(57)【要約】  骨疾患を処置する薬剤を製造するためのＳＧＬＴ−１／ＳＧＬＴ−２阻害剤活性を有する化合物の使用。本発明は、骨粗しょう症のような骨疾患を処置する薬剤を製造するためのＳＧＬＴ−１／ＳＧＬＴ−２阻害剤活性を有する化合物の使用に関する。式Ｉにおいてラジカルは記載された意味を有する式Ｉの化合物の使用が好ましい。【化１】2013506635.tif 000208
2013506635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨粗しょう症を予防及び／又は処置する薬剤を製造するためのＳＧＬＴ−１／ＳＧＬＴ−２阻害剤活性を有する化合物の使用。
【請求項２】
骨粗しょう症を予防及び／又は処置する薬剤を製造するための、
式Ｉ：
【化１】
2013506635.tif 000198
｛上式では下記の意味である：
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｆ又はＨ［上記において、ラジカルＲ１又はＲ２のうちの１つはＦでなければならない］であり；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、Ｓ又は結合であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル［上記において、アルキル、アルケニル、アルキニル及びＯ−アルキルラジカルの１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられていてもよい］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって、１〜３回置換されていてもよい］
であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又はフェニルであり、上記は場合により、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ15）−アルキレン［上記において、アルキレンラジカルの１つ又はそれより多いＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル）−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよい］
であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［上記において、アルキル、アルケニル、アルキニル及びＯ−アルキルラジカル中の１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられていてもよい］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＣＦ3、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい］
であり；
又は
Ｒ６及びＲ７は、それらを持っているＣ原子と一緒になって、５〜７員の、飽和の、部分的に又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ１［上記において、この環の１又は２個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳによって置き換えられていてもよく、そしてＣｙｃ１は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルによって置換されていてもよく、上記において、いずれの場合にも、１つのＣＨ2基は、Ｏによって置き換えられていてもよく、又はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3によって置換されていてもよい］
であり；
Ｘは、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又は結合であり；
Ｌは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニレン、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニレン［上記において、いずれの場合にも、１つ又は２つのＣＨ2基は、Ｏ又はＮＨによって置き換えられていてもよい］
であり；
Ｙは、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2、又は結合であり；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して、水素、ＳＯ3Ｈ、糖残基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［上記において、アルキルラジカルの１つ又はそれより多いＣＨ2基は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＨ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＯＨ、Ｏ−糖残基、ＯＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−糖残基、ＮＨ−ＳＯ3Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アダマンチルによって置換されていてもよい］
であり；
又は
Ｒ８及びＲ９は、それらを持っているＮ原子と一緒になって、５〜７員の飽和の環Ｃｙｃ２［上記において、この環の１つ又はそれより多いＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＳＯ3Ｈ、Ｎ−糖残基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって置き換えられていてもよく、上記において、アルキルラジカルの１つ又はそれより多いＣＨ2基は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＨ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−糖残基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって置換されていてもよい］を形成する｝
の化合物及びその製薬学的に許容される塩の使用；
又は
式ＩＩ：
【化２】
2013506635.tif 000199
｛上式では、下記の意味である：
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｆ、Ｈ、又はラジカルＲ１若しくはＲ２の１つはＯＨであり；
Ｒ３は、ＯＨ又はＦであり［上記において、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１つは、Ｆでなければならない］；
Ｒ４は、ＯＨであり；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、Ｓ又は結合であり；
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮであり［上記において、Ｙが、Ｏ又はＳであるときには、ＸはＣでなければならない］；
Ｙは、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
ｍは、数１又は２であり；
Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボキシル［上記において、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルラジカル中の１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありうる］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい］
であり；
又は
ＹがＳであるときは、Ｒ５及びＲ６は、それらを持っているＣ原子と一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は、場合により、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又はフェニルであり、上記は場合により、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ15）−アルカンジイルであり、該アルカンジイルラジカル中の１つ又はそれより多いＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−フェニル）−又は−ＮＨ−によって置き換えられることもありえ；
ｎは、数０〜４であり；
Ｃｙｃ１は、３員〜７員の、飽和の、部分的に飽和又は不飽和の環［上記において、１個のＣ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳによって置き換えられていてもよい］
であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［上記において、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルラジカル中の、１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありうる］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＣＦ3、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい］
であり；
又は
Ｒ８及びＲ９は、それらを持っているＣ原子と一緒になって、５〜７員の、飽和の、部分的に又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ２［上記において、この環の１又は２個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳによって置き換えられることもありえ、そしてＣｙｃ２は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルによって置換されていてもよく、上記において、いずれの場合にも、１つのＣＨ2基は、Ｏによって置き換えられていてもよく、又はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3によって置換されていてもよい］
である｝
の化合物及びその製薬学的に許容される塩の使用；
又は
式ＩＩＩ：
【化３】
2013506635.tif 000200
｛上式では、下記の意味である：
Ｒ１、Ｒ２は、ＯＨ、Ｆ若しくはＨであるか、又はＲ１及びＲ２＝Ｆであり、但し、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝ＯＨ、及びＲ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｆ、及びＲ１、Ｒ２＝ＯＨの３通りの組み合わせは除く；
Ｒ３は、ＯＨ又はＦであり［上記において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ラジカルのうちの少なくとも１つはＦでなければならない］；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、Ｓ又は結合であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル［但し、上記において、アルキル、アルコキシ、アルケニル及びアルキニルラジカル中の１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありうる］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい］
であり；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ15）−アルカンジイル［但し、該アルカンジイルラジカルの１つ又はそれより多いＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−フェニル）−又は−ＮＨ−によって置き換えられることもありうる］であり；
ｎは、数０〜４であり；
Ｃｙｃ１は、３〜７員の、飽和の、部分的に飽和又は不飽和の環であり、該環では、１個のＣ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳによって置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［但し、上記において、アルキルラジカルの１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありうる］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい］
であり；
又は
Ｒ８及びＲ９は、それらを持っているＣ原子と一緒になって、５〜７員の、飽和の、部分的に又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ２であり、但し、上記において、この環の１又は２個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳによって置き換えられることもありえ、そしてＣｙｃ２は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルによって置換されていてもよく、上記において、いずれの場合にも、１つのＣＨ2基は、Ｏによって置き換えられていてもよく、又はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3によって置換されていてもよい｝
の化合物及びその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３】
骨粗しょう症を予防及び／又は処置する薬剤を製造するための化合物：
【化４】
2013506635.tif 000201
及びその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
骨粗しょう症を予防及び／又は処置する薬剤を製造するための化合物：
【化５】
2013506635.tif 000202
及びその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５】
関節インプラントにおける骨溶解又は無菌性弛緩を予防及び／又は処置する薬剤を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６】
骨粗しょう症、関節インプラントの骨溶解又は無菌性弛緩を予防及び／又は処置する薬剤に使用するための式Ｉ：
【化６】
2013506635.tif 000203
｛上式では下記の意味である：
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｆ又はＨ［上記において、ラジカルＲ１又はＲ２のうち１つはＦでなければならない］であり；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、Ｓ又は結合であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル［上記において、アルキル、アルケニル、アルキニル及びＯ−アルキルラジカルの１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられていてもよい］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって、１〜３回置換されていてもよい］
であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又はフェニルであり、上記は場合により、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ15）−アルキレン［上記において、アルキレンラジカルの１つ又はそれより多いＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル）−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよい］
であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［上記において、アルキル、アルケニル、アルキニル及びＯ−アルキルラジカル中の１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられていてもよい］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＣＦ3、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい］であり；
又は
Ｒ６及びＲ７は、それらを持っているＣ原子と一緒になって、５〜７員の、飽和の、部分的に又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ１［上記において、この環の１又は２個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳによって置き換えられていてもよく、そしてＣｙｃ１は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルによって置換されていてもよく、上記において、いずれの場合にも、１つのＣＨ2基は、Ｏによって置き換えられていてもよく、又はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3によって置換されていてもよい］
であり；
Ｘは、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又は結合であり；
Ｌは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニレン、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニレン［上記において、いずれの場合にも、１つ又は２つのＣＨ2基は、Ｏ又はＮＨによって置き換えられていてもよい］
であり；
Ｙは、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2、又は結合であり；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して、水素、ＳＯ3Ｈ、糖残基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［上記において、アルキルラジカルの１つ又はそれより多いＣＨ2基は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＨ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＯＨ、Ｏ−糖残基、ＯＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−糖残基、ＮＨ−ＳＯ3Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アダマンチルによって置換されていてもよい］
であり；
又は
Ｒ８及びＲ９は、それらを持っているＮ原子と一緒になって、５〜７員の飽和の環Ｃｙｃ２［上記において、この環の１つ又はそれより多いＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＳＯ3Ｈ、Ｎ−糖残基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって置き換えられていてもよく、上記において、アルキルラジカルの１つ又はそれより多いＣＨ2基は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＨ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−糖残基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって置換されていてもよい］を形成する｝
の化合物及びその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
骨粗しょう症、関節インプラントの骨溶解又は無菌性弛緩を予防及び／又は処置する薬剤に使用するための式ＩＩ：
【化７】
2013506635.tif 000204
｛上式では、下記の意味である：
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｆ、Ｈ、又はラジカルＲ１若しくはＲ２の１つはＯＨであり；
Ｒ３は、ＯＨ又はＦであり［上記において、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１つは、Ｆでなければならない］；
Ｒ４は、ＯＨであり；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、Ｓ又は結合であり；
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮであり［上記において、Ｙが、Ｏ又はＳであるときには、ＸはＣでなければならない］；
Ｙは、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
ｍは、数１又は２であり；
Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボキシル［上記において、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルラジカル中の１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありうる］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい］
であり；
又は
ＹがＳであるときは、Ｒ５及びＲ６は、それらを持っているＣ原子と一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は、場合により、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又はフェニルであり、上記は場合により、ハロゲン若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ15）−アルカンジイルであり、該アルカンジイルラジカル中の１つ又はそれより多いＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−フェニル）−又は−ＮＨ−によって置き換えられることもありえ；
ｎは、数０〜４であり；
Ｃｙｃ１は、３員〜７員の、飽和の、部分的に飽和又は不飽和の環［上記において、１個のＣ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳによって置き換えられていてもよい］
であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［上記において、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルラジカル中の、１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありうる］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＣＦ3、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい］
であり；
又は
Ｒ８及びＲ９は、それらを持っているＣ原子と一緒になって、５〜７員の、飽和の、部分的に又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ２［上記において、この環の１又は２個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳによって置き換えられることもありえ、そしてＣｙｃ２は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルによって置換されていてもよく、上記において、いずれの場合にも、１つのＣＨ2基は、Ｏによって置き換えられていてもよく、又はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3によって置換されていてもよい］
である｝
の化合物及びその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
骨粗しょう症、関節インプラントの骨溶解又は無菌性弛緩を予防及び／又は処置する薬剤に使用するための式ＩＩＩ：
【化８】
2013506635.tif 000205
｛上式では、下記の意味である：
Ｒ１、Ｒ２は、ＯＨ、Ｆ若しくはＨであるか、又はＲ１及びＲ２＝Ｆであり、但し、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝ＯＨ、及びＲ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｆ、及びＲ１、Ｒ２＝ＯＨである３通りの組み合わせは除く；
Ｒ３は、ＯＨ又はＦであり［上記において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ラジカルのうちの少なくとも１つはＦでなければならない］；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、Ｓ又は結合であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル［但し、上記において、アルキル、アルコキシ、アルケニル及びアルキニルラジカル中の１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありうる］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい］
であり；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ15）−アルカンジイル［但し、該アルカンジイルラジカルの１つ又はそれより多いＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−フェニル）又は−ＮＨ−によって置き換えられることもありうる］であり；
ｎは、数０〜４であり；
Ｃｙｃ１は、３〜７員の、飽和の、部分的に飽和又は不飽和の環であり、該環では、１個のＣ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳによって置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［但し、上記において、アルキルラジカルの１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありうる］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい］
であり；
又は
Ｒ８及びＲ９は、それらを持っているＣ原子と一緒になって、５〜７員の、飽和の、部分的に又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ２であり、但し、上記において、この環の１又は２個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳによって置き換えられることもありえ、そしてＣｙｃ２は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルによって置換されていてもよく、上記において、いずれの場合にも、１つのＣＨ2基は、Ｏによって置き換えられていてもよく、又はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3によって置換されていてもよい｝
の化合物及びその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
骨粗しょう症、関節インプラントの骨溶解又は無菌性弛緩を予防及び／又は処置する薬剤に使用するための下記：
【化９】
2013506635.tif 000206
化合物。
【請求項１０】
骨粗しょう症、関節インプラントの骨溶解又は無菌性弛緩を予防及び／又は処置する薬剤に使用するための下記：
【化１０】
2013506635.tif 000207
化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
説明
骨疾患を処置するための薬剤を製造するためのＳＧＬＴ−１／ＳＧＬＴ−２阻害剤活性を有する化合物の使用
【０００２】
本発明は、骨疾患を処置する薬剤を製造するためのＳＧＬＴ−１／ＳＧＬＴ−２阻害剤活性を有する化合物及びその生理学的に許容される塩及びその生理学的官能性誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
特許文献１、２には、ＳＧＬＴの阻害剤活性を有するフルオログリコシド誘導体化合物が開示されている。こうした化合物は１型及び２型糖尿病を予防し、そして処置するために適していると考えられている。
【０００４】
我々は、こうした化合物がＳＧＬＴ−１及びＳＧＬＴ−２阻害剤活性を示すことを見出した。特許文献３には、腸内の吸収が低いことによって方向づけられる主要なＳＧＬＴ−１阻害剤活性を有するフルオログリコシド誘導体が述べられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ ２００４／０５２９０２
【特許文献２】ＷＯ ２００４０５９２０３
【特許文献３】ＷＯ ２００５１２１１６１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、骨疾患の処置に使用することができ、特に骨粗しょう症の処置に治療的に有用である化合物を提供することを目的とすることに基づいている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
それ故、本発明は、骨疾患を処置する薬剤を製造するための式Ｉ：
【化１】
2013506635.tif 000003
｛上式では下記の意味である：
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｆ又はＨ［上記において、ラジカルＲ１又はＲ２のうちの１つはＦでなければならない］であり；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、Ｓ又は結合であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル［上記において、アルキル、アルケニル、アルキニル及びＯ−アルキルラジカルの１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられていてもよい］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ7）−アルキル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって、１〜３回置換されていてもよい］
であり；
【０００８】
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又はフェニルであり、上記は場合により、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ15）−アルキレン［上記において、アルキレンラジカルの１つ又はそれより多いＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルフェニル）−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよい］
であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［上記において、アルキル、アルケニル、アルキニル及びＯ−アルキルラジカル中の１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられていてもよい］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＣＦ3、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい］
であり；
又は
【０００９】
Ｒ６及びＲ７は、それらを持っているＣ原子と一緒になって、５員〜７員の、飽和の、部分的に又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ１［上記において、この環の１又は２個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳによって置き換えられていてもよく、そしてＣｙｃ１は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルによって置換されていてもよく、上記において、いずれの場合にも、１つのＣＨ2基は、Ｏによって置き換えられていてもよく、又は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3によって置換されていてもよい］
であり；
Ｘは、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又は結合であり；
Ｌは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニレン、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニレン［上記において、いずれの場合にも、１つ又は２つのＣＨ2基は、Ｏ又はＮＨによって置き換えられていてもよい］
であり；
Ｙは、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2、又は結合であり；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して、水素、ＳＯ3Ｈ、糖残基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［上記において、アルキルラジカルの１つ又はそれより多いＣＨ2基は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＨ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＯＨ、Ｏ−糖残基、ＯＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−糖残基、ＮＨ−ＳＯ3Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ2、（Ｃ0
−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アダマンチルによって置換されていてもよい］
であり；
又は
Ｒ８及びＲ９は、それらを持っているＮ原子と一緒になって、５員〜７員の飽和の環Ｃｙｃ２［上記において、この環の１つ又はそれより多いＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＳＯ3Ｈ、Ｎ−糖残基、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって置き換えられていてもよく、上記において、アルキルラジカルの１つ又はそれより多いＣＨ2基は、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＨ、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ−糖残基、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＯＨ、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ2、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−ＳＯ2ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルによって置換されていてもよい］を形成する｝
の化合物及びその製薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１０】
糖残基とは、３〜７個の炭素原子を有するアルドース及びケトースから誘導される化合物を意味し、これらはＤ系列であっても、それともＬ系列に属していてもよく；また、これにはアミノ糖、糖アルコール又は糖酸も含まれる（Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate, Thieme Verlag 1976）。言及され得る例には、グルコース、マンノース、フルクトース、ガラクトース、リボース、エリトロース、グリセルアルデヒド、セドヘプツロース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、ガラクトン酸、マンノン酸、グルカミン、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、グルカル酸及びガラクタル酸がある。更にこの化合物はα体及びβ体で存在し得る。
【００１１】
Ａ、Ｂ、Ｒ３及びＲ５の環への結合部位は、制限なく選択されうる。この結果生じる式Ｉの化合物はすべて、この発明内に含まれる。
【００１２】
式Ｉの化合物において、下記の意味：
Ａは、Ｏ、ＮＨ、結合であり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［上記において、アルキルラジカルの、１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられていてもよい］
であり；
又は
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン［上記において、アルキレンラジカルの１つ又はそれより多いＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−フェニレン）−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよい］
である、
式Ｉの化合物の使用が優先される。
【００１３】
式Ｉにおいて、糖残基がベータ（β）結合しており、そして糖残基の２、３及び５の位置での立体化学がＤ−グルコース立体配置（D-gluco configuration）を有している式Ｉの化合物の使用が更に好ましい。
【００１４】
式Ｉの化合物において、
Ｒ１は水素であり、かつ
Ｒ２はフッ素であり；
又は
Ｒ１はフッ素であり、かつ
Ｒ２は水素であり；
Ａは、Ｏ、ＮＨであり；
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［上記において、アルキルラジカルの１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられていてもよい］
であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン［上記において、アルキレンラジカルの１つ又はそれより多いＣ原子は、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−又は−ＮＨ−によって、互いに独立して置き換えられていてもよい］
であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［上記において、アルキル、アルケニル、アルキニル及びＯ−アルキルラジカルの１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
又は
Ｒ６及びＲ７は、それらを持っているＣ原子と一緒になって、５員〜７員の、飽和の、部分的に又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ１［上記において、この環の１又は２個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳによって置き換えられていてもよく、そしてＣｙｃ１は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルによって置換されていてもよく、上記において、いずれの場合にも、１つのＣＨ2基は、Ｏによって置き換えられていてもよく、又はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3によって置換されていてもよい］
であり；
Ｘは、ＣＯ、Ｏ、ＮＨ、結合であり；
Ｌは、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニレン［上記において、いずれの場合にも、１つ又は２つのＣＨ2基は、Ｏ又はＮＨによって置き換えられていてもよい］であり；
Ｙは、ＣＯ、ＮＨＣＯ、結合である、
式Ｉの化合物の使用が更に優先される。
【００１５】
式Ｉの化合物において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はフッ素であり；
ＡはＯであり；
Ｒ３は、ＣＦ3、メチル、イソプロピルであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン［上記において、アルキレンラジカルの１つ又はそれより多いＣ元素は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨＦ−又は−ＣＦ2−によって置き換えられていてもよい］
であり；
Ｘは、ＣＯ、Ｏ、結合であり；
Ｌは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニレン［上記において、いずれの場合にも、１つ又は２つのＣＨ2基は、Ｏ又はＮＨによって置き換えられていてもよい］
であり；
Ｙは、ＣＯ、ＮＨＣＯ、結合である、
式Ｉの化合物の使用が特に優先される。
【００１６】
式Ｉの化合物において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２はフッ素であり；
ＡはＯであり；
Ｂは−ＣＨ2−であり；
Ｒ５は、水素、Ｃｌ、メチル、エチル、ＯＨ、ＣＦ3であり；
Ｒ６、Ｒ７は、水素であり；
Ｘは、ＣＯ、Ｏ、結合であり；
Ｌは、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレン［上記において、いずれの場合にも、１つのＣＨ2基は、Ｏ又はＮＨによって置き換えられていてもよい］
であり；
Ｙは、ＣＯ、ＮＨＣＯ、結合である、
式Ｉの化合物の使用がとりわけ特に優先される。
【００１７】
式Ｉにおいて、置換基Ａ及びＢは、隣接する位置（オルト位）を占有し、そしてＲ３は、Ｂに対して隣接する位置（オルト位）を占有する、式Ｉの化合物の使用がとくに好ましい。
【００１８】
更に、式Ｉの化合物において、
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して、水素、ＳＯ3Ｈ、糖残基、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［上記において、アルキルラジカルは、互いに独立して、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−ＯＨ、ＯＳＯ3Ｈ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＮＨ−ＳＯ3Ｈ又はアダマンチルによって、１回又は複数回、置換されていてもよい］
であり；
又は
Ｒ８及びＲ９は、それらを持っているＮ原子と一緒になって、ピペラジン［該ピペラジンは、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−ＯＨ又はＳＯ3ＨによってＮ置換されていてもよい］、ピペリジン、アゼパン、ピロリジン又はモルホリンの群より選択される、５員〜７員の飽和の環Ｃｙｃ２を形成する、
式Ｉの化合物の使用がとりわけ特に優先される。
【００１９】
特定の実施態様では、式Ｉの化合物において、置換基ＢとＸは、フェニル環上のパラ位に配置される。
【００２０】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物において、置換基Ａはピラゾール環上の３の位置に、Ｂはピラゾール環上の４の位置に、そしてＲ３はピラゾール環上の５の位置に配置される。
【００２１】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物において、置換基Ａはピラゾール環上の５の位置に、Ｂはピラゾール環上の４の位置に、そしてＲ３はピラゾール環上の３の位置に配置される。
【００２２】
置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９におけるアルキルラジカルは、直鎖であってもよいし、あるいは分岐鎖であってもよい。ハロゲンとは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを意味し、好ましくは、Ｆ及びＣｌを意味する。
【００２３】
本発明はまた、骨疾患を処置する薬剤を製造するための式ＩＩ：
【化２】
2013506635.tif 000004
｛上式では下記の意味である：
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｆ、Ｈ、又はラジカルＲ１若しくはＲ２の１つはＯＨであり；
Ｒ３は、ＯＨ又はＦであり［上記において、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１つは、Ｆでなければならない］；
Ｒ４は、ＯＨであり；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、Ｓ又は結合であり；
Ｘは、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮであり［上記において、Ｙが、Ｏ又はＳであるときには、ＸはＣでなければならない］；
Ｙは、Ｎ、Ｏ又はＳであり；
ｍは、数１又は２であり；
Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボキシル［上記において、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルラジカル中の１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありうる］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい］
であり；
又は
【００２４】
ＹがＳであるときは、Ｒ５及びＲ６は、それらを持っているＣ原子と一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は、場合により、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又はフェニルであり、上記は場合により、ハロゲン若しくは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ15）−アルカンジイルであり、該アルカンジイルラジカル中の１つ又はそれより多いＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−フェニル）−又は−ＮＨ−によって置き換えられることもありえ；
ｎは、数０〜４であり；
Ｃｙｃ１は、３員〜７員の、飽和の、部分的に飽和の、又は不飽和の環［上記において、１個のＣ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳによって置き換えられていてもよい］
であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［上記において、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルラジカル中の、１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありうる］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＣＦ3、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい］であり；
又は
Ｒ８及びＲ９は、それらを持っているＣ原子と一緒になって、５員〜７員の、飽和の、部分的に又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ２［上記において、この環の１又は２個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳによって置き換えられることもありえ、そしてＣｙｃ２は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルによって置換されていてもよく、上記において、いずれの場合にも、１つのＣＨ2基は、Ｏによって置き換えられていてもよく、又は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3によって置換されていてもよい］
である｝、
の化合物及びその製薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２５】
Ａ、Ｂ及びＲ５が環に結合する部位は、制限なく選択することができる。この発明は、この結果生じたすべての式ＩＩの化合物の使用を含む。
【００２６】
Ｘ及びＹを含んでなる中央のビルディングブロックの適切なヘテロ環には、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イソオキサゾール及びイソチアゾールがあり、チオフェン、ピラゾール及びイソオキサゾールが優先される。式ＩＩの特に好ましい化合物は、中央のビルディングブロックとしてチオフェン又はピラゾールを含んでなる化合物である。
【００２７】
式ＩＩにおいて、以下の意味である：
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｆ又はＨ、そしてラジカルＲ１若しくはＲ２の１つはＯＨであり、上記において、ラジカルＲ１又はＲ２の１つは、Ｆでなければならない；
Ｒ３は、ＯＨであり；
Ｒ４は、ＯＨであり；
Ａは、Ｏ又はＮＨであり；
Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮであり、上記において、ＹがＳであるときは、ＸはＣでなければならない；
Ｙは、Ｓ又はＮであり；
ｍは、数１又は２であり；
Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボキシル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［上記において、アルキル又はアルコキシラジカルの１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありうる］
であり；又は
ＹがＳであるときは、Ｒ５及びＲ６は、それらを持っているＣ原子と一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は、場合により、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又はフェニルであり、上記は場合により、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ15）−アルカンジイルであり、該アルカンジイルラジカルにおいて、１つ又はそれより多いＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−フェニル）−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよく；
ｎは、数０〜４であり；
Ｃｙｃ１は、３員〜７員の、飽和の、部分的に飽和又は不飽和の環［上記において、１個のＣ原子は、Ｏ又はＳによって置き換えられていてもよい］であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＣＦ3、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［上記において、アルキル又はアルコキシラジカルの１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありうる］
であり；
又は
Ｒ８及びＲ９は、それらを持っているＣ原子と一緒になって、５員〜７員の、飽和の、部分的に又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ２［上記において、この環の１又は２個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳによって置き換えられていてもよく、そしてＣｙｃ２は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルによって置換されていてもよく、上記において、いずれの場合にも、１つのＣＨ2基は、Ｏによって置き換えられていてもよく、あるいはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3によって置換されていてもよい］である、
式ＩＩの化合物の使用が好ましい。
【００２８】
式ＩＩにおいて、糖残基がベータ（β）結合しており、そして糖残基の２、３及び５の位置での立体化学がＤ−グルコース立体配置を有している式ＩＩの化合物の使用が更に好ましい。
【００２９】
式ＩＩにおいて、置換基Ａ及びＢは隣接する位置（オルト位）を占有する、式ＩＩの化合物の使用が特に好ましい。
【００３０】
式ＩＩにおいて、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、Ｆ、Ｈ、又はラジカルＲ１若しくはＲ２の１つはＯＨであり、上記において、ラジカルＲ１若しくはＲ２の少なくとも１つはＦでなければならない；
Ｒ３は、ＯＨであり；
Ｒ４は、ＯＨであり；
Ａは、Ｏであり；
Ｘは、Ｃ、Ｏ又はＮであり、上記において、ＹがＳであるときは、ＸはＣでなければならない；
Ｙは、Ｓ又はＮであり；
ｍは、数１であり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ1−Ｃ5）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−
Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＦ2−、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボキシル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
又は
ＹがＳであるときは、Ｒ５及びＲ６は、それらを持っているＣ原子と一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は、場合により、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又はフェニルであり、上記は場合により、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｂは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイルであり、該（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイルにおいて、１つのＣＨ2基は、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−Ｏ−によって置き換えられていてもよく；
ｎは、数２又は３であり；
Ｃｙｃ１は、不飽和の、５又は６員環であり、該環では、１個のＣ原子は、Ｏ又はＳによって置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＳＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＨ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これらは、場合により、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、又は−Ｏ−（ＣＨ2）P−Ｏ−（ｐは、１又は２である）によって置換されていることもあり、
そして
Ｒ７は、水素である、
式ＩＩの化合物の使用が特に好ましい。
【００３１】
上式において、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ又はＦ［上記において、ラジカルＲ１、Ｒ２の１つはＦでなければならない］であり；
Ｒ３は、ＯＨであり；
Ｒ４は、ＯＨであり；
Ａは、Ｏであり；
ＸはＣであり、かつＹがＳであるか、
又は
ＸがＯであり、かつＹがＮであるか、
又は
ＸがＮであり、かつＹがＮであり；
ｍは、数１であり；
Ｒ５は、水素、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、
又は
ＹがＳであるときは、Ｒ５及びＲ６は、それらを持っているＣ原子と一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は、場合により、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はフェニルであり；
Ｂは、−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−又は−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
ｎは、数２又は３であり；
Ｃｙｃ１は、不飽和の、５〜６員環であり、該環では、１個のＣ原子はＳによって置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＳＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3であるか、
又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、これらは、場合により、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシによって置換されていることもあり、
そして
Ｒ７は、水素である、
上式の化合物の使用がとりわけ特に好ましい。
【００３２】
式ＩＩにおいて、
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ又はＦであり、上記において、ラジカルＲ１又はＲ２の１つは、Ｆであり；
Ｒ３は、ＯＨであり；
Ｒ４は、ＯＨであり；
Ａは、Ｏであり；
ＸはＣであり、かつＹがＳであるか、
又は
ＸがＮであり、かつＹがＮであり；
ｍは、数１であり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＣＦ3であるか、
又は
ＹがＳであるときは、Ｒ５及びＲ６は、それらを持っている炭素原子と一緒になってフェニルであり；
Ｒ６は、場合により、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｂは、−ＣＨ2−又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−であり；
ｎは、数２又は３であり；
Ｃｙｃ１は、フェニル又はチオフェンであり；
Ｒ７は、水素、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3であり；
Ｒ８、Ｒ９は、水素又はＣｌであり、
又は
Ｒ８及びＲ９は、それらを持っている炭素原子と一緒になってフェニルであり、該フェニルは、場合により、メトキシ、又はフランによって置換されていることもあり、
そして
Ｒ７は、水素である、
式ＩＩの化合物の使用が、更にとりわけ特に好ましい。
【００３３】
置換基Ａ又はＢのうちの１つの結合は、変わりうるＹに隣接した位置で行われるのが特に好ましい。
【００３４】
言及しうる、更にとりわけ特に好ましい化合物は、ＹがＳである化合物、及びＲ１がＨであり、そしてＲ２がＦである化合物である。
【００３５】
本発明は、そのラセミ体、ラセミ体混合物及び純エナンチオマーの形態の式ＩＩの化合物の使用並びにそれらのジアステレオマー及びその混合物に関する。
【００３６】
置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９におけるアルキルラジカルは、直鎖でもよいし、分岐鎖でもよい。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくは、Ｆ又はＣｌを意味する。
【００３７】
本発明はまた、骨疾患を処置するための薬剤を製造するための式ＩＩＩ：
【化３】
2013506635.tif 000005
｛上式では以下の意味である：
Ｒ１、Ｒ２は、ＯＨ、Ｆ若しくはＨであるか、又はＲ１及びＲ２＝Ｆであり、但し、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝ＯＨ、及びＲ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｆ、及びＲ１、Ｒ２＝ＯＨの３通りの組み合わせは除く；
Ｒ３は、ＯＨ又はＦであり［上記において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ラジカルのうちで少なくとも１つはＦでなければならない］；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ2、Ｓ又は結合であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル［但し、上記において、アルキル、アルコキシ、アルケニル及びアルキニルラジカル中の１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありうる］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい］
であり；
【００３８】
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ15）−アルカンジイル［但し、該アルカンジイルラジカルの１つ又はそれより多いＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−フェニル）−又は−ＮＨ−によって置き換えられることもありうる］であり；
ｎは、数０〜４であり；
Ｃｙｃ１は、３員〜７員の、飽和、部分的飽和又は不飽和の環であり、該環では、１個のＣ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳによって置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり［但し、上記において、アルキルラジカルの１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありうる］；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）o−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、そしてフェニルラジカルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2によって最高２回まで置換されていてもよい］；
ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）o−フェニル［上記において、ｏは、０〜６でありえ、上記において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい］
であり；
又は
Ｒ８及びＲ９は、それらを持っているＣ原子と一緒になって、５員〜７員の、飽和の、部分的に又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ２であり、但し、上記において、この環の１又は２個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳによって置き換えられることもありえ、そしてＣｙｃ２は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルによって置換されていてもよく、上記において、いずれの場合にも、１つのＣＨ2基は、Ｏによって置き換えられていてもよく、又は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3によって置換されていてもよい｝
の化合物及びその製薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００３９】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＢのフェニル環への結合部位は、制限なく選択することができる。式ＩＩＩにおいて、フェニル環上のＢ置換基が、Ａ置換基のオルト位（隣接する位置）に配置される式ＩＩＩの化合物が好ましい。
【００４０】
式ＩＩＩにおける意味が、
Ｒ１、Ｒ２は、ＯＨ、Ｆ又はＨ、あるいはＲ１及びＲ２＝Ｆ［上記において、ラジカルＲ１又はＲ２の１つは、Ｆでなければならない、但し、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝ＯＨである組み合わせ、及びＲ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｆである組み合わせ、及びＲ１、Ｒ２＝ＯＨである組み合わせは除く］
であり；
Ｒ３は、ＯＨであり；
Ａは、Ｏ又はＮＨであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＨＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、フェニル、ベンジル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、但し、上記において、アルキル、アルコキシ、アルケニル及びアルキニルラジカルの１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありえ；
Ｂは、（Ｃ0−Ｃ15）−アルカンジイルであり、上記において、アルカンジイルラジカル中の１つ又はそれより多いＣ原子は、互いに独立して、−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−フェニル）−又は−ＮＨ−によって置き換えられていてもよく；
ｎは、数０〜４であり；
Ｃｙｃ１は、３員〜７員の、飽和の、部分的飽和又は不飽和の環であり、該環において、１個のＣ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳによって置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、但し、上記において、アルキルラジカルの１つの、１つより多い、又は全部の水素は、フッ素によって置き換えられることもありえ；
又は
Ｒ８及びＲ９は、それらを持っているＣ原子と一緒になって、５員〜７員の、飽和の、部分的に又は完全に不飽和の環Ｃｙｃ２であり、但し、上記において、この環の１又は２個のＣ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳによって置き換えられていてもよく、そしてＣｙｃ２は、場合により、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ5）−アルキニルによって置換されていてもよく、上記において、いずれの場合にも、１つのＣＨ2基は、Ｏによって置き換えられていてもよく、又はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ＯＣＦ3によって置換されていてもよい、
式ＩＩＩの化合物の使用が好ましい。
【００４１】
式ＩＩＩにおいて糖残基がベータ（β）結合しており、そして糖残基の２、３及び５の位置での立体化学がＤ−グルコース立体配置を有している式ＩＩＩの化合物の使用が更に好ましい。
【００４２】
式ＩＩＩにおいて、
Ｒ１、Ｒ２は、ＯＨ、Ｆ又はＨ、あるいはＲ１及びＲ２＝Ｆ［上記において、ラジカルＲ１又はＲ２の１つは、Ｆでなければならない、但し、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝ＯＨである組み合わせ、及びＲ１＝ＯＨ、Ｒ２＝Ｆである組み合わせ、及びＲ１、Ｒ２＝ＯＨである組み合わせは除く］
であり；
Ｒ３は、ＯＨであり；
Ａは、Ｏであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＣＦ2−、フェニル、ベンジル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニル、
ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｂは、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイルであり、該（Ｃ1−Ｃ4）アルカンジイルにおいて、１つのＣＨ2基は、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−、−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−によって置き換えられていてもよく；
ｎは、数２又は３であり；
Ｃｙｃ１は、不飽和の５又は６員環であり、該環では、１個のＣ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳによって置き換えられていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、ＯＣＦ3、ＯＣＨ2ＣＦ3、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであり、
又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−（ｐ＝１又は２）であり、
そして
Ｒ７は、メチル、エチル、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又は水素である、
式ＩＩＩの化合物の使用が特に好ましい。
【００４３】
式ＩＩＩにおいて、
Ｒ１は、Ｆであり、そしてＲ２は、Ｈであるか、
又は
Ｒ１は、Ｈであり、そしてＲ２は、Ｆであるか；
Ｒ１は、Ｆであり、そしてＲ２は、Ｆであり；
Ｒ３は、ＯＨであり；
Ａは、Ｏであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、水素、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり；
Ｂは、−ＣＨ2−、−Ｃ2Ｈ4−、−Ｃ3Ｈ6−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−又は−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−であり；
ｎは、数２又は３であり；
Ｃｙｃ１は、不飽和の６員環であり、該環では、１個のＣ原子は、Ｎによって置き換えられていてもよく、
あるいは、不飽和の５員環であり、該環では、１個のＣ原子は、Ｓによって置き換えられていてもよい；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ7）−アルコキシ、ＯＣＦ3、ハロゲンであり、
又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−（ｐ＝１又は２）であり、
そして
Ｒ７は、メチル、エチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、水素である、
式ＩＩＩの化合物の使用がとりわけ特に好ましい。
【００４４】
更に、式ＩＩＩａ：
【化４】
2013506635.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、Ｆであり、そしてＲ２は、Ｈであり、
又は
Ｒ１は、Ｈであり、そしてＲ２は、Ｆであり、
又は
Ｒ１は、Ｆであり、そしてＲ２は、Ｆであり；
Ｒ３は、ＯＨであり；
Ａは、Ｏであり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ又はＯＨであり；
Ｒ５は、水素、Ｆ、メトキシ又はエトキシであり；
Ｒ６は、水素又はＯＨであり；
Ｂは、−ＣＨ2−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−；−Ｏ−又は−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｃｙｃ１は、フェニル又はチオフェンであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、水素、ＯＨ、Ｃｌ、ＯＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであり；
又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−であり、
そして
Ｒ７は、水素である］
の化合物の使用がとりわけ特に好ましい。
【００４５】
また、式ＩＩＩｂ：
【化５】
2013506635.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｆであり、そしてＲ２は、Ｈであり、
又は
Ｒ１は、Ｈであり、そしてＲ２は、Ｆであり、
又は
Ｒ１は、Ｆであり、そしてＲ２は、Ｆであり；
Ｒ３は、ＯＨであり；
Ａは、Ｏであり；
Ｒ４は、水素、メチル、メトキシ又はＯＨであり；
Ｒ５は、水素、Ｆ又はメトキシであり；
Ｒ６は、水素又はＯＨであり；
Ｂは、−ＣＨ2−、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2−；−Ｏ−又は−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｃｙｃ１は、フェニルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素、ＯＨ、エチル、Ｃｌ、ＯＣＦ3又はメトキシであり；
Ｒ９は、水素であり；
又は
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−又は−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である］
の化合物の使用が特に好ましく、重要である。
【００４６】
式ＩＩＩにおいて、Ｒ１がＨであり、そしてＲ２がＦである化合物である、式ＩＩＩの化合物の使用が更にとりわけ特に好ましい。
【００４７】
置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９におけるアルキルラジカルは、直鎖であってもよいし、分岐鎖であってもよい。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味し、Ｆ又はＣｌが好ましい。
【００４８】
本発明は、それらの互変異性体、ラセミ体、ラセミ混合物及び純エナンチオマーの形態である式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物、並びにそれらのジアステレオマー及びそれらの混合物に関する。この発明は、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物のこうした異性体をすべて含み、必要に応じて互変異性体形態を含む。こうした異性体形態は、（時として）明確に記載されていないくとも、公知の方法により得ることができる。
【００４９】
製薬学的に許容される塩は、その水溶性が出発化合物又はベースとなる化合物の水溶性と比較してより大きいので医学的応用に特に適している。こうした塩は、製薬学的に許容されるアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の適切な製薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸の塩、並びに例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩がある。適切な製薬学的に許容される塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など）、及びトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンの塩がある。
【００５０】
例えば、トリフルオロ酢酸塩などの製薬学的に許容されないアニオンとの塩であっても、製薬学的に許容される塩の調製又は精製のため、及び／又は非治療的適用、例えばインビトロにおける適用での使用のための有用な中間体として、同様に本発明の枠内に属する。
【００５１】
本明細書中で使用されている際は、用語“生理学的官能性誘導体（physiologically functional derivative）”とは、本発明の式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物の任意の生理学的に許容される誘導体を意味し、例えば、エステルがあり、該エステルは例えば、ヒトなどの哺乳類に投与すると、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物又はその活性な代謝物を（直接的又は間接的に）形成することができる。
【００５２】
生理学的官能性誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれ、該プロドラッグについては、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61中に記載されている。こうしたプロドラッグは、インビボで代謝されて本発明の化合物となることができる。これらのプロドラッグは、それ自体が活性であってもなくてもよい。糖の６の位置での炭酸エステル（carbonates）（ＷＯ ０２８０９３６及びＷＯ ０２４４１９２参照）が好ましく、特に炭酸メチル（methyl carbonate）及び、炭酸エチル(ethyl carbonate)が好ましい。
【００５３】
本発明の化合物はまた、種々の多形形態、例えば非晶質及び結晶多形形態として存在してもよい。本発明の化合物の多形形態はすべて、本発明の枠内に属し、そして本発明の更なる局面である。
【００５４】
以降、“式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物（compounds(s) of formula I, II and III）”への言及はすべて、上記に述べた式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物、及びその塩、溶媒和物、並びに本明細書中で述べられている生理学的官能性誘導体を意味するものとする。
【００５５】
使用
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、グルコース代謝に対する有益な作用によって識別されており；特にこれらは血中グルコースレベルを低下させ、１型及び２型の糖尿病の処置に適している。それ故、こうした化合物は単独で、又は別の血中グルコース低下活性成分（抗糖尿病剤）と組み合わせて使用することができる。
【００５６】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は更に、例えば、腎症、網膜症、神経症などの糖尿病由来の晩発性障害及びＸ症候群、肥満症、心筋梗塞（myocardial infarction）、心筋梗塞症（myocaridial infarct）、末梢動脈閉塞性疾患、血栓症、動脈硬化症、炎症、免疫疾患、例えば、ＡＩＤＳなどの自己免疫疾患、喘息、骨粗しょう症、がん、乾癬、アルツハイマー病、統合失調症及び感染性疾患の予防及び処置に適しており、１型及び２型の糖尿病の処置、並びに糖尿病由来の晩発性障害、Ｘ症候群及び肥満の予防及び処置が優先される。
【００５７】
動物試験からの予測できない結果によってまた、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物のような、ＳＧＬＴ−１／ＳＧＬＴ−２阻害剤活性のある化合物の場合の骨パラメーターに対する有益な作用も裏付けられている。
【００５８】
その結果、この化合物は、骨代謝を減少し、その結果骨量及び骨強度に関連したパラメーターに対してプラスの作用をもたらしうる。それ故、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物のように、ＳＧＬＴ−１／ＳＧＬＴ−２阻害剤活性化合物は、骨粗しょう症、関節インプラントにおける骨溶解又は無菌性弛緩（osteolysis or aseptic loosening in joint implants）のような骨疾患の予防及び／又は処置に適しており、好ましい使用は骨粗しょう症の予防及び／又は処置である。
【００５９】
製剤
所望の生物学的作用を達成するために必要な式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の量は、いくつかのファクター、例えば、選択された具体的な化合物、意図する用途、投与方式及び患者の臨床状態に左右される。１日投与量は、通例、１日あたり、体重１キログラムあたり０．３ｍｇ〜１００ｍｇの範囲（例えば、３ｍｇから５０ｍｇ）、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。例えば、錠剤又はカプセル剤などの経口投与することができる単回投与製剤は、例えば１．０〜１０００ｍｇ、通例、１０〜６００ｍｇを含有しうる。上述の状態の治療の場合には、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は化合物自体として使用することができるが、これらは許容される担体を加えた医薬組成物の形態が好ましい。担体は、組成物の他の成分と適合性があり、そして患者の健康のために有害ではないという意味において許容されるものでなければならないことは当然のことである。担体は固体でも、又は液体でも、または双方であってもよく、そして単回投与として、例えば錠剤として化合物と共に製剤化されることが好ましく、該製剤は０．０５重量％〜９５重量％の活性成分を含有することができる。別の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含む別の医薬活性物質も同様に存在し得る。本発明の医薬組成物は、公知の製薬学的方法の１つにより製造することができ、該方法は、本質的に成分を薬理学的に許容される担体及び／又は賦形剤と共に混合させることから成る。
【００６０】
本発明の医薬組成物は経口、直腸、局所、口内（peroral）（例えば、舌下）投与に適する医薬組成物であるが、最も適切な投与様式は、個々の場合において、処置される状態の性質及び重篤度、並びに各場合に使用される式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の性質に左右される。コーティングされた製剤及びコーティングされた徐放性製剤もまた本発明の枠内に属する。酸及び胃液に対して耐性である製剤が好適である。胃液に耐性である適切なコーティングは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン重合体を含む。
【００６１】
経口投与のための適切な医薬化合物は、例えば、そのそれぞれが定義されている量の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を含有する、カプセル剤、カシェ剤、チュワブル錠若しくは錠剤などの独立単位形態で；散剤若しくは顆粒剤の形態で；水性若しくは非水性の液体中の溶液若しくは懸濁剤として；又は水中油型若しくは油中水型の乳剤の形態でありうる。こうした組成物は、既に述べた通り、活性成分と担体（１つ又はそれより多い追加の成分から構成されていてもよい）を接触させる工程を含む任意の適切な製薬学的方法により製造することができる。この組成物は通例、活性成分を、液体及び／又は微細に粉砕した固体の担体と均一かつ均質に混和し、その後、この生成物を必要ならば成形することにより製造される。
【００６２】
すなわち、例えば錠剤は、適宜１つ又は複数の追加の成分と共に、化合物の粉末若しくは顆粒を圧縮又は成型することにより製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、適宜、結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び／又は１つ（又は複数）の界面活性剤／分散剤と混和した粉末又は顆粒などの自由流動性の形態の化合物を、適切な機器で錠剤化することにより製造することができる。湿製錠剤は粉末形態であり、不活性液体希釈剤で湿潤化された化合物を適切な機器で成型することにより製造することができる。
【００６３】
口内（舌下）投与に適している医薬組成物は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物が、矯味矯臭剤、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカントと共に含有されているチュワブル錠、並びに化合物がゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性の基剤中に含まれているトローチ剤を含む。
【００６４】
非経口投与に適する医薬組成物は、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物の滅菌水性製剤を含むことが好ましく、該製剤は意図するレシピエントの血液と等張であることが好ましい。
こうした製剤は、好ましくは静脈内に投与されるが、投与はまた、皮下、筋肉内または皮内注入により行うことができる。こうした製剤は、好ましくは、化合物を水と混合し、この結果生じた溶液を滅菌し、そして血液と等張とすることにより製造できる。本発明の注入用組成物は一般的には活性化合物０．１〜５重量％を含有する。
【００６５】
直腸投与に適する医薬組成物は、単回投与坐剤の形態であることが好ましい。こうしたものは、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物を１つ又は複数の従来から使用されている固体担体、例えば、カカオ脂と混和し、その結果生じた混合物を成形することにより製造することができる。
【００６６】
皮膚上での局所使用に適する医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾル又はオイルの形態であることが好ましい。使用できる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の２つ又はそれより多い組み合わせがある。活性成分は通例、組成物の０．１〜１５重量％、例えば０．５〜２％の濃度で存在する。
【００６７】
経皮投与もまた可能である。経皮使用に適する医薬組成物は患者の表皮との長期間密着に適する１つのプラスターの形態であることができる。こうしたプラスターは、活性成分を、適宜緩衝され、接着剤中に溶解及び／又は分散され、あるいは重合体中に分散された水溶液中に含有させることが適切である。適切な活性成分濃度は、約１〜３５％、好ましくは約３〜１５％である。特別な可能性は、活性成分を、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)中に述べられている通りエレクトロトランスポート（electrotransport）又はイオン導入法（iontophoresis）によって放出することである。
【００６８】
実施例の調製については下記に詳細に述べられている。式Ｉの化合物は、ＷＯ０４１４９３２及びＷＯ ０４１８４９１中に述べられている方法と同様に、又は該方法に従って得ることができる。
【００６９】
一般式ＩＩの化合物は、方法Ａ、Ｂ及びＣの場合の次の反応スキーム中に示されている通りに得ることができる。
【００７０】
【化６】
2013506635.tif 000008
【００７１】
【化７】
2013506635.tif 000009
【００７２】
【化８】
2013506635.tif 000010
【００７３】
方法Ａ、Ｂ及びＣの場合に示したスキームは、自明であり、従って当業者が行うことができる。それにもかかわらず、より詳細が実験部分中に示されている。実施例１〜３１の化合物は、方法Ａ、Ｂ及びＣによって得られた。式ＩＩの他の化合物は、公知の方法によって同様に、又は公知の方法によって得ることができる。
【００７４】
式ＩＩＩの化合物は、方法Ａ３〜Ｆ３の以下の反応スキームに従って得ることができる。
【００７５】
【化９】
2013506635.tif 000011
【００７６】
【化１０】
2013506635.tif 000012
【００７７】
【化１１】
2013506635.tif 000013
【００７８】
【化１２】
2013506635.tif 000014
【００７９】
【化１３】
2013506635.tif 000015
【００８０】
【化１４】
2013506635.tif 000016
【００８１】
方法Ａ３〜Ｆ３の場合に示したスキームは、自明であり、従って当業者が行うことができる。それにもかかわらず、より詳細が実験部分中に示されている。実施例１〜２４の化合物は、方法Ａ３〜Ｆ３によって得られた。式ＩＩＩの他の化合物は、同様に又は公知の方法によって得ることができる。
【００８２】
式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物はまた、別の活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００８３】
組み合わせ製剤品に適した更なる活性成分には、以下のものがある：
Rote Liste 2001, chapter12中に言及されているすべての抗糖尿病薬。これらは、特に作用の相乗的向上のために、本発明の式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組合せの投与は、患者への活性成分の別々の投与によるか、あるいは複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する組合せ製剤品の形態で行うことができる。下記に列挙されている大部分の活性成分は、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001中に開示されている。
【００８４】
抗糖尿病薬は、インスリン、及び、例えば、ランタス（Lantus（登録商標））（www.lantus.com参照）、又はＨＭＲ １９６４などのインスリン誘導体、即効性インスリン（ＵＳ ６，２２１，６３３参照）、例えば、Novo Nordisk A/SのＷＯ ９８／０８８７１中に開示されているものなどのＧＬＰ−１誘導体、並びに経口で有効な血糖降下活性成分を含む。
【００８５】
経口で有効な血糖降下活性成分には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、例えば、ＷＯ ９７／２６２６５及
びＷＯ ９９／０３８６１（Novo Nordisk A/S）中に開示されているものなどのようなカリウムチャネル開口薬、インスリン増感剤、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーター、抗脂質異常（antihyperlipidemic）活性成分及び抗脂血（antilipidemic）活性成分などの脂質代謝を改変する化合物、食物摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲ及びＰＸＲアゴニスト、並びにβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
【００８６】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、エゼチミブ、チクエシド、パマクエシドなどのコレステロール吸収阻害薬と組み合わせて投与される。
【００８８】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ ２６２５７０などのＰＰＡＲγアゴニストと組み合わせて投与される。
【００８９】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、ＧＷ ９５７８、ＧＷ ７６４７などのＰＰＡＲαアゴニストと組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、ＧＷ １５３６、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７、ＡＶＥ ０８９７、又はＷＯ ００／６４８８８、ＷＯ ００／６４８７６、ＷＯ ０３／２０２６９中に述べられているものなどの混合型ＰＰＡＲα／γアゴニストと組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートなどのフィブラート系薬剤と組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、インプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、ＨＭＲ １７４１などの胆汁酸吸収抑制剤（例えば、ＵＳ ６，２４５，７４４又はＵＳ ６，２２１，８９７参照）と組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、ＪＴＴ−７０５などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９５】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、コレスチラミン、コレセベラムなどのポリマー胆汁酸吸着剤（polymeric bile acid adsorbent）と組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、ＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６などのＬＤＬ受容体インデューサー（ＵＳ ６，３４２，５１２参照）と組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、アバシミベなどのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、ＯＰＣ−１４１１７などの抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、ＮＯ−１８８６などのリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、ＳＢ−２０４９９０などのＡＴＰのクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、ＢＭＳ−１８８４９４などのスクアレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、ＣＩ−１０２７又はニコチン酸などのリポタンパク質（ａ）アンタゴニスト（lipoprotein(a) antagonist）と組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、オルリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【０１０５】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド（glipizide）又はグリメピリドなどのスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
【０１０６】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、メトホルミンなどのビグアニドと組み合わせて投与される。
【０１０７】
１つの更なる実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、レパグリニドなどのメグリチニドと組み合わせて投与される。
【０１０８】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDr.Reddy's Research FoundationのＷＯ ９７／４１０９７に開示されている化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンなどのチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【０１０９】
一実施態様では、 式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物 は、例えば、ミグリトール又はアカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害薬と組み合わせて投与される。
【０１１０】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドなどのβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分と組み合わせて投与される。
【０１１１】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、１つより多い上述の化合物と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素及びメトホルミンと、スルホニル尿素及びアカルボースと、レパグリニド及びメトホルミンと、インスリン及びスルホニル尿素と、インスリン及びメトホルミンと、インスリン及びトログリタゾンと、インスリン及びロバスタチンと、などと組み合わせて投与される。
【０１１２】
更なる実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）、ＮＰＹアンタゴニスト、例えば、ナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］−シクロヘキシル−メチル｝アミド；塩酸塩（ＣＧＰ ７１６８３Ａ））、ＭＣ４アゴニスト（例えば、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−アミド；（ＷＯ ０１／９１７５２））、オレキシンアンタゴニスト（例えば、１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イルウレア；塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン・シュウ酸塩（ＷＯ ００／６３２０８））；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト（例えば［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ ００／６６５８５））、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト（例えば、ウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（たとえば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−エタノール；塩酸塩（ＷＯ ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシル−エチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸・トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ ９９／１５５２５））、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミン）、混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えば、ＷＯ ００／７１５４９）、５ＨＴアゴニスト、例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン・シュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ ０１／８５６９５））、ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ ０４６２８８４参照）、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチンアゴニスト（例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future  (2001), 26(9), 873-881参照）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ ００／４０５���９）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えば、ＷＯ ００／７８３１２）、ＲＸＲモジュレーター又はＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の一実施態様では、他の活性成分はレプチンである；例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-622参照。
【０１１４】
一実施態様では、他の活性成分は、デクスアンフェタミン（dexamphetamine）又はアンフェタミンである。
【０１１５】
一実施態様では、他の活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０１１６】
別の実施態様では、他の活性成分はシブトラミンである。
【０１１７】
一実施態様では、他の活性成分はオルリスタットである。
【０１１８】
一実施態様では、他の活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【０１１９】
一実施態様では、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、増量剤、好ましくは不溶性の増量剤（例えば、カロブ（Carob：イナゴ豆）／Caromax（登録商標）（カロマックス）（Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6参照）。カロマックスは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainに起源するカロブを含有している製品である））と組み合わせて投与される。カロマックス（Caromax（登録商標））との組み合わせは、１つの製剤中でも可能であり、それとも、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物をCaromax（登録商標）と別々に投与することによることも可能である。カロマックス（Caromax（登録商標））はまた、これに関連して、例えば、ベーカリー製品またはミューズリーバーなどの食品の形態で投与することもできる。
【０１２０】
本発明の化合物と、1つ又は複数の上述の化合物、及び場合により１つ又は複数の他の薬理学的に活性な成分とのあらゆる適切な組合せが、この発明により与えられる保護内にあるとみなされることは理解されるところである。
【０１２１】
【化１５】
2013506635.tif 000017
【０１２２】
本化合物の活性は以下のように試験した：
ウサギ、ラット及びブタの小腸からの刷子縁膜小胞の調製
小腸の腸細胞からの刷子縁膜小胞の調製が、いわゆるＭｇ2+沈殿法によって行なわれた。小腸の粘膜を掻き取り、そして氷冷Ｔｒｉｓ／ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．１）／３００ｍＭ マンニトール，５ｍＭ ＥＧＴＡ、６０ｍｌ中に懸濁した。氷冷蒸留水を用いて３００ｍｌに希釈し、引き続いて氷冷しながら２×１分にわたって、最大出力の７５％でUltraturrax（１８シャフト，IKA Werk Staufen, FRG）を用いてホモジナイズした。３ｍｌの１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液を添加した後（終濃度１０ｍＭ）、この混合物を０℃で正確に１５分間そのまま放置した。Ｍｇ2+を添加して、細胞膜を凝集させ、刷子縁膜を除いて沈殿を生じさせた。３０００×ｇ（５０００ｒｐｍ，ＳＳ−３４ローター）で１５分間遠心分離した後、沈殿を捨て、そして刷子縁膜を含んでいる上清を２６７００×ｇ（１５０００ｒｐｍ，ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した。上清を捨て、そして沈殿をポッターエルベージェムホモジナイザー（Potter Elvejhem homogenizer）（Braun, Melsungen, 900rpm，１０ストローク）を用いて１２ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．１）／６０ｍＭ マンニトール，５ｍＭ ＥＧＴＡ、６０ｍｌ中で再ホモジナイズした。０．１ｍｌの１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液を添加し、そして１５分間０℃でインキュベーションし、引き続いて再度３０００×ｇで１５分間遠心分離した。次いで上清を再度４６０００×ｇ（２００００ｒｐｍ，ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した。沈殿を２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ７．４）／２８０ｍＭ マンニトール、３０ｍｌ中に加え、そしてポッターエルベージェムホモジナイザー（１０００ｒｐｍ）中２０ストロークによって均質に再懸濁した。４８０００×ｇ（２００００ｒｐｍ，ＳＳ−３４ローター）で３０分間遠心分離した後、沈殿をＴｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ７．４）／２８０ｍＭ マンニトール、０．５〜２ｍｌに加え（終濃度２０ｍｇ／ｍｌ）、そして２７ゲージ針付きツベルクリン用シリンジを用いて再懸濁した。
【０１２３】
小胞は標識または輸送試験のために調製後直接使用するか、あるいは液体窒素中に４ｍｇずつ−１９６℃で保存した。
【０１２４】
ラット小腸からの刷子縁膜小胞を調製するために、６〜１０匹の雄性Wistarラット（Kastengrund, Aventis Pharmaで飼育された）を頸椎脱臼によって犠死させ、そして小腸を取り出し、冷却等張性食塩水でリンスした。腸を切り取り、粘膜を掻き取った。刷子縁膜を分離する処理は上記のごとく行った。細胞骨格画分を除去するために、ラット小腸由来の刷子縁膜小胞をカオトロピックイオンとしてＫＳＣＮを用いて処理した。
【０１２５】
ウサギ小腸からの刷子縁膜を調製するために、２.５ｍｇ テトラカイン・ＨＣｌ、１００ｍｇ ｍ−ブトラミド及び２５ｍｇ ヨウ化メベゾニウムの水溶液０.５ｍｌを静脈内注射することによりウサギを犠死させた。小腸を取り出し、氷冷生理食塩水でリンスし、窒素下、−８０℃で４〜１２週間プラスチックバッグ中で凍結させて保存した。膜小胞を調製するために、凍結した腸を水浴中３０℃で解凍し、次いで粘膜を掻き取った。膜小胞を得るための処理は上記のごとく行った。
【０１２６】
ブタ腸からの刷子縁膜小胞を調製するために、屠殺したばかりのブタ由来の空腸の切片を氷冷等張性食塩水でリンスし、そして窒素下−８０℃で、プラスチックバッグ中で凍結させた。膜小胞の調製は上記のごとく行った。
【０１２７】
刷子縁膜小胞によるグルコース取り込みの測定
［14Ｃ］標識グルコースの刷子縁膜小胞への取り込みを、膜ろ過法により測定した。１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ７．４）／３００ｍＭ マンニトール中の刷子縁膜小胞懸濁液１０μｌを２０℃で、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓバッファー（ｐＨ７．４）／１００ｍＭ ＮａＣｌ／１００ｍＭ中の１０ｐＭ［14Ｃ］Ｄ−グルコース及び適切な濃度の該当する阻害剤（５〜２００μＭ）の溶液９０μｌに添加した。
【０１２８】
１５秒間インキュベーションした後、輸送プロセスを１ｍｌの氷冷停止溶液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）／１５０ｍＭ ＫＣｌ）を添加することにより停止し、そして小胞懸濁液を２５〜３５mbarの真空のもとで硝酸セルロースメンブレンフィルター（０．４５μｍ，２５ｍｍ直径，Schleicher & Schuell）に通して速やかに吸引ろ過した。このフィルターを５ｍｌの氷冷停止溶液で洗浄した。各測定は２連又は３連の測定で行った。
【０１２９】
放射標識基質の取り込みを測定するために、メンブレンフィルターを適切なシンチレーター（Quickszint361, Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt am Main）４ｍｌに溶解し、そして放射能を液体シンチレーション測定により決定した。標準試料を用いて機器のキャリブレーションをした後、そして存在するあらゆる化学発光に対して補正した後、ｄｐｍ（分当たりの壊変）として測定値を得た。
【０１３０】
選択された物質の場合のウサギ小腸刷子縁膜小胞に対する輸送アッセイおいて得られたＩＣ50データに基づいて活性の有無が活性成分について比較された（絶対値は種依存性及び実験依存性であると考えられうる）。
【０１３１】
化合物の活性を試験する更なる方法は、ヒトナトリウム依存性グルコース輸送体１（ＳＧＬＴ１，ＳＬＣ５Ａ１）のインビトロにおける輸送活性の阻害である：
【０１３２】
１．ヒトＳＧＬＴ１のための発現ベクターのクローニング
ヒトＳＧＬＴ１のためのｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクター（Invitrogen）に、Sambrook et al.（Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd Edition）に記載されている分子生物学の標準的方法により導入した。引き続いての挿入部分のシークエンシングにより、Hediger et al.（Hediger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 5748-5752.）によって記載され、そしてＧｅｎＢａｎｋ配列データベース（GenBank Accesion Number：M24847）に登録されたヒトＳＧＬＴ１の場合の塩基配列の塩基１１〜２００５との完全な同一性が明らかとなった。塩基１１〜２００５はヒトＳＧＬＴ１の完全コード領域に相当する。
【０１３３】
２．ヒトＳＧＬＴ１の誘導発現を用いる組み換え細胞株の製造
ヒトＳＧＬＴ１の発現ベクターを、ＦｕＧｅｎｅ６リポフェクション（Roche）によりＣＨＯ−ＴＲｅｘ細胞（Invitrogen）に導入した。単細胞クローンを選択するために、６００μｇ／ｍｌのゼオシン（Invitrogen）を、細胞培養培地（１０％ウシ胎仔血清（BD Biosciences）、ブラストサイジンＳ（Blasticidin S） １０μｇ／ｍｌ（CN Biosciences）、ペニシリン１００単位／ｍｌ、ストレプトマイシン １００単位／ｍｌを補充した栄養混合物Ｆ−１２（ハム）（Nutrient Mixture F-12（Ham）），（Invitrogen））に加えた。選択によって生じた単細胞クローンの機能性を、放射標識メチルα−Ｄ−グルコピラノシドに対するそれらの取り込み活性を介して試験した。メチルα−Ｄ−グルコピラノシドに対する最大の取り込み活性を有する細胞クローン（本明細書では以後、ＣＨＯ−ＴＲｅｘ−ｈＳＧＬＴ１と呼ぶ）を更なる実験のために選択し、そして６００μｇ／ｍｌのゼオシン存在下で培養を継続した。
【０１３４】
３．メチル  −Ｄ−グルコピラノシド（  −ＭＤＧ）の取り込みに対する試験物質の阻害作用の測定
ＣＨＯ−ＴＲｅｘ−ｈＳＧＬＴ１細胞を、Cytostar−Ｔシンチレーティング９６ウェルプレート（Amersham Biosciences）においてウェルあたり５００００細胞の濃度で細胞培養培地中に播種し、そして２４時間培養した。組み換えヒトＳＧＬＴ１の発現を、１μｇ／ｍｌのテトラサイクリンを更に２４時間にわたって加えることにより誘導した。α−ＭＤＧ取り込み実験のために、細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで３７℃で１時間飢餓状態（１０％ウシ胎仔血清を補充したＰＢＳ）にした。輸送アッセイバッファー（１４０ｍＭ塩化ナトリウム，２ｍＭ 塩化カリウム，１ｍＭ 塩化マグネシウム，１ｍＭ 塩化カルシウム，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ，ｐＨ７.５）を用いる更なる洗浄工程の後、試験物質の不在下又は種々の濃度での存在下のいずれかで室温で１５分間細胞をインキュベートした。試験物質を、ジメチルスルホキシド中の１０ｍＭストック溶液から始めて輸送アッセイバッファー中で適切に希釈した（４０μｌ／ウェル）。次いでアッセイを放射標識メチルα−Ｄ−［Ｕ−14Ｃ］グルコピラノシド（Amersham）及び非標識メチルα−Ｄ−グルコピラノシド（Acros）の混合物１０μｌを加えることにより開始した。アッセイにおけるメチルα−Ｄ−グルコピラノシドの終濃度は５０μＭであった。室温での３０分のインキュベーション時間後、この反応を、輸送アッセイバッファー中の１０ｍＭのメチルα−Ｄ−グルコピラノシド（４℃）５０μｌ／ウェルを加えることにより停止させ、細胞による放射能取り込みをMicroBeta Scintillation Microplate Reader（Wallac）で測定した。試験物質の最大半減阻害作用（ＩＣ５０）を以下の方法で決定した：
【０１３５】
１．０％阻害の場合の値の確立。これはナトリウム含有輸送アッセイバッファー中で測定される物質の不存在下での測定値である。
２．１００％阻害の場合の値の確立。これはナトリウム不含輸送アッセイバッファー（１４０ｍＭ 塩化コリン，２ｍＭ 塩化カリウム，１ｍＭ 塩化マグネシウム，１ｍＭ 塩化カルシウム，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ，ｐＨ７.５）中で測定される物質の不存在下での測定値である。
３．種々の濃度の試験物質の存在下で行われた測定の場合の阻害パーセントの算出。次いでこれらから、メチルα−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％減少させた試験物質の濃度（ＩＣ５０）を確定することが可能であった。
【０１３６】
インビトロにおけるヒトナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ２，ＳＬＣ５Ａ２）の輸送活性の阻害
【０１３７】
１．ヒトＳＧＬＴ２のための発現ベクターのクローニング
ヒトＳＧＬＴ２のためのｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクター（Invitrogen）に、 Sambrook et al.（Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Second Edition）に記載されている分子生物学の標準的方法により導入した。引き続いての挿入部分のシークエンシングにより、Wells et al.によって記載され、そしてＧｅｎＢａｎｋ配列データベース（GenBank Accession Number：M95549）に登録されたヒトＳＧＬＴ２の場合の塩基配列の塩基２１〜２０３９との完全な同一性が示された。塩基２１〜２０３９はヒトＳＧＬＴ２の完全コード領域に相当する。
【０１３８】
２．ヒトＳＧＬＴ２の誘導発現を用いる組み換え細胞株の製造
ヒトＳＧＬＴ２の発現ベクターを、ＦｕＧｅｎｅ６リポフェクション（Roche）によりＣＨＯ−ＴＲＥｘ細胞（Invitrogen）に導入した。単細胞クローンを選択するために、６００μｇ／ｍｌのゼオシン（Invitrogen）を、細胞培養培地（１０％ウシ胎仔血清（FBS Gold, PAA）、ブラストサイジンＳ １０μｇ／ｍｌ（CN Biosciences）、ペニシリン１００単位／ｍｌ、ストレプトマイシン １００単位／ｍｌを補充した栄養混合物Ｆ−１２（ハム）（nutrient mixture F-12（Ham）），（Invitrogen））に加えた。選択によって生じた単細胞クローンの機能性を、放射標識メチル−  −Ｄ−グルコピラノシドに対するそれらの取り込み活性を介して試験した。メチル−  −Ｄ−グルコピラノシドに対する最高の取り込み活性を有するその細胞クローン（本明細書では以後、ＣＨＯ−ＴＲｅｘ−ｈＳＧＬＴ２と呼ぶ）を更なる実験のために選択し、そして６００μｇ／ｍｌのゼオシン存在下で培養した。
【０１３９】
３．メチル−  −Ｄ−グルコピラノシド（  −ＭＤＧ）の取り込みに対する試験物質の阻害作用の測定
ＣＨＯ−ＴＲｅｘ−ｈＳＧＬＴ２細胞を、Cytostar−Ｔシンチレーティング９６ウェルプレート（Amersham Biosciences）においてウェルあたり５００００細胞の濃度で細胞培養培地中に播種し、そして２４時間培養した。組み換えヒトＳＧＬＴ２の発現を、１μｇ／ｍｌのテトラサイクリンを更に２４時間にわたって加えることにより誘導した。  −ＭＤＧ取り込み実験のために、細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで３７℃で、１時間飢餓培地（１０％ウシ胎仔血清を補充したＰＢＳ）中で飢餓状態にした。輸送アッセイバッファー（１４０ｍＭ 塩化ナトリウム，２ｍｍ塩化カリウム，１ｍｍ 塩化マグネシウム，１ｍｍ 化カルシウム，１０ｍｍ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ，ｐＨ７.５）を用いる更なる洗浄工程の後、試験物質の不在下又は種々の濃度での存在下のいずれかで室温で１５分間細胞をインキュベートした。試験物質を、ジメチルスルホキシド中の１０ｍｍストック溶液から始めて輸送アッセイバッファー中で適切に希釈した（４０μｌ／ウェル）。次にアッセイを放射標識メチル−  −Ｄ−［Ｕ−14Ｃ］グルコピラノシド（Amersham）及び非標識メチル−  −Ｄ−グルコピラノシド（Acros）の混合物１０μｌ／ウェルを加えることにより開始した。アッセイにおけるメチル−  −Ｄ−グルコピラノシドの終濃度は５０μＭであった。３７℃での１２０分のインキュベーション時間後、この反応を、輸送アッセイバッファー中の１０ｍＭのメチル−  −Ｄ−グルコピラノシド（４℃）５０μｌ／ウェルを加えることにより停止させ、細胞へ取り込まれた放射能をMicroBeta Scintillation Microplate Reader（Wallac）で測定した。試験物質の最大半減阻害作用（ＩＣ５０値）を以下の方法で決定した：
【０１４０】
４．０％阻害の場合の値の決定。これはナトリウム含有輸送アッセイバッファー中で測定される物質の不存在下での測定値である。
５．１００％阻害の場合の値の決定。これはナトリウム不含輸送アッセイバッファー（１４０ｍＭ 塩化コリン，２ｍＭ 塩化カリウム，１ｍＭ 塩化マグネシウム，１ｍＭ 塩化カルシウム，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ，ｐＨ７.５）中で測定される物質の不存在下での測定値である。
６．種々の濃度の試験物質の存在下で行われたこうした測定の阻害パーセント値の算出。次いでこれらから、メチル−  −Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％減少させた試験物質のその濃度（ＩＣ５０値）を確定することが可能であった。
【０１４１】
文献：
Wells et al. (1992) Am. J. Physiol. Vol. 263: F459-F465。
【０１４２】
試験物質のＩＣ50値（μＭ）
［メチル−  −Ｄ−グルコピラノシドの取り込みのインビトロ試験］
【０１４３】
【表１】
2013506635.tif 000018
【０１４４】
【表２】
2013506635.tif 000019
【０１４５】
【表３】
2013506635.tif 000020
【０１４６】
下記のインビトロでのＩＣ50値は、上記に述べられている組み換えＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２標的を用いることによって得られた。
【表４】
2013506635.tif 000021
【０１４７】
種々の実施例の製造については、下記に詳細に述べられており、そして式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの他の化合物は同様に得られた：
【０１４８】
動物実験−実験デザイン
式ＩＩの実施例５の化合物は、雌性スプラーク・ダウレイ成熟及び若年成体ラット（female Sprague-Dawley mature and young adult rats）で最低２８日間にわたって毎日強制経口飼養投与後試験し、骨質の具体的なエンドポイントを検討した。
【０１４９】
試験化合物：
【化１６】
2013506635.tif 000022
【０１５０】
実験デザインは下記の表に詳述されている：
【表５】
2013506635.tif 000023
【０１５１】
次の項目が評価された：臨床徴候（少なくとも週１回）、体重（週１回）、摂餌量（週１回）、ホルモン（１３及び２７日目）、骨代謝回転の血清及び尿の生化学マーカー（１３及び２７日目）、血清化学（剖検で）、二重エネルギーＸ線吸収測定法（dual energy X-ray absorptiometry）（ＤＸＡ）及び末梢骨定量的ＣＴ法（peripheral quantitative computed tomography）（ｐＱＣＴ）による骨密度測定（２及び４週目、並びにエクスビボ（ex vivo））、剖検での目視による観察、臓器重量、組織病理学、生体力学的強度試験及び大腿骨骨幹部長測定。
【０１５２】
方法
１ 骨ミネラル密度（Bone Mineral Density）測定
骨密度測定スキャン及び評価が、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）及び末梢骨定量的コンピュータ断層撮影法（ｐＱＣＴ）を用いて動物処置を盲検化された状態で熟練者によって行なわれた。動物はすべてどんな場合でも同じ密度計を用いてスキャンした。ＤＸＡ及びｐＱＣＴスキャンは、動物に対するストレスを減少させるために同じ日に行なわれた。動物は、ＤＸＡ及びｐＱＣＴスキャンの前及び間中イソフルランを用いて麻酔した。ルブリカント眼軟膏（ophthalmic lubricating ointment）を麻酔誘導の後それぞれの眼に塗布し、そして必要に応じて再塗布した。
【０１５３】
１．１ インビボにおける二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）
骨ミネラル密度測定をホロジック社製密度計Discovery Aを用いて行なった。スキャン
再解析データはすべて維持し、そして再解析は文書に記録した。ＤＸＡスキャンは骨ミネラル密度（ＢＭＤ）及び骨ミネラル量（bone mineral content）（ＢＭＣ）及び全身、腰椎（Ｌ１〜Ｌ４）及び右大腿骨（近位部、中間部及び遠位部大腿骨の対象領域を含む全骨）の面積を測定するのに使用された。
【０１５４】
１回のスキャンを、それぞれの試験動物から処置開始前、２週目終了時に１回、及び処置期間の終了時に再び取得した。動物をＰＣＳ−ＭＴＬ標準操作手順に従って適当な位置にポジショニングした。更なるスキャンを試験ディレクターの要請で検証のために取得した。スキャンモード及び解析を下記の表１に列挙する。
【０１５５】
【表６】
2013506635.tif 000024
【０１５６】
１．２ 末梢骨定量的コンピュータ断層撮影法（ｐＱＣＴ）
末梢骨ＱＣＴ法が、すべての動物の骨ミネラル量（ＢＭＣ）、骨ミネラル密度（ＢＭＤ）及び幾何学的パラメーターを測定するのに使用された。
【０１５７】
末梢骨ＱＣＴスキャンを、software version 5.50Dを用いるＸＣＴResearch ＳＡ又はＳＡ＋骨スキャナー（bone scanner）を使用してすべての動物の右脛骨近位部で得た。スキャンを近位脛骨骨幹端部及び骨幹部（それぞれの部位でシングルスライス）で取得した。更なるスライスを最適なスキャン及びデータ確保を確実にするために適切であると考えて得た。この場合には、最もよいスキャンのみが考慮された。スキャンスライスの正確な位置を、生データ中に文書で記録した（表４）。フォローアップスキャンのために、ＣＴスキャンラインのポジショニング（positioning）及びプレースメント（placement）を検証し、そして当初のスキャニング時点の間に得られたスカウトスキャンと比較した。
【０１５８】
骨幹端部位の場合には、スキャンを表すのに最も適切な解析モードが決定され、文書に記録され、表２に報告された。骨幹部位で得られたスキャンはCortmode 2を用いて解析された（表２）。報告されたスキャニングパラメーターは表３にまとめられた。スキャン解析データはすべて保持され、そして再解析は文書に記録された。解析はすべてＬＯＯＰオプションを用いて行なわれた。ＬＯＯＰオプションの結果として生じた他のすべてのデータは、生データと共に保持されたが、報告はされなかった。
【０１５９】
【表７】
2013506635.tif 000025
【０１６０】
【表８】
2013506635.tif 000026
【０１６１】
骨ミネラル密度測定の結果は下記の図及び表に示されている：
図１−二重エネルギーＸ線吸収測定法による処置前期間からのパーセント変化としての骨密度測定値−全身（Whole Body）−ＬＳ平均（LSMean）（ＳＥＬＳＭ）
図２−二重エネルギーＸ線吸収測定法による処置前期間からのパーセント変化としての骨密度測定値−腰椎（Lumbar Spine）−ＬＳ平均（ＳＥＬＳＭ）
図３−二重エネルギーＸ線吸収測定法による処置前期間からのパーセント変化としての骨密度測定値−大腿骨全体（Global Femur）−ＬＳ平均（ＳＥＬＳＭ）
図４−二重エネルギーＸ線吸収測定法による処置前期間からのパーセント変化としての骨密度測定値−大腿骨中間部（Mid Femur）−ＬＳ平均（ＳＥＬＳＭ）
【０１６２】
【表９】
2013506635.tif 000027
【０１６３】
【表１０】
2013506635.tif 000028
【０１６４】
【表１１】
2013506635.tif 000029
【０１６５】
【表１２】
2013506635.tif 000030
【０１６６】
２．生体力学的試験
858 Mini Bionix Servohydraulic Test System, Model 242.03を用いて生体力学的試験を行なった。データはすべて、TestStarTM software version 4.0CのTestWorks（登録商標）version 3.8Aを用いて回収された。
【０１６７】
剖検で、すべて検査サンプルから、過剰の組織を除去し（掻きとらない）、一つ一つ生理食塩水に浸したガーゼに包み、プラスチックフィルムで覆い、そしてしかるべくラベルしたプラスチックバッグに配置した。骨サンプルは下記の生体力学的評価に処するまで凍結して（約−２０℃）保持した：
【表１３】
2013506635.tif 000031
【０１６８】
２．１ 検査サンプル調製
検査サンプルを調製前に冷蔵庫内（およそ４℃）で終夜解凍するか、又はトリミングの日に冷凍庫から次のように直接取り出す（試験とは異なる日に行なわれる調製の時に試験に影響を与えない）：
３点曲げの場合には、右大腿骨から、特に両端間（スパン）エリア（area of the span）中の骨幹部の場所で、軟らかい組織を除去した。
【０１６９】
圧縮試験の場合には、椎骨の椎体を、椎弓を除去すること、及び両方の椎間板を除去することによって分離した。得られた切片は２つの平行切断面及びむき出しにされた骨梁骨を有していた。
【０１７０】
２．２ ３点曲げ試験（3-point Bending）
右大腿骨を３点曲げ試験において破断に至るまで試験し、大腿部皮質骨の材料特性を決定した。前側のマーキングポイント（marked point）は、それぞれの大腿骨の上方の荷重ポイントとして機能し、そして作動装置（actuator）は破断が起こるまで１ｍｍ／秒の割合でセットされた。荷重及び変位データが回収された。最大荷重を変位曲線と対比して結果として生じる荷重から決定し、そして範囲（radius）、横断面慣性モーメント及び両端間（スパン）の長さを用いて最大応力（Ultimate Stress）に変換した。この破断エネルギー（work to failure）は、曲線下面積（ＡＵＣ）から決定され、そして靭性（toughness）が算出された。剛性（stiffness）のおよその中点値（midspan values）が記録され（変位曲線に対する荷重の直線／弾性域の傾斜と定義されている）、そしてモジュラス（modulus）がｐＱＣＴデータから得られた慣性モーメントを用いて算出された。
【０１７１】
２．３ 椎骨圧縮（Vertebral Compression）
Ｌ３及びＬ４椎体を圧縮し破断まで試験した。荷重率は２０ｍｍ／分にセットされた。荷重及び変位データを回収し、そして見掛け強度及びモジュラスを最大荷重、剛性、ｐＱＣＴスキャンからの個々の椎体の高さ及び横断面の面積を用いて算出した。破断エネルギーは、曲線下面積（ＡＵＣ）から決定され、そして強靭性が算出された。降伏荷重（Yield load）を当初は０．２％オフセットを用いて誘導したが、しかしながら０．１％オフセットがより適切であると考えられ、そして降伏応力を算出した。０．２％オフセット降伏荷重から誘導されたデータはすべて試験ファイルと一緒に維持したが報告はされなかった。
【０１７２】
報告された生体力学的試験及びパラメーターの要約は表４に説明されている。
【０１７３】
【表１４】
2013506635.tif 000032
【０１７４】
３．エクスビボにおける骨ミネラル密度測定
３．１ エクスビボにおける二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）
ＤＸＡを骨ミネラル密度（ＢＭＤ）、骨ミネラル量（ＢＭＣ）及び面積を測定するのに用いた。処置期間の終期に安楽死させたすべての動物（大腿骨顆部の損傷による３匹の動物を除く）、並びに犠死した動物と判明した２匹からの摘出した右大腿骨の１回のＤＸＡスキャンを得た。こうした除外によっては、十分な検査サンプルが各グループ内で測定されたので、試験の全体の結果には不利な影響はなかった。スキャンはＰＣＳ−ＭＴＬ標準操作手順に従って骨密度測定器（Hologic Discovery A）を用いて行なわれた。
【０１７５】
報告されるスキャン部位は表５にまとめられている：
【表１５】
2013506635.tif 000033
【０１７６】
３．２ エクスビボにおける末梢骨定量的コンピュータ断層撮影法（ｐＱＣＴ）
末梢骨ＱＣＴスキャンが、software version 5.50Dを用いるＸＣＴ Research ＳＡ又はＳＡ＋骨スキャナー（bone scanner）を使用してエクスビボで行なわれた。スキャンは、処置期間の終期に安楽死させたすべての動物、並びに犠死した動物と判明した２匹の右大腿骨、Ｌ３及びＬ４腰椎に対して得た。こうした２匹の動物は、技術的ミスのため２回スキャンしたが、しかしながら、最初に得られたスキャンのみが報告され、そして２回目のスキャンは実験ファイルに保持され、これは双方のスキャンが同等と考えられたので試験には全く影響しなかった、
【０１７７】
この大腿骨の場合には、スキャン部位は、可能性のある、３点曲げ骨折部位（骨幹）であった。この部位を皮質骨測定のみのためのCortmode 2を用いて解析した（表５）。更なるスライスを骨幹端部で得た。この骨幹端部スキャンは、トリミングの間に大腿骨から骨顆部の剥離のため３匹の動物の大腿骨に対しては行なわれなかった。スキャンスライスの正確なポジションは生データに記録され、表５に提示された。
【０１７８】
大腿骨長をエクスビボｐＱＣＴスキャニング手順の一部分として測定し、そして大腿骨顆部の損傷のため３匹の動物を除いたすべての動物の右大腿骨に対して報告された。
【０１７９】
椎骨の場合には、スキャンは中間点で入手した。４匹の動物のＬ３椎骨と４匹の動物からのＬ４椎骨がトリミングの時点で損傷され、そして１匹の動物からのＬ４椎骨は、トリミングの間に欠損し、その結果、こうした椎骨ではスキャンは入手されなかった。最適なスキャン及びデータ取得を確実にするのに適切であると考えて、更なるスライスを得た。
【０１８０】
解析はすべて、解析ソフトウェアのＬＯＯＰオプションを用いて行なわれた。ＬＯＯＰオプションの結果として生じた他のすべてのデータは生データと共に保持されたが報告はされなかった。大腿骨及び腰椎の場合の最も適切な解析モードが使用され、生データ中に記録され、そして解析の詳細は表６に提示された。スキャン解析はすべて保持され、再解析は文書に記録された。
【０１８１】
【表１６】
2013506635.tif 000034
【０１８２】
エクスビボにおける報告されたｐＱＣＴスキャニングパラメーターが表７にまとめられている。
【０１８３】
【表１７】
2013506635.tif 000035
【０１８４】
４．４ 椎骨圧縮
Ｌ３及びＬ４椎体を、破断に至るまで圧縮して試験した。負荷速度は２０ｍｍ／分にセットした。荷重と変位データを回収し、そして見掛け強度及びモジュラスを、ｐＱＣＴスキャンからの最大荷重、剛性、個々の椎体高及び横断面面積を用いて算出した。この破断エネルギー（work to failure）は、曲線下面積（ＡＵＣ）から決定され、そして靭性を算出した。降伏荷重を当初は０．２％オフセットを用いて誘導したが、しかしながら０．１％オフセットがより適切であると考えられ、そして降伏応力を算出した。０．２％オフセット降伏荷重から誘導されたデータはすべて試験ファイルと一緒に保持したが報告はされなかった。
【０１８５】
報告された生体力学的試験及びパラメーターの要約を表８に説明する。
【０１８６】
【表１８】
2013506635.tif 000036
【０１８７】
結果を次の表に示す：
【０１８８】
【表１９】
2013506635.tif 000037
【０１８９】
【表２０】
2013506635.tif 000038
【０１９０】
【表２１】
2013506635.tif 000039
【０１９１】
【表２２】
2013506635.tif 000040
【０１９２】
生体力学の結果
試験化合物は、双方のラット集団における双方の投与量レベルで骨量及び骨強度に関連するパラメーターに対してポジティブな作用をもたらし、組織病理学的に注目すべき骨梁骨の増加と一致していた（若年のみ）。強度パラメーターは、腰椎でプラスに影響した（５０ｍｇ／ｋｇ／日）。
【０１９３】
下記の詳細な実施例は本発明を説明する役目を果たしているが、それに限定されることはない。
【０１９４】
【表２３】
2013506635.tif 000041
【０１９５】
【表２４】
2013506635.tif 000042
【０１９６】
【表２５】
2013506635.tif 000043
【０１９７】
【表２６】
2013506635.tif 000044
【０１９８】
【表２７】
2013506635.tif 000045
【０１９９】
【表２８】
2013506635.tif 000046
【０２００】
【表２９】
2013506635.tif 000047
【０２０１】
【表３０】
2013506635.tif 000048
【０２０２】
【表３１】
2013506635.tif 000049
【０２０３】
本発明は更に、一般式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【０２０４】
実験部分：
実施例の製造については下記に詳細に述べられている。本発明の化合物はＷＯ ０４１４９３２及びＷＯ ０４１８４９１中に記載されている方法と同様か、又はそれらの方法に従って得ることができる。
【０２０５】
式Ｉの化合物の製造
反応スキーム：  −ブロモグリコシド４の合成
【化１７】
2013506635.tif 000050
【０２０６】
メチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシ−  −Ｄ−グルコピラノシド（２）
【化１８】
2013506635.tif 000051
３．０ｇのメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−  −Ｄ−ガラクトピラノシド（Reist et al., J. Org. Chem 1965, 30, 2312）をジクロロメタン中に入れ、−３０℃に冷却した。次いで３．０６ｍｌの［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（ＢＡＳＴ）を滴下した。この反応溶液を室温に暖め、そして１２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして有機相をＨ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物を酢酸エチル及びヘプタンから結晶化させた。１．９５ｇの生成物２が無色固体として得られた。Ｃ28Ｈ25Ｆ8Ｏ（５０８．５１）ＭＳ（ＥＳＩ+）５２６．１８（Ｍ＋ＮＨ4+）。あるいは、この反応はまた、２．８当量のジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）を用いて行うこともできる；この場合、反応溶液は添加後１８時間還流した。後処理は上記の説明と同様に行なった。
【０２０７】
１−Ｏ−アセチル−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコース（３）
【化１９】
2013506635.tif 000052
１２．０ｇの化合物 メチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシ−  −Ｄ−グルコピラノシドを１５０ｍｌの無水酢酸に懸濁した。８．４ｍｌの濃硫酸を１５０ｍｌの氷酢酸と混合し、氷冷しながらこの混合物に加えた。混合物を室温で６０時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、そしてこの溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａＣｌ溶液で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶した。５．９７ｇの生成物３が無色固体として得られた。
Ｃ29Ｈ25ＦＯ9（５３６．５２） ＭＳ（ＥＳＩ+）５５４．１５（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０２０８】
１−ブロモ−４−デオキシ−４−フルオロ−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコース（４）
【化２０】
2013506635.tif 000053
１．４４ｇの１−Ｏ−アセチル−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコースを氷酢酸中の臭化水素酸（３３％）２０ｍｌに溶解し、室温で撹拌した。５時間後、この混合物を氷水に注ぎ、そして水相を３回ジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、これを飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン７０：３０を用いるシリカゲルカラムに通してろ過した。１．４０ｇの生成物４が無色固体として得られた。
Ｃ27Ｈ22ＢｒＦＯ7（５５７．３７） ＭＳ（ＥＳＩ+）５７４．０５／５７６．０５（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０２０９】
反応スキームＩ：実施例１の合成
【化２１】
2013506635.tif 000054
【０２１０】
４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピルピラゾ−３−オール（６）：
【化２２】
2013506635.tif 000055
１５．２ｇのメチル イソブチリルアセタート（５）をテトラヒドロフラン２５０ｍｌ中の水素化ナトリウム（６０％，３．８５ｇ）の懸濁液に氷冷しながら加えた。次いで１００ｍｌのＴＨＦ中の４−ブロモベンジルブロミド２０．０ｇの溶液を加え、この混合物を室温で４８時間撹拌した。３００ｍｌのＨ2Ｏと３００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた後、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒をロータリーエバポレーター中で除去した。この結果生じた粗生成物を１２０ｍｌのトルエンに溶解し、ヒドラジン水和物（８．０１ｇ）と混合し、そしてウォータトラップを用いて１２時間加熱還流した。この反応混合物を５０ｍｌの容量になるまで濃縮し、そして０℃に冷却した。結晶化した生成物を吸引ろ過し、そしてヘプタンで洗浄した。１０．８ｇの化合物６が淡黄色固体として得られた。Ｃ13Ｈ15ＢｒＮ2Ｏ（２９５．１８） ＭＳ（ＥＳＩ+）２９４．０４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１１】
化合物７：
【化２３】
2013506635.tif 000056
５３０ｍｇの４−（４−ブロモベンジル）−５−イソプロピルピラゾ−３−オール（６）及び１．５０ｇのブロミド４を５０ｍｌの塩化メチレンに溶解した。この溶液に、１．８６ｇの炭酸カリウム、９１ｍｇの臭化ベンジルトリエチルアンモニウム及び０．８ｍｌの水を連続して添加し、次いでそれを室温で２４時間撹拌した。この反応溶液を分液ロートに移し、水そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしてロータリーエバポレーター中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって分離した。１９３ｍｇの化合物７が無色固体として得られた。Ｃ40Ｈ36ＢｒＦＮ2Ｏ8（７７１．６） ＭＳ（ＥＳＩ+）７７３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１２】
化合物８：
【化２４】
2013506635.tif 000057
１９３ｍｇのグリコシド７をＤＭＦ１．２５ｍｌに溶解し、そして２．３ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）2、６．０９ｍｇのトリ−Ｏ−トリルホスフィン、０．２５ｍｌのトリエチルアミン及び８４．６ｍｌの１−アリルピペラジンを加えた。反応混合物を油浴中１００℃で１８時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーター中で除去し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製した。１１７ｍｇの化合物８を無色ワックス状物として得た。
Ｃ47Ｈ49ＦＮ4Ｏ8（８１６．９） ＭＳ（ＥＳＩ+）８１７．０５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１３】
化合物９（実施例１）：
【化２５】
2013506635.tif 000058
９８ｍｇのグリコシド８をメタノール／水／トリエチルアミン（３：３：１）の混合物４ｍｌに加え、そして室温で４８時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーター中で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア）で精製した。３４ｍｇの化合物９が無色固体として得られた。
Ｃ26Ｈ37ＦＮ4Ｏ5（５０４．６１） ＭＳ（ＥＳＩ+）５０５．４７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１４】
反応スキームＩＩ：実施例２の合成：
【化２６】
2013506635.tif 000059
【０２１５】
化合物１０：
【化２７】
2013506635.tif 000060
７．２０ｇのグリコシド７を１０９ｍｌのアセトニトリルに溶解し、そして４１．９ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）2、１１３．６ｍｇのトリ−Ｏ−トリルホスフィン、３９．２ｍｌのトリエチルアミン及び１．０４ｇのビニル酢酸（vinyl acetic acid）を加えた。この反応混合物を６０時間加熱・還流した。溶媒をロータリーエバポレーター中で除去し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／濃アンモニア＝３０／５／１）で精製した。６．１８ｇの化合物１０が無色ワックス状物として得られた。Ｃ44Ｈ41ＦＮ2Ｏ10（７７６．８）。
【０２１６】
化合物１１：
【化２８】
2013506635.tif 000061
１００ｍｇの化合物１０を４．００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして９．４１ｍｇのｎ−ブチルアミン、１１９．８ｍｇのジイソプロピルエチルアミン、２６．１ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び３０ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドを加えた。この反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶液をそれぞれの場合に５ｍｌのＮａＨＣＯ3溶液、５ｍｌの０．２Ｍ塩酸及び５ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーター中で除去し、そして粗生成物は更に精製せずに化合物１２に変換した。
Ｃ48Ｈ50ＦＮ23Ｏ9（８３１．９）。
【０２１７】
化合物１２：
【化２９】
2013506635.tif 000062
８２ｍｇの化合物１１を５．００ｍｌのメタノールに溶解し、そして１０．５ｍｇのパ
ラジウム／活性炭（１０％）を加えた。反応混合物を１ｂａｒのＨ2雰囲気下で１６時間撹拌した。パラジウム／炭をろ別し、そして溶媒をロータリーエバポレーター中で除去した。粗生成物をシリカゲルで更に精製することは不要である。７２ｍｇの所望の化合物１２が無色ワックス状物として得られた。
Ｃ48Ｈ52ＦＮ23Ｏ9（８３４．０）。
【０２１８】
化合物１３（実施例２）：
【化３０】
2013506635.tif 000063
７２ｍｇのグリコシド１２を１０ｍｌのメタノールに溶解し、そして１．７２ｍｌの２Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液を加えた。この反応混合物を２０℃で４時間撹拌し、そして４６．２ｍｇの塩化アンモニウムを加えた。溶媒をロータリーエバポレーター中で除去し、そして粗生成物をシリカゲル（最初に酢酸エチル／ヘプタン＝５／１を用い；続いて塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝３０／５／１を用いた）で精製した。２４ｍｇの化合物１３が無色固体として得られた。
Ｃ27Ｈ40ＦＮ3Ｏ9（５２１．６３）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２２．５７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１９】
化合物１４（実施例３）：
【化３１】
2013506635.tif 000064
化合物１４を、化合物１３（実施例２）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。但し、グリコシド１０から出発したが、これをｎ−ブチルアミンとではなく３−アミノプロピオンアミド・塩酸塩と反応させて、そしてその後の水素添加を行わずに、化合物１４を無色固体として得た。
Ｃ26Ｈ35ＦＮ4Ｏ7（５３４．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５３５．４４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２０】
化合物１５（実施例４）：
【化３２】
2013506635.tif 000065
化合物１５を、化合物１３（実施例２）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。但し、グリコシド１０から出発したが、これをｎ−ブチルアミンとではなく３−アミノプロピオンアミド・塩酸塩と反応させて、化合物１５を無色固体として得た。
Ｃ26Ｈ37ＦＮ4Ｏ7（５３６．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５３７．４４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２１】
化合物１６（実施例５）：
【化３３】
2013506635.tif 000066
化合物１６を、化合物１３（実施例２）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。但し、グリコシド１０から出発したが、これをｎ−ブチルアミンとではなくグリシンアミド・塩酸塩と反応させて、化合物１６を無色ワックス状物として得た。
Ｃ25Ｈ35ＦＮ4Ｏ7（５２２．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２３．３８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２２】
化合物１７：
【化３４】
2013506635.tif 000067
化合物１７を、化合物７の場合に述べられている合成経路（スキーム１）に準じて合成した。但し、アセト酢酸エチルをイソブチリル酢酸メチルの代わりに出発物質として使用した。化合物１７が無色固体として得られた。
Ｃ38Ｈ32ＢｒＦＮ2Ｏ8（７４３．６）。
【０２２３】
化合物１８（実施例６）：
【化３５】
2013506635.tif 000068
化合物１８を、化合物１５（実施例４）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。但し、グリコシド１７をグリコシド１０の代わりに出発物質として使用した。化合物１８が無色ワックス状物として得られた。
Ｃ24Ｈ33ＦＮ4Ｏ7（５０８．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５０９．３３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２４】
化合物１９（実施例７）：
【化３６】
2013506635.tif 000069
化合物１９を、化合物１５（実施例４）の場合に述べられている合成に準じて合成した。但し、ブロモ化合物７をビニル酢酸の代わりにアクリル酸と反応させた。化合物１９が無色ワックス状物として得られた。
Ｃ25Ｈ35ＦＮ4Ｏ7（５２２．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２３．４２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２５】
化合物２０（実施例８）：
【化３７】
2013506635.tif 000070
化合物２０を、化合物１９（実施例７）の場合に述べられている合成に準じて合成した。但し、アミドカップリングにおいて３−アミノプロピオンアミド・塩酸塩をグリシンアミド・塩酸塩に置き換えた。化合物２０を無色ワックス状物として得た。
Ｃ24Ｈ33ＦＮ4Ｏ7（５０８．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５０９．２９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２６】
化合物２１（実施例９）：
【化３８】
2013506635.tif 000071
化合物２１を、化合物１３（実施例２）の場合に述べられている合成に準じて合成した。但し、グリコシド１０から出発したが、これをｎ−ブチルアミンとではなくＬ−セリンアミド・塩酸塩と反応させて、化合物２１を無色固体として得た。
Ｃ26Ｈ37ＦＮ4Ｏ8（５５２．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５５３．２９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２７】
化合物２２（実施例１０）：
【化３９】
2013506635.tif 000072
化合物２２を、化合物１８（実施例６）の場合に述べられている合成に準じて合成した。但し、グリコシド１７から出発したが、これを３−アミノプロピオンアミド・塩酸塩とではなくＬ−セリンアミド・塩酸塩と反応させて、化合物２２を無色ワックス状物として得た。
Ｃ24Ｈ33ＦＮ4Ｏ8（５２４．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２５．３１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２８】
化合物２３（実施例１１）：
【化４０】
2013506635.tif 000073
化合物２３を、化合物１８（実施例６）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。但しグリコシド１７から出発したが、３−アミノプロピオンアミド塩酸塩ではなくＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンと反応させて、化合物２３を無色ワックス状物として得た。
Ｃ27Ｈ39ＦＮ4Ｏ7（５５０．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５５１．３０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２９】
化合物２４（実施例１２）：
【化４１】
2013506635.tif 000074
化合物２４を、化合物１３（実施例２）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。但しグリコシド１０から出発したが、ｎ−ブチルアミンではなくＮ−メチルピペラジンと反応させて、化合物２４を無色ワックス状物として得た。
Ｃ28Ｈ41ＦＮ4Ｏ6（５４８．７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５４９．３０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３０】
化合物２５（実施例１３）：
【化４２】
2013506635.tif 000075
化合物２５を、化合物１３（実施例２）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。但しグリコシド１０から出発したが、ｎ−ブチルアミンではなくピペラジンと反応させて、化合物２５を無色ワックス状物として得た。
Ｃ28Ｈ40ＦＮ3Ｏ6（５３３．７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５３４．５４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３１】
化合物２６（実施例１４）：
【化４３】
2013506635.tif 000076
化合物２６を、化合物１３（実施例２）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。但しグリコシド１０から出発したが、ｎ−ブチルアミンではなくヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンと反応させて、化合物２６を無色ワックス状物として得た。
Ｃ29Ｈ42ＦＮ3Ｏ6（５４７．７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５４８．５６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３２】
化合物２７（実施例１５）：
【化４４】
2013506635.tif 000077
化合物２７を、化合物１３（実施例２）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。但しグリコシド１０から出発したが、ｎ−ブチルアミンではなくピロリジンと反応させて、化合物２７を無色ワックス状物として得た。
Ｃ27Ｈ38ＦＮ3Ｏ6（５１９．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２０．５２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３３】
化合物２８（実施例１６）：
【化４５】
2013506635.tif 000078
化合物２８を、化合物１３（実施例２）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。グリコシド１０から出発したが、ｎ−ブチルアミンではなくベンジル １−ピペラジンカルボキシラートと反応させて、化合物２８を無色ワックス状物として得た。
Ｃ27Ｈ39ＦＮ4Ｏ6（５３４．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５３５．３２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３４】
化合物２９（実施例１７）：
【化４６】
2013506635.tif 000079
化合物２９を、化合物１９（実施例７）の場合に述べられている合成に準じて合成した。但し、アミドカップリングにおいて３−アミノプロピオンアミド・塩酸塩を２−アミノエタノールに置き換えた。化合物２９を無色油状物として得た。
Ｃ24Ｈ34ＦＮ3Ｏ7（４９５．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）４９６．４３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３５】
化合物３０（実施例１８）：
【化４７】
2013506635.tif 000080
化合物３０を、化合物１９（実施例７）の場合に述べられている合成に準じて合成した。但し、アミドカップリングにおいて３−アミノプロピオンアミド・塩酸塩を２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールに置き換えた。化合物３０を無色油状物として得た。
Ｃ26Ｈ38ＦＮ3Ｏ7（５２３．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２４．２６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３６】
化合物３１（実施例１９）：
【化４８】
2013506635.tif 000081
化合物３１を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路に準じて合成した。但しグリコシド１０から出発したが、ｎ−ブチルアミンではなく２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールと反応させて、化合物３１を無色固体として得た。
Ｃ27Ｈ40ＦＮ3Ｏ7（５３７．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５３８．２８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３７】
化合物３２（実施例２０）：
【化４９】
2013506635.tif 000082
化合物３２を、化合物２９（実施例１７）について記載される合成と同じように合成した。但し水素添加ステージは行わなかった。化合物３２を無色ワックス状物として得た。Ｃ24Ｈ32ＦＮ3Ｏ7（４９３．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）４９４．２８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３８】
化合物３３（実施例２１）：
【化５０】
2013506635.tif 000083
化合物３３を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路に準じて合成した。但しグリコシド１０から出発したが、ｎ−ブチルアミンではなくトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させて、化合物３３を無色固体として得た。
Ｃ27Ｈ40ＦＮ3Ｏ9（５６９．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５７０．３３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３９】
化合物３４（実施例２２）：
【化５１】
2013506635.tif 000084
化合物３４を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路に準じて合成した。但しグリコシド１０から出発したが、ｎ−ブチルアミンではなくＮ−カルボベンゾオキシ−１，３−ジアミノプロパン・塩酸塩と反応させて、化合物３４を無色油状物として得た。
Ｃ26Ｈ39ＦＮ4Ｏ6（５２２．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２２．５２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４０】
化合物３５（実施例２３）：
【化５２】
2013506635.tif 000085
化合物３５を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路に準じて合成した。但しグリコシド１０から出発したが、ｎ−ブチルアミンではなく１−アダマンタンメチルアミンと反応させて、化合物３５を無色ワックス状物として得た。
Ｃ34Ｈ48ＦＮ3Ｏ6（６１３．８）：ＭＳ（ＥＳＩ+）６１４．４５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４１】
化合物３６（実施例２４）：
【化５３】
2013506635.tif 000086
化合物３６を、化合物１３（実施例２）について記載される合成経路に準じて合成した。但しグリコシド１０から出発したが、ｎ−ブチルアミンではなく２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−アミノ−１−デオキシ−β−Ｄ−グルコースと反応させて、化合物３６を無色油状物として得た。
Ｃ29Ｈ42ＦＮ3Ｏ11（６２７．７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）６２８．２５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４２】
化合物３７（実施例２５）：
【化５４】
2013506635.tif 000087
化合物３７を、化合物２８（実施例１６）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。但し、最終ステージである、ナトリウムメタノラートを用いる脱保護に先立って三酸化硫黄−トリエチルアミンコンプレックスとの反応を行った：これは１０．０ｍｌのメタノール中に６３．０ｍｇのピペラジン化合物を溶解し、そして０℃で２０２ｍｇの三酸化硫黄−トリエチルアミンコンプレックスを加え、そして０℃で２時間撹拌することによりなされた。この溶媒をロータリーエバポレーター中で除去し、そして粗生成物をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア＝３０／５／１）で精製した。５９ｍｇのサルフェート化合物を得、そしてナトリウムメトキシドを用いる化合物２８の合成に準じて化合物３７に変換し、この化合物３７は無色ワックス状物として得られた。
Ｃ27Ｈ39ＦＮ4Ｏ9Ｓ（６１４．７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）６１５．４２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４３】
化合物３８（実施例２６）：
【化５５】
2013506635.tif 000088
化合物３８を、化合物３７（実施例２５）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。但しグリコシド１０から出発したが、ベンジル １−ピペラジンカルボキシラートではなくＮ−カルボベンゾオキシ−１，３−ジアミノプロパン・塩酸塩と反応させて、化合物３８を無色ワックス状物として得た。
Ｃ26Ｈ39ＦＮ4Ｏ9Ｓ（６０２．７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）６０３．４１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４４】
化合物３９（実施例２７）：
【化５６】
2013506635.tif 000089
化合物３９を、化合物３７（実施例２５）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。但しグリコシド１０から出発したが、ベンジル １−ピペラジンカルボキシラートではなく２−アミノエタノールと反応させて、化合物３９を無色ワックス状物として得た。
Ｃ25Ｈ36ＦＮ3Ｏ10Ｓ（５８９．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５８８．５０（Ｍ+−Ｈ）。
【０２４５】
化合物４０（実施例２８）：
【化５７】
2013506635.tif 000090
化合物４０を、化合物３７（実施例２５）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。但しグリコシド１０から出発したが、ベンジル １−ピペラジンカルボキシラートではなく２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールと反応させて、化合物４０を無色ワックス状物として得た。
Ｃ27Ｈ40ＦＮ3Ｏ10Ｓ（６１７．７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）６１６．５２（Ｍ+−Ｈ）。
【０２４６】
化合物４１（実施例２９）：
【化５８】
2013506635.tif 000091
化合物４１を、化合物１３（実施例２）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。但しグリコシド１０から出発したが、ｎ−ブチルアミンではなくモルホリンと反応させて、化合物４１を淡黄色ワックス状物として得た。
Ｃ27Ｈ38ＦＮ3Ｏ7（５３５．６）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５３６．４８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４７】
化合物４２（実施例３０）：
【化５９】
2013506635.tif 000092
化合物４２を、化合物１３（実施例２）の場合に述べられている合成経路に準じて合成した。但しグリコシド１０から出発したが、ｎ−ブチルアミンではなくｔｅｒｔ−アミルアミンと反応させて、化合物４２を淡黄色ワックス状物として得た。
Ｃ28Ｈ42ＦＮ3Ｏ6（５３５．７）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５３６．５４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４８】
化合物４３（実施例３１）：
【化６０】
2013506635.tif 000093
４１．３ｍｇの１−アリル−３−プロピル尿素を５．００ｍｌのＴＨＦに溶解し、１．２１ｍｌの０．５Ｍ ９−ＢＢＮトルエン溶液を加え、そしてこの混合物を２０℃で４時間撹拌した。次に、１０．０ｍｌのトルエン中の１８０ｍｇのグリコシド１７の溶液、７．４ｍｇのトリ−Ｏ−トリルホスフィン、１０２．７ｍｇのリン酸カリウム及び２．７ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）2を加えた。この反応混合物を１００℃で３時間加熱した。沈殿物をろ別し、そして有機相を１０ｍｌの水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーター中で除去し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製した。５９ｍｇの無色固体を得、そして化合物１３（実施例２）の製造に準じてナトリウムメトキシドと反応させた。化合物４３を無色ワックス状物として得た。
Ｃ24Ｈ35ＦＮ4Ｏ6（４９４．６） ＭＳ（ＥＳＩ+）４９４．１２（Ｍ+）。
【０２４９】
４−（２−エトキシカルボニル−４−メチル−３−オキソ−ペンタ−１−エニル）安息香酸（Ｅ／Ｚ異性体混合物）（４４）：
【化６１】
2013506635.tif 000094
２９．０ｇのイソブチリル酢酸エチル及び３３．０ｇの４−カルボキシベンズアルデヒドを、ウォータトラップを用いて６時間加熱した。この反応溶液を濃縮し、酢酸エチルに加え、そして２０％濃度の塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、そしてこれは更に直接反応させて４５とした。５０．０ｇの油状物が得られた。
Ｃ16Ｈ18Ｏ5（２９０．３）：ＭＳ（ＥＳＩ+）：２９１．１（Ｍ＋Ｈ）+，ｔR＝１．４２分（グラジエント２）。
【０２５０】
４−（２−エトキシカルボニル−４−メチル−３−オキソ−ペンチル）安息香酸（４５）：
【化６２】
2013506635.tif 000095
５０ｇの４−（２−エトキシカルボニル−４−メチル−３−オキソ−ペンタ−１−エニル）安息香酸を３００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、１．００ｇのパラジウム／炭素（１０％）を加え、そして混合物を４ｂａｒの水素圧下でオートクレーブ中２４時間水素添加させた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてセライトに通して吸引ろ過し、残留物をジクロロメタンで洗浄し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン＝３／１）で精製した。４５ｇの化合物４５が油状物として得られた。
Ｃ16Ｈ20Ｏ5（２９２．３） ＭＳ（ＥＳＩ+）：２９３．１（Ｍ＋Ｈ）+，ｔR＝１．３７分（グラジエント２）。
【０２５１】
４−［１−（２−シアノエチル）−５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］安息香酸（４６）
【化６３】
2013506635.tif 000096
１５ｇの化合物４５を１００ｍｌの氷酢酸に溶解した。７．４ｍｌの２−シアノエチルヒドラジンを加え、この溶液を１００℃で２時間加熱した。この混合物を氷水に加え、そして酢酸エチルで数回抽出した。有機相を２０％濃度の塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。２．４０ｇの所望の化合物４６を酢酸エチル相で晶出させた。母液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：氷酢酸＝１００：１０：１）に付した。更に１．１０ｇの化合物４６と７．０ｇの再単離した前駆体４５が得られた。
Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3（３１３．４）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：３１４．２（Ｍ＋Ｈ）+，ｔR＝０．９７分（グラジエント２）。
【０２５２】
Ｎ−（２−カルバモイルエチル）−４−［１−（２−シアノ−エチル）−５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ベンズアミド（４７）：
【化６４】
2013506635.tif 000097
５００ｍｇの化合物４６及び１４５ｍｇの  −アラニンアミド・塩酸塩を１０ｍｌのジクロロメタン中に入れ、そして０．８ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２１５ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び３０６ｍｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩を加えた。この溶液を１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸１００：０：５→１００：１０：５）で精製した。４４０ｍｇの所望の化合物４７が得られた。
Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ3（３８３．５）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）+，ｔR＝３．５８分（グラジエント３）。
【０２５３】
化合物４８：
【化６５】
2013506635.tif 000098
３００ｍｇの化合物４７、４３６ｍｇの化合物４及び３２４ｍｇの炭酸カリウムを２５ｍｌのアセトニトリル及び２．５ｍｌの水に懸濁し、そして７２時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、残留物をジクロロメタンで洗浄し、そして有機相を集め、これを水及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／５）に付した。２０７ｍｇのグリコシド４８が無色固体として得られた。
Ｃ47Ｈ46ＦＮ5Ｏ10（８５９．９）；ＭＳ（ＥＳＩ+）：８６０．３ （Ｍ＋Ｈ）+，ｔR＝１．７０分（グラジエント２）。
【０２５４】
化合物４９（実施例３２）：
【化６６】
2013506635.tif 000099
２００ｍｇの化合物４８を１５ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、そしてアルゴン下で−７８℃に冷却した。０．８１ｍｌのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｍ（ヘキサン中））をセプタム（septum）に通してゆっくりと加えた。３０分後、２ｍｌの２０％濃度の塩化アンモニウム溶液を冷却して加え、そして溶液を室温に温めた。２ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を加え、有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を集め、これを濃縮し、そして残留物をトリエチルアミン：メタノール：水（１：３：３（１４ｍｌ））の混合物中に加えた。この溶液を２４時間撹拌し、次いで濃縮・乾固し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。５０ｍｇの化合物４９が無色固体として得られた。
Ｃ23Ｈ31ＦＮ4Ｏ7（４９４．５）；ＭＳ（ＥＳＩ-）：４９３．２（Ｍ−Ｈ）-，ｔR＝３．５８分（グラジエント３）；ｔR＝０．９７分（グラジエント１）。
【０２５５】
化合物５０（実施例３３）：
【化６７】
2013506635.tif 000100
化合物５０を、化合物４９（実施例３２）の場合に述べられている合成に準じて合成した。但しグリシンアミド・塩酸塩をβ−アラニンアミドの代わりに使用した。化合物５０が無色固体として得られた。
Ｃ22Ｈ29ＦＮ4Ｏ7（４８０．５）：ＭＳ（ＥＳＩ+）４８１．１９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５６】
化合物５１（実施例３４）
【化６８】
2013506635.tif 000101
化合物５１を、化合物４９（実施例３２）の場合に述べられている合成に準じて合成した。但し、４，４，４−トリフルオロアセトアセタートをエチル イソブチルアセタート（ethyl isobutylacetate）の代わりに出発物質として使用した。化合物５１が無色固体として得られた。
Ｃ21Ｈ24Ｆ4Ｎ4Ｏ7（５２０．４）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５２１．１６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５７】
化合物５２（実施例３５）：
【化６９】
2013506635.tif 000102
化合物５２を、化合物５０（実施例３３）の場合に述べられている合成に準じて合成した。但し、４，４，４−トリフルオロアセトアセタートをエチル イソブチルアセタートの代わりに出発物質として使用した。化合物５２が無色固体として得られた。
Ｃ20Ｈ22Ｆ4Ｎ4Ｏ7（５０６．４）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５０７．１６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５８】
化合物５３（実施例３６）：
【化７０】
2013506635.tif 000103
化合物５３を、化合物４３（実施例３１）の場合に述べられている合成に準じて合成したが、但し、１−（Ｎ−メチルピペラジン）−３−アリル尿素を１−アリル−３−プロピル尿素の代わりに出発物質として使用し、そしてグリコシド７をグリコシド１７の代わりに使用した。化合物５３が無色固体として得られた。Ｃ28Ｈ42ＦＮ5Ｏ6（５６３．７）。
【０２５９】
化合物５４（実施例３７）：
【化７１】
2013506635.tif 000104
化合物５４を、化合物４３（実施例３１）の場合に述べられている合成に準じて合成したが、但し、１−（Ｎ−メチルピペラジン）−３−アリル尿素を１−アリル−３−プロピル尿素の代わりに出発物質として使用し、そしてグリコシド７をグリコシド１７の代わりに使用した。化合物５４が無色固体として得られた。Ｃ27Ｈ41ＦＮ4Ｏ7（５５２．７）。
【０２６０】
実験部分：式ＩＩの化合物
反応スキーム：α−ブロモグリコシドの合成
【化７２】
2013506635.tif 000105
【０２６１】
１−ブロモ−４−デオキシ−４−フルオロ−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコース（２）
【化７３】
2013506635.tif 000106
５．０ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコピラノース１（Apollo）を５０ｍｌのピリジン及び５０ｍｌの無水酢酸中に懸濁した。反応溶液を４時間４５℃で撹拌した。これにより透明な反応溶液になり、これを濃縮した。粗生成物１２．０ｇを得た。この粗生成物を氷酢酸中のＨＢｒ（３３％濃度）１６０ｍｌに溶解し、２時間室温でそのまま放置した。次いで反応溶液を３００ｇの氷と３００ｍｌの酢酸エチルの混合物中に注いだ。有機相をＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、少量のシリカゲルに通してろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）によって分離した。８．１９ｇ（２段階で８０％）の２が淡黄色固体として得られた。
【０２６２】
１−ブロモ−４−デオキシ−４−フルオロ−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトース（４）
【化７４】
2013506635.tif 000107
１００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の３を化合物２の製造に準じて３．５ｍｌのピリジン及び３．５ｍｌの無水酢酸と反応させた。８９ｍｇ（４４％）の４が非晶質固体として得られた。
【０２６３】
１−ブロモ−３−デオキシ−３−フルオロ−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコース（６）
【化７５】
2013506635.tif 000108
３３５ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の５を化合物２の製造に準じて１０ｍｌのピリジン及び１０ｍｌの無水酢酸と反応させた。６２８ｍｇ（９２％）の６が非晶質固体として得られた。
【０２６４】
反応スキーム：α−ブロモグリコシド１０の合成
【化７６】
2013506635.tif 000109
【０２６５】
１−メトキシ−４−デオキシ−４，４−ジフルオロ−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコース（８）
【化７７】
2013506635.tif 000110
３．６９ｇ（７．９ｍｍｏｌ）の１−メトキシ−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコース（７）（Tetrahedron Asymmetry 2000, 11, 385-387）を１１０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、そして、アルゴン雰囲気下、３．６ｇ（８．５ｍｍｏｌ）のデス−マーチン試薬（Aldrich）を滴下した。室温で３時間の後、この混合物を３００ｍｌの酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：１）で稀釈し、ＮａＨＣＯ3溶液で１回、そしてＮａ2Ｓ2Ｏ3溶液で１回洗浄した。有機相をシリカゲルに通してろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）によって分離した。２．９０ｇ（７９％）のケトンが得られた。これを３０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、そしてアルゴン雰囲気下、４．０ｍｌのＢＡＳＴ（［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド，Aldrich）を滴下した。室温で２０時間の後、混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで稀釈し、冷却ＮａＨＣＯ3溶液で慎重に（広範囲の発泡）洗浄した。有機相をシリカゲルに通してろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）によって分離した。２．６ｇ（８５％）の８が無色油状物として得られた。
【０２６６】
４−デオキシ−４，４−ジフルオロ−１，２，３，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコース（９）
【化７８】
2013506635.tif 000111
２．３０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の８及び２．０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ）を１５０ｍｌのメタノール及び１０ｍｌの酢酸に溶解し、１６時間室温で水素５ｂａｒの雰囲気下で水素添加した。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア，３０／５／１）により精製した。収量８５０ｍｇ（８３％）の１−メトキシ−４−デオキシ−４，４−ジフルオロ−α−Ｄ−グルコースが白色非晶質固体として得られた。
Ｃ7Ｈ12Ｆ2Ｏ5（２１４．１７） ＭＳ（ＤＣＩ）：２１５．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２６７】
この化合物７００ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）を３．５ｍｌの酢酸及び６．３ｍｌの無水酢酸に溶解した。０．２ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ4を添加し、引き続いて６０℃で５時間撹拌した。次いでこの反応溶液を３０ｇの氷と３０ｍｌの酢酸エチルの混合物中に注いだ。有機相をＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、少量のシリカゲルに通してろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）によって分離した。３００ｍｇ（２５％）の９がアノマーの混合物として得られた。
Ｃ14Ｈ18Ｆ2Ｏ9（３６８．２９） ＭＳ（ＤＣＩ）：３６９．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２６８】
１−ブロモ−４−デオキシ−４，４−ジフルオロ−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコース（１０）
【化７９】
2013506635.tif 000112
３００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のテトラアセタート９（tetraacetate 9）を氷酢酸中のＨＢｒ（３３％濃度）１３ｍｌ中に溶解し、６時間室温にそのまま放置した。次いで反応溶液を１０ｇの氷と１０ｍｌの酢酸エチルの混合物中に注いだ。有機相をＮａＣｌ水溶液で２回洗浄し、少量のシリカゲルに通してろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）（酢酸エチル／ヘプタン１：１）によって分離した。１１２ｍｇ（３５％）の１０が無色固体として得られた。
Ｃ12Ｈ15ＢｒＦ2Ｏ7（３８９．１５）ＭＳ（ＤＣＩ）：３８９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２６９】
反応スキーム：α−ブロモグリコシド１４の合成
【化８０】
2013506635.tif 000113
【０２７０】
メチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（１２）
【化８１】
2013506635.tif 000114
３．０ｇのメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（Reist et al., J. Org. Chem. 1965, 30, 2312）をジクロロメタン中に入れ、−３０℃に冷却した。次いで３．０６ｍｌの［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（ＢＡＳＴ）を滴下した。この反応溶液を室温に暖め、１２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで稀釈し、そして有機相をＨ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3溶液及びＮａＣｌ飽和溶液で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル及びヘプタンから結晶化させた。１．９５ｇの生成物１２が無色固体として得られた。
Ｃ28Ｈ25ＦＯ8（５０８．５１）ＭＳ（ＥＳＩ+）５２６．１８（Ｍ＋ＮＨ4+）。あるいは、この反応はまた、２．８当量のジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）を用いて行うこともできる；この場合、反応溶液は添加後１８時間還流した。後処理は上記の説明と同様に行なった。
【０２７１】
１−Ｏ−アセチル−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシ−グルコース（１３）
【化８２】
2013506635.tif 000115
１２．０ｇの化合物 メチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシドを１５０ｍｌの無水酢酸に懸濁した。８．４ｍｌの濃硫酸を１５０ｍｌの氷酢酸と混合し、氷冷しながら混合物に添加した。反応混合物を６０時間室温で撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3溶液中に注ぎ、この溶液をクロロメタンで抽出した。有機相をＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル及びヘプタンから再結晶した。５．９７ｇの生成物１３が無色固体として得られた。
Ｃ29Ｈ25ＦＯ9（５３６．５２） ＭＳ（ＥＳＩ+）５５４．１５（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０２７２】
１−ブロモ−４−デオキシ−４−フルオロ−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコース（１４）
【化８３】
2013506635.tif 000116
１．４４ｇの１−Ｏ−アセチル−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコースを氷酢酸中の臭化水素酸（３３％）２０ｍｌに溶解し、室温で撹拌した。５時間後、この混合物を氷水に注ぎ、水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を集め、これを塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発・乾固させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（７０：３０）と共にシリカゲルを通してろ過した。１．４０ｇの生成物１４が無色固体として得られた。
Ｃ27Ｈ22ＢｒＦＯ7（５５７．３７） ＭＳ（ＥＳＩ+）５７４．０５／５７６．０５（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０２７３】
反応スキームＡ：実施例１の合成
【化８４】
2013506635.tif 000117
【０２７４】
更なる例示化合物：
【化８５】
2013506635.tif 000118
【０２７５】
【化８６】
2013506635.tif 000119
【０２７６】
【化８７】
2013506635.tif 000120
【０２７７】
実施例１（化合物１７）
【化８８】
2013506635.tif 000121
４００ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の（３−ヒドロキシチオフェン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（１５）（CDE Application Number 10231370.9(2002/0049））及び２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のブロミド２を６ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。１６０ｍｇのＢｕ3ＢｎＮＣｌ（ＰＴＣ＝相間移動触媒）、３２０ｍｇのＫ2ＣＯ3及び０．４ｍｌの水をこの溶液に順に加え、次いでこれを２０時間室温で撹拌した。この反応溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで稀釈し、そしてシリカゲルに通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）によって分離した。１６０ｍｇ（５６％）の１６が無色固体として得られた。
Ｃ24Ｈ25ＦＯ10Ｓ（５２４．５２） ＭＳ（ＥＳＩ+）５２５．１２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２７８】
【化８９】
2013506635.tif 000122
１５０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の化合物１６を４ｍｌのアセトニトリル中に溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、次いで１５０ｍｇのＮａＣＮＢＨ3及び０．２ｍｌのＴＭＳＣＩを添加した。次いで冷却を除去し、混合物を２時間室温で撹拌した。この反応溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで稀釈し、シリカゲルを通してろ過した。ろ液を濃縮すると、１５０ｍｇの粗生成物が得られた。この粗生成物を４ｍｌのメタノールに加え、そしてＭｅＯＨ中の１ｍｌのＮａＯＭｅ（１Ｍ）を添加した。１時間後、混合物をメタノール性ＨＣｌで中和し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）で精製した。７６ｍｇ（２段階で６９％）の１７が無色固体として得られた。
Ｃ18Ｈ21ＦＯ6Ｓ（３８４．４３）ＭＥ（ＥＳＩ+）４０３．２１（Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｈ+）。
【０２７９】
実施例２（化合物１８）
【化９０】
2013506635.tif 000123
１００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の（３−ヒドロキシベンゾチオフェン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（Eur. J. Med. Chem. 1985, 20, 187-189）及び３００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のブロミド２を１０ｍｌのクロロホルム中に溶解した。１２０ｍｇのＢｕ3ＢｎＮＣｌ（ＰＴＣ＝相間移動触媒）及び１．５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を順にこの溶液に添加し、次いでこれを４時間還流下で沸騰させた。この反応溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで稀釈し、シリカゲルを通してろ過した。ろ液を濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）によって分離した。１３５ｍｇ（５１％）の淡黄色固体が得られた。これを、化合物１７の製造に準じて、１００ｍｇのＮａＣＮＢＨ3及び０．２ｍｌのＴＭＳＣＩ、そして次いでＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを加えて、化合物１８に変換した。４６ｍｇの１８が得られた。
Ｃ22Ｈ23ＦＯ6Ｓ（４３４．４９） ＭＳ（ＥＳＩ-）４７９．１８（Ｍ＋ＣＨＯ2-）。
【０２８０】
実施例３（化合物１９）
【化９１】
2013506635.tif 000124
１７８ｍｇの（３−ヒドロキシチオフェン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（１５）及び９０ｍｇのブロミド（４）を実施例１の合成に準じて反応させると、４９ｍｇの１９が無色固体として得られた。
Ｃ18Ｈ21ＦＯ6Ｓ（３８４．４３） ＭＳ（ＥＳＩ+）４０３．２１（Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｈ+）。
【０２８１】
実施例４（化合物２０）
【化９２】
2013506635.tif 000125
２００ｍｇの（３−ヒドロキシチオフェン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン １５及び１００ｍｇのブロミド６を実施例１の合成に準じて反応させると、５９ｍｇの２０が無色固体として得られた。
Ｃ18Ｈ21ＦＯ6Ｓ（３８４．４３） ＭＳ（ＥＳＩ+）４０３．２１（Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｈ+）。
【０２８２】
実施例１１（化合物２５）及び１５（化合物２１）は適切なヒドロキシチオフェン及びブロミド２から出発し、実施例１の合成に準じて合成した。
【０２８３】
実施例１６（化合物３２）、１７（化合物２３）、１８（化合物２２）、１９（化合物２４）、２１（化合物２７）、２２（化合物２８）、２３（化合物２９）、２４（化合物３１）、２５（化合物３０）、２６（化合物４６）、２７（化合物４７）、２８（化合物４８）及び２９（化合物４９）は適切なヒドロキシチオフェン及びブロミド１４から出発し、実施例１の合成に準じて合成した。
【０２８４】
実施例１２（化合物２６）は適切なヒドロキシチオフェン及びブロミド６から出発し、実施例４の合成に準じて合成した。
【０２８５】
実施例１３（化合物３３）及び１４（化合物３４）は、適切なヒドロキシチオフェンをブロミド２と反応させ、その後実施例１に準じてＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを用いる脱保護を行なうことによって、化合物１６の合成に準じて合成した。
【０２８６】
実施例２０（化合物３５）はヒドロキシチオフェン１５及びブロミド１０から出発し、実施例１の合成に準じて合成した。
【０２８７】
反応スキームＢ：実施例５の合成
【化９３】
2013506635.tif 000126
【０２８８】
更なる例示化合物：
【化９４】
2013506635.tif 000127
【０２８９】
実施例５（化合物３６）
【化９５】
2013506635.tif 000128
２００ｍｇの４−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（３５）（J. Med. Chem. 1996, 39, 3920-3928）を実施例１の合成に準じて、１００ｍｇのブロミド（２）でグリコシル化し、次いで実施例１に準じてＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを用いて脱保護した。４９ｍｇの化合物３６が無色固体として得られた。
Ｃ18Ｈ20Ｆ4Ｎ2Ｏ6（４３６．３６） ＭＳ（ＥＳＩ+）４３７．２１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９０】
実施例６（化合物３７）
【化９６】
2013506635.tif 000129
２００ｍｇの４−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（３５）及び１００ｍｇのブロミド４を実施例１の合成に準じてグリコシル化し、次いで実施例１に準じてＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを用いて脱保護した。１．８９ｍｇの化合物３７が無色固体として得られた。
Ｃ18Ｈ2０Ｆ4Ｎ2Ｏ6（４３６．３６） ＭＳ（ＥＳＩ+）４３７．２１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９１】
実施例２０（化合物３８）
【化９７】
2013506635.tif 000130
１１０ｍｇの４−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（３５）及び６０ｍｇのブロミド１０を実施例１の合成に準じてグリコシル化し、次いで実施例１に準じてＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを用いて脱保護した。４９ｍｇの化合物３８が無色固体として得られた。
Ｃ18Ｈ19Ｆ5Ｎ2Ｏ6（４５４．３５） ＭＳ（ＥＳＩ+）４５５．２２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９２】
反応スキームＣ：実施例８及び実施例１０の合成
【化９８】
2013506635.tif 000131
【０２９３】
更なる例示化合物：
【化９９】
2013506635.tif 000132
【０２９４】
実施例８（化合物４２）
【化１００】
2013506635.tif 000133
５００ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）のエチル ２−（２，４−ジクロロベンジル）−３−オキソブチラート（３９）（Bionet）を、１．５時間ウォータトラップを用い、１５ｍｌのトルエン中の０．２１ｍｌの５１％純度のヒドラジン水和物（３．４６ｍｍｏｌ）と共に沸騰させた。冷却後、固形物を吸引ろ過し、そしてトルエン及びエーテルで洗浄した。４００ｍｇ（９０％）の化合物４０がかさばる白色沈殿として得られた。
Ｃ11Ｈ10Ｃl2Ｎ2Ｏ（２５７．１２） ＭＳ（ＥＳＩ）：２５７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９５】
【化１０１】
2013506635.tif 000134
２７０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の４−（２，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（４０）を２５ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、そして０．７ｍｌの水、１．２ｇ（８．６８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、８４ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルトリエチルアンモニウム及び４２８ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のブロミド２を添加し、そしてこの混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応溶液を塩化メチレンで稀釈し、各々１回水及び飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製した。１２２ｍｇ（２１％）の化合物４１が白色固体として得られた。
Ｃ23Ｈ25Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ8（５４７．３７） ＭＳ（ＥＳＩ）：５４７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９６】
【化１０２】
2013506635.tif 000135
７０ｍｇ（０．１２７８ｍｍｏｌ）の化合物４１を２ｍｌのメタノール中にルートＡによって溶解し、そしてテトラヒドロフラン中の１．０２ｍｌ（０．５１１ｍｍｏｌ）のナトリウムメタノラートの溶液（０．５Ｍ）を加えた。５分後、２７．６ｍｇ（０．５１６ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウム及び２．０ｇのＳｉＯ2を加えた。この溶液を濃縮し、そして生成物を、シリカゲルを通してろ過し、そして最初にＥｔＯＡｃで、次いでＥｔＯＡｃ／メタノール２０：１で洗浄した。５０ｍｇ（９０％）の化合物４２が無色固体として得られた。
Ｃ17Ｈ19Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ5（４２１．２６） ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９７】
実施例１０（化合物４３）
【化１０３】
2013506635.tif 000136
５０ｍｇの化合物４１をルートＢによって２．０ｍｌのＤＭＦに溶解し、そして室温において、５０ｍｇのＫ2ＣＯ3及び５７μｌのヨウ化メチルを添加した。１４日後、３０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、有機相を各回２０ｍｌのＨ2Ｏで２回洗浄し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝３：１）で精製し、化合物４２の製造に準じてＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨと反応させた。９．１ｍｇの化合物４３が無色ワックス状物として得られた。
Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ5（４３５．２４） ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２９８】
実施例７（化合物４４）、３０（化合物５０）及び３１（化合物５１）は、適切なβ−ケトエステルから出発して実施例８（化合物４２）の場合に述べられている合成に準じて合成した。
【０２９９】
実施例９（化合物４５）は適切なβ−ケトエステルから出発して実施例１０（化合物４３）の場合に述べられている合成に準じて合成した。
【０３００】
実験部分：式ＩＩＩの化合物
反応スキーム：  −ブロモグリコシドの合成
【化１０４】
2013506635.tif 000137
【０３０１】
１−ブロモ−４−デオキシ−４−フルオロ−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコース ２
【化１０５】
2013506635.tif 000138
５ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）の４−デオキシ−４−フルオロ−Ｄ−グルコピラノース １（Apollo）を、５０ｍｌのピリジン及び５０ｍｌの無水酢酸中に懸濁した。反応溶液を４５℃で４時間撹拌した。これにより透明な反応溶液になり、次いでこれを濃縮した。１２ｇの粗生成物が得られた。この粗生成物を氷酢酸中のＨＢｒ（３３％濃度）１６０ｍｌ中に溶解し、２時間室温でそのまま放置した。次いで反応溶液を３００ｇの氷と３００ｍｌの酢酸エチルの混合物中に注いだ。有機相を更に２回ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、少量のシリカゲルでろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）で分離した。８．１９ｇ（２段階で８０％）の２が淡黄色固体として得
られた。
【０３０２】
１−ブロモ−４−デオキシ−４−フルオロ−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトース ４
【化１０６】
2013506635.tif 000139
１００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の３を、化合物２の製造に準じて３．５ｍｌのピリジン及び３．５ｍｌの無水酢酸と反応させた。８９ｍｇ（４４％）の４が非晶質固体として得られた。
【０３０３】
１−ブロモ−３−デオキシ−３−フルオロ−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコース ６
【化１０７】
2013506635.tif 000140
３３５ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の５を化合物２の製造に準じて１０ｍｌのピリジン及び１０ｍｌの無水酢酸と反応させた。６２８ｍｇ（９２％）の６が非晶質固体として得られた。
【０３０４】
【化１０８】
2013506635.tif 000141
【０３０５】
実施例１（化合物９）
【化１０９】
2013506635.tif 000142
１００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシベンジル）フェノール ７及び３７０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のブロミド２を６ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。この溶液に、１６０ｍｇのＢｕ3ＢｎＮＣｌ（ＰＴＣ＝相間移動触媒）、３２０ｍｇのＫ2ＣＯ3及び０．４ｍｌの水を連続して添加し、次にこれを室温で２０時間撹拌した。反応溶液を２０ｍｌの酢酸エチルで稀釈し、シリカゲルを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／１）で分離した。７２ｍｇの８が無色固体として得られた。この結果生じた７２ｍｇの８を４ｍｌのメタノール中に加え、そして１ｍｌの１Ｎ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを加えた。１時間後、混合物をメタノール性ＨＣｌで中和して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア，３０／５／１）で分離した。２９ｍｇの９が無色固体として得られた。
Ｃ20Ｈ23ＦＯ6（３７８．４０） ＭＳ（ＥＳＩ-）４２３．２２（Ｍ＋ＣＨＯ2-）。
【０３０６】
実施例２（化合物１０）
【化１１０】
2013506635.tif 000143
１００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の２−ベンジルフェノール及び３７０ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のブロミド２を化合物９の合成に準じて反応させると、３１ｍｇの１０が無色固体として得られた。
Ｃ19Ｈ21ＦＯ5（３４８．３７） ＭＳ（ＥＳＩ-）３９３．１５（Ｍ＋ＣＨＯ2-）。
【０３０７】
実施例３（化合物１１）
【化１１１】
2013506635.tif 000144
２００ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシベンジル）フェノール ７及び２００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のブロミド４を化合物９の合成に準じて反応させると、１１０ｍｇの１１が無色固体として得られた。
Ｃ20Ｈ23ＦＯ6（３７８．４０） ＭＳ（ＥＳＩ-）４２３．２２（Ｍ＋ＣＨＯ2-）。
【０３０８】
【化１１２】
2013506635.tif 000145
【０３０９】
実施例４（化合物１４）
【化１１３】
2013506635.tif 000146
９０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の３−ベンゾフラン−５−イル−１−（２，６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オン １２及び２８０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のブロミド２を化合物８の合成に準じて反応させ、そして、４００ｍｇの１３が粗生成物として得られ、これを直接、グリコシド９の合成に準じてＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨで脱保護した。７５ｍｇの１４（２段階で５４％）が無色固体として得られた。
Ｃ24Ｈ25ＦＯ8（４６０．４６） ＭＳ（ＥＳＩ-）４５９．０３（Ｍ−Ｈ+）。
【０３１０】
実施例５（化合物１５）
【化１１４】
2013506635.tif 000147
１００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の３−ベンゾフラン−５−イル−１−（２，６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オン １２及び１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のブロミド４を化合物１４の合成に準じて反応させると、７５ｍｇの１５が無色固体として得られた。
Ｃ24Ｈ25ＦＯ8（４６０．４６） ＭＳ（ＥＳＩ-）４５９．０３（Ｍ−Ｈ+）。
【０３１１】
実施例６（化合物１６）
【化１１５】
2013506635.tif 000148
１５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３−（２，３−ジヒドロキシベンゾフラン−５−イル−１−（２，６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オン及び１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のブロミド４を化合物１４の合成に準じて反応させると、７５ｍｇの１６が無色固体として得られた。
Ｃ24Ｈ27ＦＯ8（４６２．４６） ＭＳ（ＥＳＩ-）４６１．０３（Ｍ−Ｈ+）。
【０３１２】
【化１１６】
2013506635.tif 000149
【０３１３】
実施例７（化合物２０）
【化１１７】
2013506635.tif 000150
１．０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の１−（２，６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン１７及び１．０ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のブロミド ２を３０ｍｌの塩化メチレン中に溶解した。この溶液に、８００ｍｇの塩化ベンジルトリブチルアンモニウム（ＰＴＣ）、１．６ｇの炭酸カリウム及び１．５ｍｌの水を激しく撹拌しながら連続して加えた。この懸濁液を１８時間遮光（アルミホイル）して撹拌し、次いで１５０ｍｌの酢酸エチル及び１５０ｍｌのｎ−ヘプタンで希釈した。固体成分を少量のシリカゲルに通してろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／２）で分離した。４３０ｍｇの１８が淡黄色固体として得られた（同じように移行する副生成物から分離が困難でありえ、従って純度はわずか約５０％であった。この副生成物は次のステージで容易に除去できた）。
Ｃ21Ｈ25Ｏ10Ｆ（４５６．４３） ＭＳ（ＥＳＩ-）：４５５．２５（Ｍ−Ｈ+）。
【０３１４】
【化１１８】
2013506635.tif 000151
２００ｍｇの化合物１８（約５０％純度）及び２２５ｍｇのアニスアルデヒド（Fluka）を１０ｍｌのメタノール中に溶解した。５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液を加えた後、反応溶液を還流下で１２時間煮沸した。反応溶液をメタノール性ＨＣｌで中和し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）で分離した。６０ｍｇの１９が黄色固体として得られた。
【０３１５】
【化１１９】
2013506635.tif 000152
６０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のカルコン１９及び５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ）を１５ｍｌのメタノール中に懸濁し、５時間室温で５ｂａｒの水素雰囲気下で水素添加した。反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア、３０／５／１）で精製した。収量２５ｍｇ（４２％）の２０が白色非晶質固体として得られた。
Ｃ23Ｈ27ＦＯ8（４２４．４７） ＭＳ（ＥＳＩ-）：４４９．１７（Ｍ−Ｈ+）。
【０３１６】
実施例８（化合物２１）
【化１２０】
2013506635.tif 000153
２００ｍｇの化合物１８（約５０％純度）及び３５０ｍｇのｐ−ベンジルオキシベンズアルデヒド（Fluka）を化合物２０の合成に準じて反応させた。３６ｍｇの２１が無色固体として得られた。
Ｃ22Ｈ25ＦＯ8（４３６．４４） ＭＳ（ＥＳＩ-）４８１．０８（Ｍ＋ＣＨＯ2-）。
【０３１７】
【化１２１】
2013506635.tif 000154
【０３１８】
実施例９（化合物２７）
【化１２２】
2013506635.tif 000155
３５０ｍｇのブロミド２、１００ｍｇのフェノール２２及び３５０ｍｇのｐ−ベンジルオキシベンズアルデヒド（Fluka）を化合物２１の合成に準じて反応させた。４０ｍｇの２７が無色固体として得られた。
Ｃ21Ｈ23ＦＯ9（４３８．４１） ＭＳ（ＥＳＩ-）４８３．１５（Ｍ＋ＣＨＯ2-）。
【０３１９】
実施例１０（化合物２８）
【化１２３】
2013506635.tif 000156
１１０ｍｇのブロミド４、８０ｍｇのフェノール２２及び３５０ｍｇのｐ−ベンジルオキシベンズアルデヒド（Fluka）を化合物２１の合成に準じて反応させた。５０ｍｇの２８が無色固体として得られた。
Ｃ21Ｈ23ＦＯ9（４３８．４１） ＭＳ（ＥＳＩ-）４８３．１５（Ｍ＋ＣＨＯ2-）。
【０３２０】
【化１２７】
2013506635.tif 000157
【０３２１】
実施例１１（化合物３０）
【化１２５】
2013506635.tif 000158
２００ｍｇのブロミド２及び３００ｍｇのフェノール２９を化合物１４の合成に準じて反応させた。４０ｍｇの３０が無色固体として得られた。
Ｃ21Ｈ24ＦＮＯ8（４３７．４３） ＭＳ（ＥＳＩ-）４８２．１５（Ｍ＋ＣＨＯ2-）。
【０３２２】
実施例１２（化合物３１）
【化１２６】
2013506635.tif 000159
２００ｍｇのブロミド４及び３００ｍｇのフェノール２９を化合物１４の合成に準じて反応させた。１１５ｍｇの３１が無色固体として得られた。
Ｃ21Ｈ24ＦＮＯ8（４３７．４３） ＭＳ（ＥＳＩ-）４８２．１５（Ｍ＋ＣＨＯ2-）。
【０３２３】
【化１２７】
2013506635.tif 000160
【０３２４】
実施例１３（化合物３３）
【化１２８】
2013506635.tif 000161
２００ｍｇのブロミド２及び３００ｍｇのフェノール３２を化合物１４の合成に準じて反応させた。８０ｍｇの３３が無色固体として得られた。
Ｃ22Ｈ26ＦＮＯ8（４５１．４５） ＭＳ（ＥＳＩ-）４９６．１７（Ｍ＋ＣＨＯ2-）。
【０３２５】
実施例１４（化合物３４）
【化１２９】
2013506635.tif 000162
２００ｍｇのブロミド４及び３００ｍｇのフェノール３２を化合物１４の合成に準じて反応させた。１３０ｍｇの３４が無色固体として得られた。
Ｃ21Ｈ24ＦＮＯ8（４５１．４５） ＭＳ（ＥＳＩ-）４９６．１５（Ｍ＋ＣＨＯ2-）。
【０３２６】
【化１３０】
2013506635.tif 000163
【０３２７】
１−（２，６−ビスベンジルオキシ−４−メチルフェニル）エタノン ３６
【化１３１】
2013506635.tif 000164
１．６２ｇ（９．７５ｍｍｏｌ）の１−（２，６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（３５）を３０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、そして、４．０ｍｌ（３３．７ｍｍｏｌ）のベンジルブロミド及び１３．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。これに引き続いて、水を加え、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機相を集め、これを飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。１．３５ｇ（４０％）の化合物３６が無色の結晶性生成物として得られた。
Ｃ23Ｈ22Ｏ3（３４６．２） ＭＳ（ＥＳＩ+）：３４７．１５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３２８】
１−（２，６−ビスベンジルオキシ−４−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペノン ３７
【化１３２】
2013506635.tif 000165
３．４６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１−（２，６−ビスベンジルオキシ−４−メチルフェニル）エタノン（３６）を１５０ｍｌのエタノール中に溶解し、そして１．３４ｍｌのｐ−アニスアルデヒドを加えた。次いで７ｍｌの水酸化カリウム水溶液を滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒の半量をロータリーエバポレーター中で除去した。氷中で冷却しながら混合物を２Ｍ塩酸で中和し、次いで水及び酢酸エチルで３回抽出した。有機相を集め、これを塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。単離油状物が晶出した。この結晶をジエチルエーテル中で撹拌し、吸引ろ過し、そして乾燥した。４．３ｇ（９２％）の化合物３７が無色固体として得られた。ｇ／ｍｏｌ
Ｃ31Ｈ28Ｏ4（４６４．２） ＭＳ（ＥＳＩ+）：４６５．１０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３２９】
１−（２，６−ジヒドロキシ−４−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン ３８
【化１３３】
2013506635.tif 000166
１．５０ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）の１−（２，６−ビスベンジルオキシ−４−メチルフェニル）エタノン（３７）を４０ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下、４００ｍｇの１０％パラジウム・活性炭を添加した。３ｂａｒにおいて室温で２時間、水素添加オートクレーブ中で水素添加を行った。次いで触媒をろ去し、酢酸エチルで洗浄し、この結果生じた溶液をロータリーエバポレーター中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：３）で精製した。６００ｍｇの生成物３８（６５％）が無色固体として単離された。
Ｃ17Ｈ18Ｏ4 ２８６．３ ＭＳ（ＥＳＩ+）：２８７．１０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３３０】
参照実施例７（化合物２０）
【化１３４】
2013506635.tif 000167
１７４．４ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の化合物３８を５０ｍｌのトルエン中に溶解し、３４０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のブロミド６０及び４２１ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）の炭酸カドミウムを加えた。反応混合物を１時間、ウォータトラップを用いて還流した。炭酸カドミウムをろ去し、そしてその結果生じた透明な溶液をロータリーエバポレーター中で濃縮した。粗生成物を２５ｍｌのメタノール中に懸濁し、５．０ｍｌの０．５Ｍメタノール性ＮａＯＭｅ溶液と混合し、そして室温で１２時間撹拌した。この反応溶液を、メタノール性ＨＣｌを添加することにより中和し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：４→１：１）で精製した。７８．８ｍｇ（２９％）の化合物２０が無色固体として得られた。
Ｃ23Ｈ27ＦＯ8 ４５０．５ ＭＳ（ＥＳＩ+）：４７３．１５（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０３３１】
化合物４０（実施例１５）、４１（実施例１６）、４２（実施例１７）及び４３（実施例１８）は同様な方法で製造した。
【０３３２】
【化１３５】
2013506635.tif 000168
【０３３３】
１−メトキシ−４−デオキシ−４，４−ジフルオロ−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコース ４５
【化１３６】
2013506635.tif 000169
３．６９ｇ（７．９ｍｍｏｌ）の１−メトキシ−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコース（４４）（Tetrahedron Asymmetry 11(2000)385-387）を１１０ｍｌの
塩化メチレン中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下、３．６ｇ（８．５ｍｍｏｌ）のデス−マーチン試薬（Aldrich）を滴下した。室温で３時間の後、この混合物を３００ｍｌの酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：１）で稀釈し、ＮａＨＣＯ3溶液で１回、そしてＮａ2Ｓ2Ｏ3溶液で１回洗浄した。有機相を、シリカゲルを通してろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）で分離した。２．９ｇ（７９％）のケトンが得られた。後者を３０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、アルゴン雰囲気下、４ｍｌのＢＡＳＴ（Aldrich）を滴下した。室温で２０時間の後、この混合物を２００ｍｌの酢酸エチルで稀釈し、冷却ＮａＨＣＯ3溶液で慎重に（激しい発泡）洗浄した。有機相をシリカゲルでろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）で分離した。２．６ｇ（８５％）の４５が無色油状物として得られた。
【０３３４】
４−デオキシ−４，４−ジフルオロ−１，２，３，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコース ４６
【化１３７】
2013506635.tif 000170
２．３ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の４５及び２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ）を１５０ｍｌのメタノール及び１０ｍｌの酢酸中に溶解し、１６時間室温で水素５ｂａｒの雰囲気下に水素添加した。この反応溶液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア，３０／５／１）により精製した。収量８５０ｍｇ（８３％）の１−メトキシ−４−デオキシ−４，４−ジフルオロ−α−Ｄ−グルコースが白色非晶質固体として得られた。
Ｃ7Ｈ12Ｆ2Ｏ5（２１４．１７） ＭＳ（ＤＣＩ）：２１５．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３３５】
この７００ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）を３．５ｍｌの酢酸及び６．３ｍｌの無水酢酸中に溶解した。０．２ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ4を添加し、引き続いて６０℃で５時間撹拌した。次いで反応溶液を３０ｇの氷及び３０ｍｌの酢酸エチルの混合物中に注いだ。有機相を更に２回ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、少量のシリカゲルに通してろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン１：１）で分離した。３００ｍｇ（２５％）の４６がアノマーの混合物として得られた。
Ｃ14Ｈ18Ｆ2Ｏ9（３６８．２９） ＭＳ（ＤＣＩ）：３６９．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３３６】
１−ブロモ−４−デオキシ−４，４−ジフルオロ−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコース ４７
【化１３８】
2013506635.tif 000171
３００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のテトラアセタート４６を氷酢酸中のＨＢｒ（３３％濃度）１３ｍｌ中に溶解し、室温で６時間そのまま放置した。次いで反応溶液を１０ｇの氷及び１０ｍｌの酢酸エチルの混合物中に注いだ。有機相をＮａＣｌ水溶液で更に２回洗浄し、少量のシリカゲルに通してろ過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：１）で分離した。１１２ｍｇ（３５％）の４７が無色固体として得られた。
Ｃ12Ｈ15ＢｒＦ2Ｏ7（３８９．１５） ＭＳ（ＤＣＩ）：３８９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３３７】
【化１３９】
2013506635.tif 000172
【０３３８】
実施例１９（化合物５０）
【化１４０】
2013506635.tif 000173
１００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の２−ベンジルフェノール（Aldrich）及び４０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のジフルオロブロミド４７を化合物９の合成に準じて反応させると、２１ｍｇの５０が無色固体として得られた。
Ｃ19Ｈ20Ｆ2Ｏ5（３６６．３７） ＭＳ（ＥＳＩ-）４１１．１５（Ｍ＋ＣＨＯ2-）。
【０３３９】
【化１４１】
2013506635.tif 000174
【０３４０】
（４−メトキシフェニル）−（２−メトキシフェニル）メタノール ５１
【化１４２】
2013506635.tif 000175
１．５ｇのｏ−アニスアルデヒドをＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却した。２４．２ｍｌの４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ（ＴＨＦ中））を混合物に添加した。反応溶液を室温で終夜撹拌し、次いで２０％ＮＨ4Ｃｌ溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。２．６３ｇの生成物が得られ、これは更に精製することなく使用することができた。
Ｃ15Ｈ16Ｏ3（２４４．２９） ＭＳ（ＥＳＩ+）２２７．０５（Ｍ−ＯＨ）+。
【０３４１】
（４−メトキシフェニル）−（２−メトキシフェニル）メタノン ５２
【化１４３】
2013506635.tif 000176
２．６３ｇの（４−メトキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノール（５１）をジクロロメタン中に溶解し、５．０３ｇのデス−マーチン試薬を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。次に２０％Ｎａ2ＳＯ3及びＮａＨＣＯ3溶液を添加し、そして混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を真空濃縮し、カラムろ過により精製した。２．６１ｇの５２が得られた。
Ｃ15Ｈ14Ｏ3（２４２．２８） ＭＳ（ＥＳＩ+）２４３．０４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３４２】
ジョーンズ試薬を用いる酸化はこの代わりに行なうことができた：
１５５ｍｇの（４−メトキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノール ５１を１０ｍｌのアセトン中に溶解し、２ｍｌのジョーンズ試薬を滴下した。室温で２時間の後、５０ｌのＭＴＢエーテル及び３０ｍｌの水を混合物に加えた。有機相を水で数回洗浄し、そしてこの有機相をＮａＣｌ飽和溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固させた。この方法で得られた生成物（１２６ｍｇ）は更なる反応のために十分な純度を有していた。
【０３４３】
（２−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メタノン ５３
【化１４４】
2013506635.tif 000177
２．６１ｇの（４−メトキシフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノン ５２をジクロロメタン中に溶解した。この混合物を氷浴中で冷却し、３．７１ｇのボロントリブロミド−ジメチルスルフィド錯体を添加した。この混合物を室温に暖め、３時間撹拌させた。次いで氷水に注ぎ込むことにより反応を停止し、ジクロロメタン相を分離し、水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相を集め、これを水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。１．２６ｇの生成物が得られた。
Ｃ14Ｈ12Ｏ3（２２８．２５） ＭＳ（ＤＣＩ）２２９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３４４】
２−（４−メトキシベンジル）フェノール ７
【化１４５】
2013506635.tif 000178
０．７８ｇの（２−ヒドロキシフェニル）（４−メトキシフェニル）メタノンをアセトニトリル中に溶解し、０℃に冷却した。２ｍｌのＴＭＳＣＩをこの混合物に滴下し、次いで１ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで稀釈し、セライトろ過した。有機相を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（１／２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。０．７２ｇの所望の生成物が得られた。
Ｃ14Ｈ14Ｏ3（２１４．２７） ＭＳ（ＥＳＩ+）：２３２．２０（Ｍ＋ＮＨ4+）+。
【０３４５】
【化１４６】
2013506635.tif 000179
【０３４６】
（４−エチルフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノール ５４
【化１４７】
2013506635.tif 000180
１．０１ｇのｏ−アニスアルデヒドをＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却した。１６．２９ｍｌの４−エチルフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ（ＴＨＦ中））を混合物に添加した。反応溶液を終夜室温で撹拌し、次いで２０％ＮＨ4Ｃｌ溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。１．９２ｇの生成物が得られ、これは、更に精製することなく使用することができた。
Ｃ16Ｈ18Ｏ2（２４２．３２） ＭＳ（ＥＳＩ+）２２５．１５（Ｍ−ＯＨ）+。
【０３４７】
（４−エチルフェニル）（２−メトキシフェニル）メタン ５５
【化１４８】
2013506635.tif 000181
１．３４ｇの（４−エチルフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノールをアセトニトリル中に溶解し、０℃に冷却した。１．５０ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを混合物に添加し、次いで３．００ｍｌのトリメチルシリルクロリドを添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ＮａＣｌ飽和溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（１／１２）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。０．８３ｇの生成物が得られた。
Ｃ16Ｈ18Ｏ（２２６．３２） ＭＳ（ＤＣＩ）２２７．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３４８】
２−（４−エチルベンジル）フェノール ５６
【化１４９】
2013506635.tif 000182
０．８３ｇの（４−エチルフェニル）（２−メトキシフェニル）メタン ５５をジクロロメタン中に溶解した。１１．０ｍｌの三臭化ホウ素（１Ｍ（ＣＨ2Ｃｌ2中））をこの混合物に滴下した。混合物を室温で５時間撹拌し、水を添加した後、ジクロロメタン相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を集め、これを水及びＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。０．７７ｇが粗生成物として得られ、これはクロマトグラフィーにより精製することができた。
Ｃ15Ｈ16Ｏ（２１２．２９） ＭＳ（ＥＳＩ）：２３５．２０（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０３４９】
【化１５０】
2013506635.tif 000183
【０３５０】
メチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシ−  −Ｄ−グルコピラノシド ５８
【化１５１】
2013506635.tif 000184
３ｇのメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−  −Ｄ−ガラクトピラノシド ５７（Reist et al., J. Org. Chem. 1965, 30, 2312）をジクロロメタン中に入れ、−３０℃に冷却した。次いで３．０６ｍｌの［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（ＢＡＳＴ）を滴下した。反応溶液を室温に暖め、終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで稀釈し、有機相をＨ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3溶液及びＮａＣｌ飽和溶液で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を酢酸エチル及びヘプタンから晶出させた。１．９５ｇの５８が無色固体として得られた。Ｃ28Ｈ25ＦＯ8（５０８．５１） ＭＳ（ＥＳＩ+）５２６．１８（Ｍ＋ＮＨ4+）。別の方法では、この反応はまた、２．８当量のジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）を用いて行うこともできた；この場合、添加後に反応溶液を１８時間還流した。後処理は上記の説明に準じて行なった。
【０３５１】
１−Ｏ−アセチル−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコース ５９
【化１５２】
2013506635.tif 000185
１２ｇのメチル２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシ−  −Ｄ−グルコピラノシド ５８を１５０ｍｌの無水酢酸中に懸濁した。８．４ｍｌの濃硫酸を１５０ｍｌの氷酢酸と混合し、氷冷しながら混合物に添加した。混合物を室温で６０時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3溶液中に注ぎ、この溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａＣｌ溶液で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶した。５．９７ｇの生成物が無色固体として得られた。
Ｃ29Ｈ25ＦＯ9（５３６．５２） ＭＳ（ＥＳＩ+）５５４．１５（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０３５２】
２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコシルブロミド ６０
【化１５３】
2013506635.tif 000186
１．４４ｇの１−Ｏ−アセチル−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコースを氷酢酸中の臭化水素酸（３３％）２０ｍｌ中に溶解し、室温で撹拌した。５時間後、混合物を氷水中に注ぎ、水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を集め、これを塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発・乾固させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン７０：３０を用いるシリカゲルカラムを通してろ過した。１．４０ｇの生成物が固体として得られた。
Ｃ27Ｈ22ＢｒＦＯ7（５５７．３７） ＭＳ（ＥＳＩ+）５７４．０５／５７６．０５（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０３５３】
【化１５４】
2013506635.tif 000187
【０３５４】
２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコース ６１
【化１５５】
2013506635.tif 000188
１．６０ｇの１−Ｏ−アセチル−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコースをジクロロメタン中に溶解した。１７３μｌのヒドラジン水和物をこの溶液に加えた。１６時間後、この反応溶液をジクロロメタン及びＨ2Ｏの間で分配した。有機相をＮａＣｌ溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発・乾固させた。粗生成物をカラムろ過により精製した。１．２２ｇの所望の生成物が得られた。
Ｃ27Ｈ23ＦＯ8（４９４．４８） ＭＳ（ＥＳＩ+）：５１２．１５（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０３５５】
化合物６２
【化１５６】
2013506635.tif 000189
乾燥ジクロロメタン２ｍｌ中の２４８ｍｇの２−（４−エチルベンジル）フェノール（５６）、５５０ｍｇの２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−４−フルオロ−４−デオキシグルコース（６１）及び３３５ｍｇのトリフェニルホスフィンをアルゴン下０℃に冷却した。０．１９３ｍｌのジエチル アゾジカルボキシラートを徐々に滴下した。この溶液を室温にし、終夜撹拌した。次いでこの溶液をジクロロメタンで稀釈し、水、０．５Ｍ ＮａＯＨ及びＮａＣｌ飽和溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル３：１）で精製した。２００ｍｇの所望の生成物が得られた。
Ｃ42Ｈ37ＦＯ8（６８８．７６） ＭＳ（ＥＳＩ）：７０６．３０（Ｍ＋ＮＨ4）
+。
【０３５６】
実施例２０（化合物６３）
【化１５７】
2013506635.tif 000190
２００ｍｇの６２を１０ｍｌの無水メタノール中に加え、１ｍｌのナトリウムメタノラート溶液（メタノール１ｍｌ当りナトリウムメタノラート１０ｍｇ）を添加した。この溶液を８時間撹拌した。ナトリウムをアンバーリスト１５（Amberlyst15）（Ｈ+型）を添加することにより除去し、イオン交換物質をろ去し、そして残留物を十分洗浄した。この結果生じた生成物をシリカゲルろ過（ジクロロメタン：メタノール９６：４）により精製した。５６ｍｇの所望の生成物が得られた。
Ｃ21Ｈ25ＦＯ5（３７６．４３） ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．２５（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０３５７】
以下の実施例は適切なアグリコンを用いて実施例２０と同様な方法で製造した：
【化１５８】
2013506635.tif 000191
【０３５８】
適切なアグリコンは、例えば、化合物７又は５６の場合に述べられているプロセスによって得ることができた。
【０３５９】
【化１５９】
2013506635.tif 000192
【０３６０】
１−［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］エタノン ６９
【化１６０】
2013506635.tif 000193
０．１５ｍｌのグアイアコール６７、１６７ｍｇの４−フルオロアセトフェノン６８及び３３５ｍｇの炭酸カリウムを、マイクロ波中１７０℃で、１０分間、５ｍｌのジメチルスルホキシド中で加熱した。この反応溶液を水中に注ぎ、このエマルションをエチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出した。有機相を集め、これを１Ｎ ＮａＯＨで２回、そしてＮａＣｌ飽和溶液で１回抽出し、乾燥し、そして真空濃縮した。２４０ｍｇの所望の生成物が得られた。
Ｃ15Ｈ14Ｏ3（２４２．２８） ＭＳ（ＥＳＩ）：２１５．１０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３６１】
２−（４−エチルフェノキシ）メトキシベンゼン ７０
【化１６１】
2013506635.tif 000194
９６０ｍｇの１−［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］エタノン ６９を２０ｍｌのアセトニトリル中に溶解し、氷浴中で冷却し、そして１．０５ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び２．０１ｍｌのトリメチルシリルクロリドを加えた。１時間後、この混合物をジクロロメタンで稀釈し、セライトろ過し、有機相を塩化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル７：１）で精製した。７１０ｍｇの所望の生成物が得られた。
Ｃ15Ｈ16Ｏ2（２２８．２９） ＭＳ（ＥＳＩ）：２４６．２０（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０３６２】
２−（４−エチルフェノキシ）フェノール ７１
【化１６２】
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７１０ｍｇの２−（４−エチルフェノキシ）メトキシベンゼン ７０を５ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した。０．６ｍｌの三臭化ホウ素（１Ｍ ジクロロメタン）を滴下し、そしてこの溶液を６時間撹拌した。更にＢＢｒ3を加え、ＬＣＭＳによって、反応がほぼ完結するまで混合物を撹拌した。この溶液を氷水中に入れ、有機相を分離し、そして水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を集め、これを乾燥し、蒸発・乾固させ、クロマトグラフィーで精製した。４５０ｍｇの所望の生成物が得られた。
Ｃ14Ｈ14Ｏ2（２１４．２７） ＭＳ（ＥＳＩ）：２１５．１０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３６３】
化合物７２
【化１６３】
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化合物６１（４６６ｍｇ）及びフェノール７１（２４２ｍｇ）を化合物６２の合成に準じて反応させた。この結果生じた生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル４：１）で精製することができた。２４０ｍｇの所望の生成物が得られた。
Ｃ41Ｈ35ＦＯ9（６９０．７３） ＭＳ（ＥＳＩ）：７０８．２５（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【０３６４】
実施例２４（化合物３９）
【化１６４】
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２３０ｍｇの化合物７２を実施例２０の脱離に準じてナトリウムメタノラートと反応させた。化合物はシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９６：４）で精製することができた。１１９ｍｇの所望の生成物が得られた。
Ｃ20Ｈ23ＦＯ6（３７８．４０） ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．１５（Ｍ＋ＮＨ4+）。
【図面の簡単な説明】
【０３６５】
【図１】二重エネルギーＸ線吸収測定法による処置前期間からのパーセント変化としての骨密度測定値−全身（Whole Body）−ＬＳ平均（LSMean）（ＳＥＬＳＭ）。
【図２】二重エネルギーＸ線吸収測定法による処置前期間からのパーセント変化としての骨密度測定値−腰椎（Lumbar Spine）−ＬＳ平均（ＳＥＬＳＭ）。
【図３】二重エネルギーＸ線吸収測定法による処置前期間からのパーセント変化としての骨密度測定値−大腿骨全体（Global Femur）−ＬＳ平均（ＳＥＬＳＭ）。
【図４】二重エネルギーＸ線吸収測定法による処置前期間からのパーセント変化としての骨密度測定値−大腿骨中間部（Mid Femur）−ＬＳ平均（ＳＥＬＳＭ）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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