(57)【要約】  本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が請求項において定義した意味を有する式（Ｉ）【化１】2013543877.tif 000068の新規抗真菌剤５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンおよび６Ｈ−ピロロ−［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンに関する。本発明の化合物は主に皮膚糸状菌および全身性真菌感染症に対して有効である。本発明はさらにそのような新規化合物を製造する方法、有効成分として該化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する。
2013543877.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013543877.tif 000066
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ２は水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であるか；
もしくはＲ３およびＲ４は一緒になって結合を形成し；
Ｒ５はＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は水素もしくはハロである］
の化合物もしくはその立体異性体、もしくは製薬学的に許容しうる付加塩もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ２が水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；
もしくはＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニル；Ｃ１〜４アルキルスルホニル；もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６が水素もしくはハロである
請求項１に記載の化合物、もしくは製薬学的に許容しうる付加塩もしくはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がクロロもしくはフルオロであり；
Ｒ２が水素、クロロもしくはフルオロであり；
Ｒ５がメチルカルボニル、メチルスルホニルもしくは１−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ６が水素もしくはフルオロである
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が式（Ｉ−ｘ）もしくは（Ｉ−ｙ）
【化２】
2013543877.tif 000067
の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜７のいずれか１項に定義した通りの化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９】
薬剤としての使用のための請求項１〜７のいずれか１項に定義した通りの化合物。
【請求項１０】
真菌感染症の処置もしくは予防における使用のための請求項１〜７のいずれか１項に定義した通りの化合物。
【請求項１１】
真菌感染症がカンジダ種；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；スポロトリックス・シェンキイ；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム種；トリコフィトン種；フザリウム種；リゾムコール種；ムコール・シルシネロイデス；リゾプス種；マラセチア・フルフル；アクレモニウム種；パエシロミセス；スコプラリオプシス；アルスログラフィス種；シタリジウム；スケドスポリウム種；トリコデルマ種；ペニシリウム種；ペニシリウム・マルネフェイ；ブラストシゾミセスよりなる群から選択される真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる請求項１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
真菌感染症がカンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；スポロトリックス・シェンキイ；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム種；トリコフィトン種；フザリウム種；リゾムコール種；ムコール・シルシネロイデス；リゾプス種；アクレモニウム種；パエシロミセス；スコプラリオプシス；アルスログラフィス種；シタリジウム；スケドスポリウム種；トリコデルマ種；ペニシリウム種；ペニシリウム・マルネフェイ；ブラストシゾミセスよりなる群から選択される真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる請求項１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
真菌感染症がミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルムおよびアスペルギルム・フミガーツスよりなる群から選択される真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる請求項１０に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、主に皮膚糸状菌および全身性真菌感染症に対して有効である、両方ともベンゼン誘導体で置換された、新規抗真菌剤５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ−［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンおよび６Ｈ−ピロロ−［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンに関する。本発明はさらに、そのような新規化合物を製造する方法、有効成分として該化合物を含んでなる製薬学的組成物ならびに薬剤としての該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
皮膚糸状菌は、動物およびヒトにおいて皮膚疾患を一般に引き起こす３タイプの真菌群の一般表示である。これらのアナモルフィック（無性もしくは不完全真菌）属は：ミクロスポルム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、エピデルモフィトン（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）およびトリコフィトン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）である。これらの３つの属には約４０種が存在する。
【０００３】
皮膚糸状菌は、角化物質から栄養を得るそれらの能力のために皮膚、毛髪および爪の感染症を引き起こす。これらの微生物はケラチン組織にコロニーを形成し、そして代謝副産物対する宿主反応により炎症が引き起こされる。それらは免疫担当宿主の生組織に浸透することができないので通常は表皮の角化層に限定される。しかしながら、これらの微生物は皮下組織に侵入することがあり、禿瘡発症をもたらす。侵入は軽症から重症まで様々である宿主反応を引き出す。酸性プロテイナーゼ、エラスターゼ、ケラチナーゼおよび他のプロテイナーゼは毒性因子として作用すると報告されている。
【０００４】
全身性真菌感染症（ＳＦＩ）は、悪性疾患を処置するための治療的介入に起因することが多い低下した免疫を有する患者を最も一般的に冒す生命にかかわる症状である。現代の病院におけるＳＦＩのものの数は増え続けており、そしてＳＦＩに関与している異なる真菌の数は多く、なお拡大している。侵襲性カンジダ症およびアスペルギルス症の多くの症例にもかかわらず、スケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）ならびにザイゴマイセテス（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）およびムコ−-ル種（Ｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．）のような他の菌に起因する感染症の増加した発症が起こっている。従って、全てのこれらの感染症を確実に処置する有効な治療薬は、非常に広い活性スペクトルを有する必要がある。過去数十年間にイトラコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾールおよび静脈内もしくはリポソームアンホテリシンＢがＳＦＩにおいて使用されており、そしてこれらの薬剤は全てスペクトル、安全性もしくは投与の容易さに関してそれらの制約を有する。
【０００５】
最近では、アゾールの第三世代が調べられそして市場に導入されており、集中治療室における処置選択肢を改善している。ボリコナゾール（ＶｆｅｎｄＴＭ）およびポサコナゾール（ＮｏｘａｆｉｌＴＭ）は、臨床関連投薬量でカンジダ症、アスペルギルス症およびフザリウム種に起因する感染症のような命にかかわる侵襲性ＳＦＩに対して処置の大きな改善を示す。さらにポサコナゾールは、真菌細胞壁における１，３−β−グルカン合成の非競合的阻害剤である、アニデュラファンギン、カスポファンギンおよびミカファンギン
のように、新生のザイゴマイセテス種、エキノカンジン（Ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎ）により引き起こされる感染症に対して効能を示し、カンジダ種およびアスペルギルス種に対して高い効能を示すが、クリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、フザリウムもしくはザイゴマイセテス種に対して活性を示さない。全ての抗真菌剤のうち、アゾールは真菌におけるエルゴステロール生合成に必須である酵素、１４−α−デメチラーゼの阻害によって最も広い抗真菌スペクトルを示す独特な化合物群であることに変わりはない。
【０００６】
爪甲真菌症は爪の最も一般的な疾病であり、そして全ての爪異常の約半分を占める。爪甲真菌症の罹患率は成人人口の約６〜８％である。爪甲真菌症の原因病原体には、皮膚糸状菌、カンジダおよび非皮膚糸状菌（ｎｏｎ−ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｉｃ  ｍｏｕｌｄｓ）が包含される。皮膚糸状菌は温暖な西洋諸国において爪甲真菌症の最も一般的に原因となる真菌であり；一方、カンジダおよび非皮膚糸状菌は熱帯地方および亜熱帯地方により頻繁に関与している。トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）は爪甲真菌症に関与する最も一般的な皮膚糸状菌である。関与し得る他の皮膚糸状菌は、トリコフィトン・インテルジギターレ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、エピデルモフィトン・フロコッサム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、トリコフィトン・ビオラセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、ミクロスポルム・ジプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）、トリコフィトン・トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン・ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）およびトリコフィトン・ベルコースム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）である。他の原因病原体には、カンジダおよび非皮膚糸状菌、カビ属（ｍｏｕｌｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）シタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）（またネオシタリジウム（Ｎｅｏｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ））、スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）およびアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）のメンバーが包含される。
【０００７】
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３に記述されている。これらの参考文献に開示される化合物は全て４位のフェニル部分上に異なる置換基を有し、そしてさらにこれらの参考文献のいずれにおいても生物学的活性は報告されなかった。
【０００８】
特許文献１は、抗真菌化合物の新種として４−置換された５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを記述する。しかしながら、特許文献１は４位のフェニル部分上の本発明の置換パターンを開示しない。
【０００９】
Ｄｅ  Ｗｉｔ  Ｋ．の博士論文は、抗真菌剤ピロロベンゾジアゼピンのインビトロおよびインビボ菌学的評価プラットフォームならびに活性プロファイリングの実施を記述する（非特許文献４）。
【００１０】
本発明の抗真菌化合物もしくは本発明の化合物の一部は構造的に異なり、そして先行技術において開示された化合物と比較して向上した代謝安定性特性、向上したＰＫ（薬物動態）特性、向上した血漿結合、減少したｈＥＲＧチャンネル阻害、減少したシトクロムＰ４５０ライアビリティー（ｌｉａｂｉｌｉｔｉｅｓ）もしくは向上した生物学的利用能を有し得る。好ましくは、該化合物は広い抗真菌スペクトルを有し、そして適切に高い治療効能および適切に低い毒性もしくは他の副作用を維持する。
【００１１】
従って、本発明の目的は、先行技術の不都合の少なくとも一つを克服するかもしくは改善するために抗真菌活性を有する新規化合物を提供するか、または有用な代替化合物を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ０２／３４７５２明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），２７３２−２７３４（１９７１）
【非特許文献２】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１３，７１１−７１６（１９７６）
【非特許文献３】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１６，２４１−２４４（１９７９）
【非特許文献４】博士論文；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｎｔｗｅｒｐ，Ｂｅｌｇｉｕｍ；Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；２０１１；２２０ｐ．
【発明の概要】
【００１４】
発明の要約
本発明の化合物は抗真菌化合物として有用であることが見出された。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2013543877.tif 000003
【００１７】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ２は水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であるか；
もしくはＲ３およびＲ４は一緒になって結合を形成し；
Ｒ５はＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は水素もしくはハロである］
の新規化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００１９】
本発明の化合物はインビボにおいて真菌と闘うための有用な薬剤である。
【００２０】
本発明において記述される新規化合物は、皮膚糸状菌により引き起こされる感染症、全身性真菌感染症および爪甲真菌症の処置もしくは予防において有用であることができる。
【００２１】
本発明において記述される新規化合物は、カンジダ種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）、例えばカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｃｅｉ）、カンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・ケフィル（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｆｙｒ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）；アスペルギルス種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｓｐｐ．）、例えばアスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・フラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）：クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリックス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；エピデルモフィトン・フロコッサム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；ミクロスポルム種（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｓｐｐ．）、例えばミクロスポルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、ミクロスポルム・ジプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）；トリコフィトン種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン・クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトン・トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン・ベルコスム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、トリコフィトン・ビオラセウム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、トリコフィトン・インテルジギターレ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、トリコフィトン・ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）；フザリウム種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、例えばフザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、フザリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム・プロリフェラツム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウム・ベルチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール種（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ．）、例えばリゾムコール・ミーヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）、リゾムコール・プシルス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）；ムコール・シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；リゾプス種（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ．）、例えばリゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、リゾプス・ミクロスポルス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；マラセチア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）；アクレモニウム種（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ  ｓｐｐ．）；パエシロミセス（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルスログラフィス種（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ  ｓｐｐ．）；シタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；スケドスポリウム種（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、例えばスケドスポリウム・アピオスペルムム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、スケドスポリウム・プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリコデルマ種（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ
ｓｐｐ．）；ペニシリウム種（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ．）；ペニシリウム・マルネフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス（Ｂｌａｓｔｏｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）のような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
【００２２】
本発明の化合物の上記の薬理学を考慮して、それらは薬剤としての使用に適しているということになる。
【００２３】
本発明はまた、真菌感染症の処置もしくは予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および製薬学的に許容しうる付加塩およびその溶媒和物にも関する
。
【００２４】
本発明の化合物もしくは化合物の一部の１つの利点は、先行技術において開示された化合物と比較してそれらの増大した生物学的利用能、向上した代謝安定性特性、向上したＰＫ特性、減少したｈＥＲＧチャンネル阻害もしくは減少したシトクロムＰ４５０障害にあり得る。
【００２５】
本発明はここでさらに記述される。以下の段落において、本発明の異なる態様がさらに詳細に定義される。そのように定義される各態様は、そうでないと明らかに示されない限り任意の他の態様もしくは複数の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいもしくは有益であると示される任意の特徴は、好ましいもしくは有益であると示される任意の他の特徴もしくは複数の特徴と組み合わせることができる。
【００２６】
詳細な記述
本発明の化合物を記述する場合、文脈が他に指示しない限り、使用する用語は以下の定義に従って解釈されるべきである。
【００２７】
基もしくは基の一部としての「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語は、他に示されないかもしくは文脈から明らかでない限りフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００２８】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基をさし、ここで、ｎは１〜４の間の数である。Ｃ１〜４アルキル基は１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜２個の炭素原子を含んでなる。アルキル基は直線状もしくは分枝状であることができ、そして本明細書において示される通り置換され得る。下付き文字が炭素原子の後に本明細書において用いられる場合、該下付き文字は指定された基が含有し得る炭素原子の数をさす。従って、例えばＣ１〜４アルキルには１〜４個の間の炭素原子を有する全ての直線状もしくは分枝状アルキル基が包含され、従って、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチルおよびその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）などが包含される。
【００２９】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１〜４アルキルオキシ」という用語は式−ＯＲａを有する基をさし、ここで、ＲａはＣ１〜４アルキルである。適当なＣ１〜４アルキルオキシの限定されない例には、メチルオキシ（またメトキシ）、エチルオキシ（またエトキシ）、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシが包含される。
【００３０】
「Ｃ１〜４アルキルスルホニル」という用語は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルなどのような、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルスルホニル基をさす。
【００３１】
「Ｃ１〜４アルキルカルボニル」という用語は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルなどのような、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルカルボニル基をさす。
【００３２】
本発明の化合物の化学名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，命名ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ｐｒｏｄｕｃｔバージョン１
０．０１；ビルド１５４９４，２００６年１２月）を用いて、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより承認された命名規約に従ってつけられた。
【００３３】
互変異性体の場合、他の示されない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることは明らかなはずである。
【００３４】
三環系における原子は、以下の式（Ｑ）：
【００３５】
【化２】
2013543877.tif 000004
【００３６】
に示した通り番号が付けられる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物のあるものは、１個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有しそして立体異性体として存在し得ることが理解される。
【００３８】
本記述において使用する場合、「式（Ｉ）の化合物（１つもしくは複数）」という用語が用いられる場合はいつでも、その立体異性体、および製薬学的に許容しうる塩、およびその溶媒和物が包含されるものとする。
【００３９】
上記もしくは下記の「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」、「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」もしくは「立体化学的異性体」という用語は同じ意味で用いられる。
【００４０】
上記で用いる場合の「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得る全ての可能な異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学名称は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味する。
【００４１】
「式（Ｉ）の化合物」の定義には、純粋な立体異性体としてまたは２つもしくはそれ以上の立体異性体の混合物としてのいずれかの式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体が本質的に包含される。鏡像異性体は、相互の重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物はラセミ化合物もしくはラセミ混合物である。ジアステレオマー（もしくはジアステレオ異性体）は鏡像異性体ではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像として関連していない。さらに特に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環式の（部分的に）飽和した基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含有する化合物は、該二重結合でＥもしくはＺ−立体配置を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。従って、化学的に可能である場合にはいつでも、本発明には鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびその混合物が包含される。
【００４２】
絶対立体配置は、カーン−インゴールド−プレローグシステムに従って特定される。不斉原子での立体配置は、ＲもしくはＳのいずれかにより特定される。その絶対立体配置が既知ではない分割化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向により（＋）もしくは（−）で指定することができる。
【００４３】
特定の立体異性体が示される場合、これは該形態が他の異性体（１つもしくは複数）を実質的に含まない、すなわち、その５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満そして最も好ましくは１％未満と関連することを意味する。従って、本発明の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは該化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；本発明の化合物が例えばＥと特定される場合、これは該化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；本発明の化合物が例えばシスと特定される場合、これは該化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物のあるものはまた、それらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は単一の互変異性体において本明細書に描かれており、異なる互変異性体は相互に同等であり、そして全ての可能な互変異性体は本発明の範囲内に包含される。
【００４６】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出し得る。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００４７】
上記もしくは下記のような製薬学的に許容しうる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸および塩基付加塩形態を含んでなるものとする。製薬学的に許容しうる酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。逆に、該塩形態は適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００４８】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩形態は酸での処
理により遊離酸形態に転化することができる。
【００４９】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる水和物および溶媒付加形態、ならびにその塩を含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００５０】
下記の方法において製造されるような式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分割方法に従って相互に分離することができる鏡像異性体の混合物、特に鏡像異性体のラセミ混合物の形態において合成され得る。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を都合よく用いる。
【００５１】
本願の枠組みにおいて、本発明の化合物はその化学元素の全ての同位体の組み合わせを本質的に含んでなるものとする。本願の枠組みにおいて、化学元素は、特に式（Ｉ）の化合物に関して記載される場合、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含んでなる。例えば、水素が記載される場合、それは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびその混合物をさすと理解される。
【００５２】
従って、本発明の化合物は、１つもしくはそれ以上の非放射性原子がその放射性同位体の１つで置換されている、放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を包含する、１つもしくはそれ以上の元素の１つもしくはそれ以上の同位体およびその混合物を有する化合物を本質的に含んでなる。「放射性標識化合物」という用語は、少なくとも１つの放射性原子を含有する式（Ｉ）の任意の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩を意味する。例えば、化合物は陽電子でもしくはガンマ線放射放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド結合技術には、３Ｈ原子もしくは１２５Ｉ原子が、置換される最適な原子である。画像化には、最も一般的に使用される陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位体は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらは全て加速器生成され、そしてそれぞれ２０、１００、２および１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期はそのように短いので、それらの生成用に現場で加速器を有する施設でそれらを使用することが唯一実現可能であり、従って、それらの使用を限定する。これらのうち最も広く使用されているのは、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの生成、単離および分子における取り込みは当業者に既知である。
【００５３】
特に、放射性原子は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択される。特に、放射性同位体は３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される。
【００５４】
本明細書および添付の請求項において用いる場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という単数形はまた、文脈が他に明らかに示さない限り複数の指示対象も包含する。例えば、「１つの化合物」は１つの化合物もしくは１つより多くの化合物を意味する。
【００５５】
上記の用語および本明細書において使用する他のものは、当業者によく理解される。
【００５６】
ここで、本発明の化合物の好ましい特徴を記載する。
【００５７】
本発明は式（Ｉ）：
【００５８】
【化３】
2013543877.tif 000005
【００５９】
［式中、
Ｒ１は水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ２は水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であるか；
もしくはＲ３およびＲ４は一緒になって結合を形成し；
Ｒ５はＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は水素もしくはハロである］
の新規化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
【００６０】
１つの態様において、本発明は
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシであり；
Ｒ２が水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；
もしくはＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６が水素もしくはハロである
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
【００６１】
１つの態様において、本発明は
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシであり；特にＲ１がハロであり；
Ｒ２が水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；
もしくはＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルスルホニル；特にＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
Ｒ６が水素もしくはハロである
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
【００６２】
１つの態様において、本発明は
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシであり；特にＲ１がハロであり；
Ｒ２が水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；
もしくはＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６が水素もしくはハロである
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
【００６３】
１つの態様において、本発明は
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシであり；特にＲ１がハロであり；
Ｒ２が水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であり；
Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；特にＲ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；さらに特にＲ５がＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
Ｒ６が水素もしくはハロである
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
【００６４】
１つの態様において、本発明は
Ｒ１が水素、ハロ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシであり；特にＲ１がハロであり；
Ｒ２が水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；特にＲ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；さらに特にＲ５がＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
Ｒ６が水素もしくはハロであり；特にＲ６が水素である
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
【００６５】
１つの態様において、本発明は
Ｒ１がハロであり；
Ｒ２が水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；特にＲ５がＣ１〜４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜４アルキルスルホニルであり；
Ｒ６が水素もしくはハロである
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
【００６６】
１つの態様において、本発明は
Ｒ１がハロであり；
Ｒ２が水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；
もしくはＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；特にＲ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６が水素もしくはハロである
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩およびその溶媒和物に関する。
【００６７】
１つの態様において、本発明は
Ｒ１がハロであり；
Ｒ２が水素もしくはハロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；
もしくはＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニルであり；
Ｒ６が水素もしくはハロである
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
【００６８】
１つの態様において、本発明は
Ｒ１がハロ、特にクロロもしくはフルオロ；さらに特にクロロであり；
Ｒ２が水素もしくはハロ、特に水素、クロロもしくはフルオロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；
もしくはＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキル；特にメチルカルボニル、メチルスルホニルもしくは１−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ６が水素もしくはハロ；特に水素もしくはフルオロ；さらに特に水素である
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
【００６９】
本発明の１つの態様は、Ｒ１がハロ、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシであり、そしてＲ２がハロであり；特にＲ１およびＲ２が両方ともハロである式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【００７０】
本発明の１つの態様は、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが水素以外である式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【００７１】
本発明の１つの態様は、Ｒ１がハロである式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【００７２】
本発明の１つの態様は、Ｒ２がハロである式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【００７３】
本発明の１つの態様は、Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成する式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
【００７４】
本発明の１つの態様は、Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニル；Ｃ１〜４アルキルスルホニル；もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルである式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載の通りのその任意の亜群に関する。
【００７５】
本発明の１つの態様は、Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニル；特にメチルカルボニルである式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載の通りのその任意の亜群に関する。
【００７６】
本発明の１つの態様は、Ｒ５がＣ１〜４アルキルスルホニルである式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載の通りのその任意の亜群に関する。
【００７７】
本発明の１つの態様は、Ｒ５がメチルカルボニル、メチルスルホニルもしくは１−ヒドロキシエチルである式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載の通りのその任意の亜群に関する。
【００７８】
本発明の１つの態様は、Ｒ６がハロである式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載の通りのその任意の亜群に関する。
【００７９】
本発明の１つの態様は、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載の通りのその任意の亜群に関する。
【００８０】
化合物の興味深い群は、式（Ｉ−ｘ）および（Ｉ−ｙ）
【００８１】
【化４】
2013543877.tif 000006
【００８２】
［式中、置換基は全て上記の態様のいずれかにおいて定義したものと同じ意味を有する］
から選択される式の１つもしくはそれ以上を有する式（Ｉ）の新規化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩およびその溶媒和物に関する。
【００８３】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ−ｘ）を有する式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群に関する。
【００８４】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ−ｙ）を有する式（Ｉ）の化合物もしくはその任意の亜群に関する。
【００８５】
１つの態様において、本発明は
Ｒ１がハロ；特にクロロもしくはフルオロ；さらに特にクロロであり；
Ｒ２が水素もしくはハロ；特に水素、クロロもしくはフルオロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；
もしくはＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；特にＲ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキル；さらに特にメチルカルボニル、メチル
スルホニルもしくは１−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ６が水素もしくはハロ；特に水素もしくはフルオロ；さらに特に水素である
式（Ｉ−ｘ）および（Ｉ−ｙ）の化合物ならびにその立体異性体、ならびに製薬学的に許容しうる付加塩、ならびにその溶媒和物に関する。
【００８６】
１つの態様において、本発明は
Ｒ１がハロ；特にクロロもしくはフルオロ；さらに特にクロロであり；
Ｒ２が水素もしくはハロ；特に水素、クロロもしくはフルオロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；
もしくはＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；特にＲ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキル；さらに特にメチルカルボニル、メチルスルホニルもしくは１−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ６が水素もしくはハロ；特に水素もしくはフルオロ；さらに特に水素である
式（Ｉ−ｘ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
【００８７】
１つの態様において、本発明は
Ｒ１がハロ；特にクロロもしくはフルオロ；さらに特にクロロであり；
Ｒ２が水素もしくはハロ；特に水素、クロロもしくはフルオロであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；
もしくはＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキルであり；特にＲ５がＣ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、もしくは１個のヒドロキシル部分で置換されたＣ１〜４アルキル；さらに特にメチルカルボニル、メチルスルホニルもしくは１−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ６が水素もしくはハロ；特に水素もしくはフルオロ；さらに特に水素である
式（Ｉ−ｙ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物に関する。
【００８８】
本発明の１つの態様は、Ｒ３およびＲ４がいつも一緒になって結合を形成する式（Ｉ）の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載の通りのその任意の亜群に関する。
【００８９】
次の態様において、式（Ｉ）の化合物は、その任意の立体化学的異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩およびその溶媒和物を包含する
１−［４−（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン．ＨＣｌ、
１−［４−（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン．ＨＢｒ、
１−［４−（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
１−［４−（７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
１−［４−（７，８−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン．ＨＣｌ、
１−［４−（７，８−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
１−［４−（８，１０−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン．ＨＣｌ、
１−［４−（８，１０−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
１−［４−（８，１０−ジクロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
４−（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−アルファ−メチル−ベンゼンメタノール、
１−［４−（７，８−ジクロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
１−［４−（７，８−ジクロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン．ＨＣｌ、
４−（７，８−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−アルファ−メチル−ベンゼンメタノール．ＨＣｌ、
４−（７，８−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−アルファ−メチル−ベンゼンメタノール、
４−（８，１０−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−アルファ−メチル−ベンゼンメタノール．ＨＣｌ、
４−（８，１０−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−アルファ−メチル−ベンゼンメタノール、
１−［３−（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
１−［４−（７，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン．ＨＣｌ、
１−［４−（７，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
１−［３−（７，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン．ＨＣｌ、
１−［３−（７，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
１−［４−（７，９−ジクロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
１−［３−（７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
１−［４−（７，１０−ジクロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
７−クロロ−４−［３−（メチルスルホニル）フェニル６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン］、
７，９−ジクロロ−４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−フルオロ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１−［５−（７，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−エタノン、
７，９−ジクロロ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１−［４−（９−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
１−［５−（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−エタノン．ＨＣｌ、
１−［５−（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−エタノン、
１−［５−（７，９−ジクロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−エタノン、
１−［４−（１０−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
１−［５−（７−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）−２−フルオロフェニル］−エタノン、
１−［４−（９−クロロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
１−［４−（７，９−ジフルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
１−［４−（７−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］−エタノン、
４−（７，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）ベンゼンエタノール．ＨＣｌ、
４−（７，９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）ベンゼンエタノール、
４−（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）ベンゼンエタノール．ＨＣｌ、
４−（７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）ベンゼンエタノール、
４−（８，１０−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）ベンゼンエタノール．ＨＣｌ、
４−（８，１０−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）ベンゼンエタノール、
４−（７，８−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）ベンゼンエタノール．ＨＣｌ、
４−（７，８−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）ベンゼンエタノール、
４−（７，１０−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）ベンゼンエタノール．ＨＣｌ、
４−（７，１０−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）ベンゼンエタノール、
４−（９−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）ベンゼンエタノール、
１−［４−（７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］エタノン．ＨＣｌ、
１−［４−（７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］エタノン、
１−［４−（７，１０−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］エタノン．ＨＣｌ、
１−［４−（７，１０−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］エタノン、
１−［４−（１０−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］エタノン、
１−［４−（７，９−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］エタノンおよび
１−［４−（７，９−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル）フェニル］エタノン．ＨＣｌ
よりなる群から選択される。
【００９０】
上記に示した興味深い態様の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
【００９１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物およびその亜群の製造方法も包含する。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物およびその亜群は、下記の通りの一連の工程により製造することができる。それらは一般に、市販されているかもしくは当業者に明らかである標準的手段により製造される出発物質から製造される。本発明の化合物はまた、有機化学の当業者により一般に用いられる標準的な合成方法を用いて製造することもできる。
【００９３】
Ｒ５ａがＣ１〜４アルキルカルボニルであり、そして他の置換基が上記に定義した通りである本発明の化合物は、スキーム１に従って製造することができる：
【００９４】
【化５】
2013543877.tif 000007
【００９５】
Ｒ３およびＲ４が一緒になって追加の結合を形成する式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｂ）により表される）は、当該技術分野で既知のイミンへのアミンの酸化反応に従って、式（Ｉ−ａ）により表される化合物から製造することができる。これらの酸化反応は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）もしくはトリクロロメタンの
ような反応不活性溶媒中で、式（Ｉ−ａ）の化合物を例えば四酢酸鉛もしくは二酸化マンガンのような酸化剤と反応させることにより行うことができる。反応速度は、反応混合物を攪拌しそして場合により加熱することにより高めることができる。
【００９６】
あるいはまた、式（Ｉ−ｂ）の化合物は式（ＩＩ）の中間体の分子内環化により製造することができる。例えばＰＯＣｌ３のような酸の存在下で、式（ＩＩ）の中間体中のアミドはＣ求電子剤として働くことができ、閉環をもたらす。反応は、例えばＤＣＭ（ＣＨ２Ｃｌ２）のような適当な溶媒中で行うことができる。攪拌および加熱は反応の速度を高めることができる。
【００９７】
式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体から式（ＸＩ）の酸Ｈ＋Ｘ−との反応によりそれを塩（ＩＩＩ）に転化しそして式（ＩＩＩ）の該塩を式（ＸＩＩ）のアルデヒドとアルコール、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノールのような適切な溶媒中で昇温で、好ましくは還流温度で反応させることにより製造することができる。
【００９８】
あるいはまた、式（ＩＶ）の中間体を式（ＸＩＩ）のアルデヒドと最初に反応させることができ、そしてこのようにして生じたイミンを式（ＸＩ）の酸Ｈ＋Ｘ−の存在下で式（Ｉ−ａ）の化合物に環化することができる。
【００９９】
あるいはまた、式（Ｉ−ａ）の化合物は、当業者に周知である方法を用いることにより式（Ｉ−ｂ）の化合物の還元によって得ることができる。
【０１００】
式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の中間体間のカップリング反応により製造することができる。該反応は、典型的には１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１塩酸塩（ＥＤＣＩ）のようなカップリング剤の存在下で行うことができる。反応は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）のような塩基および例えばＤＣＭのような適当な溶媒の存在下で行うことができる。あるいはまた、（ＸＩＩＩ）の酸塩化物誘導体もしくは（ＸＩＩＩ）の反応性エステル誘導体を式（ＩＩ）の中間体を製造するためにこのタイプの反応において使用することもできる。
【０１０１】
式（ＸＩＩＩ）の中間体またはその酸塩化物もしくはエステル誘導体は、当業者が容易に製造することができる。
【０１０２】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の１−（２−シアノ−フェニル）ピロール誘導体を還元することにより製造される。ニトリル官能基を還元するために例えば：
１．ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ［Ｓ．Ｒａｉｎｅｓ，Ｓ．Ｙ．Ｃｈａｉ  ａｎｄ  Ｆ．Ｐ．Ｐ
ａｌｏｐｏｌｉ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１３，７１１−７１
６（１９７６）］
２．ｉ．ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標
））７０％  ｗ／ｗトルエン、ＲＴ：
ｉｉ．ＮａＯＨ  １０％、ＲＴ［Ｇ．Ｗ．Ｈ．Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｓ．Ｇ．
Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１６，２４１−
２４４（１９７９）］
３ａ．ｉ．ＫＢＨ４／ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＴＨＦ；ｉｉ．Ｈ２Ｏ；ｉｉｉ．ＨＣｌ［Ｐ．Ｔ
ｒｉｎｋａ，Ｐ．Ｓｌeｇｅｌ  ａｎｄ  Ｊ．Ｒｅｉｔｅｒ；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈ
ｅｍ．，３３８，６７５−６７８（１９９６）］
３ｂ．ボラン−硫化ジメチル（１：１）、ＴＨＦ
４ａ．ＲａＮｉ（ラネーニッケル）／Ｈ２
４ｂ．ＲａＮｉ／チオフェン溶液／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）
のような当業者に周知であるいくつかの方法を用いることができる。ニトリル官能基を還元するためのさらに他の周知の方法もまた用いることができる。
【０１０３】
次に式（Ｖ）の中間体は市販されているか、あるいはまた例えば、昇温で、好ましくは還流温度で、４−クロロピリジン塩酸塩のような酸の存在下でジオキサンもしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中で、または氷酢酸のような酸性溶媒中で式（ＶＩ）の２−アミノベンゾニトリル誘導体をテトラヒドロ−２，５−ジメトキシフランで処理することにより容易に製造することができる。あるいはまた、式（Ｖ）の中間体はまた式（Ｘ）の中間体から製造することもできる。典型的に、ハロがＢｒ、Ｉ、ＣｌもしくはＦと定義される式（Ｘ）の中間体を典型的にはＤＭＦのような適当な溶媒中で例えばＣｓ２ＣＯ３もしくはＮａＨのような塩基の存在下でピロールと反応させる。
【０１０４】
あるいはまた、式（ＩＶ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体を例えばＴＨＦのような適当な溶媒中でボラン−硫化ジメチル（１：１）と反応させることにより製造することができる。反応は、ＨＣｌのような酸の存在下で典型的に行うことができる。反応が進んだ後に、反応混合物をＮａＯＨのような適当な塩基で塩基性化することができる。反応は昇温で、好ましくは還流温度で行うことができる。
【０１０５】
式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体から製造することができる。式（ＶＩＩＩ）の中間体はまた、ＨＯＢＴおよびＥＤＣＩの存在下でＮＨ３．Ｈ２Ｏのような窒素源と反応させることができる。このタイプの反応は、ＤＭＦのような適当な溶媒中で典型的に行うことができる。反応混合物の攪拌は反応の速度を高めることができる。
【０１０６】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、昇温で、好ましくは還流温度で、ピリジン塩酸塩（１：１）のような酸の存在下でジオキサンのような不活性溶媒中で式（ＩＸ）の中間体をテトラヒドロ−２，５−ジメトキシフランで処理することにより製造することができる。あるいはまた、式（ＶＩＩＩ）の中間体を製造するために（ＩＸ）の反応性エステル誘導体をこのタイプの反応において用いることもできる。
【０１０７】
Ｒ５ｂがＨ−（ＣＨ２）１〜３−ＣＨ（ＯＨ）−と定義されそして他の置換基が上記の通り定義される式（Ｉ−ｃ）の本発明の化合物は、スキーム２に従って製造することができる。
【０１０８】
【化６】
2013543877.tif 000008
【０１０９】
式（Ｉ−ａｂ）の化合物は、スキーム１に記載の反応プロトコルに従って製造すること
ができる。式（Ｉ−ａｂ）において、Ｒ５ａｂはＣ１〜３アルキルカルボニルと定義されそして全ての他の置換基は上記の通り定義される。
【０１１０】
式（Ｉ−ａｂ）の化合物中のＲ５ａｂのカルボニル基は、式（Ｉ−ｃ）の化合物を得るために還元することができる。典型的に、この反応は例えば水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）もしくはホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ４）のような還元剤の存在下で行うことができる。この反応は乾燥させた非プロトン性有機溶媒、通常はＤＣＭ、Ｅｔ２ＯもしくはＴＨＦの存在下で実施することができ、その後に水性ワークアップ（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋｕｐ）を続ける。
【０１１１】
式（Ｉ−ｆ）
【０１１２】
【化７】
2013543877.tif 000009
【０１１３】
［式中、Ｒ５ｆは１個のヒドロキシル基で置換されたＣ１〜４アルキルを表す］
の化合物は、スキーム１に記載のものと同様の反応プロトコルを用いることにより製造することができる。この場合、式（ＸＩＩ−ａ）の中間体を式（ＸＩＩ）の中間体の代わりに用いることができる。
【０１１４】
式（ＸＩＩ−ａ）の中間体は、スキーム２ｂに示した通りの周知のプロトコルに従って製造することができる。第一の工程において、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体のヒドロキシル基を保護基（ＰＧ）によって保護することができる。それらは反応工程後に脱保護することができる。通常の保護基を標準的技法に従って用いることができる。典型的には、２−テトラヒドロピラニル基をアルコールの保護基として用いることができる。その場合、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は例えばＰＰＴＳ（４−メチル−ベンゼンスルホン酸）のような酸の存在下でジヒドロピランと反応させることができる。第二の工程において、式（ＸＩＸ）の中間体は式（ＸＩＩ−ａ）の中間体に転化される。これはｎ−ブチルリチウムで第一工程において非プロトン性無水溶媒、例えばＴＦＨ中で、続いて第二工程においてＤＭＦを加えて典型的に行われる。反応は例えばＮ２のような不活性雰囲気下で行うことができる。
【０１１５】
【化８】
2013543877.tif 000010
【０１１６】
Ｒ５ｃがＣ１〜４アルキルスルホニルと定義されそして他の置換基が上記の通り定義される本発明の化合物は、スキーム３に従って製造することができる。
【０１１７】
【化９】
2013543877.tif 000011
【０１１８】
式（Ｉ−ｄ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の中間体中の硫黄基の酸化により製造することができる。典型的に、反応はオキソンのような酸化剤および例えばＴＨＦのような適当な溶媒の存在下で実施することができる。
【０１１９】
式（ＸＶＩ）の中間体は、当該技術分野で既知のイミンへのアミンの酸化反応に従って、式（ＸＶ）により表される中間体から製造することができる。これらの酸化反応は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）もしくはトリクロロメタンのような反応不活性溶媒中で式（ＸＶ）の中間体を例えば四酢酸鉛もしくは二酸化マンガンのような穏やかな酸化剤と反応させることにより行うことができる。反応速度は、反応混合物を攪拌しそして場合により加熱することにより高めることができる。
【０１２０】
式（ＸＶ）の中間体は、式（ＩＶ）の中間体から式（ＸＩ）の酸Ｈ＋Ｘ−との反応によりそれを塩（ＩＩＩ）に転化しそして式（ＩＩＩ）の該塩を式（ＸＩＶ）のアルデヒドとアルコール、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノー
ルのような適切な溶媒中で昇温で、好ましくは還流温度で反応させることにより製造することができる。
【０１２１】
あるいはまた、式（ＩＶ）の中間体は、式（ＸＩＶ）のアルデヒドと最初に反応させることができ、そしてこのようにして生じたイミンを式（ＸＩ）の酸Ｈ＋Ｘ−の存在下で式（ＸＶ）の中間体に環化することができる。
【０１２２】
式（Ｉ−ｅ）の化合物
【０１２３】
【化１０】
2013543877.tif 000012
【０１２４】
は、中間体（ＸＶ）についてスキーム３に記載のものと同様の反応を用いるが、式（ＸＶＩＩ）
【０１２５】
【化１１】
2013543877.tif 000013
【０１２６】
の中間体から出発することにより製造することができる。
【０１２７】
あるいはまた、式（Ｉ−ｅ）の化合物は式（ＸＶ）の中間体から製造することができる。このタイプの反応において、式（ＸＶ）の中間体のＮＨ基を典型的にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルもしくはトシルのようなアミン保護基で最初に保護し、そして次にスキーム３における「酸化２」について記述したような反応条件を用いることにより硫黄を酸化する。最後に、保護されたＮＨ基を脱保護する。
【０１２８】
全ての出発物質は市販されているか、もしくは当業者が容易に製造することができる。
【０１２９】
全てのこれらの製造において、反応生成物を反応媒質から単離し、そして必要に応じて、例えば抽出、結晶化、研和およびクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知である方法論に従ってさらに精製することができる。特に、立体異性体は、例えば、両方とも日本のＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から購入したＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（アミロース３，５−ジメチルフェニルカルバメート）もしくはＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳのようなキラル固定相を用いてクロマトグラフィー的に単離することができる。
【０１３０】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。鏡像異性体は、光学活性酸でのそれらのジアステレオマー塩の
選択的結晶化により相互から分離することができる。あるいはまた、鏡像異性体は、キラル固定相を用いてクロマトグラフィー技術により分離することができる。該純粋な立体異性体はまた、反応が立体選択的にもしくは立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の対応する純粋な立体異性体から得ることもできる。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物は立体選択的もしくは立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、キラル的に純粋な出発物質を都合よく用いる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物のキラル的に純粋な形態は、化合物の好ましい群をなす。従って、それは中間体およびそれらの塩形態のキラル的に純粋な形態は式（Ｉ）のキラル的に純粋な化合物の製造において特に有用であることである。また、中間体の鏡像異性体混合物は、対応する立体配置を有する式（Ｉ）の化合物の製造において有用でもある。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、およびその製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、黒色線菌綱、二形性病原体、皮膚糸状菌、接合菌綱、硝子様線菌綱、酵母および酵母様真菌に対して有効であることができる。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、二形性病原体、酵母および酵母様真菌に対して有効であることができる。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、菌に対して有効であることができる。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、カンジダ種、例えばカンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラプシロシス、カンジダ・ケフィル、カンジダ・トロピカリス；アスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニゲル、アスペルギルス・フラブス；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；スポロトリックス・シェンキイ；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム種、例えばミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ジプセウム；トリコフィトン種、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・クインケアナム、トリコフィトン・トンズランス、トリコフィトン・ベルコスム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・インテルジギターレ、トリコフィトン・ソウダネンセ；フザリウム種、例えばフザリウム・ソラニ、フザリウム・オキシスポラム、フザリウム・プロリフェラツム、フザリウム・ベルチシリオイデス；リゾムコール種、例えばリゾムコール・ミーヘイ、リゾムコール・プシルス；ムコール・シルシネロイデス；リゾプス種、例えばリゾプス・オリゼ、リゾプス・ミクロスポルス；マラセチア・フルフル；アクレモニウム種；パエシロミセス；スコプラリオプシス；アルスログラフィス種；シタリジウム；スケドスポリウム種、例えばスケドスポリウム・アピオスペルムム、スケドスポリウム・プロリフィカンス；トリコデルマ種；ペニシリウム種；ペニシリウム・マルネフェイ；ブラストシゾミセスのような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニゲル、アスペルギルス・フラブス；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；スポロトリックス・シェンキイ；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム種、例えばミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ジプセウム；トリコフィトン種、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・クインケアナム、トリコフィトン・トンズランス、トリコフィ
トン・ベルコスム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・インテルジギターレ、トリコフィトン・ソウダネンセ；フザリウム種、例えばフザリウム・ソラニ、フザリウム・オキシスポラム、フザリウム・プロリフェラツム、フザリウム・ベルチシリオイデス；リゾムコール種、例えばリゾムコール・ミーヘイ、リゾムコール・プシルス；ムコール・シルシネロイデス；リゾプス種、例えばリゾプス・オリゼ、リゾプス・ミクロスポルス；アクレモニウム種；パエシロミセス；スコプラリオプシス；アルスログラフィス種；シタリジウム；スケドスポリウム種、例えばスケドスポリウム・アピオスペルムム、スケドスポリウム・プロリフィカンス；トリコデルマ種；ペニシリウム種；ペニシリウム・マルネフェイ；ブラストシゾミセスのような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニゲル、アスペルギルス・フラブス；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム種、例えばミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ジプセウム；トリコフィトン種、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・クインケアナム、トリコフィトン・トンズランス、トリコフィトン・ベルコスム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・インテルジギターレ、トリコフィトン・ソウダネンセ；フザリウム種、例えばフザリウム・ソラニ、フザリウム・オキシスポラム、フザリウム・プロリフェラツム、フザリウム・ベルチシリオイデス；リゾムコール種、例えばリゾムコール・ミーヘイ、リゾムコール・プシルス；ムコール・シルシネロイデス；リゾプス種、例えばリゾプス・オリゼ、リゾプス・ミクロスポルス；アクレモニウム種；パエシロミセス；スコプラリオプシス；アルスログラフィス種；シタリジウム；スケドスポリウム種、例えばスケドスポリウム・アピオスペルムム、スケドスポリウム・プロリフィカンス；トリコデルマ種；ペニシリウム種；ペニシリウム・マルネフェイ；ブラストシゾミセス；特にアスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニゲル、アスペルギルス・フラブス；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム種、例えばミクロスポルム・カニス、ミクロスポルム・ジプセウム；トリコフィトン種、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・クインケアナム、トリコフィトン・トンズランス、トリコフィトン・ベルコスム、トリコフィトン・ビオラセウム、トリコフィトン・インテルジギターレ、トリコフィトン・ソウダネンセ；フザリウム種、例えばフザリウム・ソラニ、フザリウム・オキシスポラム、フザリウム・プロリフェラツム、フザリウム・ベルチシリオイデス；リゾムコール種、例えばリゾムコール・ミーヘイ、リゾムコール・プシルス；ムコール・シルシネロイデス；リゾプス種、例えばリゾプス・オリゼ、リゾプス・ミクロスポルス；アクレモニウム種；パエシロミセス；スコプラリオプシス；アルスログラフィス種；シタリジウム；スケドスポリウム種、例えばスケドスポリウム・アピオスペルムム、スケドスポリウム・プロリフィカンス；トリコデルマ種；ペニシリウム種；ペニシリウム・マルネフェイ；ブラストシゾミセスのような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；スポロトリックス・シェンキイ；ミクロスポルム種；フザリウム種；スケドスポリウム種；特にカンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；ミクロスポルム種；フザリウム種；スケドスポリウム種；さらに特にアスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；ミクロスポルム種；フザリウム種；スケドスポリウム種のような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；トリコフィトン種；スポロトリックス・シェンキイ；ミクロスポルム種；フザリウム種；スケドスポリウム種；特にアスペルギルス種：ミクロスポルム種；トリコフィトン種のような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
【０１４０】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニゲル、アスペルギルス・フラブス；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；スポロトリックス・シェンキイ；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム・カニス；トリコフィトン種、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・クインケアナム；特にカンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニゲル、アスペルギルス・フラブス；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム・カニス；トリコフィトン種、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・クインケアナム；さらに特にアスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・ニゲル、アスペルギルス・フラブス；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム・カニス；トリコフィトン種、例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・クインケアナムのような真菌に対して有効であることができる。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス、アスペルギルス・フミガーツス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、スポロトリックス・シェンキイ、ミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、スケドスポリウム・アピオスペルムムおよびスケドスポリウム・プロリフィカンス；特にアスペルギルス・フミガーツス、ミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、スケドスポリウム・アピオスペルムムおよびスケドスポリウム・プロリフィカンスに対して有効であることができる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；ミクロスポルム種；トリコフィトン種；スケドスポリウム種のような真菌に対して有効であることができる。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス、アスペルギルス・フミガーツス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、スポロトリックス・シェンキイ、ミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、スケドスポリウム・アピオスペルムム、スケドスポリウム・プロリフィカンス；特にカンジダ・パラプシロシス、アスペルギルス・フミガーツス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、スケドスポリウム・アピオスペルムムおよびスケドスポリウム・プロリフィカンス；さらに特にアスペルギルス・フミガーツス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、スケドスポリウム・アピオスペルムムおよびスケドスポリウム・プロリフィカンスに対して有効であることができる。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシス、アスペルギルス・フミガーツス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、スポロトリックス・シェンキイ、ミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルム、スケドスポリウム・アピオスペルムム、スケドスポリウム・プロリフィカンス、リゾプス・オリゼ、リゾムコール・ミーヘイ、ムコール・シルシネロイデスに対して有効であることができる。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシスＢ６６１２６、アスペルギルス・フミガーツスＢ４２９２８、クリプトコッカス・ネオフォルマンスＢ６６６６３、スポロトリックス・シェンキイＢ６２４８２、ミクロスポルム・カニスＢ６８１２８、トリコフィトン・メンタグロフィテスＢ７０５５４、トリコフィトン・ルブルムＢ６８１８３、スケドスポリウム・アピオスペルムムＩＨＥＭ３８１７、スケドスポリウム・プロリフィカンスＩＨＥＭ２１１５７に対して有効であることができる。
【０１４６】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、カンジダ・パラプシロシスＢ６６１２６、アスペルギルス・フミガーツスＢ４２９２８、クリプトコッカス・ネオフォルマンスＢ６６６６３、スポロトリックス・シェンキイＢ６２４８２、ミクロスポルム・カニスＢ６８１２８、トリコフィトン・メンタグロフィテスＢ７０５５４、トリコフィトン・ルブルムＢ６８１８３、スケドスポリウム・アピオスペルムムＩＨＥＭ３８１７、スケドスポリウム・プロリフィカンスＩＨＥＭ２１１５７、リゾプス・オリゼＩＨＥＭ５２２３、リゾムコール・ミーヘイＩＨＥＭ１３３９１およびムコール・シルシネロイデスＩＨＥＭ２１１０５に対して有効であることができる。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、皮膚、毛髪および爪に感染する様々な真菌、ならびに皮下および全身性真菌病原体に対して有効であることができる。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、３つの皮膚糸状菌属：トリコフィトン、ミクロスポルムおよびエピデルモフィトンに対して、特にトリコフィトンおよびミクロスポルムに対して有効であることができる。
【０１４９】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、皮膚糸状菌およびアスペルギルス種；特に皮膚糸状菌およびアスペルギルス・フミガーツス；さらに特にミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルムおよびアスペルギルス・フミガーツス；なおさらに特にミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテスおよびトリコフィトン・ルブルムに対して有効であることができる。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルムおよびアスペルギルス種；特にトリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルムおよびアスペルギルス・フミガーツスに対して有効であることができる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、トリコフィトン・メンタグロフィテス；トリコフィトン・ルブルム；アスペルギルス種、例えばアスペルギルス・フミガーツス；フザリウム種；ムコール種；ザイゴマイセテス種；スケドスポリウム種；ミクロスポルム・カニス；スポロトリックス・
シェンキイ；クリプトコッカス・ネオフォルマンスおよびカンジダ・パラプシロシスに対して有効であることができる。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、皮膚糸状菌に対して有効であることができる。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、およびその製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、アスペルギルス・フミガーツスに対して有効であることができる。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、ミクロスポルム・カニス、特にミクロスポルム・カニスＢ６８１２８に対して有効であることができる。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、トリコフィトン・ルブルム、特にトリコフィトン・ルブルムＢ６８１８３に対して有効であることができる。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、上記の真菌の１つもしくはそれ以上のような多種多様な真菌に対して有効であることができる。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、および製薬学的に許容しうる付加塩、およびその溶媒和物は、経口もしくは局所投与した場合に強力な抗真菌剤である。
【０１５８】
本発明の化合物は、エルゴステロール合成阻害剤として有用であることができる。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮して、上記の疾病のいずれか１つを患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法もしくはヒトを包含する温血動物が患うのを防ぐ方法が提供される。従って、式（Ｉ）の化合物は薬剤としての使用のために提供される。また真菌感染症を処置することにおいて有用な薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供される。真菌感染症の処置における使用のために式（Ｉ）のさらなる化合物が提供される。
【０１６０】
本明細書において用いる場合、「処置」という用語は、感染症の進行の遅延、遮断、抑止もしくは停止があり得る全てのプロセスをさすものとするが、全ての症状の完全消失を必ずしも示さない、。
【０１６１】
本発明は、薬剤としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物に関する。
【０１６２】
本発明はまた、真菌感染症；特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置もしくは予防のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物にも関する。
【０１６３】
本発明はまた、真菌感染症；特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物にも関する。
【０１６４】
本発明はまた、真菌感染症；特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置もしくは予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立
体異性体およびその製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物にも関する。
【０１６５】
本発明はまた、真菌感染症；特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物にも関する。
【０１６６】
本発明はまた、真菌感染症；特に上記の真菌よりなる群から選択される真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置もしくは予防、特に処置における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物にも関する。
【０１６７】
本発明はまた、真菌感染症；特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置もしくは予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物にも関する。
【０１６８】
本発明はまた、真菌感染症がカンジダ種；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；スポロトリックス・シェンキイ；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム種；トリコフィトン種；フザリウム種；リゾムコール種；ムコール・シルシネロイデス；リゾプス種；マラセチア・フルフル；アクレモニウム種；パエシロミセス；スコプラリオプシス；アルスログラフィス種；シタリジウム；スケドスポリウム種；トリコデルマ種；ペニシリウム種；ペニシリウム・マルネフェイ；およびブラストシゾミセスよりなる群から選択される真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる；特に真菌感染症がカンジダ・パラプシロシス；アスペルギルス種；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；スポロトリックス・シェンキイ；エピデルモフィトン・フロコッサム；ミクロスポルム種；トリコフィトン種；フザリウム種；リゾムコール種；ムコール・シルシネロイデス；リゾプス種；アクレモニウム種；パエシロミセス；スコプラリオプシス；アルスログラフィス種；シタリジウム；スケドスポリウム種；トリコデルマ種；ペニシリウム種；ペニシリウム・マルネフェイ；およびブラストシゾミセスよりなる群から選択される真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる；なおさらに特に真菌感染症がミクロスポルム・カニス、トリコフィトン・メンタグロフィテス、トリコフィトン・ルブルムおよびアスペルギルス・フミガーツスよりなる群から選択される真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる、真菌感染症の処置もしくは予防における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物にも関する。
【０１６９】
本発明において記述される新規化合物は、皮膚糸状菌により引き起こされる感染症、全身性真菌感染症および爪甲真菌症よりなる群から選択される疾病もしくは症状の処置もしくは予防において有用であることができる。
【０１７０】
本発明において記述される新規化合物は、例えば皮膚糸状菌により引き起こされる感染症、全身性真菌感染症もしくは爪甲真菌症のような疾病もしくは症状の処置もしくは予防において有用であることができる。
【０１７１】
本発明はまた、薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物の使用にも関する。
【０１７２】
本発明はまた、真菌感染症、特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置もしくは予防、特に処置用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）の化
合物、その立体異性体および製薬学的に許容し得る酸もしくは塩基付加塩およびその溶媒和物の使用にも関する。
【０１７３】
本発明の化合物は、真菌感染症、特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置もしくは予防、特に処置のために哺乳類、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮して、真菌感染症、特に上記の真菌の１つもしくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症を患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法もしくはヒトを包含する温血動物が患うのを防ぐ方法が提供される。
【０１７５】
該方法は、ヒトを包含する温血動物への式（Ｉ）の化合物、その立体異性体またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物の有効量の投与、すなわち全身もしくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１７６】
該方法は、ヒトを包含する温血動物への式（Ｉ）の化合物の有効量の投与、すなわち全身もしくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１７７】
そのような疾病の処置における当業者は、以下に提示する試験結果から有効治療毎日量を決定することができる。有効治療毎日量は約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、なおさらに好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重である。治療効果を得るために必要とされる、有効成分とも本明細書において呼ばれる、本発明の化合物の量は、もちろんケースバイケースで、例えば特定の化合物、投与の経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに処置する特定の疾患もしくは疾病によって異なる。
【０１７８】
処置の方法はまた、１日に１〜４回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを含むこともできる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは投与の前に調合される。本明細書において以下に記述する通り、適当な製薬学的製剤は周知のそして容易に入手可能な成分を用いて既知の方法により製造される。
【０１７９】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、製薬学的組成物としてそれを与えることが好ましい。
【０１８０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる真菌感染症を処置するかもしくは予防するための組成物も提供する。
【０１８１】
担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。
【０１８２】
真菌感染症を処置するかもしくは予防するために適当である本発明の組成物は、単独でまたは１つもしくはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。併用療法には、式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の追加の治療薬を含有する単一の製薬学的投与製剤の投与、ならびにそれ自体の別個の製薬学的投与製剤における式（Ｉ）の化合物および各々の追加の治療薬の投与が包含される。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療薬は、錠剤もしくはカプセル剤のような単一の経口投与組成物において一緒に患者に投与することができ、または各薬剤を別個の経口投与製剤において投与することがで
きる。
【０１８３】
主題化合物は、それらの有用な薬理学的特性を考慮して、投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、またはその任意の亜群もしくは組み合わせは、投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。
【０１８４】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態における、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせ、この担体は投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、経直腸的、経皮的、非経口注射によるもしくは吸入による投与に適当な単位投与形態物においてが望ましい。例えば、経口投与形態物における組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば、溶解性を促進するために他の成分を含むことができるが、通常、担体は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な液剤は、持続性作用のために油において調合することができる。この目的のために適切な油は、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーンオイル、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルおよびこれらと他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、懸濁化剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立ち得る。これらの組成物は様々な方法において、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対応する塩基もしくは酸形態に対するそれらの増加した水溶性のために水性組成物の製造においてより適している。
【０１８５】
経爪組成物は溶液の形態においてであり、そして担体は場合により爪の角化爪層中へのそしてそれを通り抜けた抗真菌剤の浸透を助ける浸透促進剤を含んでなってもよい。溶媒媒質は、２〜６個の炭素原子を有するアルコール、例えばエタノールのような共溶媒と混合した水を含んでなる。
【０１８６】
製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解性および／もしくは安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンもしくはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンもしくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを用いることは有益であり得る。また、アルコールのような共溶媒は、製薬学的組成物における本発明の化合物の溶解性および／もしくは安定性を改善し得る。
【０１８７】
シクロデキストリンに対する有効成分の比率は広く異なり得る。例えば１／１００〜１００／１の比率を適用することができる。シクロデキストリンに対する有効成分の興味深い比率は約１／１０〜１０／１の間である。シクロデキストリンに対する有効成分のさらに興味深い比率は約１／５〜５／１の間である。
【０１８８】
投与の形態により、製薬学的組成物は好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％の式（Ｉ）の化合物、および１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％の製薬学的に許容しうる担体を含んでなり、全てのパーセンテージは組成物の総重量に基づく。  
【０１８９】
非経口組成物には、例えば溶解性を促進するために他の成分、例えばシクロデキストリンを含むこともできる。適切なシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリンもしくはそのエーテルおよび混合エーテルであり、ここで、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１つもしくはそれ以上は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル（例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシＣ１〜６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１〜６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル、特にアセチルで置換される。錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）および／もしくは可溶化剤として特に特筆すべきは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１９０】
混合エーテルという用語は、少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されるシクロデキストリン誘導体を意味する。
【０１９１】
平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）は、アンヒドログルコースのモル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として用いられる。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、アンヒドログルコース単位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数をさす。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）および赤外分光法（ＩＲ）のような様々な分析技術により決定することができる。使用する技術により、わずかに異なる値が１つの既定のシクロデキストリン誘導体に対して得られる可能性がある。好ましくは、質量分析法により測定した場合に、Ｍ．Ｓ．は０．１２５〜１０の間であり、そしてＤ．Ｓ．は０．１２５〜３の間である。
【０１９２】
経口もしくは直腸投与のための他の適当な組成物は、式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の適切な製薬学的に許容しうる水溶性ポリマーを含んでなる固体分散体からなる粒子を含んでなる。
【０１９３】
「固体分散体」という用語は、一方の成分がもう一方の成分もしくは複数の成分（可塑剤、防腐剤などのような、当該技術分野において一般に既知である追加の製薬学的に許容しうる調合剤が含まれる場合）の全体にわたって大体均一に分散している、少なくとも２つの成分（式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーの場合）を含んでなる固体状態（液体もしくは気体状態とは対照的に）の系を定義する。該系が全体にわたって化学的にそして物理的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学において定義されるような１相からなるように成分の該分散体が存在する場合、そのような固体分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分がそれらを投与する生物体に通常は容易に生物学的に利用可能で
あるので、好ましい物理系である。この利点は、おそらく、該固溶体が胃腸液のような液状媒質と接触した場合に液状溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは、固溶体からの成分の溶解に必要とされるエネルギーが、結晶性もしくは微結晶性固相からの成分の溶解に必要とされるものより少ないことに少なくとも部分的に起因し得る。
【０１９４】
「固体分散体」という用語はまた、固溶体より全体にわたって均質さが低い分散体も含んでなる。そのような分散体は、全体にわたって化学的にそして物理的に均一ではないかもしくは１つより多くの相を含んでなる。例えば、「固体分散体」という用語はまた、式（Ｉ）の非晶性、微結晶性もしくは結晶性化合物、または非晶性、微結晶性もしくは結晶性水溶性ポリマー、または両方が、水溶性ポリマー、もしくは式（Ｉ）の化合物を含んでなる別の相、または式（Ｉ）の化合物および水溶性ポリマーを含んでなる固溶体に大体均一に分散しているドメインもしくは小領域を有する系にも関する。該ドメインは、いくつかの物理的特性を顕著に特徴とし、サイズが小さく、そして固体分散体の全体にわたって均一に且つランダムに分散している固体分散体内の領域である。
【０１９５】
１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を維持するために十分な量のその表面上に吸着した表面改質剤を有するナノ粒子の形態の本発明の抗真菌化合物を調合することはさらに好都合であることができる。有用な表面改質剤には、抗真菌剤の表面に物理的に接着するが抗真菌剤に化学的に結合しないものが包含されると考えられる。
【０１９６】
適当な表面改質剤は、好ましくは、既知の有機および無機製薬学的賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤には様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物および界面活性剤が包含される。好ましい表面改質剤には、非イオンおよび陰イオン界面活性剤が包含される。
【０１９７】
本発明の化合物を調合するさらに別の興味深い方法は製薬学的組成物を含み、それにより本発明の抗真菌剤は親水性ポリマーに導入され、そしてこの混合物を多数の小ビーズ上にコートフィルムとして適用し、このようにして都合よく製造することができそして経口投与用の製薬学的投与形態物を製造するために適当である組成物を生成せしめる。
【０１９８】
該ビーズは、中心の丸いもしくは球状のコア、親水性ポリマーと抗真菌剤のコーティングフィルムおよび密封コーティング層を含んでなる。
【０１９９】
ビーズにおけるコアとしての使用に適当な物質はマニホールドであり、ただし、該物質は製薬学的に許容可能であり、そして適切な大きさおよび硬度を有する。そのような物質の例はポリマー、無機物質、有機物質、ならびに糖およびその誘導体である。
【０２００】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に有益である。
【０２０１】
単位投与形態物は、本明細書および本明細書の請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に別個の単位をさし、各単位は、必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、座薬、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ１杯分、大さじ１杯分など、およびその分離した倍量である。
【０２０２】
本発明の化合物は強力な経口投与可能な化合物であるので、経口投与用に該化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に有益である。
【０２０３】
以下の実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【０２０４】
実験部分
以下、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味し；「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し；「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＰＥ」は石油エーテルを意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ｒ．ｔ．」は室温を意味し；「ｍ．ｐ．」は融点を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し；「ｑ．ｓ．」は適量を意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し：「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し；「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し；「Ｍｅ２Ｓ」は硫化ジメチルを意味し；「ＰＰＴＳ」は４−メチル−ベンゼンスルホン酸、ピリジンとの化合物（１：１）を意味し；「ＤＨＰ」はジヒドロピランを意味し；そして「ＥＤＣＩ」はＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１塩酸塩を意味する。当業者は、いくつかの反応について実施例において無水条件を適用する必要がありそして／または例えばＮ２もしくはアルゴンのような不活性保護雰囲気を使用しなければならないことを理解する。
【０２０５】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【０２０６】
【化１２】
2013543877.tif 000014
【０２０７】
２−アミノ−４，６−ジクロロベンズアミド（３０ｇ、０．１５ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０８ｇ、０．７ｍｏｌ）に溶解した。溶液を１００℃で２ｈ攪拌し、そして次に氷に注ぎ込んだ。得られる混合物を濾過し、そして乾燥させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２０／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて、１０．５ｇの中間体１を生成せしめた（３７．５％の収率）。
ｂ）中間体２の製造
【０２０８】
【化１３】
2013543877.tif 000015
【０２０９】
ＨＯＡｃ（８０ｍｌ）中の中間体１（８．１３ｇ、０．０４３ｍｏｌ）およびテトラヒ
ドロ−２，５−ジメトキシフラン（６．５５ｇ、０．０４９ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして反応が完了するまで（ＴＬＣにより追跡する）還流させた。混合物を冷却し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＩＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２０／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、８．２ｇの中間体２を生成せしめた（８０．５％の収率）。
ｃ）中間体３の製造
【０２１０】
【化１４】
2013543877.tif 000016
【０２１１】
ボラン−硫化ジメチル（１：１）（３．１ｍｌのＭｅ２Ｓ中のＢＨ３の１０Ｍ溶液、０．０３ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で中間体２（６．５２ｇ、０．０２７５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物に滴下して加えた。ｒ．ｍ．を還流温度で１０ｈ加熱した。次に、混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、そしてＨＣｌ（６Ｎ）を滴下して加えた。混合物を還流温度で再び３０分間加熱し、そして次に０℃まで冷却した。ＮａＯＨ（６Ｎ）を加え、そして遊離したアミンをＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。ジオキサン中のＨＣｌ（ｑ．ｓ．）を加え、そして再び蒸発させた。生成物をＤＣＭで洗浄した。収量：６．５ｇの中間体３（８５．５％；．ＨＣｌ）。
【０２１２】
実施例Ａ２
ａ）中間体４の製造
【０２１３】
【化１５】
2013543877.tif 000017
【０２１４】
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の３−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２５ｇ、１６０．７ｍｍｏｌ）、ピロール（１２．９４ｇ、１９２．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６２．８１ｇ、１９２．８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、そして氷水に注ぎ込んだ。固体を濾過して分離し、そしてＤＣＭに溶解した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて２９ｇの中間体４を生成せしめた（９０．１％の収率）。
ｂ）中間体５の製造
【０２１５】
【化１６】
2013543877.tif 000018
【０２１６】
中間体４（２９ｇ、１４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した。１０Ｍ  ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ溶液（１５．４５ｍｌ、１５４．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で溶液にゆっくりと加えた。ｒ．ｍ．を攪拌し、そして一晩還流させた。次に、混合物を冷却し、そして６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。次に、混合物を攪拌し、そして３０分間還流させた。混合物を再び冷却し、そして氷水に注ぎ込んだ。この混合物をＮａＯＨでｐＨ８〜９に調整し、そして次にＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残留物をＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄した。固体を濾過して分離し、そして真空中で乾燥させた。収量：２２ｇの中間体５（６４．７％の収率；．ＨＣｌ）。
【０２１７】
実施例Ａ３
ａ）中間体６の製造
【０２１８】
【化１７】
2013543877.tif 000019
【０２１９】
テトラヒドロ−２，５−ジメトキシフラン（４９．９ｇ、０．３７８ｍｏｌ）をＨＯＡｃ（３００ｍｌ）中の２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（５０．０ｇ、０．３２８ｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒ．ｍ．を攪拌し、２ｈ還流させ、そして次に冷却した。次に、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１３ｇの中間体６（９８．４％の収率）。
ｂ）中間体７の製造
【０２２０】
【化１８】
2013543877.tif 000020
【０２２１】
中間体６（３３ｇ、０．１６３ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解した。Ｍｅ２Ｓ中のＢＨ３の１０Ｍ溶液（１７．６ｍｌ、０．１７６ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で溶液にゆっくりと加えた。ｒ．ｍ．を攪拌し、そして一晩還流させた。次に、混合物を冷却し、そして６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。混合物を攪拌し、そして再び３０分間還流させた。混合物を冷却し、そして氷水に注ぎ込んだ。この混合物をＮａＯＨでｐＨ８〜９に
調整し、そして次にＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。この溶液の溶媒を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄した。固体を濾過して分離し、そして真空中で乾燥させた。収量：２３．５ｇの中間体７（５９．４％の収率；．ＨＣｌ）。
【０２２２】
実施例Ａ４
ａ）中間体８の製造
【０２２３】
【化１９】
2013543877.tif 000021
【０２２４】
Ｈ２Ｏ（１ｌ）中の３，５−ジフルオロベンゼンアミン（１２９ｇ、１．００ｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（３５０ｍｌ）の混合物をＨ２Ｏ（２ｌ）中の２，２，２−トリクロロ−アセトアルデヒド（１７９ｇ、１．２２ｍｏｌ）およびＮａ２ＳＯ４（１５００ｇ）の混合物に加えた。次に、Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２０７ｇ、３．００ｍｏｌ）を加え、そしてｒ．ｍ．を１ｈ加熱して還流させた。次に、ｒ．ｍ．を０℃まで冷却した。固体を集め、そしてＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて灰色の固体を生成せしめた。収量：１６０ｇの中間体８（８０％の収率）。
ｂ）中間体９の製造
【０２２５】
【化２０】
2013543877.tif 000022
【０２２６】
中間体８（１６０ｇ、０．８ｍｏｌ）を５０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（１ｌ）に少しずつ加えた。溶液を１００℃まで２ｈ加熱し、そして次に氷水（３ｌ）に注ぎ込んだ。沈殿物（約０．８ｍｏｌ）を集め、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｌ）に溶解した。Ｈ２Ｏ２（３００ｍｌ）を０℃でこの溶液に加え、そしてｒ．ｍ．をｒ．ｔ．に達するようにした後にそれを一晩攪拌した。次に、混合物を濾過し、そして２Ｎ  ＨＣｌをｐＨ１まで濾液に加えた。沈殿物を濾過して分離し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｌ）に溶解した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて１２０ｇの中間体９（８３％の収率）を黄色の固体として生成せしめた。
ｃ）中間体１０の製造
【０２２７】
【化２１】
2013543877.tif 000023
【０２２８】
ジオキサン（５００ｍｌ）中の中間体９（６０．０ｇ、０．３４６ｍｏｌ）、テトラヒドロ−２，５−ジメトキシフラン（４５．７ｇ、０．３４６ｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１：１）（４０ｇ、０．３４６ｍｏｌ）の混合物を加熱して一晩還流させた。溶媒を除き、そして残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液をブラインおよびＨ２Ｏで洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて７０ｇの中間体１０を生成せしめ、それを次の反応工程において直接そのようなものとして使用した。
ｄ）中間体１１の製造
【０２２９】
【化２２】
2013543877.tif 000024
【０２３０】
ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）中の中間体１０（７０ｇ（粗物質（ｃｒｕｄｅ）、約０．３１１ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４７ｇ、０．３４６ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７０ｇ、０．３４６ｍｏｌ）の溶液に加えた。ｒ．ｍ．を一晩攪拌した。溶媒を除き、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液をブラインおよびＨ２Ｏで洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：５５ｇの中間値１１、それを次の反応工程において直接そのようなものとして使用した。
ｅ）中間体１２の製造
【０２３１】
【化２３】
2013543877.tif 000025
【０２３２】
Ｍｅ２Ｓ中のＢＨ３の１０Ｍ溶液（４０．５ｍｌ、０．４０５ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）中の中間体１１（４５ｇ、０．２０２５ｍｏｌ）の混合物に加えた。ｒ．ｍ．をＮ２雰囲気下で一晩還流させた。次に、混合物を氷水浴上で冷却しながら６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を再び３０分間還流させ、そして次に混合物を氷水浴上で冷却しながら固体ＮａＯＨをｐＨ＞９まで加えた。混合物をＤＣＭで抽出した（２回３００
ｍｌ）。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。褐色の残留物をＨＣｌ／２−プロパノールでＨＣｌ塩（．ＨＣｌ）に転化した。収量：３５ｇの中間値１２（７１％の収率）。
【０２３３】
実施例Ａ５
ａ）中間体１３の製造
【０２３４】
【化２４】
2013543877.tif 000026
【０２３５】
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体３（２．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１．８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を４ｈ還流させた。混合物を冷却し、そして一晩結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、イソプロピルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させた。収量：２．８５ｇの粗中間体１３（．ＨＣｌ）、それを次の反応工程においてそのようなものとして使用した。所望に応じて、生成物をＨＰＬＣによりさらに精製することができる。
ｂ）中間体１４の製造
【０２３６】
【化２５】
2013543877.tif 000027
【０２３７】
粗中間体１３（２．８ｇ；約６．９ｍｍｏｌ）をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で中和し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（４０ｍｌ）中で攪拌し、そしてＭｎＯ２（７．２ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で４８ｈ攪拌し、そして次に珪藻土上で濾過した（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ５／１〜２／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。収量：１．６０ｇの中間体１４（６２．２％の収率）。
【０２３８】
実施例Ａ６
ａ）中間体１５の製造
【０２３９】
【化２６】
2013543877.tif 000028
【０２４０】
ＤＨＰ（７ｍｌ）およびＰＰＴＳ（０．５８ｇ）を２５℃でＤＣＭ（ｑ．ｓ．）中の４−ブロモ−ベンゼンエタノール（９．４ｇ、０．０４６７ｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を２５℃で１０時間攪拌した。混合物を水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１２．６３ｇの中間体１５（９５％の収率）。
ｂ）中間体１６の製造
【０２４１】
【化２７】
2013543877.tif 000029
【０２４２】
無水条件下での反応
ｎ−ヘキサン（１５ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウムの２Ｍ溶液を−７８℃でＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間体１５（８．６２ｇ）の溶液に滴下して加えた。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次にＤＭＦ（７ｍｌ）を滴下して加え、そして反応混合物を−７８℃でさらに２時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液と合わせ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製を実施した（溶離剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：６．５７ｇの中間体１６（９４％の収率）。
【０２４３】
実施例Ａ７
ａ）中間体１７の製造
【０２４４】
【化２８】
2013543877.tif 000030
【０２４５】
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１８０ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（２５０ｍｌ）中の２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（１６４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を還流で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を濃縮物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。暗色に着色した結晶が得られた。得られた粗物質をＤＣＭに溶解し、そしてシリカプラグ上で濾過した。収量：中間体１７（９９％の収率；黄色の結晶性固体）。
ｂ）中間体１８の製造
【０２４６】
【化２９】
2013543877.tif 000031
【０２４７】
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の水素化アルミニウム（ＩＩＩ）リチウム（２５０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体１７（１１４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に２分にわたって加えた。添加後に反応混合物を１時間攪拌した。強い攪拌下で２，３−ジヒドロキシコハク酸カリウムナトリウム４水和物（ロッシェル塩）の氷冷した１５％水溶液に反応混合物、続いてＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて黄色の半透明の油を生成せしめた。得られる油をジエチルエーテル（８００ｍｌ）に溶解し、そしてジオキサン中のＨＣｌ  ４Ｍ（２８．５ｍｌ）をこの溶液に加えた。得られる懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。フィルター残留物を５０℃で乾燥させて中間体１８を生成せしめた（６５％の収率、黄色の固体）。
【０２４８】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ）化合物１２の製造
【０２４９】
【化３０】
2013543877.tif 000032
【０２５０】
ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の中間体３（０．５５２ｇ、０．００２ｍｏｌ）および４−アセチル−ベンズアルデヒド（０．３８５ｇ、０．００２６ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして３ｈ還流させた。次に混合物を冷却し、そして一晩静置することにより混合物から結晶化させた。生成物を濾過して分離し、洗浄し（ＥｔＯＨ）、そして乾燥させた。収量：０．６８４ｇの化合物１２（８４．２％の収率）。
ｂ）化合物２２の製造
【０２５１】
【化３１】
2013543877.tif 000033
【０２５２】
化合物１２（０．３９０ｇ、０．０００９６ｍｏｌ）をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）中で攪拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濾過した。濾過後に溶液をＭｎＯ２（２．５ｇ、０．０２８ｍｏｌ）と４日間攪拌し、そして次に溶媒を除いた。生成物を真空中で乾燥させた。収量：０．０１０ｇの化合物２（２．８％の収率）。
【０２５３】
実施例Ｂ２
ａ）化合物３２の製造
【０２５４】
【化３２】
2013543877.tif 000034
【０２５５】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）の中間体５（１．５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）および４−アセチル−ベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の混合物を４ｈ還流させた。次に、混合物をｒ．ｔ．で一晩静置したままにした。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（ＳＥＰＡＸＴＭ：２１．２ｘ２５０ｍｍ；溶離剤：１０％〜４０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；流速２５ｍｌ／分；２０分）。所望の画分を集め、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて０．６８ｇの化合物３１を油として生成せしめた（３３％の収率）。
ｂ）化合物１５の製造
【０２５６】
【化３３】
2013543877.tif 000035
【０２５７】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の化合物３２（０．６８ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（２．６３ｇ、３０．２８ｍｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で４８ｈ攪拌した。次に、混合物を珪藻土上で濾過し、そして濾液を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させて０．６ｇの化合物１５を生成せしめた（８９％の収率）。
【０２５８】
実施例Ｂ３
ａ）化合物８の製造
【０２５９】
【化３４】
2013543877.tif 000036
【０２６０】
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体７（２．００ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に４−アセチル−ベンズアルデヒド（１．４６ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。ｒ．ｍ．を攪拌し、そして４ｈ還流させ、次に冷却した。一晩静置した後に、沈殿物を濾過して分離し、そして真空中で乾燥させて粗生成物を生成せしめた。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した（ＳＥＰＡＸＴＭ：２１．２ｘ２５０ｍｍ；溶離剤：３５％〜５５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；流速１５ｍｌ／分；２５分）。生成物画分を集め、そして有機溶媒を蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でＰＨ７に調整した。ＤＣＭ（ｑ．ｓ．）を加え、そして有機層を分離した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：２．１ｇの化合物８（６８．４％の収率）。
ｂ）化合物１８の製造
【０２６１】
【化３５】
2013543877.tif 000037
【０２６２】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の化合物８（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（６．１ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．で２日間攪拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して０．６５０ｇの化合物１８を生成せしめた（３６．３％の収率）。
【０２６３】
実施例Ｂ４
ａ）化合物３３の製造
【０２６４】
【化３６】
2013543877.tif 000038
【０２６５】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体１２（１．５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）および４−アセチルベンズアルデヒド（１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の混合物を４ｈ還流させ、そして次にｒ．ｔ．で一晩静置したままにした。沈殿物を濾過して分離し、ＥｔＯＨ（ｑ．ｓ．）で洗浄し、そして真空中で乾燥させて粗生成物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した（ＳｙｎｅｒｇｉＴＭ：５０ｘ２５０ｍｍ；溶離
剤：１０％〜４０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；流速８０ｍｌ／分；２５分）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させてトリフルオロ酢酸塩を生成せしめた。生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、そしてＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をＨＣｌ／ジオキサンでＨＣｌ塩（１：１）に転化した。収量：０．７ｇの化合物３３（３０．５％の収率；．ＨＣｌ）。
ｂ）化合物２４の製造
【０２６６】
【化３７】
2013543877.tif 000039
【０２６７】
化合物３３（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で中和し、そしてＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、そしてＭｎＯ２（１．６７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物をｒ．ｔ．で４８ｈ攪拌した。次に、混合物を珪藻土上で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １５／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．３７ｇの化合物２４（６９％の収率；白色の固体）。
【０２６８】
実施例Ｂ５
ａ）化合物５の製造
【０２６９】
【化３８】
2013543877.tif 000040
【０２７０】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンメタンアミン塩酸塩（１：１）（１．００ｇ、０．００４ｍｏｌ；Ａ１．ｃにおいて中間体３について記述したプロトコルと同様のプロトコルにより製造した）および４−アセチルベンズアルデヒド（０．５９ｇ、０．００４ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして２ｈ還流させた。混合物を一晩結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）で３回洗浄し、そして８０℃で真空中で乾燥させた。収量：０．９４ｇの化合物５（６３％の収率）。
ｂ）化合物１７の製造
【０２７１】
【化３９】
2013543877.tif 000041
【０２７２】
Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）およびＮＨ４ＯＨ（５ｍｌ）の混合物を２５℃でＤＣＭ（５０ｍｌ）および化合物５（０．３８０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を２５℃で１５分間攪拌した。次に、層を分離した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）中で攪拌し、そしてＭｎＯ２（０．９０ｇ、０．０１ｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を２５℃で１２０ｈ攪拌した。混合物を珪藻土上で濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＥｔＯＨから結晶化させた。生成物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．２５ｇの化合物１７（７５％の収率）。
【０２７３】
実施例Ｂ６
ａ）化合物１４の製造
【０２７４】
【化４０】
2013543877.tif 000042
【０２７５】
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の３，５−ジクロロ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンメタンアミン塩酸塩（１：１）（１．８６ｇ、０．００６７ｍｏｌ；Ａ１．ｃにおいて中間体３について記述したプロトコルと同様のプロトコルにより製造した）および４−アセチルベンズアルデヒド（０．９９２ｇ、０．００６７ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして２ｈ還流させた。混合物を一晩結晶化させた。生成物を濾過して分離し、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）で２回洗浄し、そして８０℃で真空中で乾燥させた。収量：２．４９ｇの化合物１４（９１％の収率；．ＨＣｌ）。
ｂ）化合物２６の製造
【０２７６】
【化４１】
2013543877.tif 000043
【０２７７】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の化合物１４（０．８１２ｇ、０．００２ｍｏｌ）の混合物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。ＭｎＯ２（１．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を濾液に加えた。混合物を２５℃で９６ｈ攪拌し、そして次に珪藻土上で濾過した。濾液を蒸発させて０．２４ｇの化合物２６を生成せしめた（３３％の収率）。
【０２７８】
実施例Ｂ７
化合物３０の製造
【０２７９】
【化４２】
2013543877.tif 000044
【０２８０】
Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中のオキソン（３．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．でＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体１４（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと加えた。ｒ．ｍ．を２ｈ攪拌した。次に、混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて薄黄色の残留物を生成せしめた。この残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ８／１〜３／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。収量：５５０ｍｇの化合物３０（５０％の収率）。
【０２８１】
実施例Ｂ８
化合物１の製造
【０２８２】
【化４３】
2013543877.tif 000045
【０２８３】
化合物５（０．３７２ｇ、０．００１ｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍｌ）、ＮＨ４ＯＨ（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍｌ）の混合物を２５℃で１５分間攪拌した。層を分離した。分離した有機層をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濾液を氷上で冷却し、そして冷却したｒ．ｍ．にＮａＢＨ４（０．０１９ｇ、０．０００５ｍｏｌ）をゆっくりと加え、それを０℃で２ｈ攪拌した。次にＨ２Ｏ（３０ｍｌ）を加え、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ３０／１）。収量：０．１８ｇの化合物（５３％の収率）。
【０２８４】
実施例Ｂ９
化合物３４の製造
【０２８５】
【化４４】
2013543877.tif 000046
【０２８６】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体３（０．５５２ｇ；０．００２ｍｏｌ）および中間体１６（０．６０９ｇ；０．００２６ｍｏｌ）の混合物を攪拌し、そして３時間還流させた。次に混合物を冷却し、そして一晩結晶化させた。結晶を濾過して分離し、そして乾燥させて０．４１０ｇの化合物３４を生成せしめた（５０％の収率）。
【０２８７】
実施例Ｂ１０
化合物３９の製造
【０２８８】
【化４５】
2013543877.tif 000047
【０２８９】
中間体１８をＤＣＭへの塩基性抽出、続いて無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させることにより遊離アミン形態に転化した。中間体１８のこの遊離アミン（５．５５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１００ｍｌ）、ＡｃＯＨ（１７４７ｍｍｏｌ）および過剰の無水（ａｎｈｙｄｒｉｃ）Ｎａ２ＳＯ４中の中間体１６（４．２７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を５日間攪拌した。次に、反応混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液に（発泡）塩基性になるまで加えた。ＤＣＭでの抽出後に、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて粗物質を生成せしめた。得られる粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（ＩＳＯＬＥＲＡ  １−Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：化合物３９（２．５％の収率）。
【０２９０】
前述の実施例において記述したものと同様の反応プロトコルを用いることにより、以下の化合物は製造されている。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味する。「Ｐｒ．」は、そのプロトコルに従って化合物を合成した実施例番号をさす。塩形態が示されない場合、化合物は遊離塩基として得られた。
【０２９１】
表１ａもしくは１ｂにおいてＲ３およびＲ４が水素であり、その特定の立体化学が立体中心について示されない化合物は、ＲよびＳ鏡像異性体のラセミ混合物として得られた。
【０２９２】
【表１ａ−１】
2013543877.tif 000048
【０２９３】
【表１−２】
2013543877.tif 000049
【０２９４】
【表１−３】
2013543877.tif 000050
【０２９５】
【表１ｂ】
2013543877.tif 000051
【０２９６】
分析結果
ＬＣＭＳ−一般的方法
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（使用した波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを用いて行った。カラムからのフローは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣおよびＧ１９５６Ａに分けられた。ＭＳ検出器は、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を用いて設定された。質量スペクトルは、１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードでは２５００Ｖであり、そしてネガティブイオン化モードでは３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０ｌ／分の流量で３５０℃で維持した。
【０２９７】
ＬＣＭＳ方法１
一般的方法に加えて：逆相ＨＰＬＣを０．８ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２．０ｍｍ  ５μｍカラム上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを有するアセトニトリル）を用いた。最初に、１００％Ａを１分間保持した。次に、勾配を４分で４０％Ａおよび６０％Ｂまで適用し、そして２．５分間保持した。２μｌの典型的な注入容量を用いた。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳ極性：ポジティブ）。
【０２９８】
ＬＣＭＳ方法２
一般的方法に加えて：逆相ＨＰＬＣを０．８ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２．０ｍｍ  ５μｍカラム上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを有する水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを有するＣＨ３ＣＮ）を用いた。最初に、９０％Ａおよび１０％Ｂを０．８分間保持した。次に、勾配を３．７分で２０％Ａおよび８０％Ｂまで適用し、そして３分間保持した。２μｌの典型的な注入容量を用いた。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳ極性：ポジティブ）。
【０２９９】
融点
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）はＳｈａｎｇｈａｉ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入したＷＲＳ−２Ａ融点装置で決定した。融点は０．２〜５．０℃／分の直線的昇温速度で測定した。報告される値は融解範囲である。最大温度は３００℃であった。分析測定の結果を表２に示す。
【０３００】
【表２】
2013543877.tif 000052
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ
多数の化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣｄＣｌ３）もしくはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６−スルホキシド）を用いて、それぞれ３００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚで作動する、標準的なパルスシーケンスを有するＢｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ−３００上でもしくはＢｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光計上で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して１００万分の１（ｐｐｍ）単位で報告
される。
【０３０２】
化合物１：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．７６（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．３９（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，３Ｈ）。
【０３０３】
化合物５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１０．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３０４】
化合物１５：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６０（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３０５】
化合物１６：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．５６（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３５−６．４９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０３０６】
化合物１７：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６３（ｓ，３Ｈ）４．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３３−６．６０（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．４４（ｍ，４Ｈ）７．７２−７．９０（ｍ，２Ｈ）７．８９−８．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０３０７】
化合物１８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６４（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．４９−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．６１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３０８】
化合物１９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．９３−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０９】
化合物２０：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６３（ｓ，３Ｈ）４．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．３９−６．５４（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．９６（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１０】
化合物２１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ／０度で）δｐｐｍ２．６５（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７−６．５１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１１】
化合物２２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６３（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．４３−６．５６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１２】
化合物２３：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）４．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４７（ｍ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８３−８．０２（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１３】
化合物２４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６４（ｓ，３Ｈ）４．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．４９（ｍ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）６．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．９６（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１４】
化合物２５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６４（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３５−６．６４（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．８５−８．０９（ｍ，４Ｈ）。
【０３１５】
化合物２６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６０（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．５３（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７７−７．８８（ｍ，４Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１６】
化合物２７：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．０６（ｓ，３Ｈ）４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２８−７．４７（ｍ，４Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．９７−８．１３（ｍ，２Ｈ）８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３１７】
化合物２８：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．２５（ｓ，３Ｈ）４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５４（ｍ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）７．３８−７．６０（ｍ，３Ｈ）７．７９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８３−７．９３（ｍ，２Ｈ）７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３１８】
化合物２９：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．０６（ｓ，３Ｈ），４．８１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．４８−６．５７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−
８．０２（ｍ，４Ｈ）。
【０３１９】
化合物３０：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．０６（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３８−６．６０（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８４−８．０４（ｍ，４Ｈ）。
【０３２０】
化合物３１：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．０５（ｓ，３Ｈ）４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３６−６．５８（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｍ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０３２１】
化合物３４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）９．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３２２】
化合物３５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）４．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．２８（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５６−７．７４（ｍ，５Ｈ）１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３２３】
化合物３６：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．５１−３．６９（ｍ，３Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．９１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）６．２８（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）９．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３２４】
化合物３７：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．８６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）６．２９（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．６８（ｍ，３Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３２５】
化合物３９の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ
ＩＩＩ  ｎａｎｏｂａｙ分光計上で記録した：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７
．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２６】
Ｄ．薬理学的実施例
実施例Ｄ．１：インビトロにおける抗真菌活性の測定
標準的な感受性スクリーニングを９６ウェルプレート（Ｕ底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）において実施した。２０ｍＭの化合物ストック溶液の連続希釈物（２倍もしくは４倍）を１００％ＤＭＳＯにおいて作製し、その後に水における中間希釈工程を続けた。次にこれらの連続希釈物（１０μｌ）を２週の最大期間にわたって４℃で暗所において保存することができる試験プレート上にスポットした。６４μＭを最高試験中濃度として適切な広い用量範囲を包含した。培養培地ＲＰＭＩ−１６４０にＬ−グルタミン、２％グルコースを補足し、そして３−（Ｎ−モルホリノ）−プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）でｐＨ７．０±０．１で緩衝化した。
【０３２７】
異なる真菌種／単離株（表３ａ）を凍結保存し、そして使用直前に培地に１／１０００希釈した。次に、１０３コロニー形成単位（ｃｆｕ）を含有する２００μｌの標準接種材料を各ウェルに加えた。陽性コントロール（１００％の増殖＝抗真菌剤なしの真菌培養物）および陰性コントロール（０％の増殖＝ＲＰＭＩ−ＭＯＰＳ培地）を各プレート上に包含した。最適インキュベーション時間および温度は真菌種により決まり、そして酵母の２４ｈ（３７℃）から皮膚糸状菌の１週もしくはそれ以上（２７℃）まで様々であった。生細胞は非蛍光性の青色のレザズリンを桃色のそして蛍光性のレゾルフィンに転化し、追加のインキュベーション期間（表３ａに記載する「レザ」時間）の後に蛍光分析による読み取り（λｅｘ５５０ｎｍおよびλｅｍ５９０ｎｍ）を可能にするという原理に基づいて、各ウェルに１０μｌの０．００５％（ｗ／ｖ）レザズリン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた後に真菌増殖の阻害を測定した。結果をｐＩＣ５０値として表３ｂに示す。
【０３２８】
【表３ａ】
2013543877.tif 000053
【０３２９】
【表３ｂ−１】
2013543877.tif 000054
【０３３０】
【表３ｂ−２】
2013543877.tif 000055
【０３３１】
実施例Ｄ．２：肝臓代謝安定性アッセイ
肝臓調製物（ミクロソーム分画）は、ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，Ｃａ，ＵＳ）から入手した。代謝安定性は以下のアッセイ条件を用いて評価した。全てのインキュベーションは、１ｍｇのミクロソームタンパク質調製物／ｍｌ、ＮＡＤＰＨ生成系（「ＮＡＤＰＨ」はβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型を意味する）（０．１ｍＭ  ＮＡＤＰ、５．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．６５ｍＭグルコース−６−リン酸および０．１２５Ｕグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）および０．５Ｍ  Ｎａ−Ｋリン酸バッファー（ｐＨ７．４）を含有する反応混合物（２５０μｌ）を振盪することにより行った。混合物を３７℃で５分間プレインキュベーションし、そして５μＭの試験化合物の添加により酵素反応を開始した。０（コントロール）および１５分（ｍｉｎ）後に、ＤＭＳＯ（５００μｌ）の添加により反応を停止させた。沈殿した物質を１２００ｇで１０分間の遠心分離により除いた。上清を大気圧化学イオン化源を備えたＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｅｃａ  ＸＰイオントラップ質量分析計上でＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。％残留化合物の計算は、Ｋａｎｔｈａｒａｊ  ｅｔ  ａｌ．２００３（Ｋａｎｔｈａｒａｊ  Ｅ．，Ｔｕｙｔｅｌａａｒｓ  Ａ，  Ｐｒｏｏｓｔ  ＰＥＡ，Ｏｎｇｅｌ  Ｚ，ｖａｎ  Ａｓｓｏｕｗ  ＨＰ  ＆  Ｇｉｌｉｓｓｅｎ  ＲＡＨＪ（２００３）．Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｔａｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ｕｓｉｎｇ  ｉｏｎ−ｔｒａｐ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｒｅｃｔｒｏｍ，ｖｏｌ  １７，２６６１−２６６８）により記載の通りであり、そして％代謝化合物を以下の式：％代謝化合物＝１００％−％残留化合物により計算した。結果を表４に示す。
【０３３２】
【表４】
2013543877.tif 000056
【０３３３】
実施例Ｄ．３：血漿タンパク質結合アッセイ
血漿は、Ｋ３−ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）被覆チューブ中で１９００ｇで１０分間のモルモット血液の遠心分離により新たに調製した。化合物の血漿タンパク質結合は、迅速平衡装置（ＲＥＤ）を用いてＶａｎ  Ｌｉｅｍｐ  ｅｔ  ａｌ．２０１０（Ｖａｎ  Ｌｉｅｍｐ  Ｓ，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  Ｄ，Ｓｙｓｍａｎｓ  Ｌ，Ｎｅｌｉｓ  Ｐ  ＆
Ｍｏｒｔｉｓｈｉｒｅ−Ｓｍｉｔｈ  Ｒ（２０１０）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ
Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｈｉｇｈｅｒ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｂｉｎｄｉｎｇ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ，２０１０，印刷中）により記載の通り５μＭ濃度で評価した。簡潔に言えば、モルモット血漿を５μＭの試験化合物と混合し、そして次にＲＥＤに適用した。平衡は３７℃で４ｈのインキュベーション後に得られた。装置のバッファーおよび血漿画分中の化合物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。
【０３３４】
化合物１５について、結合率は９８．４８％であった。
【０３３５】
実施例Ｄ．４：シトクロムＰ４５０阻害アッセイ
プロトコルＡ：ｃＤＮＡ発現タンパク質を用いたシトクロムＰ４５０結果（％阻害）。
【０３３６】
全ての蛍光発生に基づくアッセイは、わずかな変更を有してＣｒｅｓｐｉ  ｅｔ  ａｌ
１９９７（Ｃｒｅｓｐｉ  ＣＬ，Ｍｉｌｌｅｒ  ＶＰ  ＆  Ｐｅｎｍａｎ  ＢＷ（１９９７）．Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  ｐｌａｔｅ  ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉ
ｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ，ｄｒｕｇ−ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ  ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｓ  Ｐ４５０．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｖｏｌ２４８，１８９８−１９００）に従ってＢｌａｃｋ  Ｃｏｓｔａｒ  ９６ウェルプレート中で行った。アッセイ条件を表５ａに概説する。シトクロムＰ４５０  ３Ａ４には、３つの異なる蛍光発生基質を使用した。各反応混合物は、適切な濃度の酵素、ＮＡＤＰＨ生成系（「ＮＡＤＰＨ」はβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型を意味する）、ナトリウム／カリウムバッファー（ＰＨ７．４）中の基質からなった。各シトクロムＰ４５０バッチについて、ミカエリス・メンテン反応速度論を１１の濃度を用いて決定した。蛍光発生基質を用いてＩＣ５０値もしくは１０μＭでの％阻害を決定するために、５ｍＭの阻害剤ストック溶液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）において作製した。その後に、さらなる希釈物をアセトニトリルにおいて作製した。１０％未満の阻害をもたらす、最終有機溶媒濃度は２％（ｖ／ｖ）であった。化合物を連続希釈して１ｎＭ〜１０μＭの間の最終濃度を生成せしめた。１μＬのバッファーを化合物溶液で置換した、反応混合物を３７℃で５分間予熱し、そしてβ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ＋）の添加により反応を開始した。停止試薬の添加により反応を停止させ、そしてＦｌｕｏｒｏｓｃａｎ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｂｒｕｓｓｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いて蛍光を測定した。
【０３３７】
【表５ａ】
2013543877.tif 000057
【０３３８】
表５ａにおいて、以下の略語を使用した：３−シアノ−７−エトキシクマリン（ＣＥＣ）、７−メトキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＭＦＣ）、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（ＡＭＭＣ）、７−ベンジルオキシ−トリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）、７−ベンジルオキシキノリン（ＢＱ）およびジベンジルフルオレセイン（ＤＢＦ）。
【０３３９】
【表５ｂ】
2013543877.tif 000058
【０３４０】
【表５ｃ−１】
2013543877.tif 000059
【０３４１】
【表５ｃ−２】
2013543877.tif 000060
【０３４２】
プロトコルＢ：ヒト肝臓ミクロソームシトクロムＰ４５０阻害アッセイ。
ＣＹＰ４５０阻害能力はまた、シトクロム１Ａ２および２Ｄ６に対してヒト肝臓ミクロソームを用いて化合物１８についても決定した。
【０３４３】
試験化合物（ＴＣ）をヒト肝臓ミクロソームおよび別個のプローブ基質（ＣＹＰ１Ａ２にはレゾルフィンそしてＣＹＰ２Ｄ６にはデキストロメトルファン）と濃度範囲（０〜３０マイクロモル）にわたってインキュベーションしてＴＣによるプローブ基質の阻害のＩＣ５０値を概算した。ＴＣは溶媒条件Ａ（０．１５％ＤＭＳＯ＋０．４６％アセトニトリル）もしくは条件Ｂ（０．３０％ＤＭＳＯ＋０．６８％アセトニトリル）に溶解した。アッセイは、２５０マイクロリットルの総容量中に１．０ｍｇ／ｍｌのヒト肝臓ミクロソーム（ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）およびプローブ基質（レゾルフィンもしくはデキストロメトルファンのいずれか）ならびに様々な試験化合物濃度（０〜３０マイクロモル）を含有する０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．４）中で行った。３７℃で１０分のプレインキュベーションの後に、１．０ｍＭの最終濃度でＮＡＤＰＨを添加して反応を開始した。３７℃で１０分のインキュベーションの後に、反応を２容量の冷却したＤＭＳＯでクエンチした。サンプルを４０００ｒｐｍで４℃で１０分間遠心分離し、そして上清を分析する。レゾルフィンでのＣＹＰ１Ａ２の分析は蛍光により行い、一方、ＣＹ２Ｄ６阻害能力はＬＣ−ＭＳ検出を用いて評価した。２つのシトクロムＰ４５０（１Ａ２および２Ｄ６）の％阻害は弱かったので化合物１８のＩＣ５０値を決定するためにＩＣ５０曲線を構築することはできなかった。溶媒条件Ａを用いたＣＹＰ１Ａ２について、阻害は３０μＭで２０〜２５％であり；そして溶媒条件Ｂを用いることにより、阻害は３０μＭで２５〜３５％であった。溶媒条件Ｂを用いたＣＹＰ２Ｄ６では、阻害は３０μＭで４０〜４５％であった。
【０３４４】
プロトコルＣ：ヒト肝臓ミクロソームシトクロムＰ４５０カクテル阻害アッセイ
試験化合物（ＴＣ）をヒト肝臓ミクロソームおよび６つのシトクロムＰ４５０の各々のプローブ基質と濃度範囲（０〜３０マイクロモル）にわたってインキュベーションしてＴＣによるプローブ基質の阻害のＩＣ５０値を概算した。
【０３４５】
適切な内部標準と共にプローブ基質および最終アッセイ濃度を表６ａに概説する。
【０３４６】
アッセイは、１００マイクロリットルの総容量中に０．２ｍｇ／ｍｌのヒト肝臓ミクロソーム（ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）ならびにフェナセチン、トルブタミド、Ｓ−メフェニトイン、デキストロメトルファン、アモジアキンおよびミダゾラム（表６ａ）からなるプローブ基質ミックスおよび様々な試験化合物濃度（０〜３０マイクロモル）を含有する、０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ７．４）中で行った。３７℃で１０分のプレインキュベーションの後に、１．０ｍＭの最終濃度でＮＡＤＰＨを加えて反応を開始した。インキュベーション中の最終有機溶媒は０．１５％ＤＭＳＯおよび０．８％アセトニトリルである。３７℃で１０分のインキュベーションの後に、ＤＭＳＯおよび内部標準（表６ａ）からなる１．６容量の冷却したクエンチング溶液で反応をクエンチする。サンプルを４０００ｒｐｍで４℃で１０分間遠心分離し、そして６０マイクロリットルの上清を１８０マイクロリットルの水で希釈する。各サンプルをプローブ基質代謝産物およびそれらの関連重水素化内部標準の同時測定のためにＵＰＬＣ／ＭＳシステム上に注入する。ＲｉおよびＲはそれぞれ阻害剤の存在下および不在下での内部標準に対する代謝産物のピーク面積比である、％阻害＝（１−Ｒｉ／Ｒ）＊１００に従って阻害パーセンテージを計算する。阻害パーセンテージデータをＬｏｇ変換した試験化合物濃度に対してプロットし、そして曲線適合後にＩＣ５０値を決定する。
【０３４７】
【表６ａ】
2013543877.tif 000061
【０３４８】
【表６ｂ−１】
2013543877.tif 000062
【０３４９】
【表６ｂ−２】
2013543877.tif 000063
【０３５０】
【表６ｂ−３】
2013543877.tif 000064
【０３５１】
実施例Ｄ．５：オクタノール／水分配係数の計算されたｌｏｇ（ＣｌｏｇＰ）
オクタノール／水分配係数の計算されたｌｏｇは、Ｂｉｏ−Ｌｏｏｍソフトウェア（ＢｉｏＢｙｔｅ）を用いることにより得られた。
【０３５２】
【表７】
2013543877.tif 000065
【０３５３】
Ｅ．組成物実施例
これらの実施例を通して用いる場合に「有効成分」は、その任意の立体化学的異性体、その製薬学的に許容しうる塩もしくはその溶媒和物を包含する式（Ｉ）の化合物に；特に例示される化合物の任意の１つに関する。
【０３５４】
実施例Ｅ１：注入可能な液剤
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの水酸化ナトリウムを約０．５ｌの沸騰注射用水に溶解する。約５０℃まで冷却した後に攪拌しながら０．０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムの有効成分を加える。溶液を室温まで冷却し、そして注射用水を１ｌまで適量補足し、４ｍｇ／ｍｌの有効成分を含んでなる溶液を生成せしめる。溶液を濾過により滅菌し、そして滅菌容器に詰める。
【０３５５】
実施例Ｅ２：経爪組成物
０．１４４ｇのＫＨ２ＰＯ４、９ｇのＮａＣｌ、０．５２８ｇのＮａ２ＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏを８００ｍｌのＨ２Ｏに加え、そして混合物を攪拌する。ｐＨをＮａＯＨで７．４に調整し、そして５００ｍｇのＮａＮ３を加える。エタノール（４２ｖ／ｖ％）を加え、そしてｐＨをＨＣｌで２．３に調整する。１５ｍｇの有効成分を２．２５ｍｌのＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）／エタノール（４２％；ｐＨ２．３）に加え、混合物を攪拌し、そして超音波で処理する。０．２５ｍｌのＰＢＳ／エタノール（４２％；ｐＨ２．３）を加え、混合物をさらに攪拌し、そして全ての有効成分が溶解されるまで超音波で処理し、所望の経爪組成物を生成せしめる。
【０３５６】
実施例Ｅ３：経口ドロップ
５００グラムのＡ．Ｉ．を６０〜８０℃で０．５ｌの水酸化ナトリウムおよび１．５ｌ
のポリエチレングリコールに溶解する。３０〜４０℃まで冷却した後に、３５ｌのポリエチレングリコールを加え、そして混合物をよく攪拌する。次に、２．５ｌの精製水中１７５０グラムのサッカリンナトリウムの溶液を加え、そして攪拌しながら２．５ｌのココアフレーバーおよび５０ｌの容量まで適量ポリエチレングリコールを加え、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる経口ドロップ溶液を生成せしめる。得られる溶液を適当な容器に詰める。
【０３５７】
実施例Ｅ４：カプセル剤
２０グラムのＡ．Ｉ．、６グラムのラウリル硫酸ナトリウム、５６グラムの澱粉、５６グラムのラクトース、０．８グラムのコロイド状二酸化ケイ素および１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒に強く攪拌する。得られる混合物を次に、各々２０ｍｇの有効成分を含んでなる、１０００個の適当な硬化ゼラチンカプセルに詰める。
【０３５８】
実施例Ｅ５：フィルムコート錠
錠剤コアの製造
１００グラムのＡ．Ｉ．、５７０グラムのラクトースおよび２００グラムの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に約２００ｍｌの水中５グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかける。次に、１００グラムの微結晶性セルロースおよび１５グラムの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含有する１０．０００個の錠剤を生成せしめる。
【０３５９】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中１０グラムのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中５グラムのエチルセルロースの溶液を加える。次に、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０グラムのポリエチレングリコールを融解し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして次に２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮色懸濁液を加え、そして全体を均質化する。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングする。
【０３６０】
実施例Ｅ６：２％クリーム
ステアリルアルコール（７５ｍｇ）、セチルアルコール（２０ｍｇ）、モノステアリン酸ソルビタン（２０ｍｇ）およびミリスチン酸イソプロピル（１０ｍｇ）を二重壁ジャケット形容器に入れ、そして混合物が完全に融解するまで加熱する。液体用のホモジナイザーを使用しながら７０〜７５℃の温度を有する精製水、プロピレングリコール（２００ｍｇ）およびポリソルベート６０（１５ｍｇ）の別個に調製した混合物にこの混合物を加える。得られる混合物を連続的に混合しながら２５℃未満まで冷却させる。次に、連続的に混合しながらＡ．Ｉ．（２０ｍｇ）、ポリソルベート８０（１ｍｇ）および精製水１ｇまで適量の溶液ならびに精製水中の無水亜硫酸ナトリウム（２ｍｇ）の溶液をエマルジョンに加える。クリームを均質化し、そして適当なチューブに詰める。
【０３６１】
実施例Ｅ７：２％クリーム
Ａ．Ｉ．（２ｇ）、ホスファチジルコリン（２０ｇ）、コレステロール（５ｇ）およびエチルアルコール（１０ｇ）の混合物を攪拌し、そして完全な溶液になるまで５５〜６０℃で加熱し、そして均質化しながら精製水（１００ｇまで）中のメチルパラベン（０．２ｇ）、プロピルパラベン（０．０２ｇ）、エデト酸２ナトリウム（０．１５ｇ）および塩化ナトリウム（０．３ｇ）の溶液に加える。精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（１．５ｇ）を加え、そして膨潤が完了するまで混合を続ける。
【国際調査報告】
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