(57)【要約】  本発明は、2013533879.tif 000143〔式中、Ａ、Ｂ、ＹおよびＺは全て環であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はここに定義するとおりである。〕の化合物を使用する、Ｗｎｔシグナル伝達経路調節のための組成物および方法に関する。
2013533879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
2013533879.tif 000116
〔式中、
Ａは
【化２】
2013533879.tif 000117
であり；
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立してＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は独立してＮまたはＣＲ１２であり；
Ｚは非置換であるかまたは１〜２個のＲ７基で置換されており、アリール、５〜６員ヘテロ環式環または５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または非置換であるかもしくはハロで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は非置換であるかまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されている)、Ｌ−Ｗ、ＮＲ８Ｒ９、Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ９、Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０またはＬ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素、Ｌ−ＷまたはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は非置換であるかまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されている)；あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって環を形成してよく；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたはＬ−Ｗであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｌは結合または(ＣＲ２)１−４であり、ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＷはＣ３−７シクロアルキル、アリール、５〜６員ヘテロ環式環または５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
ｎおよびｑは独立して０〜３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが
【化３】
2013533879.tif 000118
であり；
ＸがＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が独立してＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８が独立してＮまたはＣＲ１２であり；
Ｚが非置換であるかまたは１〜２個のＲ７基で置換されており、アリール、５〜６員ヘテロ環式環または５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールが、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；
Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７がハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ８Ｒ９、Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０またはＬ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０であり、ここで、Ｌが結合であり；
Ｒ８およびＲ９が独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９がＮＲ８Ｒ９の窒素と一体となって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎおよびｑが０〜１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式(２)：
【化４】
2013533879.tif 000119
〔式中、
Ｚは非置換であるかまたは１〜２個のＲ７基で置換されており、アリールまたは１〜２個の窒素ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびｑは請求項２に定義したとおりである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＲ１１であり；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８がＣＲ１２であるか、またはＸ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の１個がＮであり、残りがＣＲ１２であるか；または
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個がＮであり、残りがＣＲ１１であり；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８がＣＲ１２であるかまたはＸ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の１個がＮであり、残りがＣＲ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２が請求項２に定義したとおりである、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式(２Ａ)：
【化５】
2013533879.tif 000120
〔式中、
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｚは非置換であるかまたは１〜２個のＲ７基で置換されており、アリールまたは１〜２個の窒素ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているＣ１−６アルキルであり；
ｑは０であり；
Ｒ７はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ８Ｒ９、Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０またはＬ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０であり、ここで、Ｌは結合であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９はＮＲ８Ｒ９の窒素と一体となって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は水素、ハロまたはメチルであり；
Ｒ１２は水素またはメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが非置換であるかまたは１〜２個のハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ８Ｒ９、Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０またはＬ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０で置換されたフェニル；非置換であるかまたはＣ１−６アルキルまたはＮＲ８Ｒ９で置換されたピリジニル；非置換であるかまたはピペラジニル中の−ＮＨ基がＬ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０またはＬ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０で置換されたピペラジニル；２−オキソ−ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニルであり；
Ｒ８およびＲ９が独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９がＮＲ８Ｒ９の窒素と一体となって２−オキソ−ピロリジニルを形成し；
Ｒ１０がＣ１−６アルキルであり；
Ｌが結合である、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｚがピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣＨまたはＣＲ６であり；Ｒ６がハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
次のものから選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物：
【表１】
2013533879.tif 000121
【表２】
2013533879.tif 000122
およそれらの薬学的に許容される塩；または
【表３】
2013533879.tif 000123
【表４】
2013533879.tif 000124
およびそれらの薬学的に許容される塩；または
【表５】
2013533879.tif 000125
【表６】
2013533879.tif 000126
【表７】
2013533879.tif 000127
【表８】
2013533879.tif 000128
【表９】
2013533879.tif 000129
【表１０】
2013533879.tif 000130
【表１１】
2013533879.tif 000131
【表１２】
2013533879.tif 000132
【表１３】
2013533879.tif 000133
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式(３)：
【化６】
2013533879.tif 000134
〔式中、
Ａは
【化７】
2013533879.tif 000135
であり；
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
ＢおよびＹは独立してフェニルまたは１〜２個の窒素ヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール環であり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはＲ７ａで置換されており、該６員ヘテロアリールは非置換であるかまたはＲ７ｂで置換されており；またはＢおよびＹの一方は非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されたピリジルであり、他方は
【化８】
2013533879.tif 000136
であり；
Ｚは非置換であるかまたは１〜２個のＲ７ｄ基で置換されており、アリール、５〜６員ヘテロ環式環または５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ｃは独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立してハロまたはＣ１−６アルキル；
Ｒ７ｄはハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ８Ｒ９、Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０またはＬ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０であり、ここで、Ｌは結合であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９はＮＲ８Ｒ９の窒素と一体となって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルであり；
ｎおよびｑは０〜１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａが
【化９】
2013533879.tif 000137
であり；
ＢおよびＹがフェニルであるか；またはＢおよびＹの一方が非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されたピリジルであり、他方が
【化１０】
2013533879.tif 000138
であり；
Ｚがハロで置換されたピラジニルまたはフェニルであり；
Ｒ５およびｑが請求項１０に定義したとおりである、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
次のものから選択される、請求項１０または１１に記載の化合物：
【表１４】
2013533879.tif 000139
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
Ｗｎｔシグナル伝達阻害のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
【請求項１５】
ヤマアラシ遺伝子阻害のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその医薬組成物の使用。
【請求項１６】
Ｗｎｔ媒介障害の処置用医薬の製造のための、場合により第二の治療剤と組み合わせてよい、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその医薬組成物の使用であって、該障害がケロイド、線維症、タンパク質尿、腎臓移植片拒絶、骨関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、黄斑変性症または異常Ｗｎｔシグナル伝達活性と関連する細胞増殖性障害である、使用。
【請求項１７】
細胞増殖性障害の処置用医薬の製造のための、場合により第二の治療剤と組み合わせてよい、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその医薬組成物の使用であって、該障害が結腸直腸癌、乳癌、頭頚部扁平上皮細胞癌腫、食道扁平上皮細胞癌腫、非小細胞肺癌、胃癌、膵癌、白血病、リンパ腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫(chondosarcoma)、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳腫瘍、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌腫、黒色腫、頭頚部癌、子宮頚部癌および前立腺癌から成る群から選択される細胞増殖性障害である、使用。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および化学療法剤を含む、組合せ剤。
【請求項１９】
式(２Ａ)
【化１１】
2013533879.tif 000140
の化合物の製造方法であって、
式(５)
【化１２】
2013533879.tif 000141
の化合物と式(６)
【化１３】
2013533879.tif 000142
の化合物を反応させ；
〔上記式中、
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｚは非置換であるかまたは１〜２個のＲ７基で置換されており、アリールまたは１〜２個の窒素ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているＣ１−６アルキルであり；
ｑは０であり；
Ｒ７はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ８Ｒ９、Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０またはＬ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０であり、ここで、Ｌは結合であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９はＮＲ８Ｒ９の窒素と一体となって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は水素、ハロまたはメチルであり；
Ｒ１２は水素またはメチルであり；
Ｑは有機酸または無機酸である。〕；そして
得られた式(２Ａ)の化合物を遊離形態または塩として回収し、所望であれば、遊離形態で得られた式(２Ａ)の化合物を所望の塩に変換しまたは得られた塩を遊離形態に変換することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１０年６月２９日出願の米国特許仮出願番号６１／３５９,５６９に対する利益を主張し、これは、引用により、その全体を、本明細書に包含する
【０００２】
技術分野
本発明は、Ｗｎｔシグナル伝達経路調節のための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
Ｗｎｔ遺伝子ファミリーは、Ｉｎｔ１／Ｗｎｔ１癌原遺伝子およびショウジョウバエＷｎｔ１相同体であるDrosophila wingless(“Ｗｇ”)に関連する大きな分泌型タンパク質群をコードする(Cadigan et al. (1997) Genes &#38; Development 11: 3286-3305)。Ｗｎｔは、多様な組織および器官で分泌され、ショウジョウバエにおける分節化；線虫での内胚葉発育；および哺乳動物での肢極性確立、神経堤分化、腎臓形態形成、性決定および脳発育を含む、多くの発育過程に大きな役割を有する(Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics &#38; Devel. 4: 523-528)。Ｗｎｔ経路は、胚形成中および成熟生物の両方での、動物発育における支配的制御因子である(Eastman, et al. (1999) Curr Opin Cell Biol 11: 233-240; Peifer, et al. (2000) Science 287: 1606-1609)。
【０００４】
Ｗｎｔシグナルは７回膜貫通ドメイン受容体のFrizzled(“Ｆｚ”)ファミリーである(Bhanot et al. (1996) Nature 382: 225-230)。ＷｎｔリガンドはＦｚｄに結合し、そうすることにより、細胞質タンパク質Dishevelled(ヒトおよびマウスにおけるＤｖｌ−１、２および３)を活性化し(Boutros, et al. (1999) Mech Dev 83: 27-37)、ＬＲＰ５／６をリン酸化する。それによりシグナルが生じ、それがアルマジロ／β(ベータ)−カテニンのリン酸化および分解を妨げ、これがβ−カテニンの安定化をもたらす(Perrimon (1994) Cell 76: 781-784)。この安定化は、Ｄｖｌのアキシンとの結合により引き起こされ(Zeng et al. (1997) Cell 90: 181-192)、このアキシンはＧＳＫ３、ＡＰＣ、ＣＫ１およびβ−カテニンを含む種々のタンパク質を一つにまとめ、β−カテニン破壊複合体を形成させる足場タンパク質である。
【０００５】
Winglessタイプ(Ｗｎｔ)Frizzledタンパク質受容体経路は、原発性癌腫と関連する多型を持つ重要な制御遺伝子に関連する。下流シグナル伝達の途中で、細胞質β−カテニンが蓄積し、核に移動し、そして他の転写因子と複合体形成することにより遺伝子発現を増強する(Uthoff et al., Mol Carcinog, 31: 56-62 (2001))。Ｗｎｔシグナル非存在下では、遊離細胞質β−カテニンがアキシン、大腸腺腫症(ＡＰＣ)遺伝子産物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ(ＧＳＫ)−３βから成る複合体に取り込まれる。ＧＳＫ−３βによるアキシン、ＡＰＣおよびβ−カテニンの連携的リン酸化は、β−カテニンをユビキチン経路およびプロテアソーム分解のために選択する(Uthoff et al., Mol Carcinog, 31: 56-62 (2001); Matsuzawa et al., Mol Cell, 7: 915-926 (2001))。
【０００６】
Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達は、種々の細胞型の細胞生存を促進する(Orford et al., J Cell Biol, 146: 855-868 (1999); Cox et al., Genetics, 155: 1725-1740 (2000); Reya et al., Immunity, 13: 15-24 (2000); Satoh et al., Nat Genet, 24: 245-250 (2000); Shin et al., Journal of Biological Chemistry, 274: 2780-2785 (1999); Chen et al., J Cell Biol, 152: 87-96 (2001); Ioannidis et al., Nat Immunol, 2: 691-697 (2001))。Ｗｎｔシグナル伝達経路はまた腫瘍発育および／または進行と関連するとも考えられている(Polakis et al., Genes Dev, 14: 1837-1851 (2000); Cox et al., Genetics, 155: 1725-1740 (2000); Bienz et al., Cell, 103: 311-320 (2000); You et al., J Cell Biol, 157: 429-440 (2002))。Ｗｎｔシグナル伝達経路の異常活性化は、ｃ−Ｍｙｃの過発現または増幅と相関する多様なヒト癌と関連する(Polakis et al., Genes Dev, 14: 1837-1851 (2000); Bienz et al., Cell, 103: 311-320 (2000); Brown et al., Breast Cancer Res, 3: 351-355 (2001); He et al., Science, 281: 1509-1512 (1998); Miller et al., Oncogene, 18: 7860-7872 (1999)。加えて、ｃ−Ｍｙｃは、結腸直腸癌細胞におけるβ−カテニン／Ｔｃｆの転写標的の一つとして同定された(He et al., Science, 281: 1509-1512 (1998); de La Coste et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95: 8847-8851 (1998); Miller et al., Oncogene, 18: 7860-7872 (1999); You et al., J Cell Biol, 157: 429-440 (2002))。
【０００７】
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２５８１３は、Ｗｎｔシグナル伝達モジュレーターとして使用するためのＮ−(ヘテロ)アリール、２−(ヘテロ)アリール−置換アセトアミド類を記載する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
Ｗｎｔシグナル伝達経路を調節する薬剤および方法、例えば、Ｗｎｔ阻害剤としての機能的活性を有し、それにより、Ｗｎｔシグナル伝達関連障害を処置し、診断し、予防し、／または軽減する薬剤についての要求がある。さらに、理想的薬物候補は、安定で、非吸湿性であり、容易に製剤される物理的形態で存在しなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の開示
本発明は、Ｗｎｔシグナル伝達経路を調節するための組成物および方法に関する。一つの態様において、本発明はＷｎｔシグナル伝達経路の阻害のための化合物であり、所望の安定性および溶解性を有する化合物を提供する。
【００１０】
第一の態様において、本発明は、式(１)：
【化１】
2013533879.tif 000003
〔式中、
Ａは
【化２】
2013533879.tif 000004
であり；
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立してＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は独立してＮまたはＣＲ１２であり；
Ｚは非置換であるかまたは１〜２個のＲ７基で置換されており、アリール、５〜６員ヘテロ環式環または５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または非置換であるかもしくはハロで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は非置換であるかまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されている)、−Ｌ−Ｗ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ９、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素または−Ｌ−Ｗであるか、各々非置換であるかまたはハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらは結合している原子と一体となって環を形成してよく；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたは−Ｌ−Ｗであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｌは結合または(ＣＲ２)１−４であり、ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＷはＣ３−７シクロアルキル、アリール、５〜６員ヘテロ環式環または５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
ｎおよびｑは独立して０〜３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
第二の態様において、本発明は：
Ａが
【化３】
2013533879.tif 000005
であり；
ＸがＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が独立してＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８が独立してＮまたはＣＲ１２であり；
Ｚが非置換であるかまたは１〜２個のＲ７基で置換されており、アリール、５〜６員ヘテロ環式環または５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールが、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり；
Ｒ４が水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７がハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０であり、ここで、Ｌが結合であり；
Ｒ８およびＲ９が独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９がＮＲ８Ｒ９の窒素と一体となって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎおよびｑが０〜１である、
式(１)の化合物を提供する。
【００１２】
第三の態様において、本発明は、式(２)：
【化４】
2013533879.tif 000006
〔式中、
Ｚは非置換であるかまたは１〜２個のＲ７基で置換されており、アリールまたは１〜２個の窒素ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立してＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は独立してＮまたはＣＲ１２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０であり、ここで、Ｌは結合であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９は、ＮＲ８Ｒ９の窒素と一体となって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎおよびｑは０〜１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
上記第一、第二または第三の態様のいずれにおいても、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１１であり；およびＸ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８はＣＲ１２であり得る。あるいは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであり、残りはＣＲ１１であり；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８はＣＲ１２である。またここに記載されているのは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＲ１１であり；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の１個はＮであり、残りはＣＲ１２である化合物である。またここに記載されているのは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであり、残りはＣＲ１１であり；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の１個はＮであり、残りはＣＲ１２である化合物である。具体的態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであり、残りはＣＲ１１であり；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の１個はＮであり、残りはＣＨである。各態様において、Ｒ１１およびＲ１２は式(１)または(２)に定義したとおりである。
【００１４】
第四の態様において、本発明は、式(２Ａ)：
【化５】
2013533879.tif 000007
〔式中、
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｚは非置換であるかまたは１〜２個のＲ７基で置換されており、アリールまたは１〜２個の窒素ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているＣ１−６アルキルであり；
ｑは０であり；
Ｒ７はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０であり、ここで、Ｌは結合であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９はＮＲ８Ｒ９の窒素と一体となって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は水素、ハロまたはメチルであり；
Ｒ１２は水素またはメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
第五の態様において、本発明は、式(３)：
【化６】
2013533879.tif 000008
〔式中、
Ａは
【化７】
2013533879.tif 000009
であり；
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
ＢおよびＹは独立してフェニルまたは１〜２個の窒素ヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール環であり、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはＲ７ａで置換されており、該６員ヘテロアリールは非置換であるかまたはＲ７ｂで置換されており；またはＢおよびＹの一方は非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されたピリジルであり、他方は
【化８】
2013533879.tif 000010
であり；
Ｚは場合により１〜２個のＲ７ｄ基で置換されており、アリール、５〜６員ヘテロ環式環または５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ｃは独立してハロまたは場合によりハロで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立してハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ｄはハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０であり、ここで、Ｌは結合であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９はＮＲ８Ｒ９の窒素と一体となって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルであり；
ｎおよびｑは０〜１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
第六の態様において、本発明は、ＢおよびＹが独立してフェニルまたは１〜２個の窒素ヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール環であるとき、Ａが
【化９】
2013533879.tif 000011
であるとの条件が付された、上記定義の式(３)の化合物を提供する。
【００１７】
上記第一から第六の態様のいずれにおいても、本発明は、Ｚはフェニル、ピリドニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピラゾール、モルホリニルまたは１,２,３,６−テトラヒドロピリジンであり、その各々は場合により１〜２個のＲ７またはＲ７ｃ基で置換されていてよく；ここで、該ピペラジニルおよびピペリジニルの−ＮＨ−基は場合により−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０または−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０で置換されていてよく；Ｒ７およびＲ１０は式(１)で定義したとおりである式(１)、(２)、(２Ａ)および(３)の化合物を提供する。具体的態様において、Ｚは、非置換であるかまたは１〜２個のハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０で置換されたフェニル；非置換であるかまたはＣ１−６アルキルまたはＮＲ８Ｒ９で置換されたピリジニル；非置換であるかまたはピペラジニル中の−ＮＨ基は−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０または−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０で置換されたピペラジニル；２−オキソ−ピリジル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり；Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９はＮＲ８Ｒ９の窒素と一体となって２−オキソ−ピロリジニルを形成し；Ｒ１０はＣ１−６アルキルであり；Ｌは結合である。好ましい態様において、Ｚはピリジニル、ピリダジン、ピラジンまたはピリミジンである
【００１８】
第七の態様において、本発明は、置換基が独立して、集合的にまたは任意の組合せもしくは下位の組み合わせで次に定義したとおりである式(３)の化合物を提供する：
ａ)Ａは
【化１０】
2013533879.tif 000012
であり；
ｂ)ＢおよびＹはフェニルであるか；あるいは、ＢおよびＹの一方は非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されたピリジルであり、他方は
【化１１】
2013533879.tif 000013
であり；
ｃ)Ｚはピラジニルまたはハロで置換されたフェニルであり；
ｄ)ｎは０である。
【００１９】
上記第一から第七の態様のいずれにおいても、本発明は、ＸはＣＨまたはＣＲ６であり、Ｒ６はハロ、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；より具体的に、Ｒ６はハロ、メチルまたはトリフルオロメチルである、式(１)、(２)、(２Ａ)および(３)の化合物を提供する。
【００２０】
第八の態様において、本発明はまた式(２Ａ)
【化１２】
2013533879.tif 000014
の化合物の製造方法であって、式(５)
【化１３】
2013533879.tif 000015
の化合物と式(６)
【化１４】
2013533879.tif 000016
の化合物を反応させ
〔上記式中、
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｚは非置換であるかまたは１〜２個のＲ７基で置換されており、アリールまたは１〜２個の窒素ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してハロであるかまたは非置換であるかもしくはハロで置換されているＣ１−６アルキルであり；
ｑは０であり；
Ｒ７はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０であり、ここで、Ｌは結合であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９はＮＲ８Ｒ９の窒素と一体となって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は水素、ハロまたはメチルであり；
Ｒ１２は水素またはメチルであり；
Ｑは有機酸または無機酸である。〕；そして
得られた式(２Ａ)の化合物を遊離形態または塩として回収し、所望であれば、遊離形態で得られた式(２Ａ)の化合物を所望の塩に変換しまたは得られた塩を遊離形態に変換することを含む、方法を提供する。
【００２１】
式(２Ａ)の化合物の製造方法は、当業者に知られたあらゆる適当な有機酸または無機酸を用いて、より具体的に、塩酸、硫酸、酢酸またはコハク酸を用いて実施できる。
【００２２】
具体的な式(１)、(２)、(２Ａ)および(３)の化合物は、次のものから成る群から選択されるものを含む：
４−フェニル−Ｎ−{[４−(ピリダジン−４−イル)フェニル]メチル}ベンズアミド；
４−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−{[４−(ピリダジン−４−イル)フェニル]メチル}ベンズアミド；
Ｎ−((６−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)ピリジン−３−イル)メチル)−３’−フルオロ−[１,１’−ビフェニル]−４−カルボキサミド；
Ｎ−((６−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)ピリジン−３−イル)メチル)−６−(３−フルオロフェニル)ニコチンアミド；
Ｎ−((６−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)ピリジン−３−イル)メチル)−[２,３’−ビピリジン]−５−カルボキサミド；
Ｎ−((６−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)ピリジン−３−イル)メチル)−５−(３−フルオロフェニル)ピコリンアミド；
４−(４−(((６−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)ピリジン−３−イル)メチル)カルバモイル)フェニル)ピペラジン−１−カルボン酸メチル；
３’−フルオロ−Ｎ−((６−(１−オキシドチオモルホリノ)ピリジン−３−イル)メチル)−[１,１’−ビフェニル]−４−カルボキサミド；
Ｎ−{[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]メチル}−４−フェニルベンズアミド；
４−フェニル−Ｎ−{[４−(ピリジン−３−イル)フェニル]メチル}ベンズアミド；
Ｎ−{[４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]メチル}−４−フェニルベンズアミド；
４−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−{[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]メチル}ベンズアミド；
Ｎ−{[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]メチル}−４−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド；
Ｎ−{[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]メチル}−５−フェニルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]メチル}−４−(ピリミジン−５−イル)ベンズアミド；
Ｎ−{[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]メチル}−４−(ピリミジン−５−イル)ベンズアミド；
Ｎ−{[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]メチル}−４−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド；
Ｎ−{[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−４−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド；
Ｎ−{[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]メチル}−６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−{[３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−フルオロ−４−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)フェニル]メチル}−４−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド；
５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−{[３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]メチル}ピリジン−２−カルボキサミド；
４−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−{[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}ベンズアミド；
Ｎ−{[６−(２−フルオロピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−４−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド；
６−[６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−イル]−Ｎ−{[６−(２−フルオロピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−{[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}ピリジン−２−カルボキサミド；
【００２３】
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−{[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド；
４−(ピラジン−２−イル)−Ｎ−({４−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]フェニル}メチル)ベンズアミド；
５−[３−(ジメチルアミノ)フェニル]−Ｎ−{[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}ピリジン−２−カルボキサミド；
５−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−{[６−(２−フルオロピリジン−４−イル)−５−メチルピリジン−３−イル]メチル}ピリジン−２−カルボキサミド；
５−(３−アセチルフェニル)−Ｎ−{[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}ピリジン−２−カルボキサミド；
４−(ピラジン−２−イル)−Ｎ−({６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ベンズアミド；
５−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−({６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
５−(３−シアノフェニル)−Ｎ−{[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}ピリジン−２−カルボキサミド；
５−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−{[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}ピリジン−２−カルボキサミド；
５−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−{[５−メチル−６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{[６−(２−フルオロピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
５−[６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−イル]−Ｎ−{[６−(２−フルオロピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{[６−(２−フルオロピリジン−４−イル)−５−メチルピリジン−３−イル]メチル}−５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{[６−(２−フルオロピリジン−４−イル)−５−メチルピリジン−３−イル]メチル}−６−(ピラジン−２−イル)ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(ピラジン−２−イル)−Ｎ−({６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
６−(ピラジン−２−イル)−Ｎ−({６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[６−(２−フルオロピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−(３−メタンスルホニルフェニル)ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{[６−(２−フルオロピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−１−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
４−(２−メチルフェニル)−Ｎ−{[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}ベンズアミド；
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−({１−[(２−フルオロピリジン−４−イル)カルボニル]ピペリジン−４−イル}メチル)ピリジン−３−カルボキサミド；
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−({５−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−({５−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−{[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−４−フェニルベンズアミド；
【００２４】
５−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−{[５−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−２−イル]メチル}ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{[６−(２−フルオロピリジン−４−イル)−５−メチルピリジン−３−イル]メチル}−６−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−({５−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)−６−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−({５−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)−６−(ピラジン−２−イル)ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−({５−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−６−フェノキシピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−({５−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−({５−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)−４−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド；
Ｎ−{[５−フルオロ−６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{[５−フルオロ−６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{[５−フルオロ−６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−６−(ピラジン−２−イル)ピリジン−３−カルボキサミド；
５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−{[５−フルオロ−６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{[５−メチル−６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
５−(３−フルオロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−({６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
５−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−({６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{[５−メチル−６−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
５−(２−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−({６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−((６−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)ピリジン−３−イル)メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピコリンアミド；
Ｎ−((６−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)ピリジン−３−イル)メチル)−６−(ピラジン−２−イル)ニコチンアミド；
３−メチル−Ｎ−({５−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)−４−(３−メチルピリジン−２−イル)ベンズアミド；
Ｎ−{[５−フルオロ−６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
５−[６−(２−オキソピロリジン−１−イル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−({６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
５−(３−メチルピリジン−２−イル)−Ｎ−({６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−({５−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)−５−(３−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{[５−フルオロ−６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−５−(３−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
５−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−{[５−フルオロ−６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}ピリジン−２−カルボキサミド；
５−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−({５−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
【００２５】
３−メチル−Ｎ−({５−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)−４−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−({５−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
５−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−Ｎ−{[５−メチル−６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−メチル−５−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−２−イル]メチル}−５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
５−(５−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−メチル−Ｎ−({５−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
５−(３−フルオロフェニル)−４−メチル−Ｎ−({５−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−({５−フルオロ−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−({５−フルオロ−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−{[４−メチル−５−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−２−イル]メチル}−５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
３−メチル−５−(ピラジン−２−イル)−Ｎ−({６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−２−カルボキサミド；
１−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−{[５−メチル−６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
１−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−{[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]メチル}−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
１−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−({５−メチル−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド；
５−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−{[１−(２−メチルピリジン−４−イル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル]メチル}ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−({２−オキソ−１−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル}メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−カルボキサミド；
４−{６−[({５−フルオロ−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)カルバモイル]ピリジン−３−イル}ピペラジン−１−カルボン酸メチル；
６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−({５−フルオロ−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)ピリジン−３−カルボキサミド；
４−{５−[({５−フルオロ−６−[２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル]ピリジン−３−イル}メチル)カルバモイル]ピリジン−２−イル}ピペラジン−１−カルボン酸メチル；
６−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−({１−[(２−フルオロピリジン−４−イル)カルボニル]アゼチジン−３−イル}メチル)ピリジン−３−カルボキサミド；
フマル酸Ｎ−((２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピコリンアミド；または
その薬学的に許容される塩。
【００２６】
一つの態様において、本発明は次のものから選択される化合物を提供する：
【表１】
2013533879.tif 000017
【表２】
2013533879.tif 000018
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【００２７】
他の態様において、本発明は次のものから選択される化合物を提供する：
【表３】
2013533879.tif 000019
【表４】
2013533879.tif 000020
【表５】
2013533879.tif 000021
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【００２８】
さらに別の態様において、本発明は次のものから選択される化合物を提供する：
【表６】
2013533879.tif 000022
【表７】
2013533879.tif 000023
【００２９】
【表８】
2013533879.tif 000024
【表９】
2013533879.tif 000025
【００３０】
【表１０】
2013533879.tif 000026
【表１１】
2013533879.tif 000027
【００３１】
【表１２】
2013533879.tif 000028
【表１３】
2013533879.tif 000029
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【００３２】
さらに別の態様において、本発明は次のものから選択される化合物を提供する：
【表１４】
2013533879.tif 000030
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【００３３】
他の面において、本発明は、式(１)、(２)、(２Ａ)および(３)を有する化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００３４】
さらに別の面において、本発明は、細胞におけるＷｎｔシグナル伝達の阻害方法であって、該細胞を有効量の式(１)、(２)、(２Ａ)および(３)を有する化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
【００３５】
さらに別の面において、本発明は、細胞におけるヤマアラシ遺伝子の阻害方法であって、該細胞を有効量の式(１)、(２)、(２Ａ)および(３)を有する化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
【００３６】
本発明はまた、Ｗｎｔ媒介障害を有する対象おける該障害を処置し、軽減しまたは予防する方法であって、該対象に治療有効量の式(１)、(２)、(２Ａ)および(３)を有する化合物またはその医薬組成物を、場合により第二の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。あるいは、本発明は、Ｗｎｔ媒介障害の処置用医薬の製造における、式(１)、(２)、(２Ａ)および(３)を有する化合物の、場合により第二の治療剤と組み合わせた使用を提供する。
【００３７】
本発明の化合物は、例えば、ケロイド、線維症、例えば皮膚線維症、特発性肺線維症、腎間質性線維症および肝線維症；タンパク尿、腎移植片拒絶、骨関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫(ＣＭＥ)、例えばブドウ膜炎関連ＣＭＥ；網膜症、例えば糖尿病性網膜症または未熟児網膜症；黄斑変性症および異常Ｗｎｔシグナル伝達活性と関連する細胞増殖性障害から選択される、Ｗｎｔ媒介障害を有する哺乳動物に投与し得る。
【００３８】
具体例において、本発明の化合物は、単独でまたは化学療法剤と組み合わせて、結腸直腸癌、乳癌、頭頚部扁平上皮細胞癌、食道扁平上皮細胞癌、非小細胞肺癌、胃癌、膵癌、白血病、リンパ腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫(chondosarcoma)、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳腫瘍、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌、黒色腫、頭頚部癌、子宮頚部癌および前立腺癌を含み、これらに限定されない細胞増殖性障害の処置に使用し得る。
【００３９】
定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義を提供し、適切である限り、単数表現で使用する用語はまた複数を含み、その逆もそうである。
【００４０】
ここで使用する用語“アルキル”は、最大２０個の炭素原子を有する完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
ここで使用する用語“アルキレン”は、１〜２０個の炭素原子を有する、二価の上に定義したアルキル基を意味する。１〜２０個の炭素原子を含み、特にことわらない限り、アルキレンは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する基を意味する。アルキレンの代表例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２,２−ジメチルペンチレン、２,３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどを含むが、これらに限定されない。
【００４２】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、１個以上のここで定義するハロで置換された、ここで定義したアルキルを意味する。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたは過ハロアルキルを含むポリハロアルキルを意味する。モノハロアルキルは１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロをアルキル基内に含み得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合せをアルキル内に含む。典型的にポリハロアルキルは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。過ハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
【００４３】
用語“アリール”は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を意味する。典型的に、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールである。さらに、ここで使用する用語“アリール”は、単芳香環でも、互いに縮合した多芳香環でもよい芳香族性置換基を意味する。非限定的例はフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、その各々は、場合により１〜４個の置換基、例えばアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、フェニルおよびヘテロシクリルで置換されていてよい。
【００４４】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(式中、アルキルは上に定義したとおり)の基を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルコキシ基は約１〜７、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【００４５】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル、ヘテロシクロ”または“ヘテロ環式”は、飽和または不飽和の非芳香環または環系を意味し、例えば、それは４員、５員、６員または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環系であり、少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい。ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環を含み得る。さらに、ヘテロシクリル環の１個または２個の炭素原子は、例えば、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピリジル、ピリドニル、２−オキソ−ピペリジニルなどのように、場合により−Ｃ(Ｏ)−基で置換されてよい。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１、４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
【００４６】
用語“ヘテロシクリル”は、さらに、次のものから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で定義された、ここに定義するヘテロ環式基を意味する：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシル；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環式基を意味する)；
(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)ニトロ；
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｓ−；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキル−Ｓ−；
(ｕ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)カルバモイル；
(ｗ)アリール−アルキル−；および
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
【００４７】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子の飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルキルは、３〜９個の環炭素原子または３〜７個の環炭素原子を有する環状炭化水素基を意味し、その各々は、場合により、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、(アルキル)２Ｎ−、チオール、アルキル−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイルおよびヘテロシクリルから独立して選択される１個または２個または２個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基は、ボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。例示的三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含む。
【００４８】
ここで使用する用語“アリールオキシ”は、−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基(ここで、アリールおよびヘテロアリールはここに定義する)の両方を意味する。
【００４９】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１〜８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式または三環式芳香環系を意味する。典型的に、ヘテロアリールは５〜１０員環系(例えば、５〜７員単環または８〜１０員二環)または５〜７員環系である。典型的ヘテロアリール基は、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニルおよび２−、４−または５−ピリミジニルを含む。
【００５０】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環に縮合し、結合基または点がヘテロ芳香環上にある基も意味する。非限定的例は１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル,２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンズオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンズオキサジニル、１−、２−��３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアゼピニルを含む。典型的縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリルおよび２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００５１】
ヘテロアリール基は、次のものから成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよい：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシル；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環式基を意味する)；
(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)ニトロ；
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｓ−；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキル−Ｓ−；
(ｕ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)カルバモイル；
(ｗ)アリール−アルキル−；および
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
【００５２】
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００５３】
ここで使用する用語“場合により置換されていてよい”は、特記されない限り、非置換であるかまたは独立して次のものから成る群から選択される１個以上、典型的に１個、２個、３個または４個の適当な非水素置換基で置換されている基を意味する：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシル；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環式基を意味する)；
(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)ニトロ；
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)アリール；
(ｐ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)アリール−Ｓ−；
(ｓ)アリールオキシ；
(ｔ)アルキル−Ｓ−；
(ｕ)ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)カルバモイル；
(ｗ)アリール−アルキル−；および
(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール置換。
【００５４】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかを意味する。置換基がキラル中心の炭素原子に結合し得ることは当然である。それ故、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線における波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。
【００５５】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、平滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００５６】
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状改善、状態軽減、疾患進行減速または遅延または疾患の予防などを誘発する本発明の化合物の量である。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)Ｗｎｔが媒介するまたは(ii)Ｗｎｔ活性と関連するまたは(iii)Ｗｎｔの活性(正常または異常)により特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも一部改善、阻止、予防および／または軽減する；または(２)Ｗｎｔ活性を低下または阻害する；または(３)Ｗｎｔ発現を低下または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的材料または培地に投与したとき、少なくとも一部、Ｗｎｔ活性の低下または阻害に；または少なくとも一部Ｗｎｔの発現の低下または阻害に有効である、本発明の化合物の量を意味する。
【００５７】
ここで使用する用語“対象”は動物またはヒトを意味する。典型的に、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
【００５８】
ここで使用する用語“阻害”、“阻害し”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な低下を意味する。
【００５９】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”、“処置し”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【００６０】
ここで使用する、対象は、かかる対象がそのような処置から生物学上、医学的にまたは生活の質で利益を得る場合、処置を“必要とする”。
【００６１】
“Ｗｎｔタンパク質”は、Frizzled受容体に結合し、Ｗｎｔシグナル伝達を活性化する、Ｗｎｔシグナル伝達経路要素のリガンドである。Ｗｎｔタンパク質の例は、少なくとも１９個あり、以下のものを含む：Ｗｎｔ−１(RefSeq.: NM_005430)、Ｗｎｔ−２(RefSeq.: NM_003391)、Ｗｎｔ−２Ｂ(Ｗｎｔ−１３)(RefSeq.: NM_004185)、Ｗｎｔ−３(ReSeq.: NM_030753)、Ｗｎｔ３ａ(RefSeq.: NM_033131)、Ｗｎｔ−４(RefSeq.: NM_030761)、Ｗｎｔ−５Ａ(RefSeq.: NM_003392)、Ｗｎｔ−５Ｂ(RefSeq.: NM_032642)、Ｗｎｔ−６(RefSeq.: NM_006522)、Ｗｎｔ−７Ａ(RefSeq.: NM_004625)、Ｗｎｔ−７Ｂ(RefSeq.: NM_058238)、Ｗｎｔ−８Ａ(RefSeq.: NM_058244)、Ｗｎｔ−８Ｂ(RefSeq.: NM_003393)、Ｗｎｔ−９Ａ(Ｗｎｔ−１４)(RefSeq.: NM_003395)、Ｗｎｔ−９Ｂ(Ｗｎｔ−１５)(RefSeq.: NM_003396)、Ｗｎｔ−１０Ａ(RefSeq.: NM_025216)、Ｗｎｔ−１０Ｂ(RefSeq.: NM_003394)、Ｗｎｔ−１１(RefSeq.: NM_004626)、Ｗｎｔ−１６(RefSeq.: NM_016087)。各メンバーの配列同一性の程度は種々であるが、各々２３−２４個の保存システイン残基を含み、これは高度に保存された間隔を示す。McMahon, A P et al, Trends Genet. 8: 236-242 (1992); Miller J R., Genome Biol. 3(1): 3001.1-3001.15 (2002)。本発明の目的で、Ｗｎｔタンパク質およびその活性変異体は、Frizzled ＥＣＤまたはかかるＦｒｚ  ＥＣＤのＣＲＤ要素に結合するタンパク質である。
【００６２】
“Ｗｎｔ媒介障害”は、異常Ｗｎｔシグナル伝達により特徴付けられる障害、状態または疾患状態である。特定の観点において、異常Ｗｎｔシグナル伝達は、同等の疾患を有しない細胞または組織におけるＷｎｔシグナル伝達を超えるレベルの、疾患を有することが疑われる細胞または組織におけるＷｎｔシグナル伝達である。特定の観点において、Ｗｎｔ媒介障害は癌を含む。
【００６３】
用語“癌”は、典型的に無制御の細胞成長／増殖により特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を意味する。癌の例は：癌腫、リンパ腫、芽細胞腫および白血病を含み、これらに限定されない。癌より具体的な例は：慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、非小細胞(ＮＳＣＬＣ)を含む肺、乳房、卵巣、子宮頚部、子宮内膜、前立腺、結腸直腸、腸のカルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓(肝細胞)、肝芽腫、食道、肺腺癌、中皮腫、滑膜肉腫、骨肉腫、頭頚部扁平上皮細胞癌、若年性鼻咽頭血管線維腫、脂肪肉腫、甲状腺、黒色腫、基底細胞癌(ＢＣＣ)、髄芽腫およびデスモイドを含み、これらに限定されない。
【００６４】
ここで使用する単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲の文脈)で使用する類似表現は、ここで特記しない限りまたは文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【００６５】
ここで使用する化学命名法および構造図はChemDrawプログラム(CambridgeSoft Corp., Cambridge, MAから入手可能)により使用される化学命名特性を用い、それを信頼する。特に、化合物構造および明は、Chemdraw Ultra(Version 10.0)および/またはChemAxon Name Generator(JChem Version 5.3.1.0)に由来した。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
本発明を実施するための方式
本発明は、Ｗｎｔシグナル伝達経路を調節するための組成物および方法に関する。本発明の種々の態様をここに記載する。各態様において特定した性質を他の特定した性質と組み合わせて、別の態様とし得ることは当然である。
【００６７】
一つの面において、本発明は式(１)：
【化１５】
2013533879.tif 000031
〔式中、
Ａは
【化１６】
2013533879.tif 000032
であり；
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立してＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は独立してＮまたはＣＲ１２であり；
Ｚは場合により１〜２個のＲ７基で置換されていてよく、アリール、５〜６員ヘテロ環式環または５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または場合によりハロで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)、−Ｌ−Ｗ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ９、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素または−Ｌ−Ｗであるか、または各々場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらは結合している原子と一体となって環を形成してよく；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたは−Ｌ−Ｗであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシまたは場合によりハロで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｌは結合または(ＣＲ２)１−４であり、ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＷはＣ３−７シクロアルキル、アリール、５〜６員ヘテロ環式環または５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
ｎおよびｑは独立して０〜３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６８】
本発明はまた式(２)：
【化１７】
2013533879.tif 000033
〔式中、
Ｚは場合により１〜２個のＲ７基で置換されていてよく、アリールまたは１〜２個の窒素ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立してＮまたはＣＲ１１であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は独立してＮまたはＣＲ１２であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してハロまたは場合によりハロで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０であり、ここで、Ｌは結合であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９はＮＲ８Ｒ９の窒素と一体となって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり；
ｎおよびｑは０〜１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６９】
さらに、本発明は、式(２Ａ)：
【化１８】
2013533879.tif 000034
〔式中、
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｚは場合により１〜２個のＲ７基で置換されていてよく、アリールまたは１〜２個の窒素ヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してハロまたは場合によりハロで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
ｑは０であり；
Ｒ７はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０であり、ここで、Ｌは結合であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９はＮＲ８Ｒ９の窒素と一体となって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は水素、ハロまたはメチルであり；
Ｒ１２は水素またはメチルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７０】
またここに記載されているのは、式(３)：
【化１９】
2013533879.tif 000035
〔式中、
Ａは
【化２０】
2013533879.tif 000036
であり；
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
ＢおよびＹは独立してフェニルまたは１〜２個の窒素ヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール環、ここで、該フェニルは非置換であるかまたはＲ７ａで置換されており、該６員ヘテロアリールは非置換であるかまたはＲ７ｂで置換されており；またはＢおよびＹの一方は非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されたピリジルであり、他方は
【化２１】
2013533879.tif 000037
であり；
Ｚは場合により１〜２個のＲ７ｄ基で置換されており、アリール、５〜６員ヘテロ環式環または５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７ｃは独立してハロまたは場合によりハロで置換されていてよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立してハロまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ｄはハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０であり、ここで、Ｌは結合であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９はＮＲ８Ｒ９の窒素と一体となって５〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルであり；
ｎおよびｑは０〜１である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００７１】
さらなる態様において、本発明は、式(３’)：
【化２２】
2013533879.tif 000038
〔式中、
Ａは
【化２３】
2013533879.tif 000039
であり；
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
ＢおよびＹは場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく、独立して
【化２４】
2013533879.tif 000040
６員アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個の窒素ヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール環であり；
Ｚは場合により１〜２個のＲ７基で置換されていてよく、アリール、５〜６員ヘテロ環式環または５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または場合によりハロで置換されていてよいＣ１−６アルキル；
Ｒ７は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)、−Ｌ−Ｗ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ９、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素または−Ｌ−Ｗであるか、または各々場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノで置換されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらは結合している原子と一体となって環を形成してよく；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたは−Ｌ−Ｗであり；
Ｌは結合または(ＣＲ２)１−４であり、ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＷはＣ３−７シクロアルキル、アリール、５〜６員ヘテロ環式環または５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
ｎおよびｑは独立して０〜３である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７２】
第二のさらなる態様において、本発明は、式(４)：
【化２５】
2013533879.tif 000041
〔式中、
ＡはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ環式環であるか；または
【化２６】
2013533879.tif 000042
から成る群から選択され；
ＸはＮ、ＣＨまたはＣＲ６であり；
Ｂ、ＹおよびＺは場合により１〜３個のＲ７基で置換されていてよく、独立してアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは−ＮＨ−部分を含むならば、その窒素は場合により−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０または−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ４は独立して水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｒ５およびＲ６は独立してハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシまたは場合によりハロで置換されていてよいＣ１−６アルキル、アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ７は水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)、−Ｌ−Ｗ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ９、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は独立して水素または−Ｌ−Ｗであるか、または各々場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノで置換されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであるか；あるいは、Ｒ８およびＲ９は、それらは結合している原子と一体となって環を形成してよく；
Ｒ１０は−Ｌ−Ｗであるか、または各々場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｌは結合または(ＣＲ２)１−４であり、ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｌ１およびＬ２は独立して結合、Ｃ(Ｏ)、ＯまたはＳであり；
ＷはＣ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｎおよびｑは独立して０〜３であり；
ｐは０〜２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７３】
上記式(４)中、Ａは
【化２７】
2013533879.tif 000043
〔式中、Ｘ、Ｒ５、ｎおよびｑは式(４)で定義したとおりである。〕
から選択できる。
【００７４】
上記式(４)中、Ｂ、ＹおよびＺは独立してアリール、５〜６員ヘテロ環式環または５〜６員ヘテロアリールであってよく；ここで、該ヘテロ環式環およびヘテロアリールは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む。いくつかの例において、Ｂ、ＹおよびＺは独立してフェニル、ピリドニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピラゾール、チアゾリル、モルホリニルまたは１,２,３,６−テトラヒドロピリジンであってよく、この各々は場合により１〜２個のＲ７基で置換されていてよく、Ｒ７は式(４)で定義したとおりである。いくつかの例において、Ｌ１およびＬ２は結合である。他の例において、Ｌ１およびＬ２の一方は結合であり、他方はＣ(Ｏ)、ＯまたはＳである。
【００７５】
上記式(４)中、Ｂはフェニル、ピリジル、ピリドニル、ピリミジニル、ピペリジル、アゼチジニルまたはピペラジニルであってよく、その各々は、場合によりハロ、シアノまたは場合によりハロで置換されていてよいＣ１−６アルキルで置換されていてよい。
【００７６】
上記式(３’)または(４)中、ＹおよびＢは独立して
【化２８】
2013533879.tif 000044
フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはアゼチジニルであるか；またはより具体的に、ＹおよびＢは独立してフェニル、ピリジルまたは
【化２９】
2013533879.tif 000045
であり；この各々は場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；Ｒ５、Ｒ６およびｎは式(３’)または(４)で定義したとおりである。さらに別の例において、ＹおよびＢの一方はフェニルであり、他方はピリジルであり；ここで、該フェニルおよびピリジルは場合によりＲ６で置換されていてよい。さらに別の例において、ＹおよびＢの一方はピリジルであり、他方は、
【化３０】
2013533879.tif 000046
アゼチジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり；ここで、該ピリジル、アゼチジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルは場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；Ｒ５、Ｒ６およびｎは式(３’)または(４)で定義したとおりである。
【００７７】
上記式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)および(４)中、あらゆるアリールまたはヘテロアリールは、各々ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、ジ−１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてよく、ここで上記炭化水素基(例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基)の各々は、さらに、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基から独立して選択される１個以上の基で置換されていてよい。
【００７８】
特にことわらない限り、用語“本発明の化合物”は、式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)および(４)の化合物、そのプロドラッグ、化合物および／またはプロドラッグの塩類、化合物、塩類および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびに全立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識された化合物(重水素置換を含む)、ならびに本質的に形成される基(例えば、多形、溶媒和物および／または水和物)を意味する。
【００７９】
ここに記載する化合物のいくつかは、１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体が含まれることも意図する。
【００８０】
ここに記載したいずれの式も、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も表わすことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、ここに示す式により示される構造を有する。本発明の化合物に統合できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉを含む。本発明は、ここで定義した種々に同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃで)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を、非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
【００８１】
さらに、重い同位体、特に、重水素(すなわち２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、生体内の半減期延長または必要用量減少または治療係数の改善をもたらし得る。この情況において重水素が本発明の化合物の置換基と見なされることが理解される。このような重い同位体(特に重水素)の濃度は同位体富化指数により定義されてもよい。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【００８２】
同位体標識した式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)および(４)の化合物は、一般に当業者に既知の慣用の方法を使用してまたは添付する実施例および工程に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【００８３】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００８４】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)および(４)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)および(４)の化合物から、知られた共結晶形成法により製造し得る。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)および(４)と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。従って、本発明は、式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)および(４)を含む共結晶をさらに提供する。
【００８５】
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ，Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
【００８６】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。得られる何らかの異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００８７】
本発明はまた、細胞におけるＷｎｔシグナル伝達の阻害方法であって、該細胞と有効量のＷｎｔアンタゴニストを接触させることを含む、方法を提供する。一つの態様において、投与量は治療有効量であり、Ｗｎｔシグナル伝達の阻害は、さらに、胞増殖阻害をもたらす。さらなる態様において、細胞は癌細胞である。
【００８８】
細胞増殖の阻害は当業者に既知の方法を使用して測定する。例えば、細胞増殖を測定するための好都合なアッセイは、Promega(Madison, Wis.)から市販されているCellTiter-GloＴＭ Luminescent Cell Viability Assayである。このアッセイは、培養中の生存細胞数を、代謝活性細胞の指標であるＡＴＰの存在量の定量に基づき決定する。Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160: 81-88、米国特許番号６,６０２,６７７参照。本アッセイは９６または３８４ウェル形式で行うことができ、そのため自動化ハイスループットスクリーニング(ＨＴＳ)に適用しやすい。Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6: 398-404参照。本アッセイ方法は、一薬剤(CellTiter-Glo(登録商標) Reagent)の培養細胞への直接の添加を含む。これにより細胞溶解と、ルシフェラーゼ反応により生じる発光シグナルの産生がもたらされる。発光シグナルは存在するＡＴＰ量に比例し、該ＡＴＰは培養中に存在する生存細胞の数に直接比例する。データをルミノメーターまたはＣＣＤカメライメージングデバイスにより記録できる。発光を相対的光単位(ＲＬＵ)として表す。細胞増殖の阻害はまた当分野で既知のコロニー形成アッセイを使用しても測定できる。
【００８９】
さらに、本発明は、Ｗｎｔ媒介障害を有する対象における該障害の処置方法であって、該対象に治療有効量のＷｎｔアンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。一つの態様において、障害は、Ｗｎｔシグナル伝達の異常な、例えば、増加し、発現に関連する細胞増殖性障害である。他の態様において、障害はＷｎｔタンパク質発現増加に起因する。さらに別の態様において、細胞増殖性障害は、例えば、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、ＨＳＣに関連する障害と関連する癌、例えば白血病および種々の他の血液関連癌および脳腫瘍、例えば神経膠腫、星状細胞腫、髄膜腫、シュワン腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(ＰＮＥＴ)、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、松果体部腫瘍を含む神経細胞増殖性障害に関連する癌および基底細胞癌および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌のような癌である。
【００９０】
Ｗｎｔアンタゴニストの投与による細胞増殖性障害の処置は、以下の１個以上における観察可能なおよび／または測定可能な減少または排除を示したとき、十分に“処置された”または腫瘍負荷軽減を示す：癌細胞数減少または癌細胞根絶；腫瘍サイズの減少；癌の軟組織および骨への拡散を含む、癌細胞の末梢器官への浸潤の阻害；腫瘍転移の阻害；腫瘍増殖の、ある程度の、阻害；および／または特定の癌と関連する１種以上の症状の、ある程度の、軽減；罹病率および死亡率の低減およびクオリティ・オブ・ライフ問題の改善。Ｗｎｔアンタゴニストが存在する癌細胞の増殖を防止し得るおよび／または殺し得る限り、それは細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。これらの徴候または症状の軽減は、患者も感じ得る。
【００９１】
本疾患の十分な処置および改善の評価のための上記パラメータは、医師になじみのある日常的な方法により測定可能である。癌治療のために、効果は、例えば、疾患進行までの時間(ＴＤＰ)の評価および／または応答率(ＲＲ)の決定により測定できる。転移は、病期決定試験および骨への拡散を測定するための骨スキャンおよびカルシウム濃度および他の酵素の試験により決定できる。ＣＴスキャンもまた、骨盤およびその領域内のリンパ節への拡散を見るために行うことができる。胸部Ｘ線および既知方法による肝臓酵素濃度の測定は、それぞれ肺および肝臓への転移を見るために使用する。疾患をモニタリングするための他の日常的な方法は、経直腸エコー(ＴＲＵＳ)および経直腸的針生検(ＴＲＮＢ)を含む。特定の態様において、Ｗｎｔアンタゴニストの投与は腫瘍負荷を減らす(例えば、癌のサイズまたは重症度を減らす)。さらに他の特定の態様において、Ｗｎｔアンタゴニストの投与は癌を殺す。
【００９２】
薬理学および有用性
遊離形態または塩形態の式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)および(４)の化合物は価値ある薬理学的特性、例えば、次章に提供するインビトロおよび／またはインビボ試験で示される、例えばＷｎｔ調節特性を示し、それ故、下記のようなＷｎｔ調節により処置し得る障害の処置における治療に適応される。
【００９３】
Ｗｎｔシグナル伝達関連障害の治療法を開発する現在のパラダイムは、β−ｃａｔまたはβ−ｃａｔの下流のＷｎｔ経路要素を標的とすることに頼っている。しかしながら、近年の試験では、Ｗｎｔシグナル伝達を開始させる事象がたとえ下流で起こり得るとしても、細胞外リガンド−受容体相互作用要素の阻害が腫瘍形成能の減少に有効であることが示された。さらに、動作不能Frizzled受容体(Ｆｒｚ７外部ドメイン)の癌腫細胞株(ＳＫ−ＣＯ−１)へのトランスフェクションは正常β−カテニン表現型を取戻す。この細胞株は、ホモ接合性ＡＰＣ−／−変異による活性Ｗｎｔシグナル伝達を有する。かかる細胞はまた、インビボで転移したとき腫瘍形成を示さなかった。Vincan et al., Differentiation 2005; 73: 142-153。これは、細胞外レベルでのＷｎｔシグナル伝達阻害が、下流細胞内Ｗｎｔシグナル伝達経路要素の活性化に起因するＷｎｔシグナル伝達を下方制御できることを証明する。これは、さらに、Ｗｎｔシグナル伝達経路の阻害剤が、Ｗｎｔシグナル伝達が活性化されている具体的機序に関係なく、Ｗｎｔ媒介障害の処置に使用でき、下記のようなＷｎｔ媒介障害の全ての形態が本発明の化合物で処置し得ることを示差する。
【００９４】
Ｗｎｔシグナル伝達活性と関連する障害
Ｗｎｔシグナル伝達経路脱制御は、多様なＷｎｔシグナル伝達経路要素をコードする遺伝子の体細胞性変異により誘発され得る。例えば、異常Ｗｎｔシグナル伝達活性は非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)[You et al., Oncogene 2004; 23: 6170-6174]、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)[Lu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004; 101: 3118-3123]、胃癌[Kim et al., Exp. Oncol. 2003; 25: 211-215; Saitoh et al., Int. J. Mol. Med. 2002; 9: 515-519]、頭頚部扁平上皮細胞癌(ＨＮＳＣＣ)[Rhee et al., Oncogene 2002; 21: 6598-6605]、結腸直腸癌[Holcombe et al., Pathol_Mol. Pathol. 2002; 55: 220-226]、卵巣癌[Ricken et al., Endocrinology 2002; 143: 2741-2749]、基底細胞癌(ＢＣＣ)[Lo Muzio et al., Anticancer Res. 2002; 22: 565-576]および乳癌におけるＷｎｔリガンド過発現と関連している。さらに、種々のＷｎｔリガンド制御分子、例えばｓＦＲＰおよびＷＩＦ−１の減少が、乳癌[Klopocki et al., Int. J. Oncol. 2004; 25: 641-649; Ugolini et al., Oncogene 2001; 20: 5810-5817; Wissmann et al., J. Pathol 2003; 201: 204-212]、膀胱癌[Stoehr et al., Lab Invest. 2004; 84: 465-478; Wissmann et al., supra]、中皮腫[Lee et al., Oncogene 2004; 23: 6672-6676]、結腸直腸癌[Suzuki et al., Nature Genet. 2004; 36: 417-422; Kim et al., Mol. Cancer Ther. 2002; 1: 1355-1359; Caldwell et al., Cancer Res. 2004; 64: 883-888]、前立腺癌[Wissman et al., supra]、ＮＳＣＬＣ[Mazieres et al., Cancer Res. 2004; 64: 4717-4720]および肺癌[Wissman et al., supra]と関連している。
【００９５】
Ｆｒｚ−ＬＲＰ受容体複合体の種々の要素の過発現に起因する異常Ｗｎｔシグナル伝達はまたある種の癌と関連している。例えば、ＬＲＰ５過発現は骨肉腫と関連しており[Hoang et al., Int. J. Cancer 2004; 109: 106-111]、他方Ｆｒｚ過発現は前立腺癌[Wissmann et al., supra]、ＨＮＳＣＣ[Rhee et al., Oncogene 2002; 21: 6598-6605]、結腸直腸癌[Holcombe et al., supra]、卵巣癌[Wissman et al., supra]、食道扁平上皮細胞癌[Tanaka et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998; 95: 10164-10169]および胃癌[Kirikoshi et al., Int. J. Oncol. 2001; 19: 111-115]のような癌と関連している。加えて、Ｗｎｔシグナル伝達経路要素、例えばDishevelledの過発現は、例えば前立腺癌[Wissman et al, supra]、乳癌[Nagahata et al., Cancer Sci. 2003; 94: 515-518]、中皮腫[Uematsu et al., Cancer Res. 2003; 63: 4547-4551]および子宮頚部癌[Okino et al, Oncol Rep. 2003; 10: 1219-1223]のような癌と関連している。Ｆｒａｔ−１過発現は、例えば膵癌、食道癌、子宮頚部癌、乳癌および胃癌のような癌と関連している。[Saitoh et al., Int. J. Oncol. 2002; 20: 785-789; Saitoh et al., Int. J. Oncol 2001; 19: 311-315]。アキシン機能喪失型(ＬＯＦ)変異は肝細胞癌[Satoh et al., Nature Genet. 2000; 24: 245-250; Taniguchi et al., Oncogene 2002; 21: 4863-4871]および髄芽腫[Dahmen et al., Cancer Res. 2001; 61: 7039-7043; Yokota et al., Int. J. Cancer 2002; 101: 198-201]と関連している。
【００９６】
さらに、多数の癌が、“分解複合体”の混乱、例えばβ−カテニンの機能獲得型変異またはＡＰＣの機能喪失型変異を介するβ−カテニンの活性化と関連している。β−カテニン分解の減少が、細胞内の機能的β−カテニンの量を増やし、このことが、標的遺伝子の転写増加に繋がり、異常細胞増殖をもたらす。例えば、β−カテニンをコードする遺伝子(すなわち、ＣＴＮＮＢ１)の変異は、胃癌[Clements et al., Cancer Res. 2002; 62: 3503-3506; Park et al., Cancer Res. 1999; 59: 4257-4260]、結腸直腸癌[Morin et al., Science 1997; 275: 1787-1790; Ilyas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997; 94: 10330-10334]、腸カルチノイド[Fujimori et al., Cancer Res. 2001; 61: 6656-6659]、卵巣癌[Sunaga et al., Genes Chrom. Cancer 2001; 30: 316-321]、肺腺癌[Sunaga et al., supra]、子宮内膜癌[Fukuchi et al., Cancer Res. 1998; 58: 3526-3528; Kobayashi et al., Japan. J. Cancer Res. 1999; 90: 55-59; Mirabelli-Primdahl et al., Cancer Res. 1999; 59: 3346-3351]、肝細胞癌[Satoh et al., supra.; Wong et al., Cancer 2001; 92: 136-145]、肝芽腫[Koch et al., Cancer Res. 1999; 59: 269-273]、髄芽腫[Koch et al., Int. J. Cancer 2001; 93: 445-449]、膵癌[Abraham et al., Am. J. Pathol 2002; 160: 1361-1369]、甲状腺癌[Garcia-Rostan et al., Cancer Res. 1999; 59: 1811-1815; Garcia-Rostan et al., Am. J. Pathol 2001; 158: 987-996]、前立腺癌[Chesire et al., Prostate 2000; 45: 323-334; Voeller et al., Cancer Res. 1998; 58: 2520-2523]、黒色腫[Reifenberger et al., Int. J. Cancer 2002; 100: 549-556]、毛母腫[Chan et al., Nature Genet. 1999; 21: 410-413]、ウィルムス腫瘍[Koesters et al., J. Pathol 2003; 199: 68-76]、膵芽腫[Abraham et al., Am. J. Pathol 2001; 159: 1619-1627]、脂肪肉腫[Sakamoto et al., Arch. Pathol. Lab Med. 2002; 126: 1071-1078]、若年性鼻咽頭血管線維腫[Abraham et al., Am. J. Pathol. 2001; 158: 1073-1078]、デスモイド[Tejpar et al., Oncogene 1999; 18: 6615-6620; Miyoshi et al., Oncol. Res. 1998; 10: 591-594]、滑膜肉腫[Saito et al., J. Pathol 2000; 192: 342-350]のような癌と関連している。他方機能喪失型変異は、結腸直腸癌[Fearon et al., Cell 1990; 61: 759-767; Rowan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 3352-3357]、黒色腫[Reifenberger et al., Int. J. Cancer 2002; 100: 549-556; Rubinfeld et al., Science 1997; 275: 1790-1792]、髄芽腫[Koch et al., Int. J. Cancer 2001; 93: 445-449; Huang et al., Am. J. Pathol 2000; 156: 433-437]およびデスモイド[Tejpar et al., Oncogene 1999; 18: 6615-6620; Alman et al., Am J. Pathol. 1997; 151: 329-334]のような癌と関連している。
【００９７】
異常Ｗｎｔシグナル伝達と関連する他の障害は、骨粗鬆症、骨関節症、多嚢胞性腎臓疾患、糖尿病、統合失調症、血管疾患、心臓疾患、非発癌性増殖性疾患および神経変性疾患、例えばアルツハイマー病を含み、これらに限定されない。
【００９８】
癌および白血病における異常Ｗｎｔシグナル伝達
β−カテニンの安定化を介する異常Ｗｎｔ経路活性化は、多くの結腸直腸癌腫の腫瘍形成に中心的役割を有する。８０％の結腸直腸癌腫(ＣＲＣｓ)で、不断のＷｎｔシグナル伝達を可能にする腫瘍リプレッサーＡＰＣの不活性化変異が潜んでいると概算される。さらに、Ｗｎｔ経路活性化が黒色腫、乳癌、肝臓、肺、胃癌および他の癌に関与し得ることを示唆する証拠が増え続けている。
【００９９】
Ｗｎｔシグナル伝達経路の未制御活性化はまた白血病発症の前駆因子である。骨髄およびリンパ系分化系列両方の発癌性増殖がＷｎｔシグナル伝達に依存することを示唆する実験的証拠が存在する。Ｗｎｔシグナル伝達は、骨髄性白血病の慢性および急性形態の両方の制御に関与している。慢性骨髄性白血病患者からの顆粒球−マクロファージ前駆細胞(ＧＭＰｓ)および治療に耐性の患者からの急性転化細胞は、Ｗｎｔシグナル伝達の活性化を示す。さらに、アキシンの異所性発現を介するβ−カテニンの阻害は、インビトロでの白血病性細胞の再播種能を低下させ、慢性骨髄性白血病前駆体は、増殖および再生をＷｎｔシグナル伝達に依存していることを示す。Ｗｎｔ過発現によりまた、ＧＭＰｓが長期自己再生の幹細胞様特性を獲得することが誘発され、Ｗｎｔシグナル伝達が血液分化系列の正常発育に重要であるだけでなく、異常Ｗｎｔシグナル伝達が前駆細胞の形質転換ももたらすとの仮説を支持する。
【０１００】
最近の研究では、リンパ系腫瘍がＷｎｔシグナル伝達からも影響を受け得ることも示唆する。Ｗｎｔ−１６は、Ｅ２Ａ−ＰｂＸ転座を担持するプレＢ細胞白血病細胞株で過発現され、自己分泌Ｗｎｔ活性が発癌に関与し得ることを示唆する。McWhirter, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 11464-11469 (1999)。正常Ｂ細胞前駆体の増殖および生存におけるＷｎｔシグナル伝達の役割は、この概念によってさらに支持される。Reya et al., Immunity 13: 15-24 (2000); Ranheim et al., 血液 105: 2487-2494 (2005)。自己分泌のＷｎｔ依存性はまた高分化型Ｂ細胞の癌である多発性骨髄腫の増殖の制御についても提案されている。Derksen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 6122-6127 (2004)。原発性骨髄腫および骨髄腫細胞株は、安定化した(すなわち、分解とは無縁の)複合体を発現することも判明した。Ｗｎｔシグナル伝達要素に変異は存在しないが、Ｗｎｔ−５ＡおよびＷｎｔ−１０Ｂを含む数個の要素の過発現は、腫瘍依存性および癌自己再生が、必ずしもＷｎｔシグナル伝達経路要素に現れる変異に依存せず、むしろ該経路自体の構成的活性化にのみ依存することを示唆する。
【０１０１】
自己再生する、多能性幹細胞の骨髄前駆体への転移は、Ｗｎｔシグナル伝達の下方制御に付随する。Reya et al, Nature 423: 409-414 (2003)。同様に、リンパ系前駆細胞におけるβ−カテニンの安定な発現は、かかる細胞がいずれかの細胞型に典型的に関連するマーカーを欠くとしても、複数の分化選択肢を回復させた。Baba et al, Immunity 23: 599-609 (2005)。
【０１０２】
神経障害における異常Ｗｎｔシグナル伝達
β−カテニンを介するＷｎｔシグナル伝達の活性化は、神経前駆体のサイクリングおよび増殖を増加でき、かかるシグナル伝達の喪失は、前駆体の喪失をもたらし得ることも観察されている。Chenn et al., Science 297: 365-369 (2002); Zechner et al., Dev. Biol. 258: 406-418 (2003)。Ｗｎｔシグナル伝達の正常活性化が神経細胞幹細胞の自己再生を促進し得るときにのみ、異常Ｗｎｔ経路活性化は、神経系で腫瘍原性であり得る。この結論を支持する実験的証拠は、小児の小脳の脳腫瘍である髄芽腫が、β−カテニンおよびアキシンの両方に変異を有するとの発見により支持される−それにより髄芽腫が、制御されないＷｎｔシグナル伝達に応答して形質転換する原始的前駆細胞に起因することが示唆される。Zurawel et al., Cancer Res. 58: 896-899 (1998); Dahmen et al., Cancer Res. 61: 7039-7043 (2001); Baeza et al., Oncogene 22: 632-636 (2003)。それ故に、本発明のＷｎｔアンタゴニストによるＷｎｔシグナル伝達阻害が、脳腫瘍、例えば神経膠腫、星状細胞腫、髄膜腫、シュワン腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(ＰＮＥＴ)、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、松果体部腫瘍および非癌性神経線維腫症を含む種々の神経細胞増殖性障害の処置における有効な治療剤であり得ることが強く示唆される。
【０１０３】
造血幹細胞におけるＷｎｔシグナル伝達
造血幹細胞は、多分化能造血幹細胞(ＨＳＣ)からの分化系列が関連付けられた前駆細胞の処理中、循環器の成人血液細胞に発生する。Ｗｎｔシグナル伝達がＨＳＣの自己再生および維持に関連することおよび機能障害性Ｗｎｔシグナル伝達がＨＳＣに起因する種々の障害、例えば白血病および種々の他の血液関連癌を担うことも明らかである。Reya et al., Nature 434: 843-850 (2005); Baba et al., Immunity 23: 599-609 (2005); Jamieson et al., N. Engl. J. Med. 351(7): 657-667 (2004)。Ｗｎｔシグナル伝達は、通常、幹細胞が関係した骨髄前駆細胞に変化するに連れて減少する。Reya et al., Nature 423: 409-414 (2003)。
【０１０４】
Ｗｎｔリガンド自体がＨＳＣにより産生されるだけでなく、Ｗｎｔシグナル伝達も活性であり、それにより自己分泌または傍分泌制御が示唆される。Rattis et al., Curr. Opin. Hematol. 11: 88-94 (2004); Reya et al., Nature 423: 409-414 (2003)。加えて、β−カテニンおよびＷｎｔ３ａの両方がマウスＨＳＣおよび前駆細胞の自己再生を促進し、一方ヒト造血前駆細胞へのＷｎｔ−５Ａの適用がインビトロで未分化前駆体の増殖を促進する。Reya et al., supra.; Willert et al., Nature 423: 448-452 (2003); Van Den Berg et al., Blood 92: 3189-3202 (1998)。
【０１０５】
ＨＳＣに加えて、胚性幹細胞、上皮幹細胞および上皮性幹細胞が、未分化、増殖状態の維持についてＷｎｔシグナル伝達応答性であるか、依存性であることが明らかである。Willert et al., supra; Korinek et al., Nat. Genet. 19: 379-383 (1998); Sato et al., Nat. Med. 10: 55-63 (2004); Gat et al., Cell 95: 605-614 (1998); Zhu et al., Development 126: 2285-2298 (1999)。それ故に、本発明のＷｎｔアンタゴニストでのＷｎｔシグナル伝達阻害は、造血機能障害に由来する、例えば白血病および種々の血液関連癌、例えば急性、慢性、リンパ系および骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性障害の処置における治療剤であり得る。これらは、骨髄腫、リンパ腫(例えば、ホジキンおよび非ホジキン)、慢性および非進行性貧血、進行性および症候性血液細胞欠損症、真性多血症、本態性または原発性血小板血症、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含む。
【０１０６】
加齢におけるＷｎｔシグナル伝達
Ｗｎｔシグナル伝達経路は加齢および加齢性障害にも役割を有し得る。Brack A S, et al., Science, 317(5839): 807-10 (2007)により報告されるとおり、高齢マウスからの筋肉幹細胞は、増殖を開始するに連れて、筋原性分化系列から線維形成性分化系列に変換することが観察された。この変換は、高齢筋原性前駆体における基準Ｗｎｔシグナル伝達経路活性の増加と関連し、Ｗｎｔ阻害剤により抑制できる。加えて、高齢マウスからの血清成分はFrizzledタンパク質と結合し、高齢細胞におけるＷｎｔシグナル伝達の上昇を説明する。Ｗｎｔ３Ａの、若い再生している筋肉への注射は増殖を減少させ、結合組織の沈着を増加させる。
【０１０７】
Ｗｎｔシグナル伝達経路は、クロトータンパク質がＷｎｔタンパク質と物理的に相互作用し、かつ阻害することが確定された、早老クロトーマウスモデルを使用した試験で加齢過程に関与した。Liu H, et al., Science, 317(5839): 803-6 (2007)。細胞培養モデルにおいて、Ｗｎｔ−クロトー相互作用はＷｎｔの生物学的活性の抑制をもたらし、一方、クロトー欠損動物からの組織および器官はＷｎｔシグナル伝達の増加の証拠を示した。
【０１０８】
投与および医薬組成物
他の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むがこれらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むがこれらに限定されない)に製剤できる。
医薬組成物は慣用の製薬操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【０１０９】
典型的に、医薬組成物は、活性成分を
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
【０１１０】
錠剤は当分野で既知の方法に従いフィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。
【０１１１】
経口投与に適する組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップ剤またはエリキシル剤の形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含んでよい。錠剤は有効成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、アラビアゴム；および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる作用の持続を提供するための既知の方法でコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、また有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【０１１２】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１１３】
経皮適用のために適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適する担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【０１１４】
例えば、皮膚および眼への局所適用のために適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどに送達のための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために、皮膚的湯に特に適する。それらは、それ故に、当分野で既知の化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【０１１５】
ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達され得る。
【０１１６】
本発明の化合物の局所的または経皮投与用投与形態は、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、貼付剤および吸入剤を含む。活性化合物は滅菌条件下で薬学的に許容される担体と、および望ましいかもしれないあらゆる保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合し得る。
【０１１７】
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は本発明の活性化合物に加えて、添加物、例えば、動物および植物性脂肪、油、蝋、パラフィン類、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含んでよい。
【０１１８】
粉末剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、添加物、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレー剤は、さらにクロロフルオロハイドロカーボン類のような慣習的な噴射剤、およびブタンおよびプロパンのような揮発性の非置換炭化水素を含むことができる。
【０１１９】
経皮的貼付剤は、身体に本発明の化合物の制御された送達を供給することという付加的利点を有する。かかる投与形態は、適切な媒体中に本化合物を溶解するか分散させることにより製造できる。吸収促進剤も皮膚を通る本化合物の流入を亢進するために使用することができる。かかる流入速度は速度制御膜の提供により、またはポリマーマトリクスまたはゲル中に活性化合物を分散させることにより制御することができる。
【０１２０】
眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末剤、溶液剤なども、本発明の範囲内に入るとして考慮される。
【０１２１】
本発明は、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明はさらに有効成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。本発明の無水医薬組成物および投与形態は無水または低水分含有成分および低湿度または低湿気条件下で製造できる。無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物は、好ましくは適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を防止することが既知の物質を使用して包装する。適当なパッケージングは密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減じる１種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる薬物は、ここでは“安定化剤”と呼ばれ、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない
【０１２３】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分(複数も可)または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【０１２４】
上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、そしてインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用する。インビトロでの投与量は約１０−３〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１２５】
本発明の化合物は少なくとも１種の他の治療剤と同時にまたはその前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に、同一または異なる投与経路でまたは一緒に同じ医薬組成物で投与してよい。
【０１２６】
一つの態様において、本発明は、治療において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための組合せ製剤として、式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)または(４)の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一つの態様において、治療は、Ｗｎｔが媒介する疾患または状態の処置である。組合せ製剤として提供される製品は、式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)または(４)の化合物および他の治療剤を同じ医薬組成物に含む組成物または別々の形態の式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)または(４)の化合物および他の治療剤、例えばキットの形態を含む。
【０１２７】
一つの態様において、本発明は、式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)または(４)の化合物および他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は、上記のような薬学的に許容される添加物を含んでよい。
【０１２８】
一つの態様において、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含み、少なくともその１種が式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)または(４)の化合物を含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは、該複数組成物を別々に保持するための手段、例えば、容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されている、ブリスターパックである。
【０１２９】
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは別々の組成物を互いにタイトレーションするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
【０１３０】
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同じまたは異なる製造者が製造および/または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(i)組合せ製品が医者に開放される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)医者自身が(または医者の指導の下に)投与直前に；(iii)患者自身が、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に組合せ治療にしてよい。
【０１３１】
従って、本発明は、Ｗｎｔが媒介する疾患または状態の処置のための式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)および(４)の化合物の使用であって、ここで、該医薬が他の治療剤との投与のために製造される、使用を提供する。本発明はまたＷｎｔが媒介する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用であって、ここで、該医薬を式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)または(４)の化合物と投与する、使用を提供する。
【０１３２】
本発明はまたＷｎｔが媒介する疾患または状態の処置方法に使用するための式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)および(４)の化合物であって、該式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)または(４)の化合物を他の治療剤と共に使用するものを提供する。本発明はまたＷｎｔが媒介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤であって、ここで、他の治療剤を式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)または(４)の化合物と共に投与するために製造するものを提供する。本発明はまたＷｎｔが媒介する疾患または状態の処置方法に使用するための式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)および(４)の化合物であって、ここで、該式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)または(４)の化合物を他の治療剤と共に投与するものを提供する。本発明はまたＷｎｔが媒介する疾患または状態の処置方法における他の治療剤であって、ここで、他の治療剤を式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)または(４)の化合物と共に投与するものを提供する。
【０１３３】
本発明はまたＷｎｔが媒介する疾患または状態の処置のための式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)および(４)の使用であって、ここで、患者が予め(例えば２４時間以内に)他の治療剤で処置されている、使用を提供する。本発明はまたＷｎｔが媒介する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用であって、ここで、患者が予め(例えば２４時間以内に)式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)または(４)の化合物で処置されている、使用を提供する。
【０１３４】
一つの態様において、他の治療剤は化学療法剤である。化学療法剤の例は、アルキル化剤、例えばチオテパおよびCYTOXAN(登録商標)シクロホスファミド；アルキルスルホネート類、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン類、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)およびウレドーパ(uredopa)；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロロメラミンを含むエチレンイミン類およびメチルアメラミン類；アセトゲニン類(特にブラタシンおよびブラタシノン)；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL(登録商標))；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン類；ベツリン酸；カンプトテシン(合成アナログであるトポテカン(HYCAMTIN(登録商標))、ＣＰＴ−１１(イリノテカン、CAMPTOSAR(登録商標))、アセチルカンプトテシン、スコポレクチンおよび９−アミノカンプトテシンを含む)；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５(そのアドゼレシン、カルゼルシンおよびビセレシン合成アナログを含む)；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン類(特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８)；ドラスタチン；デュオカルマイシン(合成アナログであるＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む)；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン類；スポンジスタチン；窒素マスタード類、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア類、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質(例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマ1IおよびカリチアマイシンオメガI1(例えば、Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)参照)；ジネマイシンＡを含むジネマイシン；エスペラミシン類；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連クロモタンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア類)、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン(登録商標)ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮��剤、例えばメトトレキサートおよび５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プレロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリン酸(frolinic acid)；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン(elfomithine)；酢酸エリプチニウム；エポチロン類；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン； ロニダイニン(lonidainine)；マイタンシノイド類、例えばマイタンシンおよびアンサマイトシン類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール(mopidanmol)；ニトラエリン(nitraerine)；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２’,２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン類(特にＴ−２毒素、ベラクリン(verracurin)Ａ、ロリジン(roridine)Ａおよびアングイジン)；ウレタン；ビンデシン(ELDISINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標))；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド類(“Ａｒａ−Ｃ”)；チオテパ；タキソイド類、例えば、タキソール(登録商標)パクリタキセル(Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、アブラキサンＴＭ  Cremophorフリー、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)およびタキソテール(登録商標)ドセタキセル(Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；クロランブシル；ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標))；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン(VELBAN(登録商標))；白金；エトポシド(ＶＰ−１６)；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標))；オキサリプラチン；ロイコボビン(leucovovin)；ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤、RFS 2000；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイド類、例えばレチノイン酸；カペシタビン(XELODA(登録商標))；上記のいずれかの薬学的に許容される塩類、酸類または誘導体；ならびに上記の２種以上の組合せ、例えばＣＨＯＰ(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの組合せ処置の略語)およびＦＯＬＦＯＸ(５−ＦＵおよびロイコボリン(leucovovin)と組み合わせた��キサリプラチン(ELOXATINＴＭ)の処置レジメンの略語)を含む。
【０１３５】
さらに、“化学療法剤”は、癌の増殖を促進し得るホルモンの作用を制御し、低下させ、遮断し、または阻害するために作用し、しばしば全身または身体全体処置の形態である抗ホルモン剤を含み得る。それらはホルモン類それら自体であり得る。例は、例えば、タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標)タモキシフェン)、EVISTA(登録商標)ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストーン(onapristone)およびFARESTON(登録商標)トレミフェンを含む抗エストロゲン類および選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERMs)；抗プロゲステロン類；エストロゲン受容体下方制御剤(ＥＲＤｓ)；卵巣を抑制または活動停止させるために機能する薬剤、例えば、黄体化ホルモン放出ホルモン(ＬＨＲＨ)アゴニスト、例えばLUPRON(登録商標)およびLUPRON登録商標)酢酸リュープロリド、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリンおよびトリプテレリン(tripterelin)；他の抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミドおよびビカルタミド；および副腎でエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、例えば、４(５)−イミダゾール類、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)酢酸メゲストロール、AROMASIN(登録商標)エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)ボロゾール、フェマーラ(登録商標)レトロゾールおよびARIMIDEX(登録商標)アナストロゾールを含む。加えて、化学療法剤のかかる定義はビスホスホネート類、例えばクロドロネート(例えば、BONEFOS(登録商標)またはOSTAC(登録商標))、DIDROCAL(登録商標)エチドロネート、NE-58095、ZOMETA(登録商標)ゾレドロン酸／ゾレドロネート、FOSAMAX(登録商標)アレンドロネート、AREDIA(登録商標)パミドロネート、SKELID(登録商標)チルドロネートまたはACTONEL(登録商標)リセドロネート；ならびにトロキサシタビン(１,３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ)；アンチセンスオリゴヌクレオチド類、特に例えば、ＰＫＣ−ａｌｐｈａ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓおよび上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦ−Ｒ)のような、異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路中の遺伝子発現を阻害するもの；ワクチン、例えばTHERATOPE(登録商標)ワクチンおよび遺伝子治療ワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)ワクチン、LEUVECTIN(登録商標)ワクチンおよびVAXID(登録商標)ワクチン；ルルトテカン(LURTOTECAN)(登録商標)トポイソメラーゼ１阻害剤；アバレリクス(登録商標)ｒｍＲＨ；二トシル酸ラパチニブ(ＧＷ５７２０１６としても知られるＥｒｂＢ−２およびＥＧＦＲデュアルチロシンキナーゼ小分子阻害剤)；および上記のいずれかの薬学的に許容される塩類、酸類または誘導体を含む。
【０１３６】
本発明の化合物の製造方法
典型的に、式(１)、(２)、(２Ａ)、(３)、(３’)および(４)の化合物は、下記スキームＩ、IIおよびIIIのいずれかに従い製造できる。
【化３１】
2013533879.tif 000047
【化３２】
2013533879.tif 000048
【化３３】
2013533879.tif 000049
【０１３７】
種々のアミン反応材を、スキームIV、Ｖ、VIおよびVIIのいずれかに従い製造できる：
【化３４】
2013533879.tif 000050
【化３５】
2013533879.tif 000051
【化３６】
2013533879.tif 000052
【化３７】
2013533879.tif 000053
【０１３８】
種々の酸反応材を、スキームVIII、IX、ＸおよびXIのいずれかに従い製造できる：
【化３８】
2013533879.tif 000054
【化３９】
2013533879.tif 000055
【化４０】
2013533879.tif 000056
【化４１】
2013533879.tif 000057
【０１３９】
本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。本発明の化合物および中間体を互いに一般的に当業者に既知の方法に従い変換もできる。中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配方、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
【０１４０】
本明細書の範囲内で、特にことわらない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終産物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを“保護基”と呼ぶ。かかる保護基による官能基の保護、保護基自体およびそれらの開裂は、例えば、標準的参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理学的条件下(例えば酵素開裂により)容易に除去できる(すなわち望まない二次反応なしに)ことである。
【０１４１】
上に記載する全ての方法工程は、特に記載のものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−１００〜１９０℃の範囲で、例えば、約−８０〜約１５０℃、例えば、−８０〜−６０℃の範囲を含み、室温で、−２０〜４０℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
【０１４２】
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体または鏡像体にまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に分割できる。本発明により得られる異性体の混合物を、当業者に既知の方法で個々の異性体に分割できる；ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶および／または例えばシリカゲルによるクロマトグラフィーまたは例えば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーで分割でき、ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成材と塩類を形成させ、そうして得られたジアステレオ異性体の混合物を、例えば分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分割できる。
【０１４３】
何らかの特定の反応に適する溶媒を選択し得る溶媒は、具体的に記載のもの、または、方法の記載で特記しない限り、例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢無水物、環状、直鎖状または分枝鎖状炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。かかる溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【０１４４】
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物はさらに分子内塩、例えば両性イオン分子を形成し得る。多くの場合では、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸および／または塩基塩を形成することができる。ここで使用する、用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸添加または塩基付加塩を表す。“塩類”は特に“薬学的に許容される塩類”を含む。ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。
【０１４５】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば、適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより製造でき、化学量論量または僅かに過剰量の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩は慣用法で、例えば、本化合物の酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、塩、例えば酸付加塩を等電点まで、例えば、弱塩基で中和することによりまたはイオン交換体での処理により形成され得る。塩を、当業者に既知の方法で遊離化合物に変換できる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付加塩は、適当な塩基性試薬で処理することにより、遊離化合物に変換され得る。
【０１４６】
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン・ホスフェート／ジハイドロジェン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０１４７】
塩類を生じ得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【０１４８】
塩類を生じ得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される、塩基付加塩類は無機および有機塩基と形成できる。
【０１４９】
塩類が由来する場合がある無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のIからXII欄までの金属を含む。ある態様では、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適切な塩類はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
【０１５０】
塩類が由来し得る有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン、自然に存在する置換アミンを含む、置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミンはイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【０１５１】
本発明の薬学的に許容される塩類は、慣用の化学法により親化合物から、塩基性または酸性基により合成できる。一般に、そのような塩類は適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)の化学量論量とこれらの化合物の遊離酸形態を反応させることにより、または適切な酸の化学量論量をこれらの化合物の遊離塩基形態と反応させることにより製造することができる。かかる反応は典型的に水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき好ましい。さらなる適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington'ｓ Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【０１５２】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
【０１５３】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の1つ以上を改善するために使用できる: 親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、(ａ)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば少なくとも1個の親油性部分を有するカルボン酸)でのエステル化、または(ｂ)カルボン酸基の親油性アルコール(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール)でのエステル化により高め得る。
【０１５４】
典型的なプロドラッグは、例えば遊離カルボン酸のエステル、およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。好ましいのは生理学的条件下で親カルボン酸に加溶媒分解される薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなど当分野で慣用的に使用されているものである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、それはインビボでエステラーゼ類により開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。EP039,051(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの製造および使用を開示する。
【０１５５】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。本発明の化合物は本質的または意図的に薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成する; したがって、本発明が溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことが意図される用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩類を含む)と１個以上の溶媒分子との分子複合体を表す。かかる溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られる医薬分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノールなどである。用語“水和物”は溶媒分子が水であるときの複合体を表す。本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含み、本質的に、または設計により多形を形成し得る。
【０１５６】
酸化していない形態の本発明の化合物は、８０℃〜０℃で適切な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液など)中で還元剤(例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、リン三塩化物、三臭化物など)で処理することにより、本発明の化合物のＮ−酸化物から製造できる。
【０１５７】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているか、当業者に知られた有機合成法により製造できるHouben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。ここに記載する全ての方法は、ここに特記しない限り、または文脈に明らかに反しない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここに提供する何らかのおよび全ての例または例示的用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明の説明を向上させることを目的とし、他に請求している本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５８】
一般的条件
マススペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してAgilent HPLC/MSDシステムで集めた。[Ｍ＋Ｈ]＋は、モノアイソトピック分子量を意味する。
【０１５９】
特記しない限り、分析的ＨＰＬＣ条件は次のとおりである：装置はデガッサー、オートサンプラーおよび光ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent 1100バイナリーポンプ、Sedere 75 ELSDおよびAgilent 1946 MSD質量分光計から成る。使用したカラムはWaters Atlantis dC18, 50×2.1, 5.0μmであった。方法はつぎのとおりである：
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.０３５％ＴＦＡ
【表１５】
2013533879.tif 000058
【実施例】
【０１６０】
実施例１
Ｎ−(４−(ピリダジン−４−イル)ベンジル)ビフェニル−４−カルボキサミド(１)
【化４２】
2013533879.tif 000059
工程１：封管に、４−(アミノメチル)フェニルボロン酸１−１(１.８７ｇ、１０mmol)、４−ブロモピリダジン１−２(１.５８ｇ、１０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２３０mg、０.２mmol)、飽和Ｎａ２ＣＯ３(１５mL)、エタノール(１５mL)およびトルエン(４５mL)を仕込んだ。反応物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却した。溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をＤＣＭ中１０％メタノールに溶解した。塩を濾過により除去した。濾液を乾燥させた。粗製の生成物を、ＤＣＭ中１０％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)メタンアミン１−３を灰白色固体として得た。MS m/z 186.2 (M + 1)。
【０１６１】
工程２：(４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)メタンアミン１−３(１９mg、０.１mmol)、ビフェニル−４−カルボン酸１−４(２０mg、０.１mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)(３８mg、０.１mmol)のＤＭＦ(０.５mL)中の混合物にＤＩＥＡ(０.０５２mL、０.３mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(４−(ピリダジン−４−イル)ベンジル)ビフェニル−４−カルボキサミド１を白色固体として得た。MS m/z 366.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ9.59 (m, 1H), 9.21 (dd, 1H), 9.16 (t, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.87 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 4.52 (d, 2H)。
【０１６２】
実施例２
５−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−((６−(１,１−ジオキシド−チオモルホリノ)ピリジン−３−イル)メチル)ピコリンアミド(６)
【化４３】
2013533879.tif 000060
工程１：マイクロ波反応容器に、１,１−ジオキシド−チオモルホリン６−１(１.２５ｇ、９.３mmol)、６−クロロニコチノニトリル６−２(１.２１ｇ、８.８mmol)、トリエチルアミン(３mL、２１.６mmol)およびブタノール(５mL)を仕込んだ。反応物をマイクロ波で１６０℃で３０分間照射した。室温に冷却後、反応物は固体ケーキを形成した。ケーキを１０mL  Ｈ２Ｏで９０℃で摩砕した。冷却後、固体を濾過により回収して、６−(１,１−ジオキシド−チオモルホリノ)ニコチノニトリル６−３を灰白色固体として得た。MS m/z 238.1 (M + 1)。
【０１６３】
工程２：６−(１,１−ジオキシド−チオモルホリノ)ニコチノニトリル６−３(１.１３ｇ、４.８mmol)のメタノール(１５ml)およびＴＨＦ(９ml)溶液に、ラネイニッケル(０.７ｇ)およびアンモニウム水溶液(３mL)を添加した。反応物を水素バルーン下、３５℃で４時間撹拌した。セライトパッドで濾過してラネイニッケルを除去した後、濾液を濃縮して、(６−(１,１−ジオキシド−チオモルホリノ)ピリジン−３−イル)メタンアミン６−４を明緑色固体として得た。MS m/z 242.1 (M + 1)。
【０１６４】
工程３：丸底フラスコに、５−ブロモピコリン酸メチル６−５(９００mg、４.２mmol)、３−フルオロフェニルボロン酸６−６(８７５mg、６.３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４８２mg、０.４２mmol)、飽和Ｎａ２ＣＯ３(３mL)、エタノール(３mL)およびトルエン(９mL)を仕込んだ。反応物を１００℃で３時間還流させた。反応物を室温に冷却し、沈殿を濾過により回収し、酢酸エチルで簡単に洗浄した。ナトリウム塩を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化して、５−(３−フルオロフェニル)ピコリン酸６−７を白色固体として得た。MS m/z 218.1 (M + 1)。
【０１６５】
工程４：５−(３−フルオロフェニル)ピコリン酸６−７(２２mg、０.１mmol)、(６−(１,１−ジオキシド−チオモルホリノ)ピリジン−３−イル)メタンアミン６−４(２１mg、０.１mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)(３８mg、０.１mmol)のＤＭＦ(０.５mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.０５２mL、０.３mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣで精製して、５−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−((６−(１,１−ジオキシド−チオモルホリノ)ピリジン−３−イル)メチル)ピコリンアミド６を白色固体として得た。MS m/z 441.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ9.37 (t, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.73-7.56 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.03 (b, 4H), 3.07 (b, 4H)。
【０１６６】
実施例３
５−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−((６−(１,１−ジオキシド−チオモルホリノ)ピリジン−３−イル)メチル)ピコリンアミド(８)
【化４４】
2013533879.tif 000061
工程１：丸底フラスコに、チオモルホリン８−１(３.６ｇ、３４.８mmol)、６−クロロニコチノニトリル８−２(４.０ｇ、２９mmol)、トリエチルアミン(８mL、５８mmol)およびブタノール(１０mL)を仕込んだ。反応物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応物は固体ケーキを形成した。ケーキを５０mL  Ｈ２Ｏで１００℃で摩砕した。冷却後、固体を濾過により回収して、６−チオモルホリノニコチノニトリル８−３を灰白色固体として得た。MS m/z 206.1 (M + 1)。
【０１６７】
工程２：６−チオモルホリノニコチノニトリル８−３(１.０ｇ、４.８mmol)のメタノール(１５ml)およびＴＨＦ(９ml)溶液に、ラネイニッケル(０.７ｇ)およびアンモニウム水溶液(３mL)を添加した。反応物を水素バルーン下、３５℃で４時間撹拌した。セライトパッドで濾過してラネイニッケルを除去した後、濾液を濃縮して、(６−チオモルホリノピリジン−３−イル)メタンアミン８−４を明緑色固体として得た。MS m/z 210.1 (M + 1)。
【０１６８】
工程３：３’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸８−５(５１mg、０.２４mmol)、(６−チオモルホリノピリジン−３−イル)メタンアミン８−４(４５mg、０.２１mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)(９１mg、０.２４mmol)のＤＭＦ(１.０mL)チュの混合物に、ＤＩＥＡ(０.１mL、０.６４mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣで精製して、３’−フルオロ−Ｎ−((６−チオモルホリノピリジン−３−イル)メチル)ビフェニル−４−カルボキサミド８−６を得た。MS m/z 408.2 (M + 1)。
【０１６９】
工程４：３’−フルオロ−Ｎ−((６−チオモルホリノピリジン−３−イル)メチル)ビフェニル−４−カルボキサミド８−６(４４mg、０.１１mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、０℃で、ＤＣＭ中のｍＣＰＢＡ(５mL)を滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物をＨＰＬＣで精製して、３’−フルオロ−Ｎ−((６−(１−オキシド−チオモルホリノ)ピリジン−３−イル)メチル)ビフェニル−４−カルボキサミド８を白色固体として得た。MS m/z 424.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.31 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.80-7.68 (m, 4H), 7.47 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.86 (m, 2H)。
【０１７０】
実施例４
Ｎ−(４−(ピリジン−３−イル)ベンジル)ビフェニル−４−カルボキサミド(１０)
【化４５】
2013533879.tif 000062
工程１：ビフェニル−４−カルボン酸１０−２(０.８９ｇ、４.５mmol)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)(１.７ｇ、４.５mmol)およびＤＩＥＡ(２.３４mL、１３.５mmol)のＤＭＦ(１５.０mL)溶液に、(４−ブロモフェニル)メタンアミン１０−１(１.０ｇ、４.５mmol)を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、得られた沈殿を吸引濾過により回収して、Ｎ−(４−ブロモベンジル)ビフェニル−４−カルボキサミド１０−３を白色固体として得た。MS m/z 366.2 (M + 1)。
【０１７１】
工程２：封管に、ピリジン−３−イルボロン酸１０−４(２５mg、０.２１mmol)、Ｎ−(４−ブロモベンジル)ビフェニル−４−カルボキサミド１０−３(５０mg、０.１４mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１６mg、０.０１４mmol)、飽和Ｎａ２ＣＯ３(２.１mL)、エタノール(０.７mL)およびトルエン(０.７mL)を仕込んだ。反応物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機相を取り出して回転蒸発により乾燥させた。残渣をＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(４−(ピリジン−３−イル)ベンジル)ビフェニル−４−カルボキサミド１０を灰白色固体として得た。MS m/z 385.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.18 (t, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.08 (m, 3H), 7.81 (d, 2H), 7.75-7.70 (m, 4H), 7.52-7.42 (m, 6H), 4.57 (d, 2H)。
【０１７２】
実施例５
Ｎ−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)ベンジル)−４−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド(１３)
【化４６】
2013533879.tif 000063
工程１：塩酸４−ブロモ−２−メチルピリジン１３−１(５１６mg、３.００mmol)、(４−(アミノメチル)フェニル)ボロン酸１３−２(４２２mg、２.２５mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１７３mg、０.１５mmol)およびＫ３ＰＯ４(１.７ｇ、８mmol)の無水ジオキサン(１０mL)中の混合物を、９６℃でアルゴン下、一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮し、残渣を溶離剤として７％アンモニア−飽和メタノールのジクロロメタン溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)メタンアミン１３−３を油状物として得た。
【０１７３】
工程２：(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)メタンアミン１３−３(１０mg、０.０５mmol)、４−(ピリジン−２−イル)安息香酸１３−４(１０mg、０.０５mmol)およびＨＡＴＵ(２３mg、０.０６mmol)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、１７μL、０.１mmol)およびＤＭＦ(０.５mL)を添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣに付して、Ｎ−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)ベンジル)−４−(ピリジン−２−イル)ベンズアミド１３を白色粉末として得た。MS m/z 380.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.65-8.60 (m, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.99-7.85 (m, 4 H), 7.80-7.70 (m, 2 H), 7.65-7.50 (m, 3 H), 7.45 (d, 2 H), 7.34 (bs, 1 H), 7.32-7.27 (m, 2 H), 4.66 (d, 2 H), 2.56 (s, 3 H)。
【０１７４】
実施例６
Ｎ−(３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)ベンジル)−４−(ピリミジン−５−イル)ベンズアミド(１５)
【化４７】
2013533879.tif 000064
工程１：(２−メチルピリジン−４−イル)ボロン酸１５−１(８２２mg、６.２mmol)、(４−クロロ−３−フルオロフェニル)メタンアミン１５−２(７９８mg、５.００mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１７３mg、０.１５mmol)およびＫ３ＰＯ４(１.５９ｇ、７.５０mmol)のジオキサン(１０mL)および水(１mL)中の混合物を、９６℃でアルゴン下、一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を回転蒸発により濃縮し、残渣を溶離剤としてジクロロメタン中６％アンモニア−飽和メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、(３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)メタンアミン１５−３を油状物として得た。
【０１７５】
工程２：(３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)メタンアミン１５−３(１０.８mg、０.０５mmol)、４−(ピリミジン−５−イル)安息香酸１５−４(１０.０mg、０.０５mmol)およびＨＡＴＵ(２３mg、０.０６mmol)の混合物にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、１７μL、０.１mmol)およびＤＭＦ(０.５mL)を添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣに付して、Ｎ−(３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)ベンジル)−４−(ピリミジン−５−イル)ベンズアミド１５を白色粉末として得た。MS m/z 399.2 (M + 1)。
【０１７６】
実施例７
Ｎ−((２’−メチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−４−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド(１８)
【化４８】
2013533879.tif 000065
工程１：(２−メチルピリジン−４−イル)ボロン酸１５−１(４７６mg、３.４８mmol)、(６−クロロピリジン−３−イル)メタンアミン１８−１(４９６mg、３.４８mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２０２mg、０.１７５mmol)およびＫ３ＰＯ４(１１１３mg、５.２５mmol)のジオキサン(５mL)中の混合物を、９６℃でアルゴン下、一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮し、残渣を溶離剤として７％アンモニア−飽和メタノールのジクロロメタン溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、(２’−メチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メタンアミン１８−２を油状物として得た。
【０１７７】
工程２：(２’−メチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メタンアミン１８−２(１０.０mg、０.０５mmol)、４−(ピラジン−２−イル)安息香酸１８−３(１０.０mg、０.０５mmol)およびＨＡＴＵ(２３mg、０.０６mmol)の混合物にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、１７μL、０.１mmol)およびＤＭＦ(０.５mL)を添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣに付して、Ｎ−((２’−メチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−４−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド１８を白色粉末として得た。MS m/z 382.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 9.06 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.15-8.08 (m, 2 H), 8.00-7.91 (m, 2 H), 7.86 (dd, 1H), 7.80-7.73 (m, 2 H), 7.65 (dd, 1 H), 6.90 (t, 1 H), 4.76 (d, 2 H), 2.64 (s, 3 H)。
【０１７８】
実施例８
６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)ベンジル)ニコチンアミド(２０)
【化４９】
2013533879.tif 000066
工程１：(３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)メタンアミン１５−１(６４mg、０.２９６mmol)、６−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−イル)ニコチン酸２０−１(９６mg、０.３１３mmol)およびＨＡＴＵ(１２４mg、０.３２６mmol)の混合物にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、７８μL、０.４４７mmol)およびＤＭＦ(１.０mL)を添加した。溶液を一夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(３０mL)で希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、真空下に乾燥させて、粗製の４−(５−((３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２０−２を得た。
【０１７９】
工程２：粗製の４−(５−((３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２０−２のジクロロメタン(２mL)をトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ、０.５mL)で処理し、溶液を一夜室温で撹拌した。減圧下の蒸発(残留ＴＦＡの蒸発を促すためにトルエンを少量添加)と、凍結乾燥により、粗製のＮ−(３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)ベンジル)−６−(ピペラジン−１−イル)ニコチンアミド２０−３を得た。
【０１８０】
工程３：粗製のＮ−(３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)ベンジル)−６−(ピペラジン−１−イル)ニコチンアミド２０−３(１０mg、０.０２５mmol)およびＤＩＥＡ(２１.８μL、０.１２５mmol)のジクロロメタン(１.０mL)溶液に、塩化アセチル(３.６μL、０.０５mmol)を添加し、溶液を３０分間、室温で撹拌した。溶液を酢酸エチル(３０mL)で希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液および水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣに付して、６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)ベンジル)ニコチンアミド２０を固体として得た。MS m/z 448.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.63 (d, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 7.98 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.33 (bs, 1 H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.61 (t, 1 H), 4.67 (d, 2 H), 3.78-3.70 (m, 4 H), 3.65-3.54 (m, 4 H), 2.61 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H)。
【０１８１】
実施例９
Ｎ−(３−フルオロ−４−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンジル)−４−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド(２１)
【化５０】
2013533879.tif 000067
工程１：５−ブロモ−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン２１−１(３５０mg、１.８７mmol)、(４,４’,４’,５,５,５’,５’−ヘプタメチル−[２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)]−４−イル)メチリウム２１−２(６１７mg、２.４３mmol)、酢酸カリウム(５５０mg、５.６１mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２・ジクロロメタン複合体(８２mg、０.１mmol)のＤＭＦ(１０mL)混合物を８０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、減圧下、蒸発により濃縮し、酢酸エチルおよび水に再分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下、蒸発により濃縮した。得られた残渣を溶離剤として１：１  酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン２１−３を得た。
【０１８２】
工程２：(４−クロロ−３−フルオロフェニル)メタンアミン１５−２(３２０mg、２.０mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液に、０℃でＢｏｃ無水物２１−４(４５８mg、２.１mmol)およびＫ２ＣＯ３(３０３mg、２.２mmol)を添加し、混合物を一夜室温で撹拌した。混合物を濾過し、回転蒸発により蒸発させ、酢酸エチルおよび５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に再分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を溶離剤として１：１  酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーに付して、４−クロロ−３−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２１−５を油状物として得た。
【０１８３】
工程３：１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン２１−３(７８mg、０.３３mmol)、４−クロロ−３−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２１−５(９４mg、０.３６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３８mg、０.０３３mmol)およびＫ３ＰＯ４(１４０mg、０.６６mmol)のジオキサン(１.２mL)および水(０.１mL)中の混合物を、９６℃でアルゴン下、一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、減圧下、蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、粗製の３−フルオロ−４−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２１−６を得た。
【０１８４】
工程４：粗製の３−フルオロ−４−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２１−６(１０mg、工程３で得た)を、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ、０.３mL)のジクロロメタン(１mL)溶液と、一夜撹拌した。減圧下の蒸発(残留ＴＦＡの蒸発を促すためにトルエンを少量添加)と、凍結乾燥により、粗製の５−(４−(アミノメチル)−２−フルオロフェニル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン２１−７を得た。
【０１８５】
工程５：５−(４−(アミノメチル)−２−フルオロフェニル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン２１−７(工程４で得た)、４−(ピラジン−２−イル)安息香酸１８−３(５.０mg、０.０２５mmol)およびＨＡＴＵ(９.５mg、０.０２５mmol)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、１７μL、０.１mmol)およびＤＭＦ(０.５mL)を添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣに付して、Ｎ−(３−フルオロ−４−(１−メチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)ベンジル)−４−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド２１(２.５mg)を得た。MS m/z 415.2 (M + 1)。
【０１８６】
実施例１０
Ｎ−((２’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−４−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド(２４)
【化５１】
2013533879.tif 000068
工程１：(２−フルオロピリジン−４−イル)ボロン酸２４−１(２００mg、１.４２mmol)、(６−クロロピリジン−３−イル)メタンアミン１８−１(１４２mg、１.００mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１２mg、０.０５mmol)、ジシクロヘキシル(２’,６’−ジメトキシ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)ホスフィン(４１mg、０.１mmol)およびＫ３ＰＯ４(４２４mg、２.００mmol)の２−ブタノール(１mL)中の混合物を、１００℃でアルゴン下、一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し(酢酸エチルで洗浄した)、回転蒸発により濃縮し、残渣を溶離剤として７％アンモニア−飽和メタノールのジクロロメタン溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、(２’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メタンアミン２４−２を油状物として得た。
【０１８７】
工程２：(２’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メタンアミン２４−２(１５mg、０.０７４mmol)、４−(ピラジン−２−イル)安息香酸１８−３(１８mg、０.０９mmol)およびＨＡＴＵ(３６mg、０.０９５mmol)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、２６μL、０.１５mmol)およびＤＭＦ(０.６mL)を添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣに付して、Ｎ−((２’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−４−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド２４を固体として得た。MS m/z 386.2 (M + 1)。
【０１８８】
実施例１１
４−(ピラジン−２−イル)−Ｎ−(４−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)ベンジル)ベンズアミド(２８)
【化５２】
2013533879.tif 000069
工程１：４−クロロ−２−(トリフルオロメチル)ピリジン２８−１(５４mg、０.３mmol)、塩酸(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)メタンアミン２８−２(８１mg、０.３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３５mg、０.０３mmol)およびＫ３ＰＯ４(２１２mg、１.０mmol)のジオキサン(１.６mL)および水(０.２mL)中の混合物を、９６℃でアルゴン下、一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し(酢酸エチルで洗浄した)、濾液を酢酸エチルおよび水に再分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を溶離剤としてジクロロメタン中７％アンモニア−飽和メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、(４−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)フェニル)メタンアミン２８−３を油状物として得た。
【０１８９】
工程２：(４−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)フェニル)メタンアミン２８−３(１６mg、０.０６３mmol)、４−(ピラジン−２−イル)安息香酸１８−３(１３mg、０.０６５mmol)およびＨＡＴＵ(２６mg、０.０６８mmol)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、１７μL、０.１mmol)およびＤＭＦ(０.５mL)を添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣに付して、４−(ピラジン−２−イル)−Ｎ−(４−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)ベンジル)ベンズアミド２８を固体として得た。MS m/z 435.0 (M + 1)。
【０１９０】
実施例１２
Ｎ−((２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)−５−(３−フルオロフェニル)ピコリンアミド(３０)
【化５３】
2013533879.tif 000070
工程１：(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)メタノール３０−１(２.５１ｇ)の無水ＤＣＭ(３０mL)溶液に、ＳＯＣｌ２(６.６mL)を０℃で添加した。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒および過剰のＳＯＣｌ２を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
【０１９１】
工程２：２−クロロ−５−(クロロメチル)−３−メチルピリジン３０−２(２.７ｇ、１５.４mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ナトリウムアジド(１.５ｇ、２３.１mmol)およびＨ２Ｏ(１mL)を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
【０１９２】
工程３：５−(アジドメチル)−２−クロロ−３−メチルピリジン３０−３(２.０ｇ、１１mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＰＰｈ３(３.１７、１２mmol)をゆっくり添加した。２時間後、Ｈ２Ｏを反応混合物に添加し、反応物をさらに１５時間撹拌し、溶媒を除去した。粗製の生成物を酢酸エチル(５０mL)および０.２Ｎ  ＨＣｌ(５０mL)に分配した。水相を乾燥させて、(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)メタンアミンＨＣｌ塩３０−４を白色固体として得た。
【０１９３】
工程４：反応バイアルに(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)メタンアミンＨＣｌ塩３０−４(７３８mg、３.８mmol)、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸３０−５(８００mg、５.７mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１０６mg、０.４７mmol)、Ｓ−Ｐｈｏｓ(１９４mg、０.４７mmol)およびＫ３ＰＯ４(２.０ｇ、９.５mmol)を仕込んだ。バイアルを排気し、窒素で再充填し、２−ブタノール(５mL)をシリンジで添加した。反応物を室温で１０分間、次いで１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＤＣＭおよびＨ２Ｏに分配し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させた。粗製の生成物をＤＣＭ中１０％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン３０−５を得た。MS m/z 218.2 (M + 1)。
【０１９４】
工程５：５−(３−フルオロフェニル)ピコリン酸６−７(３２mg、０.１５mmol)、(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン３０−５(２８mg、０.１３mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)(６０mg、０.１６mmol)のＤＭＦ(１.０mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.０６８mL、０.３９mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−((２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)−５−(３−フルオロフェニル)ピコリンアミド３０を白色固体として得た。MS m/z 417.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.54 (t, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.07 (dd, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 2.28 (s, 3H)。
【０１９５】
実施例１３
５−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−((２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)ピコリンアミド(３３)
【化５４】
2013533879.tif 000071
工程１：(６−クロロピリジン−３−イル)メタンアミン３３−２(３７５mg、２.６３mmol)、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イルボロン酸３３−１(５００mg、２.６３mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(３４mg、０.１５mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル(Ｓ−Ｐｈｏｓ)(１２４mg、０.３０mmol)およびリン酸カリウム(１.９０ｇ、９.００mmol)を含むフラスコに、アルゴン下、２−ブタノール(４mL)を添加した。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトケーキで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を〜７Ｎアンモニアのジクロロメタン溶液を含む５％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン３３−３を黄色固体として得た。MS m/z 254.1 (M + 1)。
【０１９６】
工程２：反応フラスコに、５−ブロモピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル３３−４(５１６mg、２.００mmol)、３−フルオロフェニルボロン酸６−６(２８０mg、２.００mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１４０mg、０.２０mmol)、トルエン(１０mL)、エタノール(２mL)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(３mL)を添加した。反応混合物を窒素で２分間バブリングし、フラスコを密閉して９０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を酢酸エチル中３０％ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−(３−フルオロフェニル)ピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル３３−５を白色固体として得た。MS m/z 274.1 (M + 1)。
【０１９７】
工程３：５−(３−フルオロフェニル)ピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル３３−５(４１４mg、１.５１mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、ＴＦＡ(１.５mL)を室温で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(１００mL)およびＨ２Ｏ(１００mL)で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約４に調節し、分離した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、５−(３−フルオロフェニル)ピコリン酸６−７を灰白色固体として得た。MS m/z 218.1 (M + 1)。
【０１９８】
工程４：５−(３−フルオロフェニル)ピコリン酸６−７(２２mg、０.１０mmol)、５−(３−フルオロフェニル)ピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル３３−３(２５mg、０.１０mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)(３８mg、０.１０mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)(０.５mL、０.３０mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、５−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−((２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)ピコリンアミド３３を白色粉末として得た。MS m/z 453.70 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.63 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 9.01 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.89 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.77 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.50 (s, 1H), 8.38-8.33 (m, 2H), 8.26 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.95 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.4 Hz)。
【０１９９】
実施例１４
６’−(ジメチルアミノ)−Ｎ−((２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)−３,３’−ビピリジン−６−カルボキサミド(３８)
【化５５】
2013533879.tif 000072
工程１：(６−クロロピリジン−３−イル)メタンアミン３３−２(６４２mg、４.５０mmol)、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸３８−１(６３４mg、４.５０mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５１mg、０.２３mmol)、Ｓ−Ｐｈｏｓ(１８６mg、０.４５mmol)およびリン酸カリウム(２.８５ｇ、１３.５０mmol)を含むフラスコに、アルゴン下、２−ブタノール(５mL)を添加した。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトケーキで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を〜７Ｎアンモニアのジクロロメタン溶液を含む５％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン３８−２を黄色固体として得た。MS m/z 204.1 (M + 1)。
【０２００】
工程２：５−ブロモピコリン酸３８−３(３０９mg、１.５３mmol)、(２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン３８−２(３１２mg、１.５３mmol)およびＨＡＴＵ(５８２mg、１.５３mmol)のＤＭＦ(７mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.７６mL、４.５９mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を〜７Ｎアンモニアのジクロロメタン溶液を含む５％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−Ｎ−((２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)ピコリンアミド３８−４を黄色固体として得た。MS m/z 387.1 (M + 1)。
【０２０１】
工程３：チューブに、５−ブロモ−Ｎ−((２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)ピコリンアミド３８−４(３８mg、０.１０mmol)、６−(ジメチルアミノ)ピリジン−３−イルボロン酸３８−５(３３mg、０.２０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１１mg、０.０１mmol)、トルエン(０.４mL)、エタノール(０.１mL)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(０.１５mL)を仕込んだ。反応混合物を窒素で２分間バブリングし、チューブを密閉して９０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、６’−(ジメチルアミノ)−Ｎ−((２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)−３,３’−ビピリジン−６−カルボキサミド３８を白色粉末として得た。MS m/z 429.20 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.52 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 8.94 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.73 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.22 (m, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.06-7.93 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.60 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.09 (s, 6H)。
【０２０２】
実施例１５
５−(ピラジン−２−イル)−Ｎ−((２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)ピコリンアミド(４１)
【化５６】
2013533879.tif 000073
工程１：５−ブロモピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル４１−１(１.５５ｇ、６.０mmol)、２−(トリブチルスタンニル)ピラジン４１−２(２.２１ｇ、６.０mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(４２６mg、０.６mmol)を含むフラスコに、アルゴン下、ＤＭＦ(１５mL)を添加した。混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−(ピラジン−２−イル)ピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル４１−３を薄黄色固体として得た。MS m/z 258.1 (M + 1)。
【０２０３】
工程２：５−(ピラジン−２−イル)ピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル４１−３(１.１１ｇ、４.３２mmol)のジクロロメタン(４.５mL)溶液に、ＴＦＡ(４.５mL)を室温で滴下した。混合物を１０時間撹拌し、溶媒を回転蒸発により除去した。得られた薄黄色油状物をさらに凍結乾燥機で乾燥させて、５−(ピラジン−２−イル)ピコリン酸４１−４のＴＦＡ塩を薄黄色固体として得た。MS m/z 202.1 (M + 1)。
【０２０４】
工程３：５−(ピラジン−２−イル)ピコリン酸４１−４(２０mg、０.１０mmol)、(２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン３３−３(２５mg、０.１０mmol)およびＨＡＴＵ(３８mg、０.１０mmol)のＤＭＦ(０.５mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.０５mL、０.３０mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、５−(ピラジン−２−イル)−Ｎ−((２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)ピコリンアミド４１を白色粉末として得た。MS m/z 437.10 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.50 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 9.44 (m, 2H), 8.89 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.83-8.82 (m, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.75-8.70 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 1.2 Hz), 8.27-8.20 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.63 (d, 2H, J = 6.4 Hz)。
【０２０５】
実施例１６
６−(ピラジン−２−イル)−Ｎ−((２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)ニコチンアミド(４２)
【化５７】
2013533879.tif 000074
６−(ピラジン−２−イル)ニコチン酸４２−１(２０mg、０.１０mmol)、(２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン３３−３(２５mg、０.１０mmol)およびＨＡＴＵ(３８mg、０.１０mmol)のＤＭＦ(０.５mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.０５mL、０.３０mmol)を室温で添加した。混合物を２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、６−(ピラジン−２−イル)−Ｎ−((２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)ニコチンアミド４２を白色粉末として得た。MS m/z 437.10 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.58 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 9.50 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 9.20 (m, 1H), 8.89 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.81-8.77 (m, 3H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.39 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 1.2 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 2.0 Hz), 4.65 (d, 2H, J = 5.6 Hz)。
【０２０６】
実施例１７
Ｎ−((２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)−５−(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピコリンアミド(４３)
【化５８】
2013533879.tif 000075
工程１：チューブに、５−ブロモ−Ｎ−((２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)ピコリンアミド３８−４(３８mg、０.１０mmol)、３−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸４３−１(３３mg、０.２０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１１mg、０.０１mmol)、トルエン(０.４mL)、エタノール(０.１mL)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(０.１５mL)を仕込んだ。反応混合物を窒素で２分間バブリングし、チューブを密閉して９０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−((２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)−５−(３−(メチルスルホニル)フェニル)ピコリンアミド４３を白色粉末として得た。MS m/z 463.10 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.63(t, 1H, J = 6.0 Hz), 9.06 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.75 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.42 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.31 (m, 1H), 8.20-8.15 (m, 3H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.85-7.80 (m, 2H), 4.62 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.30 (s, 3H)。
【０２０７】
実施例１８
Ｎ−((２’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−２−オキソ−２Ｈ−[１,３’−ビピリジン]−６’−カルボキサミド(４４)
【化５９】
2013533879.tif 000076
５−ブロモ−Ｎ−((２’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)ピコリンアミド３８−４(３８.６mg、０.１mmol)、２−ヒドロキシピリジン４４−１(１９.０mg、０.２mmol)、ＣｕＩ(９.５mg、０.０５mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(７.１mg、０.０５mmol)およびＫ２ＣＯ３(２８mg、０.２０mmol)のトルエン(０.６mL)中の混合物を１０８℃で８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し(酢酸エチルで洗浄した)、濾液を回転蒸発で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ分離に付して、Ｎ−((２’−フルオロ−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−２−オキソ−２Ｈ−[１,３’−ビピリジン]−６’−カルボキサミド４４を固体として得た。
【０２０８】
実施例１９
６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−((３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)ニコチンアミド(４６)
【化６０】
2013533879.tif 000077
工程１：(３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メタンアミン８４−２(５３mg、０.１９５mmol)、６−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−イル)ニコチン酸４６−１(１６mg、０.１９５mmol)およびＨＡＴＵ(８１.５mg、０.２１４mmol)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、５２μL、０.２９８mmol)およびＤＭＦ(１.０mL)を添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、溶離剤として１：１  酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、４−(５−(((３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)カルバモイル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４６−２を得た。
【０２０９】
工程２：４−(５−(((３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)カルバモイル)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４６−２のＤＣＭ(３.０mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(１.０mL)を添加し、溶液を一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび５％Ｎａ２ＣＯ３溶液に再分配させ、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。回転蒸発により濃縮して、粗製のＮ−((３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−６−(ピペラジン−１−イル)ニコチンアミド４６−３を得た。
【０２１０】
工程３：Ｎ−((３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−６−(ピペラジン−１−イル)ニコチンアミド４６−３(３５mg、０.０７６mmol)およびＤＩＥＡ(２７μL、０.１５５mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、塩化アセチル４６−４(７μL、０.０９５mmol)を添加した。２０分間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、分取逆相ＨＰＬＣ分離に付して、６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−((３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)ニコチンアミド４６を固体として得た。MS m/z 503.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.76 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.54-8.50 (m, 1 H), 8.29 (bs, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.72-3.65 (m, 4 H), 3.61-3.55 (m, 4 H), 2.10 (s, 3 H)。
【０２１１】
実施例２０
５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−((３−メチル−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)ピコリンアミド(４８)
【化６１】
2013533879.tif 000078
工程１：(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)メタンアミン３０−４(５００mg、２.２０mmol)、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イルボロン酸３３−１(４１８mg、２.２０mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２９mg、０.１１mmol)、Ｓ−Ｐｈｏｓ(９１mg、０.２２mmol)およびリン酸カリウム(１.４０ｇ、６.６０mmol)を含むフラスコに、アルゴン下、２−ブタノール(４mL)を添加した。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトケーキで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を〜７Ｎアンモニアのジクロロメタンを含む５％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン４８−１を暗黄色固体として得た。MS m/z 268.1 (M + 1)。
【０２１２】
工程２：(２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン４８−１(２７mg、０.１０mmol)、５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピコリン酸４８−２(２５mg、０.１０mmol)およびＨＡＴＵ(３８mg、０.１０mmol)のＤＭＦ(０.６mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.０８mL、０.５０mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−((３−メチル−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)ピコリンアミド４８を白色粉末として得た。MS m/z 499.20 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.20 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 8.86 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.53 (m, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz), 4.52 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.41-3.38 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
【０２１３】
実施例２１
４−(６−((３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチルカルバモイル)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボン酸メチル(４９)
【化６２】
2013533879.tif 000079
工程１：５−ブロモピコリン酸メチル４９−１(１.４８ｇ、６.８５mmol)、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４９−２(１.５３ｇ、８.２２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３１５mg、０.３４mmol)、ＢＩＮＡＰ(４６２mg、０.６９mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(５.５０ｇ、１７.２０mmol)を含むフラスコに、アルゴン下、無水トルエン(３０mL)を添加した。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を酢酸エチル(１００mL)に再溶解し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−(６−(メトキシカルボニル)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４９−３を黄色固体として得た。MS m/z 322.1 (M + 1)。
【０２１４】
工程２：４−(６−(メトキシカルボニル)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４９−３(１.９３ｇ、６.０１mmol)およびＮａＯＨ(５３０mg、１３.２６mmol)のジオキサン(１５mL)およびＨ２Ｏ(１５mL)中の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。ジオキサンを回転蒸発により除去し、得られた溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル(６０mL×３)で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固して、５−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−イル)ピコリン酸４９−４を黄色固体として得た。MS m/z 308.1 (M + 1)。
【０２１５】
工程３：５−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−イル)ピコリン酸４９−４(９２mg、０.３mmol)、(３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン８４−２(８１mg、０.３mmol)およびＨＡＴＵ(１１４mg、０.３mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.１５mL、０.９mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物をジクロロメタン中５％メタノールで溶出」するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−(６−((３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチルカルバモイル)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４９−５を薄黄色油状物として得た。MS m/z 561.2 (M + 1)。
【０２１６】
工程４：４−(６−((３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチルカルバモイル)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル４９−５(１０６mg、０.２１mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に、ＴＦＡ(１mL)を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固して、Ｎ−((３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)−５−(ピペラジン−１−イル)ピコリンアミド４９−６を黄色固体として得た。MS m/z 461.2 (M + 1)
【０２１７】
工程５：Ｎ−((３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)−５−(ピペラジン−１−イル)ピコリンアミド４９−６(６４mg、０.１４mmol)およびＤＩＥＡ(０.０７mL、０.４２mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、クロロギ酸メチル(１３μL、０.１７mmol)を室温で滴下した。混合物を２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、４−(６−((３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチルカルバモイル)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボン酸メチル９３を白色粉末として得た。MS m/z 519.20 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.28 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 8.92 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.62 (m, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.20 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H, J1 = 7.0 Hz, J2 = 3.2 Hz), 4.59 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 4H)。
【０２１８】
実施例２２
Ｎ−((３−メチル−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピコリンアミド(５５)
【化６３】
2013533879.tif 000080
(２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン４８−１(２７mg、０.１０mmol)、５−(ピラジン−２−イル)ピコリン酸４１−４(２１mg、０.１０mmol)およびＨＡＴＵ(３８mg、０.１０mmol)のＤＭＦ(０.６mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.０５mL、０.３０mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−((３−メチル−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピコリンアミド５５を白色粉末として得た。MS m/z 451.20 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.67 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 9.45 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 9.40 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.87-8.82 (m, 2H), 8.74-8.57 (m, 2H), 8.57 (m, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.05 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H, J1 = 9.6 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.77 (m, 1H), 4.59 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.38 (s, 3H)。
【０２１９】
実施例２３
Ｎ−((２−オキソ−１−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピコリンアミド(５６)
【化６４】
2013533879.tif 000081
工程１：２−メトキシイソニコチノニトリル５６−１(１.１ｇ、８.２mmol)の７Ｎ  ＮＨ３含有メタノール溶液に、ラネイニッケル(１.０ｇ)を添加した。反応物をＨ２下、５０psiで室温でParrシェーカー中、１２時間振盪した。ラネイニッケルを回転蒸発により除去し、濾液を取り出して回転蒸発により乾燥させて、粗製の(２−メトキシピリジン−４−イル)メタンアミン５６−２を得た。MS m/z 139.2 (M + 1)。
【０２２０】
工程２：出発物質(２−メトキシピリジン−４−イル)メタンアミン５６−２の３Ｎ  ＨＣｌ溶液を１１０℃で１２時間還流した。反応物を取り出して回転蒸発により乾燥させて、粗製の４−(アミノメチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン５６−３を得た。
【０２２１】
工程３：４−(アミノメチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン５６−３のジオキサン(２５mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(２５mL)およびＢｏｃ２Ｏ(１.７８ｇ、８.１mmol)を連続的に添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＨＳＯ４で中和し、酢酸エチルで４回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させた。粗製の生成物をＤＣＭ中５％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５６−４を白色固体として得た。MS m/z 225.2 (M + 1)。
【０２２２】
工程４：撹拌棒を含む反応容器に、(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５６−４(７２mg、０.３２mmol)、ＣｕＩ(１２mg、０.０６mmol)およびＫ２ＣＯ３(８８mg、０.６４mmol)を仕込んだ。反応容器を排気し、窒素で再充填した。４−ブロモ−２−(トリフルオロメチル)ピリジン５６−５(９４mg、０.４２mmol)および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(９mg、０.０６mmol)のトルエン(３mL)溶液をシリンジで添加した。反応物を室温で２０分間、次いで１１０℃で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過して、塩を除去した。濾液を乾燥させ、残渣を５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(２−オキソ−１−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５６−６を得た。MS m/z 370.2 (M + 1)。
【０２２３】
工程５：(２−オキソ−１−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５６−６(９５mg、０.２６mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＴＦＡ(２mL)を室温で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを回転蒸発により除去して、粗製の４−(アミノメチル)−１−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン５６−７を得た。MS m/z 270.2 (M + 1)。
【０２２４】
工程６：５−(ピラジン−２−イル)ピコリン酸４１−４(２８mg、０.１４mmol)、４−(アミノメチル)−１−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン５６−７(３５mg、０.１３mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)(４９mg、０.１３mmol)のＤＭＦ(１.０mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.０９mL、０.５２mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−((２−オキソ−１−(２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピコリンアミド５６を白色固体として得た。MS m/z 453.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.57 (t, 1H), 9.40 (d, 1H), 9.36 (dd, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.69 (m, 2H), 8.16 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.31 (b, 1H), 4.36 (d, 2H)。
【０２２５】
実施例２４
Ｎ−((３−メチル−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)−４−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド(５８)
【化６５】
2013533879.tif 000082
(２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン４８−１(４０mg、０.１５mmol)、４−(ピラジン−２−イル)安息香酸５８−１(３０mg、０.１５mmol)およびＨＡＴＵ(５７mg、０.１５mmol)のＤＭＦ(０.９mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.０８mL、０.４５mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−((３−メチル−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)−４−(ピラジン−２−イル)ベンズアミド５８を白色粉末として得た。MS m/z 450.20 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.35 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 9.30 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.86 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.76 (m, 1H), 8.67 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.57 (m, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 8.08-8.06 (m, 3H), 7.94 (dd, 1H, J1 = 5.0 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.77 (m, 1H), 4.85 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 2.40 (s, 3H)。
【０２２６】
実施例２５
Ｎ−((２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピコリンアミド(６３)
【化６６】
2013533879.tif 000083
工程１：反応バイアルに、(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)メタンアミン３０−４(５００mg、２.６mmol)、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸１５−１(４６０mg、３.３８mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５８mg、０.２６mmol)、Ｓ−Ｐｈｏｓ(１５０mg、０.３７mmol)およびＫ３ＰＯ４(１.６５ｇ、７.８mmol)を添加した。バイアルを排気し、窒素で再充填した。２−ブタノール(５mL)をシリンジで添加した。反応物を室温で１０分間、次いで１１０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＤＣＭ中１０％メタノールで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を乾燥させ、粗製の生成物をＤＣＭ中１０％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン６３−２を油状物として得た。MS m/z 214.2 (M + 1)。
【０２２７】
工程２：５−(ピラジン−２−イル)ピコリン酸４１−４(２０mg、０.１mmol)、(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン６３−２(２１mg、０.１mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)(３８mg、０.１mmol)のＤＭＦ(１.０mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.０５３mL、０.３mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−((２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピコリンアミド６３を白色固体として得た。MS m/z 397.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.59 (t, 1H), 9.39 (d, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.34 (b, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.51 (d, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
【０２２８】
実施例２６
Ｎ−((５−メチル−６−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル)メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピコリンアミド(６６)
【化６７】
2013533879.tif 000084
工程１：(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン６６−１(６５mg、０.３０mmol)のジオキサン(０.６mL)およびＨ２Ｏ(０.２mL)中の混合物に、数滴の濃ＨＣｌ水溶液を添加した。混合物を９０℃で１０時間撹拌し、回転蒸発により濃縮乾固して、４−(５−(アミノメチル)−３−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン６６−２を黄色固体として得た。
【０２２９】
工程２：４−(５−(アミノメチル)−３−メチルピリジン−２−イル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン６６−２、５−(ピラジン−２−イル)ピコリン酸４１−４(４２mg、０.２０mmol)およびＨＡＴＵ(７６mg、０.２０mmol)のＤＭＦ(０.９mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.２mL、１.２０mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−((５−メチル−６−(２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル)メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピコリンアミド６６を白色粉末として得た。MS m/z 399.20 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.62 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 9.45 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 9.39 (m, 1H), 8.83-8.82 (m, 1H), 8.74-8.70 (m, 2H), 8.47 (m, 1H), 8.20 (dd, 1H, J1 = 8.2 Hz, J2 = 0.4 Hz), 7.68 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.55 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 2.31 (s, 3H)。
【０２３０】
実施例２７
６’−(２−オキソピロリジン−１−イル)−Ｎ−((２’−(トリフルオロメチル)−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−[３,３’−ビピリジン]−６−カルボキサミド(７２)
【化６８】
2013533879.tif 000085
工程１：(２’−(トリフルオロメチル)−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メタンアミン３３−３(１０５mg、０.３９mmol)、５−ブロモピコリン酸３８−３(８３mg、０.４１mmol)およびＨＡＴＵ(１６４mg、０.４３mmol)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、１０３μL、０.５９mmol)およびＤＭＦ(２.０mL)を添加した。室温で４時間撹拌後、混合物を酢酸エチル(６０mL)で希釈し、水(２×５０mL)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を溶離剤として１：２  ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、５−ブロモ−Ｎ−((２’−(トリフルオロメチル)−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)ピコリンアミド７２−１を得た。
【０２３１】
工程２：５−ブロモ−Ｎ−((２’−(トリフルオロメチル)−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)ピコリンアミド７２−１(２２mg、０.０５mmol)、１−(５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル)ピロリジン−２−オン７２−２(２９mg、０.１mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１２mg、０.０１mmol)およびＫ３ＰＯ４(２１mg、０.１mmol)のジオキサン(０.５mL)および水(０.１mL)中の混合物を、９６℃でアルゴン下、一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し(酢酸エチルで洗浄した)、濾液を酢酸エチルおよび水に再分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ分離に付して、６’−(２−オキソピロリジン−１−イル)−Ｎ−((２’−(トリフルオロメチル)−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−[３,３’−ビピリジン]−６−カルボキサミド７２を固体として得た。MS m/z 519.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.83 (d, 1 H), 8.79 (d, 1 H), 8.76 (dd, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 8.57 (dd, 1 H), 8.52 (t, 1 H), 8.34-8.29 (m, 2 H), 8.10-8.02 (m, 2 H), 7.96-7.88 (m, 2 H), 7.84 (d, 1 H), 4.79 (d, 2 H), 4.16 (t, 2 H), 2.71 (t, 2 H), 2.18 (t, 2 H)。
【０２３２】
実施例２８
Ｎ−((２’,５−ジメチル−３,４’−ビピリジン−６−イル)メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピコリンアミド(８１)
【化６９】
2013533879.tif 000086
工程１：５−ブロモ−３−メチルピコリンアルデヒド８１−１(１.０ｇ、５mmol)、(２,４−ジメトキシフェニル)メタンアミン８１−２(０.８３ｇ、５mmol)、酢酸(０.９ｇ、１５mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｎａ(ＯＡｃ)３ＢＨ(２.４６ｇ、１５mmol)を室温で添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて、粗製の１−(５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,４−ジメトキシベンジル)メタンアミン８１−３を得た。MS m/z 351.2 (M + 1)。
【０２３３】
工程２：丸底フラスコに、１−(５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル)−Ｎ−(２,４−ジメトキシベンジル)メタンアミン８１−３(１.５ｇ、４.３mmol)、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸１５−１(５８９mg、４.３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２４８mg、０.２２mmol)、飽和Ｎａ２ＣＯ３(１０mL)、エタノール(１０mL)およびトルエン(３０mL)を仕込んだ。反応物を１２０℃で３０時間還流した。室温に冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(２,４−ジメトキシベンジル)−１−(２’,５−ジメチル−３,４’−ビピリジン−６−イル)メタンアミン８１−４を得た。MS m/z 364.2 (M + 1)。
【０２３４】
工程３：Ｎ−(２,４−ジメトキシベンジル)−１−(２’,５−ジメチル−３,４’−ビピリジン−６−イル)メタンアミン８１−４(０.５４ｇ、１.５mmol)を含む反応容器に、トリフルオロ酢酸(２mL)を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡを回転蒸発により除去して、粗製の(２’,５−ジメチル−３,４’−ビピリジン−６−イル)メタンアミン８１−５を得た。MS m/z 214.2 (M + 1)。
【０２３５】
工程４：５−(ピラジン−２−イル)ピコリン酸４１−４(２０mg、０.１mmol)、(２’,５−ジメチル−３,４’−ビピリジン−６−イル)メタンアミン８１−５(２１mg、０.１mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)(３８mg、０.１mmol)のＤＭＦ(１.０mL)の混合物に、ＤＩＥＡ(０.０５３mL、０.３mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−((２’,５−ジメチル−[３,４’−ビピリジン]−６−イル)メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピコリンアミド８１を白色固体として得た。MS m/z 397.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.60 (t, 1H), 9.54 (d, 1H), 9.52 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.91 (m, 1H), 8.82-8.80 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (b, 1H), 4.81 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。
【０２３６】
実施例２９
５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−((３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)ピコリンアミド(８４)
【化７０】
2013533879.tif 000087
工程１：(６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミン８４−１(３５３mg、２.２０mmol)、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イルボロン酸３３−１(４１８mg、２.２０mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２９mg、０.１１mmol)、Ｓ−Ｐｈｏｓ(９１mg、０.２２mmol)およびリン酸カリウム(１.４０ｇ、６.６０mmol)を含むフラスコに、アルゴン下、２−ブタノール(４mL)を添加した。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトケーキで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物を〜７Ｎアンモニアのジクロロメタンを含む５％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン８４−２を薄黄色固体として得た。MS m/z 268.1 (M + 1)。
【０２３７】
工程２：(３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メタンアミン８４−２(５４mg、０.２０mmol)、５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピコリン酸４８−２(５０mg、０.２０mmol)およびＨＡＴＵ(７６mg、０.２０mmol)のＤＭＦ(０.９mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.１６mL、１.００mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)−Ｎ−((３−フルオロ−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)メチル)ピコリンアミド８４を白色粉末として得た。MS m/z 503.20 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.28 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 8.92 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.62 (m, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.20 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 3.2 Hz), 4.59 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 4H), 2.05 (s, 3H)。
【０２３８】
実施例３０
１−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−((２’−メチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド(８９)
【化７１】
2013533879.tif 000088
工程１：２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル８９−１(１５３mg、１.００mmol)、(３−フルオロフェニル)ボロン酸６−６(２８０mg、２.００mmol)、Ｃｕ(ＯＡｃ)２(３６mg、０.２mmol)、モレキュラー・シーブ(４Å、活性化、２００mg)、ピリジン(１６２μL、２.０mmol)およびＴＥＭＰＯ(２,２,６,６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル、１７２mg、１.１mmol)のＤＣＭ(２.０mL)中の混合物を、室温で乾燥空気中撹拌した。混合物をセライトで濾過し(酢酸エチルで洗浄した)、濾液を５％アンモニア溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発で濃縮した。残渣を溶離剤として１：３  酢酸エチル／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、１−(３−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル８９−２を固体として得た。
【０２３９】
工程２：１−(３−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸メチル８９−２(５０mg、０.２０２mmol)の水(０.５mL)およびメタノール(０.５mL)溶液に、ＬｉＯＨ(２０mg、０.８３５mmol)を添加した。室温で３０分間撹拌後、混合物を回転蒸発で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、それを蒸発させて、粗製の１−(３−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸８９−３を得た。
【０２４０】
工程３：(２’−メチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メタンアミン１８−２(１４mg、０.０７mmol)、１−(３−フルオロフェニル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸８９−３(１６mg、０.０７mmol)およびＨＡＴＵ(２９mg、０.０７６mmol)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、１７μL、０.０９８mmol)およびＤＭＦ(０.５mL)を添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、逆相分取ＨＰＬＣ分離に付して、１−(３−フルオロフェニル)−Ｎ−((２’−メチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド８９を得た。MS m/z 415.2 (M + 1)。
【０２４１】
実施例３１
Ｎ−(４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンジル)ビフェニル−４−カルボキサミド(９２)
【化７２】
2013533879.tif 000089
反応容器に、Ｎ−(４−ブロモベンジル)ビフェニル−４−カルボキサミド１０−３(５０mg、０.１４mmol)、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール１１−１(１７mg、０.２mmol)、ＣｕＩ(９mg、０.０５mmol)、１,３−ジ(ピリジン−２−イル)プロパン−１,３−ジオン(１５mg、０.０７mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(８９mg、０.２７mmol)およびＤＭＦ(０.７mL)を仕込んだ。反応物を窒素で通気し、１１０℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈した。塩を濾過により除去し、濾液を乾燥させた。残渣をＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンジル)ビフェニル−４−カルボキサミド９２を得た。MS m/z 368.2 (M + 1). 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.16 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.52-7.40 (m, 6H), 4.54 (d, 2H), 2.17 (s, 3H)。
【０２４２】
実施例３２
Ｎ−((１−(２−フルオロイソニコチノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(３−フルオロフェニル)ニコチンアミド(９３)
【化７３】
2013533879.tif 000090
工程１：ピペリジン−４−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル９３−１(１.０７ｇ、５.０mmol)、２−フルオロイソニコチン酸９３−２(７０６mg、５.０mmol)およびＨＡＴＵ(１.９０ｇ、５.０mmol)のＤＭＦ(２０mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(２.５mL、１５.０mmol)を室温で添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗製の生成物をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(１−(２−フルオロイソニコチノイル)ピペリジン−４−イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル９３−３を薄黄色固体として得た。MS m/z 338.1 (M + 1)。
【０２４３】
工程２：(１−(２−フルオロイソニコチノイル)ピペリジン−４−イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル９３−３(１.８１ｇ、５.０mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、ＴＦＡ(５mL)を室温で滴下した。混合物を１０時間撹拌し、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を酢酸エチル(１００mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固して、(４−(アミノメチル)ピペリジン−１−イル)(２−フルオロピリジン−４−イル)メタノン９３−４を黄色油状物として得た。MS m/z 238.1 (M + 1)。
【０２４４】
工程３：(４−(アミノメチル)ピペリジン−１−イル)(２−フルオロピリジン−４−イル)メタノン９３−４(４７mg、０.２０mmol)、６−(３−フルオロフェニル)ニコチン酸９３−５(４３mg、０.２０mmol)およびＨＡＴＵ(７６mg、０.２０mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.１６mL、０.５０mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−((１−(２−フルオロイソニコチノイル)ピペリジン−４−イル)メチル)−６−(３−フルオロフェニル)ニコチンアミド９３を白色粉末として得た。MS m/z 437.20 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 9.14 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.83 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.39-8.33 (m, 2H), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 4.52 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.45-3.27 (m, 3H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.70 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 1.29-1.22 (m, 2H)。
【０２４５】
実施例３３
Ｎ−((２’−メチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−６−フェノキシニコチンアミド(９４)
【化７４】
2013533879.tif 000091
(２’−メチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メタンアミン１８−２(２０mg、０.１０mmol)、６−フェノキシニコチン酸５６−１(２１.５mg、０.１０mmol)およびＨＡＴＵ(４０mg、０.１０５mmol)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、２６μL、０.１５mmol)およびＤＭＦ(０.５mL)を添加した。溶液を一夜室温で撹拌し、逆相分取ＨＰＬＣ分離に付して、Ｎ−((２’−メチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−６−フェノキシニコチンアミド９４を固体として得た。MS m/z 397.2 (M + 1)。
【０２４６】
実施例３４
フマル酸Ｎ−((２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピコリンアミド
【化７５】
2013533879.tif 000092
【０２４７】
中間体の製造
２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(３４ｂ)。
オーバーヘッドスターラー、サーモカップルおよびコンデンサーを備えた５Ｌ四ツ口フラスコに、４−ブロモ−２−メチルピリジン(３４ａ、１９２.７ｇ、１１２０mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロランｅ)(３１２.９ｇ、１２３２mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(４.５７ｇ、５.６mmol)、ＫＯＡｃ(２１９.７ｇ、２２４０mmol)および酢酸イソ−プロピル(１９２０mL)を仕込んだ。混合物を７５℃で１８時間撹拌し、５０℃に冷却し、セライトで濾過した。濾液をほぼ乾固するまで濃縮して、粗製の２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(３４ｂ)を黒色油状物として得た。
【０２４８】
２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−カルボアルデヒド(３４ｄ)。
オーバーヘッドスターラー、サーモカップルおよびコンデンサーを備えた５Ｌ四ツ口フラスコに、２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(３４ｂ、１１２０mmol)、６−クロロ−５−メチルニコチンアルデヒド(３４ｃ、１７４.３ｇ、１１２０mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(４.５７ｇ、５.６mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３０９.６ｇ、２２４０mmol)および酢酸イソ−プロピル(１１２０mL)／水(１１２０mL)を仕込んだ。混合物を７５℃で４時間撹拌し、３０℃に冷却した。有機層を分離し、１０％ＮａＣｌ(１１２０ｇ)で洗浄し、活性炭(５０ｇ)で５０℃で２時間処理し、ｒｔに冷却し、セライトで濾過した。濾液をほぼ乾固するまで濃縮して、粗製の２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−カルボアルデヒド(３４ｄ)を褐色油状物として得た。
【０２４９】
２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−カルボアルデヒドオキシム(３４ｆ)。
オーバーヘッドスターラーおよびサーモカップルを備えた５Ｌ四ツ口フラスコに、２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−カルボアルデヒド(３４ｄ、１１２０mmol)、ヒドロクロロヒドロキシアミン(３４ｅ、１４０.１ｇ、２０１６mmol)およびエタノール(１６００mL)を仕込んだ。混合物を２３℃で２時間撹拌し、ＮａＯＡｃ(１８３.８ｇ、２２４０mmol、２当量)および酢酸イソ−プロピル(２Ｌ)／水(２Ｌ)を添加した。層を分離し、水層を酢酸イソ−プロピル(２Ｌ)で逆抽出した。合わせた有機層をほとんど乾固するまで濃縮して、粗製の２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−カルボアルデヒドオキシム(３４ｆ)を褐色油状物として得た。
【０２５０】
塩酸(２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メタンアミン(３４ｇ)。
２Ｌ  Parr-Shakerリアクターに、２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−カルボアルデヒドオキシム(３４ｆ、５６０mmol)、Ｐｄ／Ｃ(２３ｇ、１１２mmol、５０ｗｔ％ｗｅｔ)、濃ＨＣｌ(９４mL)およびエタノール(６００mL)を仕込んだ。反応混合物をｒｔで４０psi  Ｈ２下、Ｈ２が消費されるまで撹拌した。セライトで濾過後、濾液を濃縮とエタノール再充填を２回繰り返すことにより、エタノールに溶媒交換した。生成物をエタノール／酢酸イソ−プロピル(８００mL、ｖ  １／１)中、ｒｔで１８時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ＥｔＯＨ／酢酸イソ−プロピル(４００mL、ｖ  １／１)で洗浄した。湿ケーキを５０℃で真空下に１８時間乾燥させて、塩酸(２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メタンアミン(３４ｇ)を明黄色粉末として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 4.15 (q, J = 5 Hz, 2 H), 8.05 (dd, J = 1.6, 6.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.88 (brd, 3 H)。
【０２５１】
【化７６】
2013533879.tif 000093
５−(ピラジン−２−イル)−ピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３４ｈ−１)。
２５０mL  フラスコに５−ブロモピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル３４ｈ−４(１２.９ｇ、５０mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロランｅ)(１３.９ｇ、５５mmol)、ＫＯＡｃ(９.８ｇ、１００mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.４０８ｇ、０.５mmol)およびＴＨＦ(８０mL)を仕込んだ。フラスコを窒素下に密閉し、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応完了後、室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を５００mL  ４ツ口丸底フラスコに入れ、Ｋ２ＣＯ３水溶液(１００mlの水中１３.８ｇ)、２−クロロピラジン(６.８ｇ、６０mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.２０４ｇ、０.２５mmol)を添加した。反応混合物を６４℃で２時間、窒素下に撹拌し、室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液をｉ−ＰｒＯＡｃ(１００mL)で希釈し、水層を分離した。有機層を水(２×１００mL)で洗浄し、〜２０mL容積まで濃縮し、ヘプタン(２００mL)で希釈した。固体を濾過により回収し、ヘプタン(５０mL)で洗浄し、４０℃で乾燥させて、３４ｈ−１を薄黄色固体として得た。
【０２５２】
【化７７】
2013533879.tif 000094
５−(ピラジン−２−イル)ピコリン酸(３４ｈ)。
オーバーヘッドスターラー、サーモカップルおよびコンデンサーを備えた１００mL四ツ口フラスコに、５−(ピラジン−２−イル)−ピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３４ｈ−１)(２.５７ｇ、１０.０mmol)、ＴＨＦ(３０mL)および６Ｎ  ＨＣｌ(１０mL、６０mmol)を粗混んだ。混合物を６５℃で４時間撹拌し、ＴＨＦを真空下で濃縮し、水層を６Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ〜４.０に中和した。固体を濾過により回収し、水(２０mL)で洗浄した。湿ケーキを４０℃で乾燥させて、３４ｈを薄黄色固体として得た。
【０２５３】
【化７８】
2013533879.tif 000095
Ｎ−[(２’,３−ジメチル−{２,４’−ビピリジン}−５−イル]−メチル)−５−(ピラジン−２−イル)−ピコリンアミド(３４ｉ)。
オーバーヘッドスターラーおよびサーモカップルを備えた１００mL四ツ口フラスコに、酸３４ｈ(１.０ｇ、４.０mmol)、ＤＭＦ(１０mL)およびＮ−メチルモルホリン(１.２１ｇ、１２.０mmol)を窒素流下に仕込んだ。反応混合物を３０分間、２３℃で撹拌後、アミン３４ｇ(０.８０５ｇ、４.０mmol)、ＢＯＰＣｌ(１.１２ｇ、４.４mmol)を添加した。反応混合物を６時間、２３℃で撹拌した。反応完了後、水(５０mL、１：１)で２３℃で希釈し、懸濁液を１時間、２３℃で撹拌した。固体を濾過により回収し、水(２０mL)で洗浄した。湿ケーキを４０℃で１２時間乾燥させて、３４ｉを薄黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 7.09 - 7.38 (m, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 8.24 - 8.80 (m, 7 H), 9.02 - 9.31 (m, 2 H)。
【０２５４】
フマル酸Ｎ−((２’,３−ジメチル−[２,４’−ビピリジン]−５−イル)メチル)−５−(ピラジン−２−イル)ピコリンアミド(３４)。
Ｎ−[(２’,３−ジメチル−{２,４’−ビピリジン}−５−イル]−メチル)−５−(ピラジン−２−イル)−ピコリンアミド(３４、１４.６７mg)を、１０ml  バイアル中、室温〜２５℃で酢酸エチルに５mg／ml(３.０ml)で溶解した。撹拌しながら、５.２mgのフマル酸固体を溶液に添加した。スラリーは、フマル酸添加により透明にはり始めた。約１０分後、フマル酸塩が析出し始めた。反応混合物を一夜撹拌して、反応を確実に完了させた。スラリーを０.２ｕｍ  ＰＶＤＦフィルターで、吸引濾過系を使用して濾過し、回収した結晶をエチルエーテルで洗浄した。フマル酸塩結晶を一夜、４０℃で３０mmHg減圧下に乾燥させた。フマル酸塩の構造を示差走査熱量測定、Ｘ線粉末回折および元素分析で確認した。Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４の理論値：Ｃ、６３.３１；Ｈ、４.６９；Ｎ、１６.４０；Ｏ、１５.６１；Ｃ：Ｎ比、３.８６。実測値：Ｃ、５８.３９；Ｈ、４.６１；Ｎ、１３.８３；Ｃ：Ｎ比、４.２２；化学量論、１.０９。
【０２５５】
実施例３５
Ｗｎｔシグナル伝達経路阻害についてのＷｎｔＬｕｃレポーターアッセイ
本実施例は、Ｗｎｔシグナル伝達阻害について化合物を評価するのに有用な方法を提供する。
【０２５６】
マウスのライディッヒ細胞であるＴＭ３細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VAから得た)を、２.５％ＦＢＳ(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)および５％ウマ血清(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)、５０単位／mL  ペニシリンおよび５０μg／mL  ストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)を添加したハムＦ１２培地とダルベッコ変法イーグル培地(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)の１：１混合物で、３７℃で、５％ＣＯ２を含む空気雰囲気中で培養する。１０cm皿中のＴＭ３細胞に、８μgのＷｎｔ応答要素により駆動するルシフェラーゼ遺伝子を含むＳＴＦレポータープラスミドおよび２μgのpcDNA3.1-Neo(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)で、３０μLのFuGENE6(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)を用い、製造者の指示に従い同時導入する。安定細胞株(ＴＭ３  ＷｎｔＬｕｃ)を４００μg／mL  Ｇ４１８(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いて選択する。ＴＭ３  ＷｎｔＬｕｃ細胞およびＬ細胞であるＷｎｔ３ａ細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VAから得た；１０％ＦＢＳ(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)および５０単位／mL  ペニシリンおよび５０μg／mL  ストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)を添加したダルベッコ変法イーグル培地(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)で、３７℃で、５％ＣＯ２を含む空気雰囲気中で培養)をトリプシン処理し、３８４ウェルプレートで２％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で共培養し、種々の濃度の本発明の化合物で処理する。２４時間後、ホタルルシフェラーゼ活性を、Bright-GloTMルシフェラーゼアッセイシステム(Promega, Madison, WI)でアッセイする。化合物の効果が蛍光シグナルを５０％低下させるときであるＩＣ５０を測定する。
【０２５７】
実施例３６
Ｗｎｔシグナル伝達経路阻害についてのＷｎｔＬｕｃレポーターアッセイ
本実施例は、Ｗｎｔシグナル伝達阻害について化合物を評価するのに有用なもう一つの方法を提供する。
【０２５８】
ヒト胚腎臓２９３細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VAから得た)を、１０％ＦＢＳ(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)、５０単位／mL  ペニシリンおよび５０μg／mL  ストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)を添加したＤＭＥＭ培地(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)で、で、３７℃で、５％ＣＯ２を含む空気雰囲気中で培養する。１０cm皿中の２９３細胞に、８μgのＷｎｔ応答要素により駆動するルシフェラーゼ遺伝子を含むＳＴＦレポータープラスミドおよび２μgのpcDNA3.1-Neo(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)で、３０μLのFuGENE6(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)を用い、製造者の指示に従い同時導入する。安定細胞株(２９３  ＷｎｔＬｕｃ)を４００μg／mL  Ｇ４１８(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)を用いて選択する。２９３  ＷｎｔＬｕｃ細胞およびＬ細胞であるＷｎｔ３ａ細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VAから得る)をトリプシン処理し、３８４ウェルプレートでで２％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で共培養し、種々の濃度の本発明の化合物で処理する。２４時間後、ホタルルシフェラーゼ活性を、Bright-GloTMルシフェラーゼアッセイシステム(Promega, Madison, WI)でアッセイする。化合物の効果が蛍光シグナルを５０％低下させるときであるＩＣ５０を測定する。
【０２５９】
実施例３７
生物学的結果
上記実施例のアッセイ系で本発明の化合物は活性であり、０.０１nM〜１０μMの範囲のＩＣ５０の阻害を示す。特に活性な化合物は、０.０１nM〜１μMの範囲、より具体的に０.０１nM〜１００nMの範囲のＩＣ５０値を示す表１に例示するものである；最も好ましいのは、０.０１nM〜１０nMの範囲のＩＣ５０値を示す化合物である。
【０２６０】
【表１６】
2013533879.tif 000096
【表１７】
2013533879.tif 000097
【０２６１】
【表１８】
2013533879.tif 000098
【表１９】
2013533879.tif 000099
【０２６２】
【表２０】
2013533879.tif 000100
【表２１】
2013533879.tif 000101
【０２６３】
【表２２】
2013533879.tif 000102
【表２３】
2013533879.tif 000103
【０２６４】
【表２４】
2013533879.tif 000104
【表２５】
2013533879.tif 000105
【０２６５】
【表２６】
2013533879.tif 000106
【表２７】
2013533879.tif 000107
【０２６６】
【表２８】
2013533879.tif 000108
【表２９】
2013533879.tif 000109
【０２６７】
【表３０】
2013533879.tif 000110
【表３１】
2013533879.tif 000111
【０２６８】
【表３２】
2013533879.tif 000112
【表３３】
2013533879.tif 000113
【０２６９】
次の化合物は、＞１μMのＩＣ５０を有する。
【表３４】
2013533879.tif 000114
【０２７０】
実施例３８
安定性比較データ
例示した本発明の化合物の安定性を、Ｎ−(ヘテロ)アリール、２−(ヘテロ)アリール−置換アセトアミド類と比較した。試験化合物を特定媒体(例えば擬似胃液(ＳＧＦ))に溶解または懸濁した。得られた溶液または懸濁液を試験温度(例えば５０℃)に一定時間(例えば４時間)維持し、分解の程度をＬＣＭＳにより、２５４nmでの各ＵＶ吸収ピーク面積を使用して定量した。表３は、４時間、８時間および２４時間に測定した分解パーセント(分解％)を示す。
【表３５】
2013533879.tif 000115
【０２７１】
ここに記述された実施例および態様は単に説明を目的とし、それに照らした種々の修飾または変更が当業者に示唆され、本出願の精神および範囲内、および添付する特許請求の範囲の範囲内に包含されることは理解されるべきである。ここに引用された全ての刊行物、特許および特許出願は、引用によりその全ての目的のために本明細書に包含される。
【国際調査報告】
2013533879.tif 000144
2013533879.tif 000145
2013533879.tif 000146