(57)【要約】【課題】【解決手段】本発明は、下記式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオール及びその誘導体の、精神病像の治療及び／又は予防のための使用に関する。2013529624.tif 000008本発明によれば、１７α−エストラジオール及びその誘導体を好ましくは抗鬱薬、特に好ましくは即効性抗鬱薬として使用することができる。本発明によれば、式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオール及びその誘導体は、産後鬱病、閉経後鬱病、不安症、精神分裂病、鬱病に伴う記憶障害又は双極性鬱病の治療及び／又は予防にも使用することができる。【選択図】図１
2013529624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
公知の方法で製造した下記式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオール及び／又はアルコール性水酸基又はフェノール性水酸基が修飾された１７α−エストラジオールの１種以上の誘導体を不活性医薬担体及び／又は賦形剤と混合し、精神病像の治療及び／又は予防に有用な医薬組成物とする、医薬組成物の製造方法。
【化５】
2013529624.tif 000007
【請求項２】
抗鬱作用を有する医薬組成物を製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
即効性抗鬱医薬組成物を製造する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
産後鬱病及び／又は閉経後鬱病の治療に有用な医薬組成物を製造する、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
不安症、精神分裂病、鬱病に伴う記憶障害又は双極性鬱病の治療に有用な医薬組成物を製造する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオール及び／又はアルコール性水酸基及び／又はフェノール性水酸基が修飾された１７α−エストラジオールの１種以上の誘導体の、精神病像の治療及び／又は予防のための使用。
【請求項７】
鬱病の治療のための請求項６に記載の使用。
【請求項８】
即効性抗鬱薬としての請求項７に記載の使用。
【請求項９】
産後鬱病又は閉経後鬱病の治療のための請求項７又は８に記載の使用。
【請求項１０】
鬱病に伴う記憶障害、不安症、精神分裂病又は双極性鬱病の治療のための請求項６に記載の使用。
【請求項１１】
活性薬剤としての式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオール及び／又はアルコール性水酸基又はフェノール性水酸基が修飾された１７α−エストラジオールの１種以上の誘導体と、薬学的に許容し得る不活性な固体又は液体担体及び／又は賦形剤と、を含む、精神病像の治療及び／又は予防に有用な医薬組成物。
【請求項１２】
抗鬱作用を有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
即効性抗鬱作用を有する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
抗産後鬱作用又は抗閉経後鬱作用を有する、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
不安症、精神分裂病、鬱病に伴う記憶障害又は双極性鬱病の治療及び／又は予防に有用である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオール及び／又はアルコール性水酸基及び／又はフェノール性水酸基が修飾された１７α−エストラジオールの１種以上の誘導体を含む、薬学的に有効な量の医薬組成物を治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、精神病像、特に鬱病を治療及び／又は予防するための方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオール又はその誘導体を０．２〜３００μｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５０μｇ／ｋｇ、特に好ましくは３〜１５μｇ／ｋｇの量で使用することを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神病像（ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｉｃｔｕｒｅ）の治療及び／又は予防のための１７α−エストラジオールの使用に関する。特に、本発明は、鬱病、産後鬱病、閉経後鬱病、不安症、精神分裂病、鬱病に伴う記憶障害及び双極性鬱病の治療及び／又は予防のための１７α−エストラジオールの使用に関する。また、本発明は、前記精神病像の治療及び／又は予防に使用される医薬組成物の製造方法並びに前記精神病像の治療及び／又は予防に使用される医薬組成物の提供に関する。
【背景技術】
【０００２】
１７α−エストラジオールは下記式（Ｉ）で表される。
【化１】
2013529624.tif 000003
【０００３】
式（Ｉ）で表される化合物のＩＵＰＡＣ名は、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α−ジオールである。式（Ｉ）で表される化合物は、１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７α−ジオール、３，１７α−ジヒドロキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン又はエピエストラジオールとも呼ばれる。
【０００４】
１７α−エストラジオールはＤＨＴ誘発性ＰＳＡ遺伝子発現を緩和し、細胞増殖を抑制することが知られている。１７α−エストラジオールは細胞培養液中のＬＡＰＣ−４前立腺腫瘍細胞の増殖を抑制し、異種移植動物における前立腺腫瘍の増加を抑制する（非特許文献１）。１７α−エストラジオールの神経保護作用は非特許文献２にも記載されており、具体的には１７α−エストラジオールはＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞に対する神経保護作用を有することが知られている（非特許文献３）。アルツハイマー病の治療における１７α−エストラジオールの有益な作用も知られている（非特許文献４）。
【０００５】
中枢神経系のエストロゲン欠乏に対する治療方法は特許文献１に開示されており、エストロゲン化合物の全身作用特性とは対照的な選択的向神経性転写作用を有する有効量のステロイド化合物を治療を必要とする患者に投与している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，２４５，７５６号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Kuiao Y et al.: The prostate 67: 1719-1728 (2007)
【非特許文献２】Dykeus JA: Development of 17-α-estradiol as a neuroprotective therapeutic agent、Ann NY Acad Sci 1052: 116-135 (2005)
【非特許文献３】Green PS et al.: J Neurosci 17(2): 511-515 (1997)
【非特許文献４】Onio H et al.: Estrogen and non-feminizing estrogen for Alzheimer-disease、Endocrin Journal 50(4): 361-367 (2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、従来とは異なる適応症における１７α−エストラジオールの使用を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的は、従来とは適応症が異なる本発明によって達成される。
【００１０】
本発明は、公知の方法で製造した下記式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオール及び／又はアルコール性水酸基又はフェノール性水酸基が修飾された１７α−エストラジオールの１種以上の誘導体を不活性医薬担体及び／又は賦形剤と混合し、精神病像の治療及び／又は予防に適した医薬組成物とする、医薬組成物の製造方法を提供する。
【化２】
2013529624.tif 000004
【００１１】
本発明の好適な実施形態によれば、抗鬱作用を有する医薬組成物、特に好ましくは即効性抗鬱作用を有する医薬組成物を製造する。
【００１２】
特定の実施形態によれば、産後鬱病又は閉経後鬱病の治療及び／又は予防に適した医薬組成物を製造する。
【００１３】
別の実施形態によれば、不安症、精神分裂病、鬱病に伴う記憶障害又は双極性鬱病の治療及び／又は予防に適した医薬組成物を製造する。
【００１４】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオール及びその１種以上の誘導体の、精神病像の治療及び／又は予防のための使用を提供する。
【化３】
2013529624.tif 000005
【００１５】
本発明の上記態様の好適な実施形態では、式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオール及びその誘導体を抗鬱剤、特に好ましくは即効性抗鬱剤として使用する。
【００１６】
上記使用の特定の実施形態では、式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオール及び／又はその１種以上の誘導体を産後鬱病又は閉経後鬱病の治療及び／又は予防に使用する。
【００１７】
本発明の上記態様によれば、式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオール及びその誘導体は、不安症、精神分裂病、鬱病に伴う記憶障害又は双極性鬱病の治療及び／又は予防にも使用することができる。
【００１８】
また、本発明は、活性薬剤としての式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオール及び／又はその１種以上の誘導体と、薬学的に許容し得る不活性な固体又は液体担体及び／又は賦形剤と、を含む、精神病像の治療及び／又は予防に有用な医薬組成物を提供する。
【００１９】
本発明の好ましい態様によれば、医薬組成物は抗鬱作用を有する。本発明の別の好ましい態様によれば、本発明に係る医薬組成物は即効性抗鬱作用を有する。
【００２０】
また、本発明の上記態様は、産後鬱病又は閉経後鬱病用医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明に係る医薬組成物は、不安症、精神分裂病、鬱病に伴う記憶障害又は双極性鬱病の治療及び／又は予防にも特に有用である。
【００２２】
また、本発明は、薬学的に有効な量の式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオール及び／又はその１種以上の誘導体を含む医薬組成物を治療を必要とする患者に投与する、精神病像の治療方法を提供する。
【００２３】
式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオールの一日あたりの用量は、０．２〜３００μｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５０μｇ／ｋｇ、特に好ましくは３〜１５μｇ／ｋｇである。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】ＮＳＦテストにおける１７α−エストラジオールの作用に関する実験結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明に関連して使用する「１７α−エストラジオールの誘導体」という用語は、１７位のアルコール性水酸基及び／又は３位のフェノール性水酸基が修飾された誘導体を意味する。誘導体は所与の水酸基のエステル化によって得られる。例えば、１７α−エストラジオールのエステル化は、二価の酸（例えば、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸又はマレイン酸）を使用してハーフエステルを得るか、多価の無機酸（例えば、硫酸又はリン酸）を使用してエステルを得ることによって行うことができる。本発明によれば、１７α−エストラジオールの誘導体は薬学的に許容され得る塩であってもよい。１７α−エストラジオールの誘導体の例を以下に示す。
【化４】
2013529624.tif 000006
【００２６】
（式中、Ｒは、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ2〜4ヒドロキシアルキル基、又は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換されたＣ2〜4アミノアルキル基を示す。）
【００２７】
そのような誘導体の生物学的利用性及び／又は吸収特性は１７α−エストラジオールの対応する特性よりも通常は優れており、そのような化合物はより有益な薬理特性を有する場合がある。そのような誘導体は、おそらくは１７α−エストラジオールのプレドラッグとして機能する。誘導体の水溶性は誘導体化によって向上し、例えば胃からよりよく吸収されるため、誘導体はおそらく１７α−エストラジオールよりも有益な活性物質である。そのため、１７α−エストラジオールよりも優れた水溶性を有する誘導体は、本発明の態様における好ましい誘導体と考えられる。水溶性を向上させるために分子骨格に使用することができる官能基及び分子部分（ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｐａｒｔｓ）は薬剤研究の当業者には明らかであろう。
【００２８】
水溶性を得るために、例えばシクロデキストリン等の可溶化剤を使用することもできる。例えば、可溶性が低いプレドニゾロンのための可溶化剤としてβ−シクロデキストリンが知られており、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをマトリックスとして含有する錠剤からプレドニゾロンを制御下で完全に吸収させることができる（Rao VM, Haslam JL, Stella VJ: J Pharm Sci. 2001 Jul; 90(7): 807-816）。
【００２９】
式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオールが抗鬱作用を有することは予測不可能だった。女性は男性と比較して２倍の頻度で鬱病を発症することが知られている（Kessler RC at al.: Sex and depression in the National Comorbidity Survey. I: Lifetime prevalence, chronicity and recurrence. J Affect Disord 29: 85-96 (1993)）。このような差は女性における１７β−エストラジオールの存在によるものと一般に考えられている（Steiner M at al.: Hormones and mood: from menarche to menopause and beyond. J Affect Disord 74: 67-83 (2003)）。従って、多くの前臨床研究及び臨床研究によって１７β−エストラジオールは抗鬱作用を有していないことが裏付けられている（Morrison MF et al.: Lack of efficacy of estradiol for depression in postmenopausal women: a randomized, controlled trial. Biol Psychiatry 55: 406-412 (2004); Resnick SM et al.: Effects of combination estrogen plus progestin hormone treatment on cognition and affect. J Clin Endocrinol Metab 91: 1802-1810 (2006); LaPlant Q et al.: Role of nuclear factor kappaB in ovarian hormone-mediated stress hypersensitivity in female mice. Biol Psychiatry 65: 874-880 (2009); Autry AE et al.: Gender-specific impact of brain-derived neurotrophic factor signaling on stress-induced depression-like behavior. Biol Psychiatry 66: 84-90 (2009)）。
【００３０】
本発明によれば、１７α−エストラジオール及びその誘導体を好ましくは抗鬱薬、特に好ましくは即効性抗鬱薬として使用することができる。即効性抗鬱薬としての使用の利点は組成物の非常に迅速な作用である。最新の技術によれば、公知の抗鬱薬は有益な作用を達成するために３〜４週間にわたって投与しなければならないが、本発明に係る医薬組成物は数時間以内で有益な作用を示す。従って、１７α−エストラジオールは本発明に係る適応症（例えば自殺未遂後）の外来治療にも有用である。
【００３１】
本発明に係る医薬組成物は、０．１〜９５ｗ／ｗ％、好ましくは５〜５０ｗ／ｗ％、より好ましくは１〜１０ｗ／ｗ％の活性薬剤を含む。
【００３２】
医薬組成物は、経口投与、非経口投与、皮下投与又は直腸投与に適したものであることが好ましい。
【００３３】
経口投与可能な固体医薬組成物としては、粉末、カプセル、錠剤、フィルムコート錠、マイクロカプセル等が挙げられ、ゼラチン、ソルビトール、ポリビニルピロリドン等の結合剤、ラクトース、グルコース、澱粉、リン酸カルシウム等の充填剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素等の錠剤成型助剤，ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤を担体として含んでいてもよい。
【００３４】
経口投与可能な液体医薬組成物としては、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース等の懸濁化剤、ソルビタンモノオレイン酸エステル等の乳化剤、水、油、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール等の溶媒、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル等の保存剤を担体として含む溶液、懸濁液又は乳液が挙げられる。
【００３５】
非経口投与可能な医薬組成物は、通常は活性物質の無菌液からなる。
【００３６】
上記の剤形及びその他の剤形は公知である（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990)を参照）。
【００３７】
医薬組成物は、通常は単位用量を含む。成人の場合の一日あたりの活性薬剤の用量は、０．２〜３００μｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．５〜５０μｇ／ｋｇ（体重）、特に好ましくは３〜１５μｇ／ｋｇ（体重）である。一日あたりの用量は、１回で投与するか、複数回に分けて投与することができる。実際の用量は複数の要因に依存し、医師が決定する。
【００３８】
医薬組成物は、活性薬剤を１種以上の担体と混合し、混合物から公知の方法で医薬組成物とすることによって製造する。医薬組成物の製造に適当な方法は公知であり、例えば、上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。
【実施例】
【００３９】
以下の実施例において本発明についてさらに説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００４０】
１７α−エストラジオールの即効性抗鬱及び抗不安作用
【００４１】
実験では、式（Ｉ）で表される１７α−エストラジオール（活性薬剤）を使用し、動物モデルによるＮＳＦ（ｎｏｖｅｌｔｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ  ｆｅｅｄｉｎｇ）テストを行った。ＮＦＳテストは、被験者が差し迫った摂食刺激と新規な環境によって誘発される不安との間の葛藤を解消しなければならないコンフリクトテストである（Bodnoff SR et al.: The effects of chronic antidepressant treatment in an animal model of anxiety. Psychopharmacology (Berl) 95: 298-302 (1988); Bodnoff SR et al.: A comparison of the effects of diazepam versus several typical and atypical anti-depressant drugs in an animal model of anxiety. Psychopharmacology (Berl) 97: 277-279 (1989)）。ＮＳＦモデルは、抗鬱薬の効能及び機序を調べると共に新たな抗鬱薬を同定するために広く使用されている（Santarelli L et al.: Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science 301: 805-809 (2003); Warner-Schmidt JL et al.: VEGF is an essential mediator of the neurogenic and behavioral actions of antidepressants. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4647-4652 (2007); Banasr M et al.: Glial loss in the prefrontal cortex is sufficient to induce depressive-like behaviors. Biol Psychiatry 64: 863-870 (2008); Greene J et al.: Vascular endothelial growth factor signaling is required for the behavioral actions of antidepressant treatment: pharmacological and cellular characterization. Neuropsychopharmacology 34: 2459-2468 (2009)）。そのため、例えば、抗鬱薬による治療に対する陽性の行動的反応における神経発生の主要な役割がＮＳＦテストによって証明されている（Santarelli L et al.: Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science 301: 805-809 (2003)）。ＮＳＦテストの重要な特性は抗鬱薬の遅効性を良好にモデル化することであり（Bodnoff SR et al.: The effects of chronic antidepressant treatment in an animal model of anxiety. Psychopharmacology (Berl) 95: 298-302 (1988)）、即効性抗鬱薬のスクリーニングが可能となる。
【００４２】
実験では雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１７５〜２００ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ハンガリー））を使用した。第１のステップでは、抱水クロラール全身麻酔（生理的食塩水（４００ｍｇ／ｋｇ）に溶解、腹腔内投与（ｉ．ｐ．））下でラットの卵巣を除去し、ラットの行動に対するエストロゲンレベルの変化の周期的作用を排除した（Hajszan T et al.: Effects of estradiol on learned helplessness and associated remodelling of hippocampal spine synapses in female rats. Biol Psychiatry 67: 168-174 (2010)）。２週間の回復期間後、ラットを３つの治療群（１２匹／群）に分け、２４時間の絶食後、０．５ｍＬの溶媒（１％エタノール（Ｓｉｇｍａ（ハンガリー））、１％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）、１５％Ｓｏｌｕｔｏｌ（ＢＡＳＦ（ドイツ））、８３％生理食塩水）に溶解した０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ又は１５０ｍｇ／ｋｇの１７α−エストラジオール（活性薬剤）を投与した。具体的には、１７α−エストラジオールをエタノールとＤＭＳＯの１：１混合物に１５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、得られた溶液から活性物質を含む溶液を希釈によって得て、得られた溶液を胃管を介してラットの胃に直接投与した。活性薬剤の投与から２時間後、ラットに対してＮＳＦテストを行った。
【００４３】
ＮＳＦテストの開始時には、ラットを暗いプレキシガラスケージ（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ  ｃａｇｅ）（７５×７５×５０ｃｍ）の隅（角）に置いた。明るく照明されたケージの中央には、３種類の標準ラットフードスティック（Ａｋｒｏｎｏｍ  Ｋｆｔ（ハンガリー））を配置した。ケージ内には、フード以外に物又は目印はなかった。最大６分間にわたり、ラットにケージを調べさせ、ケージの中央に配置されたフードを食べさせた。テストの開始から摂食（最初の噛みつき）の開始までの時間を測定・記録した。各テストはケージの上方に吊したビデオカメラによって記録した。各テスト後、ケージの床と四方の壁を７０％アルコールを使用して清掃し、フードを新しいフードに取り替えた。テストは薄暗い部屋の中で１０時から１６時にわたって行い、ケージのみを中程度の強さの白色光で照らした。
【００４４】
ＮＳＦテスト後、フードを配置した元のケージにラットを戻し、摂食を５分間にわたって測定して治療がラットの食欲に影響を与えたか否かを調べた。実験では文献に記載されているＮＳＦテスト方法を使用した（Warner-Schmidt JL et al.: VEGF is an essential mediator of the neurogenic and behavioral actions of antidepressants. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4647-4652 (2007); Banasr M et al.: Glial loss in the prefrontal cortex is sufficient to induce depressive-like behaviors. Biol Psychiatry 64: 863-870 (2008); Greene J et al.: Vascular endothelial growth factor signaling is required for the behavioral actions of antidepressant treatment: pharmacological and cellular characterization. Neuropsychopharmacology 34: 2459-2468 (2009)）。
【００４５】
得られた結果から群平均及び標準誤差（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｅｒｒｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅａｎ（ＳＥＭ））を算出した。最初にデータのｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ分析を行った後、治療群を対にしてＴｕｋｅｙ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ試験を使用して比較した。ｐ＜０．０５を有意差の評価基準として使用した。統計的検定はソフトウェアパッケージＳＰＳＳ（米国イリノイ州シカゴ）を使用して行った。得られた結果を群平均±標準誤差（ＳＥＭ）としてプロットした。
【００４６】
図１における略語の意味を以下に記載する。
・アスタリスク（＊＊）：ｐ＜０．０５
・ＶＥＨ＝対照、賦形剤（活性薬剤を含まない担体）群
・Ａ５０＝５０μｇ／ｋｇの１７α−エストラジオール（活性薬剤）を含む溶液を投与したラット
・Ａ１５０＝１５０μｇ／ｋｇの１７α−エストラジオール（活性薬剤）を含む溶液を投与したラット
【００４７】
図１に示すように、卵巣を除去し、１７α−エストラジオールを投与したラットは、新規な環境に置いた場合に、担体のみを投与した対照ラットと比較して短い時間で摂食を開始した。双方の治療群において有意差がみられた。摂食までの時間が短いということは、１７α−エストラジオールを投与したラットにおいて鬱病に対応する行動（摂食の阻害）が減少したことを意味するものであり、抗鬱作用の明白な証拠である。
【図１】
2013529624.tif 000009
【国際調査報告】
2013529624.tif 000010
2013529624.tif 000011
2013529624.tif 000012
2013529624.tif 000013