(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、５又は６員芳香族ヘテロアリール基であり、Ｒ２は、任意の置換基であり、Ｄは、場合により置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又は２−、３−もしくは４−ピリジルであり、ｍ＝１又は２であり、そしてｎは、０、１又は２である］で示される新規な６−シクロアルキル−ピラゾロピリミジノンに関する。新規な化合物は、それぞれ、医薬の活性物質としての使用のため、又は医薬の、特に知覚、集中、学習又は記憶における欠損に関連する状態の処置用の医薬の製造のためである。かかる状態は、例えば、アルツハイマー病、統合失調症及び他の疾患に関連する場合がある。新規な化合物はまた、例えば医薬の製造のため、及び／又はこれらの疾患、特にかかる疾患に関連する認知機能障害のための処置における使用のためである。本発明の化合物は、ＰＤＥ９阻害特性を示す。
2013533302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化５９】
2013533302.tif 000097
［式中、
Ｒ１は：環原子の１、２、３又は４個、好ましくは１、２又は３個が、Ｎ、Ｏ又はＳより互いに独立に選択されるヘテロ原子である、５又は６員ヘテロアリール基であり、
ここで、該５又は６員芳香族ヘテロアリール基は、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、メチル、Ｈ２Ｎ−及び（ＣＨ３）２Ｎ−からなる群より互いに独立に選択され得；
Ｒ２は：フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−及びメチル、好ましくはフッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−及びメチルからなる群より選択され；
Ｄは：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、ピリジルは、場合により、１、２、３又は４個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得；
ｍは：１又は２より選択され、好ましくは、ｍは１であり；
ｎは：０、１又は２より選択され、好ましくは、ｎは、０又は１であり、より好ましくは、ｎは、０であり、
ここで、ｎ＝２の場合、これら２個の基Ｒ２は、互いに独立に選択される］で示される化合物、及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩
［但し、該化合物は、下記：
【化６０】
2013533302.tif 000098
で示されるものではない（それが、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物であるとしても）］。
【請求項２】
Ｒ１が：５又は６員ヘテロアリール基（ここで、環原子の１、２、３又は４個、好ましくは、１、２又は３個は、Ｎ、Ｏ又はＳより互いに独立に選択されるヘテロ原子である）であり、
ここで、該５又は６員芳香族ヘテロアリール基は、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、メチル、Ｈ２Ｎ−及び（ＣＨ３）２Ｎ−からなる群より互いに独立に選択され得；
Ｒ２が：フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−及びメチル、好ましくはフッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−及びメチルからなる群より選択され；
Ｄが：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、ピリジルは、場合により、１、２、３又は４個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得；
ｍが：１又は２より選択され、好ましくは、ｍが、１であり；
ｎが：０、１又は２より選択され、好ましくは、ｎが、０又は１であり、より好ましくは、ｎが、０であり、
ここで、ｎ＝２の場合、これら２個の基Ｒ２は、互いに独立に選択される、
請求項１記載の化合物、及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩
［但し、該化合物は、下記：
【化６１】
2013533302.tif 000099
で示されるものではない（それが、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物であるとしても）］。
【請求項３】
Ｒ１が：チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、
ここで、該ヘテロアリール基は、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、メチル、Ｈ２Ｎ−及び（ＣＨ３）２Ｎ−からなる群より互いに独立に選択され得る、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が：チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジニルからなる群（好ましくは、該群は、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジニルからなる）より選択される、ヘテロアリール基であり、
ここで、該ヘテロアリール基は、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、メチル、Ｈ２Ｎ−及び（ＣＨ３）２Ｎ−からなる群より互いに独立に選択され得；
Ｒ２が：フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−及びメチル、好ましくはフッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−及びメチルからなる群より選択され；
Ｄが：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、ピリジルは、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得；
ｍが：１又は２より選択され、好ましくは、ｍが、１であり；
ｎが：０、１又は２より選択され、好ましくは、ｎが、０又は１であり、より好ましくは、ｎが、０であり、
ここで、ｎ＝２の場合、これら２個の基Ｒ２は、互いに独立に選択される、
請求項１記載の化合物、及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ１が、オキサジアゾリル（非置換又は置換されているのどちらでもない）ではない、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が：［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−５−イル−、オキサゾール−２−イル、ピリジン−２−イル及びピリミジン−２−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、
ここで、該ヘテロアリール基は、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ−、メチル及びＨ２Ｎ−からなる群より互いに独立に選択され得；
Ｒ２が：フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−及びメチル、好ましくはフッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−及びメチルからなる群より選択され；
Ｄが、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、その好ましくはテトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラニル、その好ましくはテトラヒドロピラン−４−イル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；好ましくはフッ素であり得；
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ− からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、ピリジルは、場合により、１、２、３又は４個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−及びメチルからなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、好ましくは、Ｄは、４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−イル、テトラヒドロピラニル、好ましくはテトラヒドロピラン−４−イル、及び４−メチル−３−ピリジルからなる群より選択され；
ｍが：１又は２より選択され、好ましくは、ｍが、１であり；
ｎが：０、１又は２より選択され、好ましくは、ｎが、０又は１であり、より好ましくは、ｎが、０であり、
ここで、ｎ＝２の場合、これら２個の基Ｒ２は、互いに独立に選択される、
請求項４記載の化合物、及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化６２】
2013533302.tif 000100
［式中、
Ｒ１は：請求項１、２、３、４、５又は６のいずれかで定義されたとおりであり；
Ｄは：４，４−ジフルオロシクロヘキシル、テトラヒドロピラン−４−イル及び４−メチル−３−ピリジルからなる群より選択され、ここで、４，４−ジフルオロシクロヘキシル又はテトラヒドロピラン−４−イルのどちらも、更なる置換基を有さない］で示される化合物であることを特徴とする、請求項１記載の化合物、及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
化合物が、下記：
【表２０】
2013533302.tif 000101
2013533302.tif 000102
2013533302.tif 000103
2013533302.tif 000104
2013533302.tif 000105
2013533302.tif 000106
2013533302.tif 000107
2013533302.tif 000108
2013533302.tif 000109
2013533302.tif 000110
2013533302.tif 000111
2013533302.tif 000112
2013533302.tif 000113
2013533302.tif 000114
2013533302.tif 000115
からなる群より選択される、請求項７記載の化合物、及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
化合物が、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）及び式（Ｉｄ）：
【化６３】
2013533302.tif 000116
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｄ、ｎ及びｍは、請求項１〜６のいずれかで定義され又は示されたとおりである］で示される化合物の群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
化合物が、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）及び式（ＩＩｄ）：
【化６４】
2013533302.tif 000117
［式中、Ｒ１及びＤは、請求項７〜８のいずれかで定義されたとおりである］で示される化合物の群より選択される、請求項７及び８のいずれか一項記載の化合物、及びその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
医薬としての使用のための、或いは医薬中の、好ましくは治療的又は予防的方法における、好ましくは治療的方法における使用のための医薬中の薬学的に活性な成分としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）ＣＮＳ疾患の、より好ましくは該疾患の処置がＰＤＥ９の阻害によって到達可能であるＣＮＳ疾患の処置用、
（ｂ）ＰＤＥ９の阻害によって到達可能である疾患の処置用、
（ｃ）知覚、集中、認知、学習もしくは記憶からなる群より選択される疾患又は状態に関連する認知機能障害からなる群より選択される状態の、処置用又は寛解用又は予防用、好ましくは処置用、ここで、好ましくは、認知機能障害の処置、寛解又は予防は、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後認知症、一般的集中力障害、学習及び記憶の問題がある子供の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭葉の変性による認知症（ピック症候群を含む）、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、てんかん、側頭葉てんかん、統合失調症、統合失調症（認知症を伴う）、コルサコフ精神病、又はうつ病もしくは双極性障害に関連する認知機能障害と関係している、
（ｄ）アルツハイマー病、又はアルツハイマー病に関連する認知機能障害の処置用、
（ｅ）統合失調症、又は統合失調症に関連する認知機能障害の処置用、
（ｆ）てんかん、又はてんかんに関連する認知機能障害の処置用、
（ｇ）睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満症、糖尿病、高血糖症、脂質代謝異常症、耐糖能障害、又は精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患からなる群より選択される疾患又は状態の処置用
の治療的又は予防的、好ましくは治療的方法における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
認知機能障害、好ましくは知覚、集中、学習又は記憶に関連する認知機能障害の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
認知機能障害、好ましくは別の基礎疾患の症状として、知覚、集中、学習又は記憶に関連する認知機能障害の治療又は予防のための方法における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
知覚、集中、学習又は記憶に関連する認知能力の改善のための方法における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物及び医薬担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１２〜１５のいずれかに定義のとおりの疾患又は状態の処置のための、かかる処置を必要とする患者における方法であって、該患者に治療上活性な量の請求項１〜１０のいずれか一項以上に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
請求項１２〜１５のいずれかに定義のとおりの疾患又は状態の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物と別の活性薬剤との組み合わせであって、ここで、
−該組み合わせは、好ましくは請求項１２〜１５のいずれかに定義のとおりの疾患又は状態の処置に有用である、或いは
−該組み合わせは、好ましくは請求項１２〜１５のいずれかに定義のとおりの疾患又は状態の処置用の、治療的又は予防的方法、好ましくは治療的方法において使用するためである、或いは
−該組み合わせは、好ましくは請求項１２〜１５のいずれかに定義のとおりの状態又は疾患の処置用の医薬の製造のためである、
組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013533302.tif 000003
［式中、Ｒ１は、５又は６員芳香族ヘテロアリール基であり、Ｒ２は、任意の置換基であり、Ｄは、場合により置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又は２−、３−もしくは４−ピリジルであり、ｍ＝１又は２であり、そしてｎは、０、１又は２である］で示される新規なピラゾロピリミジノンに関する。
【０００２】
新規な化合物は、それぞれ、医薬の活性物質としての使用のため、又は医薬の、特に知覚、集中、学習又は記憶における欠損に関連する状態の処置用の医薬の製造のためである。かかる状態は、例えば、アルツハイマー病、統合失調症及び他の疾患に関連する場合がある。新規な化合物はまた、例えば医薬の製造のため、及び／又はこれらの疾患、特にかかる疾患に関連する認知機能障害のための処置における使用のためである。本発明の化合物は、ＰＤＥ９阻害特性を示す。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ９Ａ（ＰＤＥ９Ａ）の阻害は、アルツハイマー病、統合失調症及び他の疾患のようなＣＮＳ障害に起因する、又は脳のその他の神経変性プロセスに起因する認知機能障害の処置に新たな到達経路を見出すための最新概念の一つである。本発明において、この概念に従う新規な化合物が提供される。
【０００４】
ホスホジエステラーゼ９Ａは、ホスホジエステラーゼの広い範囲のファミリーの１メンバーである。これらの酵素は、環状ヌクレオチドの５’−３’環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び５’−３’環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のレベルを調節する。これらの環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ）は、重要な第２メッセンジャーであり、それゆえ細胞のシグナル伝達カスケードにおいて中心的な役割を果たす。それらの各々は、とりわけ、しかし排他的ではなく、タンパク質キナーゼを再活性化する。ｃＡＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）と呼ばれ、そしてｃＧＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ）と呼ばれる。活性化されたＰＫＡ及びＰＫＧは、次に数々の細胞内エフェクタータンパク質をリン酸化することができる（例えば、イオンチャネル、Ｇタンパク質共役型受容体、構造タンパク質、転写因子）。このようにして、第２メッセンジャーであるｃＡＭＰ及びｃＧＭＰが、種々多様の器官において種々多様の生理過程を制御することは可能である。しかしながら、これらの環状ヌクレオチドはまた、エフェクター分子に直接作用することもできる。このように、例えば、ｃＧＭＰがイオンチャネルに直接作用でき、よって細胞内イオン濃度に影響を及ぼすことができると知られている（Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56, 37-64中の総説）。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）類は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの活性を、ひいては次に対応する生理過程の、制御機構である。ＰＤＥ類は、これらの環状一リン酸を不活性な一リン酸であるＡＭＰおよびＧＭＰに加水分解する。現在、１１個のＰＤＥファミリーが、対応する遺伝子の配列相同性に基づいて定義されている。ファミリー内の個々のＰＤＥ遺伝子は、文字により区別される（例えば、ＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂ）。遺伝子内に異なるスプライシング変異体も生じる場合、これらは、文字の後に付加された番号付けにより示される（例えば、ＰＤＥ１Ａ１）。
【０００５】
ヒトＰＤＥ９Ａは、１９９８年にクローン化され、かつ配列決定された。他のＰＤＥ類とのアミノ酸同一性は、３４％（ＰＤＥ８Ａ）を超えず、２８％（ＰＤＥ５Ａ）未満ではない。１７０ナノモーラー（nM）のミカエリス−メンテン（Michaelis-Menten）定数（Ｋｍ）で、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに高い親和性を有する。加えて、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに選択的である（ｃＡＭＰについてのＫｍ＝２３０マイクロモーラー（μM））。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰ結合ドメインを持たず、このことは、酵素活性がｃＧＭＰによって調節されないことを示唆している。ウエスタンブロット解析で、ＰＤＥ９Ａがヒトで、とりわけ、精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺および脾臓において発現されることが示された。最も高い発現は、脳、小腸、腎臓、前立腺、大腸、脾臓で見出された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564; Wang et al., Gene, 2003, 314, 15-27）。ヒトＰＤＥ９Ａの遺伝子は、染色体２１ｑ２２．３に位置し、そして２１個のエクソンを含む。４種のＰＤＥ９Ａの選択的スプライシング変異体が同定されている（Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103, 386-392）。古典的なＰＤＥ阻害剤は、ヒトＰＤＥ９Ａを阻害しない。したがって、ＩＢＭＸ、ジピリダモール、ＳＫＦ９４１２０、ロリプラム及びビンポセチンは、１００マイクロモーラー（μM）までの濃度でこの単離された酵素に対する阻害を示さない。ザプリナストについて、ＩＣ５０ ３５マイクロモーラー（μM）が立証されている（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564）。
【０００６】
マウスＰＤＥ９Ａは、１９９８年にSoderlingらによりクローン化され、かつ配列決定された（J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558）。これは、ヒト型と同様に、７０ナノモーラー（nM）のＫｍで、ｃＧＭＰに高い親和性を有する。特に高い発現が、マウスの腎臓、脳、肺および肝臓で見られた。マウスＰＤＥ９Ａもまた、２００μM未満の濃度のＩＢＭＸでは阻害されず；ザプリナストのＩＣ５０は、２９マイクロモーラー（μM）である（Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558）。ＰＤＥ９Ａは、ラットの脳のいくつかの領域で強く発現されることが見出された。これらには、嗅球、海馬、皮質、大脳基底核および前脳基底核が含まれる（Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22), 9068-9076）。海馬、皮質および前脳基底核は、特に、学習及び記憶の過程において重要な役割を果たす。
【０００７】
先で既に述べたように、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに対して特に高い親和性を有することにより際だっている。したがって、ＰＤＥ９Ａは、ＰＤＥ２Ａ（Ｋｍ＝１０マイクロモーラー（μM）；Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257: 1973-1979）、ＰＤＥ５Ａ（Ｋｍ＝４マイクロモーラー（μM）；Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255: 620-626）、ＰＤＥ６Ａ（Ｋｍ＝１７マイクロモーラー（μM）；Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17): 8133-8141）及びＰＤＥ１１Ａ（Ｋｍ＝０.５２マイクロモーラー（μM）；Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7): 3702-3707）と対照的に、低い生理的濃度であっても活性である。ＰＤＥ２Ａ（Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29: 5285-5292）と対照的に、ＰＤＥ９Ａの触媒活性は、ｃＧＭＰにより増大されない。なぜなら、それがＧＡＦドメイン（ＰＤＥ活性がそれを介してアロステリックに増大するｃＧＭＰ−結合ドメイン）を持たないからである（Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12, 174-179）。したがってＰＤＥ９Ａ阻害剤は、ベースラインのｃＧＭＰ濃度の増大を導き得る。
【０００８】
この概要では、ＰＤＥ９Ａが特徴的かつ独自のやり方で特定の生理的過程に関与し、このことが、ＰＤＥ９Ａの役割をその他のＰＤＥファミリーメンバーのいずれからも特徴的に区別することを明らかにする。
【０００９】
WO 2004/099210は、ＰＤＥ９阻害剤である、６−アリールメチル−置換ピラゾロピリミジノンを開示している。
【００１０】
WO 2004/099211は、６−シクリルメチル−及び６−アルキルメチル−置換ピラゾロピリミジン、ならびに認知、集中などの改善のためのそれらの使用を開示している。
【００１１】
DE 102 38 722は、認知、集中の改善のためのＰＤＥ９Ａ−阻害剤の使用を開示している。
【００１２】
WO 2004/018474は、フェニル−置換ピラゾロピリミジン、ならびに知覚、集中、学習及び／又は記憶の改善のためのその使用を開示している。
【００１３】
WO 2004/026876は、アルキル−置換ピラゾロピリミジン、ならびに認識、集中、学習能力及び／又は記憶能力の改善のためのその使用を開示している。
【００１４】
WO 2004/096811は、１型及び２型糖尿病を含む糖尿病、高血糖症、脂質代謝異常症、耐糖能障害、メタボリックシンドローム及び／又は心血管疾患の処置のためのＰＤＥ９阻害剤として複素環式二環を開示している。
【００１５】
WO2009068617は、６位に置換フェニルメチル−又はピリジル−メチル基を有するピラゾロピリミジノンから誘導されるＰＤＥ９阻害化合物を開示している。
【００１６】
WO2010112437は、６位に、フェニル又はヘテロアリール置換アリールメチル−もしくはヘテロアリール−メチル基を有するピラゾロピリミジノンから誘導されるＰＤＥ９阻害化合物を開示している。
【００１７】
WO 2009/121919は、１位に非芳香族ヘテロシクリル基（その一つは、テトラヒドロピラニルである）を有するピラゾロピリミジノンから誘導されるＰＤＥ９阻害剤を開示している。
【００１８】
WO 2010/026214は、１位にシクロアルキル又はシクロアルケニル基（その一つは、４，４−ジフルオロシクロヘキシルである）を有するピラゾロピリミジノンから誘導されるＰＤＥ９阻害剤を開示している。
【００１９】
一部の先行技術は、化学的にヌクレオシド誘導体に関する。例として、ＲＮＡ−依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤であるヌクレオシド誘導体を開示しているWO 2002/057425、又はＣ型肝炎の処置のためのヌクレオシド誘導体を開示しているWO 2001/060315、又はリボヌクレオシド類縁体として役立つ化合物を開示しているEP679657、又はプリンＬ−ヌクレオシド化合物（ここで、両プリン環及び糖環（ペントース環）は、修飾もしくは官能化され、又は修飾かつ官能化されているのいずれかである）を開示しているUS2002058635を参照する。そのため糖環は、例えば少なくとも１つのエステル化ヒドロキシ基を示すはずである。
【００２０】
WO 2005/051944は、細胞増殖及び感染を含む障害のようなヌクレオシド類縁体関連障害の処置のための、オキセタン−含有ヌクレオシドを開示している。
【００２１】
WO 2006/084281は、スルホンアミド部分を有するＥ１活性化酵素の阻害剤を開示している。
【００２２】
WO 1998/40384は、ＰＤＥ１、２及び５阻害剤であり、かつ心血管障害及び脳血管性障害ならびに泌尿生殖器系の障害の処置のために用いることができる、ピラゾロピリミジノンを開示している。
【００２３】
CH396 924、CH396 925、CH396 926、CH396 927、DE1147234、DE1149013は、冠動脈拡大作用を有し、かつ心筋血流障害の処置のために用いることができる、ピラゾロピリミジンについて記載している。
【００２４】
US3732225は、抗炎症作用及び血糖降下作用を有するピラゾロピリミジンについて記載している。
【００２５】
DE2408906は、例えば、浮腫の処置のために抗菌薬及び抗炎症薬として用いることができる、スチリルピラゾロピリミジノンについて記載している。
【００２６】
発明の目的
ピラゾロピリミジノンの置換パターンの変化は、生物学的活性に関する興味深い変化、異なる標的酵素に対する親和性におけるそれぞれの変化をもたらす。
【００２７】
したがって、特にＰＤＥ９Ａの調節によってその処置が到達可能な疾患または状態を考慮した、医薬の開発の目的のためにＰＤＥ９Ａを効果的に調節する、本明細書に記載のような、特に特許請求の範囲中の化合物を提供することが、本発明の目的である。
【００２８】
ＣＮＳ障害の処置用の医薬の製造のために有用な化合物を提供することが、本発明の別の目的である。
【００２９】
本発明の更に別の目的は、好ましい安全プロファイルを示す化合物を提供することである。
【００３０】
本発明の別の目的は、他のＰＤＥファミリーメンバー及び他の薬理学的標的よりもＰＤＥ９Ａ阻害に優れた好ましい選択的プロファイルを有し、かつ、このことによって利点を提供し得る化合物を提供することである。
【００３１】
更に別の目的は、対応する疾患又は状態の、処置のために役に立ち得るのみならず、予防又は緩和のためにも使用し得る医薬を提供することである。
【００３２】
本発明は更に、本明細書に記載の、特に特許請求の範囲内の化合物、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００３３】
本発明は更に、かかる処置を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、本明細書に記載の状態のいずれかの処置のための方法であって、哺乳動物に治療有効量の、本明細書に記載の、特に特許請求の範囲内の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００３４】
本発明は更に、治療によるヒト又は動物の体の処置の方法において使用するための、本明細書に記載の、特に特許請求の範囲内の化合物を提供する。
【００３５】
本発明の詳細な記載
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2013533302.tif 000004
［式中、
Ｒ１は：環原子の１、２、３又は４個、好ましくは１、２又は３個が、Ｎ、Ｏ又はＳより互いに独立に選択されるヘテロ原子である、５又は６員ヘテロアリール基であり、
ここで、該５又は６員芳香族ヘテロアリール基は、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、メチル、Ｈ２Ｎ−及び（ＣＨ３）２Ｎ−からなる群より互いに独立に選択され得；
Ｒ２は：フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−及びメチル、好ましくはフッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−及びメチルからなる群より選択され；
Ｄは：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、ピリジルは、場合により、１、２、３又は４個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得；
ｍは：１又は２より選択され、好ましくは１であり；
ｎは：０、１又は２より選択され、好ましくは０又は１であり、より好ましくは０であり、
ここで、ｎ＝２の場合、これら２個の基Ｒ２は、互いに独立に選択される］で示される化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物
［但し、該化合物は、下記：
【化３】
2013533302.tif 000005
で示されるオキサジアゾリル誘導体（該オキサジアゾリル誘導体が、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物、又はその塩、又はその溶媒和物、又はその塩の溶媒和物であるとしても）ではない］によって特徴付けられる。
【００３６】
この実施態様は、本発明の実施態様１である。
【００３７】
上記の但し書きの定義に関して：  本明細書に亘って、化合物のこの定義、具体的には、［下記：
【化４】
2013533302.tif 000006
で示されるオキサジアゾリル誘導体、それが、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物であるとしても］は、
これらの化合物の混合物に加えて、下記：
【化５】
2013533302.tif 000007
で示される立体異性体を包含することが、理解されよう。
【００３８】
本発明の実施態様２：  本発明の別の実施態様は、一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は：環原子の１、２、３又は４個、好ましくは１、２又は３個が、Ｎ、Ｏ又はＳより互いに独立に選択されるヘテロ原子である、５又は６員ヘテロアリール基であり、
ここで、該５又は６員芳香族ヘテロアリール基は、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、メチル、Ｈ２Ｎ−及び（ＣＨ３）２Ｎ−からなる群より互いに独立に選択され得；
Ｒ２は：フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−及びメチル、好ましくはフッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−及びメチルからなる群より選択され；
Ｄは：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、ピリジルは、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１、２又は３個、より好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得；
ｍは：１又は２より選択され、好ましくは、ｍは、１であり；
ｎは：０、１又は２からなる群より選択され、好ましくは、ｎは、０又は１であり、より好ましくは、ｎは、０であり、
ここで、ｎ＝２の場合、これら２個の基Ｒ２は、互いに独立に選択される］の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物
［但し、該化合物は、下記：
【化６】
2013533302.tif 000008
で示されるオキサジアゾリル誘導体（該オキサジアゾリル誘導体が、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物、又はその塩、又はその溶媒和物、又はその塩の溶媒和物であるとしても）ではない］に関する。
【００３９】
本発明の実施態様３：  本発明の別の実施態様は、一般式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は：環原子の１、２、３又は４個、好ましくは１、２又は３個、より好ましくは２又は３個が、Ｎ、Ｏ又はＳより互いに独立に選択されるヘテロ原子である、５員ヘテロアリール基であり、
ここで、該５員芳香族ヘテロアリール基は、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、メチル、Ｈ２Ｎ−及び（ＣＨ３）２Ｎ−からなる群より互いに独立に選択され得；
Ｒ２は：フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−及びメチル、好ましくはフッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−及びメチルからなる群より選択され；
Ｄは：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、ピリジルは、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１、２又は３個、より好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得；
ｍは：１又は２より選択され、好ましくは、ｍは、１であり；
ｎは：０、１又は２より選択され、好ましくは、ｎは、０又は１であり、より好ましくは、ｎは、０であり、
ここで、ｎ＝２の場合、これら２個の基Ｒ２は、互いに独立に選択される］の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物
［但し、該化合物は、下記：
【化７】
2013533302.tif 000009
で示されるオキサジアゾリル誘導体（該オキサジアゾリル誘導体が、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物、又はその塩、又はその溶媒和物、又はその塩の溶媒和物であるとしても）ではない］に関する。
【００４０】
本発明の実施態様４：  本発明の別の実施態様は、一般式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は：環原子の１、２、３又は４個、好ましくは１、２又は３個、より好ましくは２又は３個が、Ｎ、Ｏ又はＳより互いに独立に選択されるヘテロ原子である、６員ヘテロアリール基であり、
ここで、該６員芳香族ヘテロアリール基は、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、メチル、Ｈ２Ｎ−及び（ＣＨ３）２Ｎ−からなる群より互いに独立に選択され得；
Ｒ２は：フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−及びメチル、好ましくはフッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−及びメチルからなる群より選択され；
Ｄは：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、ピリジルは、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１、２又は３個、より好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得；
ｍは：１又は２より選択され、好ましくは、ｍは、１であり；
ｎは：０、１又は２より選択され、好ましくは、ｎは、０又は１であり、より好ましくは、ｎは、０であり、
ここで、ｎ＝２の場合、これら２個の基Ｒ２は、互いに独立に選択される］の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物に関する。
【００４１】
本発明の実施態様５：  本発明の別の実施態様は、一般式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は：チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、好ましくは該ヘテロアリール基が、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びピリミジニルからなる群より選択され、
ここで、該ヘテロアリール基は、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、メチル、Ｈ２Ｎ−及び（ＣＨ３）２Ｎ−からなる群より互いに独立に選択され得；
Ｒ２は：フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−及びメチル、好ましくはフッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−及びメチルからなる群より選択され；
Ｄは：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、ピリジルは、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１、２又は３個、より好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得；
ｍは：１又は２より選択され、好ましくは、ｍは、１であり；
ｎは：０、１又は２より選択され、好ましくは、ｎは、０又は１であり、より好ましくは、ｎは、０であり、
ここで、ｎ＝２の場合、これら２個の基Ｒ２は、互いに独立に選択される］の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物
［但し、該化合物は、下記：
【化８】
2013533302.tif 000010
で示されるオキサジアゾリル誘導体（該オキサジアゾリル誘導体が、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物、又はその塩、又はその溶媒和物、又はその塩の溶媒和物であるとしても）ではない］に関する。
【００４２】
本発明の実施態様６：  本発明の別の実施態様は、一般式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は：チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、好ましくは該ヘテロアリール基が、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル及びピリミジニルからなる群より選択され、
ここで、該ヘテロアリール基は、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、メチル、Ｈ２Ｎ−及び（ＣＨ３）２Ｎ−からなる群より互いに独立に選択され得；
Ｒ２は：フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−及びメチル、好ましくはフッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−及びメチルからなる群より選択され；
Ｄは：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され；
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より選択される１又は２個の置換基で置換され得；
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、１又は２個の置換基で互いに独立に置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、ピリジルは、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１、２又は３個、より好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され得；
ｍは：１又は２より選択され、好ましくは、ｍは、１であり；
ｎは：０、１又は２より選択され、好ましくは、ｎは、０又は１であり、より好ましくは、ｎは、０であり、
ここで、ｎ＝２の場合、これら２個の基Ｒ２は、互いに独立に選択される］の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物に関する。
【００４３】
本発明の実施態様７：  本発明の実施態様７は、実施態様６のすべての態様において対応する化合物に関するが、但し、下記［
Ｒ１は：チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びピリミジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、好ましくは該ヘテロアリール基が、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びピリミジニルからなる群より選択され、
ここで、該ヘテロアリール基は、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、メチル、Ｈ２Ｎ−及び（ＣＨ３）２Ｎ−からなる群より互いに独立に選択され得る］を除く。
【００４４】
本発明の実施態様８：  本発明の別の実施態様は、一般式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は：［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−５−イル−、オキサゾール−２−イル、ピリジン−２−イル及びピリミジン−２−イルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、好ましくは、該ヘテロアリール基が、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−５−イル−、オキサゾール−２−イル及びピリミジン−２−イルからなる群より選択され、
ここで、該ヘテロアリール基は、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＣＮ−、メチル及びＨ２Ｎ−からなる群より互いに独立に選択され得；
Ｒ２は：フッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−及びメチル、好ましくはフッ素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−及びメチルからなる群より選択され；
Ｄは：シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され；
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；好ましくはフッ素により置換され得；
ここで、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、ピリジルは、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１、２又は３個、より好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−及びメチルからなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、好ましくは、Ｄは、４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−イル、テトラヒドロピラニル、その好ましくはテトラヒドロピラン−４−イル、及び４−メチル−３−ピリジルからなる群より選択され；
ｍは：１又は２より選択され、好ましくは、ｍは、１であり；
ｎは：０、１又は２より選択され、好ましくは、ｎは、０又は１であり、より好ましくは、ｎは、０であり、
ここで、ｎ＝２の場合、これら２個の基Ｒ２は、互いに独立に選択される］の化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物に関する。
【００４５】
本発明の実施態様９〜１６：
上記の実施態様１〜８のいずれかにおいて、好ましい化合物は、式（ＩＩ）によって表される：
【００４６】
式（ＩＩ）：
【化９】
2013533302.tif 000011
［式中、
Ｒ１は：前述の実施態様１〜８のいずれかにおいて定義されたとおりであり；
Ｄは、４，４−ジフルオロシクロヘキシル又はテトラヒドロピラン−４−イル又は４−メチル−３−ピリジルのいずれかであり、そしてこれらの２個の基のどれも更なる置換基を有さない］で示される化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物
［但し、該化合物は、下記：
【化１０】
2013533302.tif 000012
で示されるオキサジアゾリル誘導体（該オキサジアゾリル誘導体が、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物、又はその塩、又はその溶媒和物、
又はその塩の溶媒和物であるとしても）ではない］。
【００４７】
式（ＩＩ）の好ましい実施態様９〜１６は、式（Ｉ）：
［ここで、
式（Ｉ）中のｍは、１であるので、対応するシクロアルキル基は、シクロブチルであり；
式（Ｉ）中のｎは、０であり；
式（Ｉ）中のＤは、４，４−ジフルオロシクロヘキシル（更なる置換基なし、すなわち非置換）及びテトラヒドロピラン−４−イル（更なる置換基なし、すなわち非置換）及び４−メチル−３−ピリジルからなる群より選択され；
式（Ｉ）中のＲ１は、その２位にある該前述のシクロブチル（ｍ＝１）に結合しているが、一方、該シクロブチルの１位は、Ｄ−置換ピラゾロピリミジノンの６位に対する結合点である］の実施態様に由来する。
【００４８】
対応する実施態様は、それぞれ、実施態様９、１０、１１、１２、１３、１４、１５及び１６として表される。
【００４９】
実施態様９は実施態様１から、実施態様１０は実施態様２から、実施態様１１は実施態様３から、実施態様１２は実施態様４から、実施態様１３は実施態様６から、実施態様１４は実施態様６から、実施態様１５は実施態様７から、実施態様１６は実施態様７に由来する。
【００５０】
本発明の実施態様１７〜２４：
上記の実施態様１〜１６の各々の範囲内で、より好ましい化合物は、式（ＩＩ）：
【化１１】
2013533302.tif 000013
［式中、
Ｒ１は：前述の実施態様１〜８のいずれかにおいて定義されたとおりであり；
Ｄは、４，４−ジフルオロシクロヘキシル又はテトラヒドロピラン−４−イルのいずれかであり、そしてこれらの２個の基のどれも更なる置換基を有さない］で示される化合物、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物
［但し、該化合物は、下記：
【化１２】
2013533302.tif 000014
で示されるオキサジアゾリル誘導体（該オキサジアゾリル誘導体が、任意の可能な立体異性体の形態、又はそのすべてのもしくは一部の混合物、又はその塩、又はその溶媒和物、又はその塩の溶媒和物であるとしても）ではない］である。
【００５１】
すべての実施態様１〜２４について：  該ピラゾロピリミジノン基及び置換基Ｒ１に対する、ピラゾロピリミジノン基の６位にあるシクロアルキル基の配置は、cis又はtransであり得る。
【００５２】
この点において、本発明の化合物は、以下：
【表１】
2013533302.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びＤは、実施態様１〜８のいずれかにおいて定義されたとおりである］で示される配置を有し得る。
【００５３】
これらの立体化学的に定義された実施態様は、本発明の更なる態様である。
【００５４】
本発明の実施態様２５：
本発明の文脈の範囲内において、１つ以上の化合物は、以下の表中に列記されているような具体的に定義された種類の群より選択されることが好ましい。立体化学特性が考慮されていない場合、左の列には、同じ一般的な化学構造式を有する化合物の群である化合物ファミリーを識別するための文字コードを含む。これらの化合物ファミリーのメンバーは、例示的な実施態様の節に例示されている。
【００５５】
化学種の表：
【表２】
2013533302.tif 000016
2013533302.tif 000017
2013533302.tif 000018
2013533302.tif 000019
2013533302.tif 000020
2013533302.tif 000021
2013533302.tif 000022
2013533302.tif 000023
2013533302.tif 000024
2013533302.tif 000025
2013533302.tif 000026
2013533302.tif 000027
2013533302.tif 000028
2013533302.tif 000029
2013533302.tif 000030
ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物。
【００５６】
化合物の後者の群のうち、シクロブチル基における置換に関してtrans配置を示す化合物は、cis配置を有する化合物よりも好ましい場合がある。可能なtrans配置の化合物のうち、その１つは、効力において優位性を示す場合がある。化合物が有効であればある程、それはより好ましい化合物の１つである。本発明の好ましい化合物を区別し得る別の基準は、効力と安全性のバランス（例えば、ＰＤＥ１Ｃのような他のＰＤＥファミリーメンバーに対する選択性のような）である。
【００５７】
実験部分のtrans配置の化合物の１つのペアに関して、単結晶Ｘ線構造解析によると、その鏡像異性体よりも低い効力を示した化合物の絶対立体化学は、Ｒ，Ｒであることが明らかになった。その結果として、より高い効力を有する化合物の絶対立体化学は、Ｓ，Ｓである。
【００５８】
該化合物に関して、Ｓ，Ｓ配置は、一般式（ＩＩ）の下記構造：
【化１３】
2013533302.tif 000031
によって表される。
【００５９】
同様にして、実施態様２５の化合物の中で、同じ絶対立体化学を示すかかる化合物は、同じ化合物ファミリーの他のメンバーと比較して、より活性な化合物であろうと推測され得る。本発明によれば、同じ化合物ファミリーの範囲内で、あまり活性でない化合物よりも、より活性な化合物が好ましい。化合物ファミリーは、その化学構造において、立体化学的特性に関してのみ異なる化合物の群である。
【００６０】
異なる立体異性体は、本発明による個々の実施態様に従属する：
【００６１】
本発明の実施態様２６は、実施態様１〜２５のいずれか１つの化合物に関し、ここで：
【化１４】
2013533302.tif 000032
【００６２】
本発明の実施態様２７は、実施態様１〜２５のいずれか１つの化合物に関し、ここで：
【化１５】
2013533302.tif 000033
【００６３】
本発明の実施態様２８は、実施態様１〜２５のいずれか１つの化合物に関し、ここで：
【化１６】
2013533302.tif 000034
【００６４】
本発明の実施態様２９は、実施態様１〜２５のいずれか１つの化合物に関し、ここで：
【化１７】
2013533302.tif 000035
【００６５】
本発明の実施態様３０：  本発明の好ましい実施態様の別のセットは、式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は、ピリミジニル、又はピリジル、好ましくはピリミジン−２−イル又はピリジン−２−イルであり、
ｍ＝１、
ｎ＝０、そして、
Ｄは、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−、３−及び４−ピリジルからなる群より選択され、
ここで、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；好ましくはフッ素で置換され得；
ここで、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルは、場合により、１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−及びＦＨ２Ｃ−からなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、ピリジルは、場合により、１、２、３又は４個、好ましくは１、２又は３個、より好ましくは１又は２個の置換基で置換され得、ここで、該置換基は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＦ２Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−ＣＨ２−及びメチルからなる群より互いに独立に選択され得；
ここで、好ましくは、Ｄは、４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−イル、テトラヒドロピラニル及び４−メチル−３−ピリジルからなる群より選択される］の化合物（包括的に、その立体化学的特性に関する選択肢）、ならびにその塩、好ましくはその薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物、及びその前述の塩の溶媒和物に関する前述の実施態様の各々に由来する。
【００６６】
実施態様１〜３０の各々に関して：  Ｄが、常にテトラヒドロフラニルであり得る場合、それは、好ましくはテトラヒドロフラン−３−イルであり；Ｄが、常にテトラヒドロピラニルである場合、それは、好ましくはテトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イル、より好ましくはテトラヒドロピラン−４−イルである。
【００６７】
実施態様１〜３０の各々に関して：  ヘテロアリール基Ｒ１は、好ましくはその炭素環原子を介して、ピラゾロピリミジノン骨格の６位に結合しているシクロアルキル基に結合している。一般式（Ｉ）に従うと、該シクロアルキル基は、シクロブチル基又はシクロペンチル基であり得、一般式（ＩＩ）に従うと、該シクロアルキル基は、シクロブチル基である。
【００６８】
用語及び定義
本明細書において具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈に照らして、当業者がこれらに与えるであろう意味を与えるものとする。例として、特定の置換基又は原子は、水素はＨ、窒素はＮ、炭素はＣ、酸素はＯ、硫黄はＳなどのように、それらの１又は２文字表記を用いて示される。強制ではなく場合により、文字の後にハイフンをつけて、結合を示す。本明細書において使用されるとき、特に指定されない限り、下記用語は以下に示す意味を有し、下記慣例を順守する。
【００６９】
以下に定義される基、ラジカル、又は部分において、多くの場合、該基に先行して炭素原子の数を指定し、例えば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はアルキルラジカルを意味する。一般に、２個以上のサブ基を含む基について、最後に命名される基がラジカルの結合点であり、例えば、「（ＣＨ３）２Ｎ−」は、式：（ＣＨ３）２Ｎ−の一価のラジカルを意味し、これは、その窒素原子を介して結合している（すなわちジメチルアミノ置換基）。ある置換基の用語が、マイナス符号もしくはハイフン、すなわち「−」で、始まるか又は終わる場合、この符号は、前述の例（ＣＨ３）２Ｎ−（ここで、該Ｎは、該ジメチルアミノ基が置換基である基に結合している）におけるように結合点を強調している。以下に特記のない限り、用語統制の慣用の定義及び慣用の安定的な原子価は、すべての式及び基において仮定されかつ構築される。
【００７０】
一般に、用語が所与の文脈で具体的に定義される場合、かかる特定の定義は、当然、この段落において概説される更に一般的な定義よりも優先されよう。
【００７１】
一般に、化合物の名称又は構造において特定の立体化学又は異性体形態が具体的に示していない限り、化学構造又は化合物の、個々の幾何異性体又は光学異性体又は異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物であれ、全ての「互変異性体形態及び異性体形態及び混合物」が意図される。特定の定義が優先される。
【００７２】
「置換」：  明示的又は暗示的に本明細書で使用される「置換されている」という用語は、原子の規定原子価数を超えないという条件で、指定された原子上の任意の１個以上の水素が、置換基の指示群のいくつかと置き換えられていることを意味する。例えば、オキソ置換基のように置換基が二重結合により結合されている場合、かかる置換基は、指定原子上の２個の水素原子に取って代わる。置換により、当然、結果として安定的な化合物となるものとする。この文脈で「安定的な」とは、好ましくは薬学的な観点から、医薬組成物の活性医薬成分として使用するために化学的及び物理的に十分安定な化合物を意味する。置換基が定義されていない場合、それは、水素であるものとする。「場合により置換されている」という用語は、対応する基が置換されているか又は置換されていないことのいずれかを意味する。同じ群の置換基が「互いに独立に選択され」得るという特徴付けは、当然、対応する置換基が同じであっても又は異なっていてもよいことを意味する。
【００７３】
句「薬学的に許容しうる」とは、健全な医学的判断の範囲内において、過度な毒性、刺激性、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を有さずに、ヒト又は場合によっては動物の組織と接触させる際の使用に適し、適度なリスク対効果比と相応する、それらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指すために、本明細書で用いられる。
【００７４】
本発明による化合物の「薬学的に許容しうる塩」も、同様に本発明に従属する。「薬学的に許容しうる塩」という用語は、親化合物の酸性又は塩基性塩、好ましくは付加塩を作ることによって親化合物が修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容しうる塩の例としては、アミノ官能基のような本発明の化合物の塩基性残基／一部の鉱酸又は有機酸塩が挙げられる；本発明の化合物内の酸性残基／一部は、アルカリ又は有機塩基と塩を形成し得るが、これらに限定されない。薬学的に許容しうる塩には、例えば、無毒性の無機又は有機酸から形成された親化合物の慣用の無毒塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、かかる慣用の無毒塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から由来する当該塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から調製される塩が挙げられる。
【００７５】
塩基との生理学的に許容しうる塩はまた、例として及び好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）及びアンモニア、１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例として及び好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、デヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン及びメチルピペリジンなど）のような慣用の塩基との塩を含み得る。
【００７６】
本発明の薬学的に許容しうる塩は、塩基性又は酸性特性である親化合物から慣用の化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、水中もしくは有機溶媒中、又は水と有機溶媒の混合物中（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）で、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって、調製することができる。
【００７７】
「プロドラッグ」とは、かかるプロドラッグを哺乳類対象に投与すると、本発明の生物学的に活性な化合物をインビボで放出するように設計された化合物とみなされる。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾（これらの修飾が生理学的条件下で元の官能基に再変換されるような方法で）することによって調製される。本発明の化合物のプロドラッグも同様に本発明に従属することが認められる。
【００７８】
「代謝物」は、インビボで形成される本発明の化合物の誘導体とみなされる。活性代謝物は、薬理学的作用をもたらす該代謝物である。本発明の化合物の代謝物、特に活性代謝物も同様に本発明に従属することが認められる。
【００７９】
一部の化合物は「溶媒和物」を形成し得る。本発明の目的では、「溶媒和物」という用語は、固体又は液体状態で、溶媒分子との配位によって錯体を形成している、化合物の当該形態を指す。水和物は、配位が水と起こる溶媒和物の具体的な形態である。本発明によれば、この用語は、好ましくは非晶質のような固体溶媒和物に、又はより好ましくは結晶性溶媒和物について用いられる。
【００８０】
「骨格」：  本発明の化合物の骨格は、下記コア構造によって表される。環員原子の位置の記数法を太字で示している：
【化１８】
2013533302.tif 000036
【００８１】
当業者がこの骨格をその互変異性「エノール」形態
【化１９】
2013533302.tif 000037
で記載できることは、明白であろう。
【００８２】
本発明の文脈では、たとえ二表現の一方のみが示されている場合でも、骨格の両構造表現が本発明の対象であるとみなすものとする。制限又は束縛されることを意味するわけではなく、周囲条件下と共に該化合物を含む医薬組成物に関連する条件である条件下では、大部分の化合物について、互変異性形態の平衡がピラゾロピリミジン−４−オン表現の側にあると考えられる。したがって、すべての実施態様は、ピラゾロピリミジン−４−オン−誘導体として、より正確にはピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体として示される。
【００８３】
「結合」：  環系又は定義される基の化学式内で、置換基が下記式中の「ＲｙＲ」のように原子又は基に直接結合している場合、これは、該置換基が対応する原子にのみ結合していることを意味するものとする。しかし、「ＲｘＲ」のように、別の置換基からの結合が環系の原子に特異的に連結されず、環又は基の中心に向けて引かれている場合、これは、特記のない限り、この置換基「ＲｘＲ」が、その環系／基のいずれの意味ある原子にも結合し得ることを意味する。
【化２０】
2013533302.tif 000038
【００８４】
結合記号「−」（＝マイナス符号）又は記号「−＊」（＝マイナス符号の後にアスタリスク符号）は、この結合を介して置換基が分子／骨格の対応する残りの部分に結合していることを表す。マイナス符号が十分に明白であるように思われない場合、分子／骨格の対応する主要部分との該結合の付着点を決定するために、結合記号「−」にアスタリスクを加える場合がある。
【００８５】
「Ｃ１−６−アルキル」という用語は、１〜６個のＣ原子を有する飽和の分岐又は非分岐炭化水素基を表す。かかる基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルが挙げられる。この定義は、さらなる定義がない場合の本明細書の範囲内の任意の妥当な文脈において「アルキル」の使用に適用する。
【００８６】
「Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、３〜７個のＣ環原子を有する飽和の単環式基を表す。好ましいのは、５又は６員シクロアルキル基である。そこには炭素原子以外の他の環原子はない。かかる基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。この定義は、さらなる定義がない場合の本明細書の範囲内の任意の妥当な文脈において「シクロアルキル」に適用する。
【００８７】
本出願で使用する「ヘテロアリール」という用語は、複素環式の単環式芳香族環系（該環系自体内に少なくとも１個のＣ原子に加えて、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳから独立に選択される１個以上のヘテロ原子を含む）を表す。好ましいのは、１〜３個のヘテロ原子、又は１〜２個のヘテロ原子、又は１個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである。好ましいヘテロ原子は、Ｎである。
【００８８】
用語「ピリジル」は、ピリジン置換基を定義し、ピリジニルとも呼ばれることがある。
【００８９】
本明細書で使用される「予防」、「予防法」、「予防的処置」又は「予防的治療」のような表現は、同義語であり、そして、本明細書の先に記載の状態を発生するリスクが、特に該状態のリスクの増加又は相当する病歴を有する患者において減少されるという意味であると、当然理解される。しがたって、本明細書で使用する「疾患の予防」という表現は、疾患の臨床的発症前に疾患を発症するリスクのある個々の管理とケアを意味する。予防の目的は、疾患、状態又は障害の発生と戦うことであり、そして、症状もしくは合併症の発症を予防する又は遅らせるための、及び関連する疾患、状態又は障害の発生を予防する又は遅らせるための活性化合物の投与を含む。該予防的処置の成功は、予防的処置をしない同等の患者集団と比較して、当該状態のリスクにある患者集団内における該状態の発生率の減少により統計学的に反映される。
【００９０】
「処置」又は「治療」という表現は、好ましくは顕性、急性又は慢性型の既に発生した１つ以上の該状態を有する患者（例えば、好ましくはヒト）の治療的処置を意味し、この表現には、特定の徴候の症状を緩和するための対症療法、或いは状態を回復させるもしくは部分的に回復させるための、又は状態及びその重症度に依存して、徴候の進行を、これが可能であり得る限り遅らせるための原因療法を含む。したがって、本明細書で使用する「疾患の処置」という表現は、発生した疾患、状態又は障害を有する患者の管理及びケアを意味する。処置の目的は、疾患、状態、障害又はその症状と戦うことである。処置には、疾患、状態又は障害を取り除く又は制御するための、及び疾患、状態又は障害に関連する症状又は合併症を軽減するための活性化合物の投与を含む。
【００９１】
以下のスキームは、本発明の化合物の製造の仕方を例として一般的に示すものである。短縮形の置換基は、スキームの文脈の範囲内で特に定義されていなければ、式（Ｉ）の実施態様に関する定義のとおりであり得る：
【００９２】
【化２１】
2013533302.tif 000039
スキーム１：  第１工程において、２−エトキシメチレン−マロノニトリルを一置換ヒドラジンと、エタノールのような適切な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、加熱することによって縮合させて、対応する５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを生成する。これらの化合物は、第２工程で、例えば、アンモニア（水中２５％）及び過酸化水素（水中３５％）でのエタノール溶液の処理によって、対応するアミドに変換する。第３工程において、塩基性条件（例えば、エタノール中の水素化ナトリウム）下で、ジカルボン酸ジエステルと加熱し、続いて水酸化ナトリウム水溶液の添加により、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル置換カルボン酸へと導く（経路１）。スキーム２に記載のように、そのカルボン酸官能基をヘテロアリール基に変換して、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを最終生成物として得る。代替的に、第３工程において、４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル置換ニトリルは、ジニトリルから、塩基性条件（例えば、エタノール中の水素化ナトリウム）下で、加熱することによって、合成することができる（経路２）。スキーム３に記載のように、ニトリル官能基を更に、ヘテロアリール置換基に変換して、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを最終生成物として得る［例えば、A. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309を参照のこと］。
【００９３】
【化２２】
2013533302.tif 000040
スキーム２：  ４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル置換カルボン酸を、以下の表中に列記の条件下で処理して、ヘテロアリール置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを最終生成物として生成する。Ｒａは、Ｒ１の置換基である。
【００９４】
【表３】
2013533302.tif 000041
2013533302.tif 000042
【００９５】
【化２３】
2013533302.tif 000043
スキーム３：  ４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル置換ニトリルを、メタノールと混合し、そしてアセチルクロリドで処理するか、又は代替的に、エタノール中の塩酸飽和溶液と混合する。第２工程において、中間体をメタノール中のアンモニアの溶液で処理して、対応するアミジンを生成する。１，１，３，３−テトラアルコキシプロパンとの反応により、ピリミジン−２−イル置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを最終生成物として得る。
【００９６】
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンを調製する更なる代替過程は、当技術分野において公知であり、同様に本発明の化合物の合成のために用いることができる（例えば：P. Schmidt et al., Helvetica Chimica Acta 1962, 189, 1620を参照のこと）。
【００９７】
【化２４】
2013533302.tif 000044
スキーム４：  一般式（Ｉ）で定義されているように、Ｄがシクロペンチル及びシクロヘキシルである場合、スキーム４に示すように、スキーム１の工程１で使用する一置換ヒドラジン誘導体は、ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルでのケトンの還元的アミノ化、続く脱保護工程により、調製することができる［例えば、J.W. Timberlake et al., "Chemistry of Hydrazo-, Azo- and Azoxy Groups"; Patai, S., Ed.; 1975, Chapter 4; S. C. Hung et al., Journal of Organic Chemistry 1981, 46, 5413-5414を参照のこと］。
【００９８】
【化２５】
2013533302.tif 000045
スキーム５：  スキーム１に記載のように、第１工程において、２−エトキシメチレン−マロノニトリルを一置換ヒドラジンと、エタノールのような適切な溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、加熱することによって縮合させて、対応する５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを生成する。これらの化合物を第２工程において対応するアミドに変換する（例えば、アンモニア（水中２５％）及び過酸化水素（水中３５ ％）でのエタノール溶液の処理により）。第３工程において、Ｒ１及びＲ２置換シクロブチル又はシクロペンチルカルボン酸エステルと共に塩基性条件（例えば、エタノール中の水素化ナトリウム）下で加熱して、最終生成物として最終のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンへ導く［例えば、A. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309を参照のこと］。この手順は、実験節において、Ｒ１がピリジニルであり、ｍが１であり、そしてｎが０である場合についてより詳細に記載されている（実施例２９〜３２）。
【００９９】
更なる情報は、下記：
−  WO 2004/099210（特に、ページ９の最後の段落〜ページ１４の８行目、参照により組み入れられる）、
−  Ｄがテトラヒドロピラニルである場合の化合物の一般的製造に関して、更なる情報は、WO2009/121919中、特にページ１２０〜１２５及びその実験部分において見ることができる（参照により本明細書に組み入れられる）、
−  Ｄが４，４−ジフルオロシクロヘキシルである場合に関して、更なる情報は、WO 2010/026214中、特にページ５９〜６３及びその実験部分において見ることができる（参照により本明細書に組み入れられる）、
−  そして、本明細書の実験部分（例示的実施態様）において
見ることができる。特に２つの構成単位：
【化２６】
2013533302.tif 000046
の製造に関して例示的実施態様において見ることができる。
【０１００】
処置の方法
本発明は、疾患の処置において有効であると考えられる化合物に関する。本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ９Ａの有効的及び選択的阻害剤であり、そして医薬の開発のために用いることができる。かかる医薬は、好ましくはＰＤＥ９Ａの阻害が治療的、予防的又は疾患改変作用をもたらすことができる疾患の処置のために用いるものとする。好ましくは特に例えば、軽度認知機能障害、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後認知症、一般的集中力障害、学習及び記憶の問題がある子供の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭葉の変性による認知症（ピック症候群を含む）、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、てんかん、側頭葉てんかん、統合失調症、統合失調症（認知症を伴う）、コルサコフ精神病、又はうつ病もしくは双極性障害に関連する認知機能障害のような状況／疾患／症候群で起こるもののような知覚、集中、認知、学習又は記憶を改善するために該医薬を使用するものとする。
【０１０１】
本発明の別の態様は、ＰＤＥ９Ａの調節によって到達できる疾患、特に不眠症又はナルコレプシーのような睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満症、１型又は２型糖尿病を含む糖尿病、高血糖症、脂質代謝異常症、耐糖能障害、又は精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患の処置に関することができる。
【０１０２】
したがって、本明細書で定義された式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、特に具体的に定義された化学種の化合物を、医薬として用いるという点で、本発明の医学的態様を要約することができる。
【０１０３】
かかる医薬は、好ましくはＣＮＳ疾患の処置用の方法において用いるためである。
【０１０４】
代替用途では、医薬は、ＣＮＳ疾患（その処置がＰＤＥ９の阻害によって到達可能である）の処置用の、治療的又は予防的方法、好ましくは治療的方法における使用のためである。
【０１０５】
代替用途では、医薬は、ＰＤＥ９の、特にＰＤＥ９Ａの阻害によって到達可能な疾患の処置用の、治療的又は予防的方法、好ましくは治療的方法における使用のためである。
【０１０６】
最も好ましい代替用途では、医薬は、知覚、集中、認知、学習もしくは記憶に関連する認知機能障害、好ましくはこの節に記載されている疾患又は状態に関連するような認知機能障害の処置、改善及び／又は予防用の、治療的又は予防的方法、好ましくは治療的方法における使用のためである。
【０１０７】
代替用途では、医薬は、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後認知症、一般的集中力障害、学習及び記憶の問題がある子供の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭葉の変性による認知症（ピック症候群を含む）、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、てんかん、側頭葉てんかん、統合失調症、統合失調症（認知症を伴う）、コルサコフ精神病、又はうつ病もしくは双極性障害に関連する認知機能障害に関連する認知機能障害の処置又は改善又は予防用の、治療的又は予防的方法、好ましくは治療的方法における使用のためである。
【０１０８】
代替用途では、医薬は、アルツハイマー病、統合失調症、又はアルツハイマー病に関連するもしくは統合失調症に関連する認知機能障害の処置用の、治療的又は予防的方法、好ましくは治療的方法における使用のためである。
【０１０９】
代替用途では、医薬は、睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満症、糖尿病、高血糖症、脂質代謝異常症、耐糖能障害、又は精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患の処置用の、治療的又は予防的方法、好ましくは治療的方法における使用のためである。
【０１１０】
本発明の更なる態様において、本発明は、状態又は疾患の上記に列記された群より選択される状態又は疾患の治療又は予防の方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含む方法に関する。
【０１１１】
本発明の別の態様は、治療的又は予防的方法、好ましくは治療的方法において医薬として使用するための本発明の化合物に関する。必要であれば、治療的方法又は医薬は、好ましくは「処置の方法」と表題が付いている本節において上記に概説された状態又は疾患の群より選択される状態又は疾患の処置のためである。
【０１１２】
医薬組成物
また本発明に属する投与のための医薬は、以下：
−  治療有効量中の薬学的に活性な成分としての本発明の化合物、そして
−  医薬担体を含む。
【０１１３】
「治療有効量」とは、患者の状態に適合させた適切な投与計画で医薬を適用した場合に、式（Ｉ）の該化合物の量が、対応する疾患を有効に治療し、その進行を防止もしくは減速し、又はそうでなくてもかかる疾患に苦しむ患者の状態を改善するのに十分であることを意味する。単剤療法における「治療有効量」が、別の医薬との併用療法における「治療有効量」と異なる場合もある。
【０１１４】
１日に適用可能な一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は、通常、０．１〜５０００mg、好ましくは０．１〜１０００mg、好ましくは２〜５００mg、さらに好ましくは５〜２５０mg、最も好ましくは１０〜１００mgであり得る。投与単位（例えば、錠剤）は、好ましくは２〜２５０mg、特に好ましくは１０〜１００mgの本発明の化合物を含み得る。
【０１１５】
実際の薬学的に有効な量又は治療的用量は、患者の年齢、体重、性別又は他の状態、投与経路、疾患の重症度などのような当業者に公知の因子に依存する。
【０１１６】
本発明の化合物を、経口、非経口（静脈内、筋肉内など）、鼻腔内、舌下、吸入、くも膜下腔内、局所又は直腸径路によって投与し得る。本発明の化合物を投与するために適した製剤としては、例えば、パッチ、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠（dragee）、散剤、トローチ剤、坐剤、液体製剤（例えば液剤、懸濁液、エマルション、液滴、シロップ、エリキシル剤）、又は気体製剤（例えばエアロゾル、スプレーなど）が挙げられる。薬学的に活性な化合物の含量は、組成物全体の０．０５〜９０wt％、好ましくは０．１〜５０wt％の範囲内であるべきである。好適な錠剤は、例えば、活性物質を公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又は乳糖）、崩壊剤（例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸）、結合剤（デンプン又はゼラチン）、潤沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク）及び／又は遅延放出用剤（例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニルと混合することによって得ることができる。また錠剤は数層を含んでもよい。
【０１１７】
したがって、錠剤と同様に製造されたコアを錠剤コーティング用に常用されている物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによってコーティング錠剤を調製し得る。また遅延放出を達成するため又は非適合性を防止するため、コアはいくつかの層から成り得る。同様に、錠剤コーティングがいくつかの層から成って、おそらく錠剤について上記した賦形剤を用いて遅延放出を達成し得る。
【０１１８】
本発明の活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ又はエリキシル剤は、さらにサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖などの甘味料、及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキスのような香味料を含み得る。またそれらは、懸濁佐剤又は増粘剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース）、湿潤剤（例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物のような）、又は保存剤（例えばｐ−ヒドロキシベンゾアートのような）を含み得る。
【０１１９】
液剤は、常法で、例えば等張剤、保存剤（例えばｐ−ヒドロキシベンゾアートのような）又は安定剤（例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩など）を添加し、場合により、乳化剤及び／又は分散剤を用いて調製することができ、一方、希釈剤として水を使用する場合は、例えば、有機溶媒を、場合により、可溶化剤又は溶解助剤として用いることができ、そして該液剤を注射バイアルもしくはアンプル又は注入ビンに移すことができる。
【０１２０】
１種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性担体と、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、そしてそれらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製され得る。
【０１２１】
好適な坐剤は、例えばこの目的で提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコールもしくはその誘導体と混合することによって製造され得る。
【０１２２】
使用し得る賦形剤としては、例えば、水、薬学的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、単官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び潤沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【０１２３】
経口用途では、錠剤は、特定の担体に加えて、種々のさらなる物質、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどと共に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含有し得る。またステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤沢剤を用いて錠剤を製造し得る。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて、活性物質を種々の風味向上剤又は着色剤と混ぜ合わせてもよい。
【０１２４】
本発明の化合物の用量は当然、投与方法及び治療する病状に高く依存する。
【０１２５】
他の活性物質との組み合わせ
別の態様において、本発明は、本発明の化合物が別の活性化合物と一緒に投与される併用療法に関する。したがって、本発明はまた、そのうちの１つが本発明の化合物である、薬学的に活性な成分の組み合わせ提供するような医薬製剤に関する。かかる組み合わせは、一定用量の組み合わせ（組み合わされるべき薬学的に活性な成分が、同じ医薬製剤の対象である）又は自由用量の組み合わせ（薬学的に活性な成分が、別個の医薬製剤である）であり得る。
【０１２６】
その結果として、本発明の更なる態様は、本発明の化合物の各々の組み合わせ、好ましくは本発明の少なくとも１つの化合物と、例えばβ−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ調節薬；アミロイド凝集阻害剤、例えばアルツヘメド（alzhemed）；直接又は間接的に作用する神経保護及び／又は疾患改変物質；抗酸化剤、例えばビタミンＥ、イチョウ又はギンコリド（ginkolide）；抗炎症物質、例えばＣｏｘ阻害剤、追加的に又は排他的にＡβ低減特性を有するＮＳＡＩＤ；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばスタチン；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体ポジティブ調節薬、ＡＭＰｋｉｎｅｓ、グリシントランスポーター１阻害剤；モノアミン受容体再取り込み阻害剤；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘導する物質、例えばイブタモレンメシラート（ibutamoren mesylate）及びカプロモレリン（capromorelin）；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト；抗生物質、例えばミノサイクリン又はリファンピシン；ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５及び／又はＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体インバースアゴニスト；ＧＡＢＡＡ α５受容体インバースアゴニスト；ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト；ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト又はポジティブ調節薬；α４β２ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト又はポジティブ調節薬；α７ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト；ヒスタミン受容体Ｈ３アンタゴニスト；５−ＨＴ４受容体アゴニスト又は部分アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；α２−アドレノ受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ１アゴニスト又は部分アゴニスト又はポジティブ調節薬；ムスカリン受容体Ｍ２アンタゴニスト；ムスカリン受容体Ｍ４アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体５ポジティブ・アロステリック調節薬；代謝型グルタミン酸受容体２アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体２／３アゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体２ポジティブ・アロステリック調節薬、ならびに本発明の化合物の効力及び／又は安全性を高め、及び／又は望ましくない副作用を低減するようなやり方で受容体又は酵素を調節する他の物質の群から選択される、別の活性な化合物との組み合わせに関する。
【０１２７】
この発明は更に、１つ以上、好ましくは１つの活性物質を含有する医薬組成物に関する。少なくとも１つの活性物質は、本発明の化合物及び／又はその対応する塩から選択される。好ましくは、組成物は、かかる活性化合物を１つのみを含む。１つより多い活性化合物の場合、もう一方の活性化合物は、アルツヘメド、ビタミンＥ、ギンコリド、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、イブタモレンメシラート、カプロモレリン、ミノサイクリン及び／又はリファンピシンのような組み合わせパートナーの前述の群から選択されることができる。場合により、組成物は、不活性担体及び／又は希釈剤のような更なる成分を含む。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、上記疾患及び状態の処置のために、例えば、Ａβ又はその一部による能動免疫法、或いはヒト化抗Ａβ抗体又は抗体フラグメントによる受動免疫法のような免疫療法との組み合わせにおいて使用し得る。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、ジメボン（Dimebon）と合わせ得る。
【０１３０】
本発明の化合物はまた、アミトリプチリン・イミプラミン塩酸塩（TOFRANIL）、マレイン酸イミプラミン（SURMONTIL）、ロフェプラミン、デシプラミン（NORPRAMIN）、ドキセピン（SINEQUAN, ZONALON）、トリミプラミン（SURMONTIL）のような抗うつ薬と合わせ得る。
【０１３１】
或いは、本発明の化合物はまた、アラプロクラート、シタロプラム（CELEXA, CIPRAMIL）エスシタロプラム（LEXAPRO, CIPRALEX）、クロミプラミン（ANAFRANIL）、デュロキセチン（CYMBALTA）、フェモキセチン（MALEXIL）、フェンフルラミン（PONDIMIN）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（PROZAC）、フルボキサミン（LUVOX）、インダルピン、ミルナシプラン（IXEL）、パロキセチン（PAXIL, SEROXAT）、セルトラリン（ZOLOFT, LUSTRAL）、トラゾドン（DESYREL, MOLIPAXIN）、ベンラファキシン（EFFEXOR）、ジメリジン（NORMUD, ZELMID）、ビシファジン、デスベンラファキシン（PRISTIQ）、ブラソフェンシン（brasofensme）及びテソフェンシン（tesofensine）のようなセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤と合わせ得る。
【０１３２】
本発明の組み合わせを、同時に１つの同一剤形で、すなわち組み合わせ製剤の形態で、例えば、二成分が１つの錠剤に、例えば、該錠剤の異なる層に組み入れて提供し得る。組み合わせを別々に、自由な組み合わせの形態で提供してもよく、すなわち、本発明の化合物を１つの剤形で提供し、１種以上の上記組み合わせパートナーを別の剤形で提供する。これらの２つの剤形が同一剤形で、例えば、２つの錠剤（一方が治療有効量の本発明の化合物を含有し、及び一方が治療有効量の上記組み合わせパートナーを含有する）の同時投与であり得る。所望により、異なる投与形態を併用することもできる。いずれのタイプの適切な投与形態も提供し得る。
【０１３３】
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩を、別の活性物質と組み合わせて、同時又は時間差で、しかし特に近接した時間で使用し得る。同時に投与する場合は、２つの活性物質を一緒に患者に与え；時間差で投与する場合は、１２時間以下の時間内、特に６時間以下の時間内で連続的に２つの活性物質を患者に与える。
【０１３４】
本発明の文脈において用量又は投与形態は制限されず、いずれの適切な剤形も使用し得る。例えば、剤形は、固体製剤（例えば、パッチ、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、トローチ剤、坐剤）、液体製剤（例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、液滴、シロップ、エリキシル剤）、又は気体製剤（例えば、エアロゾル、スプレーなど）から選択され得る。
【０１３５】
剤形は、有利には投与単位で処方され、各投与単位は、存在する各活性成分の単一用量を供給するように適合される。したがって、投与経路及び剤形に依存して、成分が選択される。
【０１３６】
上記組み合わせパートナーの用量は、便宜上、一般的に推奨される最低用量の１／５から一般的に推奨される用量の１／１までとしてもよい。
【０１３７】
製剤の性質に依存して、１日に例えば１、２、３、又は４回、剤形を患者に投与する。遅延又は持続性放出製剤又は他の医薬製剤の場合、剤形を患者に異なるように（例えば毎週又は毎月１回など）、投与してもよい。本発明の化合物を１日に３回以下、より好ましくは１日に１回又は２回投与するいずれかが好ましい。
【０１３８】
実施例
医薬組成物
限定的であることを意図しない、可能な医薬製剤を説明する実施例：
【０１３９】
「活性物質」という用語は、本発明の１つ以上の化合物をその塩を含めて表す。上記の１つ以上の他の活性物質との組み合わせの場合、「活性物質」という用語はまた、追加の活性物質も包含する。
【０１４０】
実施例Ａ
活性物質１００mgを含有する錠剤
組成：錠剤
活性物質                                        １００．０mg
乳糖                                              ８０．０mg
トウモロコシデンプン                              ３４．０mg
ポリビニルピロリドン                                ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            ２．０mg
２２０．０mg
【０１４１】
実施例Ｂ
活性物質１５０mgを含有する錠剤
組成：錠剤
活性物質                                        １５０．０mg
粉末乳糖                                          ８９．０mg
トウモロコシデンプン                              ４０．０mg
コロイドシリカ                                    １０．０mg
ポリビニルピロリドン                              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            １．０mg
３００．０mg
【０１４２】
実施例Ｃ
活性物質１５０mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
活性物質                                        １５０．０mg
乳糖                                              ８７．０mg
トウモロコシデンプン（乾燥）                      ８０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            ３．０mg
３２０．０mg
【０１４３】
実施例Ｄ
組成：坐剤
活性物質                                        １５０．０mg
ポリエチレングリコール 1500                     ５５０．０mg
ポリエチレングリコール 6000                     ４６０．０mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート    ８４０．０mg
２０００．０mg
【０１４４】
実施例Ｅ
組成：活性物質１０mgを含有するアンプル剤
活性物質                                          １０．０mg
０．０１N 塩酸                                      適量
再蒸留水を加えて                                    ２．０mLになる量
【０１４５】
実施例Ｆ
組成：活性物質５０mgを含有するアンプル剤
活性物質                                          ５０．０mg
０．０１N 塩酸                                      適量
再蒸留水を加えて                                  １０．０mLになる量
【０１４６】
上記処方のいずれの調製も、下記標準的手順を行うことができる。
【０１４７】
生物学的アッセイ
本発明の化合物のインビトロ効果を、以下の生物学的アッセイを用いて示すことができる。
【０１４８】
ＰＤＥ９Ａ２  アッセイプロトコル：
ＰＤＥ９Ａ２酵素活性アッセイを、一般的に製造業者（GE Healthcare, former Amersham Biosciences, 製品番号: TRKQ 7100）のプロトコルに従ってシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）として行った。
【０１４９】
酵素源として、ヒトＰＤＥ９Ａ２を発現しているＳＦ９細胞のライセート（１％ Triton X-100を含むＰＢＳにプロテアーゼ阻害剤を補充、１３．０００rpmにて３０分間の遠心分離で細胞デブリを除去）を用いた。アッセイに含まれる総タンパク量は、ＳＦ９細胞の感染及び生産効率によって変化し、０．１〜１００ngの範囲内であった。
【０１５０】
一般的に、アッセイ条件は以下のとおりであった：
●  総アッセイ体積：                    ４０μL
●  タンパク質量：                      ０．１〜５０ng
●  基質濃度（ｃＧＭＰ）：              ２０nmolar；約１mCi/L
●  インキュベーション時間：            室温で６０分間
●  最終ＤＭＳＯ濃度：                  ０．２〜１％
【０１５１】
アッセイは、３８４穴型で行なった。試験試薬ならびに酵素及び基質を、アッセイ緩衝液で希釈した。アッセイ緩衝液は、５０mM Tris、８．３mM ＭｇＣｌ２、１．７mM ＥＧＴＡ、０．１％ ＢＳＡ、０．０５％ Tween20を含み；アッセイ緩衝液のｐＨを７．５に調整した。ＰＤＥ９特異的阻害剤（（例えば、WO 2004/099210又はWO 2004/099211に記載の化合物、実施例３７の鏡像異性体の１つのように、例えば、１−（２−クロロフェニル）−６−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロピル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン）を過剰量で適用することによって反応を停止した。
【０１５２】
文献：
【表４】
2013533302.tif 000047
【０１５３】
ＰＤＥ１Ｃアッセイプロトコル：
アッセイを、ＰＤＥ９Ａ２アッセイと同様のやり方で実施したが、以下の点が異なる：ＰＤＥ９Ａ２の代わりに、ＰＤＥ１Ｃを用い、そしてアッセイ緩衝液は、更に５０nMカルモジュリン、３mM ＣａＣｌ２を含有していた。反応は、上に概説されている（１−（２−クロロフェニル）−６−［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−プロピル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン）と、同じ阻害剤を適用することにより停止することができる。
【０１５４】
ＩＣ５０の決定：
GraphPadPrism又は他の適切なソフトウエアを用いて、陽性対照を１００とし、陰性対照を０として、ＩＣ５０を計算することができる。ＩＣ５０の計算のため、試験化合物（基質）の希釈度を選択し、上記プロトコルに従って試験するもとのとする。
【０１５５】
データ
以下において、ＰＤＥ９Ａ２阻害［ナノモーラー（nM）］に対するＩＣ５０値は、本発明の化合物がＰＤＥ９を、特にＰＤＥ９Ａ２を阻害することを示す。これは、化合物が有用な薬理学的特性をもたらすことを実証する。実施例は、限定的であることを意味しない。
【０１５６】
また表は、ＰＤＥ９Ａ 対 ＰＤＥ１Ｃに対する化合物の選好を示す選択性値（選択性）を提供する。選択性は、比率である（ＰＤＥ１Ｃ阻害に対するＩＣ５０［ナノモーラー（nM）］）／（ＰＤＥ９Ａ２阻害に対するＩＣ５０［ナノモーラー（nM）］）。
【０１５７】
実施例の番号は、例示的実施態様の節に概説された最終実施例を指し、上記化合物ファミリー表（実施態様２５）により定義されたとおりである。
【０１５８】
すべてのデータは、本明細書に記載の手順に従って測定することができる。鏡像異性体１又は鏡像異性体２の定義は、キラルＳＦＣ及びキラルＨＰＬＣにおける溶出順序に関係する。
【表５】
2013533302.tif 000048
2013533302.tif 000049
【０１５９】
インビボ効果：
本発明の化合物の正のインビトロ効力の結果が、正のインビボ効力に翻訳されると考えられる。
【０１６０】
本発明の化合物のインビボ効果は、Prickaertsらの方法（Neuroscience 2002, 113, 351-361）に従う新奇物体認識試験（Novel Object Recognition test）、社会認識試験、又はvan der Staayらによる記載の方法に従うＴ−迷路自発的交替試験で試験することができる（Neuropharmacology 2008, 55,908-918）。また本発明の化合物の生物学的試験に関するさらなる情報のために、これら２つの引用文献も参照されたい。
【０１６１】
標的ＰＤＥ９に対する阻害特性に加えて、本発明の化合物は、更なる有利な薬物動態特性を提供し得る。
【０１６２】
例えば、本発明の化合物は、安全性、均衡のとれた代謝性、低い薬物・薬物相互作用を引き起こすリスク及び／又は均衡のとれたクリアランスの分野において１つ以上の利点を示し得る。
【０１６３】
化合物はまた、生物学的利用率、高吸収率、血液脳輸送特性、好都合な（例えば、高平均）滞留時間（mrt）、作用コンパートメントでの好都合な暴露などの分野において、１つ以上の追加又は代替利点を示し得る。
【０１６４】
化学製造
略語：
バージェス（Burgess）試薬        （メトキシカルボニルスルファモイル）−トリエチルアンモニウム−Ｎ−ベタイン
ローソン（Lawesson）試薬          ２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン ２，４−ジスルフィド
ＡＰＣＩ                          大気圧化学イオン化
ＡＣＮ                            アセトニトリル
ＣＤＩ                            １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＥＡ                            ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ                        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ                            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                            ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ                            エレクトロスプレーイオン化（ＭＳで）
ＥｔＯＨ                          エタノール
Ｅｘｐ．                          実施例
ｈ                                時間
ＨＡＴＵ                          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ                          高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ                    （結合）高速液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ                                モーラー（mol／L）
ＭｅＯＨ                          メタノール
ｍｉｎ                            分
ＭＳ                              質量分析
ＮＭＰ                            １−メチル−２−ピロリジノン
Ｒｔ                               保持時間（ＨＰＬＣで）
ＳＦＣ                            超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＴＵ                          Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ                            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                            薄層クロマトグラフィー
【０１６５】
ＬＣ−ＭＳ法：
方法１
ＭＳ装置型：Waters Micromass ZQ；  ＨＰＬＣ装置型：Waters Alliance 2695、Waters 2996ダイオードアレイ検出器；  カラム：Varian Microsorb 100 C18、３０×４．６mm、３．０μm；  溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＡＣＮ；  勾配：０．０分 ５％Ｂ(R)０．１８分 ５％Ｂ(R)２．０分 ９８％Ｂ(R)２．２分 ９８％Ｂ(R)２．３分 ５％Ｂ(R)２．５分 ５％Ｂ；  流速：３．５mL／分；  ＵＶ検出：２１０〜３８０nm。
【０１６６】
方法２
ＭＳ装置型：Waters Micromass ZQ；  ＨＰＬＣ装置型：Waters Alliance 2695、Waters 2996 ダイオードアレイ検出器；  カラム：Varian Microsorb 100 C18、３０×４．６mm、３．０μm；  溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ；  勾配：０．０分 ５％Ｂ(R)０．３５分 ５％Ｂ(R)３．９５分 １００％Ｂ(R)４．４５分 １００％Ｂ(R)４．５５分 ５％Ｂ(R)４．９分 ５％Ｂ；  流速：２．４mL／分；  ＵＶ検出：２１０〜３８０nm。
【０１６７】
方法３
ＭＳ装置型：Waters Micromass ZQ；  ＨＰＬＣ装置型：Waters Alliance 2695、Waters 2996 ダイオードアレイ検出器；  カラム：Varian Microsorb C18、２０×４．６mm、５．０μm；  溶離剤Ａ：水＋０．１５％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ；  勾配：０．０分 ５％Ｂ(R)０．２５分 ５％Ｂ(R)１．９０分 １００％Ｂ(R)２，０５分 １００％Ｂ(R)２．１５分 ５％Ｂ(R)２．２５分 ５％Ｂ；  流速：５．２mL／分；  ＵＶ検出：２１０〜４００nm。
【０１６８】
方法１Ｅヒドロ
機器：LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ Quadrupole；  カラム：Synergi Hydro-RP80A、４μm、４．６０×１００mm；  溶離剤Ａ：９０％水＋１０％アセトニトリル＋ギ酸アンモニウム１０mM；  溶離剤Ｂ＝ＡＣＮ ９０％＋１０％ Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＣＯＯＨ １０mM；  勾配：Ａ（１００）１．５分間、次に１０分で→Ｂ（１００）１．５分間；  流速：１．２mL／分；  ＵＶ検出：２５４nm；イオン源：ＡＰＣＩ。
【０１６９】
キラルＳＦＣ法：
方法４
ＳＦＣ装置型：Berger“Analytix”；  カラム：Daicel IC、２５０mm×４．６mm、５．０μm；  溶離剤：ＣＯ２／２５％ＭｅＯＨ／０．２％ＤＥＡ（均一濃度）；  流速：４．０mL／分、１０分；  温度：４０℃；  ＵＶ検出：２１０／２２０／２５４nm。
【０１７０】
方法５
ＳＦＣ装置型：Berger“Analytix”；  カラム：Daicel ADH、２５０mm×４．６mm、５．０μm；  溶離剤：ＣＯ２／２５％ＭｅＯＨ／０．２％ＤＥＡ（均一濃度）；  流速：４．０mL／分、１０分；  温度：４０℃；  ＵＶ検出：２１０／２２０／２５４nm。
【０１７１】
キラルＨＰＬＣ法：
方法６：
ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100；  カラム：Daicel chiralcel OJ-H、２５０mm×４．６mm、５．０μm；  溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＨ ８０：２０；  流速：１mL／分、温度：２５℃；  ＵＶ検出：可変性（２００〜５００nm）。
【０１７２】
方法６．１：
ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100；  カラム：Daicel chiralcel OJ-H、２５０mm×４．６mm、５．０μm；  溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＨ ８５：１５；  流速：１mL／分、温度：２５℃；  ＵＶ検出：可変性（２００〜５００nm）。
【０１７３】
方法７：
ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100；  カラム：Chiralpak AD-H、２５０mm×４．６mm、５．０μm；  溶離剤：ヘキサン／イソプロパノール ８０：２０；  流速：１mL／分、温度：２５℃；  ＵＶ検出：可変性（２００〜５００nm）。
【０１７４】
ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100；  カラム：Chiralpak AD-H、２５０mm×４．６mm、５．０μm；  溶離剤：ヘキサン／イソプロパノール ８０：２０；  流速：１mL／分、温度：２５℃；  ＵＶ検出：可変性（２００〜５００nm）。
【０１７５】
マイクロ波加熱：
●  Discover（登録商標）CEM機器（１０及び３５mLの容器が装備されている）；
●  Biotage Initiator Sixty。
【０１７６】
構造の表示に関する一般的注釈
不斉中心を有する化合物：  以下の実験節において描写した構造は、必ずしも化合物の全ての可能な立体化学を示しておらず、１つのみを示している。しかし、このような場合には、他の立体化学的選択肢を指摘するため、描写した構造の次に「trans−ラセミ混合物」又は「cis−ラセミ混合物」のような用語を加えている。
【０１７７】
以下に例を示す。表示構造式は以下：
【化２７】
2013533302.tif 000050
で示すとおりである。
【０１７８】
付加された用語「trans−ラセミ化合物」は、第２の立体化学的選択肢：
【化２８】
2013533302.tif 000051
を指摘している．
【０１７９】
したがって、製造される化合物は、以下：
【化２９】
2013533302.tif 000052
の混合物である。
【０１８０】
この原理は他の描写構造に同様に適用される。
【０１８１】
出発化合物：
実施例１Ａ（trans−ラセミ混合物）
【化３０】
2013533302.tif 000053
trans−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸２．００ｇ（１３．９mmol）を、ＥｔＯＨ １６mLと０℃で混合し、塩化チオニル２．２１mL（３０．５mmol）をゆっくりと加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、活性化塩基性アルミナのパッドを通して濾過し、生成物２．７１ｇ（９８％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８２】
下記の実施例を、出発物質として対応する二酸を使用して、実施例１Ａの調製と同様にして合成した。
【表６】
2013533302.tif 000054
【０１８３】
実施例２Ａ（ラセミ混合物）
【化３１】
2013533302.tif 000055
２−アミノ−プロピオン酸８．００ｇ（８９．７mmol）を、無水酢酸８８．０mL（０．９３mol）及びピリジン８８．０mLと混合した。反応混合物を１００℃で１３５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを残留物に加え、そして溶媒を減圧下で除去し、次にＨＣｌ（４M 水溶液）２０４mL（８１６mmol）を加え、そして混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。１−ブタノール（２０mL）を残留物に加え、そして溶媒を減圧下で除去した。標記化合物１１．６ｇを塩酸塩として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
実施例３Ａ（trans−ラセミ混合物）
【化３２】
2013533302.tif 000056
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（PCT特許出願 WO 2010/026214、実施例８Ａを参照のこと）１．００ｇ（４．０９mmol）を、無水ＥｔＯＨ １５mLと混合し、実施例１Ａの２．４６ｇ（１２．３mmol）及び水素化ナトリウム０．６６ｇ（１６．４mmol）（鉱油中６０％懸濁液）を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１４０℃に３０分間加熱した。混合物を室温に冷まし、そして水酸化ナトリウム溶液（４M 水溶液）を加えた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物０．７０ｇ（４９％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
以下の実施例は、出発物質として対応するアミド及びエステルを使用し、実施例３Ａの調製と同様にして合成した（出発物に関して、PCT 特許公報WO 2010/026214、WO 2009/121919 及びWO 2004/09921を参照のこと）。
【表７】
2013533302.tif 000057
【０１８６】
実施例４Ａ（trans−ラセミ混合物）
【化３３】
2013533302.tif 000058
実施例３Ａの０．２００ｇ（０．５６８mmol）を、トリエチルアミン０．１５７mL（１．１４mmol）及びＤＭＦ ５mLと混合した。混合物に、ＨＡＴＵ ０．２３７ｇ（０．６２４mmol）を加え、次に反応混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に、酢酸ヒドラジド０．０４２ｇ（０．５６８mmol）を加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物３０mgを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８７】
実施例５Ａ（trans−ラセミ混合物）
【化３４】
2013533302.tif 000059
実施例３Ａの０．１５０ｇ（０．４２６mmol）を、ＴＨＦ ２mLと混合した。混合物を０℃に冷却し、そして塩化オキサリル０．０３６mL（０．４２６mmol）及びＤＭＦ １滴を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、ＡＣＮ ２mL及びトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２M）０．４２６mL（０．８５１mmol）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次にＨＣｌ（ジオキサン中４M）０．２１３mLをゆっくりと加えた。反応物を３時間撹拌した。混合物に、酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を水及びブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。約２mLの容量に達するまで、溶媒を部分的に蒸発させた。混合物を更に精製しないで次の工程で用いた。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４０分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８５／３８７（Ｃｌ）
【０１８８】
下記の実施例を、出発物質として対応する酸を使用して、実施例５Ａの調製と同様にして合成した。
【表８】
2013533302.tif 000060
【０１８９】
実施例６Ａ（立体異性体のtrans−混合物）
【化３５】
2013533302.tif 000061
実施例３Ｂの０．２００ｇ（０．６２８mmol）をＤＭＦ １mLと混合した。トリエチルアミン０．２６１mL（１．８９mmol）及びＴＢＴＵ ０．２２２ｇ（０．６９１mmol）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に実施例２Ａの０．０７８ｇ（０．６２８mmol）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物１９０mgを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
実施例７Ａ（trans−ラセミ混合物）
【化３６】
2013533302.tif 000062
実施例３Ｂの０．２００ｇ（０．６２８mmol）を、ＤＭＦ １mLと混合した。トリエチルアミン０．１７４mL（１．２６mmol）及びＴＢＴＵ ０．２２２ｇ（０．６９１mmol）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に２，２−ジメトキシ−エチルアミン０．０６６ｇ（０．６２８mmol）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。次にＨＣｌ（２M 水溶液）を加え、そして混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。残留物をアセトン５mL及びＨＣｌ（２M 水溶液）１mLと混合し、そして窒素下で一晩撹拌した。次に混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発させ、そして分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物１７０mgを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０１分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
実施例８Ａ（立体異性体のtrans−混合物）
【化３７】
2013533302.tif 000063
実施例３Ａの０．２００ｇ（０．５６８mmol）を、ＤＭＦ １．０mLと混合した。ＤＩＰＥＡ ０．４３２mL（２．８４mmol）及びＴＢＴＵ ０．２００ｇ（０．６２４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に実施例２Ａの０．１４０ｇ（１．１４mmol）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物７０mg（２９％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２３分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９２】
以下の実施例を、出発物質として対応する求核試薬を使用して、実施例８Ａの調製と同様にして合成した。
【表９】
2013533302.tif 000064
【０１９３】
実施例９Ａ（trans−ラセミ混合物）
【化３８】
2013533302.tif 000065
デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin-Periodinane）０．１８２ｇ（０．４３０mmol）を、ＤＣＭ ２．５mLと混合した。ＤＣＭ ２．５mL中の実施例８Ｄの０．１６０ｇ（０．３９１mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間、そして３０℃で３０分間撹拌した。混合物に、チオ硫酸ナトリウム溶液（水中１０％）１０mL及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０mLを加え、そして混合物を２０分間撹拌した。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。生成物９３mg（５８％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
下記の実施例を、出発物質として対応するアルコールを使用して、実施例９Ａの調製と同様にして合成した。
【表１０】
2013533302.tif 000066
【０１９５】
実施例１０Ａ（立体異性体のtrans−混合物）
【化３９】
2013533302.tif 000067
実施例３Ｃの０．４５０ｇを、ＤＭＦ ３．５mL及び実施例２Ａ ０．２７３ｇ（２．２１mmol）と混合した。ＤＩＰＥＡ １．００mL（６．６４mmol）及びＴＢＴＵ ０．３９０ｇ（１．２２mmol）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物３６０mg（８３％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
実施例１１Ａ（trans−ラセミ混合物）
【化４０】
2013533302.tif 000068
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（WO 2010/026214、実施例８Ａを参照のこと）３００mg（１．２３mmol）を、無水ＥｔＯＨ ４mL、trans−シクロブタン−１，２−ジカルボニトリル３２６mg（３．０７mmol）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）０．１９７ｇ（４．９１mmol）と窒素下で混合した。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１４０℃に４５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物２１０mg（５１％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１９分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９７】
実施例１１Ｂ（trans−ラセミ混合物）
【化４１】
2013533302.tif 000069
無水ＥｔＯＨ ８mL中の５−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（PCT 特許出願WO2010/026214を参照のこと）０．８ｇ（３．８０５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）０．４５７ｇ（１９．６mmol）を、窒素下、室温で加えた。撹拌下で１時間後、trans−シクロブタン−１，２−ジカルボニトリル１．２ｇ（１１．４２mmol）を加え、そして反応混合物をマイクロ波オーブン中で１４０℃に４５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、水を加え、そして相を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ８０／２０→１００％）により精製して、標記化合物を黄色の固体（０．６４ｇ、５５％）として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝６．２１分
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９８】
実施例１１Ｃ（trans−ラセミ混合物）
【化４２】
2013533302.tif 000070
無水ＥｔＯＨ １０mL中の５−アミノ−１−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（PCT 特許出願WO 2004/09921を参照のこと）０．８５ｇ（３．９１mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）０．４７ｇ（１１．７４mmol）を窒素下、室温で加えた。撹拌下で１時間後、trans−シクロブタン−１，２−ジカルボニトリル１．２８ｇ（１１．７４mmol）を加え、そして反応混合物をマイクロ波オーブン中で１４０℃に４５分間加熱した。次に反応混合物をＳＣＸカートリッジ上に装填し、アンモニア画分を回収し、そして蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９０：１０）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．６３ｇ、５２％）として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝５．９２分
ＭＳ（ＡＰＣＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９９】
実施例１２Ａ（trans−ラセミ混合物）
【化４３】
2013533302.tif 000071
実施例１１Ａの１９０mg（０．５７０mmol）を、トルエン０．２８１mL及び無水ＭｅＯＨ ０．０９３mL（２．３０mmol）と混合した。アセチルクロリド０．１０３mL（１．４５mmol）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物にＭｅＯＨ ０．５mLを加えた。次にアンモニア（ＭｅＯＨ中７M）０．４０７mL（２．８５mmol）を０℃で加え、そして混合物を室温に温まるにまかせた。３０分後、反応混合物を水で処理し、そしてＴＦＡの添加によりｐＨをｐＨ＝１に調整した。混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製して、生成物１１０mg（４２％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０４分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２００】
実施例１２Ｂ（trans−ラセミ混合物）
【化４４】
2013533302.tif 000072
０℃に冷却した乾燥ＥｔＯＨ（５mL）と乾燥ＣＨＣｌ３（５mL）との混合物に、アセチルクロリド（２．２７mL、３０．８２mmol）をゆっくりと加え、そして混合物を撹拌下、０℃で２０分間静置した。乾燥ＣＨＣｌ３（５mL）中の実施例１１Ｂ（０．４１０ｇ、１．０２７mmol）の溶液を滴下し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を乾燥ＥｔＯＨ（５mL）に溶解し、そしてＭｅＯＨ中のアンモニアの７．０M 溶液６．４mL（３０．８２mmol）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。最終生成物を塩酸塩として得て、そして更に精製しないで次の工程に使用した（０．３７ｇ、含有量５０％（ＨＰＬＣ−ＭＳによる推定））。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝５．３８分
ＭＳ（ＡＰＣＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０１】
実施例１２Ｃ（trans−ラセミ混合物）
【化４５】
2013533302.tif 000073
０℃に冷却した乾燥ＥｔＯＨ（４mL）と乾燥ＣＨＣｌ３（１０mL）との混合物に、アセチルクロリド（４．３８mL、６１．７mmol）をゆっくりと加え、そして混合物を撹拌下、０℃で２０分間静置した。乾燥ＣＨＣｌ３（５mL）中の実施例１１Ｃ（０．６３ｇ、２．０５７mmol）の溶液を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を乾燥ＭｅＯＨ（１０mL）に溶解し、そしてＭｅＯＨ中のアンモニアの７．０M 溶液１０．３mL（７２mmol）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。最終生成物を塩酸塩として得て、更に精製しないで次の工程で使用した（０．８５ｇ、含有量８４％（ＨＰＬＣ−ＭＳによる推定））。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝５．１５分
ＭＳ（ＡＰＣＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
実施例１３Ａ（trans−ラセミ混合物）
【化４６】
2013533302.tif 000074
乾燥ＥｔＯＨ（１２mL）中の２−アセチル−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（J. Med. Chem, 25, 109, 1982に記載のように調製した）１．６ｇ（１０．２４mmol）の溶液に、プロパルギルアミン（１．４mL、２０．４ｍmmol）を加え、続いて三塩化金ナトリウム０．１２２ｇ（０．３０７mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１４０℃に４５分間加熱し、固体を濾過し、そして有機物を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ７０：３０）により精製して、標記化合物を黄緑色の油状物（０．１８ｇ、９．２％）として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝０．８７分
ＭＳ（ＡＰＣＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
例示的実施態様
実施例１（trans−ラセミ混合物）
【化４７】
2013533302.tif 000075
プロパン−２−オンオキシム２２．０mg（０．３０６mmol）を、無水ＴＨＦ ２mLと混合し、そしてｎ−ブチルリチウム（トルエン中２．６mol／L）０．４７１mL（１．２２mmol）を注意深く混合物に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ １mL中の実施例８Ｂの０．１１０ｇ（０．２７８mmol）を１０分間の間に注意深く加えた。３０分後、反応混合物を、Ｈ２ＳＯ４０．２８mLとＴＨＦ／水（４：１）４mLとの混合物に加えた。混合物を１．５時間還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物８mg（８％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４０分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
実施例２（trans−ラセミ混合物）
【化４８】
2013533302.tif 000076
実施例６Ａの０．１９０ｇをＤＭＥ ３mL及びバージェス試薬０．２７３ｇ（１．１４mmol）と混合した。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１３０℃に１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物７０mg（５５％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
以下の実施例を、出発物質として対応するアミドを使用して、実施例２の調製と同様にして合成した。
【表１１】
2013533302.tif 000077
2013533302.tif 000078
【０２０６】
実施例９（trans−ラセミ混合物）
【化４９】
2013533302.tif 000079
実施例５Ａ（上記のように実施例３Ａの０．４２６mmolから出発して合成した）の溶液に、ＥｔＯＨ ２mL中のチオアセトアミド０．０６２ｇ（０．８３２mmol）を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。標記化合物６２mgを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０７】
下記の実施例を、対応する出発物質を使用して、実施例９の調製と同様にして合成した。
【表１２】
2013533302.tif 000080
【０２０８】
実施例１３（trans−ラセミ混合物）
【化５０】
2013533302.tif 000081
実施例１２Ａの１００mg（０．２１５mmol）を１，１，３，３−テトラメトキシプロパン１．００mL（６．０７mmol）と混合した。反応混合物を、マイクロ波オーブンを使用して１７５℃に１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ及びトリエチルアミンの１滴で処理した。溶媒を減圧下で除去した。混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物４５mg（５４％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３６分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
標記化合物の鏡像異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離した。
【０２１０】
エナンチオ分離の方法：
ＨＰＬＣ装置型：Berger Minigram；  カラム：Daicel IC、５．０μm、２５０mm×１０mm；  方法：溶離剤ＣＯ２／３０％ＭｅＯＨ／０．２％ＤＥＡ（均一濃度）；  流速：１０mL／分、温度：４０℃；  圧力：１００bar；  ＵＶ検出：２１０nm
【表１３】
2013533302.tif 000082
【０２１１】
下記の実施例を、出発物質として対応するジアルデヒドジアセタールを使用して、実施例１３の調製と同様にして合成した。
【表１４】
2013533302.tif 000083
【０２１２】
実施例１７（trans−ラセミ混合物）
【化５１】
2013533302.tif 000084
実施例４Ａの１７６mg（０．４３１mmol）をＴＨＦ ３mL及びローソン試薬１２２mg（０．３０２mmol）と室温で混合した。次に混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、そしてＤＣＭで希釈した。混合物を塩基性アルミナで濾過し、そしてＤＣＭ及びＥｔＯＨで溶離した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物４５mg（２６％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３７分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１３】
標記化合物の鏡像異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離した。
【０２１４】
エナンチオ分離の方法：
ＨＰＬＣ装置型：Berger Minigram；  カラム：Daicel ADH、５．０μm、２５０mm×１０mm；  方法：溶離剤ＣＯ２／３０％ＭｅＯＨ／０．２％ＤＥＡ（均一濃度）；  流速：１０  mL／分、温度：４０℃；  圧力：１００bar；  ＵＶ検出：２１０nm
【表１５】
2013533302.tif 000085
【０２１５】
実施例１９の単結晶を酢酸エチルから再結晶化により調製し、そしてＸ線結晶解析に付した。データにより、実施例１９の絶対配置が（Ｒ，Ｒ）であることを決定することができた。
【０２１６】
実験：データ収集及び削減：  AFC11Kゴニオメータ上に取り付けたSaturn 944 CCDで収集したデータ、放射線：ＲＵ２００回転アノード及びRIGAKU VARIMAX opticsからのＣｕ Ｋα線、温度：１００Ｋ。
【０２１７】
データ収集統計のまとめ
空間群                      Ｐ２１
格子乗数                    ８．５６０（２）６．８４４（１）１５．６０３（３）９０．００  ９８．８２（３）９０．００
分解能                      １５．４２〜０．８５  （０．８８〜０．８５）
反射総数                    １０８５７
独立の反射数                １５８８
平均多重度                  ６．８４  （２．４６）
％完全性(completeness)      ９５．７  （７９．１）
精度（Ｒmerge)              ０．０６４  （０．１１８）
アウトプット＜I/σ(I)＞      ２７．７  （７．９）
（  ）内の値は、最外郭分解能での値である。
【０２１８】
統計の微調整
Ｐ２１中の実施例１９の最終構造因子の計算
l.s.パラメータの総数＝２５５
ＧｏｏＦ＝Ｓ＝１．１５４
重量＝１／［σ＾２（Ｆｏ＾２）＋（０．０４２１＊Ｐ）＾２＋０．３８＊Ｐ］、ここで、Ｐ＝（Ｍａｘ（Ｆｏ＾２，０）＋２＊Ｆｃ＾２）／３
Ｒ１＝２２０７ Ｆｏについて０．０６９５＞すべての２３３４データについて４σ（Ｆｏ）及び０．０８２９、ｗＲ２＝０．１６４６、
フラック（Ｆｌａｃｋ）×パラメータ＝０．０９（３）。
【０２１９】
実施例２０（trans−ラセミ混合物）
【化５２】
2013533302.tif 000086
実施例１０Ａの０．０６０ｇを無水ジオキサン４mL及びローソン試薬０．０７４ｇ（０．１８０mmol）と混合した。反応混合物をマイクロ波オーブン中で１２０℃に１時間加熱した。混合物を塩基性アルミナで濾過し、そしてＤＣＭ及びＭｅＯＨで溶離した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物２２mgをＴＦＡを含む塩として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
実施例２１（trans−ラセミ混合物）
【化５３】
2013533302.tif 000087
実施例８Ｅの０．１９０ｇ（０．５１９mmol）を、トリエトキシメタン１．３８mL（８．３１mmol）と混合した。混合物を１５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、そして分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製した。生成物９０mg（４６％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１９分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
実施例２２（trans−ラセミ混合物）
【化５４】
2013533302.tif 000088
ＣｕＣｌ２ １３mg（０．１０mmol）、亜硝酸tert−ブチル２６mL（０．２２mmol）を、ＡＣＮと混合した。ＡＣＮ中の実施例１２の２２mg（０．０５mmol）の混合物を０℃で注意深く加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。更なるＣｕＣｌ２ ９mg（０．０７mmol）及び亜硝酸tert−ブチル１３mL（０．１１mmol）を加え、更に２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭに取り、ＨＣｌ及び水で抽出した。混合物を分取ＨＰＬＣ（溶離剤Ａ：水＋０．１３％ＴＦＡ、溶離剤Ｂ：ＭｅＯＨ）により精製して、生成物２．１mg（９％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：（方法３）：Ｒｔ＝１．４６分
ＭＳ（ＥＳＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６／４２８（Ｃｌ）（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
実施例２３（trans−ラセミ混合物）
【化５５】
2013533302.tif 000089
実施例１２ｂの１８０mg（０．２６mmol、含有量５０％（ＨＰＬＣ−ＭＳにより推定））を、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン１．００mL（６．０７mmol）と混合した。反応混合物を、マイクロ波オーブンを使用して１７５℃に１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで処理し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ８０／２０→ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ ９６／４）により、そして次に２つ目のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ １００％→ＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９６／４）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体（０．０３４ｇ）として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝６．５７分
ＭＳ（ＡＰＣＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
標記化合物の鏡像異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離した。
【０２２４】
エナンチオ分離の方法：
セミ分取条件：
ＨＰＬＣセミ分取システム：Waters 600ポンプ；  カラム：Daicel chiralcel OJ-H、２５０mm×２０mm、５．０μm；  溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＨ ８０：２０；  流速：１５mL／分、温度：２５℃；  ＵＶ検出：２５４nm。
【表１６】
2013533302.tif 000090
【０２２５】
分析条件
ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100；  方法６；  カラム：Daicel chiralcel OJ-H、２５０mm×４．６mm、５．０μm；  溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＨ ８０：２０；  流速：１mL／分、温度：２５℃；  ＵＶ検出：２５４nm。
【０２２６】
実施例２６（trans−ラセミ混合物）
【化５６】
2013533302.tif 000091
実施例１２Ｃの１４０mg（含有量８４％、０．３３mmol）を、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン１．４mL及びＮＭＰ １．４mLと混合した。反応混合物を、マイクロ波オーブンを使用して１７５℃に１時間加熱した。次に反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ上に装填した。アンモニア画分を回収し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ９０／１０→１００％）により精製して、標記化合物を白色の固体（３０mg）として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝６．７２分
ＭＳ（ＡＰＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
標記化合物の鏡像異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離した。
【０２２８】
エナンチオ分離の方法：
セミ分取条件：
ＨＰＬＣセミ分取システム：Waters 600ポンプ；  カラム：Daicel chiralcel OJ-H、２５０mm×２０mm、５．０μm；  溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＨ ８０：２０；  流速：１５mL／分、温度：２５℃；  ＵＶ検出：２３０nm。
【表１７】
2013533302.tif 000092
【０２２９】
分析条件
ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100；  方法６；  カラム：Daicel chiralcel OJ-H、２５０mm×４．６mm、５．０μm；  溶離剤：、ヘキサン／ＥｔＯＨ ８０：２０；  流速：１mL／分、温度：２５℃；  ＵＶ検出：２５４nm。
【０２３０】
実施例２９（trans−ラセミ混合物）
【化５７】
2013533302.tif 000093
乾燥ＥｔＯＨ（１．５mL）中の５−アミノ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（PCT 特許出願WO2010/026214を参照のこと）０．１３２ｇ（０．６３mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）０．０６６ｇ（１．６６mmol）を、窒素下、室温で加えた。１０分後、実施例１３Ａの０．１８１mg（０．９４５mmol）を加え、そして反応混合物をマイクロ波オーブン（出力１００Ｗ）中で１４０℃に４０分間加熱した。次に反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を加え、有機物を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を減圧下で蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＩＰＡ ９８：２）により精製して、標記化合物を白色の固体（５４mg、３２％）として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝８．０１分
ＭＳ（ＡＰＣＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
標記化合物の鏡像異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離した。
【０２３２】
エナンチオ分離の方法：
セミ分取条件：
ＨＰＬＣセミ分取システム：Waters 600ポンプ；  カラム：Daicel chiralcel OJ-H，  ２５０mm×２０mm、５．０μm；  溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＨ ８５：１５；  流速：１５mL／分、温度：２５℃；  ＵＶ検出：２５４nm。
【表１８】
2013533302.tif 000094
【０２３３】
分析条件
ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100；  方法６．１；  カラム：Daicel chiralcel OJ-H、２５０mm×４．６mm、５．０μm；  溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＨ ８５：１５；  流速：１mL／分、温度：２５℃；  ＵＶ検出：２５４nm。
【０２３４】
実施例３２（trans−ラセミ混合物）
【化５８】
2013533302.tif 000095
乾燥ＥｔＯＨ（１．５mL）中の５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（PCT特許出願WO2010/026214を参照のこと）０．１３５ｇ（０．５５３mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）０．０６６ｇ（１．６６mmol）を窒素下、室温で加えた。１０分後、実施例１３Ａの０．１６１mg（０．８３７mmol）を加え、そして反応混合物をマイクロ波オーブン（出力１００Ｗ）中で１４０℃に４０分間加熱した。次に反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を加え、有機物を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機物を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃｙ／ＥＡ ５０：５０→１０：９０）により精製して、標記化合物を白色の固体（５４mg、２５％）として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法１Ｅｈ）：Ｒｔ＝９．６３分
ＭＳ（ＡＰＣＩ ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
標記化合物の鏡像異性体を、キラル固定相を使用するＨＰＬＣにより分離した。
【０２３６】
エナンチオ分離の方法：
セミ分取条件：
ＨＰＬＣセミ分取システム：Waters 600ポンプ；  カラム：Daicel chiralpak AD-H、２５０mm×２０mm、５．０μm；  溶離剤：、ヘキサン／イソプロパノール ８０：２０；  流速：１０mL／分、温度：２５℃；  ＵＶ検出：２６０nm。
【表１９】
2013533302.tif 000096
【０２３７】
分析条件
ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100；  方法７；  カラム：Daicel chiralcel AD-H，  ２５０mm×４．６mm、５．０μm；  溶離剤：、ヘキサン／イソプロパノール ８０：２０；  流速：１mL／分、温度：２５℃；  ＵＶ検出：２６０nm。
【国際調査報告】
2013533302.tif 000118
2013533302.tif 000119
2013533302.tif 000120