(57)【要約】  本発明は一般式 (1)2013518079.tif 000323（式中、R1〜R3は請求項１に定義されたとおりである）の化合物（これらは過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している）、及び上記性質を有する薬物を調製するためのこれらの使用を含む。
2013518079.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (1)
【化１】
2013518079.tif 000306
の化合物（必要によりこれらのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、プロドラッグ及び混合物の形態、また必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい）。
［式中、
R3は3-8 員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR4により置換されていてもよい）を表し、かつ
R1はC6-10アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい）を表し、かつ
R2は水素、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、3-8 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、-ORv、-NRvRv1 、-SRv、-CF3、-CN 、-NC 及び-NO2の中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のR4はRa及びRbの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRaは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、Raは必要により１個以上の同じ又は異なるRb及び／又はRc4 により置換されていてもよく、
夫々のRbは好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S 、-SRc、=NRc、=NORc 、=NNRcRc1 、=NN(Rg)C(O)NRcRc1 、-NRcRc1 、-ONRcRc1、-N(ORc)Rc1 、-N(Rg)NRcRc1、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2、=N2 、-N3 、-S(O)Rc 、-S(O)ORc、-S(O)2Rc 、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc1、-S(O)2NRcRc1、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc 、-OS(O)2ORc 、-OS(O)NRcRc1、-OS(O)2NRcRc1 、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc1、-C(O)N(Rg)NRcRc1、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc1、-C(NOH)Rc 、-C(NOH)NRcRc1 、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc1 、-OC(NRg)NRcRc1、-SC(O)Rc 、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc1、-SC(NRg)NRcRc1 、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc][C(O)Rc1] 、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg1)Rc、-N(Rg)N(Rg1)C(O)Rc、-N[C(O)Rc2]NRcRc1、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc][S(O)2Rc1] 、-N(Rg)S(O)2ORc 、-N(Rg)S(O)2NRcRc1、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc1、-N(Rg)C(O)NRg1NRcRc1、-N(Rg)N(Rg1)C(O)NRcRc1、-N(Rg)C(S)NRcRc1、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}{[C(O)]2Rc1}、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc1、-N{[C(O)]2ORc}{[C(O)]2ORc1}、-N{[C(O)]2NRcRc1}{[C(O)]2NRc2Rc3}、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg1)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg1)SRc、-N(Rg)C(NRg1)NRcRc1、-N(Rg)C(=N-CN)NRcRc1 及び-N=C(Rg)NRcRc1 の中から選ばれ、かつ
夫々のRc、Rc1 、Rc2 、Rc3 及びRc4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、Rc、Rc1 、Rc2 、Rc3 及びRc4 は必要により独立に１個以上の同じ又は異なるRd及び／又はRe4 により置換されていてもよく、この場合、RcはRg及び／又はRc1 及び／又はRc2 及び／又はRc3 と一緒に、又はRc2 はRc3 と一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、かつ
夫々のRdは好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S、-SRe、=NRe、=NORe 、=NNReRe1、=NN(Rg2)C(O)NReRe1、-NReRe1 、-ONReRe1 、-N(Rg2)NReRe1 、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2 、=N2 、-N3 、-S(O)Re 、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe 、-S(O)NReRe1 、-S(O)2NReRe1、-OS(O)Re 、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe1 、-OS(O)2NReRe1 、-C(O)Re 、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe1、-C(O)N(Rg2)NReRe1 、-C(O)N(Rg2)ORe 、-C(NRg2)NReRe1、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe1、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe1、-OC(NRg2)NReRe1、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe1、-SC(NRg2)NReRe1、-N(Rg2)C(O)Re、-N[C(O)Re][C(O)Re1]  、-N(ORg2)C(O)Re 、-N(Rg2)C(NRg3)Re、-N(Rg2)N(Rg3)C(O)Re、-N[C(O)Re2]NReRe1、-N(Rg2)C(S)Re 、-N(Rg2)S(O)Re、-N(Rg2)S(O)ORe -N(Rg2)S(O)2Re、-N[S(O)2Re][S(O)2Re1] 、-N(Rg2)S(O)2ORe 、-N(Rg2)S(O)2NReRe1、-N(Rg2)[S(O)2]2Re、-N(Rg2)C(O)ORe 、-N(Rg2)C(O)SRe 、-N(Rg2)C(O)NReRe1、-N(Rg2)C(O)NRg3NReRe1 、-N(Rg2)N(Rg3)C(O)NReRe1 、-N(Rg2)C(S)NReRe1 、-[N(Rg2)C(O)][N(Rg3)C(O)]Re、-N(Rg2)[C(O)]2Re 、-N{[C(O)]2Re}{[C(O)]2Re1} 、-N(Rg2)[C(O)]2ORe、-N(Rg2)[C(O)]2NReRe1、-N{[C(O)]2ORe}{[C(O)]2ORe} 、-N{[C(O)]2NReRe1}{[C(O)]2NRe2Re3} 、-[N(Rg3)C(O)][N(Rg3)C(O)]ORe、-N(Rg2)C(NRg3)ORe、-N(Rg2)C(NOH)Re 、-N(Rg2)C(NRg3)SRe 、-N(Rg2)C(NRg3)NReRe1 、-N(Rg2)C(=N-CN)NReRe1 及び-N=C(Rg2)NReRe1の中から選ばれ、
夫々のRe、Re1 、Re2 、Re3 及びRe4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14 員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、ReはRg2 及び／又はRe1 及び／又はRe2 及び／又はRe3 と一緒に、又はRe2 はRe3 と一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、またこの場合、Re、Re1 、Re2 、Re3 及びRe4 は独立に必要により１個以上の同じ又は異なるRf及び／又はRg6 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRfは好適な基を表し、夫々の場合に互いに独立に=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S、-SRg、=NRg4 、=NORg4、=NNRg4Rg5 、=NN(Rh)C(O)NRg4Rg5、-NRg4Rg5、-ONRg4Rg5 、-N(Rh)NRg4Rg5 、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2、=N2 、-N3 、-S(O)Rg4、-S(O)ORg4 、-S(O)2Rg4 、-S(O)2ORg4、-S(O)NRg4Rg5 、-S(O)2NRg4Rg5、-OS(O)Rg4、-OS(O)2Rg4、-OS(O)2ORg4 、-OS(O)NRg4Rg5、-OS(O)2NRg4Rg5、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4 、-C(O)SRg4、-C(O)NRg4Rg5、-C(O)N(Rh)NRg4Rg5、-C(O)N(Rh)ORg4、-C(NRh)NRg4Rg5、-C(NOH)Rg4、-C(NOH)NRg4Rg5、-OC(O)Rg4、-OC(O)ORg4、-OC(O)SRg4 、-OC(O)NR4gRg5、-OC(NRh)NRg4Rg5、-SC(O)Rg4 、-SC(O)ORg4、-SC(O)NRg4Rg5 、-SC(NRh)NRg4Rg5、-N(Rh)C(O)Rg4、-N[C(O)Rg4]2、-N(ORh)C(O)Rg4 、-N(Rh)C(NRh1)Rg4、-N(Rh)N(Rh1)C(O)Rg4、-N[C(O)Rg6]NRg4Rg5 、-N(Rh)C(S)Rg4 、-N(Rh)S(O)Rg4、-N(Rh)S(O)ORg4、-N(Rh)S(O)2Rg4、-N[S(O)2Rg4][S(O)2Rg5]、-N(Rh)S(O)2ORg4、-N(Rh)S(O)2NRg4Rg5、-N(Rh)[S(O)2]2Rg4、-N(Rh)C(O)ORg4、-N(Rh)C(O)SRg4、-N(Rh)C(O)NRg4Rg5、-N(Rh)C(O)NRh1NRg4Rg5、-N(Rh)N(Rh1)C(O)NRg4Rg5、-N(Rh)C(S)NRg4Rg5、-[N(Rh)C(O)][N(Rh1)C(O)]Rg4、-N(Rh)[C(O)]2Rg4、-N{[C(O)]2Rg4}{[C(O)]2Rg5}、-N(Rh)[C(O)]2ORg4、-N(Rh)[C(O)]2NRg4Rg5、-N{[C(O)]2ORg4}{[C(O)]2ORg4}、-N{[C(O)]2NRg4Rg5}{[C(O)]2NRg4Rg5}、-[N(Rh)C(O)][N(Rh1)C(O)]ORg4、-N(Rh)C(NRh1)ORg4、-N(Rh)C(NOH)Rg4、-N(Rh)C(NRh1)SRg4 、-N(Rh)C(NRh1)NRg4Rg5 、-N(Rh)C(=N-CN)NRg4Rg5 及び-N=C(Rh)NRg4Rg5の中から選ばれ、かつ
夫々のRg、Rg1 、Rg2 、Rg3 、Rg4 、Rg5 及びRg6 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、RgはRg1 及び／又はRhと一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員シクロアルキル又は3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、この場合、Rg、Rg1 、Rg2 、Rg3 、Rg4 、Rg5 及びRg6 は独立に必要により１個以上の同じ又は異なるRh2 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRh、Rh1 及びRh2 は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、この場合、RhはRh1 と一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員シクロアルキル又は3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、かつ
夫々のR5はRm及びRnの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRmは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、またRmは必要により１個以上の同じ又は異なるRn及び／又はRo4 により置換されていてもよく、
夫々のRnは好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORo、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S、-SRo、=NRo、=NORo、=NNRoRo1、=NN(Rs)C(O)NRoRo1、-NRoRo1 、-ONRoRo1 、-N(ORo)Ro1、-N(Rs)NRoRo1、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2、=N2 、-N3 、-S(O)Ro 、-S(O)ORo、-S(O)2Ro、-S(O)2ORo、-S(O)NRoRo1、-S(O)2NRoRo1、-OS(O)Ro、-OS(O)2Ro 、-OS(O)2ORo、-OS(O)NRoRo1、-OS(O)2NRoRo1、-C(O)Ro、-C(O)ORo、-C(O)SRo、-C(O)NRoRo1、-C(O)N(Rs)NRoRo1、-C(O)N(Rs)ORo、-C(NRs)NRoRo1、-C(NOH)Ro、-C(NOH)NRoRo1、-OC(O)Ro、-OC(O)ORo、-OC(O)SRo、-OC(O)NRoRo1、-OC(NRs)NRoRo1、-SC(O)Ro、-SC(O)ORo、-SC(O)NRoRo1、-SC(NRs)NRoRo1、-N(Rs)C(O)Ro、-N[C(O)Ro][C(O)Ro1]、-N(ORs)C(O)Ro、-N(Rs)C(NRs1) Ro、-N(Rs)N(Rs1)C(O)Ro、-N[C(O)Ro2]NRoRo1、-N(Rs)C(S) Ro、-N(Rs)S(O) Ro、-N(Rs)S(O)ORo、-N(Rs)S(O)2Ro、-N[S(O)2Ro][S(O)2Ro1]、-N(Rs)S(O)2ORo、-N(Rs)S(O)2NRoRo1,-N(Rs)[S(O)2]2Ro、-N(Rs)C(O)ORo、-N(Rs)C(O)SRo、-N(Rs)C(O)NRoRo1、-N(Rs)C(O)NRs1NRoRo1、-N(Rs)N(Rs1)C(O)NRoRo1、-N(Rs)C(S)NRoRo1、-[N(Rs)C(O)]2Ro、-N(Rs)[C(O)]2Ro、-N{[C(O)]2Ro}{[C(O)]2Ro1}、-N(Rs)[C(O)]2ORo、-N(Rs)[C(O)]2NRoRo1、-N{[C(O)]2ORo}{[C(O)]2ORo1}、-N{[C(O)]2NRoRo1}{[C(O)]2NRo2Ro3}、-[N(Rs)C(O)]2ORo、-N(Rs)C(NRs1)ORo、-N(Rs)C(NOH)Ro、-N(Rs)C(NRs1)SRo 、-N(Rs)C(NRs1)NRoRo1 及び-N=C(Rs)NRoRo1 の中から選ばれ、かつ
夫々のRo、Ro1 、Ro2 及びRo3 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、RoはRs及び／又はRc1 及び／又はRc2 及び／又はRc3 と一緒に、又はRc2 はRc3 と一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、又はこの場合、RoはRo1 と一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-14員スピロ環式ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、またこの場合、Ro、Ro1 、Ro2 及びRo3 は独立に必要により１個以上の同じ又は異なるRp及び／又はRq4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRpは好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORq、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S、-SRq、=NRq、=NORq 、=NNRqRq1、=NN(Rs)C(O)NRqRq1 、-NRqRq1 、-ONRqRq1 、-N(Rs)NRqRq1、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2、=N2 、-N3 、-S(O) Rq 、-S(O)ORq、-S(O)2Rq、-S(O)2ORq 、-S(O)NRqRq1、-S(O)2NRqRq1、-OS(O)Rq、-OS(O)2Rq、-OS(O)2ORq、-OS(O)NRqRq1 、-OS(O)2NRqRq1、-C(O)Rq、-C(O)ORq、-C(O)SRq、-C(O)NRqRq1、-C(O)N(Rs)NRqRq1 、-C(O)N(Rs)ORq、-C(NRs)NRqRq1、-C(NOH) Rq、-C(NOH)NRqRq1、-OC(O) Rq 、-OC(O)ORq、-OC(O)SRq、-OC(O)NRqRq1、-OC(NRs)NRqRq1、-SC(O) Rq 、-SC(O)ORq 、-SC(O)NRqRq1、-SC(NRs)NRqRq1、-N(Rs)C(O)Rq、-N[C(O)Rq][C(O) Rq1]  、-N(ORs)C(O)Rq 、-N(Rs)C(Rs1)Rq、-N(Rs)N(Rs1)C(O)Rq、-N[C(O)Rq2]NRqRq1 、-N(Rs)C(S)Rq 、-N(Rs)S(O)Rq、-N(Rs)S(O)ORq、-N(Rs)S(O)2Rq、-N[S(O)2Rq][S(O)2Rq1] 、-N(Rs)S(O)2ORq 、-N(Rs)S(O)2NRqRq1、-N(Rs)[S(O)2]2Rq、-N(Rs)C(O)ORq 、-N(Rs)C(O)SRq 、-N(Rs)C(O)NRqRq1、-N(Rs)C(O)NRs1NRqRq1 、-N(Rs)N(Rs1)C(O)NRqRq1 、-N(Rs)C(S)NRq1、-[N(Rs)C(O)][N(Rg1)C(O)] Rq、-N(Rs)[C(O)]2Rq 、-N{[C(O)]2Rq}{[C(O)]2Rq1} 、-N(Rs)[C(O)]2ORq、-N(Rs)[C(O)]2NRqRq1、-N{[C(O)]2ORq}{[C(O)]2ORq1} 、-N{[C(O)]2NRqRq1}{[C(O)]2NRq2Rq3} 、-[N(Rs)C(O)][N(Rs1)C(O)]ORq、-N(Rs)C(NRs1)ORq、-N(Rs)C(NOH) Rq 、-N(Rs)C(NRs1)SRq 、-N(Rs)C(NRs1)NRqRq1、-N(Rs)C(=N-CN)NRqRq1 及び-N=C(Rs)NRqRq1の中から選ばれ、かつ
夫々のRq、Rq1 、Rq2 、Rq3 及びRq4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、RqはRq1 及び／又はRq2 及び／又はRq3 及び／又はRsと一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、Rq、Rq1 、Rq2 、Rq3 及びRq4 は必要により独立に１個以上の同じ又は異なるRr及び／又はRs4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRrは好適な基を表し、夫々の場合に互いに独立に=O、-ORs、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S、-SRs、=NRs、=NORs 、=NNRsRs1、=NN(Rt)C(O)NRsRs1 、-NRsRs1、-ONRsRs1、-N(Rh)NRsRs1、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2、=N2 、-N3 、-S(O)Rs 、-S(O)ORs、-S(O)2Rs 、-S(O)2ORs、-S(O)NRsRs1、-S(O)2NRsRs1、-OS(O) Rs 、-OS(O)2Rs 、-OS(O)2ORs 、-OS(O)NRsRs1、-OS(O)2NRsRs1、-C(O) Rs、-C(O)ORs 、-C(O)SRs、-C(O)NRsRs1 、-C(O)N(Rt)NRsRs1、-C(O)N(Rt)ORs、-C(NRt)NRsRs1 、-C(NOH) Rs、-C(NOH)NRsRs1 、-OC(O) Rs 、-OC(O)ORs、-OC(O)SRs 、-OC(O)NRsRs1、-OC(NRt)NRsRs1、-SC(O)Rs 、-SC(O)ORs、-SC(O)NRsRs1 、-SC(NRt)NRsRs1、-N(Rt)C(O) Rs、-N[C(O)Rs][C(O)Rs1]  、-N(ORt)C(O)Rs 、-N(Rt)C(NRt1)Rs、-N(Rt)N(Rt1)C(O)Rs、-N[C(O)Rg2]NRsRs1 、-N(Rt)C(S)Rs 、-N(Rt)S(O)Rs、-N(Rt)S(O)ORs 、-N(Rt)S(O)2Rs、-N[S(O)2Rs][S(O)2Rs1] 、-N(Rt)S(O)2ORs、-N(Rt)S(O)2NRsRs1、-N(Rt)[S(O)2]2Rs、-N(Rt)C(O)ORs 、-N(Rt)C(O)SRs 、-N(Rt)C(O)NRsRs1、-N(Rt)C(O)NRt1NRsRs1、-N(Rt)N(Rt1)C(O)NRsRs1 、-N(Rt)C(S)NRsRs1、-[N(Rt)C(O)][N(Rh1)C(O)]Rs、-N(Rt)[C(O)]2Rs、-N{[C(O)]2Rs}{[C(O)]2Rs1} 、-N(Rt)[C(O)]2ORs、-N(Rt)[C(O)]2NRsRs1、-N{[C(O)]2ORs}{[C(O)]2ORs1}、-N{[C(O)]2NRsRs1}{[C(O)]2NRs2Rs3} 、-[N(Rt)C(O)][N(Rt1)C(O)]ORs、-N(Rt)C(NRt1)ORs、-N(Rt)C(NOH)Rs、-N(Rt)C(NRt1)SRs 、-N(Rt)C(NRt1)NRsRs1、-N(Rt)C(=N-CN)NRsRs1、及び-N=C(Rt)NRsRs1の中から選ばれ、かつ
夫々のRs、Rs1 、Rs2 、Rs3 及びRs4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、RsはRs1 及び／又はRs2 及び／又はRs3 及び／又はRtと一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、Rs、Rs1 、Rs2 、Rs3 及びRs4 は独立に必要により１個以上の同じ又は異なるRt2 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRt、Rt1 及びRt2 は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、この場合、RtはRt1 と一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、かつ
夫々のRv及びRv1 は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキルの中から選ばれ、この場合、RvはRv1 と一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよい］
【請求項２】
R2がC3-8シクロアルキル、3-8 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、-ORv、-NRvRv1 、-CF3、-CN 、-NC 及び-NO2の中から選ばれた基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2が-C1-4-アルキルを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R2が-CH3又は-C2H5 を表す、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R1がフェニル又はピリジル（必要により１個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい）を表す、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R5がRm、Rnの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRmが互いに独立に水素又はC1-4アルキル、C4-6シクロアルキル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、5-6員ヘテロアリール、4-6 員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた基を表し、Rmが必要により独立に１個以上の同じ又は異なるRn及び／又はRo4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRnが好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、-OCH3 、-OC2H5、-OCF3 、-OCHF2、-SCH3 、=NOH、=NOCH3、-NRoRo1、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN 、-NO2、-N3 、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-C(O)Ro 、-C(O)ORo 、-C(O)NRoRo1 、-OC(O)Ro、-OC(O)ORo、-OC(O)NRoRo1 、-N(Rs)C(O)Ro、-N(Rs)S(O)Ro、-N(Rs)S(O)2Ro 、-N(Rs)S(O)2NRoRo1、-N(Rs)C(O)ORo 、-N(Rs)C(O)NRoRo1 の中から選ばれ、かつ
夫々のRo、Ro1 及びRo4 が互いに独立に水素又はC1-4アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、5-6 員ヘテロアリール、C4-6ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、RoがRo1及び／又はRsと一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、Ro、Ro1 及びRo4 が必要により独立に１個以上の同じ又は異なるRp及び／又はRq4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRpが好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-OCF3 、-OCHF2、-SCH3 、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN 、-S(O)2C2H5、-S(O)2CH3 の中から選ばれ、かつ
夫々のRq4 が好適な基を表し、互いに独立にC1-4アルキル、4-6員ヘテロアルキル、C4-6シクロアルキル、C4-7シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、5-6 員ヘテロアリール、6-8 員ヘテロアリールアルキル、4-6 員ヘテロシクロアルキル及び4-7員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、かつ
夫々のRsが互いに独立に水素又はC1-4アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、5-6 員ヘテロアリール、6-12員ヘテロアリールアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル及び4-10員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表す、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
夫々のRq4 が好適な基を表し、互いに独立にメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、tert-ブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルの中から選ばれる、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
R5がRnの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRnが好適な基を表し、互いに独立にメトキシ、エトキシ、-F、-Cl 、-C(O)Ro、-C(O)NRoRo1 の中から選ばれ、かつ
夫々のRo及びRo1 が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロプ-2-イル、プロプ-1-イル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンの中から選ばれた基、又はRo及びRo1 が環状アミンを形成する場合には、モルホリン、ピペラジン、ホモモルホリン、ホモピペラジン、ピペリジン、ピロリジンから選ばれた基を表し、Ro及びRo1 が必要により独立に１個以上の同じ又は異なるRp及び／又はRq4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRpが好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN の中から選ばれ、かつ
夫々のRq4 が好適な基を表し、互いに独立にメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルの中から選ばれる、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
R1がピリジルを表し、かつR5がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、-CF3の中から選ばれる、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R1がフェニルを表し、かつR5がRnの中から選ばれ、かつ
夫々のRnが好適な基を表し、互いに独立にメチル、メトキシ、エトキシ、-F、-Cl 、-C(O)Ro、-C(O)NRoRo1 の中から選ばれ、かつ
夫々のRo及びRo1 が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロプ-2-イル、プロプ-1-イル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRp及び／又はRq4 により置換されていてもよい）又はRo及びRo1 が環状アミンを形成する場合には、モルホリン、ピペラジン、ホモモルホリン、ホモピペラジン、ピペリジン、ピロリジンから選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRp及び／又はRq4 により置換されていてもよい）を表し、かつ
夫々のRpが好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN の中から選ばれ、かつ
夫々のRq4 が好適な基を表し、互いに独立にメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルの中から選ばれる、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
R3がフェニル又はピリジル（必要により１個以上の同じ又は異なるR4により置換されていてもよい）を表す、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R3がピリジル（必要により１個以上の同じ又は異なるR4により置換されていてもよい）を表す、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
R4がRa、Rb並びに１個以上の同じ又は異なるRb及び／又はRcにより置換されたRaの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRaが互いに独立に水素、メチル、エチルの中から選ばれ、かつ
夫々のRbが好適な基を表し、互いに独立に-OCH3 、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5 、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN の中から選ばれる、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
R3がピリジルを表し、かつR4がメチル、エチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノの中から選ばれる、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
下記の構造式の化合物から選ばれた請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
2013518079.tif 000307
2013518079.tif 000308
2013518079.tif 000309
2013518079.tif 000310
2013518079.tif 000311
2013518079.tif 000312
2013518079.tif 000313
2013518079.tif 000314
2013518079.tif 000315
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2013518079.tif 000321
2013518079.tif 000322
【請求項１６】
薬物としての請求項１から１５のいずれかに記載の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩。
【請求項１７】
坑増殖活性を有する薬物を調製するための請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩。
【請求項１８】
必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、請求項１から１５のいずれか１項記載の一般式(I) の一種以上の化合物又はこれらの薬理学上有効な塩を活性物質として含むことを特徴とする医薬製剤。
【請求項１９】
癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防における使用のための請求項１から１５のいずれか１項記載の一般式(I) の化合物。
【請求項２０】
癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための薬物を調製するための請求項１から１５のいずれか１項記載の一般式(I) の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１から１５のいずれか１項記載の一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態だけでなく、必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい）を含むことを特徴とする医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式 (1)
【化１】
2013518079.tif 000003
（式中、基R1〜R3は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
の新規5-アルキニル-ピリミジン、これらの異性体、これらのアルキニル-ピリミジンの調製方法及び薬物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
幾つかのタンパク質キナーゼは種々の指示、例えば、癌及び炎症性疾患並びに自己免疫疾患の治療介入に適した標的分子であることが既に判明していた。今までに同定されていた癌の発生に関係する遺伝子の高い％がキナーゼをコードするので、これらの酵素は特に癌の治療に魅力的な標的分子である。
ホスホイノシチド-3-キナーゼ（PI3K）経路は広いスペクトルのヒトの癌中で活性化される。これはキナーゼの活性化をもたらすPI3Kの突然変異、又は間接的にホスファターゼ及びテンシン同族体(PTEN)サプレッサーの不活化により生じるかもしれない。両方の場合に、in vitro及びin vivoの両方で細胞の形質転換を促進するシグナリングカスケードの活性化が誘発される。そのカスケード内で、酵素のPI3Kファミリー及びキナーゼmTORが重要な役割を果たす。PI3Kファミリーは異なる基質特異性、発現パターン及び調節の様式を有する15種の脂質キナーゼを含む。それらは多くの細胞プロセス、例えば、細胞成長プロセス及び分化プロセス、細胞骨格の変化の制御並びに細胞内輸送プロセスの調節に重要な役割を果たす。或る種のホスホイノシチド基質についてのそれらのin vitro特異性に基づいて、PI3-キナーゼは異なるカテゴリーに分けられる。ラパマイシンの哺乳類標的（mTOR）はPI3-キナーゼファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン／スレオニンキナーゼである。それは２種の複合体、mTORC1及びmTORC2（これらは異なって調節され、特有の基質特異性を有し、ラパマイシンに異なって感受性である）中に存在する。主要な細胞成長及び生存経路を制御する際のmTORの重要な役割がATP部位に結合し、ひいてはmTORC2及びmTORC1の両方を標的とするmTORインヒビターを発見しようとする関心を刺激した。結果として、PI3K経路（特にPI3Kα及びmTORにより媒介される）の抑制が、癌治療薬に魅力的な標的として出現していた。
5-アルキニル-ピリミジンが、例えば、タンパク質キナーゼ抑制化合物としてWO2006044823に記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
今、驚くことに、一般式(1)（式中、基R1〜R4は以下に示される意味を有する）の化合物が、キナーゼのインヒビターとして作用することがわかった。特に、本発明の化合物はPI3Kαキナーゼ及びmTORキナーゼを抑制する。こうして、本発明の化合物は、例えば、キナーゼの活性に関連し、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患（例えば、癌のような）の治療に使用し得る。
本発明は一般式(1)の化合物に関する。
【化２】
2013518079.tif 000004
【０００４】
式中、
R3は3-8 員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR4により置換されていてもよい）を表し、かつ
R1はC6-10アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい）を表し、かつ
R2は水素、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、3-8 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、-ORv、-NRvRv1 、-SRv、-CF3、-CN 、-NC 及び-NO2の中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のR4はRa及びRbの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRaは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、Raは必要により１個以上の同じ又は異なるRb及び／又はRc4 により置換されていてもよく、
夫々のRbは好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S 、-SRc、=NRc、=NORc 、=NNRcRc1 、=NN(Rg)C(O)NRcRc1 、-NRcRc1 、-ONRcRc1、-N(ORc)Rc1 、-N(Rg)NRcRc1、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2、=N2 、-N3 、-S(O)Rc 、-S(O)ORc、-S(O)2Rc 、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc1、-S(O)2NRcRc1、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc 、-OS(O)2ORc 、-OS(O)NRcRc1、-OS(O)2NRcRc1 、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc1、-C(O)N(Rg)NRcRc1、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc1、-C(NOH)Rc 、-C(NOH)NRcRc1 、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc1 、-OC(NRg)NRcRc1、-SC(O)Rc 、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc1、-SC(NRg)NRcRc1 、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc][C(O)Rc1] 、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg1)Rc、-N(Rg)N(Rg1)C(O)Rc、-N[C(O)Rc2]NRcRc1、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc][S(O)2Rc1] 、-N(Rg)S(O)2ORc 、-N(Rg)S(O)2NRcRc1、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc1、-N(Rg)C(O)NRg1NRcRc1、-N(Rg)N(Rg1)C(O)NRcRc1、-N(Rg)C(S)NRcRc1、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}{[C(O)]2Rc1}、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc1、-N{[C(O)]2ORc}{[C(O)]2ORc1}、-N{[C(O)]2NRcRc1}{[C(O)]2NRc2Rc3}、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg1)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg1)SRc、-N(Rg)C(NRg1)NRcRc1、-N(Rg)C(=N-CN)NRcRc1 及び-N=C(Rg)NRcRc1 の中から選ばれ、かつ
【０００５】
夫々のRc、Rc1 、Rc2 、Rc3 及びRc4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、Rc、Rc1 、Rc2 、Rc3 及びRc4 は必要により独立に１個以上の同じ又は異なるRd及び／又はRe4 により置換されていてもよく、この場合、RcはRg及び／又はRc1 及び／又はRc2 及び／又はRc3 と一緒に、又はRc2 はRc3 と一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、かつ
【０００６】
夫々のRdは好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S、-SRe、=NRe、=NORe 、=NNReRe1、=NN(Rg2)C(O)NReRe1、-NReRe1 、-ONReRe1 、-N(Rg2)NReRe1 、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2 、=N2 、-N3 、-S(O)Re 、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe 、-S(O)NReRe1 、-S(O)2NReRe1、-OS(O)Re, -OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe1 、-OS(O)2NReRe1 、-C(O)Re 、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe1、-C(O)N(Rg2)NReRe1 、-C(O)N(Rg2)ORe 、-C(NRg2)NReRe1、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe1、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe1、-OC(NRg2)NReRe1、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe1、-SC(NRg2)NReRe1、-N(Rg2)C(O)Re、-N[C(O)Re][C(O)Re1]  、-N(ORg2)C(O)Re 、-N(Rg2)C(NRg3)Re、-N(Rg2)N(Rg3)C(O)Re、-N[C(O)Re2]NReRe1、-N(Rg2)C(S)Re 、-N(Rg2)S(O)Re、-N(Rg2)S(O)ORe -N(Rg2)S(O)2Re、-N[S(O)2Re][S(O)2Re1] 、-N(Rg2)S(O)2ORe 、-N(Rg2)S(O)2NReRe1、-N(Rg2)[S(O)2]2Re、-N(Rg2)C(O)ORe 、-N(Rg2)C(O)SRe 、-N(Rg2)C(O)NReRe1、-N(Rg2)C(O)NRg3NReRe1 、-N(Rg2)N(Rg3)C(O)NReRe1 、-N(Rg2)C(S)NReRe1 、-[N(Rg2)C(O)][N(Rg3)C(O)]Re、-N(Rg2)[C(O)]2Re 、-N{[C(O)]2Re}{[C(O)]2Re1} 、-N(Rg2)[C(O)]2ORe、-N(Rg2)[C(O)]2NReRe1、-N{[C(O)]2ORe}{[C(O)]2ORe} 、-N{[C(O)]2NReRe1}{[C(O)]2NRe2Re3} 、-[N(Rg3)C(O)][N(Rg3)C(O)]ORe、-N(Rg2)C(NRg3)ORe、-N(Rg2)C(NOH)Re 、-N(Rg2)C(NRg3)SRe 、-N(Rg2)C(NRg3)NReRe1 、-N(Rg2)C(=N-CN)NReRe1 及び-N=C(Rg2)NReRe1の中から選ばれ、
【０００７】
夫々のRe、Re1 、Re2 、Re3 及びRe4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14 員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、ReはRg2 及び／又はRe1 及び／又はRe2 及び／又はRe3 と一緒に、又はRe2 はRe3 と一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、またこの場合、Re、Re1 、Re2 、Re3 及びRe4 は独立に必要により１個以上の同じ又は異なるRf及び／又はRg6 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRfは好適な基を表し、夫々の場合に互いに独立に=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S、-SRg、=NRg4 、=NORg4、=NNRg4Rg5 、=NN(Rh)C(O)NRg4Rg5、-NRg4Rg5、-ONRg4Rg5 、-N(Rh)NRg4Rg5 、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2、=N2 、-N3 、-S(O)Rg4、-S(O)ORg4 、-S(O)2Rg4 、-S(O)2ORg4、-S(O)NRg4Rg5 、-S(O)2NRg4Rg5、-OS(O)Rg4、-OS(O)2Rg4、-OS(O)2ORg4 、-OS(O)NRg4Rg5、-OS(O)2NRg4Rg5、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4 、-C(O)SRg4、-C(O)NRg4Rg5、-C(O)N(Rh)NRg4Rg5、-C(O)N(Rh)ORg4、-C(NRh)NRg4Rg5、-C(NOH)Rg4、-C(NOH)NRg4Rg5、-OC(O)Rg4、-OC(O)ORg4、-OC(O)SRg4 、-OC(O)NR4gRg5、-OC(NRh)NRg4Rg5、-SC(O)Rg4 、-SC(O)ORg4、-SC(O)NRg4Rg5 、-SC(NRh)NRg4Rg5、-N(Rh)C(O)Rg4、-N[C(O)Rg4]2、-N(ORh)C(O)Rg4 、-N(Rh)C(NRh1)Rg4、-N(Rh)N(Rh1)C(O)Rg4、-N[C(O)Rg6]NRg4Rg5 、-N(Rh)C(S)Rg4 、-N(Rh)S(O)Rg4、-N(Rh)S(O)ORg4、-N(Rh)S(O)2Rg4、-N[S(O)2Rg4][S(O)2Rg5]、-N(Rh)S(O)2ORg4、-N(Rh)S(O)2NRg4Rg5、-N(Rh)[S(O)2]2Rg4、-N(Rh)C(O)ORg4、-N(Rh)C(O)SRg4、-N(Rh)C(O)NRg4Rg5、-N(Rh)C(O)NRh1NRg4Rg5、-N(Rh)N(Rh1)C(O)NRg4Rg5、-N(Rh)C(S)NRg4Rg5、-[N(Rh)C(O)][N(Rh1)C(O)]Rg4、-N(Rh)[C(O)]2Rg4、-N{[C(O)]2Rg4}{[C(O)]2Rg5}、-N(Rh)[C(O)]2ORg4、-N(Rh)[C(O)]2NRg4Rg5、-N{[C(O)]2ORg4}{[C(O)]2ORg4}、-N{[C(O)]2NRg4Rg5}{[C(O)]2NRg4Rg5}、-[N(Rh)C(O)][N(Rh1)C(O)]ORg4、-N(Rh)C(NRh1)ORg4、-N(Rh)C(NOH)Rg4、-N(Rh)C(NRh1)SRg4 、-N(Rh)C(NRh1)NRg4Rg5 、-N(Rh)C(=N-CN)NRg4Rg5 及び-N=C(Rh)NRg4Rg5の中から選ばれ、かつ
【０００８】
夫々のRg、Rg1 、Rg2 、Rg3 、Rg4 、Rg5 及びRg6 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、RgはRg1 及び／又はRhと一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員シクロアルキル又は3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、この場合、Rg、Rg1 、Rg2 、Rg3 、Rg4 、Rg5 及びRg6 は独立に必要により１個以上の同じ又は異なるRh2 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRh、Rh1 及びRh2 は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、この場合、RhはRh1 と一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員シクロアルキル又は3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、かつ
【０００９】
夫々のR5はRm及びRnの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRmは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、またRmは必要により１個以上の同じ又は異なるRn及び／又はRo4 により置換されていてもよく、
夫々のRnは好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORo、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S、-SRo、=NRo、=NORo、=NNRoRo1、=NN(Rs)C(O)NRoRo1、-NRoRo1 、-ONRoRo1 、-N(ORo)Ro1、-N(Rs)NRoRo1、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2、=N2 、-N3 、-S(O)Ro 、-S(O)ORo、-S(O)2Ro、-S(O)2ORo、-S(O)NRoRo1、-S(O)2NRoRo1、-OS(O)Ro、-OS(O)2Ro 、-OS(O)2ORo、-OS(O)NRoRo1、-OS(O)2NRoRo1、-C(O)Ro、-C(O)ORo、-C(O)SRo、-C(O)NRoRo1、-C(O)N(Rs)NRoRo1、-C(O)N(Rs)ORo、-C(NRs)NRoRo1、-C(NOH)Ro、-C(NOH)NRoRo1、-OC(O)Ro、-OC(O)ORo、-OC(O)SRo、-OC(O)NRoRo1、-OC(NRs)NRoRo1、-SC(O)Ro、-SC(O)ORo、-SC(O)NRoRo1、-SC(NRs)NRoRo1、-N(Rs)C(O)Ro、-N[C(O)Ro][C(O)Ro1]、-N(ORs)C(O)Ro、-N(Rs)C(NRs1) Ro、-N(Rs)N(Rs1)C(O)Ro、-N[C(O)Ro2]NRoRo1、-N(Rs)C(S) Ro、-N(Rs)S(O) Ro、-N(Rs)S(O)ORo、-N(Rs)S(O)2Ro、-N[S(O)2Ro][S(O)2Ro1]、-N(Rs)S(O)2ORo、-N(Rs)S(O)2NRoRo1,-N(Rs)[S(O)2]2Ro、-N(Rs)C(O)ORo、-N(Rs)C(O)SRo、-N(Rs)C(O)NRoRo1、-N(Rs)C(O)NRs1NRoRo1、-N(Rs)N(Rs1)C(O)NRoRo1、-N(Rs)C(S)NRoRo1、-[N(Rs)C(O)]2Ro、-N(Rs)[C(O)]2Ro、-N{[C(O)]2Ro}{[C(O)]2Ro1}、-N(Rs)[C(O)]2ORo、-N(Rs)[C(O)]2NRoRo1、-N{[C(O)]2ORo}{[C(O)]2ORo1}、-N{[C(O)]2NRoRo1}{[C(O)]2NRo2Ro3}、-[N(Rs)C(O)]2ORo、-N(Rs)C(NRs1)ORo、-N(Rs)C(NOH)Ro、-N(Rs)C(NRs1)SRo 、-N(Rs)C(NRs1)NRoRo1 及び-N=C(Rs)NRoRo1 の中から選ばれ、かつ
【００１０】
夫々のRo、Ro1 、Ro2 及びRo3 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、RoはRs及び／又はRc1 及び／又はRc2 及び／又はRc3 と一緒に、又はRc2 はRc3 と一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、またこの場合、Ro、Ro1 、Ro2 及びRo3 は独立に必要により１個以上の同じ又は異なるRp及び／又はRq4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRpは好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORq、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S、-SRq、=NRq、=NORq 、=NNRqRq1、=NN(Rs)C(O)NRqRq1 、-NRqRq1 、-ONRqRq1 、-N(Rs)NRqRq1、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2、=N2 、-N3 、-S(O) Rq 、-S(O)ORq、-S(O)2Rq、-S(O)2ORq 、-S(O)NRqRq1、-S(O)2NRqRq1、-OS(O)Rq、-OS(O)2Rq、-OS(O)2ORq、-OS(O)NRqRq1 、-OS(O)2NRqRq1、-C(O)Rq、-C(O)ORq、-C(O)SRq、-C(O)NRqRq1、-C(O)N(Rs)NRqRq1 、-C(O)N(Rs)ORq、-C(NRs)NRqRq1、-C(NOH) Rq、-C(NOH)NRqRq1、-OC(O) Rq 、-OC(O)ORq、-OC(O)SRq、-OC(O)NRqRq1、-OC(NRs)NRqRq1、-SC(O) Rq 、-SC(O)ORq 、-SC(O)NRqRq1、-SC(NRs)NRqRq1、-N(Rs)C(O)Rq、-N[C(O)Rq][C(O) Rq1]  、-N(ORs)C(O)Rq 、-N(Rs)C(Rs1)Rq、-N(Rs)N(Rs1)C(O)Rq、-N[C(O)Rq2]NRqRq1 、-N(Rs)C(S)Rq 、-N(Rs)S(O)Rq、-N(Rs)S(O)ORq、-N(Rs)S(O)2Rq、-N[S(O)2Rq][S(O)2Rq1] 、-N(Rs)S(O)2ORq 、-N(Rs)S(O)2NRqRq1、-N(Rs)[S(O)2]2Rq、-N(Rs)C(O)ORq 、-N(Rs)C(O)SRq 、-N(Rs)C(O)NRqRq1、-N(Rs)C(O)NRs1NRqRq1 、-N(Rs)N(Rs1)C(O)NRqRq1 、-N(Rs)C(S)NRq1、-[N(Rs)C(O)][N(Rg1)C(O)] Rq、-N(Rs)[C(O)]2Rq 、-N{[C(O)]2Rq}{[C(O)]2Rq1} 、-N(Rs)[C(O)]2ORq、-N(Rs)[C(O)]2NRqRq1、-N{[C(O)]2ORq}{[C(O)]2ORq1} 、-N{[C(O)]2NRqRq1}{[C(O)]2NRq2Rq3} 、-[N(Rs)C(O)][N(Rs1)C(O)]ORq、-N(Rs)C(NRs1)ORq、-N(Rs)C(NOH) Rq 、-N(Rs)C(NRs1)SRq 、-N(Rs)C(NRs1)NRqRq1、-N(Rs)C(=N-CN)NRqRq1及び-N=C(Rs)NRqRq1の中から選ばれ、かつ
【００１１】
夫々のRq、Rq1 、Rq2 、Rq3 及びRq4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、RqはRq1 及び／又はRq2 及び／又はRq3 及び／又はRsと一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、Rq、Rq1 、Rq2 、Rq3 及びRq4 は必要により独立に１個以上の同じ又は異なるRr及び／又はRs4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRrは好適な基を表し、夫々の場合に互いに独立に=O、-ORs、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S、-SRs、=NRs、=NORs 、=NNRsRs1、=NN(Rt)C(O)NRsRs1 、-NRsRs1、-ONRsRs1、-N(Rh)NRsRs1、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2、=N2 、-N3 、-S(O)Rs 、-S(O)ORs、-S(O)2Rs 、-S(O)2ORs、-S(O)NRsRs1、-S(O)2NRsRs1、-OS(O) Rs 、-OS(O)2Rs 、-OS(O)2ORs 、-OS(O)NRsRs1、-OS(O)2NRsRs1、-C(O) Rs、-C(O)ORs 、-C(O)SRs、-C(O)NRsRs1 、-C(O)N(Rt)NRsRs1、-C(O)N(Rt)ORs、-C(NRt)NRsRs1 、-C(NOH) Rs、-C(NOH)NRsRs1 、-OC(O) Rs 、-OC(O)ORs、-OC(O)SRs 、-OC(O)NRsRs1、-OC(NRt)NRsRs1、-SC(O)Rs 、-SC(O)ORs、-SC(O)NRsRs1 、-SC(NRt)NRsRs1、-N(Rt)C(O) Rs、-N[C(O)Rs][C(O)Rs1]  、-N(ORt)C(O)Rs 、-N(Rt)C(NRt1)Rs、-N(Rt)N(Rt1)C(O)Rs、-N[C(O)Rg2]NRsRs1 、-N(Rt)C(S)Rs 、-N(Rt)S(O)Rs、-N(Rt)S(O)ORs 、-N(Rt)S(O)2Rs、-N[S(O)2Rs][S(O)2Rs1] 、-N(Rt)S(O)2ORs、-N(Rt)S(O)2NRsRs1、-N(Rt)[S(O)2]2Rs、-N(Rt)C(O)ORs 、-N(Rt)C(O)SRs 、-N(Rt)C(O)NRsRs1、-N(Rt)C(O)NRt1NRsRs1、-N(Rt)N(Rt1)C(O)NRsRs1 、-N(Rt)C(S)NRsRs1、-[N(Rt)C(O)][N(Rh1)C(O)]Rs、-N(Rt)[C(O)]2Rs、-N{[C(O)]2Rs}{[C(O)]2Rs1} 、-N(Rt)[C(O)]2ORs、-N(Rt)[C(O)]2NRsRs1、-N{[C(O)]2ORs}{[C(O)]2ORs1}、-N{[C(O)]2NRsRs1}{[C(O)]2NRs2Rs3} 、-[N(Rt)C(O)][N(Rt1)C(O)]ORs、-N(Rt)C(NRt1)ORs、-N(Rt)C(NOH)Rs、-N(Rt)C(NRt1)SRs 、-N(Rt)C(NRt1)NRsRs1、及び-N=C(Rt)NRsRs1の中から選ばれ、かつ
【００１２】
夫々のRs、Rs1 、Rs2 、Rs3 及びRs4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、RsはRs1 及び／又はRs2 及び／又はRs3 及び／又はRtと一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、Rs、Rs1 、Rs2 、Rs3 及びRs4 は独立に必要により１個以上の同じ又は異なるRt2 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRt、Rt1 及びRt2 は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、この場合、RtはRt1 と一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、かつ
夫々のRv及びRv1 は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキルの中から選ばれ、この場合、RvはRv1 と一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、
これらの化合物は必要によりこれらのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、プロドラッグ及び混合物の形態、また必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
好ましい実施態様において、R2がC3-8シクロアルキル、3-8員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、-ORv、-NRvRv1 、-CF3、-CN 、-NC 及び-NO2の中から選ばれた基を表す。
別の好ましい実施態様において、R2が-C1-4-アルキルを表す。
別の好ましい実施態様において、R2が-CH3又は-C2H5 を表す。
別の好ましい実施態様において、R1がフェニル又はピリジル（必要により１個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい）を表す。
別の好ましい実施態様において、R5がRm、Rnの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRmが互いに独立に水素又はC1-4アルキル、C4-6シクロアルキル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、5-6員ヘテロアリール、4-6 員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた基を表し、Rmが必要により独立に１個以上の同じ又は異なるRn及び／又はRo4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRnが好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、-OCH3 、-OC2H5、-OCF3 、-OCHF2、-SCH3 、=NOH、=NOCH3、-NRoRo1、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN 、-NO2、-N3 、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-C(O)Ro 、-C(O)ORo 、-C(O)NRoRo1 、-OC(O)Ro、-OC(O)ORo、-OC(O)NRoRo1 、-N(Rs)C(O)Ro、-N(Rs)S(O)Ro、-N(Rs)S(O)2Ro 、-N(Rs)S(O)2NRoRo1、-N(Rs)C(O)ORo 、-N(Rs)C(O)NRoRo1 の中から選ばれ、かつ
【００１４】
夫々のRo、Ro1 及びRo4 が互いに独立に水素又はC1-4アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、5-6 員ヘテロアリール、C4-6ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、RoがRo1 又はRsと一緒に共有されたＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、Ro、Ro1 及びRo4 が必要により独立に１個以上の同じ又は異なるRp及び／又はRq4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRpが好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-OCF3 、-OCHF2、-SCH3 、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN 、-S(O)2C2H5、-S(O)2CH3 の中から選ばれ、かつ
夫々のRq4 が好適な基を表し、互いに独立にC1-4アルキル、4-6員ヘテロアルキル、C4-6シクロアルキル、C4-7シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、5-6 員ヘテロアリール、6-8 員ヘテロアリールアルキル、4-6 員ヘテロシクロアルキル及び4-7員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、かつ
夫々のRsが互いに独立に水素又はC1-4アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、5-6 員ヘテロアリール、6-12員ヘテロアリールアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル及び4-10員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表す。
別の好ましい実施態様において、Rq4 が好適な基を表し、互いに独立にメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、tert-ブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルの中から選ばれる。
【００１５】
別の好ましい実施態様において、R5がRnの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRnが好適な基を表し、互いに独立にメトキシ、エトキシ、-F、-Cl 、-C(O)Ro、-C(O)NRoRo1の中から選ばれ、かつ
夫々のRo及びRo1 が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロプ(prop)-2-イル、プロプ-1-イル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンの中から選ばれ、又はRo及びRo1 が環状アミンを形成する場合には、モルホリン、ピペラジン、ホモモルホリン、ホモピペラジン、ピペリジン、ピロリジンから選ばれた基を表し、Ro及びRo1 が独立に必要により１個以上の同じ又は異なるRp及び／又はRq4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRpが好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN の中から選ばれ、かつ
夫々のRq4 が好適な基を表し、互いに独立にメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルの中から選ばれる。
別の好ましい実施態様において、R1がピリジルを表し、かつR5がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、-CF3の中から選ばれる。
【００１６】
別の好ましい実施態様において、R1がフェニルを表し、R5がRnの中から選ばれ、かつ
夫々のRnが好適な基を表し、互いに独立にメチル、メトキシ、エトキシ、-F、-Cl 、-C(O)Ro、-C(O)NRoRo1 の中から選ばれ、かつ
夫々のRo及びRo1 が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロプ-2-イル、プロプ-1-イル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRp及び／又はRq4により置換されていてもよい）又はRo及びRo1 が環状アミンを形成する場合には、モルホリン、ピペラジン、ホモモルホリン、ホモピペラジン、ピペリジン、ピロリジンから選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRp及び／又はRq4 により置換されていてもよい）を表し、かつ
夫々のRpが好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN の中から選ばれ、かつ
夫々のRq4 が好適な基を表し、互いに独立にメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルの中から選ばれる。
【００１７】
別の好ましい実施態様において、R3 がフェニル又はピリジルを表し、必要により１個以上の同じ又は異なるR4により置換されていてもよい。
別の好ましい実施態様において、R4がRa、Rb及びRa（１個以上の同じ又は異なるRb及び／又はRcにより置換されている）の中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRaが互いに独立に水素、メチル、エチルの中から選ばれ、かつ
夫々のRbが好適な基を表し、互いに独立に-OCH3 、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5 、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN の中から選ばれる。
別の好ましい実施態様において、R3がピリジルを表し、必要により１個以上の同じ又は異なるR4により置換されていてもよい。
別の好ましい実施態様において、R3がピリジルを表し、かつR4がメチル、エチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノの中から選ばれる。本発明の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩は薬物として使用し得る。
【００１８】
本発明の化合物又はこれらの薬理学上有効な塩は坑増殖活性を有する薬物を調製するために使用し得る。
本発明はまた、必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、本発明の一般式(1)の一種以上の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩を活性物質として含む医薬製剤に関する。
本発明はまた癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防における使用のための式(1)の化合物に関する。
本発明はまた癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための薬物を調製するための本発明の一般式(1)の化合物の使用に関する。
本発明はまた本発明の一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態であってもよいだけでなく、必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい）を含む医薬製剤に関する。
【００１９】
定義
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、以下の定義が適用される。
アルキル置換基は夫々の場合に飽和、不飽和、直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基（アルキル基）を意味し、これは飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両方を含む。アルケニル置換基は夫々の場合に直鎖又は分岐、不飽和アルキル基（これらは少なくとも一つの二重結合を有する）である。アルキニル置換基は夫々の場合に直鎖又は分岐、不飽和アルキル基（これらは少なくとも一つの三重結合を有する）を意味する。
ヘテロアルキルという用語はその最も広い意味で先に定義されたアルキルから、炭化水素鎖中で、１個以上の基-CH3を互いに独立に基-OH、-SH又は-NH2により置換し、１個以上の基-CH2-を互いに独立に基-O-、-S-又は-NH-により置換し、１個以上の基
【００２０】
【化３】
2013518079.tif 000005
を基
【化４】
2013518079.tif 000006
により置換し、１個以上の基=CH-を基=N-により置換し、１個以上の基=CH2を基=NHにより置換し、又は１個以上の基≡CHを基≡Nにより置換することにより誘導し得る基を表し、合計で最大３個のヘテロ原子のみがヘテロアルキル中に存在してもよいが、２個の酸素原子の間また２個の硫黄原子の間又は１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子がある必要があり、全体としての基が化学安定性を有する必要がある。
アルキルからの間接的な定義／誘導体化から、ヘテロアルキルが１個以上のヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルのサブグループから構成されるということになり、直鎖（非分岐）及び分岐への更なる細分が行なわれてもよい。ヘテロアルキルが置換されていると仮定される場合、その置換は全ての水素を有する酸素原子、硫黄原子、窒素原子及び／又は炭素原子の位置で互いに独立に起きてもよく、夫々の場合に一置換又は多置換されていてもよい。ヘテロアルキルそれ自体は炭素原子及びヘテロ原子の両方を介して分子に置換基として結合されてもよい。
【００２１】
例として、下記の代表的な化合物がリストされる：
ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル（1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル）、ジメチルアミノプロピル（1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル）、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル（1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）、ジエチルアミノプロピル（1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル）、ジイソプロピルアミノエチル（1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル）、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル等。
ハロアルキルは１個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されているアルキル基に関する。ハロアルキルは飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両方、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3及び-CHFCH2CF3を含む。
【００２２】
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子を表す。
C1-3ハロアルコキシはC1-3ハロアルキル-O- であることを意味する。
シクロアルキルは単環式環、二環式環又はスピロ環式環（その環系は飽和環であってもよいが、また不飽和、非芳香族環（これは必要によりまた二重結合を含んでもよい）であってもよい）、例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル及びノルボルネニルを意味する。
シクロアルキルアルキルは非環状アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子がシクロアルキル基により置換されている）を含む。
アリールは6-10個の炭素原子を有する単環式芳香族環又は二環式芳香族環、例えば、フェニル及びナフチルに関する。
アリールアルキルは非環状アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子がアリール基により置換されている）を含む。
【００２３】
ヘテロアリールは単環式芳香族環又は二環式芳香族環を意味し、これらは１個以上の炭素原子に代えて１個以上の、同じ又は異なるヘテロ原子、例えば、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を含む。例として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例はインドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル-N-オキサイド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、インドリニル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド、ベンゾチオピラニル-S-オキサイド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキサイドである。
【００２４】
ヘテロアリールアルキルは非環状アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子がヘテロアリール基により置換されている）を含む。
ヘテロシクロアルキルは3-14個の炭素原子を含む飽和又は不飽和、非芳香族単環式環、二環式環、スピロ環式環又は橋かけされた二環式環に関し、これらは１個以上の炭素原子に代えてヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄を有する。このようなヘテロシクロアルキル基の例はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノナン並びに2.6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、1,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、1,5-ジオキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、8-アザ-スピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、3-アザ-スピロ[5.6]ドデカン、3,9-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン、9-オキサ-3-アザ-スピロ[5.6]ドデカン及び1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカンである。
ヘテロシクロアルキルアルキルは非環状アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子がヘテロシクロアルキル基により置換されている）に関する。
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【実施例】
【００２５】
一般操作１(GP1):ピリミジン又はピリジンのヨウ素化
酢酸中のピリミジン又はピリジン（1.0 当量）の溶液を０℃に冷却し、NIS（1.0 当量）を一度に添加する。出発物質の変換が完結されるまで（2-6 時間）、その反応混合物を室温で撹拌する。その混合物を氷冷却水に注ぎ、５％Na2S2O3及び10％NaHCO3の混合物で処理する。沈澱を濾過し、水で徹底的に洗浄し、真空で40℃で乾燥させる。粗生成物を更に精製しないで使用でき、又はCH2Cl2/MeOH勾配を使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーにより更に精製する。
一般操作２(GP2):ソノガシラ反応
方法１：
ハライド (1.0 当量) をDMF 又はTHF に溶解し、Pd触媒（例えば、PdCl2(PPh3)2 又はPd(PPh3)4）(0.1 当量) 及びCuI (0.1 当量) を添加する。続いて、トリエチルアミン (10.0 当量) そして最後にアルキン (1.5 当量) を添加し、その反応混合物を65℃で撹拌する。その反応をLC-MS により監視する。ヨウ化物が４時間後に完全には変換されない場合、追加の量のアルキンを少しづつ添加する。生成物が反応混合物から沈澱し（そして濾過され、必要により再結晶される）、かつ／又は、溶媒の除去後に、分取RP-HPLC又はシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
方法２：
ハライド(1.0 当量) をDMSOに溶解し、Pd(PPh3)4 (0.1 当量) 及び(0.1 当量) を添加する。続いて、ジイソプロピルアミン (0.9 当量) そして最後にアルキン (1.2 当量) を添加する。その反応混合物を予熱されたホットプレートの上に置き、80℃で撹拌する。その反応をLC-MS により監視する。ハライドが４時間後に完全には変換されない場合、追加の量のアルキンを少しづつ添加する。生成物が反応混合物から沈澱し（そして濾過され、必要により再結晶される）、かつ／又は、溶媒の除去後に、分取RP-HPLC又はシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
一般操作３(GP3): アルキンの脱シリル化
TMS-アルキン (1.0 当量) をMeOHに溶解し、K2CO3 (0.5 当量) を一度に添加し、変換が完結するまで（3-16時間）その反応混合物を室温で撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除く。生成物を更に精製しないで使用し、又はDCM/MeOH もしくは(シクロ-)ヘキサン/酢酸エチルを使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
【００２６】
一般操作４(GP4): スズキカップリング
4-クロロピリミジン (1.0 当量) をDME/水(20:1 v/v)に溶解し、ボロン酸 (1.3 当量) 、K3PO4 (2.0 当量) 及びPd(PPh3)4 (0.2 当量) を添加し、その反応混合物を還流下で４時間撹拌する。出発物質の変換が完全ではない場合、追加の量のボロン酸及びPd触媒を添加し、その反応を還流下で一夜行なう。室温に冷却した後、水を添加する。沈澱を濾過する。生成物が沈澱されない場合、それをジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去する。得られた生成物を更に精製しないで使用でき、又はクロマトグラフィーにより精製する。
一般操作８(GP8):エステルのケン化
エステルをTHF 又はジオキサンに吸収させ、1.1-1.5 当量の1N NaOH を添加し、反応制御が出発物質の完全変換を示すまでその混合物を還流下で加熱する。生成物がその反応混合物から沈殿し、追加の精製工程を用いずに使用し、又はクロマトグラフィーにより更に精製し得る。
【００２７】
一般操作９(GP9): アミンとのアミド生成
DMSO 2mL中の0.21 ミリモルの出発物質、0.31ミリモルのTBTU又はHATU及び0.42 ミリモルのヒューニッヒ塩基の混合物を５分間撹拌する。続いて0.31ミリモルのアミンを添加し、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。精製を分取RP-HPLC により行ない、溶媒の蒸発後に、所望の生成物を得る。
一般操作10 (GP10) 酸クロリドとのアミド生成
THF 2mL 中の0.13ミリモルの出発物質及びヒューニッヒ塩基67μL の混合物に、0.26ミリモルの酸クロリドを添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO 1mL に吸収させる。不溶性物質を濾過し、得られる溶液を分取RP-HPLCにより精製し、溶媒の蒸発後に所望の生成物を得る。
一般操作11 (GP11): イソシアネートとの尿素生成
THF 2mL 中の0.16ミリモルの出発物質及びヒューニッヒ塩基64.4 μL の混合物に、0.49ミリモルのイソシアネートを添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO 1mL に吸収させる。不溶性物質を濾過し、得られる溶液を分取RP-HPLC により精製し、溶媒の蒸発後に所望の生成物を得る。
一般操作12 (GP12): アミンの前活性化による尿素生成
0.34 ミリモルのアミン及び0.34ミリモルのN,N'-カルボニルジイミダゾール並びに0.34ミリモルの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ(undec)-7-エンの混合物を室温で10分間撹拌する。次いで0.32ミリモルの出発物質を一度に添加する。その反応混合物を100℃で１時間にわたってマイクロウェーブ中で加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO 1mL に吸収させる。不溶性物質を濾過し、得られる溶液を分取RP-HPLC により精製して所望の生成物を得る。
一般操作13 (GP13): 炭酸とのアミド生成
DMSO 2mL 中の0.62ミリモルの炭酸、0.93ミリモルのTBTU及び1.2 ミリモルのヒューニッヒ塩基の混合物を５分間撹拌する。続いて0.31ミリモルの出発物質を添加し、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。精製を分取RP-HPLC により行なって溶媒の蒸発後に所望の生成物を得る。
中間体 A
A-1a) 6-メチル-3H-ピリミジン-4-オン
【００２８】
【化５】
2013518079.tif 000007
4-ヒドロキシ-2-メルカプト-6-メチルピリミジン 100 g (0.70 モル) 及びラネーニッケル300 g を水 (1000 mL) 中で懸濁させ、その懸濁液を加熱し、還流下で一夜撹拌する。完全変換をTLC (DCM中10 % MeOH) により検出する。触媒をセライトで濾別し、濾液を蒸発させて粗生成物を淡緑色の固体として得る。生成物を更に精製しないで次の工程に使用する。
A-1b) 5-ヨード-6-メチル-3H-ピリミジン-4-オン
【化６】
2013518079.tif 000008
【００２９】
酢酸中の4-ヒドロキシ-6-メチルピリミジン70 g (0.64 モル) の撹拌溶液にNIS 127 g (0.56 モル) を室温で15分以内に少しづつ添加する。全ての出発物質が消費されるまで、その反応液を室温で30時間撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、固体生成物を濾過し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して過剰のヨウ素を除去する。乾燥後、所望の生成物を淡褐色の固体 (90 g; 60 %) として得、これを更に精製しないで使用する。
A-1) 4-クロロ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン
【化７】
2013518079.tif 000009
【００３０】
POCl3 600 mL 中の4-ヒドロキシ-5-ヨード-6-メチルピリミジン90 g (0.38 モル) の懸濁液を90℃で１時間加熱する。その反応混合物を減圧で濃縮し、残渣を砕いた氷に注ぐ。沈澱した固体を濾過により集め、水洗する。乾燥後、所望の生成物を固体 (90 g; 93 %)として得る。
A-2a) 6-エチル-3H-ピリミジン-4-オン
【化８】
2013518079.tif 000010
【００３１】
4-ヒドロキシ-2-メルカプト-6-エチルピリミジン90 g (0.58 モル) 及びラネーニッケル270 g を水 (1000 mL) 中で懸濁させる。その懸濁液を加熱し、還流下で一夜撹拌する。完全変換をTLC (DCM中10 % MeOH) により検出する。触媒をセライトで濾別し、濾液を蒸発させて粗生成物を淡緑色の固体 (70.0 g; 98 %)として得る。生成物を更に精製しないで次の工程に使用する。
A-2b) 6-エチル-5-ヨード-3H-ピリミジン-4-オン
【化９】
2013518079.tif 000011
【００３２】
酢酸中の4-ヒドロキシ-6-エチルピリミジン70 g (0.56 モル) の撹拌溶液にNIS 127 g (0.56 モル) を室温で15分以内に少しずつ添加する。全ての出発物質が消費されるまでその反応液を室温で30時間撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、固体生成物を濾過し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して過剰のヨウ素を除去する。乾燥後、所望の生成物を固体 (90 g; 64 %) として得、これを更に精製しないで使用する。
A-2c) 4-クロロ-5-ヨード-6-エチル-ピリミジン
【化１０】
2013518079.tif 000012
【００３３】
POCl3 600 mL 中の4-ヒドロキシ-5-ヨード-6-エチルピリミジン90 g (0.36 モル) の懸濁液を90℃で１時間加熱する。その反応混合物を減圧で濃縮し、残渣を砕いた氷に注ぐ。沈澱した固体を濾過により集め、水洗する。乾燥後、所望の生成物を固体 (65 g; 67 %)として得る。
A-2) 5-ヨード-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
【化１１】
2013518079.tif 000013
【００３４】
標題化合物を一般操作 GP1に従って3-トリフルオロ-ピリジン-2-イルアミン5.0 g (31 ミリモル) 及びNIS 6.9 g (31 ミリモル) から出発して合成する。反応混合物からの沈澱後の収量: 6.78 g (76 %). 
A-3) 6-トリフルオロメチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
【化１２】
2013518079.tif 000014
【００３５】
標題化合物を一般操作 GP1に従って6-トリフルオロメチル-ピリジン-2イルアミン4.8 g (30 ミリモル) 及びNIS 6.7 g (30 ミリモル) から出発して合成する。反応混合物からの沈澱及びシリカゲルによるクロマトグラフィーによる母液からの追加の生成物の単離後の収量: 5.73 g (67 %).
A-4) 5-ヨード-6-メチル-ピリジン-2-イルアミン
【化１３】
2013518079.tif 000015
【００３６】
標題化合物を一般操作 GP1に従って6-メチル-ピリジン-2-イルアミン2.7 g (25 ミリモル) 及びNIS 5.6 g (25 ミリモル)から出発して合成する。少量の相当するビス-ヨードピリジンがその反応中に生成される (LC-MS) 。その反応混合物を氷に注ぎ、その後にビス-ヨード生成物が沈澱した。母液を5 % Na2S2O3及び10 % NaHCO3 の混合物で処理し、続いて4 N NaOHの添加により中和する。沈澱した生成物を濾過により集め、水洗する。収量: 4.95 g (85 %).
A-5) 6-エチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
【化１４】
2013518079.tif 000016
【００３７】
標題化合物を一般操作 GP1に従って6-エチル-ピリジン-2-イルアミン 10.0 g (83 ミリモル) 及びNIS 18.4 g (83 ミリモル) から出発して合成する。反応混合物からの沈澱後の収量: 18.0 g (89 %).
A-6) 5-ヨード-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン
【化１５】
2013518079.tif 000017
【００３８】
標題化合物を一般操作 GP1に従って4-メチル-ピリジン-2-イルアミン2.0 g (18 ミリモル) 及びNIS 4.2 g (18 ミリモル) から出発して合成する。反応混合物からの沈澱後の収量: 3.6 g (83 %).
A-7) 4-エチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
【化１６】
2013518079.tif 000018
【００３９】
標題化合物を一般操作 GP1に従って4-エチル-ピリジン-2-イルアミン5.0 g (41 ミリモル) 及びNIS 9.2 g (41 ミリモル) から出発して合成する。反応混合物からの沈澱及びシリカゲルを使用するクロマトグラフィーによる母液からの追加の生成物の単離後の収量: 10.3 g (100 %). 
A-8) 4-トリフルオロメチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
【化１７】
2013518079.tif 000019
【００４０】
標題化合物を一般操作 GP1に従って4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン20.0 g (123 ミリモル) 及びNIS 27.8 g (123 ミリモル) から出発して合成する。反応混合物からの沈澱及びシリカゲル中のクロマトグラフィーによる母液からの追加の生成物の単離後の収量: 20.3 g (57 %). 
A-9) 3-フルオロ-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
【化１８】
2013518079.tif 000020
【００４１】
標題化合物を一般操作 GP1に従って3-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン200 mg (1.78 ミリモル) 及びNIS 401 mg (1.78 ミリモル) から出発して合成する。反応混合物からの沈澱後の収量: 380 mg (90 %).
A-10) 2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン
【化１９】
2013518079.tif 000021
【００４２】
標題化合物を一般操作 GP2に従って乾燥THF 18 mL 中で5-ブロモ-ピリジン-2-イルアミン2.0 g (11.6 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン2.3 mL (16.3 ミリモル) から出発してCuI 68 mg (0.36 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン305 mg (1.2 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 213 mg (0.30 ミリモル) 及びトリエチルアミン18 mL (127 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。収量: 1.5 g (68 %).
A-11) 5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
【００４３】
【化２０】
2013518079.tif 000022
【００４４】
標題化合物を一般操作 GP2に従って乾燥THF 40 mL 中で5-ブロモ-ピリジン-2-イルアミン5.0 g (28.9 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン5.7 mL (40.5 ミリモル) から出発してCuI 168 mg (0.88 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン758 mg (2.9 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 533 mg (0.76 ミリモル) 及びトリエチルアミン40 mL (288 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。ヘキサン／酢酸エチル(10/1 v/v)を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。収量: 5.0 g (91 %).
A-12) メチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン
【００４５】
【化２１】
2013518079.tif 000023
【００４６】
標題化合物を一般操作 GP2に従って乾燥THF 40 mL 中で5-ブロモ-2-メチルアミノ-ピリジン4.3 g (23.0 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン4.5 mL (32.2 ミリモル) から出発してCuI 134 mg (0.71 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン601 mg (2.3 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 420 mg (0.60 ミリモル) 及びトリエチルアミン32 mL (101 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。収量: 4.0 g (85 %).
A-13) エチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン
【００４７】
【化２２】
2013518079.tif 000024
【００４８】
標題化合物を一般操作 GP2に従って乾燥THF 7 mL 中で5-ブロモ-2-エチルアミノ-ピリジン909 mg (4.5 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン0.89 mL (6.3 ミリモル) から出発してCuI 26 mg (0.13 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン118 mg (0.45 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 82 mg (0.12 ミリモル) 及びトリエチルアミン6.3 mL (45.0 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。収量: 980 mg (99 %). 
A-14) 4-トリフルオロメチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
【００４９】
【化２３】
2013518079.tif 000025
【００５０】
標題化合物を一般操作 GP2に従って乾燥THF 80 mL 中で4-トリフルオロメチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン12.8 g (44 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン8.8 mL (62 ミリモル) から出発してCuI 844 mg (4.4 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 3.1 g (4.4 ミリモル) 及びトリエチルアミン62 mL (443 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、溶媒を減圧で除去し、粗生成物を酢酸エチルに吸収させ、有機相を水で抽出する。DCM/MeOH勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより２回精製する。収量: 5.85 g (51 %).
A-15) 6-トリフルオロメチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
【００５１】
【化２４】
2013518079.tif 000026
【００５２】
標題化合物を一般操作 GP2に従って乾燥THF 30 mL 中で6-トリフルオロメチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン5.7 g (20 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン 3.9 mL (28 ミリモル) から出発してCuI 379 mg (2.0 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 1.4 g (2.0 ミリモル) 及びトリエチルアミン28 mL (199 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、溶媒を減圧で除去し、粗生成物を酢酸エチルに吸収させ、有機相を水で抽出する。DCM/MeOH勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。収量: 2.83 g (55 %).
A-16) 4-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
【００５３】
【化２５】
2013518079.tif 000027
【００５４】
標題化合物を一般操作 GP2に従って乾燥THF 25 mL 中で4-メチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン3.3 g (14.1 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン2.8 mL (19.7 ミリモル) から出発してCuI 81 mg (1.4 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 296 mg (0.42 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン370 mg (1.4 ミリモル) 及びトリエチルアミン20 mL (141 ミリモル) を使用して合成する。室温に冷却した後、その混合物を濾過し、DCM/MeOH勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより濾液から単離する。収量: 2.75 g (95 %).
A-17) 6-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
【００５５】
【化２６】
2013518079.tif 000028
【００５６】
標題化合物を一般操作 GP2に従って乾燥DMF 40 mL 中で6-メチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン5.0 g (21.4 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン4.5 mL (32 ミリモル) から出発してCuI 407 mg (2.1 ミリモル) 、Pd(PPh3)4 2.0 g (2.1 ミリモル) 及びトリエチルアミン30 mL (214 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、溶媒を減圧で除去し、DCM/MeOH勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより２回精製する。収量: 4.2 g (96 %).
A-18) 4-エチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
【００５７】
【化２７】
2013518079.tif 000029
【００５８】
標題化合物を一般操作 GP2に従って乾燥THF 140 mL中で4-エチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン10.3 g (41.6 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン8.2 mL (58.2 ミリモル) から出発してCuI 792 mg (4.2 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 2.9 g (4.2 ミリモル) 及びトリエチルアミン58 mL (416 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、溶媒を減圧で除去し、粗生成物を酢酸エチルに吸収させ、有機相を水で抽出する。シクロヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより２回精製する。収量: 9.08 g (100 %).
A-19) 6-エチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
【００５９】
【化２８】
2013518079.tif 000030
【００６０】
標題化合物を一般操作 GP2に従って乾燥THF 100 mL中で6-エチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン18 g (72.6 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン14.4 mL (102 ミリモル) から出発してCuI 1.38 g (7.3 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 5.1 g (7.3 ミリモル) 及びトリエチルアミン101 mL (726 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、溶媒を減圧で除去し、粗生成物を酢酸エチルに吸収させ、有機相を水で抽出する。シクロヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより２回精製する。収量: 12.73 g (80 %).
A-20) 5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-オール
【００６１】
【化２９】
2013518079.tif 000031
【００６２】
標題化合物を一般操作 GP2に従って乾燥THF 20 mL 中で5-ブロモ-3-ヒドロキシ-ピリジン2.0 g (11.6 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン2.3 mL (16.2 ミリモル) から出発してCuI 66 mg (0.3 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン303 mg (1.2 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 243 mg (0.3 ミリモル) 及びトリエチルアミン19 mL (139 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。DCM/MeOH勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。収量: 2.0 g (91 %).
A-21) 5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イルアミン
【００６３】
【化３０】
2013518079.tif 000032
【００６４】
標題化合物を一般操作 GP2に従って乾燥THF 20 mL 中で5-ブロモ-ピリジン-3-イルアミン2.0 g (11.6 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン2.3 mL (16.2 ミリモル) から出発してCuI 66 mg (0.3 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン303 mg (1.2 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 243 mg (0.3 ミリモル) 及びトリエチルアミン19 mL (139 ミリモル) を使用して合成する。処理のために、その反応混合物を酢酸エチル及び少量のシクロヘキサンで希釈し、有機相を水及び食塩水で抽出する。DCM/MeOH勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。生成物がカラムに沈澱し、続いてシリカゲルから純粋なMeOHで抽出した。収量: 2.0 g (91 %).
A-22) 5-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【００６５】
【化３１】
2013518079.tif 000033
【００６６】
標題化合物を一般操作 GP2に従って乾燥THF 8 mL中で5-ブロモ-1H-ピラゾロ[4,5-b]ピリジン1.0 g (5.1 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン1.0 mL (7.1 ミリモル) から出発してCuI 29 mg (0.15 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン133 mg (0.51 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 106 mg (0.15 ミリモル) 及びトリエチルアミン8.4 mL (60.6 ミリモル) を使用して合成する。生成した沈澱を濾過し、ACN/H2O 勾配を使用して生成物をRP-HPLC により精製する。収量: 542 mg (50 %).
A-23) 5-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【００６７】
【化３２】
2013518079.tif 000034
【００６８】
標題化合物を一般操作 GP2に従って乾燥THF 25 mL 中で5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-B]ピリジン3.0 g (15.2 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン3.0 mL (21.3 ミリモル) から出発してCuI 87 mg (0.46 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン400 mg (1.5 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 312 mg (0.46 ミリモル) 及びトリエチルアミン 25.4 mL (182 ミリモル)を使用して合成する。生成した沈澱を濾過し、DCM/MeOH勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。収量: 3.05 g (94 %).
A-24) 6-トリメチルシラニルエチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【００６９】
【化３３】
2013518079.tif 000035
【００７０】
標題化合物を一般操作 GP2に従って乾燥THF 10 mL 中で5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン1.2 g (6.1 ミリモル) 及び1-トリメチルシリル-エチン1.2 mL (8.4 ミリモル) から出発してCuI 34 mg (0.18 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン159 mg (0.61 ミリモル) 、PdCl2(PPh3)2 128 mg (0.18 ミリモル) 及びトリエチルアミン10.1 mL (72.7 ミリモル) を使用して合成する。生成した沈澱を濾過し、ACN/H2O 勾配を使用して生成物をRP-HPLC により精製する。収量: 606 mg (46 %).
A-25) 5-エチニル-2-メチル-ピリジン
【００７１】
【化３４】
2013518079.tif 000036
【００７２】
標題化合物をMeOH 13 mL中で一般操作 GP3に従って2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン2.2 g (12 ミリモル) 及びK2CO3 0.80 g (5.8 ミリモル) から出発して合成する。シクロヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。生成物を有機相から1 N HCl で抽出し、凍結乾燥後に塩酸塩として単離する。収量: 1.3 g (73 %).
A-26) 5-エチニル-ピリジン-2-イルアミン
【化３５】
2013518079.tif 000037
【００７３】
標題化合物をMeOH 30 mL中で一般操作 GP3に従って5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン5.5 g (29 ミリモル) 及びK2CO3 2.0 g (14 ミリモル) から出発して合成する。ヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。収量: 2.9 g (85 %).
A-27) (5-エチニル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミン
【化３６】
2013518079.tif 000038
【００７４】
標題化合物をMeOH 10 mL中で一般操作 GP3に従ってメチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン1.5 g (7.3 ミリモル) 及びK2CO3 507 mg (3.7 ミリモル)から出発して合成する。シリカゲルによるクロマトグラフィー後の収量: 698 mg (56 %) 
A-28) (5-エチニル-ピリジン-2-イル)-エチル-アミン
【化３７】
2013518079.tif 000039
【００７５】
標題化合物をMeOH 6 mL中で一般操作 GP3に従ってTMS-アルキン980 mg (4.5 ミリモル) 及びK2CO3 310 mg (2.3 ミリモル)から出発して合成する。 
シリカゲルによるクロマトグラフィー後の収量: 388 mg (59 %) 
A-29) 5-エチニル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
【化３８】
2013518079.tif 000040
【００７６】
標題化合物をMeOH 50 mL中で一般操作 GP3に従って4-トリフルオロメチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン5.9 g (22.6 ミリモル) 及びK2CO3 1.56 g (11.3 ミリモル) から出発して合成する。DCM/MeOH勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。収量: 2.97 g (71 %).
A-30) 5-エチニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
【化３９】
2013518079.tif 000041
【００７７】
標題化合物をMeOH 25 mL中で一般操作 GP3に従って6-トリフルオロメチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン2.82 g (11.0 ミリモル) 及びK2CO3 757 mg (5.5 ミリモル)から出発して合成する。シクロヘキサン／酢酸エチル勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。収量: 0.9 g (44 %).
A-31) 5-エチニル-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン
【化４０】
2013518079.tif 000042
【００７８】
標題化合物をMeOH 315 mL 中で一般操作 GP3に従って4-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン1.8 g (8.8 ミリモル) 及びK2CO3 609 mg (4.4 ミリモル)から出発して合成する。DCM/MeOH勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。収量: 1.0 g (86 %).
A-32) 5-エチニル-6-メチル-ピリジン-2-イルアミン
【化４１】
2013518079.tif 000043
【００７９】
標題化合物をMeOH 30 mL中で一般操作 GP3に従って6-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン4.3 g (21.0 ミリモル) 及びK2CO3 1.5 g (10.5 ミリモル)から出発して合成する。DCM/MeOH勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。収量: 3.6 g.
A-33) 4-エチル-5-エチニル-ピリジン-2-イルアミン
【化４２】
2013518079.tif 000044
【００８０】
標題化合物をMeOH 30 mL中で一般操作 GP3に従って4-エチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン3.3 g (15 ミリモル) 及びK2CO3 1.04 g (7.5 ミリモル)から出発して合成する。DCM/MeOH勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。収量: 1.78 g (81 %).
A-34) 6-エチル-5-エチニル-ピリジン-2-イルアミン
【化４３】
2013518079.tif 000045
【００８１】
標題化合物をMeOH 120 mL中で一般操作 GP3に従って6-エチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン12.23 g (56 ミリモル) 及びK2CO3 3.87 g (28 ミリモル)から出発して合成する。DCM/MeOH勾配を使用して生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する。収量: 4.5 g (85 %).
A-35) 5-エチニル-ピリジン-3-オール
【化４４】
2013518079.tif 000046
【００８２】
標題化合物をMeOH 10 mL中で一般操作 GP3に従ってTMS-アルキン2.0 g (10.5 ミリモル) 及びK2CO3 722 mg (5.2 ミリモル)から出発して合成する。シリカゲルによるクロマトグラフィー後の収量: 804 mg (49 %) 
A-36) 5-エチニル-ピリジン-3-イルアミン
【化４５】
2013518079.tif 000047
【００８３】
標題化合物をMeOH 10 mL中で一般操作 GP3に従ってTMS-アルキン2.0 g (11 ミリモル) 及びK2CO3 722 mg (5.2 ミリモル)から出発して合成する。シリカゲルによるクロマトグラフィー及びジオキサン/HClからの沈澱後の収量: 1.2 g (74 %) 
A-37) 5-エチニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
【化４６】
2013518079.tif 000048
【００８４】
標題化合物をMeOH 6 mL 中で一般操作 GP3に従ってTMS-アルキン542 mg (2.5 ミリモル) 及びK2CO3 174 mg (1.3 ミリモル)から出発して合成する。
抽出後の収量: 330 mg (92 %) 
A-38) 5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
【化４７】
2013518079.tif 000049
【００８５】
標題化合物をMeOH 15 mL中で一般操作 GP3に従ってTMS-アルキン3.1 g (14 ミリモル) 及びK2CO3 983 mg (7.1 ミリモル)から出発して合成する。シリカゲルによるクロマトグラフィー後の収量: 1.2 g (61 %) 
A-39) 6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
【化４８】
2013518079.tif 000050
【００８６】
標題化合物をMeOH 6 mL 中で一般操作 GP3に従ってTMS-アルキン706 mg (3.3 ミリモル) 及びK2CO3 227 mg (1.6 ミリモル)から出発して合成する。抽出後の収量: 491 mg (94 %) 
A-40) 4-クロロ-6-メチル-5-ピリジン-3-イルエチニル-ピリミジン
【化４９】
2013518079.tif 000051
【００８７】
標題化合物を一般操作 GP2に従ってDMF 2 mL中で4-クロロ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン250 mg (1.0 ミリモル) から出発して3-エチニル-ピリジン123 mg (1.2 ミリモル) 、CuI 18 mg (0.10 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド34 mg (0.05 ミリモル) 、トリエチルアミン0.5 mLを使用して合成する。その反応混合物を60℃で３時間撹拌する。減圧での溶媒の除去後に、生成物をPR-HPLC により精製する。収量: 25 mg (11 %).
A-41) 5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-4-クロロ-6-メチル-ピリミジン
【００８８】
【化５０】
2013518079.tif 000052
【００８９】
標題化合物を一般操作 GP2に従ってTHF 600 mL中で4-クロロ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン (A-1) 30 g (0.11 モル) 及び5-エチニル-ピリジン-2-イルアミン(A-36) 26.4 g (0.22 モル) から出発してヨウ化銅2.1 g (11 ミリモル) 及びビス (トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド7.9 g (11 ミリモル) 並びにトリエチルアミンを使用して合成し得る。処理及びクロマトグラフィー (シリカ, 溶離剤 DCM 中5 % MeOH) 後に、所望の生成物13 g (45 %) を得る。
A-42) 4-クロロ-6-エチル-5-(6-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン
【００９０】
【化５１】
2013518079.tif 000053
【００９１】
標題化合物を一般操作 GP2に従ってDMF 2 mL中で4-クロロ-6-エチル-5-ヨード-ピリミジン250 mg (1.0 ミリモル) から出発して5-エチニル-2-メチル-ピリジン121.5 mg (1.2 ミリモル) 、CuI 18 mg (0.10 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド34 mg (0.05 ミリモル) 、トリエチルアミン0.5 mLを使用して合成する。その反応混合物を60℃で３時間撹拌する。減圧下の溶媒の除去後に、生成物をPR-HPLCにより精製する。収量: 25 mg (11 %).
A-43) 5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-4-クロロ-6-エチル-ピリミジン
【００９２】
【化５２】
2013518079.tif 000054
【００９３】
アルゴン雰囲気下のTHF 1200 mL 中の4-クロロ-5-ヨード-6-エチル-ピリミジン (A-2) 60 g (0.22 モル) の撹拌溶液にCuI 4.2 g (22 ミリモル) 及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド15.7 g (22 ミリモル) を添加する。その反応混合物を30分間にわたってアルゴンでパージする。5-エチニル-ピリジン-2-イルアミン(A-36) 15.7 g (0.22 モル) 及びトリエチルアミンを添加し、その反応混合物を４時間にわたって60℃に加熱する。処理及びクロマトグラフィー(シリカ, 溶離剤 DCM 中5 % MeOH) 後に、所望の生成物26 g (45 %) を得る。
A-44) 5-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-4-クロロ-6-エチル-ピリミジン
【００９４】
【化５３】
2013518079.tif 000055
【００９５】
標題化合物を一般操作 GP2に従ってDME 100 mL中で4-クロロ-6-エチル-5-ヨード-ピリミジン6.0 g (22.3 ミリモル) から出発して5-エチニル-6-メチル-ピリジン-2-イルアミン3.5 g (26.8 ミリモル) 、CuI 213 mg (1.1 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド1.57 g (2.2 ミリモル) 、トリエチルアミン15 mL (112 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。減圧下の溶媒の除去後に、残渣を水及び酢酸エチルに吸収させ、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相をMgSO4 で乾燥させ、シリカで濾過し、溶媒を減圧で除去する。収量: 2.9 g (64 %)
A-45) [5-(4-クロロ-6-エチル-ピリミジン-5-イルエチニル)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミン
【００９６】
【化５４】
2013518079.tif 000056
【００９７】
標題化合物を一般操作 GP2に従ってTHF 5.5 mL中で4-クロロ-6-エチル-5-ヨード-ピリミジン0.89 g (2.6 ミリモル) から出発して(5-エチニル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミン0.48 g (3.65 ミリモル) 、CuI 40 mg (0.21 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド180 mg (0.26 ミリモル) 、トリエチルアミン3.6 mL (26.1 ミリモル)を使用して合成する。その反応混合物を65℃で一夜撹拌する。減圧下の溶媒の除去後に、残渣を水及び酢酸エチルに吸収させ、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相をMgSO4 で乾燥させ、シリカで濾過し、溶媒を減圧で除去する。収量: 320 mg (46 %).
A-46) [5-(4-クロロ-6-エチル-ピリミジン-5-イルエチニル)-ピリジン-2-イル]-エチル-アミン
【００９８】
【化５５】
2013518079.tif 000057
【００９９】
標題化合物を一般操作 GP2に従ってTHF 中で4-クロロ-6-エチル-5-ヨード-ピリミジンから出発して5-エチニル-ピリジン-2-イル)- エチル-アミン (A-28) 、CuI 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、トリエチルアミンを使用して合成する。処理後に、所望の化合物を良好な収率及び許容し得る純度で得る。
H2) 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸
【化５６】
2013518079.tif 000058
【０１００】
THF (170 ml) 中のジイソプロピルアミン (32 g, 0.31 モル) の溶液にn-BuLi (116 ml, 0.30 モル) を滴下して添加し、その間に内温を-65 ℃より下に保つ。その混合物を-50℃で１時間撹拌してLDA 溶液を得る。THF (170 mL) 中の化合物H1 (50 g, 0.26 モル) の溶液にLDA を添加し、その間に内温を-65 ℃より下に保ち、次いで1.5 時間撹拌し、CO2 を-65 ℃で添加し、続いてpHを1 N HCl で２〜３に調節し、EtOAc (3×500ml)で抽出する。有機層をNa2SO4により乾燥させ、真空で濃縮して化合物 H2 (39.0 g, 63.4%) を得る。
H3) 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸メチルエステル
【０１０１】
【化５７】
2013518079.tif 000059
【０１０２】
MeOH (320 mL) 中の化合物 H2 (52.5 g, 0.23 モル) の懸濁液にH2SO4 (98%) を徐々に添加する。TLC が出発物質が完全に消費されることを示すまで、その反応混合物を還流する。溶媒を除去し、得られる残渣を飽和NaHCO3とEtOAc の間に分配する。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して生成物H3 (50.0 g, 90.0%)を得る。
A-47) 2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル
【化５８】
2013518079.tif 000060
【０１０３】
ジオキサン(400 mL) 中の化合物 H3 (50.0 g, 0.20 モル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン(53.3 g, 0.21 モル) 、Pd(dppf)Cl2 (15.0 g, 0.02 モル) 及びKOAc (61.5 g, 0.6 モル) の懸濁液を２時間にわたって70℃に素早く加熱する。ジオキサンを真空で蒸発させ、得られる残渣をPEで洗浄する。集めた有機溶液を真空で濃縮する。粗生成物をPEから結晶化してA-47 (52.76 g, 89.0%) を得る。
H5) 4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロ安息香酸
【化５９】
2013518079.tif 000061
【０１０４】
THF (40 mL) 中のジイソプロピルアミン (2.4 g, 24 ミリモル) の溶液にn-BuLi (8.8 mL, 22 ミリモル) を-78 ℃で滴下して添加する。その混合物を-78 ℃で１時間撹拌し、次いで０℃に温める。得られる溶液を-78 ℃のTHF (60 mL) 中の化合物 H4 (4.16 g, 20 ミリモル) の溶液に移し、１時間撹拌し、続いて更に１時間にわたって乾燥CO2 を吹き込む。得られた溶液を０℃で1 N HCl (50 mL)で反応停止し、EtOAc (2× 50 mL) で抽出する。有機層を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物H5 （異性体, 5 g, 粗物質） を褐色の油として得、次の工程に直接使用する。
H6) 4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロ安息香酸メチルエステル
【０１０５】
【化６０】
2013518079.tif 000062
【０１０６】
DMF (200 mL) 中の化合物 H5 (20 g, 80 ミリモル) 及びK2CO3 (13.2 g, 96 ミリモル) の混合物にヨウ化メチル (23 g, 160 ミリモル) を添加する。その混合物を周囲温度で２時間撹拌し、水 (600 mL)に注ぎ、DCM (2×200 mL) で抽出する。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧で濃縮して褐色の油を得、シリカゲルによるクロマトグラフィー (PE : EtOAc = 100:1) により精製して化合物 H6 （異性体, 8 g, ２工程について49%） を明黄色の油として得る。
A-48) 2-クロロ-6-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル
【０１０７】
【化６１】
2013518079.tif 000063
【０１０８】
ジオキサン(300 mL) 中の化合物 H6 (18 g, 68 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン(17.3 g, 68 ミリモル) 、Pd(dppf)Cl2 (2.5 g, 3.4 ミリモル) 及びKOAc (20 g, 0.2 モル) の混合物を２時間にわたって80℃に加熱し、減圧で乾燥、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー (PE: EtOAc = 150:1)により精製して粗生成物を透明な油として得、続いてヘキサンで再結晶してA-48  (5.5 g, 35.7%)を白色の固体として得る。
H8) 2,6-ジクロロ-安息香酸メチルエステル
【０１０９】
【化６２】
2013518079.tif 000064
【０１１０】
DMF (200 mL)中に化合物 H7 (50 g, 0.26 ミリモル) 及びK2CO3 (53.8 g, 0.39 ミリモル) を含む溶液にヨウ化メチル (75.9 g, 0.52 ミリモル) を添加した。その混合物を周囲温度で２時間撹拌し、水 (500 mL) に注ぎ、酢酸エチル(2×500 mL) で抽出した。合わせたエーテル層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して化合物 H8 (45 g, 83%) を黄色の油として得た。Rf = 0.8 (石油エーテル: 酢酸エチル= 10:1).
A-49A) 2,6-ジクロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル
【０１１１】
【化６３】
2013518079.tif 000065
【０１１２】
ビス(ピナコラート)ジボロン [Pin2B2] (44.8 g, 176 ミリモル) 、4,4'-ジ-tert-ブチル-[2,2']ビピリジニル(120 mg, 0.44 ミリモル) 、及び [Ir(COD)(OMe)]2 (147 mg, 0.22 ミリモル) をヘプタン(500 mL) 中の化合物 H8 (45 g, 0.22 モル) の溶液に添加した。その反応液が最初の数分以内に黄色からフォーレストグリーンそして赤レンガ色に変化した。その反応混合物を18時間にわたって加熱、還流し、次いで酢酸エチルと水の間に分配した。有機抽出液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧で濃縮した。固体残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー (PE: EtOAc = 50:1, ホウ酸指示薬により検出) により精製して標題化合物(A-49A) を白色の固体 (41.0 g, 53%)として得た。Rf = 0.4 (石油エーテル: 酢酸エチル= 20:1).
H10) 4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル
【０１１３】
【化６４】
2013518079.tif 000066
【０１１４】
HCl-MeOH (250 mL) 中の化合物 H9 (25.0 g, 94ミリモル) の溶液を一夜還流した。TLC が出発物質が完全に消費されたことを示した。MeOHを真空で蒸発させた。そして得られる残渣を飽和NaHCO3とEtOAc の間に分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して生成物H10 (23.5 g; 90.0%) を得た。
A-49B) 2-トリフルオロメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル
【０１１５】
【化６５】
2013518079.tif 000067
【０１１６】
DMF (400 mL) 中の化合物 H10 (23.5 g, 83.3 ミリモル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (21 g, 83.3 ミリモル) 、Pd(dppf)Cl2 (6 g, 8.3 ミリモル) 及びKOAc (24 g, 25 ミリモル) の懸濁液を２時間にわたって80℃に素早く加熱した。溶媒を真空で蒸発させた。得られる残渣をPEに溶解し、濾過し、濾液を集めた。得られる濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、石油エーテル中で結晶化させてA-49B (10.8 g; 40% )を得た。
H12) 4-ブロモ-2-トリフルオロメトキシ-安息香酸メチルエステル
【０１１７】
【化６６】
2013518079.tif 000068
【０１１８】
4 M MeOH-HCl (500 mL) 中の化合物 H11 (30.0 g, 0.11 モル) の懸濁液を一夜還流した。MeOHを真空で蒸発させた。そして得られる残渣を飽和NaHCO3とEtOAc の間に分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して生成物H12 (24.0 g; 77%) を得た。
A-49C) 2-トリフルオロメトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル
【０１１９】
【化６７】
2013518079.tif 000069
【０１２０】
ジオキサン(400 mL) 中の化合物 H12 (24 g, 0.08 モル) 、ビス(ピナコラート)ジボロン (20.4 g, 0.08 モル) 、Pd(dppf)Cl2 (1.0 g) 及びKOAc (15.68 g, 0.16 モル) の懸濁液を２時間にわたって80℃に素早く加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、得られる残渣を石油エーテルに溶解し、濾過し、濾液を集めた。得られる濾液を真空で濃縮して粗生成物を得、石油エーテル中で結晶化してA-49C (15.0 g; 63.2% )を得た。
A-50) 4-[5-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
【０１２１】
【化６８】
2013518079.tif 000070
【０１２２】
標題化合物を一般操作 GP4に従ってDME 100 mL中で5-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-4-クロロ-6-エチル-ピリミジン3.9 g (14.3 ミリモル) から出発して3-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸3.7 g (18.6 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド502 g (0.71 ミリモル) 、2 M Cs2CO3 水溶液10.7 mL (21.5 ミリモル) 及びEtOH 10 mL を使用して合成する。その反応混合物を80℃で一夜撹拌する。その反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧で除去する。粗生成物を水及び酢酸エチルですり砕く。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をMg2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧で蒸発させる。粗物質をシクロヘキサンとともに撹拌し、濾過する。乾燥後、所望の生成物4.0 g (72 %)を固体物質として得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。
A-51) 4-[5-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
【０１２３】
【化６９】
2013518079.tif 000071
【０１２４】
標題化合物を一般操作 GP8に従って水40 mL 及びTHF 200 mL中で4-[5-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル4.0 g (10.3 ミリモル) から出発してLiOH 1.29 g (30.7 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を50℃で一夜撹拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣を水に吸収させる。pH 5 に達するまで、1 M HCl水溶液を添加する。沈澱した生成物を濾過し、ACN で洗浄する。乾燥後、所望の生成物1.3 g (32 %)を固体物質として得る。
A-52) 5-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-カルボン酸
【０１２５】
【化７０】
2013518079.tif 000072
【０１２６】
標題化合物を一般操作 GP4と同様にしてDME 10 mL 中で4-クロロ-6-エチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン1.2 g (4.63 ミリモル) から出発して4-メトキシカルボニル-3-ピリジルボロン酸1.0 g (5.6 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド163 mg (0.23 ミリモル) 、2 M Cs2CO3 水溶液7.0 mL (13.9 ミリモル) 及びMeOH 2 mL を使用して合成する。その反応混合物を80℃で一夜撹拌する。その反応混合物を水に注ぎ、DCM で洗浄する。pH 5 に達するまで、1 M HCl水溶液を水相に添加する。沈澱した生成物を濾過し、水及びメタノールで洗浄する。乾燥後、所望の生成物290 mg (13 %)を固体物質として得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
A-72) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
【０１２７】
【化７１】
2013518079.tif 000073
【０１２８】
標題化合物を一般操作 GP4と同様にしてDME 200 mL中で4-クロロ-6-エチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン15 g (58.06 ミリモル) から出発して3-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸13.8 g (69.6 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド1.51 g (2.15 ミリモル) 、2 M Cs2CO3 水溶液43.5 mL (87.0 ミリモル) 及びEtOH 20 mL を使用して合成する。その反応混合物を80℃で一夜撹拌する。その反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧で除去する。粗生成物を水ですり砕き、30分間にわたって音波処理する。沈澱した生成物を濾過し、ACN 及び少量のMeOHで洗浄する。乾燥後、所望の生成物14.8 g (6 8 %)を固体物質として得る。
A-73) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
【０１２９】
【化７２】
2013518079.tif 000074
【０１３０】
標題化合物を一般操作 GP8に従って水30 mL 及びTHF 300 mL中で4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル17.8 g (47.3 ミリモル) から出発してLiOH 3.97 g (94.6 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣を水に吸収させる。pH5 に達するまで1 M HCl 水溶液を添加する。沈澱した生成物を濾過し、ACN で洗浄する。乾燥後、所望の生成物17.1 g (85 %) を固体物質として得る。
A-74) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル
【０１３１】
【化７３】
2013518079.tif 000075
【０１３２】
標題化合物を一般操作 GP4に従ってDME 5 mL中で4-クロロ-6-エチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン2.0 g (7.73 ミリモル) から出発して4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸2.1 g (11.6 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド271.3 mg (0.39 ミリモル) 、2 M Cs2CO3水溶液5.7 mL (11.5 ミリモル) 及びEtOH 2 mL を使用して合成する。その反応混合物をマイクロウェーブ中で130 ℃で１時間撹拌する。その反応混合物をMeOH中で懸濁させ、沈澱した生成物を濾過し、MeOHで洗浄する。乾燥後、所望の生成物2.25 g (81 %) を固体物質として得る。
A-75) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸
【０１３３】
【化７４】
2013518079.tif 000076
【０１３４】
標題化合物を一般操作 GP8に従って水5 mL及びTHF 50 mL 中で4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル2.25 g (6.28 ミリモル) から出発してLiOH 1.32 g (31.4 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を50℃で一夜撹拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣を水に吸収させる。pH5 に達するまで1 M HCl 水溶液を添加する。沈澱した生成物を濾過し、水に吸収させる。凍結乾燥後、粗生成物2.3 g を得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
A-76) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル
【０１３５】
【化７５】
2013518079.tif 000077
【０１３６】
標題化合物を一般操作 GP4に従ってDME 100 mL中で4-クロロ-6-エチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン4.0 g (15.5 ミリモル) から出発して3-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸4.3 g (20.1 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド543 mg (0.77 ミリモル) 、2 M Cs2CO3 水溶液11.6 mL (23.2 ミリモル) 及びEtOH 10 mLを使用して合成する。その反応混合物を80℃で一夜撹拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣を水及び酢酸エチルに吸収させる。水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、セライトで濾過し、溶媒を減圧で除去する。乾燥後、所望の生成物3.3 g (54 %)を得る。
A-77) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸
【０１３７】
【化７６】
2013518079.tif 000078
【０１３８】
標題化合物を一般操作 GP8に従って水20 mL 及びTHF 100 mL中で4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル3.3 g (8.4 ミリモル) から出発してLiOH 1.06 g (25.2 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を50℃で一夜撹拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣を水に吸収させる。pH 5-6に達するまで1 M HCl水溶液を添加する。沈澱した生成物を濾過し、水及びMeOHで洗浄する。乾燥後、所望の生成物2.5 g (89 %)を固体物質として得る。
A-78) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル
【０１３９】
【化７７】
2013518079.tif 000079
【０１４０】
標題化合物を一般操作 GP4に従ってDME 5 mL中で4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン2.0 g (8.2 ミリモル) から出発して4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸2.2 g (12.3 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド240 mg (1.5 ミリモル)、 287 mg (0.41 ミリモル) 、2 M Cs2CO3 水溶液6.1 mL (12.3 ミリモル) 及びEtOH 2 mL を使用して合成する。その反応混合物をマイクロウェーブ中で130 ℃で１時間撹拌する。その反応混合物をMeOH中で懸濁させ、沈澱した生成物を濾過し、MeOHで洗浄する。乾燥後、所望の生成物2.2 g (77 %)を固体物質として得る。
A-79) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸
【０１４１】
【化７８】
2013518079.tif 000080
【０１４２】
標題化合物を一般操作 GP8に従って水5 mL及びTHF 50 mL 中で4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル2.2 g (6.3 ミリモル) から出発してLiOH 1.33 g (31.6 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を50℃で一夜撹拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣を水に吸収させる。pH5 に達するまで1 M HCl 水溶液を添加する。沈澱した生成物を濾過し、水に吸収させる。凍結乾燥後、粗生成物2.7 g を得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
A-80) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ安息香酸メチルエステル
【０１４３】
【化７９】
2013518079.tif 000081
【０１４４】
標題化合物を一般操作 GP4に従ってDME 500 mL中で4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン10 g (40.9 ミリモル) から出発して2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸10.5 g (49.0 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド1.43 g (2.04 ミリモル) 、2 M Cs2CO3 水溶液61.3 mL (122 ミリモル) 及びEtOH 50 mLを使用して合成する。その反応混合物を80℃で３時間撹拌する。その反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧で除去する。水を添加し、沈澱した生成物を濾過し、ACN 及びMeOHで洗浄する。乾燥後、粗生成物13.8 gを得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。
A-81) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ安息香酸
【０１４５】
【化８０】
2013518079.tif 000082
【０１４６】
標題化合物を一般操作 GP8に従って水200 mL及びTHF 400 mL中で4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2クロロ-安息香酸メチルエステル13.8 g (36.4 ミリモル) から出発してLiOH 7.64 g (182 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を50℃で一夜撹拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣を水に吸収させる。pH 5-6に達するまで1 M HCl 水溶液を添加する。沈澱した生成物を濾過し、水及びMeOHで洗浄する。乾燥後、所望の生成物12.1 gを得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
A-82) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ安息香酸メチルエステル (C-45)
【０１４７】
【化８１】
2013518079.tif 000083
【０１４８】
標題化合物を一般操作 GP4に従ってDME 5 mL中で4-クロロ-6-メチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン2.0 g (8.2 ミリモル) から出発して2-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸2.9 g (14.7 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド287 mg (0.41 ミリモル) 、2 M Cs2CO3 水溶液6.1 mL (12.3 ミリモル) 及びEtOH 2 mL を使用して合成する。その反応混合物をマイクロウェーブ中で130 ℃で１時間撹拌する。その反応混合物をMeOH中で懸濁させ、沈澱した生成物を濾過し、MeOHで洗浄する。乾燥後、所望の生成物2.3 g (77 %)を固体物質として得る。
A-83) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ安息香酸
【０１４９】
【化８２】
2013518079.tif 000084
【０１５０】
標題化合物を一般操作 GP8に従って水5 mL及びTHF 50 mL 中で4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ安息香酸メチルエステル2.28 g (6.29 ミリモル) から出発してLiOH 1.32 g (31.5 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を50℃で一夜撹拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣を水に吸収させる。pH5 に達するまで1 M HCl 水溶液を添加する。沈澱した生成物を濾過し、水に吸収させる。凍結乾燥後、粗生成物2.7 g を得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
A-84) 5-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
【０１５１】
【化８３】
2013518079.tif 000085
【０１５２】
標題化合物を一般操作 GP4に従ってDME/H2O/EtOH (10:5:1 v/v/v) 18 mL 中で4-クロロ-6-エチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン1.5 g (5.8 ミリモル) から出発して (4-フルオロ-3-メトキシカルボニル)フェニルボロン酸1.7 g (8.7 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド203 mg (0.29 ミリモル) 、K2CO3 1.94 g (13.9 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を80℃で３時間撹拌する。その混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧で除去する。水を添加し、沈澱した生成物を濾過し、ACN 及びMeOHで洗浄する。乾燥後、粗生成物1.5 g (68 %)を得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
A-85) 5-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
【０１５３】
【化８４】
2013518079.tif 000086
【０１５４】
標題化合物を一般操作 GP8に従ってTHF 20 mL 及び水5 mL中で5-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル1.5 g (3.98 ミリモル) から出発してLiOH 334 mg (7.97 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を50℃で一夜撹拌する。pH5 に達するまで1 M HCl 水溶液を添加する。溶媒を減圧で除去し、残渣をMeOH中で撹拌する。乾燥後、粗生成物 (0.8 g)を更に精製しないで次の工程に使用する。
A-86) 4-[5-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
【０１５５】
【化８５】
2013518079.tif 000087
【０１５６】
標題化合物を一般操作 GP4に従ってDME 100 mL中で4-クロロ-6-エチル-5-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン3.90 g (14.3 ミリモル) から出発して3-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸3.38 g (18.6 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド502 mg (0.71 ミリモル) 、2 M Cs2CO3 水溶液10.7 mL (21.5 ミリモル) 及びEtOH 10 mLを使用して合成する。その反応混合物を80℃で一夜撹拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣を水及び酢酸エチルに吸収させる。水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、セライトで濾過し、溶媒を減圧で除去する。乾燥後、所望の生成物4.0 g (72 %)を得る。
A-87) 4-[5-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
【０１５７】
【化８６】
2013518079.tif 000088
【０１５８】
標題化合物を一般操作 GP8に従って水40 mL 及びTHF 200 mL中で4-[5-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル4.0 g (10.2 ミリモル) から出発してLiOH 1.29 g (30.7 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を50℃で一夜撹拌する。THF を減圧で除去し、残渣を水に吸収させる。pH 5-6に達するまで1 M HCl 水溶液を添加する。沈澱した生成物を濾過し、水及びMeOHで洗浄する。乾燥後、所望の生成物1.25 g (32 %) を固体物質として得る。
A-92) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル
【０１５９】
【化８７】
2013518079.tif 000089
【０１６０】
標題化合物を一般操作 GP4に従ってDME 50 mL 中で4-クロロ-6-エチル-5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン2.5 g (9.7 ミリモル) から出発して3-メトキシ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸2.4 g (11.6 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド339 mg (0.48 ミリモル) 、2 M Cs2CO3 水溶液14 mL (28.2 ミリモル) 及びMeOH 5 mL を使用して合成する。その反応混合物を90℃で２時間撹拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣を水及び酢酸エチルに吸収させる。水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、セライトで濾過し、溶媒を減圧で除去する。乾燥後、所望の生成物3.3 g (89 %)を得る。
A-93) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-メトキシ-安息香酸
【０１６１】
【化８８】
2013518079.tif 000090
【０１６２】
標題化合物を一般操作 GP8に従って水100 mL及びTHF 200 mL中で4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル7.5 g (19.3 ミリモル) から出発してLiOH 4.05 g (96.5 ミリモル) を使用して合成する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣を水に吸収させる。pH 5-6に達するまで1 M HCl 水溶液を添加する。沈澱した生成物を濾過し、水及びアセトニトリルで洗浄する。乾燥後、所望の生成物6.5 g (89 %)を固体物質として得る。
中間体 A-94 〜A-96G を先に概説された一般操作 GP4 (スズキ反応) に従って調製し得る。合成に必要とされる適当なハライドは例の表から演繹し得る。
表 1A: 例A-94 - A-96G
【０１６３】
2013518079.tif 000091
【０１６４】
（表1A続き）
2013518079.tif 000092
【０１６５】
（表 1A続き）
2013518079.tif 000093
【０１６６】
中間体 A-100 〜A-109 を先に概説された一般操作 GP8に従って合成し得る。合成に必要とされる適当なメチルエステルは例の表から演繹し得る。
【０１６７】
表 1B: 例A-100- A-109
2013518079.tif 000094
【０１６８】
（表 1B続き）
2013518079.tif 000095
【０１６９】
（表 1B続き）
2013518079.tif 000096
【０１７０】
実施例C
実施例C-1 〜C-50を先に概説された一般操作 GP4 (スズキ反応) に従って合成し得る。合成に必要とされる適当なハライドは実施例の表から演繹し得る。
【０１７１】
表 2: 実施例C-1 - C-53
2013518079.tif 000097
【０１７２】
（表2続き）
2013518079.tif 000098
【０１７３】
（表2続き）
2013518079.tif 000099
【０１７４】
（表2続き）
2013518079.tif 000100
【０１７５】
（表2続き）
2013518079.tif 000101
【０１７６】
（表2続き）
2013518079.tif 000102
【０１７７】
（表2続き）
2013518079.tif 000103
【０１７８】
（表2続き）
2013518079.tif 000104
【０１７９】
（表2続き）
2013518079.tif 000105
【０１８０】
（表2続き）
2013518079.tif 000106
【０１８１】
（表2続き）
2013518079.tif 000107
【０１８２】
実施例D
実施例D-1 〜D-240 を先に概説された一般操作 GP9 (アミド生成) に従って合成し得る。合成に必要とされる適当な中間体は実施例の表から演繹し得る。
【０１８３】
表 3: 実施例D-1 - D240
2013518079.tif 000108
【０１８４】
（表3続き）
2013518079.tif 000109
【０１８５】
（表3続き）
2013518079.tif 000110
【０１８６】
（表3続き）
2013518079.tif 000111
【０１８７】
（表3続き）
2013518079.tif 000112
【０１８８】
（表3続き）
2013518079.tif 000113
【０１８９】
（表3続き）
2013518079.tif 000114
【０１９０】
（表3続き）
2013518079.tif 000115
【０１９１】
（表3続き）
2013518079.tif 000116
【０１９２】
（表3続き）
2013518079.tif 000117
【０１９３】
（表3続き）
2013518079.tif 000118
【０１９４】
（表3続き）
2013518079.tif 000119
【０１９５】
（表3続き）
2013518079.tif 000120
【０１９６】
（表3続き）
2013518079.tif 000121
【０１９７】
（表3続き）
2013518079.tif 000122
【０１９８】
（表3続き）
2013518079.tif 000123
【０１９９】
（表3続き）
2013518079.tif 000124
【０２００】
（表3続き）
2013518079.tif 000125
【０２０１】
（表3続き）
2013518079.tif 000126
【０２０２】
（表3続き）
2013518079.tif 000127
【０２０３】
（表3続き）
2013518079.tif 000128
【０２０４】
（表3続き）
2013518079.tif 000129
【０２０５】
（表3続き）
2013518079.tif 000130
【０２０６】
（表3続き）
2013518079.tif 000131
【０２０７】
（表3続き）
2013518079.tif 000132
【０２０８】
（表3続き）
2013518079.tif 000133
【０２０９】
（表3続き）
2013518079.tif 000134
【０２１０】
（表3続き）
2013518079.tif 000135
【０２１１】
（表3続き）
2013518079.tif 000136
【０２１２】
（表3続き）
2013518079.tif 000137
【０２１３】
（表3続き）
2013518079.tif 000138
【０２１４】
（表3続き）
2013518079.tif 000139
【０２１５】
（表3続き）
2013518079.tif 000140
【０２１６】
（表3続き）
2013518079.tif 000141
【０２１７】
（表3続き）
2013518079.tif 000142
【０２１８】
（表3続き）
2013518079.tif 000143
【０２１９】
（表3続き）
2013518079.tif 000144
【０２２０】
（表3続き）
2013518079.tif 000145
【０２２１】
（表3続き）
2013518079.tif 000146
【０２２２】
（表3続き）
2013518079.tif 000147
【０２２３】
（表3続き）
2013518079.tif 000148
【０２２４】
（表3続き）
2013518079.tif 000149
【０２２５】
（表3続き）
2013518079.tif 000150
【０２２６】
（表3続き）
2013518079.tif 000151
【０２２７】
（表3続き）
2013518079.tif 000152
【０２２８】
（表3続き）
2013518079.tif 000153
【０２２９】
（表3続き）
2013518079.tif 000154
【０２３０】
（表3続き）
2013518079.tif 000155
【０２３１】
（表3続き）
2013518079.tif 000156
【０２３２】
（表3続き）
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【０２３３】
（表3続き）
2013518079.tif 000158
【０２３４】
（表3続き）
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【０２３５】
（表3続き）
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【０２３６】
（表3続き）
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【０２３７】
（表3続き）
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【０２３８】
（表3続き）
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【０２３９】
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【０２４０】
（表3続き）
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【０２４１】
（表3続き）
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【０２４２】
（表3続き）
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【０２４３】
（表3続き）
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【０２４４】
（表3続き）
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【０２４５】
（表3続き）
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【０２４６】
（表3続き）
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【０２４７】
（表3続き）
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【０２４８】
（表3続き）
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【０２４９】
（表3続き）
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【０２５０】
（表3続き）
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【０２５１】
実施例E
実施例E-1 〜E-349 は先に概説された一般操作GP9 (アミド生成)に従って合成し得る。合成に適した中間体は実施例の表から演繹し得る。
【０２５２】
表4:実施例E-1 - E-349
2013518079.tif 000176
【０２５３】
（表4続き）
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【０２５４】
（表4続き）
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【０２５５】
（表4続き）
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【０２５６】
（表4続き）
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【０２５７】
（表4続き）
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【０２５８】
（表4続き）
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【０２５９】
（表4続き）
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【０２６０】
（表4続き）
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【０２６１】
（表4続き）
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【０２６２】
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【０２６３】
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【０２６４】
（表4続き）
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【０２６５】
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【０２６６】
（表4続き）
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【０２６７】
（表4続き）
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【０２６８】
（表4続き）
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【０２６９】
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【０２７０】
（表4続き）
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【０２７１】
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【０２７２】
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【０２７３】
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【０２７４】
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【０２７５】
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【０２７６】
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【０２７７】
（表4続き）
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【０２７８】
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【０２７９】
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【０２８０】
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【０２８１】
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【０２８２】
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【０２８３】
（表4続き）
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【０２８４】
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【０２８５】
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【０２８６】
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【０２８７】
（表4続き）
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【０２８８】
（表4続き）
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【０２８９】
（表4続き）
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【０２９０】
（表4続き）
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【０２９１】
（表4続き）
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【０２９２】
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【０２９３】
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【０２９４】
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【０２９５】
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【０２９６】
（表4続き）
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【０２９７】
（表4続き）
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【０２９８】
（表4続き）
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【０２９９】
（表4続き）
2013518079.tif 000223
【０３００】
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2013518079.tif 000224
【０３０１】
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【０３０２】
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【０３０３】
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【０３０４】
（表4続き）
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【０３０５】
（表4続き）
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【０３０６】
（表4続き）
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【０３０７】
（表4続き）
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【０３０８】
（表4続き）
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【０３０９】
（表4続き）
2013518079.tif 000233
【０３１０】
（表4続き）
2013518079.tif 000234
【０３１１】
（表4続き）
2013518079.tif 000235
【０３１２】
（表4続き）
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【０３１３】
（表4続き）
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【０３１４】
（表4続き）
2013518079.tif 000238
【０３１５】
（表4続き）
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【０３１６】
（表4続き）
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【０３１７】
（表4続き）
2013518079.tif 000241
【０３１８】
（表4続き）
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【０３１９】
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【０３２０】
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2013518079.tif 000244
【０３２１】
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【０３２２】
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【０３２３】
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2013518079.tif 000247
【０３２４】
（表4続き）
2013518079.tif 000248
【０３２５】
（表4続き）
2013518079.tif 000249
【０３２６】
（表4続き）
2013518079.tif 000250
【０３２７】
（表4続き）
2013518079.tif 000251
【０３２８】
（表4続き）
2013518079.tif 000252
【０３２９】
（表4続き）
2013518079.tif 000253
【０３３０】
（表4続き）
2013518079.tif 000254
【０３３１】
（表4続き）
2013518079.tif 000255
【０３３２】
（表4続き）
2013518079.tif 000256
【０３３３】
（表4続き）
2013518079.tif 000257
【０３３４】
（表4続き）
2013518079.tif 000258
【０３３５】
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2013518079.tif 000259
【０３３６】
（表4続き）
2013518079.tif 000260
【０３３７】
（表4続き）
2013518079.tif 000261
【０３３８】
（表4続き）
2013518079.tif 000262
【０３３９】
（表4続き）
2013518079.tif 000263
【０３４０】
（表4続き）
2013518079.tif 000264
【０３４１】
（表4続き）
2013518079.tif 000265
【０３４２】
（表4続き）
2013518079.tif 000266
【０３４３】
（表4続き）
2013518079.tif 000267
【０３４４】
（表4続き）
2013518079.tif 000268
【０３４５】
（表4続き）
2013518079.tif 000269
【０３４６】
（表4続き）
2013518079.tif 000270
【０３４７】
（表4続き）
2013518079.tif 000271
【０３４８】
（表4続き）
2013518079.tif 000272
【０３４９】
（表4続き）
2013518079.tif 000273
【０３５０】
（表4続き）
2013518079.tif 000274
【０３５１】
（表4続き）
2013518079.tif 000275
【０３５２】
（表4続き）
2013518079.tif 000276
【０３５３】
（表4続き）
2013518079.tif 000277
【０３５４】
（表4続き）
2013518079.tif 000278
【０３５５】
（表4続き）
2013518079.tif 000279
【０３５６】
（表4続き）
2013518079.tif 000280
【０３５７】
（表4続き）
2013518079.tif 000281
【０３５８】
（表4続き）
2013518079.tif 000282
【０３５９】
（表4続き）
2013518079.tif 000283
【０３６０】
（表4続き）
2013518079.tif 000284
【０３６１】
（表4続き）
2013518079.tif 000285
【０３６２】
（表4続き）
2013518079.tif 000286
【０３６３】
（表4続き）
2013518079.tif 000287
【０３６４】
表5:実施例C-1 〜C-50の生物学的データ
2013518079.tif 000288
【０３６５】
（表5続き）
2013518079.tif 000289
【０３６６】
表6:実施例D1-D240 に関する生物学的データ
2013518079.tif 000290
【０３６７】
（表6続き）
2013518079.tif 000291
【０３６８】
（表6続き）
2013518079.tif 000292
【０３６９】
（表6続き）
2013518079.tif 000293
【０３７０】
（表6続き）
2013518079.tif 000294
【０３７１】
（表6続き）
2013518079.tif 000295
【０３７２】
表7:実施例E-1 - E-349に関する生物学的データ
2013518079.tif 000296
【０３７３】
（表7続き）
2013518079.tif 000297
【０３７４】
（表7続き）
2013518079.tif 000298
【０３７５】
（表7続き）
2013518079.tif 000299
【０３７６】
（表7続き）
2013518079.tif 000300
【０３７７】
（表7続き）
2013518079.tif 000301
【０３７８】
（表7続き）
2013518079.tif 000302
【０３７９】
（表7続き）
2013518079.tif 000303
【０３８０】
（表7続き）
2013518079.tif 000304
【０３８１】
分析方法１
HPLC:        アギレント 1100 シリーズ
MS:          アギレント LC/MSD SL
カラム:      フェノメネックス, マーキュリー・ジェミニ C18, 3 μm, 2.0x20 mm, 
部品番号00M-4439-B0-CE
溶媒         A: 5 mM NH4HCO3/ 20mM NH3 
B: アセトニトリル HPLC 等級
検出:        MS: ポジチブ及びネガチブ
質量範囲:            120 - 700 m/z
フラグメンテーター:  70
ゲインEMV:          1
閾値:               150
ステップサイズ:     0.25
UV:                 315 nm
バンド幅:           170 nm
基準:               オフ
範囲:               210 - 400 nm
範囲ステップ:       2.00 nm
ピーク幅:           < 0.01 分
スリット:           2 nm
注入:        5 μL
流量:        1.00 mL/分
カラム温度:    40℃
勾配:          0.00         分        5 % B
0.00 - 2.50 分        5 % -＞ 95 % B
2.50 - 2.80 分        95 % B
2.81 - 3.10 分        95 % -＞ 5 % B
【０３８２】
分析方法2
装置:                         アギレント 1100-SL: incl. ELSD / DAD / MSD
クロマトグラフィー:
カラム:                       フェノメネックス ジェミニ（登録商標） C18, 50×2.0mm, 3μ
方法 “酸”
溶離剤 A:                     アセトニトリル中0.1 % のギ酸
溶離剤 B:                     水中0.1 % のギ酸
線形勾配プログラム:            t0 = 2 % A, t3.5分 = 98 % A, t6分 = 98 % A
流量:                         1 mL/分
カラムオーブン温度:            35℃
方法 “塩基”
溶離剤 A:                     アセトニトリル中10 mM アンモニア
溶離剤 B:                     水中10 mM アンモニア
線形勾配プログラム:            t0 = 2 % A, t3.5分 = 98 % A, t6分 = 98 % A
流量:                         1 mL/分
カラムオーブン温度:            35℃
蒸発光散乱検出器 (ELSD):
装置:                         ポリマー・ラボラトリィズPL-ELS 2100
ネブライザーガス流量:          1.1 L/分N2
ネブライザー温度:              50℃
蒸発温度:                     80℃
ランプ:                       ブルーLED 480 nm
ダイオードアレイ検出器 (DAD):
装置:                        アギレント G1316A
サンプル波長:                 220-320 nm
基準波長:                     オフ
質量分析法 (MSD):
装置:                        アギレント LC/MSD-SL
イオン化:                    ESI (ポジチブ& ネガチブ)
質量範囲:                    100-800
使用した略号
【０３８３】
2013518079.tif 000305
【０３８４】
以下の実施例は本発明の化合物の生物学的活性を記載するが、本発明をこれらの実施例に限定しない。本明細書にリストされた全てのEC50値及びIC50値はnM (ナノモル) で示される。
mTORキナーゼ活性アッセイ
(mTOR基質 4E-BP1のリン酸化状態; TR-FRET)
本明細書に記載されたmTORアッセイはmTOR活性を抑制する化合物の活性を示すIC50値を与える。mTORの抑制は過度又は異常な細胞増殖の症状、例えば、癌を治療する際の活性を示すと予想される。
アッセイ原理:
mTORキナーゼTR-FRET アッセイはmTORの生理学上妥当なタンパク質基質 (アクセプター蛍光体（緑色蛍光タンパク質）で標識され、相当するTb標識リン特異性抗体と対合された、4E-BP1)を利用する。
そのアッセイそれ自体は二つのフェーズ：反応フェーズ及び検出フェーズに分けられる。反応フェーズでは、キナーゼ反応に必要とされる全ての成分をウェル（標識タンパク質基質を含む）に添加する。その反応液を60分間インキュベートする。反応後に、EDTAを添加してキナーゼ反応を停止し、テルビウム標識抗体を添加してリン酸化生成物を結合する。テルビウムキレートはキナーゼアッセイを停止するのに使用されたEDTA濃度で安定であるので、抗体及びEDTAを添加の前に予備混合してピペット操作工程を最小にし得る。蛍光標識リン酸化生成物へのテルビウム標識抗体の結合がテルビウム及びGFP を近接させて、TR-FRET の増大をもたらす。インヒビターの存在下で、リン酸化生成物の生成が減少され、TR-FRET 値が減少される。
【０３８５】
物質:
-GFP-4E-BP1 基質; インビトロゲン注文no. PV4759
-ランタスクリーン Tb-坑p4E-BP1 (pThr46) 抗体キット; インビトロゲン注文no. PV4758
-FRAP1 (mTOR) キナーゼ; インビトロゲン注文no. PV4753
-ATP 10mM
-5x アッセイ緩衝液 (250mM HEPES pH7.5, 0.05% ポリソルベート20, 5mM EGTA, 50mM MnCl2) 
-EDTA 500mM
試験化合物についてのIC50値の測定:
キナーゼ反応条件: 
400 nM GFP-4E-BP1, 8 μM ATP, 約150 ng/mL mTOR, 50 mM HEPES
pH 7.5, 0.01% ポリソルベート20, 1 mM EGTA, 10 mM MnCl2, 及び変動量の試験化合物
試薬の調製: 
注：作用希釈液をつくる前にmTOR、基質、ATP 、及び抗体を氷の上で解凍し、保存する。これらの成分の作用希釈液を使用の日に時間の短い期間にわたって室温に保ち得る。
1. 5Xアッセイ緩衝液2 mlを水8 mlに添加して1Xアッセイ緩衝液10 ml を調製する。1Xアッセイ緩衝液の濃度は50 mM HEPES pH 7.5 、0.01% ポリソルベート20, 1 mM EGTA 、及び10 mM MnCl2 である。
2. 最初にTb-坑p4E-BP1 抗体2.75 μl をランタスクリーンTM TR-FRET 希釈緩衝液2397 μl に添加することにより抗体/EDTA 溶液を調製する。次いで0.5 M EDTA 100 μlを添加する。
3. 最初にGFP-4E-BP1 (22 μM) 72 μl を1Xアッセイ緩衝液926 μl に添加することにより4X基質 /酵素溶液を調製する。次いでmTOR (0.45 mg/mL) 1.6 μl を添加する。
4. 10 mM ATP 3.2 μl を1Xアッセイ緩衝液1997 μl に添加することによりATP 溶液を調製する。
【０３８６】
インヒビターの連続希釈 (16点曲線):
インヒビターをDMSO中で連続希釈し、次いで1Xアッセイ緩衝液で4X作用濃度に希釈する。
1. DMSO 40 μlを化合物当り96ウェルプレートの二つの隣接カラム（例えば、カラム１及び２）に分配する。
2. インヒビター原液 (10 mM) 10 μl を第一のカラムの最初のウェル(A1)に添加し、混合する。
3. 10 μl をA1から除去し、次のカラム中の隣接ウェル(B1)に移し、混合する。
4. 10 μl をB1から除去し、第一のカラム中の次のウェル(B2)に移し、混合する。
5. この希釈パターンをウェルH1中で繰り返し、最後のウェル(H2)をDMSOのみとして残す。
6. 希釈された化合物4 μl を除去し、96-ウェルプレート中の1Xアッセイ緩衝液96 μl に添加して4X化合物希釈液をつくる。
キナーゼ反応: 
1.4X化合物希釈液2.5 μl を384-ウェルプレート添加する。
2.4X酵素/基質溶液2.5 μl を添加する。
4.室温で30分間プレインキュベートする（シェーカー）。
5.ATP 溶液5 μl を全てのウェルに添加して反応を開始する。
6.アッセイプレートをプレートシェーカーで30秒間振とうする。
7.アッセイプレートを室温 (20-25 ℃) で１時間インキュベートする。
【０３８７】
停止工程及び蛍光検出: 
1.抗体/EDTA 溶液10μlをカラム1-9 中の夫々のウェルに添加する。
2.アッセイプレートをプレートシェーカーで30秒間振とうする。
3.アッセイプレートを室温 (20-25 ℃) で１時間インキュベートする。
4.GFP (FRET) 及びテルビウム (基準) 発光シグナルを蛍光プレートリーダー (例えば、ペーキン・エルマー・エンビジョン) で測定する。
データ分析:
1.GFP (FRET) シグナルをテルビウム (基準) シグナルにより割ることにより夫々のサンプルについての発光比を計算する。
2.夫々の化合物の濃度対発光比をプロットする。最大シグナルの50％(IC50)に達するのに必要とされる化合物の濃度を測定する。IC50値の測定をグラフパッドからのプリズムソフトウェアーを使用して曲線フィッティング（シグモイドの用量応答、可変傾斜）により得ることができる。
【０３８８】
PI3Kアルファ誘発PIP-2 リン酸化の抑制
本明細書に記載されたPI3KアルファアッセイはPI3 キナーゼアルファ活性を抑制する化合物の活性を示すIC50値を与える。PI3 キナーゼの抑制は過度又は異常な細胞増殖の症状、例えば、癌を治療する際の活性を示すと予想される。また、J. A. Engelman 著,Nature Reviews Cancer, 2009, 9, 550-562; A. Carnero著, Expert Opin. Investig. Drugs, 2009, 18, 1265-1277 及びP. Liuら著, Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-64を参照のこと。
方法の型: フィルター結合アッセイ
1.物質
アッセイ緩衝液:40 mM HEPES pH 7.5     SIGMA H-3375
100 mM NaCl   Merck 1.064.041.000
1 mM EGTA   SIGMA E-4378
1 mM β-グリセロホスフェート   SIGMA G-6253
7 mM MgCl2   Merck 58.331.000
1 mM DTT   SIGMA   D-0632
(超音波処理後の脂質ミックスの調製中のみ0.1% BSA)
Avanti Polar Lipids からのリン脂質ブレンドミックス (= 基質) (#790770):
ホスファチジルイノシトール-4,5-ビホスフェート (# 840046) 3,665%
ホスファチジルエタノールアミン(# 83022) 39,26%
ホスファチジルセリン(# 830032) 36,66%
スフィンゴミエリン(# 860062) 3,665%
ホスファチジルコリン(# 830053) 16,75%
アリコート脂質 (16,6mg)当り: アッセイ緩衝液26ml + BSA (5%)520μl
【０３８９】
PI3 キナーゼアルファはp85アルファ及びHis-p110アルファをコードするウイルスで同時感染された、SF9 昆虫細胞中で発現され、組み合わされたNi-アフィニティー及び陰イオン交換クロマトグラフィーにより精製され、所望の量でアリコートにされ、-80 ℃で貯蔵される。最終アッセイ濃度25ng/ウェル
ホスホチロシンPDGFRベータ-ペプチドH-CGG-pY-MDMSKDESVD-pY-VPMLDM-NH2 をJerini Peptide Technologies (JPT)により合成し、1,7 μM の最終濃度で使用した(DTT を含むアッセイ緩衝液中で調製され、所望の量でアリコートにされ、-80 ℃で貯蔵された原液100μM)。
コールドATP (Sigmaから; A-7699), H2O 中の100μM 原液, アッセイで1μM の最終濃度を使用
[33P]-ATP, 370 MBq/ml 、Amersham (#AH9968)から, 0.5μCi/ウェル (10mCi/ml)を使用
Greiner からの透明な96-ウェルプレート (# 655 162)
フィルタープレート: Perkin Elmer UniFilter GF/B   # 6005177
ミクロシント0 (Perkin Elmerから, #6013611)
2.アッセイ操作
基質含有脂質小胞をファルコン50ml中で0.637 mg 脂質ブレンド/ml アッセイ緩衝液 (新たに添加された、BSA を含む) の濃度まで溶解し、氷の上で保存し、続いて超音波処理 (15秒のパルス続いて10秒の休止, 4x)にかける。
化合物をアッセイ緩衝液+ 6% DMSO 中で連続希釈し、夫々の希釈液10 μl を96ウェルプレートのウェル当り添加し（化合物を２回反復で試験する）、PDGFR-ペプチド (0.5 μM 最終) 及びPI3Kアルファ (25 ng/ウェル、最終) を含む脂質小胞30 μl と混合する。次いでその混合物を室温で20分間インキュベートする。続いて、3 μM コールドATP 及び0.5 μCi/20 μl 33P-ATP を含むアッセイ緩衝液20 μl を添加する。次いでプレートを室温で120 分間インキュベートする（300 rpm で振とう）。
Packard からの“フィルターメート・ハーベスター”を使用してその反応混合物をフィルタープレートに移し、フィルタープレートをPBS ですすぎ、次いでその反応混合物をフィルタープレートで濾過し、PBS で５回洗浄し、50℃で30-60 分間乾燥させる。
プレート底部をPerkin Elmer白色接着箔でシールし、25 μl/ウェルのミクロシント0 を添加し、上部を透明な接着箔で覆い、プレートをWallac Trilux 1450 ミクロベータ・カウンターで測定する。
陽性対照として、ビヒクル対照（アッセイ緩衝液中１％のDMSO）を含むウェルが利用でき、抑制されないキナーゼ活性（高い値）を示す。酵素に代えてアッセイ緩衝液を含むウェルがバックグラウンド活性（低い値）のための対照として利用できる。
3.評価
Smileyプログラム (グラフパッド・プリズムに基づく) を使用してIC50 値を計算する。
【０３９０】
PC3 増殖試験
その試験は蛍光色素結合による細胞DNA 含量の測定に基づく。細胞DNA 含量が高度に調節されるので、それは細胞数にほぼ比例する。薬物で処理されたサンプルについての細胞カウントを未処理対照と比較することにより増殖の程度を測定する。
PC3(ヒト前立腺癌細胞系) 細胞をミクロタイタ・プレートに接種し、37℃で5 % CO2 で培地中で一夜インキュベートする。試験物質を段階的に希釈し、全容積が200 μL/ウェルであるように細胞に添加する。物質ではなく、希釈剤が添加される細胞が対照として利用できる。３日のインキュベーション時間後に、培地を100 μL/ウェルの色素結合溶液により交換し、細胞を暗所で37℃で更に60分間インキュベートする。蛍光を測定するために、励起が485 nmの波長で起こり、発光を530 nmで測定する。グラフパッド・プリズムプログラムを使用してEC50値を計算する。
AN3 CA細胞におけるアラマーブルーアッセイ
そのアラマーブルー細胞アッセイはAN3 CA ヒト子宮内膜癌細胞系についての化合物の坑増殖効果又は細胞傷害効果を示すEC50値を与える。
1.記載
アラマーブルー（登録商標）は種々のヒト及び動物の細胞系における細胞増殖及び細胞傷害の迅速かつ感度の良い測定を与えるように設計される。そのアッセイは生細胞（代謝活性）の還元環境中のアラマーブルーの還元に基づく。添加された細胞傷害性又は坑増殖性化合物の存在下で、生得的代謝活性が停止する。
アラマーブルーは培地中で可溶性かつ安定である。530-560 nmで励起し、590 nmで発光を測定することにより測定を蛍光測定により行なう。蛍光を監視することによりアラマーブルー還元％を報告する際に、データをインキュベーションの時間の関数として蛍光発光強さ単位として表す。
【０３９１】
2.細胞及び試薬
AN3 CA細胞        ヒト子宮内膜癌細胞 (ATCC HTB-111)
アラマーブルー    Serotec Ltd 
PBS (w/o Ca, Mg)  Life Technologies, Gibco BRL (カタログNo. 4190-094)
DMEM培地          Lonza (カタログNo. BE-12-604F)
ウシ胎児血清      Life Technologies, Gibco BRL (カタログNo. 10270-106)
3.装置
96-ウェルプレート、平底 (Falcon, カタログNo.: 353072)
96-ウェルプレート、Ｕ字形 (Costar, カタログNo.: 3799)
CO2-インキュベーター
ミクロプレート・リーダー、Spectramax Plus, Molecular Devices
4.典型的な操作
０日目: 培地180 μl 中の3000 AN3 CA 細胞(DMEM/10% FCS) を96-ウェルプレート、平底 (培地ブランクを含む) に接種する。プレートをCO2 インキュベーター中で37℃で一夜インキュベートする。
【０３９２】
１日目: 化合物を96-ウェルプレート中で1:5の10の希釈工程で100μMの濃度に希釈する。
ウェル当り20 μl の夫々の希釈液を細胞に添加する (ウェル当りの全容積200 μl; 化合物の最終濃度: 10μM -> 1:5; 0.5% DMSO 最終) 。必要により、更なる希釈液を試験する。
全ての濃度を２回反復で試験する。
対照: 化合物と一緒ではない細胞. (+ 20μl 培地/DMSO)
細胞を３日間にわたって化合物とともにインキュベートする。
４日目:アラマーブルー溶液25 μlを夫々のウェルに添加し、37℃で5-8 時間インキュベートする。530-560 nm で励起し、発光を590 nmで測定することにより蛍光を測定する。
5. 評価
グラフパッド・プリズム（フィフティ）を使用してEC50を計算する。
アラマーブルー（登録商標）アッセイはmTORだけでなく、PI3Kアルファの抑制をin vitro で測定するのに使用し得る。
【０３９３】
U87MG 細胞におけるCyQuantアッセイ
そのCyQuant アッセイはU87MG ヒトグリア芽細胞腫細胞系についての化合物の坑増殖効果又は細胞傷害効果を示すEC50値を与える。
1.記載：
その試験は蛍光色素結合による細胞のDNA 含量の測定に基づく。細胞のDNA含量は高度に調節されるので、それは細胞数にほぼ比例する。増殖の程度を、薬物で治療されたサンプルについての細胞カウントを未治療の対照と比較することにより測定する。そのアッセイでは、原形質膜透過試薬と組み合わせてのDNA 結合色素を使用する。培地を吸引し、色素結合溶液で置換し、細胞を30-60 分間インキュベートし、次いで蛍光を測定する（485nm における励起、530nm における発光検出）。データをインキュベーションの時間の関数としての蛍光発光強さ単位として表す。
2.細胞及び試薬:
U-87MG細胞          ヒトグリア芽細胞腫細胞 (ATCC HTB-14) 
CyQuant NF アッセイ インビトロゲンカタログ# C35006
PBS (w/o Ca, Mg)     ライフ・テクノロジーズ, ギブコBRL (カタログNo. 4190-094) 
RPMI1640培地         ライフ・テクノロジーズ, ギブコBRL (カタログNo. 61870-010)
ウシ胎児血清         ライフ・テクノロジーズ, ギブコBRL (カタログNo. 10270-106)
3.装置:
96-ウェルプレート、平底 (ファルコン, カタログNo.: 353072) 
96-ウェルプレート、Ｕ字形 (コスター, カタログNo.: 3799) 
CO2-インキュベーター
ミクロプレートリーダー, ワラック・ビクター
【０３９４】
4.典型的な操作:
０日目： 培地150 μｌ中の3000のU-87MG細胞 (RPMI/10% FCS中で培養) を96-ウェルプレート、平底 (培地ブランクを含む) に接種する。プレートを37℃でCO2  インキュベーター中で一夜インキュベートする。
１日目：化合物を96-ウェルプレート中で培地中1:5の７回の希釈工程で80μＭの濃度に希釈する。
夫々の希釈液ウェル当り50μｌを添加する（ウェル当りの全容積200μｌ；化合物の最終濃度：1:5で20μＭ）。必要とされる場合、更なる希釈液を試験する。全ての濃度を２回反復又は３回反復で試験する。
対照：  化合物と一緒ではない細胞 (+ 50μl の培地+ DMSO)
細胞を化合物とともに３日間インキュベートする。
４日目：培地を吸引し、1x色素結合溶液(1x HBSS 緩衝液11mlに添加されたCyQuant NF 色素試薬22μl)100μlで置換する。ミクロプレートを覆い、色素-DNA結合の平衡のために30-60 分間インキュベートする。蛍光強さをミクロプレートリーダー中で測定する (485nm における励起、530nm における発光検出)。
5.評価：
グラフパッド・プリズム（フィフティ）を使用してIC50 を計算する。
【０３９５】
本発明の物質は特にセリン／スレオニンキナーゼmTOR及び／又は脂質キナーゼファミリーPi3Kの員のPI3キナーゼ経路インヒビターである。一般式(1)の新規化合物並びにそれらの異性体及びそれらの生理学上許される塩は、それらの生物学的性質のために、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。これらの疾患として、例えば、ウイルス感染症（例えば、HIV及びカポージ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍；皮膚疾患（例えば、乾癬）；骨疾患；心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）が挙げられる。加えて、これらの化合物は増殖細胞（例えば、毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び始原細胞）を放射、UV治療及び／又は細胞増殖抑制治療（Davisら, 2001）によるDNA損傷から保護するのに有益である。
【０３９６】
例えば、下記の癌疾患が本発明の化合物で治療し得るが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、毛様細胞性星状細胞腫、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状膠腫、未分化星状細胞腫及びグリア芽細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えば、プロラクチノーマ(prolactinoma)、HGH（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍及びACTH産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起膠腫；神経腫瘍、例えば、栄養神経系の腫瘍、例えば、交感神経芽細胞腫、神経節神経腫、パラガングリオーマ（クロム親和性細胞腫及びクロム親和性腫瘍）及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば、切断神経腫、神経繊維腫、ノイリノーマ（神経鞘腫、シュワン鞘腫）及び悪性シュワン鞘腫だけでなく、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳の腫瘍及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば、直腸癌、結腸癌、肛門癌、小腸腫瘍及び十二指腸腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば、基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓癌又は膵臓の癌腫；膀胱癌又は膀胱の癌腫；肺癌（気管支癌）、例えば、小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）及び非小細胞気管支癌、例えば、扁平上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；胸部の癌、例えば、乳癌、例えば、浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉侵食癌、管状癌、腺のう癌、及び乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、バーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉症；子宮癌もしくは子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群（未知の原発性の癌）；卵巣癌又は卵巣癌腫、例えば、粘液性、子宮内膜の、又はしょう液性の癌；胆嚢癌；胆管癌、例えば、クラトスキン(Klatskin)腫瘍；精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精上皮腫；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、慢性リンパ性白血病、白血性細網内症、免疫細胞腫、プラスマ細胞腫（多発性ミエローマ）、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫、大細胞退生リンパ芽細胞腫及びリンパ芽細胞腫；喉頭癌、例えば、声帯の腫瘍、声門上、声門及び声門下の咽頭腫瘍；骨の癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性形成異常、若年性骨のう胞及び動脈瘤の骨のう胞；頭部／首の腫瘍、例えば、唇、舌、口の床、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば、肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌、例えば、乳頭状腺癌、管状腺癌及び粘液性腺癌、印環細胞癌腫、扁平腺癌、小細胞癌及び未分化癌腫；メラノーマ、例えば、表在性、結節性、悪性のほくろ性の、また末端性ほくろ性のメラノーマ；腎臓癌、例えば、腎臓細胞癌もしくは副腎腫又はグラービッツ腫瘍；食道癌又は食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；咽頭癌又は咽頭の癌腫、例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫；膣癌又は膣癌腫；扁平上皮癌、腺癌、in situ癌腫、悪性メラノーマ及び肉腫；甲状腺癌���例えば、乳頭状、のう胞状また延髄の甲状腺癌、そしてまた退生癌腫；棘細胞癌、類表皮癌及び皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道の癌及び外陰部の癌。
【０３９７】
新規化合物は、適当な場合に、その他の技術水準の化合物、例えば、その他の坑腫瘍物質、細胞傷害性物質、細胞増殖インヒビター、坑脈管形成物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて、上記疾患の予防又は短期治療もしくは長期治療に使用し得る。
一般式(1)の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性化合物と組み合わせて、また適当な場合に、同様にその他の薬理学的活性化合物と組み合わせて使用し得る。本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン及びオクトレオチド）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン及びアタメスタン）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート及びルプロリド）、成長因子（成長因子、例えば、血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子）のインヒビター（インヒビターの例は成長因子抗体、成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、エルビツクス（登録商標）及びトラスツズマブである）；坑代謝産物（例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート及びラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン及びフルダラビン）；坑腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン及びストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド及びテモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン並びにチオテパ）、坑有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン及びミトキサントロン）及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９８】
使用に適した形態の例は錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射用の溶液（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入用の溶液、シロップ、エマルション又は分散可能な粉末である。これに関連して、一種以上の医薬上活性な化合物の比率は夫々の場合に全体の組成物の0.1〜90質量％、好ましくは0.5〜50質量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。記載された用量は、必要により、１日に数回与えられてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性化合物を既知の補助物質、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び／又は蓄積効果を得るための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られる。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、糖被覆錠剤は錠剤と同様にして調製されたコアーを糖被覆に通例使用される薬剤、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより製造し得る。蓄積効果を得、又は不適合性を避けるために、コアーはまた幾つかの層を含んでもよい。同様に、糖被覆物はまた蓄積効果を得るために幾つかの層を含んでもよく、錠剤の場合について上記される補助物質を使用することが可能である。
【０３９９】
本発明の活性化合物又は活性化合物組み合わせのシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖だけでなく、味覚改善剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含み得る。それらはまた懸濁助剤又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は保護剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含み得る。
注射溶液及び注入溶液は適当な場合に乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通例の様式で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加しつつ生成され、例えば、水を希釈剤として使用する場合、有機溶媒を適当な場合に可溶化剤又は補助溶媒として使用することが可能であり、注射びんもしくはアンプル又は注入びんに分別される。
一種以上の活性化合物又は活性化合物組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性化合物を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、その混合物をゼラチンカプセルに封入することにより製造し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に考えられる賦形剤、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
例として挙げられる補助物質は水、医薬上異議のない有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物源の油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体物質、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土質の土、タルク及びチョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びブドウ糖）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）である。
投与は通例の様式で、好ましくは経口もしくは経皮、特に好ましくは経口で行なわれる。経口使用の場合、錠剤は、当然にまた、上記担体物質に加えて、種々の更なる物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含み得る。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを錠剤形成に使用することがまた可能である。水性懸濁液の場合、種々の味覚改善剤又は色素がまた上記補助物質に加えて活性化合物に添加し得る。
【０４００】
非経口投与のために、好適な液体担体物質を使用するとともに活性化合物の溶液を使用することが可能である。静脈内投与のための用量は時間当り1-1000mg、好ましくは時間当り5-500mgである。
これにもかかわらず、適当な場合に、体重又は投与の経路の性質、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び投与が行なわれる時間又は間隔に応じて、上記された量とは異なることが必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に挙げられた最低量より少ない量でそうすることが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には、上記上限が超えられる必要がある。比較的大きい量が投与される場合、これらをその日の経過にわたって与えられる幾つかの単一用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【０４０１】
医薬製剤の実施例
A)    錠剤                  錠剤当り
式(1)の活性化合物           100mg
ラクトース                  140mg
トウモロコシ澱粉            240mg
ポリビニルピロリドン         15mg
ステアリン酸マグネシウム      5mg
500mg
微粉砕された活性化合物、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を互いに混合する。その混合物を篩分け、その後にそれを水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒物質、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、互いに混合する。その混合物を好適な形状及びサイズの錠剤に圧縮する。
B)    錠剤                        錠剤当り
式(1)の活性化合物                 80mg
ラクトース                        55mg
トウモロコシ澱粉                 190mg
微結晶性セルロース                35mg
ポリビニルピロリドン              15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉    23mg
ステアリン酸マグネシウム           2mg
400mg
微粉砕された活性化合物、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを互いに混合し、その後にその混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水と一緒に処理して顆粒物質とし、これを乾燥させ、篩分ける。次いでナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを顆粒物質に添加し、それと混合し、その混合物を好適なサイズの錠剤に圧縮する。
【０４０２】
C)    アンプル溶液
式(1)の活性化合物       50mg
塩化ナトリウム          50mg
注射用の水               5ml
活性化合物を水にその固有のpH又は、適当な場合には、pH5.5〜6.5で溶解し、その後に塩化ナトリウムを等張剤として添加する。得られる溶液を濾過により発熱物質を含まないようにし、濾液を無菌条件下でアンプルに分別し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性化合物5mg、25mg及び50mgを含む。
【国際調査報告】
2013518079.tif 000324
2013518079.tif 000325
2013518079.tif 000326