(57)【要約】  原虫のジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ酵素（ＤＨＯＤ）の阻害剤は、マラリアを治療する候補治療薬である。このような治療薬剤の具体例として、以下の化合物：  【化１】2013506004.tif 000099および、下記式ＩＸを満たすトリアゾロピリミジン群の化合物：  【化２】2013506004.tif 000100並びにこれらの溶媒和物、立体異性体、互変異性体、および医薬的に許容される塩がある。
2013506004.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の表、並びにそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩から選択される化合物。
【化１】
2013506004.tif 000085
【化２】
2013506004.tif 000086
【化３】
2013506004.tif 000087
【化４】
2013506004.tif 000088
【化５】
2013506004.tif 000089
【請求項２】
（ｉ）以下の表、並びにそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩から選択される化合物と、
（ｉｉ）医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【化６】
2013506004.tif 000090
【化７】
2013506004.tif 000091
【化８】
2013506004.tif 000092
【化９】
2013506004.tif 000093
【化１０】
2013506004.tif 000094
【化１１】
2013506004.tif 000095
【化１２】
2013506004.tif 000096
【請求項３】
式ＩＸの化合物：
【化１３】
2013506004.tif 000097
（式中、
Ｒ３４は、フェニル、アリール、６〜１４員環のヘテロシクロアルキル、６〜１４員環のアリールシクロアルキレン、６〜１４員環のシクロアルキルアリーレン、３〜８員環のシクロアルキル、および６〜１４員環のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、これらの任意のフェニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アリールシクロアルキレン、シクロアルキルアリーレン、シクロアルキルまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアリーレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、およびアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の要素で置換されていてもよく；
Ｒ３５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンからなる群から選択され；
ｎは、０〜２の整数であり；そして、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるものである）。
【請求項４】
ｎが０である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３４が、置換されていてもよいフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
前記フェニル環の置換基が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、およびＣｌからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３４が、６〜１４員環のシクロアルキルアリーレンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３５が、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３５がメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体と、（ｂ）医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、以下の表、およびその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および医薬的に許容される塩から選択され、
【化１４】
2013506004.tif 000098
そして、（ｉｉ）医薬的に許容される担体を含んでなる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
原虫内においてジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼを阻害する方法であって、原虫と請求項３に記載の化合物とを接触させることを含んでなる、方法。
【請求項１５】
前記原虫が熱帯熱マラリア原虫である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００９年９月２９日に出願された米国仮出願第６１／２４６，８６３号に基づく優先権を主張し、この仮出願は本明細書の開示の一部とされる。
【０００２】
政府の権利
本発明は、ＮＩＨ  Ｒ０１  ＡＩ０５３６８０およびＮＩＨ  ＵＯ１  ＡＩ０７５５９４によって資金提供されている。米国政府は、本発明に対し、特定の権利を有する。
【技術分野】
【０００３】
本発明は、新規抗マラリア剤およびジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００４】
マラリアは、多くの発展途上国で蔓延している疾患である。世界の全人口のほぼ４０％に、この疾患にかかるリスクがあり、歴史上、主な死亡要因とされている。米国では、この疾病が流行している地域への旅行者は、この疾患にかかるリスクにさらされている。多くの熱帯諸国で、薬物耐性が広範囲にわたって見られるのは、多くの現行の化学療法が原因であり、新しい化学療法によるアプローチの必要性が依然として存在する。
【０００５】
マラリアは、感染した雌のハマダラ蚊に噛まれることによって移った寄生生物から生じる疾患である。感染性スポロゾイト寄生生物が血流に入り込むと、肝臓と赤血球細胞の両方にすみやかに感染し、メロゾイトへと分化する。赤血球内でメロゾイトが無性生殖して破裂し、その後、他の赤血球細胞に再び感染する。この周期的なプロセスによって、頭痛、発汗、嘔吐、倦怠感、錯乱状態、急性発熱といった臨床症状を呈し、治療しない場合には死に至ることもある。ヒトのマラリアは、プラスモディウム属に属する４種類の寄生原虫によって引き起こされる。中でも、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）は最も犠牲者が多く、海外旅行者にとって最大の脅威であり、一方、四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）および卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）は、健康な成人ならば死に至ることはそれほど多くないが、流行している地域では死亡することがある。
【０００６】
マラリアを治療するために、現時点で種々の医薬が用いられている。しかし、これらの医薬は多くが高価であり、中には、かなり毒性が強く、ヒトに望ましくない副作用を与えるものもある。マラリアを治療する最も一般的な薬物は、クロロキンである。他の薬物としては、キニーネ、メフロキン、アトバクオン／プログアニル、ドキシサイクリン、アーテスネート、ヒドロキシクロロキン、ハロファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、プリマキンが挙げられる。薬物の選択は、上の４種類のマラリア原虫のいずれであるかによって決まることが多い。
【０００７】
マラリア原虫は、ピリミジンのデノボ生合成によって、ＤＮＡおよびＲＮＡを合成する前駆体、つまり増殖のための前駆体を作る。マラリア原虫は、ピリミジンヌクレオシド経路または塩基サルベージ経路をもたないため、原虫が生存するには、上のデノボ経路に酵素が必須である。対照的に、哺乳動物の細胞は、サルベージ経路をもち、これらの必須代謝物の代わりになる経路がある。
【０００８】
ジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）は、ピリミジンサルベージ経路に必須の酵素であり、多くの証拠から、マラリアに対する新規化学療法の開発のための重要なターゲットであることが示唆されている。ＤＨＯＤＨは、フラビン依存性のミトコンドリア酵素であり、サルベージ経路の４番目の反応を触媒し、酸化剤として補酵素Ｑが利用される。この酵素は、マラリア原虫に対する新規薬物ターゲットとして特に強力な候補物質となる多くの性質をもっている。ヒトＤＨＯＤＨ阻害剤は、関節リウマチの治療に有効であることが明らかにされており、標的とする経路をｉｎ  ｖｉｖｏで有効に遮断することができることが示されている。ＤＨＯＤＨのＸ線構造から、この酵素の阻害剤結合ポケットは、種によって大きく変動し得ることがわかっており、このことが、種に特異的な阻害剤を設計する構造的基本をなしている。
【０００９】
マラリアを治療する方法が必要とされている。また、既存の療法に伴う現行の薬物耐性の問題を克服する抗マラリア剤も必要とされている。さらに、抗マラリア剤は、マラリアＤＨＯＤＨを選択的に阻害するが、哺乳動物（特にヒト）ＤＨＯＤＨに対し、実質的な毒性を示さないことが必要である。
【００１０】
したがって、本発明は、強力な新規抗マラリア剤、およびこの強力な新規抗マラリア剤を用いてマラリアを治療する手法を提供する。また、本発明は、熱帯熱マラリア原虫のジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼに選択的な阻害剤であり、かつ、クロロキン感受性および耐性をもつマラリア株に対して活性がある、強力な抗マラリア剤を提供する。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼの活性を阻害する新規化合物に関する。この化合物は、ヒトジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼではなく、熱帯熱マラリア原虫のジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼに対する選択的な阻害性を示す。
【００１２】
また、本発明は、熱帯熱マラリア原虫のジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼの作用に関連する疾患、例えばマラリア、を予防または治療する方法に関する。
【００１３】
本発明の一つの態様は、以下の表から選択される化合物を提供する。
【化１】
2013506004.tif 000003
【化２】
2013506004.tif 000004
【化３】
2013506004.tif 000005
【化４】
2013506004.tif 000006
【化５】
2013506004.tif 000007
【００１４】
また、本発明は、これら化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグも包含する。
【００１５】
別の態様によれば、本発明は、以下の表から選択される化合物、これらの化合物の立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【化６】
2013506004.tif 000008
【化７】
2013506004.tif 000009
【化８】
2013506004.tif 000010
【化９】
2013506004.tif 000011
【化１０】
2013506004.tif 000012
【化１１】
2013506004.tif 000013
【００１６】
本発明の一つの態様によれば、式ＩＸで表される化合物が提供される。
【化１２】
2013506004.tif 000014
【００１７】
式ＩＸにおいて、Ｒ３４は、フェニル、アリール、６〜１４員環のヘテロシクロアルキル、６〜１４員環のアリールシクロアルキレン、６〜１４員環のシクロアルキルアリーレン、３〜８員環のシクロアルキル、および６〜１４員環のヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１８】
Ｒ３４が、フェニル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、アリールシクロアルキレン基、シクロアルキルアリーレン基、またはヘテロアリール基である場合、Ｒ３４は、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、オキサアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアリーレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、およびアリールからなる群から選択される１つ以上の要素で置換されていてもよい。
【００１９】
置換基Ｒ３５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンからなる群から選択される。さらに、シクロアルキル環は、整数値「ｎ」に依存して、５員環、６員環、７員環のいずれかであってもよい。一つの実施態様において、ｎは、０〜２の整数である。
【００２０】
置換基ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。
【００２１】
−ＣＯ２Ｈ置換基をもつ式ＩＸで表される本発明の化合物について、−ＣＯ２Ｈ基を、以下に示すような生物学的等価性をもつ代替基と置き換えることができる。
【化１３】
2013506004.tif 000015
例えば、ＴＨＥ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６）、２０３ページを参照。
【００２２】
別の態様によれば、本発明は、本明細書に定義した化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグが、医薬的に許容される担体に含まれる医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明の別の態様は、原虫内でジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ（ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｒａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）を阻害する方法である。この方法は、本明細書に定義した化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグを、原虫と接触させることを含んでなる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
定義
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の鎖であり、指定された数の炭素原子を含む飽和炭化水素を指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシルなどを含むことを意味する。アルキル基は、置換されていなくてもよく、または本明細書で以下に示すような１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
用語「アルコキシ」は、指定された数の炭素原子を含む−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基としては、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−イソヘキシル、および−Ｏ−ネオヘキシルが挙げられる。
【００２６】
用語「アリール」は、６〜１８員環の二環、三環、または多環の芳香族炭化水素環系を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ピレニル、アントラシルが挙げられる。アリール基は、置換されていなくてもよく、または本明細書で以下に示すような１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよい。
【００２７】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００２８】
用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）を含むことを意味する。
【００２９】
用語「シクロアルキル」は、３〜１４員環の単環、二環、三環、または多環の環系を指し、飽和部分、不飽和部分、芳香族部分のいずれかである。ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してシクロアルキルに接続していてもよい。シクロアルキルは、アリールおよびヘテロアリールを含む。シクロアルキルの代表例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラシル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、または本明細書で以下に示すような１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３０】
用語「ニトリルまたはシアノ」は、相互に置き換え可能に用いることができ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、ヘテロアリール環、アリール環、シクロアルキル環、またはヘテロシクロアルキル環の炭素原子に結合した−ＣＮ基を指す。
【００３１】
用語「ハロアルコキシ」は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の１つまたはそれ以上の水素原子がハロゲン原子と置き換わっており、ハロゲン原子が同じであっても異なっていてもよい、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、４−クロロブトキシ、３−ブロモプロピルオキシ、ペンタクロロエトキシ、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエトキシが挙げられる。
【００３２】
用語「アルキルアリーレン」は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル鎖の１つ以上の水素原子がアリール原子と置き換わっており、本明細書で以下に示す１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基を指す。アルキルアリーレン基の例としては、これらに限定されないが、メチルフェニレン基、エチルナフチレン基、プロピルフェニレン基、およびブチルフェニレン基が挙げられる。
【００３３】
用語「ニトロ」は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基、ヘテロアリール環、アリール環、シクロアルキル環、またはヘテロシクロアルキル環の炭素原子に結合した−ＮＯ２基を指す。
【００３４】
用語「アリールアルキレン」は、アリール基の１つ以上の炭素原子が、直鎖または分岐であってもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基の炭素に結合した、指定された数の炭素原子を含むアリール基を指す。アリールアルキレン基の例としては、これらに限定されないが、フェニルメチレン基またはベンジル基、フェニルエチレン基、ナフチルプロピレン基、およびナフチルイソプロピレン基が挙げられる。
【００３５】
用語「アリールアルコキシレン」は、アリール基の１つ以上の炭素原子が、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基の炭素に結合した、指定された数の炭素原子を含むアリール基を指す。
【００３６】
用語「アリールシクロアルキレン」は、アリール基の１つまたはそれ以上の炭素原子が、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基の炭素に結合した、指定された数の炭素原子を含むアリール基を指す。または、アリール環の隣接する原子の上にある２個の置換基が、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−を有する置換基と置き換わっていてもよく、ここで、ＡおよびＢは、それぞれ独立して、−ＣＨ２−または単結合であり、ｒは、１〜５の整数である。このようにして生成した新しい環の単結合のひとつが、二重結合と置き換わっていてもよい。アリールシクロアルキレン基の例としては、これらに限定されないが、フェニルシクロプロピレン基、ナフチルシクロプロピレン基、ジヒドロインデン基、およびテトラヒドロナフチレン基が挙げられる。
【００３７】
用語「シクロアルキルアルキレン」は、シクロアルキル基の１つ以上の炭素原子が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基の炭素に結合した、指定された数の炭素原子を含むシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアリーレン基の例としては、限定されないが、シクロプロピルエチレン基、シクロプロピルメチレン基、およびシクロブチルプロピレン基が挙げられる。
【００３８】
用語「シクロアルキルアリーレン」は、シクロアルキル基の１つまたはそれ以上の炭素原子が、（Ｃ３〜Ｃ１４）アリール基の炭素に結合した、指定された数の炭素原子を含むシクロアルキル基を指す。または、シクロアルキル環の隣接する原子の上にある２個の置換基が、式−Ａ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｂ−を有する置換基と置き換わっていてもよく、ここで、ＡおよびＢは、それぞれ独立して−ＣＨ基である。シクロアルキルアリーレン基の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピルフェニレン基、シクロプロピルナフチレン基、ジヒドロインデン基、およびテトラヒドロナフチレン基が挙げられる。
【００３９】
用語「ハロアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の１つまたはそれ以上の水素原子がハロゲン原子と置き換わっており、ハロゲン原子が同じであっても異なっていてもよい、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチル、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、および−１，１，１−トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）が挙げられる。
【００４０】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、少なくとも１個の炭素原子を含有し、二環、単環の環系を含む、５〜１４員環の単環または多環の芳香族ヘテロ環系を指す。ヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドール、オキサゾール、イミダゾール、チアゾール、ピリミジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、クロメノニル、およびキノキサリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されていなくてもよく、または、本明細書で以下に示すような１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
用語「ヘテロアリールアルキレン」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、少なくとも１個の炭素原子を含有し、二環、単環の環系を含む、５〜１４員環の単環または多環の芳香族ヘテロ環系を示す。ヘテロアリール基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介し、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基に接続していてもよい。ヘテロアリールアルキレンの例としては、これらに限定されないが、メチレンチアゾール基、エチレンチアゾール基、メチレンイミダゾール基、およびメチレンチオフェン基が挙げられる。
【００４２】
式ＩＸの化合物の場合、アルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニル基の置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロ、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’”ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、および−ＮＯ２から０〜３個の範囲で選択されてもよく、０個、１個または２個の置換基を含む上の基が典型例である。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’は、それぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、非置換ヘテロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、および非置換アリールを指すか、−ハロ、非置換アルキル、非置換アルコキシ、非置換チオアルコキシ、および非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されるアリールを指す。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ’およびＲ”は、窒素原子とともに、５員環、６員環または７員環の環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味する。アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、置換基を０〜３個有することができる。一つの実施態様よれば、アルキル基またはヘテロアルキル基は、非置換であるか、またはモノ置換である。アルキル基またはヘテロアルキル基は、置換されていなくともよい。
【００４３】
本発明による化合物は不斉中心を持つことがあるため、その場合には、特定的に示される場合を除き、エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物として、または、個々のジアステレオマーおよびエナンチオマーとして存在していてもよく、本発明には全異性体形態が想定される。また、本発明は、ラセミ混合物も包含する。本発明による化合物は、例えば、ｃｉｓ配座およびｔｒａｎｓ配座のような全配座異性体を包含する。ジアステレオ異性体またはエナンチオマーの分離は、既知の分析方法によって（例えば、キラルクロマトグラフィー、結晶化、または光学活性な分割剤を用いることによって）行うことができる。
【００４４】
特に断らない限り、「立体異性体」は、ある化合物の１種類の立体異性体が、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないことを意味する。したがって、キラル中心を１個もつ、立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の対のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を２個もつ、立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物のある立体異性体を約８０重量％よりも多く含み、その化合物の他の立体異性体は約２０重量％未満であり、例えば、その化合物のある立体異性体を約９０重量％よりも多く含み、その化合物の他の立体異性体は約１０重量％未満であるか、または、その化合物のある立体異性体を約９５重量％よりも多く含み、その化合物の他の立体異性体は約５重量％未満であるか、または、その化合物のある立体異性体を約９７重量％よりも多く含み、その化合物の他の立体異性体は約３重量％未満である。
【００４５】
描かれた構造と、名前で与えられている構造とが一致しない場合、描かれている構造が優先する。さらに、ある構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または点線で示されていない場合、その構造または構造の一部は、全立体異性体を包含すると解釈されるべきである。
【００４６】
本明細書において用いられる場合、用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の医薬的に許容される有機酸または無機酸、または有機塩基または無機塩基の塩である。代表的な医薬的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、水溶性塩、水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、構造内に帯電した原子を２個以上もっていてもよい。この場合、医薬的に許容される塩は、複数の対イオンをもつ場合がある。したがって、医薬的に許容される塩は、１つまたはそれ以上の帯電した原子および／または１つまたはそれ以上の対イオンをもっていてもよい。
【００４７】
用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解するか、酸化するか、または他の方法で反応して、活性な化合物（特に、本発明の化合物）を与えることが可能な化合物の誘導体を示す。プロドラッグの例としては、限定されないが、生分解可能な基、例えば、生分解可能なアミド、生分解可能なエステル、生分解可能なカルバメート、生分解可能なカーボネート、生分解可能なウレイド、生分解可能なホスフェート類似体（例えば、モノホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェート）を含む本発明の化合物の誘導体および代謝物が挙げられる。例えば、カルボキシル官能基を含む化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、通常は、分子に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって作られる。プロドラッグは、典型的には、十分に知られている方法、例えば、ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ  第６版（Ｗｉｌｅｙ、２００１）およびＤＥＳＩＧＮ  ＡＮＤ  ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ  ＯＦ  ＰＲＯＤＲＵＧＳ（Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｇｍｂｈ、１９８５）に記載されている方法を用いて調製することができる。
【００４８】
用語「治療する」、「治療すること」、「治療」は、疾患または疾患に関連する症状を改善するか、または根絶することを指す。特定の実施態様において、この用語は、１つまたはそれ以上の予防薬または治療薬を、疾患を患う患者に投与することによって生じる、その疾患の広がりまたは悪化を最小化することを指す。
【００４９】
用語「予防する」、「予防すること」、「予防」は、予防薬または治療薬を投与することによって生じる、患者の疾患の発症、再発または広がりを予防することを指す。
【００５０】
用語「有効な量」は、ある疾患の治療または予防に対して治療利益または予防利益を与えるのに十分な、または、疾患に関連する症状が出るのを遅らせるか、または最小限にするのに十分な、本発明による化合物または他の活性成分の量を指す。さらに、本発明による化合物に関し、治療に有効な量とは、ある疾患の治療または予防に対して治療利益を与える治療薬剤単独の量、または他の治療と組み合わせたときの量を意味する。本発明による化合物と組み合わせて用いるとき、この用語は、全体的な治療を向上させるか、または疾患の症状または原因を減らすか、または抑えるか、または他の治療薬剤の治療効力を高めるか、または別の治療薬剤との相乗効果を高める量も包含していてもよい。
【００５１】
用語「調節する」、「調節」などは、ある化合物が、例えば、ＤＨＯＤＨの機能または活性を高めるか、または下げる能力を指す。「調節」は、種々の形態で、ＤＨＯＤＨに関連する活性の阻害、拮抗作用、部分的な拮抗作用、活性化、受容体活性化作用および／または部分的な受容体活性化作用を包含することを意図している。ＤＨＯＤＨ阻害剤は、例えば、結合し、部分的または完全に刺激を遮断するか、活性を減らすか、抑制するか、遅らせるか、不活性化するか、脱感作するか、またはシグナル伝達を下方修正する化合物である。ＤＨＯＤＨ活性化剤は、例えば、結合し、刺激するか、増加させるか、開くか、活性化するか、促進するか、活性を高めるか、感作するか、または信号伝達を上方修正する化合物である。ある化合物がＤＨＯＤＨを調節する能力は、酵素アッセイまたは細胞由来のアッセイで示すことができる。
【００５２】
「患者」としては、動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモット）が挙げられ、一つの態様において、哺乳動物、例えば、非霊長類および霊長類（例えば、サルおよびヒト）、別の態様においてはヒトが挙げられる。一つの態様において、患者はヒトである。特定の実施形態では、患者は、ヒト乳児、子供、青年または成人である。
【００５３】
化合物
本発明は、ピリミジンサルベージ酵素ＤＨＯＤの強力な阻害剤である低分子治療薬を提供する。本発明の化合物は以下の表１に示されるとおりである。
表１
【化１４】
2013506004.tif 000016
【化１５】
2013506004.tif 000017
【化１６】
2013506004.tif 000018
【化１７】
2013506004.tif 000019
【化１８】
2013506004.tif 000020
【００５４】
別の実施態様によれば、ＤＨＯＤ阻害剤は、イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−５−イル骨格を基礎とする。この実施態様の具体例となる化合物は以下の表２に示されるとおりである。
表２
【化１９】
2013506004.tif 000021
【００５５】
他の実施態様において、本発明による化合物は、式ＩＸで表されるトリアゾロピリミジン化合物である。
【化２０】
2013506004.tif 000022
【００５６】
一つの実施態様において、式ＩＸにおけるＲ３４は、フェニル、アリール、６〜１４員環のヘテロシクロアルキル、６〜１４員環のアリールシクロアルキレン、６〜１４員環のシクロアルキルアリーレン、３〜８員環のシクロアルキル、および６〜１４員環のヘテロアリールからなる群から選択される。さらに、これらの環は、それぞれ置換されていてもよい。例えば、Ｒ３４が、フェニル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、アリールシクロアルキレン基、シクロアルキルアリーレン基、またはヘテロアリール基である場合、Ｒ３４は、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、オキサアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアリーレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、およびアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の要素で置換されていてもよい。−ＮＲａＲｂ基をもつ化合物の場合、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群から選択される。
【００５７】
いくつかの実施態様において、Ｒ３４は、ハロまたはアルキルで置換されたフェニル環およびシクロアルキルアリーレン環である。例えば、Ｒ３４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのような（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を有するフェニルであるか、または同じであっても異なっていてもよい１つまたはそれ以上のハロゲンで置換されたフェニル基である。
【００５８】
置換基Ｒ３５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンからなる群から選択される。
【００５９】
式ＩＸの具体的な化合物は以下の表３に示されるとおりである。
表３
【化２１】
2013506004.tif 000023
【００６０】
医薬処方物
本発明による化合物は、マラリア原虫内のピリミジンデノボ合成にとって重要な役割をはたすと考えられる酵素ＤＨＯＤの強力な阻害剤である。したがって、この化合物およびこの化合物の組成物は、マラリアを治療する治療薬として有効である。したがって、一つの実施態様によれば、本発明は、表４から選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体またはプロドラッグと、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
表４
【化２２】
2013506004.tif 000024
【化２３】
2013506004.tif 000025
【化２４】
2013506004.tif 000026
【化２５】
2013506004.tif 000027
【化２６】
2013506004.tif 000028
【００６１】
本発明によれば、上述の化合物またはその医薬的に許容される塩の医薬的に許容される組成物は、そのほかに医薬的に許容される担体材料を含む。任意の従来からある担体材料を利用してもよい。例えば、担体材料は、有機または無機の不活性担体材料であってもよく、例えば、経口投与に適した担体材料であってもよい。適切な担体としては、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレン−グリコール、ワセリンなどが挙げられる。さらに、医薬製剤は、他の薬学的に活性な薬剤を含有していてもよい。許容されている医薬品混合の実務にしたがって、さらなる添加剤（例えば、調味剤、防腐剤、安定化剤、乳化剤、バッファなど）を加えてもよい。
【００６２】
医薬製剤は、経口投与用固体形態（例えば、錠剤、カプセル、丸薬、散剤、顆粒など）を含む、任意の従来からある形態になるように作られてもよい。医薬製剤を滅菌してもよく、および／または、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変えるための塩、および／またはバッファのようなアジュバントを含んでいてもよい。
【００６３】
局所経路（経皮、口腔または舌下を含む）、または非経口経路（腹腔内、皮下、静脈内、皮内、または筋肉内注射）によって、本発明にしたがって本発明の化合物を患者に投与してもよい。一つの実施態様において、化合物は経口投与される。経口投薬形態は、錠剤、硬質または軟質のゼラチンメチルセルロースのカプセル、または、消化管内で簡単に溶解する別の適切な材料のカプセルを含む。本発明で想定されている経口投薬量は、処方箋を書く医師によって決定されるように、個々の患者の必要性に応じて変わる。例えば、患者の体重１ｋｇあたり、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、患者の体重１ｋｇあたり、約５ｍｇ〜約２５ｍｇの１日投薬量を利用してもよい。
【００６４】
本明細書に列挙されている治療に活性な物質を、経口投薬形態で、腸内投与に望ましい任意の量で含むことは、本発明の範囲内である。腸内投与または経口投与に特に適しているのは、タルクおよび／または炭水化物の担体バインダーなどを含む錠剤、糖衣錠またはカプセルであり、担体は、ラクトースおよび／またはコーンスターチおよび／またはジャガイモデンプンであってもよい。加糖媒剤を使用する場合、シロップ、エリキシル剤などを用いてもよい。また、例えば、マイクロカプセル化、多重コーティングなどによって活性成分を異なる生分解性コーティングで保護したものを含む徐放性組成物を配合してもよい。
【００６５】
非経口用途の場合、特に適切なのは、溶液（典型的には、油系溶液または水系溶液）および懸濁物、エマルションまたはインプラント（坐剤を含む）である。治療化合物を、複数回分の投薬形態または１回分の投薬形態で、液体の担体（例えば、通常は注射可能な物質ととともに使用する、滅菌生理食塩水または５％食塩デキストロース溶液）に分散させたような滅菌形態で配合する。
【００６６】
局所用途の場合、本発明の化合物を、薬理学的に不活性な局所用担体（例えば、ゲル、軟膏、ローションまたはクリーム）と適切に混合してもよい。このような局所用担体としては、水、グリセロール、アルコール、プロピレングリコール、脂肪族アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステル、または鉱物油が挙げられる。他の可能な局所用担体は、液体のペトロラタム、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、９５％エタノール、ポリオキシエチレンモノラウレート（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｍｏｎｏｌａｕｒｉａｔｅ）５％水、ラウリル硫酸ナトリウム５％水などである。それに加えて、所望な場合、酸化防止剤、希釈剤、粘度安定化剤などの物質を加えてもよい。
【００６７】
本明細書に記載の化合物にＤＨＯＤを阻害する能力を有することから、これらの化合物は医薬として有用である。したがって、一つの実施態様によれば、本発明は、治療に有効な量の本発明による化合物を被検体に投与することによる、この被検体においてプラスモディウム属のジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼの阻害に関連する状態または障害を治療または予防する方法を提供する。したがって、本発明による化合物およびこの化合物の医薬的に許容される組成物は、ヒトの原虫感染、例えば、マラリア疾患を引き起こす熱帯熱マラリア原虫感染を治療するための治療候補物質である。
【００６８】
一つの実施態様によれば、本発明は、原虫と本発明の化合物とを接触させることを含んでなる、原虫内でジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ（ｄｉｈｙｄｒｏｏｒｏｒａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）を阻害する方法を提供する。ある種の実施態様において、原虫は、プラスモディウム属のひとつである。別の実施態様において、原虫は熱帯熱マラリア原虫である。
【００６９】
本発明は、本明細書に開示した特定の実施形態の範囲には制限されず、それは本発明のいくつかの実施形態の例である。むしろ、機能的に等価な実施形態は、本発明の範囲内である。実際に、本発明の種々の改変は、本明細書に示し、記載したものに加え、当業者にとって明らかになり、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。この目的のために、１つ以上の水素原子またはメチル基が、このような有機化合物について許容されている省略表記法に一致するように、描かれている構造から省略されていてもよく、有機化学分野の当業者は、水素原子またはメチル基の存在を容易に理解するだろうことを注記しておく。
【実施例】
【００７０】
化合物の合成および特性決定
１．中間体の合成
実施例１：２，３−ジアミノ−６−メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（中間体１）の合成
【００７１】
ナトリウム（ＦＬＵＫＡ、９．１９ｇ、４００ｍｍｏｌ）およびエタノール（３５０ｍＬ）から調製したＮａＯＥｔ溶液を撹拌し、これに塩酸アミノグアニジン（ＡＬＤＲＩＣＨ、４４．２ｇ、４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。次いで、この混合物を濾過してＮａＣｌを除去し、この濾液に３−オキソブタン酸エチル（ＡＬＤＲＩＣＨ、２５．３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を環流状態で５時間加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、中間体１を淡桃色固体として得た。
【化２７】
2013506004.tif 000029
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：７．０２（ｂｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  １４１（ＭＨ）＋。
【００７３】
実施例２：２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（中間体２）の合成
【００７４】
ナトリウム（ＦＬＵＫＡ、３．２８ｇ、１４３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１５０ｍｌ）から調製したＮａＯＥｔ溶液を撹拌し、これに中間体１を加え、混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、１１．８３ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間加熱した後、１．５時間かけて８０℃まで加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、水（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えることによって４に調整すると、固体が析出した。この固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて中間体２を得た。母液をＤＣＭで抽出し（３５ｍＬ×５回）、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体として中間体２をさらに得た。
【化２８】
2013506004.tif 000030
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１３．３９（ｂｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ２１５（ＭＨ）＋。
【００７６】
実施例３：７−クロロ−２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体３）の合成
【００７７】
中間体２をオキシ塩化リン（ＡＬＤＲＩＣＨ、２１．９８ｍｌ、２３６ｍｍｏｌ）に懸濁させ、この混合物を環流状態で２時間加熱し、この間に出発物質が溶解することによって、この中間体を合成した。一定量の反応物をＮａＣＯ３  １０％水溶液（１ｍＬ）とＤＣＭ（１ｍＬ）とに分配し、有機相をＴＬＣ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ６／４）によって調べ、反応が終了していることが示された。この反応混合物を、水と氷の混合物にゆっくりと加えた。この溶液をＮａ２ＣＯ３  １０％水溶液（約８００ｍＬ）を用いて中和し、生成物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。水層をＤＣＭでさらに抽出し（１５０ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した。未精製の生成物を精製し（シリカゲルカラム、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物１００：０から５０：５０％で溶出）、白色固体として中間体３を得た。
【化２９】
2013506004.tif 000031
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：７．１７（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ２３３（ＭＨ）＋。
【００７９】
実施例４：２−エチル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（中間体４）の合成
【００８０】
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物中、環流条件下で中間体１（０．４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を塩化プロピオニル（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．３７２ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）とともに一晩かけて反応させた。減圧下で反応物を濃縮し、残渣を精製し（シリカゲルカラム、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物  １００：０から９０：１０％で溶出）、７−ヒドロキシ−２−エチル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体４）を白色固体として得た。
【化３０】
2013506004.tif 000032
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：５．８９（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  １７９（ＭＨ）＋。
【００８２】
実施例５：７−クロロ−２−エチル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体５）の合成
【００８３】
中間体４（０．３ｇ、１．６８４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（ＡＬＤＲＩＣＨ、１．８８ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）懸濁物を２時間環流させ、次いで、この反応混合物を水と氷の混合物にゆっくりと加えることによって、表題の化合物（中間体５）を得た。この溶液を固体のＮａ２ＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。水層をＤＣＭでさらに抽出し（５ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、未精製の生成物を精製し（シリカゲルカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  １００：０から４０：６０％で溶出）、中間体５を白色固体として得た。
【化３１】
2013506004.tif 000033
【００８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：７．０１（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｑ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  １９７（ＭＨ）＋。
【００８５】
実施例６：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（中間体６）の合成
【００８６】
ナトリウム（ＦＬＵＫＡ、０．１５２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびエタノール（２５ｍＬ）から調製したＮａＥｔＯ溶液に中間体１（０．７７３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３０分間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、２，２−ジフルオロブタン酸エチル（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、１００７ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＨＣｌ（１．６５５ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を加え、白色固体が生成した。残渣を精製し（シリカゲルカラム、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物  １００：０から９０：１０％で溶出）、中間体６を白色固体として得た。
【化３２】
2013506004.tif 000034
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１３．３６（ｂｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ２２９（ＭＨ）＋。
【００８８】
実施例７：７−クロロ−２−（１，１−ジフルオロプロピル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体７）の合成
【００８９】
中間体６（０．６６０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．４０４ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）懸濁物を環流条件で２時間加熱し、このプロセスの間に出発物質が溶解した。この混合物を、水および氷の混合物にゆっくりと加えた。得られた溶液を固体のＮａ２ＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。水層をＤＣＭでさらに抽出し（５ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、未精製の生成物を精製し（シリカゲルカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  １００：０から４０：６０％で抽出）、中間体７を淡黄色固体として得た。
【化３３】
2013506004.tif 000035
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：７．１７（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ２４７（ＭＨ）＋。
【００９１】
実施例８：７−クロロ−５−メチル−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体８）の合成
【００９２】
このように、７−ヒドロキシ−５−メチル−２−メチルチオ−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ＴＣＩ、２ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（ＡＬＤＲＩＣＨ、５ｍｌ、５３．６ｍｍｏｌ）懸濁物を１０時間環流させると、出発物質が溶解し、反応混合物の色が明るい橙色に変化した。ＴＬＣ分析（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ  １：１）から、非常に汚い反応であり、反応終了には達していないことが示されたが、生成物がさらに分解してしまうのを防ぐため、反応を止めることに決めた。したがって、反応混合物を、氷を加えた水に滴下した。この溶液を１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、生成物をＤＣＭで抽出した。水層をＤＣＭでさらに抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、赤色がかった固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  ９５：５から４０：６０％で溶出）によって精製した。適切な画分を冷却したら、表題化合物が白色固体として得られた。
【化３４】
2013506004.tif 000036
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：６．９９（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］  ｍ／ｚ  ２１５（ＭＨ）＋。
【００９４】
実施例９：５−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（中間体９）の合成
【００９５】
７−クロロ−５−メチル−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体８、（０．２ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ））のエタノール（１０ｍＬ）懸濁物に、４−アミノフェニル五フッ化硫黄（ＭＡＮＣＨＥＳＴＥＲ、０．２０４ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、終了するまで混合物を室温で撹拌した。次いで、この混合物に無水アンモニア（０．１３３ｍＬ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、減圧状態で溶媒を除去した。未精製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  ９５：５から４０：６０％で溶出）。適切な画分を冷却したら、表題の化合物が淡黄色固体として得られた。
【化３５】
2013506004.tif 000037
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３９８（ＭＨ）＋。
【００９７】
実施例１０：５−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（中間体１０）の合成
【００９８】
５−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（０．２７９ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）および酢酸（５ｍＬ）の混合物に、タングステン酸ナトリウム二水和物（ＡＬＤＲＩＣＨ、７．８７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をはげしく撹拌し、過酸化水素（０．１３ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を４０℃でゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を、終了するまで５０℃で加熱した。亜硫酸ナトリウム水溶液を加えることによって過剰量の過酸化水素を分解し、生成物をＤＣＭで数回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧状態で除去すると、白色固体が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  ９５：５％から０：１００％で溶出）。適切な画分を集めたら、表題の化合物が白色固体として得られた。
【化３６】
2013506004.tif 000038
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．２３−８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４３０（ＭＨ）＋。
【０１００】
実施例１１：Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（中間体１１）の合成
【０１０１】
７−クロロ−５−メチル−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体８（０．２８６ｇ、１．３３２ｍｍｏｌ））のエタノール（５ｍＬ）懸濁物に、４−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾ酸フッ化物（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．２６３ｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を加え、終了するまで混合物を室温で撹拌した。無水アンモニア（０．１９０ｍＬ、１．３３２ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を減圧状態で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  ９５：５から４０：６０％で溶出）。適切な画分を冷却したら、表題の化合物が白色固体として得られた。
【化３７】
2013506004.tif 000039
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．０１−７．８５（ｂｒ，１Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３７６（ＭＨ）＋。
【０１０３】
実施例１２：Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−（メチルスルホニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（中間体１２）の合成
【０１０４】
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（０．４ｇ、１．０６６ｍｍｏｌ））の酢酸（５ｍＬ）懸濁物に、タングステン酸ナトリウム二水和物（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０１２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をはげしく撹拌し、過酸化水素（０．１９８ｍＬ、２．１３２ｍｍｏｌ）を４０℃でゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を５０℃で５時間加熱し、次いで、室温で一晩加熱した。亜硫酸ナトリウム水溶液を加えることによって過剰量の過酸化水素を分解し、生成物をＤＣＭで数回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。未精製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡＣ混合物  ９５：５から０：１００％で溶出）。表題化合物を白色固体として得た。
【化３８】
2013506004.tif 000040
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．６６−８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４０８（ＭＨ）＋。
【０１０６】
実施例１３：Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（中間体１３）の合成
【０１０７】
７−クロロ−５−メチル−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体８（０．３ｇ、１．３９７ｍｍｏｌ））のエタノール（５ｍＬ）懸濁物に、４−アミノ−２−フルオロベンゾ三フッ化物（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ、０．２５ｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。無水アンモニア（０．２ｍＬ、１．３９７ｍｍｏｌ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  ９５：５から４０：６０％で溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【化３９】
2013506004.tif 000041
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．０５−７．８３（ｂｒ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３５８（ＭＨ）＋。
【０１０９】
実施例１４：Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−（メチルスルホニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（中間体１４）の合成
【０１１０】
Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（０．３５ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）懸濁物に、タングステン酸ナトリウム二水和物（１０．９９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をはげしく撹拌し、過酸化水素（０．１８２ｍＬ、１．９５９ｍｍｏｌ）を４０℃でゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を５０℃で５時間加熱し、次いで、室温で一晩加熱した。亜硫酸ナトリウム水溶液を加えることによって過剰量の過酸化水素を分解し、生成物をＤＣＭで数回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。未精製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  ９５：５から０：１００％で溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【化４０】
2013506004.tif 000042
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．３７−８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３９０（ＭＨ）＋。
【０１１２】
実施例１５：５−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（中間体１５）の合成
【０１１３】
７−クロロ−５−メチル−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体８（０．２ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁物に、４−（トリフルオロメチル）アニリン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．１１７ｍＬ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。無水アンモニア（０．１３３ｍＬ、０．９３２ｍｍｏｌ）を加え、減圧状態で溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  ９５：５から４０：６０％で溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【化４１】
2013506004.tif 000043
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３４０（ＭＨ）＋。
【０１１５】
実施例１６：５−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（中間体１６）の合成
【０１１６】
５−メチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（０．２２６ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）懸濁物に、タングステン酸ナトリウム二水和物（ＡＬＤＲＩＣＨ、７．４７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をはげしく撹拌し、過酸化水素（０．１２４ｍＬ、１．３３２ｍｍｏｌ）を４０℃でゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。亜硫酸ナトリウム水溶液を加えることによって過剰量の過酸化水素を分解し、生成物をＤＣＭで数回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。未精製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡＣ混合物  ９５：５から０：１００％で溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【化４２】
2013506004.tif 000044
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３７２（ＭＨ）＋。
【０１１８】
実施例１７：５−メチル−２−（１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（中間体１７）の合成
【０１１９】
中間体１（０．３５ｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）および塩化  ｉｓｏ−ブチリル（ＦＬＵＫＡ、０．２６２ｍＬ、２．４９７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物に溶かし、この溶液を環流状態で一晩加熱した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物、１００：０％から９０：１０％の勾配を用いて溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【化４３】
2013506004.tif 000045
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１３．２１−１２．８２（ｂｒ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｈｅｐｔ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  １９３（ＭＨ）＋。
【０１２１】
実施例１８：７−クロロ−５−メチル−２−（１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１８）の合成
【０１２２】
中間体１７（０．２２５ｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．３２７ｍｌ、３．５１ｍｍｏｌ）懸濁物を環流状態で１時間加熱した。反応混合物を、氷を入れた水に滴下し、固体のＮａ２ＣＯ３で中和し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、褐色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物  １００：０から４０：６０％で溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【化４４】
2013506004.tif 000046
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：７．０１（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ２１１（ＭＨ）＋。
【０１２４】
実施例１９：２−シクロプロピル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（中間体１９）の合成
【０１２５】
中間体１（０．５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物に溶かし、この溶液にシクロプロパンカルボニルクロリド（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．４９ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を環流状態で一晩加熱した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、淡黄色固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物、１００：０％から９０：１０％の勾配を用いて溶出）、ベージュ色の固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで再び精製した（Ｓｉ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物  １００：０から８５：１５％で溶出）。表題化合物を白色固体として得た。
【化４５】
2013506004.tif 000047
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１３．１７−１２．８１（ｂｒ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  １９１（ＭＨ）＋。
【０１２７】
実施例２０：７−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体２０）の合成
【０１２８】
中間体１９（０．１５ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（ＡＬＤＲＩＣＨ、１ｍｌ、１０．７３ｍｍｏｌ）懸濁物を環流状態で１時間加熱した。反応混合物を、氷を入れた水に滴下し、固体のＮａ２ＣＯ３で中和し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。未精製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物  １００：０から４０：６０％で溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【化４６】
2013506004.tif 000048
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：６．９７（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ，２Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ２０９（ＭＨ）＋。
【０１３０】
２．トリアゾロピリミジン類似体
スキームＩは、トリアゾロピリミジン群に属する化合物、特に、５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを合成するための代表的な方法を示す。
スキームＩ
【化４７】
2013506004.tif 000049
５において、Ｘ＝Ｙ＝Ｎ、Ｒ＝適宜置換されたアミン(例えば、ｐ−トリフルオロメチルフェニルアミン)
試薬および条件：（i）ＡｃＯＨ  ３．５〜２０時間、還流、５８〜８０％、（ii）ＰＯＣｌ３、３０〜９０分、還流、４２〜７０％、（iii）ＲＮＨ２、ＥｔＯＨ、３〜１５時間、ｒｔ、７６〜８２％
【０１３１】
トリアゾロピリミジン骨格をもつ本発明の化合物を、一般的に上のスキームＩにしたがって合成した。したがって、例えば、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（２）（２０ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（１）（２０ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸（１０ｍＬ）中、５〜２０時間環流させた。７−ヒドロキシ基をクロロ基に変換した後、アミン（例えば、４−トリフルオロメチルフェニルアミン）を加え、望ましい生成物を得た。得られた未精製の生成物を室温まで冷却し、濾過し、エタノール／水で洗浄し、減圧下で乾燥させて白色固体を得た。収率５８〜８０％。
【０１３２】
トリアゾール環のＣ−３位にトリフルオロメチル置換基をもつ化合物の合成を同様の様式で進める。スキーム２は、これらの化合物の合成を図で示したものである。
スキーム２
【化４８】
2013506004.tif 000050
【０１３３】
実施例２１：５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールの合成
【０１３４】
工程（Ａ）  ５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の氷酢酸１５〜２０ｍＬ溶液を十分に撹拌し、アセト酢酸エチル（２．５７ｇまたは２．５ｍＬ、１９．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６〜６．５時間環流させた。反応の進行をＴＬＣによって監視した。終了した後、反応混合物を室温にし、過剰量の氷酢酸を減圧下で蒸発させた。このようにして淡く桃色がかった白色固体が得られ、これを濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を０．７５０ｇ（５２．３％）得た。
【０１３５】
工程（Ｂ）  ７−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【０１３６】
５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール０．７５０ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン１．３５ｍＬ（１４．４６ｍｍｏｌ）の混合物を環流状態で６０分間加熱し、この間に、桃色がかった固体は、塩化水素ガスを発生しながら徐々に溶解した。得られた暗赤色溶液を減圧下で蒸留し、過剰量のオキシ塩化リンを除去し、残渣を氷水で磨砕した。得られた水溶液を塩化メチレンで抽出し、このようにして得られた有機層を乾燥させ、溶媒を除去して望ましい生成物を得た。未精製残渣を塩化メチレンでさらに洗浄し、７−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン０．５４７ｇを得た。収率６７．４％。洗浄した未精製物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１３７】
工程（Ｃ）  Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０１３８】
７−クロロ−５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．５４７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１５〜２０ｍＬ）の無水エタノール溶液を十分に撹拌し、これに４−クロロアニリン（０．３５５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６〜８時間撹拌した後、望ましい生成物を結晶化させ、次いで、濾過した。その後、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、最終生成物を収率６６％で得た。
【０１３９】
上の合成手順を、本発明の以下のトリアゾロピリミジン化合物を合成するように合わせた。
【０１４０】
実施例２２：５−メチル−２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ硫黄）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【化４９】
2013506004.tif 000051
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．７０（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．０。
【０１４２】
実施例２３：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【化５０】
2013506004.tif 000052
【０１４３】
Ｍｐ  １９２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，ＮＨ，交換可能），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例２４：５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【化５１】
2013506004.tif 000053
【０１４５】
Ｍｐ  ５７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．１７（ｂｒｓ，ＮＨ，交換可能），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
実施例２５：５−メチル−Ｎ−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【化５２】
2013506004.tif 000054
【０１４７】
Ｍｐ  ２０４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２４（ｂｒｓ，ＮＨ，交換可能），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例２６：Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【化５３】
2013506004.tif 000055
【０１４９】
Ｍｐ  ２８５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３８（ｂｒｓ，ＮＨ，交換可能），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例２７：５−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【化５４】
2013506004.tif 000056
【０１５１】
Ｍｐ  ２３６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．４５（ｂｒｓ，ＮＨ，交換可能），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
実施例２８：Ｎ−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【化５５】
2013506004.tif 000057
【０１５３】
Ｍｐ  ２１６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４０（ｂｒｓ，ＮＨ，交換可能），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例２９：Ｎ−（５，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【化５６】
2013506004.tif 000058
【０１５５】
Ｍｐ  １９１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，ＮＨ，交換可能），６．８８−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例３０：Ｎ−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【化５７】
2013506004.tif 000059
【０１５７】
Ｍｐ  １６４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，ＮＨ，交換可能），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６［Ｍ＋２］＋。
【０１５８】
実施例３１：２−エチル−５−メチル−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０１５９】
中間体５（８０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）および４−アミノフェニル五フッ化硫黄（ＭＡＮＣＨＥＳＴＥＲ、８９ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁物を５０℃で１時間加熱し、このプロセスの間に出発物質が溶解した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再び溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した（１５ｍＬ×２回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た。
【化５８】
2013506004.tif 000060
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．４４（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｑ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３８０（ＭＨ）＋。
【０１６１】
実施例３２：２−（エチルオキシ）−５−メチル−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０１６２】
エタノール（３ｍＬ）中、ナトリウムエトキシド（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０７１ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）に中間体１０（０．１５ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にマイクロ波を照射し、１２０℃で３０分間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、未精製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（Ｓｉ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物  １００：０から９０：１０％で溶出）。表題化合物を白色固体として得た。
【化５９】
2013506004.tif 000061
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：７．９１−７−８５（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７６（ｂｒ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｑ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３９６（ＭＨ）＋。
【０１６４】
実施例３３：Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（エチルオキシ）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０１６５】
エタノール（５ｍＬ）中、ナトリウムエトキシド（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．１４５ｇ、２．１３６ｍｍｏｌ）に中間体１２（０．２９ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にマイクロ波を照射し、１２０℃で３０分間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、未精製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  ９０：１０から０：１００％で溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【化６０】
2013506004.tif 000062
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．０８−７−７６（ｂｒ，１Ｈ），７．０２−７．００（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｑ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３７４（ＭＨ）＋。
【０１６７】
実施例３４：２−（エチルオキシ）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０１６８】
エタノール（４ｍＬ）中、ナトリウムエトキシド（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．１ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）に中間体１４（０．１９ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にマイクロ波を照射し、１２０℃で３０分間加熱し、減圧下で溶媒を除去し、黄色がかった残渣を得た。未精製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  ９０：１０から０：１００％で溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【化６１】
2013506004.tif 000063
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．０１−７−７５（ｂｒ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｑ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３５６（ＭＨ）＋。
【０１７０】
実施例３５：２−（エチルオキシ）−５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０１７１】
エタノール（３ｍＬ）中、ナトリウムエトキシド（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０７７ｇ、１．１３１  ｍｍｏｌ）に中間体１６（０．１４ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にマイクロ波を照射し、１２０℃で３０分間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、黄色がかった残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉ、９０：１０％  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物で溶出）、表題化合物をベージュ色固体として得た。
【化６２】
2013506004.tif 000064
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：７．７９−７．７１（ｂｒ，３Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｑ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３３８（ＭＨ）＋。
【０１７３】
実施例３６：５−メチル−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０１７４】
中間体１８（０．０４２ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁物に、４−（トリフルオロメチル）アニリン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０２５ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、未精製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  ７５：２５から２５：７５％で溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【化６３】
2013506004.tif 000065
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．００−７．８６（ｂｒ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３３６（ＭＨ）＋。
【０１７６】
実施例３７：５−メチル−２−（１−メチルエチル）−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０１７７】
中間体１８（０．０４２ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁物に、４−アミノフェニル五フッ化硫黄（ＭＡＮＣＨＥＳＴＥＲ、０．０４４ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、未精製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  ７５：２５から２５：７５％で溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【化６４】
2013506004.tif 000066
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：７．９６−７．８３（ｂｒ，３Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３９４（ＭＨ）＋。
【０１７９】
実施例３８：２−シクロプロピル−５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０１８０】
中間体２０（０．０４ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）懸濁物に、４−（トリフルオロメチル）アニリン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０３１ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環流状態で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、未精製の混合物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  １９×１５０ｍｍ、Ｈ２Ｏ  ０．１％  ＴＦＡ−ＡＣＮ  ０．１％  ＴＦＡ  勾配が１０から１００％）で精製し、ベージュ色の固体を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  １９×１５０ｍｍ、Ｈ２Ｏ  ０．１％  ＴＦＡ−ＡＣＮ  ０．１％  ＴＦＡ  勾配が３０から１００％）でさらに精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【化６５】
2013506004.tif 000067
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．７９−１０．３６（ｂｒ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０１（ｍ，４Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３３４（ＭＨ）＋。
【０１８２】
実施例３９：実施例１５：２−シクロプロピル−５−メチル−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０１８３】
中間体２０（０．０４ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）懸濁物に、４−アミノフェニル五フッ化硫黄（ＭＡＮＣＨＥＳＴＥＲ、０．０４２ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を環流状態で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、未精製の混合物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅ  １９×１５０ｍｍ、Ｈ２Ｏ  ０．１％  ＴＦＡ−ＡＣＮ  ０．１％  ＴＦＡ  勾配が１０から１００％）で精製し、表題化合物をベージュ色固体として得た。
【化６６】
2013506004.tif 000068
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．８９−１０．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０１（ｍ，４Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３９２（ＭＨ）＋。
【０１８５】
実施例４０：２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【化６７】
2013506004.tif 000069
【０１８６】
Ｍｐ：１２４〜１２６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９３（ｂｒｓ，ＮＨ，交換可能），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例４１：２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（硫黄ペンタフルオロ）フェニル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【化６８】
2013506004.tif 000070
【０１８８】
Ｍｐ：１７８〜１８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．７９（ｂｒｓ，ＮＨ，交換可能），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例４２：Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【化６９】
2013506004.tif 000071
【０１９０】
Ｍｐ：８６〜８８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２９（ｂｒｓ，ＮＨ，交換可能），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例４３：７−アミノ置換された２−（ジフルオロエチル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の合成をスキーム３に示されるように調製した。
スキーム３
【化７０】
2013506004.tif 000072
【０１９２】
この方法論を用い、Ｃ−３位にジフルオロエチル基をもつ本発明の化合物を合成した。
【０１９３】
実施例４４：２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０１９４】
中間体３（５．８４ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）および４−アミノフェニル五フッ化硫黄（ＭＡＮＣＨＥＳＴＥＲ、５．５ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）懸濁物を５０℃で１時間加熱した。加熱すると、固体が析出した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）に再び溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した（３５０ｍＬ×２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。次いで、シリカゲル８ｇを加え、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を精製し（シリカゲルカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  １００：０から５０：５０％で溶出）、表題化合物を白色固体として得た。
【化７１】
2013506004.tif 000073
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４１６（ＭＨ）＋。
【０１９６】
実施例４５：２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０１９７】
中間体３（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）懸濁物に、４−（トリフルオロメチル）アニリン（ＡＬＤＲＩＣＨ、６．９３ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。７Ｍ  アンモニアＭｅＯＨ溶液（６．１４ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加え、この塩酸塩を中和し、溶媒を減圧下で除去した。未精製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  ９５：５から４０：６０％で溶出）、表題化合物を黄色固体として得た。
【化７２】
2013506004.tif 000074
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３５８（ＭＨ）＋。
【０１９９】
実施例４６：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０２００】
中間体３（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（ＡＬＦＡＡＥＳＡＲ、０．０７７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再び溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した（１５ｍＬ×２回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体を得た。
【化７３】
2013506004.tif 000075
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．４８（ｐｒ，３Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３７６（ＭＨ）＋。
【０２０２】
実施例４７：２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０２０３】
中間体３（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾ三フッ化物（ＦＬＵＯＲＯＣＨＥＭ、０．０８５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに取った。得られた溶液を１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して黄色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｓｉ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物  １００：０から５０：５０％で溶出）、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【化７４】
2013506004.tif 000076
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．９１−１０．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．５４−７．３８（ｂｒ，２Ｈ），７．１６−７．００（ｂｒ，１Ｈ），２．５５−２．４９（ｂｒ，３Ｈ），２．１３（ｔ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：８．３３−８．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３９４（ＭＨ）＋。
【０２０５】
実施例４８：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０２０６】
中間体７（０．１ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）アニリン（ＡＬＤＲＩＣＨ、０．０５１ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再び溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した（１５ｍＬ×２回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体を得た。
【化７５】
2013506004.tif 000077
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ３７２（ＭＨ）＋。
【０２０８】
実施例４９：２−（１，１−ジフルオロプロピル）−５−メチル−Ｎ−［４−（ペンタフルオロ−λ６−スルファニル）フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの合成
【０２０９】
中間体７（０．１ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）および４−アミノフェニル五フッ化硫黄（ＭＡＮＣＨＥＳＴＥＲ、０．０８９ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再び溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した（１５ｍＬ×２回）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体を得た。
【化７６】
2013506004.tif 000078
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）；［ＥＳ＋ＭＳ］ｍ／ｚ  ４３０（ＭＨ）＋。
【０２１１】
３．イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル化合物
以下のスキーム４は、本発明のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−化合物を合成するプロトコルを示す。
スキーム４
【化７７】
2013506004.tif 000079
【０２１２】
イミダゾピリミジン化合物の合成は、適切に置換された２−アミノイミダゾールと、アセト酢酸エチルとを反応させた後、塩素化し、得られた５−クロロ化合物と適切なアミンとを反応させることによって行われた。７−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンについて、以下に例示的な合成を与える。
【０２１３】
実施例５０：７−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンの合成
【０２１４】
工程（Ａ）  ７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オールの合成
【０２１５】
２−アミノイミダゾールヘミ硫酸塩１ｇ（７．５８ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル１．１９ｇ（９．１５ｍｍｏｌ）、氷酢酸１５ｍＬの溶液を２０〜２２時間環流させた。反応が終了したら、混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去し、褐色がかった固体を得る。褐色残渣を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題生成物を得た。収率７９％（０．８９３ｇ）。
【０２１６】
工程（Ｂ）５−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンの合成
【０２１７】
７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オール０．８９３ｇ（５．９９ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン１７ｍＬ（１８２．１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間環流させた。環流終了時に、透明の赤色溶液が得られ、これをロータリーエバポレーターにかけ、過剰量のオキシ塩化リンを除去する。このようにして得られた残渣を塩化メチレンで磨砕した後、スラリーを濾過し、望ましい化合物を固体として単離した。塩化メチレンでさらに洗浄した後、固体を減圧下で乾燥させ、塩素化生成物を得た。収量５２２ｍｇ（収率５２％）。
【０２１８】
工程（Ｃ）  ７−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンの合成
【０２１９】
５−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（５２２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を過剰量の無水エタノールに溶かし、この溶液を撹拌し、４−（トリフルオロメチル）アニリン（６０２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物の均質性（透明性）を維持するために、反応混合物を断続的に加熱した。室温で一晩撹拌した後、過剰量のエタノールを減圧下で除去し、得られた未精製物質をカラムクロマトグラフィーで精製した。収量０．５９３ｍｇ（収率６５％）。
【０２２０】
上のスキーム４に示した手順と類似の手順にしたがって、以下の化合物を合成した。
【０２２１】
実施例５１：Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンの合成
【０２２２】
Ｍｐ：３０２〜３０４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
実施例５２：７−メチル−Ｎ−（４−（ペンタフルオロ硫黄）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミン：
【０２２４】
Ｍｐ  ２６０〜２６１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】
実施例５３：７−メチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンの合成
【０２２６】
Ｍｐ  ２６４〜２６６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９．０。
【０２２７】
実施例５４：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−アミンの合成
Ｍｐ  ２５５〜２５７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ  ９．３２（ｂｒｓ，ＮＨ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．０。
【０２２８】
生物学的評価
【０２２９】
上述したように、ＤＨＯＤは、マラリアに重要な役割を果たす。以下は、本発明の化合物によるＤＨＯＤ阻害を試験するのに有用なアッセイ系である。
【０２３０】
Ｉ．酵素阻害の測定
プラスモディウムまたはヒトのＤＨＯＤＨ酵素の阻害を調べるために、通常用いられる２種類のアッセイは、例えば、Ｂａｌｄｗｉｎら（２００２）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．、２７７、４１８２７−４１８３４およびＢａｌｄｗｉｎら（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２８０、２１８４７−２１８５３に記載されている。
【０２３１】
簡潔に述べれば、この比色アッセイは、ＤＨＯＤ阻害を測定するために、６００ｎｍ（ｅ＝１８．８ｍＭ−１ｃｍ−１）での２，６−ジクロロインドフェノール（ＤＣＩＰ）の減少を監視する。このアッセイは、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２０マイクロモル濃度のＣｏＱＤ（補酵素ＱＤ）、２００マイクロモル濃度のＬ−ジヒドロオロット酸塩、１２０マイクロモル濃度のＤＣＩＰを含む溶液を用いて行った。循環水浴の温度を２５℃に維持しつつ、酵素を最終濃度が約５ｎＭ〜約５０ｎＭになるように加えることによって反応を開始させた。
【０２３２】
または、強力な化合物の場合、２９６ｎｍ（ε＝４．３ｍＭ−１ｃｍ−１）でオロット酸の産生を直接測定することによって、活性を決定した。上述のように、但し、ＤＣＩＰが存在しないアッセイ溶液を調製し、この溶液は、酸化酵素／還元酵素系（例えば、０．１ｍｇ／ｍｌのグルコースオキシダーゼ、０．０２ｍｇ／ｍｌのカタラーゼと、５０ｍＭのグルコース）を含むことによって、酸素が除去されている。得られたデータを式１に合わせ、代表的な化合物のＩＣ５０値を決定した。
【数１】
2013506004.tif 000080
【０２３３】
表５は、熱帯熱マラリア原虫に対する代表的な化合物群のＩＣ５０値およびＥＣ５０値を示す。
表５
【化７８】
2013506004.tif 000081
【化７９】
2013506004.tif 000082
【化８０】
2013506004.tif 000083
【化８１】
2013506004.tif 000084
【０２３４】
表５に示されるように、本発明による化合物は、熱帯熱マラリア原虫のＤＨＯＤ酵素の強力な阻害剤であり、ＩＣ５０値はマイクロモル濃度の範囲まで低い。
【０２３５】
ＩＩ．ヒトマラリア原虫である熱帯熱マラリア原虫に対する化合物の効力のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価
細胞増殖の阻害を調べるために、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓら（１９７９）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １６，７１０−７１８、ＺｈａｎｇおよびＲａｔｈｏｄ（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６，５４５−５４７の方法論に関し、熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球を薬物で治療し、培地中で成長させ、３Ｈ−ヒポキサンチンの取り込みを測定する。
【０２３６】
ＩＩＩ．化合物の効力のｉｎ  ｖｉｖｏ評価
（Ａ）感染に関して標準的なＰ．ｂｅｒｇｈｅｉマウスモデルを利用し、本発明にしたがって、ｉｎ  ｖｉｖｏで原虫に対する候補化合物の効力を評価する。Ｆｉｄｏｃｋら（２００４）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ３，５０９−２０の総説を参照。化合物を経口投与または腹腔内投与し、実際の計画（例えば、投薬頻度、投薬時の薬物濃度）は、個々の類似体の薬物動態プロフィールに基づいて決定した。原虫の成長阻害を、試験動物から得た血液の薄い染みをＷｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ染色を用いて染色することによって、顕微鏡によって決定する。薬物を１日に２回投与すると、１回投与するよりも原虫の成長阻害が大きいことが観察される。これらの結果は、本発明の化合物が、ＰｆＤＨＯＤＨ酵素の強力な阻害剤であり、マラリア治療の候補治療薬であることを示す。
【０２３７】
（Ｂ）上のマウスモデルが、所与の候補化合物について陽性の徴候を与えない場合、Ｍｏｒｏｓａｎら（２００６）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１９３，９９６−１００４にしたがい、ヒト化マラリアマウスモデルを試験に使用する。これらの結果は、本発明の化合物が、上市されている抗マラリア薬（例えば、クロロキン）と同様の効力をもつことを示している。
【手続補正書】
【提出日】平成23年9月14日(2011.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の表、並びにそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩から選択される化合物。
【化１】
2013506004.tif 000101
【化２】
2013506004.tif 000102
【化３】
2013506004.tif 000103
【化４】
2013506004.tif 000104
【化５】
2013506004.tif 000105
【請求項２】
（ｉ）以下の表、並びにそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物および医薬的に許容される塩から選択される化合物と、
（ｉｉ）医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【化６】
2013506004.tif 000106
【化７】
2013506004.tif 000107
【化８】
2013506004.tif 000108
【化９】
2013506004.tif 000109
【化１０】
2013506004.tif 000110
【化１１】
2013506004.tif 000111
【化１２】
2013506004.tif 000112
【請求項３】
式ＩＸの化合物：
【化１３】
2013506004.tif 000113
（式中、
Ｒ３４は、フェニル、アリール、６〜１４員環のヘテロシクロアルキル、６〜１４員環のアリールシクロアルキレン、６〜１４員環のシクロアルキルアリーレン、３〜８員環のシクロアルキル、および６〜１４員環のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、これらの任意のフェニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アリールシクロアルキレン、シクロアルキルアリーレン、シクロアルキルまたはヘテロアリールは、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲａＲｂ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアリーレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、およびアリールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の要素で置換されていてもよく；
Ｒ３５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレンからなる群から選択され；
ｎは、０〜２の整数であり；そして、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群から選択されるものである）。
【請求項４】
ｎが０である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３４が、置換されていてもよいフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
前記フェニル環の置換基が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、およびＣｌからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３４が、６〜１４員環のシクロアルキルアリーレンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３５が、水素または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３５がメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体と、（ｂ）医薬的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、以下の表、およびその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および医薬的に許容される塩から選択され、
【化１４】
2013506004.tif 000114
そして、（ｉｉ）医薬的に許容される担体を含んでなる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
原虫内においてジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼを阻害する方法であって、原虫と請求項３に記載の化合物とを接触させることを含んでなる、方法。
【請求項１５】
前記原虫が熱帯熱マラリア原虫である、請求項１４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明の一つの態様は、以下の表から選択される化合物を提供する。
【化１】
2013506004.tif 000115
【化２】
2013506004.tif 000116
【化３】
2013506004.tif 000117
【化４】
2013506004.tif 000118
【化５】
2013506004.tif 000119
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
別の態様によれば、本発明は、以下の表から選択される化合物、これらの化合物の立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【化６】
2013506004.tif 000120
【化７】
2013506004.tif 000121
【化８】
2013506004.tif 000122
【化９】
2013506004.tif 000123
【化１０】
2013506004.tif 000124
【化１１】
2013506004.tif 000125
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
化合物
本発明は、ピリミジンサルベージ酵素ＤＨＯＤの強力な阻害剤である低分子治療薬を提供する。本発明の化合物は以下の表１に示されるとおりである。
表１
【化１４】
2013506004.tif 000126
【化１５】
2013506004.tif 000127
【化１６】
2013506004.tif 000128
【化１７】
2013506004.tif 000129
【化１８】
2013506004.tif 000130
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
医薬処方物
本発明による化合物は、マラリア原虫内のピリミジンデノボ合成にとって重要な役割をはたすと考えられる酵素ＤＨＯＤの強力な阻害剤である。したがって、この化合物およびこの化合物の組成物は、マラリアを治療する治療薬として有効である。したがって、一つの実施態様によれば、本発明は、表４から選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体またはプロドラッグと、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
表４
【化２２】
2013506004.tif 000131
【化２３】
2013506004.tif 000132
【化２４】
2013506004.tif 000133
【化２５】
2013506004.tif 000134
【化２６】
2013506004.tif 000135
【国際調査報告】
2013506004.tif 000136
2013506004.tif 000137
2013506004.tif 000138