(57)【要約】  本願は式（Ｉ）：2013538800.tif 000019（式中、Ｇ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｇ２、Ｚ１、Ｒａ、Ｒｂ、ｕ及びｐは本明細書に定義する通りである）のＴＲＰＶ３のモジュレーターを開示する。前記化合物を含有する組成物と、前記化合物及び組成物を使用して病態及び障害を治療する方法も提供する。
2013538800.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013538800.tif 000017
［式中、
Ｒａ及びＲｂは出現毎に各々独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（アルキル）又は場合により置換されたフェニルであり；
ｕは０、１又は２であり；
Ｘ３はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮ（Ｒ１ｘ）（Ｒ２ｘ）であり、前記式中、Ｒ１ｘ及びＲ２ｘは同一又は異なり、各々独立して水素、アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｘ４は結合又は（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５は結合又は（ＣＨ２）ｎであり、但し、結合はＸ４及びＸ５の一方のみであり、Ｘ４及びＸ５の一方が結合であり、ｍ又はｎが１であるとき、Ｘ３はＣＨ２であり；
ｍ及びｎは同一でも異なっていてもよい整数であり、各々独立して１、２、３又は４であり；
各Ｚ１基はＸ３、Ｘ４及びＸ５を含む環の任意の置換可能な炭素原子上に場合により存在する置換基であり、独立してアルキル、Ｏ（アルキル）、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル又はＯＨであり、同一炭素原子上に存在する２個のＺ１基はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、場合により１又は２個の酸素原子を含む４〜６員単環式複素環を形成し；
ｐは０、１、２、３又は４であり；
−Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は水素であり；又は−Ｘ１は＝ＮＯＲ１０であり、Ｘ２は不在であり、ここでＲ１０は水素、アルキル又は−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｇ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環又はシクロアルケニルであり、場合により独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ヘテロアリール及び複素環から構成される群から選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されており、前記ヘテロアリール及び複素環部分は各々独立して置換されていないか又はアルキル、Ｏ（アルキル）、ハロゲン及びハロアルキルから構成される群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｇ２はＧ２ｄ又は−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、前記式中、
ｒは１、２又は３であり；
Ｒ１ｇ及びＲ２ｇは同一又は異なり、各々独立して水素、アルキル、Ｏ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はハロアルキルであり；
Ｇ２ｄはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環又はシクロアルケニルであり、場合により独立してＧｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２及び−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮから構成される群から選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは同一又は異なり、出現毎に各々独立して水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒｆは出現毎に独立して水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄ又は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり；
Ｒｅは出現毎に独立してアルキル、ハロアルキル、Ｇｄ又は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり；
ｑは出現毎に独立して１、２又は３であり；
Ｇｄは出現毎に独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環又はシクロアルケニルであり、各々場合により独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２及び−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮから構成される群から選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されており；
Ｒｊは出現毎に独立して水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒｋは出現毎に独立してアルキル又はハロアルキルである］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
−Ｘ１が−ＯＨであり、Ｘ２が水素である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
−Ｘ１が＝ＮＯＲ１０であり、Ｘ２が不在である請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ３がＣＨ２又はＯである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｇ１が各々場合により請求項１に記載したように置換されたヘテロアリール又はアリールである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｇ１が場合により置換されたヘテロアリールである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項７】
Ｇ２がＧ２ｄである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項８】
Ｇ２が−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項９】
Ｇ１が場合により置換されたヘテロアリール又は場合により置換されたアリールであり、Ｇ２がＧ２ｄである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１０】
Ｇ１が場合により置換されたヘテロアリール又は場合により置換されたアリールであり、Ｇ２が−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄである請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１１】
式（Ｉ−ｉ）：
【化２】
2013538800.tif 000018
を有する請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１２】
Ｇ１が各々場合により請求項１に記載したように置換されたヘテロアリール又はアリールである請求項１１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１３】
Ｇ２がＧ２ｄ又は−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄである請求項１２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１４】
ｕが０又は１である請求項１３に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１５】
Ｇ２が−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄである請求項１２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１６】
ｕが０又は１である請求項１５に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１７】
Ｇ２ｄが各々場合により置換されたアリール、ヘテロアリール又は複素環である請求項７、８、９、１０、１３、１４、１５及び１６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１８】
Ｇ２ｄが場合により置換されたアリールである請求項１７に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項１９】
Ｘ３がＯ又はＣＨ２である請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２０】
Ｘ３がＯであり、Ｘ４が（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５が（ＣＨ２）ｎであり、ｍ及びｎが各々独立して１又は２である請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２１】
Ｘ３がＯであり、Ｘ４及びＸ５の一方が結合であり、他方が（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４である請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２２】
Ｘ３がＣＨ２であり、Ｘ４が結合又は（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５が（ＣＨ２）ｎであり、ｍ及びｎが各々独立して１又は２である請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２３】
前記化合物が、
［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
ピリジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
ピリジン−２−イル｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
［１−（２−メチルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（４−メチルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
ピリジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
ピリジン−２−イル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
ピリジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
ピリジン−２−イル（１−ピリジン−２−イルシクロブチル）メタノール；
ピリジン−２−イル（１−ピリジン−３−イルシクロブチル）メタノール；
ピリジン−２−イル（１−ピリジン−４−イルシクロブチル）メタノール；
［１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（３−フェノキシフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（４−フェノキシフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（４−ベンジルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−ピリジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
（Ｓ）−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（３−メチルピリジン−２−イル）メタノール；
ピリミジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール；
［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール；
［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール；
［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール；
ピリミジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
ピリミジン−２−イル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール；
（Ｒ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−ピリミジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
（Ｒ）−ピリミジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［１−（３−クロロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［１−（２−メチルフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［１−（３−フルオロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［１−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［１−（２−クロロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（１−フェニルエチル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（４−メチルベンジル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
３−｛３−［（５−フルオロ−１−ナフチル）オキシ］プロピル｝−７−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
ピリジン−２−イル（１−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロブチル）メタノール；
［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
ピリジン−２−イル［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）シクロブチル］メタノール；
［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
ピリジン−２−イル［１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）シクロブチル］メタノール；
［４−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール；
［４−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［４−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
ピリジン−２−イル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール；
ピリジン−２−イル｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール；
ピリジン−２−イル｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール；
２−（１−フェニルシクロブチル）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール；
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール；
２−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール；
２−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール；
２−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール；
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール；
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝エタノール；
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝エタノール；
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝エタノール；
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝エタノール；
（Ｚ）−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）メタンイミン；及び
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］（ピリジン−２−イル）メタノール
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２４】
医薬的に許容可能な担体と共に治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項２５】
疼痛の治療を必要とする対象における疼痛の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は一過性受容体電位バニロイド３型（ＴＲＰＶ３）モジュレーターである化合物と、前記化合物を含有する組成物と、前記化合物及び組成物を使用して病態及び障害を治療する方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイドチャネルのサブセット（ＴＲＰＶ１〜４）は２５℃〜５２℃を閾値とする温度範囲でチャネル開口を熱誘導することからｔｈｅｒｍｏＴＲＰと呼ばれる（Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．；Ｒｏｓｅｎ，Ｔ．Ａ．；Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．；Ｂｒａｋｅ，Ａ．Ｊ．；Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，３９８，４３６−４４１）。ＴＲＰＶ３は＞３１℃の無害な熱に反応し、ヒトの生理体温である３７℃付近で強い感受性を示し、反復加熱後に劇的に感受性が亢進するという特徴がある（Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｄ．；Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｋｅｌｓｅｌｌ，Ｒ．Ｅ．；Ｈａｙｅｓ，Ｐ．Ｄ．；Ｒｅｉｌｌｙ，Ｐ．；Ｆａｃｅｒ，Ｐ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｅ．；Ｊｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｗａｌｈｉｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｏｏｉ，Ｌ．；Ｅｇｅｒｔｏｎ，Ｊ．；Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｋ．Ｊ．；Ｓｍａｒｔ，Ｄ．；Ｒａｎｄａｌｌ，Ａ．Ｄ．；Ａｎａｎｄ，Ｐ．；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｂ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１８，１８６−１９０．；Ｘｕ，Ｈ．；Ｒａｍｓｅｙ，Ｉ．Ｓ．；Ｋｏｔｅｃｈａ，Ｓ．Ａ．；Ｍｏｒａｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｃｈｏｎｇ，Ｊ．Ａ．；Ｌａｗｓｏｎ，Ｄ．；Ｇｅ，Ｐ．；Ｌｉｌｌｙ，Ｊ．；Ｓｉｌｏｓ−Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｉ．；Ｘｉｅ，Ｙ．；ＤｉＳｔｅｆａｎｏ，Ｐ．Ｓ．；Ｃｕｒｔｉｓ，Ｒ．；Ｃｌａｐｈａｍ，Ｄ．Ｅ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１８，１８１−１８６；Ｐｅｉｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｒｅｅｖｅ，Ａ．Ｊ．；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｍｏｑｒｉｃｈ，Ａ．；Ｅａｒｌｅｙ，Ｔ．Ｊ．；Ｈｅｒｇａｒｄｅｎ，Ａ．Ｃ．；Ｓｔｏｒｙ，Ｇ．Ｍ．；Ｃｏｌｌｅｙ，Ｓ．；Ｈｏｇｅｎｅｓｃｈ，Ｊ．Ｂ．；ＭｃＩｎｔｙｒｅ，Ｐ．；Ｂｅｖａｎ，Ｓ．；Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，２９６，２０４６−２０４９）。
【０００３】
ＴＲＰＶ３はカルシウムだけでなく他のカチオン（例えばナトリウム）に対しても透過性をもつ非選択的カチオンチャネルである。ＴＲＰＶ３を活性化させることが分かっている化合物には多数のものがあり、モノテルペン類として樟脳（Ｐｅｉｅｒ，Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｍｏｑｒｉｃｈ，Ａ．；Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｗ．；Ｅａｒｌｅｙ，Ｔ．Ｊ．；Ｐｅｔｒｕｓ，Ｍ．Ｊ．；Ｍｕｒｒａｙ，Ａ．Ｎ．；Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｋ．Ｓ．；Ａｎｄａｈａｚｙ，Ｍ．；Ｓｔｏｒｙ，Ｇ．Ｍ．；Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５，３０７，１４６８−１４７２；Ｘｕ，Ｈ．；Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．；Ｃｌａｐｈａｍ，Ｄ．Ｅ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５，８９２４−８９３７）、カルバクロール及びチモール（Ｘｕ，Ｈ．；Ｄｅｌｌｉｎｇ，Ｍ．；Ｊｕｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｃｌａｐｈａｍ，Ｄ．Ｅ．Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，９，６２８−６３５；Ｖｏｇｔ−Ｅｉｓｅｌｅ，Ａ．Ｋ．；Ｗｅｂｅｒ，Ｋ．；Ｓｈｅｒｋｈｅｌｉ，Ｍ．Ａ．；Ｖｉｅｌｈａｂｅｒ，Ｇ．；Ｐａｎｔｅｎ，Ｊ．；Ｇｉｓｓｅｌｍａｎｎ，Ｇ．；Ｈａｔｔ，Ｈ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７，１５１，５３０−５４０；Ｅａｒｌｅｙ，Ｓ．；Ｇｏｎｚａｌｅｓ，Ａ．Ｌ．；Ｇａｒｃｉａ，Ｚ．Ｉ．，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０，Ｊａｎ  １９．［印刷前Ｅｐｕｂ］）；メントール（Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ，Ｌ．Ｊ．；Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｗ．；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｄｕｂｉｎ，Ａ．Ｅ．；Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ；Ｓｔｏｒｙ，Ｇ．Ｍ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，３２，３３５−３４３；Ｖｏｇｔ−Ｅｉｓｅｌｅ，Ａ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，２００７）；シンナムアルデヒド（Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ，Ｌ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，２００６）；酢酸インセンスオール（Ｍｏｕｓｓａｉｅｆｆ，Ａ．；Ｒｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｎ．；Ｂｒｅｇｍａｎ，Ｔ．；Ｓｔｒａｉｋｅｒ，Ａ．；Ｆｅｌｄｅｒ，Ｃ．Ｃ．；Ｓｈｏｈａｍ，Ｓ．；Ｋａｓｈｍａｎ，Ｙ．；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｓｈｏｈａｍｉ，Ｅ．；Ｍａｃｋｉｅ，Ｋ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．；Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｆｒｉｄｅ，Ｅ．；Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００８，２２，３０２４−３０３４．）；並びにバニロイドアナログとしてオイゲノールとエチルバニリン（Ｈｕ，Ｈ．Ｚ．；Ｇｕ，Ｑ．；Ｗａｎｇ，Ｃ．；Ｃｏｌｔｏｎ，Ｃ．Ｋ．；Ｔａｎｇ，Ｊ．；Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ−Ｋａｗａｄａ，Ｍ．；Ｌｅｅ，Ｌ．Ｙ．；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．；Ｚｈｕ，Ｍ．Ｘ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４，２７９，３５７４１−３５７４８；Ｖｏｇｔ−Ｅｉｓｅｌｅ，Ａ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，２００７；Ｘｕ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，２００６）が挙げられる。ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル（２−ＡＰＢ）とジフェニルホウ酸無水物（ＤＰＢＡ）は反応性が比較的低く（ＥＣ５０約４０μＭ）、ＴＲＰ間で非特異的であるが、細胞アッセイ及び電気生理学的試験でＴＲＰＶ３の主要属性を決定するために広く積極的に使用されている（Ｈｕ，Ｈ．Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，２００４；Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｍｉｚｕｎｏ，Ａ．；Ｓｕｚｕｋ���，Ｍ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４，５１７７−５１８２；Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．；Ｇｕｌｅｒ，Ａ．Ｄ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００５，２８０，１５９２８−１５９４１）。熱及び直接的なリガンド結合は明らかにＴＲＰＶ３薬理学の中核であるが、アラキドン酸、他の不飽和脂肪酸誘導体（Ｈｕ，Ｈ．Ｚ．；Ｘｉａｏ，Ｒ．；Ｗａｎｇ，Ｃ．；Ｇａｏ，Ｎ．；Ｃｏｌｔｏｎ，Ｃ．Ｋ．；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．；Ｚｈｕ，Ｍ．Ｘ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６，２０８，２０１−２１２）、及び一酸化窒素（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．；ＭｃＣａｒｔｅｒ，Ｇ．；Ｌｅｖｉｎｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９８，１８，７００８−７０１４；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．；Ｉｎｏｕｅ，Ｒ．；Ｍｏｒｉｉ，Ｔ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｎ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓ．；Ｈａｒａ，Ｙ．；Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｓ．；Ｓａｔｏ，Ｙ．；Ｍｏｒｉ，Ｙ．，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２００６，２，５９６−６０７）による相乗作用が次々と報告されていることから、確実な活性化には、局所炎症反応に介在するＧ蛋白質共役型受容体及び下流のセカンドメッセンジャーシグナルカスケード（例えばホスホリパーゼＣ、プロテインキナーゼＣ）の刺激と、基底状態に対する病態生理的状態においてＴＲＰＶ３機能（Ｘｕ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，２００６）を強化し得る侵害受容器感受性亢進が必要であると思われる。
【０００４】
ＴＲＰＶ３遺伝子の転写調節がその基底発現を制限し、神経損傷後の発現強化に関与していることも示唆されている。ラットＬ４及びＬ５  ＤＲＧニューロンから回収されたＴＲＰＶ３  ｍＲＮＡ濃度は神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルのほうが無傷のラットよりも高い（ＵＳ７３９６９１０）。ヒトにおける末梢神経損傷後の感覚ニューロンでも同様のＴＲＰＶ３のアップレギュレーションが認められている（Ｆａｃｅｒ，Ｐ．；Ｃａｓｕｌａ，Ｍ．Ａ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｄ．；Ｂｅｎｈａｍ，Ｃ．Ｄ．；Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，Ｉ．Ｐ．；Ｂｏｕｎｔｒａ，Ｃ．；Ｓｉｎｉｓｉ，Ｍ．；Ｂｉｒｃｈ，Ｒ．；Ａｎａｎｄ，Ｐ．，ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００７，７，１１−２２；Ｓｍｉｔｈ  Ｇ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，２００２）。
【０００５】
ＴＲＰＶ３を他のｔｈｅｒｍｏＴＲＰから区別する１つの特徴は皮膚局在が比較的顕著であるという点である（Ｐｅｉｅｒ，Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｘｕ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，２００２）。ＴＲＰＶ３は後根神経節、三叉神経節、脊髄及び脳でも発現される（Ｘｕ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｓｍｉｔｈ  Ｇ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，２００２）。侵害受容ニューロンに近接するケラチノサイトにおける顕著な発現（Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，３２０３７−３２０４６；Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｍｉｚｕｎｏ，Ａ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４，２７９，２１５６９−２１５７５；Ｐｅｉｅｒ，Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｘｕ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，２００２）、及び疾患状態におけるＴＲＰＶ３のアップレギュレーションと共に、その特徴的な組織プロファイルはＴＲＰＶ３が疼痛に関与している可能性が高いという予想に一致する（Ｃａｔｅｒｉｎａ  ＭＪ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００７，２９２，Ｒ６４−Ｒ７６；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．２００５，４５１，１６０−１６７；Ｇｕｌｅｒ，Ａ．Ｄ．；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｉｉｄａ，Ｔ．；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｉ．；Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２，６４０８−６４１４；Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｍｉｚｕｎｏ，Ａ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４，２７９，２１５６９−２１５７５）。ケラチノサイト細胞株においてＴＲＰＶ３を刺激すると、インターロイキン−１を含む炎症メディエーターが放出される。従って、ＴＲＰＶ３は炎症、痒み（Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ，Ｍ．ａｎｄ  Ｂｉｒｏ，Ｔ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２００９，１２９，５３１−５３５）及び炎症刺激因子の放出に起因する疼痛の調節にも重要な役割を果たしているらしい。更に、非ニューロン組織、特に皮膚におけるＴＲＰＶ３の局在は、このチャネルの薬理的調節が皮膚バリアを損傷する疾患を治療する手段となり（Ｍｏｎｔｅｌｌ，Ｃ．Ｃｅｌｌ，２０１０，Ａｐｒｉｌ  １６，２１８−２２０）、更に、未確認ではあるが、疼痛以外の疾患状態にも有益である可能性も示唆している。従って、ＴＲＰＶ３の１種以上の機能を調節することが可能な化合物は種々の治療用途があると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７３９６９１０号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．；Ｒｏｓｅｎ，Ｔ．Ａ．；Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．；Ｂｒａｋｅ，Ａ．Ｊ．；Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，３９８，４３６−４４１
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｄ．；Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｋｅｌｓｅｌｌ，Ｒ．Ｅ．；Ｈａｙｅｓ，Ｐ．Ｄ．；Ｒｅｉｌｌｙ，Ｐ．；Ｆａｃｅｒ，Ｐ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｅ．；Ｊｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｗａｌｈｉｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｏｏｉ，Ｌ．；Ｅｇｅｒｔｏｎ，Ｊ．；Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｋ．Ｊ．；Ｓｍａｒｔ，Ｄ．；Ｒａｎｄａｌｌ，Ａ．Ｄ．；Ａｎａｎｄ，Ｐ．；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｂ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１８，１８６−１９０
【非特許文献３】Ｘｕ，Ｈ．；Ｒａｍｓｅｙ，Ｉ．Ｓ．；Ｋｏｔｅｃｈａ，Ｓ．Ａ．；Ｍｏｒａｎ，Ｍ．Ｍ．；Ｃｈｏｎｇ，Ｊ．Ａ．；Ｌａｗｓｏｎ，Ｄ．；Ｇｅ，Ｐ．；Ｌｉｌｌｙ，Ｊ．；Ｓｉｌｏｓ−Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｉ．；Ｘｉｅ，Ｙ．；ＤｉＳｔｅｆａｎｏ，Ｐ．Ｓ．；Ｃｕｒｔｉｓ，Ｒ．；Ｃｌａｐｈａｍ，Ｄ．Ｅ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１８，１８１−１８６
【非特許文献４】Ｐｅｉｅｒ，Ａ．Ｍ．；Ｒｅｅｖｅ，Ａ．Ｊ．；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｍｏｑｒｉｃｈ，Ａ．；Ｅａｒｌｅｙ，Ｔ．Ｊ．；Ｈｅｒｇａｒｄｅｎ，Ａ．Ｃ．；Ｓｔｏｒｙ，Ｇ．Ｍ．；Ｃｏｌｌｅｙ，Ｓ．；Ｈｏｇｅｎｅｓｃｈ，Ｊ．Ｂ．；ＭｃＩｎｔｙｒｅ，Ｐ．；Ｂｅｖａｎ，Ｓ．；Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，２９６，２０４６−２０４９
【非特許文献５】Ｍｏｑｒｉｃｈ，Ａ．；Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｗ．；Ｅａｒｌｅｙ，Ｔ．Ｊ．；Ｐｅｔｒｕｓ，Ｍ．Ｊ．；Ｍｕｒｒａｙ，Ａ．Ｎ．；Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｋ．Ｓ．；Ａｎｄａｈａｚｙ，Ｍ．；Ｓｔｏｒｙ，Ｇ．Ｍ．；Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５，３０７，１４６８−１４７２
【非特許文献６】Ｘｕ，Ｈ．；Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．；Ｃｌａｐｈａｍ，Ｄ．Ｅ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５，２５，８９２４−８９３７
【非特許文献７】Ｘｕ，Ｈ．；Ｄｅｌｌｉｎｇ，Ｍ．；Ｊｕｎ，Ｊ．Ｃ．；Ｃｌａｐｈａｍ，Ｄ．Ｅ．Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，９，６２８−６３５
【非特許文献８】Ｖｏｇｔ−Ｅｉｓｅｌｅ，Ａ．Ｋ．；Ｗｅｂｅｒ，Ｋ．；Ｓｈｅｒｋｈｅｌｉ，Ｍ．Ａ．；Ｖｉｅｌｈａｂｅｒ，Ｇ．；Ｐａｎｔｅｎ，Ｊ．；Ｇｉｓｓｅｌｍａｎｎ，Ｇ．；Ｈａｔｔ，Ｈ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７，１５１，５３０−５４０
【非特許文献９】Ｅａｒｌｅｙ，Ｓ．；Ｇｏｎｚａｌｅｓ，Ａ．Ｌ．；Ｇａｒｃｉａ，Ｚ．Ｉ．，Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０，Ｊａｎ  １９
【非特許文献１０】Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ，Ｌ．Ｊ．；Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｗ．；Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｄｕｂｉｎ，Ａ．Ｅ．；Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ；Ｓｔｏｒｙ，Ｇ．Ｍ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，３２，３３５−３４３
【非特許文献１１】Ｍｏｕｓｓａｉｅｆｆ，Ａ．；Ｒｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｎ．；Ｂｒｅｇｍａｎ，Ｔ．；Ｓｔｒａｉｋｅｒ，Ａ．；Ｆｅｌｄｅｒ，Ｃ．Ｃ．；Ｓｈｏｈａｍ，Ｓ．；Ｋａｓｈｍａｎ，Ｙ．；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｓｈｏｈａｍｉ，Ｅ．；Ｍａｃｋｉｅ，Ｋ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．；Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｆｒｉｄｅ，Ｅ．；Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００８，２２，３０２４−３０３４
【非特許文献１２】Ｈｕ，Ｈ．Ｚ．；Ｇｕ，Ｑ．；Ｗａｎｇ，Ｃ．；Ｃｏｌｔｏｎ，Ｃ．Ｋ．；Ｔａｎｇ，Ｊ．；Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ−Ｋａｗａｄａ，Ｍ．；Ｌｅｅ，Ｌ．Ｙ．；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．；Ｚｈｕ，Ｍ．Ｘ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４，２７９，３５７４１−３５７４８
【非特許文献１３】Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｍｉｚｕｎｏ，Ａ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４，５１７７−５１８２
【非特許文献１４】Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．；Ｇｕｌｅｒ，Ａ．Ｄ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００５，２８０，１５９２８−１５９４１
【非特許文献１５】Ｈｕ，Ｈ．Ｚ．；Ｘｉａｏ，Ｒ．；Ｗａｎｇ，Ｃ．；Ｇａｏ，Ｎ．；Ｃｏｌｔｏｎ，Ｃ．Ｋ．；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．；Ｚｈｕ，Ｍ．Ｘ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６，２０８，２０１−２１２
【非特許文献１６】Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．；ＭｃＣａｒｔｅｒ，Ｇ．；Ｌｅｖｉｎｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９８，１８，７００８−７０１４
【非特許文献１７】Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．；Ｉｎｏｕｅ，Ｒ．；Ｍｏｒｉｉ，Ｔ．；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｎ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓ．；Ｈａｒａ，Ｙ．；Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｓ．；Ｓａｔｏ，Ｙ．；Ｍｏｒｉ，Ｙ．，Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２００６，２，５９６−６０７
【非特許文献１８】Ｆａｃｅｒ，Ｐ．；Ｃａｓｕｌａ，Ｍ．Ａ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｄ．；Ｂｅｎｈａｍ，Ｃ．Ｄ．；Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，Ｉ．Ｐ．；Ｂｏｕｎｔｒａ，Ｃ．；Ｓｉｎｉｓｉ，Ｍ．；Ｂｉｒｃｈ，Ｒ．；Ａｎａｎｄ，Ｐ．，ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００７，７，１１−２２
【非特許文献１９】Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，３２０３７−３２０４６
【非特許文献２０】Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｍｉｚｕｎｏ，Ａ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４，２７９，２１５６９−２１５７５
【非特許文献２１】Ｃａｔｅｒｉｎａ  ＭＪ．，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００７，２９２，Ｒ６４−Ｒ７６
【非特許文献２２】Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．２００５，４５１，１６０−１６７
【非特許文献２３】Ｇｕｌｅｒ，Ａ．Ｄ．；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｉｉｄａ，Ｔ．；Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｉ．；Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２，６４０８−６４１４
【非特許文献２４】Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．；Ｌｅｅ，Ｈ．；Ｍｉｚｕｎｏ，Ａ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．；Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４，２７９，２１５６９−２１５７５
【非特許文献２５】Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ，Ｍ．ａｎｄ  Ｂｉｒｏ，Ｔ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２００９，１２９，５３１−５３５
【非特許文献２６】Ｍｏｎｔｅｌｌ，Ｃ．Ｃｅｌｌ，２０１０，Ａｐｒｉｌ  １６，２１８−２２０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本願は式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2013538800.tif 000003
［式中、
Ｒａ及びＲｂは出現毎に各々独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（アルキル）又は場合により置換されたフェニルであり；
ｕは０、１又は２であり；
Ｘ３はＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２又はＮ（Ｒ１ｘ）（Ｒ２ｘ）であり、前記式中、Ｒ１ｘ及びＲ２ｘは同一又は異なり、各々独立して水素、アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｘ４は結合又は（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５は結合又は（ＣＨ２）ｎであり、但し、結合はＸ４及びＸ５の一方のみであり、Ｘ４及びＸ５の一方が結合であり、ｍ又はｎが１であるとき、Ｘ３はＣＨ２であり；
ｍ及びｎは同一でも異なっていてもよい整数であり、各々独立して１、２、３又は４であり；
各Ｚ１基はＸ３、Ｘ４及びＸ５を含む環の任意の置換可能な炭素原子上に場合により存在する置換基であり、独立してアルキル、Ｏ（アルキル）、オキソ、ハロゲン、ハロアルキル又はＯＨであり、同一炭素原子上に存在する２個のＺ１基はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、場合により１又は２個の酸素原子を含む４〜６員単環式複素環を形成し；
ｐは０、１、２、３又は４であり；
−Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は水素であり；又は−Ｘ１は＝ＮＯＲ１０であり、Ｘ２は不在であり、ここでＲ１０は水素、アルキル又は−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｇ１はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環又はシクロアルケニルであり、場合により独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、ヘテロアリール及び複素環から構成される群から選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されており、前記ヘテロアリール及び複素環部分は各々独立して置換されていないか又はアルキル、Ｏ（アルキル）、ハロゲン及びハロアルキルから構成される群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており；
Ｇ２はＧ２ｄ又は−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、前記式中、
ｒは１、２又は３であり；
Ｒ１ｇ及びＲ２ｇは同一又は異なり、各々独立して水素、アルキル、Ｏ（アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はハロアルキルであり；
Ｇ２ｄはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環又はシクロアルケニルであり、場合により独立してＧｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２及び−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮから構成される群から選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは同一又は異なり、出現毎に各々独立して水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒｆは出現毎に独立して水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄ又は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり；
Ｒｅは出現毎に独立してアルキル、ハロアルキル、Ｇｄ又は−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり；
ｑは出現毎に独立して１、２又は３であり；
Ｇｄは出現毎に独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環又はシクロアルケニルであり、各々場合により独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２及び−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮから構成される群から選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されており；
Ｒｊは出現毎に独立して水素、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒｋは出現毎に独立してアルキル又はハロアルキルである］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物を開示する。
【００１０】
別の側面は医薬的に許容可能な担体と共に治療有効量の本願に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物を含有する医薬組成物に関する。前記組成物は本願に記載の方法に従い、典型的にはＴＲＰＶ３活性に関連する病態及び障害の治療又は予防用治療レジメンの一部として投与することができる。より具体的には、前記方法は限定されないが、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛、腰痛、術後疼痛及び眼痛等の疼痛に関連する病態の治療に有用である。
【００１１】
更に、本願は上記疾患又は病態の治療用医薬、特に、限定されないが、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛（例えば骨癌性疼痛）、腰痛、術後疼痛及び眼痛、又はその併発の治療用医薬の製造における本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩の単独使用又は医薬的に許容可能な担体の存在下での使用も提供する。
【００１２】
更に、本願には、前記化合物と、前記化合物、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物を含有する組成物と、前記化合物又はその組成物を投与することにより病態及び障害を治療又は予防する方法も記載する。
【００１３】
以下、これら及び他の目的を更に説明する。これらの目的は本発明の範囲を限定するものとみなすべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
2013538800.tif 000004
（式中、Ｇ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｇ２、Ｚ１、Ｒａ、Ｒｂ、ｕ及びｐは上記発明の概要と以下の詳細な説明に定義する通りである）の化合物を開示する。前記化合物を含有する組成物と、前記化合物及び組成物を使用して病態及び障害を治療する方法も開示する。
【００１６】
各種態様において、本願に記載の化合物は任意置換基又は記載する化合物又は本願の他の任意式中に２回以上出現する変項を含む場合がある。出現毎の変項の定義は別の出現におけるその定義から独立している。更に、変項の組合せはこのような組合せにより安定な化合物が得られる場合のみに許容可能である。安定な化合物とは反応混合物から単離することができる化合物である。
【００１７】
ａ．定義
当然のことながら、内容から明らかにそうでない場合を除き、本明細書及び特許請求の範囲で使用する単数形の不定冠詞と定冠詞は複数の記載を包含する。従って、例えば「化合物」と言う場合には、単独の化合物と同一又は異なる化合物の１個以上を包含し、「場合により使用する医薬的に許容可能な担体」と言う場合には、場合により使用する単独の医薬的に許容可能な担体と１種以上の医薬的に許容可能な担体を意味し、他の用語についても同様である。
【００１８】
特に指定しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用する以下の用語は以下の意味である。
【００１９】
本願で使用する「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖又は分岐炭化水素鎖を意味する。「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」なる用語は炭素原子数２〜４のアルケニル基を意味する。アルケニルの非限定的な例としては、ブタ−２，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００２０】
「アルケニレン」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数２〜４の直鎖又は分岐炭化水素から誘導される二価基を意味する。アルケニレンの代表例としては、限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ−と−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
【００２１】
本願で使用する「アルキル」なる用語は炭素原子数１〜１０の直鎖又は分岐状の飽和炭化水素鎖を意味する。「ＣＸ−Ｃｙアルキル」なる用語は炭素原子数ｘ〜ｙの直鎖又は分岐状の飽和炭化水素を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ１０アルキル」とは炭素原子数２〜１０の直鎖又は分岐状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」とは炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐状の飽和炭化水素を意味する。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが挙げられる。
【００２２】
「アルキレン」なる用語は炭素原子数１〜１０、例えば炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐状の飽和炭化水素鎖から誘導される二価基を意味する。アルキレンの例としては、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００２３】
本願で使用する「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖又は分岐炭化水素基を意味する。「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」なる用語は炭素原子数２〜４のアルキニル基を意味する。アルキニルの代表例としては、限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルが挙げられる。
【００２４】
本願で使用する「アリール」なる用語はフェニル又は二環式アリールを意味する。二環式アリールはナフチル、又は単環式シクロアルキルと縮合したフェニル、又は単環式シクロアルケニルと縮合したフェニルである。アリール基の非限定的な例としては、ジヒドロインデニル（例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル及びテトラヒドロナフタレニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）が挙げられる。アリール基は置換されていなくてもよいし、置換されていてもよく、二環式アリールは二環系内に含まれる任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分と結合している。
【００２５】
本願で使用する「シクロアルキル」又は「シクロアルカン」なる用語は単環式又は二環式を意味する。単環式シクロアルキルはヘテロ原子と二重結合を含まない炭素原子数３〜８の炭素環系である。単環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルは単環式シクロアルキル環と縮合した単環式シクロアルキルである。単環式又は二環式シクロアルキル環は各々１、２、３又は４個の炭素原子から構成され、各々環系の２個の非隣接炭素原子を結合する１又は２個のアルキレン架橋を含むことができる。このような架橋シクロアルキル環系の非限定的な例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンないしノルアダマンタン）及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が挙げられる。単環式及び二環式シクロアルキルは置換されていなくてもよいし、置換されていてもよく、環系内に含まれる任意の置換可能な原子を介して親分子部分と結合している。
【００２６】
本願で使用する「シクロアルケニル」又は「シクロアルケン」なる用語は単環式又は二環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは炭素原子数４、５、６、７又は８であり、ヘテロ原子を含まない。４員環系は１個の二重結合をもち、５員環系又は６員環系は１又は２個の二重結合をもち、７員環系又は８員環系は１、２又は３個の二重結合をもつ。単環式シクロアルケニル基の代表例としては、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。二環式シクロアルケニルは単環式シクロアルキル基と縮合した単環式シクロアルケニル、又は単環式シクロアルケニル基と縮合した単環式シクロアルケニルである。単環式又は二環式シクロアルケニル環は各々１、２、３又は４個の炭素原子から構成され、各々環系の２個の非隣接炭素原子を結合する１又は２個のアルキレン架橋を含むことができる。二環式シクロアルケニル基の代表例としては、限定されないが、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニル及び１，６−ジヒドロペンタレンが挙げられる。単環式及び二環式シクロアルケニルは環系内に含まれる任意の置換可能な原子を介して親分子部分と結合することができ、置換されていなくてもよいし、置換されていてもよい。
【００２７】
本願で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦを意味する。
【００２８】
本願で使用する「ハロアルキル」なる用語は１、２、３、４、５又は６個の水素原子がハロゲンで置換された本願に定義するアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」なる用語は１、２、３、４、５又は６個の水素原子がハロゲンで置換された本願に定義するＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例としては、限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチル（限定されないが、例えば４，４，４−トリフルオロブチル）、及びトリフルオロプロピル（限定されないが、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル）が挙げられる。
【００２９】
本願で使用する「複素環」又は「複素環式」なる用語は単環式複素環又は二環式複素環を意味する。単環式複素環は独立してＯ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３員環、４員環、５員環、６員環、７員環又は８員環である。３員環又は４員環は０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は０又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む。６員環は０、１又は２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む。７員環及び８員環は０、１、２又は３個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の非限定的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル及びトリチアニルが挙げられる。二環式複素環はフェニル基と縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルキルと縮合した単環式複素環、又は単環式シクロアルケニルと縮合した単環式複素環、又は単環式複素環基と縮合した単環式複素環である。二環式複素環の非限定的な例としては、例えばジヒドロクロメニル（例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルが挙げられる。単環式及び二環式複素環は炭素原子数２、３もしくは４のアルケニレン架橋、又は炭素原子数１、２、３もしくは４の１もしくは２個のアルキレン架橋、又はその組合せを含むことができ、各架橋は環系の２個の非隣接原子を結合する。このような架橋複素環の非限定的な例としては、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルを含む）、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザアダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）及びオキサアダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。単環式及び二環式複素環は置換されていなくてもよいし、置換されていてもよく、環内に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分と結合している。複素環内の窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素原子は場合により四級化されていてもよい。
【００３０】
本願で使用する「ヘテロアリール」なる用語は単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは５員環又は６員環である。５員環は２個の二重結合を含む。５員環はＯ又はＳから選択される１個のヘテロ原子を含むことができ、あるいは１、２、３又は４個の窒素原子と、場合により１個の酸素又は硫黄原子を含むことができる。６員環は３個の二重結合と１、２、３又は４個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例としては、限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールはフェニルと縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式シクロアルキルと縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式シクロアルケニルと縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロアリールと縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式複素環と縮合した単環式ヘテロアリールから構成される。二環式ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが挙げられる。単環式及び二環式ヘテロアリール基は置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、環系内に含まれる任意の置換可能な炭素原子又は任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分と結合している。
【００３１】
本願で使用する「ヘテロ原子」なる用語は窒素、酸素又は硫黄原子を意味する。
【００３２】
本願で使用する「オキソ」なる用語は＝Ｏ基を意味する。
【００３３】
「治療」又は疼痛を「治療する」とは、急性又は慢性疼痛を包含し、（１）疼痛の予防、即ち疼痛を生じる可能性又はその素因があるが、まだ疼痛を発生又は発現していない対象に疼痛が発生しないようにするか又はその強度を抑えること、（２）疼痛の抑制、即ち疼痛の発生を阻止又は疼痛を抑制すること、あるいは（３）疼痛の緩和、即ち対象が受ける疼痛の量を減らすことを意味する。
【００３４】
「対象」なる用語は哺乳動物等の動物を包含し、限定されないが、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等が挙げられる。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００３５】
ｂ．化合物
式（Ｉ）の化合物は上記の通りである。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物における可変基の具体的な意味は以下の通りである。このような意味は必要に応じて上記又は下記の他の意味、定義、請求の範囲又は態様のいずれかと共に使用することができる。
【００３７】
Ｒａ、Ｒｂ及びｕは発明の概要に記載した通りの意味である。例えば、所定態様において、ｕは０又は１である。所定態様において、ｕは０である。更に他の態様において、ｕは１である。上記又は下記態様のいずれかに関して、Ｒａ及びＲｂは例えば水素である。
【００３８】
ｕが０である式（Ｉ）の化合物の例としては、式（Ｉ−ａ）：
【００３９】
【化３】
2013538800.tif 000005
の化合物が挙げられ、式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｚ１及びｐは発明の概要及び下記態様に開示する通りである。
【００４０】
式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）のＸ１及びＸ２は発明の概要に記載した通りの意味である。
【００４１】
例えば、所定態様では、式（Ｉ−ｉ）：
【００４２】
【化４】
2013538800.tif 000006
に例示するように、−Ｘ１は−ＯＨであり、Ｘ２は水素である。
【００４３】
式（Ｉ−ｉ）の化合物は不斉中心ないしキラル中心が存在する立体異性体として存在する場合がある。従って、式（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）：
【００４４】
【化５】
2013538800.tif 000007
及び各種比のその混合物（ラセミ化合物を含む）が想定される。
【００４５】
所定態様において、Ｘ２は不在であり、−Ｘ１は＝ＮＯＲ１０であり、ここでＲ１０は水素、アルキル又は−Ｃ（Ｏ）アルキルであり、Ｘ２は不在である。従って、限定されないが、式（Ｉ−ｉｉ）
【００４６】
【化６】
2013538800.tif 000008
の化合物が挙げられる。
【００４７】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）のＧ１、Ｇ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｚ１、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、ｕ及びｐは発明の概要で式（Ｉ）について記載し、本願の態様に記載する通りの意味である。
【００４８】
上記及び下記に開示する態様のいずれかに関して、Ｒ１０は発明の概要及び本願に記載する通りの意味である。例えば、所定態様において  Ｒ１０は水素である。
【００４９】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のＸ３、Ｘ４及びＸ５は発明の概要に記載した通りである。Ｘ３は例えばＣＨ２又はＯである。所定態様において、Ｘ３はＯである。所定態様において、Ｘ３はＣＨ２である。
【００５０】
所定態様において、Ｘ３はＯであり、Ｘ４は（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５は（ＣＨ２）ｎであり、ここでｍ及びｎは各々独立して１又は２である。
【００５１】
所定態様において、Ｘ３はＯであり、Ｘ４及びＸ５の一方は結合であり、他方は（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４である。
【００５２】
所定態様において、Ｘ３はＣＨ２であり、Ｘ４は結合又は（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５は（ＣＨ２）ｎであり、ここでｍ及びｎは各々独立して１又は２である。
【００５３】
所定態様において、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は一緒になって
【００５４】
【化７】
2013538800.tif 000009
を形成し、式中、ｑ１は１、２、３又は４であり、波線は結合点を表す。
【００５５】
各Ｚ１はＸ３、Ｘ４及びＸ５を含む環の任意の置換可能な炭素原子上に場合により存在する置換基を表し、発明の概要に開示した通りの意味である。
【００５６】
ｐは０、１、２、３又は４である。所定態様において、ｐは０、１又は２である。他の態様において、ｐは０又は１である。更に他の態様において、ｐは０である。更に他の態様において、ｐは１である。
【００５７】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）のＧ１は発明の概要に記載した通りである。所定態様において、Ｇ１はアリール又はヘテロアリールであり、各々場合により発明の概要及び本願の態様に記載するように置換されている。
【００５８】
所定態様において、Ｇ１は場合により置換されたヘテロアリールである。所定態様において、Ｇ１は場合により置換された単環式ヘテロアリールである。更に他の態様において、Ｇ１は場合により置換された二環式ヘテロアリールである。Ｇ１の例としては、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル及びピラゾリルが挙げられ、各々場合により発明の概要及び本願の態様に記載するように置換されている。所定態様において、Ｇ１は場合により置換されたピリジニルである。
【００５９】
上記及び下記態様に関して、Ｇ１のヘテロアリール基の場合により存在する置換基の例としては、限定されないが、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルが挙げられる。
【００６０】
他の態様において、Ｇ１は場合により置換されたアリールである。例えば、Ｇ１は場合により置換された単環式ヘテロアリール又は場合により置換された単環式複素環で置換されたフェニルであり、前記フェニル基は場合により更にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｎ（Ｈ）２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ及びＯ（アルキル）から構成される群から選択される１又は２個の基で置換されている。
【００６１】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）のＧ２は発明の概要に記載した通りである。所定態様において、Ｇ２はＧ２ｄである。所定態様において、Ｇ２はＧ２ｄであり、Ｇ２ｄはアリール、ヘテロアリール又は複素環であり、各々場合により置換されている。更に他の態様において、Ｇ２はＧ２ｄであり、Ｇ２ｄは場合により置換されたアリール（例えば場合により置換されたフェニル、場合により置換されたジヒドロインデニル、又は場合により置換されたテトラヒドロナフタレニル）である。更に他の態様において、Ｇ２はＧ２ｄであり、Ｇ２ｄは場合により置換されたフェニルである。更に他の態様において、Ｇ２はＧ２ｄであり、Ｇ２ｄは場合により置換されたヘテロアリール（例えば場合により置換された単環式ヘテロアリール、限定されないが、例えば場合により置換されたピリジニル）である。更に他の態様において、Ｇ２はＧ２ｄであり、Ｇ２ｄは場合により置換された複素環（例えば場合により置換されたジヒドロクロメニル）である。所定態様において、Ｇ２はＧ２ｄであり、Ｇ２ｄは場合により置換されたヘテロアリール（例えば場合により置換されたイミダゾリル、場合により置換されたピリジニル）である。上記Ｇ２ｄの場合により存在する置換基は発明の概要及び本願の態様に記載する通りである。
【００６２】
更に他の態様において、Ｇ２は−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、式中、Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ、ｒ及びＧ２ｄは発明の概要及び本願の態様に記載する通りである。他の態様において、Ｇ２は−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、式中、Ｇ２ｄはアリール又はヘテロアリールであり、各々場合により置換されている。更に他の態様において、Ｇ２は−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、式中、Ｇ２ｄは場合により置換されたアリール（例えば場合により置換されたフェニル）である。更に他の態様において、Ｇ２は−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、式中、Ｇ２ｄは場合により置換されたヘテロアリール（例えば場合により置換された単環式ヘテロアリール、限定されないが、例えば場合により置換されたピリジニル）である。上記及び下記態様に関して、Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ及びｒと、Ｇ２ｄの場合により存在する置換基は発明の概要及び本願に記載する通りである。所定態様において、Ｒ１ｇ及びＲ２ｇは水素である。所定態様において、Ｒ１ｇ及びＲ２ｇの一方は水素であり、他方はアルキル（例えばメチル）又はハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。更に他の態様において、Ｒ１ｇ及びＲ２ｇの一方は水素であり、他方はアルキル（例えばメチル）である。更に他の態様において、Ｒ１ｇ及びＲ２ｇの一方は水素であり、他方はメチルである。ｒは例えば１又は２である。所定態様において、ｒは１である。
【００６３】
上記及び下記態様に関して、Ｇ２ｄの場合により存在する置換基の例としては、限定されないが、アルキル（例えばメチル）、ハロゲン（例えばフッ素、塩素）、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、−ＯＲｆ（Ｒｆは発明の概要に記載した通りであり、例えば、Ｒｆはアルキル（限定されないが例えばメチル）、ハロアルキル（限定されないが例えばトリフルオロメチル）、又は場合により置換されたフェニルである）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（Ｒｅは例えばＣ１−Ｃ４アルキル（限定されないが例えばメチル）である）、Ｇｄ（例えば場合により置換されたフェニル）、Ｎ（Ｒｆ）２（各Ｒｆは例えば独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（限定されないが例えばメチル、エチル）である）、及び−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄ（例えばＣＨ２−フェニル）が挙げられる。所定態様において、Ｇ２ｄの場合により存在する置換基はアルキル（例えばメチル）、ハロゲン（例えばフッ素、塩素）、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、−Ｏ（アルキル）又は−Ｏ（ハロアルキル）である。
【００６４】
当然のことながら、本発明は具体的な態様、より具体的な態様及び好ましい態様を含む上記態様の組合せと共に式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物を想定する。
【００６５】
従って、１側面はＧ１が各々場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、Ｇ２がＧ２ｄである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。所定態様において、Ｇ２ｄはアリール、ヘテロアリール又は複素環であり、各々場合により置換されている。Ｇ１及びＧ２ｄの場合により存在する置換基は発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００６６】
別の側面はＧ１が場合により置換された単環式ヘテロアリール又は場合により置換された単環式複素環で置換されたフェニルであり、前記フェニル基が場合により更にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｎ（Ｈ）２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ及びＯ（アルキル）から構成される群から選択される１又は２個の基で置換されており、Ｇ２がＧ２ｄである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。所定態様において、Ｇ２ｄはアリール、ヘテロアリール又は複素環である。Ｇ２ｄの場合により存在する置換基は発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００６７】
別の側面はＧ１が場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｇ２がＧ２ｄである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。所定態様において、Ｇ２ｄはアリール、ヘテロアリール又は複素環であり、各々場合により置換されている。Ｇ１及びＧ２ｄの場合により存在する置換基は発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００６８】
別の側面はＧ１が場合により置換された単環式ヘテロアリール（例えば各々場合により置換されたピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル又はピラゾリル）であり、Ｇ２がＧ２ｄである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。所定態様において、Ｇ２ｄはアリール、ヘテロアリール又は複素環であり、各々場合により置換されている。Ｇ１及びＧ２ｄの場合により存在する置換基は発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００６９】
別の側面はＧ１が場合により置換されたピリジニルであり、Ｇ２がＧ２ｄである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。所定態様において、Ｇ２ｄはアリール、ヘテロアリール又は複素環であり、各々場合により置換されている。Ｇ１及びＧ２ｄの場合により存在する置換基は発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００７０】
別の側面はＧ１が場合により置換されたピリジニルであり、Ｇ２がＧ２ｄであり、Ｇ２ｄが場合により置換されたアリール（例えば場合により置換されたフェニル、場合により置換されたジヒドロインデニル、又は場合により置換されたテトラヒドロナフタレニル）である式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。Ｇ１及びＧ２ｄの場合により存在する置換基は発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００７１】
別の側面はＧ１が場合により置換されたピリジニルであり、Ｇ２がＧ２ｄであり、Ｇ２ｄが場合により置換されたフェニルである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。Ｇ１及びＧ２ｄの場合により存在する置換基は発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００７２】
別の側面はＧ１が場合により置換されたピリジニルであり、Ｇ２がＧ２ｄであり、Ｇ２ｄが場合により置換されたヘテロアリール（例えば場合により置換されたイミダゾリル、場合により置換されたピリジニル）である式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。Ｇ１及びＧ２ｄの場合により存在する置換基は発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００７３】
更に別の側面はＧ１が各々場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、Ｇ２が−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。１態様において、Ｇ２ｄはアリール又はヘテロアリールであり、各々場合により置換されている。Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ、ｒと、Ｇ１及びＧ２ｄの場合により存在する置換基は発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００７４】
別の側面はＧ１が場合により置換された単環式ヘテロアリール又は場合により置換された単環式複素環で置換されたフェニルであり、前記フェニル基が場合により更にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、Ｎ（Ｈ）２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ及びＯ（アルキル）から構成される群から選択される１又は２個の基で置換されており、Ｇ２が−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。１態様において、Ｇ２ｄはアリール又はヘテロアリールであり、各々場合により置換されている。Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ、ｒと、Ｇ２ｄの場合により存在する置換基は発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００７５】
別の側面はＧ１が場合により置換されたヘテロアリールであり、Ｇ２が−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。１態様において、Ｇ２ｄはアリール又はヘテロアリールであり、各々場合により置換されている。Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ、ｒと、Ｇ１及びＧ２ｄの場合により存在する置換基は発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００７６】
別の側面はＧ１が場合により置換された単環式ヘテロアリール（例えば各々場合により置換されたピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル又はピラゾリル）であり、Ｇ２が−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。１態様において、Ｇ２ｄは各々場合により置換されたアリール又はヘテロアリールである。Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ、ｒと、Ｇ１及びＧ２ｄの場合により存在する置換基は発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００７７】
別の側面はＧ１が場合により置換されたピリジニルであり、Ｇ２が−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。１態様において、Ｇ２ｄは各々場合により置換されたアリール又はヘテロアリールである。Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ、ｒと、Ｇ１及びＧ２ｄの場合により存在する置換基は発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００７８】
別の側面はＧ１が場合により置換されたピリジニルであり、Ｇ２が−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが場合により置換されたアリール（例えば場合により置換されたフェニル）である式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。Ｇ１及びＧ２ｄの場合により存在する置換基と、Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ及びｒは発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００７９】
別の側面はＧ１が場合により置換されたピリジニルであり、Ｇ２が−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが場合により置換されたフェニルである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。Ｇ１及びＧ２ｄの場合により存在する置換基と、Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ及びｒは発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００８０】
別の側面はＧ１が場合により置換されたピリジニルであり、Ｇ２が−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが場合により置換されたヘテロアリール（例えば場合により置換された単環式ヘテロアリール、限定されないが、例えば場合により置換されたピリジニル）である式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のグループに関する。Ｇ１及びＧ２ｄの場合により存在する置換基と、Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇ及びｒは発明の概要及び上記態様に記載した通りである。
【００８１】
上記化合物の各グループ内で、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のサブグループの例としては、限定されないが、Ｘ３がＯ又はＣＨ２であるものが挙げられる。
【００８２】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物の別のサブグループの例としては、限定されないが、Ｘ３がＯであるものが挙げられる。
【００８３】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のサブグループの他の例としては、限定されないが、Ｘ３がＣＨ２であるものが挙げられる。
【００８４】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のサブグループの更に他の例としては、限定されないが、Ｘ３がＯであり、Ｘ４が（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５が（ＣＨ２）ｎであり、ｍ及びｎが各々独立して１又は２であるものが挙げられる。
【００８５】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のサブグループの更に他の例としては、限定されないが、Ｘ３がＣＨ２であり、Ｘ４が結合又は（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５が（ＣＨ２）ｎであり、ｍ及びｎが各々独立して１又は２であるものが挙げられる。
【００８６】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のサブグループの更に他の例としては、限定されないが、Ｘ３がＯであり、Ｘ４及びＸ５の一方が結合であり、他方が（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４であるものが挙げられる。
【００８７】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）及び（Ｉ−ｉｉ）の化合物のサブグループの更に他の例としては、限定されないが、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５が一緒になって式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）（式中、ｑ１は１、２、３又は４である）を形成するものが挙げられる。
【００８８】
典型的な化合物としては、限定されないが、
［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
ピリジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
ピリジン−２−イル｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
［１−（２−メチルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（４−メチルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
ピリジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
ピリジン−２−イル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
ピリジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
ピリジン−２−イル（１−ピリジン−２−イルシクロブチル）メタノール；
ピリジン−２−イル（１−ピリジン−３−イルシクロブチル）メタノール；
ピリジン−２−イル（１−ピリジン−４−イルシクロブチル）メタノール；
［１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（３−フェノキシフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（４−フェノキシフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（４−ベンジルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−ピリジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
（Ｓ）−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（３−メチルピリジン−２−イル）メタノール；
ピリミジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール；
［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール；
［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール；
［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール；
ピリミジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
ピリミジン−２−イル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール；
（Ｒ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−ピリミジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
（Ｒ）−ピリミジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール；
［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［１−（３−クロロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［１−（２−メチルフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［１−（３−フルオロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［１−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−［１−（２−クロロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（１−フェニルエチル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［１−（４−メチルベンジル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
３−｛３−［（５−フルオロ−１−ナフチル）オキシ］プロピル｝−７−［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
ピリジン−２−イル（１−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロブチル）メタノール；
［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
ピリジン−２−イル［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）シクロブチル］メタノール；
［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
ピリジン−２−イル［１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）シクロブチル］メタノール；
［４−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール；
［４−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［４−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
ピリジン−２−イル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール；
ピリジン−２−イル｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール；
ピリジン−２−イル｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール；
２−（１−フェニルシクロブチル）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール；
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール；
２−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール；
２−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール；
２−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール；
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール；
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝エタノール；
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝エタノール；
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝エタノール；
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝エタノール；
（Ｚ）−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−Ｎ−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）メタンイミン；及び
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］（ピリジン−２−イル）メタノール
が挙げられる。
【００８９】
本願の化合物は不斉中心ないしキラル中心が存在する立体異性体として存在する場合がある。これらの立体異性体はキラル炭素原子の周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」である。本願で使用する「Ｒ」及び「Ｓ」なる用語はＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０に定義されているような配置である。
【００９０】
本発明の化合物の各種立体異性体とその混合物が本願の範囲に含まれる。立体異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオマーと、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が挙げられる。個々の立体異性体は不斉中心ないしキラル中心を含む市販出発材料から合成により製造することもできるし、ラセミ混合物の製造後に当業者の周知の分割法により製造することもできる。これらの分割法の例としては、（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助剤と結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶又はクロマトグラフィーにより分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離させる方法、あるいは（２）光学エナンチオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離する方法が挙げられる。
【００９１】
本発明の化合物には幾何異性体が存在する場合がある。炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基又は複素環基の周囲の置換基の配置に起因する各種幾何異性体とその混合物が想定される。炭素−炭素結合又は炭素−窒素二重結合の周囲の置換基をＺ又はＥ配置にあると言い、シクロアルキル又は複素環の周囲の置換基をシス又はトランス配置にあると言う。
【００９２】
本願に開示する化合物は互変異性現象を示す場合がある。
【００９３】
従って、本明細書内の構造図は考えられる互変異性体又は立体異性体の１種のみを示している可能性がある。当然のことながら、本発明は任意互変異性体又は立体異性体とその混合物を包含し、化合物又は構造図の名称内で使用される１種の互変異性体又は立体異性体のみに限定するものではない。
【００９４】
本発明の化合物は自然界に最も多量に存在する原子質量ないし質量数とは異なる原子質量ないし質量数をもつ１個以上の原子を含有する同位体標識ないし付加形態で存在する場合がある。同位体は放射性同位体でも非放射性同位体でもよい。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素等の原子の同位体としては、限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉが挙げられる。これら及び／又は他の原子の他の同位体を含有する化合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００９５】
別の態様において、同位体標識化合物は重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）又は１４Ｃ同位体を含有する。本発明の同位体標識化合物は当業者に周知の一般方法により製造することができる。このような同位体標識化合物は非標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用して実施例及びスキームのセクションに開示する手順を実施することにより簡便に製造することができる。場合により、通常の原子をその同位体に交換するように化合物を同位体標識試薬で処理してもよく、例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏ等の重水素酸の作用により水素を重水素に交換することができる。上記に加え、例えばＬｉｚｏｎｄｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，２１（１１），１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３９（３），６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，５（７），９６３（２００３）；ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許第７５３８１８９号、７５３４８１４号、７５３１６８５号、７５２８１３１号、７５２１４２１号、７５１４０６８号、７５１１０１３号；並びに米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号、２００９０１３１４８５号、２００９０１３１３６３号、２００９０１１８２３８号、２００９０１１１８４０号、２００９０１０５３３８号、２００９０１０５３０７号、２００９０１０５１４７号、２００９００９３４２２号、２００９００８８４１６号及び２００９００８２４７１号に関連手順及び中間体が開示されており、これらの方法を本願に援用する。
【００９６】
本発明の同位体標識化合物は結合アッセイにおいてＴＲＰＶ３モジュレーターの有効性を試験するための標準として使用することができる。同位体含有化合物は非同位体標識親化合物の作用メカニズムと代謝経路の評価により化合物のインビボ代謝の結末を調査するために医薬研究で使用されている（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。患者に投与されるインビボ活性化合物又は親化合物から生成される代謝物は毒性又は発癌性であることが明らかであるため、このような代謝試験は安全で有効な治療薬の設計に重要である（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９））。
【００９７】
更に、「ヘビードラッグ」と呼ばれる重水素化された薬剤等の非放射性同位体を含有する薬剤は、ＴＲＰＶ３活性に関連する疾患及び病態の治療に使用することができる。上記化合物中に存在する同位体の量をその天然存在量よりも増加させることを濃縮と言う。濃縮量の例としては、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６〜約１００モル％が挙げられる。通常の原子の約１５％までを重い同位体に置換することが実施されており、齧歯類やイヌを含む哺乳動物で数日間から数週間維持されており、最低限の悪影響しか認められていない（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。ヒト体液中の１５％〜２３％を重水素に急性交換しても毒性を生じないことが分かった（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  “Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【００９８】
薬剤を安定な同位体で標識すると、ｐＫａや脂質溶解度等のその物理化学的性質を変化させることができる。同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を与える場合には、これらの効果及び変化は薬剤分子の薬理応答に影響を与えることができる。安定な同位体で標識した分子の物理的性質は未標識分子と異なるものもあるが、重い同位体の質量増加により、重い同位体と別の原子との結合が軽い同位体とその原子との同一結合よりも強くなるという一点を除き、化学的及び生物学的性質は同一である。従って、代謝部位又は酵素変換部位に同位体を導入すると、これらの反応を遅らせることができ、潜在的に薬物動態プロファイル又は効力を非同位体化合物に対して変化させることができる。
【００９９】
ｃ．生物学的データ
（ｉ）インビトロ法−カルシウム流入アッセイ：
ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）を使用して実験を実施した。実験前日に、ヒト及びマウスＴＲＰＶ３を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を組織培養フラスコから採取し、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（登録商標）ディスペンサー（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して底面が透明の黒色３８４ウェルＢｉｏｃｏａｔ（登録商標）ポリ−Ｄ−リジンアッセイプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）で増殖培地に細胞２０，０００個／ウェルの密度で播種した。実験日に増殖培地を除去し、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（登録商標）ディスペンサーを使用して無洗浄ＦＬＩＰＲ（登録商標） Ｃａｌｃｉｕｍ−４色素（λＥＸ ＝ ４７０〜４９５ｎｍ，λＥＭ＝５１５〜５７５ｎｍ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を各ウェルに加えた。細胞を暗所で９０〜１２０分間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭストック溶液を調製した。蛍光強度を測定し、接続したＰＣにディジタル送信した。基線を上回る蛍光のピーク増加（相対蛍光単位）を計算し、（化合物の不在下の）最大２−ＡＰＢ（ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル）応答の百分率として表した。２−ＡＰＢの濃度はそのＥＣ８０に対応する。ヒトＴＲＰＶ３に対する化合物のＩＣ５０を表１に示し、表中、「Ａ」は２０μＭを上回るＩＣ５０値を表し、「Ｂ」は５．１μＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０値を表し、「Ｃ」は１．１μＭ〜５μＭの範囲のＩＣ５０値を表し、「Ｄ」は５０１ｎＭ〜１，０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を表し、「Ｅ」は５０ｎＭ〜５００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を表す。
【０１００】
【表１】
2013538800.tif 000010
2013538800.tif 000011
【０１０１】
（ｉｉ）インビボデータ：
動物
成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２５０〜３００ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）を使用した。動物取扱・実験プロトコールはＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ））により承認された。全外科処置では、動物をイソフルラン麻酔下に維持し（誘導時４〜５％、維持時１〜３％）、切開部位は外科処置前後に１０％ポビドンヨード液を使用して消毒した。
【０１０２】
ヨード酢酸ナトリウムにより誘発した変形性膝関節症疼痛モデル
弱いイソフルラン麻酔下に２６Ｇ注射針を使用して右膝関節腔にヨード酢酸ナトリウム（滅菌等張生理食塩水０．０５ｍＬ中３ｍｇ）の単回関節内（ｉ．ａ．）注射によりラットに片側変形性膝関節症を誘発した。ヨード酢酸ナトリウムの用量（ｉ．ａ．注射１回当たり３ｍｇ）は予備試験で得られた結果を考慮し、この用量で最適な疼痛反応が認められたことから選択した。後肢歪みゲージ装置に加えられる最大圧縮力を市販把持力測定システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）で記録することにより後肢把持力の疼痛反応評価を行った。把持力データを１匹毎に体重１ｋｇ当たりの最大後肢累積圧縮力（ＣＦｍａｘ）（グラムで表した力）に変換した。ヨード酢酸ナトリウムのｉ．ａ．注射から２０日後に試験化合物の鎮痛効果を測定した。各試験化合物の溶媒対照群を０％とし、同一年齢未処理群を１００％（正常）とした。次に未処理群に比較した正常復帰率％として各用量群の効果％を表した。化合物を腹腔内（ｉ．ｐ．）又は経口（ｐ．ｏ．）投与した。一般には経口投与後約１時間から約５時間までの間の任意時点で試験化合物の鎮痛効果の評価を行う。一般にはｉ．ｐ．投与後約０．５時間から約２時間までの間の任意時点で試験化合物の鎮痛効果の評価を行う。試験化合物の鎮痛効果を測定するのに好ましい時点の選択はラットにおける試験化合物の個々の薬物動態特性を考慮して行った。試験化合物の血漿中濃度が下がることが判明又は予想された時点よりも濃度が上がることが判明又は予想された時点を好ましいとした。
【０１０３】
試験した化合物はヨード酢酸ナトリウム誘発性変形性関節症性疼痛モデルに約３００μｍｏｌ／ｋｇ未満を単回投与後、例えばヨード酢酸ナトリウム誘発性変形性関節症性疼痛モデルに約５０μｍｏｌ／ｋｇを単回投与後に生理食塩水溶媒に対して後肢把持力強さの統計的有意変化を示した。
【０１０４】
ｄ．化合物の使用方法
表１のデータは本発明の化合物がＴＲＰＶ３受容体のモジュレーターであり、従って、ＴＲＰＶ３により調節される疾患、病態及び／又は障害の治療に有用であることを立証する。ＴＲＰＶ３の治療効果と阻害の関係はＷＯ２００７／０５６１２４；Ｗｉｓｓｅｎｂａｃｈ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ（２００４），９６，４７−５４；Ｎｉｌｉｕｓ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ（２００７），８７，１６５−２１７；Ｏｋｕｈａｒａ，Ｄ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２００７），１１，３９１−４０１；Ｈｕ，Ｈ．Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２００６），２０８，２０１−２１２に示されている。
【０１０５】
従って、１態様はＴＲＰＶ３により調節される疾患、病態及び／又は障害の治療を必要とする対象におけるその治療方法に関し、前記方法は医薬的に許容可能な担体の存在下又は不在下で治療有効量の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物を前記対象に投与する段階を含む。
【０１０６】
ＴＲＰＶ３により調節される疾患、病態及び／又は障害としては、限定されないが、  偏頭痛、関節痛、心筋虚血に起因する心臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、神経痛（例えばヘルペス後神経痛、外傷性神経痛、線維筋肉痛、三叉神経痛）に起因する疼痛、糖尿病神経障害に起因する疼痛、歯痛及び癌性疼痛、炎症性疼痛病態（例えば関節炎及び変形性関節症）が挙げられる。
【０１０７】
ＴＲＰＶ３により調節される疾患、病態及び／又は障害としては更に、限定されないが、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、歯痛、ＨＩＶ痛、心筋虚血に起因する心臓痛、偏頭痛、関節痛、神経障害、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、脳卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰痛、胃腸障害（例えば過敏性腸症候群、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病）、炎症性疾患（例えば膵炎）、呼吸器障害（例えばアレルギー性及び非アレルギー性鼻炎、喘息又は慢性閉塞性肺疾患）、皮膚、眼球又は粘膜の炎症、皮膚炎、掻痒性疾患（例えば尿毒症性掻痒症）、体温上昇、筋肉痙攣、嘔吐、ジスキネジア、鬱病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、痴呆症、関節炎、変形性関節症、糖尿病、肥満症、蕁麻疹、光線性角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴り、聴覚過敏、不安障害及び良性前立腺肥大に起因する疼痛等の疼痛が挙げられる。
【０１０８】
１態様は疼痛（例えば偏頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、関節炎性疼痛、変形性関節症性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、腰痛、眼痛）の治療を必要とする対象（ヒトを含む）における疼痛の治療方法を提供する。前記方法は治療有効量の本願に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物を前記対象に単独投与又は医薬的に許容可能な担体と共に投与する段階を含む。前記方法は更に本発明の化合物を単回投与する段階を含む。前記方法は更に数日間、数週間、数カ月間又はそれ以上の期間にわたって本発明の化合物を反復又は慢性投与する段階を含む。所定態様において、前記方法は前記対象に治療有効量の本願に記載の化合物のいずれか又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物を非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又は他の鎮痛剤（例えばアセトアミノフェン、モルヒネ等のオピオイド又は他の同族オピオイド）又はその組合せと併用投与する段階を含む。
【０１０９】
別の態様は数日間、数週間又は数カ月間にわたる反復又は慢性投与により、本願に記載の化合物の治療効果又は効力を増強する方法を提供する。
【０１１０】
医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは特定患者、組成物及び投与方法に所望の治療応答を達成するために有効な量の活性化合物が得られるように変動させることができる。選択される用量レベルは特定化合物の活性、投与経路、治療期間、治療対象となる病態の重篤度並びに治療対象患者の状態及び病歴により異なる。しかし、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低レベルの化合物の用量から出発して所望効果が達成されるまで用量を漸増することは当業者がなし得る範囲内である。所定の病態の治療では、所望の治療応答を達成するために化合物の反復又は慢性投与が必要になる場合もある。「反復又は慢性投与」とは化合物を各日（即ち毎日）又は数日間、数週間、数カ月間もしくはそれ以上の期間にわたって断続的に（即ち毎日ではなく）投与することを意味する。特に、慢性疼痛病態の治療には本願に記載の化合物のこのような反復又は慢性投与が必要になると予想される。前記化合物は反復又は慢性投与すると効果が増すため、反復又は慢性投与による治療有効用量は単回投与による治療有効用量よりも少なくすることができる。
【０１１１】
化合物は１種以上の医薬的に許容可能な担体と共に対象化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物を含有する医薬組成物として投与することもできる。化合物の「治療有効量」なる用語は任意医療処置に適用可能な妥当なメリット／リスク比で障害を治療するために十分な化合物の量を意味する。しかし、当然のことながら、前記化合物及び組成物の合計１日使用量は適切な医学的判断の範囲内で主治医により決定されよう。任意特定患者の具体的な治療有効用量レベルは治療対象となる障害及びこの障害の重篤度；利用する特定化合物の活性；利用する特定組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食生活；利用する特定化合物の投与時期、投与経路及び排泄速度；治療期間；利用する特定化合物と併用又は同時使用する薬剤；並びに医療分野で周知の他の因子を含む各種因子により異なる。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低レベルの化合物の用量から出発して所望効果が達成されるまで用量を漸増することは当業者が十分になし得る範囲内である。
【０１１２】
化合物は単独で投与してもよいし、本願に記載する１種以上の他の薬剤又は１種以上の他の薬剤と共に投与（即ち併用投与）してもよい。例えば、１種以上の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物を１種以上の鎮痛剤（例えばアセトアミノフェン、モルヒネ等のオピオイド）、又は１種以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、又はその組合せと併用投与することができる。適切なＮＳＡＩＤの非限定的な例としては、限定されないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン及びゾメピラクが挙げられる。所定態様において、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はイブプロフェンである。併用療法は前記化合物の１種以上と１種以上の他の薬剤を含有する単一医薬製剤の投与に加え、前記化合物と他の各薬剤を夫々別々の医薬製剤として投与することを包含する。例えば、一定比の各活性成分を含有する単一の経口投与組成物（例えば錠剤やカプセル剤）として本願に記載の１種以上の化合物と１種以上の他の薬剤を一度に患者に投与してもよいし、各薬剤を別々の経口投与製剤として投与してもよい。
【０１１３】
別々の投与製剤を使用する場合には、前記化合物と１種以上の他の薬剤をほぼ同一時点で（例えば同時に）投与してもよいし、時差的に別々に（例えば逐次に）投与してもよい。
【０１１４】
ヒト又は他の動物に投与する場合の前記化合物の合計１日用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．０３ｍｇ／ｋｇ体重〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。必要に応じて有効１日用量を投与目的に合わせて複数回に分けてもよい。従って、単回用量組成物はこのような量を含有することもできるし、合計で１日用量となるようにその画分を含有することもできる。当然のことながら、有効１日用量は治療期間により変動し得る。
【０１１５】
ｅ．医薬組成物
本願は更に化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物を医薬的に許容可能な担体と共に製剤化した医薬組成物も提供する。
【０１１６】
別の側面は化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物と、鎮痛剤（例えばアセトアミノフェン又はモルヒネ等のオピオイド又は他の同族オピオイド）、又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、又はその組合せを医薬的に許容可能な担体と共に製剤化した医薬組成物を提供する。
【０１１７】
前記医薬組成物はヒト及び他の哺乳動物に経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、（散剤、軟膏又は滴剤等により）局所、口腔又は経口もしくは経鼻スプレーとして投与することができる。本願で使用する「非経口」なる用語は静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び輸液を含む投与方法を意味する。
【０１１８】
本願で使用する「医薬的に許容可能な担体」なる用語は非毒性で不活性な固体、半固体又は液体増量剤、希釈剤、カプセル化材又は任意型の製剤化助剤を意味する。医薬的に許容可能な担体として利用可能な材料のいくつかの例を挙げると、糖類（限定されないが、例えばラクトース、グルコース及びスクロース）；澱粉（限定されないが、例えばコーンスターチ及びジャガイモ澱粉）；セルロースとその誘導体（限定されないが、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（限定されないが、例えばココアバター及び坐剤用ロウ）；油類（限定されないが、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油）；グリコール類（例えばプロピレングリコール）；エステル類（限定されないが、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（限定されないが、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝液並びに他の非毒性相溶性滑沢剤（限定されないが、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が挙げられ、更に、製剤化業者の判断により、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤、着香剤、防腐剤及び酸化防止剤も組成物に加えてもよい。
【０１１９】
非経口注射用医薬組成物としては、医薬的に許容可能な滅菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルションと、使用直前に滅菌注射溶液又は分散液に再構成する滅菌粉末が挙げられる。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例としては、水、エタノール、ポリオール類（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、植物油（例えばオリーブ油）、注射用有機エステル類（例えばオレイン酸エチル）及びその適切な混合物が挙げられる。例えば、レシチン等のコーティング材を使用したり、分散液の場合には必要な粒度を維持したり、界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持することができる。
【０１２０】
これらの組成物は更に防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含有することができる。各種抗細菌剤及び抗真菌剤（例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等）の添加により微生物の作用の予防を確保することができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を加えることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムやゼラチン等の吸収遅延剤を加えることにより注射製剤の長期間吸収を実現することができる。
【０１２１】
場合により、薬剤の効果を延長するためには、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは低水溶性の結晶質又は非晶質材料の懸濁液を使用することにより実現することができる。その場合、薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶寸法と結晶形態に依存し得る。あるいは、薬剤を油性媒体に溶解又は懸濁することにより非経口投与薬剤の吸収遅延が達成される。
【０１２２】
注射用デポー剤はポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中で薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。薬剤とポリマーの比及び利用する特定ポリマーの種類に応じて薬剤放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステルとポリ酸無水物が挙げられる。デポー注射製剤は生体組織に適合可能なリポソーム又はマイクロエマルションに薬剤を封入することによっても製造される。
【０１２３】
注射製剤は例えば細菌保持フィルターで濾過したり、使用直前に滅菌水又は他の滅菌注射媒体に溶解又は分散したりすることが可能な滅菌固体組成物として滅菌剤を配合することにより滅菌することができる。
【０１２４】
経口投与用固体製剤としては、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体製剤では、少なくとも１種の不活性な医薬的に許容可能な賦形剤もしくは担体（例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）及び／又はａ）増量剤ないし賦形剤（例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）；ｂ）結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアガム）；ｃ）保湿剤（例えばグリセロール）；ｄ）崩壊剤（例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオン澱粉、アルギン酸、所定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム）；ｅ）溶解遅延剤（例えばパラフィン）；ｆ）吸収促進剤（例えば第四級アンモニウム化合物）；ｇ）湿潤剤（例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール）；ｈ）吸収剤（例えばカオリン及びベントナイトクレー）及びｉ）滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体状ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物）と活性化合物を混合することができる。カプセル剤、錠剤及びピルの場合には、製剤は更に緩衝剤を含有することができる。
【０１２５】
ラクトースないし乳糖や高分子量ポリエチレングリコール等の担体を使用して同様の固体組成物をソフト及びハードゼラチンカプセルで充填剤として利用することもできる。
【０１２６】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル及び顆粒剤等の固体製剤は腸溶コーティング及び医薬製剤化分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを付けて製造することができる。これらの製剤は場合により乳白剤を含有することができ、場合により遅延方式で排他的又は優先的に活性成分を腸管の所定部分に放出するような組成にすることもできる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質とロウが挙げられる。
【０１２７】
活性化合物を必要に応じて上記担体の１種以上でマイクロカプセル化することもできる。
【０１２８】
経口投与用液体製剤としては、医薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体製剤は当分野で広く使用されている不活性希釈剤（例えば水又は他の溶媒）、溶解補助剤及び乳化剤（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油類（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにその混合物を含有することができる。
【０１２９】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、フレーバー剤及び着香剤等のアジュバントも含有することができる。
【０１３０】
懸濁液は活性化合物に加え、懸濁剤（例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天、トラガカント並びにその混合物）を含有することができる。
【０１３１】
直腸又は膣投与用組成物は坐剤が好ましく、室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸又は膣腔内で溶けて活性化合物を放出する適切な非刺激性担体（例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤用ロウ）と本発明の化合物を混合することにより製造することができる。
【０１３２】
本発明の化合物はリポソームとして投与することもできる。当分野で公知の通り、リポソームは一般にリン脂質又は他の脂質物質から得られる。リポソームは水性媒体に分散した単層又は多層の水和液晶により形成される。リポソームを形成することが可能な任意の生理的に許容可能な非毒性代謝性脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は本発明の化合物に加え、安定化剤、防腐剤、賦形剤等を含有することができる。好ましい脂質は天然及び合成リン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）であり、別々又は一緒に使用する。
【０１３３】
リポソームの形成方法は当分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（ｌ９７６），ｐ．３３以下参照。
【０１３４】
局所投与用製剤としては、散剤、スプレー、軟膏及び吸入剤が挙げられる。医薬的に許容可能な担体及び必要に応じて防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と活性化合物を無菌条件下で混合することができる。眼科用製剤、眼科用軟膏、散剤及び溶液剤も本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【０１３５】
前記化合物は無機酸又は有機酸から誘導される医薬的に許容可能な塩として使用することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生じずにヒト及び下等動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット／リスク比に見合う塩を意味する。
【０１３６】
医薬的に許容可能な塩は当分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１以下に）医薬的に許容可能な塩について詳細に記載している。これらの塩は前記化合物の最終単離・精製中にｉｎ  ｓｉｔｕ製造することもできるし、遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることにより別に製造することもできる。代表的な酸付加塩としては、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。更に、低級アルキルハロゲン化物（限定されないが、例えば塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル及びヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミル）；長鎖ハロゲン化物（限定されないが、例えば塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル及びヨウ化ステアリル）；アリールアルキルハロゲン化物（例えば臭化ベンジル及び臭化フェネチル）等の物質で塩基性窒素含有基を四級化することもできる。その結果、水又は油溶性又は分散性生成物が得られる。医薬的に許容可能な酸付加塩を形成するために利用することができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸等の無機酸と、酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、琥珀酸及びクエン酸等の有機酸が挙げられる。
【０１３７】
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を適切な塩基（限定されないが、例えば医薬的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩）又はアンモニア又は有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることにより、前記化合物の最終単離・精製中にｉｎ  ｓｉｔｕ製造することができる。医薬的に許容可能な塩としては、限定されないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属に由来するカチオン塩（限定されないが、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩等）と、非毒性第四級アンモニア及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む）の塩が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が挙げられる。
【０１３８】
前記化合物は非溶媒和物として存在することもできるし、半水和物等の水和物を含む溶媒和物として存在することもできる。一般に、特に水及びエタノール等の医薬的に許容可能な溶媒との溶媒和物は本発明の目的では非溶媒和物と等価である。
【０１３９】
ｆ．一般合成
合成工程又は代謝プロセスにより製造される場合の本願に記載の化合物が本願の範囲に含まれる。代謝プロセスによる前記化合物の製造はヒトもしくは動物体内（インビボ）で生じるプロセス又はインビトロで生じるプロセスを含む。
【０１４０】
前記化合物はこの類の化合物の製造に周知の各種方法により製造することができる。例えば、特に指定しない限り、Ｇ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｇ２、Ｇ２ｄ、Ｒ１０、Ｒ１ｇ、Ｒａ、Ｒｂ、ｕ、ｐ及びＺ１基が発明の概要のセクションに記載した通りの意味である本願に記載の化合物はスキーム１〜５に示すように合成することができる。
【０１４１】
下記スキーム及び実施例の記載で使用した略語は以下の通りである。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味し、ＨＭＤＳはヘキサメチルジシリルアジドを意味し、ＩＰＡはイソプロパノールを意味し、ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味し、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムを意味し、分取ＴＬＣは分取厚層クロマトグラフィーを意味し、ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。
【０１４２】
ｕが０である式（Ｉ）の化合物はスキーム１に示すような一般手順を使用して製造することができる。
【０１４３】
【化８】
2013538800.tif 000012
【０１４４】
式（１）のニトリルを溶媒（限定されないが、例えばジクロロメタン）中、約−７８℃の温度にて還元剤（限定されないが、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム）で還元すると、式（２）のアルデヒドが生成される。アルデヒド（２）を溶媒（限定されないが、例えばテトラヒドロフラン）中、ｎ−ブチルリチウムの存在下に式（３）のトリアルキルスズで処理すると、式（４）のアルコールが得られる。反応は一般に約−７８℃から約−１００℃等の低温で実施される。
【０１４５】
あるいは、（ａ）ｎ−ブチルリチウムの存在下に約−７８℃にて式Ｇ１−Ｂｒの臭化物で処理し；（ｂ）工程（ａ）からの中間体を約４０〜約６０℃にて硫酸で処理して式（５）のケトンを得た後、ケトンを溶媒（限定されないが、例えばメタノール）中、約室温にて還元剤（限定されないが、例えば水素化ホウ素ナトリウム）で還元することにより、式（１）のニトリルから式（４）の化合物を製造することもできる。
【０１４６】
式（４ａ）及び（４ｂ）のキラルアルコールはキラルカラムを使用してエナンチオマーの分離により得ることもできるし、例えばキラル剤（限定されないが、例えば（Ｓ，Ｓ）−  Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−クメン）ルテニウム（ＩＩ））と、水素源（限定されないが、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム又は水素ガス）の存在下で（５）を還元することにより、式（５）のケトンのキラル還元により得ることもできる。
【０１４７】
式（６）のオキシムは当業者に公知の反応条件を使用してケトン（５）を式Ｈ２ＮＯＲ１０の化合物で処理することにより製造することができる。
【０１４８】
式（１）のニトリルは市販品でもよいし、スキーム２に示すような当分野で公知の一般手順を使用して製造してもよい。
【０１４９】
【化９】
2013538800.tif 000013
【０１５０】
式（７）のニトリルを式（１ａ）（式中、ｕは１、２、３、４、５又は６である）又は式（１ｂ）［式中、ｖは１又は２であり、式（１ａ）及び（１ｂ）中、各ＲＡは同一又は異なり、クロロ、ブロモ、メシラート又はトシラートである］の化合物で処理すると、夫々式（８）及び（９）のニトリルが得られる。反応は一般に非極性溶媒（限定されないが、例えばＤＭＳＯ）中、約０℃から約５０℃までの温度、典型的には約室温にて塩基（限定されないが、例えば水素化ナトリウム）の存在下で実施される。あるいは、塩基としてリチウムジイソプロピルアミドを利用し、約−７８℃の温度で変換を行うことができる。
【０１５１】
スキーム３は更にスキーム１で使用される中間体ニトリルの製造用合成方法を示す。
【０１５２】
【化１０】
2013538800.tif 000014
【０１５３】
式（１０）のケトンを約室温にて塩基（限定されないが、例えば水素化ナトリウム）の存在下でシアノメチルホスホン酸ジエチルと反応させると、式（１１）のアルケンが得られる。Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で水素化によりアルケンを式（１２）の化合物に還元することができる。あるいは、メタノール中、約室温にて還元剤（限定されないが、例えば水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で還元反応を実施することができる。スキーム１に記載したような条件を利用して式（１２）の化合物を（１ａ）又は（１ｂ）で処理すると、夫々式（１３ａ）又は（１３ｂ）の中間体ニトリルが得られる。
【０１５４】
【化１１】
2013538800.tif 000015
【０１５５】
式（１７）のニトリルは式（１４）のアルコールから２段階反応により製造することができる。アルコールを先ず約室温にてトリブロモホスフィンで処理した後、得られた式（１５）の臭化物を約−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミドの存在下で式（１６）のニトリルと反応させる。
【０１５６】
ｕが０であり、Ｘ１がＯＨであり、Ｘ２が水素であり、Ｘ３がＯであり、Ｘ４及びＸ５がＣＨ２であり、Ｇ２がＧ２ｄである式（Ｉ）の化合物はスキーム５に示すような一般手順を使用して製造することができる。
【０１５７】
【化１２】
2013538800.tif 000016
【０１５８】
式（１８）のアルデヒドをパラホルムアルデヒドと水酸化カルシウムで処理すると、式（１９）のオキセタニルアルコールを形成することができる。（１９）のスワーン酸化により、式（２０）のアルデヒドが得られる。（２０）をｎ−ブチルリチウムの存在下で式Ｇ１−Ｂｒの臭化物で処理すると、式（２１）の化合物が得られる。
【０１５９】
当然のことながら、合成スキームと実施例のセクションに例証するような特定の実施例は例証であり、特許請求の範囲に記載する発明の範囲を制限するとみなすべきではない。合成方法及び特定の実施例の全代用、変形及び等価物も特許請求の範囲に含まれる。
【０１６０】
個々の工程に最適な反応条件と反応時間は利用する特定の反応体と、使用する反応体に存在する置換基に応じて変更することができる。特に指定しない限り、溶媒、温度及び他の反応条件は当業者が容易に選択することができる。実施例のセクションには具体的な手順を記載する。例えば残渣から溶媒を除去することにより反応を従来通りにワークアップすることができ、限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、トリチュレーション及びクロマトグラフィー等の当分野で一般に公知の手法に従って更に精製することができる。特に指定しない限り、出発材料と試薬は市販されており、あるいは化学文献に記載されている方法を使用して当業者が市販材料から製造することができる。
【０１６１】
反応条件、試薬及び合成経路のシーケンスの適切な操作、反応条件に適合し得ない化学官能基が存在する場合にはその保護、並びに方法の反応シーケンスの適切な点における脱保護を含む日常的実験は本発明の範囲に含まれる。適切な保護基と、このような適切な保護基を使用して各種置換基を保護及び脱保護する方法は当業者に周知であり、その例はＴ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に記載されており、その開示内容全体を本願に援用する。本発明の化合物の合成は上記合成スキーム及び特定の実施例に記載する方法と同様の方法により実施することができる。
【０１６２】
出発材料が市販されていないとしても、標準有機化学技術、公知の構造的に類似する化合物の合成と同様の技術、又は上記スキームもしくは合成例のセクションに記載する手順と同様の技術から選択される手順により製造することができる。
【０１６３】
本発明の化合物の光学活性体が必要な場合には、（例えば適切な反応段階の不斉誘導により製造した）光学活性出発材料を使用して本願に記載する手順の１種を実施することにより得ることもできるし、標準手順（例えばクロマトグラフィー分離、再結晶又は酵素分割）を使用して化合物又は中間体の立体異性体の混合物を分割することにより得ることもできる。
【０１６４】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合には、純粋な幾何異性体を出発材料として使用して上記手順の１種を実施することにより得ることもできるし、クロマトグラフィー分離等の標準手順を使用して化合物又は中間体の幾何異性体の混合物を分割することにより得ることもできる。
【実施例】
【０１６５】
一般に、ＬＣＭＳ測定は以下の条件を使用してＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ／６１００  ＳＱ  Ｓｙｓｔｅｍで実施した。移動相：Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ），Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）；グラジエント相：１．３分で５％→９５％；流速：１．６ｍＬ／ｍｉｎ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ，２．５分；オーブン温度：５０℃。
【０１６６】
［実施例１］
［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０１６７】
［実施例１Ａ］
１−（２−フルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル
水素化ナトリウム（０．３１７ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＳＯ（４０ｍＬ）にゆっくりと加え、混合物を周囲温度まで昇温した。１０分間撹拌後、２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリル（０．７０２ｇ，６．０ｍｍｏｌ）と１，３−ジブロモプロパン（１．２０６ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を＜３０℃で３０分間かけて加えた。撹拌を容易にするためにＤＭＳＯを更に１０ｍＬ加えた。混合物を室温で一晩撹拌後、エーテル２５ｍＬと水１５ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過及び濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、実施例１Ａを得た（０．５ｇ，３．１８ｍｍｏｌ，５３％収率）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
［実施例１Ｂ］
（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
２−ブロモピリジン（０．４７４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．２ｍＬ，２．５Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液）を加えた。１５分間撹拌後、実施例１Ａ（０．３５ｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４溶液２ｍＬをゆっくりと加えた。混合物を５０〜６０℃まで３０分間加熱した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、目的の実施例１Ｂを得た（０．３３ｇ，１．２９ｍｏｌ，６４．７％収率）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
［実施例１Ｃ］
［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０１７０】
実施例１Ｂ（０．１ｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液にＮａＢＨ４（０．０４５ｇ，１．１７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の除去後、１Ｎ  ＨＣｌを加えることにより残渣のｐＨを７〜８に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧濃縮後、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、実施例１Ｃを得た（４３．１ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，４２．８％収率）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０１７１】
［実施例２］
［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０１７２】
［実施例２Ａ］
１−（３−フルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（３−フルオロフェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
［実施例２Ｂ］
（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例２Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
［実施例２Ｃ］
［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例２Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５２（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０１７５】
［実施例３］
［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０１７６】
［実施例３Ａ］
１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（４−フルオロフェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
［実施例３Ｂ］
（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例３Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
［実施例３Ｃ］
［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例３Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０１７９】
［実施例４］
［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール］
【０１８０】
［実施例４Ａ］
１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
［実施例４Ｂ］
（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例４Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
［実施例４Ｃ］
［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例４Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０１８３】
［実施例５］
ピリジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０１８４】
［実施例５Ａ］
１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
［実施例５Ｂ］
ピリジン−２−イル（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例５Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
［実施例５Ｃ］
ピリジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例５Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ８．２８−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），２．８８−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０１８７】
［実施例６］
ピリジン−２−イル｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０１８８】
［実施例６Ａ］
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
［実施例６Ｂ］
ピリジン−２−イル（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例６Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
［実施例６Ｃ］
ピリジン−２−イル｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例６Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．４２−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０１９１】
［実施例７］
［１−（２−メチルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０１９２】
［実施例７Ａ］
１−ｏ−トリルシクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−ｏ−トリルアセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
［実施例７Ｂ］
ピリジン−２−イル（１−ｏ−トリルシクロブチル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例７Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
［実施例７Ｃ］
［１−（２−メチルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例７Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９５】
［実施例８］
［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０１９６】
［実施例８Ａ］
１−ｍ−トリルシクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりにｍ−トリルアセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
［実施例８Ｂ］
ピリジン−２−イル（１−ｍ−トリルシクロブチル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例８Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
［実施例８Ｃ］
［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例８Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．３２（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，１Ｈ）。
【０１９９】
［実施例９］
［１−（４−メチルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２００】
［実施例９Ａ］
１−ｐ−トリルシクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりにｐ−トリルアセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
［実施例９Ｂ］
ピリジン−２−イル（１−ｐ−トリルシクロブチル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例９Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
［実施例９Ｃ］
［１−（４−メチルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例９Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．６５（ｍ，３Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０２０３】
［実施例１０］
ピリジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０２０４】
［実施例１０Ａ］
１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
［実施例１０Ｂ］
ピリジン−２−イル（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例１０Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
［実施例１０Ｃ］
ピリジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例１０Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０２０７】
［実施例１１］
ピリジン−２−イル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０２０８】
［実施例１１Ａ］
１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
［実施例１１Ｂ］
ピリジン−２−イル（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例１１Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
［実施例１１Ｃ］
ピリジン−２−イル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例１１Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｍ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８，Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ  ，２Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０２１１】
［実施例１２］
ピリジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０２１２】
［実施例１２Ａ］
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
［実施例１２Ｂ］
ピリジン−２−イル（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例１２Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
［実施例１２Ｃ］
ピリジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例１２Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０２１５】
［実施例１３］
｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２１６】
［実施例１３Ａ］
１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
［実施例１３Ｂ］
（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例１３Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
［実施例１３Ｃ］
｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例１３Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．２８−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．３２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ）１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０２１９】
［実施例１４］
｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２２０】
［実施例１４Ａ］
１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
［実施例１４Ｂ］
（１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例１４Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
［実施例１４Ｃ］
｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例１４Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），２．６８−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，２Ｈ），１９１−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２３】
［実施例１５］
｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２２４】
［実施例１５Ａ］
１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
［実施例１５Ｂ］
（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例１５Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
［実施例１５Ｃ］
｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例１５Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．３２−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１４−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ）１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０２２７】
［実施例１６］
｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２２８】
［実施例１６Ａ］
１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
［実施例１６Ｂ］
（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例１６Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
［実施例１６Ｃ］
｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例１６Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０２３１】
［実施例１７］
｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２３２】
［実施例１７Ａ］
１−（３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
［実施例１７Ｂ］
（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例１７Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
［実施例１７Ｃ］
｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例１７Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．３４−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０２３５】
［実施例１８］
｛１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２３６】
［実施例１８Ａ］
１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
［実施例１８Ｂ］
（１−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例１８Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
［実施例１８Ｃ］
｛１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例１８Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．６３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７７（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０２３９】
［実施例１９］
ピリジン−２−イル（１−ピリジン−２−イルシクロブチル）メタノール
【０２４０】
［実施例１９Ａ］
１−（ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
［実施例１９Ｂ］
ピリジン−２−イル（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例１９Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
［実施例１９Ｃ］
ピリジン−２−イル（１−ピリジン−２−イルシクロブチル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例１９Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．５４−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０２４３】
［実施例２０］
ピリジン−２−イル（１−ピリジン−３−イルシクロブチル）メタノール
【０２４４】
［実施例２０Ａ］
１−（ピリジン−３−イル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（ピリジン−３−イル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
［実施例２０Ｂ］
ピリジン−２−イル（１−（ピリジン−３−イル）シクロブチル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例２０Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
［実施例２０Ｃ］
ピリジン−２−イル（１−ピリジン−３−イルシクロブチル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例２０Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．４４−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０２４７】
［実施例２１］
ピリジン−２−イル（１−ピリジン−４−イルシクロブチル）メタノール
【０２４８】
［実施例２１Ａ］
１−（ピリジン−４−イル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（ピリジン−４−イル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
［実施例２１Ｂ］
ピリジン−２−イル（１−（ピリジン−４−イル）シクロブチル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例２１Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
［実施例２１Ｃ］
ピリジン−２−イル（１−ピリジン−４−イルシクロブチル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例２１Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．４４−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０２５１】
［実施例２２］
［１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２５２】
［実施例２２Ａ］
１−（ビフェニル−４−イル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（ビフェニル−４−イル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２５３】
［実施例２２Ｂ］
（１−（ビフェニル−４−イル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例２２Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
［実施例２２Ｃ］
［１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例２２Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．３９−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０２５５】
［実施例２３］
［１−（３−フェノキシフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２５６】
［実施例２３Ａ］
１−（３−フェノキシフェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（３−フェノキシフェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２５７】
［実施例２３Ｂ］
（１−（３−フェノキシフェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例２３Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
［実施例２３Ｃ］
［１−（３−フェノキシフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例２３Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．３５−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０２５９】
［実施例２４］
［１−（４−フェノキシフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２６０】
［実施例２４Ａ］
１−（４−フェノキシフェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（４−フェノキシフェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
［実施例２４Ｂ］
（１−（４−フェノキシフェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例２４Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
［実施例２４Ｃ］
［１−（４−フェノキシフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例２４Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．３８−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，４Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０２６３】
［実施例２５］
［１−（４−ベンジルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２６４】
［実施例２５Ａ］
１−（４−ベンジルフェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（４−ベンジルフェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
［実施例２５Ｂ］
（１−（４−ベンジルフェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例２５Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
［実施例２５Ｃ］
［１−（４−ベンジルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１Ｂの代わりに実施例２５Ｂを使用した以外は実施例１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ  ２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ  １Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０２６７】
［実施例２６］
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２６８】
［実施例２６Ａ］
（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタンカルボニトリルを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５８（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．７８−２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０２６９】
［実施例２６Ｂ］
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例２６Ａ（３．４４ｇ，１１．２３ｍｍｏｌ）とギ酸（１．８５３ｍｌ，４８．３ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し、トリエチルアミン（３．９１ｍｌ，２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。白色スラリーを室温まで昇温し、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−クメン）ルテニウム（ＩＩ）（０．０７２ｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃まで昇温した。１５時間後に、ＬＣＭＳはほぼ完全に変換したことを示した。１８時間後に反応混合物をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、標記化合物を得た（３．３７８ｇ，１０．９６ｍｍｏｌ，９８％収率）。キラルＨＰＬＣ（２％ＩＰＡ／ヘキサンアイソクラチック，０．７ｍＬ／ｍｉｎ，ＯＪ−Ｈカラム，ｍｉｎｏｒ＝１１．８分，ｍａｊｏｒ＝１３．１分）は標記化合物の９６％ｅｅを示した。ＭＳ（ＤＣＩ＋）Ｍ／Ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，１Ｈ）．［α］Ｄ＝−５７．４°（ｃ＝０．５０  ＣＨ３ＯＨ）。
【０２７０】
［実施例２７］
（Ｓ）−｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２７１】
［実施例２７Ａ］
１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０２７２】
［実施例２７Ｂ］
（１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例２７Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０２７３】
［実施例２７Ｃ］
（Ｓ）−｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例２６Ａの代わりに実施例２７Ｂを使用した以外は実施例２６Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。キラルＨＰＬＣ（２％ＩＰＡ／ヘキサン，ＯＤ−Ｈカラム）は標記化合物の７６％ｅｅを示した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８，１Ｈ），７．４６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１，１Ｈ），７．１２−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），２．８７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．６２（ｍ，２Ｈ）．［α］Ｄ＝−２０．４５°（ｃ＝０．２５  ＣＨ３ＯＨ）。
【０２７４】
［実施例２８］
（Ｓ）−ピリジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０２７５】
［実施例２８Ａ］
１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０２７６】
［実施例２８Ｂ］
ピリジン−２−イル（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例２８Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ７．８０−７．８１（ｂｓ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０２７７】
［実施例２８Ｃ］
（Ｓ）−ピリジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
実施例２６Ａの代わりに実施例２８Ｂを使用した以外は実施例２６Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。キラルＨＰＬＣ（２％ＩＰＡ／ヘキサンアイソクラチック，０．７ｍＬ／ｍｉｎ，ＯＪ−Ｈカラム，ｍｉｎｏｒ＝９．６分，ｍａｊｏｒ＝１０．９分）は標記化合物の９７％ｅｅを示した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．７６（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，１Ｈ）．［α］Ｄ＝−４７．２１°（ｃ＝１．０  ＣＨ３ＯＨ）。
【０２７８】
［実施例２９］
（Ｓ）−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２７９】
［実施例２９Ａ］
１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０２８０】
［実施例２９Ｂ］
（１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに実施例２９Ａを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２４．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．５４（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．７８−２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０２８１】
［実施例２９Ｃ］
（Ｓ）−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例２６Ａの代わりに実施例２９Ｂを使用した以外は実施例２６Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。キラルＨＰＬＣ（２％ＩＰＡ／ヘキサンアイソクラチック，０．７ｍＬ／ｍｉｎ，ＯＪ−Ｈカラム）は標記化合物の９７％ｅｅを示した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．９１（ｍ，２Ｈ）．［α］Ｄ＝−２９．４７°（ｃ＝０．２１  ＣＨ３ＯＨ）。
【０２８２】
［実施例３０］
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（３−メチルピリジン−２−イル）メタノール
【０２８３】
［実施例３０Ａ］
（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）（３−メチルピリジン−２−イル）メタノン
実施例１Ａの代わりに１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタンカルボニトリルを使用し、２−ブロモピリジンの代わりに２−ブロモ−３−メチルピリジンを使用した以外は実施例１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３４−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝２１．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７９−２．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０２８４】
［実施例３０Ｂ］
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（３−メチルピリジン−２−イル）メタノール
実施例２６Ａの代わりに実施例３０Ａを使用した以外は実施例２６Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。キラルＨＰＬＣ（２％ＩＰＡ／ヘキサンアイソクラチック，０．７ｍＬ／ｍｉｎ，ＯＪ−Ｈカラム）は標記化合物の９６％ｅｅを示した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，４Ｈ）．［α］Ｄ＝−２３．５０°（ｃ＝０．５０  ＣＨ３ＯＨ）。
【０２８５】
［実施例３１］
ピリミジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０２８６】
［実施例３１Ａ］
１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタンカルボニトリル
水素化ナトリウム（４．４ｇ，１１０ｍｍｏｌ）に０℃でＤＭＳＯ（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を室温まで昇温し、１０分間撹拌した。２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（１０．０５ｇ，５０ｍｍｏｌ）と１，３−ジブロモプロパン（１１．０ｇ，５５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）溶液を≦３０℃で３０分間かけて加えた。添加の終了に近付くと、混合物は非常に粘稠な紫色のスラリーとなり、撹拌できなくなった。ＤＭＳＯを更に５０ｍＬ加えた。室温で７５分間撹拌後、ＬＣＭＳによると反応は完了した。反応混合物をイソプロパノール２５ｍＬと水１５ｍＬで希釈し、エーテルで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た（１０．８５ｇ，収率９０％）。
【０２８７】
［実施例３１Ｂ］
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタンカルボアルデヒド
実施例３１Ａ（４．８２ｇ，０．０２ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（２４ｍＬ，１Ｍトルエン溶液）を加えた。反応混合物を同一温度で１時間撹拌後、酒石酸ナトリウムカリウム（１０％水溶液）を滴下することによりクエンチした。得られた混合物を室温まで昇温し、４０分間激しく撹拌後、ジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。１００％石油エーテル→石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１→３０：１を展開溶媒として粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を粘性油状物として得た（２．７ｇ，収率５５．３％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４５。
【０２８８】
［実施例３１Ｃ］
ピリミジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
ｎ−ブチルリチウムの溶液（０．４８ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ，２．５Ｍヘキサン溶液）に窒素雰囲気下で−９５℃から−１００℃にて２−（トリブチルスズ）ピリミジン（３６９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液を加えた。４５分後に実施例３１Ｂ（２４４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を−９５℃で加え、得られた混合物を更に３０分間撹拌後、室温まで１０分間昇温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１→１０：１）により精製し、標記化合物を得た（３０ｍｇ，収率９．２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ，１Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２５．１。
【０２８９】
［実施例３２］
［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
【０２９０】
［実施例３２Ａ］
１−（２−フルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルの代わりに２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例３１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０２９１】
［実施例３２Ｂ］
１−（２−フルオロフェニル）シクロブタンカルボアルデヒド
実施例３１Ａの代わりに実施例３２Ａを使用した以外は実施例３１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
【０２９２】
［実施例３２Ｃ］
［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
実施例３１Ｂの代わりに実施例３２Ｂを使用した以外は実施例３１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０  ９（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２５９．１。
【０２９３】
［実施例３３］
［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
【０２９４】
［実施例３３Ａ］
１−（３−フルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルの代わりに２−（３−フルオロフェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例３１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０２９５】
［実施例３３Ｂ］
１−（３−フルオロフェニル）シクロブタンカルボアルデヒド
実施例３１Ａの代わりに実施例３３Ａを使用した以外は実施例３１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
【０２９６】
［実施例３３Ｃ］
［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
実施例３１Ｂの代わりに実施例３３Ｂを使用した以外は実施例３１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２５９．１。
【０２９７】
［実施例３４］
［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
【０２９８】
［実施例３４Ａ］
１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルの代わりに２−（４−フルオロフェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例３１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０２９９】
［実施例３４Ｂ］
１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル
実施例３１Ａの代わりに実施例３４Ａを使用した以外は実施例３１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
【０３００】
［実施例３４Ｃ］
［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
実施例３１Ｂの代わりに実施例３４Ｂを使用した以外は実施例３１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７０（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２５９．１。
【０３０１】
［実施例３５］
［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
【０３０２】
［実施例３５Ａ］
１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリの代わりに２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例３１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０３０３】
［実施例３５Ｂ］
１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタンカルボアルデヒド
実施例３１Ａの代わりに実施例３５Ａを使用した以外は実施例３１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
【０３０４】
［実施例３５Ｃ］
［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
実施例３１Ｂの代わりに実施例３５Ｂを使用した以外は実施例３１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７７．１。
【０３０５】
［実施例３６］
ピリミジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０３０６】
［実施例３６Ａ］
１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルの代わりに２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例３１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０３０７】
［実施例３６Ｂ］
１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタンカルボアルデヒド
実施例３１Ａの代わりに実施例３６Ａを使用した以外は実施例３１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
【０３０８】
［実施例３６Ｃ］
ピリミジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
実施例３１Ｂの代わりに実施例３６Ｂを使用した以外は実施例３１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２５．１。
【０３０９】
［実施例３７］
ピリミジン−２−イル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０３１０】
［実施例３７Ａ］
１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルの代わりに２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例３１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０３１１】
［実施例３７Ｂ］
１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタンカルボアルデヒド
実施例３１Ａの代わりに実施例３７Ａを使用した以外は実施例３１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
【０３１２】
［実施例３７Ｃ］
ピリミジン−２−イル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
実施例３１Ｂの代わりに実施例３７Ｂを使用した以外は実施例３１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２５．１。
【０３１３】
［実施例３８］
［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
【０３１４】
［実施例３８Ａ］
１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタンカルボアルデヒド
実施例３１Ａの代わりに１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタンカルボニトリルを使用した以外は実施例３１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７９−２．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２３０。
【０３１５】
［実施例３８Ｂ］
［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
実施例３１Ｂの代わりに実施例３８Ａを使用した以外は実施例３１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６６−８．６９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３０９。
【０３１６】
［実施例３９］
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
５％メタノール／ＣＯ２＋０．１％ジエチルアミン下でＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラムによるＳＦＣクロマトグラフィーを使用して実施例３８Ｂをキラル分離し、標記化合物を得た。Ｘ線解析により絶対立体配置を決定した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６６−８．６９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），２．７４−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３０９．［α］Ｄ＝−２３．２°（ｃ＝０．４１５  ＣＨ３ＯＨ）。
【０３１７】
［実施例４０］
（Ｒ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２＋０．１％ジエチルアミン下でＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤカラムによるＳＦＣクロマトグラフィーを使用して実施例３８Ｂをキラル分離し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．２３−２．００（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３０９．［α］Ｄ＝＋２７．５°（ｃ＝０．４５５  ＣＨ３ＯＨ）。
【０３１８】
［実施例４１］
（Ｓ）−ピリミジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０３１９】
［実施例４１Ａ］
１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルの代わりに２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例３１Ａの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．８０−７．８１（ｂｓ，２Ｈ），７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２２６。
【０３２０】
［実施例４１Ｂ］
１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタンカルボアルデヒド
実施例３１Ａの代わりに実施例４１Ａを使用した以外は実施例３１Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．６４（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２２９。
【０３２１】
［実施例４１Ｃ］
ピリミジン−２−イル（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）メタノール
実施例３１Ｂの代わりに実施例４１Ｂを使用した以外は実施例３１Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。このラセミ体をキラル分離に直接使用した。
【０３２２】
［実施例４１Ｄ］
（Ｓ）−ピリミジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
０−５メタノール／１００ｐｓｉ  ＣＯ２下でＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−ＨカラムによるＳＦＣを使用して実施例４１Ｃをキラル分離し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６３−８．６６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．９４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３０９．［α］Ｄ＝−３５．４２（ｃ＝０．３５  ＣＨ３ＯＨ）。
【０３２３】
［実施例４２］
（Ｒ）−ピリミジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
０−５メタノール／１００ｐｓｉ  ＣＯ２下でＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−ＨカラムによるＳＦＣを使用して実施例４１Ｃをキラル分離し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．６３−８．６６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．９４（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３０９．［α］Ｄ＝＋３６．７１（ｃ＝０．３０  ＣＨ３ＯＨ）。
【０３２４】
［実施例４３］
［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル］（ピリジン−２−イル）メタノール
２−ブロモピリジン（０．５７４ｍｌ，５．９０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液を＜−７０℃まで冷却し、内部温度を≦−７０℃に維持しながらＮ−ヘキシルリチウム（２．５７ｍｌ，５．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後に、１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１．００ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に、ＬＣＭＳは２個のピークに完全の変換されたことを示した。２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃に１５分間加熱し、冷却し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈し、層分離した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ＳＦＣ（０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、不純な標記化合物を得た（７６７ｍｇ，２．２９５ｍｍｏｌ，５８．３％収率）。この粗生成物をＭｅＯＨ（２．２ｍｌ）に溶解し、＜５℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１２．５６ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後に、ＬＣＭＳは完全に変換されたことを示した。２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水洗（５０ｍＬ）し、水層を２Ｎ  ＮａＯＨ（６０ｍＬ）で塩基性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。ジクロロメタン層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た（４８ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ，４３．０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ＋）Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３３６。
【０３２５】
［実施例４４］
｛１−［１−（３−クロロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３２６】
［実施例４４Ａ］
１−（１−ブロモエチル）−３−クロロベンゼン
１−（３−クロロフェニル）エタノール（０．２ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に０℃でトリブロモホスフィン（０．３８ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌後、エーテル（１０ｍＬ）で希釈した。水（１０ｍＬ）でクエンチ後、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。石油エーテルを展開溶媒として残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を油状物として得た（０．１６ｇ，収率５７．１％）。
【０３２７】
［実施例４４Ｂ］
１−（１−（３−クロロフェニル）エチル）シクロブタンカルボニトリル
ジイソプロピルアミン（１．１３ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４．７ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。５分間撹拌後、ニートシクロブタンカルボニトリル（０．８ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に実施例４４Ａ（２．６ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣をそれ以上精製せずに次段階で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
［実施例４４Ｃ］
（１−（３−クロロベンジル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
２−ブロモピリジン（１．１ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．７ｍＬ，６．８５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。１５分間撹拌後、実施例４４Ｂ（１．０ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌後、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４  ９．１ｍＬをゆっくりと加えた。次に混合物を５０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次段階で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
［実施例４４Ｄ］
｛１−［１−（３−クロロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例４４Ｃ（０．５ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に０℃でＮａＢＨ４（０．０７６ｇ，２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）により精製し、標記化合物を得た（０．３５ｇ，総収率２３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，６Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
［実施例４５］
｛１−［１−（２−メチルフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３３１】
［実施例４５Ａ］
１−（１−ブロモエチル）−２−メチルベンゼン
１−（３−クロロフェニル）エタノールの代わりに１−ｏ−トリルエタノールを使用した以外は実施例４４Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０３３２】
［実施例４５Ｂ］
１−（１−ｏ−トリルエチル）シクロブタンカルボニトリル
実施例４４Ａの代わりに実施例４５Ａを使用した以外は実施例４４Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
［実施例４５Ｃ］
ピリジン−２−イル（１−（１−ｏ−トリルエチル）シクロブチル）メタノン
実施例４４Ｂの代わりに実施例４５Ｂを使用した以外は実施例４４Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
［実施例４５Ｄ］
｛１−［１−（２−メチルフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例４４Ｃの代わりに実施例４５Ｃを使用した以外は実施例４４Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．０９（ｍ，６Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２１（  ｑ，１Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
［実施例４６］
｛１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３３６】
［実施例４６Ａ］
１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン
１−（３−クロロフェニル）エタノールの代わりに１−（４−フルオロフェニル）エタノールを使用した以外は実施例４４Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０３３７】
［実施例４６Ｂ］
１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）シクロブタンカルボニトリル
実施例４４Ａの代わりに実施例４６Ａを使用した以外は実施例４４Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
［実施例４６Ｃ］
（１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４４Ｂの代わりに実施例４６Ｂを使用した以外は実施例４４Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
［実施例４６Ｄ］
｛１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例４４Ｃの代わりに実施例４６Ｃを使用した以外は実施例４４Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＭｅＯＨ）：δｐｐｍ  ８．４９−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．３３−３．２２（ｍ，５Ｈ），２．２３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．７０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
［実施例４７］
｛１−［１−（３−フルオロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３４１】
［実施例４７Ａ］
１−（１−ブロモエチル）−３−フルオロベンゼン
１−（３−クロロフェニル）エタノールの代わりに１−（３−フルオロフェニル）エタノールを使用した以外は実施例４４Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０３４２】
［実施例４７Ｂ］
１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロブタンカルボニトリル
実施例４４Ａの代わりに実施例４７Ａを使用した以外は実施例４４Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
［実施例４７Ｃ］
（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４４Ｂの代わりに実施例４７Ｂを使用した以外は実施例４４Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
［実施例４７Ｄ］
｛１−［１−（３−フルオロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例４４Ｃの代わりに実施例４７Ｃを使用した以外は実施例４４Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．５８−８．５７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．８７（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
［実施例４８］
｛１−［１−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３４６】
［実施例４８Ａ］
１−（１−ブロモエチル）−２−フルオロベンゼン
１−（３−クロロフェニル）エタノールの代わりに１−（２−フルオロフェニル）エタノールを使用した以外は実施例４４Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０３４７】
［実施例４８Ｂ］
１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）シクロブタンカルボニトリル
実施例４４Ａの代わりに実施例４８Ａを使用した以外は実施例４４Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
［実施例４８Ｃ］
（１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４４Ｂの代わりに実施例４８Ｂを使用した以外は実施例４４Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
［実施例４８Ｄ］
｛１−［１−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例４４Ｃの代わりに実施例４８Ｃを使用した以外は実施例４４Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｑ，１Ｈ），２．２３−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．６３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
［実施例４９］
｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３５１】
［実施例４９Ａ］
１−（１−ブロモエチル）−４−クロロベンゼン
１−（３−クロロフェニル）エタノールの代わりに１−（４−クロロフェニル）エタノールを使用した以外は実施例４４Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０３５２】
［実施例４９Ｂ］
１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）シクロブタンカルボニトリル
実施例４４Ａの代わりに実施例４９Ａを使用した以外は実施例４４Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
［実施例４９Ｃ］
（１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４４Ｂの代わりに実施例４９Ｂを使用した以外は実施例４４Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
［実施例４９Ｄ］
｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例４４Ｃの代わりに実施例４９Ｃを使用した以外は実施例４４Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，６Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
［実施例５０］
｛１−［１−（２−クロロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３５６】
［実施例５０Ａ］
１−（１−ブロモエチル）−２−クロロベンゼン
１−（３−クロロフェニル）エタノールの代わりに１−（２−クロロフェニル）エタノールを使用した以外は実施例４４Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０３５７】
［実施例５０Ｂ］
１−（１−（２−クロロフェニル）エチル）シクロブタンカルボニトリル
実施例４４Ａの代わりに実施例５０Ａを使用した以外は実施例４４Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
［実施例５０Ｃ］
（１−（１−（２−クロロフェニル）エチル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４４Ｂの代わりに実施例５０Ｂを使用した以外は実施例４４Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
［実施例５０Ｄ］
｛１−［１−（２−クロロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例４４Ｃの代わりに実施例５０Ｃを使用した以外は実施例４４Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．０７（ｍ，４Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３８（ｑ，１Ｈ），２．３５−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２２（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
［実施例５１］
［１−（１−フェニルエチル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３６１】
［実施例５１Ａ］
１−（１−フェニルエチル）シクロブタンカルボニトリル
実施例４４Ａの代わりに（１−ブロモエチル）ベンゼンを使用した以外は実施例４４Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
［実施例５１Ｂ］
（１−（１−フェニルエチル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４４Ｂの代わりに実施例５１Ａを使用した以外は実施例４４Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
［実施例５１Ｃ］
［１−（１−フェニルエチル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例４４Ｃの代わりに実施例５１Ｂを使用した以外は実施例４４Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１５（ｍ，７Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９９（ｑ，１Ｈ），２．２０−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
［実施例５２］
［１−（４−メチルベンジル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３６５】
［実施例５２Ａ］
（Ｅ）−３−ｐ−トリルブト−２−エンニトリル
シアノメチルホスホン酸ジエチル（１３．２ｇ，７４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％濃度，２．９８ｇ，７４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。１−（４−メチルフェニル）エタノン（５ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。ＴＨＦの蒸発後、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機相を水洗（５０ｍＬ）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をそれ以上精製せずに次段階で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
［実施例５２Ｂ］
３−ｐ−トリルブタンニトリル
実施例５２Ａ（４．３ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に５％  Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を加え、混合物を室温で一晩水素化後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１を展開溶媒とする）により精製し、標記化合物（４ｇ，収率６７．５％，２段階）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
［実施例５２Ｃ］
１−（１−ｐ−トリルエチル）シクロブタンカルボニトリル
ジイソプロピルアミン（０．８６ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，３．４ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌後、実施例５２Ｂ（０．５ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に１，３−ジブロモプロパン（０．７５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）に溶解した。有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１を展開溶媒とする）により精製し、標記化合物（０．３ｇ，収率４７．６％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
［実施例５２Ｄ］
ピリジン−２−イル（１−（１−ｐ−トリルエチル）シクロブチル）メタノン
実施例４４Ｂの代わりに実施例５２Ｃを使用した以外は実施例４４Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
［実施例５２Ｅ］
［１−（４−メチルベンジル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例４４Ｃの代わりに実施例５２Ｄを使用した以外は実施例４４Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０７（ｍ，６Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９５（  ｑ，１Ｈ），２．３２−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１８−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ），ＲＴ（３分）：１．７２分。
【０３７０】
［実施例５３］
ピリジン−２−イル（１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロブチル）メタノール
【０３７１】
［実施例５３Ａ］
（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブト−２−エンニトリル
１−（４−メチルフェニル）エタノンの代わりに１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを使用した以外は実施例５２Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
［実施例５３Ｂ］
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタンニトリル
実施例５２Ａの代わりに実施例５３Ａを使用した以外は実施例５２Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
［実施例５３Ｃ］
１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）シクロブタンカルボニトリル
実施例５２Ｂの代わりに実施例５３Ｂを使用した以外は実施例５２Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
［実施例５３Ｄ］
ピリジン−２−イル（１−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）シクロブチル）メタノン
実施例４４Ｂの代わりに実施例５３Ｃを使用した以外は実施例４４Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
［実施例５３Ｅ］
ピリジン−２−イル（１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロブチル）メタノール
実施例４４Ｃの代わりに実施例５３Ｄを使用した以外は実施例４４Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１２（ｑ，１Ｈ），２．２０−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
［実施例５４］
ピリジン−２−イル（１−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロブチル）メタノール
【０３７７】
［実施例５４Ａ］
（Ｅ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブト−２−エンニトリル
１−（４−メチルフェニル）エタノンの代わりに１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを使用した以外は実施例５２Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
［実施例５４Ｂ］
３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタンニトリル
実施例５２Ａの代わりに実施例５４Ａを使用した以外は実施例５２Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
［実施例５４Ｃ］
１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）シクロブタンカルボニル
実施例５２Ｂの代わりに実施例５４Ｂを使用した以外は実施例５２Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ-ＭＳ：/ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
［実施例５４Ｄ］
ピリジン−２−イル（１−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）シクロブチル）メタノン
実施例４４Ｂの代わりに実施例５４Ｃを使用した以外は実施例４４Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８１】
［実施例５４Ｅ］
ピリジン−２−イル（１−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロブチル）メタノール
実施例４４Ｃの代わりに実施例５４Ｄを使用した以外は実施例４４Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｑ，１Ｈ），２．２１−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８２】
［実施例５５］
［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３８３】
［実施例５５Ａ］
（Ｅ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）アセトニトリル
１−（４−メチルフェニル）エタノンの代わりに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを使用した以外は実施例５２Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
［実施例５５Ｂ］
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトニトリル
実施例５２Ａの代わりに実施例５５Ａを使用した以外は実施例５２Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８５】
［実施例５５Ｃ］
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）シクロブタンカルボニトリル
実施例５２Ｂの代わりに実施例５５Ｂを使用した以外は実施例５２Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
［実施例５５Ｄ］
（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４４Ｂの代わりに実施例５５Ｃを使用した以外は実施例４４Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
［実施例５５Ｅ］
［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例４４Ｃの代わりに実施例５５Ｄを使用した以外は実施例４４Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ８．５７−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．８２（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３５−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７６−１．１０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
［実施例５６］
ピリジン−２−イル［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）シクロブチル］メタノール
【０３８９】
［実施例５６Ａ］
（Ｅ）−２−（３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）アセトニトリル
１−（４−メチルフェニル）エタノンの代わりに３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを使用した以外は実施例５２Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
［実施例５６Ｂ］
２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトニトリル
実施例５２Ａの代わりに実施例５６Ａを使用した以外は実施例５２Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
［実施例５６Ｃ］
１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）シクロブタンカルボニトリル
実施例５２Ｂの代わりに実施例５６Ｂを使用した以外は実施例５２Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
［実施例５６Ｄ］
ピリジン−２−イル（１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）シクロブチル）メタノン
実施例４４Ｂの代わりに実施例５６Ｃを使用した以外は実施例４４Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
［実施例５６Ｅ］
ピリジン−２−イル［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）シクロブチル］メタノール
実施例４４Ｃの代わりに実施例５６Ｄを使用した以外は実施例４４Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ８．４９−８．４６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７６０（ｍ，２Ｈ），７．３７−６．９６（ｍ，５Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．２１−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４１−１．０５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
［実施例５７］
［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３９５】
［実施例５７Ａ］
（Ｅ）−２−（クロマン−４−イリデン）アセトニトリル
１−（４−メチルフェニル）エタノンの代わりにクロマン−４−オンを使用した以外は実施例５２Ａの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
［実施例５７Ｂ］
２−（クロマン−４−イル）アセトニトリル
実施例５２Ａの代わりに実施例５７Ａを使用した以外は実施例５２Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
［実施例５７Ｃ］
１−（クロマン−４−イル）シクロブタンカルボニトリル
実施例５２Ｂの代わりに実施例５７Ｂを使用した以外は実施例５２Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
［実施例５７Ｄ］
（１−（クロマン−４−イル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４４Ｂの代わりに実施例５７Ｃを使用した以外は実施例４４Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
［実施例５７］
［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例４４Ｃの代わりに実施例５７Ｄを使用した以外は実施例４４Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ），２．４３−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．３７−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
［実施例５８］
ピリジン−２−イル［１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）シクロブチル］メタノール
【０４０１】
［実施例５８Ａ］
（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブト−２−エンニトリル
シアノメチルホスホン酸ジエチル（６．１ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％濃度，１．４ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノン（３ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。ＴＨＦの蒸発後に残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機相を水洗（１００ｍＬ）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、標記化合物（１．５ｇ，収率２９％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
［実施例５８Ｂ］
４，４，４−トリフルオロ−３−フェニルブタンニトリル
実施例５８Ａの化合物（２．９ｇ，１５ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｍＬに加えた混合物に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ，４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、標記化合物（２ｇ，収率６９％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２００（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
［実施例５８Ｃ］
１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）シクロブタンカルボニトリル
実施例５２Ｂの代わりに実施例５８Ｂを使用した以外は実施例５２Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
［実施例５８Ｄ］
ピリジン−２−イル（１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）シクロブチル）メタノン
実施例５８Ｃ（０．４ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ，３．３ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌後、−４０℃まで昇温し、０．５時間撹拌した。ブライン（１２ｍＬ）を加え、層分離した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、標記化合物（０．２５ｇ，収率６１．８％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
［実施例５８Ｅ］
ピリジン−２−イル［１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）シクロブチル］メタノール
２−ブロモピリジン（０．３６ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．９ｍＬ，２．２６ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌後、実施例５８Ｄの化合物（０．２５ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。室温まで昇温後、水１５ｍＬを加えて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、標記化合物を得た（３０ｍｇ，収率９．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｑ，１Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．３４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
［実施例５９］
［４−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０４０７】
［実施例５９Ａ］
４−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリル（９３０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）溶液に室温でＮａＨ（４２０ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ，６０％，ｗ／ｗ）を加えた。室温（１５℃）で４０分間撹拌後、１−クロロ−２−（２−クロロエトキシ）エタン（７８６．５ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を更に１時間撹拌後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ−トルエン（２：１，３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせて２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、５ｍＬまで濃縮した。沈殿した固体を濾取し、冷ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、標記化合物を得た（４５０ｍｇ，収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．２．０２−２．１３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ  ２２９．１（Ｍ−ＣＮ）。
【０４０８】
［実施例５９Ｂ］
（４−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
２−ブロモピリジン（４１８ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．６５ｍｌ，２．６５ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｎ）を加えた。１５分後に実施例５９Ａ（４５０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４  ２ｍＬをゆっくりと加えた。次に混合物を５０℃〜６０℃に３０分間加熱した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を得、次の反応で直接使用した（６００ｍｇ，１００％収率）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
［実施例５９Ｃ］
［４−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例５９Ｂの化合物（６００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にＮａＢＨ４（１３５ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の大部分を蒸発させ、水１０ｍＬで希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、標記化合物を得た（３００ｍｇ，５０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ，１Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．２８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
［実施例６０］
（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【０４１１】
［実施例６０Ａ］
４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−フェニルトリルアセトニトリルを使用した以外は実施例５９Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４１２】
［実施例６０Ｂ］
（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５９Ａの代わりに実施例６０Ａを使用した以外は実施例５９Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４１３】
［実施例６０Ｃ］
（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例５９Ｂの代わりに実施例６０Ｂを使用した以外は実施例５９Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０４１４】
［実施例６１］
［４−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０４１５】
［実施例６１Ａ］
４−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（３−フルオロフェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例５９Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４１６】
［実施例６１Ｂ］
（４−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５９Ａの代わりに実施例６１Ａを使用した以外は実施例５９Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４１７】
［実施例６１Ｃ］
［４−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例５９Ｂの代わりに実施例６１Ｂを使用した以外は実施例５９Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ，１Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０４１８】
［実施例６２］
［４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０４１９】
［実施例６２Ａ］
４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（４−フルオロフェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例５９Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４２０】
［実施例６２Ｂ］
（４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５９Ａの代わりに実施例６２Ａを使用した以外は実施例５９Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４２１】
［実施例６２Ｃ］
［４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例５９Ｂの代わりに実施例６２Ｂを使用した以外は実施例５９Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０４２２】
［実施例６３］
［４−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０４２３】
［実施例６３Ａ］
４−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例５９Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４２４】
［実施例６３Ｂ］
（４−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５９Ａの代わりに実施例６３Ａを使用した以外は実施例５９Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４２５】
［実施例６３Ｃ］
［４−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例５９Ｂの代わりに実施例６３Ｂを使用した以外は実施例５９Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．８３（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ，１Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．３１（ｍ，４Ｈ）。
【０４２６】
［実施例６４］
［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０４２７】
［実施例６４Ａ］
４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（４−クロロフェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例５９Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４２８】
［実施例６４Ｂ］
（４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ピリジン−  ２−イル）メタノン
実施例５９Ａの代わりに実施例６４Ａを使用した以外は実施例５９Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４２９】
［実施例６４Ｃ］
［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例５９Ｂの代わりに実施例６４Ｂを使用した以外は実施例５９Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ，１Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，３Ｈ）。
【０４３０】
［実施例６５］
ピリジン−２−イル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール
【０４３１】
［実施例６５Ａ］
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例５９Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４３２】
［実施例６５Ｂ］
ピリジン−２−イル（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
実施例５９Ａの代わりに実施例６５Ａを使用した以外は実施例５９Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４３３】
［実施例６５Ｃ］
ピリジン−２−イル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール
実施例５９Ｂの代わりに実施例６５Ｂを使用した以外は実施例５９Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ，１Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．３４（ｍ，４Ｈ）。
【０４３４】
［実施例６６］
ピリジン−２−イル｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール
【０４３５】
［実施例６６Ａ］
４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例５９Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４３６】
［実施例６６Ｂ］
ピリジン−２−イル（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
実施例５９Ａの代わりに実施例６６Ａを使用した以外は実施例５９Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４３７】
［実施例６６Ｃ］
ピリジン−２−イル｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール
実施例５９Ｂの代わりに実施例６６Ｂを使用した以外は実施例５９Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０８−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ，１Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０４３８】
［実施例６７］
ピリジン−２−イル｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール
【０４３９】
［実施例６７Ａ］
４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリルの代わりに２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルを使用した以外は実施例５９Ａの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４４０】
［実施例６７Ｂ］
ピリジン−２−イル（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン
実施例５９Ａの代わりに実施例６７Ａを使用した以外は実施例５９Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４４１】
［実施例６７Ｃ］
ピリジン−２−イル｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール
実施例５９Ｂの代わりに実施例６７Ｂを使用した以外は実施例５９Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ，１Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，３Ｈ）。
【０４４２】
［実施例６８］
【０４４３】
２−（１−フェニルシクロブチル）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
【０４４４】
［実施例６８Ａ］
２−シアノ−２−シクロブチリデン酢酸エチル
酢酸３５０ｍＬに周囲温度でＨＭＤＳ（６９．６ｇ，０．４３ｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。得られた溶液にシクロペンタノン（２０．３ｇ，０．２９ｍｏｌ）とシアノ酢酸エチル（６５．０ｇ，０．５７ｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を７０℃で一晩撹拌後、周囲温度まで冷却し、反応混合物を水６００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、標記化合物を黄色い固体として得た（３７．０ｇ，０．２２ｍｏｌ，７７．２％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４５】
［実施例６８Ｂ］
２−シアノ−２−（１−フェニルシクロブチル）酢酸エチル
実施例６８Ａ（３．０ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）のエーテル（７０ｍＬ）溶液にフェニルマグネシウムブロミド（９．０ｍＬ，３．０Ｍジエチルエーテル溶液，２７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下の完了後、混合物を６０℃まで加熱し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却した。得られた暗黄色の溶液を砕氷に注ぎ、２０％  Ｈ２ＳＯ４の添加によりｐＨを約５〜６に調整した。混合物を酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１）（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて水とブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１：４を展開溶媒とする）により精製し、目的化合物を得た（３．７ｇ，１５．２ｍｍｏｌ，８３．６％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．１（Ｍ＋＋１８）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．３６−７．２３（ｍ，５Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ１＝６．８，Ｈｚ，Ｊ２＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４６】
［実施例６８Ｃ］
２−（１−フェニルシクロブチル）酢酸
実施例６８Ｂ（３．４ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）をＫＯＨ（１０４．６ｇ）の１５％  ｗ／ｗ  エチレングリコール溶液に溶解し、混合物を２００℃まで（ブラストシールドを使用して）ゆっくりと加熱した。出発材料がなくなるまでＬＣ／ＭＳにより反応をモニターした。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨを約３に調整した。水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次段階で使用した（２．０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，７５．２％）。
【０４４７】
［実施例６８Ｄ］
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−フェニルシクロブチル）アセトアミド
実施例６８Ｃ（２．０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．８ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）懸濁液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色い油状物を得た。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＯＨ＝１：４）により精製し、標記化合物の目的化合物（２．２ｇ，９．４ｍｍｏｌ，８９．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４８】
［実施例６８Ｅ］
２−（１−フェニルシクロブチル）−１−（ピリジン−２−イル）エタノン
２−ブロモピリジン（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン（４．８ｍＬ）溶液を滴下した。混合物をこの温度に１時間維持した後、実施例６８Ｄのテトラヒドロフラン溶液を加えた。添加が終了したら混合物を周囲温度まで昇温し、６０℃で２時間撹拌した。次に混合物を０℃まで冷却し、エーテル（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次段階で使用した（１．５ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４９】
［実施例６８Ｆ］
２−（１−フェニルシクロブチル）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
実施例６８Ｅ（１．５ｇ）のジクロロメタン：メタノール（９：１）（２７ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（０．１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ／ＭＳにより反応をモニターし、反応が完了したら溶液にジクロロメタンを加えた。混合物を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１を展開溶媒とする）により精製し、標記化合物を得た（０．４ｇ，１．６ｍｍｏｌ，３７．２％）。ＬＣ−Ｍｓ：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：ｍ／ｅ＝２５４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１０．８２（ｂｒ，２Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ  １Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ１＝７．３Ｈｚ，Ｊ２＝１４．２Ｈｚ  １Ｈ），２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０４５０】
［実施例６９］
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
【０４５１】
［実施例６９Ａ］
２−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−２−シアノ酢酸エチル
フェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを使用した以外は実施例６８Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．１（Ｍ＋＋２３）。
【０４５２】
［実施例６９Ｂ］
２−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）酢酸
実施例６８Ｂの代わりに実施例６９Ａを使用した以外は実施例６８Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４５３】
［実施例６９Ｃ］
２−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例６８Ｃの代わりに実施例６９Ｂを使用した以外は実施例６８Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５４】
［実施例６９Ｄ］
２−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−１−（ピリジン−２−イル）エタノン
実施例６８Ｄの代わりに実施例６９Ｃを使用した以外は実施例６８Ｅの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５５】
［実施例６９Ｅ］
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
実施例６８Ｅの代わりに実施例６９Ｄを使用した以外は実施例６８Ｆの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−Ｍｓ：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：ｍ／ｅ＝２８８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ  ），２．６１（ｑ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０４５６】
［実施例７０］
２−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
【０４５７】
［実施例７０Ａ］
２−シアノ−２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）酢酸エチル
フェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを使用した以外は実施例６８Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．２（Ｍ＋＋１８）。
【０４５８】
［実施例７０Ｂ］
２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）酢酸
実施例６８Ｂの代わりに実施例７０Ａを使用した以外は実施例６８Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４５９】
［実施例７０Ｃ］
２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例６８Ｃの代わりに実施例７０Ｂを使用した以外は実施例６８Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６０】
［実施例７０Ｄ］
２−（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）−１−（ピリジン−２−イル）エタノン
実施例６８Ｄの代わりに実施例７０Ｃを使用した以外は実施例６８Ｅの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６１】
［実施例７０Ｅ］
２−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
実施例６８Ｅの代わりに実施例７０Ｄを使用した以外は実施例６８Ｆの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−Ｍｓ：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：ｍ／ｅ＝２７２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔｄ，Ｊ１＝１．２，Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ１＝２．４，Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０４６２】
［実施例７１］
２−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
【０４６３】
［実施例７１Ａ］
２−シアノ−２−（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）酢酸エチル
フェニルマグネシウムブロミドの代わりに３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを使用した以外は実施例６８Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６４】
［実施例７１Ｂ］
２−（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）酢酸
実施例６８Ｂの代わりに実施例７１Ａを使用した以外は実施例６８Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４６５】
［実施例７１Ｃ］
２−（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例６８Ｃの代わりに実施例７１Ｂを使用した以外は実施例６８Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６６】
［実施例７１Ｄ］
２−（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）−１−（ピリジン−２−イル）エタノン
実施例６８Ｄの代わりに実施例７１Ｃを使用した以外は実施例６８Ｅの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６７】
［実施例７１Ｅ］
２−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
実施例６８Ｅの代わりに実施例７１Ｄを使用した以外は実施例６８Ｆの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−Ｍｓ：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：ｍ／ｅ＝２７２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１０．９４（ｂｒ，２Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔｄ，Ｊ１＝１．１，Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ１＝４．３Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）１Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０４６８】
［実施例７２］
２−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
【０４６９】
［実施例７２Ａ］
２−（１−（３−クロロフェニル）シクロブチル）−２−シアノ酢酸エチル
フェニルマグネシウムブロミドの代わりに３−クロロフェニルマグネシウムブロミドを使用した以外は実施例６８Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７０】
［実施例７２Ｂ］
２−（１−（３−クロロフェニル）シクロブチル）酢酸
実施例６８Ｂの代わりに実施例７２Ａを使用した以外は実施例６８Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４７１】
［実施例７２Ｃ］
２−（１−（３−クロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例６８Ｃの代わりに実施例７２Ｂを使用した以外は実施例６８Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７２】
［実施例７２Ｄ］
２−（１−（３−クロロフェニル）シクロブチル）−１−（ピリジン−２−イル）エタノン
実施例６８Ｄの代わりに実施例７２Ｃを使用した以外は実施例６８Ｅの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７３】
［実施例７２Ｅ］
２−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
実施例６８Ｅの代わりに実施例７２Ｄを使用した以外は実施例６８Ｆの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−Ｍｓ：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１１．０５（ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ  ），２．６８（ｑ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ  ），２．５８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０４７４】
［実施例７３］
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
【０４７５】
［実施例７３Ａ］
２−シアノ−２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）酢酸エチル
フェニルマグネシウムブロミドの代わりに３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミドを使用した以外は実施例６８Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．１（Ｍ＋＋２３）。
【０４７６】
［実施例７３Ｂ］
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）酢酸
実施例６８Ｂの代わりに実施例７３Ａを使用した以外は実施例６８Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４７７】
［実施例７３Ｃ］
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例６８Ｃの代わりに実施例７３Ｂを使用した以外は実施例６８Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７８】
［実施例７３Ｄ］
２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−１−（ピリジン−２−イル）エタノン
実施例６８Ｄの代わりに実施例７３Ｃを使用した以外は実施例６８Ｅの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７９】
［実施例７３Ｅ］
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
実施例６８Ｅの代わりに実施例７３Ｄを使用した以外は実施例６８Ｆの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−Ｍｓ：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：ｍ／ｅ＝３２２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ１＝１．７Ｈｚ，Ｊ２＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ，１Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０４８０】
［実施例７４］
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝エタノール
【０４８１】
［実施例７４Ａ］
２−シアノ−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）酢酸エチル
フェニルマグネシウムブロミドの代わりに３−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドを使用した以外は実施例６８Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４８２】
［実施例７４Ｂ］
２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）酢酸
実施例６８Ｂの代わりに実施例７４Ａを使用した以外は実施例６８Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４８３】
［実施例７４Ｃ］
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アセトアミド
実施例６８Ｃの代わりに実施例７４Ｂを使用した以外は実施例６８Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８４】
［実施例７４Ｄ］
１−（ピリジン−２−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）エタノン
実施例６８Ｄの代わりに実施例７４Ｃを使用した以外は実施例６８Ｅの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８５】
［実施例７４Ｅ］
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝エタノール
実施例６８Ｅの代わりに実施例７４Ｄを使用した以外は実施例６８Ｆの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−Ｍｓ：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｅ＝  ３２２．１．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｑ，Ｊ１＝５．４Ｈｚ，Ｊ２＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０４８６】
［実施例７５］
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝エタノール
【０４８７】
［実施例７５Ａ］
２−シアノ−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）酢酸エチル
フェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−トリフルオロメチルフェニルマグネシウムブロミドを使用した以外は実施例６８Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８８】
［実施例７５Ｂ］
２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）酢酸
実施例６８Ｂの代わりに実施例７５Ａを使用した以外は実施例６８Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４８９】
［実施例７５Ｃ］
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アセトアミド
実施例６８Ｃの代わりに実施例７５Ｂを使用した以外は実施例６８Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９０】
［実施例７５Ｄ］
１−（ピリジン−２−イル）−２−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）エタノン
実施例６８Ｄの代わりに実施例７５Ｃを使用した以外は実施例６８Ｅの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９１】
［実施例７５Ｅ］
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝エタノール
実施例６８Ｅの代わりに実施例７５Ｄを使用した以外は実施例６８Ｆの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−Ｍｓ：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：ｍ／ｅ＝３２２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｑ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ，１Ｈ  ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ  ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０４９２】
［実施例７６］
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝エタノール
【０４９３】
［実施例７６Ａ］
２−シアノ−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸エチル
フェニルマグネシウムブロミドの代わりに４−トリフルオロメトキシフェニルマグネシウムブロミドを使用した以外は実施例６８Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．２（Ｍ＋＋１８）。
【０４９４】
［実施例７６Ｂ］
２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸
実施例６８Ｂの代わりに実施例７６Ａを使用した以外は実施例６８Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。
【０４９５】
［実施例７６Ｃ］
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アセトアミド
実施例６８Ｃの代わりに実施例７６Ｂを使用した以外は実施例６８Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９６】
［実施例７６Ｄ］
１−（ピリジン−２−イル）−２−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）エタノン
実施例６８Ｄの代わりに実施例７６Ｃを使用した以外は実施例６８Ｅの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９７】
［実施例７６Ｅ］
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝エタノール
実施例６８Ｅの代わりに実施例７６Ｄを使用した以外は実施例６８Ｆの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−Ｍｓ：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：ｍ／ｅ＝３３８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１０．８３（ｂｒ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝４７．４Ｈｚ，４Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｑ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０４９８】
［実施例７７］
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝エタノール
【０４９９】
［実施例７７Ａ］
２−シアノ−２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸エチル
フェニルマグネシウムブロミドの代わりに３−トリフルオロメトキシフェニルマグネシウムブロミドを使用した以外は実施例６８Ｂの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．０（Ｍ＋＋１８）。
【０５００】
［実施例７７Ｂ］
２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）酢酸
実施例６８Ｂの代わりに実施例７７Ａを使用した以外は実施例６８Ｃの手順に従って標記化合物を製造した。
【０５０１】
［実施例７７Ｃ］
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アセトアミド
実施例６８Ｃの代わりに実施例７７Ｂを使用した以外は実施例６８Ｄの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０２】
［実施例７７Ｄ］
１−（ピリジン−２−イル）−２−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）エタノン
実施例６８Ｄの代わりに実施例７７Ｃを使用した以外は実施例６８Ｅの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０３】
［実施例７７Ｅ］
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝エタノール
実施例６８Ｅの代わりに実施例７７Ｄを使用した以外は実施例６８Ｆの手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣ−Ｍｓ：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：ｍ／ｅ＝３３８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ１＝１．９Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ１＝１．０Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ１＝３．０Ｈｚ，Ｊ２＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ，１Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０５０４】
当然のことながら、以上の詳細な説明と実施例は例証に過ぎず、発明の範囲を制限するものとみなすべきではなく、発明の範囲は以下の特許請求の範囲とその等価物のみに限定される。開示した態様の各種変更及び変形も当業者に容易に認識されよう。このような変更及び変形としては限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び／又は使用方法に関するものが挙げられ、本発明の趣旨と範囲内で実施することができる。
【国際調査報告】
2013538800.tif 000020
2013538800.tif 000021
2013538800.tif 000022
2013538800.tif 000023