(57)【要約】  本発明は、癌を含む増殖性疾患の治療に有用な式（Ｉａ)および（Ｉｂ）の新規なβ−カルボリン誘導体、それらの調製に用いられる中間体、それらを調製するためのプロセス、およびその使用を提供する。    【化１】2013533239.tif 000059    【化２】2013533239.tif 000060
2013533239.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれか１つの化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化１】
2013533239.tif 000047
【化２】
2013533239.tif 000048
［式中、ｍは０、１または２から選択される整数であり；
ｎは０、１または２から選択される整数であり；
Ｌ１は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｐ−であり；Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｐは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ２は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−または−（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）ｑ−であり；Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｑは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｚ１は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１２であり；Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌ３は直接結合または−（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）ｒ−であり；ｒは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｚ２は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１４であり；Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌ４は直接結合または−（ＣＲ１５ａＲ１５ｂ）ｓ−であり；ｓは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
但し、一般式Ｉａ中、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−またはＲ４−Ｌ４−Ｚ２−のうち少なくとも１つは水素でなく、一般式Ｉｂ中、Ｒ２−Ｌ２−、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−またはＲ４−Ｌ４−Ｚ２−のうち少なくとも１つは水素でなく； 
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリールまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ６はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｘ−は有機または無機アニオンである。］
【請求項２】
Ｌ１は直接結合、メチレンもしくはエチレンであり、Ｒ１はシクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルもしくはピリジルであり、前記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルもしくはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ１はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；好ましくは、Ｌ１はメチレンもしくはエチレンであり、Ｒ１はハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであるか、または、Ｒ１はベンゾイルであり；または、好ましくは、Ｌ１は直接結合であり、Ｒ１はＣ１−６アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシルであり、各基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ２は直接結合、メチレンもしくはエチレンであり、Ｒ２はシクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルもしくはピリジルであり、前記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルもしくはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｌ２はメチレンであり、Ｒ２はシクロヘキシルもしくはフェニルであり、前記シクロヘキシルもしくはフェニルの各々は、ハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｌ２は直接結合であり、Ｒ２はＣ１−６アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシルであり、各基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｌ３は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、Ｒ３はシクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルであり、前記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｚ１は−Ｏ−であり、Ｌ３はメチレンであり、Ｒ３はシクロヘキシル、フェニルまたはピリジルであり、前記シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルの各々は、ハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｌ３は直接結合であり、Ｒ３はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、または、Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、前記基の各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｌ４は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、Ｒ４はシクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルであり、前記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｚ２は−Ｏ−であり、Ｌ４はメチレンであり、Ｒ４はシクロヘキシル、フェニルまたはピリジルであり、前記シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルの各々は、ハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｌ４は直接結合であり、Ｒ４はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、または、Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、前記基の各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉａ）中、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ２−Ｌ２−は水素でないか、もしくは、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でないか、もしくは、少なくともＲ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でないか、もしくは、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でなく、好ましくは、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素もしくは−ＯＨであり、好ましくは水素であり；または、一般式（Ｉｂ）中、少なくともＲ２−Ｌ２−は水素でないか、もしくは、少なくともＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でないか、もしくは、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でなく、好ましくは、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素もしくは−ＯＨであり、好ましくは水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉａ）中、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ２−Ｌ２−は水素でないか、もしくは、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でないか、もしくは、少なくともＲ２−Ｌ２−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でないか、もしくは、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ４−は水素でなく、好ましくは、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ３−は水素もしくは−ＯＨであり、好ましくは水素であり；または、一般式（Ｉｂ）中、少なくともＲ２−Ｌ２−は水素でないか、もしくは、少なくともＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でないか、もしくは、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でなく、好ましくは、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素もしくは−ＯＨであり、好ましくは水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−が水素でないとき、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素もしくは−ＯＨ、好ましくは水素であり；または、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−が水素でないとき、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素もしくは−ＯＨ、好ましくは水素である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７は水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシまたはオキソ、好ましくはハロ、より好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌ１はメチレンもしくはエチレンであり；Ｒ１はシクロヘキシルもしくはフェニルであり、前記シクロヘキシルもしくはフェニルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ１−Ｌ１−はプロピル、３−メチル−ブチル、ヘキシル、２−ヒドロキシエチル、ベンゾイルメチルであり；Ｌ２はメチレンであり；Ｒ２はシクロヘキシルもしくはフェニルであり、前記シクロヘキシルもしくはフェニルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ２−Ｌ２−はｎ−プロピル、３−メチル−ブチルもしくは水素であり；Ｚ１は−Ｏ−であり；Ｌ３はメチレンであり；Ｒ３はシクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルであり、前記シクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ３はエチルもしくはｎ−ブチルであり、前記エチルもしくはｎ−ブチルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロもしくはメトキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ３−Ｌ３−は３−メチル−ブチルであり；Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり；Ｒ７はメチルであり；ｎは０であり、ｍは０であり；Ｘ−は有機もしくは無機アニオンであり、好ましくは、Ｘ−はハライドであり、最も好ましくは、Ｘ−はブロマイドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
一般式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化３】
2013533239.tif 000049
［式中、ｔは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｔは０または１であり；
ｕは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｕは０または１であり；  Ｒ１９は各々独立してハロ、好ましくは、フルオロであり；
Ｒ２０は各々独立してハロ、好ましくは、フルオロであり；
Ｒ７、Ｒ１、Ｌ１およびＸ−は、請求項１〜１２のいずれかに記載される意味をそれぞれ有し、Ｒ１−Ｌ１−は好ましくは、ベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチル、３−フルオロ−フェン−１−イルメチル、４−フルオロ−フェン−１−イルメチル、フェニルエチル、プロピル（より好ましくはｎ−プロピル）、３−メチル−ブチル、ヘキシル（好ましくはｎ−ヘキシル）、ベンゾイルメチルまたは２−ヒドロキシメチルであり；Ｒ７は好ましくは、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシまたはオキソ、好ましくはハロ、より好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｘ−は好ましくはハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］
【請求項１４】
一般式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化４】
2013533239.tif 000050
［式中、ｖは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｖは０または１であり；
ｗは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｗは０または１であり；
Ｒ２１は各々独立してハロ、好ましくは、フルオロであり；
Ｒ２２は各々独立してハロ、好ましくは、フルオロであり；
Ｒ７、Ｒ１、Ｌ１およびＸ−は、請求項１〜１２のいずれかに記載される意味をそれぞれ有し、Ｒ１−Ｌ１−は好ましくは、ベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチル、３−フルオロ−フェン−１−イルメチル、４−フルオロ−フェン−１−イルメチル、フェニルエチル、プロピル（より好ましくはｎ−プロピル）、３−メチル−ブチル、ヘキシル（好ましくはｎ−ヘキシル）、ベンゾイルメチルまたは２−ヒドロキシメチルであり；Ｒ７は好ましくは、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシまたはオキソ、好ましくはハロ、より好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｘ−は好ましくはハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］
【請求項１５】
一般式（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩａ）の化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化５】
2013533239.tif 000051
［式中、ｘは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｘは０であり；
Ｒ２３は各々独立してハロ、好ましくは、フルオロであり；
Ｒ７、Ｒ１、Ｌ１およびＸ−は、本明細書中に記載される意味をそれぞれ有し、Ｒ１−Ｌ１−は好ましくは、ベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチルまたは４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ７は好ましくはメチルであり；
Ｘ−は好ましくはハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］
【請求項１６】
次の化合物から選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【表１】
2013533239.tif 000052
【表２】
2013533239.tif 000053
【表３】
2013533239.tif 000054
【表４】
2013533239.tif 000055
【表５】
2013533239.tif 000056
【表６】
2013533239.tif 000057
【表７】
2013533239.tif 000058
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物、および、１以上の医薬上許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
医薬としての使用のための、好ましくは増殖性疾患の治療における使用のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
増殖性疾患の治療を必要とする対象における増殖性疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項１７に記載の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
前記増殖性疾患は、非小細胞肺癌、前立腺癌（より好ましくは、難治性前立腺癌）、乳癌（好ましくは、トリプルネガティブ乳癌、すなわち、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびＨｅｒ２／ｎｅｕを発現しない乳癌）、好ましくは膠芽腫である神経膠腫、結腸癌および黒色腫からなる群から選択される癌である、請求項１６または１７のいずれかに記載の主題。
【請求項２１】
前記増殖性疾患は、アポトーシス抵抗性腫瘍または癌である、請求項１６または１７のいずれかに記載の主題。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療分野に関し、より正確には、新たな治療用化合物、より詳しくは、癌を含む増殖性疾患の治療に有用な化合物の分野に関する。本発明は、アルカロイド化合物に関し、より特定的には、β−カルボリン誘導体、それらの調製に使用される中間体、それらを調製するためのプロセス、およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌はヒトの間でますます主要な死因となっているため、新規な抗癌剤の探求は決して終わりがない。すべての抗癌剤の８０％超は、腫瘍細胞のアポトーシス経路に向けられており、上記経路の活性化の際に細胞毒性を示す。
膠芽腫（脳癌）、脳転移、黒色腫、膵臓癌、ＮＳＣＬＣ型の肺癌、難治性前立腺癌（ＨＲＰＣ）、トリプルネガティブおよび他の型などの乳癌などの数多くの癌細胞は、本来的にアポトーシスに抵抗性があり、多くの既知の薬および化学療法薬により治療することができない。腫瘍または癌細胞、特にアポトーシスに抵抗性がある腫瘍または癌細胞において、細胞毒性作用および／または細胞増殖抑制作用を有する新たな化合物の開発は、大変重要である。
【０００３】
天然βカルボリンであるハルミンは、中東の植物harmalまたはSyrian rue（Peganum harmala）および南米のつる植物（Banisteriopsis caapi）などの植物から過去に単離されており、抗癌特性を呈することが証明されている。しかしながら、過去の報告書により、ハルミンおよびその誘導体が実験用マウスモデルにおいて、震え、引きつりおよびジャンプを特徴とする著しい急性神経毒性を引き起こすことが実証された。ハルミンおよびその一部の誘導体のインビトロ抗腫瘍活性に関する調査の結果により、これらの化合物が、ＨｅＬａ細胞（子宮頚癌）、Ｓ−１８０細胞（肉腫）、ＢＥＬ−７４０２細胞（肝臓癌）、ＭＧＣ−８０３細胞（胃癌）、ＣＮＥ２細胞（上咽頭癌）、ＭＡ７８２／５Ｓ細胞（乳癌）およびＫ５６２細胞（白血病）など、いくつかの培養された腫瘍細胞株に対して大きな阻害作用を有することが示された（Wu，ＵＳ２００９０２２７６１９）。ＥＰ０３５７１２２は、一部のβ−カルボリン類の細胞増殖抑制特性を示した。
【０００４】
さらに、ハルミンおよびその一部の誘導体は、それらの抗腫瘍活性に関連する、ＤＮＡインターカレーション能およびトポイソメラーゼＩ阻害を示した（Cao et al., 2005, Biochem. Biophys. Res. Com. 338: 1557-63）。
さらに、ハルミンはプロテインキナーゼＤＹＲＫ１Ａを抑制することが繰り返し示されている（Gockler, 2009, FEBS J. 276(21): 6324-37; Seifert, 2008, FEBS J. 275(24): 6268-80; Bain et al., 2007, Biochem J 408: 297-315）。ＤＹＲＫ１Ａキナーゼ（二重特異性のチロシンがリン酸化され調節されたキナーゼ１ａ）の過剰発現は、多数の病気または疾患または症状において示唆されているが、該病気または疾患または症状としては、癌、腫瘍形成および制御されない細胞増殖が目立って含まれるだけでなく（Laguna et al., 2008, Dev Cell. 15(6): 841-53）、アルツハイマー病、ピック病（Ferrer et al., 2005, Neurobiol Dis. 20(2): 392-400）およびダウン症候群（Lepagnol-Bestel et al., 2009, Hum Mol Genet. 18(8): 1405-14）も含まれる。
【０００５】
さらに、カスパーゼ−９はＤＹＲＫ１Ａの基質であり、たとえばハルミンによるＤＹＲＫ１Ａの阻害は、カスパーゼ−９の活性化を誘導し、異なるヒト細胞型での大規模なアポトーシスにつながる（上記Seifert et al.）。また、黒色腫は本質的に、アポトーシス促進性刺激に抵抗性があり、ＤＹＲＫ１Ａを過剰発現することが示されている（de Wit et al., 2002, Melanoma Res 12: 57-69）。最近、ハルミンがＢＣＲＰを阻害することにより、抗癌薬に対する抵抗性を覆すことができることが示された（Ma et al., 2010, Phytother. Res. 24(1): 146-9）。
【０００６】
したがって、新規な抗増殖性薬を見い出す必要性、さらに、既存の抗増殖性治療と新規な抗増殖性薬とを組合わせることにより、既存の抗増殖性治療の有効性を改善する必要性が、本分野に継続して存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、抗腫瘍活性および抗癌活性を示し、増殖性疾患の治療に有用である新規なβカルボリン誘導体化合物を提供することにより、本分野の問題に対処する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
特に、実験欄で述べられるように、本発明者らは、βカルボリン環系の２位、６位、７位および／または９位で好適にモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ置換された本願の新規なβカルボリン誘導体を生成することが可能な化学合成プロセスを考案した。
本化合物の抗増殖作用は、ａ）Ｕ３７３、Ｔ９８ＧおよびＨｓ６８３膠芽腫細胞、ならびにｂ）ＯＥ２１およびＯＥ３３食道癌細胞を含む、いくつかのヒト癌細胞株での比色定量ＭＴＴアッセイによって評価された。予想外にも、化合物は、ハルミンなどのβ−カルボリン類にとっての既知の顕著な標的であるプロテインキナーゼＤＹＲＫ１Ａを阻害する化合物の能力と相関性のない、重要な細胞増殖抑制作用および／または抗癌作用を有することが見出された。化合物は、低いマイクロモル範囲内で神経膠腫細胞株に対する平均抗増殖作用を示したが、ＣＶ１８、ＣＶ２３、ＣＶ２４およびＣＶ２６として本明細書に記載されるいくつかの非常に有効な化合物は、サブマイクロモル範囲内（たとえば、０．３４〜０．８μＭ程度に低い）で神経膠腫細胞株に対する平均抗増殖作用を提示した。
【０００９】
さらにより有望なことに、本発明者らは、本化合物が非アポトーシス関連メカニズムを介してそれらの作用を及ぼすため、本化合物は、アポトーシス抵抗性腫瘍または癌を治療し、さらに、抵抗性、非特異性細胞毒性などの獲得など既知の抗癌薬に関連する問題を低減または克服するための抗増殖性薬として特に良好な候補となることを見出した。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、腫瘍および癌を含む増殖性疾患を治療するために有用な新規な化合物を提供すること、さらに、上記化合物を含有する医薬組成物ならびに、増殖性疾患の治療で該化合物および医薬組成物を使用する治療用途および方法を提供することである。本発明の別の目的は、本化合物を調製するためのプロセス、より一般的には、βカルボリン環系の２位、６位、７位および／または９位でモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ置換されたカルボリン誘導体を調製するためのプロセスを提供することである。
したがって、ある局面では、本発明は、下記一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれか１つの化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【００１１】
【化１】
2013533239.tif 000003
【化２】
2013533239.tif 000004
【００１２】
［式中、ｍは０、１または２から選択される整数であり；
ｎは０、１または２から選択される整数であり；
Ｌ１は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｐ−であり；Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｐは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
【００１３】
Ｌ２は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−または−（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）ｑ−であり；Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｑは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｚ１は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１２であり；Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
【００１４】
Ｌ３は直接結合または−（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）ｒ−であり；ｒは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｚ２は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１４であり；Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌ４は直接結合または−（ＣＲ１５ａＲ１５ｂ）ｓ−であり；ｓは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【００１５】
Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル；ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【００１６】
Ｒ２は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【００１７】
Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ３は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【００１８】
Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ４は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【００１９】
但し、一般式Ｉａ中、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−またはＲ４−Ｌ４−Ｚ２−のうち少なくとも１つは水素でなく、一般式Ｉｂ中、Ｒ２−Ｌ２−、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−またはＲ４−Ｌ４−Ｚ２−のうち少なくとも１つは水素でなく；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリールまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【００２０】
Ｒ５はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ６はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｘ−は有機または無機アニオンである。］
【００２１】
さらに、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物の調製のための方法、ならびに上記方法に用いられる中間体も開示される。
別の局面は、医薬としての使用のための、好ましくは増殖性疾患の治療における使用のための、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
別の局面は、対象における細胞周期停止を、特に当該対象における増殖性疾患の治療の間に誘導するための、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その立体異性形態、または医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【００２２】
さらに、増殖性疾患の治療用途の医薬の製造のための、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も開示される。
さらに、対象における細胞周期停止を、特に当該対象における増殖性疾患の治療の間に誘導するための医薬の製造のための、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物の使用も開示される。
【００２３】
さらなる局面は、増殖性疾患の治療を必要とする対象における増殖性疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物を、上記対象に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる局面は、増殖性疾患の治療を必要とする対象における細胞周期停止を、特に該治療の間に誘導するための方法であって、治療上有効な量の一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物を、上記対象に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる局面は、インビトロで細胞周期停止を誘導するための方法であって、上記細胞に細胞周期停止を誘導するのに有効な量で、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物をインビトロで増殖性細胞に投与することを含む、方法を提供する。
【００２４】
さらなる局面は、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物、および、１以上の医薬上許容される賦形剤を含有する医薬組成物を開示する。
さらに開示されるのは、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物、および、１以上の医薬上許容される賦形剤を混合することを含む、医薬組成物を生産するための方法である。
【００２５】
別の局面は、（ａ）一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その立体異性形態、もしくはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物、および／または（ｂ）医薬組成物を含み、さらに（ｃ）少なくとも１つの他の医薬上もしくは生物学上有効な成分を含む、キットを提供する。
キットは、その構成要素（ａ）および／または（ｂ）ならびに（ｃ）を別々に、同時に、または任意の順に順次投与するように構成されてもよい。上記キットの構成要素（ａ）および／または（ｂ）ならびに構成要素（ｃ）は、混合されても、別々でもよく、特に、たとえば別々の容器に収容されるような場合、別々であってもよい。さらに開示されるのは、キットに構成要素（ａ）および／または（ｂ）ならびに（ｃ）を加えることを含む上記キットを生産するための方法である。
【００２６】
別の局面は、医薬としての使用のための、好ましくは増殖性疾患の治療における使用のための、上記医薬組成物を提供する。
さらに開示されるのは、増殖性疾患の治療を必要とする対象における増殖性疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の上記医薬組成物を上記対象に投与することを含む、方法である。
【００２７】
ここで意図される増殖性疾患は、特に、新生物および癌、異形成、前悪性または前癌性病変、異常細胞成長、良性腫瘍、悪性腫瘍、癌または転移を含み、癌は、白血病、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、結腸癌、膀胱癌、肉腫、膵臓癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、骨肉腫、骨髄癌、胃癌、十二指腸癌、食道癌、甲状腺癌、血液癌およびリンパ腫からなる群から選択されるが、これらに限定されない。
好ましくは、癌は、白血病、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、神経膠腫、結腸癌、膀胱癌、肉腫、膵臓癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、骨肉腫、骨髄癌、胃癌、十二指腸癌、食道癌、甲状腺癌、血液癌およびリンパ腫からなる群から選択されてもよい。
好ましくは、癌は、非小細胞肺癌、前立腺癌（より好ましくは、難治性前立腺癌）、乳癌（好ましくは、トリプルネガティブ乳癌、すなわち、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびＨｅｒ２／ｎｅｕを発現しない乳癌）、好ましくは膠芽腫である神経膠腫、結腸癌および黒色腫からなる群から選択されてもよい。
好ましくは、癌などの増殖性疾患は、アポトーシス抵抗性腫瘍または癌である。
【００２８】
本発明の上述および追加の局面、好ましい実施形態ならびに特徴は、以下の段落および添付の請求項に記載される。本明細書に記載される各局面または実施形態は、その反対を明記しない限り、如何なる他の局面または実施形態と組合されてもよい。特に、好ましいまたは有利であると示される任意の特徴は、好ましいまたは有利であると示される任意の他の特徴と組合されてもよい。添付の請求項１〜２０の主題は、本明細書中において、ここに特定的に組入れられる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１Ａ】ＪＲ２１２、ＪＲ２２０、ＪＲ８４、ＣＶ１２、ＣＶ２４、ＪＲ９５によるキナーゼ阻害活性をｄｙｒｋ１ａプロテインキナーゼについて試験した。この図は、約５×１０−５Ｍ〜約１．５×１０−９Ｍの範囲の本発明の化合物の濃度でのｄｙｒｋ１Ａの阻害を図示する（３３Pan Qinase（登録商標）活性アッセイ）。残存活性は、式：残存活性（％）＝１００×［（化合物のｃｐｍ−「低コントロール」）／（「高コントロール」−「低コントロール」）］を用いることにより計算した。
【図１Ｂ】ＪＲ２１２、ＪＲ２２０、ＪＲ８４、ＣＶ１２、ＣＶ２４、ＪＲ９５によるキナーゼ阻害活性をｄｙｒｋ１ａプロテインキナーゼについて試験した。この図は、約５×１０−５Ｍ〜約１．５×１０−９Ｍの範囲の本発明の化合物の濃度でのｄｙｒｋ１Ａの阻害を図示する（３３Pan Qinase（登録商標）活性アッセイ）。残存活性は、式：残存活性（％）＝１００×［（化合物のｃｐｍ−「低コントロール」）／（「高コントロール」−「低コントロール」）］を用いることにより計算した。
【図１Ｃ】ＪＲ２１２、ＪＲ２２０、ＪＲ８４、ＣＶ１２、ＣＶ２４、ＪＲ９５によるキナーゼ阻害活性をｄｙｒｋ１ａプロテインキナーゼについて試験した。この図は、約５×１０−５Ｍ〜約１．５×１０−９Ｍの範囲の本発明の化合物の濃度でのｄｙｒｋ１Ａの阻害を図示する（３３Pan Qinase（登録商標）活性アッセイ）。残存活性は、式：残存活性（％）＝１００×［（化合物のｃｐｍ−「低コントロール」）／（「高コントロール」−「低コントロール」）］を用いることにより計算した。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本明細書で用いられる単数形（「ａ」、「an」、および「the」）は、文脈が別段明記しない限り、単数形および複数形の記載の両方を含む。たとえば、「化合物（a compound）」は１つの化合物または２つ以上の化合物を意味する。
本明細書で用いられる「含有する」（「comprising」、「comprises」および「comprised of」）という用語は、「含む」（「including」、「includes」または「containing」、「contains」）と同義であり、包括的またはオープンエンドであり、追加の記載されていない構成要素、要素または方法ステップを除外しない。該用語はまた、「から成る」（「consisting of」）および「から本質的になる」（「consisting essentially of」）も包含する。
【００３１】
パラメーター、量、時間的継続などの測定可能な値を指すとき、本明細書で用いられる「約」という用語は、特定の値の、およびそれからの変化量、特に、特定の値の、およびそれから±２０％以下、好ましくは±１０％以下、より好ましくは±５％以下、さらにより好ましくは±１％以下、より一層好ましくは±０．１％以下の変化量を包含することを意味する。但し、該変化量は、開示された発明を実施するのに適切であるものとする。「約」という修飾語が指す値も、それ自体が特定的に、かつ好ましく開示されることが理解されるべきである。
本願開示に引用される文献はすべて、その全体がここに引用により援用される。
特に明記しない限り、技術および科学用語を含み、本発明を開示するのに用いられる全ての用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解されるような意味を有する。さらなる手引きにより、用語の定義は本発明の教示をより良く認識するために含まれ得、用いられる用語は、文脈が別段指定しない限り、それぞれの定義に従って解釈されることが好ましい。
【００３２】
「置換され」という用語は、「置換され」という修飾語により示される基の１以上の原子（典型的には、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳ原子であり、通常Ｃ原子）上の１以上の水素が、記載された群からの選択物により置き換えられることを意味する。但し、示された群の原子の正常な原子価を超えないものとし、さらに、置換によって化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物からの有用な純度の程度での単離、および有用な薬剤への製剤化に耐えるのに十分強固な化合物が得られることを意味する。「１以上の」という用語は、示された基の、１個、１個以上またはすべての利用可能な原子が適宜置換される可能性をカバーし；好ましくは、示される置換されるべき基の、利用可能な原子のうち１、２または３個、より好ましくは１または２個、さらにより好ましくは１個である。たとえばハロゲンまたはアルキルなどの任意の可変基が、任意の構成要素または基に複数存在する場合、各定義は独立している。
【００３３】
基または基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、特に好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモを指し、さらにより好ましくは、フルオロを指し得る。
基または基の一部としての「Ｃ１−８アルキル」、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」または「Ｃ１−２アルキル」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１［式中、ｎはそれぞれ１〜８、１〜６、１〜４、または１〜２の範囲の数である］のヒドロカルビルラジカルを指す。一般的に、本明細書で意図されるアルキル基は、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜３個の炭素原子、より一層好ましくは１〜２個の炭素原子を含有する。アルキル基は直鎖または分枝鎖であってよく、本明細書に示されるように置換されてもよい。本明細書で炭素原子の後に下付き添字が用いられるとき、下付き添字は、挙げられた基が含み得る炭素原子の数を指す。したがって、たとえばＣ１−６アルキルは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（たとえば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体などの１〜６個の間の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基をすべて含む。
【００３４】
「Ｃ２−８アルケニル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、直鎖または分枝鎖であってよく、１以上の炭素−炭素二重結合を含有する不飽和ヒドロカルビル基を指す。したがって、好ましいアルケニル基は、２〜８個の間の炭素原子、好ましくは２〜４個の間の炭素原子を含有する。Ｃ２−８アルケニル基の非限定的な例は、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルおよびその鎖異性体、２−ヘキセニルおよびその鎖異性体、２，４−ペンタジエニルなどを含む。
「Ｃ２−８アルキニル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、直鎖または分枝鎖であってよく、１以上の炭素−炭素三重結合を含有する不飽和ヒドロカルビル基を指す。したがって、好ましいアルキニル基は、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する。Ｃ２−８アルキニル基の非限定的な例は、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよびその鎖異性体、２−ヘキシニルおよびその鎖異性体などを含む。
【００３５】
基または基の一部としての「Ｃ１−８アルキルオキシ」、「Ｃ１−６アルキルオキシ」または「Ｃ１−４アルキルオキシ」という用語は、一般式−ＯＲａを有するラジカル［式中、Ｒａは、それぞれ本明細書に定義されるような、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４アルキルである］を指す。好適なアルキルオキシの非限定的な例は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含む。
基または基の一部としての「Ｃ１−８アルキルチオ」、「Ｃ１−６アルキルチオ」または「Ｃ１−４アルキルチオ」という用語は、一般式−ＳＲｂを有するラジカル［式中、Ｒｂは、それぞれ本明細書に定義されるような、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４アルキルである］を指す。好適なアルキルチオの非限定的な例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオを含む。
【００３６】
「Ｃ１−８アルキルアミノ」、「Ｃ１−６アルキルアミノ」または「Ｃ１−４アルキルアミノ」という用語は、単独で、または別の基の一部として、アミノラジカルの水素原子が、それぞれ本明細書で定義されるような、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−４アルキルに置き換えられた二級または三級アミノラジカルを意味する。具体的に含まれるのは、一般式−ＮＨアルキルの二級アルキルアミノラジカルである。二級アルキルアミノラジカルの例は、メチルアミノ（−ＮＨＣＨ３）、エチルアミノ（−ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノなどである。さらに、一般式−Ｎ（アルキル）（アルキル）［式中、アルキル部分は同一または異なってもよい］のジアルキルアミノラジカルなどの三級アルキルアミノラジカルも具体的に含まれる。ジアルキルアミノラジカルの例は、ジメチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ３）、メチルエチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ３）などを含む。
【００３７】
ヒドロキシは−ＯＨを示し、オキソは＝Ｏを示し、ニトロは−ＮＯ２を示し、シアノは−ＣＮを示す。
基または基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、１または２個の環状構造を有する飽和または部分不飽和ヒドロカルビルラジカルを指す。具体的には、シクロアルキルは１個（すなわち単環式）〜２個（すなわち二環式）の環を含有する、すべての飽和炭化水素基を示す。シクロアルキル基は、環中に３個以上の炭素原子を含有してもよく、好ましくは、環中に３〜１０個、より好ましくは３〜８個の炭素原子、さらにより好ましくは３〜６個の炭素原子を含有してもよい。具体的には、基または基の一部としての「Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、単環式または二環式シクロアルキル基を指し、好ましくは、各環中に３〜８個の炭素原子を独立して含有する単環式シクロアルキル基を指す。多環シクロアルキルラジカルのさらなる環は、１個以上のスピロ原子を介して縮合、架橋および／または連結されてもよい。単環式シクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含む。多環式シクロアルキルラジカルの例は、デカヒドロナフチル、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル、アダマンチルなどを含む。
【００３８】
基または基の一部としての「アリール」という用語は、ポリ不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指す。該ポリ不飽和芳香族ヒドロカルビル基は、単一の芳香族環（たとえばフェニル）を含有し、または、ともに縮合（たとえばナフチル）もしくは共有結合（たとえばビフェニル）した、典型的には、環中に５〜１２個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有する多環（たとえば２、３または４個）の芳香族環を含有する。アリール基中の芳香族環は、それに縮合している１または２個の追加的な環（シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび／またはヘテロアリール）を任意に含んでもよい。アリールの非限定的な例は、フェニル、ビフェニリル、５−または６−テトラリニル、１−，２−，３−，４−，５−，６−，７−または８−アズレニル、ナフタレン−１−イルまたはナフタレン−２−イル、４−，５−，６または７−インデニル、１−，２−，３−，４−または５−アセナフチレニル、３−，４−または５−アセナフテニル、１−，２−，３−，４−または１０−フェナントリル、１−または２−ペンタレニル、４−または５−インダニル、５−，６−，７−または８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１、４−ジヒドロナフチル、１−，２−，３−，４−または５−ピレニルを含む。
【００３９】
基または基の一部としての「ヘテロシクリル」という用語は、非芳香族の、完全飽和または部分不飽和の環状基（たとえば、３〜７員単環式基、好ましくは５もしくは６員単環式基、または７〜１１員二環式基、または合計３〜１０個の環原子を含有する基）であって、少なくとも１個の炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を含有するものを指す。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有してもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。原子価が許す場合、複素環基は、環または環系の如何なるヘテロ原子または炭素原子に結合してもよい。多環複素環の環は、縮合、架橋および／または１個以上のスピロ原子を介して連結されてもよい。非限定的な、例示的な複素環基は、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、ピペリジニル、アゼチジニル、２−イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、スクシンイミジル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキセタニル、チエタニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジオキシイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロイソキノリン−３−イル、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イルスルホキシド、チオモルホリン−４−イルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチオフェニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、およびモルホリン−４−イルを含む。
【００４０】
アリール基中の炭素原子がヘテロ原子と置き換えられる場合、得られる環を本明細書ではヘテロアリール環と呼ぶ。
基または基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、限定されないが、ともに縮合しているか、もしくは共有結合しており、典型的には５〜６個の原子を含有する、１〜２個の環を含有する５〜１２個炭素原子の芳香族環または環系を指す。該芳香族環または環系の少なくとも１個は、これらの環の１個以上中の１個以上の炭素原子が、酸素、窒素および／または硫黄原子と置き換えられている芳香族であり、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。該環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環に縮合されていてもよい。該ヘテロアリールの非限定的な例は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、２，１−ベンズイソオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，１−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルを含む。
【００４１】
「直接結合」という用語は、単一の共有結合を指す。
本明細書に記載した化合物のうちのいくつか、およびそれらの医薬上許容される付加塩は、１つ以上のキラル中心を含み得、立体異性形態として存在し得ることが認識されるであろう。
以上に用いた「立体異性形態」という用語は、本明細書に記載される化合物が所有し得る、すべての可能な異性形態を定義する。別段の記述または指摘がない限り、化合物の化学名称は、すべての可能な立体化学異性形態の混合物を意味し、上記混合物は、基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。より詳しくは、立体中心はＲ−または−Ｓ配置を有してもよく；二価の環式（部分）飽和ラジカル上の置換基は、シス−またはトランス−配置を有してもよい。二重結合を包含する化合物は、上記二重結合でＥまたはＺ立体化学を有し得る。本明細書に記載された化合物の立体異性形態は本発明の範囲内に包含される。
【００４２】
治療用途については、本明細書に記載される化合物の塩は、カウンターイオンが医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない酸および塩基の塩も、たとえば、医薬上許容される化合物の調製または精製において使用され得る。すべての塩は、医薬上許容されてもされなくても、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で一般的に用いられる「医薬上許容される」という用語は、とりわけ塩および賦形剤に関連し、当該技術と一致しており、医薬組成物の他の成分と適合性があり、その宿主に有害でないことを意味する。
【００４３】
上記または以下に記述されるような医薬上許容される酸および塩基付加塩は、本明細書に記載される化合物が形成することのできる、治療上活性のある無毒な酸および塩基付加塩形態を含むことを意味する。医薬上許容される酸付加塩は、塩基形態をこのような適切な酸で処理することによって、簡便に得ることができる。適切な酸は、たとえば、塩化水素酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および類似の酸などの無機酸；または、たとえば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、および類似の酸などの有機酸を含む。反対に、上記塩形態は、適切な塩基による処理によって、遊離塩基形態に変換することができる。
【００４４】
酸性プロトンを含有する本明細書に記載されるような化合物は、さらに、適切な有機および無機塩基による処理によって、無毒な金属またはアミン付加塩形態に変換されてもよい。適切な塩基性塩形態は、たとえば、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリおよびアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンなどの一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩などの有機塩基を有する塩、および、たとえば、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩を含む。反対に、塩形態は、酸による処理によって遊離酸形態に変換することができる。
【００４５】
溶媒和物という用語は、本明細書に記載されるような化合物が形成することのできる水和物および溶媒付加形態、ならびにその塩を含む。このような形態の例は、たとえば、水和物、アルコラートなどである。
本明細書全体を通して、本明細書に記載される如何なる化合物も、その化学元素の同位体の組合せをすべて含むことが本来的に意図される。本明細書全体を通して、化学元素は、特に本明細書に記載されるような化合物に関連して記述されるとき、この元素のすべての同位体および同位体混合物を含む。たとえば、水素が記述されるとき、それは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびその混合物を指すとして理解される。
【００４６】
したがって、本明細書に本来的に記述される如何なる化合物も、１以上の元素の１以上の同位体を有する化合物、およびそれらの化合物を含み、これらは、１以上の非放射性原子がその放射性同位体の１つにより置き換えられた、放射標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を含む。「放射標識化合物」という用語により、少なくとも１個の放射性原子を含有する本明細書に記載される任意の化合物、またはその医薬上許容される塩を意味する。たとえば、化合物は、陽電子またはガンマを放出する放射性同位体で標識化され得る。放射リガンド結合技術の場合、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子が、置き換えられるべき選択原子である。イメージングの場合、最も一般的に用いられる陽電子放射型（ＰＥＴ）放射性同位体は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎであり、これらのすべては加速器により生産され、それぞれ２０分、１００分、２分および１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は非常に短いことから、その生産のための加速器が現場にある施設でのこれらの使用しか実現可能でないため、使用が限定される。これらのうち最も広く用いられるのは、１８Ｆ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取扱い、生産、単離および分子中への取込みは、当業者に既知である。
【００４７】
特に、放射性原子は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択される。特に、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される。
次に、本発明の本明細書に記載される化合物の好ましい特徴を述べる。
本明細書に開示されるのは、下記一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれか１つの化合物、およびその任意のサブグループ、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物である。
【００４８】
【化３】
2013533239.tif 000005
【化４】
2013533239.tif 000006
【００４９】
［式中、ｍは０、１または２から選択される整数であり；好ましくは、ｍは０または１であり；より好ましくは、ｍは０であり；
ｎは０、１または２から選択される整数であり；好ましくは、ｎは０または１であり；より好ましくは、ｎは０であり；
Ｌ１は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−、または−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｐ−であり；Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキル、好ましくは水素であり；好ましくは、Ｌ１は−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｐ−であり；ｐは、１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；好ましくは、ｐは１、２または３であり；より好ましくは、ｐは１または２であり；さらにより好ましくは、ｐは１であり；各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはハロであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは水素であり；同等に好ましくは、Ｌ１は直接結合であり；
【００５０】
Ｌ２は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−または−（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）ｑ−であり；Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキル、好ましくは水素であり；好ましくは、Ｌ２は直接結合または−（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）ｑ−であり；ｑは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；好ましくは、ｑは１、２または３であり；より好ましくは、ｑは１または２であり；さらにより好ましくは、ｑは１であり；各Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロから選択される、１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、各Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはハロであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、各Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは水素であり；同等に好ましくは、Ｌ２は直接結合であり；
【００５１】
Ｚ１は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１２であり；Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキル、好ましくは水素であり；より好ましくは、Ｚ１は−Ｏ−または−Ｓ−であり；最も好ましくは、Ｚ１は−Ｏ−であり；
Ｌ３は直接結合または−（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）ｒ−であり；ｒは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；好ましくは、ｒは１、２または３であり；より好ましくは、ｒは１または２であり；さらにより好ましくは、ｒは１であり；各Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、各Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはハロであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、各Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは水素であり；
【００５２】
Ｚ２は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１４であり；Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキル、好ましくは水素であり；より好ましくは、Ｚ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり；最も好ましくは、Ｚ２は−Ｏ−であり；
Ｌ４は直接結合または−（ＣＲ１５ａＲ１５ｂ）ｓ−であり；ｓは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；好ましくは、ｓは１、２または３であり；より好ましくは、ｓは１または２であり；さらにより好ましくは、ｓは１であり；各Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、各Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシまたはハロであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、各Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは水素であり；
【００５３】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロから選択され、さらに好ましくは、フルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはオキソから選択され、より好ましくは、ハロから、さらにより好ましくは、フルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはオキソから選択され、より好ましくは、ハロから、さらにより好ましくは、フルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく：より好ましくは、Ｒ１は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルチオＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロから、さらにより好ましくは、フルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；さらに、好ましくは、Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロから、さらにより好ましくは、フルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；さらにより好ましくは、Ｒ１は、プロピル（好ましくはｎ−プロピル）、ブチル、ペンチルまたはヘキシル（好ましくはｎ−ヘキシル）であり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；同等により好ましくは、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロから、さらにより好ましくは、フルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；さらに好ましくは、Ｒ１はＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロから、さらにより好ましくは、フルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
さらにより好ましくは、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロから、さらにより好ましくは、フルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリールであり；さらに一層好ましくは、Ｒ１は、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ペンタレニル、ナフタレニル、アズレニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジル（ピリジニル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニルまたはオキサジニルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロから、さらにより好ましくは、フルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；最も好ましくは、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロから、さらにより好ましくは、フルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【００５４】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくはハロ、さらに好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはオキソから選択され、より好ましくはハロ、さらに好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはオキソから選択され、より好ましくはハロ、さらに好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくはハロ、さらに好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；さらに好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくはハロ、さらに好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル、さらに好ましくは、Ｃ１−４アルキルであり；さらにより好ましくは、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、プロピル（より好ましくはｎ−プロピル）、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり；同等により好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくはハロ、さらに好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より一層好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくはハロ、さらに好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；さらに一層好ましくは、Ｒ２は、水素、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ペンタレニル、ナフタレニル、アズレニ
ル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジル（ピリジニル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニルまたはオキサジニルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくはハロ、さらに好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；最も好ましくは、Ｒ２は、水素、シクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシルまたはフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくはハロ、さらに好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【００５５】
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ、さらに好ましくは、フルオロまたはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはオキソから選択され、より好ましくは、ハロもしくはＣ１−４アルキルオキシ、さらに好ましくは、フルオロもしくはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはオキソから選択され、より好ましくは、ハロもしくはＣ１−４アルキルオキシ、さらに好ましくは、フルオロもしくはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ、さらに好ましくは、フルオロまたはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；さらに好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ、さらに好ましくは、フルオロまたはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ、さらに好ましくは、フルオロまたはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；さらにより好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ、さらに好ましくは、フルオロまたはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より一層好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ペンタレニル、ナフタレニル、アズレニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジル（ピリジニル）、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピラニルまたはオキサジニルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロ、さらに好ましくは、フルオロまたはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；最も好ましくは、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロ、さらに好ましくは、フルオロまたはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【００５６】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ、さらにより好ましくは、フルオロまたはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはオキソから選択され、より好ましくは、ハロもしくはＣ１−４アルキルオキシ、さらにより好ましくは、フルオロもしくはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノもしくはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはオキソから選択され、より好ましくは、ハロもしくはＣ１−４アルキルオキシ、さらにより好ましくは、フルオロもしくはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ、さらにより好ましくは、フルオロまたはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；さらに好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ、さらにより好ましくは、フルオロまたはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ、さらにより好ましくは、フルオロまたはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；さらにより好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ、さらにより好ましくは、フルオロまたはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より一層好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ペンタレニル、ナフタレニル、アズレニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピリジル（ピリジ
ニル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニルまたはオキサジニルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロ、さらにより好ましくは、フルオロまたはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；最も好ましくは、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ｎ−ブチル、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、ハロ、さらにより好ましくは、フルオロまたはメチルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【００５７】
但し、一般式Ｉａ中、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−またはＲ４−Ｌ４−Ｚ２−のうち少なくとも１つは水素でなく、一般式Ｉｂ中、Ｒ２−Ｌ２−、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−またはＲ４−Ｌ４−Ｚ２−のうち少なくとも１つは水素でなく；好ましくは、一般式Ｉａ中、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−またはＲ４−Ｌ４−Ｚ２−のうち少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つは水素でなく；より好ましくは、一般式Ｉａ中、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−のうち少なくとも２つ、さらに好ましくは３つのすべてが水素でないか、または、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ２−のうち少なくとも２つ、さらに好ましくは３つのすべてが水素でなく；好ましくは、一般式Ｉｂ中、Ｒ２−Ｌ２−、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−またはＲ４−Ｌ４−Ｚ２−のうち少なくとも２つは水素でなく；より好ましくは、一般式Ｉｂ中、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でないか、または、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でなく；
【００５８】
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリールまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロまたはＣ１−４アルキルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、より好ましくはＣ１−４アルキル、さらにより好ましくはＣ１−２アルキル、より一層好ましくはメチルであり、上記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルキルまたはメチルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロまたはＣ１−４アルキルオキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【００５９】
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルオキシであり；好ましくは、Ｒ５はハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルオキシであり；好ましくは、Ｒ６は、ハロまたはＣ１−６アルキルであり；
【００６０】
Ｘ−は、有機または無機アニオンであり、好ましくは、医薬上許容される有機または無機アニオンであり；好ましくは、Ｘ−は、有機または無機酸アニオンであり、好ましくは、医薬上許容される有機または無機酸アニオンであり；より好ましくは、Ｘ−は、ハライド（好ましくは、クロライド、ブロマイドもしくはアイオダイド）、硫酸イオン、亜硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、亜リン酸イオン、炭酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、ヒドロキシ酢酸イオン、乳酸イオン、ピルビン酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、リンゴ酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン（トリフレート）、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、シクラミン酸イオン、サリチル酸イオン、ｐ−アミノサリチル酸イオン、パモ酸イオン、シュウ酸イオン、イソ酪酸イオン、安息香酸イオン、スベリン酸イオン、マンデル酸イオン、フタル酸イオン、グルクロン酸イオンまたはガラクツロン酸イオンであり；さらにより好ましくは、Ｘ−は、ハライド（好ましくは、クロライド、ブロマイドもしくはアイオダイド）、硫酸イオン、硝酸イオンまたはリン酸イオンであり；より一層好ましくは、Ｘ−はハライドであり；さらに一層好ましくは、Ｘ−はクロライドまたはブロマイドであり；最も好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。
【００６１】
本明細書に記載されるβ−カルボリン誘導体の抗増殖特性は、β−カルボリン環の２位、６位および／または７位ならびに９位に結合する置換基の数、大きさ、および性質に一部依存し得ることが確証された。したがって、本開示は、本願化合物の好ましい群を述べる。
一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の好ましい化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物は、次の記述または規定（ｉ）〜（ｘｘｘｖｉｉｉ）のうち、いずれか１つまたは２つ以上の任意の組合せに述べるような１個の置換基または２個以上の置換基の組合せを含有し得る。
【００６２】
（ｉ）好ましくは、Ｌ１は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、より好ましくは、Ｌ１はメチレンであり、Ｒ１は、シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルであり、より好ましくは、Ｒ１はフェニルであり、上記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはオキソから選択され、より好ましくはハロ、さらに好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６３】
（ｉｉ）好ましくは、Ｌ１は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、より好ましくは、Ｌ１はメチレンであり、Ｒ１は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、より好ましくは、Ｒ１は、フェニル、２−ハロ−フェン−１−イル、３−ハロ−フェン−１−イルまたは４−ハロ−フェン−１−イルであり、さらにより好ましくは、Ｒ１は、フェニル、２−フルオロ−フェン−１−イル、３−フルオロ−フェン−１−イルまたは４−フルオロ−フェン−１−イルである。
【００６４】
（ｉｉｉ）特に好ましくは、Ｒ１−Ｌ１−は、ベンジル、２−ハロ−フェン−１−イルメチル、３−ハロ−フェン−１−イルメチル、４−ハロ−フェン−１−イルメチルもしくはベンゾイルメチルであり、さらにより好ましくは、Ｒ１−Ｌ１−は、ベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチル、３−フルオロ−フェン−１−イルメチル、４−フルオロ−フェン−１−イルメチルもしくはベンゾイルメチルであり；または、好ましくは、Ｒ１−Ｌ１−は、ベンジル、２−ハロ−フェン−１−イルメチル、３−ハロ−フェン−１−イルメチルもしくは４−ハロ−フェン−１−イルメチルであり、さらにより好ましくは、Ｒ１−Ｌ１−は、ベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチル、３−フルオロ−フェン−１−イルメチルもしくは４−フルオロ−フェン−１−イルメチルである。
【００６５】
（ｉｖ）好ましくは、Ｌ２は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、より好ましくは、Ｌ２はメチレンであり、Ｒ２はシクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルであり、より好ましくは、Ｒ２はシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはオキソから選択され、より好ましくはハロ、さらに好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６６】
（ｖ）好ましくは、Ｌ２は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、より好ましくは、Ｌ２はメチレンであり、Ｒ２はシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシルまたはフェニルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ２はシクロヘキシル、フェニル、２−ハロ−フェン−１−イル、３−ハロ−フェン−１−イルまたは４−ハロ−フェン−１−イルであり、さらにより好ましくは、Ｒ２はシクロヘキシル、フェニル、２−フルオロ−フェン−１−イル、３−フルオロ−フェン−１−イルまたは４−フルオロ−フェン−１−イルである。
【００６７】
（ｖｉ）特に好ましくは、Ｒ２−Ｌ２−は、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ハロ−フェン−１−イルメチル、３−ハロ−フェン−１−イルメチルまたは４−ハロ−フェン−１−イルメチルであり、さらにより好ましくは、Ｒ２−Ｌ２−は、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチル、３−フルオロ−フェン−１−イルメチルまたは４−フルオロ−フェン−１−イルメチルである。
（ｖｉｉ）好ましくは、Ｌ２は直接結合であり、Ｒ２は水素である。すなわち、Ｒ２−Ｌ２−は−Ｈである。
【００６８】
（ｖｉｉｉ）好ましくは、Ｚ１は−Ｏ−または−Ｓ−であり、より好ましくは、Ｚ１は−Ｏ−であり、Ｌ３は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、より好ましくは、Ｌ３はメチレンであり、Ｒ３はシクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルであり、より好ましくは、Ｒ３はシクロヘキシル、フェニルまたはピリジルであり、さらにより好ましくは、Ｒ３はシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはオキソから選択され、より好ましくはハロ、さらに好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
（ｉｘ）好ましくは、Ｚ１は−Ｏ−または−Ｓ−であり、より好ましくは、Ｚ１は−Ｏ−であり、Ｌ３は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、より好ましくは、Ｌ３はメチレンであり、Ｒ３はシクロヘキシル、フェニルまたはピリジルであり、より好ましくはシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ３はシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、２−ハロ−フェン−１−イル、３−ハロ−フェン−１−イルまたは４−ハロ−フェン−１−イルであり、さらにより好ましくは、Ｒ３は、シクロヘキシル、フェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、２−フルオロ−フェン−１−イル、３−フルオロ−フェン−１−イルまたは４−フルオロ−フェン−１−イルである。
【００７０】
（ｘ）特に好ましくは、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、２−フェニル−エト−１−イルオキシ、ナフト−１−イルメチルオキシまたはナフト−２−イルメチルオキシ、ベンジルチオ、２−ハロ−フェン−１−イルメトキシ、３−ハロ−フェン−１−イルメトキシ、４−ハロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシまたはピリド−４−イルメトキシであり、好ましくは、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−ハロ−フェン−１−イルメトキシ、３−ハロ−フェン−１−イルメトキシ、４−ハロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシまたはピリド−４−イルメトキシであり、さらにより好ましくは、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシまたはピリド−４−イルメトキシである。
【００７１】
（ｘｉ）さらに、好ましくは、Ｚ１は−Ｏ−または−Ｓ−であり、より好ましくは、Ｚ１は−Ｏ−であり、Ｌ３は直接結合であり、Ｒ３はＣ１−４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ３はメチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、さらにより好ましくは、Ｒ３はエチルまたはｎ−ブチルであり、上記Ｃ１−４アルキル、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｎ−ブチルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、フルオロまたはメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；さらにより好ましくは、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−は、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−またはＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−である。
【００７２】
（ｘｉｉ）さらに、好ましくは、Ｚ１は−Ｏ−、Ｌ３は直接結合、Ｒ３は水素である。すなわち、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−は−ＯＨである。
（ｘｉｉｉ）さらに、好ましくは、Ｚ１およびＬ３は各々直接結合であり、Ｒ３は水素である。すなわち、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−は−Ｈである。
（ｘｉｖ）好ましくは、Ｚ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり、より好ましくは、Ｚ２は−Ｏ−であり、Ｌ４は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、より好ましくは、Ｌ４はメチレンであり、Ｒ４はシクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルであり、より好ましくは、Ｒ４はシクロヘキシル、フェニルまたはピリジルであり、さらにより好ましくは、Ｒ４はシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはオキソから選択され、より好ましくはハロ、さらに好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００７３】
（ｘｖ）好ましくは、Ｚ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり、より好ましくは、Ｚ２は−Ｏ−であり、Ｌ４は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、より好ましくは、Ｌ４はメチレンであり、Ｒ４は、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルであり、より好ましくはシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ４は、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、２−ハロ−フェン−１−イル、３−ハロ−フェン−１−イルまたは４−ハロ−フェン−１−イルであり、さらにより好ましくは、Ｒ４は、シクロヘキシル、フェニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、２−フルオロ−フェン−１−イル、３−フルオロ−フェン−１−イルまたは４−フルオロ−フェン−１−イルである。
【００７４】
（ｘｖｉ）特に好ましくは、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、２−フェニル−エト−１−イルオキシ、ナフト−１−イルメチルオキシまたはナフト−２−イルメチルオキシ、ベンジルチオ、２−ハロ−フェン−１−イルメトキシ、３−ハロ−フェン−１−イルメトキシ、４−ハロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシまたはピリド−４−イルメトキシであり、好ましくは、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２は、シクロヘキシルメトキシ、ベンゾイルメチル、ベンジルチオ、２−ハロ−フェン−１−イルメトキシ、３−ハロ−フェン−１−イルメトキシ、４−ハロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシまたはピリド−４−イルメトキシであり、さらにより好ましくは、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシまたはピリド−４−イルメトキシである。
【００７５】
（ｘｖｉｉ）さらに好ましくは、Ｚ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり、より好ましくは、Ｚ２は−Ｏ−であり、Ｌ４は直接結合であり、Ｒ４はＣ１−４アルキルであり、より好ましくは、Ｒ４はメチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、さらにより好ましくは、Ｒ４はエチルまたはｎ−ブチルであり、上記Ｃ１−４アルキル、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはｎ−ブチルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、フルオロまたはメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より好ましくは、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−またはＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−である。
【００７６】
（ｘｖｉｉｉ）さらに好ましくは、Ｚ２は−Ｏ−であり、Ｌ４は直接結合であり、Ｒ４は水素である。すなわち、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は−ＯＨである。
（ｘｉｘ）さらに、好ましくは、Ｚ２およびＬ４は、それぞれ直接結合であり、Ｒ４は水素である。すなわち、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は−Ｈである。
（ｘｘ）好ましくは、（存在する場合）Ｌ１および（存在する場合）Ｒ１は、上記（ｉ）に定義される通りであり、Ｌ２およびＲ２は上記（ｉｖ）に定義される通りであり、Ｚ１、Ｌ３およびＲ３は、上記（ｖｉｉｉ）に定義される通りであり、Ｚ２、Ｌ４およびＲ４は、上記（ｘｉｖ）、（ｘｖｉｉｉ）もしくは（ｘｉｘ）に定義される通りであり；または、より好ましくは、（存在する場合）Ｌ１および（存在する場合）Ｒ１は、上記（ｉｉ）に定義される通りであり、Ｌ２およびＲ２は、上記（ｖ）に定義される通りであり、Ｚ１、Ｌ３およびＲ３は、上記（ｉｘ）に定義される通りであり、Ｚ２、Ｌ４およびＲ４は、上記（ｘｖ）、（ｘｖｉｉｉ）もしくは（ｘｉｘ）に定義される通りであり；または、さらにより好ましくは、（存在する場合）Ｌ１および（存在する場合）Ｒ１は、上記（ｉｉｉ）に定義される通りであり、Ｌ２およびＲ２は、上記（ｖｉ）に定義される通りであり、Ｚ１、Ｌ３およびＲ３は、上記（ｘ）に定義される通りであり、Ｚ２、Ｌ４およびＲ４は、上記（ｘｖｉ）、（ｘｖｉｉｉ）もしくは（ｘｉｘ）に定義される通りである。
【００７７】
（ｘｘｉ）好ましくは、（存在する場合）Ｌ１および（存在する場合）Ｒ１は、上記（ｉ）に定義される通りであり、Ｌ２およびＲ２は、上記（ｉｖ）に定義される通りであり、Ｚ１、Ｌ３およびＲ３は、上記（ｖｉｉｉ）、（ｘｉｉ）もしくは（ｘｉｉｉ）に定義される通りであり、Ｚ２、Ｌ４およびＲ４は、上記（ｘｉｖ）に定義される通りであり；または、より好ましくは、（存在する場合）Ｌ１および（存在する場合）Ｒ１は、上記（ｉｉ）に定義される通りであり、Ｌ２およびＲ２は、上記（ｖ）に定義される通りであり、Ｚ１、Ｌ３およびＲ３は、上記（ｉｘ）、（ｘｉｉ）もしくは（ｘｉｉｉ）に定義される通りであり、Ｚ２、Ｌ４およびＲ４は、上記（ｘｖ）に定義される通りであり；または、さらにより好ましくは、（存在する場合）Ｌ１および（存在する場合）Ｒ１は、上記（ｉｉｉ）に定義される通りであり、Ｌ２およびＲ２は、上記（ｖｉ）に定義される通りであり、Ｚ１、Ｌ３およびＲ３は、上記（ｘ）、（ｘｉｉ）もしくは（ｘｉｉｉ）に定義される通りであり、Ｚ２、Ｌ４およびＲ４は、上記（ｘｖｉ）に定義される通りである。
【００７８】
（ｘｘｉｉ）好ましくは、一般式（Ｉａ）中、特に、上記（ｉ）〜（ｘｘｉ）および下記（ｘｘｘｉ）〜（ｘｘｘｖｉｉｉ）のいずれか１つまたは２つ以上の組合せで述べられるような一般式（Ｉａ）中、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ２−Ｌ２−は水素でないか、または、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でないか、または、少なくともＲ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でないか、または、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でなく、好ましくは、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素もしくは−ＯＨであり、好ましくは水素である。
【００７９】
（ｘｘｉｉｉ）好ましくは、一般式（Ｉａ）中、特に、上記（ｉ）〜（ｘｘｉ）および下記（ｘｘｘｉ）〜（ｘｘｘｖｉｉｉ）のいずれか１つまたは２つ以上の組合せで述べられるような一般式（Ｉａ）中、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ２−Ｌ２−は水素でないか、または、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でないか、または、少なくともＲ２−Ｌ２−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でないか、または、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ４−は水素でなく、好ましくは、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ３−は水素もしくは−ＯＨであり、好ましくは水素である。
【００８０】
（ｘｘｉｖ）好ましくは、一般式（Ｉｂ）中、特に、上記（ｉ）〜（ｘｘｉ）および下記（ｘｘｘｉ）〜（ｘｘｘｖｉｉｉ）のいずれか１つまたは２つ以上の組合せで述べられるような一般式（Ｉｂ）中、少なくともＲ２−Ｌ２−は水素でないか、または、少なくともＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でないか、または、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でなく、好ましくは、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素もしくは−ＯＨであり、好ましくは水素である。
（ｘｘｖ）好ましくは、一般式（Ｉｂ）中、特に、上記（ｉ）〜（ｘｘｉ）および下記（ｘｘｘｉ）〜（ｘｘｘｖｉｉｉ）のいずれか１つまたは２つ以上の組合せで述べられるような一般式（Ｉｂ）中、少なくともＲ２−Ｌ２−は水素でないか、または、少なくともＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でないか、または、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でなく、好ましくは、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素もしくは−ＯＨであり、好ましくは水素である。
【００８１】
（ｘｘｖｉ）好ましくは、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）中、特に、上記（ｉ）〜（ｘｘｉ）および下記（ｘｘｘｉ）〜（ｘｘｘｖｉｉｉ）のいずれか１つまたは２つ以上の組合せで述べられるような一般式（Ｉｂ）または（Ｉｂ）中、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−が水素でないとき、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素またはＯＨ、好ましくは水素であり；Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−が水素でないとき、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素またはＯＨ、好ましくは水素である。
（ｘｘｖｉｉ）好ましくは、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）中、特に、上記（ｉ）〜（ｘｘｉ）および下記（ｘｘｘｉ）〜（ｘｘｘｖｉｉｉ）のいずれか１つまたは２つ以上の組合せで述べられるような一般式（Ｉｂ）または（Ｉｂ）中、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−がＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分を含有するとき、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−はＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分を含有しないか；またはＲ４−Ｌ４−Ｚ２−がＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分を含有するとき、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−はＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール部分を含有しない。
【００８２】
（ｘｘｖｉｉｉ）好ましくは、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）中、特に、上記（ｉ）〜（ｘｘｖｉｉ）および下記（ｘｘｘｉ）〜（ｘｘｘｖｉｉｉ）のいずれか１つまたは２つ以上の組合せで述べられるような一般式（Ｉｂ）または（Ｉｂ）中、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロ、より好ましくはフルオロである１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８３】
（ｘｘｉｘ）好ましくは、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）中、特に、上記（ｉ）〜（ｘｘｖｉｉｉ）および下記（ｘｘｘｉ）〜（ｘｘｘｖｉｉｉ）のいずれか１つまたは２つ以上の組合せで述べられるような一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）中、ｎおよびｍは０である。
（ｘｘｘ）好ましくは、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）中、特に、（ｉ）〜（ｘｘｉｘ）および（ｘｘｘｉ）〜（ｘｘｘｖｉｉｉ）のいずれか１つまたは２つ以上の組合せで述べられるような一般式（Ｉｂ）または（Ｉｂ）中、Ｘ−はハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。
【００８４】
（ｘｘｘｉ）さらに好ましくは、Ｌ１は直接結合であり、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；より好ましくは、Ｌ１は直接結合であり、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル（好ましくはｎ−プロピル）、ブチル、ペンチルまたはヘキシル（好ましくはｎ−ヘキシル）であり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；さらにより好ましくは、Ｌ１は直接結合であり、Ｒ１は、エチル、プロピル（好ましくはｎ−プロピル）、ブチル、ペンチルまたはヘキシル（好ましくはｎ−ヘキシル）であり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より一層好ましくは、Ｌ１は直接結合であり、Ｒ１はプロピル（好ましくはｎ−プロピル）、ブチル、ペンチルまたはヘキシル（好ましくはｎ−ヘキシル）であり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；さらに一層好ましくは、Ｌ１は直接結合であり、Ｒ１は、プロピル（好ましくはｎ−プロピル）、ブチル、ペンチルまたはヘキシル（好ましくはｎ−ヘキシル）である；
【００８５】
（ｘｘｘｉｉ）特に好ましくは、Ｒ１−Ｌ１−は、２−ヒドロキシエチル、プロピル（好ましくはｎ−プロピル）、３−メチル−ブチルまたはヘキシル（好ましくはｎ−ヘキシル）であり；より好ましくは、Ｒ１−Ｌ１−は、プロピル（好ましくはｎ−プロピル）、３−メチル−ブチルまたはヘキシル（好ましくはｎ−ヘキシル）である。
（ｘｘｘｉｉｉ）さらに好ましくは、Ｌ１はエチレンであり、Ｒ１は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；より好ましくは、Ｒ１は、フェニル、２−ハロ−フェン−１−イル、３−ハロ−フェン−１−イルまたは４−ハロ−フェン−１−イルであり、さらにより好ましくは、Ｒ１は、フェニル、２−フルオロ−フェン−１−イル、３−フルオロ−フェン−１−イルまたは４−フルオロ−フェン−１−イルである。
【００８６】
（ｘｘｘｉｖ）特に好ましくは、Ｒ１−Ｌ１−はフェニルエチルである。
（ｘｘｘｖ）さらに、好ましくは、Ｌ２は、直接結合であり、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；より好ましくは、Ｌ２は直接結合であり、Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；さらにより好ましくは、Ｌ２は直接結合であり、Ｒ２はプロピル（好ましくはｎ−プロピル）またはブチルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
（ｘｘｘｖｉ）特に好ましくは、Ｒ２−Ｌ２−は、ｎ−プロピルまたは３−メチル−ブチルである。
（ｘｘｘｖｉｉ）さらに好ましくは、Ｚ１は−Ｏ−または−Ｓ−であり、より好ましくは、Ｚ１は−Ｏ−であり、Ｌ３は直接結合であり、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、より好ましくは、Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、アリル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり、さらにより好ましくは、Ｒ３は、エチル、アリル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは３−メチル−ブチルであり；上記基の各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはオキソから選択され、より好ましくはフルオロまたはメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；より一層好ましくは、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−は、エチル、アリル、ｎ−ブチル、イソブチル、３−メチル−ブチルまたは２−ヒドロキシエチルである。
【００８８】
（ｘｘｘｖｉｉｉ）さらに、好ましくは、Ｚ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり、より好ましくは、Ｚ２は−Ｏ−であり、Ｌ４は直接結合であり、Ｒ４はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、より好ましくは、Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、アリル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり、さらにより好ましくは、Ｒ４はエチル、アリル、ｎ−ブチル、イソブチルまたは３−メチル−ブチルであり；上記基の各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択され、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはオキソから選択され、より好ましくは、フルオロまたはメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；さらにより好ましくは、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ１−は、エチル、アリル、ｎ−ブチル、イソブチル、３−メチル−ブチルまたは２−ヒドロキシエチルである。
【００８９】
好ましいのは、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、Ｌ１はメチレンであり；Ｒ１は、シクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシルまたはフェニルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｌ２はメチレンであり；Ｒ２はシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシルまたはフェニルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｚ１は−Ｏ−であり；Ｌ３はメチレンであり；Ｒ３はシクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルであり、上記シクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ３はエチルもしくはｎ−ブチルであり、上記エチルもしくはｎ−ブチルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロもしくはメトキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり；Ｒ７はメチルであり；ｎは０、ｍは０であり；Ｘ−は、上に定義されるような有機または無機アニオンであり、好ましくは、Ｘ−はハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］である。
【００９０】
好ましいのは、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、Ｌ１は直接結合であり、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり、各基は、１以上のヒドロキシで置換されていてもよく、好ましくは、Ｌ１は直接結合であり、Ｒ１は２−ヒドロキシ−エト−１−イルであり；または、Ｌ１は直接結合であり、Ｒ１はベンゾイルメチルであり；Ｌ２はメチレンであり；Ｒ２はシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシルまたはフェニルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｚ１は−Ｏ−であり；Ｌ３はメチレンであり；Ｒ３はシクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルであり、上記シクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ３はエチルもしくはｎ−ブチルであり、上記エチルもしくはｎ−ブチルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロもしくはメトキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり；Ｒ７はメチルであり；ｎは０、ｍは０であり；Ｘ−は、上に定義されるような有機または無機アニオンであり、好ましくは、Ｘ−はハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］である。
【００９１】
さらに、好ましいのは、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、Ｌ１はメチレンであり；Ｒ１はシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシルまたはフェニルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｌ２はメチレンであり；Ｒ２はシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシルまたはフェニルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−はヒドロキシであり；Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり；Ｒ７はメチルであり；ｎは０、ｍは０であり；Ｘ−は、上に定義されるような有機または無機アニオンであり、好ましくは、Ｘ−はハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］である。
【００９２】
また、好ましいのは、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、Ｌ１はメチレンであり；Ｒ１はシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシルまたはフェニルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ２−Ｌ２−は水素であり；Ｚ１は−Ｏ−であり；Ｌ３はメチレンであり；Ｒ３はシクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルであり、上記シクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ３はエチルもしくはｎ−ブチルであり、上記エチルもしくはｎ−ブチルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロもしくはメトキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり；Ｒ７はメチルであり；ｎは０、ｍは０であり；Ｘ−は、上に定義されるような有機または無機アニオンであり、好ましくは、Ｘ−はハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］である。
【００９３】
さらに、好ましいのは、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、Ｌ１は、メチレンまたはエチレン、好ましくはエチレンであり；Ｒ１はフェニルであり；Ｌ２はメチレンまたはエチレンであり、好ましくはメチレンであり；Ｒ２はフェニルであり；Ｚ１は−Ｏ−であり；Ｌ３はメチレンであり；Ｒ３はフェニルであり；Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり；Ｒ７はメチルであり；上記フェニル基の各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；ｎは０、ｍは０であり；Ｘ−は、上に定義されるような有機または無機アニオンであり、好ましくは、Ｘ−はハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］である。
【００９４】
さらに、好ましいのは、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、Ｌ１は直接結合であり；Ｒ１は、プロピル（好ましくはｎ−プロピル）、ブチル、ペンチルまたはヘキシル（好ましくはｎ−ヘキシル）であり；Ｌ２はメチレンまたはエチレンであり、好ましくはメチレンであり；Ｒ２はフェニルであり；Ｚ１は−Ｏ−であり；Ｌ３はメチレンであり；Ｒ３はフェニルであり；Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり；Ｒ７は水素またはメチルであり、好ましくはメチルであり；上記フェニル基の各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；ｎは０、ｍは０であり；Ｘ−は、上に定義されるような有機または無機アニオンであり、好ましくは、Ｘ−はハロゲンイオンであり、より好ましくは、Ｘ−は臭素イオンである。］である。また、好ましいのは、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、Ｌ１はメチレンまたはエチレンであり、好ましくはメチレンであり；Ｒ１はフェニルであり；Ｌ２は直接結合であり；Ｒ２はメチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、好ましくはプロピル、より好ましくはｎ−プロピルであり；Ｚ１は−Ｏ−であり；Ｌ３はメチレンであり；Ｒ３はフェニルであり；Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり；Ｒ７は水素またはメチルであり、好ましくはメチルであり；上記フェニル基の各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；ｎは０、ｍは０であり；Ｘ−は、上に定義されるような有機または無機アニオンであり、好ましくは、Ｘ−はハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］である。また、好ましいのは、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、Ｌ１は直接結合であり、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり、各基は、１以上のヒドロキシで置換されていてもよく、好ましくは、Ｌ１は直接結合であり、Ｒ１は２−ヒドロキシ−エト−１−イルもしくは３−メチル−ブチルであり；または、Ｌ１はメチレンもしくはエチレンであり、好ましくはメチレンであり、Ｒ１は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｌ２は直接結合であり；Ｒ２はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり、好ましくは、３−メチル−ブチルであり；Ｚ１は−Ｏ−であり；Ｌ３は直接結合であり；Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり、好ましくは３−メチル−ブチルであり；Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり；Ｒ７は水素またはメチルであり、好ましくはメチルであり；ｎは０、ｍは０であり；Ｘ−は、上に定義されるような有機または無機アニオンであり、好ましくは、Ｘ−はハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］である。
【００９５】
さらに、好ましいのは、一般式（Ｉｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、Ｌ２は直接結合であり、Ｒ２はＨ（すなわち、Ｒ２−Ｌ２−は−Ｈである）であり；Ｚ１は−Ｏ−であり；Ｌ３およびＲ３は上に定義される通りであり、好ましくは、Ｌ３およびＲ３は、上記実施形態（ｖｉｉｉ）〜（ｘｉ）または（ｘｘｖｉｉ）のいずれか１つに定義される通りであり、より好ましくは、Ｒ３−Ｌ３は、ベンジル、ピリジニルメチル（たとえば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、メトキシエチル、トリフルオロブチル（たとえば、ＣＦ３（ＣＨ２）３）−、ベンゾイル、ヒドロキシエチル、シクロヘキシルメチル、フェニルエチル、ナフチル（たとえば、ナフト−１−イルもしくはナフト−２−イル）、メチル、エチル、プロピル、ブチル（好ましくはイソブチル）またはアリルであり；Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり；Ｒ７は水素またはメチルであり、好ましくはメチルであり；ｎは０、ｍは０である。］である。
【００９６】
さらに、好ましいのは、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、Ｌ１はメチレンまたはエチレンであり；Ｒ１はシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシルまたはフェニルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ１−Ｌ１−は、プロピル、３−メチル−ブチル、ヘキシル、２−ヒドロキシエチル、ベンゾイルメチルであり；Ｌ２はメチレンであり；Ｒ２はシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシルまたはフェニルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ２−Ｌ２−は、ｎ−プロピル、３−メチル−ブチルまたは水素であり；Ｚ１は−Ｏ−であり；Ｌ３はメチレンであり；Ｒ３はシクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルであり、上記シクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ３はエチルもしくはｎ−ブチルであり、上記エチルもしくはｎ−ブチルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロもしくはメトキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ３−Ｌ３−は３−メチル−ブチルであり；Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり；Ｒ７はメチルであり；ｎは０、ｍは０であり；Ｘ−は有機または無機アニオンであり、好ましくは、Ｘ−はハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］である。
【００９７】
好ましいのは、下記一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、または下記一般式（ＩＩｂ）の化合物、またはその任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物である。
【化５】
2013533239.tif 000007
【化６】
2013533239.tif 000008
［式中、（存在する場合）Ｒ１６はベンジルであり；Ｒ１７はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ１８はシクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］
【００９８】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６はベンジルであり；Ｒ１７はベンジルであり、Ｒ１８はシクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【００９９】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６はベンジルであり；Ｒ１７は２−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１００】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６はベンジルであり；Ｒ１７は３−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１０１】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６はベンジルであり；Ｒ１７は４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１０２】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６はベンジルであり；Ｒ１７は水素であり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１０３】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は２−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１０４】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は２−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７はベンジルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１０５】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は２−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７は２−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１０６】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は２−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７は３−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１０７】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は２−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７は４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり、Ｒ１８はシクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１０８】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は２−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７は水素であり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１０９】
好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は３−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１１０】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は３−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７はベンジルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１１１】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は３−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７は２−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１１２】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は３−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７は３−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１１３】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は３−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７は４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１１４】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は３−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７は水素であり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１１５】
好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１１６】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７はベンジルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１１７】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７は２−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１１８】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７は３−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１１９】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７は４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１２０】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７は水素であり、Ｒ１８は、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、２−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、３−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、４−フルオロ−フェン−１−イルメトキシ、ピリド−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメトキシ、ピリド−４−イルメトキシ、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３（ＣＨ２）３Ｏ−または−ＯＨである。］である。
【０１２１】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６はフェニルメチルであり；Ｒ１７はプロピル、好ましくはｎ−プロピルであり、Ｒ１８はベンジルオキシである。］である。
【０１２２】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は２−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７はプロピル、好ましくはｎ−プロピルであり、Ｒ１８はベンジルオキシである］である。
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ１７はプロピル、好ましくはｎ−プロピルであり、Ｒ１８はベンジルオキシである。］である。
【０１２３】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６はヘキシル、好ましくはｎ−ヘキシルであり；Ｒ１７はベンジルであり、Ｒ１８はベンジルオキシである。］である。
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６はプロピル、好ましくはｎ−プロピルであり；Ｒ１７はベンジルであり、Ｒ１８はベンジルオキシである。］である。
【０１２４】
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６は３−メチル−ブチルであり；Ｒ１７はベンジルであり、Ｒ１８はベンジルオキシである。］である。
また、好ましいのは、一般式（ＩＩａ）のカチオンを含有する一般式（Ｉａ）の化合物、および一般式（ＩＩｂ）の化合物、その任意のサブグループ、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物［式中、（存在する場合）Ｒ１６はフェニルエチルであり；Ｒ１７はベンジルであり、Ｒ１８はベンジルオキシである。］である。
【０１２５】
また、好ましいのは、下記一般式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物である。
【化７】
2013533239.tif 000009
【０１２６】
［式中、ｔは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｔは０または１であり；
ｕは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｕは０または１であり；
Ｒ１９は各々独立してハロ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ２０は各々独立してハロ、好ましくはフルオロであり；
【０１２７】
Ｒ７、Ｒ１、Ｌ１およびＸ−は、本明細書中に記載される意味をそれぞれ有し、Ｒ１−Ｌ１−は、好ましくはベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチル、３−フルオロ−フェン−１−イルメチル、４−フルオロ−フェン−１−イルメチル、フェニルエチル、プロピル（より好ましくはｎ−プロピル）、３−メチル−ブチル、ヘキシル（好ましくはｎ−ヘキシル）、ベンゾイルメチルもしくは２−ヒドロキシエチル、または、好ましくは、Ｒ１−Ｌ１−はベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチル、３−フルオロ−フェン−１−イルメチルもしくは４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ７は、好ましくは水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロ、より好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｘ−は、好ましくはハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］
【０１２８】
また、好ましいのは、下記一般式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物である。
【化８】
2013533239.tif 000010
【０１２９】
［式中、ｖは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｖは０または１であり；
ｗは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｗは０または１であり；
Ｒ２１は各々独立してハロ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ２２は各々独立してハロ、好ましくはフルオロであり；
【０１３０】
Ｒ７、Ｒ１、Ｌ１およびＸ−は、本明細書中に記載される意味をそれぞれ有し、Ｒ１−Ｌ１−は、好ましくはベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチル、３−フルオロ−フェン−１−イルメチル、４−フルオロ−フェン−１−イルメチル、フェニルエチル、プロピル（より好ましくはｎ−プロピル）、３−メチル−ブチル、ヘキシル（好ましくはｎ−ヘキシル）、ベンゾイルメチルもしくは２−ヒドロキシエチルであり、または、好ましくは、Ｒ１−Ｌ１−は、ベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチル、３−フルオロ−フェン−１−イルメチルもしくは４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ７は、好ましくは水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロ、より好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｘ−は、好ましくはハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］
【０１３１】
また、好ましいのは、下記一般式（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物である。
【化９】
2013533239.tif 000011
【０１３２】
［式中、ｘは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｘは０であり；
Ｒ２３は各々独立してハロ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ７、Ｒ１、Ｌ１およびＸ−は、本明細書中に記載される意味をそれぞれ有し、Ｒ１−Ｌ１−は、好ましくはベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチルまたは４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ７は好ましくはメチルであり；Ｘ−は好ましくはハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］
【０１３３】
本明細書で調製および開示されるような、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物の、好ましい非限定的な例は、表１に列挙されるものを含む。
【０１３４】
【表１】
2013533239.tif 000012
【０１３５】
【表２】
2013533239.tif 000013
【０１３６】
【表３】
2013533239.tif 000014
【０１３７】
【表４】
2013533239.tif 000015
【０１３８】
【表５】
2013533239.tif 000016
【０１３９】
【表６】
2013533239.tif 000017
【０１４０】
本明細書で調製および開示されるような、一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物の、さらに好ましい非限定的な例は、表２に列挙されるものを含む。
【０１４１】
【表７】
2013533239.tif 000018
【０１４２】
【表８】
2013533239.tif 000019
【０１４３】
更なる局面では、本発明はまた、以下の（Ａ）〜（Ｓ）のいずれか１つおよびすべてに記載されるような主題も包含する。
（Ａ）．下記一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれか１つの化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化１０】
2013533239.tif 000020
【化１１】
2013533239.tif 000021
【０１４４】
［式中、ｍは０、１または２から選択される整数であり；
ｎは０、１または２から選択される整数であり；
Ｌ１は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｐ−であり；Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｐは、１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【０１４５】
Ｌ２は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−または−（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）ｑ−であり；Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｑは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｚ１は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１２であり；Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
【０１４６】
Ｌ３は直接結合または−（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）ｒ−であり；ｒは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｚ２は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１４であり；Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌ４は直接結合または−（ＣＲ１５ａＲ１５ｂ）ｓ−であり；ｓは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【０１４７】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【０１４８】
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【０１４９】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【０１５０】
但し、一般式Ｉａ中、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−またはＲ４−Ｌ４−Ｚ２−のうち少なくとも１つは水素でなく、一般式Ｉｂ中、Ｒ２−Ｌ２−、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−またはＲ４−Ｌ４−Ｚ２−のうち少なくとも１つは水素でなく；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリールまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｘ−は有機または無機アニオンである。］
【０１５１】
（Ｂ）．上記（Ａ）に記載される化合物［式中、Ｌ１は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、Ｒ１はシクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルであり、上記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｌ１はメチレンであり、Ｒ１は、ハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである。］。
【０１５２】
（Ｃ）．上記（Ａ）または（Ｂ）に記載される化合物［式中、Ｌ２は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、Ｒ２はシクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルであり、上記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｌ２はメチレンであり、Ｒ２はシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシルまたはフェニルの各々は、ハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。］。
【０１５３】
（Ｄ）．上記（Ａ）〜（Ｃ）のいずれか１つに記載される化合物［式中、Ｚ１は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｌ３は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、Ｒ３はシクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルであり、上記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｚ１は−Ｏ−であり、Ｌ３はメチレンであり、Ｒ３はシクロヘキシル、フェニルまたはピリジルであり、上記シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルの各々は、ハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。］。
【０１５４】
（Ｅ）．上記（Ａ）〜（Ｄ）のいずれか１つに記載される化合物［式中、Ｚ１は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｌ３は直接結合であり、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。］。
【０１５５】
（Ｆ）．上記（Ａ）〜（Ｅ）のいずれか１つに記載される化合物［式中、Ｚ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｌ４は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、Ｒ４はシクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルであり、上記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｚ２は−Ｏ−であり、Ｌ４はメチレンであり、Ｒ４はシクロヘキシル、フェニルまたはピリジルであり、上記シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルの各々は、ハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。］。
【０１５６】
（Ｇ）．上記（Ａ）〜（Ｅ）のいずれか１つに記載される化合物［式中、Ｚ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｌ４は直接結合であり、Ｒ４は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。］。
【０１５７】
（Ｈ）．上記（Ａ）〜（Ｇ）のいずれか１つに記載される化合物［一般式（Ｉａ）中、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ２−Ｌ２−は水素でないか、もしくは、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でないか、もしくは、少なくともＲ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でないか、もしくは、少なくともＲ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でなく、好ましくは、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は、水素もしくは−ＯＨ、好ましくは水素であり；または、一般式（Ｉｂ）中、少なくともＲ２−Ｌ２−は水素でないか、もしくは、少なくともＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でないか、もしくは、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でなく、好ましくは、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素もしくは−ＯＨ、好ましくは水素である。］。
【０１５８】
（Ｉ）．上記（Ａ）〜（Ｇ）のいずれか１つに記載される化合物［一般式（Ｉａ）中、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ２−Ｌ２−は水素でないか、もしくは、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でないか、もしくは、少なくともＲ２−Ｌ２−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でないか、もしくは、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ４−は水素でなく、好ましくは、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ３−は水素もしくは−ＯＨ、好ましくは水素であり；または、一般式（Ｉｂ）中、少なくともＲ２−Ｌ２−は水素でないか、もしくは、少なくともＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でないか、もしくは、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でなく、好ましくは、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素もしくは−ＯＨ、好ましくは水素である。］。
【０１５９】
（Ｊ）．上記（Ａ）〜（Ｉ）のいずれか１つに記載される化合物［式中、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−が水素でないとき、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素もしくは−ＯＨ、好ましくは水素であり；または、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−が水素でないとき、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素もしくは−ＯＨ、好ましくは水素である。］。
【０１６０】
（Ｋ）．上記（Ａ）〜（Ｊ）のいずれか１つに記載される化合物［式中、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロ、より好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。］。
【０１６１】
（Ｌ）．上記（Ａ）に記載される化合物［式中、Ｌ１はメチレンであり；Ｒ１はシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシルまたはフェニルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｌ２はメチレンであり；Ｒ２はシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシルまたはフェニルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｚ１は−Ｏ−であり；Ｌ３はメチレンであり；Ｒ３はシクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルであり、上記シクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ３はエチルもしくはｎ−ブチルであり、上記エチルもしくはｎ−ブチルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロもしくはメトキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり；Ｒ７はメチルであり；ｎは０、ｍは０であり；Ｘ−は有機または無機アニオンであり、好ましくは、Ｘ−はハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］。
【０１６２】
（Ｍ）．下記式一般式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化１２】
2013533239.tif 000022
【０１６３】
［式中、ｔは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｔは０または１であり；
ｕは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｕは０または１であり；
Ｒ１９は各々独立してハロ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ２０は各々独立してハロ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ７、Ｒ１、Ｌ１およびＸ−は、請求項１〜１２のいずれか１つに記載される意味をそれぞれ有し、Ｒ１−Ｌ１−は、好ましくはベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチル、３−フルオロ−フェン−１−イルメチルまたは４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ７は、好ましくは水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロ、より好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｘ−は好ましくはハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］
【０１６４】
（Ｎ）．下記一般式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化１３】
2013533239.tif 000023
【０１６５】
［式中、ｖは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｖは０または１であり；
ｗは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｗは０または１であり；
Ｒ２１は各々独立してハロ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ２２は各々独立してハロ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ７、Ｒ１、Ｌ１およびＸ−は、請求項１〜１２のいずれかに記載される意味をそれぞれ有し、Ｒ１−Ｌ１−は、好ましくはベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチル、３−フルオロ−フェン−１−イルメチルまたは４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ７は、好ましくは水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロ、より好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｘ−は好ましくはハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］
【０１６６】
（Ｏ）．（Ａ）〜（Ｎ）のいずれか１つに定義される化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物、および、１以上の医薬上許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
（Ｐ）医薬としての使用のための、好ましくは増殖性疾患の治療における使用のための、上記（Ａ）〜（Ｎ）のいずれか１つに記載の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物、または（Ｐ）に記載の医薬組成物。
【０１６７】
（Ｑ）増殖性疾患の治療を必要とする対象における増殖性疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の、上記（Ａ）〜（Ｎ）のいずれか１つに記載の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物、または上記（Ｏ）に記載の医薬組成物を、上記対象に投与することを含む、方法。
（Ｒ）増殖性疾患は、非小細胞肺癌、前立腺癌（より好ましくは、難治性前立腺癌）、乳癌（好ましくは、トリプルネガティブ乳癌、すなわち、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびＨｅｒ２／ｎｅｕを発現しない乳癌）、好ましくは膠芽腫である神経膠腫、結腸癌および黒色腫からなる群から選択される癌である、上記（Ｐ）または（Ｑ）に記載の主題。
（Ｓ）増殖性疾患は、アポトーシス抵抗性腫瘍または癌である、上記（Ｐ）または（Ｑ）に記載の主題。
【０１６８】
更なる局面では、本発明はまた、以下の（Ａ’）〜（Ｓ’）のいずれか１つおよびすべてに記載される主題を包含する。
（Ａ’）．下記一般式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のいずれか１つの化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化１４】
2013533239.tif 000024
【化１５】
2013533239.tif 000025
【０１６９】
［式中、ｍは０、１または２から選択される整数であり；
ｎは０、１または２から選択される整数であり、
Ｌ１は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ８−または−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｐ−であり；Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｐは、１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【０１７０】
Ｌ２は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−または−（ＣＲ１１ａＲ１１ｂ）ｑ−であり；Ｒ１０は水素またはＣ１−６アルキルであり；ｑは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｚ１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１２であり；Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
【０１７１】
Ｌ３は、直接結合または−（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）ｒ−であり；ｒは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｚ２は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ１４であり；Ｒ１４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｌ４は直接結合または−（ＣＲ１５ａＲ１５ｂ）ｓ−であり；ｓは１、２、３、４、５または６から選択される整数であり；各Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【０１７２】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【０１７３】
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【０１７４】
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して１以上の置換基で置換されていてもよく；
【０１７５】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキルオキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、アリールチオ、アリールＣ１−６アルキルチオ、アリールアミノ、アリールＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルチオ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルチオ、ヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルアミノであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【０１７６】
但し、一般式Ｉａ中、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−またはＲ４−Ｌ４−Ｚ２−の少なくとも１つは水素でなく、一般式Ｉｂ中、Ｒ２−Ｌ２−、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−またはＲ４−Ｌ４−Ｚ２−の少なくとも１つは水素でなく；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシであり、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アリールまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｘ−は有機または無機アニオンである。］
【０１７７】
（Ｂ）．上記（Ａ’）に記載される化合物［式中、Ｌ１は直接結合、メチレンもしくはエチレンであり、Ｒ１は、シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルもしくはピリジルであり、上記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルもしくはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；好ましくは、Ｌ１はメチレンもしくはエチレンであり、Ｒ１は、ハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、または、Ｒ１はベンゾイルであり；または、さらに、好ましくは、Ｌ１は直接結合であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。］。
【０１７８】
（Ｃ’）．上記（Ａ’）または（Ｂ’）のいずれか１つに記載される化合物［式中、Ｌ２は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、Ｒ２はシクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルであり、上記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｌ２はメチレンであり、Ｒ２はシクロヘキシルもしくはフェニルであり、上記シクロヘキシルもしくはフェニルの各々は、ハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｌ２は直接結合であり、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。］。
【０１７９】
（Ｄ’）．上記（Ａ’）〜（Ｃ’）のいずれか１つに記載される化合物［式中、Ｚ１は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｌ３は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、Ｒ３はシクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルであり、上記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｚ１は−Ｏ−であり、Ｌ３はメチレンであり、Ｒ３はシクロヘキシル、フェニルまたはピリジルであり、上記シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルの各々は、ハロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。］。
【０１８０】
（Ｅ’）．上記（Ａ’）〜（Ｄ’）のいずれか１つに記載される化合物［式中、Ｚ１は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｌ３は直接結合であり、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、または、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、上記基の各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。］。
【０１８１】
（Ｆ’）．上記（Ａ’）〜（Ｅ’）のいずれか１つに記載される化合物［式中、Ｚ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｌ４は直接結合、メチレンまたはエチレンであり、Ｒ４は、シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルであり、上記シクロヘキシル、モルホリニル、フェニル、ナフタレニルまたはピリジルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；好ましくは、Ｚ２は−Ｏ−であり、Ｌ４はメチレンであり、Ｒ４はシクロヘキシル、フェニルまたはピリジルであり、上記シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルの各々は、ハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。］。
【０１８２】
（Ｇ’）．上記（Ａ’）〜（Ｅ’）のいずれか１つに記載される化合物［式中、Ｚ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｌ４は直接結合であり、Ｒ４は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、または、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり、上記基の各々は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロもしくはオキソから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。］。
【０１８３】
（Ｈ’）．上記（Ａ’）〜（Ｇ’）のいずれか１つに記載される化合物［一般式（Ｉａ）中、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ２−Ｌ２−は水素でないか、または、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でないか、または、少なくともＲ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でないか、または、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でなく、好ましくは、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素またはＯＨであり、好ましくは水素であり；一般式（Ｉｂ）中、少なくともＲ２−Ｌ２−は水素でないか、または、少なくともＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でないか、または、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素でなく、好ましくは、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素またはＯＨであり、好ましくは水素である。］。
【０１８４】
（Ｉ’）．上記（Ａ’）〜（Ｇ’）のいずれか１つに記載される化合物［一般式（Ｉａ）中、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ２−Ｌ２−は水素でないか、もしくは、少なくともＲ１−Ｌ１−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でないか、もしくは、少なくともＲ２−Ｌ２−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でないか、もしくは、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ４−は水素でなく、好ましくは、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ３−は水素もしくは−ＯＨであり、好ましくは水素であり；または、一般式（Ｉｂ）中、少なくともＲ２−Ｌ２−は水素でなく、もしくは、少なくともＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でなく、もしくは、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素でなく、好ましくは、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素もしくは−ＯＨであり、好ましくは水素である。］。
【０１８５】
（Ｊ’）．上記（Ａ’）〜（Ｉ’）のいずれか１つに記載される化合物［式中、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−が水素でないとき、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素もしくは−ＯＨ、好ましくは水素であり；または、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−が水素でないとき、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素もしくは−ＯＨ、好ましくは水素である。］。
【０１８６】
（Ｋ’）．上記（Ａ’）〜（Ｊ’）のいずれか１つに記載される化合物［式中、Ｒ７は水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロ、より好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。］。
【０１８７】
（Ｌ’）．上記（Ａ’）に記載される化合物［式中、Ｌ１はメチレンまたはエチレンであり；Ｒ１はシクロヘキシルまたはフェニルであり、上記シクロヘキシルまたははフェニルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ１−Ｌ１−はプロピル、３−メチル−ブチル、ヘキシル、２−ヒドロキシエチル、ベンゾイルメチルであり；Ｌ２はメチレンであり；Ｒ２はシクロヘキシルもしくはフェニルであり、上記シクロヘキシルもしくはフェニルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ２−Ｌ２−はｎ−プロピル、３−メチル−ブチルもしくは水素であり；Ｚ１は−Ｏ−であり；Ｌ３はメチレンであり；Ｒ３はシクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルであり、上記シクロヘキシル、フェニルもしくはピリジルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ３はエチルもしくはｎ−ブチルであり、上記エチルもしくはｎ−ブチルの各々は、ハロ、好ましくはフルオロ、もしくはメトキシから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；または、Ｒ３−Ｌ３−は３−メチル−ブチルであり；Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり；Ｒ７はメチルであり；ｎは０、ｍは０であり；Ｘ−は有機または無機アニオンであり、好ましくは、Ｘ−はハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］。
【０１８８】
（Ｍ’）下記一般式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化１６】
2013533239.tif 000026
【０１８９】
［式中、ｔは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｔは０または１であり；
ｕは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｕは０または１であり；
Ｒ１９は各々独立して、ハロ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ２０は各々独立して、ハロ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ７、Ｒ１、Ｌ１およびＸ−は、請求項１〜１２のいずれかに記載される意味をそれぞれ有し、Ｒ１−Ｌ１−は、好ましくはベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチル、３−フルオロ−フェン−１−イルメチル、４−フルオロ−フェン−１−イルメチル フェニルエチル、プロピル（より好ましくはｎ−プロピル）、３−メチル−ブチル、ヘキシル（好ましくはｎ−ヘキシル）、ベンゾイルメチルまたは２−ヒドロキシメチルであり；Ｒ７は、好ましくは水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロ、より好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｘ−は好ましくはハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］
【０１９０】
（Ｎ’）下記一般式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化１７】
2013533239.tif 000027
【０１９１】
［式中、ｖは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｖは０または１であり；
ｗは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｗは０または１であり；
Ｒ２１は各々独立して、ハロ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ２２は各々独立して、ハロ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ７、Ｒ１、Ｌ１およびＸ−は、請求項１〜１２のいずれかに記載される意味をそれぞれ有し、Ｒ１−Ｌ１−は、好ましくはベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチル、３−フルオロ−フェン−１−イルメチル、４−フルオロ−フェン−１−イルメチル、フェニルエチル、プロピル（より好ましくはｎ−プロピル）、３−メチル−ブチル、ヘキシル（好ましくはｎ−ヘキシル）、ベンゾイルメチルまたは２−ヒドロキシメチルであり；Ｒ７は、好ましくは水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルまたはエトキシエチルであり、各基は、ハロ、ヒドロキシまたはオキソから独立して選択され、好ましくはハロ、より好ましくはフルオロから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｘ−は好ましくはハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］
【０１９２】
（Ｏ’）下記一般式（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）の化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化１８】
2013533239.tif 000028
【０１９３】
［式中、ｘは０、１または２から選択される整数であり、好ましくは、ｘは０であり；
Ｒ２３は各々独立して、ハロ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ７、Ｒ１、Ｌ１およびＸ−は、本明細書中に記載される意味をそれぞれ有し、Ｒ１−Ｌ１−は、好ましくはベンジル、２−フルオロ−フェン−１−イルメチルまたは４−フルオロ−フェン−１−イルメチルであり；Ｒ７は好ましくはメチルであり；Ｘ−は好ましくはハライドであり、より好ましくは、Ｘ−はブロマイドである。］
【０１９４】
（Ｐ’）上記（Ａ’）〜（Ｏ’）のいずれか１つに記載の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物、および、１以上の医薬上許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
（Ｑ’）医薬としての使用のための、好ましくは増殖性疾患の治療における使用のための、上記（Ａ’）〜（Ｏ’）のいずれかに記載の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項１６に記載の医薬組成物。
【０１９５】
（Ｒ’）増殖性疾患の治療を必要とする対象における増殖性疾患を治療するための方法であって、治療上有効な量の、上記（Ａ’）〜（Ｏ’）のいずれかに記載の化合物、その立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物、または上記（Ｐ’）に記載の医薬組成物を、上記対象に投与することを含む、方法。
（Ｓ’）増殖性疾患は、非小細胞肺癌、前立腺癌（より好ましくは、難治性前立腺癌）、乳癌（好ましくは、トリプルネガティブ乳癌、すなわち、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびＨｅｒ２／ｎｅｕを発現しない乳癌）、好ましくは膠芽腫である神経膠腫、結腸癌および黒色腫からなる群から選択される癌である、上記（Ｑ’）または（Ｒ’）のいずれか１つに定義される主題。
（Ｔ’）増殖性疾患は、アポトーシス抵抗性腫瘍または癌である、上記請求項（Ｑ’）または（Ｒ’）のいずれかに定義される主題。
【０１９６】
本発明はさらに、一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、およびそのサブグループの調製のためのプロセスも包含する。
記載される反応では、たとえば、ヒドロキシ基、アミノ基、またはカルボキシ基などの反応性官能基が最終生産物中にあることが所望される場合、それらの反応への望ましくない関与を回避するために、反応性官能基を保護することが必要となり得る。従来の保護基は、標準的技法に従って使用できる。たとえば、「有機合成における保護基“Protective Groups in Organic Synthesis”」（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons）、１９９１年）中のＴ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ（P.G.M.Wuts）を参照されたい。
【０１９７】
保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノ、カルボン酸、ケトン類およびアルデヒド類を含む。ヒドロキシに好適な保護基は、トリアルキルシリル基（たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリルなど）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルを含む。アミノに好適な保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルを含む。ケトン類およびアルデヒド類に好適な保護基は、メトキシ、エトキシ、または、たとえば、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオラートなどの１個の二価の保護基を含む。カルボン酸に好適な保護基は、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルエステルを含む。
【０１９８】
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物およびそのサブグループは、以下に記載されるような一連の工程によって調製できる。一般的に、それらは当業者に自明な標準手段によって調製されるか、または市販の出発物質から調製される。本発明の化合物はまた、有機化学の分野の当業者によって一般に使用される標準合成プロセスを用いて調製できる。
いくつかの典型例の一般的な調製を下記に示す。
【０１９９】
一般式（Ｉｂ１）の化合物［式中、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−は同じである。（さらに、Ｚ１は−Ｏ−であり、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり、残りの置換基は上に定義されるのと同じ意味を有する。）］は、スキーム２に示す通り、塩基性条件下、一般式（ＶＩｂ）の化合物と化合物Ｒ２−Ｌ２−Ｇ１（Ｒ３−Ｌ３−Ｇ１と同一である。）［式中、Ｒ２、Ｌ２、Ｒ３およびＬ３は、上に定義される意味を有する。式中、Ｇ１は、適切な脱離基であり、好ましくはハロなど、より好ましくは臭素またはヨードなどである。］とを反応させて、上記一般式（Ｉｂ１）の化合物を生成させることによって、調製され得る。
【化１９】
2013533239.tif 000029
【０２００】
上記一般式（ＶＩｂ）の化合物は、スキーム３に示す通り、酸性条件（たとえば酢酸）下、一般式（ＶＩａ）の化合物とＨＢｒとを反応させることにより、調製され得る。
【化２０】
2013533239.tif 000030
【０２０１】
一般式（Ｉａ１）の化合物［式中、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−は同じである。（さらに、Ｚ１は−Ｏ−であり、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり、残りの置換基は上に定義されるのと同じ意味を有する。）］は、スキーム４に示す通り、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、上に定義される一般式（Ｉｂ１）の化合物と化合物Ｒ１−Ｌ１−Ｇａ［式中、Ｒ１およびＬ１は、上に定義される意味を有する。式中、Ｇａは、好ましくはハロ、より好ましくは臭素またはヨードなどの適切な脱離基である。］とを反応させて、上記一般式（Ｉａ１）の化合物を生成させることによって、調製され得る。
【化２１】
2013533239.tif 000031
【０２０２】
一般式（Ｉｂ２）の化合物［式中、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−は−ＯＨである。（さらに、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり、残りの置換基は上に定義されるのと同じ意味を有する。）］は、スキーム５に示す通り、好ましくはメタノールであるアルコールなどの好適なプロトン性溶媒中、上に定義される一般式（Ｉａ１）の化合物を水素化して、上記一般式（Ｉｂ２）の化合物を生成させることによって、調製され得る。
【化２２】
2013533239.tif 000032
【０２０３】
一般式（Ｉｂ３）の化合物［式中、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−は同じまたは異なってもよい。（さらに、Ｚ１は−Ｏ−であり、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり、残りの置換基は上に定義されるのと同じ意味を有する。）］は、スキーム６に示す通り、塩基性条件下、上に定義される一般式（Ｉｂ２）の化合物と化合物Ｒ３−Ｌ３−Ｇ１［式中、Ｒ３およびＬ３は上に定義される意味を有する。式中、Ｇ１は、好ましくはハロ、より好ましくは臭素またはヨードなどの適切な脱離基である。］とを反応させて、上記一般式（Ｉｂ３）の化合物を生成させることによって、調製され得る。
【化２３】
2013533239.tif 000033
【０２０４】
一般式（Ｉａ２）の化合物［式中、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−は同じまたは異なってもよい。（さらに、Ｚ１は−Ｏ−であり、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり、残りの置換基は上に定義されるのと同じ意味を有する。）］は、スキーム７に示す通り、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、上に定義される一般式（Ｉｂ３）の化合物と化合物Ｒ１−Ｌ１−Ｇａ［式中、Ｒ１およびＬ１は、上に定義される意味を有する。式中、Ｇａは、好ましくはハロ、より好ましくは臭素またはヨードなどの適切な脱離基である。］とを反応させて、上記一般式（Ｉａ２）の化合物を生成させることによって、調製され得る。
【化２４】
2013533239.tif 000034
【０２０５】
一般式（Ｉｂ４）の化合物［式中、ｍは０であり、残りの置換基は上に定義されるのと同じ意味を有する。］は、スキーム８に示す通り、たとえば、Tetrahedron Letters 2009, 50(16), 1791-1794に記載されるように、Ｋ−１０などの好適なイミン形成触媒および、Ｐｄ／Ｃなどの水素化触媒を用いて、ＤＣＭなどの好適な極性非プロトン性溶媒中、一般式（ＶＩｃ）の化合物とアルデヒドＲ７−ＣＨＯとのPictet-Spengler環化および脱水素反応を行い、上記一般式（Ｉｂ４）の化合物を生成させることによって、調製され得る。
【化２５】
2013533239.tif 000035
【０２０６】
一般式（Ｉｂ４）の化合物［式中、ｍは０であり、残りの置換基は上に定義されるのと同じ意味を有する。］は、スキーム９に示す通り、たとえば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(22), 5840-5843, 2006に記載されるように、クメンヒドロペルオキシドおよび、Ｐｄなどの好適な触媒を用いて、メタノールなどの好適な極性プロトン性溶媒中で、一般式（ＶＩｃ）・ＨＣｌの化合物と化合物Ｒ７−Ｃ（＝Ｏ）ＣＯＯＨとの環化および脱水素反応を行い、上記一般式（Ｉｂ４）の化合物を生成させることによって、調製され得る。
【化２６】
2013533239.tif 000036
【０２０７】
一般式（Ｉｂ５）の化合物［式中、ｍおよびｎは０であり、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素であり、残りの置換基は上に定義されるのと同じ意味を有し、好ましくは、Ｚ２は−Ｓ−である。］は、スキーム１０に示す通り、たとえば、Journal of Heterocyclic Chemistry, 38(5), 1087-1095; 2001にベンジルチオ基の導入について記載されるように、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化試薬を用いた一般式（ＶＩｄ）の化合物の臭素化によって、一般式（ＶＩｅ）の化合物を生成させ、次に、一般式（ＶＩｅ）の化合物と試薬Ｒ４Ｌ４Ｚ２Ｈとを塩基性条件下で反応させて、上記一般式（Ｉｂ５）の化合物を生成させることによって、調製され得る。
【化２７】
2013533239.tif 000037
【０２０８】
一般式（Ｉｂ５）の化合物［式中、ｍおよびｎは０であり、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−Ｚ１−は水素であり、残りの置換基は上に定義されるのと同じ意味を有し、好ましくは、Ｚ２は−Ｓ−である。］および一般式（Ｉｂ６）の化合物［式中、ｍおよびｎは０であり、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり、残りの置換基は上に定義されるのと同じ意味を有し、好ましくは、Ｚ１は−Ｓ−である。］は、スキーム１１に示す通り、たとえば、Organic Letters, 10(13), 2617-2620; 2008にベンジルチオ基の導入について記載されるように、（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏなどの好適な試薬を用いて、一般式（ＶＩｆ）または（ＶＩｈ）の化合物の環系上にＦ３Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ基を導入することによって、一般式（ＶＩｇ）または（ＶＩｊ）の化合物を生成させ、次に、一般式（ＶＩｇ）または（ＶＩｊ）の化合物と試薬Ｒ４Ｌ４Ｚ２ＨまたはＲ３Ｌ３Ｚ１Ｈとを反応させて、上記一般式（Ｉｂ５）または（Ｉｂ６）の化合物をそれぞれ生成させることによって、調製され得る。
【化２８】
2013533239.tif 000038
【０２０９】
一般式（Ｉｂ９）の化合物［式中、ｍおよびｎは０であり、Ｒ２−Ｌ２−は水素であり、残りの置換基は上に定義されるのと同じ意味を有し、Ｒ７はＣ１−６アルキルオキシメチルであり、好ましくは、Ｚ１およびＺ２は−Ｏ−である。］は、スキーム１２に示す通り、たとえば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(20), 5931-5935; 2009に記載されるように、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化試薬を用いて一般式（Ｉｂ９）の化合物の１位でメチル基を臭素化することによって、一般式（Ｉｂ８）の化合物を生成させ、次に、塩基性条件下で一般式（Ｉｂ８）の化合物とアルコール試薬Ｃ１−６アルキル−ＯＨとを反応させて、上記一般式（Ｉｂ９）の化合物を生成させることによって、調製され得る。
【化２９】
2013533239.tif 000039
【０２１０】
一般式（Ｉｂ２）の化合物［式中、Ｒ３−Ｌ３−Ｚ１−は−ＯＨである。（さらに、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり、残りの置換基は上に定義されるのと同じ意味を有する。）］は、スキーム１３に示す通り、好ましくはメタノールであるアルコールなどの好適なプロトン性溶媒中、上に定義される一般式（Ｉｂ１）の化合物を水素化することによって、上記一般式（Ｉｂ２）の化合物を生成させることによっても、調製し得る。
【化３０】
2013533239.tif 000040
【０２１１】
一般式（Ｉｂ４）の化合物［式中、Ｒ２−Ｌ２−は−Ｈである。（さらに、Ｚ１は−Ｏ−であり、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２は水素であり、残りの置換基は上に定義されるのと同じ意味を有する。）］は、スキーム１４に示す通り、塩基性条件下、一般式（ＶＩｂ）の化合物と化合物Ｒ３−Ｌ３−Ｇ１［式中、Ｒ３およびＬ３は上に定義される意味を有する。式中、Ｇ１は、好ましくはハロ、より好ましくは臭素またはヨードなどの適切な脱離基である。］とを反応させて、上記一般式（Ｉｂ４）の化合物を生成させることによって、調製され得る。
【化３１】
2013533239.tif 000041
【０２１２】
一般式（Ｉｂ３）の化合物［式中、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−は同じまたは異なってもよい。（さらに、Ｚ１は−Ｏ−であり、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり、残りの置換基は上に定義されるのと同じ意味を有する。）］は、スキーム１５に示す通り、塩基性条件下、上に定義される一般式（Ｉｂ４）の化合物と化合物Ｒ２−Ｌ２−Ｇ１［式中、Ｒ２およびＬ２は上に定義される意味を有する。式中、Ｇ１は、好ましくはハロ、より好ましくは臭素またはヨードなどの適切な脱離基である。］とを反応させて、上記一般式（Ｉｂ３）の化合物を生成させることによって、調製され得る。
【化３２】
2013533239.tif 000042
【０２１３】
一般式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の中間体など、いずれの中間体も、市販されているか、または、実施例の欄で以下に記載されるように調製することができる。
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物およびそのサブグループの合成についてのより具体的な例は、以下に設けられる。
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、その任意のサブグループ、付加塩、溶媒和物およびその立体化学異性形態は、当該技術分野で既知の手順を用いて、本発明に従って更なる化合物に変換することができる。
【０２１４】
本明細書に記載されるβカルボリン誘導体化合物は、抗腫瘍活性および抗癌活性を有し、対象における増殖性疾患の治療に有用であることが見出された。
特に指摘しない限りは、「対象」または「患者」は交換可能に用いられ、動物、好ましくは温血動物、より好ましくは脊椎動物、さらにより好ましくは哺乳類、より一層好ましくは霊長類を指し、具体的には、ヒト患者、非ヒト哺乳類および霊長類を含む。「哺乳類」の患者は、ヒト、飼育動物、商用動物、家畜、動物園の動物、スポーツ用動物、犬、猫、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、馬、畜牛、乳牛などのペットおよび実験用動物；類人猿、猿、オランウータンおよびチンパンジーなどの霊長類；犬およびオオカミなどのイヌ科動物；猫、ライオンおよび虎などのネコ科動物；馬、ロバおよびシマウマなどのウマ科動物；乳牛、豚および羊などの食用動物；鹿およびキリンなどの有蹄動物；マウス、ラット、ハムスターおよびモルモットなどのげっ歯動物などを含むが、これらに限定されない。好ましい患者は、ヒトの対象である。
【０２１５】
本明細書で用いられる「治療を必要とする対象」という文言は、記載される病気または症状の治療から効果が得られ得る対象を含む。このような対象は、限定されないが、上記病気または症状と診断された対象、上記病気または症状を患いやすい、または発病しやすい対象、および／または、上記病気または症状を予防するべき対象を含む。特に意図されるのは、腫瘍または癌などの増殖性疾患と診断された患者である。
【０２１６】
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」という用語は、たとえば癌などの増殖性疾患の発病または拡がりなどの望ましくない生理学的変化または疾患を、予防または遅らせる（減らす）ことを目的とする、治癒的治療および予防または防止手段の両方を指す。有益なまたは所望の臨床結果は、症状の緩和、病気の程度の減弱、疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態、病気の進行の遅延または遅れ、新生細胞移動の減少または予防および新しい組織のコロニー形成（すなわち、抗移動効果）、疾患状態の改善または軽減、検出可能であっても不可であっても、緩解状態（部分的であっても全体的であっても）を含むが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存と比較して、生存を延ばすことも意味し得る。特に本明細書で意図されるのは、腫瘍または癌などの増殖性疾患の治癒的または根治的治療である。
【０２１７】
「治療上有効な量」という用語は、対象における疾患または病気を治療する、すなわち、所望の局部的または全身的な効果および性能を得るのに有効な、本明細書に記載される化合物または医薬組成物の量を指す。例示的であって、限定ではないが、たとえば癌などの増殖性疾患の場合、薬の治療上有効な量は、癌細胞の数を減らし；腫瘍サイズを縮小し；周辺器官内への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍成長をある程度まで阻害し；別の癌療法の有効性を強化し；および／または、癌に関連する１以上の症状をある程度まで和らげることができる。薬は、成長を防止、および／または生存癌細胞を死滅させ得る程度まで、細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であってよい。癌療法については、たとえば、疾患進行（ＴＴＰ）までの時間を評価すること、および／または、奏効率（ＲＲ）を決定することによって、有効性を測定することができる。したがって、この用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医療的レスポンスを誘導する化合物または医薬組成物の量を指し、このレスポンスは、治療されている癌の症状の緩和を含む。特に、これらの用語は、単一投与または複数回投与のいずれかで、癌に関連する臨床障害、症状、または合併症を予防、治癒、改善または少なくとも最小限に抑えるのに必要な、本発明の化合物または医薬組成物の量を指す。
【０２１８】
「増殖性疾患または病気」により、すべての形質転換細胞および組織、ならびにすべての癌細胞および組織を含む、悪性であっても良性であっても、すべての新生細胞成長および増殖を意味する。増殖性疾患または病気は、前悪性または前癌性の病変、異常細胞成長、良性腫瘍、悪性腫瘍および癌を含むが、これらに限定されない。
増殖性病気および／または疾患の追加的な例は、良性であっても悪性であっても、前立腺、結腸、腹部、骨、胸部、消化器系、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺（副腎、上皮小体、脳下垂体、睾丸、卵巣、胸腺、甲状腺）、目、頭頸部、神経系（中枢および末梢神経）、リンパ管系、骨盤、皮膚、軟繊維、脾臓、胸郭部、および泌尿生殖器系に位置する新生物を含むが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、増殖性疾患は腫瘍を含む。
【０２１９】
本明細書で用いられる「腫瘍」または「腫瘍組織」という用語は、過剰な細胞分裂に起因する異常に多量な組織を指す。腫瘍または腫瘍組織は、異常な成長特性および有用でない身体機能を有する新生細胞である「腫瘍細胞」を含有する。腫瘍、腫瘍組織および腫瘍細胞は、良性であっても悪性であってもよい。腫瘍または腫瘍組織はさらに、たとえば、腫瘍または腫瘍組織に供給するために血管を形成する血管細胞である「腫瘍に関連する非腫瘍細胞」を含有してもよい。非腫瘍細胞は、たとえば、腫瘍または腫瘍組織中の血管形成の誘導など、腫瘍細胞によって複製および発生するように誘導されてもよい。別の好ましい実施形態では、増殖性疾患は悪性腫瘍または癌を伴う。
【０２２０】
本明細書で用いられる「悪性」という用語は、非良性の腫瘍または癌を指す。本明細書で用いられる「癌」という用語は、調節解除されているか（deregulated）、または制御されない細胞成長を特徴とする、悪性腫瘍を含むタイプの増殖性疾患を暗示する。癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および、白血病またはリンパ系悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。このような癌のより詳細な例を以下に記すと、扁平上皮癌（たとえば、上皮性扁平上皮癌）、小細胞肺癌を含む肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌および肺の大細胞癌、腹膜の癌、肝細胞性癌、胃腸癌を含む胃癌（gastric or stomach cancer）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌（kidney or renal cancer）、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌腫、ならびにＣＮＳ癌、黒色腫、頭頸部癌、骨肉腫、骨髄癌、十二指腸癌、食道癌、甲状腺癌、血液癌を含む。「癌」という用語は、原発悪性細胞または腫瘍（たとえば、元の悪性または腫瘍の部位以外の対象の体の部位に細胞が移動していないもの）および、続発性悪性細胞または腫瘍（たとえば、元の腫瘍の部位とは異なる続発性部位への悪性細胞または腫瘍細胞腫瘍の移動、転移から生じるもの）を含む。
【０２２１】
好ましくは、上記癌は、非小細胞肺癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、膀胱癌、肉腫、膵臓癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、またはリンパ腫から選択される。
最も好ましくは、上記癌は、結腸癌；前立腺癌；乳癌；頭頸部癌；好ましくは膠芽腫である神経膠腫または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および、用語の一般的な意味でのアポトーシス抵抗性癌細胞から選択される。
アポトーシス抵抗性癌細胞は、アポトーシスに抵抗性があり、アポトーシス促進薬によって死滅させることができない癌細胞を意味する。
【０２２２】
癌または悪性腫瘍の他の例は、急性小児リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄白血病、副腎皮質癌腫、成人（原発）肝細胞癌、成人（原発）肝臓癌、成人急性リンパ性白血病、成人急性骨髄白血病、成人ホジキン病、成人ホジキンリンパ腫、成人リンパ性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、成人原発肝癌、成人軟部組織肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍、肛門癌、星状細胞腫、胆管癌、膀胱癌、骨肉腫、脳幹部神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、尿道および腎盤の癌、中枢神経系（原発）リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、子宮頸癌、小児（原発）肝細胞性癌、小児（原発）肝臓癌、小児急性リンパ性白血病、小児急性骨髄白血病、小児脳幹部神経膠腫、膠芽腫、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、小児頭蓋外生殖細胞腫瘍、小児ホジキン病、小児ホジキンリンパ腫、小児視床下部および視覚路神経膠腫、小児リンパ芽球性白血病、小児髄芽細胞腫、小児非ホジキンリンパ腫、小児松果体およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、小児原発肝癌、小児横紋筋肉腫、小児軟部組織肉腫、小児視覚路および視床下部神経膠腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、内分泌膵島細胞癌、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫および関連腫瘍、外分泌腺膵臓癌、頭蓋外生殖細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、目癌、女性乳腺癌、ゴーシェ病、胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸腫瘍、生殖細胞腫瘍、懐胎絨毛性腫瘍、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、肝細胞癌、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、高ガンマグロブリン血症、下咽頭癌、腸癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞膵臓癌、カポージ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ増殖症候群、マクログロブリン血症、男性乳房癌、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽細胞腫、黒色腫、中皮腫、転移性不顕性原発扁平上皮頚部癌（Metastatic Occult Primary Squamous Neck Cancer）、転移性原発扁平上皮頚部癌（Metastatic Primary Squamous Neck Cancer）、転移性扁平上皮頚部癌、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、骨髄異形成候群、骨髄性白血病、骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、不顕性原発転移性扁平上皮頚部癌（Occult Primary Metastatic Squamous Neck Cancer）、口腔咽頭癌、骨／悪性線維性肉腫、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣上皮癌、卵巣生殖細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、パラプロテイン血症、紫斑病、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、脳下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、原発中枢神経系リンパ腫、原発肝癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盤および尿道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、サルコイドーシス肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮頚部癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉および松果体腫瘍、Ｔ細胞性リンパ腫、睾丸癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盤および尿道の移行細胞癌、遷移性腎盤および尿道癌、絨毛性腫瘍、尿道および腎盤細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視覚���および視床下部神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、および任意の他の増殖性疾患、ならびに、上に列挙した臓器系中に位置する新組織形成を含むが、これらに限定されない。
【０２２３】
さらなる実施形態では、増殖性疾患は前癌症状である。前癌症状は、特に、過形成、化生、または、最も特に、異形成から成る非新生物形成細胞増殖が生じた場合の、新生物形成または癌に先行する進行として知られているか、または疑われる（このような成長異常症状の概説については、Robbins and Angell 1976，Basic Pathology，第２版，W. B. Saunders Co.，フィラデルフィア，第６８〜第７９頁を参照）。
【０２２４】
「過形成」とは、構造または機能の大きな変化なしに、組織または器官中の細胞数の増加を伴う、制御された細胞増殖の形態である。本発明の方法によって治療できる過形成疾患は、血管濾胞性（angiofollicular）縦隔リンパ節過形成、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織過形成、非定型メラニン細胞過形成、基底細胞過形成、良性の巨大リンパ節過形成、セメント質過形成、先天性副腎皮質過形成、先天性皮脂性過形成、嚢胞性過形成、胸部の嚢胞性過形成、義歯過形成、乳管過形成、子宮内膜過形成、線維筋過形成、局所性上皮過形成、歯肉過形成、炎症性線維性歯肉過形成、炎症性乳頭状歯肉過形成、血管内乳頭内皮過形成、結節性前立腺過形成、結節性再生性過形成、偽表皮腫性過形成、老人性脂腺過形成および、いぼ状過形成を含むが、これらに限定されない。
【０２２５】
「化生」とは、あるタイプの成人または完全な分化細胞が別のタイプの別の成人細胞と置き換わる、制御された細胞成長の形態である。本発明の方法によって治療できる化生疾患は、特発性骨髄化生、アポクリン化生、非定型化生、自己実質化生、結合組織化生、上皮化生、腸上皮化生、化生性貧血、変形骨化、化生性ポリープ、骨髄様化生、原発性骨髄様化生、２次性骨髄様化生、扁平上皮化生、羊膜の扁平上皮化生および、症候性骨髄様化生を含むが、これらに限定されない。
【０２２６】
「異形成」は、癌の前兆であることが多く、主に上皮中で発見される。異形成は、個々の細胞均一性および細胞の構築上配向の損失を伴う、非新生物形成細胞成長の最も無秩序な形態である。異形成細胞は、しばしば異常に大きく、深く染色される核であり、多形を呈する。異形成は、慢性の刺激または炎症が存在する場合に特徴的に生じる。本発明の方法によって治療できる異形成疾患は、無汗性外胚葉性異形成、前後異形成、窒息性胸郭異形成、心房指異形成（atriodigital dysplasia）、気管支肺異形成、大脳異形成、子宮頚部異形成、軟骨外胚葉性異形成、鎖骨頭蓋骨異形成、先天性外胚葉性異形成、頭蓋骨幹異形成、頭蓋手根足根骨異形成、頭蓋骨幹端異形成、象牙質異形成、骨幹異形成、外胚葉性異形成、エナメル異形成、脳眼異形成、骨端症半肢症異形成（dysplasia epiphysialis hemimelia）、多発性骨端異形成、点状骨端異形成、上皮性異形成、顔面指趾生殖器異形成、顎の家族性線維性異形成、家族性白色襞性異形成、線維筋性異形成、線維性骨異形成、開花性骨性異形成（florid osseous dysplasia）、遺伝性腎−網膜異形成、発汗性外胚葉性異形成、発汗減少症外胚葉性異形成、リンパ性減少性胸腺異形成、乳腺異形成、下顎顔面異形成、骨幹端異形成、モンディーニ（Mondini）異形成、単発性線維性異形成、粘膜上皮異形成、多発性骨端異形成、眼耳脊椎異形成、眼歯指異形成、眼脊椎異形成、歯原性異形成、眼下顎四肢異形成（ophthalmomandibulomelic dysplasia）、歯根端周囲セメント異形成、多骨性線維性骨異形成、偽軟骨発育不全脊椎骨端異形成、網膜異形成、中隔視神経異形成、脊椎骨端異形成および心室橈骨異形成を含むが、これらに限定されない。
【０２２７】
追加的な前新生物形成疾患（pre-neoplastic disorders）は、良性の増殖性異常疾患（dysproliferative disorders）(たとえば、良性腫瘍、繊維性嚢胞の症状、組織肥大、腸管ポリープ、大腸ポリープおよび食道異形成)、白斑症、角化症、ボーエン病、農夫皮膚、日光口唇炎および日光性角化症を含むが、これらに限定されない。
好ましい実施形態では、増殖性疾患は、好ましくは膠芽腫である神経膠腫；前立腺癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；黒色腫、頭頸部癌、膵臓癌または結腸癌から選ばれる。本発明者らは、これらの癌タイプの各々に由来する細胞株に対する本発明の化合物の抗増殖作用を示すことによって、上記癌タイプは、本発明の方法および薬剤から特に効果を得ることができることに気付いた。
【０２２８】
本明細書で用いられる「神経膠腫」という用語は、当該技術分野で認識される意味を表わす。さらなる例示のためであり、限定ではないが、「神経膠腫」という用語は、脳または脊髄の神経膠で始まる腫瘍を指す。神経膠腫は、たとえば星状細胞および乏突起膠細胞などの膠細胞タイプに由来し得るため、神経膠腫は、星状細胞腫および乏突起細胞腫、ならびに未分化神経膠腫、膠芽腫および上衣腫を含む。星状細胞腫および上衣腫は、小児および成人の両方の脳および脊髄のすべての領域で生じ得る。乏突起細胞腫は、典型的には、成人の大脳半球に生じる。悪性星状細胞膠腫は、正常な脳実質内に、びまん性に浸潤する能力を有するため、最悪の予後に関連しており、世界保健機構（ＷＨＯ）グレードＩＩ、ＩＩＩおよびグレードＩＶ腫瘍を含む。
【０２２９】
本明細書で用いられる「膠芽腫」という用語は、当該技術分野で認識される意味を表わす。さらなる例示のためであり、限定ではないが、膠芽腫は「多形性膠芽腫」（ＧＢＭ）または「グレード４星状細胞腫」としても知られ得、おそらく最も一般的かつ侵襲性のタイプの悪性原発脳腫瘍の代表である。
【０２３０】
本明細書で用いられる「前立腺癌」（ＣａＰ）という用語は、当該技術分野で認識される意味を表わす。さらなる例示のためであり、限定ではないが、「前立腺癌」という用語は、前立腺の明白な腫瘍の出現および、前立腺中の顕微鏡で検出可能な新生物形成細胞または形質転換細胞の両方を指す。後者の場合、前述の細胞学的に検出可能な前立腺癌は、患者も医師も癌細胞の存在を検出しないという点で、無症候性であり得る。一般的に、癌細胞は、７０代または８０代まで生きている男性の前立腺で発見されるが、このような男性の全員が前立腺癌を発病するとは限らない。前立腺癌が前立腺から遠位にある追加的な部位に転移する場合、この症状を限局性前立腺癌と区別するために、該症状は転移癌（ＭＣ）として記載される。ＣａＰ致死は、典型的には、通常は体軸骨格中で、前立腺の腺癌細胞の離れた部位への転移性播種の結果生じる。
【０２３１】
「非小細胞肺癌」（ＮＳＣＬＣ）という用語は、当該技術分野で認識される意味を表わす。例証であって、限定ではないが、該用語は、その任意のサブタイプ、すなわち、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌および肺の大細胞癌を包含する。
「結腸癌」という用語は、当該技術分野で認識される意味を表わす。例示的であって、限定ではないが、「結腸癌」という用語は、任意の組織学タイプの大腸（結腸および直腸の両方を含む）で発生する癌を指し、悪性上皮腫瘍を含むが、これに限定されない。したがって、本明細書に用いられる結腸癌という用語は、結腸直腸癌を包含する。大腸の悪性上皮腫瘍は、腺癌、粘液性腺癌(コロイド腺癌とも称される)、環状体腺癌、硬性腫瘍（scirrhous tumours）および単純癌の５つの主な組織学タイプに分類し得る。結腸癌は、当該技術分野で既知のいくつかの分類体系のいずれかを用いて、病期分類される。デュークス分類（Dukes system）は、最もよく採用される病期分類体系である。Dukes and Bussey 1958(Br J Cancer 12: 309)を参照。
【０２３２】
本願の活性物質は、単独で用いても、当該技術分野で既知の任意の抗増殖(たとえば、抗腫瘍または抗癌）療法と組合わせて用いてもよい（「併用療法」）。「活性物質」という用語は、本明細書に開示される化合物、またはその立体異性形態、またはその医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する。
本明細書に企図される併用療法は、本明細書に教示される少なくとも１つの活性物質、および、少なくとも１つの他の薬学上または生物学上活性な成分の投与を含んでもよい。上記本願の活性物質および上記薬学上または生物学上活性な成分は、同じまたは異なる医薬製剤を同時にまたは任意の順で順次に投与してもよい。
【０２３３】
少なくとも１つの「他の薬学上または生物学上活性な成分」とは、特に、腫瘍または癌などの増殖性疾患を治療するのに有効な、本明細書に記載される化合物以外の物質を指す。上記少なくとも１つの他の薬学上または生物学上活性な成分は、本明細書に定義されるような好ましい増殖性疾患、たとえば、非小細胞肺癌、前立腺癌（より好ましくは、難治性前立腺癌）、乳癌（好ましくは、トリプルネガティブ乳癌、すなわち、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびＨｅｒ２／ｎｅｕを発現しない乳癌）、好ましくは膠芽腫である神経膠腫、結腸癌および黒色腫などの治療に特に適している。
【０２３４】
上記少なくとも１つの他の薬学上または生物学上活性な成分は、限定されないが、放射療法薬または化学療法薬から選択され、テモゾロミド、ビンクリスチン、ビノレルビン、プロカルバジン、カルマスティン、ロムスチン、タキソール、タキソテール、タモキシフェン、レチノイン酸、５−フルオロウラシル、シクロホスファミドおよびサリドマイドを含む。
【０２３５】
たとえば、本明細書に教示される少なくとも１つの活性物質の投与は、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、手術、およびこれらの組合せから選択される抗腫瘍療法または抗癌療法と組合せて行なわれてもよい。
【０２３６】
固形腫瘍癌の治療の主要な様式は、手術、放射線療法および化学療法を、別々に、かつ組合せて含んでもよい。本明細書に記載される活性物質は、これらの医療技術との併用に好適である。たとえば、本明細書に記載される活性物質は、腫瘍細胞の感受性を放射線療法での放射線に増加させること、さらに、化学療法剤によって腫瘍への損傷を増強または高めることにおいて有用であり得る。活性物質はさらに、多剤抵抗性の腫瘍細胞を感作するのにも有用であり得る。本発明に従う活性物質は、ＤＮＡを損傷させる細胞傷害性薬、または、それらの作用を増強するために放射線療法で用いられる放射線と併用して投与されるのに有用な治療用化合物である。
【０２３７】
本開示のさまざまな活性物質、またはその立体異性形態、または医薬上許容される付加塩、水和物もしくは溶媒和物は、１以上の医薬上許容されるキャリア／賦形剤を有する医薬組成物または製剤に製剤化されてもよい。医薬組成物は、本明細書に開示される１以上の活性物質を含有してもよい。医薬組成物はさらに、上に定義されるような１以上の他の医薬上または生物学上活性な成分も含有してもよい。
【０２３８】
本明細書で用いられる「キャリア」または「賦形剤」は、溶媒、希釈剤、緩衝液（たとえば、中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、または随意に、Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ、酢酸もしくはリン酸緩衝液）、溶解剤（たとえば、ツイーン８０、ポリソルベート８０など）、コロイド、分散媒体、ビヒクル、充填剤、キレート剤（たとえばＥＤＴＡまたはグルタチオンなど）、アミノ酸（たとえばグリシンなど）、タンパク質、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、甘味料、着色料、矯味料、香味料、増粘剤、デポー作用を達成するための薬剤、コーティング、抗カビ剤、防腐剤（たとえば、チメロサール（登録商標）、ベンジルアルコールなど）、酸化防止剤（たとえば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムなど)、浸透圧制御剤（tonicity controlling agents）、吸収遅延剤（absorption delaying agents）、アジュバント、バルク剤（たとえば、ラクトース、マンニトールなど）などの、いずれかおよびすべてを含む。医薬活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性物質と不適合である限りを除いて、治療用組成物中でのその使用が企図され得る。好適な医薬キャリアは、レミングトンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、第１８版、マック出版社（Mack Publishing Co.）、ペンシルベニア州、イーストン（１９９０年）、にとりわけ記載されている。
【０２３９】
好ましい実施形態では、本発明に従う医薬組成物または調剤は、たとえば、丸剤、錠剤、ラッカーコート錠剤（lacquered tablets）、糖衣錠、顆粒、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性または油性溶液、シロップ剤、乳液または懸濁液の形態で経口投与されるか、または、たとえば、坐剤の形態で直腸内投与されるか、または、注射用もしくは輸液用の溶液の形態で、たとえば、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与もしくは大槽内投与（intrasternally）により非経口投与されるか、または、たとえば、軟膏剤、チンキ剤、噴霧剤もしくは経皮治療システムの形態で経皮または局所投与されるか、または、たとえば、鼻噴霧剤もしくはエアロゾル混合剤の形態で吸入投与されるか、または、たとえば、マイクロカプセル、植込錠（implants）もしくはロッドの形態で投与される。
【０２４０】
医薬組成物は、当業者にそれ自体が既知の態様で調製できる。この目的のために、本明細書に開示される少なくとも１つの活性物質、１以上の固体または液体の医薬賦形剤、および、所望により、上に定義されるような１以上の他の医薬上もしくは生物学上活性な成分と組合わされて、好適な投与形態または剤形とし、これをヒト医学または獣医学において医薬として用いることができる。
【０２４１】
非限定的な例として、このような製剤は、経口投与、非経口投与(静脈内、筋肉内もしくは皮下注射、または静脈内注入)、局所投与(点眼を含む)、吸入、皮膚パッチ剤、植込錠（implant）、座剤などによる投与に好適な形態であってもよい。投与の態様に依存して、固体、半固体、または液体であってもよいこのような好適な投与形態、ならびに、その調製に用いられる方法およびキャリア、希釈剤および賦形剤は、当業者に明らかであろう。たとえば、米国特許第６，３７２，７７８号、第６，３６９，０８６号、第６，３６９，０８７号、および第６，３７２，７３３号、ならびに、レミングトンの製薬科学の最新版などの標準ハンドブックが参照される。
【０２４２】
非限定的な例として、活性物質は、１以上の固体または液体の医薬キャリア物質および／または添加物（もしくは補助物質）とともに、さらに、所望により、上に定義されるような１以上の他の医薬上もしくは生物学上活性な成分と組合わされて、好適な投与形態または剤形とし、これをヒト医学における医薬として用いることができる。丸剤、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤の生産のためには、たとえば、ラクトース、たとえばトウモロコシデンプンまたはデンプン誘導体などのデンプン、タルク、ステアリン酸またはその塩などを用いることが可能である。軟質ゼラチンカプセル剤および坐剤用キャリアは、たとえば、脂肪類、ワックス類、半固体および液体ポリオール類、天然または硬化油などである。たとえば、注射用溶液、または、乳液もしくはシロップ剤などの溶液の調製に好適なキャリアは、たとえば、水、生理的食塩水、エタノール、グリセリン、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトールなどのアルコール類、植物油などである。さらに、活性物質を凍結乾燥して得られた凍結乾燥物を、たとえば、注射または輸液用の調剤を調製するために用いることも可能である。たとえばマイクロカプセル、植込剤またはロッド用に好適なキャリアは、たとえば、グリコール酸および乳酸のコポリマーである。
【０２４３】
経口投与形態のためには、本発明の組成物を賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤などの好適な添加物と混合し、慣例の方法により、錠剤、コーティング錠、硬質カプセル剤、水性、アルコール性または油性溶液などの好適な投与形態とすることができる。好適な不活性キャリアの例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、またはデンプンであり、特にコーンスターチである。この場合、調製は、乾燥顆粒および湿性顆粒の両方として行なうことができる。好適な油性賦形剤または溶媒は、ひまわり油もしくは、たら肝油などの、植物油または動物油である。水性またはアルコール性溶液に好適な溶媒は、水、エタノール、糖液、またはこれらの混合物である。さらに、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールは、他の投与形態用のさらなる助剤としても有用である。速放錠剤としては、これらの組成物は、結晶セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびラクトース、ならびに／または、当該技術分野で既知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含有してもよい。
【０２４４】
本明細書に開示されるような少なくとも１つの活性物質を含有する医薬組成物の経口投与は、好適な量の、微細に割られた固体キャリアも随意に含む粉体の形態の上記化合物を、ともに均一かつ緊密に混和し、この混和物を、たとえば硬質ゼラチンカプセル剤に被包することにより、好適に達成される。固体キャリアは、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤などとして作用する、１以上の物質を含み得る。好適な固体キャリアは、たとえば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス類およびイオン交換樹脂を含む。
【０２４５】
本明細書に記載される医薬組成物を含有する圧縮錠剤は、活性物質を上に記載したような固体キャリアと均一かつ緊密に混合して、必要な圧縮特性を有する混合物を与え、次に、好適な機械で混合物を所望の形状およびサイズに圧密化することによって調製することができる。すりこみ錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化活性物質の混合物を好適な機械で成形することによって作られてもよい。
【０２４６】
鼻エアロゾルまたは吸入により投与する場合、これらの化合物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製すればよく、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または、当該技術分野で既知の他の溶解剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製すればよい。たとえば、エアロゾール剤または噴霧剤の形態での投与に好適な医薬製剤は、エタノールまたは水、またはこれらの溶媒の混合物などの医薬上許容される溶媒中の、本発明の化合物またはその生理学上許容できる塩の溶液、懸濁液、または乳液である。所望により、製剤はさらに、界面活性剤、乳化剤および安定化剤ならびに噴射剤（propellant）などの他の医薬助剤も追加的に含有できる。
【０２４７】
皮下または静脈内投与の場合、本明細書に記載される活性物質は、所望により、溶解剤、乳化剤、またはさらなる助剤などの慣例の物質とともに、溶液、懸濁液、または乳液とされる。活性物質を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、たとえば、注射または輸液の調剤を調製するために用いることもできる。好適な溶媒は、たとえば、水、生理食塩水、または、たとえばエタノール、プロパノール、グリセリンなどのアルコール類、さらに、グルコースまたはマンニトール溶液などの糖液、または代替的には、述べられたさまざまな溶媒の混合物である。注射液または懸濁液は、好適な無毒の非経口的に許容される希釈剤、または、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、もしくは等張食塩水などの溶媒、または、合成モノ−またはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸を含む、無菌、無刺激性の不揮発性油などの好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って製剤化すればよい。
【０２４８】
坐剤の形態で直腸投与する場合、これらの製剤は、常温で固体であるが、薬を放出するために直腸腔中で液化および/または溶解する、カカオ脂、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤と、本明細書に記載される活性物質とを混合することによって調製すればよい。
【０２４９】
このような調剤の、いくつかの好ましいが非限定的な例は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ（lozenges）、サシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳液、溶液、シロップ剤、エアロゾール剤、軟膏剤、クレーム、ローション、軟質および硬質カプセル剤、坐剤、滴剤、ボーラスとしての投与および／または連続投与用の(通常、使用前に再構成される)無菌注射剤溶液および無菌包装化散剤である。これらは、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン類、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、(無菌)水、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、および鉱油またはこれらの好適な混合物などの、該製剤用にそれ自体が好適なキャリア、賦形剤および希釈剤により製剤化されてもよい。製剤は、他の医薬上活性な物質(本発明の化合物との相乗効果につながってもつながらなくてもよい)、ならびに、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、バルク剤、充填剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、流動調節剤（flow regulators）、放出剤（release agents）などの医薬製剤に一般に用いられる他の物質を随意に含有できる。組成物はさらに、たとえば、天然ゲルまたは合成ポリマー系のリポソームまたは親水性ポリマーマトリックスを用いて、その中に含有される活性化合物の急速放出、持続放出、または遅延放出を与えるように製剤化されてもよい。
好ましくは、本願の組成物はＧＬＰ／ＧＭＰ溶媒中で投与される。
【０２５０】
上に定義されるような１以上の他の医薬上または生物学上活性な成分と随意に組合せて用いられる、本明細書に開示される活性物質の投薬量または使用量は、個々の場合に依存し、慣例であるように、最適の結果を達成するように個々の状況に適合されるべきである。したがって、それは治療される疾患の性質および重症度、さらに、治療されるべきヒトまたは動物の性別、年齢、体重、食事、全体的な健康状態、個々の反応性、用いられる化合物の有効性、代謝安定性および作用の持続時間、投与様式および時間、排泄率、療法が急性であるか、慢性であるか、もしくは予防性であるか、または、本発明の活性物質に加えて上に定義されるような他の医薬上もしくは生物学上活性な成分が投与されるか、もしくは、他の療法が適用されるかにも依存する。
【０２５１】
限定されないが、疾患のタイプおよび重症度に依存して、典型的な１日の投薬量は、上に述べた要因に依存して、約１μｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってもよく、好ましくは、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、より好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、さらにより好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、より一層好ましくは、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってもよい。
【０２５２】
数日以上にわたって繰り返し投与する場合、症状に依存して、所望の疾患症状の抑制が生じるまで治療を持続する。薬剤の好ましい投薬量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であればよい。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ（またはこれらの任意の組合せ）の１回以上の用量を患者に投与してもよい。このような用量は、１回の１日量として投与してもよく、１回以上の１日量に分けて投与してもよく、または、たとえば、点滴注入を用いて本質的に連続的に投与するか、もしくは、たとえば、毎週もしくは３週間毎に断続的に投与してもよい。
【０２５３】
本明細書に開示される医薬製剤は、好ましくは単位投与形態であり、たとえば、箱、ブリスター、バイアル、ボトル、サシェ、アンプル、または任意の他の好適な（適切にラベル付けした）単一用量もしくは複数回用量保持器もしくは容器の中に好適に包装され、オプションとして、製品情報および／または使用の指示を含む１以上のパンフレットを伴ってもよい。一般的に、このような単位投薬量は、１〜１０００ｍｇの間であり、通常５〜５００ｍｇの本発明の少なくとも１つの活性物質を含有し、たとえば、単位投薬量当たり約１０、２５、５０、１００、２００、３００、または４００ｍｇを含有する。
【０２５４】
投与の様式に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらに好ましくは０．１〜５０重量％の本明細書に記載される活性物質を含有し、かつ、１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらに好ましくは５０〜９９．９重量％の医薬上許容されるキャリアを含有する。すべての百分率は組成物の全重量に基づく。
医薬組成物は、療法の間、異なる時間に別々に投与することも、または、分けてもしくは単一の組合せ形態で同時に投与することもできる。本願の開示は、同時治療または交互治療の投薬方法（regimes）のすべてを包含し、「投与」という用語は、そのように解釈されるべきである。
【０２５５】
投与は、たとえば高脂肪食事などの食物により行われてもよい。「食物により」という用語は、本明細書に記載される医薬組成物の投与の間、または、約１時間以内前後のいずれかに食事を摂取することを意味する。
次の非限定的な実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【０２５６】
本発明の化合物の合成
一般技術
融点は、Perkin Elmer DSC 7.0 Pro装置でＤＳＣにより測定し、Pyrisソフトウェアで記録した。ＮＭＲスペクトルは、Ｊｅｏｌ分光計（ＪＮＭ  ＥＣＸ  ４００）で記録した。１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００、１００および３７６ＭＨｚで記録した。化学シフトは、ＣＤＣｌ３中のクロロホルムについては７．２６ｐｐｍでの一重線に対して、（ＣＤ３）２ＳＯ中のジメチルスルホキシドについては２．５０ｐｐｍでの一重線に対して、ＣＤ３ＯＤ中のメタノールについては３．３１ｐｐｍでの一重線に対して、百万分率（ｐｐｍ）の単位で報告され、結合定数はＨｚの単位である。略称として、ｓ、１重線、ｄ、２重線、ｔ、３重線、ｑ、４重線、ｑｔ、５重線、ｍ、多重線、ｂ、ブロードをスピン多重度に用いる。通常の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル平板（ＶＷＲ製シリカゲルＧＦ２５４（登録商標））上で行った。カラムクロマトグラフィーは、検出器としてＵＶ分光光度計（波長＝２５４および３２０ｎｍ）を備えたBiotageSP1 25+Mカラム（流量＝２５ｍＬ／ｍｉｎ）（ＭＰバイオメディカル（MP Biomedicals）製，球形状粒径６０〜２００μｍ）上で行なった。アルドリッチ（Aldrich）製およびＶＷＲ製の溶媒は、さらなる精製をせずに用いられた。
【０２５７】
スキーム１
スキーム１に示される、一般式（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）および（Ｖｇ）［式中、Ｒ１−Ｌ１、Ｒ２−Ｌ２−、Ｒ３−Ｌ３−は、本明細書中に定義される通りであるが、Ｚ１は−Ｏ−であり、Ｒ４−Ｌ４−Ｚ２−は水素であり、ｎおよびｍは０であり、Ｒ７はメチルであり、Ｘ−はＢｒ−である］を有する本発明の例示的な化合物は、スキーム１に一般的に示す通り、反応ａ．〜ｈ．を用いて調製された。反応ｂ．によて、化合物（Ｖｃ）および（Ｖｄ）［式中、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−は同じである］が導かれる。しかし、反応ｄ．によって、化合物（Ｖｃ）からＲ３−Ｌ３−基を除去して、化合物（Ｖｇ）を生成させ、次に、Ｒ２−Ｌ２−基と異なる別の基Ｒ３−Ｌ３−を、反応ｇ．を用いて上記化合物（Ｖｇ）に付加して、化合物（Ｖｆ）を得ることができる。別の経路としては、反応ｅ．を用いて基Ｒ３−Ｌ３−を付加して化合物（Ｖｅ）を生成させ、反応ｆ．を用いて、これに別の基Ｒ２−Ｌ２−を付加して、化合物（Ｖｆ）を得ることができる。最後に、化合物（Ｖｆ）から反応ｈ．により、Ｒ１−Ｌ１−、Ｒ２−Ｌ２−およびＲ３−Ｌ３−が互いに異なる化合物（Ｖｄ）を得ることができる。スキーム１の個々の工程は、以下にさらに詳述される。
【０２５８】
【化３３】
2013533239.tif 000043
【０２５９】
１−メチル−７−ヒドロキシ−β−カルボリンの合成（スキーム１の反応ａ．）
スキーム１の反応ａ．に従って、１−メチル−７−メトキシ−β−カルボリン（５ｇ，２３．５６ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）および４７％ｗ／ｖ臭化水素酸（１００ｍＬ）と混合し、アルゴン雰囲気下で１５時間還流した。次に、反応混合物を蒸留水（１Ｌ）で希釈した。溶媒を減圧下で除去し、１−メチル−７−ヒドロキシ−β−カルボリンを得た。
白色固体、収率＝１００％、Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８／２）、融点＝２４８℃
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.92 (s, 3H, CH3), 6.88 (dd, J6-5 = 8.7 Hz, J6-8 = 2.1 Hz, 1H, H-6), 6.99 (d, J8-6 = 2.1 Hz, 1H, H-8), 8.23 (d, J5-6 = 8.7 Hz, 1H, H-5), 8.33 (d, J3-4 =6.4 Hz, 1H, H-3), 8.37 (d, J4-3 = 6.2 Hz, 1H, H-4), 10.43 (s, 1H, O-H), 12.45 (s, 1H, N-H).
NMR 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 16.30 (CH3), 96.95 (C-8), 113.18 (Cq), 113.31 (C-6), 114.04 (C-4), 125.10 (C-5), 128.96 (C-3), 132.79 (Cq), 133.93 (Cq), 136.78 (Cq), 146.13 (Cq), 161.75 (Cq).
【０２６０】
１−メチル−７−ヒドロキシ−β−カルボリンの同時Ｏ７−およびＮ９−アルキル化の一般的な手順（スキーム１の反応ｂ．）
スキーム１の反応ｂ．に従って、１−メチル−７−ヒドロキシ−β−カルボリン（５００ｍｇ，１．５８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、５当量の水酸化カリウムを加え、混合物をアルゴン雰囲気下で３０分間撹拌する。次に、２当量の同一のＲ２−Ｌ２−ＢｒおよびＲ３−Ｌ３−Ｂｒ（特に、置換されていてもいなくても、臭化アリールメチル、臭化シクロアルキルメチルまたは臭化アルキル）を加えて、混合物をアルゴン雰囲気下で２４時間室温で撹拌する。反応は、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）で観察する。反応の終わりに、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出する。有機層を塩水（２×３０ｍＬ）で２度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過により回収する。最後に、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０〜５０／５０）の移動相を用い、一般的な欄に記載されるように、カラムクロマトグラフィーによってこれを精製する。
【０２６１】
化合物ＣＶ９／ＪＲ８４（表１を参照）の合成：１−メチル−７−ベンジルオキシ−９−ベンジル−β−カルボリン
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチルベンゼン（１．０８５ｇ，６．３４６ｍｍｏｌ）の存在下で、１−メチル−７−ヒドロキシ−β−カルボリン（１ｇ，３．１７３ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。
白色粉体、収率＝６６％、Ｒｆ＝０．８８（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ、融点＝１５６℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝３７９．２ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.70 (s, 3H, CH3), 5.14 (s, 2H, O-CH2), 5.84 (s, 2H, N-CH2), 6.88 (d, 2H, 2ArH), 6.94 (dd, J6-5 = 8.7 Hz, J6-8 = 2.1 Hz, 1H, H-6), 7.17-7.43 (m, 9H, H-8 + 8ArH), 7.89 (d, J4-3 = 5.0 Hz, 1H, H-4), 8.11 (d, J5-6 = 8.7 Hz, 1H, H-5), 8.14 (d, J3-4 = 5.0 Hz, 1H, H-3).
NMR 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 23.21 (CH3), 47.78 (N-CH2), 70.24 (O-CH2), 95.46 (C-8), 110.44 (C-6), 112.93 (C-4), 114.96 (Cq), 123.11 (C-5), 125.86 (2C-ArH), 127.63 (C-ArH), 128.41 (C-ArH), 128.48 (C-ArH), 128.93 (C-ArH), 129.08 (Cq), 129.34 (C-ArH), 135.52 (Cq), 137.38 (Cq), 138.68 (C-3), 139.51 (Cq), 141.35 (Cq), 143.78 (Cq), 160.25 (Cq).
【０２６２】
化合物ＣＶ５（表１を参照）の合成：１−メチル−７−（３−フルオロベンジルオキシ）−９−（３−フルオロベンジル）−β−カルボリン
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチル−３−フルオロベンゼン（０．６ｇ，３．１７３ｍｍｏｌ）の存在下で、１−メチル−７−ヒドロキシ−β−カルボリン（０．５ｇ，１．５８７ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝８５％、Ｒｆ＝０．７８（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ２６Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ、融点＝１４８℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝４１５．１ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.70 (s, 3H, CH3), 5.18 (s, 2H, O-CH2), 5.87 (s, 2H, N-CH2), 6.64 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 6.72 (d, 1H, J = 10.1 Hz, ArH), 6.97 (dd, 1H, J6-5 = 8.7 Hz, J6-8 = 1.4 Hz, H-6), 7.01-7.13 (m, 2H, 2ArH), 7.26-7.40 (m, 5H, H-8 + 4ArH), 7.91 (d, 1H, J4-3 = 5.0 Hz, 1H, H-4), 8.15 (d, 1H, J5-6 = 8.9 Hz, H-5), 8.16 (d, 1H, J3-4 = 5.5 Hz, H-3). 
NMR 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 23.18 (CH3), 47.36 (N-CH2), 69.36 (O-CH2), 95.45 (C-8), 110.57 (C-6), 112.76 (d, J = 22.0 Hz, C-ArH), 113.01 (C-4), 114.52 (d, J = 20.1 Hz, C-ArH), 114.96 (d, J = 22.0 Hz, Cq), 115.07 (Cq), 115.16 (d, J = 18.2 Hz, C-ArH), 121.78 (d, J = 1.9 Hz, C-ArH), 123.25 (C-5), 124.26 (d, J = 2.9 Hz, C-ArH), 129.13 (Cq), 130.94 (d, J = 8.6 Hz, C-ArH), 131.48 (d, J = 8.6 Hz, C-ArH), 135.41 (Cq), 138.87 (C-3), 140.33 (d, J = 7.7 Hz, Cq), 141.34 (Cq), 142.59 (d, J = 6.7 Hz, Cq), 143.64 (Cq), 160.06 (Cq), 162.69 (d, J = 244.4 Hz, Cq), 162.94 (d, J = 244.4 Hz, Cq).
NMR 19F (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): -112.58 (s), -113.04 (s).
【０２６３】
化合物ＣＶ１１（表１を参照）の合成：１−メチル−７−（４−フルオロベンジルオキシ）−９−（４−フルオロベンジル）−β−カルボリン
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼン（０．６ｇ，３．１７３ｍｍｏｌ）の存在下で、１−メチル−７−ヒドロキシ−β−カルボリン（０．５ｇ，１．５８７ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。
褐色粉体、収率＝６２％、Ｒｆ＝０．６７（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ２６Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ、融点＝１７５℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝４１５．０ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.71 (s, 3H, CH3), 5.13 (s, 2H, O-CH2), 5.83 (s, 2H, N-CH2), 6.89-6.95 (m, 3H, H-6 + 2ArH), 7.05-7.20 (m, 4H, 4ArH), 7.27 (d, 1H, J8-6 = 1.8 Hz, H-8), 7.46-7.49 (m, 2H, 2ArH), 7.90 (d, 1H, J4-3 = 5.0 Hz, H-4), 8.13 (d, 1H, J5-6 = 8.7 Hz, H-5), 8.16 (d, 1H, J3-4 = 5.3 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 23.22 (CH3), 47.12 (N-CH2), 69.48 (O-CH2), 95.49 (C-8), 110.54 (C-6), 112.97 (C-4), 115.03 (Cq), 115.74 (d, J = 22.0 Hz, 2C-ArH), 116.15 (d, J = 21.1 Hz, 2C-ArH), 123.17 (C-5), 127.85 (d, J = 8.6 Hz, 2C-ArH), 129.12 (Cq), 130.69 (d, J = 8.6 Hz, 2C-ArH), 133.62 (d, J = 2.9 Hz, Cq), 135.41 (Cq), 135.59 (d, J = 2.9 Hz, Cq), 138.77 (C-3), 141.30 (Cq), 143.60 (Cq), 160.13 (Cq), 161.77 (d, J = 242.5 Hz, Cq), 162.30 (d, J = 243.5 Hz, Cq).
NMR 19F (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): -114.28 (s), -115.68 (s).
【０２６４】
化合物ＣＶ１２（表１を参照）の合成：１−メチル−７−シクロヘキシルメチルオキシ−９−シクロヘキシルメチル−β−カルボリン
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチルシクロヘキサン（１．２４０ｇ，３．１７３ｍｍｏｌ）の存在下で、１−メチル−７−ヒドロキシ−β−カルボリン（０．５ｇ，１．５８７ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。
白色粉体、収率＝７５％、Ｒｆ＝０．７１（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ、融点＝１５２℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝３９１．２ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.04-1.34 (m, 12H, 12ArH), 1.56-1.82 (m, 10H, 10ArH), 2.88 (s, 3H, CH3), 3.90 (d, 2H, J = 6.18 Hz, O-CH2), 4.36 (d, 2H, 7.10 Hz, N-CH2), 6.81 (dd, 1H, J6-5 = 8.7 Hz, J6-8 = 1.8 Hz, H-6), 7.15 (d, 1H, J8-6 = 1.8 Hz, H-8), 7.83 (d, 1H, J4-3 = 5.0 Hz, H-4), 8.02 (d, 1H, J5-6 = 8.7 Hz, H-5), 8.12 (d, 1H, J3-4 = 5.0 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 23.74 (CH3), 25.91 (2CH(シクロヘキシル)), 26.36 (CH(シクロヘキシル)), 26.61 (CH(シクロヘキシル)), 29.92 (CH(シクロヘキシル)), 30.58 (CH(シクロヘキシル)), 37.75 (CH(シクロヘキシル)), 50.10 (N-CH2), 73.62 (O-CH2), 95.60 (C-8), 109.93 (C-6), 112.73 (C-4), 114.35 (Cq), 122.75 (C-5), 129.11 (Cq), 135.32 (Cq), 138.19 (C-3), 141.06 (Cq), 144.11 (Cq), 160.33 (Cq).
【０２６５】
化合物ＰＬ３の合成：１−メチル−７−（３−メチルブチルオキシ）−９−（３−メチルブチル）−β−カルボリン
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモ−３−メチルブタン（１．４４０ｇ，９．５２０ｍｍｏｌ）の存在下で、１−メチル−７−ヒドロキシ−β−カルボリン（１．５０４ｇ，４．７７０ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。
白色粉体、収率＝６９％、Ｒｆ＝０．８２（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ、融点＝１０６．４℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝３３９．３ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0.98-1.00 (m, 12H, CH-(CH3)2, overlapped), 1.55-1.93 (m, 6H, O-CH2-CH2-CH(CH3)2 + N-CH2-CH2-CH(CH3)2), 2.90 (s, 3H, CH3), 4.10 (t, 2H, J = 6.5 Hz, N-CH2), 4.39 (m, 2H, O-CH2), 6.34 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 8.5 Hz, H-6), 6.87 (d, 1H, J = 1.8 Hz, H-8), 7.76 (d, 1H, J4-3 = 5.3 Hz, H-4), 7.94 (d, 1H, J5-6 = 8.7 Hz, H-5), 8.05 (d, 1H, J3-4 = 5.5 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 21.21 (CH3), 21.63 (N-CH2-CH2-CH(CH3)2), 21.67 (O-CH2-CH2-CH(CH3)2), 25.01 (N-CH2-CH2-CH(CH3)2), 26.11 (O-CH2-CH2-CH(CH3)2), 37.87 (N-CH2-CH2-CH(CH3)2), 38.98 (O-CH2-CH2-CH(CH3)2), 42.91 (N-CH2-CH2-CH(CH3)2), 66.50 (O-CH2-CH2-CH(CH3)2), 93.38 (C-8), 109.73 (Cq), 112.19 (C-6), 114.56 (C-4), 122.14 (C-5) 130.01 (C-3), 134.95 (Cq), 136.70 (Cq), 140.11 (Cq), 143.45 (Cq), 160.89 (Cq).
【０２６６】
１−メチル−Ｏ７−置換−Ｎ９−置換−７−ヒドロキシ−β−カルボリンのＮ２−アルキル化の一般的な手順（スキーム１の反応ｃ．）
スキーム１の反応ｃ．に従って、１−メチル−Ｏ７−置換−Ｎ９−置換−７−ヒドロキシ−β−カルボリン（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、１０当量のＲ１−Ｌ１−Ｂｒ（特に、置換されていてもいなくても、１−ブロモメチルベンゼン、１−ブロモメチルシクロアルカン、または１−ブロモメチルアルカン）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で４８時間還流する。反応は、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）で観察する。反応の終わりに、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、溶離液としてジクロロメタン／エタノール（９５／５）の移動相を用い、一般的な欄に記載されるように、カラムクロマトグラフィーによってこれを精製する。
【０２６７】
化合物ＣＶ２１／ＪＲ９５（表１を参照）の合成：１−メチル−２−ベンジル−７−ベンジルオキシ−９−ベンジル−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチルベンゼン（０．３１６ｇ，１．８５０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ９（０．０７ｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝３６％、Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ３３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ、融点＝２６２℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝４６９．３ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.81 (s, 3H, CH3), 5.23 (s, 2H, O-CH2), 5.96 (s, 2H, N-CH2), 5.98 (s, 2H, N-CH2), 6.94 (d, 2H, J = 7.1 Hz, ArH), 7.07 (d, 2H, J = 7.1 Hz, ArH), 7.18-7.45 (m, 12H, 11 ArH + H-6), 7.53 (s, 1H, H-8), 8.45 (d, 1H, J5-6 = 8.7 Hz, H-5), 8.69 (d, 1H, J4-3 = 6.4 Hz, H-4), 8.82 (d, 1H, J3-4 = 6.2 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 16.57 (CH3), 48.84 (N-CH2), 60.33 (N-CH2), 70.67 (O-CH2), 95.55 (C-8), 113.39 (Cq), 114.28 (C-6), 115.23 (C-4), 125.44 (C-5), 125.98 (C-ArH), 127.13 (C-ArH), 128.05 (C-ArH), 128.65 (C-ArH), 128.86 (C-ArH), 129.01 (C-ArH), 129.56 (C-ArH), 129.63 (C-ArH), 133.99 (Cq), 135.28 (Cq), 135.89 (Cq), 136.75 (C-3), 136.77 (Cq), 138.10 (Cq), 140.14 (Cq), 148.51 (Cq), 163.38 (Cq).
【０２６８】
化合物ＣＶ１８（表１を参照）の合成：１−メチル−２−（２−フルオロベンジル）−７−ベンジルオキシ−９−ベンジル−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチル−２−フルオロベンゼン（０．３５ｇ，１．８５０ｍｍｏｌ）の存在下、ＣＶ９（０．０７ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝５５％、Ｒｆ＝０．５８（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ３３Ｈ２８ＢｒＦＮ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝４８７．２ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2.94 (s, 3H, CH3), 5.21 (s, 2H, O-CH2), 5.93 (s, 2H, N-CH2), 5.97 (s, 2H, N-CH2), 6.98-7.01 (m, 3H, 3ArH), 7.15-7.34 (m, 10H, 8ArH + H-6 + H-8), 7.40-7.45 (m, 3H, 3ArH), 8.34 (d, 1H, J5-6 = 8.7 Hz, H-5), 8.48 (d, 1H, J4-3 = 6.6 Hz, H-4), 8.61 (d, 1H, J3-4 = 6.6 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 15.40 (CH3), 48.78 (N-CH2), 54.91 (d, J = 3.8 Hz, N-CH2), 70.40 (O-CH2), 94.35 (C-8), 113.30 (Cq), 114.18 (C-4), 114.47 (C-6), 115.79 (d, J = 21.1 Hz, C-ArH), 121.30 (d, J = 14.4 Hz, Cq), 124.35 (C-5), 125.09 (d, J = 3.8 Hz, C-ArH), 125.20 (2C-ArH), 127.51 (2C-ArH), 127.72 (C-ArH), 127.88 (C-ArH), 128.29 (2C-ArH), 128.68 (d, J = 2.9 Hz, C-ArH), 129.05 (2C-ArH), 131.13 (d, J = 8.6 Hz, C-ArH), 134.53 (Cq), 135.71 (C-3), 136.03 (Cq), 136.32 (Cq), 136.80 (Cq), 139.43 (Cq), 148.84 (Cq), 160.34 (d, J = 245.4 Hz, Cq), 163.93 (Cq).
NMR 19F (376 MHz, CD3OD) δ (ppm): -118.46 (s).
【０２６９】
化合物ＣＶ１７（表１を参照）の合成：１−メチル−２−（４−フルオロベンジル）−７−ベンジルオキシ−９−ベンジル−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼン（０．３５ｇ，１．８５０ｍｍｏｌ）存在下で、ＣＶ９（０．０７ｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝５０％、Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ３３Ｈ２８ＢｒＦＮ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝４８７．２ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ(ppm): 2.90 (s, 3H, CH3), 5.21 (s, 2H, O-CH2), 5.90 (s, 2H, N-CH2), 5.93 (s, 2H, N-CH2), 6.97-7.41 (m, 16H, H-6, H-8, 14ArH), 8.34 (d, 1H, J5-6 = 8.9 Hz, H-5), 8.50 (d, 1H, J4-3 = 6.4 Hz, H-4), 8.62 (d, 1H, J3-4 = 6.4 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 15.36 (CH3), 48.80 (N-CH2), 59.67 (N-CH2), 70.40 (O-CH2), 94.36 (C-8), 113.29 (Cq), 114.27 (C-4), 114.44 (C-6), 115.98 (d, J = 22 Hz, 2C-ArH), 124.33 (C-5), 125.21 (2C-ArH), 127.50 (2C-ArH), 127.70 (C-ArH), 127.87 (Cq-ArH), 128.28 (2C-ArH), 128.78 (d, J = 7.7 Hz, 2C-ArH), 129.05 (2C-ArH), 130.22 (d, J = 2.9 Hz, Cq), 134.52 (Cq), 135.64 (C-3), 136.11 (Cq), 136.33 (Cq), 136.86 (Cq), 148.79 (Cq), 162.86 (247.3 Hz, Cq), 163.88 (Cq).
NMR 19F (376 MHz, CD3OD) δ (ppm): -114.79 (s).
【０２７０】
化合物ＣＶ２３（表１を参照）の合成：１−メチル−２−ベンジル−７−（４−フルオロベンジル）オキシ−９−（４−フルオロベンジル）−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチルベンゼン（４１２ｇ，２．４１０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ１１（０．１００ｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝７２％、Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ３３Ｈ２７ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝５８５．４８ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2.90 (s, 3H, CH3), 5.21 (s, 2H, O-CH2), 5.92 (s, 2H, N-CH2), 5.93 (s, 2H, N-CH2), 6.97-7.45 (m, 15H, H-6, H-8, 13ArH), 8.35 (d, 1H, J5-6 = 8.9 Hz, H-5), 8.51 (d, 1H, J4-3 = 6.4 Hz, H-4), 8.64 (d, 1H, J3-4 = 6.6 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 15.38 (CH3), 48.22 (N-CH2), 60.44 (N-CH2), 69.65 (O-CH2), 94.39 (C-8), 113.40 (Cq), 114.27 (C-4), 114.42 (C-6), 114.98 (d, J = 22.0 Hz, 2C-ArH), 115.76 (d, J = 22.0 Hz, 2C-ArH), 124.40 (C-5), 126.41 (2C-ArH), 127.23 (d, J = 7.7 Hz, 2C-ArH), 128.58 (C-ArH), 129.20 (2C-ArH), 129.59 (d, J = 8.6 Hz, 2C-ArH), 132.42 (d, J = 2.9 Hz, Cq), 132.76 (d, J = 3.8 Hz, Cq), 134.19 (Cq), 134.59 (Cq), 135.86 (C-3), 136.03 (Cq), 139.49 (Cq), 148.59 (Cq), 162.41 (d, J = 246.3 Hz, Cq), 162.65 (d, J = 245.4 Hz, Cq), 163.70 (Cq).
NMR 19F (376 MHz, CD3OD) δ (ppm): -116.02 (s), -116.39 (s).
【０２７１】
化合物ＣＶ２５（表１を参照）の合成：１−メチル−２−（２−フルオロベンジル−７−（４−フルオロベンジル）オキシ−９−（４−フルオロベンジル）−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチル−２−フルオロベンゼン（０．５０２ｇ，２．６５０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ１１（０．１１０ｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝５６％、Ｒｆ＝０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ３３Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ、融点≧２００Ｃ、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝５２３．０ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2.94 (s, 3H, CH3), 5.21 (s, 2H, O-CH2), 5.92 (s, 2H, N-CH2), 5.98 (s, 2H, N-CH2), 7.00-7.06 (m, 7H, 7ArH), 7.16-7.23 (m, 4H, H-8, H-6, 2ArH), 7.40-7.45 (m, 3H, 3ArH), 8.34 (d, 1H, J5-6 = 8.7 Hz, H-5), 8.48 (d, 1H, J4-3 = 6.6 Hz, H-4), 8.62 (d, 1H, J3-4 = 6.4 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 15.28 (CH3), 48.25 (N-CH2), 54.96 (d, J = 4.8 Hz, N-CH2), 69.65 (O-CH2), 94.40 (C-8), 113.38 (Cq), 114.24 (C-4), 114.46 (C-6), 114.98 (d, J = 22.0 Hz, 2C-ArH), 115.77 (d, J = 22.0 Hz, 2C-ArH), 115.79 (d, J = 21.1 Hz, C-ArH), 121.29 (d, J = 11.5 Hz, Cq), 124.44 (C-5), 125.09 (d, J = 2.9 Hz, C-ArH), 127.26 (d, J = 7.7 Hz, 2C-ArH), 128.78 (d, J = 1.9 Hz, C-ArH), 129.58 (d, J = 8.6 Hz, 2C-ArH), 131.14 (d, J = 8.6 Hz, C-ArH), 132.41 (d, J = 2.9 Hz, Cq), 132.76 (d, J = 2.9 Hz, Cq), 134.63 (Cq), 135.83 (C-3), 135.95 (Cq), 139.64 (Cq), 148.67 (Cq), 160.16 (d, J = 207.0 Hz, Cq), 162.53 (d, J = 224.3 Hz, Cq), 162.73 (d, J = 226.2 Hz, Cq), 163.75 (Cq).
NMR 19F (376 MHz, CD3OD) δ (ppm): -116.05 (s), -116.40 (s), -118.43 (s).
【０２７２】
化合物ＣＶ２９（表１を参照）の合成：１−メチル−２−（４−フルオロベンジル）−７−（４−フルオロベンジル）オキシ−９−（４−フルオロベンジル）−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼン（０．４５６ｇ，２．４１０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ１１（０．１００ｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝６３％、Ｒｆ＝０．２４（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ３３Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝５２３．０ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2.92 (s, 3H, CH3), 5.20 (s, 2H, O-CH2), 5.92 (s, 4H, 2N-CH2), 6.98-7.22 (m, 12H, H-6 + H-8 + 10ArH), 7.41-7.45 (m, 2H, 2ArH), 8.34 (d, 1H, J5-6 = 8.9 Hz, H-5), 8.50 (d, 1H, J4-3 = 6.6 Hz, H-4), 8.63 (d, 1H, J3-4 = 6.6 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 15.44 (CH3), 48.23 (N-CH2), 59.72 (N-CH2), 69.67 (O-CH2), 94.45 (C-8), 113.40 (Cq), 114.35 (C-4), 114.42 (C-6), 114.97 (d, J = 22.0 Hz, 2C-ArH), 115.76 (d, J = 22.0 Hz, 2 C-ArH), 115.98 (d, J = 23.0 Hz, 2C-ArH), 124.41 (C-5), 127.26 (d, J = 8.6 Hz, 2C-ArH), 128.85 (d, J = 8.6 Hz, 2C-ArH), 129.56 (d, J = 8.6 Hz, 2C-ArH), 130.19 (d, J = 2.9 Hz, Cq), 132.42 (d, J = 2.9 Hz, Cq), 132.75 (d, J = 2.9 Hz, Cq), 134.61 (Cq), 135.74 (C-3), 136.09 (Cq), 139.51 (Cq), 148.61 (Cq), 162.43 (d, J = 246.3 Hz, Cq), 162.64 (d, J = 245.4 Hz, Cq), 162.89 (d, J = 247.3 Hz, Cq), 163.70 (Cq).
NMR 19F (376 MHz, CD3OD) δ (ppm): 114.73 (s), 116.05 (s), 116.40 (s).
【０２７３】
化合物ＣＶ１６（表１を参照）の合成：１−メチル−２−ベンジル−７−（３−フルオロベンジル）オキシ−９−（３−フルオロベンジル）−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチルベンゼン（０．２８９ｇ，１．６９０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ５（０．０７ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝２６％、Ｒｆ＝０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ３３Ｈ２７ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝５０５．３ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.90 (s, 3H, CH3), 5.25 (s, 2H, O-CH2), 5.94 (s, 2H, N-CH2), 5.95 (s, 2H, N-CH2), 6.73 (d, 1H, J = 9.4 Hz, ArH), 6.78 (d, 1H, J = 7.3 Hz, ArH), 6.98-7.38 (m, 13H, H-6 + H-8 + 11ArH), 8.37 (d, 1H, J5-6 = 9.4 Hz, H-5), 8.52 (d, 1H, J4-3 = 6.6 Hz, H-4), 8.65 (d, 1H, J3-4 = 6.6 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 15.33 (CH3), 48.39 (N-CH2), 60.47 (N-CH2), 69.48 (O-CH2), 94.41 (C-8), 112.20 (d, J = 23.0 Hz, C-ArH), 113.47 (Cq), 113.88 (d, J = 22.0 Hz, C-ArH), 114.39 (C-4 + C-6), 114.49 (d, J = 21.1 Hz, 2C-ArH), 120.99 (d, J = 2.9 Hz, C-ArH), 122.93 (d, J = 2.9 Hz, C-ArH), 124.48 (C-5), 126.42 (2C-ArH), 128.58 (C-ArH), 129.21 (2C-ArH), 130.10 (d, J = 7.7 Hz, C-ArH), 130.99 (J = 8.6 Hz, C-ArH), 134.17 (Cq), 134.62 (Cq), 135.95 (C-3), 136.08 (Cq), 139.22 (d, J = 7.7 Hz, Cq), 139.60 (Cq), 139.75 (d, J = 6.7 Hz, Cq), 148.54 (Cq), 163.02 (d, J = 244.4 Hz, Cq), 163.44 (d, J = 246.3 Hz, Cq), 163.60 (Cq).
NMR 19F (376 MHz, CD3OD) δ (ppm): -113.52 (s), -114.84 (s).
【０２７４】
化合物ＣＶ１９（表１を参照）の合成：１−メチル−２−（２−フルオロベンジル）−７−（３−フルオロベンジル）オキシ−９−（３−フルオロベンジル）−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチル−２−フルオロベンゼン（０．３１９ｇ，１．６９０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ５（０．０７ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝４８％、Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ３３Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝５２３．１ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2.94 (s, 3H, CH3), 5.25 (s, 2H, O-CH2), 5.95 (s, 2H, N-CH2), 5.98 (s, 2H, N-CH2), 6.74 (d, 1H, J = 9.4 Hz, ArH), 6.80 (d, 1H, 7.3 Hz, ArH), 6.98-7.08 (m, 3H, H-6 + 2ArH), 7.15-7.45 (m, 9H, H-8 + 8ArH), 8.36 (d, 1H, J5-6 = 9.6 Hz, H-5), 8.49 (d, 1H, J4-3 = 6.6 Hz, H-4), 8.63 (d, J3-4 = 6.6 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 15.24 (CH3), 48.40 (N-CH2), 55.00 (d, J = 3.8 Hz, N-CH2), 69.47 (O-CH2), 94.41 (C-8), 112.23 (d, J = 23.0 Hz, C-ArH), 113.45 (Cq), 113.87 (d, J = 22.0 Hz, C-ArH), 114.31 (C-4), 114.39 (d, J = 2.9 Hz, C-ArH), 114.44 (C-6), 114.60 (d, J = 2.9 Hz, C-ArH), 115.80 (d, J = 21.09 Hz, C-ArH), 121.01 (d, J = 2.9 Hz, C-ArH), 121.27 (d, J = 13.4 Hz, Cq), 122.93 (d, J = 2.9 Hz, C-ArH), 124.51 (C-5), 125.09 (d, J = 2.9 Hz, C-ArH), 128.77 (d, J = 2.9 Hz, C-ArH), 130.10 (d, J = 7.7 Hz, C-ArH), 131.00 (d, J = 8.6 Hz, C-ArH), 131.15 (J = 8.6 Hz, C-ArH), 134.65 (Cq), 135.92 (C-3), 135.99 (Cq), 139.21 (d, J = 6.7 Hz, Cq), 139.69 (Cq), 139.73 (d, J = 6.7 Hz, Cq), 148.62 (Cq), 160.37 (d, J = 246.3 Hz, Cq), 163.00 (d, J = 244.4 Hz, Cq), 163.44 (d, J = 246.3 Hz, Cq), 163.65 (Cq).
NMR 19F (376 MHz, CD3OD) δ (ppm): -113.53 (s), -114.85 (s), -118.43 (s).
【０２７５】
化合物ＣＶ２２（表１を参照）の合成：１−メチル−２−（４−フルオロベンジル）−７−（３−フルオロベンジル）オキシ−９−（３−フルオロベンジル）−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼン（０．５７０ｇ，３．０２０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ５（０．１２５ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝９２％、Ｒｆ＝０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ３３Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝５２３．１ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2.90 (s, 3H, CH3), 5.25 (s, 2H, O-CH2), 5.92 (s, 2H, N-CH2), 5.95 (s, 2H, N-CH2), 6.74 (d, 1H, J = 9.6 Hz, ArH), 6.79 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 6.97-7.03 (m, 2H, 2ArH), 7.10-7.35 (m, 10H, H-6 + H-8 + 8ArH), 8.37 (d, 1H, J5-6 = 9.4 Hz, H-5), 8.51 (d, 1H, J4-3 = 6.4 Hz, H-4), 8.64 (d, 1H, J3-4 = 6.6 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 15.40 (CH3), 49.24 (N-CH2), 59.73 (N-CH2), 69.47 (O-CH2), 94.40 (C-8), 112.23 (d, J = 23.0 Hz, C-ArH), 113.45 (Cq), 113.87 (d, J = 23.0 Hz, C-ArH), 114.41 (C-4 + C-6), 114.51 (d, J = 15.3 Hz, 2C-ArH), 115.99 (d, J = 22.0 Hz, 2C-ArH), 121.01 (d, J = 2.9 Hz, C-ArH), 122.93 (d, J = 1.9 Hz, C-ArH), 124.50 (C-5), 128.85 (d, J = 8.6 Hz, 2C-ArH), 130.10 (d, J = 7.7 Hz, C-ArH), 130.19 (d, J = 2.9 Hz, Cq), 131.00 (d, J = 8.6 Hz, C-ArH), 134.61 (Cq), 135.81 (C-3), 136.13 (Cq), 139.22 (d, J = 7.7 Hz, Cq), 139.44 (Cq), 139.74 (d, J = 6.7 Hz, Cq), 148.55 (Cq), 162.89 (d, J = 247.3 Hz, Cq), 163.00 (d, J = 245.4 Hz, Cq), 163.43 (d, J = 246.3 Hz, Cq), 163.61 (Cq).
NMR 19F (376 MHz, CD3OD) δ (ppm): -113.53 (s), -114.76 (s), -114.87 (s).
【０２７６】
化合物ＣＶ２４（表１を参照）の合成：１−メチル−２−ベンジル−７−シクロヘキシルメチルオキシ−９−シクロヘキシルメチル−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチルベンゼン（０．５４７ｇ，３．２００ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ１２（０．１２５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝７４％、Ｒｆ＝０．３３（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ３３Ｈ４１ＢｒＮ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝４８０．３ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.07-1.44 (m, 12H, 12CH(シクロヘキシル)), 1.61-1.95 (m, 10H, 10CH(シクロヘキシル)), 3.10 (s, 3H, CH3), 4.00 (d, 2H, J = 6.2 Hz, O-CH2), 4.51 (d, 2H, J = 7.3 Hz, N-CH2), 6.00 (s, 2H, N-CH2), 7.08 (dd, 1H, J6-5 = 8.9 Hz, J6-8 = 2.1 Hz, H-6), 7.15-7.16 (m, 2H, 2ArH), 7.23 (d, 1H, J8-6 = 2.1 Hz, H-8), 7.35-7.44 (m, 3H, 3ArH), 8.25 (d, 1H, J5-6 =8.9 Hz, H-5), 8.43 (d, 1H, J4-3 = 6.6 Hz, H-4), 8.60 (d, 1H, J3-4 = 6.6 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 15.62 (CH3), 25.49 (CH(シクロヘキシル)), 25.66 (CH(シクロヘキシル)), 25.80 (CH(シクロヘキシル)), 26.27 (CH(シクロヘキシル)), 29.58 (CH(シクロヘキシル)), 30.28 (CH(シクロヘキシル)), 37.74 (CH(シクロヘキシル)), 40.24 (CH(シクロヘキシル)), 51.03 (N-CH2), 60.42 (N-CH2), 73.96 (O-CH2), 94.52 (C-8), 112.79 (Cq), 113.84 (C-4 + C-6), 123.92 (C-5), 126.36 (2C-ArH), 128.58 (C-ArH), 129.25 (2C-ArH), 134.42 (Cq), 134.53 (Cq), 135.48 (C-3), 135.54 (Cq), 139.25 (Cq), 149.14 (Cq), 164.11 (Cq).
【０２７７】
化合物ＣＶ２６（表１を参照）の合成：１−メチル−２−（２−フルオロベンジル）−７−シクロヘキシルメチルオキシ−９−シクロヘキシルメチル−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチル−２−フルオロベンゼン（０．５３２ｇ，２．８２０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ１２（０．１１０ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝５３％、Ｒｆ＝０．３８（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ３３Ｈ４０ＢｒＦＮ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝４９９．２ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.07-1.43 (m, 12H, 12CH(シクロヘキシル)), 1.61-1.95 (m, 10H, 10CH(シクロヘキシル)), 3.14 (s, 3H, CH3), 4.00 (d, 2H, J = 6.2 Hz, O-CH2), 4.53 (d, 2H, J = 7.3 Hz, N-CH2), 6.04 (s, 2H, N-CH2), 7.01-7.09 (m, 2H, H-6 + 1ArH), 7.20-7.27 (m, 3H, H-8 + 2 ArH), 7.43-7.48 (m, 1H, ArH), 8.24 (d, 1H, J5-6 = 8.9 Hz, H-5), 8.42 (d, 1H, J4-3 = 6.6 Hz, H-4), 8.58 (d, 1H, J3-4 = 6.4 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 15.51 (CH3), 25.49 (CH(シクロヘキシル)), 25.66 (CH(シクロヘキシル)), 25.81 (CH(シクロヘキシル)), 26.27 (CH(シクロヘキシル)), 29.58 (CH(シクロヘキシル)), 30.27 (CH(シクロヘキシル)), 37.73 (CH(シクロヘキシル)), 40.25 (CH(シクロヘキシル)), 51.04 (N-CH2), 54.83 (d, J = 4.8 Hz, N-CH2), 73.96 (O-CH2), 94.49 (C-8), 112.77 (Cq), 113.82 (C-4), 113.92 (C-6), 115.83 (d, J = 21.1 Hz, C-ArH), 121.53 (d, J = 12.5 Hz, Cq), 123.94 (C-5), 125.13 (d, J = 3.8 Hz, C-ArH), 128.57 (d, J = 2.9 Hz, C-ArH), 131.11 (d, J = 8.6 Hz, C-ArH), 134.57 (Cq), 135.38 (C-3 + Cq), 139.32 (Cq), 149.24 (Cq), 160.36 (d, J = 248.24 Hz, Cq), 164.17 (Cq).
NMR 19F (376 MHz, CD3OD) δ (ppm): -118.56 (s).
【０２７８】
化合物ＣＶ３０（表１を参照）の合成：１−メチル−２−（４−フルオロベンジル）−７−シクロヘキシルメチルオキシ−９−シクロヘキシルメチル−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼン（０．４８４ｇ，２．５６０ｍｍｏｌ）の存在下、ＣＶ１２（０．１００ｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝７６％、Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ３３Ｈ４０ＢｒＦＮ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝４９９．１ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.07-1.44 (m, 12H, 12CH(シクロヘキシル)), 1.61-1.95 (m, 10H, 10CH(シクロヘキシル)), 3.10 (s, 3H, CH3), 4.00 (d, 2H, J = 6.2 Hz, O-CH2), 4.52 (d, 2H, J = 7.3 Hz, N-CH2), 5.98 (s, 2H, N-CH2), 7.07 (dd, 1H, J6-8 = 2.1 Hz, J6-5 = 8.9 Hz, H-6), 7.14-7.25 (m, 5H, 4ArH + H-8), 8.25 (d, 1H, J5-6 = 8.7 Hz, H-5), 8.44 (d, 1H, J4-3 = 6.4 Hz, H-4), 8.60 (d, 1H, J3-4 = 6.6 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 15.67 (CH3), 25.50 (CH(シクロヘキシル)), 25.66 (CH(シクロヘキシル)), 25.81 (CH(シクロヘキシル)), 26.27 (CH(シクロヘキシル)), 29.58 (CH(シクロヘキシル)), 30.29 (CH(シクロヘキシル)), 37.73 (CH(シクロヘキシル)), 40.28 (CH(シクロヘキシル)), 51.02 (N-CH2), 59.67 (N-CH2), 73.95 (O-CH2), 94.48 (C-8), 112.75 (Cq), 113.86 (C-6), 113.90 (C-4), 116.03 (d, J = 22.0 Hz, 2C-ArH), 123.92 (C-5), 128.78 (d, J = 7.7 Hz, 2C-ArH), 130.42 (d, J = 2.9 HZ, Cq), 134.51 (Cq), 135.34 (C-3), 135.49 (Cq), 139.23 (Cq), 149.13 (Cq), 162.90 (d, J = 247.3 Hz, Cq), 164.10 (Cq).
NMR 19F (376 MHz, CD3OD) δ (ppm): -114.81 (s).
【０２７９】
化合物ＣＶ５３（表１を参照）の合成：１−メチル−２−ヘキシル−７−ベンジルオキシ−９−ベンジル−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモヘキサン（０．８７２ｇ，５．２８４ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ９（０．２００ｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
黄褐色粉体、収率＝３４％、Ｒｆ＝０．８１（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ３２Ｈ３５ＢｒＮ２Ｏ、融点≧１５０℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝４６３．３ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0.87-0.92 (m, 6H, N-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 1.88-1.89 (m, 3H, N-CH2-CH2-(CH2)3-CH3), 3.02 (s, 3H, CH3), 4.62 (m, 2H, N-CH2-CH2), 5.19 (s, 2H, O-CH2), 5.96 (s, 2H, N-CH2), 7.03 (d, 2H, J = 6.4 Hz, N-CH2), 7.15-7.41 (m, 12H, H-8 + H-6 + 10 ArH), 8.30 (d, 1H, J5-6 = 8.7 Hz, H-5), 8.40 (d, 1H, J4-3 = 6.6 Hz, H-4), 8.49 (d, 1H, J3-4 = 6.6 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 12.94 (CH3), 13.08 (CH3), 22.21 (N-(CH2)4-CH2), 25.72 (-N-(CH2)3-CH2), 30.51 (N-(CH2)2-CH2), 31.07 (N-CH2-CH2), 57.47 (N-CH2), 67.62 (N-CH2), 70.35 (O-CH2), 94.32 (C-8), 114.17 (C-6), 124.14 (C-4), 125.26 (C-5), 127.48 (C-ArH), 127.70 (C-ArH), 127.84 (C-ArH), 128.27 (C-ArH), 128.52 (Cq), 129.08 (Cq), 131.05 (Cq), 133.86 (Cq), 134.89 (Cq), 135.92 (Cq), 136.36 (Cq), 136.98 (C-3), 148.38 (Cq), 163.58 (Cq).
【０２８０】
化合物ＣＶ５６（表１を参照）の合成：１−メチル−２−プロピル−７−ベンジルオキシ−９−ベンジル−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモプロパン（１．３００ｇ，１０．５６９ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ９（０．４００ｇ，１．０５７ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝７％、Ｒｆ＝０．３３（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ２９Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝４２１．３ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0.98-1.07 (m, 3H, CH3), 3.02 (s, 3H, CH3), 4.58-4.61 (m, 2H, N-CH2-CH2), 5.19 (s, 2H, O-CH2), 5.96 (s, 2H, N-CH2), 7.04 (d, 2H, J = 6.7Hz, N-CH2), 7.15-7.40 (m, 12H, H-8+ H-6 + 10 ArH), 8.30 (d, 1H, J5-6 = 8.7 Hz, H-5), 8.40 (d, 1H, J4-3 = 6.6 Hz H-4), 8.49 (d, 1H, J3-4 = 6.6 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.58 (CH3), 14.88 (CH3), 23.84 (N-CH2-CH2-CH3), 58.77 (N-CH2), 67.76 (N-CH2), 70.34 (O-CH2), 94.36 (C-8), 113.26 (Cq), 114.12 (C-6), 124.17 (C-4), 125.27 (C-5), 127.48 (C-ArH), 127.69 (C-ArH), 127.84 (C-ArH), 128.27 (C-ArH), 129.08 (C-ArH), 133.83 (Cq), 134.96 (Cq), 135.89 (Cq), 136.37 (Cq), 136.98(Cq), 138.88 (C-3), 148.38 (Cq), 163.54 (Cq).
【０２８１】
１−メチル−Ｏ７−置換−Ｎ９−置換−７−ヒドロキシ−β−カルボリンのＮ２−アルキル化の代替的な一般的手順（スキーム１の反応ｃ．）
スキーム１の反応ｃ．に従って、１−メチル−Ｏ７−置換−Ｎ９−置換−７−ヒドロキシ−β−カルボリン（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１０当量のＲ１−Ｌ１−Ｂｒ（特に、１−ブロモエチルベンゼンまたは１−ブロモメチルアルカン）を加え、混合物を１５５℃で４時間、マイクロ波リアクタ中に置く。プロセスの終わりに、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）の分析を行う。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、溶離液としてジクロロメタン／エタノール（１００／０〜８５／１５）の移動相を用い、一般的な欄に記載されるように、カラムクロマトグラフィーによってこれを精製する。
【０２８２】
化合物ＰＬ２（表１を参照）の合成：１−メチル−２−（３−メチルブチル）−７−ベンジルオキシ−９−ベンジル−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモ−３−メチルブタン（１．５９６ｇ，１０．５６７ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ９（０．４００ｇ，１．０６１ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
白色粉体、収率＝１７％、Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ３１Ｈ３３ＢｒＮ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝４４９．２ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0.91-0.92 (m, 6H, CH3), 1.62-1.72 (m, 3H, CH2-CH(CH3)2), 2.95 (s, 3H, CH3), 4.59-4.63 (m, 2H, N-CH2), 5.22 (s, 2H, O-CH2), 6.00 (s, 2H, N-CH2), 7.00-7.49 (m, 12H, H-8 + H-6 + 10 ArH), 8.41 (d, 1H, J5-6 = 8.7 Hz, H-5), 8.59 (d, 1H, J4-3 = 6.6 Hz, H-4), 8.67 (d, 1H, J3-4 = 6.6 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 16.12 (CH3), 22.68 (CH3), 26.01 (N-(CH2)2-CH), 48.86 (N-CH2-CH2-CH2), 56.27 (N-CH2-CH2), 70.56 (N-CH2), 70.64 (N-CH2), 95.57 (C-8), 113.35 (Cq), 113.38 (Cq), 114.07 (C-6), 115.07 (Cq), 125.25 (C-4), 126.07 (C-5), 128.07 (C-ArH), 129.02 (C-ArH), 129.62 (C-ArH), 133.35 (C-ArH), 135.64 (C-ArH), 135.82 (Cq), 136.71 (Cq), 138.11 (C-3), 139.64 (Cq), 148.18 (Cq), 163.18 (Cq).
【０２８３】
化合物ＰＬ４（表１を参照）の合成：１−メチル−２−フェネチル−７−ベンジルオキシ−９−ベンジル−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、２−ブロモエチルベンゼン（０．９７７ｇ，５．２８０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ９（０．２００ｇ，０．５４１ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
白色粉体、収率＝３２％、Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ３４Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝４８３．４ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.91 (s, 3H, CH3), 3.12 (t, 2H, J = 7.2 Hz, N-CH2-CH2), 4.88 (t, 2H, J = 7.2 Hz, N-CH2-CH2), 5.23 (s, 2H, N-CH2), 6.01 (s, 2H, O-CH2), 6.96-7.50 (m, 17H, H-8 + H-6 + 15 ArH), 8.39 (d, 1H, J5-6 = 8.9 Hz, H-5), 8.50-8.53 (m, 2H, H-3 + H-4).
NMR 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 16.11 (CH3), 36.37 (N-CH2-CH2), 48.89 (N-CH2), 58.28 (N-CH2), 70.63 (O-CH2), 95.60 (C-8), 113.32 (Cq), 114.13 (C-6), 114.78 (C-4), 125.31 (C-5), 126.01 (C-ArH), 128.65 (C-ArH), 129.01 (C-ArH), 129.51 (C-ArH), 129.63 (C-ArH), 133.39 (Cq), 135.55 (Cq), 135.95 (Cq), 136.76 (C-3), 136.85 (Cq), 138.06 (Cq), 139.85 (Cq), 148.23 (Cq), 163.19 (Cq).
【０２８４】
１−メチル−Ｏ７−置換−Ｎ９−置換−７−ヒドロキシ−β−カルボリンからのＯ７−脱アルキル化の一般的手順（スキーム１の反応ｄ．）
スキーム１の反応ｄ．に従って、１−メチル−Ｏ７−置換−Ｎ９−置換−７−ヒドロキシ−β−カルボリン（１５０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中で攪拌下溶解する。１０％ｗ／ｗパラジウム／炭素（２０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下で室温で４８時間撹拌する。反応は、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ９／１）で観察する。反応の終わりに、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて粗残渣を与え、溶離液としてジクロロメタン／エタノール（９５／５）の移動相を用い、一般的な欄に記載されるように、カラムクロマトグラフィーによってこれを精製する。
【０２８５】
化合物ＣＶ２７（表１を参照）の合成：１−メチル−７−ヒドロキシ−９−ベンジル−β−カルボリン
本明細書で上に記載されるように、１０％ｗ／ｗパラジウム／炭素（２０ｍｇ）の存在下で、ＣＶ９（０．１５０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝８９％、Ｒｆ＝０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ、融点＝２３４℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝２８９．０ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2.90 (s, 3H, CH3), 5.81 (s, 2H, N-CH2), 6.88 (d, 1H, J8-6 = 1.8 Hz, H-8), 6.94 (dd, 1H, J6-5 = 8.7 Hz, J6-8 = 1.8 Hz, H-6), 6.98 (d, 2H, J = 6.6 Hz, 2Ar-H), 7.23-7.32 (m, 3H, 3 Ar-H), 8.17 (d, 1H, J5-6 = 8.7 Hz, H-5), 8.18 (d, 1H, J3-4 = 6.0 Hz, H-3), 8.25 (d, 1H, J4-3 = 6.0 Hz, H-4).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 17.25 (CH3), 47.91 (N-CH2), 94.93 (C-8), 112.90 (Cq), 112.99 (C-6), 113.45 (C-4), 124.01 (C-5), 125.12 (2C-ArH), 127.58 (C-ArH), 128.95 (2C-ArH), 130.34 (C-3), 134.12 (Cq), 134.34 (Cq), 136.91 (Cq), 137.33 (Cq), 147.31 (Cq), 162.26 (Cq).
【０２８６】
１−メチル−７−ヒドロキシ−β−カルボリンからのＯ７−アルキル化の一般的手順（スキーム１の反応ｅ．）
スキーム１の反応ｅ．に従って、炭酸セシウム（１．４１０ｇ）の存在下で、１−メチル−７−ヒドロキシ−β−カルボリン（５００ｍｇ）からのＯ７−アルキル化をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌する。次に、１．５当量のＲ３−Ｌ３−Ｂｒを加え、混合物を室温で５時間撹拌する。反応の終わりに、混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈する。有機層を水（１０ｍｌ）で１回、食塩水（１０ｍＬ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過により回収する。最後に、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、溶離液としてジクロロメタン／エタノール（９５／５）の移動相を用い、一般的な欄に記載されるように、カラムクロマトグラフィーによってこれを精製する。
【０２８７】
化合物ＪＲ７９（表１を参照）の合成：１−メチル−７−ベンジルオキシ−β−カルボリン
本明細書で上に記載されるように、炭酸セシウム（１．４１０ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）および１−ブロモメチルベンゼン（０．４３２ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の存在下で、１−メチル−７−ヒドロキシ−β−カルボリン（０．５００ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
白色粉体、収率＝７０％、Ｒｆ＝０．６９（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８０／２０）、分子式＝Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ、融点＝２１２．３℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝２８９．１ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.78 (s, 3H, CH3), 5.17 (s, 2H, O-CH2), 6.98 (dd, 1H, J6-5 = 8.7 Hz, J6-8 = 2.3 Hz, H-6), 7.01 (d, 1H, J8-6 = 2.1 Hz, H-8), 7.32-7.47 (m, 5H, 5Ar-H), 7.71 (d, 1H, J4-3 = 5.5 Hz, H-4), 7.97 (d, 1H, J5-6 = 8.5 Hz, H-5), 8.28 (s, 1H, N-H), 8.32 (d, 1H, J3-4 = 5.3 Hz, H-4).
NMR 13C (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 20.31 (CH3), 70.50 (O-CH2), 96.11 (C-8), 110.39 (C-6), 112.34 (C-4), 116.16 (Cq), 122.82 (C-5), 127.56 (C-ArH), 128.18 (C-ArH), 128.64 (Cq), 128.77 (C-ArH), 134.74 (Cq), 136.84 (Cq), 139.06 (C-3), 141.12 (Cq), 141.60 (Cq), 159.96 (Cq).
【０２８８】
１−メチル−Ｏ７−置換−７−ヒドロキシ−β−カルボリンからのＮ９−アルキル化の一般的手順（スキーム１の反応ｆ．）
スキーム１の反応ｆ．に従って、１−メチル−Ｏ７−置換−７−ヒドロキシ−β−カルボリン（１００ｍｇ）からのＮ９−アルキル化を、１当量のＲ２−Ｌ２−Ｉ（特に、１−ヨードプロパン）および５当量のＮａＨをＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解する。混合物をアルゴン雰囲気下で室温で２４時間撹拌する。反応の終わりに、混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈する。有機層を水（１０ｍＬ）で１回、食塩水（１０ｍＬ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過により回収する。最後に、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、溶離液としてジクロロメタン／エタノール（９５／５）の移動相を用い、一般的な欄に記載されるように、カラムクロマトグラフィーによってこれを精製する。
【０２８９】
化合物ＣＶ３３（表１を参照）の合成：１−メチル−７−ベンジルオキシ−９−プロピル−β−カルボリン
本明細書で上に記載されるように、表題化合物は、１−ヨードプロパン（０．９２０ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．５３０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）の存在下で、ＪＲ７９（１．２８０ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
褐色粉体、収率＝５２％、Ｒｆ＝０．５３（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ９０／１０）、分子式＝Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ、融点＝１１３℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝３３１．２ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.98 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH2-CH2-CH3), 1.77-1.87 (m, 2H, CH2-CH2-CH3), 3.00 (s, 3H, CH3), 4.38 (t, 2H, J = 7.8 Hz, CH2-CH2-CH3), 5.20 (s, 2H, O-CH2), 6.93 (d, 1H, J8-6 = 1.8 Hz, H-8), 6.96 (dd, 1H, J6-5 = 8.5 Hz, J6-8 = 2.1 Hz, H-6), 7.33-7.51 (m, 5H, ArH), 7.72 (d, 1H, J4-3 = 5.3 Hz, H-4), 7.97 (d, 1H, J5-6 = 8.5 Hz, H-5), 8.28 (d, 1H, J3-4 = 5.3 Hz, H-3)
NMR 13C (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11.35 (CH3), 23.47 (CH3), 23.96 (CH2-CH2-CH3), 46.47 (CH2-CH2-CH3), 70.67 (O-CH2), 94.99 (C-8), 109.27 (C-6), 112.38 (C-4), 115.48 (Cq), 122.46 (C-5), 127.69 (s, C-ArH), 128.21 (s, C-ArH), 128.78 (s, C-ArH), 129.36 (Cq), 135.48 (Cq), 136.92 (Cq), 138.27 (C-3), 140.66 (Cq), 143.11 (Cq), 159.98 (Cq).
【０２９０】
１−メチル−Ｏ７−置換−Ｎ９−置換−７−ヒドロキシ−β−カルボリンのＮ２−アルキル化の一般的手順（スキーム１の反応ｈ．）
スキーム１の反応ｈ．に従って、１−メチル−Ｏ７−置換−Ｎ９−置換−７−ヒドロキシ−β−カルボリン（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、１０当量のＲ１−Ｌ１−Ｂｒ（特に、置換されていてもいなくても、１−ブロモメチルベンゼン）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で４８時間還流する。反応は、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）で観察する。反応の終わりに、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を与え、溶離液としてジクロロメタン／エタノール（９５／５）の移動相を用い、一般的な欄に記載されるように、カラムクロマトグラフィーによってこれを精製する。
【０２９１】
化合物ＣＶ３４（表１を参照）の合成：１−メチル−２−ベンジル−７−ベンジルオキシ−９−プロピル−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド）
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチル−ベンゼン（０．７７３ｇ，４．５４０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ３３（０．１５０ｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。
褐色粉体、収率＝６９％、Ｒｆ＝０．２２（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ９０／１０）、分子式＝Ｃ２９Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝４２１．３ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0.94 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH2-CH2-CH3), 1.78-1.87 (m, 2H, CH2-CH2-CH3), 3.12 (s, 3H, CH3), 4.58 (t, 2H, J = 7.8 Hz, CH2-CH2-CH3), 5.32 (s, 2H, O-CH2), 5.99 (s, 2H, N-CH2), 7.13-7.51 (m, 12H, 10ArH + H-6 + H-8), 8.27 (d, 1H, J5-6 = 8.9 Hz, H-5), 8.43 (d, 1H, J4-3 = 6.4 Hz, H-4), 8.60 (d, 1H, J3-4 = 6.4 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.86 (CH2-CH2-CH3), 15.49 (CH3), 23.51 (CH2-CH2-CH3), 46.85 (CH2-CH2-CH3), 60.44 (N-CH2), 70.43 (O-CH2), 94.57 (C-8), 113.19 (Cq), 114.03 (C-6 + C-4), 124.12 (C-5), 126.44 (2C-ArH), 127.45 (2C-ArH), 127.89 (C-ArH), 128.35 (2C-ArH), 128.58 (C-ArH), 129.26 (2C-ArH), 134.18 (Cq), 134.34 (Cq), 135.33 (C-3), 135.38 (Cq), 136.60 (Cq), 139.18 (Cq), 148.13 (Cq), 163.50 (Cq).
【０２９２】
化合物ＣＶ３５（表１を参照）の合成：１−メチル−２−（２−フルオロベンジル）−７−ベンジルオキシ−９−プロピル−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチル−２−フルオロベンゼン（０．８５８ｇ，４．５４０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ３３（０．１５０ｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）から標題化合物を合成した。
黄色粉体、収率＝６１％、Ｒｆ＝０．６０（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ２９Ｈ２８ＢｒＦＮ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝４３９．３ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH2-CH2-CH3), 1.80-1.89 (m, 2H, CH2-CH2-CH3), 3.16 (s, 3H, CH3), 4.60 (t, 2H, J = 7.8 Hz, CH2-CH2-CH3), 5.32 (s, 2H, O-CH2), 6.04 (s, 2H, N-CH2), 7.05-7.51 (m, 11H, 9ArH + H-6 + H-8), 8.26 (d, 1H, J5-6 = 8.9 Hz, H-5), 8.41 (d, 1H, J4-3 = 6.6 Hz, H-4), 8.58 (d, 1H, J3-4 = 6.4 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.87 (CH2-CH2-CH3), 15.57 (CH3), 23.50 (CH2-CH2-CH3), 46.88 (CH2-CH2-CH3), 54.88 (d, J = 3.8 Hz, N-CH2), 70.44 (O-CH2), 94.56 (C-8), 113.17 (Cq), 114.02 (C-4), 114.08 (C-6), 115.82 (d, J = 21.1 Hz, C-ArH), 121.44 (d, J = 13.4 Hz, Cq), 124.16 (C-5), 125.17 (d, J = 2.9 Hz, C-ArH), 127.45 (2C-ArH), 127.90 (C-ArH), 128.35 (2C-ArH), 128.73 (d, J = 2.9 Hz, C-ArH), 131.14 (d, J = 8.6 Hz, C-ArH), 134.22 (Cq), 135.25 (C-3), 135.30 (Cq), 136.58 (Cq), 139.21 (Cq), 148.22 (Cq), 160.36 (d, J = 247.3 Hz, Cq), 163.56 (Cq).
NMR 19F (376 MHz, CD3OD) δ (ppm): -118.45 (s).
【０２９３】
化合物ＣＶ３６（表１を参照）の合成：１−メチル−２−（４−フルオロベンジル）−７−ベンジルオキシ−９−プロピル−β−カルボリン−２−イウム ブロマイド
本明細書で上に記載されるように、１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼン（０．８５８ｇ，４．５４０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＣＶ３３（０．１５０ｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成した。
褐色粉体、収率＝３９％、Ｒｆ＝０．５６（ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  ８５／１５）、分子式＝Ｃ２９Ｈ２８ＢｒＦＮ２Ｏ、融点≧２００℃、質量スペクトル：［Ｍ＋１］＝４３９．３ｍ／ｚ
NMR 1H (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz, CH2-CH2-CH3), 1.79-1.89 (m, 2H, CH2-CH2-CH3), 3.13 (s, 3H, CH3), 4.59 (t, 2H, J = 7.8 Hz, CH2-CH2-CH3), 5.32 (s, 2H, O-CH2), 5.97 (s, 2H, N-CH2), 7.13-7.52 (m, 11H, 9ArH + H-6 + H-8), 8.27 (d, 1H, J5-6 = 8.9 Hz, H-5), 8.43 (d, 1H, J4-3 = 6.4 Hz, H-4), 8.59 (d, 1H, J3-4 = 6.6 Hz, H-3).
NMR 13C (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.86 (CH2-CH2-CH3), 15.49 (CH3), 23.49 (CH2-CH2-CH3), 46.92 (CH2-CH2-CH3), 59.70 (N-CH2), 70.46 (O-CH2), 94.61 (C-8), 113.20 (Cq), 114.06 (C-6), 114.09 (C-4), 116.04 (d, J = 22.0 Hz, C-ArH), 124.13 (C-5), 127.44 (C-ArH), 127.89 (C-ArH), 128.35 (C-ArH), 128.82 (d, J = 8.6 Hz, C-ArH), 130.33 (d, J = 2.9 Hz, Cq), 134.23 (Cq), 135.17 (C-3), 135.44 (Cq), 136.60 (Cq), 139.15 (Cq), 148.18 (Cq), 162.91 (d, J = 248.2 Hz, Cq), 163.56 (Cq).
NMR 19F (376 MHz, CD3OD) δ (ppm): -114.81 (s).
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）に基づく他の化合物は、上に例示した化合物および表１中の化合物などと同様の合成ルートにより作ることができる。
【０２９４】
実施例２：本発明の化合物の生物学的作用のインビトロでの特徴付け
Ａ／細胞成長全体に対する作用
すばやく、すなわち５日以内に細胞成長全体に対する本願化合物の作用を測定するためにＭＴＴ試験を行った。試験では、黄色生成物の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（本明細書ではＭＴＴと呼ぶ）をミトコンドリアの還元によって青色生成物のホルマザン色素に変換することの可能な代謝的に活発な生細胞の数を測定した。分光光度計によって測定された、実験の終わりに得られたホルマザンの量は生細胞の数に正比例する。したがって、光学濃度定量により、コントロール条件（未処理細胞）および／または他の参照化合物と比較して、調べた化合物の作用の定量的測定が可能となった。
【０２９５】
表３中に記載の５つのヒト癌細胞株をＭＴＴ試験で用いた。これらの癌細胞株は、神経膠腫（Ｈｓ６８３、Ｔ９８Ｇ、Ｕ３７３）および食道（ＯＥ２１、ＯＥ３３）癌を含む、２つの組織学的癌タイプを包含する。Ｕ３７３細胞株はアポトーシス抵抗性であるが、オートファジー感受性である。
アッセイを行うために、用いる細胞タイプに依存して、５，０００〜８，０００細胞／ウェルを有するウェル当たり１００μｌの量の細胞浮遊液を含む平底の９６ウェルのマイクロウェル中で細胞を成長させた。各細胞株は、その適切な培地中に播種した。
【０２９６】
詳細な実験手続きは以下のとおりである。２４時間の３７℃でのインキュベーションの後、培地を、１×１０−８Ｍ、５×１０−８Ｍ、１×１０−７Ｍ、５×１０−７Ｍ、１×１０−６Ｍ、５×１０−６Ｍ、１×１０−５Ｍ、５×１０−５Ｍおよび１×１０−４Ｍのモル濃度で試験した化合物をあらかじめ溶解した１００μｌの新たな培地に交換した。各実験は、６重（６回）で行なった。
【０２９７】
試験すべき化合物有り（実験条件）または無し（コントロール条件）での７２時間の３７℃でのインキュベーションの後、０．５または１ｍｇ／ｍｌの濃度でＲＰＭＩ（１６４０、フェノールレッド無し）中に溶解された１００μｌのＭＴＴに培地を交換した。その後、マイクロウェルを３７℃で３時間半インキュベートし、１３００ｒｍｐで１０分間遠心分離した。ＭＴＴを除去し、形成されたホルマザン結晶を１００μｌのＤＭＳＯに溶解した。マイクロウェルを５分間振盪し、波長５７０ｎｍ（最大ホルマザン吸収度）で分光光度計により測った。
【０２９８】
各実験条件については、平均光学濃度を計算して、コントロールと比較して残存する生細胞の百分率の定量を可能にした。
表３は、調べた各細胞株中の各化合物についてＩＣ５０（腫瘍細胞成長全体の５０％阻害が得られた試験化合物の濃度範囲を表わす）を示す。
我々が用いたすべての細胞株の起源とともに、これらの生物学的特徴、および、本明細書で使用したＭＴＴ比色定量アッセイの確証手順は、Van Quaquebeke et al., 2005, J Med Chem 48:849-856、Ingrassia et al., 2009, J Med Chem 52:1100-1114、Mathieu et al., 2009, J Cell Mol Med, Feb. 20, 2009に十分に詳述されている。
【０２９９】
【表９】
2013533239.tif 000044
【表１０】
2013533239.tif 000045
【０３００】
ａ抗増殖性クラスは、連続３日間にわたって培養されたＵ３７３細胞の細胞イメージングによって定量される。
クラスＩ：３日間実際に細胞増殖抑制性である（３日目に＜１０％の細胞死）。
クラスＩＩ：細胞増殖抑制性であるが、２日目に＜１０％の細胞死、３日目に＞２０％の細胞死で、細胞毒性となる。
クラスＩＩＩ：細胞増殖抑制性であるが、１日目に＜１０％の細胞死、２日目に＞２０％の細胞死、３日目に＞５０％の細胞死で、急速に細胞毒性となる。
クラスＩＶ：細胞毒性である（１日目に＞５０％の細胞死）
【０３０１】
ｂ全般的成長（ＧＧ）は、最後の画像上の細胞数を最初の画像上の細胞数で割ることにより推定される。全般的成長比（ＧＧＲ）は、ＧＧ処置された細胞／ＧＧコントロール細胞（薬の添加無し）の比であり、これをさらに計算することによって、細胞成長全体に対する化合物の作用を表わす値が得られた。全般的成長比（ＧＧＲ）は、薬添加の７２時間後に計算される。薬は、（ＭＴＴ試験により定量された）そのＩＣ５０に対応する濃度で用いられる。
【０３０２】
Ｂ／さまざまな細胞株で、本明細書に記載される化合物により引き起こされた細胞増殖および細胞移動の障害
たとえば、アポトーシス抵抗性であるが、オートファジー感受性のヒトＵ３７３−ＭＧ神経膠腫細胞株（Lefranc F et al., Neurosurgery 2008）、または、たとえば、アポトーシス抵抗性かつオートファジー抵抗性のヒトＡ５４９非小細胞肺癌細胞株（Mijatovic T et al., Neoplasia 2006, May;8(5):402-12）のいずれかにおける、本明細書に記載されるジ−およびトリ−置換β−カルボリン誘導体の細胞増殖、細胞移動および細胞形態に対する作用も、細胞イメージング法によって定量することができる（Debeir et al., Cytometry 60:29-40, 2004; Debeir et al., IEEE Trans Med Imaging 24:697-711, 2005）。
【０３０３】
検査は、ヒト正常繊維芽細胞（たとえばＷＳ１およびＷＩ３８）でも行なうことができる。細胞イメージングはコンピュータ支援位相差顕微鏡法の使用に依存しており、ペトリ皿中の生細胞の挙動を数日間撮影することができる。
細胞は、本明細書に記載される化合物により処置されていてもいなくても、低密度で（約５０μＭの濃度で）２５ｃｍ２フラスコ中に播種され、その後、７２時間撮影される。実験は４重で行なわれる。
【０３０４】
細胞形態、細胞成長および細胞死についての細胞の挙動をこのように調べる。成長全体に対する作用は、各撮影の最初の（０ｈ）画像上および最後の（７２ｈ）画像上の細胞数を数えることにより測定される。次に、全般的成長比（ＧＧＲ）は、最後の画像上の細胞数を最初の画像上の細胞数で割ることにより推定される。ＧＧＲ処置細胞／ＧＧＲコントロール細胞の比をさらに計算することによって、細胞成長全体に対する本発明の化合物の作用を表わす値を与える。
方法論は、Debeir et al., 2008, Exp Cell Res 314:2985-2998およびMathieu et al., 2009, J Cell Mol Med, Feb 20, 2009に十分に記載され確証されている。
【０３０５】
実施例３：ＪＲ２１２、ＪＲ２２０、ＪＲ８４、ＣＶ１２、ＣＶ２４、ＪＲ９５のＤｙｒｋ１Ａキナーゼ阻害プロファイル
ＪＲ２１２、ＪＲ２２０、ＪＲ８４、ＣＶ１２、ＣＶ２４およびＪＲ９５のＩＣ５０プロファイルをＤＹＲＫ１Ａプロテインキナーゼについて定量した。ＩＣ５０値は、約１×１０−４Ｍ〜約３×１０−８Ｍの範囲の化合物の１０種類の濃度を３重で試験することによって測定した。化合物ＣＶ１２は、約５×１０−５Ｍ〜約１．５×１０−９Ｍの範囲で３重で試験した。
【０３０６】
放射計プロテインキナーゼアッセイ（33PanQinase（登録商標）活性アッセイ）をＤＹＲＫ１Ａプロテインキナーゼのキナーゼ活性を測定するために用いた。キナーゼアッセイはすべて、５０μｌ反応体積でパーキンエルマー（Perkin Elmer、米国、マサチューセッツ州、ボストン）による９６ウェルFlashPlates（登録商標）で行なった。反応カクテルは、２０μｌのアッセイ緩衝液（標準緩衝液）、５μｌの（Ｈ２Ｏ中）［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液、５μｌの（１０％ＤＭＳＯ中）試験化合物、（事前に混合した）１０μｌの基質／１０μｌの酵素溶液の順に、４工程でピペッティングした。
【０３０７】
アッセイは、６０ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ，ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＭｎＣｌ２、３μＭのオルトバナジン酸ナトリウム、１．２ｍＭのＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌのＰＥＧ２００００、１μＭの［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（ウェル当たりおよそ３×１０５ｃｐｍ）、プロテインキナーゼ、および基質を含有していた。
【０３０８】
抑制性プロファイルの定量には、インビトロジェン社（Invitrogen Corporation）から購入したＤＹＲＫ１Ａプロテインキナーゼを用いた。キナーゼは、バキュロウィルス発現系により、ヒト組換えＧＳＴ融合タンパク質としてＳｆ９昆虫細胞中で発現された。データシートによると、キナーゼの純度はＳＤＳ−ＰＡＧＥ／クーマシー染色法により確認し、キナーゼの同一性は質量分光法によって実証された。各アッセイで、約５ｎｇ／５０μｌ（約０．９ｎＭ）のｄｙｒｋ１Ａキナーゼおよび約２０００ｎｇ／５０μｌの基質（ＲＢＥＲ−ＣＨＫｔｉｄｅ）を用いた。
【０３０９】
反応カクテルは３０℃で６０分間培養した。反応は５０μｌの２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４で停止され、プレートを吸引し、２００μｌの０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌで２回洗浄した。３３Ｐの取込みは、マイクロプレートシンチレーションカウンタ（Microbeta，ワラック（Wallac））で定量した。
アッセイはすべてBeckmanCoulter/SAGIAN（登録商標）コアシステムで行なわれた。
【０３１０】
各プレート毎に、完全な反応カクテルを有するが、キナーゼまたは試験されるべき化合物を有さないウェルのｃｐｍのメジアン値を「低コントロール」として定義した（ｎ＝８）。この値は、プロテインキナーゼの非存在下であるが、基質の存在下でのプレートへの放射能の比特異的結合を反映する。さらに、各プレート毎に、完全な反応カクテルを有するが化合物を有さないウェルのｃｐｍのメジアン値を「高コントロール」、すなわち、任意のインヒビターの非存在下での十分な活性とみなした（ｎ＝８）。高コントロールと低コントロールとの間の差を各キナーゼについての１００％活性とみなした。データ評価の一部として、あるプレートからの「低コントロール」値は、「高コントロール」値および、対応するプレートの８０個の「化合物値」すべてからも除算された。各化合物ウェルについての残存活性（％）は、式：残存活性（％）＝１００×［（化合物のｃｍｐ−低コントロール）／（高コントロール−低コントロール）］を用いて計算した。
【０３１１】
ｄｙｒｋ１Ａキナーゼ活性は、化合物のキナーゼ阻害プロファイルを確証するために、１０種類の濃度でＪＲ２１２、ＪＲ２２０、ＪＲ８４、ＣＶ１２、ＣＶ２４の存在下で試験した。図１Ａ〜図１Ｃおよび表４は、ＤＹＲＫ１Ａと本発明の化合物との親和性と、それらの抗増殖特性との間に相関関係がないことを示す。実際に、いくつかの化合物はＤＹＲＫ１Ａに対して同様のＩＣ５０を呈したが、それらは異なる抗増殖性クラス（ＧＧＲ）に属していた。
【０３１２】
【表１１】
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【０３１３】
実施例４：本明細書に記載される化合物の細胞増殖抑止作用ｖｓ細胞毒性作用の分析
定量的ビデオ顕微鏡検査（Debeir O, et al. IEEE Trans Med Imaging 2005, 24, 697-711; Debeir O, et al. Exp Cell Res 2008, 314, 2985-2998）を用いて本発明の化合物の細胞増殖抑止作用ｖｓ細胞毒性作用を定量できる。各化合物は、ＭＴＴ試験（上記参照、実施例２）によって定量したＩＣ５０濃度でいくつかの細胞株（たとえば膠芽腫、黒色腫）について試験する。インビボ実験については、細胞毒性化合物の静脈内投与および細胞増殖抑制性化合物についての経口投与が好ましい。
【０３１４】
実施例５：ＦＡＣＳサイクル測定
フローサイトメトリー（Ｇ０／Ｇ１、Ｓ＆Ｇ２Ｍ）により識別された細胞分裂の異なる段階について、薬の作用を評価する。したがって、細胞周期停止能力を呈する抗癌剤は、細胞の増殖を停止させるため、ある期のレベルが上昇する結果になる。化合物を含む試験細胞の前処理の後、蛍光性ＤＮＡ染色（たとえば、ヨウ化プロピジウム）、リボヌクレアーゼ（ＲＮＡの除去）および中性洗剤（たとえばトリトンＸ−１００）の混合物とともに細胞をインキュベートし、各細胞中のＤＮＡの染色を促進する。特定の蛍光の量は各細胞中のＤＮＡの量に比例する。特定の濃度のビヒクル（コントロール）または本発明の化合物で２４、４８、または７２時間細胞を処置し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、たとえばＰＩ（０．１％クエン酸ナトリウムおよび０．１％トリトンＸ−１００中に約５０ｍｇ／ｍｌ）により４℃で一晩染色し、ベクトン・ディッキンソン（Beckton-Dickinson）の製品でＦＡＣＳ分析に供した。かくして得られた細胞周期分配を分析するのに利用可能なコンピュータプログラムがいくつか存在する（たとえば、ベクトン・ディッキンソンによるＭｏｄｉｆｉｔプログラムなど）。
【０３１５】
たとえば、Barthomeuf et al. (2008) Phytomedicine 15(1-2):103-11に記載されるように、薬のアポトーシス誘導に対する作用を定量するためにフローサイトメトリーを用いることもできる。早期アポトーシス性細胞の数は、Tan et al.（２００５）により記載されるように、たとえば、アネキシンＶ−ＰＩ検出キット（ＢＤバイオサイエンス（BD Biosciences））によって定量できる。細胞を本発明の化合物で約４８時間処置し、ＤＭＥＭで洗浄し、約１５分間アネキシンＶＦＩＴＣおよびＰＩとともに約４℃の暗所でインキュベートし、その後、デュアルカラー・フローサイトメトリを行う。早期アポトーシス性細胞はアネキシンＶＦＩＴＣ陽性であり、ＰＩ陰性であり得る。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【国際調査報告】
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