(57)【要約】本発明の技術は、長時間、膣に潤滑剤を送達するように設計される膣内デバイスを提供する。膣内デバイスは、外表面と、水性潤滑剤を収容するルーメンとを備える第１のセグメントを備え、第１のセグメントは、ルーメンの内容物を外表面に送達するように構成され、第１のセグメントは、親水性の半透過性エラストマーおよび疎水性エラストマーからなる群から選択されるポリマーを含む。潤滑剤は、水性潤滑剤であってもよい。本発明の技術は、親水性の半透過性エラストマーと、外表面と、水性潤滑剤とを含む中実の第１のセグメントを含み、第１のセグメントは、水性潤滑剤を外表面に送達するように構成される、膣内デバイスをさらに提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
外表面と、
水性潤滑剤を収容するルーメンと、を備える、第１のセグメントを備え、
前記第１のセグメントは、前記ルーメンの内容物を前記外表面に送達するように構成され、
前記第１のセグメントは、親水性の半透過性エラストマーおよび疎水性エラストマーからなる群から選択されるポリマーを含む、膣内デバイス。
【請求項２】
親水性の半透過性エラストマーと、
外表面と、
水性潤滑剤と、を含む、中実の第１のセグメントを備え、
第１のセグメントは、前記水性潤滑剤を前記外表面に送達するように構成される、膣内デバイス。
【請求項３】
膣内リングまたはタンポン状デバイスである、請求項１または２に記載の膣内デバイス。
【請求項４】
前記親水性の半透過性エラストマーは水膨潤性である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項５】
前記親水性の半透過性エラストマーは、その乾燥重量を超えて約２０重量％〜約５００重量％膨張することができる、請求項４に記載の膣内デバイス。
【請求項６】
前記親水性の半透過性エラストマーは、親水性ポリウレタン、親水性シリコンポリウレタンコポリマー、および親水性ポリエーテルポリアミドからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項７】
前記親水性ポリウレタンは、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥ、ＤＲＹＦＬＥＸ、およびＨＹＤＲＯＭＥＤ  ６４０からなる群から選択される、請求項６に記載の膣内デバイス。
【請求項８】
前記第１のセグメントは、前記ルーメンの前記内容物の前記外表面への送達を可能にするように前記ルーメンを前記外表面に接続する少なくとも１つのチャネルを有する疎水性エラストマーを含む、請求項１または３〜７のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項９】
前記疎水性エラストマーは、ポリウレタン、シリコンポリウレタン、およびシリコン、ならびにＥＶＡからなる群から選択される、請求項８に記載の膣内デバイス。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのチャネルは、前記エラストマーが弛緩した状態にあるときに閉鎖し、前記エラストマーが緊張しているときに開放する、請求項８に記載の膣内デバイス。
【請求項１１】
前記水性潤滑剤は、水、水溶液、低浸透圧溶液、等浸透圧溶液、高浸透圧溶液、またはゲルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項１２】
前記水性潤滑剤は、約３〜約８のｐＨを有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項１３】
前記水性潤滑剤は、膣液模倣物、約５〜約５０ｍＭの乳酸、約３．５〜４．５のｐＨの酢酸緩衝剤、および適宜、約５〜約５０ｍＭのグルコースを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項１４】
前記水性潤滑剤は、少なくとも９０重量％の水である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項１５】
前記水性潤滑剤は、グリセロールを含む高浸透圧溶液である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項１６】
前記高浸透圧溶液は、約４重量％のグリセロール〜９９重量％のグリセロールを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項１７】
前記水性潤滑剤は、ステロイドを含まない、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項１８】
前記水性潤滑剤は、水と、塩、非水性溶媒、Ｃ１−８カルボン酸、グルコース、抗酸化剤、防腐剤、界面活性剤、香味剤、および甘味剤からなる群から選択される１つ以上の添加剤と、を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項１９】
前記第１のセグメントは、１日当たり０．００１〜１０００ｍｇの水性潤滑剤を前記デバイスの前記外表面に送達するように構成される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項２０】
前記第１のセグメントは、ポリマーから形成され、かつ２つの端部を有するチューブを備える、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項２１】
前記第１のセグメントの前記端部は、円形状または楕円形状に互いに連結される、請求項２０に記載の膣内デバイス。
【請求項２２】
１つ以上の追加のセグメントをさらに備え、それらの各々は、ポリマーと、外表面と、適宜、ルーメンと、を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項２３】
各追加のセグメントは、ポリマープラグによっていずれの隣接するセグメントからも分離される、請求項２２に記載の膣内デバイス。
【請求項２４】
グリセロールを含む高浸透圧溶液を収容するセグメントと、異なる水性潤滑剤を収容するセグメントと、を備える、請求項２２または２３に記載の膣内デバイス。
【請求項２５】
前記高浸透圧溶液は、約４重量％のグリセロール〜９９重量％のグリセロールを含む、請求項２４に記載の膣内デバイス。
【請求項２６】
水性ゲル潤滑剤を収容するセグメントと、水溶液潤滑剤を収容するかまたは含むセグメントと、を備える、請求項２２または２３に記載の膣内デバイス。
【請求項２７】
前記水性ゲル水性ゲルは、水と、非水性溶媒、Ｃ１−８カルボン酸、グルコース、抗酸化剤、増粘剤、防腐剤、保湿剤、界面活性剤、香味剤、および甘味剤からなる群から選択される１つ以上の添加剤と、を含む、請求項２６に記載の膣内デバイス。
【請求項２８】
前記第１のセグメントの前記ポリマーは、少なくとも１つの追加のセグメントのポリマーとは異なる、請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項２９】
前記第１のセグメントの前記ポリマーは親水性の半透過性エラストマーであり、少なくとも１つの追加のセグメントの前記ポリマーは疎水性エラストマーである、請求項２８に記載の膣内デバイス。
【請求項３０】
前記第１のセグメントの前記ポリマーは、親水性の半透過性エラストマーであり、少なくとも１つの追加のセグメントの前記ポリマーは、異なる親水性エラストマーである、請求項２８に記載の膣内デバイス。
【請求項３１】
薬物およびプロバイオティクスからなる群から選択される物質で負荷された１つ以上のポッドをさらに備える、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項３２】
前記プロバイオティクスは、乳酸菌、ビタミン、および無機物からなる群から選択される、請求項３１に記載の膣内デバイス。
【請求項３３】
前記デバイスは膣内リングであり、前記リングは、約４０ｍｍ〜約８０ｍｍの範囲の外径を有する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項３４】
前記デバイスは膣内リングであり、前記リングは、約３ｍｍ〜約１２ｍｍの範囲の断面直径を有する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項３５】
前記デバイスは膣内リングであり、０．１５Ｎ以上かつ１０Ｎ以下の力は、前記リングを１０％圧縮するために十分である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項３６】
前記デバイスは、膣内リングであり、前記リングまたはその任意の部分を支持するように構成されるばねをさらに備える、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の膣内デバイス。
【請求項３７】
前記ばねは、前記リング内に埋め込まれ、前記リングの少なくとも１つのルーメンを取り囲む、請求項３６に記載の膣内リング。
【請求項３８】
前記デバイスは、水性潤滑剤で充填可能である、請求項１に記載の膣内デバイス。
【請求項３９】
外表面と、
潤滑剤を収容するルーメンと、を備える第１のセグメントを備え、
前記第１のセグメントは、前記ルーメンの内容物を前記外表面に送達するように構成される、膣内デバイス。
【請求項４０】
前記第１のセグメントは、親水性の半透過性エラストマーを含む。
【請求項４１】
親水性の半透過性エラストマーと、
外表面と、
潤滑剤と、を含む、中実の第１のセグメントを備え、
前記第１のセグメントは、前記潤滑剤を前記外表面に送達するように構成される、膣内デバイス。 
【請求項４２】
前記潤滑剤は、低浸透圧、等浸透圧、または高浸透圧である、請求項３９または４１に記載の膣内デバイス。
【請求項４３】
前記潤滑剤は、グリセロールおよび／またはプロピレングリコールを含む、請求項４２に記載の膣内デバイス。
【請求項４４】
膣の潤滑を必要とする女性に請求項１〜４２のいずれか１項に記載の膣内デバイスを投与することを含む、潤滑方法。
【請求項４５】
前記デバイスは、１日当たり０．００１〜１０００の水性潤滑剤を前記デバイスの前記外表面に送達する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記潤滑剤は、１時間〜１ヶ月の範囲の期間にわたって送達される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記膣内デバイスは、腟炎による膣の乾燥、組織の菲薄化および収縮に起因する膣（および外尿路）の炎症、潤滑の減少、性的興奮障害、閉経、薬物誘発性の膣の乾燥、性交疼痛、性的疼痛障害、閉経、妊娠、ホルモンの不均衡、不安症および糖尿病、または他の関連する障害を緩和するために、女性に投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
水性潤滑剤は、液体、蒸気、または両方の組み合わせの形態で膣組織に送達される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の膣内デバイスの表面に水性潤滑剤を送達することによって女性の膣組織に水性潤滑剤または潤滑剤を送達することを含む、潤滑方法であって、前記膣内デバイスは女性の膣内に存在する、方法。
【請求項５０】
前記膣内デバイスの前記第１のセグメントは、親水性ポリウレタンを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記水性潤滑剤は、水、水溶液、低浸透圧水、等浸透圧溶液、高浸透圧溶液、またはゲルである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記水性潤滑剤は、液体、蒸気、または両方の組み合わせの形態で膣組織に送達される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
生理学的に許容される水溶性のイオン性または非イオン性物質を膣内デバイスのルーメンに加えること、および前記膣内デバイスを水に浸漬することを含む請求項１または４１に記載の膣内デバイスの作製方法であって、前記膣内デバイスは、
外表面と、
前記ルーメンと、を備える、第１のセグメントを備え、
前記第１のセグメントは、前記ルーメンの内容物を前記外表面に送達するように構成され、
第１のセグメントは親水性の半透過性エラストマーを含む、方法。
【請求項５４】
前記物質はハロゲン化アルカリ塩を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記物質はグリセロールを含む、請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本出願は、２０１０年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／４１３，２３８号、２０１１年４月５日に出願された米国仮特許出願第６１／５１６，５８２号、および２０１１年１０月３日に出願された米国仮特許出願第６１／５４２，５５２号の優先権を主張するものであり、それらの各々の内容は、参照により、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
[0002]  本発明の技術は、例えば、低浸透圧、等浸透圧、および高浸透圧の潤滑剤、水、およびゲルを含む、水性および非水性を含む、潤滑剤の膣内送達のためのデバイスおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]  膣の乾燥は、多くの女性に共通の問題である。従来、これは閉経後の女性に影響を及ぼす状態であると考えられているが、閉経前および閉経周辺期の年齢、ならびに一生を通じて起こり得る。膣の水分を増加させるための現在の治療法は、潤滑クリームまたはゼリー、局所エストロゲンクリーム、およびＨＲＴ（ホルモン補充療法）を含む。潤滑ゼリーは、使用の際に汚れ易く、短期間かつ一時的な緩和を提供する。局所エストロゲンクリームは、定期的に使用すると、体循環に吸収される可能性がある。これは、子宮内膜の刺激を引き起こす可能性があり、子宮内膜増殖症および子宮内膜癌につながる可能性がある。ＨＲＴは、広く使用されており、例えば、膣の萎縮、ひいては膣の乾燥といった症状を緩和するのに有効である。しかしながら、最近の研究により、ＨＲＴが、特定の女性において、心臓発作、脳卒中、血餅、および乳癌のリスクを増加させる可能性があることが示唆されている。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】単一セグメントを有し、複数の切り込みを含む膣内リング（ＩＶＲ）である本発明の技術の膣内デバイス（ＩＶＤ）の例示的な一実施形態を示す。ＩＶＲは、ルーメン内に膣潤滑剤を収容する疎水性エラストマーチューブで構築される。チューブの端部は、チューブの各端部内に適合するプラグによって連結される。
【図２Ａ】本発明の技術のＩＶＲの６つの例示的な実施形態を示す。図２Ａは、ルーメン３０から親水性エラストマーを通ってリングの外表面まで潤滑剤の拡散を可能にするように半透過性エラストマー１０から構築されるＩＶＲを示す。ＩＶＲは、プラスチック溶接部４０によって連結された親水性エラストマーチューブの単一セグメントから形成される。
【図２Ｂ】図２Ｂは、二重セグメントＩＶＲを示す。このＩＶＲの一方のセグメントは、潤滑剤で充填されたルーメン３０を有する半透過性エラストマー１０から構築される。第２のセグメント８０は、該セグメントの表面から、同じく潤滑剤（例えば、ゲル）で充填されたルーメン７０まで延在する細孔または穴６０を有する疎水性エラストマーから構築される。２つのセグメントは端部で連結され、ルーメンはポリマープラグ５０によって分離される。
【図２Ｃ】図２Ｃは、図２Ａに示したものに類似するが、追加の潤滑剤（ルーメン３０内の潤滑剤と同じかもしくは異なる）または膣環境を整えるための他の添加剤、例えば、プロバイオティクスを収容することができるポッドを含むＩＶＲを示す。
【図２Ｄ】図２Ｄ、２Ｅ、および２Ｆは、種々のＩＶＲの支持された変形例を示す。図２Ｄ、２Ｅ、および２ＦのＩＶＲの各々において、それぞれ、図２Ａの単一セグメントＩＶＲ、図２Ｂの二重セグメントＩＶＲ、および図２Ｃのポッドを含むＩＶＲの壁に、支持ばねが組み込まれている。
【図２Ｅ】図２Ｄ、２Ｅ、および２Ｆは、種々のＩＶＲの支持された変形例を示す。図２Ｄ、２Ｅ、および２ＦのＩＶＲの各々において、それぞれ、図２Ａの単一セグメントＩＶＲ、図２Ｂの二重セグメントＩＶＲ、および図２Ｃのポッドを含むＩＶＲの壁に、支持ばねが組み込まれている。
【図２Ｆ】図２Ｄ、２Ｅ、および２Ｆは、種々のＩＶＲの支持された変形例を示す。図２Ｄ、２Ｅ、および２ＦのＩＶＲの各々において、それぞれ、図２Ａの単一セグメントＩＶＲ、図２Ｂの二重セグメントＩＶＲ、および図２Ｃのポッドを含むＩＶＲの壁に、支持ばねが組み込まれている。
【図３】各セグメントがルーメンを含む二重セグメントＩＶＲである本発明の技術の例示的な一実施形態を示す。一方のセグメントは、半透過性の親水性エラストマーで構築され、潤滑剤、例えば水を収容する。第２のセグメントもまた親水性エラストマーで構築され、ルーメンから該セグメントの表面まで延在する複数の切り込みを含み、異なる潤滑剤、例えばゲルが放出されることを可能にする。各セグメントの端部は、２つのルーメンの内容物を分離するプラグによって連結される。
【図４】マトリクスＩＶＲである本発明の技術の例示的な一実施形態を示す。ＩＶＲは、例えば射出成形によって、膨潤性親水性エラストマーからなる１本の中実ロッドで構築される。マトリクスＩＶＲは、単純に、好適な期間だけ所望の潤滑剤に浸漬することによって潤滑剤を「負荷」されてもよい。
【図５】二重セグメントＩＶＲである本発明の技術の例示的な一実施形態を示す。一方のセグメントは、１本の中実の膨潤性親水性エラストマーで構築される。他方のセグメントもまた親水性エラストマーでできているが、ルーメンを含み、マトリクスセグメントと同様の追加の機械的剛性を提供するために、ばねによって内側が支持されている。
【図６】ポッドが取り付けられたマトリクスＩＶＲである本発明の技術の例示的な実施形態。ＩＶＲのリング部分は、膨潤性親水性エラストマーで構築される。ポッドは、追加の潤滑剤またはプロバイオティクス等の他の添加剤を収容することができる。
【図７】潤滑剤を収容するオビュールが取り付けられたマトリクスＩＶＲである本発明の技術の例示的な実施形態。オビュールは、ゼラチン中に被包されたグリセロールを収容する。
【図８】ポッドが取り付けられた二重セグメントＩＶＲである本発明の技術の例示的な実施形態。ポッドを含むセグメントは、中実の親水性エラストマーから構築される。ポッドは、追加の潤滑剤またはプロバイオティクス等の他の添加剤を収容することができる。他方のセグメントもまた親水性エラストマーでできているが、ルーメンを含み、マトリクスセグメントと同様の追加の機械的剛性を提供するために、ばねによって内側が支持されている。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
[0012]  以下の詳細な説明において、本明細書の一部を形成する添付の図面が参照される。詳細な説明、図面、および特許請求の範囲に記載される例示的な実施形態は、限定的であることを意味するものではない。本明細書に提示される主題の主旨および範囲から逸脱することなく、他の実施形態が用いられてもよく、また他の変更が行われてもよい。
【０００６】
[0013]  本発明の技術は、水性潤滑剤等の潤滑剤の膣内送達のためのデバイスおよび方法を提供する。本発明の技術の潤滑剤は、膣組織に対する使用に好適である潤滑剤のみを含む。「水性潤滑剤」とは、膣組織に潤滑および水分を提供することができる、水、または任意の水性の水溶液、乳濁液、懸濁液、ゲル、もしくはフォーム剤を意味する。具体的には、本発明の技術の膣内デバイスの使用は、膣の萎縮、乾燥、痒み、疼痛、および不快感といった症状を直接的に緩和する。本発明のデバイスによって放出される水性潤滑剤は、膣粘膜内の乾燥した組織を鎮静し、再生または修復することができる。潤滑剤はまた、適切なｐＨおよび生理機能を維持し、正常な膣環境を促進するように調製されてもよい。したがって、本発明のデバイスは、刺激性が少なく、安全で、使用が簡単であり、典型的にはホルモンを含まない。それらは、数時間にわたる使用、１日の使用、または最大３０日までの連続的な使用のために設計することができる。
【０００７】
[0014]  一態様によれば、本発明の技術は、外表面と、潤滑剤、例えば、水性潤滑剤、保湿剤、または湿潤剤を収容するルーメンとを含む第１のセグメントを含む膣内デバイスを提供する。第１のセグメントは、例えば、制御されたまたは持続的な様式で、ルーメンの内容物を外表面に送達するように構成される。第１のセグメントは、親水性の半透過性エラストマーおよび疎水性エラストマーからなる群から選択されるポリマーを含む。代替として、膣内デバイスは、親水性の半透過性エラストマーと、外表面と、水性潤滑剤とを含む中実の第１のセグメントを含んでもよく、第１のセグメントは、水性潤滑剤を外表面に送達するように構成される。デバイスは、膣内リング、タンポン状デバイス、または対象の膣内に存在するのに好適な任意の他のサイズおよび形状であってもよい。したがって、デバイスが対象の膣内に配置されると、デバイスの外表面に送達された潤滑剤が膣組織の潤滑のために使用可能となる。エラストマーはゼラチンではなく、膣環境において溶解しない。
【０００８】
[0015]  上述のように、膣内デバイスの第１のセグメントは、親水性の半透過性エラストマーを含んでもよい。そのようなポリマーは半透過性であるため、それらは、水性潤滑剤をルーメンからデバイスの外表面に徐々に拡散させる。ルーメンおよびデバイスの外表面を形成するためにそのようなポリマーを使用すれば、デバイス内の水性潤滑剤を送達するために切り込みまたは穴等の巨視的チャネルは必要ではない。例示的な実施形態において、親水性エラストマーは、水膨潤性である：例えば、それらは、水中でそれらの乾燥重量の５００％まで膨張する可能性がある。いくつかの実施形態において、デバイスの親水性エラストマーは、その乾燥重量を超えて約２０重量％〜約５００重量％膨張する。他の実施形態において、親水性エラストマーは、その乾燥重量の約５重量％、約１０重量％、約２０重量％、約３０重量％、約４０重量％、もしくは約５０重量％から、約１００重量％、約１５０重量％、約２００重量％、約３００重量％、約４００重量％もしくは５００重量％まで、またはいずれか２つのそのような値を含む範囲にわたって膨張する。さらに他の実施形態において、６００重量％、７００重量％、８００重量％、９００重量％、またはさらには１０００重量％まで膨張する親水性エラストマーが、これらのデバイスにおいて使用されてもよく、デバイスの機械的完全性が、非膨潤性または低膨潤性ポリマーを含む他の手段によって提供される。特定の実施形態において、親水性エラストマーは、ルーメンを有するのではなく、中実である。そのようなデバイスにおいて、ポリマーのマトリクスは、グリセロールまたは本明細書に開示される水性潤滑剤等の潤滑剤の吸収とともに膨張する。
【０００９】
[0016]  本発明のデバイスにおいて有用な親水性の半透過性エラストマーは、限定されないが、親水性ポリウレタン、親水性ポリエーテルポリウレタン、親水性シリコンポリウレタンコポリマー、および親水性ポリエーテルポリアミドを含む。親水性ポリウレタンは、親水性および疎水性の両方のソフトブロックの混合物をウレタン中に含んでもよい、熱可塑性または熱硬化性エラストマーのクラスである。（例えば、Ｙ．Ｇｎａｎｏｕ，Ｇ．Ｈｉｌｄ，Ｐ．Ｒｅｍｐｐ，「Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｓ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ」、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９８４，１７（４），ｐｐ９４５−９５２を参照）例えば、疎水性ソフトブロックは、ポリエチレンオキシドで作製されてもよく、また疎水性ソフトブロックは、ポリテトラメチレンオキシドであってもよい。ポリウレタンに水を吸収させ、その結果、水および分子にポリウレタンを通過させるように、これらのソフトブロックは、当該技術分野で既知の特定の比率で混合することができる。たとえポリウレタンに水を含浸させても、ポリウレタンはそのエラストマー特性を保持し、快適な生物医学デバイスとしてなおも機能することができる。ポリウレタンが、ポリテトラメチレンオキシド等の疎水性ソフトブロックのみから作成される場合、得られるポリマーは、ほぼ水不透過性であり、膣腔に水を徐々に送達する上で有用ではない。いくつかの実施形態において、脂肪族ジイソシアネートは分解して毒性の芳香族ジアミンにならないため、脂肪族ジイソシアネートがブロックコポリマー間にウレタン結合を形成する。
【００１０】
[0017]  親水性ポリウレタンは、ポリウレタンの骨格に、限定されないがカルボン酸等のアイオノマー基を有するポリウレタンを含む。（例えば、ＣＷ  Ｊｏｈｎｓｔｏｎの米国特許第４，７４３，６７３号「Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ」を参照）他のアイオノマーおよび尿素等の水溶性官能基は、水にエラストマーを吸収させ、エラストマーを膨張させる。（例えば、ＦＥ  Ｇｏｕｌｄの米国特許第５，１２０，８１６号「Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ  ｏｆ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ」を参照）例示的な実施形態において、デバイスは、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨのＬｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．より入手可能なポリエチレンオキシドソフトブロックおよびポリテトラメチレンオキシドソフトブロックの両方を含む親水性コポリマーウレタン）、ＨＹＤＲＯＴＨＡＮＥ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡのＡｄｖａｎＳｏｕｒｃｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏｒｐ．より入手可能な脂肪族ポリエーテルポリウレタン）、親水性スチレンエチレンブチレンスチレンブロックコポリマーまたは親水性スチレンブタジエンスチレンブロックコポリマーＤＲＹＦＬＥＸ（Ｅｌａｓｔｏ、Ｓｗｅｄｅｎ）、およびＨＹＤＲＯＭＥＤ  ６４０（ＡｄｖａｎＳｏｕｒｃｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）等のポリエーテルウレタンから選択される親水性ポリウレタンを含む。そのような親水性ポリウレタンは、アルキル基、ポリエチレングリコール基、フルオロアルキル基、荷電基（例えば、カルボン酸、アミン等）、または合成の間にポリマー鎖の末端に結合した反応性イソシアネートに結合した他の化学基をさらに含んでもよい（米国特許第５，５８９，５６３号）。
【００１１】
[0018]  親水性シリコンポリウレタンコポリマーは、溶融加工することができる線形ブロックコポリマーに共重合された、ポリエーテルセグメントとポリジメチルシロキサンゴム（ＰＤＭＳ）セグメントとの混合物であるポリマーである。このクラスのポリマーでは、ポリエチレンオキシドのような親水性基またはアイオノマー基を含むセグメントが加えられる必要はないため、通常、ＰＤＭＳの疎水性の性質が相殺され得、そのため、ポリマーは水を吸収し、デバイスの膜を通してそれを送達することができる（米国特許第５，７５６，６３２号）。好ましい実施形態は、ブロックコポリマーを形成するために脂肪族ジイソシアネートを使用する。
【００１２】
[0019]  親水性ポリエーテルポリアミドは、ＰＥＢＡＸ（Ａｒｋｅｍａ，Ｉｎｃ．、Ｆｒａｎｃｅ）およびポリエーテルブロックアミドコポリマーを含む。ポリエーテルブロックアミドコポリマー、すなわちポリアミドポリエーテルコポリマー（ＰＡＥＰＣ）は、Ｂｏｒｇらに対する米国特許第４，３６１，６８０（１９８２）号、Ｆｏｙらに対する米国特許第４，３３２，９２０（１９８２）号、およびＦｏｙらに対する米国特許第４，３３１，７８６（１９８２）号に記載される。これらのポリマーは、それらの親水性を高め、水を吸収させるためにポリエチレンオキシドのような十分な親水性基で修飾されてもよく、そうすることで、デバイスの膜または壁を通して送達することができる。
【００１３】
[0020]  当業者は、本発明の技術のＩＶＤは、所望されるようにＩＶＤの外観および香を調整するために、乳白剤、着色剤、芳香剤等を使用して製造されてもよいことを理解するであろう。
【００１４】
[0021]  ルーメンを含む本発明のデバイスのいくつかの実施形態において、膣内デバイスの第１のセグメントは疎水性エラストマーを含む。ルーメンの内容物の外表面への送達を可能にするために、疎水性エラストマーは、ルーメンを外表面に接続する少なくとも１つのチャネルを有する。例えば、チャネルは、ルーメンおよびデバイスの外表面を形成するエラストマーを通る切り込みまたは穴によって作製されてもよい。切り込みまたは穴は、デバイス上でいずれの配向であってもよい。いくつかの実施形態において、ＩＶＤはＩＶＲであり、リング上の切り込みまたは穴は、例えば、リング軸に対して平行または垂直であってもよい。また、そのような切り込みまたは穴は、親水性エラストマーを含むＩＶＤ（ＩＶＲを含む）において用いられてもよい。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのチャネルは、エラストマーが弛緩した状態にあるときに閉鎖し、エラストマーが緊張しているときに開放する。
【００１５】
[0022]  限定されないが、（非親水性）ポリウレタン、シリコンポリウレタン、シリコン（ＰＤＭＳとしても知られるポリジメチルシロキサンゴム）、およびエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含む生物医学グレードのチューブに形成することができる任意の疎水性エラストマーが、本発明のデバイスにおいて使用されてもよい。これらのような可撓性の疎水性エラストマーは、当該技術分野で既知である。好適なポリウレタンは、Ｓｚｙｃｈｅｒ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ＰｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓおよびＪ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ａｐｐｌ．１９９９  １４：６７に記載される。本発明のデバイスにおいて有用な別の可撓性ポリマーは、シリコンである（Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ  ２００６，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，１ｓｔ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｓｅｐｔ．１９−２０，２００６（２００６）、およびＲｕｂｂｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００６），７９（３），５００−５１９、および  Ｐｕｊｏｌ，Ｊｅａｎ−Ｍａｒｃ  ｅｔ  ａｌ．ａｎｄ  Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｃｉｎｉｅｃ，Ｂｏｇｄａｎ  ｅｄｓ．Ｆｒｏｍ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｏｓｉｌｉｃｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｊｕｂｉｌｅｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｏｒｇａｎｏｓｉｌｉｃｏｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０ｔｈ，Ｐｏｚｎａｎ，Ａｕｇ．，１９９３（１９９５），５０３−５２１）。本発明のデバイスにおいて有用な別の可撓性ポリマーは、エチレン酢酸ビニルコポリマーである（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  ２００１，Ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ  Ｐａｐｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｅｍｉｎａｒ，１５ｔｈ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｓｅｐｔ．１７−２０，２００１  Ｐａｇｅｓ１１８−１２６  ＩＳＢＮ：８７−８９７５３−３８−０）。エチレン酢酸ビニルには、エチレン含有量が増加するにつれて硬度が増加するいくつかの硬度グレードがある。したがって、柔軟かつ可撓性の膣デバイスのためには、より柔軟なグレードのエチレン酢酸ビニルが好ましい。
【００１６】
[0023]  本明細書に記載される膣内デバイスによって送達される潤滑剤は、水性または非水性であってもよい。水性潤滑剤は、水、低浸透圧の水もしくは溶液、水溶液、高浸透圧の水もしくは溶液、等浸透圧の水もしくは溶液、および水溶液、またはゲルであってもよい。例えば、水性潤滑剤は、少なくとも９０重量％の水であるか、または少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％もしくは少なくとも９９重量％の水であるか、または本質的に１００重量％の水であってもよい。いくつかの実施形態において、水性潤滑剤は、等浸透圧または低浸透圧であり、例えば、約０．１重量％〜約０．２５重量％、約０．５重量％、または約０．７５重量％のカリウム、ナトリウム、塩素、およびリン酸等のイオンを含んでもよい。水性潤滑剤は、膣の天然酸性度を促進するように、適宜、酸性のｐＨで緩衝されてもよい。したがって、本発明の水性潤滑剤は、約３〜約８、約３〜約６、または約３．５〜約４．５、または約４のｐＨを有してもよい。例えば、水性潤滑剤は、膣液模倣物、約５〜約５０ｍＭ乳酸、約３．５〜約４．５または約５．０のｐＨの酢酸緩衝剤、および適宜、約５〜約５０ｍＭグルコースを含んでもよい。いくつかの実施形態において、水性潤滑剤は、膣液模倣物、約２０〜約３０ｍＭ（または約２５ｍＭ）乳酸、約３．５〜約４．５または約５．０のｐＨの１０ｍＭ〜約３０ｍＭ（または約１８ｍＭ）酢酸緩衝剤、および適宜、約２０〜約３０ｍＭ（または約２５ｍＭ）グルコースを含んでもよい。水性潤滑剤は、ステロイドを含まなくてもよいか、またはいずれの医薬品有効成分（すなわち、非治療的な生物学的効果とは対照的な、治療効果を有する成分）を含まなくてもよい。
【００１７】
[0024]  したがって、本発明の水性潤滑剤は、水と、限定されないが、１つ以上の塩、非水性溶媒（例えば、プロピレングリコール、グリセロール）、Ｃ１−８カルボン酸（すなわち、例えば、乳酸、酢酸等の、１〜８個の炭素を有するカルボン酸）等の酸、グルコース、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ、アスコルビン酸）、防腐剤（例えば、ソルビトール、ソルビン酸、パラベン、ＥＤＴＡ、安息香酸ナトリウム、トコフェロール）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０または６０、ソルベート塩）、芳香剤、香味剤、および甘味剤（例えば、サッカリン、アスパルタメート（ａｓｐａｒｔａｍａｔｅ））を含む多様な添加剤とを含んでもよい。さらに、潤滑剤は、ピリジン、スクアレン、尿素、複合アルコール、アルデヒド、ケトン、ステアリン酸、ステアレート、パルミチン酸イソプロピル、ワセリン、アロエ・バルバデンシス（アロエ・ベラ）葉汁、キュウリ抽出物、ヒマワリ種子油、ダイズステロール、ビタミンＥアセテート、ビタミンＡパルミテート、プロビタミンＢ５、アクリル酸ナトリウム／アクリロイルジメチルタウリンコポリマー、ジメチコン、ステアリン酸グリセリル、セチルアルコール、レシチン、ミネラルウォーター、ナトリウムＰＣＡ、乳酸カリウム、コラーゲン、アミノ酸、トリエタノールアミン、ＤＭＤＭ、ヒダントイン、ヨードプロピニル、ブチルカルバメート、ジナトリウムＥＤＴＡ、二酸化チタンを含んでもよい。添加剤は、水性潤滑剤が、膣液または血液または組織と比較して、低浸透圧、高浸透圧、または等浸透圧になるような濃度で加えられてもよい。低浸透圧潤滑剤とは、潤滑剤の浸透圧が、膣液、または血液、または組織液の浸透圧より低いことを意味する。反対に、高浸透圧潤滑剤は、膣液、または血液、または組織液の浸透圧よりも高い浸透圧を有し、一方、等浸透圧潤滑剤は、膣液、または血液、または組織液の浸透圧と大体一致する。
【００１８】
[0025]  高浸透圧潤滑剤は、水性または非水性であってもよい。そのような非水性潤滑剤は、水溶性（すなわち、２５°Ｃで少なくとも１ｍｇ／ｍＬ）であってもよい。高浸透圧潤滑剤は、適切な濃度の、限定されないが、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カラゲナン（すなわち、硫酸化された多糖類）、他の潤滑性または水和性物質、塩、および高浸透圧水性剤等を含む種々の物質から調製されてもよい。高浸透圧潤滑剤は、例えば、１００％のグリセロールか、または水と、少なくとも４重量％、約４％、約１０重量％、約２０重量％、約３０重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％等のグリセロール、またはいずれか２つのそのような値の間の範囲および該値を含む範囲のグリセロールとの混合物を含んでもよい。高浸透圧潤滑剤はまた、例えば、１００％のプロピレングリコールか、または水と、約３重量％、約１０重量％、約２０重量％、約３０重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％等のプロピレングリコール、またはいずれか２つのそのような値の間の範囲および該値を含む範囲のプロピレングリコールとの混合物を含んでもよい。例えば、本発明の膣内デバイスは、約５０重量％のグリセロール〜９９重量％のグリセロールを収容するか、またはさもなければ（中実である場合は）含んでもよい。
【００１９】
[0026]  理論に拘束されることを望むものではないが、膣内に配置され、グリセロールまたは他の適切な高浸透圧剤で充填されたＩＶＤからの潤滑剤は、その濃度勾配を下ってＩＶＤから膣空間内に拡散すると考えられる。潜在的に２つ以上の拡散する種（例えば、デバイス内の浸透圧剤およびデバイス外の生理液）が存在するため、これら２つの物質の同時拡散が起こる可能性があり、時間と共に変化する挙動をもたらす。高浸透圧デバイスもまた、デバイス内の水の濃度が低いことに起因して膣から水を引き寄せるため、システム内に水の濃度勾配が存在する。ＩＶＤの親水性エラストマーは、水を含んで膨張し、グリセロールを放出する一方で、なおもデバイス内に水を引き寄せる。グリセロールが血液よりも高浸透圧な濃度で膣ルーメン内に存在すると、血流から水が拡散し、グリセロールの保湿効果を伴って膣腔を水和させる。グリセロール（または他の高浸透圧剤）によって最初に引き寄せられてポリマー内に吸収された水が、後に全ての低浸透圧剤がＩＶＤから拡散したときに、膣粘膜の水分の必要性に応じて放出されることが可能な水和源として後に機能することができることが、さらなる利点となり得る。
【００２０】
[0027]  潤滑剤が水性ゲルである場合、例えば、水と、防腐剤または殺菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム塩化物、安息香酸、ベンジルアルコール、ホウ酸、乳酸カルシウム、グリセリン、氷酢酸、酢酸ヒビテン、メチルパラベン、フェニルエチルアルコール、ソルビン酸カリウム、プロピレングリコール、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、ナトリウムエチルパラベン、ナトリウムプロピオネート、ソルビン酸、ソルビトール、トコフェロール）、増粘剤／ゲル化剤（例えば、アガロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボマー、カルボポール、カラゲナン、デルマタン硫酸、エチルセルロース、二酸化ケイ素、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、プルロニック／ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、スクロース、キサンタンゴム）、ｐｈ調整剤（例えば、アジピン酸、フマル酸アルキル、硫酸アルミニウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸、氷酢酸、グルタミン酸、グリシン、塩化水素酸、乳酸、メチオニン、硝酸、リン酸、酒石酸水素カリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、二塩基リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウム、塩化第一スズ、コハク酸、酒石酸）、界面活性剤／可溶化剤（例えば、ベンジルアルコール、βシクロデキストリン、ポリオキシエチレン２０セチルエーテル、クレモホール、ピペラジン六水和物、プルロニック／ポロキサマー、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、レシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、シリコン、セテアリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルベート塩、ソルビタンエステル、ステアリン酸）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒ化ドロキシトルエン、クエン酸、ＥＤＴＡ、リン酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、酒石酸、第三ブチルヒドロキノン）、皮膚軟化薬／乳化剤（例えば、アカシア、アラントイン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ベントナイト、漂白蜜蝋、カルボマー、ポリオキシエチレン２０セチルエーテル、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、パルミチン酸セチル、コレステロール、コレス、コロイド状二酸化ケイ素、クレモホール、ステアリン酸ジグリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、グアーガム、含水ラノリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラクトース、ラノリン、レシチン、メチルセルロース、鉱物油、パーム油、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリエチレングリ��ール、プルロニック／ポロキサマー、ポリソルベート、モノステアリン酸プロピレングリコール、オクチルドデカノール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウム、ソルビタンエステル、鯨蝋、ステアリン酸、ステアリルアルコール、トリエタノールアミン、ワセリン）、甘味剤（例えば、アスパルタメート（ａｓｐａｒｔａｍａｔｅ）、ブドウ糖、マルトース、マンニトール、サッカリン、キシリトール）、香料（例えば、パルミチン酸イソプロピル）グルコース、保湿剤（例えば、アロエ・ベラ）、香味剤からなる群から選択される１つ以上の添加剤とを含んでもよい。水性ゲル潤滑剤はまた、水エマルションであってもよい。ゲルはまた、リング上に搭載され、水溶液潤滑剤によって膣内で水和される乾燥形態であってもよい。この場合、乾燥ゲルは、プロバイオティクスを含んでもよい。プロバイオティクスは、宿主生体にとって健康的であると考えられる生きた微生物である。現在、ＦＡＯ／ＷＨＯによって採択されている定義によれば、プロバイオティクスとは、「適切な量で投与されると宿主の健康に利益を与える生きた微生物、例えば、乳酸菌（ＬＡＢ：Ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｂａｃｔｅｒｉａ）または乳酸菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）である」。
【００２１】
[0028]  本発明のデバイスによって放出され得る潤滑剤（水性潤滑剤を含む）の量は異なってもよい。例えば、本発明の膣内デバイスは、１日当たり０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または最大２０００ｍｇまでの潤滑剤をデバイスの外表面に送達することができる。いくつかの実施形態において、送達される潤滑剤の量は、１日当たり少なくとも約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、もしくは約２０００ｍｇ、または上記値のうちのいずれか２つの間の範囲もしく該値を含む範囲であってもよい。本発明の技術の別の態様は、送達される潤滑剤の速度は、膣上皮の乾燥の程度または水分含有量に依存するということを提供する。膣が湿潤している場合、より少ない潤滑剤が放出され、乾燥している場合は、より多くの潤滑剤が放出される。これは、放出される潤滑剤の量が、デバイスからの初回放出後に経時的に変化することを意味する。機能的に、これは膣上皮の水分含有量に基づいた、要求に応じた放出速度である。
【００２２】
[0029]  本発明の技術の膣内デバイスは、ポリマーから形成され、２つの端部を有するチューブを含む第１のセグメントを有してもよい。第１のセグメントの端部は、例えば、膣内リングを形成するように、互いに連結されてもよい。膣内デバイスは、各々が、ポリマーと、外表面と、適宜、ルーメンとを含む、１つ以上の追加のセグメントをさらに含んでもよい。追加のセグメントは、膣への送達のための異なる潤滑剤または他の物質を含んでもよい。例えば、一方のセグメントは水性ゲル潤滑剤を含んでもよく、別のセグメントは水溶液潤滑剤を含んでもよい。各追加のセグメントは、ポリマーセグメントまたはプラグによっていずれの隣接するセグメントからも分離することができる。例示的な一実施形態において、ポリマーセグメントまたはプラグは、ＴＥＣＯＦＬＥＸ等の疎水性ポリウレタンまたはエチレン酢酸ビニルであってもよい。いくつかの実施形態において、第１のセグメントのポリマーは、少なくとも１つの追加のセグメントのポリマーとは異なる。例えば、第１のセグメントは、親水性の半透過性エラストマーであってもよく、少なくとも１つの追加のセグメントは、疎水性エラストマーであってもよい。１つ以上のセグメントを含む本発明のデバイスにおいて、デバイスは、１つの中実セグメントと、ルーメンを有する１つのセグメントとを含んでもよい。いくつかの実施形態において、ルーメンを含むセグメントは、水性ゲル潤滑剤を含む。そのような潤滑剤は、ルーメンセグメントのミシン目、切り込み、または穴を通して送達される。いくつかの実施形態において、膣内デバイスは水性潤滑剤で充填可能である。
【００２３】
[0030]  本発明の技術の膣内デバイスは、追加の潤滑剤（複数可）、または限定されないが、２０１０年８月２０日に出願されたＵＳＳＮ６１／３７５，６７１号、標題「Ｄｅｖｉｃｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｉｎｔｒａｖａｇｉｎａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ」に記載されるような薬物を含む他の物質の放出のための、１つ以上の放出チャンバ（「ポッド」）を含むように設計されてもよい。したがって、いくつかの実施形態において、膣内デバイスは、例えば、乳酸菌、ビタミン、および無機物等の薬物ならびにプロバイオティクスからなる群から選択される物質が負荷された１つ以上のポッドをさらに含む。ポッドは、リングの内側またはリングの外側に位置してもよい（例えば、図２Ｃ、２Ｆ、６、８を参照）。いくつかの実施形態において、膣内デバイスは、リングの内側にピロー型リングを有する膣内リングである。他の実施形態において、ポッドはオビュールを含む（例えば、図７を参照）。オビュールは、膣内に配置されると溶解するゼラチンコーティングによって包囲された非水溶液潤滑剤を収容するルーメンである。そのようなオビュールは、Ｋ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  ＬＩＱＵＩＢＥＡＤＳ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．、Ｓｋｉｌｌｍａｎ，ＮＪ）として入手可能である。
【００２４】
[0031]  本発明の技術の膣内デバイスは、多様な設計を含む。例えば、デバイスは膣内リングであってもよい。そのようなリングは、約４０ｍｍ〜約８０ｍｍの範囲（例えば、約５０ｍｍ〜約７０ｍｍ、または約６０ｍｍ）の外径を有してもよい。リングは、約３ｍｍ、約５ｍｍ、または約７ｍｍ〜約１０ｍｍもしくは〜約１２ｍｍの範囲の断面直径および／または約１ｍｍ、約２ｍｍ、約３ｍｍ、約４ｍｍ、または約５ｍｍ〜約６ｍｍ、〜約８ｍｍ、〜約１０ｍｍ、もしくは〜約１１ｍｍまで（例えば、８ｍｍ）の内径をさらに有してもよい。リングの壁は、約０．３ｍｍ〜約３ｍｍ（例えば、約０．５〜約１または〜約２ｍｍ）の厚さの範囲であってもよい。リングは、円形、楕円形、涙形、ひょうたん形、または膣内の使用に好適な任意の他の形状であってもよい。リングまたはデバイスは、ルーメンにおいて追加の容量を可能にするが、水性潤滑剤で充填されたときにその基本形状を維持するのに十分な構造上の完全性を可能にする、アコーディオン状の折り目を有してもよい。本発明の技術の膣内リングおよびデバイスは可撓性であり、リングもしくはデバイスを１０％、またはいくつかの実施形態において２５％圧縮するためには１０Ｎ以下の力で十分であるように構築されてもよい。例えば、デバイスが親水性の半透過性エラストマーから構築される場合等の特定の実施形態において、リングは、リングまたはその任意の部分を支持するように構成されるばねをさらに備える。ばねは、リング内に埋め込まれてもよいか、または挿入されてもよく、リングの少なくとも１つのルーメンを取り囲む。
【００２５】
[0032]  膣の萎縮の最も多い原因は、エストロゲンの減少であり、それは閉経周辺期の間に自然に起こり、閉経後にはますます減少する。しかしながら、この状態は、時には他の状況によって引き起こされる場合もあり、女性の生涯を通じて起こる可能性がある。その症状は、膣の痛みおよび痒み、ならびに性交時疼痛、および性交後の出血を含み得る。組織の収縮は、性交を行うことを不可能にするのに十分なほどに極度である場合がある。膣の萎縮の原因は、通常、閉経の結果としてのエストロゲンの正常な減少である。エストロゲンレベルの減少の他の原因は、放射線療法または化学療法に起因する卵巣機能の低下、免疫不全、卵巣摘出、妊娠後、授乳中、突発性、および種々の薬物の効果である（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、Ｄａｎａｚｏｌ（Ｄａｎｏｃｒｉｎｅ）、Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ（Ｐｒｏｖｅｒａ）、Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ（Ｌｕｐｒｏｎ）、Ｎａｆａｒｅｌｉｎ（Ｓｙｎａｒｅｌ））。
【００２６】
[0033]  したがって、別の態様において、本発明の技術は、膣の潤滑を必要とする女性に本明細書に記載されるような膣内デバイスを投与することを含む、潤滑方法を提供する。デバイスは、水性または非水性潤滑剤、例えば、水、水溶液、低浸透圧水、等浸透圧または高浸透圧溶液を含む、本明細書に記載される潤滑剤のうちのいずれかを送達することができる。潤滑剤が水性である場合、液体、蒸気、または両方の組み合わせの形態で膣組織に送達されてもよい。本方法のいくつかの実施形態において、デバイスは、１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ、またはさらには最大２０００ｍｇまでの潤滑剤をデバイスの外表面に送達する。本明細書に記載されるような他の潤滑剤の量が送達されてもよい。潤滑剤は、１時間〜１ヶ月の範囲のいずれの期間にわたって送達されてもよい。したがって、潤滑剤が送達される期間は、１、２、３、４、５、１０、１８、もしくは２４時間からの範囲であってもよいか、または、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、もしくは３１日からの範囲であってもよい。膣内デバイスは、腟炎による膣の乾燥、組織の菲薄化および収縮に起因する膣（および外尿路）の炎症、潤滑の減少、性的興奮障害、閉経、薬物誘発性の膣の乾燥、性交疼痛、性的疼痛障害、閉経、妊娠、ホルモンの不均衡、不安症および糖尿病、または他の関連する障害を緩和するために、女性に投与されてもよい。
【００２７】
[0034]  別の態様における本発明の技術は、本明細書に記載されるような膣内デバイスを作製する方法を提供する。デバイスが中実である、例えば、中実の親水性エラストマーポリマーである、一実施形態において、エラストマーは、射出成形または押出成形されてもよい。膣内デバイスが膣内リングである場合、押出成形品が溶接によって一緒に連結される。次いで、材料が潤滑剤で膨張されるかまたは充填されて、その最終的なリング形態になる。
【００２８】
[0035]  いくつかの実施形態において、方法は、生理学的に許容される水溶性のイオン性または非イオン性物質を膣内デバイスのルーメンに加えること、および膣内デバイスを水に暴露する（例えば、浸漬する）ことであって、膣内デバイスは、外表面とルーメンとを有する第１のセグメントを含み、第１のセグメントは、ルーメンの内容物を外表面に送達するように構成され、第１のセグメントは、親水性の半透過性エラストマーを含む、加えることとおよび暴露することを含む。イオン性物質は、ハロゲン化アルカリ塩（例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ）および／または限定されないが、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムを含む他の塩を含んでもよい。非イオン性物質は、限定されないが、グリセロール、ポリエチレングリコール、またはプロピレングリコールを含んでもよい。
【００２９】
[0036]  高浸透圧デバイスは、ルーメンに穴を開けることなく、水または水性潤滑剤をリングの内部ルーメンに引き寄せることができる。これにかかり得る時間は、膜の透過性、ならびに浸透圧誘引物質の量および性質に依存して、１〜２４時間である。
【実施例】
【００３０】
実施例１：水性ゲル潤滑剤を収容する複数の穴を有する疎水性エラストマーチューブで構築される単一セグメント環状ＩＶＲ
[0037]  壁厚１ｍｍを有する、外径６．５ｍｍの１本の疎水性ＴＹＧＯＮチューブ（Ｓａｉｎｔ−Ｇｏｂａｉｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）を、同じチューブ材料からなる中空プラグを用いてチューブの端部を接続することにより直径約５５〜６０ｍｍのリングに形成した。中空プラグの寸法は、完全な環構造を形成するようにチューブ端部を接続するために選択された。リングの外輪に沿って、約１ｃｍ間隔の小さな穴をドリルでチューブに開けた。注射針を介してルーメンに水性潤滑剤を充填した。このリングに（膣筋肉組織の収縮および弛緩によって生じ得るような）外力を印加することにより、ゲルがルーメンから穴を通って環状ＩＶＲの外表面まで移動するため、リングの外輪に沿って小さな球状に潤滑ゲル（ＪＵＩＣＹ  ＬＵＢＥ）の放出がもたらされる。同じ設計がシリコンまたはＥＶＡ医療グレードチューブで構築されてもよい。
【００３１】
実施例２：水性潤滑剤を収容する複数の切り込みを有する疎水性エラストマーチューブで構築される単一セグメント環状ＩＶＲ
[0038]  実施例１に記載したのと同様の寸法および構造のリングを形成したが、穴ではなく切り込みを、中央リング軸に対して平行に、リングの内輪に沿って離間した。注射針を介してルーメンに潤滑ゲル（ＪＵＩＣＹ  ＬＵＢＥ，ＩＤ  ＬＵＢＲＩＣＡＮＴＳ、Ｗｅｓｔｒｉｄｇｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ａｎａ，ＣＡ）を充填した。リングに外力を印加することにより、ルーメンから切り込みを通って環状ＩＶＲの内輪の外表面まで潤滑ゲルの放出がもたらされる。この設計では、切り込みは圧縮状態にあり、そのため、ＩＶＲに（膣筋肉組織の収縮および弛緩によって生じ得るような）力が印加されない限りは閉鎖している。またリング軸に対して垂直な切り込みがリングの内輪上に配置されてもよいこと、または、切り込みは、任意の配向でリングの外輪上に配置されてもよいことを理解されたい。
【００３２】
実施例３：水を収容する親水性の半透過性エラストマーチューブで構築される単一セグメント環状ＩＶＲ
[0039]  ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００チューブを用いて環状ＩＶＲを作製した。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００は、水中に入れるとその重量の１００％まで膨張する親水性の半透過性エラストマーポリウレタンでできている。この１本のチューブを水中に沈め、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣチューブの内径よりも若干大きい外径を有するポリエチレンチューブからできたコネクタを使用して、水中に沈めた状態のままで、チューブの２つの端部を互いに接続してリングを形成した。水から取り出すと、水で膨張したリングは、ルーメン内に約５ｍＬの水を含んでいた。水で膨張したリングは、約６０ｍｍの外径を有し、チューブの外径は約８ｍｍであった。水で膨張したチューブの壁厚は、約２ｍｍであると推定された。リングの表面から余分な水を除去した。リングの線画を図３に示す。ルーメンからポリウレタンを通ってリングの外表面に水が透過することの結果として、リング表面は継続して湿潤した状態であった。水で充填されたポリウレタンリングを皮膚に接触させたところ、保湿および水和効果が認められた。数日にわたり、ルーメンからポリウレタンチューブの微孔を通って連続的に水が移動し、続いてリングの外表面から蒸発することに起因する均圧の結果として、ルーメンに気泡が見えるようになった。
【００３３】
実施例４：水を収容する親水性の半透過性エラストマーセグメントおよびゲル潤滑剤を収容する複数の穴を有する疎水性エラストマーセグメントで構築される２セグメント環状ＩＶＲ
[0040]  第１のセグメントを形成するために、長さ約５０ｍｍ、外径７ｍｍのＴＹＧＯＮでできた第１の長さの疎水性チューブを、溶融ポリウレタンの小さなプラグを使用して各端部で塞いだ。そのようなプラグは、第１のセグメントを第２のセグメントに接続する際に内容物の混合を防止するために用いられる。第２のセグメントは、親水性の半透過性ポリウレタンエラストマーであるＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００でできた第２の長さのチューブを用いて作製した。リングを形成するように適切にサイズ決定された中空のポリプロピレン製チューブコネクタを使用して、第１のセグメントの端部を第２のセグメントの端部に接続した。第１のセグメントのリング軸に対して平行に、直径約１ｍｍの２つの穴を配置した。注射器を使用して第１のセグメントにゲル潤滑剤を充填した。第２のセグメントも、同様に注射器を使用して水で充填した。このように構築された２セグメント環状ＩＶＲは、一定期間にわたって少量の膣潤滑剤および水性潤滑剤の両方を放出した。
【００３４】
実施例５：水を収容する親水性の半透過性エラストマーセグメントおよび膣潤滑剤を収容する複数の穴を有する疎水性エラストマーセグメントで構築される２セグメント環状ＩＶＲ
[0041]  実施例４の変形例として、リング軸に対して平行ではなく垂直に、直径約１ｍｍの２つの穴をドリルで開けた。実施例４と同様の効果が得られた。
【００３５】
実施例６：折畳み可能な疎水性チューブ
[0042]  実施例５のＩＶＲは、小さな穴を有し、膣の圧力下で折畳み可能である疎水性チューブを用いることによって変更されてもよい。そのような圧力は、ルーメンから穴を通って環状ＩＶＲの外表面まで膣潤滑剤を放出するために必要な力を提供する。
【００３６】
実施例７：支持バンドを有する折畳み可能な疎水性チューブ
[0043]  実施例１のＩＶＲは、可撓性ばね材料（例えば、ナイロンまたはばね鋼）のバンドをリング内に組み込むことによって変更されてもよく、リングに対する支持および膣管内にリングを保持するために有用な収縮力を提供する。
【００３７】
実施例８：構造的に支持された膜を含むＩＶＲ
[0044]  一例において、水溶液潤滑剤の送達を可能にするために、限定されないが、０．１ｍｍ〜３ｍｍの壁厚の、薄い水膨潤性チューブが作製される。この薄い構造は、リングを膣管内に維持するための均衡する力を提供するほど十分に強くない可能性がある。したがって、当該技術分野で周知の多数の支持構造を使用して水膨潤性チューブを補強することができる。一態様において、水膨潤性チューブは、限定されないが、２ｍｍ〜１０ｍｍの断面直径で押出成形され、ファイバーメッシュ支持構造で包まれ、次いで、別の層の溶融水膨潤性チューブで被覆される。別の実施形態において、限定されないが、２ｍｍ〜１０ｍｍの断面寸法の水膨潤性チューブは、限定されないが、チタン、ＫＥＶＬＡＲ、ナイロン、炭素繊維、ステンレススチール、もしくは他のばね状材料、または被覆金型ツール内で被覆することができるポリマーを含む材料でできた、ばねまたは金属メッシュ支持構造上に被覆される。得られた水膨潤性チューブは、リングに形成されると、限定されないが、約０．２５〜１０Ｎの、ＩＶＲをその初期外径の１０％圧縮する力を有していた。得られたチューブは、限定されないが、約１０〜３０ｃｍの正しい長さに切断され、水膨潤性チューブの端部を一緒に直接溶接することにより、リングに形成される。別の態様において、その長さの水膨潤性チューブからリングを形成するためにコネクタが使用される。コネクタは、水膨潤性チューブを被覆するか、または水膨潤性チューブに挿入されるかのいずれかである部品である。コネクタは、水膨潤性チューブ内に溶接され、水膨潤性チューブの２つの端部の接続部を通って水溶液潤滑剤が漏れない、完全かつ水溶液潤滑剤密封性のデバイスを形成する。溶接は、溶剤溶接、熱溶接、誘導溶接、突合せ溶接、または当業者に周知の他の熱可塑性溶接技術によって行われる。デバイスは、この時点では乾燥しており、水溶液潤滑剤で充填されている。
【００３８】
[0045]  充填の一例において、水溶液潤滑剤は、注射器、または注射器が除去された後に再密封するコネクタ内に設けられたポートを通ってデバイスに進入する同様の充填装置を介して、限定されないが、１〜１２ｍＬの体積でデバイス内に充填される。別の実施形態において、水溶液潤滑剤充填ポートは、水膨潤性チューブに取り付けられる。
【００３９】
実施例９：逆止弁を有するＩＶＤ
[0046]  別の例において、薄い壁を有するデバイスは、膣内に配置された後、デバイスのコア内の水溶液潤滑剤の量が減少することに起因してつぶれる。この問題は、デバイスの水膨潤性エラストマーに支持構造を加えることによって軽減される。別の例において、デバイス内に気体が入ることは許容するが、感知できるほど水が逆止弁を通ってリングから出ることは許容しない逆止弁が、デバイス内に形成される。一例において、逆止弁は、水膨潤性チューブの２つの端部を一緒にトーラス形（すなわち、ＩＶＲ）に接続するコネクタ内で組み立てられる。一例において、逆止弁は、水膨潤性チューブ内に取り付けられる。さらに別の例において、１枚の気体透過膜、例えばＧＯＲＥ−ＴＥＸが、コネクタ内に取り付けられ、水溶液潤滑剤が放出された後、デバイス内に空気が入ることを可能にする。さらなる例において、気体透過膜は、水膨潤性チューブに形成される穴の上に取り付けられる。
【００４０】
実施例１０：親水性チューブの硬直化
[0047]  一例において、水溶液潤滑剤の送達を可能にするために、水膨潤性チューブは薄く、限定されないが、０．１ｍｍ〜３ｍｍの壁厚である。この薄い構造は、デバイスを膣管内に維持するための均衡する力を提供するほど十分に強くない可能性がある。したがって、当該技術分野で周知の多数の支持構造を使用して水膨潤性チューブを補強することができる。一態様において、水膨潤性チューブは、限定されないが、２ｍｍ〜１０ｍｍの直径で押出成形され、ファイバーメッシュ支持構造で包まれ、次いで、別の層の溶融水膨潤性チューブで被覆される。別の実施形態において、水膨潤性チューブは、限定されないが、チタン、ＫＥＶＬＡＲ、ナイロン、炭素繊維、ステンレススチール、もしくは他のばね状材料、または被覆金型内で被覆することができるポリマーを含む材料でできた、ばねまたは金属メッシュの支持構造上に被覆される。得られた水膨潤性チューブは、リングに形成されると、限定されないが、０．２５〜１０Ｎの、ＩＶＲをその初期外径の１０％圧縮する力を有する。得られたチューブは、限定されないが、約１０〜３０ｃｍの正しい長さに切断され、水膨潤性チューブの端部を一緒に直接溶接することにより、リングに形成される。
【００４１】
[0048]  一実施形態において、この例のデバイスのルーメンは、水で充填される。別の実施形態において、ゲル形成剤がリングに付着されるかまたはリング内に挿入される。ゲル形成剤は、限定されないが、ヒドロキシエチルセルロースカラゲナン、デルマタン硫酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、メチルセルロース等のポリマーを含む。ゲル形成剤はまた、ラノリン、アロエ・ベラ、保湿剤、防腐剤、ビタミンおよびプロバイオティクス、または当業者に既知の他の物質を含んでもよい。一態様は、水膨潤性チューブの端部に取り付けられ、その長さの水膨潤性チューブからトーラスを形成するために使用される、コネクタを使用する。コネクタは、水膨潤性チューブを被覆するか、または水膨潤性チューブに挿入されるかのいずれかである部品である。別の態様において、そこに取り付けられたコネクタは、ゲル形成剤の圧縮ペレットを保持する能力を有する。コネクタは、水膨潤性チューブ内に溶接され、水膨潤性チューブの２つの端部の接続部を通って水溶液潤滑剤が漏れない、完全かつ水溶液潤滑剤密封性のデバイスを形成する。溶接は、溶剤溶接、熱溶接、誘導溶接、突合せ溶接、または当業者に周知の他の熱可塑性溶接技術によって行われる。デバイスは、この時点では乾燥しており、水溶液潤滑剤で充填されている。
【００４２】
実施例１１：二重貯留部ＩＶＲデバイス
[0049]  ２つの別個の貯留部を含むＩＶＲを構築した。一方の貯留部は親水性ポリマーから作製し、他方は、エラストマーに細孔を有する疎水性ポリマーから作製した。これらの別個の貯留部は、異なる液体／潤滑剤を保持および放出するために使用することができる。第１のセグメント（親水性ポリマー）は、水溶液または非水溶液潤滑剤を送達し、第２のセグメント（疎水性ポリマー）は、水性ゲル潤滑剤を送達した。水性ゲル潤滑剤は、チューブ壁の細孔を通って送達される。
【００４３】
[0050]  この例では、長さ８０ｍｍのＴＥＣＯＦＬＥＸ  ＥＧ−８５Ａチューブセグメント（横断面５．５ｍｍ×壁厚１．５ｍｍ）および長さ８０ｍｍの親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタンチューブセグメント（横断面５．５ｍｍ×壁厚０．７ｍｍ）からデバイスを製造した。ＰｌａｓｔｉｃＷｅｌｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗｆａｎｅ，ＮＹ）の接合ダイ（ＨＰＳ−ＥＭ：予熱１０秒、加熱１１秒、冷却１５秒、出力１６％、移動距離３ｍｍ）を使用してＴＥＣＯＦＬＥＸセグメントの端部を密封した。端部を密封した後、０．５ｍｍドリルビットを使用して、密封したチューブの片側に沿ってドリルで穴を開けた：約３ｍｍごとに開始して各端部から２０ｍｍで終了し、２０個の穴を開けた。これらの穴は、チューブの１つの壁にのみドリルで開けられ、内側ルーメンからチューブの表面までチャネルを形成した。他の実施形態において、穴が多くの方向を向くように、ロッドの全周囲に、軸方向にドリルで穴が開けられてもよい。別の実施形態において、この設計は、タンポン状デバイスとして構成されてもよい。親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタンセグメントの端部は、接合ダイ（ＨＰＳ−ＥＭ）を使用して密封される。ダイ開口部から９ｍｍにクランプを配置することにより、６秒の予熱サイクルの後、次の１０秒の冷却サイクルとともに７秒の加熱サイクルを行った。誘導溶接機の分割ダイ（ＨＰＳ−２０）を使用して各セグメントの端部を一緒に連結した。端部をダイ内に配置し、締め付け、出力５０％で２５秒サイクル、続いて１２秒のソーキングおよび２０秒の冷却サイクルに供して端部の連結をもたらし、次いでリングを形成するために繰り返した。溶接中、ＴＥＣＯＦＬＥＸセグメントの細孔は、ＩＶＲの内輪に沿ってドリルで開けた穴を配置するように構成される。ＩＶＲを６５℃で５分間アニーリングし、１０℃で２０分間冷却した。ＩＶＲの内輪に沿って、連結部を通してＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ側のルーメンに２７ゲージ針を挿入した。連結部の他の側のルーメンに別の針を挿入し、３ｍＬ注射器を使用して、他の針から液体が出始めるまで０．５グラムの水をＩＶＲ内に注入し、そうすることでＩＶＲデバイスのＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ側を充填した。１００ｍＬの水に１日ＩＶＲを浸漬した後、２７ゲージ針および３ｍＬ注射器を使用してＴＥＣＯＦＬＥＸ側のルーメンに０．１グラムの０．２重量％メチレンブルー／Ｋ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  Ｊｅｌｌｙ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．、Ｓｋｉｌｌｍａｎ，ＮＪ）混合物を注入した。
【００４４】
[0051]  別の態様において、上述のデバイスは、当業者に周知の方法によって水膨潤性チューブがデバイス内に形成される、複数ステップの射出成形プロセスを介して作製されてもよい。
【００４５】
実施例１２：様々な形状のＩＶＲ
[0052]  本発明の技術のＩＶＲのいずれの形状も、快適さの向上を促進するように、および／または膣管との接触の増加を促進するように変更することができる。例えば、ＩＶＲは、トロイド形から変形または変更されてもよい。実際に、列挙される例はどれも、タンポンの形状等の円筒形に容易に適応可能である（例えば、下の実施例４０〜４１を参照）。一態様において、ＩＶＲは、膣上皮と接触するチューブの表面積を増加させるために、「アコーディオン」または「ふいご」に類似する形状である。別の態様において、ＩＶＲの形状は、患者の快適さを向上させる楕円形である。別の態様において、ポッドまたはコアは、ＩＶＲの内側部分ではなく、ＩＶＲの外側部分に位置する。ＩＶＲ上のポッドまたはコアの概念は、ＩＶＲに取り付けられるかまたはその中に挿入される１つもしくは２つまたはそれ以上のポッドまたはコアの追加である。ポッドまたはコアは、水溶液潤滑剤と同時にカラゲナン等の物質を送達する。別の態様において、リングは、平面から湾曲するように曲げられ、それによって患者の快適さを向上させることができ、膣上皮と接触する表面積を増加させることができる。さらなる態様において、リングは「ひょうたん」の形状であり、これもまた患者の快適さを向上させる。さらなる態様において、ＩＶＲは円形状に調製され、リングの内側部分の４辺に、より多くの量の水溶液潤滑剤を収容する隣接する「ピロー」を有する。リングの寸法は、全径約６０ｍｍである。水溶液潤滑剤を収容するリングの外側部分は、直径３〜１０ｍｍであり、膨張したポリマーチューブの直径は約７ｍｍである。内側チューブの４辺に取り付けられた隣接するピローは、チューブの外側辺縁から最大１０〜２５ｍｍ内側にある。これにより、「ピロー型」ＩＶＲの中心には最大１０ｍｍの液体潤滑剤のための中空部が残る。
【００４６】
実施例１３：挿入方法
[0053]  さらに別の態様において、デバイスは、デバイスもしくはリングアプリケーター（ＷＯ／１９９９／０３８４６８号および米国特許第Ｄ４４２，６８８号）、またはタンポンおよび潤滑剤もしくは保湿剤製品とともに供給されるものと同様の女性用製品アプリケーターを使用して膣内に挿入される。
【００４７】
実施例１４：ＩＶＲ内の酸性化剤
[0054]  ＩＶＲの一例は、膣の天然酸性度を促進するために、水性潤滑剤中にｐＨ調整剤（例えば、アジピン酸、フマル酸アルキル、硫酸アルミニウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸、氷酢酸、グルタミン酸、グリシン、塩化水素酸、乳酸、メチオニン、リン酸、酒石酸水素カリウム、クエン酸二水素ナトリウムナトリウム、クエン酸ナトリウム、二塩基リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、一塩基リン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸）を含む。
【００４８】
実施例１５：水性潤滑剤の連続的放出
[0055]  本発明の技術のＩＶＤ、例えば、ＩＶＲは、必要とするまたは所望する女性に投与され、膣の乾燥または膣の不快感の緩和を提供するために、十分な量の水性および／または非水性潤滑剤（例えば、ゲル潤滑剤を含む）が、２４〜７２時間にわたって、または最大５〜７日を含むか、または最大３０日まで連続的に放出される。別の態様において、膣の乾燥または膣の不快感の緩和を提供するために、十分な量の水性潤滑剤（およびゲル潤滑剤）が、数分から数時間にわたって（最大２４時間まで）連続的に放出される。別の態様において、膣の乾燥または膣の不快感の緩和を提供するために、十分な量の水性潤滑剤およびゲル潤滑剤が、数日間（３〜７日）にわたって連続的に放出される。別の態様において、水溶液潤滑剤およびゲル潤滑剤は、膣の乾燥または膣の不快感の十分な緩和を提供し、数分から数日間、必要に応じて、必要な場合に使用される様式で放出される。ＩＶＤは、数分から数日間所定の位置に留まり、女性が十分な緩和を覚えると判断した場合に除去されるか、または最大７日間まで所望される限り装着される。
【００４９】
実施例１６：ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０で構築される中実ポリマーマトリクスＩＶＲ
１．ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０の押出成形
[0056]  ポリマーロッドを形成するために、当業者に既知の方法を使用して親水性ポリマーＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）を押出成形した。簡潔に述べると、Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ（Ｃ．Ｗ．Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｈａｃｋｅｎｓａｃｋ，ＮＪ）単一スクリュー押出機を使用して、４．５ｍｍロッドダイを通して約２００ｇのＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０（水分０．０７７％まで乾燥した）を押出成形し、横断面５．５ｍｍのロッドを得た。温度は、Ｔ１＝１２５℃、Ｔ２＝１２０℃、Ｔ３＝１２０℃、Ｔ４＝１１５℃、スクリュースピードは２５ｒｐｍであった。
【００５０】
２．ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０ＩＶＲデバイスを調製するための手順
[0057]  限定されないが、乾燥質量の１５０％まで水和（膨張）することができる水膨潤性ポリマーを使用して、例えば、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０を用いて、種々の流体を保持することができるマトリクスＩＶＲを構築した。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０のロッド（横断面５．５ｍｍ）を１１０ｍｍに切断し、分割ダイ溶接機（ＨＰＳ−２０）を出力４５％で２５秒の設定で使用して誘導溶接により端部を連結し、続いて１８秒のソーキングおよび２０秒の冷却サイクルを行った。連結部が完成した後、連結部の冷却を支持するために小さなビーカーの内側で１０分間冷却させた。一晩保存した後、１）１２５ｍＬ三角フラスコの円筒状ネックの周囲にリングを固定し、対流式オーブン内で８０℃で５分間加熱し、次いで室温で１０分間空冷することによって、デバイスを円形にするようにリングをアニーリングした。
【００５１】
３．等浸透圧マトリクスＩＶＲデバイスを調製するための手順
[0058]  等浸透圧液を充填したマトリクスＩＶＲを次のように調製した。３０ｍＭ  ＮａＣｌ（ｐＨ５、３０５ｍＯｓｍ）を含む１００ｍＬの１００ｍＭ酢酸緩衝液中にＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０膣内リング（ＩＶＲ）を４日間入れ、ポリマーを平衡まで膨張させた。
【００５２】
４．低浸透圧マトリクスＩＶＲデバイスを調製するための手順
[0059]  低浸透圧液を充填したマトリクスＩＶＲを次のように調製した。１００ｍＬの蒸留脱イオン水（ＤＤＩ）中にＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０ＩＶＲを４日間入れし、ポリマーを平衡まで膨張させた。
【００５３】
５．高浸透圧マトリクスＩＶＲデバイスを調製するための手順
[0060]  高浸透圧液を充填したマトリクスＩＶＲを次のように調製した。１００ｍＭ酢酸緩衝液と、３０ｍＭ  ＮａＣｌおよび３．８Ｍグリセロール（ｐＨ５、４２８ｍＯｓｍ）との７０／３０％ｖ／ｖ混合液１００ｍＬ中にＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０ＩＶＲを４日間入れ、ポリマーを平衡まで膨張させた。代替として、グリセロールがプロピレングリコールで置き換えられてもよい。
【００５４】
６．ＶＦＳマトリクスＩＶＲデバイスを調製するための手順
[0061]  膣液模倣物（ＶＦＳ）を充填したマトリクスＩＶＲを次のように調製した。１ＬのＶＦＳを調製するために以下を組み合わせた：５ｇのグルコース、３．５１ｇのＮａＣｌ、２．０ｇの乳酸、０．４ｇの尿素、０．２２２ｇの水酸化カルシウム、０．１６ｇのグリセリン、０．０２ｇのウシ血清アルブミン、１ｇの氷酢酸、および１．４ｇの水酸化カリウムをＤＤＩ水に加えた。続いて、５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを加えてｐＨを４．２１とし、次いでＤＤＩ水を加えて１Ｌの体積とした。１００ｍＬのＶＦＳ中にＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０ＩＶＲを３日間入れ、３．２ｍＬのＶＦＳでポリマーを平衡まで膨張させた。
【００５５】
実施例１７：親水性シリコンポリウレタンマトリクスＩＶＲ
[0062]  以下のプロトタイプの目的は、シリコン材料からＩＶＲを構築することであった。この実施形態では、親水性シリコンポリウレタン（ＤＳＭ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ、Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）ロッドのセグメントを１５５ｍｍ（横断面５．２ｍｍ）に切断した。セグメントを一緒に突合せ溶接することにより端部を連結し（最大出力、溶融時間８秒）、リングを形成した。一晩硬化させた後、生じた成形バリをポリマーリングから除去した。
【００５６】
実施例１８：ポッドホルダーを有するＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００マトリクスデバイス
[0063]  ポッドを保持するために、膨潤性ポリマーマトリクスＩＶＲと非膨潤性エラストマーセクションとを組み合わせてＩＶＤを構築した。ポッドは、膣腔と接触するとそこを通って製剤が放出される、少なくとも１つの開口部を有するポリマーチャンバである。チャンバは除放製剤を収容し、該製剤は、水膨潤性ポリマーおよび膣内に投与可能な物質を含む。「除放製剤」とは、１時間以上から最大数日間までの期間にわたって放出される、膣内に投与可能な物質の製剤を意味する。ポッドホルダーを含む３０ｍｍセグメントは、射出成形したＴＥＣＯＦＬＥＸ  ＥＧ−８５Ａポッドホルダーから切り出した。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００ロッド（横断面４．６ｍｍ）を１０５ｍｍに切断した。１００ｍＬビーカー内で５分間７０℃でＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリマーセグメントをアニーリングして真円度の高いリング形状を形成し、次いで、室温（ＲＴ）で１５分間冷却してセグメントに初期曲率を提供した。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣロッドの端部をＴＥＣＯＦＬＥＸポッドホルダーセグメントの端部に突合せ溶接することによりリングを形成した（最大出力、溶融時間８秒）。
【００５７】
実施例１９：ポッドホルダーを有するＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００貯留部デバイス
[0064]  本発明のデバイスは、ポッドを保持するために、膨潤性貯留部ＩＶＲと非膨潤性セクションとを組み合わせる。各半片がポッドホルダーを含み、８０ｍｍの長さになるように、射出成形したＴＥＣＯＦＬＥＸ  ＥＧ−８５ＡポッドホルダーＩＶＲを半分に切断した。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００チューブ（横断面４．８ｍｍおよび壁厚２５０μｍ）を７６ｍｍに切断した。ステンレススチールのばね（横断面４．０１ｍｍ、ワイヤ直径０．５１ｍｍ、３コイル／ｃｍ）を８０ｍｍに切断した。５ｍｍのＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃチューブをＴＥＣＯＦＬＥＸロッドの上に重ね、次いで、横断面を５．５ｍｍに増加させるために、幅５ｍｍ、長さ８０ｍｍのアルミホイルに包んだ。誘導溶接機内に出力４５％で２５秒連結部を配置し、次いで８秒のソーキングおよび１０秒の冷却を行ってチューブをロッドに連結した。チューブ内にばねを挿入し、チューブの他方の端部がロッド上で重複できるように圧縮し、上記手順を繰り返してリングを形成した。アルミホイルを除去することにより完全なＩＶＲを得た。
【００５８】
実施例２０：乳酸菌ポッド
[0065]  実施例では、乳酸菌等の材料でできたペレットを保持および放出する目的で、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）からポッドを構築した。（実施例１８および１９にて上述した）ポッドホルダーを有するマトリクスＩＶＤおよび貯留部ＩＶＤ内にポッドを挿入した。ペレットは、Ｎａｔｕｒａｌ  Ｆａｃｔｏｒｓ（Ｃｏｑｕｉｔｌａｍ，ＢＣ、Ｃａｎａｄａ）のＭｕｌｔｉ  Ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓカプセルに含まれる粉末から作製した。手動の卓上プレス（Ｃａｒｖｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｗａｂａｓｈ，ＩＮ）を使用して、１．５分間５０００ｌｂ の圧力で、約１７０ｍｇの粉末を高さ４．６ｍｍ×直径６ｍｍのペレットに圧縮した。１／４インチのＡＢＳロッド原料を使用して、旋盤上で高さ５．８ｍｍおよび直径６．５ｍｍの内部寸法を有するＡＢＳポッドを製造した。これらのポッド内にペレットを挿入し、ＡＢＳセメントを使用して１．５ｍｍの開口部を有するＡＢＳリッドまたはキャップをポッド上に接着し、ペレットを内部に密封した。放出試験のためにマトリクスポッドホルダーおよび貯留部ポッドホルダー内にポッドを挿入した。
【００５９】
実施例２１：マトリクスポッドホルダーおよび１００％乳酸菌ペレットを有するＩＶＲ
[0066]  乳酸菌ペレットを保持および放出する、水膨潤性セクションおよび非膨潤性セクションを組み合わせたＩＶＲを構築した。（上述の）ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００マトリクスポッドホルダーＩＶＲを使用した。手動の卓上プレスを使用して、１．５分間５０００ｌｂの圧力で、Ｎａｔｕｒａｌ  ＦａｃｔｏｒｓのＭｕｌｔｉ  Ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓカプセルの中身の約１７０ｍｇの粉末を高さ４．６ｍｍ×直径６ｍｍのペレットに圧縮した。ＴＥＣＯＦＬＥＸ  １−ＭＰ接着剤を使用して、射出成形によって作製したエラストマーの円形の穴の中に乳酸菌ペレット（直径６ｍｍ×高さ４．６ｍｍ、０．１７１７ｇ）を接着した。円筒状ペレットの暴露された円形の側面のうちの１つのみを接着剤で被覆した。使用前にデバイスの内容物の漏れまたは分注を防止するために、ペレットを覆う除去可能な接着ストリップを用いて同等のデバイスを製造した。
【００６０】
実施例２２：ＨＰＣ／乳酸菌ペレット／ポッド
[0067]  ポッドから乳酸菌を放出することができるＩＶＲを構築した。ポッドはＡＢＳから作製され、ＨＰＣ／乳酸菌混合物からなるペレット形態の材料を保持および放出する。この実施形態において、Ｋｌｕｃｅｌ  ＧＦ  Ｐｈａｒｍヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）をＮａｔｕｒａｌ  ＦａｃｔｏｒｓのＭｕｌｔｉ  Ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓカプセル（５０／５０重量％）から得た粉末と組み合わせることによってペレットを作製した。手動の卓上プレスを使用して、１．５分間５０００ｌｂの圧力で、約１７０ｍｇの粉末を高さ４．６ｍｍ×直径６ｍｍのペレットに圧縮した。高さ５．８ｍｍおよび直径６．５ｍｍの内部寸法を有するＡＢＳポッド内にペレットを挿入した。ＡＢＳセメントを使用して１．５ｍｍの開口部を有するＡＢＳリッドをポッド上に接着し、ペレットを内部に密封した。放出試験のためにマトリクスポッドホルダー（実施例１８）および貯留部ポッドホルダー（実施例１９）内にポッドを挿入した。使用前にポッドの内容物の漏れまたは分注を防止するために、ポッドを覆う除去可能な接着ストリップを用いて同等のデバイスを製造した。
【００６１】
実施例２３：ＨＥＣペレット／ポッドデバイス
[0068]  本実施例では、ＡＢＳから構築されたヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）潤滑剤等の材料でできたペレットを保持および放出する目的で、ＡＢＳからポッドを構築した。ペレットは、１重量％のローダミンＢイソチオシアネートデキストランおよび９９重量％のＮａｔｒａｓｏｌ（商標）２５０  ＨＸヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）から作製した。手動の卓上プレス（Ｃａｒｖｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｗａｂａｓｈ，ＩＮ）を使用して、１．５分間５０００ｌｂの圧力で、約１７０ｍｇの粉末を高さ４．６ｍｍ×直径６ｍｍのペレットに圧縮した。またペレットは、同等の方法を使用して、１００重量％のＮａｔｒａｓｏｌ（商標）２５０  ＨＸヒドロキシエチルセルロースからも作製した。高さ５．８ｍｍおよび直径６．５ｍｍの内部寸法を有するＡＢＳポッド内にペレットを挿入した。ＡＢＳセメントを使用して１．５ｍｍの開口部を有するＡＢＳリッドをポッド上に接着し、ペレットを内部に密封した。放出試験のためにマトリクスポッドホルダー（実施例１８）および貯留部ポッドホルダー（実施例１９）内にポッドを挿入した。使用前にデバイスの内容物の漏れまたは分注を防止するために、ペレットを覆う除去可能な接着ストリップを用いて同等のデバイスを製造した。
【００６２】
実施例２４：マトリクスポッドホルダーデバイス内のＫ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  ＬＩＱＵＩＢＥＡＤＳ（登録商標）
[0069]  本実施例では、Ｋ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  ＬＩＱＵＩＢＥＡＤＳ（登録商標）オビュール等のグリセリンオビュールをマトリクスポッドホルダーＩＶＲ内に取り付けた。Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ  ＨＰ−９３Ａ−１００マトリクスポッドホルダーＩＶＲ（実施例１８）を使用した。１０ｍｍアレンレンチ上でポッドホルダーを延伸し、オーブン内で５分間１００℃でアニーリングした。次いで、５ｍＬシンチレーションバイアル上でポッドホルダーを延伸し、１００℃で５分間オーブンに入れた。室温で２０分間冷却した後、ポッドホルダー内にＫ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  ＬＩＱＵＩＢＥＡＤＳ（登録商標）オビュールを挿入した。
【００６３】
実施例２５：グリセロールを充填したＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−６０Ｄ−３５貯留部デバイス
[0070]  グリセロールを充填した貯留部ＩＶＲを次のように構築した。横断面４．８ｍｍおよび壁厚１．１０ｍｍを有する親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタンＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−６０Ｄ−３５チューブを使用して膣内リングを構築した。チューブを１７０ｍｍの長さに切断し、先端形成ダイを使用して両端を密封した。チューブの横断面は接合ダイクランプの内径５．５ｍｍよりも小さかったため、空気が圧縮し、クランプは使用不能であった。圧縮されていないクランプは、チューブを支持してダイ内に誘導するためになおも使用された。ダイ開口部から１ｃｍにクランプを配置することにより、１０秒の予熱サイクルの後に１１秒の加熱サイクルを行った（１０秒の予熱サイクルの後にチューブを手動でダイ開口部内に入れた）。１５秒の冷却サイクルを続けて行い、２〜３ｍｍの先端を得た。両方の端部を密封した後、誘導溶接機を使用して端部を一緒に連結してリングを形成した。端部をダイ内に配置し、締め付け、出力４５％で２７秒サイクル、続いて１８秒のソーキングおよび１５秒の冷却サイクルに供した。代替として、グリセロールがプロピレングリコールで置き換えられてもよい。
【００６４】
実施例２６：親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタンルーメンデバイス（壁厚０．７ｍｍ）
[0071]  ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−６０Ｄ−３５（横断面５．５ｍｍ×壁厚０．７ｍｍ）と同様の親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタン（ＤＳＭ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ、Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）から構築された貯留部ＩＶＲを１６９ｍｍに切断し、接合ダイ（ＨＰＳ−ＥＭ：予熱６秒、加熱７秒、冷却１０秒、出力２０％、移動距離９．０ｍｍ）を使用して端部を密封した。密封後、誘導溶接機（出力５５％で２５秒、ソーキング１５秒、冷却１５秒）を使用して端部を一緒に溶接した。一晩硬化させた後、連結部を通して２本の２７ゲージ針をルーメンに挿入した。別の実施形態では、圧縮されたトーラスの内壁を通して注射針を挿入した。下の実施例２８、２９、および３１に記載される種々の液体で充填された注射器を使用して、１本の注射針によりルーメンを混合液で充填した。一実施形態において、充填後に、ＴＥＣＯＦＬＥＸ  １−ＭＰ接着剤を使用して注射針の穴を密封した。
【００６５】
実施例２７：親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタンルーメンデバイス（壁厚１．５ｍｍ）
[0072]  ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−６０Ｄ−３５（横断面５．５ｍｍ×壁厚１．５ｍｍ）と同様の親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタンから構築された貯留部ＩＶＲを１６９ｍｍに切断し、接合ダイ（ＨＰＳ−ＥＭ：予熱１０秒、加熱１１秒、冷却１５秒、出力１６％、移動距離４．０ｍｍ）を使用して端部を密封した。密封後、誘導溶接機（出力５５％で２５秒、ソーキング１５秒、冷却１５秒）を使用して端部を一緒に溶接した。一晩硬化させた後、連結部を通して２本の２７ゲージ針をルーメンに挿入した。別の実施形態では、圧縮されたトーラスの内壁を通して注射針を挿入した。下の実施例３０および３２に記載されるような種々の潤滑剤で充填された注射器を使用して、１本の注射針によりルーメンを混合液で充填した。一実施形態において、充填後に、ＴＥＣＯＦＬＥＸ  １−ＭＰ接着剤を使用して注射針の穴を密封した。
【００６６】
実施例２８：７０重量％グリセロール／３０重量％水：親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタン（壁厚０．７ｍｍ）貯留部デバイス
[0073]  グリセロールと水の混合物を収容する貯留部ＩＶＲを記載されるように構築した。実施例２６の注射器法を使用して、実施例２６のデバイスを７０／３０重量％の水／グリセロール混合物で充填した。代替として、グリセロールがプロピレングリコールで置き換えられてもよい。
【００６７】
実施例２９：１００％グリセロールを充填した親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタン（壁厚０．７ｍｍ）貯留部デバイス
[0074]  グリセロールを収容する貯留部ＩＶＲを記載されるように構築した。実施例２６の注射器法を使用して、実施例２６のデバイスを１００％グリセロールで充填した。
【００６８】
実施例３０：１００％グリセロールを充填した親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタン（壁厚１．５ｍｍ）貯留部デバイス
[0075]  グリセロールを収容する貯留部ＩＶＲを記載されるように構築した。実施例２７の注射器法を使用して、実施例２７のデバイスを１００％グリセロールで充填した。
【００６９】
実施例３１：ＤＤＩ水を充填した親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタン（壁厚０．７ｍｍ）貯留部デバイス
[0076]  ＤＤＩ水を収容する貯留部ＩＶＲを記載されるように構築した。実施例２６の注射器法を使用して、実施例２６のデバイスをＤＤＩ水で充填した。
【００７０】
実施例３２：ＤＤＩ水を充填した親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタン（壁厚１．５ｍｍ）貯留部デバイス
[0077]  ＤＤＩ水を収容する貯留部ＩＶＲを記載されるように構築した。実施例２７の注射器法を使用して、実施例２７のデバイスをＤＤＩ水で充填した。
【００７１】
実施例３３：遠隔負荷ＮａＣｌ貯留部デバイス
[0078]  水で充填され、デバイスの壁に穿刺または穿孔することなく製造された貯留部ＩＶＲを構築した。長さ１２０ｍｍに切断された、横断面４．８ｍｍおよび壁厚約２５０μｍを有するＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００でできたチューブを使用してＩＶＲを調製した。横断面４．６ｍｍの中実ロッド形状の同じポリマーを、チューブを密封するためのプラグとして使用するために２０ｍｍのセグメントに切断した。１つのプラグをチューブの一方の端部に１０ｍｍ挿入し、次いで、０．３７８４および０．６８７３グラムのＮａＣｌをそれぞれ各デバイス内に入れた。ＮａＣｌの添加後、チューブの２つの端部が連結して閉鎖システムを形成するまで、プラグの他方の端部をチューブの開放端部に挿入した。誘導溶接機を使用してチューブの端部を一緒に連結し、それらをプラグ上に連結した。プラグをダイ内に配置し、締め付け、出力４５％で２５秒サイクル、続いて８秒のソーキングおよび１０秒の冷却サイクルに供した。一晩硬化させた後、３７℃のＤＤＩ水２５０ｍＬ中にＩＶＲを入れた。５日後、ＩＶＲの質量は約２．５グラム増加し、内部は液体で充填されていた。浸漬から７日後に（０．６８７３ｇのＮａＣｌで充填された）ＩＶＲ外部の残りの流体のサンプル採取を行ったところ、浸透圧は６２ｍＯｓｍであることが分かり、このＩＶＲは血漿よりも低浸透圧であった。内部に加えられるＮａＣｌの量または浸漬するためにＩＶＲを入れる水の量を調節し、最終的な平衡濃度のＮａＣｌを使用して、体と比較して高浸透圧、等浸透圧、または低浸透圧であるＩＶＲの内部ルーメンを作製した。
【００７２】
実施例３４：９７／３重量％水／グリセロール貯留部（遠隔負荷法）
[0079]  注射器を用いた穿刺により膜に穴を形成することなくＩＶＲ内に負荷されたグリセロールと水の混合物で充填されたＩＶＲ。長さ１２０ｍｍに切断された、横断面４．８ｍｍおよび壁厚約２５０μｍを有するＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００からできたチューブを使用してＩＶＲを構築した。チューブにグリセロールを負荷するために、専用の圧縮ばね（長さ１２０ｍｍ、横断面４．０１ｍｍ、ワイヤ０．５１ｍｍ、３コイル／ｃｍ）とともに、チューブの各サンプル中に０．８グラムのグリセロールを入れた。断面直径４．６ｍｍのＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００の中実ロッドを、チューブの端部を密封するためのプラグとして使用するために２０ｍｍのセグメントに切断した。１０ｍｍのポリマープラグをチューブの２つの開放端部に挿入し、端部を一緒に連結することにより、閉鎖リングまたはチューブが形成される。溶接機の中に適合するように、幅１ｃｍ×長さ８０ｍｍの１枚のアルミホイルを連結部の周囲に巻いて横断面を５．５ｍｍに増加させた。誘導溶接機を使用してチューブの端部を一緒に連結し、それらをプラグ上に連結した。プラグをダイ内に配置し、締め付け、出力４５％で２５秒サイクル、続いて８秒のソーキングおよび１０秒の冷却サイクルに供した。一晩硬化させた後、３７℃のＤＤＩ水２０ｍＬ中にＩＶＲを入れた。２日後、ＩＶＲの質量は２〜２．３グラム増加し、内側（ルーメン）は、９７重量％の水と／３重量％のグリセロールとの混合物である液体で充填されていた。内部に加えられるグリセロールの量を増加させる／減少させるか、またはデバイスを浸漬する水の量を増加させる／減少させることは、最終的なグリセロール対水の比率、そして最終溶液の浸透圧に影響を及ぼす。またデバイスは、浸漬するために水とグリセロール等の混合物中に入れられてもよい。こうすることで水およびグリセロールがデバイス内に負荷される。代替として、デバイスは、初期浸漬のために水中に入れられ、次いで、グリセロールを水中に引き寄せるためにグリセロールまたは他の混合物中に入れられる。
【００７３】
[0080]  限定されないが、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カラゲナン（すなわち、硫酸化された多糖類）、他の潤滑性または水和性物質、塩、および高浸透圧水性剤等を含む物質を使用して、ＩＶＲに水性の液体潤滑剤を負荷するための浸透圧勾配を形成するために適切な物質が使用されてもよい。
【００７４】
実施例３５：ＤＤＩ水貯留部デバイス
[0081]  ＤＤＩ水を充填した貯留部ＩＶＲを次のように構築した。低浸透圧溶液（例えば、添加材を僅かに含むかまたは全く含まない水）を充填したデバイスを構築し、水の制御送達を実証した。下に記載する実施形態において、膣腔内の高浸透圧膣液溶液が、一定期間（すなわち、数日（１〜５日）および潜在的に最大３０日）にわたって徐々にＩＶＲから水を送達する様式で、ＩＶＲから水または水蒸気を浸透圧的に引き寄せる。長さ１２０ｍｍに切断された、横断面４．８ｍｍおよび壁厚２５０μｍを有するＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００でできたチューブを使用してＩＶＲを構築した。横断面４．６ｍｍの中実ロッドと同じポリマーを、チューブを密封するためのプラグとして使用するために２０ｍｍの長さのセグメントに切断した。プラグの一方の端部をチューブ内に１０ｍｍ挿入し、圧縮ばね（長さ１２０ｍｍ、横断面幅４．０１ｍｍ、ＯＤワイヤ０．５１ｍｍ、３コイル／ｃｍ）をチューブに挿入し、プラグの他方の端部をチューブの開放端部に挿入して閉鎖チューブを形成した。（別の実施例では、ばね／支持部がデバイスから省略される。）誘導溶接機を使用してチューブの端部を一緒に連結し、それらをプラグ上に融合させた。その上にチューブを有するプラグをダイ内に配置し、締め付け、出力４５％で２５秒サイクル、続いて８秒のソーキングおよび１０秒の冷却サイクルに供した。一晩硬化させた後、連結部を通してＩＶＲの内輪に沿ってルーメンに２７ゲージ針を挿入した。連結部の他方の側のルーメンに別の針を挿入した。別の実施形態では、圧縮されたトーラスの内壁を通して注射針を挿入した。３ｍＬ注射器を使用して、他の針から水が出始めるまで約１．５グラムの二重蒸留（ＤＤＩ）水をＩＶＲ内に注入し、ＩＶＲを液体で充填した。所定の位置に針を残したまま、ＩＶＲを１００ｍＬのＤＤＩ水中に入れ、ポリマーを平衡膨張に到達させた。
【００７５】
実施例３６：複数ルーメン：マトリクス／貯留部
[0082]  各々が、異なる種類の液体／潤滑剤を保持する、それぞれ、中実および中空、またはマトリクスおよび貯留部の、２つの異なる種類の液体／潤滑剤貯留部を使用して、次のようにＩＶＤを構築した。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００チューブ（断面直径４．８ｍｍおよび壁厚２５０μｍ）を４０．５ｍｍに切断した。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００ポリマーロッド（横断面４．６ｍｍ）を９１．５ｍｍに切断した。５０ｍＬビーカー内で、５分間７０℃でロッドセクションをアニーリングし、次いで、室温で空冷して円形の最終生成物を得た。ステンレススチールのばね（横断面４．０１ｍｍ、ワイヤ直径０．５１ｍｍ、３コイル／ｃｍ）を３８．４５ｍｍに切断した。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００チューブの５ｍｍのセクションをＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００ロッドの上に重ね、次いで、横断面を５．５ｍｍに増加させるために、幅３ｍｍ×長さ８０ｍｍの１枚のアルミホイルに包んだ。分割ダイ溶接機（ＨＰＳ−２０、ＰｌａｓｔｉｃＷｅｌｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を出力４５％で２５秒使用して、得られた連結部を誘導溶接し、次いで８秒のソーキングおよび１０秒の冷却を行ってチューブをロッドに連結した。チューブの開放端部にばねを挿入し、チューブの他方の端部をＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００ロッドの他方の端部上に重複させるように圧縮し、次いで、横断面を５．５ｍｍに増加させるために、幅３ｍｍ×長さ８０ｍｍの１枚のアルミホイルに包んだ。分割ダイ溶接機（ＨＰＳ−２０、ＰｌａｓｔｉｃＷｅｌｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を出力４５％で２５秒使用して、得られた連結部を誘導溶接し、次いで８秒のソーキングおよび１０秒の冷却を行ってチューブをロッドに連結し、完全なリングを形成した。各連結部を通してチューブセクションのルーメンに２７ゲージ針を挿入し、３ｍＬ注射器を使用して、一方の針を通してルーメンをグリセロールで充填する一方で、他方の針から空気を逃がした。一実施形態において、次いで、ＴＥＣＯＦＬＥＸ  １−ＭＰ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）を使用して、充填後に針穴を密封した。
【００７６】
実施例３７：穴／細孔を有するＴＥＣＯＦＬＥＸ  ＥＧ−８５Ａ貯留部デバイス
[0083]  負荷した潤滑剤／液体の放出を可能にする細孔を有する疎水性ポリマーから貯留部ＩＶＲを構築した。ＴＥＣＯＦＬＥＸ  ＥＧ−８５Ａチューブ（横断面５．５ｍｍ×壁１．５ｍｍ）を１５９ｍｍに切断し、接合ダイ（ＨＰＳ−ＥＭ：予熱１０秒、加熱１１秒、冷却１５秒、出力１６％、移動距離３ｍｍ）を使用して端部を密封した。端部を密封した後、０．５ｍｍドリルビットを使用して、密封したチューブの片側に沿ってドリルで穴を開けた：約３ｍｍごとに開始して各端部から２０ｍｍで終了し、ロッドセグメントに４０個の穴を開けた。穴は、チューブの一方の壁にのみドリルで開けられ、内側ルーメンからチューブの表面までチャネルを形成した。ドリルで穴を開けた後、ＩＶＲの内輪に沿ってドリルで開けた穴を配置する構成で、誘導溶接機（出力３７％で２５秒、ソーキング１２秒、冷却１５秒）を使用して端部を一緒に溶接した。２７ゲージ針および３ｍＬ注射器を使用して、ＴＥＣＯＦＬＥＸ  ＥＧ−８５Ａ側のルーメンに０．２重量％メチレンブルー／Ｋ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  Ｊｅｌｌｙ混合物０．１グラムを注入した。使用前にデバイスの内容物の漏れを防止するために、除去可能な接着ストリップを用いて同等のデバイスを製造した。
【００７７】
実施例３８：貯留部チャンバを分離するポリマープラグを有する二重貯留部ＩＶＲデバイス
[0084]  ２つの貯留部を分離する疎水性ポリマーをとともに、親水性エラストマーから２つの別個の貯留部を含むＩＶＲを構築した。これらの別個の貯留部は、異なる液体／潤滑剤を保持および放出するために使用することができる。この実施形態では、２本の長さ８０ｍｍの親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタンチューブセグメント（横断面５．５ｍｍ×壁厚０．７ｍｍ）からデバイスを製造した。接合ダイ（ＨＰＳ−ＥＭ）を使用して親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタンセグメントの端部を密封した。ダイ開口部から９ｍｍにクランプを配置することにより、６秒の予熱サイクルの後、次の１０秒の冷却サイクルとともに７秒の加熱サイクルを行った。ＴＥＣＯＦＬＥＸ  ＥＧ−８５Ａの長さ５ｍｍのセグメント（横断面５．５ｍｍ）２本をセパレータ／コネクタとして機能するように切断した。これらのコネクタは、水溶液潤滑剤が第１のセグメントから第２のセグメント内に入ることを許容しない特性を有し、２つの独立した体積を形成する。Ｆｅｎｎｅｒ  Ｄｒｉｖｅｓ（Ｍａｎｎｈｅｉｍ，ＰＡ）のポリウレタン突合せ溶接キットを最大出力で使用して、チューブセグメントの端部上でＴＥＣＯＦＬＥＸ  ＥＧ−８５Ａセグメントを溶解した。次いで、同じ手順を用いてこれらの端部を一緒に溶解してＩＶＲを生成した。連結部を通してＩＶＲの内輪に沿って一方のルーメンに２７ゲージ針を挿入した。連結部の他の側のルーメンに別の針を挿入し、３ｍＬ注射器を使用して、他の針から液体が出始めるまで０．８グラムの水をＩＶＲ内に注入した。他方のチャンバについても同じ手順を繰り返したが、０．８ｇの７０／３０重量％グリセロール／水混合物を使用した。一実施形態において、充填後に、ＴＥＣＯＦＬＥＸ  １−ＭＰ接着剤を使用して注射針の穴を密封した。
【００７８】
実施例３９：タンポン状貯留部デバイス
[0085]  本実施例は、潤滑デバイスの代替の設計を実証する。この実施例では、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００チューブ（横断面１０．１ｍｍ×壁厚１．５６ｍｍ）を６０ｍｍに切断した。２枚のアルミニウム板間でチューブの各端部約２ｍｍを１４５℃で２０秒軽く締め付け、チューブの各端部を封入した。チューブのいずれかの端部に２７ゲージ針を挿入し、注射器を使用して、針のうちの１本を通してチューブ内にグリセロールを注入した。一実施形態において、次いで、チューブの各端部の１〜２ｃｍを約５０ｍｇのＴＥＣＯＦＬＥＸ  １−ＭＰ接着剤に浸漬し、針の穴を密封した。「接着されていない」長さが３ｃｍ残った。
【００７９】
実施例４０：二重貯留部タンポンデバイス
[0086]  本実施例は、異なる潤滑剤を送達する２つの異なる貯留部を有する潤滑デバイスの代替の設計を実証する。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００チューブ（横断面９．５３ｍｍ、壁厚１．４ｍｍ）の３０ｍｍセグメントを２本切断した。ＴＥＣＯＦＬＥＸ  ＥＧ−８５Ａプラグ（横断面７ｍｍ、長さ５ｍｍ）を各チューブの端部に挿入し、Ｆｅｎｎｅｒ  Ｄｒｉｖｅｓのポリウレタン突合せ溶接キットを最大出力で使用して、各チューブの端部内でプラグを溶解し、チューブを密封した。各チューブを密封した後、同じ手順を用いて一方の端部を別の端部と連結し、長さ約６０ｍｍの二重貯留部デバイスを生成した。連結部を通してデバイスの一方のルーメンに２７ゲージ針を挿入した。デバイスの端部に別の針を挿入し、３ｍＬ注射器を使用して、他の針から液体が出るまで０．８グラムの水をＩＶＲ内に注入し、そうすることでチャンバのうちの一方を充填した。他方のチャンバについても同じ手順を繰り返したが、０．８ｇの７０／３０重量％グリセロール／水混合物を使用した。一実施形態において、充填後に、ＴＥＣＯＦＬＥＸ  １−ＭＰ接着剤を使用して注射針の穴を密封した。調製された複数ルーメンＩＶＲデバイスと同様の中実または中空セクション／ルーメンの任意の組み合わせを用いてタンポン状デバイスを作製することができる。
【００８０】
実施例４１：１００重量％の水膨潤性ポリウレタンデバイス
[0087]  Ｈａａｋｅ  Ｍｉｎｉｌａｂ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｅｗｉｎｇｔｏｎ，ＮＨ）押出機上で、水膨潤性ポリウレタンＨＰ−９３Ａ−１００を断面寸法５．５ｍｍ、長さ約１５５ｍｍのコードに押出成形した。誘導溶接を使用してデバイスをリング状に溶接し、ガラス製コーン上で７０"Cで３０分間アニーリングした。得られたデバイスを測定し、３００ｍＬの膣液模倣物（９０．６ｍＭ塩化ナトリウム、２５．６ｍＭ乳酸ナトリウム、および１７．７ｍＭ酢酸）中で膨張させた。２日にわたり、デバイスは、その初期質量の約２倍である平衡質量まで膨張した。空気中に配置されると、デバイスは、接触していた表面に水分を提供し、触れると湿潤しており、周囲雰囲気への水分の形態で質量を失った。
【００８１】
実施例４２：マトリクスおよび貯留部タンポンデバイス
[0088]  本実施例は、潤滑剤を送達する貯留部セクションおよびマトリクスセクションを有する潤滑デバイスの代替の設計を実証する。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００チューブ（断面直径４．８ｍｍおよび壁厚２５０μｍ）のセグメントを３０ｍｍに切断した。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００ポリマーロッド（横断面４．６ｍｍ）を３０ｍｍに切断した。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００ロッドセクションをチューブセクションの端部に１０ｍｍ挿入し、次いで、横断面を５．５ｍｍに増加させるために、幅３ｍｍ、長さ８０ｍｍの１枚のアルミホイルに包んだ。分割ダイ溶接機（ＨＰＳ−２０Ｙ）を出力４５％で２５秒使用して、得られた連結部を誘導溶接し、続いて８秒のソーキングおよび１０秒の冷却を行ってチューブをロッドに連結した。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００ロッドの５ｍｍ長セクションをチューブセクションの他方の開放端部に挿入し、次いで、横断面を５．５ｍｍに増加させるために、幅３ｍｍ、長さ８０ｍｍの１枚のアルミホイルに包んだ。分割ダイ溶接機（ＨＰＳ−２０：ＰｌａｓｔｉｃＷｅｌｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｆａｎｅ，ＮＹ）を出力４５％で２５秒使用して、得られた連結部を誘導溶接し、次いで８秒のソーキングおよび１０秒の冷却を行ってチューブを５ｍｍロッドセクション上に連結し、チューブセクションを密封した。連結部を通してチューブセクションのルーメンに２７ゲージ針を挿入した。デバイスの端部に別の針を挿入し、３ｍＬ注射器を使用して、他の針から液体が出るまで０．２グラムの水をＩＶＲ内に注入し、そうすることでルーメンを充填した。一実施形態において、充填後に、ＴＥＣＯＦＬＥＸ  １−ＭＰ接着剤を使用して注射針の穴を密封した。ＴＥＣＯＦＬＥＸ  １−ＭＰ接着剤を１０分間硬化させた後、デバイスを５０ｍＬの水中に沈め、デバイスのロッド／マトリクスセクションを浸漬／膨張させた。２４時間浸漬した後、ロッド／マトリクスセクションは０．４５ｇの水を含んで膨張していた。
【００８２】
生物学的実施例
実施例４３：インビボヒツジ試験の手順
[0089]  動物モデルにおける流体または潤滑剤の送達を実証するために設計された選択されたＩＶＲを使用して、ヒツジ動物モデルを使用したインビボ有効性試験を行った。これらの試験の目的は、種々の選択されたＩＶＲ設計から放出されるまたはＩＶＲ設計に応じてヒツジの膣ルーメン内に見られる流体の量を測定することである。ヒツジモデルにおいて使用した上述の設計は、１）等浸透圧酢酸緩衝液マトリクスＩＶＲ（実施例１６．３）、２）９７／３重量％水／グリセロール貯留部ＩＶＲ（実施例３４）、３）７０／３０重量％酢酸緩衝液／グリセロールマトリクスＩＶＲ（実施例１６．５）、４）１００％グリセロール貯留部ＩＶＲ（実施例２５）、５）７０／３０重量％グリセロール／水貯留部ＩＶＲ（実施例２８）、６）ＤＤＩ水貯留部ＩＶＲ（実施例３５）、７）ＤＤＩ水マトリクスＩＶＲ（実施例１６．４）、８）未投与／ベースラインデータ（ＩＶＲなしの未投与対照）、および９）熱可塑性脂肪族ポリウレタン（ＰＵ）ＩＶＲ（プラセボ対照ＩＶＲ）等のＩＶＲを含む等浸透圧、低浸透圧、および高浸透圧溶液を含む。未投与／ベースラインデータおよびプラセボＩＶＲデータは、最大５日連続でＮ＝６匹の動物を使用して得た。各ＩＶＲ設計（Ｎ＝３）の重量を予め測定し、ヒツジの膣管内約６〜９ｃｍに配置した（頸部近くの膣管に一貫して配置した）。各ＩＶＲ設計を最大５日間ヒツジの膣内に留置した。
【００８３】
実施例４４：Ｗｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）を用いて膣液の量を判定するための手順
[0090]  ＩＶＲ設計から放出されたまたはＩＶＲ設計の結果として産生された流体の量を判定するために、各サンプルについて、特製ゲルアプリケーター装置に取り付けた三角形の先端を有するＷｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｉｎｃ．、Ｆｒｉｄｌｅｙ，ＭＮ）スワブを膣内約６ｃｍの膣粘膜上皮上に２分間置き、膣粘膜上皮と確実に接触するように床に対して平行に保持した。三角形の先端を有するＷｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）スワブは、最大約４００μｌまでの水または水性の液体を容易に吸収する。Ｗｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）スワブの測定は、６時間目と、１、２、３、４、および５日目に行った。膣管において放出または産生された流体の結果として回収された流体の量を判定するために、各サンプル抽出時点の前および直後にＷｅｃｋ−Ｃｅｌｓ（登録商標）スワブの重量を測定した。各群のヒツジについて、回収されたＷｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）スワブの重量を複数日の未投与／ベースラインおよびプラセボＩＶＲデータと比較した。統計的評価のために、不等分散および不等サンプルサイズのスチューデントの両側ｔ検定を用いて、スワブ重量測定値におけるプラセボＷｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）スワブの変化と比較してＷｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）スワブ重量（α＝０．０５）の変化の統計的有意性を調べた。その結果を表１に示す。低浸透圧ＩＶＲ設計は、Ｗｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）による流体回収において、１日当たり、プラセボ測定値の約７０％〜２２０％の増加を示した。重要なのは、１００％グリセロール貯留部ＩＶＲ（実施例２５）および７０／３０重量％グリセロール／水貯留部ＩＶＲ（実施例２８）の２つの高浸透圧ＩＶＲ設計で、Ｗｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）スワブの結果が、最大５日間の試験期間の間に、１日の膣液レベルにおいて、プラセボ対照の測定値に優る統計的に有意な（α＝０．０５、スチューデントの両側ｔ検定）増加を示すことである。ＩＶＲ（１００％グリセロール貯留部ＩＶＲおよび７０／３０重量％グリセロール／水貯留部ＩＶＲの両方）を含む高浸透圧溶液は、１日当たり、Ｗｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）法を使用して回収されたプラセボ流体レベルの約３６０〜４７０％の増加を示した。
【表１】
2013543763.tif 000003
【００８４】
実施例４５：ヒツジにおけるＩＶＲからの流体放出を判定するためのＩＶＲ重量（質量）における試験後の相違
[0091]  ＩＶＲデバイスの効果を監視する２番目の方法は、ヒツジの膣ルーメン内にＩＶＲを５日間留置する前および後にＩＶＲの重量を測定することを伴う。表２に示すように、重量の減少（負の変化）は、ＩＶＲからの流体放出を意味した。最終的な測定時点の後、ＩＶＲを取り出し、７０／３０ｖ％イソプロピルアルコール／水溶液で洗浄してあらゆる表面基質（すなわち、残留粘膜）を除去し、重量を測定して最大５日間ヒツジの膣粘膜上皮に暴露した後のＩＶＲの流体重量の変化を判定した。低浸透圧デバイス（９７／３重量％水／グリセロール貯留部、ＤＤＩ水貯留部、ＤＤＩ水マトリクス）および等浸透圧ＩＶＲ（酢酸緩衝液マトリクス）は、最大５日間の試験期間にわたって１００〜９００ミリグラム（約１００〜９００μｌ）の流体を送達したことから、効果的な流体の送達が示唆された。不等分散および不等サンプルサイズを用いたスチューデントの両側ｔ検定（α＝０．０５）を使用して、ＩＶＲの質量の変化をプラセボＩＶＲの質量の変化と比較した。予想したように、これらの低浸透圧ＩＶＲは、ＩＶＲ質量において統計的に有意な減少をもたらし、ヒツジの膣への液体の送達を示した。
【表２】
2013543763.tif 000004
【００８５】
実施例４６：ＩＶＲの機械的試験：力対圧縮データ
[0092]  Ｂｌｕｅｈｉｌｌ  Ｌｉｔｅ（Ｎｏｒｗｏｏｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）ソフトウェアを用いて、Ｉｎｓｔｒｏｎ  ３３４２（Ｎｏｒｗｏｏｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）上で周期的な圧縮‐弛緩プログラムを使用して、リングをその初期外径の１０分の１に圧縮するために必要な力の量を測定することにより、ヒツジにおいて検討したＩＶＲのＩＶＲ機械特性について調べた。小さな溝のある基部にリングを配置し、上方の圧力変換器に取り付けられたプローブから最小限の圧力によって直立に維持した。１ｍｍ／秒の速度でＩＶＲをそれらの外径の１０％に圧縮した。その圧縮時の力（Ｎ）を測定した。ヒツジへの挿入前および挿入後の力試験の結果は表３に見ることができる。全てのＩＶＲが、１０％に圧縮したときに０．４Ｎ〜２．６Ｎの範囲の力を示した。
【表３】
2013543763.tif 000005
【００８６】
実施例４７：Ｗｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）スワブ上のグリセロールの測定
[0093]  グリセロールを収容する２つのＩＶＲ（上述の親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタンの７０／３０重量％グリセロール／ＤＤＩ水貯留部ＩＶＲおよびＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−６０Ｄ−３５  １００重量％貯留部ＩＶＲ）に関するヒツジ試験から選択されたＷｅｃｋ−Ｃｅｌ（登録商標）スワブ（６時間、３日、５日）を、実施例５３．１のＨＰＬＣ法を用いてグリセロール含有量について分析した。スワブを２０ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、２５ｍＭ、およびｐＨ７．４）中に１週間沈めた。各スワブ上に存在するグリセロールの量は表４に観察することができる。結果は、５日間の試験中にヒツジの膣管内のデバイスから放出されたグリセロールの存在を示している。各スワブ上に存在するグリセロールの量は、約４０〜１０，０００μｇの範囲であった。
【表４】
2013543763.tif 000006
【００８７】
実施例４８：ＩＶＲ中のグリセロール含有量の測定
[0094]  ヒツジ試験の後にＩＶＲの内容物を抽出し、実施例５３．１のＨＰＬＣ法を用いて内部の流体をグリセロールについて分析することにより、７０／３０重量％グリセロール／水貯留部ＩＶＲおよび１００重量％グリセロール貯留部ＩＶＲのグリセロール含有量を測定した。グリセロールの量は、それぞれ０．１７５重量％および０．１４４重量％であることが分かり、９９％を超えるグリセロールがＩＶＲから放出されたことが示唆された。
【００８８】
実施例４９：Ｄ２Ｏ放出媒体へのＨ２ＯまたはＭｅＯＨのインビトロ放出
[0095]  これらの試験の目的は、既知の体積のＤ２Ｏへの種々の実施形態の放出特性を調べ、デバイスの膜を横切る液体の運動を示すことであった。ＩＶＲ（親水性シリコンポリウレタンマトリクス（実施例１７）、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０マトリクス（実施例１６．２）、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００貯留部、および親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタン貯留部（実施例３２）、壁厚１．５ｍｍ）をＤＤＩ水中に３日間浸漬して充填し（浸漬前に２７ゲージ針を使用して貯留部デバイスのルーメンを充填した）、次いで、３０ｍＬのＤ２Ｏ中に入れた。ＩＶＲを溶液中に沈め、７グラムのステンレススチールワッシャーで保持した。全てのサンプルを撹拌せずに室温で維持した。１、３、６、および２４時間目にサンプルを得た。サンプルが放出平衡レベルに達したため、２４時間後に放出試験を中止した。各時点で回収された体積は６００μＬであった。サンプル回収後、放出媒体に６００μＬのＤ２Ｏを戻し入れて体積を３０ｍＬに戻し、この希釈のために放出量の計算を調節した。体積１０ｍＬのアセトンを内部標準として各サンプルに加えた。ＤＭＸ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）とともにプロトンＮＭＲ法を使用してＩＶＲから周囲の放出媒体に放出された水を測定することによってサンプルを分析した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、δ／ｐｐｍ）：２．０６（アセトン）および４．６５（水）。アセトンのピークを内部標準として一定の値に設定した。この水性試験法を用いたところ、その結果は、６〜２４時間に平衡放出に達したことを示した。これは、プロトンが、水性環境にあるこれらの膜を横切って拡散できることを示している。結果を下の表５に示す。
【表５】
2013543763.tif 000007
【００８９】
[0096]  水中のある酸素から次の酸素へとプロトン交換が行われるため、Ｄ２Ｏを用いて水の放出を測定することは困難である。そこで我々は、最も分子量の低い水の代替品（メタノール）を使用して、低分子量分子の膜を横切る拡散を実証した。ＩＶＲ（親水性シリコンポリエーテルウレタンマトリクス（実施例１７）、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０マトリクス（実施例１６．２）、壁厚０．７ｍｍの親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタン貯留部（実施例３１）、および壁厚１．５ｍｍの親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタン貯留部（実施例３２））を７０／３０ｖ％のＤＤＩ水／メタノール混合物中に２４時間浸漬して充填し（浸漬前に２７ゲージ針を使用して貯留部デバイスのルーメンを充填した）、次いで３０ｍＬのＤ２Ｏ中に入れた。ＩＶＲを溶液中に沈め、デバイスが完全に浸漬することを確実にするために７グラムのステンレススチールワッシャーで保持した。全てのサンプルを撹拌せずに室温で維持した。１、３、および６時間目、ならびに１、２、３、４、および５日目にサンプルを得た。各時点で回収された体積は６００μＬであった。サンプル回収後、放出媒体に６００μＬのＤ２Ｏを戻し入れて体積を３０ｍＬに戻し、当業者に既知の放出の計算においてこの希釈を相殺した。放出されたメタノールの濃度の統合および判定のために、体積１０ｍＬのアセトンを内部標準として各ＮＭＲサンプルに加えた。ＤＭＸ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）とともにプロトンＮＭＲを使用してＩＶＲから周囲の放出媒体内に放出されたメタノールを測定することによってサンプルを分析した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、δ／ｐｐｍ）：２．０６（アセトン）および３．１５（メタノール）。アセトンのピークを内部標準として一定の値に設定した。結果は、デバイスの壁厚を変更することにより、低分子量モデルの水の放出を調節することができることを示している。結果を下の表６に示す。
【表６】
2013543763.tif 000008
【００９０】
実施例５０：Ｋ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  Ｊｅｌｌｙ潤滑剤放出試験
[0097]  この試験の目的は、ルーメンおよび細孔を有するＩＶＲからの潤滑剤Ｋ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  Ｊｅｌｌｙのインビトロ放出を調べることであった。放出された潤滑剤の量を定量化するためにメチレンブルーを使用した。次のＩＶＲについて調べた：二重貯留部ＩＶＲ（実施例３８）、細孔を有するＴＥＣＯＦＬＥＸ  ＩＶＲ貯留部（実施例３７）、および外径４５．２ｍｍに圧縮された細孔を有するＴＥＣＯＦＬＥＸ  ＩＶＲ貯留部（実施例３７）。上述のように全てのＩＶＲを０．２２重量％のメチレンブルー／Ｋ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  Ｊｅｌｌｙ混合物で充填し、次いで３７℃のＤＤＩ水５０ｍＬ中に入れ、８０ｒｐｍの速度で撹拌した。６時間目、ならびに１、２、３、４、および５日目にサンプルを得た。サンプルサイズは１．５ｍＬであり、放出媒体の体積を一定に維持するために１．５ｍＬのＤＤＩ水を直ちに交換した。Ｓｙｎｅｒｇｙ  ２（ＢｉｏＴｅｋ，Ｉｎｃ．、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）プレートリーダーにおいて、波長６６２ｎｍの吸光度でサンプルを分析した。
【００９１】
[0098]  Ｋ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  Ｊｅｌｌｙのインビトロ放出の結果は表７に見ることができる。最初に負荷したＫ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  Ｊｅｌｌｙの混合物は０．２２重量％のメチレンブルーであったため、放出されたＫ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  Ｊｅｌｌｙの量は、放出されたメチレンブルーのミリグラムの量に４６５を乗じることによって見出される。結果は、細孔を含む疎水性ポリマーから構築された貯留部ＩＶＲからＫ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  Ｊｅｌｌｙを放出する能力は、１日当たり約７〜３１５ｍｇの範囲であることを示している。本実施形態における主張を支持するように、圧縮されたＩＶＲは、恐らくは、主張されるように、他の細孔は圧縮によって開放されたが、外径の圧縮から細孔のうちのいくつかが閉鎖したことに起因して、より低い１日当たりの放出量を示した。
【表７】
2013543763.tif 000009
【００９２】
実施例５１：ＩＶＲの機械的試験：力対圧縮データ
[0099]  Ｂｌｕｅｈｉｌｌ  Ｌｉｔｅ（Ｎｏｒｗｏｏｄ,Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）ソフトウェアを用いて、Ｉｎｓｔｒｏｎ  ３３４２（Ｎｏｒｗｏｏｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）上で周期的な圧縮‐弛緩プログラムを使用して、リングをその初期直径の１０分の１に圧縮するために必要な力の量を測定することにより、上記放出試験において使用したＩＶＲのＩＶＲ機械特性について調べた。小さな溝のある基部にリングを配置し、上方の圧力変換器に取り付けられたプローブから最小限の圧力によって直立に維持した。１ｍｍ／秒の速度でＩＶＲをそれらの外径の１０％に圧縮した。その圧縮時の力（Ｎ）を測定した。放出試験の前および後の力試験の結果は表８に見ることができる。全てのＩＶＲが、１０％に圧縮したときに０．６Ｎ〜１．１Ｎの範囲の力を示した。
【表８】
2013543763.tif 000010
【００９３】
実施例５２：ポッド放出試験
１．乳酸菌放出試験
[0100]  これらの試験の目的は、ポッドの中のペレット（実施例２０）、ポッドなしのペレット（実施例２１）、およびＨＰＣ／乳酸菌を含むペレット（実施例２２）を含む種々の実施形態において、インビトロでの乳酸菌の放出について検討することである。乳酸菌は、プロバイオティクス剤であり、本実施形態において、膣内でプロバイオティクス剤を送達するために有用である。以前に記載した（上記実施例１８および１９）マトリクスポッドホルダーおよび貯留部ポッドホルダーを、実施例２０で上述した１００％乳酸菌ペレット（０．１７ｇ）を収容するポッドに適合させた。３７℃のＤＤＩ水２５ｍＬ中にＩＶＲを入れ、８０ｒｐｍの速度で撹拌した。６時間目、ならびに１、２、３、４、および５日目にサンプルを抽出した。得られたサンプルサイズは５ｍＬであり、放出媒体の体積を一定に維持するために５ｍＬのＤＤＩ水を直ちに交換した。キュベット内において、波長２２０ｎｍの紫外吸光度で、サンプルを乳酸菌放出について分析した。
【００９４】
[0101]  別の実施形態において、上記試験を繰り返したが、ＨＰＣが放出率に与える影響を調べるために、ペレットは、実施例２２に上述するように５０／５０重量％のＨＰＣ／乳酸菌から作製した。体積１０ｍＬのＤＤＩ水を放出媒体として使用し、得られたサンプルサイズは４ｍＬであった。波長２２０ｎｍの紫外吸光度を用いて、サンプルを乳酸菌の放出について分析した。
【００９５】
[0102]  放出率に与える影響を調べるために、ポッドを覆わずにマトリクスポッドホルダーを１００％乳酸菌ペレット（実施例２１）に適合させた。ペレットの片側を覆うためにＴＥＣＯＦＬＥＸ  １−ＭＰ接着剤を使用して、ペレットをポッドホルダー内に取り付けた。一晩接着剤を硬化させた後、３７℃のＤＤＩ水２５ｍＬ中にＩＶＲを入れ、８０ｒｐｍの速度で撹拌した。６時間目、ならびに１、２、３、４、および５日目にサンプルを得た。サンプルサイズは５ｍＬであり、５ｍＬのＤＤＩ水を直ちに交換した。キュベット内において、波長２２０ｎｍの紫外吸光度で、サンプルを乳酸菌の放出について分析した。
【００９６】
[0103]  全ての乳酸菌インビトロ放出試験の結果を下の表９に示す。これらの結果は、１日当たり約０〜６８ｍｇの範囲の１日放出量で、様々な異なるペレット／ポッドの組み合わせから乳酸菌を放出／送達する能力を示している。
【表９】
2013543763.tif 000011
【００９７】
２．ＩＶＲの機械的試験：力対圧縮データ
[0104]  Ｂｌｕｅｈｉｌｌ  Ｌｉｔｅソフトウェアを用いて、Ｉｎｓｔｒｏｎ  ３３４２上で周期的な圧縮‐弛緩プログラムを使用して、リングをその初期直径の１０分の１に圧縮するために必要な力の量を測定することにより、上記乳酸菌放出試験からのＩＶＲのＩＶＲ機械特性について調べた。小さな溝のある基部にリングを配置し、上方の圧力変換器に取り付けられたプローブから最小限の圧力によって直立に維持した。１ｍｍ／秒の速度でＩＶＲをそれらの外径の１０％に圧縮した。その圧縮時の力（Ｎ）を測定した。放出試験の前および後の力試験の結果は表１０に見ることができる。全てのＩＶＲが、１０％に圧縮したときに０．２Ｎ〜１．３Ｎの範囲の力を示した。
【表１０】
2013543763.tif 000012
【００９８】
３．ＨＥＣ放出試験
[0105]  以下の試験の目的は、ポッド／ペレットの組み合わせにおいてＨＥＣの放出を調べることであった。ローダミンＢイソチオシアネートデキストランを使用してＨＥＣ放出を定量化した。上記実施例１８および１９に記載したマトリクスポッドホルダーおよび貯留部ポッドホルダーを、９９／１重量％のＨＥＣ／ローダミンＢイソチオシアネートデキストランペレット（実施例２３）を収容するポッドに適合させた。３７℃のＤＤＩ水３ｍＬ中にＩＶＲを入れ、８０ｒｐｍの速度で撹拌した。１、２、３、４、および５日目にサンプルはを採取した。サンプルサイズは１．５ｍＬであり、１．５ｍＬのＤＤＩ水を戻し入れた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＬＳ  ５５発光分光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）（励起波長および発光波長は、それぞれ５７０±５ｎｍおよび５９０±５ｎｍであった）においてサンプルを分析した。一実施形態において、ポッドのうちの１つは、保存中に内容物が漏れるのを防ぐための考えられる解決法をシミュレートするために、開口部の上に透明な接着テープを有していた。このテープは、放出試験の前に除去された。
【００９９】
[0106]  各時点のＨＥＣ放出は表１１に見ることができる。結果は、１日当たり最大１．６５ｍｇまでの量のＨＥＣをポッドから放出する能力を示す。
【表１１】
2013543763.tif 000013
【０１００】
４．ＩＶＲの機械的試験：力対圧縮データ
Ｂｌｕｅｈｉｌｌ  Ｌｉｔｅソフトウェアを用いて、Ｉｎｓｔｒｏｎ  ３３４２上で周期的な圧縮‐弛緩プログラムを使用して、リングをその初期直径の１０分の１に圧縮するために必要な力の量を測定することにより、上記実施例からのＩＶＲの機械特性について調べた。小さな溝のある基部にリングを配置し、上方の圧力変換器に取り付けられたプローブから最小限の圧力によって直立に維持した。１ｍｍ／秒の速度でＩＶＲをそれらの外径の１０％に圧縮した。その圧縮時の力（Ｎ）を測定した。放出試験の前および後の力試験の結果は表１２に見ることができる。全てのＩＶＲが、１０％に圧縮したときに０．３７Ｎ〜１．４８Ｎの範囲の力を示した。
【表１２】
2013543763.tif 000014
【０１０１】
実施例５３：グリセロール放出試験
１．ＨＰＬＣによるグリセロールの定量化
[0107]  Ｄ．Ｓｔａｄｎｉｋ、Ｌ．Ｇｕｒｂａ、Ｓ．Ｂｌａｚｅｊ、Ｂ．Ｔｅｊｃｈｍａｎ−ＭａｌｅｃｋａのＲＰ−ＨＰＬＣによるＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓの方法によりグリセロールを定量化した。６０ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ（ｐｏｓｔｅｒ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ），Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ  ＵＳＡ（２００９）。この方法は、過ヨウ素酸を用いたグリセロールのホルムアルデヒドへの酸化と、ＨＰＬＣによって検出される最終生成物である３，５−ジアセチル−１，４−ジヒドロルチジン（ＤＡＤＨＬ）を形成するための、酢酸アンモニウムの存在下におけるホルムアルデヒドのアセチルアセトンとの後続反応とを用いる。各サンプルから放出されたグリセロールの量を判定するために、サンプルの種類または時点に応じてサンプルを１：１０から１：５００に希釈した。各希釈サンプルから１００μＬの体積をＨＰＬＣバイアルに移し、１Ｍ酢酸アンモニウムおよび０．６Ｍ酢酸および５００μＬのアセチルアセトン（ＩＰＡ中１％ｖ／ｖ、新しく調製）を含む酢酸緩衝液中の３ｍＭナトリウム過ヨウ素酸溶液２００μＬをこのバイアルに加えた。バイアルを５０℃で卓上振盪機に２０分入れ、次いで、上記反応を用いることによって放出媒体サンプル中のグリセロール濃度を判定するために、以下の勾配ＨＰＬＣ法により分析した。反応サンプルをＺｏｒｂａｘ  ＯＤＳ  Ｃ１８、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（５μｍ孔径）カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）上に注入し、勾配法を実行した（表１３）。λ＝４１０ｎｍで最終生成物ＤＡＤＨＬが検出され、平均滞留時間は３．７分であった。既知の濃度（０．２６１〜６６．９μｇ／ｍＬの範囲）を有するＤＤＩ水中のグリセロール溶液を反応させ、各ＨＰＬＣ手順の始めにカラム上に注入し、元のグリセロール溶液の濃度に対するピーク面積（ｍｇ／ｍＬ）を６．７〜３２２．３の範囲のピーク面積と関連付ける線形較正曲線を作成した。線形回帰（Ｒ２＝０．９９７）を使用して較正曲線を適合させた。サンプル注入からの滞留時間が同じ手順における標準注入の滞留時間と合致した場合に、ピークは、カラムからのＤＡＤＨＬの溶出を意味すると判定された。ダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）とともにＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣを使用した。
【表１３】
2013543763.tif 000015
【０１０２】
２．グリセロール放出試験
[0108]  以下の試験の目的は、本発明の技術の種々のＩＶＤからのインビトロでのグリセロール放出を調べることであった。次の種類のＩＶＤからのグリセロールの放出を測定した：親水性熱可塑性脂肪族ポリウレタン（横断面５．５ｍｍ×壁厚０．７ｍｍまたは１．５ｍｍ（実施例２９または３０））、複数ルーメンデバイス（実施例３６）、タンポン状デバイス（実施例４０）、ポッドホルダー中のＫ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  ＬＩＱＵＩＢＥＡＤＳ（登録商標）（実施例２４）。全てのデバイスについては上述してあり、Ｋ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  ＬＩＱＵＩＢＥＡＤＳ（登録商標）ポッドホルダーデバイスを除いて、グリセロールで充填した。３７℃のＤＤＩ水４００ｍＬ中に全てのデバイスを入れ、８０ｒｐｍの速度で撹拌した。６時間目、ならびに１、２、３、４、および５日目にサンプルを得た（Ｋ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  ＬＩＱＵＩＢＥＡＤＳ（登録商標）インサートが完全に溶解したため、Ｋ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  ＬＩＱＵＩＢＥＡＤＳ（登録商標）デバイスのサンプル採取だけは２４時間後に中止した）。サンプルサイズは１ｍＬであり、各回収後に水の交換は行わなかった。５日後に、（Ｋ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  ＬＩＱＵＩＢＥＡＤＳ（登録商標）デバイスを除く）ＩＶＲの内部ルーメンも、グリセロール含有量について分析した。
【０１０３】
[0109]  全てのグリセロールインビトロ放出試験の結果は表１４に見ることができる。Ｋ−Ｙ（登録商標）Ｂｒａｎｄ  ＬＩＱＵＩＢＥＡＤＳ（登録商標）デバイスの放出はミリグラムで表記されており、負荷したグリセロールのパーセントではないことに留意されたい。結果は、様々なデバイスからグリセロールを送達／放出する能力を示している。
【表１４】
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【０１０４】
３．ＩＶＲの機械的試験：力対圧縮データ
[0110]  Ｂｌｕｅｈｉｌｌ  Ｌｉｔｅソフトウェアを用いて、Ｉｎｓｔｒｏｎ  ３３４２上で周期的な圧縮‐弛緩プログラムを使用して、リングをその初期直径の１０分の１に圧縮するために必要な力の量を測定することにより、上記グリセロール放出試験において選択されたＩＶＤの機械特性について調べた。小さな溝のある基部にリングを配置し、上方の圧力変換器に取り付けられたプローブから最小限の圧力によって直立に維持した。１ｍｍ／秒の速度でＩＶＲをそれらの外径の１０％に圧縮した。その圧縮時の力（Ｎ）を測定した。放出試験の前および後の力試験の結果は表１５に見ることができる。全てのＩＶＤが、１０％に圧縮したときに０．６８Ｎ〜１．０６Ｎの範囲の力を示した。
【表１５】
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【０１０５】
実施例５４：蒸発試験、温度変化
[0111]  本試験は、インビトロでの水の制御損失／送達、または下に列挙するＩＶＤからの水蒸気を実証する。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０ＩＶＲ（実施例１６．２）を１００ｍＬのＤＤＩ水に３日間浸漬してポリマーを水和させた。水和したＩＶＲの表面および同一の乾燥した対照ＩＶＲの表面に温度プローブを接着した。また、室温を監視するために別個の温度プローブも使用した。ＩＶＲを室温で卓上に配置し、５、１０、１５、および３０分、ならびに１、３、および２８時間目に温度を記録した。
【０１０６】
[0112]  このインビトロ試験の結果は表１６に見ることができる。ＩＶＲの表面が空気に接触しているとき、表面は５．５℃冷却した。この表面の冷却は、蒸発として知られる、エンタルピー的に駆動される、濃縮された液体の水がガス状の水になる状態の変化を意味する。これは、ＩＶＲの表面からの水蒸気の送達を示している。
【表１６】
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【０１０７】
実施例５５：蒸発試験、質量変化
[0113]  この実施形態では、膣空間のインビトロモデルを提供するために部分的に閉鎖された容器における流体の放出速度を判定し、水または水蒸気の制御放出を実証するために、蒸発試験を行った。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０ＩＶＲ（乾燥重量２．８８ｇ、水和重量５．８４ｇ、水２．９７ｇ）（実施例１６．２）、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ−９３Ａ−１００貯留部ＩＶＲ（乾燥重量０．９３ｇ、水和重量３．７０ｇ、水２．７７ｇ）（実施例３５）、および親水性シリコンポリウレタンマトリクス（乾燥重量２．６５ｇ、水和重量３．２７ｇ、水０．６２ｇ）（実施例１７）を１００ｍＬのＤＤＩ水に３日間浸漬してポリマーを水和させた（浸漬前に２７ゲージ針を使用して貯留部デバイスの内側ルーメンを充填した）。次いで、瓶上部に１／４インチの穴を有する４００ｍＬガラス瓶の中にＩＶＲを入れた。瓶を室温で維持し、１０日（親水性シリコンポリウレタンマトリクスデバイスの場合は１２１．５時間）にわたる種々の時点で質量の変化を監視した。
【表１７】
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インビトロ試験の結果は表１７に見ることができる。１０日目までに、両方のＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣデバイスが、１２μＬ／時間の速度でそれらの水の９０％超を送達し、１２１．５時間目までに、親水性シリコンポリウレタンマトリクスデバイスは、５．０μＬ／時間の速度でその水の１００％超を送達した。結果は、数日にわたる水の長期送達を示している。
【０１０８】
実施例５６：ＩＶＲの機械的試験：力対圧縮データ
[0114]  Ｂｌｕｅｈｉｌｌ  Ｌｉｔｅソフトウェアを用いて、Ｉｎｓｔｒｏｎ  ３３４２上で周期的な圧縮‐弛緩プログラムを使用して、リングをその初期直径の１０分の１に圧縮するために必要な力の量を測定することにより、上記蒸発試験からのＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０ＩＶＲおよび親水性シリコンポリウレタンＩＶＲのＩＶＲ機械特性について調べた。小さな溝のある基部にリングを配置し、上方の圧力変換器に取り付けられたプローブから最小限の圧力によって直立に維持した。ＩＶＲは、１ｍｍ／秒でその外径の１０％に圧縮した。その圧縮時の力（Ｎ）を測定した。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＳＰ−８０Ａ−１５０ＩＶＲは、１０％に圧縮したとき、試験前の１．３７Ｎから試験終了時の１．１２Ｎまでの範囲の力を示し、親水性シリコンポリウレタンマトリクスＩＶＲは、１０％に圧縮したとき、試験前の０．４８Ｎから試験終了時の０．５０Ｎまでの範囲の力を示した。
【０１０９】
均等物
[0115]  本開示は、本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されるものではない。当業者には明白であるように、その主旨および範囲から逸脱することなく、多くの修正および変更が行われてもよい。本明細書に列挙されるものに加えて、本開示の範囲内である機能的に均等な方法および装置は、当業者には上記説明から明白であろう。そのような修正および変更は、付属の特許請求の範囲の範囲内に属することが企図される。本開示は、付属の特許請求の範囲の用語と並んで、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の完全な範囲によってのみ限定される。本開示は、当然異なり得る、特定の方法、試薬、化合物、組成物、または生物系に限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とするのであって、限定的であることを企図するものではないことも理解されたい。
【０１１０】
[0116]  さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュグループの観点から記載されている場合、当業者は、それによって、本開示もまた、マーカッシュグループの任意の個々の要素または要素のサブグループ、またはそれらの組み合わせの観点から記載されているということを認識するであろう。
【０１１１】
[0117]  当業者に理解されるように、任意のおよび全ての目的のために、とりわけ、記載された明細書を提供するという点において、本明細書に開示される全ての範囲は、任意のおよび全ての可能なサブ範囲およびそのサブ範囲の組み合わせもまた包含する。任意の列挙される範囲は、同範囲を少なくとも等しく２等分、３等分、４等分、５等分、１０等分等に分割することを十分に説明し、かつ可能にするものであると容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で論じられる各範囲は、下位３分の１、中位３分の１、および上位３分の１等に容易に分割され得る。また、当業者に理解されるように、「〜まで」、「少なくとも」、「〜より大きい」、「〜より少ない」等の全ての言語は、列挙される数字を含み、上述のサブ範囲に続いて分割することができる範囲を指す。最後に、当業者に理解されるように、範囲は、それぞれの個々の要素を含む。したがって、例えば、１〜３個の細胞を有する群は、１、２、または３個の細胞を有する群を指す。同様に、１〜５個の細胞を有する群は、１、２、３、４、または５個の細胞を有する群を指す等である。
【０１１２】
[0118]  種々の態様および実施形態を本明細書に開示してきたが、当業者には他の態様および実施形態も明白であろう。本明細書に開示される種々の態様および実施形態は、例示を目的とするのであって、限定的であることを企図するものではなく、真の範囲および主旨は、以下の特許請求の範囲によって示される。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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