(57)【要約】  ＨＰＬＣモジュールは、異なる放射標識合成の段階の間のラインクリアランスを実現する化合物専用ハードウェアの組み合わせを使用し、複数の化合物専用ＨＰＬＣ注入バルブを備え、それぞれの注入バルブは流体を直列接続されたＨＰＬＣカラム及びＵＶフローセルに導き、異なる放射性医薬品合成の段階の間に生じる二次汚染を防止する。このモジュールは、放射能検出、画分回収、調製、及び最終製品分注を可能にするそれぞれのＵＶフローセルからの使い捨て流体経路を備える。この方法で、ＭＨＲＡ承認のサイトライセンスの要件を満たすのに適したＧＭＰ準拠のレベルが達成される。【選択図】  図９
2013507614.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＰＬＣモジュールであって、
精製される放射性流体を受け入れるためのカラム選択バルブと、
それぞれが前記選択バルブのインプットポートと選択可能に流体的に連通する複数の固定された流体の流れ経路であって、それぞれの前記流れ経路は直列に連通する注入バルブ、ＨＰＬＣカラム、及び光学的インテロゲーションフローセルを備える、複数の固定された流体の流れ経路と、
複数の使い捨て流体経路であって、前記複数の使い捨て流体経路のうちのそれぞれの流体経路は前記固定された流体の流れ経路のうちの個別の１つの流れ経路のアウトプットに直列接続され、これにより、それぞれの固定された流体の流れ経路は各光学的フローセルのアウトプットで前記複数の使い捨て流体経路のうちのそれぞれの使い捨て流体経路と流体的に連通する、複数の使い捨て流体経路と、
ＨＰＬＣポンプと、
前記ＨＰＬＣポンプから前記固定された流れ経路の前記注入バルブに圧力を選択可能な形で導くように構成されたＨＰＬＣポンプバルブとを備え、
前記選択バルブは、前記複数の固定された流れ経路間に放射性流体を選択可能な形で導くように構成されるＨＰＬＣモジュール。
【請求項２】
それぞれの前記固定された流れ経路は、
前記選択バルブのアウトプットポートとその各注入バルブとの間に延在する細長い第１の流れ導管と、
その各前記注入バルブのアウトプットポートとその各前記ＨＰＬＣカラムとの間に延在する細長い第２の流れ導管と、
その各注入バルブと前記ＨＰＬＣポンプバルブとの間に延在する細長いポンプ導管とをさらに備える請求項１記載のＨＰＬＣモジュール。
【請求項３】
前記ＨＰＬＣポンプバルブは、前記ＨＰＬＣポンプと流体的に連通するインプットポートと、複数のアウトプットポートとをさらに備え、これにより、前記アウトプットポートのそれぞれは前記固定された流れ経路の前記注入バルブのうちのそれぞれの注入バルブと流体的に連通し、これにより、前記ＨＰＬＣポンプバルブは前記ＨＰＬＣポンプからそのアウトプットポートのうちの１つのアウトプットポートを通じて前記注入バルブのうちのそれぞれの注入バルブに駆動圧力を選択可能な形で導く請求項１記載のＨＰＬＣモジュール。
【請求項４】
前記選択バルブの前記インプットポートと選択可能に流体的に連通する洗浄液供給源をさらに備える請求項１記載のＨＰＬＣモジュール。
【請求項５】
前記選択バルブ上で前記洗浄液供給源と流体的に連通するフラッシング試料レセプタクルをさらに備える請求項４記載のＨＰＬＣモジュール。
【請求項６】
それぞれの前記フラッシング試料レセプタクルは、その各注入バルブ上で前記洗浄液供給源と選択可能に流体的に連通する請求項５記載のＨＰＬＣモジュール。
【請求項７】
それぞれの前記光学的フローセルは、使用していないときにその各前記ＨＰＬＣカラムに外せるように接続可能である請求項１記載のＨＰＬＣモジュール。
【請求項８】
それぞれの前記光学的フローセルを保持するための光学的フローセルハウジングをさらに備える請求項１記載のＨＰＬＣモジュール。
【請求項９】
中を通るそれぞれの前記使い捨て流れ経路を受け入れるための開いている検出器空洞を画成する放射線検出器ハウジングをさらに備え、前記検出器ハウジングは前記検出器空洞と位置合わせされた開いているインテロゲーション流路をさらに画成し、前記ハウジングはそれぞれの前記使い捨て流れ経路を前記インテロゲーション流路を横切る形で平行になるように位置決めする請求項１記載のＨＰＬＣモジュール。
【請求項１０】
前記使い捨て流れ経路のうちの１つの流れ経路を通って流れる流体の放射線のレベルを検出するために前記インテロゲーション流路内に位置決めされた放射線検出器をさらに備える請求項９記載のＨＰＬＣモジュール。
【請求項１１】
ＨＰＬＣモジュールであって、
それぞれが放射標識合成デバイスのアウトプットに接続可能である複数の固定された流体流れ経路であって、それぞれの前記流れ経路は注入バルブ及び精製カラムを備える、複数の固定された流体流れ経路と、
複数の光学的インテロゲーションフローセルであって、前記複数の光学的インテロゲーションフローセルのそれぞれは前記固定された流体流れ経路のうちのそれぞれの流れ経路と直列に連通する、複数の光学的インテロゲーションフローセルと、
複数の使い捨て流体経路であって、前記複数の使い捨て流体経路のうちのそれぞれの流体経路は前記複数の光学的インテロゲーションフローセルのうちの個々の光学的インテロゲーションフローセルのアウトプットに直列接続され、これにより、それぞれの固定された流体の流れ経路は各光学的フローセルのアウトプットで前記複数の使い捨て流体経路のうちのそれぞれの使い捨て流体経路と流体的に連通する、複数の使い捨て流体経路と、
ＨＰＬＣポンプと、
前記ＨＰＬＣポンプから前記固定された流れ経路の前記注入バルブに圧力を選択可能な形で導くように構成されたＨＰＬＣポンプバルブとを備え、
前記選択バルブは、前記複数の固定された流れ経路間に放射性流体を選択可能な形で導くように構成されるＨＰＬＣモジュール。
【請求項１２】
前記使い捨て流体経路はそれぞれ、関連する固定された流体経路の溶出液を廃液貯蔵槽及び画分回収バイアルのうちの一方に選択可能な形で導くための画分バルブを備える請求項１１記載のＨＰＬＣモジュール。
【請求項１３】
前記使い捨て流体経路はそれぞれ、関連する固定された流体経路の溶出液を廃液貯蔵槽及び再調製システムのうちの一方に選択可能に導くための画分バルブを備える請求項１１記載のＨＰＬＣモジュール。
【請求項１４】
前記複数の光学的インテロゲーションフローセルは、単一のインテロゲーションモジュールを備え、第１の光ファイバーケーブル及び第２の光ファイバーケーブルに前記インテロゲーションモジュール上の対向端のところで接続され、前記第１の光ファイバーケーブル及び第２の光ファイバーケーブルはインテロゲーションモジュールの前記複数の光学的インテロゲーションフローセルのどれかを通って流れる溶出液についてインテロゲーションを行うことができる請求項１１記載のＨＰＬＣモジュール。
【請求項１５】
放射線検出器ハウジングであって、
複数の流体導管を中に受け入れるための細長い開いた流路及び前記複数の流体導管の一部分と位置合わせされた前記流路と流体的に連通する第１の端部開口部の間に延在する、放射線検出器手段を中に収容する細長い開いたインテロゲーション流路を画成する、放射線遮蔽材料で作られた検出器ハウジングを備える放射線検出器ハウジング。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロマトグラフィー分離及び精製の分野を対象とする。より具体的には、本発明は、クロマトグラフィー機器部品を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
陽電子放射断層撮影は、患者体内における特定の分子撮像プローブ、いわゆるＰＥＴトレーサーの空間分布を測定することによって機能する。微量のトレーサーが患者体内に注入されると、このトレーサーは、生物学的過程に特に関わっているため組織に特異的に結合するか、又は特定の領域内に濃縮される能力を有する。ＰＥＴトレーサーは、癌診断及び治療制御において使用される。
【０００３】
典型的には、トレーサーの生産は、トレーサーを合成する第１の段階と、その後の、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を介した精製段階と、最後の、注入のためトレーサーの単回投与を分注するか、又は追加の分注のためにバルク投与を行う分注段階を含む。
【０００４】
Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ社の一部門である、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社（ベルギー、リエージュ所在）が販売するＦＡＳＴＬａｂ（登録商標）などの自動合成システムが開発されたことで、トレーサー合成は、制御システム（シンセサイザと称される）によって操作される使い捨てカセットによって行われる。カセットは、ポンプ、導管、弁、試薬、反応室、フィルターなどを備え、放射性同位体源に接続される。シンセサイザによる操作の下で、カセットは同位体を引き出し、同位体を処理してトレーサー分子に付着させる。合成過程の後に、標識化合物を、ここでもまたシンセサイザの指令の下で、輸送用のカセットからさらに精製するためのＨＰＬＣシステムに分注する。HPLCに通した後、精製されたトレーサーを分注システムに送達する。
【０００５】
シンセサイザ、カセット、ＨＰＬＣシステム、及び分注システムは、遮蔽されたホットセル内に配置される。所定のホットセル内で利用可能な空間は固定されているので、標識トレーサー化合物を合成するのに必要なさらに多くの機器が、ホットセル内の自由空間に影響を及ぼす。ＦＡＳＴＬａｂなどのシステムが、異なるトレーサーを合成することができるならば、その後のトレーサーの生産工程を行うのに複数のＨＰＬＣ又は分注システムが必要になる。ホットセル内の空間上の制限、残留放射能への暴露のリスク、さらにはＧＭＰ準拠の必要性を考えると、これらの代替的ＨＰＬＣシステムに切り換えるのは、多大な時間を要し、複数のＰＥＴトレーサーのスループットを低下させる可能性がある。
【０００６】
複数の18Ｆ放射性トレーサーを放射標識合成のプラットフォームから送達することは、ＧＭＰ準拠の複数化合物放射標識システムと連携して使用した場合に実施することができる。しかし、好適なＨＰＬＣデバイスは現状では存在していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００４／０４０２９５号
【発明の概要】
【０００８】
したがって、合成デバイスに接続するのにオペレータによる広範囲にわたる介入を必要としない複数のトレーサーを受け入れることができるＨＰＬＣシステムが当技術分野に必要である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明のモジュール式マルチストリームＨＰＬＣシステムを組み込む放射性トレーサーのための生産装置を示す図である。
【図２】本発明のマルチストリームＨＰＬＣモジュールの概要を示す図である。
【図３】本発明の第１のマルチストリームＨＰＬＣモジュールの概略図である。
【図４】本発明の第２のマルチストリームＨＰＬＣモジュールの概略図である。
【図５】本発明の放射能検出器ハウジングの正面図である。
【図６】図５の放射能検出器ハウジングの側面図である。
【図７】図５の放射能検出器ハウジングの上面図である。
【図８】本発明の組み立て済みの放射能検出器を示す図である。
【図９】ホットセルに関するいくつかの部品の相対的位置を示す、図１の生産装置の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明では、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ社の一部門である、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社（ベルギー、リエージュ所在）が販売するＦＡＳＴＬａｂ（登録商標）シンセサイザなどの放射標識合成プラットフォーム１２への潜在的応用を有するコンパクトなマルチストリーム放射標識モジュール１０を実現する。図１を参照すると、ＧＭＰ準拠の複数化合物放射標識モジュール１０を使用することで、単一のシンセサイザ１２からマルチトレーサー合成可能になることがわかる。ＨＰＬＣモジュール１０からのアウトプットを分注モジュール１４に供給して、必要に応じて精製された放射性トレーサーの分注を行うことができる。典型的には、放射性トレーサーは、病院又は診療所などの、使用場所でさらに分注するために、１つ以上の分注注射器内、又はより大きな分注バイアル内のいずれかに分注される。
【００１１】
マルチストリーム放射標識システムでは、最低レベルのＧＭＰ準拠条件に適合するように順次実行される精製の各段階の間に二次汚染が引き起こされるようであったはならない。理想的には、そのようなシステムは、ＦＡＳＴＬａｂのカセットベースの概念に従って、完全に使い捨てである（１）。しかし、完全に使い捨ての放射標識システムを実現するためには、克服する必要のある技術的難題がかなり多くある。例えば、システム１０は、カラム選択バルブ１８を備え、これにより、アウトプットをシンセサイザ１２から化合物専用ハードウェアに振り向ける。また、選択バルブ１８は、洗浄／フラッシング液を選択的にその中に通し、選択バルブ１８内のラインクリアランスの検証を行えるように試料回収バイアルにアウトプットする。
【００１２】
ＨＰＬＣモジュール１０は、単一のＧＭＰホットセルからの複数の18Ｆ放射性トレーサーの送達及び精製を可能にする。したがって、ＨＰＬＣモジュール１０は、専有と非専有の両方の18Ｆ標識造影剤に対応することができ、したがって、シンセサイザプラットフォームからの放射性医薬品のより広範な品揃えに対する対応能力と利用が拡大される。ＨＰＬＣモジュール１０は、検証済みの勾配ＨＰＬＣシステムを使用して、必要なＨＰＬＣカラムを通じて溶出液混合物の正しい送達を保証する。放射性トレーサーは、放射標識モジュール１０から直接分注することができる（ＧＭＰ実験室内で動作させたとき）。ＨＰＬＣモジュール１０は、ホットセルの境界の内側に複数の放射性トレーサーを分注するための比較的占有面積が小さいコンパクトデバイスである。本発明は、ＨＬ  ＣＭＰ要件、特に診療所での研究用途に適している。
【００１３】
次に図２を参照すると、本発明では、異なる放射標識合成の間のラインクリアランスをもたらす化合物専用ハードウェア２０の組み合わせを利用する。この方法で、ＭＨＲＡ承認のサイトライセンスの要件を満たすのに適したＧＭＰ準拠のレベルが達成される。ＨＰＬＣシステム１０は、複数の化合物専用ＨＰＬＣ注入バルブ２４を備え、それぞれの注入バルブ２４は流体を直列接続されたＨＰＬＣカラム２６及びＵＶフローセル２８に導き、異なる放射性医薬品合成の段階の間に生じる二次汚染を防止する。ＨＰＬＣシステム１０は、放射能検出、画分回収、調製、及び最終製品分注のためにそれぞれのＵＶフローセルからの使い捨て流体経路２２を備える。放射標識合成システムからの、望ましくはＦＡＳＴＬａｂカセット又は別のカセットベースの合成システム用のカセットからの分注アウトプットは、マルチポートバルブを介してＨＰＬＣバルブ／カラムに接続されており、このバルブは、意図した動作を行わせるうえで本質的ではないけれども、自動カラム選択を通じてのより確実な自動化レベルを達成するために保持されている。したがって、バルブへの共通注入口には、二次汚染のわずかな危険性もある。したがって、ラインクリアランスの検証を行えるように、洗浄液／試料経路が設計に組み込まれている。シンセサイザ１２及びＨＰＬＣモジュール１０の両方から下流で調製が行われうることが企図されているが、最終的な調製を行い、分注システムに最終的に分注するために流体経路２２で流体をシンセサイザ１２に送り返すことができることもさらに企図される。例えば、ＨＰＬＣモジュール１０は、最終調製のために精製された流体を合成カセットに再度導いて戻すように配置構成することができ、合成カセット又はＨＰＬＣモジュール１０のいずれかが、最終調製物を分注システム又は分注容器に導くようにバルブ動作（ＨＰＬＣモジュールについては、選択バルブ１８を使用することができる）を行う。
【００１４】
図３は、ＨＰＬＣシステム１０の概略図である。マルチストリームシステムを使用して精製することができる化合物の潜在的な数は、マルチポートバルブ（つまり、利用可能なポートの数）１８の選択及びシンセサイザそれ自体とともにモジュールに利用可能なホットセル空間によって決定される。例えば、限定はしないが、図３は、６カラムシステムを一例として示している。化合物専用部品２０に市販のハードウェアを使用することができる（注入バルブ２４、ＨＰＬＣ前置／主カラム２６、及びＵＶフローセル２８）。ＵＶ検出器の選択は、化合物専用フローセルを利用できるようにフローセルの入れ換えが簡単に行えるという点に基づく。
【００１５】
流体経路の残り部分はカセットベースである。ＵＶフローセル２８からの伝達管は、鉛で遮蔽された放射線検出器ハウジング３０を通り（検出器それ自体は使い捨てでない）、カセット入口バルブに接続する。理想的には、このカセットではＦＡＳＴＬａｂ部品を利用する。第１の例では、市販の化学的に不活性な（非浸出の）ストップコックマニホールドが使用される。標準固相調製法を使用し、使い捨て無菌分注技術を設計（２）に容易に組み込むことができ、したがって、注入可能な生成物をＨＰＬＣモジュールから直接送達することができる。この機能を実現するために、カセットの分注部分は、殺菌されたパッケージ済みのアセンブリとして供給されなければならない。より好ましい選択肢は、カセット全体を殺菌済みアセンブリとして提供してもらうことである。
【００１６】
図３に示されているように、平面状基部３０は、ＨＰＬＣモジュール１０のバルブ、導管、及びカラムを支持する。光学的フローセル２８は、基部３０上で支持される必要はない。制御システム３２は、システム及び動作状態を表示するほかに、システムを操作するオペレータからの入力を受け取るためのインタラクティブ型データ表示装置３４を備える、ＨＰＬＣモジュール１０の制御及び操作全般を受け持つ。制御システム３２がＨＰＬＣモジュール１０のバルブ及びカラムの動作に対する指令を与えることを示すために、制御システム３２から基部３０に延在する一般的な制御ケーブル３６が図示されている。
【００１７】
ＨＰＬＣモジュール１０は、シンセサイザ１２からのアウトプットと洗浄液容器４２との間の選択的連通を形成する第１のソースバルブ４０及び選択バルブ１８を備える。バルブ４０は、シンセサイザ１２及び流体容器４２からのアウトプットとのそれぞれと流体的に連通する第１のインプットポート４０ａ及び第２のインプットポート４０ｂを備える。本発明では、シンセサイザ１２からのアウトプットは、シンセサイザ１２からのそのアウトプットを保持する独立した容器又はそのアウトプットをバルブ４０に直接送るためにシンセサイザ１２に直結された細長い導管のいずれかとしてよいと企図している。洗浄液容器４２は、異なるシンセサイザバッチのアウトプットの取り扱いに関してＧＭＰ準拠にするために専用部品２０の導管を洗浄するのに適した洗浄／フラッシング液を保持する。細長い導管４２ａは、容器４２から洗浄液をバルブ４０のポート４０ｂに導く。バルブ４０は、制御システム３２の制御の下でも動作し、シンセサイザのアウトプット流体又は洗浄液をその中に通し、ポート４０Ｃから、送達導管４４に通し、選択バルブ１８の入口ポート４６に送る。
選択バルブ１８は、制御システム３２によって操作され、出口ポート４７ａ〜出口ポート４８ｆのうちの１つを通して入口ポート４６から流体を選択的に導くように構成される。それぞれの出口ポート４８ｆ〜４８ｆは、各固定された流体流れ経路５０ａ〜５０ｆと流体的に連通するように接続される。固定流体流れ経路５０ａ〜５０ｆは、それぞれ、細長い第１の流れ導管５２ａ〜５２ｆ、注入バルブ２４ａ〜２４ｆ、細長い第２の流れ導管５４ａ〜５４ｆ、及びＨＰＬＣカラム２６ａ〜２６ｆを備える。  溶出液導管５６ａ〜５６ｆは、それぞれのＨＰＬＣカラム２６ａ〜２６ｆから各光学的、又は紫外線（ＵＶ）フローセル２８ａ〜２８ｆまで延在する。
【００１８】
ＨＰＬＣモジュール１０は、流体をそれぞれの固定流体流れ経路５０に通し各注入バルブ２４ａ〜２４ｆを経由して各ＨＰＬＣカラム２６ａ〜２６ｆ上に選択的に導くための、制御システム３２によって操作される、ＨＰＬＣポンプ５８を備える。ＨＰＬＣモジュール１０は、ポンプ５８の動作を注入バルブ２４ａ〜２４ｆのうちの選択された１つの注入バルブに振り向けるための、これもまた制御システム３２によって操作される、ポンプバルブ６０を備える。圧力導管６２は、ポンプ５８からポンプバルブ６０の入口ポート６４までの間に延在する。ポンプバルブ６０は、ポンプ作動液を、バルブ６０を通して圧力導管６２からインプットポート６４内に、またポンプアウトプットポート６０ａ〜６０ｆのうちの１つのポンプアウトプットポートを通して外へ選択的に導くように構成される。ＨＰＬＣモジュール１０は、バルブ６０の各アウトプットポート６０ａ〜６０ｆから注入バルブ２４ａ〜２４ｆのポンプ入口ポート６８ａ〜６８ｆまでの間に延在する細長いポンプ導管６６ａ〜６６ｆを備える。
【００１９】
それぞれの注入バルブ２４ａ〜２４ｆは、それぞれ、導管５２ａ〜５２ｆと流体的に連通する流体入口ポート７０ａ〜７０ｆをそれぞれさらに備える。それぞれの注入バルブ２４ａ〜２４ｆは、それぞれ、第２の流れ導管５４ａ〜５４ｆと流体的に連通する流体出口ポート７２ａ〜７２ｆをそれぞれさらに備える。さらに、それぞれの注入バルブ２４ａ〜２４ｆは、容器４２から洗浄液を試料又は廃液容器（図示せず）に導くための試料ポート７４ａ〜７４ｆを備える。容器４２から、また試料ポート７４ａ〜７４ｆのうちの１つの試料ポートの外へ導かれる洗浄液に対して品質管理のチェックを行い、導管５２ａ〜５２ｆがそれぞれＧＭＰ標準に従って洗浄されていることを確認にすることができる。
【００２０】
光学的フローセル２８ａ〜２８ｆのそれぞれは、溶出液導管５６ａ〜５６ｆにそれぞれ、外せるように接続されている。フローセル２８ａ〜２８ｆのどれかが、各溶出液導管５６ａ〜５６ｆとの接続を外された場合について、本発明では、溶出液導管５６ａ〜５６ｆの開放端に栓をして導管を密封することを企図している。未使用のフローセルも、各溶出液導管に対する接続ポートのところで栓をされる。ＨＰＬＣモジュール１０は、使用されているそれぞれのフローセル２８ａ〜２８ｆを受け入れるフローセルハウジング７６を備える。フローセルハウジング７６は、それぞれのフローセル内を通って流れる流体についてインテロゲーションを行うためのＵＶスペクトロメーター検出器７８も組み込む。検出器７８は、検出器７８によって収集されたデータをさらに読み、格納する制御システム３２によって操作される。したがって、それぞれのフローセル２８ａ〜２８ｆは、各溶出液導管５６ａ〜５６ｆに接続するための入口ポート８０ａ〜８０ｆ及び使い捨て型流体経路２２に接続するための出口ポート８２ａ〜８２ｆを備える。
【００２１】
ＨＰＬＣモジュールは、それに加えて、流体がフローセル２８ａ〜２８ｆから使い捨て流体経路２２の一部を通って流れる活動を検出する放射能検出器８４を備える。図５〜図８をさらに参照すると、検出器８４は検出器ハウジング８６を備え、このハウジングはこの中を貫通する開いている導管空洞８８を画成することがわかる。検出器ハウジング８６は、導管空洞８８と流体的に連通する第１の端部開口部とハウジング８６の表面上の第２の端部開口部との間に延在する開いているインテロゲーション流路（interrogation channel）９０も画成する。図８に示されているように、使い捨て流体経路２２の細長い導管２２ａ〜２２ｆは、導管２２ａ〜２２ｆのそれぞれがインテロゲーション流路９０を横切って延在し、流路９０がそれらの導管に載る形で位置合わせされるように、空洞８８内に受け入れられる。インテロゲーション流路９０は、導管２２ａ〜２２ｆのどれかを通って流れる流体の活動レベルを検出するために放射能検出器手段９２を中に収容する。手段９２は、ケーブル９４によってハウジング８６の外側の放射能検出器電子回路９６に接続される。手段９２及び検出器電子回路９６は、そこから受け取った信号データも記録する細長いケーブル９８を介した制御システム３２によって操作される。ハウジング８６は、望ましくは、鉛などの放射線遮蔽材料から形成される。ハウジング８６は、望ましくは、鉛製のシム９６を空洞８８内に組み込み、流路９０と下に置かれる形で位置合わせされた導管２２ａ〜２２ｆの適切な位置決めを確実にするとともに、オペレータ用の遮蔽をさらに構成する。
【００２２】
使い捨て流体経路２２は、光学的フローセル２４ａ〜２４ｆと、固定された流体経路２０によって供給される流体の追加の調製及び／又は分注を行う追加のハードウェアとの間の接続を構成するものとして企図される。したがって、流体経路２２は、溶出液を個別調製カセット及び／又は分注カセットに導くものとして企図される。一実施形態において、本発明では、流体経路２２が溶出液をシンセサイザに向け直し、溶出液を放射性トレーサーに最終的に調製することを企図している。例えば、限定はしないが、本発明では、流体経路２２が溶出液をＦＡＳＴＬａｂカセットなどのシンセサイザに戻すことを企図している。したがって、カセットからの最終的な分注は、分注システムに向けられることになる。望ましくは、分注システムは、参照により本明細書に組み込まれている２００８年２月７日を優先出願日とする同一出願人による同時係属国際公開第２００９／１００４２８号で開示されているような使い捨てカセットも組み込む。或いは、又はそのような最終調製の後、溶出液は、使い捨て分注カセットによる分注を直ちに行える最終的な放射性トレーサーであるとみなしてよい。
【００２３】
図４は、本発明のＨＰＬＣモジュール１１０の代替的配置構成を示している。モジュール１１０は、モジュール１０について説明されているのと類似の方法で同じ部品の多くを組み込んでおり、相違点について述べる。モジュール１１０では、モジュール１０からセレクタバルブ１８を取り除き、その代わりに、個別の流れ経路５０ａ〜５０ｆからシンセサイザ１０までの間の直接接続を採用している。或いは、モジュール１１０の流れ経路５０ａ〜５０ｆは、シンセサイザ１２からの生成物アウトプットを保持するためのバイアル又は容器に接続することができる。それぞれの流れ経路５０ａ〜５０ｆは、シンセサイザ１２のアウトプットのところまで延在する導管に接続する封止可能なコネクタ１１３ａ〜１１３ｆで終端する。コネクタ１１３ａ〜１１３ｆは封止可能であり、使用しないときには閉じられ、使用するときには流体を通せるように開く。それぞれの流れ経路５０ａ〜５０ｆは、どの流れ経路５０ａ〜５０ｆをシンセサイザ１２と接続すべきかを指示するために制御システム３２によって点灯される関連するインジケータライト１１５ａ〜１１５ｆを有する。それに加えて、モジュール１１２は、個別のインテロゲーションモジュール２８ａ〜２８ｆを、それぞれ、ＨＰＬＣカラム２６ａ〜２６ｆに専用接続している個別のインテロゲーションフローセル１２９ａ〜１２９ｆを備える、マルチストリームインテロゲーションモジュール１２８で置き換えたものであり、その一方で、光学的インテロゲーションケーブル及び単一の検出ビームのみでフローセル１２９ａ〜１２９ｆのそれぞれにインテロゲーションを行うことができるようにインテロゲーションモジュール１２８上に接続されている信号受信ケーブルのみを使用している。単一のフローセルのみが、所定の時間に溶出液を通すので、単一のインテロゲーションビームのみが必要であり、そのようなビーム用の電子回路をホットセルの外側に配置することができる。望ましくは、インテロゲーションモジュール１２８は、参照により本明細書に組み込まれている本明細書と同一日付で出願した同一出願人による同時継続特許出願整理番号ＰＺ１０６４、名称「Ｍｕｌｔｉ−Ｓｔｒｅａｍ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ  Ｍｏｄｕｌｅ」において説明されているように構成される。
【００２４】
或いは、図４は、モジュール１０の置き換え可能な流体経路２２は、したがって、使い捨て流体経路１２２に置き換えられており、これは、それぞれフローセル１２９ａ〜１２９ｆのアウトプットポート１８２ａ〜１８２ｆから延在するように個別の流体導管１２４ａ〜１２４ｆを構成することを示している。流体導管１２４ａ〜１２４ｆのそれぞれが放射線検出器ハウジング８６を貫通し、そこで、流体がこれによって導かれる活動が、放射線検出機器９６によって検出され、測定されうる。流体経路１２２は、三方バルブ１３０ａ〜１３０ｆのバンクをさらに備え、アウトプット流体をそれぞれ廃液導管１４０ａ〜１４０ｆに通すか、又はそれぞれ回収導管１５０ａ〜１５０ｆに通して導くためにそれぞれのバルブが流体導管１２４ａ〜１２４ｆにつながっている。バルブ１３０ａ〜１３０ｆは、ＵＶインテロゲーション機器及び放射線検出器機からアウトプットを読み取り、導管１２４ａ〜１２４ｆを通って流れる流体を廃液導管１４０ａ〜１４０ｆに接続された廃液容器に導くか、又は回収導管１５０ａ〜１５０ｆにそれぞれ通すかを決定する制御システム３２によって操作可能である。前のように、本発明では、回収導管１５０ａ〜１５０ｆを、最終的な放射性トレーサー生成物を受け取るために分注容器に接続することができるか、又は再調製のために適切なシンセサイザ１２に戻すことが可能であると企図している。
【００２５】
図４にさらに示されているように、平面状基部３０は、ＨＰＬＣモジュール１１０のバルブ、導管、及びカラムを支持する。マルチストリーム光学的インテロゲーションモジュール１２８は、基部３０上で支持される必要はない。制御システム３２は、システム及び動作状態を表示するほかに、システムを操作するオペレータからの入力を受け取るためのインタラクティブ型データ表示装置３４を備える、ＨＰＬＣモジュール１１０の制御及び操作全般を受け持つ。制御システム３２がＨＰＬＣモジュール１１０のバルブ及びカラムの動作に対する指令を与えることを示すために、制御システム３２から基部３０に延在する一般的な制御ケーブル３６が図示されている。
【００２６】
ＨＰＬＣモジュール１１０は、各固定流体流れ経路５０ａ〜５０ｆに接続する単一の流体導管１１５などによってシンセサイザ１２からのアウトプットに接続される。固定流体流れ経路５０ａ〜５０ｆは、それぞれ、細長い第１の流れ導管５２ａ〜５２ｆ、注入バルブ２４ａ〜２４ｆ、細長い第２の流れ導管５４ａ〜５４ｆ、及びＨＰＬＣカラム２６ａ〜２６ｆを備える。溶出液導管５６ａ〜５６ｆは、それぞれのＨＰＬＣカラム２６ａ〜２６ｆからマルチストリームインテロゲーションユニット１２８の各光学的、又は紫外線（ＵＶ）フローセル１２９ａ〜１２９ｆまで延在する。
【００２７】
ＨＰＬＣモジュール１１０は、流体をそれぞれの固定流体流れ経路５０に通し各注入バルブ２４ａ〜２４ｆを経由して各ＨＰＬＣカラム２６ａ〜２６ｆ上に選択的に導くための、制御システム３２によって操作される、ＨＰＬＣポンプ５８を備える。ＨＰＬＣモジュール１１０は、ポンプ５８の動作を注入バルブ２４ａ〜２４ｆのうちの選択された１つの注入バルブに振り向けるための、これもまた制御システム３２によって操作される、ポンプバルブ６０を備える。圧力導管６２は、ポンプ５８からポンプバルブ６０の入口ポート６４までの間に延在する。ポンプバルブ６０は、ポンプ作動液を、バルブ６０を通して貯蔵槽６１から圧力導管６２を通りインプットポート６４内に、またポンプアウトプットポート６０ａ〜６０ｆのうちの１つのポンプアウトプットポートを通して外へ選択的に導くように構成される。ＨＰＬＣモジュール１１０は、バルブ６０の各アウトプットポート６０ａ〜６０ｆから注入バルブ２４ａ〜２４ｆのポンプ入口ポート６８ａ〜６８ｆまでの間に延在する細長いポンプ導管６６ａ〜６６ｆを備える。
【００２８】
それぞれの注入バルブ２４ａ〜２４ｆは、それぞれ、導管５２ａ〜５２ｆと流体的に連通する流体入口ポート７０ａ〜７０ｆをそれぞれさらに備える。それぞれの注入バルブ２４ａ〜２４ｆは、それぞれ、第２の流れ導管５４ａ〜５４ｆと流体的に連通する流体出口ポート７２ａ〜７２ｆをそれぞれさらに備える。さらに、それぞれの注入バルブ２４ａ〜２４ｆは、それぞれ導管５２ａ〜５２ｆに通された洗浄液を試料又は廃液容器（図示せず）に導くための試料ポート７４ａ〜７４ｆを備える。試料ポート７４ａ〜７４ｆのうちの１つの試料ポートの外へ導かれる洗浄液に対して品質管理のチェックを行い、導管５２ａ〜５２ｆがそれぞれＧＭＰ標準に従って洗浄されていることを確認にすることができる。
【００２９】
光学的フローセル１２９ａ〜１２９ｆのそれぞれは、溶出液導管５６ａ〜５６ｆにそれぞれ、外せるように接続されている。本発明では、フローセル１２９ａ〜１２９ｆのそれぞれは、それぞれのフローセル１２９ａ〜１２９ｆが必要に応じてすぐに使用されるので、使用していないときにも、各溶出液導管５６ａ〜５６ｆに接続されたままであってよいと企図している。ただし、フローセル１２９ａ〜１２９ｆのどれかが、各溶出液導管５６ａ〜５６ｆとの接続を外された場合に、未使用のフローセル上の流体ポートのように溶出液導管５６ａ〜５６ｆの開放端に栓をして導管を密封することもさらに企図されている。インテロゲーションモジュール１２８は、それぞれのフローセル内を通って流れる流体についてインテロゲーションを行うためのＵＶスペクトロメーター検出器７８に接続されている。検出器７８は、検出器７８によって収集されたデータをさらに読み、格納する制御システム３２によって操作される。簡単のため、単一のインテロゲーションケーブル１７７ａはインテロゲーションモジュール１２８の間に延在し、単一の帰還信号ケーブル１７７ｂはインテロゲーションモジュール１２８から検出器７８へ戻る形で延在する。ケーブル１７７ａ及び１７７ｂは、インテロゲーションモジュール１２８の対向端に接続され、フローセル１２９ａ〜１２９ｆの流路のそれぞれは、同軸上に揃えられ、ケーブル１７７ａからの単一のインテロゲーションビームを、モジュール１２８を通って流れる溶出液を照らすビームと一緒に返される信号とともに、ケーブル１７７ｂで検出することを可能にする透過的導光路によって流体的に絶縁される。したがって、それぞれのフローセル１２９ａ〜１２９ｆは、各溶出液導管５６ａ〜５６ｆに接続するための入口ポート１８０ａ〜１８０ｆ及び使い捨て型流体経路１２２に接続するための出口ポート１８２ａ〜１８２ｆを備える。
【００３０】
ＨＰＬＣモジュール１１０は、それに加えて、流体がフローセル１２９ａ〜１２９ｆから使い捨て流体経路２２の一部を通って流れる活動を検出する放射能検出器８４を備える。検出器８４は、ＨＰＬＣモジュール１０について説明されているように動作する。
【００３１】
図９は、本発明のマルチストリームＨＰＬＣモジュール３１０を使用する放射標識合成システム３００の配置構成を示している。  ＨＰＬＣモジュール３１０は、モジュール１０又は１１０のいずれかに類似するものであり、オペレータ側でシンセサイザ１２からＨＰＬＣモジュール３１０にアウトプットライン３０５を接続する必要がある。システム３００は、放射線遮蔽ホットセル３０１の外側か、又はホットセルの空洞３０２内のいずれかに位置決めされた部品を備える。ホットセル３０１の外側の主電源（図示せず）は、コントローラ３３２及び表示装置３３４及びシンセサイザ１２に給電する。イーサネットハブ３３５からの通信リンク３３３により、ＨＰＬＣモジュール３１０及びシンセサイザ１２の下流にある機器の動作が指揮される。ハブ３３５からの通信リンク３３９により、シンセサイザ１２の動作が指揮される。コントローラ３３２からの通信リンク３３６は、適切な機器へのルーティングを行うために信号をハブ３３５に送る。ホットセル３０１の外側にも配置される、ローカルの電源３０４が、ＨＰＬＣモジュール３１０及びシンセサイザ１２の下流にある機器に電力を供給する。
【００３２】
ＨＰＬＣポンプ３５８、放射能検出器電子回路３９６、及びフローセル３２８ａ〜３２８ｆのうちの１つのフローセルを通って流れる流体のＵＶインテロゲーションを行うためのフォトスペクトロメーター電子回路３７６も、ホットセル３０１の外側に配置される。圧力導管３６２は、ポンプ３５８からホットセルの空洞３０２に延在しており、これにより、コントローラ３３２によって指令されたとおりにモジュール３１０の注入バルブを操作する。放射能検出電子回路３９６は、空洞３０２内に配置されている放射能検出器３９２からケーブル３９８を介して信号を受信する。フォトスペクトロメーター電子回路３７６は、インテロゲーション信号を供給するインテロゲーションケーブル３７７ａを介して、またフローセル３７８から信号を返す帰還信号ケーブル３７７ｂを介して、インテロゲーションフローセル３７８に接続される。ケーブル３７７ａ及び３７７ｂは、マルチストリームフローセル、例えば、フローセル１２８を使用したとき、又はＨＰＬＣカラムから溶出液が流れる際に通る単一のフローセル３２８ａ〜３２８ｆに個別に接続されたときなどに、いずれかの単一のケーブルであるものとして企図される。或いは、ケーブル３７７ａ及び３７７ｂは、それぞれ、専用のインテロゲーション及び帰還ケーブル接続をフローセル３２８ａ〜３２８ｆのそれぞれに行う束ねられたケーブルであってもよい。画分回収バルブブロック３３０は、放射性トレーサーを廃液容器３９１又は生成物分注バイアル３９９に送るために流体経路３２２のそれぞれのアウトプット流体導管３２４ａ〜３２４ｆに対するバルブ（図４のバルブ１３０ａ〜１３０ｆと類似のもの）を備える。流体経路３２２の流体導管のうちの１つのみが溶出液を能動的に流していることを表すために、流体導管３２４ａのみが実線で示されている。ＨＰＬＣポンプ３５８、放射能検出電子回路３９６、フォトスペクトロメーター電子回路３７６、及び画分回収バルブブロック３３０は、通信リンク３３３を介してコントローラ３３２によって操作される。廃液容器３９１及び生成物分注バイアル３９９は、それぞれの合成工程に対し単一の廃液容器又は単一の分注バイアルのいずれかに流体を送るためにＨＰＬＣモジュール３１０が流れ経路３２２の単一の導管のみを通じて分注していることを反映するように単一の容器として示されている。同様に、流れ流体経路３２２の能動的な流体導管のみが、画分回収バルブから廃液容器３９１及び生成物分注バイアル３９９のそれぞれまで延在する実線で示されている。本発明では、生成物回収バイアル３９９に分注する代わりに、精製された流体をシンセサイザ１２に送り返し、再調製した後、シンセサイザ１２から生成物容器若しくは分注システムへの最終的分注を直接行えるということをさらに企図している。
【００３３】
図９は、ＨＰＬＣモジュール３１０の注入バルブの試料／廃液ポートを通じて送られる試料若しくは廃液のいずれかを回収するループ廃液容器３９５も示している。それに加えて、シンセサイザ１２からモジュール３１０のカラムにポンプで送られる流体の活動を読み取るために、放射線検出器電子回路３９６がケーブル３９７を介してＨＰＬＣモジュール３１０に戻る形で接続されている。ＨＰＬＣモジュール３１０で活動が検出された後、コントローラ３３２は、ＨＰＬＣモジュール３１０の注入バルブに、廃液容器３９５に流体を送ることを停止し、カラムに流体を送ることを開始するよう指令することがわかる。コントローラ３３２は、ＨＰＬＣモジュール３１０による作業の前に生成物の試料採取のため廃液容器３９５に放射性流体の一部を送ることができる。
【００３４】
以下では、マルチストリームＨＰＬＣモジュール１０の例示的な操作手順を説明する。
【００３５】
セットアップ：使い捨て流体経路２２をＨＰＬＣモジュール１０上に取り付ける。必要な放射標識合成のために少なくとも１つのＵＶフローセル２８ａ〜２８ｆをＵＶ検出器ハウジング７６内に取り付ける。所望のフローセル入口８０ａ〜８０ｆのそれぞれを、各溶出液導管５６ａ〜５６ｆを介して適切なＨＰＬＣカラムに接続し、出口８２ｆ〜８２ｆを使い捨て流れ経路２２に接続する。制御システム３２を介して必要な放射標識の方法を選択し、カラムが平衡状態になるように溶出液の流れを設定する。適切な廃液貯蔵槽への液体の流れを観察した結果を利用して、正しい流体経路５０ａ〜５０ｆが確立されたことを検証することができる。
【００３６】
放射標識合成：18Ｆ  放射性トレーサーをＦＡＳＴＬａｂカセット上に用意し、カラム選択バルブ１８を介して適切なＨＰＬＣ注入バルブ２４ａ〜２４ｆに移送する。次いで、反応混合物を各ＨＰＬＣカラム２６ａ〜２６ｆ上に受け渡す。必要な画分を回収する。確立されている方法（例えば、ＧＥ  Ｔｒａｃｅｒｌａｂ  ＦｘＦｎ及びＦｘＣフプラットフォームによって利用されているような）を使用して、例えば、ＥｔＯＨ／食塩溶液を使用してＣ−１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社の一部門であるＷａｔｅｒｓ社によって販売されている）からの溶出液を介して、ＳＰＥ調製を実行する。調製された生成物を使い捨て流体経路２２の分注端に送る。使用した後、使用されたＨＰＬＣカラム及びＵＶフローセルを適当な洗浄溶液でフラッシングする。そうしても安全である場合に、ホットセルに再度入って、保管のためＵＶフローセルを取り出し、使用済みＦＡＳＴＬａｂ及び使い捨て流体経路２２を処分することができる。次いで、その後の放射標識合成のためにモジュールをセットアップすることができる。ハードウェア内に18Ｆの残留物が存在しているため、臨床的放射標識合成を毎日実行する可能性があると考えられる。運転の頻度は、二次鉛遮蔽及び効率的な洗浄／フラッシング手順を用いることで増やすことができる。
【００３７】
検証：放射標識合成を順次実行する間のラインクリアランスを達成するために、その後の放射標識合成の間に二次汚染が発生していないことを証明しなければならない。それぞれの固定された流体の流れ経路２０は、特定の放射性同位体専用となっているため、二次汚染は、カラム選択バルブ１８の入口４６での発生に限定される。ＨＰＬＣカラムを使用し、洗浄溶媒でフラッシングした後、移動相の試料の一定分量を選択バルブ１８に通し、関連する注入バルブ２４ａ〜２４ｆのところで回収することができる。次いで、この一定分量を分析して、微量の汚染がないか調べることができる。この過程を繰り返して、使用する次の流体経路を検査することができる。この方法で、合成から合成への間のラインクリアランスを実証するために一連の検証済み洗浄サイクルを確立することができる。これらの検査は、必要に応じて繰り返すことができる。
【００３８】
本発明の特定の実施形態を図示し、説明したが、本発明の教示から逸脱することなく変更及び修正を加えられることは当業者には明白なことであろう。例えば、本発明のＨＰＬＣモジュールは、２つ以上の分離カラムを収容するように拡張することが可能である。前記の説明及び添付図面において述べた事項は、例示としてのみ取りあげたものであり、制限するためではない。本発明の実際の範囲は、従来技術に基づき適切な観点から見たときに以下の請求項で定められることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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