(57)【要約】全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫溶血性貧血、アレルギー性状態（過敏症の全形態を含む）などの自己免疫疾患が挙げられるが、これに限定されない、全身炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症腸障害、炎症眼障害、炎症または不安定膀胱障害、乾癬、炎症成分を伴う皮膚病、慢性炎症状態治療のための下式の置換された二環ヘテロアリールおよびそれらを含む組成物。本発明はまた、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）骨髄増殖疾患（ＭＰＤ）慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）Ｂ細胞リンパ腫および固形腫瘍（乳癌など）が挙げられるが、これらに限定されないｐ１１０活性媒介性、依存性または関連癌の治療方法も可能とする。【選択図】図なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2013533883.tif 000067
の構造の化合物もしくはその任意の医薬上許容可能な塩であり、式中：
Ｘ２はＣ（Ｒ４）もしくはＮであり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）もしくはＮであり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５）もしくはＮであり；
Ｘ５はＣ（Ｒ４）もしくはＮであり；前記Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２つより多くがＮであることはなく；
ＹはＮＲ７、ＣＲａＲａ、ＳもしくはＯであり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａおよび−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂから選択されるか；またはＲ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳ原子は１個より多く含むことはない、直接結合、Ｃ１〜４アルキル結合、ＯＣ１〜２アルキル結合、Ｃ１〜２アルキルＯ結合、Ｎ（Ｒａ）結合もしくはＯ結合した飽和、部分飽和もしくは不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９、１０もしくは１１員二環であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換されており、前記環は、追加的にフェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合またはＣＨ２結合基により置換されており、これらはすべて、さらにハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２もしくは３基により置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環または８、９、１０もしくは１１員二環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換されており、前記環は、０もしくは１個のＲ２置換基により置換されており、環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基によりさらに置換されるか；またはＲ３は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ４は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルであり、またはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、不飽和５、６もしくは７員単環であり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されており；
Ｒ５は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲｂならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和もしくは部分飽和複素環から選択され、前記環は、ハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂもしくはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環または８、９、１０もしくは１１員二環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換されており、前記環は、０もしくは１個のＲ２置換基により置換されており、環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基により追加的に置換されるか；またはＲ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒａは、各場合で、独立して、ＨもしくはＲｂであり；ならびに
Ｒｂは、各場合で、独立して、フェニル、ベンジルもしくはＣ１〜６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されている、
化合物もしくはその任意の医薬上許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１による化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患および自己免疫疾患、炎症腸障害、炎症眼障害、炎症もしくは不安定膀胱障害、炎症成分を伴う皮膚病、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫溶血性貧血、アレルギー性状態ならびに過敏症の治療方法。
【請求項３】
請求項１による化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性媒介性、依存性または関連癌の治療方法。
【請求項４】
請求項１による化合物ならびに医薬上許容可能な希釈液もしくは担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１０年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／３６０，００１号の利益を主張し、これは、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素に関し、より具体的には、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤およびかかる物質の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
３’−ホスフェート化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達が様々な細胞プロセス、例えば、悪性腫瘍形質転換、成長因子シグナル伝達、炎症、および免疫において示唆されている（総説については、Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２７４：８３４７−８３５０  （１９９９）を参照されたい）。これらのリン酸化シグナル伝達生成物の産生に関与する酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）は、ウイルス腫瘍タンパク質、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼおよびイノシトール環の３’−ヒドロキシル位のそのリン酸化誘導体に関する活性として元々特定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８−６０  （１９９２））。
【０００４】
ＰＩ３キナーゼ活性化の主要生成物であるホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰ３）レベルは、各種刺激で細胞を処理すると増大する。これは、大部分の成長因子および多くの炎症刺激、ホルモン、神経伝達物質および抗原の受容体を介したシグナル伝達を含み、したがって、ＰＩ３Ｋの活性化は、最高頻度ではないとしても、哺乳類細胞表面受容体活性化に関するシグナル形質導入事象を代表する（Ｃａｎｔｌｅｙ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−１６５７  （２００２）；  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ７０：  ５３５−６０２  （２００１））。したがって、ＰＩ３キナーゼ活性化は、細胞成長、移動、分化、およびアポトーシスなどの広範囲の細胞応答に関与している（Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ５：５７７−９９  （１９９５）；  Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２６７：２００３−０５  （１９９５））。ＰＩ３キナーゼ活性化後に生成されたリン酸脂質の下流標的については十分に特徴付けられていないが、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインおよびＦＹＶＥフィンガードメイン含有タンパク質が、様々なホスファチジルイノシトール脂質への結合時に活性化することが知られている（Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，  １１２：４１７５−８３  （１９９９）；  ．Ｌｅｍｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  ７：２３７−４２  （１９９７））。ＰＨドメインを含むの２群のＰＩ３Ｋエフェクターが、免疫細胞シグナル伝達の文脈において研究されており、それらはチロシンキナーゼＴＥＣファミリーメンバおよびＡＧＣファミリーのセリン／トレオニンキナーゼの文脈である。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に対して明らかな選択性を有する、ＰＨドメインを含むＴｅｃファミリーメンバとしては、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＩｔｋおよびＥｔｋが挙げられる。ＰＨのＰＩＰ３への結合は、Ｔｅｃファミリーメンバのチロシンキナーゼ活性において重要である（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２：  ２８２−２８８  （２０００））。ＰＩ３Ｋにより調節されるＡＧＣファミリーメンバとしては、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１）、ＡＫＴ（ＰＫＢとも呼ばれる）および特定のイソ型のタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＳ６キナーゼが挙げられる。ＡＫＴには３つのイソ型があり、ＡＫＴの活性化は、ＰＩ３Ｋ依存性増殖および生存シグナルに密接に関係する。ＡＫＴの活性化は、ＰＤＫ１によるリン酸化反応に依存し、ＰＤＫ１は３−ホスホイノシチド選択性ＰＨドメインも有して、ＡＫＴと相互作用する場である膜にそれを動員する。他の重要なＰＤＫ１基質は、ＰＫＣおよびＳ６キナーゼである（Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２２＿５６３−５９８  （２００４））。インビトロにおいて、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）の一部イソ型は、ＰＩＰ３により直接活性化する。（Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３７６：５９９−６０２  （１９９５））。
【０００５】
現在、ＰＩ３キナーゼ酵素ファミリーは、基質特異性に基づき３クラスに分類されている。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート、およびホスファチジル−イノシトール−４，５−ビホスフェート（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−ビホスフェート、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェートを産生することができる。クラスＩＩのＰＩ３ＫはＰＩおよびホスファチジル−イノシトール−４−ホスフェートをリン酸化するのに対し、クラスＩＩＩのＰＩ３ＫはＰＩのみリン酸化することができる。
【０００６】
ＰＩ３キナーゼの最初の精製および分子クローニングにより、ＰＩ３キナーゼはｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であったことが示された（Ｏｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ６５：９１−１０４  （１９９１）；  Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ７０：４１９−２９  （１９９２））。以来、それぞれ異なる１１０ｋＤａ触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなる４つの異なるクラスＩ  ＰＩ３Ｋが同定され、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγと命名されている。より具体的には、３つの触媒サブユニット、すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δは、それぞれ同一の調節サブユニットｐ８５と相互作用するのに対し、ｐ１１０γは異なる調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。下記のとおり、ヒト細胞および組織内のこれらＰＩ３Ｋの各発現パターンもそれぞれ異なる。ＰＩ３キナーゼの一般的な細胞機能に対する豊富な情報が最近までに蓄積されているが、個々のイソ型の果たす役割については十分に理解されていない。
【０００７】
ウシｐ１１０αのクローニングについて説明されている。このタンパク質はサッカロマイセス・セレヴィシエタンパク質：空胞性タンパク質プロセスに関与するタンパク質であるＶｐｓ３４ｐに関連すると特定された。組換えｐ１１０α生成物は、ｐ８５αに関連し、トランスフェクトＣＯＳ−１細胞内のＰＩ３Ｋ活性を生じることも示された。Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ７０，  ４１９−２９  （１９９２）を参照されたい。
【０００８】
ｐ１１０βと命名された第２のヒトｐ１１０イソ型のクローニングについて、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  １３：７６７７−８８  （１９９３）に記載されている。このイソ型は細胞内ｐ８５に関連し、ｐ１１０β  ｍＲＮＡが幾多のヒトおよびマウス組織内ならびにヒト臍静脈内皮細胞、Ｊｕｒｋａｔヒト白血病性Ｔ細胞、２９３ヒト胎児腎細胞、マウス３Ｔ３線維芽細胞、ＨｅＬａ細胞、およびＮＢＴ２ラット膀胱癌細胞内に見出されていることから、遍在的に発現すると言われている。かかる広範囲の発現により、このイソ型はシグナル伝達経路において広義に重要であることが示唆される。
【０００９】
ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δイソ型の特定については、Ｃｈａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２７２：１９２３６−４１  （１９９７）に記載されている。ヒトｐ１１０δイソ型は、組織に限定された形式で発現することが観察された。ヒトｐ１１０δイソ型は、リンパ球およびリンパ様組織内で高レベルで発現し、免疫系のＰＩ３キナーゼ媒介性シグナル伝達において重要な役割を果たすことが示されている（Ａｌ−Ａｌｗａｎ  ｅｔｌ  ａｌ．  ＪＩ  １７８：  ２３２８−２３３５  （２００７）；  Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ  ＪＩ，  １７７：  ５１２２−５１２８  （２００６）；  Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＮＡＳ，  １０３：  １２８９−１２９４  （２００６））。Ｐ１１０δは、より低レベルで、乳房細胞、メラニン細胞および内皮細胞内で発現することも示されており（Ｖｏｇｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，  ３４４：  １３１−１３８  （２００６）、以来、乳癌細胞への選択的移動特性を付与することが示唆されている（Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６３：１６６７−１６７５  （２００３））。Ｐ１１０δイソ型に関する詳細については、米国特許第５，８５８，７５３号；同第５，８２２，９１０号；および同第５，９８５，５８９号にも見ることができる。Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  ９４：４３３０−５  （１９９７）、および国際公開第９７／４６６８８号も参照されたい。
【００１０】
ＰＩ３Ｋα、β、およびδサブタイプのそれぞれにおいて、ｐ８５サブユニットは、そのＳＨ２ドメインと標的タンパク質における（適切な配列関係において存在する）リン酸化チロシン残基との相互作用により、ＰＩ３キナーゼを血漿膜に局在化させるように作用する（Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ８３：８２１−３０  （１９９５））。３つの遺伝子によりコードされたｐ８５の５つのイソ型が同定されている（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５αおよびｐ５０α）。Ｐｉｋ３ｒ１遺伝子の代替転写物は、ｐ８５α、ｐ５５αおよびｐ５０αタンパク質をコードする（Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２２：  ５６３−５９８  （２００４））。ｐ８５αは遍在的に発現するのに対し、ｐ８５βは主に脳およびリンパ様組織内に見出される（Ｖｏｌｉｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ７：７８９−９３  （１９９２））。ｐ８５サブユニットのＰＩ３キナーゼｐ１１０α、β、またはδ触媒サブユニットに対する関係は、これら酵素の触媒活性および安定性に必要であると思われる。加えて、Ｒａｓタンパク質結合もＰＩ３キナーゼ活性を上方制御する。
【００１１】
ｐ１１０γクローニングにより、酵素のＰＩ３Ｋファミリー内のさらなる複雑性が示された（Ｓｔｏｙａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２６９：６９０−９３  （１９９５））。ｐ１１０γイソ型は、ｐ１１０αおよびｐ１１０βに密接な関係がある（触媒ドメインの４５〜４８％同一である）が、記載のように、標的サブユニットとしてｐ８５を利用しない。代わりに、ｐ１１０γは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットにも結合するｐ１０１調節サブユニットに結合する。ＰＩ３Ｋγのｐ１０１調節サブユニットは元々ブタでクローン化され、続いてヒト相同分子種が同定された（Ｋｒｕｇｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２７４：１７１５２−８  （１９９９））。ｐ１０１のＮ末端領域とｐ１１０γのＮ末端領域間の相互作用は、Ｇβγを介してＰＩ３Ｋγを活性化することが知られている。最近、ｐ１０１相同物、ｐ１１０γに結合するｐ８４またはｐ８７ＰＩＫＡＰ（８７ｋＤａのＰＩ３Ｋγアダプタータンパク質）が同定された（Ｖｏｉｇｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＢＣ，  ２８１：  ９９７７−９９８６  （２００６），  Ｓｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．  １５：  ５６６−５７０  （２００５））。ｐ８７ＰＩＫＡＰは、ｐ１１０γおよびＧβγに結合する領域内でｐ１０１と相同であり、Ｇタンパク質結合受容体のｐ１１０γ下流の活性化も媒介する。ｐ１０１とは異なり、ｐ８７ＰＩＫＡＰは心臓で高発現し、ＰＩ３Ｋγ心機能において重要であり得る。
【００１２】
構成的に活性なＰＩ３Ｋポリペプチドについては、国際公開第９６／２５４８８号に記載されている。この刊行物には、インター−ＳＨ２（ｉＳＨ２）領域として知られているｐ８５の１０２残基断片がマウスｐ１１０のＮ末端へのリンカー領域を介して融合するキメラ融合タンパク質の調製について開示されている。ｐ８５ｉＳＨ２ドメインは、明らかに、インタクトｐ８５に同等の様式でＰＩ３Ｋ活性を活性化できる（Ｋｌｉｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  １４：２６７５−８５  （１９９４））。
【００１３】
したがって、ＰＩ３キナーゼは、それらのアミノ酸同一性により、またはそれらの活性により定義することができる。この増大する遺伝子ファミリーの追加メンバとしては、遠縁種間脂質およびタンパク質キナーゼ（サッカロマイセス・セレヴィシエのＶｐｓ３４  ＴＯＲ１、およびＴＯＲ２など）（ならびにＦＲＡＰおよびｍＴＯＲなどのそれらの哺乳類ホモログ）、毛細血管拡張性運動失調症遺伝子生成物（ＡＴＲ）およびＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の触媒サブユニットが挙げられる。一般に、Ｈｕｎｔｅｒ，  Ｃｅｌｌ，  ８３：１−４  （１９９５）を参照されたい。
【００１４】
ＰＩ３キナーゼは、白血球活性化のいくつかの側面にも関与する。ｐ８５関連ＰＩ３キナーゼ活性は、抗原反応におけるＴ細胞の活性化において重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインに物理的に関連することが示されている（Ｐａｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６９：３２７−２９  （１９９４）；  Ｒｕｄｄ，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ４：５２７−３４  （１９９６））。ＣＤ２８を介したＴ細胞の活性化は、抗原による活性化閾値を低減し、増殖反応の規模および期間を増大する。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を含むいくつかの遺伝子転写のを増大に関連する（Ｆｒａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２５１：３１３−１６  （１９９１））。ＰＩ３キナーゼともはや相互作用できないようにするＣＤ２８の変異によりＩＬ２生成開始が不成功に終わることから、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３キナーゼの重要な役割が示唆される。
【００１５】
酵素ファミリー各メンバの特異的阻害剤は、各酵素機能の解読のための貴重な手段を提供する。ＬＹ２９４００２およびワートマニンの２つの化合物はＰＩ３キナーゼ阻害剤として広く使用されている。しかしながら、これらの化合物は、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼの４メンバを区別しないため、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、各種クラスＩ  ＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するワートマニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲である。同様に、これらＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１μＭである（Ｆｒｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ６７：４８１−５０７  （１９９８））。それゆえ、各クラスＩ  ＰＩ３キナーゼの役割の研究におけるこれら化合物の用途は制限される。
【００１６】
ワートマニンを使用した研究に基づき、ＰＩ３キナーゼ機能はまた、Ｇタンパク質結合受容体を介する白血球シグナル伝達の一部態様にも必要とされる証拠がある（Ｔｈｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  ９１：４９６０−６４  （１９９４））。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２は好中球移動およびスーパーオキシド放出を妨げることが示されている。しかしながら、これらの化合物はＰＩ３Ｋの各種イソ型を区別しないため、どの特定のＰＩ３Ｋイソ型（１つまたは複数）がこれらの現象に関与し、異なるクラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素のどの機能が一般的に正常組織と疾患組織の両方で働くかについては、これらの研究からは不明瞭のままである。ほとんどの組織内のいくつかのＰＩ３Ｋイソ型の共発現は、最近まで、各酵素活性を区別する試みを混乱させている。
【００１７】
最近、イソ型特異性ノックアウトマウスおよびキナーゼ死ノックインマウス試験が可能な遺伝子操作マウスの開発ならびに一部の異なるイソ型により選択的な阻害剤の開発と共に、様々なＰＩ３Ｋアイソザイム活性の区別が進んでいる。Ｐ１１０αおよびｐ１１０βノックアウトマウスが生成されているが、いずれも胎児死亡率が高く、これらのマウスから得ることができるｐ１１０αおよびβの発現ならびに機能に関する情報はほとんどない（Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ，  １３：１６９−１７２  （２００２）；  Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７４：１０９６３−１０９６８  （１９９９））。より最近では、キナーゼ活性を損なうが、変異体ｐ１１０αキナーゼ発現を保持する、ＡＴＰ結合ポケットのＤＦＧモチーフにおける単一点変異を伴うｐ１１０αキナーゼ死ノックインマウス（ｐ１１０αＤ９３３Ａ）が生成された。ノックアウトマウスと比較して、ノックインアプローチはシグナル伝達複合体化学量論、足場機能を保持し、ノックアウトマウスより現実的に小分子アプローチを模倣する。ｐ１１０αＫＯマウスに類似して、ｐ１１０αＤ９３３Ａ同種接合マウスの胎児死亡率は高い。しかしながら、異型接合マウスは生存でき繁殖力があるが、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質、インスリンの主要メディエーター、インスリン様成長因子１およびレプチン作用を介した激しいシグナル伝達鈍化が示される。これらのホルモンへの不全な応答性により、高インスリン血症、グルコース不耐性、過食症、脂肪過多症増大および全体の異型接合体増殖低下が引き起こされる（Ｆｏｕｋａｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ４４１：  ３６６−３７０  （２００６））。これらの研究により、確定した、他のイソ型により代用されることのないＩＧＦ−１、インスリンおよびレプチンシグナル伝達における中間体としてのｐ１１０αの非冗長役割が示された。我々は、このイソ型機能についてさらに理解するために、ｐ１１０βキナーゼ死ノックインマウスの詳細を待たなければならないであろう（マウスは作製されているが未公開；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）。
【００１８】
Ｐ１１０γノックアウトマウスおよびキナーゼ死ノックインマウスが共に生成されており、全般的に、先天性免疫系の細胞移動およびＴ細胞のチミン発現欠陥における主要欠陥を伴う類似および軽度の表現型を示す（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８７：  １０４６−１０４９  （２０００），  Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８７：  １０４０−１０４６  （２０００），  Ｐａｔｒｕｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ，  １１８：  ３７５−３８７  （２００４））。
【００１９】
ｐ１１０γに類似して、ＰＩ３Ｋδノックアウトマウスおよびキナーゼ死ノックインマウスが作製されており、軽度および同様の表現型で生存できる。ｐ１１０δＤ９１０Ａ変異体ノックインマウスは、境界域Ｂ細胞およびＣＤ５＋Ｂ１細胞がほぼ検出不能のＢ細胞内δの発現および機能、Ｂ細胞およびＴ細胞抗原受容体シグナル伝達における重要な役割を示した（Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．  １９６：７５３−７６３  （２００２）；  Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２９７：  １０３１−１０３４  （２００２））。ｐ１１０δＤ９１０Ａマウスは、広く研究されており、δが免疫系において果たす様々な役割について解明されている。Ｔ細胞依存性およびＴ細胞非依存性の免疫反応は、ｐ１１０δＤ９１０Ａにおいて大幅に軽減し、ＴＨ１（ＩＮＦ−γ）およびＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）分泌が損なわれている（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７７：  ５１２２−５１２８  （２００６））。ｐ１１０δ変異を有するヒト患者について、最近、説明されている。今まで原因不明であった主要Ｂ細胞免疫不全および低ガンマグロブリン血症を呈する台湾人男児は、ｐ１１０δのエクソン２４のコドン１０２１位のｍ．３２５６ＧからＡへの単一の塩基対置換を呈していた。この変異は、ｐ１１０δタンパク質の高度保存性触媒ドメインに位置するコドン１０２１位にミスセンスアミノ酸置換（ＥからＫ）を引き起こした。研究されている限り、本患者において他の変異は特定されておらず、本患者の表現型はマウスにおけるｐ１１０δ欠乏と一致する（Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．  ３３：  ３６１−３６９  （２００６））。
【００２０】
イソ型選択的小分子化合物が開発されており、全てのクラスＩ  ＰＩ３キナーゼイソ型において様々な成功が認められている（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．ｒａｐｅｕｔ．，  ３２１：１−８  （２００７））。ｐ１１０α変異が、いくつかの固形腫瘍において特定されているため、α阻害剤が所望され；例えば、αの増幅変異は、卵巣、頚部、肺および乳癌の５０％に関し、活性化変異は、腸５０％超および乳癌２５％に認められている（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ４：  ９８８−１００４  （２００５））。Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉは、αおよびδを同等の効力で阻害し、βおよびγに対してそれぞれ８倍および２８倍選択的である化合物ＹＭ−０２４を開発した（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，  ３２１：１−８  （２００７））。
【００２１】
Ｐ１１０βは、血栓形成に関与し（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  １１：  ５０７−５１４  （２００５））、このイソ型に特異の小分子阻害剤は、後日、凝固障害関連の適応向けに考慮された（ＴＧＸ−２２１：β上０．００７μＭ；δに対して１４倍選択的、ならびにγおよびαに対して５００倍超選択的）（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，  ３２１：１−８  （２００７））。
【００２２】
ｐ１１０γ選択性の化合物が自己免疫疾患向け免疫抑制剤としていくつかのグループにより開発されている（Ｒｕｅｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ５：  ９０３−９１８  （２００６））。注目すべきは、ＡＳ６０５２４０は、関節リウマチマウスモデルにおいて有効であり（Ｃａｍｐｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １１：  ９３６−９４３  （２００５））、全身性紅斑性狼瘡モデルにおいて疾患開始を遅延化する（Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １１：  ９３３−９３５  （２０５））ことが示されている。
【００２３】
δ選択的阻害剤についても、最近説明されている。最も選択的な化合物としては、キナゾリンプリン阻害剤（ＰＩＫ３９およびＩＣ８７１１４）が挙げられる。ＩＣ８７１１４は、高ナノモル範囲（三桁）でｐ１１０δを阻害し、ｐ１１０αに比して選択性が１００倍高く、ｐ１１０βに比して選択性が５２倍高いが、ｐ１１０γとの選択性に欠けている（約８倍）。これにより、試験したいずれのタンパク質キナーゼに対しても活性がないことが示される（Ｋｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ，  １２５：  ７３３−７４７  （２００６））。δ選択的化合物または遺伝子操作マウス（ｐ１１０δＤ９１０Ａ）を使用して、Ｂ細胞およびＴ細胞活性化において重要な役割を果たすことに加えて、δは、好中球移動および初回抗原刺激を受けた好中球呼吸バーストにも部分的に関与して、抗原−ＩｇＥ媒介性肥満細胞脱顆粒の部分的なブロックを引き起こすことが示された（Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ，  １０６：  １４３２−１４４０  （２００５）；  Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ４３１：  １００７−１０１１  （２００２））。したがってｐ１１０δは、異常炎症状態（自己免疫疾患およびアレルギーが挙げられるが、これらに限定されない）に関わることも知られている多くの主要炎症反応の重要なメディエーターであることが明らかになりつつある。この概念を支持するため、遺伝的手段と薬理剤の双方を使用した複数の研究から導き出された多数のｐ１１０δ標的検証データが増えつつある。したがって、δ選択的化合物ＩＣ  ８７１１４およびｐ１１０δＤ９１０Ａマウスを使用して、Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｎａｔｕｒｅ，  ４３１：  １００７−１０１１  （２００２））は、δがアレルギー性疾患マウスモデルにおいて重要な役割を果たすことを示した。機能性δの不在下において、受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）が著しく低下し、アレルゲンＩｇＥ誘発性肥満細胞活性化および脱顆粒の低減に寄与する可能性がある。加えて、ＩＣ  ８７１１４を用いたδの阻害は、オボアルブミン誘発性気道炎症を使用した喘息マウスモデルにおける炎症および疾患を著しく緩和することが示されている（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  ＦＡＳＥＢ，  ２０：  ４５５−４６５  （２００６）。化合物を利用したこれらのデータは、異なるグループによる同一アレルギー性気道炎症モデルを使用したｐ１１０δＤ９１０Ａ変異マウスにおいて裏付けられた（Ｎａｓｈｅｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３７：４１６−４２４  （２００７））。
【００２４】
炎症および自己免疫環境におけるＰＩ３Ｋδ機能のさらなる特徴付けが必要である。さらに、ＰＩ３Ｋδを理解するには、ｐ１１０δの、その調節サブユニットと、細胞内の他のタンパク質との構造的相互作用に関するさらなる詳細が必要である。アイソザイムｐ１１０α（インスリンシグナル伝達）およびβ（血小板活性化）活性に関連する潜在的毒性を回避するために、ＰＩ３Ｋδのより強力で選択的または特異的な阻害剤も依然として必要である。特に、このアイソザイムのさらなる役割探究およびアイソザイム活性を調節するより優れた医薬品の開発のために、ＰＩ３Ｋδの選択的または特異的な阻害剤が所望される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】米国特許第５，８５８，７５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８２２，９１０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９８５，５８９号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／０４６６８８号
【特許文献５】国際公開第９６／０２５４８８号
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２７４：８３４７−８３５０  （１９９９）
【非特許文献２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８−６０  （１９９２）
【非特許文献３】Ｃａｎｔｌｅｙ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−１６５７  （２００２）
【非特許文献４】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ７０：  ５３５−６０２  （２００１）
【非特許文献５】Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ５：５７７−９９  （１９９５）
【非特許文献６】Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２６７：２００３−０５  （１９９５）
【非特許文献７】Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，  １１２：４１７５−８３  （１９９９）
【非特許文献８】Ｌｅｍｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  ７：２３７−４２  （１９９７）
【非特許文献９】Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １２：  ２８２−２８８  （２０００）
【非特許文献１０】Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２２＿５６３−５９８  （２００４）
【非特許文献１１】Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３７６：５９９−６０２  （１９９５）
【非特許文献１２】Ｏｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ６５：９１−１０４  （１９９１）
【非特許文献１３】Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ７０：４１９−２９  （１９９２）
【非特許文献１４】Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  １３：７６７７−８８  （１９９３）
【非特許文献１５】Ｃｈａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２７２：１９２３６−４１  （１９９７）
【非特許文献１６】Ａｌ−Ａｌｗａｎ  ｅｔｌ  ａｌ．  ＪＩ  １７８：  ２３２８−２３３５  （２００７）
【非特許文献１７】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ  ＪＩ，  １７７：  ５１２２−５１２８  （２００６）
【非特許文献１８】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＮＡＳ，  １０３：  １２８９−１２９４  （２００６）
【非特許文献１９】Ｖｏｇｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，  ３４４：  １３１−１３８  （２００６）
【非特許文献２０】Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６３：１６６７−１６７５  （２００３）
【非特許文献２１】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  ９４：４３３０−５  （１９９７）
【非特許文献２２】Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ８３：８２１−３０  （１９９５）
【非特許文献２３】Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，  Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２２：  ５６３−５９８  （２００４）
【非特許文献２４】Ｖｏｌｉｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ７：７８９−９３  （１９９２）
【非特許文献２５】Ｓｔｏｙａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２６９：６９０−９３  （１９９５）
【非特許文献２６】Ｋｒｕｇｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，  ２７４：１７１５２−８  （１９９９）
【非特許文献２７】Ｖｏｉｇｔ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＢＣ，  ２８１：  ９９７７−９９８６  （２００６）
【非特許文献２８】Ｓｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．  １５：  ５６６−５７０  （２００５）
【非特許文献２９】Ｋｌｉｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，  １４：２６７５−８５  （１９９４）
【非特許文献３０】Ｈｕｎｔｅｒ，  Ｃｅｌｌ，  ８３：１−４  （１９９５）
【非特許文献３１】Ｐａｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６９：３２７−２９  （１９９４）
【非特許文献３２】Ｒｕｄｄ，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ４：５２７−３４  （１９９６）
【非特許文献３３】Ｆｒａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２５１：３１３−１６  （１９９１）
【非特許文献３４】Ｆｒｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，  ６７：４８１−５０７  （１９９８）
【非特許文献３５】Ｔｈｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  ９１：４９６０−６４  （１９９４）
【非特許文献３６】Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ，  １３：１６９−１７２  （２００２）
【非特許文献３７】Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７４：１０９６３−１０９６８  （１９９９）
【非特許文献３８】Ｆｏｕｋａｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ４４１：  ３６６−３７０  （２００６）
【非特許文献３９】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８７：  １０４６−１０４９  （２０００）
【非特許文献４０】Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８７：  １０４０−１０４６  （２０００）
【非特許文献４１】Ｐａｔｒｕｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ，  １１８：  ３７５−３８７  （２００４）
【非特許文献４２】Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．  １９６：７５３−７６３  （２００２）
【非特許文献４３】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２９７：  １０３１−１０３４  （２００２）
【非特許文献４４】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７７：  ５１２２−５１２８  （２００６）
【非特許文献４５】Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．  ３３：  ３６１−３６９  （２００６）
【非特許文献４６】Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ４：  ９８８−１００４  （２００５）
【非特許文献４７】Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，  ３２１：１−８  （２００７）
【非特許文献４８】Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  １１：  ５０７−５１４  （２００５）
【非特許文献４９】Ｒｕｅｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ５：  ９０３−９１８  （２００６）
【非特許文献５０】Ｃａｍｐｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １１：  ９３６−９４３  （２００５）
【非特許文献５１】Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １１：  ９３３−９３５  （２０５）
【非特許文献５２】Ｋｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｅｌｌ，  １２５：  ７３３−７４７  （２００６）
【非特許文献５３】Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｌｏｏｄ，  １０６：  １４３２−１４４０  （２００５）
【非特許文献５４】Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ，  ４３１：  １００７−１０１１  （２００２）
【非特許文献５５】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  ＦＡＳＥＢ，  ２０：  ４５５−４６５  （２００６）
【非特許文献５６】Ｎａｓｈｅｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３７：４１６−４２４  （２００７）
【発明の概要】
【００２７】
本発明は、ヒトＰＩ３Ｋδの生体活性を阻害する上で有用である一般式
【化１】
2013533883.tif 000002
の化合物の新規クラスを含む。本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害しつつ他のＰＩ３Ｋイソ型に対して相対的に低い阻害能を有する化合物を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδ機能を特徴付ける方法を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδ活性を選択的に調節し、それにより、ＰＩ３Ｋδ機能障害に媒介される疾患の医学的治療を促進する方法を提供することである。本発明の他の態様および利点は、当業者に容易に明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の１つの態様は、
【化２】
2013533883.tif 000003
の構造の化合物もしくはその任意の医薬上許容可能な塩に関し、式中：
Ｘ２はＣ（Ｒ４）もしくはＮであり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）もしくはＮであり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５）もしくはＮであり；
Ｘ５はＣ（Ｒ４）もしくはＮであり；ここで前記Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち２つより多くがＮであることはなく；
ＹはＮＲ７、ＣＲａＲａ、ＳもしくはＯであり；
ｎは０、１、２もしくは３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＣＯ２Ｒａおよび−ＣＨ２ＮＲａＣ２〜６アルキルＳＯ２Ｒｂから選択されるか；またはＲ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳ原子は１個より多く含むことはない、直接結合、Ｃ１〜４アルキル結合、ＯＣ１〜２アルキル結合、Ｃ１〜２アルキルＯ結合、Ｎ（Ｒａ）結合もしくはＯ結合した飽和、部分飽和もしくは不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９、１０もしくは１１員二環であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換されており、前記環は、追加的にフェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合またはＣＨ２結合基により置換されており、これらはすべて、さらにハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２もしくは３基により置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環または８、９、１０もしくは１１員二環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換されており、前記環は、０もしくは１個のＲ２置換基により置換されており、環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基によりさらに置換されるか；またはＲ３は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒ４は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、不飽和５、６もしくは７員単環であり、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されており；
Ｒ５は、各場合において、独立して、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ６は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲｂならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員飽和もしくは部分飽和複素環から選択され、前記環は、ハロ、シアノ、ＯＨ、オキソ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲｂもしくはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環または８、９、１０もしくは１１員二環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換されており、前記環は、０もしくは１個のＲ２置換基により置換されており、環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基により追加的に置換されるか；またはＲ８は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択され；
Ｒａは、各場合で、独立して、ＨもしくはＲｂであり；ならびに
Ｒｂは、各場合で、独立して、フェニル、ベンジルもしくはＣ１〜６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されている。
【００２９】
任意の上記または下記の実施形態に関連して、別の実施形態では、化合物の一般構造は：
【化３】
2013533883.tif 000004
である。
【００３０】
任意の上記または下記の実施形態に関連して、別の実施形態では、化合物の一般構造は：
【化４】
2013533883.tif 000005
である。
【００３１】
任意の上記または下記の実施形態に関連して、別の実施形態では、化合物の一般構造は：
【化５】
2013533883.tif 000006
である。
【００３２】
任意の上記または下記の実施形態に関連して、別の実施形態では、化合物の一般構造は：
【化６】
2013533883.tif 000007
である。
【００３３】
任意の上記または下記の実施形態に関連して、別の実施形態では、化合物の一般構造は：
【化７】
2013533883.tif 000008
である。
【００３４】
任意の上記または下記の実施形態に関連して、別の実施形態では、Ｘ１はＮである。
【００３５】
任意の上記または下記の実施形態に関連して、別の実施形態では、Ｘ１はＣである。
【００３６】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、
Ｘ２はＣ（Ｒ４）であり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５）であり；および
Ｘ５はＣ（Ｒ４）である。
【００３７】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５）であり；および
Ｘ５はＣ（Ｒ４）である。
【００３８】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、
Ｘ２はＣ（Ｒ４）であり；
Ｘ３はＮであり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５）であり；および
Ｘ５はＣ（Ｒ４）である。
【００３９】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、
Ｘ２はＣ（Ｒ４）であり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ４はＮであり；および
Ｘ５はＣ（Ｒ４）である。
【００４０】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、
Ｘ２はＣ（Ｒ４）であり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）であり；
Ｘ４はＣ（Ｒ５）であり；および
Ｘ５は、Ｎである。
【００４１】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ１はＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される。
【００４２】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳ原子は１個より多く含むことはない、直接結合した不飽和５、６もしくは７員単環または８、９、１０もしくは１１員二環であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換されている。
【００４３】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳ原子は１個より多く含むことはない、直接結合した不飽和５、６もしくは７員単環であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換されている。
【００４４】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ１はフェニルまたはピリジンであり、これらはいずれも、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されている。
【００４５】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳ原子は１個より多く含むことはない、メチレン結合した飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環または８、９、１０もしくは１１員二環であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換されている。
【００４６】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳ原子は１個より多く含むことはない、エチレン結合した飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環または８、９、１０もしくは１１員二環であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換されており、前記環の利用可能な炭素原子は、追加的に０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換されている。
【００４７】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される。
【００４８】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される。
【００４９】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ２はＨである。
【００５０】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２もしくは３個の置換基により置換される飽和もしくは部分飽和２、３、４もしくは５個の炭素架橋を形成する。
【００５１】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換されており、前記環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基によりさらに置換されている。
【００５２】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、飽和５、６もしくは７員単環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換されており、前記環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基によりさらに置換されている。
【００５３】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含むが、ＯまたはＳは１個より多く含むことはない、飽和５、６または７員単環から選択され、環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されている。
【００５４】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の原子を含むが、ＯまたはＳは１個より多く含むことはない、飽和６員単環から選択され、前記環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されている。
【００５５】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の原子を含むが、ＯまたはＳは１個より多く含むことはない、飽和６員単環から選択される。
【００５６】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される。
【００５７】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ８は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環または８、９、１０もしくは１１員二環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換されており、前記環は、０もしくは１個のＲ２置換基により置換されており、環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２もしくは３個の置換基によりさらに置換されている。
【００５８】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ８は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３もしくは４個の原子を含むが、ＯもしくはＳは１個より多く含むことはない、飽和、部分飽和もしくは不飽和５、６もしくは７員単環から選択され、前記環の利用可能な炭素原子は、０、１もしくは２個のオキソもしくはチオキソ基により置換されており、前記環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されている。
【００５９】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ８は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の原子を含むが、ＯまたはＳは１個より多く含むことはない、飽和５、６または７員単環から選択され、前記環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基により置換されている。
【００６０】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される。
【００６１】
別の実施形態では、任意の上記または下記の実施形態に関連して、Ｒ８はシアノである。
【００６２】
本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋ媒介性の状態または障害の治療方法に関する。
【００６３】
ある実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介性の状態または障害は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介性の状態または障害は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、不安定アンギナ、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患から選択される。さらに他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介性の状態または障害は、癌、結腸癌、神経膠芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖症候群、小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、頚癌、および白血病から選択される。さらに別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介性の状態または障害はＩＩ型糖尿病から選択される。さらに他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介性の状態または障害は、呼吸疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある実施形態では、対象はヒトである。
【００６４】
本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態による化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患または自己免疫疾患の治療に関する。
【００６５】
本発明の別の態様は、任意の上記または下記の実施形態による化合物を投与するステップを含む、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患および自己免疫疾患、炎症腸障害、炎症眼障害、炎症または不安定膀胱障害、炎症成分を伴う皮膚病、慢性炎症状態、自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群および自己免疫溶血性貧血、アレルギー性状態および過敏症の治療に関する。
【００６６】
本発明の別の態様は、任意の上記または下記の実施形態によって化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性媒介性、依存性または関連癌の治療に関する。
【００６７】
本発明の別の態様は、任意の上記または下記の実施形態による化合物を投与するステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖疾患、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、固形腫瘍および乳癌から選択される癌の治療に関する。
【００６８】
本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態による化合物ならびに医薬上許容可能な希釈液もしくは担体を含む医薬組成物に関する。
【００６９】
本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態による化合物の薬品としての使用に関する。
【００７０】
本発明の別の態様は、任意の上記の実施形態による化合物の、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患治療のための薬品製造における使用に関する。
【００７１】
本発明の化合物は、一般にいくつかの不斉中心を有し得、典型的にはラセミ混合物の形で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分ラセミ混合物、個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することを意図する。
【００７２】
別段の記載がない限り、以下の定義を、本明細書および特許請求の範囲中の用語に適用する。
【００７３】
「Ｃα〜βアルキル」は、分岐、環状もしくは直鎖関係またはこれら３つの任意の組み合わせの、最小値αと最大値βの炭素原子を含むアルキル基を意味し、αおよびβは整数を表す。本項に記載するアルキル基は、１個または２個の二重結合または三重結合も含み得る。Ｃ１〜６アルキルの例としては、以下：
【化８】
2013533883.tif 000009
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
「ベンゾ基」は、単独または組み合わせて、二価ラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、その１つの表現は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、別の環に近接結合時にベンゼン様環、例えばテトラヒドロナフチレン、インドールなどを形成する。
【００７５】
「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ＝Ｏ基（カルボニル内のような）および＝Ｓ基（チオカルボニル内のような）を表す。
【００７６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００７７】
「ＣＶ〜Ｗハロアルキル」は、アルキル鎖に結合する任意の数、少なくとも１つの水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩにより置換されている上記のアルキル基を意味する。
【００７８】
「複素環」は、炭素原子を少なくとも１つおよびＮ、ＯおよびＳから選択される他原子を少なくとも１つ含む環を意味する。特許請求の範囲に見出し得る複素環の例としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない：
【化９】
2013533883.tif 000010
【００７９】
「利用可能な窒素原子」は、例えば、ＨまたはＣＨ３による置換に利用可能な外部結合を残す、２つの単結合により結合した複素環（例えばピペリジン）の一部である窒素原子である。
【００８０】
「医薬上許容可能な塩」は、当業者に周知である従来の手段により調製される塩を意味する。「医薬上許容可能な塩」としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などが挙げられるが、これらに限定されない無機酸および有機酸の塩が挙げられる。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む場合は、カルボキシ基の適切な医薬上許容可能な陽イオン対は、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第４級アンモニウム陽イオンなどが挙げられる。「医薬上許容可能な塩」の追加の例については、以下およびＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１（１９７７）を参照されたい。
【００８１】
「飽和、部分飽和もしくは不飽和」は、水素の飽和置換基、水素の完全な不飽和置換基および水素の部分飽和置換基を含む。
【００８２】
「脱離基」は、一般に、アミン、チオール、アルコール求核基などの求核基で容易に置換可能な基を指す。かかる脱離基は当該技術分野において周知である。かかる脱離基の例としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシラートなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基を必要に応じて本明細書に示す。
【００８３】
「保護基」は、一般に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどの選択した反応基を、求核、求電子、酸化、還元などの望ましくない反応から保護するために使用される、当該技術分野において周知の基を指す。好ましい保護基を必要に応じて本明細書に示す。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、任意選択的にハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなどで置換できる、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、ならびにホスホニウム、アンモニウム塩などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ズレニルなどが挙げられる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキル基の例は、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切なアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。保護基の混合物を使用して、同じアミノ基を保護することができる。例えば、第１級アミノ基をアラルキル基とアラルコキシカルボニル基の両方で保護することができる。アミノ保護基は、アミノ保護基が結合している窒素と一緒になって、複素環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどを形成することもできる。これらの複素環状基は、隣接アリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、複素環状基は、ニトロフタルイミジルなど一、二または三置換することができる。アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩を形成することによって、酸化などの望ましくない反応に対して保護し得る。アミノ保護基の多くは、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも適している。例えば、アラルキル基である。ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基も、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに適した基である。
【００８４】
シリル保護基は、１つまたは複数のアルキル、アリールおよびアラルキル基により任意選択的に置換されているケイ素原子である。適切なシリル保護基としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基をシリル化すると、モノまたはジシリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物をシリル化すると、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体を生成することができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬を用いて、別々の反応ステップとして処理することによって、またはアルコール基との反応中にその場で処理することによって、容易に実施される。適切なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリルまたはこれらとイミダゾールもしくはＤＭＦとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化方法およびシリル保護基の除去方法は、当業者に周知である。これらのアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルから調製する方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学反応物を含めて、有機化学の当業者に周知である。
【００８５】
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野において周知であり、酸加水分解、水素化分解などが挙げられる。好ましい方法は、アルコール、酢酸、これらの混合物など適切な溶媒系中での炭素担持パラジウムを利用した水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの保護基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適切な溶媒系中で、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸を利用して除去することができる。生成したアミノ塩を中和して遊離アミンを容易に得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
【００８６】
本発明の化合物は、以下の例
【化１０】
2013533883.tif 000011
で示す、環状および非環状のアミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などの互変異性型として存在し得る基を含み得ることに留意されたく、本明細書において１つの型の名称を挙げ、説明し、表示し、／または請求しているが、全ての互変異性型が、かかる名称、説明、表示および／または特許請求の範囲に本質的に含まれるものであることに留意されたい。
【００８７】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって企図される。プロドラッグは、患者に投与後に、加水分解、代謝などのインビボでの生理作用によって、本発明の化合物に化学的に改変される、活性化合物または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に必要な適合性および技術は、当業者に周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボキシラート陰イオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、アルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている。アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体は、エステラーゼによってインビボで切断されて、遊離薬物とホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ，  ４／１１／８１）には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用について開示されている。
【００８８】
本明細書および特許請求の範囲は、「…および…から選択される」および「は、…または…である」という表現（マーカッシュグループと呼ばれることもある）を用いる一連の種を含む。この表現を本願において使用するときには、別段の記載のない限り、グループ全体、その任意の単一の構成要素、またはその任意のサブグループを含むものとする。この言葉の使用は単なる略記目的に過ぎず、個々の要素またはサブグループを必要に応じて除外することを制限するものでは決してない。
実施例
【００８９】
以下の略語を使用する：
ａｑ．−  水性、水溶液
ＢＩＮＡＰ−  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル
ｃｏｎｃｄ−  濃縮
ＤＣＭ−  ジクロロメタン
ＤＭＦ  −Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ−  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−  酢酸エチル
ＥｔＯＨ−  エチルアルコール
ｈ−  時間
ｍｉｎ−  分
ＭｅＯＨ−  メチルアルコール
ＮＭＰ−  １−メチル−２−ピロリジノン
ｒｔ−  室温
ｓａｔｄ−  飽和
ＴＦＡ−  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−  テトラヒドロフラン
Ｘ−Ｐｈｏｓ−  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル
【００９０】
概要
以下に使用される試薬および溶媒は、市販供給源から得ることができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計上で記録した。著しいピークを表に以下の順にまとめる：プロトン数、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ  ｓ、ブロードな一重線）、およびヘルツ（Ｈｚ）の結合定数（１つまたは複数）。質量分析結果は、電荷に対する質量比、続いて、各イオンの相対存在量（丸括弧）として報告する。電気スプレイイオン化（ＥＳＩ）質量分析をＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ電気スプレイ質量分析計上で実施した。
【００９１】
送達溶媒として０．１％ギ酸を用いたアセトニトリル：水を使用した陽性ＥＳＩモードで、すべての化合物を分析可能であった。逆相分析的ＨＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＡｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）を固定相として使用し、０．１％ＴＦＡと共にアセトニトリル：Ｈ２Ｏで溶出して実施した。半分取逆相ＨＰＬＣを、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）１０μｍ  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２０ｍｍ）を固定相として使用し、０．１％ＴＦＡと共にアセトニトリル：Ｈ２Ｏで溶出して実施した。
【００９２】
方法Ａ
【化１１】
2013533883.tif 000012
置換アニリン（１等量）のピリジン（２等量）中の混合物をマロン酸ジエチルアルキル（１．５等量）で処理し、撹拌した混合物を１３０℃で２４時間加熱した。その後、反応物をマロン酸ジエチルアキル（０．５等量）で処理し、１３０℃でさらに１２時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却して、減圧蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ中に取込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をベンゼンに溶解し、減圧蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：０〜３：１勾配を溶離剤として使用）、エチル置換フェニルアミノ−オキソプロパノエートを得た。
【００９３】
方法Ｂ
【化１２】
2013533883.tif 000013
エチル置換フェニルアミノ−オキソプロパノエート（１等量）のＴＨＦ、水（ＴＨＦ：水４：１、０．８７８Ｍ）中の混合物を水酸化ナトリウム（１．２等量）で処理して、室温で１時間撹拌した。その後、反応物を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化してから、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させて、置換フェニルアミノ−オキソプロパン酸を得た。
【００９４】
方法Ｃ
【化１３】
2013533883.tif 000014
フェニルアミノ−オキソプロパン酸のポリリン酸（０．６Ｍ）中の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。その後、反応物を室温に冷却して、沈殿物が形成されるまで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理した。沈殿物を濾過し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄して、真空乾燥させて、置換キノリンジオールを得た。
【００９５】
方法Ｄ
【化１４】
2013533883.tif 000015
キノリンジオール（１等量）およびオキシ塩化リン（１０等量）の混合物を１００℃で２時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却して、減圧蒸発させた。生成した褐色残基をＤＣＭ中に取り込み、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。次いで、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃの９対１混合物を溶離剤として使用）、置換ジクロロキノリンを得た。
【００９６】
方法Ｅ
【化１５】
2013533883.tif 000016
置換ジクロロキノリン（１等量）、スチル試薬（１等量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１等量）のトルエン（０．２１Ｍ）中の混合物を還流で一晩加熱した。その後、反応物を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃおよび水で処理した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、置換４−クロロキノリンを得た。
【００９７】
方法Ｆ
【化１６】
2013533883.tif 000017
置換ジクロロキノリン（１等量）、ボロン酸（１等量）、炭酸ナトリウム（２等量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１等量）のトルエン、水、（トルエン：水５：２、０．１５Ｍ）中の混合物を還流で一晩加熱した。その後、反応物を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃおよび水で処理した。分離した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより、置換４−クロロキノリンを得た。
【００９８】
方法Ｇ
【化１７】
2013533883.tif 000018
置換ジクロロキノリン（１等量）およびアミン（Ｒ３−Ｈ、１等量）のイソプロパノール（０．４Ｍ）中の混合物を密封試験管内で８５℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却して、減圧下濃縮、乾燥させた。次いで、残基を中圧クロマトグラフィーにより精製し、対応する置換４−クロロキノリンを得た。
【００９９】
方法Ｈ
【化１８】
2013533883.tif 000019
置換４−クロロキノリンまたは４−ブロモキノリン（１等量）およびアミン（Ｒ４−Ｈ、１．１等量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５等量）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１６等量）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４等量）の適切な溶媒（０．５Ｍ）中の混合物を油浴またはマイクロ波反応装置で１１０℃で４５分間加熱した。反応物を室温に冷却して、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたは１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。ろ液を減圧濃縮してから、残基を中圧クロマトグラフィーにより精製し、対応する置換キノリンを得た。
【０１００】
方法Ｉ
【化１９】
2013533883.tif 000020
置換４−クロロキノリンまたは４−ブロモキノリン（１等量）、他の窒素含有試薬（Ｒ３−Ｈ、１．１等量）、炭酸カリウム（２．５等量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４、５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０５等量）、活性化３オングストローム分子篩およびトリス（ジベンジルイデネアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２等量）の適切な溶媒（０．５Ｍ）中の混合物を油浴またはマイクロ波反応装置で１１０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却して、濾過した。ろ液に水を添加して、混合物をＥｔＯＡｃ、ＤＣＭまたは１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。ろ液を減圧濃縮してから、残基を中圧クロマトグラフィーにより精製し、対応する置換キノリンを得た。
【０１０１】
方法Ｊ
【化２０】
2013533883.tif 000021
アミノ安息香酸（１．３等量）およびアリールプロパノン（１．０等量）のオキシ塩化リン（０．５Ｍ）中の混合物を９０℃に２時間加熱してから、減圧濃縮した。濃縮物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配して、１時間激しく撹拌した。有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過し、ろ液を減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離し、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ勾配で溶出した。
【０１０２】
方法Ｋ
【化２１】
2013533883.tif 000022
方法１：
置換キノリン（１．０等量）、置換アニリン（１．０等量）および１，４−ジオキサン（１．０等量）中の４．０Ｎ塩酸溶液の、ＭｅＯＨ（０．４Ｍ）中の混合物をマイクロ波で１５０℃で２時間加熱した。反応物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機分離物を無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過し、ろ液を減圧濃縮して生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離した。
方法２：
置換キノリン（２．０等量）、置換アニリン（１．０等量）および１，４−ジオキサン（０．１等量）中の４Ｎ塩酸の、１−メチル−２−ピロリジノン（０．８Ｍ）中の混合物をマイクロ波で１５０℃で４時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機分離物を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過し、ろ液を減圧濃縮して生成物を得、これをクロマトグラフィーによりシリカゲル上で単離した。
【０１０３】
実施例１
４−（（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボン酸の調製。
エチル４−ヒドロキシ−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレート。
【化２２】
2013533883.tif 000023
モルホリノホルムアミジン臭化水素酸塩（３．０３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ジエチルエトキシメチレンマロン酸（４．４ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（２．６２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２６ｍＬ）中の撹拌した混合物を１１０℃に加熱した。１８時間後、溶媒を６５℃の水浴で減圧除去した。残基に水を添加してから、混合物を４０℃に加温した。３０分後、固体を濾過してから、水で２回すすいだ。次いで、濾過ケーキを２３℃のジエチルエーテル中で撹拌した。３０分後、白色固体を濾過して、乾燥させて、エチル４−ヒドロキシ−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．４８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、４．１７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．７８（４Ｈ、ｍ）、３．６８（４Ｈ、ｍ）、１．２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
エチル４−クロロ−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレート。
【化２３】
2013533883.tif 000024
エチル４−ヒドロキシ−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレート（０．３０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の、オキシ塩化リン（３．０ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）中の混合物を慎重に９０℃に加熱した。１時間半後、反応物を冷却してから慎重に氷水にそそいだ。混合物をＥｔＯＡｃで希釈してからブラインで１回洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過し、濃縮し、残基をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中０〜３５％ＥｔＯＡｃ）、白色固体をエチル４−クロロ−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレートとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８２（１Ｈ、ｓ）、４．３５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９７（４Ｈ、ｍ）、３．８１（４Ｈ、ｍ）、１．３８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１０５】
エチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボキシレート。
【化２４】
2013533883.tif 000025
エチル４−クロロ−２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（０．０６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の、ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に２３℃でジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を９５℃に加熱した。２時間半後、混合物を室温に冷却してから、水で希釈した。ＥｔＯＡｃで３回抽出後、生成有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、白色固体をエチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボキシレートとして特定した。質量スペクトル（陽）ｍ／ｅ：３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
エチル４−アミノ−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボキシレート。
【化２５】
2013533883.tif 000026
エチル４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボキシレート（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含むフラスコにＴＦＡ（３．０ｍＬ）を滴下した。混合物を６０℃に加熱して、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニタリングした。６０時間後、反応物を氷浴中で冷却してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと添加して慎重に中和した。中和混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出してから、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残基を塩基アルミナ上で精製し（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）、エチル４−アミノ−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６７（１Ｈ、ｓ）、４．３１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８７（８Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量スペクトル（陽）ｍ／ｅ：２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
エチル４−（（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボキシレート。
【化２６】
2013533883.tif 000027
エチル４−アミノ−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボキシレート（７９．５ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）キノリン（０．１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（３２．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の、乾燥トルエン（３．０ｍＬ）中の混合物を窒素により脱気した。混合物を９０℃に加熱した。２１時間半後、反応物を室温に冷却してから、水で処理した。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、有機物を合わせて、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残基を塩基アルミナ上で精製し（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）、淡黄色膜を、主にエチル４−（（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボキシレートとして得た。質量スペクトル（陽）ｍ／ｅ：５０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
実施例２
４−（（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボン酸の調製。
【化２７】
2013533883.tif 000028
２．０Ｍ水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、エタノール（２．０ｍＬ）、およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）の前混合溶液をエチル４−（（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボキシレート（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに添加した。この溶液を２３℃で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニタリングした。２４時間後、混合物を水で希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和してから、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、濾過および濃縮した。残基をＭｅＯＨで処理してから、４０℃に加温した。１５分後、溶媒を約１ｍＬに減圧除去した。室温に冷却後、淡黄色固体を濾過して、４−（（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−５−ピリミジンカルボン酸として特定した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９８（１Ｈ、ｓ）、１０．５３（１Ｈ、ｓ）、８．７８（２Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ、ｍ）、３．５１（８Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（陽）ｍ／ｅ：４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。質量スペクトル（陰）ｍ／ｅ：４７７．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１０９】
実施例３
Ｎ−（３−（４−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの調製。
５−ブロモ−２−モルホリノピリミジン−４−アミン
【化２８】
2013533883.tif 000029
５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−アミン（０．６２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）をバイアルに添加して、１１０℃に加熱した。１時間後、残渣をＥｔＯＡｃで希釈してから合わせて、２Ｍ炭酸ナトリウムで１回およびブラインで１回洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過および濃縮し、淡黄色固体をイソプロパノールで処理して、４５℃の水浴内で回転させた。１５分後、溶媒を体積約２ｍＬに濃縮してから、濾過した。白色固体をＥｔ２Ｏでさらなる時間洗浄した。白色固体を５−ブロモ−２−モルホリノピリミジン−４−アミンとして特定した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０１（１Ｈ、ｓ）、５．０３（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．８３（８Ｈ、ｍ）。
【０１１０】
Ｎ−（３−（４−アミノ−２−モルホリノピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【化２９】
2013533883.tif 000030
５−ブロモ−２−モルホリノピリミジン−４−アミン（０．１３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸（０．２１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２．１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（２２．６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をフラスコに添加してから、脱気して、アルゴンを再充填した。フラスコに、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）および１．３Ｍリン酸カリウム三塩基水溶液（０．９４ｍＬ、１．２２２ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。生成反応物を９０℃に加熱して、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニタリングした。１９時間後、反応物を室温に冷却してから、水にそそいだ。ＥｔＯＡｃで２回およびＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残基をシリカゲル上で精製し（８９：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウムの前混合ＤＣＭ溶液０〜６０％）、白色固体をＮ−（３−（４−アミノ−２−モルホリノピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミドとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．２５（３Ｈ、ｍ）、３．８８（８Ｈ、ｍ）、３．０８（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（陽）ｍ／ｅ：３５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
Ｎ−（３−（４−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド。
【化３０】
2013533883.tif 000031
Ｎ−（３−（４−アミノ−２−モルホリノピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（４３．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（５７．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１２．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の、無水トルエン（１．５ｍＬ）中の混合物を窒素により脱気した。生成反応物を９０℃に加熱して、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニタリングした。１８時間後、反応物を室温に冷却してから、水にそそいだ。ＥｔＯＡｃで２回およびＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残基をシリカゲル上で精製し（８９：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウムの前混合ＤＣＭ溶液０〜７５％）、膜を得、これをＭｅＯＨで粉砕し、淡黄色固体をＮ−（３−（４−（５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミドとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８６（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．７、１．８Ｈｚ）、７．５５（３Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．２７（２Ｈ、ｍ）、３．４８（８Ｈ、ｍ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（陽）ｍ／ｅ：６０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
実施例４
５，７−ジフルオロ−Ｎ−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製。
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミン
【化３１】
2013533883.tif 000032
５−ブロモ−２−モルホリノピリミジン−４−アミン（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、５−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．７１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をフラスコに添加してから、脱気して、アルゴンを再充填した。フラスコに、１，４−ジオキサン（１５．５ｍＬ）および１．３Ｍリン酸カリウム三塩基水溶液（４．５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。生成反応物を９０℃に加熱して、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニタリングした。１９時間後、反応物を室温に冷却してから、水にそそいだ。ＥｔＯＡｃで２回およびＤＣＭで２回抽出後、併合有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残基をシリカゲル上で精製し（８９：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウムの前混合ＤＣＭ溶液０〜７５％）、白色固体を５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミンとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｍ）、６．４３（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．７０（８Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（陽）ｍ／ｅ：２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
５，７−ジフルオロ−Ｎ−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン。
【化３２】
2013533883.tif 000033
５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミン（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１０３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１７．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６１．８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、無水トルエン（１．５ｍＬ）中の混合物を窒素により脱気した。生成反応物を９０℃に加熱して、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニタリングした。１８時間後、反応物を室温に冷却してから、水にそそいだ。ＥｔＯＡｃで２回およびＤＣＭで２回抽出後、併合有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残基をシリカゲル上で精製し（８９：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウムの前混合ＤＣＭ溶液０〜６５％）、軽褐色膜を得、これをさらにＨＰＬＣで精製し（０．１％ＴＦＡ水溶液中０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液１０〜９０％）。所望の画分を濃縮してから、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧除去して、淡黄色固体を５，７−ジフルオロ−Ｎ−（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８５（１Ｈ、ｍ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０７（２Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８、１．５Ｈｚ）、７．５７（３Ｈ、ｍ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、３．４９（８Ｈ、ｍ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（陽）ｍ／ｅ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
実施例５
Ｎ−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−モルホリン−オピリミジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製。
５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミン
【化３３】
2013533883.tif 000034
５−ブロモ−２−モルホリノピリミジン−４−アミン（０．２２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３８．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６２．９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をフラスコに添加してから、脱気して、アルゴンを再充填した。フラスコに、１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）および１．３Ｍリン酸カリウム三塩基水溶液（１．７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。生成反応物を９０℃に加熱して、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニタリングした。１９時間後、反応物を室温に冷却してから、水にそそいだ。ＥｔＯＡｃで２回およびＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残基をシリカゲル上で精製し（８９：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウムの前混合ＤＣＭ溶液０〜４０％）、膜を５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミンとして得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１１５】
Ｎ−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン。
【化３４】
2013533883.tif 000035
５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミン（４８．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（８８．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１５．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の、無水トルエン（２．０ｍＬ）の混合物を窒素により脱気した。生成反応物を９０℃に加熱して、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニタリングした。１８時間後、反応物を室温に冷却してから、水にそそいだ。ＥｔＯＡｃで２回およびＤＣＭで２回抽出後、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残基をシリカゲル上で精製し（８９：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウムの前混合ＤＣＭ溶液０〜３５％）、黄色膜を得、これをさらにＨＰＬＣで精製した（０．１％ＴＦＡ水溶液中０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液１０〜９０％）。所望の画分を濃縮してから、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回およびブラインで１回洗浄後、溶媒を減圧除去して、薄黄色固体をＮ−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７３（１Ｈ、ｍ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．７、１．６Ｈｚ）、７．５９（７Ｈ、ｍ）、３．５５（８Ｈ、ｍ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（陽）ｍ／ｅ：５７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
実施例６
Ｎ−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−モルホリノ−ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製。
Ｎ−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン。
【化３５】
2013533883.tif 000036
５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−４−アミン（５１．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（８６．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリイソプロピルビフェニル、（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１６．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０．７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の、無水トルエン（２．０ｍＬ）中の混合物を窒素により脱気した。生成反応物を９０℃に加熱して、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニタリングした。１８時間後、反応物を室温に冷却してから、水にそそいだ。ＥｔＯＡｃで２回およびＤＣＭで２回抽出後、併合有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残基をシリカゲル上で精製し（８９：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：水酸化アンモニウムの前混合ＤＣＭ溶液０〜３５％）、淡黄色膜を得、これをＥｔＯＨで粉砕して、薄黄色固体をＮ−（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｍ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．８６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、３．５Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｍ）、７．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．１、５．１Ｈｚ）、７．３９（４Ｈ、ｍ）、３．５５（８Ｈ、ｍ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（陽）ｍ／ｅ：５５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
実施例７
５，７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノピリミジン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製。
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
【化３６】
2013533883.tif 000037
２−クロロピリミジン−４−アミン（０．０５６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．６１ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に水素化ナトリウム（０．０２９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱して、２９時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を併合して、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより塩基アルミナ上で精製し（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８４．１（Ｍ＋１）。
【０１１８】
５，７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノピリミジン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
【化３７】
2013533883.tif 000038
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（０．０５ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６，−トリイソプロピルビフェニル（０．０１２ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、トルエン（４ｍＬ）中の撹拌した混合物をアルゴンで３回パージして、真空下に３回置いた。加熱前、モルホリン（０．０５７ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加してから、混合物を１００℃に加熱した。撹拌を４時間継続した。反応物を室温に冷却してから、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで２回洗浄した。無水硫酸マグネシウム上での乾燥および濾過後、有機溶媒を減圧除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより塩基アルミナ上で精製し（０〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物５，７−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノピリミジン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．６９−８．７２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、１．８、１．０Ｈｚ）、７．９６−８．０４（２Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．０Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、４．９、１．２Ｈｚ）、７．４３−７．４９（１Ｈ、ｍ）、６．１１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．４８（４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．３２（４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．２７（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３５．１（Ｍ＋１）。
【０１１９】
実施例８
５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−モルホリノピラジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
６−モルホリノピラジン−２−アミン
【化３８】
2013533883.tif 000039
６−クロロピラジン−２−アミン（０．２２５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２２７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で２２時間加熱した。２３℃に冷却後、水を混合物に添加して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を真空濃縮した。粗混合物をアルミナ上で精製し（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物６−モルホリノピラジン−２−アミンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１８１．１（Ｍ＋１）。
【０１２０】
５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−モルホリノピラジン−２−イル）キノリン−４−アミン
【化３９】
2013533883.tif 000040
バックウォルド結合した生成物を、トルエン（３．３ｍＬ）中の、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、６−モルホリノピラジン−２−アミン（０．０７１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を１００℃で４８時間半使用する方法Ｈに従って調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりアルミナ上で精製し（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物５，７−ジフルオロ−３−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−モルホリノピラジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δ  ｐｐｍ  ８．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．６４−７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．６、２．５、１．４Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｓ）、７．１７−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．０２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、８．８、２．５Ｈｚ）、３．６９−３．７６（４Ｈ、ｍ）、３．３９−３．４６（４Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４９．１（Ｍ＋１）。
【０１２１】
実施例９
７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
４−モルホリノピリミジン−２−アミン
【化４０】
2013533883.tif 000041
４−クロロピリミジン−２−アミン（０．２５ｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）のモルホリン溶液（３．８６ｍＬ、１．９３０ｍｍｏｌ）を１１０℃で２時間半撹拌した。室温に冷却後、水を反応物に添加して、ＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機物を真空濃縮した。粗生成物をアルミナ上で精製し、０〜２０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液で溶出して、４−モルホリノピリミジン−２−アミンを淡黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１８１．１（Ｍ＋１）。
【０１２２】
７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
【化４１】
2013533883.tif 000042
バックウォルド結合した生成物を、トルエン（２．２ｍＬ）中のジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０１７ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、４−モルホリノピリミジン−２−アミン（０．０４０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．００８ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を１００℃で８日半使用する方法Ｈに従って調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりアルミナ上で精製し（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．２５（１Ｈ、ｓ）、８．６７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．７、１．８、０．９Ｈｚ）、７．９６−８．０４（２Ｈ、ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．５Ｈｚ）、７．４４−７．５１（２Ｈ、ｍ）、６．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．５６−３．６３（４Ｈ、ｍ）、３．４３（４Ｈ、ｍ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１７．２（Ｍ＋１）。
【０１２３】
実施例１０
７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンの調製
７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（４−モルホリノピリミジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン
【化４２】
2013533883.tif 000043
バックウォルド結合した生成物を、トルエン（３．７ｍＬ）中のジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２８ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、４−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐ．から市販、０．０６６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１３ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を１００℃で９日間使用する方法Ｈに従って調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりアルミナ上で精製し（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）、所望の生成物７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（４−モルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを得た。１Ｈ  Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．９１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．６７−８．７１（１Ｈ、ｍ）、８．２７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．９３−８．０５（２Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．１Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．２、２．５Ｈｚ）、７．４７−７．５６（３Ｈ、ｍ）、３．６０（８Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．２５−２．３６（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１８．１（Ｍ＋１）。
【０１２４】
実施例１１
Ｎ−（６−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル）アセトアミドの調製。
６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−アミン
【化４３】
2013533883.tif 000044
丸底フラスコに２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、分子篩、２−プロパノール（３０ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（２７ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（３．１９ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を充填した。溶液を７５℃で窒素下で２６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮して、６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−アミンを黄色非晶質固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１５．０（Ｍ＋１）。
【０１２５】
６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−（ビス−Ｂｏｃ）アミン
【化４４】
2013533883.tif 000045
６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−アミン（６．３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）にＤＭＡＰ（８．９６ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に加熱して、均質となるように２０ｍＬ  ＤＭＳＯを添加した。撹拌を１９時間継続し、この間に反応物はオレンジ色、次いで紅色に変色した。その後、反応物を濃縮してＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。有機相をブラインで２回洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。生成した粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−（ビス−Ｂｏｃ）アミンを白色非晶質固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５．２（Ｍ＋１）。
【０１２６】
（ビス−Ｂｏｃ）−Ｎ−（６−アミノ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アセトアミド
【化４５】
2013533883.tif 000046
ねじ蓋バイアルに６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−（ビス−Ｂｏｃ）アミン（２．０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．３４２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２２１ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．４１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填してから、９５℃で窒素下で１８時間撹拌した。パラジウム触媒（０．０５当量）および０．１５当量ＸａｎｔＰｈｏｓを添加して、反応を６時間継続した。次いで、反応物を冷却して、セライト（登録商標）を介して濾過した。ろ液を濃縮して、生成した粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、（ビス−Ｂｏｃ）−Ｎ−（６−アミノ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アセトアミドを黄色非晶質固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３８．２（Ｍ＋１）。
【０１２７】
Ｎ−（６−アミノ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アセトアミド
【化４６】
2013533883.tif 000047
（ビス−Ｂｏｃ）−Ｎ−（６−アミノ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アセトアミド（０．７１４ｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１．２６ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）溶液を２３℃で５時間撹拌してから、濃縮した。生成残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ間に分配した。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。これにより、Ｎ−（６−アミノ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アセトアミドをオレンジ色非晶質固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３８．０（Ｍ＋１）。
【０１２８】
Ｎ−（６−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル）アセトアミド
【化４７】
2013533883.tif 000048
ねじ蓋バイアルにパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．０１３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０８２ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１５６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−アミノ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アセトアミド（０．１３６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９８ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および少量の分子篩を充填した。バイアルを真空化して、アルゴンを３回再充填してから、ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）を添加して、反応物を１１０℃で２時間撹拌した。完了時、反応物を２３℃に冷却して、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、生成した粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム）、次いでＤＣＭで粉砕して、Ｎ−（６−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル）アセトアミドを白色非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．０２（１Ｈ、ｓ）、９．５２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄ）、８．００（２Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、３．５２（４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．４６（４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．０５（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７４．１（Ｍ＋１）。
【０１２９】
実施例１２
４−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−Ｎ−メチル−６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミドの調製。
メチル４−クロロ−６−およびメチル６−クロロ−４−モルホリノピコリネート
【化４８】
2013533883.tif 000049
ねじ蓋バイアルにメチル４，６−ジクロロピコリネート（０．３００ｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３０２ｇ、２．１８４ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．０１６ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．１０４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１２７ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５ｍＬ）を充填した。黄色溶液を１００℃で１８時間撹拌してから、セライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチル）、（溶出順に）メチル４−クロロ−６−モルホリノピコリネートおよびメチル６−クロロ−４−モルホリノピコリネートを白色非晶質固体として得た。異性体をＮＯＥＳＹにより割り当てた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５７．０（Ｍ＋１）；２５７．０（Ｍ＋１）。
【０１３０】
４−クロロ−６−モルホリノピコリン酸
【化４９】
2013533883.tif 000050
メチル４−クロロ−６−モルホリノピコリネート（０．０３７３ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．８７２ｍＬ、０．８７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．５３ｍＬ）の溶液を２３℃で２時間撹拌した。完了時、反応混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。生成物をＥｔＯＡｃで２回および２０％２−プロパノールのクロロホルム溶液で２回抽出した。次いで、合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮し、４−クロロ−６−モルホリノピコリン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４３．２（Ｍ＋１）。
【０１３１】
４−クロロ−Ｎ−メチル−６−モルホリノピコリンアミド
【化５０】
2013533883.tif 000051
４−クロロ−６−モルホリノピコリン酸（０．０３８ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、メタンアミン（２．０ＭのＴＨＦ溶液）（０．１０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦの溶液（１．６ｍＬ）を２３℃で１８時間撹拌した。完了時、反応物をＥｔＯＡｃと１ＭのＨＣｌ間に分配した。有機相を１ＭのＨＣｌで２回およびブラインで１回洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮して４−クロロ−Ｎ−メチル−６−モルホリノ−ピコリンアミドを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５６．１（Ｍ＋１）。
【０１３２】
４−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−Ｎ−メチル−６−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化５１】
2013533883.tif 000052
片方はパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２．２ｍｇ、９．６μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（０．０１４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を含み、他方は７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（０．０２４ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−メチル−６−モルホリノピコリンアミド（０．０２４５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０３３ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）および少量の分子篩を含む２つのねじ蓋バイアルを用意した。各バイアルを真空化して、アルゴンを３回再充填した。第１のバイアルにｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）を添加して、内容物を１１０℃に１分間加熱した。次いで、生成溶液を第２のバイアルに移し、このバイアルを１１０℃に２０分間加熱した。完了時、反応物を２３℃に冷却して、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し（０〜７０％アセトニトリル水溶液）、４−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−６−モルホリノピコリンアミドを黄色膜として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．７４−８．８０（１Ｈ、ｍ）、７．８４−７．９５（３Ｈ、ｍ）、７．７９−７．８４（１Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．４１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．５、４．９、１．３Ｈｚ）、７．３０−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２６（１Ｈ、ｍ）、５．７１（１Ｈ、ｓ）、３．７０−３．８１（４Ｈ、ｍ）、３．２８−３．３９（４Ｈ、ｍ）、２．９３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７３．１（Ｍ＋１）。
【０１３３】
実施例１３
６−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−Ｎ−メチル−４−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミドの調製。
６−クロロ−４−モルホリノピコリン酸
【化５２】
2013533883.tif 000053
メチル６−クロロ−４−モルホリノピコリネート（０．０４１ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．９５８ｍＬ、０．９５８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．６７ｍＬ）の溶液を２３℃で２時間撹拌した。完了時、反応混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。生成物をＥｔＯＡｃで２回および２０％２−プロパノールのクロロホルム溶液で２回抽出した。次いで、合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮して、６−クロロ−４−モルホリノピコリン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４３．２（Ｍ＋１）を得た。
【０１３４】
６−クロロ−Ｎ−メチル−４−モルホリノピコリンアミド
【化５３】
2013533883.tif 000054
６−クロロ−４−モルホリノピコリン酸（０．０４０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２．０Ｍメチルアミンの、ＴＨＦ（０．１０７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ中の溶液（１．６ｍＬ）を２３℃で１８時間撹拌した。完了時、反応物をＥｔＯＡｃと１ＭのＨＣｌ間に分配した。有機相を１ＭのＨＣｌで２回およびブラインで１回洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮して６−クロロ−Ｎ−メチル−４−モルホリノ−ピコリンアミドを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５６．１（Ｍ＋１）。
【０１３５】
６−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−Ｎ−メチル−４−（４−モルホリニル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化５４】
2013533883.tif 000055
片方はパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（１．２ｍｇ、５．４μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（７．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を含み、他方は７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミン（０．０１４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−４−モルホリノピコリンアミド（０．０１４ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および少量の分子篩を含む２つのねじ蓋バイアルを用意した。各バイアルを真空化して、アルゴンを３回再充填した。次いで、第１のバイアルにｔｅｒｔ−ブタノール（１．０ｍＬ）を添加し、内容物を１１０℃に１分間加熱した。次いで、生成溶液を第２のバイアルに移し、このバイアルを１１０℃に２０分間加熱した。完了時、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し（０〜７０％アセトニトリル水溶液）、６−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−４−モルホリノピコリンアミドを黄色膜として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６８−８．７８（１Ｈ、ｍ）、７．７５−７．９８（５Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．０、５．１、１．６Ｈｚ）、７．２８−７．３４（１Ｈ、ｍ）、６．５４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、５．６９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．６７−３．７９（４Ｈ、ｍ）、３．２０（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．９８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４７３．１（Ｍ＋１）。
【０１３６】
実施例１４
７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミンの調製。
２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５５】
2013533883.tif 000056
ねじ蓋バイアルに２，６−ジクロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．２５０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および７ＮアンモニアのＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を充填してから、１００℃で２時間加熱した。完了時、反応物を２３℃に冷却した。生成物を濾過により単離し、２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを白色結晶固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５４．０（Ｍ＋１）。
【０１３７】
２−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５６】
2013533883.tif 000057
２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０７２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）、モルホリン（０．０３０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．０５９ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２３時間撹拌した。その後、さらにヒューニッヒ塩基とモルホリン両方の１．２等量を添加して、反応物をさらに４８時間撹拌した。完了時、反応混合物をＥｔＯＡｃと水間に分配した。生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出して、合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮して、２−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンをオレンジ色非晶質固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．２（Ｍ＋１）。
【０１３８】
７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−（４−モルホリニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（２−ピリジニル）−４−キノリンアミン
【化５７】
2013533883.tif 000058
２−モルホリノ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０８０ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０６０ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３６ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０２１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．５ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を２３℃に冷却して、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム）。次いで、生成した中間体をＤＣＭ溶液に取り込み、０．４ｍＬ  ＴＦＡで処理した。この溶液を２３℃で１時間撹拌してから、濃縮した。生成残基を２０％ＩＰＡのクロロホルム溶液と水（ｐＨ８に塩基性化）間に分配して、生成物を２０％２−プロパノールのクロロホルム溶液で３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、得られた物質をＤＣＭで粉砕し、７−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−アミンを黄色非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、９．９７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ）、８．００（２Ｈ、ｍ）、７．８７（２Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．４９（２Ｈ、ｍ）、３．４６−３．５４（４Ｈ、ｍ）、３．３６（４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．２７（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５７．１（Ｍ＋１）。
【０１３９】
実施例１５
Ｎ−（５−ブロモ−６−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル）アセトアミドの調製。
【化５８】
2013533883.tif 000059
ねじ蓋バイアルにＮ−（６−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アセトアミド（０．０７０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０２６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を充填して、２３℃で２０分間撹拌した。完了時、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して、溶液を５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮して、Ｎ−（５−ブロモ−６−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アセトアミドを白色非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６４（１Ｈ、ｓ）、９．１５（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．０１（１Ｈ、ｔ）、７．９３（１Ｈ、ｔ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｍ）、７．５２（２Ｈ、ｍ）、３．４３（４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．２６（４Ｈ、ｂｒ．ｓ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．１４（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝５５２．０（Ｍ＋１）。
【０１４０】
実施例１６
６−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジンカルボニトリルの調製。
６−（ビス−Ｂｏｃ）アミノ−２−モルホリノピリミジン−４−カルボニトリル
【化５９】
2013533883.tif 000060
６−クロロ−２−モルホリノピリミジン−４−（ビス−Ｂｏｃ）アミン（２．０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ前触媒（０．７１１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、および６ｍＬ  ＮＭＰの撹拌溶液に１０５℃で窒素下でトリブチルスタンナンカルボニトリル（１．５２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（４ｍＬ）を滴下した（この溶液を含むバイアルを２ｍＬ  ＮＭＰで１回すすいだ）。反応物をさらに窒素下で１０５℃で１時間半撹拌した。完了時、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、生成した粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、粗６−（ビス−Ｂｏｃ）アミノ−２−モルホリノピリミジン−４−カルボニトリルを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０６．１（Ｍ＋１）。
【０１４１】
６−アミノ−２−モルホリノピリミジン−４−カルボニトリル
【化６０】
2013533883.tif 000061
６−（ビス−Ｂｏｃ）アミノ−２−モルホリノピリミジン−４−カルボニトリル（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２８５ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭの溶液（１ｍＬ）を２３℃で１時間撹拌した。完了時、溶液を水およびＤＣＭで希釈して、水層を塩基性化した。生成物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。これにより６−アミノ−２−モルホリノピリミジン−４−カルボニトリルを白色非晶質固体として得た。精製せずに、粗生成物として次の過程に進めた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０６．１（Ｍ＋１）。
【０１４２】
６−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（２−ピリジニル）−４−キノリニル）アミノ）−２−（４−モルホリニル）−４−ピリミジンカルボニトリル
【化６１】
2013533883.tif 000062
２つのねじ蓋バイアルを用意した。片方はパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（４．１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（０．０２６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を含み、他方は４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．１０１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、６−アミノ−２−モルホリノピリミジン−４−カルボニトリル（０．０７６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、および分子篩を含んだ。両バイアルを真空化し、アルゴンで３回パージした。触媒系を含むバイアルにｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）を添加した。生成溶液を１１０℃で１分間撹拌してから、第２のバイアルに移した。次いで、第２のバイアル内容物を１１０℃で１時間撹拌した。完了時、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮し、黄色粗生成物を得た。この物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し（シリカ；ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）、約８５％純度の所望の生成物を得た。ＭｅＯＨ粉砕によりさらに精製し、６−（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボニトリルを白色非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．１４（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ）、８．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｍ）、６．７０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、３．３６−３．６７（８Ｈ、ｂｒ．ｓ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４２．０（Ｍ＋１）。
【０１４３】
実施例１７
Ｎ−（５−シアノ−６−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アセトアミドの調製。
Ｎ−（６−アミノ−５−ブロモ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アセトアミド
【化６２】
2013533883.tif 000063
ねじ蓋バイアルにＮ−（６−アミノ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アセトアミド（０．２２５ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（０．１６９ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）を充填した。生成したオレンジ色溶液を２３℃で２０分間撹拌した。完了時、飽和チオ硫酸アンモニウム水溶液を反応物に添加して、反応物をさらに水で希釈した。生成物を２５％２−プロパノールのクロロホルム溶液で２回抽出し、併合有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物をベージュ色非晶質固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１６．０（Ｍ＋１）。
【０１４４】
Ｎ−（６−アミノ−５−シアノ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アセトアミド
【化６３】
2013533883.tif 000064
ねじ蓋バイアルにＮ−（６−アミノ−５−ブロモ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アセトアミド（０．１４８ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）および銅（Ｉ）シアン化物（０．０４６ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを真空化して、アルゴンで３回再充填してから、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加して、生成したオレンジ色溶液を１５０℃で３０分間撹拌した。完了時、反応物を室温に冷却して、水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃおよび２０％２−プロパノールのクロロホルム溶液で抽出して、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。生成した粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（アルミナ；ＤＣＭ中０〜２％メタノール／水酸化アンモニウム）、標題化合物をピンク色の非晶質固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６３．２（Ｍ＋１）。
【０１４５】
Ｎ−（５−シアノ−６−（（７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−４−イル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アセトアミド
【化６４】
2013533883.tif 000065
片方はパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２．１ｍｇ、９．３μｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（０．０１３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を含み、他方は４−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２−（ピリジン−２−イル）キノリン（０．０５１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−アミノ−５−シアノ−２−モルホリノピリミジン−４−イル）アセトアミド（０．０４９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０６５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含む２つのねじ蓋バイアルを用意した。両バイアルを真空化し、アルゴンで３回パージした。次いで、第１のバイアルにｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）を添加し、このバイアルを１１０℃に１分間加熱した。次いで、このバイアルの内容物を第２のバイアルに移し、そのバイアルを１１０℃で２時間加熱した。完了時、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水間に分配した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し（０〜７０％アセトニトリル水溶液）、標題化合物をオフホワイト非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３７（１Ｈ、ｓ）、９．８７（１Ｈ、ｓ）、８．７（１Ｈ、ｄ）、８．００（２Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｍ）、３．３４−３．７９（８Ｈ、ｂｒ．ｓ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．１３（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４９９．１（Ｍ＋１）。
【０１４６】
生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋの組換え発現
ポリヒスチジンタグでＮ末端標識したＰＩ３ｋα、βおよびδの完全長ｐ１１０サブユニットを、ｓｆ９昆虫細胞内でバキュロウイルス発現ベクターを用いてｐ８５と共発現させた。Ｐ１１０／ｐ８５ヘテロ二量体を逐次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィーにより精製した。精製したα、βおよびδアイソザイムを２０ｍＭトリス、ｐＨ８、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、５０％グリセロール、５ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  コール酸ナトリウム中、−２０℃で保存した。ポリヒスチジンタグで標識したＮ末端短縮化ＰＩ３Ｋγ、残基１１４〜１１０２位をＨｉ５昆虫細胞中バキュロウイルスで発現させた。γアイソザイムを、逐次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィーにより精製した。γアイソザイムを、ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ８、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、１％エチレングリコール、２ｍＭ  β−メルカプトエタノール内で−８０℃で凍結保存した。
【表１】
2013533883.tif 000066
【０１４７】
インビトロＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
ＰＩ３Ｋアルファスクリーン（商標）アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）を使用して、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδの４つのホスホイノシチド３−キナーゼのパネルの活性を測定した。酵素反応緩衝液を、滅菌水（Ｂａｘｔｅｒ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）および５０ｍＭトリスＨＣｌ  ｐＨ７、１４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭコール酸ナトリウム、および１００ｍＭ  ＮａＣｌを使用して調製した。実験日に２ｍＭ新規ＤＴＴを添加した。滅菌水および１０ｍＭトリスＨＣｌ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１０％Ｔｗｅｅｎ２０、および３０ｍＭ  ＥＤＴＡを使用して、アルファスクリーン緩衝液を作製した。実験日に１ｍＭ新規ＤＴＴを添加した。このアッセイに使用した化合物供給源プレートは、５ｍＭおよび２２濃度に渡って１：２希釈した試験化合物を含む３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ透明ポリプロピレンプレートであった。カラム２３および２４はそれぞれ陽性対照および陰性対照を含んだため、これらのウェルにはＤＭＳＯのみが含まれた。０．５μＬ／ウェルを３８４ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）内に移すことにより、元のプレートを複製した。
【０１４８】
各ＰＩ３Ｋイソ型を酵素反応緩衝液で２倍作業ストックに希釈した。ＰＩ３Ｋαを１．６ｎＭに希釈し、ＰＩ３Ｋβを０．８ｎＭに希釈し、ＰＩ３Ｋγを１５ｎＭに希釈し、ＰＩ３Ｋδを１．６ｎＭに希釈した。ＰＩ（４，５）Ｐ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，  ＵＴ）を１０μＭに希釈し、ＡＴＰを２０μＭに希釈した。この２倍ストックをＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβのアッセイに使用した。ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδアッセイ用に、ＰＩ（４，５）Ｐ２を１０μＭに希釈し、ＡＴＰを８μＭに希釈して、類似の２倍作業ストックを調製した。抗ＧＳＴアルファスクリーンキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）からのビーズを使用してアルファスクリーン反応溶液を作製した。アルファスクリーン試薬の２つの４倍作業ストックをアルファスクリーン反応緩衝液中で作製した。第１のストックにおいて、ビオチン化ＩＰ４（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，  ＵＴ）を４０ｎＭに希釈し、ストレプトアビジン−ドナービーズを８０μｇ／ｍＬに希釈した。第２のストックにおいて、ＰＩＰ３結合タンパク質（Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，  ＵＴ）を４０ｎＭに希釈し、抗ＧＳＴ−アクセプタービーズを８０μｇ／ｍＬに希釈した。陰性対照として、濃度＞＞Ｋｉ（４０μＭ）の参照阻害剤を陰性（１００％阻害）対照としてカラム２４に含めた。
【０１４９】
３８４ウェル分岐（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ，  Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，  ＡＬ）を使用して、各イソ型用に２倍酵素ストック１０μＬ／ウェルをアッセイプレートのカラム１〜２４に添加した。１０μＬ／ウェルの適切な基質２倍ストック（ＰＩ３Ｋαおよびβアッセイ用に２０μＭ  ＡＴＰを含み、ＰＩ３Ｋγおよびδアッセイ用に８μＭ  ＡＴＰを含む）を次いで全プレートのカラム１〜２４に添加した。次いで、プレートを室温で２０分間インキュベートした。暗所で、１０μＬ／ウェルのドナービーズ溶液をプレートのカラム１〜２４に添加して、酵素反応をクエンチした。プレートを室温で３０分間インキュベートした。依然として暗所で、１０μＬ／ウェルのアクセプタービーズ溶液をプレートのカラム１〜２４に添加した。次いで、プレートを暗所で１時間半インキュベートした。６８０ｎｍ励起フィルターおよび５２０〜６２０ｎｍ放出フィルターを使用して、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）上で読み取った。
【０１５０】
代替インビトロ酵素アッセイ。
アッセイを、白色ポリプロピレンプレート（コスター３３５５）中、上記最終濃度の成分を含む２５μＬ中で実施した。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプター、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２  Ｐ４５０８は、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製であった。αおよびγアイソザイムのＡＴＰａｓｅ活性はこれらの条件下でＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２により大きく刺激されなかったため、これらのアイソザイムアッセイから省いた。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、３倍連続希釈で希釈した。ＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物を試験各ウェルに添加し、化合物を含まない反応と比較した阻害を、酵素を用いておよび用いずに決定した。室温でアッセイをインキュベーションをした後、反応を停止して、残留ＡＴＰを市販ＡＴＰバイオ発光キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥａｓｙＬｉｔｅ）を製造業者の説明書に従って等量を添加することにより決定し、Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴ照度計を使用して検出した。
【０１５１】
抗ＩｇＭによるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞の単離：
Ｌｅｕｋｏｐａｃからまたはヒト新鮮血からＰＢＭＣを単離する。ミルテニープロトコールおよびＢ細胞単離キットＩＩを使用してヒトＢ細胞を単離する。ヒトＢ細胞をＡｕｔｏＭａｃｓ（登録商標）カラムを使用して精製した。
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを用い、Ｂ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、５０μＭ２−メルカプトエタノール）中の精製したＢ細胞を５００００／ウェルで培養する；１５０μＬ培地は２５０ｎｇ／ｍＬ  ＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および２μｇ／ｍＬ抗ヒトＩｇＭ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｃｈ  Ｌａｂ．＃１０９〜００６−１２９）を含み、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含む５０μＬ  Ｂ細胞培地と混合し、インキュベーターで３７℃で７２時間インキュベートする。７２時間後、０．５〜１ｕＣｉ／ウェル３ＨチミジンでＢ細胞を一晩から１８時間パルス標識化し、ＴＯＭ採取器を使用して細胞を回収する。
【０１５２】
ＩＬ−４によるヒトＢ細胞増殖刺激：
ヒトＢ細胞の単離：
Ｌｅｕｋｏｐａｃからまたはヒト新鮮血からヒトＰＢＭＣを単離する。ミルテニープロトコール−Ｂ細胞単離キットを使用してヒトＢ細胞を単離する。ヒトＢ細胞をＡｕｔｏＭａｃｓカラムにより精製した。
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを用いて、Ｂ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％ＦＣＳ、５０μＭ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ）中の精製したＢ細胞を５００００／ウェルで培養する；培地（１５０μＬ）は２５０ｎｇ／ｍＬ  ＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ＃２０４−ＩＬ−０２５）を含み、化合物を含む５０  １５０μＬ  Ｂ細胞培地と混合し、インキュベーターで３７℃で７２時間インキュベートする。７２時間後、０．５〜１ｕＣｉ／ウェル３ＨチミジンでＢ細胞を一晩、約１８時間パルス標識化し、ＴＯＭ採取器を使用して細胞を回収する。
【０１５３】
特異的Ｔ抗原（破傷風毒素）誘発性ヒトＰＢＭＣ増殖アッセイ
ヒトＰＢＭＣを、凍結ストックから調製するか、それらは、Ｆｉｃｏｌｌ勾配を使用して、ヒト新鮮血から精製する。９６ウェル丸底プレートを使用して、２×１０５ＰＢＭＣ／ウェルで、培養培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＣＳ、５０μＭ２−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ）とともに培養する。ＩＣ５０決定のために、ＰＩ３Ｋ阻害剤を１０μＭ〜０．００１μＭで、半ログ増分で３重試験した。破傷風毒素、Ｔ細胞特異性抗原（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｌａｂ）を１μｇ／ｍＬで添加して、インキュベーターで３７℃で６日間インキュベートした。ＩＬ２  ＥＬＩＳＡアッセイ用に上清を６日後に回収してから、細胞を３Ｈ−チミジンで、約１８時間パルスして、増殖を測定する。
【０１５４】
クラスＩａおよびクラスＩＩＩのＰＩ３Ｋ阻害検出のためのＧＦＰアッセイ
ＡＫＴ１（ＰＫＢａ）は、マイトジェン因子（ＩＧＦ−１、ＰＤＧＦ、インスリン、トロンビン、ＮＧＦなど）により活性化されるクラスＩａのＰＩ３Ｋ活性化により調節される。マイトジェン刺激に応答して、ＡＫＴ１は細胞質ゾルから血漿膜に移行する。
フォークヘッド（ＦＫＨＲＬ１）は、ＡＫＴ１の基質である。それはＡＫＴによりリン酸化される時（生存／増殖）、細胞質性である。ＡＫＴの阻害（鬱血／アポトーシス）はフォークヘッドの核への転位をもたらす。
ＦＹＶＥドメインは、ＰＩ（３）Ｐに結合する。大部分は、ＰＩ３ＫクラスＩＩＩの構成性活性化により生成される
【０１５５】
ＡＫＴ膜の波打ち現象アッセイ（ＣＨＯ−ＩＲ−ＡＫＴ１−ＥＧＦＰ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
アッセイ緩衝液で細胞を洗浄する。アッセイ緩衝液中で化合物を１時間処理する。１０ｎｇ／ｍＬインスリンを添加する。１０分後、室温で固定し、造影する。
【０１５６】
フォークヘッド移行アッセイ（ＭＤＡ  ＭＢ４６８  フォークヘッドＤｉｖｅｒｓａＧＦＰ細胞）
増殖培地中化合物で細胞を１時間処理する。固定および造影する。
【０１５７】
クラスＩＩＩのＰＩ（３）Ｐアッセイ（Ｕ２ＯＳ  ＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
アッセイ緩衝液で細胞を洗浄する。アッセイ緩衝液で化合物を１時間処理する。固定および造影する。
３つの全てのアッセイのための対照は、１０μＭワートマニンである：
ＡＫＴは細胞質性である
フォークヘッドは核性である
ＰＩ（３）Ｐをエンドソームから枯渇させる
【０１５８】
生物指標アッセイ：ＣＤ６９またはＢ７．２（ＣＤ８６）発現のＢ細胞受容体刺激
ヘパリン化ヒト全血を１０μｇ／ｍＬ抗ＩｇＤ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，  ＃９０３０−０１）で刺激した。次いで、刺激した血液９０μＬを９６ウェルプレートの各ウェルにアリコートし、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で希釈した各種濃度のブロッキング化合物（１０〜０．０００３μＭ）１０μＬで処理した。試料を共に３７℃で４時間（ＣＤ６９発現用）〜６時間（Ｂ７．２発現用）インキュベートした。処理された血液（５０μＬ）を、ＣＤ４５−ＰｅｒＣＰ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃３４７４６４）、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃３４０７１９）、およびＣＤ６９−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃３４１６５２）各１０μＬと共に抗体染色用９６ウェル、深ウェルプレート（Ｎｕｎｃ）に移した。第２の処理された血液５０μＬを、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃３４０７１９）およびＣＤ８６−ＰｅＣｙ５（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃５５５６６６）各１０μＬと共に抗体染色用の第２の９６ウェル、深ウェルプレートに移した。すべての染色液を暗所で室温で１５〜３０分間実施した。次いで、血液を溶解し、４５０μＬ  ＦＡＣＳ溶解液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃３４９２０２）を使用して室温で１５分間固定した。次いで、ＦＡＣＳ分析前に試料をＰＢＳ＋２％ＦＢＳで２回洗浄した。ＣＤ６９染色用ＣＤ４５／ＣＤ１９二重陽性細胞、またはＣＤ８６染色用ＣＤ１９陽性細胞のいずれか上で試料を誘導した。
【０１５９】
ガンマカウンタースクリーン：ホスホ−ＡＫＴ発現のためのヒト単球刺激
ヒト単球細胞系であるＴＨＰ−１をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で維持した。刺激前日、トリパンブルー排除を使用して血球計算板上で細胞を計測し、１×１０６細胞／ｍＬ培地濃度で懸濁した。次いで、１００μＬ細胞＋培地（１×１０５細胞）を４〜９６ウェル、深ウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）の各ウェルにアリコートし、８つの異なる化合物を試験した。各種濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物による処理前に細胞を一晩静置した。培地（１２μＬ）中で希釈した化合物を、細胞に３７℃で１０分間添加した。ヒトＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  ＃２７９−ＭＣ）を培地中で希釈して、各ウェルに添加して、最終濃度５０ｎｇ／ｍＬとした。刺激を室温で２分間継続した。前加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（１ｍＬ、３７℃）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃５５８０４９）を各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させて、上清を吸引して除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭｅＯＨを激しく撹拌しながら各ウェルに添加した。次いで、プレートを、抗体染色前に、−７０℃で一晩または氷上で３０分間のいずれかでインキュベートした。プレートを回転させて、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で２回洗浄した。洗浄物を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。ウサギｐＡＫＴ（５０μＬ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  ＃４０５８Ｌ）を１：１００で、撹拌しながら各試料に室温で１時間添加した。細胞を洗浄して、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。二次抗体、ヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  ＃Ａ２１２４５）１：５００を、撹拌しながら室温で３０分間添加した。次いで、ＦＡＣＳ分析用に、細胞を緩衝液で１回洗浄して、１５０μＬ緩衝液に懸濁した。細胞は、フローサイトメトリー上に流す前に、ピペットで取ることにより十分良好に分散させる必要がある。細胞をＬＳＲ  ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上に流し、前方へ誘導させ、側散布させて単球集団内ｐＡＫＴ発現レベルを決定した。
【０１６０】
ガンマカウンタースクリーン：マウス骨髄内ホスホ−ＡＫＴ発現のための単球刺激
５匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）からマウス大腿骨を切開し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地（Ｇｉｂｃｏ）内に回収した。２５標準規格注射針を使用して１ｍＬ培地をフラッシングすることにより大腿骨末端を切断してマウス骨髄を除去した。次いで、２１標準規格注射針を使用して骨髄を培地内に分散させた。培地容量を２０ｍＬに増量して、トリパンブルー排除を使用して血球計算板上で細胞を計測した。次いで、細胞懸濁液を培地７．５×１０６細胞／１ｍＬに増量し、１００μＬ（７．５×１０５細胞）を４〜９６ウェル、深ウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）の各ウェルにアリコートし、８つの異なる化合物を試験した。各種濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物による処理前に細胞を３７℃で２時間静置した。培地（１２μＬ）で希釈した化合物を、骨髄細胞に３７℃で１０分間添加した。マウスＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  ＃４７９−JE）を培地で希釈して、各ウェルに添加して、最終濃度５０ｎｇ／ｍＬとした。刺激を室温で２分間継続した。３７℃の前加温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃５５８０４９）１ｍＬを各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引除去して、１ｍＬの氷冷９０％ＭｅＯＨを激しく撹拌しながら各ウェルに添加した。次いで、プレートを、抗体染色前に、−７０℃で一晩または氷上で３０分間のいずれかでインキュベートした。プレートを回転させて、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）で２回洗浄した。洗浄物を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。次いで、Ｆｃブロック（２μＬ、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，  ＃５５３１４０）を各ウェルに室温で１０分間添加した。ブロック後、緩衝液；ＣＤ１１ｂ−Ａｌｅｘａ４８８（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃５５７６７２）１：５０、ＣＤ６４−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＃５５８４５５）１：５０で５０μＬの一次抗体を希釈し、ウサギｐＡＫＴ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  ＃４０５８Ｌ）１：１００を撹拌しながら各試料に室温で１時間添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加して、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引して、残っている緩衝液中で細胞を懸濁した。二次抗体；ヤギ抗ウサギＡｌｅｘ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  ＃Ａ２１２４５）１：５００を、撹拌しながら室温で３０分間添加した。次いで、ＦＡＣＳ分析用に、細胞を緩衝液で１回洗浄して、１００μＬ緩衝液に懸濁した。細胞をＬＳＲ  ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上に流し、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ６４二重陽性細胞上へ誘導させ、単球集団内ｐＡＫＴ発現レベルを決定した。
【０１６１】
ｐＡＫＴインビボアッセイ
マウス（トランスジェニック系３７５１雌１０〜１２週齢Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ，  Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，  ＣＡ）に抗ＩｇＭ  ＦＩＴＣ（５０μｇ／マウス）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ，  ＰＡ）静注（０．２ｍＬ）する１５分前に、ビヒクルおよび化合物を胃管（Ｏｒａｌ  Ｇａｖａｇｅ  Ｎｅｅｄｌｅｓ  Ｐｏｐｐｅｒ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｈｙｄｅ  Ｐａｒｋ，  ＮＹ）により強制経口投与（０．２ｍＬ）する。４５分後、マウスをＣＯ２チャンバー内で安楽死させる。心穿刺（０．３ｍＬ）（１ｃｃ  ２５ｇシリンジ、Ｓｈｅｒｗｏｏｄ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）により採血して、１５ｍＬ円錐バイアル（Ｎａｌｇｅ／Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｄｅｎｍａｒｋ）内に移す。血液は、６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ）で直ちに固定し、３回反転させて、３７℃の水浴中に置く。脾臓の半分を除去して、０．５ｍＬのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ，  Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，  ＮＹ）を含むエッペンドルフ管に移す。組織粉砕機（Ｐｅｌｌｅｔ  Ｐｅｓｔｌｅ，  Ｋｉｍｂｌｅ／Ｋｏｎｔｅｓ，  Ｖｉｎｅｌａｎｄ，  ＮＪ）を使用して脾臓を破砕し、６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液で直ちに固定し、３回反転させて、３７℃の水浴中に置く。組織を回収後、マウスを頚部脱臼して、死体を処分する。１５分後、１５ｍＬ円錐バイアルを３７℃の水浴から除去し、組織をさらに処理するまで氷上に置く。破砕した脾臓を、７０μｍ細胞濾過器（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｂｅｄｆｏｒｄ，  ＭＡ）を介して別の１５ｍＬ円錐バイアル内に濾過し、９ｍＬのＰＢＳで洗浄する。脾細胞および血液を２，０００ｒｐｍで１０分間回転させ（冷却）、緩衝液を吸引する。細胞を、２．０ｍＬの冷却（−２０℃）９０％ＭｅＯＨ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，  ＮＪ）に再懸濁する。円錐バイアルを迅速にボルテックスしつつ、ＭｅＯＨをゆっくりと添加する。次いで、ＦＡＣＳ分析用に細胞を染色できるまで、組織を−２０℃で保存する。
【０１６２】
複数投与ＴＮＰ免疫化
免疫化前０日目、７〜８週齢ＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ．）を後眼窩で眼出血させて採血した。血液を３０分間凝固させて、血清微量試験管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、マトリックス試験管（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈ．  Ｃｏｒｐ．）内でアリコートし、ＥＬＩＳＡ実施時まで−７０℃で保存した。免疫化前および分子生命に基づく後続期間に、マウスに化合物を経口投与した。次いで、５０μｇ  ＴＮＰ−ＬＰＳ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．，  ＃Ｔ−５０６５）、５０μｇ  ＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．，  ＃Ｆ−１３００）、または１００μｇ  ＴＮＰ−ＫＬＨ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．，  ＃Ｔ−５０６０）＋１％ミョウバン（Ｂｒｅｎｎｔａｇ、＃３５０１）のＰＢＳ溶液のいずれかを用いてマウスを免疫化した。免疫化前、混合物を１時間、１０分ごとに３〜５回穏やかに反転することによりＴＮＰ−ＫＬＨ＋ミョウバン溶液を調製した。最終処理後５日目、マウスをＣＯ２で安楽死させて心穿刺した。血液を３０分間凝固させて、血清微量試験管で１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、マトリックス試験管でアリコートし、さらなる分析実施時まで−７０℃で保存した。次いで、ＥＬＩＳＡを介して、ＴＮＰ特異性ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ３およびＩｇＭの血清レベルを測定した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．，  ＃Ｔ−５０５０）を使用して、ＴＮＰ特異性抗体を捕捉した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（１０μｇ／ｍＬ）を使用して、３８４ウェルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）を一晩コーティングした。次いで、プレートを洗浄して、１０％ＢＳＡ  ＥＬＩＳＡブロック溶液（ＫＰＬ）を使用して１時間ブロックした。ブロッキング後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄して、血清試料／標準を連続希釈して、プレートに１時間結合させた。プレートを洗浄して、Ｉｇ−ＨＲＰ抱合した二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ１、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ＃１０７０〜０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ＃１０８０〜０５、ヤギ抗マウスＩｇＭ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ＃１０２０〜０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ３、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ＃１１００〜０５）を１：５０００希釈し、プレート上で１時間インキュベートした。ＴＭＢペルオキシダーゼ溶液（ＳｕｒｅＢｌｕｅ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  ＴＭＢ、ＫＰＬ製）を使用して、抗体を視覚化した。プレートを洗浄し、Ｉｇ分析に応じて約５〜２０分間、ＴＭＢ溶液中で試料を発現させた。反応物を２Ｍ硫酸で停止し、プレートをＯＤ４５０ｎｍで読み込んだ。
【０１６３】
ＰＩ３Ｋδ媒介性疾患（関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患など）の治療のために、本発明の化合物は、経口、非経口（吸入スプレー、直腸内、または局所投与により）で、従来の医薬上許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含む投与単位製剤で投与し得る。本明細書で使用する非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術または腹腔内を含む。
【０１６４】
本明細書における疾患および障害の治療は、予防処置を必要としていると考えられる、例えば、関節リウマチ、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症疾患、および自己免疫疾患などの対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）に本発明の化合物、その医薬塩、またはいずれかの医薬組成物を予防投与することも含むことが意図される。
【０１６５】
本発明の化合物および／または本発明の組成物を用いたＰＩ３Ｋδ媒介性疾患、癌、および／または高血糖治療のための投与レジメンは、様々な要因（疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および使用する特定の化合物など）に基づく。したがって、投与レジメンは広範囲に変化し得るが、標準的方法を使用して日常的に決定することができる。本明細書に開示されたすべての方法の使用において、約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ／キログラム体重／日、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇ程度の投与量レベルが有用である。
【０１６６】
製薬的に活性な本発明の化合物は、製薬学における従来の方法に従って加工し、患者（ヒトおよび他の哺乳類など）への投与用の医薬品を産生することができる。
【０１６７】
経口投与用の医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは活性成分の所定量を含む投与単位形態で作製される。例えば、これらは約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの活性成分量を含み得る。ヒトまたは他の哺乳類に適した１日用量は、患者の状態および他の要因に応じて広範囲に変化し得るが、ここでも通例の方法を使用して決定することができる。
【０１６８】
活性成分はまた、適切な担体（生理食塩水、デキストロース、または水など）と共に組成物として注射により投与し得る。１日非経口投与レジメンは、約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ総体重、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。
【０１６９】
注射用調製物（滅菌注射用の水性または疎水性懸濁液など）は、適切な分散剤もしくは湿潤剤ならびに懸濁化剤を使用して既知のものに従い製法し得る。滅菌注射用調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性、非経口で許容可能な希釈液または溶媒中の滅菌注射液または懸濁液でもあり得る。使用し得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、特に水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、滅菌、固定油が、溶媒または懸濁培地として従来的に使用される。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌性固定油を使用し得る。加えて、脂肪酸（オレイン酸など）は、注射用調製物における用途が見出されている。
【０１７０】
薬剤の直腸投与用坐剤は、常温では固体であるが直腸温では液体であるために直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤（カカオ脂およびポリエチレングリコールなど）と薬剤を混合することにより調製できる。
【０１７１】
本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇを１日１〜４回、好ましくは１回または２回投与する。局所投与用の活性成分は、０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤１％〜２％重量を含み得、１０％ｗ／ｗもの量を含み得るが、好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは製剤０．１％〜１％を含み得る。
【０１７２】
局所投与に適した製剤としては、皮膚浸透に適した液体または半液体調製物（例えば、塗布薬、ローション、軟膏、クリーム、または泥膏）ならびに眼、耳、もしくは鼻投与に適した点滴剤が挙げられる。
【０１７３】
投与用の本発明の化合物は、元々、指定の投与経路に適した１つまたは複数のアジュバントと併用される。化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン散剤、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン、および／もしくはポリビニルアルコールと混合してもよいし、従来の投与用に錠剤化またはカプセル化してもよい。あるいは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および／または様々な緩衝液に溶解し得る。他のアジュバントおよび投与形態は、医薬分野において周知である。担体または希釈液は、単独もしくはワックスと併用した時間遅延物質（グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアリン酸など）または当該技術分野において周知の他の物質を挙げ得る。
【０１７４】
医薬組成物は、固体形態（顆粒剤、散剤または坐剤など）で作製してもよいし、液体形態（例えば、溶液、懸濁液、または乳濁液）で作製してもよい。医薬組成物は従来の医薬操作（滅菌など）に供することができ、および／または従来のアジュバント（防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液など）を含み得る。
【０１７５】
経口投与用の固体投与形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を挙げ得る。かかる固体投与形態では、活性化合物は不活性希釈剤（ショ糖、乳糖、またはデンプンなど）の少なくとも１つと混合し得る。かかる投与形態は、通常の実践として、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）も含むことができる。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、投与形態は、緩衝剤も含むことができる。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングとともに調製することができる。
【０１７６】
経口投与用の液体投与形態としては、一般に当該技術分野に使用される不活性希釈液（水など）を含む医薬上許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を挙げ得る。かかる組成物は、アジュバント（湿潤剤、甘味剤、香味料、および香料剤など）も含み得る。
【０１７７】
本発明の化合物は、１つまたは複数の非対称炭素原子を有することができ、したがって、光学的異性体の形態ならびにそれらのラセミ体もしくは非ラセミ体の混合物形態で存在可能である。光学的異性体は、従来の過程に従い、例えば、ジアステレオ異性体の塩形成により、光学的に活性な酸もしくは塩基による処理により、ラセミ混合物を分解して得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によりジアステレオ異性体の混合物を分離してから、これらの塩から光学的に活性な塩基を遊離する。光学的異性体の異なる分離プロセスは、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用が含められる。さらに別の利用可能な方法には、活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と本発明の化合物を反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子合成が含まれる。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段（クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華など）により分離してから、加水分解して鏡像異性体的に純粋な化合物を送達することができる。光学的に活性な本発明の化合物は、活性出発物質を使用することにより、同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩形態であり得る。
【０１７８】
同様に、本発明の化合物は、分子式は同一であるが原子配列が互いに異なる化合物である異性体として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は、正常かつ好ましく配列し、左から右へ読まれるこれら各基の定義に示されるように分子内に挿入される。しかしながら、場合によって、これら置換基が分子内の他の原子に対して逆配向である本発明の化合物を調製可能であることを当業者は理解するであろう。すなわち、挿入する置換基は、分子に逆配向に挿入されている点を除いて上記と同一であり得る。本発明の化合物のこれら異性体型は、本発明の範囲内に包含されることが企図されることを当業者は理解するであろう。
【０１７９】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩形態で使用できる。塩は以下を含むが、それらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルフォン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルフォン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルフォン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルフォン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化合物剤（メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など）；硫酸ジアルキル（ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩など）、長鎖ハロゲン化合物（デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリールの塩化物、臭化物およびヨウ化物など）、アラルキルハロゲン化合物（ベンジルおよびフェネチル臭化物など）と第４級化できる。それにより、水性もしくは油性または分散生成物が得られる。
【０１８０】
医薬上許容可能な酸付加塩の形成に使用し得る酸の例としては、無機酸（塩酸、硫酸およびリン酸など）および有機酸（シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸など）が挙げられる。他の例としては、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属（ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなど）塩または有機塩基塩が挙げられる。
【０１８１】
本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含み、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の医薬上許容可能なエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、化合物の対応する非エステル化形態の血中レベルを増大し、有効性を延長し得るものである。プロドラッグ形態は、投与時には分子の活性形態ではないが、一部のインビボ活性または生体内変換（代謝作用など）、例えば、酵素または加水分解切断後に治療的に活性化されるものである。エステルが関与するプロドラッグの一般的な考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボキシラート陰イオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、アルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている。アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体は、エステラーゼによってインビボで切断されて、遊離薬物とホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされる。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ，  ４／１１／８１）には、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用について開示されている。本発明の化合物のエステルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル基含有部分の間に形成される他の適切なエステルを挙げ得る。代謝的不安定エステルとしては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ）エチルなどの基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチルなど；２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基（５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチルなど）；Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えばα−アセトキシエチルを挙げ得る。
【０１８２】
さらに、本発明の化合物は、一般の溶媒（エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、水など）から結晶化することができる結晶固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物の多形体、溶媒和化合物および／もしくは水和物またはそれらの医薬上許容可能な塩として存在し得る。かかる形態は、すべて、同様に、本発明の範囲内として企図される。
【０１８３】
本発明の化合物は、単独の活性医薬剤としても投与できる一方、１つまたは複数の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせても使用できる。併用投与時、治療薬は、同一時点または異なる時点に投与する別々の組成物として製法することもでき、治療薬を単一組成物として投与することもできる。
【０１８４】
前述は、本発明の単なる例証説明であり、開示された化合物に本発明を限定することは意図しない。当業者に明らかである変形および変更は、添付の特許請求の範囲に定義する本発明の範囲および本質内であることが意図される。
【０１８５】
前述の詳細から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その真意および範囲から逸脱することなく、様々な用途および条件に適応するように本発明の様々な変更および修飾を行うことができる。
【国際調査報告】
2013533883.tif 000068
2013533883.tif 000069
2013533883.tif 000070