(57)【要約】  体内送達される非集束超音波エネルギを用いて組織を選択的に治療する方法が提供される。その方法は、管腔または空洞の壁における標的組織を選択的に決定するステップと、前記標的組織における所望の治療効果を達成するのに充分なパラメータを選択するステップと、前記パラメータを適用して非集束超音波を使用して標的組織を治療して所望の治療効果を達成するステップとを含む。【選択図】図５
2013543423.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
管腔または空洞の壁における標的組織を選択的に決定するステップと、
前記標的組織における所望の治療効果を達成するのに充分なパラメータを選択するステップと、
前記パラメータを用いて治療システムをセットアップするステップと、
を含む、体内送達される非集束超音波エネルギ用に治療システムをセットアップする方法。
【請求項２】
所望の熱的損傷の量を決定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記熱的損傷の量は、熱的損傷が望まれる場所の体積を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記熱的損傷の量は熱的損傷の程度を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記標的組織を治療する解剖学的部位を選択するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記解剖学的部位は腎動脈を含み、前記標的組織は腎動脈神経を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記解剖学的部位は大動脈を含み、前記標的組織は腎神経を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記解剖学的部位は頸動脈を含み、前記標的組織は神経を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
選択ステップは、血液の冷却を考慮に入れることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
選択ステップは、有意の狭窄を回避するように選択することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
選択ステップは、非標的組織の有意の損傷を回避するように選択することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
選択ステップは、標的組織の有意の収縮を回避するように選択することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記所望の効果は、前記標的組織の少なくとも一部を変性させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記標的組織の少なくとも一部分を変性させないように前記超音波エネルギを印加することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記標的組織および前記パラメータは、前記パラメータが前記標的に対して前記所望の効果を有するように、予め選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
選択ステップは、組織の減衰係数に従って決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
安全域を選択することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記安全域の選択は、前記標的組織の周囲の組織に対する熱的損傷の許容量を選択することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記安全域の選択は、前記管腔または前記空洞の収縮を低減または防止することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記標的組織を選択的に決定するステップは、組織の種類を選択することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記組織の種類は神経組織を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記標的組織は、外膜周囲、外膜、中膜、内膜を含む群から選択された組織層に位置する組織から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記標的組織は腎小孔から１０ｍｍ未満に位置する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記初期パラメータを決定するステップは、前記標的組織の内膜からの距離に従って決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記標的組織は前記管腔または前記空洞の前記壁の外側である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
８〜２５ＭＨｚの範囲の治療の周波数を選択することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
１〜１００ワット／ｃｍ２の範囲の超音波強度を選択することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記標的組織は腎神経であり、前記パラメータは１０ＭＨｚ〜２２ＭＨｚの印加周波数および１０〜４０Ｗ／ｃｍ２の強度である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療の持続時間は５〜３０秒である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記管腔または空洞の長さは２０ｍｍ未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記所望の効果を達成するように前記パラメータを適用して非集束超音波を使用して前記標的組織を選択的に治療することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療に関連するフィードバックを得ることをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記フィードバックに従って前記パラメータを調整し、前記標的組織を再治療することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
流量測定値、電流測定値、電圧測定値、パワー測定値、音響後方散乱測定値、温度測定値、および圧力測定値からなる測定値群の少なくとも１つを含むオンライン測定値に従って制御される調整可能な治療をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
治療は、前記壁から離して、しかし身体内部に前記超音波を印加することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
組織の機能性の一時的変化を含む所望の効果が達成されるように印加することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記パラメータを適用するステップは、前記パラメータを開ループ方式で適用することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
印加は、前記標的組織と前記壁の縁との間の組織の大部分を変性させないように、前記超音波エネルギを印加することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
印加は、５０℃未満の温度で血液を前記管腔内に維持することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
印加は、４３℃未満の温度で血液を前記管腔内に維持することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
印加は、前記神経を包囲する脂肪鞘の外側の組織を加熱することなく、神経を加熱することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
印加は、血液からの冷却勾配および離れたところからの加熱勾配を有することによって、加熱を局所化することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４３】
印加は、腎ノルエピネフリンレベルを少なくとも５０％低減させるのに充分に神経を加熱させることを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４４】
印加は、神経の一部を壊死するまで加熱する一方、前記神経に沿った同一軸方向位置の前記神経の別の部分を壊死するまで加熱しないことを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４５】
前記所望の効果をもたらすように、前記標的組織、前記壁、および前記管腔内の血液のうちの少なくとも１つの特性を調整することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項４６】
前記特性は除熱速度を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記特性は前記血液の流速を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記特性は温度を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
印加は、高血圧症を患っている患者を治療するために前記超音波エネルギを印加することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項５０】
印加は、信号が少なくとも１つの腎神経を介して伝搬するのを防止するように、前記超音波エネルギを印加することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項５１】
印加は、前記壁に対し垂直な軸線に沿って０．２ｍｍより優れた精度で前記治療領域を位置決めするように、前記超音波エネルギを印加することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項５２】
血管壁を治療するためのシステムであって、
カテーテルと、
カテーテルに装着され、かつ血管壁の内膜から離れた位置にある標的組織に１０〜４０ＭＨｚの周波数の非集束超音波を、前記標的組織を加熱するのに充分なパワー設定で放出するように適応された少なくとも１つの超音波エミッタと、
制御装置と、
を備え、
制御装置が、前記標的組織を選択された大きさまでかつ所望の熱的効果が得られるまで加熱するのに充分なパワーを送達するように構成された、システム。
【請求項５３】
前記標的組織は神経を含み、前記所望の熱的効果は前記神経を介する信号を少なくとも５０％低減することを含む、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５４】
前記カテーテルは、前記エミッタが前記壁に接触しないように構成される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５５】
前記制御装置は、血管壁の内膜から離れたある体積の組織を選択的に治療するように構成される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５６】
前記制御装置は腎神経の熱治療用に構成される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５７】
前記制御装置は、前記血管に対し垂直方向の次元に沿って、治療領域の位置決めから０．５ｍｍより優れた治療精度が得られるように構成される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５８】
前記制御装置は、前記治療の後遺症としての有意の血管狭窄を回避する治療特異性が得られるように構成される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５９】
前記制御装置は神経の脂肪鞘内の神経を選択的に加熱するように構成される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項６０】
前記制御装置には、腎神経に適用された場合に高血圧症を軽減するのに充分な、複数の治療領域を含むプロトコルが設定される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項６１】
前記制御装置には、異なる標的組織および標的組織位置に対応するパラメータの組が予め設定される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項６２】
前記制御装置は、前記システムの設定の実時間制御用のフィードバック回路を含む、請求項５２に記載のシステム。
【請求項６３】
体内送達される非集束超音波エネルギを使用して組織を選択的に治療するように装置をセットアップする方法であって、
動脈壁から選択された位置の組織の選択された領域を加熱するのに適するように前記装置をセットアップするステップ、
を含む方法。
【請求項６４】
血管壁を治療する方法であって、
血管内超音波治療中に、前記治療以外によって、前記血管を調整するステップ、
を含む方法。
【請求項６５】
前記調整ステップは、前記血管内の血流を調整することを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記調整ステップは、前記血管壁の厚さを調整することを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記調整ステップは、前記血液および前記血管壁のうちの少なくとも１つの温度を調整することを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
体内送達される非集束超音波エネルギを使用して組織を選択的に治療するように装置をセットアップする方法であって、
神経組織を加熱するのに適する一方、前記神経を包囲する脂肪鞘の外側の組織を組織損傷レベルまで加熱しないように、前記装置をセットアップするステップ、
を含む方法。
【請求項６９】
血圧を下げる方法であって、
血管内から腎小孔に非集束超音波エネルギを印加するステップ、
を含み、前記エネルギが腎神経を介して伝搬する信号を遮断させるのに充分である、方法。
【請求項７０】
血圧を治療するための装置であって、
超音波放出素子を腎小孔に近接して位置決めするように構成されたカテーテル、
を備え、前記素子が非集束超音波エネルギを神経に放出するように構成された、装置。
【請求項７１】
近接は１０ｍｍ未満を含む、請求項７０に記載の装置。
【請求項７２】
臨床的障害を抱えている患者を治療するための方法であって、
少なくとも１つの非集束超音波エミッタを標的組織に近接する解剖学的部位に配置するステップと、
非集束超音波エネルギを標的組織に選択的に送達するステップと、
所望の治療を達成するように標的組織の少なくとも一部分に熱的損傷を選択的に引き起こすステップと、
を含む方法。
【請求項７３】
標的組織は身体管腔、脂肪、神経、小血管網（ｖａｓａ  ｖａｓｏｒａ）、リンパ、腫瘍、結合組織、またはプラークを含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
解剖学的部位は血管または動脈を含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７５】
解剖学的部位は腎動脈であり、標的組織は１つ以上の腎動脈神経を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
少なくとも１つの非集束超音波エミッタは、血管または動脈の壁に接触しないように構成される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
少なくとも１つの非集束超音波エミッタは、血管または動脈の血流を実質的に遮断しないように配置される、請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
少なくとも１つの非集束超音波エミッタは動作中に、血流によって冷却される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
臨床的障害は睡眠時無呼吸、肥満症、糖尿病、末期腎疾患、身体管腔の病変、造影剤腎症、心臓不整脈、うっ血性心不全、および高血圧症の少なくとも１つを含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項８０】
血管または動脈の壁から標的組織までの距離を決定するステップと、標的組織の前記距離に基づいて非集束超音波エネルギの周波数を選択するステップとをさらに含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項８１】
非集束超音波エネルギの周波数は１０〜２２ＭＨｚである、請求項７２に記載の方法。
【請求項８２】
標的組織は治療領域を含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項８３】
治療領域を決定するステップと、治療領域の大きさに従って非集束超音波エネルギの強度を選択するステップとをさらに含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
少なくとも１つの非集束超音波エミッタを送達カテーテルによって血管または動脈内に体内送達するステップと、少なくとも１つの非集束超音波エミッタが血管または動脈の壁に接触することを防止するように送達カテーテルを構成するステップとをさらに含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８５】
経験的データに基づく方程式から得たパラメータを用いて標的組織を選択することをさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項８６】
方程式は、次の通りである、請求項８５に記載の方法：
2013543423.tif 000028
式中、「Ｉ」は励起強度［Ｗ／ｃｍ２］であり、「ｆ」は動作励起周波数［ＭＨｚ］であり、「ｘ」は動脈壁からの最小半径方向距離［ｍｍ］であり、「ｆｌｏｗ」は動脈内の血流量［ｍｌ／ｍｍ］である。
【請求項８７】
標的組織の熱的損傷を示すフィードバックを受け取ることをさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項８８】
前記フィードバックに応答してパラメータを変更することをさらに含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
非標的組織に有意の損傷が生じないように非集束超音波エネルギを選択的に送達することをさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項９０】
有意の狭窄が生じないように非集束超音波エネルギを選択的に送達することをさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項９１】
非集束超音波エネルギを少なくとも１つの治療領域に送達することをさらに含み、各治療領域は分離した周方向位置に存する、請求項７２に記載の方法。
【請求項９２】
非集束超音波エネルギが標的組織に送達される持続時間は１治療領域当たり５〜３０秒である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
治療は１つから８つの間の治療領域を含む、請求項９１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１０年１０月１８日に出願した米国特許仮出願第６１／３９３９４７号及び２０１１年３月１６日に出願した米国特許仮出願第６１／４５３２３９号（これらの内容は参照として本明細書中に援用される）の利益を主張するＰＣＴ出願である。
【０００２】
本願は、本願と同時に提出した同一譲受人の以下の名称の同時係属特許出願に関連し、それらの開示内容を参照によって本書に援用する。
【０００３】
本書に記載する超音波エネルギ印加の可能な用途として薬物リザーバを形成するための装置および方法を教示する、「ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ  ＲＥＳＥＲＶＯＩＲ」（代理人整理番号第５２３４１号）。
【０００４】
本書に記載するように組織に対する治療の効果に関するフィードバックを提供するなどのため、超音波撮像を実行するための装置および方法を教示する、「ＡＮ  ＵＬＴＲＡＳＯＵＮＤ  ＴＲＡＮＳＣＥＩＶＥＲ  ＡＮＤ  ＣＯＮＴＲＯＬ  ＯＦ  Ａ  ＴＨＥＲＭＡＬ  ＤＡＭＡＧＥ  ＰＲＯＣＥＳＳ」（代理人整理番号第５２３４２号）。
【０００５】
本書に記載するように組織における所望の効果をもたらすようにエネルギを印加するなどのため、比較的高強度の超音波を発生するための装置を教示する、「ＵＬＴＲＡＳＯＵＮＤ  ＥＭＩＳＳＩＯＮ  ＥＬＥＭＥＮＴ」（代理人整理番号第５２３４４号）。
【０００６】
本書に記載するように治療および撮像の実行時に潜在的に有用な、治療および撮像に同一超音波素子を使用するなどのため、超音波放出素子のフィードバックおよび制御のための方法を開示する、「ＡＮ  ＵＬＴＲＡＳＯＵＮＤ  ＴＲＡＮＳＣＥＩＶＥＲ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」（代理人整理番号第５２３４５号）。
【０００７】
本書に記載するようにエネルギを印加するときに潜在的に有用な、超音波放出素子を冷却するための方法を教示する、「ＡＮ  ＵＬＴＲＡＳＯＵＮＤ  ＴＲＡＮＳＣＥＩＶＥＲ  ＡＮＤ  ＣＯＯＬＩＮＧ  ＴＨＥＲＥＯＦ」（代理人整理番号第５２３４６号）。
【０００８】
本書に記載するようにエネルギを印加するときに内膜層の損傷を防止するのに潜在的に有用な、超音波放出素子が血管壁に接触するのを防止するための装置を教示する、「ＳＥＰＡＲＡＴＩＯＮ  ＤＥＶＩＣＥ  ＦＯＲ  ＵＬＴＲＡＳＯＵＮＤ  ＥＬＥＭＥＮＴ」（代理人整理番号第５２３４８号）。
【０００９】
発明の分野
本発明は、その一部の実施形態では、組織の治療の方法に関し、さらに詳しくは、非集束超音波エネルギを用いて組織を選択的に標的化かつ治療する方法に関するが、それに限定されない。
【背景技術】
【００１０】
Ｓｖｅｒｄｌｉｋらは、２００８年２月２１日に出願されたＰＣＴ／ＩＬ２００８／０００２３４において、以下のことを開示する：
「血管壁異常を安定化させる方法が開示される。この方法は、異常を有する血管壁の少なくとも一部分を超音波加熱するステップと、血管壁の被加熱部の少なくとも一部分の特性に関連するパラメータを監視するステップと、前記監視されたパラメータが所定の倍率まで変化したときに、または前記監視されたパラメータが充分遅い速度で変化するようになった後、加熱を停止するステップとを含む。」
【００１１】
追加の背景技術は以下のものが挙げられる：
2013543423.tif 000003
【発明の概要】
【００１２】
本発明の一部の実施形態の態様は、１平方センチメートル当たり１ワット超の音響強度プロファイルを有する非集束超音波エネルギを用いて、ある体積の組織を選択的に治療する方法に関する。
【００１３】
本発明の例示的実施形態に従って、
管腔または空洞の壁における標的組織を選択的に決定するステップと、
前記標的組織における所望の治療効果を達成するのに充分なパラメータを選択するステップと、
前記パラメータを用いて治療システムをセットアップする（ｓｅｔｔｉｎｇ  ｕｐ）ステップと、
を含む、体内送達される非集束超音波エネルギ用に治療システムをセットアップする方法を提供する。
【００１４】
本発明の例示的実施形態では、該方法は、所望の熱的損傷の量を決定するステップを含む。任意選択的に、前記熱的損傷の量は、熱的損傷が望まれる場所の体積を含む。任意選択的に、または代替的に、前記熱的損傷の量は熱的損傷の程度を含む。
【００１５】
本発明の例示的実施形態では、該方法は、前記標的組織を治療する解剖学的部位を選択するステップを含む。任意選択的に、前記解剖学的部位は腎動脈を含み、前記標的組織は腎動脈神経を含む。任意選択的に、または代替的に、前記解剖学的部位は大動脈を含み、前記標的組織は腎神経を含む。任意選択的に、または代替的に、前記解剖学的部位は頸動脈を含み、前記標的組織は神経を含む。
【００１６】
本発明の例示的実施形態では、選択ステップは、血液の冷却を考慮に入れることを含む。
【００１７】
本発明の例示的実施形態では、選択ステップは、有意の狭窄を回避するように選択することを含む。
【００１８】
本発明の例示的実施形態では、選択ステップは、非標的組織の有意の損傷を回避するように選択することを含む。
【００１９】
本発明の例示的実施形態では、選択ステップは、標的組織の有意の収縮を回避するように選択することを含む。
【００２０】
本発明の例示的実施形態では、前記所望の効果は、前記標的組織の少なくとも一部を変性させることを含む。任意選択的に、該方法は、前記標的組織の少なくとも一部分を変性させないように前記超音波エネルギを印加することを含む。
【００２１】
本発明の例示的実施形態では、前記標的組織および前記パラメータは、前記パラメータが前記標的に対して前記所望の効果を有するように、予め選択される。
【００２２】
本発明の例示的実施形態では、選択ステップは、組織の減衰係数に従って決定することを含む。
【００２３】
本発明の例示的実施形態では、該方法は、安全域を選択することを含む。任意選択的に、前記安全域の選択は、前記標的組織の周囲の組織に対する熱的損傷の許容量を選択することを含む。任意選択的に、または代替的に、安全域の選択は、前記管腔または前記空洞の収縮を低減または防止することを含む。
【００２４】
本発明の例示的実施形態では、前記標的組織を選択的に決定するステップは、組織の種類を選択することを含む。任意選択的に、前記組織の種類は神経組織を含む。任意選択的に、または代替的に、前記標的組織は、外膜周囲、外膜、中膜、内膜を含む群から選択された組織層に位置する組織から選択される。
【００２５】
本発明の例示的実施形態では、前記標的組織は腎小孔から１０ｍｍ未満に位置する。
【００２６】
本発明の例示的実施形態では、前記初期パラメータを決定するステップは、前記標的組織の内膜からの距離に従って決定することを含む。任意選択的に、前記標的組織は前記管腔または前記空洞の前記壁の外側である。
【００２７】
本発明の例示的実施形態では、該方法は、８〜２５ＭＨｚの範囲の治療の周波数を選択することを含む。
【００２８】
本発明の例示的実施形態では、該方法は、１〜１００ワット／ｃｍ２の範囲の超音波強度を選択することを含む。
【００２９】
本発明の例示的実施形態では、前記標的組織は腎神経であり、前記パラメータは１０ＭＨｚ〜２２ＭＨｚの印加周波数および１０〜４０Ｗ／ｃｍ２の強度である。
【００３０】
本発明の例示的実施形態では、前記治療の持続時間は５〜３０秒である。
【００３１】
本発明の例示的実施形態では、前記管腔または空洞の長さは２０ｍｍ未満である。
【００３２】
本発明の例示的実施形態では、該方法は、前記所望の効果を達成するように前記パラメータを適用して非集束超音波を使用して前記標的組織を選択的に治療することを含む。任意選択的に、該方法は、前記治療に関連するフィードバックを得ることを含む。任意選択的に、該方法は、前記フィードバックに従って前記パラメータを調整し、前記標的組織を再治療することを含む。
【００３３】
本発明の例示的実施形態では、該方法は、次の測定値群、すなわち流量測定値、電流測定値、電圧測定値、パワー測定値、音響後方散乱測定値、温度測定値、圧力測定値の少なくとも１つを含むオンライン測定値に従って制御される調整可能な治療を含む。
【００３４】
本発明の例示的実施形態では、治療は、前記壁から離して、しかし身体内部に前記超音波を印加することを含む。
【００３５】
本発明の例示的実施形態では、印加は、組織の機能性の一時的変化を含む所望の効果が達成されるように印加することを含む。
【００３６】
本発明の例示的実施形態では、前記パラメータを適用するステップは、前記パラメータを開ループ方式で適用することを含む。
【００３７】
本発明の例示的実施形態では、印加は、前記標的組織と前記壁の縁との間の組織の大部分を変性させないように、前記超音波エネルギを印加することを含む。
【００３８】
本発明の例示的実施形態では、印加は、５０℃未満の温度で血液を前記管腔内に維持することを含む。
【００３９】
本発明の例示的実施形態では、印加は、４３℃未満の温度で血液を前記管腔内に維持することを含む。
【００４０】
本発明の例示的実施形態では、印加は、前記神経を包囲する脂肪鞘の外側の組織を加熱することなく、神経を加熱することを含む。
【００４１】
本発明の例示的実施形態では、印加は、血液からの冷却勾配および遠くからの加熱勾配を有することによって、加熱を局所化することを含む。
【００４２】
本発明の例示的実施形態では、印加は、腎ノルエピネフリンレベルを少なくとも５０％低減させるのに充分に神経を加熱させることを含む。
【００４３】
本発明の例示的実施形態では、印加は、神経の一部を壊死するまで加熱する一方、前記神経に沿った同一軸方向位置の前記神経の別の部分を壊死するまで加熱しないことを含む。
【００４４】
本発明の例示的実施形態では、該方法は、前記所望の効果をもたらすように、前記標的組織、前記壁、および前記管腔内の血液のうちの少なくとも１つの特性を調整することを含む。任意選択的に、前記特性は除熱速度を含む。任意選択的に、または代替的に、前記特性は前記血液の流速を含む。任意選択的に、または代替的に、前記特性は温度を含む。
【００４５】
本発明の例示的実施形態では、印加は、高血圧症を患っている患者を治療するために前記超音波エネルギを印加することを含む。
【００４６】
本発明の例示的実施形態では、印加は、信号が少なくとも１つの腎神経を介して伝搬するのを防止するように、前記超音波エネルギを印加することを含む。
【００４７】
本発明の例示的実施形態では、印加は、前記壁に対し垂直な軸線に沿って０．２ｍｍより優れた精度で前記治療領域を位置決めするように、前記超音波エネルギを印加することを含む。
【００４８】
本発明の例示的実施形態に従って、本書に記載した方法を実行するように構成されたシステムを提供する。
【００４９】
本発明の例示的実施形態に従って、血管壁を治療するためのシステムであって、
カテーテルと、
カテーテルに装着され、かつ血管壁の内膜から離れた位置にある標的組織に１０〜４０ＭＨｚの周波数の非集束超音波を、前記標的組織を加熱するのに充分なパワー設定で放出するように適応された少なくとも１つの超音波エミッタと、
制御装置と、
を備え、
制御装置が、前記標的組織を選択された大きさまでかつ所望の熱的効果が得られるまで加熱するのに充分なパワーを送達するように構成された、システムを提供する。任意選択的に、前記標的組織は神経を含み、前記所望の熱的効果は前記神経を介する信号を少なくとも５０％低減することを含む。任意選択的に、または代替的に、前記カテーテルは、前記エミッタが前記壁に接触しないように構成される。任意選択的に、または代替的に、前記制御装置は、血管壁の内膜から離れたある体積の組織を選択的に治療するように構成される。任意選択的に、または代替的に、前記制御装置は腎神経の熱治療用に構成される。任意選択的に、または代替的に、前記制御装置は、前記血管に対し垂直方向の次元に沿って、治療領域の位置決めから０．５ｍｍより優れた治療精度が得られるように構成される。任意選択的に、または代替的に、前記制御装置は、前記治療の後遺症としての有意の血管狭窄を回避する治療特異性が得られるように構成される。任意選択的に、または代替的に、前記制御装置は神経の脂肪鞘内の神経を選択的に加熱するように構成される。任意選択的に、または代替的に、前記制御装置には、腎神経に適用された場合に高血圧症を軽減するのに充分な、複数の治療領域を含むプロトコルが設定される。任意選択的に、または代替的に、前記制御装置には、異なる標的組織および標的組織位置に対応するパラメータの組が予め設定される。任意選択的に、または代替的に、前記制御装置は、前記システムの設定の実時間制御用のフィードバック回路を含む。
【００５０】
本発明の例示的実施形態に従って、体内送達される非集束超音波エネルギを使用して組織を選択的に治療するように装置をセットアップする方法であって、
動脈壁から選択された位置の組織の選択された領域を加熱するのに適するように前記装置をセットアップするステップ、
を含む方法を提供する。
【００５１】
本発明の例示的実施形態に従って、血管壁を治療する方法であって、
血管内超音波治療中に、前記治療以外によって、前記血管を調整するステップ、
を含む方法を提供する。任意選択的に、前記調整ステップは、前記血管内の血流を調整することを含む。任意選択的に、または代替的に、前記調整ステップは、前記血管壁の厚さを調整することを含む。任意選択的に、または代替的に、前記調整ステップは、前記血液および前記血管壁のうちの少なくとも１つの温度を調整することを含む。
【００５２】
本発明の例示的実施形態に従って、体内送達される非集束超音波エネルギを使用して組織を選択的に治療するように装置をセットアップする方法であって、
神経組織を加熱するのに適する一方、前記神経を包囲する脂肪鞘の外側の組織を組織損傷レベルまで加熱しないように、前記装置をセットアップするステップ、
を含む方法を提供する。
【００５３】
本発明の例示的実施形態に従って、血圧を下げる方法であって、
血管内から腎小孔に非集束超音波エネルギを印加するステップ、
を含み、前記エネルギが腎神経を介して伝搬する信号を遮断させるのに充分である、方法を提供する。
【００５４】
本発明の例示的実施形態に従って、血圧を治療するための装置であって、
超音波放出素子を腎小孔に近接して位置決めするように構成されたカテーテル、
を備え、前記素子が非集束超音波エネルギを神経に放出するように構成された、装置を提供する。任意選択的に、近接は１０ｍｍ未満を含む。
【００５５】
本発明の例示的実施形態に従って、臨床的障害を抱えている患者を治療するための方法であって、
少なくとも１つの非集束超音波エミッタを標的組織に近接する解剖学的部位に配置するステップと、
非集束超音波エネルギを標的組織に選択的に送達するステップと、
所望の治療を達成するように標的組織の少なくとも一部分に熱的損傷を選択的に引き起こすステップと、
を含む方法を提供する。任意選択的に、標的組織は身体管腔、脂肪、神経、小血管網（ｖａｓａ  ｖａｓｏｒａ）、リンパ、腫瘍、結合組織、またはプラークを含む。任意選択的に、または代替的に、解剖学的部位は血管または動脈を含む。任意選択的に、解剖学的部位は腎動脈であり、標的組織は１つ以上の腎動脈神経を含む。任意選択的に、または代替的に、少なくとも１つの非集束超音波エミッタは、血管または動脈の壁に接触しないように構成される。任意選択的に、または代替的に、少なくとも１つの非集束超音波エミッタは、血管または動脈の血流を実質的に遮断しないように配置される。任意選択的に、少なくとも１つの非集束超音波エミッタは動作中に、血流によって冷却される。
【００５６】
本発明の例示的実施形態では、臨床的障害は睡眠時無呼吸、肥満症、糖尿病、末期腎疾患、身体管腔の病変、造影剤腎症、心臓不整脈、うっ血性心不全、および高血圧症の少なくとも１つを含む。
【００５７】
本発明の例示的実施形態では、該方法は、血管または動脈の壁から標的組織までの距離を決定するステップと、標的組織の前記距離に基づいて非集束超音波エネルギの周波数を選択するステップとを含む。
【００５８】
本発明の例示的実施形態では、非集束超音波エネルギの周波数は１０〜２２ＭＨｚである。
【００５９】
本発明の例示的実施形態では、標的組織は治療領域を含む。任意選択的に、該方法は、治療領域を決定するステップと、治療領域の大きさに従って非集束超音波エネルギの強度を選択するステップとを含む。
【００６０】
本発明の例示的実施形態では、該方法は、少なくとも１つの非集束超音波エミッタを送達カテーテルによって血管または動脈内に体内送達するステップと、少なくとも１つの非集束超音波エミッタが血管または動脈の壁に接触することを防止するように送達カテーテルを構成するステップとを含む。
【００６１】
本発明の例示的実施形態では、該方法は、経験的データに基づく方程式から得たパラメータを用いて標的組織を選択することを含む。任意選択的に、方程式は、次の通りである。
2013543423.tif 000004
式中、「Ｉ」は励起強度［Ｗ／ｃｍ２］であり、「ｆ」は動作励起周波数［ＭＨｚ］であり、「ｘ」は動脈壁からの最小半径方向距離［ｍｍ］であり、「ｆｌｏｗ」は動脈内の血流量［ｍｌ／ｍｍ］である。
【００６２】
本発明の例示的実施形態では、該方法は、標的組織の熱的損傷を示すフィードバックを受け取ることを含む。任意選択的に、該方法は、前記フィードバックに応答してパラメータを変更することを含む。
【００６３】
本発明の例示的実施形態では、該方法は、非標的組織に有意の損傷が生じないように非集束超音波エネルギを選択的に送達することを含む。
【００６４】
本発明の例示的実施形態では、該方法は、有意の狭窄が生じないように非集束超音波エネルギを選択的に送達することを含む。
【００６５】
本発明の例示的実施形態では、該方法は非集束超音波エネルギを少なくとも１つの治療領域に送達することを含み、各治療領域は分離した周方向位置に存する。任意選択的に、非集束超音波エネルギが標的組織に送達される持続時間は１治療領域当たり５〜３０秒である。任意選択的に、または代替的に、治療は１つから８つの間の治療領域を含む。
【００６６】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および／または科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または同等である方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および／または材料が下記に記載される。矛盾する場合には、定義を含めて、本特許明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
【００６７】
本発明の実施形態の方法および／またはシステムを実行することは、選択されたタスクを、手動操作で、自動的にまたはそれらを組み合わせて実行または完了することを含んでいる。さらに、本発明の装置、方法および／またはシステムの実施形態の実際の機器や装置によって、いくつもの選択されたステップを、ハードウェア、ソフトウェア、またはファームウェア、あるいはオペレーティングシステムを用いるそれらの組合せによって実行できる。
【００６８】
例えば、本発明の実施形態による選択されたタスクを実行するためのハードウェアは、チップまたは回路として実施されることができる。ソフトウェアとして、本発明の実施形態により選択されたタスクは、コンピュータが適切なオペレーティングシステムを使って実行する複数のソフトウェアの命令のようなソフトウェアとして実施されることができる。本発明の例示的な実施形態において、本明細書に記載される方法および／またはシステムの例示的な実施形態による１つ以上のタスクは、データプロセッサ、例えば複数の命令を実行する計算プラットフォームで実行される。任意選択的に、データプロセッサは、命令および／またはデータを格納するための揮発性メモリ、および／または、命令および／またはデータを格納するための不揮発性記憶装置（例えば、磁気ハードディスク、および／または取り外し可能な記録媒体）を含む。任意選択的に、ネットワーク接続もさらに提供される。ディスプレイおよび／またはユーザ入力装置（例えば、キーボードまたはマウス）も、任意選択的にさらに提供される。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
本明細書では本発明のいくつかの実施形態を単に例示し添付の図面を参照して説明する。特に詳細に図面を参照して、示されている詳細が例示として本発明の実施形態を例示考察することだけを目的としていることを強調するものである。この点について、図面について行う説明によって、本発明の実施形態を実施する方法は当業者には明らかになるであろう。
【００７０】
【図１Ａ】図１Ａは、本発明の例示的実施形態に係る治療方法のフローチャートである。
【００７１】
【図１Ｂ】図１Ｂは、本発明の例示的実施形態に係る、図１Ａのより詳細な治療方法のフローチャートである。
【００７２】
【図２】図２は、本発明の例示的実施形態に係る、組織を選択的に治療するための治療システムの実施形態の図解である。
【００７３】
【図３】図３は、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、例示的治療位置を示す人体の図解である。
【００７４】
【図４】図４は、本発明の例示的実施形態に係る、例示的治療位置を示す腎動脈の図解である。
【００７５】
【図５】図５は、本発明の例示的実施形態に係る、組織を治療する超音波エネルギの図解である。
【００７６】
【図６Ａ】図６Ａは、本発明の例示的実施形態に係る、選択的組織治療を示す動脈壁の断面図である。
【００７７】
【図６Ｂ−６Ｃ】図６Ｂは、本発明の例示的実施形態に係る、組織に対する熱的効果の制御可能な体積を示す断面図である。図６Ｃは、本発明の例示的実施形態に係る、組織に対する熱的効果の制御可能な体積を示す側面図である。
【図６Ｄ】図６Ｄは、本発明の例示的実施形態に係る、組織に対する熱的効果の制御可能な体積を示す上面図である。
【００７８】
【図７Ａ】図７Ａは、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、温度プロファイルを示す例示的グラフである。
【００７９】
【図７Ｂ】図７Ｂは、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、関連組織減衰を示す例示的グラフである。
【００８０】
【図７Ｃ】図７Ｃは、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、除熱速度と治療との間の多少の関連性を示す例示的グラフである。
【００８１】
【図７Ｄ−７Ｅ】図７Ｄ−７Ｅは、本発明の一部の実施形態に係る、１つ以上の組織特性の調整を示す。
【００８２】
【図８】図８は、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、周波数と治療との間の多少の関連性を示す例示的グラフである。
【００８３】
【図９】図９は、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、超音波強度プロファイルと治療との間の多少の関連性を示す例示的グラフである。
【００８４】
【図１０】図１０は、本発明の例示的実施形態に係る、治療中のモニタリングのフローチャートである。
【００８５】
【図１１】図１１は、本発明の例示的実施形態に係る、治療中のフィードバックのフローチャートである。
【００８６】
【図１２Ａ】図１２Ａは、本発明の一部の実施形態を用いて得られた実験結果を要約した表である。
【００８７】
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、本発明の一部の実施形態を用いて得られた、１０ＭＨｚでの実験結果を要約した表である。
【００８８】
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、本発明の一部の実施形態を用いて得られた、２０ＭＨｚでの実験結果を要約した表である。
【００８９】
【図１２Ｄ】図１２Ｄは、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、図１２Ｂ〜１２Ｃの値を要約したグラフを示す。
【００９０】
【図１２Ｅ】図１２Ｅは、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、図１２Ｂ〜１２Ｄに記載された変数を示す画像である。
【００９１】
【図１３Ａ−１３Ｂ】図１３Ａ−１３Ｂは、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、図１２Ａの結果に係る熱的損傷結果と超音波パラメータとの間の関連性のグラフである。
【００９２】
【図１３Ｃ−１３Ｄ】図１３Ｃ−１３Ｄは、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、図１２Ｂ〜１２Ｄに示す結果に係る熱的損傷結果および超音波パラメータの例示的グラフである。
【図１３Ｅ−１３Ｆ】図１３Ｅ−１３Ｆは、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、図１２Ｂ〜１２Ｄに示す結果に係る熱的損傷結果および超音波パラメータの例示的グラフである。
【図１３Ｇ−１３Ｈ】図１３Ｇ−１３Ｈは、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、図１２Ｂ〜１２Ｄに示す結果に係る熱的損傷結果および超音波パラメータの例示的グラフである。
【００９３】
【図１４Ａ−１４Ｃ】図１４Ａ−１４Ｃは、本発明の一部の実施形態を用いて得られた大動脈における実験結果の画像である。
【００９４】
【図１５Ａ−１５Ｃ】図１５Ａ−１５Ｃは、本発明の一部の実施形態を用いて得られた大動脈における実験結果の画像である。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、本発明の一部の実施形態を用いて得られた大動脈における実験結果の画像である。
【００９５】
【図１６Ａ−１６Ｃ】図１６Ａ−１６Ｃは、本発明の一部の実施形態を用いて得られた頸動脈における実験結果の画像である。
【００９６】
【図１７Ａ−１７Ｂ】図１７Ａ−１７Ｂは、本発明の一部の実施形態を用いて得られた頸動脈における実験結果の画像である。
【００９７】
【図１８Ａ−１８Ｆ】図１８Ａ−１８Ｆは、本発明の一部の実施形態を用いて得られた腎動脈における実験結果の画像である。
【図１８Ｇ】図１８Ｇは、本発明の一部の実施形態を用いて得られた腎動脈における実験結果の画像である。
【００９８】
【図１９Ａ−１９Ｃ】図１９Ａ−１９Ｃは、本発明の一部の実施形態を用いて得られた腎動脈における実験結果の画像である。
【００９９】
【図２０Ａ−２０Ｆ】図２０Ａ−２０Ｆは、本発明の一部の実施形態を用いて得られた腎動脈における実験結果の画像である。
【図２０Ｇ−２０Ｊ】図２０Ｇ−２０Ｊは、本発明の一部の実施形態を用いて得られた腎動脈における実験結果の画像である。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
本発明は、その一部の実施形態では、組織の治療の方法に関し、さらに詳しくは、非集束超音波エネルギを用いて組織を選択的に標的化かつ治療する方法に関するが、それに限定されない。本発明の例示的実施形態では、組織は哺乳動物、例えばブタまたはヒトに存する。
【０１０１】
本発明の一部の実施形態の態様は、体内に送達される超音波エネルギを用いて組織を選択的に治療する方法に関する。任意選択的に、超音波エネルギは集束されない。
【０１０２】
本発明の例示的実施形態では、組織は空間的に、例えば血管の壁に位置する、ある体積の組織を、標的化することができる。任意選択的に、標的化される組織は例えばｘ、ｙ、ｚ座標を用いて空間的に画定される。
【０１０３】
本発明の例示的実施形態では、標的組織は超音波エネルギにより治療され、例えば超音波エネルギを用いて加熱される。任意選択的に、組織は熱的損傷を受け、損傷の非限定例として火傷、凝固、変性、焼灼、壊死、遮断（例えば神経における信号伝搬の）、変質、破壊が挙げられる。任意選択的に、または追加的に、組織は即時の損傷および／または収縮を引き起こすことなく充分に加熱される。
【０１０４】
本発明の例示的実施形態では、標的組織は選択された温度まで加熱される。例えば約４３℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、または他のより低いか、中間か、より高い温度が使用され、あるいはそれらの部分的範囲が使用される。
【０１０５】
本発明の例示的実施形態では、ピーク温度に達するまでの時間が選択される。例えば約０．１秒、約１秒、約３秒、約５秒、約１０秒、約１５秒、約３０秒、または他のより小さいか、中間か、より大きい値が使用される。
【０１０６】
本発明の例示的実施形態では、音響強度プロファイルは高強度であり、例えば約１１〜２０、もしくは２１〜３０、もしくは３１〜４０、もしくは４１〜５０、もしくは５１〜６０、もしくは６１〜７０、もしくは≧７１ワット／ｃｍ２、または他のより小さいか、中間か、より大きい値が使用される。
【０１０７】
本発明の例示的実施形態では、初期熱的効果は動脈の内膜から離して、例えば内膜から約０．２ｍｍ離して始まるように選択され、あるいは０．３ｍｍ、０．５ｍｍ、１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、７ｍｍ、または他のより小さいか、中間か、より大きい距離が選択される。
【０１０８】
本発明の例示的実施形態では、熱的効果の位置、体積、および／または範囲が選択される。
【０１０９】
本発明の例示的実施形態では、治療は標的組織の一部分だけ、例えば標的組織の半分を治療するように選択される。代替的に、治療は標的組織全体を治療するように選択される。
【０１１０】
本発明の例示的実施形態では、治療は安全上の考慮事項に従って選択される。任意選択的に、安全上の考慮事項とは、標的組織の周囲に安全域を設けて治療することである。例えば、治療は、周囲の組織を治療することなく、標的組織を治療するように選択される。代替的に、治療は、標的組織の周囲の少なくとも一部の組織を治療するように選択される。代替的に、または追加的に、安全上の考慮事項は治療の副作用である。例えば、治療は、例えば動脈壁の組織の瘢痕化による動脈の収縮（例えば狭窄）を低減かつ／または防止するように選択される。
【０１１１】
本発明の例示的実施形態では、治療は組織の種類に対して選択される。任意選択的に、治療は、外膜または該膜周囲の神経に対して選択される。任意選択的に、または追加的に、治療は腎動脈壁の神経に対して選択される。代替的に、治療は大動脈の腎神経に対して選択される。代替的に、治療は頸動脈壁の神経に対して選択される。
【０１１２】
本発明の例示的実施形態では、治療は、動脈の血流のような血管壁の冷却能力を考慮に入れることによって選択される。
【０１１３】
本発明の例示的実施形態では、トランスデューサの音響素子の振動の周波数は、標的組織の深さに従って選択される。
【０１１４】
本発明の例示的実施形態では、超音波強度プロファイルは、治療領域の大きさに従って選択される。任意選択的に、比較的低い超音波強度プロファイルは、血管外膜周囲の比較的小さい領域を治療する。任意選択的に、比較的高い超音波強度プロファイルは、治療領域を血管外膜周囲から内膜に向かって、例えば外膜まで、中膜まで増大させるために、または外膜周囲の治療領域の大きさを増大させるために選択される。
【０１１５】
本発明の例示的実施形態では、１つ以上の組織特性が調整され、例えば増大かつ／または減少される。組織の非限定例として、標的組織、周囲組織、血管内を流れる血液が挙げられる。任意選択的に、組織特性は選択された熱的効果に従って、例えば熱的に影響される領域の大きさを相対的に増大させるように、調整される。任意選択的に、または追加的に、組織特性は、選択された安全性パラメータに従って、例えば安全域を相対的に増大させるように、調整される。調整される組織特性の非限定例として、組織の温度、組織からの除熱速度、組織の音響エネルギ吸収が挙げられる。
【０１１６】
本発明の例示的実施形態では、治療に関連するフィードバックが得られる。任意選択的に、所望の結果は、例えば開ループ方式で、目標として使用される。例えば初期パラメータが設定され、組織は結果を達成するように治療される。代替的に、または追加的に、所望の結果は、例えば閉ループ方式で、治療のフィードバックとして使用される。例えば治療が適用され、所望の結果が達成されたかどうかを検査するために治療領域の撮像が実行され、任意選択的に治療に調整を施して治療が再適用される。
【０１１７】
本発明の例示的実施形態では、治療領域は周方向範囲によって、かつ距離範囲によって、かつ（例えば内膜からの）開始距離によっても画定される。本発明の例示的実施形態では、距離範囲および／または開始距離は、例えば２ｍｍ、１ｍｍ、０．５ｍｍ、または０．２ｍｍより高い精度で制御される。任意選択的に、または代替的に、治療の周方向範囲は３０度、１０度、または５度より良好な精度で制御され、それは例えば３ｍｍ、２ｍｍ、１ｍｍ、０．５ｍｍ、またはそれより良好か中間の精度とすることができる。
【０１１８】
本発明の例示的実施形態では、治療領域の量、パターン、および／または範囲は、所望の効果および／または治療すべき充分な組織（例えば神経）に影響を及ぼす見込みに従って選択される。任意選択的に、治療の量は、例えば管腔壁の大きすぎる損傷によって生じる管腔の狭窄のような副作用を低減するために縮小される。
【０１１９】
本発明の例示的実施形態では、例えば長さ１〜５ｃｍ（例えば最外治療位置間の軸線方向距離）の治療管腔の部分に対し、治療される軸線方向位置の百分率は、例えば１０％、３０％、５０％、８０％、またはより小さいか、中間か、より大きい百分率である。
【０１２０】
本発明の例示的実施形態では、そのような治療部分の内膜の表面積を考慮し、治療領域を内膜の方向に「圧潰」させることによって治療領域をマッピングする場合、治療領域の百分率は、例えば５％、１５％、３０％、６０％、８０％、またはより小さいか、中間か、より大きい百分率にすることができる。
【０１２１】
本発明の例示的実施形態では、治療が適用される軸方向位置におけるそのような治療部分の内膜の周囲を考慮し、治療領域を内膜の方向に「圧潰」させることによって治療領域をマッピングする場合、例えば１つから８つの間の軸線方向治療位置に対し、治療される周囲の百分率は例えば５％、１５％、３０％、６０％、８０％、またはより小さいか、中間か、より大きい百分率にすることができる。
【０１２２】
本発明の一部の実施形態の特定の特徴は、管腔壁に対し垂直方向の次元の治療の範囲が、例えば自然血流による管腔壁の冷却、およびエネルギが組織内に浸透するときのエネルギの散逸の両方によって影響されることである。本発明の例示的実施形態では、エネルギの周波数および／または他の特性は単位距離当たりの吸収に影響を及ぼし、結果的に、距離が増大するにつれてエネルギ付与が低減する。任意選択的に、または代替的に、近傍組織の冷却効果はエネルギ付与を低減させる。任意選択的に、または代替的に、ビームの発散はエネルギ付与を低減させる。任意選択的に、または代替的に、組織特性、例えば神経を包囲する鞘の絶縁は、一部の組織におけるエネルギ付与の効果を高めるように働く。任意選択的に、または代替的に、組織特性は組織におけるエネルギ付与に影響を及ぼす。
【０１２３】
本発明の一部の実施形態の特定の特徴は、非集束エネルギ場を使用することであり、一部の実施形態では、それによりかなりの距離にわたってその縁部の一様な画定を維持することができ、それによって治療領域の周縁が画定される。
【０１２４】
本発明の一部の実施形態の特定の特徴は、治療の空間的選択性の精度を維持かつ／または増大させながら、機械的位置決め要件を軽減する能力に関係する。
【０１２５】
血管壁に垂直な方向に関して、集束システムでは、位置制御は正確な集束およびカテーテル位置（例えば壁と接触する）の制御によってもたらされる。しかし、本発明の例示的実施形態では、その方向の位置制御は、血流による冷却とエネルギ印加との間のトレードオフによってもたらされる。これは、一部の実施形態では、血液の損失が比較的少ないので、血流内のカテーテル位置に依存しない。これは、壁からのカテーテルの距離の数ミリメートルの変動が空間的治療位置に対し有意の影響を及ぼす必要の無いことを意味する。さらに、血管壁に接触しないことにより、一部の実施形態では、充分な冷却を確実にして、内膜のいかなる部分の損傷も防止することができる。
【０１２６】
非集束ビームの使用は、周方向の精度要件にも貢献することができる。１つの実施例では、それは治療「スポット」を極めて大きくすることができ、それは、複雑かつ／または不正確になることのある、集束ビームの焦点のスキャンニングが不要であることを意味する。任意選択的に、ビームの周方向プロファイルは、例えば境界に沿って例えば幅１〜２ｍｍの損傷の程度の漸進的なカットオフをもたらすように選択される。代替的に、例えば強度プロファイルに急峻なカットオフを有するエミッタ設計の適切な選択によって、急峻なカットオフがもたらされる。
【０１２７】
本発明の例示的実施形態では、高パワーの提供は、例えば、血流速度が一定であるうちに（例えば心臓拡張期中）、かつ／または血管壁が（例えばカテーテルに対して）移動しない間に（それは任意選択的に距離センサを用いて決定され、かつ／またはパルスセンサおよび／またはＥＣＧセンサによって推定される）、治療を適用することができるように治療時間を充分に短くすることを可能にする。
【０１２８】
本発明の例示的実施形態では、血流による超音波エミッタの冷却は、より高いパワーを使用することを可能にする。
【０１２９】
治療の概要
図１Ａは、本発明の例示的実施形態に従って、超音波エネルギを用いて組織を選択的に治療する方法のフローチャートである。任意選択的に、超音波エネルギは選択された周波数で印加される。任意選択的に、または追加的に、超音波エネルギは選択された強度プロファイル（例えば１平方センチメートル当たりのワット数、治療の時間）で印加される。フローチャートに記載した方法は限定ではない。例えば幾つかのステップは随意である。さらに、結果を出すために使用される他の方法および／または他の装置があり得る。
【０１３０】
１０２で、本発明の例示的実施形態に従って、標的組織を熱的に損傷する（例えば焼灼する）ことによって例えば臨床的障害を治療するために、標的組織が任意選択的に決定される。
【０１３１】
本発明の例示的実施形態では、熱的効果に関連する１つ以上のファクタ、例えば病変の解剖学的部位（例えばカテーテルが挿入される血管）、焼灼する組織の種類（例えば神経）、熱的効果の範囲（例えば組織全体、組織の一部）、および／または安全上の考慮事項が、任意選択的に（例えば医師によって手動で、ソフトウェアによって自動的に）決定される。
【０１３２】
１０４で、本発明の例示的実施形態に従って、標的組織の所望の熱的効果が結果的にもたらす１つ以上のパラメータが任意選択的に決定される。
【０１３３】
任意選択的に、治療効果に関するフィードバック、例えば標的組織の画像が得られる。代替的に、初期設定は所望の治療効果を達成するのに充分であるので、フィードバックは不要である。
【０１３４】
本発明の例示的実施形態では、治療効果の局在化は任意選択的に、血管壁を冷却する血液、超音波ビームの振幅減衰、超音波ビームの分散、および／または組織の種類を含め、１つ以上のファクタによって達成される。
【０１３５】
１０６で、本発明の例示的実施形態に従って、１１０で決定された標的組織は、１０４におけるパラメータ設定を用いて治療される。任意選択的に、超音波エネルギは、体内に挿入されたカテーテル上のトランスデューサによって送達される。任意選択的に、治療はモニタリングされる。
【０１３６】
任意選択的に、１０８で、治療は例えば即座にかつ／または後の時点で繰り返される。任意選択的に、治療はフィードバックに応答して調整される。
【０１３７】
本発明の例示的実施形態では、フィードバックは任意選択的に、超音波エネルギの伝達に使用されるパラメータに関係し、例えば治療強度プロファイルに関連する。任意選択的に、フィードバックは環境、例えば血流速度に関係する。代替的に、または追加的に、フィードバックは、伝達される音響強度プロファイルに影響を及ぼし得る効率の変化を推定するなどのため、音響素子のインピーダンスに関係する。
【０１３８】
本発明の例示的実施形態では、フィードバックは任意選択的に、機能的に組織に対する超音波エネルギの効果に関係する。任意選択的に、画像の形のフィードバックは、組織に対する治療の効果を検出するために使用される。代替的に、または追加的に、臨床的測定（例えば血圧の変化）の形のフィードバックは効果を検出するために使用される。
【０１３９】
一部の実施形態では、画像は任意選択的に、治療（例えば標的組織への熱的損傷）を評価するために使用される。代替的に、または追加的に、治療は、時々長期にわたる臨床的測定のような、他の方法を用いて評価される。
【０１４０】
制御システム
図２は、本発明の例示的実施形態に係る、組織を選択的に治療するための例示的超音波治療システム１６００を示す。システム１６００は、超音波治療の制御および／またはカテーテル１２２２を用いる治療のモニタリングをもたらす。超音波エネルギをもたらすように音響素子１０２を備えたトランスデューサ３００は任意選択的に、カテーテル１２２２の遠位端に位置する。
【０１４１】
本発明の例示的実施形態では、オペレータ（例えば手技を実行する医師）が、ユーザインタフェース１６０４（例えばキーボード、マウス、モニタ）を用いて制御装置１６０２（例えばコンピュータ）を治療用にプログラムする。任意選択的に治療は、例えばインタフェース１６０４上でフィードバックパラメータを観察することによってモニタリングされる。
【０１４２】
本発明の例示的実施形態では、パワーポート１６０６が素子１０２を挟んで電極に電力を提供し、素子１０２を設定周波数で振動させ、設定された超音波の強度プロファイルを出力させる。
【０１４３】
本発明の例示的実施形態では、１つ以上の関数および／またはパラメータおよび／または設定が制御装置１６０２にプログラムされ、かつ／または設定される（例えば、治療プランに従うなどによって、ソフトウェアによって自動的に決定される）。任意選択的に、または追加的に、１つ以上の関数および／またはパラメータは選択可能である（例えば使用者によって手動で設定され、ソフトウェアによって自動的に選択される）。
【０１４４】
設定可能なパラメータの１つ以上の非限定例は以下を含む。
・素子１０２のインピーダンス。
・音響フィードバックは、例えば図１１に関連してさらに詳細に説明するように、組織から返ってくる診断超音波信号のエコーを解析することによって得られるフィードバックである。
・音響素子の表面における血液の推定または測定流速は、過熱を防止するように素子の温度を制御するために重要である。一部の実施形態では、温度を制御するなどのため、血液の流速は相対的により高く、または相対的により低く調整される。
・治療標的（例えば血管）の壁を通る血液の推定または測定流速は、超音波によって加熱される壁の組織に対する血液の冷却能力を推定するために重要である。
・効率は、音響素子によって電気エネルギを超音波エネルギに変換する推定効率である。
・温度制御システムは素子および／または組織（例えば血管壁）を所望の温度に冷却かつ／または加熱する。任意選択的に、温度制御システムは血流と組み合わせて使用される。一部の実施形態では、血液および／または組織は、例えば比較的大きい熱的効果を得るために予熱される。
・インパルス励起はインパルス関数（例えばデルタ関数）の素子への適用であり、素子を低減振幅で振動させる。インパルス励起は、例えば素子における塞栓形成、血管壁と接触する素子、素子の機械的損傷の１つ以上を決定するためにフィードバックとして有用な、効率の低減を推定するために使用される。
・ナビゲーションシステムは、カテーテル１２２２および／またはトランスデューサの移動および／または配置および／または向きを制御する。
・圧力は、治療および／または撮像中に音（例えば音響強度）によって生じる圧力である。
・電力はトランスデューサに印加される電力である。
・トランスデューサから制御装置への反射電力。
・電圧は、トランスデューサの測定および／または印加電圧である。
・電流はトランスデューサの測定および／または印加電流である。
【０１４５】
選択可能なパラメータの１つ以上の非限定例は以下を含む。
・音響素子の振動によって生じる超音波エネルギの周波数。
・音響素子に印加される波形、例えば正弦波形。
・強度は、発生する超音波パワーを音響素子の表面積で割ったものである。
・パルス持続時間は、時間で測定された音響エネルギの１パルスの長さである。
・デューティサイクルは、単一パルスにおいて超音波エネルギが伝達される時間の百分率である。
・温度閾値は、超えてはならない素子および／または液体（例えば血液、生理食塩水）のおおよその温度である。
・治療パターンは、上記変数、例えば単一パルス、一連のパルス、パルス列のうちの１つ以上の空間的および／または時間的組合せである。
・集束は、非集束超音波エネルギ対集束超音波エネルギの設定である。
【０１４６】
下の表は、選択可能なパラメータの幾つかの例を示すものであり、それらの理論的限界、例示的治療範囲、および例示的治療の部分的範囲（例えば最も一般的に使用される設定値）を提示する。一部の選択可能なパラメータは予め定められた集合からのみ選択することができることに留意することが重要である。例えば一部の実施形態では、カテーテルは特定の周波数で動作するように設計されており、その場合、使用者は、利用可能なカテーテルに従って周波数を選択する。
2013543423.tif 000005
【０１４７】
変数に関連する期待効果の幾つかの実施例
以下は、本発明の例示的実施形態に従って、制御される幾つかのパラメータ、およびそれらの期待治療効果との関連性を示す幾つかの非限定実施例である。
・インピーダンス：１０％超の低下は音響素子の効率の低下を示唆する。素子の温度上昇が増大し（例えば冷却の増大を要求され）、かつ／または音響強度が低下する（例えばより高い強度を要求される）。一部の実施形態では、効率の変化を推定するためにインパルス励起が使用される。
・音響フィードバック：所望の熱的効果について治療領域の画像を使用して、治療を続行するか、治療を停止するか、あるいは治療を変更するか（例えば音響強度プロファイルの増大または低減、カテーテルの位置の変更）どうかを決定することができる。
・音響素子における血液の推定流速：血流の変化は素子を過熱させ、潜在的に素子を損傷させることがあり得る。
・血管の壁における血液の推定流速：流速の低下は組織の冷却を低減させ、潜在的に所与の音響強度の熱的効果を増大させる結果を生じる。流量の増大は組織の冷却を増大させ、潜在的に熱的効果が減少する結果を生じる。代替的に、熱的効果の位置はシフトされる。一部の実施形態では、流速は（例えば下述するように）予め定められた範囲内に制御される。代替的に、または追加的に、音響強度プロファイルは調整される。代替的に、または追加的に、素子および／または壁の温度を範囲内に維持するために冷却システムが使用される。
・ナビゲーションシステム：熱的効果が所望の位置に（例えば標的組織に）現われているかどうかを検知するために、画像フィードバックを使用することができる。それに従って位置の調整を行なうことができる。
・周波数：比較的低い周波数の超音波エネルギは、組織内に比較的深く浸透することができる。一部の実施形態では、血管壁から相対的にさらに離れた位置で熱的効果を達成するために、比較的低い周波数が使用される。
・強度：比較的高い強度の超音波エネルギは、組織内に相対的に深く浸透することができ、かつ／または組織の比較的高い加熱をより迅速に達成する。一部の実施形態では、相対的に大きい熱的効果を達成するために、相対的に高い強度が使用される。代替的に、または追加的に、熱的効果は血管壁からさらに離れた位置に現われる。
・パルス持続時間：比較的長いパルスは、比較的大量の超音波エネルギを組織に送達し、比較的大きい熱的効果を達成する。
・デューティサイクル：比較的高いデューティサイクルは、比較的高い量の超音波エネルギを組織に送達し、比較的大きい熱的効果を達成する。一部の実施形態では、比較的短いデューティサイクルは遅延によって分離される短パルス列として働き、その効果については「治療パターン」に関連して下述する。
・治療パターン：種々の治療目的を達成するために適用することができる。例えば、音響エネルギのパルスを印加した後、エネルギの別のパルスを印加する前に、遅延期間を置いて（例えば熱を拡散させることによって）冷却させることができる。別の実施例では、組織のある位置を治療の標的とした後、回転し（例えば１０度）、続いて第２の位置で治療した後、回転して最初の位置に戻ることができる。
・集束：エネルギの非集束印加は、治療中にトランスデューサから標的組織までの距離の精密な解剖学的位置決めを必要とせず、かつ比較的低い音響強度を用いて比較的大きい治療体積を達成する。エネルギの集束印加は、治療中ずっと標的組織への焦点の精密な位置決めを必要とし、かつ比較的高い強度（例えば焦点における全強度）を用いて比較的小さい治療体積を達成する。
【０１４８】
治療の例示的方法
図１Ｂは、本発明の例示的実施形態に係る、図１Ａの治療の詳細な方法である。フローチャートに記載する方法は限定ではないことに留意されたい。例えば幾つかのステップは随意である。さらに、結果を出すために使用される他の方法および／または他の装置があり得る。
【０１４９】
任意選択的に、例えば「治療を行なう決定」の節に記載するように、１５２で治療を行なう決定が成される。
【０１５０】
任意選択的に、例えば「治療の解剖学的部位の選択」の節に記載するように、１５４で、治療する解剖学的部位が選択される。
【０１５１】
任意選択的に、例えば「治療効果の量の決定」の節に記載するように、１５６で、生じさせる熱的損傷の量に関する決定が成される。
【０１５２】
任意選択的に、１５８で、安全上の考慮事項に関連するトレードオフについて決定が成される。例えば「安全上の考慮事項の決定」の節に記載するように、例えば安全域を増大すると、周囲組織の損傷が少なくなるが、結果的に標的組織の完全な治療が得られないことがある。
【０１５３】
任意選択的に、例えば「血流量の推定」の節に記載するように、１６０で、動脈の血流速度が推定される。
【０１５４】
任意選択的に、例えば「組織特性の調整」の節に記載するように、１７４で、標的組織および／または周囲組織の１つ以上の組織特性、例えば温度および／または除熱速度が調整される。一部の実施形態では、組織特性は、熱的効果の量および／または安全上の考慮事項のような１つ以上のパラメータに従って調整される。
【０１５５】
任意選択的に、例えば「治療に応じたカテーテル（周波数）の選択」の節に記載するように、１６２で、印加する超音波エネルギの周波数が、その周波数で動作するように設計されたカテーテルを選択するなどによって選択される。一部の実施形態では、使用者は、利用可能な周波数に従って周波数の選択を制限される。例えば「治療に応じた超音波強度プロファイルの選択」の節に記載するように、１６４で、超音波強度プロファイル（例えば１平方センチメートル当たりのワット数、治療の時間、経時的プロファイル）は、治療に応じて選択される。
【０１５６】
任意選択的に、例えば「カテーテルの挿入」の節に記載するように、１６６で、（例えば１６２で選択された）カテーテルは患者の体内に挿入され、（例えば１５４で選択された）治療部位に送られる。
【０１５７】
例えば「治療」の節に記載するように、１６８で患者が治療される。
【０１５８】
任意選択的に、例えば「フィードバック」の節に記載するように、１７０でフィードバックが得られる。
【０１５９】
任意選択的に、例えば「調整」の節に記載するように、１７２で、例えば１つ以上のパラメータに調整が行なわれ、１６８で治療が続行される。
【０１６０】
治療を行なう決定
本発明の例示的実施形態では、例えば臨床徴候に応じて医師により、標的組織を熱的に損傷させることによって治療する決定が成される。
【０１６１】
臨床適用の非限定例を下の表に列挙する。表に列挙する適用例を（例えば番号によって）、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、基準点として主要な動脈を示す人体の図解である図３に言及する。
2013543423.tif 000006
2013543423.tif 000007
【０１６２】
超音波エネルギを用いてプラークおよび／または動脈瘤を安定化させる非限定的方法は、参照によって内容全体を本書に援用する例えばＳｖｅｒｄｌｉｋらのＰＣＴ／ＩＬ２００８／０００２３４に記載されている。
【０１６３】
本発明の例示的実施形態では、例えば図７Ｂに関連して下述するように、神経組織は超音波エネルギによる治療に選択可能である。
【０１６４】
一部の例示的病状、および本発明の例示的実施形態に従って神経を治療することによるそれらの治療案（実施例は記載する神経に限定されず、他の神経の治療でも同様の臨床結果を達成することがある）は、以下を含む。
・凍結肩―肩甲上神経。
・間接突起間関節痛―頸部内側枝神経。
・（女性の）慢性骨盤痛―子宮仙骨神経。
・眉間の縦じわ―顔面神経。
・幻想痛―腰椎後根神経節。
・三叉神経痛―三叉神経の分岐部。
・群発性頭痛―三叉神経および／または翼口蓋神経節。
・複合性局所疼痛症候群―星状神経節。
【０１６５】
一部の実施形態では、神経を介する電気信号は治療することによって、例えば神経束内の一部の神経細胞を損傷することによって、低減される。代替的に、または追加的に、神経を介する電気信号は、例えば神経束全体を損傷することによって、通過することを防止される。
【０１６６】
一部の実施形態では、悪性組織（例えば肝臓の）および／または肥大組織（例えば前立腺の）は損傷される。
【０１６７】
一部の実施形態では、例えば「方程式の例示的作成」の節のＡ部および／またはＢ部に記載するように、組織を治療するためのパラメータは数学モデルから得られる。
【０１６８】
本発明の一部の実施形態を用いて種々の所望の効果をいかに達成するかの幾つかの非限定例を説明する。説明は記載した効果を得ることに言及する。しかし、幾つかの効果は重なり合い、したがって一部の実施形態は１つ以上の効果を達成することに留意されたい。一部の実施形態では、他の効果無しに所望の効果だけが達成される。
・凝固  ―  一部の実施形態では、血液を含む組織を４２℃〜５５℃もしくは４２℃〜５０℃の範囲に、または他のより小さいか、中間か、より大きい値に加熱する結果、周囲組織を損傷することなく、血液の凝固が生じる。
・変性  ―  一部の実施形態では、組織を５０℃超、５５℃超、６０℃超、または他のより小さいか、中間か、より大きい温度に加熱する結果、コラーゲンの変性が生じる。
・アポトーシス  ―  一部の実施形態では、例えばＦｕｎｇらによって教示されるように、組織はアポトーシスを引き起こすように８５℃超、９５℃超、または他のより小さいか、中間か、より大きい値まで加熱される。影響を受ける組織はエネルギを印加された領域から約０〜０．５ｍｍ離れた位置にある。
・神経信号の一時的／永久遮断  ―  一部の実施形態では、遮断（例えば焼灼）される神経の長さは、結果的に神経信号の一時的または永久遮断が生じるように選択される。例えば、比較的短い遮断長は、神経を再生かつ再結合させることができる。例えば約０．１ｍｍ、約０．５ｍｍ、約１ｍｍ、約２ｍｍ、約５ｍｍ、または他のより小さいか、中間か、より大きい値が使用される。任意選択的に、比較的長い遮断長は神経の再生および再結合を防止する。例えば約１０ｍｍ、約１５ｍｍ、約２０ｍｍ、約３０ｍｍ、または他のより小さいか、中間か、より大きい値が使用される。
・破壊  ―  本発明の一部の実施形態では、組織は、結果的に組織破壊を生じるように、１００℃超まで加熱される。１００℃を超える温度は結果的に水分を蒸発させ、それは細胞を破裂させる。
・焼灼  ―  一部の実施形態では、組織は、結果的に組織の焼灼を引き起こすように比較的長い時間、例えば、１０秒超、２０秒超、３０秒超、５０秒超、１００秒超、または他のより小さいか、中間か、より大きい時間、加熱される。代替的に、または追加的に、焼灼を引き起こすように、比較的高い強度が適用される。
・変質  ―  一部の実施形態では、例えばＸｕ  ＆  Ｐｏｌｌｏｃｋ（下記参照）によって教示されるように、組織は、組織の変質を引き起こすように、例えば約４７℃に加熱される。
【０１６９】
治療の解剖学的部位の選択
本発明の例示的実施形態では、治療（例えば熱的効果）のための解剖学的部位が選択される。任意選択的に、選択におけるファクタは、超音波エネルギを標的組織に印加する能力である。標的組織の１つ以上の非限定例として、脂肪、神経、小血管網、リンパ、腫瘍、結合組織、プラーク（例えば粥状硬化性）が挙げられる。
【０１７０】
本発明の例示的実施形態では、例えばカテーテルおよび／または内視鏡を用いて、超音波エネルギが侵襲的に印加される。代替的に、超音波エネルギは非侵襲的に印加される。熱的効果を適用することのできる非限定例として、流体充満管腔（例えば血管）、非流体充満管腔（例えば尿管）、流体充満空洞（例えば脊柱管）、非流体充満空洞（例えば胃）、体外から（例えば、超音波トランスデューサが水のような液体中に配置され、エネルギが皮膚を通して送達される）のうちの１つ以上が挙げられる。
【０１７１】
本発明の例示的実施形態では、治療の位置の決定は、１つ以上の異なる可能な解剖学的部位から成される。任意選択的に、選択におけるファクタは、超音波エネルギがそこから印加される管腔内部の位置である。例えば幾つかの位置は、カテーテルを用いることによって他よりアクセスが容易である。代替的に、または追加的に、選択におけるファクタは、例えば「血流量の推定」の節に記載するように、潜在的に冷却に重要な、カテーテルが配置される血管内の血流の速度である（例えば一部の領域はより均一な流量を有する）。場合によっては、異なる位置のうちの少なくとも１つの位置の熱的効果（例えば損傷）によって同様の臨床効果が達成される。
【０１７２】
例えば抵抗性本態性高血圧症の治療は腎臓の除神経である。右腎動脈３５２に関連する腎神経３５０の解剖学的形態の図解である、図４を参照する。右腎動脈３５２は大動脈３５６から右腎３５４に血液を供給する。一般に、腎神経３５０はＴ１０−Ｌ２脊髄根から生じ、大動脈３５６および腎動脈３５２に沿って走り、腎臓３５４を神経支配する。解剖学的形態によっては、腎神経３５０は本来、腎動脈３５２および／または大動脈３５６の外膜内に位置する。
【０１７３】
腎臓の除神経に応答する可能性の高い症状の非限定例：
・抵抗性本態性高血圧症。
・薬物療法に不耐性の本態性高血圧症。
・夜間に血圧が上昇する本態性高血圧症。
・抵抗性腎血管性高血圧症。
・慢性腎疾患（一側性または両側性）を伴う高血圧症。
・持続的気道陽圧法に不耐性の閉塞性睡眠時無呼吸を伴う高血圧症。
・心腎症候群を伴う（左心室収縮機能低下または維持）うっ血性心不全。
・自己腎で透析を受けている末期腎疾患の高血圧症。
・自己腎を残存している腎臓移植患者の高血圧症。
【０１７４】
腎臓の除神経の潜在的長期利益の非限定例：
・動脈圧の減弱。
・高血圧症患者における推定糸球体濾過率の低下速度の減衰およびタンパク尿の減少による腎機能の安定化。
・夜間降圧の回復。
・左室肥大の退縮。
・インシュリン抵抗性の低下。
・血管性疾患の進行の遅延。
・心室肥大の減少、塩分および水分貯留の低減、ならびに運動耐容能の改善によるうっ血性心不全の発生頻度の低下。
・脳卒中の危険度の低下。
・心房および心室細動の危険度の低下。
・心臓性突然死の危険度の低下。
【０１７５】
腎臓の除神経に関するさらなる詳細は、内容全体を参照によって本書に援用する、Ｋａｔｈｏｌｉらによる論文「Ｒｅｎａｌ  ｎｅｒｖｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ」、Ｃｕｒｒ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｒｅｐ．２０１０年６月；１２（３）：１９６〜２０４に見ることができる。
【０１７６】
本発明の一部の実施形態の実施に有用な、腎臓の除神経手技を実行するための、１つ以上の例示的位置が存在する。例えば、手技は腎動脈位置３５８で（例えば腎動脈３５２の内側から）、小孔位置３６０で（例えば大動脈３５６からの腎動脈３５２の分岐部）、かつ／または大動脈位置３６２で（例えば大動脈３５６の内側から）実行することができる。
【０１７７】
治療の位置（例えば３５８、３６０、３６２）に影響するファクタの非限定例として、アクセスの簡単さ、治療手技の簡単さが挙げられる。例えば位置３５８では、血圧を下げるという所望の臨床結果を達成するように、腎神経３５０を充分に切除するために複数の治療領域が要求される。例えば位置３６０および／または３６２では、腎神経３５０が集中している（例えば求心性および遠心性腎神経がまとまって走っている）ので、２つの治療で同じ効果を達成することができる。
【０１７８】
一部の実施形態では、特定の位置の治療用の超音波トランスデューサを備えたカテーテルを特注設計することができる。例えばトランスデューサ３６８を備えた直線状カテーテル３６４は、位置３６２の治療用に設計することができる。例えば、湾曲カテーテル３６６は、（例えばトランスデューサ３７０を湾曲部に配置することによって）位置３６０における治療用に、かつ／または（例えばトランスデューサ３７２をカテーテル３６６の遠位端に配置することによって）位置３５８における治療用に設計することができる。
【０１７９】
本発明の例示的実施形態では、標的組織を治療するために使用される超音波エネルギは、血管壁に直接印加する必要がない。任意選択的に、超音波エネルギは血管壁から離れた位置に印加され、例えばトランスデューサは壁に接触しない。
【０１８０】
本発明の例示的実施形態では、血管壁の内膜層（例えば内皮）および／または内弾性板の損傷は防止かつ／または低減される。潜在的利点は、有害な臨床結果、例えば凝固カスケードをトリガされ、血管痙攣を引き起こし、狭窄を生じ、血管壁の外傷による血液の損失を引き起こすなどのうちの１つ以上の危険性が防止かつ／または低減されることである。
【０１８１】
例示的治療装置
図５は、本発明の例示的実施形態に従って、超音波エネルギを照射される標的組織を図解する。血管１２４２（例えば、動脈）の管腔１２４０の内部にカテーテル１２２２が示されている。任意選択的に、音響素子１０２（例えばトランスデューサ３００の部品）は、超音波エネルギのビーム１２２８を標的組織１２１６に向かって放出する。
【０１８２】
本発明の例示的実施形態では、超音波放出素子および／またはトランスデューサ３００は、比較的高強度の超音波出力が可能である。任意選択的に、トランスデューサ３００は、ガスの気泡などによりガス支持される。高強度超音波の非限定例は、少なくとも２０ワット／ｃｍ２、少なくとも３０ワット／ｃｍ２、少なくとも５０ワット／ｃｍ２、少なくとも１００ワット／ｃｍ２、または他のより小さいか、中間か、より大きい強度を含む。
【０１８３】
本発明の例示的実施形態では、ビーム１２２８は集束せず、例えばビームは１点に収束せず、例えばビームは比較的わずかに発散する。
【０１８４】
本発明の例示的実施形態では、素子１０２の形状は矩形である。任意選択的に、素子１０２は平面状である。任意選択的に、素子１０２の長さは、例えば約１ｍｍ、約２ｍｍ、約４ｍｍ、約６ｍｍ、約８ｍｍ、約１０ｍｍであり、あるいは他のより小さいか、中間か、より大きい長さが使用される。任意選択的に、素子１０２の幅は、例えば約０．２ｍｍ、約０．６ｍｍ、約１．０ｍｍ、約１．４ｍｍ、約２．０ｍｍであり、あるいは他のより小さいか、中間か、より大きい幅が使用される。
【０１８５】
本発明の例示的実施形態では、矩形の音響素子によって生成されるビーム１２２８は比較的直線状であり、長さに沿って測定した場合、素子１０２の露出面に対し約１５度の角度に拡散する。
【０１８６】
本発明の例示的実施形態では、標的組織１２１６は壁１２２６から距離１２３２だけ離れた位置にある。治療することのできる標的組織１２１６の最大距離１２３２の非限定例は、０．５ｍｍ、１ｍｍ、２ｍｍ、５ｍｍ、１０ｍｍ、または他のより小さいか、中間か、より大きい距離を含む。
【０１８７】
本発明の例示的実施形態では、標的組織１２１６はトランスデューサ３００からの超音波ビーム１２２８によって治療される。本発明の例示的実施形態では、治療は熱的効果（例えば５５℃超まで加熱する）および／またはキャビテーション効果を含む。
【０１８８】
下の表は、神経に対する温度の経時的効果の幾つかの非限定例を示す。温度の上昇は熱源一般によるものであり、超音波加熱に限定されない。
2013543423.tif 000008
【０１８９】
本発明の例示的実施形態では、標的組織１２１６の周囲の（例えば正常、健康な）組織の損傷および／または治療は、低減かつ／または防止される。任意選択的に、標的組織１２１６と壁１２２６との間の組織の体積に対する治療および／または損傷は、低減かつ／または防止される。
【０１９０】
一部の実施形態では、トランスデューサ３００の音響素子１０２と血管１２４０の壁１２２６との間の接触は、例えば分離装置１２０４によって低減かつ／または防止される。任意選択的に、装置１２０４は、素子１０２と壁１２２６との間に少なくとも１ｍｍの距離１２１８を維持する。任意選択的に、比較的冷温の液体（例えば血液、注入された生理食塩水）が距離１２１８に流れる。本発明の例示的実施形態では、液体は素子１０２および／または壁１２２６を冷却する。
【０１９１】
一部の実施形態では、カテーテル１２２２は、カテーテルシャフト１２３０内に切り込まれた窓の内側などのように、例えば片側に配置された少なくとも１つのトランスデューサ３００を含む。
【０１９２】
本発明の例示的実施形態では、素子１０２は冷却される。任意選択的に、冷却は、素子１０２から血液１２２０、生理食塩水、尿、水、血管造影用造影液、脳脊髄液、リンパ、粘膜、胃酸のような周囲流体への熱伝達によって行なわれる。代替的に、または追加的に、冷却は、ある量の液体（例えば生理食塩水、放射線不透過性色素）の管１２０６を介する注入、および／または管１２０８中の液体の循環によって行なわれる。代替的に、または追加的に、冷却は熱電冷却器のような能動的熱流束を用いて増大される。本書では、血流による冷却とは、血液に加えて他の流体（例えば生理食塩水）を使用する冷却、または血液の冷却の代わりとして他の流体を使用する冷却をも指すことに留意されたい。
【０１９３】
本発明の例示的実施形態では、センサ３０８のような温度感知素子は、素子１０２の温度を測定かつ／または推定する。本発明の例示的実施形態では、センサ３０８は、素子１０２の表面１２２４上を流れた１２２０血液の温度を測定する。本発明の例示的実施形態では、表面１２２４上を流れた１２２０血液の温度は、素子１０２の温度の推定値として使用される。
【０１９４】
本発明の例示的実施形態では、１００ワット／ｃｍ２の強度の超音波エネルギを放出する長さ６ｍｍ×幅１ｍｍのトランスデューサは、除去のために約１１〜２４ワットの過剰な熱（動作の効率によって変動する）を生成することが計算されている。生成される熱の量は、素子の大きさおよび／または放出される超音波エネルギの強度により直線的に変動する。
【０１９５】
熱的効果の量の決定
図６Ａは、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、動脈６００の断面の略図である。動脈６００の壁の層は管腔６０２から外側に向かって、内皮６０４、内弾性中膜６０６、中膜６０８、小血管網６１２が埋め込まれた外膜６１０、血管外膜周囲６１４、ｐｅｒｉ−ｖｅｓｓ（血管外膜周囲血管（毛細血管））６１６、ｐｅｒｉ−ｎｅｒｖ（血管外膜周囲神経線維）６１８である。
【０１９６】
本発明の例示的実施形態では、一種の標的組織は神経組織６２０である。例えば図７Ｂに関連して論じるように、一部の解剖学的形態では、脂肪によって包囲された神経６２０は、標的治療に特によく適している。神経組織６２０は一般に血管外膜周囲の６１４に位置する。
【０１９７】
本発明の例示的実施形態では、熱的損傷の範囲は選択可能かつ／または制御可能である。任意選択的に、熱的損傷は標的組織のみ、例えば熱的損傷を受ける神経６２２を含むように選択される。代替的に、または追加的に、熱的損傷は標的組織を包囲する組織を含むように選択される。
【０１９８】
本発明の例示的実施形態では、熱的効果によって治療する標的組織の部分が選択される。任意選択的に、例えば神経６２４に関連して示すように、標的組織の一部分は熱的損傷を経験し、同じ標的組織の一部分は損傷を経験しない。神経６２４の左側は熱的損傷を経験し、神経６２４の右側は熱的損傷を経験しなかった。本発明の例示的実施形態では、標的組織の一部分に対する熱的損傷の効果は、音響強度が比較的高くかつ比較的少量発散する非集束超音波ビームに関連付けられる。一部の実施形態では、神経の一部分は、超音波ビームを神経の所望の標的部分に向けることによって治療される。代替的に、または追加的に、パラメータは神経の一部分を治療するように選択される。例えば熱的効果は内膜から第１距離の位置で始まり、内膜から比較的近い第２距離で終了し、神経の標的部分は第１距離と第２距離との間に位置し、治療されない部分は第２距離と内膜との間に位置する。
【０１９９】
本発明の例示的実施形態では、標的組織に対する熱的効果の範囲が選択される。例えば組織は、損傷が可逆的になる（例えば組織が自己再生かつ／または治癒することができる）程度に部分的に熱的に損傷させることができる。
【０２００】
本発明の例示的実施形態では、熱的効果の機能的結果が、例えば一時的効果（例えば可逆的効果）を達成するように選択される。
【０２０１】
本発明の例示的実施形態では、熱的効果の空間プロファイル、例えば熱的効果の体積が選択可能である。
【０２０２】
図６Ｂは、本発明の例示的実施形態に係る、組織に対する、例えば血管壁６４０に対する熱的損傷６４８の制御可能な体積を示す断面図であり、図６Ｃは側面図であり、図６Ｄは上面図である。任意選択的に、熱的損傷はトランスデューサ６４４からの超音波ビーム６４２によって生じる。
【０２０３】
本発明の例示的実施形態では、熱的損傷は、管腔６４６から測定した壁６４０内への距離で選択可能である。例えば壁６４０と管腔６４６との境界では零が設定される。任意選択的に、熱的損傷はおおよその距離「ｒ１」から始まり、おおよその距離「ｒ２」で終了する。ここでｒ１は零に等しいかそれ以上であり、かつｒ２＞ｒ１である。一部の実施形態では、ｒ２は壁６４０の厚さより大きく、例えば血管の外側の組織を熱的に損傷することができる。
【０２０４】
本発明の例示的実施形態では、熱的損傷６４８の体積が選択可能であり、例えば熱的損傷の体積は、（例えば血管の断面に沿って測定される）約「ｘ２−ｘ１」の面積に、（例えば血管の長軸に沿って測定される）約「ｙ２−ｙ１」を乗算し、（例えば血管の直径と平行に測定される）約「ｚ２−ｚ１」を乗算したものである。任意選択的に、熱的損傷の体積は、トランスデューサ６４４の音響素子の大きさおよび／もしくは面積、壁の組織（例えば標的組織のみならず、内膜から標的組織までの組織も）、ならびに／または組織と超音波エネルギとの間の相互作用（例えば減衰）のような、１つ以上のファクタに関連付けられる。
【０２０５】
本発明の例示的実施形態では、熱的損傷６４８の位置が選択可能である。任意選択的に、熱的損傷の角位置６６０が、例えば０〜３６０度の範囲で選択可能であり、蛍光透視像などで任意の基準によって決定される。代替的に、または追加的に、動脈における長手方向位置６５２が選択可能であり、例えばセンチメートル単位で測定され、動脈枝からの距離のような任意の基準によって決定される。任意選択的に、トランスデューサ６４４、例えば回転トランスデューサの位置、および／またはトランスデューサ６４４の長手方向配置に従って、角度６６０および／または長手方向位置６５２が選択される。任意選択的に、または追加的に、熱的効果および／または熱的損傷の程度が選択可能である。
【０２０６】
本発明の例示的実施形態では、損傷軸線（例えば熱的損傷の体積）は組織の軸線と整列される。例えば、細長い神経を熱的に損傷するなどによって、それらに臨床効果を生じるには、神経全体ではなく、神経の一部分を処置すれば充分である。
【０２０７】
部分的除神経
本発明の一部の実施形態では、部分的除神経だけが望まれ、例えば、例えば２０％、３０％、５０％、８０％、９０％、または中間か、より大きい量だけ神経の機能を低減させることが望まれる場合がある。本発明の例示的実施形態では、神経の機能は、信号を伝達する神経の能力によってではなく、むしろ神経によって制御されかつ／または神経に信号を提供する標的組織に対する効果によって測定される。
【０２０８】
本発明の例示的実施形態では、（例えば生体系の一部として）神経によってもたらされる、血圧および／または他の生物学的機能に対する自然フィードバック制御の一部を維持するが、例えばそのようなフィードバックによって生じる病的状態を部分的にまたは完全に補償かつ／または過補償するために、例え減衰されたレベルであっても維持することが望ましい。実際、（例えば罹病患者の）腎ノルエピネフリン溢出をベースラインから約５０％低下させるだけの部分的除神経でさえも、依然として血圧の有意の低下をもたらすことが明らかになっている。
【０２０９】
さらに詳しくは、腎臓においてノルエピネフリン（ＮＥ）は腎交感神経終末のみに貯蔵され、そこから腎交感神経の活動の増大に関連して放出される（腎ノルエピネフリン溢出（ＮＥＳＯ））。したがって、腎組織のＮＥ含有量が減少すると、放出に利用可能な腎交感神経終末におけるＮＥが少なくなり、かつ腎ＮＥＳＯが腎組織のＮＥ含有量の低下に多少比例して減少すると想定することは合理的である。したがって、このようにして、腎組織のＮＥ含有量と腎ＮＥＳＯとの間におおまかな相関関係が予想される。この関係は厳密ではなく、かつ／または必ずしも直線関係ではないことが注目される。
【０２１０】
器官生理学では、制御機構が存在する場合、他の制御システムには冗長であっても、それは生体機能を果たしていることを意味するという想定が成される。したがって、遠心性腎神経は、特定の腎機能（ＧＦＲ、ＲＢＦ、ナトリウム処理、レニン放出等）を制御することに関与する。体液量減少（出血等）のときにこれらの機能が活性化することは、体液量の健全性および心血管系の健全性を維持するのに有用であり得る。求心性腎神経は（例えば腎臓結石による）痛みを感じるだけでなく、末梢への全身性交感神経系流出に影響する他の反射入力をも中枢神経系にもたらす。遠心性腎神経は再生し、かつ求心性腎神経は再生しないと信じられているが、将来の長期にわたる全（求心性および遠心性）腎除神経の結果は明瞭ではなく、回避することが望ましい場合がある。
【０２１１】
本発明の例示的実施形態では、治療パラメータの選択は、所望の除神経の所望の範囲および／またはＮＥの所望の変化、例えば経時的変化、例えば（除神経）から１日間、１０日間、３０日間、９０日間、ならびに／または中間および／もしくはより長い時間後の変化、かつ／または複数の時期の変化を決定することを含む。任意選択的に、例えばＮＥレベル（またはそれらのマーカー）によって達成されなかったことが示された所望の結果を達成するために、ある期間後、例えば１ヶ月後または数ヵ月後に、（例えば一方または両方の腎臓で）部分的除神経を繰り返すことができる。
【０２１２】
安全上の考慮事項の決定
本発明の例示的実施形態では、安全域が選択可能である。
【０２１３】
本発明の例示的実施形態では、標的組織６５０（例えば神経）を包囲する組織（例えば正常および／または健康な）への熱的損傷の範囲が選択可能である。任意選択的に、熱的損傷６４８の体積は、ほぼ標的組織６５０の体積である。代替的に、熱的損傷６４８の体積は標的組織６５０の体積より相対的に大きい。
【０２１４】
本発明の例示的実施形態では、標的組織６５０を包囲する熱処理された正常な組織の体積（例えば熱的損傷６４８の体積）は、例えば安全域として選択可能である。潜在的利点は、標的組織６５０を熱的に損傷する確実性と、（例えば健康および／または正常な）近傍組織を損傷することとの間のトレードオフである。
【０２１５】
本発明の例示的実施形態では、治療の結果としての副作用は、治療パラメータの適切な選択によって選択的に低減かつ／または防止される。例えば、１つ以上の瘢痕化、収縮、および／または血管の痙攣は、副作用を回避しながら熱的効果を達成するのに充分な低い温度（例えば５５℃）を、かつ／または副作用を回避しながら熱的効果を達成するのに充分な長い期間、維持する治療プロファイルなどによって低減することができる。
【０２１６】
血流の推定
本発明の例示的実施形態では、血流の速度は、例えば血管内の推定血流速度のルックアップテーブル、ドップラ、流量センサ、トランスデューサの下流の温度測定を含め、１つ以上の方法を用いて測定かつ／または推定される（例えば温度を測定して血流が充分であるかを推定する）。任意選択的に、時間の関数としての血流の速度は、トランスデューサの上流で例えばバルーンを膨張かつ／または収縮することによって制御される。代替的に、または追加的に、流動を生成するために液体（例えば生理食塩水、放射線不透過性色素）が注入される。
【０２１７】
本発明の一部の実施形態では、カテーテルの直径が、所望の血流速度に従って選択される。例えば、血流の比較的速い速度のように比較的大きい血流をもたらすべく、比較的小さいカテーテルが選択される。例えば、比較的遅い血流をもたらすべく、比較的大きいカテーテルが選択される。直径の非限定例は、１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍを含み、あるいは他のより小さいか、中間か、より大きい値が使用される。任意選択的に、カテーテルの直径は、血管の直径に関連して選択され、例えば血管直径の約２０％、３０％、４０％、５０％、もしくは７５％、または他のより小さいか、中間か、より大きい値が使用される。
【０２１８】
図７Ａは、血流と熱的損傷の領域の位置との間の関連性の簡易推定の例を示す。
【０２１９】
図７Ａの上部は、標的組織７１２に対し超音波エネルギ７０８を放出する超音波トランスデューサ７０６を示す。エネルギ７０８は、（例えば血管の）管腔７３０を超えて血管壁７１０内に進む。エネルギ７０８は熱的損傷７０４の領域を生じる。血液は管腔７３０の内側を流動する７０２。
【０２２０】
理論に束縛されることなく、図７Ａの下部は、血流７０２と結果的に得られる熱的損傷７０４の領域との間の例示的関連性を示す。熱的損傷７０４は、組織の温度が５５℃以上の高さに達すると発生するという仮説が立てられている。血管壁７１０の組織の温度は、超音波エネルギ７０８（例えば機械的摩擦）によって加熱される組織と、血流７０２（例えば対流）によって冷却される組織との間のトレードオフである。
【０２２１】
曲線７１４は、管腔７３０からの距離の関数としての超音波エネルギ７０８の吸収（例えば減衰）による壁７１０の加熱の効果の簡易推定の例示的図解である。エネルギ７０８が壁７１０内を進むにつれて、それは吸収され、結果的に壁７１０の組織が加熱される。血流７０２が無ければ、管腔７３０に最も近い組織は最も大きく加熱され、最も遠く離れた組織は最も少なく加熱される。
【０２２２】
曲線７１６は、管腔７３０からの距離の関数としての血流７０２による壁７１０に対する冷却効果の例示的図解である。管腔７３０に最も近い組織は血流７０２によって比較的大きく冷却され、最も遠く離れた組織は比較的少なく冷却される。
【０２２３】
理論に束縛されることなく、超音波エネルギ７０８によって発生する熱が、血流７０２によって充分迅速に除去されると、壁７１０の組織は熱的効果を達成するのに充分には加熱されない。エネルギ７０８による熱が充分に速く除去されない場所では、組織は５５℃に加熱することがあり得、潜在的に熱的損傷７０４の領域が発生する。
【０２２４】
本発明の例示的実施形態では、例えば相関値のルックアップテーブルを使用することによって、かつ／または数式モデリングを使用することによって（例えば使用者によって手動で、ソフトウェアモジュールによって自動的に）、標的組織７１２を治療するように、かつ／または熱的損傷７０４の領域を設定するように、血流７０２を考慮に入れてパラメータを調整する。任意選択的に、エネルギ７０８の強度プロファイル（例えば治療の時間、放出されるエネルギの強度）は、標的組織７１２および／または熱的損傷７０４の領域に応じて選択される。代替的に、または追加的に、超音波エネルギ７０８の周波数が選択される。
【０２２５】
図７Ｂは、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、所望の熱的効果を得る際に超音波エネルギを吸収する、種々の組織の効果の簡易推定を示す例示的グラフである。本発明の例示的実施形態では、治療のための標的組織の選択は、標的組織および／またはトランスデューサと標的組織との間の組織の超音波エネルギを減衰する能力に関連付けられる。
【０２２６】
下の表は、様々な種類の組織が超音波エネルギを吸収する（例えば減衰する）能力を示す。比較的高い減衰係数を有する組織は、比較的大きく加熱する。
【０２２７】
本発明の例示的実施形態では、表に示す相対的値は、選択された標的組織の治療プランを作成するために使用される。例えば筋肉（α＝１．０９）の周りの結合組織（α＝１．５７）を選択的に標的化する場合、治療プランは、エネルギ伝達無しに間隙によって分離される超音波エネルギのバーストから構成することができる。バースト中に、超音波エネルギは結合組織によって比較的大きく減衰され、その結果温度は比較的高くなる。間隙中に、超音波エネルギは筋肉によって比較的迅速に分散される。治療パターンの最終結果として、結合組織は加熱されて熱的効果をもたらす一方、筋肉は熱的影響を受けるほど充分な高温に達しない。
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【０２２８】
図７Ｂの上部は、超音波エネルギ７０８を動脈壁７１０内に放出するトランスデューサ７０６を示す。図７Ｂの下部は、様々な組織による相対的なエネルギ７０８の吸収を示す。
【０２２９】
管腔７３０から始まって、壁７１０の層は、内膜７１８、中膜７２０、および外膜７２２と分類することができる。内膜７１８は単層の内皮細胞であり、エネルギ７０８の吸収は無視できるほど小さいと想定することができる。中膜７２０は主として筋肉であり、比較的低レベルの吸収を有する。外膜は主として結合組織であり、比較的高レベルの吸収を有する。音響エネルギの減衰は周波数に反比例し、例えば比較的高い周波数は、比較的高い減衰を生じる。本発明の例示的実施形態では、熱的損傷の領域は、外膜７２２による比較的高レベルのエネルギ７０８の吸収に関連付けられる。
【０２３０】
本発明の例示的実施形態では、標的組織のための治療パラメータを決定するときに、組織によるエネルギ７０８の相対的減衰が考慮される。一部の実施形態では、標的組織は神経７２４である。神経７２４は主として結合組織であり、比較的高いＵＳ減衰係数を有する。一部の実施形態では、神経７２４が熱的損傷のために選択的に標的化される。
【０２３１】
場合によっては、神経７２４は脂肪７２６の層によって包囲される。脂肪７２６は比較的低レベルの吸収（例えば音響エネルギの減衰）、および比較的低レベルの熱伝導率を有する（例えば熱エネルギを伝達しない）。発明者らは、脂肪リング７２６の外側の熱放散が比較的高く（例えば減衰係数が比較的低く）、組織の外側はあまり加熱しないので、脂肪７２６が神経７２４のための断熱体として働き、神経７２４によって吸収されたＵＳエネルギ（例えば熱）を捕捉するという仮説を立てている。本発明の例示的実施形態では、脂肪７２６によって包囲された神経７２４が、熱的損傷のために選択的に標的化される。本発明の例示的実施形態では、脂肪７２６によって包囲された神経７２４の温度は、エネルギ７０８によって閾値を超え、その結果神経７２４に熱的損傷７２８が生じる一方、脂肪７２６を包囲する組織は熱的に影響（例えば損傷）されない。
【０２３２】
図７Ｃは、本発明の一部の実施形態を実施するのに有用な、所望の熱的効果を得る際に除熱能力の効果の簡易推定を示す例示的グラフである。本発明の例示的実施形態では、熱的損傷のための標的組織の選択は、標的組織および／または周囲の組織からの除熱能力に関連付けられる。
【０２３３】
本発明の例示的実施形態では、壁７１０の組織からの除熱が管腔７３０から生じる。任意選択的に、除熱速度は変動する。代替的に、または追加的に、除熱速度は制御可能である。
【０２３４】
本発明の例示的実施形態では、除熱は管腔内の血液の流動によって達成される。理論に束縛されることなく、血液の流動が高ければ、除熱速度が高くなる。任意選択的に、管腔内の血液の流動は、例えば心臓ペーシング（例えば心拍数を人工的に制御する）、動脈内部におけるバルーンの膨張、および／またはカテーテル上の閉塞構造物を作動させて血液の流動を少なくとも部分的に遮断しかつ／または流動を標的動脈壁に向かわせるなどの、１つ以上の方法によって選択可能、かつ／または制御可能である。
【０２３５】
本発明の例示的実施形態では、除熱は、管腔内の血液の温度に関連付けられる。理論に束縛されることなく、血液の温度が低ければ、除熱速度が高くなる。任意選択的に、血液の温度は、例えば比較的冷温の液体（例えば生理食塩水、放射線不透過性色素、冷却された患者自身の血液）を治療領域の上流に注入することによって選択可能かつ／または制御可能である。
【０２３６】
例示を目的として、図７Ｃは、管腔７３０における比較的遅い除熱７４０および比較的速い除熱７４２を示す。一部の実施形態では、遅い除熱７４０は結果的に、管腔７３０に比較的近い熱的損傷領域７４４を生じる。一部の実施形態では、速い除熱７４２は結果的に、管腔７３０から比較的遠くに離れた熱的損傷領域７４６を生じる。
【０２３７】
理論に束縛されることなく、図７Ｃの下部は、同一の超音波減衰曲線７１４（例えばトランスデューサ７０６によって生じる超音波エネルギ７０８）に対し、管腔７３０から比較的遠くに離れた熱的損傷領域７４６を生じる速い除去曲線７５０と比較して、遅い除去曲線７４８が、管腔７３０に比較的近い熱的損傷領域７４４を生じることを示す。
【０２３８】
組織特性の調整
本発明の一部の実施形態では、１つ以上の組織パラメータが調整される。任意選択的に、組織は、１つ以上の治療パラメータ、例えば選択された安全性プロファイルおよび／または選択された熱的効果の量に従って調整される（それは組織パラメータに影響する）。任意選択的に、パラメータは、相対的に高く、または相対的に低く調整される。
【０２３９】
本発明の例示的実施形態では、調整は、例えば電流または薬物を動脈および／または心臓および／または他の組織、例えば動脈付近の組織に送達するために、任意選択的にカテーテルを使用して、制御装置によってもたらされる。代替的に、別個の適用装置が設けられる。本発明の例示的実施形態では、調整は自動的である。代替的に、調整は手動制御に応答する。任意選択的に、調整は、血管直径のような使用者が指示する結果を維持するように、例えば調整手段を変更して、制御装置により半自動で行なわれる。本発明の例示的実施形態では、変更に適合するように実時間で、かつ／または、たとえ意図的な調整が適用されない場合でも、血管特性が所与の窓内に存在するときに（例えばパルス波に関連する厚さの変化にタイミングを合わせて）適用されるように、治療は（例えば制御装置によって自動的に）変更される。
【０２４０】
図７Ｄおよび図７Ｅは、本発明の一部の実施形態に係る、組織パラメータの調整の非限定例を示す。図７Ｄは、組織パラメータ、すなわち温度、血管壁の厚さ、血管の直径、血流の速度の相対的低下を示す。図７Ｅは、組織パラメータ、すなわち温度、血管壁の厚さ、血管の直径、血流の速度の相対的増加を示す。超音波放出素子３００を有するカテーテル１２２２が血管１２４２の内部に位置する。組織１３０４によって包囲された標的組織１２１６を治療するために、超音波が使用される。血管１３４２中を血液１３０２が流れている。
【０２４１】
本発明の一部の実施形態では、血液１３０２、周囲組織１３０４、および／または標的組織１２１６のうちの１つ以上の温度が、例えば１つ以上の様々な温度に調整される。任意選択的に、１つ以上の組織の温度（Ｔ１として示される）は、例えば体温から０．２℃、または０．５℃、または１℃、または２℃、または５℃、または１０℃だけ相対的に上昇し、あるいは他のより小さいか、中間か、より大きい値が使用される。代替的に、または追加的に、１つ以上の組織の温度（Ｔ２として示される）は、体温から例えば０．２℃、または０．５℃、または１℃、または２℃、または５℃、または１０℃、または２０℃、または３０℃、または３５℃だけ相対的に低下し、あるいは他のより小さいか、中間か、より大きい値が使用される。温度を調整する非限定的選択肢として、患者および／または身体の領域を相対的に低温または相対的に高温の液体中に入れること、低温または高温ガスを（例えば室内エア）を患者に吹き付けること、相対的に低温または相対的に高温の液体（例えば生理食塩水）を患者に注入することが挙げられる。組織の温度を変化させる例示的な理由を下述する。
【０２４２】
本発明の一部の実施形態では、動脈壁の厚さが調整される。任意選択的に、動脈壁は維持され、かつ／または（収縮状態である場合）拡張される。任意選択的に、または代替的に、動脈壁は、例えば約１０％、約２０％、約３０％、または他のより小さいか、中間か、より大きい値だけ収縮される。周囲組織１３０４および／または標的組織１２１６からの熱の排出速度は、動脈壁の収縮および／または拡張に関連付けることができる。例えば、動脈壁の拡張および／または弛緩は、小血管網の拡大を引き起こすことがあり得、それによって血流および熱の排除が増大する。例えば、動脈壁の収縮は小血管網の収縮を引き起こすことがあり得、それによって血流および熱の排除が減少する。
【０２４３】
一部の実施形態では、血管の全周囲が調整される。代替的に、血管の周囲の弧、例えば、約１０度、１５度、３０度、４５度、６０度、９０度、または他のより小さいか、中間か、より大きい値が調整される。血管の周囲の一部分（例えば弧）、例えば周囲の例えば２、３、４、または他のより小さいか、中間か、より大きい数の領域が調整される。任意選択的に、調整される領域は治療領域に対応する。
【０２４４】
一部の実施形態では、血管の長さの一部分が調整される。例えば約５ｍｍ、約１０ｍｍ、約２０ｍｍ、約３０ｍｍ、約５０ｍｍ、約１００ｍｍ、または他のより小さいか、中間か、より大きい値が使用される。代替的に、血管自体より実質的に大きい領域、例えば器官、四肢、全身、脈管構造全体が影響を受ける。
【０２４５】
一部の実施形態では、調整された組織の体積は、所望の熱的効果の選択された体積に対応する。任意選択的に、標的組織は調整された組織内にある。例えば、調整された組織の体積は所望の熱的効果の体積の約１００％、１５０％、２００％、５００％、１０００％、１００００％であり、あるいは他のより小さいか、中間か、より大きい値が使用される。
【０２４６】
本発明の一部の実施形態では、血液１３０２、周囲組織１３０４、および／または標的組織１２１６の１つ以上からの熱の排除速度が、例えば量を変更することによって調整される。任意選択的に、熱の排除速度は相対的に増大される。代替的に、または追加的に、熱の排除速度は相対的に低減される。
【０２４７】
本発明の一部の実施形態では、血管１２４２内の血液１３０２の流動が調整される。任意選択的に、血流１３０２の相対的に高い速度（長い矢印で示される）は、除熱速度を相対的に増大させる。任意選択的に、または追加的に、血流１３０２の相対的に低い速度（短い矢印で示される）は、除熱速度を装置的に低減させる。熱的損傷の領域などにおける除熱の効果は、図７Ａ〜図７Ｃに関連して記載した。
【０２４８】
血流１３０２の速度を調整する方法の非限定例は以下を含む。
・例えば心臓の人工的ペーシング（例えば、外部ペースメーカ）によって、心拍出量を相対的に高いかあるいは相対的に低い心拍数に、例えば毎分１２０、１５０、１８０、２００回、または他のより小さいか、中間か、より大きい値に増大または減少させる。
・硝酸塩（例えばニトログリセリン）のような血管拡張剤、および／または動脈壁１２４２の筋肉を弛緩させる薬剤、例えばボツリヌス菌のような筋肉麻痺剤（アセチルコリンの放出を遮断する）を（例えば脈管構造内に）投与することなどによって、血管１２４２（ｄ１で示される）を拡張させる。薬剤は局所的にかつ／または全身的に送達することができる。動脈壁を緩和させるパターンおよび／または設定（例えば長いＤＣ信号）で、電気を印加することもできる。
・アルファ−１刺激薬（例えばフェニレフリン）のような血管収縮剤の投与、動脈壁１２４２の筋肉収縮を引き起こすように電流を印加すること、および／または狭窄を生じるように組織を機械的に撹拌させること（例えば外傷化）などによって、血管１２４２（ｄ２で示される）を狭窄させる。
【０２４９】
本発明の一部の実施形態では、血液１３０２、周囲組織１３０４、および／または標的組織１２１６のうちの１つ以上の印加超音波エネルギの吸収は、例えば量を変動させることによって調整される。任意選択的に、吸収は相対的に増大する（ＴＲで示される）。超音波の吸収を相対的に増大させる非限定例は、超音波エネルギを相対的により高度に吸収する微小気泡のような物質を注入することによる。
【０２５０】
本発明の一部の実施形態では、組織特性は、選択された安全性パラメータに従って、例えば安全域を相対的に増大させるように調整される。任意選択的に、周囲組織１３０４からの除熱速度は、例えば本書に記載するように、相対的に増大される。代替的に、または追加的に、組織１３０４の温度は、例えば本書に記載するように、相対的に低減される。除熱速度を増大しかつ／または温度を低減する潜在的な利点は、例えば図７Ａ〜図７Ｃに関連して記載したように、周囲組織１３０４の熱的損傷を低減することである。
【０２５１】
本発明の一部の実施形態では、組織特性は、選択された熱的損傷プロファイルに従って、例えば熱的損傷の領域を相対的に増大させるように調整される。任意選択的に、超音波エネルギを吸収する周囲組織１３０４の能力は、例えば本書に記載するように、相対的に増大される。代替的に、または追加的に、組織１３０４の温度は相対的に増大される。温度および／または音響吸収が増大する潜在的利点は、例えば図７Ａ〜図７Ｃおよび／または図９に関連して記載するように、印加される超音波エネルギの熱的効果が増大することである。例えば、組織の温度が高くなり、かつ／または除熱速度が低下すると、音響エネルギの量から得られる熱的効果を相対的に増大させることができる。
【０２５２】
パラメータの選択―治療に応じてカテーテル（周波数）を選択する実施例
図８は、本発明の例示的実施形態に係る、熱的損傷の領域に対する超音波エネルギの周波数の影響の簡易推定の例示的図解である。
【０２５３】
図８の上部は、動脈壁８１２に向かって超音波エネルギを放出する超音波トランスデューサ８０６を示す。超音波エネルギの非限定実施例は、２０ＭＨｚの超音波エネルギ８０８および／または１０ＭＨｚの超音波エネルギ８１０を含む。
【０２５４】
図８の下部は、壁８１２の組織によるエネルギ８０８および／または８１０の減衰を示す。「血流の推定」の節の表によって示すように、組織による超音波エネルギの減衰は周波数に反比例する。２０ＭＨｚの場合の例示的減衰グラフ８１６は、管腔８１８に相対的に近い、相対的に高い減衰を示す。一部の実施形態では、熱的損傷８０２の領域は管腔８１８に相対的に近い。１０ＭＨｚの場合の例示的減衰グラフ８１４は、管腔８１８からの距離の関数として、相対的に低い減衰を示す。一部の実施形態では、熱的損傷８１０の領域は管腔８１０から相対的に遠い。
【０２５５】
本発明の例示的実施形態では、組織を選択的に標的化するために使用される超音波エネルギの周波数は、治療プランに従って選択される。例えば管腔からかつ／または内膜層から相対的に遠い標的組織は選択的に、超音波エネルギの相対的に低い周波数を用いて治療される。
【０２５６】
本発明の例示的実施形態では、治療に用いられる超音波エネルギの周波数は選択され、例えば約５ＭＨｚ、約８ＭＨｚ、約１０ＭＨｚ、約１５ＭＨｚ、約８Ｍｈｚ〜１５ＭＨｚ、約２０ＭＨｚ、約１０ＭＨｚ〜２０ＭＨｚ、約３０ＭＨｚ、または他のより小さいか、中間か、より大きい周波数である。場合によっては、周波数は実質的に狭帯域になり、印加周波数の例えば３０％未満、２０％、１０％、５％である。任意選択的に、または代替的に、例えば２、３、４、５、またはそれ以上の個数の離散周波数を有し、かつ／または例えば１ＭＨｚ、３ＭＨｚ、５ＭＨｚ、またはより小さいか、中間の幅の範囲を持つ、広帯域または多周波数信号が使用される。
【０２５７】
本発明の例示的実施形態では、例えば腎臓の除神経の場合、ノルエピネフリンレベルのより大きい低下を達成するために、より低い周波数を使用してよい。
【０２５８】
本発明の例示的実施形態では、信号パラメータは、所望の構造的効果（例えば組織焼灼）に従うことに加えて、またはその代わりに、所望の機能的効果に従って選択される。
【０２５９】
本発明の例示的実施形態では、カテーテルは、選択された超音波エネルギの周波数に従って選択される。任意選択的に、トランスデューサ上の音響素子は、治療周波数で振動するように設計される。例えば音響素子の厚さは、素子の振動の期待周波数に関係し、任意選択的に直線的に関係し、例えば２０ＭＨｚの周波数には１００マイクロメートルの厚さ、１０ＭＨｚの周波数には２００マイクロメートルの厚さとする。
【０２６０】
パラメータの選択  ―  治療に応じた超音波強度プロファイルの選択
図９は、本発明の一部の実施形態の実施に有用な、超音波強度プロファイルと熱的損傷領域との間の関連性の簡易推定の例示的図解である。
【０２６１】
本発明の例示的実施形態では、治療用の超音波強度プロファイルが選択される。任意選択的に、超音波強度プロファイルは、経時的に（例えば秒単位）音響素子によって放出される超音波強度（例えば１平方センチメートル当たりのワット数単位）に関係し、例えば相対的に長い時間は超音波強度プロファイルを相対的に増大させ、例えば相対的に高い音響強度は超音波強度プロファイルを相対的に増大させる。任意選択的に、または追加的に、超音波プロファイルは経時的に変動するように選択される。一部の実施形態では、超音波プロファイルは、組織に送達される超音波エネルギの総量に関連付けられる。一部の実施形態では、プロファイルは実質的に時間的方形波である。任意選択的に、または代替的に、プロファイルは実質的に１次元または２次元の空間的方形波（例えばビーム端における急峻なカットオフ）である。
【０２６２】
図９は、種々の強度プロファイルで、例えば相対的に低い強度プロファイル９０４、相対的に中程度の強度プロファイル９０６、および／または相対的に高い強度プロファイル９０８で、超音波エネルギを放出する超音波トランスデューサ９０２を示す。
【０２６３】
一部の実施形態では、熱的損傷の領域は、内膜９１６から相対的に遠い位置、例えば血管外膜周囲９１８から始まる。一部の実施形態では、熱的損傷の領域は、相対的に増大する超音波強度プロファイルで内膜の方向に増大する。
【０２６４】
本発明の例示的実施形態では、血液に相対的に近い組織は相対的に速く冷却する。本発明の例示的実施形態では、パルス間に遅延を挟んだ一連のパルスを含む治療プランは、壁から離れた位置により大きい累積的効果を有する。本発明の例示的実施形態では、遅延付きパルスの治療プランは、壁に相対的に近い組織には熱的効果を生じることなく、壁から相対的に遠く離れた組織に熱的効果を生じる。
【０２６５】
本発明の例示的実施形態では、熱的損傷の範囲は、９０４、９０６、および／または９０８のように超音波強度プロファイルに従って設定可能である。例えば熱的損傷は標的組織９１０に局所化される（例えば周囲組織は損傷しない）。例えば熱的損傷９１２の領域は、標的組織９１０を多少超えて広がる。例えば熱的損傷９１４の相対的に大きい領域は、標的組織９１０を超えて相対的により大きい領域に広がる。
【０２６６】
本発明の例示的実施形態では、熱的損傷の範囲は内膜９１６に達しないように選択される。
【０２６７】
カテーテルの挿入
本発明の例示的実施形態では、カテーテル１２２２（例えば図５に示す）は患者の体内に挿入される。例えば大腿動脈からの標準血管アクセス法を使用することができる。任意選択的に、カテーテル１２２２は、蛍光透視のような画像誘導下で、ガイドワイヤ１２０２（例えばオーバ・ザ・ワイヤ迅速交換「バディ」ワイヤ）を用いて、標的治療部位（例えば腸骨動脈、腎動脈、頸動脈、大動脈のような動脈）に送られる。代替的に、または追加的に、カテーテル１２２２は、例えば標的部位への送達中に超音波トランスデューサを機械的損傷から保護するために、ガイドシースの内側で送られる。代替的に、または追加的に、カテーテル１２２２はガイドカテーテルの内側で送られる。
【０２６８】
本発明の例示的実施形態では、カテーテル１２２２は送達中に、画像、例えば蛍光透視像を用いて案内される。
【０２６９】
再び図５に戻ると、本発明の例示的実施形態では、カテーテル１２２２上の素子１０２は、例えば分離装置１２０４を用いることによって、血管壁１２２６への接触が防止される。分離装置についての詳細は、代理人整理番号５０８２４に関連して提供され、その内容全体を参照によって本書に援用する。任意選択的に、治療パラメータが相応に設定かつ／または調整されている場合、例えば素子１０２が充分に冷却されている場合、かつ／または強度プロファイルが低減された場合、素子１０２は壁１２２６に接触する。
【０２７０】
本発明の例示的実施形態では、（素子１０２と壁１２２６との間の）距離１２１８は、治療パラメータの設定に考慮する必要はない。任意選択的に、距離１２１８は治療中に変動する。一部の実施形態では、血流１２２０による超音波ビーム１２２８の減衰は相対的にわずかである。
【０２７１】
素子１０２と壁１２２６との間の接触を防止することの潜在的利点は、内皮、基底膜、および／または内弾性板の熱的損傷を低減または防止することである。
【０２７２】
本発明の一部の実施形態では、カテーテル１２２２は、トランスデューサ３００を移動させるために１つ以上の素子を含む。任意選択的に、該素子は、電力を印加することによって振動させることのできる圧電素子である。代替的に、または追加的に、該素子は、例えば電気制御されたモータであり、比較的微細な位置決めを行うようにトランスデューサ３００を移動させる。一部の実施形態では、該素子は、トランスデューサ３００を標的組織で超音波ビームが最も強力な部分に位置決めするように振動かつ／または移動させる。
【０２７３】
一部の実施形態では、制御装置は、生成される超音波ビームの期待強度プロファイルに従って較正することができる。例えば制御装置は、組織に熱的影響を及ぼすように所望の位置を得るために、トランスデューサ３００を振動かつ／または移動させる。
【０２７４】
治療
図１０は、本発明の例示的実施形態に係る治療中のモニタリングのフローチャートである。一部の実施形態では、モニタリングは、治療に影響を及ぼすパラメータに関連する一種のフィードバックである。
【０２７５】
１００２で、標的組織が治療される。超音波トランスデューサは、選択された音響強度プロファイルで、かつ／または選択された周波数で、標的組織に向けて超音波エネルギを放出する。
【０２７６】
本発明の例示的実施形態では、標的組織は、モニタリングおよび／またはフィードバックを必要とせずに、選択された治療プラン（例えば、音響強度プロファイル、周波数）に従って治療することができる。
【０２７７】
任意選択的に、１００４で治療のモニタリングが実行される。
【０２７８】
本発明の一部の実施形態では、治療が行なわれているのと同時に（例えば治療と並行して）モニタリングが行なわれる。代替的に、または追加的に、治療（例えば超音波エネルギの伝達）は、遅延により分離されたパルスで行なわれ、モニタリングは遅延中に行なわれる。任意選択的に、モニタリングは、全治療中に連続的に実行される。
【０２７９】
任意選択的に、１００６で、治療手技の周りの環境がモニタリングされる。一部の実施形態では、治療パラメータが変わらない場合に、環境条件の変化は治療に影響を及ぼす。例えば治療パラメータを変更することなく血流が増大すると、冷却速度の増大のため、治療は有効でなくなることがある。一部の実施形態では、環境条件の変化は、治療パラメータを調整するときに考慮される、例えば血流の増加が検知された場合、選択された組織で所望の効果が達成されるように、強度プロファイルは相応して増大される。
【０２８０】
一部の実施形態では、例えばトランスデューサの下流に配置されたセンサによって、血流の温度がモニタリングされる。
【０２８１】
任意選択的に、１００８で、トランスデューサの完全性がモニタリングされる。一部の実施形態では、完全性の変化は、トランスデューサに付いた血餅、トランスデューサの過熱、機械的損傷のような１つ以上の原因を示唆する。一部の実施形態では、トランスデューサの完全性の変化は、有害事象を防止するためにモニタリングされる。任意選択的に、治療パラメータは完全性に従って調整される。例えばトランスデューサが壁に接近、あるいは壁に接触した場合、潜在的に内膜が過熱し、その結果、治療パラメータを相応して調整しなければ（例えば冷却の増大、強度プロファイルの低減）、内膜に熱的損傷が生じることがあり得る。
【０２８２】
一部の実施形態では、トランスデューサの完全性は、インピーダンスの変化、例えば３％、５％、１０％、２０％より大きい変化、または他のより小さいか、中間か、より大きい百分率変化を測定することによってモニタリングされる。
【０２８３】
一部の実施形態では、トランスデューサの完全性は、トランスデューサから動脈壁（例えば内膜）までの距離を測定することによってモニタリングされる。任意選択的に、距離は返ってくる反響によって測定される。代替的に、または追加的に、距離はＸ線画像で測定される。
【０２８４】
フィードバック
本発明の一部の実施形態では、音響エネルギは、開ループ方式で標的組織に印加される。例えば目的が設定され、フィードバックを使用することなく目的が達成される。代替的に、音響エネルギは、フィードバックを用いるなど、閉ループ方式で標的組織に印加される。
【０２８５】
一部の実施形態では、フィードバックは、組織に対する治療の物理的効果の尺度である。任意選択的に、または代替的に、フィードバックは機能的測定値である。一部の実施形態では、フィードバックは、標的組織に加えて、またはそれに代わって、エネルギの伝達ならびに／またはエミッタおよび／もしくはカテーテルのパラメータ（例えば距離）に関して行なわれる。本発明の例示的実施形態では、フィードバックは手技中に、おそらくエネルギの１回の印加中に（例えば３０秒未満内に）行なわれる一方、一部の実施形態では、フィードバックは、１〜３分（例えば印加間および／または１組の印加が行なわれた後）、または数日以上のような、より長い時間スケールで行なわれる。
【０２８６】
図１１は、本発明の例示的実施形態に係る、治療に関連する随意の機能的フィードバックを示すフローチャートである。
【０２８７】
任意選択的に、１１０２で、治療の結果についてフィードバックが得られる。
【０２８８】
任意選択的に、１１０４で、組織に対する治療の効果について機能的フィードバックが得られる。任意選択的に、治療の範囲を検知かつ／または推定するために、標的組織の撮像が行なわれる。代替的に、または追加的に、損傷の範囲（例えば安全域）を検知かつ／または推定するために、周囲組織の撮像が行なわれる。一部の実施形態では、（例えばコラーゲンの変性による）何らかの変化が発生すると、それが検知される。一部の実施形態では、一部の変化、例えば線維症のような炎症反応に続発する解剖学的変化は、ある期間（例えば数日）後に検知される。
【０２８９】
一部の実施形態では、例えばある期間に第１の治療周波数で治療し、次いで別の期間に第２の診断周波数で撮像する（例えば組織から返ってくる超音波エコーを解析する）ことによって、撮像は治療に使用されるのと同じ超音波トランスデューサを用いることによって実行される。代替的に、または追加的に、同じ超音波トランスデューサが使用されるが、トランスデューサを撮像領域と治療領域とに分離する異なる電極を有する。代替的に、または追加的に、１つ以上の音響素子が、例えば１つの素子が撮像用に、かつ１つの素子が治療用に、使用される。
【０２９０】
一部の実施形態では、素子の代わりに、またはそれに加えて、ＣＴ、ＭＲＩ、Ｘ線のような、１つ以上の他の撮像モダリティが使用される。
【０２９１】
フィードバックのための超音波撮像法の１つ以上の非限定例は、以下を含む。
【０２９２】
内容全体を参照によって本書に援用する、例えばＤａｍｉａｎｏｕら、Ｊ  Ａｃｏｕｓｔ  Ｓｏｃ  Ａｍ．１９９７  ７月；１０２（１）：６２８〜３４によって記載されているように、標的組織の超音波減衰を測定する。Ｄａｍｉａｎｏｕは、加熱量が加えられる速度が総減衰吸収に関連付けられ、例えば加熱量が加えられる速度が相対的に低いと、減衰係数が相対的に大きくなることを明らかにした。一部の実施形態では、標的組織に適用される強度プロファイルは、減衰係数および／または吸収を測定することによって推定される。任意選択的に、測定値は、設定強度プロファイルに係る期待値と比較される。任意選択的に、または追加的に、強度プロファイルは、例えば標的組織に結果的に生じる熱的損傷が達成されるように、比較に従って相対的により高く、または相対的により低く調整される。
【０２９３】
内容全体を参照によって本書に援用する、例えばＷｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ，Ａ．Ｅ．ら、Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｉｎ  Ｍｅｄ．  ＆  Ｂｉｏｌ．、第２８巻、Ｎｏ．１０、ｐｐ．１３１１〜１３１８、２００２）によって記載されているように、超音波減衰係数および／または後方散乱パワーを測定する。Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎは、相対的に高い温度により減衰係数および／または後方散乱パワーが増大することを明らかにした。一部の実施形態では、標的組織の温度は、減衰係数および／または後方散乱パワーに従って推定される。任意選択的に、組織の温度は、組織における所望の効果（例えば５５℃超でのコラーゲン変性）を達成するために要求される温度範囲および／または閾値と比較される。任意選択的に、または追加的に、強度プロファイルは、例えば標的組織における目標温度が達成されるように、比較に従って相対的により高く、または相対的により低く調整される。
【０２９４】
任意選択的に、１１０６で、フィードバックは臨床効果、例えば所望の臨床効果、有害な臨床効果、臨床効果の欠如から構成される。
【０２９５】
一部の実施形態では、臨床測定値がフィードバックとして使用される。例えば、持続性高血圧症を治療するための腎臓の除神経の結果を、血圧、ノルエピネフリン溢出、ノルエピネフリンレベル、腎動脈血流量のうちの１つ以上によって測定することができる。
【０２９６】
本発明の一部の実施形態では、音響素子から動脈壁までの距離が測定され、任意選択的に連続的に測定される。任意選択的に、距離は、内容全体を参照によって本書に援用する、例えば同時出願したＰＣＴ出願（代理人整理番号５２３４５および／または５２３４２）に記載されているように、音響素子自体を用いて測定される。一部の実施形態では、距離は、動脈壁に接触している間の音響素子の高パワー動作を防止するために、フィードバックとして使用される。例えば、測定された距離が零である（例えば接触している）か、あるいは接触に相対的に近い場合（例えば０．１ｍｍ、０．３ｍｍ、または他のより小さいか、中間か、より大きい距離）、トランスデューサへの電力は低減かつ／または遮断される。素子を用いて距離を測定する潜在的な利点は、血管造影画像から距離を測定するのと比較して、距離が相対的により正確に測定されることである。
【０２９７】
調整
本発明の一部の実施形態では、治療のモニタリングおよび／または治療のフィードバックは、治療の管理水準（例えば実時間で、数回の治療セッションにわたる総合的効果）を増大させることができる。任意選択的に、所望の臨床結果が治療によって達成される。
【０２９８】
一部の実施形態では、フィードバックおよび／またはモニタリングからのデータは、例えば（例えばメモリに格納された）ルックアップテーブル、計算、試行錯誤（例えばパラメータを徐々に変更し、かつ／または変化をモニタリングする）によって、治療パラメータ（例えば周波数、超音波強度プロファイル）を調整するために使用される。任意選択的に、パラメータは、制御装置に結合されたインタフェースを用いて、（例えば使用者によって）手動で調整される。代替的に、または追加的に、パラメータは、制御装置のソフトウェアモジュールなどによって、自動的に調整される。
【０２９９】
調整の１つ以上の非限定例は、治療の増加、治療の減少、治療の停止を含む。
【０３００】
測定に従って変数を調整するという概念を説明するための非限定的実施例を次に提示する。
【０３０１】
抵抗性本態性高血圧症の患者に、腎臓の除神経手技による治療を提案した。腎臓の血管壁の血管外膜周囲から約４ｍｍ離れて位置する、脂肪によって包囲された腎神経を、熱的効果の標的とした。１０ＭＨｚの周波数用に設計されたカテーテルを選択し（例えば壁からの相対的距離のため）、かつ期待される標準血流速度に基づいて（例えば患者プロファイルのルックアップテーブルに従って）３０ワット／ｃｍ２の初期強度を選択した。カテーテルを腎動脈内に挿入した。較正のために、パルス幅が１秒のパルスを使用して、血管壁を最初に治療した。撮像結果は、熱的効果の領域が時計回り方向に１５度、かつ壁から５ｍｍ離れた位置にあることを示した。結果に基づいて、カテーテルを手動で標的の方向に１５度回転した。パルス幅が３０秒のパルスを用いて、治療を再び開始した。治療に入って約５秒で、患者の心拍出量が突然増加し、腎動脈中の血流速度の５０％の上昇を引き起こした。制御装置は、血液による組織壁の冷却速度の増大を相殺するために、自動的に強度プロファイルを４０ワット／ｃｍ２に増大した。１秒の別の較正パルスを印加した。画像は、神経が熱的損傷を受けていることを示した。２２秒後に、撮像結果から、神経が完全に損傷したことが、神経の周りの少なくとも０．５ｍｍの組織境界と共に示されると、治療を停止した。血圧の低下という期待された治療効果を検証するために、患者をクリニックで数週間経過観察した。
【０３０２】
本発明の一部の実施形態では、例えば「方程式の例示的作成―Ｂ部」の節の最後に記載するように、治療は調整と同調して（例えば同時に、さもなければ前後に遅延時間を置くなどしてタイミングを合わせて）行なわれる。
【０３０３】
例示的治療プロトコル
下の表は、本発明の幾つかの実施形態に係る、幾つかの可能な治療プロトコルを記載する。任意選択的に、「熱的効果の位置」および／または「関連情報」は、例えば「フィードバック」の節に記載するように、撮像によって決定される。任意選択的に、「情報」などに基づいて、例えば「心臓病専門医」によって、かつ／または「システム」（例えば、「アルゴリズム」を含み制御装置に格納されたソフトウェアを使用するような制御装置）によって、措置が講じられる。「措置」に関係する詳細は、例えば「調整」の節に見ることができる。
2013543423.tif 000010
2013543423.tif 000011
【０３０４】
次の表は、超音波エミッタと壁との間の距離に基づく、本発明の一部の例示的実施形態に係る、様々な状態における制御装置および／またはオペレータによる例示的活動を示す。そのような距離は、例えば外部システム（例えば血管造影法または超音波）を用いて、エミッタによってまたは別個の超音波素子によって受信される信号を処理することによって、測定することができる。
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【０３０５】
本発明の例示的実施形態では、両方の腎臓（例えば腎動脈、腎神経）を治療する。しかし必ずしもそうとは限らない。例えば追跡治療では、おそらく片方の腎臓だけが治療される。任意選択的に、または代替的に、一方の腎臓の症状が大きいことが分かっている場合、その治療が多くなる（例えば、これは腎臓間で非対称的な治療が行なわれる理由であり、これは他の理由でも行なわれる）。任意選択的に、または代替的に、異なる腎臓は治療の量が異なる。任意選択的に、一方の腎臓は、その治療を後になって増加することができるように、意図的に過少治療される。
【０３０６】
一部の実施形態の潜在的利点
本書に記載するシステムのさらなる詳細は、関連出願に見ることができる。例えば「ＵＬＴＲＡＳＯＵＮＤ  ＥＭＩＳＳＩＯＮ  ＥＬＥＭＥＮＴ」（代理人整理番号第５２３４４号）は、超音波放出素子を記載している。例えば「ＡＮ  ＵＬＴＲＡＳＯＵＮＤ  ＴＲＡＮＳＣＥＩＶＥＲ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」（代理人整理番号第５２３４５号）は、フィードバックおよび制御のための方法を記載している。例えば「ＡＮ  ＵＬＴＲＡＳＯＵＮＤ  ＴＲＡＮＳＣＥＩＶＥＲ  ＡＮＤ  ＣＯＯＬＩＮＧ  ＴＨＥＲＥＯＦ」（代理人整理番号第５２３４６号）は、超音波素子の冷却を記載している。例えば「ＳＥＰＡＲＡＴＩＯＮ  ＤＥＶＩＣＥ  ＦＯＲ  ＵＬＴＲＡＳＯＵＮＤ  ＥＬＥＭＥＮＴ」（代理人整理番号第５２３４８号）は、超音波素子と血管壁との間の接触の防止を記載している。例えば「ＵＬＴＲＡＳＯＵＮＤ  ＴＲＡＮＳＣＥＩＶＥＲ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＩＮ  ＤＥＴＥＣＴＩＯＮ」（代理人整理番号第５２３４２号）は超音波撮像を記載している。
【０３０７】
一部の実施形態は以下の例示的利点の１つ以上を有する。
・治療が相対的に高速である。例えば１つの治療領域当たり５〜３０秒の治療持続時間、または他のより小さいか、より大きいか、中間の範囲を使用することができる。
・腎臓の除神経の場合、１動脈当たりの治療領域の数が相対的に小さい。例えば１つの治療領域、３つの治療領域、４つの治療領域、６つの治療領域、８つの治療領域、または他のより小さいか、中間か、より大きい数の領域が使用される。
・例えば以下のような、遠隔および／または局所化された効果。
○熱的効果および／または位置の正確な制御。例えば、治療パラメータによる動脈組織損傷の位置および／または大きさの優れた制御。
○動脈壁における相対的に大きい連続した領域を治療する能力。
○短い動脈断端および／または短い総合治療時間（ＲＦ治療の２０分に対して、例えば５〜１０分）の治療選択肢。
○組織における熱的効果体積がトランスデューサ面から相対的に離れている（例えば中膜、外膜、小血管網、血管外膜周囲、外膜神経、血管外膜周囲神経、血管外膜周囲毛細血管）。
○治療パラメータに応じて、トランスデューサ面から様々な距離の組織を標的化する。例えば、管腔壁（例えば内膜層）から約５ｍｍ以上離れた位置にある組織に熱的効果を適用する。相対的に遠い効果は例えば、末梢動脈の内側から末梢神経ブロックを達成するのに関係する。
○標的組織へのビーム経路上にある非標的組織、例えば内皮、基底膜、および／または内弾性板は、損傷されず、かつ／または（例えば安全域に応じて）選択的に損傷される。
○標的組織の熱調節のレベルを変動させる可能性。例えば、制御された様々な効果レベルの神経および／または他の標的組織の部分的損傷。潜在的に、部分的神経損傷は、部分的または完全な神経回復を導くように制御することができる。
・組織の選択性、例えば、例えば腎動脈小孔での腎臓の除神経手技で使用されるような、厚い脂肪組織で被覆された神経のような神経束における、高度に選択的な遠隔的熱的効果。
・腎臓の除神経に適した治療の特徴は以下を含む。
○腎動脈小孔に非常に近接して、例えば＜１０ｍｍ、または他のより小さいか、中間か、より大きい値の距離で作業する能力。
○例えば＜２０ｍｍ、または他のより小さいか、中間か、より大きい値の短い動脈で作業する能力。
○例えば４〜３ｍｍ、または他のより小さいか、中間か、より大きい値の小さい動脈で作業する能力。
・安全性の問題
○相対的により安全な治療。
○超音波トランスデューサ上を流れる血液の温度は、最大許容作業強度レベル、例えば５０Ｗ／ｃｍ２、または他のより小さいか、中間か、より大きい強度レベルで作業しながら、５０℃（または他のより小さいか、中間か、より大きい数字）の閾温度を超えないように制御することができる。
○超音波トランスデューサ上を流れる血液の温度は、３０Ｗ／ｃｍ２の治療動作強度レベル、または他のより小さいか、中間か、より大きい強度レベルで作業しながら、例えば４３℃超（または他のより小さいか、中間か、より大きい数字）の閾温度を超えないように制御することができる。一部の実施形態では、生理食塩水の注入などによる外部冷却を追加する必要がない。
○血管壁に対する治療処置は、血管壁と機械的に接触することなく行なわれ、それによって血管壁を損傷しあるいは壁上の任意の病状（例えば動脈硬化プラーク）を混乱させる危険性が軽減または排除される。例えば、動脈穿通および／または血管の狭隘化、プラーク断裂および／または塞栓をもたらすおそれのある機械的損傷の危険性が軽減される。
○特に標的治療体積に効果が局所化かつ／または制御され、他の組織における非制御エネルギ効果を防止かつ／または軽減する。
○治療中の血流の遮断が随意であり、一部の実施形態では不要である。
○（例えば長手方向に）単一の動脈位置の１つ以上の周方向の治療は、潜在的に狭窄を著しく軽減かつ／または防止する。
○誤りなどのために同一軸線方向位置で／半径方向に治療を２〜３回（またはそれ以上）繰り返すので、動脈の損傷が防止かつ／または軽減される。
○移植された医用電気装置（例えばペースメーカ、除細動器）との干渉を防止かつ／または軽減する。
○臨床的意味、例えば神経の相対的に迅速な遮断の結果、標的神経の電気的興奮が無く、かつ／または他の神経への影響が無いので、治療中の痛みが相対的に低い。潜在的に鎮静および／または麻酔が軽減される。
・既存のオペレータのスキルセットを活用するので、学習曲線が相対的に浅い。
・多くの用途および／または広範囲の臨床的障害を治療する能力。
・例えば血管性の病状を患っているなど、高リスク集団のような広範囲の患者のための治療選択肢。プラークのある、かつ／またはステントを入れている動脈を治療する能力。
・部分的臨床効果（完全な効果と比較して）を得る能力。潜在的に、軽度高血圧症など軽度の病気を有する患者に適している。
・印加エネルギ、カテーテル、および治療用カテーテル先端の方向および位置に関する情報のような、治療中に得られるフィードバック。
○超音波エコー反射解析などによる、超音波線の明瞭な方向および位置ならびに／または治療を実行するカテーテルの位置の容易な制御能力。
○動脈組織の損傷の周方向の制御能力。
○治療中の動脈壁などからのカテーテル先端の位置に関する連続的情報（例えば超音波測定）。
○治療中のカテーテルの望まれないかつ／または危険な移動の自動的検知。
【０３０８】
望ましいパラメータを決定するための代替的方法
本発明の一部の実施形態では、少なくとも一部のパラメータを計算するために試行錯誤が使用される。例えば、相対的に小さい領域の熱的損傷を生じるように推定された初期セットのパラメータを、標的組織に適用することができる。代替的に、小さい領域の熱的損傷によって影響されない領域に、熱的損傷が加えられる。（例えば撮像に従って）パラメータ設定によって生じた熱的損傷の結果的に得られた領域および／または体積に基づいて、標的組織で所望の効果が達成されるように、１つ以上の設定を調整することができる。所望の効果が達成されるまで、そのようなプロセスを繰返し続けることができる。そのようなプロセスは特定の状況で、例えば血流速度が不明瞭な場合に、潜在的に有用である。
【０３０９】
本発明の一部の実施形態では、少なくとも一部のパラメータを得るために、例えば「方程式の例示的作成」の節のＡ部および／またはＢ部に詳述するように、１つ以上の方程式（例えば単純化された物理的および／または数学的モデル）が作成される。一部の実施形態では、実験結果に従ってパラメータを導出するために、方程式が使用される。一部の実施形態では、異なる解剖学的領域における異なる種類の組織を標的化するためのような、異なる実験に対し、異なる方程式が作成される。一部の実施形態では、パラメータは実験結果に基づいて外挿される。
【０３１０】
方程式の例示的作成―Ａ部
発明者らは、図１Ａおよび／または図１Ｂに記載したプロセスに従って、１０頭のブタに実験を行なった（例えば図１２Ａに関連して結果を示す）。実験は、３ｍｍの直径を有するカテーテルを用いて実行した。プロセスから収集したデータを解析し、治療に影響するパラメータ、すなわち超音波エネルギの強度、超音波エネルギの周波数、および動脈内の血液の流速に変換した。動脈壁からの半径方向最小距離のような、熱的に損傷される組織の結果的に得られる領域とパラメータを関連付ける方程式を作成した。
【０３１１】
方程式は、熱的効果が血管外膜周囲の最も遠い位置で内膜から約３ｍｍ離れたところから始まることを示した、実行された実験の結果に基づくものである。音響強度プロファイルが増大するにつれて、熱的効果は内膜に向かって増大した。実験は約３０秒間実行された。方程式は、他の時間に対して同様に適応することができる。
【０３１２】
半径方向距離（動脈壁から熱的損傷領域の開始部までの距離）を超音波治療パラメータに関連付ける関数は次の通りである。
2013543423.tif 000015
式中、
Ｉ＝励起強度［Ｗ／ｃｍ２］
ｆ＝動作励起周波数［ＭＨｚ］
ｘ＝動脈壁からの半径方向最小距離［ｍｍ］
ｆｌｏｗ＝動脈内の血流速度［ｍｌ／分］
である。
【０３１３】
モデル仮定、無視、不明の変数を実験結果に合わせて調整するために計算された係数は次の通りである。
2013543423.tif 000016
＊（…）内の数字は、行なわれた実験の結果に基づくパラメータの推定の限度である。
【０３１４】
物理的モデル（Ａ部および／または下のＢ部の場合）は、幾つかの仮定および／または単純化に基づいている。３０秒の時間値および５５℃より高い有効温度を使用して、動脈壁の熱的損傷領域を推定するための基礎として、アレニウスの熱的損傷方程式を使用した。動脈内の血流は、対流による動脈壁の冷却に指数関数的に関係すると仮定した。
【０３１５】
実験結果をプロットすることによって方程式を作成した（例えば、腎動脈（図１３Ａに示す）および頸動脈（図１３Ｂに示す）について図１２Ａに要約する通り）。プロットは、印加音響エネルギの強度（「Ｘ軸」）の関数として、かつ印加音響エネルギの周波数（「Ｚ軸」）の関数として、熱的損傷の範囲をグラフで示す（「Ｙ軸」は例えば内膜から損傷の開始部までの距離）。方程式の係数は方程式をプロットに合わせるために調整した。
【０３１６】
方程式の例示的作成―Ｂ部
別の組の実験において、発明者らは、図１Ａおよび／または図１Ｂに記載するプロセスに従って、１２頭のブタに実験を行なった（例えば結果を図１２Ｂ〜図１２Ｄに示す）。実験は、２ｍｍの直径を有するカテーテルを用いて、１０ＭＨｚおよび／または２０ＭＨｚの周波数で実行した。超音波を１０〜３５ワット／ｃｍ２の範囲の強度で、１０〜３０秒の範囲の時間、放出した。解剖学的標的部位は左腎および／または右腎の動脈であった。
【０３１７】
図１２Ｂは１０ＭＨｚの超音波放出周波数の場合の実験データを要約する。図１２Ｃは２０ＭＨｚでの実験データを要約する。図１２Ｄは、図１２Ｂ〜図１２Ｃのデータを視覚的に表わすグラフを示す。
【０３１８】
図１２Ｅは、図１２Ｂ〜図１２Ｄに示した結果を理解するのに役立つ、熱的に損傷した組織の結果的に得られた領域を表わす変数を示す。図の左側は動脈の断面を示す（全ての測定値はミリメートル単位である）。「ＭＥＤ」は動脈壁の中膜層の厚さを表わす。「Ｌ」は、熱的影響を受けた領域の管腔壁からの最小距離を表わす。「Ｗ」は熱的影響を受けた領域の最大幅を表す。「Ｔｈ」は熱的影響を受けた領域の厚さを表わす。「Ｓ」は熱的影響を受けた領域の重症度（例えば訓練された専門家によって定義される）を表わし、０＝熱的損傷無し、０．５＝神経のみに熱的損傷有り、１＝周囲動脈の結合組織に熱的損傷有り、２＝中膜に熱的損傷有り（将来動脈狭窄を起こす危険性を表わす）と定義される。
【０３１９】
組織学的解析に基づいて熱的損傷パラメータを当てはめることによって、超音波エネルギのパラメータ（周波数および強度）を組織の熱的効果に関連付ける方程式を作成した。例示的グラフを図１３Ｃ〜図１３Ｈに示す。例示的当てはめ係数（例えば３０秒の持続時間）を下の表に示す。係数は３０秒の持続時間に対応するが、これを限定とする意図はなく、任意の他のデータ点に対しても同様の解析を行なうことができる。表の係数を互いに比較することはできないことを強調しておく。各係数は各方程式に対して独特である。例えば、方程式２における係数「ｂ１」は、方程式３〜７における係数「ｂ１」とは異なる。
【０３２０】
半径方向距離「Ｌ」を超音波治療パラメータの強度（ワット／ｃｍ２）および周波数（ＭＨｚ）に関連付ける１つの可能な関数は次のように示される。
2013543423.tif 000017
【０３２１】
方程式１は５つの不明な係数を含むが、方程式２に示すように、３つだけの独立した値に単純化することができる。方程式２によって表わされる幾つかの関係を図１３Ｃにグラフで示す。
2013543423.tif 000018
【０３２２】
この実験群における相対的に小さい直径のカテーテル（２ｍｍ対３ｍｍ）に関係する相対的に強い血液の流速は、方程式（２）の第１パラメータの適切な選択によって自動的に考慮される。
【０３２３】
幅「Ｗ」を強度および周波数に関連付ける１つの可能な関数は、方程式３によって表わされる。方程式３によって表わされる幾つかの関係を、図１３Ｄにグラフで示す。
2013543423.tif 000019
【０３２４】
熱的効果の重症度「Ｓ」を強度および周波数に関連付ける１つの可能な関数は、方程式４によって表わされる。方程式４によって表わされる幾つかの関係を、図１３Ｆにグラフで示す。
2013543423.tif 000020
【０３２５】
「Ｌ」、「Ｗ」、および「Ｓ」の標準偏差を強度および周波数に関連付ける幾つかの可能な関数として、それぞれの方程式５〜７が挙げられる。方程式５〜７によって表わされる幾つかの関係を、それぞれ図１３Ｆ〜Ｈにグラフで示す。
2013543423.tif 000021
2013543423.tif 000022
【０３２６】
方程式（Ａ部およびＢ部）は、熱的効果の領域を制御するために周波数を調整することができることを示す。例えば、周波数の相対的増加は結果的に、熱的効果が壁の縁部に相対的に近くなること、熱的効果の幅が相対的に増大すること、熱的損傷の重症度が相対的に増大することのうちの１つ以上を引き起こし得る。周波数の相対的低下は、熱的効果が壁から相対的に遠くなること、幅が相対的に減少すること、熱的損傷の重症度が相対的に低下することのうちの１つ以上を引き起こし得る。
【０３２７】
方程式はさらに、熱的効果の領域を制御するために強度を調整することができることを示す。例えば、強度の相対的増加は結果的に、熱的効果が壁の縁部に相対的にさらに近くなること、熱的効果の幅が相対的に増大すること、熱的損傷の重症度が相対的に増大することのうちの１つ以上を引き起こし得る。強度の相対的低下は、熱的効果が壁から相対的に遠くなること、幅が相対的に減少すること、熱的損傷の重症度が相対的に低下することのうちの１つ以上を引き起こし得る。
【０３２８】
見て分かる通り、様々な適用時間を使用することもできる。
【０３２９】
本発明の例示的実施形態では、方程式を使用してシステムを較正することができる。例えば、システムは方程式を使用して、パラメータの初期セットをもたらすことができる。任意選択的に、治療は調整と同調する。例えば熱的効果を試験領域、または標的領域の小部分に適用することができる。治療した領域から動脈壁までの距離、領域の幅、および／または熱的効果の重症度を推定するために、撮像のようなフィードバックを実行することができる（例えば、代理人整理番号５２３４２号の同時に出願したＰＣＴ出願に記載する通り）。実際の測定値を期待値と比較することができる。周波数および／または強度のような１つ以上のパラメータを、相対的により高くまたは相対的により低く調整することができる。プロセスはフィードバックループで繰り返すことができ、それによって組織の所望の領域で所望の位置に所望の熱的効果が達成される。
【０３３０】
実験結果
図１２Ａは、本発明の一部の実施形態に従って、発明者らによって実行された、動脈壁組織に対する選択的熱的効果（例えば損傷）の実験結果を要約する。
【０３３１】
実験は全部で１０頭のブタで実行され、頸動脈および腎動脈における複数の位置を治療した。ブタは全身麻酔状態であった。使用した超音波の周波数は１０ＭＨｚ、１５ＭＨｚ、および２０ＭＨｚであった。標的組織に印加された音響超音波の強度は、１〜１０ワット／平方センチメートルないし７１ワット／平方センチメートル超の範囲であった。治療時間は、１つの位置当たり３０秒であった。使用した超音波カテーテルは、１．５ｍｍ×６ｍｍ×０．８ｍｍの寸法のトランスデューサを有していた。カテーテルの大きさは９フレンチであった。カテーテルの長さは、腎動脈内への挿入時に５５ｃｍであり、頸動脈には９５ｃｍの長さを有するカテーテルを使用した。
【０３３２】
実行した実験セットでは、音響強度を約３０秒印加した。
【０３３３】
実行した実験セットでは、熱的損傷は外膜周囲で始まり、内膜に向かって増大した。表は、血管外膜周囲から内側に向かう損傷の領域、例えばＰＡ＝外膜周囲に局所化される損傷、Ｍ＝血管外膜周囲から中膜にかけての損傷、ＩＥＭ＝血管外膜周囲から内弾性中膜にかけての損傷を示す。損傷した領域（例えば動脈の断面組織学的スライド上）をＳ＝小、Ｍ＝中、およびＬ＝大のように要約した。損傷の定義（Ｓ、Ｍ、Ｌ）は、病変のある関連セクタにおける熱的効果を有する組織の百分率を反映する。Ｓ＝１〜２０％の熱的効果、Ｍ＝２１〜６０％の熱的効果、Ｌ＝＞６１％の熱的効果である。熱的効果はセクタによって時計回り方向に局所化された。百分率効果は、定義されたセクタ内部の熱的効果の割合を表わす。例えば「Ｓ」は紐状の熱的ゾーンを表わす一方、「Ｌ」はセクタ領域の大部分または全部が影響を受けたことを表わす。
【０３３４】
実行した実験では、血管外膜周囲の神経が熱的損傷を受けた。例えば、Ｙ＝神経が熱的損傷を受けた、Ｎ＝神経が熱的損傷を受けなかった。熱的損傷の範囲および／または熱的損傷を受けた神経の識別は、訓練された病理学者によって行なわれた。実行した実験では、動脈壁における熱的損傷の位置は選択的であった。「点」は、測定値として任意の時計を使用することによって、動脈壁内の位置（例えば治療領域の中心）を指す。例えば１２時＝０度、６時＝１８０度である。トランスデューサを影響されたセクタの方向に向けた。
【０３３５】
実行した実験では、ブタの単一の血管に複数の病変を選択的に形成した。
【０３３６】
大動脈＃１における実験
研究被験体：７１．７Ｋｇのメスの家畜ブタの左腎動脈を超音波治療システムで治療した。
解剖学的標的：右腎動脈の小孔の周囲の神経。
カテーテルの解剖学的位置：右腎動脈の小孔に近接する大動脈。
超音波治療カテーテルの長さ：５５ｃｍ
トランスデューサ周波数：２０ＭＨｚ
強度プロファイルの時間成分：３０秒
強度プロファイルの音響強度成分：５２ワット／ｃｍ２
【０３３７】
結果：外膜周囲において穏やかな熱的効果が示された。
図１４Ａは、超音波システムで治療した大動脈周囲で右腎の小孔動脈から６．０ｍｍ近位の位置の倍率２倍の画像を表わす。印を付けた領域は、不可逆的組織に顕現する外膜周囲に見られる熱的効果の境界、および血管の壊死を表わす（Ｔ＝熱）。
図１４Ｂは、熱的領域の倍率４倍の画像を表わす。
【０３３８】
病理解析の図式的説明：
図１４Ｃは、関連深さ（右腎小孔から６．０ｍｍ）における全ての動脈層の上面図を表わす（下にあるインデックスボックス参照）。動脈は病理定義上、時計回り方向に計画される。
動脈に見られる熱的効果は、外膜周囲のセクタ９の黒い領域によって表される。
【０３３９】
大動脈＃２における実験
研究被験体：７１．７Ｋｇのメスの家畜ブタの左腎動脈を超音波治療システムで治療した。
解剖学的標的：右腎動脈の小孔の周囲の神経。
カテーテルの解剖学的位置：右腎動脈の小孔に近接する大動脈。
超音波治療カテーテルの長さ：５５ｃｍ
トランスデューサ周波数：２０ＭＨｚ
強度プロファイルの時間成分：３０秒
強度プロファイルの音響強度成分：６７ワット／ｃｍ２
【０３４０】
結果：大動脈の小孔における神経を治療した。
図１５Ａは、超音波システムで治療した大動脈周囲で右腎の小孔動脈から６．５ｍｍ近位の位置の倍率２倍の画像を表わす。印を付けた領域は、不可逆的組織に顕現する外膜周囲に見られる熱的効果の境界、および血管の壊死を表わす（Ｔ＝熱）。さらに、超音波治療による影響を受けた神経にＸＮの印が付いており、それは神経の壊死によって発現する生存不能な神経を表わす。
図１５Ｂは、熱的領域および熱による壊死神経の局在性の倍率４倍の画像を表わす。
図１５Ｃは、熱的効果を含む組織によって包囲された壊死神経の倍率１０倍の画像を表わす。
【０３４１】
病理解析の図式的説明：
図１５Ｄは、関連深さ（右腎小孔から６．５ｍｍ）における全ての動脈層の上面図を表わす（下にあるインデックスボックス参照）。動脈は病理定義上、時計回り方向に計画される。
動脈に見られる熱的効果は、外膜周囲のセクタ９の黒い領域によって表される。
【０３４２】
頸動脈＃１における実験
研究被験体：７２．８Ｋｇのメスの家畜ブタの左頸動脈を超音波治療システムで治療した。
解剖学的標的：右総頸動脈の壁の神経。
カテーテルの解剖学的位置：右総頸動脈。
超音波治療カテーテルの長さ：９５ｃｍ
トランスデューサ周波数：２０ＭＨｚ
強度プロファイルの時間成分：３０秒
強度プロファイルの音響強度成分：３４ワット／ｃｍ２
【０３４３】
結果：右総頸動脈の外膜周囲全体にわたって中膜層からの熱的効果が示された。
図１６Ａは、右総頸動脈の周囲の熱的効果の位置の倍率２倍の画像を表わす。印を付けた領域は、外膜層周囲にわたって中膜に見られる熱的効果の境界を表わし、それは平滑筋細胞の核濃縮および局所的コラーゲン凝縮を表わす。
図１６Ｂは、熱的領域の倍率４倍の画像を表わす。
【０３４４】
病理解析の図式的説明：
図１６Ｃは、関連深さにおける全ての動脈層の上面図を表わす（下にあるインデックスボックス参照）。動脈は病理定義上、時計回り方向に計画される。
動脈に見られる熱的効果は、外膜周囲のセクタ１−３の黒い領域によって表される。
【０３４５】
頸動脈＃２における実験
研究被験体：７８．０Ｋｇのメスの家畜ブタの左頸動脈を超音波治療システムで治療した。
解剖学的標的：左総頸動脈の壁の神経。
カテーテルの解剖学的位置：左総頸動脈。
超音波治療カテーテルの長さ：９５ｃｍ
トランスデューサ周波数：２０ＭＨｚ
強度プロファイルの時間成分：３０秒
強度プロファイルの音響強度成分：１３．２ワット／ｃｍ２
【０３４６】
結果：左総頸動脈の周囲の神経を治療した。
図１７Ａは、大動脈弓スライドからの２８．５ｍｍのデジタル走査を表わす。熱的効果は、不可逆的組織に顕現し、動脈周囲の外膜周囲の２５％未満に血管の壊死が見られる。さらに、超音波治療による影響を受けた神経は壊死していることがわかる。
【０３４７】
病理解析の図式的説明：
図１７Ｂは、関連深さ（大動脈から６．５ｍｍ深さ）における全ての動脈層の上面図を表わす（下にあるインデックスボックス参照）。動脈は病理定義上、時計回り方向に計画される。
動脈に見られる熱的効果は、外膜周囲のセクタ３の黒い領域によって表される。
【０３４８】
腎動脈＃１における実験
研究被験体：６８．２Ｋｇのメスの家畜ブタの左腎動脈を超音波治療システムで治療した。
解剖学的標的：左腎動脈の壁の神経。
カテーテルの解剖学的位置：左腎動脈。
超音波治療カテーテルの長さ：５５ｃｍ
トランスデューサ周波数：１０ＭＨｚ
強度プロファイルの時間成分：３０秒
強度プロファイルの音響強度成分：２６ワット／ｃｍ２
【０３４９】
結果：左腎動脈の周囲の神経を治療した。
図１８Ａは、大動脈スライドから６．５ｍｍの深さの倍率２倍の画像を表わす。印を付けた領域は、不可逆的組織に顕現する外膜周囲に見られる熱的効果の境界、および血管の壊死を表わす（Ｔ＝熱）。さらに、超音波治療による影響を受けた神経にＸＮの印が付いており、それは生存不能な神経を表わす。熱的領域の周囲の神経はともに壊死している。
図１８Ｂは、熱的領域および熱による壊死神経の局在性の倍率４倍の画像を表わす。
図１８Ｃは、熱的効果領域の内側の壊死神経の倍率１０倍の画像を表わす。
図１８Ｄは、熱的効果領域の外側の壊死神経の倍率１０倍の画像を表わす。両神経は熱的超音波処理によって壊死を起こしている。
図１８Ｅは、偏光レンズを適用する前の、ＰＳＲにおいて染色された大動脈スライドから６．５ｍｍ深さの倍率２倍の画像を表わす。
図１８Ｆは、超音波処理の結果としてコラーゲン変性によって起こされる明確な負の複屈折を表わす、偏光下で検査された大動脈スライドから６．５ｍｍ深さの倍率２倍の画像を表わす。印を付けた領域は、外膜周囲に見られる熱的効果の境界を表わす。
【０３５０】
病理解析の図式的説明：
図１８Ｇは、関連深さ（大動脈から６．５ｍｍ深さ）における全ての動脈層の上面図を表わす（下にあるインデックスボックス参照）。動脈は病理定義上、時計回り方向に計画される。
動脈に見られる熱的効果は、外膜周囲のセクタ５の黒い領域によって表される。
【０３５１】
病理解析：訓練された病理学者によって作成された病理報告
下の表は、実験に関する病理報告を表わす。表は、動脈層の欄、動脈層に関連する様々な潜在的病態の欄、病変のカテゴリカルスコアリングによるスライドＩＤ（下に詳述）の欄、および時計回り方向の病理学的損傷の局在化のためのセクタ（Ｓ）欄を含む。
2013543423.tif 000023
2013543423.tif 000024
【０３５２】
腎動脈＃２における実験
研究被験体：６５．７Ｋｇのメスの家畜ブタの右腎動脈を超音波治療システムで治療した。
解剖学的標的：右腎動脈の壁の神経。
カテーテルの解剖学的位置：右腎動脈。
超音波治療カテーテルの長さ：５５ｃｍ
トランスデューサ周波数：２０ＭＨｚ
強度プロファイルの時間成分：それぞれ３０秒を３回
強度プロファイルの音響強度成分：それぞれ５３ワット／ｃｍ２、５９ワット／ｃｍ２および６６ワット／ｃｍ２
【０３５３】
結果：右腎動脈の外膜周囲に熱的効果が示された。
図１９Ａは、大動脈スライドから６．５ｍｍ深さの倍率２倍の画像を表わす。印を付けた領域は、不可逆的組織の壊死に顕現する外膜周囲に見られる熱的効果の境界を表わす（Ｔ＝熱）。
図１９Ｂは、熱的領域の倍率４倍の画像を表わす。この治療で影響を受ける神経はなかった。
【０３５４】
病理解析の図式的説明：
図１９Ｃは、関連深さ（大動脈から６．５ｍｍ深さ）における全ての動脈層の上面図を表わす（下にあるインデックスボックス参照）。動脈は病理定義上、時計回り方向に計画される。
動脈に見られる熱的効果は、外膜周囲のセクタ６−７の黒い領域によって表される。
【０３５５】
病理解析：訓練された病理学者によって作成された病理報告
下の表は、実験に関する病理報告を表わす。表は、動脈層の欄、動脈層に関連する様々な潜在的病態の欄、病変のカテゴリカルスコアリングによるスライドＩＤ（下に詳述）の欄、および時計回り方向の病理学的損傷の局在化のためのセクタ（Ｓ）欄を含む。
2013543423.tif 000025
2013543423.tif 000026
【０３５６】
腎動脈＃３における実験
研究被験体：６５．７Ｋｇのメスの家畜ブタの右腎動脈を超音波治療システムで治療した。
解剖学的標的：右腎動脈の壁の神経。
カテーテルの解剖学的位置：右腎動脈。
超音波治療カテーテルの長さ：５５ｃｍ
トランスデューサ周波数：２０ＭＨｚ
強度プロファイルの時間成分：それぞれ３０秒を２回
強度プロファイルの音響強度成分：それぞれ４０ワット／ｃｍ２および５３ワット／ｃｍ２
【０３５７】
結果：右腎動脈の周囲の神経を治療した。
図２０Ａは、大動脈スライドから１０．５ｍｍ深さの倍率２倍の画像を表わす。印を付けた領域は、不可逆的組織に顕現する外膜周囲に見られる熱的効果の境界、および血管の壊死を表わす（Ｔ＝熱）。さらに、超音波治療による影響を受けた神経にＸＮ（生存不能な神経）、およびＶＮ（生存可能な神経）の印が付いている。熱的領域の周囲には、８個の神経があり、そのうち７個は生存不能である。
図２０Ｂは、熱的領域の倍率４倍の画像を表わす。
図２０Ｃ−Ｅは、熱的効果領域の内側の壊死神経および／または空胞化神経の倍率１０倍の画像を表わす。
図２０Ｆ−Ｉは、熱的効果領域の外側の壊死神経および／または空胞化神経の倍率１０倍の画像を表わす。
【０３５８】
病理解析の図式的説明：
図２０Ｊは、関連深さ（大動脈から１０．５ｍｍ深さ）における全ての動脈層の上面図を表わす（下にあるインデックスボックス参照）。動脈は病理定義上、時計回り方向に計画される。
動脈に見られる熱的効果は、外膜周囲のセクタ４−５の黒い領域によって表される。
【０３５９】
腎臓の除神経の研究
目的：発明者らは、本発明の一部の実施形態に従って、慢性ブタモデルで腎臓の除神経手技を実行する臨床的実現可能性および／または安全性を評価する対照研究を実行した。
【０３６０】
研究の目標点：
・一次：対照群と比較して治療群の手技から３０日後のノルエピネフリンレベルの顕著な低下。
・二次：治療した腎動脈に手技関連の狭窄が手技から３０日後に無いこと。
【０３６１】
実験材料
・機器：本書および／または関連出願に記載した超音波放射素子、カテーテル、および制御システムを使用して治療を行なった。第１組の実験に１０ＭＨｚの超音波放出素子を使用した。第２組の実験に２０ＭＨｚの素子を使用した。
・動物および準備：研究の全ての側面が動物実験委員会によって承認された。全部で１０頭のヨークシャー家畜ブタ（体重７０〜７５Ｋｇ）を第１組の実験に使用し、４頭に腎臓の除神経手技を施し、６頭を対照として利用した。５頭の追加のブタを第２組の実験に使用し、全頭に手技を施した。
・動物の準備：治療の前に解剖学的適格性を血管造影法によって確認した。不適格とされた動物はいなかった。全身麻酔状態で実験を実行した。手技中の活性凝固時間（ＡＣＴ）＞２５０秒を達成するように、静脈内ヘパリンを投与した。手技の最後に、動物を安楽死させた。
【０３６２】
実験プロトコル
超音波治療：
実験ブタ群では、大腿アプローチを介してカテーテルを前進させ、腎動脈にアクセスした。本発明の一部の実施形態に係る超音波治療を、主動脈幹の１つ以上の位置に施した。各位置で、動脈周囲の最高４つまでの角度（例えば、時計モデルにおける１２時、３時、６時、９時に相当する、０°、９０°、１８０°、２７０°）に超音波エネルギを方向付けた。各治療位置で１０秒または３０秒の超音波励起によって神経組織の焼灼を実行した。実際に実践するときは、より少数またはより多数の角度を使用してよい。
【０３６３】
本発明の一部の例示的実施形態に従って、超音波励起の前に、システムの超音波撮像を用いて、カテーテルの動脈壁からの距離を測定した。必要な場合、安全機構の一部のような距離装置を、（例えば同時に出願したＰＣＴ出願の「Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ」代理人整理番号５２３４８号に記載するように）展開した。
【０３６４】
対照：対照群の６頭のブタには超音波エネルギを印加しなかった。１頭の対照動物にカニュレート処置を施し、超音波エネルギの送達無しに、カテーテルを腎動脈に導入した。
【０３６５】
血管造影法：３回、すなわち手技の前、手技の終了直後、および３０日＋２日目に、血管造影を実行した。訓練した医師が狭窄、収縮、および／または血流の何らかの異常が無いか、各腎動脈を血管造影法により精査した。
【０３６６】
生検：全ての実験動物および対照動物に生検を行なった。ノルエピネフリン（ＮＥ）の定量分析を実行するために、インビボ切開両側腎皮質生検を実行した。直視下で腎臓の頭極および尾極から生検試料を採取した。試料を、ＨＰＬＣを用いる組織のＮＥレベルの分析に送った。
【０３６７】
組織学的検査：組織学的処理の前に、腎動脈および腎臓を灌流し、切開し、４％のホルマリンに浸漬した。神経を含め、腎動脈および結合組織に熱的または機械的損傷が無いか、病理学的検査を行なった。
【０３６８】
手技パラメータ
手技パラメータを第１組の実験の実験について説明する。
【０３６９】
平均約６．５＋０．５の超音波治療を右腎動脈の動脈に沿った２つの位置で実行し、かつ約４．５＋１．０の超音波治療を左側動脈の動脈に沿った１〜２の焦点位置で実行した。本発明の例示的実施形態では、多数の位置で多数回の治療を実行することができる。例えば１、２、４、８または他のより小さいか、中間か、より大きい治療位置が利用可能である。例えば１、２、４、６、８、１２または他のより小さいか、中間か、より大きい数の治療を動脈に実行することができる。
【０３７０】
超音波焼灼を、２つの持続時間のうちの一方の時間、すなわち１０秒間または３０秒間適用した。本発明の例示的実施形態では、治療時間は約１秒、約５秒、１０秒、１５秒、２０秒、２５秒、３０秒、３５秒、５０秒、６０秒、１００秒、または他のより小さいか、中間か、より大きい時間が使用される。
【０３７１】
平均総手技時間は、約３５．２＋１３．３分であった。超音波トランスデューサに近接したセンサによって測定された最高温度は右腎動脈で約４４．２５＋１．０℃であり、左腎動脈で約４５．２＋３．４℃であった。該温度は安全であるとみなされる。
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【０３７２】
結果
ノルエピネフリン（ＮＥ）：腎臓組織ＮＥ含量を交感神経系活性の化学マーカーとして使用した。交感神経性の除神経は交感神経末端からのＮＥ放出の減少を引き起こし、交感神経活性の低下を示す。
【０３７３】
治療した動物の腎組織におけるＮＥ濃度の平均低下（腎臓の異なる部分にわたって正規化かつ平均化した）は、対照群と比較して、平均して３０日後に５０％大きかった。治療時間の長い方が一般的に大きい低下を生じた。
【０３７４】
血管造影：治療群の動物では、灌流欠損および動脈狭窄のいずれも、治療時点でも３０日の経過観察時にも現われなかった。治療中に軽度の痙攣が同時に生じたが、治療から３０日後に残存するか新規に形成された永久痙攣または異常の兆候は無かった。
【０３７５】
病理組織診断：全ての階層で腎動脈血管のいずれにも狭窄が無かった。全ての階層で全ての血管が強力であった。
【０３７６】
結論
ＮＥレベルの低下によって示される通り、１０頭のブタ全部が、本発明の一部の実施形態に係る超音波エネルギを用いた腎臓の除神経による治療に成功した。比較的長い治療（例えば３０秒対１０秒）は、ＮＥレベルの比較的大きい低下を生じ、より長い治療時間がより多数の神経を、かつ／または神経をより大きく遮断することを示唆した。さらに、本書に記載する一部の実施形態は、治療中および治療直後だけでなく、３０日目にも、腎動脈に異常が発生しなかったので、安全であることが示された。
【０３７７】
本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更および変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更および変形すべてを包含するものである。
【０３７８】
本明細書で挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、個々の刊行物、特許および特許出願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用または確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。節の見出しが使用されている程度まで、それらは必ずしも限定であると解釈されるべきではない。
【０３７９】
通則
本出願から成熟する特許の存続期間の期間中には、多くの関連する超音波トランスデューサが開発されることが予想され、トランスデューサの用語の範囲は、すべてのそのような新しい技術を先験的に包含することが意図される。
【０３８０】
本明細書中で使用される用語「約」は、±１０％を示す。
【０３８１】
用語「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、およびそれらの同根語は、「含むが、それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」ことを意味する。
【０３８２】
用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」は、「含み、それらに限定される（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」ことを意味する。
【０３８３】
表現「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、さらなる成分、工程および／または部分が、主張される組成物、方法または構造の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合にだけ、組成物、方法または構造がさらなる成分、工程および／または部分を含み得ることを意味する。
【０３８４】
本明細書中で使用される場合、単数形態（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の参照物を包含する。例えば、用語「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または用語「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含めて、複数の化合物を包含し得る。
【０３８５】
本開示を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は単に便宜上および簡潔化のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈すべきでないことを理解しなければならない。従って、範囲の記載は、具体的に開示された可能なすべての部分範囲、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値を有すると見なさなければならない。例えば、１〜６などの範囲の記載は、具体的に開示された部分範囲（例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など）、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値（例えば、１、２、３、４、５および６）を有すると見なさなければならない。このことは、範囲の広さにかかわらず、適用される。
【０３８６】
数値範囲が本明細書中で示される場合には常に、示された範囲に含まれる任意の言及された数字（分数または整数）を含むことが意味される。第１の示された数字および第２の示された数字「の範囲である／の間の範囲」という表現、および、第１の示された数字「から」第２の示された数「まで及ぶ／までの範囲」という表現は、交換可能に使用され、第１の示された数字と、第２の示された数字と、その間のすべての分数および整数とを含むことが意味される。
【０３８７】
明確にするため別個の実施形態の文脈で説明されている本発明の特定の特徴が、単一の実施形態に組み合わせて提供されることもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするため単一の実施形態で説明されている本発明の各種の特徴は別個にまたは適切なサブコンビネーションで、あるいは本発明の他の記載される実施形態において好適なように提供することもできる。種々の実施形態の文脈において記載される特定の特徴は、その実施形態がそれらの要素なしに動作不能である場合を除いては、それらの実施形態の不可欠な特徴であると見なされるべきではない。
【０３８８】
次に下記の実施例が参照されるが、下記の実施例は、上記の説明と一緒に、本発明を非限定様式で例示する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ−６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ−７Ｅ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１３Ａ−１３Ｂ】
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【図１３Ｃ−１３Ｄ】
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【図１３Ｅ−１３Ｆ】
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【図１３Ｇ−１３Ｈ】
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【図１４Ａ−１４Ｃ】
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【図１５Ａ−１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６Ａ−１６Ｃ】
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【図１７Ａ−１７Ｂ】
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【図１８Ａ−１８Ｆ】
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【図１８Ｇ】
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【図１９Ａ−１９Ｃ】
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【図２０Ａ−２０Ｆ】
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【図２０Ｇ−２０Ｊ】
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【国際調査報告】
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