(57)【要約】本開示は、部分的に６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶形態およびその変異型を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ度で約１３．３の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの遊離塩基の結晶形態。
【請求項２】
２θ度で約１３．３、１７．４、および１９．９の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
２θ度で約７．１、１３．３、１６．３、１７．４、１８．６、１９．４、および１９．９の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項４】
２θ度で約５．２、７．１、１０．４、１３．３、１４．２、１６．３、１７．４、１８．６、１９．４、および１９．９の特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項３に記載の結晶形態。
【請求項５】
図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項６】
前記粉末Ｘ線回折パターンが、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項７】
空間群Ｐ２１２１２１を有する、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの遊離塩基の結晶形態。
【請求項８】
図６に示されるパターンに実質的に従う１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有し、前記結晶形態が溶液中にある、請求項１〜７のいずれか１項に記載の結晶形態。
【請求項９】
ａ）溶媒中の６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール溶液を調製することと、
ｂ）前記溶液を加熱して、前記６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールを完全に溶解することと、
ｃ）前記溶液から固体が沈殿するように、温度を調節することと、及び
ｄ）６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの前記結晶形態を単離することと、
を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態を調製するためのプロセス。
【請求項１０】
前記溶媒が、ジイソプロピルエーテルである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記溶媒が、トルエンを含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記溶媒が、ｎ−ヘプタンを含む、請求項９または１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記溶媒が、トルエン：ｎ−ヘプタン混合物を含む、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１４】
ｎ−ヘプタン対トルエンの比が、約４：１である、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記溶液を加熱することが、前記溶液を約４０℃〜約６０℃まで加熱することを含む、請求項９〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記溶液を加熱することが、前記溶液を約５０℃まで加熱することを含む、請求項９〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１７】
温度を調節することが、前記溶液を約４℃以下、または約２℃〜約１０℃まで冷却することを含む、請求項９〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、皮下注射のための懸濁製剤である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
少なくとも検出可能な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態を含む、原薬。
【請求項２１】
肥満の治療を必要とする患者においてそれを行う方法であって、有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形態を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶形態を含む組成物を皮下投与することを含む、肥満の治療を必要とする患者においてそれを行う方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の結晶形態を含む、キット。
【請求項２４】
前記結晶形態からの、患者への投与に適した薬学的組成物の調製を説明する指示書をさらに含む、請求項２３に記載のキット。
【請求項２５】
得られた組成物を前記患者に投与する方法を説明する指示書をさらに含む、請求項２３に記載のキット。
【請求項２６】
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２７】
請求項１に記載の結晶形態から形成される、薬学的に許容される組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照することによりその内容全体が本明細書に組み込まれる、２０１０年１１月９日に出願された米国仮特許出願第６１／４１１，６５５号の利益およびそれに対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ＭｅｔＡＰ２は、ある新しく翻訳されたタンパク質、例えば、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼからアミノ末端メチオニン残基を酵素的に除去することにより少なくとも部分的に機能するタンパク質をコードする（Ｗａｒｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ  ７：４８０７）。ＭｅｔＡＰ２遺伝子の発現の増加は、歴史的に様々な形態の癌と関連付けられている。ＭｅｔＡＰ２の酵素活性を阻害する分子が同定され、様々な腫瘍型（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６３：７８６１）ならびに微胞子虫症、リーシュマニア症、およびマラリアなどの感染性疾患（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ．９：３４）の治療におけるそれらの利用性について探求されている。特に、肥満および肥満性糖尿病の動物におけるＭｅｔＡＰ２活性の阻害は、一部には脂肪の酸化を増加させることにより、または一部には食物の消費を低減することにより体重の減少をもたらす（Ｒｕｐｎｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９９：１０７３０）。
【０００３】
６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールは、ＭＥＴＡＰ２阻害薬であり、例えば、肥満の治療において有用である。６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールは、式Ｉを特徴とする。
【化１】
2013543867.tif 000002
【０００４】
６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの半シュウ酸塩の非晶形は調製された。しかしながら、遊離塩基である６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶形態の存在または調製は、当該技術分野において開示されていないようである。
【０００５】
結晶多形は、物質が複数の結晶格子配置で結晶化する能力である。結晶化または結晶多形は、薬物の固体特性の多くの態様に影響を及ぼし得る。結晶性物質は、非晶形とは著しく異なる場合があり、物質の異なる結晶変態は、可溶性、溶解速度、および／または、生物学的利用能を含む多くの観点で、互いに著しく異なり得る。一般に、所与の化合物が、様々な結晶性固体形態を形成するか否かを予測することは困難である。これらの結晶性固体形態の物理特性を予測することはさらに困難である。さらに、ある製剤、例えば、皮下使用に適した製剤について、治療薬の結晶形態を有することは有利であり得る。
【発明の概要】
【０００６】
一実施形態では、本明細書において、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶形態を含む組成物が提供される。２θ度で約１３．３の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするか、または例えば、２θ度で約１３．３、１７．４、および１９．９の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするか、または例えば、２θ度で約７．１、１３．３、１６．３、１７．４、１８．６、１９．４、および１９．９の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするか、または例えば、２θ度で約５．２、７．１、１０．４、１３．３、１４．２、１６．３、１７．４、１８．６、１９．４、および１９．９の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、例えば、図１に示される結晶化パターンを特徴とする、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの遊離塩基の結晶形態もまた、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られてよい。
【０００７】
Ｐ２１２１２１の空間群を有する、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの遊離塩基の結晶形態もまた、本明細書において提供される。
【０００８】
一実施形態では、溶液中の６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの遊離塩基の結晶形態は、図６に示されるパターンに実質的に従う１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有してよい。
【０００９】
また本明細書では、
ａ）溶媒中の６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール、例えば、非晶質６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの溶液を調製することと（例えば、溶媒は、二次エーテル、例えば、ジイソプロピルエーテルであってよく、または例えば、溶媒／抗溶媒系、例えば、トルエン：ｎ−ヘプタン混合物、例えば、ｎ−ヘプタン対トルエンの比が約４：１であってよい）、
ｂ）溶液を、例えば、約４０℃〜約６０℃まで、例えば、約５０℃まで加熱して、実質的または完全に６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールを溶解することと、
ｃ）固体が溶液から沈殿するように温度を調節することと、及び
ｄ）６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶形態を単離することと、
を含む、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶形態（例えば、形態Ａ）を調製するためのプロセスが提供される。温度を調節することを含むそのようなプロセスは、溶液を約４℃以下、または約２℃〜約１０℃に冷却することを含んでよい。
【００１０】
本明細書において提供される結晶形態および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物は、例えば、皮下注射に適した懸濁製剤である組成物を検討する。一実施形態では、本明細書において、少なくとも検出可能な量の提供される結晶形態を含む原薬が提供される。
【００１１】
肥満の治療を必要とする患者においてそれを行う方法であって、有効量の本明細書において提供される結晶形態を患者に投与することを含む方法も提供される。また本明細書では、肥満の治療を必要とする患者においてそれを行う方法であって、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（遊離塩基）の結晶形態を含む組成物を皮下投与することを含む方法も提供される。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、開示される結晶形態を含むキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】形態ＡのＸ線回折パターンを表す。
【図２】形態Ａのマイクログラフである。
【図３】示差走査熱量測定（ＤＳＣ）による形態Ａの特性化を表す。
【図４】熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）による形態Ａの特性化を表す。
【図５】調製された開示の結晶形態１（形態Ａ）のＦＴ−ＩＲスペクトルを表す。
【図６】実施例１により調製される溶解結晶形態のＮＭＲスペクトルを表す。
【図７】形態ＡのＸ線回折パターンである。
【図８】形態ＡのＸ線回折パターンである。
【図９】形態ＡのＸ線回折パターンである。
【図１０】形態Ａのマイクログラフである。
【図１１】形態ＡのＸ線回折パターンである。
【図１２Ａ】形態Ａ結晶のＯＲＴＥＰ図である。
【図１２Ｂ】室温での形態ＡのＸ線回折パターンと、１１０Ｋで得られる単結晶データから計算されるパターンとの比較である。
【図１２Ｃ】図１２ＡのＯＲＴＥＰ図を構成するために使用される原子座標である。
【図１３】形態Ｃのマイクログラフである。
【図１４】形態ＣのＸ線回折パターンである。
【図１５】形態ＣのＦＴ−ＩＲスペクトルを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
少なくとも一部には、本開示は、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（遊離塩基）の結晶形態を対象とする。本開示は、結晶性６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（遊離塩基）および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物も提供する。用語「結晶形態」は、例えば、Ｘ線粉末回折またはラマン分光法などの解析方法により特性化され得る、結晶形態または修飾を指す。例えば、本明細書では、少なくとも検出可能な量の開示される６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶形態を含む原薬が提供される。
【００１５】
本明細書では、２θ度で約１３．３の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの遊離塩基の結晶形態（本明細書では「形態Ａ」と呼ばれる）が提供される。一実施形態では、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（遊離塩基）の結晶形態は、２θ度で約５．２の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または２θ度で約７．１の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または２θ度で約１０．４の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または２θ度で約１４．２の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または２θ度で約１５．５の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または２θ度で約１６．３の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または２θ度で約１７．４の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または２θ度で約１８．６の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または２θ度で約１９．４の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または２θ度で約１９．９の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または２θ度で約２０．９の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または２θ度で約２２．６の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または２θ度で約２４．６の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。別の実施形態では、結晶形態は、２θ度で約１３．３、１７．４、および１９．９の少なくとも１つ以上の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。さらなる実施形態では、結晶形態は、２θ度で約７．１、１３．３、１６．３、１７．４、１８．６、１９．４、および１９．９の少なくとも１つ以上の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。さらに別の実施形態では、結晶形態は、２θ度で約５．２、７．１、１０．４、１３．３、１４．２、１６．３、１７．４、１８．６、１９．４、および１９．９の少なくとも１つ以上の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態は、２θ度で約５．２、７．１、１０．４、１３．３、１４．２、１５．５、１６．３、１７．４、１８．６、１９．４、１９．９、２０．９、２２．６、および２４．６の少なくとも１つ以上の特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。用語「約」は、本文脈において、測定に２θ±０．５（２θで表される）の不確実性が存在すること、または測定に２θ±０．２（２θで表される）の不確実性が存在することを意味する。例えば、目的の結晶形態は、図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。一実施形態では、結晶形態の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射線を使用して得られた。さらなる実施例では、目的の結晶形態は、実質的に図６に示されるパターンに従う１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを有し、結晶形態は溶液中にある。
【００１６】
本明細書では、Ｐ２１２１２１の空間群を有する、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの遊離塩基の結晶形態も提供される。
【００１７】
形態Ａ６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶形態は、約２９７１、２９３８、２８１７、２７６２、１１６３、１１０３、８３２ｃｍ−１において１つ以上の特徴的ピークを有するＩＲ吸収スペクトルを有する。この文脈において、用語「約」は、ｃｍ−１値が、例えば、最大±５ｃｍ−１異なり得ることを意味する。目的の結晶形態は、図５に示されるＩＲ吸収スペクトルを特徴とする。目的の６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶形態は、約８３℃の融点を特徴としてよく、約８３．１℃での吸熱を伴う示差走査熱量測定プロファイルを特徴としてよい。形態Ａは、例えば、室温（約２０℃）で約２５ｍｇ／ｍＬおよび５０℃で約１０２ｍｇ／ｍＬのジイソプロピルエーテルにおける溶解度を有する。ｐＨ約８．０以上の溶媒（例えば、緩衝剤を含み得る水溶液）中の形態Ａの溶解度は、約２０℃で約０．２ｍｇ／ｍＬ未満であってよい。本明細書において開示される、目的の結晶形態は、例えば、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの非晶質遊離塩基および／または非晶質半シュウ酸塩と比較して、実質的により安定し得る。
【００１８】
また本明細書では、
ａ）溶媒中の６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール、例えば、非晶質６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの溶液を調製することと（目的のそのような溶媒は、例えば、二次エーテル、トルエン、ｎ−ヘプタン、または２つ以上の溶媒の組み合わせ、および／または溶媒／抗溶媒系を含んでよい）、
ｂ）溶液を加熱して、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールを完全に溶解することと、
ｃ）固体が溶液から沈殿するように温度を調節することと、及び
ｄ）６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶形態を単離することと、
を含む、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶形態、例えば、形態Ａを調製するためのプロセスも提供される。例示的実施形態では、二次エーテルは、ジイソプロピルエーテルである。他の目的の溶媒としては、メタノールおよび／もしくはイソプロパノールなどのアルコール、およびアセトン、アセトニトリル、シクロヘキサン、エチルアセテート、ｎ−ヘプタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルメトン、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒、ならびに／またはそれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。例えば、一実施形態では、溶媒は、トルエン：ｎ−ヘプタン混合物であってよく、ｎ−ヘプタン対トルエンの比は、例えば、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、または約１：１である。別の例では、溶媒または溶媒／抗溶媒(anti-solvent)系は、エチルアセテート：ｎ−ヘプタン、アセトン：ｎ−ヘプタン、またはメチルエチルケトン：ｎ−ヘプタンから選択される。目的の抗溶媒対溶媒の比としては、例えば、約１５：１、約１４：１、約１３：１、約１２：１、約１１：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、または約１：１が挙げられる。いくつかの実施形態では、溶液を加熱することは、溶液を約４０℃〜約６０℃、例えば、約５０℃まで加熱することを含む。別の実施形態では、温度を調節することは、溶液を約０℃〜約１０℃、例えば、約４℃まで冷却することを含む。一実施形態では、温度を調節することは、溶液を約４℃以下、または約２℃〜約１０℃まで冷却することを含む。そのようなシステムは、播種の有無に関わらず使用されてよい。例えば、目的のプロセスは、溶液に６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの既存の結晶を組み込むこと、または播種することを含んでもよい。
【００１９】
別の実施形態では、２θ度で約６．１および１８．４、または約６．１、１２．２、１２．８、１２．９、１８．４、１８．６、１９．７、２０．２、２４．１、および２４．７の位置の１つ以上において特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（遊離塩基）の異なる結晶形態が提供される（本明細書では「形態Ｃ」と呼ばれる）。用語「約」は、この文脈において、例えば、測定に２θ±０．５（２θで表される）の不確実性が存在すること、またはさらには測定に２θ±０．２（２θで表される）の不確実性が存在することを意味することを意味する。例えば、目的の結晶形態は、図１４に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００２０】
６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの形態Ｃは、８３１、８９４、１１０６、１１５９、１２４９、１２８７、１５１２、１６０２、１６３１、および１７０７ｃｍ−１の約少なくとも１つにおいて特徴的なピークを有するＩＲ吸収スペクトルを有する。この文脈において、用語「約」は、ｃｍ−１値が、例えば、最大±５ｃｍ−１異なり得ることを意味する。例えば、目的の結晶形態は、図１５に示されるＩＲ吸収スペクトルを特徴とする。目的の６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶形態Ｃは、板状形態を呈する。一実施形態では、例えば、５℃または周囲温度で約３日保管した後、形態Ｃは、形態Ａに変換するか、または戻る。
方法
【００２１】
ある実施形態では、開示は、肥満を治療する、および／または改善することを必要とする患者において、有効量の開示される結晶化合物、例えば、形態Ａを投与することによりそれを行う方法を提供する。また本明細書では、開示される結晶化合物を投与することを含む、体重減少を誘導することを必要とする患者においてそれを行うための方法も提供される。
【００２２】
他の目的の治療方法としては、本明細書に開示される結晶化合物を対象に投与することにより、肥満関連状態または合併症を治療または改善する方法が挙げられる。例えば、本明細書では、２型糖尿病の治療を必要とする患者においてそれを行うための方法、および／または他の目的の疾患または障害について、糖尿病を患う患者を治療する方法が検討される。
【００２３】
開示される化合物により治療され得る例示の合併症または他の障害としては、心疾患、内分泌疾患、呼吸器疾患、肝障害、骨障害、精神疾患、代謝障害、代謝障害、および生殖障害が挙げられ得る。
【００２４】
例示の心疾患には、高血圧、脂質異常症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓疾患、および肺高血圧が挙げられる。例示の内分泌疾患には、成人における２型糖尿病および潜在自己免疫糖尿病が挙げられる。例示の呼吸器疾患には、肥満−低換気症候群、喘息、および閉塞性睡眠時無呼吸が挙げられる。例示の肝障害は、非アルコール性脂肪肝疾患である。例示の骨障害には、腰痛および体重のかかる関節の変形性関節症が挙げられる。例示の代謝障害には、プラダーウィリ症候群、および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。例示の生殖障害には、性機能障害、勃起障害、不妊症、産科合併症、および胎児異常が挙げられる。例示の精神疾患には、体重に関連する、うつおよび不安症が挙げられる。
【００２５】
特に、ある実施形態では、上記医学的適応を治療することを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む、方法を提供する。ある他の実施形態では、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶形態を含む組成物を皮下投与することを含む、肥満を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法が提供される。
【００２６】
肥満または「過体重」に関する言及は、除脂肪体重に対する割合での過剰脂肪を指す。過剰な脂肪蓄積は、脂肪組織細胞の大きさ（肥大）ならびに数（過形成）と関連付けられる。肥満は、絶対体重、体重：身長の比、皮下脂肪の分布、ならびに社会的および審美的基準に関して様々に測定される。体脂肪の一般的な評価基準は体格指数（ＢＭＩ）である。ＢＭＩは、身長の二乗（メートルで表される）に対する体重（キログラムで表される）の比を指す。体格指数は、式：体重（ｋｇ）／身長２（ｍ２）（ＳＩ）または７０３×体重（ｌｂ）／身長２（インチ２）（ＵＳ）のいずれかを使用して正確に計算され得る。
【００２７】
米国疾病対策予防センター（ＣＤＣ）によると、過体重の成人は、２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、肥満の成人は、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩは、病的な肥満または極度の肥満を示す。肥満は、男性の場合、腰囲約１０２ｃｍの患者、女性の場合は腰囲約８８ｃｍの患者を指すこともできる。小児の場合、過体重および肥満の定義は、体脂肪に対する年齢および性別の影響を考慮する。異なる遺伝的背景のある患者は、上述の一般的ガイドラインとは異なるレベルで「肥満」と見なされる場合がある。
【００２８】
本明細書に開示される結晶化合物は、例えば、腸内、非経口、または局所投与のための薬学的製剤の形態で、医薬品または薬学的に許容される組成物として使用され得、本明細書に開示される目的の方法は、開示される結晶化合物、またはそのような開示される結晶化合物を含む、もしくはそれらから形成される組成物を腸内、非経口、または局所投与することを含んでよい。例えば、開示される結晶形態Ａは、ある経路により（例えば、皮下）またはある製剤で投与されるとき、異なる経路（例えば、静脈内）または他の製剤、例えば、非晶質形態を有する製剤と比較して、１つ以上の薬物動態特性（例えば、より長い、またはより短い放出プロファイル）を制御することが可能であり得る。一実施形態では、開示される結晶形態、例えば、形態Ａは、ある製剤から別の製剤への実質的な再現性を付与する場合がある。
【００２９】
組成物
本開示の別の態様は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される、本明細書に開示の化合物を含む薬学的組成物を提供する。特に、本開示は、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される、本明細書に開示の化合物を含む薬学的組成物を提供する。これらの製剤は、経口、直腸、局所、口腔、眼内、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、もしくは静脈内）、直腸、膣、またはエアロゾル投与に適したものを含むが、任意の所与の場合、最適な投与形態は、治療される状態の程度および重篤度、ならびに使用される特定化合物の性質に依存する。例えば、開示される組成物は、単位用量として製剤化されてよく、および／または経口もしくは皮下投与のために製剤化されてもよい。
【００３０】
本発明の例示の薬学的組成物は、外部、腸内、または非経口適用に適した有機または無機担体もしくは賦形剤との混合物中に、活性成分として本発明の化合物の１つ以上を含有する薬学的製剤の形態、例えば、固体、半固体、または液体形態で使用されてよい。活性成分は、錠剤、ペレット、カプセル、坐薬、溶液、エマルション、懸濁液のための通常の非毒性、薬学的に許容される担体、および使用に適した任意の他の形態と化合されてよい。活性成分化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対する所望の影響をもたらすために十分な量で、薬学的組成物中に含まれる。
【００３１】
錠剤などの固体組成物を調製する場合、主要な活性成分は、薬学的担体（例えば、コーンスターチ、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、またはガムなどの従来の錠剤化成分）および他の薬学的希釈剤（例えば、水）と混合されて、本発明の化合物の同種混合物、またはその非毒性の薬学的に許容される塩を含有する固体前処方組成物を形成してよい。これらの前処方組成物を同種として言及するとき、活性成分は、均等に組成物が錠剤、ピル、およびカプセルなどの有効な単位投薬形態に容易に分割され得るように、組成物全体に均一に分散されることを意味する。
【００３２】
経口投与のための固体投薬形態（カプセル、錠剤、ピル、ドラジェ、粉末、顆粒など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される担体、および／または以下のいずれかと混合される：（１）充填剤または拡張剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸）、（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギニン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシア）、（３）保湿剤（例えば、グリセロール）、（４）崩壊剤（例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（５）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）、（６）吸収加速剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、（７）湿潤剤（例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、（８）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、（９）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）、および（１０）冷却剤。カプセル、錠剤、およびピルの場合、組成物は緩衝剤を含んでもよい。類似型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟／硬ゼラチンカプセル内の充填剤として用いられてもよい。
【００３３】
錠剤は、任意に１つ以上の副成分を用いて、圧縮または成形により製造されてもよい。目的の錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製されてよい。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤された対象組成物の混合物を適切な機械内で成形することにより製造されてよい。錠剤、および他の固体投与形態、例えば、ドラジェ、カプセル、ピル、および顆粒は、腸内コーティングおよび薬学的製剤技術分野においてよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、任意にスコアまたは調製されてよい。
【００３４】
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性または有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。経口投与のための液体投与形態には、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。対象の組成物に加えて、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナッツ、コーン、胚、オリーブ、キャスター、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、およびそれらの混合物などの当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含有してよい。
【００３５】
対象の組成物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタハイドロキサイド、ベントナイト、アガー−アガーおよびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含有してよい。
【００３６】
直腸または膣投与のための製剤は、坐薬として提示される場合があり、対象の組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製されてよく、また室温では固体であるが、体温では液体であるため、体腔内で溶解し、活性剤を放出する。
【００３７】
対象の組成物の経皮投与のための投薬形態には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または推進剤と混合されてもよい。
【００３８】
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、対象の組成物に加えて、賦形剤、例えば、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および亜鉛酸化物、またはそれらの混合物を含有してよい。
【００３９】
粉末およびスプレーは、対象の組成物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有してよい。スプレーは、慣例の推進剤（例えば、クロロフルオロヒドロカーボン）および揮発性非置換炭化水素（例えば、ブタンおよびプロパン）を付加的に含有してよい。
【００４０】
本発明の組成物および化合物は、あるいはエアロゾルにより投与されてもよい。これは、化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤、または固体粒子を調製することにより実現される。非水性（例えば、フルオロカーボン推進剤）懸濁剤が使用され得る。超音波ネブライザは、せん断への薬剤の暴露を最小限にし、対象の組成物に含有される化合物の分解をもたらし得るため、それらを使用してもよい。通常、水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に、対象の組成物の水溶液または懸濁液を製剤化することにより製造される。担体および安定剤は、特定の対象組成物の要件によって異なるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、またはポリエチレングリコール）、無害のタンパク質様血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、エシチン、アミノ酸（例えば、グリシン）、緩衝剤、塩、糖、または糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般に等張液から調製される。
【００４１】
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルション、または使用直前に滅菌注射剤または分散剤に再構成され得る滅菌粉末と併せて、対象の組成物を含み、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図される受容体の血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有してよい。
【００４２】
本発明の薬学的組成物に用いられ得る好適な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および好適なそれらの混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびに注入可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびシクロデキストリン）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング物質の使用により、分散の場合は必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持されてよい。例えば、本明細書において提供される結晶形態は、特定の粒径を得るように粉砕されてよく、少なくともいくつかの実施形態では、そのような結晶形態は、粉砕時に実質的に安定性を維持し得る。
【００４３】
例えば、本明細書では、開示される結晶形態の懸濁剤を含む、皮下投与に適した組成物が提供される。皮下投与は、典型的に医師の診察を必要する静脈内投与よりも有利であり得るが、より痛みを伴い侵襲性であり得る。結晶化合物の典型的な用量は、患者に投与されるとき、約１ｍｇ〜約８ｍｇの化合物であってよい。一実施形態では、本明細書において、例えば、結晶形態を賦形剤および／または溶媒と混合することにより、開示される結晶形態から形成される薬学的に許容される組成物が開示される。
【００４４】
キット
一実施形態では、肥満または他の目的とする疾患を治療するためのきっとが提供される。例えば、開示されるキットは、開示される結晶化合物、例えば、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール、遊離塩基の結晶形態（例えば、形態Ａ）を含み、例えば、第１の容器に入れられる。いくつかの実施形態では、キットは、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでよく、例えば、第２の容器に入れられる。そのような目的とするキットは、結晶形態からの患者への投与に適した薬学的組成物の調製について説明する指示書を含んでよい。例えば、その指示書は、例えば、賦形剤と本明細書に開示される結晶化合物とを混合することにより、患者に投与するための薬学的に許容される形態を調製することについて説明し得る。開示されるキットは、得られる組成物を患者に投与する方法を説明する指示書をさらに含んでよい。
【実施例】
【００４５】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含有される教示および当該技術分野において知られる合成手順に基づいて、多くの方法で調製され得る。以下の非限定例は、開示される発明を説明する。
実施例１
【００４６】
６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶、形態Ａ物質は、以下のように調製した。
【００４７】
約４２３ｍｇの非晶質ガム／油様６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール遊離塩基化合物を、約６ｍＬのジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）に溶解した。溶液は、周囲温度（１８〜２２℃）で約２４時間攪拌させて、その時間の間に固体が沈殿した。得られる固体は、ろ過により単離され、真空下周囲温度で約４時間乾燥させた（収率３５．８％）。
【００４８】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）解析は、固体結晶（形態Ａ）上で行った。ＸＲＰＤ解析は、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００上で行い、試料を３〜３０または５０の２θ度で走査した。１００ｍｇ未満の試料の場合、約５ｍｇの試料をガラス基材の上にやさしく圧縮し、プラスチック試料ホルダーの中に挿入した。１００ｍｇを超える試料の場合、約１００ｍｇの試料をプラスチック試料ホルダーの中にやさしく圧縮して、試料表面が平滑であり、試料ホルダーのレベルの真上になるようにした。次いで試料を反射モードで稼働する回折計に搭載し、以下の表１に見られる以下の実験条件を使用して解析した。
【表１】
2013543867.tif 000003
【００４９】
ＸＲＰＤは、図１に示される。特徴的ピークは、以下の表２に示されるピークの１つ以上を含む。
【表２】
2013543867.tif 000004
【００５０】
複屈折の存在は、Ｍｏｔｉｃカメラおよび画像取込ソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ  Ｉｍａｇｅｓ  Ｐｌｕｓ２．０）を備えるＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５０Ｆ４偏光顕微鏡を使用して、偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）により決定した。画像は、２０倍対物レンズを使用して記録した。図２に示されるように、各例において、約１ｍｇの試料を顕微鏡スライドの上に置いた。
【００５１】
結晶化合物は、示差走査熱量測定も特徴とする。約５〜１０ｍｇの試料を計量してアルミニウムＤＳＣパンに入れ、特別な定めのない限り、穴のあいたアルミニウム蓋で封をした（非密閉的）。次いで試料パンを冷却されたＳｅｉｋｏ  ＤＳＣ６２００（冷却器を備える）に搭載し、２５℃で保持した。安定した熱流量応答が得られると、次いで試料および参照を１０℃／分の走査速度で約２８０℃まで加熱し、得られる熱流量応答をモニターした。窒素は、パージガスとして流速１５０ｃｍ３／分で使用した。器具は、インジウム参照基準を使用して、週ベースで温度および熱流量較正した。Ｍｕｓｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔソフトウェア（バージョン５．４Ｕ）を使用して試料分析を行い、熱イベントの温度は、開始温度として引用し、製造者の仕様書に従って測定した。結果を図３に表す。ＤＳＣに存在するすべての吸熱は、下向きにポイントをトレースする。
【００５２】
熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）も行った。約５〜１０ｍｇの試料を計量してアルミニウムパンに入れ、室温で保持された同時熱重量／示差熱分析器（ＴＧ／ＤＴＡ）の中に搭載した。次いで試料を１０℃／分の速度で２５℃から２８０℃まで加熱し、その時間の間に試料重量の変化を任意の示差熱イベント（ＤＴＡ）とともに記録した。窒素は、パージガスとして流速１５０ｃｍ３／分で使用した。器具は、それぞれ１００ｍｇ参照重量およびインジウム参照基準を使用して、月ベースで重量および温度較正した。試料分析は、Ｍｕｓｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔソフトウェア（バージョン５．４Ｕ）を使用して行った。結果を図４に表す。
【００５３】
赤外線分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｌｐｈａ  ＦＴ−ＩＲ分光計上で行った。約２〜２０ｍｇの物質を分析に使用し、試料は液体または固体のいずれかであった。スペクトルは、以下のパラメータを使用して得られた。解像度：４ｃｍ−１、背景走査回数：１６走査、試料走査回数：１６走査、データ収集：４０００〜４００ｃｍ−１、結果スペクトル：透過率、ソフトウェア：ＯＰＵＳバージョン６．５。図５は、調製された結晶化合物のＩＲスペクトルを表す。
【００５４】
１Ｈ  ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００  ＮＭＲ分光計上で行った。試料は、重水素化ＤＭＳＯ中で濃度１０〜２０ｍｇ／ｍＬに調製し、スペクトルは図６に表す。
【００５５】
実施例２
６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（遊離塩基）の結晶、形態Ａ物質は、以下のように拡大した。
【００５６】
ジイソプロピルエーテル（９０ｍＬ）を、非晶質ガム／油様物質１１．１４ｇを含有する丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に添加した。次いでフラスコの首部に取り付けられたコンデンサを用いて、フラスコを５０℃まで加熱した。これは、非晶質物質が溶解するのを可能にする。溶液を約３００ｒｐｍで攪拌した。５０℃で５分間維持した後、次いで溶液を約１℃／分の速度で冷却しながら約３００ｒｐｍで攪拌した。温度が４６℃まで冷却されたら、播種するために結晶物質６８．２ｍｇをフラスコに添加した。約２４℃まで冷却した後、固体が溶液から沈殿しはじめ、実験が４℃まで冷却されるまで沈殿は継続した。４℃に達した後、この温度で約５分間保持した。次いで物質をろ過し、乾燥させるためにフィルタ上で５分間放置した。次いで物質をビーカーに移し、さらに乾燥させるために、周囲温度（約２０℃）で真空オーブン（約６００ｍｂａｒ）内に入れた。真空オーブン内で２４時間維持した後、試料を計量した。
【００５７】
ＮＭＲ解析は、２４時間の乾燥後に約２％の残留溶媒の存在を示した。したがって、真空下（約６００ｍｂａｒ）周囲温度（約２０℃）でさらに２４時間試料を乾燥させた（すなわち、合計４８時間の乾燥）。さらなる乾燥を行った後、残留溶媒の痕跡は、ＮＭＲ解析により同定され得なかった。収率は８０％であり、ＨＰＬＣ解析は、９９．５％を超える純度を示した。ＸＰＲＤを図７に示す。
【００５８】
実施例３
６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶、形態Ａ物質５００ｍｇの研削は、以下のとおり行った。
実施例２と同様に、結晶化合物の拡大から得た試料（約５００ｍｇ）を乳鉢上に置いた（Ａｇａｔｅ物質、Ｈ：３５ｍｍ、Ｌ：７７ｍｍ）。次いで試料は、乳棒（長さ：８０ｍｍ、研削直径：１７ｍｍ）を使用して約５分間研削した。研削手順を通して、試料を約１０秒間断続的に放置して、著しい熱が生成されなかったことを保証する。ＰＬＭは、長さ約２０μｍ〜８０μｍの間で計測される粒径を有する複屈折物質を示した。ＸＲＰＤ解析は、物質が、非研削結晶物質と一致するピーク位置とともに高い結晶性を維持することを示した（図８）。
【００５９】
実施例４
６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（遊離塩基）の結晶、形態Ａ物質は、以下のように拡大した。
【００６０】
２０ｍＬ丸底フラスコは、攪拌棒または機械攪拌機、および還流コンデンサを備えた（コンデンサを冷水供給器に接続する必要はなく、典型的に結晶化の目的には空冷で十分である）。別個の小バイアル内で、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（１ｇ）を酢酸エチル（１ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を、窒素圧を使用して、ＰＴＦＥ  ０．２μｍフィルタを通して前述の２０ｍＬ丸底フラスコの中にろ過した。バイアルを酢酸エチル（０．２５ｍＬ）で洗浄し、得られた溶液を、窒素圧を使用して、同一のＰＴＦＥ  ０．２μｍフィルタを通して、ろ液を含有するフラスコの中にろ過した。 ｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）は、窒素圧を使用して、同一のＰＴＦＥ  ０．２μｍフィルタを通して、ろ液を含有するフラスコの中にろ過した（注記：ｎ−ヘプタンを酢酸エチル溶液に添加する間に、著しい沈殿が認められた）。得られた混合物を約５０〜５５℃までゆっくり加熱した（注記：完全な溶解は、多くの場合３５〜４０℃の間で見られる）。溶液は、３５℃までゆっくり冷却し、その時点で攪拌を停止して、種晶（１ｍｇ、微粉炭）を添加した。溶液の内部温度は、３時間攪拌することなく約３５℃で維持した（注記：フラスコ表面に著しい結晶形成が認められた場合、不定期の短時間（約１５分）の強力な攪拌ストロークを印加して、フラスコ表面上の結晶を破壊する）。攪拌しない、または最小限の攪拌で、混合液を１時間当たり１℃の速度で２０℃までゆっくり冷却した。混合液の内部温度は、約２０℃で１０〜１８時間維持した。生成物は、ろ過により白色針状結晶として採取し、ｎ−ヘプタン（０．５ｍＬ）で洗浄して、ろ過真空条件下で約２時間乾燥させた。固体を計量済みペトリディッシュの上に採取し、ペトリディッシュを被覆して、真空オーブン（２０ｍｍＨｇで２１〜２５℃）にさらに１８時間入れて、結晶形態Ａを得た（７５〜８０％）。
【００６１】
ＸＲＰＤ解析は、物質が形態Ａと一致するパターンを有する結晶であったことを示した。
【００６２】
実施例５
６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（遊離塩基）の結晶、形態Ａ物質は、以下のように拡大した。
【００６３】
２０ｍＬ丸底フラスコは、攪拌棒または機械攪拌機、および還流コンデンサを備えた（コンデンサを冷水供給器に接続する必要はなく、典型的に結晶化の目的には空冷で十分である）。別個の小バイアル内で、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（１ｇ）を酢酸エチル（１ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を、窒素圧を使用して、ＰＴＦＥ  ０．２μｍフィルタを通して前述の２０ｍＬ丸底フラスコの中にろ過した。バイアルを酢酸エチル（０．２５ｍＬ）で洗浄し、得られた溶液を、窒素圧を使用して、同一のＰＴＦＥ  ０．２μｍフィルタを通して、ろ液を含有するフラスコの中にろ過した。 ｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）は、窒素圧を使用して、同一のＰＴＦＥ  ０．２μｍフィルタを通して、ろ液を含有するフラスコの中にろ過した（注記：ｎ−ヘプタンを酢酸エチル溶液に添加する間に、著しい沈殿が認められた）。得られた混合液を約５０〜５５℃までゆっくり加熱した（注記：完全な溶解は、多くの場合３５〜４０℃の間で見られる）。溶液は、２５℃までゆっくり冷却し、３時間ゆっくり攪拌しながらこの温度を維持した（注記：白色沈殿衝突および攪拌速度は、効率的な混合のために調節される必要があり得る）。混合液を２０℃までゆっくり冷却し、混合液の内部温度は、この温度で１０〜１８時間維持した。生成物は、ろ過により白色綿毛状の固体として採取し、ｎ−ヘプタン（０．５ｍＬ）で洗浄して、ろ過真空条件下で約２時間乾燥させた。固体を計量済みペトリディッシュの上に採取し、ペトリディッシュを被覆して、真空オーブン（２０ｍｍＨｇで２１〜２５℃）にさらに１８時間入れて、結晶形態Ａを得た（７５〜８０％）。
【００６４】
ＸＲＰＤ解析は、物質が形態Ａと一致するパターンを有する結晶であったことを示した。
【００６５】
実施例６
６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（遊離塩基）の結晶、形態Ａ物質は、以下のように拡大した。
【００６６】
２０ｍＬ丸底フラスコは、攪拌棒または機械攪拌機、および還流コンデンサを備えた（コンデンサを冷水供給器に接続する必要はなく、典型的に結晶化の目的には空冷で十分である）。別個の小バイアル内で、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（１ｇ）をトルエン（約１ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を、窒素圧を使用して、ＰＴＦＥ  ０．２μｍフィルタを通して前述の２０ｍＬ丸底フラスコの中にろ過した。バイアルをトルエン（加温または室温、０．２５ｍＬ）で洗浄し、得られた溶液を、窒素圧を使用して、同一のＰＴＦＥ  ０．２μｍフィルタを通して、ろ液を含有するフラスコの中にろ過した。ｎ−ヘプタン（５ｍＬ）は、窒素圧を使用して、同一のＰＴＦＥ  ０．２μｍフィルタを通して、ろ液を含有するフラスコの中にろ過した（注記：ｎ−ヘプタンをトルエン溶液に添加する間に、著しい沈殿が認められた）。得られた混合液を約５０〜５５℃までゆっくり加熱した（注記：完全な溶解は、多くの場合３５〜４０℃の間で見られる）。溶液は、２８℃までゆっくり冷却し、この時点で種晶（１ｍｇ、微粉炭）を添加した。溶液の内部温度は、３時間攪拌せずに約２８℃で維持した（注記：フラスコ表面に著しい結晶形成が認められた場合、不定期の短時間（約１５分）の強力な攪拌ストロークを印加して、フラスコ表面上の結晶を破壊する）。攪拌しない、または最小限の攪拌で、混合液を１時間当たり１℃の速度で２０℃までゆっくり冷却した。混合液の内部温度は、約２０℃で１０〜１８時間維持した。生成物は、ろ過により白色棒状結晶として採取し、ｎ−ヘプタン（０．５ｍＬ）で洗浄して、ろ過真空条件下で約２時間乾燥させた。固体を計量済みペトリディッシュの上に採取し、ペトリディッシュを被覆して、真空オーブン（２０ｍｍＨｇで２１〜２５℃）にさらに１８時間入れて、結晶形態Ａを得た（６５〜７５％）。
【００６７】
ＸＲＰＤ解析は、物質が形態Ａと一致するパターンを有する結晶であったことを示した。
【００６８】
実施例７
６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（遊離塩基）の結晶版は、以下のように拡大した。表３に見られるように、３つの異なる容器から得た非晶質ガム／油様遊離塩基物質を５００ｍＬ丸底フラスコの中で混合した。
【表３】
2013543867.tif 000005
【００６９】
ジイソプロピルエーテルを各容器に最初に添加した後、約３００ｒｐｍで攪拌しながら３つの容器を５０℃まで加熱し、物質の大部分が溶解したと思われるまでこの温度で保持した。次いで各容器からの溶液を５００ｍＬ丸底フラスコに移した。次いで残りの物質を溶解するために、ジイソプロピルエーテルの２回目の添加を各容器に加え、容器の内容物を５００ｍＬ丸底フラスコの中に流し入れた。３つの容器からの材料を混合した後、５００ｍＬ丸底フラスコは、ジイソプロピルエーテル約１８５ｍＬ中に溶解された物質約２８．５６ｇを含有した。次いで約３００ｒｐｍで攪拌しながら、フラスコを５０℃まで加熱し、この温度で約１０分間保持した。これは、すべての物質が完全に溶解するのを可能にした。５０℃で１０分間維持した後、次いで約３００ｒｐｍで攪拌しながら、溶液を約１℃／分の速度で冷却した。温度が３０℃まで冷却されると、播種するために、例えば、実施例１で製造された結晶物質１４．８ｍｇをフラスコに添加した（結晶性播種物質は、種としてフラスコに添加される前に、メノウ乳鉢および乳棒を使用して約１分間すりつぶした）。４℃まで冷却を継続すると、粘性のスラリーが得られるまで溶液から固体が沈殿した。約３００ｒｐｍで攪拌しながら、フラスコを４℃でさらに１時間保持した。次いで物質をろ過し、乾燥させるためにフィルタ上で約１０分間放置した。次いで物質をビーカーに移し、さらに乾燥させるために、周囲温度（約２０℃）で真空オーブン（約６００ｍｂａｒ）内に入れた。真空オーブン内で４８時間維持した後、試料を計量した。１Ｈ  ＮＭＲ解析は、４８時間の乾燥後に約２．４％の残留溶媒の存在を示した。したがって、真空下（約６００ｍｂａｒ）周囲温度（約２０℃）でさらに３日間試料を乾燥させた（すなわち、合計５日間の乾燥）。さらなる乾燥を行った後、１Ｈ  ＮＭＲ解析は、１．１３％の残留溶媒の存在を示した。次いで試料を真空下（約６００ｍｂａｒ）３０℃でさらに３．５日間乾燥させた（すなわち、合計８．５日間の乾燥）。
【００７０】
次いで１Ｈ  ＮＭＲ解析を行ったところ、残留溶媒の痕跡を同定することができなかった。ＨＰＬＣ解析は、９９．５％を超える純度を示した。ＸＰＲＤを図９に示す。
【００７１】
実施例８
６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの遊離塩基の結晶版は、以下のようにフマギロールから拡大した。
【００７２】
５Ｌガラス反応器内で、トルエン（１．５Ｌ）、フマギロール（３００ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ、３７５ｇ（８７．９％））、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２６１ｇ）、および４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］桂皮酸（５０１ｇ）をこの順序で反応器に室温で添加した。混合液を２０℃から約４５〜５８℃まで３０分かけて加熱し、その温度でさらに１〜３時間、反応が完了するまで攪拌した。反応の完了は、１％未満のフマギロールの存在下で、薄層クロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール（４：１）、シリカプレート、アニスアルデヒド可視化）によりモニターした（注記：反応は、典型的に完了まで２〜３時間を要する）。
【００７３】
反応が完了したことを確認した後、混合液を２０〜２５℃まで３５分かけて冷却し、トルエン（１．５Ｌ）を添加した。得られた混合液は、セライトパッド（３００ｇ）を通してろ過し、すべての溶解されていない物質を除去して、セライトパッドをトルエン（３．０Ｌ）で洗浄した。混合された濾液（６．８５Ｌ）は、ＨＰＬＣにより定量的に解析した（所望の生成物５２０ｇ（９７％）が濾液中に存在すると推定された）。
【００７４】
トルエン濾液は、ｐＨ４．０〜４．５の２５０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝溶液で洗浄した（２回洗浄、線状１回当たり４．５Ｌ）。酢酸アンモニウム緩衝溶液は、精製水（９Ｌ）中に酢酸アンモニウム（１７４ｇ）を溶解し、酢酸（２８３ｇ）を添加してｐＨを調節することにより調製した。ＤＭＡＰおよび桂皮酸の大部分が除去されたことを確認した後（薄層クロマトグラフィ解析（ジクロロメタン：メタノール（４：１）、アニスアルデヒド可視化））、有機相を５％  ＮａＨＣＯ３（１．５Ｌ）および精製水（１．５Ｌ）で洗浄した。ＨＰＬＣ解析を行ったところ、ＤＭＡＰは検出されなかった。
【００７５】
活性炭（３０ｇ、Ｎｕｃｈａｒ  ＳＡ−２０）をトルエン溶液に添加し、混合液を２０分間攪拌した。セライトパッド（３００ｇ）を通して懸濁液を２０分かけてろ過することにより活性炭を除去し、ろ液を０．２μｍフィルタ（Ｗａｔｅｒｓ，カタログＮｏ．１８６００３５２４）を通してさらに２０分かけてろ過した。真空で回転蒸発器を使用してトルエン溶液を濃縮し（浴温＝３５〜４０℃、１５〜２５ｍｂａｒ）、濃縮物の１Ｈ  ＮＭＲを取り、残留トルエンを１５．３％と決定された。
【００７６】
濃縮物に対して、ｎ−ヘプタン（１．０Ｌ）を添加し、得られる混合物を真空で（浴温＝３５〜４０℃、１５〜２５ｍｂａｒ）２５分かけて濃縮した（生成物は塊のある固体になった）。濃縮物中の残留トルエンは、１Ｈ  ＮＭＲ解析から０％と決定された。
【００７７】
この濃縮物に、トルエン（０．２μｍフィルタを通してろ過された０．３Ｌ）およびｎ−ヘプタン（０．２μｍフィルタを通してろ過された１．２Ｌ）を添加し、得られた混合液を４０〜５１℃まで４０分かけてゆっくり加熱し、固体を完全に溶解させた。混合液を２５〜３６℃までゆっくり冷却し、形態Ａ種晶４５ｍｇを添加した。混合液を攪拌せずに室温で１０〜２５時間維持した。
【００７８】
生成物をろ過により採取し、フィルタケーキをｎ−ヘプタンで洗浄して（０．２μｍフィルタを通してろ過された３００ｍＬ）、真空下（０．２〜０．３インチＨｇ）で２４時間２８〜３０℃の間で乾燥させて、ＨＰＬＣ純度９８〜９９％の６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの遊離塩基の結晶形態（３７５ｇ、７０．６％）を得た（ろ液を濃縮してＨＰＬＣ解析による純度８０．９％のろ液濃縮物（１１７ｇ）を得た）。
【００７９】
ＸＲＰＤ解析は、物質が形態Ａと一致するパターンを有する結晶であったことを示した。
【００８０】
実施例９
６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（遊離塩基）の結晶版の再結晶化は、以下のように行った。
【００８１】
２５０ｍＬ丸底フラスコに結晶６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（遊離塩基、１９ｇ）を充填した。トルエン（約１９ｍＬ）を添加し、約１５０ｒｐｍで攪拌しながら（楕円形の磁気攪拌棒、長さ：２．５ｃｍ）、反応液を磁気ホットプレート攪拌器（加熱マントルを有する）上でゆっくり（約１℃／分）約５５℃まで加熱した。溶解が完了した後、ヘプタン（約１７１ｍＬ、約５５℃に予熱）をゆっくり添加し、固形物質が即時に溶液から沈殿し始めた。１０分の攪拌後、沈殿した固体は溶解していたが、少量の黄色ガムが存在した。ガムを除去するために、溶液を異なる丸底フラスコ（２５０ｍＬ、約５５℃に予熱）に移した。ホットプレートの電源を切り、反応液を５５℃から周囲温度（約２２℃）まで自然に冷却する前に、移された溶液を新しいフラスコ内で約５分間ゆっくり攪拌した（約１５０ｒｐｍ）。固形物質は、約２８℃で溶液から結晶化した。周囲温度（約２２℃）に冷却した後、スラリーをさらに３時間、ゆっくり攪拌し続けた（約１５０ｒｐｍ）。３時間後、小隔膜ポンプに接続されたブフナー漏斗（直径：７．７ｃｍ）およびブフナーフィルタフラスコ（５００ｍＬ）を使用して、固体をろ過した。二重ろ紙をフィルタ内で使用した（ろ紙直径５．５ｃｍ）。物質をフィルタ上で約１０分間乾燥させた。次いで固形物質を表面積の大きい（直径１４ｃｍ）の結晶化ディッシュの中に入れ、真空下（圧力約２５ｍｂａｒ、絶対圧読み取り）、周囲温度（約２２℃）で約７日間、ガレンカンプ真空オーブン内で乾燥させて、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの遊離塩基の結晶形態を得た（約１５ｌｇ、７９．４％）。
【００８２】
ＸＲＰＤ解析は、物質が形態Ａと一致するパターンを有する結晶であったことを示した。
【００８３】
実施例１０
Ｘ線決定に適した６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（形態Ａ）の結晶物質は、以下のように、蒸気拡散アプローチによる溶媒−抗溶媒を利用して調製した。
【００８４】
濃度１００ｍｇ／ｍＬの形態Ａのろ過溶液は、周囲温度で適量のメチル−ｔ−ブチルエーテル中で形態Ａの試料（図１０および１１を参照）を攪拌した後、溶液を、０．７μｍガラス繊維フィルタを通して、１．２ｍＬバイアル挿入体の中にろ過することにより調製した。この時点で、ろ過溶液をペンタンの蒸気に暴露して、結晶物質の形成を生じ、これを単結晶構造決定のために提出した。単結晶構造決定手順は、以下のように行った。
【００８５】
形態Ａの単結晶試料は、少量のパラトンＮ油とともに、Ｍｉｔｅｇｅｎポリイミド顕微標本上に載置した。すべてのＸ線測定は、−１６３℃の温度で、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ  Ｋａｐｐａ  Ａｘｉｓ  Ｘ８  Ａｐｅｘ２回折計上で行った。単位セルの寸法は、４．７６°＜２θ＜５５．５°の対称拘束適合９９９４反射から決定した。データ収集方法は、多数のωおよびφ走査であり、最大５９．３４°（２θ）までのデータを収集した。フレーム統合は、ＳＡＩＮＴ（Ｂｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ，ＳＡＩＮＴバージョン２００９．９，２００９，Ｂｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ  ５３７１１，ＵＳＡ）を使用して行った。ＳＡＤＡＢＳを使用し、対称同等データのマルチスキャン平均化を用いて、得られた原データを拡大縮小し、吸収を訂正した（Ｂｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ，ＳＡＤＡＢＳバージョン２００９．９，２００９，Ｂｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）。
【００８６】
結晶構造は、ＸＳプログラムを使用する直接方法により溶解した（Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ，ＸＳバージョン２００９．９，２００９，Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ  ５３７１１，ＵＳＡ）。すべての非水素原子は、初期溶液から得られた。水素原子は、理想の位置に導入され、親原子上に乗ることが許された。Ｃ３原子部位は、２位にわたって障害された。代替位置は、Ｃ３′と指定された。第１位の正規化占有率は、０．６９８（１０）まで精密化された。絶対構造は、回折データから決定することができなかった。Ｃ１４の絶対構成は、フマギリンの構造において報告された対応する原子（Ｃ６）の絶対構成（Ｒ）に設定した（Ｈａｌaｓｚ，Ｊ．ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，１００８１．）。すべての他の立体中心は、その割り当てに対して設定した。構造モデルは、Ｆ２に基づくフルマトリクス最小二乗を使用して、データに適合させた。計算された構造因子は、通常集計からの異常分散に対する訂正を含む。構造は、ＳＨＥＬＸＴＬからのＸＬプログラムを使用して精密化し（Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ，ＸＬバージョン２００９．９，２００９，Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ  ５３７１１，ＵＳＡ）、グラフィックプロットは、一連のＮＲＣＶＡＸ結晶学的プログラムを使用して生成した。
【００８７】
単結晶決定のためのＯＲＴＥＰ図面は、図１２Ａに示す。結晶データのまとめは、以下の表５に見られる。
表５
2013543867.tif 000006
【００８８】
図１２ＡのＯＲＥＴＰ図面の結晶構造に関するデータは、図１２Ｃに示される。室温での形態ＡのＸ線回折パターンと、１１０Ｋで得られた単結晶データから計算されたパターンとの比較は、図１２Ｂに示される。
【００８９】
実施例１１
６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの結晶、形態Ｃ物質は、以下のように調製した。
【００９０】
非晶質物質は、６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロール（２０ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を遠心分離蒸発器に４時間配置することにより調製した。非晶質相は、ラマン分光法を使用して検出することができ、非晶質物質は、１６３３および１７０７ｃｍ−１において特徴的ピークを示したが、形態Ａは、１６２７および１７００ｃｍ−１において関連ピークを示した。
【００９１】
６−Ｏ−（４−ジメチルアミノエトキシ）シンナモイルフマギロールの非晶質物質の試料は、周囲温度で純トリクロロエタンの蒸気に暴露させた。非晶質形態は、容易に潮解した。潮解した試料は、冷却環境で保存し、Ｇｅｎｅｖａｃ遠心分離蒸発器を使用して蒸発乾燥させた。次いで試料を密閉し、ドライアイスに約１５分沈めて、冷凍庫内で保管した（約２５℃）。試料は、冷凍庫内で保管する間（−２０℃、９日間）はガラス状のままであり、次いで５℃で（９日間）保管すると、結晶、形態Ｃを生じた（マイクログラフについては図１３を参照）。形態Ｃ試料の一部は、周囲温度で放置した。周囲温度での試料、ならびに５℃で保管された試料は、３日後に形態Ａに変化した。形態Ｃは、形態Ａに対して準暗転であることが認められた。
【００９２】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）解析は、固体結晶（形態Ｃ）上で行った。ＸＲＰＤ解析は、ＨＩ−ＳＴＡＲ  ＧＡＤＤＳ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ回折計、またはＳｉゼロ背景ウエハ上のＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ′Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計上で行った。すべてのディフラクトグラムは、単色Ｃｕ  Ｋα（４５ｋＶ／４０ｍＡ）放射線およびステップサイズ０．０２の２θ度を使用して収集した。ＸＲＰＤは、図１４に示される。形態ＣのＸＲＰＤパターンは、形態Ａの特徴的ピークのいずれも示さないが、純粋相である。
【００９３】
特徴的ＸＲＰＤピークは、以下の表４に示されるピークの１つ以上を含む。
【表４】
2013543867.tif 000007
【００９４】
赤外線分光法は、ＤＴＧＳ検出器およびＤｕｒａｓｃｏｐｅを備えるＮｉｃｏｌｅｔ  ６７００分光計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）上で行った。スペクトルは、以下のパラメータ：４ｃｍ−１解像度、６４走査、Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーション関数および２−レベルゼロ埋めを使用して得られた。
【００９５】
図１５は、調製された結晶、形態Ｃ化合物のＩＲスペクトルを表す。図１５に見られるように、形態ＣのＩＲスペクトルは、形態Ａに対するピーク移行を示す。例えば、カルボニル領域において、形態Ｃは、１７０７ｃｍ−１でピークを示すが、形態Ａは、１７００ｃｍ−１で対応するピークを示す。別の例では、形態Ｃは、８９４ｃｍ−１でピークを示すが、形態Ａは、指紋領域において同様のピークを示さない。
【００９６】
特徴的ＩＲピークは、以下の表５に示されるピークの１つ以上を含む。
【表５】
2013543867.tif 000008
【００９７】
ラマン分光法は、１０６４ｎｍ  Ｎｄ：ＹＶＯ４励起レーザー、ＩｎＧａＡｓおよび液体Ｎ２冷却されたＧｅ検出器を備える、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＮＸＲ９６５０またはＮＸＲ９６０分光計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）を利用して行った。すべてのスペクトルは、４ｃｍ−１解像度、６４−１２８走査、Ｈａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポディゼーション関数および２−レベルゼロ埋めを使用して得られた。
【００９８】
参照による組み込み
以下に列挙されるものを含む、本明細書において言及されるすべての発行物および特許は、各個別の発行物または特許が参照することにより具体的かつ個別に組み込まれるかのように、あらゆる目的で参照することによりそれら全体が本明細書に組み込まれる。対立が生じる場合は、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先される。
【００９９】
均等物
対象発明の特定の実施形態が論じられたが、上記明細書は例証であって制限するものではない。本発明の多くの変形が、この明細書を検討するとき、当業者には明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、請求項およびそれらの均等物の全範囲、ならびに明細書およびそのような変形を参照することにより決定されるべきである。
【０１００】
他に指定のない限り、明細書および請求項において使用される成分、反応条件などの量を表すすべての数字は、いかなる場合も用語「約」により修正されると理解されるものである。したがって、反対の指示がない限り、本明細書および添付の請求項に記載される数値パラメータは、本発明により得られることが求められる所望の特性に応じて異なり得る近似値である。
【０１０１】
特許を請求するのは以下のものである。
【図１】
2013543867.tif 000009
【図２】
2013543867.tif 000010
【図３】
2013543867.tif 000011
【図４】
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【図５】
2013543867.tif 000013
【図６】
2013543867.tif 000014
【図７】
2013543867.tif 000015
【図８】
2013543867.tif 000016
【図９】
2013543867.tif 000017
【図１０】
2013543867.tif 000018
【図１１】
2013543867.tif 000019
【図１２Ａ】
2013543867.tif 000020
【図１２Ｂ】
2013543867.tif 000021
【図１２Ｃ−１】
2013543867.tif 000022
【図１２Ｃ−２】
2013543867.tif 000023
【図１２Ｃ−３】
2013543867.tif 000024
【図１２Ｃ−４】
2013543867.tif 000025
【図１２Ｃ−５】
2013543867.tif 000026
【図１２Ｃ−６】
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【図１３】
2013543867.tif 000028
【図１４】
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【図１５】
2013543867.tif 000030
【国際調査報告】
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