(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）に記載の新規ヒストンデアセチラーゼ阻害剤及び薬学的に許容されるその塩に関する（ここで、ｍ及びｎは独立に０又は１〜４の整数であり；ｐは０又は１〜３の整数であり（但し、ｐが０の場合、ｎ及びｍの双方が１であることはない）；Ｒは、水素；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；（ＣＯ）Ｒ２；（ＳＯ２）Ｒ３；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり；Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり；ＹはＣＨ２又はＮＲ４であり；ＺはＣ＝Ｒ５であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、明細書中でさらに定義される通りである）。2013507419.tif 000077
2013507419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【化１】
2013507419.tif 000075
［式（Ｉ）中、
ｍ及びｎは、それぞれ独立に、０又は１〜４の整数であり、
ｐは、０又は１〜３の整数であり、
Ｒは、水素；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；（ＣＯ）Ｒ２；（ＳＯ２）Ｒ３；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｙは、ＣＨ２又はＮＲ４であり、
Ｚは、Ｃ＝Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリール；Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されていてもよいＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）；又はＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ４は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、酸素又はＮＯＲ８であり、
Ｒ６は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ７は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、環中にＮＲ９、Ｏ又はＳから選択される１つ又は複数のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９複素環を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリール；（ＣＯ）Ｒ１０；又は（ＳＯ２）Ｒ１１であり、
Ｒ１０は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されていてもよいＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）；又はＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１２は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ１〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１３は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
但し、ｐが０である場合、ｎ及びｍの双方が１であることはない。］
【請求項２】
ｍ及びｎが、それぞれ独立に、０又は１〜４の整数であり、
ｐが、０又は１であり、
Ｒが、水素；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；（ＣＯ）Ｒ２；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；フェニル；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、
Ｙが、ＣＨ２又はＮＲ４であり、
Ｚが、Ｃ＝Ｒ５であり、
Ｒ２が、フェニル若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；フェニル；ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリール；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；又はＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ４が、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５が、酸素又はＮＯＲ８であり、
Ｒ６が、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；又はフェニルであり、
Ｒ７が、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８が、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−｛１’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（２−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−（１’−エチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−（１’−イソプロピル−４−オキソスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−（１’−シクロペンチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−ベンジル−８−メチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−（４−フルオロベンジル）−４−（メトキシイミノ）スピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−シクロペンチル−４−（ヒドロキシイミノ）スピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシイミノ）−１’−フェネチルスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＨＤＡＣ阻害剤として使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連した疾患の治療又は予防で使用するための、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
がん、中枢及び末梢神経系疾患、炎症性疾患、感染症、呼吸器疾患、免疫疾患、心血管疾患、筋障害、線維症、又は乾癬の治療又は予防で使用するための、請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される１種又は複数の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連した疾患の治療又は予防で使用するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
がん、中枢及び末梢神経系疾患、炎症性疾患、感染症、呼吸器疾患、免疫疾患、心血管疾患、筋障害、線維症、又は乾癬の治療又は予防で使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記疾患を治療するのに有用なさらなる活性成分をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
錠剤、カプセル剤、経口調合剤、粉末剤、顆粒剤、丸剤、注射又は点滴可能な液体液剤、懸濁剤、乳剤、座剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、経皮送達デバイスの形態の、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＺがＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物をＨ２ＮＯＲ８で、溶媒中、塩基の存在下において、室温と溶媒の沸点との間の温度で処理するステップを含む、ＺがＣ＝ＮＯＲ８である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１３】
下記スキームＡ
【化２】
2013507419.tif 000076
［ここで、ＺはＣ＝Ｏであり、ＰＧ及びＰＧ１は保護基である］に示すように、式Ａ１の化合物を式Ａ２の化合物に変換するステップ、及び続いて式Ａ２の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するステップを含む、ＺがＣ＝Ｏである請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
【請求項１４】
ＰＧがメチル又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、ＰＧ１がＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）基である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物、及び治療薬としての、特にがんの治療のためのその使用に関する。
【０００２】
［発明の背景］
Ｎ末端ヒストン尾部におけるいくつかのリシン残基のε−アミノ基の可逆的アセチル化は、ヌクレオソームにおける重要な立体構造的修飾を媒介する。これらの修飾は、転写因子のＤＮＡへの接近に影響を及ぼし、遺伝子発現を調節する（Ｄａｖｉｅ，Ｊ．Ｒ．、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  Ｄｅｖ  １９９８、８、１７３〜１７８；Ｅｌｌｉｓ，Ｌ．ら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００９、８、１４０９〜１４２０）。ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化の過程には、２つの部類の酵素：転写補助活性化因子として作用することによってヒストンのアセチル化を触媒するヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）、及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）が含まれる。
【０００３】
Ｓｉｎ３、ＳＭＲＴ及びＮ−ＣｏＲなどの転写抑制因子及び補助抑制因子によって誘発されるプロモーター領域への動員後に、ヒストンデアセチラーゼは、低アセチル化ヒストンの形成を誘発し、最終的には転写サイレンシングをもたらす（Ｗｕ，Ｊ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０００、２５、６１９〜６２３）。発癌遺伝子タンパク質によるヒストンデアセチラーゼの異常動員、又はヒストンアセチルトランスフェラーゼの活性とヒストンデアセチラーゼの活性との間の平衡の崩壊は、がん、中枢及び末梢神経系疾患、炎症性疾患、感染症、呼吸器疾患、免疫疾患、心血管疾患、筋障害、線維症、又は乾癬などの一連の病理に関与している。以下の（非網羅的な）参考文献選集は、種々の疾患におけるＨＤＡＣの関与、及びＨＤＡＣを阻害することによって達成できる潜在的な治療上の利益を明らかにしている：Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ  Ｓ．ら、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００１  ５８、７２８〜７３６；Ｈｕａｎｇ，Ｌ．Ｊ．、Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６、２０９、６１１〜６１６；Ｍｉｎｕｃｃｉ，Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２００６、６、３８〜５１；Ｏｕａｉｓｓｉ，Ｍ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００６、１〜１０；Ｓｈａｒｍａ，Ｐ．ら、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｒｅｓ．２００６、８８、２２７〜２３１；Ｇｌｏｚａｋ  Ｍ．Ａ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００７、２６、５４２０〜５４３２；Ｅｌａｕｔ  Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．２００７、１３、２５８４〜２６２０；Ｂａｌａｋｉｎ  Ｋ．Ｖ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００７  ７、５７６〜９２；Ｌｅｅ  Ｈ．Ｂ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．Ｓｕｐｐｌ．２００７、１０６、Ｓ６１〜６６；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  Ｂ．Ｅ．ら、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．２００７、６４、２２５８〜２２６９；Ｒａｓｈｅｅｄ  Ｗ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００８、８、４１３〜４３２；Ｋａｚａｎｔｓｅｖ  Ａ．Ｇ．ら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００８、７、８５４〜８６８；Ｈａｂｅｒｌａｎｄ  Ｍ．ら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｅｔ．２００９、１０、３２〜４２；Ｗｉｅｃｈ  Ｎ．Ｅ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００９、９、２５２〜２７１；Ｒｏｔｉｌｉ  Ｄ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００９、９、２７２〜２９１；Ｈａｌｉｌｉ  Ｍ．Ａ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００９、９、３０９〜３１９。
【０００４】
近年、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤を開発するために多大な努力がなされており、いくつかの部類の化合物が前臨床研究で強力且つ特異的な活性を有することが見出されている。しかし、それらの臨床上の利益は、毒性問題、不十分な薬物動態特性、不十分な効力、及び選択性の欠如によって限定される（Ｅｌａｕｔ  Ｇ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．２００７、１３、２５８４〜２６２０；Ｖｉｇｕｓｈｉｎ，Ｄ．ら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００２、１３、１〜１３）。
【０００５】
ＰＣＴ出願国際公開第２００７／０６１８８０号パンフレット、国際公開第２００７／０６１９７８号パンフレット、及び国際公開第２００７／１３６６０５号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ社）には、ＨＤＡＣ阻害剤としてのスピロ環化合物が開示されている。これらの特許中に開示の化合物及びそれらの生物学的活性は、Ｂｉｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００８、１８、６１０４〜６１０９、及びＢｉｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００９、１９、１１６８〜１１７２中にさらに記載されている。さらなるスピロ環ＨＤＡＣ阻害剤が、国際公開第２００９／１２７６０９号パンフレット中に開示されている。
【０００６】
本発明者らは、特定の置換スピロ環誘導体が、ＨＤＡＣ酵素の極めて強力な阻害剤であることを見出すに至った。
【０００７】
［発明の概要］
本発明によれば、強力なＨＤＡＣ阻害活性を有する一般式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩が提供される。
【化１】
2013507419.tif 000003
［ここで、
ｍ、ｎは、独立に、０又は１〜４の整数であり、
ｐは、０又は１〜３の整数であり、
Ｒは、水素；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；（ＣＯ）Ｒ２；（ＳＯ２）Ｒ３；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｙは、ＣＨ２又はＮＲ４であり、
Ｚは、Ｃ＝Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリール；Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されていてもよいＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）；又はＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ４は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、酸素又はＮＯＲ８であり、
Ｒ６は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ７は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ６及びＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、環中にＮＲ９、Ｏ又はＳから選択される１つ又は複数のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよいＣ４〜Ｃ９複素環を形成し、
Ｒ８は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリール；（ＣＯ）Ｒ１０；又は（ＳＯ２）Ｒ１１であり、
Ｒ１０は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリールで置換されていてもよいＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０−アリール）；又はＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１２は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ１〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１３は、水素；Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
但し、ｐが０である場合、ｎ及びｍの双方が１であることはない。］
【０００８】
［発明の詳細な説明］
本明細書及び特許請求の範囲によれば、「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」は、ベンゼン、インデン及びナフタレンなどの、それぞれ６、９又は１０個の原子からなる単環式又は二環式芳香族還系を表し、インダン及びテトラヒドロナフタレンも包含する。
【０００９】
明細書及び特許請求の範囲によれば、「ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリール」は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１つ、２つ又は３つのヘテロ原子を含む、それぞれ５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロ芳香族環系を表す。前記ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールの例としては、限定はされないが、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾピラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、及びキノキサリニルが挙げられる。
【００１０】
Ｃ６〜Ｃ１０アリール及びヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、又はフェニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１１】
明細書及び特許請求の範囲によれば、用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有しヘテロ原子を有さない飽和単環式炭化水素環系を指す。シクロアルキル基の代表例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００１２】
明細書及び特許請求の範囲によれば、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の炭化水素鎖基を指す。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基は、好ましくは直鎖又は分枝のＣ１〜Ｃ４アルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル基である。
【００１３】
明細書及び特許請求の範囲によれば、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、直鎖又は分枝のＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書中で定義される通りである。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」基は、好ましくは直鎖又は分枝のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、より好ましくはＣ１〜Ｃ２アルコキシ基である。
【００１４】
明細書及び特許請求の範囲によれば、用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」は、１つ又は複数のハロゲン原子で置換されており、且つ１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝の炭化水素鎖基を指す。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」基は、好ましくは直鎖又は分枝のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ２ハロアルキル基、特にＣＦ３である。
【００１５】
明細書及び特許請求の範囲によれば、用語「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」は、直鎖又は分枝のＯ−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、ハロアルキルは本明細書中で定義される通りである。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」基は、好ましくは直鎖又は分枝のＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基、より好ましくはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ基、特にＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２又はＯＣＨ２Ｆである。
【００１６】
明細書及び特許請求の範囲によれば、用語「Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ」は、直鎖又は分枝の−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルを指し、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書中で定義される通りである。
【００１７】
明細書及び特許請求の範囲によれば、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」は、直鎖又は分枝の−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルを指し、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは本明細書中で定義される通りである。
【００１８】
「ハロゲン」は、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特にフッ素又は塩素である。
【００１９】
ｐが整数２又は３を表す場合、各Ｒ１置換基は同一でも異なっていてもよいと理解されたい。
【００２０】
「薬学的に許容される塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくはリン酸）又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はメタンスルホン酸）での塩化によって得られる通常の非毒性塩を包含する。
【００２１】
さらに、本発明の化合物は、溶媒和されていない形態、及び水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和された形態で存在することができる。
【００２２】
本発明の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物として、及びジアステレオ異性体の混合物として存在することができる。化合物は、また、幾何異性体として存在することができる。このような幾何異性体、単一の立体異性体、ラセミ化合物、及びこれらの混合物は、すべて、本発明の範囲内にあることが意図される。
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の代謝前駆体を包含する。用語「代謝前駆体」は、患者への投与後に、前記式（Ｉ）の化合物に直接又は間接的に変換される、関連する式（Ｉ）の構造と異なる構造を有する化合物を意味する。代謝前駆体及びそれらの関連調合物の選択方法は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる書籍中に記載されている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．編「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）。
【００２４】
化合物の好ましいサブグループは、発明の概要中に示した式（Ｉ）の構造によって定義されるもの、及び薬学的に許容されるその塩である。
［ここで、
ｍ、ｎは、独立に、０又は１〜４の整数であり、
ｐは、０又は１であり、
Ｒは、水素；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；（ＣＯ）Ｒ２；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；フェニル；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールであり、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシであり、
Ｙは、ＣＨ２又はＮＲ４であり、
Ｚは、Ｃ＝Ｒ５であり、
Ｒ２は、フェニル若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；フェニル；ヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリール；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；又はＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ４は、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、酸素又はＮＯＲ８であり、
Ｒ６は、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル；又はフェニルであり、
Ｒ７は、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８は、水素；フェニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。］
【００２５】
式（Ｉ）に属する具体的な化合物の例は次の通りである。
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−｛１’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（２−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾオキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−（１’−エチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−（１’−イソプロピル−４−オキソスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（±）−（Ｅ）−３−（１’−シクロペンチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−ベンジル−８−メチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−（４−フルオロベンジル）−４−（メトキシアミノ）スピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１’−シクロペンチル−４−（ヒドロキシイミノ）スピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシイミノ）−１’−フェネチルスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド。
【００２６】
本発明による化合物は、例えば、下記の反応スキームに示すように、次のような特定の反応ステップに従って、或いは特に以下の実施例中に例として記載するように、又は当業者に公知の調製手順及び合成戦略を利用してそれと類似の方法又は同様の方法で調製することができる。
【００２７】
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣ＝ＮＯＲ８であり、Ｒ８は前に定義した通りである）は、ＺがＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物をＨ２ＮＯＲ８で、適切な溶媒（例えば、エタノール又はＤＭＦ）中、適切な塩基（例えば、ピリジン）の存在下において処理することによって調製することができる。反応は、室温と溶媒の沸点との間の温度で実施することができる。
【００２８】
ＺがＣ＝Ｏである一般式（Ｉ）の化合物は、スキームＡにより調製することができる：
【化２】
2013507419.tif 000004
［ここで、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ、Ｒ１及びＹは、式（Ｉ）で前に定義した通りであり、ＺはＣ＝Ｏであり、ＰＧ及びＰＧ１は、当技術分野で公知のものの中から選択される保護基、例えば、ＰＧとしてはメチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど、ＰＧ１としてはＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）などである］。
【００２９】
式Ａ１の化合物を、公知の方法により、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、０℃から室温までの範囲の温度で、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）で処理することによって、又はメチルエステルを適切な溶媒中、例えば、メタノール中、メタノール／水、若しくはジオキサン／水の混合物中、ＬｉＯＨ若しくはＮａＯＨで処理することによって、又は水／酢酸、若しくは水／ジオキサンの混合物中、ＨＣｌで処理することによって脱保護して、式Ａ２の化合物にすることができる。メチルエステルの加水分解は、０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で実施することができる。
【００３０】
式Ａ２の化合物と保護されたヒドロキシルアミンＮＨ２ＯＰＧ１との反応は、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はＤＮＦ）中で、任意選択で適切な塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下において、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）などの縮合剤を用いて実施することができる。一般には、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）又はＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）などの縮合反応の活性化剤を反応混合物に添加することができる。反応は、室温で約２〜１２時間持続して実施することができる。ヒドロキシルアミンの脱保護は、公知の方法で、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルの場合には、非プロトン性溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサンなど）中でＨＣｌを使用して達成することができる。
【００３１】
式Ａ１の化合物は、当技術分野でそれ自体周知である合成方法及び化学反応によって調製することができる。例えば、式Ａ１の化合物（ここで、ＺはＣ＝Ｏである）は、スキームＢにより調製することができる：
【化３】
2013507419.tif 000005
［ここで、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ、Ｒ１、Ｙ及びＰＧは、前に定義した通りであり、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｈは水素であり、Ｅは臭素又はヨウ素である］。
【００３２】
式Ｂ１及びＢ２の化合物は、公知の化合物であるか、又は公知の方法で調製することができる。式Ｂ１の化合物とＢ２との間の反応は、適切な溶媒（例えば、メタノール）中、０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で、塩基（例えば、ピロリジン）の存在下で実施することができる。
【００３３】
式Ｂ３の化合物と保護されたアクロイルエステルＢ４との反応は、Ｈｅｃｋ反応により実施することができる。反応条件は、例えば、Ｌａｒｈｅｄ及びＨａｌｌｂｅｒｇによる書籍中に記載されている（Ｌａｒｈｅｄ，Ｍ．；Ｈａｌｌｂｅｒｇ，Ａ．「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．編、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００２）。該反応は、適切な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、パラジウム塩（例えば、酢酸パラジウム）、有機又は無機塩基（例えば、トリエチルアミン，１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］−オクタン、炭酸ナトリウム若しくはカリウム）及びトリフェニルホスフィン又はトリ−ｏ−トリルホスフィンなどのホスフィン配位子誘導体の存在下において、室温と溶媒の沸点との間の温度で実施することができる。
【００３４】
別法として、式Ａ１の化合物（ここで、ＺはＣ＝Ｏである）は、スキームＣにより調製することができる：
【化４】
2013507419.tif 000006
［ここで、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ、Ｒ１、Ｙ、Ｈ、Ｅ及びＰＧは、前に定義した通りであり、ＺはＣ＝Ｏであり、ＰＧ２は、当技術分野で公知のものの中から選択される保護基、例えば、カルボキシベンジル，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルなどである］。
【００３５】
式Ｃ１及びＣ２の化合物は、公知の化合物であるか、又は公知の方法によって調製することができる。式Ｃ１の化合物と式Ｃ２の化合物との間の反応は、スキームＢに概略を示した式Ｂ１の化合物と式Ｂ２の化合物との間の反応と同様の条件で実施することができる。式Ｃ３の化合物と保護されたアクロイルエステルＣ４との間のＨｅｃｋ反応は、スキームＢに概略を示した式Ｂ３の化合物と保護されたアクロイルエステルＢ４との間の反応と同様の条件で実施することができる。公知の方法により、例えば、ＢＯＣ誘導体をジクロロメタン又はジオキサンなどの適切な溶媒中、０℃から室温までの範囲の温度でＴＦＡで処理することによって、式Ｃ５の化合物を脱保護して、式Ｃ６の化合物とすることができる。式Ａ１の化合物は、式Ｃ６の化合物及び式Ｒ−Ｗ、Ｒ２−（ＣＯ）Ｗ又はＲ３−（ＳＯ２）Ｗの化合物から出発して調製することができ、ここで、Ｒは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｗは、ハロゲン原子、例えば、塩素又は臭素であり、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールである。式Ｃ６の化合物と式Ｒ−Ｗの化合物、式Ｒ２−（ＣＯ）Ｗの化合物又は式Ｒ３−（ＳＯ２）Ｗの化合物との間の反応は、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下において約０℃〜約５０℃の範囲の温度で実施することができる。別法として、式Ａ１の化合物（ここで、Ｒは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルである）は、式Ｃ６の化合物及び式Ｒ１４−ＣＨＯの化合物（ここで、Ｒ１４は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール若しくはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールで置換されていてもよい水素又はＣ１〜Ｃ５アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；或いはヘテロ（Ｃ２〜Ｃ９）アリールである）から出発して、好ましくは窒素雰囲気下で、適切な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、メタノール、エタノール又はテトラヒドロフラン）中、約０℃と溶媒の沸点との間の温度で、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で調製することができる。
【００３６】
前記反応のうちの１つを実施する前に本発明の化合物及び／又はその中間体の化学基を保護することが必要な場合には、前記化学基を、公知の方法により保護及び脱保護することができる。保護／脱保護ステップの詳細な考察は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、１９９１）、又はＫｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」Ｇｅｏｒｇｅ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）中に提供されている。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の塩化、及びそれらの塩を含まない式（Ｉ）の化合物の調製は、公知の従来法によって実施することができる。
【００３８】
本発明は、また、患者に薬理学的有用量の１種又は複数の前に定義した式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ヒストンデアセチラーゼ活性の調節不全に関連した疾患を予防及び／又は治療する方法を包含する。本発明は、前記疾患の予防又は治療で使用するための該化合物を包含する。さらに、本発明は、前記疾患を予防又は治療するための薬剤を製造するための該化合物の使用を提供する。
【００３９】
上記の作用機序を考慮すれば、本発明の化合物は、限定はされないが、急性及び慢性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚及び末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、大Ｂ細胞リンパ腫；乳房腫瘍、肺腫瘍及び胸膜中皮腫、腺癌、非小細胞肺がん、小細胞肺がん；基底細胞癌（ｂａｓａｌｉｏｍａ）、黒色腫、扁平細胞癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫を含む皮膚腫瘍；骨肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、脳腫瘍、頭頸部がん、精巣及び卵巣腫瘍、頸部癌、子宮内膜及び前立腺腫瘍（例えば、進行性前立腺がん）、甲状腺癌（例えば、甲状腺濾胞がん）、結腸がん（例えば、結腸腺癌、結腸腺腫）、胃腫瘍及び消化管腺癌、肝癌、膵癌（例えば、外分泌膵癌）、腎腫瘍、奇形癌及び胚性癌を含む腫瘍型疾患の予防又は治療で有用である。
【００４０】
本発明の化合物はまた、限定はされないが、癲癇、神経障害性疼痛、脳虚血、脊髄及び延髄筋萎縮症、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、レット症候群、びまん性レヴィ小体症候群、ジルドラトゥレット症候群、タンパク凝集に起因する疾患、ケネディ病、及び多発性硬化症を含む、神経学的状態の予防又は治療で有用である。
【００４１】
本発明の化合物は、また、限定はされないが、脆弱Ｘ症候群及びルビンスタイン−テイビ症候群を含む、精神発達障害の予防又は治療で有用である。
【００４２】
本発明の化合物は、また、限定はされないが、双極性障害、うつ及び統合失調症を含む精神障害の予防又は治療で有用である。
【００４３】
本発明の化合物は、また、限定はされないが、神経系の炎症性応答、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、サルコイドーシス及び関節炎を含む、炎症性疾患の予防又は治療で有用である。
【００４４】
本発明の化合物は、また、限定はされないが、自己免疫疾患、宿主に対する慢性免疫反応、乾癬、アトピー性皮膚炎及び全身性紅斑性狼瘡を含む、免疫障害の予防又は治療で有用である。
【００４５】
本発明の化合物は、また、限定はされないが、原虫、真菌、植物毒、ウイルス及び寄生虫に起因する感染症、例えば、ＨＩＶ感染症、マラリア、リーシュマニア症、ビルハルツ住血吸虫症、アメーバ症、アフリカトリパノソーマ症、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、シャーガス病、エイメリア・テネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ  ｔｅｎｅｌｌａ）、サルコシスティス・ニューロナ（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｎｅｕｒｏｎａ）、ネオスポラ・カニナム（Ｎｅｏｓｐｏｒａ  ｃａｎｉｎｕｍ）に起因する感染症を含む、感染症の予防又は治療で有用である。
【００４６】
本発明の化合物は、また、限定はされないが、肥大心代償不全、再狭窄、再潅流傷害、心不全、及び心虚血を含む、心血管障害の予防又は治療で有用である。
【００４７】
本発明の化合物は、また、糖尿病、皮膚の線維性疾患、線維症、腎臓疾患、β地中海貧血、並びに限定はされないが慢性閉塞性肺障害及び喘息を含む呼吸器疾患などの、他の疾患の予防又は治療で有用である。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、また、さらなる薬剤、特に、抗腫瘍及び抗分化薬と組み合わせて、別々の投与で、又は２種の活性成分を同一医薬製剤中に含めて使用することができる。適切なさらなる薬剤の非網羅的な例としては、次のものが挙げられる：
【００４９】
ａ）他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、ＳＢ９３９、ＩＴＦ−２３５７、ＬＢＨ５８９、ＰＣｌ−２４７８１、レミノスタット、ＣＨＲ−３９９６、ＡＲ−４２、バルプロン酸、酪酸、ＭＳ−２７５、ＭＧＣＤ０１０３、チダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）又はＦＫ−２２８）；
【００５０】
ｂ）１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、ベキサロテン、アリトレチノイン、又はトレチノインなどのレチノイド受容体モジュレーター；ビタミンＤ；
【００５１】
ｃ）腫瘍内科学で使用されるような抗増殖／抗腫瘍薬及びこれらの組み合わせ、例えば、アルキル化薬（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、サトラプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチンのようなプラチン誘導体；クロランブシル、メルファラン、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、トロフォスファミド、ウラムスチン、ベンダムスチン、エストラムスチンなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファン、テモゾロミド又はニトロソウレア）；代謝拮抗薬（例えば、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセドなどの葉酸代謝拮抗薬）；クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニンなどのプリン；カペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビンのようなピリミジン；アザシチジン、デシタビン；シトシンアラビノシド又はヒドロキシウレア；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダラビシン、バルルビシン、ゾルビシンのようなアントラサイクリン；ミトキサントロン；又はアクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン若しくはプリカマイシンのようなストレプトマイセス属に由来する抗生物質）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン又はビノレルビンのようなビンカアルカロイド；ドセタキセル、パクリタキセル又はテセタキセルのようなタキソイド；イクサベピロンのようなエポチロン）、並びにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン；アムサクリン、カンプトテシン、イリノテカン、ルビテカン、及びトポテカン）；
【００５２】
ｄ）細胞増殖抑制薬、例えば、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン）、エストロゲン受容体下向き調節薬（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、リアロゾール又は酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬又はＬＨＲＨ作用薬（例えば、ゴセレリン、リュープロレイン又はブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタンなど）、並びにフィナステリドなどの５−α−レダクターゼ阻害剤；
【００５３】
ｅ）がん細胞の浸潤を抑制する薬剤（例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤；
【００５４】
ｆ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ及びパニツムマブ、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体フィギツムマブ）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、エンザスタウリン、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エベロリムス、シロリムス又はテムシロリムス；
【００５５】
ｇ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生薬、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（商標）］、レナリドミド又はサリドマイド；
【００５６】
ｈ）例えばＣＤＫ阻害剤（例えば、フラボピリドール、ロスコビチン）を含む細胞周期阻害剤及び細胞周期チェックポイントの他の阻害剤；オーロラキナーゼ及び有糸分裂及び細胞質分裂の調節に関与する他のキナーゼの阻害剤；
【００５７】
ｉ）プロテアソーム阻害剤（例えば、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン）；
【００５８】
ｊ）ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧ、ＡＴ−１３３８７、ＫＯＳ−９５３、ＫＯＳ−１０２２、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、ＩＰＩ−５０４、ＩＰＩ−９２６、ＳＮＸ５４２２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ−５２２９６、ＰＵ−Ｈ１７、又はＸＬ−８８８）；
【００５９】
ｋ）選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、又は非選択的ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、又はナプロキセン）。
【００６０】
別の態様において、一般式（Ｉ）の化合物は、放射線療法と組み合わせて使用することができる。さらに他の態様において、一般式（Ｉ）の化合物は、限定はされないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、ドキソルビシン及び５−フルオロウラシル）、ＡＣ（ドキソルビシン及びシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミド）、ＡＣＴ若しくはＡＴＣ（ドキソルビシン、シクロホスファミド及びパクリタキセル）、又はＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル及びプレドニゾン）などの標準的な化学療法の組み合わせと組み合わせて投与することができる。
【００６１】
本発明は、また、式（Ｉ）の１種又は複数の活性成分を薬学的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤と合わせて含むことを特徴とする医薬組成物を包含する。
【００６２】
本発明の化合物は、許容される投与方式のいずれか、又は同様の有用性を提供するための薬剤を介して投与することができる。したがって、投与は、例えば、経口、経鼻、非経口（静脈内、皮下、筋内）、頬側、舌下、直腸内、局所、経皮、膀胱内、又は他の任意の投与経路を使用するものであってもよい。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、公知の方法により薬学的に製剤することができる。医薬組成物は、処理要件に基づいて選択することができる。このような組成物は、ブレンドすることによって調製され、経口又は非経口投与するように適切に構成され、したがって、錠剤、カプセル剤、経口調合物、粉末剤、顆粒剤、丸剤、注射又は点滴可能な液体液剤、懸濁剤又は座剤の形態で投与することができる。
【００６４】
経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、通常、単位剤形で提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、洗浄剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、及び湿潤化剤などの通常の賦形剤を含む。錠剤は、当技術分野で周知の方法を使用して被覆することができる。
【００６５】
適切な充填剤としては、セルロース、マンニトール、乳糖、及び他の類似の薬剤が挙げられる。適切な崩壊剤としては、ポリビニルピロリドン、及びデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン誘導体が挙げられる。適切な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。適切な湿潤化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００６６】
経口固形組成物は、通常のブレンド、充填又は打錠方法によって調製することができる。ブレンド操作を繰り返して、多量の充填剤を含む組成物中にまんべんなく活性成分を分布させることができる。このような操作は一般的なものである。
【００６７】
経口液体調合物は、例えば、水性若しくは油性の縣濁液、溶液、乳液、シロップ若しくはエリキシルの形態で存在すること、又は使用前に水若しくは適切な媒質を用いて再構成するための乾燥製品として提供することができる。このような液体調合物は、懸濁化剤などの通常の添加剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、又は水素化食用脂肪；レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムなどの乳化剤；アーモンド油、分留ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコールのエステルなどの油性エステルなどの非水性媒質（食用油を含むことができる）；ｐ−ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸のメチル又はプロピルエステルなどの保存剤、及び所望なら通常の香味剤又は着色剤を含むことができる。
【００６８】
経口製剤は、腸溶性被覆錠剤又は顆粒などの通常の徐放性製剤も包含する。
【００６９】
吸入で投与するための医薬調合物は、吸入器、ネブライザー加圧パック、又はエアロゾル噴霧を送達する他の簡便な手段から送達することができる。
【００７０】
非経口投与（例えば、ボーラス注入又は連続点滴）の場合、化合物及び滅菌媒質を含めて、流動性の単位投薬量（例えば、アンプル又は多回投与容器中の）を調製することができる。媒質及び濃度に応じて、該化合物を懸濁又は溶解することができる。非経口用液剤は、通常、化合物を媒質中に溶解すること、濾過して滅菌すること、適切なバイアル瓶に充填すること、及び密封することによって調製することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤及び緩衝剤などの補助薬を、媒質中に溶解させることもできる。安定性を高めるために、組成物を、バイアル瓶に充填した後に凍結し、真空下で水を除去することができる。非経口用懸濁剤は、該化合物を媒質に溶解させる代わりに懸濁させることができることを除けば、実質上同様の方式で調製され、滅菌媒質中に懸濁させる前に、エチレンオキシドに暴露して滅菌される。有利には、組成物中に界面活性剤又は湿潤化剤を含めて、本発明の化合物の均一な分布を促進することができる。
【００７１】
頬側又は舌下投与の場合、組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、又はゲル剤であってもよい。
【００７２】
化合物は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリセリドなどの通常の座剤基剤を含む、座剤又は留置浣腸剤として薬学的に製剤することができる。
【００７３】
本発明の化合物を投与する別の手段は、局所治療であると考えられる。局所用製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、ペースト剤並びに／又はリポソーム剤、ミセル剤及び／若しくは微小球剤を含むことができる。軟膏剤の例としては、植物油、動物脂肪、半固体炭化水素などの油性軟膏剤；硫酸ヒドロキシステアリン、無水ラノリン、親水性ワセリン、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸などの乳化性軟膏剤；種々の分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏剤が挙げられる。該製剤については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎによる書籍が参照される（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）。クリーム剤は、製剤専門家にとって公知であるように、粘性液体又は半固体状乳液であり、油相、乳化剤及び水相を含む。油相は、一般に、ワセリン、及びセチル又はステアリルアルコールなどのアルコールを含む。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両性の界面活性剤から選択される。単相ゲル剤は、一般には水性であるが、アルコール及び任意選択で油を好ましくは含む液体中に均一に分布された有機分子を含む。好ましいゲル化剤は、架橋アクリル酸ポリマー（例えば、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（商標）の商品名で市販されているカルボキシポリアルキレンなどのカルボマー型ポリマー）である。親水性ポリマー、例えば、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー及びポリビニルアルコール；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロースなどのセルロースポリマー；キサンタンガム及びトラガカントガムなどのガム；アルギン酸ナトリウム；並びにゼラチンも好ましい。アルコール又はグリセリンなどの分散剤を、ゲルを調製するために添加することができる。ゲル化剤は、微細断すること及び／又は混合することによって分散させることができる。
【００７４】
また、眼への局所投与に適した製剤には、点眼薬が含まれ、ここで、活性成分は、適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解又は懸濁される。
【００７５】
本発明の化合物を投与するさらなる方法は、経皮送達であると考えられる。典型的な経皮製剤は、クリーム剤、油剤、ローション剤若しくはペースト剤のように、通常の水性及び非水性の運搬剤（ｖｅｃｔｏｒ）を含むか、又は膜若しくは薬物添加パッチの形態で存在することができる。ある製剤は、本発明の化合物を皮膚粘着性感圧パッチ内に分散させることを提供する。この製剤は、化合物がパッチから皮膚を通って患者に拡散することを可能にする。皮膚を通る薬物の一定放出のために、天然ゴム及びシリコンを、感圧粘着剤として使用することができる。
【００７６】
上述の使用及び方法は、また、式（Ｉ）の化合物の投与に対して同時に又は遅れて、さらなる治療薬を同時投与する可能性を包含する。
【００７７】
前に言及した使用及び方法において、式（Ｉ）の化合物の投与量は、患者の類型及び状態、疾患の重症度、投与の方式及び時刻、食事及び薬物の組み合わせを含む、種々の因子に応じて変えることができる。目安として、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量範囲内で投与することができる。特定の患者に対する最適投与量の決定法は、当業者に周知である。
【００７８】
一般的な慣例であるように、組成物には、当該治療で使用するための書面による説明書又は印刷された説明書を添付する。
【００７９】
以下の実施例及び生物学的データは、本発明をさらに例示するために提供される。
【００８０】
［実験の部］
化学合成
方法
別途指摘のない限り、すべての出発試薬は、市販されていることが分かっており、事前の精製を行わずに使用した。特に、実験法の説明では以下の省略形を使用することもある：
【表１】
2013507419.tif 000007
【００８１】
別途指摘のある場合を除いて、すべての温度は、℃（摂氏）又はＫ（ケルビン）で表現する。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ３００ＭＨｚ装置を用いて取得した。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ、δ単位）で表現する。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で表現し、分裂パターンは、ｓ（一重線）、ｂｓ（幅広一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）と記載する。
【００８３】
ＬＣ−ＭＳ分析は、次の方法により実施した。
方法Ａ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）；相Ａ：９５／５のＭｉｌｌｉ−Ｑ水／ＣＨ３ＣＮ（０．０７％ギ酸含有）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ギ酸含有）；流速：０．６ｍｌｌ／分；２１０〜４００ｎｍでＵＶ検出（ダイオードアレイ）；１００〜２０００ｍ／ｚの範囲でＥＳＩ＋検出；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ；ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＳＱＤシングル四重極型（Ｗａｔｅｒｓ社）。
グラジエント：０分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）、０〜３．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、３．００〜３．５０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、３．５０〜４．５０分（Ａ：９８％、Ｂ：２％）。
【００８４】
方法Ｂ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）；相Ａ：９５／５の水／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）；相Ｂ：５／９５の水／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）；流速：０．６ｍｌ／分；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；ＥＳＩ＋検出  ３．２ｋＶ、２５Ｖ、３５０℃；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｍｉｘｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００シングル四重極型（Ｗａｔｅｒｓ社）。
グラジエント：０〜０．２５分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．２５〜３．３０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、３．３０〜４．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、４．００〜４．１０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、４．１０〜５．００分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。
【００８５】
方法Ｃ：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ含有）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）；流速：２．０ｍｌ／分；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；ＥＳＩ＋検出  ３．２ｋＶ、２５Ｖ、３５０℃；Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００シングル四重極型（Ｗａｔｅｒｓ社）。
グラジエント：０〜１．００分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、１．００〜８．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、８．００〜８．１０分（Ａ：９０％、Ｂ：１０％）、８．１０〜８．５０（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、８．５０〜９．５０（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。
【００８６】
方法Ｄ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）；相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ含有）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）；流速：２．０ｍｌ／分；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；ＥＳＩ＋検出  ３．２ｋＶ、２５Ｖ、３５０℃；Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００シングル四重極型（Ｗａｔｅｒｓ社）。
グラジエント：０〜１．００分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、１．００〜７．５０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、７．５０〜８．５０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、８．５０〜８．６０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、８．６０〜９．６０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。
【００８７】
方法Ｅ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、３μｍ）；相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ含有）；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）；流速：０．３ｍｌ／分；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；ＥＳＩ＋検出  ３．２ｋＶ、２５Ｖ、３５０℃；Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００シングル四重極型（Ｗａｔｅｒｓ社）。
グラジエント：０〜０．２０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．２０〜５．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、５．００〜６．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、６．００〜６．１０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、６．１０〜７．００分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。
【００８８】
方法Ｆ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）；相Ａ：９５／５の水／ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸含有）；相Ｂ：５／９５の水／ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸含有）；流速：０．６ｍｌ／分；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；ＥＳＩ＋検出  ３．２ｋＶ、２５Ｖ、３５０℃；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００シングル四重極型（Ｗａｔｅｒｓ社）。
グラジエント：０〜０．２５分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．２５〜３．３０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、３．３０〜４．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、４．００〜４．１０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、４．１０〜５．００分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。
【００８９】
方法Ｇ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）；相Ａ：９５／５の水／ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸含有）；相Ｂ：５／９５の水／ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸含有）；流速：０．６ｍｌ／分；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；ＥＳＩ＋検出  ３．２ｋＶ、２５Ｖ、３５０℃；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００シングル四重極型（Ｗａｔｅｒｓ社）。
グラジエント：０〜０．５０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．５０〜６．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、６．００〜７．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、７．００〜７．１０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、７．１０〜８．５０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。
【００９０】
方法Ｈ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）；相Ａ：９５／５の水／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ含有）；相Ｂ：５／９５の水／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＦＡ含有）；流速：０．６ｍｌ／分；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；ＥＳＩ＋検出  ３．２ｋＶ、２５Ｖ、３５０℃；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００シングル四重極型（Ｗａｔｅｒｓ社）。
グラジエント：０〜０．２５分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．２５〜３．３０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、３．３０〜４．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、４．００〜４．１０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、４．１０〜５．００分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。
【００９１】
方法Ｉ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ：Ｐｈｅｎｏｍｅｍｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｐｏｌａｒ（５０×２．０ｍｍ、４μｍ）；相Ａ：９５／５の水／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）；相Ｂ：９５／５の水／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）；流速：０．４ｍｌ／分；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；ＥＳＩ＋検出  ３．２ｋＶ、２５Ｖ、３５０℃；Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００シングル四重極型（Ｗａｔｅｒｓ社）。
グラジエント：０〜０．２０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．２０〜５．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、５．００〜６．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、６．００〜６．１０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、８．６０〜９．６０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。
【００９２】
方法Ｊ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）；相Ａ：９５／５の水／ＣＮ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）；相Ｂ：５／９５の水／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有）；流速：０．６ｍｌ／分；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；ＥＳＩ＋検出  ３．２ｋＶ、２５Ｖ、３５０℃；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００シングル四重極型（Ｗａｔｅｒｓ社）。
グラジエント：０〜０．５０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、０．５０〜６．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、６．００〜７．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、４．００〜４．１０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、４．１０〜５．００分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。
【００９３】
反応のほとんどは、０．２ｍｍのＭｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）を用い、ＵＶ光（２５４ｎｍ）で可視化する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視した。クロマトカラムにはＭｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ）を充填した。
【００９４】
中間体１：（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル
【化５】
2013507419.tif 000008
【００９５】
ステップＡ
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の、２−ヒドロキシ−５−ブロモアセトフェノン（５．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、１−ＢＯＣピロリジン−３−オン（４．３０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及びピロリジン（３．８７ｍｌ、４６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波の照射下で７０℃で４時間加熱した。溶液を真空下で濃縮し、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９５：５〜７：３の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（±）−６−ブロモ−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得た（６．００ｇ）。
【００９６】
Ｙ＝６８％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋−５６：３２６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．００（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【００９７】
ステップＢ
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、（±）−６−ブロモ−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５５．１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（１４９ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．１３ｍｌ、３６．８ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（３．３２ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１００℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌで３回）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗残留物を、石油エーテル：ジイソプロピルエーテル（１：１）中で再結晶して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを淡黄色固体として得た（３．８５ｇ）。
【００９８】
Ｙ＝８１％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋−５６：３３２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．５３〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｂｓ，９Ｈ）。
【００９９】
ステップＣ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（４．３０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液にジオキサン（１０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を、濾取し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体（塩酸塩）として回収した（３．３ｇ）。
【０１００】
Ｙ＝９２％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：２８８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．６５（ｂｓ，２Ｈ）、７．９７〜８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１４．０１，９．８７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０１】
中間体２：（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル
【化６】
2013507419.tif 000009
【０１０２】
ステップＡ
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の、２−ヒドロキシ−５−ブロモアセトフェノン（４．３６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、１−ＢＯＣ−ピペリジン−３−オン（３．９３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及びピロリジン（３．３８ｍｌ、４０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波装置中で、７０℃で３時間加熱した。次いで、溶液を真空下で濃縮し、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９：１〜８：２の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（±）−６−ブロモ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン−６−イル］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを赤色オイルとして得た（６．３ｇ）。
【０１０３】
Ｙ＝７８％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＮａ＋：４１８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５０，９．９８，３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１７．６１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．０５〜１．９９（ｍ，１１Ｈ）。
【０１０４】
ステップＢ
無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の、（±）−６−ブロモ−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６８．１ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（１８４．７ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．３３ｍｌ、４５．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（４．１０ｍｌ、４５．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１００℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を、セライトパッド上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で３回洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：８：２〜７：３の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを黄色固体として得た（６．０ｇ）。
【０１０５】
Ｙ＝９８％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９７〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．６８〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０１０６】
ステップＣ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（３．０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を、濾取し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体（塩酸塩）として回収した（２．４ｇ）。
【０１０７】
Ｙ＝９５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３０２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．６５（ｂｓ，１Ｈ）、８．８６（ｂｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．４１〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．５４〜１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０８】
中間体３：（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル
【化７】
2013507419.tif 000010
【０１０９】
ステップＡ
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の、２−ヒドロキシ−５−ブロモアセトフェノン（５．０４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、１−ＢＯＣ−アゼパン−４−オン（５．００ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（３．９０ｍｌ、４６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で６時間加熱した。次いで、溶液を真空下で濃縮し、混合物に水を添加した。溶液を、２０％ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９：１〜８：２の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（±）−６−ブロモ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−アゼパン−６−イル］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（７．５ｇ）。
【０１１０】
Ｙ＝７８％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＮａ＋：４３２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６２，１０．２７，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１１】
ステップＢ
無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の、（±）−６−ブロモ−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．２０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（２１３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．３２ｍｌ、５２．７ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（４．７４ｍｌ、５２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１００℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液をセライトパッド上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：８：２〜７：３の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］アクリル酸メチルエステルを淡黄色固体として得た（７．１ｇ）。
【０１１２】
Ｙ＝９７％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＮａ＋：４３８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．４５〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３８，６．１６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１３】
ステップＣ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（６．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿した生成物を、濾取し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥し、淡黄色固体（塩酸塩）として回収した（４．０７ｇ）。
【０１１４】
Ｙ＝８０％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．１２（ｂｓ，２Ｈ）、７．８８〜８．１６（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４〜２．３７（ｍ，３Ｈ）、１．８１〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０１１５】
中間体４：（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル
【化８】
2013507419.tif 000011
【０１１６】
ステップＡ
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−５−ブロモアセトフェノン（２．５０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．９７ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）との混合物に１−ＢＯＣ−アゼチジン−３−オン（２．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波（密閉容器）で７０℃まで５時間加熱した。次いで、溶液を真空下で濃縮し、粗混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：９：１〜８：２の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、６−ブロモ−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン−６−イル）−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得た（２．５０ｇ）。
【０１１７】
Ｙ＝５８％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋−５６：３１２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１１８】
ステップＢ
無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、６−ブロモ−４−オキソ−４−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン−６−イル）−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９．０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（８５．０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．８０ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（１．８０ｍｌ、２０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１００℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液をセライトパッド上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、濾液を水及びブラインで洗浄し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：８：２〜７：３の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを淡黄色固体として得た（２．３０ｇ）。
【０１１９】
Ｙ＝９０％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋−５６：３１８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０１２０】
ステップＣ
（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（１．５０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２８ｍｌ）溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿した生成物を濾取し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として回収した（塩酸塩、１．１４ｇ）。
【０１２１】
Ｙ＝９２％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：２７４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４４（ｂｓ，１Ｈ）、９．３２（ｂｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜４．２５（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）。
【０１２２】
中間体５：（±）−（Ｅ）−３−｛３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル
【化９】
2013507419.tif 000012
【０１２３】
ステップＡ
ＭｅＯＨ（７．５ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアミド（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．７６ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）との混合物に１−ＢＯＣ−ピペリジン−３−オン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波（密閉容器）で７０℃まで５時間加熱した。次いで、溶液を真空下で濃縮し、粗混合物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：７：３のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（±）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体として得た（２．５０ｇ）。
【０１２４】
Ｙ＝６８％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＮａ＋：４２１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９３（ｂｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、６．６５〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．９３（ｍ，３Ｈ）、０．８２〜１．５２（ｍ，９Ｈ）。
【０１２５】
ステップＢ
（±）−６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、中間体４のステップＢについて記載した手順に従って、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（７６．６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．６ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（１．７ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステルを淡橙色固体として得た（２．３０ｇ）。
【０１２６】
Ｙ＝７５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＮａ＋：４２５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８８（ｂｓ，１Ｈ）、７．８６〜８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７６〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．７９〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．０５〜１．５１（ｍ，９Ｈ）。
【０１２７】
ステップＣ
ＤＣＭ（３３ｍｌ）中の（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（１．９０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、中間体４のステップＣについて記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５．９０ｍｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステルを淡褐色固体として得た（塩酸塩、１．３５ｇ）。
【０１２８】
Ｙ＝８４％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３０３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．４３〜９．７２（ｍ，１Ｈ）、８．７０〜９．０３（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜３．３２（ｍ，３Ｈ）、１．５６〜２．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０１２９】
中間体６：（±）−６−ブロモスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−４−オン
【化１０】
2013507419.tif 000013
【０１３０】
（±）−６−ブロモ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン−６−イル］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２のステップＡ、２．５０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、生じた溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、生じた沈殿物を濾過によって回収して、（±）−６−ブロモスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩を得た（２．０７９ｇ）。
【０１３１】
Ｙ＝８９％
ＬＣ−ＭＳ：２９７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．６９（ｂｓ，１Ｈ）、８．８３（ｂｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１７．３１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２〜２．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０１３２】
中間体７：（−）−６−ブロモスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−４−オン
【化１１】
2013507419.tif 000014
【０１３３】
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−フェニル酢酸（０．７３２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。ＴＥＡ（１．５７７ｍｌ、１１．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．０８５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．８６６ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。
【０１３４】
（±）−６−ブロモスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（中間体６、１．３９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、５％ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。
【０１３５】
ジアステレオ異性体の粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：６：４〜３：７の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。最初に溶離される極性のより小さい異性体（４３０ｍｇ、２２％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６８〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．６５（ｍ，５Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．３６〜２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．００〜１．３２（ｍ，１Ｈ））を、次いでＥｔＯＨ（２５ｍｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）に溶解した。生じた混合物を終夜還流下で撹拌した。次いで、ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物を２０％ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、（−）−６−ブロモスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−４−オンを得た（２１６ｍｇ）。
【０１３６】
Ｙ＝８０％
旋光度：αＤ＝−１９．２８°、ｃ＝０．５ｇ／１００ｍｌ  ＭｅＯＨ中（塩酸塩）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０１３７】
中間体８：（＋）−６−ブロモスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−４−オン
【化１２】
2013507419.tif 000015
【０１３８】
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−フェニル酢酸（０．７３２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。ＴＥＡ（１．５７７ｍｌ、１１．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．０８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．８６６ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。
【０１３９】
（±）−６−ブロモスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−４−オン塩酸塩（中間体６、１．３９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、有機層を５％ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。
【０１４０】
ジアステレオ異性体の粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：６：４〜３：７の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。次いで、より極性のある異性体（５２３ｍｇ、２９％、５２３ｍｇ、２９％、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６７〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．６６（ｍ，５Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．４１〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、０．７３〜１．３１（ｍ，２Ｈ）をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）に溶解した。生じた混合物を終夜還流下で撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物を２０％ＮａＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、（＋）−６−ブロモスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−４−オンを得た（２６７ｍｇ）。
【０１４１】
Ｙ＝８１％
旋光度：αＤ＝＋１２．１６  ｃ＝０．５０ｇ／１００ｍｌ  ＭｅＯＨ中（塩酸塩）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．５２〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０１４２】
中間体９：（Ｅ）−３−｛８−フルオロ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル
【化１３】
2013507419.tif 000016
【０１４３】
ステップＡ
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン（４．３０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−オン（３．６８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．９７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間還流加熱した。溶媒を除去し、次いで残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、５％ＮａＨＣＯ３ですすいだ。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９：１〜８：２の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、８−フルオロ−６−ブロモ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（４．１８ｇ）。
【０１４４】
Ｙ＝５５％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１２，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、１．８３〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０１４５】
ステップＢ
８−フルオロ−６−ブロモ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した。ＴＥＡ（１．４０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（２．６０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で脱気した。Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．１２３ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃まで加熱した。さらなるＰｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を５時間にわたって添加し、次いで、終夜加熱を続けた。生じた褐色溶液を、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏとの間に分配し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９：１〜７：３の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｅ）−３−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−フルオロ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステルを得た（２．７９ｇ）。
【０１４６】
Ｙ＝６６％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０３，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．００〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、１．８６〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０１４７】
ステップＣ
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の、（Ｅ）−３−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−フルオロ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（２．７８ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）及び４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、ＤＣＭ中で磨り潰し、濾過して、表題化合物をその塩酸塩として得た（２．０４ｇ）。
【０１４８】
Ｙ＝８７％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０８（ｂｓ，２Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０３，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，２Ｈ）、２．９６〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０１４９】
中間体１０：（Ｅ）−３−｛８−メチル−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル
【化１４】
2013507419.tif 000017
【０１５０】
該化合物は、５−ブロモ−３−メチル−２−ヒドロキシアセトフェノンから出発し、中間体９について記載した実験手順に従って調製した。表題化合物は、その塩酸塩として得られた。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８４（ｂｓ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．９９〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０１５２】
実施例１：（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化１５】
2013507419.tif 000018
【０１５３】
ステップＡ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（中間体１のステップＢ）（４６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５ｍｌ）懸濁液に、２０％ＨＣｌ水（５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８５℃で３時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させて、（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体（塩酸塩）として得た（３７０ｍｇ）。
【０１５４】
Ｙ＝定量的
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：２７４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．３０（ｂｓ，１Ｈ）、９．７９（ｂｓ，１Ｈ）、９．６７（ｂｓ，１Ｈ）、７．８７〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１３．８６，９．９４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５５】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸（３７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）懸濁液にＴＥＡ（０．５０ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。酸を完全に溶解した後、ＢＯＣ無水物（３１４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を、水（１０ｍｌ）中に注ぎ、５％クエン酸水溶液で中和し、ＤＣＭ（１０ｍｌで３回）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物（４０６ｍｇ）を、精製なしで次のステップで使用した。
【０１５６】
Ｙ＝９１％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋−５６：３１８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７８〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５〜３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．２７〜１．５２（ｍ，９Ｈ）。
【０１５７】
ステップＣ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸（４８４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液にＴＥＡ（０．２７１ｍｌ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＥＤＣ（３７２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２６３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で３時間撹拌し、次いで、ＮＨ２ＯＴＨＰ（１８２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９８：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（４９９ｍｇ）。
【０１５８】
Ｙ＝８９％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４７３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１３（ｂｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、３．８１〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝１７．３１Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｂｓ，３Ｈ）、１．５４（ｂｓ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，９Ｈ）。
【０１５９】
ステップＤ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液にＥｔ２Ｏ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌを滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を、濾取し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体（塩酸塩）として回収した（１０８ｍｇ）。
【０１６０】
Ｙ＝５７％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ｒｔ＝０．９１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：２８９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．７４（ｂｓ，１Ｈ）、９．６１（ｂｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４７，５．７２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｂｓ，２Ｈ）、３．２４〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｄｔ，Ｊ＝１４．０９，９．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６１】
実施例２：（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化１６】
2013507419.tif 000019
【０１６２】
ステップＡ
１０％ＮａＨＣＯ３水溶液中の（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル塩酸塩（４４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、中間体１）の懸濁液を、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。生じたオイルをＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ベンズアルデヒド（０．１６６ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４３３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）で処理し、生じた澄明溶液を室温で２時間撹拌した。混合物に水を添加し、ＮＨ３を用いてｐＨを塩基性状態にした。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を、乾燥し、蒸発させ、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：７：３の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを淡黄色固体として得た（４８２ｍｇ）。
【０１６３】
Ｙ＝９４％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３５，７．７８，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２〜２．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０１６４】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（４７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップＡに記載の手順に従って、２０％ＨＣｌ水溶液及びＡｃＯＨで加水分解して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体（塩酸塩）として得た（４５０ｍｇ）。
【０１６５】
Ｙ＝９０％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３６４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２〜２．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０１６６】
ステップＣ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸塩酸塩（４５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（２２６ｍｇ）。
【０１６７】
Ｙ＝４３％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１３（ｂｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜５．００（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．４７〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５〜２．８８（ｍ，４Ｈ）、１．８８〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．８３（ｍ，６Ｈ）。
【０１６８】
ステップＤ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（１７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間撹拌した後、次いで、沈殿した白色固体を濾取し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥し、回収して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドをその塩酸塩として得た（８３ｍｇ）。
【０１６９】
Ｙ＝５４％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ｒｔ＝１．１３；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９〜２．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７０】
実施例３：（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化１７】
2013507419.tif 000020
【０１７１】
ステップＡ
（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸（１．５７ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（１．８９ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＥＤＣ（１．９５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．３８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＴＥＡ（０．９４７ｍｌ、６．８１ｍｍｏｌ）で前処理した（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１、２．２０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を、５％ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９９：１のＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ）で精製し、ジアステレオ異性体を分離した。極性のより小さいものを、ｉ−ＰｒＯＨから再結晶して、（＋）−（Ｅ）−３−［１’−［（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパノイル］−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを白色固体として得た（９８０ｍｇ）。
【０１７２】
Ｙ＝２９％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：５００
旋光度：αＤ＝＋５．９°、ｃ＝１．０２５ｇ／１００ｍｌ  ＤＣＭ中
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．８２（ｍ，５Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７８，８．７３，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０１及び６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．２８〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．９５及び２．７９（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７３】
ステップＢ
（＋）−（Ｅ）−３−［１’−［（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパノイル］−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（９２６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５ｍｌ）懸濁液に２０％ＨＣｌ水（５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波オーブン中、１２０℃で３時間撹拌した。水（５ｍｌ）を添加し、反応混合物をＤＣＭで３回抽出した。水相を真空下で蒸発させた。ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）及び触媒量のＨ２ＳＯ４を添加し、混合物を７０℃まで終夜加熱した。溶液を水中に注ぎ、ＮＨ３を添加してｐＨ値を９〜１０に調整した。水相をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させて、（＋）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］アクリル酸メチルエステルを黄色オイル（遊離塩基）として得た（２１０ｍｇ）。
【０１７４】
Ｙ＝３９．５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：２８８
旋光度：αＤ＝＋１．９７°、ｃ＝０．７２ｇ／１００ｍｌ  ＤＣＭ中
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜３．１０（ｍ，６Ｈ）、１．８８〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１７５】
ステップＣ
（＋）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］アクリル酸メチルエステル（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、実施例２のステップＡで使用した手順に従って、ベンズアルデヒド及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理して、（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］アクリル酸メチルエステルを得た（１８０ｍｇ）。
【０１７６】
Ｙ＝７６％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８
旋光度：αＤ＝＋１．６８°、ｃ＝０．９６ｇ／１００ｍｌ  ＤＣＭ中
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．３９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．９１〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜２．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０１７７】
ステップＤ
（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］アクリル酸メチルエステル（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップＡに記載の手順に従って、ＨＣｌ（２０％）水溶液及びＡｃＯＨを使用して加水分解して、（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体（塩酸塩）として得た（１２０ｍｇ）。
【０１７８】
Ｙ＝８８％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３６４
旋光度：αＤ＝−３．４°、ｃ＝０．４３ｇ／１００ｍｌ  ＭｅＯＨ中
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．０１〜１１．７５（ｍ，１Ｈ）、７．９１〜８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．３７〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、６．９５〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．３０〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、４．２９〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜３．６７（ｍ，６Ｈ）、１．９８〜２．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０１７９】
ステップＥ
（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸塩酸塩（１１０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（８０ｍｇ）。
【０１８０】
Ｙ＝６３％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１３（ｂｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９〜５．００（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．４７〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５〜２．８８（ｍ，４Ｈ）、１．８８〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．８３（ｍ，６Ｈ）。
【０１８１】
ステップＦ
８０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＰ保護ヒドロキサム酸から出発し、実施例２のステップＤに記載の手順に従って、（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド塩酸塩を得た（３１．３ｍｇ）。
【０１８２】
Ｙ＝４４％
旋光度：αＤ＝−４．４°、ｃ＝０．２７ｇ／１００ｍｌ  ＭｅＯＨ中
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝１．２２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．６１（ｍ，６Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｂｓ，２Ｈ）、３．１１〜３．５３（ｍ，６Ｈ）、２．２９〜２．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０１８３】
実施例４：（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化１８】
2013507419.tif 000021
【０１８４】
ステップＡ
実施例３のステップＡに関する手順中の記載と同様にして、（−）−（Ｅ）−３−［１’−［（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパノイル］−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを白色固体として得た（６３０ｍｇ）。
【０１８５】
Ｙ＝１９％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：５００
旋光度：αＤ＝−１４．５８°、ｃ＝０．９３ｇ／１００ｍｌ  ＤＣＭ中
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３２〜８．１７（ｍ，５Ｈ）、６．９４〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０及び６．２１（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６７〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０〜２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８６】
ステップＢ
（−）−（Ｅ）−３−［１’−［（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパノイル］−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（６００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（５ｍｌ）懸濁液に２０％ＨＣｌ水（５ｍｌ）を添加した。混合物を、実施例３のステップＢで使用した手順に従って処理して、（−）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］アクリル酸メチルエステルを白色固体（遊離塩基）として得た（１２０ｍｇ）。
【０１８７】
Ｙ＝３４．８％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：２８８
旋光度：αＤ＝−１．０７７°、ｃ＝０．２６ｇ／１００ｍｌ  ＤＣＭ中
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．７４〜３．１０（ｍ，６Ｈ）、１．８８〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１８８】
ステップＣ
（−）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］アクリル酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、実施例２のステップＡで使用した手順に従って、ベンズアルデヒド及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理して、（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを得た（４５ｍｇ）。
【０１８９】
Ｙ＝３１．４％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８
旋光度：αＤ＝−０．７２°、ｃ＝０．２５ｇ／１００ｍｌ  ＤＣＭ中
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜２．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０１９０】
ステップＤ
（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップＡに記載の手順に従って、２０％ＨＣｌ水溶液及びＡｃＯＨ中で加水分解して、（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体（塩酸塩）として得た（３３ｍｇ）。
【０１９１】
Ｙ＝７８％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３６４
旋光度：αＤ＝＋１０．０８°、ｃ＝０．２５ｇ／１００ｍｌ  ＭｅＯＨ中
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．０１〜１１．７５（ｍ，１Ｈ）、７．９１〜８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．３７〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、６．９５〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．３０〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、４．２９〜４．５８（ｍ，２Ｈ）、２．９１〜３．６７（ｍ，６Ｈ）、１．９８〜２．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０１９２】
ステップＥ
（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸塩酸塩（３３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰと反応させて、（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（２４ｍｇ）。
【０１９３】
Ｙ＝６３％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１１（ｂｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｂｓ，１Ｈ）、３．８５〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．４６〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．７９（ｍ，６Ｈ）。
【０１９４】
ステップＦ
２４ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＰ保護ヒドロキサム酸から出発し、実施例２のステップＤに記載の手順に従って、（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを得た（１５．８ｍｇ）。
【０１９５】
Ｙ＝７５％
旋光度：αＤ＝＋１０．２７°、ｃ＝０．２５５ｇ／１００ｍｌ  ＭｅＯＨ中
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝３．０５；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７５〜１１．２０（ｍ，１Ｈ）、１０．６９（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．６８（ｍ，６Ｈ）、６．９８〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、２．９４〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０１９６】
実施例５：（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化１９】
2013507419.tif 000022
【０１９７】
ステップＡ
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル塩酸塩（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、中間体１）のＤＣＭ（１５ｍｌ）懸濁液を、塩化アセチル（０．１０５ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６４ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、溶液を真空下で蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーカラム（溶離液：９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを白色固体として得た（２４０ｍｇ）。
【０１９８】
Ｙ＝５９％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３３０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３４〜４．１３（ｍ，４Ｈ）、２．８２〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．２９〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．８７〜２．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０１９９】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップＡに記載の手順に従って、ＨＣｌ及びＡｃＯＨで加水分解して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体として得た（１３５．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、５９％）。この酸を、実施例１のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、４６％）。最後に、実施例２のステップＤに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを赤色固体として得た（６４．２ｍｇ、９７％）。
【０２００】
Ｙ＝２７％（３ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ｒｔ＝１．０２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３３１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８３〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．６９〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜４．０３（ｍ，３Ｈ）、３．２７〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】
実施例６：（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化２０】
2013507419.tif 000023
【０２０２】
中間体１（１２４ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（４４．３μｌ、０．３８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３．６μｌ、０．７６６ｍｍｏｌ）から出発し、実施例５のステップＡに記載の手順に従って、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルの白色固体を得た（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、９７％）。メチルエステル基を、実施例１のステップＡに記載の手順に従って、ＨＣｌ（２５％）水及びＡｃＯＨ中で加水分解して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体として得た（１１１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、７９％）。得られた酸（１０１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを黄色固体として得た（４１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、３２％）。最後に、実施例１のステップＤに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを赤色固体として得た（１０ｍｇ、３０％）。
【０２０３】
Ｙ＝７％（４ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ、ｒｔ＝３．２３分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．００〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．７７〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．５９（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１４．３，１Ｈ）、３．６５〜４．０８（ｍ，４Ｈ）、２．９４〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】
実施例７：（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化２１】
2013507419.tif 000024
【０２０５】
ステップＡ
中間体１（２５３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、実施例２のステップＡの調製手順に従って、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０６９ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを合成し、黄色固体として生成物を得た（１１１ｍｇ）。
【０２０６】
Ｙ＝４７％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３０２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｂｓ，２Ｈ）、２．５０（ｂｓ，３Ｈ）、２．２４〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜２．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０２０７】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップＡに記載の手順に従って、ＨＣｌ及びＡｃＯＨで加水分解して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体（塩酸塩）として得た（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、９８％）。この酸を、実施例１のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、６８％）。最後に、実施例２のステップＤに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去し、分取ＨＰＬＣで精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た（３０．５ｍｇ、３１％）。
【０２０８】
Ｙ＝２１％（３ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ｒｔ＝１．３０；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３０３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．０２（  ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．７８〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１１，８．６６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，３Ｈ）、１．９９〜２．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０２０９】
実施例８：（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化２２】
2013507419.tif 000025
【０２１０】
中間体１（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（０．２１２ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ）から出発し、実施例５のステップＡに記載の手順に従って、（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピロリジン］−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを黄色固体として得た（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、９０％）。（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピロリジン］−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップＡに記載の手順に従って、ＨＣｌ及びＡｃＯＨを使用して加水分解し、この酸を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、５５０ｍｇ（９５％）の白色固体を得た。生成物（３５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピロリジン］−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを黄色固体として得た（３７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、８２％）。最後に、実施例１のステップＤに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピロリジン］−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（４９ｍｇ、１６％）。
【０２１１】
Ｙ＝１１％（４ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｄ、ｒｔ＝３．７０；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３６１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６６（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０３，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄｔ，Ｊ＝１０．７８，７．０８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１２】
実施例９：（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化２３】
2013507419.tif 000026
【０２１３】
ステップＡ
（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、中間体１）のＤＣＭ（１５ｍｌ）懸濁液をＤＩＰＥＡ（０．３３ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）及びフェネチルブロミド（０．２５１ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で８日間撹拌した。混合物を濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：７：３の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルの黄色固体を得た（２８０ｍｇ）。
【０２１４】
Ｙ＝４６％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４〜３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．８４（ｍ，５Ｈ）、２．１８〜２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜２．１６（ｍ，１Ｈ）。
【０２１５】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピロリジン］−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（２８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップＡに記載の手順に従って、ＨＣｌ及びＡｃＯＨで加水分解して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体として得た（２８８ｍｇ、９８％）。この酸を、実施例１のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピロリジン］−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを黄色固体として得た（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３１％）。最後に、実施例１のステップＤに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピロリジン］−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を白色固体として得た（３３．７ｍｇ、３６％）。
【０２１６】
Ｙ＝１１％（３ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ｒｔ＝１．２５；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｎａ２ＣＯ３）δ（ｐｐｍ）：７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．３８（ｍ，６Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．８７〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．７６（ｍ，６Ｈ）、２．０２〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜２．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０２１７】
実施例１０：（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化２４】
2013507419.tif 000027
【０２１８】
１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３中の（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（２８４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、中間体１）の懸濁液を、１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭで抽出し、実施例２のステップＡに記載の手順に従って、Ｎ−メチル−インドール−３−カルバルデヒド（１６７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを白色固体として得た（１９１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、４２％）。生じたエステルを、実施例２のステップＢに記載したように加水分解して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸を橙色固体（塩酸塩）として得た（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２５％）。生成物をＤＣＭ（３ｍｌ）中に懸濁し、ＴＥＡ（０．０２５ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、澄明溶液を、実施例２のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、９１％）。次いで、化合物をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、実施例２のステップＤに記載したようにジエチルエーテル（３ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌで処理して、水での後処理及びカラムクロマトグラフィー（溶離液：９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）の後に、淡褐色固体を得た（１０ｍｇ、２２％、遊離塩基）。
【０２１９】
Ｙ＝３％（４ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ、ｒｔ＝２．２３分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．５５〜２．９４（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜２．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０２２０】
実施例１１：（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化２５】
2013507419.tif 000028
【０２２１】
１０％ＮａＨＣＯ３水溶液中の中間体１（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。生じた固体をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、実施例２のステップＡに記載したように４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．０９０ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを淡褐色固体として得た（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、９９％）。
【０２２２】
このエステルを、実施例１のステップＡに記載の手順に従って、２０％ＨＣｌ水溶液及びＡｃＯＨで加水分解して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−アクリル酸を淡褐色固体（塩酸塩）として得た（３０５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、９６％）。これを、実施例１のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（２８８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、８２％）。これを、実施例３のステップＤに記載したようにジエチルエーテル中のＨＣｌで処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピロリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡ピンク色固体（塩酸塩）として得た（１８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、７４％）。
【０２２３】
Ｙ：５６％（４ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝１．２６；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｎａ２ＣＯ３）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２４】
実施例１２：（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化２６】
2013507419.tif 000029
【０２２５】
ステップＡ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（中間体２、ステップＢ）（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を１：１のジオキサン／水混合物に懸濁し、１Ｍ  ＮａＯＨ（１．６２ｍｌ）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。５％クエン酸水溶液で酸性とした後、生成物を、濾過によって回収し、真空下で乾燥して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体として得た（４９０ｍｇ）。
【０２２６】
Ｙ＝定量的
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．３０（ｂｓ，１Ｈ）、７．８０〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜３．００（ｍ，３Ｈ）、１．９２〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．５８〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、０．９０〜１．５９（ｍ，１０Ｈ）。
【０２２７】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸（４８１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液にＴＥＡ（０．２５９ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＥＤＣ（３５６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２５１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＮＨ２ＯＴＨＰ（１７４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：９８：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た（４１０ｍｇ）。
【０２２８】
Ｙ＝６８％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４８７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１１（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、３．８７〜４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．２６〜１．８８（ｍ，１１Ｈ）、１．１４（ｂｓ，９Ｈ）。
【０２２９】
ステップＣ
（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液にエーテル（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌを滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を、濾取し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体（塩酸塩）として回収した（９８．８ｍｇ）。
【０２３０】
Ｙ＝３６％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ｒｔ＝０．８７；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３０３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．２２（ｓ，１Ｈ）、９．３３〜９．６４（ｍ，１Ｈ）、８．６６〜８．８０（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．９６（ｍ，３Ｈ）。
【０２３１】
実施例１３：（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化２７】
2013507419.tif 000030
【０２３２】
ステップＡ
ＮａＨＣＯ３（１０％水溶液）中の中間体２（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。生じたオイルを、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ベンズアルデヒド（０．１４５ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３８３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）で処理し、生じた澄明溶液を室温で２時間撹拌した。混合物に水を添加し、ＮＨ３を用いてｐＨを塩基性値に調整した。混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を、乾燥し、蒸発させ、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９８：２のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを淡黄色固体として得た（３００ｍｇ）。
【０２３３】
Ｙ＝６４．５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｂｓ，２Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｂｓ，２Ｈ）、２．３０〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜２．０１（ｍ，４Ｈ）。
【０２３４】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップＡに記載の手順に従って、２０％ＨＣｌ水溶液及びＡｃＯＨで加水分解して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体（塩酸塩）として得た（２５０ｍｇ）。
【０２３５】
Ｙ＝７９％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６５（ｂｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６２，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９１，５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０９，１３．５０，４．１１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３６】
ステップＣ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸（２５０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）を、実施例１２のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰと反応させて、（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（２７０ｍｇ）。
【０２３７】
Ｙ＝９４％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４７７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１０（ｂｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｂｓ，１Ｈ）、３．５１〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４〜２．４７（ｍ，４Ｈ）、１．２７〜１．９０（ｍ，１０Ｈ）。
【０２３８】
ステップＤ
（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（２６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間後、沈殿した白色固体を、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥し、分取ＨＰＬＣで精製して、１８０ｍｇの（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２３９】
Ｙ＝６５％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ｒｔ＝１．１１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６９（ｂｓ，１Ｈ）、９．７６（ｂｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．６５（ｍ，６Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｂｓ，１Ｈ）、１．７７〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０２４０】
実施例１４：（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化２８】
2013507419.tif 000031
【０２４１】
ステップＡ
中間体２（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）から出発し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２１２ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を使用し、実施例１３のステップＡの調製手順に従って、（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを合成し、（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを黄色固体として得た（７２０ｍｇ）。
【０２４２】
Ｙ＝９６％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０〜２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．５９〜１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．３７〜１．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０２４３】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップＡに記載の手順に従って、ＨＣｌ及びＡｃＯＨで加水分解し、（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体（塩酸塩）として得た（５０５ｍｇ、９４％）。このアクリル酸（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、実施例１２のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た（５３０ｍｇ、８９．５％）。最後に、実施例１３のステップＤに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去（５２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドをその塩酸塩として得た（３９９．５ｍｇ、８７％）。
【０２４４】
Ｙ＝７３％（３ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ、ｒｔ＝２．６１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．２８（ｂｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，３Ｈ）、１．８９〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０２４５】
実施例１５：（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化２９】
2013507419.tif 000032
【０２４６】
中間体２（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（０．１１８ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）から出発し、実施例５のステップＡに記載の手順に従って、（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルの黄色固体を得た（３３０ｍｇ、８５％）。（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（２８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、実施例１のステップＡに記載の手順に従って、ＨＣｌ及びＡｃＯＨを使用して加水分解し、アクリル酸を白色固体として得た（２２０ｍｇ、８２％）。このアクリル酸（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、実施例１２のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを黄色固体として得た（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、６５％）。最後に、実施例１２のステップＤに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去（１３０ｍｇ）して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（６０ｍｇ、４９％）。
【０２４７】
Ｙ＝２５．５％（４ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝３．１１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．０６〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４８】
実施例１６：（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化３０】
2013507419.tif 000033
【０２４９】
ステップＡ
撹拌した（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（中間体２、６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７４２ｍｌ、５．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に、塩化アセチル（１６８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。生じた混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで、５％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを得た（６０９ｍｇ）。
【０２５０】
Ｙ＝９９％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）３４４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９１〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１〜４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５２〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜２．１１（ｍ，７Ｈ）。
【０２５１】
ステップＢ
ジオキサン（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の中の、（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（５７５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（２．１８ｍｌ）との混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、真空下で濃縮した。１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨを４とし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗の（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸（６１８ｍｇ）を、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
【０２５２】
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）３３０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．３１（ｂｓ，１Ｈ）、７．７８〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．０９〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．２９〜１．８９（ｍ，３Ｈ）。
【０２５３】
ステップＣ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸（ステップＢからの粗化合物，５９０ｍｇ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）及びＴＥＡ（０．４９８ｍｌ，３．５９ｍｍｏｌ）に溶解した。ＥＤＣ（５１３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３６２ｍｇ、２．６８）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＮＨ２ＯＴＨＰ（２５１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で終夜撹拌し、次いで、５％ＮａＨＣＯ３とＤＣＭとの間に分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９９：１〜９７：３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た。このアクリルアミドをＤＣＭに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌで３時間処理した。沈殿物を、濾過により回収し、ＤＣＭで洗浄し、（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡黄色粉末として得た（４０４ｍｇ）。
【０２５４】
Ｙ＝７２％（ステップＢ及びＣ）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ｒｔ＝１．１６；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３４５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｂｓ，２Ｈ）、３．２３〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｂｓ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，Ｊ＝１７．３１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９〜２．２１（ｍ，７Ｈ）。
【０２５５】
実施例１７：（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化３１】
2013507419.tif 000034
【０２５６】
ステップＡ
（−）−６−ブロモスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−４−オン（中間体７、７９８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解した。ＴＥＡ（０．９３９ｍｌ、６．７４ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ無水物（５８８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で終夜撹拌し、次いで、５％クエン酸、続いて５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：６：４の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（＋）−６−ブロモ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン−６−イル］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１．００ｇ）。
【０２５７】
Ｙ＝９４％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）３９５
旋光度：αＤ＝＋２０．６７°、ｃ＝０．５０５ｇ／１００ｍｌ  ＭｅＯＨ中
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．７９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜３．１８（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６３〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２５８】
ステップＢ
（＋）−６−ブロモ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン−６−イル］−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。アクリル酸メチル（５８７ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．９５０ｍｌ、６．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で脱気した。Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（２７．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１０．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で１００℃で３時間加熱した。さらなるＰｄ（ＯＡｃ）２（１０．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、さらに５時間加熱し、次いでＥｔ２Ｏと水との間に分配した。水相をＥｔ２Ｏで洗浄し、回収した有機層を、水ですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９：１〜７：３の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製して、（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを得た（７３４ｍｇ）。
【０２５９】
Ｙ＝８１％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）４０２
旋光度：αＤ＝＋２２．４０  ｃ＝０．２５ｇ／１００ｍｌ  ＭｅＯＨ中
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８９〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、２．６２〜３．２１（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｂｓ，１Ｈ）、１．６５〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．２８〜１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．００〜１．２６（ｍ，９Ｈ）。
【０２６０】
ステップＣ
（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（７１０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥して、（−）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル塩酸塩を得た（５１６ｍｇ）。
【０２６１】
Ｙ＝８６％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）３０２
旋光度：αＤ＝−４３．６７  ｃ＝０．２４ｇ／１００ｍｌ  ＭｅＯＨ中
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．０８（ｂｓ，２Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４２〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、１．５９〜２．１１（ｍ，４Ｈ）。
【０２６２】
ステップＤ
（−）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル塩酸塩（５０５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に懸濁した。ＴＥＡ（０．２０８ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、ＡｃＯＨを用いてｐＨを５に調整した。ベンズアルデヒド（１９０ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４７５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。生じた溶液を、５％ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９：１〜７：３の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製して、（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを得た（５４７ｍｇ）。
【０２６３】
Ｙ＝９３％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）３９２
旋光度：αＤ＝−２９．９２  ｃ＝０．２６ｇ／１００ｍｌ  ＭｅＯＨ中
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．４６（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０２６４】
ステップＥ
（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（５２５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、実施例１６のステップＢについて記載した実験手順に従って、１Ｍ  ＮａＯＨで加水分解して、（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸を得た（４３５ｍｇ）。
【０２６５】
Ｙ＝８６％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）３７８
旋光度：αＤ＝−１８．９６  ｃ＝０．２５ｇ／１００ｍｌ  ＭｅＯＨ中
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．４６（ｍ，３Ｈ）、１．６９〜１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．４８〜１．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０２６６】
ステップＦ
（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸（４３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、実施例１６のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、対応するＮ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得て、実施例１６のステップＣに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去して、（−）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を得た。これをｉ−ＰｒＯＨ中で磨り潰し、濾過した（８１．５ｍｇ）。
【０２６７】
Ｙ＝１８％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝３．１１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３
旋光度：αＤ＝−１２．３０  ｃ＝１ｇ／１００ｍｌ  ＭｅＯＨ中
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７１（ｂｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｂｓ，１Ｈ）、７．７８〜８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．７６（ｍ，６Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９１，５．５８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．５１〜１．７１（ｍ，１Ｈ）。
【０２６８】
実施例１８：（＋）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化３２】
2013507419.tif 000035
【０２６９】
（＋）−６−ブロモスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−４−オン（中間体８）から出発し、実施例１７について記載した実験手順に従って、表題化合物を塩酸塩として得た。表題化合物を得た。
【０２７０】
旋光度：αＤ＝＋９．１２，ｃ＝１ｇ／１００ｍｌ  ＭｅＯＨ中
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝１．２６；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４６（ｂｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｂｓ，１Ｈ）、７．８０〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０６，５．７２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０２７１】
実施例１９：（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化３３】
2013507419.tif 000036
【０２７２】
ステップＡ
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体２、６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に懸濁した。ＴＥＡ（０．２４８ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、ＡｃＯＨを用いてｐＨを５に調整した。４−フルオロベンズアルデヒド（２６５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５６６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、５％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを得た（６６０ｍｇ）。
【０２７３】
Ｙ＝９０％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）４１０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．４６（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．４０〜１．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０２７４】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（６３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、実施例１６のステップＢに記載の手順に従って、１Ｍ  ＮａＯＨで処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸を得た（５１６ｍｇ、８５％）。
【０２７５】
この酸を、実施例１６のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを黄色固体として得た。実施例１６のステップＣに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去し、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を白色固体として得た（２６７ｍｇ、３ステップを通して４８％）。
【０２７６】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ｒｔ＝１．１７；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７３（ｂｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｂｓ，１Ｈ）、７．７７〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９１，５．５８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｔｄ，Ｊ＝１３．７２，３．６７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７７】
実施例２０：（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化３４】
2013507419.tif 000037
【０２７８】
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体２、６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びフェニルアセトアルデヒドから出発し、実施例１９について記載した実験手順に従って表題化合物を得た。表題化合物は、分取ＬＣ−ＭＳによって精製され、そのトリフルオロ酢酸塩として得られた（６７ｍｇ、４ステップを通して７％）。
【０２７９】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ｒｔ＝１．２５；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７０（ｂｓ，１Ｈ）、９．８７（ｂｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．９５〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０２８０】
実施例２１：（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化３５】
2013507419.tif 000038
【０２８１】
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体２、６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイルから出発し、実施例１６について記載した実験手順に従って表題化合物を得た。表題化合物は、淡黄色粉末として得られた（４０１ｍｇ、４ステップを通して５５％）。
【０２８２】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ｒｔ＝１．５２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、３．００〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０２８３】
実施例２２：（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化３６】
2013507419.tif 000039
【０２８４】
ステップＡ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（中間体３、ステップＢ、９５４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０ｍｌ）懸濁液に２０％ＨＣｌ水（１０ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で３時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させて、（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体（塩酸塩）として得た（７３５ｍｇ）。
【０２８５】
Ｙ＝９５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３０２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．０７（ｂｓ，２Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．００〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６〜２．３６（ｍ，３Ｈ）、１．８４〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０２８６】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸（６７０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）懸濁液にＴＥＡ（２．４９ｍｌ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。酸を完全に溶解した後に、ＢＯＣ無水物（５２０．６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（３０ｍｌ）中に注ぎ、５％クエン酸水溶液で中和し、ＤＣＭ（１０ｍｌで３回）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物（７５０ｍｇ）を、精製なしで次のステップで使用した。
【０２８７】
Ｙ＝９４％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋−１００：３０２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０〜２．２６（ｍ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０２８８】
ステップＣ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液にＴＥＡ（０．２６０ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＥＤＣ（３５７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２５２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、ＮＨ２ＯＴＨＰ（１７６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を５％ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９８：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た（３０７ｍｇ）。
【０２８９】
Ｙ＝４９％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：５０１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１１（ｂｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１４．９７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、３．８５〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．６４（ｍ，５Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１７．３１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．９２（ｍ，１０Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０２９０】
ステップＤ
（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（３０７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に１Ｍ  ＨＣｌ／エーテル（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を、濾取し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥し、回収して、２０２．４ｍｇの白色固体（塩酸塩）を得た。
【０２９１】
Ｙ＝９４％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ｒｔ＝０．８７；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２４（ｂｓ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６〜２．３９（ｍ，３Ｈ）、１．８１〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０２９２】
実施例２３：（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化３７】
2013507419.tif 000040
【０２９３】
ステップＡ
１０％ＮａＨＣＯ３水溶液中の（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル塩酸塩（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、中間体３）の懸濁液をＤＣＭ（１０ｍｌで３回）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。生じたオイルをＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ベンズアルデヒド（０．１７４ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）で処理し、生じた澄明溶液を室温で２時間撹拌した。混合物に水を添加し、ＮＨ３を用いてｐＨを塩基性のｐＨ値に調整した。混合物をＤＣＭ（１０ｍｌで３回）で抽出した。有機層を、乾燥し、蒸発させ、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：７：３の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを淡黄色固体として得た（４９０ｍｇ）。
【０２９４】
Ｙ＝８５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｂｓ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、２．６３〜２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｂｓ，１Ｈ）、２．０８〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０２９５】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（４８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を、実施例２２のステップＡに記載の手順に従って、２０％ＨＣｌ水溶液及びＡｃＯＨで加水分解して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体（塩酸塩）として得た（４９０ｍｇ）。
【０２９６】
Ｙ＝９７％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２７（ｂｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｂｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．３５〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５〜４．４３（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜３．５７（ｍ，６Ｈ）、２．２４〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０２９７】
ステップＣ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸（４９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、実施例２２のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰと反応させて、（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た（２７０ｍｇ）。
【０２９８】
Ｙ＝４８％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４９１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１０（ｂｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｂｓ，１Ｈ）、３．８４〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．４６〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３〜２．７７（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜２．１５（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．８０（ｍ，８Ｈ）。
【０２９９】
ステップＤ
（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（１５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間撹拌した後、沈殿した白色固体を次いで濾取し、ＤＣＭ（３ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥し、回収して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドをその塩酸塩として得た（１０９ｍｇ）。
【０３００】
Ｙ＝７７％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ｒｔ＝１．２８；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９３（ｂｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．７２〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜３．６７（ｍ，６Ｈ）、２．１１〜２．４４（ｍ，３Ｈ）、１．９６〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０３０１】
実施例２４：（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化３８】
2013507419.tif 000041
【０３０２】
ステップＡ
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル塩酸塩（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、中間体３）のＤＣＭ（１５ｍｌ）懸濁液を、塩化アセチル（０．１２１ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５０７ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１の間撹拌した。溶液を真空下で蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィーカラム（溶離液：９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを得た（５０３ｍｇ）。
【０３０３】
Ｙ＝９８．５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３５８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．１７〜４．１８（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．６３〜２．４２（ｍ，６Ｈ）。
【０３０４】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、実施例２２のステップＡに記載の手順に従って、ＨＣｌ及びＡｃＯＨで加水分解して、（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体として得た（４７５ｍｇ、９８．９％）。この酸を、実施例２２のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た（４１６ｍｇ、６９．７％）。最後に、実施例２３のステップＤに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを得た（４３ｍｇ）。
【０３０５】
Ｙ＝１５％（３ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ｒｔ＝１．２３；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３５９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６６（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６５〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９〜３．８４（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．３４〜１．９８（ｍ，４Ｈ）。
【０３０６】
実施例２５：（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化３９】
2013507419.tif 000042
【０３０７】
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、中間体３）、塩化ベンゾイル（０．１１８ｍｌ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３０３ｍｌ、１．７０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２４のステップＡに記載の手順に従って、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルの淡黄色固体を得た（３５０ｍｇ、９７．５％）。メチルエステル基を、実施例２２のステップＡに記載の手順に従って、２５％ＨＣｌ水溶液及びＡｃＯＨで加水分解し、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体として得た（３００ｍｇ、８５．７％）。得られた酸を、実施例２２のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た（１８０ｍｇ、４８％）。最後に、実施例２２のステップＤに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去（１６０ｍｇ）して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを赤色固体として得た（７６．４ｍｇ）。
【０３０８】
Ｙ＝２３％（４ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｄ、ｒｔ＝３．９５；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ３５３Ｋ）δ（ｐｐｍ）：１０．３３（ｂｓ，１Ｈ）、８．６０（ｂｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．５１（ｍ，６Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．５２〜１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０３０９】
実施例２６：（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化４０】
2013507419.tif 000043
【０３１０】
ステップＡ
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルの塩酸塩（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、中間体３）から出発し、実施例２３のステップＡの調製手順に従って、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１２７ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４６１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を使用して（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルの黄色固体を得た（３７４ｍｇ）。
【０３１１】
Ｙ＝７９％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３３０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．８６〜８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３〜２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２０，７．６３，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．８３〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、１．６４〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０３１２】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（３７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、実施例２３のステップＢの調製手順に従って、ＨＣｌ及びＡｃＯＨで加水分解して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体（塩酸塩）として得た（３３４ｍｇ）。
【０３１３】
Ｙ＝８５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．００（ｂｓ，１Ｈ）、７．８３〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．０１〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，３Ｈ）、１．６０〜２．４３（ｍ，６Ｈ）。
【０３１４】
ステップＣ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸（３３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、実施例２３のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを黄色固体として得た（２２０ｍｇ）。
【０３１５】
Ｙ＝５７％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１２（ｂｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、３．８２〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４〜２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．８４〜２．１４（ｍ，６Ｈ）、１．４９〜１．８２（ｍ，６Ｈ）。
【０３１６】
ステップＤ
（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２３のステップＤに記載の手順に従って、（±）−（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを合成した。分取ＨＰＬＣで精製した後に、生成物が、そのトリフルオロ酢酸塩の淡赤色固体として得られた（５８ｍｇ）。
【０３１７】
Ｙ＝２５％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ｒｔ＝０．８６；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３３１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｎａ２ＣＯ３）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３〜２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３５，７．６３，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．８２〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０３１８】
実施例２７：（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化４１】
2013507419.tif 000044
【０３１９】
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、中間体３）及びクロロギ酸エチル（０．１６３ｍｌ、１．７０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２４のステップＡに記載の手順に従って、（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルの黄色固体を得た（５４０ｍｇ、９７％）。（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（５３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、実施例２２のステップＡに記載の手順に従って、ＨＣｌ及びＡｃＯＨを使用して加水分解し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）の後に、（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体として得た（１０１ｍｇ、２１％）。カルバメート官能基の加水分解は観察されなかった。次いで、このアクリル酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、実施例２２のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た（８２ｍｇ、６５％）。最後に、実施例２２のステップＤに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去し、（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（１２．８ｍｇ）。
【０３２０】
Ｙ＝２．５％（４ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ｒｔ＝１．８１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６５（ｂｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｑｄ，Ｊ＝７．０４，０．８８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３〜３．４９（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｔｄ，Ｊ＝６．８２，２．２０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２１】
実施例２８：（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化４２】
2013507419.tif 000045
【０３２２】
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、中間体３）の塩酸塩及び臭化フェネチル（０．８４６ｍｌ、６．２７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２４のステップＡに記載の手順に従って、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを得た。反応を室温で１５日間実施し、メチルエステルを黄色固体として得た（２０３ｍｇ、１７％）。（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、実施例２２のステップＡに記載の手順に従って、ＨＣｌ及びＡｃＯＨで加水分解して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体として得た（１９７ｍｇ、９３％）。この酸を、実施例２２のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキソ）−アクリルアミドを得た（１８３ｍｇ、８３％）。最後に、実施例２２のステップＤに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た（７７．５ｍｇ、４０％）。
【０３２３】
Ｙ＝５％（４ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ、ｒｔ＝１．３９；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｎａ２ＣＯ３）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３〜２．７９（ｍ，８Ｈ）、１．８２〜２．０９（ｍ，４Ｈ）、１．７１〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０３２４】
実施例２９：（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化４３】
2013507419.tif 000046
【０３２５】
ステップＡ
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体３、６５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に懸濁した。ＴＥＡ（０．２５８ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、ＡｃＯＨを用いてｐＨを５に調整した。４−フルオロベンズアルデヒド（２７５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５８７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを得た（５５０ｍｇ）。
【０３２６】
Ｙ＝７０％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）４２４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４〜２．７７（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜２．１６（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４４〜１．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０３２７】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（５３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、実施例１６のステップＢに記載の手順に従って、１Ｍ  ＮａＯＨで処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸を得た（４７９ｍｇ、８６％）。
【０３２８】
この酸を、実施例１６のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た。
【０３２９】
実施例１６のステップＣに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去し、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−アクリルアミド塩酸塩を淡黄色粉末として得た（１１７ｍｇ、３ステップを通して２０％）。
【０３３０】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝１．４２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｎａ２ＣＯ３）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．０７〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３〜２．７７（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜２．２１（ｍ，４Ｈ）、１．６２〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０３３１】
実施例３０：（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化４４】
2013507419.tif 000047
【０３３２】
ステップＡ
（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（中間体４、ステップＢ、４５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の水（１１ｍｌ）とジオキサン（２２ｍｌ）中の溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ（１．６０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。１０％ＨＣｌ水をｐＨ７になるまで添加し、ジオキサンを真空下で除去し、残留物を水で希釈した。１０％ＨＣｌ水を用いて水層をｐＨ５まで酸性とし、生成物をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。回収した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して、（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸を黄色固体として得た（４３０ｍｇ）。
【０３３３】
Ｙ＝１００％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋−５６：３０４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３３（ｂｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０３３４】
ステップＢ
（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸（４３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３ｍｌ）懸濁液にＴＥＡ（０．２５ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。生じた澄明溶液を０℃まで冷却し、ＥＤＣ（３４４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２４３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＮＨ２ＯＴＨＰ（１６８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：９８：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（０．４０ｇ）。
【０３３５】
Ｙ＝７３％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）Ｍ−８３：３７５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１３（ｂｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、１．４８〜１．８４（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０３３６】
ステップＣ
（Ｅ）−３−［１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（３６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍｌ）溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．９０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。形成された沈殿物を、濾取し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥して、（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た（塩酸塩、１５４ｍｇ）。
【０３３７】
Ｙ＝６５％、純度＝１００％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝１．２７；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：２７５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７１（ｂｓ，１Ｈ）、９．４２（ｂｓ，１Ｈ）、９．２４（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３〜４．３３（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）。
【０３３８】
実施例３１：（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化４５】
2013507419.tif 000048
【０３３９】
ステップＡ
１０％ＮａＨＣＯ３水溶液中の中間体４（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、対応する遊離塩基を淡黄色オイルとして得た。このオイルをＤＣＭ（１６ｍｌ）に溶解し、ベンズアルデヒド（０．３４ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５１５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、ＮＨ３水を用いてｐＨ値を８に調整した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを淡黄色オイルとして得た（５６０ｍｇ）。
【０３４０】
Ｙ＝９５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３６４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９５〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）。
【０３４１】
ステップＢ
（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（５４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、次いで、６Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加し、生じた懸濁液を８５℃まで４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥して、（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸を淡黄色固体として得た（塩酸塩、４９０ｍｇ）。
【０３４２】
Ｙ＝８６％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３５０
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｎａ２ＣＯ３）δ（ｐｐｍ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０３４３】
ステップＣ
ＤＣＭ（６．５ｍｌ）中の（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸（４９０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．５ｍｌ）懸濁液を、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（１７２ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２２ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（８２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを白色固体として得た（３８０ｍｇ）。
【０３４４】
Ｙ＝６５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｔ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、１．４５〜１．７８（ｍ，６Ｈ）。
【０３４５】
ステップＤ
（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（３６０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液に１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５．０ｍｌ）を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。形成された沈殿物を、濾取し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥し、分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｅ）−３−［１’−ベンジル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た（トリフルオロ酢酸塩、２９０ｍｇ）。
【０３４６】
Ｙ＝７６％、純度９７．３％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ｒｔ＝１．１０；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３６５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１１（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７０（ｂｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．５９（ｍ，６Ｈ）、７．０６〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｂｓ，２Ｈ）、４．１０〜４．４２（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）。
【０３４７】
実施例３２：（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化４６】
2013507419.tif 000049
【０３４８】
ステップＡ
中間体４（３５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３１のステップＡに記載の手順に従って、フェニルアセトアルデヒド（０．２５ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を使用して（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを合成した。生成物は黄色固体として得られた（３７８ｍｇ）。
【０３４９】
Ｙ＝８９％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８９〜８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．３５（ｍ，６Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、２．６４〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０３５０】
ステップＢ
（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］アクリル酸メチルエステル（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、実施例３１のステップＢに記載の手順に従って、ＡｃＯＨ（６ｍｌ）及び２０％ＨＣｌ水溶液（６ｍｌ）で加水分解して、（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸を黄色固体として得た（塩酸塩、３２０ｍｇ）。
【０３５１】
Ｙ＝８６％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３６４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．０８（ｂｓ，１Ｈ）、８．０１〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．４３（ｍ，６Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６〜４．６７（ｍ，４Ｈ）、３．３３〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．７６〜２．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０３５２】
ステップＣ
（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸（３２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）懸濁液を、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．１８ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（２５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（１２４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを白色固体として得た（２０３ｍｇ）。
【０３５３】
Ｙ＝５５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．３３（ｍ，６Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、３．７８〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、２．６６〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３２〜１．９１（ｍ，６Ｈ）。
【０３５４】
ステップＤ
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＣに記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−（２−フェニル−エチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た（塩酸塩、１３１ｍｇ）。
【０３５５】
Ｙ＝８３％、純度９５．２％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝１．２８；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１６（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７０（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５〜４．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２６〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０３５６】
実施例３３：（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化４７】
2013507419.tif 000050
【０３５７】
ステップＡ
中間体４（３５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３１のステップＡに記載の手順に従って、４−フルオロベンズアルデヒド（０．２４ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを合成した。生成物は、黄色固体として得られた（３９０ｍｇ）。
【０３５８】
Ｙ＝９１％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）。
【０３５９】
ステップＢ
（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（３６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、実施例３１のステップＢに記載の手順に従って、ＡｃＯＨ（６ｍｌ）及び２０％ＨＣｌ水（６ｍｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸を淡黄色固体として得た（塩酸塩、３００ｍｇ）。
【０３６０】
Ｙ＝７９％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３６８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．３８（ｂｓ，１Ｈ）、１１．３８（ｂｓ，１Ｈ）、７．９５〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９〜４．６６（ｍ，６Ｈ）、３．３５〜３．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０３６１】
ステップＣ
（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍｌ）懸濁液を、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．１７ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（２３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及びＮＨ２ＯＴＨＰ（１１５ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（２８０ｍｇ）。
【０３６２】
Ｙ＝８１％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１４．９７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｂｓ，１Ｈ）、３．７５〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、１．２６〜１．８８（ｍ，６Ｈ）。
【０３６３】
ステップＤ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（２６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＣに記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（塩酸塩、１４３ｍｇ）。
【０３６４】
Ｙ＝６１％、純度９５．３％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ｒｔ＝１．０４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．２１〜１１．８３（ｍ，１Ｈ）、１０．７２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．８８（ｍ，１Ｈ）７．５３〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２〜４．５４（ｍ，６Ｈ）、３．１４〜３．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０３６５】
実施例３４：（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化４８】
2013507419.tif 000051
【０３６６】
ステップＡ
中間体４（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３１のステップＡの調製手順に従って、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０８８ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５１５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を使用して、（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを合成した。生成物は淡黄色オイルとして得られた（４３０ｍｇ）。
【０３６７】
Ｙ＝９２％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：２８８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８４〜８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０３６８】
ステップＢ
（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（４１０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、実施例３１のステップＢに記載の手順に従って、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）及び２０％ＨＣｌ水（１０ｍｌ）で加水分解して、（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸を淡黄色オイルとして得た（塩酸塩、４００ｍｇ）。
【０３６９】
Ｙ＝８５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：２７４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．３８（ｂｓ，１Ｈ）、１０．９８（ｂｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７〜４．５０（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｂｓ，３Ｈ）。
【０３７０】
ステップＣ
（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍｌ）懸濁液を、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．３０ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（４２０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、及びＮＨ２ＯＴＨＰ（２０４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（３４０ｍｇ）。
【０３７１】
Ｙ＝７１％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、３．８０〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４１〜１．８９（ｍ，６Ｈ）。
【０３７２】
ステップＤ
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（３２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、実施例３１のステップＣに記載したように、１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４ｍｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−メチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た（塩酸塩、２０９ｍｇ）。
【０３７３】
Ｙ＝７５％、純度９８％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ、ｒｔ＝２．００；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：２８８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．８８（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７２（ｂｓ，１Ｈ）、９．０２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７〜４．５０（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｂｓ，３Ｈ）。
【０３７４】
実施例３５：（Ｅ）−３−｛１’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化４９】
2013507419.tif 000052
【０３７５】
ステップＡ
中間体４（３２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）懸濁液にＫ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（０．４３ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で５４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水とＤＣＭとの間に分配した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：６：４の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｅ）−３−｛１’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル｝−アクリル酸メチルエステルを褐色オイルとして得た（１２０ｍｇ）。
【０３７６】
Ｙ＝３０％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．２７〜３．７１（ｍ，４Ｈ）３．１５（ｂｓ，２Ｈ）、２．４９〜３．０３（ｍ，４Ｈ）。
【０３７７】
ステップＢ
（Ｅ）−３−｛１’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３１のステップＢに記載の手順に従って、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）及び２０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）中で加水分解して、（Ｅ）−３−｛１’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル｝−アクリル酸を黄色固体として得た。［ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８２］。得られた酸をＤＣＭ（５ｍｌ）に懸濁し、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．０６ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理して、（Ｅ）−３−｛１’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（８８ｍｇ）。
【０３７８】
Ｙ＝６１％（２ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４８１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１３（ｂｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、３．８５〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、２．６３〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．７７（ｍ，６Ｈ）。
【０３７９】
ステップＣ
ＤＣＭ（８ｍｌ）中の（Ｅ）−３−｛１’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＣに記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）で処理して、（Ｅ）−３−｛１’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡褐色固体として得た（塩酸塩、６５ｍｇ）。
【０３８０】
Ｙ＝８３％、純度８７％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝３．４０；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１７（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６〜７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２〜４．５６（ｍ，４Ｈ）、３．１６〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、２．７６〜２．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０３８１】
実施例３６：（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化５０】
2013507419.tif 000053
【０３８２】
ステップＡ
中間体４（２８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍｌ）懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．０９ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶液を真空下で蒸発させて、（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを淡褐色固体として得た（２８０ｍｇ）。
【０３８３】
Ｙ＝９９％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９３〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０３８４】
ステップＢ
（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（２７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＡに記載の手順に従って、１Ｍ  ＮａＯＨ（１．１ｍｌ）で加水分解して、（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸を褐色固体として得た（塩酸塩、１２０ｍｇ）。
【０３８５】
Ｙ＝４２％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３０２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．３３（ｂｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０３８６】
ステップＣ
（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）懸濁液を、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．０６０ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを白色固体として得た（３６ｍｇ）。
【０３８７】
Ｙ＝３０％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１４（ｂｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、４．１０〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜４．０６（ｍ，３Ｈ）、３．４７〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．４６〜１．７５（ｍ，６Ｈ）。
【０３８８】
ステップＤ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＣに記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．４ｍｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−アセチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡褐色固体として得た（塩酸塩、２７ｍｇ）。
【０３８９】
Ｙ＝８５％、純度９０％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝２．７５；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．６８（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．１６〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０３９０】
実施例３７：（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化５１】
2013507419.tif 000054
【０３９１】
ステップＡ
中間体４（２８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍｌ）懸濁液を、実施例３６のステップＡに記載したように、塩化ベンゾイル（０．１６ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを白色固体として得た（３３０ｍｇ）。
【０３９２】
Ｙ＝９７％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．３８〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６〜４．５７（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）。
【０３９３】
ステップＢ
（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＡに記載の手順に従って、１Ｍ  ＮａＯＨで加水分解して、（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸を淡褐色固体として得た（塩酸塩、２２０ｍｇ）。
【０３９４】
Ｙ＝５５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３６４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．３８（ｂｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９９〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）。
【０３９５】
ステップＣ
（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）懸濁液を、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．１１ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（１５８ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０７ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、及びＮＨ２ＯＴＨＰ（７４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（１２０ｍｇ）。
【０３９６】
Ｙ＝５２％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１４（ｂｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、３．７９〜４．６１（ｍ，５Ｈ）、３．４５〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）、１．３９〜１．８３（ｍ，６Ｈ）。
【０３９７】
ステップＤ
ＤＣＭ（８ｍｌ）中の（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＣに記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−ベンゾイル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（塩酸塩、６２ｍｇ）。
【０３９８】
Ｙ＝６５％、純度９５％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝３．７１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．６７（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９５，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜４．７５（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）。
【０３９９】
実施例３８：（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化５２】
2013507419.tif 000055
【０４００】
ステップＡ
中間体４（２８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍｌ）懸濁液を、実施例３６のステップＡに記載したように、クロロギ酸エチル（０．１３ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを淡褐色固体として得た（３１０ｍｇ）。
【０４０１】
Ｙ＝１００％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３４６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０２】
ステップＢ
（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＡに記載の手順に従って、１Ｍ  ＮａＯＨで加水分解して、（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸を黄色固体として得た（塩酸塩、２００ｍｇ）。
【０４０３】
Ｙ＝６２％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３３２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．３２（ｂｓ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０４】
ステップＣ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（１７２ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２１ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、及びＮＨ２ＯＴＨＰ（８４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（１４０ｍｇ）。
【０４０５】
Ｙ＝６０％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１４（ｂｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、４．０５〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５〜３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．４９〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、１．４０〜１．７９（ｍ，６Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０６】
ステップＤ
ＤＣＭ（８ｍｌ）中の（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＣに記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−エチルオキシカルボニル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た（塩酸塩、５４ｍｇ）。
【０４０７】
Ｙ＝５４％、純度９２％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝３．６３；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３４７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．６８（ｂｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０８】
実施例３９：（±）−（Ｅ）−３−｛３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化５３】
2013507419.tif 000056
【０４０９】
ステップＡ
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（中間体５、ステップＢ、２７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）とジオキサン（６ｍｌ）中の溶液を、実施例３０のステップＡに記載したように、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．７５ｍｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸を黄色固体として得た（２４０ｍｇ）。
【０４１０】
Ｙ＝９２％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋−５６：３３３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．８２（ｂｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３〜４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜４．００（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．２６（ｂｓ，９Ｈ）。
【０４１１】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）懸濁液を、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（１６２ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１４ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）及びＨＮ２ＯＴＨＰ（７８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（１００ｍｇ）。
【０４１２】
Ｙ＝３７％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４８８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．１３（ｂｓ，１Ｈ）、８．８６（ｂｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、３．８９〜４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．７８（ｍ，８Ｈ）、１．１６（ｂｓ，９Ｈ）。
【０４１３】
ステップＣ
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（３６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍｌ）溶液を、実施例３０のステップＣに記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．９ｍｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た（塩酸塩、１５４ｍｇ）。
【０４１４】
Ｙ＝６１％、純度＝９５％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝２．２６；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３０４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７２（ｂｓ，１Ｈ）、９．４４（ｄ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．７１〜８．９５（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．７７〜２．０７（ｍ，３Ｈ）。
【０４１５】
実施例４０：（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化５４】
2013507419.tif 000057
【０４１６】
ステップＡ
（±）−（Ｅ）−３−｛３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（２８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、中間体５、塩酸塩）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）懸濁液に０．５Ｍ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（０．８ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生じた澄明溶液を、ベンズアルデヒド（０．１０ｍｌ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固し、水で希釈し、生成物をＤＣＭ（１０ｍｌで３回）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステルを褐色固体として得た（２５７ｍｇ）。
【０４１７】
Ｙ＝７９％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜７．４３（ｍ，６Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜２．０２（ｍ，４Ｈ）。
【０４１８】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）とジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液を、実施例３０のステップＡに記載したように、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．８０ｍｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸を褐色オイルとして得た（塩酸塩、２４０ｍｇ）。
【０４１９】
Ｙ＝９５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７９
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．２５（ｂｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２〜７．３８（ｍ，６Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜２．０８（ｍ，４Ｈ）。
【０４２０】
ステップＣ
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸（２３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）懸濁液を、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（１７２ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２１ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、及びＮＨ２ＯＴＨＰ（８４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（１２０ｍｇ）。
【０４２１】
Ｙ＝４６％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４７８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１３（ｂｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、３．８６〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．３７〜１．９８（ｍ，１１Ｈ）。
【０４２２】
ステップＤ
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＣに記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−ベンジル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た（塩酸塩、８０ｍｇ）。
【０４２３】
Ｙ＝７５％、純度９７．５％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝１．１２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９４
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．４７（ｂｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７１〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．６１（ｍ，７Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．１６〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０４２４】
実施例４１：（±）−（Ｅ）−３−｛１’−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化５５】
2013507419.tif 000058
【０４２５】
ステップＡ
中間体５（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例４０のステップＡに記載の手順に従って、ホルムアルデヒド（０．８５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を使用して（±）−（Ｅ）−３−｛１’−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステルを合成した。生成物は白色固体として得られた（２４０ｍｇ）。
【０４２６】
Ｙ＝８６％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．８３（ｍ，４Ｈ）。
【０４２７】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（２２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の水（８ｍｌ）とジオキサン（１６ｍｌ）中の溶液を、実施例３０のステップＡに記載したように、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．９０ｍｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸を黄色固体として得た（２０８ｍｇ）。
【０４２８】
Ｙ＝８８％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３０３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．５４〜８．２６（ｍ，３Ｈ）、７．０３〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｂｓ，１Ｈ）、３．７４〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０４２９】
ステップＣ
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸（２０８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍｌ）懸濁液を、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（１９６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、及びＮＨ２ＯＴＨＰ（９７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（２１７ｍｇ）。
【０４３０】
Ｙ＝８９％
ＬＣ−ＭＳ：ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１２（ｂｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、３．８３〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．８２（ｍ，１０Ｈ）。
【０４３１】
ステップＤ
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）溶液を、実施例３０のステップＣに記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを黄色固体として得た（塩酸塩、１０６ｍｇ）。
【０４３２】
Ｙ＝５８％、純度９８％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝２．２３；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．７４（ｂｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｂｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０６，１０．７１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，３Ｈ）、１．６５〜２．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０４３３】
実施例４２：（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化５６】
2013507419.tif 000059
【０４３４】
ステップＡ
中間体５（３３９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から出発し、実施例４０のステップＡに記載の手順に従って、４−フルオロベンズアルデヒド（０．１３ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を使用して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステルを合成した。生成物は、白色固体として得られた（３２０ｍｇ）。
【０４３５】
Ｙ＝７８％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜２．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０４３６】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍｌ）とジオキサン（５ｍｌ）中の溶液を、実施例３０のステップＡに記載したように、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．９５ｍｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸を白色固体として得た［ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９７］。得られたアクリル酸をＤＣＭ（５ｍｌ）に懸濁し、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．１５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（２０８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（１０２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（６０ｍｇ）。
【０４３７】
Ｙ＝１７％（２ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４９６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１２（ｂｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、３．８４〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．５０〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．７９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．４３〜２．０３（ｍ，１０Ｈ）。
【０４３８】
ステップＤ
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を、実施例３０のステップＣに記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（４−フルオロ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを白色固体として得た（塩酸塩、２５ｍｇ）。
【０４３９】
Ｙ＝６１％、純度９３％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝２．９５；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．７２（ｂｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｂｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．１７〜４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜２．００（ｍ，２Ｈ）。
【０４４０】
実施例４３：（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（２−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化５７】
2013507419.tif 000060
【０４４１】
ステップＡ
中間体５（３３９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から出発し、実施例４０のステップＡに記載の手順に従って、フェニルアセトアルデヒド（０．１３ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を使用して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（２−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステルを合成した。生成物は黄色固体として得られた（３２０ｍｇ）。
【０４４２】
Ｙ＝７９％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４〜２．７７（ｍ，５Ｈ）、２．１３〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜２．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０４４３】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（２−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍｌ）とジオキサン（５ｍｌ）中の溶液を、実施例３０のステップＡに記載したように、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．９６ｍｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（２−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸を白色固体として得た［ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３］。このアクリル酸をＤＣＭ（５ｍｌ）に懸濁し、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．１５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（２０８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及びＮＨ２ＯＴＨＰ（１０２ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（２−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（１６５ｍｇ）。
【０４４４】
Ｙ＝４６％（２ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４９２
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１３（ｂｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｂｓ，１Ｈ）、３．８３〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４〜２．７１（ｍ，５Ｈ）、２．３３（ｄ，＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８８〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．８３（ｍ，９Ｈ）。
【０４４５】
ステップＤ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（２−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＣに記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（２−フェニル−エチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡黄色固体（塩酸塩）として得た（９０ｍｇ）。
【０４４６】
Ｙ＝６８％、純度９６％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝３．０９；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．７１（ｂｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｂｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．０８〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜２．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０４４７】
実施例４４：（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化５８】
2013507419.tif 000061
【０４４８】
ステップＡ
中間体４（２４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）懸濁液にＴＥＡ（０．１１ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨを用いてｐＨ値を５に調整した。混合物を、実施例３１のステップＡに記載の手順に従って、Ｎ−メチル−インドール−３−カルバルデヒド（１４８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを淡橙色オイルとして得た（２２０ｍｇ）
【０４４９】
Ｙ＝６９％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１７
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９３〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０７〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８５，６．９７，１．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０４５０】
ステップＢ
（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＡに記載の手順に従って、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．６８ｍｌ）で加水分解して、（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸を褐色固体としてを得た（１８０ｍｇ）。
【０４５１】
Ｙ＝８５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋−１４３：２５９
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．２８（ｂｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｂｓ，１Ｈ）、６．９９〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３６〜３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）。
【０４５２】
ステップＣ
（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸（１８０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）懸濁液を、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．０９ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを白色固体として得た（１０２ｍｇ）。
【０４５３】
Ｙ＝４５％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：５０２
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１３（ｂｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０９〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｂｓ，１Ｈ）、３．８４〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４８〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、１．３９〜１．８９（ｍ，６Ｈ）。
【０４５４】
ステップＤ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（１０２ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＣに記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡褐色固体として得た（塩酸塩、８５ｍｇ）。
【０４５５】
Ｙ＝９４％、純度９６％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ｒｔ＝１，６２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１８
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．９４（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７２（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｂｓ，１Ｈ）、７．７３〜７．９７（ｍ，３Ｈ）、７．３７〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．１９〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４〜４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｂｓ，２Ｈ）。
【０４５６】
実施例４５：（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化５９】
2013507419.tif 000062
【０４５７】
ステップＡ
中間体２（２９０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）懸濁液にＴＥＡ（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨを用いてｐＨ値を５に調整した。混合物を、実施例３１のステップＡに記載の手順に従って、Ｎ−メチル−インドール−３−カルバルデヒド（１６４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを淡橙色固体として得た（３８０ｍｇ）。
【０４５８】
Ｙ＝１００％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４５
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０５〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．９１〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．３５〜１．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０４５９】
ステップＢ
Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（３８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＡに記載の手順に従って、１Ｍ  ＮａＯＨ（１．１ｍｌ）で加水分解して、（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸を褐色固体として得た（塩酸塩、１８０ｍｇ）。［ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３１］。得られた酸を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）に懸濁し、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．１８ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（２５８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、及びＮＨ２ＯＴＨＰ（１２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（３００ｍｇ）。
【０４６０】
Ｙ＝６６％（２ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：５３０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１２（ｂｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．２９〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．８２（ｍ，１０Ｈ）。
【０４６１】
ステップＣ
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＣに記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）で処理して、（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡褐色固体として得た（塩酸塩、２１５ｍｇ）。
【０４６２】
Ｙ＝８０％、純度９８％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝３．６７；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４６
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．７２（ｓ，１Ｈ）、９．９２（ｂｓ，１Ｈ）、９．０１（ｂｓ，１Ｈ）、７．７６〜７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３７〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．６１（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０４６３】
実施例４６：（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化６０】
2013507419.tif 000063
【０４６４】
ステップＡ
中間体５（４３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）懸濁液に０．１Ｍ  ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（６ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＡｃＯＨを用いてｐＨ値を５に調整し、混合物を、実施例４０のステップＡに記載の手順に従って、Ｎ−メチル−インドール−３−カルバルデヒド（２４８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（９８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステルを褐色固体として得た（２５０ｍｇ）。
【０４６５】
Ｙ＝４４％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４６
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．０４，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜２．０７（ｍ，４Ｈ）。
【０４６６】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＡに記載の手順に従って、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．７３ｍｌ）で加水分解して、（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−アゼチジン）−６−イル］−アクリル酸を褐色固体として得た（１５０ｍｇ）。
【０４６７】
Ｙ＝６２％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３２
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１２．３３（ｂｓ，１Ｈ）、８．５７（ｂｓ，１Ｈ）、７．７６〜８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５〜３．９５（ｍ，５Ｈ）、２．８１〜３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜２．０２（ｍ，４Ｈ）。
【０４６８】
ステップＣ
（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸（１５０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）懸濁液を、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．０７０ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＮＨ２ＯＴＨＰ（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを白色固体として得た［ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：５３１］。この固体をＤＣＭ（５ｍｌ）に懸濁し、実施例３０のステップＣに記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）で処理し、分取ＨＰＬＣで精製した後に（±）−（Ｅ）−３−｛１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ［２Ｈ−（１，３）−ベンゾキサジン−２，３’−ピペリジン］−６−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを褐色固体として得た（トリフルオロ酢酸塩、４０ｍｇ）
【０４６９】
Ｙ＝２１％  ２ステップ全体で、純度＝９５％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ｒｔ＝１．４７；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４７
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．７１（ｂｓ，１Ｈ）、９．６５（ｂｓ，１Ｈ）、９．０３（ｂｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．００〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｂｓ，２Ｈ）、３．８３〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４７〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．６４〜１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０４７０】
実施例４７：（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化６１】
2013507419.tif 000064
【０４７１】
ステップＡ
中間体３（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）懸濁液に、ＴＥＡ（０．１４ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨを用いてｐＨ値を５に調整した。混合物を、実施例２３のステップＡに記載の手順に従って、Ｎ−メチル−インドール−３−カルバルデヒド（１９１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを淡橙色固体として得た（３５０ｍｇ）。
【０４７２】
Ｙ＝７６％
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４５９
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）７．９７〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．７５（ｍ，５Ｈ）、７．２９〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，２Ｈ）、１．６８〜２．５３（ｍ，１０Ｈ）。
【０４７３】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（３５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＡに記載の手順に従って、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．９９ｍｌ）で加水分解して、（（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−アクリル酸を白色固体として得た［ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４５］。得られた酸をＤＣＭ（１５ｍｌ）に懸濁し、実施例３０のステップＢに記載の手順に従って、ＴＥＡ（０．１６ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）で、次いでＥＤＣ（２１８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及びＮＨ２ＯＴＨＰ（１０６ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）で処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを淡黄色固体として得た（２８０ｍｇ）。
【０４７４】
Ｙ＝６８％（２ステップ全体で）
ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋）ＭＨ＋：５４４
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．１１（ｂｓ，１Ｈ）、７．８２〜８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６３〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｂｓ，１Ｈ）、３．８７〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｂｓ，２Ｈ）、３．４７〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、２．５４〜２．７７（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜２．２０（ｍ，６Ｈ）、１．３９〜１．７５（ｍ，６Ｈ）。
【０４７５】
ステップＣ
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミド（２８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、実施例３０のステップＣに記載したように、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍｌ）で処理し、分取ＨＰＬＣで精製した後に、（±）−（Ｅ）−３−［１’−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，４’−アゼパン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドを淡褐色固体として得た（トリフルオロ酢酸塩、８０ｍｇ）。
【０４７６】
Ｙ＝３７％、純度９９％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ、ｒｔ＝１．７５；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６０
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．６４（ｂｓ，１Ｈ）、８．９９（ｂｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、１．６４〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０４７７】
実施例４８：（±）−（Ｅ）−３−［１’−エチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化６２】
2013507419.tif 000065
【０４７８】
（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体２）及びアセトアルデヒドから出発し、実施例１９について記載した実験手順に従って表題化合物を得た。表題化合物は、その塩酸塩として得られた。
【０４７９】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｉ、ｒｔ＝１．７０；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３３１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７３（ｂｓ，１Ｈ）、９．８１（ｂｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８０】
実施例４９：（±）−（Ｅ）−３−［１’−イソプロピル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化６３】
2013507419.tif 000066
【０４８１】
ステップＡ
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）中の（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体２、３００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（３０２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９８：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−イソプロピル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを得た（２５２ｍｇ）。
【０４８２】
Ｙ＝８３％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（七重線，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．３５〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８３】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−イソプロピル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（２３４ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を、実施例１６のステップＢに記載の手順に従って、１Ｍ  ＮａＯＨで処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−イソプロピル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸を得た。この酸を、実施例１６のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−イソプロピル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た。実施例１６のステップＣに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−イソプロピル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を黄色粉末として得た（２１０ｍｇ、３ステップを通して８１％）。
【０４８４】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝２．４８；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３４５
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６２（ｂｓ，１Ｈ）、９．６１（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８５】
実施例５０：（±）−（Ｅ）−３−［１’−シクロペンチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化６４】
2013507419.tif 000067
【０４８６】
ステップＡ
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）中の（±）−（Ｅ）−３−［４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体２、３００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、ブロモシクロペンタン（３９７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で撹拌した。さらなるブロモシクロペンタン（３９７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び触媒量のＫＩを３日間にわたって添加した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９８：２のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−シクロペンチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステルを得た（２８６ｍｇ）。
【０４８７】
Ｙ＝８７％
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１６．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３〜２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．２３〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．８６（ｍ，１０Ｈ）、１．１４〜１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０４８８】
ステップＢ
（±）−（Ｅ）−３−［１’−シクロペンチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸メチルエステル（２６０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を、実施例１６のステップＢに記載の手順に従って、１Ｍ  ＮａＯＨで処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−シクロペンチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−アクリル酸を得た。この酸を、実施例１６のステップＣに記載の手順に従って、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−シクロペンチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリルアミドを得た。実施例１６のステップＣに記載の手順に従って、ＴＨＰ保護基を除去して、（±）−（Ｅ）−３−［１’−シクロペンチル−４−オキソ−スピロ（クロマン−２，３’−ピペリジン）−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド塩酸塩を淡褐色固体として得た（１０９ｍｇ、３ステップを通して３８％）。
【０４８９】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ、ｒｔ＝２．７８；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７２（ｂｓ，１Ｈ）、９．９５（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．６２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｄｄ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３〜２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝１７．０２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、１．３６〜１．８３（ｍ，８Ｈ）。
【０４９０】
実施例５１：（Ｅ）−３−（１’−ベンジル−８−フルオロ−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化６５】
2013507419.tif 000068
【０４９１】
（Ｅ）−３−｛８−フルオロ−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（中間体９）及びベンズアルデヒドから出発し、実施例１９について記載した実験手順に従って、表題化合物を得た。表題化合物は、その塩酸塩として得られた。
【０４９２】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ、ｒｔ＝１．４０；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１１
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４０〜１１．８３（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．４６，２．９３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，２Ｈ）、３．００〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．０６〜２．３８（ｍ，４Ｈ）。
【０４９３】
実施例５２：（Ｅ）−３−（１’−ベンジル−８−メチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド
【化６６】
2013507419.tif 000069
【０４９４】
メチル−４−オキソ−スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル（中間体１０）及びベンズアルデヒドから出発し、実施例１９について記載した実験手順に従って、表題化合物を得た。表題化合物は、その塩酸塩として得られた。
【０４９５】
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（３０×２．１ｍｍ，２．７μｍ）カラム）、ｒｔ＝１．６０；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．００（ｂｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｂｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．４４〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．１３〜２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０４９６】
実施例５３：（Ｅ）−３−（１’−（４−フルオロベンジル）−４−（メトキシイミノ）スピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
【化６７】
2013507419.tif 000070
【０４９７】
エタノール（２ｍｌ）及びピリジン（０．０３１ｍｌ、０．３９０ｍｍｏｌ）中の、（Ｅ）−３−（１’−（４−フルオロベンジル）−４−オキソスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３２．６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で２時間加熱した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を分取ＬＣ−ＭＳで精製して、表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た（３３．０４ｍｇ）。
【０４９８】
Ｙ＝３３％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ｒｔ  ２．０１分、（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４０．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６８（ｂｓ，１Ｈ）、９．４７（ｂｓ，１Ｈ）、９．０１（ｂｓ，１Ｈ）、７．９３（ｂｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．６７（ｍ，５Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．４３〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．０９〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０〜２．０８（ｍ，４Ｈ）。
【０４９９】
実施例５４：（Ｅ）−３−（１’−シクロペンチル−４−（ヒドロキシイミノ）スピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
【化６８】
2013507419.tif 000071
【０５００】
エタノール（２ｍｌ）中の、（Ｅ）−３−（１’−シクロペンチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７．３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０３２ｍｌ、０．３９３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で加熱した。溶媒を真空で除去し、粗製物を、分取ＬＣ−ＭＳで精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（９．５６ｍｇ）。
【０５０１】
Ｙ＝９．７％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ、ｒｔ  ２．５４分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８６．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．５７（ｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｂｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０〜３．７７（ｍ，３Ｈ）、２．６１〜３．１９（ｍ，４Ｈ）、１．３０〜２．１５（ｍ，１２Ｈ）。
【０５０２】
実施例５５：（Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシイミノ）−１’−フェネチルスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド
【化６９】
2013507419.tif 000072
【０５０３】
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）及びピリジン（０．０１５ｍｌ、０．１９２ｍｍｏｌ）中の、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−オキソ−１’−フェネチルスピロ［クロマン−２，３’−ピペリジン］−６−イル）アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩（０．０５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０１７ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間加熱した。溶媒を真空で除去し、粗製物を、分取ＬＣ−ＭＳで精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（２７ｍｇ）。
【０５０４】
Ｙ＝４５％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｊ、ｒｔ  ２．８０分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：５１２．２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７０（ｂｓ，１Ｈ）、９．４３（ｂｓ，１Ｈ）、８．９９（ｂｓ，１Ｈ）、７．９７（ｂｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．５４（ｍ，１１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．８６（ｍ，６Ｈ）、２．７８〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、１．３９〜２．０３（ｍ，４Ｈ）。
【０５０５】
２．生物学的試験
方法及び結果
２．１  ＨＤＡＣの酵素阻害アッセイ
ＨＤＡＣ阻害剤のインビトロ活性を、製造業者（Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒ）の説明書に従ってＢＩＯＭＯＬ  Ｋｉｔを使用してアッセイした。Ｈｅｌａ細胞の３０倍希釈細胞核画分１５μｌを、ＨＤＡＣ阻害剤及び基質（側鎖にアセチル化されたアミノ基を有するリシン）を２００μＭの濃度で含むアッセイ緩衝液を用いて５０μｌに希釈した。サンプルを室温で１５分間インキュベートし、次いで、顕色剤（ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ）にさらした（室温で１０分間）。この最後のステップで、フルオロフォアが生成し、その蛍光を３５５ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの発光波長を使用して測定した。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して、ＩＣ５０を計算した。
【０５０６】
得られた結果を次表１に示す。ＩＣ５０の結果を、次のような３つの範囲：範囲Ａ：ＩＣ５０≦０．１μＭ；範囲Ｂ：ＩＣ５０＝０．１〜１．０μＭ；範囲Ｃ：ＩＣ５０≧１．０μＭのうちの１つに割り当てた。
【表２】
2013507419.tif 000073
【０５０７】
２．２  細胞増殖
セルタイター−グロー（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ）（登録商標）蛍光細胞生存度アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）は、存在するＡＴＰの定量に基づいて培養液中の生存細胞数を判定する均一な方法であり、ＡＴＰは、代謝活性のある細胞の存在を示す。均一な該アッセイ手順は、単一の試薬（セルタイター−グロー（登録商標）試薬）を細胞に直接的に添加することを含み、これにより、細胞溶解、並びに培養液中に存在するＡＴＰ量及び細胞数に比例する蛍光シグナルを発生させる。該アッセイは、蛍光シグナルを発生する、特許権のある熱安定性ルシフェラーゼ（ウルトラ−グロー（Ｕｌｔｒａ−Ｇｌｏ）（登録商標）組換えルシフェラーゼ）の特性によるものである。対数増殖期のＫ５６２、Ａ５４９及びＨＣＴ−１１６細胞を、異なる濃度の阻害剤と共に７２時間インキュベートした。７２時間後に、細胞培養培地の体積と等しい体積のセルタイター−グロー（登録商標）試薬を添加した。内容物を２分間混合して細胞溶解を誘発した。安定な蛍光シグナルを得るために、さらに１０分後に室温で蛍光を記録した。
ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用してＩＣ５０を計算した。
【０５０８】
得られた結果を次表２に示す。ＩＣ５０の結果を、次のような３つの範囲：範囲Ａ：ＩＣ５０≦１．０μＭ；範囲Ｂ：ＩＣ５０＝１．０〜３．０μＭ；範囲Ｃ：ＩＣ５０≧３．０μＭのうちの１つに割り当てた。
【表３】
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【国際調査報告】
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