(57)【要約】  チロシンキナーゼ阻害剤であるＯＳＩ−９０６の多形体、ならびにそれらの製造、医薬組成物、および使用。本発明は、少なくともある程度はＩＧＦ−１Ｒ及び／又はＩＲによって媒介される癌を含む癌等の疾患を、本発明の多形体および組成物で治療する方法を含む。この要約によって本発明が限定されることはない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＯＳＩ−９０６の結晶質多形体Ａ。
【請求項２】
実質的に表１に示すような特徴的ピークを有するＸ線回折パターン、図２のＸ線回折パターンに本質的に似ているＸ線回折パターン、図１７に実質的に似ているＴＧＡプロフィール、または図１６のＤＳＣサーモグラムに実質的に似ているＤＳＣサーモグラムを示す、請求項１に記載の多形体Ａ。
【請求項３】
約１２．４、１２．６、１６．６、１８．５、１９．４、２０．２、および２２でのピーク（°２θ）を含むＸ線回折パターンを示す、請求項１または２に記載の多形体。
【請求項４】
ＯＳＩ−９０６の総量を基準として少なくとも約９５重量％の多形体Ａを含む物質として存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の多形体。
【請求項５】
ＯＳＩ−９０６の総量を基準として少なくとも約９８重量％の多形体Ａを含む物質として存在する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の多形体。
【請求項６】
非晶質のＯＳＩ−９０６、ＯＳＩ−９０６水和物、およびＯＳＩ−９０６溶媒和物を実質的に含有しない物質として存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の多形体。
【請求項７】
溶媒を実質的に含有しない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の多形体。
【請求項８】
（ａ）ＯＳＩ−９０６のアルコール中スラリーを調製する工程；（ｂ）該スラリーを加熱する工程；および（ｃ）結晶質多形体Ａを単離する工程；を含む方法によって製造される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の多形体。
【請求項９】
（ａ）におけるスラリー調製工程がｐＨを約５に調整する工程をさらに含み、（ａ）におけるアルコールが、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、またはイソブタノールを含む、請求項８に記載の多形体。
【請求項１０】
（ｃ）における多形体Ａを単離する工程が、結晶質多形体Ａを濾過して減圧乾燥する工程をさらに含む、請求項８または９のいずれか一項に記載の多形体。
【請求項１１】
ＯＳＩ−９０６の結晶質多形体Ｂ。
【請求項１２】
表３に示すような特徴的ピークを有するＸ線回折パターン、図３のＸ線回折パターンに実質的に似ているＸ線回折パターン、図１８のＤＳＣサーモグラムに実質的に似ているＤＳＣサーモグラム、図１９のＴＧＡシグナルに実質的に似ているＴＧＡシグナル、または図３１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに実質的に似ているＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す、請求項１１に記載のＯＳＩ−９０６の多形体Ｂ。
【請求項１３】
約１０．１、１０．６、１１．２、１３．３、１５．３、１６．３、２１．８、２２．３、２２．４、２４．４、および２７．８でのピーク（°２θ）を含むＸ線回折パターンを示す、請求項１１または１２に記載の多形体Ｂ。
【請求項１４】
ＯＳＩ−９０６の結晶質多形体Ｃ。
【請求項１５】
表５に示すような特徴的ピークを有するＸ線回折パターン、図４のＸ線回折パターンに実質的に似ているＸ線回折パターン、図２０のＤＳＣサーモグラムに実質的に似ているＤＳＣサーモグラム、または図２１のＴＧＡシグナルに実質的に似ているＴＧＡシグナルを示す、請求項１４に記載の多形体Ｃ。
【請求項１６】
約１０．６、１１．２、１３．３、１５．３、２１．２、２４．３、および２５．５でのピーク（°２θ）を含むＸ線回折パターンを示す、請求項１４または１５に記載の多形体Ｃ。
【請求項１７】
ＯＳＩ−９０６の総量を基準として少なくとも約９５重量％以上の多形体Ｃを含む物質として存在する、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の多形体Ｃ。
【請求項１８】
多形体Ｃ以外に、非晶質のＯＳＩ−９０６、ＯＳＩ−９０６水和物、およびＯＳＩ−９０６溶媒和物を実質的に含有しない物質として存在する、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の多形体。
【請求項１９】
（ａ）ＯＳＩ−９０６のアルコール溶液を調製する工程；（ｂ）該溶液を加熱する工程；および（ｃ）結晶質多形体Ｃを単離する工程；を含む方法によって製造される、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の多形体。
【請求項２０】
ＯＳＩ−９０６の結晶質多形体Ｄ。
【請求項２１】
表７に示すような特徴的ピークを有するＸ線回折パターン、図５のＸ線回折パターンに実質的に似ているＸ線回折パターン、図２２のＤＳＣサーモグラムに実質的に似ているＤＳＣサーモグラム、または図２３のＴＧＡシグナルに実質的に似ているＴＧＡシグナルを示す、請求項２０に記載の多形体Ｄ。
【請求項２２】
約８．９、１０．９、１１．１、１３．８、１７．７、２０、２１．８、２２．２、および２６．２でのピーク（°２θ）を含むＸ線回折パターンを示す、請求項２０に記載の多形体Ｄ。
【請求項２３】
ＯＳＩ−９０６の結晶質多形体Ｈ。
【請求項２４】
図９のＸ線回折パターンに実質的に似ているＸ線回折パターン、および実質的に表１６〜２０に示すようなＸ線単結晶回折パターンを示す、請求項２３に記載の多形体Ｈ。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の多形体を治療学的に有用な量にて含み、医薬的に許容しうる１種以上のキャリヤーを配合しないか又は配合した医薬組成物。
【請求項２６】
ＩＲ及び／又はＩＧＦ−１Ｒによって少なくともある程度は媒介される癌を治療するための医薬の製造における、請求項２５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
前記癌が、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、悪性腹水、肺癌、胃癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、食道扁平上皮癌、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、またはグリア芽腫から選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記癌が、副腎皮質癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、肝細胞癌、または腎臓癌を含む、請求項２６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本出願は、２０１０年６月２３日付け出願の米国特許出願公開第６１／３５７６８８号明細書（該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める）の利益と優先権を主張する。）
背景技術
本発明は、少なくとも一部は、癌治療、特定の化合物、および該化合物を使用して腫瘍と癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
標的抗癌治療の開発は、多くの医薬品研究開発プログラムの的になっている。種々の介入戦略は、腫瘍増殖を推進もしくは媒介すると考えられる受容体チロシンキナーゼを含めたタンパク質チロシンキナーゼを標的にすることを含む。
【０００３】
インスリン様増殖因子−１（ＩＧＦ−１Ｒ）は、腫瘍細胞増殖とアポトーシス阻害において重要な役割を果たす受容体チロシンキナーゼであり、関心をそそる癌治療標的となっている。ＩＧＦ−１Ｒは、細胞形質転換の確率と維持に関与しており、ヒト腫瘍によってしばしば過剰に発現され、そしてこのヒト腫瘍の活性化と過剰発現が悪性形質の様相を媒介する。ＩＧＦ−１Ｒが活性化されると、浸潤と転移の傾向が高まる。
【０００４】
受容体活性化の阻害は、ＩＧＦにより媒介されるジグナル変換を阻止する可能性を有する、関心の高い方法である。受容体分子と低分子の細胞外リガンド結合部分をブロックして、チロシンキナーゼドメインの酵素活性を標的とするための抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体が開発されている。“Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１７（１）：２５−３５（２００７）”；“Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，１２（５）：５８９−６０３（２００８）”；および“Ａｍ  Ｊ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．，１：１０１−１１４（２００９）”；を参照。
【０００５】
米国特許出願公開第２００６／０２３５０３１号明細書（２００６年１０月１９日付け公開）は、ＯＳＩ−９０６として知られているＩＲ／ＩＧＦ−１Ｒ二重阻害薬に相当する二環式の環置換タンパク質キナーゼ阻害薬（実施例３１を含む）のある種類を開示している。２０１１年現在で、ＯＳＩ−９０６は種々の癌タイプと腫瘍タイプに対して臨床開発の状態にある。ＯＳＩ−９０６（シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾール［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチルシクロブタノールと命名することができる）の製造と特性決定が、上記米国特許出願公開第２００６／０２３５０３１号明細書に記載されている。
【０００６】
ＯＳＩ−９０６は、薬らしい好適な特性をもった、強力で、選択的で、かつ経口投与可能なＩＧＦ−１Ｒ／ＩＲキナーゼ二重阻害薬である。ＩＧＦ−１ＲとＩＲの両方を阻害する能力と組み合わさったＯＳＩ−９０６の選択性プロフィールにより、ＩＧＦ−１Ｒ／ＩＲ軸を完全に標的にするための特有の可能性がもたらされる。“Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１（６），１１５３−１１７１（２００９）”を参照。
【０００７】
新規の多形体は、医薬製剤に使用する上での再現性、および改良された物理的特性（例えば、安定性、溶解性、バイオアベイラビリティ、または加工適性／ハンドリング特性）を含めた種々の利点をもたらすことができる。所定の薬物の相対的な生理化学的特性に対する理解を深めるために、多形体が製造され、試験されている。製品の開発を成功させるためには、最も有望な多形体を識別することが必須である。例えば、最も熱力学的に安定な多形体を、開発のために選定することができる。“Ｗｉｌｅｙ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１−２８１（２０１０）”を参照。
【０００８】
監督官庁が、多形体の薬物物質の最終的な管理を要求することがある。したがって、改良された制御可能な物理的特性を有する、ＯＳＩ−９０６の新規多形体が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０２３５０３１号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１７（１）：２５−３５（２００７）
【非特許文献２】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，１２（５）：５８９−６０３（２００８）
【非特許文献３】Ａｍ  Ｊ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．，１：１０１−１１４（２００９）
【非特許文献４】Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１（６），１１５３−１１７１（２００９）
【非特許文献５】Ｗｉｌｅｙ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１−２８１（２０１０）
【発明の概要】
【００１１】
幾つかの態様では、本発明は、ＯＳＩ−９０６  （シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾール［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチルシクロブタノール）  の多形体を提供する。
【００１２】
特定の態様では、本発明は、ＯＳＩ−９０６の水和物多形体を提供する。
特定の態様では、本発明は、ＯＳＩ−９０６の溶媒和物多形体を提供する。
特定の態様では、本発明は、ＯＳＩ−９０６の非溶媒和多形体を提供する。
【００１３】
特定の態様では、本発明は、ＯＳＩ−９０６の非溶媒和結晶形として識別された多形体Ａを提供する。
さらなる態様では、本発明は、おそらくＯＳＩ−９０６の一水和物結晶形であろうとして識別された多形体Ｂを提供する。
【００１４】
さらなる態様では、本発明は、ＯＳＩ−９０６の半水和物結晶形もしくは可変水和物結晶（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｈｙｄｒａｔｅ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｆｏｒｍ）として識別された多形体Ｃを提供する。
【００１５】
さらなる態様では、本発明は、ＯＳＩ−９０６の一水和物結晶形として識別された多形体Ｄを提供する。
さらなる態様では、本発明は、ＯＳＩ−９０６のありうる半水和物結晶形として識別された多形体Ｅを提供する。
【００１６】
さらなる態様では、本発明は、ＯＳＩ−９０６のイソプロパノール溶媒和物結晶形として識別された多形体Ｆを提供する。
さらなる態様では、本発明は、ＯＳＩ−９０６のニトロメタン溶媒和物結晶形として識別された多形体Ｇを提供する。
【００１７】
さらなる態様では、本発明は、ＯＳＩ−９０６のアセトニトリル溶媒和物結晶形として識別された多形体Ｈを提供する。
本発明は、ＯＳＩ−９０６の多形体Ａ〜Ｈを含む多形体を製造・単離する方法を提供する。本発明は、ＯＳＩ−９０６の多形体Ａ〜Ｈを含む医薬組成物を提供する。本発明は、癌などの疾患、およびＩＧＦ−１Ｒ／ＩＲ阻害薬とＯＳＩ−９０６の多形体Ａ〜Ｈとを併用する治療が有効である疾病を治療する方法を提供する。本発明は、このような治療のための医薬を製造する上でＯＳＩ−９０６の多形体を使用することを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、ＯＳＩ−９０６の多形体Ａ〜Ｇの重ね合わせたＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】図２は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３】図３は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４】図４は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
【図５】図５は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＤのＸＲＰＤパターンを示す。
【図６】図６は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＥのＸＲＰＤパターンを示す。
【図７】図７は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＦのＸＲＰＤパターンを示す。
【図８】図８は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＧのＸＲＰＤパターンを示す。
【図９】図９は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＨのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１０】図１０は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＡのＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図１１】図１１は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＢのＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図１２】図１２は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＣのＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図１３】図１３は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＤのＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図１４】図１４は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＥのＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図１５】図１５は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＦのＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図１６】図１６は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１７】図１７は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＡのＴＧＡプロフィールを示す。
【図１８】図１８は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＢのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１９】図１９は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＢのＴＧＡプロフィールを示す。
【図２０】図２０は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＣのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２１】図２１は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＣのＴＧＡプロフィールを示す。
【図２２】図２２は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＤのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２３】図２３は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＤのＴＧＡプロフィールを示す。
【図２４】図２４は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＥのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２５】図２５は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＥのＴＧＡプロフィールを示す。
【図２６】図２６は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＦのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２７】図２７は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＦのＴＧＡプロフィールを示す。
【図２８】図２８は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＧのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２９】図２９は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＧのＴＧＡプロフィールを示す。
【図３０】図３０は、ＯＳＩ−９０６の多形体Ａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中）を示す。
【図３１】図３１は、ＯＳＩ−９０６の多形体Ｂ（上）と多形体Ａ（下）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中）の重ね合わせを示す。
【図３２】図３２は、ＯＳＩ−９０６の多形体Ｃ（上）と多形体Ａ（下）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中）の重ね合わせを示す。
【図３３】図３３は、ＯＳＩ−９０６の多形体Ｄ（上）と多形体Ａ（下）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中）の重ね合わせを示す。
【図３４】図３４は、ＯＳＩ−９０６の多形体Ｅ（上）と多形体Ａ（下）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中）の重ね合わせを示す。
【図３５】図３５は、ＯＳＩ−９０６の多形体Ｆ（上）と多形体Ａ（下）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中）の重ね合わせを示す。
【図３６】図３６は、ＯＳＩ−９０６の多形体Ｇ（上）と多形体Ａ（下）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中）の重ね合わせを示す。
【図３７】図３７は、ＯＳＩ−９０６のオークリッジ熱振動楕円体描画（Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ  Ｐｌｏｔ）（ＯＲＴＥＰ）図を示す。原子は、５０％確率の異方性熱振動楕円体で示されている。
【図３８】図３８は、多形体Ａの重量水分収着曲線（Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｃｕｒｖｅ）を示す。
【図３９】図３９は、ＯＳＩ−９０６ソリッド形のＸＲＰＤパターンのスタックプロットを示す：（上から）（ａ）多形体Ａ；（ｂ）多形体Ａの水分収着分析の後；（ｃ）乾燥剤条件下で７日間貯蔵；（ｄ）２５℃／６０％相対湿度にて７日間貯蔵；（ｅ）４０℃／７５％相対湿度にて７日間貯蔵。
【図４０】図４０は、ＯＳＩ−９０６ソリッド形のＸＲＰＤパターンのスタックプロットを示す：（上から）（ａ）多形体Ａ；（ｂ）減圧下４０℃にて７日間貯蔵；（ｃ）減圧下８０℃にて７日間貯蔵；（ｄ）乳鉢と乳棒による粉砕後、減圧下８０℃にて７日間貯蔵；（ｅ）ボールミルによる粉砕後、減圧下８０℃にて７日間貯蔵。
【図４１】図４１は、ＯＳＩ−９０６ソリッド形の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのスタックプロットを示す：（上から）（ａ）多形体Ａ；（ｂ）減圧下４０℃にて７日間貯蔵；（ｃ）減圧下８０℃にて７日間貯蔵。
【図４２】図４２は、ＩＰＡ中の単一溶媒結晶化により得られるＯＳＩ−９０６多形体ＦのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４３】図４３は、ＯＳＩ−９０６ＩＰＡ溶媒和物（多形体Ｆ）のＸＲＰＤパターンのスタックプロットを示す：（上から）（ａ）多形体Ｆ；（ｂ）密封バイアル中に周囲温度にて８日間貯蔵した後の多形体Ｆと多形体Ｃとの混合物；（ｃ）多形体Ｃ。
【図４４】図４４は、多形体Ｄに関して、較正サンプルと検証サンプルに対する線形回帰を示す。
【図４５Ａ】図４５は、ＯＳＩ−９０６の多形体Ａと多形体ＦのＦＴＩＲスペクトルを示す；（多形体Ｆの固有の吸収バンドである↓痕跡は、多形体Ａにおいては観察されない）。
【図４５Ｂ】同上。
【図４６Ａ】図４６は、ＯＳＩ−９０６の多形体Ａと多形体Ｆのラマンスペクトルを示す；（多形体Ｆの固有の吸収バンドである↓痕跡は、多形体Ａにおいては観察されない）。
【図４６Ｂ】同上。
【図４７】図４７は、多形体Ｃの重量水分収着曲線を示す。
【図４８】図４８は、ＯＳＩ−９０６ソリッド形のＸＲＰＤパターンのスタックプロットを示す：（上から）（ａ）多形体Ｃ；（ｂ）多形体Ｃの水分収着分析の後、多形体Ｃ＋Ｉの混合物がもたらされる；（ｃ）多形体Ｃを乾燥剤条件下にて一晩貯蔵した後の多形体Ｉ；（ｄ）多形体Ｉを実験用湿度（４０〜５０％の相対湿度）に１時間さらした後に得られる多形体Ｃ；（ｅ）多形体Ｃを１０５℃で５分間ＤＳＣ等温保持した後。
【図４９】図４９は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＣのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図５０】図５０は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＣのＤＳＣサーモグラムを示す：（ａ）１０℃／分にて３０〜２−３００℃のＤＳＣスキャン；（ｂ）１０５℃にて５分間等温保持した後に、実験用湿度に一晩さらしたサンプル。
【図５１】図５１は、ＯＳＩ−９０６の多形体ＣのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図５２】図５２は、ＯＳＩ−９０６ソリッド形のＸＲＰＤパターンのスタックプロットを示す：（上から）（ａ）多形体Ｃ＋Ｄ；（ｂ）多形体Ｃ＋Ｄを乾燥剤条件下にて７日間貯蔵した後；（ｃ）多形体Ｃ＋Ｄを２５℃／６０％相対湿度にて７日間貯蔵した後；（ｄ）多形体Ｃ＋Ｄを４０℃／７５％相対湿度にて７日間貯蔵した後；（ｅ）多形体Ｃ＋Ｄを減圧下にて４０℃で７日間貯蔵した後、多形体Ｃがもたらされる；（ｆ）多形体Ｃ＋Ｄを減圧下にて８０℃で７日間貯蔵した後、多形体Ｃがもたらされる；（ｇ）多形体Ｄ。
【図５３】図５３は、ＯＳＩ−９０６ソリッド形のＸＲＰＤパターンのスタックプロットを示す：（上から）（ａ）多形体Ｃ；（ｂ）多形体Ｄ；（ｃ）多形体Ｉ；（ｄ）多形体Ｃ＋Ｄを乾燥剤条件下にて３日間貯蔵した後、多形体Ｃ＋Ｄ＋Ｉの混合物がもたらされる。
【図５４】図５４は、ＯＳＩ−９０６ソリッド形のＸＲＰＤパターンのスタックプロットを示す：（上から）（ａ）多形体ＣのＴＨＦ中室温スラリー１１日後、多形体Ａがもたらされる；（ｃ）多形体Ａ＋Ｃ＋ＤのＩＰＡ中室温スラリー１１日後、多形体Ａがもたらされる；（ｄ）多形体Ｃ＋ＤのＥｔＯＨ中５０℃スラリー５日後、多形体Ａ＋Ｅの混合物がもたらされる。
【図５５】図５５は、多形体Ｄの重量水分収着曲線を示す。
【図５６】図５６は、ＯＳＩ−９０６ソリッド形のＸＲＰＤパターンのスタックプロットを示す：（上から）（ａ）多形体Ｄ；（ｂ）多形体Ｄの水分収着分析の後、多形体Ｃ＋Ｄの混合物がもたらされる；（ｃ）多形体Ｃ。
【図５７】図５７は、ＯＳＩ−９０６ソリッド形のＸＲＰＤパターンのスタックプロットを示す：（上から）（ａ）多形体Ａ；（ｂ）ＴＨＦ中室温スラリー１１日；（ｃ）脱イオン水中５０℃スラリー５日、多形体Ａがもたらされる；（ｄ）脱イオン水中５０℃スラリー７日、多形体Ｄがもたらされる；（ｅ）ＥｔＯＨ中室温スラリー１１日、多形体Ｃがもたらされる。
【図５８】図５８は、ＯＳＩ−９０６ソリッド形のＸＲＰＤパターンのスタックプロットを示す：（上から）（ａ）多形体Ａ；（ｂ）多形体Ｃ＋ＤのＴＨＦ中５０℃スラリー５日後、多形体Ａがもたらされる；（ｃ）多形体Ａ＋Ｃ＋ＤのＩＰＡ中室温スラリー１１日後、多形体Ａがもたらされる。
【図５９】図５９は、ＯＳＩ−９０６ソリッド形のＸＲＰＤパターンのスタックプロットを示す：（上から）（ａ）多形体Ａ；（ｂ）多形体Ｃ；（ｃ）多形体Ｃ＋ＤのＥｔＯＨ中５０℃スラリー５日後、多形体Ａ＋Ｅがもたらされる；（ｄ）多形体Ｃ＋ＤのＥｔＯＨ中室温スラリー１１日後、多形体Ｃがもたらされる；（ｅ）多形体Ｃ＋ＤのＥｔＯＨ：水（８０：２０）中室温スラリー１１日後、多形体Ｃがもたらされる。
【図６０】図６０は、ＯＳＩ−９０６の多形体Ａ、Ｃ、およびＤの代表的なラマンスペクトルを示す。
【図６１】図６１は、多形体Ｃの較正サンプルに対する線形回帰を示す。
【図６２】図６２は、多形体Ｄの較正サンプルに対する線形回帰を示す。
【図６３】図６３は、多形体Ｃの較正サンプと検証サンプルに対する線形回帰を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、下記に示すような、そしてここに規定するような式Ｉ
【００２０】
【化１】
2013529641.tif 000002
【００２１】
〔式中、ｎとｍは、独立して０、０．５、１、または２であり；“溶媒”は、アルコールや極性溶媒（これらに限定されない）等の適切な有機溶媒である〕の多形体に関する。
本発明は、溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、イソブタノール、アセトニトリル、およびニトロメタン（これらに限定されない）等の適切な有機溶媒である場合の式Ｉを含む。
【００２２】
本発明はさらに、下記に示すような、そしてここに規定するような式ＩＩ
【００２３】
【化２】
2013529641.tif 000003
【００２４】
（式中、ｎは、０、０．５、１、または２である）の多形体に関する。
本発明は、下記に示すような、そしてここに規定するような式ＩＩＩ
【００２５】
【化３】
2013529641.tif 000004
【００２６】
〔式中、ｍは、０、１、または２であり；“溶媒”はアルコールや極性溶媒（これらに限定されない）等の適切な有機溶媒である〕の多形体に関する。
幾つかの態様では、本発明は、ＯＳＩ−９０６の結晶質多形体Ａを提供する。
【００２７】
幾つかの態様では、多形体Ａは、約１２．４、１２．６、１６．６、１８．５、１９．４、２０．２、および２２でのピーク（°２θ）を含むＸ線回折パターンを示し；幾つかの態様では、多形体は、ＯＳＩ−９０６の総量を基準として少なくとも約９５重量％の多形体Ａを含む物質として存在し；ＯＳＩ−９０６の総量を基準として少なくとも約９８重量％の多形体Ａを含む物質として存在し；非晶質のＯＳＩ−９０６、ＯＳＩ−９０６水和物、およびＯＳＩ−９０６溶媒和物を実質的に含有しない物質として存在し；あるいは溶媒を実質的に含有しない。
【００２８】
幾つかの態様では、表１に実質的に記載の特徴的ピークを有するＸ線回折パターンの１つ以上、図２のＸ線回折パターンに実質的に似ているＸ線回折パターン、図１６のＤＳＣサーモグラムに実質的に似ているＤＳＣサーモグラム、図１７のＴＧＡシグナルに実質的に似ているＴＧＡシグナル、図１０のＩＲスペクトルに実質的に似ているＩＲスペクトル、または図３０のＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに実質的に似ているＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、を示す結晶質多形体Ａが提供される。
【００２９】
幾つかの態様では、ＯＳＩ−９０６の総量を基準として少なくとも約５０〜９８重量％またはそれ以上の多形体Ａを含む物質として存在する結晶質多形体Ａが提供される。幾つかの態様では、多形体Ａは、ＯＳＩ−９０６の総量を基準として少なくとも約９５〜９８重量％の多形体Ａを含む物質として存在する。
【００３０】
幾つかの態様では、非晶質ＯＳＩ−９０６を実質的に含有しない、そしてＯＳＩ−９０６の水和物もしくは溶媒和物を実質的に癌用しない物質として存在する結晶質多形体Ａが提供される。
【００３１】
幾つかの態様では、（ａ）ＯＳＩ−９０６のアルコール中スラリーを調製する工程；（ｂ）該スラリーを加熱する工程；および（ｃ）例えば濾過によって結晶質多形体Ａを単離する工程；を含むプロセスによって製造される、ＯＳＩ−９０６の結晶質多形体Ａが提供される。
【００３２】
幾つかの態様では、（１）ＯＳＩ−９０６を約３の酸性ｐＨにて水中に溶解させる工程；（２）ｐＨを上げて（例えば約５のｐＨ）生成物を沈殿させる工程；（３）生成物を例えば濾過によって単離する工程；（４）生成物をアルコール（例えばＩＰＡ）中に懸濁させる工程；および（５）得られる多形体Ａを単離・乾燥させる工程；を含むプロセスによって製造される、ＯＳＩ−９０６の結晶質多形体Ａが提供される。
【００３３】
さらなる態様では、（ａ）においてスラリーを調製する工程が、ｐＨを約５に調整する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ａ）においてスラリーを調製する工程が、スラリーを周囲温度で撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、スラリーを加熱する工程が、約６０〜９０℃または約７５〜８５℃に加熱する工程を含む。さらなる態様では、結晶質多形体Ａを単離する工程が、結晶質多形体Ａをアルコールで洗浄する工程を含む。さらなる態様では、結晶質多形体Ａを単離する工程が、結晶質多形体Ａを濾過し、結晶質多形体Ａを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。さらなる態様では、アルコールは、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、またはイソブタノールを含む。幾つかの態様では、アルコールはイソプロパノール（ＩＰＡ）である。
【００３４】
本発明はさらに、ＯＳＩ−９０６の結晶質多形体Ｂを提供する。
幾つかの態様では、多形体Ｂは、約１０．１、１０．６、１１．２、１３．３、１５．３、１６．３、２１．８、２２．３、２２．４、２４．４、および２７．８でのピーク（°２θ）を含むＸ線回折パターンを示す。
【００３５】
幾つかの態様では、多形体Ｂは、表３に記載の特徴的ピークを有するＸ線回折パターンの１つ以上、図３のＸ線回折パターンに実質的に似ているＸ線回折パターン、図１８のＤＳＣサーモグラムに実質的に似ているＤＳＣサーモグラム、図１９のＴＧＡシグナルに実質的に似ているＴＧＡシグナル、または図３１のＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに実質的に似ているＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、を示す。
【００３６】
幾つかの態様では、ＯＳＩ−９０６の総量を基準として約５０〜９８重量％もしくはそれ以上の多形体Ｂである物質として存在する結晶質多形体Ｂが提供される。幾つかの態様では、多形体Ｂは、ＯＳＩ−９０６の総量を基準として少なくとも約９５重量％または約９８重量％の多形体Ｂを含む物質として存在する。
【００３７】
幾つかの態様では、非晶質のＯＳＩ−９０６を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Ｂが提供される。
幾つかの態様では、多形体Ｂ以外のＯＳＩ−９０６を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Ｂが提供される。
【００３８】
幾つかの態様では、（ａ）ＯＳＩ−９０６の極性溶媒／水〔例えば、ＣＨ３ＣＮ：水（例えば６０：４０）〕中スラリーを調製する工程；および（ｂ）結晶質多形体Ｂを単離する工程；を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Ｂが提供される。
【００３９】
さらなる態様では、（ａ）のスラリー調製工程が、スラリーを超音波処理する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ａ）のスラリー調製工程が、スラリーを、例えば周囲温度にて、例えば約４日間撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、スラリーに多形体Ｂを播種する（ｔｈｅ  ｓｌｕｒｒｙ  ｉｓ  ｓｅｅｄｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｆｏｒｍ  Ｂ）。さらなる態様では、（ｂ）の結晶質多形体Ｂ単離工程が、結晶質多形体Ｂを濾過して、結晶質多形体Ｂを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。さらなる態様では、（ａ）の極性溶媒がアセトニトリルを含む。幾つかの実施態様では、ＯＳＩ−９０６の溶液を調製してからスラリーを調製する。
【００４０】
本発明はさらに、ＯＳＩ−９０６の結晶質多形体Ｃを提供する。
幾つかの態様では、多形体Ｃは、約１０．６、１１．２、１３．３、１５．３、２１．２、２４．３、および２５．５でのピーク（°２θ）を含むＸ線回折パターンを示す。
【００４１】
幾つかの実施態様では、多形体Ｃは、表５に記載の特徴的ピークを有するＸ線回折パターンの１つ以上、図４のＸ線回折パターンに実質的に似ているＸ線回折パターン、図２０のＤＳＣサーモグラムに実質的に似ているＤＳＣサーモグラム、図２１のＴＧＡシグナルに実質的に似ているＴＧＡシグナル、または図３２のＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに実質的に似ているＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、を示す。
【００４２】
幾つかの態様では、ＯＳＩ−９０６の総量を基準として約５０〜９８重量％もしくはそれ以上の多形体Ｃを含む物質として存在する結晶質多形体Ｃが提供される。幾つかの態様では、多形体Ｃは、ＯＳＩ−９０６の総量を基準として少なくとも約９５重量％または約９８重量％以上の多形体Ｃを含む物質として存在する。
【００４３】
幾つかの態様では、非晶質のＯＳＩ−９０６を実質的に含有せず、かつ多形体Ｃ以外の水和物もしくは溶媒和物を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Ｃが提供される。
【００４４】
幾つかの態様では、（ａ）ＯＳＩ−９０６のアルコール溶液を調製する工程；（ｂ）該溶液を加熱する工程；および（ｃ）結晶質多形体Ｃを単離する工程；を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Ｃが提供される。さらなる態様では、（ａ）の溶液調製工程が、溶液を超音波処理する工程をさらに含む。
【００４５】
さらなる態様では、（ｂ）の加熱工程が、約６０〜９０℃または約６５〜７５℃に加熱及び／又は撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｃ）における結晶質多形体Ｃの単離工程が、多形体Ｃの溶液を冷却浴内の容器中に濾過する工程をさらに含む。さらなる態様では、冷却浴は約−０℃〜−２０℃である。さらなる態様では、多形体Ｃの溶液をフリーザー中で冷却する。さらなる態様では、（ｃ）における結晶質多形体Ｃの単離工程が、結晶質多形体Ｃを濾過して、結晶質多形体Ｃを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。さらなる態様では、（ａ）のアルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、またはイソブタノールを含む。幾つかの実施態様では、アルコールはエタノールである。
【００４６】
本発明はさらに、ＯＳＩ−９０６の結晶質多形体Ｄを提供する。
幾つかの態様では、多形体Ｄは、約８．９、１０．９、１１．１、１３．８、１７．７、２０、２１．８、２２．２、および２６．２でのピーク（°２θ）を含むＸ線回折パターンを示す。
【００４７】
幾つかの態様では、表７に記載の特徴的ピークを有するＸ線回折パターンの１つ以上、図５のＸ線回折パターンに実質的に似ているＸ線回折パターン、図２２のＤＳＣサーモグラムに実質的に似ているＤＳＣサーモグラム、図２３のＴＧＡシグナルに実質的に似ているＴＧＡシグナル、または図３３のＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに実質的に似ているＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、を示す結晶質多形体Ｄが提供される。
【００４８】
幾つかの態様では、ＯＳＩ−９０６の総量を基準として約５０〜９８重量％もしくはそれ以上の多形体Ｄである物質として存在する結晶質多形体Ｄが提供される。幾つかの態様では、多形体Ｄは、ＯＳＩ−９０６の総量を基準として少なくとも約９５重量％または約９８重量％以上の多形体Ｄを含む物質として存在する。
【００４９】
幾つかの態様では、非晶質のＯＳＩ−９０６を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Ｄが提供される。
幾つかの態様では、多形体Ｄ以外のＯＳＩ−９０６を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Ｄが提供される。
【００５０】
幾つかの態様では、（ａ）ＯＳＩ−９０６の水性アルコール中スラリーを調製する工程；（ｂ）該スラリーを加熱する工程；および（ｃ）結晶質多形体Ｄを単離する工程；を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Ｄが提供される。さらなる態様では、（ａ）のスラリー調製工程が、６０：４０（ｖ／ｖ）エタノール：水をさらに含む。さらなる態様では、（ａ）のスラリー調製工程が、溶液を撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｂ）の加熱工程が、約５０〜９０℃に加熱する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｂ）の加熱工程が、スラリーを撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｃ）における結晶質多形体Ｄの単離工程が、スラリーに多形体Ｄを播種する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｃ）における結晶質多形体Ｄの単離工程が、結晶質多形体Ｄを濾過して、結晶質多形体Ｄを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。さらなる態様では、（ａ）のアルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、またはイソブタノールを含む。
【００５１】
本発明はさらに、ＯＳＩ−９０６の結晶質多形体Ｅを提供する。
幾つかの態様では、表９に記載の特徴的ピークを有するＸ線回折パターンの１つ以上、図６のＸ線回折パターンに実質的に似ているＸ線回折パターン、図２４のＤＳＣサーモグラムに実質的に似ているＤＳＣサーモグラム、図２５のＴＧＡシグナルに実質的に似ているＴＧＡシグナル、または図３４のＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに実質的に似ているＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、を示す結晶質多形体Ｅが提供される。
【００５２】
幾つかの態様では、ＯＳＩ−９０６の総量を基準として少なくとも約５０重量％または約９８重量％以上の多形体Ｅである物質として存在する結晶質多形体Ｅが提供される。
幾つかの態様では、非晶質のＯＳＩ−９０６を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Ｅが提供される。
【００５３】
幾つかの態様では、多形体Ｅ以外のＯＳＩ−９０６を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Ｅが提供される。
幾つかの態様では、（ａ）ＯＳＩ−９０６のアルコール中スラリーを調製する工程；（ｂ）該スラリーを加熱する工程；および（ｃ）結晶質多形体Ｅを単離する工程；を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Ｅが提供される。さらなる態様では、（ａ）のスラリー調製工程が、スラリーを超音波処理する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｂ）の加熱工程が、約６０〜９０℃に加熱する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｂ）の加熱工程が、スラリーを撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｃ）における結晶質多形体Ｅの単離工程が、スラリーを濾過し、スラリーを約−０〜−２０℃に冷却する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｃ）における結晶質多形体Ｅの単離工程が、スラリーに多形体Ｃを播種する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｃ）における結晶質多形体Ｅの単離工程が、結晶質多形体Ｅを濾過して、結晶質多形体Ｅを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。さらなる態様では、（ａ）のアルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、またはイソブタノールを含む。
【００５４】
本発明はさらに、ＯＳＩ−９０６の結晶質多形体Ｆを提供する。
幾つかの態様では、表１１に記載の特徴的ピークを有するＸ線回折パターンの１つ以上、図７のＸ線回折パターンに実質的に似ているＸ線回折パターン、図２５のＤＳＣサーモグラムに実質的に似ているＤＳＣサーモグラム、図２６のＴＧＡシグナルに実質的に似ているＴＧＡシグナル、または図３５のＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに実質的に似ているＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、を示す結晶質多形体Ｆが提供される。
【００５５】
幾つかの態様では、ＯＳＩ−９０６の総量を基準として少なくとも約５０重量％または約９８重量％以上の多形体Ｆである物質として存在する結晶質多形体Ｆが提供される。
幾つかの態様では、非晶質のＯＳＩ−９０６を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Ｆが提供される。
【００５６】
幾つかの態様では、多形体Ｆ以外のＯＳＩ−９０６を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Ｆが提供される。
幾つかの態様では、（ａ）ＯＳＩ−９０６のイソプロパノール溶液を調製する工程；（ｂ）該溶液を加熱する工程；および（ｃ）結晶質多形体Ｆを単離する工程；を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Ｆが提供される。
【００５７】
さらなる態様では、（ａ）のスラリー調製工程が、溶液を撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｂ）の加熱工程が、約６０〜９０℃に加熱する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｃ）における結晶質多形体Ｆの単離工程が、溶液を濾過し、溶液を周囲温度に、次いで約−０〜−２０℃に冷却する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｃ）における結晶質多形体Ｆの単離工程が、溶液に多形体Ｆを播種する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｃ）における結晶質多形体Ｆの単離工程が、結晶質多形体Ｆを濾過して、結晶質多形体Ｆを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。
【００５８】
本発明はさらに、ＯＳＩ−９０６の結晶質多形体Ｇを提供する。
幾つかの態様では、表１３に記載の特徴的ピークを有するＸ線回折パターンの１つ以上、図８のＸ線回折パターンに実質的に似ているＸ線回折パターン、図２６のＤＳＣサーモグラムに実質的に似ているＤＳＣサーモグラム、図２７のＴＧＡシグナルに実質的に似ているＴＧＡシグナル、または図３６のＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに実質的に似ているＤＭＳＯ−ｄ６中１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、を示す結晶質多形体Ｇが提供される。
【００５９】
幾つかの態様では、ＯＳＩ−９０６の総量を基準として少なくとも約５０重量％または約９８重量％以上の多形体Ｇである物質として存在する結晶質多形体Ｇが提供される。
幾つかの態様では、非晶質のＯＳＩ−９０６を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Ｇが提供される。
【００６０】
幾つかの態様では、多形体Ｇ以外のＯＳＩ−９０６を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Ｇが提供される。
幾つかの態様では、（ａ）ＯＳＩ−９０６のニトロメタン溶液を調製する工程；（ｂ）該溶液を加熱する工程；および（ｃ）結晶質多形体Ｇを単離する工程；を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Ｇが提供される。さらなる態様では、（ｂ）の加熱工程が、溶液を撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｃ）における結晶質多形体Ｇの単離工程が、溶液を濾過し、溶液を周囲温度に、次いで約−０〜−２０℃に冷却する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｃ）における結晶質多形体Ｇの単離工程が、溶液に多形体Ｇを播種する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｃ）における結晶質多形体Ｇの単離工程が、結晶質多形体Ｇを濾過して、結晶質多形体Ｇを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。
【００６１】
本発明はさらに、ＯＳＩ−９０６の結晶質多形体Ｈを提供する。
幾つかの態様では、図９のＸ線回折パターンに実質的に似ているＸ線回折パターン、および表１６〜２０に記載のＸ線単結晶回折パターンを示す結晶質多形体Ｈが提供される。
【００６２】
幾つかの態様では、ＯＳＩ−９０６の総量を基準として少なくとも約５０重量％または約９８重量％以上の多形体Ｈである物質として存在する結晶質多形体Ｈが提供される。
幾つかの態様では、非晶質のＯＳＩ−９０６を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Ｈが提供される。
【００６３】
幾つかの態様では、多形体Ｈ以外のＯＳＩ−９０６を実質的に含有しない物質として存在する結晶質多形体Ｈが提供される。
幾つかの態様では、（ａ）ＯＳＩ−９０６のアセトニトリル中スラリーを調製する工程；および（ｂ）結晶質多形体Ｈを単離する工程；を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Ｈが提供される。
【００６４】
さらなる態様では、（ａ）ＯＳＩ−９０６のニトロメタン溶液を調製する工程；（ｂ）ニトロメタンを蒸発除去する工程；および（ｃ）結晶質多形体Ｈを単離する工程；を含むプロセスによって製造される結晶質多形体Ｈが提供される。さらなる態様では、（ａ）のスラリー調製工程が、スラリーを超音波処理する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ａ）のスラリー調製工程が、スラリーを周囲温度で４日間撹拌する工程をさらに含む。さらなる態様では、（ｂ）における結晶質多形体Ｈの単離工程が、結晶質多形体Ｈを濾過して、結晶質多形体Ｈを減圧にて乾燥させる工程をさらに含む。
【００６５】
実験
機器の利用手法（調製と特性決定−多形体Ａ〜Ｉ）
本発明によって得られる結晶質多形体の構造確認は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトル、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、および単結晶Ｘ線回折（これらに限定されない）を含む、当業者に公知の種々の方法によって行うことができる。さらに、理解しておかねばならないことは、オペレーター、機器、および他の関連した変更により、結晶質多形体の分析による特性決定に関して幾らかの誤差マージンが生じることがある、という点である。
【００６６】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）：  分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計２９２０により行った。機器は、インジウムを基準物質として使用して較正した。サンプルを標準的なアルミニウムＤＳＣパン中に配置し、重量を正確に記録した。サンプルセルを−５０℃にて平衡化させ、窒素パージ下にて１０℃／分の速度で３２５℃の最終温度まで加熱した。非晶質物質のガラス転移温度（Ｔｇ）を測定するために、サンプルセルを、窒素パージ下にて周囲温度から１０℃／分の速度で２６０℃まで加熱して、２６０℃で１分保持し；４０℃／分の速度で−５０℃に冷却し；次いで２０℃／分の速度で３２５℃の最終温度まで加熱した。Ｔｇは、移行の変曲点から平均値とした記録した。
【００６７】
ＦＴ−ＩＲ：  ＩＲスペクトルは、Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ中赤外／遠赤外ＩＲ源、拡張範囲臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を装備したＭａｇｎａ−ＩＲ（登録商標）フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ）により得た。ゲルマニウム（Ｇｅ）結晶を組み込んだ減衰全反射（ＡＴＲ）アクセサリ（Ｔｈｕｎｄｅｒｄｏｍｅ（商標），Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｔｅｃｈ社）を使用してデータを取得した。スペクトルは、４ｃｍ−１のスペクトル分解能にて収集した２５６の共加重スキャン（co-added scans）を示す。バックグラウンドのデータセットは、クリーンなＧｅ結晶を使用して得た。ｌｏｇ１／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルは、これら２つのデータセットの互いに対する比をとることによって得た。波長の較正は、ポリスチレンを使用して行った。Ｏｍｎｉｃ  ｖ．７．２ソフトウェアを使用することによってデータを解析し、ピークリストを作成した。
【００６８】
熱重量分析（ＴＧＡ）：  ＴＧＡ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ２９５０熱重量分析器により行った。較正標準はニッケルとＡｌｕｍｅｌ（商標）であった。各サンプルをアルミニウム製サンプルパン中に置き、ＴＧ炉中に挿入した。サンプルを、最初に２５℃で平衡化させるか、あるいは周囲条件から直接スタートし、次いで窒素気流下にて１０℃／分の加熱速度で、特に明記しない限り３２５℃の最終温度にまで加熱した。
【００６９】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）：  溶液１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎｕｎｉｔｙＩＮＯＶＡ−４００スペクトロメーターにより周囲温度にて得た。ＮＭＲ分光法のためのサンプルは、適切な重水素化溶媒中約５〜５０ｍｇ溶液として作製した。特定の所得パラメーターが、データセクションにおける各サンプルの最初の全スペクトルのプロットに関して記載されている。固体状態ＮＭＲ分光法のためのサンプルは、サンプルを４ｍｍのＰＥＮＣＩＬタイプのジルコニアローター中に詰めることによって作製した。特定の所得パラメーターが、データセクションにおける各サンプルの最初の全スペクトルのプロットに関して記載されている。
【００７０】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：
Ｉｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００：  Ｘ線粉末回折分析は、１２０°の２θ範囲を有するカーブした位置感受性検出器（ｃｕｒｖｅｄ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を装備したＩｎｅｌ  ＸＲＧ−３０００回折計により行った。リアルタイムデータは、Ｃｕ  κα照射を０．０３°２θの分解能にて使用して採取した。管電圧とアンペア数を、それぞれ４０ｋＶと３０ｍＡに設定した。パターンは、直接的なパターン比較を容易にするために２．５°２θ〜４０°２θまで表示した。分析のためのサンプルは、サンプルを薄肉のガラスキャピラリー中に詰めることによって作製した。各キャピラリーを、データ取得時にキャピラリーのスピニングを可能にするよう電動化されているゴニオメーターヘッドに据え付けた。機器の較正は、シリコン参照基準を使用して毎日行った。
【００７１】
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ：  ＸＲＰＤパターンは、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計を使用して収集した。試験片は、Ｏｐｔｉｘ長ファインフォーカスソースを使用して得られるＣｕ照射を使用して分析した。楕円状に傾斜した多層ミラーを使用して、試験片を通して検出器上に、供給源のＣｕ  κα  Ｘ線の焦点を合わせた。試験片を３ミクロン厚さのフィルム間に挟み込み、透過幾何学（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ）にて分析し、回折ベクトルに対して平行に回転して配向統計（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ）を最適化した。ビームストップとヘリウムパージを使用して、エア・スキャッタリング（ａｉｒ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）によって生成されるバックグラウンドを最小化した。入射ビームと回折ビームに対してソーラースリットを使用して、アキシアル・ダイバージェンス（ａｘｉａｌ  ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）を最小化した。回折パターンは、試験片から２４０ｍｍの位置に設置された操作位置感受性検出器（ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を使用して収集した。各回折パターンのデータ取得パラメーターを、補遺Ｃ中の各パターンの画像上に示す。分析の前に、シリコン試験片（ＮＩＳＴ参照基準物質６４０ｃ）を分析して、シリコン１１１ピークの位置を確認した。
【００７２】
単結晶Ｘ線回折：
データ収集：  単結晶Ｘ線回折は、ＯＳＩ−９０６の黄色ニードルをガラス繊維上にランダム配向にて据え付けることによって行った。予備試験とデータ取集は、グラファイト結晶の入射ビーム単色光分光器を装備したＮｏｎｉｕｓ  ＫａｐｐａＣＣＤ回折計へのＭｏ  κα照射（λ＝０．７１０７３Å）により行った。リファインメントは、ＳＨＥＬＸ９７を使用してＬＩＮＵＸ（登録商標）  ＰＣにより行った（「Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．ＳＨＥＬＸ９７，Ａ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９７」を参照）。データ収集のためのセル定数と配向マトリックスは、２°＜θ＜２７°の範囲における１６１６３反射の設定角度を使用して最小二乗リファインメントにより得た。Ｄｅｎｚｏ／Ｓｃａｌｅｐａｃｋからのリファインされたモザイシティ（ｍｏｓａｉｃｉｔｙ）は０．６９°であり、したがって中程度の結晶品質であることを示している（「Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ，Ｚ．；Ｍｉｎｏｒ，Ｗ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２７６，３０７，１９９７」を参照）。空間群はプログラムＸＰＲＥＰによって決定した。（「Ｂｒｕｋｅｒ，ＸＰＲＥＰ  ｉｎ  ＳＨＥＬＸＴ  ｖ．６．１２．」および「Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ，２００２」を参照）。ｈ０１ｈ＋Ｉ＝２ｎ；０ｋ０  ｋ；＝２ｎという条件の系統的プレゼンスから、そして後続する最小二乗リファインメントから、空間群をＰ２１／ｎであると決定した（ＳＳＣＩ  Ｄａｔａ  Ｓｕｍｍａｒｙ  ｔｏ  ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ  Ｓｃｒｅｅｎ  ｏｆ  ＯＳＩ−９０６，ＤＳ−５２７４．０１，２００７）。データは、１５０±１Ｋの温度にて５５．０３の最大２θ値まで収集した。
【００７３】
データ整理：  フレームはＤＥＮＺＯ−ＳＭＮで統合した（「Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ，Ｚ．；Ｍｉｎｏｒ，Ｗ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２７６，３０７，１９９７」を参照）。合計で１６１６３反射を収集し、このうちの４０６５反射が特異的であった。ローレンツ補正と偏光補正をデータに適用した。Ｍｏ  κα照射に対する線吸収係数は０．０７８ｍｍ−１である。ＳＣＡＬＥＰＡＣＫ（「Ｏｔｗｉｎｏｗｓｋｉ，Ｚ．；Ｍｉｎｏｒ，Ｗ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２７６，３０７，１９９７」を参照）を使用する実験的吸収補正を適用した。透過係数は０．９６７〜０．９９１の範囲であった。二次的な吸光補正を適用した（「Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．ＳＨＥＬＸ９７，Ａ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ，１９９７」を参照）。最小二乗法でリファインされた最終的な係数は０．０１９０（絶対単位にて）であった。等価反射の強度を平均化した。平均化に対するアグリーメント・ファクター（ａｇｒｅｅｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ）は、強度を基準として７．７％であった。
【００７４】
構造ソリューションとリファインメント：  構造は、公知の方法を使用する直接的な方法によって解明した（「Ｂｕｒｌａ，Ｍ．Ｃ．，Ｃａｌｉａｎｄｒｏ，Ｒ．，Ｃａｍａｌｌｉ，Ｍ．，Ｃａｒｒｏｚｚｉｎｉ，Ｂ．，Ｃａｓｃａｒａｎｏ，Ｇ．Ｌ．，Ｄｅ  Ｃａｒｏ，Ｌ．，Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．，Ｐｏｌｉｄｏｒｉ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｓｐａｇｎａ，Ｒ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．，３８，３８１，２００５」を参照）。残りの原子は、後続する差フーリエ合成にて位置決定した。リファインメントにおいて水素原子を組み込んだが、水素原子を、それらが結合している原子上に乗るように拘束した。構造は、フルマトリックス最小二乗にて関数
【００７５】
【数１】
2013529641.tif 000005
【００７６】
最小化することによってリファインした。
重量ｗは、１／［σ２（Ｆ０２）＋（０．１５２８Ｐ）２＋（０．００００Ｐ）］（式中、Ｐ＝（Ｆ０２＋２Ｆｃ２）／３である）と定義される。散乱因子は、“Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ”から採用した（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，  Ｖｏｌ．Ｃ，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，Ｔａｂｌｅｓ  ４．２．６．８  ａｎｄ  ６．１．１．４，１９９２）。リファインメントに使用された４０６５反射のうち、Ｆ０２＞２σ（Ｆ０２）である反射だけをＲの算出に使用した。算出には合計で３１４２反射を使用した。リファインメントの最終サイクルは、４１０可変パラメーターを含み、
【００７７】
【数２】
2013529641.tif 000006
【００７８】
【数３】
2013529641.tif 000007
【００７９】
の非加重一致ファクター（ｕｎｗｅｉｇｈｔｅｄ  ａｇｒｅｅｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ）と加重一致ファクター（ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ａｇｒｅｅｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ）で収束した（最も大きいパラメーターシフトは、その推定標準偏差に実質的に等しかった）。
【００８０】
単位重量の測定値の標準偏差は１．００９であった。最終的な差フーリエにおける最も高いピークは０．２８ｅ／Å３の高さを有した。最小負ピークは−０．４６ｅ／Å３の高さを有した。
【００８１】
ＯＲＴＥＰダイアグラムとパッキングダイアグラム：  ＯＲＴＥＰダイアグラムは、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ，Ａ．Ｌ．ＰＬＵＴＯＮ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ．Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｕｌｔｒｅｃｈｔ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ  １９９１；Ｓｐｅｋ，Ａ．Ｌ．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．，Ａ４６，Ｃ３４，１９９０）ソフトウェアパッケージ内のＯＲＴＥＰＩＩＩ（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｋ．ＯＲＴＥＰＩＩＩ，Ｒｅｐｏｒｔ  ＯＲＮＬ−６８９５，Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＴＮ，Ｕ．Ｓ．Ａ  １９９６；ＯＰＴＥＰ−３  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  Ｖ１．０５．，Ｆａｒｒｕｇｉａ，Ｌ．Ｊ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．，３０，５６５，１９９７）プログラムを使用して作製した。原子は、５０％確率の異方性熱楕円で表わされている。パッキングダイアグラムは、ＣＡＭＥＲＯＮ（Ｗａｔｋｉｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｐｒｏｕｔ，Ｃ．Ｋ．；Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．Ｊ．ＣＡＭＥＲＯＮ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｘｆｏｒｄ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９６）モデリングフトウェアを使用して作製した。キラル中心、空間計算（ｖｏｉｄ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ）、および付加的形態（ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｆｉｇｕｒｅｓ）の評価は、ＰＬＡＴＯＮ（Ｗａｔｋｉｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｐｒｏｕｔ，Ｃ．Ｋ．；Ｐｅａｒｃｅ，Ｌ．，Ｊ．ＣＡＭＥＲＯＮ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｘｆｏｒｄ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９９６）ソフトウェアパッケージを使用して行った。絶対配置は、分子キラリティ則の規定（Ｃｈａｎ，Ｒ．Ｓ．，Ｉｎｇｏｌｄ，Ｃ．，Ｐｒｅｌｏｇ，Ｖ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｅｄ．，Ｅｎｇ，５，３８５，１９９６；Ｐｒｅｌｏｇ．Ｖ．Ｇ．Ｈｅｌｍｃｈｅｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，２１，５６７，１９８２）を使用して評価する。付加的形態はさらに、Ｍｅｒｃｕｒｙ１．５（Ｍａｃｒａｅ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ．  ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．，３９，４５３−４５７，２００６）視覚化パッケージを使用して生成させた。水素結合は点線で示される。
【００８２】
【表１】
2013529641.tif 000008
【００８３】
示差走査熱量測定分析：  “そのままの状態（ａｓ  ｉｓ）”のサンプルに対して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析を行った。サンプルをアルミニウムパン中に計量し、穴のあいたふたで蓋をし、次いで圧着した。分析条件は、１０℃／分にて３０〜１０５℃、３０〜３００℃、および３０〜３５０℃であった。さらに、１０５℃〜２００℃で５分の継続時間にて等温保持を行った。
【００８４】
熱重量分析：  “そのままの状態（ａｓ  ｉｓ）”のサンプルに対して熱重量分析（ＴＧＡ）を行った。サンプルをアルミナるつぼ中に計量し、１０℃／分にて３０℃から２３０℃まで、および３０℃から３００℃まで分析した。
【００８５】
Ｘ線粉末回折：  サンプルを“そのままの状態で”分析した。サンプルを、Ｓｉゼロリターン超微量サンプルホルダー上に置いた。１０ｍｍの照射幅を使用して分析を行い、ハードウェア／ソフトウェア内に下記のパラメーターを設定した。
【００８６】
Ｘ線管：  Ｃｕ  ＫＶ，４５ｋＶ，４０ｍＡ
検出器：  Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
ＡＳＳ一次スリット：  １°に固定
発散スリット（Ｐｒｏｇ）：  自動−５ｍｍの照射長
ソーラスリット：  ０．０２ラジアン
散乱スリット（ＰＡＳＳ）：  自動−５ｍｍの実測長
スキャン範囲：  ３．０〜４５．０°
スキャンモード：  連続的
ステップサイズ：  ０．０２°
１ステップ当たりの時間：  １０秒
有効長：  ２．５４°
分析後に、下記のパラメーターを含むＸ’Ｐｅｒｔ  ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ  Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して、データを可動スリットから固定スリットに変換した：
固定発散スリットサイズ：  １．００°、１．５９ｍｍ
交差点：  ４４．３°Ω
核磁気共鳴：  １Ｈ−ＮＭＲスペクトルの取得は、２〜１０ｍｍｇのサンプルを０．８ｍｌのＤＭＳＯ−ｄ６中に溶解して行った。スペクトルは、３２〜６４スキャンと、３０°のパルス幅で１．０秒のパルス遅延にて取得した。
【００８７】
機器の利用手法（ＯＳＩ−９０６の多形体Ａ、Ｃ、およびＤのラマン分光法による定量分析）：
ラマン分光法：  ラマンスペクトルの取得は、ＰｈＡＴプローブもしくは同等物を装備したＫａｉｓｅｒ  Ｒａｍａｎ  ＷｏｒｋＳｔａｔｉｏｎにより行った。
【００８８】
ソフトウェア：  ＨｏｌｏＧＲＡＭ  Ｓ４．１もしくは同等ソフトウェア、ＧＲＡＭＳ／ＡＩ  ７．０２もしくは同等ソフトウェア、ＴＱ  Ａｎａｌｙｓｔ  ７．１もしくは同等ソフトウェア。
【００８９】
ラマン源：  ７８５ｎｍレーザー
スペクトル範囲：  ３００〜１８００ｃｍ−１より大きい。
サンプルスポットサイズ：  １．２ｍ
１回の暴露時間：  ０．１秒
Ａｃｃｕｍｓ：  ２４
使用可能な暴露オプション：  宇宙線フィルタリング、ダーク・サブトラクション（Ｄａｒｋ  Ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）、および強度較正。
【００９０】
調製と特性決定
下記の実験例において、表１〜２０は、それぞれ実施例１〜８の特性決定時に得られる、ＸＲＰＤデータ、ＩＲデータ、および単結晶Ｘ線回折データを開示している。下記の説明は、表１〜２０を簡単に表わしている。
【００９１】
表１：  多形体Ａに対するＸＲＰＤデータ
表２：  多形体Ａに対するＩＲデータ
表３：  多形体Ｂに対するＸＲＰＤデータ
表４：  多形体Ｂに対するＩＲデータ
表５：  多形体Ｃに対するＸＲＰＤデータ
表６：  多形体Ｃに対するＩＲデータ
表７：  多形体Ｄに対するＸＲＰＤデータ
表８：  多形体Ｄに対するＩＲデータ
表９：  多形体Ｅに対するＸＲＰＤデータ
表１０：  多形体Ｅに対するＩＲデータ
表１１：  多形体Ｆに対するＸＲＰＤデータ
表１２：  多形体Ｆに対するＩＲデータ
表１３：  多形体Ｇに対するＸＲＰＤデータ
表１４：  多形体Ｈに対するＸＲＰＤデータ
表１５：  ＯＳＩ−９０６の多形体Ｈに対する結晶データとデータ収集パラメーター
表１６：  ＯＳＩ−９０６の多形体Ｈに対する位置パラメーターとそれらの推定標準偏差
表１７：  ＯＳＩ−９０６の多形体Ｈに対する結合距離（Å）
表１８：  ＯＳＩ−９０６の多形体Ｈに対する結合角（°）
表１９：  ＯＳＩ−９０６の多形体Ｈに対する水素結合距離（Å）と水素結合角（°）
表２０：  ＯＳＩ−９０６の多形体Ｈに対するねじれ角（°）
下記の実験例において、表２１〜２６は、それぞれ多形体Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦの熱力学的安定性実験時に得られる、ＸＲＰＤと１Ｈ−ＮＭＲを含む安定性データを開示している。下記の説明は、表２１〜２６を簡単に表わしている。
【００９２】
表２１：  多形体Ａの固体状態安定性と多形体Ｃ＋Ｄのソリッドステート安定性
表２２：  ＯＳＩ−９０６ソリッド形のスラリー
表２３：  還流／安定性実験
表２４：  多形体Ｆの単離（ＩＰＡ溶媒和物）
表２５：  ＯＳＩ−９０６ソリッド形を単離するための追加実験
表２６：  ＯＳＩ−９０６ソリッド形の物理的安定性の検討
下記の実験例において、表２７〜３０は、ＯＳＩ−９０６の多形体Ａ、Ｃ、およびＤのラマン分光法による定量分析時に得られるラマンスペクトルを開示している。下記の説明は、表２７〜３０を簡単に表わしている。
【００９３】
表２７：  較正サンプル調製の概要
表２８：  確認サンプル調製の概要
表２９：  多形体Ｃに関する正確度結果の概要
表３０：  多形体Ｄに関する正確度結果の概要
全般的に、ＯＳＩ−９０６（シス−３−［８−アミノ−１−（２−フェニル−キノリン−７−イル）−イミダゾール［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−１−メチルシクロブタノール）の多形体を製造する方法は、以下を含む：
アルコール、水性アルコール、または極性溶媒（これらに限定されない）等の適切な有機溶媒から選択される溶媒中で、第１の所定温度にて、ＯＳＩ−９０６の溶液またはスラリーを調製して、溶液を生成すること；該溶液またはスラリーを冷却するかもしくは周囲温度に維持して第２の所定温度とすることにより、ＯＳＩ−９０６の一部もしくは全部が結晶化すること；ここで該第１の所定温度が周囲温度〜１２０℃であり、該第２の所定温度が周囲温度〜−２０℃である。
【００９４】
本発明は、スキーム１に示すような、ＯＳＩ−９０６の多形体Ａ〜Ｇの製造方法を提供する。
【００９５】
【表２】
2013529641.tif 000009
【００９６】
多形体の選別
熱力学的手法と動力学的手法の両方を使用した。これらの手法については、後述にてより詳細に説明する。結晶化の試みから固体サンプルが得られたら、それらを顕微鏡で複屈折とモルホロジーに関して調べるか又は肉眼で観察した。結晶形はすべて記録したが、場合によっては、粒子のサイズが小さいために固体が不明なモルホロジーを示した。次いで固体サンプルをＸＲＰＤによって分析し、結晶パターンを互いに比較して新たな結晶形を識別した。
【００９７】
クラッシュ冷却（Ｃｒａｓｈ  Ｃｏｏｌ）（ＣＣ）：  種々の溶媒による飽和溶液を高温にて調製し、０．２μｍのナイロンフィルターを通してバイアル中に濾過した。次いでバイアルを、（ドライアイス＋イソプロパノール）冷却浴中に置くか又はフリーザー中に置いた。得られる固体を濾過によって単離し、乾燥させてから分析した。
【００９８】
Ｃｒｙｏ粉砕：  固体サンプルを、粉砕棒の付いたステンレス鋼製粉砕カップ中に置いた。次いでサンプルを、ＳＰＥＸ  Ｃｅｒｔｉｐｒｅｐモデル６７５０Ｆｒｅｅｚｅｒ  Ｍｉｌｌによりある設定時間にわたって粉砕した。粉砕した固体を単離し、分析に供するまではフリーザー中にて乾燥剤上に保存した。
【００９９】
速やかな蒸発（ＦＥ）：  種々の溶媒を使用して溶液を調製した。固体を一定分量ずつ加え、超音波処理により溶解しやすくした。混合物が完全に溶解したら（目視観察により判断）、溶液を、０．２μｍのナイロンフィルターを通して濾過した。濾過した溶液を、蓋を取ったバイアル中にて周囲温度で自然蒸発させた。生成した固体を単離し、分析した。
【０１００】
凍結乾燥：  １，４−ジオキサン溶液を調製し、０．２μｍのナイロンフィルターを通して濾過し、液体窒素またはドライアイス／イソプロパノールの浴中に浸漬したバイアル中にて凍結させた。凍結サンプルを収容するバイアルをＦｌｅｘｉ−Ｄｒｙ凍結乾燥器に取り付け、実測時間にわたって乾燥させた。乾燥後、固体を単離し、試験に供するまでは乾燥剤上にてフリーザー中に保存した。
【０１０１】
融解／急冷：  ＯＳＩ−９０６の一部を、均一な層にてシンチレーションバイアル中に分配した。バイアルに蓋をし、固体が完全に融解するまでホットプレート上の油浴中で加熱した。次いでバイアルをホットプレートから取り外し、フードまたは液体窒素浴中に置いて冷却した。
【０１０２】
徐冷（ＳＣ）：  種々の溶媒を使用して高温にて飽和溶液を調製し、０．２μｍのナイロンフィルターを通して、温かいうちにオープンバイアル中に濾過した。バイアルに蓋をし、室温に徐々に冷却した。固体の有無を記録した。固体が存在しない場合は、あるいはＸＲＰＤの分析に対しては固体の量が少なすぎる場合は、バイアルを冷蔵庫中に置いた、再び、固体の有無を記録し、固体が存在しない場合は、バイアルをフリーザー中に置いた。生成した固体を濾過によって単離し、自然乾燥させてから分析に供した。
【０１０３】
ゆっくりした蒸発（ＳＥ）：  種々の溶媒を使用して溶液を調製した。固体を一定分量ずつ加え、超音波処理により溶解しやすくした。混合物が完全に溶解したら（目視観察により判断）、溶液を、０．２μｍのナイロンフィルターを通して濾過した。濾過した溶液を、小さい穴を開けたアルミニウム箔で蓋をしたバイアル中にて周囲温度で自然蒸発させた。生成した固体を単離し、分析した。
【０１０４】
スラリー実験：  充分な量の固体を所定の溶媒に、過剰の固体が存在する程度に加えることによって溶液を調製した。次いで、混合物を密閉されたバイアル中に入れ、周囲温度または高温にて激しく揺り動かした。所定時間の後、固体を真空濾過によって単離した。
【０１０５】
本発明の方法と材料を、下記の非限定的な実施例においてさらに説明する。
【実施例１】
【０１０６】
ＯＳＩ−９０６の多形体Ａの製造
ａ）  ＯＳＩ−９０６をｐＨ３に調整された水中に溶解し、次にＩＰＡを加えた。次いで溶液をｐＨ５に調整して生成物を沈殿させた。固体を濾過により単離し、減圧乾燥した。固体をＩＰＡ中に懸濁してスラリーを形成させた。固体を濾過により単離し、減圧乾燥して多形体Ａを生成させた。
【０１０７】
ｂ）  密閉可能な２０ｍｌのガラスバイアルに２６．６ｍｇのＯＳＩ−９０６を入れ、これを７．０ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解してスラリーを生成させ、このスラリーを超音波処理してから２５６．９ｍｇのＯＳＩ−９０６を加えた。密閉したバイアル中の溶液を周囲温度にて激しく揺り動かした。液に多形体Ｅを播種した。１９日後に、得られた固体を真空濾過によって単離して２４５．８ｍｇの多形体Ａを得た。
【０１０８】
ｃ）  密閉可能な２０ｍｌのガラスバイアルに７１．８ｍｇの多形体Ｃを加え、これを０．８７ｍｌのＩＰＡ中に懸濁し、かき混ぜながら８２℃で３時間加熱した。固体を窒素雰囲気下で濾過し、０．１ｍｌのＩＰＡで洗浄し、４０℃で約２０時間減圧乾燥して、淡黄色固体を多形体Ａとして得た。
【０１０９】
サンプルのＸＲＰＤ、ＩＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）を、図２、３、１１、１７、１８、および３１、ならびに表１と２に示す。
【０１１０】
【表３】
2013529641.tif 000010
【０１１１】
【表４】
2013529641.tif 000011
【実施例２】
【０１１２】
ＯＳＩ−９０６の多形体Ｂの製造
密閉可能な２０ｍｌのガラスバイアルに２３．７ｍｇのＯＳＩ−９０６と８ｍｌのアセトニトリル／水（６０／４０）（ｖ／ｖ）を加えて、超音波処理後に溶液を形成させた。次いで２４８．４ｍｇのＯＳＩ−９０６を加え、激しく揺り動かして、密閉したバイアル中にスラリーを形成させた。次いで液に多形体Ｂを播種した。４日後、得られた固体を濾過によって単離して２５７．２ｍｇの多形体Ｂを得た。
【０１１３】
サンプルのＸＲＰＤ、ＩＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）を、図２、４、１２、１９、２０、および３２、ならびに表３と４に示す。
【０１１４】
【表５】
2013529641.tif 000012
【０１１５】
【表６】
2013529641.tif 000013
【実施例３】
【０１１６】
ＯＳＩ−９０６の多形体Ｃの製造
密閉可能な２０ｍｌのガラスバイアルに２４．３ｍｇのＯＳＩ−９０６と３．５ｍｌのＥｔＯＨを加えた。混合物を約７０℃にて激しく揺り動かして溶液を形成させた。次いで溶液を、予熱した０．２μｍのナイロンフィルターを通して、冷却浴（ドライアイス＋ＩＰＡ）中の予冷した２０ｍｌのガラスバイアル中に濾過してから濾液を０℃に冷却した。得られた固体を減圧濾過により単離して多形体Ｃを得た。
【０１１７】
サンプルのＸＲＰＤ、ＩＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）を、図２、５、１３、２１、２２、および３３、ならびに表５と６に示す。
【０１１８】
【表７】
2013529641.tif 000014
【０１１９】
【表８】
2013529641.tif 000015
【実施例４】
【０１２０】
ＯＳＩ−９０６の多形体Ｄの製造
密閉可能な２０ｍｌのガラスバイアルに５０．６ｍｇのＯＳＩ−９０６と５ｍｌのＥｔＯＨ／水（６０／４０）（ｖ／ｖ）を加えてスラリーを得、これを約６０℃に加熱した。次いで液に２６１．２ｍｇのＯＳＩ−９０６を加え、密閉したバイアル中にて激しく揺り動かし、約６０℃に加熱した。液に多形体Ｄを播種し、２日後に、得られた固体を減圧濾過により単離して２６５．３ｍｇの多形体Ｄを得た。
【０１２１】
サンプルのＸＲＰＤ、ＩＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）を、図２、６、１４、２３、２４、および３４、ならびに表７と８に示す。
【０１２２】
【表９】
2013529641.tif 000016
【０１２３】
【表１０】
2013529641.tif 000017
【実施例５】
【０１２４】
ＯＳＩ−９０６の多形体Ｅの製造
２０ｍｌのガラスバイアルに２１．４ｍｇのＯＳＩ−９０６と７ｍｌのＥｔＯＨを加え、超音波処理後に溶液を形成させた。次いで６．０ｍｇのＯＳＩ−９０６を加えて不透明な溶液を得た。次に３１．９ｍｇのＯＳＩ−９０６を加えた。密閉したバイアル中にて周囲温度で激しく撹拌してスラリーを形成させた。１９日後、得られた固体を減圧濾過して多形体Ｅを得た。
【０１２５】
５０ｍｌのフラスコに２６５．１ｍｇのＯＳＩ−９０６と４０ｍｌのＥｔＯＨを加え、７０℃にて激しく揺り動かして溶液を形成させた。溶液を、予熱したナイロンフィルターを通して、冷却浴（ドライアイス＋ＩＰＡ）中の予冷した２０ｍｌのガラスバイアル中に濾過した。次いで溶液をフリーザー中にて冷却した。溶液に多形体Ｃを播種した。得られた固体を減圧濾過によって単離して２５７．０ｍｇの多形体Ｅを得た。
【０１２６】
サンプルのＸＲＰＤ、ＩＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）を、図２、７、１５、２５、２６、および３５、ならびに表９と１０に示す。
【０１２７】
【表１１】
2013529641.tif 000018
【０１２８】
【表１２】
2013529641.tif 000019
【実施例６】
【０１２９】
ＯＳＩ−９０６の多形体Ｆの製造
ガラスフラスコに２６７．０ｍｇのＯＳＩ−９０６と７０ｍｌのＩＰＡを加えて溶液を形成させた。溶液を激しく揺り動かし、７０℃に加熱して不透明溶液を得た。溶液を、予熱したナイロンフィルターを通して、予熱した１２５ｍｌのフラスコ中に濾過した。周囲温度に徐々に冷却し、溶液に多形体Ｆを播種した。溶液を冷蔵庫中にて、次いでフリーザー中にて冷却した。得られた固体を減圧濾過によって単離して２０７．９ｍｇの多形体Ｆを得た。
【０１３０】
サンプルのＸＲＰＤ、ＩＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）を、図２、８、１６、２７、２８、および３６、ならびに表１１と１２に示す。
【０１３１】
【表１３】
2013529641.tif 000020
【０１３２】
【表１４】
2013529641.tif 000021
【実施例７】
【０１３３】
ＯＳＩ−９０６の多形体Ｇの製造
ガラスフラスコに１２８．３ｍｇのＯＳＩ−９０６と７５ｍｌのニトロメタンを加えた。溶液を激しく揺り動かし、７０℃に加熱して不透明の溶液を得た。不透明溶液を、予熱したナイロンフィルターを通して、予熱した１２５ｍｌのフラスコ中に濾過した。溶液を周囲温度に冷却し、溶液に多形体Ｇを播種した。溶液を冷蔵庫中にて、次いでフリーザー中にて冷却した。得られた固体を減圧濾過によって単離して６７．６ｍｇの多形体Ｇを得た。
【０１３４】
サンプルのＸＲＰＤ、ＩＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、および１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）を、図２、９、２９、３０、および３７、ならびに表１３に示す。
【０１３５】
【表１５】
2013529641.tif 000022
【実施例８】
【０１３６】
ＯＳＩ−９０６の多形体Ｈの製造
アセトニトリル中にスラリー化することによってＯＳＩ−９０６の結晶を成長させた。全体的な実験の詳細を表１４に示す。単斜晶系の格子パラメータと算出体積（ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｖｏｌｕｍｅ）は、ａ＝１３．７２７４（３）Å、ｂ＝１０．９８５３（３）Å、ｃ＝１５．６０１６（４）Å、α＝９０．００°、β＝９６．５３４６（１２）°、γ＝９０．００°、Ｖ＝２３３７．４３（１０）Å。ＯＳＩ−９０６の結晶構造における非対称ユニットの式量は、Ｚ＝４にて４６２．５６ｇｃｍ−３であり、その結果、算出密度は１．３１４ｇｃｍ−３となった。空間群は、Ｐ２１／ｎ（Ｎｏ．１４）であると決定された。結晶データと結晶学的データの収集パラメーターの概要を表１５に示す。単結晶のＸ線結晶学的データを図３７と表１５〜２０に示す。サンプルのＸＲＰＤを図１０に示す。
【０１３７】
【表１６】
2013529641.tif 000023
【０１３８】
【表１７】
2013529641.tif 000024
【０１３９】
【表１８】
2013529641.tif 000025
【０１４０】
【表１９】
2013529641.tif 000026
【０１４１】
【表２０】
2013529641.tif 000027
【０１４２】
【表２１】
2013529641.tif 000028
【０１４３】
【表２２】
2013529641.tif 000029
【０１４４】
【表２３】
2013529641.tif 000030
【０１４５】
【表２４】
2013529641.tif 000031
【実施例９】
【０１４６】
ＯＳＩ−９０６の多形体Ｉの製造
ガラスフラスコに１．０ｇのＯＳＩ−９０６と１０ｍｌのｓｅｃ−ブタノールを加えた。液を激しく揺り動かし、３０分加熱還流させた。得られたスラリーを周囲温度に冷却した。微細固体を濾過によって捕集し、１ｍｌのｓｅｃ−ブタノールで洗浄した。固体を減圧下にて４５℃で乾燥させて、７９５．０ｍｇの多形体Ｉを得た。
【０１４７】
熱力学的安定性実験
重量水分収着：  選択した材料に関して、サンプルを先ず最初に平衡重量に達するまで、あるいは最大で４時間にわたって４０％ＲＨおよび２５℃にて乾燥させることによって、重量水分収着実験を行った。次いでサンプルを、４０％ＲＨから９０％ＲＨまで１０％のステップにて等温（２５℃）吸着スキャンに付した。最大４時間にわたって、サンプルを、各点において漸近重量に平衡化させた。吸着の後に、８５％ＲＨから０％ＲＨ（２５℃にて）までの脱着スキャンを−１０％のステップにて行い、再び最大４時間にわたって漸近重量に平衡化させた。次いで０％ＲＨから４０％ＲＨまで、＋１０％ＲＨのステップにて吸着スキャンを行った。サンプルを６０℃で１〜２時間乾燥し、得られた固体をＸＲＰＤによって分析した。
【０１４８】
固体状態安定性：  約５０ｍｇの多形体Ａまたは多形体Ｃ＋Ｄを個別の８ｍｌバイアルに計量し、蓋をしないで以下の貯蔵条件にて静置した：減圧下にて４０℃、減圧下にて８０℃、乾燥剤、２５℃／６０％ＲＨ、および４０℃／７５％ＲＨ。２４時間と７日間の平衡化後、固体をＸＲＰＤと１Ｈ−ＮＭＲによって分析した（表２１）。
【０１４９】
粉砕実験：  約５０ｍｇの多形体Ａを、乳鉢と乳棒にて５分間、またはボールミル中にて１０Ｈｚで２分間粉砕した。得られた物質をＸＲＰＤによって分析して固体形体を確認し、次いで８ｍｌのバイアルに移した。バイアルを、蓋をしないで、減圧下にて８０℃で７日間貯蔵し、ＸＲＰＤと１Ｈ−ＮＭＲによって分析した（表２１）。
【０１５０】
【表２５】
2013529641.tif 000032
【０１５１】
【表２６】
2013529641.tif 000033
【０１５２】
スラリー実験：  磁気撹拌棒を備えた個別の８ｍｌのバイアルに、約２０〜５０ｍｇの選択した結晶形を計量した。ＴＨＦ、水、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＨ／水（８０／２０）、またはＩＰＡを加えて、易流動性のスラリーを得た。５０℃または周囲温度にて３日、５日、７日、および１１日の平衡化後、各スラリーからの固体を、０．４５μｍのナイロンフィルターを通しての遠心濾過によって回収した。単離した固体をＸＲＰＤによって分析して形体変換をチェックした。次いで選択した物質を、減圧下にて周囲温度で一晩乾燥させ、１Ｈ−ＮＭＲによって分析して残留溶媒の含量を測定した（表２２）。
【０１５３】
【表２７】
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【０１５４】
還流実験：
多形体の安定性  −磁気撹拌棒を備えた４ｍｌと８ｍｌのバイアルに、約４０〜１００ｍｇの選択したＯＳＩ−９０６結晶形を計量した。各容器に１．２ｍｌのＥｔＯＨまたはＩＰＡを加え、得られたスラリーを８０〜８３℃に加熱した。３時間激しく揺り動かした後、溶液を１０℃／時にて室温に冷却した。得られたスラリーを、周囲温度にて最大３日にわたって平衡化させ、固体を遠心濾過によって単離した。回収した物質をＸＲＰＤによって分析して結晶形を決定した（表２３）。
【０１５５】
【表２８】
2013529641.tif 000035
【０１５６】
熱力学的安定性（多形体Ａ）
多形体Ａは、重量水分収着分析によって非吸湿性であることがわかった。この固体形は、６０％ＲＨにて０．２重量％の水を、そして９０％ＲＨにて０．３重量％の水を吸着した。この実験の後、乾燥固体のＸＲＰＤ分析は、初期の多形体と一致する回折パターンをもたらした（図３９を参照）。
【０１５７】
多形体Ａの安定性を評価するために、この固体形を、本明細書に記載の異なった環境条件にて貯蔵した。約５０ｍｇの多形体Ａを８ｍｌのバイアスに計量し、下記の貯蔵条件にて蓋をしないで静置した：減圧にて４０℃、減圧にて８０℃、乾燥剤、２５℃／６０％ＲＨ、および４０℃／７５％ＲＨ。２４時間と７日間の平衡化後に、固体をＸＲＰＤによって分析した（表２１を参照）。
【０１５８】
多形体Ａは、減圧にて４０℃、減圧にて８０℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ、および乾燥剤の条件下での２４時間貯蔵と７日間貯蔵の後でも安定であることを示した。時間ポイントの後に得られる代表的なＸＲＰＤパターンを図３９と図４０に示す。減圧にて４０℃で７日間、および減圧にて８０℃で７日間乾燥した後に得られるサンプルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルには、ＩＰＡのレベルに大幅な減少が見られなかった（図４１を参照）。
【０１５９】
ＩＰＡ保持の特質をより深く理解するために、結晶化を行って多形体Ｆ（これまでＩＰＡ溶媒和物として識別されている）を生成させた。これらの実験は、表２４、図４２、図４３、および図７に示すように、適切に行われたことが確認された。
【０１６０】
【表２９】
2013529641.tif 000036
【０１６１】
多形体Ｆの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは約２０．８重量％のＩＰＡを示し、この数値は、ＯＳＩ−９０６のジ−ＩＰＡ溶媒和物の理論ＩＰＡ含量（２２．２％）に匹敵する。多形体Ｆをラマン分光法とＦＴＩＲ分光法によって分析し、得られたスペクトルを、多形体Ａに関して得られた対応するデータと比較した。図４５と図４６に示すように、多形体Ａに関して得られるデータには、多形体Ｆの幾つかの主要なスペクトル痕跡が観察されず、このことは、保持されているＩＰＡが溶媒和されていないか、あるいはＩＰＡの濃度が検出可能限界未満であることを示している。多形体Ｆは、固体状態では不安定であり、密閉バイアル中にて周囲温度で８日間貯蔵した後は、多形体Ｃ＋Ｆの混合物に転化することがわかった（図４３を参照）。
【０１６２】
熱力学的安定性（多形体Ｃ）
多形体Ｃは、重量水分収着分析によってＯＳＩ−９０６の一水和物であることが確認された。この固体形は、３０％ＲＨにて約４．２重量％の水を吸着し、この数値は、ＯＳＩ−９０６の一水和物の理論的な含水量（４．１重量％）と一致する（図４７を参照）。脱着が起こると、２５％ＲＨと５％ＲＨとの間でヒステリシスが観察された。湿度を１５％未満に低下させたときに水の損失が観察され、多形体Ｃがこの環境においては安定でないということがわかる。６０℃／０％ＲＨにて２時間乾燥させた実験から回収した固体のＸＲＰＤ分析は、多形体Ｃと未確認結晶形との混合物であることを示す回折パターンをもたらした（図４８を参照）。これらの知見に基づいて、この新規な結晶形を単離するためにさらなる実験を行った。多形体Ｃを含有するＸＲＰＤ物質を、室温にてデシケーター中に置いた。一晩貯蔵後、固体を環境から取り出し、実験室湿度（４０〜５０％ＲＨ）に短時間（１０分未満）さらした後に、固体を直ちにＸＲＰＤによって分析した。得られた回折パターンは、他のすべての識別された多形体と比較してユニークな反射を示し、この固体形を多形体Ｉと指定した（図４８を参照）。実験室条件に１時間平衡化させた後、サンプルを再度試験したところ、多形体Ｃへの転化を示した（図４８を参照）。
【０１６３】
多形体ＣのＤＳＣ分析によれば、９０℃にて幅広い吸熱を示した。これは、水の損失、ならびにそれに続く多形体Ａの２０５℃と２０７℃におけるさらなる事象、および多形体Ａの２４６℃における融解によるものである（図４９を参照）。さらなる熱事象を明らかにすべく、さらにＤＳＣ実験を行った。多形体Ｃを１０５℃で５分保持し、室温に冷却し、次いで１０５℃に再加熱した。図５０に示すように、９０℃での初期吸熱はもはや存在せず、これはサンプルから水が除去されたことを示している。回収された物質のＸＲＰＤ分析は、多形体Ｃを表わす回折パターンを示した（図４８を参照）。等温保持実験を繰り返し、サンプルを実験室環境（約４０〜５０％ＲＨ）に一晩さらした。ＤＳＣによる再分析は、９０℃での幅広い吸熱の再現を示し、これは、実験室環境にさらすと、サンプルが再び水を吸着したことを示している（図５０を参照）。これらの観察結果は、多形体Ｃの乾燥剤条件下での貯蔵後にもたらされる先述の結果と矛盾しない。
【０１６４】
これらの知見に基づくと、２０５℃での吸熱遷移は、多形体Ｉの融解と、その後の２０７℃での多形体Ａへの再結晶化によるものと思われる。これらの結果は、多形体ＩとＡがモノトロピー的に関係している、ということを示している。多形体Ｃのカール・フィッシャー分析によれば４．２重量％の水分が示され、該固体形がＯＳＩ−９０６の一水和物であるということを示した重量水分収着実験から得られる結果と矛盾しない。多形体Ｃは、ＴＧＡによれば１．５重量％の水分の損失を示した（図５１を参照）。この結果はカール・フィッシャー分析から得られる値より小さく、これはおそらく、高温とＴＧＡ窒素環境への暴露時に起きた速やかな脱水によるものと思われる。
【０１６５】
表２１に示すように、多形体ＣとＤは、２５℃／６０％ＲＨ条件、４０℃／７５％ＲＨ条件、および乾燥剤条件下にて１日および７日間貯蔵した後において混合物のままであった（図５２を参照）。多形体Ｃの多形体Ｉへの転化を示した前述の乾燥剤安定性実験とは対照的に、これらのサンプルは、実験室環境（約４０〜５０％ＲＨ）における滞留時間がはるかに長く、したがって水和物形への転化が促進されたものと思われる。この結論はさらに、ＩＰＡでの競合的スラリー実験のための充分な量の多形体Ｉを単離すべく行われた、多形体ＣとＤの混合物に対するさらなる実験によって支持される。表２５に示すように、多形体ＣとＤの３日間の乾燥剤貯蔵の後に、多形体ＣとＤとＩの混合物が得られた（図５３を参照）。多形体Ｃ＋Ｄの混合物は、高温の乾燥条件にて１日と７日間の貯蔵後に、多形体Ｃへの転化を示した（図５２を参照）。前述の実験に示されているように、水和物形は、実験室環境にさらされると、脱水されて多形体Ｉになり、次いで多形体Ｃに転化すると思われる。
【０１６６】
【表３０】
2013529641.tif 000037
【０１６７】
スラリー実験によれば、多形体Ｃは、周囲温度および高温での長時間平衡化の後、水中およびＥｔＯＨ／水（８０／２０）中にて安定である、ということが示された（表２２）。これとは対照的に、多形体Ｃは、ＴＨＦおよびＩＰＡ中においては多形体Ａへの転化を示した。ＥｔＯＨ中での多形体Ｃの安定性は、結晶形が、周囲条件での安定性を示しつつも、高温にて多形体ＡまたはＥへの転化を示すので温度媒介されるようである（図５４を参照）。
【０１６８】
熱力学的安定性（多形体Ｄ）
多形体Ｄは、重量水分収着分析によってＯＳＩ−９０６の一水和物であることが確認された。この固体形は、６０％ＲＨにて約３．９重量％の水を吸着し、この数値は、ＯＳＩ−９０６の一水和物の理論的な含水量（４．２重量％）と同等である（図５５を参照）。脱着が起こると、湿度を１５％未満に低下させたときに水の損失が観察され、多形体Ｄがこの環境においては安定でないということがわかる。６０℃／０％ＲＨにて２時間乾燥させた実験から回収した固体のＸＲＰＤ分析は、多形体ＣとＤの混合物であることを示す回折パターンをもたらした（図５６を参照）。
【０１６９】
表２１に示すように、多形体Ｄは、２５℃／６０％ＲＨ条件、４０℃／７５％ＲＨ条件、および乾燥剤条件下にて１日および７日間貯蔵した後において安定性を示した。これとは対照的に、多形体Ｄは、高温乾燥条件にて多形体Ｃへの転化を示した（図５２を参照）。多形体ＣがＯＳＩ−９０６の一水和物であるとすると、多形体Ｄが脱水して多形体Ｉとなり、次いでこの多形体Ｉが、実験室の湿潤環境（４０〜５０％ＲＨ）にさらされると多形体Ｃに転化するものと思われる。
【０１７０】
スラリー実験によれば、多形体Ｄは、周囲温度および高温での長時間平衡化の後、水中にて安定であるということが示された（表２２、図５７）。多形体ＣとＤの混合物は、水中において転化の兆候を示さず、したがってＯＳＩ−９０６の最も安定な水和物形を調べるためにさらなる研究が必要とされる。多形体Ｄは、ＴＨＦとＩＰＡ中にて多形体Ａへの転化を示した（図５８を参照）。多形体ＤはＥｔＯＨ中において不安定性を示し、高温にて多形体ＡまたはＥに、そして周囲温度にて多形体Ｃに転化した（添付書類３９）。多形体Ｄは、ＥｔＯＨ／水（８０／２０）中において高温または周囲温度での長時間平衡化の後、多形体Ｃへの転化を示した（図５９を参照）。
【０１７１】
熱応力実験（多形体Ｂ、Ｄ、Ｅ、およびＦ）
固体に対し、減圧オーブン中にて異なる温度（４０℃または８０℃）で実測時間にわたって応力をかけた。応力環境から取り除いた後、サンプルを分析して表２６に示すような結果を得た。
【０１７２】
【表３１】
2013529641.tif 000038
【０１７３】
ＯＳＩ−９０６の多形体Ａ、Ｃ、およびＤのラマン分光法による定量分析：
ＯＳＩ−９０６の多形体Ａ、Ｃ、およびＤに対する定量化法を、ラマン分光法とＰＬＳ（部分最小二乗）回帰に基づいて開発した。
【０１７４】
定義
精度：  精度試験は、ラマン法が、ＯＳＩ−９０６薬物物質の多形体ＣまたはＤを測定するための充分な精度を有するかどうかを確認するために使用される。ラマン法によって決定される多形体ＣとＤの濃度を、多形体Ａ、Ｃ、およびＤの合成混合物に対する重量測定による実際の濃度と比較する。
【０１７５】
特異性：  特異性とは、該定量化法が、ＯＳＩ−９０６薬物物質の多形体ＣまたはＤの、多形体Ａが存在する場合の濃度を評価できる能力を表わしている。
検出限界（ＬＯＤ）：  定量化法によって検出することができるＯＳＩ−９０６薬物物質の多形体ＣまたはＤの最少濃度。
【０１７６】
定量化限界（ＬＯＱ）：  定量化法によって正確に測定することができるＯＳＩ−９０６薬物物質の多形体ＣとＤの最小濃度。
線形性：  重量測定で得られる実際の濃度に対する、ラマン法によって決定される多形体ＣとＤの濃度のプロットは、ラマン法の範囲内で線形でなければならない。
【０１７７】
範囲：  多形体ＣとＤのより高濃度とより低濃度との間の幅は、適切なレベルの正確さ、精度、および線形性を有した状態にてラマン法によって決定することができる。
堅牢性：  堅牢性試験は、ラマン法の性能を、平均サンプルサイズを変えて評価するという試験である。
【０１７８】
試験法
ＯＳＩ−９０６の多形体Ａ、Ｃ、およびＤの基準物質を使用して較正サンプルと確認サンプルを作製した。
【０１７９】
分析手順：  約２５０ｍｇのサンプルを乳鉢と乳棒にて軽く粉砕する。一般には約２５ｍｇの粉砕サンプル（物質の嵩密度により変わる）を受け入れる１００μｌのアルミニウムるつぼに充填する（作製するには１２ｍｇ以上を使用しなければならない）。スパチュラを使用してサンプルを押し、滑らかな表面にする。るつぼをラマン試料ステージ上に置く。顕微鏡の焦点を合わせ、サンプルのラマンスペクトルを取得する。るつぼでのサンプル作製とラマンスペクトル取得の手順をさらに２回繰り返して、各粉砕サンプルに対する測定を合計３回とする。各スペクトルをＧＲＡＭＳ  ＳＰＣファイルフォーマットにて保存する。
【０１８０】
多形体ＣとＤの定量分析および算出：  ＯＳＩ−９０６の多形体Ａ、Ｃ、およびＤに対する定量法を、ラマン分光法とＰＬＳ（部分最小二乗）回帰に基づいて開発した。この方法は、サンプル中に多形体Ａ、Ｃ、およびＤだけしか存在しないことを仮定している。これら３種の多形体の代表的なラマンスペクトルを図６０に示す。定量化のために、平均センタリング正規化（ｍｅａｎ  ｃｅｎｔｅｒｉｎｇ  ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）を使用してラマンスペクトルを前処理した。ＰＬＳ回帰に対しては、１４７８〜１６４４ｃｍ−１の範囲内のスペクトルを使用した。較正モデル（図６１と図６２に示すような）を確立するために、そしてサンプルを定量化するためにＴＱアナリストソフトウェアを使用した。多形体ＣとＤの重量％は較正モデルを使用して決定した。
【０１８１】
サンプルに対して得られた３つのスペクトルを定量化するために、ＴＱアナリストソフトウェアを使用して定量化法をロードする。各スペクトルに対する定量化レポート（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｒｅｐｏｒｔ）をプリントアウトする。３回の測定結果に関して多形体ＣとＤの濃度（重量％表示）の平均を算出する。
【０１８２】
ＬＯＱ（定量化限界、５重量％）より高い場合は、少数第１位に対する多形体ＣとＤの平均重量％を記録し、そうでない場合は、多形体Ｃ＜ＬＯＱおよび多形体Ｄ＜ＬＯＱとして記録する。
【０１８３】
サンプル混合物の作製とデータ解析
サンプル作製手順：  多形体Ａ、Ｃ、およびＤの算出量を、多形体ＣとＤの所望重量％に従って計量し、約２５０ｍｇの合計量になるようにした。サンプルを乳鉢中にてスパチュラで混合し、５分間軽く粉砕してコンシステンシーと均一性を得た。作製したサンプルの詳細を表２７と２８に示す。
【０１８４】
【表３２】
2013529641.tif 000039
【０１８５】
【表３３】
2013529641.tif 000040
【０１８６】
ラマンスペクトルを得るために、較正サンプルと確認サンプルを試験法に従って分析した。次いでＴＱアナリストソフトウェア（バージョン７．１）を使用して、多形体Ｃと多形体Ｄの定量分析を行った。定量化のために、１４７８〜１６５４ｃｍ−１間の区域に基づいた二次ベースライン補正（ａ  ｑｕａｄｒａｔｉｃ  ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）を使用してラマンスペクトルを前処理して、ベースラインシフトとサンプル間の強度変化を補正した。平均センタリング正規化を使用するＰＬＳ（部分最小二乗）回帰に対して、１４７８〜１６５４ｃｍ−１の範囲内のラマンスペクトルを使用した。
【０１８７】
受け入れ基準：  ＜８重量％、［（多形体Ｃまたは多形体Ｄの実測重量％の平均）−（多形体Ｃまたは多形体Ｄの実際の重量％）］絶対値として算出される
試験法に従って作製した各サンプルに対して３回の測定を行った。各サンプルに対する多形体ＣとＤの重量％の平均標準偏差（ＳＤ）と平均相対標準偏差（ＲＳＤ）を算出した。得られた結果を表２９と３０に示す。全ての確認サンプルに対する、多形体ＣまたはＤの実測重量％の平均と、多形体ＣまたはＤの実際の重量％との間の最大差によって決定される該方法の精度は±１．７重量％である。これは８重量％未満であり、該方法の精度に関して受け入れ基準内である。該方法の精度がこのようにして確認される。
【０１８８】
【表３４】
2013529641.tif 000041
【０１８９】
【表３５】
2013529641.tif 000042
【０１９０】
受け入れ基準：  ＜８重量％
得られた結果によれば、該方法の精度は±１．７重量％であることが決定された。これらの観察結果に基づくと、受け入れ可能な精度と正確さを有するサンプルにおける多形体ＣとＤの最低濃度として決定されるＬＯＱは５重量％であ。この値は８重量％未満という受け入れ基準を満たしており、したがって該方法のＬＯＱは受け入れ可能である。該方法の検出は定量化を介してなされるので、該定量化方法のＬＯＤをＬＯＱと同じ（すなわち５重量％）であると設定した。この値は８重量％未満であり、したがって該方法のＬＯＤは受け入れ可能である。
【０１９１】
受け入れ基準：
−  Ｒ１≧０．９５、ここでＲ１は、較正サンプルに対する相関係数である。
−  Ｒ２≧０．９５、ここでＲ２は、確認サンプルと較正サンプルとを合わせたものに対する相関係数である。
【０１９２】
図６１と６２に示すように、ラマン分光法によって測定された個々の多形体ＣとＤの平均重量％を、較正サンプルに関して重量測定法で得られた多形体ＣとＤの実際の重量％に対してプロットした。線形回帰を行い、これをプロットで示す。多形体Ｃの較正サンプルに対する相関係数（Ｒ１）は０．９９９９であると決定された（線形性に対する受け入れ基準として設定された０．９５より高い）。回帰線の勾配とｙ切片は、それぞれ０．９９２９と０．０７４７である。多形体Ｄの較正サンプルに対する相関係数（Ｒ１）は０．９９９９であると決定された（線形性に対する受け入れ基準として設定された０．９５より高い）。回帰線の勾配とｙ切片は、それぞれ１．０１３６と−０．０８１３である。どちらの回帰線ついても、Ｒ１＞０．９５の受け入れ基準に適合した。
【０１９３】
較正サンプルを使用して該方法の線形性を決定することに加えて、確認プロトコルの要件に従った確認サンプルと較正サンプルに対する結果の組み合わせを使用して線形性を評価した。図６３と４４に示すように、ラマン分光法によって測定された多形体ＣとＤの平均重量％を、確認サンプルと較正サンプルに関して重量測定法で得られた多形体ＣとＤの実際の重量％に対してプロットした。線形回帰を行い、これをプロットで示す。多形体Ｃのサンプルに対する相関係数（Ｒ２）は０．９９６７であると決定された。回帰線のｙ切片と勾配は、それぞれ０．９４３４と０．２３１７である。多形体Ｄのサンプルに対する相関係数（Ｒ２）は０．９９７８であると決定された。回帰線のｙ切片と勾配は、それぞれ０．９６７６と０．６４３である。Ｒ２＞０．９５という受け入れ基準が満たされ、このことは該方法が、多形体Ａの存在下での、ＯＳＩ−９０６薬物物質の多形体Ｃと多形体Ｄの測定に対して線形性であるということを示している。
【０１９４】
定量化法の範囲は、ＬＯＱと、受け入れ可能な精度と正確さを有する確認サンプルにて使用される多形体ＣまたはＤの最大濃度との間として確立されている。したがって該方法の有効範囲は５〜２０重量％である。
【０１９５】
幾つかの態様では、多形体Ａ〜Ｈのいずれか１種の多形体を含む医薬組成物（１種以上の医薬的に許容しうるキャリヤーを配合する場合と、配合しない場合がある）が提供される。
【０１９６】
幾つかの態様では、癌の治療を必要とする患者に、多形体Ａ〜Ｈのいずれか１種の結晶質多形体を含む治療学的に有効な量の組成物を投与することを含む、少なくとも一部はＩＲ及び／又はＩＧＦ−１Ｒによって媒介される癌を治療する方法が提供される。
【０１９７】
幾つかの態様では、多形体Ａ〜Ｈのいずれか１種の結晶質多形体を含む治療学的に有効な量の組成物を使用して、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、悪性腹水、肺癌、胃癌、頭頸部癌、膀胱癌、前立腺癌、食道扁平上皮癌、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、またはグリア芽腫を治療する方法が提供される。
【０１９８】
さらなる態様では、多形体Ａ〜Ｈのいずれか１種の結晶質多形体を含む治療学的に有効な量の組成物を使用して、副腎皮質癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、肝細胞癌、または腎臓癌を治療する方法が提供される。
【０１９９】
組成物
本発明は、所望の投与モード用に配合された、１種以上の医薬的に許容しうる有用なキャリヤーを含むか又は含まない、ＯＳＩ−９０６の多形体Ａ〜Ｈの医薬組成物を提供する。該化合物はさらに、医薬組成物中に、他の１種以上の治療学的に活性な化合物と組み合わせて組み込むこともできる。
【０２００】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物（またはその医薬的に許容しうる塩）を、活性成分、医薬的に許容しうる任意のキャリヤー、および必要に応じた他の治療成分もしくは治療補助剤として含む。本発明の組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、および非経口投与（皮下投与、筋内投与、および静脈内投与を含む）に適した組成物を含むが、任意のあるケースにおける最も適切な投与経路は、該活性成分が投与される個々の受容者および疾病の特質と深刻度によって異なる。本発明の医薬組成物は、単位剤形にて便利に提供することもできるし、また薬剤業界によく知られている方法のいずれかによって製造することもできる。
【０２０１】
本発明の化合物は、従来の医薬配合技術にしたがって、活性成分として、医薬用キャリヤーとの均質混合物の形で混合することができる。キャリヤーは、投与（例えば、経口投与、または静脈内投与を含めた非経口投与）に対して要求される製剤形態に応じて多種多様な形態をとってよい。したがって本発明の医薬組成物は、経口投与に好適な個別的ユニット（例えば、それぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤、または錠剤）として提供することができる。本発明の組成物はさらに、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中懸濁液として、非水性液体として、水中油エマルジョンとして、または油中水液体エマルジョンとして提供することができる。上記の一般的な剤形のほかに、式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩はさらに、制御放出手段及び／又はデリバリーデバイスによって投与することもできる。本発明の組成物は、どの調剤方法でも製造することができる。このような方法は一般に、活性成分を１種以上の必要な成分を構成するキャリヤーとを結びつける工程を含む。本発明の組成物は一般に、液体キャリヤーもしくは微細固体またはこれら両方と活性成分とを均一かつ均質に混合することによって製造される。次いで生成物を所望の体裁に適切に造形することができる。
【０２０２】
使用する医薬用キャリヤーは、例えば固体、液体、または気体であってよい。固体キャリヤーの例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸などがある。液体キャリヤーの例としては、シュガー・シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、および水などがある。気体キャリヤーの例としては、二酸化炭素や窒素などがある。
【０２０３】
本発明の組成物を含有する錠剤は、必要に応じて１種以上の補助的成分またはアジュバントを使用して、圧縮もしくは成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、さらさらした形態（例えば、粉末や顆粒）の活性成分を、必要に応じて結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合して、適切な装置にて圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な装置にて成形することによって製造することができる。各錠剤は、約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有するのが好ましく、各カシェ剤もしくはカプセルは、約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有するのが好ましい。
【０２０４】
ヒトへの経口投与を意図した製剤は、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を、適切で且つ好都合な量のキャリヤー物質（全組成物の約５％から約９５％まで変わってよい）と配合した状態で含有してよい。単位剤形は一般に、約１ｍｇ〜約２ｇ（典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ）の活性成分を含有する。
【０２０５】
本発明の化合物は、製剤用に高純度で（例えば、少なくとも約９０重量％、９５％重量、または９８重量％以上の純度で）得ることができる。
非経口投与に好適な本発明の医薬用組成物は、活性化合物の水溶液として、あるいは活性化合物の水中懸濁液として製造することができる。好適な界面活性剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース）を組み込むことができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物中の分散液も製造することができる。さらに、保存剤を組み込んで微生物の有害な増殖を防止することもできる。
【０２０６】
注射可能な用途に好適な本発明の医薬組成物は、無菌の水溶液もしくは分散液を含む。本発明の組成物はさらに、こうした注射可能な無菌溶液もしくは無菌分散液を即時作製するための無菌粉末の形態であってもよい。全ての場合において、注射可能な最終的形態は無菌でなければならず、また注射針が容易に通過できるよう実質上液状でなければならない。医薬組成物は、製造条件下および貯蔵条件下にて安定でなければならず、したがって好ましくは、微生物（例えば、バクテリアや真菌等）の汚染作用を受けないで保存されなければならない。キャリヤーは、溶媒であるか、あるいは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびこれらの適切な混合物を含有する分散媒体であってよい。
【０２０７】
本発明の医薬組成物は、局所用途に好適な形態（例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、またはダスティングパウダーなど）であってよい。本発明の組成物はさらに、経皮器具にて使用するのに適した形態であってよい。これらの製剤は、本発明の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を使用して、従来の処理方法によって作製することができる。例えばクリームもしくは軟膏は、親水性の物質および水と、約５重量％〜約１０重量％の本発明の化合物とを混合して、所望のコンシステンシーを有するクリームもしくは軟膏を生成させることによって作製される。
【０２０８】
本発明の医薬組成物は、キャリヤーが固体である場合の直腸投与に適した形態であってよい。該混合物が単位用量の坐剤を形成するのが好ましい。好適なキャリヤーとしては、ココアバターや当業界に一般的に使用される他の物質がある。坐剤は、先ず本発明の組成物と軟化もしくは融解したキャリヤーとを混合し、次いでモールド中にて冷却・造形することによって適切に作製することができる。
【０２０９】
先述のキャリヤー成分のほかに、上記の医薬製剤は、必要に応じて、１種以上のさらなるキャリヤー成分〔例えば、希釈剤、緩衝剤、風味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑剤、または保存剤（酸化防止剤を含む）等〕を含んでよい。さらに、対象とするレシピエントの血液と等張性の製剤にするために、他のアジュバントを組み込むこともできる。さらに、式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含有する組成物は、粉末形態または濃縮液体の形態で作製することができる。
【０２１０】
生物学的活性と用途
本発明はさらに、ＩＧＦ−１Ｒの阻害剤であるＯＳＩ−９０６の多形体（非溶媒和の多形体Ａ、水和した多形Ｂ〜Ｅ、および溶媒和した多形体ＦとＧを含む）を使用して癌を治療する方法を提供する。
【０２１１】
ＯＳＩ−９０６のインスリン様成長因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）阻害剤としての効力を明らかにし、多くの薬理学的インビトロアッセイによって確認した。これらのアッセイとそれぞれの方法は、本発明の化合物を使用して行うことができる。ＯＳＩ−９０６が有する活性がインビボにて明らかにされている（例えば、“Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，１（６），１１５３−１１７１”を参照）。
【０２１２】
米国特許出願第２００６／０２３５０３１号明細書（２００６年１０月１９日付け公開）は、ＯＳＩ−９０６として知られているＩＧＦ−１Ｒ阻害剤に相当する実施例３１を含めた、二環式の環置換タンパク質キナーゼ阻害剤のある種類を説明している。ＯＳＩ−９０６は、種々の腫瘍型に対して臨床開発中である。
【０２１３】
本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を含む。
本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、ＩＧＦ−１Ｒ活性を阻害する方法を含む。
【０２１４】
本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、タンパク質キナーゼの活性が過剰増殖性障害に影響を及ぼすという場合の、タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を含む。
【０２１５】
本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、タンパク質キナーゼの活性が、血管形成、血管透過性、免疫反応、細胞アポトーシス、腫瘍増殖、または炎症に影響を及ぼすという場合の、タンパク質キナーゼ活性を阻害する方法を含む。
【０２１６】
本発明は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される疾病に罹患している患者に治療学的に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される疾病に罹患している患者を治療する方法を含む。
【０２１７】
本発明は、ＩＧＦ−１Ｒ活性によって媒介される疾病に罹患している患者に治療学的に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、ＩＧＦ−１Ｒ活性によって媒介される疾病に罹患している患者を治療する方法を含む。
【０２１８】
本発明は、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される疾病に罹患している患者に治療学的に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される疾病が癌である場合の、タンパク質キナーゼ活性によって媒介される疾病に罹患している患者を治療する方法を含む。
【０２１９】
幾つかの態様では、本発明は、癌の治療を必要とする哺乳類に治療学的に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、少なくともある程度はＩＲ及び／又はＩＧＦ−１Ｒによって媒介される癌（例えば前述の癌）を治療する方法を含む。その幾つかの態様では、癌は、少なくともある程度は、増幅されたＩＧＦ−１Ｒによって媒介される。その幾つかの態様では、化合物はＩＧＦ−１ＲとＩＲの二重阻害剤であり、選択的阻害剤であってもよい。
【０２２０】
本発明の式Ｉの化合物は、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血器悪性腫瘍、および悪性腹水（これらに限定されない）を含めた種々の癌の治療に対して有用である。
【０２２１】
さらに詳細には、本発明の式Ｉの化合物が有用な癌は、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌（骨転移を含む）、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、およびグリア芽腫（これらに限定されない）を含む。
【０２２２】
幾つかの態様では、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または前立腺癌の１種以上を治療するのに上記の方法が使用される。幾つかの態様では、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫の１種以上を治療するのに上記の方法が使用される。
【０２２３】
幾つかの態様では、本発明は、ＥＭＴを阻害するのに本発明の化合物が使用されるという、上記の方法を含めた方法を含む。ＩＧＦ−１Ｒは、ヒトの上皮性癌において広く発現される。ＩＧＦ−１Ｒの役割は、結腸直腸癌、ＮＳＣＬＣ癌、および卵巣癌の場合に重要であり、これにより腫瘍が、自己分泌ＩＧＦ−ＩＩの過剰発現を介して増殖と生き残りを促進する。ＩＧＦ−１の発現に対して前立腺癌、乳癌、および結腸直腸癌が発症することが広く研究されている。したがって、ＥＭＴを阻害するために使用される場合は、ＩＧＦ−１Ｒが癌を治療するための重要な治療標的を示す。ＯＳＩ−９０６は、ＩＧＦ−１Ｒおよび他の受容体を介して広範囲の腫瘍タイプに対する抗腫瘍活性を高めると考えられる。
【０２２４】
本発明は、ヒトへの好ましい経口投与を意図した製剤を含む。
一般には、一日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１５０ｍｇ（あるいは、これとは別に約０．５ｍｇ〜約７ｇ）のオーダーの用量レベルが、上記疾病の治療に対して有用である。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患と疾病、および中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患と疾病は、一日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ（あるいは、これとは別に一日当たり体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ）の本発明の化合物を投与することによって効果的に治療することができる。
【０２２５】
しかしながら、任意の個々の患者に対する個別の容量レベルは、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、日常の飲食物、投与時間、投与経路、薬物組み合わせ、および治療を受ける特定の疾患の深刻度を含む種々のファクターに依存することは言うまでもない。
【０２２６】
幾つかの態様では、本発明は、癌の治療を必要とする哺乳類に治療学的に有効な量のある化合物またはその塩を投与することを含む癌の治療方法を含み、ここで少なくとも１種の追加の活性抗癌剤が該方法の一部として使用される。本発明は、腫瘍もしくは腫瘍転移に罹患している患者に、治療学的に有効な量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤と式Ｉの化合物を同時に又は逐次に投与することを含み、そしてさらに１種以上の他の抗癌剤を投与することを含む、患者の腫瘍もしくは腫瘍転移を治療する方法を含む。本発明は、腫瘍もしくは腫瘍転移に罹患している患者に、治療学的に有効な量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤であるエルロチニブと式Ｉの化合物を同時に又は逐次に投与することを含み、そしてさらに１種以上の他の抗癌剤を投与することを含む、患者の腫瘍もしくは腫瘍転移を治療する方法を含む。
【０２２７】
本発明は、腫瘍もしくは腫瘍転移に罹患している患者に、治療学的に有効な量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤と式Ｉの化合物を同時に又は逐次に投与することを含み、そしてさらに１種以上の他の抗癌剤を投与することを含む、患者の腫瘍もしくは腫瘍転移を治療する方法を含み、ここで他の抗癌剤は、アルキル化剤、シクロホスファミド、クロラムブシル、シスプラチン、ブスルファン、メルファラン、カルムスチン、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン、マイトマイシンＣ、アンチメタボライト、メトトレキサート、エトポシド、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ラルチトレキセド、カペシタビン、ダカルバジン、抗生物質、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、アルカロイド、ビンブラスチン、パクリタキセル、グルココルチコイド、デキサメタゾン、コルチコステロイド、プレドニゾン、ヌクレオシド酵素阻害剤、ヒドロキシウレア、アミノ酸枯渇酵素、アスパラギナーゼ、フォリン酸、ロイコボリン、および葉酸誘導体から選ばれる１種以上の薬剤である。
【０２２８】
本明細書に記載の化合物は１つ以上の不斉中心を含むことがあり、したがってジアステレオマーや光学異性体を生じることがある。本発明は、こうした可能な全てのジアステレオマーとそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解エナンチオマー、可能な全ての幾何異性体、およびこれらの医薬的に許容しうる塩を含む。本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体とそれらの医薬的に許容しうる塩を含む。さらに、立体異性体の混合物と単離された特定の立体異性体も本発明に含まれる。このような化合物を製造するのに使用される合成法の過程において、あるいは当業者に公知のラセミ化法もしくはエピマー化法を使用する際において、こうした方法の生成物は立体異性体の混合物であってよい。
【０２２９】
本発明の化合物はさらに、非晶質であってもよいし、あるいは溶媒和物や水和物を含めた種々の結晶質多形体で存在していてもよいし、またはこうした種々の結晶質多形体にて製造することもできる。本発明は、本明細書に記載のこのような全ての多形体を含む。ある化合物それ自体の記載（ａ  ｒｅｃｉｔａｔｉｏｎｏｆ  ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｐｅｒ  ｓｅ）は、特定されていない立体化学に関係なく、特定されていない物理的形体に関係なく、そして溶媒もしくは水と結びついているかどうかに関係なく本発明の化合物を意味する。
【０２３０】
本発明の化合物は、天然同位体存在度におけるそれら元素の全てを含有する化合物に限定されない。むしろ、化合物または化合物中のある原子の記載はアイソトポローグ（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｓ）（すなわち、原子または化合物が、同位体濃縮に対してのみ、及び／又は、同位体濃縮の位置においてのみ変わるという場合の化学種）を含む。例えば、幾つかのケースでは、１つ以上の水素原子を重水素（Ｄ）で濃縮するのが、あるいは炭素を１３Ｃで濃縮するのが望ましい場合がある。
【０２３１】
式Ｉの化合物の互変異性体が存在する場合、本発明の式Ｉの化合物は、特に明記されている場合を除いて、可能な全ての互変異性体、それらの医薬的に許容しうる塩、およびこれらの混合物を含む。
【０２３２】
本発明はさらに、式Ｉの化合物、およびそれと組み合わされた医薬的に許容しうるキャリヤーで構成される医薬組成物を包含する。
医薬組成物は、医薬的に許容しうるキャリヤー、および上記した無毒性の治療学的に有効な量の式Ｉの化合物（またはその医薬的に許容しうる塩）で構成されるのが好ましい。
【０２３３】
さらに、この好ましい実施態様内にて、本発明は、医薬的に許容しうるキャリヤー、および上記した無毒性の治療学的に有効な量の式Ｉの化合物（またはその医薬的に許容しうる塩）を含む、キナーゼを阻害することによって疾患を治療するための医薬組成物を包含する。
【０２３４】
“医薬的に許容しうる塩”とは、医薬的に許容しうる無毒性の塩基または酸から製造される塩を表わしている。本発明の化合物が酸性である場合、それに対応する塩は、医薬的に許容しうる無毒性の塩基（無機塩基と有機塩基を含む）から適切に製造することができる。こうした無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩（第二銅塩と第一銅塩）、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二マンガン塩と第一マンガン塩）、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などがある。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩である。医薬的に許容しうる無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一アミン、第二アミン、および第三アミン、ならびに環状アミンと置換アミン（例えば、天然に存在するアミンや合成された置換アミン）の塩などがある。塩を形成させることができる、医薬的に許容しうる他の無毒性有機塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミン等のイオン交換樹脂がある。
【０２３５】
本発明の化合物が塩基性である場合、それに対応する塩は、医薬的に許容しうる無毒性の酸（無機酸と有機酸を含む）から適切に製造することができる。このような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などがある。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、ギ酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。特に好ましいのはギ酸と塩酸である。
【０２３６】
一般的な定義と略語
特に明記しない限り、本明細書で使用されている用語は、本発明通りに、当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有するものとする。さらに、同等の方法と材料を使用して本発明を実施することができるが、好ましい方法と材料が説明されている。
【０２３７】
上記の各可変定義は、それらのあらゆるサブセットを含み、式Ｉの化合物は、こうした可変体または可変サブセットの全ての組み合わせを含む。
幾つかの態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物例、およびそれらの医薬的に許容しうる塩の全てを含む。
【０２３８】
本発明は、本発明の化合物とそれらの塩、それらの物理的形体、本発明化合物の製造、有用な中間体、および医薬組成物とそれらの製剤を含む。
“ＸＲＰＤ”という用語はＸ線粉末回折を表わす。
【０２３９】
“ＲＨ”という用語は相対湿度を表わす。
“単離する（ｉｓｏｌａｔｉｎｇ）”という用語は、特定の形態で単離される本発明の化合物の分離、採集、または回収を表わす。
【０２４０】
“溶液を調製する（ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  ａ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）”というフレーズは、任意の方法にてある物質を溶媒中に混合して溶液を得ることを表わしている。このフレーズはさらに、部分溶液（ａ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）すなわちスラリーも含む。
【０２４１】
“安定な（ｓｔａｂｌｅ）”という用語は、ある化合物が、周囲条件下（２０℃／６０％ＲＨ）にて少なくとも１ヶ月（好ましくは６ヶ月、さらに好ましくは少なくとも１年または少なくとも３年）にわたって、実質的に同じ物理的形態にとどまる傾向を表わす。
【０２４２】
“実質的に同じ物理的形態に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓａｍｅ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｆｏｒｍ）”というフレーズは、結晶形の少なくとも７０％、好ましくは８０％、さらに好ましくは９０％、さらに好ましくは９８％がそのままである、ということを表わす。
【０２４３】
“形体（ｆｏｒｍ）”という用語は、本明細書に記載の詳細に基づいて、当業者が他の結晶形と区別することができる新規の結晶形を表わす。
“実質的に非含有（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｆｒｅｅ）”というフレーズは、少なくとも５重量％未満、好ましくは２重量％未満を表わす。
【０２４４】
“スラリー”という用語は、所定の溶媒に充分な量の固体を、過剰な固体が存在するように加えることによって調製される溶液を表わす。
“極性溶媒”という用語は、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチルスルホキシド、ギ酸、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水、および約１５より大きい誘電率を有する溶媒を表わす。
【０２４５】
下記のような略語が使用されている：
Ｂ／Ｒ  複屈折；ｅｘｔ．  吸光度；ｍｉｎ．  分；ｈ  時間；ｄ  日；ＲＴまたはｒｔ  室温；ｔＲ  保持時間；Ｌ  リットル；ｍＬ  ミリリットル；ｍｍｏｌ  ミリモル；μｍｏｌ  マイクロモル；ｅｑｕｉｖ．またはｅｑ．  当量；ＮＭＲ  核磁気共鳴；ＭＤＰ（Ｓ）  質量ディレクテッドＨＰＬＣ精製（システム）；ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析法；ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー；ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー；ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム；ＣＤ３ＯＤまたはＭｅＯＤ  重水素化メタノール；ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド；ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド；ＤＣＭ  ジクロロメタン；ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；ＭｅＣＮ  アセトニトリル；ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン；ＰＳ−ＤＩＥＡ  ポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン；ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ  ポリマー担持Ｐｄ（ＰＰｈ３）４；ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン；ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；ＴＥＭＰＯ  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル；ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図４１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５Ａ】
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【図４５Ｂ】
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【図４６Ａ】
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【図４６Ｂ】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【国際調査報告】
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