(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグが開示されている。本発明は、また、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造法、および上記一般式（Ｉ）で表される化合物における、トロンビンを阻害するための使用、並びにトロンビンにより媒介される疾患、トロンビンが関与する疾患の治療及び／または予防のための使用が開示されている。【化１】2013543850.tif 000063【選択図】なし
2013543850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。
【化１】
2013543850.tif 000044
（式中、
Ａは、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＰＯ（ＯＲ１）２、−Ｒ２−シクロアルキル基、−Ｒ２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ２−アリール基、−Ｒ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２ＳＯ３Ｒ１、−Ｒ２ＣＯＲ１、−Ｒ２ＣＯ２Ｒ１、または−Ｒ２ＰＯ（ＯＲ１）２を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−Ｒ３−シクロアルキル基、−Ｒ３−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ３−アリール基、アルケニル基、または−ＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｂは、水素原子を表し；
Ｄは、
【化２】
2013543850.tif 000045
を表し；
Ｅは、環上に無置換又は置換されている
【化３】
2013543850.tif 000046
を表し；
環上に置換されている場合、置換基としてカルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するＣ１〜４アルキル基からなる組より選ばれ；
Ｆは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６を表し；
ｍは、０〜３を表し；
Ｒ６は、無置換の
【化４】
2013543850.tif 000047
を表し；
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立にＳ、Ｏ、またはＮを表し；
Ｇは、
【化５】
2013543850.tif 000048
を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、１〜８を表し；
Ｒ７は水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表す。）
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）において、
Ａは、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＰＯ（ＯＲ１）２、−Ｒ２−シクロアルキル基、−Ｒ２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ２−アリール基、−Ｒ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２ＳＯ３Ｒ１、−Ｒ２ＣＯＲ１、−Ｒ２ＣＯ２Ｒ１、または−Ｒ２ＰＯ（ＯＲ１）２を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−Ｒ３−シクロアルキル基、−Ｒ３−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ３−アリール基、アルケニル基、または−ＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｄは、
【化６】
2013543850.tif 000049
を表し；
Ｅは、環上に無置換又は置換されている
【化７】
2013543850.tif 000050
を表し；
環上に置換されている場合、置換基として、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するＣ１〜４アルキル基からなる組より選ばれ；
Ｆは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６を表し；
ｍは、０〜３を表し；
Ｒ６は、無置換の
【化８】
2013543850.tif 000051
を表し；
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立にＳ、Ｏ、またはＮを表し；
Ｇは、
【化９】
2013543850.tif 000052
を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、１〜６を表し；
Ｒ７は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）において
Ａは、−ＳＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｒ２−シクロアルキル基、−Ｒ２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ２−アリール基、−Ｒ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２ＣＯＲ１、または−Ｒ２ＣＯ２Ｒ１を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−Ｒ３−シクロアルキル基、−Ｒ３−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ３−アリール基、アルケニル基、または−ＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｅは、
【化１０】
2013543850.tif 000053
であり；
Ｆは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６であり；        
ｍは、１であり；
Ｒ６は、無置換の
【化１１】
2013543850.tif 000054
を表し；
Ｇは、
【化１２】
2013543850.tif 000055
を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、１〜６を表し；
Ｒ７は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）において
Ａは、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＰＯ（ＯＲ１）２、−Ｒ２−シクロアルキル基、−Ｒ２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ２−アリール基、−Ｒ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２ＳＯ３Ｒ１、−Ｒ２ＣＯＲ１、−Ｒ２ＣＯ２Ｒ１、または−Ｒ２ＰＯ（ＯＲ１）２を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−Ｒ３−シクロアルキル基、−Ｒ３−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ３−アリール基、アルケニル基、または−ＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｄは、
【化１３】
2013543850.tif 000056
を表し；
Ｅは、環上に無置換又は置換されている
【化１４】
2013543850.tif 000057
を表し；
環上に置換されている場合、置換基として、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するＣ１〜４アルキル基であってよい；
Ｆは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６を表し；
ｍは、０〜３を表し；
Ｒ６は、無置換の
【化１５】
2013543850.tif 000058
を表し；
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立にＳ、Ｏ、またはＮを表し；
Ｇは、
【化１６】
2013543850.tif 000059
を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、１〜６を表し；
Ｒ７は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１ないし３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）において
Ａは、−ＳＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｒ２−シクロアルキル基、−Ｒ２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ２−アリール基、−Ｒ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２ＣＯＲ１、または−Ｒ２ＣＯ２Ｒ１を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−Ｒ３−シクロアルキル基、−Ｒ３−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ３−アリール基、アルケニル基、または−ＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｅは、
【化１７】
2013543850.tif 000060
であり；
Ｆは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６であり；        
ｍは、１であり；
Ｒ６は、無置換の
【化１８】
2013543850.tif 000061
を表し；
Ｇは、
【化１９】
2013543850.tif 000062
を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、１〜６を表し；
Ｒ７は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項６】
前記薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機酸および有機酸から誘導される塩から選択されることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項７】
前記無機酸および有機酸は、硫酸、亜硫酸、塩酸、酢酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、ピロリン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヘプタン酸、シュウ酸、安息香酸、マロン酸、サクシン酸、サクシン酸、シス−ブテン二酸、ヒドロキシブタン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、マンデル酸から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項８】
前記無機酸および有機酸は、塩酸または酢酸から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項９】
前記薬学的に許容されるプロドラッグは、前記一般式（Ｉ）におけるＮ−アルコキシカルボニル基が保護された誘導体、またはカルボン酸がエステルで保護された誘導体から選択されることを特徴とする、請求項１ないし８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１０】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド酢酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド酢酸塩；
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド酢酸塩；
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド酢酸塩；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド酢酸塩；
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド酢酸塩；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド；
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノイミノメチル）−ピペリジン−４−イル］メチルアミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノイミノメチル）−ピペリジン−３−イル］メチルアミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノイミノメチル）−ピロール−３−イル］メチルアミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（６−アミジノ−３−ピリジン）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（５−アミジノ−２−チェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ホモプロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−（Ｓ）−アゼチジン−２−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノ）−シクロヘキサン−４−イル］メチルアミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−（４−アミジノフェニル）アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）エチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（３−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−メトキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミノメチルフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（５−アミノメチル−２−チェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−メタンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−エタンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−シクロプロパンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩；または、
Ｎ−カルボキシルエチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
から選択されることを特徴とする、請求項１ないし９のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。
【請求項１１】
窒素位置に保護基で保護されたアミノ酸とアミノ酸のベンジルエステルをカップリング反応させる工程を含む、請求項１ないし１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグの製造方法。
【請求項１２】
前記保護基は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトオキシカルボニル基、またはＮ−ベンジルオキシカルボニル基であることを特徴とする、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
トロンビン阻害薬の製造における、請求項１ないし１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
【請求項１４】
トロンビンにより媒介される疾患およびトロンビンが関与する疾患を治療及び／または予防するための医薬の製造における、請求項１ないし１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグの使用。
【請求項１５】
前記疾患は、静脈血栓症及び肺塞栓症；心筋虚血、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に起因する卒中、末梢動脈閉塞症などの動脈血栓症；冠動脈疾患、脳動脈疾患、末梢動脈疾患などのアテローム性動脈硬化疾患から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１ないし１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、およびその薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が錠剤、カプセル剤、懸濁剤、丸剤、または注射剤であることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な薬用化合物に関し、具体的には、この種の化合物の製造方法、この化合物の医薬としての使用、およびこれらを含有する薬用組成物に関する。本発明の新規な薬用化合物は、トリプシン様セリンプロテアーゼ、特にトロンビンの競合阻害薬として使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
全世界で心血管疾患や脳血管疾患がずっと死亡率の第２位を占めており、そのうち、血栓塞栓症は、心血管疾患や脳血管疾患の高い罹患率と死亡の主な原因となる。特に人々の生活様式の変化および高齢化の急速な進展に伴ない、この種の疾患の罹患率が継続的に増加傾向を示している。こうして、心血管及び脳血管疾患を効果的に予防治療するための薬物の探索研究が切望されており、この種の医薬の探索研究が臨床応用にとっても基礎研究にとっても極めて重要な意義を持つ。
【０００３】
現在、臨床で使用されている従来の抗凝固薬、例えばヘパリン、ワルファリンおよびヒルジンなどは、治療効果および安全性の面において重大な欠陥があることによって、その使用が大きく制限されている。例えば、ヘパリンは注射によって投されなければならず、凝血塊中のトロンビンに奏効しないだけでなく、血小板減少症を起こすこともある；ワルファリンは唯一の経口投与薬物であるが、明確な薬物標的が存在しないことに加えて、抗凝固反応の個人差が大きく、それに影響する要因が多いため、血液凝固機能を監視する必要がある。ということにより、人工合成される、経口投与でも活性を持つ、新規な抗凝固薬を研究開発することは非常に重要である。
【０００４】
血液凝固は、複雑な一連の酵素反応の結果として生じており、その中でカギとなるステップは、プロトロンビンを活性化してトロンビンを生成することである。トロンビンはトリプシン様セリンプロテアーゼとして、その主な機能は、フィブリノゲンを加水分解して不溶性の繊維状凝集体を生成することにあり、血液凝固カスケード反応の鍵を握っている。このため、トロンビンの活性を抑制すれば、血栓の形成を阻止できる。そのターゲットが明確であり、かつ、従来の抗凝固薬の作用ターゲットと異なるため、直接トロンビン阻害薬（ＤＴＩ）は従来の抗凝固薬の応用の制限を突破する展望を切り開いた。血栓形成を便利に制御、治療することができ、選択性が高く、経口投与でも生物製剤の薬効を持つトロンビン阻害薬は、熱い脚光を浴びている。
【０００５】
過去３０年にわたり、抗血液凝固の研究として人工合成トロンビン阻害薬の研究は大きな進展を見せており、高活性・高選択性の低分子トロンビン阻害薬が多く報道されている。例えば、特許文献１では、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＨおよびＭｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｈのようなトリペプチドアルデヒド類トロンビン阻害薬が報告されている。最近では、特許文献１および特許文献２に、トロンビン阻害薬としてＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｇｍａｔｉｎｅおよびその誘導体が記載されている。その後、特許文献３および特許文献４では、アグマシンを４−アミジノベンジルアミンに置き換えてＰ１位へ組み込んだなど、トリペプチド類阻害薬が報道されている。
【０００６】
特許文献５では、Ｎ−ｐ−Ｔｏｓｙｌ−Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ（ＴＡＭＡ）をトロンビン基質として一連のアルギニン誘導体を設計、合成し、アルガトロバン（ａｒｇａｔｒｏｂａｎ）が優れたトロンビン阻害活性を有することを見出したことをＯｋａｍｏｔｏらが開示した。アルガトロバンは臨床薬理研究を経て２００１年にＦＤＡの承認を得て注射剤として市販されている。アルガトロバンは、可逆的、競合的なトロンビン阻害薬として、トロンビンの活性部位に結合することにより機能され、トロンビンに対して高い選択性を持ち、臨床で末梢血栓症、急性脳卒中の治療に用いられ、さらに、ヘパリン起因性血小板減少症、血栓症にも使用することができる。
【０００７】
同様に、ＳｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒらがＴＡＭＡの構造を基にして、一連のベンズアミジン類化合物を設計、合成し、さらに構造改良することによって、ＮＡＰＡＰのトロンビン阻害活性はアルガトロバンより１倍強いことを見出した（非特許文献１）。ＮＡＰＡＰのベンズアミジンをピペリジンカルボアミジンに変更した一連の化合物も高いトロンビン阻害活性を有し、その中で、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ社により合成されたｎａｐｓａｇａｔｒａｎは活性が最も強く、フィブリノゲンに効果があり、II期臨床研究が行われたこともあるが、半減期が短く、経口バイオアベイラビリティが低い。
【０００８】
Ａｓｔｒａ社より特許文献３にてベンズアミジン類縁体が開示されており、その中で、メラガトラン（ｍｅｌａｇａｔｒａｎ）は強いトロンビン阻害活性を有し、明らかな出血がなく、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）に安全に使用することができるが、経口バイオアベイラビリティが低い。そのダブルプロドラッグとして合成されたキシメラガトラン（ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ）は２００４年から市販されている。ワルファリン以来６０年ぶりの経口抗凝固薬となるが、市販された後臨床で重篤な肝障害が発見されたため、その使用は２００６年２月に中止されている。
【０００９】
また、特許文献２、特許文献６、特許文献７では、Ｐ３の位置に独特なＤ−ジフェニルグリシンを有するトロンビン阻害剤が報告されている。報道によれば、この種の化合物は、フェニルグリシン類縁体に比べて、トロンビン阻害活性がより高く（非特許文献２）、その中の一部の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティを持つ（非特許文献３；非特許文献４）。
【００１０】
これら報道された化合物中のわずか一部しか適切な薬の体内動態学および薬効学的性質を持っていない。今までにトロンビン阻害薬の研究は、薬物化学分野のホットな研究課題の一つとして注目を集めている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第４３４６０７８号明細書
【特許文献２】国際公開第９３１１１５２号明細書
【特許文献３】国際公開第９４２９３３６号明細書
【特許文献４】国際公開第９５２３６０９号明細書
【特許文献５】米国特許第４１０１６５３号明細書
【特許文献６】国際公開第９７１５１９０号明細書
【特許文献７】米国特許第５５１０３６９号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９４，３７，３８８９
【非特許文献２】Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９７，４０，８３０
【非特許文献３】Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９７，４０，３６８７
【非特許文献４】Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９７，４０，３７２６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は新規な薬用化合物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の第一の目的は、新規な、一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグを提供することである。
【化１】
2013543850.tif 000003
式中、
Ａは、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＰＯ（ＯＲ１）２、−Ｒ２−シクロアルキル基、−Ｒ２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ２−アリール基、−Ｒ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２ＳＯ３Ｒ１、−Ｒ２ＣＯＲ１、−Ｒ２ＣＯ２Ｒ１、または−Ｒ２ＰＯ（ＯＲ１）２を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−Ｒ３−シクロアルキル基、−Ｒ３−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ３−アリール基、アルケニル基、または−ＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｂは、水素原子を表し；
Ｄは、
【化２】
2013543850.tif 000004
を表し；
Ｅは、環上に無置換又は置換されている
【化３】
2013543850.tif 000005
を表し；
環上に置換されている場合、置換基としてカルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するＣ１〜４アルキル基であってよい。
【００１５】
Ｆは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６を表し；
ｍは、０〜３を表し；
Ｒ６は、無置換の
【化４】
2013543850.tif 000006
を表し；
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立にＳ、Ｏ、またはＮを表し；
Ｇは、
【化５】
2013543850.tif 000007
を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、１〜８を表し；
Ｒ７は水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表す。
【００１６】
本発明の好ましい形態によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ａは、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＰＯ（ＯＲ１）２、−Ｒ２−シクロアルキル基、−Ｒ２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ２−アリール基、−Ｒ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２ＳＯ３Ｒ１、−Ｒ２ＣＯＲ１、−Ｒ２ＣＯ２Ｒ１、または−Ｒ２ＰＯ（ＯＲ１）２を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−Ｒ３−シクロアルキル基、−Ｒ３−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ３−アリール基、アルケニル基、または−ＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｄは、
【化６】
2013543850.tif 000008
を表し；
Ｅは、環上に無置換又は置換されている
【化７】
2013543850.tif 000009
を表し；
環上に置換されている場合、置換基として、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するＣ１〜４アルキル基であってよい；
Ｆは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６を表し；
ｍは、０〜３を表し；
Ｒ６は、無置換の
【化８】
2013543850.tif 000010
を表し；
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立にＳ、Ｏ、またはＮを表し；
Ｇは、
【化９】
2013543850.tif 000011
を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、１〜６を表し；
Ｒ７は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表す。
【００１７】
これらの化合物において、特に好ましい化合物は以下のとおりである。
【００１８】
一般式（Ｉ）において、Ａは、−ＳＯ２Ｒ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｒ２−シクロアルキル基、−Ｒ２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ２−アリール基、−Ｒ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２ＣＯＲ１、または−Ｒ２ＣＯ２Ｒ１を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−Ｒ３−シクロアルキル基、−Ｒ３−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ３−アリール基、アルケニル基、または−ＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｅは、
【化１０】
2013543850.tif 000012
であり；
Ｆは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６であり；        
ｍは、１であり；
Ｒ６は、無置換の
【化１１】
2013543850.tif 000013
を表し；
Ｇは、
【化１２】
2013543850.tif 000014
を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、１〜６を表し；
Ｒ７は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表す。
【００１９】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、さらに好ましい化合物の群は以下のとおりであり：
式中、Ａは、−ＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ３Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＰＯ（ＯＲ１）２、−Ｒ２−シクロアルキル基、−Ｒ２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ２−アリール基、−Ｒ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２ＳＯ３Ｒ１、−Ｒ２ＣＯＲ１、−Ｒ２ＣＯ２Ｒ１、または−Ｒ２ＰＯ（ＯＲ１）２を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−Ｒ３−シクロアルキル基、−Ｒ３−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ３−アリール基、アルケニル基、または−ＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｄは、
【化１３】
2013543850.tif 000015
を表し；
Ｅは、環上に無置換又は置換されている
【化１４】
2013543850.tif 000016
を表し；
環上に置換されている場合、置換基として、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するＣ１〜４アルキル基であってよい；
Ｆは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６を表し；
ｍは、０〜３を表し；
Ｒ６は、無置換の
【化１５】
2013543850.tif 000017
を表し；
Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立にＳ、Ｏ、またはＮを表し；
Ｇは、
【化１６】
2013543850.tif 000018
を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、１〜６を表し；
Ｒ７は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表す。
【００２０】
これらの化合物において、さらに好ましくは、一般式（Ｉ）において、Ａは、−ＳＯ２Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｒ２−シクロアルキル基、−Ｒ２−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ２−アリール基、−Ｒ２ＳＯ２Ｒ１、−Ｒ２ＣＯＲ１、または−Ｒ２ＣＯ２Ｒ１を表し；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、−Ｒ３−シクロアルキル基、−Ｒ３−ヘテロシクロアルキル基、−Ｒ３−アリール基、アルケニル基、または−ＮＲ４Ｒ５を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜６アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し；
Ｅは、
【化１７】
2013543850.tif 000019
であり；
Ｆは、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６であり；
ｍは、１であり；
Ｒ６は、無置換の
【化１８】
2013543850.tif 000020
を表し；
Ｇは、
【化１９】
2013543850.tif 000021
を表し；
ｎは、０〜３を表し；
ｐは、１〜６を表し；
Ｒ７は、水素原子、またはＣ１〜６アルキル基を表す。
【００２１】
本明細書で使用される文言の定義について以下に詳しく説明する：
本技術分野の慣例により、ここに、構造式においてを用いて、基団部分または置換基とコアまたは主鎖構造との連結点での結合を描く。
【００２２】
「Ｃ１〜６アルキル基」とは、１〜６個の飽和および／または不飽和炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐鎖の１価残基を意味しており、例えば、無置換、または１個若しくは複数個の以下に定義される適当な置換基で置換されるメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基（Ｂｕ）、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基（ｔ−Ｂｕ）、ビニル基、ペンテニル基、プロぺニル基、ブテニル基、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などが挙げられる。
【００２３】
「シクロアルキル基」とは、飽和または不飽和の、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、若しくは１４個の炭素原子を有する、無置換、または１個若しくは複数個の以下に定義される適当な置換基で置換され、かつ、１個若しくは複数のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合することができる、非芳香族１価単環式、二環式、または三環式残基を意味しており、前記ヘテロシクロアルキル基またはアリール基自体は、無置換、または１個若しくは複数個の以下に定義される適当な置換基で置換される。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、若しくは１４個の炭素原子を有し、１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子を含み、かつ、１個若しくは複数のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合することができる、非芳香族１価単環式、二環式、または三環式残基を意味しており、前記ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄を含み、前記ヘテロシクロアルキル基またはアリール基自体は、無置換、または１個若しくは複数個の以下に定義される適当な置換基で置換される。
【００２５】
「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基、または５〜６員芳香族複素環を意味しており、前記複素環は、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個の同一または異なるヘテロ原子を有し、無置換、または１個若しくは複数個の以下に定義される適当な置換基で置換され、かつ、１個若しくは複数のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、または５〜６員芳香族複素環と縮合することができ、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、または５〜６員芳香族複素環自体は、無置換、または１個若しくは複数個の以下に定義される適当な置換基で置換される。
【００２６】
「置換基」は、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するＣ１〜４アルキル基である。
【００２７】
前記５員または６員の芳香族複素環は、置換または無置換の、一般式（ＩＩ）で表される構成単位である：
【化２０】
2013543850.tif 000022
式中、置換基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するＣ１〜４アルキル基である。
【００２８】
以上のようにベンゼンと飽和若しくは不飽和の複素環と縮合した縮合環は、置換または無置換の、一般式（ＩＩＩ）で表される構成単位である：
【化２１】
2013543850.tif 000023
式中、置換基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するＣ１〜４アルキル基である。
【００２９】
本発明化合物における好ましい具体例として以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
【表１】
2013543850.tif 000024
【表２】
2013543850.tif 000025
【表３】
2013543850.tif 000026
【表４】
2013543850.tif 000027
【表５】
2013543850.tif 000028
【表６】
2013543850.tif 000029
【表７】
2013543850.tif 000030
【表８】
2013543850.tif 000031
【表９】
2013543850.tif 000032
【表１０】
2013543850.tif 000033
【００３０】
本発明は、さらに薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるプロドラッグも含む。
【００３１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、トリプシン様セリンプロテアーゼの活性を媒介するために使用することができる。より具体的には、本発明の化合物は、抗凝固剤およびトリプシン様セリンプロテアーゼの活性を阻害または調節するための薬剤として使用することにより、血栓形成および他の心血管疾患を治療することができる。
【００３２】
特に断りのない限り、本発明で使用される用語および略語は、その標準的な意味を示す。
【００３３】
一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機酸および有機酸から誘導される塩を含む。好適な酸の例としては、硫酸、亜硫酸、塩酸、酢酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、ピロリン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヘプタン酸、シュウ酸、安息香酸、マロン酸、サクシン酸、サクシン酸、シス−ブテン二酸、ヒドロキシブタン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、マンデル酸を含む。
【００３４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、その構造中に１個または複数個の不斉炭素原子を有するので、またラセミ体、ジアステレオマー混合物、および純粋な鏡像異性体の形態で存在することも可能であり、これらの異性体はすべて本発明の範囲内である。
【００３５】
本発明は、さらに、施用後活性化合物に代謝され得る、一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに関する。適当なプロドラッグは、例えば、前記一般式のＮ−アルコキシカルボニル基が保護された誘導体、またはカルボン酸がエステルで保護された誘導体である。
【００３６】
本発明の第二の目的は、窒素位置が保護基で保護されたアミノ酸を原料として最終生成物を製造する工程を含む、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供することである。本発明の化合物は、従来技術として既知の標準的な化学反応と類似な方法を用いて調製することができ（本発明の化合物は、大体以下のように幾つかの工程に従って調製することができる）、スキームに使用される出発原料、試薬、技術および方法は一般的によく知られており、当業者に熟知され、理解され得るものである。
【００３７】
本発明の化合物は、大体以下の工程に従って調製することができる。
【００３８】
実施例２で例示したように（スキーム１）、アミノ酸をアシル化試薬および塩基と反応させ、得られた酸をアミノ酸のベンジルエステルとカップリング反応させした後、水素化してベンジル基を除去し、得られた酸を所望のアミン、例えば、ｐ−アミノメチルベンゾニトリルとカップリング反応させる。次いで、ヒドロキシアミン塩酸塩との反応及び水素化反応からなる２ステップで、カップリング生成物を、アミジンに変換する。
【００３９】
スキーム１：
【化２２】
2013543850.tif 000034
選択可能な別の合成経路はスキーム２に示すように、保護されたアミノ酸、例えばＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−イソロイシンを、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどの縮合剤を用いてプロリンベンジルエステルとカップリング反応させる。得られたジペプチドを、塩酸などの強酸で処理することにより、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護剤を除去する。得られたアミンを、アシル化試薬および塩基と反応させる。次いで、水素化してベンジル基を除去し、得られた酸を、ｐ−アミノメチルベンゾニトリルなどの所望のアミンとカップリング反応させる。ヒドロキシアミン塩酸塩との反応及び水素化反応からなる２ステップで、カップリング生成物を、アミジンに変換する。
【００４０】
スキーム２：
【化２３】
2013543850.tif 000035
選択可能なさらに別の合成経路はスキーム３に示すように、窒素の位置で置換されたアミノ酸を、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔなどの縮合剤を用いて所望のアミンとカップリング反応させる。次いで、水素化分解反応により保護基を除去して、カップリング生成物を、アミジンに変換する。
【００４１】
スキーム３：
【化２４】
2013543850.tif 000036
前述の３つの合成経路において、アミドカップリングは、標準的なペプチドカップリング法、例えばアジド法、混合酸無水物法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ））法、活性化エステル法、カルボニルジイミダゾール法、ＢＯＰ−Ｃｌなどのリン試薬法を用いて、窒素ガスなどの不活性化ガス下で行われる。そのうちの一部の方法（特にカルボジイミド法）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を添加することにより改善される。場合によって、カップリング反応は、酸結合剤の存在下で実施する必要があり、好適な酸結合剤の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機第三級アミンが挙げられるが、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンが、酸結合剤として特に好ましい。
【００４２】
前述のカップリング反応は、無水溶媒の存在下で実施され、使用できる溶媒の例としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、アセトニトリル、ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドを含む。反応温度は、通常、重要ではないが、０〜３０℃で２〜２４時間反応させることが好ましい。
【００４３】
アミノ基の保護基を除去する方法は、従来の方法、例えば、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸などの有機酸、または塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸）の存在下で加水分解、または塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩、またはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどの有機塩基）の存在下で加水分解、または触媒（例えば、パラジウム、白金、ニッケルなどの金属触媒）の存在下で水素を用いた加水素分解還元により行われる。適切な方法は、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第三版、著者：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９），出版社：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃを参照できる。
【００４４】
一般的に、この反応は、反応に悪影響を与えない溶媒の存在下で実施され、使用できる溶媒の例としては、ジクロロメタン、メタノール、エタノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸、酢酸エチルを含む。反応温度は、通常、重要でないが、０〜４０°Ｃが好ましい。
【００４５】
カルボン酸の保護基を除去する方法は、従来の方法、例えば、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩、またはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩基）の存在下で加水分解、または触媒（例えば、パラジウム、白金、ニッケルなどの金属触媒）の存在下で水素を用いた還元により行われる。適切な方法は、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第三版、著者：Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９），出版社：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃを参照できる。
【００４６】
一般的に、この反応は、反応に悪影響を与えない溶媒の存在下で実施され、使用できる溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトンを含む。反応温度は、通常、重要でないが、０〜３０°Ｃが好ましい。
【００４７】
Ｎ−アルキル化反応は、還元的アミノ化法および求核置換法を使用することができる。例えば、求核置換法が用いられる場合は、好適な求核置換試薬として、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、塩化アルキル、アルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸アルキル、アルキルメタンスルホン酸塩、またはメチル硫酸ラジカルなどの酸性硫酸ラジカルを含有する試薬を含むが、これらに限定されない。ヨウ化アルキル、またはｐ−トルエンスルホン酸アルキルが好ましい。求核置換反応は、酸結合剤の存在下で実施する必要があり、好適な酸結合剤としては、無機塩基（アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、重炭酸塩若しくはリン酸水素塩、例えば水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二カリウムなど）、またはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどの有機塩基。例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機第三級アミンが挙げられ、リン酸水素二カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンが、酸結合剤として特に好ましい。使用できる溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを含む。反応温度は好ましくは３０〜８０℃である。
【００４８】
例えば、還元的アミノ化法が用いられる場合は、反応物および対応するアルデヒドを、適当な溶媒中で適当な還元剤により処理することができる。適当な還元剤は、本技術分野でよく知られているものが使用され、特に限定されないが、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシリチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ラネーニッケル、水素化トリエチルホウ素リチウムを含み、そのうち、水素化ホウ素カリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還元的アミノ化反応を実施するための適当な溶媒は、本技術分野で既知のもの、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、アセトニトリルおよび混合溶媒などである。反応温度は、好ましくは０〜５０℃である。
【００４９】
各工程での生成物は、カラムクロマトグラフィー、再結晶法などの本技術分野で既知の方法によって精製することができる。
【００５０】
本発明の第三の目的は、一般式（Ｉ）で表される化合物の、トロンビンを阻害するための使用、および、トロンビンにより媒介される疾患並びにトロンビンが関与する疾患を治療及び／または予防するための使用を提供することである。
【００５１】
本発明の化合物は、トロンビンにより媒介される疾患およびトロンビンが関与する疾患の治療及び／または予防に使用することができる。前記疾患は、静脈血栓症及び肺塞栓症；心筋虚血、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に起因する卒中、末梢動脈閉塞症などの動脈血栓症；冠動脈疾患、脳動脈疾患、末梢動脈疾患などのアテローム性動脈硬化疾患を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
本発明の前記化合物は、血液体外流路内の抗凝固剤として機能することができる。
【００５３】
また、このような化合物は、血栓溶解剤とともに心筋梗塞の予防および治療に使用できると予期される。さらに、このような化合物は、顕微鏡下外科手術後新しい血栓形成の予防に使用できると予期される。このような化合物は、血液透析、播種性血管内凝固症候群の抗凝固療法において所望の効果を持っている。このような化合物は、さらに、血液、血漿および他の血液製剤のインビトロ保存に使用することができる。
【００５４】
本発明の化合物は、経口、または静脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射などの非経口によって投与されると予想される。本発明に従って投与される化合物について治療および予防効果を得るための具体的な投与量は、投与方法、投与の頻度、および治療される疾患を含む、当該疾患の特定の症例に決定される。効果が生じ得る、経口投与の場合の典型的な日投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇにあり、非経口投与の場合の典型的な日投与は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇにある。投与頻度は異なっても構わなく、例えば、日あたり単回投与してもよく、若しくは、日あたり３〜５回などの複数回投与することも好適である。なお、患者の年齢、体重、および治療される疾患の重篤度に応じて投与量および投与方法を適宜に調整を行うことができる。正確な投与量および投与経路は、主治医によって決定されるべきである。
【００５５】
本発明の第四の目的は、一般式（Ｉ）で表される化合物、およびその薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。
【００５６】
本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。例えば、経口投与のために、化合物は、滑沢剤、接着剤、崩壊剤などの賦形剤を含んでもよいカプセル剤または錠剤の形態に製剤化される。注射使用のために、化合物は、無菌、発熱原を含有しない水、生理食塩水などの薬学的に許容される溶媒に溶解される。
【００５７】
剤形は、既知の技術により製造された固体、半固体または液体製剤であってよい。このような組成物において、活性成分は、組成物の全重量に対して０．１％〜９９．９％を占める。また、組成物に使用される担体、希釈剤または賦形剤は、活性成分と互いに相容でき、被投与体に無害である。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
本願に記載の略語は以下のとおりである。
【００５９】
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＤＣＨＡ：ジシクロヘキシルアミン基
Ｌｅｕ：ロイシン
Ｉｌｅ：イソロイシン
Ｐｒｏ：プロリル
Ｈｐｒｏ：ホモプロリル
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン基
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド。
【００６０】
活性測定
本発明化合物のトロンビンに対する阻害活性（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）は、発色基質法により測定することができる。実験では、Ｓ２２３８を発色基質として用い、ヒトα−トロンビン阻害活性を測定し、そのＩＣ５０値を算出した。
【００６１】
以下の実施例では、スキーム１、２に記載の具体的な合成方法が詳しく説明されており、本発明の好ましい化合物が合成されているが、前記化学反応に少し変更することにより、多くの本発明における別のトロンビン阻害剤が製造されることは、当業者が理解できる。例えば、当業者に自明な改良を行うことによって、本発明に例示されていない化合物を合成することができる。これらの実施例は単に説明のために用いられるが、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではない。
【００６２】
検出方法：
核磁気共鳴装置は、Ｖａｒｉａｎ社ＩＮＯＶＡ−４００型核磁気共鳴装置を使用し、内部標準としてテトラメチルシランを用い、化学シフト（δ）の単位はｐｐｍである。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ、烟台市芝罘黄務硅膠開発試験厂製、ＨＳＧ−Ｆ２５４高性能薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレハブパネルを使用する）およびＨＰＬＣは、反応および生成物の純度の測定に使用される。また、ヨウ素蒸気、２５４Ａおよび３１０Ａの紫外線線ランプでの照射、または１％ニンヒドリンエタノール溶液によって、発色させる。特に明記しない限り、使用される試薬は全てが分析級純度の試薬であり、無水溶媒および試薬は、従来の方法に従って処理される。融点は、顕微鏡融点装置によって測定され、使用される温度計は校正されていない。
【００６３】
ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  １５２５；検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（４．６×２５０ｍｍ，５μｍ）；検出波長：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ；カラム温度：４０℃；流速：１．０  ｍｌ／ｍｉｎ；
移動相１：Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸水溶液          Ｂ：  アセトニトリル
移動相２：Ａ：ｐＨ２．０のトリエチルアミンリン酸緩衝液  Ｂ：  アセトニトリル
移動相３：Ａ：ｐＨ８．０のリン酸塩緩衝液                Ｂ：  アセトニトリル
方法１：移動相Ａ  ７５％から２５％へ、１０分間グラジエント溶出
方法２：移動相Ａ  ９５％から３０％へ、２０分間グラジエント溶出
【実施例】
【００６４】
実施例１：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミドの合成
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシンの調製
Ｄ，Ｌ−ロイシン（２ｇ）を１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１５ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらベンゼンスルホニルクロリド（３ｇ）および１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、大量の固体が析出した；濾過し、得られた固体を酢酸エチル／石油エーテルにて再結晶し、３．７ｇの白色固体を得た。含有量が９９％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）。
Ｒｆ＝０．８    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）  ｐｐｍ：０．８４５−０．８６１（３Ｈ，ｄ），０．９１２−０．９２９（３Ｈ，ｄ），１．５１４−１．５６２（２Ｈ，ｍ），１．７３２−１．７８５（１Ｈ，ｍ），３．９４２−４．００３（１Ｈ，ｍ），７．４９２−７．８８８（５Ｈ，ｍ）
【００６５】
ｂ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステルの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシン（２．７ｇ）、Ｌ−プロリンベンジルエステル（２．７ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（３．１ｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（１．４ｇ）およびＥＤＣＩ（２．６ｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、３．８ｇの白色固体（８２％）を得、含有量が９８％である。（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．３    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）  ｐｐｍ：０．９２１−０．９５０（６Ｈ，ｍ），１．２２３−１．５２９（３Ｈ，ｍ），１．７１９−２．０７８（４Ｈ，ｍ），３．１０５−３．４９４（２Ｈ，ｍ），３．８１６−３．９６３（１Ｈ，ｍ），４．４１８−４．５９７（１Ｈ，ｍ），５．１２２（２Ｈ，ｓ），７．２８１−７．８５４（１０Ｈ，ｍ）
【００６６】
ｃ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（２ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素を通気し、室温で３時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、白色泡状固体（１．６ｇ，９９％）を得た。直接に次の反応に用いる。
【００６７】
ｄ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリン−［（４−シアノフェニル）メチル］アミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリン（９２１ｍｇ）、ｐ−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩（４６４ｍｇ）、ＤＩＥＡ（７４２ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（３３８ｍｇ）、ＥＤＣＩ（５７５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、１．５ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（１．０６ｇ，収率：８７％）を得た。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：５０５（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）  ｐｐｍ：０．８６０−０．９２２（６Ｈ，ｍ），１．６０３−１．６７３（１Ｈ，ｍ），１．７９５−１．８７８（１Ｈ，ｍ），２．０４７−２．４０８（４Ｈ，ｍ），３．２３３−３．２９６（１Ｈ，ｍ），３．３７３−３．４１８（１Ｈ，ｍ），３．９６８−４．１０６（１Ｈ，ｍ），４．１２３−４．１６０（１Ｈ，ｍ），４．３２１−４．６１９（３Ｈ，ｍ），７．２８４−７．８６２（６Ｈ，ｍ）
【００６８】
ｅ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
前工程で得られた生成物（１．０１ｇ）を水／エタノール（２０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で２時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体（９７８ｍｇ，９０．７％）を得た。
Ｒｆ＝０．１    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ）
【００６９】
実施例２：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド酢酸塩の調製
実施例１で得られた化合物を、酢酸（７ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（２７７ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素を通気して２４時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル（２０ｍｌ）を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた（２５０ｍｇ，６６％）。
ＭＳ：５６０（Ｍ＋Ｈ）
【００７０】
実施例３：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド
ａ）Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシンの調製
Ｄ，Ｌ−ロイシン（２ｇ）を１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１５ｍｌ）を加え，冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらベンジルスルホニルクロリド（３．２ｇ）および１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、大量の固体が析出した；濾過し、得られた固体を酢酸エチル／石油エーテルにて再結晶し、３．５ｇの白色固体を得た。含有量が９９％である（ＨＰＬＣ、移動相１、方法２）。
Ｒｆ＝０．８    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：３０８（Ｍ＋Ｎａ）
【００７１】
ｂ）Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステルの調製
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシン（４．３ｇ）、Ｌ−プロリンベンジルエステル（４．１ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（４．７ｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（２ｇ）およびＥＤＣＩ（３．８ｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。２）        減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、５．３ｇの白色泡状固体（７４．８％）を得、含有量が９８％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）
【００７２】
ｃ）Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンの調製
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（１．２ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を加え、水素を通気し、室温で３時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、白色泡状固体（１ｇ，９９％）を得た。直接に次の反応に用いる。
【００７３】
ｄ）Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリン−［（４−シアノフェニル）メチル］アミドの調製
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリン（１ｇ）、ｐ−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩（４６４ｍｇ）、ＤＩＥＡ（７４２ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（３３８ｍｇ）、ＥＤＣＩ（５７５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、１．５ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（９０５ｍｇ，収率：８０％）を得た。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：５１９（Ｍ＋Ｈ）
【００７４】
ｅ）Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
前工程で得られた生成物（９０５ｍｇ）を水／エタノール（２０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で２時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体（８７１ｍｇ，８７．７％）を得た。
Ｒｆ＝０．１    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：５３０（Ｍ＋Ｈ）
【００７５】
実施例４：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド酢酸塩
実施例３で得られた化合物を、酢酸（７ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（２７０ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（１４０ｍｇ）を加え、水素を通気して２４時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル（２０ｍｌ）を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた（５４０ｍｇ，６２．７％）。
ＭＳ：５１４（Ｍ＋１）
【００７６】
実施例５：Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド
ａ）Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−ロイシンの調製
Ｄ，Ｌ−ロイシン（２ｇ）を１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１５ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらベンゾイルクロリド（２．３ｇ）および１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、２．６ｇの無色油状物を得た。含有量が９２％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）。
Ｒｆ＝０．９    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：２５８（Ｍ＋Ｎａ）
【００７７】
ｂ）Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステルの調製
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−ロイシン（２．３ｇ）、Ｌ−プロリンベンジルエステル（２．７ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ  （３ｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（１．５ｇ）およびＥＤＣＩ（２．５ｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、３．３ｇの無色油状物（７２％）を得、含有量が９８％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）
【００７８】
ｃ）Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンの調製
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（２ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素を通気し、室温で３時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、白色泡状固体（１．５ｇ，９８％）を得た。直接に次の反応に用いる。
【００７９】
ｄ）Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリン−［（４−シアノフェニル）メチル］アミドの調製
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリン（８３０ｍｇ）、ｐ−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩（４６４ｍｇ）、ＤＩＥＡ（７４２ｍｇ）をジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（３３８ｍｇ）、ＥＤＣＩ（５７５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、１．４ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（８６１ｍｇ，収率：７７％）を得た。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：４６９（Ｍ＋Ｎａ）
【００８０】
ｅ）Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
前工程で得られた生成物（８６１ｍｇ）を水／エタノール（２０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で２時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体（８６３ｍｇ，９４．７％）を得た。
Ｒｆ＝０．１    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）
【００８１】
実施例６：Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド酢酸塩
実施例５で得られた化合物（５００ｍｇ）を、酢酸（７ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（２５０ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を加え、水素を通気して２４時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル（２０ｍｌ）を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた（４２４ｍｇ，８１％）。
ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）
【００８２】
実施例７：Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド
ａ）Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシンの調製
Ｄ，Ｌ−ロイシン（２ｇ）を１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１５ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらフェニルアセチルクロリド（２．４ｇ）および１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、２．５ｇの無色油状物を得た。含有量が９０％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）。
Ｒｆ＝０．９    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：２７２（Ｍ＋Ｎａ）
【００８３】
ｂ）Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステルの調製
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシン（２．５ｇ）、Ｌ−プロリンベンジルエステル（２．４ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ  （２．８ｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（１．３５ｇ）およびＥＤＣＩ（２．３ｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、３．６ｇの淡緑色油状物（８３％）を得、含有量が９７％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）
【００８４】
ｃ）Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンの調製
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（２ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素を通気し、室温で３時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、無色の粘稠物（１．５５ｇ，９８％）を得た。直接に次の反応に用いる。
【００８５】
ｄ）Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリン−［（４−シアノフェニル）メチル］アミドの調製
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリン（８６６ｍｇ）、ｐ−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩（４６４ｍｇ）、ＤＩＥＡ（７４２ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（３３８ｍｇ）、ＥＤＣＩ（５７５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、１．２ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（８０２ｍｇ，収率：６９．６％）を得た。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｎａ）
【００８６】
ｅ）Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
前工程で得られた生成物（８０２ｍｇ）を水／エタノール（２０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で２時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体（７６０ｍｇ，８８．５％）を得た。
Ｒｆ＝０．１    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）
【００８７】
実施例８：Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド酢酸塩
実施例９で得られた化合物（５００ｍｇ）を、酢酸（７ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（２５０ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を加え、水素を通気して２４時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル（２０ｍｌ）を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた（３８６ｍｇ，７１．２％）。
ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ）
【００８８】
実施例９：Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｄ，Ｌ−ロイシンベンジルエステルの調製
Ｄ，Ｌ−ロイシンベンジルエステル塩酸塩（４．９ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１５ｍｌ）を加え、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ）をゆっくり滴下し、４０℃で１２時間反応させる。減圧濃縮し、大量の溶媒を除去して、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ×３）、５％ＫＨＳＯ４溶液（２０ｍｌ×３）で洗浄し、中性になるまで水で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、黄色油状物を得、カラムに通して精製し、３．６ｇの淡黄色油状物を得た。含有量が９９％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）  ｐｐｍ：０．９１３−０．９４２（６Ｈ，ｄ），１．４７４（９Ｈ，ｓ），１．５３２−１．５８４（２Ｈ，ｍ），１．７４４−１．７６１（１Ｈ，ｍ），３．２３６−３．３０５（２Ｈ，ｍ），３．３７２−３．４０８（１Ｈ，ｍ），５．１８２（２Ｈ，ｓ），７．２８２−７．３８５（５Ｈ，ｍ）
【００８９】
ｂ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−ロイシンベンジルエステルの調製
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｄ，Ｌ−ロイシンベンジルエステル（３．４ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１．３ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ）を滴下し、４０℃で３６時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、４．４ｇの無色油状物（９８％）を得、含有量が９８％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２０：３    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ：０．９１０−０．９３８（６Ｈ，ｄ），１．４８０（１８Ｈ，ｓ），１．５２２−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．７５１−１．７６４（１Ｈ，  ｍ），３．３２１−３．３４２（２Ｈ，ｍ），３．３８１−３．４１０（１Ｈ，ｍ），５．２１４（２Ｈ，ｓ），７．２７７−７．３８４（５Ｈ，ｍ）
【００９０】
ｃ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−ロイシンの調製
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−ロイシンベンジルエステル（３．５ｇ）を、メタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素を通気し、室温で３時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、白色泡状固体（２．８ｇ，１００％）を得た。直接に次の反応に用いる。
【００９１】
ｄ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステルの調製
前工程で得られた生成物（２．８ｇ）、Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（２．１ｇ）、ＤＩＥＡ（２．４ｇ）を、ジクロロメタン（無水）（５０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（１．１ｇ）、ＥＤＣＩ（２．１ｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、４．６ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（３．３ｇ，収率：７７％）を得た。
Ｒｆ＝０．７    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：５５５（Ｍ＋Ｎａ＋）
【００９２】
ｅ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンの調製
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（３．３ｇ）を、メタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（３３０ｍｇ）を加え、水素を通気し、室温で３時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、無色油状物（２．７ｇ，９８％）を得た。直接に次の反応に用いる。
Ｒｆ＝０．１    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線および１％ニンヒドリン液
ｆ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−シアノフェニル）メチル］アミドの調製
前工程で得られた生成物（１．４ｇ）、ｐ−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩（５９１ｍｇ）、ＤＩＥＡ（９７４ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（５０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（４４３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（７５４ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、１．８ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（１．５ｇ，収率：８１．７％）を得た。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｎａ＋）
【００９３】
ｇ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
前工程で得られた生成物（７５７ｍｇ）を水／エタノール（２０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で２時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体（７８５ｍｇ，９７．７％）を得た。
Ｒｆ＝０．２    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：６１２（Ｍ＋Ｎａ）
【００９４】
ｈ）Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（２００ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、１５％塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え、室温で２時間反応させ、減圧濃縮し、白色泡状固体（１５７ｍｇ，９９％）を得た。
ＭＳ：４９２（Ｍ＋Ｎａ）
【００９５】
実施例１０：Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩    
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド（５００ｍｇ）を、酢酸（７ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（２５０ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を加え、水素を通気して２４時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル（２０ｍｌ）を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた（４０９ｍｇ，７６％）。
【００９６】
前工程で得られた生成物（４０９ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、１５％塩酸／酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加え、室温で２時間反応させ、減圧濃縮し、白色泡状固体（２６４ｍｇ，９０％）を得た。
ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｎａ）
【００９７】
実施例１１：Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド
ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステルの調製
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−イソロイシン（８ｇ）、Ｌ−プロリンベンジルエステル（９．１７ｇ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、窒素ガスの保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（１０．３ｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（４．７ｇ）およびＥＤＣＩ（６．６ｇ）を加え、室温まで自然昇温して８時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、１３．２ｇの淡緑色油状物（９１．４２％）を得、含有量が９７％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１０：３    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｎａ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ｐｐｍ：０．８６９−０．９１９（３Ｈ，ｍ），０．９４３−０．９６１（３Ｈ，ｍ），１０８５−１．２１５（１Ｈ，ｍ），１．４２４（９Ｈ，ｓ），１．４８５−１．５９９（１Ｈ，ｍ），１．６５９−１．７５８（１Ｈ，ｍ），１．９０６−２．１２３（３Ｈ，ｍ），２．１４５−２．２３８（１Ｈ，ｍ），３．５１４−３．５７４（０．５Ｈ，ｍ），３．６２０−３．６８０（０．５Ｈ，ｍ），３．８０９−３．８４９（１Ｈ，ｍ），４．２６５−４．３０６（０．５Ｈ，ｍ），４．４７１−４．４８３（４Ｈ，ｄｄ），４．５６７−４．６０１（０．５Ｈ，ｍ），５．１０３−５．２８０（３Ｈ，ｍ），７．２５９−７．３６２（５Ｈ，ｍ）
【００９８】
ｂ）Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩の調製
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（１３ｇ）を酢酸エチル（３４ｍｌ）に溶解し、冷却下で１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（２５ｍｌ）を滴下し、滴下終了後室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、得られた油状物をイソプロパノール／ｎ−ヘキサンにて再結晶し、４．５ｇの白色固体を得、含有量が９４％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）。
ＭＳ：３１９（Ｍ＋Ｈ）
【００９９】
ｃ）Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステルの調製
Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（１．２ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却して、ＤＩＥＡ（８６０ｍｇ）およびベンゾイルクロリド（４７７ｍｇ）を滴下し、室温まで自然昇温して２時間反応させる。減圧濃縮し、溶媒を除去して、カラムに通して精製し、淡黄色油状物（１．１ｇ，７９％）を得た。
ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）
【０１００】
ｄ）Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンの調製
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（１．１ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を加え、水素を通気し、室温で３時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、無色の粘稠物（１．０４ｇ，９９％）を得た。直接に次の反応に用いる。
【０１０１】
ｅ）Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリン−［（４−シアノフェニル）メチル］アミドの調製
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリン（１．０４ｇ）、ｐ−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩（５８０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（９２９ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（４２３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（７２０ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、１．３ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（１．１５ｇ，収率：８２．３％）を得た。
Ｒｆ＝０．１    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）
【０１０２】
ｆ）Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
前工程で得られた生成物（８２４ｍｇ）を水／エタノール（２０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で２時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体（８６１ｍｇ，９７％）を得た。
Ｒｆ＝０．２    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）
【０１０３】
実施例１２：Ｎ−ベンゾイル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド酢酸塩
実施例１１で得られた化合物（６６７ｍｇ）を、酢酸（７ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（２１６ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（１１１ｍｇ）を加え、水素を通気して２４時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル（２０ｍｌ）を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた（４５４ｍｇ，６２％）。
ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）
【０１０４】
実施例１３：Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド
ａ）Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステルの調製
Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（１．１ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却して、ＤＩＥＡ（７７６ｍｇ）およびフェニルアセチルクロリド（４７３ｍｇ）を滴下し、室温まで自然昇温して２時間反応させ、減圧濃縮し、溶媒を除去して、カラムに通して精製し、淡黄色油状物（１．２ｇ，９３％）を得た。
Ｒｆ＝０．３    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）
【０１０５】
ｂ）Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンの調製
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（１．２ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を加え、水素を通気し、室温で３時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、無色の粘稠物（９３９ｍｇ，９７％）を得た。直接に次の反応に用いる。
【０１０６】
ｃ）Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリン−［（４−シアノフェニル）メチル］アミドの調製
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリン（６９３ｍｇ）、ｐ−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩（３３７ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５８１ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２７０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（４６０ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、１．３ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（７８２ｍｇ，収率：８５％）を得た。
Ｒｆ＝０．１    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）
【０１０７】
ｄ）Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
前工程で得られた生成物（７８２ｍｇ）を水／エタノール（２０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で２時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体（７０４ｍｇ，８４％）を得た。
Ｒｆ＝０．２    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ）
【０１０８】
実施例１４：Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド酢酸塩
実施例１３で得られた化合物（５００ｍｇ）を、酢酸（７ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（２００ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（１１０ｍｇ）を加え、水素を通気して２４時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル（２０ｍｌ）を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた（３２１ｍｇ，５９％）
ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ）
【０１０９】
実施例１５：Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステルの調製
Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩（１．８ｇ）を、アセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１．３ｇ）を加え、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ）をゆっくり滴下し、４０℃で２４時間反応させる。減圧濃縮し、大量の溶媒を除去して、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ×３）、５％ＫＨＳＯ４溶液（２０ｍｌ×３）で洗浄し、中性になるまで水で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、黄色油状物を得、カラムに通して精製し、１．７ｇの淡黄色油状物を得た。含有量が９９％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１０】
ｂ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステルの調製
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシン−Ｌ−プロリンベンジルエステル（１．７ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（５４２ｍｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ）を滴下し、４０℃で４８時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、１．７ｇの淡黄緑色油状物（８１．２％）を得、含有量が９６％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．６    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２０：４    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：５５５（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１１】
ｃ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−ロイシンの調製
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−ロイシンベンジルエステル（１．７ｇ）を、メタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素を通気し、室温で３時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、白色泡状固体（１．３８ｇ，１００％）を得た。直接に次の反応に用いる。
【０１１２】
ｄ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−シアノフェニル）メチル］アミドの調製
前工程で得られた生成物（９３０ｍｇ）、ｐ−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩（３９０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（６３０ｍｇ）をジクロロメタン（無水）（５０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２８４ｍｇ）、ＥＤＣＩ（４８３ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（７０８ｍｇ，収率：６０．６％）を得た。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１１３】
ｅ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
前工程で得られた生成物（６８０ｍｇ）を水／エタノール（２０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で２時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体（７８０ｍｇ，９７．８％）を得た。
Ｒｆ＝０．２    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：６１２（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１４】
ｈ）Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（２００ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、１５％塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え、室温で２時間反応させ、減圧濃縮し、白色泡状固体（１４５ｍｇ，９１％）を得た。
ＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１５】
実施例１６：Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ，Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド（５８０ｍｇ）を、酢酸（７ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１５５ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素を通気して２４時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル（２０ｍｌ）を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた（６１０ｍｇ，８７．５％）。
【０１１６】
前工程で得られた生成物（５００ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、１５％塩酸／酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加え、室温で２時間反応させ、減圧濃縮し、白色泡状固体（２９４ｍｇ，７５％）を得た。
ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１７】
実施例１７：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ロイシンの調製
Ｌ−ロイシン（６．５ｇ）を１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（４０ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらベンゼンスルホニルクロリド（１０ｇ）および１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、大量の固体が析出した；濾過し、得られた固体を酢酸エチル／石油エーテルにて再結晶し、９．４ｇの白色固体を得た。含有量が９９％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）。
Ｒｆ＝０．８    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０１１８】
ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン（２．２ｇ）、４−アミノメチル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩（３．７ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（４．３ｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（１．３５ｇ）およびＥＤＣＩ（２．３ｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、４．６ｇの白色泡状固体（９５．７％）を得、含有量が９８％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．６    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１９】
ｃ）Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩の調製
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド（４．６ｇ）をイソプロパノール（３０ｍｌ）に溶解し、冷却下で１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液（３０ｍｇ）を加え、減圧濃縮し、溶媒を除去して、得られた油状物をイソプロパノール／エーテルにて再結晶し、白色固体（３．６ｇ，９１％）を得た。
ＭＳ：３８１（Ｍ＋Ｈ）
【０１２０】
ｄ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ロイシン（４０６ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（６２５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、９０５ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（６８０ｍｇ，収率：７１％）を得た。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：４    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：６３４（Ｍ＋Ｈ）
【０１２１】
ｅ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（４５０ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（３２８ｍｇ，８７％）を得た。
ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）
【０１２２】
実施例１８：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（１３．１１ｇ）を１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液（８０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（８０ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらベンゼンスルホニルクロリド（１９．８ｇ）および１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、大量の固体が析出した；濾過し、得られた固体を酢酸エチル／石油エーテルにて再結晶し、２２．２ｇの白色固体を得た。含有量が９９％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）。
Ｒｆ＝０．８    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０１２３】
ｂ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシン（４０６ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（６２５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、９２２ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（７０７ｍｇ，収率：７４％）を得た。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：４    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：６３４（Ｍ＋Ｈ）
【０１２４】
実施例１９：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ｃ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（４６７ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（３２１ｍｇ，８５％）を得た。
ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）
【０１２５】
実施例２０：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド
ａ）Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（２ｇ）を１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１５ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらベンジルスルホニルクロリド（３．２ｇ）および１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、大量の固体が析出した；濾過し、得られた固体を酢酸エチル／石油エーテルにて再結晶し、３．２ｇの白色固体を得た。含有量が９９％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）。
Ｒｆ＝０．８    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：３０８（Ｍ＋Ｎａ）
【０１２６】
ｂ）Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシン（４２６ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（６２５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、８１４ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（６５０ｍｇ，収率：６７％）を得た。
Ｒｆ＝０．２    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：４    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：６４８（Ｍ＋Ｈ）
【０１２７】
実施例２１：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ｃ）Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（４５０ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（３０６ｍｇ，８０％）を得た。
ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ）
【０１２８】
実施例２２：Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（２ｇ）を１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１５ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらベンゾイルクロリド（２．３ｇ）および１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、２．５ｇの無色油状物を得た。含有量が９２％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）
Ｒｆ＝０．９    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：２５８（Ｍ＋Ｎａ）
【０１２９】
ｂ）Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−ロイシン（３６６ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（６２６ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、７７８ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（６００ｍｇ，収率：６７％）を得た。
Ｒｆ＝０．３    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：５９８（Ｍ＋Ｈ）
【０１３０】
ｃ）Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（５００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（３１５ｍｇ，７８．７％）を得た。
ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３１】
実施例２３：Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（２ｇ）を１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１５ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらフェニルアセチルクロリド（２．４ｇ）および１．５Ｎ  酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、２．７ｇの無色油状物を得た。含有量が９３％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）。
Ｒｆ＝０．９    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：２７２（Ｍ＋Ｎａ）
【０１３２】
ｂ）Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ−ロイシン（３７９ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（６２６ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、８５０ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（５１４ｍｇ，収率：５６％）を得た。
Ｒｆ＝０．３    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：４    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：６１２（Ｍ＋Ｈ）
【０１３３】
ｃ）Ｎ−フェニルアセチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（５００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（１８０ｍｇ，４４％）を得た。
ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ）
【０１３４】
実施例２４：Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｄ−ロイシンベンジルエステルの調製
Ｄ−ロイシンベンジルエステル塩酸塩（３．９ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３．９ｇ）を加え、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ）をゆっくり滴下し、４０℃で３６時間反応させる。減圧濃縮し、大量の溶媒を除去して、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ×３）、５％ＫＨＳＯ４溶液（５０ｍｌ×３）で洗浄し、中性になるまで水で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、５．２ｇの黄色油状物を得、カラムに通して精製し、４．１４ｇの淡黄緑色油状物を得た。含有量が９６％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｎａ）
【０１３５】
ｂ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシンベンジルエステルの調製
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｄ−ロイシンベンジルエステル（３．７４ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１．４ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ）を滴下し、４０℃で３６時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、３．５ｇの無色油状物（８１．２％）を得、含有量が９６％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．６    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｎａ）
【０１３６】
ｃ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシンベンジルエステル（２．１ｇ）を、メタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２１０ｍｇ）を加え、水素を通気し、室温で３時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、無色油状物（１．６６ｇ，９６％）を得た。直接に次の反応に用いる。
【０１３７】
ｄ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩の調製
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシン（５２８ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（６２６ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、８８３ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（７５２ｍｇ，収率：７１％）を得た。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１５    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：７３０（Ｍ＋Ｎａ）
【０１３８】
ｅ）Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（５００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、２時間反応させ、蒸発乾固して、白色泡状固体（２４６ｍｇ，７１．４％）を得た。
ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｎａ）
【０１３９】
実施例２５：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノイミノメチル）−ピペリジン−４−イル］メチルアミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛１−［（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニル）アミノイミノメチル］−ピペリジン−４−イル｝メチルアミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシン（３２５ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛１−［（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニル）アミノイミノメチル］−ピペリジン−４−イル｝メチルアミド塩酸塩（６７０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（３４１ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ）、ＥＤＣＩ（２７６ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、６２２ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（５２８ｍｇ，収率：５６．８％）を得た。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：７７６（Ｍ＋Ｈ）
【０１４０】
ｂ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノイミノメチル）−ピペリジン−４−イル］メチルアミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（４５０ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（２１０ｍｇ，６６．７％）を得た。
ＭＳ：５０７（Ｍ＋Ｈ）
【０１４１】
実施例２６：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノイミノメチル）−ピペリジン−３−イル］メチルアミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛１−［（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニル）アミノイミノメチル］−ピペリジン−３−イル｝メチルアミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシン（３２５ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛１−［（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニル）アミノイミノメチル］−ピペリジン−３−イル｝メチルアミド塩酸塩（６７０ｍｇ）、ＤＩＥＡ（３４１ｍｇ）をジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ）、ＥＤＣＩ（２７６ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、５９７ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（４９５ｍｇ，収率：５１％）を得た。
Ｒｆ＝０．３    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：７７６（Ｍ＋Ｈ）
【０１４２】
ｂ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノイミノメチル）−ピペリジン−３−イル］メチルアミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（４５０ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（２００ｍｇ，６４％）を得た。
ＭＳ：５０７（Ｍ＋Ｈ）
【０１４３】
実施例２７：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノイミノメチル）−ピロール−３−イル］メチルアミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛１−［（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニル）アミノイミノメチル］−ピロール−３−イル｝メチルアミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシン（３２５ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛１−［（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニル）アミノイミノメチル］−ピペリジン−３−イル｝メチルアミド塩酸塩（８１６ｍｇ）、ＤＩＥＡ（３４１ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ）、ＥＤＣＩ（２７６ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、６８１ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（５５４ｍｇ，収率：４８％）を得た。
Ｒｆ＝０．３    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：７６１（Ｍ＋Ｈ）
【０１４４】
ｂ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノイミノメチル）−ピロール−３−イル］メチルアミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（４５０ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（２５７ｍｇ，６４％）を得た。
ＭＳ：５０７（Ｍ＋Ｈ）
【０１４５】
実施例２８：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−イソロイシンの調製
Ｄ−イソロイシン（２６２ｍｇ）を１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（４ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらベンゼンスルホニルクロリド（３８９ｍｇ）および１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、メタノールを除去して、水相を酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出し；有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに通して精製し、４３４ｍｇの無色油状物を得、静置して固化した。含有量が９９％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）。
Ｒｆ＝０．８    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０１４６】
ｂ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリン（４０６ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（６２５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、８９４ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（６２７ｍｇ，収率：６６％）を得た。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：４    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：６３４（Ｍ＋Ｈ）
【０１４７】
ｅ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（４５０ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（３０４ｍｇ，８１％）を得た。
ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）
【０１４８】
実施例２９：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（５−アミジノ−２−チェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステルの調製
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシン（４．３ｇ）、Ｌ−プロリンベンジルエステル（４．１ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（４．７ｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（２ｇ）およびＥＤＣＩ（３．８ｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。２）    減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、５ｇの無色油状物を得、静置して固化させ（７２％）、含有量が９８％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）
【０１４９】
ｂ）Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリンの調製
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（１．２ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を加え、水素を通気して、室温で３時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、白色泡状固体（９８１ｍｇ，９７％）を得た。直接に次の反応に用いる。
【０１５０】
ｃ）Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリン−［（５−シアノ−２−チェニル）メチル］アミドの調製
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリン（１ｇ）、５−アミノメチルチェニル−２−カルボニトリル塩酸塩（４６３ｍｇ）、ＤＩＥＡ（７７３ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（３５１ｍｇ）、ＥＤＣＩ（６００ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、１．４ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（９００ｍｇ，収率：６９％）を得た。
Ｒｆ＝０．３    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）
【０１５１】
ｄ）Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［５−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノ２−チェニル］メチル｝アミドの調製
前工程で得られた生成物（９００ｍｇ）を水／エタノール（２０ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で２時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体（８５７ｍｇ，８８．９％）を得た。
Ｒｆ＝０．１    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：５３６（Ｍ＋Ｈ）
【０１５２】
ｅ）Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（５−アミジノ−２−チェニル）メチル］アミド塩酸塩
前工程で得られた化合物を酢酸（７ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（２６０ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（１３０ｍｇ）を加え、水素を通気して２４時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル（２０ｍｌ）を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた（４６７ｍｇ，５０．３％）。
ＭＳ：５２０（Ｍ＋１）
【０１５３】
実施例３０：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ホモプロリン−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ホモプロリンベンジルエステルの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシン（１．４ｇ）、Ｌ−ホモプロリンベンジルエステル（１．３ｇ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（１．５ｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（６７５ｍｇ）およびＥＤＣＩ（２３０ｍｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、１．７ｇの白色固体（７４．２％）を得、含有量が９８％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．３    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）
【０１５４】
ｂ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ホモプロリンの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ホモプロリンベンジルエステル（１ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素を通気して、室温で３時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、白色泡状固体（７６４ｍｇ，９９％）を得た。直接に次の反応に用いる。
【０１５５】
ｃ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ホモプロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ホモプロリン（５７３ｍｇ）、４−アミノメチル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩（５４０ｍｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（４４６ｍｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）およびＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、５５９ｍｇの白色泡状固体（５７．６％）を得、含有量が９８％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：６４８（Ｍ＋Ｈ）
【０１５６】
ｄ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−ホモプロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（５００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（３１８ｍｇ，７５％）を得た。
ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ）
【０１５７】
実施例３１：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−（Ｓ）−アゼチジン−２−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−−ロイシル−（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸ベンジルエステルの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシン（１．４ｇ）、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１ｇ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（１．５ｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（６７５ｍｇ）およびＥＤＣＩ（２３０ｍｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、１．５ｇの白色固体（６９％）を得、含有量が９８％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．２    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）
【０１５８】
ｂ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸の調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−−ロイシル−（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（６６７ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（８０ｍｇ）を加え、水素を通気して、室温で３時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、白色泡状固体（５２０ｍｇ，９９％）を得た。直接に次の反応に用いる。
【０１５９】
ｃ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−−ロイシル−（Ｓ）−アゼチジン−２−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸（５２０ｍｇ）、４−アミノメチル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩（５４０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（４４６ｍｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）およびＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、５６６ｍｇの白色泡状固体（６１％）を得、含有量が９８．５％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：６２０（Ｍ＋Ｈ）
【０１６０】
ｄ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−−ロイシル−（Ｓ）−アゼチジン−２−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（５００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（３２８ｍｇ，７８％）を得た。
ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）
【０１６１】
実施例３２：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノ）−シクロヘキサン−４−イル］メチルアミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛１−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−シクロヘキサン−４−イル｝メチルアミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリン（５５３ｍｇ）、４−アミノメチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルシクロヘキシルアミン塩酸塩（４５０ｍｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（４４６ｍｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）およびＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、５４２ｍｇの白色泡状固体（５９％）を得、含有量が９８．５％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．６    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：６１３（Ｍ＋Ｈ）
【０１６２】
ｂ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［１−（アミノ）−シクロヘキサン−４−イル］メチルアミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（４００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（２７３ｍｇ，８１％）を得た。
ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ）
【０１６３】
実施例３３：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−（４−アミジノフェニル）アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］アミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリン（５５３ｍｇ）、４−アミノ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩（４６０ｍｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（４４６ｍｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）およびＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、３１５ｍｇの白色泡状固体（３４％）を得、含有量が９８．５％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：６２０（Ｍ＋Ｈ）
【０１６４】
ｂ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−（４−アミジノフェニル）アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（３００ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（２０１ｍｇ，８０％）を得た。
ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）
【０１６５】
実施例３４：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）エチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］エチル｝アミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリン（５５３ｍｇ）、４−アミノエチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩（５０１ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（４４６ｍｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）およびＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、７０４ｍｇの白色泡状固体（７２．５％）を得、含有量が９８．５％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．４５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：６４８（Ｍ＋Ｈ）
【０１６６】
ｂ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）エチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（５００ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（３６１ｍｇ，８５％）を得た。
ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ）
【０１６７】
実施例３５：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（３−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリン（５５３ｍｇ）、３−アミノメチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩（４５０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（４４６ｍｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）およびＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、６８１ｍｇの白色泡状固体（７１．８％）を得、含有量が９８．５％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：６３４（Ｍ＋Ｈ）
【０１６８】
ｂ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（３−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（５００ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（３６４ｍｇ，８６％）を得た。
ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）
【０１６９】
実施例３６：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−メトキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリン（５５３ｍｇ）、４−アミノメチル−（Ｎ’−メトキシ）ベンズアミジン塩酸塩（３２３ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（４４６ｍｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）およびＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、４２０ｍｇの白色泡状固体（５２．９％）を得、含有量が９８．５％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．２    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：５３０（Ｍ＋Ｈ）
【０１７０】
実施例３７：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミノメチルフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリン−［（４−シアノフェニル）メチル］アミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリン（７３７ｍｇ）、ｐ−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩（３３７ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５６９ｍｇ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２７０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（４６０ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、１．１ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（６５０ｍｇ，収率：６７．３％）を得た。
Ｒｆ＝０．６５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：５０５（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１７１】
ｂ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミノメチルフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（５００ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（４５５ｍｇ，８４％）を得た。
ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）
【０１７２】
実施例３８：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（５−アミノメチル−２−チェニル）メチル］アミド塩酸塩
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（５−シアノ−２−チェニル）メチル］アミド（５００ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（３８３ｍｇ，７１％）を得た。
ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ）
【０１７３】
実施例３９：Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（１．３ｇ）を１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（３０ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらジメチルアミノスルホニルクロリド（１．４ｇ）および１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、１．３３ｇの無色油状物を得た。含有量が９７％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）。
Ｒｆ＝０．８    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０１７４】
ｂ）Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−Ｄ−ロイシン（３５７ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（６２５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（３１６ｍｇ，収率：３５％）を得た。
Ｒｆ＝０．２    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：４    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：６０１（Ｍ＋Ｈ）
【０１７５】
ｃ）Ｎ−ジメチルアミノスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（３００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（１５４ｍｇ，６２％）を得た。
ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ）
【０１７６】
実施例４０：Ｎ−メタンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−メタンスルホニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（１．３ｇ）を１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（３０ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらメタンスルホニルクロリド（１．１ｇ）および１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で、希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、１．０５ｇの無色油状物を得た。含有量が９７％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０１７７】
ｂ）Ｎ−メタンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−メタンスルホニル−Ｄ−ロイシン（３１５ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（６２５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（３００ｍｇ，収率：４７％）を得た。
Ｒｆ＝０．３    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：３    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：５７２（Ｍ＋Ｈ）
【０１７８】
ｃ）Ｎ−メタンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（３００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（１２７ｍｇ，５１％）を得た。
ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）
【０１７９】
実施例４１：Ｎ−エタンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−エタンスルホニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（１．４ｇ）を１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらエタンスルホニルクロリド（１．３ｇ）および１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、１．１７ｇの無色油状物を得た。含有量が９８％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）。
Ｒｆ＝０．７    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０１８０】
ｂ）Ｎ−エタンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−エタンスルホニル−Ｄ−ロイシン（３３６ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（６２５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（４７３ｍｇ，収率：５４％）を得た。
Ｒｆ＝０．３    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：５８６（Ｍ＋Ｈ）
【０１８１】
ｃ）Ｎ−エタンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（３２０ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（１７９ｍｇ，６７％）を得た。
ＭＳ：４５２（Ｍ＋Ｈ）
【０１８２】
実施例４２：Ｎ−シクロプロパンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−シクロプロパンスルホニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（１．３ｇ）を１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらシクロプロパンスルホニルクロリド（１．４ｇ）および１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、６５８ｍｇの無色油状物を得た。含有量が９８％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）。
Ｒｆ＝０．７    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０１８３】
ｂ）Ｎ−シクロプロパンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−シクロプロパンスルホニル−Ｄ−ロイシン（３５５ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（６２５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（３４０ｍｇ，収率：３８％）を得た。
Ｒｆ＝０．２    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：５９８（Ｍ＋Ｈ）
【０１８４】
ｃ）Ｎ−シクロプロパンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（３００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（１１０ｍｇ，４４％）を得た。
ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）
【０１８５】
実施例４３：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（１．３ｇ）を１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１０ｍｌ）を加え；二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ）をゆっくり滴下し、室温で８時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、１．６４ｇの無色油状物を得、静置して固化させた。含有量が９８％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）。
Ｒｆ＝０．８    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０１８６】
ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシン（３４９ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（６２５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、  ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（６１４ｍｇ，収率：６９％）を得た。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：６１６（Ｍ＋Ｎａ）
【０１８７】
ｃ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（５００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（８０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（３０２ｍｇ，７３％）を得た。
ＭＳ：４８２（Ｍ＋Ｎａ）
【０１８８】
実施例４４：Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（１．５ｇ）を１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらクロロギ酸メチル（１ｇ）および１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、１．３５ｇの無色油状物を得た。含有量が９８％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法２）。
Ｒｆ＝０．７    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０１８９】
ｂ）Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−ロイシン（２８８ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（６２５ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、ｍｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（４３８ｍｇ，収率：５３％）を得た。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：５７４（Ｍ＋Ｎａ）
【０１９０】
ｃ）Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（３００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（１４３ｍｇ，５８％）を得た。
ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ）
【０１９１】
実施例４５：Ｎ−カルボキシルエチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｄ−ロイシンベンジルエステルの調製
Ｄ−ロイシンベンジルエステル塩酸塩（５ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（２．６ｇ）を加え、３−ブロモプロピオン酸エチル（４．１ｇ）をゆっくり滴下し、６０℃で３６時間反応させる。減圧濃縮し、大量の溶媒を除去して、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ×３）、５％ＫＨＳＯ４溶液（５０ｍｌ×３）で洗浄し、中性になるまで水で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、１．５７ｇの黄色油状物を得、カラムに通して精製し、２．１ｇの淡黄緑色油状物を得た。含有量が９６％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｎａ）
【０１９２】
ｂ）Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシンベンジルエステルの調製
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｄ−ロイシンベンジルエステル（２．１ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１．１ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ）を滴下し、４０℃で３６時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、８３７ｍｇの無色油状物（３０．４％）を得、含有量が９６％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：４４４（Ｍ＋Ｎａ）
【０１９３】
ｃ）Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシンベンジルエステル（８３７ｍｇ）を、メタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加え、水素を通気して、室温で３時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、無色油状物（６１２ｍｇ，９３％）を得た。直接に次の反応に用いる。
【０１９４】
ｄ）Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩の調製
Ｎ−［２−（エトキシカルボニル）エチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシン（４９９ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（６２６ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４２６ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２０３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（３４５ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、１．０６ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（５９１ｍｇ，収率：５７％）を得た。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１５    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：７１６（Ｍ＋Ｎａ）
【０１９５】
ｅ）Ｎ−カルボキシルエチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（５００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加えて１時間反応し、溶媒を蒸発させ、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、０．５ＮＬｉＯＨ水溶液を加えて、２時間反応させ、反応混合物を希塩酸でｐＨ４に調整し、ＴＬＣ精製して、白色泡状固体（８３ｍｇ，２４．７％）を得た。
ＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｎａ）
【０１９６】
実施例４６：Ｎ−ｐ−メトキシフェニルアセチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ｐ−メトキシフェニルアセチル−Ｄ−ロイシンベンジルエステルの調製
ｐ−メトキシフェニル酢酸（１．２９ｇ）、Ｄ−ロイシンベンジルエステル塩酸塩（２ｇ）、ＤＩＥＡ（２．２ｇ）を、ジクロロメタン（無水）（６０ｍｌ）に溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（１．１ｇ）、ＥＤＣＩ（１．８ｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、４．１ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（３．０６ｇ，収率：１００％）を得た。含有量が９９％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．２    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝４：１    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：３７０（Ｍ＋Ｈ）
【０１９７】
ｂ）Ｎ−ｐ−メトキシフェニルアセチル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｎ−ｐ−メトキシフェニルアセチル−Ｄ−ロイシンベンジルエステル（３ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（３３０ｍｇ）を加え、水素を通気して、室温で３時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、白色泡状物（１．９ｇ，９１％）を得た。直接に次の反応に用いる。
Ｒｆ＝０．７    展開剤：  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０１９８】
ｃ）Ｎ−ｐ−メトキシフェニルアセチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−シアノフェニル）メチル］アミドの調製
Ｎ−ｐ−メトキシフェニルアセチル−Ｄ−ロイシン（１．９ｇ）、Ｌ−プロリル−［（４−シアノフェニル）メチル］アミド塩酸塩（２．１３ｇ）、ＤＩＥＡ（２．２７ｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（１．０８ｇ）、ＥＤＣＩ（１．８４ｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、４．５ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（３．１５ｇ，収率：８０％）を得た。
Ｒｆ＝０．３    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ）
【０１９９】
ｄ）Ｎ−ｐ−メトキシフェニルアセチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
Ｎ−ｐ−メトキシフェニルアセチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［４−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メチル｝アミド（１．６５ｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（４８２ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（２５０ｍｇ）を加え、水素を通気して２４反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去する。
【０２００】
前工程で得られた生成物を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、１５％塩酸／酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加え、室温で２時間反応させ、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル（２０ｍｌ）を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた（５２９ｍｇ，５９％）。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  酢酸エチル  発色：紫外線
ＭＳ：５４５（Ｍ＋Ｈ）
【０２０１】
実施例４７：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（５−アミジノ−２−チェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（５−シアノ−２−チェニル）メチル］アミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシン（５４２ｍｇ）、Ｌ−プロリル−［（５−シアノ−２−チェニル）メチル］アミド塩酸塩（５００ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５４０ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２５７ｍｇ）、ＥＤＣＩ（４３７ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、１．１ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（５９８ｍｇ，収率：６６％）を得た。
Ｒｆ＝０．１    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）
【０２０２】
ｂ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（５−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノチェニル］−２−イル｝メチルアミドの調製
前工程で得られた生成物（４８８ｍｇ）を水／エタノール（２０ｍｌ／５ｍｌ）に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で２時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体（５２９ｍｇ，１００％）を得た。
Ｒｆ＝０．２    展開剤  酢酸エチル    発色：紫外線および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：５４４（Ｍ＋Ｎａ）
【０２０３】
ｃ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（５−アミジノ−２−チェニル）メチル］アミド塩酸塩
前工程で得られた化合物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（１４５ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（８３ｍｇ）、水素を通気して２４時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え、エーテルを加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた（３５５ｍｇ，７２．８％）。
ＭＳ：５０６（Ｍ＋Ｈ）
【０２０４】
実施例４８：Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（５−アミジノ−２−チェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（５−シアノチェニル）−２−イル］メチルアミドの調製
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシン（６９０ｍｇ）、Ｌ−プロリル−［（５−シアノ−２−チェニル）メチル］アミド塩酸塩（５４３ｍｇ）、ＤＩＥＡ（５６９ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（２０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（２７０ｍｇ）、ＥＤＣＩ（４６０ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、１．６ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物（１ｇ，収率：９２％）を得た。
Ｒｆ＝０．２    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝２：１    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：５８５（Ｍ＋Ｎａ）
【０２０５】
ｂ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（５−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノチェニル］−２−イル｝メチルアミドの調製
前工程で得られた生成物（８８７ｍｇ）を水／エタノール（２０ｍｌ／５ｍｌ）に溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で２時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体（９０４ｍｇ，９５％）を得た。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  酢酸エチル    発色：紫外線および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：６１８（Ｍ＋Ｎａ）
【０２０６】
ｃ）Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（５−アミジノ−２−チェニル）メチル］アミド塩酸塩
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（５−（Ｎ’−ヒドロキシ）アミジノチェニル］−２−イル｝メチルアミド（８００ｍｇ）を、メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（２０６ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（１３３ｍｇ）を加え、水素を通気して２４時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル（２０ｍｌ）を加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた。
【０２０７】
前工程で得られた生成物を酢酸エチル（４ｍｌ）に溶解し、１５％塩酸／酢酸エチル溶液（４ｍｌ）を加え、室温で２時間反応させ、減圧濃縮し、白色泡状固体（２５４ｍｇ，４１．２％）を得た。
ＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｎａ）
【０２０８】
実施例４９：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［−（トランス）−１−（アミノ）−シクロヘキサン−４−イル］メチルアミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛−（トランス）−１−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−シクロヘキサン−４−イル｝メチルアミドの調製
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシン（１．０３ｇ）、Ｌ−プロリル−｛−（トランス）−１−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−シクロヘキサン−４−イル｝メチルアミド塩酸塩（１．５ｇ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（１ｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（５１２ｍｇ）およびＥＤＣＩ（８７２ｍｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、９０８ｍｇの白色固体（３９％）を得、含有量が９８．４％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．２５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：６１３（Ｍ＋Ｈ）
【０２０９】
ｂ）Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［−（トランス）−１−（アミノ）−シクロヘキサン−４−イル］メチルアミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（９００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（５８０ｍｇ，７５％）を得た。
ＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ）
【０２１０】
実施例５０：Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［−（トランス）−１−（アミノ）−シクロヘキサン−４−イル］メチルアミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛−（トランス）−１−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−シクロヘキサン−４−イル｝メチルアミドの調製
Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシン（８５６ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛−（トランス）−１−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−シクロヘキサン−４−イル｝メチルアミド塩酸塩（１．２ｇ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でＤＩＥＡ（６６７ｍｇ）を滴下し、滴下終了後、ＨＯＢｔ（４０５ｍｇ）およびＥＤＣＩ（６９０ｍｇ）を加え、室温まで自然昇温して４時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、８４５ｍｇの白色固体（４５％）を得、含有量が９７．４％である（ＨＰＬＣ，移動相１，方法１）。
Ｒｆ＝０．３５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：６２８（Ｍ＋Ｈ）
【０２１１】
ｂ）Ｎ−ベンジルスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［−（トランス）−１−（アミノ）−シクロヘキサン−４−イル］メチルアミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（８００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（８０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体（３５０ｍｇ，４７．２％）を得た。
ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ）
【０２１２】
実施例５１：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ’−ｎ−カプロイル）アミジノフェニル］メチル｝アミド
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩（５３６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、冷却下でＤＩＥＡ（２５８ｍｇ）を滴下し、滴下終了後、ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、カプロイルクロリド（１３５ｍｇ）をゆっくり滴下し、室温まで自然昇温して８時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、３００ｍｇの白色粘稠固体（５０％）を得た。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：３    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：５９８（Ｍ＋Ｈ）
【０２１３】
実施例５２：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ’−ｎ−アミルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩（５３６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、冷却下でＤＩＥＡ（２５８ｍｇ）を滴下し、滴下終了後、ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、ｎ−アミルオキシカルボニルクロリド（１５０ｍｇ）をゆっくり滴下し、室温まで自然昇温して８時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、４６０ｍｇの白色固体（７５％）を得た。
Ｒｆ＝０．６    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：３    発色：紫外線、ヨウ素および１％ニンヒドリン液
ＭＳ：６１４（Ｍ＋Ｈ）
【０２１４】
実施例５３：Ｎ−ｐ−メチルベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ｐ−メチルベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（１．４ｇ）を１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらｐ−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．９ｇ）および１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、２．５ｇの白色固体を得た。
Ｒｆ＝０．７    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０２１５】
ｂ）Ｎ−ｐ−メチルベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ｐ−メチルベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシン（６７６ｍｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（１ｇ）、ＤＩＥＡ（８３０ｍｇ）を、ジクロロメタン（無水）（４０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（３２１ｍｇ）、ＥＤＣＩ（５４７ｍｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、２．３ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（１．１５ｇ，収率：７４．９％）を得た。
Ｒｆ＝０．３    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：６４８（Ｍ＋Ｈ）
【０２１６】
ｃ）Ｎ−ｐ−メチルベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（１ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体（６３０ｍｇ，７６．３％）を得た。
ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ）
【０２１７】
実施例５４：Ｎ−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（１．４ｇ）を１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（２．３ｇ）および１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、白色固体（３ｇ，８３．２％）を得た。
Ｒｆ＝０．８    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０２１８】
ｂ）Ｎ−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシン（１．８ｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（２．５ｇ）、ＤＩＥＡ（１．９２ｇ）をジクロロメタン（無水）（４０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（７４３ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１．２６ｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、２．７ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（２．７ｇ，収率：７１．２％）を得た。
Ｒｆ＝０．３    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：６９１（Ｍ＋Ｈ）
【０２１９】
ｃ）Ｎ−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（８００ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（８０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体（４７４ｍｇ，７３％）を得た。
ＭＳ：５５６（Ｍ＋Ｈ）
【０２２０】
実施例５５：Ｎ−ｐ−フルオロベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ｐ−フルオロベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（１．４ｇ）を１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらｐ−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．９５ｇ）および１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、淡黄色油状物（２．７ｇ，９４％）を得た。
Ｒｆ＝０．６    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０２２１】
ｂ）Ｎ−ｐ−フルオロベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ｐ−フルオロベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシン（２．２ｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（３．６ｇ）、ＤＩＥＡ（２．９ｇ）を、ジクロロメタン（無水）（４０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（１ｇ）、ＥＤＣＩ（１．７３ｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、３．４ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（３．４ｇ，収率：６９．５％）を得た。
Ｒｆ＝０．２    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：６５２（Ｍ＋Ｈ）
【０２２２】
ｃ）Ｎ−ｐ−フルオロベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（２．８ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２８０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体（１．５３ｇ，６４．４％）を得た。
ＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ）
【０２２３】
実施例５６：Ｎ−ｐ−ブロモベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ｐ−ブロモベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（１．４ｇ）を１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２．５ｇ）および１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、白色固体（２ｇ，９６．４％）を得た。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０２２４】
ｂ）Ｎ−ｐ−ブロモベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ｐ−ブロモベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシン（３．３ｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（４．３ｇ）、ＤＩＥＡ（３．１ｇ）を、ジクロロメタン（無水）（４０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（１．３ｇ）、ＥＤＣＩ（２．２ｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、５ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（４ｇ，収率：５９．８％）を得た。
Ｒｆ＝０．２    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：７１３（Ｍ＋Ｈ）
【０２２５】
ｃ）Ｎ−ｐ−ブロモベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（２．８ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２８０ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体（１．６５ｇ，６７．３％）を得た。
ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ）
【０２２６】
実施例５７：Ｎ−ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（１．４ｇ）を１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらｐ−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド（２．３３ｇ）および１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、白色固体（３ｇ，８３％）を得た。
Ｒｆ＝０．４    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０２２７】
ｂ）Ｎ−ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシン（１．６４ｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（２．２６ｇ）、ＤＩＥＡ（１．７４ｇ）を、ジクロロメタン（無水）（４０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（６７５ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１．１５ｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、３ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（２．６４ｇ，収率：７６．４％）を得た。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  酢酸エチル    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：６９２（Ｍ＋Ｈ）
【０２２８】
ｃ）Ｎ−ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（２ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体（１．２ｇ，６８．４％）を得た。
ＭＳ：５５７（Ｍ＋Ｈ）
【０２２９】
実施例５８：Ｎ−１−ナフタレンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−１−ナフタレンスルホニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（１．４ｇ）を１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらｐ−１−ナフタレンスルホニルクロリド（２．２７ｇ）および１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、白色固体（３．４６ｇ，９８％）を得た。
Ｒｆ＝０．７    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０２３０】
ｂ）Ｎ−１−ナフタレンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−１−ナフタレンスルホニル−Ｄ−ロイシン（１．６ｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（２．２６ｇ）、ＤＩＥＡ（１．４７ｇ）を、ジクロロメタン（無水）（４０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（７００ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１．１９ｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、４ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体（２．５ｇ，収率：７４％）を得た。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：６８５（Ｍ＋Ｈ）
【０２３１】
ｃ）Ｎ−１−ナフタレンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（２ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体（９６７ｍｇ，５５％）を得た。
ＭＳ：５５０（Ｍ＋Ｈ）
【０２３２】
実施例５９：Ｎ−２−ナフタレンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩
ａ）Ｎ−２−ナフタレンスルホニル−Ｄ−ロイシンの調製
Ｄ−ロイシン（１．４ｇ）を１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、冷却して０〜５℃となるように温度制御が行われ；ｐＨを９〜１０に維持しながらｐ−２−ナフタレンスルホニルクロリド（２．２７ｇ）および１．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し；０℃で２時間反応させ、室温まで自然昇温して２時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してｐＨ３に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、白色固体（３ｇ，８５％）を得た。
Ｒｆ＝０．７    展開剤  ｎ−ブチルアルコール：水：酢酸：酢酸エチル＝１：１：１：１    発色：ヨウ素および１％ニンヒドリン液
【０２３３】
ｂ）Ｎ−２−ナフタレンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミドの調製
Ｎ−２−ナフタレンスルホニル−Ｄ−ロイシン（１．６ｇ）、Ｌ−プロリル−｛［（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミジノフェニル］メチル｝アミド塩酸塩（２．２６ｇ）、ＤＩＥＡ（１．４７ｇ）を、ジクロロメタン（無水）（４０ｍｌ）で溶解し、窒素ガスの保護のままで、０℃に冷却した後、ＨＯＢｔ（７００ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１．１９ｇ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ攪拌し、室温まで自然昇温し、５時間反応させる。有機層を、順に５％硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、３．８ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体（２．２ｇ，収率：６４％）を得た。
Ｒｆ＝０．５    展開剤  石油エーテル：酢酸エチル＝１：２    発色：紫外線およびヨウ素
ＭＳ：６８５（Ｍ＋Ｈ）
【０２３４】
ｃ）Ｎ−２−ナフタレンスルホニル−Ｄ−ロイシル−Ｌ−プロリル−［（４−アミジノフェニル）メチル］アミド塩酸塩の調製
前工程で得られた生成物（２ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素を通気して反応し、４０℃で８時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール（５ｍｌ）で溶解し、１５％ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体（１．２５ｇ，７１％）を得た。
ＭＳ：５５０（Ｍ＋Ｈ）
【０２３５】
実施例６０：アンチトロンビン活性試験
試験では、テストすべき試料を、ウシの血液から抽出精製された、ウシ由来トロンビンの標準物質（冷凍乾燥品）０．１５Ｕ／ｍｌを含有する酵素反応系に添加し、１５分間インキュベーション後、特異的基質Ｓ２２３８（０．０７５μＭ）を加え、そして、室温でＵＶ検出器により、４分間に波長４０５ｎＭにおける吸光度の変化を動的に検出した。
【０２３６】
式１により、試料の酵素活性に対する阻害率（％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）を計算し、
【数１】
2013543850.tif 000037
式中、ΔＡｓは、阻害された吸光度変化率を表し、ΔＡｃは阻害されない吸光度変化率を表す。ＩＣ５０値（酵素活性が５０％阻害されるとき医薬の濃度）は、試料の濃度に対する阻害率（％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）のｌｏｇ値Ｘを式２により非線形フィッティング（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｆｉｔｔｉｎｇ）により算出された。
【数２】
2013543850.tif 000038
式中、ｈはＨｉｌｌ係数を示す。
【０２３７】
下表に、本発明の一部の化合物のＩＣ５０値（ｎＭ）を示す。
【表１１】
2013543850.tif 000039
【０２３８】
以下の処方例は、あくまで例として示されたにすぎず、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではない。活性成分とは、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
【０２３９】
実施例６１：注射剤の調製
処方：
【表１２】
2013543850.tif 000040
【０２４０】
最も安定なｐＨとするように適切な希酸、塩基または緩衝塩を添加することが可能であり、さらに、酸化防止剤、金属キレート剤を含んでもよい。溶液をろ過滅菌した後、無菌条件下で無菌アンプルに充填した。
【０２４１】
実施例６２：錠剤の調製
処方：
【表１３】
2013543850.tif 000041
【０２４２】
活性成分と賦形剤を十分に混合し、ふるいにかけ、打錠機で打錠した。
【０２４３】
実施例６３：硬カプセル剤の調製
処方：
【表１４】
2013543850.tif 000042
【０２４４】
活性成分をふるいにかけ、賦形剤と混合し、適切な装置により、混合物を硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【０２４５】
実施例６４：懸濁剤の調製
処方：
【表１５】
2013543850.tif 000043
【０２４６】
活性成分をふるいにかけた後、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して均一なクリーム状物を形成し、色素、安息香酸を一部の純水で希釈し、攪拌しながらクリーム状物に添加し、次いで、所望の容量に達するに十分な水を添加した。
【０２４７】
本発明について具体的な例を用いて説明したが、本発明はさらに改善されることが可能であり、本願は、前に説明した基本的な特徴に利用され、添付の特許請求の範囲に含まれる、すべてのバリエーション、使用、または本発明の一般的原理に従ったものを含み、さらに、開示を逸脱するが本発明の属する分野における既知の使用および通常の使用に属するものを含むと理解されるべきである。
【国際調査報告】
2013543850.tif 000064
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