(57)【要約】  本発明は、熱光学的マトリックスとして乳腺新生物病変の早期診断に使用するための液晶エマルションに関する。これは、サーモトロピック液晶およびポリビニルアルコールの混合物を含む。上記液晶エマルションは、サーモトロピック化合物混合物を（乾物ベースで）１４重量％から４８重量％、およびポリビニルアルコールを（乾物ベースで）５０重量％から８６重量％含む。本発明はまた、液晶エマルションを調製するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）水、エチルアルコール、アセトン、ポリビニルアルコール、分散化剤およびホウ酸を含む連続相（水相）、
ｂ）サーモトロピック液晶の混合物を含む分散相（油相）
からなることを特徴とする、水中油型液晶エマルション。
【請求項２】
５重量％から２０重量％の量でポリビニルアルコールを含む前記連続相を含むことを特徴とする、請求項１に記載の液晶エマルション。
【請求項３】
１重量％から２重量％の量で分散化剤を含む前記連続相を含むことを特徴とする、請求項１に記載の液晶エマルション。
【請求項４】
０．１重量％から１．０重量％の量でホウ酸を含む前記連続相を含むことを特徴とする、請求項１に記載の液晶エマルション。
【請求項５】
前記サーモトロピック化合物混合物を（乾物ベースで）１４重量％から４８重量％、およびポリビニルアルコールを（乾物ベースで）５０重量％から８６重量％含むことを特徴とする、請求項１に記載の液晶エマルション。
【請求項６】
分子量５００００から１３００００および加水分解度８３モル％から９８モル％のポリビニルアルコールを含むことを特徴とする、請求項１に記載の液晶エマルション。
【請求項７】
ペラルゴン酸コレステリル、炭酸コレステリルオレイル、プロピオン酸コレステリル、塩化コレステリルおよび４，４’−ジペンチルアゾキシベンゼンからなる群から選択されるサーモトロピック化合物の混合物を含むことを特徴とする、請求項１に記載の液晶エマルション。
【請求項８】
分散化剤としてノノキシノール−５を含むことを特徴とする、請求項１に記載の液晶エマルション。
【請求項９】
前記油相（液晶相）の液滴径が、５μｍ未満であることを特徴とする、請求項１に記載の液晶エマルション。
【請求項１０】
前記油相（液晶相）の液滴径が、４μｍ未満であることを特徴とする、請求項１に記載の液晶エマルション。
【請求項１１】
前記油相（液晶相）の液滴径が、１から２μｍであることを特徴とする、請求項１に記載の液晶エマルション。
【請求項１２】
エマルション粘度が、５０００ｍＰａ・ｓ未満であることを特徴とする、請求項１に記載の液晶エマルション。
【請求項１３】
エマルション粘度が、４５００ｍＰａ・ｓ未満であることを特徴とする、請求項１に記載の液晶エマルション。
【請求項１４】
エマルション粘度が、４０００から４５００ｍＰａ・ｓであることを特徴とする、請求項１に記載の液晶エマルション。
【請求項１５】
ａ）サーモトロピック液晶を混合することにより油相を調製するステップと；
ｂ）ポリビニルアルコールを、溶解したホウ酸を含む水性アルコール溶液に加え、ポリビニルアルコールが完全に溶解するまで混合物を混合および加熱し、次いで、得られた溶液を冷却し、アセトンおよび乳化剤を加え、全体を混合して均質な塊を得、室温まで冷却してから、得られた塊を２９Ｔ番のふるいに通し、これを密封容器に移し、１０から６０日間２０℃以上の温度で室内に置くことにより水相を調製するステップと；
ｃ）前記サーモトロピック液晶の混合物を、前記水相に勢いよく注ぎ、全体を、回転速度５００から５０００  ｌ／分で撹拌機を用いて１から１５分間混合して液晶エマルションを得るステップを含むことを特徴とする、液晶エマルションを調製するための方法。
【請求項１６】
ステップｂ）において、前記混合物を約８０から８５℃の温度まで加熱することを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ステップｂ）において、得られた溶液を、４０℃の温度まで冷却することを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ステップｃ）において、前記サーモトロピック液晶の混合物を、約６０から６５℃の温度で前記水相に注ぐことを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記水相を、前記乳化プロセスに用いる前に１０から１５日間コンディショニングすることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記水相を、前記乳化プロセスに用いる前に１５から３０日間コンディショニングすることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記水相を、前記乳化プロセスに用いる前に３０から６０日間コンディショニングすることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記水相および前記油相を撹拌するために、低速回転撹拌機を用いることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリビニルアルコール（ＰＡＷ）の水溶液中のサーモトロピック液晶混合物のエマルションおよびこのエマルションを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
サーモトロピック液晶は、サーモトロピック中間相と呼ばれる、固晶加熱中に液晶相に変わる液晶のグループに属し、これらの結晶は、従来の液体に融解する代わりに、ある決まった温度で中間相の状態に変わり、中間相の等方化（ｉｓｏｔｒｏｐｉｓａｔｉｏｎ）、すなわち液晶の等方性液体への変化は、より高い温度でのみ起こる。液晶に依存して、温度を下げる間に様々な中間相を経る可能性がある。サーモトロピック液晶は、その温度に依存して、中間相によって反射される光の色の変化の影響に基づいた、熱光学的特性によって特徴付けられる。
【０００３】
１９７０年代からの特許明細書によって、ホルムアルデヒドを５％から１０％含むポリビニルアルコールの水溶液が連続相として用いられたエマルションが知られている。これらの明細書に記載のエマルションは、乳化プロセスおよびそれらの保管の両方において、最も重要なことには、広い表面へのこれらの適用において、安定性が低く強力かつ不快な臭気を放出することから、工業への応用に適さなかった。乳化プロセスは、回転速度が１２０００ｌ／分を超えるホモジナイザーおよびこれらの冷却システムを用いることを必要とした。重大な熱光学的要件に関して、（前記方法を用いた）反復可能なエマルションを達成するのに伴う問題の結果として、工業プロセスにおいてこの方法を用いることを断念した。
【０００４】
現在、適用されるカプセル化の方法は、マイクロカプセル化プロセスである。技術的用途および広告用途において妥当であるサーモトロピック液晶のマイクロカプセル化は、ヒトの眼による、色付き画像記録の光学解像度に調整された、サーモグラフィーによる（thermographed）表面の光学的連続性の確認に関する観察視野を要する医療用途のためのカプセル化方法として適切でない。光学的連続性の非存在は、液晶凝集物（マクロ粒子）を取り囲む壁の厚さに関して「カプセル」の寸法および充填密度によって生じ、医療用途の場合、特に、マトリックスとしての女性の乳癌の早期診断への適用の場合は不利である。そのため、新規な液晶エマルションの開発およびそれらの調製のための方法が要求されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、熱光学的液晶マトリックスを生成するための技術的なプロセスが要求される観点から、不快な臭気を放出せず十分に安定している熱光学的に安定したエマルションの形態の液晶組成物およびかかる組成物を調製するための方法を提供することである。さらに、かかるエマルションは、調製が容易であるべきであり、粘度などの、および、分散相凝集物の平均寸法と関連する経時的なパラメータの反復性および安定性を特徴とするべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
液晶エマルションの「プロセシング」条件および物理化学的パラメータについての要求されるパラメータは、分子量および加水分解度に関して、適切な連続相の調製のために、５重量％から２０重量％のＰＡＷ、０．１重量％から１．０重量％のホウ酸および１重量％から２重量％のノノキシノール−５（エトキシル化ノニルフェノール、約５分子のエチレンオキシドをノニルフェノールに付加した生成物）を含む水−アセトン−アルコール溶液の形態の、ポリビニルアルコールを用いることにより得ることが可能であるということを見出した。乾物ベースにおける連続相に関する分散相含有量は、１４重量％から４８重量％の範囲で含まれるべきである。さらに、安定したエマルションの形成の容易さおよび反復性は、連続相溶液の条件およびコンディショニング時間に強く依存することが判明した。
【０００７】
本発明による使用に特に都合がよいポリビニルアルコールは、分子量５００００から１３００００、加水分解度８３モル％から９８モル％を有する。本発明によるエマルションは、好都合には、４重量％から１９重量％のポリビニルアルコールを含む。分散化剤として、少量の、好ましくは１重量％から２重量％の界面活性剤（ノノキシノール−５）と併用した、エマルション中のポリビニルアルコールの主な機能は、増粘剤として作用することであると考えられる。エマルション適用後の相中のポリビニルアルコールの機能は、皮膜形成剤および部分的にはカプセル化剤（ｐａｒｔｉａｌｌｙ  ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）として作用することである。
【０００８】
マトリックスとしての、女性の乳癌の早期診断への適用の目的では、油相（液晶相）の液滴径は、好都合には、５μｍ未満、好ましくは４μｍ未満であるべきであり、特に好ましくは、液滴径は、１から２μｍであるべきである。一方では、エマルションの粘度は、好都合には、５０００ｍＰａ・ｓを超えるべきでなく、好ましくは、４５００ｍＰａ・ｓ未満であるべきである。特に好ましくは、エマルションは、４０００から４５００ｍＰａ・ｓの粘度を有するべきである。
【０００９】
予想外に、本発明によるエマルション組成物およびそれらの調製の方法を用いることによって、油相の液滴径およびエマルション粘度などのパラメータに関する上記要件を満たす液晶エマルションが得られることを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明はまた、液晶エマルションを調製するための方法に関する。本発明によるエマルションは、好都合には、中間相から等方相に移行する温度に近い温度のサーモトロピック液晶（油相）の混合物を、好都合には油相の温度より５から１０℃低い温度の、ポリビニルアルコール、水、エチルアルコール、アセトン、乳化剤およびホウ酸を含む水相に、勢いよく注ぐことによって調製される。混合を、好都合には、回転速度５００から５０００ｌ／分で撹拌機を用いて行う。要求されるサイズの液晶凝集物の液滴を得るために、プレエマルション（ｐｒｅ−ｅｍｕｌｓｉｏｎ）の塊を、好都合には、１から１５分間混合する。室温まで冷却してから、エマルションは、日光の直接作用に曝露されない場所において密封容器に入れて保管すべきである。エマルションは、好都合には、１から１０日間で利用され、好ましくは、２から８日間で利用され、最も好ましくは４から６日間で利用される。
【００１１】
水相を得るために、ポリビニルアルコールを、好ましくは温度２２±２℃で、溶解したホウ酸を含む水性アルコール溶液に加える。混合物を、ポリビニルアルコールの良好な分散液が得られるまで混合する。次いで、混合物の温度を、連続的に混合しながら、約８０から８５℃まで上昇させ、ポリビニルアルコールが完全に溶解するまで、混合物をこの温度に維持する。次に、溶液を４０℃の温度まで冷却し、アセトンおよび乳化剤を加え、全体を混合して塊のホモジナイズを完了する。室温まで冷却してから、得られた塊を２９Ｔ番のふるいに通し、次いで、密封容器に移し、好都合には１０から１５日間、好ましくは１５から３０日間、最も好ましくは３０から６０日間２０℃以上の温度で室内に置く。
【００１２】
エマルションの調製に用いる原料および組成物の特性
油相：
組成：好ましくは、２２．０℃から４８．０℃の温度範囲で、適切な重量比でペラルゴン酸コレステリル、炭酸コレステリルオレイル、プロピオン酸コレステリル、塩化コレステリルおよび４，４’−ジペンチルアゾキシベンゼンを含む、混合物を構成する化合物のとりわけ純度と相関関係にある、中間相の範囲を有するサーモトロピック液晶の混合物。
【００１３】
特性：指示された中間相の範囲のための可視スペクトル範囲内の熱光学的感受性（色の応答）の任意の範囲；２５℃の温度での密度は、好ましくは０．９８ｇ／ｃｍ３であり；２５℃の温度での粘度は、好ましくは７５から９３ｍＰａ・ｓである。
【００１４】
水相：
組成：伝導度が好ましくは１０μＳより低い脱塩水；好ましくは分析的に純粋なアセトン；無水エチルアルコール；好ましくは分析的に純粋なホウ酸、好ましくは含水量が１％より低いノノキシノール−５。
【００１５】
特性：好ましくは２５℃の温度で測定された密度１．００４ｇ／ｃｍ３および好ましくは粘度６３００ｍＰａ・ｓを有する溶媒中のポリビニルアルコール溶液の形態の、安定した流動学的パラメータを有する均質で透明な塊。
【００１６】
個別の相および最終の液晶エマルションの物理的特性を、以下の測定装置を用いて測定した。密度を、Ｚｅｈｎｅｒ  Ｓ／Ｎの比重びんで測定した。粘度を、粘度計Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＲＶＴタイプを用いて測定した。エマルション中の油相の液滴径を測定するため、光子相関分光器（５ミリワットの出力のＨｅ−Ｎｅレーザーを装備した、ＭａｌｖｅｒｎのＺｅｔａ−Ｍａｓｔｅｒ  ４）を用いた。液滴径を、走査電子顕微鏡ＢＳ−３０１／Ｔｅｓｌａタイプを用いることによりエマルションの適用される層を含むフィルムの横断面を試験することにより最終製品においてやはり確認した。
【実施例１】
【００１７】
水相（連続相）の調製
ポリビニルアルコール２８．２ｇを、２２±２℃の温度で脱塩水９０．５ｇ、エチルアルコール７５．２ｇおよびホウ酸１．１８ｇを含む溶液に加えた。混合物を、機械式撹拌機ＲＤ５０Ｄタイプを用いて混合してポリビニルアルコールの良好な分散液を得、次いで、さらに混合し、混合物の温度を約８０から８５℃まで上昇させ、混合物を、ポリビニルアルコールが完全に溶解するまでこの温度で維持した。次に、溶液を、４０℃の温度に冷却し、アセトン３７．６ｇおよびノノキシノール−５  ２．３５ｇを加え、得られた混合物を、均質な塊（２３５ｇ）になるまで混合した。室温まで冷却してから、得られた塊を、２９Ｔ番のふるいに通し、密封容器に移し、約２０℃の温度で２２日間室内に置いた。
【００１８】
油相の調製（分散相）
ペラルゴン酸コレステリル、炭酸コレステリルオレイル、プロピオン酸コレステリル、塩化コレステリルおよび４，４’−ジペンチルアゾキシベンゼンを約７０℃の温度で適切な重量比で混合して、油相１５ｇを得た。
【００１９】
液晶エマルションの調製
サーモトロピック液晶（油相、１５ｇ）の混合物を、約６０℃の温度の水相（連続相、２３５ｇ）中に勢いよく注いだ。全体を、回転速度６８０  ｌ／分で機械式撹拌機ＲＤ５０Ｄタイプを用いて７分間混合して、２５℃の温度で粘度４２００ｍＰａ・ｓ、２５℃の温度で密度１．００２ｇ／ｃｍ３および油相の平均液滴径３．１μｍの白色の液晶エマルション２５０ｇを得た。
【実施例２】
【００２０】
液晶エマルションを、表１に挙げた量の成分を用いて実施例１に記載されている手順に従うことにより調製した。
【００２１】
【表１】
2013518167.tif 000002
【００２２】
その結果、２５℃の温度で粘度４２５０ｍＰａ・ｓ、２５℃の温度で密度１．００３ｇ／ｃｍ３および油相の平均液滴径２．８μｍの白色の液晶エマルションを得た。
【実施例３】
【００２３】
液晶エマルションを、表２に挙げた量の成分を用いて実施例１に記載されている手順に従うことにより調製した。
【００２４】
【表２】
2013518167.tif 000003
【００２５】
その結果、２５℃の温度で粘度４３５０ｍＰａ・ｓ、２５℃の温度で密度１．００５ｇ／ｃｍ３および油相の平均液滴径２．４μｍの白色の液晶エマルションを得た。
【国際調査報告】
2013518167.tif 000004
2013518167.tif 000005
2013518167.tif 000006