(57)【要約】  本発明は、絶縁材料から作製された可撓性プレートを含む眼球内網膜インプラントを製造する方法であって、可撓性プレートの1つの面に、相互接続線に接続されたドープダイヤモンドから作製される複数の電極が提供される。前記方法は、ドープダイヤモンドの層の成長を支援することができるモールドを提供するステップであって、前記モールドがその面のうちの1つに、前記面の表面に対してすべて窪んでいるかまたはすべて突出しており、かつ得ることが望まれるインプラントの電極に対する空隙を構成する、一組の要素を備えている、ステップと、空隙の要素が占める空間のすべてまたは一部にドープダイヤモンドの層を成長させることにより、ドープダイヤモンド電極を生成するステップと、空隙を備えたモールドの面に第1の電気的絶縁性の層を形成するステップと、少なくとも第1の電気的絶縁性の層によって覆われていないスペースに、導電性材料を堆積させることにより、相互接続線を生成するステップと、空隙を含むモールドの面に第2の電気的絶縁性の層を形成するステップであって、前記第2の層が相互接続線を覆い、第1の電気的絶縁性の層および第2の電気的絶縁性の層がインプラントの可撓性プレートを形成する、ステップと、モールドを除去するステップとを含む。
2013533009.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人工視力を生成するように電気インパルスを送ることにより網膜の細胞を刺激するように意図された眼球内網膜インプラント(200)を製造する方法であって、前記インプラントが、生体適合性かつ電気的絶縁性の材料から作製された可撓性プレート(300)を含み、前記可撓性プレート(300)の面のうちの1つに複数の電極が設けられ、前記複数の電極が、ドープダイヤモンド(9a)から作製され、互いに間隔が空けられ、かつ、前記網膜の前記細胞に電気インパルスを伝達することができるように、電流を電極に導くように意図されている相互接続線(11)に接続されている、方法において、以下の連続するステップ、すなわち
ドープダイヤモンドの層の成長を支えることができるモールド(100)を提供するステップであって、前記モールドが、その面のうちの1つに一組の要素を備え、該一組の要素が、前記面の表面に対してすべて窪んでいる(20)かまたはすべて突出しており(30)、かつ得ることが望まれる前記インプラントの電極(9a)に対するパターン空隙を構成する、ステップと、
前記パターン空隙の前記要素が占める空間のすべてまたは一部にドープダイヤモンドの層を成長させることにより、ドープダイヤモンドから作製される電極(9a)を生成するステップと、
前記パターン空隙を備えた前記モールドの前記面に、電気的絶縁性の材料からなる第1の層(10)を形成するステップであって、前記第1の層が、各電極の表面の少なくとも一部を露出させつつ少なくとも複数の前記電極(9a)の間のスペースを覆う、ステップと、
少なくとも電気的絶縁性の材料の前記第1の層(10)によって覆われていないスペースに、導電性材料を堆積させることにより、相互接続線(11)を生成するステップと、
前記パターン空隙を含む前記モールドの前記面に電気的絶縁性の材料の第2の層(12)を形成するステップであって、前記第2の層が前記相互接続線(11)を覆い、電気的絶縁性の材料からなる前記第1の層(10)および前記第2の層(12)が前記インプラントの前記可撓性プレート(300)を形成する、ステップと、
前記モールドを除去するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記第1の層および前記第2の層の材料が同じ材料である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記モールドを除去するステップが、前記モールドの化学的除去または機械的除去によって達成される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記モールドを提供するステップと前記電極を生成するステップとの間に、前記パターン空隙を備えた前記モールドの面に、ドープダイヤモンドの層の成長を支援する犠牲層を堆積させるステップをさらに含み、前記犠牲層が、前記モールドを除去するステップ中にリフトオフされるように意図されている、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記モールドを除去するステップが、前記犠牲層の溶解により、または前記犠牲層を分離することにより達成される、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
前記電極を備えた前記可撓性プレートの前記面の平面に対して平行な方向に測定された前記電極の最大の広がりが、マイクロメートル寸法以下である、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
2つの隣接する電極を分離する距離が、マイクロメートル寸法以下である、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
前記ドープダイヤモンドが、ホウ素でドープされたダイヤモンドである、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記モールドの提供が、以下の連続するステップ、すなわち、
面のうちの1つにドープダイヤモンドの層の成長を支援することができる基体(1)を提供するステップと、
前記基体の前記面にダイヤモンド粉末の層(3)を堆積させるステップであって、前記ダイヤモンド粉末の粒子がナノメートルサイズである、ステップと、
前記ダイヤモンド粉末の層に決定された厚さの感光性樹脂の層(4)を堆積させるステップと、
前記モールドの前記パターン空隙を得るように前記感光性樹脂の層(4)のフォトリソグラフィにより、前記ダイヤモンド粉末の層(3)を構造化するステップと
を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記モールドの提供が、以下の連続するステップ、すなわち、
面のうちの1つにドープダイヤモンドの層の成長を支援することができる基体(1)を提供するステップと、
前記基体の前記面にダイヤモンド粉末の層(3)を堆積させるステップであって、前記ダイヤモンド粉末の粒子がナノメートルサイズである、ステップと、
前記ダイヤモンド粉末の層に決定された厚さの感光性樹脂の層(4)を堆積させるステップと、
前記ダイヤモンド粉末の層(3)に達するまで、フォトリソグラフィにより前記感光性樹脂の層(4)を構造化するステップと、
前記基体(1)の面に金属層(14)を堆積させるステップであって、前記金属層が前記構造化樹脂層(7)を覆い、前記ダイヤモンド粉末の層(3)が前記構造化樹脂層(7)によってマスクされない、ステップと、
構造化金属層(15)を形成するように前記構造化樹脂層(8)を除去するステップと、
前記構造化金属層(15)によってマスクされていない前記ダイヤモンド粉末の層をエッチングすることにより、前記ダイヤモンド粉末の層(3)を構造化するステップと、
前記モールドの前記パターン空隙を得るように前記構造化金属層(15)を除去するステップと
を含む、請求項1に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インプラントの分野に関し、本発明の機能は、網膜の変性疾患により失明した患者の視力を回復することである。
【０００２】
本発明は、より詳細には、患者の眼球に植え込まれるように意図されている可撓性網膜インプラントを製造する方法に関し、可撓性網膜インプラントの機能は、電極を介して患者の罹患網膜を刺激するために用いられる外部視覚刺激を受け取りかつ処理することである。
【０００３】
本発明による方法を、「網膜上」インプラント、言い換えれば患者の網膜の上に配置されるように意図されているインプラントの製造、または「網膜下」インプラント、言い換えれば網膜の後方に配置されるように意図されているインプラントの製造に差別なしに適用可能であることが指摘される。
【背景技術】
【０００４】
今日、米国および欧州では、約1200万の人々が、たとえば加齢黄斑変性(ARMD)等の網膜変性病変に侵されている。いくつかの研究では、西欧人の加齢によるこの現象の増大が実際に予測されており、予想によれば、2012年で、人口の1%が55歳で、10%が65歳で、25%が75歳で、最大60%が90歳で網膜病変に侵されることになる。
【０００５】
最も頻発する網膜病変の中で特に、色素性網膜炎およびARMDにより、網膜層の神経細胞系の全体が依然として無傷でありかつ脳に電気的情報を伝達することができるにも関らず、光受容体が徐々に変性し、網膜上の局所的な視野が徐々に喪失することになる。
【０００６】
前記網膜の変性疾患に侵された人の視力を回復するために、網膜に、網膜組織の依然として健康な層を直接電気的に刺激する人工網膜を植え込むことが知られている。
【０００７】
これに関して、従来技術は、今日、大きく変化したインプラント形状を報告しており、そのインプラントの一般的な構造は、「微小電極」とも呼ばれるマイクロメートルサイズの(言い換えれば1μmと1000μmとの間に含まれる)一組の電極から形成され、その基部は、導電性材料から作製された支持基体の上に配置され、前記電極は導電性材料から作製されている。
【０００８】
前記インプラントのうちのいくつかは、剛性基体、たとえばシリコンの上に配置された金属電極から構成されている(WO 2007/148038 A1を参照)。しかしながら、これらのタイプのインプラントにはいくつかの欠点がある。まず、それらインプラントの剛性は、それらを網膜の上または下に植え込んでいる間、網膜組織を損傷する可能性がある。場合によっては、電極が、その上脆性を有する可能性がある。さらに、前記インプラントに可撓性がないことにより、インプラントの適当な位置決めを達成すること、特に、刺激すべき組織の表面を正確に抱くことが不可能となり、それにより、場合によっては、いくつかの電極が刺激すべき対象部位と接触することが妨げられる可能性がある。
【０００９】
この剛性の問題を解決するために、可撓性基体の上に配置された微小電極を備えたインプラントが開発された。前記インプラントの可撓性基体は、一般に、ポリイミドまたはピラレン(Pyralene)タイプのポリマーから製造され、それらは、可撓性があるため、かつ化学的に不活性であり生物分解性があるために、特に関心が持たれている材料である(K. Hungarら、「Production processes for a flexible retina implant」、Sensors and Actuators A、Physical、123-124、2005年、172〜178頁を参照)。
【００１０】
インプラントの電極に使用される材料としては、一般に、金、白金または酸化インジウム等の金属または金属酸化物である。しかしながら、前記材料に基づいて製造される電極の欠点のうちの1つは、特に、金属電極に対して比較的適していない媒質である体内媒質において、それら電極が、腐食し、機械的安定性および化学的安定性を喪失する、ということである。さらに、電極のこの老朽化の現象は、刺激に用いられる時の電極に電流が通されることによって加速される。実際に、インプラントに金属電極を用いることにより、高レベルの刺激電流の印可が課され、それにより、長期的に、電極の老朽化が早まることになり、使い古されたインプラントを交換するために重々しい外科的介入が必要となる。
【００１１】
さらに、あり得る最高の視力を回復するために、インプラントに高密度の電極があることが有利である。こうするために、各電極のサイズは、可能な限り小さくなければならず、電極を、可能な限り互いに近接させる必要があるが、それによっていくつかの問題が引き起こされる。
【００１２】
第1に、電極のサイズが縮小することにより、その静電容量が減少することになる。この問題を解決するために、電極の比表面積を増大させるために電極の表面を構造化する必要があり、それは金属電極で達成することは非常に困難である。この問題に対するあり得る解決法は、白金黒を用いて、言い換えれば、ナノメートルサイズの白金粒子の積層体を用いて金属電極を製造することである。しかしながら、このタイプの電極の機械的強度は、特に生体組織と接触している時、非常に不十分である。
【００１３】
第2に、電極を合わせてより近接させることにより、隣接する電極の間に干渉がもたらされ、それにより、インプラントの分解能が減少する可能性がある。前記可能性のある干渉を低減する1つの方法は、電極に印加する電流を低減するということである。しかしながら、電流を低減することにより、電極は、神経細胞を、前記細胞が電極に可能な限り近く、またはさらには電極に直接接触している場合にのみ効果的に刺激する可能性がある。こうするために、電極を、生体適合性材料から構成しなければならない。生体適合性材料は、周囲の組織の壊死をもたらすことなく、かつさらに、刺激すべき細胞との大きい親和性がある材料、言い換えれば、その表面上の直接の神経細胞の結合に好都合な材料である。たとえば、網膜インプラントの場合、金属電極が使用される時、電極の表面と神経組織との間に入り込むグリア細胞の層が形成され、それが神経細胞と電極との間の電気伝達に影響を与えることが知られている。
【００１４】
したがって、これに関して、当業者は、より優れた安定性と生体組織とのより優れた親和性とを有する、金属材料に代わる材料を探してきた。このように、炭素のナノチューブに基づく電極が提案され、それは、金属電極より優れた安定性と生体組織とのより優れた親和性とを有している可能性がある。しかしながら、ナノチューブに基づく電極は非常に脆弱であり、生体組織と接触すると破断し、それらが配置されている支持基体から摩擦によって分離する傾向がある。
【００１５】
本発明者らとしては、ポリイミド等の生体適合性かつ電気的に絶縁性の材料から作製された可撓性基体の上に配置されたドープダイヤモンドから作製された電極に基づくインプラントの製造を提案した(P. Bergonzo、「Des diamonds pour la vue」、CEA Techno、No89、2008年6月、6頁)。実際に、ダイヤモンドは、炭素から構成されているため、いかなる金属よりもはるかに生体適合性が優れている。また、ドープダイヤモンドから作製される電極を生成することにより、インプラントと面している身体の防御反応(たとえばグリア反応等)を制限することを期待することができ、それにより、インプラントの拒絶反応がないことに有利に働くことにより、生体組織とインプラントのとの間により優れた接触が得られる。生体適合性を向上させることにより、刺激電流を低減し、それにより画素数を増大させ、最終的に、インプラントによって再現される像の解像度を向上させることを期待することも可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】WO 2007/148038 A1
【特許文献２】FR 08 55128
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】K. Hungarら、「Production processes for a flexible retina implant」、Sensors and Actuators A、Physical、123-124、2005年、172〜178頁
【非特許文献２】P. Bergonzo、「Des diamonds pour la vue」、CEA Techno、No89、2008年6月、6頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
しかしながら、ダイヤモンドの成長は、一般に、CVD(化学気相成長)反応炉において、合成ダイヤモンドの成長の分野における専門家には周知である、マイクロ波もしくは高周波または熱フィラメントプラズマ増強ダイヤモンド成長技法により、行われる。したがって、ダイヤモンドの成長は、水素と、炭素、たとえばメタン源との存在下でプラズマにおける化学気相成長法によって得られる。したがって、蒸着は、通常500℃と1000℃との間に含まれる温度で行われる。しかしながら、前記温度スケールは、一般に可撓性インプラントの製造に使用されるポリマーから作製される可撓性基体上における合成ダイヤモンドの成長と適合性がない。したがって、前記インプラントの製造が危うくなると思われる。したがって、本発明者らは、可撓性基体とドープダイヤモンドから作製される電極とを用いて前記インプラントを製造することを可能にする方法を作成するという目標を設定した。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって、本発明の主題は、人工視力を生成するように電気インパルスを送ることにより網膜の細胞を刺激するように意図された眼球内網膜インプラントを製造する方法であり、前記インプラントは、生体適合性かつ電気的に絶縁性の材料から作製された可撓性プレートを含み、可撓性プレートの面のうちの1つに複数の電極が設けられ、複数の電極は、ドープダイヤモンドから作製され、互いに間隔が空けられ、かつ、網膜の前記細胞に電気インパルスを伝達することができるように、電流を電極に通すように意図されている相互接続線に接続されており、前記方法は、以下の連続するステップ、すなわち
ドープダイヤモンドの層の成長を支えることができるモールドを提供するステップであって、前記モールドが、その面のうちの1つに、前記面の表面に対してすべて窪んでいるかまたはすべて突出しており、かつ得ることが望まれるインプラントの電極に対するパターン空隙を構成する、一組の要素を備えている、ステップと、
パターン空隙の要素が占める空間のすべてまたは一部にドープダイヤモンドの層を成長させることにより、ドープダイヤモンドから作製される電極を生成するステップと、
パターン空隙を備えたモールドの面に、電気的に絶縁性の材料の第1の層を形成するステップであって、前記第1の層が、少なくとも複数の電極の間のスペースを覆い、一方で各電極の表面の少なくとも一部を露出したままにする、ステップと、
少なくとも電気的に絶縁性の材料の第1の層によって覆われていないスペースに、導電性材料を堆積させることにより、相互接続線を生成するステップと、
パターン空隙を含むモールドの面に電気的に絶縁性の材料の第2の層を形成するステップであって、前記第2の層が相互接続線を覆い、電気的に絶縁性の材料の第1の層および第2の層がインプラントの可撓性プレートを形成する、ステップと、
モールドを除去するステップと
を含む。
【００２０】
このように行うことにより、インプラントの電極は、それらが配置されている面に対して突出している(言い換えれば浮彫りになっている)。
【００２１】
インプラントのプレートは可撓性であり、このことによって、決定された材料について、電気的に絶縁性の材料の第1の層および第2の層の厚さが、当業者が決定することができる閾値より小さいことを意味することが留意されるべきである。可撓性プレートは、可撓性を有するプレートであり、言い換えれば、前記層の表面に決定された圧力が加えられた時に、決定された限界値以上の曲げ変形を有するプレートであることが示唆される。
【００２２】
可撓性基体は、好ましくは、適切な機械的特性があるとともに、生体適合性および生体内安定性があるために選択されたポリマーである。前記ポリマーは、たとえばシリコン処理されたポリマー、ポリイミドまたはピラレンであろう。
【００２３】
有利には、第1の層および第2の層の材料は、同じ材料から作られる。
【００２４】
有利には、モールドを除去するステップは、モールドの化学的除去または機械的除去によって達成される。除去は、たとえば、適当な酸での溶解または機械的研磨であってよい。モールドを剥離によって分離することも可能である。たとえば、モールドを、シリコンまたはガラスから作製された基体とすることができ、それは、前記材料を、第1に硝酸およびフッ化水素酸の適当な混合物で、または第2にフッ化水素酸のみで溶解することができるためである。
【００２５】
変形形態によれば、本方法は、モールドを提供するステップと電極を生成するステップとの間に、パターン空隙を備えたモールドの面に、ドープダイヤモンドの層の成長を支援する犠牲層を堆積させるステップをさらに含み、前記犠牲層は、モールドを除去するステップ中に除去されるように意図されている。そして、前記犠牲層は、モールドの除去を容易にする機能を有している。この場合、モールドの除去は、犠牲層の溶解により、または犠牲層を分離することにより有利に達成される。犠牲層の分離は、犠牲層の材料が、ドープダイヤモンド上のかつ電気的に絶縁性の材料の第1の層上の粘着係数が、モールド上の犠牲層の粘着係数より小さいように選択される場合に可能である。犠牲層の溶解の場合、それを、適当な溶媒(酸等)を用いることによって達成することができる。たとえば、シリコン基体の上に酸化シリコン層を堆積させることができ、酸化物層を、フッ化水素酸溶液において本方法の最後にエッチングする。代替的に、犠牲層を、電気腐食によって溶解される金属層とすることも可能である。
【００２６】
犠牲層は除去されるように意図されているため、犠牲層がドープダイヤモンドの成長を支援し、電気的に絶縁性の材料または導電性材料から等しく適切に作製可能であることが指摘される。
【００２７】
有利には、電極は、高さが基部の少なくとも2倍である細長い形状を有しており、基部は、第1の電気的に絶縁性の材料の層と接触している電極の部分である。したがって、電極は、円柱、針または尖頭形状の要素であり得る。有利には、電極の高さは、電極の端部が、刺激することが望まれる網膜細胞に達することができるように計算される。
【００２８】
好ましくは、電極は、可撓性プレートの表面に対して垂直に配置される。
【００２９】
電極を使用して刺激することができる網膜の細胞は、神経節、双極細胞、神経細胞等であり得る。
【００３０】
有利には、電極は、刺激することが望まれる網膜の細胞の配置を反映するパターンに従って配置される。
【００３１】
有利には、電極はアレイを形成する。好ましくは、前記アレイは規則的なピッチを有している。
【００３２】
有利には、電極を備えた可撓性プレートの面の平面に対して平行な方向に測定された電極の最大の広がりは、マイクロメートル寸法以下である。前記広がりは、好ましくはナノメートル単位、言い換えれば1nmと1000nmとの間に含まれる。
【００３３】
有利には、2つの隣接する電極を分離する距離は、ナノメートル寸法以下である。好ましくは、前記距離はナノメートル単位である。
【００３４】
ダイヤモンドのドープにより、細胞刺激に役立つ電気信号を運ぶために使用することができるために、材料を導電性にすることが可能である。ダイヤモンドに、任意の材料を、ドープダイヤモンドを導電性にするために十分な量でドープすることができる。好ましくは、ドープダイヤモンドは、ホウ素でドープされたダイヤモンドである。実際に、ホウ素でドープされたダイヤモンドは、優れた電気化学的特性、生体適合特性および機械的安定特性を有していることが知られており、それにより本出願によるインプラントの電極を製造するために理想的な材料となる。好ましくは、ドープダイヤモンドにおけるホウ素濃度は、1018原子/cm3と1021原子/cm3との間に含まれる。
【００３５】
モールドの提供を種々の方法で達成することができる。
【００３６】
第1の変形形態によれば、モールドの提供は、以下の連続するステップ、すなわち、
面のうちの1つにドープダイヤモンドの層の成長を支援することができる基体を提供するステップと、
基体の前記面にダイヤモンド粉末の層を堆積させるステップであって、ダイヤモンド粉末の粒子がナノメートルサイズである、ステップと、
ダイヤモンド粉末の層に決定された厚さの感光性樹脂の層を堆積させるステップと、
モールドのパターン空隙を得るように感光性樹脂の層のフォトリソグラフィにより、ダイヤモンド粉末の層を構造化するステップと
を含む。
【００３７】
第2の変形形態によれば、モールドの提供は、以下の連続するステップ、すなわち、
面のうちの1つにドープダイヤモンドの層の成長を支援することができる基体を提供するステップと、
基体の前記面にダイヤモンド粉末の層を堆積させるステップであって、ダイヤモンド粉末の粒子がナノメートルサイズである、ステップと、
ダイヤモンド粉末の層に決定された厚さの感光性樹脂の層を堆積させるステップと、
ダイヤモンド粉末の層に達するまで、フォトリソグラフィにより感光性樹脂の層を構造化するステップと、
基体の面に金属層を堆積させるステップであって、前記金属層が構造化樹脂層を覆い、ダイヤモンド粉末の層が構造化樹脂層によってマスクされない、ステップと、
構造化金属層を形成するように構造化樹脂層を除去するステップと、
構造化金属層によってマスクされていないダイヤモンド粉末の層をエッチングすることにより、ダイヤモンド粉末の層を構造化するステップと、
モールドのパターン空隙を得るように構造化金属層を除去するステップと
を含む。それにより、ダイヤモンド粉末から作製された構造化層を備えた基体が得られる。
【００３８】
構造化金属層の形成を、リフトオフ法によって達成することができる。
【００３９】
ダイヤモンド粉末の層の構造化を、構造化金属層によって保護されていないダイヤモンド粉末の層のプラズマエッチングによって行うことができる。
【００４０】
第3の変形形態によれば、所望の電極の形状とは逆の形状を有する、言い換えれば電極のネガ型パターンの空隙を形成するモールドを形成するように、ドープダイヤモンドの層の成長を支援することができる基体の面を局部的にエッチングすることによって、モールドが得られる。基体の面の構造化を行い、それによりモールドを製造するために、当業者には既知である液体エッチングまたはドライエッチングのすべての手段を用いることができる。ドープダイヤモンドの成長を支援することができる材料の選択に関して、シリコンまたはガラス等、容易にエッチングすることができる材料を選択することが好ましい。シリコン基体では、空隙は、RIE(「反応性イオンエッチング」)またはDRIE(「深堀り反応性イオンエッチング」)等、局部化エッチングの既知の技法によって製造することができる。液体溶液でのエッチングを、ガラスの場合はフッ化水素酸系溶液で、シリコンの場合は水酸化カリウム(KOH)系溶液で行うことも可能である。
【００４１】
合成ドープダイヤモンドの成長としては、CVD(化学気相成長)成長方法によって達成され、ドープダイヤモンドの成長は、マイクロ波もしくは高周波あるいは熱フィラメントプラズマ増強CVD成長反応炉で、すなわち合成ダイヤモンドの成長の分野における専門家に周知である技法で行われる。成長は、水素、炭素、たとえばメタン源およびドーパント源の存在下でプラズマにおいて化学気相成長によって行われる。ホウ素でドープされたダイヤモンドの成長の場合、ホウ素源は、たとえばトリメチルホウ素(B(CH3)3)またはジボラン(B2H6)である。蒸着は、通常500℃と1000℃との間に含まれる温度で行われる。
【００４２】
言うまでもなく、ドープダイヤモンドの膜の成長を開始するために、ナノメートルサイズ(好ましくは、5nmと100nmとの間に含まれるサイズ)のダイヤモンド粒子が、電極を得ることが望まれる位置、言い換えれば、ダイヤモンド粉末の層を構造化することによってモールドが得られる場合は連続した膜を形成するように基体の上面の全体に配置され、またはモールドがすでに構造化されている場合はモールドの空隙の壁に局所化される。ダイヤモンド粒子は、たとえば、分極によって促進される核形成、またはナノメートルサイズのダイヤモンド粒子のコロイド溶液における浸漬による等、ダイヤモンドの成長の技術分野における当業者には周知である技法を用いて、通常は108粒子/平方センチメートルと1011粒子/平方センチメートルとの間に含まれる密度に従って配置される。CVD技法によって前記ダイヤモンド粒子を成長させることにより、多結晶ダイヤモンドの膜が得られることになる。
【００４３】
相互接続線により、ドープダイヤモンドから作製された電極とエネルギーを供給する電子機器との間に接点のセッティングを得ることが可能になる。前記相互接続線は、電極に局所的に堆積した導電性材料から作製されたトラックと、第1の電気的に絶縁性の材料から作製された層とであり、後に、必要な場合はいつでも、好ましくは絶縁材料の第1の層に使用されたものと同じ電気的に絶縁性の材料である電気的に絶縁性の材料の層に封入される。導電性材料は、好ましくは、白金、金、チタン、または経時的に劣化することなく、電極と機器との間の良質な電気接点を提供することができる、他のあらゆる金属から選択される。前記金属は封入されるが、生体適合性である金属を選択することが好ましい。相互接続線の堆積は、当業者に既知である無菌室技術によって行われる。
【発明の効果】
【００４４】
本発明による方法により、可撓性基体とドープダイヤモンドから作製される電極との両方を含む眼球内網膜インプラントを製造することが可能になる。基体が可撓性であるという事実により、それほど侵襲性ではない移植とともに、網膜の形状を可能な限り最適に抱くことにより組織とのより優れた接触を達成することが可能になる。より優れた接触を達成することにより、特に、最終的にインプラントの幾何学的分解能の向上をもたらす、より低レベルの刺激電流を使用することが可能になる。
【００４５】
本発明の方法によって製造されるインプラントを、周囲の組織のいかなる変更ももたらすことなく(グリア細胞の形成または組織の壊死等がなく)数年間網膜の上または下に植え込むことができる。インプラントの性能は、経時的に劣化せず、それにより、インプラントを交換するかまたは変更することを目的とするいかなる後続の治療処置も回避される。
【００４６】
このインプラントにより、人工網膜を製造可能にすることができる。たとえば、このインプラントは、光受容体の変性に侵された一定の患者の視力の回復を可能にするように、生体網膜組織への移植に適合されている。
【００４７】
電極の遠位端が、それらが位置する可撓性プレートの表面と実質的に同じレベルにある平坦なインプラントを製造することが可能であり、電極が3次元構造を有し、かつそれらが配置されている可撓性プレートから突出しているインプラントを製造することも可能であり、それにより、それらのインプラントは、網膜組織の特定の対象領域により容易に達することができ、かつ組織への係留を確実にすることができ、それにより、網膜の細胞組織上を摺動することによるインプラントの移動が回避される。電極の3次元構造は、たとえば円柱状、ピラミッド型、円錐状、平行六面体形状等、あらゆる細長い形状であり得る。
【００４８】
添付図面が付随している、限定しない例として与えられる以下の説明を読むことにより、本発明がよりよく理解され、他の利点および特殊性が明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１Ａ】平面インプラントを得ることを可能にする第1の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図１Ｂ】平面インプラントを得ることを可能にする第1の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図１Ｃ】平面インプラントを得ることを可能にする第1の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図１Ｄ】平面インプラントを得ることを可能にする第1の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図１Ｅ】平面インプラントを得ることを可能にする第1の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図１Ｆ】平面インプラントを得ることを可能にする第1の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図１Ｇ】平面インプラントを得ることを可能にする第1の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図１Ｈ】平面インプラントを得ることを可能にする第1の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図１Ｉ】平面インプラントを得ることを可能にする第1の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図１Ｊ】平面インプラントを得ることを可能にする第1の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図１Ｋ】平面インプラントを得ることを可能にする第1の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図２Ａ】平面インプラントを得ることを可能にする第2の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図２Ｂ】平面インプラントを得ることを可能にする第2の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図２Ｃ】平面インプラントを得ることを可能にする第2の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図２Ｄ】平面インプラントを得ることを可能にする第2の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図２Ｅ】平面インプラントを得ることを可能にする第2の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図２Ｆ】平面インプラントを得ることを可能にする第2の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図２Ｇ】平面インプラントを得ることを可能にする第2の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図２Ｈ】平面インプラントを得ることを可能にする第2の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図２Ｉ】平面インプラントを得ることを可能にする第2の変形形態による本発明の方法のステップを表す図である。
【図３Ａ】3次元電極を備えたインプラントを製造することを可能にする第3の変形形態による本発明による方法のステップを表す図である。
【図３Ｂ】3次元電極を備えたインプラントを製造することを可能にする第3の変形形態による本発明による方法のステップを表す図である。
【図３Ｃ】3次元電極を備えたインプラントを製造することを可能にする第3の変形形態による本発明による方法のステップを表す図である。
【図３Ｄ】3次元電極を備えたインプラントを製造することを可能にする第3の変形形態による本発明による方法のステップを表す図である。
【図３Ｅ】3次元電極を備えたインプラントを製造することを可能にする第3の変形形態による本発明による方法のステップを表す図である。
【図３Ｆ】3次元電極を備えたインプラントを製造することを可能にする第3の変形形態による本発明による方法のステップを表す図である。
【図３Ｇ】3次元電極を備えたインプラントを製造することを可能にする第3の変形形態による本発明による方法のステップを表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明による方法により、可撓性基体上に配置されたドープダイヤモンドから作製された一組の電極から形成された眼球内網膜インプラントを製造することが可能となる。
【００５１】
電極は、好ましくは微小電極であり、言い換えれば、最大寸法が1マイクロメートルと1000マイクロメートルとの間、好ましくは1マイクロメートルと100マイクロメートルとの間に含まれる電極である。
【００５２】
電極は、細長い形状、たとえば円柱形状を有している場合、直径が最大寸法、この特定の場合は高さより小さくなり、したがって、直径もまた、マイクロメートル値以下となる。
【００５３】
第1の実施形態例として、ホウ素でドープされたダイヤモンドから作製された電極を備えた平坦インプラントの製造について説明する。
【００５４】
基体の上にドープダイヤモンドの局部成長を達成するために、基体の面に堆積したダイヤモンド粒子の層を構造化することにある、FR 08 55128に開示されている構造化方法を使用することにより、モールドが製造される。ダイヤモンドの層の構造化を達成するために、このFR 08 55128に開示されている技法のいずれを用いることも可能である。
【００５５】
たとえば、シリコン基体1の上面にモールド100を製造するために、犠牲層2、たとえば厚さが1.5μmである酸化シリコン層を堆積させる。前記犠牲層は、インプラントを製造する方法の最後に基体を除去するのに役立つ。しかしながら、前記犠牲層2は必須ではなく、極めて容易に省略することができることが指摘される。
【００５６】
そして、犠牲層2の上にダイヤモンド粒子の層3を、約1010粒子/cm2から1011粒子/cm2のダイヤモンド粒子の密度を達成するように堆積させる(図1A)。ダイヤモンド粒子は、たとえば、参照番号11247を有する、Switzerlandの会社Van Moppesによって提供されるナノパウダーSYNDIA(登録商標)の粒子であってもよく、前記粉末は以下の特徴を有している。すなわち、14.8カラット/kgおよび「0〜0.02GAF」グレードであり、言い換えれば、ダイヤモンド粉末は、液体ダイヤモンドの形態であり(溶液中にあり乾燥形態ではない)、GAF(保証された凝集フリー(guaranteed agglomerates free))であり、サイズが0μmと0.02μmとの間に含まれる粒子を含む。
【００５７】
そして、ナノダイヤモンド粉末の層3の上に、ポジ型またはネガ型の感光性樹脂の層4を堆積させる(図1B)。
【００５８】
そして、前記感光性樹脂の層4に対して、マスク5を介して電磁放射6(たとえば紫外線(UV)光線)を選択的にあて(図1C)、そのパターンは、ダイヤモンドの後の層に与えることが望まれる微細構造化パターンに応じて選択されている。
【００５９】
そして、基体の上に微細構造化感光性樹脂の層7を得るために、既知の技法に従って感光性樹脂の層4を堆積させる(図1D)。
【００６０】
以下のステップは、最終的に構造化ナノダイヤモンド粉末の層8aになるように、微細構造化樹脂の層7によって覆われていない(マスクされて)ナノダイヤモンド粉末の層3の領域をリフトオフすることにある。こうするために、その種々の層が提供されている基体が、たとえば、ナノダイヤモンド粉末の層3のエッチングを行うためにガスまたはガスの混合物を含むプラズマ環境に配置される(図1E)。エッチングに使用されるガスは、たとえば、SF6か、または代わりに酸素およびアルゴンの適当な混合物であり得る。
【００６１】
そして、微細構造化樹脂の層7を、適当な液体溶液で、たとえば濃縮硝酸でリフトオフし、その後、基体1を備えたモールド100が得られ、基体1の一面には、構造化ナノダイヤモンド粉末の層8aが提供されている(図1F)。
【００６２】
最後に、ダイヤモンドナノ粉末の微細構造化層の上に、微細構造化ダイヤモンドの層9aを成長させる(図1G)。
【００６３】
この実施形態では、ナノダイヤモンド粉末のドープダイヤモンド材料への変換(要素8aから要素9aへの変換)中にドープダイヤモンドの電極を形成することになるのが、モールド上の浮彫り内の要素30であることに留意することができる。
【００６４】
ダイヤモンドの層を合成するのにいくつかの方法が存在する。最も広く使用されている方法は、プラズマ増強気相(すなわち、プラズマ増強化学気相成長、PECVD)タイプの成長方法からの化学蒸着方法であり、プラズマは、マイクロ波(MPCVD)レンジまたは高周波(RFCVD)レンジにあることが可能であり、または熱フィラメント増強気相からの化学蒸着方法である。
【００６５】
本実施形態では、たとえば、装置をMPCVDタイプの成長反応炉に配置することができる。MPCVD法は、少なくとも適当な比率(言い換えれば、0.1%と5%との間に含まれるメタンの比率)のメタンおよび水素の混合物を含む混合ガスが提供される、通常0.5キロワットと6キロワットとの間で動作する、2.45GHzのMPCVD成長反応炉に配置された基体上に、ナノメートルサイズのダイヤモンド粒子を成長させることにある。本例では、ドープダイヤモンドを成長させる条件は以下の通りである。
1000ワットのマイクロ波出力、
ガスの混合物が、99%の水素、1%のメタンおよび100ppmのトリメチルホウ素を含み、混合物は50mBarの圧力にあり、
基体を700℃の温度まで加熱する。
【００６６】
20時間後、ホウ素でドープされたダイヤモンドの電極の成長を停止する。
【００６７】
そして、基体1の上面で、電極9aを覆って、ポリイミドの層10の第1の堆積を行う。堆積を、スピンコーティングで行うことができる。ポリイミドは、たとえば、Dupontの参照番号PI2611であり得る。
【００６８】
そして、ポリイミドの層10に対して、窒素下において350℃でアニーリングする。
【００６９】
前記ポリイミドの10層は、電極9aを露出させたままにする(図1H)。こうするために、ポリイミドの層10に対して、たとえばフォトリソグラフィ加工してもよく、マスクとしての役割を果たすことができるあらゆる材料の層を、基体の上面の全体に堆積させ(たとえば、PVD(プラズマ気相成長)によってアルミニウム等の金属の層の上に堆積させることができる)、その後、インプラントの形状(その輪郭)を画定し、相互接続線を形成することにより微小電極上に接点を確立するために、フォトリソグラフィのステップを用いる。
【００７０】
たとえばCl2/BCl3/Ar混合物のプラズマにより、アルミニウムの層をエッチングし、続いて、O2/Ar混合物のプラズマによって、ポリイミドをエッチングする。
【００７１】
そして、60℃のリン酸槽において、マスキングとして役割を果たすアルミニウムの層を除去する。
【００７２】
最後に、相互接続線11が形成され(図1l)、前記線が、電気エネルギーを供給することになる電子システム(図示せず)に電極9aを接続するのを可能にする。こうするために、ポリイミドの層の上に、かつドープダイヤモンドから作製される電極の上に、チタンおよび金の堆積を行う。前記相互接続線11を、フォトリソグラフィのステップによって得ることができる。
【００７３】
上述したように、第2のポリイミド層12を製造する。ここでは、前記第2の層12は、相互接続線11のすべてを外部環境から電気的に絶縁する。
【００７４】
第2のポリイミド層12の上に、エッチングマスクとしての役割を果たすことになるアルミニウムの層を堆積させ、その後、電気刺激を送達する電子システムに電極を接続する役割を果たすコンタクトパッド13を形成するために、いくつかの相互接続線に達するまで、いくつかの位置において、たとえばAr/O2プラズマによって前記ポリイミドの層をエッチングする。
【００７５】
そして、リン酸槽内で上述したようにアルミニウムの層を溶解する(図1J)。
【００７６】
そして、酸化シリコンの犠牲層2をエッチングするフッ化水素酸の槽に基体1を配置することにより、モールド100からインプラント200を剥離する(図1K)。実際には、得られたインプラントは、可撓性プレート300(第1の電気的に絶縁性の層10および第2の電気的に絶縁性の層12から形成されている)を含み、その一面は、ドープダイヤモンドから作製された電極9aを備えている。
【００７７】
そして、剥離したインプラントをすすいで乾燥させ、患者に植え込まれる前に滅菌する。
【００７８】
同じ基体上で同時にいくつかのインプラントを製造することが完全に可能であることが留意されるべきである。
【００７９】
他の変形実施形態が可能である。たとえば、FR 08 55128に開示されている別の技法は、先の例のように、約1010粒子/cm2〜1011粒子/cm2のダイヤモンド粒子の密度を得るように、シリコン基体1の上面にダイヤモンド粒子の層3を堆積させることである(図2A)。この例では、基体とナノダイヤモンド粉末の層との間に犠牲層を堆積させていないが、先の例と同様にこれを行うことは完全に可能であることが指摘される。
【００８０】
そして、ナノダイヤモンド粉末の層3の上に、ポジ型またはネガ型の感光性樹脂の層4を堆積させる(図2B)。
【００８１】
そして、マスク5を介して電磁放射6を、前記感光性樹脂の層4に選択的にあてる(図2C)。
【００８２】
そして、基体の上に感光性樹脂の微細構造化層7を得るために、感光性樹脂の層4を既知の技法に従って堆積させる(図2D)。
【００８３】
以下のステップは、基体の上に金属層14(たとえばアルミニウムの層)を堆積させ(図2E)、その後、樹脂とともに、樹脂の層の下に位置する金属層の一部をリフトオフすることである。リフトオフ法により、微細構造化金属層15(図2F)が得られる。
【００８４】
そして、最終的に金属層の下にナノダイヤモンド粉末の構造化層8bを得るように、微細構造化金属層15によって覆われて(マスクされて)いないナノダイヤモンド粉末の層3の領域をリフトオフする(図2G)。
【００８５】
そして、適当な液体溶液、たとえば5M濃度の苛性ソーダ溶液で、構造化金属層15をリフトオフし、その後、基体1を備えたモールド100が得られ、基体1の一面には、ナノダイヤモンド粉末の構造化層8bが提供されている(図2H)。
【００８６】
最後に、ダイヤモンドナノ粉末の微細構造化層8bの上に、微細構造化ダイヤモンドの層9bを成長させる(図2l)。
【００８７】
この実施形態でもまた、ナノダイヤモンド粉末のドープダイヤモンド材料への変換(要素8bの要素9bへの変換)中にドープダイヤモンドの電極を形成することになるのは、モールド上の浮彫りの要素である。
【００８８】
絶縁材料の層および相互接続線を製造するように先の例(図1H〜図1K)で提示したものに類似するステップを行うことによってインプラントの製造を続ける。
【００８９】
最後の実施形態例として、ドープダイヤモンドから製造される電極が、インプラントの可撓性プレートの表面に対して突出している3次元インプラントの製造について説明する。
【００９０】
本製造方法は、第1の例で説明した方法に類似している。モールド100の準備のみが異なる。実際には、第1の例で説明したステップを行う前に、基体1に空隙20を形成する(図3A)。ここで、先の例とは異なり、ドープダイヤモンドの電極を形成することになるのは、モールドの窪み要素(空隙20)であり、すなわち、前記空隙が、得ることが求められる電極に対するパターン空隙を形成することを留意することができる。
【００９１】
好ましくは厚さが300マイクロメートルを超える配向シリコン(100)の基体1を、上面におよそ400nm厚さの酸化シリコン層を得るように酸化させ、前記層はエッチングマスクとしての役割を果たす。
【００９２】
後の電極の位置の境界を定めるためにフォトリソグラフィの技法を用いて、酸化シリコン層を局部的にエッチングする。
【００９３】
その後、80℃のKOH槽内に基体を配置する。
【００９４】
エッチングマスクのパターンおよび基体の結晶配向に応じて、種々の形状の空隙を得ることができる。たとえば、酸化物層に正方形状の開口部が形成される場合、KOHの槽におけるシリコン基体の異方性エッチングにより、ピラミッド型空隙が得られる。同様に、エッチング時間を変更することにより、より深いかまたは浅い空隙が得られる。
【００９５】
通常、3次元電極の高さは、1マイクロメートルと100マイクロメートルとの間に含まれ、したがって、空隙の深さは、前記同じ値内に含まれることになる。
【００９６】
空隙が形成されると、基体を洗浄する。
【００９７】
そして、基体の上面に、酸化シリコンの厚層、たとえば1.5μm厚さの層を堆積させ、それは、犠牲層2としての役割を果たすことになる。前記犠牲層の追加は任意であることが指摘される(図3B)。
【００９８】
そして、第1の例で説明したものと同じステップを用いて、3次元インプラントを終了させる。
【００９９】
したがって、ダイヤモンド電極を得ることが望まれる場所、すなわちモールドの空隙の壁に、ダイヤモンド粒子の層を堆積させ、すなわち、「ナノシーディング」を行い、その後、ダイヤモンド層9aの成長(図3C)を行う。空隙の壁に、またはまったく逆に、空隙によって占有されている空間のすべてに、一意にダイヤモンドの層を形成することが可能であることが留意されるべきである。この後者の場合、モールドの空隙の空間の全体がドープダイヤモンドで充填されると、ダイヤモンドの成長を停止する。
【０１００】
そして、電極9aを含むモールドの面の3次元構造のすべてを覆うために、電極を備えたモールドの面に、絶縁性かつ生体適合性材料(たとえばポリマー)の層10を堆積させる。
【０１０１】
そして、電極9aの上に接点を開口するために、局部エッチングを行う(図3D)。
【０１０２】
そして、導電性材料、たとえば金属の標準的な堆積(PVDまたは蒸着)により、かつフォトリソグラフィにより、相互接続線11を形成する(図3E)。
【０１０３】
電気的に絶縁性かつ生体適合性な材料、たとえばポリマー、好ましくは第1の層で用いたものと同じ材料の第2の層12を、基体の上に堆積させ、インプラントの形状を画定するようにエッチングする(図3F)。
【０１０４】
相互接続線11を電流源に接続するのを可能にする接点13を形成することができる。前記接点の形成のための開口部を、電気的に絶縁性の材料の第1の層のエッチング中に、または電気的に絶縁性の材料の第2の層のエッチング中、言い換えればステップ3Dまたは3F中に形成することができる。
【０１０５】
最後に、モールド100からインプラント200を分離する効果がある化学プロセスによって、犠牲層2をエッチングする(図3G)。
【符号の説明】
【０１０６】
1  基体
3  ダイヤモンド粉末の層
4  感光性樹脂の層
7  感光性樹脂の層
8a  ダイヤモンド粉末の層
9a  ドープダイヤモンド
10  ポリイミドの層
11  相互接続線
12  第2のポリイミドの層
14  金属層
15  金属層
20  空隙
30  浮彫り
100  モールド
200  インプラント
300  可撓性プレート
【図１Ａ】
2013533009.tif 000003
【図１Ｂ】
2013533009.tif 000004
【図１Ｃ】
2013533009.tif 000005
【図１Ｄ】
2013533009.tif 000006
【図１Ｅ】
2013533009.tif 000007
【図１Ｆ】
2013533009.tif 000008
【図１Ｇ】
2013533009.tif 000009
【図１Ｈ】
2013533009.tif 000010
【図１Ｉ】
2013533009.tif 000011
【図１Ｊ】
2013533009.tif 000012
【図１Ｋ】
2013533009.tif 000013
【図２Ａ】
2013533009.tif 000014
【図２Ｂ】
2013533009.tif 000015
【図２Ｃ】
2013533009.tif 000016
【図２Ｄ】
2013533009.tif 000017
【図２Ｅ】
2013533009.tif 000018
【図２Ｆ】
2013533009.tif 000019
【図２Ｇ】
2013533009.tif 000020
【図２Ｈ】
2013533009.tif 000021
【図２Ｉ】
2013533009.tif 000022
【図３Ａ】
2013533009.tif 000023
【図３Ｂ】
2013533009.tif 000024
【図３Ｃ】
2013533009.tif 000025
【図３Ｄ】
2013533009.tif 000026
【図３Ｅ】
2013533009.tif 000027
【図３Ｆ】
2013533009.tif 000028
【図３Ｇ】
2013533009.tif 000029
【国際調査報告】
2013533009.tif 000030
2013533009.tif 000031
2013533009.tif 000032
2013533009.tif 000033
2013533009.tif 000034
2013533009.tif 000035