(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の１−フェニル−置換ヘテロシクリル誘導体（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１０は明細書中に記載した通りである。）、様々なプロスタグランジン介在疾患及び障害の治療におけるプロスタグランジン受容体調節因子、特にプロスタグランジンＤ２受容体調節因子としてのそれらの使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの製造方法に関する。【化１】2013529678.tif 000171
2013529678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩：
【化１】
2013529678.tif 000170
式中、
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表し；
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ４）アルカンジイルを表し；
Ｚは、Ｏ又はＳを表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１は、
−（Ｃ４−Ｃ６）アルキル；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル又は−ＮＲ８Ｒ９、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−任意に置換された１個のアリールで置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；
−任意に置換された１個のアリールで置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル；
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、１又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換され、任意に置換された１個のアリールで置換され、又は任意に置換された１個のヘテロアリールで置換された、上記の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
−任意に置換されたアリール；又は
−１０−員の部分不飽和環系；
を表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、フェニルスルフォニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニルアミノを表し；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＨ２、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、フェニルスルフォニル又はジメチルアミノ−スルフォニルを表し；かつ
Ｒ６は、水素又はハロゲンを表すか；又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒にメチレンジオキシ−基を形成し；
Ｒ７は、水素又はメチルを表し；
Ｒ８は、水素又はメチルを表し；
Ｒ９は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールスルフォニル又は任意に置換されたヘテロアリールスルフォニルを表し；そして
Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３又は任意に置換されたヘテロアリールを表すが；
ただし、Ｘが−ＮＨ−又は結合を表す場合には、Ｒ１は任意に置換されたアリールではない。
【請求項２】
Ｘが、−Ｏ−又は結合を表し；
Ｙが、メタンジイルを表し；
Ｚが、Ｏを表し；
ｎが、０又は１を表し；
Ｒ１が、
−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；又は
−任意に置換された１個のアリールで置換されたシクロプロピル；
を表し；
Ｒ２が、水素、トリフルオロメチル又はフルオロを表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ６が、水素を表し；
Ｒ７が、水素を表し；そして
Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す；
請求項１に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
Ｘが、−Ｏ−を表す；
請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｘが、結合を表す；
請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｚが、Ｏを表す；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ１が、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ又は任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
−シクロプロピルであって、１又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され、任意に置換された１個のアリールで置換され又は任意に置換された１個のヘテロアリールで置換された、上記のシクロプロピル；
を表す、
請求項１又は３〜５のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル又はハロゲンを表す；
請求項１又は３〜６のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ４が、水素又はハロゲンを表す；
請求項１又は３〜７のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
Ｒ５が、ハロゲン又はシアノを表す；
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
Ｒ７が、水素を表す；
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す；
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項１２】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−［２−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−メチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（５−ブロモ−２−カルボキシメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
７−ブロモ−１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
５−ブロモ−１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−［２−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（５−ブロモ−２−カルボキシメトキシ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−［２−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−５−シアノ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−ジメチルスルファモイル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（６−カルボキシメトキシ−ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−２−（（トランス）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
５−ブロモ−１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
｛２−［２−（２−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−ナフタレン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−キノリン−７−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−キノリン−６−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（２−｛２−［３−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
［４−フルオロ−２−（２−｛２−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸；
（２−｛２−［３−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛２−［２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−ビフェニル−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−インドール−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）
−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−シクロプロピル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−メトキシ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−インドール−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−クロロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−インダゾール−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−トランス−［２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（４−オキソ−２−フェニル−チアゾリジン−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
［４−クロロ−２−（２−｛３−［３−（２，３−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル］−プロピオニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸；
（２−｛２−［２−（ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−クロロ−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−ｐ−トリルオキシ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−ｍ−トリルオキシ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（４−ｐ−トリル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−ｏ−トリル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−クロロ−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（４−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（４−ｍ−トリル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（４−ｏ−トリル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（３−クロロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（２−クロロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−フルオロ−２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−フルオロ−２−（３−ｏ−トリル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−クロロ−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−フルオロ−２−（４−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−フルオロ−２−（３−フェニル−プロピノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
［４−フルオロ−２−（２−フェニルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−フェノキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（４−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（３−ｏ−トリル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−ｏ−トリルオキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［２−（２−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−インダン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［（Ｅ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；｛４−フルオロ−２−［２−（（Ｅ）−３−ｏ−トリル−アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（５−フェニル−ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（３−フェノキシ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛２−［２−（３−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（３−ｏ−トリルオキシ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［（トランス）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（（トランス）−２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［（トランス）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イ
ル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，２−ジメチル−プロピルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ブチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メトキシ−フェニルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  フェニルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−クロロ−フェニルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  イソブチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メトキシ−エチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メトキシ−フェニルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
イソキノリン−２−カルボン酸  ３−クロロ−フェニルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−７−エタンスルフォニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−メタンスルフォニル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（５−ベンゼンスルフォニル−２−カルボキシメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−エタンスルフォニル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−メタンスルフォニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−エタンスルフォニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
５−ベンゼンスルフォニル−１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（４−カルボキシメトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（２−｛２−［２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（２−メチル−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（３−メチル−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（４−メチル−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
［２−（２−ベンジルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−４−フルオロ−フェノキシ］−酢酸；
［４−フルオロ−２−（２−フェネチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
（２−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
｛２−［２−（２−ベンゼンスルフォニルアミノ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
（２−｛２−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルフォニルアミノ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（３−フルオロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［２−（Ｎ−ベンゼンスルフォニル−Ｎ−メチル−アミノ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
［４−フルオロ−２−（２−｛２−［Ｎ−（３−フルオロ−ベンゼンスルフォニル）−Ｎ−メチル−アミノ］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸；
［２−（２−｛２−［Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフォニル）−Ｎ−メチル−アミノ］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−４−フルオロ−フェノキシ］−酢酸；
１−（５−カルバモイル−２−カルボキシメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−［２−カルボキシメトキシ−５−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−６−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−［２−（３−カルボキシ−プロポキシ）−５−フルオロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
｛４−シアノ−２−［２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｒ）−１−［２−（１−カルボキシ−エトキシ）−５−クロロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−メタンスルフォニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル
）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；及び｛４−クロロ−２−［２−（２−メトキシ−ベンジルチオカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１３】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−ブロモ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メトキシ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−フルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メトキシ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，３−ジクロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，６−ジクロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，６−ジメトキシ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，４−ジメチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，３−ジメチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，６−ジメチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソキノリン−２−カルボン酸  ２，４−ジフルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，３−ジフルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，６−ジフルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，４，６−トリメチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，４−ジメトキシ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，３−ジメトキシ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルメチルエステル；１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−シアノ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，５−ジフルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  シクロヘキシルメチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  シクロペンチルメチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  イソブチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ブチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メトキシ−エチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  シクロプロピルメチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチルエステル；１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  １，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−クロロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ５−メチル−チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−チアゾール−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−チアゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メチル−イソキサゾール−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−イソキサゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピラジン−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピリミジン−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピリミジン−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  フェネチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−
１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−ピラゾール−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾチアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾオキサゾール−２−イルメチルエステル；（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  １−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  インダゾール−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ５−メチル−チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−チアゾール−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−チアゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メチル−イソキサゾール−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−イソキサゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピラジン−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピリミジン−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  フェネチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−ピラゾール−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾチアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾオキサゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  １−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  インダゾール−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ５−メチル−チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−チアゾール−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−チアゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メチル−イソキサゾール−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−イソキサゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピラジン−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピリミジン−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピリミジン−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  フェネチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−ピラゾール−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾチアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾオキサゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  １−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  インダゾール−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，３−ジフルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，３−ジフルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メトキシ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−フルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メトキシ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−フルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−クロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（４，６−ジメトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（４，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−インドール−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（７−クロロ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；｛４−クロロ−２−［２−（３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−クロロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−メチル−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−クロロ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−フルオロ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−メトキシ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−６−フルオロ−２−［３−（５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−６−フルオロ−２−［３−（３−メチル−インダゾール−
１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［３−（６−クロロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（キノリン−８−イルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（トランス−２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（トランス−２−ｍ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［６−フルオロ−２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛６−フルオロ−２−［トランス−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（トランス−２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［６−フルオロ−２−（トランス−２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛６−フルオロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［６−フルオロ−２−（３−ｏ−トリル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛６−フルオロ−２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−メチル−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；｛４−クロロ−２−［２−（３−インダゾール−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
［２−（２−ベンジルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−４−クロロ−フェノキシ］−酢酸；
［４−クロロ−２−（２−フェネチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
｛４−クロロ−２−［２−トランス−（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（キノリン−８−イルオキシ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−プロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−インダゾール−１−イル−プロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−メチル−インドール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−トランス−［２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−トランス−［２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−フルオロ−２−（３−インダゾール−１−イル−プロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−フルオロ−３−メチル−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−クロロ−３−メチル−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−メチル−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（７−フルオロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；｛４−クロロ−２−［２−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
［２−（２−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−クロロ−フェノキシ］−酢酸；
［４−クロロ−２−（２−フェネチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−フェノキシ］−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−４，５−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−４，５−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（Ｓ）−１−［５−クロロ−２−（２−オキソ−２−トリフルオロメタンスルフォニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；及び
１−［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；又はそのような化合物の塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮
腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患からなる群より選択される疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患からなる群より選択される疾患の予防及び／又は治療のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の１−フェニル−置換ヘテロシクリル誘導体、及び様々なプロスタグランジン介在疾患及び障害の治療におけるプロスタグランジン受容体調節剤、特にプロスタグランジンＤ２受容体（「ＤＰ受容体」）調節剤としてのそれらの使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの製造方法に関する。特に、そのような誘導体は、喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチ等の慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患の治療のために、単独で又は医薬組成物中で使用してもよい。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アレルギー状態において、アレルゲン暴露に対する応答として肥満細胞が活性化され、該細胞はヒスタミン、トロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）、システイニルロイコトリエン（ＣｙｓＬＴｓ）及びプロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）のようなメディエータを放出する。これらのメディエータは、それらの対応する受容体と相互作用して、血管透過性の増大、浮腫、掻痒、鼻閉及び肺うっ血、気管支収縮、並びに粘液分泌等の生理的作用を引き起こす。増大した血管透過性は、例えば好酸性及び好塩基性白血球を組織内に過剰に浸潤させて、アレルギー応答を増幅する。
【０００３】
現在のアレルギー性疾患の治療は、そのような相互作用を遮断し、又はさもなければ妨害する薬剤、例えば抗ヒスタミン剤（ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬）、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ベータ−アドレナリン受容体作動薬及びコルチコステロイドを含む。一般に、抗ヒスタミン剤及びロイコトリエン拮抗薬を用いた治療は、効果が限られ、またコルチコステロイドの長期間の使用には、しばしば望ましくない副作用が伴う。
【０００４】
ＰＧＤ２は、二種のＧタンパク質共役受容体、ＰＧＤ２受容体ＤＰ１及び最近同定されたＣＲＴＨ２（Ｔｈ２細胞上に発現する化学誘引物質受容体−類似分子）受容体（「ＤＰ２受容体」とも称される。）上に作用することが知られている作動薬である。
【０００５】
上昇したＰＧＤ２レベルは、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患に認められるような炎症作用を引き起こすと考えられる。従って、ＰＧＤ２のその受容体との相互作用を遮断することは、そのような疾患を治療するための有用な治療的戦略であると考えられる。
【０００６】
ＧＢ２３８８５４０は、喘息、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎等のアレルギ
ー性疾患の予防及び治療のためのラマトロバン（（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンゼン−スルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−プロピオン酸）、すなわち、ＣＲＴＨ２に対する追加の拮抗活性を伴うＴｘＡ２受容体（「ＴＰ受容体」とも称される。）拮抗薬の使用を開示する。Ｔ．Ｉｓｈｉｚｕｋａ  ｅｔ  ａｌ．，ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｒｕｇ  Ｒｅｖ．２００４、２２（２）、７１−９０には、ラマトロバンの遅延相の炎症に対する効果が記載されている。さらに、ラマトロバンの経口バイオアベイラビリティ、及びそのインビトロでのプロスタグランジンＤ２誘導好酸球遊走を阻害する作用が報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３０５（１）、ｐ．３４７−３５２（２００３））。
【０００７】
ＷＯ０３／０９７５９８及びＷＯ０３／０９７０４２は、ＣＲＴＨ２拮抗活性を有するラマトロバン類似体を開示する。Ｕｌｖｅｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８（４）、８９７−９００は、さらなるラマトロバン類似体を開示する。
【０００８】
フェノキシ−酢酸部分を含むＣＲＴＨ２拮抗薬が、例えば、ＷＯ０５／１０５７２７、ＷＯ０６／０５６７５２、ＷＯ０７／０３７１８７及びＷＯ０７／０５２０２３に開示されている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の記述
１）  本発明は、式（Ｉ）の１−フェニル−置換ヘテロシクリル誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００１０】
【化１】
2013529678.tif 000003
【００１１】
式中、
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表し；
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ４）アルカンジイルを表し；
Ｚは、Ｏ又はＳを表し；
ｎは、０又は１を表し；
Ｒ１は、
−（Ｃ４−Ｃ６）アルキル；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル又は-ＮＲ８Ｒ９、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−任意に置換された１個のアリールで置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；
−任意に置換された１個のアリールで置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル；
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、１又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換され、任意に置換された１個のアリールで置換され、又は任意に置換された１個のヘテロアリールで置換された、上記の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
−任意に置換されたアリール；又は
−１０−員の部分不飽和環系；
を表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、フェニルスルフォニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニルアミノを表し；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＨ２、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、フェニルスルフォニル又はジメチルアミノ−スルフォニルを表し；かつ
Ｒ６は、水素又はハロゲンを表すか；又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒にメチレンジオキシ−基を形成し；
Ｒ７は、水素又はメチルを表し；
Ｒ８は、水素又はメチルを表し；
Ｒ９は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールスルフォニル又は任意に置換されたヘテロアリールスルフォニルを表し；そして
Ｒ１０は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３又は任意に置換されたヘテロアリールを表すが；
ただし、Ｘが−ＮＨ−又は結合を表す場合には、Ｒ１は任意に置換されたアリールではない。
【００１２】
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、（Ｚ）−又は（Ｅ）−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１３】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００１４】
本特許出願においては、可変的に結合した結合（ｂｏｎｄｓ）が、置換基又は基に対して用いられるかもしれない。そのような場合は、可変的に結合した結合が書き込まれている環系のいずれかの炭素原子に置換基又は基が結合することを意味するが、ただし、当該炭素原子が未だ特異的に置換されていないことを条件とする。例えば、式（Ｉ）は、下記の３つの式を包含する：
【００１５】
【化２】
2013529678.tif 000004
【００１６】
いかなる疑義をも避けるために、ｎが０を表す式Ｉの化合物は式ＩＩＳＯで表され；そしてｎが１を表す式Ｉの化合物は式ＩＴＥＴで表される：
【００１７】
【化３】
2013529678.tif 000005
【００１８】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。（Ｃ４−Ｃ６）アルキル基の代表的な例は、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペント−１−イル（ｐｅｎｔ−１−ｙｌ）、ペント−２−イル、ペント−３−イル、２−メチル−ブト−１−イル（２−ｍｅｔｈｙｌ−ｂｕｔ−１−ｙｌ）、３−メチル−ブト−１−イル、２−メチル−ブト−２−イル、３−メチル−ブト−２−イル、２，２−ジメチル−プロプ−１−イル（２，２−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｐｒｏｐ−１−ｙｌ）及びヘキシルの異性体を含む。アルキル基は、未置換であっても、明示的に定義する通りに置換されていてもよい。
【００１９】
「Ｒ１」が「（Ｃ４−Ｃ６）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ４−Ｃ６）アルキル基を表す。当該基の例は、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペント−１−イル、ペント−２−イル、ペント−３−イル、２−メチル−ブト−１−イル、３−メチル−ブト−１−イル、２−メチル−ブト−２−イル、３−メチル−ブト−２−イル、２，２−ジメチル−プロプ−１−イル及びヘキシルの異性体である。好ましくは、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペント
−１−イル、２−メチル−ブト−１−イル、３−メチル−ブト−１−イル及び２，２−ジメチル−プロプ−１−イルであり、より好ましくは、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及び２，２−ジメチル−プロプ−１−イルであり、そして最も好ましくは、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及び２，２−ジメチル−プロプ−１−イルである。
【００２０】
「Ｒ１」が、１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチル、エチル及びｎ−プロピルであり；最も好ましくは、メチル及びエチルである。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル又は-ＮＲ８Ｒ９で（そして特に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで）一置換される。
【００２１】
「Ｒ１」が、「１又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチル、エチル及びイソプロピルであり、最も好ましくはメチルである。
【００２２】
「Ｒ２」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくはメチルである。
【００２３】
「Ｒ５」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくはメチル及びイソ−プロピルであり；最も好ましくはメチルである。
【００２４】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ヘテロアリールスルファニル、アリールスルフォニル又はヘテロアリールスルフォニル基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルであり；最も好ましくはメチルである。
【００２５】
Ｙにおいて使用される「（Ｃ１−Ｃ４）アルカンジイル」という用語は、式（Ｉ）に示す酸素原子及びＲ１０に結合する、１〜４個の炭素原子を含む炭素鎖を意味する。２つの各残基は、アルカンジイル基の同一の炭素原子に結合してもよく、又は異なった炭素原子に結合してもよい。（Ｃ１−Ｃ４）アルカンジイル基の好ましい例は、メタンジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル及びブタン
−１，４−ジイルである。より好ましくは、メタンジイル及びエタン−１，１−ジイルである。最も好ましくは、メタンジイルである。
【００２６】
「アルケニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、２から４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルケニル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルケニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含む。（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基の代表的な例は、エテニル、プロペニル、２−メチル−プロペニル及びブテニルを含む。好ましくは、エテニルである。（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基は、任意に置換された１個のアリールで置換される。
【００２７】
「アルキニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、２から４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル基は、２〜４個の炭素原子を含む。（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル基の代表的な例は、エチニル、プロピニル及びブチニルを含む。好ましくは、エチニルである。（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル基は、任意に置換された１個のアリールで置換される。
【００２８】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りのアルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００２９】
「Ｒ１」が「１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシ及びイソ−ブトキシである。最も好ましくは、メトキシである。
【００３０】
「Ｒ１」が「１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。最も好ましくは、エトキシである。
【００３１】
「Ｒ２」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
【００３２】
「Ｒ３」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及
びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
【００３３】
「Ｒ４」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
【００３４】
「Ｒ５」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
【００３５】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ヘテロアリールスルファニル、アリールスルフォニル又はヘテロアリールスルフォニル基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
【００３６】
「アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」という用語は、１個の水素原子が、下記に定義するアリール基で置き換えられた、前記部分で定義した通りの（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基を意味する。アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基の例は、アリール−メトキシ、１−アリール−エトキシ及び２−アリール−エトキシである。好ましくは、アリール−メトキシである。
【００３７】
「ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」という用語は、１個の水素原子が、下記に定義するヘテロアリール基で置き換えられた、前記部分で定義した通りの（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基を意味する。ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基の例は、ヘテロアリール−メトキシ、１−ヘテロアリール−エトキシ及び２−ヘテロアリール−エトキシである。好ましくは、ヘテロアリール−メトキシである。
【００３８】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、分子の残りの部分に硫黄原子を介して結合し、アルキル基が前記部分で定義した通りのアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルスルフォニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキルスルフォニル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキルスルフォニル基の代表的な例は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、ｎ−プロピルスルフォニル、イソ−プロピルスルフォニル、ｎ−ブチルスルフォニル、イソ−ブチルスルフォニル、ｓｅｃ−ブチルスルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルフォニルを含む。
【００３９】
「Ｒ２」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル基を意味する。当該基の例は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、ｎ−プロピルスルフォニル、イソ−プロピルスルフォニル、ｎ−ブチルスルフォニル、イソ−ブチルスルフォニル、ｓｅｃ−ブチルスルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルフォニルである。好ましくはメチルスルフォニル及びエチルスルフォニルであり；最も好ましくはメチルスルフォニルである。
【００４０】
「Ｒ４」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル基を意味する。当該基の例は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、ｎ−プロピルスルフォニル、イソ−プロピルスルフォニル、ｎ−ブチルスルフォニル、イソ−ブチルスルフォニル、ｓｅｃ−ブチルスルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルフォニルである。好ましくはメチルスルフォニル及びエチルスルフォニルであり；最も好ましくはエチルスルフォニルである。
【００４１】
「Ｒ５」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル基を意味する。当該基の例は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、ｎ−プロピルスルフォニル、イソ−プロピルスルフォニル、ｎ−ブチルスルフォニル、イソ−ブチルスルフォニル、ｓｅｃ−ブチルスルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルフォニルである。好ましくはメチルスルフォニル及びエチルスルフォニルであり；最も好ましくはエチルスルフォニルである。
【００４２】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル」が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ヘテロアリールスルファニル、アリールスルフォニル又はヘテロアリールスルフォニル基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル基を意味する。当該基の例は、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、ｎ−プロピルスルフォニル、イソ−プロピルスルフォニル、ｎ−ブチルスルフォニル、イソ−ブチルスルフォニル、ｓｅｃ−ブチルスルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチルスルフォニルである。好ましくは、メチルスルフォニルである。
【００４３】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニルアミノ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、分子の残りの部分に窒素原子を介して結合し、アルキル基が前記部分で定義した通りのアルキル−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルスルフォニルアミノ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキルスルフォニルアミノ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニルアミノ基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキルスルフォニルアミノ基の代表的な例は、メチルスルフォニルアミノ、エチルスルフォニルアミノ、ｎ−プロピルスルフォニルアミノ、イソ−プロピルスルフォニルアミノ、ｎ−ブチルスルフォニルアミノ、イソ−ブチルスルフォニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルフォニルアミノ及びｔｅｒｔ−ブチルスルフォニル−アミノを含む。好ましくは、メチルスルフォニルアミノである。
【００４４】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。５又は６個の炭素原子を含むシクロアルキル基は、任意に、ベンゼン環に環付加（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）していてもよい。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。シクロアルキル基は、未置換であっても、明示的に定義する通りに置換されていてもよい。
【００４５】
「Ｒ１」が「１個の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及び１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフチルである。好ましくはシクロプロピル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり；最も好ましくはインダニル（特に、インダン−２−イル）である。別の態様においては、シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。
【００４６】
「Ｒ１」が「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を意味する。当該基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルであり；最も好ましくはシクロプロピルである。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基は、１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換され、任意に置換された１個のアリールで置換され、又は任意に置換された１個のヘテロアリールで置換される（そして好ましくは、任意に置換された１個のアリールで置換される。）。
【００４７】
「（Ｃｘ−Ｃｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、１又は２以上の（そして多分にすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基は、１から４個の炭素原子を含み、１から９個の水素原子がフッ素で置換されている。
【００４８】
「Ｒ２」が「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。
【００４９】
「Ｒ５」が「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」を表す場合には、この用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。
【００５０】
「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ヘテロアリールスルファニル、アリールスルフォニル又はヘテロアリールスルフォニル基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル基を意味する。当該基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチルである。
【００５１】
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００５２】
「Ｒ２」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロ、クロロ及びブロモ、そして最も好ましくはフルオロを意味する。
【００５３】
「Ｒ３」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロ及びクロロ、そして最も好ましくはフルオロを意味する。
【００５４】
「Ｒ４」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロ、クロロ及びブロモ、そして最も好ましくはフルオロを意味する。
【００５５】
「Ｒ５」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロ、クロロ及びブロモ、そして最も好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【００５６】
「Ｒ６」が「ハロゲン」を表す場合には、この用語は、好ましくはフルオロ、クロロ及びブロモ、そして最も好ましくはフルオロを意味する。
【００５７】
「ハロゲン」が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、ヘテロアリールスルファニル、アリールスルフォニル又はヘテロアリールスルフォニル基に対する置換基である場合には、この用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましい例は、フルオロ及びクロロであり；最も好ましくはクロロである。
【００５８】
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、又はいかなる組み合わせで使用される場合も、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくは、フェニル基である。「任意に置換されたアリール」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのアリール基を意味する。
【００５９】
Ｒ１が「任意に置換されたアリール」を表す場合には、この用語は、上記の基（好ましくはフェニル）であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから成る群より独立に選択される。そのような任意に置換されたアリール基の例は、フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル及び４−メトキシ−フェニルである。
【００６０】
Ｒ１が「任意に置換された１個のアリールで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、上記の基（好ましくは、フェニル）であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、シアノ、フェニル及び５−メチル−テトラゾール−１−イルから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、フェニル及び５−メチル−テトラゾール−１−イルから成る群より独立に選択される。より好ましくは、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される。加えて、「任意に置換されたアリール」という用語は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルを表してもよい。そのような任意に置換されたアリール基の例は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メチルスルフォニル−フェニル、ビフェニル−４−イル、４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル（そして特に、フェニル、２−フル
オロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル及び３−トリフルオロメチル−フェニル）である。そのような任意に置換されたアリール基のさらなる例は、ナフチル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、２−クロロ−５−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、２，４，６−トリメチル−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，６−ジメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−シアノ−フェニル（そして特に、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル及び２，４−ジメチル−フェニル）である。好ましい態様において、Ｘが−ＮＨ−を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、好ましくは、フェニル基であって、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（特に、フルオロ、クロロ又はメトキシ）から選択される、上記のフェニル基を意味する。別の態様において、Ｘが−Ｏ−を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、好ましくは、フェニル基であって、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及びシアノから（そして好ましくは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから）成る群より独立に選択される、上記のフェニル基を意味する。なお別の態様において、Ｘが結合を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、フェニル又はナフチル基（好ましくは、フェニル）であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、フェニル及び５−メチル−テトラゾール−１−イルから（そして好ましくは、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルから）成る群より独立に選択される、上記フェニル又はナフチル基を意味する。
【００６１】
Ｒ１が「任意に置換された１個のアリールにより置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、上記の基（好ましくは、フェニル）であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より独立に選択される。そのような任意に置換されたアリール基の例は、２−フルオロ−フェニル及び２−メチル−フェニルである。
【００６２】
Ｒ１が「任意に置換された１個のアリールにより置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、上記の基（好ましくは、フェニル）であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、未置換であり）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４
）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。そのような任意に置換されたアリール基の例は、フェニルである。
【００６３】
Ｒ１が「任意に置換された１個のアリールにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール」という用語は、上記の基（好ましくは、フェニル）であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。そのような任意に置換されたアリール基の例は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル及び２−トリフルオロメチル−フェニルである。そのような任意に置換されたアリール基のさらなる例は、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル及び４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００６４】
Ｒ４が「任意に置換されたアリール」を表す場合には、この用語は、上記の基（好ましくは、フェニル）であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲンから成る群より独立に選択される。そのような任意に置換されたアリール基の例は、４−フルオロ−フェニルである。
【００６５】
Ｒ５が「任意に置換されたアリール」を表す場合には、この用語は、上記の基（好ましくは、フェニル）であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲンから成る群より独立に選択される。そのような任意に置換されたアリール基の例は、４−フルオロ−フェニルである。
【００６６】
Ｒ９が「任意に置換されたアリール」を表す場合には、この用語は、上記の基（好ましくは、フェニル）であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、未置換であり）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。そのような任意に置換されたアリール基の例は、フェニルである。
【００６７】
「アリールオキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、アリール基が前記部分で定義した通りのアリール−Ｏ−基を意味する。「任意に置換されたアリールオキシ」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのアリールオキシ基を意味する。
【００６８】
Ｒ１が「任意に置換された１個のアリールオキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アル
キル」を表す場合には、「任意に置換されたアリールオキシ」という用語は、上記の基（好ましくは、フェノキシ）であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから、そして最も好ましくは、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群より独立に選択される。そのような任意に置換されたアリールオキシ基の例は、フェノキシ、２−フルオロ−フェノキシ、３−フルオロ−フェノキシ、４−フルオロ−フェノキシ、２−クロロ−フェノキシ、３−クロロ−フェノキシ、４−クロロ−フェノキシ、２−メチル−フェノキシ、３−メチル−フェノキシ、４−メチル−フェノキシ及びビフェニル−２−イルである。そのような任意に置換されたアリールオキシ基のさらなる例は、２，４−ジメチル−フェノキシ、２−メトキシ−フェノキシ及び４−メトキシ−フェノキシである。
【００６９】
「任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義したアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基を意味する。
【００７０】
Ｒ１が「任意に置換された１個のアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」という用語は、上記の基であって、「アリール」という用語がフェニル又はナフチル基（好ましくは、フェニル基）を意味する上記の基を意味する。アリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから成る群より独立に選択される。そのようなアリール基の例は、フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル及び４−メトキシ−フェニルである。
【００７１】
「アリールスルフォニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、分子の残りの部分に硫黄原子を介して結合し、アリール基が前記部分で定義した通りのアリール−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。「任意に置換されたアリールスルフォニル」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのアリールスルフォニル基を意味する。
【００７２】
Ｒ９が「任意に置換されたアリールスルフォニル」を表す場合には、この用語は、上記の基（好ましくは、フェニルスルフォニル）であって、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、）、当該置換基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン（特に、フルオロ）から成る群より独立に選択される。そのような任意に置換されたアリールスルフォニル基の例は、フェニルスルフォニル、２−フルオロ−フェニルスルフォニル、３−フルオロ−フェニルスルフォニル及び３，４−ジフルオロ−フェニルスルフォニルである。
【００７３】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子（好ましくは、１、２又は３個のヘテロ原子、より好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）を含む、５−〜１０−員の、単環式又は二環式芳香環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びフタラジニルである。さらなる例は、テトラゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル及びイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルである。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、イソキサゾリル（特に、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル及びイソキサゾール−５−イル）、オキサジアゾリル（特に、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル及び［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）、チアゾリル（特に、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イル）、イミダゾリル（特に、イミダゾール−２−イル及びイミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（特に、ピラゾール−１−イル及びピラゾール−３−イル）、トリアゾリル（特に、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル及び［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（特に、テトラゾール−５−イル）、ピリジル（特に、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル）、ピリミジル（特に、ピリミジン−４−イル及びピリミジン−５−イル）、ピラジニル（特に、ピラジン−２−イル）、インドリル（特に、インドール−１−イル、インドール−２−イル及びインドール−３−イル）、ベンゾフラニル（特に、ベンゾフラン−３−イル）、ベンゾチオフェニル（特に、ベンゾチオフェン−３−イル）、インダゾリル（特に、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル及びインダゾール−３−イル）、ベンズイミダゾリル（特に、ベンズイミダゾール−１−イル及びベンズイミダゾール−２−イル）、ベンズオキサゾリル（特に、ベンズオキサゾール−２−イル）、ベンズイソキサゾリル（特に、ベンズイソキサゾール−３−イル）、ベンゾチアゾリル（特に、ベンゾチアゾール−２−イル）、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル（特に、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル（特に、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル（特に、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（特に、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル（特に、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル（特に、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）及びキノリニル（特に、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル及びキノリン−８−イル）である。そのようなヘテロアリール基のより好ましい例は、イソキサゾリル（特に、イソキサゾール−４−イル）、オキサジアゾリル（特に、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）、チアゾリル（特に、チアゾール−４−イル）、イミダゾリル（特に、イミダゾール−２−イル及びイミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（特に、ピラゾール−３−イル）、トリアゾリル（特に、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−２−イル及び［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、ピリジル（特に、ピリジン−３−イル）、ピリミジル（特に、ピリミジン−５−イル）、インドリル（特に、インドール−１−イル、インドール−２−イル及びインドール−３−イル）、ベンゾフラニル（特に、ベンゾフラン−３−イル）、ベンゾチオフェニル（特に、ベンゾチオフェン−３−イル）、インダゾリル（特に、インダゾール−２−イル）、ベンズイミダゾリル（特に、ベ
ンズイミダゾール−１−イル及びベンズイミダゾール−２−イル）、ベンズイソキサゾリル（特に、ベンズイソキサゾール−３−イル）、ベンゾチアゾリル（特に、ベンゾチアゾール−２−イル）及びキノリニル（特に、キノリン−６−イル及びキノリン−７−イル）である。「任意に置換されたヘテロアリール」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのヘテロアリール基を意味する。
【００７４】
Ｒ１が「任意に置換された１個のヘテロアリールにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は上記の基を意味する。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、イソキサゾリル（特に、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル及びイソキサゾール−５−イル）、チアゾリル（特に、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イル）、イミダゾリル（特に、イミダゾール−２−イル及びイミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（特に、ピラゾール−１−イル及びピラゾール−３−イル）、トリアゾリル（特に、［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、ピリジル（特に、ピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル）、ピリミジル（特に、ピリミジン−４−イル及びピリミジン−５−イル）、ピラジニル（特に、ピラジン−２−イル）、インドリル（特に、インドール−１−イル、インドール−２−イル及びインドール−３−イル）、ベンゾフラニル（特に、ベンゾフラン−３−イル）、ベンゾチオフェニル（特に、ベンゾチオフェン−３−イル）、インダゾリル（特に、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル及びインダゾール−３−イル）、ベンズイミダゾリル（特に、ベンズイミダゾール−１−イル及びベンズイミダゾール−２−イル）、ベンズオキサゾリル（特に、ベンズオキサゾール−２−イル）、ベンズイソキサゾリル（特に、ベンズイソキサゾール−３−イル）、ベンゾチアゾリル（特に、ベンゾチアゾール−２−イル）、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル（特に、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル（特に、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル（特に、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（特に、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル（特に、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）及びキノリニル（特に、キノリン−６−イル及びキノリン−７−イル）である。そのようなヘテロアリール基のより好ましい例は、チアゾリル（特に、チアゾール−４−イル）、イミダゾリル（特に、イミダゾール−２−イル及びイミダゾール−４−イル）、トリアゾリル（特に、［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、インドリル（特に、インドール−１−イル、インドール−２−イル及びインドール−３−イル）、ベンゾフラニル（特に、ベンゾフラン−３−イル）、ベンゾチオフェニル（特に、ベンゾチオフェン−３−イル）、インダゾリル（特に、インダゾール−２−イル）、ベンズイミダゾリル（特に、ベンズイミダゾール−１−イル及びベンズイミダゾール−２−イル）、ベンズイソキサゾリル（特に、ベンズイソキサゾール−３−イル）、ベンゾチアゾリル（特に、ベンゾチアゾール−２−イル）及びキノリニル（特に、キノリン−６−イル及びキノリン−７−イル）である。最も好ましくは、イミダゾリル（特に、イミダゾール−４−イル）、インドリル（特に、インドール−３−イル）、ベンゾフラニル（特に、ベンゾフラン−３−イル）、ベンズイソキサゾリル（特に、ベンズイソキサゾール−３−イル）及びキノリニル（特に、キノリン−６−イル）である。Ｘが−Ｏ−を表す場合には、好ましい例は、イソキサゾリル（特に、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル及びイソキサゾール−５−イル）、チアゾリル（特に、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イル）、イミダゾリル（特に、イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（特に、ピラゾール−１−イル及びピラゾール−３−イル）、ピリジル（特に、ピリジン−３−イル）、ピリミジル（特に、ピリミジン−４−イル及びピリミジン−５−イル）、ピラジニル（特に、ピラジン−２−イル）、インダゾリル（特に、インダゾール−１−イル及びインダゾール−３−イル）、ベンズイミダゾリル（特に、ベンズイミダゾール−１−イル）、ベンズオキサゾリル（特に、ベンズオキサゾール−２−イル）及びベンズイソキサゾリル（特に、ベンズイソキサゾール−３−イル）で
ある。Ｘが結合を表す場合には、好ましい例は、チアゾリル（特に、チアゾール−４−イル）、イミダゾリル（特に、イミダゾール−２−イル及びイミダゾール−４−イル）、トリアゾリル（特に、［１，２，３］トリアゾール−４−イル）、ピリジル（特に、ピリジン−２−イル及びピリジン−３−イル）、インドリル（特に、インドール−１−イル、インドール−２−イル及びインドール−３−イル）、ベンゾフラニル（特に、ベンゾフラン−３−イル）、ベンゾチオフェニル（特に、ベンゾチオフェン−３−イル）、インダゾリル（特に、インダゾール−１−イル及びインダゾール−２−イル）、ベンズイミダゾリル（特に、ベンズイミダゾール−１−イル及びベンズイミダゾール−２−イル）、ベンズイソキサゾリル（特に、ベンズイソキサゾール−３−イル）、ベンゾチアゾリル（特に、ベンゾチアゾール−２−イル）、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル（特に、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル（特に、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル（特に、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（特に、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル（特に、５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）及びキノリニル（特に、キノリン−６−イル及びキノリン−７−イル）であり；Ｘが結合を表す場合には、最も好ましくは、イミダゾリル（特に、イミダゾール−４−イル）、インドリル（特に、インドール−１−イル及びインドール−３−イル）、ベンゾフラニル（特に、ベンゾフラン−３−イル）、インダゾリル（特に、インダゾール−１−イル）、ベンズイソキサゾリル（特に、ベンズイソキサゾール−３−イル）及びピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル（特に、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）である。ヘテロアリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、及び最も好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ及びフェニル（当該フェニルは、未置換であるか、又は１若しくは２個のメチルにより置換される。）から成る群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフェニル（当該フェニルは、未置換であるか、又は１若しくは２個のメチルにより置換される。）から成る群より独立に選択される。最も好ましくは、置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから成る群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロアリール基の例は、２−メチル−チアゾール−４−イル、１−フェニル−イミダゾール−２−イル、３−（２，３−ジメチル−フェニル）−イミダゾール−４−イル（好ましい）、３−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−４−イル、インドール−１−イル、５−メトキシ−インドール−２−イル、インドール−３−イル、５−フルオロ−インドール−３−イル、５−クロロ−インドール−３−イル、１−メチル−インドール−３−イル（好ましい）、２−メチル−インドール−３−イル（好ましい）、１−エチル−２−メチル−インドール−３−イル、５−メトキシ−インドール−３−イル（好ましい）、６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、５−クロロ−ベンゾチオフェン−３−イル、インダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイソキサゾール−３−イル、５−メチル−ベンズイソキサゾール−３−イル、５−メトキシ−ベンズイソキサゾール−３−イル（好ましい）、ベンゾチアゾール−２−イル、キノリン−６−イル及びキノリン−７−イルである。さらなる例は、４−メチル−イソキサゾール−３−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル、３−メチル−イソキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、４−メチル−チアゾール−５−イル、４−メチル−ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、２−メチル−ピラゾール−３−イル、２，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル、２−エチル−５−メチル−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル、３−メチル−イミダゾール−４−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、ピリミ
ジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、３−メチル−インドール−１−イル、６−メチル−インドール−１−イル、６−メトキシ−インドール−１−イル、４，６−ジメトキシ−インドール−１−イル、６−クロロ−インドール−１−イル、２−トリフルオロメチル−インドール−１−イル、インダゾール−１−イル、４−フルオロ−インダゾール−１−イル、５−フルオロ−インダゾール−１−イル、６−フルオロ−インダゾール−１−イル、７−フルオロ−インダゾール−１−イル、４−フルオロ−３−メチル−インダゾール−１−イル、６−フルオロ−３−メチル−インダゾール−１−イル、７−フルオロ−３−メチル−インダゾール−１−イル、４−クロロ−インダゾール−１−イル、５−クロロ−インダゾール−１−イル、６−クロロ−インダゾール−１−イル、７−クロロ−インダゾール−１−イル、４−クロロ−３−メチル−インダゾール−１−イル、６−クロロ−３−メチル−インダゾール−１−イル、３−メチル−インダゾール−１−イル、１−メチル−インダゾール−３−イル、３−クロロ−インダゾール−１−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、３−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル及び６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルである。
【００７５】
Ｒ１が「任意に置換された１個のヘテロアリールにより置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は、上記の基を意味する。好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）を含む、５−又は６−員の単環式ヘテロアリール基である。そのような５−又は６−員の単環式ヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、チアゾリル（特に、チアゾール−５−イル）である。ヘテロアリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、２個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される。最も好ましくは、置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。そのような任意に置換されたヘテロアリール基の例は、２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルである。
【００７６】
Ｒ４が「任意に置換されたヘテロアリール」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は、上記の基を意味する。好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）を含む、５−又は６−員の単環式ヘテロアリール基である。そのような５−又は６−員の単環式ヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、ピリミジル（特に、ピリミジン−５−イル）である。ヘテロアリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、未置換であり）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから成る群より独立に選択される。最も好ましくは、置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。そのような任意に置換されたヘテロアリール基の例は、ピリミジン−５−イルである。
【００７７】
Ｒ５が「任意に置換されたヘテロアリール」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は、上記の基を意味する。好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）を含む、５−又は６−員の単環式ヘテロアリール基である。そのような５−又は６−員の単環式
ヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、オキサジアゾリル（特に、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）、トリアゾリル（特に、［１，２，３］トリアゾール−１−イル及び［１，２，３］トリアゾール−２−イル）及びピリミジル（特に、ピリミジン−５−イル）である。ヘテロアリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、未置換であり）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びメルカプト（好ましい）から成る群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロアリール基の例は、５−メルカプト−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルに対する互変異性体）、［１，２，３］トリアゾール−１−イル（好ましい）、［１，２，３］トリアゾール−２−イル（好ましい）及びピリミジン−５−イルである。
【００７８】
Ｒ１０が「任意に置換されたヘテロアリール」を表す場合には、「ヘテロアリール」という用語は、上記の基を意味する。好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子（好ましくは、２、３又は４個のヘテロ原子）を含む、５−又は６−員の単環式ヘテロアリール基である。そのような５−又は６−員の単環式ヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、イソキサゾリル（特に、イソキサゾール−５−イル）、オキサジアゾリル（特に、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル及び［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）及びテトラゾリル（特に、テトラゾール−５−イル）である。ヘテロアリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びヒドロキシ（好ましい）から成る群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロアリール基の例は、３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イル（イソキサゾール−３（２Ｈ）−オン−５−イルに対する互変異性体）、５−ヒドロキシ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル（１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−３−イルに対する互変異性体）、５−ヒドロキシ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル（１，３，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン−２−イルに対する互変異性体）及びテトラゾール−５−イルである。
【００７９】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ヘテロアリール基が前記部分で定義した通りのヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。「任意に置換されたヘテロアリールオキシ」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのヘテロアリールオキシ基を意味する。
【００８０】
Ｒ１が「任意に置換された１個のヘテロアリールオキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたヘテロアリールオキシ」という用語は、上記の基を意味する。好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）をヘテロアリール部分に含む、５−又は６−員の単環式ヘテロアリールオキシ基である。そのような５−又は６−員の単環式ヘテロアリールオキシ基の例は、フラニルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チエニルオキシ、チアゾリルオキ
シ、イソチアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピリダジニルオキシ及びピラジニルオキシである。そのようなヘテロアリールオキシ基の好ましい例は、ピリジルオキシ（特に、ピリジン−３−イルオキシ）である。さらなる好ましい例は、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニルオキシ（特に、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）及びキノリニルオキシ（特に、キノリン−８−イルオキシ）である。ヘテロアリールオキシ基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、そして最も好ましくは、２個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、２−ヒドロキシ−エトキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びトリフルオロメチルから（好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから、そして最も好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから）成る群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロアリールオキシ基の例は、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシである。さらなる例は、ピリジン−３−イルオキシ、２−フルオロ−ピリジン−３−イルオキシ、５−フルオロ−ピリジン−３−イルオキシ、２−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ、４−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ、５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ、６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ、２−メチル−ピリジン−３−イルオキシ、５−メチル−ピリジン−３−イルオキシ、６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ、５−メチル−２−メトキシ−ピリジン−３−イルオキシ、５−メトキシ−ピリジン−３−イルオキシ、６−メトキシ−ピリジン−３−イルオキシ、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルオキシ、５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルオキシ、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イルオキシ、２−シアノ−ピリジン−３−イルオキシ、２−カルバモイル−ピリジン−３−イルオキシ、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルオキシ、２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルオキシ、３−メチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ及びキノリン−８−イルオキシである。
【００８１】
「ヘテロアリールスルファニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ヘテロアリール基が前記部分で定義した通りのヘテロアリール−Ｓ−基を意味する。「任意に置換されたヘテロアリールスルファニル」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのヘテロアリールスルファニル基を意味する。
【００８２】
Ｒ１が「任意に置換された１個のヘテロアリールスルファニルにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたヘテロアリールスルファニル」という用語は、上記の基を意味する。好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）をヘテロアリール部分に含む、５−又は６−員の単環式ヘテロアリールスルファニル基である。そのような５−又は６−員の単環式ヘテロアリールスルファニル基の例は、フラニルスルファニル、オキサゾリルスルファニル、イソキサゾリルスルファニル、オキサジアゾリルスルファニル、チエニルスルファニル、チアゾリルスルファニル、イソチアゾリルスルファニル、チアジアゾリルスルファニル、ピロリルスルファニル、イミダゾリルスルファニル、ピラゾリルスルファニル、トリアゾリルスルファニル、ピリジルスルファニル、ピリミジルスルファニル、ピリダジニルスルファニル及びピラジニルスルファニルである。そのようなヘテロアリールスルファニル基の好ましい例は、トリアゾリルスルファニル（特に、［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニル）である。ヘテロアリールスルファニル基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフェニルから（そして好ましくは、フェニルから）成る群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロアリールスルファ
ニル基の例は、３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニルである。
【００８３】
「ヘテロアリールスルフォニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、分子の残りの部分に硫黄原子を介して結合し、ヘテロアリール基が前記部分で定義した通りの、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。「任意に置換されたヘテロアリールスルフォニル」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのヘテロアリールスルフォニル基を意味する。
【００８４】
Ｒ９が「任意に置換されたヘテロアリールスルフォニル」を表す場合には、この用語は、上記の基を意味する。好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）をヘテロアリール部分に含む、５−又は６−員の単環式ヘテロアリールスルフォニル基である。そのような５−又は６−員の単環式ヘテロアリールスルフォニル基の例は、フラニルスルフォニル、オキサゾリルスルフォニル、イソキサゾリルスルフォニル、オキサジアゾリルスルフォニル、チエニルスルフォニル、チアゾリルスルフォニル、イソチアゾリルスルフォニル、チアジアゾリルスルフォニル、ピロリルスルフォニル、イミダゾリルスルフォニル、ピラゾリルスルフォニル、トリアゾリルスルフォニル、ピリジルスルフォニル、ピリミジルスルフォニル、ピリダジニルスルフォニル及びピラジニルスルフォニルである。そのようなヘテロアリールスルフォニル基の好ましい例は、イソキサゾリルスルフォニル（特に、イソキサゾール−４−スルフォニル）である。ヘテロアリールスルフォニル基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、２個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから（そして好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから）成る群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロアリールスルフォニル基の例は、３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルフォニルである。
【００８５】
「任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ヘテロアリールが未置換であるか、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基を意味する。
【００８６】
Ｒ１が「任意に置換された１個のヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」という用語は、「ヘテロアリール」という用語が、前記部分で定義した通りのヘテロアリール基、そして好ましくは、酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子（好ましくは、１又は２個のヘテロ原子）を含む、５−又は６−員の単環式ヘテロアリール基を意味する、上記の基を意味する。「任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」において用いられるそのような５−又は６−員の単環式ヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。そのようなヘテロアリール基の好ましい例は、ピラゾリル（特に、ピラゾール−３−イル）である。「任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」において用いられるヘテロアリール基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから（そして好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから）成る群より独立に選択される。「任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ」において用いられるそのような任意に置換されたヘテロアリール基の例は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
３−イルである。任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ基の好ましい例は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシである。
【００８７】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜７員環の飽和単環基を意味し、ヘテロシクリル基は、２個の硫黄原子を含まないものとする。ヘテロシクリル基の硫黄原子は、スルフォキシド又はスルフォニル等の酸化形態であってもよい。ヘテロシクリル基は、任意に、ベンゼン環に環付加（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）していてもよい。「任意に置換されたヘテロシクリル」基は、未置換の、又は明示的に定義する通りに置換された、前記部分で定義した通りのヘテロシクリル基を意味する。
【００８８】
Ｒ１が「任意に置換された１個のヘテロシクリルにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「ヘテロシクリル」という用語は、上記の基を意味する。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、クロマニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾチアジニル及びジヒドロベンゾジオキシニルである。好ましい例は、チアゾリジニル（特に、チアゾリジン−３−イル）、インドリニル（特に、インドリン−１−イル）、イソインドリニル（特に、イソインドリン−２−イル）、テトラヒドロキノリニル（特に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）及びジヒドロベンゾオキサジニル（特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）である。さらなる好ましい例は、ピロリジニル（特に、ピロリジン−１−イル）である。ヘテロシクリル基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、）、当該置換基は、ハロゲン、オキソ及びフェニルから成る群より独立に選択される。そのような任意に置換されたヘテロシクリル基の例は、４−オキソ−２−フェニル−チアゾリジン−３−イル、インドリン−１−イル、イソインドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル及び６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イルである。さらなる例は、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、４−メチル−２−オキソ−チアゾリジン−３−イル、２−オキソ−チアゾリジン−３−イル及び１−オキソ−イソインドリン−２−イルである。
【００８９】
「１０−員の部分不飽和環系」という用語は、テトラヒドロナフチル（特に、１，２，３，４−テトラヒドロナフス−２−イル（１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈ−２−ｙｌ））又はクロメニル（特に、２Ｈ−クロメン−３−イル）基を意味する。
【００９０】
２）  本発明のさらなる態様は、式（ＩＰ）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００９１】
【化４】
2013529678.tif 000006
【００９２】
式中、
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表し；
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ４）アルカンジイルを表し；
Ｚは、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ１は、
−（Ｃ４−Ｃ６）アルキル；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル又は-ＮＲ８Ｒ９、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−任意に置換された１個のアリールで置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；
−任意に置換された１個のアリールで置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル；
−任意に置換された１個のアリールで置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
−任意に置換されたアリール；又は
−１０−員の部分不飽和環系
を表し；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、フェニルスルフォニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニルアミノを表し；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニルを表し；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＨ２、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、フェニルスルフォニル又はジメチルアミノ−スルフォニルを表し；
Ｒ６は、水素又はハロゲンを表すか；又は
Ｒ５及びＲ６は、一緒にメチレンジオキシ−基を形成し；
Ｒ７は、水素又はメチルを表し；
Ｒ８は、水素又はメチルを表し；そして
Ｒ９は、任意に置換されたアリールスルフォニル又は任意に置換されたヘテロアリールスルフォニルを表すが；
ただし、
（１）  Ｘが−ＮＨ−又は結合を表す場合には、Ｒ１は任意に置換されたアリールではなく；かつ
（２）  Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは水素ではない。
【００９３】
３）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表し；
Ｙが、（Ｃ１−Ｃ４）アルカンジイルを表し；
Ｚが、Ｏを表し；
Ｎが、０又は１を表し；
Ｒ１が、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ又は任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、１又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換され、任意に置換された１個のアリールで置換され又は任意に置換された１個のヘテロアリールで置換された、上記の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル
を表し；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニルを表し；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又はフェニルスルフォニルを表し；
Ｒ６が、水素又はハロゲンを表し；又は
Ｒ７が、水素を表し；そして
Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ又は任意に置換されたヘテロアリールを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００９４】
４）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表し；
Ｙが、（Ｃ１−Ｃ４）アルカンジイルを表し；
Ｚが、Ｏを表し；
Ｒ１が
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ又は任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
−任意に置換された１個のアリールで置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表し；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニルを表し；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又はフェニルスルフォニルを表し；
Ｒ６が、水素又はハロゲンを表し；そして
Ｒ７が、水素又はメチルを表す；
態様１）又は２）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００９５】
５）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表し；
Ｙが、（Ｃ１−Ｃ４）アルカンジイルを表し；
Ｚが、Ｏを表し；
Ｒ１が、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
−任意に置換された１個のアリールで置換されたシクロプロピル；
を表し；
Ｒ２が、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンを表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素、メトキシ又はフルオロを表し；
Ｒ５が、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒ６が、水素又はフルオロを表し；そして
Ｒ７が、水素を表す；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００９６】
６）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、−Ｏ−又は結合を表し；
Ｙが、メタンジイルを表し；
Ｚが、Ｏを表し；
ｎが、０又は１を表し；
Ｒ１が、
−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで（好ましくは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールで）一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；又は
−任意に置換された１個のアリールで置換されたシクロプロピル；
を表し；
Ｒ２が、水素、トリフルオロメチル又はフルオロ（好ましくは、水素又はフルオロ）を表し；
Ｒ３が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、ハロゲン又はシアノ（好ましくはクロロ）を表し；
Ｒ６が、水素を表し；
Ｒ７が、水素を表し；そして
Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す；
態様１）〜５）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許
容される塩）に関する。
【００９７】
７）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、−ＮＨ−を表し；
Ｙが、（Ｃ１−Ｃ４）アルカンジイル（好ましくはメタンジイル）を表し；
Ｚが、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ１が、１個のフェニルで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル又はエチル）を表し、当該フェニルは、未置換であるか又は１個のハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで（そして好ましくは、クロロ又はメトキシで）置換され；
Ｒ２が、水素を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、ハロゲン（好ましくはフルオロ又はクロロ）を表し；
Ｒ６が、水素を表し；
Ｒ７が、水素を表す；
態様１）又は２）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００９８】
８）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、−Ｏ−を表し；
Ｙが、（Ｃ１−Ｃ４）アルカンジイルを表し；
Ｚが、Ｏを表し；
Ｒ１が、
−（Ｃ４−Ｃ６）アルキル；
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は任意に置換されたアリール、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
−任意に置換されたアリール；
を表し；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、フェニルスルフォニル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニルアミノを表し；
Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニルを表し；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮＨ２、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、フェニルスルフォニル又はジメチルアミノ−スルフォニルを表し；
Ｒ６が、水素又はハロゲンを表すか；又は
Ｒ５及びＲ６が、一緒にメチレンジオキシ−基を形成し；
Ｒ７が、水素又はメチルを表すが；
ただし、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは水素ではない；
態様１）又は２）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【００９９】
９）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、−Ｏ−を表し；
Ｙが、（Ｃ１−Ｃ４）アルカンジイルを表し；
Ｚが、Ｏを表し；
Ｒ１が、任意に置換された１個のアリールで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ２が、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はハロゲンを表し；
Ｒ３が、水素、メトキシ又はフルオロを表し；
Ｒ４が、水素、メトキシ又はフルオロを表し；
Ｒ５が、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒ６が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ７が、水素を表す；
態様１）、２）又は８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１００】
１０）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、−Ｏ−を表し；
Ｙが、（Ｃ１−Ｃ２）アルカンジイル（好ましくはメタンジイル）を表し；
Ｚが、Ｏを表し；
ｎが、０又は１を表し；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールで（好ましくは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールで）一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表し；
Ｒ２が、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はハロゲン（好ましくは、水素、トリフルオロメチル又はフルオロ）を表し；
Ｒ３が、水素又はハロゲン（好ましくは、水素又はフルオロ）を表し；
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲン（好ましくは、水素又はフルオロ）を表し；
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール（好ましくは、フルオロ、クロロ又はシアノ）を表し；
Ｒ６が、水素を表し；
Ｒ７が、水素を表し；そして
Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ又は任意に置換されたヘテロアリール（好ましくは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）を表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１０１】
１１）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、結合を表し；
Ｙが、（Ｃ１−Ｃ４）アルカンジイルを表し；
Ｚが、Ｏを表し；
Ｒ１が、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル又は-ＮＲ８Ｒ９、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
−任意に置換された１個のアリールで置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；
−任意に置換された１個のアリールで置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル；又は
−任意に置換された１個のアリールで置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表し；
Ｒ２が、水素又はハロゲンを表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、ハロゲン又はシアノを表し；
Ｒ６が、水素を表し；
Ｒ７が、水素を表し；
Ｒ８が、水素又はメチルを表し；そして
Ｒ９が、任意に置換されたアリールスルフォニル又は任意に置換されたヘテロアリールスルフォニルを表す；
態様１）又は２）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１０２】
１２）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、結合を表し；
Ｙが、メタンジイルを表し；
Ｚが、Ｏを表し；
ｎが、０又は１を表し；
Ｒ１が、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）であって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（好ましくは、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで）一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）；
−シクロプロピルであって、２個のメチルで置換され、任意に置換された１個のアリールで置換され又は任意に置換された１個のヘテロアリールで置換された（好ましくは、任意に置換された１個のアリールで置換された）上記のシクロプロピル；
を表し；
Ｒ２が、水素又はハロゲン（好ましくは、水素又はフルオロ）を表し；
Ｒ３が、水素又はハロゲン（好ましくは、水素又はフルオロ）を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、ハロゲン又はシアノ（好ましくは、フルオロ又はクロロ）を表し；
Ｒ６が、水素を表し；
Ｒ７が、水素を表し；そして
Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１０３】
１３）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、結合を表し；
Ｙが、メタンジイルを表し；
Ｚが、Ｏを表し；
Ｒ１が、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
−任意に置換された１個のアリールで置換されたシクロプロピル；
を表し；
Ｒ２が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、フルオロ、クロロ又はシアノを表し；
Ｒ６が、水素を表し；
Ｒ７が、水素を表す；
態様１）、２）、１１）又は１２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１０４】
１４）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、−ＮＨ−、−Ｏ−又は結合を表し；
Ｙが、メタンジイルを表し；
Ｚが、Ｏを表し；
ｎが、０を表し；
Ｒ１が、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）であって、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）；
−任意に置換された１個のアリールで置換されたシクロプロピル；
を表し；
Ｒ２が、水素又はハロゲン（好ましくは、水素又はフルオロ）を表し；
Ｒ３が、水素又はハロゲン（好ましくは、水素又はフルオロ）を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、ハロゲン（好ましくは、フルオロ又はクロロ）を表し；
Ｒ６が、水素を表し；
Ｒ７が、水素を表し；
Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す；
態様１）に従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１０５】
１５）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、−ＮＨ−を表す；
態様１）〜５）、７）又は１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１０６】
１６）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、−Ｏ−を表す；
態様１）〜６）、８）〜１０）又は１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１０７】
１７）  本発明のさらなる態様は、
Ｘが、結合を表す；
態様１）〜６）又は１１）〜１４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１０８】
１８）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが、メタンジイル、エタン−１，１−ジイル又はプロパン−１，３−ジイル（そして好ましくは、メタンジイル又はエタン−１，１−ジイル）を表す；
態様１）〜５）、７）〜１１）又は１５）〜１７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１０９】
１９）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが、メタンジイル又は（Ｒ）−配置エタン−１，１−ジイル（そして好ましくは、メタンジイル）を表す；
態様１）〜１１）又は１５）〜１７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１１０】
２０）  本発明のさらなる態様は、
Ｚが、Ｏを表す；
態様１）〜１９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１１１】
２１）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、０を表す；
態様１）又は３）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１１２】
２２）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１を表す；
態様１）〜２０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１１３】
２３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ４−Ｃ６）アルキルを表す；
態様１）、２）、８）又は１５）〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１１４】
２４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）であって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル又は−ＮＲ８Ｒ９、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル）；又は
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）であって、１又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換され、任意に置換された１個のアリールで置換され又は任意に置換された１個のヘテロアリールで置換された、上記の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）；
を表す、態様１）又は１５）〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１１５】
２５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）であって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ又は任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、で一置換された上記の（Ｃ１
−Ｃ４）アルキル（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）；又は
−シクロプロピルであって、１又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され、任意に置換された１個のアリールで置換され又は任意に置換された１個のヘテロアリールで置換された（好ましくは、１又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され又は任意に置換された１個のアリールで置換され、そして最も好ましくは、任意に置換された１個のアリールで置換された）、上記のシクロプロピル；
を表す、態様１）、３）又は１５）〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１１６】
２６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ又は任意に置換されたヘテロアリールスルファニル、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
−任意に置換された１個のアリールで置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
を表す、態様１）〜４）、１１）又は１５）〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１１７】
２７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；又は
−任意に置換された１個のアリールで置換されたシクロプロピル；
を表す、態様１）〜５）又は１１）〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１１８】
２８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ又は任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで（そして好ましくは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールで）一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す；
態様１）〜５）又は１１）〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１１９】
２９）  本発明のさらなる態様は、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基がＲ１を表す場合には、当該基の置換基が、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールから選択される；
態様１）〜６）又は１０）〜２８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１２０】
３０）  本発明のさらなる態様は、１個の置換基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が、それがＲ１を表す場合には、メチル；２−位において置換されたエチル；３−位において置換されたｎ−プロピル；から選択される、態様１）〜２２）又は２４）〜２９）
のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１２１】
３１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）であって、１又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換され、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換され、任意に置換された１個のアリールで置換され又は任意に置換された１個のヘテロアリールで置換された、上記の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）を表す；
態様１）、３）又は１５）〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１２２】
３２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）であって、任意に置換された１個のアリール又は任意に置換された１個のヘテロアリールで置換された、上記の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）を表す；
態様１）、３）、１２）又は１５）〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１２３】
３３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、任意に置換された１個のアリールで置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）を表す；
態様１）〜６）又は１１）〜２２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１２４】
３４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル又はハロゲン（そして好ましくは、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ又はブロモ）を表す；
態様１）〜５）、８）〜１０）又は１５）〜３３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１２５】
３５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル又はハロゲン（そして好ましくは、水素、トリフルオロメチル又はフルオロ）を表す；
態様１）〜６）、８）〜１０）又は１５）〜３３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１２６】
３６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、ハロゲン（そして好ましくは、フルオロ）を表す；
態様１）〜６）又は８）〜３３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１２７】
３７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、水素を表す；
態様１）〜３３）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１２８】
３８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、水素又はハロゲン（そして好ましくは、水素又はフルオロ）を表す；
態様１）〜６）、８）〜１０）、１２）又は１４）〜３７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１２９】
３９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、水素を表す；
態様１）〜３７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１３０】
４０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲン（そして好ましくは、水素、メトキシ又はフルオロ）を表す；
態様１）〜５）、８）〜１０）又は１５）〜３９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１３１】
４１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、水素又はハロゲン（そして好ましくは、水素又はフルオロ）を表す；
態様１）〜５）、８）〜１０）又は１５）〜３９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１３２】
４２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ４が、水素を表す；
態様１）〜３９）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１３３】
４３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール又はフェニルスルフォニルを表す；
態様１）〜４）、８）又は１５）〜４２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１３４】
４４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５が、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール（そして好ましくは、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、４−フルオロフェニル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イル）を表す；
態様１）〜５）、８）、９）又は１５）〜４２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１３５】
４５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５が、ハロゲン又はシアノ（そして好ましくは、フルオロ、クロロ又はシアノ）を表す；
態様１）〜６）、８）〜１３）又は１５）〜４２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１３６】
４６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５が、ハロゲン（そして好ましくは、フルオロ又はクロロ）を表す；
態様１）〜４２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１３７】
４７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５が、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール（そして好ましくは、４−フルオロフェニル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル又は［１，２，３］トリアゾール−２−イル）を表す；
態様１）〜５）、８）〜１０）又は１５）〜４２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１３８】
４８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つが水素ではない；
態様１）〜４７）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１３９】
４９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５が、水素を表し；そして
Ｒ６が、ハロゲン（好ましくは、フルオロ）を表す；
態様１）〜３）、８）又は１５）〜４２）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１４０】
５０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ６が、水素を表す；
態様１）〜４８）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１４１】
５１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ７が、水素を表す；
態様１）〜５０）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１４２】
５２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３又は任意に置換されたヘテロアリールを表す；
態様１）、３）〜５）、７）〜１１）、１３）又は１５）〜５１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１４３】
５３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は任意に置換されたヘテロアリールを表す；
態様１）、３）〜５）、７）〜１１）、１３）又は１５）〜５１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１４４】
５４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す；
態様１）〜５１）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１４５】
５５）  本発明のさらなる態様は、立体中心の絶対配置が式（ＩＳｔ１）で表される通りである、態様１）〜５４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１４６】
【化５】
2013529678.tif 000007
【０１４７】
５６）  本発明のさらなる態様は、立体中心の絶対配置が式（ＩＳｔ２）で表される通りである、態様１）〜５４）のいずれか１つに従う化合物及びそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）に関する。
【０１４８】
【化６】
2013529678.tif 000008
【０１４９】
５７）  態様１）に定義する式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−［２−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−メチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（５−ブロモ−２−カルボキシメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
７−ブロモ−１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
５−ブロモ−１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−［２−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（５−ブロモ−２−カルボキシメトキシ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−［２−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−５−シアノ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−ジメチルスルファモイル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（６−カルボキシメトキシ−ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−［２−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−［２−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシ）−５−フルオロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−２−（（トランス）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
５−ブロモ−１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
｛２−［２−（２−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（３−メチル−３−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−ナフタレン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−キノリン−７−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−キノリン−６−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（２−｛２−［３−（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［３−（２，６−ジクロロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
［４−フルオロ−２−（２−｛２−［４−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸；
（２−｛２−［３−（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛２−［２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−アセチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（３−ベンゾチアゾール−２−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−ビフェニル−４−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−インドール−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−シクロプロピル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２Ｈ−クロメン−３−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−メトキシ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−インドール−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−ベンゾイミダゾール−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−クロロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−インダゾール−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−トランス−［２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（４−オキソ−２−フェニル−チアゾリジン−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
［４−クロロ−２−（２−｛３−［３−（２，３−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸；
（２−｛２−［２−（ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−クロロ−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−ｐ−トリルオキシ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（６−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−ｍ−トリルオキシ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−クロロ−フェノキシ）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（４−ｐ−トリル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢
酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（５−メチル−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−ｏ−トリル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−クロロ−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（４−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（４−ｍ−トリル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（４−ｏ−トリル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（３−クロロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（２−クロロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−フルオロ−２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−フルオロ−２−（３−ｏ−トリル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−クロロ−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−フルオロ−２−（４−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−フルオロ−２−（３−フェニル−プロピノイル）−１，２，３
，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（３−フェニル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
［４−フルオロ−２−（２−フェニルアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−フェノキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−ベンジルオキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（４−フェニル−ブチリル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（３−ｏ−トリル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−ナフタレン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−ｏ−トリルオキシ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［２−（２−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−インダン−２−イル−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［（Ｅ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；｛４−フルオロ−２−［２−（（Ｅ）−３−ｏ−トリル−アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（５−フェニル−ペンタノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（３−フェノキシ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［３−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛２−［２−（３−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−プロピオニル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（３−ｏ−トリルオキシ−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［（トランス）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（（トランス）−２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［（トランス）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルスルファニル）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，２−ジメチル−プロピルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ブチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メトキシ−フェニルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  フェニルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−クロロ−フェニルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  イソブチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メトキシ−エチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メトキシ−フェニルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−クロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−クロロ−フェニルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−７−エタンスルフォニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−メタンスルフォニル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（５−ベンゼンスルフォニル−２−カルボキシメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−エタンスルフォニル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−メタンスルフォニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−エタンスルフォニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
５−ベンゼンスルフォニル−１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（４−カルボキシメトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（２−｛２−［２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（２−メチル−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（３−メチル−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（４−メチル−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
［２−（２−ベンジルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−４−フルオロ−フェノキシ］−酢酸；
［４−フルオロ−２−（２−フェネチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸；
｛４−フルオロ−２−［２−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
（２−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
｛２−［２−（２−ベンゼンスルフォニルアミノ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸；
（２−｛２−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−スルフォニルアミノ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（３−フルオロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−フルオロ−２−｛２−［２−（２−フルオロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフォニルアミノ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
（２−｛２−［２−（Ｎ−ベンゼンスルフォニル−Ｎ−メチル−アミノ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸；
［４−フルオロ−２−（２−｛２−［Ｎ−（３−フルオロ−ベンゼンスルフォニル）−Ｎ−メチル−アミノ］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸；
［２−（２−｛２−［Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフォニル）−Ｎ−メチル−アミノ］−アセチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−４−フルオロ−フェノキシ］−酢酸；
１−（５−カルバモイル−２−カルボキシメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−［２−カルボキシメトキシ−５−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−６−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−［２−（３−カルボキシ−プロポキシ）−５−フルオロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
｛４−シアノ−２−［２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｒ）−１−［２−（１−カルボキシ−エトキシ）−５−クロロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−メタンスルフォニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；及び｛４−クロロ−２−［２−（２−メトキシ−ベンジルチオカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。
【０１５０】
上記のいずれの化合物についても、具体的に帰属されていない立体中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよく、そして具体的に帰属されていない二重結合は、（Ｅ）−配置にあっても、又は（Ｚ）−配置にあってもよいことが理解されるべきであり；例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンのコア−構造の１−位における立体中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよい（そして好ましくは、絶対（Ｓ）−配置にある。）。特に、立体中心を１個より多く含む化合物は、具体的に帰属されていないそれぞれの立体中心において、絶対（Ｒ）−にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよく；例えば、｛４−フルオロ−２−［２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸として記載される化合物は、２−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸、２−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸、２−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸、２−｛４−フルオロ−２−［（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸又はそれらの混合物（そして好ましくは、２−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸又は２−｛４−フルオロ−２−［（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸）である。
【０１５１】
５８）  態様１）に定義する式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物は、下記の化合物から
成る群より選択される：
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−ブロモ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メトキシ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−フルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メトキシ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，４−ジクロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，３−ジクロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，６−ジクロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，６−ジメトキシ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，４−ジメチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，３−ジメチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，６−ジメチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，４−ジフルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，３−ジフルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，６−ジフルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，４，６−トリメチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，５−ジクロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，４−ジメトキシ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，３−ジメトキシ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルメチルエステル；１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−シアノ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，５−ジフルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ５−クロロ−２−フルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  シクロヘキシルメチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  シクロペンチルメチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  イソブチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ブチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メトキシ−エチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  シクロプロピルメチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチルエステル；１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  １，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−クロロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ５−メチル−チアゾール−２−イルメチルエステ
ル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−チアゾール−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−チアゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メチル−イソキサゾール−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−イソキサゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピラジン−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピリミジン−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピリミジン−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  フェネチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−ピラゾール−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾチアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾオキサゾール−２−イルメチルエステル；（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  １−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  インダゾール−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ５−メチル−チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−チアゾール−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−チアゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メチル−イソキサゾール−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−イソキサゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピラジン−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピリミジン−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  フェネチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−２Ｈ−ピラゾ
ール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−ピラゾール−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾチアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾオキサゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  １−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  インダゾール−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ５−メチル−チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−チアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−チアゾール−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−チアゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メチル−イソキサゾール−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−イソキサゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピラジン−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピリミジン−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ピリミジン−５−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  フェネチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−ピラゾール−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾチアゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾオキサゾール−２−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  １−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  インダゾール−１−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルメチルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，３−ジフルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２，３−ジフルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−メトキシ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−フルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−メトキシ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−フルオロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ３−クロロ−ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（５−フルオロ−３−メチル−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノ
キシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（４，６−ジメトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（４，６−ジメトキシ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−インドール−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（７−クロロ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；｛４−クロロ−２−［２−（３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（４−メトキシ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−クロロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−メチル−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−クロロ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−フルオロ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−メトキシ−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−６−フルオロ−２−［３−（５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−６−フルオロ−２−［３−（３−メチル−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［３−（６−クロロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フ
ェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（キノリン−８−イルオキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（トランス−２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［トランス−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（トランス−２−ｍ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［６−フルオロ−２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛６−フルオロ−２−［トランス−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（トランス−２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［６−フルオロ−２−（トランス−２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−アセチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛６−フルオロ−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［６−フルオロ−２−（３−ｏ−トリル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛６−フルオロ−２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ブチリル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−メチル−インドール−１−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；｛４−クロロ−２−［２−（３−インダゾール−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−アセチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−１Ｈ−インドール−３−イル−プロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
［２−（２−ベンジルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−４−クロロ−フェノキシ］−酢酸；
［４−クロロ−２−（２−フェネチルカルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
｛４−クロロ−２−［２−トランス−（２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（キノリン−８−イルオキシ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−ア
セチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−プロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−インダゾール−１−イル−プロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−メチル−インドール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−トランス−［２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−トランス−［２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
｛４−クロロ−２−［５−フルオロ−２−（３−インダゾール−１−イル−プロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（５−フルオロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−３−メチル−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−フルオロ−３−メチル−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−クロロ−３−メチル−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（３−メチル−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛２−［３−（６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［３−（４−フルオロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；（４−クロロ−２−｛２−［３−（７−フルオロ−インダゾール−１−イル）−プロピオニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；｛４−クロロ−２−［２−（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
［２−（２−ベンジルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−クロロ−フェノキシ］−酢酸；
［４−クロロ−２−（２−フェネチルカルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−フェノキシ］−酢酸；
｛４−クロロ−２−［２−（２−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−４，５−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−４，５−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸；
（Ｓ）−１−［５−クロロ−２−（２−オキソ−２−トリフルオロメタンスルフォニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；
（Ｓ）−１−［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；及び
１−［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル；又はそのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）。
【０１５２】
上記のいずれの化合物についても、具体的に帰属されていない立体中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよく、そして具体的に帰属されていない二重結合は、（Ｅ）−配置にあっても、又は（Ｚ）−配置にあってもよいことが理解されるべきであり；例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又はイソインドリンのコア−構造の１−位における立体中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよい（そして好ましくは、絶対（Ｓ）−配置にある。）。特に、立体中心を１個より多く含む化合物は、具体的に帰属されていないそれぞれの立体中心において、絶対（Ｒ）−にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよく；例えば、（４−クロロ−２−｛２−トランス−［２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸として記載される化合物は、（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸、（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸、（４−クロロ−２−｛（Ｒ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸、（４−クロロ−２−｛（Ｒ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸又はそれらの混合物（そして好ましくは、（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸又は（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸）である。
【０１５３】
特に明示しない限り、前記及び下記部分で使用する一般的な用語及び名称は、本開示の文脈内において、好ましくは以下の意味を有する：
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、医薬組成物、疾病等をも意味することが意図されている。
【０１５４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７」を参照してもよい。
【０１５５】
態様１）〜５８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：
喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾患／障害；チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患；並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患。
【０１５６】
好ましい態様において、態様１）〜５８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹及び湿疹。
【０１５７】
別の好ましい態様において、態様１）〜５８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎（及び後者の臓器特異的亜群）、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心
内膜炎（レフラー心内膜炎）、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎（大藤病）、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症（ＡＬＨＥ）、好酸球性蜂巣炎（ウェルズ症候群）、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群（好酸球増加と全身症状を伴う薬疹）を含む好酸球関連疾患。
【０１５８】
なお別の好ましい態様において、態様１）〜５８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして下記の群から選択される疾患の予防及び／又は治療に適している：好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患。
【０１５９】
本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜５８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１６０】
本発明はまた、態様１）〜５８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。
【０１６１】
本発明に従う医薬組成物は、活性成分として、態様１）〜５８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）を、そして任意に、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントを含む。
【０１６２】
態様１）〜５８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１６３】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１６４】
本発明はまた、態様１）〜５８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患又は障害の予防又は治療のための方法にも関する。
【０１６５】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【０１６６】
式（Ｉ）、（ＩＳＴ１）、（ＩＳＴ２）、（ＩＰ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（ＩＩＳＯ）又は（ＩＴＥＴ）の化合物に対する本明細書におけるいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして特に薬学的に許容される塩）をも指すものと理解されるべきである。式（Ｉ）の化合物について示した好適性は、当然のことながら、式（ＩＳＴ１）の化合物、式（ＩＳＴ２）の化合物、式（ＩＰ）の化合物、式（Ｉ−１）の化合物、式（Ｉ−２）の化合物、式（Ｉ−３）の化合物、式（ＩＩＳＯ）の化合物及び式（ＩＴＥＴ）の化合物、並びに式（Ｉ）の、式（ＩＳＴ１）の、式（ＩＳＴ２）の、式（ＩＰ）の、式（Ｉ−１）の、式（Ｉ−２）の、式（Ｉ−３）の、式（ＩＩＳＯ）の及び式（ＩＴＥＴ）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩に準用される。本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を有効成分として含む医薬組成物又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用においても同様に扱われる。
【０１６７】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」（ｒｔ）という用語は、約２５℃の温度を表す。
【０１６８】
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれることが理解されるべきである。これは、例えば、温度範囲が４０℃と８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１と４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【０１６９】
前述したように、式Ｉの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体のＰＧＤ２活性化を調節する。そのような化合物の生物学的作用は、様々なインビトロ、エクスビボ及びインビボでのアッセイにて試験してもよい。式Ｉの化合物のＣＲＴＨ２受容体に結合する能力は、文献（各々、Ａｒｉｍｕｒａ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１、２９８（２）、４１１−４１９；及びＳａｗｙｅｒ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００２、１３７、１１６３−１１７２）に記載されているものと同様の方法、及び以下の実験部分に記載されているアッセイにより測定してもよい。
【０１７０】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。本発明の式（Ｉ）に従う化合物は、下記のスキーム中に概略した反応シークェンスに従って製造することができ、ここでＸ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、式（Ｉ）に対して定義した通りである。使用される他の略語は、実験セクション中に定義する。いくつかの状況においては、包括的な基Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、下記のスキームに図示した構成と適合しないかもしれず、そのため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となる。例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基等の反応性官能基は、最終生成物中に所望される場合、これらを保護して望ましくない反応への関与を回避する必要があるかもしれない。保護基の使用は、当該技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）。それらの保護基は、必要に応じて、定位置に存在すると想定される。以下の記載において、例えば、アミノ保護基として使用される場合、「ＰＧ」は好ましくはｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はアリルオキシカルボニル、最も好ましくはベンジルオキシカルボニルのような基を指す。さらに、「Ｌ」は、（例えば、メシレート、トシレート、活性化エステル等の）活性化ヒドロキシ基、（例えば、、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において使用されるような）ｉｎ−ｓｉｔｕ活性化ヒドロキシ基又はハロゲン、特にクロロ若しくはブロモ、のような脱離基を意味する。さらに、「Ｒ」は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルを意味する。さらに、「Ｒ」は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【０１７１】
概して、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載したような、よく知られた標準的方法論に従って行うことができる。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１７２】
一般的に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１０は−ＣＯＯＨを表す。）は、構造１のエステル（式中、Ｒは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル）を表す。）から、例えば、構造１の中間体（式中、Ｒは、メチル又はエチルを表す。）を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの、（ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の）アルコール、ＴＨＦ、アセトン、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の有機共溶剤中の水溶液と共に攪拌し；又は構造１の中間体（式中、Ｒは、ｔｅｒｔ．−ブチルを表す。）を、ＴＦＡ等の酸中で攪拌する等の通常の手順を用いて、エステル基の加水分解により得られる。
【０１７３】
【化７】
2013529678.tif 000009
【０１７４】
構造１の中間体は、例えば、構造２の中間体又は塩酸塩等のその塩を、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−エチル−モルフォリン、Ｎ−メチルピペリジン又はピリジン等の塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＣＭ等の適宜な溶媒中で、式Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｘ−Ｒ１の試薬（式中、Ｘ及びＲ１は式（Ｉ）に対して定義した通りであり、Ｌはハロゲン（特に、クロロ）等の脱離基を表す。）と反応させることにより得られる。出発物質、Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｘ−Ｒ１は、クロロギ酸エステル；アシル無水物；又は酸塩化物若しくは酸ブロミド等のハロゲン化アシルであってもよい。ハロゲン化アシルは、市販されているか、当該技術分野において周知であり又は対応する市販の又は周知のカルボン酸から、当業者に既知の条件下における塩化オキサリル又はオキシ塩化リン等のハロゲン化試薬との反応において、ｉｎ  ｓｉｔｕで得ることができる。
【０１７５】
【化８】
2013529678.tif 000010
【０１７６】
別の側面において、構造２の中間体は、塩基の存在下で、市販の又は周知のイソシアネート又はイソチオシアネートと反応し、構造１の中間体を生成する。
【０１７７】
別の側面において、構造２の中間体をトリホスゲン、ＣＤＩ等で活性化し、次いで、反応性中間体をアルコール又はアミンで処理することにより、構造１の中間体（式中、Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−を表す。）を与える。
【０１７８】
さらなる側面において、構造２の中間体は、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ジイソプロピルカルボジイミド、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、Ｇｈｏｓｅｚ試薬等のカップリング試薬の存在下、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はピリジン等の塩基の存在下で、市販の又は周知のカルボン酸と縮合し、構造１の中間体を生成する。
【０１７９】
さらなる側面において、構造２の中間体は、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ブロモアセチルブロミドと反応してブロミド３を与え、次いで、これを、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、アルコール、ＲＡＯＨ（式中、ＲＡは、任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又は任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルを表す。）とのエーテル化反応において用いることにより、構造１−Ａの化合物（スキーム１）を与える。あるいは、構造２の中間体は、Ｎ−保護アミノ酸とのアミドカップリングに用いられ、アミド４を与える。脱保護（例えば、Ｃｂｚ保護基の触媒的水素化分解）、続く、生成するアミンの塩化スルフォニル、ＲＢＳＯ２Ｃｌ（式中、ＲＢは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールを表す。）との反応により、構造１−Ｂの誘導体を生成する。生成したスルフォンアミドは、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、Ｍｅ−Ｌ（式中、Ｌはブロミド又はヨージドである。）でアルキル化してもよく、構造１−Ｃの中間体を与える（スキーム２）。
【０１８０】
【化９】
2013529678.tif 000011
【０１８１】
【化１０】
2013529678.tif 000012
【０１８２】
別の側面において、構造２の中間体は、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、炭酸塩５（式中、ＲＣは、任意に置換されたアリールを表す。）と反応し、構造１−Ｄの中間体（スキーム３）を与える。ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、ベンジルアルコール６の炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルとの反応により、炭酸塩５が製造される。
【０１８３】
【化１１】
2013529678.tif 000013
【０１８４】
あるいは、構造２の中間体は、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、４−ニトロフェニルクロロギ酸エステルと縮合し、カーバメート７を与える（スキーム４）。次いで、カーバメート７を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、アルコール、ＲＥＯＨ（式中、ＲＥは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールスルファニル又は−ＮＲ８Ｒ９、で一置換された上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）で処理することにより、式（Ｉ−Ａ）の化合物を与える。これらの特異的条件下においては、同じ反応の間に、けん化及び置換が起こる。
【０１８５】
【化１２】
2013529678.tif 000014
【０１８６】
あるいは、構造２の中間体を、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、塩化アクリロイルで処理することにより、ビニルアミド８を与える（スキーム５）。ビニルアミド８は、ＲＧＨ（９）（式中、ＲＧＨは、任意に置換されたインドール、アザインドール又はインダゾール誘導体等の、環系に水素化された窒素原子を含む、任意に置換されたヘテロアリール基を表す）とのＭｉｃｈａｅｌ付加に付すことができる。反応は、アルミナ上のフッ化カリウムの存在下（Ｆ．Ｍ．Ｍｏｇｈａｄｄａｍ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｅｔｔ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、３、１５７−１６０）で行ってもよく、そしてヘテロアリール基の窒素原子において反応が起こり、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を与える。これらの特異的反応条件下においては水酸化カリウムが生成し、そして同じ反応の間にＭｉｃｈａｅｌ付加及びけん化が起こる。
【０１８７】
【化１３】
2013529678.tif 000015
【０１８８】
構造２の中間体は、当業者に既知の反応条件を適用した、構造１０の中間体からの保護基（ＰＧ）の除去の後に得られる。好ましくは、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル等の基である。ベンジルオキシカルボニル保護基は加水分解又は酸処理により除去される；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、酸性条件下で開裂する。
【０１８９】
【化１４】
2013529678.tif 000016
【０１９０】
ｎが１を表す構造１０の中間体（テトラヒドロイソキノリン）は、下記の合成経路の１つにより得られる。例えば、３，４−ジヒドロイソキノリン１１とフェノール１２の間の分子内α−アミドアルキル化反応は、テトラヒドロイソキノリン１３を与える（スキーム６）。この反応においては、まず、３，４−ジヒドロイソキノリン１１を、ｒ．ｔ．にて
、ＭｅＣＮ中、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又は（クロロギ酸ベンジルエステル等の）クロロギ酸エステル等の保護基前駆体ＰＧＬで活性化する。生成した活性化種は、ＭｅＣＮ中、約６０−８０℃の温度にて、（フェノール１２等の）富電子芳香族化合物による求電子置換を受ける。続く、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下における、求電子試薬、Ｌ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ（Ｙは式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｌは、ブロミド等の脱離基である。）を用いたフェノール１３のアルキル化により、構造１０の中間体（ｎ＝１）を与える。
【０１９１】
【化１５】
2013529678.tif 000017
【０１９２】
別の側面において、ジヒドロイソキノリン１１の、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又は（クロロギ酸ベンジルエステル等の）クロロギ酸エステル等の保護基前駆体ＰＧ１Ｌによる処理、続くＧｒｉｇｎａｒｄ試薬１４の付加により、テトラヒドロイソキノリン１５（スキーム３）を与える。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬１４は、イソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム錯体の溶液によるブロミド１６の処理により製造される。Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、アセトン等の溶媒中における、保護基前駆体ＰＧ２Ｌとしてのハロゲン化アリル（例えば、臭化アリル）又はハロゲン化ベンジル（例えば、臭化ベンジル）によるフェノール１７の保護を通じて、化合物１６が得られる。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を伴うカーバメート保護基（ＰＧ１）及びバルビツール酸誘導体の存在下におけるアリル基の選択的除去等の、構造１５のフェノール保護基の選択的脱保護、続く、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下での、求電子試薬Ｌ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ（Ｙは式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｌはブロミド等の脱離基である。）を用いたアルキル化により、構造１０−Ａの中間体が生成する。
【０１９３】
【化１６】
2013529678.tif 000018
【０１９４】
別の側面において、パラジウム触媒の存在下での、ブロミド１８のボロン酸Ｒ５Ｂ（ＯＨ）２とのＳｕｚｕｋｉ反応は、構造１０−Ｂの中間体を与える。ブロミド１８は、Ｓｔｉｌｌｅクロスカップリング反応において使用することもできる。ブロミド１８は、ＣｕＩ等の銅触媒及びプロリナート（ｐｒｏｌｉｎａｔｅ）等のリガンドの存在下、スルフィナート誘導体ＲＩＳ（Ｏ）ＯＮａ（式中、ＲＩは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルを表す。）を用いて、構造１０−Ｃのスルフォンに変換することもできる。最後に、ブロミド１８は、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン等の二座配位子の存在下、ＣｕＩ等の銅触媒を用いて、構造１０−Ｄのトリアゾール誘導体に変換することができる（スキーム８）。
【０１９５】
あるいは、ブロミド１９は、ＣｕＩ等の銅触媒及びプロリナート等のリガンドの存在下、スルフィナート誘導体ＲＩＳ（Ｏ）ＯＮａ（式中、ＲＩは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルを表す。）を用いて、構造１０−Ｅのスルフォンに変換することができる。ブロミド１９は、ＣｕＩ等の銅触媒の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン等の二座配位子の存在下、スルフォンアミド誘導体ＲＪＳＯ２ＮＨ２（式中、ＲＪは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）を用いて、構造１０−Ｆのスルフォンアミドに変換することができる（スキーム９）。
【０１９６】
【化１７】
2013529678.tif 000019
【０１９７】
【化１８】
2013529678.tif 000020
【０１９８】
別の側面において、スキーム６（Ｒ５＝ＣＮ）に表すシークエンスに従って得られるニトリル２０は、Ｇｈａｆｆａｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９５、３６、８６５７）により開発された、水及び白金触媒を用いたニトリル加水分解により、構造１０−Ｇのアミドに変換される。あるいは、ニトリル２０は、ヒドロキシアミン及びチオカルボニルジイミダゾールとの縮合により、オキサジアゾール誘導体に変換される（スキーム１０）。
【０１９９】
【化１９】
2013529678.tif 000021
【０２００】
必要な３，４−ジヒドロイソキノリン１１は、Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ反応の変法を用いて、対応するフェネチルアミン２１（又は対応する塩酸塩）から製造される（スキーム１１）。すなわち、フェネチルアミン２１のギ酸エチルとの反応により対応するホルムアミドが得られ、これは、塩化オキサリル及び塩化鉄（ＩＩＩ）による処理により、オキサゾロ中間体に変換される。硫酸等の酸の存在下にて、オキサゾロ誘導体をメタノールで処理することにより、所望の３，４−ジヒドロイソキノリン１１が生成する。市販されていない場合には、フェネチルアミン２１は、対応するα，β−不飽和ニトロ誘導体２２の還元により合成してもよく、α，β−不飽和ニトロ誘導体２２は、Ｈｅｎｒｙ反応を通じてアルデヒド２３から製造される。あるいは、フェネチルアミン２１（式中、Ｒ７はメチルを表す。）は、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下における、ヨウ化メチルを用いた二重アルキル化、続く、水素化リチウムアルミニウムを用いたニトリルの還元を通じて、対応するシアン化ベンジル２４から得られる。最後に、ジヒドロイソキノリン１１は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いた対応するテトラヒドロイソキノリン２５の酸化、続く、塩基性後処理により得られる（スキーム１１）。
【０２０１】
【化２０】
2013529678.tif 000022
【０２０２】
構造１０の中間体（式中、ｎは０を表す。）（イソインドリン）は、スキーム１２に記載した通りに製造してもよい。ブロミド２６を、ｎＢｕＬｉにより介在されるリチウム・ハロゲン交換に付し、そして生成するリチウム化種をスルフィンアミド２７で処理することにより、イソインドリン２８を与える。次いで、スルフィンアミド補助剤（ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を酸性条件下で（例えば、ＨＣｌの存在下）で開裂し、そして生成するアミンを、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又は（クロロギ酸ベンジルエステル等の）クロロギ酸エステル等の保護基前駆体ＰＧ１Ｌで処理することにより、イソインドリン２９を与える。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を伴うカーバメート保護基（ＰＧ１）及びバルビツール酸誘導体の存在下におけるアリル基の選択的除去等の、構造２９のフェノール保護基の選択的脱保護により、フェノール３０を与える。Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下における、求電子試薬Ｌ−Ｙ−ＣＯ２Ｒ（式中、Ｙは式（Ｉ）に定義した通りであり、Ｌはブロミド等の脱離基である。）を用いた化合物３０のアルキル化により、構造１０−Ｊの中間体が生成する。炭酸カリウム等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の溶媒中における、ハロゲン化アリル（例えば、ＰＧ２Ｌ＝塩化アリル）又はハロゲン化ベンジル（例えば、ＰＧ２Ｌ＝臭化ベンジル）を用いたフェノール部分の保護を通じて、サリチルアルデヒド誘導体３１から、化合物２７が製造される。アルデヒド３２を、Ｔｉ（ＯＥｔ）４の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中にて、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドで処理することにより、スルフィンアミド２７が得られる。
【０２０３】
【化２１】
2013529678.tif 000023
【０２０４】
必要なブロミド２６は、塩化チオニルによる塩素化を通じて、対応するベンジルアルコール３３から製造される（スキーム１３）。市販されていない場合には、ベンジルアルコール３３は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いた、ＭｅＯＨ等の溶媒中における、対応するアルデヒド３４の還元により合成される。アルデヒド３４は、ＬＤＡ等の強塩基による脱プロトン化及び続くＤＭＦの付加を通じて、対応するブロミド３５から製造することができる。
【０２０５】
【化２２】
2013529678.tif 000024
【０２０６】
別の側面において、式（Ｉ−Ｃ）の化合物のカルボン酸部分は、ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒにより置換することができる。例えば、カルボン酸は、ＴＢＴＵ等のカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ヒドラジンを用いてアミドカップリングに付すことができ、ヒドラジド中間体３６を与える。次いで、ヒドラジド３６は、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、ＣＤＩ介在環化に付すことができ、式（Ｉ−Ｄ）の５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を生成する（スキーム１４）。あるいは、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下における、カルボン酸部分とトリフルオロメタンスルフォンアミドとの間のアミドカップリングは、式（Ｉ−Ｅ）のトリフルオロメチルスルフォンアミド誘導体を与える。別の側面において、カルボン酸部分は、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬及びＮＥｔ３等の塩基の存在下、シアナミドを用いてアミドカップリングに付すことができ、式（Ｉ−Ｆ）のシアナミド誘導体を与える（スキーム１４）。
【０２０７】
【化２３】
2013529678.tif 000025
【０２０８】
あるいは、構造１のエステルは、イソプロパノール等の溶媒中、水性のヒドロキシアミンで処理することができ、式（Ｉ−Ｇ）のヒドロキサメートを生成する（スキーム１５）。
【０２０９】
【化２４】
2013529678.tif 000026
【０２１０】
別の側面において、既知のアルコール３７（Ｒ．Ｒｉｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  １９９８、４７３−４７９）は、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、塩化メシルで処理することにより、メシレート３８に変換することができる。次いで、炭酸カリウム等の塩基の存在下、メシレート３８をフェノール誘導体１３（ｎ＝１）又は３０（ｎ＝０）のアルキル化に用いる（スキーム１６）。例えば、酢酸中の臭化水素酸により介在される包括的脱保護（Ｇｌｏｂａｌ  ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）により中間体３９が得られ、この化合物は、構造２の化合物の式Ｉの化合物への変換を記述する合成経路（
上記参照）の１つに従って、式（Ｉ−Ｈ）の化合物に変換することができる。
【０２１１】
【化２５】
2013529678.tif 000027
【０２１２】
あるいは、フェノール１３（ｎ＝１）又は３０（ｎ＝０）は、炭酸カリウム等の塩基の存在下、クロロアセトニトリルでアルキル化することができ、ニトリル誘導体４０を与える（スキーム１７）。構造２の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換について記載したように、酸性条件下での保護基の除去及び所望の残基Ｒ１−Ｘ−Ｃ（Ｚ）−の導入により、中間体４１が得られる。ニトリル誘導体４１は、アジ化ナトリウムによる処理により、式（Ｉ−Ｊ）のテトラゾールに変換することができる。異なるアプローチとして、化合物４１を、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ヒドロキシアミンと反応させることができる。生成したＮ−ヒドロキシカルバミミドイル誘導体４２は、ＤＢＵ等の塩基の存在下、ＣＤＩ介在環化に付すことができ、式（Ｉ−Ｋ）の５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を与える。
【０２１３】
【化２６】
2013529678.tif 000028
【０２１４】
構造２の化合物とのアミドカップリングに使用される酸誘導体は、市販されているか、当該技術分野で周知であるか又はスキーム１８及び１９に従って得られる。ブロモ誘導体４３（式中、ＲＫ及びＲＬは、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、クロロ又はフルオロを表す。）と臭化亜鉛誘導体の間のＮｅｇｉｓｈｉクロスカップリング反応により、エステル４４が得られ、これを対応するカルボン酸４５にけん化する（スキーム１８）。
【０２１５】
【化２７】
2013529678.tif 000029
【０２１６】
あるいは、桂皮酸４６（式中、ＲＭ及びＲＮは、独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル又はハロゲンを表す。）を、ワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ  ａｍｉｄｅ）４７に変換する。Ｃｏｒｅｙ−Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙシクロプロパン化によりシクロプロパン４８が得られ、これを対応するカルボン酸４９に加水分解する（スキーム１９）。
【０２１７】
【化２８】
2013529678.tif 000030
【０２１８】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマー又はジアステレオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ（５μｍ）カラム又は（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１（５μｍ）等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、８から３４ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＮＥｔ３及び／又はジエチルアミン等の塩基の、又はＴＦＡ等の酸の存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【０２１９】
実験の部
（本明細書で使用する）略語
ＡｃＯＥｔ          酢酸エチル
ＡｃＯＨ            酢酸
ａｑ．              水性
Ｂｄｇ              結合
ＢＳＡ              ウシ血清アルブミン
Ｂｕ                ｎ−ブチル
ｃａ．              ｃｉｒｃａ（ラテン語）−約
Ｃｂｚ              ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ                シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ              カルボニルジイミダゾール
ｃｏｍｂ．          合わせた
ｃｏｎｃ．          濃縮した
ＤＢＵ              １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（１，
８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）
ＤＣＣ              １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ          Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＥ              １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｄｐｍ              分当たりの壊変数
ＥＤＴＡ            エチレンジアミン四酢酸
ＥＤＣ              １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドｅｅ                鏡像体過剰率
ｅｑ．              当量
ＥｔＯＨ            エタノール
ＥＳＩ−ＭＳ        電子スプレーイオン化質量分析
Ｇｈｏｓｅｚ試薬    １−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン
ｈ                  時間
ＨＡＴＵ            Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，          ３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ            ヘプタン
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＨＳＡ              ヒト血清アルブミン
ｈｖ                高真空
ｉＰｒ              イソプロピル
Ｌ                  リットル
ＬＡＨ              水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ                  モル濃度［ｍｏｌ  Ｌ−１］
Ｍｅ                メチル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
Ｍｅｌ              ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ            メタノール
メシル              メタンスルフォニル
Ｍｅｔｈ．          方法
ｍｉｎ              分
ＭＳ                質量分析
ＭＷ                分子量
Ｎ                  溶液の規定度
ＮＢＳ              Ｎ−ブロモ−スクシンイミド
ＮＥｔ３            トリエチルアミン
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ｏｒｇ．            有機性
ＰＢＳ              リン酸緩衝生理食塩水
ＰＧ                保護基
ＰＧＤ２            プロスタグランジンＤ２
ＰＭＳＦ            フェニルメチルスルフォニル  フルオリド
ｐｒｅｐ．          分取用
ｒ．ｔ．            室温
ｓ                  秒
ｓａｔ．            飽和
Ｓｉ−炭酸塩        ポリマー支持炭酸塩
Ｓｉ−ＤＥＡ        ポリマー支持ジエチルアミン
ｓｏｌｎ．          溶液
ｓｕｂｓｔ．        置換された
ＴＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルウロニウム
ｔｅｒｔ．          第三
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
トシル              トルエンスルフォニル
ｔＲ                保持時間
Ｔｒｉｓ            トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液
【０２２０】
化学
一般的事項
全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給源から得られたままで使用される。
【０２２１】
温度は、摂氏温度（℃）で示す。特に断らない限り、反応は、室温（ｒ.ｔ.）で行われる。
【０２２２】
混合物において、溶媒若しくは溶出液又は液体形態の試薬混合物の割合の関係は、特に断らない限り、容積関係で提供される（ｖ／ｖ）。
【０２２３】
以下の実施例で使用される分析ＨＰＬＣ条件：
ＬＣ−ＭＳ１
ＬＣ−ＭＳ−条件：分析。ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＥＬＳＤ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  カラム  Ｍａｎａｇｅｒ内で温度制御されたＷａｔｅｒｓ製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ｍｍ
２．１×５０ｍｍ  ＩＤ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸又はＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ギ酸又はＴＦＡ。方法：勾配：２．００ｍｉｎに渡って２％Ｂ〜９８％Ｂ。流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＥＬＳＤ及びＭＳ、ｔＲはｍｉｎで示す。
【０２２４】
ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ギ酸
ＬＣ−ＭＳ１ＴＦＡ：溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ
ＬＣ−ＭＳ２〜ＬＣ−ＭＳ５
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、Ｄｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００  ＲＳ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｄｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００ＲＳ  ポンプ及びＤｉｏｎｅｘ  ＭＳＱ＋質量分析計を備えたＵｌｔｉｍａｔｅ  ３０００ＲＳ  Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＬＣ装置上で行う。
【０２２５】
ＬＣ保持時間は、下記の溶出条件を用いて得られる：
−ＬＣ−ＭＳ２：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５ｍｉｎに渡る直線勾配；流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ、２１５ｎｍで検出。
【０２２６】
−ＬＣ−ＭＳ３：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）  ＳＢ−ＡＱカラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５ｍｉｎに渡る直線勾配；流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ、２１５ｎｍで検出。
【０２２７】
−ＬＣ−ＭＳ４：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３カラム（４．６×３０ｍｍ、５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５ｍｉｎに渡る直線勾配；流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ、２１５ｎｍで検出。
【０２２８】
−ＬＣ−ＭＳ５：Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム（５×２．１ｍｍ、２．７μｍ、Ｓｕｐｅｌｃｏ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０５％ギ酸（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの２．５ｍｉｎに渡る直線勾配；流速１．８ｍＬ／ｍｉｎ、２１４及び２５４ｎｍで検出。
【０２２９】
分取用ＨＰＬＣ／ＭＳ精製は、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ３３３／３３４ポンプ、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ  ＭＳ検出器システム及びＤｉｏｎｅｘ  ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８又はＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓカラムを用いて、水／ギ酸０．０２％（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）（酸性条件）又は水／アンモニア０．０２％（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）（塩基性条件）の直線勾配で行う。
【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００ＶＸ  ＦＴ−ＮＭＲ分光計又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩ  ４００分光計（ｓｐｅｃｔｏｍｅｔｅｒ）のいずれかで記録する。特に断らない限り、すべてのスペクトルはｒ．ｔ．で記録した。化学シフト（δ）は、ＮＭＲ溶媒の不完全な重水素化から得られるプロトン共鳴に関連して百万分の一で（ｐｐｍ）レポートされ、例えばＤＭＳＯに関してはδ（Ｈ）２．４９ｐｐｍであり、また、略語ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ及びｂｒは、各々、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項及び広域を意味する。結合定数ＪはＨｚで示す。
【０２３１】
式（Ｉ）の化合物の合成：
以下の実施例は、本発明の化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。まず、式（Ｉ）の実施例化合物の合成を記述し、次に、中間体及び出発物質の合成を記載する。包括的な構造１、２、３等が実験の部において使用される場合は、先
述の式（Ｉ）の化合物の製造の一般的記載におけるそれぞれの構造を意味する。
【０２３２】
式（Ｉ）の化合物の製造のための一般的方法：
けん化
構造１のエステル（０．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．１３ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１４時間攪拌した。有機溶媒を真空除去した。残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させて、所望の酸を白色の固体として得た。
【０２３３】
対応する構造１の化合物を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１に記載する。
【０２３４】
【表１】
2013529678.tif 000031
【０２３５】
【表２】
2013529678.tif 000032
【０２３６】
【表３】
2013529678.tif 000033
【０２３７】
フェノールのアルキル化及びその後のけん化
フェノール１３（０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ブロモ酢酸エチル（３３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて５時間
攪拌した。１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて８９時間攪拌した。溶液をギ酸（０．５ｍＬ）で注意深く中和し、ろ過し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を白色の固体として得た。
【０２３８】
対応するフェノール１３を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２に記載する。
【０２３９】
【表４】
2013529678.tif 000034
【０２４０】
【表５】
2013529678.tif 000035
【０２４１】
アミドカップリング及びその後のけん化
方法Ａ：２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＳｉ−ＤＥＡ（４００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて５ｍｉｎ攪拌した。（±）−［４−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、固形物をＤＣＭ（５ｍＬ）でリンスし、そしてろ液を真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、そして０．２Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌した。混合物を０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和し、そして真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させて、所望の酸を白色の固体として得た。
【０２４２】
対応する構造２のアミンと対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表３に記載する。
【０２４３】
【表６】
2013529678.tif 000036
【０２４４】
【表７】
2013529678.tif 000037
【０２４５】
【表８】
2013529678.tif 000038
【０２４６】
【表９】
2013529678.tif 000039
【０２４７】
【表１０】
2013529678.tif 000040
【０２４８】
【表１１】
2013529678.tif 000041
【０２４９】
方法Ｂ：２−メチルヒドロ桂皮酸（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）とＴＢＴＵ（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌した。次いで（±）−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、そして得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。溶液をギ酸（０．５０ｍＬ）で中和し、ろ過し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／
ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を白色の固体として得た。
【０２５０】
対応する構造２のアミンと対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表４に記載する。
【０２５１】
【表１２】
2013529678.tif 000042
【０２５２】
【表１３】
2013529678.tif 000043
【０２５３】
方法Ｃ：３−フェニルプロピオン酸（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のＤＭＦ／ＴＨＦ（４：１、１ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（４９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌した。（±）−［４−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（４９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ／ＴＨＦ（４：１、１ｍＬ）中の溶液を０℃にて添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と水で洗浄した。有機相を真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて５時間攪拌した。混合物を酢酸（Ｐｈ?５）で酸性化した。水（２ｍＬ）とＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。層を分離し、そして有機層を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を白色の固体として得た。
【０２５４】
対応する構造２のアミンと対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製
造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表５に記載する。
【０２５５】
【表１４】
2013529678.tif 000044
【０２５６】
方法Ｄ：（±）−［４−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（３７ｍｇ、０．１０ｍｍ
ｏｌ、１．０ｅｑ．）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の懸濁液に、Ｓｉ−炭酸塩（２２０ｍｇ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１時間攪拌し、ろ過し、そしてろ液を真空濃縮して、遊離のアミンを得た。
【０２５７】
２−ナフチル酢酸（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｇｈｏｓｅｚ試薬のＤＣＭ（０．２１ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）中の溶液を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１０ｍｉｎ攪拌した。遊離のアミンとＳｉ−ＤＥＡ（０．４５ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ．）の、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１時間攪拌し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、そして０．２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２０ｍｉｎ攪拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で中和し、そして真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を白色の固体として得た。
【０２５８】
対応する構造２のアミンと対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表６に記載する。
【０２５９】
【表１５】
2013529678.tif 000045
【０２６０】
【表１６】
2013529678.tif 000046
【０２６１】
方法Ｅ：（±）−［４−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と［（２−クロロベンジル）オキシ］酢酸（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド  塩酸塩（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を順番に添加した。混合物をｒ．ｔ．にて８６時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈した。希釈した溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ
ａｑ．ＮａＯＨ（０．２８ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１７時間攪拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物をＤＣＭ／ＴＨＦ、２：１（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ、１９×５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、酸を白色の固体として得た。
【０２６２】
対応する構造２のアミンと対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表７に記載する。
【０２６３】
【表１７】
2013529678.tif 000047
【０２６４】
【表１８】
2013529678.tif 000048
【０２６５】
カーバメートの形成及びその後のけん化
方法Ａ：（±）−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＮＥｔ３（４μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ベンジルエステル（２μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。溶液をギ酸（０．５０ｍＬ）で中和し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１８×５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を白色の固体として得た。
【０２６６】
対応する構造２のアミンと対応するクロロギ酸エステルを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表８に記載する。
【０２６７】
【表１９】
2013529678.tif 000049
【０２６８】
【表２０】
2013529678.tif 000050
【０２６９】
方法Ｂ：トリホスゲン（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．３３ｅｑ．）のＭｅＣＮ（０．１５ｍＬ）中の溶液に、-１０℃（アセトン／氷浴）にて、アルコール（０．２５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）とＮＥｔ３（４１μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）のＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）中の溶液を、１５ｍｉｎに渡って添加した。混合物を-１０℃にてさらに３０ｍｉｎ攪拌し、次いで（±）−［４−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＮＥｔ３（８７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ、２．８ｅｑ．）のＭｅＣＮ（０．４６ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にゆっくりと温め（氷浴で３０ｍｉｎ、次いでｒ．ｔ．）、そしてｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水とｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残渣のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物をギ酸で中和し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を白色の固体として得た。
【０２７０】
対応する構造２のアミンと対応するアルコールを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表９に記載する。
【０２７１】
【表２１】
2013529678.tif 000051
【０２７２】
実施例１８０：（±）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２７Ｈ２６ＮＯ５Ｃｌ、ＭＷ＝４７９．９６）
トリフルオロ酢酸（０．９２ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、２０．０ｅｑ．）を、（±）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて５時間攪拌した。混合物を真空濃縮した。残渣とトリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の氷冷懸濁液に、クロロギ酸ベンジルエステル（０．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を滴下した。反応完了後すぐに冷却浴を除き、そして懸濁液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応を１Ｍ  クエン酸水溶液（５ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液をギ酸（１ｍＬ）で中和し、ろ過し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して、所望の酸を得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１。
【０２７３】
銅介在スルホン化及びその後のけん化
（±）−７−ブロモ−１−（２−エトキシカルボニルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、スルフィン酸ナトリウム（０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｌ−プロリン（２．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、１Ｍ  ＮａＯＨ（２０μＬ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）の、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の混合物を、１００℃にて４８時間攪拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そしてＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残
渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．２８ｍＬ）を添加し、そして混合物をｒ．ｔ．にて１４時間攪拌した。有機溶媒を真空除去した。残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９×５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を白色の固体として得た。
【０２７４】
（±）−７−ブロモ−１−（２−エトキシカルボニルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル、（±）−５−ブロモ−１−（２−エトキシカルボニルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル又は（±）−１−（５−ブロモ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル及び対応するスルフィン酸ナトリウムを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１０に記載する。
【０２７５】
【表２２】
2013529678.tif 000052
【０２７６】
Ｓｕｚｕｋｉクロス−カップリング及びその後のけん化
（±）−１−（５−ブロモ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、ボロン酸（０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）の、トルエン／ＥｔＯＨ／水、２０：４：１（２．５ｍＬ）中の混合物に、窒素下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加した。混合物を１００℃にて２４時間攪拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そして真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そしてセライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．２８ｍＬ）を添加し、そして混合物をｒ．ｔ．にて１４時間攪拌した。有機溶媒を真空除去した。残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９×５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を白色の固体として得た。
【０２７７】
対応するボロン酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１１に記載する。
【０２７８】
【表２３】
2013529678.tif 000053
【０２７９】
アルコールのアルキル化及びその後のけん化
方法Ａ：アルコール（０．４２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、７．０ｅｑ．）を添加した。混合物を０℃にて１時間攪拌した。（±）−｛２−［２−（２−ブロモ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸  エチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の溶液を添加し、そして反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。水（２０μＬ）を添加し、そして混合物をｒ．ｔ．にて１時間さらに攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（０．７ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ）で酸性化し、そして真空濃縮した。ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解した残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を得た。
【０２８０】
対応するアルコールを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１２に記載する。
【０２８１】
【表２４】
2013529678.tif 000054
【０２８２】
方法Ｂ：（±）−｛２−［２−（２−ブロモ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸  エチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とアルコール（０．１３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の、トルエン（１ｍＬ）中の溶液に、３０％  ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）とテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（７．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を添加した。ｒ．ｔ．にて１８時間激しく攪拌した後、反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、そしてＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解した粗製混合物を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を得た。
【０２８３】
対応するアルコールを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１３に記載する。
【０２８４】
【表２５】
2013529678.tif 000055
【０２８５】
尿素の合成及びその後のけん化
方法Ａ：イソシアネート（０．２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を、（±）−［４−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＮＥｔ３（０．０９ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）の、ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の氷冷溶液に滴下した。得られた反応混合物をｒ．ｔ．にて６０時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗生成物のＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ
ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液を１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（０．２５ｍＬ）で酸性化し、ろ過し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を得た。
【０２８６】
対応する構造２のアミンと対応するイソシアネートを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１４に記載する。
【０２８７】
【表２６】
2013529678.tif 000056
【０２８８】
方法Ｂ：実施例２０４：（±）−（２−｛２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ４ＣｌＦ、ＭＷ＝４８２．９４）
トリホスゲン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．３３ｅｑ．）のＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）中の溶液に、−１０℃（アセトン／氷浴）にて、２−（２−クロロフェニル）エチルアミン（３３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）とトリエチルアミン（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ．）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の溶液を、１５ｍｉｎに渡って添加した。混合物を０℃にてさらに３０ｍｉｎ攪拌し、次いで（±）−［４−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とトリエチルアミン（７８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、２．８０ｅｑ．）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物をゆっくりとｒ．ｔ．に温め（氷浴で３０ｍｉｎ、次いでｒ．ｔ．）、そしてｒ．ｔ．にて６０時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物のＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ）で酸性化し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．８  ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．１。
【０２８９】
スルフォンアミドの形成及びその後のけん化
塩化スルフォニル（０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ、１０．６ｅｑ．）を、（±）−｛２−［２−（２−アミノ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸  エチルエステル塩酸塩（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（３ｍＬ）を混合物に添加した。層を分離し、そして水相をＤＣＭ（２
×）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（０．８ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液を水（２ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．４ｍＬ）、次いでＤＣＭで希釈した。混合物を振とうし、次いで層を分離し、そして水相をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解した粗製混合物を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を得た。
【０２９０】
対応する塩化スルフォニルを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１５に記載する。
【０２９１】
【表２７】
2013529678.tif 000057
【０２９２】
スルフォンアミドの形成、アルキル化及びその後のけん化
塩化スルフォニル（０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ、１０．６ｅｑ．）を、（±）−｛２−［２−（２−アミノ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸  エチルエステル塩酸塩（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（３ｍＬ）を混合物に添加した。層を分離し、そして水相をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。残渣のＤＭＦ（１ｍＬ）中の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌した。ヨウ化メチル（２３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加し、そして得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、そしてＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）を
添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液を水（２ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．４ｍＬ）、次いでＤＣＭで希釈した。混合物を振とうし、次いで層を分離し、そして水相をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解した粗製混合物を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を得た。
【０２９３】
対応する塩化スルフォニルを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１６に記載する。
【０２９４】
【表２８】
2013529678.tif 000058
【０２９５】
実施例２１３：（±）−１−（５−カルバモイル−２−カルボキシメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ６、ＭＷ＝４６０．４９）
（±）−１−（５−シアノ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）と水（０．１２ｍＬ）中の溶液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｉｔｏ−ｋＰ）］ｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）をｒ．ｔ．にて一度に添加した。反応混合物を７０℃にて１時間攪拌し、次いでｒ．ｔ．に冷却した。次いで、生成物の溶液を、ＳｉＯ２層の上にＮａ２ＳＯ４層を有し（それぞれ１ｃｍの厚さ）、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で溶出するショートカラムを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて６時間攪拌した。混合物をギ酸（０．５ｍＬ）で中和し、ろ過し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．２。
【０２９６】
実施例２１４：（±）−１−［２−カルボキシメトキシ−５−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２７Ｈ２３Ｎ３Ｏ６Ｓ、ＭＷ＝５１７．５６）
ヒドロキシアミン塩酸塩（１３９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）とＮａＨＣＯ３（２０２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１２．０ｅｑ．）の、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の混合物を、５０℃にて１時間攪拌した。（±）−１−（５−シアノ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、そして得られた新しい混合物を８０℃にて１時間攪拌した。水、次いでＡｃＯＥｔを反応混合物に添加した。層を分離し、そして有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）とＤＢＵ（２１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ．）を添加し、そして混合物をｒ．ｔ．にて３時間攪拌した。水を添加し、そして混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。層を分離し、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣のＴＨＦ（０．９ｍＬ）中の溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。
【０２９７】
溶液を、水（２ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ）、次いでＤＣＭで希釈した。混合物を振とうし、次いで層を分離し、そして水相をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解した粗製混合物を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．１。
【０２９８】
実施例２１５：（±）−１−（２−カルボキシメトキシ−４−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２５Ｈ２２ＮＯ５Ｆ、ＭＷ＝４３５．４５）
（±）−１−（２−アリルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、１，３−ジメチルバルビツール酸（１５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を、窒素下、ｒ．ｔ．にて５時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣とＣｓ２ＣＯ３（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ブロモ酢酸エチル（７９μＬ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を５０℃にて５時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＡｃＯＥｔ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１×２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を５０℃にて５時間攪拌した。溶液をギ酸（１ｍＬ）で中和し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して、所望の酸を得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．１。
【０２９９】
実施例２１６：（±）−１−（２−カルボキシメトキシ−６−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２５Ｈ２２ＮＯ５Ｆ、ＭＷ＝４３５．４５）
（±）−１−（２−アリルオキシ−６−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、１，３−ジメチルバルビツール酸（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ、７μｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を、窒素下、５０℃にて５時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣とＣｓ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ブロモ酢酸エチル（２４μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を５０℃にて５時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＡｃＯＥｔ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１×２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を５０℃にて５時間攪拌した。溶液をギ酸（１ｍＬ）で中和し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して、所望の酸を得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２。
【０３００】
実施例２１７：（±）−１−［２−（３−カルボキシ−プロポキシ）−５−フルオロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２７Ｈ２６ＮＯ５Ｆ、ＭＷ＝４６３．５０）
４−ブロモ酪酸エチル（４５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）を、（±）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。４−ブロモ酪酸エチル（２２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、０．７５ｅｑ．）を再び添加し、そして混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔと水で希釈した。層を分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（２×）で抽出した。合わせた有機相を水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製エステルのＴＨＦ（０．９ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて６２時間攪拌した。有機溶媒を真空除去した。残渣を水と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．８ｍＬ）、次いでＤＣＭで希釈した。混合物を振とうし、次いで層を分離し、そして水相をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解した粗製混合物を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させて（ｇｅｎｅｖａｃ）、所望の酸を得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２。
【０３０１】
実施例２１８：（±）−｛４−シアノ−２−［２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ４、ＭＷ＝４５２．５１）
（±）−１−（５−シアノ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１８８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール（１５９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。水（２ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２０ｍｉｎ攪拌し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を１０％  ＮａＯＨ水溶液（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１５ｍ
Ｌ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。乾燥した有機層をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理し、ｒ．ｔ．にて１時間攪拌し、そして真空濃縮した。残渣をヘプタンで破砕し、そしてろ過し、ＨＣｌ塩を白色の固体として得た。得られた塩とトランス−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１４７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を順番に添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２０時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で希釈した。希釈した溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．５６ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物をＤＣＭ／ＴＨＦ、２：１（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ、１９×５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２。
【０３０２】
実施例２１９：（±）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−シアノ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５、ＭＷ＝４４２．４７）
（±）−１−（５−ブロモ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、シアン化亜鉛（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。得られた懸濁液を１１０℃にて１８時間攪拌した。冷却後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、そして溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を真空下で除去した。粗生成物のＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．２５ｍＬ）で酸性化し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１。
【０３０３】
実施例２２０：１−［２−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−５−クロロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２６Ｈ２４ＮＯ５Ｃｌ、ＭＷ＝４６５．９３）
（±）−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１９２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルフォニルオキシ）−プロピオン酸  メチルエステル（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と無水炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加し、そして混合物を６５℃に１８時間加熱した。（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルフォニルオキシ）−プロピオン酸  メチルエステル（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を再び添加し、そして混合物を９０℃にて４時間加熱した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そしてＥｔ２Ｏ（２×）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製エステルのＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．３８ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液を水（２ｍＬ）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．３８ｍＬ）、次いでＤＣＭで希釈した。混合物を振とうし、次いで層を
分離し、そして水相をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解した粗製混合物を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．１。
【０３０４】
実施例２２１：（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２５Ｈ２２ＮＯ５Ｆ、ＭＷ＝４３５．４５）
（±）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステルを、キラルｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５・香AＵＶ、溶出液：Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、７０／３０）で分離して、３０．５ｍｇの（Ｒ）−エナンチオマーと２６．１ｍｇの（Ｓ）−エナンチオマーを得た。溶出液混合物におけるＥｔＯＨの存在のために、酸を部分的にエステル化した。（Ｓ）−エナンチオマーのＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１８ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。有機溶媒を真空除去した。残渣を水と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．１８ｍＬ）、次いでＤＣＭで希釈した。混合物を振とうし、次いで層を分離し、そして水相をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解した残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、所望の酸を得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．１。
【０３０５】
実施例２２２：（±）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−メタンスルフォニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２６Ｈ２５Ｎ２Ｏ７ＦＳ、ＭＷ＝５２８．５６）
（±）−５−ブロモ−１−（２−エトキシカルボニルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、メタンスルフォンアミド（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ．）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（４．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）、第三リン酸カリウム（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）及びヨウ化銅（Ｉ）（７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、窒素下、１５０℃にて４８時間攪拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そしてＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）で中和し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μＭ、酸性条件、検出：ＵＶ／ＭＳ）で精製して、所望の酸を得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．１。
【０３０６】
実施例２２３：（±）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸
ベンジルエステル（Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ５、ＭＷ＝４８４．５１）及び
実施例２２４：（±）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ５、ＭＷ＝４８４．５１）
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２３μＬ、０．４００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、炭酸セシウム（１３０．ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）及びＮ，Ｎ’−ジメチル−シク
ロヘキサン−１，２−ジアミン（７μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ．）を、（±）−１−（５−ブロモ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１０５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＤＭＦ（０．１ｍＬ）中のマイクロ波チューブ内の溶液に、ｒ．ｔ．にて添加した。チューブをＮ２でフラッシュし、封止し、そして１２０℃に６０時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そしてＡｃＯＥｔで洗浄した。残った水相を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、そしてＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解した粗製残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、（±）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．２）と（±）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．１）を得た。
【０３０７】
実施例２２５：（±）−｛４−クロロ−２−［２−（２−メトキシ−ベンジルチオカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｃ２６Ｈ２５Ｎ２Ｏ４ＣｌＳ、ＭＷ＝４９７．０１）
（±）−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、２−メトキシベンジルイソチオシアネート（３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１９時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１０％  ａｑ．ＡｃＯＨ（２×５ｍＬ）とｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌ（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて７時間攪拌した。溶液をギ酸（０．５ｍＬ）で注意深く中和し、ろ過し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１。
【０３０８】
実施例２２６：（±）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２５Ｈ２１ＮＯ５ＣｌＦ、ＭＷ＝４６９．９０）
（±）−１−（２−アリルオキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、１，３−ジメチルバルビツール酸（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を、窒素下、ｒ．ｔ．にて３時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣と無水炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ブロモ酢酸エチル（４８μＬ、０．４３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＡｃＯＥｔ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１×１５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そ
して真空濃縮した。残渣のＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて２４時間攪拌した。溶液をギ酸（０．６ｍＬ）で酸性化した。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させて、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．１。
【０３０９】
けん化
構造１のエステル（０．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．１３ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１４時間攪拌した。有機溶媒を真空除去した。残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させて、所望の酸を白色の固体として得た。
【０３１０】
対応する構造１の化合物を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１７に記載する。
【０３１１】
【表２９】
2013529678.tif 000059
【０３１２】
カーバメートの形成及びけん化
方法Ａ：（±）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ４−ニトロ−フェニルエステ
ル（１１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と２，４−ジメトキシベンジルアルコール（１０２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶媒を真空下で除いた（ｇｅｎｅｖａｃ）。残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、１：１）中に溶解し、ギ酸（０．２ｍＬ）、次いでＤＭＦ（０．６ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製して、所望の酸を得た。
【０３１３】
対応する４−ニトロフェノール  カーバメート７及び対応するアルコールを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１８に記載する。
【０３１４】
【表３０】
2013529678.tif 000060
【０３１５】
【表３１】
2013529678.tif 000061
【０３１６】
【表３２】
2013529678.tif 000062
【０３１７】
【表３３】
2013529678.tif 000063
【０３１８】
【表３４】
2013529678.tif 000064
【０３１９】
【表３５】
2013529678.tif 000065
【０３２０】
【表３６】
2013529678.tif 000066
【０３２１】
【表３７】
2013529678.tif 000067
【０３２２】
【表３８】
2013529678.tif 000068
【０３２３】
【表３９】
2013529678.tif 000069
【０３２４】
【表４０】
2013529678.tif 000070
【０３２５】
【表４１】
2013529678.tif 000071
【０３２６】
方法Ｂ：［４−クロロ−２−（（Ｓ）−５，６−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）の、ＤＣＭ（３．３ｍＬ）中の溶液に、炭酸  ２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル  ２−フルオロ−ベンジルエステル（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１時間攪拌した。反応を１Ｍクエン酸水溶液（３．３ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した（ｇｅｎｅｖａｃ）。残渣のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．５５ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１時間攪拌した。ギ酸（０．１ｍＬ）を添加した。得られた酸性溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させて（ｇｅｎｅｖａｃ）、所望の酸を得た。
【０３２７】
対応する構造２のアミンと対応する炭酸塩５を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表１９に記載する。
【０３２８】
【表４２】
2013529678.tif 000072
【０３２９】
【表４３】
2013529678.tif 000073
【０３３０】
方法Ｃ：（±）−［４−クロロ−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（３７８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＮＥｔ３（０．３９ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に、クロロギ酸ベンジルエステル（０．１７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。溶液を０℃にて１時間、そしてさらにｒ．ｔ．にて４時間攪拌した。反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍクエン酸水溶液（２０ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物をギ酸（ｃａ．１．５ｍＬ）で中和し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して、所望の酸を得た。
【０３３１】
対応する構造２のアミンを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２０に記載する。
【０３３２】
【表４４】
2013529678.tif 000074
【０３３３】
Ｍｉｃｈａｅｌ付加及びその後のけん化
アルミナ上のフッ化カリウム４０ｗｔ．％（２１６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１７．２ｅｑ．）を、（±）−［２−（２−アクリロイル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−４−クロロ−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と５−フルオロ−３−メチルインドール（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の混合物に添加した。得られた懸濁液を８０℃にて１８時間攪拌した。ギ酸を添加した（０．２ｍＬ）。反応混合物をろ過し、そしてろ液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して、所望の生成物を白色のフォームとして得た。
【０３３４】
対応するビニルアミド８及び対応するヘテロシクリル９を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２１に記載する。
【０３３５】
【表４５】
2013529678.tif 000075
【０３３６】
【表４６】
2013529678.tif 000076
【０３３７】
【表４７】
2013529678.tif 000077
【０３３８】
【表４８】
2013529678.tif 000078
【０３３９】
アミドカップリング及びその後のけん化
方法Ａ：（２−メトキシフェノキシ）酢酸（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）とＳｉ−ＤＥＡ（４００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌した。（±）−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ／ＤＭＦ、５：１（０．６ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、固形物をＤＣＭ（５ｍＬ）でリンスし、そしてろ液を真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そして真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させて、所望の酸を白色の固体として得た。
【０３４０】
対応する構造２のアミンと対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２２に記載する。
【０３４１】
【表４９】
2013529678.tif 000079
【０３４２】
【表５０】
2013529678.tif 000080
【０３４３】
【表５１】
2013529678.tif 000081
【０３４４】
【表５２】
2013529678.tif 000082
【０３４５】
【表５３】
2013529678.tif 000083
【０３４６】
方法Ｂ：３−（２，４−ジメチルフェニル）プロピオン酸（１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と（±）−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を添加し、そして溶液をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。粗製混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させて（ｇｅｎｅｖａｃ）、所望の酸を得た。
【０３４７】
対応する構造２のアミンと対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２３に記載する。
【０３４８】
【表５４】
2013529678.tif 000084
【０３４９】
方法Ｃ：（±）−トランス−２−エチル−シクロプロパンカルボン酸（３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４ｅｑ．）とＴＢＴＵ（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌した。（（Ｓ）−４−クロロ−２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル−フェノキシ）−酢酸  エチルエステル塩酸塩（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、そして得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液をギ酸（１ｍＬ）で中和し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮した（Ｇｅｎｅｖａｃ）。エチルエステル誘導体のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液をギ酸（１ｍＬ）で中和し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して（Ｇｅｎｅｖａｃ）、所望の酸を得た。
【０３５０】
対応する構造２のアミンと対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２４に記載する。
【０３５１】
【表５５】
2013529678.tif 000085
【０３５２】
実施例４６４：｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（トランス−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（ジアステレオマー１）（Ｃ２４Ｈ２６ＮＯ４Ｃｌ、ＭＷ＝４２７．９３）及び
実施例４６５：｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（トランス−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（ジアステレオマー２）（Ｃ２４Ｈ２６ＮＯ４Ｃｌ、ＭＷ＝４２７．９３）
（±）−トランス−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボン酸（３９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４ｅｑ．）とＴＢＴＵ（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌した。（（Ｓ）−４−クロロ−２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル−フェノキシ）−酢酸  エチルエステル塩酸塩（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、そして得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液をギ酸（１ｍＬ）で中和し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮した（Ｇｅｎｅｖａｃ）。エチルエステル誘導体のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液をギ酸（１ｍＬ）で中和し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して（Ｇｅｎｅｖａｃ）、｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（トランス−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（ジアステレオマー１）（ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．３）と｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（トランス−２−イソプロピル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（ジアステレオマー２）（ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．３）を得た。
【０３５３】
実施例４６６：（±）−｛４−クロロ−２−［２−（２，２−ジメチル−シクロプロパ
ンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｃ２３Ｈ２４ＮＯ４Ｃｌ、ＭＷ＝４１３．９０）
（±）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と（±）−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて６２時間攪拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）を添加し、そして溶液をｒ．ｔ．にて３．５時間攪拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。粗製混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製した。２つのラセミ体ジアステレオマーを分離した（ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ（±）−ｄｉａ１＝０．９１及びｔＲ（±）−ｄｉａ２＝０．９３）。表題の化合物は：ｔＲ＝０．９３を示した。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．３。
【０３５４】
実施例４６７：（±）−（４−クロロ−２−｛２−［２−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸（Ｃ２６Ｈ２５Ｎ２Ｏ４ＣｌＳ、ＭＷ＝４９７．０１）
（±）−トランス−２−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と（±）−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸
エチルエステル（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて６２時間攪拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）を添加し、そして溶液をｒ．ｔ．にて３．５時間攪拌した。ギ酸（０．２ｍＬ）を添加した。粗製混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製した。２つのラセミ体ジアステレオマーを分離した（ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ（±）−ｄｉａ１＝０．８１及びｔＲ（±）−ｄｉａ２＝０．８２）。表題の化合物は：ｔＲ＝０．８２を示した。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．３。
【０３５５】
アルコールのアルキル化及びその後のけん化
方法Ａ：３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）と炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）のＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）中の混合物に、７５℃にて、（±）−｛２−［２−（２−ブロモ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−クロロ−フェノキシ｝−酢酸  エチルエステル（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を７５℃にて２時間、そしてｒ．ｔ．にて１８時間さらに攪拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加し、そして混合物をｒ．ｔ．にて１時間攪拌した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させて、所望の酸を白色の固体として得た。
【０３５６】
対応するアルコールを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２５に記載する。
【０３５７】
【表５６】
2013529678.tif 000086
【０３５８】
方法Ｂ：３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（４．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１０ｍｉｎ攪拌した。（±）−｛２−［２−（２−ブロモ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−クロロ−フェノキシ｝−酢酸  エチルエステル（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の溶液を添加し、そして反応混合物をｒ．ｔ．にて４時間攪拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ）で酸性化し、そして真空濃縮した。ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に再溶解した残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、所望の酸を得た。
【０３５９】
対応するアルコールを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２６に記載する。
【０３６０】
【表５７】
2013529678.tif 000087
【０３６１】
【表５８】
2013529678.tif 000088
【０３６２】
アルキル化及びその後のけん化
（±）−｛２−［２−（２−ブロモ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−クロロ−フェノキシ｝−酢酸  エチルエステル（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の溶液に、３−メチルインドール（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。混合物を８０℃にて１７時間攪拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて４時間攪拌した。混合物をギ酸（ｃａ．０．２ｍＬ）で中和し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して（Ｇｅｎｅｖａｃ）、所望の酸を得た。
【０３６３】
対応するインドールを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２７に記載する。
【０３６４】
【表５９】
2013529678.tif 000089
【０３６５】
尿素の形成及びその後のけん化
（±）−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イ
ル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＮＥｔ３（５５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）の、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の２−クロロベンジルイソシアネート（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液をギ酸で中和し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して（Ｇｅｎｅｖａｃ）、所望の酸を得た。
【０３６６】
対応する構造２のアミンと対応するイソシアネートを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２８に記載する。
【０３６７】
【表６０】
2013529678.tif 000090
【０３６８】
Ｓｕｚｕｋｉクロス−カップリング及びその後のけん化
（±）−７−ブロモ−１−（２−エトキシカルボニルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、４−フルオロベンゼンボロン酸（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び炭酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）の、トルエン／ＭｅＯＨ／水、２０：４：１（４ｍＬ）中の溶液に、窒素下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加し、そして混合物を、封止したバイアル内で、
１００℃にて１８時間攪拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そして真空濃縮した。残渣のＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ溶液（０．２５ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。次いでギ酸（０．２５ｍＬ）で酸性化した。粗製混合物をセライト上でろ過し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９×５０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させて（ｇｅｎｅｖａｃ）、所望の酸を得た。
【０３６９】
対応するボロン酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表２９に記載する。
【０３７０】
【表６１】
2013529678.tif 000091
【０３７１】
フェノールのアルキル化及びその後のけん化
（±）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と炭酸セシウム（３７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の懸濁液に、ブロモ酢酸エチル（６μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＡｃＯＥｔ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１×１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液をギ酸（１．００ｍＬ）で中和し、ろ過し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して、所望の酸を得た。
【０３７２】
対応するフェノール３０を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表３０に記載する。
【０３７３】
【表６２】
2013529678.tif 000092
【０３７４】
アミドカップリング及びその後のけん化
（２−メトキシフェノキシ）酢酸（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（５１μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌した。（±）−［４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１時間攪拌した。１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、そして混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌し、次いで真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させ、所望の酸を白色の固体として得た。
【０３７５】
対応する構造２のアミンと対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表３１に記載する。
【０３７６】
【表６３】
2013529678.tif 000093
【０３７７】
【表６４】
2013529678.tif 000094
【０３７８】
【表６５】
2013529678.tif 000095
【０３７９】
実施例５２６：（±）−｛４−クロロ−２−［５−フルオロ−２−（３−インダゾール−１−イル−プロピオニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３Ｏ４ＣｌＦ、ＭＷ＝４９３．９２）
３−インダゾール−１−イル−プロピオン酸（３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）とＴＢＴＵ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（±）−［４−クロロ−２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、そして得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮した。得られたエステル誘導体をＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液をギ酸（１．０ｍＬ）で酸性化し、ろ過し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して、所望の酸を得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２。
【０３８０】
Ｍｉｃｈａｅｌ付加
アルミナ上のフッ化カリウム４０ｗｔ．％（２１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２５ｅｑ．）を、［２−（（Ｓ）−２−アクリロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−クロロ−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の混合物に添加した。得られた懸濁液を８０℃にて１８時間攪拌した。ギ酸を添加した（０．２ｍＬ）。反応混合物をろ過し、そしてろ液を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮し、所望の生成物を白色のフォームとして得た。
【０３８１】
対応するビニルアミド８及び対応するヘテロシクリル９を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表３２に記載する。
【０３８２】
【表６６】
2013529678.tif 000096
【０３８３】
【表６７】
2013529678.tif 000097
【０３８４】
【表６８】
2013529678.tif 000098
【０３８５】
尿素の形成及びその後のけん化
（±）−［４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＮＥｔ３（４５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ．）の、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、２−フルオロベンジルイソシアネート（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加し、そして溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶液をギ酸（ｃａ．１ｍＬ）で中和し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して（Ｇｅｎｅｖａｃ）、所望の酸を得た。
【０３８６】
対応する構造２のアミンと対応するイソシアネートを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表３３に記載する。
【０３８７】
【表６９】
2013529678.tif 000099
【０３８８】
フェノールのアルキル化及びその後のけん化
（±）−４，５−ジクロロ−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と炭酸セシウム（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ブロモ酢酸エチル（７．５μＬ、０．０７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。１Ｍ
ａｑ．ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。溶液をギ酸（０．５０ｍＬ）で中和し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１８×５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して、所望の酸を得た。
【０３８９】
対応するフェノール３０を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表３４に記載する。
【０３９０】
【表７０】
2013529678.tif 000100
【０３９１】
実施例５６０：｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｃ２８Ｈ２６ＮＯ４Ｃｌ、ＭＷ＝４７５．９７）及び
実施例５６１：｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｃ２８Ｈ２６ＮＯ４Ｃｌ、ＭＷ＝４７５．９７）
｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（トランス−２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（２つのジアステレオマーの混合物）をキラルｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１、５μｍ、２１．１×２５０ｍｍ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、６：４、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）で分離して、｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３）と｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ｏ−トリル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３）を得た。
【０３９２】
実施例５６２：（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸（Ｃ２８Ｈ２３ＮＯ４ＣｌＦ３、ＭＷ＝５２９．９４）及び
実施例５６３：（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸（Ｃ２８Ｈ２３ＮＯ４ＣｌＦ３、ＭＷ＝５２９．９４）
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［トランス−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸（２つのジアステレオマーの混合物）をキラルｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１、５μｍ、２１．１×２５０ｍｍ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、７：３、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）で分離して、（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸（ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．３）と（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸（ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．３）を得た。
【０３９３】
実施例５６４：（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸（Ｃ２７Ｈ２３ＮＯ４Ｃｌ２、ＭＷ＝４９６．３９）
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［トランス−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸（２つのジアステレオマーの混合物）をキラルｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、８５：１５、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）で分離して、（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸（ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２）を得た。
【０３９４】
実施例５６５：（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸（Ｃ２７Ｈ２３ＮＯ４ＣｌＦ、ＭＷ＝４７９．９３）
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［トランス−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸（２つのジアステレオマーの混合物）を（カラム：Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、８：２、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）で分離して、（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸（ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．３）を得た。
【０３９５】
実施例５６６：（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸（Ｃ２７Ｈ２３ＮＯ４ＣｌＦ、ＭＷ＝４７９．９３）
（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［トランス−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸（２つのジアステレオマーの混合物）を（カラム：Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、７５：２５、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）で分離して、（４−クロロ−２−｛（Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル｝−フェノキシ）−酢酸（ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．３）を得た。
【０３９６】
実施例５６７：（Ｓ）−ベンジル  １−（５−クロロ−２−（２−シアナミド−２−オキソエトキシ）フェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ２６Ｈ２２Ｎ３Ｏ４Ｃｌ、ＭＷ＝４７５．９３）
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、シアナミド（１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及びＮＥｔ３（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）の、ＤＭＦ（３．３ｍＬ）中の溶液
に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１時間攪拌した。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、そして蒸発させて、ＮＥｔ３が混入した薄黄色のオイルを得た。混入物が混じった生成物をＡｃＯＥｔに再溶解し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、所望の生成物を薄黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．２７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．１。
【０３９７】
実施例５６８：（Ｓ）−１−［５−クロロ−２−（２−オキソ−２−トリフルオロメタンスルフォニルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ６ＣｌＦ３Ｓ、ＭＷ＝５８２．９８）
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルフォンアミド（４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（１０３μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及びＤＭＡＰ（スパチュラの先端）を添加した。得られた混合物を５０℃にて１８時間攪拌した。次いで、混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、そして蒸発させて、いくらかのＤＩＰＥＡが混じった灰白色の固体を得た。混入物が混じった生成物をＡｃＯＥｔに再溶解し、そして１Ｍ  ＨＣｌ水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、所望の生成物を灰白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．１。
【０３９８】
実施例５６９：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシカルバモイルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２５Ｈ２３Ｎ２Ｏ５Ｃｌ、ＭＷ＝４６６．９２）
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のイソプロパノール（１．５ｍＬ）中の氷冷溶液に、ヒドロキシアミン（５０％ｗ／ｗ水溶液、１．５ｍＬ）を添加した。氷浴を除き、そして反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物を半分の量に濃縮し、そして水（５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をろ過し、水で洗浄し、そしてｈｖ下で乾燥して、所望の生成物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．３。
【０３９９】
実施例５７０：（±）−１−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ５Ｏ３Ｃｌ、ＭＷ＝４７５．９４）
アジ化ナトリウム（４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を、（±）−１−（５−クロロ−２−シアノメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＭＦ（４．６ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を１００℃まで温め、そしてその温度にて１８時間攪拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、そして蒸発させて（ｇｅｎｅｖａｃ）、所望の生成物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３。
【０４００】
実施例５７１：（Ｓ）−１−［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［
１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２６Ｈ２２Ｎ３Ｏ５Ｃｌ、ＭＷ＝４９１．９３）
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ヒドラジノカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＮＥｔ３（８２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の氷冷溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１時間攪拌した。溶媒を真空除去した。ＤＭＦ（２．４ｍＬ）に再溶解した残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させて、所望の生成物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．３。
【０４０１】
実施例５７２：（±）−１−［５−クロロ−２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２６Ｈ２２Ｎ３Ｏ５Ｃｌ、ＭＷ＝４９１．９３）
（±）−１−［５−クロロ−２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（９３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）（３３μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の、ＴＨＦ（２．７ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃にて２０ｍｉｎ加熱した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そしてＡｃＯＥｔと０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液の間で分画し、有機相を０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．３。
【０４０２】
実施例５７３：（±）−１−［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−イソキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２７Ｈ２３Ｎ２Ｏ５Ｃｌ、ＭＷ＝４９０．９４）
（±）−５−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシメチル］−イソキサゾール−３−オール（４９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＮＥｔ３（５８μＬ、０．４１４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の、ＤＣＭ（３．８ｍＬ）中の氷冷溶液に、クロロギ酸ベンジルエステル（２３μＬ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴下した。反応完了後すぐに冷却浴を除き、そして懸濁液をｒ．ｔ．にて４時間攪拌した。反応を１Ｍ  クエン酸水溶液（３．８ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮した。ＤＭＦに再溶解した残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させて（ｇｅｎｅｖａｃ）、所望の生成物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ１ＴＦＡ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２。
【０４０３】
前駆体と中間体の合成
ニトロスチレン２２の合成の一般的方法
ベンズアルデヒド２３（４０．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をニトロメタン（２３．８ｍＬ）中に溶解した。モレキュラー・シーヴ４Ａ（７６６ｍｇ）、ブチルアミン（０．４７
ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ、０．１２ｅｑ．）及び酢酸（０．４７ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ．）を添加し、そして混合物を９５℃に１時間加熱した。混合物を新しいフラスコに移し、モレキュラー・シーヴを除いた。溶媒を真空除去した。残渣をＣＣ（ＳｉＯ２、溶出液：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ）で精製して、所望のニトロスチレンを得た。
【０４０４】
対応するベンズアルデヒド２３を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したニトロスチレン２２を下記の表３５に記載する。
【０４０５】
【表７１】
2013529678.tif 000101
【０４０６】
フェネチルアミン（又は対応する塩酸塩）２１の製造の一般的方法
ＬｉＡｌＨ４（４．３０ｇ、１０７．６ｍｍｏｌ、４．４６ｅｑ．）のＴＨＦ（１６２ｍＬ）中の攪拌した懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（２．８７０ｍＬ）を氷冷下で滴下した。２０ｍｉｎ攪拌した後、ニトロスチレン２２（２４．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中の溶液を、氷冷下、２０ｍｉｎ以内に滴下した。１０ｍｉｎ後、冷却浴を除き、そしてヒートガンを用いて、混合物が穏やかに沸騰するまで、混合物を穏やかに温めた。５ｍｉｎ後、混合物を０℃に再び冷却した。ｉＰｒＯＨ（１８ｍＬ）、次いで２Ｍ
ａｑ．ＮａＯＨ（１３ｍＬ）の滴下により、反応を注意深くクェンチした。得られた懸濁液をろ過し、そしてフィルターケークをＴＨＦでリンスした。ろ液を真空濃縮して、所望のフェネチルアミンを得た。
【０４０７】
遊離のアミンを、ｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）を含むＥｔ２Ｏ（８８ｍＬ）中に溶解し、そしてＥｔ２Ｏ  ｓｏｌｎ．中の２Ｍ  ＨＣｌ（４６ｍＬ）で酸性化した。得られた懸濁液をろ過した。白色の固体をＥｔ２Ｏでリンスし、そして高真空下で乾燥した。所望のフェネチルアミン塩をさらに精製することなく使用した。
【０４０８】
対応するニトロスチレン２２を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したフェネチルアミン２１及びフェネチルアミン塩酸塩２１を下記の表３６に記載する。
【０４０９】
【表７２】
2013529678.tif 000102
【０４１０】
２−メチル−２−フェニル−プロピルアミン（Ｃ１０Ｈ１５Ｎ、ＭＷ＝１４９．２４）の合成
工程１：シアン化ベンジル（２．３４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＮａＯＨ（３．２２ｇ、８０．５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）の、ＤＭＳＯ（１９ｍＬ）と水（３．２ｍＬ）の混合物中の懸濁液に、ヨウ化メチル（５．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を０℃にて滴下した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（１２５ｍＬ）と水（１２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、そして水相をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、２−メチル−２−フェニル−プロピオニトリルを得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０４１１】
工程２：ＬＡＨ（１．４３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（７０．０ｍＬ）中の氷冷懸濁液に、２−メチル−２−フェニル−プロピオニトリル（３．４６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３．０ｍＬ）中の溶液を、窒素下、３０ｍｉｎに渡って滴下した。３０ｍｉｎ後、冷却浴を除き、そして混合物をｒ．ｔ．にて３時間攪拌した。混合物を再び０℃に冷却し、そしてｉＰｒＯＨ（３５ｍＬ）、次いで２Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（２０ｍＬ）の滴下により注意深くクェンチした。得られた懸濁液をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケークをＴＨＦでリンスした。ろ液を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（１２５ｍＬ）と１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（１２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、そして水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。得られた２−メチル−２−フェニル−プロピルアミンをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５０．２（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ）。
【０４１２】
３，４−ジヒドロイソキノリン１１の合成の一般的方法
方法Ａ：フェネチルアミン塩酸塩２１（１２．４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、トリエチルアミン（３．４７ｍＬ、２４．８９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及びギ酸エチル（１．０１ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）の混合物を、７０℃にて４時間攪拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そしてＡｃＯＥｔ（６５ｍＬ）と水（６５ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を水（１×６５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×６５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、対応するホルムアミドを得た。ホルムアミドをＤＣＭ（１２５ｍＬ）中に溶解した。塩化オキサリル（１．１８ｍＬ、１３．６９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌し、次いで−１０℃に冷却した。塩化鉄（ＩＩＩ）無水（２．４２ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を、冷混合物に添加した。得られた混合物をゆっくりとｒ．ｔ．
に温め、そしてｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１２５ｍＬ）でクェンチし、そして二相系をｒ．ｔ．にて１時間攪拌した。層を分離した。水相をＤＣＭ（１×６５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×６５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、オキサゾロ中間体を得た。オキサゾロ中間体をＭｅＯＨ（１４２ｍＬ）とｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４（７．５ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を３時間還流した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そして真空濃縮した。残渣を水（６５ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（６５ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。有機相を２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた３つの酸性水相を２５％ＮＨ３で塩基性化し、そしてＤＣＭ（３×６５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×６５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、所望の３，４−ジヒドロ−イソキノリンを黄色の固体として得た。残渣をさらに精製することなく使用した。
【０４１３】
対応するフェネチルアミン（又は対応する塩酸塩）２１を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した３，４−ジヒドロイソキノリン１１を下記の表３７に記載する。
【０４１４】
【表７３】
2013529678.tif 000103
【０４１５】
方法Ｂ：３，４−ジヒドロ−イソキノリン（Ｃ９Ｈ９Ｎ、ＭＷ＝１３１．１８）の合成：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６．３４ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．８９ｇ、５５．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を、ｒ．ｔ．にて、２０ｍｉｎに渡って、注意深く、そして少しずつ添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１．５時間攪拌した。３０％  ａｑ．ＮａＯＨ（３５ｍＬ）を添加し、そして混合物をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。有機層を分離し、そして水（１×７０ｍＬ）で洗浄した。生成物を１０％ａｑ．ＨＣｌ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた酸性抽出物をＤＣＭ（１×８０ｍＬ）で抽出し、そして２５％ＮＨ３で塩基性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、３，４−ジヒドロイソキノリンをオレンジ色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３２．１。
【０４１６】
テトラヒドロイソキノリン１３の合成の一般的方法
方法Ａ：クロロギ酸ベンジルエステル（０．３３ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、３，４−ジヒドロイソキノリン１１（２．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下、ｒ．ｔ．にて添加した。３０ｍｉｎの攪拌の後、フェノール１２（２．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、そして混合物を７０℃にて４日間攪拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、２Ｍ
ａｑ．ＨＣｌ、水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。生成物をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ）で精製し、所望のテトラヒドロイソキノリン１３を白色のフォームとして得た。
【０４１７】
対応する３，４−ジヒドロイソキノリン１１とフェノール１２を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したテトラヒドロイソキノリン１３を下記の表３８に記載する。
【０４１８】
【表７４】
2013529678.tif 000104
【０４１９】
【表７５】
2013529678.tif 000105
【０４２０】
【表７６】
2013529678.tif 000106
【０４２１】
方法Ｂ：３，４−ジヒドロイソキノリン１１（５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。フェノール１２（５．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加し、そして混合物を６０℃にて６日間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈し、そして１０％
ａｑ．ＨＣｌ（１×２５ｍＬ）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望のテトラヒドロイソキノリン１３を白色のフォームとして得た。
【０４２２】
対応する３，４−ジヒドロイソキノリン１１とフェノール１２を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したテトラヒドロイソキノリン１３を下記の表３９に記載する。
【０４２３】
【表７７】
2013529678.tif 000107
【０４２４】
２−アリルオキシ−１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン（Ｃ９Ｈ８ＯＢｒＦ、ＭＷ＝２３１．０６）と１−アリルオキシ−２−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン（Ｃ９Ｈ８ＯＢｒＦ、ＭＷ＝２３１．０６）の合成
２−ブロモ−５−フルオロフェノール（２．０１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）と無水炭酸カリウム（１．６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）の、アセトン（２５ｍＬ）中の混合物に、臭化アリル（０．９７ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。混合物を４時間還流加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そして水（１５０ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋ＡｃＯＥｔへ）で精製して、保護フェノールを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
【０４２５】
２−ブロモ−３−フルオロフェノールを出発物質とした点を除いては、同じ手順に従い、１−アリルオキシ−２−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンを得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
【０４２６】
（±）−１−（２−アリルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２６Ｈ２４ＮＯ３Ｆ、ＭＷ＝４１７．４８）と（±）−１−（２−アリルオキシ−６−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２６Ｈ２４ＮＯ３Ｆ、ＭＷ＝４１７．４８）の合成
２−アリルオキシ−１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン（４６２ｍｇ、２．００ｍｍ
ｏｌ、２．０ｅｑ．）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の−２０℃に冷却した溶液に、窒素下、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１：１）、ＴＨＦ中約１４％（３２０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を滴下した。混合物を、-２０℃にて３０ｍｉｎ、そしてさらに０℃にて２ｈ、そしてさらにｒ．ｔ．にて６ｈ攪拌した。→Ｇｒｉｇｎａｒｄ溶液Ａ。
【０４２７】
３，４−ジヒドロ−イソキノリン（１３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ベンジルエステル（０．１５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌した。反応液を０℃に冷却し、そしてＧｒｉｇｎａｒｄ溶液Ａを滴下した。混合物を０℃にて１時間、そしてさらにｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応を、１Ｍ  ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で注意深くクェンチした。得られた懸濁液をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケークを水とＡｃＯＥｔでリンスした。層を分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。
【０４２８】
残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラムＷａｔｅｒ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、そして真空濃縮した。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．８。
【０４２９】
１−アリルオキシ−２−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼンを出発物質とした点を除いては、同じ手順に従い、（±）−１−（２−アリルオキシ−６−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．９。
【０４３０】
（±）−１−（５−シアノ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｆ２、ＭＷ＝５０６．５０）の合成
（±）−１−（５−ブロモ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（０．４５ｍＬ）中の溶液に、ｒ．ｔ．にて、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（５・k）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱し、そしてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．００２ｅｑ）、次いで１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（３．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０２７ｅｑ．）を添加した。その後、シアン化亜鉛（６．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ．）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波中で、１５０℃にて２５ｍｉｎ加熱した。シアン化亜鉛（３．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１３ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンルアセトン）ジパラジウム（０）（２．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．００１ｅｑ．）及び１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（１．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．０１４ｅｑ．）を再び添加した。得られた混合物を、マイクロ波中で、１５０℃にて２５ｍｉｎ加熱した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、そしてセライト上でろ過した。ろ液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＳｉＯ２、溶出液：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ）で精製し、ニトリル誘導体を薄黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３。
【０４３１】
構造１０のエステルの合成のための一般的方法．
ブロモ酢酸エチル（０．４４ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、フェノール１３（２．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＫ２ＣＯ３（１．１０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ
、３．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（９ｍＬ）中の溶液に、ｒ．ｔにて添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔと水で希釈した。層を分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（２×）で抽出した。合わせた有機相を水とｓａｔ．ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗生成物をＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｐｔ．／ＡｃＯＥｔ）で精製して、所望のエチルエステルを得た。
【０４３２】
対応するテトラヒドロイソキノリン１３を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造１０のエステルを下記の表４０に記載する。
【０４３３】
【表７８】
2013529678.tif 000108
【０４３４】
【表７９】
2013529678.tif 000109
【０４３５】
【表８０】
2013529678.tif 000110
【０４３６】
（±）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ５ＣｌＦ、ＭＷ＝４９７．９５）
（±）−［４−クロロ−２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（９００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の氷冷溶液に、クロロギ酸ベンジルエステル（０．４３ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を滴下した。反応完了後すぐに冷却浴を除き、そして溶液をｒ．ｔ．にて３時間攪拌した。反応を１Ｍクエン酸水溶液（２５ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：５０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン＋１０％ＥｔＯＡｃからヘプタン＋５０％ＥｔＯＡｃへ）で精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．４。
【０４３７】
構造１０のエステルの合成の一般的方法．
工程１：（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルフォニルオキシ）−プロピオン酸  メチルエステル（Ｃ１１Ｈ１４Ｏ５Ｓ、ＭＷ＝２５８．２９）
メチル（Ｓ）−（−）−ラクテート（４．６ｍＬ、４７．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリメチルアミン塩酸塩（４５０ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）とトリエチルアミン（７．３５ｍＬ、５２．８１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（９．０６ｇ、４７．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の溶液を、０℃にて、４０ｍｉｎに渡って、ゆっくりと添加した。反応混合物を、Ｎ２下、０℃にて１時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、そしてＭｅＣＮで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔ２Ｏ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、トシレートを黄色の液体として得た。粗製の生成物を次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１。
【０４３８】
メチル（Ｒ）−（＋）−ラクテートを出発物質として、（Ｒ）−２−（トルエン−４−
スルフォニルオキシ）−プロピオン酸  メチルエステル（Ｃ１１Ｈ１４Ｏ５Ｓ、ＭＷ＝２５８．２９）を得た。
【０４３９】
工程２：（±）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、トシレート（１．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と無水炭酸カリウム（３６６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加し、そして混合物を６５℃に１８時間加熱した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そしてＥｔ２Ｏ（２×）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗生成物をＦＣ（ＳｉＯ２、溶出液：Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ）で精製して、エステルを２つのジアステレオマーの混合物として得た。
【０４４０】
対応するテトラヒドロイソキノリン１３と対応するトシレートを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造１０のエステルを下記の表４１に記載する。
【０４４１】
【表８１】
2013529678.tif 000111
【０４４２】
構造２のアミン又は対応する塩酸塩の合成の一般的方法
方法Ａ：（±）−１−（２−エトキシカルボニルメトキシ−５−フルオロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（７６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ中の溶液に、Ｎ２下、活性炭上のパラジウム（１０ｗｔ．％、７６ｍｇ）を添加した。フラスコを注意深く脱気し、そしてＨ２（３×）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。黒色の懸濁液をセライトを通してろ過した。セライトをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮した。粗製混合物をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌し、次いで真空濃縮した。新しい粗製塩をＥｔＯＨに溶解し、そして真空濃縮して（３回）、所望の塩を得た。
【０４４３】
対応する構造１０のＣｂｚ−保護テトラヒドロイソキノリンを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造２の塩酸塩を下記の表４２に記載する。
【０４４４】
【表８２】
2013529678.tif 000112
【０４４５】
方法Ｂ：（±）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン（１２ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて７時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨ（３×）と共蒸発させた。生成物をＥｔ２Ｏ／ペンタンで破砕して、表題の塩を得た。
【０４４６】
対応する構造１０のＢｏｃ−保護テトラヒドロイソキノリンを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造２の塩酸塩を下記の表４３に記載する。
【０４４７】
【表８３】
2013529678.tif 000113
【０４４８】
方法Ｃ：構造１０のＣｂｚ−保護テトラヒドロイソキノリン（１．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、酢酸中３３％臭化水素酸（２．５ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンから１０％のＮＥｔ３を含むＡｃＯＥｔへ）で精製した。得られたアミンをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして塩化アセチル（０．１１ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．
）を添加した。得られた溶液を２時間還流し、次いでｒ．ｔ．に冷却し、そして真空濃縮して、所望の塩酸塩を得た。
【０４４９】
対応する構造１０のＣｂｚ−保護テトラヒドロイソキノリンを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造２の塩酸塩を下記の表４４に記載する。
【０４５０】
【表８４】
2013529678.tif 000114
【０４５１】
方法Ｄ：（±）−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル（Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ３Ｃｌ、ＭＷ＝３４５．８３）：（±）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１．０３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、酢酸中３３％臭化水素酸（７．５ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンから１０％のＮＥｔ３を含むＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題のアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．３。
【０４５２】
方法Ｅ：（±）−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル（Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３Ｆ２、ＭＷ＝３４７．３６）：（±）−５−ブロモ−６−フルオロ−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＣｓ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ブロモ酢酸エチル（１８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして混合物を水に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。残渣のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、活性炭上のパラジウム（１０ｗｔ．％、１０ｍｇ）を添加した。フラスコを脱気し、そしてＨ２（３×）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、セライトをＥｔＯＨでリンスし、そしてろ液を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ、１９×５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、表題のアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．２。
【０４５３】
（（Ｓ）−４−クロロ−２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル−フェノキシ）−酢酸  エチルエステル（Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ３Ｃｌ、ＭＷ＝３４５．８３
）の合成
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（７．４ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１．５時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３×）と共蒸発させた。残渣のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４（０．１８ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。水と５％ＮａＯＨ水溶液を添加し、そして混合物をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．１。
【０４５４】
［４−クロロ−２−（（Ｓ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル（Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ３ＣｌＦ、ＭＷ＝３６３．８２）の合成
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分画し、層を分離し、そして水相をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相を真空濃縮して、遊離のアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．２。
【０４５５】
（±）−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル（Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３、ＭＷ＝３１１．１５）の合成
（±）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ（４．８ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、活性炭上のパラジウム（１０ｗｔ．％、１０６ｍｇ）を添加した。フラスコを注意深く脱気し、そしてＨ２（３×）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、５０℃にて４８時間攪拌した。黒色の懸濁液をセライトを通してろ過した。セライトをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮した。残渣のＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２．６ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（３×）と共蒸発させた。ＤＭＦ（２ｍＬ）中に再溶解した残渣を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１９×３０ｍｍ、５μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させて、所望のアミンを黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．１。
【０４５６】
（±）−１−（２−アリルオキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２６Ｈ２３ＮＯ３ＣｌＦ、ＭＷ＝４５１．９２）の合成
工程１：（±）−５−ブロモ−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＫ２ＣＯ３（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）の、アセトン（０．７ｍＬ）中の混合物に、臭化アリル（２６μＬ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。混合物を、封止したバイアル内で６０℃に１８時間加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そして水（４ｍＬ）中に注いだ。混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で
乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：１０ｇ、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋１０％ＡｃＯＥｔへ）で部分精製して、（±）−１−（２−アリルオキシ−５−クロロ−フェニル）−５−ブロモ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステルを無色のオイルとして得た。
【０４５７】
工程２：（±）−１−（２−アリルオキシ−５−クロロ−フェニル）−５−ブロモ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＴＨＦ（０．２８ｍＬ）中の、−２０℃に冷却した溶液に、Ｎ２下、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体、ＴＨＦ中１４％（０．３２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を滴下した。混合物を０℃にて攪拌し、そして２．５時間に渡って、ｒ．ｔ．にゆっくりと温めた。反応を、１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で注意深くクェンチした。得られた懸濁液をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケークを水とＡｃＯＥｔでリンスした。層を分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。
【０４５８】
残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：１０ｇ、流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋１０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、（±）−１−（２−アリルオキシ−５−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステルを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１。
【０４５９】
（±）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ２−ブロモ−ベンジルエステル（Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ５ＢｒＣｌ、ＭＷ＝５５８．８５）の合成
（±）−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（８３６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸２−ブロモ−ベンジルエステル  ２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（７８７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。反応を１Ｍクエン酸水溶液（３０ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。上記混合物のＥｔＯＨ（１．１ｍＬ）中の溶液に、ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４（０．１０ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて３時間攪拌した。水と５％ＮａＯＨ水溶液を添加し、そして混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、所望の生成物を薄黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．０。
【０４６０】
ビニルアミド８の一般的合成．
（±）−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（４．５７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（４３ｍＬ）中の氷冷溶液に、塩化アクリロイル（０．９８ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（３．９９ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を順番に添加した。混合物を０℃にて１時間攪拌した。反応液をＤＣＭ（２００ｍＬ）と１Ｍクエン酸水溶液（１×２００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａ
ｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋５２％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望のビニルアミド誘導体を得た。
【０４６１】
対応する構造２のアミンを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したビニルアミド８を下記の表４５に記載する。
【０４６２】
【表８５】
2013529678.tif 000115
【０４６３】
炭酸塩５の合成の一般的方法．
２−ブロモベンジルアルコール（２．８３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＤＭＡＰ（９１６ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）の、ＭｅＣＮ／ＤＣＭ、１：１（４５ｍＬ）中の溶液に、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（３．８４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１×４５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×４５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣をｉＰｒＯＨから再結晶化した。
【０４６４】
対応するベンジルアルコール６を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した炭酸塩５を下記の表４６に記載する。
【０４６５】
【表８６】
2013529678.tif 000116
【０４６６】
イソインドリン２８の合成の一般的方法
２−ブロモベンジルクロリド（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、−７８℃に冷却した溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍブチルリチウム溶液（０．８０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。得られた黄色の溶液を、−７８℃にて２０ｍｉｎ攪拌した。（±）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸
１−（２−アリルオキシ−５−クロロ−フェニル）−メチリデンアミド（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、−７８℃にて滴下した。暗黄色の溶液を−７８℃にて１時間、そしてさらにｒ．ｔ．にて１時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、そして層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋３０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望のイソインドリン２８をベージュ色の固体として得た。
【０４６７】
対応する２−ブロモベンジルクロリド誘導体２６を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したイソインドリン２８を下記の表４７に記載する。
【０４６８】
【表８７】
2013529678.tif 000117
【０４６９】
（±）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸  １−（２−アリルオキシ−５−クロロ−フェニル）−メチリデンアミド（Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ２ＣｌＳ、ＭＷ＝２９９．８２）の合成
工程１：５−クロロサリチルアルデヒド（８．２０ｇ、５２．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）と無水炭酸カリウム（８．６９ｇ、６２．８５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、臭化アリル（４．７ｍＬ、５４．９９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。混合物を５０℃にて１８時間加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そして水（１５０ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、２−アリルオキシ−５−クロロ−ベンズアルデヒドを得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０４７０】
工程２：２−アリルオキシ−５−クロロ−ベンズアルデヒド（８．５５ｇ、４３．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（６．８６ｇ、５６．６４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の混合物に、テトラエトキシチタン（５２．３ｍＬ、４９．８４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴下した。反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）とＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。反応混合物をろ過した。層を分離した。水相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（１×２５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．０。
【０４７１】
イソインドリン２９の合成の一般的方法
１−（２−アリルオキシ−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン
中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣とＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ベンジルエステル（０．１０ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて４時間攪拌した。反応混合物を１Ｍクエン酸水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して、所望のイソインドリンを得た。
【０４７２】
対応するイソインドリン誘導体２８を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したイソインドリン２９を下記の表４８に記載する。
【０４７３】
【表８８】
2013529678.tif 000118
【０４７４】
（±）−１−（２−アリルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ３Ｃｌ、ＭＷ＝３８５．８９）の合成
（±）−１−（２−アリルオキシ−５−クロロ−フェニル）−２−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１０．７７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４０．０ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣とＤＩＰＥＡ（１４．５ｍＬ、８２．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．２３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて４時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ  ａｑ．クエン酸（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：３４０ｇ、流速：９０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望の生成物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．１。
【０４７５】
イソインドリン３０の合成の一般的方法．
（±）−１−（２−アリルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．３５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、１，３−ジメチルバルビツール酸（８．３８ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）の、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、ｒ．ｔ．にて５時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：３４０ｇ、流速：９０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋５０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望のフェノール３０を得た。
【０４７６】
対応するイソインドリン誘導体２９を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したイソインドリン３０を下記の表４９に記載する。
【０４７７】
【表８９】
2013529678.tif 000119
【０４７８】
構造１０のイソインドリンの一般的合成
（±）−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．４７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と無水炭酸カリウム（４．４８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の、アセトン（４００ｍＬ）中の混合物に、ブロモ酢酸エチル（２．６３ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注いだ。混合物をＡｃＯＥｔ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：３４０ｇ、流速：９０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋５０％ＥｔＯＡｃへ）で精製して、表題の生成物を黄色のオイルとして得た。
【０４７９】
対応するイソインドリン誘導体３０を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造１０のイソインドリンを下記の表５０に記載する。
【０４８０】
【表９０】
2013529678.tif 000120
【０４８１】
［２−（２−アクリロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−クロロ−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル（エナンチオマー１）（Ｃ２１Ｈ２０ＮＯ４Ｃｌ、ＭＷ＝３８５．８５）の合成
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１６ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣とＮＥｔ３（３．４８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、塩化アクリロイル（０．４５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタン＋２０％ＡｃＯＥｔからヘプタン＋７０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．９。
【０４８２】
１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー２）を出発物質とした点を除いては、同じ手順に従って、［２−（２−アクリロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−クロロ−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル（エナンチオマー２）を製造した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．９。
【０４８３】
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２６Ｈ２４ＮＯ５Ｃｌ、ＭＷ＝４６５．９３）の合成
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣とＮＥｔ３（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ．）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ベンジルエステル（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、１８×５０ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．９。
【０４８４】
（±）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質とした点を除いては、同じ手順に従い、（±）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステルを製造した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．９。
【０４８５】
（±）−［４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ３Ｃｌ、ＭＷ＝３３１．１０）の合成
（±）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の氷冷溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、そして冷メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）でリンスして、所望の塩を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．２。
【０４８６】
（±）−［４−クロロ−２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ３ＣｌＦ、ＭＷ＝３４９．０９）の合成
（±）−１−（５−クロロ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）中の溶液に、酢酸中の３３％臭化水素酸（３．０ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、エタノール中の１．２５Ｍ  ＨＣｌ（５．０ｍＬ）中で、ｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、所望の塩を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．１。
【０４８７】
（±）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２２Ｈ１８ＮＯ３Ｆ、ＭＷ３６３．３９）の合成
工程１：５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３５．６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）と炭酸カリウム（７．９７ｇ、５７．１０ｍｍｏｌ、１．６０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の混合物に、臭化ベンジル（４．５４ｍＬ、３７．４７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を滴下した。反応混合物を２時間還流し、次いでｒ．ｔ．に冷却し、そして１００ｍＬの冷水に注ぎ、そしてＡｃＯＥｔで抽出した。有機抽出物を１０％ＮａＯＨ水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋３０％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−ベンズアルデヒドを黄色のオイルとして得た。
【０４８８】
工程２：２−ヨード安息香酸メチル（１．０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、−７８℃に冷却した溶液に、Ｎ２下、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１：１）、ＴＨＦ中約１４％（５５４ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下した。混合物を、−７８℃にて１時間、そしてさらにｒ．ｔ．にて１時間攪拌した→Ｇｒｉｇｎａｒｄ溶液Ａ。
【０４８９】
−７８℃に冷却したＧｒｉｇｎａｒｄ溶液Ａに、２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−
ベンズアルデヒド（８７９ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下した。混合物を、−７８℃にて１時間、そしてさらにｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応を１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で注意深くクェンチし、そしてＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケークを水とＡｃＯＥｔでリンスした。層を分離し、そして水相をＡｃＯＥｔ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋４５％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンを白色の固体として得た。
【０４９０】
工程３：水素化リチウムアルミニウム（１７０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の氷冷懸濁液に、攪拌下、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（±）−３−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１．０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を滴下した。混合物を、０℃にて３０ｍｉｎ、そしてさらにｒ．ｔ．にて１時間攪拌した。混合物を再び０℃に冷却し、そしてｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）と２Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（６ｍＬ）の滴下により注意深く加水分解した。得られた懸濁液をセライトを通してろ過し、そしてフィルターケークをＴＨＦでリンスした。ろ液を真空濃縮した。残渣を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、（±）−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノールを無色のオイルとして得た。
【０４９１】
工程４：（±）−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノール（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）中の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮＥｔ３（０．８２ｍＬ、５．９１ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）とメタンスルフォニルクロリド（０．２４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ、２．１０ｅｑ．）を滴下した。混合物を、０℃にて１時間、そしてさらにｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、（±）−メタンスルホン酸  ２−［（２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルフォニルオキシ−メチル］−ベンジルエステルを得た。
【０４９２】
工程５：（±）−メタンスルホン酸  ２−［（２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−メタンスルフォニルオキシ−メチル］−ベンジルエステル（６５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ベンジルアミン（０．１９ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を順番に添加した。混合物を７０℃にて２日間加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そして真空濃縮した。残渣をろ過し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製して、そして真空濃縮して、（±）−２−ベンジル−１−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを得た。
【０４９３】
工程６：（±）−２−ベンジル−１−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１８１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０
ｅｑ．）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、活性炭上のパラジウム（１０ｗｔ．％、６０ｍｇ）を添加した。フラスコを脱気し、そしてＨ２（３×）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。懸濁液をセライトを通してろ過し、セライトをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮した。残渣をろ過し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して、（±）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フルオロ−フェノールを得た。
【０４９４】
工程７：（±）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−４−フルオロ−フェノール（１３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（３７μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ．）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の氷冷溶液に、クロロギ酸ベンジルエステル（８μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を滴下した。反応完了後すぐに冷却浴を除き、そして溶液をｒ．ｔ．にて３時間攪拌した。反応を１Ｍクエン酸水溶液（５ｍＬ）でクェンチした。層を分離した。水相をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して、（±）−１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸  ベンジルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．１。
【０４９５】
（±）−１−（５−クロロ−２−シアノメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２５Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｃｌ、ＭＷ＝４３２．９１）の合成
（±）−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１．９ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とクロロアセトニトリル（０．３４ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ．）の、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の混合物を、炭酸カリウム（９８０ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．４２ｅｑ．）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の懸濁液（ｅｘｏｔｈｅｒｍｉｃ）に添加した。混合物を８０℃まで加熱し、そしてその温度にて１時間攪拌した。反応混合物をアイスの上に注いだ。アイスの溶融後、混合物をろ過し、そしてフィルターケークを水でリンスした。得られた黄色のガムをｈｖ下で乾燥した。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３．１。
【０４９６】
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ヒドラジノカルボニルメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｃｌ、ＭＷ＝４６５．９４）の合成
（Ｓ）−１−（２−カルボキシメトキシ−５−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（１３８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を順番に添加した。得られた反応混合物をｒ．ｔ．にて１５ｍｉｎ攪拌した。次いで無水ＴＨＦ中の１Ｍ  ヒドラジン（１．９９ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ、５．６ｅｑ．）を０℃にて添加した（発熱的（ｅｘｏｔｈｅｒｍｉｃ））。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水相をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、そして蒸発させて、所望の生成物を茶色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．３。
【０４９７】
（±）−１−［５−クロロ−２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイルメトキシ）−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｃｌ、ＭＷ＝４６５．９４）の合成
（±）−１−（５−クロロ−２−シアノメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（８６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、水（６ｍＬ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（５４２ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ、３．８ｅｑ．）及び炭酸カリウム（４８５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ．）を順番に添加した。混合物を１時間還流加熱した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そして溶媒を真空除去した。残渣を水とＤＣＭの間で分画した。層を分離し、そして水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。ＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解した残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、そして蒸発させて、表題の生成物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２。
【０４９８】
（±）−５−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシメチル］−イソキサゾール−３−オール（Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ３Ｃｌ、ＭＷ＝３５６．８１）の合成
工程１：（３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イル）−メタノール（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．、Ｒ．Ｒｉｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４７３−４７９により記載された通りに製造。）のＤＣＭ（５．１ｍＬ）中の氷冷溶液に、ＮＥｔ３（０．３９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）及びメタンスルフォニルクロリド（０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ．）を順番に添加した。反応混合物を０℃にて２．５時間攪拌し、次いで真空濃縮して、メタンスルホン酸  ３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イルメチルエステルを得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４９９】
工程２：（±）−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（１５９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）とメタンスルホン酸  ３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イルメチルエステル（１１３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加した。反応混合物を８０℃にて１８時間攪拌した。混合物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１：１（１ｍＬ）で希釈し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして真空濃縮して、（±）−１−［２−（３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イルメトキシ）−５−クロロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステルを得た。
【０５００】
工程３：（±）−１−［２−（３−ベンジルオキシ−イソキサゾール−５−イルメトキシ）−５−クロロ−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の、酢酸中３３％臭化水素酸（０．６４ｍＬ）中の溶液を、ｒ．ｔ．にて１．５時間攪拌した。溶媒を真空除去した。ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨに再溶解した残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させて（ｇｅｎｅｖａｃ）、（±）−５−［４−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシメチル］−イソキサゾール−３−オールを得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．２。
【０５０１】
フェニル酪酸４５の合成の一般的方法．
ブロモベンゼン４３（５．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、ＴＨＦ中の０．５Ｎ、４−エトキシ−４−オキソブチル臭化亜鉛（２０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）を添加した。混合物を５０℃にて１８時間攪拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋ＡｃＯＥｔへ）で精製して、所望のフェニルプロピオン酸エステルを得た。エステルの、ＴＨＦ（８ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（４ｍＬ）を添加した。薄黄色の溶液を５０℃にて１８時間攪拌し、次いで有機溶媒を真空除去した。得られた水層を２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで注意深く酸性化した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、所望の酸を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０５０２】
対応するブロモベンゼン４３を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したフェニル酪酸４５を下記の表５１に記載する。
【０５０３】
【表９１】
2013529678.tif 000121
【０５０４】
シクロプロパンカルボン酸誘導体４９の合成の一般的方法
工程１：２−クロロ桂皮酸（１．８４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（９９５ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液を、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．８９ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）で処理し、そして得られた溶液をｒ．ｔ．にて６２時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（１Ｌ）で希釈した。希釈した溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×４００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、所望のアミドを薄黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．２。
【０５０５】
工程２：トリメチルスルホキソニウム（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、水浴でｒ．ｔ．に維持しながら、Ｎ２下、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を１０ｍｉｎに渡って滴下した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１時間攪拌した。（Ｅ）−３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アクリルアミド（１．１４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そして反応混合物をｒ．ｔ．にて１９時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ）で精製して、所望のシクロプロピルを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．２。
【０５０６】
工程３：（±）−（トランス）−２−（２−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸  メトキシ−メチル−アミド（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５４ｇ、２２．６６ｍｍｏｌ、５．４ｅｑ．）とＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＨ２Ｏに溶解し、そして溶液をｃｏｎｃ．ＨＣｌで注意深く酸性化した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、所望の酸を、自然に固化する無色のオイルとして得た。残渣をさらに精製することなく使用した。
【０５０７】
対応するα，β−不飽和酸４６を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したシクロプロピル酸４９を下記の表５２ａ及び５２ｂに記載する。
【０５０８】
【表９２】
2013529678.tif 000122
【０５０９】
【表９３】
2013529678.tif 000123
【０５１０】
｛４−クロロ−２−［（Ｓ）−２−（トランス−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸  エチルエステル（Ｃ２９Ｈ２８ＮＯ４Ｃｌ、ＭＷ＝４９０．００）の合成
アミン（（Ｓ）−４−クロロ−２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル−フェノキシ）−酢酸  エチルエステル（４５６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と（±）−（トランス）−２−フェニルシクロプロパン−１−カルボン酸（２１９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液を、ＤＭＡＰ（２４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）で処理し、そして得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（１５０ｍＬ）で希釈した。希釈した溶液を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、所望のアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．０。
【０５１１】
シクロプロパンカルボン酸４９と（（Ｓ）−４−クロロ−２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル−フェノキシ）−酢酸  エチルエステル塩酸塩の間のアミドカップリング及びその後のけん化の一般的方法
アミン（（Ｓ）−４−クロロ−２−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル−フェノキシ）−酢酸  エチルエステル塩酸塩（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と（±）−（トランス）−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（１１６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を、ＤＭＡＰ（４９０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、８．０ｅｑ．）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）で処理し、そして得られた溶液をｒ．ｔ．にて９６時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈した。希釈した溶液を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残渣のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．６４ｍＬ）を添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水で希釈し、そしてＡｃＯＥｔで洗浄した。水相を２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、所望の酸を得た。
【０５１２】
対応する酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物の実施例を下記の表５３に記載する。
【０５１３】
【表９４】
2013529678.tif 000124
【０５１４】
（±）−｛２−［２−（２−ブロモ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸  エチルエステル（Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ４ＢｒＦ、ＭＷ＝４５０．３０）の合成
（±）−［４−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（１３ｍＬ）中の氷冷溶液に、Ｎ２下、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。ブロモアセチルブロミド（０．５ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。冷却バスを除き、そして茶色の溶液をｒ．ｔ．にて２時間攪拌した。溶液をＡｃＯＥｔ（１７０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×９０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×９０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：３５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題の化合物を茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．６。
【０５１５】
（±）−｛２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸
エチルエステル（Ｃ２９Ｈ２９Ｎ２Ｏ６Ｆ、ＭＷ＝５２０．５６）の合成
Ｎ−カルボベンジルオキシグリシン（１．０７ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と（±）−［４−フルオロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−フェノキシ］−酢酸  エチルエステル塩酸塩（１．９３ｇ、５．００ｍｍｏｌ、
１．０ｅｑ．）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．４４ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）で処理し、そして得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（５００ｍＬ）で希釈した。希釈した溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗生成物をｆｌａｓｈ  ｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：３５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘプタンからヘプタン＋ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題の生成物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．１。
【０５１６】
（±）−｛２−［２−（２−アミノ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸  エチルエステル塩酸塩（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４ＣｌＦ、ＭＷ＝４２２．８８）の合成
（±）−｛２−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル］−４−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸
エチルエステル（１．８１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ（１７ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、活性炭上のパラジウム（１０％ｗｔ．、１８１ｍｇ）を添加した。フラスコを注意深く脱気し、そしてＨ２（３×）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。黒色の懸濁液をセライトを通してろ過した。セライトをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮した。残渣をジオキサン中の４Ｍ
ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ攪拌し、次いで真空濃縮した。粗製塩をＥｔＯＨに溶解し、そして真空濃縮して（３回）、表題の塩を薄黄色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２。
【０５１７】
インダゾール９の合成の一般的方法
４’−クロロ−２’−フルオロアセトフェノン（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＭＥ（５ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、ｒ．ｔ．にて、５ｍｉｎに渡って添加した。次いで、反応混合物を、封止したマイクロ波バイアル内で２４時間還流した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そして溶媒を真空除去した。水を添加した。得られた懸濁液をろ過し、そして固形物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、そして蒸発させて、所望のインダゾールを白色の固体として得た。
【０５１８】
対応する２’−フルオロアセトフェノンを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したインダゾール９を下記の表５４に記載する。
【０５１９】
【表９５】
2013529678.tif 000125
【０５２０】
キラル分離
キラル固定相上のｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離したエナンチオマー又はジアステレオマーを表５５に記載する。分離の条件は下記の通りである：
方法ＣＳ１：カラム  ＤａｉＣｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ  ９０％ヘプタンと溶出液Ｂ  １０％ＥｔＯＨ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ。
【０５２１】
方法ＣＳ２：カラム  ＤａｉＣｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ  ９５％ヘプタンと溶出液Ｂ  １５％ＥｔＯＨ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ。
【０５２２】
方法ＣＳ３：カラム  ＤａｉＣｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）、溶出液Ａ  ９５％ヘプタンと溶出液Ｂ  ５％ＥｔＯＨ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ。
【０５２３】
方法ＣＳ４：カラム  ＤａｉＣｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ  ６０％ヘプタンと溶出液Ｂ  ４０％ＥｔＯＨ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ。
【０５２４】
方法ＣＳ５：カラム  ＤａｉＣｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ  ９５％ヘプタンと溶出液Ｂ  ５％ＥｔＯＨ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ。
【０５２５】
方法ＣＳ６：カラム  ＤａｉＣｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ  ８５％ヘプタンと溶出液Ｂ  １５％ＥｔＯＨ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ。
【０５２６】
方法ＣＳ７：カラム  ＤａｉＣｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ  ８５％ヘプタンと溶出液Ｂ  １５％ＥｔＯＨ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ。
【０５２７】
方法ＣＳ８：カラム  ＤａｉＣｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ  ８０％ヘプタンと溶出液Ｂ  ２０％ＥｔＯＨ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ。
【０５２８】
方法ＣＳ９：カラム  ＤａｉＣｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ  ９０％ヘプタンと溶出液Ｂ  １０％ＥｔＯＨ、流速３４ｍＬ／ｍｉｎ。
【０５２９】
【表９６】
2013529678.tif 000126
【０５３０】
【表９７】
2013529678.tif 000127
【０５３１】
立体化学の決定
テトラヒドロイソキノリン上の絶対配置の帰属を、スキーム２０に記載した手順に従って得た化合物５０のＸ−線分析により行った。アルキル化が反転（ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）を介して進むとの仮定の下に、ラセミ体フェノール５１を、（ＮＥｔ３とトリエチルアミン塩酸塩の存在下における、対応する市販のアルコールの塩化トシルによる処理により得られた）光学的に純粋なトシレート５２とのアルキル化に付した。得られたジアステレオマー５３の混合物をキラルｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離し（条件：カラム  Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）、溶出液Ａ  ９５％ヘプタンと溶出液Ｂ  ５％ＥｔＯＨ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）、立体鏡像的に純粋な２つのエステルを得、それを酸５０及び５４にけん化した。酸５０は、ＣＲＴＨ２結合試験において、より活性が高かった；この酸のＤＣＭ中の溶液をゆっくりと蒸発させることにより結晶化し、そしてＸ−線分析に用いた。
【０５３２】
【化２９】
2013529678.tif 000128
【０５３３】
フェニルシクロプロピル環上の絶対配置の決定は、Ｃｈａｒｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．（ＪＡＣＳ  １９９８、１２０、１１９４３−１１９５２）により開発された下記の不斉合成により行った。市販の桂皮酸５５をエステル化し、そして還元して、化学量論量のリガンド５７の存在下において、不斉Ｓｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈシクロプロパン化を受けるホモアリル性アルコール５６を得た。次いで、得られたアルコールを酸化して、所望の酸５８を得た。酸５８を８８％のｅｅで得、そして公開されたデータと比較して（Ｓ，Ｓ）−帰属を確認した（Ｓ．Ｊ．Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９、５２、１８８５−１９０２）。活性化剤としてのＥＤＣ及び塩基としてのＤＭＡＰの存在下における酸５８とアミン５９との間のアミドカップリング、続くけん化により、目的化合物６０を得た。化合物６０を９６％のｅｅで得、そしてＩＣ５０＝２１５ｎＭの放射性リガンド置換試験（以下に記載）において拮抗活性を測定した。比較のため、ジアステレオマーの混合物６１を、キラル固定相上のｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（条件：カラム  Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）、溶出液Ａ  ９０％ヘプタンと溶出液Ｂ  １０％ＥｔＯＨ、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）で分離して、立体鏡像的に純粋な２つのエステルを得た。得られた２つのエステルを１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨの存在下でけん化して、光学的に純粋な２つの酸６２と６０を得た；このように得られた酸６０は、中間体５８と５９から得られた酸と同じ保持時間を有し、そして放射性リガンド置換試験において、より活性の低い異性体であることが示された（６２：ＩＣ５０＝１．３９ｎＭ；６０：ＩＣ５０＝１０００ｎＭ）。キラルクロマトグラフィーにより得られたフェニル−シクロプロピル−カルボニル部分を含む他の実施例の立体化学を同様に帰属した結果、より活性の高い異性体は、シクロプロピル環の２つの立体中心において（Ｒ，Ｒ）−配置を有することが仮定された。
【０５３４】
【化３０】
2013529678.tif 000129
【０５３５】
生物学的アッセイ：
ｈＣＲＴＨ２受容体膜の調製及び放射性リガンド置換アッセイ：
まず、組み換えＨＥＫ２９３−ｈＣＲＴＨ２細胞を、ラバー・ポリスマンを用いて、培養プレートから、５ｍｌバッファーＡ／プレート（バッファーＡ：５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２−６Ｈ２Ｏ  ｐＨ＝７．４）中に剥がした。次いで細胞を遠心分離管内に移し、４００ｇにて５分間遠心した。細胞のペレットを同じバッファー中に再懸濁し、そして遠心分離管を−８０℃で凍結した。細胞を融かし、そしてＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いたホモジナイゼーション（３０秒）により、膜画分を精製した。次いで、その膜画分を３０００ｇで２０分間遠心し、そしてバッファーＣ中に再懸濁した（バッフ
ァーＣ：７５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ  サッカロース、ｐＨ７．４）。膜画分を小分けして−２０℃にて保存した。
【０５３６】
結合試験を、最終試験容積２５０μｌで行った。まず、前もって結合バッファー（結合バッファー：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−塩基、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ（プロテアーゼフリー）、０．０１％ＮａＮ３、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、ｐＨ７．０）で希釈した２５μｌの試験化合物を、各ウェル内に入れた。７５μｌの結合バッファーを添加した後、５０μｌの放射性リガンド３Ｈ−ＰＧＤ２（ＡＮＡＷＡ製ＡＲＴ０６６２、２．５ｎＭにて（２２０．０００ｄｐｍ／ウェル））を各ウェルに添加した。結合試験は、１００μｌのＣＲＴＨ２膜画分の添加により開始し、最終濃度を２０μｇ／ウェルとした。非特異的結合については、反応混合物にＰＧＤ２を、最終濃度が１０ｍＭとなるように添加した。この試験混合物を室温にて９０分間インキュベートし、次いで、予め０．５％のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に３時間浸したＧＦ／Ｃフィルター９６−ウェルプレートでろ過した。フィルター−ウェルを氷冷結合バッファーで３回洗浄した。次いで４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を各ウェルに添加し、そして残った放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で定量した。
【０５３７】
例示化合物の拮抗活性を下記の表に示す。
【０５３８】
【表９８】
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【０５３９】
【表９９】
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【０５４０】
【表１００】
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【０５４１】
【表１０１】
2013529678.tif 000133
【０５４２】
【表１０２】
2013529678.tif 000134
【０５４３】
【表１０３】
2013529678.tif 000135
【０５４４】
【表１０４】
2013529678.tif 000136
【０５４５】
【表１０５】
2013529678.tif 000137
【０５４６】
【表１０６】
2013529678.tif 000138
【０５４７】
【表１０７】
2013529678.tif 000139
【０５４８】
【表１０８】
2013529678.tif 000140
【０５４９】
【表１０９】
2013529678.tif 000141
【０５５０】
【表１１０】
2013529678.tif 000142
【０５５１】
【表１１１】
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【０５５２】
【表１１２】
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【０５５３】
【表１１３】
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【０５５４】
【表１１４】
2013529678.tif 000146
【０５５５】
【表１１５】
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【０５５６】
【表１１６】
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【０５５７】
【表１１７】
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【０５５８】
【表１１８】
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【０５５９】
【表１１９】
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【０５６０】
【表１２０】
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【０５６１】
【表１２１】
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【０５６２】
【表１２２】
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【０５６３】
【表１２３】
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【０５６４】
【表１２４】
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【０５６５】
【表１２５】
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【０５６６】
【表１２６】
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【０５６７】
【表１２７】
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【０５６８】
【表１２８】
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【０５６９】
【表１２９】
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【０５７０】
【表１３０】
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【０５７１】
【表１３１】
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【０５７２】
【表１３２】
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【０５７３】
【表１３３】
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【０５７４】
【表１３４】
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【０５７５】
【表１３５】
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【０５７６】
【表１３６】
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【０５７７】
【表１３７】
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【０５７８】
放射性リガンド置換試験−ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）：
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）存在下での放射性リガンド置換試験を上記の通りに行ったが、下記の変更を行った。結合バッファー−ＨＳＡ：結合バッファー＋ヒト血清Ａ１８８７からのＳｉｇｍａ  Ａｌｂｕｍｉｎ０．５％（０．１％ＢＳＡの代わりに）。前もって結合バッファー-ＨＳＡで希釈した２５μｌの試験化合物を、各ウェル内に入れた。７５μｌの結合バッファー−ＨＳＡを添加した後、５０μｌの３Ｈ−ＰＧＤ２（ＡＮＡＷＡ製ＡＲＴ０６６２、２．５ｎＭにて（２２０．０００ｄｐｍ／ウェル））を、各ウェルに添加した。それ以外のプロトコルは上記したものと同一であった。
【０５７９】
参照：
Ｓｈｉｍｉｚｕ  Ｔ、Ｙａｍａｓｈｉｔａ  Ａ、Ｈａｙａｉｓｈｉ  Ｏ．    Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｄ２  ｔｏ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８２．Ｖｏｌ．２５７：１３５７０−１３５７５。
Ｆｏｒｔｉｎｉ  Ａ、Ｍｏｄｅｓｔｉ  ＰＡ、Ａｂｂａｔｅ  Ｒ、Ｇｅｎｓｉｎｉ  ＧＦ、Ｎｅｒｉ  Ｓｅｒｎｅｒｉ  ＧＧ．  Ｈｅｐａｒｉｎ  ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ
Ｄ２  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１９８５．Ｖｏｌ．４０：３１９−３２８。
Ｓａｗｙｅｒ  Ｎ、Ｃａｕｃｈｏｎ  Ｅ，Ｃｈａｔｅａｕｎｅｕｆ  Ａ、Ｃｒｕｚ  ＲＰ、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ  ＤＷ、Ｍｅｔｔｅｒｓ  ＫＭ、Ｏ’Ｎｅｉｌｌ  ＧＰ、Ｇｅｒｖａｉｓ  ＦＧ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ＰＧＤ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＲＴＨ２．Ｂｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２．Ｖｏｌ．１３７：１１６３−１１７２。
【０５８０】
ヒト血漿を用いた好酸球形態変化試験
インフォームド・コンセントを得た後、スイス連邦、バーゼル倫理委員会により承認されたプロトコルに従って、静脈穿刺により血液サンプルを採取した。（好酸球、好塩基球及び好中球を含む）多形核白血球をＰｏｌｙｍｏｒｐｈｐｒｅｐ（登録商標）法（Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ）を用いて分離した。要約すると、抗凝固剤処理した全血をＰｏｌｙｍｏｒｐｈｐｒｅｐ勾配（密度、１．１１３ｇ／ｍｌ）上に積層し、そして５００ｇで３０
ｍｉｎ遠心した。多形核細胞画分をハーヴェストし、そして低張生理食塩水溶解により赤血球を枯渇させた。
【０５８１】
多形核細胞を、５×１０６細胞／ｍｌにて、試験バッファー（０．１％のＢＳＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１０ｍＭのブドウ糖を添加した、Ｃａ２＋／Ｍｇ２＋を含む１×ＰＢＳ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、そして抗−ＣＤ４９ｄ−ＡＰＣ（ＡＰＣ＝アロフィコシアニン）で、ＲＴにて１時間染色した。試験化合物を、種々の濃度で１０ｍｉｎ、（トロンビン阻害剤で抗凝固剤処理した）ヒト血漿中でプレインキュベートした。次いでヒト血漿を多形核細胞に添加して、４×１０６細胞／ｍｌの多形核細胞と合わせて最終試験体積の５０％とした。３７℃にて１０分間インキュベートした後、ＰＧＤ２を最終濃度１００ｎＭとなるように添加することにより、多形核細胞を３７℃にて５ｍｉｎ活性化した。０．５ｍｌのパラホルムアルデヒド（１％）を添加することにより、活性化を停止した。
【０５８２】
パラホルムアルデヒドで固定化した後すぐに、サンプルをＦＡＣＳＣａｎｔｏフローサイトメーター（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で分析し、そして標的細胞を、それらの前方散乱（ＦＳＣ）及び側方散乱（ＳＳＣ）特性により同定した。好酸球は、抗−ＣＤ４９ｄ−ＡＰＣシグナル及びそれらの特徴的な側方散乱（ＳＳＣ）プロファイルにより同定した。好酸球活性化の指標である形態変化反応を、増大した前方散乱を持つ細胞の百分率として定量した。
【０５８３】
細胞内カルシウム動員試験（ＦＬＩＰＲ）：
発現ベクターｐｃＤＮＡ５（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の単一挿入からの、サイトメガロウイルスプロモーターの制御下でｈＣＲＴＨ２受容体を安定的に発現している細胞（ＨＥＫ−２９３）を、標準的な哺乳動物細胞培養条件下（３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中）、１０％ウシ胎仔血清（Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を添加したＤＭＥＭ（低ブドウ糖、Ｇｉｂｃｏ）培地中で、コンフルエンシーまで増殖させる。解離バッファー（ＰＢＳ中０．０２％ＥＤＴＡ、Ｇｉｂｃｏ）を用いて細胞を培養皿から１分間剥がし、試験バッファー（当量のＨａｎｋ’ｓ  ＢＳＳ（ＨＢＳＳ、Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔ）及びＤＭＥＭ（低ブドウ糖、フェノールレッドなし、Ｇｉｂｃｏ））中、２００ｇでｒｔにて５分間の遠心分離により収集する。１μＭ  Ｆｌｕｏ−４及び０．０４％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（両方ともＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅ）並びに２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ）の存在下、試験バッファー中で４５分間インキュベーション（３７℃及び５％ＣＯ２）した後、細胞を試験バッファーで洗浄し、試験バッファー中に再懸濁し、次いで３８４−ウェルＦＬＩＰＲアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）上に、各ウェルに６６μｌ、５０，０００細胞を播種し、遠心分離により沈降させる。
【０５８４】
試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中で濃度１０ｍＭとし、阻害用量応答曲線に必要な濃度に、試験バッファーで段階希釈する。プロスタグランジンＤ２（Ｂｉｏｍｏｌ、ＰｌｙｍｏｕｔｈＭｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）を作動薬として用いる。
【０５８５】
ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を製造業者の標準的な取扱説明書に従って操作し、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解し、実験に先立ち試験バッファー中で希釈して所望の最終濃度を得た４μｌの試験化合物を加える。次いで０．８％ウシ血清アルブミン（脂肪酸含有量＜０．０２％、Ｓｉｇｍａ）を添加した試験バッファー中の８０ｎＭプロスタグランジンＤ２（Ｂｉｏｍｏｌ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）１０μｌを加えて、各々、最終濃度１０ｎＭ及び０．１％を得る。試験化合物の添加前及び添加後の蛍光の変化をλｅｘ＝４８８ｎｍ及びλｅｍ＝５４０ｎｍにてモニターする。プロスタグランジンＤ２添加後の基準レベルを超える発光ピーク値を、ベースライン減算後にエクスポートする。ベースライン値（プロスタグランジンＤ２添加せず）の減算後、値を高レベルコントロール（化合物添加せず。）に正規化する。プログラ
ムＸＬｌｆｉｔ３．０（ＩＤＢＳ）を使用して、データを方程式（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））の単サイト用量応答曲線へ適合させ、ＩＣ５０値を計算する。
【国際調査報告】
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2013529678.tif 000173
2013529678.tif 000174