(57)【要約】本発明は、ＨＳＦを活性する化合物、それを発見するための方法、及びその研究及び治療的な用途、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、それらのラセミ混合物を含む）及びそれらの薬学的な製剤に関する。特に、本発明は、ＨＳＦ１のホモトリマー化を促進し得る化合物、及び、そのような化合物を異常なＨＳＦ１の活性に関連付けられた多くの状態を処置するための治療薬として用いる方法を提供する。
2013543866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱ショック転写因子１の活性化によって改善される疾患の患者を治療する方法であって、治療的な量の、式Ｉ、式ＩＩＩ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ及び式Ｘから選択される式によって示される化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、それらのラセミ混合物、並びに当該化合物を含む薬学的な製剤、を含む）を用いて、上記患者を治療することを包含する、方法：
【化１】
2013543866.tif 000034
（Ｒ１及びＲ２は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
【化２】
2013543866.tif 000035
は、
【化３】
2013543866.tif 000036
又は
【化４】
2013543866.tif 000037
であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、及びシアノ；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択される。）；
【化５】
2013543866.tif 000038
（Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２ｃであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、（Ａ）水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択されるか、又は（Ｂ）Ｒ１０及びＲ１１に結合している原子とともに、一つ以上の、置換されたか又は置換されていない、シクロアルキル環、シクロアリール環、シクロヘテロアルキル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択される。）；
【化６】
2013543866.tif 000039
（ｎは、０から４であり、
ｍは、０から５であり、
Ｌは、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１６であり、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
Ｂは、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環であり、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキルから選択される基；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロ；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；又は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；である。）；
【化７】
2013543866.tif 000040
（Ｑは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１９から選択され、
ｎ及びｍは、０から５であり、
Ｌ１及びＬ２は、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
ここで、Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ１９は、独立に、水素；任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和アルキルから選択される基；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；又は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；である。）；
及び
【化８】
2013543866.tif 000041
（ｍ、ｐ及びｏは、０から５であり、
ｎは、１から４であり、
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５及びＬ６は、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｔは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキルから選択される基；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ２２及びＲ２３は、（Ａ）水素；任意に置換されていてもよい、飽和若しくは不飽和アルキルから選択される基；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択されるか、又は（Ｂ）Ｒ２２及びＲ２３に結合している原子とともに、一つ以上の、置換されたか若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は、独立に、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；である。）。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の方法：
【化９】
2013543866.tif 000042
（Ｒ１は、水素；置換されていないか若しくは置換された、飽和若しくは不飽和アルキル基であって、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；置換されていないか若しくは置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であって、シクロヘキシル、フェニル及びチエニルからなる群より選択されるもの；又は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＯＨからなる群より独立に選択される１から３個の置換基を有し、任意に置換されていてもよい、アリール環若しくはヘテロアリール環；であり、
Ｒ２は、置換されたか若しくは置換されていない飽和若しくは不飽和アルキル基であって、メチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；任意に置換されていてもよいシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であって、シクロヘキシル、フェニル及びチエニルからなる群より選択されるもの；又は、メチル、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＯＨからなる群より独立に選択される１から３個の置換基を有し、任意に置換されていてもよいアリール環若しくはヘテロアリール環；であり、
Ｒ６及びＲ７は、水素；置換されたか又は置換されていない、飽和若しくは不飽和の、アルキル、アリール又はヘテロアリール；及び、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８又はＣ（Ｏ）Ｒ９；から独立に選択され、
Ｒ８は、置換されたか又は置換されていない飽和又は不飽和アルキル基であって、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、（ＣＨ２）フェニル、（ＣＨ２）３Ｏアリール、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２ＣＦ３及び（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；置換されたか又は置換されていないシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であって、シクロヘキシル及びピラノイルからなる群より選択されるもの；窒素、酸素（oxigen）又は硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有する置換されていないアリール環であって、フェニル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択されるもの；並びに、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、Ｆ、ＯＣＨ３、Ｏフェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｏブチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環若しくはヘテロアリール環；から独立に選択され、
Ｒ９は、置換されたか又は置換されていない飽和又は不飽和アルキル基であって、（ＣＨ２）チエニル、（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）フェニル及び（ＣＨ２）アリールからなる群より選択されるもの；及び、ブチル及びＯＣＨ３からなる群より選択される０から２個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環；から独立に選択される。）。
【請求項３】
式ＩＩの化合物が、下記からなる群より選択される、請求項２に記載の方法：
１）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド、
２）２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド、
３）２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド、
４）Ｎ−（１，３−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ブチルベンズアミド、
５）２−メトキシ−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
６）４−ブチル−Ｎ−（３−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
７）４−ブチル−Ｎ−（１−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド、
９）２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド、
１０）４−ブチル−Ｎ−（４−ブチルベンゾイル）−Ｎ−（３−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
１１）４−ブチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２）Ｎ−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−エチルベンゼンスルホンアミド、
１３）４−エチル−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４）４−エチル−Ｎ−（１−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１５）Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
１６）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル（Buyl）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−エチルベンゼンスルホンアミド、
１７）４−エチル−Ｎ−（４−エチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１８）４−ブチル−Ｎ−（４−ブチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１９）４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２０）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
２１）トリフルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
２２）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
２３）２−メチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミド、
２４）３−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）プロパン酸メチル、
２５）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキサンスルホンアミド、
２６）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド、
２７）フェニル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
２８）３−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
２９）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−スルホンアミド、
３０）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−２−スルホンアミド、
３１）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
３２）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−スルホンアミド、
３３）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３４）４−メチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３５）４−エチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３６）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−スルホンアミド、
３７）４−フェノキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３８）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
３９）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
４０）４−シアノ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４１）Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド、
４２）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）安息香酸、
４３）４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４４）４−アセチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４５）４−メトキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４６）４−フルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４７）４−クロロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４８）２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４９）４−ブトキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５０）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）ベンズアミド、
６０）４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６１）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル  アセテート、
６２）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）安息香酸メチル、
６３）４−ブチル−Ｎ−（３−メチル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６４）４−ブチル−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６５）４−ブチル−Ｎ−（１−ｏ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６６）３−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド、
６７）４−ブチル−Ｎ−（３−（３−メトキシプロピル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６８）４−ブチル−Ｎ−（３−シクロヘキシル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７０）４−ブチル−Ｎ−（３−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７１）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７２）４−ブチル−Ｎ−（３−（２−メトキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７３）４−ブチル−Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７４）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル、
７５）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−シアノフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７６）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７７）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル  アセテート、
７８）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７９）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、
８０）４−ブチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８１）４−ブチル−Ｎ−（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８２）４−ブチル−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８３）３−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、
８４）４−ブチル−Ｎ−（１−（３−メトキシプロピル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８５）４−ブチル−Ｎ−（１，３−ジ（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８６）４−ブチル−Ｎ−（１−シクロヘキシル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８７）４−ブチル−Ｎ−（１−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８８）４−ブチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９０）４−ブチル−Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９１）４−ブチル−Ｎ−（１−（２−メトキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９２）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９３）Ｎ−（１−（ビフェニル−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ブチルベンゼンスルホンアミド、
９４）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−エチルフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９５）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸メチル、
９６）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９７）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
９８）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９９）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル  アセテート、
１００）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、及び
１０１）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−ブチルフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。
【請求項４】
式ＩＩＩの化合物が、式ＩＶの化合物である、請求項１に記載の方法：
【化１０】
2013543866.tif 000043
（Ｒ１０は、水素；置換されていないか又は置換された飽和アルキル基であって、メチル、エチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；置換されていないか又は置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であって、シクロヘキシル及びフェニルからなる群より選択されるもの；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有するアリール環であって、チエニル及びピリジルからなる群より選択されるもの；並びに、メチル、エチル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環；から独立に選択され、
Ｒ１２ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ９；任意に置換されていてもよい飽和若しくは不飽和アルキル基であって、メチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３及びＣＨ２フェニルからなる群より選択されるもの；シクロヘキシル若しくはフェニル；又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有するアリール環であって、イソオキサゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択されるもの；又は、メチル、エチル、ブチル、ＯＨ、Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｏフェニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏブチル、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、（ＣＨ２）３ＯＡｒ、Ｏピリジル及び（ＣＨ２）ピリジニル（pipiridinyl）からなる群より独立に選択される１から２個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環若しくはヘテロアリール環；であり、
Ｒ９は、置換されていないか又は置換されたヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。）。
【請求項５】
式ＩＶの化合物が、下記からなる群より選択される、請求項４に記載の方法：
１０２）Ｎ１−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１０３）Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン、
１０４）Ｎ１−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１０５）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１０６）１−（４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）エタノン、
１０７）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１０８）Ｎ−（４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン、
１０９）Ｎ１−（４−（ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１１０）Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン、
１１１）１−（４−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）エタノン、
１１２）４−エチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−アミン、
１１３）４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）フェノール、
１１４）Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１１５）４−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン、
１１６）Ｎ−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
１１７）Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ベンズアミド、
１１８）Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
１１９）Ｎ−メチル−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２０）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２１）Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２２）Ｎ−ベンジル−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２３）３−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）プロパンアミド、
１２４）４−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン、
１２５）４−フェニル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チアゾール−２−アミン、
１２６）Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２７）４−フェニル−Ｎ−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミン、
１２８）４−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）チアゾール−２−アミン、
１２９）Ｎ−シクロヘキシル−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３０）Ｎ−４−ジフェニルチアゾール−２−アミン、
１３１）Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３２）Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３３）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）フェノール、
１３４）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３５）Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３６）４−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン、
１３７）Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３８）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３９）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
１４０）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）安息香酸、
１４１）１−（４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）フェニル）エタノン、
１４２）４−フェニル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン、
１４３）Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１４４）４−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン、
１４５）Ｎ−（４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド、
１４６）４−フェニル−Ｎ−ｐ−トリルチアゾール−２−アミン、
１４７）４−フェニル−Ｎ−ｏ−トリルチアゾール−２−アミン、
１４８）Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１４９）Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１５０）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）安息香酸メチル、
１５１）Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１５２）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）ベンズアミド、
１５３）Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１５４）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）フェニル  アセテート、
１５５）４−フェニル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン、
１５６）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１５７）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１５８）Ｎ１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１５９）３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンアミド、
１６０）Ｎ１−（４−（３−メトキシプロピル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６１）Ｎ１−（４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６２）Ｎ１−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６３）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）フェノール、
１６４）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−ｏ−トリルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１６５）Ｎ１−（４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６６）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル、
１６７）Ｎ１−（４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６８）Ｎ１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６９）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１７０）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１７１）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１７２）Ｎ１−（４−（４−エチルフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１７３）Ｎ１−（４−（４−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１７４）Ｎ１−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１７５）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
１７６）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル  アセテート、
１７７）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）安息香酸メチル、及び
１７８）Ｎ１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン。
【請求項６】
式ＩＩＩの化合物が、式Ｖの化合物である、請求項１に記載の方法：
【化１１】
2013543866.tif 000044
（Ａは、置換されたか若しくは置換されていない、不飽和若しくは部分的に不飽和の、単環式若しくは二環式の、５から１２員環、又は、アリール環を一緒になって形成するＲ１０及びＲ１１であり、
Ｒ１２ａは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ９；置換されていないか若しくは置換された飽和アルキル基であって、メチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；シクロヘキシル若しくはフェニル；又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有するアリール環であって、チエニル及びピリジルからなる群より選択されるもの；メチル、エチル、ブチル、ＯＨ、Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環；から独立に選択され、
Ｒ９は、置換されたか又は置換されていない、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ１３は、水素、置換されたか若しくは置換されていないアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。）。
【請求項７】
式Ｖの化合物が、下記からなる群より選択される、請求項６に記載の方法：
１７９）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール、
１８０）Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１８１）Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
１８２）４−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール、
１８３）Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミン、
１８４）Ｎ１−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１８５）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１８６）Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１８７）Ｎ−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１８８）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１８９）Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９０）３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）プロパンアミド、
１９１）Ｎ−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９２）Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９３）Ｎ−シクロヘキシルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９４）Ｎ−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９５）Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９６）Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９７）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
１９８）Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９９）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ベンズアミド、
２００）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０１）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）安息香酸メチル、
２０２）Ｎ−（ビフェニル−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０３）Ｎ−（４−エチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０４）Ｎ−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０５）Ｎ−ｏ−トリルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０６）Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０７）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）安息香酸、
２０８）Ｎ−（４−ブチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、及び
２０９）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル  アセテート。
【請求項８】
式ＶＩの化合物が、式ＶＩＩの化合物である、請求項１に記載の方法：
【化１２】
2013543866.tif 000045
（ｍは、０から２であり、
Ｌは、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１５は、水素、置換されたか又は置換されていないアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される。）。
【請求項９】
式ＶＩＩの化合物が、下記からなる群より選択される、請求項８に記載の方法：
２１０）２−オキソ−３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド、
２１１）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−３−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド、及び
２１２）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−フェネチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド。
【請求項１０】
式ＶＩＩＩの化合物が、式ＩＸの化合物である、請求項１に記載の方法：
【化１３】
2013543866.tif 000046
（Ｒ９及びＲ１８は、置換されたか又は置換されていないアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。）。
【請求項１１】
式ＩＸの化合物が、下記からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法：
２１３）６−クロロ−Ｎ−（（３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル）ピリジン−３−アミン、
２１４）２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（３−（ナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル）エタンアミン、及び
２１５）４−メチル−Ｎ−（（３−（４−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル）ピペラジン−１−アミン。
【請求項１２】
式Ｘの化合物が、式ＸＩの化合物である、請求項１に記載の方法：
【化１４】
2013543866.tif 000047
（ｍは、１から２であり、
Ｌ４は、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｒ２１は、置換されたか又は置換されていない部分的に飽和したシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル；及び、置換されたか又は置換されていないアリール又はヘテロアリールから選択される。）。
【請求項１３】
式ＸＩの化合物が、下記からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法：
２１６）Ｎ２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ２−エチル−１−フェニルエタン−１，２−ジアミン、及び
２１７）Ｎ２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ２−エチル−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−１−フェニルエタン−１，２−ジアミン。
【請求項１４】
式Ｘの化合物が、式ＸＩＩの化合物である、請求項１に記載の方法：
【化１５】
2013543866.tif 000048
（ｍは、２から４であり、
Ｌ４は、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｗは、Ｎ又はＣであり、
Ｒ２１は、置換されたか又は置換されていないアルキル、ＮＲ８Ｒ９、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ２６は、置換されたか又は置換されていないアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。）。
【請求項１５】
式ＸＩＩの化合物が、下記からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法：
２１８）Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ４−（１−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）ペンタン−１，４−ジアミン、及び
２１９）３−（アゼパン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）プロパン−１−アミン。
【請求項１６】
上記疾患が、ミスフォールディングされたタンパク質によって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
上記疾患が、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病又は筋萎縮性側索硬化症である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
上記薬学的な製剤は、経口投与、鼻腔内投与、口腔内投与、局所投与、舌下投与、直腸（recally）投与、経膣投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与及び皮内投与を含む）、経皮投与又は吸入投与され得、錠剤、トローチ剤、顆粒剤、カプセル剤、アンプル剤、座薬又はエアロゾル剤という形を取り得る、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉの化合物：
【化１６】
2013543866.tif 000049
（Ｒ１及びＲ２は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
【化１７】
2013543866.tif 000050
は、
【化１８】
2013543866.tif 000051
又は
【化１９】
2013543866.tif 000052
であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、及びシアノ；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択される。）、
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、並びにそれらのラセミ混合物を含む）。
【請求項２０】
式Ｉは、式ＩＩである、請求項１９に記載の化合物：
【化２０】
2013543866.tif 000053
（Ｒ１は、水素；置換されていないか若しくは置換された、飽和若しくは不飽和アルキル基であって、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；置換されていないか若しくは置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であって、シクロヘキシル、フェニル及びチエニルからなる群より選択されるもの；又は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＯＨからなる群より独立に選択される１から３個の置換基を有し、任意に置換されていてもよい、アリール環若しくはヘテロアリール環；であり、
Ｒ２は、置換されたか若しくは置換されていない飽和若しくは不飽和アルキル基であって、メチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；任意に置換されていてもよいシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であって、シクロヘキシル、フェニル及びチエニルからなる群より選択されるもの；又は、メチル、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＯＨからなる群より独立に選択される１から３個の置換基を有し、任意に置換されていてもよいアリール環若しくはヘテロアリール環；であり、
Ｒ６及びＲ７は、水素；置換されたか又は置換されていない、飽和若しくは不飽和の、アルキル、アリール又はヘテロアリール；及び、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８又はＣ（Ｏ）Ｒ９；から独立に選択され、
Ｒ８は、置換されたか又は置換されていない飽和又は不飽和アルキル基であって、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、（ＣＨ２）フェニル、（ＣＨ２）３Ｏアリール、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２ＣＦ３及び（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；置換されたか又は置換されていないシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であって、シクロヘキシル及びピラノイルからなる群より選択されるもの；窒素、酸素（oxigen）又は硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有する置換されていないアリール環であって、フェニル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択されるもの；並びに、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、Ｆ、ＯＣＨ３、Ｏフェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｏブチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環若しくはヘテロアリール環；から独立に選択され、
Ｒ９は、置換されたか又は置換されていない飽和又は不飽和アルキル基であって、（ＣＨ２）チエニル、（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）フェニル及び（ＣＨ２）アリールからなる群より選択されるもの；及び、ブチル及びＯＣＨ３からなる群より選択される０から２個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環；から独立に選択される。）。
【請求項２１】
上記化合物が、下記からなる群より選択される、請求項２０の化合物：
１０）４−ブチル−Ｎ−（４−ブチルベンゾイル）−Ｎ−（３−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
１３）４−エチル−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１８）４−ブチル−Ｎ−（４−ブチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２０）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
２１）トリフルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
２２）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
２３）２−メチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミド、
２４）３−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）プロパン酸メチル、
２５）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキサンスルホンアミド、
２６）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド、
２７）フェニル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
２８）３−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
２９）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−スルホンアミド、
３０）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−２−スルホンアミド、
３１）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
３２）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−スルホンアミド、
３３）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３４）４−メチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３５）４−エチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３６）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−スルホンアミド、
３７）４−フェノキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３８）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
３９）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
４０）４−シアノ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４１）Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド、
４２）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）安息香酸、
４３）４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４４）４−アセチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４５）４−メトキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４６）４−フルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４７）４−クロロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４８）２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４９）４−ブトキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５０）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）ベンズアミド、
６０）４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６１）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル  アセテート、
６２）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）安息香酸メチル、
６３）４−ブチル−Ｎ−（３−メチル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６４）４−ブチル−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６５）４−ブチル−Ｎ−（１−ｏ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６６）３−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド、
６７）４−ブチル−Ｎ−（３−（３−メトキシプロピル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６８）４−ブチル−Ｎ−（３−シクロヘキシル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７０）４−ブチル−Ｎ−（３−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７１）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７２）４−ブチル−Ｎ−（３−（２−メトキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７３）４−ブチル−Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７４）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル、
７５）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−シアノフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７６）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７７）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル  アセテート、
７８）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７９）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、
８０）４−ブチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８１）４−ブチル−Ｎ−（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８２）４−ブチル−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８３）３−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、
８４）４−ブチル−Ｎ−（１−（３−メトキシプロピル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８５）４−ブチル−Ｎ−（１，３−ジ（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８６）４−ブチル−Ｎ−（１−シクロヘキシル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８７）４−ブチル−Ｎ−（１−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８８）４−ブチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９０）４−ブチル−Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９１）４−ブチル−Ｎ−（１−（２−メトキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９２）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９３）Ｎ−（１−（ビフェニル−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ブチルベンゼンスルホンアミド、
９４）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−エチルフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９５）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸メチル、
９６）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９７）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
９８）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９９）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル  アセテート、
１００）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、及び
１０１）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−ブチルフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。
【請求項２２】
式ＩＩＩの化合物：
【化２１】
2013543866.tif 000054
（Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２ｃであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、（Ａ）水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択されるか、又は（Ｂ）任意に、Ｒ１０及びＲ１１に結合している原子とともに、一つ以上の、置換されたか又は置換されていない、シクロアルキル環、シクロアリール環、シクロヘテロアルキル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択される。）、
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、並びにそれらのラセミ混合物を含む）。
【請求項２３】
式ＩＩＩが式ＩＶである、請求項２２に記載の化合物：
【化２２】
2013543866.tif 000055
（Ｒ１０は、水素；置換されていないか又は置換された飽和アルキル基であって、メチル、エチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；置換されていないか又は置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であって、シクロヘキシル及びフェニルからなる群より選択されるもの；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有するアリール環であって、チエニル及びピリジルからなる群より選択されるもの；並びに、メチル、エチル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環；から独立に選択され、
Ｒ１２ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ９；任意に置換されていてもよい飽和若しくは不飽和アルキル基であって、メチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３及びＣＨ２フェニルからなる群より選択されるもの；シクロヘキシル若しくはフェニル；又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有するアリール環であって、イソオキサゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択されるもの；又は、メチル、エチル、ブチル、ＯＨ、Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｏフェニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏブチル、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、（ＣＨ２）３ＯＡｒ、Ｏピリジル及び（ＣＨ２）ピリジニル（pipiridinyl）からなる群より独立に選択される１から２個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環若しくはヘテロアリール環；であり、
Ｒ９は、置換されていないか又は置換されたヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。）。
【請求項２４】
上記化合物が、下記からなる群より選択される、請求項２３に記載の化合物：
１０４）Ｎ１−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン，
１０６）１−（４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）エタノン，１０７）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１０８）Ｎ−（４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン、
１０９）Ｎ１−（４−（ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１１０）Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン、
１１３）４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）フェノール、
１２４）４−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン、
１２５）４−フェニル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チアゾール−２−アミン、
１２６）Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２７）４−フェニル−Ｎ−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミン、
１２８）４−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）チアゾール−２−アミン、
１３１）Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３２）Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３６）４−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン、
１３７）Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３９）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
１４２）４−フェニル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン、
１４４）４−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン、
１４９）Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１５０）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）安息香酸メチル、
１５１）Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１５３）Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１５４）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）フェニル  アセテート、
１５５）４−フェニル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン、
１５６）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１５７）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１５８）Ｎ１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１５９）３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンアミド、
１６０）Ｎ１−（４−（３−メトキシプロピル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６１）Ｎ１−（４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６４）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−ｏ−トリルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１６５）Ｎ１−（４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６６）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル、
１６７）Ｎ１−（４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１７３）Ｎ１−（４−（４−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１７４）Ｎ１−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）−  Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１７５）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
１７７）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）安息香酸メチル、及び
１７８）Ｎ１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン。
【請求項２５】
式ＩＩＩが、式Ｖである、請求項２２に記載の化合物：
【化２３】
2013543866.tif 000056
（ｎは、０から４であり、
ｍは、０から５であり、
Ｌは、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１６であり、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
Ｂは、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環であり、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキルから選択される基；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロ；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；又は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；である。）。
【請求項２６】
上記化合物は、下記からなる群より選択される、請求項２５に記載の化合物：
１８４）Ｎ１−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１８７）Ｎ−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９１）Ｎ−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９２）Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０１）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）安息香酸メチル、
２０２）Ｎ−（ビフェニル−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、及び
２０９）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル  アセテート。
【請求項２７】
式ＶＩの化合物：
【化２４】
2013543866.tif 000057
（ｎは、０から４であり、
ｍは、０から５であり、
Ｌは、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１６であり、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
Ｂは、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環であり、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキルから選択される基；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロ；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；又は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；である。）、
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、並びにそれらのラセミ混合物を含む）。
【請求項２８】
式ＶＩが、式ＶＩＩである、請求項２７に記載の化合物：
【化２５】
2013543866.tif 000058
（ｍは、０から２であり、
Ｌは、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１５は、水素、置換されたか又は置換されていないアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される。）。
【請求項２９】
上記化合物が下記である、請求項２８に記載の化合物：
２１１）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−３−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、米国特許出願第１２／９４５，５２２号の優先権を主張する。米国特許出願第１２／９４５，５２２号は、２０１０年１１月１２日に出願されており、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４４１８６号の一部継続出願である。国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４４１８６号は、２００９年５月１５日に出願されており、２００９年１１月１９日にＷＯ２００９／１４０６２１号として公開されており、米国仮特許出願第６１／０５３，５１３号の優先権を主張している。米国仮特許出願第６１／０５３，５１３号は、２００８年５月１５日に出願されている。
【０００２】
（連邦政府出資の研究又は開発に関する声明）
本発明は、国立衛生研究所より授与された助成第ＧＭ０５９９１１−０８号及び第ＧＭ０７６９５４号の下での政府の支援を受けてなされたものである。政府は、本発明における一定の権利を有する。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、熱ショック転写因子、「ＨＳＦ」活性化化合物、それらの発見のための方法、並びに、それらの研究上及び薬学的な用途に関する。特に、本発明は、ＨＳＦ１の活性化を促進し得る化合物、及び、タンパク質のミスフォールディングに関連づけられた様々な病状を治療する治療薬として、そのような化合物を用いる方法を提供する。
【０００４】
（発明の背景）
長い間、タンパク質のフォールディングは、単に、理論上の問題として認識されていた。研究者らは、我々の知識における、タンパク質の遺伝的な設計図とその生物学的な機能との間の大きな溝を埋めるために、タンパク質のフォールディングのメカニズムを探求していた。誤ってフォールディングされたタンパク質が、多数の疾患の進行に関与していることが明らかになったのは、１９９０年代になってからである。現在、タンパク質のフォールディングは、薬学的な研究の焦点となっている。パーキンソン病及びアルツハイマー病のような疾患の治療のための新規なアプローチは、おそらく、タンパク質のフォールディングの複雑なパスウェイにおいて見出されるだろう。
【０００５】
タンパク質のフォールディングの疾患は、二つのグループに分けることができる。一つ目のグループでは、過剰量の誤ってフォールディングされたタンパク質が、放置された分子的なゴミの山の形で集積される。これは、アミロイドーシスとして知られる疾患のグループである。アミロイドーシスにおける最も知られた例はアルツハイマー病である。他のグループでは、遺伝的な設計図における小さな誤りがタンパク質の不完全なフォールディングを生じさせ、それがタンパク質の機能に影響を及ぼす。
【０００６】
全てのアミロイドーシスに共通する特徴は、細胞外組織における、酵素によって分解され得ない、不溶性タンパク質のプラークの集積である。これらのプラークの規則的な構造は、結晶に似た特性を与える。これらのプラークは、同一のタンパク質からなる高密度のひだ状のシートによって形成された長い繊維（fibrils）によって構成されている。これらの繊維の構成要素として働き得る約２０種類の異なるタンパク質が存在し、これらは夫々異なる疾患に関連づけられている。いわゆる全身性アミロイドーシスでは、これらのプラークの前駆体は、血流を通り、それらの生じた場所からそれらが堆積する場所まで輸送される。限局性アミロイドーシスは、主に、細胞外組織が特に損傷を受けやすい中枢神経系に影響を及ぼすため、大きな臨床的な意義を有する。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、ＨＳＦを活性化する化合物、それらの発見のための方法、並びに、それらの研究上及び薬学的な用途に関する。特に、本発明は、ＨＳＦ１の活性化を促進し得る化合物、及び、タンパク質のミスフォールディングに関連づけられた様々な病気を治療する治療薬として、そのような化合物を用いる方法を提供する。即ち、本発明は、求められていたが、これまで実現されなかった、不適切なタンパク質の除去に関連する疾患を治療するための改善した化合物及び方法を提供する。
【０００８】
本発明の実施形態を開発する過程において実施された実験は、熱ショック転写因子１（ＨＳＦ１）タンパク質を活性化し得る小分子を、複雑な化学ライブラリから同定するための特化された高生産性のスクリーニングを生み出した。本発明の実施形態を開発する過程において実施された実験は、加えて、ヒト熱ショック転写因子１を活性化し得る小分子を同定した。これらの小分子がヒトＨＳＦ１を活性化することが示されている。
【０００９】
以上のように、いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＳＦを活性化し得る化合物を提供する。上記化合物は、特定のタイプのＨＳＦに限定されない。いくつかの実施形態において、上記ＨＳＦは、ＨＳＦ１、ＨＳＦ２又はＨＳＦ４である。上記化合物は、それらがＨＳＦの活性化をもたらす様式によって限定されない。いくつかの実施形態において、ＨＳＦの活性化は、これらに限定されないが、ＨＳＦ１のホモトリマー化の活性化、ＨＳＦのターゲット遺伝子の発現（例えば、熱ショックエレメント）の活性化、ＨＳＦのターゲットタンパク質の発現（例えば、熱ショックタンパク質）、及び／又はシャペロンタンパク質活性の活性化（例えば、向上したタンパク質フォールディング、向上したタンパク質可溶化、タンパク質分解）を包摂する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＳＦを活性化し得る組成物を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、上記組成物は、これらに限定されないが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ及びＸＩによって記述される化合物（例えば、ＨＳＦを活性化し得る化合物）を包含する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、ＨＳＦを活性化し得る化合物は、下記の式Ｉによって記述される：
【００１２】
【化１】
2013543866.tif 000003
【００１３】
（Ｒ１及びＲ２は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９；Ｃ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族環又は非芳香族環（例えば、３から８員の単環式の環）（例えば、８から１２員の二環式の環）；から独立に選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基（例えば、飽和又は不飽和の、置換されたか又は置換されていないアルキル部分又はアリール部分）によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族環又は非芳香族環（例えば、３から８員の単環式の環）（例えば、８から１２員の二環式の環）；から独立に選択され、
【００１４】
【化２】
2013543866.tif 000004
【００１５】
は、
【００１６】
【化３】
2013543866.tif 000005
【００１７】
又は
【００１８】
【化４】
2013543866.tif 000006
【００１９】
であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、及びシアノ；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族環又は非芳香族環（例えば、３から８員の単環式の環）（例えば、８から１２員の二環式の環）；から独立に選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族環又は非芳香族環（例えば、３から８員の単環式の環）（例えば、８から１２員の二環式の環）；から独立に選択される。）、
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、並びにそれらのラセミ混合物を含む）。
【００２０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物である：
【００２１】
【化５】
2013543866.tif 000007
【００２２】
（Ｒ１は、水素；置換されていないか若しくは置換された、飽和若しくは不飽和アルキル基であって、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；置換されていないか若しくは置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であって、シクロヘキシル、フェニル及びチエニルからなる群より選択されるもの；又は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＯＨからなる群より独立に選択される１から３個の置換基を有し、任意に置換されていてもよい、アリール環若しくはヘテロアリール環；であり、
Ｒ２は、置換されたか若しくは置換されていない飽和若しくは不飽和アルキル基であって、メチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；任意に置換されていてもよいシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であって、シクロヘキシル、フェニル及びチエニルからなる群より選択されるもの；又は、メチル、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＯＨからなる群より独立に選択される１から３個の置換基を有し、任意に置換されていてもよいアリール環若しくはヘテロアリール環；であり、
Ｒ６及びＲ７は、水素；置換されたか又は置換されていない、飽和若しくは不飽和の、アルキル、アリール又はヘテロアリール；及び、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８又はＣ（Ｏ）Ｒ９；から独立に選択され、
Ｒ８は、置換されたか又は置換されていない飽和又は不飽和アルキル基であって、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、（ＣＨ２）フェニル、（ＣＨ２）３Ｏアリール、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２ＣＦ３及び（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；置換されたか又は置換されていないシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であって、シクロヘキシル及びピラノイルからなる群より選択されるもの；窒素部分、酸素部分又は硫黄部分から独立に選択される０から３個の不斉原子を有する置換されていないアリール環であって、フェニル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択されるもの；並びに、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、Ｆ、ＯＣＨ３、Ｏフェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｏブチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環若しくはヘテロアリール環；から独立に選択され、
Ｒ９は、置換されたか又は置換されていない飽和又は不飽和アルキル基であって、（ＣＨ２）チエニル、（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）フェニル及び（ＣＨ２）アリールからなる群より選択されるもの；及び、ブチル及びＯＣＨ３からなる群より選択される０から２個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環；から独立に選択される。）。
【００２３】
いくつかの実施形態において、式Ｉ及び／又は式ＩＩの化合物は、これらに限定されないが、以下の群を包摂する：
１）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド、
２）２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド、
３）２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド、
４）Ｎ−（１，３−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ブチルベンズアミド、
５）２−メトキシ−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
６）４−ブチル−Ｎ−（３−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
７）４−ブチル−Ｎ−（１−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド、
９）２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド、
１０）４−ブチル−Ｎ−（４−ブチルベンゾイル）−Ｎ−（３−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
１１）４−ブチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２）Ｎ−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−エチルベンゼンスルホンアミド、
１３）４−エチル−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４）４−エチル−Ｎ−（１−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１５）Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
１６）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル（Buyl）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−エチルベンゼンスルホンアミド、
１７）４−エチル−Ｎ−（４−エチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１８）４−ブチル−Ｎ−（４−ブチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１９）４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２０）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
２１）トリフルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
２２）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
２３）２−メチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミド、
２４）３−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）プロパン酸メチル、
２５）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキサンスルホンアミド、
２６）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド、
２７）フェニル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
２８）３−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
２９）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−スルホンアミド、
３０）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−２−スルホンアミド、
３１）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
３２）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−スルホンアミド、
３３）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３４）４−メチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３５）４−エチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３６）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−スルホンアミド、
３７）４−フェノキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３８）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
３９）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
４０）４−シアノ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４１）Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド、
４２）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）安息香酸、
４３）４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４４）４−アセチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４５）４−メトキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４６）４−フルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４７）４−クロロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４８）２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４９）４−ブトキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５０）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）ベンズアミド、
６０）４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６１）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル  アセテート、
６２）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）安息香酸メチル、
６３）４−ブチル−Ｎ−（３−メチル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６４）４−ブチル−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６５）４−ブチル−Ｎ−（１−ｏ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６６）３−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド、
６７）４−ブチル−Ｎ−（３−（３−メトキシプロピル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６８）４−ブチル−Ｎ−（３−シクロヘキシル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７０）４−ブチル−Ｎ−（３−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７１）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７２）４−ブチル−Ｎ−（３−（２−メトキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７３）４−ブチル−Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７４）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル、
７５）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−シアノフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７６）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７７）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル  アセテート、
７８）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７９）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、
８０）４−ブチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８１）４−ブチル−Ｎ−（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８２）４−ブチル−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８３）３−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、
８４）４−ブチル−Ｎ−（１−（３−メトキシプロピル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８５）４−ブチル−Ｎ−（１，３−ジ（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８６）４−ブチル−Ｎ−（１−シクロヘキシル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８７）４−ブチル−Ｎ−（１−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８８）４−ブチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９０）４−ブチル−Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９１）４−ブチル−Ｎ−（１−（２−メトキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９２）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９３）Ｎ−（１−（ビフェニル−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ブチルベンゼンスルホンアミド、
９４）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−エチルフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９５）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸メチル、
９６）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９７）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
９８）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９９）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル  アセテート、
１００）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、及び
１０１）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−ブチルフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。
【００２４】
いくつかの実施形態において、ＨＳＦを活性化し得る化合物は、下記の式ＩＩＩによって記述される：
【００２５】
【化６】
2013543866.tif 000008
【００２６】
（Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２ｃであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、（Ａ）水素；ハロゲン；シアノ；ニトロ；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；ＯＲ８；ＯＣ（Ｏ）Ｒ８；ＮＲ８Ｒ９；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９；ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９；Ｃ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９；ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族環又は非芳香族環（例えば、３から８員の単環式の環）（例えば、８から１２員の二環式の環）；から独立に選択されるか、又は（Ｂ）Ｒ１０及びＲ１１に結合している原子とともに、一つ以上の、置換されたか又は置換されていない、シクロアルキル環、シクロアリール環、シクロヘテロアルキル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基（例えば、飽和又は不飽和の、置換されたか又は置換されていないアルキル部分又はアリール部分）によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族環又は非芳香族環（例えば、３から８員の単環式の環）（例えば、８から１２員の二環式の環）；から独立に選択される。）、
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、並びにそれらのラセミ混合物を含む）。
【００２７】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物である：
【００２８】
【化７】
2013543866.tif 000009
【００２９】
（Ｒ１０は、水素；置換されていないか又は置換された飽和アルキル基であって、メチル、エチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；置換されていないか又は置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であって、シクロヘキシル及びフェニルからなる群より選択されるもの；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有するアリール環であって、チエニル及びピリジルからなる群より選択されるもの；並びに、メチル、エチル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環；から独立に選択され、
Ｒ１２ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ９；任意に置換されていてもよい飽和若しくは不飽和アルキル基であって、メチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３及びＣＨ２フェニルからなる群より選択されるもの；シクロヘキシル若しくはフェニル；又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有するアリール環であって、イソオキサゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択されるもの；又は、メチル、エチル、ブチル、ＯＨ、Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｏフェニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏブチル、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、（ＣＨ２）３ＯＡｒ、Ｏピリジル及び（ＣＨ２）ピピリジニルからなる群より独立に選択される１から２個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環若しくはヘテロアリール環；であり、
Ｒ９は、置換されていないか又は置換されたヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。）。
【００３０】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ及び／又は式ＩＶの化合物は、これらに限定されないが、下記の群を包摂する：
１０２）Ｎ１−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１０３）Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン、
１０４）Ｎ１−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１０５）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１０６）１−（４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）エタノン、
１０７）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１０８）Ｎ−（４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン、
１０９）Ｎ１−（４−（ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１１０）Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン、
１１１）１−（４−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）エタノン、
１１２）４−エチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−アミン、
１１３）４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）フェノール、
１１４）Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１１５）４−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン、
１１６）Ｎ−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
１１７）Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ベンズアミド、
１１８）Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
１１９）Ｎ−メチル−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２０）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２１）Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２２）Ｎ−ベンジル−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２３）３−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）プロパンアミド、
１２４）４−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン、
１２５）４−フェニル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チアゾール−２−アミン、
１２６）Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２７）４−フェニル−Ｎ−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミン、
１２８）４−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）チアゾール−２−アミン、
１２９）Ｎ−シクロヘキシル−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３０）Ｎ−４−ジフェニルチアゾール−２−アミン、
１３１）Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３２）Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３３）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）フェノール、
１３４）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３５）Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３６）４−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン、
１３７）Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３８）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３９）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
１４０）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）安息香酸、
１４１）１−（４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）フェニル）エタノン、
１４２）４−フェニル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン、
１４３）Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１４４）４−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン、
１４５）Ｎ−（４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド、
１４６）４−フェニル−Ｎ−ｐ−トリルチアゾール−２−アミン、
１４７）４−フェニル−Ｎ−ｏ−トリルチアゾール−２−アミン、
１４８）Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１４９）Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１５０）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）安息香酸メチル、
１５１）Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１５２）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）ベンズアミド、
１５３）Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１５４）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）フェニル  アセテート、
１５５）４−フェニル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン、
１５６）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１５７）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１５８）Ｎ１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１５９）３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンアミド、
１６０）Ｎ１−（４−（３−メトキシプロピル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６１）Ｎ１−（４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６２）Ｎ１−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６３）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）フェノール、
１６４）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−ｏ−トリルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１６５）Ｎ１−（４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６６）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル、
１６７）Ｎ１−（４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６８）Ｎ１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６９）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１７０）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１７１）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１７２）Ｎ１−（４−（４−エチルフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１７３）Ｎ１−（４−（４−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１７４）Ｎ１−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１７５）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
１７６）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル  アセテート、
１７７）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）安息香酸メチル、及び
１７８）Ｎ１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン。
【００３１】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式Ｖの化合物である：
【００３２】
【化８】
2013543866.tif 000010
【００３３】
（Ａは、置換されたか若しくは置換されていない、不飽和若しくは部分的に不飽和の、単環式若しくは二環式の、５から１２員環、又は、アリール環を一緒になって形成するＲ１０及びＲ１１であり、
Ｒ１２ａは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ９；置換されていないか若しくは置換された飽和アルキル基であって、メチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；シクロヘキシル若しくはフェニル；又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有するアリール環であって、チエニル及びピリジルからなる群より選択されるもの；メチル、エチル、ブチル、ＯＨ、Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環；から独立に選択され、
Ｒ９は、置換されたか又は置換されていない、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ１３は、水素、置換されたか若しくは置換されていないアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。）、
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、並びにそれらのラセミ混合物を含む）。
【００３４】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ及び／又は式ＩＶの化合物は、これらに限定されないが、下記の群を包摂する：
１７９）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール、
１８０）Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１８１）Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
１８２）４−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール、
１８３）Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミン、
１８４）Ｎ１−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１８５）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１８６）Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１８７）Ｎ−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１８８）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１８９）Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９０）３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）プロパンアミド、
１９１）Ｎ−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９２）Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９３）Ｎ−シクロヘキシルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９４）Ｎ−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９５）Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９６）Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９７）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
１９８）Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９９）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ベンズアミド、
２００）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０１）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）安息香酸メチル、
２０２）Ｎ−（ビフェニル−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０３）Ｎ−（４−エチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０４）Ｎ−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０５）Ｎ−ｏ−トリルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０６）Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０７）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）安息香酸、
２０８）Ｎ−（４−ブチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、及び
２０９）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル  アセテート。
【００３５】
いくつかの実施形態において、ＨＳＦを活性化し得る化合物は、下記の式ＩＶによって記述される：
【００３６】
【化９】
2013543866.tif 000011
【００３７】
（ｎは、０から４であり、
ｍは、０から５であり、
Ｌは、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１６であり、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
Ｂは、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環であり、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキルから選択される基；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロ；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族環又は非芳香族環（例えば、３から８員の単環式の環）（例えば、８から１２員の二環式の環）；から独立に選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基（例えば、飽和又は不飽和の、置換されたか又は置換されていないアルキル部分又はアリール部分）によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；又は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族環又は非芳香族環（例えば、３から８員の単環式の環）（例えば、８から１２員の二環式の環）；である。）、
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、並びにそれらのラセミ混合物を含む）。
【００３８】
いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物である：
【００３９】
【化１０】
2013543866.tif 000012
【００４０】
（ｍは、０から２であり、
Ｌは、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１５は、水素、置換されたか又は置換されていないアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される。）。
【００４１】
いくつかの実施形態において、式ＶＩ及び／又は式ＶＩＩの化合物は、これらに限定されないが、下記の群を包摂する：
２１０）２−オキソ−３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド、
２１１）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−３−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド、及び
２１２）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−フェネチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ＨＳＦを活性化し得る化合物は、下記式ＶＩＩＩによって記述される：
【００４３】
【化１１】
2013543866.tif 000013
【００４４】
（Ｑは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１９から選択され、
ｎ及びｍは、０から５であり、
Ｌ１及びＬ２は、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族環又は非芳香族環（例えば、３から８員の単環式の環）（例えば、８から１２員の二環式の環）；から独立に選択され、
ここで、Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基（例えば、飽和又は不飽和の、置換されたか又は置換されていないアルキル部分又はアリール部分）によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ１９は、独立に、水素；任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和アルキルから選択される基；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；又は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族環又は非芳香族環（例えば、３から８員の単環式の環）（例えば、８から１２員の二環式の環）；である。）、
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、並びにそれらのラセミ混合物を含む）。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ＨＳＦを活性化し得る化合物は、下記式ＩＸによって記述される：
【００４６】
【化１２】
2013543866.tif 000014
【００４７】
（Ｒ９及びＲ１８は、置換されたか又は置換されていないアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。）、
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、並びにそれらのラセミ混合物を含む）。
【００４８】
いくつかの実施形態において、式ＩＸの化合物は、これらに限定されないが、下記の群を包摂する：
２１３）６−クロロ−Ｎ−（（３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル）ピリジン−３−アミン、
２１４）２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（３−（ナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル）エタンアミン、及び
２１５）４−メチル−Ｎ−（（３−（４−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル）ピペラジン−１−アミン。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ＨＳＦを活性化し得る化合物は、下記式Ｘによって記述される：
【００５０】
【化１３】
2013543866.tif 000015
【００５１】
（ｍ、ｐ及びｏは、０から５であり、
ｎは、１から４であり、
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５及びＬ６は、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｔは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキルから選択される基；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族環又は非芳香族環（例えば、３から８員の単環式の環）（例えば、８から１２員の二環式の環）；から独立に選択され、
Ｒ２２及びＲ２３は、（Ａ）水素；任意に置換されていてもよい、飽和若しくは不飽和アルキルから選択される基；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族環又は非芳香族環（例えば、３から８員の単環式の環）（例えば、８から１２員の二環式の環）；から独立に選択されるか、又は（Ｂ）Ｒ２２及びＲ２３に結合している原子とともに、一つ以上の、置換されたか若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ２４及びＲ２５は、独立に、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族環又は非芳香族環（例えば、３から８員の単環式の環）（例えば、８から１２員の二環式の環）；であり、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基（例えば、飽和又は不飽和の、置換されたか又は置換されていないアルキル部分又はアリール部分）によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択される。）、
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、並びにそれらのラセミ混合物を含む）。
【００５２】
いくつかの実施形態において、式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物である：
【００５３】
【化１４】
2013543866.tif 000016
【００５４】
（ｍは、１から２であり、
Ｌ４は、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｒ２１は、置換されたか又は置換されていない部分的に飽和したシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル；及び、置換されたか又は置換されていないアリール又はヘテロアリールから選択される。）、
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、並びにそれらのラセミ混合物を含む）。
【００５５】
いくつかの実施形態において、式Ｘ及び／又は式ＸＩの化合物は、これらに限定されないが、下記の群を包摂する：
２１６）Ｎ２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ２−エチル−１−フェニルエタン−１，２−ジアミン、及び
２１７）Ｎ２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ２−エチル−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−１−フェニルエタン−１，２−ジアミン。
【００５６】
いくつかの実施形態において、式Ｘの化合物は、式ＸＩＩの化合物である：
【００５７】
【化１５】
2013543866.tif 000017
【００５８】
（ｍは、２から４であり、
Ｌ４は、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｗは、Ｎ又はＣであり、
Ｒ２１は、置換されたか又は置換されていないアルキル、ＮＲ８Ｒ９、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ２６は、置換されたか又は置換されていないアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。）、
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、並びにそれらのラセミ混合物を含む）。
【００５９】
いくつかの実施形態において、式Ｘ及び／又は式ＸＩＩの化合物は、これらに限定されないが、下記の群を包摂する：
２１８）Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ４−（１−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）ペンタン−１，４−ジアミン、及び
２１９）３−（アゼパン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）プロパン−１−アミン。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本発明は、タンパク質のミスフォールディング、凝集、不適切な除去及び不適切な機能に関連付けられた病状を、本発明に係る一つ以上の化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＩＩに記述されたＨＳＦを活性化し得る化合物の何れか）を用いて治療（例えば、対象（（例えば、ヒトの対象）（例えば、ヒトの患者））を治療）するための方法を提供する。
【００６１】
本発明は、タンパク質のミスフォールディング、凝集、不適切な除去及び不適切な機能に関連付けられた病状を治療するための特定の方法に限定されない。いくつかの実施形態において、その方法は、投与を必要とする患者（例えば、ヒト又は他の哺乳動物）に、細胞内における質の制御を向上させるために、ＨＳＦ（例えば、ＨＳＦ１）を活性化し得る、本発明に係る一つ以上の化合物（例えば式Ｉ〜ＸＩＩに記述された化合物の何れか）を投与する工程を含む。
【００６２】
この方法は、ＨＳＦ（例えば、ＨＳＦ１）活性を向上させることにより治療効果がもたらされる、特定の病状の治療に限定されない。この特徴に関する第１の実施形態において、ＨＳＦ（例えば、ＨＳＦ１）活性から治療効果がもたらされる病状は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、プリオン病、難聴、耳鳴り、化学療法に関連した脱毛症、癌、鬱血性心不全が含まれるがこれに限定されない心疾患、黄斑変性症、加齢、創傷治癒、免疫病、及び、２型糖尿病が含まれるがこれに限定されない。第２の実施形態において、この組成物を、一つ以上の治療剤（例えば、抗痙攣剤、抗精神病剤、ラウオルフィア・アルカロイド、抗鬱剤、ドーパミンプロドラッグ、ドーパミン作用薬、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、抗コリン作用薬、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸阻害剤、ＡＣｈＥ阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、フリーラジカル捕捉剤、グルタミン経路拮抗剤、鎮痙剤、コンゴレッド及びその類似物、アントラサイクリン、アムホテリシンＢ及びその類似物、硫酸化ポリアニオン、テトラピロール、スルホニル尿素剤、メグリチニド、ビグアナイド剤、チアゾリジンジオン、ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、インクレチンミメティクス、アミリン類似物、及び、アルファグルコシダーゼ阻害剤）と共に投与する。
【００６３】
特定の実施形態において、本発明は、ＨＳＦ１活性化剤を同定する方法を提供する。本発明は、ＨＳＦ１活性化剤を同定する特定の方法に限定されない。いくつかの実施形態において、この方法は、以下の工程を含む：ａ）誘導プロモーター（例えば、ＧＡＬプロモーター）に連結された酵母ＨＳＦ遺伝子を含む、ヒトＨＳＦに発現する酵母ｙｈｓｆΔ株を提供する工程；ｂ）誘導剤（例えば、ガラクトース）を有する培地において、ｙｈｓｆΔ株を培養する工程；ｃ）ｙｈｓｆΔ株を候補化合物に暴露する工程；ｄ）ｙｈｓｆΔ株を誘導物質非含有増殖培地に移し替える工程；ｅ）ｙｈｓｆΔ株の増殖を評価する工程；及びｆ）誘導物質非含有増殖培地においてｙｈｓｆΔ株が増殖した場合に、この候補化合物をＨＳＦ１活性化剤として同定する工程。いくつかの実施形態において、ヒトＨＳＦは、ｐＲＳ４２４−ＧＰＤ−ｈＨＳＦ１プラスミドを介して発現される。いくつかの実施形態において、誘導物質非含有培地は、グルコース培地である。
【００６４】
特定の実施形態において、本発明は、一つ以上の本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＩＩに記述されたＨＳＦを活性化し得る化合物のいずれか）を含む医薬製剤を提供する。いくつかの実施形態において、このような医薬製剤は、ＨＳＦ（例えば、ＨＳＦ１）の活性化により治療効果がもたらされる特定の病状を治療する方法において用いられる。
【００６５】
本発明のさらなる実施形態は、下記の実施形態に記載されており、また、本発明の実施によって理解されるかもしれない。
【００６６】
（図面の簡単な説明）
図１は、ヒトＨＳＦ１活性化のモデルを示す。ＨＳＦ１は、ストレス不在下において、細胞質中に不活性モノマーとして示されている。熱又は未フォールディングのタンパク質のようなストレス条件は、ＨＳＦ１の、ＤＮＡ結合性の活性ホモトリマーへの変換を引き起こす。
【００６７】
図２は、ヒトＨＳＦ１（ｈＨＳＦ１）の小分子活性化因子の酵母ベースのスクリーニングを示す。ｈＨＳＦ発現プラスミドを有し、グルコース上で生育されて酵母ＨＳＦ（ｙＨＳＦ）の発現が失われた細胞は、増殖しない。ｈＨＳＦ１を活性化し得る小分子は、グルコース上での増殖を可能にする。
【００６８】
図３は、ヒトＨＳＦ１活性化のマイクロタイタープレートでの分析を示す。酵母ｈｓｆΔ細胞は、ＧＡＬ４−酵母ＨＳＦ（ｙＨＳＦ）プラスミドを有する。ガラクトース（ｇａｌ）上では、ガラクトース誘導性のｙＨＳＦの発現により、全ての細胞は生存した。グルコース（ｇｌｕ）上では、ｙＨＳＦの発現は失われ、野生型のヒトＨＳＦ１又は空のベクターを発現する場合、細胞は生存しなかった。一方、恒常的にトリマー化されたヒトＨＳＦ１タンパク質（ＨＳＦ１ｌｘ４ｍ）を発現するｙｈｓｆΔ細胞は、酵母ＨＳＦの不在下においても生存した。マイクロタイタープレートの任意の横の列内の全てのウェルは、同一の酵母菌株を含んでおり、一貫性を示している。菌株に形質転換されたプラスミド及び炭素源は示した通りである。
【００６９】
図４は、ライブラリ化合物の存在下におけるｙｈｓｆΔヒトＨＳＦ１酵母菌株の増殖を示す。溶剤（１％ＤＭＳＯ）、又は、１０マイクロモル濃度の化合物（ラベル表示されている）の存在下における増殖が、時間に対する６００ｎｍにおける光学密度の関数の形で示される。
【００７０】
（定義）
別段の記載が無い限り、本明細書において使用された化学的、生物学的、薬理学的及び他の分野の専門用語は、適切な技術をテーマとした、現代の技術雑誌、特許、教科書及び他の参考文献における用語の使用方法と一致している。例えば、有機化学用語の定義及び解説は、March’s Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc, New York. (e.g. 5th Ed., 2001)の最新版のような標準的な教科書において見出すことができる。明確さ及び読者の利便のために、本明細書において頻繁に使用されたいくつかの用語の定義を、以下に列挙する。
【００７１】
「アルキル」は、分岐した、又は直鎖状の鎖状炭化水素基であり、元のアルカン、アルケン又はアルキングループの一つの炭素原子から水素原子を除去することによって生成されるものである。用語「飽和アルキル」は、炭素−炭素一重結合のみを有する基を含むことを意図している。用語「不飽和アルキル」は、詳細には、不飽和状態を任意の程度又はレベルで有する基、すなわち、一つ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、一つ以上の炭素−炭素三重結合を有する基、並びに、炭素−炭素一重結合、二重結合及び三重結合が混ぜ合わされた基を含むことを意図している。
【００７２】
「アリール」は、芳香族炭化水素から一つの水素を除去することによって生成される有機基を指す。アリールは、芳香族環（例えば、ベンゼン）、少なくとも一つの環が芳香族である二環系（例えば、ナフタレン及びインデン）、少なくとも一つの環が芳香族である三環系（例えば、フルオレン）を包摂する。
【００７３】
「二環」は、スピロ環、オルト縮合及び架橋二環系を包摂する。
【００７４】
「スピロ環」は、一つの原子を共有する一対の環を指す。
【００７５】
「オルト縮合」は、二つの隣接する原子を共有する一対の環を指す。
【００７６】
「架橋二環」は、少なくとも三つの隣接する原子を共有する一対の環を指す。
【００７７】
「キレート」は、化合物が二つ以上の位置で金属イオンに配位することによって形成される化学物質を指す。
【００７８】
「シクロアルキル」は、炭素原子及び水素原子を備えた、単環式、二環式又は多環式の非芳香族環を指す。シクロアルキル基は、環内において、その存在によって当該環が芳香族環にならない限り、一つ以上の炭素−炭素二重又は三重結合を有していてもよい。用語「飽和シクロアルキル」は、炭素−炭素一重結合のみを有する環を含むことを意図している。用語「不飽和シクロアルキル」は、詳細には、不飽和状態を任意の程度又はレベルで有する環、すなわち、一つ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、一つ以上の炭素−炭素三重結合を有する基、並びに、炭素−炭素一重結合、二重結合及び三重結合が混ぜ合わされた基を含むことを意図している。
【００７９】
「疾患」及び／又は「病状」は、通常の身体の機能とは異なる任意の疾患、障害、病状、症状又は兆候を指す。
【００８０】
「徐放」は、本発明の開示に係る化学物質の、遅滞した、ゆっくりとした、長い期間に亘る、継続的な、非継続的な、又は持続した放出を提供するための剤型を指す。
【００８１】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨウ素の基を指す。
【００８２】
「ヘテロアリール」は、炭素原子及び水素原子に加えて、一つ以上のヘテロ原子、好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式、二環式又は多環式の芳香族環を意味する。
【００８３】
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子及び水素原子に加えて、少なくとも一つのヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式、二環式又は多環式の非芳香族環を指す。ヘテロシクロアルキル基は、環内において、その存在によって当該環が芳香族環にならない限り、一つ以上の炭素−炭素二重、炭素−炭素三重結合又は炭素−ヘテロ原子二重結合を有していてもよい。用語「飽和ヘテロシクロアルキル」は、環内に一重結合のみを有するヘテロ環を含むことを意図している。用語「不飽和ヘテロシクロアルキル」は、詳細には、不飽和状態を任意の程度又はレベルで有するヘテロ環、すなわち、一つ以上の二重結合を有する基、一つ以上の三重結合を有する基、並びに、一重結合、二重結合及び三重結合が混ぜ合わされた基を含むことを意図している。
【００８４】
「離脱基」は、求核試薬によって置換され得る原子又は基を指し、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨウ素のようなハロゲン、アリールオキシ、アセトキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、メトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等を包摂する。
【００８５】
「任意に」は、それに続いて記載された事象又は状況が、生じてもよいし、生じなくてもよいこと、及び、記載が、上述の事象又は状況が生じた事例、及び上述の事象又は状況が生じていない事例の両方を含んでいることを意味する。
【００８６】
「薬学的に許容される」は、連邦若しくは州政府の規制当局によって認可されたか、認可され得ること、又は、米国薬局方若しくは他の一般的に認識されている動物、特にヒトにおける使用のための薬局方に挙げられていることを指す。
【００８７】
「薬学的に許容される賦形剤、基剤又はアジュバント」は、少なくとも一つの本発明の化学物質と共に対象に投与することが可能な賦形剤、基剤又はアジュバントであり、かつ、その薬理活性を破壊せず、治療量の化合物を運搬するために十分な量の投与時に無害である賦形剤、基剤又はアジュバントを指す。
【００８８】
「薬学的に許容されるビヒクル」は、希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は、基剤を指す。
【００８９】
「医薬製剤」又はその同義語として「薬剤」は、例えば、一つ以上の本発明の化学物質である一つ以上の薬学的に活性な化合物、及び、一つ以上の薬学的に許容されるビヒクルを含む組成物を意味する。
【００９０】
「プロドラッグ」は、薬学的に効果的な化合物を生成するために、体内での変換が必要な、薬学的に効果的な化合物の誘導体を指す。
【００９１】
「保護基」は、分子マスクとして反応基に付着した時に、反応性を減少又は阻害する原子団を指す。保護基の例は、Green et.al., “Protective Groups in Organic Chemistry,” (Wiley, 2nded. 1991)、及び、arrison et.al., “Compendium of Synthetic Organic Methods,” Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)において見ることができる。
【００９２】
用語「塩」は、薬学的に許容され、かつ、親化合物の所望の薬理活性を有する、化合物の塩を指す。このような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸と形成された塩；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸等のような有機酸と形成された塩を含むが、これに限定されない。薬学的に許容されない塩は、化学中間体として用いられてもよいが、このような状況がいつ及びどこで生じるのかを、これらの教示において注記する。
【００９３】
「溶媒和物」は、溶媒及び化合物の相互作用により形成される化合物を指す。好ましい溶媒和物は、一水和物及び半水和物を含む水和物のような、薬理学的に許容される溶媒和物である。
【００９４】
「立体異性体」は、空間内における構成原子の配置が異なる異性体を指す。互いに鏡像の関係にある光学的に活性な立体異性体は「エナンチオマー」と称される。また、互いに鏡像の関係にはない立体異性体は「ジアステレオマー」と称される。エナンチオマーのような光学的に活性な物質の、二つの立体異性体の等量の混合物は、平面偏光を回転させず、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００９５】
「対象」は、ヒトのような哺乳類を含む。用語「患者」、「ヒト」及び「対象」は、本明細書において、交換可能に同義語として用いられる。
【００９６】
「置換された」は、一つ以上の水素原子が、一つ以上の非水素原子、官能基又は部分分子によって置き換えられることを指す。
【００９７】
「治療上有効な量」は、疾患、又は、疾患若しくは障害の少なくとも一つの臨床上の症状を治療するために対象に投与されたときに、当該疾患、障害又は症状の治療に影響を与えるに十分な、化合物の量を指す。任意の事例における適切な量は、当業者において明白であり得るか、日常的な実験により決定することができる。
【００９８】
任意の疾患若しくは障害を「治療すること」又はその「治療」は、疾患、障害、又は、疾患若しくは障害の少なくとも一つの臨床上の症状の進行を止めるか若しくは改善すること、或いは、疾患、障害、又は、疾患若しくは障害の少なくとも一つの臨床上の症状になるリスクを低減すること、疾患、障害、又は、疾患若しくは障害の少なくとも一つの臨床上の症状の進行を遅くすること、或いは、疾患、障害、又は、疾患若しくは障害の少なくとも一つの臨床上の症状が進行するリスクを低減することを指す。「治療すること」又は「治療」は、又、疾患又は障害を、身体的に（例えば、認識可能な症状を安定化すること等）、生理的に（例えば、身体的なパラメータを安定化すること等）、又は、その両方で抑えること、及び、対象が認識していなくともよい少なくとも一つの身体的なパラメータを抑えることについても指す。この文脈において、用語「それを必要としている患者」、「被害を受けている患者」、又は同等の言葉は、本明細書において教示している治療によって利益を得られるであろう患者を意味する。
【００９９】
（詳細な説明）
適切な、合成、フォールディング、輸送、修飾、相互作用、生化学的活性、及び細胞タンパク質の最終的な除去は、全ての生命のライフサイクルにおける、正常な成長、発生及び維持のために不可欠である。不適切なフォールディング、及び異常タンパク質の凝集及び蓄積は、これらの不溶性、不適切な相互作用、及び長い半減期という支配的な作用に起因して、細胞に対するタンパク質の毒となる（例えば、Johnson, J, et.al., Cell. 1997 90(2), 201-204; Bukau, B, et.al., Cell. 2000 101(2), 119-122; Hartl, F, et.al., (1996) Nature. 1996 381, 571-580; Deuerling, E, et.al., Crit. Rev. Biochem. Mol. Bio. 2004 39, 261-277; Bukau, B., et.al., Cell 2006 125(3), 443-451; and Dickey, C, et.al., Trends in Mol. Med. 2007 13(1), 32-38を参照のこと）。
【０１００】
神経組織及び神経細胞は、タンパク質フォールディング、凝集及び除去における欠陥に対し極めて感受性が高く、これらの欠陥は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、プリオン病、及び他の神経変性傷害を含む疾患に、その原因として、又は相関性を有するものとして関連付けられている（例えば、Bonini, N. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2002 99,16407-16411; Muchowski, P, Neuron 2002 35, 9-12; Morimoto, R, New England J. Med.2006 355, 2254-2255; Finkbeiner, S, et.al., J. Neurosci. 2006 26(41), 10349-10357; Furukawa, Y., et.al., PNAS. 2006 103(18), 7148-7153; Gidalevitz, T, et.al., Science 2006 311,1471-1474を参照のこと）。これらの多くは、高齢者においてしばしば発生する疾患であり、通常の健康的な生活のために不可欠な運動ニューロン、ドーパミン作動性ニューロン、及び他のニューロンの機能の喪失に起因して、様々な症状をもたらす（例えば、Cummings, C.J. and Zoghbi, H, Hum. Mol. Genet. 2000 9, 909-916を参照のこと）。タンパク質フォールディング、凝集及び除去における欠陥は、また、２型糖尿病に関与している（例えば、Chung, J, et.al. PNAS 2008 105(5), 1739-1744を参照のこと）。
【０１０１】
いくつかの証拠の筋は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のよく知られた形態が、変異したＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ１）のミスフォールディング及び凝集に関連付けられることを示唆している。Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼは、運動ニューロンにおいて最も豊富なタンパク質である（例えば、Prudencio, M, et.al., Human Molecular  Genetics. 2009 Sep 1,18(17),3217-26を参照のこと）。第２のタンパク質、アタキシン−２（Elden, et. al. Nature 2010 466, 1069-1075）は、アタキシン−２の中程度の長さのポリグルタミン伸長が、増大したＡＬＳの危険に関連付けられることを示した。タンパク質フォールディングを行う細胞タンパク質であるシャペロンタンパク質の上昇したレベルは、ミスフォールディングされたＳＯＤ１の毒性から運動ニューロンを保護した。ＡＬＳにおける上昇したシャペロンタンパク質レベルの治療上の役割の大いなる可能性を鑑みれば、運動ニューロンにおける天然のタンパク質フォールディング機構の小分子上昇は、ＡＬＳの治療への有望な手段である。
【０１０２】
老化は、ほぼ全ての細胞型における、タンパク質の増強された凝集と、タンパク質封入体の生成に関連付けられている。興味深いことに、筋萎縮性側索硬化症又はパーキンソン病のような、いくつかの老化に関連付けられた神経変性障害は、その影響されたタンパク質の普遍的な発現にも拘わらず、中枢神経系の特異的な領域におけるタンパク質の凝集に直接的に関連付けられている。シャペロンネットワークの改変は、疾患の進行について有益であり得る。Kern, et al.,“2010 HSF1-Controlled and Age-Associated Chaperone Capacity in Neurons and Muscle Cells ofC. elegans.”PLoS ONE 5を参照のこと。
【０１０３】
タンパク質のミスフォールディング及び凝集の複雑なプロセスの多くの観点は、完全に理解されているわけではないが、様々な独立したシャペロンタンパク質及びコシャペロンの複合体が、細胞タンパク質を、フォールディング、プロセシング、成熟及び分解するように機能する（例えば、Johnson, J and Craig, E, 1997) Cell. 1997 90(2), 201-204; Bukau, B, et.al., Cell. 2000 101(2), 119-122; Hartl, F, Nature 1996 381, 571-580; Deuerling, E., and Bukau, B. (2004) Crit. Rev. Biochem. Mol. Bio. 2000 39, 261-277; Bukau, B., et.al., Cell. 2006 125(3) 443-451; Dickey, C, et.al., Trends in Mol. Med. 2007 13(1), 32-38を参照のこと）。多くの神経変性疾患は、例えば、特定のタンパク質における遺伝的にプログラムされた変化（例えば、ポリグルタミン（ポリＱ）をコードする配列の付加）、タンパク質フォールディング及びプロセシング機構の遺伝的な欠陥、又は、異常なタンパク質のコンホメーションが、タンパク質によって触媒された様式で拡散するというまだ良く理解されていない機構によって生じ得る（例えば、Bonini, N, Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 2002 99,16407-16411; Muchowski, P, (2002) Neuron. 2002 35 9-12; Morimoto, R  New England J. Med.2006 355, 2254-2255; Finkbeiner, S, et.al., (2006) J. Neurosci. 2006 26(41) 10349-10357; Furukawa, Y, et.al., PNAS 2006103(18), 7148-7153; Gidalevitz, T, et.al., Science 2006 311,1471-1474; Cummings, C and Zoghbi, H Hum. Mol. Genet. 2000 9, 909-916を参照のこと）。
【０１０４】
シャペロンタンパク質は、細胞タンパク質のフォールディング、安定化、可溶化及び分解を促進し、多くの場合、熱ショックタンパク質（Ｈｓｐｓ）のグループに含まれる。シャペロンタンパク質の合成が、熱、並びに、タンパク質のアンフォールディング、凝集及び分解を誘導することが知られている他のストレスに応じて上昇するからである（例えば、Morimoto, R.I., Tissieres, A., and Georgopoulos, C. (1994) The Biology of Heat Shock Proteins and Molecular Chaperones, Cold Springs Harbor Laboratory Press, Cold Springs Harbor New York 1994; Lindquist, S. (1992) Curr. Opinion in Genet. and Develop. 1992 2, 748-755; Feige, U, et.al., (eds.) Stress-inducible cellularresponses. Vol 77, Birkhauser, Verlag, Boston; Lindquist, S and Craig, E Ann. Rev. Genet. 1988 22, 631-677を参照のこと）。
【０１０５】
シャペロンタンパク質は、独立して、及び、協働して、フォールディングしていない、又は凝集したタンパク質に関連付けられた疾患の生化学的特徴又は症状を改善する。例えば、ポリＱ凝集又はアルファ−シヌクレイン毒性の、哺乳動物細胞培養、マウス又はショウジョウバエのモデルにおいて、Ｈｓｐ７０又はＨｓｐ４０シャペロンの発現が、顕著に、タンパク質の凝集、向上したタンパク質の可溶性、及び代謝回転を抑制し、神経細胞脱落を改善することができる（例えば、Bailey, C, et.al., Hum. Mol. Genet. 2002 11(5), 515-523; Kitamura, A, et.al., Nat. Cell Bio. 2006 8(10),1163-1170; Pavan, K., et.al., Science. 2002295, 865-868; Chai, Y, et.al., J. Neurosci. 1999 19(23), 10338-10347; Muchowski, P, et.al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000 97, 7841-7846; Jana, N, et.al., Hum. Mol. Genet. 2000 9, 2009-2018; Wyttenbach, A, et.al., (Proc. Natl. Acad. Sci. 2000 97, 2898-2903; Adachi, H, et.al., J. Neurosci. 2003 23, 2203-2211; Cummings, C, et.al., Hum. Mol. Genet. 2001 10,1511-1518を参照のこと）。
【０１０６】
Ｈｓｐ７０及びＨｓｐ４０が、ポリＱを介した神経変性の抑制において協働し得ること、並びに、ＡＬＳのマウスモデルにおいて、Ｈｓｐ合成の誘導因子であるアリモクロモル（arimoclomal）が、顕著に、疾患の進行を遅滞させることを、更なる研究が示唆している（例えば、Kieran, D, et.al., Nature Medicine. 200410, 402-405を参照のこと）。微生物からヒト細胞まで、Ｈｓｐ合成は、ストレス応答性転写因子により、タンパク質のアンフォールディング、凝集及び分解をもたらすストレス状態に応じて、協調的に誘導される。
【０１０７】
酵母細胞からヒト細胞まで、Ｈｓｐをコードする遺伝子の転写は、熱ショックエレメント（ＨＳＥ）と呼ばれるシス作用プロモーターエレメントを介して、上昇した温度のようなストレスに応答して誘導される。熱ショックエレメントは、逆方向反復五量体コンセンサス配列５”−ｎＧＡＡｎｎＴＴＣｎｎＧＡＡｎ−３’（配列番号０１）のバリエーションから構成される（例えば、Morimoto, R et al.,  The Biology of Heat Shock Proteins and Molecular Chaperones, Cold Springs Harbor Laboratory Press, Cold Springs Harbor New York 1994; Lindquist, S and Craig, E  Ann. Rev. Genet. 1988 22, 631-677を参照のこと）。ストレスへの応答の際、熱ショック転写因子ＨＳＦは、ホモトリマーの形でＨＳＥに結合し、目的遺伝子の転写を活性化する。実際、ＨＳＦ及びそれらに対応するＤＮＡ結合部位ＨＳＥは、二つの構造的及び機能的に高度に保存されたシス作用及びトランス作用の調節因子である。パン酵母サッカロマイセスセレビシエは、ＨＳＦをコードする単一の遺伝子を保有している。この遺伝子は、テストされた全ての条件下において細胞の生存に不可欠である。近年におけるゲノム規模での発現試験及びクロマチン免疫沈降試験は、酵母ＨＳＦが幅広い範囲の遺伝子を直接活性化することを示した。これらの遺伝子は、シャペロンとして働くタンパク質、タンパク質の代謝回転において働くタンパク質、及び、様々な追加のストレス防護の役割を果たすタンパク質をコードする（例えば、Hahn, J, et.al., Molecular and Cellular Biology 2004 24, 5249-5256を参照のこと）。
【０１０８】
哺乳類、ショウジョウバエ及び線虫において、ＨＳＦ１は、ストレスに応答して、シャペロンタンパク質のファミリーをコードする遺伝子の転写を活性化する（Wu, C  Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 1995 11, 441-469; Pirkkala, L., Nykanen, et.al., FASEB J. 200115, 1118-1131; Hsu, A.L., (2003) Science 300: 1142-1145; Morley, J.F., and Morimoto, R.I. (2004) Mol. Bio. Cell 15:, 657-664）。ヒト及び他の生物のＨＳＦ１がストレスを検知し、応答する正確なメカニズムは明らかになっていないが、ヒト細胞における当該プロセスの現時点における理解をまとめたモデルを図１に示す。ＨＳＦ１の活性化は、上昇した温度、未フォールディングのタンパク質の蓄積、及びその他のストレスを与える条件に対する応答において翻訳後に起こる多段階のプロセスである。
【０１０９】
極度のストレスが無い場合、ＨＳＦ１は主にモノマーとして細胞質内に存在しており、Ｈｓｐ９０、Ｈｓｐ７０及び他のタンパク質と結合していると考えられている（例えば、Zuo, et.al., Cell. 1998 94, 471-480; Ali, A, et.al., (1998) Mol. Cell. Biol. 199818, 4949-4960; Guo, Y., et.al., J. Biol. Chem. 2001 276, 45791-45799を参照のこと）。インビトロ及びインビボの実験は、ＨＳＦ１が、二つの巻きコイル領域、ロイシンジッパー１−３（ＬＺ１−３）及びロイシンジッパー４（ＬＺ４）の間の分子間相互作用によって、モノマー状態に維持されることを示唆する（例えば、Rabindran, S, et.al., Science. 1993 259, 230-234を参照のこと）。
。実際、ロイシンジッパー４における点変異（ＨＳＦ１ｌｚ４ｍ）は、哺乳類細胞において恒常的なＨＳＦ１のホモトリマー化をもたらす。ストレスへの応答として、ＨＳＦ１は、分子間の巻きコイルの相互作用によって安定化されるホモトリマーへと変換され、核に蓄積する。核では、ＨＳＦ１は、ターゲット遺伝子のプロモーター内のＨＳＥに高い親和性で結合するようになり、ターゲット遺伝子の転写を活性化する。ＨＳＦ１によるＨｓｐターゲット遺伝子の活性化は一時的なものであり、これに調和するように、ＨＳＦ１は、最終的には、細胞質において、ＤＮＡに結合する親和性が低いモノマー形態に戻る。ＨＳＦ１は、リン酸化によってタンパク質が非活性状態に維持されると考えられる基底条件、及び、ストレスへの応答において、リン酸化される。後者におけるリン酸化は、十分に解明されていない機能上の結果をもたらす。
【０１１０】
いくつかの小分子のＨＳＦ１活性化因子は、Ｈｓｐ９０シャペロン複合体を阻害することにより機能する。本出願に記載され、本技術によって発見された分子は、Ｈｓｐ９０と相互作用することも、Ｈｓｐ９０を阻害することもない。過去の研究は、Ｈｓｐ９０及び付加的なシャペロンが、その細胞内シグナル伝達における中心的な役割に加えて、ストレスの不存在下においてＨＳＦ１を抑制する機能を有するヘテロタンパク質複合体に存在することを示唆している。タンパク質毒性ストレス、又は薬理学的なＨｓｐ９０の阻害剤への応答において、この複合体は解離し、ＨＳＦ１の多量体化をもたらす（Zou, J, et.al., Cell, 1998 94, 471-180）。そのようにして、我々は、酵母内において活性化されるべきヒトＨＳＦ１の不能性は、酵母Ｈｓｐ９０及びヒトＨＳＦ１の間の抑制的な相互作用が原因であり得ること、並びに、ＨＳＦ１Ａは、この相互作用を乱すことにより、酵母におけるＨＳＦ１の活性化を促進することを結論づけた。
【０１１１】
この仮説をテストするために、ヒトＨＳＦ１依存的な酵母の増殖を促進することにおける、潜在的なＨｓｐ９０の阻害剤ゲルダナマイシン及びラディシコールの有効性を評価した。１０ｍＭゲルダナマイシン又は１０ｍＭラディシコールの何れかへの３時間の曝露は、酵母ＨＳＦ依存性ＳＳＡ３−ｌａｃＺレポーター遺伝子の発現を活性化した。これは、過去に立証された、それらの酵母におけるＨｓｐ９０阻害剤としての機能を反映している（Hahn, J.S. et.al., (2004) Mol Cell BIol 24:5249-5256）。しかし、ゲルダナマイシン及びラディシコールはいずれも、それらが潜在的なＨｓｐ９０阻害剤となる条件と同じ条件下において、ヒトＨＳＦ１依存性の酵母の増殖を促進することができなかった。このことと矛盾なく、ＨＳＦ１は、野生型の５％のレベルのＨｓｐ９０を発現する酵母において活性化されない（Yam, A, et.al., Nat Struct, Mol. Biol 2008 15,1255-1262）。
【０１１２】
多くの、ゲルダナマイシン及び１７−ＡＡＧのような薬理学的なＨｓｐ９０の阻害剤は、Ｈｓｐ９０のアミノ末端のＡＴＰ結合ポケットをターゲットとし、これにより、そのシャペロン機能を阻害する。ＨＳＦ１Ａが、Ｈｓｐ９０のＡＴＰ結合ポケットに対する親和性を有するか否かをテストするために、我々は、インビトロにおいて、ビオチン化されたゲルダナマイシン（ＧＤ−Ｂ）分子を用いて、拮抗結合アッセイを実施した。高親和性Ｈｓｐ９０阻害剤１７−ＡＡＧは、Ｈｓｐ９０への結合に関し、１ｍＭ及び１０ｍＭにおいて、ＧＤ−Ｂに対して拮抗することができた。一方、ＨＳＦ１Ａは、ＧＤ−Ｂよりも１００倍も高い濃度においても、Ｈｓｐ９０への結合に関して拮抗することができなかった。このことは、ＨＳＦ１Ａは、Ｈｓｐ９０のＡＴＰ結合ポケットに結合しないことを示唆する。セラストロール、ノボビオシン及びＥＧＣＧを含む他のＨｓｐ９０の小分子阻害剤は、Ｈｓｐ９０にカルボキシ末端において結合すると考えられている（Amolins, M and Blagg, B, Mini Rev Med Chem. 2009 9, 140-152）。我々は、ＨＳＦ１Ａが、Ｈｓｐ９０にＡＴＰ結合ポケット外の領域において結合することができるか否かを確認した。ＨＳＦ１ＡのＨｓｐ９０に対する結合を試験するために、我々は、ＨＳＦ１Ａ−ビオチン接合体（ＨＳＦ１Ａ−Ｂ）を作製し、ＨＳＦ１Ａ−ＢがＨｓｐ９０と相互作用する能力を試験した。ＧＤ−Ｂは、Ｈｓｐ９０と容易に相互作用したにも拘らず、ＨＳＦ１Ａ−Ｂは、ＧＤ−Ｂの１０倍以上の濃度において試験したが、Ｈｓｐ９０と相互作用しなかった。さらに、ＨＳＦ１Ａ−Ｂは、哺乳類細胞抽出液を用いたプルダウン実験において、Ｈｓｐ９０の他、コシャペロニンＣｄｃ３７、Ｈｏｐ、ｐ２３及びＨｓｐ７０、更にはＨＳＦ１そのものとも相互作用しなかった。ゲルダナマイシン及びラディシコールが、ヒトＨＳＦ１依存性の酵母の増殖を促進できず、ＨＳＦ１ＡがＨｓｐ９０と相互作用しないとすれば、これらのデータは合わせて、ＨＳＦ１Ａが、酵母又は哺乳類細胞におけるＨＳＦ１の活性化において、Ｈｓｐ９０阻害剤として機能しないことを強力に示唆する（Neef, D et.al., Plos Biology. 2010 8,: e1000291）。
【０１１３】
以上のように、本発明は、熱ショック因子の活性化（例えば、ＨＳＦ１のホモトリマー化の促進）、並びに、熱ショック因子（例えば、ＨＳＦ１）のターゲット遺伝子の発現（例えば、熱ショックエレメント）及びタンパク質発現（例えば、熱ショックタンパク質）の活性化が可能な小分子（例えば、化合物）、それらの発見のための方法、並びに、それらの治療上及び／又は研究上の使用を提供する。本発明の例示的な組成物及び方法が、より詳細に、以下のセクションにおいて記載される：Ｉ．ＨＳＦ活性化化合物のスクリーニング；ＩＩ．ＨＳＦ活性化化合物；ＩＩＩ．薬学的組成物；及びＩＶ．治療上の適用。
【０１１４】
本発明の実施は、別段の記載がない限り、技術水準に属する有機化学、薬理学、分子生物学（組み換え技術を含む）、細胞生物学、生化学及び免疫学における従来技術を採用する。そのような技術は、本明細書において参照として援用される“Molecular cloning: a laboratory manual” Second Edition (Sambrook et.al., 1989)、“Oligonucleotide synthesis” (M.J. Gait, ed., 1984)、“Animal cell culture” (R.I. Freshney, ed., 1987)、 “Methods in enzymology”シリーズ (Academic Press, Inc.)、“Handbook of experimental immunology” (D.M. Weir & C.C. Blackwell, eds.)、“Gene transfer vectors for mammalian cells” (J.M. Miller & M.P. Calos, eds., 1987)、“Current protocols in molecular biology” (F.M. Ausubel et.al., eds., 1987, and periodic updates)、“PCR: the polymerase chain reaction” (Mullis et.al., eds., 1994)、及び“Current protocols in immunology” (J.E. Coligan et.al., eds., 1991)等の文献において完全に説明されている。
【０１１５】
（１．ＨＳＦ活性化化合物のスクリーニング）
いくつかの実施形態において、本発明は、熱ショック転写因子の活性化因子（例えば、ＨＳＦ１のホモトリマー化を促進し得る活性化因子）を同定するためのスクリーニング、並びに、熱ショック転写因子（例えば、ＨＳＦ１）のターゲットとなる遺伝子（例えば、熱ショックエレメント）及びタンパク質（例えば、熱ショックタンパク質）の発現の活性化因子を同定するためのスクリーニングを提供する。スクリーニングは、特定の熱ショック転写因子の活性化因子を同定することに限定されない。いくつかの実施形態において、スクリーニングは、ＨＳＦ１活性化因子、ＨＳＦ２活性化因子及び／又はＨＳＦ４活性化因子を同定する。本発明は、特定のタイプの熱ショック転写因子の活性化因子を同定することに限定されない。
【０１１６】
本発明は、熱ショック転写因子（例えば、ＨＳＦ１）の活性化因子を同定するための特定のタイプのスクリーニングに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明は酵母ベースのスクリーニングを提供する。本発明は、特定のタイプの酵母を用いることに限定されない。いくつかの実施形態において、スクリーニングは、遺伝子組み換えされた酵母を含んでいる。スクリーニングは、特定のタイプの遺伝子組み換えされた酵母に限定されない。いくつかの実施形態において、酵母ＨＳＦの発現が調節されるように遺伝子組み換えされた酵母を提供する。いくつかの実施形態において、スクリーニングは、酵母がヒトＨＳＦ１を発現するように遺伝子組み換えされた酵母を提供する。ヒトＨＳＦ１及び酵母ＨＳＦは、類似した構造を有し、ホモトリマーの形で保存されたＨＳＥに結合し、機能的に共通なＨｓｐ遺伝子を活性化するが、野生型のヒトＨＳＦ１の発現は、酵母ＨＳＦを欠失（ｙｈｓｆΔ）した細胞に関連する生存率の不良を抑制することはできない（例えば、Liu, X.D., et.al., (1997) EMBO J. 16, 6466-6477を参照のこと）。ヒトＨＳＦ１の生化学的な分析は、ヒトＨＳＦ１は酵母においてモノマーの形で存在し、基底条件下又はストレス条件下においてホモトリマー化し得ないことを示した。実際、培養ヒト細胞において恒常的にトリマー化するヒトＨＳＦ１ｌｚ４ｍ変異体を、ｙｈｓｆΔ細胞において発現させると、ｙｈｓｆΔにおける生存率の不良を改善し、例えばＨｓｐ７０遺伝子由来のストレス誘導性のターゲット遺伝子に結合し、その転写を活性化し、酵母においてホモトリマーの形で存在する。
【０１１７】
本発明はいかなる作用機序にも限定されない。実際、本発明を実施するために、機序の理解は必要とされない。そうではあるが、ヒトＨＳＦ１は、酵母において、ホモトリマー化できないことに起因して機能しないことが予期される。いくつかの実施形態において、本発明に係るスクリーニングは、ＨＳＦ１のホモトリマー化を促進し得る活性化因子（例えば、化合物）を同定する。
【０１１８】
上記スクリーニングは、酵母ＨＳＦの発現の特定の態様の遺伝的な改変に限定されない。いくつかの実施形態において、遺伝的に改変された酵母ＨＳＦの発現は、ＨＳＦ遺伝子のオープンリーディングフレーム並びに５’及び３’領域を削除することによって生じ、これにより、ｙＨＳＦΔ株を生存できないようにする。いくつかの実施形態において、ｙＨＳＦΔ株は、誘導可能なプロモーター（例えば、ＧＡＬ１−１０）が連結された酵母ＨＳＦ遺伝子を有し、これにより、このｙＨＳＦΔ株の増殖を、選択培地（例えば、ガラクトース）上で生存可能にする。いくつかの、ｙＨＳＦΔ株が、ＧＡＬプロモーターが連結された酵母 ＨＳＦ遺伝子を発現する実施形態において、細胞がグルコース培地に移植され、これにより、酵母ＨＳＦの発現が失われた場合、当該ｙＨＳＦΔ株は、いかなる温度、又は、テストされたいかなる条件下においても生存できない。いくつかの実施形態において、選択可能なプロモーターが連結された酵母ＨＳＦ遺伝子を発現しているｙＨＳＦΔ株は、ヒトＨＳＦ１（ｈＨＳＦ１）の発現のために構成されたプラスミドを更に保有する。いくつかの実施形態において、ｈＨＳＦの発現のために構成されたプラスミドは、ｐＲＳ４２４−ＧＰＤ−ｈＨＳＦ１（ＧＰＤは、恒常的に発現されるグルコースリン酸デヒドロゲナーゼプロモーターである。）。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、図２に示すように、ｈＨＳＦの発現のために構成された選択可能なプロモーターが連結された酵母ＨＳＦ遺伝子を発現するＨＳＦΔ株が、ｈＨＳＦ１の活性化因子（例えば、ＨＳＦ１のホモトリマー化を促進し得る活性化因子）の同定、ＨＳＦ１ターゲット遺伝子の発現（例えば、熱ショックエレメント）の活性化因子の同定、ＨＳＦ１タンパク質の発現（例えば、熱ショックタンパク質）の活性化因子の同定、及び／又は、タンパク質シャペロンの活性（例えば、増加したタンパク質のフォールディング、増加したタンパク質の可溶化、タンパク質の分解）の活性化のために用いられる。本スクリーニングは、これらに限定されないが、（１）酵母ＨＳＦの発現が失われたとき、ヒトＨＳＦ１が活性化されていた細胞のみが生存し、スクリーニングの非常に低いバックグラウンドを与える；（２）この株は、ヒトＨＳＦ１活性化分子の正の選択を可能にする；（３）この株は、ｈＨＳＦ１発現を欠いている他の株と組み合わせることによって、グルコース又は酵母による酵母ＨＳＦの抑制を介したというよりは、ヒトＨＳＦ１依存的な様式で排他的に作用する分子の同定を可能にする；並びに（４）スクリーニングは、自動化された液体操作及び光学密度測定に適しており、ゆえに、本来的に高スループットである；を含むいくつかの特徴を有する。
【０１２０】
上記スクリーニングは、ｈＨＳＦ１の活性化因子の同定のための特定の方法に限定されない。いくつかの実施形態において、例えば、ｈＨＳＦ１を発現するｙＨＳＦΔ株が、ＨＳＦ１のホモトリマー化が無くては生存し得ない条件下において、小分子に曝露される。そのような条件下での増殖は、上記小分子が、ｈＨＳＦ１の活性化因子であることを示している（図２参照）。増殖が無いことは、上記小分子がｈＨＳＦ１の活性化因子ではないことを示している（図２参照）。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、スクリーニングにおいて用いられた酵母株は、小分子の蓄積を最大化するように遺伝学的に改変されている。当該酵母株は、小分子の蓄積を最大化するように特定の様式で遺伝学的に改変されたものに限定されない。いくつかの実施形態において、小分子の蓄積を最大化するような遺伝学的な改変は、例えば、ｙＨＳＦΔバックグランドにおけるＰＤＲ５、ＳＮＱ２及びＥＲＧ６遺伝子の逐次削除によって達成される。ＰＤＲ５及びＳＮＱ２は、ＡＴＰ結合カセットに組み込まれた原形質膜輸送タンパク質をエンコードする。この原形質膜輸送タンパク質は、広い範囲の構造の化合物を比較的低い特異性で排出することにより、多剤耐性に寄与する（例えば、Emter, R, FEBS Letters. 2002 521, 57-61を参照のこと）。したがって、ＰＤＲ５及びＳＮＱ２を欠いた酵母細胞は、有機分子を野生型に比べて顕著に高い定常状態レベルで蓄積する。ＥＲＧ６遺伝子は、デルタ（２４）−ステロールＣ−メチル基転移酵素をエンコードするものであり、エルゴステロール生合成において鍵となる酵素である。ＥＲＧ６変異体は、親油性分子の原形質膜を通る拡散速度の増大を示す。（例えば、Emter, R, FEBS Letters 2002 521, 57-61を参照のこと）。いくつかの実施形態において、ｙＨＳＦΔバックグランドにおいてＰＤＲ５、ＳＮＱ２及びＥＲＧ６遺伝子が逐次削除された酵母株は、有機化合物を高度に蓄積する。
【０１２２】
ＩＩ．ＨＳＦ活性化化合物
本発明の実施形態を開発する過程において実施された実験は、ＨＳＦ活性化化合物（例えば、ＨＳＦ１のホモトリマー化を促進し得る化合物、ＨＳＦ１ターゲット遺伝子の発現（例えば、熱ショックエレメント）を活性化し得る化合物、ＨＳＦ１タンパク質の発現（例えば、熱ショックタンパク質）を活性化し得る化合物、タンパク質シャペロンの活性（例えば、増加したタンパク質のフォールディング、増加したタンパク質の可溶化、タンパク質の分解）を活性化し得る化合物を同定した。当該化合物が、ＨＳＦタンパク質を活性化する機序の理解は、本発明の実施において必要ではない。
【０１２３】
従って、本発明は、ＨＳＦタンパク質を活性化し得る化合物を提供する。本発明は、ＨＳＦ タンパク質を活性し得る特定の化合物に限定されない。実施例は、これらに限定されないが、式Ｉ〜ＸＩＩに記述された任意の化合物を包摂する。
【０１２４】
ＩＩＩ．薬学的組成物、製剤並びに例示的な投与経路及び投与の留意事項
様々な予期される医薬及び薬学的組成物の例示的な実施形態が、以下に示される。
【０１２５】
Ａ．薬学的製剤の調製
本発明の化合物は、タンパク質のミスフォールディング及び／又は低減したシャペロンの活性に関連付けられた様々な病状を治療するための薬学的製剤（本明細書において、「医薬」と同義語的に言及される）の調製において有用である。加えて、当該化合物は、当該化合物の効果が知られているか予測されている他の障害を治療するための医薬を調製するためにも、有用である。そのような障害は、これに限定されないが、神経学的な障害を含む。本発明の化合物の医薬を調製する方法及び技術は、周知である。例示的な薬学的製剤及び送達の経路は、以下に記述される。
【０１２６】
当業者であれば、多くの特定の実施形態を包摂する、本明細書において記述された一つ以上の任意の化合物が、標準的な薬学的製造工程を適用することにより調製されることを理解する。そのような薬学的製剤は、薬学において周知の送達技術を用いて、対象に送達される。
【０１２７】
Ｂ．例示的な薬学的組成物及び製剤
本発明のいくつかの実施形態において、組成物は単独で投与される。一方、他のいくつかの実施形態では、組成物は、好ましくは少なくとも一つの、上記で定義したような活性な成分／薬剤を、固体の支持体とともに、又は、一つ以上の薬学的に許容される担体、及び任意の他の治療薬とともに含む薬学的製剤内に存在している。各担体は、製剤の他の成分に適合し、対象を障害しないという意味で「許容されている」必要がある。
【０１２８】
予期される製剤は、経口投与、直腸投与、鼻腔内投与、局所投与（経皮投与、口腔内投与及び舌下投与を含む）、経膣投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与及び皮内投与を含む）及び経肺投与に適切なものを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、単位用量形態で便宜的に提供され、薬学分野における任意の公知の方法により調製される。そのような方法は、活性成分を、一つ以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含んでいる。一般に、上記製剤は、活性成分を、液体の担体又は細かく分割された固体の担体又はその両方と、一様且つ密接に会合させる（例えば、混合）ことにより調製され、必要に応じて製品に形作られる。
【０１２９】
経口投与に適した本発明の製剤は、例えば、好ましくは、所定量の活性成分を含有するカプセル、カチェット（cachet）又は錠剤のような独立の単位；粉末又は顆粒；溶液、又は、水性若しくは非水性の液体への懸濁；水中油型乳剤又は油中水型乳剤として提供され得る。又、他の実施形態において、活性成分は、ボーラス、舐剤又はペースト等として提供される。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、錠剤は、少なくとも一つの活性成分と、任意に一つ以上の補助薬／担体とを含んでおり、各薬剤を圧縮又は成形することにより製造される。いくつかの実施形態において、圧縮された錠剤は、適切な機械内において、粉末又は顆粒のようなフリーフロー形態の活性成分を、任意に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、澱粉グリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、又は分散剤と共に圧縮することにより調製される。成形された錠剤は、適切な機械内において、不活性希釈剤によって潤された粉末状の化合物（例えば、活性成分）の混合物を成形することによって製造される。錠剤は、任意にコートされるか又は分割され得る。又、錠剤は、例えば、望ましい放出プロファイルを提供するために様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて遅滞した又は調節された活性成分の放出を提供するように製剤され得る。錠剤は、胃ではなく腸の部位において放出を提供するように任意に腸溶コーティングと共に提供され得る。
【０１３１】
口腔内への局所投与に適した製剤としては、風味付けされた基質（通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）内に活性成分を含有するトローチ；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性の基質内に活性成分を含有する芳香錠；並びに、適切な液体の担体内に活性成分を含有する口腔洗浄液が挙げられる。
【０１３２】
本発明に係る局所投与のための薬学的組成物は、任意に、軟膏、クリーム、懸濁液、水薬、粉末剤、溶液、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアロゾル剤又は油剤として製剤される。異なる実施形態では、局所製剤として、活性成分及び任意に一つ以上の賦形剤又は希釈剤が含浸したパッチ剤又は包帯剤のような救急絆又は絆創膏が挙げられる。いくつかの実施形態において、局所製剤は、皮膚又は他の罹患領域を介した活性な薬剤の吸収又は浸透を増強する化合物を含有する。そのような皮膚透過の増強剤の例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び関連する類似体が挙げられる。
【０１３３】
好ましければ、クリームの基質の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール（即ち、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並びにそれらの混合物のような、二つ以上のヒドロキシ基を有するアルコール）を含む。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本発明に係る乳剤の油相は、公知の様式の公知の成分から構成される。当該相は、典型的には、単一の乳化剤（エマルジェント（emulgent）としても知られる）を含有し、いくつかの実施形態において、当該相が、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪若しくは油と又は脂肪及び油の両方との混合物をさらに構成することも又好ましい。
【０１３５】
安定化剤として機能するように、親水性乳化剤が、親油性乳化剤とともに含まれていることが好ましい。いくつかの実施形態では、油及び脂肪の両方を含むことが好ましい。一緒になって、乳化剤は、安定化剤を伴って又は伴わずに、いわゆる乳化ろうを形成し、ろうは、油及び／又は脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏の基質を形成する。
【０１３６】
本発明の製剤において用いるためのエマルジェント（emulgent）及び乳化安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１３７】
薬学的乳剤の製剤において多く用いられる殆どの油中における活性な化合物／薬剤の可溶性は非常に低いため、上記製剤のための適切な油又は脂肪の選択は、所望の特性（例えば、美容的な特性）を達成することに基づく。従って、クリームは、好ましくは、べたつきが少なく、着色されておらず、洗浄可能であり、チューブその他の容器からの漏れを防ぐように一貫した濃度を有する製品である。例えば、ジイソアジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレンクリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、又は、クロダモル（Crodamol）ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルのブレンドのような直鎖又は分岐した一塩基又は二塩基のアルキルエステル、特に最後の三つのエステルが好ましく用いられ得る。これらは、必要な特性に応じて、単独で用いられてもよいし、組み合わせて用いられてもよい。或いは、例えば、白色軟パラフィン及び／又は液体パラフィン又は他の硬油のような高融点の脂肪が用いられ得る。
【０１３８】
目への局所投与に適切な製剤としては、又、活性成分が適切な担体（特に、薬剤のための水性溶液）に溶解又は懸濁されている点眼剤が挙げられる。
【０１３９】
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバター又はサリチラートを含む好適な基剤の坐剤として提供してもよい。同様に、膣内投与のための製剤は、その薬に加えて当該技術分野において適切であることが公知の担体を含むペッサリー、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状物質又は噴霧製剤として提供され得る。
【０１４０】
鼻腔内投与に適した製剤としては、担体が固体である場合、例えば、粒度が、約２０〜約５００ミクロンである粗末が挙げられ、鼻から吸う方法で、すなわち、鼻に近付けた散剤容器から鼻腔を通して（例えば、強制的に）急速吸入することにより投与される。他の適した製剤として、単体が液体である場合、これらに限定されないが、鼻スプレー、滴剤又はネブライザーエアロゾルが挙げられ、さらにその薬の水性又は油性溶液が挙げられる。
【０１４１】
非経口投与に好適な製剤として、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬、及び、製剤を予定の被投与者の血液と等張にする溶質を含んでもよい水性及び非水性の等張無菌注射溶液；及び、懸濁化剤及び粘度付与剤を含んでもよい水性及び非水性の無菌懸濁液、及び化合物が血液成分又は１つ又は複数の臓器を標的にするように設計されたリポソーム又は他の微粒子系がある。いくつかの実施形態では、製剤は、単一用量又は複数用量の密封容器、例えば、アンプル及びバイアル中に入れられ／処方されており、使用の直前に無菌液体キャリア、例えば注射用蒸留水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。必要に応じて調合される注射溶液及び懸濁液は、前述したような無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製してもよい。
【０１４２】
好ましい単位用量製剤は、本明細書に上述した、薬の１日用量又は１日当たり数回の分割用量、又はその適切な画分を含む製剤である。本発明の製剤は、具体的に上述した成分以外にも、対象となる製剤の種類を考慮して当該技術分野における従来の他の薬を含んでもよく、例えば、経口投与に好適な製剤は、甘味料、増粘剤及び着香剤のような薬をさらに含んでもよいことを理解すべきである。また、本発明の薬、組成物及び方法は、他の好適な組成物及び治療剤と組み合わせることも意図している。さらに他の製剤は任意選択として、食品添加物（好適な甘味料、矯味矯臭剤、着色剤など）、植物栄養素（例えば、亜麻油）、ミネラル（例えば、Ｃａ、Ｆｅ、Ｋなど）、ビタミン、ならびに他の許容可能な組成物（例えば、共役リノール酸（linoelic acid））、増量剤及び安定剤などを含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本発明に係る化合物は、不溶形態又は非水溶液（例えば、エタノール）内にある状態で提供される。上記化合物は、そのような製剤を許容するように、製剤に適応する特定の結晶多形を生産するように製造され得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、本発明は、対象に上記化合物を投与するための指示を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、細胞又は組織におけるアポトーシスプロセスの異常調節によって特徴付けされる病状の治療のためのキットに含まれる上記組成物を使用するための指示を提供する（例えば、投与量、投与経路、施術に当たる医師のための患者特有の特徴と治療上の一連の作業との相関の意思決定木）。いくつかの実施形態において、本発明は、異常なＨＳＦ１の活性に関連付けられた様々な医学的な病状（例えば、異常なＨＳＦ１活性を伴う医学的な病状）（例えば、異常なシャペロン活性を伴う医学的な病状）（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、プリオンに基づく疾患、１型糖尿病、２型糖尿病）を治療するためのキットに含まれる上記組成物を使用するための指示を提供する。
【０１４５】
Ｃ．例示的な投与経路及び投与の留意事項
様々な送達システムが知られており、本発明に係る治療薬剤（例えば、ＩＩＩ．において上述した例示的な化合物）を投与するために用いられ得る。例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセルへの封入、受容体を介したエンドサイトーシス等。送達方法としては、これらに限定されないが、動脈内経路、筋肉内経路、静脈内経路、鼻腔内経路及び経口経路が挙げられる。特的の実施形態において、処置を必要とする領域に本発明の薬学的組成物を局所投与することが望ましい場合があり、これは、例えば、以下に限定されるものではないが、術中の局所注入、注射、あるいは、カテーテルにより達成することができる。
【０１４６】
同定された薬剤は、標的細胞の病的成長及びこれに関連した状態に罹患しやすいか、あるいは、そのリスクがある対象又は個体に投与することができる。薬剤をマウス、ラット又はヒト患者などの対象に投与する場合、薬学的に許容されるキャリアに加えて、対象に全身投与しても、又は局所投与してもよい。処置を有利に行える患者を特定するには、患者から組織サンプルを採取し、細胞について薬に対する感受性を評価する。
【０１４７】
治療的な量は経験的に決定されるものであり、処置対象の病態、処置対象の対象、及び薬の有効性及び毒性によって異なる。動物に送達する場合、薬の有効性を詳細に確認する方法が有用である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、処置の全過程を通して一用量で連続的に又は断続的にインビボ投与を行う。投与の最も効果的な手段及び投与を判定する方法は、当業者によく知られており、治療に使用する組成物、治療の目的、処置対象の標的細胞及び処置対象の対象によって異なる。処置する医師が選択する用量レベル及びパターンにより単回投与又は反復投与を行う。
【０１４９】
上記薬剤の投与に好適な投与、製剤及び方法は、当業者により容易に決定される。好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、一層好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらに一層好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで本化合物を投与する。本明細書に記載の化合物を別の薬（例えば、感作剤）と併用投与する場合、有効量は本薬を単独使用する場合より少なくてもよい。
【０１５０】
上記薬学的組成物は、経口投与しても、鼻腔内投与しても、非経口投与しても、又は吸入療法により投与してもよく、錠剤の形をとっても、トローチ剤の形をとっても、顆粒の形をとっても、カプセル剤の形をとっても、ピルの形をとっても、アンプルの形をとっても、坐剤の形をとっても、あるいはエアロゾル形態の形をとってもよい。さらに本医薬組成物は、活性成分を水性又は非水性希釈液に溶かした懸濁液、溶液及び乳剤の形をとっても、シロップの形をとっても、顆粒の形をとっても、あるいは粉末の形をとってもよい。上記薬学的組成物は、本発明の薬剤に加えて、他の薬学的に活性な化合物又は本発明の複数の化合物をさらに含んでもよい。
【０１５１】
より詳細には、本明細書で活性成分とも呼ばれる本発明の薬剤は、治療のために、これらに限定されないが、経口、直腸、経鼻、局所（これらに限定されないが、経皮、エアロゾル、口腔内及び舌下を含む）、経膣、非経口（これらに限定されないが、皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）及び経肺を含む任意の好適な経路により投与され得る。また、好ましい経路は、処置対象の被投与者及び疾患の状態及び年齢によって異なることも理解されよう。
【０１５２】
理想的には、上記薬剤は、疾患の部位で活性化合物がピーク濃度になるように投与すべきである。これは、例えば、任意に食塩水に溶かして上記薬剤を静脈内注射することにより、又は、例えば、活性成分を含む錠剤、カプセル剤又はシロップ剤として経口投与することにより達成することができる。
【０１５３】
上記薬剤の望ましい血中レベルは、持続注入を行い疾患組織内に治療量の活性成分を与えることにより維持することができる。個々の治療用化合物又は薬剤を単独で使用する際に必要とされ得るよりも、全体を構成する各抗ウイルス薬の総投与量が少なくてすむ治療剤の組み合わせを得て、それにより有害作用を抑制する有効な組み合わせを使用することを意図している。
【０１５４】
Ｄ．例示的な併用投与経路及び併用投与の留意事項
本発明は、本明細書において記述した化合物とともに一つ以上の付加的な活性薬剤を併用投与することを伴う方法を含んでいる。実際、従来技術に係る治療法及び／又は薬学的組成物を、本発明に係る化合物を併用投与することによって増強する方法を提供することは、本発明の更なる観点である。併用投与工程において、薬剤は、並行して、又は、順番に投与され得る。一実施形態において、本明細書に記述された化合物は、他の活性薬剤よりも先に投与される。薬学的処方及び投与様式は、上記に記述したものの何れかであり得る。加えて、二つ以上の併用投与された化学剤、生物剤又は放射線は、異なる様式又は異なる製剤を用いて夫々投与され得る。
【０１５５】
併用投与される薬剤は、治療中の病状のタイプに応じる。例えば、治療中の病状が、神経学的な障害（例えば、ハンチントン病）である場合には、付加的な薬剤は、抗痙攣医薬であり得る。併用投与される付加的な薬剤は、これらに限定されないが、現在、臨床用途及び／又は実験用途にあるものを含む、特定の障害のための任意のよく知られた薬剤であり得る。
【０１５６】
ＩＶ．治療上の適用
いくつかの実施形態において、本発明は、タンパク質のミスフォールディングに関連付けられた病状を治療するための方法（例えば、治療上の適用）を提供する。いくつかの実施形態において、タンパク質のミスフォールディングに関連付けられた病状を治療するための方法は、（ａ）（ｉ）ミスフォールディングされたタンパク質を有するターゲット細胞、及び（ｉｉ）組成物 （例えば、ＩＩＩ．において上述した例示的なＨＳＦ１活性化化合物を含む組成物）を準備する工程；並びに（ｂ）ＨＳＦ１の活性が向上する結果をもたらすような条件下で、ターゲット細胞を上記組成物に曝露する工程、を包含する。当該方法は、タンパク質のミスフォールディングに関連付けられた特定の病状を治療することに限定されない。いくつかの実施形態において、タンパク質のミスフォールディングに関連付けられた病状は、異常なシャペロンの活性を伴う医学的な病状である。いくつかの実施形態において、タンパク質のミスフォールディングに関連付けられた病状は、加速した老化、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症、及びプリオンに基づく疾患（例えば、感染性海綿状脳症、牛海綿状脳症、クロイツフェルトヤコブ病、及びクル）である。いくつかの実施形態において、タンパク質のミスフォールディングに関連付けられた病状は、２型糖尿病（例えば、Chung, J, et.al., PNAS 2008, 1739-1744を参照のこと）である。上記方法は、特定のタイプのターゲット細胞に限定されない。いくつかの実施形態において、ターゲット細胞は、神経学的な細胞である。いくつかの実施形態において、ターゲット細胞は、現存する哺乳類（例えば、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、ラット、マウス、類人猿、サル）の範囲である。
【０１５７】
更に、任意の一つ以上のこれらの化合物は、薬学的組成物中において、薬学的に許容される担体又は希釈液とともに、少なくとも一つの他の治療薬（例えば、カリウムチャンネル遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗痙攣剤、抗不整脈剤、抗アテローム剤、抗凝血剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノゲン拮抗剤、利尿剤、血圧降下剤、ＡＴＰ合成酵素阻害剤、鉱質コルチコイドレセプター拮抗剤、ホスホジエステラーゼ（phospodiesterase）阻害剤、抗糖尿病剤、抗炎症剤、抗酸化剤、血管新生調節剤、抗骨粗鬆剤、ホルモン補充療法、ホルモンレセプター調節剤、経口避妊剤、抗肥満剤、抗鬱剤、抗不安剤、抗増殖剤、抗癌剤、抗潰瘍剤及び逆流性食道炎剤、及び／又は成長ホルモン分泌促進因子、甲状腺模倣剤、抗感染症剤、抗痙攣剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗黴剤、コレストロール／脂質低減剤、及び脂質プロファイル療法、及び虚血プレコンディショニング及び／又は気絶心筋を模倣する薬剤、抗アテローム剤、抗凝血剤、抗血栓剤、血圧降下剤、抗糖尿病剤、並びに、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１レセプター拮抗剤、ＥＴレセプター拮抗剤、デュアルＥＴ／ＡＩＩレセプター拮抗剤、及びバソプレッシン阻害剤から選択される血圧降下剤、又は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断剤、Ｐ２Ｙ１及びＰ２Ｙ１２拮抗剤、トロンボキサンレセプター拮抗剤、及びアスピリンから選択される抗血小板剤）と共に用いられ得る。付加的なハンチントン病の治療薬としては、これらに限定されないが、抗痙攣剤（例えば、バルプロ酸、クロナゼパム）、抗精神病剤（例えばリスペリドン、ハロペリドール）、ラウオルフィア・アルカロイド（例えば、レセルピン）、抗鬱剤（例えば、パロキセチン（proxetine））が挙げられる。付加的なパーキンソン病の治療薬としては、これらに限定されないが、ドーパミンプロドラッグ（例えば、レボドパ／カルビドパ）、ドーパミン作用薬（例えば、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン）、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤（例えば、トルカポン、エンタカポン、レボドパ、カルビドパ、エンタカポン）、抗コリン作用薬（例えば、トリヘキシフェニジル、メタンスルホン酸ベンズトロピン）、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤（例えば、セレギリン、ラサギリン）及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸阻害剤（例えば、アマンタジン）が挙げられる。付加的なアルツハイマー病の治療薬としては、これらに限定されないが、中枢作用性ＡＣｈＥ阻害剤（例えば、リバスティグミン）、ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、メマンチン）及びフリーラジカル捕捉剤、（例えば、トコフェロール）が挙げられる。付加的な筋委縮性側索硬化症の治療薬としては、これらに限定されないが、グルタミン経路拮抗剤（例えば、リルゾール）、鎮痙剤（例えば、バクロフェン）が挙げられる。付加的なプリオン病の治療薬は、これらに限定されないが、コンゴレッド及びその類似物、アントラサイクリン、アムホテリシンＢ及びその類似物、硫酸化ポリアニオン、及びテトラピロールが挙げられる。付加的な２型糖尿病の治療薬としては、これらに限定されないが、スルホニル尿素剤（例えば、グリピジド��グルブリド、グリメピリド）、メグリチニド（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）、ビグアナイド剤（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン）、インクレチンミメティクス（例えば、エクセナキド）、アミリン類似物（例えば、プラムリンチド酢酸塩）、及びアルファグルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボーズ、ミグリトール）が挙げられる。
【０１５８】
（実施例）
以下の実施例は、本発明に係る特定の好適な実施形態を実施し、さらに説明するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈してはならない。
【０１５９】
（実施例１）
本実施例は、本発明に係る化合物の合成手順を説明する。本発明に係る化合物（例えば、ＨＳＦを活性化し得る化合物）は、周知の方法により、容易に取得し得る開始物質から、下記に示す一般的な方法及び手順を用いて調製することができる。例えば、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力などについての典型的又は好適なプロセス条件は任意であり、別段の記載がない限り、他のプロセス条件を用いてもよいことを、当業者は理解するだろう。反応条件は、用いられる反応物質又は溶媒に応じて変化し得る。このような条件は、当業者は、通常の最適化手順によって決定することができる。
【０１６０】
さらに、本発明に係る化合物（例えば、ＨＳＦを活性化し得る化合物）は、一つ以上のキラル中心を含み得る。したがって、もし望ましければ、このような化合物は、純粋な立体異性体、すなわち単一の鏡像異性体若しくはジアステレオマーとして、又は、立体異性体豊富な混合物として調製又は単離することができる。このような立体異性体の全て、及びそれらの立体異性体豊富な混合物は、別段の記載がない限り、本発明の開示範囲に含まれる。純粋な立体異性体、及びそれらの立体異性体豊富な混合物は、例えば、公知の光学的に活性な開始物質又は立体選択的な試薬を用いて調製することができる。或いは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割試薬などを用いて分離してもよい。
【０１６１】
また、当業者にとって明らかなように、特定の官能基において望まない反応が生じることを防ぐために、慣用的な保護基が必要となることがある。様々な官能基のための好適な保護基、並びに、特定の官能基の保護及び脱保護のための好適な反応条件は周知である。例えば、T. W. Greene and P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999及びそこで引用された参考文献に記載されている保護基など。
【０１６２】
本発明に係る化合物（例えば、ＨＳＦを活性化し得る化合物）は、例えば、抽出、蒸発、蒸溜、粉砕、クロマトグラフィー及び再結晶化などの周知の技術により、単離又は精製することができる。本発明の開示に係る化合物を調製するための一般的な合成スキームは、本明細書において提供される反応スキームにおいて提示されている。 
【０１６３】
式ＩＩの化合物は、スキーム１において説明されているように調製することができる。置換されたピラゾール−カルボキサミド及びピラゾール−スルホンアミドの合成のための一般的な方法は、Regan, J.; et.al. J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008, Bagley, M.;et.al.  Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 4158-4164、Ohta, H.; et.al. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 1111-1124及びこれらで引用された参考文献において見出すことができる。
【０１６４】
適宜置換されたヒドラジン１を、置換されたアセトニトリル２によって、環化反応条件（例えば、マイクロ波反応条件）下で処理することによって、置換された５−アミノ−ピラゾリル中間体３の調製を達成することができる。中間体３を、スルホン酸誘導体Ｒ８Ｓ（Ｏ）２Ｘ（但し、Ｘは、例えばＣｌのような離脱基）によって処理することにより、ピラゾール−スルホンアミド化合物４を得ることができる。また、適切に置換された５−アミノ−ピラゾリル中間体３を、アシル誘導体Ｒ９ＣＯＸ（但し、Ｘは、例えばＣｌ、ＯＨ、ＯＭｅ又はＯＥｔのような離脱基）によって処理して、アミドを生成することにより、ピラゾール−カルボキサミド化合物５を得ることができる。特定の開始物質１及び２は、市販されているか、又は、公知の方法により調製することができる。
【０１６５】
【化１６】
2013543866.tif 000018
【０１６６】
式ＩＶの化合物は、スキーム２において説明されているように調製することができる。Ｎ置換されたチアゾール化合物の合成のための一般的な方法は、Bramley, S. E.; et.al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1987, 639 - 643, Bursavich, M.G.; et.al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1677-1679及びこれらで引用された参考文献において見出すことができる。
【０１６７】
置換されたブロモ−ケトン６を、置換されたチオ尿素７によって環化反応条件下で処理することにより、対応するＮ置換チアゾール化合物８を得ることができる。適宜置換されたブロモ−ケトン６を、チオ尿素９によって環化反応条件下で処理して、対応する２−アミノ−チアゾール中間体１０を得ることにより、チアゾール−カルボキサミド置換化合物１１の調製を達成することができる。適宜置換された２−アミノ−チアゾール中間体１０を、アシル誘導体Ｒ９ＣＯＸ（但し、Ｘは、例えばＣｌ、ＯＨ、ＯＭｅ又はＯＥｔのような離脱基）によって処理すると、アミド生成を達成することができ、チアゾール−カルボキサミド化合物１１が得られる。特定の開始物質６及び７は、市販されているか、又は、公知の方法により調製することができる。
【０１６８】
【化１７】
2013543866.tif 000019
【０１６９】
式Ｖの化合物は、スキーム３及び４において説明されているように調製することができる。Ｎ置換された二環式チアゾール化合物の合成のための一般的な方法は、Martin, R.E.; et.al.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 6106-6113及びそこで引用された参考文献において見出すことができる。
【０１７０】
環式チアゾール誘導体１２（スキーム３。但し、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＯＭｓ、ＯＴｓ又はＯＥｔ）を、置換されたアミン１３によって処理することにより、Ｎ置換されたチアゾール化合物１４を得ることができる。特定の開始物質１２及び１３は、市販されているか、又は、公知の方法により調製することができる。
【０１７１】
【化１８】
2013543866.tif 000020
【０１７２】
或いは、式Ｖの化合物は、スキーム４において説明されているように調製することができる。置換された環式ブロモ−ケトン１５を、置換されたチオ尿素１６によって、環化反応条件下において処理することにより、Ｎ置換されたチアゾール化合物１４を得ることができる。同様に、適宜置換された環式ブロモ−ケトン１５を、チオ尿素によって、環化反応条件下において処理することにより、対応する２−アミノ−チアゾール環式中間体１８を得ることができる。適宜置換された２−アミノ−チアゾール環式中間体１８と、アシル誘導体Ｒ９ＣＯＸ（但し、Ｘは、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ又はＯＥｔのような離脱基）とでアミドを生成することにより、チアゾール−カルボキサミド化合物１９を得ることができる。特定の開始物質１５及び１６は、市販されているか、又は、公知の方法により調製することができる。
【０１７３】
【化１９】
2013543866.tif 000021
【０１７４】
式ＶＩＩの化合物は、スキーム５において説明されているように調製することができる。
【０１７５】
ブロモ−ベンジル誘導体２０を、アミン２１と反応させることにより、置換されたアミノ−ベンジル誘導体２２が得られる。続いて、化合物２２のＮＨ官能基が、対応するアミノ−保護中間体２３を得るために、適切な保護基の試薬（例えば、Ｂｏｃ２Ｏ）を用いて保護され得る。アミン２４を用いた２３のアミド化反応により、ベンズアミド化合物２５が得られる。ＳｎＣｌ２等の還元剤を用いることにより、ＮＯ２基から対応するＮＨ２基への還元を達成することができる。カルボニル化−環化反応に続くＮ保護基の除去により、最終産物である１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン化合物２８が得られる。
【０１７６】
【化２０】
2013543866.tif 000022
【０１７７】
式ＩＸの化合物は、スキーム６において説明されているように調製することができる。１，２，４−オキサジアゾールの合成のための一般的な方法は、Elzein, E.; et.al.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 302-306, Liu, K.; et.al. J. Med. Chem. 2008, 51, 7843-7854及びこれらで引用された参考文献において見出すことができる。
【０１７８】
置換されたニトリル化合物２９は、ヒドロキシルアミンによって処理することができ、これによりＮ置換されたカルボキサミド３０が得られる。化合物３０を塩化クロロアセチルと反応させることにより、クロロ−メチル  オキサジアゾリル誘導体３２を得ることができる。クロロ−メチル  オキサジアゾリル誘導体３２は、続いて、置換されたアミノ化合物３３と反応させることができ、これによりオキサジアゾリル化合物誘導体３４が得られる。
【０１７９】
【化２１】
2013543866.tif 000023
【０１８０】
式ＸＩの化合物は、スキーム７において説明されているように調製することができる。ブロモ−フェニルケトン３５をジアミン化合物３６と反応させることにより、対応するフェニルエタノン中間体３７が得られる。アミン３８によって３７を還元的アミン化反応条件下で処理することにより、最終産物であるフェニルエタン置換−１，２−ジアミン化合物３９が得られる。
【０１８１】
【化２２】
2013543866.tif 000024
【０１８２】
（実施例２）
本実施例は、４−ブチル−Ｎ−（３−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミドの合成を記述する。
【０１８３】
【化２３】
2013543866.tif 000025
【０１８４】
ベンゾイルアセトニトリル（５００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びｏ−トリルヒドラジン塩酸塩（５７４ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波瓶内に入れ、メタノール（１．７ｍＬ）に溶解した。反応槽を密閉し、電子レンジ内に入れ、１時間、１２０℃に加熱した。当該期間が経過した後、反応混合液をシリカゲル上へ濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、所望の中間体である５−フェニル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３９２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値（Calc.）Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３  ２４９．１３ａｍｕ；実測値（Obs.）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．２ａｍｕ。
【０１８５】
上記にて調製した化合物である５−フェニル−２−ｏ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１０５μＬ、０．６００ｍｍｏｌ）に溶解し、塩化４−ｎ−ブチルベンゾイル（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、一晩の間、５０℃に加熱した。当該期間が経過した後、反応混合液をシリカゲル上へ濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製した。フラクションを真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより再精製して、表題の化合物（２６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値（Calc.）Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ  ４０９．２１ａｍｕ；実測値（Obs.）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．３。
【０１８６】
（実施例３）
本実施例は、４−エチル−Ｎ−（１−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成を記述する。
【０１８７】
【化２４】
2013543866.tif 000026
【０１８８】
フェニルヒドラジン（１４３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び３−オキソ−３−（２−チエニル）プロピオニトリル（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波瓶内に入れ、メタノール（６６０μＬ）に溶解した。瓶を密閉し、電子レンジ内に入れ、４０分間、１２０℃に加熱した。当該期間が経過した後、反応混合液を真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、有機溶液を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で夫々洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４によって有機層を乾燥し、濃縮した。粗製品をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製し、所望の中間体である２−フェニル−５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３１５ｍｇ）を得た。
【０１８９】
次に、上記にて得た化合物である２−フェニル−５−チオフェン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３１５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３ｍＬ）に溶解し、４−塩化エチルベンゼンスルホニル（２１１μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を、反応槽に添加した。反応混合液を、室温にて１時間攪拌し、１６時間、６０℃に加熱した。当該期間が経過した後、反応混合液を、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、有機溶液を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で夫々洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４によって有機層を乾燥し、シリカゲル上へ濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製した。フラクションを濃縮した。粗製品を逆相ＨＰＬＣにより精製した。フラクションを凍結乾燥し、酢酸エチルに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４によって有機層を乾燥し、濃縮して、表題の化合物（９０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値（Calc.）Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ２  ４０９．０９ａｍｕ；実測値（Obs.）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．１ａｍｕ。
【０１９０】
（実施例４）
本実施例は、４−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−アミンの合成を記述する。
【０１９１】
【化２５】
2013543866.tif 000027
【０１９２】
１−ビフェニル−４−イル−２−ブロモ−エタノン（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、アセトン（２ｍＬ）に懸濁されたＭｇＳＯ４（無水、６０ｍｇ）及び（２−クロロ−フェニル）チオ尿素（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。反応混合液を、６０℃にて、３０時間攪拌し、塩水（１０ｍＬ）及び２８〜３０％ＮＨ３水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合液を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）によって抽出し、ジクロロメタン抽出物を合せて、塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液に対し、真空下において、乾燥するまで蒸発を行い、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（５３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値（Calc.）Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｓ  ３６２．０６ａｍｕ；実測値（Obs.）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．１ａｍｕ。
【０１９３】
（実施例５）
本実施例は、Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミドの合成を記述する。
【０１９４】
【化２６】
2013543866.tif 000028
【０１９５】
４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミン（１００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．４ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１４７μＬ、０．８４６ｍｍｏｌ）に溶解した。次に、塩化ベンゾイル（５９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、反応混合液に添加し、室温にて一晩の間攪拌した。当該期間の経過後、反応混合液を、乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタンに再溶解した。有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で夫々洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４によって有機層を乾燥し、シリカゲル上へ濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製した。続いて、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物（２７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値（Calc.）Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ  ３４０．０８ａｍｕ；実測値（Obs.）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．７ａｍｕ。
【０１９６】
（実施例６）
本実施例は、４−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノールの合成について記述する。
【０１９７】
【化２７】
2013543866.tif 000029
【０１９８】
２−ブロモ−１−インダノン（２００ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）及び１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−チオ尿素（１４５ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）をマイクロ波瓶内に入れ、ジオキサン（４ｍＬ）に懸濁した。反応槽を密閉し、電子レンジ内に入れ、１時間、８０℃に加熱した。当該期間が経過した後、反応溶液を乾燥するまで濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で夫々洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４によって有機層を乾燥し、シリカゲル上へ濃縮した。続いて、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）及びＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物（５５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値（Calc.）Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２ＯＳ  ２８０．０６ａｍｕ；実測値（Obs.）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．１ａｍｕ。
【０１９９】
（実施例７）
本実施例は、２−オキソ−３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンカルボキサミドの合成について記述する。
【０２００】
【化２８】
2013543866.tif 000030
【０２０１】
４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸（２００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）及び２−（２−アミノエチル）ピリジン（１０４ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を、ＤＩＥＡ（２６８μＬ）によって処理した。得られた反応混合液を、１時間、５０℃に加熱した。当該期間の経過後、混合液を真空下で濃縮し、粗残渣を精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ：計算値（Calc.）Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ４  ３０１．１０ａｍｕ；実測値（Obs.）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２ａｍｕ。
【０２０２】
上記で得られた化合物である３−ニトロ−４−（（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）メチル）安息香酸（２３１ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０１ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（２６８μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合液を、１時間、５０℃に加熱した。当該期間の経過後、反応混合液を真空下で濃縮し、残渣を精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ：計算値（Calc.）Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ６  ４０１．１５ａｍｕ；実測値（Obs.）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．６ａｍｕ。
【０２０３】
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−ニトロ−安息香酸（３０８ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２６８μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液を、室温で、１５分間攪拌した。次に、テトラヒドロフルフリルアミン（９６μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を、反応槽に添加し、反応物を、一晩の間、５０℃に加熱した。当該期間の経過後、反応混合液を、乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液及び塩水によって洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４によって有機層を乾燥し、シリカゲル上へ濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、所望の化合物である２−ニトロ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバモイル）ベンジル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ６  ４８４．２３ａｍｕ；実測値（Obs.）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．５ａｍｕ。
【０２０４】
上記で得られた２−ニトロ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバモイル）ベンジル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３８ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）と、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２７９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とを、エタノール（１．６ｍＬ）に懸濁し、５０℃で、１時間攪拌した。反応混合液を、乾燥するまで濃縮し、酢酸メチルに再懸濁し、水及び塩水によって洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、シリカゲル上へ濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０  メタノール：１  トリエチルアミン：７９  ジクロロメタン、アイソクラチック）により精製して、所望の中間体である２−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバモイル）ベンジル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値（Calc.）Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ４  ４５４．２５ａｍｕ；実測値（Obs.）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．５ａｍｕ。
【０２０５】
２−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバモイル）ベンジル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）によって処理した。反応混合液を、室温で、一晩の間攪拌した。反応混合液を、真空下で濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、混合液を再度濃縮した。これを二回繰り返し、粗製品を、精製することなく、次のステップに持って行った。ＬＣ／ＭＳ：計算値（Calc.）Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２  ３５４．２０ａｍｕ；実測値（Obs.）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．４ａｍｕ。
【０２０６】
上記で得られた３−アミノ−４−（（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１５８μＬ）に溶解し、得られた溶液を、室温での、５分間の攪拌に供した。次に、ＣＤＩ（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、反応槽に添加し、混合液を、室温での、１時間の攪拌に供した。次に、反応混合液をシリカゲル上へ濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）及び逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物（１０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３  ３８０．１８；計算値（Calc.）ａｍｕ；実測値（Obs.）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．３ａｍｕ。
【０２０７】
（実施例８）
本実施例は、２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（３−（ナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）エタンアミンの合成を記述する。
【０２０８】
【化２９】
2013543866.tif 000031
【０２０９】
ナフタレン−２−ニトリル（３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１６４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液を、ＤＩＥＡ（６８３μＬ、３．９１ｍｍｏｌ）によって処理した。反応混合液を、一晩の間、５０℃に加熱し、その後濃縮し、粗製品であるＮ−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボキサミジンを、精製することなく次のステップで使用した。
【０２１０】
Ｎ−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボキサミジン（３６４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６ｍＬ）及びＤＩＥＡ（６８３μＬ、３．９１ｍｍｏｌ）溶液を、塩化クロロアセチル（１５７μＬ、２．３５０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液によって処理した。なお、塩化クロロアセチルのジクロロエタン溶液は、室温で、滴下により反応槽に添加した。当該添加の後、反応混合液を、４時間、５０℃に加熱した。続いて、反応混合液を乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタンに再溶解した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で夫々洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４によって有機層を乾燥し、シリカゲル上へ濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、必要な中間体である５−クロロメチル−３−ナフタレン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール（１０２ｍｇ）を得た。
【０２１１】
５−クロロメチル−３−ナフタレン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１４３μＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）溶液を、５−メトキシトリプタミン（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）によって処理した。反応混合液を、５０℃で、一晩の間攪拌した。混合液を、真空下で、乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタンに再溶解した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、シリカゲル上へ濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、表題の化合物（９４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：計算値（Calc.）Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２  ３９８．１７ａｍｕ；実測値（Obs.）
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．２ａｍｕ。
【０２１２】
（実施例９）
本実施例は、Ｎ２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ２−エチル−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−１−フェニルエタン−１，２−ジアミンの合成を記述する。
【０２１３】
【化３０】
2013543866.tif 000032
【０２１４】
２−ブロモアセトフェノン（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリエチル−エタン−１，２−ジアミン（０．９７８ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍＬ）溶液を、２時間、８０℃に加熱した。溶液を真空下で濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン（１６ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）との間で分配した。二相の混合液を、室温で、０．５時間攪拌し、続いて、有機相を分離した。上記で得られたジクロロメタン溶液を、無水コハク酸（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液によって処理した。得られた反応混合液を、室温で、２０時間攪拌した。続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）を添加し、二相の混合液を、室温で、１時間攪拌した。有機層を分離し、ジクロロメタン溶液を減圧下で蒸発させた。得られた茶色の油（１．１３ｇ）を、精製することなく次のステップで使用した。
【０２１５】
上記で得られた油（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンジルアミン（９５ｍｇ、０．０８７ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、続いて、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（４５０ｍｇ、０．４９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を、室温で、窒素雰囲気下で、２３時間攪拌し、その後、エタノール（１ｍＬ）を添加した。続いて、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、小分けしながら、５分以上掛けて添加した。（注意）これは、ガス発生を伴う発熱反応である。混合液を、３時間攪拌し、その後、２８〜３０％ＮＨ３水溶液（２ｍＬ）を添加した。黄褐色の沈殿が形成された。スラリーを０．５時間攪拌し、濾過によって沈殿を除去し、ＴＨＦ（３×２ｍＬ）によって洗浄した。濾液を合せて、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。相が分離し、水相をジクロロメタン（３ｍＬ）によって抽出した。ジクロロメタン抽出液を合せて、減圧下で蒸発し、橙色〜茶色の油（２６４ｍｇ）を得た。生成物を、予備的な逆相ＨＰＬＣによって単離し、表題の化合物（５４ｍｇ）を生産した。ＬＣ／ＭＳ：計算値（Calc.）Ｃ２３Ｈ３４ＦＮ３  ３７１．２７ａｍｕ；実測値（Obs.）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．３。
【０２１６】
（実施例１０）
本実施例は、ＤＴＹ５１２株の増殖条件の最適化について記述する。図３に示すように、１）ＧＡＬプロモーターに結合された酵母ＨＳＦ遺伝子、及び２）ｈＨＳＦ１発現のためのｐＲＳ４２４−ＧＰＤ−ｈＨＳＦ１プラスミドを持つｙｈｓｆΔ株（ＤＴＹ５１２株）の増殖条件を、シャーレから、９６ウェルマイクロタイター皿の構成に最適化した。プラスミド維持を目的とした選択のためにウラシル及びトリプトファンを欠乏させた合成完全培地において、非誘導／非抑制の炭素源であるラフィノース（２％）の存在下で、細胞を増殖した。酵母細胞の確固たる生存性のために十分なレベルの酵母ＨＳＦを誘導しつつ、細胞を、４％グルコースの添加後における、酵母ＨＳＦ発現の強力なグルコース抑制に対して感受性にするガラクトース濃度（０．０１％）を、実験的に同定した。スクリーニング細胞を、２％ラフィノース及び０．０１％ガラクトースが添加された選択的合成完全培地において、対数期中期まで増殖した。続いて、培養液を、上記ガラクトースを４％グルコースに置き換えた同じ増殖培地によって、約５０００細胞／ｍＬまで希釈し、酵母ＨＳＦ発現のグルコース抑制を開始した。細胞（２００マイクロリットル）を、９６ウェルマイクロタイター皿に、約１０００細胞／ウェルになるよう播種し、ベックマンバイオメック（Biomek）ＦＸ液体処理ロボットを用いて、滅菌条件下で、化合物又は輸送溶媒（ジメチルスルホキサイド、ＤＭＳＯ）を、各ウェルに独立に分配した。プレートを３０℃でインキュベートし、長時間に亘り、付属のスペクトラマックスプラス（SpectraMax Plus）プレートリーダーを用いて光学濃度を測定した。酵母培養液の増殖曲線を、各マイクロタイターウェルについて作成し、９６時間に亘って、傾きを計算した。図４に示すように、細胞の増殖を各ウェルについて定量的に追跡した。何も添加していないかＤＭＳＯのみを添加した、野生型のヒトＨＳＦ１を発現する細胞は、バックグラウンドの増殖が非常に少なく、スクリーニングにおいて、ポジティブな候補を容易に定性的に検出することが可能になっている。
【０２１７】
（実施例１１）
本実施例は、ＨＳＦ１活性化化合物の候補の検証について記述する。図３に示すように、高スループット９６ウェル構成へ、酵母ベースのヒトＨＳＦ１活性化因子スクリーニングを適用するための、適切な増殖条件、ガラクトース誘導及びグルコース抑制パラメータを同定した。図４は、酵母細胞の増殖を様々な効率で刺激した、本明細書において教示した化合物（構造は以下を参照のこと）の試料を、対照としてのＤＭＳＯ溶媒とともに示している。
【０２１８】
【化３１】
2013543866.tif 000033
【０２１９】
以上の明細書において言及した全ての刊行物及び特許は、参照により本明細書においていかなる目的にも援用される。本発明は、特定の好適な実施形態に関連して説明されているが、請求項に係る発明は、そのような実施形態に過度に限定されるべきではない。確かに、本発明を実施するための上述の形態の当業者において明らかな様々な改変が、以下の請求項の範囲内において意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０２２０】
【図１】図１は、ヒトＨＳＦ１活性化のモデルを示す。ＨＳＦ１は、ストレス不在下において、細胞質中に不活性モノマーとして示されている。熱又は未フォールディングのタンパク質のようなストレス条件は、ＨＳＦ１の、ＤＮＡ結合性の活性ホモトリマーへの変換を引き起こす。
【図２】図２は、ヒトＨＳＦ１（ｈＨＳＦ１）の小分子活性化因子の酵母ベースのスクリーニングを示す。ｈＨＳＦ発現プラスミドを有し、グルコース上で生育されて酵母ＨＳＦ（ｙＨＳＦ）の発現が失われた細胞は、増殖しない。ｈＨＳＦ１を活性化し得る小分子は、グルコース上での増殖を可能にする。
【図３】図３は、ヒトＨＳＦ１活性化のマイクロタイタープレートでの分析を示す。酵母ｈｓｆΔ細胞は、ＧＡＬ４−酵母ＨＳＦ（ｙＨＳＦ）プラスミドを有する。ガラクトース（ｇａｌ）上では、ガラクトース誘導性のｙＨＳＦの発現により、全ての細胞は生存した。グルコース（ｇｌｕ）上では、ｙＨＳＦの発現は失われ、野生型のヒトＨＳＦ１又は空のベクターを発現する場合、細胞は生存しなかった。一方、恒常的にトリマー化されたヒトＨＳＦ１タンパク質（ＨＳＦ１ｌｘ４ｍ）を発現するｙｈｓｆΔ細胞は、酵母ＨＳＦの不在下においても生存した。マイクロタイタープレートの任意の横の列内の全てのウェルは、同一の酵母菌株を含んでおり、一貫性を示している。菌株に形質転換されたプラスミド及び炭素源は示した通りである。
【図４】図４は、ライブラリ化合物の存在下におけるｙｈｓｆΔヒトＨＳＦ１酵母菌株の増殖を示す。溶剤（１％ＤＭＳＯ）、又は、１０マイクロモル濃度の化合物（ラベル表示されている）の存在下における増殖が、時間に対する６００ｎｍにおける光学密度の関数の形で示される。
【図１】
2013543866.tif 000059
【図２】
2013543866.tif 000060
【図３】
2013543866.tif 000061
【図４】
2013543866.tif 000062
【配列表】
2013543866000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成25年7月10日(2013.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱ショック転写因子１の活性化によって改善される疾患の患者を治療する方法であって、治療的な量の、式Ｉ、式ＩＩＩ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ及び式Ｘから選択される式によって示される化合物、並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、それらのラセミ混合物、並びに当該化合物を含む薬学的な処方、を含む）を用いて、上記患者を治療することを包含する、方法：
【化１】
2013543866.tif 000063
（Ｒ１及びＲ２は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
【化２】
2013543866.tif 000064
は、
【化３】
2013543866.tif 000065
又は
【化４】
2013543866.tif 000066
であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、及びシアノ；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択される。）；
【化５】
2013543866.tif 000067
（Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２ｃであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、（Ａ）水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択されるか、又は（Ｂ）Ｒ１０及びＲ１１に結合している原子とともに、一つ以上の、置換されたか又は置換されていない、シクロアルキル環、シクロアリール環、シクロヘテロアルキル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択される。）；
【化６】
2013543866.tif 000068
（ｎは、０から４であり、
ｍは、０から５であり、
Ｌは、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１６であり、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
Ｂは、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環であり、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキルから選択される基；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロ；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；又は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；である。）；
【化７】
2013543866.tif 000069
（Ｑは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１９から選択され、
ｎ及びｍは、０から５であり、
Ｌ１及びＬ２は、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
ここで、Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ１９は、独立に、水素；任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和アルキルから選択される基；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；又は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；である。）；
及び
【化８】
2013543866.tif 000070
（ｍ、ｐ及びｏは、０から５であり、
ｎは、１から４であり、
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５及びＬ６は、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｔは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキルから選択される基；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ２２及びＲ２３は、（Ａ）水素；任意に置換されていてもよい、飽和若しくは不飽和アルキルから選択される基；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択されるか、又は（Ｂ）Ｒ２２及びＲ２３に結合している原子とともに、一つ以上の、置換されたか若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は、独立に、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；である。）。
【請求項２】
（Ａ）式Ｉの化合物が、式ＩＩの化合物である：
【化９】
2013543866.tif 000071
（Ｒ１は、水素；置換されていないか若しくは置換された、飽和若しくは不飽和アルキル基であって、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；置換されていないか若しくは置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であって、シクロヘキシル、フェニル及びチエニルからなる群より選択されるもの；又は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＯＨからなる群より独立に選択される１から３個の置換基を有し、任意に置換されていてもよい、アリール環若しくはヘテロアリール環；であり、
Ｒ２は、置換されたか若しくは置換されていない飽和若しくは不飽和アルキル基であって、メチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；任意に置換されていてもよいシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であって、シクロヘキシル、フェニル及びチエニルからなる群より選択されるもの；又は、メチル、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＯＨからなる群より独立に選択される１から３個の置換基を有し、任意に置換されていてもよいアリール環若しくはヘテロアリール環；であり、
Ｒ６及びＲ７は、水素；置換されたか又は置換されていない、飽和若しくは不飽和の、アルキル、アリール又はヘテロアリール；及び、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８又はＣ（Ｏ）Ｒ９；から独立に選択され、
Ｒ８は、置換されたか又は置換されていない飽和又は不飽和アルキル基であって、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、（ＣＨ２）フェニル、（ＣＨ２）３Ｏアリール、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２ＣＦ３及び（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；置換されたか又は置換されていないシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であって、シクロヘキシル及びピラノイルからなる群より選択されるもの；窒素、酸素（oxigen）又は硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有する置換されていないアリール環であって、フェニル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択されるもの；並びに、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、Ｆ、ＯＣＨ３、Ｏフェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｏブチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環若しくはヘテロアリール環；から独立に選択され、
Ｒ９は、置換されたか又は置換されていない飽和又は不飽和アルキル基であって、（ＣＨ２）チエニル、（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）フェニル及び（ＣＨ２）アリールからなる群より選択されるもの；及び、ブチル及びＯＣＨ３からなる群より選択される０から２個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環；から独立に選択される。）；
（Ｂ）式ＩＩＩの化合物が、式ＩＶの化合物である：
【化１０】
2013543866.tif 000072
（Ｒ１０は、水素；置換されていないか又は置換された飽和アルキル基であって、メチル、エチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；置換されていないか又は置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であって、シクロヘキシル及びフェニルからなる群より選択されるもの；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有するアリール環であって、チエニル及びピリジルからなる群より選択されるもの；並びに、メチル、エチル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環；から独立に選択され、
Ｒ１２ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ９；任意に置換されていてもよい飽和若しくは不飽和アルキル基であって、メチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３及びＣＨ２フェニルからなる群より選択されるもの；シクロヘキシル若しくはフェニル；又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有するアリール環であって、イソオキサゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択されるもの；又は、メチル、エチル、ブチル、ＯＨ、Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｏフェニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏブチル、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、（ＣＨ２）３ＯＡｒ、Ｏピリジル及び（ＣＨ２）ピリジニル（pipiridinyl）からなる群より独立に選択される１から２個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環若しくはヘテロアリール環；であり、
Ｒ９は、置換されていないか又は置換されたヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。）；
（Ｃ）式ＩＩＩの化合物が、式Ｖの化合物である：
【化１１】
2013543866.tif 000073
（Ａは、置換されたか若しくは置換されていない、不飽和若しくは部分的に不飽和の、単環式若しくは二環式の、５から１２員環、又は、アリール環を一緒になって形成するＲ１０及びＲ１１であり、
Ｒ１２ａは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ９；置換されていないか若しくは置換された飽和アルキル基であって、メチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；シクロヘキシル若しくはフェニル；又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有するアリール環であって、チエニル及びピリジルからなる群より選択されるもの；メチル、エチル、ブチル、ＯＨ、Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環；から独立に選択され、
Ｒ９は、置換されたか又は置換されていない、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ１３は、水素、置換されたか若しくは置換されていないアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。）；
（Ｄ）式ＶＩの化合物が、式ＶＩＩの化合物である：
【化１２】
2013543866.tif 000074
（ｍは、０から２であり、
Ｌは、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１５は、水素、置換されたか又は置換されていないアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される。）；
（Ｅ）式ＶＩＩＩの化合物が、式ＩＸの化合物である：
【化１３】
2013543866.tif 000075
（Ｒ９及びＲ１８は、置換されたか又は置換されていないアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。）；
（Ｆ）式Ｘの化合物が、式ＸＩの化合物である：
【化１４】
2013543866.tif 000076
（ｍは、１から２であり、
Ｌ４は、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｒ２１は、置換されたか又は置換されていない部分的に飽和したシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル；及び、置換されたか又は置換されていないアリール又はヘテロアリールから選択される。）；
及び／又は
（Ｇ）式Ｘの化合物が、式ＸＩＩの化合物である：
【化１５】
2013543866.tif 000077
（ｍは、２から４であり、
Ｌ４は、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｗは、Ｎ又はＣであり、
Ｒ２１は、置換されたか又は置換されていないアルキル、ＮＲ８Ｒ９、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ２６は、置換されたか又は置換されていないアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。）；
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（Ａ）式ＩＩの化合物が、下記からなる群より選択される：
１）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド、
２）２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド、
３）２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド、
４）Ｎ−（１，３−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ブチルベンズアミド、
５）２−メトキシ−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
６）４−ブチル−Ｎ−（３−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
７）４−ブチル−Ｎ−（１−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
８）Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド、
９）２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド、
１０）４−ブチル−Ｎ−（４−ブチルベンゾイル）−Ｎ−（３−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
１１）４−ブチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１２）Ｎ−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−エチルベンゼンスルホンアミド、
１３）４−エチル−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１４）４−エチル−Ｎ−（１−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１５）Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
１６）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル（Buyl）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−エチルベンゼンスルホンアミド、
１７）４−エチル−Ｎ−（４−エチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１８）４−ブチル−Ｎ−（４−ブチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１９）４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２０）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
２１）トリフルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
２２）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
２３）２−メチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミド、
２４）３−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）プロパン酸メチル、
２５）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキサンスルホンアミド、
２６）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド、
２７）フェニル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
２８）３−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
２９）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−スルホンアミド、
３０）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−２−スルホンアミド、
３１）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
３２）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−スルホンアミド、
３３）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３４）４−メチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３５）４−エチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３６）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−スルホンアミド、
３７）４−フェノキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３８）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
３９）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
４０）４−シアノ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４１）Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド、
４２）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）安息香酸、
４３）４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４４）４−アセチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４５）４−メトキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４６）４−フルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４７）４−クロロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４８）２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４９）４−ブトキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５０）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）ベンズアミド、
６０）４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６１）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル  アセテート、
６２）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）安息香酸メチル、
６３）４−ブチル−Ｎ−（３−メチル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６４）４−ブチル−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６５）４−ブチル−Ｎ−（１−ｏ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６６）３−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド、
６７）４−ブチル−Ｎ−（３−（３−メトキシプロピル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６８）４−ブチル−Ｎ−（３−シクロヘキシル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７０）４−ブチル−Ｎ−（３−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７１）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７２）４−ブチル−Ｎ−（３−（２−メトキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７３）４−ブチル−Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７４）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル、
７５）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−シアノフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７６）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７７）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル  アセテート、
７８）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７９）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、
８０）４−ブチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８１）４−ブチル−Ｎ−（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８２）４−ブチル−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８３）３−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、
８４）４−ブチル−Ｎ−（１−（３−メトキシプロピル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８５）４−ブチル−Ｎ−（１，３−ジ（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８６）４−ブチル−Ｎ−（１−シクロヘキシル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８７）４−ブチル−Ｎ−（１−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８８）４−ブチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９０）４−ブチル−Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９１）４−ブチル−Ｎ−（１−（２−メトキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９２）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９３）Ｎ−（１−（ビフェニル−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ブチルベンゼンスルホンアミド、
９４）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−エチルフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９５）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸メチル、
９６）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９７）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
９８）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９９）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル  アセテート、
１００）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、及び
１０１）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−ブチルフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｂ）式ＩＶの化合物が、下記からなる群より選択される：
１０２）Ｎ１−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１０３）Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン、
１０４）Ｎ１−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１０５）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１０６）１−（４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）エタノン、
１０７）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１０８）Ｎ−（４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン、
１０９）Ｎ１−（４−（ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１１０）Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン、
１１１）１−（４−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）エタノン、
１１２）４−エチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）チアゾール−２−アミン、
１１３）４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）フェノール、
１１４）Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１１５）４−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−アミン、
１１６）Ｎ−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
１１７）Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ベンズアミド、
１１８）Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
１１９）Ｎ−メチル−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２０）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２１）Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２２）Ｎ−ベンジル−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２３）３−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）プロパンアミド、
１２４）４−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン、
１２５）４−フェニル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チアゾール−２−アミン、
１２６）Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２７）４−フェニル−Ｎ−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミン、
１２８）４−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）チアゾール−２−アミン、
１２９）Ｎ−シクロヘキシル−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３０）Ｎ−４−ジフェニルチアゾール−２−アミン、
１３１）Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３２）Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３３）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）フェノール、
１３４）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３５）Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３６）４−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン、
１３７）Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３８）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３９）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
１４０）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）安息香酸、
１４１）１−（４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）フェニル）エタノン、
１４２）４−フェニル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン、
１４３）Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１４４）４−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン、
１４５）Ｎ−（４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド、
１４６）４−フェニル−Ｎ−ｐ−トリルチアゾール−２−アミン、
１４７）４−フェニル−Ｎ−ｏ−トリルチアゾール−２−アミン、
１４８）Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１４９）Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１５０）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）安息香酸メチル、
１５１）Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１５２）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）ベンズアミド、
１５３）Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１５４）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）フェニル  アセテート、
１５５）４−フェニル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン、
１５６）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１５７）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１５８）Ｎ１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１５９）３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンアミド、
１６０）Ｎ１−（４−（３−メトキシプロピル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６１）Ｎ１−（４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６２）Ｎ１−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６３）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）フェノール、
１６４）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−ｏ−トリルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１６５）Ｎ１−（４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６６）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル、
１６７）Ｎ１−（４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６８）Ｎ１−（４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６９）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１７０）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１７１）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−ｐ−トリルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１７２）Ｎ１−（４−（４−エチルフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１７３）Ｎ１−（４−（４−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１７４）Ｎ１−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１７５）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
１７６）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）フェニル  アセテート、
１７７）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）安息香酸メチル、及び
１７８）Ｎ１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン；
（Ｃ）式Ｖの化合物が、下記からなる群より選択される：
１７９）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール、
１８０）Ｎ１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１８１）Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
１８２）４−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェノール、
１８３）Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−アミン、
１８４）Ｎ１−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１８５）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１８６）Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１８７）Ｎ−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１８８）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１８９）Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９０）３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）プロパンアミド、
１９１）Ｎ−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９２）Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９３）Ｎ−シクロヘキシルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９４）Ｎ−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９５）Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９６）Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９７）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
１９８）Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９９）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）ベンズアミド、
２００）Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０１）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）安息香酸メチル、
２０２）Ｎ−（ビフェニル−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０３）Ｎ−（４−エチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０４）Ｎ−ｐ−トリルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０５）Ｎ−ｏ−トリルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０６）Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０７）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）安息香酸、
２０８）Ｎ−（４−ブチルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、及び
２０９）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル  アセテート；
（Ｄ）式ＶＩＩの化合物が、下記からなる群より選択される：
２１０）２−オキソ−３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド、
２１１）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−３−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド、及び
２１２）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−フェネチル−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｅ）式ＩＸの化合物が、下記からなる群より選択される：
２１３）６−クロロ−Ｎ−（（３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル）ピリジン−３−アミン、
２１４）２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（３−（ナフタレン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル）エタンアミン、及び
２１５）４−メチル−Ｎ−（（３−（４−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）メチル）ピペラジン−１−アミン；
（Ｆ）式ＸＩの化合物が、下記からなる群より選択される：
２１６）Ｎ２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ１−（３，４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ２−エチル−１−フェニルエタン−１，２−ジアミン、及び
２１７）Ｎ２−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−Ｎ２−エチル−Ｎ１−（４−フルオロベンジル）−１−フェニルエタン−１，２−ジアミン；
及び／又は
（Ｇ）式ＸＩＩの化合物が、下記からなる群より選択される：
２１８）Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ４−（１−フェニル−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）ペンタン−１，４−ジアミン、及び
２１９）３−（アゼパン−１−イル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１−フェニルエチル）プロパン−１−アミン；
請求項２に記載の方法
【請求項４】
上記疾患が、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病又は筋萎縮性側索硬化症である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
上記薬学的な処方は、経口投与、鼻腔内投与、口腔内投与、局所投与、舌下投与、直腸（recally）投与、経膣投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与及び皮内投与を含む）、経皮投与又は吸入投与され得、錠剤、トローチ剤、顆粒剤、カプセル剤、アンプル剤、座薬又はエアロゾル剤という形を取り得る、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉ、式ＩＩＩ、式ＶＩ、式ＶＩＩＩ及び式Ｘから選択される式によって示される化合物：
【化１６】
2013543866.tif 000078
（Ｒ１及びＲ２は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
【化１７】
2013543866.tif 000079
は、
【化１８】
2013543866.tif 000080
又は
【化１９】
2013543866.tif 000081
であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、及びシアノ；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択される。）；
【化２０】
2013543866.tif 000082
（Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１２ｃであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、（Ａ）水素、ハロゲン、シアノ及びニトロ；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択されるか、又は（Ｂ）Ｒ１０及びＲ１１に結合している原子とともに、一つ以上の、置換されたか又は置換されていない、シクロアルキル環、シクロアリール環、シクロヘテロアルキル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ及びＲ１２ｃは、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択される。）；
【化２１】
2013543866.tif 000083
（ｎは、０から４であり、
ｍは、０から５であり、
Ｌは、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１６であり、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
Ｂは、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環であり、
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂは、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキルから選択される基；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロ；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；又は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；である。）；
【化２２】
2013543866.tif 000084
（Ｑは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１９から選択され、
ｎ及びｍは、０から５であり、
Ｌ１及びＬ２は、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
ここで、Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ１９は、独立に、水素；任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和アルキルから選択される基；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；又は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；である。）；
及び
【化２３】
2013543866.tif 000085
（ｍ、ｐ及びｏは、０から５であり、
ｎは、１から４であり、
Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５及びＬ６は、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｔは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ２４Ｒ２５であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキルから選択される基；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ２２及びＲ２３は、（Ａ）水素；任意に置換されていてもよい、飽和若しくは不飽和アルキルから選択される基；ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９及びＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；並びに、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択されるか、又は（Ｂ）Ｒ２２及びＲ２３に結合している原子とともに、一つ以上の、置換されたか若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル環又はヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、水素、任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；から独立に選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は、独立に、水素；任意に置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキル；Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８及びＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ８、ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ハロゲン、シアノ、オキソ及びニトロからなる群より独立に選択される１から５個の置換基によって任意に置換されていてもよい、飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、３から８員の単環式の環又は８から１２員の二環式の環；である。）；
並びに、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、及び混合物（これらは、Ｒ及びＳの両方の光学異性体型、それらのラセミ混合物、並びに当該化合物を含む薬学的な処方、を含む）。
【請求項７】
（Ａ）式Ｉの化合物が、式ＩＩの化合物である：
【化２４】
2013543866.tif 000086
（Ｒ１は、水素；置換されていないか若しくは置換された、飽和若しくは不飽和アルキル基であって、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；置換されていないか若しくは置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であって、シクロヘキシル、フェニル及びチエニルからなる群より選択されるもの；又は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＯＨからなる群より独立に選択される１から３個の置換基を有し、任意に置換されていてもよい、アリール環若しくはヘテロアリール環；であり、
Ｒ２は、置換されたか若しくは置換されていない飽和若しくは不飽和アルキル基であって、メチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；任意に置換されていてもよいシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基若しくはヘテロアリール基であって、シクロヘキシル、フェニル及びチエニルからなる群より選択されるもの；又は、メチル、Ｃｌ、ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＯＨからなる群より独立に選択される１から３個の置換基を有し、任意に置換されていてもよいアリール環若しくはヘテロアリール環；であり、
Ｒ６及びＲ７は、水素；置換されたか又は置換されていない、飽和若しくは不飽和の、アルキル、アリール又はヘテロアリール；及び、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８又はＣ（Ｏ）Ｒ９；から独立に選択され、
Ｒ８は、置換されたか又は置換されていない飽和又は不飽和アルキル基であって、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、（ＣＨ２）フェニル、（ＣＨ２）３Ｏアリール、Ｎ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）２ＣＦ３及び（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；置換されたか又は置換されていないシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であって、シクロヘキシル及びピラノイルからなる群より選択されるもの；窒素、酸素（oxigen）又は硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有する置換されていないアリール環であって、フェニル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択されるもの；並びに、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、Ｆ、ＯＣＨ３、Ｏフェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｏブチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環若しくはヘテロアリール環；から独立に選択され、
Ｒ９は、置換されたか又は置換されていない飽和又は不飽和アルキル基であって、（ＣＨ２）チエニル、（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）フェニル及び（ＣＨ２）アリールからなる群より選択されるもの；及び、ブチル及びＯＣＨ３からなる群より選択される０から２個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環；から独立に選択される。）；
（Ｂ）式ＩＩＩの化合物が、式ＩＶの化合物である：
【化２５】
2013543866.tif 000087
（Ｒ１０は、水素；置換されていないか又は置換された飽和アルキル基であって、メチル、エチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；置換されていないか又は置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基であって、シクロヘキシル及びフェニルからなる群より選択されるもの；並びに、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有するアリール環であって、チエニル及びピリジルからなる群より選択されるもの；並びに、メチル、エチル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ３からなる群より独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環；から独立に選択され、
Ｒ１２ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ９；任意に置換されていてもよい飽和若しくは不飽和アルキル基であって、メチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３及びＣＨ２フェニルからなる群より選択されるもの；シクロヘキシル若しくはフェニル；又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有するアリール環であって、イソオキサゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択されるもの；又は、メチル、エチル、ブチル、ＯＨ、Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｏフェニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏブチル、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、（ＣＨ２）３ＯＡｒ、Ｏピリジル及び（ＣＨ２）ピリジニル（pipiridinyl）からなる群より独立に選択される１から２個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環若しくはヘテロアリール環；であり、
Ｒ９は、置換されていないか又は置換されたヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。）；
（Ｃ）式ＩＩＩの化合物が、式Ｖの化合物である：
【化２６】
2013543866.tif 000088
（Ａは、置換されたか若しくは置換されていない、不飽和若しくは部分的に不飽和の、単環式若しくは二環式の、５から１２員環、又は、アリール環を一緒になって形成するＲ１０及びＲ１１であり、
Ｒ１２ａは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ９；置換されていないか若しくは置換された飽和アルキル基であって、メチル、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチル、（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び（ＣＨ２）３ＯＣＨ３からなる群より選択されるもの；シクロヘキシル若しくはフェニル；又は、窒素、酸素若しくは硫黄から独立に選択される０から３個の不斉原子を有するアリール環であって、チエニル及びピリジルからなる群より選択されるもの；メチル、エチル、ブチル、ＯＨ、Ｆ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＯＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群より独立に選択される１から３個の置換基によって任意に置換されていてもよいアリール環又はヘテロアリール環；から独立に選択され、
Ｒ９は、置換されたか又は置換されていない、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ１３は、水素、置換されたか若しくは置換されていないアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基である。）；
及び／又は
（Ｄ）式ＶＩの化合物が、式ＶＩＩの化合物である：
【化２７】
2013543866.tif 000089
（ｍは、０から２であり、
Ｌは、置換されたか又は置換されていないＣであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１５は、水素、置換されたか又は置換されていないアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される。）；
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
（Ａ）式ＩＩの化合物が、下記からなる群より選択される：
１０）４−ブチル−Ｎ−（４−ブチルベンゾイル）−Ｎ−（３−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド、
１３）４−エチル−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
１８）４−ブチル−Ｎ−（４−ブチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２０）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
２１）トリフルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
２２）３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
２３）２−メチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミド、
２４）３−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）プロパン酸メチル、
２５）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）シクロヘキサンスルホンアミド、
２６）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド、
２７）フェニル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンスルホンアミド、
２８）３−（４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
２９）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−スルホンアミド、
３０）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−２−スルホンアミド、
３１）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
３２）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−スルホンアミド、
３３）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３４）４−メチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３５）４−エチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３６）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−スルホンアミド、
３７）４−フェノキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３８）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
３９）Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
４０）４−シアノ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４１）Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド、
４２）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）安息香酸、
４３）４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４４）４−アセチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４５）４−メトキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４６）４−フルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４７）４−クロロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４８）２，６−ジフルオロ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４９）４−ブトキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
５０）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）ベンズアミド、
６０）４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６１）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル  アセテート、
６２）４−（Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）スルファモイル）安息香酸メチル、
６３）４−ブチル−Ｎ−（３−メチル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６４）４−ブチル−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６５）４−ブチル−Ｎ−（１−ｏ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６６）３−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパンアミド、
６７）４−ブチル−Ｎ−（３−（３−メトキシプロピル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
６８）４−ブチル−Ｎ−（３−シクロヘキシル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７０）４−ブチル−Ｎ−（３−フェニル−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７１）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７２）４−ブチル−Ｎ−（３−（２−メトキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７３）４−ブチル−Ｎ−（３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７４）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸メチル、
７５）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−シアノフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７６）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７７）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル  アセテート、
７８）４−ブチル−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
７９）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド、
８０）４−ブチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８１）４−ブチル−Ｎ−（１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８２）４−ブチル−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８３）３−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド、
８４）４−ブチル−Ｎ−（１−（３−メトキシプロピル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８５）４−ブチル−Ｎ−（１，３−ジ（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８６）４−ブチル−Ｎ−（１−シクロヘキシル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８７）４−ブチル−Ｎ−（１−フェニル−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８８）４−ブチル−Ｎ−（３−（チオフェン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９０）４−ブチル−Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９１）４−ブチル−Ｎ−（１−（２−メトキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９２）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９３）Ｎ−（１−（ビフェニル−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ブチルベンゼンスルホンアミド、
９４）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−エチルフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９５）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸メチル、
９６）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−シアノフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９７）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
９８）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、
９９）４−（５−（４−ブチルフェニルスルホンアミド）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル  アセテート、
１００）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド、及び
１０１）４−ブチル−Ｎ−（１−（４−ブチルフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｂ）式ＩＶの化合物が、下記からなる群より選択される：
１０４）Ｎ１−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン，
１０６）１−（４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）フェニル）エタノン，１０７）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１０８）Ｎ−（４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン、
１０９）Ｎ１−（４−（ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１１０）Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−アミン、
１１３）４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）フェノール、
１２４）４−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン、
１２５）４−フェニル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チアゾール−２−アミン、
１２６）Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１２７）４−フェニル−Ｎ−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−アミン、
１２８）４−フェニル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）チアゾール−２−アミン、
１３１）Ｎ−（４−ブチルフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３２）Ｎ−（４−エチルフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３６）４−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−アミン、
１３７）Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１３９）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
１４２）４−フェニル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン、
１４４）４−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン、
１４９）Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１５０）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）安息香酸メチル、
１５１）Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１５３）Ｎ−（４−ブトキシフェニル）−４−フェニルチアゾール−２−アミン、
１５４）４−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）フェニル  アセテート、
１５５）４−フェニル−Ｎ−（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）チアゾール−２−アミン、
１５６）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１５７）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１５８）Ｎ１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１５９）３−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンアミド、
１６０）Ｎ１−（４−（３−メトキシプロピル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６１）Ｎ１−（４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６４）Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（４−ｏ−トリルチアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
１６５）Ｎ１−（４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１６６）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンゾニトリル、
１６７）Ｎ１−（４−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１７３）Ｎ１−（４−（４−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１７４）Ｎ１−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）−  Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１７５）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
１７７）４−（２−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾール−４−イル）安息香酸メチル、及び
１７８）Ｎ１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン；
（Ｃ）式Ｖの化合物が、下記からなる群より選択される：
１８４）Ｎ１−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン、
１８７）Ｎ−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９１）Ｎ−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
１９２）Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、
２０１）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）安息香酸メチル、
２０２）Ｎ−（ビフェニル−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン、及び
２０９）４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）フェニル  アセテート；
及び／又は
（Ｄ）式ＶＩＩの化合物が下記である：
２１１）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−３−フェネチル−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−カルボキサミド；
請求項７に記載の化合物。
【国際調査報告】
2013543866.tif 000090
2013543866.tif 000091
2013543866.tif 000092
2013543866.tif 000093