(57)【要約】本願は、フィパメゾールおよびその薬学的に許容される塩、ならびにその中間体を調製するプロセスに関する。本願は、式ＩＩＩおよび式ＩＶの中間化合物、ならびにその調製プロセスも提供する。一態様においては、本願は、フィパメゾールまたはその塩を精製するプロセスであって、ａ）アルコール溶媒中のフィパメゾールまたはその塩の混合物を用意すること、ｂ）溶液をケトン貧溶媒と混合し、冷却して沈殿を形成すること、ｃ）精製フィパメゾールまたはその塩を回収することを含む、プロセスを提供する。2013500983.tif 000029
2013500983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィパメゾールまたはその塩を調製するプロセスであって、
ａ）式ＩＶの１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを還元試薬と反応させて、式Ｖの１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること、
【化２１】
2013500983.tif 000023
ｂ）式Ｖの１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを臭素化剤と反応させて、式ＶＩの２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること、および
【化２２】
2013500983.tif 000024
ｃ）２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンをフィパメゾールまたはその塩に転化させること
を含む、プロセス。
【請求項２】
還元剤が、水素と組み合わせた金属触媒を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
金属触媒がニッケル、白金、パラジウム、イリジウムおよびルテニウムを含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
金属触媒が固体不活性担体上に存在する、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記ステップａ）の反応が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸または酢酸を含む酸の存在下で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
臭素化剤が、液体臭素、ＨＢｒ水溶液、酢酸ＨＢｒまたはＮＢＳを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記ｂ）の反応が、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝アルコールを含む溶媒中で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記ｂ）の反応が約０〜４０℃の範囲の温度で約２から６時間実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
ｃ）の転化させることが、場合によってはアンモニアの存在下で、ホルムアミドと反応させることを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
フィパメゾールを薬学的に許容される酸と反応させて塩を形成することを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
薬学的に許容される酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸または酢酸を含む、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
式ＩＶの１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンの調製プロセスであって、
【化２３】
2013500983.tif 000025
ａ）式ＩＩの５−フルオロ−１−インダノンを塩基の存在下で低級アルキルエステル試薬と反応させて、式ＩＩＩの１−（５−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること、および
【化２４】
2013500983.tif 000026
ｂ）式ＩＩＩの１−（５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを塩基の存在下でハロゲン化エチルと反応させて、式ＩＶの１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること
を含む、プロセス。
【請求項１３】
低級アルキルエステル試薬が、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチルまたは酢酸ｔ−ブチルを含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
ａ）の塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムアミドを含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記ステップａ）の反応が、テトラヒドロフラン、トルエンまたはキシレンを含む溶媒中で実施される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１６】
ハロゲン化エチルが、フッ化エチル、塩化エチル、臭化エチルまたはヨウ化エチルを含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１７】
ｂ）で使用される塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ性金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩を含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記ｂ）の反応が、極性非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、炭化水素、ハロゲン化炭化水素およびその任意の混合物を含む溶媒中で実施される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１９】
フィパメゾールまたはその塩を精製するプロセスであって、
ａ）アルコール溶媒中のフィパメゾールまたはその塩の溶液を用意すること、
ｂ）前記溶液をケトン貧溶媒と混合し、冷却して沈殿を形成すること、
ｃ）精製フィパメゾールまたはその塩を回収すること
を含む、プロセス。
【請求項２０】
アルコール溶媒がＣ１〜６直鎖または分枝アルコールを含む、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
アルコール溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールを含む、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２２】
ケトン貧溶媒がアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンを含む、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２３】
精製フィパメゾールまたはその塩が、約０．５重量％未満のプロセス関連不純物を含む、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２４】
式ＩＩＩの化合物１−（５−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノン
【化２５】
2013500983.tif 000027
。
【請求項２５】
式ＩＶの化合物１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノン
【化２６】
2013500983.tif 000028
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願の態様は、フィパメゾール（ｆｉｐａｍｅｚｏｌｅ）、その薬学的に許容される塩、およびその中間体を調製するプロセスに関する。特定の態様においては、フィパメゾール塩酸塩を調製するプロセス、および該プロセスに使用される中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
採用名「フィパメゾール」の薬物化合物は、化学名４−（２−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールまたは４−［（２ＲＳ）−２−エチル−５−フルオロインダン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾールであり、構造的に式Ｉで表される。
【０００３】
【化１】
2013500983.tif 000003
フィパメゾールは、極めて選択的な長時間作用性アドレナリン作動性アルファ２受容体拮抗物質であり、現在、ジスキネジア、運動症状の変動、および認知障害などの進行型パーキンソン病の症候を治療する臨床試験が行われている。フィパメゾールは、良好な経口生物学的利用能を有し、認知障害の治療に有用である。
【０００４】
特許文献１は、フィパメゾールを含む置換イミダゾール誘導体、および薬学的に許容されるその塩を開示している。この特許は、尿素硝酸塩および濃硫酸を使用して４−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールをニトロ化すること、生成したニトロ化合物をＰｔＯ２を使用してアミノ化合物に還元すること、ならびにアミノ化合物をフルオロホウ酸および亜硝酸ナトリウムと反応させてフィパメゾールを得ること、次いでそれをその塩酸塩に転化させることを含む、フィパメゾールの調製プロセスも開示している。
【０００５】
特許文献２は、アルカリ金属チオシアン酸塩がイミダゾール環の形成に使用される、フィパメゾールを調製するプロセスを開示している。
【０００６】
フィパメゾールを高純度および高収率で調製する新しい改善されたプロセスが引き続き必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，４９８，６２３号明細書
【特許文献２】国際公開第０４／０６３１６８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様においては、本願は、フィパメゾールまたはその塩の調製プロセスに関し、複数の実施形態は、
ａ）式ＩＩの５−フルオロ−１−インダノンを塩基の存在下で低級アルキルエステル試薬と反応させて、式ＩＩＩの１−（５−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること、
【０００９】
【化２】
2013500983.tif 000004
ｂ）式ＩＩＩの１−（５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを塩基の存在下でハロゲン化エチルと反応させて、式ＩＶの１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること、
【００１０】
【化３】
2013500983.tif 000005
ｃ）式ＩＶの１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを還元試薬で還元して、式Ｖの１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること、
【００１１】
【化４】
2013500983.tif 000006
ｄ）式Ｖの１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを臭素化剤と反応させて、式ＶＩの２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること、および
【００１２】
【化５】
2013500983.tif 000007
ｅ）ホルムアミドを使用して、場合によってはアンモニアの存在下で、２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンをフィパメゾールまたはその塩に転化させること
を含む。
【００１３】
この多段階プロセスにおいては、各ステップは、フィパメゾールの調製に対して、別々に、または２つ以上のステップの組合せで、企図される。
【００１４】
一態様においては、本願は、フィパメゾールまたはその塩を精製するプロセスであって、
ａ）アルコール溶媒中のフィパメゾールまたはその塩の混合物を用意すること、
ｂ）溶液をケトン貧溶媒と混合し、冷却して沈殿を形成すること、
ｃ）精製フィパメゾールまたはその塩を回収すること
を含む、プロセスを提供する。
【００１５】
一態様においては、本願は、式ＩＩＩの中間化合物１−（５−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンおよび式ＩＶの中間化合物１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノン、ならびにフィパメゾールまたはその塩の調製におけるその使用を提供する。
【００１６】
【化６】
2013500983.tif 000008
本発明の一態様は、フィパメゾールまたはその塩を調製するプロセスであって、
ａ）式ＩＶの１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを還元試薬と反応させて、式Ｖの１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること、
【００１７】
【化７】
2013500983.tif 000009
ｂ）式Ｖの１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを臭素化剤と反応させて、式ＶＩの２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること、および
【００１８】
【化８】
2013500983.tif 000010
ｃ）２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンをフィパメゾールまたはその塩に転化させること
を含む、プロセスを提供する。
【００１９】
本発明の一態様は、式ＩＶの１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンの調製プロセスであって、
【００２０】
【化９】
2013500983.tif 000011
ａ）式ＩＩの５−フルオロ−１−インダノンを塩基の存在下で低級アルキルエステル試薬と反応させて、式ＩＩＩの１−（５−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること、および
【００２１】
【化１０】
2013500983.tif 000012
ｂ）式ＩＩＩの１−（５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを塩基の存在下でハロゲン化エチルと反応させて、式ＩＶの１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること
を含む、プロセスを提供する。
【００２２】
本発明の一態様は、式ＩＩＩの化合物１−（５−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを提供する。
【００２３】
【化１１】
2013500983.tif 000013
本発明の一態様は、式ＩＶの化合物１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを提供する。
【００２４】
【化１２】
2013500983.tif 000014
【発明を実施するための形態】
【００２５】
一態様においては、本願は、フィパメゾールまたはその塩の調製プロセスに関し、複数の実施形態は、
ａ）式ＩＩの５−フルオロ−１−インダノンを塩基の存在下で低級アルキルエステル試薬と反応させて、式ＩＩＩの１−（５−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること、
【００２６】
【化１３】
2013500983.tif 000015
ｂ）式ＩＩＩの１−（５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを塩基の存在下でハロゲン化エチルと反応させて、式ＩＶの１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること、
【００２７】
【化１４】
2013500983.tif 000016
ｃ）式ＩＶの１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを還元試薬で還元して、式Ｖの１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること、
【００２８】
【化１５】
2013500983.tif 000017
ｄ）式Ｖの１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを臭素化剤と反応させて、式ＶＩの２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成すること、および
【００２９】
【化１６】
2013500983.tif 000018
ｅ）ホルムアミドを使用して、場合によってはアンモニアの存在下で、２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンをフィパメゾールまたはその塩に転化させること
を含む。
【００３０】
ステップａ）は、式ＩＩの５−フルオロ−１−インダノンを塩基の存在下で低級アルキルエステル試薬と反応させて、式ＩＩＩの１−（５−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成するものである。
【００３１】
５−フルオロ−１−インダノンは、塩基の存在下で、低級アルキルアセタートとのクライゼン縮合に供して、２−アセチル−５−フルオロ−インダン−１−オンを生成することができる。
【００３２】
ステップａ）に使用することができる適切な低級アルキルエステルとしては、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルなどが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００３３】
反応に使用することができる適切な塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムアミドなどが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００３４】
反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、例えばトルエン、キシレンなどの炭化水素、およびその混合物などの不活性溶媒の存在下で実施することができ、またはアルキルエステルを溶媒として使用することができる。
【００３５】
適切には、反応は、温度約２０から７０℃、または約５０から５５℃で実施することができる。
【００３６】
Ｃアルキル化インダノンが７５％を超える収率で専ら単離されることが認められ、Ｏアルキル化生成物はこの反応では実質的に認められない。
【００３７】
ステップｂ）は、式ＩＩＩの１−（５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを塩基の存在下でハロゲン化エチルと反応させて、式ＩＶの１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成するものである。
【００３８】
使用することができる適切なハロゲン化エチルとしては、フッ化エチル、塩化エチル、臭化エチルおよびヨウ化エチルが挙げられる。
【００３９】
使用することができる適切な塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどのアルカリ金属（ａｌｋａｌｉ  ｍｅｔａｌ）水酸化物；水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ性金属（ａｌｋａｌｉｎｅ  ｍｅｔａｌ）水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；および炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００４０】
ステップｂ）の反応に使用することができる適切な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ホルムアミド、アセトアミド、プロパンアミドなどの極性非プロトン性溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素；例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；およびその任意の混合物が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００４１】
適切には、反応は、温度約２０から７０℃、または約５０から５５℃で実施することができる。
【００４２】
反応終了後、水を徐々に添加して反応をクエンチすることができ、次いでＨＣｌなどの鉱酸で酸性化することができる。生成物を水非混和性有機溶媒で抽出し、溶媒を蒸留して生成物を残留物として得ることができる。
【００４３】
ステップｃ）は、式ＩＶの１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを還元剤で還元して、式Ｖの１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成するものである。
【００４４】
極性溶媒中で酸の存在下で実施される化学選択的水素化反応によって、ハロゲン化アリール１，３−ジケトンのベンジルケトンを除去することができる。
【００４５】
ステップｃ）の反応に使用することができる適切な還元剤としては、水素と組み合わせた、例えば、ニッケル、白金、パラジウム、イリジウム、ルテニウムなどの金属触媒が挙げられるが、それだけに限定されない。これらの金属触媒は、チャコール、アルミナなどの不活性固体担体上で濃度約２〜２０％ｗ／ｗ、または５〜１０％ｗ／ｗで使用することができる。
【００４６】
ステップｃ）の反応に使用することができる適切な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのＣ１〜６直鎖または分枝アルコール；例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素；およびその任意の混合物が挙げられるが、それだけに限定されない。
【００４７】
反応は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸などの酸の存在下で実施することができる。
【００４８】
反応終了後、触媒をろ過除去することができる。生成物を含む有機層は、蒸留して、生成物を残留物として得ることができ、またはそれを次のステップに直接使用することができる。
【００４９】
ステップｄ）は、式Ｖの１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを臭素化剤と反応させて、式ＶＩの２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンを形成するものである。
【００５０】
適切な臭素化剤としては、液体臭素、ＨＢｒ水溶液、酢酸ＨＢｒ、Ｎ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）などが挙げられる。
【００５１】
ステップｄ）の反応に使用することができる適切な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのＣ１〜６直鎖または分枝アルコールが挙げられるが、それだけに限定されない。
【００５２】
一実施形態においては、２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンは、臭素およびメタノールを使用して温度約０〜４０℃で約２から６時間調製して、ジブロモ不純物の形成を最小にする。
【００５３】
ステップｅ）は、ホルムアミドを使用して、場合によってはアンモニアの存在下で、２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンをフィパメゾールまたはその塩に転化させるものである。
【００５４】
一実施形態においては、２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンからフィパメゾールへの転化は、ホルムアミドおよびアンモニアを使用して実施される。
【００５５】
複数の実施形態においては、適切な反応温度は約７０〜１８０℃または約１４５〜１５５℃の範囲であり、反応は約１から４時間または１から２時間実施される。より長い時間も使用することができる。
【００５６】
プロセスの特定の一実施形態においては、２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンとホルムアミドを含む反応混合物にアンモニアガスを１５０〜１５５℃で約１から２時間注入する。
【００５７】
反応終了後、反応混合物を０〜１０℃に冷却し、濃ＨＣｌを使用してｐＨを約２〜３に調節することができる。反応混合物をジクロロメタンなどの水非混和性溶媒で洗浄する。水層をアンモニア水で塩基性にし、生成物を酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出する。有機層は、濃縮して残留物を得ることができ、またはそれを次のステップに直接使用することができる。
【００５８】
得られたフィパメゾールは、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの適切な溶媒中で、酸との反応によって、薬学的に許容される塩に転化させることができる。
【００５９】
薬学的に許容される酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸および多数の他の酸が挙げられる。
【００６０】
この多段階プロセスにおいては、各ステップは、フィパメゾールの調製に対して、別々に、または任意の２つ以上のステップの組合せで、企図される。
【００６１】
一態様においては、本願は、フィパメゾールまたはその塩を精製するプロセスも提供し、実施形態は、
ａ）アルコール溶媒中のフィパメゾールまたはその塩の混合物を用意すること、
ｂ）溶液をケトン貧溶媒と混合し、次いで混合物を冷却して沈殿を形成すること、
ｃ）精製フィパメゾールまたはその塩を回収すること
を含む。
【００６２】
溶液を用意するステップは、フィパメゾールもしくはその塩をアルコール溶媒に溶解すること、またはフィパメゾールが合成されるステップから溶液を得ることを含む。任意の方法によって得られる、結晶形、非晶形、非晶形と結晶形の任意の割合の混合物などのフィパメゾールまたはその塩の任意の形態が、溶液形成に許容される。
【００６３】
使用することができる適切なアルコール溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのＣ１〜６直鎖または分枝アルコールが挙げられる。
【００６４】
適切なケトン貧溶媒としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどが挙げられる。
【００６５】
複数の実施形態においては、フィパメゾールとアルコールの混合物は、使用するアルコール溶媒の還流温度で提供される。ケトン貧溶媒は、還流温度以下で添加することができる。あるいは、溶液を沸点までの任意の温度でケトン貧溶媒に添加することができる。次いで、溶液を温度約０〜３０℃または２０〜２５℃に冷却する。
【００６６】
固体材料を最終混合物から回収する方法は、デカンテーション、重力または吸引ろ過、遠心分離などの技術のいずれかとすることができる。こうして単離された固体は、少量の吸蔵母液を有し得る。必要に応じて、固体を適切な溶媒または種々の割合の溶媒混合物で洗浄して、母液を洗い流すことができる。
【００６７】
乾燥は、棚段乾燥機、真空乾燥機、空気乾燥器、流動層乾燥機、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤーなどの装置を使用して適切に実施することができる。乾燥は、温度約３５℃から約７０℃で実施することができる。乾燥は、約１から約２５時間、またはそれより長くなど、所望の純度を得るのに必要な任意の期間実施することができる。
【００６８】
複数の実施形態においては、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）などの技術を使用し特徴づけた場合に約０．５重量％未満または約０．１重量％未満のプロセス関連不純物を含む、高純度のフィパメゾールまたはその塩を提供する。
【００６９】
複数の態様においては、本願は、式ＩＩＩの中間化合物１−（５−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノンおよび式ＩＶの中間化合物１−（２−エチル−５−フルオロ−１−オキソ−２，３，ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−１−エタノン、ならびにフィパメゾールまたはその塩の調製におけるその使用を提供する。
【００７０】
【化１７】
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一態様においては、本願は、１種類以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に、本願のプロセスによって調製されたフィパメゾールまたは薬学的に許容されるその塩を含む、医薬製剤も含む。
【００７１】
この開示のある特定の態様および実施形態を以下の実施例で記述するが、実施例は、単なる説明のためのものにすぎず、本開示の範囲を決して限定するものではない。
【実施例】
【００７２】
（実施例１）  ５−フルオロ−１−インダノン（式ＩＩ）の調製
Ａ）３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オンの調製
ＡｌＣｌ３（９．０２ｇ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ、５０ｍＬ）を丸底フラスコに窒素雰囲気下で充填する。塩化クロロプロピオニル（７．９３ｇ）を２５〜３０℃で２０分間添加する。フルオロベンゼン（５ｇ）を３０℃で約１５分間添加する。混合物を２５〜３０℃で約１２時間維持する。反応終了後、水（５０ｍＬ）を徐々に添加し、混合物を１５分間撹拌する。水層を分離し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出する。混合有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、５０℃未満で減圧蒸留する。ｎ−ヘキサン（１５ｍＬ）を残留物に添加し、２０分間撹拌する。固体をろ過し、ｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）１０ｍＬで洗浄する。湿潤固体を乾燥させて３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン６．９ｇを得る。
【００７３】
Ｂ）５−フルオロ−１−インダノン（式ＩＩ）の調製
３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−プロパン−１−オン（１０ｇ）および濃硫酸（６０ｍＬ）を窒素ガス流を備える２５０ｍＬ丸底フラスコに充填し、１２０℃に加熱する。混合物を１１５〜１２０℃で約３０分間撹拌する。反応終了を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて確認する。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、続いて約１５分間撹拌する。物質をクロロホルム（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を５０℃未満で減圧濃縮する。得られた残留物をシリカゲルおよび勾配溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物３．７ｇを得る。
【００７４】
（実施例２）  ２−アセチル−５−フルオロインダン−１−オン（式ＩＩＩ）の調製
窒素ガス流を備える２５０ｍＬ丸底フラスコに水素化ナトリウム（１．６ｇ、鉱油中６０％分散物）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、５−フルオロ−１−インダノン（３ｇ）および酢酸エチル（３．５２ｇ）を充填し、混合物を３０℃で約１５分間撹拌する。混合物を５０℃に加熱し、窒素雰囲気下で約３時間維持する。反応終了後、混合物を３０℃に冷却し、氷水（４０ｍＬ）を添加し、１０％ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を使用してｐＨを約５に調節する。混合物を酢酸エチル（９０ｍＬ）で抽出し、有機層を５５℃未満で減圧濃縮する。イソプロパノール（１５ｍＬ）を残留物に添加し、３０℃で約１時間撹拌する。固体をろ過し、イソプロパノール（１５ｍＬ）で洗浄して、標記化合物２．３ｇを固体として得る。
【００７５】
【化１８】
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（実施例３）  ２−アセチル−２−エチル−５−フルオロインダン−１−オン（式ＩＶ）の調製
窒素ガス流を備える５００ｍＬ丸底フラスコに炭酸カリウム（１８．０３ｇ）、ＤＭＦ（１２５ｍＬ）および２−アセチル−５−フルオロ−インダン−１−オン（２５ｇ）を充填し、２５〜３５℃で約１０分間撹拌する。混合物を５０〜５５℃に加熱し、約１時間維持して、オフホワイトの陰イオン複合体を形成する。ヨウ化エチル（２４．５ｇ）を添加し、混合物を５０〜５５℃で約６時間維持する。反応終了後、混合物を２５〜３５℃に冷却する。混合物をろ過して固体材料を除去する。水（２５０ｍＬ）をろ液に添加し、ｐＨを濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）で約３に調節する。生成物をトルエン（３７５ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１２５ｍＬ）で洗浄する。有機層を５５℃未満で減圧濃縮する。得られた残留物をシリカゲルおよび移動相としてｎ−ヘキサン中の３％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物２１ｇを得る。
【００７６】
ＧＣ純度：９８．６％
【００７７】
【化１９】
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（実施例４）  ２−（２−エチル−５−フルオロインダン−２−イル）−エタノン（式Ｖ）の調製
チャコール担持パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃｈａｒｃｏａｌ）（５重量％、５ｇ）、エタノール（１００ｍＬ）、酢酸（５０ｍＬ）および２−アセチル−２−エチル−５−フルオロ−インダン−１−オン（５ｇ）をステンレス鋼容器に２５〜３５℃で充填する。混合物を５０〜６０℃で３４０〜４１５ｋＰａ（５０〜６０ｐｓｉ）の水素圧力下で約６時間維持する。反応終了をＴＬＣを用いて確認する。混合物をろ過し、ろ液を５０℃未満で減圧濃縮して、標記化合物４．６ｇを得る。
【００７８】
【化２０】
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（実施例５）  ２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロインダン−２−イル）エタノン（式ＶＩ）の調製
メタノール（３０ｍＬ）および２−（２−エチル−５−フルオロインダン−２−イル）−エタノン（５ｇ）を窒素ガス流を備える２５０ｍＬ丸底フラスコに充填し、混合物を−１０℃から０℃に冷却する。臭素（３．９ｇ）とメタノール（１２．５ｍＬ）の混合物を−５℃から０℃で徐々に添加する。混合物を約４時間撹拌する。反応終了後、水（２５ｍＬ）および亜硫酸ナトリウム（１．２５ｇ）を添加し、混合物を３０℃にし、約１０分間撹拌する。混合物をトルエン（３７．５ｍＬ）で抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％、２５ｍＬ）で洗浄する。有機層を５５℃未満で減圧濃縮する。得られた残留物をシリカゲルおよび移動相として酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物４．２ｇを得る。
【００７９】
（実施例６）  フィパメゾール塩酸塩の調製
ホルムアミド（１２ｍＬ）および２−ブロモ−１−（２−エチル−５−フルオロインダン−２−イル）エタノン（４ｇ）を窒素ガス流を備える１００ｍＬ丸底フラスコに充填し、混合物を約１５０℃に加熱する。混合物を約３時間撹拌し、次いでアンモニアガスを反応混合物に１５０〜１５５℃で約２時間注入する。反応終了後、混合物を０〜５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加する。ｐＨを濃ＨＣｌ（４ｍＬ）で約２に調節する。混合物を２５〜３５℃にし、ジクロロメタン（８ｍＬ）で洗浄する。水層のｐＨをアンモニア水溶液（２５％、８ｍＬ）で約９〜１０に調節し、水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）および塩化ナトリウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）で洗浄する。有機層を５５℃未満で減圧濃縮して、残留物３．１ｇを得る。
【００８０】
塩化水素のエタノール溶液（７％ｗ／ｖ、３１ｍＬ）を残留物に添加し、２５〜３０℃で約１時間撹拌する。混合物を５５℃未満で減圧濃縮して、フィパメゾールＨＣｌ  ３．２ｇを得る。
【００８１】
ＨＰＬＣ純度：９８．９４％
（実施例７）  フィパメゾール塩酸塩の精製
イソプロピルアルコール（９．６ｍＬ）および実施例６のフィパメゾールＨＣｌ（３．２ｇ）を窒素ガス流を備える１００ｍＬ丸底フラスコに充填し、混合物を加熱還流させる。混合物を約４０分間撹拌し、次いでアセトン（３２ｍＬ）を還流温度で添加する。次いで、混合物を２５〜３０℃に冷却し、撹拌を約６時間続ける。形成された固体をろ過し、冷アセトンで洗浄する。湿潤固体を乾燥させて、精製フィパメゾールＨＣｌ  ２．１ｇを白色固体として生成する。
【００８２】
ＨＰＬＣ純度：９９．８％
（実施例８）  ５−フルオロ−１−インダノン（式ＩＩ）の調製
Ａ）３−フルオロケイ皮酸の調製
マロン酸（１５ｇ）、ピリジン（３５ｍＬ）および４−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ）を窒素ガス流を備える５００ｍＬ丸底フラスコに２５℃で充填する。ピペリジン（０．６ｇ）を添加し、混合物を２５〜３５℃で１０分間撹拌する。混合物を１１０℃に加熱し、１１０〜１１５℃で約５時間撹拌する。反応終了後、混合物を２５℃に冷却し、氷水（２１０ｍＬ）と濃ＨＣｌ（５６ｍＬ）の混合物を添加して反応をクエンチする。混合物を約１５分間撹拌する。得られた固体をろ過し、水（２０ｍＬ）で洗浄する。湿潤固体を水（１３２ｍＬ）とメタノール（６６ｍＬ）の混合物を含むフラスコに充填し、６０℃に加熱する。混合物を約３０分間撹拌し、次いで２５〜３５℃に冷却する。固体をろ過し、５０℃未満で乾燥させて、３−フルオロケイ皮酸１２ｇを固体として得る。
【００８３】
Ｂ）３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸の調製
チャコール担持パラジウム（５％ｗ／ｗ、２．５ｇ）、メタノール（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および３−フルオロケイ皮酸（１０ｇ）をステンレス鋼容器に２５〜３５℃で充填する。混合物を２５〜３５℃で４１５〜４８５ｋＰａ（６０〜７０ｐｓｉ）の水素圧力下で約４時間維持する。反応終了をＴＬＣを用いて確認する。混合物をろ過し、固体をＴＨＦ（２５ｍＬ）で洗浄する。ろ液を５０℃未満で減圧濃縮して、３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸１０ｇを得る。
【００８４】
Ｃ）５−フルオロ−１−インダノン（式ＩＩ）の調製
ポリリン酸（２００ｇ）を窒素ガス流を備える５００ｍＬ丸底フラスコに充填し、約９０℃に加熱する。３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸（１０ｇ）を９０℃で添加し、混合物を１１０℃に更に加熱する。混合物を１００〜１１０℃で約３０分間撹拌する。反応終了後、混合物を０〜５℃に冷却し、冷水（１０００ｍＬ）を添加する。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出する。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１０％、１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を５５℃未満で減圧濃縮して、標記化合物８．５ｇを固体として得る。
【国際調査報告】
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