(57)【要約】  ｓｃＬＥおよび関連する自己免疫疾患皮膚症状の処置または予防用医薬の製造における式Ｉ：2013530937.tif 000031〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、−ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノまたはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルコキシ(各フェニル基は場合によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい)であり；Ｒ２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；Ｒ４およびＲ５の各々は独立してＨまたは式(ａ)2013530937.tif 000032の基であり、ここで、Ｒ８およびＲ９の各々は独立してＨまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；ｎは１〜４の整数である。〕の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ；または式II2013530937.tif 000033〔式中、Ｒ１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、場合により置換されていてよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり；Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、場合により置換されていてよいベンジルまたはベンゾイルまたは低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり；Ｒ５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−メチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；Ｒ６ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ７ａはＨ、Ｃ１−４アルキルまたは上に定義した式(ａ)の基であり、ＸａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；ｎａは１〜４の整数である。〕の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグを開示する。
2013530937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｓｃＬＥ(亜急性皮膚エリテマトーデス)および関連する自己免疫疾患皮膚症状の処置または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ：
【化１】
2013530937.tif 000022
〔式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、−ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノまたはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルコキシ(各フェニル基は場合によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい)であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４およびＲ５の各々は独立してＨまたは式(ａ)
【化２】
2013530937.tif 000023
の基であり、ここで、Ｒ８およびＲ９の各々は独立してＨまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
ｎは１〜４の整数である。〕
またはｓｃＬＥおよび関連する自己免疫疾患皮膚症状の処置または予防に使用するための、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ：
【化３】
2013530937.tif 000024
〔式中、
Ｒ１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、場合により置換されていてよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、場合により置換されていてよいベンジルまたはベンゾイルまたは低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり；
Ｒ５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−メチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａはＨ、Ｃ１−４アルキルまたは上に定義した式(ａ)の基であり、
ＸａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ｎａは１〜４の整数である。〕。
【請求項２】
式ＩまたはIIの化合物が、それぞれ、式Ｉａ
【化４】
2013530937.tif 000025
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは請求項１で定義の通りであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ、
または式IIａ
【化５】
2013530937.tif 000026
〔式中、
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａおよびｎａは請求項１に定義の通りである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグである、請求項１に従い使用する化合物。
【請求項３】
式Ｉの化合物が：
【化６】
2013530937.tif 000027
２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオール
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ、
およびその対応するホスフェート誘導体：
【化７】
2013530937.tif 000028
リン酸モノ−{(Ｓ)−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２−クロロ−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステル、
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ、
または
【化８】
2013530937.tif 000029
リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２−クロロ−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステル、
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグから選択される、請求項１または２に従い使用する化合物。
【請求項４】
式Ｉの化合物が：
２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオール
【化９】
2013530937.tif 000030
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグから選択される、請求項１〜３のいずれかに従い使用する化合物。
【請求項５】
該処置または予防がｓｃＬＥ(亜急性皮膚エリテマトーデス)、急性皮膚エリテマトーデス、水疱型エリテマトーデス、慢性皮膚エリテマトーデス、肥大型エリテマトーデス、エリテマトーデス性脂肪織炎、腫瘍性紅斑性狼瘡および新生児エリテマトーデスから選択される、請求項１〜４のいずれかに従い使用する化合物。
【請求項６】
ｓｃＬＥ(亜急性皮膚エリテマトーデス)および関連する自己免疫疾患皮膚症状の処置または予防用医薬の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の式ＩまたはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグの使用。
【請求項７】
ｓｃＬＥ(亜急性皮膚エリテマトーデス)および関連する自己免疫疾患皮膚症状の処置または予防方法であって、それを必要とする対象に請求項１〜４のいずれかに記載の式ＩまたはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項８】
処置または予防を必要とする患者がｓｃＬＥおよび関連する症状の伝統的第一および／または第二選択処置剤に難治性であるまたは有害作用がある、請求項１〜７のいずれかに記載の使用、化合物または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は亜急性皮膚エリテマトーデス(ｓｃＬＥ)および関連する皮膚自己免疫疾患症状の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＳｃＬＥは皮膚に発症する自己免疫疾患症状であり、その症状は対称的、非瘢痕性、紅斑性、丘疹鱗屑性または環状病変を含む。
【０００３】
ｓｃＬＥおよび関連する自己免疫疾患の皮膚症状の病理は十分に理解されていない。症状はＵＶ光への暴露または他の症状のための投薬の副作用として誘発されまたは悪化することがある。ｓｃＬＥ処置のための慣用の第一選択薬は抗マラリア剤および局所または全身適用のステロイド類を含む。
【０００４】
しかしながら、上記伝統的処置のいくつかまたは全てに応答しない患者がいる。患者が第一選択処置剤に応答せず、または有害副作用を発現する場合、免疫抑制剤、例えばメトトレキサートまたはアザチオプリンが時に第二選択治療として処方される。代替的第二／第三選択処置はサリドマイドを含む。しかしながら、これらの医薬の使用は必ずしも普遍的に成功せず、しばしば日和見感染の罹患性増進のような副作用を伴う。サリドマイドもまた神経毒性であって、副作用の欠点がある。それ故に、特に伝統的な第一および第二選択処置剤の１種以上に応答せず、またはこれらの処置の有害作用を発現した患者の処置用に、既存の治療の範囲を拡大する、ｓｃＬＥおよび関連する皮膚自己免疫疾患症状のための改善された処置および／または代替的処置がなお必要である。
【発明の概要】
【０００５】
発明の簡単な説明
本発明は、その一面において、ｓｃＬＥおよび関連する自己免疫疾患皮膚症状の処置または予防のための医薬の製造における式Ｉ：
【化１】
2013530937.tif 000003
〔式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、−ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノまたはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルコキシであって、ここで、各フェニル基は場合によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４およびＲ５の各々は独立してＨまたは式(ａ)
【化２】
2013530937.tif 000004
の基であり、ここで、Ｒ８およびＲ９の各々は独立してＨまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
ｎは１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ；
【０００６】
あるいは式II
【化３】
2013530937.tif 000005
〔式中、
Ｒ１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、場合により置換されていてよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたアラルキルオキシであり；
Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、場合により置換されていてよいベンジルまたはベンゾイルまたは低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり；
Ｒ５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−メチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａはＨ、Ｃ１−４アルキルまたは上に定義した式(ａ)の基であり、
ＸａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ｎａは１〜４の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグの使用を提供する。
【０００７】
本発明は、その第二の面において、ｓｃＬＥおよび関連する自己免疫疾患皮膚症状の処置または予防に使用するための、上に定義した式ＩまたはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグを提供する。
【０００８】
本発明は、その第三の面において、ｓｃＬＥおよび関連する自己免疫疾患皮膚症状の処置または予防のための方法であって、それを必要とする対象に上で定義した式ＩまたはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む方法、を提供する。
【０００９】
発明の詳細な説明
自己免疫疾患皮膚症状
ｓｃＬＥと関連する自己免疫疾患皮膚症状は急性皮膚エリテマトーデス(ａｃＬＥ)、水疱型エリテマトーデス(ｂＬＥ)、慢性皮膚エリテマトーデス(ｃｃＬＥ)、肥大型エリテマトーデス(ｈＬＥ)、エリテマトーデス性脂肪織炎(ＬＥｐ)および腫瘍性紅斑性狼瘡(ＬＥｔ)を含む。
【００１０】
患者集団
本発明で使用する化合物は、患者に第一または第二／第三選択治療剤として投与してよい。本発明の一面において、本発明の化合物を患者に第一選択治療剤として投与する。本発明のさらなる面において、本発明の化合物を伝統的第一選択処置剤、例えば抗マラリア剤および／または局所または全身適用のステロイド類に抵抗性のまたは副作用のある患者に投与する。本発明の一面において、本発明の化合物を、伝統的第二選択処置剤、例えば免疫抑制剤、例えばメトトレキサートまたはアザチオプリンまたは他の第二選択処置剤、例えばサリドマイドに抵抗性のまたは副作用のある患者に投与する。
【００１１】
本発明で使用する化合物
式ＩおよびIIの化合物に関して、用語“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。用語“トリハロメチル”はトリフルオロメチルおよびトリクロロメチルを含む。“Ｃ１−７アルキル”は直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルを含む。用語“場合により置換されていてよいフェノキシ”は非置換フェノキシ基およびそのベンゼン環の任意の位置に、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを有するフェノキシ基を含む。“アラルキル基”または“アラルキルオキシ基”における用語“アラルキル”はベンジル、ジフェニルメチル、フェネチルおよびフェニルプロピルを含む。例えば“Ｃ１−４アルコキシ”、“Ｃ１−４アルキルチオ”、“Ｃ１−４アルキルスルフィニル”または“Ｃ１−４アルキルスルホニル”に存在するような全てのＣ１−４アルキル基は直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルを含む。用語“場合により置換されていてよいアラルキル基”は非置換アラルキル基およびそのベンゼン環の任意の位置に、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルまたは１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシを有するアラルキル基を含む。
【００１２】
好ましい式Ｉの化合物は式Ｉａ
【化４】
2013530937.tif 000006
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは上で定義した通りであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルである。〕
の化合物である。
【００１３】
さらに好ましい式Ｉａの化合物は、Ｒ３が塩素であるもの、例えば
【化５】
2013530937.tif 000007
２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオール
およびその対応するホスフェート誘導体、リン酸モノ−２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロピル]エステルである。
【００１４】
リン酸モノ−２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロピル]エステルは、ＷＯ２００５／０２１５０３に記載された方法によりエナンチオマー的に純粋に製造でき：
【化６】
2013530937.tif 000008
リン酸モノ−{(Ｓ)−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２−クロロ−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステル
または
【化７】
2013530937.tif 000009
リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２−クロロ−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステルとなる。
【００１５】
好ましい式IIの化合物は式IIａ
【化８】
2013530937.tif 000010
〔式中、
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａおよびｎａは上に定義した通りである。〕
の化合物である。
【００１６】
好ましい式IIａの化合物はＲ３が塩素であるもの、例えば、２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−メチルブタン−１−オール；対応するリン酸モノ−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−メチルブチル]エステル；２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−エチルブタン−１−オール；および対応するリン酸モノ−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−エチルブチル]エステルである。
【００１７】
式ＩおよびIIの化合物は知られており、例えばそれぞれＷＯ０３／０２９２０５、ＷＯ０３／０２９１８４およびＷＯ０４／０２６８１７に開示されており、リン酸化誘導体は例えばＷＯ０４／０７４２９７に開示されており、これらの内容を引用によりその全体を本明細書に包含させる。式ＩおよびIIの化合物は上記文献に開示のとおりに製造できる。
【００１８】
式Ｉの化合物のリン酸化誘導体、例えば、リン酸モノ−２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロピル]エステルは、例えば、ＷＯ２００５／０２１５０３(例えば、１１頁および１２頁参照)に記載のリン酸化化合物の合成法を使用して製造できる。構造式Ｉおよびそのリン酸化誘導体、特に式Ｉａの光学活性化合物は、例えば、Hinterding et al., Synthesis, Vol. 11, pp.1667-1670 (2003)に記載の方法を使用して高純度で製造できる。一例として、構造式Ｉａであるリン酸モノ−２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロピル]エステルの光学活性化合物を、上記Hinterding et al. (2003)の方法を使用して下記スキームに記載の通り製造できる。
【００１９】
【化９】
2013530937.tif 000011
【００２０】
ａ)  １当量の化合物１および１.２当量のＢｏｃ−無水物のジオキサン／アセトニトリルまたはＤＭＦ／水(溶解度による)溶液＋１.２当量の１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(ＲＴ、一夜)。
ｂ)  １当量の工程ａ)、１.５当量の２−ニトロベンゾイルクロライドおよび１.６当量のピリジンのＣＨ２Ｃｌ２溶液(ＲＴ、一夜)。
ｃ)  １当量の工程ｂ)、３当量のアセトンジメチルアセタールおよび０.１当量のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏのトルエン溶液(９５℃、３時間)。
ｄ)  １当量の工程ｃ)および０.０７５当量のＫ２ＣＯ３(粉末)のＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液(１／１)(ＲＴ、４時間)。
ｅ)  １当量の工程ａ)、６当量のテトラゾール(トルエンから再結晶または０.４５Ｍ  ＣＨ３ＣＮ溶液)および２当量のジ−ｔ−ブチルジエチルホスホロアミデートの乾燥ＴＨＦ溶液(ＲＴ、３時間)。
ｆ)  工程ｅ)の反応混合物に直接５当量のＨ２Ｏ２(３０％)(０℃、１時間)。
単離：反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(飽和水溶液)で反応停止させ、酢酸エチル(３×)で抽出。
【００２１】
【化１０】
2013530937.tif 000012
【００２２】
式IIおよびIIａの化合物、例えば、２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−メチルブタン−１−オールおよび２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−エチルブタン−１−オールは例えば、ＥＰ１５４８００３Ａ１に記載の方法で製造できる。高光学純度のかかる式IIおよびIIａの化合物は、例えば、上記Hinterding et al. (2003)；およびHinterding et al., Tetra Lett, Vol. 43, No. 45, pp. 8095-8097 (2002)に記載の方法で製造できる。構造式IIおよびIIａの化合物の光学活性ホスフェート誘導体、例えば、リン酸モノ−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−メチルブチル]エステルおよびリン酸モノ−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−エチルブチル]エステルは、上記Hinterding et al. (2003)に記載の方法で高純度で製造できる。
【００２３】
式ＩおよびIIの化合物は遊離形態または塩形態でまたはプロドラッグ、溶媒和物または水和物として存在できる。
【００２４】
式ＩおよびIIの化合物の薬学的に許容される塩類は、無機酸類との塩類、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩および有機酸類との塩類、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩を含む。
【００２５】
式ＩおよびIIの化合物が分子内に１個所以上の不斉中心を有するとき、対応する光学異性体が得られる。本発明は、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物を含む。さらに、式ＩおよびIIの化合物が幾何異性体を含むとき、本発明はｃｉｓ−化合物、ｔｒａｎｓ−化合物およびそれらの混合物を含む。
【００２６】
本発明は、保護された形で存在するヒドロキシル基またはアミノ基を有する化合物の形態を提供し、これらはプロドラッグとして機能する。プロドラッグは、投与後、１回以上の科学的または生化学的変換を経て活性剤に変換される化合物である。請求する化合物に生理学的条件下に容易に変換する本発明の化合物は、請求する化合物のプロドラッグであり、本発明の範囲内である。プロドラッグの例は、ヒドロキシル基がアシル化されて、相対的に不安定なエステル、例えば酢酸エステルを形成する形態およびアミノ基がグリシンまたはＬ−アミノ酸、例えばセリンのカルボン酸基でアシル化されて、特に一般的代謝酵素群による加水分解に感受性であるアミド結合を形成する形態を含む。
【００２７】
用語“有効量”は、患者に投与したとき、ｓｃＬＥまたは関連する皮膚自己免疫疾患症状の処置に有効である式ＩまたはIIの化合物の量を意味する。“処置”は、疾患の症状の軽減および／またはその重症度の軽減を意味する。処置効果は、当業者が知り得る既知指標のいずれかを使用して評価できる(例えばCutaneous LE Disease Area and Severity Index(ＣＬＡＳＩ)試験値の減少、例えば中程度に活動性の疾患におけるにＣＬＡＳＩ≧５０％(またはΔＣＬＡＳＩ≧５)の減少(ＣＬＡＳＩ基準はBonilla-Martinez et al. Arch Dermatol. 2008;144:173に記載))。
【００２８】
安全性および副作用の評価は当業者が知り得る、例えば、身体的試験、皮膚科学的試験、心電図(ＥＣＧ)、Mobile Cardiac Outpatient Telemetry(ＭＣＯＴ)、眼科学的試験、バイタルサイン、標準的臨床検査値、血液学、血液化学、尿検査、有害事象および重篤有害事象のモニタリングを含み得る。
“予防”は疾患予防または疾患再発頻度の低下を含む。
【００２９】
本発明の方法を実施するのに必要な１日投与量は、例えば、使用する化合物、宿主、投与方式および処置する症状の重症度により変わる。好ましい１日投与範囲は１回投与または分割投与として約０.１〜１００mgの範囲である。患者に対する適当な１日投与量は例えば０.１〜５０mg経口投与の範囲である。化合物を任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル剤、内服用液剤の形で、経鼻的に、経肺的に(吸入による)または非経腸的に、例えば注射用液剤または懸濁剤の形で投与してよい。経口投与用の適当な単位投与形態は、約０.１〜３０mg、通常０.２５〜３０mgの有効成分、例えば約０.１〜５mgの有効成分を、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００３０】
式ＩまたはIIの化合物を任意の慣用の用法で、特に、経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形でまたは非経腸的に、例えば、注射用液剤または懸濁剤の形で、局所的に、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形でまたは経鼻または坐薬形態で投与してよい。式ＩまたはIIの化合物のホスフェート誘導体は、好ましくは非経腸的に投与する。遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のかかる化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により製造できる。
【００３１】
式ＩまたはIIの化合物を、例えば、上記のとおり、遊離形態または薬学的に許容される塩またはプロドラッグとして投与してよい。かかる塩類は、慣用の方法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００３２】
本発明の化合物は、先行技術の処置方法のいくつかまたは全てと比較して顕著な利益を有する。例えば、本化合物は、伝統的第二選択処置剤、例えばメトトレキサートまたはアザチオプリンと同程度の一般的免疫抑制剤活性を示さず、それ故に、処置中の日和見感染のリスクを減らす。さらに、本願発明化合物の使用により、難治性ｓｃＬＥの別の第二／第三選択剤であるサリドマイドの比較的多い有害作用である神経毒性がないことが予測される。加えて、本発明の化合物は一般的に患者に十分耐容性であり、先行技術の方法に対して、例えば心安全性(例えば心拍数低下および／またはＡＶブロックがないか、格別顕著ではない)、腎安全性(例えば肝酵素群の無症候性の上昇により測定して)または肺安全性を含む好ましい安全性プロファイルを示し得る。加えて、本発明の化合物を使用する処置は、先行の方法のいくつかまたは全てと比較して、先行技術の方法で観察される他の副作用(例えばめまい、催奇性、悪心、疲労、貧血、好中球減少症、嘔吐、皮下出血リスクの増加、脱毛、便秘、深部静脈血栓症、無気肺、難治性低血圧、皮膚菲薄化、血管の恒久拡張、皮膚熱傷様痕、肝臓および腎臓損傷および免疫低下)の減少をもたらし得る。
【００３３】
上に特定した疾患、障害または症状の処置における式ＩおよびIIの化合物の有用性は、例えば下に記載する方法による臨床試験により証明し得る。
【実施例】
【００３４】
臨床試験
試験の詳細
ｓｃＬＥおよび関連する皮膚自己免疫疾患症状の処置における式ＩおよびIIの化合物(例えば２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオール)の有効性を、次の無作為化試験で試験する。
２４名までの１８〜７５歳の活動性ｓｃＬＥの患者を２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオールを使用して処置する。
【００３５】
重要組み入れ基準：
−  ＳＣＬＥの診断(Sontheimer et al, [Sontheimer RD, Thomas JR, Gilliam JN. Subacute cutaneous lupus erythematosus: a cutaneous marker for a distinct lupus erythematosus subset. Arch Dermatol 1979; 115:1409 - 15]により定義され、典型的丘疹鱗屑性／環状皮膚病変、抗Ｒｏ抗体陽性、光線過敏症、軽度全身合併症(例えば関節痛、関節炎、筋肉痛)、生検陽性)；ステロイド類(局所または全身)または抗マラリア剤での標準治療の少なくとも１種に不応；活動性皮膚狼瘡(ＣＬＡＳＩ≧６として定義)
【００３６】
重要除外基準：
−  妊娠または授乳；４週間以内に何らかの全身性免疫抑制性治療；最近２週間以内に皮膚軟化剤の使用を除く何らかの局所投与；顕著な内部臓器損傷(例えば腎炎、ＣＮＳ合併症)。
【００３７】
ｓｃＬＥのための併用剤：
−  皮膚軟化剤のみ許可。
【００３８】
主要評価項目
−  Cutaneous LE Disease Area and Severity Index(ＣＬＡＳＩ)の変化、例えば中程度に活動性の疾患で、ＣＬＡＳＩ≧５０％(またはΔＣＬＡＳＩ≧５)の減少(ＣＬＡＳＩ基準はBonilla-Martinez et al. Arch Dermatol. 2008;144:173に記載)。
【００３９】
副次的評価項目
−  ベースラインおよび処置終了時(１２週目)の皮膚生検の組織学的分析は、メカニズムの解明として用いるためのリンパ球浸潤の変化を評価する。
−  ＣＬＡＳＩ測定に基づく結果を確認するための病変浮腫の程度を定量するための比色計(デジタル写真)。
−  Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index(ＳＬＥＤＡＩ)も使用する。
【００４０】
処置期間：
−  １２週間
【００４１】
投与量：
−  末梢ＡＬＣの〜７０％減少を達成するための１日１回投与
【００４２】
データ回収
−  臨床スコアおよび検査値データ：スクリーニング時、０週目(ベースライン)、２週目、４週目および８週目および１２週目
−  組織検査：ベースラインおよび１２週目
【００４３】
フォローアップ
−  応答者：１２週間および非応答者：４週間
【００４４】
サンプルサイズ：
−  最大２４名の患者が参加(試験の最後に２０名分の解析データを得るため)
【００４５】
発明の概要
態様１は、ｓｃＬＥ(亜急性皮膚エリテマトーデス)および関連する自己免疫疾患皮膚症状の処置または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ：
【化１１】
2013530937.tif 000013
〔式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１はハロゲン、トリハロメチル、−ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノまたはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルコキシであって、ここで、各フェニル基は場合によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ１−４アルコキシメチル；
Ｒ４およびＲ５の各々は独立してＨまたは式(ａ)
【化１２】
2013530937.tif 000014
の基であり、ここで、Ｒ８およびＲ９の各々は独立してＨまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
ｎは１〜４の整数である。〕
【００４６】
またはｓｃＬＥおよび関連する自己免疫疾患皮膚症状の処置または予防に使用するための、式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグに関する：
【化１３】
2013530937.tif 000015
〔式中、
Ｒ１ａはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、場合により置換されていてよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ２ａはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり；
Ｒ３ａはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、場合により置換されていてよいベンジルまたはベンゾイルまたは低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり；
Ｒ５ａはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−メチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり；
Ｒ６ａはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ａはＨ、Ｃ１−４アルキルまたは上に定義した式(ａ)の基であり、
ＸａはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ｎａは１〜４の整数である。〕。
【００４７】
態様２は、態様１に従い使用するための化合物に関し、ここで、式ＩまたはIIの化合物がそれぞれ式Ｉａ
【化１４】
2013530937.tif 000016
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは態様１で定義した通りであり；
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはトリフルオロメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ、
または式IIａ
【化１５】
2013530937.tif 000017
〔式中、ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ７ａおよびｎａは態様１で定義した通りである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグである。
【００４８】
態様３は、態様１または態様２に従い使用するための化合物に関し、ここで、式Ｉの化合物が：
【化１６】
2013530937.tif 000018
２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオール
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ、
およびその対応するホスフェート誘導体：
【化１７】
2013530937.tif 000019
リン酸モノ−{(Ｓ)−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２−クロロ−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステル、
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグ、
または
【化１８】
2013530937.tif 000020
リン酸モノ−{(Ｒ)−２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシ−フェニルスルファニル)−２−クロロ−フェニル]−２−ヒドロキシメチル−ブチル}エステル、
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグから選択される。
【００４９】
態様４は、態様１〜３のいずれかに従い使用するための化合物に関し、ここで、式Ｉの化合物が：
【化１９】
2013530937.tif 000021
２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−プロパン−１,３−ジオール
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグから選択される。
【００５０】
態様５は、態様１〜４のいずれかに記載の化合物の使用に関し、ここで、該処置または予防がｓｃＬＥ(亜急性皮膚エリテマトーデス)、急性皮膚エリテマトーデス、水疱型エリテマトーデス、慢性皮膚エリテマトーデス、肥大型エリテマトーデス、エリテマトーデス性脂肪織炎、腫瘍性紅斑性狼瘡および新生児エリテマトーデスから選択される。
【００５１】
態様６は、ｓｃＬＥ(亜急性皮膚エリテマトーデス)および関連する自己免疫疾患皮膚症状の処置または予防用医薬の製造における、態様１〜４のいずれかに記載の式ＩまたはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグの使用に関する。
【００５２】
態様７は、ｓｃＬＥ(亜急性皮膚エリテマトーデス)および関連する自己免疫疾患皮膚症状の処置または予防方法であって、それを必要とする対象に態様１〜４のいずれかに記載の式ＩまたはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体またはプロドラッグの治療有効量を投与することを含む、方法に関する。
【００５３】
態様８は、態様１〜７のいずれかに記載の使用、化合物または方法に関し、ここで、処置または予防を必要とする患者がｓｃＬＥおよび関連する症状の伝統的第一および／または第二選択処置剤に難治性であるまたは有害作用がある。
【国際調査報告】
2013530937.tif 000034
2013530937.tif 000035
2013530937.tif 000036
2013530937.tif 000037