(57)【要約】  改善されたバイオマーカー発生器および単位用量程度の量の短命の放射性医薬品を効率よく製造するのに適した方法を提供する。改善されたバイオマーカー発生器は、粒子加速器と放射性医薬品マイクロ合成システムとを備える。改善されたバイオマーカー発生器のマイクロ加速器は、１単位用量程度の量の放射性医薬品を合成する際に有用な放射性同位体を製造する過程に最適化されており、従来の放射性医薬品サイクロトロンと比べたときにサイズ、必要電力、および重量の面で著しい軽減が可能である。改善されたバイオマーカー発生器の放射性医薬品マイクロ合成システムは、マイクロリアクターおよび／またはマイクロ流体チップを備え、１単位用量程度の量の放射性医薬品を合成する過程に最適化され、従来の放射性医薬品処理システムと比べたときに必要な放射性同位体の量および処理時間の著しい低減が可能な少量化学合成システムである。【選択図】図３
2013529351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性医薬品を製造するためのシステムであって、
５ＭｅＶ以上の最低エネルギーを有する粒子から本質的になる、約２００Ｗ以下の最大ビーム出力を有する荷電粒子のビームを発生し、荷電粒子の前記ビームを経路にそって導くための粒子加速器と、
荷電粒子の前記ビームと相互作用しているときに放射性物質を製造するために選択された組成を有する標的物質を受けるために使用される、荷電粒子の前記ビームの前記経路内に位置する標的と、
前記放射性物質を受け、少なくとも１つの試薬を受け、前記放射性医薬品を合成するための、少なくとも１つのマイクロリアクターおよび／またはマイクロ流体チップを有する放射性医薬品マイクロ合成システムとを備えるシステム。
【請求項２】
放射性医薬品を製造するためのバイオマーカー発生器であって、
標的物質の核結合エネルギー以上のエネルギーに加速された荷電粒子を照射されたときに選択された放射性同位体を生成する前記標的物質を保持するための標的と、
平均エネルギーが前記標的物質の前記核結合エネルギーに少なくとも等しい荷電粒子を含む、２００Ｗの最大ビーム出力を有する粒子ビームを発生するための、前記荷電粒子で前記標的物質を照射し、前記選択された放射性同位体を生成するように構成された粒子加速器と、
少なくとも１つのマイクロリアクターまたはマイクロ流体チップを備える、前記選択された放射性同位体から放射性医薬品を合成する放射性医薬品マイクロ合成システムとを備えるバイオマーカー発生器。
【請求項３】
前記荷電粒子の前記平均エネルギーは、５ＭｅＶから１８ＭｅＶ、５ＭｅＶから１０ＭｅＶ、７ＭｅＶから１０ＭｅＶ、８ＭｅＶから１０ＭｅＶ、または７ＭｅＶから１８ＭｅＶの範囲からなる群から選択された範囲内ある請求項２に記載のバイオマーカー発生器。
【請求項４】
前記荷電粒子の前記平均エネルギーは、５ＭｅＶから１０ＭｅＶの範囲内にある請求項３に記載のバイオマーカー発生器。
【請求項５】
前記粒子加速器は、サイクロトロンであり、前記荷電粒子は、陽子および重陽子からなる群から選択される請求項２に記載のバイオマーカー発生器。
【請求項６】
標的は、前記サイクロトロンが発生する磁界内に配置され、前記粒子ビームは前記磁界を出ることなく前記標的物質を照射する請求項５に記載のバイオマーカー発生器。
【請求項７】
前記荷電粒子は、陽子および重陽子からなる群から選択され、前記荷電粒子の前記平均エネルギーは、５ＭｅＶから１０ＭｅＶの範囲内にあり、前記最大ビーム出力は、２００Ｗである請求項２に記載のバイオマーカー発生器。
【請求項８】
前記最大ビーム出力は、５０Ｗ、７５Ｗ、１００Ｗ、１２５Ｗ、１５０Ｗ、および１７５Ｗからなる群から選択される請求項２に記載のバイオマーカー発生器。
【請求項９】
前記最大ビーム出力は、５０Ｗである請求項８に記載のバイオマーカー発生器。
【請求項１０】
前記選択された放射性同位体を１回の製造で約２．５９ＧＢｑ（７０ｍＣｉ）の最大量で製造する請求項２に記載のバイオマーカー発生器。
【請求項１１】
前記選択された放射性同位体は、１８Ｆであり、前記放射性医薬品は、［１８Ｆ］２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースであり、前記粒子加速器は最大放射能が約０．６６６ＧＢｑ（１８ｍＣｉ）および約０．１８５ＧＢｑ（５ｍＣｉ）からなる群から選択される１回分のフッ素１８を製造する請求項２に記載のバイオマーカー発生器。
【請求項１２】
１単位用量程度の放射性医薬品を製造するためのバイオマーカー発生器であって、
標的物質の核結合エネルギー以上のエネルギーに加速された荷電粒子を照射されたときに選択された放射性同位体を生成する前記標的物質を保持するための標的と、
２００Ｗの範囲内の最大ビーム出力を有する粒子ビームを発生するためのサイクロトロンであって、前記粒子ビームは平均エネルギーが５ＭｅＶから１０ＭｅＶの範囲内にある陽子および重陽子からなる群から選択される荷電粒子を含み、前記粒子加速器は前記標的物質を前記荷電粒子で照射し、前記選択された放射性同位体を製造するように構成されているサイクロトロンと、
マイクロ流体リアクターおよびマイクロ流体チップからなる群から選択されたコンポーネントを備える、前記選択された放射性同位体から放射性医薬品を合成するためのマイクロ反応デバイスとを備えるバイオマーカー発生器。
【請求項１３】
標的は、前記サイクロトロンが発生する磁界内に配置され、前記粒子ビームは前記磁界を出ることなく前記標的物質を照射する請求項１２に記載のバイオマーカー発生器。
【請求項１４】
前記選択された放射性同位体を１回の製造で約２．５９ＧＢｑ（７０ｍＣｉ）の最大量で製造する請求項１２に記載のバイオマーカー発生器。
【請求項１５】
前記選択された放射性同位体は、１８Ｆであり、前記放射性医薬品は、［１８Ｆ］２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースであり、前記粒子加速器は最大放射能が約０．６６６ＧＢｑ（１８ｍＣｉ）および約０．１８５ＧＢｑ（５ｍＣｉ）からなる群から選択される１回分のフッ素１８を製造する請求項１２に記載のバイオマーカー発生器。
【請求項１６】
前記最大ビーム出力は、５０Ｗ、７５Ｗ、１００Ｗ、１２５Ｗ、１５０Ｗ、および１７５Ｗからなる群から選択される請求項１２に記載のバイオマーカー発生器。
【請求項１７】
前記最大ビーム出力は、５０Ｗである請求項１６に記載のバイオマーカー発生器。
【請求項１８】
１単位用量程度の放射性医薬品を製造する方法であって、
標的物質の核結合エネルギー以上のエネルギーに加速された荷電粒子を照射されたときに選択された放射性同位体を生成する前記標的物質を供給するステップと、
２００Ｗの最大ビーム出力を有する荷電粒子の粒子ビームを発生するステップであって、前記荷電粒子は陽子および重陽子からなる群から選択され、前記荷電粒子は前記標的物質の核結合エネルギーに少なくとも等しい平均エネルギーになるまで加速される、ステップと、
前記標的物質を前記荷電粒子で照射することによって前記標的物質から１前駆体単位用量程度で１回の製造当たり最大量の前記放射性同位体を製造するステップと、
マイクロ流体リアクターおよびマイクロ流体チップからなる群から選択されたマイクロ反応デバイスを使用して１単位用量程度で前記放射性同位体を最大量の放射性医薬品中に合成して入れるステップとを含む方法。
【請求項１９】
粒子ビームを発生する前記ステップは、粒子ビームを発生するようにサイクロトロンを構成するステップをさらに含み、
前記標的物質を前記サイクロトロンが発生する磁界内に配置するステップと、
前記粒子ビームが前記磁界から出ることなく前記標的物質を前記粒子で照射するステップとを含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
１回の製造当たりの製造される前記選択された放射性同位体の前記最大量は、約２．５９ＧＢｑ（７０ｍＣｉ）である請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記選択された放射性同位体は、１８Ｆであり、前記放射性医薬品は、［１８Ｆ］２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースであり、１回の製造当たりの製造される前記選択された放射性医薬品の前記最大量は約０．６６６ＧＢｑ（１８ｍＣｉ）および約０．１８５ＧＢｑ（５ｍＣｉ）からなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記最大ビーム出力は、５０Ｗ、７５Ｗ、１００Ｗ、１２５Ｗ、１５０Ｗ、および１７５Ｗからなる群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記最大ビーム出力は、５０Ｗである請求項２２に記載のバイオマーカー発生器。
【請求項２４】
前記荷電粒子の前記平均エネルギーは、５ＭｅＶから１８ＭｅＶ、５ＭｅＶから１０ＭｅＶ、７ＭｅＶから１０ＭｅＶ、８ＭｅＶから１０ＭｅＶ、または７ＭｅＶから１８ＭｅＶの範囲からなる群から選択された範囲内にある請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記荷電粒子の前記平均エネルギーは、５ＭｅＶから１０ＭｅＶの範囲内にある請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記荷電粒子は、陽子および重陽子からなる群から選択され、前記荷電粒子の前記平均エネルギーは、５ＭｅＶから１０ＭｅＶの範囲内にあり、前記最大ビーム出力は、２００Ｗである請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２００６年５月２６日に出願した米国出願第１１／４４１，９９９号の一部継続出願および現在は米国特許第７，４６６，０８５号である２００７年４月１７日に出願した米国出願第１１／７３６，０３２号の一部継続出願である、２００８年１２月１１日に出願した米国出願第１２／３３３，３００号の一部継続出願である。
【０００２】
[0002]本発明は、放射性医薬品を製造するための方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]サイクロトロンは、原子核物理学の研究および医療などの目的のために高エネルギー荷電粒子ビームを発生するために使用される。サイクロトロンが特に有用であると判明している分野の１つは、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）などの技術による医療診断用の、バイオマーカーとも呼ばれる、放射性医薬品の生成である。従来のサイクロトロンは、金銭的にも、建設面でも、相当の投資を伴う。放射性医薬品製造に使用されるよりコンパクトな従来のサイクロトロンのうちの１つの一例が、本発明の発明者が設立した会社によって開発され、Ｓｉｅｍｅｎｓ社によって現在製造されているＥｃｌｉｐｓｅ  ＲＤである。自己遮蔽型のＥｃｌｉｐｓｅ  ＲＤは、遮蔽ボールト（shielded vault）を有していない施設内に設置することができる。Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＲＤを収納するための最小室内サイズは７．３１ｍ×７．０１ｍ×３ｍ（２４ｆｔ×２３ｆｔ×１０ｆｔ）である。自己遮蔽型Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＲＤの約２９３００ｋｇ（６４４００ｌｂｓ）の設置重量を支持するために、サイクロトロン室は、最小厚さ３６ｃｍ（１４インチ）のコンクリートの受け台を備える。サイズが大きく、重量があることに加えて、必要電力についても、専用の相当大きな電力システムが求められることが多い。Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＲＤに必要な最低限の電源は、２０８（±５％）ＶＡＣ、１５０Ａの三相交流電源である。そのため、医療施設は、バイオマーカーを必要としているが、従来のサイクロトロンに必要な資金、構造、および電力の面で、バイオマーカーを現場で製造しようにも大半の病院および他の医療施設にとってこれまで実用的でなかった。
【０００４】
[0004]放射性医薬品を処理するために要する時間に関する臨床的に重要な陽電子放出放射性同位体、つまり、放射性核種の半減期は、バイオマーカーの生成における重要な因子である。バイオマーカー発生器内で一般的に使用される放射化学合成システム内の反応槽の線寸法が大きいため、表面積対体積の比が小さく、伝熱率および質量輸送速度が事実上制限され、処理時間が長くなる。４つの主要なＰＥＴ放射性核種である、フッ素１８、炭素１１、窒素１３、および酸素１５は、短い半減期（それぞれ約１１０分、２０分、１０分、および２分）を有する。
【０００５】
[0005]一般的に［１８Ｆ］ＦＤＧと称される、［１８Ｆ］２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースの製造の場合を考える。求核フッ素１８（［１８Ｆ］Ｆ−）を［１８Ｆ］ＦＤＧに変換するには、本発明の発明者によって設立された会社によって最初に開発され、Ｓｉｅｍｅｎｓ社によって現在製造されているＥｘｐｌｏｒａ  ＦＤＧ４放射化学モジュールなどのより大きな従来の放射化学合成システムの１つを使用して最大４５分を要する。処理時間は、放射性同位体の半減期に関して重要である。したがって、従来の放射性医薬品合成システムのバイオマーカーの製造収率は、まだ理想にはほど遠く、多くの場合構成物質の約５０％から６０％までの範囲に制限される。Ｅｘｐｌｏｒａ  ＦＤＧ４については、処理時間率は、［１８Ｆ］Ｆ−放射性同位体の半減期の約４０％である。照射の終わり対して補正すると、Ｅｘｐｌｏｒａ  ＦＤＧ４は約６５％の収率を有する。より大きな従来の放射化学合成システムの制限は、より短い半減期を有する放射性同位体で標識されたバイオマーカーを調製するときにいっそう明らかになる。従来の放射性医薬品合成システムは、有意量の放射能を処理するように設計されている。例えば、Ｅｘｐｌｏｒａ  ＦＤＧ４は、最大３３３ＧＢｑ（９０００ｍＣｉ）までの［１８Ｆ］Ｆ−を受け入れる。照射時に、有意な割合の新規に生成される放射性同位体が崩壊してその元の標的状態に戻り、従来の放射性医薬品合成システムで使用するのに十分な量の放射性同位体の生成に長時間にわたる照射を必要とする。例えば、約９０ＧＢｑ（２４００ｍＣｉ）の［１８Ｆ］Ｆ−を生成するには、Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＲＤサイクロンを使用して約１２０分の照射時間を必要とする。いかに効率のよう配給網があろうと、半減期が短く、収率が低いため、意図された用途に実際に必要である以上にかなり多くのバイオマーカーを製造する必要がある。対照的に、画像診断のために特定のクラスの患者または被検体に投与されるバイオマーカーの単位用量の放射能は、かなり小さく、一般的に、人間の子供および大人については０．１８５ＧＢｑから０．５５５ＧＢｑ（５ｍＣｉから１５ｍＣｉ）の範囲内、マウスについては３．７ＭＢｑから７．４ＭＢｑ（１００μＣｉから２００μＣｉ）の範囲内である。
【０００６】
[0006]近年、マイクロ反応またはマイクロ流体技術を使用するより小さな反応システムの開発が進展した。放射化学合成システムで使用される反応槽の線寸法を縮小することによって、表面積対体積比が、そしてその結果、伝熱率および質量輸送速度が上昇する。反応槽のサイズが小さいほどレプリケーションを有効に利用することができ、複数の反応槽を平行に配置してバイオマーカーを同時に処理することが可能になる。処理時間が短縮され、必要な空間が小さくて済むことに加えて、これらのより小さな反応システムは、必要とするエネルギーも少ない。
【０００７】
[0007]放射性医薬品分野では、２００５論文において、ナノグラムからマイクログラムのスケールの自動多段階合成の原理検証として統合マイクロ流体回路を使用する、マウスに関する複数の陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）による画像研究に十分な量である０．０６４ＧＢｑ（１．７４ｍＣｉ）の［１８Ｆ］ＦＤＧの製造について議論している。Ｃｈｕｎｇ−Ｃｈｅｎｇ  Ｌｅｅら、「Ｍｕｌｔｉｓｔｅｐ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｒｏｂｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ、第３１０巻、第５７５５号（２００５年１２月１６日）、１７９３頁、１７９６頁。著者らは、それらの化学反応回路設計が最終的に十分に大量（つまり、＞１００ｍＣｉ）の［１８Ｆ］ＦＤＧを生成し、人間のＰＥＴ撮像法で使用するための複数の用量が得られるようにすべきであると結論している。Ａｄｖｉｏｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．社が販売している市販のＮａｎｏＴｅｋ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍは、［１８Ｆ］ＦＤＧを従来の肉眼的化学を用いた場合に比べて３５倍高速に合成することができ、このことが放射性医薬品の処理時間の大幅な改善となっていることは明らかである。しかし、このような進歩レベルは、放射性医薬品合成において使用される放射性同位体を生成するサイクロトロンでは見られない。しかし、このような進歩レベルは、放射性医薬品合成において使用される放射性同位体を生成するサイクロトロンでは見られない。
【０００８】
[0008]放射性医薬品を合成するための放射性同位体を製造する際に使用される従来のサイクロトロンでは、要求される電力が著しく大きい。典型的には、放射性医薬品を製造するための従来のサイクロトロンは、平均エネルギーが１１ＭｅＶから１８ＭｅＶの範囲内、ビーム出力が１．４０ｋＷから２．１６ｋＷの範囲内、ビーム電流が約１２０μＡである荷電粒子ビームを発生する。放射性医薬品製造用のこのような従来のサイクロトロンの電磁石の重量は、典型的には、１０トンから２０トンの範囲内である。Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＲＤは、４０μＡのビーム電流をそれぞれ有する最大２つの粒子ビームを発生する１１ＭｅＶの陰イオンサイクロトロンである。サイクロトロンの主要な電力消費コンポーネントは、典型的には、磁石システムの電源、ＲＦシステムの増幅器、イオン源の変圧器、真空システムのクライオポンプ圧縮機、および給水システムである。これらのうち磁石システムの電源およびＲＦシステムの増幅器が最も著しい。Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＲＤの動作時の消費電力は３５ｋＷに指定されている。Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＲＤのスタンバイ時の消費電力は７ｋＷ未満に指定されている。Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＲＤの磁石システムは、３ｋＷの電力を使用して１．２Ｔの平均磁界を発生する。Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＲＤのＲＦシステムは、１０ｋＷの最大増幅器出力を有する。Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＲＤのイオン源システムは、最大Ｈ−電流２ｍＡについて指定されている。
【０００９】
[0009]図１は、従来のサイクロトロンのディー電極の配列を示す代表的な図である。簡単のため、２つのディー電極１２のみが例示されている。しかし、典型的には４つまたはそれ以上のディー電極が使用される。少ないディー電極を揺するサイクロトロンほど、所望のレベルになるまでイオンにエネルギーを与えるために、イオン加速経路内により多くのターン、より高い加速電圧、またはその両方を必要とする。ディー電極１２は、大きな電磁石の谷に位置し、真空タンク内に封入される。サイクロトロンの動作時に、イオン源８１は、イオン源物質に電子を加えたり、取り去ったりすることでイオン１９を連続的に生成する。イオン１９は、ディー電極１２の配列の中心のサイクロトロン内に導入されると、ディー電極１２の配列の上および下にある対向する磁極によって発生する強磁界に曝される。無線周波（ＲＦ）発振器が、高周波高電圧信号をディー電極１２のそれぞれに印加すると、ディー電極１２のそれぞれに生じる電位の電荷が高周波で交互に変化する。隣接するディー電極１２の間の間隙に入るイオン１９がそれらの背後のディー電極上の同種の電荷およびそれらの前のディー電極上の反対符号の電荷に出会い、その結果イオン１９が加速される（つまり、エネルギーを増大する）ように隣接するディー電極同士に反対符号の電荷を与える。それぞれのエネルギー利得により、イオン１９の軌道半径が大きくなる。その結果、イオン１９の流れは外向きに螺旋を描く経路を辿る。イオン１９は、最終的に、標的８９に向けられた粒子ビーム４０としてサイクロトロンから出る。
【００１０】
[0010]図２は、セクター収束という概念を使用して加速された粒子ビームの垂直次元を制約する代表的な従来の二極サイクロトロン（two-pole cyclotron）の選択されたコンポーネントの分解図を例示している。サイクロトロンは、加速室ならびに反対符号の上側および下側の磁極１１を画成するように組み立てられたときに連携係合する上側および下側のヨーク５４を備える。それぞれの磁極１１は、磁束５８が大部分集中している「丘」と一般的に称される、くさび形の２つの極先端部３２を備える。丘３２の間の陥凹部は、「谷」３４と一般的に称され、そこでは磁極１１の間の間隙が広くなっている。磁極１１の間の間隙が広くなっている結果、谷３４における磁束密度は、丘３２における磁束密度に比べて低くなる。ディー電極１２は、対応する上側および下側の谷３４によって画成されるそれぞれの開放空間内に配置される。ビームの垂直収束は、丘の磁界対谷の磁界の比が大きいことで増強される。比が高ければ高いほど、磁力は強くなり、サイクロトロンの正中面に近い位置にビームを閉じ込める傾向がある。原理上、密に閉じ込めるほど、磁石の磁極面にビームが当たる危険性を増大させることなく磁極間の間隙を小さくできる。所定の大きさの磁束について、磁極間の間隙が大きい磁石に比べて磁極間の間隙が小さい磁石では励起に必要な電力は少ない。イオンがサイクロトロンから引き出され、もはや磁極１１の影響下になくなると、ビーム管９２が、粒子ビーム４０をコリメータ９６に通し、標的８９内に封じ込められている標的物質１００の照射に対して粒子ビームのプロファイルを精緻化する。
【００１１】
[0011]残念なことに放射性同位体の生成には副産物があり、これは潜在的に有害な放射線の発生である。サイクロトロンを作動させた結果発生する放射線は、従来技術においていくつかの変更形態がよく知られている遮蔽システムによって許容レベルまで減衰される。陽イオンサイクロトロンの抽出点において、陽イオン１９ｐと陽イオン１９ｐをサイクロトロンから放出するのを誘導するために使用される抽出ブロック１０２との間の相互作用は、放射性同位体を生成する核反応の副産物である、高エネルギー即発ガンマ線および即発中性子線を発生する。標的８９において、粒子ビーム４０が中に封じ込められている標的物質１００を照射して所望の放射性同位体を生成するときに生じる原子核反応は、高エネルギー即発ガンマ線および即発中性子線を発生する。それに加えて、残留放射線が、放射性同位体を生み出す原子核反応によって間接的に発生する。原子核反応時に、中性子が標的物質から放出され、それらの中性子がサイクロトロンの内面に衝突すると、ガンマ線が発生する。最後に、コリメータ９６および標的窓９８などのコンポーネントを粒子ビーム４０が直接照射することで、高エネルギー誘導ガンマ線が発生する。そのため、サイクロトロンは、遮蔽ボールト内に収納するか、または自己遮蔽型でなければならない。一般に高価な新材料の層からなるけれども、遮蔽システムは、放射線を減衰させることができるだけであり、ガンマ線または他の電離性放射線のすべてを吸収できるわけではない。
【００１２】
[0012]サイクロトロンによる照射に続いて、一般的に、標的物質を放射性同位体処理システムに送る。このような放射性同位体処理システムは、数多く、種類もさまざまであるが、従来技術においてよく知られている。放射性同位体処理システムは、注目する分子のタグ付けまたは標識するために放射性同位体を準備し、放射性医薬品合成プロセスの効率および収率を高める。例えば、放射性同位体処理システムは、余分な水または金属などの望ましくない分子を抽出して、標的物質を濃縮または精製することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
[0013]改善されたバイオマーカー発生器および単位用量程度の量の短命の放射性医薬品を効率よく製造するのに適した方法について、ここで説明し、添付図面に例示する。改善されたバイオマーカー発生器は、粒子加速器と放射性医薬品マイクロ合成システムとを備える。改善されたバイオマーカー発生器のマイクロ加速器は、１単位用量程度の量の放射性医薬品を合成する際に有用な放射性同位体を製造する過程に最適化されており、従来の放射性医薬品サイクロトロンと比べたときにサイズ、必要電力、および重量の面で著しい軽減が可能である。改善されたバイオマーカー発生器の放射性医薬品マイクロ合成システムは、マイクロリアクターおよび／またはマイクロ流体チップを備え、１単位用量程度の量の放射性医薬品を合成する過程に最適化され、従来の放射性医薬品処理システムと比べたときに必要な放射性同位体の量および処理時間の著しい低減が可能な少量化学合成システムである。
【００１４】
[0014]改善されたバイオマーカー発生器は、特定の分子に化学的に結合された（例えば、共有結合またはイオン結合された）、約１単位用量の放射性同位体を製造するための小型低出力粒子加速器（これ以降「マイクロ加速器」と称する）を備える。マイクロ加速器は、１回の作動当たり最大量の放射性同位体を製造し、この最大量は、放射性医薬品マイクロ合成システムが単位用量のバイオマーカーを合成するのに必要とする放射性同位体の量とほぼ等しい。マイクロ加速器は、さまざまな新規性のある特徴を、独立して、または組み合わせて利用して、サイズ、重量、必要電力、および消費電力の低減を果たす。説明されているマイクロ加速器の特徴により、平均エネルギーが５ＭｅＶから１８ＭｅＶの範囲内、またはそのさまざまな部分範囲内にあり、最大ビーム出力が５０Ｗから２００Ｗの範囲内にある粒子ビームを使用して約２．５９ＧＢｑ（７０ｍＣｉ）の最高放射能を有する放射性同位体を製造することができる。
【００１５】
[0015]マイクロ加速器の一特徴は、永久磁石を使用して、加速時にイオンを封じ込め、従来の放射性医薬品サイクロトロンに共通の電磁コイルを排除する点にある。永久磁石およびディー電極はそれぞれ、くさび形であり、実質的に円形の配列となるように配置される。選択されたディー電極内の一連のコリメータチャンネルは、最初に、導入されるイオンの経路を配列の中心に導く。一連のコリメータチャンネルを出た後のイオンは、所望のエネルギー準位に達するまでディー電極の主チャンネルを通過する。永久磁石サイクロトロンは、従来の放射性医薬品サイクロトロンに比べてコスト、信頼性、サイズ、重量、必要なインフラストラクチャ、および必要な電力の面で実質的改善をもたらす。
【００１６】
[0016]マイクロ加速器の別の一特徴は、ＲＦ整流電源から電力を供給される改善された無線周波（ＲＦ）システムの使用である。整流された入力は高電圧トランスにつながっており、ＲＦ発振器に電力を供給する。ＲＦシステムが発生するＲＦ信号は、線間電圧周波数によってエンベロープされるＲＦ発振器の共振周波数における高いピーク−ピーク出力電圧である。荷電粒子は、線間電圧サイクルの一部においてのみ加速される。その結果のＲＦ電源は、電流を増大させることによって低下した活動を補償する。
【００１７】
[0017]マイクロ加速器のさらなる特徴は、標的が磁界内に置かれ、粒子ビームがまだ磁界内にありながら内部標的を照射する内部標的サイクロトロンの使用である。これは、磁石システムは、標的物質を放射性同位体に変換する原子核反応に関係する有害な放射線を閉じ込めるのを支援することができ、従来の陽イオンサイクロトロンに内在する主な放射線源が不要になる。その結果、マイクロ加速器は、陽イオン粒子ビームに通常は付随する著しい欠点を持たない利点を活かすことができる。正に帯電した粒子のビームは、一般的に負に帯電した粒子のビームに比べて安定しているが、それは、荷電粒子がサイクロトロン内で曝される高速で電子を喪失する可能性が低いからである。電子を失うと、通常は、荷電粒子がサイクロトロンの内面に衝突し、さらなる放射線を発生する。過剰な放射線の発生を最小限度に抑えることで、必要な遮蔽の量を減らせる。それに加えて、陽イオンサイクロトロンで必要な真空ポンプ機器を著しく減らせる。遮蔽および真空ポンプ機器の量を減らすことで、サイクロトロンのサイズ、重量、コスト、複雑さ、必要な電力、および消費電力が低減される。
【００１８】
[0018]処理時間を短縮し、化学プロセスのさまざまな段階を正確に制御する、マイクロリアクターおよびマイクロ流体チップを使用することによって、放射性医薬品マイクロ合成システムは、所望のバイオマーカーを合成するために必要な放射性同位体の量の直接的に減らす処理時間の著しい短縮をもたらす。
【００１９】
[0019]改善されたバイオマーカー発生器を使用して放射性医薬品を製造するための方法は、マイクロ加速器を構成し、荷電粒子を生成し、荷電粒子を加速し、粒子ビームを形成して標的物質を照射し、放射性同位体を製造することを必要とする。改善されたバイオマーカー発生器では、放射性医薬品の製造分野においては異常なくらいに少ない量の標的物質を使用する操作が可能になる。照射した後、放射性同位体および少なくとも１つの試薬を放射性医薬品マイクロ合成システムに送る。放射性同位体は、必要に応じて処理に通される。最終的に、放射性医薬品マイクロ合成システムが、放射性同位体を１つまたは複数の試薬と組み合わせてバイオマーカーを合成する。
【００２０】
[0020]システムは、少なくとも１つのマイクロリアクターおよび／またはマイクロ流体チップを有する放射性医薬品マイクロ合成システムを備える。放射性同位体および少なくとも１つの試薬の単位用量または前駆体単位用量（precursory unit dose）を使用することで、放射性医薬品マイクロ合成システムは１単位用量程度のバイオマーカーを合成する。マイクロリアクターまたはマイクロ流体チップ（または両方）を用いた化学合成は、従来の大規模化学合成技術を用いた化学合成より著しく効率的である。収率はより高く、反応時間はより短く、それにより、単位用量のバイオマーカーを合成するのに必要な放射性同位体の量を著しく低減する。したがって、マイクロ加速器は１回の製造でそのような比較的少量の放射性同位体のみを製造するため、マイクロ加速器の最大ビーム出力は、従来の粒子加速器のビーム出力よりおよそ２桁から３桁小さい。最大ビーム出力のこの劇的な低減の直接的な結果として、マイクロ加速器は、従来の粒子加速器より著しく小型かつ軽量であり、さほど厳格でない基礎構造要件を有し、はるかに小さい電力を必要とする。それに加えて、ＲＦ発振器を含む、磁石、磁石コイル、真空ポンプ、および電源など、小型低出力加速器のコンポーネントの多くは、比較的安価で、あまり高度でない。
【００２１】
[0021]マイクロ加速器と少なくとも１つのマイクロリアクターおよび／またはマイクロ流体チップを有する放射性医薬品マイクロ合成システムとを組み合わせた結果相乗効果が得られることは決して誇張ではない。この組み合わせは、改善されたバイオマーカー発生器の本質であるが、これにより、１単位用量のバイオマーカーのほぼオンデマンドの合成と併せておおよそ１単位用量の放射性同位体を製造することが可能になる。改善されたバイオマーカー発生器は、小規模な地域病院の場合でも撮像現場での社内バイオマーカー生成を実現可能な選択肢にする経済的代替的手段である。
【００２２】
[0022]本発明の上述の特徴は、図面とともに読まれる本発明の以下の詳細な説明からより明確に理解されるようになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】従来のサイクロトロン内に配設されたイオン化および加速コンポーネントの斜視図である。
【図２】従来技術のサイクロトロンのいくつかのコンポーネントの分解図である。
【図３】開放構成のマイクロ加速器を示す、永久磁石を使用するサイクロトロンの形態の、本明細書で説明されている改善されたバイオマーカー発生器で使用するのに適しているマイクロ加速器の一実施形態の斜視図である。
【図４】図３のマイクロ加速器の下側プラットフォームの斜視図である。
【図５】閉鎖構成の図３のマイクロ加速器を例示する、図６の直線５−５にそって切り取った断面の立面図である。
【図６】加速時にイオンの飛行経路を例示するために断面で示されているディー電極を有する図４に示されている下側プラットフォームの平面図である。
【図７】本明細書で説明されている改善されたバイオマーカー発生器で使用するのに適しているマイクロ加速器用の無線周波（ＲＦ）システムの一実施形態を例示する図である。
【図８】本明細書で説明されている改善されたバイオマーカー発生器で使用するのに適している、内部に標的を組み込んだマイクロ加速器の一実施形態を例示する分解図である。
【図９】１単位用量のバイオマーカーを製造するための本明細書で説明されている改善されたバイオマーカー発生器のブロック図である。
【図１０】本明細書で説明されている改善されたバイオマーカー発生器を使用しておおよそ１単位用量のバイオマーカーを製造するための方法の一実施形態の流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
[0023]改善されたバイオマーカー発生器および単位用量程度の量の短命の放射性医薬品を効率よく製造するのに適した方法について、ここで説明し、添付図面に例示する。改善されたバイオマーカー発生器は、粒子加速器と放射性医薬品マイクロ合成システムとを備える。改善されたバイオマーカー発生器のマイクロ加速器は、１単位用量程度の量の放射性医薬品を合成する際に有用な放射性同位体を製造する過程に最適化されており、従来の放射性医薬品サイクロトロンと比べたときにサイズ、必要電力、および重量の面で著しい軽減が可能である。改善されたバイオマーカー発生器の放射性医薬品マイクロ合成システムは、マイクロリアクターおよび／またはマイクロ流体チップを備え、１単位用量程度の量の放射性医薬品を合成する過程に最適化され、従来の放射性医薬品処理システムと比べたときに必要な放射性同位体の量および処理時間の著しい低減が可能な少量化学合成システムである。
【００２５】
[0024]本明細書で使用されているように、「マイクロリアクター」および「マイクロ流体チップ」という用語は、マイクロスケール、ナノスケール、およびピコスケールのシステムを含む広い意味で体積の小さな反応システムを指す。本明細書で使用されているように、「放射性医薬品」という用語は、共有結合された放射性同位体（例えば、２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオロ−Ｄ−グルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ））、無機放射性イオン溶液（例えば、Ｎａ［１８Ｆ］Ｆイオン溶液）、または任意の放射性ガス（例えば、［１１Ｃ］ＣＯ２）を含む、特に撮像を目的として患者もしくは被検体に（例えば、吸入、摂取、または静脈注射により）投与することを意図されている放射性分子撮像プローブを含む、有機または無機化合物を包含する。このようなプローブは、当技術分野では放射性トレーサーおよび放射性リガンドとして、またより一般的には放射化学物質とも称される「患者」および「被検体」という用語は、人間または動物の被検体を指し、特にすべての哺乳類を含む。「単位用量」は、特定のクラスの患者もしくは被検体に画像診断のため投与される放射能の量を指す。１単位用量の放射性医薬品は、１単位用量の放射性同位体を必ず含む。
【００２６】
[0025]前に説明したように、従来の放射性医薬品の製造では、放射性同位体に対して処理および配給がなされる比較的長い時間にわたって生じる著しい放射性崩壊を認識したうえで、大量の放射性同位体を、典型的にはキューリーのオーダーで生成することを重視している。本発明の改善されたバイオマーカー発生器は、数十ミリキューリー程度の１回の作動当たりの最大量の放射性同位体を製造するように設計されているという点で確立されている慣例から著しく逸脱する。マイクロ加速器は、１回の製造当たり最大約２．５９ＧＢｑ（７０ｍＣｉ）の所望の放射性同位体を製造する。このスケールで放射性同位体を製造する粒子加速器が必要とするビーム出力は、放射性医薬品の製造に使用される従来の粒子加速器に比べて著しく小さい。マイクロ加速器は、２００Ｗの最大ビーム出力を有する粒子ビームを発生する。さまざまな実施形態において、マイクロ加速器は、約２００Ｗ、１７５Ｗ、１５０Ｗ、１２５Ｗ、１００Ｗ、７５Ｗ、または５０Ｗの最大ビーム出力を有する粒子ビームを発生する。最大ビーム出力のこの劇的な低減の直接的な結果として、マイクロ加速器は、放射性医薬品の製造で使用される従来の粒子加速器より著しく小型かつ軽量であり、必要とする電力は少なくて済む。マイクロ加速器のコンポーネントの多くは、放射性医薬品の製造で使用される従来のサイクロトロンに比べて安価であり、またあまり高度でない。
【００２７】
[0026]図３は、上側および下側プラットフォームが開放構成である永久磁石１０ａを使用するサイクロトロン（これ以降「永久磁石サイクロトロン」と称する）の形態のマイクロ加速器の選択された部分の一実施形態を例示している。図４は、下側プラットフォーム内のコンポーネントを遮るもののない状態で示すように上側プラットフォームを省いてある。図５は、上側および下側プラットフォーム２９が閉鎖構成であるように示されている図３のマイクロ加速器の断面図である。上側および下側プラットフォーム２９のそれぞれは、その内側に空洞を画成し、これにより、上側および下側プラットフォーム２９が係合したときに、空洞３１が加速室２７を画成する。複数の永久磁石２０が、上側および下側プラットフォーム２９のそれぞれの空洞内に円形配列の形態で配置され、磁極を形成する。上側プラットフォームに搭載されるそれぞれの永久磁石２０は、下側プラットフォームに搭載される対応する永久磁石２０と対向する対を形成する。永久磁石２０の各対の間の谷は、複数のディー電極４５によって占有され、それぞれの谷にディー電極が１つずつ配設される。中心に配置されたイオン入射開口部３３は、上側および下側プラットフォーム２９を通して画成され、これにより、イオン源８２はディー電極４５と永久磁石２０の円形配列の中心でイオンを発生することができる。図５に示されているように、マイクロ加速器は、下側プラットフォームによって画成される複数の貫通開口部を介してディー電極４５のそれぞれと電気的に連通するＲＦシステム４４を備える。それぞれのディー電極４５に取り付けられているディー電極支持体４６は、対応する貫通開口部を貫通し、取り付けられているディー電極をＲＦシステム４４に電気的に接続する。
【００２８】
[0027]永久磁石２０およびディー電極４５のそれぞれはくさび形の形状となっている。それぞれの永久磁石２０は、配列の中心の近くに位置する第１の端部と配列の周囲の近くに位置する第２の端部とを有する。同様に、それぞれのディー電極４５は、配列の中心の近くに位置する第１の端部と配列の周囲の近くに位置する第２の端部とを有する。ディー電極４５のそれぞれは、イオンが加速されたときに通過する主チャンネル１４を画成する。ディー電極４５が、谷とともに配設されている場合、永久磁石の磁極先端部の面は、主チャンネル１４を画成するディー電極の対応する水平部材の側と実質的に同じ平面内に配設される。例示されている実施形態では、ディー電極の水平内面は、磁石の対の対応する磁極面と実質的に同一平面上にある。上側および下側プラットフォーム２９が係合した場合、上側および下側プラットフォーム２９の対応する永久磁石２０の間の磁石の間隙が画成される。したがって、チャンネル全体が、その中で加速されるイオンに対する遮られない飛行経路を構成する、実質的に均質な高さを有する。
【００２９】
[0028]上側および下側プラットフォーム２９は、複数の脚部３７によって支持される。図５に最もよく示されている、例示的な実施形態において、それぞれの脚部３７は、空気圧または油圧シリンダ３８の本体部によって画成される。下側プラットフォームは、シリンダ３８のそれぞれのピストンロッド３９を摺動可能に受け入れるための複数の貫通開口部３５を画成する。それぞれのピストンロッド３９の遠位端４２は、上側プラットフォームに接続される。そのため、上側および下側プラットフォーム２９の係合は、ピストンロッド３９を各シリンダ３８内に引っ込めることによって達成される。上側および下側プラットフォーム２９の分離は、ピストンロッド３９をシリンダ３８内から伸長させることによって達成される。この構造が開示されているが、他の構成も同様に企図されることは理解されるであろう。
【００３０】
[0029]図６は、イオン飛行経路を示す永久磁石サイクロトロン１０ａの上面断面図である。一連のコリメータチャンネル１３ａ、１３ｂ、１３ｃは、最初に、導入されるイオンの経路を配列の中心に導くために使用される。それぞれのコリメータチャンネル１３ａ、１３ｂ、１３ｃは、上側および下側プラットフォーム２９に搭載される対応する永久磁石２０の間の間隙内への出口を画成する。例示されている実施形態では、第１のコリメータチャンネル１３ａは、所望の初期エネルギーに励起される配列の中心に導入されるイオンを受け入れる。第１のコリメータチャンネル１３ａを出たイオンは、一般的に弓形のコースにそって間にある丘を横切って進み、第２のコリメータチャンネル１３ｂに入る。同様に、第２のコリメータチャンネル１３ｂを出たイオンは、間にある丘を横切って進み、第３のコリメータチャンネル１３ｃに入る。第１、第２の、および第３のコリメータチャンネル１３ａ、１３ｂ、１３ｃは、加速時にイオンの第１の回転を画成するように構成される。所望の初期エネルギー準位を有しないイオンは、そのようなイオンが第１のコリメータチャンネル１３ａに入れないようにすることによってはじかれる。第３のコリメータチャンネル１３ｃを出た後のイオンは、所望のエネルギー準位に達するまでディー電極４５のそれぞれによって画成される主チャンネル１４を通過する。
【００３１】
[0030]永久磁石サイクロトロン１０ａは、電磁石または超電導磁石を使用する１０ＭｅＶ以下のエネルギーを持つ粒子ビームを生成する従来のサイクロトロンと比較してコストおよび信頼性の面で実質的改善をもたらす。永久磁石サイクロトロン１０ａにより、従来の放射性医薬品サイクロトロンに共通の電磁波コイルが不要になるため、体積および重量が著しく低減される。一実施形態では、マイクロ加速器の体積および重量は、従来の放射性医薬品サイクロトロンの４０％であり、対応する最小機器コスト節約は従来の放射性医薬品サイクロトロンの機器コストの約２５％となっている。それに加えて、従来のサイクロトロン磁石の電磁石コイルを励起するために必要な電力が不要になるため、必要電力が大幅に低減され、またエネルギー使用についても著しい節約が実現される。必要電力は、８ＭｅＶから１０ＭｅＶ以下とより低い加速電圧がディー電極に印加される結果、さらに低減される。これらの改善の結果、永久磁石サイクロトロン１０ａの信頼性は、従来の放射性医薬品サイクロトロンと比較して高まった。サイズが小さくなり、軽量化された結果、より多くの施設が、特にスペースが問題となる状況において本発明を運用することができる。さらに、最終的に購入費用および運転費用が低減されるため、永久磁石サイクロトロン１０ａは、より手頃なものともなる。永久磁石サイクロトロン１０ａは、現在のところ永久磁石の磁界要件が高まるためより高い加速電圧に対しては実用的でないが、そのような実施形態は本発明の精神から除外されるわけではない。
【００３２】
[0031]図７は、マイクロ加速器の一実施形態で使用される改善されたＲＦシステムのブロック図である（これ以降「改善されたＲＦサイクロトロン」と称する）。改善されたＲＦシステムは、線間電圧を受け付け、整流電圧信号を発生する整流器回路２２０を備える。整流器回路２２０は、二重ダイオード整流器などの、２つまたはそれ以上のダイオードを組み込んだ全波整流器である。一実施形態では、整流電圧信号は、線間電圧の正の部分である。整流電圧信号は、高電圧および大電流のＲＦ供給信号を供給することができる高電圧昇圧器２２２の入力に送られる。一実施形態では、昇圧器は、線間電圧周波数、例えば、６０Ｈｚで３０ｋＶの出力電圧を発生する単巻変圧器である。ＲＦ発振器２２４は、ＲＦ供給信号を使用して、ＲＦ発振器の２２４の共振周波数に基づく選択された周波数の、ＲＦ供給信号のピーク電圧に対応するピーク−ピーク電圧を有するＲＦ信号を発生する。共振周波数およびピーク−ピーク電圧は、荷電粒子を選択されたエネルギー準位まで加速するように選択される。その結果得られるＲＦ信号は、ディー電極の極性を駆動して荷電粒子を加速する。しかし、正に帯電した粒子の加速は、６０Ｈｚサイクルの正の部分でのみ生じる。全波整流を適用することによって、加速期間は２倍の頻度で生じる。陽電子放射断層撮影法で有用な放射性同位体の製造のために、ごくわずかの量の放射能が必要である。ビーム電流を増大することによって、改善されたＲＦサイクロトロンは、６０Ｈｚサイクルのうちのごくわずかの部分での加速を有することを補償する。例示されている実施形態では、ＲＦ発振器の共振周波数は、７２ＭＨｚであり、６０Ｈｚの線間電圧周波数でエンベロープされる３０ｋＶの最大ピーク−ピーク電圧を有する７２ＭＨｚの周波数を有するＲＦ信号を発生する。
【００３３】
[0032]低出力動作を円滑に行わせるために、マイクロ加速器の一実施形態のイオン源は、陽イオン生成用に最適化されている。正に帯電した粒子のビームは、一般的に負に帯電した粒子のビームに比べて安定しているが、それは、荷電粒子がサイクロトロン内で曝される高速で電子を喪失する可能性が低いからである。電子を失うと、通常は、荷電粒子がサイクロトロンの内面に衝突し、さらなる放射線を発生する。過剰な放射線の発生を最小限度に抑えることで、必要な遮蔽の量を減らせる。それに加えて、陽イオンサイクロトロンで必要な真空ポンプ機器を著しく減らせる。遮蔽および真空ポンプ機器の量を減らすことで、サイクロトロンのサイズ、重量、コスト、複雑さ、必要な電力、および消費電力が低減される。一実施形態では、イオン源は、陽子（Ｈ＋）生成用に最適化されている。代替的実施形態では、イオン源は、重陽子（２Ｈ＋）生成用に最適化されている。別の実施形態では、イオン源は、α粒子（Ｈｅ２＋）生成用に最適化されている。
【００３４】
[0033]図８は、陽イオンサイクロトロン（これ以降「内部標的サイクロトロン」と称する）の形態のマイクロ加速器１０ｂの一実施形態を例示しており、標的１８３（これ以降「内部標的」と称する）は、磁界内に置かれる。この実施形態では、陽イオン粒子ビーム１８４は、反対符号の磁極１８６、１８８によって生じる磁界１８２内にまだある間に内部標的１８３を照射する。その結果、磁石システムは、標的物質を放射性同位体に変換する原子核反応に関係する有害な放射線を閉じ込める過程を補助する。内部標的１８３は、従来の抽出ブロックを不要にすることによって従来の陽イオンサイクロトロンに内在する主要な放射線源を不要なものとする。これらが存在しなければ、発生する有害な放射線もかなり低減される。したがって、内部標的１８３は、陽イオンサイクロトロンの少なからぬ欠点をなくす。有害な放射線の発生が低減されることで、延いては、遮蔽の量が低減され、上述の付随する利点が得られることになる。
【００３５】
[0034]例示されている実施形態では、内部標的１８３は、標的物質を導くステンレス管１９２を備える。ステンレス管１９２は、加速の最終増分に続いて粒子ビーム１８４が進行する経路内の中心に位置する標的セクションを有する。標的セクションの縦軸は、磁石システムによって生成される磁界１８２に実質的に平行であり、ＲＦシステムによって生成される電界に実質的に垂直である。ステンレス管１９２の残り部分は、粒子ビーム１８４がその加速中に、または加速後に辿る経路を他のいかなる形でも遮らないように選択的に形状が決められ、位置決めされる。内部標的１８３は、粒子ビーム１８４の経路内に位置決めされた開口部１９６を画成する。標的窓１９８は、アルミニウムなどの箔の非常に薄い層を備え、開口部１９６を封止し、標的物質の漏出を防ぐ。また、弁２００の対が、標的物質の流れを制御し、粒子ビーム１８４による照射のために選択された体積の標的溶液を適所に保持する。
【００３６】
[0035]ステンレス管１９２の直径は、内部標的サイクロトロン１０ｂの構成に応じて変わる。一般に、直径は、１つの軌道の上の荷電粒子の軌道半径の増加以下であり、この実施形態では約４ミリメートルである。したがって、一実施形態では、ステンレス管１９２の直径は約４ミリメートルである。荷電粒子はビームの軌道半径の増分的な固定増加量によって示される所定の一定量のエネルギーを獲得するので、荷電粒子は、加速の最後の増分前にステンレス管１９２と相互作用せず、その結果、粒子ビーム１８４の効率を低下させる望ましくない状況が生じる。
【００３７】
[0036]マイクロ加速器は、荷電粒子が標的同位元素の結合エネルギーを十分に克服できる平均エネルギーを有する粒子ビームを発生するように設計される。放射性医薬品の製造の分野では、荷電粒子の最小有効平均エネルギーは５ＭｅＶである。平均粒子エネルギーが高ければ高いほど、放射性同位体の生成効率は高くなり、生成時間も短縮される。マイクロ加速器１１２は、５ＭｅＶから１８ＭｅＶの範囲内の平均エネルギーを有する荷電粒子の粒子ビームを発生する。一実施形態では、荷電粒子は、５ＭｅＶから１０ＭｅＶの範囲内の平均エネルギーを有する。別の実施形態では、荷電粒子は、７ＭｅＶから１０ＭｅＶの範囲内の平均エネルギーを有する。マイクロ加速器１１２の別の実施形態では、荷電粒子は、８ＭｅＶから１０ＭｅＶの範囲内の平均エネルギーを有する。マイクロ加速器１１２のさらに別の実施形態では、荷電粒子は、７ＭｅＶから１８ＭｅＶの範囲内の平均エネルギーを有する。マイクロ加速器１１２のより具体的な実施形態では、荷電粒子は、陽子、重陽子、またはα粒子であり、その平均エネルギーは５ＭｅＶから１８ＭｅＶ、５ＭｅＶから１０ＭｅＶ、７ＭｅＶから１０ＭｅＶ、８ＭｅＶから１０ＭｅＶ、または７ＭｅＶから１８ＭｅＶの範囲内にある。さらなる実施形態では、マイクロ加速器１１２は、約７ＭｅＶのエネルギーを有する陽子から本質的になる約１μＡのビーム電流を持つ粒子ビームを発生し、粒子ビームは約７Ｗのビーム出力を有し、約１ｍｍの直径にコリメートされる。
【００３８】
[0037]低い平均粒子エネルギーでは、より少ない荷電粒子が標的同位体を不安定にすることに成功し、生成時間が長くなる。生成時間が長くなり放射性同位体の半減期に関して無視できなくなると、生成された放射性同位体の一部は崩壊する。マイクロ加速器が設計される放射性同位体の量は、生成と崩壊との比が小さいとしても実用的であるように十分に少ない。マイクロ加速器のさまざまな実施形態は、１回の製造当たり約２．５９ＧＢｑ（７０ｍＣｉ）の最大放射能を持つ放射性同位体を製造することに限定されている。一実施形態では、マイクロ加速器は、１回の製造当たり最大約０．６６６ＧＢｑ（１８ｍＣｉ）のフッ素１８を製造する。別の実施形態では、マイクロ加速器は、１回の製造当たり最大約０．１８５ＧＢｑ（５ｍＣｉ）のフッ素１８を製造する。さらに別の実施形態では、マイクロ加速器は、１回の製造当たり最大約１．１１ＧＢｑ（３０ｍＣｉ）の炭素１１を製造する。さらなる実施形態では、マイクロ加速器は、１回の製造当たり最大約１．４８ＧＢｑ（４０ｍＣｉ）の窒素１３を製造する。なおもさらなる実施形態では、マイクロ加速器は、１回の製造当たり最大約２．２２ＧＢｑ（６０ｍＣｉ）の酸素１５を製造する。マイクロ加速器のこのような実施形態は、ＰＥＴ画像診断を受けるさまざまなクラスの患者および被検体のそれぞれについて適切な量の放射性同位体を用意できるという点で柔軟性を有する。
【００３９】
[0038]本発明の改善されたバイオマーカー発生器は、多くの異なる形態で具現化されうる。永久磁石サイクロトロン１０ａ、改善されたＲＦサイクロトロン、および内部標的サイクロトロン１０ｂは、マイクロ加速器として最適化されている粒子加速器で使用するのに適したコンポーネントの例である。さらに、永久磁石サイクロトロン１０ａ、改善されたＲＦサイクロトロン、および内部標的サイクロトロン１０ｂは、混合し、単一のマイクロ加速器においてマッチングすることができる。そのため、マイクロ加速器の一実施形態は、永久磁石サイクロトロン１０ａと内部標的サイクロトロン１０ｂの内部標的１８３との組み合わせである。マイクロ加速器の別の実施形態は、永久磁石サイクロトロン１０ａと改善されたＲＦシステムとの組み合わせである。マイクロ加速器のさらに別の実施形態は、内部標的サイクロトロン１０ｂと改善されたＲＦシステムとの組み合わせである。マイクロ加速器のなおもさらなる実施形態は、永久磁石サイクロトロン１０ａと改善されたＲＦシステムおよび内部標的サイクロトロン１０ｂの内部標的１８３との組み合わせである。
【００４０】
[0039]マイクロ加速器および放射性医薬品マイクロ合成システムの全体的アーキテクチャの変更形態が企図される。例えば、一実施形態では、マイクロ加速器は二極サイクロトロンである。別の実施形態では、マイクロ加速器は四極サイクロトロンである。四極サイクロトロンを使用するのは、四極サイクロトロンは同等の加速電圧を使用する二極サイクロトロンに比べてより迅速に荷電粒子を加速するため、いくつかの用途では有利な場合がある。本明細書で説明されているマイクロ加速器では、正に帯電した粒子ビームの発生を強調しているが、しかし、負に帯電した粒子の加速は、用途によっては必要であり、本発明の範囲内で企図される。本明細書で説明されているマイクロ加速器では、磁石の使用を強調しているが、しかし、小型の電磁石（最大約３トンまでの重量）の使用は、より高いビーム出力が必要ないくつかの用途について本発明の範囲外ではない。前記の説明ではマイクロ加速器の使用を強調しているが、他の種類の粒子加速器も、粒子ビームの発生に使用することができる。サイクロトロンの許容可能な代替的手段として、直線加速器、高周波四重極加速器、およびタンデム型加速器が挙げられる。製造量、イオン源の種類、ならびに粒子ビームのエネルギー、範囲、直径、粒子、および出力が、マイクロ加速器のさまざまな実施形態および修正形態に適用される。
【００４１】
[0040]図９は、マイクロ加速器１１２および放射性医薬品マイクロ合成システム１１４を備える改善されたバイオマーカー発生器１１０の一実施形態を例示しており、これはすでに示されているようにマイクロリアクターおよびマイクロ流体チップのうちの少なくとも１つを組み込む。改善されたバイオマーカー発生器全体の一部として、放射性医薬品マイクロ合成システム１１４は、必ず、マイクロ加速器１１２によって製造される量の放射性同位体を処理するように構成される。マイクロリアクターおよびマイクロ流体チップは、典型的には、それらの各機能を１５分以内、場合によっては２分以内に実行する。処理時間のこのように著しい短縮により、直接的に、所望のバイオマーカーを合成するために必要な放射性同位体の量を減らすことができる。マイクロ流体チップは、化学的プロセスのさまざまな段階の持続時間などの変数のデジタル制御を実行し、これにより、滞留時間の正しく定義された狭い分布が得られる。このような制御により、マイクロ流体チップ内の流れパターンを極端に正確に制御することも可能になる。マイクロ流体チップを使用することで、多重、並列、および／または逐次的化学的プロセスの自動化が円滑にできる。
【００４２】
[0041]図１０は、改善されたバイオマーカー発生器を使用して放射性医薬品を製造するための方法の一実施形態の流れ図である。この方法は、マイクロ加速器を構成し、荷電粒子を生成し、荷電粒子を加速し、粒子ビームを形成して標的物質を照射し、放射性同位体を製造することを必要とする。一例として、キャリア無添加フッ素１８の製造において、陽子の粒子ビームが［１８Ｏ］水の標的物質を照射する。粒子ビーム中の陽子は、［１８Ｏ］水分子中の酸素１８同位体と相互作用する。改善されたバイオマーカー発生器では、放射性医薬品の製造分野においては異常なくらいに少ない量の標的物質を使用する操作が可能になる。約１ｍＬの体積の［１８Ｏ］水標的物質を使用して十分な量のフッ素１８を製造することができるが、それは、１単位用量の放射性医薬品を製造するのに必要な放射性同位体の最大質量がナノグラム程度であるからである。上で述べた内部標的１８３は、このスケールで標的物質の体積を取り扱うのに特に適切である。この例では、液体の標的物質の使用を企図しているが、当業者であれば、放射性同位体または放射性標識前駆体を製造するいくつかの方法が、気体または固体の標的物質を受け入れることができる内部標的を必要とすることを理解するであろう。さらに、与えられた例では、フッ素１８の製造を企図しているが、内部標的は、研究で広く使用されている［１１Ｃ］ＣＯ２および［１１Ｃ］ＣＨ４を含む、他の放射性同位体または放射性標識前駆体の製造を可能にするように修正することができる。このような実施形態は、本発明の範囲および精神の内にあると考えられる。
【００４３】
[0042]照射した後、放射性同位体および少なくとも１つの試薬を放射性医薬品マイクロ合成システム１１４に送る。放射性同位体は、必要に応じて濃縮などの処理に通される。最終的に、放射性医薬品マイクロ合成システム１１４が、放射性同位体を試薬と組み合わせてバイオマーカーを合成する。この文脈では、試薬は、バイオマーカーを合成する際に使用される物質であるが、それはこの物質に化学的活性または生物学的活性があるからである。試薬の例として、溶媒、触媒、阻害剤、生体分子、および反応性前駆体が挙げられる。反応性前駆体は、バイオマーカーまたは他の放射性医薬品を合成する際に、放射性同位体と、典型的には求核置換反応、求電子置換反応、またはイオン交換によって反応する有機または無機の非放射性分子である。反応性前駆体の性質は、撮像用に選択された生理学的プロセスに応じて異なり、また依存する。有機反応性前駆体の例として、糖類、アミノ酸、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、小分子薬剤、およびこれらの誘導体が挙げられる。合成は、化学元素、基、またはより単純な化合物の結合による、または複雑な化合物の分解による、またはその両方による、バイオマーカーの製造を指す。したがって、合成は、バイオマーカーを製造するときに、またはバイオマーカーを合成する際に使用する標的物質を処理するときに使用される放射性同位体およびプロセス（例えば、濃縮、蒸発、蒸留、富化、中性化、および精製）を伴うタグ付けまたは標識反応を含む。後者は、（１）標的物質の体積が大きすぎて放射性医薬品マイクロ合成システムの内部構造の一部の中では効率よく操作できない、および／または（２）標的物質中の兵営放射性同位体の濃度がバイオマーカーを生成する合成反応（複数可）を最適化するのに必要とされる以上に低い場合に特に重要である。したがって、放射性医薬品マイクロ合成システムの一実施形態は、放射性同位体を濃縮する能力を備える統合分離コンポーネントを組み込む。好適な分離コンポーネントの例として、イオン交換樹脂、半透膜、またはナノファイバーが挙げられる。半透膜を介したそのような分離は、通常、化学勾配または電気化学勾配によって推進される。標的物質を処理する別の例として、溶媒交換が挙げられる。上からの例を続けると、［１８Ｏ］水の陽子衝撃から得られるフッ素１８の濃度は、通常、１ｐｐｍ未満である。バイオマーカー合成反応の反応速度を最適化するために、この希釈溶液を約１００ｐｐｍに濃縮する必要がある。この処理は、放射性医薬品マイクロ合成システム１１４において行われる。
【００４４】
[0043]改善されたバイオマーカー発生器により、放射性同位体の小規模現場製造およびバイオマーカーの合成が可能になる。そのため、マイクロ加速器１１２は、放射性医薬品マイクロ合成システム１１４はバイオマーカーの１単位用量程度でバイオマーカーを合成するために十分な量の放射性同位体を製造する。一実施形態では、マイクロ加速器１１２は、１単位用量程度の量の放射性同位体を生成する。別の実施形態では、マイクロ加速器１１２は、放射性同位体の１前駆体単位用量程度の量の放射性同位体を生成する。１前駆体単位用量の放射性同位体は、バイオマーカーを合成するのに要する時間におおよそ等しい時間にわたって崩壊した後、ＰＥＴ診断を受ける特定のクラスの患者または被検体に適切な単位用量におおよそ等しい量の放射能を有する一定量のバイオマーカーを生成する１用量の放射性同位体である。例えば、放射化学合成システムが炭素１１を含む１単位用量のバイオマーカーを合成するのに２０分かかる（ｔ１／２＝２０分）場合、その前駆体単位用量の炭素１１放射性同位体は、放射性崩壊を補償するために１単位用量のバイオマーカーの放射能のおおよそ２００％に等しい放射能を有する。同様に、放射性医薬品マイクロ合成システムが酸素１５で標識された１単位用量のバイオマーカーを合成するのに４分かかる（ｔ１／２＝２分）場合、その前駆体単位用量の酸素１５放射性同位体は、放射性崩壊を補償するために１単位用量のバイオマーカーの放射能のおおよそ４００％に等しい放射能を有する。
【００４５】
[0044]いくつかの場合において、その前駆体単位用量の放射性同位体を使用して、供給される放射能の１００％より著しく低い収率を有する放射性医薬品マイクロ合成システムを補償することができる。さらに、その前駆体単位用量を使用して、バイオマーカーを患者または被検体に投与する際に要する時間にわたって放射性崩壊を補償することができる。当業者であれば、陽電子放出放射性同位体を含むバイオマーカーの合成を、その単位または前駆体単位用量の製造の直後に放射性同位体のほぼ２半減期以内に完了させ、完了させないと結果として生じるであろう不効率さの著しい増大を回避すべきであることを理解するであろう。
【００４６】
[0045]前記の説明では、［１８Ｆ］ＦＤＧなどのフッ素１８で標識されたバイオマーカーの製造を強調しているけれども、放射性医薬品マイクロ合成システムは、柔軟性を有しており、炭素１１、窒素１３、または酸素１５などの他の放射性同位体で標識されたバイオマーカーを合成するために使用することができる。さらに、本明細書で説明されている改善されたバイオマーカー発生器は、陽電子を放出しない放射性同位体で標識された一単位用量程度の量のバイオマーカーを製造する、またはバイオマーカー以外の小用量の放射性医薬品を製造する十分な柔軟性を有する。当業者であれば、放射性医薬品マイクロ合成システムは、並列回路を備えることができ、これにより単位用量のさまざまなバイオマーカーを同時製造することが可能になる。最後に、当業者であれば、改善されたバイオマーカー発生器は頻繁に単位用量のバイオマーカーを製造するように設計されうることを理解するであろう。
【００４７】
[0046]前記の説明から、当業者であれば、改善されたバイオマーカー発生器が実現されていることを理解するであろう。本明細書で説明されている改善されたバイオマーカー発生器を使用することで、１単位用量程度の量のバイオマーカーのほぼオンデマンドの製造を行うことができる。生命体の安全な分子撮像に最も適した放射性同位体の半減期は、非常に短いので、単位用量のバイオマーカーのほぼオンデマンドの製造は、臨床医学および生物医学的研究の両方について著しい進歩を示している。マイクロ加速器のサイズ、重量、およびコストの低減、必要なインフラストラクチャ（電力および構造）の軽減、ならびに信頼性向上と放射性医薬品マイクロ合成システムの速度および全体的効率とが合わさって、社内バイオマーカー生成が小規模地域病院にとって実現可能な一選択肢となった。マイクロ加速器のさまざまな実施形態は、永久磁石を使用して磁界を発生し、磁石システムを放射性同位体の製造時に発生する放射線を閉じ込めるのに役立てられるように標的を磁界内に移動し、本明細書で説明されている改善されたＲＦシステムを組み込み、これらの特徴の組み合わせを使用して放射性医薬品の製造で使用される従来のサイクロトロンに勝る前述の改善をもたらす。
【００４８】
[0047]本発明をいくつかの実施形態の記述により例示し、また実例となる実施形態をかなり詳細に記述したが、添付の特許請求の範囲をそのような詳細に制限またはどのような形であれ限定することは本出願者の意図ではない。追加の利点および修正点は、当業者に容易にわかるであろう。したがって、そのより広い態様における本発明は、図示し述べた特定の詳細、代表的な装置および方法法ならびに実施例に限定されない。したがって、本出願者の一般的な発明の概念の精神または範囲から逸脱することなく、そのような詳細からの逸脱を行うことができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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