(57)【要約】  吸入器を用いて肺疾患を治療する方法及び組成物が提供される。特に、本発明はぜんそく、気管支炎、ＣＯＰＤ、肺気腫、肺がん、肺炎、及び肺の浮腫のような肺疾患を治療する新規な方法及び組成物を提供することである。加えて、本発明はコルチコステロイド抵抗力及び肺組織疾患のような肺疾患と関連する合併症を治療する新規な方法及び組成物を提供することである。本発明の組成物はビタミンＤ、カルシオール及びその等価物に限定されないものを含むコルチコステロイド抵抗薬で構成される。また本発明の組成物はビタミンＡ、ＡＴＲＡ及びその等価物に限定されないものを含む肺胞の発達及び維持薬で構成されている。本発明は制御された部位の配送を利用することによって肺の特別な気道への効果的に健康回復薬の投与を提供することである。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品を投与するための吸入器の使用を含む、肺疾患の治療方法。
【請求項２】
前記医薬品が、気管支拡張薬、コルチコステロイド、コルチコステロイド逆転剤、及び肺胞成長剤を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記気管支拡張薬が、長時間作用型ベータ２−アゴニスト又は長時間作用型ムスカリン性アンタゴニストを含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、シクレソニド、ロテプレドノール、フルオロメトロン、及びこれらの誘導体又は薬学的に許容し得る塩を含む、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記コルチコステロイド逆転剤が、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、ビタミンＤ受容体アゴニスト、ビタミンＤ受容体部分アゴニスト、カルシトリオール、カルシチオール、抗酸化剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ホスホイノシチド−３−キナーゼ−δ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、マクロライド、カルシニューリン阻害剤、及びこれらの等価物を含む、請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記肺胞成長剤が、ビタミンＡ、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）アゴニスト及びＲＡＲ選択的肺胞成長剤、ＲＡＲ選択的アゴニスト、パロバロテン、並びにこれらの等価物を含む、請求項２記載の方法。
【請求項７】
前記肺疾患が、喘息、無気肺、気管支炎、ＣＯＰＤ、肺気腫、肺癌、肺炎、及び肺水腫を含む、請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記肺疾患がＣＯＰＤを含み、前記医薬品が、コルチコステロイド逆転剤及びコルチコステロイドを含む、請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記コルチコステロイド逆転剤がカルシトリオールを含み、前記コルチコステロイドがフルチカゾンを含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
気管支拡張薬又は肺胞成長剤を任意に含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
医薬品を投与するための吸入器の使用を含む、ＣＯＰＤの治療方法。
【請求項１２】
前記医薬品が、気管支拡張薬、コルチコステロイド、コルチコステロイド逆転剤、及び肺胞成長剤を含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記コルチコステロイド逆転剤が、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、ビタミンＤ受容体アゴニスト、ビタミンＤ受容体部分アゴニスト、カルシトリオール、カルシチオール、抗酸化剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ホスホイノシチド−３−キナーゼ−δ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、マクロライド、カルシニューリン阻害剤、及びこれらの等価物を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記カルシトリオールが、結晶性無水形態を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記カルシトリオールが、カルシトリオール−ラクトース溶融結晶を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記肺胞成長剤が、ビタミンＡ、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）アゴニスト及びＲＡＲ選択的肺胞成長剤、ＲＡＲ選択的アゴニスト、パロバロテン、並びにこれらの等価物を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
肺胞維持剤を更に含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１８】
前記肺胞維持剤が、マクロライド、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、アジスロマイシン、免疫抑制剤、ミコフェノール酸ナトリウム、抗マラリア薬、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、ＮＳＡＩＤｓ、フェンスピリド、抗酸化剤ケルセチン、クルクミン化合物、ビタミンＤ、ビタミンＣ、及びビタミンＥを含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記医薬品が、カルシトリオール及びＡＴＲＡを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項２０】
肺胞維持剤を更に含む、請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、吸入装置を用いる治療剤の投与を含む肺疾患の治療分野に関する。本開示は、患者への粉末状薬剤の送達に関して特に有用であり、そのような有用性に関連して記載されるが、その他の有用性も考えられる。より具体的には、本発明は、限定されないが、コルチコステロイド抵抗性等の合併症を含む、肺疾患を治療するための新規の剤形及び組成物に関する。特定の実施形態では、本発明はまた、肺疾患の一因となる根本的な生理学的機能障害を改善することに関する。本発明は、制御された部位送達を利用することによって、肺の特定の気道への治療剤の効果的な投与を提供する。
【背景技術】
【０００２】
肺疾患に罹患している個体のための薬剤を送達する効率的な吸入装置に対する重大な必要性が存在する。喘息、肺気腫、又は慢性閉塞性肺障害等の肺の問題で苦しめられている患者は、治療剤の投与における課題に直面することが多く、時には、生命を脅かす合併症を引き起こすことがある。呼吸と関連する困難に苦しむ個体は、気道閉塞のために吸入を介してその薬物を受容しなければならないことにより、更にストレスを受けることがある。それにもかかわらず、吸入を介した最適な送達は、そのような患者にとっての好ましい治療の機構であり続けている。なぜなら、制御された部位送達、即ち、肺、気道、細気管支、及び肺胞への治療剤の送達は、薬物を送達し、症状を緩和する最も効率的な方法であるからである。
【０００３】
肺疾患（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、又は肺疾患（ｌｕｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）は、肺を適切に機能させなくする任意の疾患又は障害である。３つの主なタイプの肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）／肺（ｌｕｎｇ）疾患があり、それらは通常、気道疾患、肺組織疾患、及び肺循環疾患に分類される。
【０００４】
気道疾患は、酸素及び他のガスを肺の内外に運ぶ管（気道）に影響を及ぼす。こうした疾患は、通常、気道の狭窄又は閉塞を引き起こす。それらには、喘息、肺気腫、及び慢性気管支炎が含まれる。気道疾患を有する人々は、その感覚を「ストローから息を吐き出そうとする」ようなものと説明することがある。肺組織疾患は、肺組織の構造に影響を及ぼす。この組織の瘢痕化又は炎症により、肺は、十分に拡張することができなくなる（「制限的肺疾患」）。このため、肺が酸素を吸い込み、二酸化炭素を放出することが難しくなる。肺線維症及び肺サルコイドーシスは、肺組織疾患の例である。人々は、その感覚を、大きく息を吸うこと許さない「きつ過ぎるセーター又はベストを着ている」ようなものと説明することがある。肺循環疾患は、肺の血管に影響を及ぼし、それらは、血管の凝固、瘢痕化、又は炎症によって引き起こされる。その結果として、肺循環疾患は、酸素を取り込み、二酸化炭素を放出する肺の能力に影響を及ぼし、また、心機能に影響を及ぼす可能性もある。
【０００５】
肺疾患には、急性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、石綿症、喘息、無気肺、アスペルギルス症、気管支拡張症、細気管支炎、気管支肺異形成症、綿肺症、慢性気管支炎、コクシジウム症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺気腫、好酸球性肺炎、ハンタウイルス肺症候群、ヒストプラスマ症、ヒトメタ肺炎ウイルス、過敏性肺炎、インフルエンザ、肺癌、リンパ管腫症、中皮腫、壊死性肺炎、非結核性抗酸菌症、百日咳、胸水、塵肺症、肺炎、原発性線毛運動障害、原発性肺高血圧症、肺動脈高血圧症、肺線維症、肺血管疾患、呼吸器合胞体ウイルス、サルコイドーシス、重症急性呼吸器症候群、珪肺症、睡眠時無呼吸、乳幼児突然死症候群、及び結核症が含まれるが、これらに限定されない。最も一般的な肺疾患は、通常、喘息、気管支炎、ＣＯＰＤ、肺気腫、肺癌、肺炎、及び肺水腫を含む。
【０００６】
全ての肺疾患のうち、最もよく見られるのは、ＣＯＰＤであるように思われる。２００４年の世界保健機構の推定によれば、６，４００万人がＣＯＰＤを有し、３００万人がＣＯＰＤで死亡した。ＷＨＯは、ＣＯＰＤが、２０３０年までに全世界における死因の第３位になると予測している。メルクマニュアル（２０１１）は、米国の推定１，２００万人がＣＯＰＤを有すると掲載しており、また、ＣＯＰＤが死因の第４位であり、１９８０年の５２，１９３件の死亡と比べて、２００３年には１２２，０００件の死亡をもたらすと記載している。１９８０年〜２０００年で、ＣＯＰＤによる死亡率は、６４％増加した（４０．７〜６６．９／１００，０００）。罹患率、発生率、及び死亡率は、年齢とともに増加し、罹患率は男性でより高いが、全死亡率は、男女で同じくらいである。発生率及び死亡率は、一般に、白人、肉体労働者、及び正規教育の年数が少ない人々ほど高くなるが、それはおそらく、これらの集団で喫煙の普及率がより高いためである。ＣＯＰＤは、発展途上国における喫煙の増加、感染性疾患による死亡率の低下、及びバイオマス燃料の普及のために全世界で増加している。
【０００７】
ＣＯＰＤは、吸入毒素、多くの場合、タバコの煙、α１−抗トリプシン欠乏、及び様々な職業被爆に対する炎症応答によって引き起こされる一部可逆的な気流制限である。症状は、何年にもわたって発症する湿性咳及び呼吸困難であり；共通の兆候には、呼吸音の減少、呼吸の呼気相の延長、及び喘鳴が含まれる。重症例は、体重減少、気胸、頻繁な急性代償不全の発現、右心不全、及び急性又は慢性呼吸不全を合併する場合がある。診断は、病歴、身体検査、胸部Ｘ線、及び肺機能検査に基づく。治療は、気管支拡張薬、コルチコステロイド、並びに必要とあれば、Ｏ２及び抗生物質によるものである。患者の約５０％は、診断から１０年以内に死亡する。
【０００８】
ＣＯＰＤは、肺外炎症及び筋萎縮によって気道の外側でも現れる。ＣＯＰＤは、太い気道及び小気道における炎症及び過度の粘液分泌、並びに肺胞嚢の破壊を包含する不均一な疾患である。気道リモデリングは、肺気腫と関連する炎症の結果として生じ、小気道の肺胞付着の破壊、及びその後の呼気時の気道閉塞をもたらす（なぜなら、肺胞付着は、もはや気道を開放させておくことができないからである）。疾患の進行は、空気トラッピング、過膨張、及び吸気量の低下をもたらす。
【０００９】
ＣＯＰＤは、慢性閉塞性気管支炎（臨床的に定義されるもの）及び肺気腫（病理学的に又はＸ線で定義されるもの）を含み、多くの患者は両方の特徴を有する。
【００１０】
慢性閉塞性気管支炎は、気流閉塞を伴う慢性気管支炎である。慢性気管支炎は、２年続けて、少なくとも３カ月の全持続期間、１週間のうちほぼ毎日の湿性咳と定義される。スパイロメトリーによる気流閉塞の証拠が現れれば、慢性気管支炎は、慢性閉塞性気管支炎になる。慢性喘息性気管支炎は、慢性湿性咳、喘鳴、及び一部可逆的な気流閉塞を特徴とする、同様の、重複のある状態であり；それは、喘息の病歴を有する喫煙者で主に生じる。場合によっては、慢性閉塞性気管支炎と慢性喘息性気管支炎の区別は不明確である。
【００１１】
肺気腫は、弾性収縮力の喪失及び肺胞中隔の喪失並びに放射状の気道牽引をもたらす肺実質の破壊であり、これによって、気道崩壊の傾向が高まる。それに続いて、肺の過膨張、気流制限、及び空気トラッピングが起こる。気腔が拡大し、最終的に水疱が生じることもある。
【００１２】
最近のＣＯＰＤの治療剤は、吸入を介して投与される気管支拡張薬を主に含み、これには、吸入型の長時間作用型ベータ２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）又は長時間作用型ムスカリン性アンタゴニスト（ＬＡＭＡ）が含まれる。コルチコステロイドは、喘息、関節リウマチ、及び潰瘍性大腸炎等の他の炎症性疾患において有効であることが証明されているが、その使用は、増悪の軽減を除けば、ＣＯＰＤに効果がないことが多く、そのため、この疾患におけるその治療剤としての重要性に疑問を呈する者もいる。逆に、気管支拡張薬と長時間作用型コルチコステロイドとの組合せは、ＣＯＰＤ増悪の予防、及び汚染物質による喘息の治療における有用性を見出しているが、コルチコステロイド単独の有用性は、立証されていない。ＣＯＰＤの進行と関連する炎症及び破壊過程に十分に対処することができないにもかからわらず、コルチコステロイドを用いる様々な二重及び三重の併用製品が開発されている。
【００１３】
コルチコステロイド抵抗性
コルチコステロイド抵抗性の機構に関する多くの調査がある。コルチコステロイド抵抗性の多くは、ＣＯＰＤにおける炎症の調節に関与する化学的メディエーターの低発現に基づいている。ＣＯＰＤの吸入コルチコステロイド療法（ＩＣＳ）に対する一見「抵抗性」に思われる性質は、生理的抵抗性に起因する可能性があるだけでなく、小気道における薬物沈着の欠如を反映する可能性があることも示唆されている。ＣＯＰＤ患者における微細なジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＨＦＡ  ｐＭＤＩを用いて直径１．１ミクロン）の効力を調べる研究において、空気トラッピングの顕著な低下が計測され、小気道炎症の軽減が示唆された。先行技術の乾燥粉末吸入装置の中に、ＣＯＰＤ患者に微細粒子を送達し得るものはない。必要とされているのは、ＣＯＰＤ等の肺疾患に関する炎症部位である小気道及び肺実質を効果的にターゲッティングする薬物送達の方法である。現在の治療では、幾つかの問題が原因で、高レベルの小気道沈着を達成できない：
（１）空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）が大きく、かつ幾何標準偏差（ＧＳＤ）の幅が広いので、小気道を効果的にターゲッティングすることができない。
（２）送達装置が、重度にフローが制限された対象の能力を超えることが多い、最適操作のための最小流速を要求する。
（３）送達装置が、高齢患者、又は身体能力障害を有する患者には難しいことが分かっている患者による同調を要求する。
（４）エアロゾルが、崩壊した気道によって部分的に遮断されるか、又は遮断される。
（５）吸気呼吸の終わり間近に生成されるエアロゾルに、呼気の前に小気道で沈着する十分な時間がない。
【００１４】
ＩＣＳが効果的であるか、効果的でないかを問わず、ＣＯＰＤにおける炎症の性質は、現在のＩＣＳ療法に対して、喘息、関節リウマチ、及び潰瘍性大腸炎等の他の炎症性疾患よりも応答性が低く、免疫調節療法に対する異なるアプローチを必要とすることが明らかである。コルチコステロイド抵抗性は、一つには、肺の小気道に薬剤を沈着させる能力（又はその欠如）を含む効果的な治療的送達機構の制限が原因となり得るが、代謝的及び生理的機能不全が、ＣＯＰＤ患者をコルチコステロイド療法に応答しなくする状態となって現れ得るという主張を支持する証拠も上がっている。
【００１５】
ＣＯＰＤ患者でコルチコイドステロイド抵抗性（ＣＲ）を生じさせると考えられる１つの機構は、炎症細胞におけるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の発現の低下に関連する。ＨＤＡＣは、通常、活性化されたグルココルチコイド受容体によって動員され、結果的に、炎症性サイトカイン及びケモカインを転写する遺伝子を脱アセチル化し、「スイッチを切る」。コルチコステロイドに非応答性である、ほとんどのＣＯＰＤ患者は、低レベルのＨＤＡＣを有しており、そのため、重度の炎症をより起こしやすい。タバコの煙によく見られる、酸化及び窒素化ストレスが、ＣＯＰＤにおけるＨＤＡＣの阻害の主な理由ではないかと考えられている。コルチコステロイド抵抗性気管支肺胞マクロファージに対するＨＤＡＣの影響を調べる研究において、ＨＤＡＣを過剰発現させると、コルチコステロイド感受性を高めることができることが分かった。
【００１６】
ＣＲは、調節性Ｔ細胞からのＩＬ−１０分泌が欠如している場合にも起こると考えられている。ＩＬ−１０は、炎症応答の制御を助けるＴｈ１炎症性サイトカインの下方調節及び調節性Ｔ細胞の促進において重要な役割を果たす。カルシトリオール及びデキサメタゾンに対するＣＲ  ＣＤ４＋Ｔ細胞の応答を調べる研究において、細胞株へのこれらの薬剤の共投与は、ＩＬ−１０レベルを、通常のコルチコステロイド感受性細胞株で見られるレベルにまで増加させることが分かった。したがって、最近の研究は、ＣＲが、分子レベルで見られ、かつ喫煙又は他の酸化ストレスによって引き起こされるもの等の、肺の外傷によって誘発されると思われる、生理的変化の結果であり得るという理論を支持する。とはいえ、ＣＲ抵抗性の役割が特定されているにもかからわらず、ＣＯＰＤ関連のＣＲ抵抗性の結果を軽減するか又は逆転させるための有効な治療手段又は戦略は、利用可能ではない。
【００１７】
ビタミンＤ及び肺疾患
ビタミンＤは、体内の正常なカルシウム代謝の維持に関与する脂溶性小分子である。それは、ビタミンＤ１、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＤ４、及びビタミンＤ５を含む、幾つかのビタマーを包含する。コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）は、動物由来型のビタミンＤであり、紫外線放射によって７−デヒドロコレステロールのステロイド環が切断されたときに皮膚で産生される。ヒトでは、コレカルシフェロールの大半は、日光への曝露によって維持される；しかしながら、それは、食事の消費によってもある程度補充され得る。コレカルシフェロールの肝代謝によって、最もよく見られる循環代謝産物であるカルシジオール（２５−ヒドロキシビタミンＤ３）が生じ、次に、これが腎臓によって代謝されて、最も生理活性が高いビタミンＤ代謝産物であるカルシトリオール（１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３）を形成する。合成型のカルシトリオール、並びにビタミンＤ受容体の他の合成アクチベーターであるドキセルカルシフェロール及びパリカルシトールは、製薬業界によって生産されている。
【００１８】
【化１】
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【００１９】
ビタミンＤの免疫調節効果は、文献中で十分に記載されており、主に、その最も活性が高い代謝産物であるカルシトリオールによるものである。カルシトリオールは、単球、マクロファージ、樹状細胞、エフェクターＴ細胞、及びＢ細胞を含む種々の炎症細胞に作用し、更に、炎症の化学的メディエーターをコードする遺伝子の発現に影響を及ぼす。ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、及びＩＦＮγ等のＴＨ１関連サイトカインは、通常、カルシトリオールによって下方調節されており、また、ＩＬ−４の上方調節によって、ＴＨ２によってより媒介されやすい炎症を引き起こすことができる（非特許文献１）。しかしながら、全身的なＴＨ２サイトカイン発現への明らかな移行にもかかわらず、（気管支肺胞洗浄液中のＩＬ−５及び好酸球の低下によって測定されるように）ＴＨ２関連の肺炎症を低下させることもできることを示す証拠がある（非特許文献２）。これらの一見矛盾するように思われる研究結果の背後にある抗炎症機構は依然として不明であるが、ＴＨ１応答及びＴＨ２応答を阻害する抗炎症性サイトカインであるＩＬ−１０の上方調節は、カルシトリオールの広範な炎症軽減効果によるものである可能性がある。カルシトリオールは、前臨床モデルにおいて、調節性Ｔ細胞によるＩＬ−１０分泌、及び樹状細胞によるＩＬ−１０発現を促進することが示されている。コルチコステロイド抵抗性喘息の患者から培養された細胞株のインビトロ研究において、ビタミンＤの添加後の調節性Ｔ細胞の促進によって、ステロイド感受性が増大し、ビタミンＤがコルチコステロイド抵抗性を逆転させることができることが示唆された（非特許文献３）。Ｘｙｓｔｒａｋｉｓらによる研究にもかかわらず、コルチコステロイド抵抗性の逆転をもたらす有効なビタミンＤ療法は完成されておらず、実行に移されてもいない。
【００２０】
ビタミンＤは、肺機能の改善において重要な役割を果たすことが示されている。様々なレベルのビタミンＤを用いた喘息の成人における試験によって、全身のビタミンの１ｎｇ／ｍＬの増加毎に平均２２．７ｍＬのＦＥＶ１の増加を期待することができることが示されている（非特許文献４）。１００人の喘息の子供が参加する研究において、喘息維持療法に使用されたステロイド用量は、全身ビタミンＤレベルと反比例した。ビタミンＤレベルは、ＦＥＶ１と正比例し、循環ＩｇＥ濃度と反比例することも分かった（非特許文献５）。
【００２１】
慢性喘息及びＣＯＰＤは、肺機能にとって有害であり、かつ患者の生活の質を制限する気道リモデリングを引き起こすことが多い。気道疾患のこの側面もまた、ビタミンＤ療法に応答性であることが示されている。気道平滑筋増殖は、重度の喘息及びＣＯＰＤで見られる気道リモデリングの要因であるが、これは、ビタミンＤの抗増殖効果のために減速することが示されている（非特許文献６）。現在、喘息及びＣＯＰＤに対するビタミンＤの経口補給の効果を調べるための幾つかの臨床試験が進行中であるが、ビタミンＤの吸入補給については、そのような試験又は研究の実現が成功していない。
【００２２】
その免疫調節効果及び肺に対する効果に加えて、ビタミンＤが、癌に対して効果的である抗増殖剤として機能することもできるという証拠がある。ビタミンＤの抗腫瘍効果は多面的であり、悪性細胞における細胞周期のＧ０／Ｇ１期の停止、アポトーシスの誘導、細胞成長の阻害、及び細胞分化の誘導に起因する可能性が最も高い。種々の癌株（前立腺、乳房、直腸結腸、頭／頸部、肺）に対するビタミンＤの活性は、これらの悪性細胞型の細胞膜におけるビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）の存在によるものである。通常、日光への曝露の低下及び遺伝的要因による、ビタミンＤ欠乏の状況において、幾つかの癌の発生率が増加することが示されており、正常な生理的抗癌機能におけるビタミンＤの役割を更に示唆している。
【００２３】
抗癌療法としてのカルシトリオールの使用を検討する臨床試験において、治療効果を与えるために、非常に高い用量のカルシトリオールが必要とされ、高カルシウム血症による毒性への懸念が生じている（非特許文献７）。用量制限が、単に毒性によるものであり得るのではなく、カルシトリオールの吸収制限又は経口投与の結果であり得るという証拠がある。代わりとなる送達方法は、腸内吸収及び初回通過代謝を回避し、それにより、高用量のカルシトリオールに起因する潜在的な毒性の問題を制限又は排除することによって、より大きいバイオアベイラビリティーを達成する必要がある。
【００２４】
ビタミンＤが、喘息、ＣＯＰＤ、肺感染症、及び肺癌を含む肺疾患における潜在的な治療的役割を有するだけでなく、ビタミンＤ療法は、骨粗鬆症、低カルシウム血症、甲状腺機能亢進症、及び癌に重要でもある。したがって、毒性のある副作用が低下し、好ましくは排除されるビタミンＤの効果的な投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に対する必要性が存在する。好ましくは、そのような投与（ｄｏｓｉｎｇ）及び投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｖｅ）手段は、使用者が、代謝的及び生理的に適切である形態で所定量のビタミンＤを受容するのに扱いやすく、かつ安全なものであるべきである。
【００２５】
ビタミンＡ及び肺胞の発達
ビタミンＡは、ガス交換することができる肺胞中隔の発生を通じた肺発達及び肺機能に重要である。これらの効果は、肺胞壁のレチノイン酸受容体［ＲＡＲ］γサブタイプによって媒介され、ビタミンＡの活性型代謝産物であるオールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）によって誘発される。外因性のＡＴＲＡは、新生齧歯類及び成獣齧歯類における肺胞の形成に影響を及ぼすことができる（非特許文献８）。更に、エラスターゼ誘発性肺気腫が既に存在する成獣ラットをＡＴＲＡで処置すると、肺胞形成が誘導され、肺胞の大きさ、数、及び表面積、並びに組織弾性収縮力が、エラスターゼで処置していない同齢のラットで存在する値に戻る（非特許文献９）。これらの効果は、遺伝子発現に対するＲＡＲの効果によって制御される。ＡＴＲＡは、タバコの煙に曝露されたマウスにおける肺気腫の形成を低下させ、タバコの煙によってもたらされた肺気腫を有するマウスにおける肺胞壁間の距離を減少させる。それゆえ、ＡＴＲＡ療法、又はＲＡＲ特異的薬剤を用いる療法には、より多くガス交換するための新しい肺胞を発生させることによって、ＣＯＰＤ、ＣＯＰＤｅ、及び肺気腫を治療する可能性があるということになるが、そのような療法は、現在、利用可能ではない。
【００２６】
しかしながら、上のモデルはどれも、ヒトの肺気腫を正確には表していない。それどころか、高位種では、肺胞発生に対するＡＴＲＡの使用に関して、あまり明確ではない結果が示されており（非特許文献１０）、遺伝性肺気腫の成人におけるＡＴＲＡ（非特許文献１１）及びＲＡＲγ選択的薬剤を用いた最近の試験は成功を収めていない。身体の他の場所では、ＡＴＲＡは、ＣＯＰＤ及び肺気腫における炎症カスケードに付加的であると見られ、かつ肺機能の進行性喪失及び新たに形成される肺胞の予想される破壊を引き起こす、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）及びインターロイキン−８を誘導することが知られている（非特許文献１２）。したがって、研究により、肺機能及び肺胞形成に対するビタミンＡの活性型代謝産物であるＡＴＲＡの効果が調査されているが、これらの研究結果には一貫性がなく、現在、肺機能を改善し、ＣＯＰＤ又は他の肺機能不全を減少させることを最終的な目的としてビタミンＡを効果的に送達する治療製剤又は治療機構は利用可能ではない。
【００２７】
吸入治療薬を用いる呼吸器疾患の治療
気道の多くの疾患は、治療剤の直接の適用による治療に応答することが知られている。これらの薬剤は、乾燥粉末状形態で最も容易に利用可能であるため、その適用は、粉末状材料を鼻又は口から吸入することによって達成されることが最も好都合である。この粉末状形態は、薬物が、所望の、かつその作用が要求され得る部位に正確に沈着し；したがって、ごく微量の薬物でも、他の手段によって投与される、より大きい用量と同等に有効であり、その結果、望ましくない副作用及び薬剤費用の発生が著しく低下するという点において、薬剤のより良い利用をもたらすことができる。更に、乾燥粉末形態の薬物は、呼吸器系統又は肺系統の疾患以外の疾患の治療に用いることができる。薬物が、肺の非常に大きい表面積に沈着する場合、それは、血流中に非常に迅速に吸収されることができ；したがって、この適用方法は、注射、錠剤、又は他の従来の手段による投与に取って代わることができる。
【００２８】
製薬業界の見解によれば、気道に送達される薬物粒子が１〜５ミクロンのサイズであるときに、薬物のバイオアベイラビリティーは最適となる。薬物粒子がこのサイズ範囲内である必要がある場合、乾燥粉末送達系は、幾つかの問題に対処する必要がある：
（１）サイズが小さい粒子は、製造及び保存中に、それ自体に帯電を生じ得る。これにより、粒子が集塊又は凝集し、５ミクロンよりも大きい有効サイズを有する粒子のクラスターが生じることがある。すると、これらの大きいクラスターが肺の深部に到達する確率が低下する。更にこれにより、吸入のために患者に利用される包装された薬物の割合が低下する。
（２）患者に送達される必要がある活性薬物の量は、ほぼ数十マイクログラム程度であり得る。例えば、喘息に使用される薬物のアルブテロールの場合、これは、通常、２５〜１００マイクログラムである。現在の製造装置は、ミリグラム用量範囲の一定分量の薬物を許容精度で効果的に送達することができない。そのため、活性薬物をラクトース等の充填剤又は増量剤と混合することが標準的に行われている。また、この添加剤は、薬物を「流れやすく」する。この充填剤は担体とも呼ばれる。なぜなら、薬物粒子が、静電結合又は化学結合によって、これらの粒子に付着もするからである。これらの担体粒子は、薬物粒子よりもサイズがはるかに大きい。薬物を担体から分離する吸入器の能力は、設計の有効性における重要な性能パラメータである。
（３）５ミクロンよりも大きいサイズを有する活性薬物粒子は、口又は喉のいずれかに沈着する。これにより、別のレベルの不確実性がもたらされる。なぜなら、これらの場所における薬物のバイオアベイラビリティー及び吸収が、肺と異なるからである。吸入器は、薬物のバイオアベイラビリティーと関連する不確実性を低下させるために、これらの場所に沈着する薬物を最小限にする必要がある。
【００２９】
肺送達に必要とされるエアロゾルを生成させるために、３種類の吸入器装置：乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、定量吸入器（ＭＤＩ）、及び水性ネブライザーが従来使用されてきた。
【００３０】
乾燥粉末吸入器
先行技術の乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、通常、薬物（活性薬物＋担体）を高速空気流中に導入するための手段を有する。この高速空気流は、微粉化粒子のクラスターを粉砕するか、又は薬物粒子を担体から分離するための主要な機構として用いられる。粉末形態の薬剤を分配するために有用な幾つかの吸入装置が先行技術において知られている。例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；及び特許文献５には、粉末状薬剤を収容しているカプセルを穿孔するための手段を有する吸入装置が開示されており、この粉末状薬剤は、吸入時に、穿孔されたカプセルから引き出されて、使用者の口の中に入る。これらの特許の幾つかは、プロペラ手段を開示しており、これらのプロペラ手段は、吸入時に、粉末をカプセルから分配することを補助し、そのため、カプセルから粉末を吸い出すために吸入空気にのみ依存する必要がない。例えば、特許文献６には、粉末を収容しているカプセルが吸入前に下方チャンバー内に配置される装置が開示されており、この下部チャンバー内で、使用者が穿孔ピンを手で押し込むことによってカプセルが穿孔される。穿孔後、吸入が開始され、カプセルが装置の上方チャンバー内に引き込まれ、そこで、カプセルが全方向に動き回り、粉末を穿孔穴を通して吸入空気流中に分配する。特許文献７は、複数の穿孔ピン、プロペラ手段、及びプロペラ手段を外部からの手動操作により作動させるための内臓電源を有し、それにより、吸入時に、プロペラ手段が粉末を吸入空気流中に分配することを補助する吸入装置を開示している。特許文献８及び特許文献９も参照されたい。
【００３１】
参照により本明細書中に組み込まれ、共通の譲受人であるマイクロドーステクノロジーズ社（ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）に譲渡されている先行特許文献１０及び特許文献１１には、粉末を吸入ガス流中に懸濁しやすくするために振動を利用し、また、ブリスターパック等から薬物粉末をエアロゾル化するために合成ジェットを利用する先行技術の吸入器に対する改良が行われている。上記の特許文献１０及び特許文献１１に教示されているように、乾燥粉末を保持するための第１のチャンバー、例えば、ブリスターパック又は他の容器と、エアロゾル化された形態の乾燥粉末を第１のチャンバーから受け取るための、及びこのエアロゾル化された乾燥粉末を使用者に送達するための、通路を介して第１のチャンバーに接続された第２のチャンバーとを有する乾燥粉末吸入器が用意される。振動子は、第１のチャンバー内で乾燥粉末と連動する。この振動子は、付勢され、第１のチャンバーと連動し、合成ジェットによってチャンバーから粉末を押し出す。
【００３２】
同じく参照により本明細書中に組み込まれ、同じく共通の譲受人であるマイクロドーステクノロジーズ社に譲渡されている特許文献１２に記載されているように、制御された分量又は用量の薬剤又は薬物がブリスターパック内に予め包装されており、ブリスターパックは、円錐形、丸みを帯びた先端を有する円錐形、円形、もしくはその他の隆起形状構造であり得る壊れ易い凸状の上部要素と、平坦なウェブもしくは膜であり得る底部要素とを含むか、又はブリスターパックは、それ自体が、下部の振動要素と密接に係合するための形状構造、例えば、円錐形、円形、皿形等であってよく、その形状及びサイズは、所与の薬剤又は薬物の最適な制御送達を提供するように選択される。ブリスターパックの上部要素は、鋭利な針等の穿孔装置で穿孔されて、ブリスターパック内に収容されている薬剤又は薬物の送達のための１以上の開口部を形成する。穴の形状及び穴のサイズは、その中に包装されている特定の薬剤又は薬物の送達を最適化するように選択される。
【００３３】
定量吸入器
定量吸入器（ＭＤＩ）は、液体噴射剤を充填した加圧キャニスターを有する。薬物は、噴射剤に懸濁されるか又は溶解されるかのいずれかである。ＭＤＩは、既知量の噴射剤、したがって、薬物を定量するための定量バルブを有する。キャニスターをＭＤＩのハウジングに対して押圧すると、既知量の噴射剤が放出される。噴射剤は蒸発し、その後に、患者による吸入に適した薬物の微細エアロゾルが残る。薬物を肺に効果的に送達するために、患者は、息の吸入とキャニスターからの薬物放出とを同調させる必要がある。患者は、この同調を必ずしも効果的に実現することができず、用量のばらつきが生じる。呼吸駆動機構の組み込みは、この問題に対処するものであるが、冷たいエアロゾルが喉の奥に当たると患者が呼吸を止めるという「コールド」フレオン現象のために、このばらつきは依然として存在する。これは特に、同調が大きな懸念事項である小児患者に当てはまる。これらの制限を克服し、かつ送達される用量のばらつきを最小限に抑えるために、ＭＤＩは、通常、特に子供に対して、スペーサーを併用することが推奨される。スペーサーの主な機能は、ＭＤＩの放出を遅らせ、エアロゾルプルームの保持チャンバーの役目を果たすことである。フェイスマスクをスペーサーの端部に取り付けてもよい。これらのスペーサーは、通常、プラスチック製であるために、スペーサーの内面に帯電が増大しがちである。スペーサーの入口と出口の間の大きなデッドスペースは、この帯電と相まって、送達される用量及び呼吸可能範囲内にある薬物の量を下げる効果を有する。ＭＤＩは、良好に同調を行なう成人において、用量の約１０％〜２０％を肺に送達すると推定されている。研究によって、３歳〜５歳の小児患者の場合、スペーサーとフェイスマスクを付けてＭＤＩを使用すると、肺送達は用量の１０％未満であることが示されている。したがって、現在のＭＤＩを用いる薬物送達は、特に、小児患者には効果的ではない。
【００３４】
ネブライザー
ネブライザー、例えば、ジェットネブライザーは、微細エアロゾルの霧／液滴を生成させ、これによって、薬物を、水性媒体の懸濁液、又は水性媒体に溶解されたもののいずれかとして運ぶ。ジェットネブライザーは、圧縮空気を用いて水溶液を霧化する。圧縮空気の流速は、薬物を最適に送達するために、患者の吸入流速と一致させるべきである。薬物は、長期にわたる反復的な非強制吸入によって患者に投与することができる。送達される薬物の量は、粘度、薬物充填量、表面張力、吸入流等の多くの要因によって影響を受ける。送達される薬物の量は、小児患者では３％〜６％、成人では３％〜１３％の範囲である。小児送達用のネブライザーは、通常、フェイスマスクに連結される。ネブライザーは、呼吸の吐き出しサイクルの間、エアロゾルを生成させ続けるので、これにより、薬物が消耗し、薬物が患者の顔及び目に、また、介護者に触れることが多くなる。ネブライザーの欠点は、一般に、患者への送達効率が悪いことであり、このため、圧縮器又は圧縮空気、及び約５〜２０分の長い送達時間が必要となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３５】
【特許文献１】米国特許第３，５０７，２７７号明細書
【特許文献２】米国特許第３，５１８，９９２号明細書
【特許文献３】米国特許第３，６３５，２１９号明細書
【特許文献４】米国特許第３，７９５，２４４号明細書
【特許文献５】米国特許第３，８０７，４００号明細書
【特許文献６】米国特許第２，５１７，４８２号明細書
【特許文献７】米国特許第３，８３１，６０６号明細書
【特許文献８】米国特許第３，９４８，２６４号明細書
【特許文献９】米国特許第５，４５８，１３５号明細書
【特許文献１０】米国特許第７，３１８，４３４号明細書
【特許文献１１】米国特許第７，３３４，５７７号明細書
【特許文献１２】米国特許第７，０８０，６４４号明細書
【特許文献１３】米国仮特許出願第６１／３８６，７３３号明細書
【特許文献１４】米国仮特許出願第６１／３８６，７６７号明細書
【特許文献１５】米国仮特許出願第６１／３８６，７７１号明細書
【特許文献１６】米国仮特許出願第６１／３８６，７７６号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第２０１０／０２９４２７８号明細書（米国特許出願第１２／７８５，０８２号）
【特許文献１８】米国特許出願公開第２０１１／００００４８１号明細書（米国特許出願第１２／８２８，１３３号）
【特許文献１９】米国特許出願公開第２０１１／０１６２６４２号明細書（米国特許出願第１２／９８５，１５８号）
【非特許文献】
【００３６】
【非特許文献１】Ｍｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８（９）（２００８）６８５−６９８
【非特許文献２】Ｓａｎｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ，＆  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １０５（３）１９１−１９９
【非特許文献３】Ｘｙｓｔｒａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１６（１）（２００６）１４６−１５５
【非特許文献４】Ｄ  Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１８１（７）（２０１０）６９９−７０４
【非特許文献５】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２５（５）（２０１０）９９５−１０００
【非特許文献６】Ｄａｍｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１７９（２００９）Ａ５６０６
【非特許文献７】Ｕｒｏｌｏｇｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２１（５）（２００３）３９９−４０５
【非特許文献８】Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ：Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００４  ２８６；２：ｐｐＬ２４９−２５６
【非特許文献９】Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １９９７  ３：ｐｐ６７５−６７７
【非特許文献１０】Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２００２  ２６：ｐｐ５２−５７
【非特許文献１１】Ｃｈｅｓｔ  ２００６  １３０；５：ｐｐ１３３４−１３４５
【非特許文献１２】Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００２  １１８；２：ｐｐ４１９−２５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３７】
したがって、薬物を効率的に送達し、吸入同調を必要とせず、少ない吸入量で作動し、介護者が薬物に触れるのを最小限に抑え、薬物を短時間（好ましくは１分未満）で送達し、費用が低く、携帯可能となるように、先行技術の前述及びその他の欠点を克服する、幼児及び低年齢児のための、また、同じく呼吸障害を有する患者のための送達機構が必要である。
【００３８】
それゆえ、必要なのは、罹患対象の肺腔内に治療剤を沈着させる改良された及び効率的な方法及び送達装置であり、そのような治療剤には、コルチコステロイド抵抗性と関連する合併症に対処するのに適した治療剤が含まれる。より具体的には、小気道及び肺実質内に治療剤をうまく沈着させる方法及び送達装置が特に望ましい。そのような方法及び装置は、治療遵守の管理及び促進が容易であるべきである。更に、そのような方法及び装置は、好ましくは、全ての関連適応症に利用可能であり、肺疾患及び肺機能不全に関連するものに限定されるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
本開示は、吸入による治療組成物の送達のための改良された吸入器装置の使用を含む肺疾患の治療方法を提供することによって、上で論じたような先行技術の装置に対する改良を提供する。本発明の改良された方法は、肺の小気道及び実質への治療剤及び医薬品の効率的な沈着を可能にする方法及び装置に関して当技術分野でこれまで満たされなかった要求を満たす。本吸入器は、薬物粒径を制御する特性及び薬物を対象に送達する投与機構を組み合わせている。
【００４０】
更に、本発明の方法は、限定されないが、コルチコステロイド抵抗性（ＣＲ）を含む、肺疾患と関連する合併症に対処するのに特に有用である。なぜなら、本明細書で使用される装置は、薬物（例えば、ＣＲ逆転剤）を肺組織の深部に送達する機能性を有しており、また、２種以上の治療剤（即ち、ＣＲ逆転剤とコルチコステロイド）を送達するように構成することもできるからである。本発明の方法及び組成物は更に、肺機能不全と関連する生理学的及び解剖学的破壊に対処するために利用することもでき；例えば、特定の実施形態では、本発明の方法及び組成物を、肺胞再成長剤及び／又は肺胞維持剤の投与によって肺胞の機能及び発達を改善させるためにターゲッティングすることができる。
【００４１】
本明細書に記載の方法及び組成物は、肺疾患及び肺機能不全と関連する症状を緩和するのに必要な治療剤を沈着させるのに特に適しているが、当業者には明らかであるように、それらは、更なる適応症に使用することもできる。
【００４２】
したがって、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することが本発明の目的である。
【００４３】
本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、そのような装置は、薬物粒径の制御と送達機構を組み合わせて、送達を最適化する。
【００４４】
本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、そのような装置は、自己完結型で、使い易く、治療遵守を改善させる。
【００４５】
本発明の更に別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、そのような装置は、吸気流が制限されている患者の制限を克服する。
【００４６】
本発明の更に別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、肺疾患及び肺機能不全と関連する症状を緩和する。
【００４７】
本発明の更なる目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、喘息、無気肺、気管支炎、ＣＯＰＤ、肺気腫、肺癌、肺炎、及び肺水腫と関連する症状を緩和及び予防する。
【００４８】
本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、コルチコステロイド抵抗性（ＣＲ）と関連する症状を緩和及び予防する。
【００４９】
本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、肺組織の発達及び再成長を改善する。
【００５０】
本発明の更なる目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、肺胞の発達、及び再成長、並びに再成長した肺胞のその後の維持を改善する。
【００５１】
本発明の更に別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この装置は、２種以上の治療剤又は医薬品を送達するように構成することができる。
【００５２】
本発明の更なる目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この装置は、限定されないが、ＣＲ逆転剤、コルチコステロイド、気管支拡張薬、ビタミンＤ（並びに活性代謝産物、ビタミンＤ受容体アゴニスト／部分アゴニスト、及びこれらの等価物）、並びにビタミンＡ（並びに活性代謝産物、ビタミンＡ受容体アゴニスト／部分アゴニスト、及びこれらの等価物）を含むもの等の、２種以上の治療剤又は医薬品を送達するように構成することができる。
【００５３】
本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に送達されるようにターゲッティングされる治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、コルチコステロイド、ムスカリン性アンタゴニスト、マクロライド、非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤｓ）、気管支拡張薬、及びＣＲ逆転剤を含む。
【００５４】
本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、このＣＲ逆転剤は、抗酸化剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ホスホイノシチド−３−キナーゼ−δ阻害剤、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、マクロライド、カルシニューリン阻害剤、並びにビタミンＤ、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、カルシチオール、及びこれらの等価物を含む。
【００５５】
本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、肺組織の成長及び発達を改善する薬剤は、ビタミンＡ、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）アゴニスト、及びＲＡＲ選択的肺胞成長剤、並びにこれらの等価物を含む。
【００５６】
本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、ＣＲ逆転剤及びコルチコステロイドを含む。
【００５７】
本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、モメタゾン、これらの任意の誘導体もしくは薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグ等の吸入に好適な任意の他のコルチコステロイド（即ち、シクレソニド）、又はより軽い免疫抑制及びより少ないステロイド副作用を提供する「ソフト」ステロイド（即ち、ロテプレドノール、フルオロメトロン）を含む。
【００５８】
本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、気管支拡張薬、ＣＲ逆転剤、コルチコステロイド、並びに肺組織成長剤及び肺組織発達剤、例えば、ビタミンＡからなる群から選択される治療剤の組合せを含む。本発明の別の目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、カルシトリオール、フルチカゾン、及び気管支拡張薬を含む。
【００５９】
本発明の更なる目的は、肺の小気道及び実質に治療剤及び医薬品を送達するための改良された方法及び装置を提供することであり、この治療剤及び医薬品は、非肺疾患及び非肺機能不全と関連する症状を緩和及び予防する。
【００６０】
本発明のこれらの及びその他の目的、特徴、及び利点は、開示された実施形態の以下の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲を検討した後、明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】煙に曝露された雌マウスに対する実施例７に記載の治療組成物の治療効果に関する実験デザインをまとめた概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本発明は、本明細書に含まれる具体的な実施形態に関する以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解することができる。本明細書の一部を形成し、例として、本開示の様々な実施形態が示されている添付の図面を参照する。本発明は、その特定の実施形態に関する具体的な詳細に関して説明されているが、そのような詳細が、本発明の範囲に対する限定とみなされるべきものであることを意図するものではない。本明細書で言及された参考文献のテキスト全体は、２０１０年９月２７日に出願された特許文献１３、２０１０年９月２７日に出願された特許文献１４、２０１０年９月２７日に出願された特許文献１５、２０１０年９月２７日に出願された特許文献１６を含む参考文献により、その全体が本明細書中に組み込まれる。以下の同時係属の特許出願：２０１０年５月２１日に出願された特許文献１７、２０１０年６月３０日に出願された特許文献１８、及び２０１１年１月５日に出願された特許文献１９もまた、参照により本明細書中に組み込まれる。
【００６３】
本発明の方法及び組成物は、肺への治療剤及び医薬品の送達に特に適している。より具体的には、本発明の方法及び組成物は、限定されないが、細気管支、呼吸器細気管支、肺胞管、アトリウム、肺胞嚢、肺胞（気嚢又は細胞のクラスター）を含む、肺内の全ての気道への治療剤及び医薬品の送達に特に適している。本発明は更に、限定されないが、肺動脈、肺毛細血管、肺静脈、気管支動脈、及び気管支静脈を含む、肺の循環器系への治療剤及び医薬品の送達に適している。
【００６４】
上で論じたように、本発明の独特の特徴は、吸入器の使用者が、所望の医薬品又は治療剤の有効量を最適な形で受容することを可能にする。本明細書で使用される吸入器は、使用者が薬剤の適切な治療量を受容するようにフローの動力学的特性と吸気の動力学的特性を組み合わせている新しい機械的特徴の結果としての、最適な様式での微粉化乾燥粉末又は液体薬剤の部位特異的な送達を可能にする。
【００６５】
本発明は、微粉化形態の薬剤を送達し得る装置に対する市場の長年の切実な要求を満たす。本発明は、空気力学的質量中位径（ＭＭＡＤ）当たりで十分に小さく、かつ肺の気道、特に、肺の小気道を効果的にターゲッティングする適切な幾何標準偏差（ＧＳＤ）を有する粒径を有する薬剤の送達を可能にする。更に、上記のような内部の機械的特徴は、最小流速がよく問題となるフローが制限された対象による装置の使用さえも可能にする。特徴を吸入器の人間工学的設計と組み合わせると、結果的に、身体能力に限界又は制限がある対象（例えば、高齢者、低年齢児、又は身体の弱い人）に必要な使い易い装置になる。
【００６６】
本発明の一実施形態では、本明細書に教示された方法は、肺疾患の治療を対象としている。喘息、無気肺、気管支炎、ＣＯＰＤ、肺気腫、肺癌、肺炎、及び肺水腫等の肺疾患の発生率は、着々と増加しており、そのような疾患に罹患している対象に治療剤を送達し、その結果、治療及び回復を促進するための改良された方法に対する必要性が存在する。
【００６７】
肺疾患、とりわけ、ＣＯＰＤの合併症は、よくコルチコイドステロイド抵抗性（ＣＲ）と呼ばれる状態であり、その場合には、患者がコルチコステロイドの抗炎症作用にあまり応答しなくなり、結果的に、そのような薬物から最小限の臨床的利益しか得られない。幾つかの症例では、投与されたコルチコステロイド剤が肺の標的領域に到達しない場合に、ＣＲが現れると考えられる。以下の理論に束縛されることを望まないが、ＣＲの更なる要因には、ヒストンデアセチラーゼ２（ＨＤＡＣ２）の障害及び／又は調節性Ｔ細胞からのＩＬ−１０分泌の欠如が含まれると考えられる。正常な対象では、ＨＤＡＣ２は、炎症遺伝子転写のスイッチを切ることに関与している。おそらく喫煙及び酸化ストレスによって生じる障害の結果として、ＨＤＡＣ２の機能が著しく低下し、遺伝子転写調節が減退し、最終的に、炎症性タンパク質の合成が抑制されずに進行することがある。ＩＬ−１０は、Ｔｈ１炎症性サイトカインの下方調節、及び炎症応答の制御を助ける調節性Ｔ細胞の促進において重要な役割を果たすことが知られている。ある研究により、ＩＬ−１０レベルを正常レベルにまで増加させることによって、ＣＲ抵抗性と関連する問題の幾つかが軽減されることが実証されている。
【００６８】
ＣＯＰＤに罹患している患者、とりわけ、ＣＲに起因する合併症も有している患者に治療剤を送達する効率的な方法に対する極めて重大な必要性が当技術分野で存在する。当業者は、ＣＲの考えられる原因（即ち、肺組織深部に治療剤を送達する能力の喪失、ＨＤＡＣ機能の障害、ＩＬ−１０産生の途絶）を認識しているが、本発明の開発まで、そのような患者の要求を満たす有効な方法又は装置は創出されなかった。本発明の新規の方法及び装置は、患者が、吸入によって、コルチコステロイドと同時に（又は連続的に）ＣＲ逆転のための薬剤を受容することを初めて可能にする。ある種の薬剤がＣＲ患者におけるコルチコステロイドの効力を改善し得ることは文献において立証されているが、不都合な副作用を誘発することなく、ヒトで有益なレベルを送達し、それを達成するための有効な方法は、今日まで考案されていない。
【００６９】
本発明の方法及び装置は、非標的化法での薬物投与による薬物応答性の減退を含む望ましくない副作用を生じさせる問題等の、先行技術の方法と関連する問題を克服する。対照的に、本発明の新規の特徴は、制御された部位送達、即ち、コルチコステロイド沈着の付近、又はコルチコステロイド沈着の場所でのＣＲ逆転剤の沈着を可能にする。更に、本発明は、各々の薬剤が異なるエアロゾル特性及び沈着パターンを示す２種以上の治療剤を送達することに起因し得る合併症に対処する。本発明は、コルチコステロイド及びＣＲの逆転のための薬剤を肺に送達する要求を満たし、肺において、増大した局所濃度が得られ、全身レベルが最小となり、２つの部分の相乗的な免疫調節的側面が実現する。まとめると、本発明は、コルチコステロイドをＣＲの逆転のための薬剤とともに、哺乳動物宿主、特に、ヒト患者に肺送達する新規の方法及び装置を提供するものであり、それにより、コルチコステロイド単独によって達成されるものよりも顕著でかつ／又は持続性の高い免疫調節応答が達成される。
【００７０】
コルチコステロイドとＣＲの逆転のための薬剤の肺への共投与によって、他の送達方法（即ち、経口送達、静脈内送達）で同様の肺治療応答を達成するのに必要となるよりも低い用量レベルが可能になることが判明している。これにより、どちらか一方又は両方の薬剤の全身副作用の軽減が可能になる。本発明の吸入器を用いると、両方の薬剤のエアロゾル沈着が、肺の同じ領域で、かつ肺区画全体にわたって起こるので、共投与によって、ＣＲの逆転のための薬剤のその作用部位への直接ターゲッティングが可能になる。ＣＲ逆転剤の正確なターゲッティングは、コルチコステロイド沈着の領域における高い局所濃度を可能にし、コルチコステロイド活性が増大している微小環境を作り出す。上記のような共投与は、複数用量薬剤に代わる、より患者に適合した代替品を提供し、また、（特に、ＣＲ逆転にとって重要な）同じ組織標的での薬物の治療レベルを供給することによって、より大きい治療効力を提供する。肺へのＣＲ逆転剤の直接投与をもたらす本発明の独特の特徴は、全体的な治療有効性を高める。例えば、本明細書における方法による標的化薬物送達は、限定されないが、緩徐な溶解によって生じる持続性放出、脂溶性相互作用／細胞内保持機構によって生じる優先的肺組織滞留、腸代謝及び肝代謝の回避によって生じる肺バイオアベイラビリティーの増強、並びに胃腸壁からの吸収不良の回避によって生じる肺バイオアベイラビリティーの増強を含む、利点をもたらす。
【００７１】
特定の実施形態では、ＣＲ逆転剤は、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、カルシトリオール、カルシトール、並びにこれらの等価物を含む。限定されないが、抗酸化剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ホスホイノシチド−３−キナーゼ−δ阻害剤、テオフィリン、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、マクロライド、及びカルシニューリン阻害剤を含む、当業者に公知のＣＲ逆転剤も含まれる。
【００７２】
「ビタミンＤ」という用語は、ビタミンＤ２及びビタミンＤ３だけでなく、ビタミンＤと同様の免疫調節活性を有し、無毒でかつ薬理学的に許容し得るビタミンＤの任意の塩、代謝産物、又は誘導体、例えば、カルシトリオールも包含することが意図される。
【００７３】
本発明の一実施形態は、吸入による乾燥粉末カルシトリオールの投与を含む。そのような治療的投与の投与範囲は、０．００２５μｇ〜１０μｇ、０．０５μｇ〜５μｇ、又は０．１μｇ〜２．５μｇの範囲であり得る。更に、カルシトリオール乾燥粉末の質量中位粒径は、０．１μｍ〜１０μｍ、０．２５μｍ〜５μｍ、又は０．５μｍ〜４μｍの範囲であり得る。当業者には明らかであるように、適切な投与レベルは、最終的には、患者のサイズ、体重、及び年齢、並びに治療すべき症状の重症度によって決定される。それにもかかわらず、本発明独自の一態様は、低い有効投与範囲を含む。本発明の独特の手法は、肺の問題を有する患者が、カルシトリオールを含む、ビタミンＤを含む組成物を、少ないが極めて有効な用量で受容することを可能にする。高いビタミンＤ投与レベルは、毒性を引き起こし得るが、低用量の効果的な送達は、患者が、潜在的な毒性を伴うことなく、治療組成物の有益な効果を受容することを可能にする。これまで、吸入によるビタミンＤ組成物の送達が議論されてきたが、実際には実行に移されていない。本発明の発明者らは、安定で一貫性のある乾燥粉末製剤を開発し、それらを、肺機能に障害がある患者の場合にも、標的肺領域に効果的に送達することによって、毒性、及び作用部位で有効濃度を達成することができないこと等の問題を克服した。したがって、先行技術の研究及び議論がビタミンＤ吸入に言及しているものの、本発明者らが好適な製剤を吸入による送達を結び付けることによってビタミンＤ乾燥粉末組成物の送達を示すまで、ビタミンＤ吸入を含む治療介入の成功は達成されなかった。
【００７４】
患者、特に、ヒト患者への、本明細書に記載されたような吸入によるビタミンＤの肺送達は、他の投与方法により達成することができるものと比べて、増大したかつばらつきの少ない肺又は全身濃度を提供する。更に、本明細書に記載されたような肺へのビタミンＤの直接投与は、限定されないが、用量低下によって生じる持続性放出、緩徐な溶解、脂溶性相互作用によって生じる優先的肺組織滞留、大きい分子サイズによって生じる優先的肺組織滞留、腸内での吸収のばらつきの回避によって生じる（経口投与と比べた）バイオアベイラビリティーの増強、並びに腸代謝及び肝代謝の低下を含む。
【００７５】
先に言及したように、カルシトリオールの治療効果は、肺疾患と癌の両方についての科学的研究で実証されている。しかしながら、そのような研究では、カルシトリオールが、陽性効果が得られるように、非常に高用量で利用されている。高用量のカルシトリオールは、高カルシウム血症による毒性と関連する重大な問題を引き起こす。それにもかかわらず、カルシトリオールは、効果的な抗炎症治療薬が現在利用可能でない、特に、ＣＯＰＤ等の肺疾患の分野において、重要でかつ効果的な抗炎症治療薬としての役割を果たす可能性を有する。
【００７６】
本発明は、同じ肺濃度を達成するために極端に高い用量を必要とし、それゆえ、重大な毒性の危険に曝す経口摂取とは対照的に、吸入による低用量送達を経て肺における治療濃度を達成するのに好適である新規の方法及びカルシトリオール組成物を提供することによって、先行技術の問題を克服する。本発明の方法及び組成物は、炎症及びコルチコステロイド抵抗性の低下をもたらすだけでなく、毒性を著しく最小限に抑えもする肺疾患治療薬に対する当技術分野における長年の切実な要求を満たす。
【００７７】
特定の実施形態では、乾燥粉末カルシトリオールは、およそ２〜８ミクロン、最も好ましくは、およそ１〜４ミクロンの体積中位粒径未満の粒径にまで微粉化され、無水ラクトースとともに製剤化される結晶性無水形態を含む。特定の他の乾燥粉末実施形態では、カルシトリオールを液体カルシトリオール／ラクトース原料に調製し、噴霧乾燥及び／又は超音波蒸発処理を用いて加工して、１：１０〜１：１０００の比率のおよそ５ミクロンの体積中位粒径未満の粒径を有するカルシトリオール−ラクトース溶融結晶を得ることができ、そのような溶融結晶を無水担体ラクトースとともに更に製剤化することができる。好ましい実施形態では、カルシトリオールの製剤は、プレ−カルシトリオール及びメチレンカルシトリオールのトリアゾリン付加物を含まない。
【００７８】
上記のような乾燥粉末カルシトリオール組成物は、吸入装置の使用を介して患者に投与することができる。一実施形態では、そのようなカルシトリオール組成物は、マイクロドースセラピューテクス社（ＭｉｃｒｏＤｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｘ，Ｉｎｃ．）（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）によって開発された特許技術を用いて投与される。組成物は、０．２５〜１０．０マイクログラム、０．５〜５．０マイクログラム、又は０．１〜２．５マイクログラム（又はこれらの様々な範囲）の単位用量送達用に、マイクロドースセラピューテクス社から入手可能な乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）に包装される。独特の製剤、粒径、及び送達手法の組合せは、有効な治療結果：コルチコステロイド抵抗性の低下、及びステロイド療法の改善をもたらす。
【００７９】
マイクロドースセラピューテクス社によって開発された吸入器（特許文献１７、特許文献１８、及び特許文献１９に記載されている）を介した本明細書に記載の乾燥粉末カルシトリオール組成物の送達は、肺及び肺組織内の所望の部位への適切な用量の投与の成功を達成する。より具体的には、カルシトリオール組成物は、最適な結果、即ち、コルチコステロイド抵抗性の低下のために、肺の小気道及び実質に送達することができる。治療組成物の投与が低流速で達成されるので、肺機能障害を有する患者は、本明細書に記載の方法から恩恵を受ける。最小限度の１０Ｌ／分の呼吸流速を有する患者でさえも、本明細書に記載の吸入器を利用することができ、投与は、何らかの具体的に必要とされる呼吸様式とは関係なく、１回換気によって達成することができる。更に、吸入器は、最大３０Ｌ／分の流速の単一呼吸法、又は２５Ｌ／分未満の最高流速の一連の１回換気吸入で薬物を送達するように設計されている。
【００８０】
特定の他の実施形態では、カルシトリオールの投与を、任意に、肺組織成長剤又は肺組織修復剤と合わせて、カルシトリオールの抗炎症作用を、肺組織成長剤又は肺組織修復剤の選択的炎症促進作用を相殺するのに利用することができる。
【００８１】
幾つかの実施形態では、上記のようなカルシトリオール組成物の投与の前に、気管支拡張薬の投与を行うことができる。特定の実施形態では、治療介入は、気管支拡張薬の予備投与と、それに続く、フルチカゾン等のステロイドを任意に組み合わせたカルシトリオールの投与を含めることができる。
【００８２】
幾つかの実施形態では、治療計画は、カルシトリオール代謝の自然な生物学的変動に基づく有効性を最適化するために、１日の特定の時間での本明細書に記載の方法の実施を推奨する。例えば、カルシトリオールは日周変動を示し、４：００時前後で低く、１６：００時でピークに達し、その後、夜間に低下するので、好ましい実施形態では、カルシトリオールの局所補給を最大化するために、夜（好ましくは、１８：００時から２０：００時）のカルシトリオール投与が推奨される。
【００８３】
上で述べたように、コルチコステロイド抵抗性に加えて、肺疾患の別の障害は、肺組織の破壊を伴う。より具体的には、ＣＯＰＤ患者における肺胞の破壊は、通常、重大な気腔拡大を生じさせ、肺胞毛細血管交換面積を低下させる。肺胞は弱くなり、破裂した気嚢は、空気由来の酸素を血液に効率的に移すことができない。これまでの研究により、肺胞の成長及び再生に対する、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）と相互作用する薬剤の有益な効果が示されているが、本明細書における本発明の開示まで、ビタミンＡ（又はその関連化合物）の吸入のための効果的な治療方法又は投与方法は利用可能ではなかった。現在利用可能な治療方法とは対照的に、本明細書における方法は、制御された部位送達のための吸入によるビタミンＡの投与を含む。結果として、ビタミンＡ治療組成物は、直接的な効果を求めて、損傷した肺胞に近いところに送達される。より具体的には、本発明の送達方法は、低用量でビタミンＡ組成物の最適な送達を達成し、それにより、皮膚反応（例えば、皮膚粘膜発疹）、及び頭痛等の不必要な副作用を軽減する。本明細書で主張されているようなビタミンＡ組成物送達の独特の態様は、５００μｇ未満の活性型ビタミンＡ組成物を、肺機能に障害がある患者に投与するために最適化された安定な製剤及び送達系を含み；そのような送達系は、１回換気と同時に行なわれ、また、現在利用可能な市販の装置とは異なって、患者による所定の呼吸様式との同調を必要としない。
【００８４】
本発明の一実施形態は、吸入による乾燥粉末ビタミンＡ組成物の投与を含む。そのような治療的投与の投与範囲は、０．０５μｇ〜１０μｇ、０．１μｇ〜５μｇ、又は１μｇ〜４μｇの範囲であり得る。更に、ビタミンＡ乾燥粉末の質量中位粒径は、０．１μｍ〜１０μｍ、０．２５μｍ〜５μｍ、又は０．５μｍ〜４μｍの範囲であり得る。当業者には明らかであるように、適切な投与レベルは、最終的には、患者のサイズ、体重、及び年齢、並びに治療すべき症状の重症度によって決定される。それにもかかわらず、本発明の１つの独特の態様は、低い有効投与範囲を含む。本発明の独特の手法は、肺の問題を有する患者が、ＡＴＲＡを含む、ビタミンＡを含む組成物を、少ないけれども極めて有効な用量で受容することを可能にする。
【００８５】
本発明のビタミンＡ組成物は、新しい肺胞の発生を促進し、かつレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）と相互作用する薬剤から選択される「肺胞成長剤」を含む。新たに発生した肺胞を進行性のＣＯＰＤによる攻撃から維持し、前述のＲＡＲ療法の予期しない有害効果を最小限に抑えるために併用される「肺胞維持」剤も含まれる。
【００８６】
様々な肺胞成長剤が臨床試験で検討されているが、そのような研究は全て、吸入を含まない投与方法に限定されている。これらの薬剤には、ＡＴＲＡ、ＡＴＲＡ誘導体、ＲＡＲアゴニスト、１３−シスレチノイン酸、及びＲＡＲ選択的アゴニスト、即ち、パロバロテンが含まれるが、これらに限定されない。対照的に、本発明の方法は、標的（肺）内の薬物濃度を最大化し、身体の残りの部分への全身曝露を最小化することを目的とした吸入用の組成物を含む。
【００８７】
本発明は更に：マクロライド（シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、アジスロマイシン）、免疫抑制剤（ミコフェノール酸ナトリウム）、抗マラリア薬（ヒドロキシクロロキン、メフロキン）、ＮＳＡＩＤＳ（フェンスピリド）、抗酸化剤（ケルセチン、クルクミン化合物）、及び他のビタミン／ビタミン誘導体（ビタミンＤ、ビタミンＣ、ビタミンＥ）を含むが、これらに限定されない、肺胞維持剤を含む。本発明の新規の方法及び組成物は、全身曝露を最小化し、両方の薬剤の有効量を標的器官（肺）に提供し、ＡＴＲＡ剤及びＲＡＲ剤の複雑な全身代謝及びバイオアベイラビリティーの問題を回避するのに役立つ吸入用のビタミンＡ製剤を含む。
【００８８】
本発明の新規の方法及び組成物は、肺疾患と関連する症状を緩和及び軽減するための吸入による治療組成物の効果的な送達を達成することによって、先行技術における現在の問題を克服する。
【００８９】
本発明の組成物は、ビタミンＤ、カルシトリオール、及びこれらの等価物等の、コルチコステロイド抵抗性を逆転させるための薬剤を含む。更に、本発明の組成物は、ＡＴＲＡ及びエリスロマイシン等の肺胞成長剤及び肺胞維持剤を含む。更に、本発明は、療法の組合せを含むことができ：特定の実施形態は、コルチコステロイド抵抗性を逆転させるための薬剤及び肺胞再成長のための薬剤の組合せを含むことができる。特定の他の実施形態は更に、肺胞維持剤を含むことができる。更なる実施形態は、任意に、気管支拡張物質を含むことができる。
【００９０】
本発明の特定の好ましい実施形態は、吸入によるビタミンＤ及びビタミンＡを含む組成物の投与を含む、肺疾患の治療方法を含む。より具体的には、特定の好ましい実施形態は、吸入によるカルシトリオール及びＡＴＲＡを含む組成物の投与を含む、ＣＯＰＤ等の肺疾患の治療方法を含む。そのような実施形態は、毒性と関連する先行技術の問題を克服し、制御された部位送達の結果として最適な治療効果を達成する。
【００９１】
更に、特定の好ましい実施形態は、１：５０〜１：５０００００、より好ましくは、１：５００〜１：５００００の比率でカルシトリオール及びＡＴＲＡを送達する方法を含む。また、カルシトリオールの血漿レベルは、投与４時間後の血清中ベースラインレベルを上回る３０ｐｇ／ｍＬを超えない。
【００９２】
吸入器
先行技術の吸入器は、微粉化された薬剤を十分に送達することができず、したがって、そのような吸入器を用いた治療介入は、効率的でもなく、完全に効果的であるわけでもない。対照的に、本発明の吸入器は、薬剤の摂取を加速させ、最適化するように、微粉化された薬剤を、肺気道に、より具体的には、小肺気道に送達する独特の能力を有する。本明細書での使用が企図される吸入器の具体的な実施形態及び詳細は、２０１０年５月２１日に出願された特許文献１７、２０１０年６月１日に出願された特許文献１８、及び２０１１年１月５日に出願された特許文献１９に詳細に記載されており、その全体が本明細書中に組み込まれている。
【００９３】
幾つかの実施形態では、本発明の方法は、その改良が、装置の内部投与機構、個々の用量の投与、更には、薬剤の全体的な送達に関する装置を含む。例えば、１つの改良は、ブリスターパックに収容される薬剤をエアロゾル化するための振動要素を有する吸入器の実施形態に関し、この吸入器は、振動要素と穿孔要素の間の作動位置又は分配位置に個々に接近及び移動可能な複数の個々のブリスターパックを保持するように構成されている。この構造の利点は：複数のブリスターパックを収容する吸入器のためのより単純で、よりコンパクトな組立て；並びに個々のブリスターパックを、使用するまで、穿孔要素から隔絶及び遮蔽する能力を有することである。
【００９４】
更なる改良は、シリンダー状に形成される独特の投与ドラムを含み、かつ個々の用量を収容するための複数の用量区画を収容するコンパクトなサイズの医薬送達包装を含む吸入器に関する。この改良は、確実に適切な用量を患者に送達することによって、より良好な治療遵守をもたらす。
【００９５】
別の改良は、小児患者及び身体能力に障害がある他の患者に特に有用である特殊なネブライザーの使用を伴う。本明細書で企図されるネブライザーは、液体型薬物で可能となるよりもはるかに高い用量濃度のエアロゾル化乾燥粉末の送達を可能にする、粉末プルームを利用する。更に、粉末プルームの生成は、吸入速度及び吸入タイミングとは無関係であり、ネブライザーの使用は、予め計量されたブリスターパックからの、再現性がありかつ記録可能な肺用量をもたらす。
【００９６】
上記の具体的な特徴に従って、本発明の吸入器は、能動素子によるエアロゾル発生によって治療剤又は医薬品の送達の改良をもたらす。この送達機構は更に、空気流が制限された気道「を通して」送達するために、肺液を送達媒体として利用し、肺内の陽圧を維持しながら送達を達成する。そのような特徴は、疾患の進行によって引き起こされる空気流制限が理由で生じたかも知れない制限を克服する。したがって、効率的かつ効果的な薬物送達は、気道が狭くなっているか、崩壊しているか、又は別の形で障害があるかに関係なく達成される。吸気量が低下し、肺機能に障害があるＣＯＰＤ罹患者等の対象のために、ここに記載された吸入器を用いる治療介入は、症状の迅速な除去及び軽減をもたらす。
【００９７】
本発明の更なる利点は、異なるエアロゾル化プロファイルに起因する合併症を伴うことなく、吸入によって２種以上の治療剤を送達できることである。本吸入器は、異なるエアロゾル特徴及び沈着パターンに起因する問題を克服する。したがって、本発明は、２種以上の治療剤、即ち、ＣＲ逆転剤、コルチコステロイド、肺／肺胞成長剤、気管支拡張薬の送達を可能にする。本発明の一実施形態では、肺深部への送達が意図される治療剤の送達の前に、気管支拡張物質を投与する選択肢が提供される。気管支拡張物質を、同じ吸入器装置を介して送達し、それにより、対象の利便性を高め、最終的に、治療遵守を改善することができる。また、上記の特徴に従って、薬物の濃縮プルームは、吸気開始時に少量の吸入空気に含まれて送達されるので、本発明の方法及び装置が特に望ましい。
【００９８】
用語及び定義
本明細書で使用される「微細薬物粒子」及び「空気力学的粒径」という用語は、肺の気道、とりわけ、小気道に送達されるほど十分に小さいサイズを有する粒子を意味する。肺への最適な送達のために、本明細書に記載の治療剤の乾燥粉末形態を、好ましくは、微粉化するか、噴霧乾燥させるか、又は人為操作して、０．１μｍ〜１０μｍ、０．２５μｍ〜５μｍ、又は０．５μｍ〜４μｍの範囲の最大空気力学的粒径にすべきである。
【００９９】
本明細書で使用されるように、「ＣＲの逆転のための薬剤」という用語は、有効レベルで投与されたときに、コルチコステロイドによって誘発される抗炎症応答を増大させる任意の薬剤を包含することを意図している。この用語は、ＣＲの逆転のための薬剤だけでなく、ＣＲを逆転させる活性を有し、無毒でかつ薬理学的に許容し得る該薬剤の任意の塩又は誘導体にも適用される。
【０１００】
本明細書で使用されるように、ＣＲ逆転剤には、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、カルシトール、並びにこれらの等価物が含まれるが、これらに限定されない。限定されないが、抗酸化剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ホスホイノシチド−３−キナーゼ−δ阻害剤、テオフィリン、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、マクロライド、及びカルシニューリン阻害剤を含む、当業者に公知のＣＲ逆転剤も含まれる。
【０１０１】
本明細書で使用されるように、「ビタミンＤ」という用語は、ビタミンＤ、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＤ類似体、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、カルシトリオール、カルシトール、並びにこれらの等価物を包含することを意図している。
【０１０２】
本明細書で使用されるように、「ビタミンＡ」という用語は、限定されないが、ＡＴＲＡ、ＡＴＲＡ誘導体、ＲＡＲアゴニスト、１３−シスレチノイン酸及びＲＡＲ選択的アゴニスト、例えば、パロバロテンを含む、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）と相互作用する薬剤を包含することを意図している。
【０１０３】
本明細書で使用されるように、「肺胞成長剤」という用語は、レチノイン酸受容体を介して新しい肺胞の成長を促進する任意の薬剤を包含することを意図しており、ＡＴＲＡ又はＲＡＲ選択的薬剤療法を含む。
【０１０４】
本明細書で使用されるように、「肺胞維持剤」という用語は、有効レベルで投与されたときに、ＣＯＰＤ、ＣＯＰＤｅ、及び肺気腫、並びにＡＴＲＡ又はＲＡＲ選択的薬剤療法の任意の望ましくない効果によって誘発される抗炎症応答を増大させる任意の薬剤を包含することを意図している。この用語は、肺胞維持のための薬剤だけでなく、同様の活性を有し、無毒でかつ薬理学的に許容し得る該薬剤の任意の塩、水和物、プロドラッグ、又は誘導体にも適用される。
【０１０５】
本明細書で使用されるように、気管支拡張物質には、ベータ２−アゴニスト（短時間作用型及び長時間作用型、ＬＡＢＡ）、長時間作用型ムスカリン性アンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、抗コリン作用薬（短時間作用型）、及びテオフィリン（長時間作用型）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される「共投与された」は、２種以上の医薬品又は治療剤、例えば、コルチコステロイドとＣＲを逆転させる薬剤の両方を、肺経路を介して、同じ呼吸内のエアロゾルとして送達することを意味する。
【０１０６】
本明細書で使用される「有効量」は、限定されないが、気管支拡張、ＣＲ逆転、抗炎症、肺胞再成長を含む、所望の治療効果を達成するのに有効である医薬組成物の量である。例えば、ＣＲの逆転のための薬剤の有効量は、コルチコステロイドに対する抵抗性を低下させるか又は排除することができる、肺での吸収に好適な規定の空気力学的粒径範囲内の、特定の量のカルシトリオールを含むことができる。
【０１０７】
本明細書で使用されるように、「医薬品」及び「治療剤」には、限定されないが、肺疾患の治療のために投与し得るありとあらゆる薬剤及び医薬品及び製剤が含まれ、これには、疾患を予防するための薬剤、及び疾患状態の改善を維持するための薬剤が含まれる。本明細書で使用されるように、そのような治療剤及び医薬品には、コルチコステロイド、ムスカリン性アンタゴニスト、マクロライド、及び非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤｓ）、抗酸化剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ホスホイノシチド−３−キナーゼ−δ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、マクロライド、カルシニューリン阻害剤、並びにビタミンＤ、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、カルシチオール、ビタミンＡ、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）アゴニスト、ＲＡＲ選択的肺胞成長剤、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、モメタゾン、シクレソニド、ロテプレドノール、フルオロメトロン、並びにこれらの任意の誘導体、等価物、又は薬学的に許容し得る塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本明細書で使用される「医薬」組成物又は「治療」組成物は、患者を治療する際に使用される薬剤、例えば、患者への肺投与に好適である形で調製された規定の空気力学的粒径の乾燥粉末形態のＣＲの逆転のための薬剤を意味する。本発明による医薬組成物は、任意に、無毒な薬学的に許容し得る担体を含むことができる。特定の実施形態では、「医薬」組成物又は「治療」組成物は、単一の実体（即ち、カルシトリオールのみ）、又はＣＲ逆転剤、抗炎症剤、気管支拡張薬、肺胞成長剤等からなる群から選択される組成物の組合せを含むことができる。
【０１０９】
本明細書に記載の方法及び吸入器を介して送達し得る他の薬剤には、化学療法剤、血管形成阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、並びに他のエピジェネティック現象の修飾因子及びプロテアソーム阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用し得る代表的な薬剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない；アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三酸化砒素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベキサロテンカプセル、ベキサロテンゲル、ブレオマイシン、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ポリフェプロサン２０インプラントによるカルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、リポソームシタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルベポエチンアルファ、リポソームダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキンジフィトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリオットＢ溶液（登録商標）（Ｏｒｐｈａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．Ｍｉｎｎｅｔｏｎｋａ，ＭＮ）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシドＶＰ−１６、エクゼメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、ベムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、ロムスチンＣＣＮＵ、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、酢酸メゲストロール、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、メスナ、メトトレキセート、メトクスサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ＭＫＣ−１フェンプロピオン酸ナドロロン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、プネトスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモチム、ストレプトゾシン、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド（ＶＭ−２６）、テストラクトン、チオグアニン（６−ＴＧ）、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、及びゾレドロネートが含まれる。
【０１１０】
特に、本装置及び方法の上記の実施形態、及び「好ましい」実施形態は、可能な実施の例に過ぎず、また、本開示の原理の明解な理解のために示されているに過ぎないことが強調されるべきである。全ての及びその他のそのような修飾及び変更は全て、本明細書において、本開示の範囲内に含まれ、かつ以下の特許請求の範囲によって保護されることが意図される。したがって、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲に示す場合を除いて、限定を意図しない。
【０１１１】
以下の具体的な実施例は、吸入器を用いる治療方法に適用される本発明を例証する。手順中の僅かな変更を含む、他の実施例が、当業者には明らかであること、及び本発明が、これらの具体的な例証された実施例に限定されないことが理解されよう。
【実施例１】
【０１１２】
吸入によるコルチコステロイド及びコルチコステロイド抵抗性薬剤の制御部位送達
吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）のフランカルボン酸モメタゾン又はフランカルボン酸フルチカゾンを、５ミクロン未満の体積中位粒径で調製する。カルシトリオール（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）も結晶形態で調製し、その後、５ミクロン未満の体積中位粒径にまで微粉化する。本発明は、マイクロドースセラピューテクス社から入手可能な乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって効率よく送達されるので、受動型乾燥粉末吸入器で投与される場合、ＩＣＳは、市販のＩＣＳ用量のおよそ３０〜５０％で取り込まれる。好ましい一実施形態は、１日１回投与されるＩＣＳ、即ち、フランカルボン酸モメタゾン又はフランカルボン酸フルチカゾンを用いて、１日１回のビタミンＤ受容体アゴニスト投与と合わせる。この併用製品は、カルシトリオールの保護的抗炎症効果に、これらのＩＣＳの局所的抗炎症効果を付加することによって、コルチコイドステロイド抵抗性（ＣＲ）を逆転させるように設計されている。吸入器を１５Ｌ／分で作動させ、両方の薬剤について、微粒子率（吸入器に存在する５．８ミクロン未満である粒子の％）に関するエアロゾル性能は４５％以下であり、新世代型インパクターで試験した場合、粒子の少なくとも１０％は、２．１ミクロンサイズ範囲未満である。
【実施例２】
【０１１３】
吸入によるコルチコステロイド及びコルチコステロイド抵抗性薬剤の制御部位送達
結晶形態の実施例１のＩＣＳを約５ミクロンの最大粒径にまで微粉化する。どちらかのＩＣＳの臨床的有効用量を含む乾燥粉末単位用量を、１０００マイクログラムのレシチンと配合し、送達用に、マイクロドースセラピューテクス社から入手可能な乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）に包装する。この組合せは、肺胞液中に拡散し、部分的に閉塞した小気道を通して肺実質を治療するように設計されている。
【実施例３】
【０１１４】
吸入によるコルチコステロイド及びコルチコステロイド抵抗性薬剤の制御部位送達
実施例１又は２のＩＣＳ製剤を約５ミクロンの最大粒径にまで個別に微粉化した結晶形態の硫酸アルブテロールと組み合わせる。マイクロドースセラピューテクス社（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）から入手可能な複数用量乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）からの送達は、ＩＣＳが肺実質により深く浸透するのを可能にするために、アルブテロールの短時間作用型気管支拡張作用を利用している。
【実施例４】
【０１１５】
吸入用のカルシトリオール組成物
カルシトリオールは、合成ビタミンＤ類似体であり、医薬品及び栄養補助食品として使用されている。それは、体内で自然に発生する合成型ビタミンＤ代謝産物である。結晶性無水形態のカルシトリオールを、４ミクロンの体積中位粒径未満の粒径にまで微粉化し、無水ラクトースとともに製剤化する。得られる製剤は、１％未満の残留水分及び１．５％未満の乾燥減量を有する。粉末を、０．５〜２．５マイクログラムの単位用量送達用に、マイクロドースセラピューテクス社（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）から入手可能な乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）に包装する。製剤を、アルミニウム−ポリマーラミネートの熱シール式ブリスター内の不活性ガスブランケット（例えば、窒素）下で包装されたブリスター内に収容して、製剤を湿気、光、及び酸素から保護する。吸入器を１５Ｌ／分で作動させ、新世代型インパクターで試験した場合、粒子の少なくとも１０％が２．１ミクロンサイズ範囲未満の、少なくとも５０％の微粒子率（吸入器に存在する５．８ミクロン未満である粒子の％）を有するエアロゾル性能を生じる。カルシトリオールの製剤は、プレ−カルシトリオール及びメチレンカルシトリオールのトリアゾリン付加物を含まない。
【０１１６】
前述のカルシトリオール組成物の使用及びマイクロドースセラピューテクス社製のＤＰＩによる投与は、肺の罹患部への組成物の最適な送達をもたらし、コルチコステロイド抵抗性の低下を可能にする。
【実施例５】
【０１１７】
吸入用のカルシトリオール−ラクトース組成物
カルシトリオールを液体カルシトリオール／ラクトース原料に調製し、噴霧乾燥及び／又は超音波蒸発処理を用いて加工して、１：１０〜１：１０００の比率の５ミクロンの体積中位粒径未満の粒径を有するカルシトリオール−ラクトース溶融結晶を生じさせる。前述の溶融結晶は、無水担体ラクトースとともに更に製剤化することができる。得られる製剤は、１％未満の残留水分及び１．５％未満の乾燥減量を有する。この粉末を、０．５〜２．５マイクログラムの単位用量送達用に、マイクロドースセラピューテクス社（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）から入手可能な乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）に包装する。
【０１１８】
前述のカルシトリオール組成物の使用及びマイクロドースセラピューテクス社製のＤＰＩによる投与は、肺の罹患部への組成物の最適な送達をもたらし、コルチコステロイド抵抗性の低下を可能にする。
【実施例６】
【０１１９】
吸入用のＡＴＲＡ及びカルシトリオール組成物
オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）を結晶形態で調製し、その後、５ミクロン未満の体積中位粒径にまで微粉化する。カルシトリオール（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）も結晶形態で調製し、その後、５ミクロン未満の体積中位粒径にまで微粉化する。
【０１２０】
この粉末を、吸入等級の無水ラクトース配合物中に製剤化された１０〜１０００マイクログラムのＡＴＲＡ及び０．５〜２．５マイクログラムのカルシトリオールの単位用量送達用に、マイクロドースセラピューテクス社から入手可能な乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）に包装する。この併用製品は、カルシトリオールの保護的抗炎症効果にＡＴＲＡの肺胞再成長誘導を付加することによって、肺胞の再成長能力及び維持能力を最大化するように設計されている。吸入器を１５Ｌ／分で作動させ、両方の薬剤について、微粒子率（吸入器に存在する５．８ミクロン未満である粒子の％）に関するエアロゾル性能は４５％以下であり、新世代型インパクターで試験した場合、粒子の少なくとも１０％は、２．１ミクロンサイズ範囲未満である。
【０１２１】
ＡＴＲＡ及びカルシトリオール併用製剤の投与は、コルチコステロイド抵抗性の低下、並びに肺胞の成長及び維持の改善をもたらす。
【実施例７】
【０１２２】
タバコの煙に曝露された雌Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスにおける被験物質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、及びＩによる処置の効果（３週間の曝露）
本研究（図１及び表１参照）は、濾過空気（ＦＡ）又はタバコの煙（ＣＳ）に、３週間、週５日、１日６時間（曝露が４日間のみの第３週目を除く）曝露された雌Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス（到着時に６〜８週齢及び曝露開始時に８〜１０週齢）における炎症エンドポイントに対する被験物質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、及びＩの効力を評価する。マウスに、ＦＡシャム（ビヒクルなし）、ＦＡ＋ビヒクル、ＣＳ＋ビヒクル、並びにＣＳ＋気管内（ＩＴ）送達される被験物質Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、及びＩ（用量は未定）を曝露する。被験物質の投与をＣＳ曝露の第１日目に開始し（図１参照）、１日目〜５日目の間、８日目〜１２日目の間、及び１５日目〜１８日目の間、１日１回（ＣＳ曝露の直前に）投与する。何匹かの動物については、投与、剖検、及び試料処理を調整するために、必要に応じて開始をずらすことができる。研究の終了時に、マウスを安楽死させ、血液ガス分析及び血漿単離のために採血する。３つのアリコートのＰＢＳを用いて、肺に対して気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施する。ＢＡＬ液を、総細胞カウント及び分化についてＬＲＲＩで解析する（マクロファージ、好中球、リンパ球、及び好酸球を、細胞分画スライド上でカウントする）。肺葉（洗浄済み）、及び無細胞ＢＡＬ上清を瞬間凍結し、−８０℃で保存する。（洗浄した）肺組織を、Ｌｕｍｉｎｅｘを用いて、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ１−α、ＩＬ１−β、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＴＮＦ−α、ＫＣ、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＰ−１０、及びＩＦＮ−γについて、ＬＲＲＩで解析する。肺組織をＨＤＡＣ２についても解析する。血漿及び無細胞ＢＡＬ上清を−８０℃で保存し、治験依頼者に送付する。
【０１２３】
タバコの煙によって誘発される肺炎症についての処置群
（表１−１）
2013538830.tif 000004
（表１−２）
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（表１−３）
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【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年5月28日(2013.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入器を用いて医薬品を患者の肺に直接投与することを含む、肺疾患の治療方法。
【請求項２】
前記医薬品が、気管支拡張薬、コルチコステロイド、コルチコステロイド逆転剤、及び肺胞成長剤を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記気管支拡張薬が、長時間作用型ベータ２−アゴニスト又は長時間作用型ムスカリン性アンタゴニストを含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、シクレソニド、ロテプレドノール、フルオロメトロン、又はこれらの誘導体又は薬学的に許容し得る塩を含む、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記コルチコステロイド逆転剤が、ビタミンＤ、合成ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、ビタミンＤ受容体アゴニスト、ビタミンＤ受容体部分アゴニスト、カルシトリオール、カルシチオール、抗酸化剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ホスホイノシチド−３−キナーゼ−δ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＩＦ阻害剤、ｐ−糖タンパク質阻害剤、マクロライド、カルシニューリン阻害剤、又はこれらの等価物を含む、請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記肺胞成長剤が、ビタミンＡ、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）アゴニスト、ＲＡＲ選択的肺胞成長剤、ＲＡＲ選択的アゴニスト、パロバロテン、又はこれらの等価物を含む、請求項２記載の方法。
【請求項７】
前記肺疾患が、喘息、無気肺、気管支炎、ＣＯＰＤ、肺気腫、肺癌、肺炎、又は肺水腫を含む、請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記肺疾患がＣＯＰＤを含み、前記医薬品が、コルチコステロイド逆転剤及びコルチコステロイドを含む、請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記コルチコステロイド逆転剤がカルシトリオールを含み、前記コルチコステロイドがフルチカゾンを含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬品が、気管支拡張薬又は肺胞成長剤も含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記カルシトリオールが、結晶性無水形態、又はカルシトリオール−ラクトース溶融結晶を含む、請求項５記載の方法。
【請求項１２】
前記肺胞維持剤が、マクロライド、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、アジスロマイシン、免疫抑制剤、ミコフェノール酸ナトリウム、抗マラリア薬、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、ＮＳＡＩＤ、フェンスピリド、抗酸化剤ケルセチン、クルクミン化合物、ビタミンＤ、ビタミンＣ、及びビタミンＥを含む、請求項２記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬品が、カルシトリオール及びＡＴＲＡを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬品が、肺胞維持剤を更に含む、請求項１３記載の方法。
【国際調査報告】
2013538830.tif 000008