(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する：式中Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２は上記で定義されるとおりである。本化合物は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（「ＡＳＫ１」）阻害活性を有し、したがってＡＳＫ１が媒介する状態（自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、糖尿病、糖尿病性腎障害、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維症性疾患、呼吸器疾患、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症、急性肺損傷、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患を含む）の処置に有用である。本発明はまた、１種以上の式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物、および式（Ｉ）の化合物の調製法に関する。2013530240.tif 000031
2013530240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２３】
2013530240.tif 000030
［式中：
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらは全て、ハロ、オキソ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、フェノキシ、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）から選択される１個、２個、３個、または４個の置換基で必要に応じて置換されており、
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびフェノキシは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、およびハロから選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
式中のＲ６およびＲ７は独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、および３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらは全て、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、オキソ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７から選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、−ＣＮ、および−Ｏ−Ｒ６から選択される１個以上の置換基で必要に応じてさらに置換されており、
ただし、ヘテロアリール部分またはヘテロシクリル部分は、少なくとも１個の環窒素原子を含むものとし；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロ、シアノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロ、または３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルで必要に応じて置換されており；
Ｘ１およびＸ５は独立して、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり、式中の各Ｒ３は独立して、水素、ハロ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、または３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは、さらにハロ、オキソ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＣＮ、および−Ｏ−Ｒ６から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
ただし、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち少なくとも１つはＣ（Ｒ３）であり、および
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち１つだけがＯまたはＳであるものとする］
の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｘ１がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１〜６個の炭素原子を有する必要に応じて置換されているアルキルまたは３〜８個の炭素原子を有する必要に応じて置換されているシクロアルキルであり、Ｒ２が、必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、およびＸ５がＣ（Ｒ３）であり、式中のＲ３が水素、ハロ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、または１〜６個の炭素原子を有するアルコキシである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシから選択され、Ｒ１がシクロアルキルであり、ならびにＸ２およびＸ４がＣ（Ｒ３）であり、ならびにＸ３がＳであり、式中のＲ３が水素またはメトキシである、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、必要に応じて置換されているイミダゾリルまたは必要に応じて置換されているピリジルである、請求項１から４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２、４−ジメトキシベンズアミド、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド、および
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、シクロアルキルで必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＳであり、およびＸ４がＣＨであり、およびＸ５がＣＨ、Ｃ−ハロ、またはＣ−アルコキシである、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項８】
３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシベンズアミド、および
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−２−フルオロベンズアミド
から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ５がＮである、請求項１から２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２がＣ（Ｒ３）であり、Ｘ３がＳであり、ならびにＸ４がＣ（Ｒ３）であり、ならびにＲ４およびＲ５が独立して、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシから選択される、請求項１、２、または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換されているアルキルであり、ならびにＲ２が、シクロアルキルで置換されたイミダゾリルである、請求項１、２、９、または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（１−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、および
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、必要に応じて置換されているアルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルで必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＳであり、およびＸ４がＣＨである、請求項１、２、または９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシから選択される、請求項１、２、９、または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、イミダゾリルまたはピリジルであり、その両方とも、１〜４個の炭素原子を有するアルキルおよび３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項１、２、９、１３、または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されているアルキルである、請求項１、２、９、または１３から１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、ヒドロキシルまたはハロから選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されているアルキルである、請求項１、２、９、または１３から１６に記載の化合物。
【請求項１８】
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド、
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチル−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド、および
（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチル−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド
から選択される、請求項１、２、９、または１３から１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキルである、請求項１、２、９、または１３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシから選択される、請求項１、２、９、１３、または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、必要に応じて置換されているイミダゾリルまたは必要に応じて置換されているピリジルである、請求項１、２、９、１３、１９、または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がシクロプロピルである、請求項１、２、９、１３、または１９から２１に記載の化合物。
【請求項２３】
６−シクロプロピル−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−３、４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−３、４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド、
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド、および
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−メチルピコリンアミド
から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、必要に応じて置換されているアルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルで必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＳであり、およびＸ４がＣＨである、請求項１、２、または９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、アルキルまたはシクロアルキルであり、その両方とも、ヒドロキシル、ハロ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、ならびにＲ２が、必要に応じて置換されているイミダゾリルまたは必要に応じて置換されているピリジルである、請求項１、２、９、または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（２、２−ジメチルシクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（２、２−ジメチルシクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−３、４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−４−（４−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−４−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド、
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−５−メチルピコリンアミド、および
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド
から選択される、請求項１、２、９、２４、または２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、必要に応じて置換されているアルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルで必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、およびＸ２がＮであり、Ｘ３がＣＨであり、およびＸ４がＳである、請求項１、２、または９に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、アルキルまたはシクロアルキルであり、その両方とも、ヒドロキシル、ハロ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項１、２、９、または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（４−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３、４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド、および
Ｎ−（４−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−６−メトキシ−３、４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド
から選択される、請求項１、２、９、２７、または２８に記載の化合物。
【請求項３０】
有効量の１種以上の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項３１】
ＡＳＫ１阻害剤による処置により軽減が可能な、ほ乳類における疾患状態の処置法であって、そのような処置を必要とするほ乳類に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む処置法。
【請求項３２】
前記疾患状態が、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、糖尿病、糖尿病性腎障害、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維症性疾患、呼吸器疾患、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症、急性肺損傷、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患からなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素阻害活性を有する新規化合物、ならびにＡＳＫ１が媒介する状態（自己免疫障害、慢性腎臓疾患を含む炎症性疾患、心血管疾患、および神経変性疾患など）の処置におけるその使用に関する。本発明は、本化合物の調製法、および本化合物を含有する薬学的組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達カスケードは、細胞外および細胞内の多様なキュー（ｑｕｅｕｅ）を、細胞増殖、分化、炎症、およびアポトーシスを含む適切な細胞ストレス反応に結びつける（非特許文献１；非特許文献２）。ＭＡＰＫには、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＡＰ２Ｋ、およびＭＡＰＫという３つのグループが存在し、これらは順次活性化されていく。ＭＡＰＫ３が、環境シグナルに直接反応してＭＡＰ２Ｋをリン酸化し、これが続いて特定のＭＡＰＫをリン酸化する。その後、ＭＡＰＫは、遺伝子発現を調節する転写因子を含む細胞基質をリン酸化することにより、適切な細胞反応を媒介する。
【０００３】
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）は、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ（「ＭＡＰ３Ｋ」）ファミリーの一員であり、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端プロテインキナーゼ（「ＪＮＫ」）およびｐ３８ＭＡＰキナーゼを活性化する（非特許文献３）。ＡＳＫ１は、酸化ストレス、活性酸素種（ＲＯＳ）、ＬＰＳ、ＴＮＦ−α、ＦａｓＬ、ＥＲストレス、および細胞内カルシウム濃度の上昇を含む様々な刺激因子により活性化される（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。こうしたシグナルに反応して、ＡＳＫ１は、Ｔｈｒ８３８での自己リン酸化により活性化し、続いてＭＫＫ３／６およびＭＫＫ４／７などのＭＡＰ２Ｋをリン酸化し、次いでこれらのＭＡＰ２Ｋがｐ３８  ＭＡＰＫおよびＪＮＫ  ＭＡＰＫをそれぞれリン酸化および活性化する。ＡＳＫ２は、ＡＳＫ１と４５％の配列相同性を共有する関連ＭＡＰ３Ｋである（非特許文献７）。ＡＳＫ２の組織分布は限られているものの、細胞の種類によっては、ＡＳＫ１とＡＳＫ２が相互作用し、タンパク質複合体において一緒に機能する場合もあることが報告されている（非特許文献８；非特許文献９）。ストレスのかからない条件では、ＡＳＫ１は、ＡＳＫ１リプレッサーであるチオレドキシン（Ｔｒｘ）との結合を通じて（非特許文献１０）、およびＡＫＴとの会合を通じて（非特許文献１１）不活性状態を保っている。
【０００４】
ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化は、細胞の種類に依存して、アポトーシスまたは他の細胞反応をもたらし得る。ＡＳＫ１の活性化およびシグナル伝達は、神経変性障害、心血管障害、炎症性障害、自己免疫障害、および代謝障害を含む広範囲の疾患において重要な役割を果たしていることが報告されている。また、ＡＳＫ１は、心臓、脳、および腎臓の虚血および再灌流に続く臓器損傷の媒介に関与している（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。新たな証拠は、ＡＳＫ２も、単独でまたはＡＳＫ１との複合体としてのいずれかで、ヒト疾患で重要な役割を果たしている可能性を示唆している。したがって、ＡＳＫ１とＡＳＫ２のシグナル伝達複合体の阻害剤として機能する治療剤は、上記状態に罹患している患者の生活を修正または改善する可能性を有する。
【０００５】
特許文献１は、心血管疾患の予防および／または処置に有用なＡＳＫ１阻害剤を同定するための方法、ならびに動物での心血管疾患を予防および／または処置するための方法を記載している。これらの方法は、動物に、ＡＳＫ１阻害剤、および必要に応じて、昇圧化合物を投与する工程を含む。
【０００６】
特許文献２は、心不全の予防および処置のうち少なくとも１つに対する、心筋細胞におけるＡＳＫ１タンパク質の機能発現を阻害する化合物を含有する薬、ならびにその薬をスクリーニングするための方法を報告している。
【０００７】
特許文献３は、トリアゾロピリジン化合物、その調製法、ならびに自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患および神経変性疾患を処置するための方法を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０２７６０５０号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／０１６７３８６号明細書
【特許文献３】国際公開第２００９０２７２８３号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，Ｂｏｅｈｍ，Ｊ．，およびＬｅｅ．，Ｊ．Ｃ．（２００３）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ．２：７１７−７２６
【非特許文献２】Ｐｉｍｉｅｎｔａ，Ｇ．，およびＰａｓｃｕａｌ，Ｊ．（２００７）Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ，６：２８２６−２６３２
【非特許文献３】Ｉｃｈｉｊｏ，Ｈ．，Ｎｉｓｈｉｄａ，Ｅ．，Ｉｒｉｅ，Ｋ．，Ｄｉｊｋｅ，Ｐ．Ｔ．，Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．，Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｍｉｙａｚｏｎｏ，Ｋ．，およびＧｏｔｏｈ，Ｙ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５，９０−９４
【非特許文献４】Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｋ．，Ｎａｇｕｒｏ，Ｉ．，Ｒｕｎｃｈｅｌ，Ｃ．，およびＩｃｈｉｊｏ，Ｈ．（２００９）Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｍ．Ｓｉｇｎａｌ．７：１−１０
【非特許文献５】Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，Ｎｏｇｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｎａｇｕｒｏ，Ｉ．，およびＩｃｈｉｊｏ，Ｈ．（２００７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．４８：１−８．２７
【非特許文献６】Ｎａｇａｉ，Ｈ．，Ｎｏｇｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，およびＩｃｈｉｊｏ，Ｉ．（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４０：１−６
【非特許文献７】Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｓ．，Ｄｉｅｎｅｒ，Ｋ．，Ｔａｎ，Ｔ−Ｈ．，およびＹａｏ，Ｚ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５３，３３−３７
【非特許文献８】Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，Ｓｈｉｍｏｚｏｎｏ，Ｒ．，Ｎｏｇｕｃｈｉ，Ｔ．，Ｕｍｅｄａ，Ｔ．，Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｙ．，Ｎａｇｕｒｏ，Ｉ．，Ｔｏｂｉｕｍｅ，Ｋ．，Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｚａｗａ，Ａ．，およびＩｃｈｉｊｏ，Ｈ．（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：７５２２−７５３１
【非特許文献９】Ｉｒｉｙａｍａ，Ｔ．，ら（２００９）Ｅｍｂｏ  Ｊ．２８：８４３−８５３
【非特許文献１０】Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．，Ｎｉｓｈｉｔｏｈ，Ｈ．，Ｆｕｊｉ，Ｍ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｋ．，Ｔｏｂｉｕｍｅ，Ｋ．，Ｓａｗａｄａ，Ｙ．，Ｋａｗａｂａｔａ，Ｍ．，Ｍｉｙａｚｏｎｏ，Ｋ．，およびＩｃｈｉｊｏ，Ｈ．（１９９８）Ｅｍｂｏ  Ｊ．１７：２５９６−２６０６
【非特許文献１１】Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｃｈｅｎ，Ｊ．およびＦｕ，Ｈ．（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ９６：８５１１−８５１５
【非特許文献１２】Ｗａｔａｎａｂｅら（２００５）ＢＢＲＣ３３３，５６２−５６７
【非特許文献１３】Ｚｈａｎｇら、（２００３）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ７４−３７−４３
【非特許文献１４】Ｔｅｒａｄａら（２００７）ＢＢＲＣ３６４：１０４３−４９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明は、ＡＳＫ１阻害剤として機能する新規化合物を提供する。第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2013530240.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルケニル、１〜６個の炭素原子を有するアルキニル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらは全て、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、−ＮＯ２、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ６  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ６、−ＣＮ、および−Ｏ−Ｒ６から選択される１個、２個、３個、または４個の置換基で必要に応じて置換されており、
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロから選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
ここで、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、これらは全て、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アルキルアミドまたはアリールアミドまたはヘテロアリールアミド、−ＣＮ、低級アルコキシ、−ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールから選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、
またはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらは全て、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｎ（Ｒ６）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、さらに、ハロ、オキソ、−ＮＯ２、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、
−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、
ただし、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの部分は、少なくとも１個の環窒素原子を含むものとし；
Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、ハロ、シアノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、ハロ、または３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルで必要に応じて置換されており、
Ｘ１およびＸ５は独立して、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり、式中各Ｒ３は独立して、水素、ハロ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、または３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、さらに、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ６から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
ただし、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち少なくとも１つはＣ（Ｒ３）であり、および
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうち１つだけがＯまたはＳであるものとする］
の化合物ならびに薬学的に許容され得るその塩に関する。
【００１２】
第二の態様において、本発明は、ＡＳＫ１阻害剤による処置を受け入れられるほ乳類の疾患または状態の処置における式（Ｉ）の化合物の使用法に関する。そのような疾患として、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患（糖尿病、糖尿病性腎障害、および糖尿病の他の合併症を含む）、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維症性疾患、呼吸器疾患（ＣＯＰＤ、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および急性肺損傷を含む）、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患が挙げられる。
【００１３】
第三の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的製剤に関する。
【００１４】
第四の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製法に関する。
【００１５】
Ｒ２の例を以下に示すが、これらはＲ２を制限するものではない：
【００１６】
【化２】
2013530240.tif 000004
［式中、
Ｒ１１は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ６、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６であり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはハロで必要に応じて置換されている］。
【００１７】
本発明の１つの実施形態は、Ｘ１がＮである式（Ｉ）の化合物を含む。この実施形態に含まれる式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、１個、２個、３個、４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有する必要に応じて置換されているアルキル、または３個、４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有する必要に応じて置換されているシクロアルキルであり、Ｘ５は、Ｃ（Ｒ３）であって式中のＲ３は、水素、ハロ、１個、２個、３個、４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、または１個、２個、３個、４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有するアルコキシである。このグループに含まれる式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、特にＲ２がイミダゾリルまたはピリジルである場合、両者とも、ハロ、１個、２個、３個、もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１個、２個、３個、もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、および３個、４個、５個、６個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、ならびにＸ２はＣ（Ｒ３）またはＮであり、ならびにＸ３およびＸ４はＣ（Ｒ３）またはＳである。
【００１８】
このサブグループに含まれる式（Ｉ）の化合物において、Ｒは、水素またはメトキシであり、Ｒ１は、３個、４個、５個、６個、７個、もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｘ３はＳであり、Ｘ４はＣ（Ｈ）であり、Ｘ５はＣ（Ｒ３）であって式中のＲ３は水素またはメトキシである。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、１個、２個、３個、４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有する必要に応じて置換されているアルキル、または３個、４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有する必要に応じて置換されているシクロアルキルであり、Ｘ５はＮである、式（Ｉ）の化合物を含む。この実施形態に含まれる式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、特にＸ２がＣ（Ｒ３）またはＮであり、Ｘ３およびＸ４がＣ（Ｒ３）またはＳである場合、両者ともハロ、１個、２個、３個、もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１個、２個、３個、もしくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、および３個、４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００２０】
このグループに含まれる式（Ｉ）の化合物を含むサブグループにおいて、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロ、３個、４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されているアルキルであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＳであり、Ｘ４はＣＨである。
【００２１】
別のサブグループに含まれる式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキルであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＳであり、Ｘ４はＣＨである。
【００２２】
別のサブグループに含まれる式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキルであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ４はＳである。
【００２３】
本発明の化合物として、以下の名称の化合物が挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−４−フェニルピコリンアミド、
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（１−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド、
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（４−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−６−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド、
３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド、
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−４−（４−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−４−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンズアミド、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシベンズアミド、
４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド、
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−２−フルオロベンズアミド、
（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−メチルピコリンアミド、
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−５−メチルピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチル−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチル−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド、
３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ベンズアミド、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンズアミド、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−２−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシベンズアミド、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−２，４−ジメトキシベンズアミド、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−２−フルオロベンズアミド、
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−２−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド；および
Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メトキシベンズアミド。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
定義および一般的なパラメータ
本明細書で用いられる場合、以下の用語および語句は、それらが用いられる文脈において別段の指示がない限り、一般に、以下に記載されている意味を有するものとする。
【００２５】
「アルキル」という用語は、１個〜２０個の炭素原子を有する、モノラジカルの分枝状または非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基が挙げられる。
【００２６】
「置換アルキル」という用語は、以下を指す：
１）上記で定義されたアルキル基であって、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基（代表的には１個、２個、もしくは３個の置換基）を有するものであり、定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中のＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で必要に応じて置換され得るもの；あるいは
２）上記で定義されたアルキル基であって、酸素、硫黄、およびＮＲａ−（式中のＲａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１個〜１０個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個の原子）が途中に挿入されているものであり、置換基は全て、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、（式中のＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）で必要に応じてさらに置換され得るもの；あるいは
３）上記で定義されたアルキル基であって、上記で定義された１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基を有し、かつ上記で定義された１個〜１０個の原子（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個の原子）が途中に挿入されている（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ）もの。
【００２７】
「低級アルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有する、モノラジカルの分枝状または非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基が挙げられる。
【００２８】
「置換低級アルキル」という用語は、上記で定義された低級アルキルであって、置換アルキルについて定義された１個〜５個の置換基（代表的には１個、２個、もしくは３個の置換基）を有するか、上記で定義された低級アルキル基であって、置換アルキルについて定義された１個、２個、３個、４個、もしくは５個の原子が途中に挿入されているか、あるいは上記で定義された低級アルキル基であって、上記で定義された１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基を有し、かつ上記で定義された１個、２個、３個、４個、もしくは５個の原子が途中に挿入されているものを指す。
【００２９】
「アルキレン」という用語は、代表的には１個〜２０個の炭素原子（例えば、１個〜１０個の炭素原子、または１個、２個、３個、４個、５個、もしくは６個の炭素原子）を有する、ジラジカルの分枝状または非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基が挙げられる。
「低級アルキレン」という用語は、代表的には１個、２個、３個、４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有する、ジラジカルの分枝状または非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。
【００３０】
「置換アルキレン」という用語は、以下を指す：
１）上記で定義されたアルキレン基であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基（代表的には１個、２個、もしくは３個の置換基）を有するものであり、定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中のＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で必要に応じてさらに置換され得るもの；あるいは
２）上記で定義されたアルキレン基であって、−Ｏ−、−Ｓ−、スルホニル、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ−、および−ＮＲａ−（式中のＲａは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１個〜１０個の基（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個の基）が途中に挿入されているもの；あるいは
３）上記で定義されたアルキレン基であって、上記で定義された１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基を有し、かつ上記で定義された１個〜１０個の基が途中に挿入されているもの。置換アルキレンの例として、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。
【００３１】
「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アルキレン基と共有結合したアリール基を指し、これらのアリールおよびアルキレンは本明細書中で定義されるとおりである。「必要に応じて置換されているアラルキル」は、必要に応じて置換されているアルキレン基と共有結合した必要に応じて置換されているアリール基を指す。そのようなアラルキル基の例として、ベンジル、フェニルエチル、および３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどが挙げられる。
【００３２】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ−Ｏ−基を指し、式中のＲは必要に応じて置換されているアルキルもしくは必要に応じて置換されているシクロアルキルであるか、またはＲは−Ｙ−Ｚ基であって、式中、Ｙは必要に応じて置換されているアルキレンであり、Ｚは必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、または必要に応じて置換されているシクロアルケニルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは本明細書中で定義されるとおりである。代表的なアルコキシ基はアルキル−Ｏ−であり、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、および１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００３３】
「低級アルコキシ」という用語は、Ｒ−Ｏ−基を指し、式中のＲは、上記で定義された必要に応じて置換されている低級アルキルである。この用語の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、およびｎ−ヘキシルオキシなどの基が挙げられる。
【００３４】
「アルキルチオ」という用語は、Ｒ−Ｓ−基を指し、式中のＲは、アルコキシについて定義されるとおりである。
【００３５】
「アルケニル」という用語は、典型的には２個〜２０個の炭素原子（より典型的には２個〜１０個の炭素原子、例えば２個〜６個の炭素原子）を有し、１〜６つの炭素−炭素二重結合、例えば１つ、２つ、もしくは３つの炭素−炭素二重結合を有する、分枝状または非分枝状不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。代表的なアルケニル基として、エテニル（またはビニル、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（またはアリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、およびビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素と結合している場合、二重結合はこの窒素に対してαとなり得ない。
【００３６】
「低級アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有する上記で定義されたアルケニルを指す。
【００３７】
「置換アルケニル」という用語は、上記で定義されたアルケニル基であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基（代表的には１個、２個、もしくは３個の置換基）を有するものを指す。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中のＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００３８】
「アルキニル」という用語は、典型的には２個〜２０個の炭素原子（より典型的には２個〜６個の炭素原子）を有し、例えば１つ、２つ、もしくは３つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。代表的なアルキニル基として、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、−Ｃ≡ＣＣＨ３）などが挙げられる。アルキニルが窒素と結合している場合、三重結合はこの窒素に対してαとなり得ない。
【００３９】
「置換アルキニル」という用語は、上記で定義されたアルキニル基であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基（代表的には１個、２個、もしくは３個の置換基）を有するものを指す。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中のＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００４０】
「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、式中のＲはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または２つのＲ基がつながって複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中のＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００４１】
「エステル」または「カルボキシエステル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、式中のＲはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであって、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中のＲａは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）により必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００４２】
「アシルアミノ」という用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を指し、式中のＲはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。置換基は全て、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中のＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）により必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００４３】
「アシルオキシ」という用語は、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル基、−ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル基、−ＯＣ（Ｏ）−アリール基、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール基、および−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル基を指す。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中のＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００４４】
「アリール」という用語は、６個〜２０個の炭素原子からなり、単環（ｓｉｎｇｌｅ  ｒｉｎｇ）（例えば、フェニル）または複環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｉｎｇ）（例えば、ビフェニル）、あるいは複縮合（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環（例えば、ナフチル、フルオレニル、およびアントリル）を有する、芳香族炭素環式基を指す。代表的なアリールとして、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。
【００４５】
アリール置換基についての定義による制約が特にない限り、こうしたアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基（代表的には１個、２個、もしくは３個の置換基）で必要に応じて置換され得る。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中のＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００４６】
「アリールオキシ」という用語は、アリール−Ｏ−基を指し、式中、アリール基は上記で定義されたとおりであり、また、同じく上記で定義された必要に応じて置換されているアリール基も含まれる。「アリールチオ」という用語は、Ｒ−Ｓ−基を指し、式中のＲはアリールについて定義されたとおりである。
【００４７】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【００４８】
「置換アミノ」という用語は、−ＮＲＲ基を指し、式中のＲは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ただしＲ基が両方とも水素であることはないか、Ｒは、−Ｙ−Ｚ基であって、式中、Ｙは必要に応じて置換されているアルキレンであり、Ｚはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中のＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００４９】
「カルボキシアルキル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基を指し、これらのアルキルおよびシクロアルキルは本明細書中に定義されたとおりであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中のＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）により必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００５０】
「シクロアルキル」という用語は、３個〜２０個の炭素原子からなり、単環式環または複縮合環もしくは橋架け環を有する、環式アルキル基を指す。そのようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの複環構造、またはアリール基が縮合した環式アルキル基（例えば、インダンなど）が挙げられる。
【００５１】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個、もしくは５個の置換基（代表的には１個、２個、もしくは３個の置換基）を有するシクロアルキル基を指す。「置換シクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基の環状炭素原子のうち１個以上がカルボニル基である（すなわち酸素原子が環に対してオキソである）シクロアルキル基も含む。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中のＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００５２】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを指す。
【００５３】
「ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個、もしくは６個のハロ原子で置換された、１個〜６個の炭素原子からなるアルキルを指す。
【００５４】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を示し、式中、Ｒは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールである。
【００５５】
「ヘテロアリール」という用語は、１個〜１５個の炭素原子ならびに少なくとも１個の環内に酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する基を指す。
【００５６】
「ヘテロアリール」という用語は、「芳香族ヘテロアリール」および「部分飽和ヘテロアリール」という用語を包括する。
【００５７】
「芳香族ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環が芳香族であるヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例として、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリミジル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、ピラニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジル（ｐｙｒｚｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｙｌ）、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニル、およびピラジニルが挙げられる。
【００５８】
「部分飽和ヘテロアリール」という用語は、元となる芳香族ヘテロアリールと等価な構造を有し、元となる芳香族ヘテロアリールの芳香環から１つ以上の二重結合を飽和させたヘテロアリールを指す。部分飽和ヘテロアリールの例として、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、および４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンなどが挙げられる。
【００５９】
ヘテロアリール置換基についての定義による制約が特にない限り、こうしたヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル（アルキルエステル）、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個〜５個の置換基（代表的には１個、２個、もしくは３個の置換基）で必要に応じて置換され得る。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中のＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。こうしたヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）を有することも、複縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾール、またはベンゾチエニル）を有することも可能である。窒素のヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例として、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびにＮ−アルコキシ窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【００６１】
「ヘテロシクリル」という用語は、単環または複縮合環もしくは橋架け環を有し、１個〜４０個の炭素原子ならびに環内に窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１個〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する、モノラジカルの飽和または部分不飽和基を指す。ヘテロ環式基は、単環を有することも複縮合環を有することも可能であり、複素環式基として、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノ、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、ベンゾ［ｄ］イミダゾール、および４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンなどが挙げられる。
【００６２】
複素環式置換基についての定義による制約が特にない限り、こうした複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個、もしくは５個、好ましくは１個、２個、もしくは３個の置換基で必要に応じて置換され得る。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（式中のＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ｎは、０、１、または２である）から選択される１個〜３個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００６３】
「チオール」という用語は、−ＳＨ基を指す。
【００６４】
「置換アルキルチオ」という用語は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
【００６５】
「ヘテロアリールチオール」という用語は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、式中、ヘテロアリール基は上記に定義されたとおりであり、同じく上記に定義された必要に応じて置換されているヘテロアリール基を含む。
【００６６】
「スルホキシド」という用語は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、式中のＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義された、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００６７】
「スルホン」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、式中、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義された、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００６８】
「ケト」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。「チオカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｓ）−基を指す。「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を指す。「オキソ」という用語は、＝Ｏを指す。
【００６９】
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、この語に続いて記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、その記載には上記事象または状況が起こる場合と起こらない場合とが含まれることを意味する。
【００７０】
「置換された」基は、置換された基の単一の原子にモノラジカル置換基が結合している（例えば分枝を形成している）実施形態を含み、また、置換基が、置換された基の隣接する２個の原子に結合することにより、その置換された基に縮合環を形成させるジラジカル橋架け基であり得る実施形態を含む。
【００７１】
所定の式の化合物（例えば「式（Ｉ）の化合物」）は、開示された本発明の化合物、ならびにかかる化合物の薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得るエステル、水和物、多形体、およびプロドラッグを包含するものとする。さらに、本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有し得るため、ラセミ混合物として、または個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして生成され得る。所定の式で示される任意の所定の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎが不斉中心の数の場合、２ｎ個の立体異性体が可能である）。個々の立体異性体は、合成のどこか適切な段階で中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分割するか、化合物を慣用的手法により分割することにより得ることができる。個々の立体異性体（個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む）ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物も本発明の範囲内に包含され、それらは全て、別段特に記載がない限り、本明細書の構造式により表されているものとする。
【００７２】
本発明はまた、炭素原子に結合した１個〜ｎ個の水素が重水素で置き換えられており、ｎがその分子中の水素の数である、式Ｉの化合物を包含する。上記化合物は代謝耐性の向上を示すので、任意の式Ｉの化合物について、ほ乳類に投与された場合の半減期を延ばすのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照。かかる化合物は、当該分野で周知の手法により、例えば、１個以上の水素が重水素に置き換えられている出発材料を用いることにより合成される。
【００７３】
「異性体」とは、分子式は同じであるが異なる化合物である。
【００７４】
「立体異性体」とは、原子の空間配置のみが異なる異性体である。
【００７５】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適宜ラセミ混合物を表すのに用いられる。
【００７６】
「ジアステレオマー」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
【００７７】
本明細書中に示される式または構造は、式Ｉの化合物も含めて、いずれも化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すものとする。同位体標識された化合物は、本明細書中に示される式で表される構造を有するが、ただし１個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている場合を除く。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、および１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は様々な同位体で標識され、例えば放射性同位体（３Ｈ、１３Ｃ、および１４Ｃ）が組み込まれる。こうした同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含む、代謝試験、反応速度試験、検出または画像化技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など）において、あるいは患者の放射線処置に有用であり得る。
【００７８】
本発明の治療用化合物を重水素で標識または置換すると、分布、代謝、および排出（ＡＤＭＥ）に関して、ＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性が向上する可能性がある。重水素などのより重い同位体での置換は、代謝安定性が増すことにより特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投薬量の減少などをもたらす可能性がある。１８Ｆで標識した化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に有用であり得る。同位体標識した本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えて以下に記載のスキームまたは実施例および調製法に開示された手順を行うことにより調製され得る。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、代謝安定性が増すことにより特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投薬量の減少または治療指数の改善をもたらす可能性がある。本文脈において、重水素は式（Ｉ）の化合物における置換基とみなされるものとする。
【００７９】
そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本発明の化合物において、特定の同位体を具体的に示されていない原子はいずれもその原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。特に記載がない限り、ある位置に具体的に「Ｈ」または「水素」と示されている場合、その位置には水素がその天然存在比の同位体組成で存在するものとする。したがって、本発明の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に示されている原子はいずれも重水素を表すものとする。
【００８０】
絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲＳ表示法に従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体の場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかで特定され得る。分割された化合物は、絶対立体配置が不明な場合、ナトリウムＤ線の波長で偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）によって（＋）または（−）で示される。
【００８１】
「治療有効量」という用語は、処置を必要とするほ乳類に投与する場合に、下記で定義されるとおり、処置を達成するのに十分な量を指す。治療有効量は、処置される被験体および疾患の状態、被験体の体重および年齢、疾患の状態の重篤度、投与様式などによって異なるもので、それは当業者により容易に決定可能である。
【００８２】
「処置」または「処置する」という用語は、ほ乳類における疾患の任意の処置を意味し、以下を含む：
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち疾患の臨床状態が発現しないようにすること；
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち臨床状態の進行を抑止すること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち臨床状態の後退を引き起こすこと。
【００８３】
多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれと同様な基の存在により、酸および／または塩基の塩を形成することができる。
【００８４】
所定の化合物の「薬学的に許容され得る塩」という用語は、所定の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的にまたは別の方法で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩として、あくまでも例であるが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩として、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、ならびに混合ジアミンおよびトリアミン（アミン上の置換基のうち少なくとも２つは異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式などからなる群より選択される）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、２個または３個の置換基がアミノ窒素と一緒になって複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも挙げられる。
【００８５】
適したアミンの具体的な例としては、例に過ぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００８６】
薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの塩が挙げられる。有機酸から誘導される塩として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの塩が挙げられる。
【００８７】
本明細書中使用される場合、「薬学的に許容され得るキャリア」は、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質用のかかる媒体および作用物質の使用は、当該分野で周知である。どのような慣用的媒体および作用物質であっても、活性成分間と相容れないのでない限り、治療用組成物での使用が想定される。補助的な活性成分も組成物に組み込まれ得る。
【００８８】
「冠動脈疾患」または「心血管疾患」は、例えば、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全、および収縮期心不全を含む）、急性心不全、虚血、反復性虚血、心筋梗塞、不整脈、狭心症（労作性狭心症（ｅｘｅｒｃｉｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｎｇｉｎａ）、異型狭心症、安定狭心症、不安定狭心症を含む）、急性冠動脈症候群、糖尿病、および間欠性跛行などのいずれか１つまたはそれより多くから生じる心血管構造の疾患を指す。
【００８９】
「間欠性跛行」は、末梢動脈疾患に随伴する疼痛を意味する。「末梢動脈疾患」またはＰＡＤは、閉塞性末梢血管疾患（ＰＶＤ）の１種である。ＰＡＤは、心臓および脳の外側の動脈を冒す。ＰＡＤで最も一般的な状態は、歩行のとき、階段を上るとき、または運動をしているときに、臀部、大腿、またはふくらはぎに生じる疼痛を伴うけいれんである。この疼痛を間欠性跛行と呼ぶ。間欠性跛行の状態が挙げられる場合、ＰＡＤとＰＶＤの両方を含むものとする。
【００９０】
不整脈とは、何らかの心拍数異常を指す。徐脈は、異常に遅い心拍数を指し、頻脈は、異常に速い心拍数を指す。本明細書中使用される場合、不整脈の処置は、心房細動、心房粗動、房室結節性リエントリ性頻拍、心房頻拍などの上室性頻拍症、ならびに、特発性心室頻拍、心室細動、早期興奮症候群、およびトルサード・ド・ポワント（ＴｄＰ）を含む心室頻拍（ＶＴ）の処置を含むものとする。
【００９１】
所定の基（部分）が第二の基に結合していることが本明細書中に記載されているが、その結合部位が明示されていない場合、その所定の基は、その所定の基の任意の利用可能な部位で第二の基の任意の利用可能な部位に結合していてよい。例えば、「低級アルキルで置換されたフェニル」は、結合部位が明示されていない場合、フェニル基の任意の利用可能な部位に低級アルキル基がその任意の利用可能な部位で結合していてよい。これに関して、「利用可能な部位」とは、その基の水素が置換基により置き換えられ得る基の部位である。
【００９２】
「薬学的に許容され得る」は、薬学的調製物での使用に適切であることを意味し、一般にかかる使用について安全であるとみなされており、かかる使用について中央政府または州政府の規制当局により正式に認可されているか、動物、特にヒトへの使用について、米国薬局方または他の一般に認知された薬局方に列挙されていることを意味する。
【００９３】
「薬学的に許容され得るキャリア」は、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはキャリア、他の成分、または成分の組み合わせを指し、これらは単独で、または一緒になって、本発明の化合物（単数または複数）がそれとともに製剤化および／または投与されるキャリアまたはビヒクル、および、あらゆる成分または上記キャリアはその中で全体として薬学的に許容され得るキャリアまたはビヒクルを提供する。
【００９４】
「薬学的に許容され得る塩」は、所望の薬理学的活性を増強し得る塩を指す。薬学的に許容され得る塩の例として、無機酸または有機酸により形成される酸付加塩、金属塩、およびアミン塩が挙げられる。無機酸により形成される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸による塩が挙げられる。有機酸により形成される酸付加塩の例として、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン１−カルボン酸、グルコ−ヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸による塩が挙げられる。金属塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、および亜鉛イオンの塩が挙げられる。アミン塩の例として、アンモニア、およびカルボン酸と塩を形成するのに十分な強さの有機窒素系塩基の塩が挙げられる。
【００９５】
「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与されると、１以上のステップまたはプロセスまたは別の方法により代謝されて、化合物の生物学的、薬学的、または治療活性形態に変換される化合物である。プロドラッグを製造するためには、代謝プロセスにより薬学的活性化合物が再生されるように、その活性化合物を改変する。プロドラッグは、薬の代謝安定性または輸送特性を変更するように、副作用または毒性を遮蔽するように、薬の風味を改善するように、あるいは薬の他の特徴または特性を変更するように設計され得る。ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬力学的プロセスおよび薬代謝の知識により、当業者は、一旦、薬学的活性化合物が既知となれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、３８８−３９２頁を参照）。
【００９６】
「多形体」は、化合物の分子が固体状態で少なくとも２種の異なる配置を取り得ることから生じる、化合物の異なる結晶形を指す。所定の化合物の多形形態は、結晶構造は異なるが、液体または気体状態では同一である。所定の物質の異なる多形体は、１種以上の物理特性（溶解性および解離、真密度、結晶の形状、圧縮挙動（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）、流動性、および／または固体状態の安定性など）に関して互いに異なることがある。
【００９７】
命名法
本発明の化合物については、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１１を用いて命名する。他の化合物またはラジカルは、一般名、または体系的または非体系的名称で命名され得る。本発明の化合物の命名の仕方および位置番号を、式（Ｉ）の代表的化合物で例示する：
【００９８】
【化３】
2013530240.tif 000005
この化合物は以下のように命名される：
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド。
【００９９】
併用療法
ＡＳＫ１阻害剤の投与により急性心血管疾患事象の処置をうけている冠動脈患者は、他の治療剤による処置が有益な疾患または状態を呈することが多い。そうした疾患または状態は、心血管性のものであり得るか、または肺障害、代謝障害、胃腸管障害などに関連したものであり得る。さらに、ＡＳＫ１阻害剤の投与により急性心血管疾患事象の処置をうけている冠動脈患者によっては、抗生物質、鎮痛薬、および／または抗鬱薬および抗不安薬といった治療剤での処置が有益となり得る状態を示すことがある。
【０１００】
ＡＳＫ１阻害剤と他の治療剤との併用処置が有益となり得る心血管関連疾患または状態として、安定狭心症、不安定狭心症（ＵＡ）、労作性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非ＳＴＥ心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を含む心筋梗塞、およびうっ血性（または慢性）心不全、急性心不全、または反復性虚血を含む心不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
心血管関連疾患または状態の処置に適した治療剤として、抗狭心症薬、心不全薬、抗血栓薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、および脂質低下薬が挙げられる。
【０１０２】
ＡＳＫ１阻害剤と心血管関連状態の処置に適した治療剤との共投与により、患者が現在受けている医療（ｃａｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）の標準が向上する。
【０１０３】
抗狭心症薬として、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、およびニトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）が挙げられる。β遮断薬は、心臓の作業負荷を減少させることにより心臓が必要とする酸素を減らし、それにより心拍数を低下させるとともに心臓収縮を穏やかにするものである。β遮断薬の例として、アセブトロール（Ｓｅｃｔｒａｌ）、アテノロール（Ｔｅｎｏｒｍｉｎ）、ベタキソロール（Ｋｅｒｌｏｎｅ）、ビソプロロール／ヒドロクロロチアジド（Ｚｉａｃ）、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ）、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ）、エスモロール（Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ）、ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｔｏｐｒｏｌ  ＸＬ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ）、およびチモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）が挙げられる。
【０１０４】
ニトレートは、動脈および静脈を拡張し、それにより冠動脈の血流を増大させるとともに血圧を低下させるものである。ニトレートの例として、ニトログリセリン、ニトレートパッチ、イソソルビドジニトレート、およびイソソルビド−５−モノニトレートが挙げられる。
【０１０５】
カルシウムチャネル遮断薬は、心臓および血管の細胞へのカルシウムの通常の流入を防いで血管を弛緩させ、それにより心臓への血液および酸素の供給を増加させるものである。カルシウムチャネル遮断薬の例として、アムロジピン（Ｎｏｒｖａｓｃ、Ｌｏｔｒｅｌ）、ベプリジル（Ｖａｓｃｏｒ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｔｉａｚａｃ）、フェロジピン（Ｐｌｅｎｄｉｌ）、ニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）、ニモジピン（Ｎｉｍｏｔｏｐ）、ニソルジピン（Ｓｕｌａｒ）、ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｖｅｒｅｌａｎ）、およびニカルジピンが挙げられる。
【０１０６】
心不全の処置に用いられる薬剤として、利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、血管拡張薬、および強心配糖体が挙げられる。利尿薬は、組織および循環系中の余分な流体を除去することにより心不全の症状の多くを緩和する。利尿薬の例として、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン（Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ）、フロセミド（Ｌａｓｉｘ）、ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ）、スピロノラクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ）、およびエプレレノン（Ｉｎｓｐｒａ）が挙げられる。
【０１０７】
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、血管を拡張して血流抵抗を低下させることで心臓にかかる作業負荷を減らす。ＡＣＥ阻害剤の例として、ベナゼプリル（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、ホシノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）、モエキシプリル（Ｕｎｉｖａｓｃ）、ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、キナプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）、ラミプリル（Ａｌｔａｃｅ）、およびトランドラプリル（Ｍａｖｉｋ）が挙げられる。
【０１０８】
血管拡張薬は、血管を弛緩させ拡張することにより、血管にかかる圧を下げる。血管拡張薬の例として、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジン、およびメチルドパが挙げられる。ＡＣＥ阻害剤、ニトレート、カリウムチャネルアクチベータ、およびカルシウムチャネル遮断薬も、血管拡張薬として作用する。
【０１０９】
強心配糖体は、心臓の収縮力を高める化合物である。こうした化合物は、心臓のポンプ作用能力を増強し、心拍の不規則性を改善する。強心配糖体の例として、ジギタリス、ジゴキシン、およびジギトキシンが挙げられる。
【０１１０】
抗血栓薬は、血液の凝固能力を阻害する。抗血栓薬には、主要な３つの種類−血小板抑制剤、抗凝固剤、および血栓溶解剤が存在する。
【０１１１】
血小板抑制剤は、血小板の凝固活性を阻害し、それにより動脈での凝固を減少させる。血小板抑制剤の例として、アセチルサリチル酸（アスピリン）、チクロピジン、クロピドグレル（ｐｌａｖｉｘ）、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチン（ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ）、スルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、ならびに糖タンパク質ｌｌｂ／ｌｌｌａ阻害剤（アブシキシマブ、チロフィバン、およびエプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ）など）が挙げられる。β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬も、血小板抑制作用を有する。
【０１１２】
抗凝固剤は、血餅がさらに大きくなるのを防ぐとともに、新たなクロットの形成を防ぐ。抗凝固剤の例として、ビバリルジン（Ａｎｇｉｏｍａｘ）、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ）、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジン、およびアルガトロバンが挙げられる。
【０１１３】
血栓溶解剤は、既存の血餅を分解するように作用する。血栓溶解剤の例として、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、およびテネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ならびに組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）が挙げられる。
【０１１４】
抗不整脈薬は、心拍数および律動の障害を処置するのに用いられる。抗不整脈薬の例として、アミオダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、およびプロパフェノンが挙げられる。強心配糖体およびβ遮断薬も、抗不整脈薬として用いられる。
【０１１５】
抗高血圧薬は、高血圧、すなわち血圧が定常的に正常より高い状態を処置するのに用いられる。高血圧は、うっ血性心不全、粥状動脈硬化、およびクロット形成などの多くの心血管疾患の態様と関連している。
【０１１６】
抗高血圧薬の例として、α１アドレナリン作用拮抗薬（プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、ドキサゾシンメシレート（Ｃａｒｄｕｒａ）、プラゾシン塩酸塩（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ）、プラゾシン、ポリチアジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ）、およびテラゾシン塩酸塩（Ｈｙｔｒｉｎ）など）、βアドレナリン作用拮抗薬（プロプラノロール（Ｉｎｄｅｒａｌ）、ナドロール（Ｃｏｒｇａｒｄ）、チモロール（Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ）、メトプロロール（Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ）、およびピンドロール（Ｖｉｓｋｅｎ）など）、中枢性αアドレナリン作動薬（クロニジン塩酸塩（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、クロニジン塩酸塩とクロルタリドン（Ｃｌｏｒｐｒｅｓ、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ）、グアナベンズアセテート（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）、グアンファシン塩酸塩（Ｔｅｎｅｘ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、メチルドパとクロロチアジド（Ａｌｄｏｃｌｏｒ）、メチルドパとヒドロクロロチアジド（Ａｌｄｏｒｉｌ）など）、複合α／βアドレナリン作用拮抗薬（ラベタロール（Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ、Ｔｒａｎｄａｔｅ）、カルベジロール（Ｃｏｒｅｇ）など）、アドレナリン作用性ニューロン遮断薬（グアネチジン（Ｉｓｍｅｌｉｎ）およびレセルピン（Ｓｅｒｐａｓｉｌ）など）；中枢神経系作用性抗高血圧薬（クロニジン（Ｃａｔａｐｒｅｓ）、メチルドパ（Ａｌｄｏｍｅｔ）、グアナベンズ（Ｗｙｔｅｎｓｉｎ）など）、抗アンギオテンシンＩＩ剤、ＡＣＥ阻害剤（ペリンドプリル（Ａｃｅｏｎ）、カプトプリル（Ｃａｐｏｔｅｎ）、エナラプリル（Ｖａｓｏｔｅｃ）、およびリシノプリル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｚｅｓｔｒｉｌ）など）、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（カンデサルタン（Ａｔａｃａｎｄ）、エプロサルタン（Ｔｅｖｅｔｅｎ）、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ）、ロサルタン（Ｃｏｚａａｒ）、テルミサルタン（Ｍｉｃａｒｄｉｓ）、およびバルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ）など）、カルシウムチャネル遮断薬（ベラパミル（Ｃａｌａｎ、Ｉｓｏｐｔｉｎ）、ジルチアゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）、およびニフェジピン（Ａｄａｌａｔ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ）など）、利尿薬、直接血管拡張薬（ニトロプルシド（Ｎｉｐｒｉｄｅ）、ジアゾキシド（Ｈｙｐｅｒｓｔａｔ  ＩＶ）、ヒドララジン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ）、ミノキシジル（Ｌｏｎｉｔｅｎ）、ベラパミルなど）、ならびにカリウムチャネルアクチベータ（アプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、レマカリム（ｅｍａｋａｌｉｍ）、ニコランジル、およびピナシジルなど）が挙げられる。
【０１１７】
脂質低下薬は、血中のコレステロールまたは脂肪糖の量を低下させるのに用いられる。脂質低下薬の例として、ベザフィブラート（Ｂｅｚａｌｉｐ）、シプロフィブラート（Ｍｏｄａｌｉｍ）、およびスタチン類、例えばアトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ、Ａｌｔｏｃｏｒ）、メバスタチン、ピタバスタチン（Ｌｉｖａｌｏ、Ｐｉｔａｖａ）、プラバスタチン（Ｌｉｐｏｓｔａｔ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ）、およびシンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ）などが挙げられる。
【０１１８】
ＡＳＫ１阻害剤を必要としている患者は、代謝障害、肺障害、末梢血管障害、または胃腸管障害などの１種以上の二次的病状を患っていることが多い。そのような患者には、本発明の化合物に少なくとも１種の治療剤を組み合わせて投与することを含む併用療法による処置が有益となり得る。
【０１１９】
肺障害とは、肺に関連した疾患または状態を指す。肺障害の例として、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、および気腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
肺障害の処置に用いられる治療剤の例として、β２作動薬および抗コリン作用薬などの気管支拡張薬、コルチコステロイド、ならびに電解質補助剤が挙げられる。肺障害の処置に用いられる治療剤の具体例として、エピネフリン、テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ、Ｂｒｉｃａｎｙｌ）、アルブテロール（Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ）、サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ、Ｓｅｒｅｖｅｎｔ  Ｄｉｓｋｕｓ）、テオフィリン、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）、チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ、Ｍｅｄｒｏｌ）、マグネシウム、およびカリウムが挙げられる。
【０１２１】
代謝障害の例として、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病などの糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、肥満、グルコース不耐性、高血圧、血清コレステロールの上昇、ならびにトリグリセリド上昇が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
代謝障害の処置に用いられる治療剤の例として、上記の「心血管剤の併用療法」の段落に記載された抗高血圧薬および脂質低下薬が挙げられる。代謝障害の処置に用いられる治療剤としてさらに、インシュリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、αグルコシダーゼ阻害剤、およびインクレチン様剤が挙げられる。
【０１２３】
末梢血管障害とは、心臓および脳の外部に位置する血管（動脈および静脈）に関連した障害であり、例えば、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、すなわち血液を内蔵、腕部、および脚部に供給する動脈が、粥状動脈硬化の結果、完全にまたは部分間的に塞がれた場合に発現する状態が含まれる。
【０１２４】
胃腸管障害とは、胃腸管に関連する疾患および状態を指す。胃腸管障害の例として、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胃腸炎、胃炎および消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎が挙げられる。
【０１２５】
胃腸管障害の処置に用いられる治療剤の例として、プロトンポンプ阻害剤（パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ）、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ）、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ）、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）、およびラベプラゾールなど）、Ｈ２遮断薬（シメチジン（Ｔａｇａｍｅｔ）、ラニチジン（Ｚａｎｔａｃ）、ファモチジン（Ｐｅｐｃｉｄ）、およびニザチジン（Ａｘｉｄ）など）、プロスタグランジン（ミソプロストール（Ｃｙｔｏｔｅｃ）など）、スクラルファート、および制酸薬が挙げられる。
【０１２６】
急性冠動脈疾患事象を発現している患者は、抗生物質、鎮痛薬、抗鬱薬、および抗不安薬といった治療剤のうち１種もしくは複数をラノラジンと併用して投与すると有益である状態を示す場合がある。
【０１２７】
抗生物質は、細菌および真菌の両方を含む微生物を死滅させるか、その増殖を止める治療剤である。抗生物質の例として、ペニシリン系（アモキシシリン）、セファロスポリン系（セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル（Ｄｕｒｉｃｅｆ）、セファレキシン（Ｋｅｆｌｅｘ）、セフラジン（Ｖｅｌｏｓｅｆ）、セファクロル（Ｃｅｃｌｏｒ）、セフロキシムアキセチル（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ  ａｘｔｅｌ）（Ｃｅｆｔｉｎ）、セフプロジル（Ｃｅｆｚｉｌ）、ロラカルベフ（Ｌｏｒａｂｉｄ）、セフィキシム（Ｓｕｐｒａｘ）、セフポドキシムプロキセチル（Ｖａｎｔｉｎ）、セフチブテン（Ｃｅｄａｘ）、セフジニル（Ｏｍｎｉｃｅｆ）、およびセフトリアキソン（Ｒｏｃｅｐｈｉｎ）など）、カルバペネム系、およびモノバクタム系などのβ−ラクタム系抗生物質；テトラサイクリン系抗生物質（テトラサイクリンなど）；マクロライド系抗生物質（エリスロマイシンなど）；アミノグリコシド系抗生物質（ゲンタマイシン、トブラマイシン、およびアミカシンなど）；キノロン系抗生物質（シプロフロキサシンなど）；環状ペプチド系抗生物質（バンコマイシン、ストレプトグラミン系、およびポリミキシン系など）；リンコサミド系抗生物質（クリンダマイシンなど）；オキサゾリジノン系抗生物質（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｅｓ）（リネゾリドなど）；ならびにサルファ剤系抗生物質（スルフイソキサゾールなど）が挙げられる。
【０１２８】
鎮痛薬は、疼痛を緩和するのに用いられる治療剤である。鎮痛薬の例として、オピエートおよびモルヒネ様剤（ｍｏｒｐｈｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）（フェンタニルおよびモルヒネなど）、パラセタモール、ＮＳＡＩＤ、ならびにＣＯＸ−２阻害剤が挙げられる。
【０１２９】
抗鬱薬および抗不安薬として、不安障害および抑うつの処置に用いられる薬剤、ならびに鎮静剤および精神安定剤（ｔｒａｎｑｕｉｌｌｅｒｓ）として用いられるものが挙げられる。抗鬱薬および抗不安薬の例として、ベンゾジアゼピン系（ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムなど）、ベンゾジアゼピン系（ｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ）、バルビツール酸系、グルテチミド、抱水クロラール、メプロバメート、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ、Ｌｕｓｔｒａｌ、Ａｐｏ−Ｓｅｒｔｒａｌ、Ａｓｅｎｔｒａ、Ｇｌａｄｅｍ、Ｓｅｒｌｉｆｔ、Ｓｔｉｍｕｌｏｔｏｎ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ、Ｃｉｐｒａｌｅｘ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｓａｒａｆｅｍ、Ｆｌｕｃｔｉｎ、Ｆｏｎｔｅｘ、Ｐｒｏｄｅｐ、Ｆｌｕｄｅｐ、Ｌｏｖａｎ）、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ  ＸＲ、Ｅｆｅｘｏｒ）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ、Ｃｉｐｒａｍｉｌ、Ｔａｌｏｈｅｘａｎｅ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｓｅｒｏｘａｔ、Ａｒｏｐａｘ）、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ）、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ）、およびブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、Ｚｙｂａｎ）が挙げられる。
【０１３０】
薬学的組成物および投与
本発明により提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、活性成分として、上記化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステルのうち１種以上、および１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、キャリア（不活性固形希釈剤および充填剤を含む）、希釈剤（滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む）、浸透増強剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で投与されても他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。こうした組成物は、薬学分野で周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、フィラデルフィア、ペンシルベニア  第１７版（１９８５）；およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編を参照）。
【０１３１】
薬学的組成物は、例えば、参照として援用される特許および特許出願に記載されている、類似の有用性を有する薬剤の許容された投与方法のいずれかにより、単回の用量で投与されても複数回の用量で投与されてもよく、そのような方法として、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路による投与、動脈内注射による投与、静脈内投与、腹腔内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、局所投与、吸入薬としての投与、または含浸もしくは被覆デバイス（例えば、ステントまたは動脈挿入式円柱状重合体など）を介した投与が挙げられる。
【０１３２】
投与方法の１つは、非経口、特に注射によるものである。本発明の新規組成物を注射による投与用に組み入れることができる形態として、ゴマ油、コーン油、綿実油、もしくは落花生油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水性溶液、および同様の薬学的ビヒクルを用いた、水性もしくは油性懸濁液、またはエマルジョンが挙げられる。注射には食塩水の水性溶液も慣用的に用いられているが、本発明の状況においてはあまり好適ではない。エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど（およびそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いることができる。適切な流動性は、例えば、被覆剤（レシチンなど）の使用により、分散液の場合は必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤の使用により、維持され得る。微生物の作用は、様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなど）により防ぐことができる。
【０１３３】
滅菌注射用溶液は、本発明の化合物を必要量で、必要に応じて上記に列挙された様々な他の成分とともに適切な溶媒に組み込み、続いて滅菌濾過することにより調製される。一般に、分散液は、滅菌された様々な活性成分を滅菌ビヒクル（基礎分散媒体および上記に列挙されたもののうち必要な他の成分を含有する）に組み込むことにより調製される。滅菌注射用溶液調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、真空乾燥技術および凍結乾燥技術であり、これらは、活性成分と任意の所望の追加成分の溶液をあらかじめ滅菌濾過しておき、その溶液からこれらの成分の粉末を生成する。
【０１３４】
経口投与は、本発明の化合物の別の投与経路である。投与は、カプセルまたは腸溶錠などによるものが可能である。本明細書に記載の少なくとも１種の化合物を含む薬学的組成物を作製する場合、活性成分は通常、賦形剤で希釈され、および／またはキャリア（これは、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態のものが可能である）内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、固体、半固体、または液体材料（上記）の形態のものが可能であり、活性成分用のビヒクル、キャリア、または媒体として働く。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒体において）、活性化合物を含有（例えば、上限１０重量％）する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射用液剤、およびパッケージされた滅菌散剤の形態のものが可能である。
【０１３５】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油など）、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤（メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸）、甘味剤、ならびに香味剤を含むことができる。
【０１３６】
本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を用いることにより、患者への投与後、活性成分が、迅速に、持続して、または遅延して放出されるように、製剤化され得る。経口投与用の放出制御薬物送達系として、浸透圧ポンプ系および重合体を被覆したリザーバーまたは薬物−重合体マトリックス製剤を含有する溶解系が挙げられる。放出制御系の例は、米国特許第３８４５７７０号、同第４３２６５２５号、同第４９０２５１４号、および同第５６１６３４５号に示される。本発明の方法で用いるための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチを用いることで、本発明の化合物を制御された量で連続または不連続注入することが可能になる。薬学的作用物質送達用経皮パッチの構成および使用は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５０２３２５２号、同第４９９２４４５号、および同第５００１１３９号を参照。そのようなパッチは、薬学的作用物質を、連続送達、拍動送達、または応需型送達するように構築され得る。
【０１３７】
本組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という用語は、ヒト被験体および他のほ乳類のための単位投薬量に適した物理的に分離した単位であって、単位ごとに、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料と適切な薬学的賦形剤が含有されているもの（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤）を指す。本化合物は、一般に、薬学的有効量で投与される。好ましくは、各投薬単位は、経口投与の場合、本明細書に記載の化合物を１ｍｇ〜２ｇ、非経口投与の場合、本明細書に記載の化合物を好ましくは０．１〜７００ｍｇ含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、処置される状態、選択した投与経路、実際に投与される化合物とその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重篤度などの関連性のある状況に照らして、医師により決定されることは理解される。
【０１３８】
錠剤などの固形組成物を調製する場合、主要な活性成分を薬学的賦形剤と混合して本発明の化合物の均一混合物を含有する固形の製剤化前組成物を形成する。こうした製剤化前組成物が均一であると言う場合、その表現は活性成分が組成物全体にくまなく一様に分散されているため、組成物が容易に等しく有効な単位剤形（錠剤、丸剤、およびカプセル剤など）に分割され得ることを意味する。
【０１３９】
本発明の錠剤または丸剤は、被覆されるか、または他の方法で調合されることで、長期作用という利点をもたらす剤形となるか、胃の酸性条件から保護される。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分と外側投薬成分から構成され、後者が前者を包み込む形であることが可能である。この２成分は、胃での消化に耐えて内側成分が無傷のまま十二指腸に進むことができるようにするか、放出を遅らせることを可能にする腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層またはコーティングには様々な材料を用いることができ、そのような材料として、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１４０】
吸入または吹送用組成物として、薬学的に許容され得る水性もしくは有機溶媒，またはそれらの混合物による液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のとおり、適切な薬学的に許容され得る賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所または全身に効果を及ぼすために経口または経鼻呼吸器経路で投与される。好ましい薬学的に許容され得る溶媒における組成物は、不活性気体を用いて噴霧されてもよい。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよいし、噴霧デバイスがフェイスマスクのテントまたは間欠陽圧呼吸装置に接続されていてもよい。溶液、懸濁液、および粉末組成物は、製剤を適切な方法で送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻経路により投与され得る。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物の合成
本発明の化合物は、本明細書中に開示された方法および本明細書の開示を考慮すると明らかである常用的な修飾をその方法に施したもの、ならびに当該分野で周知である方法を用いて調製することができる。本明細書の教示に加えて、慣用的な周知の合成法を用いることもできる。本明細書に記載の典型的化合物、例えば式（Ｉ）の１つ以上で記載される構造を有する化合物の合成は、以下の実施例に記載のとおり達成され得る。入手可能な場合は、試薬は、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学品供給元から商業的に購入してもよい。
【０１４２】
一般的合成法
本発明による化合物の典型的な実施形態は、下記一般反応スキームを用いて合成され得る。出発材料を、類似構造を有する他の材料に置き換えることにより一般スキームを改変し、それに応じて異なる生成物を得ることが可能であることは、本明細書の開示を考慮すると明らかなことである。以下、合成の記載により、出発材料がどう変化して対応する生成物をもたらし得るかの多数の例が提供される。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、一般に、必要な出発材料は調べることにより決定され得る。出発材料は、典型的には、商業的供給元から入手されるか、刊行された方法を用いて合成される。本発明の実施形態である化合物を合成する場合、合成される化合物の構造を調べることにより、各置換基が特定される。最終生成物が特定されると、一般に、本明細書中の実施例を考慮して、簡単な検査プロセスにより、必要な出発材料が明白に特定される。
【０１４３】
合成反応パラメータ
「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」という用語は、反応と併せて記載される場合、その反応条件下で不活性である溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどが挙げられる）。そうでないと明記しない限り、本発明の反応で用いられる溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は、不活性気体、好ましくは窒素下で行われる。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物を調製する１つの方法を、反応スキームＩに示す。
【０１４５】
反応スキームＩ
【０１４６】
【化４】
2013530240.tif 000006
アミド形成に適した条件下、式（１）のカルボン酸と式（２）のアミンを反応させる（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６０（２００４）２４４７〜２４６７を参照）。例えば、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の式（１）の化合物と式（２）の化合物の混合物に、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）と塩基（典型的にはＮ−メチルモルホリン）を加え、この混合物を約１〜１２時間、およそ室温に保つ。反応が実質的に完了したところで、式（Ｉ）の生成物を、慣用的手段、例えば濾過により単離する。
【０１４７】
別法として、この反応は、（１）とＮ−メチルイミダゾールと塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）の混合物と、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の（２）とを反応させることにより実施され得る。
【０１４８】
別法として、例えば、チオニルクロリドまたはオキサリルクロリドにより式（１）のカルボン酸を最初に酸ハライド（例えば酸塩化物）に変換し、これを、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の式（２）のアミンと反応させる。一般に、式（１）のカルボン酸は、不活性溶媒（例えば、ジクロロエタン）中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、酸塩化物に変換される。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解し、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下、式（２）のアミンと反応させる。反応が実質的に完了したところで、式（Ｉ）の生成物を、慣用的手段により単離する。
【０１４９】
式（２）の化合物の調製
式（２）のアミンは市販されているか、当該分野で周知の手段により調製されるかのいずれかである。Ｘ１が窒素である式（２）の化合物を調製する一例を反応スキームＩＡに示す。
【０１５０】
反応スキームＩＡ
【０１５１】
【化５】
2013530240.tif 000007
ステップ１−式（４）の化合物の調製
一般に、プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中、式（３）の保護アミノエステルをヒドラジン水和物と反応させる。この反応は、約５０〜９０℃の温度で約１〜５時間行われる。反応が実質的に完了したところで、式（４）の生成物を、慣用的手段により単離する。
【０１５２】
ステップ２−式（２）の化合物の調製
次いで、式（４）の化合物を、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下、不活性溶媒（例えば、トルエン）中の式Ｒ１ＮＨＣＨＯのホルムアミドとともに式Ｒ１ＮＨ２のアミンが入った密閉式フラスコに入れる。フラスコを密閉して、約２４時間、約１００℃に加熱する。反応が実質的に完了したところで、式（２）の生成物を、慣用的手段、例えば、フラッシュクロマトグラフィーにより単離する。
【０１５３】
次いで、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いて生成物を還元し、保護基を外す。反応は、プロトン性溶媒（例えば、エタノール）中で約１〜２時間行われる。反応が実質的に完了したところで、式（２）の生成物を、慣用的手段により単離する。
【０１５４】
Ｘ１が窒素である式（２）の化合物を調製する別の例を、反応スキームＩＢに示す。
【０１５５】
反応スキームＩＢ
【０１５６】
【化６】
2013530240.tif 000008
ステップ１−式（６）の化合物の調製
プロトン性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中の式（５）のブロモカルボン酸とチオニルクロリドの混合物を約１〜６時間還流する。濃縮された反応残留物を、次いでエタノールとヒドラジン水和物に懸濁して約１〜３時間還流する。反応が実質的に完了したところで、式（６）の生成物を、慣用的手段により単離する。
【０１５７】
ステップ２−式（７）の化合物の調製
不活性溶媒（例えば、トルエン）中の式（６）のアシルヒドラジド化合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド複合体を加えて、混合物を１〜１０分間撹拌する。この反応混合物に、酸（例えば、酢酸）の存在下で式Ｒ１ＮＨ２のアミンを加え、溶液をマイクロ波反応器中で、約６０〜１６０℃で約１０〜９０分間加熱する。反応が実質的に完了したところで、式（７）の生成物を、慣用的手段により単離し、次のステップに用いる。
【０１５８】
ステップ３−式（２）の化合物の調製
不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の、式（７）の化合物、銅触媒（例えば、Ｃｕ（ａｃａｃ）２）、および炭酸セシウムの混合物に、ペンタジオン（ｐｅｎｔａｄｉｏｎｅ）および塩基（例えば、水酸化アンモニウム）を加える。この混合物をマイクロ波バイアルに入れて、約６０〜１００℃で約１〜８時間加熱する。反応が実質的に完了したところで、式（２）の生成物を、慣用的方法により単離する。
【０１５９】
Ｘ１が窒素である式（２）の化合物を調製する別の例を、反応スキームＩＤに示す。
【０１６０】
反応スキームＩＤ
【０１６１】
【化７】
2013530240.tif 000009
ステップ１−式（９）の化合物の調製
混合溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとアルコール）中で、式（８）のカルボン酸を、ジフェニルホスホリルアジドで処理し（クルチウス反応）、生成した式（９）の保護アミン（式中、ＰＧは用いたアルコールに応じた保護基である）を慣用的手段により単離する。
【０１６２】
ステップ２−式（１０）の化合物の調製
不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、式（９）の保護アミンを、塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド）で処理し、続いて二酸化炭素で処理する。反応が完了したら、式（１０）のカルボン酸を慣用的方法により単離する。
【０１６３】
ステップ３−式（１１）の化合物の調製
プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中で、カルボン酸（１０）とチオニルクロリドの混合物を約１〜６時間還流する。次いで、濃縮した反応残留物をエタノールに懸濁して、ヒドラジン水和物を加える。この混合物を約１〜３時間還流する。反応が実質的に完了したところで、式（１１）の生成物を、慣用的手段により単離する。
【０１６４】
ステップ３−式（２）の化合物の調製
不活性溶媒（例えば、トルエン）中の式（１１）のアシルヒドラジド化合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド複合体を加え、１〜１０分間撹拌する。この反応混合物に、酸（例えば、酢酸）の存在下で式Ｒ１ＮＨ２のアミンを加え、マイクロ波反応器中、約１５０℃で約１０〜９０分間加熱する。反応が実質的に完了したところで、式（２）の生成物を、慣用的精製手段により単離する。
【０１６５】
Ｘ１が炭素である式（２）の化合物を調製する１つの例を、反応スキームＩＥに示す。
【０１６６】
反応スキームＩＥ
【０１６７】
【化８】
2013530240.tif 000010
ステップ１−式（２）の化合物の調製
不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の式（１３）のイミダゾール誘導体化合物の溶液に、約−５０℃〜−８０℃で、塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を加える。約１０〜６０分間、反応をこの温度に維持し、次いで不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の臭化亜鉛の溶液を加え、混合物を、約２〜３時間、ほぼ室温まで温める。不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の式（１２）の化合物の溶液を、パラジウム錯体触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下で加え、混合物を約１０〜２４時間撹拌する。反応が実質的に完了したところで、式（１）の生成物を、慣用的手段により、単離、脱保護、および精製し、Ｘ１が炭素である式（２）の化合物を得る。
【０１６８】
式（Ｉ）の化合物の別の調製を反応スキームＩＩに示す。
【０１６９】
反応スキームＩＩ
【０１７０】
【化９】
2013530240.tif 000011
ステップ１−式（１６）の化合物の調製
反応スキームＩで記載したのと同様の方法で、式（１５）のカルボン酸（式中、Ｚは、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ、またはヨードである）を式（２）のアミンと反応させ、式（１６）の化合物を得る。
【０１７１】
ステップ２−Ｘ１がＮである式（Ｉ）の化合物の調製
次いで、パラジウムハライド誘導体のホスフィン配位子（例えば、ｄｐｐｆ（Ｐｄ）Ｃｌ２（ジフェニルホスフィンフェロセンパラジウムクロリド））と弱塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、式（１６）の化合物をＲ２のボロン酸誘導体（例えば、３−ピリジンボロン酸）と反応させる。反応は、典型的には、不活性溶媒の混合物（例えば、トルエン、水、およびエタノールの混合物）中、約６０〜１００℃で約１〜４時間行われる。反応が実質的に完了したところで、式（Ｉ）の生成物を、慣用的手段、例えば、逆相ＨＰＬＣにより単離する。
【０１７２】
Ｒ２が非芳香環である式（Ｉ）の化合物は、Ｚを求核試薬、例えば、アミン（特に環状アミン）で、またはアルコールもしくはチオール誘導体で置き換えることにより調製され得る。典型的には、求核試薬がアミンの場合、反応は、可能ならばアミンを溶媒として用いて行われるか、または極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはＮ−メチルピロリジンなど）中で行われる。反応混合物を、約１〜１０時間、約８０〜１１９℃に保つ。反応が実質的に完了したところで、式（Ｉ）の生成物を、慣用的手段、例えば、逆相ＨＰＬＣにより単離する。
【０１７３】
Ｘ１がＣ（Ｒ３）である式（Ｉ）の化合物の構築は、Ｘ１がＮである式（Ｉ）の化合物について上記に示したとおり実施され得る。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物のヒドラジド前駆体を調製する代替法を反応スキームＩＩＩに示す。
反応スキームＩＩＩ
式（Ｉ）の化合物のヒドラジド前駆体を調製する代替法
【０１７５】
【化１０】
2013530240.tif 000012
ステップ１−式（１９）の化合物の調製
アミド形成に適した条件下、式（１７）のカルボン酸（式中、Ｙは、Ｒ２またはハロゲンである）を式（１８）のアミンと反応させる。例えば、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の式（１７）の化合物と式（１８）の化合物の混合物に、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および塩基（典型的にはＮ−メチルモルホリン）を加え、混合物を、約１〜２４時間、室温程度に保つ。反応が実質的に完了したところで、式（１９）の化合物を、慣用的手段により単離する。
【０１７６】
ステップ２−式（２０）の化合物の調製
反応スキームＩＡ記載のとおり、式（１９）のエステルをヒドラジン水和物と反応させ、式（２０）のヒドラジドを得る。
【０１７７】
ステップ３−式（１６）の化合物の調製
不活性溶媒（例えば、トルエン）中の式（２０）のアシルヒドラジド化合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド複合体を加え、混合物を１〜１０分間撹拌する。この反応混合物に、酸（例えば、酢酸）の存在下で式Ｒ１ＮＨ２のアミンを加え、マイクロ波反応器中、約１００〜１６０℃で約１０〜９０分間加熱する。反応が実質的に完了したところで、式（１６）の生成物を、慣用的精製手段により単離する。
【０１７８】
式（１６）の化合物は、反応スキームＩＩに示すとおりに式（Ｉ）の化合物に変換され得る。
【０１７９】
式（１）の化合物および式（２）の化合物は、市販されているか、当該分野で周知である手段により調製されるかのいずれかである。式（３）の化合物から式（１）の化合物の調製の１つの例を反応スキームＩＶに示す。
【０１８０】
反応スキームＩＶ
式（１）の化合物を調製する代替法
【０１８１】
【化１１】
2013530240.tif 000013
ステップ１
オキサリルクロリド中の式（１７）のカルボン酸の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加える。混合物を、約１時間、室温程度に保ち、次いでアルコール（例えば、イソプロパノール）を加えて反応を止める。こうして生成したエステルを、慣用的に、例えば、クロマトグラフィーにより単離する。
【０１８２】
ステップ２
不活性水性溶媒混合物（例えば、トルエン／水／イソプロパノール）中のこのエステルに、４，４，５，５−テトラメチル−２−アリール−１，３，２−ジオキサボロラン誘導体、塩基（例えば、炭酸カリウム）、およびｄｐｐｆ（Ｐｄ）Ｃｌ２を加える。混合物を、約３０分間〜４時間、約４０〜８０℃に保つ。反応が実質的に完了したところで、生成物を、慣用的手段により単離する。このエステルは、慣用的手段、例えば、水性塩酸中で加熱することによりカルボン酸に変換され、式（１）の化合物となる。
【０１８３】
別法として、最初にアルキルエステルとしての式（１７）の化合物のハライドを、例えばｄｐｐｆ（Ｐｄ）Ｃｌ２の存在下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）で処理することにより、ボロン酸誘導体に変換し、こうして得られるボロン酸誘導体を、弱塩基（例えば、酢酸カリウム）を含む不活性水性溶媒混合物（例えば、トルエン／水／イソプロパノール）中で、ｄｐｐｆ（Ｐｄ）Ｃｌ２の存在下、臭化アリールと反応（鈴木反応）させ得る。
【０１８４】
有用性、試験、および投与
一般的な有用性
式（Ｉ）の化合物は、一般に、ＡＳＫ１阻害剤の投与に反応する状態の処置に有効である。具体的には、式（Ｉ）の化合物は、広範囲の疾患、例えば、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患（糖尿病、糖尿病性腎障害、および他の糖尿病合併症を含む）、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維症性疾患、呼吸器疾患（ＣＯＰＤ、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、および急性肺損傷を含む）、急性および慢性肝疾患，ならびに神経変性疾患の処置に有用である。
【０１８５】
試験
活性試験は、上記参照の特許および特許出願、ならびに以下の実施例に記載のとおり、ならびに当業者に明白な方法により、行われる。
【０１８６】
以下の実施例は、本発明の好適な実施形態を実証することを包含する。下記実施例に開示される技法は、本発明の実施において十分に機能することを本発明者らが発見した技法を代表するものであるため、本発明の好適な実施方法を構成すると見なされ得ることは、当業者には明らかなはずである。しかしながら、当業者であれば、本発明の開示に照らして、開示されている具体的な実施形態に、本発明の精神および範囲から逸脱することなく多くの変更を加えることが可能であり、変更しても同様または類似の結果が得られることを理解するはずである。
【実施例】
【０１８７】
（実施例１）
式（４）の化合物の調製
Ａ．Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｘ２およびＸ４がＣＨであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ５がＮであり、Ｚがブロモである式（４）の化合物の調製
【０１８８】
【化１２】
2013530240.tif 000014
ステップ１−Ｘ２およびＸ４がＣＨであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ５がＮであり、Ｚがブロモである式（２０）の化合物の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中の４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（１．９８ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、４−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（１．４０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（４．０７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（１．１８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルに懸濁させ、固体を濾過して単離した。固体を、水（８０ｍＬ）、アセトニトリル（８０ｍＬ）、およびジエチルエーテル（８０ｍＬ）で洗い、減圧下で乾燥させて、４−（４−ブロモピコリンアミド）チオフェン−２−カルボン酸メチル、すなわち式（１９）の化合物を白色粉末として得た（２．７０ｇ、収率９０％）。Ｍ＋１＝３４１．１。
【０１８９】
４−（４−ブロモピコリンアミド）チオフェン−２−カルボン酸メチル（２．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、ヒドラジン水和物（１．４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、固体をアセトニトリルに懸濁させ、濾過して、２．４ｇ（７０％）の４−ブロモ−Ｎ−（５−（ヒドラジンカルボニル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミドを白色固体として得た。Ｍ＋１＝３４１．１。
ステップ２−Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｘ２およびＸ４がＣＨであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ５がＮであり、Ｚがブロモである式（４）の化合物の調製
４−ブロモ−Ｎ−（５−（ヒドラジンカルボニル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびトルエン（９ｍＬ）を密閉式バイアルに加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６００μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。シクロプロピルアミン（４９０μＬ、７．２ｍｍｏｌ）および酢酸（１００μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、マイクロ波反応器中１４５℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生成物、すなわち４−ブロモ−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド３５０ｍｇ（５０％）を、アセトニトリル／メタノールから沈殿させることにより単離した。別法として、反応混合物は、フラッシュクロマトグラフィーで精製してもよい。Ｍ＋１＝３９０．１。
【０１９０】
Ｂ．Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ４がＳであり、Ｘ５がＮであり、Ｚがブロモまたはヨードである式（４）の化合物の調製
実施例１Ａの手順に従って同様に、ただし４−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを２−アミノチアゾール−４−カルボン酸メチルに置き換えることで、かわりに４−ブロモ−Ｎ−（４−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミドを作製した。
【０１９１】
実施例１Ａの手順に従って同様に、ただし４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸を４−ブロモ−５−メチルピコリン酸に置き換え、４−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−アミンに置き換えることで、４−ブロモ−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−メチルピコリンアミドを作製した。Ｍ＋１＝４０６．１。
【０１９２】
実施例１Ａの手順に従って同様に、ただし４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸を４−ヨードピリジン−２−カルボン酸に置き換え、４−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−アミンに置き換えることで、Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−３−ヨードベンズアミドを調製した。Ｍ＋１＝４３７．１。
【０１９３】
同様に、必要に応じて４−ブロモピリジン−２−カルボン酸を適切な式（１）の酸に置き換え、必要に応じて４−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを適切な式（ｍ）のアミノエステルに置き換えることで、以下の式（４）の化合物を調製した：
（Ｓ）−４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド。Ｍ＋１＝４６２．２
５−ブロモ−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド。Ｍ＋１＝４２０．２
５−ブロモ−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンズアミド。Ｍ＋１＝４５０．１
４−ブロモ−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−５−メチルピコリンアミド。Ｍ＋１＝４０５．１。
【０１９４】
Ｃ．式（４）の他の化合物の調製
実施例１Ａの手順に従って同様に、ただし４−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを式（ｍ）の他の化合物に置き換え、４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸を式（３）の他の化合物に置き換えることで、式（４）の他の化合物を調製する。
【０１９５】
（実施例２）
式（５）の化合物の調製
Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ４がＣＨであり、Ｘ５がＮであり、Ｙが４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）である式（５）の化合物の調製
【０１９６】
【化１３】
2013530240.tif 000015
ステップ１−Ｒが水素であり、Ｙがフルオロであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ４がＣＨであり、Ｘ５がＮであり、ＯＡｌｋがメトキシである式（１９）の化合物の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の４−フルオロピコリン酸（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．８４ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で３０分間撹拌した。４−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（９９０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌し、それから室温まで温めてさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１：１）に懸濁させて、固体を濾過して単離し、水、アセトニトリルで洗い、次いで乾燥させて、４−（４−フルオロピコリンアミド）チオフェン−２−カルボン酸メチルを白色粉末として得た（１．０ｇ、収率５６％）。Ｍ＋１＝２８１．１。
【０１９７】
ステップ２−Ｒが水素であり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ４がＣＨであり、Ｘ５がＮであり、Ｙが４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）である式（１９Ａ）の化合物の調製
ブチロニトリル（５ｍＬ）中の４−（４−フルオロピコリンアミド）チオフェン−２−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−シクロプロピルイミダゾール（３１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０５℃で２時間加熱した。反応物を濾過し、固体をアセトニトリル、塩化メチレンで洗って、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルに懸濁させ、固体を濾過して集めることにより、３８４ｍｇ（７３％）の４−（４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド）チオフェン−２−カルボン酸メチルを得た。Ｍ＋１＝３６９．１。
【０１９８】
ステップ３−Ｒが水素であり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ４がＣＨであり、Ｘ５がＮであり、Ｙが４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）である式（２０）の化合物の調製
４−（４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド）チオフェン−２−カルボン酸メチル（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、これにヒドラジン水和物（０．２６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、固体をアセトニトリルに懸濁させ、濾過することで、３８０ｍｇの４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（ヒドラジンカルボニル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミドを白色固体として得た。Ｍ＋１＝３６９．１。
【０１９９】
Ｂ．式（２０）の他の化合物の調製
実施例２Ａの手順に従って同様に、式（２０）の他の化合物を調製する。
【０２００】
（実施例３）
式（２）の化合物の調製
Ａ．Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ４がＣＨである式（２）の化合物の調製
【０２０１】
【化１４】
2013530240.tif 000016
ステップ１−Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ４がＣＨである式（６）の化合物の調製
メタノール（１０ｍＬ）中の４−ブロモチアゾール−２−カルボン酸（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、チオニルクロリド（７１０μＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液にヒドラジン水和物（２．４ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０分間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルに懸濁させて濾過し、固体をアセトニトリル、ジエチルエーテルで洗い、減圧下で乾燥させて、１．７ｇ（７７％）の４−ブロモチアゾール−２−カルボヒドラジドを黄色固体として得た。Ｍ＋１＝２２２．１。
【０２０２】
ステップ２−Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ４がＣＨである式（７）の化合物の調製
４−ブロモチアゾール−２−カルボヒドラジド（６２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトルエン（９ｍＬ）を密閉式バイアルに加え、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド複合体（９２０μＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでシクロプロピルアミン（７７０μＬ、１１ｍｍｏｌ）および酢酸（１６０μＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１→７％メタノール含有塩化メチレン）で精製して、７４０ｍｇの４−ブロモ−２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾールを得た（ＤＭＦ・ＤＭＡが混入していたが、そのまま次のステップに用いた）。
【０２０３】
ステップ３−Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ４がＣＨである式（２）の化合物の調製
ステップ２の生成物（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、これにＣｕ（ａｃａｃ）２（９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加え、そのフラスコに窒素を充填した。ペンタジオン（Ｐｅｎｔａｄｉｏｎｅ）（１５０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、および水酸化アンモニウム（１．１ｍｌ、３００μＬ／ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃に加熱した。約４時間後、反応が完了しているかどうかＨＰＬＣで判定した（約４時間）。得られた混合物をセライトに通して濾過し、セライトを塩化メチレンで洗った。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６→１３％メタノール含有塩化メチレン）で精製して、４８０ｍｇ（６３％）の２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−アミンを油状物として得た。Ｍ＋１＝２０８．２。
【０２０４】
Ｂ．Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＨであり、Ｘ４がＳであり、Ｘ５がＮであり、Ｚがブロモである式（２）の化合物の調製
実施例３Ａの手順に従って同様に、ただしステップ２のシクロプロピルアミンを（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンに置き換えることで、（Ｓ）−２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−アミンを調製した。（１．３ｇ）Ｍ＋１＝２６４．１。
【０２０５】
実施例３Ａの手順に従って同様に、ただしステップ２のシクロプロピルアミンをイソプロピルアミンに置き換えることで、２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−アミンを調製した。Ｍ＋１＝２１０．１。
【０２０６】
実施例３Ａの手順に従って同様に、ただしステップ２−のシクロプロピルアミンを（Ｓ）−３−メチルブタン−２−アミンに置き換えることで、（Ｓ）−２−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−アミンを調製した。Ｍ＋１＝２３８．２。
【０２０７】
Ｃ．式（２）の他の化合物の調製
実施例３Ａの手順に従って同様に、ただし必要に応じて４−ブロモチアゾール−２−カルボン酸を式（ｃ）の他の化合物に置き換え、必要に応じてシクロプロピルアミンを他のアミンに置き換えることで、式（２）の他の化合物を調製する。
【０２０８】
（実施例４）
式（１）の化合物の調製
Ｒ２が４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールでありＸ５がＣ（Ｒ３）である（式中のＲ３はメトキシである）式（１）の化合物の調製
【０２０９】
【化１５】
2013530240.tif 000017
ステップ１−５−ヨード−２−メトキシ安息香酸イソプロピルの調製
５−ヨード−２−メトキシ安息香酸（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）に懸濁させた。窒素下で撹拌しながら、この懸濁液にオキサリルクロリド（０．７５４ｍｌ、８．６２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３５ｍｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１時間撹拌した。中間体の酸塩化物が十分形成されたことがＬＣ／ＭＳで確認できたところで、イソプロパノール（２０ｍｌ）をゆっくりと加え、それから１５分後、固体重炭酸ナトリウム（２ｇ）をゆっくりと加えた。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムと水の１：１混合物４０ｍｌで希釈し、水相をジクロロメタンで抽出した（３×４０ｍｌ）。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０→５０％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製して、５−ヨード−２−メトキシ安息香酸イソプロピルを油状物として得た（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）。収率６９％。３２１（Ｍ＋１）。
【０２１０】
ステップ２−５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸イソプロピルの調製
５−ヨード−２−メトキシ安息香酸イソプロピル（１．５２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（０．７７７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（０．０６７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（０．１０３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ−３３５０（１．１８ｇ）、およびブチロニトリル（ｂｕｔｙｒｏｎｉｔｉｌｅ）（６０ｍｌ）の懸濁液を密閉管に入れ、窒素でフラッシュしてから、１２０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸イソプロピルを得た。（０．７２０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）。収率５１％。３０１（Ｍ＋１）。
【０２１１】
ステップ３−５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸の調製
２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）中の５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸イソプロピル（０．７２０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸（ＨＣｌ塩）を褐色粉末として得た。（０．７１５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）。収率１００％。２５９（Ｍ＋１）。
【０２１２】
（実施例５）
式（１）の化合物の調製
Ｒ２が４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールであり、Ｘ５がＣ（Ｒ３）である（式中のＲ３はフルオロである）式（１）の化合物の調製
【０２１３】
【化１６】
2013530240.tif 000018
ステップ１−２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸イソプロピルの調製
２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（２．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６０ｍｌ）に懸濁させ、窒素下で撹拌しながら、これにオキサリルクロリド（１．４１ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０７０ｍｌ）を滴下して加え、混合物を室温で１時間撹拌した。酸塩化物が十分形成された（ＬＣ／ＭＳで確認）ところで、イソプロパノール（３０ｍｌ）をゆっくりと加え、それから１５分後、固体重炭酸ナトリウム（２ｇ）を加えた。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムと水の１：１混合物４０ｍｌで希釈し、水相をジクロロメタンで抽出した（３×５０ｍｌ）。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０→４０％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製して、２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸イソプロピルを得た。（３．０６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）。収率１００％。２２８（Ｍ＋１）。
【０２１４】
ステップ２−５−アミノ−２−フルオロ安息香酸イソプロピルの調製
２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸イソプロピル（２．８６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、窒素下撹拌しながら、これに固形のままの亜鉛末（８．１２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで亜鉛を濾別して廃棄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０→７５％酢酸エチル含有ヘキサン）で精製して、５−アミノ−２−フルオロ安息香酸イソプロピルを得た。（２．４８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）。収率１００％。１９９（Ｍ＋１）。
【０２１５】
ステップ３−５−（２−シクロプロピル−２−オキソエチルアミノ）−２−フルオロ安息香酸イソプロピルの調製
５−アミノ−２−フルオロ安息香酸イソプロピル（２．４８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を６０ｍｌの無水エタノールに懸濁させ、窒素下撹拌しながら、これに２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノンを加え、続いてＮ−メチルモルホリン（４．１７ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に取り、１００ｍｌの水で洗った。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０→３５％酢酸エチル含有ヘキサンの勾配）で精製して、５−（２−シクロプロピル−２−オキソエチルアミノ）−２−フルオロ安息香酸イソプロピルを得た（２．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）。収率５７％。２８０（Ｍ＋１）。
【０２１６】
ステップ４−５−（４−シクロプロピル−２−メルカプト−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸イソプロピルの調製
５−（２−シクロプロピル−２−オキソエチルアミノ）−２−フルオロ安息香酸イソプロピル（１．１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下撹拌しながら、これに固形のままのチオシアン酸カリウム（０．３８３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認したところで、溶媒を減圧下で除去した。生成物をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解し、水１００ｍｌで洗った。水相をさらに１００ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０→５０％酢酸エチル含有ヘキサンの勾配）で精製して、５−（４−シクロプロピル−２−メルカプト−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸イソプロピルを得た。（０．７７６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）。収率６２％。３２１（Ｍ＋１）。
【０２１７】
ステップ５−５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸イソプロピルの調製
５−（４−シクロプロピル−２−メルカプト−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸イソプロピル（０．７７６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、水（１６ｍｌ）と発煙硝酸（４ｍｌ）の混合物に懸濁させた。混合物を、窒素下１００℃で撹拌し、この間ＬＣ／ＭＳでモニタリングした。反応が完了したところで、加熱を止め、水酸化アンモニウムを加えてｐＨを中性にした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸イソプロピルを得た。（０．３０６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）。収率４４％。２８９（Ｍ＋１）。
【０２１８】
ステップ６−５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸の調製
２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）中の５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸イソプロピル（０．３０６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸を塩酸塩の形で、褐色粉末として得た。（０．２６０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）。収率１００％。２４７（Ｍ＋１）。
【０２１９】
（実施例６）
式（１）の化合物の調製
Ｒ２が４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールでありＸ５がＮである式（１）の化合物の調製
【０２２０】
【化１７】
2013530240.tif 000019
４−フルオロピコリン酸（４００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）と４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（３２２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、これにＮ−メチルモルホリン（０．３６ｍｌ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３５℃に加温し、２０時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、粘稠性油状残留物を得た。この残留物を１Ｎ塩酸（５ｍＬ）に溶解し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×５ｍＬ）。水層を減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。この残留物に、５ｍＬのアセトニトリル／メタノール（２０：１）を加え、混合物を超音波処理して、固体が微細になった懸濁液とした。固体を濾過して集め、アセトニトリルで数回洗い、濾過漏斗上で乾燥させた。黄色固体を集めて、５２０ｍｇ（６９％収率）の４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリン酸を塩酸塩として得た。Ｍ＋１＝２３０．１。
【０２２１】
（実施例７）
式（Ｉ）の化合物の調製
Ｒが水素であり、Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｒ２が３−ピリジルであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ４がＣＨであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ５がＮである式（Ｉ）の化合物の調製
【０２２２】
【化１８】
2013530240.tif 000020
脱気トルエン（０．７０ｍＬ）、脱気水（０．３５ｍＬ）、および脱気エタノール（０．３５ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（Ｐｄ）Ｃｌ２（５．２ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で３時間加熱した。水層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミドを白色粉末として得た（１１ｍｇ、収率２０％）。Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；Ｃ２０Ｈ１６Ｎ６ＯＳ。３８９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７０−８．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１−８．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝２，  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝５，  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１−１．２７  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２２３】
Ｂ．Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５が様々である式（Ｉ）の化合物の調製
実施例７Ａの手順に従って同様に、ただし必要に応じて４−ブロモ−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミドを式（４）の他の化合物に置き換え、必要に応じて３−ピリジンボロン酸を他の適切なボロン酸誘導体に置き換えることで、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【０２２４】
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−４−フェニルピコリンアミド；
Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５ＯＳ。３８８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２−８．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０１−８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５６−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２−１．１４  （ｍ，  ２Ｈ）．
６−シクロプロピル−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６ＯＳ。４２９．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝２，  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００−１．１４  （ｍ，  ６Ｈ）．
Ｎ−（４−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−６−メトキシ−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｃ２０Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓ。４２０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １２．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ＝  ３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝２，  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝２，  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９４−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．００−１．１１  （ｍ，  ４Ｈ）．
Ｎ−（４−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
３９０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝１，  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ＝５，  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−１．１２  （ｍ，  ２Ｈ）．
６−シクロプロピル−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｃ２２Ｈ１９Ｎ７ＯＳ。４３０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ＝２，  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝２，  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０２−１．１９  （ｍ，  ８Ｈ）；
Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボキサミド；
Ｃ１９Ｈ１５Ｎ７ＯＳ。４９０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝１，  ４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ＝２，  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝５，  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８−１．１８  （ｍ，  ４Ｈ）；
Ｎ−（５−（４−シクロプロル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド；Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ。４５８．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １０．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２−１．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−１．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１−０．９５  （ｍ，  ４Ｈ）．および
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−５−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンズアミド；ＧＳ−４９３１５３。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ。４８８．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １０．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝１，  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０−０．９３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２２５】
Ｃ．Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５が様々である式（Ｉ）の化合物の調製
実施例７Ａの手順に従って同様に、ただし必要に応じて４−ブロモ−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミドを式（４）の他の化合物に置き換え、必要に応じて３−ピリジンボロン酸を他の適切なボロン酸誘導体に置き換えることで、式（Ｉ）の他の化合物を調製する。
【０２２６】
（実施例８）
式（Ｉ）の化合物の調製
Ｒが水素であり、Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｒ２が４−シクロプロピルイミダゾリルであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ４がＣＨであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ５がＮである式（Ｉ）の化合物の調製
【０２２７】
【化１９】
2013530240.tif 000021
ブチロニトリル（１ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−シクロプロピルイミダゾール（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（１．２ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ）、４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（５．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、（または８−ヒドロキシ−キノリンを配位子として用いても同等の結果が得られる）、炭酸セシウム（１１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＰＥＧ−３３５０（３２ｍｇ）の懸濁液を、１００℃で１６時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミドを白色粉末として得た（９．２ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、収率１３％）。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ７ＯＳ。４１８．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝２，  ５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１１−１．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７２−０．７５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２８】
Ｂ．Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が様々である式（Ｉ）の化合物の調製
実施例８Ａの手順に従って同様に、ただし必要に応じて４−ブロモ−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミドを式（４）の他の化合物に置き換え、必要に応じて４−シクロプロピルイミダゾールを他の適切なアミノイミダゾール誘導体に置き換えることで、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【０２２９】
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）ピコリンアミド；Ｃ２１Ｈ１６Ｎ８ＯＳｘＨＣＯ２Ｈ。４２９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９７  （ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２−８．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ）；
３−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド；Ｃ２１Ｈ１９Ｎ７ＯＳ。４１８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９−８．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９８−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２−１．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．６９−０．８４  （ｍ，  ４Ｈ）．
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−５−メチルピコリンアミド；ＧＳ−５５７１１９。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ８ＯＳ・ＨＣｌ。４３３．１。（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０８−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．０２−１．１１  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８７−０．８９  （ｍ，  ２Ｈ）．
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−５−メチルピコリンアミド；ＧＳ−５５７１２０。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７ＯＳ・ＨＣｌ。４３２．２。（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５７−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３−１．２７  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８６−０．９０  （ｍ，  ２Ｈ）．
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド；ＧＳ−５５７８３０。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７ＯＳ。４３４．２。（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１−８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２４−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０−１．１３  （ｍ，  ２Ｈ）．
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチル−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；ＧＳ−５５７８３２。Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ８ＯＳ・ＨＣｌ。４８９．２。（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３−６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０１−１．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ）．および
（Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−メチル−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；ＧＳ−５６４７６８。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ８ＯＳ・ＨＣｌ。５０５．２。（Ｍ＋１）。
【０２３０】
Ｃ．Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が様々である式（Ｉ）の化合物の調製
実施例８Ａの手順に従って同様に、ただし必要に応じて４−ブロモ−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミドを式（４）の他の化合物に置き換え、必要に応じて４−シクロプロピルイミダゾールを他の適切なアミノイミダゾール誘導体に置き換えることで、式（１）の他の化合物を調製する。
【０２３１】
（実施例９）
式（Ｉ）の化合物の調製
Ｒが水素であり、Ｒ１が３−メチルブタン−２−イルであり、Ｒ２が４−シクロプロピルイミダゾリルであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２およびＸ４がＣＨであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ５がＮである式（Ｉ）の化合物の調製
【０２３２】
【化２０】
2013530240.tif 000022
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（ヒドラジンカルボニル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とトルエン（２ｍＬ）の混合物を密閉式バイアルに加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド複合体（１２０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。（Ｓ）−３−メチルブタン−２−アミン（１７０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）および酢酸（２０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で３０分間加熱した。反応物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、６５ｍｇ（４２％）の（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミドを白色固体として得た。
【０２３３】
Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７ＯＳ。４４８．２。（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝２，  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｐｅｎｔ，  Ｊ＝８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０６−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８３  （ｄ，    Ｊ＝３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７１−０．７５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２３４】
Ｂ．Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が様々である式（Ｉ）の化合物の調製
実施例９Ａの手順に従って同様に、ただし必要に応じて４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（ヒドラジンカルボニル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミドを式（６）の他の化合物に置き換え、必要に応じて（Ｓ）−３−メチルブタン−２−アミンを他の適切なアミンに置き換えることで、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【０２３５】
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド；
Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ７ＯＳ。４７４．１。（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ＝５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７９−１．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７１−０．８６  （ｍ，  ４Ｈ）．
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（１−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド；
Ｃ２６Ｈ２３Ｎ７ＯＳ。４８２．０。（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝２，  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８０  （ｑ，  Ｊ＝４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７１−０．８６  （ｍ，  ４Ｈ）．
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ２Ｓ。４５０．２。（Ｍ＋１）。主要異性体についての１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５−８．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４−７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｐｅｎｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０３−１．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８２−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７２−０．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．および
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド；
Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓ。５０４．１。（Ｍ＋１）。主要異性体についての１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝２，  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｐｅｎｔ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  （ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．７２−０．８６  （ｍ，  ４Ｈ）．
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド；ＧＳ−５４９２４５。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ７ＯＳ。４４６．２。（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝３．６，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７７−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７−１．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５−０．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６−０．６９  （ｍ，  ２Ｈ）  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ）．
（Ｒ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド；ＧＳ−５４９２４６。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ７ＯＳ。４４６．２。（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝１．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝３．６，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７７−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７−１．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５−０．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６−０．６９  （ｍ，  ２Ｈ）  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２３６】
注：Ｃｈｉａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン、５０：５０のＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ、アイソクラティック）による分離で得られた、鏡像異性体が富化された（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）物質であり、その立体化学は任意に割り当てた。
【０２３７】
Ｃ．Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が様々である式（Ｉ）の化合物の調製
実施例９Ａの手順に従って同様に、ただし必要に応じて４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（ヒドラジンカルボニル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミドを式（６）の他の化合物に置き換え、必要に応じて（Ｓ）−３−メチルブタン−２−アミンを他の適切なアミンに置き換えることで、式（Ｉ）の他の化合物を調製する。
【０２３８】
（実施例１０）
式（Ｉ）の化合物の調製
Ａ．Ｒが水素であり、Ｒ１が１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルであり、Ｒ２が４−シクロプロピルイミダゾリルであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ４がＣＨであり、Ｘ５がＮである式（Ｉ）の化合物の調製
【０２３９】
【化２１】
2013530240.tif 000023
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリン酸（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−アミン（５３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（３０μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル／水に懸濁させて、固体を濾過により単離し、水（２ｍＬ）、アセトニトリル（２ｍＬ）、およびジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗い、真空下乾燥させて、（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミドを白色粉末として得た（６９ｍｇ、収率７１％）。
【０２４０】
ＧＳ−５５７６１４。Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ８ＯＳ・ＨＣＯ２Ｈ。４７５．２。（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ＝１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  ０．５Ｈ，  ｆｏｒｍａｔｅ  ｓａｌｔ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７１−０．８６  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２４１】
Ｂ．Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が様々である式（Ｉ）の化合物の調製
実施例１０Ａの手順に従って同様に、ただし必要に応じて４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリン酸を式（１）の他の化合物に置き換え、必要に応じて（Ｓ）−２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−アミンを式（２）の他の化合物に置き換えることで、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【０２４２】
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；ＧＳ−４９１３１７。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ８ＯＳ。４１９．２。（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０５−４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６−１．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７０−０．８５  （ｍ，  ４Ｈ）．
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−２−メトキシベンズアミド；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓ。４４７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ）  δ  １０．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４−７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），    ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ），    ３．４９−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−１．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８２−０．８６  （ｍ，  ２Ｈ）．
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシベンズアミド；ＧＳ−４９３５７２。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７Ｏ２Ｓ。４４８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１−８．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），    ３．８０−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．０８−１．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９６−０．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７９−０．８１  （ｍ，  ２Ｈ）．
４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；ＧＳ−５４８６０６。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ８ＯＳ・ＨＣｌ。４２１．１。（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｄ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｓｅｐｔ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９６−０．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ）．
（Ｓ）−４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−（３−メチルブタン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピコリンアミド；ＧＳ−５４９１７３。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ８ＯＳ。４４９．１。（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｔ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０３−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８２−０．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３−０．７６  （ｍ，  ２Ｈ）  ０．７３  （ｄ，  Ｊ＝６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド；ＧＳ−５４９１５０。Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ６ＯＳ。４３５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ＝７  Ｈｚ，  １Ｈ），    ３．７９−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１３−１．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９−０．９３  （ｍ，  ２Ｈ）．および
５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）−２−フルオロベンズアミド；ＧＳ−５４９２００。Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ７ＯＳ。４３６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．８４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．３８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０８−８．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），    ４．０８−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３５−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１１−１．４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７−０．９１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２４３】
Ｃ．式（Ｉ）の他の化合物の調製
実施例１０Ａの手順に従って同様に、ただし必要に応じて４−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリン酸を式（１）の他の化合物に置き換え、必要に応じて（Ｓ）−２−（４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−４−アミンを式（２）の他の化合物に置き換えることで、式（Ｉ）の他の化合物を調製する。
【０２４４】
（実施例１１）
式（Ｉ）の化合物の調製
Ａ．Ｒが水素であり、Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｒ２が４−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＳであり、Ｘ４がＣＨであり、Ｘ５がＮである式（Ｉ）の化合物の調製
【０２４５】
【化２２】
2013530240.tif 000024
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−４−フルオロピコリンアミドを、実施例１０と類似の方法で調製して精製した。
【０２４６】
ステップ１−４−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールの調製
以下の手順に従って、４−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールを合成した：窒素下で撹拌しながら、ホルムアミジン酢酸塩（１５．６２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの無水エタノールに懸濁させた。シリンジを介して２−ブロモ−１−シクロプロピルプロパン−１−オン（２．６４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。次いで、トリエチルアミン（２１ｍｌ、１５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃でさらに１２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水５０ｍｌに溶解した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、続いて溶液が飽和するまで塩化ナトリウムを加えた。混合物を分液漏斗に入れ、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。油状残留物をヘキサンで洗って（２×１００ｍｌ）残留するトリエチルアミンを全て除去し、１Ｈ−ＮＭＲで測定して純度が９０％を超える油状残留物とした。この残留物を、酢酸エチル中のシリカゲルカラムにかけ、０→１０％メタノール含有酢酸エチルで溶出させて精製した。収率０．６０７ｇ、３３％。
【０２４７】
ステップ２−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−４−（４−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミドの調製
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−４−フルオロピコリンアミド（０．１２８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および４−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、窒素下で撹拌しながら、これに炭酸セシウム（０．１４７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３５℃に１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で洗い、濾過した。固体生成物を集め、アセトニトリル：水の５０：５０混合物に再溶解し、生成物を分取ＨＰＬＣで精製した（０．０８０ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）。収率４８％  ４３２（Ｍ＋１）。ＧＳ−４９２１９７。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ７ＯＳ。４３２．１４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＣＮ）  δ  １０．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８（ｓ，１Ｈ），  ７．６１−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６−１．９３（ｍ，  １Ｈ），  １．２４−１．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２−１．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１−０．８７  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２４８】
Ｂ．Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が様々である式（Ｉ）の化合物の調製
実施例１１Ａの手順に従って同様に、ただし必要に応じてＮ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−４−フルオロピコリンアミドを他のフッ素化化合物に置き換え、必要に応じて４−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールを類似化合物で置き換えることで、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【０２４９】
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−４−（４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；ＧＳ−４９２４６８。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ８ＯＳ。４５５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２−８．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５４−８．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ７．９７（ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．８６  （ｔ，  Ｊ＝１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０−１．１４  （ｍ，  ２Ｈ）；
Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−４−（４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピコリンアミド；ＧＳ−４９２９６２。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ８ＯＳ。４５５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８０−８．８５（ｍ，  ２Ｈ），    ８．７６  （ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４（ｓ，  １Ｈ），  ８．３７（ｓ，  １Ｈ），  ８．１３（ｄ，  Ｊ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１２−１．１６  （ｍ，  ２Ｈ）；および
４−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）ピコリンアミド；ＧＳ−４９３６３２。Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＮ７ＯＳ。４５６．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）  δ  １１．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２５０】
Ｃ．Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が様々である式（Ｉ）の化合物の調製
実施例１１Ａの手順に従って同様に、ただし必要に応じてＮ−（５−（４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）−４−フルオロピコリンアミドを他のフッ素化化合物で置き換え、必要に応じて４−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールを類似化合物で置き換えることで、式（Ｉ）の他の化合物を調製した。
【０２５１】
（実施例１２）
生物学的アッセイ
ＡＳＫ１（アポトーシスシグナル調節キナーゼ１）ＴＲ−ＦＲＥＴキナーゼアッセイ（生化学的ＩＣ５０）
化合物が持つＡＳＫ１キナーゼ活性を阻害する能力を、タンパク質基質としてビオチン化ミエリン塩基性タンパク質［ビオチン−ＭＢＰ］を用いる時間分解蛍光共鳴エネルギー転移［ＴＲ−ＦＲＥＴ］アッセイを用いて決定した。Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ液体ハンドリングロボットを用いて、２．４４％水性ＤＭＳＯ中の化合物を２μＬ／ウェル、小容積の３８４ウェルポリプロピレンプレート［Ｎｕｎｃ、＃２６７４６０］にスポットし、キナーゼアッセイ用に１００μＭから０．５ｎＭの間の化合物の最終濃度をもたらした。Ｄｅｅｒａｃ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｅｑｕａｔｏｒを用いて、スポットされた化合物を含むプレートに、緩衝液（８５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、８．５ｍＭの酢酸Ｍｇ、５％のグリセリン、０．０８５％のＮＰ−４０、１．７ｍＭのＤＴＴ、および１．７ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）中の０．６６７ｎｇ／μＬ［Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１４−６０６、または自家製の等価のタンパク質］および０．１６６５ｎｇ／ｍＬのビオチン−ＭＢＰ［Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１３−１１１］を３μＬ／ウェル分配した。酵素を化合物と２０分間予備インキュベーションした後、Ｄｅｅｒａｃ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｅｑｕａｔｏｒを用いて、緩衝液（５０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、５ｍＭの酢酸Ｍｇ、１ｍＭのＤＴＴ、５％のＤＭＳＯ）中の３００μＭのＡＴＰを５μＬ／ウェル添加することによりキナーゼ反応を開始させた。キナーゼ反応を、周囲温度で２０分間進行させ、続いてＤｅｅｒａｃ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｅｑｕａｔｏｒを用いて、２５ｍＭのＥＤＴＡを５μＬ／ウェル添加することにより停止させた。次いで、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸを用いて、反応が完了したキナーゼ反応物をそれぞれ１μＬ／ウェル、ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−１５３６白色ポリスチレンプレート［ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃６００４２９９］のウェルに移した。その各ウェルには、検出試薬（１．１１ｎＭのＥｕ−Ｗ１０２４標識抗ホスホトレオニン抗体［ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃ＡＤ００９４］および５５．５６ｎＭのストレプトアビジンアロフィコシアニン［ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃ＣＲ１３０−１００］を含む１×ＬＡＮＣＥ検出緩衝液［ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃ＣＲ９７−１００］）が５μＬ／ウェル含まれていた。次いでプレートを周囲温度で２時間インキュベートした後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーでＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを読み取った。阻害１００％の陽性対照ウェルは、上記のＥＤＴＡ溶液とＡＴＰ溶液の添加順序を入れ替えることで作製された。これらのウェルと、アッセイ開始時点２．４４％ＤＭＳＯのスポットを含有する阻害０％のウェルを用いて、試験化合物についての阻害％を計算した。
【０２５２】
上記の方法で試験した場合、式（Ｉ）の化合物はＡＳＫ１を阻害した。以下に例を示す；
【０２５３】
【表１−１】
2013530240.tif 000025
【０２５４】
【表１−２】
2013530240.tif 000026
【０２５５】
【表１−３】
2013530240.tif 000027
【０２５６】
【表１−４】
2013530240.tif 000028
【０２５７】
【表１−５】
2013530240.tif 000029
【国際調査報告】
2013530240.tif 000032
2013530240.tif 000033