(57)【要約】本発明は、食物効果の減少を示す制御放出医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
食物効果が減少した制御放出医薬組成物であって、該組成物が活性剤および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含み、該活性剤の即時放出剤形が対象に経口投与された時に、該活性剤が限られた範囲（window）の吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す、制御放出医薬組成物。
【請求項２】
該組成物が持続放出層および即時放出層を含む、請求項１に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項３】
該活性剤が約１：１０〜約１０：１の重量比で該持続放出層および該即時放出層の中に取り込まれている、請求項２に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項４】
食物効果が５０％未満である、請求項１に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項５】
食物効果が４０％未満である、請求項４に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項６】
食物効果が３０％未満である、請求項５に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項７】
持続放出層が（ｉ）活性剤；（ｂ）任意に、少なくとも１つの放出調整剤；および（ｃ）少なくとも１つの持続放出剤を含む、請求項２に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項８】
該組成物が第二の活性剤をさらに含む、請求項２に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項９】
該活性剤がメトホルミンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１０】
該第二の活性剤が現在入手可能な血糖降下剤および治験中の血糖降下剤から選択される、請求項８に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１１】
該現在入手可能な血糖降下剤が、限定されるものではないが、スルホニル尿素、ビグアナイド、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン（ＴＺＤｓ）、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）、メグリチナイド、グルカゴン様ペプチド−１類似体（ＧＬＰ−１類似体）およびインスリンを含む、請求項１０に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１２】
血糖降下剤が、限定されるものではないが、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ムラグリチザール（muraglitizar）、ペリグリタザール（peliglitazar）、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリンジン（mitiglindine）、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドおよびインスリンを含む、請求項１０に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１３】
該治験中の血糖降下剤が、限定されるものではないが、ＩＬ−１調節因子、ナトリウム−グルコーストランスポーター−２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、デュアルＰＰＡＲ調節因子、１１β１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）阻害剤、ＣＣＲ２アンタゴニスト、フルクトース  １，６−ビスホスファターゼの選択的阻害剤、免疫調節因子、コルチゾール合成阻害剤、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）受容体アゴニスト、Ｇタンパク質共役受容体１１９（ＧＰＲ１１９）アゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体−４（ＴＬＲ−４）アゴニスト、ＦＸＲアンタゴニスト、およびアンチセンス薬剤標的グルカゴン受容体を含む、請求項１０に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１４】
治験中の薬剤が、限定されるものではないが、レイン、ジアセレイン、モノアセチルレイン、ベルベリン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、エタボン酸エステル、カナグリフロジン、およびアレグリタザールを含む、請求項１３に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１５】
制御放出医薬組成物であって：
（ａ）
（ｉ）活性剤であって、該活性剤の即時放出製剤が対象に経口投与された時に、該活性剤が限られた範囲（window）の吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す活性剤；
（ｉｉ）任意に、少なくとも１つの放出調整剤；および
（ｉｉｉ）少なくとも１つの持続放出剤；
を含む持続放出層、ならびに
（ｂ）該活性剤および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む即時放出層；
を含み、該組成物が食物効果の減少を示している、制御放出医薬組成物。
【請求項１６】
該活性剤がメトホルミンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１５に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１７】
該組成物が即時層中に第二の活性剤をさらに含む、請求項１５に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１８】
該組成物が持続放出層中に第二の活性剤をさらに含む、請求項１５に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項１９】
放出調整剤がアルカリ化剤または界面活性剤である、請求項１５に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項２０】
放出調整剤がリン酸塩である、請求項１５に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項２１】
持続放出剤が親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ワックスおよびその組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項２２】
持続放出層が約３０〜９０％  ｗ／ｗの該活性剤、０〜２０％  ｗ／ｗの該放出調整剤、および１０〜５０％  ｗ／ｗの該持続放出剤を含有する、請求項１５に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項２３】
持続放出層が５０〜９０％  ｗ／ｗの該活性剤、１〜２０％  ｗ／ｗの該放出調整剤および２０〜５０％  ｗ／ｗの該持続放出剤を含有する、請求項１５に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項２４】
食物効果が５０％未満である、請求項１５に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項２５】
食物効果が４０％未満である、請求項１５に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項２６】
食物効果が３０％未満である、請求項１５に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項２７】
食物効果がＡＵＣにおいて５０％未満である、請求項１５に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項２８】
食物効果がＡＵＣにおいて４０％未満である、請求項１５に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項２９】
食物効果がＡＵＣにおいて３０％未満である、請求項１５に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項３０】
持続放出層および即時放出層を含むメトホルミンの制御放出医薬組成物であって、該持続放出層が約５０％〜９０％  ｗ／ｗのメトホルミンおよび約２０％〜５０％  ｗ／ｗの持続放出剤を含み、かつ、該組成物が対象に経口投与された時に、該組成物が４０％未満の食物効果を示す、制御放出医薬組成物。
【請求項３１】
該制御放出医薬組成物が持続放出層および即時放出層を含む、請求項３０に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項３２】
制御放出組成物の食物効果を減少させる方法であって、該制御放出組成物の活性剤を単位剤形に製剤化するステップを含み、該単位剤形が少なくとも１つの持続層および１つの即時放出層を含む、方法。
【請求項３３】
該活性剤の即時放出剤形が対象に経口投与された時に、該活性剤が限られた範囲（window）の吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
該活性剤がメトホルミンまたはその医薬的に許容される塩である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
メトホルミンについての定常状態に達するために必要な時間を減少させる方法であって、該方法がそれを必要としている対象にメトホルミンの制御放出組成物を投与することを含み、制御放出組成物が同等な用量のフォルタメット（Fortamet（登録商標））錠剤の投与と比較してより高いバイオアベイラビリティを有する、方法。
【請求項３６】
制御放出組成物が即時放出層および持続放出層を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
絶食モード（fasted mode）においてメトホルミンの制御放出剤形のバイオアベイラビリティを改善する方法であって、該方法がメトホルミンを持続放出層および即時放出層を含む剤形（dosage from）に製剤化することを含み、メトホルミンが持続放出層および即時放出層の両方に存在している、方法。
【請求項３８】
７５０〜１２５０ｍｇの塩酸メトホルミンを含有するマトリックス制御放出錠剤の錠剤サイズを減少させる方法であって、（ａ）塩酸メトホルミンをアルカリ化剤と混合して混合物を形成すること；（ｂ）該混合物を制御放出剤と共に顆粒化して持続放出成分を形成すること；および（ｃ）ステップ（ｂ）から得られた該持続放出成分を圧縮して錠剤にすることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
薬剤の経口投与は、食物−薬剤相互作用によって頻繁に影響されるが、これは用語「食物効果」によってしばしば記載される現象である。一般的に解釈されているように、食物効果は、薬剤の溶解、吸収、分布、代謝および排出に対する食物の全ての相互作用の態様を指す非常に広い用語である。食物効果の意味は、バイオアベイラビリティの変化、作用発現の速度、治療効果の持続時間、ならびに副作用の発生率および重篤度を含む。
【０００２】
食物効果は、薬剤の開発における重要な問題である。食物−薬剤相互作用が薬剤吸収の増加をもたらす場合には、十分に吸収され、かつ、その期待される臨床効果を発揮するために、薬剤製剤は食物と共に摂取されることが推奨される。しかしながら、薬剤吸収は食物の種類および量と共に変化しうるため、そのような薬剤製剤は好ましくない。例えば、患者が食物と共に薬剤製剤を摂取することを忘れた場合、薬剤は十分に吸収されず、それゆえ臨床効果を示しえない。この問題は、食物効果のない製剤によって回避しうる。
【０００３】
それゆえ、食物効果が減少した、または有意な食物効果がない新規な持続放出組成物が必要である。
【０００４】
メトホルミンは、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の管理に用いられるビグアナイドクラスの経口血糖降下剤である。それは、ＮＩＤＤＭを有する患者の血中グルコースを低下させるために広範に処方されている。
【０００５】
メトホルミンの持続放出剤形の利点は、よく知られている：それは、推奨される１日の摂取量を減少させることによって患者の投与計画を単純化し、患者の服薬遵守を改善し、かつ、有害事象、例えば、高血漿ピークに関連した有害事象を弱めることができる。メトホルミンの即時放出組成物は、対象に経口投与された場合に負の食物効果を示す。
【０００６】
市販のメトホルミンの持続放出剤形、例えばグルコファージＸＲ（Glucophage（登録商標）XR）、グルメッツァ（Glumetza（登録商標））およびフォルタメット（Fortamet（登録商標））は、有意な正の食物効果を有する。それゆえ、薬剤バイオアベイラビリティおよび最大限の治療効果を増加させるために、それらは全て食物と共に摂取されることが推奨される。
【０００７】
それゆえ、食物効果が減少した、または有意な食物効果がないメトホルミンの新規な持続放出組成物が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概略
１つの実施態様では、本発明は、従来の制御放出組成物と比較して食物効果の減少を示す制御放出医薬組成物であって、該組成物が、薬剤の即時放出剤形が対象に経口投与された時に限られた範囲（window）の吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す活性剤（「薬剤」と呼ばれてもよい）を含む、制御放出医薬組成物を提供する。
【０００９】
１つの実施態様では、本発明は、従来の制御放出製剤と比較して食物効果の減少を示す制御放出医薬組成物であって、
（ａ）
（ｉ）活性剤であって、該活性剤の即時放出製剤が対象に経口投与された時に、該活性剤が限られた範囲（window）の吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す活性剤；
（ｉｉ）任意に、少なくとも１つの放出調整剤；および
（ｉｉｉ）少なくとも１つの持続放出剤；
を含む持続放出層、ならびに
（ｂ）該活性剤および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む即時放出層
を含む組成物を提供する。
【００１０】
１つの実施態様では、活性剤はメトホルミンである。
【００１１】
１つの実施態様では、発明された制御放出医薬組成物は第二の治療薬をさらに含む。
【００１２】
別の実施態様では、本発明は、メトホルミンの制御放出医薬組成物であって、摂食状態において該制御放出組成物が対象に経口投与された時に、メトホルミンのバイオアベイラビリティが５０％を超える増加をしない制御放出医薬組成物を提供する。
【００１３】
さらに別の実施態様では、本発明は、制御放出組成物の食物効果を減少させる方法であって、該方法が活性剤を単位剤形に製剤化するステップを含み、単位剤形が少なくとも１つの持続層および１つの即時放出層を含む、方法を提供する。
【００１４】
さらに別の実施態様では、本発明は、メトホルミンについての定常状態に達するために必要な時間を減少させる方法であって、該方法がそれを必要としている対象にメトホルミンの制御放出組成物を投与することを含み、制御放出組成物が同等な用量のフォルタメット（Fortamet（登録商標））（塩酸メトホルミン）錠剤よりも高いバイオアベイラビリティを有する、方法を提供する。
【００１５】
さらに別の実施態様では、本発明は、絶食モード（fasted mode）においてメトホルミンの制御放出剤形のバイオアベイラビリティを改善する方法であって、該方法がメトホルミンを持続放出層および即時放出層を含む剤形（dosage from）に製剤化することを含み、メトホルミンが持続放出層および即時放出層の両方に存在している、方法を提供する。
【００１６】
さらに別の実施態様では、本発明は、マトリックス制御放出錠剤を製造する方法であって、（ａ）有効成分の酸性塩形態の一部をアルカリ化剤と混合して混合物を形成すること；（ｂ）該混合物を制御放出剤と共に顆粒化すること；および（ｃ）ステップ（ｂ）から得られた顆粒剤を圧縮して錠剤にすることを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
本明細書で用いられている用語「食物効果」は、活性物質のＡＵＣ（曲線下面積）、Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）、および／またはＴｍａｘ（最大濃度到達時間）における相対的差異であって、該物質またはその製剤、例えば錠剤またはカプセル剤が、哺乳類、好ましくはヒトに、食物と同時に、または摂食状態において経口投与された場合と、同一の製剤が絶食状態において投与された場合の同一の値と比較した相対的差異を指す。食物効果Ｆは、
Ｆ＝（Ｙ摂食−Ｙ絶食）／Ｙ絶食
［式中、Ｙ摂食およびＹ絶食は、それぞれ摂食および絶食状態におけるＡＵＣ、ＣｍａｘまたはＴｍａｘの測定値である］
で計算される。
【００１８】
本明細書で用いられている用語「食物効果が減少した」は、５０％未満である、好ましくは４０％未満である、より好ましくは３０％未満である活性物質の組成物の食物効果を指す。食物効果は、上で定義した式によって計算される。
【００１９】
本明細書で用いられている用語「正の食物効果」は、ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘが、薬剤が摂食状態において経口投与された場合に、絶食状態において投与された場合よりも高い食物効果を指す。
【００２０】
用語「負の食物効果」は、ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘが、薬剤が摂食状態において経口投与された場合に、絶食状態において投与された場合よりも低い食物効果を指す。副作用の発生率および／または重症度の減少をもたらす薬物−食物相互作用は、「強化された耐容性食物効果」と呼ばれる。
【００２１】
本明細書で用いられている用語「食物と同時に」または「摂食状態における投与」は、食事前約３０分〜食事後約１時間での投与を指す。
【００２２】
本明細書で用いられている用語「絶食状態における投与」は、食事後少なくとも４時間での投与を指す。さらに、絶食状態は、投与後少なくとも２時間の継続した絶食も必要である。
【００２３】
本明細書で用いられている用語「持続放出」および「制御放出」は、この出願において互換的に用いられており、薬剤の１日１回用量または１日２回用量が持続放出または制御放出形態にて投与された場合に、薬剤の血液（例えば、血漿）濃度（レベル）が約４〜約２４時間の一定期間にわたって治療域にあるが有毒なレベル以下に維持されるような速度での剤形からの薬剤の放出を指す。
【００２４】
本明細書で用いられている用語「即時放出」は、対象に投与後６０分以内での剤形からの薬剤の放出を指す。
【００２５】
本明細書で用いられている用語「限られた範囲（window）の吸収」は、約７５％未満、通常約６０％未満の経口バイオアベイラビリティを指し、通常、薬剤の用量の増加と共に減少し、かつ、ほとんど一定の透過／通過時間限定吸収（permeability/transit time limited absorption）を有する。
【００２６】
本明細書で用いられている用語「放出調整剤」は、剤形からの薬剤の放出速度を調節するいずれかの賦形剤を指す。
【００２７】
発明の詳細な記載
１つの実施態様では、本発明は、活性剤を含む制御放出医薬組成物であって、該制御放出組成物が活性剤の従来の制御放出組成物と比較して食物効果の減少を示す、制御放出医薬組成物を提供する。
【００２８】
活性剤は一般的に、該活性剤の即時放出製剤が対象に経口投与された時に、限られた範囲（window）の吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す。
【００２９】
組成物の食物効果は、ＡＵＣ、Ｃｍａｘおよび／またはＴｍａｘ値によって測定されてよい。
【００３０】
好ましい実施態様では、活性剤はメトホルミンまたはメトホルミンの医薬的に許容される塩である。驚くべきことに、本発明のメトホルミンの新規な制御放出組成物は、食物効果の減少を示す。具体的には、ＡＵＣによって測定される食物効果は、５０％未満、好ましくは４０％未満、より好ましくは３０％未満である。
【００３１】
１つの実施態様では、本発明の制御放出医薬組成物は、持続放出層および即時放出層を含む。
【００３２】
好ましい実施態様では、本発明は、
（ａ）
（ｉ）活性剤であって、該活性剤の即時放出製剤が対象に経口投与された時に、該活性剤が限られた範囲（window）の吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す活性剤；
（ｉｉ）任意に、少なくとも１つの放出調整剤；および
（ｉｉｉ）少なくとも１つの持続放出剤；
を含む持続放出層、ならびに
（ｂ）該活性剤および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む即時放出層、
を含む制御放出医薬組成物であって、
該制御放出医薬組成物が食物効果の減少を示している、制御放出医薬組成物を提供する。
【００３３】
好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、以下の量の成分を有する：
【表１】
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【００３４】
本発明の１つの実施態様では、持続放出層および即時放出層における活性剤の比は、約１：１０〜約１０：１、好ましくは約２：８〜約８：２、最も好ましくは約３：７〜約７：３である。
【００３５】
いくつかの実施態様では、本発明の組成物は、二層錠剤の形態であってよい。即時層は、持続放出層の周りを囲んでいてもよく、または持続放出層の上部もしくは下部に位置していてよい。
【００３６】
本発明のいくつかの実施態様では、組成物は任意に少なくとも１つの放出調整剤を含有してよい。放出調整剤の例は、限定されるものではないが、アルカリ化剤および界面活性剤を含む。好ましいアルカリ化剤の例は、限定されるものではないが、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、水酸化ナトリウム、酒石酸ナトリウムおよびコハク酸ナトリウムを含む。界面活性剤の例は、限定されるものではないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０を含む。好ましい実施態様では、放出調整剤はリン酸塩である。
【００３７】
本発明のいくつかの実施態様では、組成物は任意に少なくとも１つの持続放出剤を含んでよい。
【００３８】
持続放出剤の例は、限定されるものではないが、親水性ポリマー、疎水性ポリマーおよびワックス材料を含む。
【００３９】
本発明に利用されてよい親水性ポリマーは、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングルコール、アルギン酸、ポリビニルアルコール、ポビドン、カルボマー、ペクチン酸カリウム、およびカリウムペクチネート（potassium pectinate）などを含む。
【００４０】
本発明に利用されてよい疎水性ポリマーは、限定されるものではないが、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アンモニオメタクリレート（ammonio methyacrylate）コポリマー（オイドラギットＲＬまたはオイドラギットＲＳ（Eudragit（登録商標）RLまたはEudragit（登録商標）RS））、メタクリル酸（methyacrylic acid）コポリマー（オイドラギットＬまたはオイドラギットＳ（Eudragit（登録商標）LまたはEudragit（登録商標）S））、メタクリル酸−アクリル酸エチルエステルコポリマー（オイドラギットＬ  １００−５（Eudragit（登録商標）L 100-5））、メタクリル酸エステル中性コポリマー（オイドラギットＮＥ  ３０Ｄ（Eudragit（登録商標）NE 30D））、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メタクリル酸エステルコポリマー（オイドラギットＥ  １００（Eudragit（登録商標）E 100））、ビニルメチルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、それらの塩およびエステル（ガントレズ（Gantrez（登録商標）））を含む。
【００４１】
本発明に利用されてよいワックス材料は、限定されるものではないが、蜜蝋、カルナウバワックス、微結晶ワックス、およびオゾケライト；脂肪アルコール、例えばセトステアリルアルコール、ステアリルアルコール；セチルアルコールおよびミリスチルアルコール；ならびに脂肪酸エステル、例えばグリセリルモノステアレート、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、ならびに水素化ヒマシ油を含む。
【００４２】
好ましい実施態様では、持続放出剤は親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００４３】
充填剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および可塑剤として機能しうる他の賦形剤も、持続放出層および／または即時放出層中に含まれてよい。
【００４４】
１つの実施態様では、本発明の組成物は、持続放出層および／または即時放出層中に０〜２０％  ｗ／ｗの結合剤、０〜５０％  ｗ／ｗの充填剤、０〜５％  ｗ／ｗの滑沢剤、０〜５％  ｗ／ｗの崩壊剤または０〜２０％  ｗ／ｗの可塑剤を含有してよい。
【００４５】
活性剤がメトホルミンである場合、本発明の組成物中のメトホルミンの総用量は、２５０〜２５００ｍｇの塩酸メトホルミン、好ましくは２５０ｍｇ〜１５００ｍｇ、より好ましくは５００ｍｇ〜１０００ｍｇに相当してよい。
【００４６】
必要であれば、所望の治療効果を達成するために、付加的な活性剤が含まれてよい。例えば、活性剤がメトホルミンである場合、別の血糖降下剤は、メトホルミンと共に即時放出層に（with the immediate release layer）含まれてよい。
【００４７】
ＩＩ型糖尿病の第一選択の血中グルコース低下治療は、メトホルミンまたはスルホニル尿素の単剤治療であることが知られている。第一選択の治療が不満足な結果となれば、患者は第二選択の併用療法、例えばメトホルミンとスルホニル尿素または他の血糖降下剤に移行しうる。したがって、第二の薬剤は、治療効果を最大にするために発明の製剤に加えられてよい。第二の薬剤は、現在入手可能な血糖降下剤および／または治験中の血糖降下剤から選択されてよい。
【００４８】
現在入手可能な血糖降下剤の例は、限定されるものではないが、スルホニル尿素、ビグアナイド、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン（ＴＺＤｓ）、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）、メグリチナイド、グルカゴン様ペプチド−１類似体（ＧＬＰ−１類似体）およびインスリンを含む。より具体的には、抗糖尿病剤は、限定されるものではないが、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ムラグリチザール（muraglitizar）、ペリグリタザール（peliglitazar）、シタグリプチン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリンジン（mitiglindine）、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチドおよびインスリンを含む。
【００４９】
治験中の血糖降下剤の例は、限定されるものではないが、ＩＬ−１調節因子、ナトリウム−グルコーストランスポーター−２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、デュアルＰＰＡＲ調節因子、１１β１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）阻害剤、ＣＣＲ２アンタゴニスト、フルクトース  １，６−ビスホスファターゼの選択的阻害剤、免疫調節因子、コルチゾール合成阻害剤、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）受容体アゴニスト、Ｇタンパク質共役受容体１１９（ＧＰＲ１１９）アゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体−４（ＴＬＲ−４）アゴニスト、ＦＸＲアンタゴニスト、およびアンチセンス薬剤標的グルカゴン受容体を含む。より具体的には、治験中の薬剤は、限定されるものではないが、レイン、ジアセレイン、モノアセチルレイン、ベルベリン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、エタボン酸エステル、カナグリフロジン、およびアレグリタザールを含む。
【００５０】
本発明の組成物は、１日２回または１日１回投与されてよい。
【００５１】
いくつかの実施態様では、本発明は、制御放出組成物の食物効果を減少させる方法であって、該制御放出組成物の活性剤を単位剤形に製剤化することを含む方法であり、該単位剤形が少なくとも１つの持続層および１つの即時放出層を含む、方法を提供する。食物効果を減少させる方法は、活性剤の即時放出剤形が対象に経口投与された時に、限られた範囲（window）の吸収を有し、かつ、負の食物効果を示す活性剤に特に適している。好ましくは、持続放出層および即時放出層中の活性剤の比は、約１：１０〜約１０：１、より好ましくは約３：７〜約７：３である。
【００５２】
驚くべきことに、メトホルミンを含んだ本発明の組成物が食物と共に患者に投与された時、絶食状態における患者に経口投与されたメトホルミンの制御放出組成物と比較して、メトホルミンのバイオアベイラビリティが５０％を超える増加をしなかったことが発見された。この結果は、メトホルミンを含む市販の持続放出組成物、例えばフォルタメット（Fortamet（登録商標））、グルコファージＸＲ（Glucophage（登録商標）XR）およびグルメッツァ（Glumetza（登録商標））と比較して改善されたものである。
【００５３】
驚くべきことに、メトホルミンが持続放出層および即時放出層を含む剤形に製剤化された時、同等な用量の市販の製品、例えばフォルタメット（Fortamet（登録商標））、グルコファージＸＲ（Glucophage（登録商標）XR）およびグルメッツァ（Glumetza（登録商標））と比較して、絶食モード（fasted mode）においてメトホルミンのバイオアベイラビリティが改善されることも発見された。
【００５４】
それゆえ、１つの実施態様では、本発明は、絶食状態におけるメトホルミンの制御放出剤形のバイオアベイラビリティを改善する方法を提供する。
【００５５】
好ましい実施態様では、本発明は、絶食モード（fasted mode）において、同等な用量のフォルタメット（Fortamet（登録商標））錠剤の投与と比較して、改善されたバイオアベイラビリティを有するメトホルミン（metfomin）の制御放出組成物を提供する。本発明のメトホルミンの制御放出組成物を投与することは、それを必要としている対象において、定常状態に達するために必要な時間を減少させることを可能にする。
【００５６】
それゆえ、１つの実施態様では、本発明は、それを必要としている対象において、メトホルミンについての定常状態に達するために必要な時間を減少させる方法であって、該対象に本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。１つの実施態様では、本発明は、絶食状態にて、それを必要としている対象において、メトホルミンについての定常状態に達するために必要な時間を減少させる方法を提供する。
【００５７】
本発明の制御放出組成物は、薬剤組成物を製造する当業者によく知られている通常の方法によって製造することができる。
【００５８】
しかしながら、制御放出組成物がより高用量の有効成分を含有する場合、伝統的な製造工程は適用可能ではないかもしれない。例えば、伝統的な製造工程は、７５０ｍｇを超える有効成分を含有するマトリックス制御放出錠剤を製造するのに適していない。マトリックス制御放出錠剤（table）は、通常、総重量の少なくとも１０重量％の制御放出剤が必要である。高用量の有効成分、制御放出剤および他の賦形剤の組み合わせは、より高い総重量の錠剤をもたらす。伝統的な方法によって圧縮された場合、錠剤サイズは大きくなりすぎ、嚥下するのに適していない可能性がある。
【００５９】
驚くべきことに、本発明は、マトリックス制御放出錠剤の錠剤サイズの減少をもたらした。好ましい実施態様では、本発明の方法は、以下のステップ：
（ａ）有効成分の酸性塩形態をアルカリ化剤と混合して混合物を形成すること；
（ｂ）該混合物を制御放出剤と共に顆粒化すること；および
（ｃ）ステップ（ｂ）から得られた顆粒剤を錠剤に圧縮すること
を含む。
【００６０】
本発明の錠剤サイズを減少させる方法は、７５０ｍｇを超える有効成分を含む制御放出錠剤に特に適している。アルカリ化剤を有効成分の酸性塩形態と混合することによって、制御放出剤の必要量を減少させうる一方で、依然として所望の制御放出結果を達成することができる。したがって、制御放出錠剤のサイズは減少する。好ましい実施態様では、該方法は、約７５０〜１２５０ｍｇの塩酸メトホルミンを含む制御放出錠剤に適している。
【００６１】
以下の実施例は、単に説明目的のために提供されているのであって、本発明を限定することは決して意図していない。
【実施例】
【００６２】
実施例１
Ａ．制御放出組成物の製造
１０００ｍｇの塩酸メトホルミンを含有する制御放出錠剤は、以下のように製造した：
【表２】
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【００６３】
ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶ  ＣＲを結合剤溶液として精製水に溶解した。塩酸メトホルミン、Ｎａ２ＨＰＯ４および部分的ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ（内）を混合し、３０メッシュスクリーンに通した。結合剤溶液を使用するのを控える（sparing with）ことによって、混合粉末を高せん断ミキサー内で湿式造粒した。乾燥による減量が３％以下になるまで顆粒剤を流動層造粒装置内にて７０℃で乾燥した。乾燥した顆粒剤を２０＃メッシュスクリーンを備えたコミル（Ｃｏｍｉｌ）に通した。ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ（外）を３０＃メッシュスクリーンに通し、Ｖ−ブレンダーによって乾燥した顆粒剤と混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０＃メッシュスクリーンに通し、混合物と混合した。
【表３】
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【００６４】
クルーセルＥＦ（Klucel（登録商標）EF）を結合剤溶液として精製水に溶解した。塩酸メトホルミンと微結晶セルロースを混合し、３０＃メッシュスクリーンに通した。結合剤溶液を使用するのを控える（sparing with）ことによって、混合粉末を高せん断ミキサー内で湿式造粒した。乾燥による減量が３％以下になるまで顆粒剤を流動層造粒装置内にて７０℃で乾燥した。乾燥した顆粒剤を２０＃メッシュスクリーンを備えたコミル（Ｃｏｍｉｌ）に通した。アクジゾル（Ac-Di-Sol）を３０＃メッシュスクリーンに通し、Ｖ−ブレンダーによって乾燥した顆粒剤と混合した。ステアリン酸マグネシウムを３０＃メッシュスクリーンに通し、混合物と混合した。
【００６５】
（ｃ）圧縮
持続放出および即時放出混合物を圧縮し、カプセル型錠剤を形成した。
【００６６】
本発明のカプセル型錠剤（table）のサイズは、２１．５ｍｍ  ｘ  １２．０ｍｍである。厚さは８．２５ｍｍである。フォルタメット（Fortamet（登録商標））１０００ｍｇの形状は円形である。その直径は８．７３ｍｍであり、厚さは１２．９８ｍｍである。フォルタメット（Fortamet（登録商標））と比較した場合、本発明の錠剤（table）のサイズおよび形状は、嚥下するのにより適している。
【００６７】
Ｂ．溶解試験
９００ｍｌの人工胃液（０．１ＨＣｌ）中、ＵＳＰ  ＩＩ型装置（USP type II apparatus）内にて５０ｒｐｍで、錠剤を試験した。結果は以下のようになった：
【表４】
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【００６８】
Ｃ．バイオアベイラビリティ研究
研究デザイン
健常な対象において本発明の塩酸メトホルミン１０００ｍｇ制御放出錠剤とフォルタメット（Fortamet（登録商標））を比較するクロスオーバーバイオアベイラビリティ研究。
【００６９】
血液サンプルスケジュール
ヘパリン化チューブを用いた試験薬剤および参考薬剤についての前用量（Pre-dose）（０ｈ）、ならびに１、２、３、４、５、６、８、１０、１２および１４時間後用量（post dose）。
【表５】
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【国際調査報告】
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