(57)【要約】トブラマイシン、デキサメタゾン、および脱アセチル化キサンタンガムを含む眼用薬学的組成物が記載される。その組成物は、トブラマイシンおよびデキサメタゾンの増強された眼の生物学的利用のために、より長い眼における保持を提供する。好ましい実施態様において、その組成物はまた、デキサメタゾンの改善された懸濁液を提供する。眼への組成物の局所投与のときに粘度の回復を可能にしながら、トブラマイシンおよびキサンタンガムの間のイオン性相互作用の結果としてのキサンタンガムの沈殿を防止するために、その組成物中のイオン化可能な種の濃度が制御される。保存中のゆるやかなｐＨ変化によって引き起こされる処方物の不安定性を回避するために、脱アセチル化キサンタンガムの使用が開示される。
2013529632.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所用眼用組成物であって、該組成物は、
０．１から０．５ｗ／ｖ％のトブラマイシン；
０．０３から０．１ｗ／ｖ％のデキサメタゾン；
０．３から０．９％の濃度で脱アセチル化キサンタンガムを含む、水性の眼科学的に許容されるビヒクル；および
１つ以上のイオン化可能な種であって、該組成物のインビトロ粘度が６ｓｅｃ−１のせん断速度および２５℃の温度において１０から７００ｃｐの範囲内に維持されるように、該トブラマイシンおよび該脱アセチル化キサンタンガムの間のイオン性相互作用を制限するのに十分な量の、１つ以上のイオン化可能な種
を含み、
５から６のｐＨを有する、組成物。
【請求項２】
前記１つ以上のイオン化可能な種が、無機電解質、有機緩衝剤、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記１つ以上のイオン化可能な種が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸／マンニトール複合体、ホウ酸／ソルビトール複合体、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記イオン化可能な種が、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物のインビトロ粘度が、１０から３００ｃｐの範囲内にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、２５から１７５ｃｐの初期粘度を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、０．０１から０．６５のインビトロ／インビボ粘度比を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記１つ以上のイオン化可能な種が、無機電解質、有機緩衝剤、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記１つ以上のイオン化可能な種が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸／マンニトール複合体、ホウ酸／ソルビトール複合体、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記イオン化可能な種が、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、０．３ｗ／ｖ％の濃度のトブラマイシン、０．６ｗ／ｖ％の濃度のキサンタンガム、および０．０５ｗ／ｖ％の濃度のデキサメタゾンを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物のｐＨが、約５．７である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
感染または感染のリスクのいずれかが存在する、眼の炎症性状態を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項１に記載の組成物を、罹患した眼に局所付与する工程を含む、方法。
【請求項１４】
感染または感染のリスクのいずれかが存在する、眼の炎症性状態を処置する方法であって、治療上有効な量の請求項１１に記載の組成物を、罹患した眼に局所付与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、眼用抗感染性／抗炎症性組成物、および哺乳類、特にヒトにおける関連する処置方法に関する。より具体的には、本発明は、トブラマイシンおよびデキサメタゾンを含む、新規の眼用抗感染性／抗炎症性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼の感染および付随する炎症を処置するために、トブラマイシンおよびデキサメタゾンを組み合わせて使用することが公知である。同様に、例えば眼の外科的手順と組み合わせて、炎症を処置する、および感染を予防的に処置する（すなわち、予防または寛解させる）ために、これらの化合物を組み合わせて使用することも公知である。この型の製品は、Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．によって米国および他の国々において、ＴＯＢＲＡＤＥＸ（登録商標）（トブラマイシン０．３％／デキサメタゾン０．１％）眼用懸濁液（トブラデックス点眼液）として市販されている。この製品は、米国において１９８８年から利用可能であった。それは長年にわたって、最先端の眼用抗感染性／抗炎症性製品であることが広く受け入れられてきた。ＴＯＢＲＡＤＥＸ（登録商標）ブランドの眼用懸濁液の組成に関するさらなる詳細は、特許文献１において提供される。
【０００３】
本発明は、眼への局所投与のための、改善されたトブラマイシン／デキサメタゾン組成物の提供に関する。特に、本発明は、キサンタンガムを含み、そして５から６の範囲のｐＨを有する組成物の提供に関する。製造のときに、および使用前の容器における保存中の組成物の粘度は、使用するキサンタンガムの濃度に基づいて通常予測されるよりもかなり低い。この使用前の粘度の低下は、組成物を患者へ投与する場合、点眼ボトル（例えばＤＲＯＰＴＡＩＮＥＲＴＭ、Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）または他の容器からの組成物の投薬と比較して有利である。製造のときおよび眼への投与前の保存中の組成物の粘度の低下は、５から６のｐＨで起こる、トブラマイシンおよびキサンタンガムの間のイオン性相互作用に起因する。それらの相互作用は、もし制御されなければ、トブラマイシンおよびキサンタンガムの集塊の形成および／またはキサンタンガムの沈殿を引き起こす。本発明は、部分的には、トブラマイシン／キサンタンガム相互作用の制御において有効であることが示された、処方成分およびパラメーターの発見に基づく。
【０００４】
上記で示したように、本発明の組成物は、キサンタンガムを含む。眼用組成物の成分としてキサンタンガムを使用することは、特許文献２；特許文献３；特許文献４；および特許文献５において記載されている。特許文献３の特許は、トブラマイシンと組み合わせたキサンタンガムの使用を記載する。それは、キサンタンガムおよびトブラマイシンは、５．０から７．８のｐＨで不相溶性であることを示し、そしてトブラマイシン／キサンタンガム組成物を、７．９から８．６の範囲のｐＨを有するように処方することによって、この不相溶性の問題が回避され得ることを教示する。特許文献３の特許に記載された発明に基づく製品が、ヨーロッパおよび他の数カ国で、Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．の系列会社によって市販されている。
【０００５】
特許文献４および特許文献５の特許は、眼への局所投与のときにゲル化する、非ゲル化液体として処方されたキサンタンベースの眼用組成物を記載する。特許文献４および特許文献５の特許の組成物は、その全イオン強度が約１２０ｍＭまたはそれより低く、および好ましくは約９４ｍＭまたはそれより低くなるように処方される。約１２０ｍＭより高い全イオン強度を有する特許文献４および特許文献５の特許の組成物は、眼との接触のときにゲル化しない。特許文献４および特許文献５の特許の組成物は一般的に粘稠性であり、そして眼への局所投与のときにゲル化する。対照的に、本発明の組成物は一般的に、ボトル中でより低い粘度を有するが、トブラマイシンおよびキサンタンガムの間の相互作用が壊れるので、眼への投与後に粘度が有意に増加する。
【０００６】
本発明のトブラマイシン／デキサメタゾン組成物は、５から６のｐＨで処方される。このｐＨ範囲は、デキサメタゾンの安定性を維持するために必要である。眼用トブラマイシン／デキサメタゾン組成物のためにこの範囲のｐＨを使用することは、特許文献１において記載されている。ＴＯＢＲＡＤＥＸ（登録商標）（トブラマイシン０．３％／デキサメタゾン０．１％）眼用懸濁液も、この範囲のｐＨを有する。
【０００７】
本発明は、改善されたトブラマイシン／デキサメタゾン処方物、特にトブラマイシンおよびデキサメタゾンの媒体としてキサンタンガムを使用することによって、眼への局所投与のときにトブラマイシンおよび／またはデキサメタゾンの増強された生物学的利用能を提供する組成物を生成するための努力から生じた。しかし、上記で記載したように、５から６のｐＨにおけるトブラマイシンおよびキサンタンガムの間のイオン性相互作用は、キサンタンガムの集塊および／または沈殿を引き起こすことが発見された。それに加えて、キサンタンガムは保存中にゆっくりと脱アセチル化を受け、それによって安定性の問題を生じることが発見された。下記でより詳細に説明するように、本発明は、これらの問題に対する解決の発見に基づく。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，１４９，６９４号明細書
【特許文献２】米国特許第４，１３６，１７７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３５２，９７８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１７４，５２４号明細書
【特許文献５】米国特許第６，２６１，５４７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、トブラマイシンおよびデキサメタゾンを含み、そしてヒト患者の眼への局所投与に適切な、改善された薬学的組成物の提供に関する。本発明の組成物は、部分的には、デキサメタゾンの安定性を維持しながら、トブラマイシンおよびキサンタンガムの間のイオン性相互作用を制御する処方パラメーターの発見に基づく。それらの相互作用の制御は、本発明者らが、非常に有利な物理的性質を有する組成物を提供することを可能にした。より具体的には、本発明の組成物は、トブラマイシンおよびキサンタンガムの間の、制御された相互作用の結果として、有利な流体力学的性質を有し、そしてそれらの性質は、眼に局所的に投与された薬物、特にトブラマイシンおよびデキサメタゾンの生物学的利用能を増強する。それに加えて、その組成物は、中でデキサメタゾンが比較的不溶性である形態の懸濁液（すなわちデキサメタゾンアルコール）と比較して有意な改善を提供し、患者がたまに眼への投与の前に組成物を含むボトルを振るという指示に従わなかったとしても、組成物中に懸濁したデキサメタゾンの利用能は有意に減少しない。
【００１０】
本発明において使用される濃度のキサンタンガムを含む溶液または懸濁液は、通常非常に粘稠性である。下記でより詳細に説明するように、本発明は、部分的には、陽イオン分子であるトブラマイシンが、陰性に荷電したキサンタンガム分子とイオン的に相互作用し、それによって組成物の粘度を低下させるという発見に基づく。眼への投与のときに、トブラマイシンおよびキサンタンガムの間のイオン性相互作用の破壊の結果として、本発明のトブラマイシン／キサンタンガム組成物の粘度は回復し（すなわち増加し）、それによって眼での保持の増加および眼での生物学的利用能の増強を引き起こす。しかし、組成物の製造中、および使用前の組成物の保存中、沈殿および集塊の形成を回避するために、および組成物中でのキサンタンガムの均一な分散を維持するために、トブラマイシンおよびキサンタンガムの間のイオン性相互作用を制御しなければならない。本発明は、部分的には、デキサメタゾンの安定性を維持しながら、製造および保存期間中のトブラマイシンおよびキサンタンガムの間のイオン性相互作用を制御する処方特徴およびパラメーターの同定に基づく。
【００１１】
トブラマイシンは陽性に荷電した分子であり、一方キサンタンガムは陰性に荷電している。酸性ｐＨにおいて水溶液または懸濁液中で組み合わせた場合、トブラマイシンはキサンタンガムを沈殿させるか、または集塊を形成させる。そのような沈殿または集塊は、２つの面で容認できない。まず、トブラマイシンおよびキサンタンガムは、もはや組成物中で均一に分布していない。適切なボトルまたは他の容器から投与されるときに、その組成物の各滴は、均一なおよび予測可能な量の、組成物の成分、特に活性成分を提供しなければならないので、これは容認できない。２番目に、キサンタンガムに対するトブラマイシンの沈殿または集塊効果は、その組成物に対するキサンタンガムの粘度増強効果の喪失を引き起こし、組成物の粘度は水と同等の値（すなわち約１センチポイズ）に逆戻りし得る。
【００１２】
米国特許第６，３５２，９７８号は、部分的には、これらのイオン性相互作用は、アルカリ性ｐＨ（すなわち、８．０またはより高いｐＨ）を利用することによって制御され得るという発見に基づく。しかし、デキサメタゾンはこのｐＨレベルにおいて不安定であるので、本発明のトブラマイシン／デキサメタゾン組成物において、アルカリ性ｐＨを使用することは不可能である。デキサメタゾンは５から６のｐＨにおいて安定であるが、このｐＨにおいて陰性に荷電したキサンタンガムおよび陽性に荷電したトブラマイシンは相互作用して物質の沈殿および／または集塊を形成する。
【００１３】
本発明者らは、沈殿または塊の形成を回避し、そして本トブラマイシン／デキサメタゾン懸濁液または溶液の粘度を、眼への投与前に許容可能な範囲内に維持するために、上記で議論した問題が、トブラマイシンおよびキサンタンガムの間のイオン性相互作用を制御するためのイオン種を使用することによって克服され得ることを発見した。この制御は、キサンタンガムまたはトブラマイシンと結合するイオン種を含み、それによってこれらの化合物間の直接的な相互作用を抑制することによって達成される。この目的のために使用するイオン種は、５から６の範囲のｐＨで陰イオンおよび陽イオンに解離する、あらゆる薬学的に許容可能な剤であり得るが、好ましくは塩化ナトリウム、塩化カリウム、または硫酸ナトリウムのような、無機電解質または有機緩衝剤である。
【００１４】
眼への投与のときに、キサンタンガムおよびトブラマイシンの間の複合体の破壊のために、本発明の組成物の粘度が回復する。すなわち、眼への投与のときに、本発明の組成物の粘度は増加し、それによって組成物が角膜表面に保持される時間の長さを増加させ、そして眼の生物学的利用能を増強する。例えば、この増強された眼の生物学的利用能の結果として、本発明の組成物中のわずか０．０５ｗ／ｖ％のデキサメタゾン濃度が、ＴＯＢＲＡＤＥＸ（登録商標）眼用懸濁液中の０．１ｗ／ｖ％のデキサメタゾン濃度と生物学的に同等である。
【００１５】
本発明はまた、部分的には、本発明のキサンタンガムベースの組成物は優れた懸濁性質を有するという発見に基づく。より具体的には、デキサメタゾン粒子は本発明の組成物中で、以前のＴＯＢＲＡＤＥＸ（登録商標）処方物と比較して、有意により長く懸濁液のままである。この改善は特に、全ての眼用懸濁液組成物にあてはまる、「使用前によく振る」という指示を時々忘れる、または見過ごす患者に関して、重要な利点を提供する。
【００１６】
本発明はまた、部分的には、キサンタンガムは、少なくとも部分的に脱アセチル化されている場合、本発明の組成物において、粘度増強剤としてはるかにより有効であるという発見に基づく。より具体的には、キサンタンガムは、水溶液においてゆっくりと脱アセチル化を受ける。そのような脱アセチル化は、組成物のｐＨをさらに低下させ、それによってトブラマイシンおよびデキサメタゾンの間のイオン性相互作用を増加させることが決定された。これらの相互作用は、最初は粘度の喪失を引き起こし、そして最終的にキサンタンガムおよびトブラマイシンの集塊および／または沈殿を引き起こす。本発明者らは、本発明の組成物に含む前にキサンタンガムを脱アセチル化することによって、この問題を克服し得ることを決定した。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、実施例３で記載したような、本発明の代表的な処方物の粘度に対する塩化ナトリウム濃度の影響を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例３で記載したような、本発明の代表的な処方物の粘度に対するｐＨの影響を示すグラフである。
【図３】図３は、実施例３で記載したような、本発明の代表的な処方物の粘度に対する、７．４のｐＨを有するリン酸緩衝化食塩水の影響を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例４で記載したような、塩化ナトリウム当量濃度および粘度の間の関係を示すグラフである。
【図５】図５は、実施例５で記載したような、先行技術の処方物と比較した、本発明の３つの代表的な処方物に関する眼の生物学的利用能を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の組成物は、０．１から０．５重量／体積パーセント（ｗ／ｖ％）、好ましくは０．３ｗ／ｖ％の濃度のトブラマイシン；０．０３から０．１ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５ｗ／ｖ％の濃度のデキサメタゾン；０．３から０．９ｗ／ｖ％、好ましくは０．６ｗ／ｖ％の濃度の脱アシル化（ｄｅａｃｙｌａｔｅｄ）キサンタンガムを含む水性媒体；および製造日から１８ヶ月の間、懸濁液の粘度が１０から７００センチポイズ（「ｃｐ」）、好ましくは１０から３００ｃｐの範囲内に維持されるように、トブラマイシンおよびキサンタンガムの間の相互作用を制限するのに十分な量のイオン種、を含む、滅菌水性懸濁液として処方される。その懸濁液は、５から６の範囲のｐＨを有する。
【００１９】
本発明において使用されるイオン種は、５から６の範囲のｐＨで陽イオン成分および陰イオン成分に解離する、あらゆる薬学的に許容可能な化合物であり得る。その化合物は、無機化合物または有機化合物であり得るが、好ましくは無機電解質、有機緩衝剤、またはその組み合わせである。そのようなイオン種の例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸／マンニトール複合体、ホウ酸／ソルビトール複合体、およびその組み合わせを含む。
【００２０】
本発明の組成物中に存在するイオン化可能な種の全量は、組成物の粘度に影響を与える。その組成物は、上記で特定した粘度の範囲を超えることなく、組成物中の沈殿または集塊の形成を回避するように、トブラマイシンおよびキサンタンガムの間のイオン性相互作用を抑制または排除するのに十分な量で、１つ以上のイオン化可能な化合物を含まなければならない。従ってその組成物は、少なくとも１０ｃｐの製造のときにおける粘度（本明細書中で「初期粘度」と呼ばれる）を有する組成物を提供するのに十分な量で、好ましくは１５ｃｐまたはそれより高い初期粘度を提供するのに十分な量で、および最も好ましくは２５ｃｐまたはそれより高い初期粘度を提供するのに十分な量で、イオン種を含まなければならない。その組成物の初期粘度は、好ましくは２５から１７５ｃｐの範囲にある。
【００２１】
イオン強度および粘度に対するイオン種の影響は、選択された特定のイオン種に依存する。例えば、イオン強度および粘度に対する硫酸ナトリウムの影響は、塩化ナトリウムの影響より約５．３倍強い。異なるイオン化塩の相対的な影響が、本明細書中で特定されたｐＨ範囲、トブラマイシン濃度、キサンタンガム濃度、および粘度範囲内で、日常的な実験によって決定され得る。本発明の組成物に関する限り、唯一の決定的なパラメーターは、イオン化可能な塩の量は、組成物の粘度を７００ｃｐ、またはより好ましくは３００ｃｐより上に増加させることなく、トブラマイシンおよびキサンタンガムの沈殿または集塊の形成を回避するために十分でなければならないということである。
【００２２】
本発明の眼用懸濁液の粘度は、組成物からの水分の喪失のために、経時的にいくらか増加し得る。従ってその懸濁液は、１８ヶ月の間、その粘度を１０から７００ｃｐ、好ましくは１０から３００ｃｐの範囲内に維持するように処方される。製造のときから眼への投与までの、本発明の組成物の粘度は、本明細書中で、その組成物の「インビトロ粘度」と呼ばれる。
【００２３】
本明細書中で表される粘度の値は、約６ｓｅｃ−１のせん断速度および２５℃の温度における、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計の使用に基づく。約６ｓｅｃ−１のせん断速度は、１分あたり３回転（「ｒｐｍ」）でのスピンドルＣＰ−５２、１．５ｒｐｍでのスピンドルＣＰ−５１、１．５ｒｐｍでのスピンドルＣＰ−４２、または３ｒｐｍでのスピンドルＣＰ−４１使用することにより、達成され得る。スピンドルＣＰ−５２およびＣＰ−５１は、典型的には３００センチポイズ（「ｃｐ」）より高い粘度を測定するために使用される。スピンドルＣＰ−４２およびＣＰ−４１は一般的に、典型的には３００ｃｐ未満の粘度を測定するために使用される。
【００２４】
上記で示したように、本発明の組成物の粘度は、眼への投与のときに回復し、局所眼球投与後の組成物の粘度は、容器中での保存中、製造後、および眼への投与前の粘度より高い。この増加は、その少量（すなわち１または２滴）がヒトの眼の涙液（すなわち涙）と接触した場合に、組成物のｐＨおよびイオン強度のシフトによって引き起こされる。すなわち、涙液中の電解質が、組成物のｐＨおよびイオン強度を増加させ、それが組成物の粘度を増加させ、それによって組成物の眼における保持および生物学的利用能を増強する。
【００２５】
インビボで、すなわち眼への投与後に、本発明の組成物の粘度を測定することは、容易に可能ではない。しかし、下記で説明するシミュレートされたインビボ粘度モデルが、インビボにおける本発明の組成物の粘度に対する涙液の影響を評価するために利用され得る。インビボにおける（すなわち眼への局所投与後の）本発明の組成物の粘度は、少量の以下のリン酸緩衝化食塩水を組成物へ加えることによってシミュレートされる：
【００２６】
【表１】
2013529632.tif 000003
上記で記載したリン酸緩衝化食塩水（「ＰＢＳ溶液」）の、本発明の組成物への追加は、組成物の粘度に対する涙液の影響をシミュレートする。１対１０の比で、すなわち１０部の本発明のトブラマイシン／デキサメタゾン／キサンタンガム組成物あたり、１部のＰＢＳ溶液の比で、そのＰＢＳ溶液をその組成物に加える。
【００２７】
本明細書の目的に関して、本発明の組成物の実際のインビボ粘度は、そのような組成物のシミュレートされたインビボ粘度と同じであると仮定する。従って、本明細書中で「インビボ粘度」に対する全ての言及は、「シミュレートされたインビボ粘度」と交換可能である。本明細書中で「シミュレートされたインビボ粘度」および「インビトロ／インビボ粘度比」に対する全ての言及は、上記で記載した粘度測定手順およびシミュレートされたインビボ粘度モデルの使用に基づく。
【００２８】
眼への投与前の本発明の組成物の粘度の、その１滴を眼へ投与した後の同じ組成物の粘度に対する比を、本明細書中で「インビトロ／インビボ粘度比」と呼ぶ。本発明の組成物は、好ましくは１／１００から６５／１００または０．０１から０．６５の範囲のインビトロ／インビボ粘度比を有する。
【００２９】
前述の比はまた、パーセンテージに関して、すなわちインビトロ粘度をシミュレートされたインビボ粘度で割って１００をかけたもので表され得る。従ってシミュレートされたインビボ粘度に対するインビトロ粘度の比に関する前述の範囲は、本発明の組成物のインビトロ粘度が、当該組成物のシミュレートされたインビボ粘度の１％から６５％である範囲と等価である。
【００３０】
相対的な粘度値はまた、インビトロ粘度に対するインビボ粘度の比として表し得る。本発明の組成物は、好ましくは１００／１から１００／６５のインビボ／インビトロ粘度比を有し、それは組成物のインビボ粘度が、当該組成物のインビトロ粘度より約１．５から１００倍高い範囲と等価である。
【００３１】
本発明の滅菌眼用懸濁液で利用されるトブラマイシン、デキサメタゾン、およびキサンタンガムは、公知の化合物であり、そして様々な供給源から容易に入手可能である。デキサメタゾンアルコールのような、デキサメタゾンの非塩形態が好ましい。しかし、デキサメタゾンリン酸ナトリウムのような、デキサメタゾンの塩形態も使用し得る。デキサメタゾン塩を選択する場合、トブラマイシンおよびキサンタンガムの間のイオン性相互作用を制御するために必要なイオン化可能な種の濃度を決定する場合に、デキサメタゾン塩の解離のときに形成されるイオンによって寄与されるイオン強度を考慮しなければならない。
【００３２】
医薬品グレードのキサンタンガムが使用されるべきである。そのキサンタンガムは、好ましくは、使用の前にポリッシングろ過するべきである。適切なろ過技術の選択は、当業者によって容易に決定され得る。上記で議論したように、そのキサンタンガムは、保存の間、本発明の懸濁液の安定性を増強するために、脱アセチル化されなければならない。キサンタンガムのアセテート含有量は、キサンタンガムに結合したアセテートに基づく。そのアセテート含有量は、典型的には、重量に基づいてキサンタンガムのパーセントとして表される。キサンタンガムの原材料は、典型的には６％までの結合アセテートを有する。本発明で使用される脱アセチル化キサンタンガムは、２％未満の結合アセテート、および好ましくは１％未満の結合アセテートを含む。キサンタンガムを脱アセチル化することの重要性および脱アセチル化が行われ得るプロセスは、下記の実施例１および２においてさらに説明される。
【００３３】
上記で示したように、本発明の組成物は、５から６のｐＨを有する。その組成物はまた、眼科学的に許容可能な浸透圧を有し、それは典型的には水１キログラムあたり２００から４００ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の範囲にある。組成物のｐＨを５から６の特定した範囲に維持するために適切な緩衝剤を選択する場合、および／または浸透圧調整剤を選択する場合、そのような剤の、組成物のイオン化可能な種の含有量に対する影響が考慮されなければならない。例えば、浸透圧を調整する目的のために加えた塩化ナトリウムが、イオン種濃度を許容可能なレベルを超えて（すなわち標的粘度値と比較して）増加させるなら、塩化ナトリウムの全てまたは一部を、プロピレングリコールのような非イオン性浸透圧調整剤と置き換える必要があり得る。
【００３４】
本発明の組成物は、抗菌保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム）および湿潤剤のような、眼用薬学的組成物において典型的に使用される、様々な他の成分を含み得る。その組成物は、好ましくは複数用量製品として処方および包装されるが、従来の抗菌保存剤無しに処方され、そして密封された単位用量バイアルにも包装され得る。
【００３５】
本発明の組成物は、感染または感染のリスクのいずれかが存在する、眼の炎症性状態の処置に有用である。本明細書中で使用する場合、「処置」という用語は、存在する状態の積極的な処置、および状態（例えば感染）を発症するリスクのある患者の予防的処置の両方を含む。本発明の組成物は、外傷から起こる眼の損傷に関連する眼の炎症、および眼の外科的手順（例えば白内障手術、網膜の手術、ＬＡＳＩＫ手術）および眼内注射（例えば眼球後注射、後方強膜近傍注射（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｊｕｘｔａｓｃｌｅｒａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、および前方強膜近傍注射）に関連する炎症の処置に特に有用である。
【００３６】
そのような処置を、少量（例えば１から２滴）の本発明の組成物を、１日あたり２から４回、患者の罹患した片方または両方の眼に付与することによって行われ得る。しかし、用量および投与頻度の両方は、臨床医により変更され得る。
【００３７】
トブラマイシン以外の選択された少数の治療剤が、実質的にトブラマイシンと同じ方式でキサンタンガムと相互作用し得、そして本発明において使用され得ることが企図される。理論に拘束されることなく、分子内に２つ以上の陽性または陽イオン性電荷を有する治療剤分子は、トブラマイシンと同じ方式でキサンタンガムと相互作用し得ると考えられる。さらに、理論に拘束されることなく、フルオロキノロン治療剤のかなりの部分が、トブラマイシンと類似の方式でキサンタンガムと相互作用し得ると考えられる。１つの例として、発明者らは、イオン種を使用してモキシフロキサシンおよびキサンタンガムの間の相互作用を制御して、上記で議論したものと実質的に同様のインビトロ／インビボ粘度比を生じ得ることを発見した。
【実施例】
【００３８】
実施例１
脱アセチル化されていないキサンタンガムを使用した、トブラマイシン／デキサメタゾン／キサンタンガム処方物の調製を下記で説明する。できた処方物の安定性も、下記で説明するように評価した。
【００３９】
キサンタンガムストック溶液の調製
熱湯を容器に加えた。キサンタンガムを計量し、そして混合しながら容器にゆっくりと加えた。その温度を６０℃に調節し、そしてキサンタンガムおよび水を均一になるまで混合した。精製水を加えて、組成物を最終的な標的重量にし、そして均一になるまで混合した。適切なポリッシングフィルター、例えば１．２μｍフィルターを通してろ過する前に、その温度を７０℃まで上げた。
【００４０】
キサンタンガムストック溶液を用いたトブラマイシン／デキサメタゾン処方物の調製
下記の表１Ａで明記した量のトブラマイシン、塩化ナトリウム、ホウ酸およびエデト酸二ナトリウムを、一回分の精製水に加え、そして溶解させた。塩酸または硫酸を加えて、ｐＨを低下させた。チロキサポールおよびデキサメタゾンを、スラリーまたは粉末として加えた。バッチ量のキサンタンガムストック溶液を加え、そしてよく混合した。１Ｎの塩酸または１Ｎの硫酸を加えて、標的ｐＨにした。精製水を加えて最終的な体積にし、そしてよく混合した。できた処方物の粘度を、６ｓｅｃ−１のせん断速度で測定した。それぞれの粘度値を、下記の表１Ａに示す。
【００４１】
【表１Ａ】
2013529632.tif 000004
表１Ａに記載した処方物に、加速安定性試験を行った。下記の表１Ｂに示すように、脱アセチル化されていないキサンタンガムを用いて調製した処方物のｐＨおよび粘度は、保存のときに低下する。これは最終的にその処方物を使用不可能にする。具体的には、その懸濁液の均一な性質が失われた。
【００４２】
【表１Ｂ】
2013529632.tif 000005
実施例２
脱アセチル化キサンタンガムの使用を含む、本発明の原理によるトブラマイシン／デキサメタゾン処方物の調製を、下記で説明する。
【００４３】
キサンタンガムストック溶液の調製および塩基による前処理
熱湯を容器に加えた。キサンタンガムを計量し、そして混合しながらゆっくりと容器に加えた。キサンタンガム１ｇあたり２．５ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨまたは等価物を加え、そして次いで２０分間混合した。次いでキサンタンガム１ｇあたり１．６６ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌまたは等価物を加えた。標的重量に調節するために精製水を加え、続いて１５分間混合した。次いで脱アセチル化キサンタンガムを、適切なフィルター、例えば１．２μｍのフィルターを通してろ過した。
【００４４】
前処理したキサンタンガムストック溶液を用いたトブラマイシン／デキサメタゾン処方物の調製
明記した量のトブラマイシン、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、およびプロピレングリコールを、一回分の精製水に加え、続いてチロキサポールおよびデキサメタゾンをスラリーまたは粉末として加えた。１Ｎの塩酸を用いて、ｐＨを、標的ｐＨよりわずかに高いｐＨに調節した。次いで上記で記載した脱アセチル化キサンタンガムストック溶液を加え、そしてできた懸濁液をよく混合した。ｐＨを、ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ溶液で、標的レベルまで調節し、そして処方物の粘度を測定した。
【００４５】
【表２Ａ】
2013529632.tif 000006
下記の表２Ｂに示すように、脱アセチル化キサンタンガムを含む処方物１０８５３６のｐＨの値は、実施例１の処方物１０７２０１および１０７２０９と異なり、保存のときにかなり安定であった。結果として、処方物１０８５３６の粘度は、実施例１のように減少するのではなく、安定なままであるか、または増加した。
【００４６】
【表２Ｂ】
2013529632.tif 000007
実施例３
本発明の組成物の初期粘度に対するトブラマイシンの影響、およびその組成物を眼に投与したときの粘度の回復を、本明細書中でさらに説明する。上記の表２Ａで記載した処方物番号１０８５３６の異なるロットであり、そして本発明の組成物の代表的なものである、下記の表３Ａに示す処方物を、脱アセチル化キサンタンガムを用いて調製した。その処方物の初期粘度を、６ｓｅｃ−１のせん断速度で測定し、そして４２ｃｐであると決定した。
【００４７】
【表３Ａ】
2013529632.tif 000008
トブラマイシンの省略以外は表３Ａに示した処方物と同一である２番目の処方物も調製した。その２番目の処方物は、８３６ｃｐの初期粘度を有すると決定した。
【００４８】
ｐＨのわずかな上昇、または少量のイオン（例えば塩化ナトリウム、リン酸緩衝液）の添加は、トブラマイシンおよびキサンタンガムの間のイオン性相互作用を抑制し、それによって処方物の粘度を回復させる。この現象を、図１〜３において図表で示す。図１は、表３Ａで記載した処方物の粘度が、０．２ｇの塩化ナトリウムを１００ｍＬのその処方物に加えたときに、４２ｃｐから１，０００ｃｐ超まで増加することを示す。図２は、その処方物の粘度が、ｐＨ５．７における４２ｃｐから、ｐＨを６．２に上向きに調節した場合に１，１００ｃｐ超まで、およびｐＨが６．４の場合１，３００ｃｐまで増加することを示す。図３は、その処方物の粘度が、１０ｍＬの上記で記載したＰＢＳ溶液を１００ｍＬの懸濁液に加えたときに、４２ｃｐから１，０５９ｃｐまで増加することを示す。
【００４９】
表３Ａに示した処方物からトブラマイシンを除去した場合、その処方物の粘度は、ＰＢＳ溶液と混合した後に増加しなかった。具体的には、トブラマイシンを含まない、改変されたバージョンの処方物は、１０ｍｌのリン酸緩衝化食塩水を１００ｍｌのその処方物に加えた場合、６６７ｃｐの粘度を有すると決定された。言い換えると、改変された処方物の粘度は、リン酸緩衝化食塩水の添加後、８３６ｃｐの初期粘度から、６６７ｃｐのシミュレートされたインビボ粘度まで実際には低下した。
【００５０】
実施例４
下記で議論および説明するように、本発明の組成物の粘度は、組成物のイオン強度およびｐＨ、およびそれぞれ０．１から０．５ｗ／ｖ％および０．３から０．９ｗ／ｖ％の明示された範囲内で選択されるトブラマイシンおよびキサンタンガムの量によって影響される。表４Ａ〜４Ｅで示すその処方物および関連するデータは、これらの因子の相互作用をさらに例証および説明するために提供される。
【００５１】
処方物Ａ〜Ｄおよびこれらの組成物のそれぞれの粘度値の比較は、キサンタンガムを０．６ｗ／ｖ％の濃度で含む組成物の粘度に対するトブラマイシンの影響を示す。具体的には、トブラマイシンを０．３ｗ／ｖ％の濃度で含む処方物Ａは、１５センチポイズ（「ｃｐ」）の初期粘度を有し、一方トブラマイシンの欠如以外は処方物Ａと同一である処方物Ｃは、９１９ｃｐの初期粘度を有する。従って、処方物Ａにおけるトブラマイシンの存在は、組成物の粘度の低下に寄与している。このトブラマイシンの影響はまた、処方物ＢおよびＤの比較に基づいても明らかである。（処方物ＡおよびＢはデキサメタゾンを含まないが、他は代表的な本発明のトブラマイシン／デキサメタゾン組成物の例である。処方物ＣおよびＤは、比較の目的のために提供され、そして本発明の組成物の代表的な例ではない。）
処方物Ａの粘度は、好ましいイオン化可能な種である、２３．９ｍＭ（０．３４％）の硫酸ナトリウムを含むことによって安定化される。処方物Ａはまた、脱アセチル化キサンタンガムストック溶液が、脱アセチル化工程の間に水酸化ナトリウムおよび塩酸の添加によって形成された塩化ナトリウムを含むので、約１０ｍＭの塩化ナトリウムを含む。ＥＤＴＡ（エデト酸二ナトリウム）および塩化ベンザルコニウムからのイオン性の寄与は、それらの濃度が非常に低いので、わずかである。
【００５２】
処方物Ｂの粘度は、これも好ましいイオン化可能な種である、１３８．２ｍＭの塩化ナトリウムを含むことによって安定化される。
【００５３】
本発明の組成物の粘度は、塩化ナトリウムまたは硫酸ナトリウムを用いて安定化され得る。しかし、必要な硫酸ナトリウムの濃度は、塩化ナトリウムの濃度よりはるかに低い。約１ｍＭの硫酸ナトリウムが、５．３ｍＭの塩化ナトリウムと等価である。これは、実施例Ａ、Ｂ、およびＥからＬによって示される。
【００５４】
処方物Ａ、ＢおよびＥからＬの粘度対塩化ナトリウム当量イオン濃度が、図４にプロットされる。これらの処方物のための塩化ナトリウム当量イオン濃度を、「塩化ナトリウム濃度（ｍＭ）＋５．３硫酸ナトリウム濃度（ｍＭ）」と定義する。０．３％のトブラマイシンおよび０．６％のキサンタンガムを含む処方物の粘度は、塩化ナトリウム当量イオン濃度が増加するにつれて増加する。その粘度は、１３４から１５０ｍＭの塩化ナトリウム当量イオン濃度範囲に関して、１０から３００ｃｐの好ましい範囲にある。
【００５５】
塩化ナトリウムまたは硫酸ナトリウムの代わりに、他のイオン化可能な種が使用され得る。好ましいイオン化される塩は、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムである。異なるイオン化される種は、塩化ナトリウム当量濃度を決定するために、異なる係数（硫酸ナトリウムでは５．３）を必要とする。この係数は、異なる比の塩化ナトリウムおよび他の塩でサンプルを作製することによって決定され得る。次いでそれらのサンプルの粘度結果を分析して、塩化ナトリウム当量濃度を決定するための係数を決定し得る。この係数は、多価イオンを有する塩のものより高い。
【００５６】
所定の活性部分およびその濃度に関して、比較的低い粘度を生じる塩化ナトリウム当量イオン濃度範囲は、ｐＨおよびキサンタンガム濃度に依存する。０．３％のトブラマイシン溶液に関して、処方物ＭおよびＮは、５．７５のｐＨにおけるものと比較して、より低い５．５のｐＨにおいて同様の粘度を生じるためには、より高い塩化ナトリウム当量イオン濃度が必要であることを示す。
【００５７】
処方物Ｏ、ＰおよびＱは、固定したｐＨ（５．５）において、キサンタンガム濃度が０．６％から０．９％へ増加するにつれて、より低い塩化ナトリウム当量イオン濃度が必要であることを示す。
【００５８】
【表４Ａ】
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【００５９】
【表４Ｂ】
2013529632.tif 000010
【００６０】
【表４Ｃ】
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【００６１】
【表４Ｄ】
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【００６２】
【表４Ｅ】
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実施例５
ウサギ生物学的利用能試験結果
本発明の３つの代表的な組成物の眼の生物学的利用能を、ＴＯＢＲＡＤＥＸ（登録商標）（トブラマイシン０．３％／デキサメタゾン０．１％）眼用懸濁液と比較して評価した。本発明の組成物の処方物を、下記の表５Ａに示す。ＴＯＢＲＡＤＥＸ（登録商標）眼用懸濁液の処方物は、米国特許第５，１４９，６９４号の実施例１に示される。
【００６３】
【表５Ａ】
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それぞれの組成物を、雄Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄウサギの両眼に投与した。処方物の投与後、０．５、０．７５、１、２、および３時間において、水性体液サンプルを両目から採取し、そしてデキサメタゾンの濃度を、下記で記載するＬＣ−ＭＳ／ＭＳ手順を用いて決定した。
【００６４】
ウサギ水性体液中のデキサメタゾン濃度を、承認されたＨＰＬＣタンデム質量分析（ＨＰＬＣ／ＳＭ／ＭＳ）法を用いて測定した。この手順において、水性体液の２５．０マイクロリットルのアリコートに、内部標準としてベクロメタゾンを加え、そしてメチル−ｔ−ブチルエーテルを用いて抽出した。有機層を蒸発させて乾燥し、そして２０：８０の１０ｍＭギ酸アンモニウム：メタノールで再構築し、そしてサンプルの再構築に使用したものと同じ組成の移動相で、無勾配条件下で逆相ＨＰＬＣカラムに注入する。カラム流出液に陽イオンエレクトロスプレーイオン化を行い、そしてデキサメタゾンおよびベクロメタゾンのプロトン化分子イオンに衝突断片化を行う。デキサメタゾンおよびベクロメタゾンの、それぞれｍ／ｚ  ３９３．１→３７３．４および４０９．３→３９１．４の遷移の多重反応モニタリングが、特異的な検出を可能にする。その手順の動作範囲は１．００から２００ｎｇ／ｍＬである。
【００６５】
デキサメタゾンの平均水性体液濃度対時間は、図５にプロットされる。水性体液中のデキサメタゾンの最高濃度（Ｃｍａｘ）および曲線下面積（ＡＵＣ）値を、下記の表５Ｂで示す：
【００６６】
【表５Ｂ】
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前述の結果は、デキサメタゾンをそれぞれ０．０５％および０．１％の濃度で含む、本発明のキサンタンベースの処方物の水性体液濃度は、０．１％のデキサメタゾンを含むＴＯＢＲＡＤＥＸ（登録商標）懸濁液のものよりはるかに高いことを示す。これらの結果は、本発明の組成物の優れた生物学的利用能を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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