(57)【要約】  この発明は、式Ｉａ及びＩｂ［式中、Ｒ、Ｒa、Ｒ10、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40、Ｙ、ｎ、ｐ及びｑは、請求項中で指定された意味を有する］の環状インドリジンカルボキサミド及びアザインドリジンカルボキサミドに関し、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は、価値のある医薬活性化合物である。具体的には、これらは酵素レニンを阻害し、レニン−アンギオテンシン系の活性をモジュレートし、そして例えば、高血圧症などの疾患の処置に有用である。本発明は更に、式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造方法、その使用及びそれらを含んでなる医薬組成物に関する。【化１】2013500300.tif 000043
2013500300.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ又はＩｂの化合物の任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、式Ｉａ又はＩｂ：
【化１】
2013500300.tif 000041
｛式中、
Ｒaは、水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、２つの基Ｒaは、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく、又は２つの基Ｒaは一緒になって、二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基であり；
Ｒは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［この（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基Ｒ1によって置換されていることもある］、及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから選択され、上記において、基Ｒはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく、又は同じ炭素原子に結合している２つの基Ｒは一緒になって、二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基であり；
Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、Ｈｅｔ1、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ2−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びシアノから選択され；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［この（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基Ｒ5によって置換されていることもある］、及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから選択され、上記において、基Ｒ2はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ5は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ6−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ8−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びＨｅｔ1から選択され；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ20は、フェニル及びヘテロアリール［このフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びシアノから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から選択され；
Ｒ30は、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリールから選択され、上記において、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びヒドロキシから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びシアノから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ40は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−、Ｈｅｔ2、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｓ（Ｏ）2−及びＨｅｔ2−Ｓ（Ｏ）2−から選択され、上記において、置換基Ｒ40はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ41は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−から選択され、上記において、基Ｒ41はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ42は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、基Ｒ42はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ及びＣ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族単環式の、５員又は６員のヘテロ環式基であり、上記において、環窒素原子の１つは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を持つことができ、そして上記において、このヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合しており；
Ｈｅｔ1は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の同一又は相異なる環へテロ原子を含む、飽和単環式の、４員〜７員のヘテロ環式基であり、上記において、基Ｈｅｔ1は、環炭素原子又は環窒素原子を介して結合しており、上記において、環窒素原子は、水素原子、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される置換基を持つことができ、上記において、環硫黄原子は、１つ又は２つのオキソ基を持つことができ、そして上記において、Ｈｅｔ1は、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもあり；
Ｈｅｔ2は、基Ｈｅｔ2が結合している環窒素原子を含み、そして、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される更に別の環ヘテロ原子を含んでいることもある、飽和単環式の、４員〜７員のヘテロ環式基であり、上記において、更に別の環窒素原子は、水素原子、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される置換基を持っており、上記において、環硫黄原子は、１つ又は２つのオキソ基を持つことができ、そして上記において、Ｈｅｔ2は、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもあり；
ｍは、０、１及び２から選択され、上記において、数ｍはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
ｎは、０、１、２及び３から選択され；
ｐ及びｑは、２及び３から選択され、このｐ及びｑは、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
ｖは、０、１及び２から選択され、上記において、数ｖはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
上記において、アルキル基はすべて、互いに独立して、場合により、１つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり；
上記において、別途指定しない限り、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
上記において、Ｒ1及びＲ5中に存在するフェニル及びヘテロアリール基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−及びシアノから選択される１つ又はそ
れより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある｝
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
ｐ及びｑが、２である、式Ｉａ又はＩｂの化合物の任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、請求項１に記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ20がフェニルであり、該フェニルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びシアノから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある、式Ｉａ又はＩｂの化合物の任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、請求項１又は２に記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ30がフェニルであり、該フェニルは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びシアノから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある、式Ｉａ又はＩｂの化合物の任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項５】
Ｒaは、水素及びフッ素から選択され；
Ｒは、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［この（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基Ｒ1によって置換されていることもある］から選択され、上記において、基Ｒはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく、又は同じ炭素原子に結合している２つの基Ｒは一緒になって、二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基であり；
Ｒ1は、フェニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ2−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びシアノから選択され；
Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［この（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基Ｒ5によって置換されていることもある］から選択され、上記において、基Ｒ2はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ5は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ6−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ8−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びＨｅｔ1から選択され；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ20は、フェニル及びヘテロアリール［このフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びシアノから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から選択され；
Ｒ30は、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリールから選択され、上記において、シクロアルキルは、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びヒドロキシから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びシア
ノから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ40は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−、Ｈｅｔ2、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｓ（Ｏ）2−及びＨｅｔ2−Ｓ（Ｏ）2−から選択され、上記において、置換基Ｒ40はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ41は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、基Ｒ41はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ42は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、基Ｒ42はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ及びＣ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族単環式の、５員又は６員のヘテロ環式基であり、上記において、環窒素原子の１つは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を持つことができ、そして上記において、このヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合しており；
Ｈｅｔ1は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、飽和単環式の、４員〜７員のヘテロ環式基であり、上記において、基Ｈｅｔ1は、環炭素原子又は環窒素原子を介して結合しており、上記において、環窒素原子は、水素原子、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される置換基を持つことができ、上記において、環硫黄原子は、１つ又は２つのオキソ基を持つことができ、そして上記において、Ｈｅｔ1は、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもあり；
Ｈｅｔ2は、基Ｈｅｔ2が結合している環窒素原子を含み、そして、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される更に別の環ヘテロ原子を含んでいることもある、飽和単環式の、４員〜７員のヘテロ環式基であり、上記において、更に別の環窒素原子は、水素原子、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される置換基を持っており、上記において、環硫黄原子は、１つ又は２つのオキソ基を持つことができ、そして上記において、Ｈｅｔ2は、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもあり；
ｍは、０、１及び２から選択され、上記において、数ｍはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
ｎは、０、１及び２から選択され；
ｐ及びｑは、２であり；
ｖは、０、１及び２から選択され、上記において、数ｖはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
上記において、アルキル基はすべて、互いに独立して、場合により、１つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり；
上記において、別途指定しない限り、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
上記において、Ｒ1及びＲ5中に存在するフェニル及びヘテロアリール基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−及びシアノから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある、
式Ｉａ又はＩｂの化合物の任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、請求項１又は２に記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項６】
１つ、２つ又は３つの基Ｒが、互いに独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［この（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、１つ、２つ又は３つの同一又は相異なる置換基Ｒ1によって置換されていることもある］、及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから選択されるか、又は同じ炭素原子に結合している２つのそうした基Ｒが一緒になって、二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基であり、そして他のすべての基Ｒが水素である、式Ｉａ又はＩｂの化合物の任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項７】
化合物が式Ｉａの化合物である、式Ｉａ又はＩｂの化合物の任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項８】
化合物が式Ｉｂの化合物である、式Ｉａ又はＩｂの化合物の任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその塩、又はその溶媒和物の製造方法であって、
【化２】
2013500300.tif 000042
［式中、Ｒ、Ｒa、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40、Ｙ、ｎ、ｐ及びｑは、請求項１〜８のいずれか１項に記載の定義と同様であり、そしてこれに加えて官能基は保護された形で、又は前駆体基の形で存在することができ、そしてＲ50は、水素を除いて、請求項１〜８のいずれか１項のＲ10の定義と同様であり、又は、Ｒ50は、保護基である］
式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて、式ＩＶａ又はＩＶｂの化合物を生じさせ、そしてＲ10が水素である式Ｉａ又はＩｂの化合物を製造する場合には、保護基Ｒ50を除去することを含んでなる、上記方法。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
高血圧症、心不全、心筋梗塞、狭心症、心機能不全、心臓肥大、心線維症、血管肥大、左心室機能障害、再狭窄、腎線維症、腎虚血、腎不全、腎機能不全、腎障害、網膜症、虚血性又は閉塞性末梢循環障害、緑内障、又は末端器官障害を処置する薬剤を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、価値のある医薬活性化合物である式Ｉａ及びＩｂ：
【化１】
2013500300.tif 000003
［式中、Ｒ、Ｒa、Ｒ10、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40、Ｙ、ｎ、ｐ及びｑは、下記に示した意味を有する］
の環状インドリジンカルボキサミド及びアザインドリジンカルボキサミドに関する。
【０００２】
具体的には、これらは、酵素であるレニンを阻害し、レニン−アンジオテンシン系の活性を調節し、そして例えば、高血圧症などの疾患の処置に有用である。更に本発明は、式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造方法、その使用、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ；レニン−アンジオテンシンアルドステロン系、ＲＡＡＳとも呼ばれる）は、心臓血管機能、並びに電解質のバランス及び体液量を維持するキーレギュレーターであり、そして血圧の決定因子である(下記を参照, 例えば非特許文献１、２）。これは、アンジオテンシン受容体に結合するオクタペプチドホルモンであるアンジオテンシンＩＩの作用を介して作動する。アンジオテンシンＩＩの形成には、２つの主要な段階が必要である。第一段階では、３４０個のアミノ酸からなるアスパルチルプロテイナーゼ（aspartyl proteinase）であるレニン(EC 3.4.23.15；以前は EC 3.4.99.19 及びEC 3.4.4.15)は、アンジオテンシノーゲンを切断し、生物学的に不活性なデカペプチドであるアンジオテンシンＩを形成する。第二段階では、アンジオテンシンＩは、亜鉛依存性プロテアーゼであるアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンジオテンシンＩＩに変換される。レニンは主として、生物学的に不活性なプロレニンの形で腎臓の傍糸球体細胞中で産生される。この腎臓からの放出、及び正常血圧のヒトにおける活性化、並びにその後のＲＡＳ活性化は、ナトリウム又は体液量枯渇によって、又は血圧の低下によって刺激される。
【０００４】
ＲＡＳ活性は、この系の主要なエフェクター分子であるアンジオテンシンＩＩが、動脈管収縮によって直接的に、そしてナトリウム貯留ホルモンであるアルドステロンを細胞外体液量の増加を伴い副腎から遊離させることによって間接的に、並びに末端器官傷害の一因となる血管、心臓及び腎臓組織に成長促進作用を及ぼすことによって血圧を上昇させるので、いくつかの病的状態の主要な決定因子である。
【０００５】
ＲＡＳの薬理学的遮断は、様々な疾患、例えば、高血圧症を処置する確立された方法である（例えば、非特許文献３参照）。しかしながら、現在使用されている種類のＲＡＳ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断剤は、有効ではあるがこれらによって達成されている治療的応答は限定されている。これはこうした薬剤によって誘発され、その結果ＡＣＥによる以外の経路を介してアンジオテンシンＩＩに変換することができるアンジオテンシンＩの増加をもたらすレニンの上昇によるものでありうる。ＲＡＳ中で、アンジオテンシンペプチドの形成をもたらすアンジオテンシノーゲンのＬｅｕ１０−Ｖａｌ１１ペプチド結合の切断を触媒することによる、初期及び律速段階を制御するレニンの阻害は、ＲＡＳを完全に阻害することになり、従ってより有効であろう。更に、ＡＣＥの阻害はまた、例えば、ブラディキニンのようにＡＣＥによって切断される他のペプチド類のレベルに影響を与え、咳又は血管性浮腫のようなＡＣＥ阻害剤の副作用に関連しているのに対して、レニンは、アンギオテンシノーゲンが唯一の天然基質であるいう意味で特異的である。従って、レニンの阻害は、血圧を低下させ（非特許文献４参照）、並びに心臓、腎臓及び脳などの臓器の臓器保護を提供し、更に、高血圧症を処置する、特有であり、かつ強力な方法を提供し、従って、例えば、心不全（heart failure）、心機能不全（cardiac insufficiencｙ）、心不全（cardiac failure）、心筋梗塞、心臓肥大、血管肥大、左心室機能障害、特に心筋梗塞後の左心室機能障害、再狭窄及び狭心症などの心臓血管系の障害；腎線維症、腎不全（renal failure）及び腎機能不全（kidney insufficiency）などの腎疾患；腎症及び網膜症などの糖尿病合併症；緑内障；及び脳出血などの脳疾患（cerebral afflictions）を処置するのに有用である（腎疾患及び心臓障害に対するＲＡＳの作用に関しては、例えば、非特許文献５、６、７参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】E. Lonn, Can. J. Cardiol. 20 (Suppl. B) (2004), 83B
【非特許文献２】I. A. Reid, Am. J. Physiol.: Advances in Physiology Education 20 (1998), S236
【非特許文献３】Handbook of Hypertension, W. H. Birkenhaeger et al. (ed.), Elsevier Science Publishers, Amsterdam (1986), vol. 8, 489
【非特許文献４】M. Moser et al., J. Clin. Hypertension, 9 (2007), 701
【非特許文献５】U. C. Brewster, Am. J. Med. 116 (2004), 263
【非特許文献６】J. Gaedeke et al., Expert Opin. Pharmacother. 7 (2006), 377
【非特許文献７】B. Pilz et al., Hypertension 46 (2005), 569
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
切断性ペプチド結合の様々な安定した遷移状態のアナログを有するヒトレニンの非常に多くのペプチド性及びペプチド模倣性の阻害剤が１９８０年ころ以来開発されてきており、治療ターゲットとしてのレニンの妥当性確認に寄与してきた（例えば、B. B. Scott et al., Curr. Protein Pept. Sci. 7 (2006), 241; J. Maibaum et al., Expert Opin. Ther. Patents 13 (2003), 589参照）。しかしながら、こうした化合物は、一般的に、バイオアベイラビリティが不十分であるか（H. D. Kleinert, Cardiovasc. Drugs Therapy 9 (1985), 645参照）、あるいは作用持続時間が不十分であるか、あるいは生産コストが高いなどの欠陥に遭遇している。最近になって、経口的に活性なレニン阻害剤、アリスキレン（Drugs Fut. 26 (2001), 1139; J. Wood et al., J. Hypertens. 23 (2005), 417; M. Azizi et al., J. Hypertens. 24 (2006), 243参照）が市販された。しかしアリスキレンの特性プロフィールは、まだ理想的であるわけではなく［例えば、経口バイオアベイラビリティに関して］、具体的にはアリスキレンの欠点は、四つのキラル中心を持っているその複雑な分子構造であり、そしてその多段階合成である。従って、例えば、経口バイオアベイラビリティ又は低分子複雑性及びシンプルな合成アクセスに関して、好ましい特性を示す、新規な、非ペプチド性小分子レニン阻害剤に対する大きなニーズが依然としてある。この発明は、式Ｉａ及び式Ｉｂのレニンを阻害する環状（アザ）インドリジンカルボキサミドを提供することによって、このニーズを満たす。
【０００８】
様々なインドリジン及びアザインドリジン誘導体が、既に述べられてきている。例えば、いくつかのインドリジン誘導体、すなわち、Ｙが炭素原子である場合に、式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物中に存在する二環式環系を含む化合物は、ＷＯ ２００４／０５４５０７中に記載されているが、前記はがん又は炎症性障害などの疾患の処置に有用なＰＤＥ４の阻害剤に関するものであり、あるいはＷＯ ２００６／１３６８５９中に記載されているが、前記は呼吸疾患の処置に有用なＣＲＴＨ２受容体のリガンドに関するものである。ある種の５−アザインドリジン、又はピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、すなわち、Ｙが窒素原子である場合に、式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物中に存在する二環式環系を含む化合物は、ＥＰ １０８５０２１中に記載されているが、前記は敗血症ショック又は成人呼吸窮迫症候群などの疾患の処置に有用なｓＰＬＡ2の阻害剤に関するものであり、あるいはＷＯ ２００５／０３０１４４中に記載されているが、前記は、がんなどの増殖性障害、及び炎症性障害の処置に有用なタンパク質キナーゼの阻害剤に関するものである。アミド窒素原子が、１，４−又は１，５−ジアザシクロアルカン環系の環員であり、縮合位置（fusion position）に隣接している（アザ）インドリジン環系の５員環中の炭素原子の１つは、環状の基を持ち、そして縮合位置に隣接していない（アザ）インドリジン環系の５員環の炭素原子は、炭素原子を介して（ヘテロ）芳香族基に連結しているこの発明のインドリジンカルボキサミド及びアザインドリジンカルボキサミドは、未だ開示されていない。
【０００９】
従って、この発明の対象は、式Ｉａ及びＩｂの任意の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を含む、式Ｉａ及びＩｂ：
【化２】
2013500300.tif 000004
｛式中、
Ｒaは、水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、２つの基Ｒaは、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく、又は２つの基Ｒaは一緒になって、二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基であり；
Ｒは、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［この（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基Ｒ1によって置換されていることもある］、及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから選択され、上記において、基Ｒはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく、又は同じ炭素原子に結合している２つの基Ｒは一緒になって、二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基であり；
Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、Ｈｅｔ1、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ2−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びシアノから選択され；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［この（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基Ｒ5によって置換されていることもある］、及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから選択され、上記において、基Ｒ2はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、すべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ5は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ6−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ8−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びＨｅｔ1から選択され；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ20は、フェニル及びヘテロアリール［このフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びシアノから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から選択され；
Ｒ30は、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリールから選択され、上記において、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びヒドロキシから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びシアノから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ40は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−、Ｈｅｔ2、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｓ（Ｏ）2−及びＨｅｔ2−Ｓ（Ｏ）2−から選択され、上記において、置換基Ｒ40はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ41は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−から選択され、上記において、基Ｒ41はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ42は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、基Ｒ42はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ及びＣ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個の同一又は相異なる環へテロ原子を含む、芳香族単環式の、５員又は６員のヘテロ環式基（heterocyclic group）であり、上記において、環窒素原子の１つは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を持つことができ、そして上記において、このヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合しており；
Ｈｅｔ1は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の同一又は相異なる環へテロ原子を含む、飽和単環式の、４員〜７員のヘテロ環式基であり、上記において、基Ｈｅｔ1は、環炭素原子又は環窒素原子を介して結合しており、上記において、環窒素原子は、水素原子、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される置換基を持つことができ、上記において、環硫黄原子は、１つ若しくは２つのオキソ基を持つことができ、そして上記において、Ｈｅｔ1は、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから選択される、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもあり；
Ｈｅｔ2は、基Ｈｅｔ2が結合している環窒素原子を含み、そして、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される更に別の環へテロ原子を含んでいることもある、飽和単環式の、４員〜７員のヘテロ環式基であり、上記において、更なる別の環窒素原子は、水素原子、又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される置換基を持っており、上記において、環硫黄原子は、１つ若しくは２つのオキソ基を持つことができ、そして上記において、Ｈｅｔ2は、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもあり；
ｍは、０、１及び２から選択され、上記において、数ｍはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
ｎは、０、１、２及び３から選択され；
ｐ及びｑは、２及び３から選択され、このｐ及びｑは、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
ｖは、０、１及び２から選択され、上記において、数ｖはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
上記において、アルキル基はすべて、互いに独立して、場合により、１つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり；
上記において、別途指定しない限り、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
上記において、Ｒ1及びＲ5中に存在するフェニル及びヘテロアリール基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−及びシアノから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある｝
の化合物であり、及びその生理学的に許容される塩、及び任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物である。
【００１０】
基、置換基又は数などの構造エレメントが、式Ｉａ及びＩｂの化合物中に複数回出現しうる場合には、これらは、すべて、互いに独立しており、それぞれの場合に指示された意味のいずれかを有することができ、そしてそれぞれの場合に、他の任意のこうしたエレメントと同一であるか、又は他の任意のこうしたエレメントと異なることができる。
【００１１】
アルキル基、すなわち飽和炭化水素残基は、直鎖（直線）であっても、分岐鎖であってもよい。これはまた、こうした基が置換されているか、又は別の基の一部である場合にも適用される［例えば、アルキル−Ｏ−基（アルキルオキシ基、アルコキシ基）又はアルキル−Ｓ（Ｏ）m−基］。それぞれの定義次第であるが、アルキル基の炭素原子の数は、１、２、３、４、５若しくは６でありうる。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル、並びにｎ−ヘキシル、３，３−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシルがある。アルキル−Ｏ−の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、及びｎ−ペントキシがある。アルキル−Ｓ（Ｏ）m−の例には、メチルスルファニル−（ＣＨ3−Ｓ−）、メタンスルフィニル−（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）−）、メタンスルホニル−（ＣＨ3−Ｓ（Ｏ）2−）、エチルスルファニル−（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ−）、エタンスルフィニル−（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−）、エタンスルホニル−（ＣＨ3−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−）、１−メチルエチルスルファニル−（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ−）、１−メチルエタンスルフィニル−（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ（Ｏ）−）及び１−メチルエタンスルホニル（（ＣＨ3）2ＣＨ−Ｓ（Ｏ）2−）がある。本発明の一実施態様では、数ｍは、０及び２から選択され、別の実施態様では、数ｍは０であり、別の実施態様では、数ｍは２であり、上記において、数ｍはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよい。
【００１２】
置換アルキル基は、その結果生じる化合物が、十分に安定であり、そして医薬活性化合物として適切であるということを条件として、任意の位置で置換されていてもよい。式Ｉａ及び式Ｉｂの特定の基および化合物が十分に安定であり、医薬活性化合物として適切であるという前提条件は、式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物中のすべての基に関して通例、適用される。アルキル基が、場合により、１つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもある場合には、このアルキル基は、非置換であってもよく、すなわち、フッ素原子を持っていなくてもよく、あるいは、このアルキル基は、任意の位置に存在しうる、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１個のフッ素原子によって、又は１、２、３、４又は５個のフッ素原子によって、又は１、２又は３個のフッ素原子によって置換されていてもよい。例えば、フルオロ置換アルキル基では、１つ又はそれより多いメチル基は、それぞれ３個のフッ素原子を持つことができ、トリフルオロメチル基として存在することができ、及び／又は１つ又はそれより多いメチレン基（ＣＨ2）は、それぞれ２個のフッ素原子を持つことができ、ジフルオロメチレン基として存在することができる。フッ素による基の置換に関する説明はまた、この基がこれに加えて他の置換基を持っている場合、及び／又は別の基の一部分である場合、例えば、アルキル−Ｏ−基で一部分である場合にも適用される。フルオロ置換アルキル基の例には、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル及びヘプタフルオロイソプロピルがある。フルオロ置換アルキル−Ｏ−基の例には、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３，３，３−トリフルオロプロポキシがある。フルオロ置換アルキル−Ｓ（Ｏ）m−基の例には、トリフルオロメチルスルファニル−（ＣＦ3−Ｓ−）、トリフルオロメタンスルフィニル−（ＣＦ3−Ｓ（Ｏ）−）及びトリフルオロメタンスルホニル−（ＣＦ3−Ｓ（Ｏ）2−）がある。
【００１３】
該当する場合には、アルキル基に関する上記の説明は、置換アルキル基のアルキル部分として見なすこともできる二価のアルキル基ＣvＨ2vを含む、二価のアルキル基（アルカンジイル基）にも同様に適用される。すなわち、二価のアルキル基ＣvＨ2vを含む二価のアルキル基はまた、直鎖であっても、分岐鎖であってもよく、隣接する基への結合は任意の位置に存在することができ、そして同じ炭素原子からでも、異なった炭素原子からでも出発することができ、そしてそれらはフッ素によって置換されていてもよい。二価のアルキル基の例には、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−がある。１、２、３、４、５又は６個のフッ素原子を含みうるフルオロ置換の二価のアルキル基の例には、例えば、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＦ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＦ2−及び−ＣＦ2−Ｃ（ＣＨ3）2−がある。二価のアルキル基ＣvＨ2v中の数ｖが、０（ゼロ）である場合には、この基に結合する２つの隣接する基は、単結合によって互いに直接結合している。例えば、基Ｒ40が基（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−である場合には、この基は、遊離結合を表しているＣvＨ2vモイエティに隣接している末端の線（ハイフン）によって記号で示されているようにＣvＨ2vモイエティを介して分子の残部に結合しており、そしてこの中の数ｖが０である場合には、この（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル基は、基Ｒ40を持っている炭素原子に単結合によって直接結合している。本発明の一実施態様では、数ｖは、０及び１から選択され、別の実施態様では、数ｖは０であり、別の実施態様では、数ｖは１であり、上記において、数ｖはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよい。
【００１４】
シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、３、４、５、６又は７でありうる。シクロアルケニル基中の環炭素原子の数は、５、６又は７でありうる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがあり、シクロアルケニルの例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロへプテニルがある。シクロアルケニル基中の二重結合は、基がそれを介して（アザ）インドリジン環に結合している位置１の炭素原子に対して任意の位置に存在することができ、従ってシクロアルケニルは、例えば、シクロペンタ−１−エニル（cyclopent-1-enyl)、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニルでありうる。この発明の一実施態様では、いずれかの基の定義中の（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルなどのシクロアルキル基は、任意の１つ又はそれより多い前記の特定のシクロアルキル基から選択され、例えば、シクロプロピル及びシクロブチルから、又はシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルから、又はシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから、又はシクロペンチル及びシクロヘキシルから、又はシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択され、上記において、シクロアルキル基はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよい。同様に、一実施態様では、シクロアルケニル基は、任意の１つ又はそれより多い前記の特定のシクロアルケニル基から選択され、例えば、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルから、又はシクロヘキセニル及びシクロへプテニルから、又はシクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘプタ−１−エニル及びシクロヘプタ−２−エニルから、又はシクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル及びシクロヘプタ−４−エニルから、又はシクロペンタ−２−エニル及びシクロヘキサ−２−エニルから、又はシクロペンタ−２−エニル、シクロヘキサ−２−エニル及びシクロヘプタ−２−エニルから選択される。本発明の一実施態様では、Ｒ30に相当するシクロアルケニル基がそれを介して（アザ）インドリジン環に結合している炭素原子は、二重結合の一部ではなく、すなわち、シクロアルケニル基は、シクロアルカ−１−エニル基（cycloalk-1-enyl group）ではない。シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、通例、場合により、１つ又はそれより多い（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって置換されていることもあり、すなわち、これらは非置換であり、アルキル置換基を持っていないか、あるいは、例えば、１、２、３若しくは４個の同一又は相異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基によって、例えば、メチル基及び／又はエチル基及び／又はイソプロピル基及び／又はｔｅｒｔ−ブチル基によって、特にメチル基によって置換されており、この置換基は��意の位置に存在することができる。アルキル置換シクロアルキル基の例には、１−メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロペンチル、２，３−ジメチル−シクロペンチル、１−メチル−シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル、４−イソプロピル−シクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル及び３，３，５，５−テトラメチル−シクロヘキシルがある。アルキル置換シクロアルケニル基の例には、１−メチル−シクロペンタ−２−エニル、２−メチル−シクロペンタ−２−エニル、３−メチル−シクロペンタ−２−エニル、３，４−ジメチル−シクロペンタ−３−エニル、１−メチル−シクロヘキサ−２−エニル、２−メチル−シクロヘキサ−２−エニル、３−メチル−シクロヘキサ−２−エニル、４−メチル−シクロヘキサ−２−エニル、２−メチル−シクロヘキサ−３−エニル、３−メチル−シクロヘキサ−３−エニル、４−メチル−シクロヘキサ−３−エニル、２，３−ジメチル−シクロヘキサ−２−エニル、４，４−ジメチル−シクロヘキサ−２−エニル、３，４−ジメチル−シクロヘキサ−３−エニルがある。シクロアルキル基及びシクロアルケニル基はまた、通例、場合により、１つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり、すなわち、これらは非置換であり、フッ素原子を持っていないか、あるいは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０若しくは１１個のフッ素原子によって、又は１、２、３、４、５若しくは６個のフッ素原子によって置換されている。
【００１５】
シクロアルキル基及びシクロアルケニル基はまた、同時にフッ素及びアルキルによって置換されていてもよい。このフッ素原子は、任意の位置に存在することができ、またアルキル置換基中に存在することもできる。フルオロ置換シクロアルキル基の例には、１−フルオロ−シクロプロピル、２，２−ジフルオロ−シクロプロピル、３，３−ジフルオロ−シクロブチル、１−フルオロ−シクロヘキシル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル及び３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロ−シクロヘキシルがある。フルオロ置換シクロアルケニル基の例には、１−フルオロ−シクロペンタ−２−エニル、１−フルオロ−シクロヘキサ−２−エニル、４−フルオロ−シクロヘキサ−２−エニル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサ−２−エニルがある。本発明の一実施態様では、シクロアルキル基は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される置換基によって置換されていないこともある。シクロアルキル基又はシクロアルケニル基が、Ｒ30に相当するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基の場合のようにヒドロキシのような更なる置換基によって置換されうる場合には、これは単に１つ又はそれより多い、ヒドロキシのような更なる置換基だけによって置換されえ、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される置換基によって置換されていなくてもよいし、あるいは１つ又はそれより多いこうした更なる置換基によって、かつフッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される１つ又はそれより多い置換基によって同時に置換されていてもよい。一実施態様では、シクロアルキル又はシクロアルケニル基上に存在しうるヒドロキシのようなこうした更なる置換基の数は、１、２又は３であり、別の実施態様では、１又は２であり、別の実施態様では１である。一実施態様では、シクロアルキル基又はシクロアルケニル基中のすべての置換基の総数は、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、別の実施態様では、１、２、３、４又は５であり、別の実施態様では、１、２又は３である。ヒドロキシのような更なる置換基は、その結果生じる化合物が医薬活性化合物中のサブグル−プとして十分に安定であり、適切であるという条件のもとに、任意の位置に存在することができる。一実施態様では、ヒドロキシ置換基は、Ｒ30に相当するシクロアルケニル基又はシクロアルキル基の位置１に存在しない。一実施態様では、シクロアルケニル基では、ヒドロキシ置換基は二重結合の一部である炭素原子上に存在しない。ヒドロキシ置換シクロアルキル基の例には、３−ヒドロキシ−シクロブチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、３−ヒドロキシ−シクロペンチル、３，４−ジヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２，３−ジヒドロキシ−シクロヘキシル、２，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル、３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキシル、３，５−ジヒドロキシ−シクロヘキシル、３，４，５−トリヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−シクロヘプチル、３−ヒドロキシ−シクロヘプチル、４−ヒドロキシ−シクロヘプチルがある。ヒドロキシ置換シクロアルケニル基の例には５−ヒドロキ��−シクロペンタ−２−エニル、４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−２−エニル、５−ヒドロキシ−シクロヘキサ−２−エニル、６−ヒドロキシ−シクロヘキサ−２−エニル、６−ヒドロキシ−シクロヘキサ−３−エニルがある。基（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−中に存在することができる基シクロアルキルアルキル−の例には、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、シクロプロピルジフルオロメチル−、シクロブチルジフルオロメチル−、シクロペンチルジフルオロメチル−、シクロヘキシルジフルオロメチル−、シクロヘプチルジフルオロメチル−、１−シクロプロピルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、２−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキシルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、１−シクロヘプチルエチル−、２−シクロヘプチルエチル−がある。
【００１６】
オキサニル基又はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基とも呼ぶことができるＲ30に相当するテトラヒドロピラニル基は、任意の炭素原子を介して結合することができ、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルでありうる。本発明の一実施態様では、テトラヒドロピラニルは、テトラヒドロピラン−３−イル又はテトラヒドロピラン−４−イルである。別の実施態様では、テトラヒドロピラニルはテトラヒドロピラン−４−イルである。
【００１７】
置換フェニル基では、この置換基は、任意の位置に存在することができる。一置換フェニル基では、この置換基は、２の位置、３の位置又は４の位置に存在することができる。二置換フェニル基では、各置換基は、２，３の位置、２，４の位置、２，５の位置、２，６の位置、３，４の位置、又は３，５の位置に存在することができる。三置換フェニル基では、各置換基は、２，３，４の位置、２，３，５の位置、２，３，６の位置、２，４，５の位置、２，４，６の位置、又は３，４，５の位置に存在することができる。フェニル基が４個の置換基を持っている場合には、そのうちの１個、２個、３個又は４個の置換基はフッ素原子でありえ、例えば、非置換の環炭素原子は２の位置、３の位置又は４の位置に存在することができる。多置換フェニル基又はヘテロアリール基が異なる置換基を持っている場合には、それぞれの置換基は、任意の適切な位置に存在することができ、この発明は、位置異性体をすべて含んでなる。置換フェニル基中の置換基の数は、１、２、３、４又は５でありうる。一実施態様では、置換フェニル基、及び同じように置換ヘテロアリール基は、１、２又は３個の、別の実施態様では、１又は２個の同一又は相異なる置換基、別の実施態様では１個の置換基を持っており、上記において、フェニル基及びヘテロアリール基は、すべて、互いに独立している。本発明の一実施態様では、置換フェニル及び置換ヘテロアリール基中の置換基は、置換基がそれぞれのフェニル又はヘテロアリール基の定義によって構成されるという条件で、互いに独立して、それぞれの定義中に列記されている１つ又はそれより多いいずれかの置換基から、例えば、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−から、あるいはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−から、あるいはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びシアノから、あるいはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から、あるいはハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される置換基によって選択され、上記において、アルキル基は、すべて、非置換であるか、又は１つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていてもよく、フッ素置換アルキルを含んでいる置換基の例のように、ＣＦ3自体、ＣＦ3−Ｏ−又はＣＦ3−Ｓ−などの基ＣＦ3（トリフルオロメチル）を含む置換基は、非置換アルキルを含む置換基のほかに置換基のそれぞれの列記中に含まれうる。
【００１８】
芳香族単環の５員又は６員のヘテロ環式環系の残基であるヘテロアリール基では、基の定義中で指定されている環ヘテロ原子は、基がその定義と一致しており、その結果生じる式Ｉａ又はＩｂの化合物が医薬活性化合物として安定であり、かつ適切であるという条件で、任意の組み合わせで存在することができ、そして任意の適切な位置に存在することができる。水素原子又はアルキルなどの置換基を持つことができる基ヘテロアリールの定義中で具体的に言及されている環窒素原子の１つは、環外原子又は基が結合するピロール、ピラゾール、イミダゾール又はトリアゾールなどの５員環系中の環窒素原子である。ヘテロアリール基がそれから誘導されうる環系の例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、［１，２，３］トリアゾール及び［１，２，４］トリアゾールなどのトリアゾール、オキサゾール（［１，３］オキサゾール）、イソオキサゾール（［１，２］オキサゾール）、チアゾール（［１，３］チアゾール）、イソチアゾール（［１，２］チアゾール）、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール及び［１，２，５］オキサジアゾールなどのオキサジアゾール、［１，３，４］チアジアゾールなどのチアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１，２，３］トリアジン、［１，２，４］トリアジン及び［１，３，５］トリアジンなどのトリアジンがある。本発明の一実施態様では、ヘテロアリール基は、指定されている定義の通りの、１つ又は２つの同一又は相異なる環ヘテロ原子を含んでなり、本発明の別の実施態様では、ヘテロアリールは、１つの環ヘテロ原子を含んでなる。別の実施態様では、ヘテロアリールは、チオフェニル、チアゾリル及びピリジニルから選択され、別の実施態様では、チオフェニル及びピリジニルから選択され、別の実施態様では、ヘテロアリールはチオフェニルであり、別の実施態様では、ヘテロアリールはピリジニルである。ヘテロアリール基は、任意の環炭素原子を介して結合することができる。例えば、チオフェニル基（チエニル基）は、チオフェン−２−イル（２−チエニル）又はチオフェン−３−イル（３−チエニル）であることができ、フラニルは、フラン−２−イル又はフラン−３−イルであることができ、ピリジニル（ピリジル）は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであることができ、ピラゾリルは、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は２Ｈ−ピラゾール−３−イルであることができ、イミダゾリルは、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル又は３Ｈ−イミダゾリル−４−イルであることができ、チアゾリルは、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル又はチアゾール−５−イルであることができ、［１，２，４］トリアゾリルは、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル又は４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルであることができる。
【００１９】
置換ヘテロアリール基では、置換基は、任意の位置に存在することができ、例えば、チオフェン−２−イル基又はフラン−２−イル基では、３の位置に及び／又は４の位置に及び／又は５の位置に、チオフェン−３−イル基又はフラン−３−イル基では、２の位置に及び／又は４の位置に及び／又は５の位置に、ピリジン−２−イル基では、３の位置に及び／又は４の位置に及び／又は５の位置に及び／又は６の位置に、ピリジン−３−イル基では、２の位置に及び／又は４の位置に及び／又は５の位置に及び／又は６の位置に、ピリジン−４−イル基では、２の位置に及び／又は３の位置に及び／又は５の位置に及び／又は６の位置に存在することができる。一実施態様では、置換ヘテロアリール基は、１つ、２つ又は３つの、別の実施態様では、１つ又は２つの同一又は相異なる置換基によって、別の実施態様では１つの置換基によって置換される。水素原子又は置換基を持つことができる環窒素原子が存在する場合には、この窒素原子上の置換基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基でありえ、該基は、場合により、１つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもある。通例、式Ｉａ及びＩｂの化合物中の適切な環窒素原子、例えば、ピリジニル基中の窒素原子、又は［１，２，５］オキサジアゾリル基中の窒素原子はまた、オキシド置換基-Ｏ-を持つことができ、従ってこの化合物は、Ｎ−オキシドの形で存在することができる。
【００２０】
本発明の一実施態様では、Ｈｅｔ1中の環ヘテロ原子は、Ｎ及びＯから選択され、別の実施態様では、Ｏ及びＳから選択され、別の実施態様では、これらはＯ原子（o atoms）であり、別の実施態様では、これらはＮ原子（N atoms）である。一実施態様では、Ｈｅｔ1中の環ヘテロ原子の数は１である。一実施態様では、Ｈｅｔ1中の二つの環酸素原子は、隣接した環の位置には存在せず、別の実施態様では、Ｏ及びＳから選択される２つの環ヘテロ原子は、隣接した環の位置には存在せず、別の実施態様では、２つの環ヘテロ原子は、隣接した環の位置には存在しない。Ｈｅｔ1中の環窒素原子（Ring nitrogen atoms）は、Ｈｅｔ1が結合する環窒素原子を除けば、水素原子又は指定された置換基を持っている。一実施態様では、Ｈｅｔ1中の環窒素原子上の所望の置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される。一実施態様では、Ｈｅｔ1環炭素原子上の所望の置換基は、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される。Ｈｅｔ1が置換基としてオキソ基を含んでいる場合には、一実施態様では、２つ以下のこうしたオキソ置換基が存在し、別の実施態様では、１つ以下のこうしたオキソ置換基が存在する。一実施態様では、Ｈｅｔ1上の所望の置換基の数は、１、２、３、４又は５であり、別の実施態様では、１、２、３又は４であり、別の実施態様では、１、２又は３であり、別の実施態様では、１又は２であり、別の実施態様では１であり、別の実施態様では、Ｈｅｔ1は、非置換である。Ｈｅｔ1は、任意の適切な環炭素原子又は環窒素原子を介して結合することができる。一実施態様では、Ｈｅｔ1は、環炭素原子を介して結合している。別の実施態様ではＨｅｔ1は、環窒素原子を介して結合している。Ｈｅｔ1は、４員、５員、６員又は７員でありうる。一実施態様では、Ｈｅｔ1は、４員又は５員であり、別の実施態様では、５員〜７員であり、別の実施態様では、５員又は６員であり、別の実施態様では、５員であり、別の実施態様では、６員である。一実施態様では、その中の任意の１つ又はそれより多いＨｅｔ1から選択されるＨｅｔ1の例には、オキセタン−２−イル及びオキセタン−３−イルを含むオキセタニル、テトラヒドロフラン−２−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルを含むテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル及びテトラヒドロピラン−４−イルを含むテトラヒドロピラニル、オキセパン−２−イル、オキセパン−３−イル及びオキセパン−４−イルを含むオキセパニル、［１，３］ジオキソラン−２−イル及び［１，３］ジオキソラン−４−イルを含む［１，３］ジオキソラニル、［１，４］ジオキサン−２−イルを含む［１，４］ジオキサニル、チエタン−２−イル及びチエタン−３−イルを含むチエタニル���テトラヒドロチオフェン−２−イル及びテトラヒドロチオフェン−３−イルを含むテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル及びテトラヒドロチオピラン−４−イルを含むテトラヒドロチオピラニル、［１，４］ジチアン−２−イルを含む［１，４］ジチアニル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル及びアゼチジン−３−イルを含むアゼチジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジニル−２−イル及びピロリジニル−３−イルを含むピロリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジニル−２−イル、ピペリジニル−３−イル及びピペリジニル−４−イルを含むピペリジニル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル及びアゼパン−４−イルを含むアゼパニル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル及びイミダゾリジン−４−イルを含むイミダゾリジニル、オキサゾリジン−２−イル、オキサゾリジン−３−イル、オキサゾリジン−４−イル及びオキサゾリジン−５−イルを含むオキサゾリジニル、チアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、チアゾリジン−４−イル及びチアゾリジン−５−イルを含むチアゾリジニル、ピペラジン−１−イル及びピペラジン−２−イルを含むピペラジニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル及びモルホリン−４−イルを含むモルホリニル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル及びチオモルホリン−４−イルを含むチオモルホリニルがあり、これらはすべて、場合により、Ｈｅｔ1に関して指定されているように置換されていることがある。
【００２１】
本発明の一実施態様では、Ｈｅｔ2が結合している環窒素原子のほかにＨｅｔ2中に、場合により、存在することもある更に別の環ヘテロ原子は、Ｎ及びＯから選択され、別の実施態様では、Ｏ及びＳから選択され、別の実施態様では、これはＯ原子であり、別の実施態様では、これはＮ原子である。一実施態様では、Ｈｅｔ2が結合している環窒素原子のほかにＨｅｔ2中に、更に別の環ヘテロ原子は存在しない。一実施態様では、２つの環ヘテロ原子は、Ｈｅｔ2の隣接する環の位置には存在しない。Ｈｅｔ2が結合している環窒素原子のほかにＨｅｔ2中に存在する、更に別の環窒素原子は、水素原子又は指定された置換基を持っている。一実施態様では、Ｈｅｔ2中のこうした更に別の環窒素原子上の所望の置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される。一実施態様では、Ｈｅｔ2中の環炭素原子上の所望の置換基は
、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される。Ｈｅｔ2が置換基としてオキソ基を含んでいる場合、一実施態様では、２つ以下のこうしたオキソ置換基が存在し、そして別の実施態様では、１つ以下のこうしたオキソ置換基が存在する。一実施態様では、Ｈｅｔ2上の所望の置換基の数は、１、２、３、４又は５であり、別の実施態様では、１、２、３又は４であり、別の実施態様では、１、２又は３であり、別の実施態様では、１又は２であり、別の実施態様では１であり、別の実施態様では、Ｈｅｔ2は非置換である。Ｈｅｔ2は、４員、５員、６員又は７員でありうる。一実施態様では、Ｈｅｔ2は、４員又は５員であり、別の実施態様では、５員〜７員であり、別の実施態様では、５員又は６員であり、別の実施態様では５員であり、別の実施態様では６員である。一実施態様では、その中の任意の１つ又はそれより多いＨｅｔ2から選択されるＨｅｔ2の例には、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イルがあり、これらはすべて、場合により、Ｈｅｔ2に関して指定されているように置換されていることがある。
【００２２】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。本発明の一実施態様では、ハロゲンは、フッ素、塩素、又は臭素であり、別の実施態様ではフッ素又は塩素であり、上記において、式Ｉａ及びＩｂの化合物中にハロゲンが存在する場合はすべて、互いに独立している。
【００２３】
この発明は、式Ｉａ及びＩｂの化合物の任意の立体異性体形態、例えば、すべての可能性のあるエナンチオマー及びシス／トランス異性体を含むジアステレオマーを含んでなる。同様に、本発明は、２つ又はそれより多い立体異性体形態のすべての比率の混合物、例えば、エナンチオマー及び／又はシス／トランス異性体を含むジアステレオマーの混合物を含む。式Ｉａ及びＩｂの化合物中、例えば、式Ｉａ及びＩｂで表されている非置換若しくは置換アルキル基中又はジアザシクロアルカン環中に含まれる不斉中心はすべて、互いに独立してＳ立体配置（configuration）又はＲ立体配置を有することが可能である。本発明は、鏡像異性的に純粋な形態、及び実質的に鏡像異性的に純粋な形態の、及びラセミ体形態の、及びあらゆる比率の２つのエナンチオマーの混合物の形態でのエナンチオマー類、左旋性及び右旋性対掌体の双方に関する。本発明は同様に、純粋及び実質的に純粋なジアステレオマーの形態のジアステレオマー類、及び２つ又はそれより多いジアステレオマーのあらゆる比率の混合物の形態のジアステレオマー類に関する。本発明はまた、純粋な形態及び実質的に純粋な形態の、及びあらゆる比率のシス異性体及びトランス異性体の混合物の形態での式Ｉａ及びＩｂの化合物のシス／トランス異性体をすべて含んでなる。シス／トランス異性は、例えば、置換されたシクロアルカン環内並びに式Ｉａ及びＩｂで表されているジアザシクロアルカン環内で生じうる。個々の立体異性体の製造は、所望であれば、通例となっている方法に従って混合物を分割することによって行なうことができ、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化により、あるいは合成において立体化学的に均一な出発物質を用いることにより、あるいは立体選択的反応による。所望により、立体異性体の分離の前に、誘導体化を行なうことができる。立体異性体の混合物の分離は、合成の過程において式Ｉａ又はＩｂの化合物のステージで、あるいは、中間体のステージで行なうことができる。本発明はまた、式Ｉａ及びＩｂの化合物の互変異性体形態をすべて含んでなる。
【００２４】
式Ｉａ及びＩｂの化合物が一つ若しくは複数の酸性基及び／又は塩基性基、すなわち、塩形成基を含んでいる場合には、それらの対応する生理学的に又は毒物学的に許容される塩、すなわち、非毒性塩、特にそれらの製薬学的に許容される塩もまた本発明中に含まれる。この塩は無機又は有機塩成分を含むことができる。塩は、例えば、酸性基、例えば、カルボン酸基（ＨＯ−ＣＯ−）、及び非毒性無機又は有機塩基を含む式Ｉａ及びＩｂの化合物から形成することができる。適切な塩基には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物、又はアンモニア、有機アミノ化合物及び水酸化第４級アンモニウムがある。塩を製造するために式Ｉａ及びＩｂの化合物を塩基と反応させることは、通例、溶媒又は希釈剤中、慣例的な手順に従って行なわれる。生理学的及び化学的安定性が理由で、酸性基の有利な塩は多くの場合には、また窒素原子上に１つ又はそれより多い有機基を持つことができるナトリウム、カリウム、マグネシウム若しくはカルシウム塩、又はアンモニウム塩である。塩基性基、すなわち、プロトン化可能な基、例えば、アミノ基、Ｒ10が水素である場合の式Ｉａ及びＩｂ中で示されているジアザシクロアルカンモイエティ、あるいはＹが窒素原子である場合の（アザ）インドリジンモイエティ中の６員環などの別の塩基性へテロ環を含む式Ｉａ及びＩｂの化合物は、生理学的に許容される酸とのそれらの酸付加塩の形で、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩として存在することができ、これらの塩は通例、慣例的な手順に従って溶媒又は希釈剤中で酸との反応によって式Ｉａ及びＩｂの化合物から製造することができる。通常のごとく、特に２つ又はそれより多い塩基性基を含む化合物の酸付加塩の場合、得られた塩では、塩成分の比率は、１つ又は２つの塩基性基を一価の酸と共に含んでいる式Ｉａ又はＩｂの化合物の酸付加塩の場合のモル比１：１又は１：２などの化学量論比率から上下に逸脱することができ、そして適用条件に応じて変化することができる。この発明はまた、非化学量論比率の成分を含んでいる塩も含んでなり、そして式Ｉａ又はＩｂの化合物の酸付加塩が、例えば、２倍モル量で酸を含み、また、得られた塩においてより低いか、又はより高い量の酸、例えば、式Ｉａ又はＩｂの化合物のモルあたり、約１．８又は約２．１モルの酸を可能にすることも示すことも含んでなる。式Ｉａ又はＩｂの化合物が分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含んでいる場合には、本発明はまた、言及した塩形態のほかに内部塩（ベタイン類、両性イオン類）を含む。この発明はまた、低い生理学的許容性のために、医薬としての使用に直接的には適切ではないが、化学反応、又は生理学的に許容される塩の製造のための中間体として［例えば、陰イオン交換又は陽イオン交換によって］適切である式Ｉａ及びＩｂの化合物のすべての塩を含んでなる。この発明の対象はまた、式Ｉａ及びＩｂの化合物、並びにそれらの塩の水和物などの溶媒和物、及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノールなどのアルコールとの付加物、特に生理学的��許容される溶媒和物、並びに式Ｉａ及びＩｂの化合物の活性代謝物、及び式Ｉａ及びＩｂの化合物のプロドラッグであり、該プロドラッグは、すなわち、インビトロでは必ずしも薬理学的活性を示す可能性がないが、インビボで式Ｉａ又はＩｂの薬理学的活性化合物に変換される化合物であり、例えば、代謝的加水分解によって式Ｉａ又はＩｂの化合物に変換される化合物である。こうしたプロドラッグの例には、アシル化可能な窒素原子、例えば、Ｒ10が水素である場合に、式Ｉａ及びＩｂ中で示されているジアザシクロアルカンモイエティ中で基Ｒ10を持っている窒素原子が、例えば、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基又はアルキル−ＣＯ−基などのアシル基を持っており、従って、カルバマート基又はアミド基に変換される化合物、あるいはカルボン酸基がエステル化された化合物がある。
【００２５】
２つの基Ｒaが一緒になって二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基である場合には、本発明の一実施態様では、前記二価のアルキル基は、２つの異なる炭素原子を介して基Ｒaを持っている炭素原子に結合し、そして式Ｉａ及びＩｂに示されている（アザ）インドリジン環及び基Ｒ20が同じ環位置でそれに結合しているシクロアルカン環を、基Ｒaを持っている炭素原子と共に形成する。通例、式Ｉａ及びＩｂの化合物中のシクロアルカン環のように、前記シクロアルカン環は、１つ又はそれより多い（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、例えば、１つ、２つ、３つ又は４つのメチル基、及び／又は１つ又はそれより多い、例えば、１つ、２つ、３つ又は４つのフッ素原子を持つことができる。前記シクロアルカン環は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環であることができ、これらはすべて非置換であっても、それとも指定されているアルキル及び／又はフッ素によって置換されていてもよい。本発明の一実施態様では、前記シクロアルカン環は、シクロプロパン環であり、該シクロプロパン環は、非置換であっても、それとも指定されているアルキル及び／又はフッ素によって置換されていてもよく、すなわち、この実施態様では、二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基は、エタン−１，２−ジイル基（１，２−エチレン基）であり、該基は、非置換であるか、それとも指定されているアルキル及び／又はフッ素によって置換されている。一実施態様では、二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基は、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様では、Ｃ2−アルキル基である。本発明の一実施態様では、基Ｒaは、水素及びフッ素から選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、２つの基Ｒaは、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく、あるいはすべてのこうした実施態様では、２つの基Ｒaは、一緒になって二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基である。本発明の一実施態様では、基Ｒaは、水素及びフッ素から選択される同一又は相異なる基であり、別の実施態様では、それらは、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される同一及び相異なる基である。本発明の別の実施態様では、基Ｒaは、同一であり、そして水素、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択されるか、あるいは２つの基Ｒaは、一緒になって二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基である。本発明の別の実施態様では、基Ｒaは、双方とも水素であるか、あるいは２つの基Ｒaは、一緒になって二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基である。本発明の別の実施態様では、基Ｒaは双方とも水素であり、すなわち、基Ｃ（Ｒa）2は基ＣＨ2である。一実施態様では、Ｒaに相当する（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基は、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様では、これはメチル基である。
【００２６】
本発明の一実施態様では、式Ｉａ及びＩｂに示されているジアザシクロアルカンモイエティ中に存在する、１つ、２つ、３つ又は４つの基Ｒ、別の実施態様では、１つ、２つ又は３つの基Ｒ、別の実施態様では、１つ又は２つの基Ｒ、別の実施態様では、１つの基Ｒは、上記又は下記のごとく定義されており、それぞれの水素を含むＲの定義によって包含される、すべての表示から選択され、そして他の基Ｒはすべて、水素であり、上記において、水素ではないすべての基Ｒは、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよい。本発明の一実施態様では、基Ｒはすべて、水素であり、そして式Ｉａ及びＩｂに示されているジアザシクロアルカンモイエティは、ピペラジン環、ホモピペラジン環又は１，５−ジアゾカン環であり、該環は、基Ｒ10は持っているが、環炭素原子上ではいずれの置換基によっても置換されていない。別の実施態様では、基Ｒはすべて、水素であり、そして式Ｉａ及びＩｂに示されているジアザシクロアルカンモイエティは、ピペラジン環であり、該ピペラジン環は、基Ｒ10は持っているが、環炭素原子上ではいずれの置換基によっても置換されていない。水素とは異なる１つの基Ｒが存在する場合には、ジアザシクロアルカンモイエティの任意の位置に存在することができる。例えば、１つの基Ｒが水素と異なる場合には、一実施態様では、この基Ｒは、基Ｒ10を持っている環窒素原子に隣接する環炭素原子上に存在し、別の実施態様では、この基Ｒは、基Ｒ10を持っていない環窒素原子に隣接する環炭素原子上に存在し、そして別の実施態様では、ｐ及びｑのうち少なくとも１つが３である場合に適用され、この基Ｒは、いずれかの環窒素に隣接していない炭素原子上に存在する。水素とは異なる２つの基Ｒが存在する場合には、一実施態様では、こうした２つの基Ｒは、基Ｒ10を持っている環窒素原子に隣接している１つの、同じ環炭素原子上に存在しており、別の実施態様では、こうした２つの基Ｒの１つは、基Ｒ10を持っている環窒素原子に隣接しているそれぞれの２つの環炭素原子上に存在し、別の実施態様では、こうした２つの基Ｒは、基Ｒ10を持っていない環窒素原子に隣接する１つの、同じ環炭素上に存在し、別の実施態様では、こうした２つの基Ｒの１つは、基Ｒ10を持っていない環窒素原子に隣接するそれぞれの２つの環炭素原子上に存在し、別の実施態様では、こうした２つの基Ｒの１つは、基Ｒ10を持っている環窒素原子に隣接している環炭素原子上に存在し、そして他の基Ｒは、基Ｒ10を持っていない環窒素原子に隣接する環炭素原子上に存在し、上記において、この後者の実施態様では、前記基Ｒを持っている２つの環炭素原子は、鎖（Ｃ（Ｒ）2）p中か、又は鎖（Ｃ（Ｒ）2）q中のどちらかのジアザシクロアルカンモイエティの同側に存在することができ、あるいは一方は鎖（Ｃ（Ｒ）2）p中に存在し、他方は鎖（Ｃ（Ｒ）2）q中に存在するジアザシクロアルカンモイエティの異なる側に存在することができる。
【００２７】
本発明の一実施態様では、基Ｒは、水素、場合により１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基Ｒ1によって置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから選択され、上記において、基Ｒはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよい。別の実施態様では、基Ｒは、水素、及び場合により１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基Ｒ1によって置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され、上記において、基Ｒはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく、あるいは一緒になって同じ炭素原子に結合している２つの基Ｒは、二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基である。別の実施態様では、基Ｒは、水素、及び場合により、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基Ｒ1によって置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され、上記において、基Ｒはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよい。本発明の一実施態様では、Ｒに相当する、場合により、置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、場合により、置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では、場合により、置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル基であり、別の実施態様では、場合により、置換されていることもあるメチル基である。２つの基Ｒが一緒になって、二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基である場合には、本発明の一実施態様では、前記二価のアルキル基は、２つの異なる炭素原子を介して基Ｒを持っている炭素原子に結合し、そして基Ｒを持っている炭素原子と一緒になってスピロ縮合したシクロアルカン環を形成する。通例、式Ｉａ及びＩｂの化合物中のシクロアルカン環のような前記シクロアルカン環は、１つ又はそれより多い（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、例えば、１つ、２つ、３つ又は４つのメチル基を、及び／又は１つ又はそれより多い、例えば１つ、２つ、３つ又は４つのフッ素原子を持つことができる。前記シクロアルカン環は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサン環であることができ、該環はすべて、非置換であってもよいし、あるいは指定されているアルキル及び／又はフッ素によって置換されていてもよい。本発明の一実施態様では、前記シクロアルカン環は、シクロプロパン環であり、該環は、非置換であってもよいし、あるいは指定されているアルキル及び／又はフッ素によって置換されていてもよく、すなわち、この実施態様では、二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基は、エタン−１，２−ジイル基（１，２−エチレン基）であり、該エタン−１，２−ジイル基（１，２−エチレン基）は、非置換であるか、あるいは指定されているアルキル及び／又はフッ素によって置換されている。一実施態様では、二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基は、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では、（Ｃ2−Ｃ3）−アルキル基であり、別の実施態様ではＣ2−アルキル基である。
【００２８】
本発明の一実施態様では、Ｒに相当するアルキル基は、場合により、１つ、２つ、３つ又は４つの同一又は相異なる置換基Ｒ1によって置換されていることもあり、別の実施態様では、１つ、２つ又は３つの同一又は相異なる置換基Ｒ1によって置換されていることもあり、別の実施態様では、１つ又は２つの同一又は相異なる置換基Ｒ1によって置換されていることもあり、別の実施態様では、１つの置換基Ｒ1によって置換されていることもあり、そして別の実施態様では、Ｒに相当するアルキル基は非置換であり、上記において、Ｒに相当するアルキル基はすべて、それらの置換パターンに関して互いに独立している。一実施態様では、Ｒ1は、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｒ2−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びシアノから選択され、別の実施態様では、フェニル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｒ2−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びシアノから選択され、別の実施態様では、フェニル、ヒドロキシ、Ｒ2−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、フェニル、ヒドロキシ及びＲ2−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、ヒドロキシ、Ｒ2−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、ヒドロキシ及びＲ2−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、Ｒ2−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、そして別の実施態様では、Ｒ1はＲ2−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２９】
本発明の一実施態様では、基Ｒ2は、水素、及び場合により１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基Ｒ5によって置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され、別の実施態様では、基Ｒ2は、場合により１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基Ｒ5によって置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから選択され、そして別の実施態様では、基Ｒ2は、場合により１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基Ｒ5によって置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、上記において、基Ｒ2はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよい。一実施態様では、Ｒ2に相当する、場合により、置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、場合により、置換されていることもある（Ｃ2−Ｃ6）−アルキル基であり、別の実施態様では、場合により、置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であり、別の実施態様では、場合により、置換されていることもある（Ｃ2−Ｃ4）−アルキル基である。一実施態様では、Ｒ2に相当するアルキル基は、場合により、１つ、２つ、３つ又は４つの同一又は相異なる置換基Ｒ5によって置換されていることもあり、別の実施態様では、１つ、２つ又は３つの同一又は相異なる置換基Ｒ5によって置換されていることもあり、別の実施態様では、１つ又は２つの同一又は相異なる置換基Ｒ5によって置換されていることもあり、別の実施態様では、１つの置換基Ｒ5によって置換されていることもあり、そして別の実施態様では、Ｒ2に相当するアルキル基は、非置換であり、上記において、Ｒ2に相当するアルキル基はすべて、それらの置換パターンに関して互いに独立している。
【００３０】
本発明の一実施態様では、Ｒ3は、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルから選択され、別の実施態様では、水素及びメチルから選択され、別の実施態様では、Ｒ3は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様では、Ｒ3は水素である。
【００３１】
本発明の一実施態様では、Ｒ4は、水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルから選択され、別の実施態様ではＲ4は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様では、Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、別の実施態様では、Ｒ4は水素である。
【００３２】
本発明の一実施態様では、Ｒ5は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ6−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ8−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヘテロアリール及びＨｅｔ1から選択され、別の実施態様では、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ6−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、ヘテロアリール及びＨｅｔ1から選択され、別の実施態様では、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ6−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ1から選択され、別の実施態様では、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ6−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ1から選択され、別の実施態様では、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ1から選択され、別の実施態様では、ヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及びＨｅｔ1から選択され、別の実施態様では、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ6−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ8−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール及びＨｅｔ1から選択され、別の実施態様では、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ6−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール及びＨｅｔ1から選択され、別の実施態様では、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ6−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1から選択され、別の実施態様では、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ6−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ1から選択され、別の実施態様では、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＨｅｔ1から選択され、別の実施態様では、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−から選択され、そして別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びＨｅｔ1から選択され、別の実施態様では、Ｒ5は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−であり、別の実施態様では、Ｒ5はＨｅｔ1であり、別の実施態様では、Ｒ5はヒドロキシであり、別の実施態様ではＲ5は、Ｒ6−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−である。一実施態様では、Ｒ5に相当する基ヘテロアリールは、ピリジニル基である。一実施態様では、Ｒ5に相当する基Ｈｅｔ1は、１つ又は２つの環ヘテロ原子を含み、そのうちの一方は、酸素原子であり、場合により存在することもある他方は、酸素及び窒素から選択され、別の実施態様では、これは酸素原子である１つの環ヘテロ原子、そして、場合により、更に窒素原子である１つの環ヘテロ原子を含んでいることもあり、別の実施態様では、これは酸素原子である１つの環ヘテロ原子を含み、そして、別の実施態様では、Ｒ5に相当する基Ｈｅｔ1は、テトラヒドロピラニル基である。
【００３３】
本発明の一実施態様では、Ｒ6は、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルから選択され、別の実施態様では、水素及びメチルから選択され、別の実施態様では、Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様では、Ｒ6は水素である。
【００３４】
本発明の一実施態様では、Ｒ7は、水素及び（Ｃ1−Ｃ2）−アルキルから選択され、別の実施態様では、水素及びメチルから選択され、別の実施態様では、Ｒ7は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様ではＲ7は水素である。
【００３５】
本発明の一実施態様では、Ｒ8は、水素及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルから選択され、別の実施態様では、Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様では、Ｒ8は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、別の実施態様では、Ｒ8は水素である。
【００３６】
本発明の一実施態様では、Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−から選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−から選択され、別の実施態様では、Ｒ10は水素である。
【００３７】
本発明の一実施態様では、Ｒ20は、フェニル及びヘテロアリールから選択され、上記において、ヘテロアリールは、チオフェニル、チアゾリル及びピリジニルから選択され、別の実施態様では、フェニル及びヘテロアリールから選択され、上記において、ヘテロアリールは、チオフェニル及びピリジニルから選択され、別の実施態様では、フェニル及びヘテロアリールから選択され、上記において、ヘテロアリールはチオフェニルであり、別の実施態様では、フェニル及びヘテロアリールから選択され、上記において、ヘテロアリールはピリジニルであり、これらはすべて、場合により、指定のごとく置換されていることもある。本発明の別の実施態様では、Ｒ20は、フェニルであり、該フェニルは、場合により、指定のごとく置換されていることもある。一実施態様では、基Ｒ20中の所望の置換基の数は、１、２、３又は４であり、別の実施態様では、１、２又は３であり、別の実施態様では、１又は２であり、別の実施態様では１である。置換された基Ｒ20中の置換基は、通例、置換された、フェニル及びヘテロアリール基に関しては、上記に指定されているごとく、任意の位置の炭素原子上に存在することができる。従って、例えば、Ｒ20に相当する一置換されたフェニル基の場合には、この置換基は、２の位置、３の位置又は４の位置に存在することができ、そして二置換されたフェニル基の場合には、この置換基は、２及び３の位置、又は２及び４の位置、又は２及び５の位置、又は２及び６の位置、又は３及び４の位置、又は３及び５の位置に存在することができる。同様に、Ｒ20に相当する三置換されたフェニル基は、任意の位置に置換基を持つことができ、そして例えば、フッ素及び／又は塩素及びメチルによって三置換されているフェニル基の場合には、３−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル、３−フルオロ−２，６−ジメチル−フェニル、６−クロロ−３−フルオロ−２−メチル−フェニル又は２−クロロ−３−フルオロ−６−メチル−フェニルなどの基でありうる。一実施態様では、基Ｒ20中に存在することができる置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、例えば、塩素、フッ素及びメチルから選択され、上記において、本発明の一実施態様では、基Ｒ20における置換基中のアルキル基は、非置換であってもよいし、あるいは１つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていてもよく、そしてフッ素置換されたアルキルを含んでいる置換基の例としては、ＣＦ3自体、ＣＦ3−Ｏ−又はＣＦ3−Ｓ−などの基トリフルオロメチルを含む置換基が、非置換アルキルを含む置換基のほかにそれぞれの置換基の列記中に含まれることができ、そして本発明の別の実施態様では、基Ｒ20における置換基中のアルキル基は、フッ素によって置換されてはおらず、従ってこの後者の実施態様では、前記アルキルは非置換のアルキルを意味する。基Ｒ20に相当することができる、上記に言及した特定の基に加えて具体的な基は、本発明の一実施態様では、任意の１つ又はそれより多いその基からＲ20が選択され、例えば、フェニル（すなわち、非置換のフェニル）、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル（ｏ−トリル）、３−メチル−フェニル（ｍ−トリル）、４−メチル−フェニル（ｐ−トリル）、２−エチル−フェニル、３−エチル−フェニル、４−エチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−３−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−５−フルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−５−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−メチル−フェニル、３−フルオロ−２−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、３−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、５−フルオロ−２−メチル−フェニル、２−クロロ−３−メチル−フェニル、２−クロロ−４−メチル−フェニル、２−クロロ−５−メチル−フェニル、２−クロロ−６−メチル−フェニル、３−クロロ−２−メチル−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−クロロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−２−メチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、５−クロロ−２−メチル−フェニル、２−メトキシ−３−メチル−フェニル、２−メトキシ−４−メチル−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−メトキシ−６−メチル−フェニル、３−メトキシ−２−メチル−フェニル、３−メトキシ−４−メチル−フェニル、３−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル、４−メトキシ−３−メチル−フェニル、５−メトキシ−２−メチル−フェニルを含む。
【００３８】
本発明の一実施態様では、Ｒ30は、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル及びフェニルから選択され、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル及びフェニルから選択され、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル及びフェニルから選択され、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル及びテトラヒドロピラニルから選択され、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニル、フェニル及びヘテロアリールから選択され、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリールから選択され、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールから選択され、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルケニルから選択され、別の実施態様では、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル及びフェニルから選択され、別の実施態様では、フェニル及びヘテロアリールから選択され、別の実施態様ではＲ30はフェニルであり、上記において、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル及びヘテロアリール基はすべて、場合により、指定されている通りに置換されていることもある。一実施態様では、Ｒ30に相当するシクロアルキル基は、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキルであり、別の実施態様ではシクロヘキシルである。一実施態様では、Ｒ30に相当するシクロアルケニル基は、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルケニルであり、別の実施態様ではシクロヘキセニルである。一実施態様では、Ｒ30に相当するヘテロアリール基は、チオフェニル及びピリジニルから選択され、別の実施態様では、これはチオフェニルであり、別の実施態様では、これはピリジニルであり、これらはすべて、場合により、指定されている通りに置換されていることもある。一実施態様では、基Ｒ30中の所望の置換基の数は、１、２、３又は４であり、別の実施態様では、１、２又は３であり、別の実施態様では、１又は２であり、別の実施態様では１であり、そして別の実施態様では、基Ｒ30は非置換である。置換された基Ｒ30中の置換基は、通例、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル及びヘテロアリール基に関して上記で指定されている通りに任意の位置の炭素原子上に存在することができる。例えば、Ｒ30に相当する一置換フェニル基の場合には、置換基は、２の位置、３の位置又は４の位置に存在することができ、そして二置換フェニル基の場合には、置換基は、２及び３の位置、又は２及び４の位置、又は２及び５の位置、又は２及び６の位置、又は３及び４の位置、又は３及び５の位置に存在することができる。一実施態様では、Ｒ30に相当するシクロアルキル又はシクロアルケニル基中に存在することができる置換基は、フッ素、メチル及びヒドロキシから選択され、別の実施態様では、フッ素及びメチルから選択される。本発明の一実施態様では、Ｒ30に相当するシクロアルキル又はシクロアルケニル基中の置換基は、ヒドロキシである。別の実施態様では、Ｒ30に相当するシクロアルキル又はシクロアルケニル基は、非置換���ある。一実施態様では、Ｒ30に相当するフェニル又はヘテロアリール基中に場合により、存在することもある置換基は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びシアノから選択され、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、本発明の一実施態様では、Ｒ30に相当するフェニル及びヘテロアリール基の置換基中のアルキル基は、非置換であるか、又は１つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されることができ、そしてフッ素置換アルキルを含む置換基の例としては、ＣＦ3自体又はＣＦ3−Ｏ−などの基トリフルオロメチルを含む置換基が、非置換のアルキルを含む置換基のほかにそれぞれ列挙した置換基に含まれることができ、そして本発明の別の実施態様では、基Ｒ30中の置換基の中のアルキル基は、フッ素によって置換されていることはなく、従って後者の実施態様では、前記アルキルは、非置換のアルキルを意味する。本発明の一実施態様では、Ｒ30に相当するフェニル又はヘテロアリール基中に、場合により、存在することもある置換基は、ハロゲンから選択され、別の実施態様では、フッ素、塩素及び臭素から選択され、別の実施態様では、フッ素及び塩素から選択される。基Ｒ30として出現することができ、そして本発明の一実施態様で、その任意の１つ又はそれより多いからＲ30が選択される具体的な基には、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンタ−２−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、４−フルオロ−シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、３−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−シクロヘプチル、３−ヒドロキシ−シクロヘプチル、４−ヒドロキシ−シクロヘプチル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル、３，３−ジメチル−シクロヘキシル、４，４−ジメチル−シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、フェニル（すなわち、非置換のフェニル）、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、３−メトキシ−ピリジン−４−イルが含まれる。
【００３９】
置換基Ｒ40は、式Ｉａ及びＩｂで示された（アザ）インドリジンモイエティの、基Ｙによって占有されておらず、そして縮合の位置ではない６員環の任意の位置の環炭素原子上に存在することができる。置換基Ｒ40の数ｎが３より少ない場合には、式Ｉａ及びＩｂで示された（アザ）インドリジンモイエティの、基Ｙによって占有されておらず、又は縮合の位置である、置換基Ｒ40を持っていない、６員環の前記位置中の炭素原子はすべて、水素原子を持っている［すなわち、それぞれの位置において、ＣＨ基が存在する］。数ｎが０である場合には、３つのこうした環炭素原子はすべて、水素原子を持っている。１つの置換基Ｒ40を持っている式Ｉａ又はＩｂの化合物の場合、本発明の一実施態様では、置換基Ｒ40が、式Ｉａ及びＩｂで示された（アザ）インドリジンモイエティ中の６員環の、基Ｙに隣接している環炭素原子上に存在し、別の実施態様では、置換基Ｒ40は、基Ｙから１つの環炭素原子だけ離れた環炭素原子上に存在し、そして別の実施態様では、置換基Ｒ40は、Ｙから２つ分の環炭素原子だけ離れた環炭素原子上に存在する。２つの置換基Ｒ40を持っている式Ｉａ又はＩｂの化合物の場合、一実施態様では、置換基Ｒ40は、基Ｙに隣接している環炭素原子上、及び基Ｙから１つの環炭素原子だけ離れた環炭素原子上に存在し、別の実施態様では、置換基Ｒ40は、基Ｙに隣接している環炭素原子上、及び基Ｙから２つの環炭素原子だけ離れた環炭素原子上に存在し、別の実施態様では、置換基Ｒ40は、基Ｙから１つの環炭素原子だけ離れた環炭素原子上、及び基Ｙから２つの環炭素原子だけ離れた環炭素原子上に存在する。本発明の一実施態様では、置換基Ｒ40の数ｎは、０、１又は２であり、別の実施態様では、これは、０又は１である。本発明の一実施態様では、数ｎは、１又は２であり、別の実施態様では、これは１である。別の実施態様では、この数ｎは０であり、すなわち、式Ｉａ又はＩｂの化合物の置換基Ｒ40は存在しない。本発明の一実施態様では、Ｒ40は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−、Ｈｅｔ2、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｓ（Ｏ）2−及びＨｅｔ2−Ｓ（Ｏ）2−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−、Ｈｅｔ2、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｓ（Ｏ）2−及びＨｅｔ2−Ｓ（Ｏ）2−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）
−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｈｅｔ2、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｓ（Ｏ）2−及びＨｅｔ2−Ｓ（Ｏ）2−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｓ（Ｏ）2−及びＨｅｔ2−Ｓ（Ｏ）2−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−、Ｈｅｔ2、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｈｅｔ2、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−、Ｈｅｔ2、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、Ｈｅｔ2、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン及びＲ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン及びＨｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン、ヒドロキシ及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から選択され、別の実施態様では、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−から選択され、別の実施態様ではＲ40は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−であり、別の実施態様では、Ｒ40は、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−であり、別の実施態様では、Ｒ40は、Ｈｅｔ2−Ｃ（Ｏ）であり、上記において、置換基Ｒ40はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよい。
【００４０】
本発明の一実施態様では、Ｒ41は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、別の実施態様では、水素及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−から選択され、別の実施態様では、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−から選択され、別の実施態様では、Ｒ41は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様では、Ｒ41は水素であり、上記において、基Ｒ41はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよい。
【００４１】
本発明の一実施態様では、Ｒ42は、水素及びメチルから選択され、別の実施態様では、Ｒ42は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、別の実施態様では、Ｒ42は水素であり、上記において、基Ｒ42はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよい。
【００４２】
本発明の一実施態様では、Ｙは、ＣＨ及びＣ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択され、別の実施態様では、Ｎ、ＣＨ及びＣ（ＣＨ3）から選択され、別の実施態様では、Ｎ及びＣＨから選択され、別の実施態様では、ＹはＣＨであり、そして別の実施態様では、ＹはＮである。本発明の一実施態様では、式Ｉａ又はＩｂの化合物は、式Ｉａの化合物、そのあらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物であり、別の実施態様では、これは、基Ｙが、ＣＨ及びＣ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択される式Ｉａの化合物、そのあらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物であり、すなわち、これは式Ｉｃによって表されうるインドリジン−３−カルボキサミド誘導体であり、別の実施態様では、これは基ＹがＮである式Ｉａの化合物、そのあらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物であり、すなわち、これは式Ｉｄによって表されうる５−アザインドリジン−３−カルボキサミド誘導体、又はピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボキサミド誘導体である。
【００４３】
【化３】
2013500300.tif 000005
【００４４】
本発明の別の実施態様では 、式 Ｉａ又はＩｂの 化合物 は、式Ｉｂの化合物、
そのあらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物であり、別の実施態様では、これは、基Ｙが、ＣＨ及びＣ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択される式Ｉｂの化合物、そのあらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物であり、すなわち、これは式Ｉeによって表されうるインドリジン−１−カルボキサミド誘導体であり、そして別の実施態様では、これは基ＹがＮである式Ｉｂの化合物、そのあらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物であり、すなわち、これは式Ｉｆによって表されうる５−アザインドリジン−１−カルボキサミド誘導体、又はピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−５−カルボキサミド誘導体である。
【００４５】
【化４】
2013500300.tif 000006
【００４６】
式Ｉａ及びＩｂの化合物及び一般的にこの発明に関する上記及び下記の陳述及び説明はすべて、式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆの化合物に同様に適用される。とりわけ、式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ及びＩｆの化合物中の、Ｒ、Ｒa、Ｒ10、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40、ｎ、ｐ及びｑは
、式Ｉａ及びＩｂの化合物の一般的な定義中、又は上記若しくは下記に指定されているあらゆる実施態様中の通りに定義される。式Ｉｃ及びＩｅの化合物中の基Ｒ45は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される。一実施態様では、Ｒ45は、水素及びメチルから選択され、そして別の実施態様では、Ｒ45は水素である。本発明の一実施態様では、式Ｉａ又はＩｂの化合物は、基ＹがＮ、ＣＨ及びＣ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択される式Ｉａの化合物、又は基ＹがＣＨ及びＣ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択される、式Ｉｂの化合物、そのあらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物であり、すなわち、この実施態様では、式Ｉａ及びＩｂの化合物は、式Ｉｃ、Ｉｄ及びＩｅによって表されうる。
【００４７】
本発明の一実施態様では、数ｐは２であり、そして数ｑは、２及び３から選択される。本発明の別の実施態様では、ｐとｑは共に２であり、すなわち、式Ｉａ及びＩｂ中で示されたジアザシクロアルカン環は、ピペラジン環であり、そして式Ｉａ又はＩｂの化合物は、式Ｉｇ又はＩｈの化合物、そのあらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、又はその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物である。式Ｉａ及びＩｂの化合物及び一般的にこの発明に関する陳述及び説明はすべて、式Ｉｇ及びＩｈの化合物に同様に適用される。とりわけ、式Ｉｇ及びＩｈの化合物中の、Ｒ、Ｒa、Ｒ10、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40、Ｙ及びｎは、式Ｉａ及びＩｂの化合物の一般的な定義中、又は上記若しくは下記に指定されているあらゆる実施態様中の通りに定義される。
【００４８】
【化５】
2013500300.tif 000007
【００４９】
本発明の対象は、式Ｉａ及びＩｂのあらゆる化合物であり、上記において、あらゆる１つ又はそれより多い基、置換基及び数などの構造エレメントは、エレメントのあらゆる指定された実施態様又は定義中の定義と同様であり、又は本明細書中でエレメントの例として言及されているあらゆる１つ又はそれより多い指定された意味を有しており、上記において、エレメントの１つ又はそれより多い指定された実施態様及び／又は定義及び／又は具体的な意味のすべての組み合わせは、この発明の対象であり、そして上記において、式Ｉａの化合物中の構造エレメントは式Ｉｂの化合物中の構造エレメントとは独立して定義され、２つの式の化合物において同一でも、それとも相異なっていてもよい。また、こうしたすべての式Ｉａ及びＩｂの化合物に関して、あらゆる立体異性体形態及び任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物がこの発明の対象である。同様にまた、式Ｉａ及びＩｂの化合物の一般的な定義中の構造エレメントがそれぞれの特定の化合物に存在する特定の意味を有する、本発明の実施態様を表している実例化合物などの本明細書中に開示されているすべての特定の化合物に関して、それらは、それらのあらゆる立体異性体形態及び／又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩の形態で、及び任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物の形でこの発明の対象であるということが適用される。特定の化合物が本明細書中で遊離の化合物として開示されていても、それとも特定の塩として開示されていても、あるいはその双方として開示されていても、そのこととは無関係に、遊離の化合物の形も、そしてすべてのその生理学的に許容される塩［さらに、特定の塩がこれに加えて別のそうした特定の塩の形で開示されている場合でも］も、それがそれらの生理学的に許容される任意の溶媒和物の形もともに本発明の対象である。
【００５０】
任意の１つ又はそれより多い構造エレメントがあらゆる特定の実施態様又は定義中と同様に定義されている、本発明の化合物の実例として、ｐ及びｑが、双方とも２であり、Ｒ10が、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、そして基Ｒaが双方とも水素である［すなわち、Ｒ10が水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、そしてＲaが水素である、式Ｉｇ及びＩｈの化合物］、式Ｉａ及びＩｂの化合物を言及することができる。別の実例には、ｐ及びｑの双方が２であり、１つ、２つ又は３つの基Ｒが、それぞれ独立して、水素、場合により１つ、２つ又は３つの同一又は相異なる置換基Ｒ1によって置換されていることもある（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、及び（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルから選択され、又は同じ炭素原子に結合しているこうした基Ｒの２つが一緒になって、二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基であり、そして他の基Ｒがすべて、水素であり、Ｒ10が、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され、そして基Ｒaが双方とも水素である、式Ｉａ及びＩｂの化合物がある。別の実例では、ｐ及びｑの双方が２であり、１つ、２つ又は３つの基Ｒは、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選択され、該（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、１つ、２つ又は３つの同一又は相異なる置換基Ｒ1によって置換されていることもあり、そして他の基Ｒはすべて、水素であり、Ｒ10は水素であり、そして基Ｒaは双方とも水素である、式Ｉａ及びＩｂの化合物がある。他のすべての基及び数は、式Ｉａ及びＩｂの化合物の一般的な定義中、又は任意の特定の実施態様若しくは定義中と同様に定義される、すべてのこうした化合物は、そのあらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及び任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物の形で、本発明の対象である。
【００５１】
別のこうした実例は、そのあらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及び任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物の形を含む、
Ｒaは、水素及びフッ素から選択され；
Ｒは、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［この（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基Ｒ1によって置換されていることもある］から選択され、上記において、基Ｒはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく、又は同じ炭素原子に結合している２つの基Ｒは一緒になって、二価の（Ｃ2−Ｃ5）−アルキル基であり；
Ｒ1は、フェニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ2−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−及びシアノから選択され；
Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［この（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基Ｒ5によって置換されていることもある］から選択され、上記において、基Ｒ2はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される、上記において、基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、すべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ5は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ6−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ8−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びＨｅｔ1から選択され；
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ20は、フェニル及びヘテロアリール［このフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−及びシアノから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある］から選択され；
Ｒ30は、（Ｃ5−Ｃ7）−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリールから選択され、上記において、シクロアルキルは、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びヒドロキシから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−及びシアノから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ40は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−、Ｈｅｔ2、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−、Ｈｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｓ（Ｏ）2−及びＨｅｔ2−Ｓ（Ｏ）2−から選択され、上記において、置換基Ｒ40はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ41は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、基Ｒ41はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ42は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、基Ｒ42はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ及びＣ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族単環式の、５員又は６員のヘテロ環式基であり、上記において、環窒素原子の１つは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を持つことができ、そして上記において、このヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合しており；
Ｈｅｔ1は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、飽和単環式の、４員〜７員のヘテロ環式基であり、上記において、基Ｈｅｔ1は、環炭素原子又は環窒素原子を介して結合しており、上記において、環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される置換基を持つことができ、上記において、環硫黄原子は、１つ又は２つのオキソ基を持つことができ、そして上記において、Ｈｅｔ1は、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもあり；
Ｈｅｔ2は、基Ｈｅｔ2が結合している環窒素原子を含み、そして、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される更に別の環ヘテロ原子を含んでいることもある、飽和単環式の、４員〜７員のヘテロ環式基であり、上記において、更に別の環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される置換基を持っており、上記において、環硫黄原子は、１つ又は２つのオキソ基を持つことができ、そして上記において、Ｈｅｔ2は、場合により、フッ素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及びオキソから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもあり；
ｍは、０、１及び２から選択され、上記において、数ｍはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
ｎは、０、１及び２から選択され；
ｐ及びｑは、２であり；
ｖは、０、１及び２から選択され、上記において、数ｖはすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
上記において、アルキル基はすべて、互いに独立して、場合により、１つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり；
上記において、別途指定しない限り、シクロアルキル基はすべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
上記において、Ｒ1及びＲ5中に存在するフェニル及びヘテロアリール基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−及びシアノから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある、
式Ｉａ及びＩｂの化合物である。
【００５２】
別のこうした実例は、そのあらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びその生理学的に許容される塩、及び任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物を含む、
Ｒaは水素であり；
１つ又は２つの基Ｒは、互いに独立して、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［この（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、１つ若しくは２つの同一又は相異なる置換基Ｒ1によって置換されていることもある］から選択され、そして他の基Ｒは、水素であり；
Ｒ1は、ヒドロキシ、Ｒ2−Ｎ（Ｒ3）−Ｃ（Ｏ）−及びＲ4−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［この（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルは、場合により、１つ若しくは２つの同一又は相異なる置換基Ｒ5によって置換されていることもある］から選択され、上記において、基Ｒ2はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、すべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ5は、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ6−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ8−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール及びＨｅｔ1から選択され、
Ｒ10は、水素及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ20は、フェニルであり、該フェニルは、場合により、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される１つ、２つ、又は３つの同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ30は、フェニルであり、該フェニルは、場合により、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される１つ又は２つの同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり；
Ｒ40は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−、Ｈｅｔ2、Ｒ41−Ｎ（Ｒ42）−Ｃ（Ｏ）−及びＨｅｔ2−Ｃ（Ｏ）−から選択され、上記において、置換基Ｒ40はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ41は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、基Ｒ41はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｒ42は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、上記において、基Ｒ42はすべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ及びＣ（（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）から選択され；
ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族単環式の、５員又は６員のヘテロ環式基であり、上記において、環窒素原子の１つは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル置換基を持つことができ、そして上記において、このヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合しており；
Ｈｅｔ1は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の同一又は相異なる環ヘテロ原子
を含む、飽和単環式の、４員〜７員のヘテロ環式基であり、上記において、基Ｈｅｔ1は、環炭素原子又は環窒素原子を介して結合しており、上記において、環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される置換基を持つことができ、上記において、環硫黄原子は、１つ又は２つのオキソ基を持つことができ、そして上記において、Ｈｅｔ1は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもあり；
Ｈｅｔ2は、基Ｈｅｔ2が結合している環窒素原子を含み、そして、場合により、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される更に別の環ヘテロ原子を含んでいることもある、飽和単環式の、４員〜７員のヘテロ環式基であり、上記において、更に別の環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選択される置換基を持っており、上記において、環硫黄原子は、１つ又は２つのオキソ基を持つことができ、そして上記において、Ｈｅｔ2は、場合により、フッ素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって環炭素原子上で置換されていることもあり；
ｍは、０、１及び２から選択され、上記において、数ｍは、すべて、互いに独立しており、同一でも、それとも相異なっていてもよく；
ｎは、０、１及び２から選択され；
ｐ及びｑは、２であり；
上記において、アルキル基はすべて、互いに独立して、場合により、１つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり；
上記において、Ｒ5中に存在するヘテロアリール基はすべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−及びシアノから選択される１つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある、
式Ｉａ及びＩｂの化合物である。
【００５３】
この発明の別の対象は、その塩及び溶媒和物を含む、式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造方法であり、該方法は、下記に説明されており、そしてこれによってこの化合物が得られうる。例えば、式Ｉａ又はＩｂの化合物の製造のための１つのアプローチでは、式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物、又は式ＩＩａ及びＩＩｂで示されているカルボン酸基の代わりに、反応性のカルボン酸誘導体基、例えば、カルボン酸クロリド基が存在する化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させて、それぞれ式ＩＶａ又はＩＶｂの化合物が得られる。
【００５４】
【化６】
2013500300.tif 000008
【００５５】
上記において、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶａ及びＩＶｂの化合物中のＲ、Ｒa、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40、Ｙ、ｎ、ｐ及びｑは、式Ｉａ及びＩｂの化合物の定義と同様であり、そしてこれに加えて官能基は、後に最終の基に変換する、保護された形で又は前駆体基の形で存在することができ、そしてＲ50は、水素を除いて式Ｉａ及びＩｂの化合物中のＲ10の定義と同様であり、あるいはＲ50は保護基であり、そしてＲ10が水素である式Ｉａ又はＩｂの化合物の製造の場合には、式ＩＶａ又はＩＶｂの化合物中の保護基Ｒ50を除去し、そして所望により、他の任意の保護された基又は前駆体基を最終の基に変換する。すなわち、式ＩＩＩ、ＩＶａ及びＩＶｂの化合物中の基Ｒ50は、式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物との反応に対してその基がＲ50を持っている窒素原子を保護している（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−ＣＯ−又は（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル−ＣvＨ2v−Ｏ−ＣＯ−であることができ、あるいはＲ50は前記の窒素原子での反応を防止し、そして後に除去されてＲ10が水素である最終の式Ｉａ又はＩｂの化合物を生じせしめることができる別の保護基であることができる。前記窒素原子での反応を防止する基の例には、後にトリフルオロ酢酸又は塩化水素などの酸との処理によって除去することができるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基のような基のほかに、後にパラジウム触媒などの触媒の存在下で水素化によって除去することができるベンジルオキシカルボニル基及びベンジル基、又は後にピペリジンとの処理によって除去することができるフルオレン−９−イルオキシカルボニル基がある。
【００５６】
式ＩＩａ及びＩＩｂのカルボン酸又はその反応性誘導体を式ＩＩＩのジアザシクロアルカンと反応せしめて、式ＩＶａ及びＩＶｂの化合物を生じさせるには、アミド結合を形成させることが含まれ、こうしたアミドカップリングの標準的な条件下で行うことができる。式ＩＩａ又はＩＩｂのカルボン酸が反応中で使用される場合には、通例、これを単離することができるか、又はインサイチュで製造することができる反応性誘導体に変換するか、あるいは慣用のアミドカップリング試薬によってインサイチュで活性化する。例えば、式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物は、チオニルクロリド、オキサリルクロリド又は（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミンで処理することによってカルボン酸クロリドに、あるいはクロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸アルキルで処理することによって、活性エステルに、又は混合酸無水物に変換することができ、あるいはこれはプロパンホスホン酸無水物（propanephosphonic anhydride）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなＮ，Ｎ’−カルボニルジアゾール、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）のような添加剤を一緒に加えたカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）のようなウロニウムベースカップリング試薬、又は（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ）のようなホスホニウムベースカップリング試薬などの試薬で活性化することができる。式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物の活性化及び式ＩＩａ又はＩＩｂの活性化化合物あるいは反応性カルボン酸誘導体の式ＩＩＩの化合物との反応は通例、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）のようなエーテル、又はトルエンのような炭化水素、又はジクロロメタン又はクロロホルムのような塩素化炭化水素、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）ようなアミド、又は溶媒類の混合物のなどの不活性溶媒中で、例えば、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はピリジンのような第３級アミン、あるいは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩のような塩基性アルカリ金属化合物のような適切な塩基の存在下、約０℃〜約６０℃の温度で行なわれる。
【００５７】
式ＩＩａのカルボン酸、又は式ＩＩａで示されたカルボン酸基の代わりにカルボン酸誘導体基、例えば、カルボン酸クロリド基を含む化合物は、カルボン酸基又はカルボン酸誘導体基を直接導入することによるか、あるいはまずアルデヒド基を式Ｖの化合物に導入して式ＶＩの化合物を生じさせ、次にこのアルデヒド基を酸化してカルボキシル基にすることによって式Ｖの（アザ）インドリジンから得ることができる。
【００５８】
【化７】
2013500300.tif 000009
【００５９】
式Ｖ及びＶＩの化合物中のＲa、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40、Ｙ及びｎは、式Ｉａの化合物中の定義と同様であり、これに加えて官能基が保護された形又は前駆体基の形で存在することができ、これらはその後最終の基に変換される。
【００６０】
式Ｖの化合物にカルボン酸基又はカルボン酸誘導体基を直接導入するには、トリホスゲンなどのホスゲン又はホスゲン誘導体と反応させることによって遂行するのが好都合でありえ、その反応によって、式ＩＩａの化合物の酸クロリドの形成がもたらされ、次いで該化合物は更なる活性化工程はせず、そして単離することはせずにこれに続く式ＩＩＩの化合物との反応に使用することができる。トリホスゲンなどのホスゲン又はホスゲン誘導体との反応は、通例、トルエン又はベンゼンのような炭化水素あるいはジクロロメタンのような塩素化炭化水素、あるいは溶媒類の混合物などの不活性溶媒中、約０℃〜約３０℃の温度で、有利にはピリジンのような塩基の存在下で行なわれる（G. A. M. Giardina et al., Farmaco 54 (1999), 364参照）。式Ｖの（アザ）インドリジンの式ＶＩの化合物へのホルミル化は、ビルスマイヤー反応の条件下で行なうのが好都合でありうる（G. Jones, Organic Reactions 49 (1997), 1参照）。ビルスマイヤー試薬は、約０℃〜約１０℃の温度で、ベンゼン、ジクロロメタン又はクロロホルムのような炭化水素又は塩素化炭化水素、又はＤＭＥのようなエーテル又は過剰のＤＭＦ又はその混合物などの不活性非プロトン性溶媒中で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びホスゲン、オキサリルクロリド又はオキシ塩化リンなどの適切な無機又は有機クロリドからインサイチュで調製することができる。溶媒として過剰のＤＭＦ中のオキシ塩化リンを使用するのが有利である。ビルスマイヤー試薬の式Ｖの化合物との反応は通例、約０℃〜約６０℃の温度で行なわれる。式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造におけるすべての反応の後処理のような、反応混合物の加水分解後処理は、通例、標準的条件のもとで行うことができ、次いで式ＶＩのアルデヒドが生じる。アルデヒドを式ＩＩａのカルボン酸に酸化するための試薬は、約１０℃〜約３０℃の温度で、約中性のｐＨ値で、水と、アセトンのようなケトン、又はＴＨＦのようなエーテルなどの不活性有機溶媒の混合物中で、使用することができる、過マンガン酸カリウムなどの過マンガン酸塩であり、あるいは、例えば、二水素リン酸塩の存在下、約０℃〜約３０℃の温度で、弱酸性のｐＨ値で、水と、ｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール又はＴＨＦのようなエーテル、又はその混合物などの不活性有機溶媒の混合物中で、２−メチルブタ−２−エンの存在下で使用することができる、亜塩素酸ナトリウムのようなクロライトなどのハロゲン酸化剤である。
【００６１】
式Ｖの化合物、更に（アザ）インドリジン誘導体の製造に使用することができる合成手順は、例えば、T. Uchida et al., Synthesis (1976), 209に記載されている。基Ｙが、場合により、置換されていることもある炭素原子である式Ｖの化合物［すなわち、式Ｖａの化合物］は、２の位置にＲ30−ＣＨ2−置換基を持っているピリジン誘導体、すなわち、式ＶＩＩの化合物と、式ＶＩＩＩの３−置換 １−ハロ−プロパノンから、例えば、よく知られているTschitschibabin法によって合成することができる（A. E. Tschitschibabin, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 60 (1927), 1607; W. Chai et al., Synlett (2003), 2086参照）。
【００６２】
【化８】
2013500300.tif 000010
【００６３】
式Ｖａ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物中のＲa、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40及びｎは、式Ｉａの化合物の定義と同様であり、これに加えて官能基は、後に最終の基に変換する保護基の形又は前駆体基の形で存在することができる。式Ｖａ、ＶＩＩ及びＩＸの化合物中の基Ｒ45は、式Ｉｃの化合物中の定義と同様であり、すなわち、Ｒ45は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルから選択され、式Ｉａの化合物中のＹが、場合により置換されていることもある炭素原子である場合には、基Ｙ中に存在する水素原子又はアルキル基に相当する。式ＶＩＩＩの化合物中の基Ｘ1は、塩素又は臭素であることが好都合であり、その結果、式ＩＸの化合物中のアニオンＸ1-は、クロリドイオン又はブロミドイオンであるが、別のアニオンであることもでき、例えばアニオン交換が行なわれる場合には、式ＩＸの化合物は単離される。
【００６４】
インドリジン誘導体の製造の場合にはTschitschibabin法に従って、式ＶＩＩの２−（Ｒ30−ＣＨ2）−置換ピリジン誘導体は、式ＶＩＩＩのハロ−プロパノンで４級化され、式ＩＸの第４級塩が生じ、これは次いで塩基の存在下で環化され、式Ｖａの化合物が生じる。この手順は、式ＩＸの化合物を単離するか、それとも単離せずに行うことができる。式ＶＩＩとＶＩＩＩの化合物の反応、及び環化は通例、例えば、トルエンのような炭化水素、又はＴＨＦ若しくはジオキサンのようなエーテル、又はアセトン若しくは２−ブタノンのようなケトン、又はメタノール、エタノール若しくはイソプロパノールのようなアルコール、又は水、又は溶媒類の混合物などの溶媒中で、例えば、約５０℃〜約１１０℃の温度で加熱しながら行う。環化工程の際の塩基としては、塩基性アルカリ金属塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウムのような炭酸塩または炭酸水素塩などの無機塩基、あるいは有機塩基、例えば、トリエチルアミンのようなアミン、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を使用することができる。この反応はまた、環化工程において塩基として働く式ＶＩＩの過剰のピリジン誘導体と共に行うことができる。
【００６５】
式ＶＩＩの化合物は、商業上入手可能であるか、又は標準的条件のもとで種々の手順によって得ることができ、例えば、２の位置に基Ｒ30−ＣＨ2−の代わりに塩素原子を含んでいるそれぞれの化合物から、それぞれの９−（Ｒ30−ＣＨ2）置換９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンと反応させることによって（例えば、A. Flaherty et al., Org. Lett. 7 (2005), 4975参照）、あるいは、２の位置にＲ30−ＣＨ2−基の代わりにメチル基を含んでいるそれぞれの化合物から、例えば、リチウムアミド又はｎ−ブチルリチウムのような有機リチウム化合物でのメタレーション、そしてメチル基上のメタル化した化合物を、基Ｒ30を導入する求電子試薬、例えば、適切な反応性ハロ置換又はスルホニルオキシ置換シクロアルカン、シクロアルケン、テトラヒドロピラン、ベンゼン又はヘテロアレーン誘導体と直接反応させることによって、あるいはまずメチル基上のメタル化した化合物をジイソプロピルケトンと反応させ、次いで得られた１，１−ジイソプロピル−２−（ピリジン−２−イル）−エタノール誘導体を、T. Niwa et al., Angew. Chem. Int. Ed. 46 (2007), 2643中の手順に従ってこうした求電子試薬と反応させることによって［ここで、こうした反応は、必要ならば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はトリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム化合物、及びトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンのようなホスフィン、又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニルの存在下で行なわれる］得ることができる。式ＶＩＩＩの化合物は、同様に商業上入手可能であるか、又は標準的条件のもとで種々の手順によって製造することができ、例えば、基Ｘ1の代わりに水素原子を含むそれぞれの式ＶＩＩＩの化合物を、H. Y. Choi et al., Org. Lett. 5 (2003), 411に記載のブロム化−脱ブロム化手順に従って臭素と反応させ、Ｘ1が臭素である式ＶＩＩＩの化合物を生じせしめるか、あるいはそれぞれの２−Ｒ20−置換アセチルクロリドをトリメチルシリルジアゾメタンと反応させ、そして中間の３−Ｒ20−置換１−ジアゾ−プロパン−２−オンを臭化水素酸で処理してＸ1が臭素である式ＶＩＩＩの化合物を生じさせるか（N. Desideri, Lett. Org. Chem. 3 (2006), 546参照）、あるいはそれぞれの式Ｒ20−Ｍ1の化合物［上記において、Ｒ20は式Ｉａの化合物中の定義と同様であり、そしてこれに加えて官能基は保護されている形態であってもよいし、又は前駆体基の形態であってもよく、そしてＭ1は、マグネシウムモノハライド基（magnesium monohalide group）であり、そして式Ｒ20−Ｍ1の化合物はグリニャール化合物であるか、又はＭ1はリチウムのような金属である］を、有利にはヨウ化銅（Ｉ）のような銅化合物の存在下でクロロメチルオキシラン、特にエピクロロヒドリンと反応させ、引き続いて得られた３−Ｒ20−置換 １−クロロ−プロパン−２−オールを、第２級アルコールの酸化のための多くの通例の試薬の１つによって、例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン試薬、すなわち、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オンによって酸化させてケ��ンとし、Ｘ1が塩素である式ＶＩＩＩの化合物を生じせしめる（H.-D. Becker et al., J. Org. Chem. 54 (1989), 3182; K. Okano et al., J. Am. Chem. Soc. 128 (2006), 7136参照）ことによって製造することができる。所望であれば、Ｘ1が塩素である式ＶＩＩＩの化合物は、好都合には、例えば、アセトンなどの溶媒中で、臭化リチウムで処理することによって、Ｘ1が臭素である式ＶＩＩＩのそれぞれの化合物に変換することができる。
【００６６】
Ｙが窒素原子である式Ｖの化合物、すなわち、式Ｖｂの化合物は、バートン・ザードピロール合成（D. H. R. Barton et al., Tetrahedron 46 (1990), 7587参照）に従って、式ＸＩＩＩのイソシアノアセタート、及び式Ｘのニトロ化合物及び式ＸＩのアルデヒドから得ることができる式ＸＩＩのニトロオレフィンから得ることができる、式ＸＩＶのピロール誘導体を介し、その後ピロール環のＮ−アミノ化をして式ＸＶの化合物を生ぜしめ、式ＸＶＩのマロンアルデヒド酸エステルアセタール（malonaldehydic acid ester acetal）と反応させ、そして式ＸＶＩＩの化合物におけるアザインドリジン環系の６員環中の官能基を導入及び／又は改変することを介して合成することができる。
【００６７】
【化９】
2013500300.tif 000011
【００６８】
式Ｖｂ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ及びＸＶＩＩの化合物中のＲa、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40及びｎは、式Ｉａの化合物中の定義と同様であり、これに加えて官能基は、後に最終の基に変換することができる保護基の形か、又は前駆体基の形で存在することができる。同一又は相異なりうる、基Ｒ51、Ｒ52及びＲ53は、好都合には、例えば、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基である。式Ｖｂの化合物のこの合成の出発化合物は、商業上入手可能であるか、又は文献に記載されており、そして当技術分野の当業者に知られおり、そして下記にも説明されている標準的な手順に従って得ることができる。
【００６９】
式Ｘのニトロ化合物を、式ＸＩのアルデヒドと縮合反応させて、式ＸＩＩのニトロオレフィンを生じせしめることは、通例、トルエン又はキシレンのような炭化水素などの不活性溶媒中で、例えば、溶媒の還流温度で共沸蒸留によって水を除去し、そして／又は、例えば、酢酸のような酸、あるいはｎ−ブチルアミンのようなアミン又は酢酸アンモニウム若しくはｎ−ブチルアンモニウムアセタート（n-butylammonium acetate）のようなアンモニウム塩を加えて、構成成分を加熱することによって行われる。式Ｒ20−ＣＨＯ［ここで、Ｒ20は、式Ｉａの化合物中の定義と同様であり、そしてこれに加えて官能基は保護基の形で、又は前駆体基の形で存在することができる］のアルデヒド、及びニトロメタンを、クネーフェナーゲル反応（Knoevenagel reaction）に従って、例えば、酢酸アンモニウムの存在下、還流温度で酢酸中での同様な縮合反応、そして、例えば、A. K. Sinhababu et al., Tetrahedron Lett. 24 (1983), 227中に記載されている通りシリカゲルの存在下で水素化ホウ素ナトリウムによる、得られた式Ｒ20−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＯ2［ここで、Ｒ20は、式Ｉａの化合物中の定義と同様であり、そしてこれに加えて官能基は保護基の形で、又は前駆体基の形で存在することができる］のニトロスチレンの還元によって、基Ｒaが水素である式Ｘの化合物を得ることができる。Ｒaが水素とは異なり、それぞれの式Ｒ20−Ｃ（Ｒa）2−ＮＯ2の化合物［ここで、Ｒa及びＲ20は、式Ｉａの化合物中の定義と同様であり、そしてこれに加えて官能基は保護基の形で、又は前駆体基の形で存在することができる］を、ジメチルスルホキシド中の水素化ナトリウムの存在下でニトロメタンと反応させる、式Ｘの化合物の製造手順は、N. Kornblum et al., J. Org. Chem. 46 (1981), 1037中に記載されている。この式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＩＩのイソシアノ酢酸エステルと反応させて、式ＸＩＶのピロール誘導体を生じせしめることは、有利には、ＴＨＦ若しくはジオキサンのようなエーテル、又はイソプロパノールなどのアルコール、又は溶媒類の混合物などの不活性溶媒中、例えば、テトラメチルグアニジン若しくはＤＢＵである塩基の存在下で行なわれる（D. H. R. Barton et al., Tetrahedron 46 (1990), 7587; J. A. Pfefferkorn et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (2007), 4538参照）。
【００７０】
式ＸＩＶの化合物をＮ−アミノ化し、式ＸＶの化合物を生じせしめる場合の試薬としては、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸／水酸化カリウム、アンモニア／塩化アンモニウム／次亜塩素酸ナトリウム／水酸化ナトリウム、又はＯ−（４−ニトロベンゾイル）−ヒドロキシルアミン／カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられうる。有利には、このＮ−アミノ化は、ＤＭＦのようなアミドなどの不活性溶媒中、式ＸＩＶの化合物を、約０℃〜約３０℃の温度で、水素化ナトリウムなどの塩基で、及びアミノ化試薬としてのＯ−（２，４−ジニトロフェニル）−ヒドロキシルアミンで処理することによって行なわれる（C. Legault et al., J. Org. Chem. 68 (2003), 7119; P. H. Boyle et al., ARKIVOC (2003) (vii), 67; K. S. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006), 3937参照）。式ＸＶのピロール誘導体の１−アミノ−基を、式ＸＶＩのマロンアルデヒド酸エステルアセタールのマスクされたアルデヒド基で縮合させ、次いで環化させ、式ＸＶＩＩの４−ヒドロキシ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体［この化合物はまた、互変異性体形態で存在することができ、４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン又は１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オン誘導体と称される］を生じさせることは、不活性溶媒中、例えば、ＤＭＦのようなアミド中で、まず、酸性条件下、例えば、トルエン−４−スルホン酸のようなスルホン酸の存在下で、次に塩基性条件下、例えば、ＤＢＵのような有機塩基の存在下で、例えば、約４０℃〜約１００℃の温度に加熱しながら、この成分を反応させることによって行うことができる。
【００７１】
式Ｖｂの化合物又は最終の式Ｉａの化合物中の所望の置換基に応じて、次いで置換基を式ＸＶＩＩの化合物中のアザインドリジン環系の６員環に導入することができ、そして／又はＸＶＩＩの化合物中のエステル基及び／又はヒドロキシ基が改変されうるか又は除去されうる。例えば、ヒドロキシ基は、アルキル化することができ、又はこれは、ハロゲン化リン、例えば、オキシ塩化リンなどのハロゲン化試薬で処理することによってハロゲン原子、例えば、塩素原子で置き換えることができる。こうした置き換えはまた、例えば、ＤＭＦ及びオキシ塩化リンを用いて式ＸＶＩＩ又はＶｂの化合物のビルスマイヤーホルミル化と同時に行ない、上記に説明した式ＶＩの化合物を生じせしめることができる。ヒドロキシ基が塩素原子で置き換えられる式ＸＶＩＩの化合物では、あるいはビルスマイヤーホルミル化、及びそれに続く式ＩＩａのカルボン酸への酸化、及び場合により、更なる反応によって式ＸＶＩＩの化合物から得られた化合物では、次いでアザインドリジン環系の６員環中の塩素原子は、置換反応で別の基で置き換えることができ、あるいはこれは、例えば、パラジウム・炭素のような遷移金属触媒及びトリエチルアミンのような塩基の存在下での水素化によって水素原子で置き換えることもできる。エステル基は同様に、加水分解によってカルボン酸にすること、例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物で処理し、そしてキノリン中の銅を加えてそれを加熱することによってカルボン酸を脱炭酸反応することによって、水素原子で置き換えることができる。前記カルボン酸はまた、式ＩＩａのカルボン酸を式ＩＩＩの化合物と反応させることに関して上記で説明した通り、カルボキサミドに変換することができる。エステル基、又は前記カルボン酸、又はそれから得られた適切なカルボキサミドは、直接還元してアルデヒドにしうるか、あるいは酸化してアルデヒドにすることができるヒドロキシメチル化合物に還元することができ、そしてアルデヒド基は、過酸での酸化及び加水分解によって、バイヤー・ビリガーの手順に従ってヒドロキシ基に変換することができ、この場合次いでヒドロキシ基はアルキル化することができる。エステル又は前記カルボン酸から得られる第１級カルボキサミド基は、ニトリル基に変換することができ、そして所望により、種々の他の改変を行うことができる。式Ｖｂ及びＸＶＩＩの化合物における（アザ）インドリジン環系の６員環中の官能基の導入、改変及び除去に関するこうした説明は、上記又は下記に定義した式ＩＩａ、ＩＩｂ、Ｖａ、ＸＸの化合物及び他の化合物［上記において、官能基は同様に、導入、改変又は除去することができる］に同様に適用される。こうした化合物のそのような反応の更なる例としては、臭素置換基の導入を挙げることができ、これらは、臭素及びそれに続いてＤＢＵなどの塩基での処理（A. Kakehi et al., Chem. Pharm. Bull. 52 (2004), 279参照）、又は例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム触媒及びトリ（ｏ−トリル）ホスフィンのようなホスフィンの存在下、ブッフバルト・ハートウィッグ反応の条件のもとで、臭素若しくはヨウ素置換基などのハロゲン置換基のアミンとの置き換えを介してアミノ置換化合物を製造することによってブロム化／脱ブロム化シークエンスを介して行うことが好都合である（J. P. Wolfe et al., Acc. Chem. Res. 31 (1998), 8052参照）。
【００７２】
式ＩＩｂの化合物、又は式ＩＩｂ中で示されているカルボン酸基の代わりにエステル基などのカルボン酸誘導体基を含むそれぞれの化合物［すなわち、式ＸＸの化合物］は、式ＸＶＩＩＩのピリジン−２−イル−酢酸エステル又はピリダジン−３−イル−酢酸エステル、及び式ＶＩＩＩの３−置換１−ハロ−プロパノンから出発し、そして上記に述べられている式Ｖａの化合物の合成のような周知のTschitschibabin法を含む手順で合成することができる。この手順の更なる情報は、例えば、T. Uchida et al., Synthesis (1976), 209中に同様に見出すことができる。
【００７３】
【化１０】
2013500300.tif 000012
【００７４】
式ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ及びＸＸの化合物中のＲa、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40、Ｙ及びｎは、式Ｉｂの化合物中の定義と同様であり、そしてこれに加えて官能基は、後に最終の基に変換される、保護された形か、又は前駆体基の形で存在することができる。式ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ及びＸＸの化合物中の基Ｒ54は、例えば、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基でありうるが、ベンジルなどの別の基でもよい。その化合物が式ＸＸの化合物から容易に得られる、基ＣＯＯＲ54の代わりにカルボン酸基ＣＯＯＨ
を含む式ＸＸの化合物は式ＩＩｂの化合物であり、従って、水素は、式ＸＸの化合物中のＲ54の更なる意味であると見なしうる。
【００７５】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、商業上入手可能であるか、又は標準的条件のもとで種々の手順によって得ることができ、例えば、基ＣＨ2−ＣＯＯＲ54の代わりに塩素原子を含んでいるそれぞれのヘテロアレーンから、マロン酸ジアルキルと反応させ、そして加水分解し、そして得られたジアルキルヘテロアレーン−マロナートのエステル基の１つを脱炭酸することによって、あるいは、基ＣＨ2−ＣＯＯＲ54の代わりにメチル基を含んでいるそれぞれのヘテロアレーンから、例えば、ｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどのリチウム化合物によるメタレーション、そして炭酸ジアルキルと反応させることによって得ることができる（ＥＰ １９５８９４６；A. Ohsawa et al., Chem. Pharm. Bull. 26 (1978), 3633参照）。式ＶＩＩＩとＸＶＩＩＩの化合物を反応させて、式ＸＩＸの化合物を生じさせることは、式ＶＩＩとＶＩＩＩの化合物を反応させて、式ＩＸの化合物を生じさせ、そして後者の化合物を環化させて式Ｖａの化合物を生じさせることに関して上記の説明と類似の方法で行うことができ、好都合には、式ＩＸの化合物に相当する中間の塩を単離することなく、例えば、アセトンのようなケトン又は２−ブタノンなどの溶媒中、この構成成分を炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素アルカリ金属塩（alkaline metal hydrogencarbonate）などの塩基と一緒に約５０℃〜約１００℃の温度に加熱する手段による。基Ｒ30を導入し、式ＸＸの化合物を生じさせるには、式ＸＩＸの化合物を式Ｒ30−Ｘ2［ここで、Ｒ30は、式Ｉｂの化合物中の定義と同様であり、そしてこれに加えて官能基は、保護された形か、又は前駆体基の形で存在することができ、そしてＸ2は、適切な脱離基、例えば、臭素又はヨウ素のようなハロゲンである］の化合物と遷移金属触媒カップリング反応で、例えば、ＤＭＦ又はＮＭＰのようなアミドなどの不活性溶媒中、約６０℃〜約１２０℃の温度で、でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム化合物及び酢酸カリウムのような塩基性アルカリ金属塩などの塩基の存在下で、反応させることが好都合である。
【００７６】
式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物とアミドカップリング反応で反応させ、式ＩＶａ及びＩＶｂの化合物を生じさせ、そして基Ｒ50を基Ｒ10に所望により変換した後、式Ｉａ及びＩｂの最終化合物を生じせしめる、式ＩＩＩのジアザシクロアルカンは、商業上入手可能であるか、又は文献に記載されている標準的な手順によるか、あるいはそれに準じて製造することができ（例えば、ＷＯ ９６／３１５０１；ＷＯ ２００５／０２６１７７；ＷＯ ２００５／０６１５１０；S. Fustero et al., Org. Lett. 9 (2007), 5283参照）、これについてはまた下記に例示的な形で説明される。例えば、ｐ及びｑがどちらも２であり、基Ｒの１つが水素と異なり、そして基Ｒの他のすべてが水素である、式ＩＩＩのキラル化合物は、式ＸＸＩのキラルα−アミノ酸誘導体と式ＸＸＩＩのＮ−ベンジル−グリシンエステルから出発する手順で製造することができる。この手順に従って、水素と異なる基Ｒを持っているキラル炭素原子が式ＩＩＩの化合物中の基ＮＨに隣接して存在する式ＩＩＩの化合物、例えば、式ＩＩＩａの化合物、及び水素と異なる基Ｒを持っているキラル炭素原子が、式ＩＩＩの化合物中の基ＮＲ50に隣接して存在する化合物、例えば、式ＩＩＩｂの化合物を得ることができる。更にこの手順によれば、例えば、Ｓ立体配置若しくはＲ立体配置（又はＬ立体配置若しくはＤ立体配置）、又はそのラセミ混合物を有しているα−アミノ酸誘導体が使用されているか否かによって左右されるが、キラル炭素原子がＳ立体配置を有している、又はＲ立体配置を有している、又はラセミ混合物として存在する、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。
【００７７】
【化１１】
2013500300.tif 000013
【００７８】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩ及びＸＸＩＶの化合物中の基Ｒ及びＲ50は、式Ｉａ及びＩｂの化合物中の定義と同様であり、これに加えて官能基は、後に最終の基に変換する、保護された形又は前駆体基の形で存在することができ、すなわち、それらは、Ｒが水素である場合にはこうした手順は行なわれないということを除けば、式ＩＩＩの化合物中の定義と同様である。基Ｒ55は、例えば、メチル又はエチルである（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基であることが好都合である。式ＩＩＩａ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ及びＸＸＩＶの化合物中の基Ｂｎは、ベンジル基である。式ＸＸＩ及びＸＸＩＩＩの化合物中の基Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である。式ＸＸＩ及びＸＸＩＩの出発化合物は、商業上入手可能であるか、又は標準的な手順に従ってそれぞれのアミノ酸から得ることができる。式ＸＸＩの化合物の式ＸＸＩＩの化合物とのアミドカップリング反応の場合には、式ＸＸＩの化合物を活性化するか、又は反応性誘導体に変換し、この反応は、式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることに関しての上記の説明と同様な標準的な条件のもとで行なわれる。同様に、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することによる式ＸＸＩＩＩの化合物からのＢｏｃ基の除去すること、トリエチルアミンのようなアミンなどの有機塩基で処理することによってＢｏｃ基が水素原子と置き換えられている得られた式ＸＸＩＩＩの化合物を環化させ、式ＸＸＩＶのジケトピペラジン誘導体を生じさせること、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどの水素化金属還元試薬で処理することによって、式ＸＸＩＶの化合物を還元して、式ＩＩＩａの化合物を生じさせること、そして式ＩＩＩｂの化合物を製造する場合、例えば、式ＩＩＩｂの化合物中の基Ｒ50がＢｏｃ基のようなアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−又はシクロアルキルアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基などのエステル基である場合には、例えば、クロロホルマート又は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなどのジカルボナートで処理することによって基Ｒ50を導入し、そして例えば、水酸化パラジウム（ＩＩ）・炭のようなパラジウム触媒などの遷移金属触媒の存在下で水素化によってＢｎ基を除去することは、標準的な条件のもとで行うことができる。
【００７９】
式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物において、基Ｒ中及び／又は環窒素原子上の種々の改変をおこない、式ＩＩＩの更なる化合物を生じせしめることができる。例えば、上記に説明した手順において使用される式ＸＸＩの化合物が、βメチルエステル又は（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アスパラギン酸β−ベンジルエステルなどの（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アスパラギン酸βアルキルエステルである場合、すなわち、基Ｒが、例えば、基−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ3又は−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジルである場合、例えば、ＴＨＦ中、約６０℃の温度で、水素化リチウムアルミニウムを加える式ＸＸＩＶの化合物の還元においては、同時にβエステル基が還元されて、ヒドロキシメチル基になることができ、すなわち、導入された基Ｒ50がＢｏｃ基である場合の式ＩＩＩｃの化合物、換言すれば、化合物（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得ることができる。ヒドロキシ基がｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルクロリドで処理することによってシリルエーテルとして保護されることができ、例えば、フッ化カリウム、フッ化セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドなどのフルオリドと処理することによって、その後脱保護することができる、式ＩＩＩｃの化合物では、環のＮＨ基は、例えば、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、クロロ蟻酸ベンジルで処理することによってベンジルオキシカルボニル基を導入することによって保護することができる。
【００８０】
【化１２】
2013500300.tif 000014
【００８１】
得られた式ＸＸＶの化合物では、ヒドロキシ基を、アルキル化して、アルキル−Ｏ−基を生ぜしめることができるか、あるいは、例えば、メタンスルホン酸塩に変換することによってこれを活性化し、アルカンチオール又は金属シアニドと反応させて、チオエーテル又はニトリルを生じさせるか、あるいは例えば、デス・マーチンペルヨージナン試薬（上記参照）で処理することによってこれを酸化し、式ＸＸＶＩのアルデヒドを生じさせることができる。この式ＸＸＶの化合物及び式ＸＸＶＩの化合物のメタンスルホン酸塩はまた、他の求核性化合物、例えば、アミノ化合物、及び製造されたヘテロ環と反応させることができ、そして式ＸＸＶＩの化合物は、例えば、式ＶＩのアルデヒドの酸化に関しての上記の説明と同様に亜塩素酸ナトリウムと処理することによって、酸化して、式ＸＸＶＩＩのカルボン酸にすることができる。式ＸＸＶの化合物はまた、例えば、重クロム酸ピリジニウムで処理することによって直接、酸化して式ＸＸＶＩＩの化合物にすることができる。式ＸＸＶＩＩのカルボン酸は、式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物に関する上記の説明と同様に活性化し、そしてカルボキサミド及びヘテロ環に変換するか、あるいはエステル化することができ、例えば、アセトン又はブタノンのようなケトンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ハロアルカンで処理して、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を生じせしめることができる。式ＸＸＶＩＩＩの化合物及び式ＩＩＩｄの化合物中の基Ｒ56は、例えば、メチル又はエチルなどの（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基である。ＸＸＶＩＩＩの化合物では、ベンジルオキシカルボニル基Ｂｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−は、パラジウム・炭などの遷移金属触媒の存在下で触媒的水素化（catalytic hydrogenation）することによって除去され、式ＩＩＩｄの化合物を生じさせ、次いでこれを式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物と反応させて、式ＩＶａ及びＩＶｂの化合物を生じさせることができる。式ＸＸＶＩＩＩの化合物の場合と同様に、上記で説明されている通りに式ＩＩＩｃの化合物から得ることができる他のすべての化合物において、ベンジルオキシカルボニル基を除去することができ、そして遊離のＮＨ基を含むそれぞれの化合物は、式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物と反応させて、式ＩＶａ及びＩＶｂの化合物を生じさせることができる。更に式ＩＶａ及びＩＶｂの化合物は、ベンジルオキシカルボニル基の代わりにＢｏｃ基を除去し［例えば、トリフルオロ酢酸で処理することによって］、そして得られた化合物を式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物と反応させ、最後にベンジルオキシカルボニル基を除去することによって得ることができる。
【００８２】
更に、式ＩＩＩの化合物において、又は式ＩＩＩの化合物の製造の過程において、上記に説明した通り、式ＩＩＩの化合物を式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物と反応させた後に、すなわち、式ＩＶａ及びＩＶｂの化合物中で、官能基をそれぞれ、変換をすることもでき、あるいは官能基を導入することもできる。上記でなされた説明はすべて、こうした合成アプローチに同様に適用される。例えば、式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物は、式ＩＩＩｃの化合物と反応させることができ、ここで式ＩＩＩｃの化合物中のヒドロキシ基は通例、例えば、イミダゾールの存在下でｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルクロリドで処理することによって得られるｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルエーテルとして保護され、そして後にフッ化物で処理することによって切断することができ、その結果式ＩＶｃ又はＩＶｄの化合物を生じさせることができる。上記に説明した手順と同様に、式ＩＶｃ及びＩＶｄ中に示されているＣＨ2ＯＨ基は、デス・マーチン・ペルヨージナン試薬で処理することによって、酸化されてアルデヒド基Ｃ（Ｏ）Ｈにすることができ、次いでこのアルデヒド基は、亜塩素酸ナトリウムで酸化されて、式ＩＶｅ及びＩＶｆのカルボン酸を生じせしめることができる。
【００８３】
【化１３】
2013500300.tif 000015
【００８４】
式ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ及びＩＶｆの化合物中のＲa、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40、Ｙ及びｎ
は、式ＩＶａ及びＩＶｂの化合物中の定義と同様であり、そしてＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である。式ＩＶｅ及びＩＶｆの化合物はまた、式ＩＩＩｄの化合物を式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物と反応させ、そしてエステル基 Ｃ（Ｏ）−ＯＲ56を加水分解すること、例えば、Ｒ56がメチル又はエチルである場合には、水酸化リチウムで処理することによって得られる。式ＩＶｅ及びＩＶｆ中に示されるＣ（Ｏ）−ＯＨ基は、式ＩＩａ及びＩＩｂの化合物に関して上記に説明されているように反応性誘導体に活性化、あるいは変換することができ、そして式Ｒ2−Ｎ（Ｒ3）−Ｈ［上記において、基Ｒ2及びＲ3が、式Ｉａ及びＩｂの化合物中の定義と同様であり、これに加えて官能基は、保護された形又は前駆体基の形で存在することができ、これは後に最終の基に変換される］のアミンと反応させ、基Ｃ（Ｏ）−ＯＨは基Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ2で置き換えられている式ＩＶｅ及びＩＶｆのそれぞれの化合物を生じさせることができ、該式ＩＶｅ及びＩＶｆは、Ｂｏｃ基の除去のためにトリフルオロ酢酸又は塩化水素で処理することによってＲ10が水素である式Ｉａ及びＩｂの化合物に、変換することができる。式ＩＶｃ及びＩＶｄの化合物中でなされうる官能基の改変の別の例としては、式ＩＶｃ及びＩＶｄ中で示されているドロキシ基をアルコキシ基に変換することを挙げることができ、これは式ＩＶｃ又はＩＶｄの化合物を、反応性ハロアルカン、例えば、ブロモアルカン又はヨードアルカンでアルキル化することによって、あるいはアルカノールをヒドロキシ基の代わりに脱離基、例えば、アセトン若しくはブタノンのようなケトン、又はＤＭＦ若しくはＮＭＰなどのアミドなどの不活性溶媒中、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、式ＩＶｃ又はＩＶｄの化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させることによって得られるメタンスルホニルオキシ基などを含む化合物と反応させることによって行うことができる。ｐ及びｑが双方とも２であり、基Ｒの１つが水素とは異なり、そして他のすべての基Ｒは水素である化合物を製造することに関する説明はすべて、他の化合物にも同様に適用される。
【００８５】
更なる式Ｉａ及びＩｂの化合物を得るために、他の種々の官能基の変換は、式Ｉａ及びＩｂの化合物中並びに式Ｉａ及びＩｂの化合物の合成における中間体として出現する化合物中で行うことができる。分子の中のあらゆる部分に関して、このことは適用され、例えば、ヒドロキシ基は、標準的な条件のもとでエーテル化することができ、不活性溶媒中、アルカリ金属炭酸塩などの塩基の存在下で、それぞれのハロゲン化合物、特に臭化物、又はヨウ化物でアルキル化するか、あるいは、ＴＨＦ若しくはジオキサンのようなエーテルなどの不活性非プロトン性溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルのようなアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンのようなホスフィンの存在下で光延反応の条件のもとでそれぞれのアルコールでアルキル化することによる（O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1参照）。アミノ基は、例えば、ハロゲン化合物と反応させることによるか、又はカルボニル化合物の還元的アミノ化によるアルキル化、あるいは、例えば、活性カルボン酸又は酸クロリド若しくは酸無水物のようなカルボン酸誘導体との反応によるアシル化の場合の標準的な条件のもとで改変することができる。カルボン酸基は、上記の説明と同様に反応性誘導体に活性化するか、又は変換させ、そしてアルコール又はアミンと反応させ、エステル又はアミドを生じさせることができる。アルキル−Ｓ−基は、過酸化水素又は過酸のような過酸化物で酸化し、アルキル−Ｓ（Ｏ）−又はアルキル−Ｓ（Ｏ）2−基を生ぜしめ、そして保護されたメルカプト基は、脱保護することができ、そして酸化して、その後活性化することができるスルホン酸を生ぜしめることができ、そして標準的な条件のもとでアミンと反応させ、スルホンアミドを生じさせることができる。例えば、メタンスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニル誘導体に変換することによって活性化されたヒドロキシ基、及び反応性ハロゲン原子は、求核置換反応及び金属触媒反応で、酸素、硫黄、窒素又は炭素原子を介して結合している基で置き換えられうる。
【００８６】
上記で既に述べられているように、式ＩＶａ及びＩＶｂの化合物中の基Ｒ50が、式Ｉａ
及びＩｂの化合物中の基Ｒ10のいずれかの意味を有しており、そして他のすべての基が、式Ｉａ及びＩｂの化合物の定義によって構成されている所望の意味を有している場合には、式ＩＶａ及びＩＶｂの化合物は既に式Ｉａ及びＩｂの最終化合物である。Ｒ50が、保護基であり、そしてＲ10が水素である式Ｉａ又はＩｂの化合物を製造し、及び／又は任意の他の基が保護されている形か、又は前駆体基の形で存在する場合には、式ＩＶａ又はＩＶｂの化合物は、保護基を除去し、及び／又は任意の他の基を変換することによって最終的には式Ｉａ又はＩｂの所望の化合物に変換することができる。既に上記で示されているように、反応の所望しない経過又は副反応を回避するために、式Ｉａ及びＩｂの化合物の合成におけるいずれかの１つ又はそれより多い工程では、官能基は通例、保護された形又は前駆体基の形で存在することができる。更に式Ｉａ又はＩｂの化合物の合成の最終工程において、また合成の他の段階で、保護基は除去することができ、そして前駆体基は変換することができる。それぞれの合成ストラティジー及び適切な保護基の詳細、及びそれらの導入と除去は、当技術分野の当業者に知られており、例えば、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons中に見出される。一般的に言及することができる保護基の例には、ベンジル保護基［ヒドロキシ基のベンジルエーテル及びカルボン酸基のベンジルエステルを含み、このベンジル基はパラジウム触媒の存在下で触媒的水素化によってそれから除去することができる］、ｔｅｒｔ−ブチル保護基［カルボン酸基のｔｅｒｔ−ブチルエステルを含み、このｔｅｒｔ−ブチル基はトリフルオロ酢酸で処理することによってそれから除去することができる］、アシル保護基［このアシル保護基は、ヒドロキシ基及びアミノ基を、エステル及びアミドの形で保護することができ、そして酸加水分解（acidic hydrolysis）又は塩基加水分解（basic hydrolysis）によって切断することができる］、アルキルオキシカルボニル保護基［アミノ基のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体を含み、このアミノ基は、Ｒ10が水素である場合、式Ｉａ及びＩｂ中に示されているジアザシクロアルカンモイエティの一部分である環状アミノ基を含んでおり、トリフルオロ酢酸で処理することによって切断することができる］、及びシリル保護基［例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル及びトリメチルシリルであり、このシリル保護基はシリルエーテルの形でヒドロキシ基を保護することができ、そしてこのシリル保護基はフッ化物で処理することによって切断することができる］がある。言及することができる前駆体基の例には、触媒的水素化によって、又は例えば、亜ジチオン酸ナトリウムで還元することによってアミノ基に変換することができるニトロ基、及び加水分解によってカルボキサミド基及びカルボン酸基に変換することができるシアノ基がある。
【００８７】
式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造の際に行われる反応は、それ自体知られており、そして標準的な文献、例えば、Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; Organic
Reactions, John Wiley & Sons；又は R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons、及びその中に引用されている参考資料中に述べられている手順により、あるいは手順に準じて、当技術分野の当業者が精通している方法で行うことができる。
【００８８】
この発明の対象はまた、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｄ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、ＩＶｆ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ［上記において、Ｒ、Ｒa、Ｒ20、Ｒ30、Ｒ40、Ｒ45、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ53、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｘ1、Ｙ、ｎ、ｐ及びｑは、上記の定義の通りである］の化合物を含む、式Ｉａ及びＩｂの化合物の合成の際に出現する新規な出発化合物及び中間体、それらのあらゆる立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、及びそれらの塩、及び任意のそれらの溶媒和物、及び中間体としてのそれらの使用である。式Ｉａ及びＩｂの化合物に関して上記に与えられた本発明の一般的な説明、基及び数の好ましい定義及び実施態様は、
前記中間体及び出発化合物に同様に適用される。本発明の対象は、本明細書中に開示されている、特に、新規な特定の出発化合物及び中間体である。それらが、遊離の化合物として開示されていても、それとも特定の塩として開示されていても、あるいはその双方として開示されていても、そのこととは無関係に、遊離の化合物の形も、そしてそれらの塩［さらに、特定の塩がこれに加えて別のそうした特定の塩の形で開示されている場合でも］も、任意のそれらの溶媒和物の形もともに本発明の対象である。
【００８９】
式Ｉａ及びＩｂの化合物は、酵素レニンを阻害し、このことは下記に示した薬理学的試験、及び当技術分野の当業者に知られている他の薬理学的試験、例えば、ヒトレニンの阻害を判定するインビトロ試験、又は降圧活性及び他の作用をインビボで判定する動物モデルにおいて実証することができる。式Ｉａ及びＩｂの化合物は、例えば、肺高血圧症を含む高血圧症の処置のため、そして、例えば、心不全（heart failure）、心筋梗塞、狭心症、心機能不全（cardiac insufficiency）、心不全（cardiac failure）、心臓肥大、心線維症、血管肥大、左心室機能障害、特に心筋梗塞後の左心室機能障害、内皮機能不全、虚血性及び閉塞性末梢循環障害及び血管形成術後再狭窄を含む再狭窄などの、心臓血管系及び心臓疾患の他の障害の処置のため、例えば、腎線維症、腎虚血、腎不全（renal failure）及び腎機能不全（kidney insufficiency）などの腎疾患の処置のため、そして、例えば、腎障害及び網膜症などの糖尿病合併症、脳出血などの脳疾患、緑内障、及び末端器官障害（end-organ damage）である他の疾患の処置のために適している。こうした疾患の処置は、現存する病変又は器官の機能不全又は現存する症状の除去、軽減又は治癒のための治療、並びに、それらの発症の防止若しくは抑制、又はそれらが発症した場合の緩和のために、そうした病変又は器官の機能不全又は症状にかかりやすく、そしてこうした予防又は防止を必要としているヒト又は動物における病変又は器官の機能不全又は症状の予防又は防止の双方を意味しているものと理解されるべきである。例えば、彼らの病歴のため心筋梗塞後の心室機能不全にかかりやすい患者においては、予防的又は防止的な医学的処置によって、心室機能不全の発症を防止することができるか、あるいはその程度及び続発症を減少させることができる。こうした疾患の処置は、急性の場合、及び慢性の場合のどちらでも行なわれうる。
【００９０】
それ故、式Ｉａ及びＩｂの化合物及びその生理学的に許容される塩及び  その生理学的に許容される溶媒和物は、動物、特に哺乳類、特にヒトに、互いに混和するか又は医薬組成物の形で、それ自体、医薬又は薬剤として使用することができる。この発明の主題はまた、活性成分として有効な投与量の少なくとも１つの式Ｉａ又はＩｂの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体、すなわち、１つ又は複数の製薬学的に無害のビヒクル及び／又は賦形剤を含んでなる、医薬、並びに医薬組成物及び薬剤として使用するための式Ｉａ及びＩｂの化合物及びその生理学的に許容される塩及びそれらの生理学的に許容される溶媒和物である。更に、この発明の主題は、上記又は下記に言及されている疾患、例えば、高血圧症の処置において使用する、あるいはレニンを阻害するための式Ｉａ及びＩｂの化合物及びその生理学的に許容される塩及びその生理学的に許容される溶媒和物であり、並びに、上記又は下記に言及されている疾患、例えば、高血圧症を処置する薬剤の製造のため、あるいはレニンを阻害する薬剤を製造するための式Ｉａ及びＩｂの化合物及びその生理学的に許容される塩及びその生理学的に許容される溶媒和物の使用であり、上記において、疾患の処置は、その治療及び予防を含んでなる。本発明の主題はまた、上記又は下記に言及されている疾患の処置方法であって、有効な量の少なくとも１つの式Ｉａ又はＩｂの化合物又はその生理学的に許容される塩又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物を、それを必要としているヒト又は動物に投与することを含んでなる、上記方法である。
【００９１】
式Ｉａ及びＩｂの化合物及びそれらを含んでいる医薬組成物及び薬剤は、経腸的、例えば、経口、バッカル、舌下又は直腸投与、非経口的、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下注入又は点滴、あるいは、局所、経皮（percutaneous）、経皮（transdermal）、気管内、鼻内又は眼内投与などの別の種類の投与によって投与することができる。
【００９２】
本発明による医薬組成物及び薬剤は通例、約０．５〜約９０パーセント（重量）の式Ｉａ及びＩｂの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はその生理学的に許容される溶媒和物を含む。医薬組成物及び薬剤中の式Ｉａ又はＩｂの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物の活性成分の量は通例、単位投与当たり、約０．２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．２ｍｇ〜約５００ｍｇ、特に好ましくは約１ｍｇ〜約３００ｍｇである。医薬組成物及び薬剤を製造するには、それ自体公知の方法で行うことができる。この場合、式ａ及びＩｂの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はその生理学的に許容される溶媒和物は、１つ又は複数の固体又は液体ビヒクル及び／又は賦形剤と共に混和し、また所望であれば、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、イソソルビドジニトラートのようなニトラート（nitrate）、β−受容体ブロッカー、α１アドレナリン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、カリウムチャネルモジュレーター、トロンボキサン合成酵素阻害剤、及び抗セロトニン作動薬などの１つ又は複数の他の活性成分、又は、例えば、高血圧症、心不全、糖尿病に関連する血管疾患、又は急性若しくは慢性腎不全などの腎疾患を処置するのに有用な別の薬剤と組み合わせて混和し、次いでヒト薬剤又は獣医薬に使用することができる適切な剤形及び投与形態にする。この発明の主題はまた、特に、有効な投与量の少なくとも１つの式Ｉａ又はＩｂの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又は任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物と、１つ又は複数の他の活性成分と、製薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物であり、上記において、他の活性成分は、高血圧症、心筋梗塞、心不全（heart failure）、糖尿病に関連する血管疾患、心機能不全（cardiac insufficiency）、又は腎不全（kidney insufficiency）などの末端器官障害、急性又は慢性腎不全などの腎臓疾患、再狭窄又は緑内障の処置に有用であり、そしてこうした他の活性成分の例としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エンドセリン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、イソソルビドジニトラートのようなニトラート、β−受容体ブロッカー、α１アドレナリン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、カリウムチャネルモジュレーター、トロンボキサン合成酵素阻害剤、及び抗セロトニン作動薬が挙げられうる。
【００９３】
ビヒクル及び賦形剤としては、式Ｉａ及びＩｂの化合物と望ましくない形で反応しない適切な有機及び無機物質を使用することができる。言及されうる例には、水、植物油、ワックス、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、ベンジルアルコール又はグリセロールなどのアルコール類、ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールトリアセタート、ゼラチン、乳糖又は澱粉などの炭水化物、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸及びその塩、タルク、ラノリン、ワセリン、又はその混合物、例えば、水と１つ又は複数の有機溶媒との混合物（例えば、水とアルコールの混合物）がある。経口及び直腸使用の場合では、特に、例えば、錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、顆粒剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル、坐剤、溶液、好ましくは、油性、アルコール性又は水性溶液、シロップ、ジュース又はドロップ、更に懸濁液又はエマルションなどの医薬形態を使用することができる。例えば、注入又は点滴による非経口的使用の場合は、特に、例えば、溶液、好ましくは水溶液などの医薬形態を使用することができる。局所的使用の場合には、特に、例えば、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、泡状物、エアロゾル、溶液又は粉末などの医薬形態を使用することができる。更に適切な医薬形態には、例えば、インプラント及びパッチ及び吸入に適合した形態がある。式Ｉａ及びＩｂの化合物及びその生理学的に許容される塩及び任意のそれらの生理学的に許容される溶媒和物はまた、凍結乾燥することもでき、そして得られた凍結乾燥物は、例えば、注入用組成物を製造する場合に使用することができる。特に局所適用の場合は、リポソーム組成物もまた適切である。医薬組成物及び薬剤に包含することができる賦形剤又は添加剤の種類の例としては、滑沢剤、保存剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、デポー作用を達成する薬剤、乳化剤、例えば、浸透圧に影響を及ぼすための塩、バッファー物質、着色剤及び矯味矯臭物質を挙げることができる。医薬組成物及び薬剤はまた、１つ又は複数の他の活性成分及び／又は、例えば、１つ又は複数のビタミン類を含むことができる。
【００９４】
通例のように、式Ｉａ及びＩｂの化合物の投与量は、特定の場合の状況に左右され、一般に行われているルール及び手順に従って医師によって調整される。これは、例えば、投与される式Ｉａ又はＩｂの化合物、及びその作用の強度及び持続時間、個々の症候群の特性及び重症度、処置されるヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の応答性、処置が短期間であるか、又は長期的であるか、又は予防的であるか否か、あるいは、更なる医薬活性化合物が式Ｉａ又はＩｂの化合物のほかに投与されるか否かによって左右される。通例、約７５ｋｇの体重である成人に投与する場合、体重１ｋｇ、１日当たり、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇ、１日当たり、約１ｍｇ〜約１０ｍｇ（それぞれの場合、体重１ｋｇ当たりのｍｇ）の投与量が十分である。１日投与量は、単回投与の形態で投与することができるし、あるいはいくつかの個々の投与、例えば、２、３又は４回の個々の投与量に分割することができる。投与はまた、連続して、例えば、連続注入又は点滴によって行うこともできる。特定の場合の状況に応じて、指定した投与量から上方又は下方に逸脱することが必要でありうる。
【００９５】
更に、ヒトの薬剤及び獣医薬における医薬的に活性な化合物として、式Ｉａ及びＩｂの化合物はまた、レニンの阻害が意図される場合には、生化学的研究における補助として、又は科学的ツールとして、又は診断目的（例えば、生物学的サンプルのインビトロ診断において）のために使用することもできる。式Ｉａ及びＩｂの化合物及びその塩はまた、中間体として、例えば、更なる医薬的に活性を持つ物質を製造するための中間体として使用することができる。
【実施例】
【００９６】
次の実施例によって、本発明が説明される。
【００９７】
塩基性基を含む、実施例で製造される化合物が逆相（ＲＰ）カラム物質・分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製され、そして慣例により、溶離剤が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水とアセトニトリル（ＡＣＮ）のグラジエント混合物であるときは、それらは通例、凍結乾燥条件などの後処理の詳細に左右されるが、トリフルオロ酢酸との酸付加塩の形で得られた。こうして含まれているトリフルオロ酢酸は、例えば、二つの塩基性基を含んでいる化合物の場合には、その量は変化しえ、最高約２当量の酸までありえ、実施例の表題にはその名前は明示されておらず、構造式中にも示されてはいないが、実施例の説明中で示されている。従って、このことは、塩酸との酸付加塩などの別の酸付加塩の形で得られた化合物にも当てはまり、例えば、二つの塩基性基を含んでいる化合物の場合には、その量は同様に変化しえ、最高約２当量の酸までありえ、それは実施例の表題にはその名前は明示されておらず、構造式中にも示されてはいないが、実施例の説明中で示されている。
【００９８】
化合物のキャラクタリゼーション
製造された化合物は通例、分光分析データ及びクロマトグラフィーデータ、特に、質量分析（ＭＳ）及びＨＰＬＣ保持時間（Ｒt；分単位）によって特徴付けられ、該データは、ＨＰＬＣ／ＭＳ分析の組み合わせによるキャラクタリゼーション（ＬＣ／ＭＳ）、及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより、融点又は分解点（Ｍｐ、℃単位）により、そして／又は指定された濃度（c （g/100ml単位））での旋光度（α，すなわち、［α］D20，（°度単位））によって得られた。別途指定しない限り、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで、溶媒としてのＤＭＳＯ−Ｄ6中で記録された。ＮＭＲキャラクタリゼ−ションでは、ピークの化学シフト δ（ｐｐｍ単位）、水素原子の数及び多重度（ｓ：一重線，ｄ：二重線，ｄｄ：二重の二重線（double doublet），ｔ：三重線，ｄｔ：二重の三重線（double triplet），ｑ：四重線，ｍ：多重線；ｂｒ：ブロード）が与えれらる。ＭＳキャラクタリゼーションでは通例、使用されるイオン化方法に応じて形成された、分子イオン（Ｍ、例えば、Ｍ+）又はイオンＭ＋１（プロトン化分子イオンＭＨ+、すなわち、Ｍ＋１+）などの関連イオンのピークの質量数（ｍ／ｚ）が与えられる。通常、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）であった。使用されたＬＣ／ＭＳ方法の詳細は次の通りであった。
【００９９】
ＬＣ／ＭＳ 方法ＬＣ１
カラム：Waters Acquity BEH C18，５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ；流速：１．０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ；グラジエント：９８％Ａ＋２％Ｂ〜０％Ａ＋１００％Ｂ（１．６分以内），次いで０％Ａ＋１００％Ｂ（１．５分間），次いで９８％Ａ＋２％Ｂ（３．０分以内）まで；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+。
【０１００】
ＬＣ／ＭＳ 方法ＬＣ２
カラム：Waters XBridge C18，３０×４．６ｍｍ，３μｍ；流速：１．０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０１％ギ酸；グラジエント：９５％Ａ＋５％Ｂ〜０％Ａ＋１００％Ｂ（５．５分以内），次いで０％Ａ＋１００％Ｂ（２分間），次いで９５％Ａ＋５％Ｂ（８分以内）まで；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+。
【０１０１】
ＬＣ／ＭＳ 方法ＬＣ３
カラム：YMC J'sphere ODS H80，２０×２．１ｍｍ，４μｍ；流速：１ｍｌ／分；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ；グラジエント：９６％Ａ＋４％Ｂ〜５％Ａ＋９５％Ｂ（２分以内），次いで５％Ａ＋９５％Ｂ（０．４分間），次いで９６％Ａ＋４％Ｂ（０．０５分以内）まで；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+。
【０１０２】
ＬＣ／ＭＳ 方法ＬＣ４
カラム：Luna C18，１０×２ｍｍ，３μｍ；流速：１．１ｍｌ／分；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；溶離剤Ｂ：ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：９３％Ａ＋７％Ｂ〜５％Ａ＋９５％Ｂ（１．２分以内），次いで５％Ａ＋９５％Ｂ（０．２分間），次いで９３％Ａ＋７％Ｂ（０．０５分以内）まで；ＭＳイオン化方法：ＥＳＩ+。
【０１０３】
略語
ＡＣＮ          アセトニトリル
ＤＢＵ          １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＡ            酢酸エチル
ＥＤＩＡ        エチル−ジイソプロピルアミン
ＨＥＰ          ｎ−ヘプタン
ＭＯＨ          メタノール
ＮＭＰ          Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
ＴＢＴＵ        Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
【０１０４】
実施例１
［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１４】
2013500300.tif 000016
【０１０５】
工程１：１−クロロ−３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−プロパン−２−オン
アルゴン下、０．８６７ｇ（３５．６７ｍｍｏｌ）の削り屑状マグネシウムを乾燥し、そして１７ｍｌの無水ＴＨＦ中に懸濁した。次いで１７ｍｌの無水ＴＨＦ中の１，２−ジブロモエタン（０．１４ｍｌ，１．６２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−６−フルオロ−トルエン（６．７４ｇ，３５．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、穏やかに還流を維持するように滴下した。一旦マグネシウムが消費されると、次いでヨウ化銅（Ｉ）（０．４３２ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてＤＭＦ（８ｍｌ）中のエピクロロヒドリン（３．００ｇ，３２．４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム（１２０ｍｌ）の飽和溶液でクエンチした。有機層を分離し、そして水相をＥＡで２回抽出した。有機相を集め、これを塩化アンモニウムの飽和溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，１００：０〜９０：１０）によって精製すると、６．８９ｇの１−クロロ−３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−プロパン−２−オールが生じた。このアルコール３．９２ｇ（１６．２３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ＤＣＭ中に溶解し、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス・マーチン・ペルヨージナン試薬；７．５７ｇ，１６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、次いでジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を加えた。この混合物を１Ｎ塩酸（７０ｍｌ）で３回、そして塩化ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄し、そしてエーテルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。２．６９ｇの表題化合物が白色粉末として得られた。
【０１０６】
工程２：１−ブロモ−３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−プロパン−２−オン
工程１の化合物（３．２０ｇ，１５．９５ｍｍｏｌ）をアセトン（７０ｍｌ）中に溶解し、そして臭化リチウム（１１．０８ｇ，１２７．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、この結果生じた固体をＥＡ中に溶解し、そしてこの溶液を水、引き続いて塩化ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。３．６６ｇの表題化合物が白色粉末として得られた。
【０１０７】
工程３：２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン
工程２の化合物（１．５０ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）及び２−ベンジル−ピリジン（２．０７１ｇ，１２．２４ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍｌ）中に溶解し、そしてこの混合物を還流下で終夜撹拌した。この混合物を濃縮・乾燥し、そしてこの残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン）によって精製すると、０．６５３ｇの表題化合物が生じた。
【０１０８】
工程４：［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程３の化合物（０．６３５ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、そして０℃で冷却した。ピリジン（０．１６ｍｌ，２．０１ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．５９８ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で８０分間撹拌した。次いでこの混合物を０℃に冷却したＤＣＭ（１５ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（１．５０ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１２ｍｌ，８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。室温で終夜撹拌した後、この混合物を１Ｎ塩酸で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。抽出物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、そして塩化ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ／ＭＯＨ（１００：０〜９８：２）で、次いでシクロヘキサン／ＥＡ（１００：０〜７０：３０）でシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、０．８１５ｇの４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが淡いピンク色の粉末として生じた。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、そして塩酸塩に変換するために、得られた０．６８９ｇの生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、この溶液を０℃に冷却し、そして塩化水素ガスで飽和した。０℃で１時間撹拌した後、この混合物を蒸発・乾固させた。この残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥すると、０．５３ｇの表題化合物が［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・塩酸塩の形でオフホワイト粉末として生じ、下記の特性を有していた：
融点：２６３℃。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：ｍ／ｚ＝４２８［ＭＨ+］；Ｒt＝１．１０分
1H-NMR: δ (ppm) = 2.00 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.49 (m, 3H), 8.32 (d, 1H), 9.40 (br s, 1H)。
【０１０９】
実施例２
［１−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−インドリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１５】
2013500300.tif 000017
【０１１０】
工程１：２−シクロヘキシルメチル−ピリジン
J. M. Ontoria et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006), 4026中に述べられている手順の改変バージョンに従って、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中の２−メチル−ピリジン（０．５０ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン雰囲気のもとで−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液（ヘキサン中）２．３６ｍｌ，５．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで３−ブロモ−シクロヘキセン（０．６８ｍｌ，５．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、そして温度を３時間にわたって周囲温度に上昇させた。終夜撹拌した後、この混合物を２０ｍｌの水を加えることによってクエンチし、そしてＥＡで２回抽出した。有機相を集め、これを塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固すると、０．４３６ｇの２−（シクロヘキサ−２−エン−１−イルメチル）−ピリジンが橙色油状物として生じた。この生成物を８．４ｍｌのエタノール中に溶解し、５％パラジウム・炭（５０％（水中）；０．０８７ｇ）を加え、そしてこの混合物を３．２バールの水素圧で、室温で４時間水素化した。次いで触媒をろ別し、ろ液を減圧下で蒸発・乾固すると、０．４１５ｇの表題化合物が油状物として生じた。
【０１１１】
工程２：１−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−インドリジン
工程１の化合物（０．４１５ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）及び実施例１の工程２の化合物（０．５８ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのアセトン中に溶解し、この溶液を還流下で３６時間撹拌した。この溶液を蒸発・乾固させ、そしてこの固形物（０．９２ｇ）を１０ｍｌのイソプロパノール中に溶解した。炭酸ナトリウム（０．７０ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流下で２時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発・乾固した。この残留物をＤＣＭ及び水中に加え、そして水相をＤＣＭで２回抽出した。有機相を集め、これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ，１００：０，次いで７０：３０）によって精製すると０．４８９ｇの表題化合物が濃厚な黄色油状物として生じた。
【０１１２】
工程３：［１−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−インドリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程２の化合物（０．４８８ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＤＣＭ（１５．２ｍｌ）中に溶解し、そして０℃で冷却した。ピリジン（０．１２ｍｌ，１．５２ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．４５ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこの混合物を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（０．８５ｍｌ，６．０７ｍｍｏｌ）及び１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（１．１３ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で、そして塩化ナトリウムの飽和溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，１００：０，次いで５０：５０）によって精製すると、０．６８６ｇの４−［１−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−インドリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルがベージュ色の泡状物として生じた。得られた生成物を１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、この溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、そして１．９１ｍｌのＤＣＭ中のＴＦＡ（１．９１ｍｌ，２５．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で終夜撹拌した後、この混合物を減圧下で蒸発・乾固し、この残留物をトルエンと２回混和し、再び蒸発・乾固した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭＯＨ，９：１，アンモニア１％を含む）によって精製すると０．６００ｇの［１−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−インドリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンが生じた。塩酸塩に変換する場合には、得られた生成物を１５ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、そしてジオキサン（０．６９ｍｌ，２．７７ｍｍｏｌ）中の塩化水素の４Ｎ溶液を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、そして減圧下で濃縮・乾固した。この固形物をジエチルエーテルで３回トリチュレートし、ろ過し、そして真空中、６５℃で乾燥すると、０．４２２ｇの表題化合物が［１−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−インドリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・塩酸塩の形で、オフホワイト粉末として生じ、これは次の特性を有していた：
融点：３１７〜３１８℃。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：ｍ／ｚ＝４３４．２［ＭＨ+］；Ｒt＝４．１０分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.0-1.25 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.61 (m, 5H), 2.13 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.52 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 9.08 (br s, 2H)。
【０１１３】
実施例３
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化１６】
2013500300.tif 000018
【０１１４】
工程１：１−ブロモ−３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−プロパノン
アルゴン下で０℃に冷却したヘキサン（６．５４ｍｌ，１３．０７ｍｍｏｌ）中のトリメチルシリル−ジアゾメタンの２Ｍ溶液に、ＴＨＦとＡＣＮ（１：１）の混合物２４ｍｌ中の２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアセチルクロリド（１．２３ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃で５時間撹拌した。次いで４８％臭化水素酸水溶液（５．９１ｍｌ，５２．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの溶液を室温で終夜撹拌した。次いで４０ｍｌの水を加えた。水相をＥＡで２回抽出し、そして有機相を集め、これを水、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，１００：０，次いで９５：５）によって精製すると、１．２０ｇの表題化合物が白色粉末として（４７℃の融点を有する）生じた。
【０１１５】
工程２：２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン
工程１の化合物（１．１７ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）及び２−ベンジル−ピリジン（１．４９ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍｌ）中に溶解し、そして混合物を還流下で終夜撹拌した。この混合物を濃縮・乾燥し、そしてこの残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭＯＨ，１００：０，次いで９５：５）によって精製すると、１．１３ｇの表題化合物が生じた。
【０１１６】
工程３：４−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程２の化合物（０．５７６ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ＤＣＭ（８ｍｌ）中に溶解し、そして０℃で冷却した。ピリジン（０．１４ｍｌ，１．７２ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．５０９ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこの混合物を０℃に冷却したＤＣＭ（８ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（１．２８ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８６ｍｌ，６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。この混合物を室温で終夜撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を集め、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，１００：０，次いで７５：２５）によって精製すると、０．８９５ｇの表題化合物がオフホワイト粉末として生じた。
【０１１７】
工程４：［２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程３の化合物（０．８８６ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６．５ｍｌ）中に溶解した。この溶液を０℃で冷却し、そしてジオキサン（２．０２ｍｌ，８．０８ｍｍｏｌ）中の塩化水素の４Ｎ溶液を加えた。終夜室温で撹拌した後、この混合物を濃縮・乾燥した。この残留物をジエチルエーテルで数回トリチュレートし、ろ過し、ジエチルエーテルでリンスし、そして真空中、６５℃で乾燥すると、０．７０ｇの表題化合物が、［２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・塩酸塩の形でオフホワイト粉末として生じ、下記の特性を有していた：
融点：３０４℃。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：ｍ／ｚ＝４４８［ＭＨ+］；Ｒt＝１．０５分。
1H-NMR: δ (ppm) = 3.01 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.35 (m, 6H), 3.73 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 6.73 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.18 (q, 1H), 7.38 (m, 3H), 8.23 (d, 1H), 9.35 (br s, 2H)。
【０１１８】
実施例４
２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−インドリジン−７−カルボン酸メチルアミド
【化１７】
2013500300.tif 000019
【０１１９】
工程１：メチル ２−ベンジル−ピリジン−４−カルボキシラート
アルゴン下、密封管中の３５ｍｌの無水ＤＭＦに、リン酸三カリウム（９．２８ｇ，４３．７１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−ビフェニル（ＳＰｈｏｓ，０．２３９ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、次いでメチル ２−クロロ−ピリジン−４−カルボキシラート（２．５０ｇ，１４．５７ｍｍｏｌ）及びＢ−ベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（６．８０ｇ，３２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で終夜加熱した。室温に冷却後、この混合物を、２００ｍｌのＥＡに希釈し、この溶液を１００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回、１００ｍｌの塩水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，１００：０，次いで８０：２０）によって精製すると、２．７８４ｇの表題化合物が橙色の油状物として生じた。
【０１２０】
工程２：メチル−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−７−カルボキシラート
工程１の化合物（１．５５５ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）及び実施例１、工程２の化合物、（１．６７７ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）を、２８．５ｍｌのアセトン中に溶解し、この溶液を終夜加熱・還流した。次いでこの混合物を減圧下で蒸発・乾固し、そしてこの残留物を２８．５ｍｌのイソプロパノール中に溶解した。炭酸ナトリウム（２．１７６ｇ，２０．５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０５℃で撹拌しながら２時間加熱した。この固形物をろ別し、ろ液を減圧下で蒸発・乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，１００：０，次いで９５：５）によって精製すると０．４９７ｇの表題化合物が５５℃の融点を有する黄色固体として生じた。
【０１２１】
工程３：メチル−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−ホルミル−１−フェニル−インドリジン−７−カルボキシラート
アルゴン下、０℃で冷却したオキシ塩化リン（０．３５ｍｌ，３．８２ｍｍｏｌ）に、無水ＤＭＦ（０．３４ｍｌ，４．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてその混合物を５分間撹拌すると、沈殿物が形成された。１．５ｍｌのＤＭＦを加え、そして０℃で１５分間撹拌を継続した。この混合物に５ｍｌのＤＭＦ中の工程２の化合物（０．４７６ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、そしてこの混合物を６０℃で１．５時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌した。６．５ｍｌの水中の酢酸ナトリウム（０．８３７ｇ）の溶液を加え、この混合物を５０℃で１時間加熱し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をＥＡ中に溶解し、この溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，１００：０，次いで９０：１０）によって精製すると０．２９７ｇの表題化合物が生じた。
【０１２２】
工程４：２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−７−メトキシカルボニル−１−フェニル−インドリジン−３−カルボン酸
工程３の化合物（０．２９３ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を４ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中に懸濁し、そして０℃に冷却した。この懸濁液に１ｍｌの水中のリン酸二水素ナトリウム（０．２６３ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の溶液、ＴＨＦ中の２−メチル−２−ブテン（２．１９ｍｌ，４．３８ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液、及び亜塩素酸ナトリウム（０．１２４ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１８時間撹拌した後、もう１度２ｍｌの水中のリン酸二水素ナトリウム（０．２６３ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の溶液、ＴＨＦ中の２−メチル−２−ブテン（２．１９ｍｌ，４．３８ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液、及び亜塩素酸ナトリウム（０．１２４ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を再び加え、撹拌を更に４８時間継続した。次いで塩水とＥＡの１：１混合物３０ｍｌを加え、有機相を分離させ、そして水相をＥＡで抽出した。有機相を集め、これを、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固すると、０．４２０ｇの粗表題化合物が黄色粉末として生じ、これは次の工程で直接使用した。
【０１２３】
工程５：３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−７−カルボン酸メチルエステル
０℃に冷却した３．５ｍｌのＤＭＦ中の、工程４で得られた粗化合物（０．４２０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（０．１４２ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４８ｍｌ，２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．４９０ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。次いで１０ｍｌのＥＡ及び２０ｍｌの塩水を加え、水相を分離し、そしてＥＡで２回抽出した。有機相を集め、これを水、１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，１００：０，次いで７０：３０）によって精製すると０．１６２ｇの表題化合物がベージュ色の固形物として生じた。
【０１２４】
工程６：３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−７−カルボン酸
工程５の化合物（０．１５９ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのジオキサン中に溶解し、そして０．８ｍｌの水中の水酸化リチウム水和物（０．０３４ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液を５０℃で終液撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を６ｍｌの水中に溶解し、そして１Ｎ塩酸でｐＨ１まで酸性化した。生成物をろ別し、ＥＡ中に溶解し、そしてこの溶液を塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させると、０．１３９ｇの表題化合物が淡褐色の粉末として生じた。
【０１２５】
工程７：４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−７−メチルカルバモイル−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程６の化合物（０．１３９ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、メチルアミン・塩酸塩（０．０２２ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｍｌ，０．９７ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、そして０℃に冷却した。ＴＢＴＵ（０．１９５ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を室温で終夜撹拌した。次いで水（８ｍｌ）を加え、そしてこの混合物をＥＡで３回抽出した。有機相を集め、これを１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭＯＨ，１００：０，次いで９６：４）によって精製すると０．０６５ｇの表題化合物がベージュ色固形物として生じた。
【０１２６】
工程８：２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−インドリジン−７−カルボン酸メチルアミド
工程７の化合物（０．０６５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、１．１ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、０℃に冷却し、そしてジオキサン中の塩化水素（０．５４ｍｌ，２．２０ｍｍｏｌ）の４Ｎ溶液を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で蒸発・乾固した。得られた固形物を数回ジエチルエーテルでトリチュレートし、真空中４０℃で乾燥した。０．０５３ｇの表題化合物が２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−インドリジン−７−カルボン酸メチルアミド・塩酸塩の形で淡黄色固形物として得られ、これは下記の特性を有していた：
融点：２０５℃。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：ｍ／ｚ＝４８５［ＭＨ+］；Ｒt＝０．９４分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.85 (s, 3H), 2.68 (d, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 4.0 (s, 2H), 5.57 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.92 (q, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 9.04 (br s, 2H)。
【０１２７】
実施例５
［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−イル］−［（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１］−イル−メタノン
【化１８】
2013500300.tif 000020
【０１２８】
工程１：（Ｓ）−４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．７３７ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を１３０ｍｌのＤＣＭ中の（Ｓ）−４−ベンジル−ピペラジン−２−エタノール（ＷＯ ２００５／０２６１７７に従ってメチルＮ−ベンジル−グリシナート及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−メチルエステルから製造された；５．８８ｇ，２６．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，１００：０，次いで７０：３０）によって精製すると、６．７１１ｇの表題化合物が無色の油状物として生じた。
【０１２９】
工程２：（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍｌのエタノール中の工程１の化合物（６．６７５ｇ，２０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に０．２９３ｇの２０％水酸化パラジウム・炭を加え、そしてこの溶液を４バールの水素圧のもと、室温で終夜水素化した。触媒をろ別し、そしてろ液を蒸発・乾固させると、４．６３６ｇの表題化合物が灰色の油状物として生じた。
【０１３０】
工程３：（Ｓ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルクロリド（３．６２ｇ，２４．０２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．２７ｇ，４８．０３ｍｍｏｌ）を、７５ｍｌのＤＣＭ中の工程２の化合物（４．６０９ｇ，２０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この結果生じた溶液を室温で３時間撹拌した。この混合物を５０ｍｌの水、次いで５０ｍｌの塩水で洗浄した。水相をＤＣＭで１回抽出した。有機相を集め、これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させると、６．９０ｇの表題化合物が淡黄色の油状物として生じた。
【０１３１】
工程４：（Ｓ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−エチル］−４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１の工程３の化合物（１．００ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、そして０℃に冷却した。この溶液に、ピリジン（０．２６ｍｌ，３．１７ｍｍｏｌ）、及びトルエン中のホスゲンの２０％溶液（１．６７ｍｌ，３．１７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いでこの溶液をトリエチルアミン（０．４４ｍｌ，３．４９ｍｍｏｌ）を含む２５ｍｌのＤＣＭ中の工程３の化合物（１．２０２ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、そしてこの混合物を終夜室温で撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍｌ）を加え、そしてこの溶液を２５ｍｌの０．５Ｎ塩酸、２５ｍｌの炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、及び２５ｍｌの塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，８５：１５，次いで８０：２０）によって精製すると１．３３ｇの表題化合物がオフホワイト粉末として生じ、融点は７０℃であった。
【０１３２】
工程５：（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液（２．８２ｍｌ，２．８２ｍｍｏｌ）を７．５ｍｌの０℃に冷却したＴＨＦ中の工程４の化合物（１．２９ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１００ｍｌの塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた。この溶液をそれぞれＥＡ５０ｍｌで２回抽出し、有機相を集め、これを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭＯＨ，１００：０，次いで９８：２）によって精製すると、１．０６９ｇの表題化合物がオフホワイト粉末として生じ、これは融点８５℃を有していた。
【０１３３】
工程６：［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−イル］−［（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１］−イル−メタノン
０℃に冷却した１．７５ｍｌのＤＣＭ中の工程５の化合物の溶液に、ジオキサン（０．８７ｍｌ，３．５０ｍｍｏｌ）中の塩化水素の４Ｎ溶液（０．１０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で３．５時間撹拌し、次いで蒸発・乾固した。得られた固形物をジエチルエーテルで、数回トリチュレートし、そして真空中、６０℃で乾燥すると、０．０７０ｇの表題化合物が［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−イル］−［（Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１］−イル−メタノン・塩酸塩の形でオフホワイトの粉末として生じ、これは次の特性を有していた：
融点：２０２℃。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：ｍ／ｚ＝４７２［ＭＨ+］；Ｒt＝１．０７分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.68 (m, 2H), 2.0 (d, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 3.50 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 4.86 (br s, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.97 (m, 3H), 7.48 (m, 6H), 8.30 (m, 1H), 9.21 (br s, 2H)。
α＝−０．２９１゜（ｃ＝４．７ｇ／１００ｍｌ，ＭＯＨ）。
【０１３４】
実施例６
２−｛（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−２−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アセトアミド
【化１９】
2013500300.tif 000021
【０１３５】
工程１：（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−２−（２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アルゴン下、１０ｍｌのＤＣＭ中の実施例５、工程５の化合物（０．９５５ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（７．７８ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで４０ｍｌのジエチルエーテルで希釈した。この溶液を、水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液（１５ｍｌ）で３回、塩水（１５ｍｌ）で２回洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固すると、０．９６５ｇの表題化合物が緑色の粉末として生じ、これは次の工程で直接使用した。
【０１３６】
工程２：｛（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−２−イル｝−酢酸
工程１中で得られた化合物（０．９６０ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を、９．６ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに懸濁し、そして０℃に冷却した。次いで２．４ｍｌの水中のリン酸二水素ナトリウム（０．６０７ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）溶液、ＴＨＦ中の２−メチル−ブタ−２−エンの２Ｍ溶液（５．０６ｍｌ，１０．１１ｍｍｏｌ）、及び亜塩素酸ナトリウム（０．２８６ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を３．７５時間撹拌した。塩水（３０ｍｌ）を加え、この混合物をＥＡで３回抽出した。有機相を集め、これを１Ｎ塩酸で２回、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭＯＨ，１００：０，次いで９６：４）によって精製すると、０．３９８ｇの表題化合物が生じた。
【０１３７】
工程３：（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−２−｛［（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−アミノメチル−テトラヒドロピラン（０．０４７ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＩＡ（０．１９ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）及び工程２の化合物（０．１９０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した、氷冷溶液に、ＴＢＴＵ（０．２５９ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで水（８ｍｌ）を加え、その混合物をＥＡで３回抽出した。有機相を集め、これを１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，１００：０，次いで５０：５０）によって精製すると、０．１１７ｇの表題化合物が橙色のガム状物として生じた。
【０１３８】
工程４：２−｛（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−２−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アセトアミド
０℃に冷却した１．６５ｍｌのＤＣＭ中の工程３の化合物（０．１１３ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液（０．４１ｍｌ，１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで蒸発・乾固した。この固形物をジエチルエーテルで数回トリチュレートし、そして真空中、４０℃で乾燥すると、０．０７１ｇの表題化合物が２−｛（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−２−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−アセトアミド・塩酸塩の形で生じ、これは下記の特性を有していた：
融点：１４７℃。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：ｍ／ｚ＝５８３［ＭＨ+］；Ｒt＝１．１０分
1H-NMR: δ (ppm) = 1.15 (m, 3H), 1.54 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.97 及び 2.03 (２つのs(two s), 1H), 2.51 (m, 2H), 2.98 (m, 5H), 3.2 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.92 (m, 4H), 7.40 (m, 6H), 8.18 (m, 2H), 8.35 (m, 1H), 9.13 (br s, 2H)
α：−２．６９゜（ｃ＝０．３４６ｇ／１００ｍｌ，ＭＯＨ）
【０１３９】
実施例７
３−（２−｛（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−２−イル｝−アセチルアミノ）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化２０】
2013500300.tif 000022
【０１４０】
工程１：［（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−２−イル］−酢酸
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 ４−ベンジルエステル １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ ９６／３１５０１；S. Fustero
et al., Org. Lett. 9 (2007), 5283参照；２．８６２ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）を、７８．５ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、そして重クロム酸ピリジニウム（１４．７７２ｇ，３９．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、次いで塩水（３３０ｍｌ）中に希釈し、そしてＥＡ（７０ｍｌ）で３回抽出した。有機相を集め、これを水（３００ｍｌ）で洗浄し、けいそう土を通してろ過し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。この生成物をＥＡ中に溶解し、そして水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液で３回抽出した。集められた水相を６Ｎ塩酸でｐＨ１まで酸性化し、ＥＡで抽出し、そして集められた抽出物を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。２．２２６ｇの表題化合物が濃厚な無色の油状物として得られた。
【０１４１】
工程２：（Ｓ）−２−メトキシカルボニルメチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 ４−ベンジルエステル １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４５ｍｌのアセトン中の工程１の化合物（２．５２ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．５２２ｇ，３９．９６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．２４ｍｌ，１９．９８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を室温で終夜撹拌した。この混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮・乾燥した。この残留物をＥＡ中に溶解し、塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，１００：０，次いで８５：１５）によって精製すると、２．３３４ｇの表題化合物が無色油状物として生じた。
【０１４２】
工程３：（Ｓ）−２−メトキシカルボニルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４０ｍｌのＭＯＨ中の工程２の化合物（２．３１７ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）に、０．０６３ｇの１０％パラジウム・炭を加え、そしてこの混合物を室温で４５分間４バールの水素圧で水素化した。触媒をろ別し、そしてろ液を減圧下で蒸発・乾固した。１．４８８ｇの表題化合物が淡い灰色の油状物として得られた。
【０１４３】
工程４：（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−２−メトキシカルボニルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で２０ｍｌのＤＣＭ中の実施例１、工程３の化合物（１．３２ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．３４ｍｌ，４．１９ｍｍｏｌ）を加え、次いでトルエン中のホスゲンの２０％溶液（２．２０ｍｌ，４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで３２ｍｌのＤＣＭ中の氷冷した（０℃）工程３の化合物（１．１８９ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）の溶液及びトリエチルアミン（０．５８ｍｌ，４．６０ｍｍｏｌ）に滴下した。この混合物を室温で終夜撹拌し、次いで３０ｍｌのＤＣＭで希釈し、そして１Ｎ塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、そして塩水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，８０：２０，次いで７０：３０）によって精製すると、１．４４ｇの表題化合物が淡黄緑色粉末として生じた。
【０１４４】
工程５：｛（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−２−イル｝−酢酸
１５．５ｍｌのジオキサン中の工程４の化合物（１．４０ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウムの１Ｍ水溶液３．５ｍｌを加え、そしてこの混合物を５０℃で１時間加熱した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、この残留物を４５ｍｌの水中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、そして５Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化した。得られた懸濁液をＥＡで抽出し、そして有機相を集め、これを塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。１．３７ｇの表題化合物が緑色固形物として得られ、これは融点１０３〜１０５℃を有していた。
【０１４５】
工程６：（Ｓ）−２−［（２−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−メチル］−４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程５の化合物（０．１７６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、０℃で、２．５ｍｌの無水ＤＣＭ中に溶解した。３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（０．０４４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＩＡ（０．１３ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（０．１２０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を室温で６０分間撹拌した。次いでＥＡ（１５ｍｌ）を加え、そしてこの溶液を、水、１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、及び塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭＯＨ，１００：０，次いで９７：５，次いで９５：５）によって精製すると、０．１８８ｇの表題化合物が、緑色がかった褐色のワックスとして生じた。
【０１４６】
工程７：３−（２−｛（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−２−イル｝−アセチルアミノ）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液（０．６８ｍｌ，２．７１ｍｍｏｌ）を２．７ｍｌの無水ＤＣＭ中の工程６の化合物（０．１８５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、得られた固形物を無水ジエチルエーテル／ＤＣＭ（９：１）でトリチュレートし、そして真空中で、４５℃で乾燥すると、０．１３１ｇの表題化合物が３−（２−｛（Ｓ）−４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−カルボニル］−ピペラジン−２−イル｝−アセチルアミノ）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド・塩酸塩の形で淡緑色粉末として生じ、これは下記の特性を有していた：
融点：１７４〜１７６℃。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）ｍ／ｚ＝５８４［ＭＨ+］；Ｒt＝１．０４分
1H-NMR: δ (ppm) = 1.02 (s, 6H), 1.96 及び 2.03 (２つのs（two s）, 3H), 2.60 (d,
2H), 3.20 (m, 5H), 3.52 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 6.9 (m, 4H), 7.32 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.96 (dd, 1H), 8.21 及び 8.36 (２つのd（two
d）, 1H), 9.30 (br s, 1H), 9.55 (br s, 1H)。
α：−７．５３°（ｃ＝０．４２５ｇ／１００ｍｌ，ＭＯＨ）。
【０１４７】
実施例８
６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−５−フェニル−７−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルアミド
【化２１】
2013500300.tif 000023
【０１４８】
工程１：１−フルオロ−２−メチル−３−（（Ｅ）−２−ニトロ−エテニル）−ベンゼン
クネベナーゲル縮合が３００ｍｌの酢酸中の３−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（２０．７２１ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（４８．７５ｍｌ，９００ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３４．６８７ｇ，４５０ｍｍｏｌ）を１１５℃で３．５時間撹拌することによって行なわれた。この混合物を減圧下で蒸発・乾固し、そしてこの残留物を２５０ｍｌのＥＡ中に溶解した。この溶液を、水（２５０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１２５ｍｌ）で３回、及び塩水（１２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。２４．１８ｇの表題化合物が黄色固形物として得られた。
【０１４９】
工程２：１−フルオロ−２−メチル−３−（２−ニトロ−エチル）−ベンゼン
A. K. Sinhababu et al., Tetrahedron Lett. 24 (1983), 227中に記載されている手順に準じて、イソプロパノール（２７５ｍｌ）及びクロロホルム（８２５ｍｌ）中の工程１の化合物（１６．８５ｇ，９３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥シリカゲル（１１０ｇ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（７．０３８ｇ，１８６．０２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、そして１０ｍｌの５Ｎ塩酸をゆっくり加えることによってクエンチした。１０分間撹拌した後、このシリカゲルをろ別し、そしてこのろ液を減圧下で濃縮・乾燥した。残留物を１５０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、そしてこの溶液を水（７５ｍｌ）及び塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固すると、１５．０２ｇの表題化合物が濃厚な橙色の油状物として生じた。
【０１５０】
工程３：１−フルオロ−２−メチル−３−（２−ニトロ−３−フェニル−プロパ−２−エン−１−イル）−ベンゼン
４９ｍｌのトルエン中の、工程２の化合物（１７．９５１ｇ，９８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１０．４３ｍｌ，１０２．９０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン（０．４９ｍｌ，４．９０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２８ｍｌ，４．９０ｍｍｏｌ）を、ディーン・スターク装置中、１８０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を減圧下で蒸発・乾固した。残留物を４９ｍｌのトルエン中に加え、ベンズアルデヒド（１０．４３ｍｌ，１０２．９０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン（０．４９ｍｌ，４．９０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２８ｍｌ，４．９０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をディーン・スターク装置中、１８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を減圧下で蒸発・乾固した。残留物を、２５ｍｌのジエチルエーテル／ペンタン（１：１）でトリチュレートした。この固形物をろ別し、シクロヘキサンでリンスし、そして７５ｍｌのＤＣＭ中に溶解した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発・乾固すると、２１．５７ｇの表題化合物が黄色固形物として生じ、これは融点１１１〜１１２℃を有していた。
【０１５１】
工程４：４−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
工程３の化合物（２１．４５ｇ，７９．０７ｍｍｏｌ）及びイソシアノ酢酸エチル（１０．３７ｍｌ，９４．８８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、５℃で２２５ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、ＤＢＵ（１４．１６ｍｌ，９４．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで２００ｍｌの水及び２００ｍｌのＥＡを加えた。有機相を１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）及び塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，９０：１０，次いで８５：１５）によって精製すると、１６．６８ｇの表題化合物が黄色固形物として生じ、これは１２０〜１２２℃の融点を有していた。
【０１５２】
工程５：１−アミノ−４−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル
窒素雰囲気下で６０ｍｌの無水ＤＭＦ中の工程４の化合物（６．７４８ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％（鉱油中），０．９６０ｇ，２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃で１０分間撹拌した後、この混合物を１５分にわたって室温に暖めた。再び０℃に冷却した後、Ｏ−（２，４−ジニトロ−フェニル）−ヒドロキシルアミン（C. Legault et al., J. Org. Chem. 68 (2003), 7119; P. H. Boyle et al., ARKIVOC (2003) (vii), 67参照，４．７７９ｇ，２４．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。水（２５０ｍｌ）及びＥＡ（２５０ｍｌ）を加え、そして有機相を、それぞれ１２５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回及び１２５ｍｌの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって［まずシクロヘキサン／ＤＣＭ（４０：６０，次いで２０：８０，次いで０：１００）で、次いでＤＣＭ／ＥＡ（９７．５：２．５，次いで９５：５）］精製すると、６．３３ｇの表題化合物がベージュ色の固形物として生じ、これは８７〜８８℃の融点を有していた。
【０１５３】
工程６：６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−４−オキソ−５−フェニル−１，４−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
窒素下、１８０ｍｌの無水ＤＭＦ中の工程５の化合物（６．２９０ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル ３，３−ジエトキシ−プロパノアート（１０．４２ｍｌ，５３．５５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．５０９ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を９０℃で１．５時間加熱した。６０℃に冷却した後、ＤＢＵ（１３．３２ｍｌ，８９．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの混合物を６０℃で４５分間撹拌した。次いでこの溶液を室温に冷却し、水（６００ｍｌ）を加え、そしてこの溶液をＥＡ（２００ｍｌ）で４回抽出した。有機相を集め、これを０．５Ｎ塩酸（３００ｍｌ）及び塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシクロヘキサンで数回トリチュレートし、そして真空中、５０℃で乾燥した。５．４３ｇの表題化合物が褐色固形物として得られ、これは１７６〜１７７℃の融点を有していた。
【０１５４】
工程７：４−クロロ−６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−７−ホルミル−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
オキシ塩化リン（２４．５ｍｌ，２６８．００ｍｍｏｌ）を、工程６の化合物（５．４２ｇ，１３．４０ｍｍｏｌ）、引き続いて無水ＤＭＦ（５．１８ｍｌ，６７ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。この混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで濃縮・乾燥した。この残留物をＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解し、そしてこの溶液を室温で炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）及びＤＣＭ（２００ｍｌ）を加え、相分離させ、そして水相をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、これを炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，８５：１５，次いで８０：２０）によって精製すると、５．１９ｇの表題化合物が黄色固形物として生じ、これは１１０〜１１１℃の融点を有していた。
【０１５５】
工程８：４−クロロ−３−エトキシカルボニル−６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボン酸
工程７の化合物（５．１５ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（９０ｍｌ）中に懸濁し、ＴＨＦ中のイソブテンの２Ｍ溶液（３４．２７ｍｌ，６８．５３ｍｍｏｌ）、２５ｍｌの水中のリン酸二水素ナトリウム（４．１１１ｇ，３４．２７ｍｍｏｌ）の溶液、及び亜塩素酸ナトリウム（１．９３７ｇ，１７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで塩水（２００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、ＥＡ（４００ｍｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、そして有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。得られた固形物をシクロヘキサンで数回トリチュレートし、そして真空中５０℃で乾燥した。５．２３ｇの表題化合物が黄色固形物として得られ、これは１９３〜１９４℃の融点を有していた。
【０１５６】
工程９：７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−クロロ−６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
５０ｍｌの無水ＤＣＭ中の工程８の化合物（２．３３５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（１．０２４ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＩＡ（２．１８ｍｌ，１２．５０ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１．７６６ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。次いでこの溶液を０．５Ｎ塩酸（７５ｍｌ）で洗浄し、そして水相をＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、これを炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，８０：２０，次いで７５：２５）によって精製すると、３．０１ｇの表題化合物が黄色固形物として生じ、これは８８〜９０℃の融点を有していた。
【０１５７】
工程１０：７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
２９．６ｍｌのエタノール／ＴＨＦ（１：１）中の工程９の化合物（１．８８０ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を、０．３１５ｇの１０％パラジウム・炭及びトリエチルアミン（０．６２ｍｌ，４．４４ｍｍｏｌ）の存在下、２バールの水素圧下で、室温で３．５時間水素化した。この触媒をろ別し、そしてこのろ液を、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮・乾燥した。１．６７ｇの表題化合物が黄色固形物として得られた。
【０１５８】
工程１１：７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸
工程１０の化合物（１．６８０ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのジオキサン中に溶解し、水酸化リチウムの１Ｍ水溶液（４．３０ｍｌ，４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間室温で撹拌した後、ジオキサンを減圧下で蒸発させ、そして５０ｍｌの水を加えた。この混合物を５Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化した。この固形物をろ別し、水でリンスし、そしてＥＡ（１００ｍｌ）中に溶解した。この溶液を水（５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固すると、１．６４ｇの表題化合物が生じ、これは次の工程で直接使用した。
【０１５９】
工程１２：４−［６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−メチルカルバモイル−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５ｍｌのＤＣＭ中の工程１１で得られた化合物（０．２８６ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＩＡ（０．２６ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）、メチルアミン・塩酸塩（０．０５１ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液（２．５ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）、及びＴＢＴＵ（０．１０７ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、０．５Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，３０：７０，次いで２０：８０，次いで１０：９０）によって精製すると、０．１５３ｇの表題化合物が黄色固形物として生じ、これは１５３〜１５４℃の融点を有していた。
【０１６０】
工程１３：６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−５−フェニル−７−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルアミド
２．６ｍｌのＤＣＭ中の工程１２の化合物（０．１５０ｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液（０．６４ｍｌ，２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌し、次いで蒸発・乾固した。得られた固形物をジエチルエーテルで数回トリチュレートし、そして真空中、５０℃で乾燥すると、０．１１８ｇの表題化合物が６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−５−フェニル−７−（ピペラジン−１−カルボニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルアミド・塩酸塩の形で淡橙色固形物として生じ、これは下記の特性を有していた：
融点：２０８〜２１０℃。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：ｍ／ｚ＝４８６［ＭＨ+］；Ｒt＝０．９３分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.85 (s, 3H), 2.71 (d, 3H), 2.92 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.37 (m, 3H),
7.45 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 9.06 (br s, 2H)。
【０１６１】
実施例９
［６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化２２】
2013500300.tif 000024
実施例８、工程１１の化合物（０．０５７ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、銅粉（０．００７ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、及びキノリン（０．４０ｍｌ）を事前に加熱した油浴中に１７０℃で１．２５時間入れた。室温に冷却し、減圧下で揮発性物質を蒸発させた後、残留物をＥＡ（１０ｍｌ）中に溶解し、そして溶液を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮・乾燥した。得られた橙色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭＯＨ，１００：０，次いで９０：１０）によって精製した。生成物を２ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、そしてジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液（０．２５ｍｌ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、この溶液を蒸発・乾固した。得られた固形物を、ジエチルエーテルで数回トリチュレートし、そして真空中、５０℃で乾燥すると、０．０１６ｇの表題化合物が［６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・塩酸塩の形で橙色固形物として生じ、これは下記の特性を有していた：
融点：１４０〜１４２℃。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：ｍ／ｚ＝４２９［ＭＨ+］；Ｒt＝１．２５分。
1H-NMR: δ (ppm) = 1.89 (s, 3H), 2.98 (m, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 4.04 (m, 4H), 6.70 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.93 (br s, 2H)。
【０１６２】
実施例１０
［６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化２３】
2013500300.tif 000025
【０１６３】
工程１：４−［６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−カルバモイル）−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１５ｍｌの無水ＤＣＭ中の、実施例８、工程１１の化合物（１．００２ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（０．２１３ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＩＡ（０．７６ｍｌ，４．３８ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（０．７０２ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。次いでＤＣＭ（１５ｍｌ）を加え、そしてこの溶液を０．５Ｎ塩酸（３０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１５ｍｌ）、及び塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，５０：５０，次いで４０：６０，次いで３５：６５）によって精製すると、０．９９ｇの表題化合物が黄色油状物として生じた。
【０１６４】
工程２：４−［６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−ホルミル−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、０℃に冷却した、１１ｍｌの無水ＴＨＦ中の工程１の化合物（０．９９０ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムの１Ｍ溶液を加えた。この混合物を０〜５℃で３．５時間撹拌した。次いで硫酸水素カリウムの０．５Ｍ水溶液（２０ｍｌ）を加え、この混合物を激しく１分間撹拌し、次いでＥＡ（３０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を集め、これを炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍｌ）及び塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ，７０：３０，次いで６５：３５）によって精製すると、０．３６３ｇの表題化合物が黄色固形物として生じ、これは２０８〜２０９℃の融点を有していた。
【０１６５】
工程３：４−［６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７．１ｍｌのＤＣＭ中の工程２の化合物（０．３９５ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、７７％の３−クロロ過安息香酸（０．２３９ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、そしてこの溶液を室温で２．７５時間撹拌した。次いでＤＣＭ（１５ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１５ｍｌ）を加え、水相を分離させ、そしてＤＣＭ（１５ｍｌ）で抽出した。有機相を集め、これを塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発・乾固した。得られた油状物を１４ｍｌのＭＯＨに溶解し、そして室温で１５分間、炭酸カリウム（０．１４７ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の存在下で撹拌した。次いで水（１５ｍｌ）を加え、この混合物を硫酸水素カリウムの１Ｍ水溶液を滴下することによってｐＨ５まで酸性化した。次いでこの溶液をそれぞれ１５ｍｌのＥＡで２回抽出し、そして有機相を集め、これを塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発・乾固した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ，８０：２０，次いで６０：４０，次いで４０：６０）によって精製すると、０．１８０ｇの表題化合物が黄色固形物として生じ、これは１６５℃の融点を有していた。
【０１６６】
工程４：［６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程３の化合物（０．１０９ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無水ＤＣＭ中に溶解し、そしてジオキサン中の塩化水素の４Ｍ溶液（１．０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、この混合物を減圧下で蒸発・乾固した。得られた固形物をジエチルエーテルで数回トリチュレートし、そして真空中、５５℃で乾燥すると、０．０７３ｇの表題化合物が［６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・塩酸塩の形で、緑色がかった黄色固形物として生じ、これは下記の特性を有していた：
融点：２０６〜２０８℃。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：ｍ／ｚ＝４４５［ＭＨ+］；Ｒt＝０．９６分。
1H-NMR: δ (ppm) = 2.00 (s, 3H), 2.91 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 9.11 (br s, 2H), 10.42 (br s, 1H)。
【０１６７】
実施例１１
［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化２４】
2013500300.tif 000026
【０１６８】
工程１：１−ブロモ−３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−プロパン−２−オン
H. Y. Choi et al., Org. Lett. 5 (2003), 411に記載の手順に準じて、酢酸（１２ｍｌ）中の臭素（８．４６ｇ，５２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、酢酸（４ｍｌ）中の１−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−プロパン−２−オン（４．００ｇ，２４．０７ｍｍｏｌ）の溶液、及び酢酸（４ｍｌ）中の臭化水素の３３％溶液に加えた。この混合物を室温に暖め、そして１２時間撹拌した。次いでアセトンを加え、この混合物を２４時間撹拌した。減圧下で蒸発させた後、残留物をＤＣＭで数回抽出した。抽出物を集め、これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固した。この残留物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、４．１０ｇの表題化合物が油状物として生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ３）：ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ+］。
【０１６９】
工程２：２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−インドリジン−１−カルボン酸メチルエステル
工程１の化合物（３．８９ｇ，１５．８８ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イル酢酸メチルエステル（１．６５ｇ，１０．９２ｍｍｏｌ）及びブタン−２−オン（４３ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム（４．５９ｇ，５４．６０ｍｍｏｌ）を２４時間加熱・還流した。この固形物をろ過によって除去し、このろ液を濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ）によって精製すると、１．９９ｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：ｍ／ｚ＝２９８［ＭＨ+］
【０１７０】
工程３：２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−カルボン酸メチルエステル
工程２の化合物（１．７９ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（１．４７ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１８ｇ，１２．０３ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８４４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、１００℃で１０分間加熱した。次いで水（８４４ｍｇ，３６．１０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１２時間継続した。この混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ）によって精製すると、７２９ｍｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：ｍ／ｚ＝３７４［ＭＨ+］。
【０１７１】
工程４：２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−カルボン酸
工程３の化合物（２５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、そして１０ｍｌの水酸化ナトリウムの１０Ｎ水溶液で処理した。この混合物を、１２時間９０℃に加熱し、室温に冷却し、そして希塩酸で中和した。水相をＤＣＭで抽出し、有機相を集め、これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてろ過した。この溶液を蒸発させると、２５８ｍｇの粗表題化合物が生じ、これは精製することはせずに次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：ｍ／ｚ＝３６０［ＭＨ+］。
【０１７２】
工程５：４−［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、工程４で得られた粗化合物（１２５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（６７．９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（７３．４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６１．３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−モルホリン（０．１１５ｍｌ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ）によって精製すると、１５８ｍｇの表題化合物が生じた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：ｍ／ｚ＝５２８［ＭＨ+］。
【０１７３】
工程６：［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
ＤＣＭ（８ｍｌ）及びＴＦＡ（４ｍｌ）中の工程５の化合物（１５８ｍｇ，２９９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。表題化合物を含んでいる画分を集め、そして終夜凍結乾燥した。得られた固形物を少量のＭＯＨ中に溶解し、０．１Ｎ塩酸と混和し、そしてこの混合物を終夜凍結乾燥すると、１０８ｍｇの表題化合物が、［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・塩酸塩の形で生じ、これは下記の特性を有していた：
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：ｍ／ｚ＝４２８．２０［ＭＨ+］；Ｒt＝０．８２分。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) = 1.93 (s, 3H), 2.56 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.58 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 9.05 (m, 1H), 9.28 (m, 1H)。
【０１７４】
実施例１２
［７−ブロモ−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化２５】
2013500300.tif 000027
【０１７５】
工程１：７−ブロモ−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１１の工程３の化合物（５５０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１５ｍｌ）とクロロホルム（１５ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして室温で撹拌しながら臭素（２３５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、ＤＢＵ（２２４ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残存している残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ）によって精製した。４６０ｍｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ+］。
【０１７６】
工程２：７−ブロモ−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−カルボン酸
工程１の化合物（４５０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、そして１０ｍｌの水酸化ナトリウムの１０Ｎ水溶液で処理した。この混合物を９０℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、そして希塩酸で中和した。水相をＤＣＭで抽出し、そして有機相を集め、これを硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発後、得られた粗表題化合物は精製することはせずに次の工程で使用した。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：ｍ／ｚ＝４３９［ＭＨ+］。
【０１７７】
工程３：４−［７−ブロモ−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、工程２で得られた粗化合物（２１９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（９８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１０５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−モルホリン（３３０μｌ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＨＥＰ／ＥＡ）によって精製した。３００ｍｇの表題化合物が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：ｍ／ｚ＝６０７［ＭＨ+］。
【０１７８】
工程４：［７−ブロモ−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
ＤＣＭ（４ｍｌ）及びＴＦＡ（２ｍｌ）中の、工程３の化合物（７０ｍｇ，１１５μｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてこの結果生じた固体を分取ＨＰＬＣによって精製した。表題化合物を含んでいる画分を集め、終夜凍結乾燥した。得られた固形物を、少量のＭＯＨ中に溶解し、０．１Ｎ塩酸と混和し、この混合物を終夜凍結乾燥すると、１５ｍｇの表題化合物が、［７−ブロモ−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン・塩酸塩の形で生じ、これは次の特性を有していた：
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：ｍ／ｚ＝５０８．２［ＭＨ+］；Ｒt＝０．８５分。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ (ppm) = 1.92 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 9.01 (m, 2H)。
【０１７９】
上記に述べられている実施例化合物に準じて、実施例１３〜４６の化合物が製造された。
【０１８０】
実施例１３
２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−インドリジン−６−カルボン酸メチルアミド
【化２６】
2013500300.tif 000028
この表題化合物は、２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−フェニル−３−（ピペラジン−１−カルボニル）−インドリジン−６−カルボン酸メチルアミド・塩酸塩の形で得られた。
融点：２７３℃。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：ｍ／ｚ＝４８５；Ｒt＝０．９９分。
【０１８１】
実施例１４
（２−ベンジル−３−フェニル−インドリジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化２７】
2013500300.tif 000029
この表題化合物は、（２−ベンジル−３−フェニル−インドリジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン・塩酸塩の形で得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ３）：ｍ／ｚ＝３９６．２０；Ｒt＝１．０９分。
【０１８２】
実施例１５
［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−イル）−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２８】
2013500300.tif 000030
この表題化合物は、［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−イル）−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン・塩酸塩の形で得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：ｍ／ｚ＝４４２．２０；Ｒt＝０．８３分。
【０１８３】
実施例１６
［７−ブロモ−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−イル）−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２９】
2013500300.tif 000031
この表題化合物は、［７−ブロモ−２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−３−フェニル−インドリジン−１−イル）−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン・塩酸塩の形で得られた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ４）：ｍ／ｚ＝５２１；Ｒt＝０．８８分。
【０１８４】
実施例１７
［２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−イル）−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化３０】
2013500300.tif 000032
この表題化合物は、［２−（２，６−ジメチル−ベンジル）−１−フェニル−インドリジン−３−イル）−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン・塩酸塩の形で得られた。
融点：３０２℃。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：ｍ／ｚ＝４３８；Ｒt＝４．０１分。
【０１８５】
表１の実施例１８〜２１の化合物は、式Ｉｖの化合物である。それらは塩酸塩の形で得られた。それらは、［１−（場合により、置換されていることもあるフェニル）−２−（置換ベンジル）−インドリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンと命名することができ、命名法規則に則って変更し、例えば、実施例２０の場合には、［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−インドリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンと命名することができる。
【０１８６】
【表１】
2013500300.tif 000033
【０１８７】
表２に列挙されている実施例２２〜４６の化合物は、式Ｉｗの化合物である。それらは塩酸塩の形で得られるか、あるいは実施例３２、３３及び３７の場合には、二塩酸塩の形で得られる。それらは、基ＹがＣＨである場合には、［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−（場合により、７−Ｒ40によって置換されていることもある）−１−フェニル−インドリジン−３−イル］−Ｒ90−メタノンと命名することができ、あるいはＹがＮである場合には、［６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−（場合により、３−Ｒ40によって置換されていることもある）−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−イル］−Ｒ90−メタノンと命名することができ、命名法規則に則って変更が可能であり、例えば、実施例３５の場合には、［２−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−７−メトキシ−１−フェニル−インドリジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンと、又は実施例４２の場合には、６−（３−フルオロ−２−メチル−ベンジル）−７−｛（Ｓ）−３−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−５−フェニル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルアミドと命名することができる。
【０１８８】
【表２】
2013500300.tif 000034
【０１８９】
【表３】
2013500300.tif 000035
【０１９０】
【表４】
2013500300.tif 000036
【０１９１】
【表５】
2013500300.tif 000037
【０１９２】
【表６】
2013500300.tif 000038
【０１９３】
上記に述べられている実施例化合物に準じて製造することができる更なる式Ｉｗ化合物は表３に列挙されている。それらは表２に列挙されている化合物の場合の上記の指示と同様に命名することができる。
【０１９４】
【表７】
2013500300.tif 000039
【０１９５】
薬理学的試験
Ａ）レニンの阻害
非内因性の蛍光性ペプチド基質が、特異的にレニンによってアンジオテンシノーゲンの切断部位に相当するＬｅｕ−Ｖａｌ結合で切断されるインビトロ試験で、本発明化合物のレニン阻害活性が実証された。
【０１９６】
５ｎＭの濃度の組み換え型ヒトレニン（Cayman, no. 10006217）を、種々の濃度の試験化合物と、１０μＭの濃度の合成基質 Ｄａｂｃｙｌ−γ−Ａｂｕ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−ＥＤＡＮＳ〈Bachem, no. M-2050；（Ｄａｂｃｙｌは、４−（４−ジメチルアミノ−フェニルアゾ）−ベンゾイル基を意味し、そしてＥＤＡＮＳは、５−［（２−アミノエチル）アミノ］−ナフタレン−１−スルホン酸とのアミドを意味する）〉と共に、０．１Ｍ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ及び１．２５ｍｇ／ｍｌ ウシ血清アルブミンを含む０．０５Ｍ トリスバッファー（ｐＨ８）中、室温で２時間、インキュベートした。蛍光共鳴エネルギー移動に起因する蛍光の増加を、マイクロプレートスペクトロフルオロメーター中で３３０ｎｍの励起波長、及び４８５ｎｍの発光波長で記録した。阻害濃度ＩＣ50値を、試験化合物の濃度関数としてレニン活性を阻害するパーセンテージから算出した。この試験では、実施例化合物は通例、約１０マイクロモル／リットル（１０μＭ）未満のＩＣ50値でレニンを阻害した。
【０１９７】
上記の実施例中で示されている、得られた塩の形の化合物を用いて決定された代表的なＩＣ50値を、表４中に列挙した。
【０１９８】
【表８】
2013500300.tif 000040
【０１９９】
Ｂ）ヒト血漿におけるレニンの阻害
本発明化合物のレニン阻害活性はまた、ヒト血漿の存在下インビトロ試験で実証された。この手順では、３０ｎＭの濃度のヒト組み換え型レニンを、種々の濃度の試験化合物と、２５μＭの濃度の蛍光基質 Ｄａｂｃｙｌ−γ−Ａｂｕ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−ＥＤＡＮＳとで、ヒト血漿中、３７℃で３０分間、そして室温で３０分間インキュベートしたということを除いては、薬理学的試験Ａ中で述べられている手順に従った（イノベーティブ・リサーチ（Innovative Research），抗凝固剤 no. IPLA-5としてEDTA K3で回収された正常のヒトプール血漿（pooled normal human plasma）。
【０２００】
Ｃ）降圧活性
本発明化合物のインビボ降圧活性は、ヒトレニン及びアンジオテンシノーゲン遺伝子の双方を過剰発現する二重トランスジェニックマウスにおいて実証されうる（ｄＴｇｈＲｅｎｈＡｇｔマウス；下記参照 D. C. Merrill et al., J. Clin. Invest. 97 (1996), 1047; R. L. Davisson et al., J. Clin. Invest. 99 (1997), 1258; J. L. Lavoie et al., Acta Physiol. Scand. 81 (2004), 571；available by breeding strains carrying the human renin transgene and the human angiotensinogen transgene, respectively（それぞれ、ヒト・レニン導入遺伝子及びヒト・アンジオテンシノーゲン導入遺伝子を持つ育種株によって利用可能である））。簡潔にいえば、この試験では、自由行動下の雄性ｄＴｇｈＲｅｎｈＡｇＴマウスの動脈圧を、遠隔モニタリングによって測定した。この目的のために、無線送信機・カテーテル（モデル TA11PA-10,DSI）が、麻酔下でｄＴｇｈＲｅｎｈＡｇＴマウスの左頚動脈に埋め込まれた。動物は、１２時間明暗サイクルに維持し、そして餌及び水に自由にアクセスできるようにした。１週間の回復期間後、動脈圧及び心拍数を２４時間にわたってモニタリングし、ベースライン値を確定した。次いで動物は、ビヒクル（０．６％のメチルセルロース及び０．５％のツイーン(登録商標)８０を含んでいる水）中の１日投与量の試験化合物か、あるいは、コントロールとしてビヒクルのみのどちらかをチューブによる栄養補給によって経口的に与えられた。血行動態パラメーターを更に２４時間にわたって連続的に記録し、そして最大平均動脈圧低下作用及び降圧活性持続期間を決定した（平均動脈圧＝拡張期圧＋１／３（収縮期圧−拡張期圧））。化合物を、１日当たり、３ｍｇ／ｋｇ（体重）及び１０ｍｇ／ｋｇ（体重）などの種々の投与量でスクリーニングした。
【国際調査報告】
2013500300.tif 000044
2013500300.tif 000045
2013500300.tif 000046