０００６】
一方、Ｈ３受容体は、ＣＮＳ、心臓、肺及び胃においても薬理学的に確認されている。Ｈ３受容体は、他のヒスタミン受容体とはかなり異なり、低い配列相同性を示す（Ｈ１：３０％、Ｈ２：２８％、Ｈ４：５１％）。Ｈ３は、脳内におけるヒスタミンニューロンのシナプス前自己受容体並びに中枢及び末梢神経性系の両方におけるヒスタミンを含まないニューロン（ｎｏｎｈｉｓｔａｍｉｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｎｓ）中のシナプス前ヘテロ受容体である。ヒスタミンに加えて、Ｈ３は、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフェリン及びセロトニンを含む他の神経伝達物質の放出及び／又は合成も調節する。特に注目されるのは、Ｈ３によるヒスタミン放出のシナプス前調節により、脳内のＨ１及びＨ２受容体の有意な調節が可能であるということである。Ｈ３は、複数の神経伝達物質のシグナル伝達経路を調節し、多様な生理学的プロセスに寄与することができる。実際に、広範な前臨床エビデンスは、Ｈ３が認知、睡眠覚醒サイクル及びエネルギー恒常性において役割を果たしていることを示している。    
【０００７】
Ｈ３機能のモジュレーターは、中枢神経系障害、例えば統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、統合失調症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、うつ病及びてんかん、睡眠障害（ナルコレプシー及び不眠症）、心臓血管障害（急性心筋梗塞）、呼吸器障害（喘息）、肥満及び消化管障害の治療に有用でありうる。一般的には、非特許文献１および非特許文献２を参照のこと。
【０００８】
特許文献１は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストを有する、置換されたビス−ピロリジンを含む一連の化合物を記載している。しかし、そこに記載された化合物がＨ３受容体部位で活性であることは報告さていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第７，２２３，７８８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈａｎｃｏｃｋ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６  Ａｐｒ  １４；７１（８）：１１０３−１３
【非特許文献２】Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖ．２００６  Ａｐｒ；６（２）：７７−８８，５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の１つの局面は、Ｈ３受容体調節性ＣＮＳ障害を治療するための選択的Ｈ３受容体リガンドとして一連の置換されたＮ−アルキルおよびＮ−アシルテトラヒドロ−イソキノリンを提供することである。
【００１２】
本発明の別の局面は、本明細書中に開示されるような置換されたＮ−アルキルおよびＮ−アシルテトラヒドロ−イソキノリンの製造方法を提供することである。
【００１３】
他の目的及び本発明の適用性のさらなる範囲は、以下の詳細な説明から明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
さて、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストとして有用であることが見出された。従って、本発明の実施によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2013529197.tif 000003
［式中、
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり：
ｐは、１または２であり；
Ｘは、ＯまたはＨＨであり；
Ｒは、ＣＨ3、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3またはＯＣＨ3であり；かつ
Ｒ2は、非置換であるかまたは置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロヘキシル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシＣＯ−からなる群より選択される］
の化合物が提供される。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩をさらに含む。
【００１６】
また、本発明の別の態様において、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む種々の薬学的組成物並びにＨ３受容体が部分的に及び／又は完全に介在する種々の疾患の緩和におけるその治療上の使用を提供する。
【００１７】
発明の詳述
本明細書に使用される用語は、以下の意味を有する：
本明細書に使用されるように、「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」の語句は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝状プロピル及びブチル基を含む。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」、「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、又は「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」のような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。
【００１８】
本明細書に使用されるように、「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル」の語句は、前記アルキル基中の水素原子の全てがフッ素原子で置き換えられることを意味する。具体例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖又は分枝状ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が含まれる。派生した語句、「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ」は、それに応じて解釈すべきである。
【００１９】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００２０】
本明細書に使用されるように、「患者」は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットのような温血動物及びヒトのような霊長類を意味する。
【００２１】
本明細書に使用されるように、「薬学的に許容し得る担体」の語句は、非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、佐剤、又は薬学的組成物、すなわち、患者に投与できる剤形の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される他の物質を意味するこのような担体の一例は、非経口投与に典型的に用いられる薬学的に許容し得る油である。
【００２２】
本明細書に用いられる「薬学的に許容し得る塩」の用語は、本発明の化合物の塩が、薬の製造に用いることができることを意味する。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造に有用でありうる。本発明の化合物の適切な薬学的に許容し得る塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液を塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、ケイ皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容し得る酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。また、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩を形成することもできる。また、このように形成された塩は、一又は二酸塩として存在してもよく、そして実質的に無水で存在することができ、又は水和することができる。さらにまた、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、その適切な薬学的に許容し得る塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び適切な有機リガンドと形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれうる。
【００２３】
「立体異性体」の語句は、空間におけるそれらの原子の配向性のみが異なる個別分子のすべての異性体に用いられる一般的な用語である。典型的に、通常、少なくとも１つの不斉中心のため形成される鏡像異性体（エナンチオマー）が含まれる。本発明による化合物が２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、さらにジアステレオ異性体として存在してもよく、また、ある種の個別分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在してもよい。同様に、本発明のある種の化合物は、一般に互変異性体として知られている、迅速平衡にある２つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物で存在してもよい。互変異性体の代表例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが含まれる。すべてのこのような異性体及びあらゆる比率におけるそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。
【００２４】
本明細書に用いられるように、『Ｒ』及び『Ｓ』は、キラル中心の特異的な配置を表すために有機化学で一般に使用される用語として用いられる。『Ｒ』（レクタス）という用語は、結合に沿って最も低い優先順位の基に向かって見たときに、時計回りの関係の基の優先順位（最も高いものから二番目に低いものに対して）を有するキラル中心の配置のことである。『Ｓ』（シニスター）という用語は、結合に沿って最も低い優先順位の基に向かって見たときに、反時計回りの関係の基の優先順位（最も高いものから二番目に低いものに対して）を有するキラル中心の配置のことである。基の優先順位は、順位規則に基づいており、その際、優先順位は第１に原子番号に基づく（原子番号が減少する順序）。優先順位のリスト及び議論は、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｒｎｅｓｔ  Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  ａｎｄ  Ｌｅｗｉｓ  Ｎ．  Ｍａｎｄｅｒ，編集者，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に含まれる。
【００２５】
（Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、特にアミノ酸に関して絶対配置を表すためにより古いＤ−Ｌ系も本明細書において用いることができる。この系では、主鎖の番号１の炭素が最上部になるようにフィッシャー投影式の向きを合わせる。接頭辞『Ｄ』は、官能（決定）基がキラル中心において炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために用いられ、そして『Ｌ』は、それが左にある異性体のそれを表わすために用いられる。
【００２６】
広い意味で、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むものとする。本明細書に記載された特定の実施態様のいくつかにおいて、「置換された」という用語は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル及び−Ｎ（低級アルキル）2からなる群より独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されたことを意味する。しかしながら、また、当業者に知られている他の適切な置換基はいずれもこれらの実施態様に用いることができる。
【００２７】
「治療上有効な量」は、列記された疾患、障害又は状態の治療に有効である化合物の量を意味する。
【００２８】
「治療」という用語は、以下のことである：
（ｉ）疾患、障害及び／又は状態にかかりやすいかもしれないが、かかったとまだ診断されていない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること；
（ｉｉ）疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を抑えること；
そして（ｉｉｉ）疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び／又は状態の退縮させること。
【００２９】
従って、本発明の実施によれば、式Ｉ：
【化２】
2013529197.tif 000004
［式中、
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であり：
ｐは、１または２であり；
Ｘは、ＯまたはＨＨであり；
Ｒは、ＣＨ3、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3またはＯＣＨ3であり；かつ
Ｒ2は、非置換であるかまたは置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロヘキシル、（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキルカルボニル、ベンジル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで、該置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシＣＯ−からなる群より選択される］
の化合物が提供される。
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩をさらに含む。先に及び後に具体的な実施例として示すように、薬学的に許容し得る塩を含む形成することができる全ての塩は、本発明の一部である。先に及び後に示すように、式（Ｉ）の化合物の考えられる全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態は、本発明の一部である。
【００３１】
一実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで
ｎは０であり；
ｍおよびｐは、１であり；
ＸはＨＨであり；
ＲはＣＨ3であり；
Ｒ1は、水素またはメチルであり；かつ
Ｒ2は、非置換であるかまたは置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロヘキシル、ベンジル、テトラヒドロピラニルであり、ここで該置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシＣＯ−からなる群より選択される。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、また、式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで
ｎは、０または１であり；
ｍおよびｐは、１であり；
ＸはＨＨであり；
ＲはＣＨ3であり；
Ｒ1は、水素またはメチルであり；かつ
Ｒ2は、非置換であるかまたは置換された（Ｃ5−Ｃ8）シクロアルキルカルボニル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、フランカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニルであり、ここで該置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシＣＯ−からなる群より選択される。
【００３３】
上記の実施態様の両方において、これらの化合物はまた、その薬学的に許容し得る塩を含み得るかどうかにかかわらず、対応する塩を含むことができる。
【００３４】
本発明のさらなる局面において、本発明の範囲に包含される以下の化合物は、いかなる制限も受けず、以下に列挙することができる：
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
［７−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
４−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
４−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル；
３−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−シクロペンチルメチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
２−イソプロピル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
｛４−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（４−メトキシ−フェニル）−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
１−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２−ジフェニル−エタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピリジン−３−イル−メタノン；
フラン−３−イル−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−フェニル−メタノン；
（４−フルオロ−フェニル）−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
シクロヘキシル−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−［４−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−イル］−メタノン；
シクロペンチル−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン；
２−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド；
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル；および
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド。
【００３５】
また、上の全ての化合物は、その薬学的に許容し得る塩を含みうるかどうかにかかわらず、対応する塩を含むことができる。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2013529197.tif 000005
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１で定義されたとおりである）を有している。
【００３７】
本発明の化合物は、当業者に知られている方法のいずれかによって合成することができる。具体的に、本発明の化合物の製造に用いられる出発物質のいくつかは、知られているか又はそれ自体商業的に入手可能である。また、本発明の化合物及び前駆体化合物のいくつかは、文献に報告され、そして本明細書にさらに記載されたような類似化合物を製造するために用いられる方法によって製造することができる。例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，“Ｃｏｍｐ  ｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，”  ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９参照。
【００３８】
また、種々の有機反応において、反応における望ましくない参入を回避するため、例えばアミノ基のような反応性官能基を保護する必要がありうることはよく知られている。慣用の保護基は、標準的な実施方法に従って用いることができ、そして当業者に知られており、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１参照。例えば、適切なアミン保護基としては、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれるが、なんら制限されるわけではなく、それらは、必要に応じて加水分解又は水素化によって後で除去することができる。他の適切なアミン保護基としては、塩基触媒による加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ3］、又は固相樹脂に結合したベンジル基、例えばメリフィールド樹脂に結合した２，６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）又は酸接触加水分解によって、例えばＴＦＡを用いて除去することができる２，６−ジメトキシ−４−［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジルが含まれる。
【００３９】
より具体的には、本明細書中に開示された化合物およびそのために用いられる種々の前駆体は、スキーム１〜５の以下の手順に従って合成することができ、その中でｎ、ｍ、ｐ、Ｘ、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は、特に明記しない限り、式Ｉに定義されたとおりである。
【００４０】
スキーム１は、式（５）（式中、Ｒは本明細書に定義されたとおりである）の［１，３’］ピロリジニル−ピロリジンの鏡像異性的に純粋な異性体の製造を説明する。
【００４１】
スキーム１、工程１において、適切に保護された（例えば、ｂｏｃ）式（１）のピロリジンアルコールは、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）で処理されて、式（２）の中間体を形成する。この反応は、当業者に公知の任意の手順を用いて実施することができ、例えば、適切な有機溶媒中のトリエチルアミンおよびＤＭＡＰなどの適切な塩基の存在下で反応を実施させる。適切な溶媒としては、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒が挙げられる。一般的に、この反応は、周囲より低いかまたは周囲温度条件で実施されるが、周囲温度を超える条件は、特定の状況において用いることができる。
【００４２】
【化４】
2013529197.tif 000006
【００４３】
スキーム１、工程２において、式（２）の中間体は、式（３）の望ましいピロリジンと縮合させる。また、このような縮合反応は、式（４）の中間体を得るために、当業者に公知の任意の手順を用いて実施することができる。典型的に、このような縮合反応は、アセトニトリルまたはブタノンのような溶媒下、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下で、周囲温度から周囲温度を超える温度条件で実施される。しかしながら、このような縮合反応を引き起こす任意の他の塩基または、ある場合には酸もしくは別の試薬も、この反応工程で用いることができる。
【００４４】
次いで、スキーム１、工程３において、式（４）の中間体を、ジオキサンのような適切な溶媒中で塩酸のような酸と反応させて、所望の式（５）の中間体の立体特異的異性体を形成する。ここで、式（５）の中間体は、本発明のプロセスに従って高エナンチオマー純度で容易に形成することが見出され、その具体的な詳細を種々の実施例として以下に提供する。一般に、エナンチオマー純度は、キラルＨＰＬＣを用いて測定することができる。
【００４５】
スキーム２は、本発明の式（Ｉ）の化合物を製造するための、さらなる中間体式（１０）の製造方法を説明している。
【００４６】
スキーム２、工程１において、式（６）の置換されたハロ−フェネチルアミンまたはトリフレートのような適切な誘導体は、トリエチルアミンのような塩基の存在下でｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）で処理することによって、例えば、ｐ−トルエンスルホニル（トシル基）で適切に保護され、式（７）の中間体を形成する。この反応は、当業者に公知の任意の手順を用いて実施することができる。
【００４７】
【化５】
2013529197.tif 000007
【００４８】
スキーム２、工程２において、環化は中間体（７）を希硫酸のような酸によって触媒される、トルエン中のジメトキシメタンとの加熱によって達成される。トシル化によるアミン基の保護は、少なくとも２つの利点を提供することが明らかとなっている。まずはじめに、式（６）の化合物は、トシル化によるアミノ基の保護によっていかなる自己重合からも保護されることがわかっている。二番目に、トシル基は、レギオ選択性を制御することもわかっている。すなわち、スキーム２に示されるような反応は、望ましいレギオ異性体のみを形成する。特に、他の可能なレギオ異性体、オルトレギオ異性体は、ＬＣＭＳおよびＮＭＲによって検出されない。従って、スキーム２において説明されている反応条件に従うと、高収率でのレギオ特異的な環化が行われ、式（８）の化合物を得ることが可能となる。
【００４９】
スキーム２、工程３において、式（８）の中間体を、式（５）の［１，３’］ピロリジニル−ピロリジンとカップリングさせて式（９）の中間体を得ることができる。例えば、以下およびその中に示されている文献を参照のこと：Ｄ．Ｗ．Ｏｌｄ，Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９８，１２０，９７２２−９７２３；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，Ｈ．Ｔｏｍｏｒｉ，Ｊ．Ｐ．Ｓａｄｉｇｈｉ，Ｊ．Ｙｉｎ，ａｎｄ  Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１１５８−１１７４。トシル基のような保護基がこの段階で存在する場合は、当該分野で公知の任意の手順により除去される。例えば、スキーム２、工程４に示されているように。つまり、スキーム２に示されているトシルラートは、周囲温度を超える温度で、Ｒｅｄ−Ａｌのような還元剤により除去され、式（１０）の中間体を形成する。
【００５０】
【化６】
2013529197.tif 000008
【００５１】
スキーム３は、カップリング反応を介して、以下の実施例により詳細に記載されるような所望の生成物を得るための、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造工程を説明している。具体的には、スキーム３は、本発明の式（Ｉ）の種々の化合物の製造を説明している。例えば、反応（１）は、式（１０）の中間体と適切な酸塩化物、酸無水物、および／または酸とのアシル化によるアミドの形成を説明している。同様に、反応２は、塩化スルホニルとの反応による式（Ｉ）のスルホンアミドの形成を説明している。
【００５２】
反応（３）においては、周囲温度でトリエチルアミンのような塩基によって触媒される、ジクロロメタンのような不活性溶媒中での式（１０）の中間体のクロロホルメートまたはイソシアネートによる処理のような公知の反応条件下で、式（１０）の中間体がカルバメートおよび尿素に転換される。最終的に、反応（４）において、当業者に公知の手順を用いてケトンまたはアルデヒドを還元的なアミノ化条件下で式（１０）の中間体と縮合させることにより、このスキームに示すような、および以下の実施例にさらに説明するような式（Ｉ）のアミンを形成する。
【００５３】
スキーム４は、置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ｎ＝０）および１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン（ｎ＝１）誘導体（すなわち、Ｘ＝０である本発明の（Ｉ）の化合物）の合成を説明している。
【００５４】
スキーム４、工程１において、式（１１）の化合物を、ペプチドカップリング試薬（例えば、ＴＰＴＵ）のような任意のカップリング剤を用いて、式（１２）のアミンと縮合させて式（１３）の中間体アミドを形成する。式（１１）の化合物は市販されているかまは、任意の公知の方法を用いて容易に製造することができる。スキーム４、工程２において、中間体（１３）を、リチウムジイソプロピルアミドまたはｓｅｃ−ブチルリチウムのような適切な塩基で処理し、その後のホルムアルデヒドを添加することによって、式（１４）のアルコールが形成される。この中間体は塩化トシルまたは塩化メタンスルホニル（メシルクロリド）で処理することによってインサイチュで環化させ、式（１５）の中間体を形成させることができる。スキーム４、工程４において、式（１５）の中間体をスキーム２、工程３において所望の反応条件によって式（５）の塩基と縮合させて、式（Ｉ）の所望の化合物を形成する。具体的な例は、以下に詳細に記載する。
【００５５】
【化７】
2013529197.tif 000009
【００５６】
スキーム５は、式（Ｉ）の化合物のレギオ異性体の合成をさらに説明している。適切に置換されたｐ−ブロモ−フェネチルアミン（１６）は、ホルミルのような適切な保護基（Ｐ）を用いることによってほごされ、中間体（１７）が得られる。種々の式（１６）の置換されたｐ−ブロモ−フェネチルアミンは、公知の化合物であり、市販されているかまたは当業者に公知の方法を用いて容易に製造することができる。スキーム５、工程２において、中間体（１７）は、周囲温度または周囲温度を超える温度条件で酸によって触媒される、ホルムアルデヒドによる処理で環化され、保護された中間体（１８）が得られる。スキーム５、工程３において、この保護基が除去され、式（１９）の中間体が得られる。スキーム５、工程４において、式（１９）の中間体がアシル化され、スキーム３に記載された条件下で式（２０）の中間体が形成される。スキーム５、工程５において、式（２０）の中間体は、スキーム２、工程３に記載される条件によって式（５）のアミンと縮合され、式（Ｉ）の所望の化合物が形成される。
【００５７】
【化８】
2013529197.tif 000010
【００５８】
すでに先に記載したように、本発明の化合物は、容易に塩に転換することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、塩基性であり、そして本発明のこのような化合物は、遊離塩基の形態で又はその薬学的に許容し得る酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は、使用にとってより都合のよい形態をとることができ；そして実際には、塩の形態の使用は、遊離塩基形態の使用に本質的に等しい。酸付加塩の製造に用いることができる酸としては、好ましくは、遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副次的効果によってそこなわれないように、遊離塩基と合わせたときに、薬学的に許容し得る塩、すなわちアニオンが塩の薬学的用量で患者に非毒性である塩を生じるものが含まれる。前記塩基性の化合物の薬学的に許容し得る塩は好ましいが、例えば、塩が精製及び同定のためにだけ形成されるとき、又はそれがイオン交換法によって薬学的に許容し得る塩を製造する際の中間体として用いられるときのように、特定の塩がそれ自体で中間生成物としてしか望まれない場合であっても、すべての酸付加塩は、遊離塩基の形態の供給源として有用である。
【００５９】
この実施態様の別の局面において、本発明の化合物で予防及び／又は治療することができる特定の疾患、障害又は状態としては、以下のものが含まれるが、なんら制限されることはない：睡眠関連障害（具体例としてナルコレプシー、注意欠陥、概日リズム睡眠障害、閉塞型睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグ症候群、過眠及び薬物副作用に起因する傾眠、などが含まれるが、なんら制限されるわけではない）、神経障害（列挙できる具体例としては、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん及び神経因性疼痛が含まれるが、なんら制限されるわけではない）、神経心理学的及び認知障害（いくつかの具体例としては、統合失調症、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、うつ病、季節性感情障害及び認知障害が含まれるが、なんら制限されるわけではない）。また、特定の障害としては、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、不安障害、例えば全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害、並びに大うつ病性障害が含まれる。他の障害としては、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、神経系疾患に関連する認知障害、例えばアルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン、加齢関連の認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症及び他のあらゆる認知欠損関連の認知機能障害が含まれる。
【００６０】
具体例として以下に記載するように、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体と結合し、そしてＨ３機能活性に対して逆アゴニズムを示す。従って、本発明の化合物は、Ｈ３受容体リガンドで改善される疾患又は状態の治療において有用性を有することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、受容体の活性に拮抗することによってＨ３受容体の機能を調節するＨ３受容体リガンドである。さらに、本発明の化合物は、受容体の基礎活性を阻害する逆アゴニストであってもよいし、又は受容体活性化アゴニストの作用を完全に阻止するアンタゴニストであってもよい。また、さらに、本発明の化合物は、Ｈ３受容体を部分的に阻止する又は部分的に活性化する部分アゴニストであってもよいし、又は受容体を活性化するアゴニストであってもよい。従って、本発明の化合物は、機能出力（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｏｕｔｐｕｔ）、ヒスタミン状態（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｔｏｎｅ）及び又は組織状況（ｔｉｓｓｕｅ  ｃｏｎｔｅｘｔ）に応じてアンタゴニスト、逆アゴニスト及び／又は部分アゴニストとして特異的に作用することができる。従って、これらの化合物の特異的な活性により、上に具体的に列挙された複数の疾患状態を改善する有用性を得ることができる。
【００６１】
従って、本発明の一局面において、患者に式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を投与することを含む、患者における疾患の治療方法であって前記疾患が睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠陥多動性障害及びうつ病からなる群より選ばれる前記方法が提供される。
【００６２】
本明細書に特別に記載された病理及び疾患状態は、制限するためではなく、むしろ本発明の化合物の有効性を説明するためであることは、当業者によって容易に理解される。従って、本発明の化合物は、Ｈ３受容体の効果によって生じたあらゆる疾患の治療に使用できることを理解すべきである。すなわち、上記のように、本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、そしてＨ３受容体がすべてに又は部分的に介在するあらゆる疾患状態を改善するために効果的に投与することができる。
【００６３】
本明細書に記載された本発明の化合物の種々の実施態様の全ては、本明細書に記載された種々の疾患状態の治療方法に用いることができる。本明細書に記載されたように、本発明の方法に使用される化合物は、Ｈ３受容体の効果を阻害し、それによって、Ｈ３の活性のために生じた効果及び／又は状態を緩和することができる。
【００６４】
本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。具体的には、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。
【００６５】
本発明の別の実施態様において、本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、そのエナンチオマーもしくはジアステレオマーが、Ｈ３受容体の効果を阻害および／または調節し、それによってＨ３の活性のために生じた効果および／または疾患および／または状態を緩和するために用いられ得る、医薬および／または薬学的組成物を製造するのに用いられ得る。特定の疾患および／または状態は、本明細書に具体的に列挙されているものである。従って、本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物から製造される医薬は、Ｈ３受容体の前述の効果のために生じると予想されるあらゆる疾患を患う患者を治療するために用いることができる。より具体的には、本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、本明細書中に列挙される種々の疾患状態を治療するのに用いることができる。
【００６６】
また、最終的に、本発明のさらに別の実施態様において、薬学的に許容し得る担体及び式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含む式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物が提供され、前記化合物は本明細書に記載された式Ｉに示す一般構造を有する。
【００６７】
本明細書に記載されたように、本発明の薬学的組成物は、Ｈ３阻害活性を特徴としており、従って、患者においてＨ３の効果のため生じたあらゆる疾患、状態又は障害の治療に有用である。また、上記のように、本明細書に記載された本発明の化合物の好ましい実施態様の全ては、本明細書に記載された薬学的組成物の製造に使用することができる。
【００６８】
好ましくは本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与のための、又は吸入若しくは通気による投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤又は懸濁剤、定量エアゾール剤又は液体スプレー剤、点滴剤、アンプル、自己注射器又は坐剤といったような単位剤形中にある。別法として、組成物は、週１回又は月１回の投与に適した形態であってもよい；例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応させて筋肉内投与のためのデボー製剤を提供することができる。活性成分を含む浸食性ポリマーを想定してもよい。錠剤のような固形組成物を製造するには、主要活性成分を薬学的担体、例えば慣用の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の均一な混合物を含む固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分することができるように、活性成分が組成物の全体を通じて均一に分散されたことを意味する。次いで、この固形予備処方組成物を本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含む、上記タイプの単位剤形に細分する。矯味矯臭した単位剤形は、活性成分１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇを含む。新規組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングするか又は別途、調合して持続作用の利点を有する剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬及び外側投薬成分を含むことができ、後者は前者をおおう外皮の形態にある。２つの成分は、胃中での崩壊を阻止するのに役立つ腸溶層によって分割することができ、そして内側成分は損傷を受けることなく十二指腸に入ることができ、すなわち放出を遅延することができる。このような腸溶層又はコーティングには、さまざまな物質を用いることができ、このような物質には、多くのポリマー酸並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【００６９】
本発明の新規組成物を経口的に又は注射によって投与するために組み込むことができる液体形態としては、水性液剤、適切に矯味矯臭したシロップ剤、水性又は油懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような可食油で矯味矯臭した乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）が含まれる。水性懸濁剤に適した分散又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。
【００７０】
本発明の薬学的組成物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。一般に、本発明の薬学的組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。本発明の薬学的組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内経路による。経口又は鼻腔内経路によって薬学的組成物を投与するための知られている方法はいずれも本発明の組成物の投与に使用することができる。
【００７１】
本明細書に記載された種々の疾患状態の治療において、適切な投薬レベルは、１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日当たり約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与することができる。
【００７２】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、それらは説明のために提供するのであって、本発明の範囲をなんら制限することはない。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
実施例（一般的）
以下の実施例及び製造に使用したように、その中に使用される用語は、記載された意味を有する：「ｋｇ」は、キログラムのことであり、「ｇ」は、グラムのことであり、「ｍｇ」は、ミリグラムのことであり、「μｇ」は、マイクログラムのことであり、「ｍｏｌ」は、モルのことであり、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルのことであり、「μｍｏｌｅ」は、マイクロモルのことであり、「ｎｍｏｌｅ」は、ナノモルのことであり、「Ｌ」は、リットルのことであり、「ｍＬ」又は「ｍｌ」は、ミリリットルのことであり、「μＬ」は、マイクロリットルのことであり、「ｇａｌ」は、ガロンのことであり、「℃」は、摂氏の温度差のことであり、「Ｒf」は、保持因子のことであり、「ｍｐ」又は「ｍ．ｐ．」は、融点のことであり、「ｄｅｃ」は、分解のことであり、「ｂｐ」又は「ｂ．ｐ．」は、沸点のことであり、「ｍｍＨｇ」は、水銀のミリメートルにおける圧力のことであり、「ｃｍ」は、センチメートルのことであり、「ｎｍ」は、ナノメートルのことであり、「ａｂｓ．」は、無水のことであり、「ｃｏｎｃ．」は、濃縮されたもののことであり、「ｃ」は、ｇ／ｍＬにおける濃度のことであり、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドのことであり、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのことであり、「ＣＤＩ」は、１，１’−カルボニルジイミダゾールのことであり、「ＤＣＭ」又は「ＣＨ2Ｃｌ2」は、ジクロロメタンのことであり、「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロエタンのことであり、「ＨＣｌ」は、塩酸のことであり、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルのことであり、「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝食塩水のことであり、「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールのことであり、「ＭｅＯＨ」は、メタノールのことであり、「ＭｅＮＨ2」は、メチルアミンのことであり、「Ｎ2」は、窒素ガスのことであり、「ｉＰｒＯＨ」は、イソプロピルアルコールのことであり、「Ｅｔ2Ｏ」は、エチルエーテルのことであり、「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムのことであり、「ヘプタン」は、ｎ−ヘプタンのことであり、「ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2」は、１，１（−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体のことであり、「ＨＢＴＵ」は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことであり、「ＣＡＳｘｘｘ−ｘｘ−ｘ」は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  登録番号のことであり、「ＢＩＮＡＰ」は、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルのことであり、「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドのことであり、「ＤＡＢＣＯ」は、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンのことであり、「ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ」は、ジイソブチルアルミニウム水素化物のことであり、「ＤＩＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのことであり、「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンのことであり、「ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ．」は、当量のことであり、「Ｅｔ3Ｎ」は、トリエチルアミンのことであり、「ＨＯＢＴまたは「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのことであり、「ＥＤＣ」は、エチル−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミドのことであり、「ＴＰＴＵ」は、［ジメチルアミノ−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロホウ素のことであり、「ＨＡＴＵ」は、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスヘートメタナミニウムのことであり、「ＨＭＰＡ」は、ヘキサメチルホスホロアミドのことであり、「ＨＯＡｃ」は、酢酸のことであり、「Ｐｄ2（ｄｂａ）3」は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムのことであり、「Ｐｄ（ＰＰｈ3）4」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことであり、「ＳＭ」は、出発物質のことであり、「ＴＢＡＦ」は、フッ化テトラブチルアンモニウムのことであり、「ＣｓＦ」は、フッ化セシウムのことであり、「ＭｅＩ」は、ヨウ化メチルのことであり、「ＡｃＮ」、「ＭｅＣＮ」又は「ＣＨ3ＣＮ」は、アセトニトリルのことであり、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸のことであり、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランのことであり、「ＮＭＰ」は、１−メチル−２−ピロリジノンのことであり、「Ｈ2Ｏ」は、水のことであり、「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニルのことであり、「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶液のことであり、「Ｍ」は、モルのことであり、「ｍＭ」は、ミリモルのことであり、「μＭ」は、マイクロモルのことであり、「ｎＭ」は、ナノモルのことであり、「Ｎ」は、正常のことであり、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィのことであり、「ＨＰＬＣ」は、高性能液体クロマトグラフィのことであり、「ＨＲＭＳ」は、高分解能質量スペクトルのことであり、「μＣｉ」は、マイクロキュリーのことであり、「ｉ．ｐ．」は、腹腔内のことであり、「ｉ．ｖ．」は、静脈内のことであり、ａｎｈｙｄ＝無水；ａｑ＝水性；ｍｉｎ＝分；ｈｒ＝時間；ｄ＝日；ｓａｔ．＝飽和；ｓ＝一重線、ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｂｒ＝ブロード；ＬＣ＝液体クロマトグラフィ；ＭＳ＝質量分析器；ＥＳＩ／ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化／質量分析器；ＲＴ＝保持時間；Ｍ＝分子イオン、約「〜」＝約。
【００７４】
反応は、一般に窒素雰囲気下で実施した。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして回転蒸発器において真空下で蒸発させた。ＴＬＣ分析は、ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを用いてＵＶ照射により可視化して実施した。フラッシュクロマトグラフィは、Ａｌｌｔｅｃｈパック詰めのシリカゲルカートリッジを用いて実施した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＡＳＷ５ｍｍプローブを備えたＧｅｍｉｎｉ  ３００又はＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００分光計において３００ＭＨｚで実施し、そして特に明記しない限り、通常、Ｄ2Ｏ、ＤＭＳＯ−Ｄ6又はＣＤＣｌ3のような重水素化溶媒中、周囲温度で記録した。化学シフト値（  ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にして１００万分率（ｐｐｍ）で示した。
【００７５】
保持時間（ＲT）及び関連する質量イオンを測定するための高圧液体クロマトグラフィ−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、以下の方法の１つを用いて実施した：
質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析器を用いて記録した。一般に、使用した方法は、陽電子スプレーイオン化であり、１００から１０００まで質量ｍ／ｚを走査した。液体クロマトグラフィは、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ  ＆  Ｄｅｇａｓｓｅｒにおいて実施した；使用した補助検出器は、以下の通りである：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＳｅｒｉｅｓＵＶ検出器、波長＝２２０ｎｍ、そしてＳｅｄｅｒｅ  ＳＥＤＥＸ  ７５  Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ（ＥＬＳ）検出器  温度＝４６℃Ｎ2圧力＝４ｂａｒ
ＬＣＴ：勾配（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３分）。カラム：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３×２  ４μＭ，１ｍｌ／分
ＭＵＸ：カラム：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３×２，１ｍｌ／分  勾配（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）
ＬＣＴ２：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３×２  ４μＭ、（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）
ＱＵ：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３×２  １ｍｌ／分，（ＡｃＮ＋０．０８％ギ酸）：（Ｈ2Ｏ＋０．１％ギ酸）＝５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．０分）
【００７６】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造に用いる種々の出発物質の製造に使用される方法を記載する。
【００７７】
中間体
中間体（ｉ）
（Ｒ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９】
2013529197.tif 000011
機械的攪拌棒及び２５０ｍｌ滴下ロートを備えた２Ｌ丸底フラスコにｐ−トシルクロリド（５８ｇ、３０５ｍｍｏｌ、１．５当量）及び無水ＤＣＭ６００ｍｌを加えた。溶液を氷水浴で冷却した。Ｅｔ3Ｎ（６５ｍｌ）及びＤＭＡＰ（２．６５ｇ）を加えた。ＤＣＭ２００ｍｌ中の（３Ｒ）−３−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシピロリジン（３８ｇ，２０３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌するにまかせた。ＴＬＣは反応の完了を示した。生成物はＲf値０．３を有した。反応物を氷水浴で冷却した。ポリマー担持されたトリスアミン（３２ｇ）を加え、そして３０分間撹拌した。トリスアミンビーズを濾過し、そしてＤＣＭ３００〜４００ｍＬですすいだ。有機溶液をＨ3ＰＯ4（１Ｍ）溶液２００ｍＬで２回、続いて飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＫ２ＣＯ3で乾燥させた。濃縮した後、粗生成物を７５０ｇシリカゲルカートリッジ（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して淡褐色の油（５２ｇ，７５％）として表題化合物を得た。
ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｎａ+）；ＴＬＣ（ＤＣＭ）Ｒｆ＝０．３
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０４
（ｂｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｂｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【００７８】
中間体（ｉｉ）
（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０】
2013529197.tif 000012
中間体（ｉ）で述べた手順に従って調製した（Ｒ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２ｇ，０．１５ｍｏｌ，１．０当量）、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン（２５．２ｇ，０．３ｍｏｌ，２．０当量）、無水ＣＨ3ＣＮ（５００ｍＬ）、および乾燥Ｋ2ＣＯ3粉末（５０ｇ，３６
ｍｍｏｌ，２．４当量）を、機械的攪拌機および還流冷却器を備えた２Ｌ丸底フラスコに加えた。得られた懸濁液を、７５℃で２０時間攪拌した。加熱ブロックを８８℃に設定した。ＬＣ／ＭＳは、ｍ／ｚ３６３で少量の出発物質を示した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水２００ｍｌとＤＣＭ４００ｍｌとの間で分派押した。水層をＤＣＭ５０ｍＬで２回洗浄した。有機抽出物を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液１５０ｍＬ、ブライン１５０ｍＬで洗浄し、そしてＫ2ＣＯ3で乾燥させた。粗物質をシリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨで溶離した。生成物は、２５４ｎｍ及び２８０ｎｍで弱いＵＶ吸収をなお有した。淡黄色の油を得た。収量：２４．５ｇ（６４％）
ＬＣＭＳ：ＲT＝１．２７分，ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｄ，６．２Ｈｚ，３Ｈ）
【００７９】
中間体（ｉｉｉ）
（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル二塩酸塩
【化１１】
2013529197.tif 000013
中間体（ｉｉ）として得られた（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．５ｇ）を、３０ｍｌの乾燥１，４−ジオキサン中に溶解した。ＨＣｌ溶液（８５ｍｌ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、室温で攪拌し続けた。褐色のガムが約２０分後に現れた。４時間後、この反応は完了した。このフラスコに１時間、攪拌しながらＮ2を通過させた。排出口をＫＯＨ溶液に通過させてＨＣｌを吸収させた。溶媒を減圧して除去し、吸湿性のベージュのゴム２９ｇを得た。
ＬＣＭＳ：ＲT−０．３７分、ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1Ｈ  ＮＭＲ：（Ｄ2Ｏ，３００  ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｂｓ，１Ｈ），９．１（ｂｓ，１Ｈ）  ４．１２（ｍ，１Ｈ）  ３．５，（ｍ，２Ｈ），３．３−３．１（ｍ，３Ｈ），２．４−２．１（ｍ，４Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．４（ｄ，６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８０】
中間体（ｉｖ）
Ｎ−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化１２】
2013529197.tif 000014
ＴｓＣｌ（１１ｇ，５７．５ｍｍｏｌ，１．１５当量）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。この溶液にＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−フェネチルアミン（ｐｈｅｎｅｔｈｙａｍｉｎｅ）（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、その後Ｅｔ3Ｎ（１８ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌すると、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％  ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示した。ＬＣＭＳ：ｔ＝４．１５８，ＭＳ  ３５４／３５６。ポリマー担持されたアミン３ｇを加え、室温で１時間攪拌した。この溶液をセライトパッドに通過させ、ＤＣＭですすぎ、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびｗａｔｅｒ（２０ｍＬ）に再溶解した。合わせたＤＣＭ抽出物を１Ｎ  Ｈ3ＰＯ4（２×２０ｍＬ）で洗浄し、炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）およびブライン（１５ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥させ（無水炭酸カリウム）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、ＤＣＭ（ＴＬＣ：ＤＣＭ）で溶離して、静置した状態でオフホワイト固体として、表題化合物１７．８９ｇ（１００％）を得た。
ＴＬＣ（ＤＣＭ）：０．７Ｒｆ．
ＬＣＭＳ：ＲT＝３．７２分，ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】
中間体（ｖ）
６−ブロモ−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化１３】
2013529197.tif 000015
トルエン３２ｍｌ中の硫酸（６０％  ｗ／ｗ，２０ｇ）の攪拌溶液（室温）に、７．６０ｇのＮ−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド、その後３２ｍｌのジメトキシメタンを加えた。反応混合物を５０℃に設定した油浴上で攪拌しながら窒素下で外部から１５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ：保持時間＝４．５４９分、ＭＳ  ３６６／３６８。ＴＬＣ（ＤＣＭ）：ＳＭ  Ｒｆ＝０．３５，生成物  Ｒｆ＝０．６５。反応は、ＴＬＣにより完了したと判断した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、水層をエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル溶液を水（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順番に洗浄した。次いで、このエーテル溶液を無水顆粒炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。静置後、粗生成物（固体）をエーテル（７５ｍＬ）およびペンタン（１００ｍＬ）から再結晶化させた。物質をサクションフィルタで回収し、真空で乾燥させて白色結晶化固体として表題化合物６．６ｇ（９０％）を得た。
ＭＳ：３６６／３６８；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ）（ＣＤＣｌ３）：７．６９（ｄ，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【００８２】
中間体（ｖｉ）
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化１４】
2013529197.tif 000016
６−ブロモ−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（４．３２ｇ，１１．８ｍｍｏｌ，１当量）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（１．６４ｇ，１７．１１ｍｍｏｌ，１．４５当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１１０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．０１当量）およびＢＩＮＡＰ（２２１ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ，０．０３当量）を丸底フラスコ中で合わせ、窒素でパージした。乾燥トルエン３０ｍｌを加えると、溶液は赤色スラリーとなった。これに３０ｍｌの乾燥トルエン中の（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル（２ｇ，１３ｍｍｏｌ，１．１当量）溶液を加えた。反応混合物を８５℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍｌの水でクエンチした。これをブライン１００ｍｌと一緒に分液ロートに移した。有機物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、これらを合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で減圧し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製（２００ｇ  カラム；５０ｍＬ／分；５％  ＭｅＯＨ  ＣＨ2Ｃｌ2中）し、オレンジ色固体として表題化合物４．０２ｇ（７８％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．４９分；  ＭＳ：４４０
７．７３（ｄ，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３−２．８９（ｍ，１０Ｈ），２．４４−１．８９（ｍ，７Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ）
【００８３】
中間体（ｖｉｉ）
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化１５】
2013529197.tif 000017
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（４．０２ｇ，９．１６ｍｍｏｌ，１当量）を乾燥トルエン（４０．２ｍＬ）中に溶解し、窒素で脱気して６０℃まで加熱した。Ｒｅｄ−Ａｌ（１１．３ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ，４当量）をゆっくりと加え、反応混合物を８５℃まで加熱して、一晩攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、酢酸エチルを加え、その後１９．１ｍｌの１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１９０ｍｍｏｌ，７．６ｇ  ＮａＯＨ）および水１９ｍｌをゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を分液ロートに移し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製ｌ（２００ｇ  カラム；５０ｍＬ／分；ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％  ＭｅＯＨ〜ＭｅＯＨ中の５％  ７Ｎ  ＮＨ3：９０％  ＣＨ2Ｃｌ2）して、明黄色粘性油として表題化合物１．８１ｇ（６９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．０８分；  ＭＳ：２８６
【００８４】
中間体（ｖｉｉｉ）
４−クロロ−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
【化１６】
2013529197.tif 000018
４−クロロ−２−メチル安息香酸（２．０６ｇ，１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷水浴で冷却した。この溶液に、１０ｍｌのＤＣＭ中のテトラヒドロピラン−４−イルアミン（１．２２ｇ，１２ｍｍｏｌ，１．０５当量）溶液を加え、その後Ｎ−メチルモルホリン（５．７５ｇ，８ｍＬ，７５ｍｍｏｌ，３  当量）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（４．４ｇ，３２．５ｍｍｏｌ，１．３当量）を順番に加え、最後にＥＤＣ．ＨＣｌ（２．９７ｇ，１５．６ｍｍｏｌ，１．３当量）を加えた。得られた透明の明褐色溶液を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％  ＭｅＯＨ）およびＬＣ／ＭＳが、ＭＳ  ２８４／２８６で、保持時間２．８７８分で生成物ピークを検出した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および１０ｍｌのＤＣＭでクエンチした。二層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水炭酸カリウム）、濾過し、真空で濃縮して、白色固体として表題化合物２．０９ｇ（収率６９％）を得た。
【００８５】
中間体（ｉｘ）
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
【化１７】
2013529197.tif 000019
４−クロロ−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（２．０９ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．１５当量１．２４ｍｍｏｌ，１２５ｍｇ．）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を−７８℃まで冷却した。−７８℃まで冷却すると、溶液は白色懸濁液となった。この溶液にｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．４Ｍ、シクロヘキサン中；１３ｍＬ，１８．５ｍｍｏｌ，２．２５当量）を加えると、反応混合物はオレンジ色に変わり、５分間攪拌した後、氷水浴（０℃）に１５分間浸すと、反応物は透明なオレンジ溶液となり、−７８℃まで再び冷却した。粉末のホルムアルデヒド（１．４８ｇ，４９．４４ｍｍｏｌ，３６当量）を加えた。ドライアイス−アセトン浴を氷水に置き換え、３０分間攪拌を続けた。赤褐色が次第に明黄色へと薄れて行った。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈した水でクエンチした。二層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、このＥｔＯＡｃ溶液を無水顆粒Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物は、２．８０８（ＳＭ）で、２．３４８分、ＭＳ  ２８４；２．１５０分、ＭＳ  ２５４で２つのピークを示した。この化合物を１〜５分、ＤＣＭ中の０〜２．５％のＭｅＯＨを用いて溶離した７０ｇのシリカゲルカラムで精製し、白色固体として、表題化合物１．２５ｇ（収率５４％）を得た。
【００８６】
中間体（ｘ）
６−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１８】
2013529197.tif 000020
丸底フラスコに塩化ｐ−トルエンスルホニルｅ（１．８５ｇ，９．７ｍｍｏｌ，２．２当量）および４０ｍｌのＤＣＭを入れた。この溶液を氷水浴で冷却し、窒素でパージした。この溶液に４０ｍｌのＤＣＭ中の４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド（１．２５ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を加え、その後トリエチルアミン（１．５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ，２．５当量）、およびわずかなＤＭＡＰの結晶を加えた。この溶液を０℃〜室温で、一晩窒素下で攪拌した。ＴＬＣ（ＳＭについてはＤＣＭ中の５％  ＭｅＯＨ）は、反応がほとんど完了したことを示した。２．０５０分にてＬＣ／ＭＳ：２６６；２．３５分にて２８４のＳＭ。この反応物を、１．６ｇのポリマー担持されたエチレンアミンを加えることによりクエンチし、ＤＣＭで洗浄し、濃縮して乾燥させた。残留物を３０ｍｌのＤＣＭに再溶解させ、１０ｍｌのＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｋ2ＣＯ3）、濾過し、濃縮した。粗生成物を５０ｇのシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの２．５％  ７Ｎ  ＮＨ3で溶離して、明黄色固体として、表題化合物１１０ｍｇ（収率１０％）を得た。
【００８７】
中間体（ｘｉ）
Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−ホルムアミド
【化１９】
2013529197.tif 000021
４−ブロモ−フェネチルアミン（４．４５ｇ，２２．２５ｍｍｏｌ）を、ギ酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。５ｍｇのＴｓＯＨを加えた。この無色透明な溶液を油浴中で加熱して、１６時間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、短いシリカゲルプラグを通過させ、酢酸エチルでリンスした。ろ液を蒸発させ、液体（静置させると固体となる）として、５．１ｇ（収率１００％）の表題化合物を得た。
ＭＳ：２３０（Ｍ＋Ｈ+）．
【００８８】
中間体  （ｘｉｉ）
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルバルデヒド
【化２０】
2013529197.tif 000022
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中のＮ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−ホルムアミド（２．１６ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（０．４１ｇ）を加えた。この反応混合物を７５℃に設定した油浴上で外部から加熱しながら、窒素下で４時間攪拌した。反応の完了は、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の２％  ＭｅＯＨ）によって判断した。ＬＣ／ＭＳ：２４２。
反応混合物を室温まで冷却し、エーテル（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。二層を分離し、水層をエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル溶液を水（２５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順番に洗浄した。次いで、このエーテル溶液を無水顆粒炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。静置後、粗生成物である固体をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中の０〜２％のＭｅＯＨで溶離して固体として、表題化合物２．３８ｇ（１００％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３（ＤＣＭ  中２％  ＭｅＯＨ）；ＭＳ：２４２。
【００８９】
中間体（ｘｉｉｉ）
（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
【化２１】
2013529197.tif 000023
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のテトラヒドロピラン−４−カルボン酸  １３０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液に、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、その後ＴＰＴＵ（３２６ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１４８ｍｇ）を加えた。この溶液を氷水浴で冷却した。この溶液にエチルジイソプロピルアミン（０．４ｍＬ）を加えた。黄色溶液を窒素下で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応物を炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。二層を分離して、水層をＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬｘ２）で洗浄し、乾燥させ（無水炭酸カリウム）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中５〜１０％のＭｅＯＨで溶離して、黄色の半固体を得た。これをＤＣＭおよびエーテル（５ｍＬ）中に取り、０．５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌエーテル溶液で処理した。白色粉末を回収し、乾燥させて、黄色固体として０．３５ｇ（収率１００％）の表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３．４０９  ｍｉｎ；  ＭＳ：３２６．
【００９０】
実施例１
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２２】
2013529197.tif 000024
攪拌棒を入れた８ｍＬのバイアルに、Ｐｄ2（ｄｂａ）３（０．０１当量，４ｐｍｏｌ，４ｍｇ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル  １（０．０５当量，０．０２ｍｍｏｌ，１０ｍｇ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２．５当量，１．０３ｍｍｏｌ，９９ｍｇ．）を入れた。この溶液に、無水トルエン（２ｍＬ）中の６−クロロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１１０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下にて室温で攪拌しながら移した。次いで、無水トルエン（２ｍＬ）中の（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］−ビピロリジニル（１．３当量，０．５３ｍｍｏｌ，８３ｍｇ）の溶液を移した。このバイアルにゴムセプタムで栓をし、Ｎ2で脱気および充填した。このバイアルに２ｍｌの無水トルエンを加えた。反応物を９０℃に設定した油浴中で加熱し、室温まで冷却し、水（２ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）での抽出後、ＤＣＭ中の０〜５％  ７Ｎ  ＮＨ3／ＭｅＯＨによるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって、黄色固体として、８５ｍｇ（収率５４％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１．０５分，ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，８．４Ｈｚ，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．２０（ｍ，７Ｈ），３．０１（ｄｔ，３．９，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓｉｘｔｅｔ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｑ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【００９１】
実施例２
［７−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
【化２３】
2013529197.tif 000025
バイアルに、（７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン（１６２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル（９０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、およびナトリウム−ブトキシド（６９ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン））ジパラジウム−（０）（４．６ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４ｍＬ）をアルゴン下で充填した。このバイアルに栓をし、出発物質がＴＬＣ分析によるモニタリングで完全に消費されるまで、攪拌しながら８５℃（外部）まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、エーテル（５．０ｍＬ）中に取り出し、濾過し、濃縮した。その後粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、ＤＣＭ中の３％  ＭｅＯＨ、およびＤＣＭ中の７．５％  ＭｅＯＨで溶離して、黄褐色固体として、１０５ｍｇ（収率５３％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１．６８分，ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：７．２（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．８−３．４（ｍ，１０Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９２】
実施例３
４−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化２４】
2013529197.tif 000026
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２７０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４８２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，３当量）、その後ＡｃＯＨ（２２８ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ，４当量）および粉末トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８１３ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ，４．０当量）を、窒素下で室温にてゆっくりと加えた。黄味がかった乳白色の溶液を室温で一晩攪拌した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．４９１分，ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）．
【００９３】
反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。二層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（無水炭酸カリウム）、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物を小さな１０ｇの水カラム（ｗａｔｅｒｓ  ｃｏｌｕｍｎ）、ＤＣＭおよびＤＣＭ中の５％  ７Ｎ  ＮＨ3  ＭｅＯＨで精製し、固体として２４６ｍｇ（５９％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１．５１分，ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：６．８９（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２８−１．３４（ｍ，１５Ｈ），１．２６（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９４】
実施例４
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン塩酸塩
【化２５】
2013529197.tif 000027
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（２７０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，１当量）とテトラヒドロ−ピラン−４−オン（３８２ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ，３当量）の縮合により、実施例３と実質的に同じ方法で表題化合物を合成し、２１０ｍｇ（６０％）の生成物を得た。これをＨＰＬＣでさらに精製し、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．５１分，ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１２．５（ｂｒｏａｄ），７．９７（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｍ  １Ｈ），６．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．１８（ｍ，７Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６４−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｄ，６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９５】
実施例５
４−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化２６】
2013529197.tif 000028
実施例３に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１．５１分，ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：６．８９（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），２．２８−１．３４（ｍ，１５Ｈ），１．２６（ｔ，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９６】
実施例６
３−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2013529197.tif 000029
実施例３に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．０８分，ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
実施例７
２−シクロペンチルメチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化２８】
2013529197.tif 000030
実施例３に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１．４７分，ＭＳ：３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
実施例８
２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化２９】
2013529197.tif 000031
実施例３に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．０４分，ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
実施例９
２−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化３０】
2013529197.tif 000032
実施例３に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．４５分，ＭＳ：３９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
実施例１０
２−イソプロピル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化３１】
2013529197.tif 000033
実施例３に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．６５分，ＭＳ：３２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
実施例１１
｛４−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2013529197.tif 000034
実施例３に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．２５分，ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
実施例１２
（４−メトキシ−フェニル）−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
【化３３】
2013529197.tif 000035
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの溶液に、ＤＣＭ中の４−メトキシ−ベンゾイルクロリド、を加え、その後トリエチルアミンを加えた。反応物をＮａＨＣＯ3水溶液およびＤＣＭの作用でクエンチした。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．４分，ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：７．４２（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），６．８９−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），３．３７−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．０６−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｑ，２Ｈ），２．１５−１．７３（ｍ  ８Ｈ），１．５１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）。
【０１０３】
実施例１３
１−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−２，２−ジフェニル−エタノン
【化３４】
2013529197.tif 000036
実施例１２に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．８０分，ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：７．３３−７．１９（ｍ，１０Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．３０−６．２３（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｑ，１Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ），３．４８（ｔ，１Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）。
【０１０４】
実施例１４
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ピリジン−３−イル−メタノン
【化３５】
2013529197.tif 000037
実施例１２に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．１１分，ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：８．６３−８．５８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．３９−６．２５（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．１１（ｍ，６Ｈ），２．９６−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｑ，１Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ）。
【０１０５】
実施例１５
フラン−３−イル−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
【化３６】
2013529197.tif 000038
実施例１２に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．５２分，ＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：７．６６（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．００−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｔ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ），３．２９−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄｔ，１Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｑ，１Ｈ），２．４５（ｑ，１Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ）。
【０１０６】
実施例１６
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−フェニル−メタノン
【化３７】
2013529197.tif 000039
実施例１２に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．５９分，ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．３１（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），３．３９−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄｔ，１Ｈ），２．９９−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｑ，１Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）。
【０１０７】
実施例１７
（４−フルオロ−フェニル）−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
【化３８】
2013529197.tif 000040
実施例１２に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．６４分，ＭＳ：４０８（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．３１（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），３．３９−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｄｔ，１Ｈ），２．９９−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｑ，１Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）。
【０１０８】
実施例１８
シクロヘキシル−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
【化３９】
2013529197.tif 000041
実施例１２に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．７７分，ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：６．９８（ｔ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），３．３７（ｔ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄｔ，１Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，７Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）。
【０１０９】
実施例１９
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
【化４０】
2013529197.tif 000042
実施例１２に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．２７分，ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：６．９８（ｔ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），３．３７（ｔ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｄｔ，１Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，７Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）。
【０１１０】
実施例２０
［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−［４−（２−トリメチルシラニルメトキシ−エチル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−２−イル］−メタノン
【化４１】
2013529197.tif 000043
実施例１２に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝３．２０分，ＭＳ：５６５（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．４５−５．３９（ｍ，３Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔ，１Ｈ），３．７５−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｑ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３４−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０１１１】
実施例２１
シクロペンチル−［６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン
【化４２】
2013529197.tif 000044
実施例１２に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．６７分，ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．４８−６．４４（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．４５−５．３９（ｍ，３Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔ，１Ｈ），３．７５−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｑ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３４−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０１１２】
実施例２２
２−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；トリフルオロ酢酸を有する化合物
【化４３】
2013529197.tif 000045
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１当量）を、３．５ｍｌのトルエンに溶解し、ＮａＯｔ−Ｂｕ（５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．４５当量）を加え、その後３−メトキシフェニルスルホニルクロリド（５４μＬ，０．３９ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。この反応混合物を３５℃で１２時間攪拌し、５ｇのセライトを加え、その混合物を真空で濃縮してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ；４０ｇ  カラム；３５ｍＬ／分）。これにより、オレンジ色の半固体として、３４ｍｇ（２１％）の表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．８分，ＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：７．４５−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３−２．８９（ｍ，１０Ｈ），２．４４−１．８９（ｍ，７Ｈ），１．５４（ｄ，３Ｈ）。
【０１１３】
実施例２３
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
【化４４】
2013529197.tif 000046
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１当量）を３．５ｍｌのトルエンに溶解し、ＮａＯｔ−Ｂｕ（５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．４５当量）を加え、その後３−メトキシフェニルイソシアネート（５０μＬ，０．３９ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。この反応混合物を３５℃で１２時間攪拌し、５ｇのセライトを加え、その混合物を真空で濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯＨ；４０ｇ  カラム；３５ｍＬ／分）。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．７分，ＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：７．２６−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．８３（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，３Ｈ），２．１７−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）。
【０１１４】
実施例２４
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−２−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化４５】
2013529197.tif 000047
実施例２３に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．４９分，ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：７．７３（ｄ，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，８．１  Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，６．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，２．３，８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｔ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．１２（ｍ，６Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，６．０  Ｈｚ，２Ｈ），，２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｑ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，６．３  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１５】
実施例２５
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸エチルエステル
【化４６】
2013529197.tif 000048
実施例２３に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．３９分，ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：６．９６（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），３．３６（ｄｔ，１Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｑ，１Ｈ），２．１２−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）。
【０１１６】
実施例２６
６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド
【化４７】
2013529197.tif 000049
実施例２３に示したのと実質的に同じ手順を用いて、かつ適切な出発物質および試薬を使用して、表題化合物を合成した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝３．２分，ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：７．５８−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｔ，２Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ）。
【０１１７】
生物学的実施例
実施例２７
本実施例は、Ｈ３受容体リガンドとして本発明の化合物の有効性を示す。本発明の化合物は、アカゲザル（Ｍａｃａｃｃａ  Ｍｕｌａｔｔａ）Ｈ３受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合する［3Ｈ］−メチルヒスタミン放射性リガンドと置き換わることが示された。これらの化合物は、１μＭ〜＜１ｎＭの範囲のアカゲザルＨ３親和定数（Ｋｉ）を示す。さらに、本発明の化合物は、ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイによって細胞膜中のアカゲザルＨ３構成的機能活性を阻害することがわかった。基礎アカゲザルＨ３介在ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物がインバースアゴニストとして有用性を見出されることを示している。これらの化合物は、アカゲザルＨ３  ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合を基礎レベルよりも０〜４０％ほど低下させる。
【０１１８】
アカゲザルＨ３膜は、アカゲザル（Ｍａｃａｃｃａ  Ｍｕｌａｔｔａ）４４５アミノ酸Ｈ３受容体を含むｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で安定にトランスフェクションされたＦｌｐ−Ｉｎ  Ｔ−ＲＥｘ  ２９３細胞株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から調製した。（Ｇｅｎｂａｎｋ  ＃ＡＹ２３１１６４）。安定してトランスフェクションされた培養物を標準組織培養法によって組織培養フラスコ中で増幅（ａｍｐｌｉｆｙ）し、そして５００ｎｇ／ｍｌのテトラサイクリン（Ｃｅｌｌｇｒｏ）に２４時間暴露することによってアカゲザルＨ３の発現を誘発した。誘発後、Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｉｐｐｅｒ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）を用いて細胞をフラスコから分離した。細胞を遠心分離し（１Ｋ×ｇ、５分間）、そして沈殿物をエタノール乾燥氷浴中で凍結して細胞膜を粉砕した。凍結した細胞沈殿物を収穫細胞１０ｍｌ／１０００ｃｍ2で５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に再懸濁した。細胞懸濁液を、１８ゲージ針（２〜３ｘ）、続いて２３ゲージ針（２〜３ｘ）を通して抜き取り、さらに細胞膜を粉砕した。細胞懸濁液を遠心分離（４０Ｋ×ｇ、３０分間）した。細胞膜沈殿物を１０ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度で５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ中に再懸濁した（ｐＨ７．４，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。アカゲザルＨ３膜を液体窒素下で貯蔵した後、［3Ｈ］−メチルヒスタミン及びＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイに使用した。
【０１１９】
アカゲザルＨ３放射性リガンド結合アッセイは、アカゲザルＨ３受容体膜（上記のように調製した）、［3Ｈ］−メチルヒスタミン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）及びＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（コムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて実施した。アッセイは、９６ウェルＯｐｔｉ−Ｐｌａｔｅｓ（Ｐａｃｋａｒｄ）で実施した。各反応は、アカゲザルＨ３膜（総タンパク質２０〜３０ｍｇ）５０μｌ、ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（０．１ｍｇ）５０μｌ及び８３Ｃｉ／ｍｍｏｌ［3Ｈ］−メチルヒスタミン（最終濃度２ｎＭ）５０μｌ並びに試験化合物５０μｌを含む。本発明の化合物及び／又はビヒクルを、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存液から結合緩衝液で希釈した。アッセイプレートをＴｏｐＳｅａｌ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で密閉し、そして振盪機上で混合した（２５℃、１時間）。ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）上でアッセイプレートを読み取った。結果をヒル変換によって分析し、そしてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式によってＫｉ値を決定した。本発明の代表的な化合物について観察された結合データを表１にまとめた。
【０１２０】
【表１】
2013529197.tif 000050
【０１２１】
実施例２８
本実施例は、動物モデルの覚醒状態の増強における本発明の化合物の有効性の研究を説明する。
雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｆｒａｎｃｅ）体重２５０±１０ｇをＺＯＬＥＴＩＬR５０（６０ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ）で麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極（直径０．９ｍｍの小さなステンレス鋼ネジ式電極）を感覚運動皮質（縫合線の中央に対して側方１．５ｍｍ、そして冠状縫合線の後方１．５ｍｍ）、視覚による皮質（縫合線の中央に対して側方１．５ｍｍ、そして頭頂後頭縫合線の前方１．５ｍｍ）上、そして小脳（参照電極）上で骨にねじ込んだ。皮質電極をコネクター（Ｗｉｎｃｈｅｓｔｅｒ，７リード線）に取り付け、そして歯科用のセメントで頭蓋に固定した。
【０１２２】
手術後の３週間回復後、動物をプレキシグラス円筒（直径６０ｃｍ）中に置き、食物及び水を自由に摂取させた。室の温度を一定（２１±１℃）に保ち、そして午前７時から午後７時まで明かりをつけた。連続した３日：対照日（Ｄ１）、投薬日（Ｄ２）薬物及び投薬後の日（Ｄ３）の間、午前１０時から午後４時までラットの記録をとった。記録の１５分前に、ビヒクル（Ｄ１及びＤ３）又は薬物（Ｄ２）を投与した。
【０１２３】
小脳皮質上に配置した参照電極との比較により感覚運動及び視覚皮質における活性を記録した。３つの段階に区別された：
・低電位の速い皮質電気（ＥＣｏＧ）活性を特徴とする覚醒状態（Ｗ）；
・皮質電気活性における増加；睡眠紡錘波のいくつかのバーストで高振幅徐波の出現を特徴とするＮＲＥＭ睡眠（非急速眼球運動又は徐波睡眠：ＳＷＳ）；
・視覚野におけるシータ律動の過同期化（ｈｙｐｅｒｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を特徴とするＲＥＭ睡眠（急速眼球運動又は逆説睡眠：ＰＳ）。
【０１２４】
ＥＣｏＧシグナルの分析は、１０秒周期の逐次分光分析を用いて種々の睡眠相を判別するコンピュータ化されたシステム（Ｄｅｌｔａｍｅｄのソフトウェア「Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ」）によって自動的に実施した。
【０１２５】
本発明の化合物を０．６％ＭＴＣトゥイーン中に溶解し、そして経口経路（ｐｏ）によって投与した。注射体積は、０．５ｍｌ／体重１００ｇであった。
【０１２６】
２タイプの分析：１時間周期及び６時間周期分析を用いて睡眠−覚醒状態の変数における本発明の化合物の効果を定量化した。
【０１２７】
結果は、分（１時間周期分析）で又は対照値（１００％）のパーセンテージとして表わした。対照値からの有意な変動を測定するため、対応のある値（ｐａｉｒｅｄ  ｖａｌｕｅｓ）についてのスチューデントｔ検定を用いてデータの統計分析を実施した。
【０１２８】
実施例２９
成体ラットにおけるストレス誘発性の超音波啼鳴試験（Ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｖｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｓ  ｔｅｓｔ）
本実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究を説明する。
使用した方法は、Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｐｏｅｌ  Ａ．Ｍ，Ｎｏａｃｈ  Ｅ．Ｊ．Ｋ，Ｍｉｃｚｅｋ  Ｋ．Ａ（１９８９）  Ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｐａｔｔｅｒｎｉｎｇ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｃａｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ａｎｄ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ９７：１４７−８によって記載された技術を応用した。訓練セッションのため、ステンレス鋼の格子床を有するケージ（ＭＥＤ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ，ＶＴ）中にラットを入れた。４回の電気ショック（０．８ｍＡ、３秒）を７秒毎に送り、続いて、超音波啼鳴（ＵＶ，２２ｋＨｚ）をＵｌｔｒａｖｏｘシステム（Ｎｏｌｄｕｓ，Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）により２分間記録した。マイクロホンに接続した改良された超音波検出器（Ｍｉｎｉ−３  ｂａｔモデル）を用いて超音波を可聴音に変換した。次いで、シグナルをフィルタリングしてコンピュータに送り、そこでＵｌｔｒａｖｏｘソフトウェアにより１０ミリ秒を超えて持続したＵＶの各発作（ｂｏｕｔ）を記録した。ＵＶ持続時間（＞４０秒）に基づいてラットを選択し、そして訓練の４時間後に、試験にかけた。試験では、訓練に用いたものと同じケージ中にラットを入れた。１回の電気ショック（０．８ｍＡ、３秒）を送り、続いてＵｌｔｒａｖｏｘシステムによりＵＶ（持続時間及び周波数）を２分間記録した。試験６０分前に、本発明の化合物を経口投与した。
【０１２９】
実施例３０
ラットにおける強制水泳試験
この実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究をさらに説明する。
方法は、Ｐｏｒｓｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ａ  ｎｅｗ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ２６６：７３０−２によって記載されたのを改良したものである。高さ１５ｃｍまで水（２２〜２５℃）が入った個別のガラス円筒（高さ４０ｃｍ、直径１８ｃｍ）にラットを入れた。２回の水泳セッションを行った（訓練セッション１５分、続いて２４時間後、試験６分）。各水泳セッション後、ラットを加熱灯の下に置いて低体温を回避した。６分の試験中に無動持続時間（ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）を測定した。本発明の実施例１は、０．１、１、および１０ｍｇ／ｋｇの３つの異なる用量で２回（１５分のプレ試験後に最初の注射、５分試験の２４時間前）。この化合物は、これらの３つの用量レベル全てで活性である。
【０１３０】
本発明を特定の前記実施例によって説明してきたが、それによって本発明が制限されると解釈すべきではなく；むしろ、本発明は、上記の一般的な範囲を包含する。種々の改変及び実施態様は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく実施することができる。
【国際調査報告】
2013529197.tif 000058
2013529197.tif 000059