(57)【要約】  徐放性形態のメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体、および速放性形態のピオグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体を含む医薬組成物が提供される。より具体的には、メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコアと、ピオグリタゾン、高粘度ポリマー、および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層とを含む医薬組成物。さらに、メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコアと、ピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層とを含む医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、および
ｂ）ピオグリタゾン、高粘度ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層
を含む医薬組成物。
【請求項２】
徐放性ポリマーが、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、ロウ質の材料またはこれらの組合せから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
水溶性ポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース；メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、カーボマー、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、レシチン；ガラクトマンナン、トラガカントゴム、カンテン、グアーガム、アラビアゴム、ペクチン、アカシア、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、キサンタンガム、プルラン、コラーゲン、カゼイン、カラゲーニン、アルギン、ポリカーボフィル、アルギン酸アンモニア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、スクレログルカンおよびポリフルクタン、マルトデキストリンから選択された、他の天然、半合成、または合成の二糖、オリゴ糖、および多糖；メタクリラートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとビニルアセタートとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ；ならびに、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーから選択されたポリアルキレンオキシド；カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ゼラチン、デンプン、架橋デンプン、微結晶セルロース、セラトニア、キチン、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリラート）、アセタート残基の少ないポリビニルアルコール、カンテンとカルボキシメチルセルロースとの膨張可能な混合物、架橋ポリビニルアルコールおよびポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、ならびにこれらの混合物およびブレンドから選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
水不溶性ポリマーが、セルロースアシラート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシラート、セルローストリアシラート、セルロースアセタート、セルロースジアセタート、セルローストリアセタート、モノ−、ジ−およびトリセルロースアルカン、モノ−、ジ−およびトリセルロースアロイル、エチルセルロース、セルロースアセタート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート；ポリ（アルキルメタクリラート）、ポリ（ビニルアセタート）、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド誘導体、アンモニオメタクリラートコポリマー、ポリアクリル酸ならびにポリアクリラートおよびメタクリラートのコポリマー、アミノアクリル−メタクリラートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ポリアクリルアミド、Ｐｏｌｙｏｘ（ポリエチレンオキシド）、ポリグルカンのジエステル、セルロースブチラート、セルロースプロピオナート、セラック、キトサン、オレイルアルコール、ゼイン、水素添加ヒマシ油などから選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ロウ質の材料が、カルナウバロウ、蜜ロウ、中国ロウ、鯨ロウ、ラノリン、シロヤマモモロウ、白ロウ、黄ロウ、カンデリラロウ、微結晶ワックス、ヒマシ硬化油、エスパルトワックス、木ロウ、ホホバ油、綿実油、トウモロコシ油、水素添加綿実油、オーリクリーロウ、糠ロウ、セレシンロウ、モンタンロウ、オゾケライト、ピートロウ、パラフィンロウ、ポリエチレンワックス、およびポリグリセリン脂肪酸エステルから選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
高粘度ポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステルから選択されたアルキルセルロース；ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとビニルアセタートとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ；ならびに、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーから選択されたポリアルキレンオキシドを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
速放性ピオグリタゾン層が少なくとも１つの崩壊剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
速放性ピオグリタゾン層が少なくとも１つの界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記徐放性メトホルミンコアが徐放性コーティングでさらにコーティングされる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
（ａ）メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、および
（ｂ）ピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層
を含む医薬組成物。
【請求項１１】
前記界面活性剤が、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤またはこれらの組合せから選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記親水性界面活性剤がイオン性または非イオン性である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記徐放性メトホルミンコアが、徐放性コーティングでさらにコーティングされる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、徐放性形態のメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体、および速放性形態のピオグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病とは、身体のインスリンが効果的に働かない場合に生じる、慢性の生涯にわたる疾患である。インスリンは、血中の血糖（グルコース）値の上昇に反応して膵臓が放出するホルモンである。２型糖尿病は、インスリン抵抗性（インスリンに適切に反応する身体能力の欠如）に関連し、肥満症および高コレステロールを伴うことが多い。
【０００３】
２型糖尿病の主要な要素は「インスリン抵抗性」である。膵臓によって産生されたインスリンが脂肪細胞および筋細胞に結合することができず、内部にグルコースを送ってエネルギーを産生することができない。このため高血糖（高血中グルコース）となる。代償として、膵臓はより多くのインスリンを産生する。細胞はこの大量のインスリンを感知し、さらに抵抗性を高め、その結果、グルコース値が高くなり、多くの場合インスリン値が高くなる悪循環に陥る。
【０００４】
このような人が食事と運動によって血中グルコース値を正常またはほぼ正常にすることができない場合、血中グルコース値を低下させるために薬物療法を適用する場合がある。２型糖尿病を治療するための薬物療法には、たとえば、経口スルホニル尿素（グリメピリド、グリブリドおよびトラザミドなど）が膵臓にインスリンをより多く作らせること、ビグアナイド（メトホルミン）がグルコースの産生を低減すること、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースなど）が消化管からの炭水化物の吸収を低減し、これによって食後のグルコース値を低下させること、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなど）が細胞部位でインスリンの働きをより効果的にする助けをすることが含まれる。本質的に、これらはインスリンに対する細胞の感受性（反応性）を高め、メグリチニド（レパグリニドおよびナテグリニドを含む）は血中のグルコースの量に応じて膵臓にインスリンをより多く作らせ、インスリンが血中に循環するのを維持するタンパク質（ＧＬＰ−１）を通常不活性化するジペプチジルペプチダーゼＩＶすなわちＤＰＰ−ＩＶとして知られる酵素をブロックすることによって血糖値を低下させるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（ビルダグリプチンおよびシタグリプチンなど）およびその組合せ。
【０００５】
チアゾリジンジオンに属するピオグリタゾンは末梢および肝臓におけるインスリン抵抗性を低減し、その結果、インスリン依存性のグルコースの処分が増加し、肝臓のグルコースの産出が低減される。ピオグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）に対する強力な高選択性のアゴニストである。ＰＰＡＲ受容体は、脂肪組織、骨格筋および肝臓など、インスリン活動に重要な組織の中に見られる。ＰＰＡＲ−γ核内受容体を活性化すると、グルコースおよび脂質の代謝の制御に関わる多くのインスリン反応性の遺伝子の転写が調節される。
【０００６】
メトホルミン塩酸塩、ビグアナイドは、２型糖尿病の患者において耐糖能を改善し、基礎および食後の血漿グルコース値の両方を低下させる。メトホルミンは肝臓のグルコース産生を低減し、腸のグルコースの吸収を低減し、末梢のグルコースの取り込みおよび利用を増加させることによってインスリン感受性を改善する。スルホニル尿素とは異なり、メトホルミンは、２型糖尿病の患者でも健常者でも、低血糖を引き起こすことはない。メトホルミン療法では、インスリン分泌は不変のままであるが、空腹時インスリン値および終日の血漿インスリン反応は実際に低減する場合がある。
【０００７】
ピオグリタゾンの化学名は（±）−５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンである。その分子式はＣ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ・ＨＣｌであり、分子量は３９２．９０である。メトホルミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド）の分子式はＣ４Ｈ１１Ｎ５・ＨＣｌであり、分子量は１６５．６２である。
【０００８】
ピオグリタゾン塩酸塩とメトホルミン塩酸塩との組合せは、米国でＡＣＴＯＰＬＵＳ  ＭＥＴ（登録商標）およびＡＣＴＯＰＬＵＳ  ＭＥＴ（登録商標）ＸＲとして上市されており、ピオグリタゾンおよびメトホルミンで既に治療を受けている、またはピオグリタゾン単独もしくはメトホルミン単独では血糖コントロールが不十分な、２型真性糖尿病の成人において、血糖コントロールを改善するための食事および運動の補助として承認されている。ＡＣＴＯＰＬＵＳ  ＭＥＴ（登録商標）は、ピオグリタゾン塩酸塩およびメトホルミン塩酸塩を、１５ｍｇピオグリタゾンおよび５００ｍｇメトホルミン塩酸塩または８５０ｍｇメトホルミン塩酸塩に相当する量で含有する経口投与用錠剤として入手可能である。ＡＣＴＯＰＬＵＳ  ＭＥＴ（登録商標）ＸＲは、ピオグリタゾン塩酸塩およびメトホルミン塩酸塩を、１５ｍｇピオグリタゾンおよび１０００ｍｇメトホルミン塩酸塩、または３０ｍｇピオグリタゾンおよび１０００ｍｇメトホルミン塩酸塩に相当する量で含有する１日１回の経口投与用錠剤として入手可能である。
【０００９】
ＵＳ４，６８７，７７７は、特に、ピオグリタゾンを開示している。ＵＳ５，９６５，５８４は、ピオグリタゾンとメトホルミンとの組合せを含む組成物を開示している。ＵＳ６，１６６，０４２は、糖代謝障害の治療用のピオグリタゾンとメトホルミンとの組合せの使用に関する。ＵＳ６，１６６，０４３は、糖尿病患者に対して活性成分の量を低減するためのピオグリタゾンとメトホルミンとの組合せの使用に関する。ＵＳ６，１７２，０９０は、糖尿病患者に対して活性成分の副作用を低減するためのピオグリタゾンとメトホルミンとの組合せの使用を開示している。ＵＳ６，０９９，８５９、ＵＳ６，１６６，０４２、ＵＳ６，４９５，１６２、ＵＳ６，７９０，４５９およびＵＳ６，８６６，８６６は、メトホルミン塩酸塩の制御放出組成物を開示している。
【００１０】
従来技術で説明され、ピオグリタゾンおよびメトホルミンを含む組成物を開示している提案は多い。
【００１１】
ＵＳ６，７８０，４３２は、ピオグリタゾン塩酸塩およびビグアナイド、たとえばメトホルミンを含む併用製剤を開示している。具体的には、この製品は、ビグアナイド、たとえばメトホルミンのコアを含み、少なくともその一部がピオグリタゾンの層またはコートを有する。
【００１２】
ＵＳ６，５２４，６２１は、ピオグリタゾン塩酸塩およびビグアナイド、たとえばメトホルミンを含む製剤を開示している。具体的には、この製品は、ビグアナイド、たとえばメトホルミンのコアを含み、少なくともその一部が、ピオグリタゾンの層またはコートと、前記活性成分のうち少なくとも１つと関連づけられているシリカートを含む調節ポリマーとを有する。
【００１３】
ＵＳ６，４０３，１２１は、ピオグリタゾン塩酸塩およびビグアナイド、たとえばメトホルミンを含む製剤を開示している。具体的には、この製品は、ビグアナイド、たとえばメトホルミンのコアを含み、少なくともその一部が、ピオグリタゾンの層またはコートと、前記活性成分のうち少なくとも１つと関連づけられている多糖を含む調節ポリマーとを有する。
【００１４】
ＵＳ２００６／０１４１１２８は、ピオグリタゾン塩酸塩、および低粘度ポリマーを有するコアコーティング材料を含む、コーティングされたピオグリタゾン塩酸塩の調製方法を開示している。
【００１５】
ＵＳ２００６／０２８６１６８は、活性成分を含有するコアを、有機溶媒中に分散したピオグリタゾン塩酸塩でコーティングするステップであって、有機溶媒が、有機溶媒に可溶性のコーティング基剤としてポリビニルピロリドンを含有するステップを含む、コーティングされたピオグリタゾン塩酸塩の調製方法を開示している。
【００１６】
ＵＳ２００４／０１０６６６０は、コアを取り巻いている半透過性のコーティング、および速放性ピオグリタゾンコーティングを有するコアからなる１日１回の経口医薬錠剤を開示している。
【００１７】
ＵＳ２００４／０１６１４６２は、制御放出メトホルミン塩酸塩コア、コアを取り巻いている持続放出コーティング、および速放性ピオグリタゾン層を含む医薬剤形を開示している。
【００１８】
ＷＯ２００４／０２６２４１は、チアゾリジンジオン誘導体と組み合わせたビグアナイド（メトホルミンなど）を含み、メトホルミンが、ゲル化または膨張性ポリマーを伴って、または伴わずに浸透性錠剤として製剤されている医薬剤形を開示している。チアゾリジンジオン誘導体は、制御放出コアの一部であってもよく、好ましくは、チアゾリジンジオン誘導体の速放性が提供されるように制御放出コアと組み合わされてもよい。
【００１９】
ＵＳ２００９／０２４６２３２は、インスリン感受性増強剤（ピオグリタゾン塩酸塩）、ビグアナイドおよび添加剤を含む混合材を圧縮するステップ、および圧縮した混合材をコーティングして経口剤形を形成するステップを含む、医薬組成物の製造方法を開示している。
【００２０】
ＵＳ２００７／０１６６３７６は、（１）インスリン増感剤を含有する層、および（２）（ａ）活性成分（インスリン増感剤を除く）、（ｂ）平均粒径が５〜２５μｍの微結晶セルロース、（ｃ）平均粒径が３０〜１００μｍの微結晶セルロースおよび（ｄ）ポリビニルピロリドンＫ−９０を含有する層、を含有する固体製剤を開示している。
【００２１】
ＵＳ２００９／００２８９３９は、「インスリン増感剤を含有する粒子がラクトースまたは糖アルコールでコーティングされている、コーティングされた粒子を含有する部分」および「インスリン増感剤以外の活性成分を含有する部分」を含む固体製剤を開示している。
【００２２】
ＵＳ２００６／００５７２０２は、多層錠剤として製造された、高血糖を制御するためのチアゾリジンジオンおよびビグアナイドを含む組成物を開示している。
【００２３】
ピオグリタゾン塩酸塩は水に不溶性であり、当該技術分野において、固形の剤形では溶解性が低いため、水不溶性の薬物は生体利用率の程度がそれ相応に低いことが周知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許第４，６８７，７７７号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９６５，５８４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１６６，０４２号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１６６，０４３号明細書
【特許文献５】米国特許第６，１７２，０９０号明細書
【特許文献６】米国特許第６，０９９，８５９号明細書
【特許文献７】米国特許第６，１６６，０４２号明細書
【特許文献８】米国特許第６，４９５，１６２号明細書
【特許文献９】米国特許第６，７９０，４５９号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，８６６，８６６号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，７８０，４３２号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，５２４，６２１号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，４０３，１２１号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００６／０１４１１２８号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００６／０２８６１６８号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００４／０１０６６６０号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００４／０１６１４６２号明細書
【特許文献１８】国際公開第２００４／０２６２４１号パンフレット
【特許文献１９】米国特許出願公開第２００９／０２４６２３２号明細書
【特許文献２０】米国特許出願公開第２００７／０１６６３７６号明細書
【特許文献２１】米国特許出願公開第２００９／００２８９３９号明細書
【特許文献２２】米国特許出願公開第２００６／００５７２０２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
したがって、１つの態様は、高粘度ポリマーおよび崩壊剤を含む速放性ピオグリタゾンコーティングを有する徐放性メトホルミンを含む医薬組成物を開示する。
【００２６】
別の態様は、ポリマーおよび界面活性剤を含む速放性ピオグリタゾンコーティングを伴う徐放性メトホルミンを含む医薬組成物を開示する。
【００２７】
徐放性メトホルミンおよびコーティング中の速放性ピオグリタゾンを含む組成物を開示している従来技術は多数存在するが、溶解性の良好な改善された組成物を提供することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
１つの実施形態は、
ａ）メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、および
ｂ）ピオグリタゾン、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層
を含む医薬組成物を開示する。
【００２９】
他の実施形態は、
ａ）メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、および
ｂ）ピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層
を含む医薬組成物を開示する。
【００３０】
別の実施形態は、
ａ）メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、
ｂ）徐放性膜コート、および
ｃ）ピオグリタゾン、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層
を含む医薬組成物を開示する。
【００３１】
別の実施形態は、
ａ）メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、
ｂ）徐放性膜コート、および
ｃ）ピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層
を含む医薬組成物を開示する。
【００３２】
別の実施形態は、徐放性メトホルミン塩酸塩および速放性ピオグリタゾン塩酸塩を含む医薬組成物の調製方法であって、
ａ）薬学的に許容される結合剤を含む結合剤水溶液を使用してメトホルミン顆粒剤を調製するステップ、
ｂ）乾燥したメトホルミン顆粒剤を徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤と混合するステップ、
ｃ）ステップｂ）のブレンドを、薬学的に許容される添加剤を使用して潤滑し、圧縮してコアにするステップ、
ｄ）ステップｃ）のコアに徐放性膜コートを塗布するステップ、および
ｅ）ステップｄ）の徐放性膜コートでコーティングされたコアに、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含むピオグリタゾンコーティング溶液を塗布するステップ
を含む方法を開示する。
【００３３】
別の実施形態は、徐放性メトホルミン塩酸塩および速放性ピオグリタゾン塩酸塩を含む医薬組成物の調製方法であって、
ａ）薬学的に許容される結合剤を含む結合剤水溶液を使用してメトホルミン顆粒剤を調製するステップ、
ｂ）乾燥したメトホルミン顆粒剤を徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤と混合するステップ、
ｃ）ステップｂ）のブレンドを、薬学的に許容される添加剤を使用して潤滑し、圧縮してコアにするステップ、
ｄ）ステップｃ）のコアに徐放性膜コートを塗布するステップ、および
ｅ）ステップｄ）の徐放性膜コートでコーティングされたコアに、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含むピオグリタゾンコーティング溶液を塗布するステップ
を含む方法を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体を含む徐放性コア、ならびにピオグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体および高粘度ポリマーを含む速放性層を含む医薬組成物に関する。
【００３５】
本明細書で使用する場合、ピオグリタゾンという用語は、ピオグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体のすべての形態を含むことになる。最も好ましい形態は、ピオグリタゾン塩酸塩である。
【００３６】
本明細書で使用する場合、メトホルミンという用語は、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体のすべての形態を含むことになる。最も好ましい形態は、メトホルミン塩酸塩である。
【００３７】
徐放性製剤は、長時間にわたってほぼ一定の割合で薬物を放出することになるか、またはほぼ一定量の薬物が、長時間にわたって漸増的に放出されるものである。
【００３８】
徐放性製剤という用語は、長時間放出製剤、プログラム放出製剤、時限放出製剤、調節放出製剤、部位特異的放出製剤、持続放出製剤、制御放出製剤、緩効性放出製剤、遅延放出製剤、浸透性剤形、生体付着性製剤、口腔内崩壊調節放出製剤、胃内滞留製剤および他のかかる剤形と同義で使用することもできる。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「速放性」は、当該薬学技術分野において広く認知されている定義を想定している。速放性形態は、投与後直ちに薬物を放出する。
【００４０】
用語「コア」は、中に少なくとも１つの活性薬物が薬学的に許容される添加剤とともに均一にまたは不均一に分散されている固体ビヒクルを意味するものと定義され、散剤、ビーズ剤、粒剤、顆粒剤、マイクロカプセル剤、微粒剤、錠剤、ミニ錠剤、コンパクト剤、長球型剤、粒子剤などの形態とすることができる。
【００４１】
本明細書で使用する用語「層」、「コート」または「コーティング」は、交換可能に使用され、コアの全表面がコーティング組成物で被覆されるプロセスを意味するものと定義される。
【００４２】
用語「徐放性膜コート」は、少なくとも１つの徐放性ポリマーを含む機能性コートを意味するものと定義される。徐放性膜コートは、メトホルミンと水の両方に対して透過性がある。
【００４３】
本明細書で使用する用語「高粘度ポリマー」は、２５℃で測定した場合、ポリマーの粘度が３５ｍＰａｓ以上である５％水溶液を意味するものと定義される。
【００４４】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される添加剤」は、使用するために選択された活性成分である特定のメトホルミンおよびロシグリタゾンの物理的および化学的特性と融和する、生理学的に不活性、薬理学的に不活性な、当業者に公知の任意の材料を含む。
【００４５】
医薬組成物は、錠剤（単層錠剤、多層錠剤、ミニ錠剤、生体付着性錠剤、カプレット、マトリックス錠剤、錠剤中錠剤、粘膜付着性錠剤、調節放出錠剤、パルス放出錠剤および持効性放出錠剤など）、粒剤、ビーズ剤、顆粒剤、長球型剤、粒子剤、散剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、カプセル中錠剤、マイクロスフェア、マトリックス製剤、マイクロカプセル化剤の形態でもよい。
【００４６】
１つの実施形態は、
ａ）メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、および
ｂ）ピオグリタゾン、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層
を含む医薬組成物を開示する。
【００４７】
他の実施形態は、
ａ）メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、および
ｂ）ピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層
を含む医薬組成物を開示する。
【００４８】
徐放性ポリマーは、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、ロウ質の材料またはこれらの組合せから選択されてもよい。
【００４９】
水溶性ポリマーは、以下のものから選択することができる。メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、たとえば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース；ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステルなどのアルキルセルロース；カーボマー、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、レシチン；ガラクトマンナン、トラガカントゴム、カンテン、グアーガム、アラビアゴム、ペクチン、アカシア、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、キサンタンガム、プルラン、コラーゲン、カゼイン、カラゲーニン、アルギン、ポリカーボフィル、アルギン酸アンモニア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、スクレログルカンおよびポリフルクタン、マルトデキストリンなどの他の天然、半合成、または合成の二糖、オリゴ糖、および多糖；メタクリラートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとビニルアセタートとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ；ならびに、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーなどのポリアルキレンオキシド；カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ナトリウムカルメロース、カルシウムカルメロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｓｔａｒｃｈ）、ゼラチン、デンプン、架橋デンプン、微結晶セルロース、セラトニア、キチン、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリラート）、アセタート残基の少ないポリビニルアルコール、カンテンとカルボキシメチルセルロースとの膨張可能な混合物、架橋ポリビニルアルコールおよびポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、ならびにこれらの混合物およびブレンド。
【００５０】
水不溶性ポリマーは、以下のものから選択することができる。セルロースアシラート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシラート、セルローストリアシラート、セルロースアセタート、セルロースジアセタート、セルローストリアセタート、モノ−、ジ−およびトリセルロースアルカン、モノ−、ジ−およびトリセルロースアロイル、エチルセルロース、セルロースアセタート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート；ポリ（アルキルメタクリラート）、ポリ（ビニルアセタート）、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド誘導体、アンモニオメタクリラートコポリマー、ポリアクリル酸ならびにポリアクリラートおよびメタクリラートのコポリマー、アミノアクリル−メタクリラートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ポリアクリルアミド、Ｐｏｌｙｏｘ（ポリエチレンオキシド）、ポリグルカンのジエステル、セルロースブチラート、セルロースプロピオナート、セラック、キトサン、オレイルアルコール、ゼイン、水素添加ヒマシ油など。
【００５１】
ロウ質の材料は、以下のものから選択することができる。カルナウバロウ、蜜ロウ、中国ロウ、鯨ロウ、ラノリン、シロヤマモモロウ、白ロウ、黄ロウ、カンデリラロウ、微結晶ワックス、ヒマシ硬化油、エスパルトワックス、木ロウ、ホホバ油、綿実油、トウモロコシ油、水素添加綿実油、オーリクリーロウ、糠ロウ、セレシンロウ、モンタンロウ、オゾケライト、ピートロウ、パラフィンロウ、ポリエチレンワックス、およびポリグリセリン脂肪酸エステル。
【００５２】
実施形態の１つにおいて、徐放性ポリマーは生体付着性でもよい。
【００５３】
生体付着性ポリマーは、以下のものからなる群から選択することができる。タンパク質（たとえば親水性のタンパク質）、たとえばカーボマー、ペクチン、ゼイン、修飾ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミンおよびコラーゲン；キトサン、オリゴ糖、多糖、たとえばセルロース、デキストラン、タマリンドシード多糖体、ジェラン、カラゲナン、キサンタンガム、アラビアゴム、ヒアルロン酸、ポリヒアルロン酸、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム；モノオレイン酸グリセリン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタラート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリスチレン、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマー、ポリ乳酸、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（フマル酸）、ポリ（マレイン酸）、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、ポリカーボフィルならびにこれらのブレンドもしくはコポリマーまたは混合物。
【００５４】
速放性ピオグリタゾン層に使用される高粘度ポリマーは、以下のものを含むことができるが、これらに限定されない。メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、たとえば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース；ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステルなどのアルキルセルロース；ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとビニルアセタートとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ；ならびに、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーなどのポリアルキレンオキシド。
【００５５】
好ましい実施形態において、速放性ピオグリタゾン層に使用される高粘度ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース（グレード：Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ、Ａｑｕａｌｏｎ（ＵＳＡ））、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＬＶＦ粘度計を使用して、２５℃で測定した場合、粘度が７５〜１５０ｍＰａｓであるその５％水溶液、ヒドロキシプロピルセルロース（グレード：Ｎｉｓｓｏ  ＨＰＣ−Ｌ、Ｎｉｓｓｏ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．）、２０℃で測定した場合、粘度が６．０〜１０．０ｍＰａｓであるその２％水溶液、またはこれらの組合せである。
【００５６】
速放性ピオグリタゾン層に使用される崩壊剤は、以下のものを含むことができるが、これらに限定されない。ポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、ナトリウムデンプングルコラート（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｕｃｏｌａｔｅ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム；ポラクリリンカリウムなどのイオン交換樹脂；微結晶セルロース、デンプンおよびアルファ化デンプン、ホルマリン−カゼイン；ベントナイトまたはビーガムなどの粘土；グアーガム；セルロースまたはセルロース誘導体；アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、キトサン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムならびにコロイド状二酸化ケイ素。
【００５７】
速放性ピオグリタゾン層に使用される界面活性剤は、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤またはこれらの組合せから選択することができる。
【００５８】
１つの実施形態は、
ａ）メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、および
ｂ）ピオグリタゾン、高粘度ポリマー、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層
を含む医薬組成物を開示する。
【００５９】
親水性界面活性剤は、イオン性でも非イオン性でもよい。
【００６０】
好適な親水性イオン界面活性剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。アルキルアンモニウム塩、フシジン酸塩、アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素添加レシチン；リゾレシチンおよび水素添加リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸の塩、脂肪酸塩、ドクサートナトリウム、アシルラクチラート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル、ならびにこれらの混合物。好ましい親水性イオン界面活性剤はレシチンである。
【００６１】
好適な親水性非イオン界面活性剤には、以下のものが含まれる。アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素添加植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つの要素との親水性のエステル交換反応生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ならびにこれらの混合物。
【００６２】
好適な親油性界面活性剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。脂肪アルコール、グリセリン脂肪酸エステル、アセチル化グリセリン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、糖エーテル、モノ−およびジ−グリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素添加植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１つの要素との疎水性のエステル交換反応生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体、ならびにこれらの混合物。この群のうち、好ましい親油性界面活性剤は、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびこれらの混合物を含むか、または、ポリオールと、植物油、水素添加植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つの要素との疎水性のエステル交換反応生成物である。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤、安定化剤および浸透剤などの１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含有することができる。
【００６４】
結合剤は以下のものを含むことができる。バレイショデンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン、ゼラチン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；ヒドロキシプロピルデンプン、ポリメタクリラート、カーボマー；アカシア、アルギン酸およびグアーガムなどの天然ゴム；ラクトース（無水、一水和物、噴霧乾燥）、液体グルコース、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、カオリン、ポビドン、シロップ、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリエチレングリコール、スクロース、ポリデキストロース、ゼラチン、ポリプロピレングリコール、トラガカントゴム、セラトニア、ベヘン酸グリセリン、水素添加植物油、ゼイン、ヒマシ油、パラフィン、高級脂肪族アルコール、高級脂肪族系酸、長鎖脂肪酸、脂肪酸エステル、カンテン、キトサン、マルトデキストリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、イヌリン、ならびに脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、硬化脂肪、炭化水素、ステアリン酸、コポビドン、デキストラート、ヒマワリ油およびステアリルアルコールなどのロウ質の材料。
【００６５】
希釈剤は以下のものを含むことができる。微結晶セルロース、ラクトース、粉末セルロース、ケイ酸化セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｓｉｌｉｃｉｆｉｅｄ）、セルロースアセタート、メチルセルロース、微結晶ラクトース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｌａｃｔｏｓｅ）、第二または第三リン酸カルシウム、糖類、粉糖、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、粉糖、球状糖（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅ）、デキストラート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、マルトース、塩化ナトリウム、ラクチトール、マルトデキストリン、マンニトール、スクロース、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリン、シメチコン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、アルファ化デンプン、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、イソマルト、ソルビトール、スルホブチルエーテルｂ−シクロデキストリン、ポリメタクリラート、タルク、トレハロース、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、エチルセルロース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムおよび硫酸カルシウム。
【００６６】
滑沢剤は以下のものを含むことができる。ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ａｌもしくはステアリン酸Ｃａまたはステアリン酸Ｚｎ；ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ベヘン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、鉱油、フマル酸ステアリルナトリウム、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、水素添加植物油、水素添加ヒマシ油、タルク、水素添加ダイズ油、ステアリルアルコール、ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドポリマー、ポロクサマー、オクチルドデカノール、フマル酸ステアリルナトリウムおよびコロイド状シリカ。
【００６７】
好適な安定化剤は、以下のものを含むことができるが、これらに限定されない。天然および合成のリン脂質、これらの水素添加誘導体およびこれらの混合物；酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、乳酸およびこれらの混合物のような有機酸；スフィンゴ脂質およびスフィンゴ糖脂質；コール酸ナトリウム、デヒドロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムおよびタウロコール酸ナトリウムなどの生理的な胆汁塩；飽和および不飽和脂肪酸または脂肪アルコール；エトキシル化脂肪酸または脂肪アルコールならびにこれらのエステルおよびエーテル；チロキサポールなどのアルキルアリール−ポリエーテルアルコール；脂肪酸または脂肪アルコールを伴う糖または糖アルコールのエステルおよびエーテル；アセチル化またはエトキシル化モノ−およびジグリセリド；ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンオキシドとのブロックコ−ポリマーのような合成生分解性ポリマー；エトキシル化ソルビタンエステルまたはソルビタンエーテル；アミノ酸、ポリペプチドならびにゼラチンおよびアルブミンなどのタンパク質；またはこれらの組合せ。
【００６８】
流動促進剤は、以下のものを含むことができる。三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素およびシリコンハイドロゲル。
【００６９】
浸透剤には以下のものが含まれる。塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、尿素、イノシトール、スクロース、ラクトース（無水、一水和物、噴霧乾燥）、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、デキストロース、コハク酸マグネシウム、およびリン酸二カリウム、スルホブチルエーテルｂ−シクロデキストリン。浸透剤は、徐放性コーティング中にも添加することができる。
【００７０】
徐放性コアは、乾式造粒、スラッギング、ローラー圧縮、湿式造粒（水性／非水溶媒を使用して）、溶融造粒、固体分散、直接圧縮、二重圧縮、押出球状化、層状化、高剪断混合造粒、流動層造粒、噴霧乾燥、蒸気造粒、水分活性化乾式造粒、湿性造粒、熱接着造粒、発泡造粒など、当該技術分野において公知の様々な方法で製造することができる。ブレンドを圧縮して混合圧縮体（ｃｏｐｒｉｍａｔｅ）にすることは、スラッギング技術またはローラー圧縮を使用して実施することができる。顆粒剤の製粉は従来の製粉方法によって実施することができる。
【００７１】
製剤を製造するために使用することができる溶媒は、水性溶媒、非水溶媒またはこれらの組合せでもよい。
【００７２】
別の実施形態は、
ａ）メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、
ｂ）徐放性膜コート、および
ｃ）ピオグリタゾン、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層
を含む医薬組成物を開示する。
【００７３】
他の実施形態は、
ａ）メトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、
ｂ）徐放性膜コート、および
ｃ）ピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層
を含む医薬組成物を開示する。
【００７４】
徐放性膜コートは、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む。徐放性ポリマーは、上に開示した親水性ポリマー、疎水性ポリマーまたはロウを含む。
【００７５】
徐放性膜コートは、徐放性メトホルミンコアに、従来のコーティング手順にて、好適なコーティングパンまたは流動層装置の中で、コーティング溶液剤用に水および／または従来の有機溶媒を使用して、塗布することができる。
【００７６】
コーティング組成物に添加することができる他の薬学的に許容される添加剤は、孔形成剤、滑沢剤、可塑剤および着色剤を含んでもよい。
【００７７】
制御放出コーティングの多孔度は、孔形成剤を使用して調節することができる。孔形成剤は、実際には、ポリマーでも非ポリマーでもよい。コーティング中に存在し、溶解してコーティング層中に孔を形成する任意の水溶性材料は、孔形成剤として作用することができる。孔形成剤は、塩化カリウムなどのカリウム塩、塩化ナトリウムのようなナトリウム塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、アミノ酸、弱酸；スクロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース（無水、一水和物、噴霧乾燥）などの炭水化物；アミノ官能基および／または酸性官能基を伴うポリマーまたはポリビニルピロリジンから選択することができる。例として、アスパルギン、グルタミン、ロイシン、ノルロイシン、メグルミン、イソロイシン、クエン酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムがある。
【００７８】
可塑剤は、たとえば、以下のものを含むことができる。アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコラート、酒石酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、エチルフタリルエチルグリコラート、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸、トリプロピオイン、ジアセチン、フタル酸ジブチル、アセチルモノグリセリド、ポリエチレングリコール、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、多価アルコール、グリセリン、酢酸エステル、グリセロールトリアセタート、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タラート（ｅｐｏｘｉｄｉｓｅｄ  ｔａｌｌａｔｅ）、トリメリット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ−ｎ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−オクチル、フタル酸ジ−ｉ−デシル、フタル酸ジ−ｎ−ウンデシル、フタル酸ジ−ｎ−トリデシル、トリメリト酸トリ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、アゼライン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル。
【００７９】
コーティング中に使用される滑沢剤は、以下のものを含むことができる。ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ａｌもしくはステアリン酸Ｃａまたはステアリン酸Ｚｎ；ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ベヘン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、鉱油、フマル酸ステアリルナトリウム、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、水素添加植物油、水素添加ヒマシ油、タルク、水素添加ダイズ油、ステアリルアルコール、ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドポリマー、ポロクサマー、オクチルドデカノール、フマル酸ステアリルナトリウムおよびコロイド状シリカ。
【００８０】
別の実施形態は、徐放性メトホルミン塩酸塩および速放性ピオグリタゾン塩酸塩を含む医薬組成物の調製方法であって、
ａ）薬学的に許容される結合剤を含む結合剤水溶液を使用してメトホルミン塩酸塩顆粒剤を調製するステップ、
ｂ）乾燥したメトホルミン塩酸塩顆粒剤を徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤と混合するステップ、
ｃ）ステップｂ）のブレンドを、薬学的に許容される添加剤を使用して潤滑し、圧縮してコアにするステップ、
ｄ）ステップｃ）のコアに徐放性膜コートを塗布するステップ、および
ｅ）ステップｄ）の徐放性膜コートでコーティングされたコアに、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含むピオグリタゾン塩酸塩コーティング溶液を塗布するステップ
を含む方法を開示する。
【００８１】
別の実施形態は、徐放性メトホルミン塩酸塩および速放性ピオグリタゾン塩酸塩を含む医薬組成物の調製方法であって、
ａ）薬学的に許容される結合剤を含む結合剤水溶液を使用してメトホルミン顆粒剤を調製するステップ、
ｂ）乾燥したメトホルミン顆粒剤を徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤と混合するステップ、
ｃ）ステップｂ）のブレンドを、薬学的に許容される添加剤を使用して潤滑し、圧縮してコアにするステップ、
ｄ）ステップｃ）のコアに徐放性膜コートを塗布するステップ、および
ｅ）ステップｄ）の徐放性膜コートでコーティングされたコアに、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含むピオグリタゾンコーティング溶液を塗布するステップ
を含む方法を開示する。
【００８２】
速放性ピオグリタゾン塩酸塩層は、徐放性膜コートでコーティングされた徐放性メトホルミン塩酸塩に、従来のコーティング手順にて、好適なコーティングパンまたは流動層装置の中で、コーティング溶液剤用に水および／または従来の有機溶媒を使用して、塗布することができる。
【００８３】
コーティング組成物に添加することができる他の薬学的に許容される添加剤は、上に開示した孔形成剤、滑沢剤、可塑剤および着色剤を含んでもよい。
【００８４】
本発明は、本明細書に記載した特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。実際に、本明細書に記載したものに加えて、本発明の様々な変更形態が、上記の説明から当業者には明らかになるであろう。かかる変更形態は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。
【実施例１】
【００８５】
2013538807.tif 000002
【００８６】
手順
徐放性コア
メトホルミン塩酸塩を篩がけし、水に溶解したポビドン溶液を使用して造粒した。この顆粒剤を乾燥させた。ヒプロメロース、クロスポビドンおよび微結晶セルロースを篩がけし、調製したメトホルミン塩酸塩顆粒剤と混合し、次いで、潤滑し、圧縮した。
【００８７】
徐放性膜コート
圧縮した徐放性コアをアミノメタクリラートコポリマータイプＡおよびタイプＢを含有するコーティング溶液剤でコーティングした。
【００８８】
速放性層
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびラクトースを精製水に溶解した。ピオグリタゾン塩酸塩および二酸化チタンをその中に添加し、この溶液を均一化し、徐放性膜コートでコーティングされたコアに塗布した。
【実施例２】
【００８９】
2013538807.tif 000003
【００９０】
手順
徐放性コア
メトホルミン塩酸塩を篩がけし、水に溶解したポビドン溶液を使用して造粒した。この顆粒剤を乾燥させた。ヒプロメロース、クロスポビドンおよび微結晶セルロースを篩がけし、調製したメトホルミン塩酸塩顆粒剤と混合し、次いで、潤滑し、圧縮した。
【００９１】
徐放性膜コート
圧縮した徐放性コアをアミノメタクリラートコポリマータイプＡおよびタイプＢを含有するコーティング溶液剤でコーティングした。
【００９２】
速放性層
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびラクトースを精製水に溶解した。ピオグリタゾン塩酸塩および二酸化チタンをその中に添加し、この溶液を均一化し、徐放性膜コートでコーティングされたコアに塗布した。
【実施例３】
【００９３】
2013538807.tif 000004
【００９４】
手順
徐放性コア
メトホルミン塩酸塩を篩がけし、水に溶解したポビドン溶液を使用して造粒した。この顆粒剤を乾燥させた。ヒプロメロース、クロスポビドンおよび微結晶セルロースを篩がけし、調製したメトホルミン塩酸塩顆粒剤と混合し、次いで、潤滑し、圧縮した。
【００９５】
徐放性膜コート
圧縮した徐放性コアをアミノメタクリラートコポリマータイプＡおよびタイプＢを含有するコーティング溶液剤でコーティングした。
【００９６】
速放性層
ヒプロメロース、ポリエチレングリコールおよびタルクを精製水に溶解した。ピオグリタゾン塩酸塩および二酸化チタンをその中に添加し、この溶液を均一化し、徐放性膜コートでコーティングされたコアに塗布した。
【実施例４】
【００９７】
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【００９８】
手順
徐放性コア
メトホルミン塩酸塩を篩がけし、水に溶解したポビドン溶液を使用して造粒した。この顆粒剤を乾燥させた。ヒプロメロース、クロスポビドンおよび微結晶セルロースを篩がけし、調製したメトホルミン塩酸塩顆粒剤と混合し、次いで、潤滑し、圧縮した。
【００９９】
徐放性膜コート
圧縮した徐放性コアをアミノメタクリラートコポリマータイプＡおよびタイプＢを含有するコーティング溶液剤でコーティングした。
【０１００】
速放性層
レシチン、ポリビニルアルコール、タルクおよびポリエチレングリコールを精製水に溶解した。ピオグリタゾン塩酸塩および二酸化チタンをその中に添加し、この溶液を均一化し、徐放性膜コートでコーティングされたコアに塗布した。
【実施例５】
【０１０１】
実施例１の錠剤からのメトホルミンおよびピオグリタゾンの溶出試験
ピオグリタゾンの放出試験
溶出を、ＵＳＰタイプＩＩ溶出試験器にて、７５ｒｐｍ、約３７±０．５℃の温度で、ＨＣｌを加えた９００ｍｌの０．３Ｍ  ＫＣｌ  ｐＨ２中で実施した。１時間以内に約７５％以上のピオグリタゾンを放出する。
【０１０２】
メトホルミンの放出試験
溶出を、ＵＳＰタイプＩ溶出試験器にて、１００ｒｐｍ、約３７±０．５℃の温度で、１０００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中で実施した。１時間以内に２５％以下のメトホルミンを放出し、約４５％〜約７５％のメトホルミンが６時間以内に放出され、約８０％以上のメトホルミンが１２時間以内に放出される。
【０１０３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶出プロファイルの結果を表０１に示す。
【表１】
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【国際調査報告】
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