(57)【要約】新規なカルシウム放出依存性カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネル阻害薬、それらを調製するための方法、それらを含有する薬学的組成物、およびそれらを使用した治療方法を開示する。本開示はまた、ＣＲＡＣ阻害薬で非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するための方法、ならびに、癌の治療および診断のための治療用物質を特定するための方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2013507350.tif 000041
の化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
環Ｈｙは、Ｒ’’’で任意に置換された、
【化２】
2013507350.tif 000042
を表し、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、置換または非置換Ｃ（３−５）シクロアルキル、ＣＨ２−ＯＲａ、ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、ＣＮおよびＣＯＯＨから独立して選択されるが、ただし、
ａ）Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＣＦ３を表すことはなく、
ｂ）Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＣＨ３を表すことはなく、
ｃ）Ｒ１がＣＦ３である場合、Ｒ２はＣＨ３ではなく、
ｄ）Ｒ１がＣＨ３である場合、Ｒ２はＣＦ３ではなく、
環Ａｒは、
【化３】
2013507350.tif 000043
を表し、
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、同じかまたは異なり、ＣＲａおよびＮから独立して選択され、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、同じかまたは異なり、ＣＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、Ｓおよび−ＮＲａから独立して選択されるが、ただし、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも１つは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲａを表し、
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ−または−ＮＨ−ＣＲ’Ｒ’’−を表し、
Ａは、存在しないか、または−（ＣＲ’Ｒ’’）−、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、Ｃ（＝Ｘ）および−ＮＲａから選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、同じかもしくは異なり、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３−５）シクロアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ’およびＲ’’は、一緒になって、同じかもしくは異なってもよい、Ｏ、ＮＲａおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ’’’は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒａ、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル基、置換または非置換Ｃ（１−６）アルケニル、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキニル、および置換または非置換Ｃ（３−５）シクロアルキルから選択され、
Ｘの各発生は、Ｏ、Ｓおよび−ＮＲａから独立して選択され、
Ｃｙは、単環式置換または非置換シクロアルキル基、単環式置換または非置換ヘテロシクリル、単環式置換または非置換アリール、および単環式置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲａおよびＲｂの各発生は、同じかもしくは異なり、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｙ−ＣＲｃＲｄ−，−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−ＮＲｃＲｄ−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、または、ＲａおよびＲｂは、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なっていてもよい、Ｏ、ＮＲｃおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
ＲｃおよびＲｄの各発生は、同じかもしくは異なっていてもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、ヘテロ環式基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから独立して選択されるか、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なる、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
Ｙの各発生は、Ｏ、Ｓおよび−ＮＲａから独立して選択され、
ｑの各発生は、独立して０、１または２を表し、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド、Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド、Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−［４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、またはＮ−ベンジル−６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−アミンを含まない、化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｈｙは、
【化４】
2013507350.tif 000044
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｈｙは、
【化５】
2013507350.tif 000045
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｈｙは、
【化６】
2013507350.tif 000046
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒは、
【化７】
2013507350.tif 000047
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒは、
【化８】
2013507350.tif 000048
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−またはＳ（＝Ｏ）ｑＮＨ−−ＮＨ−ＣＨ２−を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａは、存在しないか、または−（ＣＲ’Ｒ’’）−もしくは−ＮＲａから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａは、−ＣＨ２−または−ＣＨＭｅ−、−（ＣＲ’Ｒ’’）−であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、一緒になって、同じかまたは異なる、Ｏ、ＮＲａおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換または非置換の飽和または不飽和３〜６員環を形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａは、
【化９】
2013507350.tif 000049
である、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃｙは、
【化１０】
2013507350.tif 000050
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃｙは、
【化１１】
2013507350.tif 000051
から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｃｙは、
【化１２】
2013507350.tif 000052
から選択される、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＡ）
【化１３】
2013507350.tif 000053
の化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、置換または非置換Ｃ（３−５）シクロアルキル、ＣＨ２−ＯＲａ、ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、ＣＮおよびＣＯＯＨから独立して選択されるが、ただし、
ａ）Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＣＦ３を表すことはなく、
ｂ）Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＣＨ３を表すことはなく、
ｃ）Ｒ１がＣＦ３である場合、Ｒ２はＣＨ３ではなく、
ｄ）Ｒ１がＣＨ３である場合、Ｒ２はＣＦ３ではなく、
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、同じかまたは異なり、ＣＲａおよびＮから独立して選択され、
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ−または−ＮＨ−ＣＲ’Ｒ’’−を表し、
Ａは、存在しないか、または−（ＣＲ’Ｒ’’）−、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、Ｃ（＝Ｘ）および−ＮＲａから選択され、
Ｒ’およびＲ’’の各発生は、同じかもしくは異なり、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３−５）シクロアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ’およびＲ’’は、一緒になって、同じかもしくは異なってもよい、Ｏ、ＮＲａおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ’’’は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒａ、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル基、置換または非置換Ｃ（１−６）アルケニル、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキニル、および置換または非置換Ｃ（３−５）シクロアルキルから選択され、
Ｘの各発生は、Ｏ、Ｓおよび−ＮＲａから独立して選択され、
Ｃｙは、単環式置換または非置換シクロアルキル基、単環式置換または非置換ヘテロシクリル、単環式置換または非置換アリール、および単環式置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲａおよびＲｂの各発生は、同じかもしくは異なり、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｙ−ＣＲｃＲｄ−，−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−ＮＲｃＲｄ−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、または、ＲａおよびＲｂ置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なっていてもよい、Ｏ、ＮＲｃおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
ＲｃおよびＲｄの各発生は、同じかもしくは異なっていてもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、ヘテロ環式基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから独立して選択されるか、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なる、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
Ｙの各発生は、Ｏ、Ｓおよび−ＮＲａから独立して選択され、
ｑの各発生は、独立して０、１または２を表し、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド、Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド、Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、Ｎ−［４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、またはＮ−ベンジル−６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−アミンを含まない、化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｃｙは、単環式置換または非置換アリールおよび単環式置換または非置換ヘテロアリールから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２の両方が、シクロプロピルを表す、請求項１５から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２の一方は、ＣＦ３であり、他方は、独立して、シクロプロピル、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項１５から１６にいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷは、独立して、ＣＨ、ＣＦまたはＮである、請求項１５から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｔは、ＣＦまたはＮであり、Ｕ、ＶおよびＷのそれぞれは、ＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＴおよびＶのそれぞれは、独立して、ＣＦまたはＮであり、ＵおよびＷのそれぞれは、ＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−を表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａは、存在しないか、−ＮＨ−または−ＣＨ２−である、請求項１５から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａは、−ＣＨ２−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｃｙは、
【化１４】
2013507350.tif 000054
から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｃｙは、
【化１５】
2013507350.tif 000055
から選択される、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項２７】
式
【化１６】
2013507350.tif 000056
の化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、シクロプロピルから独立して選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＣＦ３を表すことはなく、
ＴおよびＶは、同じかまたは異なり、ＣＦおよびＮから独立して選択され、
ＵおよびＶのそれぞれは、ＣＲａであり、
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ−または−ＮＨ−ＣＲ’Ｒ’’−を表し、
Ａは、存在しないか、または−（ＣＲ’Ｒ’’）−および−ＮＲａから選択され、
Ｒ’およびＲ’’の各発生は、同じかもしくは異なり、水素または置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキル基から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ’およびＲ’’は、一緒になって、同じかまたは異なっていてもよい、Ｏ、ＮＲａおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換または非置換の飽和または不飽和３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ’’’は、水素またはハロゲンから選択され、
Ｘの各発生は、Ｏ、Ｓおよび−ＮＲａから独立して選択され、
Ｃｙは、単環式置換または非置換ヘテロシクリル、単環式置換または非置換アリール、および単環式置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲａおよびＲｂの各発生は、同じかもしくは異なり、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｙ−ＣＲｃＲｄ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−ＮＲｃＲｄ−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、または、ＲａおよびＲｂ置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なっていてもよい、Ｏ、ＮＲｃおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
ＲｃおよびＲｄの各発生は、同じかもしくは異なっていてもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、ヘテロ環式基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから独立して選択されるか、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なる、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
Ｙの各発生は、Ｏ、Ｓおよび−ＮＲａから独立して選択され、
ｑの各発生は、独立して０、１または２を表す、化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１およびＲ２の一方は、ＣＦ３であり、他方は、シクロプロピルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ２の一方は、ＣＦ３であり、他方は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１およびＲ２の両方が、シクロプロピルを表す、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｔは、ＣＦまたはＮである、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｕ、Ｖ、Ｗは、ＣＨ、ＣＦまたはＮである、請求項２７から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−を表す、請求項２７から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａは、存在しないか、−ＮＨ−または−ＣＨ２−である、請求項２７から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａは、存在しない、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａは、−ＣＨ２−である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａは、−ＮＨ−である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｃｙは、
【化１７】
2013507350.tif 000057
から選択される、請求項２７から３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｃｙは、
【化１８】
2013507350.tif 000058
である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−（メチルチオ）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ニコチンアミド塩酸塩
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］イソニコチンアミド塩酸塩
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−フルオロイソニコチンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）イソニコチンアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−モルホリノアセトアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２メチルベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］ニコチンアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］イソニコチンアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（４−クロロ−３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ｏ−トリルニコチンアミド
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンズアミド
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド二塩酸塩
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］イソニコチンアミド
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝イソニコチンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］イソニコチンアミド
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，３−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−５−（メチルチオ）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−フルオロイソニコチンアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，４−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］アニリン
１−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）尿素
１−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）尿素
１−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ−１−イル］フェニル｝−３−（４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンズアミド
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−メチルベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，３−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝ニコチンアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝イソニコチンアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−フルオロイソニコチンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝イソニコチンアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ，４−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
１−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−（４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
Ｎ−｛４−［５）−シクロプロピル−３−（トリフルロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］３−フルロフェニル｝−２，６−ジクロロベンズアミド
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロベンズアミド
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−フルオロベンズアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド
Ｎ−（６−（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２，３−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ピコリンアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３−メチルピコリンアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ニコチンアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−メチルニコチンアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝イソニコチンアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロイソニコチンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝イソニコチンアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド  
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
１−｛６−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）尿素
６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ニコチンアミド
６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｎ−｛６−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−（フルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］イソニコチンアミド
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロベンズアミド
Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド  
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロ−Ｎ−（４−メチルピリミジン−５−イル）ベンズアミドおよび
Ｎ−｛４−［３−シクロプロピル−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドおよびＮ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
から選択される化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル活性を調節する方法であって、ＳＯＣチャネル複合体またはその一部を、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物に接触させることを含む方法。
【請求項４２】
哺乳動物におけるカルシウム放出依存性カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法であって、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含み、請求項１から４０のいずれか一項に記載の前記化合物は、前記哺乳動物におけるＣＲＡＣ活性を調節する、方法。
【請求項４３】
哺乳動物における活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）のストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）活性化を阻害する方法であって、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含み、請求項１から４０のいずれか一項に記載の前記化合物は、哺乳動物におけるＮＦＡＴのＳＯＣＥ活性化を阻害する、方法。
【請求項４４】
哺乳動物におけるＮＦＡＴのＳＯＣＥ活性化を阻害することにより、サイトカイン放出を低下させる方法であって、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含み、請求項１から４０のいずれか一項に記載の前記化合物は、前記哺乳動物におけるサイトカイン放出を低下させる、方法。
【請求項４５】
カルシウム放出依存性カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルの調節から恩恵を受ける疾患、障害、または状態の治療のための医薬の製造における、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
免疫細胞活性化を阻害する方法であって、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物を免疫細胞に投与することを含む、方法。
【請求項４７】
抗原に対して応答した細胞および／またはＢ細胞増殖を阻害する方法であって、請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物を、Ｔ細胞および／またはＢ細胞に投与することを含む、方法。
【請求項４８】
細胞におけるサイトカイン産生を阻害する方法であって、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物を前記細胞に投与することを含む、方法。
【請求項４９】
前記サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦα、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
細胞におけるイオンチャネルを調節する方法であって、前記イオンチャネルは、免疫細胞活性化に関与し、前記方法は、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物を前記細胞に投与することを含む、方法。
【請求項５１】
イオンチャネルは、Ｃａ２＋放出依存性Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
抗炎症薬剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛薬、およびこれらの好適な混合物から選択される、１つ以上の追加的治療薬剤をさらに含む、請求項６７に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
癌を治療する方法であって、効果的な量の請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項５５】
炎症の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、効果的な量の請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項５６】
自己免疫疾患を治療する方法であって、効果的な量の請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項５７】
前記自己免疫疾患は、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、多発性硬化症、乾癬、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、関節炎、骨吸収に関連した骨疾患、または慢性閉塞性気道疾患である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記自己免疫性疾患は、関節リウマチである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記自己免疫性疾患は、多発性硬化症である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記自己免疫性疾患は、喘息である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
カルシウム放出依存性カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルに関連した疾患または障害の治療のための方法であって、効果的な量の請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項６２】
少なくとも１つの他の抗炎症薬剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛薬、またはこれらの混合物を、それを必要とする対象に同時にまたは逐次的に投与するステップをさらに含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
カルシウム放出依存性カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患、障害または状態は、免疫系関連疾患、炎症を伴う疾患もしくは障害、肝疾患もしくは肝障害、または腎疾患もしくは腎障害である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
ＣＲＡＣチャネル関連疾患、障害または状態は、
炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝疾患もしくは肝障害、腎疾患または腎障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、脈管炎、皮膚炎、変形性関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、同種または異種移植、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、喘息、シェーグレン症候群、移植臓器拒絶、多発性硬化症、ギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症等の血管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型もしくは免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫性疾患、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、移植拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、骨吸収に関連した骨疾患、回腸炎、バレット症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、交感性眼炎、水晶体過敏性眼内炎、歯肉炎、歯周炎、結核、ハンセン病、尿毒性合併症、ネフローゼ、硬化性皮膚炎、乾癬、神経系の慢性脱髄疾患、ＡＩＤＳ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性または自己免疫性脳炎、自己免疫性疾患、免疫複合体脈管炎、全身性ループスおよびエリテマトーデス；全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、ならびに癌から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
抑制を必要とする対象の免疫系を抑制するための方法であって、効果的な量の請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項６６】
アレルギー性障害の治療または予防を、それを必要とする対象において行うための方法であって、効果的な量の請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項６７】
前記障害が、アレルギー性鼻炎、静脈洞炎、副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、虫刺され反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、過敏症反応、アトピー性皮膚炎、喘息、または食物アレルギーである、請求項６６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年１０月８日出願のインド仮特許出願第２４４０／ＣＨＥ／２００９号、２００９年１０月３０日出願の第２６３６／ＣＨＥ／２００９号、２０１０年１月２５日出願の第１５８／ＣＨＥ／２０１０号、２０１０年６月２日出願の第１５１３／ＣＨＥ／２０１０号、２０１０年６月２日出願の第１５１４／ＣＨＥ／２０１０号、および２００９年１２月１日出願の米国仮特許出願第６１／２６５，５４０号の利益を主張し、これらのそれぞれは、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、式Ｉのカルシウム放出依存性カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネル阻害薬およびその薬学的に許容される塩、それらを調製するための方法、それらを含有する薬学的組成物、およびそれらを用いた治療方法をに関する。
【背景技術】
【０００３】
細胞内カルシウムの調節は、細胞への、および細胞内での信号伝達における重要な要素である。成長因子、神経伝達物質、ホルモンおよび様々な他の信号分子に対する細胞応答は、カルシウム依存性プロセスを通して開始される。第２のメッセンジャーとしてのカルシウムイオンの重要性は、連携してカルシウム恒常性を維持する多くの異なるメカニズムで特に際立っている。細胞内遊離カルシウムイオン濃度の変化は、多数の細胞応答を制御するための最も重要で広く知られた信号伝達イベントを表す。細胞内へのカルシウムイオンの流入のための広範囲に及ぶ経路は、ストア作動性チャネル（ＳＯＣ）を介するものであり、すなわち、多くの細胞型が、カルシウムイオン流入の主要経路としてストア作動性カルシウムイオン流入を用いる。このメカニズムは、ストアからのカルシウムイオン放出に従い開始し、枯渇したストアは、カルシウム放出依存性カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルの活性化をもたらす。
【０００４】
ストア作動性チャネルのサブファミリーであるＣＲＡＣチャネルは、細胞内ストア、特に小胞体（ＥＲ）からのカルシウムの放出により活性化される。これらのチャネルは、筋収縮、タンパク質および体液分泌、ならびに細胞成長および増殖に対する統御を含む広範な細胞機能の制御において重要な因子であり、したがって免疫障害およびアレルギー反応等の様々な疾患において重要な役割を担う。いくつかの生物物理学的に明確な別個のストア作動性の流れのうち、最も特徴づけられており最もカルシウムイオン選択的であるものは、ＣＲＡＣ流である。したがって、ＣＲＡＣチャネルは、分泌から遺伝子発現および細胞成長に至る重要な機能を媒介し、適応的免疫反応を確立する免疫細胞の活性化に重要なネットワークを形成する。最近、２種のタンパク質、すなわち間質相互作用分子（ＳＴＩＭ１）およびＣＲＡＣモジュレータ１（ＣＲＡＣＭ１またはＯｒａｉ１）が、類似した生物物理学的特徴で、異種発現系におけるＣＲＡＣ流を完全に再構成し増幅する重要な成分として特定された。哺乳動物において、これらのタンパク質のいくつかのホモログ、すなわち小胞体におけるＳＴＩＭ１およびＳＴＩＭ２、ならびに原形質膜におけるＣＲＡＣＭ１、ＣＲＡＣＭ２、およびＣＲＡＣＭ３が存在する。
【０００５】
ＣＲＡＣ流は、最初にリンパ球およびマスト細胞内で発見され、同時にＳ２ショウジョウバエ、ＤＴ４０Ｂ細胞、肝細胞、樹枝状、巨核球、およびＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞等の様々な細胞株において特性決定されている。リンパ球およびマスト細胞内で、抗原またはＦｃ受容体を介した活性化が、第２のメッセンジャーイノシトール（１，４，５）−トリホスフェート（Ｉｎｓ（１，４，５）Ｐ３）によりもたらされる細胞内ストアからのカルシウムイオンの放出を開始し、次いでこれが原形質膜内のＣＲＡＣチャネルを介したカルシウムイオン流入をもたらす。平滑筋、Ａ４３１上皮細胞、様々な組織からの内皮細胞、および前立腺癌細胞株において特性決定されたストア作動性Ｃａ２＋流は、異なる分子源を示唆する変更された生物物理学的特徴を示している。
【０００６】
例えば、細胞膜に渡るカルシウムイオン流入は、リンパ球活性化および適応的免疫反応において重要である。ＴＣＲ（Ｔ細胞抗原受容体）の刺激により誘発される［Ｃａ２＋］振動が顕著であり、単一のカルシウムイオン流入経路であるストア作動性ＣＲＡＣチャネルのみが関与するようであることが実証されている。例えば、Ｌｅｗｉｓ"Ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，"Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９，（２００１），４９７−５２１、Ｆｅｓｋｅ ｅｔ  ａｌ．"Ｃａ＋＋ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ，"Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３１１，（２００３），１１１７−１１３２、Ｈｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．"Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃａｌｃｉｕｍ，ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ，ａｎｄ  ＮＦＡＴ，"Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１７，（２００３）２２０５−２２３２を参照されたい。
【０００７】
現在、細胞内カルシウムが様々な細胞機能において重要な役割を担うこと、およびその濃度が細胞膜上のカルシウムチャネルを介したカルシウムイオン流入により制御されることが十分確立されている。神経系、内分泌系、心臓血管系、および骨格系に位置し、膜電位により調節されるカルシウムイオンチャネルは、電圧作動性Ｃａ２＋（ＶＯＣ）チャネルと呼ばれる。これらのチャネルは、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、およびＴサブタイプに分類される。ＶＯＣチャネルを介した過剰Ｃａ２＋流入は、高血圧および脳機能不全を引き起こす。対照的に、リンパ球、マスト細胞および好中球を含む炎症細胞上のカルシウムイオンチャネルは、それらの膜電位とは無関係に活性化され得る。この種のカルシウムイオンチャネルは、炎症および自己免疫疾患の危機的状況および悪化において機能することが報告されている。Ｔ細胞においては、活性化の初期段階がＣａ２＋前および後イベントで構成されることが報告されている。Ｔ細胞受容体の刺激は、ＩＰ３の生成を含むＣａ２＋前イベントを誘導し、続いて小胞体（ＥＲ）からＣａ２＋が放出される。Ｃａ２＋後イベントにおいて、ＥＲにおけるＣａ２＋の枯渇がＣＲＡＣチャネルの活性化を誘導し、ＣＲＡＣチャネルを介した容量性Ｃａ２＋流入が、高い細胞内Ｃａ２＋濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）を維持する。この長期的な高い［Ｃａ２＋］ｉは、細胞質信号伝達を活性化して、炎症および自己免疫疾患の発症に関連する脂質メディエータ（例えば、ＬＴＤ４）、サイトカイン［例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２）］、およびマトリックスメタロプロテアーゼを産生する。
【０００８】
これらの事実は、ＣＲＡＣチャネルモジュレータが、ステロイドにおいて観察される副作用なしに、炎症細胞の活性化により引き起こされる疾患の治療に有用となり得ることを示唆している。ＶＯＣチャネルモジュレータは、神経系および心臓血管系に有害事象を引き起こすであろうため、ＣＲＡＣチャネルモジュレータは、抗炎症薬として使用される場合、ＶＯＣチャネルよりも十分な選択性を示すことが必要となり得る。
【０００９】
したがって、ＣＲＡＣチャネルモジュレータは、炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝疾患または肝障害、腎疾患または腎障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、脈管炎、皮膚炎、変形性関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、同種または異種移植、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎およびアトピー性皮膚炎、喘息、シェーグレン症候群、癌および他の増殖性疾患、ならびに自己免疫疾患または障害を含む、カルシウム放出依存性カルシウムチャネルに関連した疾患または障害の治療、予防および／または改善に有用であると言われている。例えば、国際公開ＷＯ第２００５／００９９５４号、ＷＯ第２００５／００９５３９号、ＷＯ第２００５／００９９５４号、ＷＯ第２００６／０３４４０２号、ＷＯ第２００６／０８１３８９号、ＷＯ第２００６／０８１３９１号、ＷＯ第２００７／０８７４２９号、ＷＯ第２００７／０８７４２７号、ＷＯ第２００７０８７４４１号、ＷＯ第２００／７０８７４４２号、ＷＯ第２００７／０８７４４３号、ＷＯ第２００７／０８９９０４号、ＷＯ第２００７１０９３６２号、ＷＯ第２００７／１１２０９３号、ＷＯ第２００８／０３９５２０号、ＷＯ第２００８／０６３５０４号、ＷＯ第２００８／１０３３１０号、ＷＯ第２００９／０１７８１８号、ＷＯ第２００９／０１７８１９号、ＷＯ第２００９／０１７８３１号、ＷＯ第２０１０／０３９２３８号、ＷＯ第２０１０／０３９２３７号、ＷＯ第２０１０／０３９２３６号、ＷＯ第２００９／０８９３０５号およびＷＯ第２００９／０３８７７５号、ならびに米国特許出願公開ＵＳ第２００６／０１７３００６号およびＵＳ第２００７／０２４９０５１号を参照されたい。
【００１０】
同定されているＣＲＡＣチャネル阻害薬は、ＳＫ&Ｆ９６３６５（１）、Ｅｃｏｎａｚｏｌｅ（２）およびＬ−６５１５８２（３）を含む。
【化１】
2013507350.tif 000002
【００１１】
しかしながら、これらの分子は、ＶＯＣに勝る十分な効能および選択性を有さず、したがって治療用途には好適ではない。
【００１２】
Ｔａｉｊｉら（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５６０，２２５−２３３，２００７）およびＹａｓｕｒｉｏ  Ｙｏｎｅｔｏｋｙら（Ｂｉｏ．&  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６，９４５７−９４６６，２００８）による最近の発表は、Ｔ細胞機能を阻害することができ、気管支喘息を含む炎症性疾患の治療においてある程度有益であるとして提案される、ＹＭ−５８４８３というコード名の選択的ＣＲＡＣチャネル阻害剤を説明している。
【化２】
2013507350.tif 000003
【００１３】
Ｙａｓｕｒｉｏ  Ｙｏｎｅｔｏｋｙらは、ＹＭ−５８４８３が、電圧作動性チャネル（ＶＯＣ）よりもＣＲＡＣチャネル選択性であり、選択性指数が３１であることを開示している。
【００１４】
開示されている他のＣＲＡＣチャネルモジュレータは、例えば、Ｓｙｎｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社に譲渡されたＰＣＴまたは米国特許出願、すなわちＷＯ第２００５／００９９５４号、ＷＯ第２００５／００９５３９号、ＷＯ第２００５／００９９５４号、ＷＯ第２００６／０３４４０２号、ＷＯ第２００６／０８１３８９号、ＷＯ第２００６／０８１３９１号、ＷＯ第２００７／０８７４２９号、ＷＯ第２００７／０８７４２７号、ＷＯ第２００７０８７４４１号、ＷＯ第２００／７０８７４４２号、ＷＯ第２００７／０８７４４３号、ＷＯ第２００７／０８９９０４号、ＷＯ第２００７１０９３６２号、ＷＯ第２００７／１１２０９３号、ＷＯ第２００８／０３９５２０号、ＷＯ第２００８／０６３５０４号、ＷＯ第２００８／１０３３１０号、ＷＯ第２００９／０１７８１８号、ＷＯ第２００９／０１７８１９号、ＷＯ第２００９／０１７８３１号、ＷＯ第２０１０／０３９２３８号、ＷＯ第２０１０／０３９２３７号、ＷＯ第２０１０／０３９２３６号、ＷＯ第２００９／０８９３０５およびＷＯ第２００９／０３８７７５号、ＵＳ第２００６／０１７３００６号およびＵＳ第２００７／０２４９０５１号を含む、様々なビアリールおよび／またはヘテロ環式カルボキシアニリド化合物を含む。
【００１５】
ＣＲＡＣチャネルモジュレータに関する他の特許公報は、Ａｓｔｅｌｌａｓ社、Ｑｕｅｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ、Ｃａｌｃｉｍｅｄｉｃａ社等による出願、すなわち、ＷＯ第２００７／１２１１８６号、ＷＯ第２００６／０５０２１４号、ＷＯ第２００７／１３９９２６号、ＷＯ第２００８／１４８１０８号、ＵＳ第７，４５２，６７５号、ＵＳ第２００９／０２３１７７号、ＷＯ第２００７／１３９９２６号、ＵＳ第６，６９６，２６７号、ＵＳ第６，３４８，４８０号、ＷＯ第２００８／１０６７３１号、ＵＳ第２００８／０２９３０９２号、ＷＯ第２０１０／０４８５５９号、ＷＯ第２０１０／０２７８７５号、ＷＯ第２０１０／０２５２９５号、ＷＯ第２０１０／０３４０１１号、ＷＯ第２０１０／０３４００３号、ＷＯ第２００９／０７６４５４号、ＷＯ第２００９／０３５８１８号、ＵＳ第２０１０／０１５２２４１号、ＵＳ第２０１０／００８７４１５号、ＵＳ第２００９／０３１１７２０およびＷＯ第２００４／０７８９９５号を含む。
【００１６】
ＣＲＡＣチャネル領域のさらなる考察および文献の開示は、Ｄｅｒｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，３（７），７８７−８００，２００８、Ｙｏｕｓａｎｇ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ，４２，１４５−１５６，２００７、Ｙａｓｕｒｉｏ  Ｙｏｎｅｔｏｋｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏ．&  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４，４７５０−４７６０，２００６、およびＹａｓｕｒｉｏ  Ｙｏｎｅｔｏｋｙ  ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏ．&  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１４，５３７０−５３８３，２００６を含む。これらの特許および／または特許出願ならびに文献の開示の全ては、全ての目的において、参照することによりその全内容が本明細書に組み込まれる。
【００１７】
癌は、インド、米国およびその他の世界各国における主要な公衆衛生問題である。現在、インドでは４人に１人が癌により死亡している。肺癌は、その高い発生率および死亡率のため、世界中の癌死亡の主要な原因となっており、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）については、５年推定生存率は約１０％である。生存率を改善するためには、肺癌の腫瘍形成および化学耐性のメカニズムに対するさらなる調査が必要であることが報告されている（Ｊｅｍａｌ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．，５６，１０６−１３０，２００６）。ＮＳＣＬＣには４つの主要な種類、つまり腺癌、扁平上皮癌、細気管支肺胞上皮癌、および大細胞癌がある。腺癌および扁平上皮癌は、細胞形態に基づきＮＳＣＬＣの最も一般的な種類である（Ｔｒａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，３６１−３９５，１９９６）。腺癌は、肺のより周縁部に位置することを特徴とし、多くの場合Ｋ−ｒａｓ腫瘍遺伝子における突然変異を有する（Ｇａｚｄａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１４，２６１−２６７，１９９４）。扁平上皮癌は、典型的には、より中心部に位置し、しばしばｐ５３遺伝子突然変異を有する（Ｎｉｋｌｉｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦｏｌｉａＨｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｂｉｏｌ．，３９，１４７−１４８，２００１）。
【００１８】
ＮＳＣＬＣの大部分は、ｒａｓ突然変異の存在を特徴とし、それにより、患者は、既知のキナーゼ阻害薬による治療に対し比較的鈍感になる。その結果、肺癌の現在の治療は、一般に、細胞毒性薬、手術、および放射線治療に限られる。より副作用が少なく、癌細胞をより特異的に標的化し、より非侵襲的で、患者の予後を改善する治療が必要とされている。
【００１９】
肺腫瘍開始細胞および関連マーカーの同定は、治療アプローチの最適化、ならびに肺癌患者における予測および予後情報に有用となり得る。したがって、肺癌に罹患した患者の予測、評価および治療の新たな方法が必要とされている。
【００２０】
特にＣＲＡＣに関連した疾患および障害の治療のためにＣＲＡＣチャネルを制御および／または調節するための、Ｓｔｉｍ１および／またはＯｒａｉ１に対する特異性を有する小分子モジュレータの必要性は、依然として満たされておらず、極めて必要とされている。
【発明の概要】
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらの調製のための方法、それらを含有する薬学的組成物、およびそれらを用いた治療の方法に関する。
【００２２】
特に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、カルシウム放出依存性カルシウムチャネルに関連した疾患または障害の治療、予防、阻害および／または改善において有用な、カルシウム放出依存性カルシウムチャネルモジュレータである。
【００２３】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2013507350.tif 000004
の化合物、またはその互変異性体、そのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステルもしくはその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
環Ｈｙは、
【化４】
2013507350.tif 000005
を表し、環Ｈｙは、任意でＲ’’’で置換され、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、置換または非置換Ｃ（３−５）シクロアルキル、ＣＨ２−ＯＲａ、ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、ＣＮおよびＣＯＯＨから独立して選択されるが、ただし、
ａ）Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＣＦ３を表すことはなく、
ｂ）Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＣＨ３を表すことはなく、
ｃ）Ｒ１がＣＦ３である場合、Ｒ２はＣＨ３ではなく、
ｄ）Ｒ１がＣＨ３である場合、Ｒ２はＣＦ３ではなく、
環Ａｒは、
【化５】
2013507350.tif 000006
であり、
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、同じかまたは異なり、ＣＲａおよびＮから独立して選択され、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、同じかまたは異なり、ＣＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、Ｓおよび−ＮＲａから独立して選択されるが、ただし、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも１つは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲａを表し、
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＲ’Ｒ’’または−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ−を表し、
Ａは、存在しないか、または−（ＣＲ’Ｒ’’）−、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、Ｃ（＝Ｘ）および−ＮＲａから選択され、
Ｒ’およびＲ’’の各発生は、同じかもしくは異なり、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３−５）シクロアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ’およびＲ’’は、共通の原子に直接結合した場合、一緒になって、同じかもしくは異なってもよい、Ｏ、ＮＲａおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ’’’は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒａ、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル基、置換または非置換Ｃ（１−６）アルケニル、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキニル、および置換または非置換Ｃ（３−５）シクロアルキルから選択され、
Ｘの各発生は、Ｏ、Ｓおよび−ＮＲａから独立して選択され、
Ｃｙは、単環式置換または非置換シクロアルキル基、単環式置換または非置換ヘテロシクリル、単環式置換または非置換アリール、および単環式置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲａおよびＲｂの各発生は、同じかもしくは異なり、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｙ−ＣＲｃＲｄ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−ＮＲｃＲｄ−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、または、ＲａおよびＲｂは、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なっていてもよい、Ｏ、ＮＲｃおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
ＲｃおよびＲｄの各発生は、同じかもしくは異なっていてもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、ヘテロ環式基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから独立して選択されるか、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なる、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
Ｙの各発生は、Ｏ、Ｓおよび−ＮＲａから独立して選択され、
ｑの各発生は、独立して整数０、１または２を表し、
ただし、（ｅ）式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド；
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド；
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド；または
Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−アミンではない。
【００２４】
好ましい一実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【００２５】
好ましい一実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３である。
【００２６】
好ましい一実施形態によれば、Ｈｙは、
【化６】
2013507350.tif 000007
である。
【００２７】
さらに好ましいのは、Ｈｙが以下の通りである式（Ｉ）の化合物である：
【化７】
2013507350.tif 000008
【００２８】
さらに好ましいのは、Ｈｙが以下の通りである式（Ｉ）の化合物である：
【化８】
2013507350.tif 000009
【００２９】
好ましい一実施形態によれば、Ａｒは、
【化９】
2013507350.tif 000010
である。
【００３０】
さらに好ましいのは、Ａｒが以下の通りである式（Ｉ）の化合物である：
【化１０】
2013507350.tif 000011
【００３１】
さらに好ましいのは、Ａｒが以下の通りである式（Ｉ）の化合物である：
【化１１】
2013507350.tif 000012
【００３２】
好ましい一実施形態によれば、Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−を表す。
【００３３】
好ましい一実施形態によれば、Ａは、存在しないか、または−（ＣＲ’Ｒ’’）−、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、Ｃ（＝Ｘ）および−ＮＲａから選択される。より好ましくは、Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−または−（ＣＲ’Ｒ’’）−であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、一緒になって、同じかまたは異なる、Ｏ、ＮＲａ（例えば、ＮＨ）およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換または非置換の飽和または不飽和３〜６員環を形成する。
【００３４】
さらに好ましいのは、Ａが以下の通りである式（Ｉ）の化合物である：
【化１２】
2013507350.tif 000013
【００３５】
さらに好ましいのは、Ａが以下の通りである式（Ｉ）の化合物である：
【化１３】
2013507350.tif 000014
【００３６】
さらに好ましいのは、Ａが存在しない式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
さらに好ましいのは、Ａが−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
好ましい一実施形態によれば、Ｃｙは、
【化１４】
2013507350.tif 000015
である。
【００３９】
さらに好ましいのは、Ｃｙが以下の通りである式（Ｉ）の化合物である：
【化１５】
2013507350.tif 000016
【００４０】
さらに好ましいのは、Ｃｙが以下の通りである式（Ｉ）の化合物である：
【化１６】
2013507350.tif 000017
【００４１】
さらに好ましいのは、Ｃｙが以下の通りである式（Ｉ）の化合物である：
【化１７】
2013507350.tif 000018
【００４２】
さらに別の実施形態は、式（ＩＡ）：
【化１８】
2013507350.tif 000019
を有する化合物、またはその互変異性体、そのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステルもしくはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数（例えば、Ｒ’’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、ＡおよびＣｙ）は、式（Ｉ）に関して上で説明されたように定義されるが、ただし、式（ＩＡ）の化合物は、上で定義されたような条件（ａ〜ｅ）における化合物のいずれでもない。
【００４３】
さらに別の実施形態は、式（ＩＡ−Ｉ）
【化１９】
2013507350.tif 000020
を有する化合物、またはその互変異性体、そのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステルもしくはその薬学的に許容される塩であり、式中、変数（例えば、Ｒ’’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＡおよびＣｙ）は、式（Ｉ）に関して上述されたように定義されるが、
ただし、式（ＩＡ）の化合物は、上で定義された条件（ａ〜ｅ）における化合物のいずれでもない。
【００４４】
さらに好ましいのは、式（ＩＡ−Ｉ）
【化２０】
2013507350.tif 000021
の化合物、またはその互変異性体、そのプロドラッグ、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容されるエステルもしくはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびシクロプロピルから独立して選択されるが、ただし、
ａ）Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＣＦ３を表すことはなく、
Ｒ’’’は、水素またはハロゲンであり、
Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗは、独立してＣＲａまたはＮであり、
Ｒａは、水素またはハロゲンであり、
Ａは、存在せず、
Ｃｙは、単環式置換もしくは非置換アリールまたは単環式置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択されるが、
ただし、式（ＩＡ）の化合物は、上で定義された条件（ｅ）における化合物のいずれでもない。
【００４５】
さらに好ましいのは、Ｒ１およびＲ２の両方がシクロプロピルを表す式（ＩＡ−Ｉ）の化合物である。
【００４６】
さらに好ましいのは、Ｒ１およびＲ２の一方がＣＦ３であり、他方がシクロプロピルである式（ＩＡ−Ｉ）の化合物である。
【００４７】
さらに好ましいのは、Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｒ２がＣＦ３である式（ＩＡ−Ｉ）の化合物である。
【００４８】
さらに好ましいのは、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷがＣＨ、ＣＦまたはＮである式（ＩＡ−Ｉ）の化合物である
【００４９】
さらに好ましいのは、ＴがＣＦまたはＮであり、Ｕ、ＶおよびＷのそれぞれがＣＨである式（ＩＡ−Ｉ）の化合物である。
【００５０】
さらに好ましいのは、ＴおよびＶのそれぞれがＣＦまたはＮであり、ＵおよびＷのそれぞれがＣＨである式（ＩＡ−Ｉ）の化合物である。
【００５１】
さらに好ましいのは、Ａが存在しない式（ＩＡ−Ｉ）の化合物である。
【００５２】
さらに好ましいのは、Ｃｙが以下から選択される式（ＩＡ−Ｉ）の化合物である：
【化２１】
2013507350.tif 000022
【００５３】
さらに好ましいのは、Ｃｙが以下の通りである式（ＩＡ−Ｉ）の化合物である：
【化２２】
2013507350.tif 000023
【００５４】
さらに別の実施形態は、式（ＩＡ−ＩＩＩ）
【化２３】
2013507350.tif 000024
を有する化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、シクロプロピルから独立して選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＣＦ３を表すことはなく、
ＴおよびＶは、同じかまたは異なり、ＣＦおよびＮから独立して選択され、
ＵおよびＶのそれぞれは、ＣＲａであり、
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ−または−ＮＨ−ＣＲ’Ｒ’’−を表し、
Ａは、存在しないか、または−（ＣＲ’Ｒ’’）−および−ＮＲａから選択され、
Ｒ’およびＲ’’の各発生は、同じかもしくは異なり、水素または置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキル基から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ’およびＲ’’は、一緒になって、同じかまたは異なっていてもよい、Ｏ、ＮＲａおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換または非置換の飽和または不飽和３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ’’’は、水素またはハロゲンからなる群から選択され、
Ｘの各発生は、Ｏ、Ｓおよび−ＮＲａから独立して選択され、
Ｃｙは、単環式置換または非置換ヘテロシクリル、単環式置換または非置換アリール、および単環式置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲａおよびＲｂの各発生は、同じかもしくは異なり、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｙ−ＣＲｃＲｄ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−ＮＲｃＲｄ−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、または、ＲａおよびＲｂ置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なっていてもよい、Ｏ、ＮＲｃおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
ＲｃおよびＲｄの各発生は、同じかもしくは異なっていてもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、ヘテロ環式基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択されるか、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なる、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
Ｙの各発生は、Ｏ、Ｓおよび−ＮＲａから独立して選択され、
ｑの各発生は、独立して０、１または２を表す。
【００５５】
さらに好ましいのは、Ｒ１およびＲ２の両方がシクロプロピルを表す式（ＩＡ−ＩＩＩ）の化合物である。
【００５６】
さらに好ましいのは、Ｒ１およびＲ２の一方がＣＦ３であり、他方がシクロプロピルである式（ＩＡ−ＩＩＩ）の化合物である。
【００５７】
さらに好ましいのは、Ｒ１およびＲ２の一方がＣＦ３であり、他方がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２である式（ＩＡ−ＩＩＩ）の化合物である。
【００５８】
さらに好ましいのは、Ｒ１がシクロプロピルであり、Ｒ２がＣＦ３である式（ＩＡ−ＩＩＩ）の化合物である。
【００５９】
さらに好ましいのは、ＴがＣＦまたはＮである式（ＩＡ−ＩＩＩ）の化合物である。
【００６０】
さらに好ましいのは、Ｕ、Ｖ、ＷがＣＨ、ＣＦまたはＮである式（ＩＡ−ＩＩＩ）の化合物である。
【００６１】
さらに好ましいのは、Ｌ１およびＬ２が一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＨ２−を表す式（ＩＡ−ＩＩＩ）の化合物である。
【００６２】
さらに好ましいのは、Ａが存在しないか、−ＮＨ−または−ＣＨ２−である式（ＩＡ−ＩＩＩ）の化合物である。
【００６３】
さらに好ましいのは、Ｃｙが以下から選択される式（ＩＡ−ＩＩＩ）の化合物である：
【化２４】
2013507350.tif 000025
【００６４】
さらに好ましいのは、Ｃｙが以下から選択される式（ＩＡ−ＩＩＩ）の化合物である：
【化２５】
2013507350.tif 000026
【００６５】
本発明の代表的化合物は、下記および表１で特定される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む。本発明は、それらに限定されるように解釈されるべきではない。
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−（メチルチオ）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ニコチンアミド塩酸塩
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］イソニコチンアミド塩酸塩
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−フルオロイソニコチンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）イソニコチンアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド塩酸塩
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−モルホリノアセトアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−メチルベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］ニコチンアミド塩酸塩
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］イソニコチンアミド塩酸塩
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（４−クロロ−３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ｏ−トリルニコチンアミド
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンズアミド
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド塩酸塩
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド二塩酸塩
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］イソニコチンアミド二塩酸塩
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝イソニコチンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］イソニコチンアミド塩酸塩
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，３−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−５−（メチルチオ）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−フルオロイソニコチンアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，４−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］アニリン
１−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）尿素
１−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）尿素
１−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ−１−イル］フェニル｝−３−（４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンズアミド
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−メチルベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，３−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝ニコチンアミド塩酸塩
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝イソニコチンアミド塩酸塩
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−フルオロイソニコチンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝イソニコチンアミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ，４−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩
１−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−（４−メチルピリミジン−５−イル）尿素
Ｎ−｛４−［５）−シクロプロピル−３−（トリフルロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］３−フルロフェニル｝−２，６−ジクロロベンズアミド
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロベンズアミド
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−フルオロベンズアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド塩酸塩
Ｎ−（６−（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２，３−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ピコリンアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３−メチルピコリンアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ニコチンアミド塩酸塩
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−メチルニコチンアミド塩酸塩
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝イソニコチンアミド塩酸塩
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロイソニコチンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝イソニコチンアミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
１−｛６−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）尿素
６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ニコチンアミド
６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ニコチンアミド
Ｎ−｛６−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−｛４−［５−（フルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］イソニコチンアミド
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロベンズアミド
Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロ−Ｎ−（４−メチルピリミジン−５−イル）ベンズアミド  又は
Ｎ−｛４−［３−シクロプロピル−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドおよびＮ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド、
またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩。
【表１】
2013507350.tif 000027
2013507350.tif 000028
2013507350.tif 000029
2013507350.tif 000030
2013507350.tif 000031
2013507350.tif 000032
【００６６】
本発明の化合物（例えば、それらの薬学的に許容されるエステルおよび塩を含む、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ−Ｉ、および／またはＩＡ−ＩＩＩの化合物）は、カルシウム放出依存性カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルに関連した疾患および障害の治療、予防、阻害および／または改善に有用である。
【００６７】
本発明の別の実施形態は、効果的な量の本発明の化合物（例えば、上で定義されたような式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ−Ｉ、および／またはＩＡ−ＩＩＩ）を、そのような治療を必要とする患者に投与することにより、ＣＲＡＣチャネルの調節を介して疾患または障害を治療するための方法である。
【００６８】
本発明のさらに別の実施形態は、少なくとも１つの他の抗炎症薬剤と組み合わせて（同時にまたは逐次的に）、効果的な量の本発明の化合物（例えば、上で定義されたような式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ−Ｉ、および／またはＩＡ−ＩＩＩ）を、そのような治療を必要とする患者に投与することにより、ＣＲＡＣチャネルの調節を介して疾患または障害を処置するための方法である。
【００６９】
本発明の化合物は、ストア作動性カルシウム流入を阻害し、ＳＯＣＥ単位の集合を妨害し、ストア作動性カルシウムチャネル複合体を形成するタンパク質の機能的相互作用を改変し、ＳＴＩＭ１のＯｒａｉ１との機能的相互作用を改変することができる。これらの化合物は、ＳＯＣチャネルポアブロッカーであり、またＣＲＡＣチャネルポアブロッカーである。
【００７０】
本明細書に記載の化合物は、細胞内カルシウムを調節し、細胞内カルシウムの調節が有益な効果を有する疾患、障害または状態の治療に使用される。一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ストア作動性カルシウム流入を阻害する。一実施形態において、細胞内カルシウムレベルを調節することができる本発明の化合物は、ＳＯＣＥ単位の集合を妨害する。別の実施形態において、細胞内カルシウムレベルを調節することができる本発明の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体を形成するタンパク質の機能的相互作用を改変する。一実施形態において、細胞内カルシウムレベルを調節することができる本発明の化合物は、ＳＴＩＭ１のＯｒａｉ１との機能的相互作用を改変する。他の実施形態において、細胞内カルシウムレベルを調節することができる本発明の化合物は、ＳＯＣチャネルポアブロッカーである。他の実施形態において、細胞内カルシウムレベルを調節することができる本発明の化合物は、ＣＲＡＣチャネルポアブロッカーである。
【００７１】
一態様において、細胞内カルシウムレベルを調節することができる本発明の化合物は、活性化ＳＯＣチャネルに直接関連した電気生理学的な電流（ＩＳＯＣ）を阻害する。一態様において、細胞内カルシウムレベルを調節することができる化合物は、活性化ＣＲＡＣチャネルに直接関連した電気生理学的な電流（ＩＣＲＡＣ）を阻害する。
【００７２】
本発明の化合物は、免疫系関連疾患（例えば、自己免疫疾患）、炎症を伴う疾患または障害（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、神経炎症性疾患、多発性硬化症、ブドウ膜炎および免疫系の障害）、癌または他の増殖性疾患、肝疾患または肝障害、ならびに腎疾患または腎障害を含む、細胞内カルシウムの調節から恩恵を受ける疾患、状態または障害の治療に有用である。一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、移植片拒絶反応、同種または異種移植拒絶反応（臓器、骨髄、幹細胞、他の細胞および組織）、ならびに／または移植片対宿主病を予防（または阻害）するための免疫抑制剤として使用される。例えば、本発明の化合物は、組織または臓器移植から生じる移植片拒絶反応を予防（または阻害）するために使用され得る。本発明の化合物はまた、骨髄または幹細胞移植から生じる移植片対宿主病を予防（または阻害）するために使用され得る。
【００７３】
より具体的には、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ−Ｉ、および／またはＩＡ−ＩＩＩの化合物は、炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝疾患または肝障害、腎疾患または腎障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、脈管炎、皮膚炎、変形性関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、同種または異種移植、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎およびアトピー性皮膚炎、喘息、ならびにシェーグレン症候群を含む、様々な炎症性疾患の治療に有用である。
【００７４】
本明細書に記載の化合物は、ストア作動性カルシウムチャネル複合体内のタンパク質の少なくとも一部の活性を調節し、その相互作用を調節し、またはそれに結合もしくはそれと相互作用する。一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル複合体内のタンパク質の少なくとも一部の活性を調節し、その相互作用を調節し、またはそれに結合もしくはそれと相互作用する。一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、機能性ストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを低減する。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、活性化ストア作動性カルシウムチャネル複合体のレベルを低減する。さらなる実施形態において、ストア作動性カルシウムチャネル複合体は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネル複合体である。
【００７５】
疾患または障害の治療のための、細胞内カルシウムレベルを調節することができる本発明の化合物は、疾患または障害を有する対象に投与されると、疾患、状態または障害の症状または徴候を効果的に低減、改善または排除する。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、疾患、状態または障害の症状がまだ現れていない、疾患、状態または障害に罹患し易い対象に投与され、症状の発現を予防または遅延させる。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、単独で、もしくは他の薬剤と組み合わせてそのような効果を示し、または、別の薬剤の治療効果を向上させるように機能する。
【００７６】
一般に、細胞増殖の制御におけるカルシウムの重要な役割により、カルシウムチャネル阻害薬は、異常細胞増殖を特徴とする任意の疾患過程、例えば、良性前立腺過形成、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成後または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素性ショック、および真菌感染症の治療に有用となり得る、可逆的な細胞増殖抑制剤として機能することができる。
【００７７】
アポトーシスのモジュレータとしての本発明の化合物は、癌（本明細書で上述した種類のものを含むがこれらに限定されない）、ウイルス感染症（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、Ｓｉｎｄｂｉｓウイルスおよびアデノウイルスを含むがこれらに限定されない）の治療、ＨＩＶ感染者におけるＡＩＤＳ発現、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含むがこれらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症を含むがこれらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳梗塞および再かん流障害に関連した虚血性傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化、毒素誘因性またはアルコール関連肝疾患（慢性貧血および再生不良性貧血を含むがこれらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎を含むがこれらに限定されない）、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患ならびに癌性疼痛の予防に有用である。
【００７８】
本発明の化合物は、細胞ＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節し得る。したがって、これらの薬剤は、ウイルス感染症（ＨＩＶ、ヒト乳頭腫ウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、Ｓｉｎｄｂｉｓウイルスおよびアデノウイルスを含むが、これらに限定されない）の治療に有用である。
【００７９】
本発明の化合物は、癌の化学的予防に有用である。化学的予防は、変異原性イベントの開始を遮断するか、またはすでに損傷を受けている前癌状態細胞の発達を遮断するか、または腫瘍再発を阻害することによる、浸潤癌の発現の阻害として定義される。化合物はまた、腫瘍血管新生および転移の阻害に有用である。
【００８０】
本発明の化合物はまた、放射線治療等の既知の抗癌治療、または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性薬剤もしくは抗癌剤、例えば、限定されないが、シスプラチンもしくはドキソルビシン等のＤＮＡ相互作用薬剤、エトポシド等のトポイソメラーゼＩＩ阻害薬、ＣＰＴ−１１もしくはトポテカン等のトポイソメラーゼＩ阻害薬、天然もしくは合成の、パクリタキセル、ドセタキセルもしくはエポチロン（例えば、イクサベピロン）等のチューブリン相互作用薬剤、タモキシフェン等のホルモン剤、５−フルオロウラシル等のチミジル酸合成酵素阻害薬、ならびにメトトレキセート等の代謝拮抗物質、ＩｒｅｓｓａおよびＯＳＩ−７７４等の他のチロシンキナーゼ阻害薬、血管形成阻害薬、ＥＧＦ阻害薬、ＶＥＧＦ阻害薬、ＣＤＫ阻害薬、ＳＲＣ阻害薬、ｃ−Ｋｉｔ阻害薬、Ｈｅｒ１／２阻害薬ならびにエルビタックス（ＥＧＦ）およびハーセプチン（Ｈｅｒ２）等の成長因子受容体に対するモノクローナル抗体、また同様に他のタンパク質キナーゼモジュレータと組み合わせても有用である。
【００８１】
本発明は、さらに、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ−Ｉ、および／またはＩＡ−ＩＩＩの１つ以上の化合物、ならびに薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
【００８２】
本発明のさらに別の実施形態は、薬学的に許容される担体を任意に含む、本発明の１つ以上の化合物を含む剤形である。剤形は、例えば、錠剤またはカプセル剤等の固体経口剤形であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
別段に定義されない限り、本明細書で使用されている全ての技術および科学用語は、請求される主題が属する分野において一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書において、用語対し複数の定義が存在する場合、この項での定義が優先される。
【００８４】
上記概要および以下の詳細な説明は、例示および説明のみを目的とし、請求されるいかなる主題も制限されないことを理解されたい。本出願において、別段に具体的に指定されない限り、単数の使用は、複数を含む。明細書および添付の請求項において使用される場合、文脈上異なる定義が明示されない限り、単数形は複数形の対象も含むことに留意しなければならない。本明細書において、「または」の使用は、別段に指定されない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形の使用は、限定的ではない。
【００８５】
標準的な化学および分子生物学の用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ"ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ"Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ  Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋおよび"ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＣＥＬＬ  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ"（２００７），Ｇａｒｌａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含むがこれらに限定されない参考資料に見出される。別段に示されない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法は、本明細書において開示される実施形態の範囲内に企図される。
【００８６】
特定の定義が示されない限り、本明細書に記載の分析化学、ならびに医薬品および薬化学に関連して使用される命名法、ならびにその実験手順および技術は、一般的に使用されるものである。いくつかの実施形態において、化学分析、薬学的調製、製剤化および送達、ならびに患者の処置に、標準的技術が使用される。他の実施形態において、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および組織培養ならびに形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に、標準的技術が使用される。より詳細な実施形態において、例えば、製造者の仕様書のキットを使用して、または本明細書に記載のように、反応および精製技術が行われる。上記技術および手順は、一般に、従来の方法により、ならびに本明細書全体において引用および議論される、様々な一般的およびより具体的な参考文献に記載されるように行うことができる。
【００８７】
本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、以下の定義が適用される。さらに、本明細書において定義される基の多くは、任意で置換されていてもよい。定義における置換基の列挙は例示であり、明細書の別の箇所で定義される置換基を制限するように解釈されるべきではない。
【００８８】
「アルキル」という用語は、不飽和を含まず、１個から８個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合した、炭素および水素原子のみから構成される直鎖または分岐鎖炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）を指す。
【００８９】
置換または非置換（Ｃ１−６）アルキルという用語は、６個までの炭素原子を有する、上で定義されたようなアルキル基を指す。
【００９０】
「アルケニル」という用語は、炭素環二重結合を有し、約２個から約１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐または分岐鎖であってもよい脂肪族炭化水素基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニルを指す。
【００９１】
置換または非置換（Ｃ１−６）アルケニルという用語は、６個までの炭素原子を有する、上で定義されたようなアルケニル基を指す。
【００９２】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素間三重結合を有し、約２個から１２個までの範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基（約２個から１０個までの範囲の炭素原子を有するラジカルが現在好ましい）、例えば、エチニル、プロピニル、およびブチニルを指す。
【００９３】
置換または非置換（Ｃ１−６）アルキニルという用語は、６個までの炭素原子を有する、上で定義されたようなアルキニル基を指す。
【００９４】
「アルコキシ」という用語は、酸素連結を介して分子の残りの部分に結合した、上で定義されたようなアルキル基を示す。それらの基の代表例は、−ＯＣＨ３および−ＯＣ２Ｈ５である。
【００９５】
「シクロアルキル」という用語は、約３個から１２個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを示す。多環式シクロアルキル基の制限されない例は、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、ノルボルニル基（架橋環式基）、またはスピロ二環式基、例えばスピロ（４，４）ノン−２−イルを含む。
【００９６】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した約３個から８個までの範囲の炭素原子を含有し、そのアルキル基が、安定な構造の形成をもたらすアルキル基の任意の炭素で主要構造に結合する、環式環含有基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、およびシクロペンチルエチルを指す。
【００９７】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素環二重結合を有する、約３個から８個までの範囲の炭素原子を含有する環式環含有基、たとえば、シクロプロペニル、シクロブテニル、およびシクロペンテニルを指す。
【００９８】
「アリール」という用語は、６個から２０個の範囲の炭素原子を有する芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびビフェニルを指す。
【００９９】
「アリールアルキル」という用語は、上で定義されたようなアルキル基に直接結合した、上で定義されたようなアリール基、例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、および−Ｃ２Ｈ５Ｃ６Ｈ５を指す。
【０１００】
「ヘテロ環式環」という用語は、炭素原子、ならびに窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる、非芳香族３〜１５員環基を指す。本発明の目的において、ヘテロ環式環基は、縮合、架橋またはスピロ環系を含んでもよい単環式、二環式、三環式または四環式環系であってもよく、ヘテロ環式環基内の窒素、リン、炭素、酸素または硫黄原子は、任意で様々な酸化状態まで酸化されてもよい。さらに、窒素原子は、任意で四級化されてもよい。ヘテロ環式環基は、安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合してもよい。
【０１０１】
「ヘテロアリール」という用語は、環原子としてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、任意で置換された５〜１４員芳香族環を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式または三環式環系であってもよい。そのようなヘテロアリール環基の例には、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、キノリルおよびイソキノリルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環基は、安定な構造の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主要構造に結合してもよい。
【０１０２】
そのような「ヘテロ環式環」または「ヘテロアリール」基の例には、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシドチアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０３】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、上で定義されたようなへテロアリール環基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、安定な構造の形成をもたらすアルキル基からの任意の炭素原子で主要構造に結合してもよい。
【０１０４】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基に直接結合した、上で定義されたようなヘテロ環式環基を指す。ヘテロシクリルアルキル基は、安定な構造の形成をもたらすアルキル基の任意の炭素原子で主要構造に結合してもよい。
【０１０５】
「置換」という用語は、別段で指定されない限り、以下の置換基のいずれか１つまたはいずれかの組合せによる置換を指す：水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロ環式環置換もしくは非置換グアニジン、−ＣＯＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲｘＲｙ、−ＮＲｙＲｚ、−ＮＲｘＣＯＮＲｙＲｚ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯＲｙ、−Ｎ（Ｒｘ）ＳＯ２Ｒｙ、−（＝Ｎ−Ｎ（Ｒｘ）Ｒｙ）、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ−、−ＮＲｘＣ（Ｓ）Ｒｙ−ＮＲｘＣ（Ｓ）ＮＲｙＲｚ、−ＳＯＮＲｘＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ−、−ＯＲｘ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＯＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＲｘＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＲｘＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｙＲｚ、−ＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＲｘＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、および−ＯＮＯ２（上記基のそれぞれのＲｘ、ＲｙおよびＲｚは、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロ環式環であってもよく、または、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚの任意の２つは、融合して、同じかもしくは異なってもよい、Ｏ、ＮＲＸもしくはＳから選択されるヘテロ原子を任意で含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよい）。上述の「置換」された基における置換基は、さらに置換され得ない。例えば、「置換アルキル」上の置換基が「置換アリール」である場合、「置換アリール」上の置換基は、「置換アルケニル」とはなり得ない。本発明により想定される置換または置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物の形成をもたらすものである。
【０１０６】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の基を指す。
【０１０７】
「保護基」または「ＰＧ」という用語は、特定の官能基を遮断または保護するために使用される置換基を指す。化合物上の他の官能基の反応性は維持され得る。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基を遮断または保護する、アミノ基に結合する置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含むが、これらに限定されない。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。好適なヒドロキシ保護基は、アセチルおよびシリルを含むが、これらに限定されない。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断または保護するカルボキシ基の置換基を指す。好適なカルボキシ保護基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−ジフェニル−１−ホスフィノ）−エチルおよびニトロエチルを含むが、これらに限定されない。保護基およびその使用に関する概要については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。
【０１０８】
「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間中の原子および基の配置に関して異なる化合物を指す。これらは、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、アトロプ異性体または配座異性体を含む。
【０１０９】
本明細書に記載の化合物の全ての構造異性体が、本発明の範囲内である。ラセミ混合物もまた、本発明の範囲内に包含される。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体）の混合物が、本発明の範囲に含まれる。
【０１１０】
「互変異性体」という用語は、平衡状態にある異性体の比較的容易な相互変換を特徴とする化合物を指す。これらの異性体は、本発明に包含されることが意図される。
【０１１１】
「プロドラッグ」は、体内で通常の代謝プロセスによりその活性形態に変換される、化合物の不活性前駆体である化合物を指す。
【０１１２】
「エステル」という用語は、酸とアルコールとの間の脱水を伴う反応により形成される化合物を指す。エステルは、式ＲＣＯＯＲ’により表すことができ、式中、Ｒは、ベース化合物であり、Ｒ’はエステル部分（例えば、エチル基）である。
【０１１３】
さらに、本発明はまた、例えば水素の重水素との置換等、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含む。
【０１１４】
本発明の一部を成す薬学的に許容される塩は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎ、およびＭｎ等の無機塩基から得られる塩、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、水酸化物、ジシクロヘキシルアミン、メトホルミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、およびチアミン等の有機塩基の塩、アルキルフェニルアミン、グリシノール、およびフェニルグリシノール等のキラル塩基、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、チロシン、シスチン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン、オルニチン、リシン、アルギニン、およびセリン等の天然アミノ酸の塩、ＭｅＩおよび（Ｍｅ）２ＳＯ４等の、本発明の化合物のアルキルハライドまたはアルキルサルフェートとの四級アンモニウム塩、Ｄ−異性体または置換アミノ酸等の非天然アミノ酸、グアニジンまたは置換基がニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アンモニウムから選択される置換グアニジン、もしくは置換アンモニウム塩およびアルミニウム塩を含む。．塩は、適切な場合には、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ヒドロハライド、酢酸塩、主席酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、およびケトグルタル酸塩である酸付加塩を含んでもよい。
【０１１５】
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳類網のいかなる成員、すなわち、ヒト、ヒト以外の霊長類、例えばチンパンジー、および他の類人猿およびサルの種類；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；ペット動物、例えばウサギ、イヌ、およびネコ；ならびにげっ歯類を含む実験動物、例えばラット、マウスおよびモルモットをも含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には、鳥および魚が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される方法および組成物の一実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。
【０１１６】
「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、予防的および／または治療的に、疾患、障害もしくは症状を軽減、弱体化もしくは改善すること、追加的な症状を予防すること、症状の根本にある原因を改善もしくは予防すること、疾患、障害もしくは状態を阻害すること、例えば、疾患、障害もしくは状態の発達を停止させること、疾患、障害もしくは状態を緩和すること、疾患、障害もしくは状態の退行をもたらすこと、疾患、障害もしくは状態により引き起こされる状態を緩和すること、または疾患、障害もしくは状態の症状を停止させることを含む。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「標的タンパク質」という用語は、本明細書に記載の化合物が結合することができる、またはそれと相互作用することができるタンパク質またはタンパク質の一部、例えば、ＳＴＩＭタンパク質および／またはＯｒａｉタンパク質を調節することができる化合物を指す。ある特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質である。別の実施形態において、標的タンパク質は、Ｏｒａｉタンパク質であり、さらに他の実施形態において、化合物は、ＳＴＩＭおよびＯｒａｉタンパク質の両方を標的とする。
【０１１８】
「ＳＴＩＭタンパク質」という用語は、ＣＲＡＣチャネルによる細胞内へのカルシウム流入速度の増加を活性化する、小胞体または原形質膜に位置する任意のタンパク質を指す。（ＳＴＩＭは、間質相互作用分子（ｓｔｒｏｍａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）を指す。）本明細書で使用される場合、「ＳＴＩＭタンパク質」は、ヒトおよびげっ歯類（例えばマウス）ＳＴＩＭ−１等の哺乳動物ＳＴＩＭ−１、キイロショウジョウバエＤ−ＳＴＩＭ、シノラブディス・エレガンスＣ−ＳＴＩＭ、ガンビエハマダラカＳＴＩＭ、ならびにヒトおよびげっ歯類（例えばマウス）ＳＴＩＭ−２等の哺乳動物ＳＴＩＭ−２を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載されるように、そのようなタンパク質は、ストア作動性カルシウム流入またはその調節、細胞内カルシウムストア（例えば、小胞体）内のカルシウムレベルまたは該ストアへの、ストア内のもしくはストアからの移動の細胞質カルシウム緩衝および／または調節に関与、関連および／またはそれを提供するものとして同定されている。
【０１１９】
「活性化させる」または「活性化」とは、ＣＲＡＣチャネルによる細胞内へのカルシウム流入を上方制御、刺激、向上または他の様式で促進するＳＴＩＭタンパク質の能力を意味することが理解される。直接的または間接的分子間相互作用により、ＳＴＩＭタンパク質とＣＲＡＣチャネルとの間のクロストークが生じ得ることが想定される。好適には、ＳＴＩＭタンパク質は、ＣＲＡＣチャネルに関連した、またはそれに近接した膜貫通タンパク質である。
【０１２０】
「断片」または「誘導体」という用語は、タンパク質（例えば、ＳＴＩＭ、Ｏｒａｉ）に関する場合、少なくとも１つのアッセイにおいて、天然タンパク質（複数を含む）と本質的に同じ生物学的機能または活性を保持するタンパク質またはポリペプチドを意味する。例えば、参照されたタンパク質の断片または誘導体は、好ましくは、例えばカルシウム流入アッセイにより決定されるように、天然タンパク質の活性の少なくとも約５０％、または天然タンパク質の活性の少なくとも約７５％を維持する。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「改善」は、疾患もしくは状態の改善、または疾患もしくは状態に関連した症状の少なくとも部分的な軽減を指す。本明細書で使用される場合、特定の化合物または薬学的組成物の投与による特定の疾患、障害または状態の症状の改善は、恒久的であるか、または一時的、持続的もしくは過渡的であるかにかかわらず、化合物または組成物の投与に起因するまたは関連する任意の重症度の低下、発症の遅延、進行の抑制、または期間の短縮を指す。
【０１２２】
「調節する」という用語は、本明細書で使用される場合、標的タンパク質の活性を改変するために、例えば、例示のみを目的として、標的の活性を阻害する、または標的の活性を制限もしくは低減するために、直接的または間接的に標的タンパク質と相互作用することを意味する。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「モジュレータ」という用語は、標的（例えば、標的タンパク質）の活性を改変する化合物を指す。例えば、いくつかの実施形態において、モジュレータは、モジュレータが存在しない場合の活性の大きさと比較した、標的のある特定の活性の大きさの増加または低下をもたらす。ある特定の実施形態において、モジュレータは、標的の１つ以上の活性の大きさを低下させる阻害薬である。ある特定の実施形態において、阻害薬は、標的の１つ以上の活性を完全に防止する。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、細胞内カルシウムに関連した「調節」は、細胞質および／もしくは細胞内カルシウム貯蔵細胞小器官、例えば小胞体におけるカルシウム濃度の改変、または細胞への、細胞からの、または細胞内のカルシウム流の動態の改変を含むがこれらに限定されない、細胞内カルシウムの任意の改変または調整を指す。
【０１２５】
ＳＯＣチャネル活性またはＣＲＡＣチャネル活性に関する「阻害する」、「阻害している」、または「阻害薬」という用語は、ストア作動性カルシウムチャネル活性またはカルシウム放出依存性カルシウムチャネル活性の阻害を指す。
【０１２６】
製剤、組成物または成分に関する「許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、治療されている対象の全体的な健康に対し、有害な持続的影響を有さないことを意味する。
【０１２７】
「薬学的に許容される」という用語は、生理学的に耐性で、典型的にはヒトに投与された場合アレルギー反応または同様の有害反応、例えば急性胃蠕動および目まいを生じない分子的実体および組成物を指す。好ましくは、本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、動物、より具体的にはヒトにおける使用に関して、政府もしくは州政府の規制当局により承認されている、または米国薬局方もしくは他の一般的に認識される薬局方にリストされていることを意味する。
【０１２８】
「薬学的組成物」という用語は、本発明の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤等の他の化学成分との混合物を指す。
【０１２９】
本発明の化合物および薬学的組成物は、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼内、肺内および局所投与を含むがこれらに限定されない、様々な投与経路により投与され得る。
【０１３０】
「効果的な量」または「治療上効果的な量」という用語は、本明細書で使用される場合、処置されている疾患または状態の症状のうちの１つ以上をある程度軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状または原因の低減および／もしくは軽減、または生体系の任意の他の所望の改変である。例えば、治療用途における「効果的な量」は、疾患の症状の臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる、本発明の化合物の量である。いくつかの実施形態において、任意の個々の場合における適切な「効果的な」量は、用量増加試験等の技術を使用して決定される。
【０１３１】
「向上させる」または「向上」という用語は、本明細書で使用される場合、効能または期間に関して、所望の効果を増加または延長することを意味する。したがって、治療薬剤の効果の向上に関して、「向上」という用語は、効能または期間に関して、系において他の治療薬剤の効果を増加または延長する能力を指す。「向上に効果的な量」は、本明細書で使用される場合、所望の系における別の治療薬剤の効果を向上させるために適正な量を指す。
【０１３２】
「担体」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞または組織内への化合物の組み込みを促進する、比較的非毒性の化学化合物または薬剤を指す。
【０１３３】
「希釈剤」という用語は、送達前に対象化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。いくつかの実施形態において、希釈剤は、より安定な環境を提供するため、化合物を安定化するために使用される。リン酸緩衝生理食塩水を含むがこれに限定されない緩衝溶液（これはまたｐＨの統御または維持を提供する）に溶解した塩が、希釈剤として利用される。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「細胞内カルシウム」は、特定の細胞位置の指定なしに細胞内に位置するカルシウムを指す。それに対して、カルシウムに関する「細胞質（ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ）」または「細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ）」は、細胞質内に位置するカルシウムを指す。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、細胞内カルシウムに対する効果は、細胞内カルシウムレベルの改変、および細胞または細胞内カルシウムストアまたは細胞小器官への、それらからの、またはそれらの内部のカルシウムの移動の改変を含むがこれらに限定されない、細胞内カルシウムの任意の態様の任意の改変である。例えば、いくつかの実施形態において、細胞内カルシウムに対する効果は、例えば、細胞または細胞の一部において生じるカルシウム流または移動の動態、感度、速度、振幅、および電気生理学的特徴等の特性の改変である。いくつかの実施形態において、細胞内カルシウムに対する効果は、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝、および細胞内カルシウムストア内のカルシウムレベル、または該ストアへの、ストアからのもしくはストア内でのカルシウムの移動を含む、任意の細胞内カルシウム調節プロセスの改変である。これらの態様のいずれも、カルシウムもしくは他のイオン（特にカチオン）のレベル、カルシウムもしくは他のイオン（特にカチオン）の移動、カルシウムもしくは他のイオン（特にカチオン）のレベルの変動、カルシウムもしくは他のイオン（特にカチオン）の流れの動態、および／またはカルシウムまたは他のイオン（特にカチオン）の膜を通した輸送の評価を含むがこれらに限定されない、さまざまな手法で評価される。改変は、統計的に有意な任意のそのような変化である。したがって、例えば、いくつかの実施形態において、試験細胞および対照細胞における細胞内カルシウムが異なると言われる場合、そのような差は、統計的に有意な差である。
【０１３６】
細胞内カルシウムの調節は、細胞質および／または細胞内カルシウム貯蔵細胞小器官、例えば小胞体におけるカルシウム濃度またはレベルの改変、細胞または細胞内カルシウムストアまたは細胞小器官への、それらからの、またはそれら内のカルシウムの移動の改変、細胞内のカルシウムの場所の改変、および細胞への、細胞からのおよび細胞内のカルシウム流の動態または他の特性の改変を含むがこれらに限定されない、細胞内カルシウムの任意の改変または調整である。いくつかの実施形態において、細胞内カルシウム調節は、ストア作動性カルシウム流入、細胞質カルシウム緩衝、細胞内カルシウムストアもしくは細胞小器官内のカルシウム濃度、またはそれらへの、それらからのもしくはそれらの内部のカルシウムの移動、および／あるいは基底もしくは休止細胞質カルシウムレベルの改変または調整、例えば低減または阻害を含む。細胞内カルシウムの調節は、受容体媒介イオン（例えば、カルシウム）の移動、第２のメッセンジャー作動性イオン（例えば、カルシウム）の移動、細胞内へのもしくは細胞外へのカルシウム流入もしくはカルシウム流出、ならびに／または、例えばエンドソームおよびリソソームを含む細胞内区画へのもしくは細胞内区画からのイオン（例えば、カルシウム）取り込みもしくは放出の改変または調整が関与する。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、タンパク質と細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム制御の態様との間の関係に関して、「関与する」とは、細胞内のタンパク質の発現または活性が低減、改変または排除された場合に、細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム制御の１つ以上の態様の、同時のまたは関連した低減、改変または排除が生じることを意味する。発現または活性のそのような改変または低減は、タンパク質をコード化する遺伝子の発現の改変により、またはタンパク質のレベルを改変することにより生じる。したがって、細胞内カルシウムの一態様、例えば、ストア作動性カルシウム流入等に関与するタンパク質は、細胞内カルシウムまたは細胞内カルシウム制御の一つの側面を提供するか、またはそれに関連するものである。例えば、ストア作動性カルシウム流入を提供するタンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質および／またはＯｒａｉタンパク質である。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、カルシウムチャネルの成分であるタンパク質は、チャネルを形成する複数プロテイン複合体に関与するタンパク質である。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、細胞内への「カチオン流入」または「カルシウム流入」は、カルシウム等のカチオンの、細胞の細胞質等の細胞内の場所への、または細胞内小器官もしくは貯蔵部位の内腔への流入を指す。したがって、いくつかの実施形態において、カチオン流入は、例えば、細胞外媒体から、または細胞内小器官もしくは貯蔵部位から細胞質内へのカチオンの移動、あるいは、細胞質または細胞外媒体から細胞内小器官または貯蔵部位へのカチオンの移動である。細胞内小器官または貯蔵部位から細胞質内へのカルシウムの移動はまた、細胞内小器官または貯蔵部位からの「カルシウム放出」とも呼ばれる。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「細胞応答」は、細胞への、または細胞からの、または細胞内のイオン移動から得られる任意の細胞応答を指す。いくつかの実施形態において、細胞応答は、例えばカルシウム等のイオンに少なくとも部分的に依存する任意の細胞活性に関連する。そのような活性は、例えば、細胞活性化、遺伝子発現、エンドサイトーシス、エクソサイトーシス、細胞輸送およびアポトーシス細胞死を任意で含む。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「免疫細胞」は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、リンパ球、マクロファージ、樹枝状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、マスト細胞、形質細胞、白血球、抗原提示細胞およびナチュラルキラー細胞等であるがこれらに限定されない、免疫系の細胞および免疫反応において機能または活動を行う細胞を含む。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「サイトカイン（単数）」または「サイトカイン（複数）」は、いくつかの実施形態において、分泌細胞または別の細胞の挙動または特性を改変する細胞により分泌される、低分子可溶性タンパク質を指す。サイトカインは、サイトカイン受容体に結合し、細胞内での挙動または特性、例えば細胞増殖、細胞死または細胞分化を誘発する。例示的なサイトカインは、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−１ＲＡ）、、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、オンコスタチンＭ、エリスロポエチン、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターフェロン、Ｂ７．１（ＣＤ８０としても知られる）、Ｂ７．２（Ｂ７０、ＣＤ８６としても知られる）、ＴＮＦファミリーメンバー（ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＬＴ−β、ＣＤ４０リガンド、Ｆａｓリガンド、ＣＤ２７リガンド、ＣＤ３０リガンド、４−１ＢＢＬ、Ｔｒａｉｌ）、およびＭＩＦを含むが、これらに限定されない。
【０１４３】
「ストア作動性カルシウム流入」または「ＳＯＣＥ」は、細胞内ストアからのカルシウムイオンの放出が、原形質膜を介したイオン流入と連携するメカニズムを指す。
【０１４４】
細胞カルシウム恒常性は、細胞内カルシウムレベルおよび移動の統御に関与する制御系の統合した結果である。細胞カルシウム恒常性は、カルシウム結合により、ならびに原形質膜を介した細胞への、または細胞からのカルシウムの移動、および、例えば、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリア、ならびにエンドソームおよびリソソームを含む細胞内小器官を含む、細胞内小器官の膜を介したカルシウムの移動による細胞内のカルシウムの移動により、少なくとも部分的に達成される。
【０１４５】
細胞膜を介したカルシウムの移動は、特別なタンパク質により行われる。例えば、細胞外空間からのカルシウムは、様々なカルシウムチャネルおよびナトリウム／カルシウム交換体を通して細胞に流入し、カルシウムポンプおよびナトリウム／カルシウム交換体により細胞から活発に排除される。カルシウムはまた、イノシトール三リン酸またはリアノジン受容体を通して内部ストアから放出され、カルシウムポンプを用いてこれらの細胞小器官により取り込まれる可能性が高い。
【０１４６】
カルシウムは、電圧作動性カルシウム（ＶＯＣ）チャネル、ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル、および反転モードで作動しているナトリウム／カルシウム交換器を含むがこれらに限定されない、いくつかの一般クラスのチャネルのいずれかにより細胞に流入する。ＶＯＣチャネルは、膜の脱分極により活性化され、神経および筋肉等の興奮性細胞に見られ、大部分は非興奮性細胞には見られない。いくつかの条件下では、Ｃａ２＋はまた、反転モードで動作するＮａ＋−−Ｃａ２＋交換体を介して細胞に流入する。．
【０１４７】
エンドサイトーシスは、細胞がエンドソームを通して細胞外培地からカルシウムを取り込む別のプロセスを提供する。さらに、いくつかの細胞、例えば、外分泌細胞は、エクソサイトーシスを介してカルシウムを放出する。
【０１４８】
細胞質カルシウム濃度は、哺乳動物においては通常約０．１μＭと推定される休止レベルで厳密に制御され、一方、細胞外カルシウム濃度は、典型的には約２ｍＭである。この厳密な制御は、原形質膜および細胞内小器官の膜を介した過渡的カルシウム流を通して、細胞への、および細胞内での信号伝達を促進する。細胞内には、細胞内カルシウム信号を変換し、低い休止細胞質カルシウム濃度を維持するように機能する、複数の細胞内カルシウム輸送および緩衝系が存在する。休止中の細胞において、基底カルシウムレベルの維持に関与する主要な成分は、カルシウムポンプならびに小胞体および原形質膜における漏出である。休止細胞質カルシウムレベルの外乱は、そのような信号の伝播をもたらし、複数の細胞プロセスに欠陥を生じさせる。例えば、細胞増殖には、カルシウム信号伝達シーケンスの延長が関与する。分泌、信号伝達、および受精を含むがこれらに限定されない他の細胞プロセスには、カルシウム信号伝達が関与する。
【０１４９】
ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化する細胞表面受容体は、細胞内および細胞外の源から細胞質Ｃａ２＋信号を生成する。［Ｃａ２＋］ｉ（細胞内カルシウム濃度）の最初の過渡的上昇は、小胞体（ＥＲ）からのＣａ２＋の放出から生じ、これは、ＥＲにおけるＩＰ３受容体を開裂するＰＬＣ生成物、イノシトール−１，４，５−トリホスフェート（Ｐ３）により誘発される（Ｓｔｒｅｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，３０６，６７−６９，１９８３）。次いで、原形質膜における特別なストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル（免疫細胞の場合、ＳＯＣチャネルは、カルシウム放出依存性カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルである）を通して、原形質膜を介した持続的Ｃａ２＋流入の次の段階が続く。ストア作動性Ｃａ２＋流入（ＳＯＣＥ）は、Ｃａ２＋ストアが空になること自体が原形質膜におけるＣａ２＋チャネルを活性化させ、ストアを補充するのを補助するプロセスである（Ｐｕｔｎｅｙ，Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ，７，１−１２，１９８６、Ｐａｒｅｋｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．７５７−８１０；２００５）。ＳＯＣＥは、単にストアを補充するためにＣａ２＋を提供するだけでなく、それ自体が、遺伝子発現、細胞代謝およびエクソサイトーシス等の重要な機能を統御する持続的Ｃａ２＋信号を生成する（Ｐａｒｅｋｈ  ａｎｄ  Ｐｕｔｎｅｙ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８５，７５７−８１０（２００５）。
【０１５０】
リンパ球およびマスト細胞において、抗原またはＦｃ受容体の活性化が細胞内ストアからのＣａ２＋の放出を引き起こし、これがひいては原形質膜におけるＣＲＡＣチャネルを通したＣａ２＋流入をもたらす。続く細胞内Ｃａ２＋の増加は、転写因子ＮＦＡＴを制御するホスファターゼであるカルシニューリンを活性化する。休止細胞において、ＮＦＡＴはリン酸化されて細胞質内に存在するが、カルシニューリンにより脱リン酸化されると、ＮＦＡＴは細胞核に転移し、刺激条件および細胞型に依存して異なる遺伝的プログラムを活性化する。感染症に応答して、および移植拒絶反応中、ＮＦＡＴは「エフェクター」Ｔ細胞の細胞核内の転写因子ＡＰ−１（Ｆｏｓ−Ｊｕｎ）と協働し、それにより、サイトカイン遺伝子、Ｔ細胞増殖を制御する遺伝子、および活性免疫反応を組織化する他の遺伝子を転写活性化する（Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９７；１５：７０７−４７）。対照的に、自己抗原を認識するＴ細胞において、ＮＦＡＴは、ＡＰ−１の非存在下で活性化され、自己免疫反応を抑制する「アネルギー」としても知られる転写プログラムを活性化する（Ｍａｃｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｃｅｌｌ．２００２  Ｊｕｎ．１４；１０９（６）：７１９−３１）。自己反応性エフェクターＴ細胞により媒介される自己免疫を抑制する、制御Ｔ細胞として知られるＴ細胞のサブクラスにおいて、ＮＦＡＴは、転写因子ＦＯＸＰ３と協働して、抑制因子機能を担う遺伝子を活性化する（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００６  Ｊｕｌ．２８；１２６（２）：３７５−８７、Ｒｕｄｅｎｓｋｙ  Ａ  Ｙ，Ｇａｖｉｎ  Ｍ，Ｚｈｅｎｇ  Ｙ．Ｃｅｌｌ．２００６  Ｊｕｌ．２８；１２６（２）：２５３−２５６）。
【０１５１】
小胞体（ＥＲ）は、様々なプロセスを実行する。ＥＲは、アゴニスト感受性Ｃａ２＋ストアおよびシンクの両方としての役割を有し、タンパク質折り畳み／処理がその内腔内で生じる。ここで、多くのＣａ２＋依存性シャペロンタンパク質が、新たに合成されたタンパク質が正しく折り畳まれて適切な目的地に送り出されることを確実とする。ＥＲはまた、小胞輸送、ストレス信号の放出、コレステロール代謝の制御、およびアポトーシスに関与する。これらのプロセスの多くは、腔内Ｃａ２＋を必要とし、タンパク質の誤った折り畳み、ＥＲストレス反応、およびアポトーシスは、全て長期間にわたりＥＲのＣａ２＋を枯渇させることにより誘導される可能性が高い。Ｃａ２＋の源としてのその役割のために、ＥＲのＣａ２＋含量は、刺激後に低下するはずであることが明らかである。しかしながら、ＥＲの機能的完全性を保存するために、Ｃａ２＋含量が低下し過ぎない、または低いレベルに維持されることが重要である。したがって、ＥＲのＣａ２＋の補充が、全ての真核細胞にとって中心的なプロセスである。ＥＲのＣａ２＋含量の低下は、原形質膜におけるストア作動性Ｃａ２＋チャネルを活性化するため、このＣａ２＋流入経路の主要機能は、適切なタンパク質合成および折り畳みに必要なＥＲのＣａ２＋レベルの維持であると考えられる。しかしながら、ストア作動性Ｃａ２＋チャネルは、他の重要な役割を有する。
【０１５２】
ストア作動性カルシウム流入の理解は、ストアを空にするプロセスが、マスト細胞内のＣａ２＋放出依存性Ｃａ２＋電流すなわちＩＣＲＡＣと呼ばれるＣａ２＋電流を活性化することを立証した電気生理学的研究により提供された。ＩＣＲＡＣは、非電圧依存性で、内向き整流性で、またＣａ２＋に極めて感受性である。これは、主として造血由来のいくつかの細胞型に見られる。ＩＣＲＡＣは唯一のストア作動性電流ではなく、現在、ストア作動性流入は、異なる細胞型で異なる特性を有するＣａ２＋透過性チャネルのファミリーを包含することが明らかである。ＩＣＲＡＣは、説明された初めてのストア作動性Ｃａ２＋電流であり、ストア作動性流入を研究する上で最も一般的なモデルとなっている。
【０１５３】
細胞内カルシウムに対する化合物または薬剤の効果は、細胞（細胞質および細胞内小器官もしくは区画を含む）カルシウム、ならびに／または細胞、細胞小器官、カルシウムストアもしくはその一部（例えば、膜）への、それらの内部の、もしくはそれらからのイオンの移動の直接的または間接的評価または測定を提供する、様々なスクリーニング／同定法を用いて監視することができる。カルシウムレベルおよびイオンの移動もしくは流れを評価するために、様々な方法を使用することができる。使用される特定の方法および使用される条件は、細胞内カルシウムの特定の態様が監視または評価されているかどうかに依存する。例えば、いくつかの態様において、試薬および条件は、ストア作動性カルシウム流入、休止細胞質カルシウムレベル、カルシウム緩衝、ならびに細胞内小器官およびカルシウムストアによる取り込みまたはそれらからの放出を特異的に評価するために使用され得る。代替として、細胞内カルシウムに対する化合物または薬剤の効果は、例えば、細胞、細胞内小器官もしくはカルシウム貯蔵区画、膜（例えば、分離膜片もしくは脂質二重層を含む）または細胞を含まないアッセイ系（例えば、裏返しの膜小胞）を使用して、監視または評価することができる。一般に、細胞内カルシウムのいくつかの側面は、試験薬剤の存在下で監視または評価され、試験薬剤の非存在下で、対照、例えば細胞内カルシウムと比較される。
疾患、障害または状態
【０１５４】
臨床試験では、抗体に対するＴ細胞の応答に内在する遺伝子の活性化には、ＣＲＡＣチャネルが絶対的に必要であることが実証されている。リンパ球活性化および適応的免疫反応には、持続的なカルシウム流入が必要である。リンパ球へのカルシウム流入は、主にＣＲＡＣチャネルを通して生じる。増加したカルシウムは、ＮＦＡＴ活性化、および免疫反応に必要なサイトカインの発現をもたらす。ストア作動性カルシウム流入の阻害は、Ｔ細胞活性化を防止するための効率的な手法である。
【０１５５】
細胞内カルシウムレベルを調節する化合物によるＣＲＡＣチャネル活性の阻害は、重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）に罹患した患者に見られるストア作動性カルシウム流入の排除により実証されるように、免疫抑制療法を提供するための手段を提供する。Ｔ細胞活性化に主な欠陥を有するＴ細胞免疫不全またはＳＣＩＤに罹患した患者からのＴ細胞、線維芽細胞、およびいくつかの場合においてはＢ細胞は、ストア作動性カルシウム流入に強い欠陥を示す。ＳＣＩＤ患者は、適応的免疫反応を示さないが、主要な器官においていかなる機能障害または毒性も有さない。ＳＣＩＤ患者の表現型は、ＣＲＡＣチャネルの阻害が、免疫抑制の効果的な戦略であることを示している。
炎症が関与する疾患／障害および免疫系に関連する疾患／障害
【０１５６】
いくつかの実施形態において、細胞内カルシウムレベルを調節し得る本明細書に開示される化合物、その組成物、および細胞内カルシウムレベルを調節し得る化合物を識別するための本明細書に記載の方法を使用して治療または予防される、疾患、障害または状態は、炎症が関与する、および／または免疫系に関連する疾患、状態または障害を含む。これらの疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、多発性硬化症等の神経炎症性疾患、および免疫系の障害を含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
炎症メディエータによる好中球（ＰＭＮ）の活性化は、細胞質カルシウム濃度の増加により部分的に達成される。特に、ストア作動性カルシウム流入は、ＰＭＮ活性化において重要な役割を果たすと考えられている。外傷は、ＰＭＮストア作動性カルシウム流入を増加させ、ストア作動性カルシウム流入の向上に起因する細胞質カルシウム濃度の長期的上昇は、刺激−応答によるケモタキシンへの結合を改変し、損傷後のＰＭＮ機能障害に寄与する可能性が高いことが示されている。したがって、ストア作動性カルシウムチャネルによるＰＭＮ細胞質カルシウム濃度の調節は、ＰＭＮ媒介炎症の制御に有用となり得、損傷、ショックまたは敗血症後の心臓血管機能を確保し得る。
【０１５８】
カルシウムは、リンパ球活性化において重要な役割を果たす。例えば抗原刺激によるリンパ球の活性化は、細胞内遊離カルシウム濃度の急速な増加、ならびに、活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）の核因子、ＮＦ−κＢ、ＪＮＫ１、ＭＥＦ２およびＣＲＥＢを含む転写因子の活性化をもたらす。ＮＦＡＴは、ＩＬ−２（および他のサイトカイン）遺伝子の主要な転写制御因子である。細胞内カルシウムレベルの持続的上昇は、ＮＦＡＴを転写活性状態に維持するために必要であり、ストア作動性カルシウム流入に依存する。リンパ球におけるストア作動性カルシウム流入の低減または遮断は、カルシウム依存性リンパ球活性化を遮断する。したがって、いくつかの実施形態において、リンパ球におけるＳＴＩＭタンパク質および／またはＯｒａｉタンパク質、ならびに特にストア作動性カルシウム流入の調節（例えば、ストア作動性カルシウム流入の低減、排除）は、例えば慢性免疫疾患／障害、急性免疫疾患／障害、自己免疫および免疫不全疾患／障害、炎症が関与する疾患／障害、臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主病、ならびに改質（例えば活動亢進性）免疫反応を含む、免疫障害および免疫関連障害を治療するための方法である。例えば、いくつかの実施形態において、自己免疫疾患／障害の治療は、リンパ球におけるストア作動性カルシウム流入の低減、遮断または排除を含む。
【０１５９】
免疫疾患の例には、例えば、乾癬、関節リウマチ、脈管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節炎、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、同種または異種移植（臓器、骨髄、幹細胞および他の細胞ならびに組織）片拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本甲状腺炎および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が含まれる。
【０１６０】
他の実施形態において、細胞内カルシウムレベルを調節し得る本明細書に開示される化合物、その組成物、および細胞内カルシウムレベルを調節し得る化合物を識別するための本明細書に記載の方法は、リンパ網内起源の悪性腫瘍、膀胱癌、乳癌、結腸癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、肺癌、黒色腫、卵巣癌、精巣癌および直腸癌を含むがこれらに限定されない、悪性腫瘍の処置と関連して使用される。ストア作動性カルシウム流入は、癌細胞における細胞増殖において重要な役割を果たすと考えられる。
【０１６１】
ＳＯＣＥの阻害は、主要細胞増殖の予防に十分である。直接的ＩＣＲＡＣブロッカーであるピラゾール誘導体ＢＴＰ−２は、ＳＯＣＥならびにジャーカット細胞および結腸癌細胞の増殖を阻害する。さらに、持続的ＳＯＣＥにはミトコンドリアＣａ２＋吸収が必要であり、そのミトコンドリアＣａ２＋吸収の予防がＳＯＣＥ阻害につながる。ジャーカット細胞の刺激は、持続的ＳＯＣＥ、ならびにＮＦＡＴを脱リン酸化してインターロイキン−２の発現および増殖を促進するＣａ２＋依存性ホスファターゼカルシニューリンの活性化を誘導する。他の実施形態において、細胞内カルシウムレベルを調節し得る化合物は、ＳＯＣＥを阻害し、癌または他の増殖性疾患もしくは状態の治療に使用される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、細胞内カルシウムレベルを調節し得る本明細書に開示される化合物、その組成物、および細胞内カルシウムレベルを調節し得る化合物を識別するための本明細書に記載の方法を使用して治療または予防される、疾患、障害または状態は、例えば、肝臓病または肝疾患および肝障害を含む。これらの疾患、状態または障害は、例えば移植、肝炎および肝硬変に起因する肝臓損傷を含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
ストア作動性カルシウム流入は、慢性肝疾患および低温保存−昇温脱酸素後の移植損傷に関連づけられている。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、細胞内カルシウムレベルを調節し得る本明細書に開示される化合物、その組成物、および細胞内カルシウムレベルを調節し得る化合物を識別するための本明細書に記載の方法を使用して治療または予防される、疾患、状態または障害は、例えば、腎疾患または腎臓病および腎障害を含む。メサンギウム細胞過形成がそのような疾患および障害の主要な特徴であることが多い。他の実施形態において、そのような疾患および障害は、ＩｇＡＮ、膜性増殖性糸球体腎炎またはループス腎炎を含む、損傷の免疫または他の機構により引き起こされる。メサンギウム細胞複製の統御の不均衡もまた、進行性腎不全の病因において重要な役割を果たしているようである。正常成人腎臓におけるメサンギウム細胞の代謝回転は非常に低く、再生率は１％未満である。糸球体／腎疾患の顕著な特徴は、メサンギウム細胞増殖の亢進または細胞消失の低下に起因する、メサンギウム細胞過形成である。例えば分裂刺激により細胞消失を伴わずにメサンギウム細胞増殖が誘導されると、メサンギウム増殖性糸球体腎炎がもたらされる。データは、メサンギウム細胞成長の制御因子、特に成長因子が、ストア作動性カルシウムチャネルを制御することにより機能すると考えられることを示している。さらに他の実施形態において、ストア作動性カルシウム流入のモジュレータが、メサンギウム細胞増殖を阻害することにより糸球体疾患の治療に役立つ。
【０１６５】
一態様において、本明細書に記載の化合物は、例えば、免疫系細胞（例えば、リンパ球、白血球、Ｔ細胞、Ｂ細胞）、線維芽細胞（もしくは線維芽細胞から得られる細胞）、または上皮、真皮もしくは皮膚細胞（例えば、ケラチノサイト）におけるＣＲＡＣチャネル活性の阻害（例えば、ＩＣＲＡＣの阻害、ＳＯＣＥの阻害）等の、ＳＯＣチャネル活性の調節（例えば、低減または阻害）等であるがこれらに限定されない、細胞内カルシウムの調節を行う。いくつかの実施形態において、細胞内カルシウムの調節に関与する１種以上のタンパク質（例えば、ＳＴＩＭタンパク質および／またはＯｒａｉタンパク質）を調節するステップは、例えば、タンパク質のレベル、発現、活性、機能および／または分子間相互作用の低減を含む。例えば、細胞が、カルシウムレベルの増加、または細胞内カルシウム調節、例えばストア作動性カルシウム流入の制御の欠如を示す場合、他の実施形態において、調節は、タンパク質、例えばＳＴＩＭタンパク質および／またはＯｒａｉタンパク質のレベル、発現、活性もしくは機能、または分子間相互作用の低減を含む。
【０１６６】
本明細書に記載される以下の一般的方法は、本発明の化合物の作製および使用の様式および方法を提供するが、制限的ではなく例示的である。本発明の目的を成就および達成するために、記載される方法論のさらなる修正および追加的な新しい方法もまた考案され得る。したがって、本明細書により定義されるような本発明の精神および範囲に包含される他の実施形態が存在し得ることを理解されたい。
式（Ｉ）の化合物の調製の一般的方法
【０１６７】
本発明の化合物は、以下のプロセスに従い調製され得る。別段の指定がない限り、全ての変数は、以下の式中で使用される場合、式（ＩＡ）に関して上述された基を表すものとして理解されたい。これらの方法は、式（Ｉ）の他の化合物（例えば、Ｉ、ＩＡ、ＩＡ−Ｉ、および／またはＩＡ−ＩＩＩ）にも同様に適用することができる。
【０１６８】
スキーム１は、式（ＩＡ）の化合物の合成のための一般的な過程を提供し、式中、Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ｒ’’’は、水素またはハロゲンであり、他の全ての変数Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＡおよびＣｙは、式（ＩＡ）に関して上述の通りである。
【化２６】
2013507350.tif 000033
【０１６９】
式１の化合物を、式２の化合物（例えば、フェニルヒドラジン）と反応させ、式３の化合物を形成することができる。次いで、式３の化合物を、濃Ｈ２ＳＯ４および濃ＨＮＯ３の混合物を使用してニトロ化し、式４の化合物を形成することができる。例えば活性炭の存在下でのＦｅＣｌ３およびヒドラジンによる式４の化合物の還元によって、式５ａ（式中、Ｒ’’’は水素である）の対応するアミン化合物が得られる。代替として、式４の化合物のハロゲン化に続く還元によって、式５ｂ（式中、Ｒ’’’はハロゲンである）の対応するアミン化合物が得られる。式５ａまたは５ｂの化合物を、好適なカップリング剤の存在下で様々な他の中間体とカップリングさせ、式（ＩＡ）の化合物を生成することができる。式５ａまたは５ｂの化合物を、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）等の１つ以上のアミドカップリング剤を使用してｉ．Ｃｙ−Ａ−ＣＯＯＨと、ｉｉ．式Ｃｙ−Ａ−ＣＯＣｌの酸塩化物と、またはｉｉｉ．式Ｃｙ−ＮＣＯのイソシアネートとカップリングさせることができる（式中、ＡはＮＨである）。
【０１７０】
スキーム２は、式（ＩＡ）の化合物の合成のための一般的な過程を提供し、式中、Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、ｉ−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ｒ’’’は、水素またはハロゲンであり、他の全ての変数Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＡおよびＣｙは、式（ＩＡ）に関して上述の通りである。
【化２７】
2013507350.tif 000034
【０１７１】
ステップ１：式ａのケトンを、金属アルコキシド、例えばナトリウムエトキシド等の塩基の存在下で式ｂのエステルと縮合させ、式１のジケトンを生成することができる。
【０１７２】
ステップ２：式１の化合物を、ヒドラジンと反応させることにより、式２ａのピラゾール化合物に変換することができる。式２ａの化合物を、アルカリ金属炭酸塩、例えばＣｓ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下で式２ｂ（式中、Ｌｇは、脱離基（ハロゲン等）である）の化合物と反応させ、式４の化合物を生成することができ、これをスキーム１において上述のような同様の転換のシーケンスに供して、式ＩＡの化合物を得ることができる。
【０１７３】
スキーム２Ａは、式（ＩＡ）の化合物の合成のための一般的な過程を提供し、式中、Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＣＯ−ＮＨ−であり、Ｒ’’’は、水素またはハロゲンであり、他の全ての変数Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＡおよびＣｙは、式（ＩＡ）に関して上述の通りである。
【化２８】
2013507350.tif 000035
【０１７４】
式２ａの化合物を、アルカリ金属炭酸塩、例えばＣｓ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下で式２ｃ（式中、Ｌｇは、脱離基（ハロゲン等０である）の化合物と反応させ、式４ａの化合物を生成することができ、次いでこれを加水分解させて式５ｃの化合物を生成することができる。（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）等の１つ以上のアミドカップリング試薬を使用して、式５ｃの化合物をＣｙ−Ａ−ＮＨ２とカップリングさせることができる。
【０１７５】
当業者に知られるようなある特定の修正を加えた同様の方法論を使用して、好適な中間体および試薬を用い、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ−Ｉ、および／またはＩＡ−ＩＩＩ（式中、変数は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ−Ｉ、および／またはＩＡ−ＩＩＩに関連して上述された基を表すものとして理解されたい）の化合物を合成することができる。
実験
【０１７６】
本開示全体を通して、以下の略語が使用される：ＥＤＣ．ＨＣｌ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＨＯＢｔ［ヒドロキシベンゾトリアゾール］、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。別段の指定がない限り、後処理とは、括弧内に示された水相と有機相との間の反応混合物の分配、有機層の分離およびＮａ２ＳＯ４上での乾燥、ならびに残渣を得るための溶媒の蒸発を暗に意味する。別段の指定がない限り、精製とは、固定相としてシリカゲルを使用し、移動相として好適な極性を有する石油エーテル（沸点６０〜８０℃）および酢酸エチルまたはジクロロメタンおよびメタノールの混合物を使用した、カラムクロマトグラフィーを暗に意味する。ＲＴ（またはｒｔ）とは、周囲温度（約２５〜２８℃）を暗に意味する。
【０１７７】
中間体１：１，３−ジシクロプロピルプロパン−１，３−ジオン：ナトリウムエトキシド（８ｇ、１１７．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のシクロプロピルメチルケトン（５ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）およびメチルシクロプロパンカルボキシレート（１２ｍｌ、１１８．９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、６０℃で一晩加熱し、次いで０℃に冷却した。反応物を６ＮＨＣｌでクエンチした後、後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）すると、表題化合物が褐色液体として得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１６．０５（ｂｓ，０．６Ｈ）、５．７２（ｓ，０．６Ｈ）３．７８（ｓ，０．８Ｈ）、２．０８−２．０（ｍ，０．８Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，１．２Ｈ）、１．１２−１．０５（ｍ，４Ｈ）、０．９７−０．８３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
中間体２：１−シクロプロピル−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン：中間体１に関して説明された手順と同様の手順に従った。シクロプロピルメチルケトン（１０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、エチル２，２，２−トリフルオロアセテート（２９ｍｌ、２３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）およびナトリウムエトキシド（１６．１ｇ、２３７ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１５ｇ）が褐色液体として得られ、これを精製せずに次のステップにおいて使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：５．６５（ｓ，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．１２（ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７９】
中間体３：４，４，４−トリフルオロ−１−（フラン−２−イル）ブタン−１，３−ジオン：中間体１に関して説明された手順と同様の手順に従った。１−（フラン−２−イル）エタノン（５ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、エチル２，２，２−トリフルオロアセテート（１２．９ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）およびナトリウムエトキシド（６．２ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）から、表題化合物が定量的に得られ、これを精製せずに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．１０（ｂｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ１，１Ｈ），、６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
中間体４：３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール：エタノール（２０ｍＬ）中の中間体１（５．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．８ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を、一晩還流した。混合物を周囲温度に冷却後、後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）すると、表題化合物が褐色固体として得られた。融点：１６１〜１６４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１５．２（ｂｓ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．１４（ｍ，４Ｈ）、０．９８−０．９４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
中間体５：５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：中間体２（０．１２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．０４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、エタノール（６ｍＬ）に溶解し、一晩還流した。混合物をＲＴに冷却後、後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）すると、表題化合物が褐色固体（０．１１４ｇ）として得られた。
【０１８２】
中間体６：５−（フラン−２−イル）−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：中間体４に関して説明された手順と同様の手順に従った。中間体３（４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（２．３１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）から、表題化合物が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５２−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．３６−６．３３（ｍ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ７．４，１Ｈ）。
【０１８３】
中間体７：１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸：中間体６（２．８４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をアセトン（１２０ｍｌ）に溶解し、これにＫＭｎＯ４（１１．２グラム、１３５ｍｌ水中７１．４５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この混合物を、６０℃で３時間加熱し、次いでｒｔに冷却した。次いで、イソプロピルアルコールを反応混合物に添加し、ｒｔで一晩撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を高真空下で蒸発させた。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、石油エーテルで洗浄した。水層を２ＮＨＣｌ溶液で酸性化し、固体を得た。固体を濾過し、高真空下で乾燥させると、表題化合物（２．３ｇ）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５７−７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８４】
中間体８：メチル  １−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート：中間体７（１．５５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、塩化チオニル（１．３ｍｌ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで一晩加熱した。後処理（ＡｃＯＥｔ：Ｈ２Ｏ）に続く高真空下での蒸発により、表題化合物が黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．５１−７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０１８５】
中間体９：３，５−ジシクロプロピル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール：中間体４（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．５１ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液を、窒素下で０．５時間１６０℃で加熱した。混合物に、４−クロロ−１−ニトロベンゼン（６．３８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で４時間撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、表題化合物（０．８ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３２（ｄ，Ｊ  ９．０，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ  ９．０，２Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．０９−１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８３−０．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０１８６】
中間体１０：３，５−ジシクロプロピル−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール：中間体４（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液を、窒素下で０．５時間１２０℃で加熱した。この混合物に、３，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（２．１５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、表題化合物が黄色固体（３．１６ｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．１９−８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ  ７．９，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．０８−０．９２（ｍ，４Ｈ）、０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）、０．７２−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８７】
中間体１１：２−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン：中間体４（８．０ｇ、５４．０５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７．９６ｇ、２０２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の溶液を、窒素下で０．５時間、１１０℃で加熱した。混合物に、２−クロロ−５−ニトロピリジン（１２．８ｇ、８０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、表題化合物（３．０３ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：９．２４（ｄ，Ｊ２．６，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ２．６，９．９，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ９．２，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．０６−０．９３（ｍ，４Ｈ）、０．８２−０．６４（ｍ，４Ｈ）。
【０１８８】
中間体１２：エチル６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチネート：中間体４（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液を、窒素下で０．５時間１２０℃で加熱した。混合物に、エチル−６−クロロニコチネート（３．８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、１６０℃で４時間撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、表題化合物（０．２６ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．９５−８．９０（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｄｄ，Ｊ２．２，８．７，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ８．７，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ４．１２，２Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ）、０．９９−０．８５（ｍ，４Ｈ）、０．６２−０．５５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８９】
中間体１３：５−シクロプロピル−１−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：中間体９に関して従った手順と同様の手順を使用した。中間体５（１．０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）および４−クロロ−１−ニトロベンゼン（１．９３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）から、表題化合物（０．７ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３８（ｄ，Ｊ７．０８，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ７．０８，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．１９−１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｓ）：２９８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
中間体１４：５−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：中間体５（６．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液を、窒素下で３０分間１２０℃で加熱した。この混合物に、１，２−ジフルオロニトロベンゼン（５．６８ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、表題化合物（７．５２ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．４９（ｄｄ，Ｊ２．４，９．９，１Ｈ）、８．４７−８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．８４−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０１９１】
中間体１５：５−シクロプロピル−１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：中間体５（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、水素化ナトリウム（２７４ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流し、反応混合物をｒｔに冷却し、水でクエンチした。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）により、所望の生成物が粘着性の黄色液体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．０５−８．０１（ｍ，２Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１９２】
中間体１６：２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−５−ニトロピリジン：中間体５（１．０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３５ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液を、窒素下で３０分間９０℃で加熱した。混合物に、２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．３５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２時間撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、表題化合物（０．３０ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：９．３３（ｄ，Ｊ２．５，１Ｈ）、８．６２（ｄｄ，Ｊ２．８，９．０，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ９．０，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．７９−０．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９３】
中間体１７：２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−５−ニトロピリミジン：中間体５（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ニトロピリミジン（４５２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。この混合物に、水素化ナトリウム（１３６ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応混合物を還流加熱した。１時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、水でクエンチした。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、所望の生成物（４５５ｍｇ）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：９．５８（ｓ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ）、１．１８−１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１９４】
中間体１８：メチル１−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート：中間体８（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ニトロ化混合物（ＨＮＯ３６ｍｌおよびＨ２ＳＯ４６ｍｌ）を滴下により添加した。反応混合物を６０℃まで一晩加熱した。後処理（ＡｃＯＥｔ：Ｈ２Ｏ）、ならびに溶離液としてＥＡおよび石油エーテル（３：９７）を使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュのシリカゲル）上での精製により、表題化合物（８５０ｍｇ）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．３７（ｄ，Ｊ９，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ９，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１９５】
中間体１９：［１−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール：中間体１８（０．６６２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）の混合物に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（７９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物の色がピンク色に変化し、次いでそれに２滴の水を添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、この段階で色がピンク色から黄白色に変化した。反応混合物をさらに一晩撹拌した。後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）および真空下での有機層の蒸発により、表題化合物（５５８ｍｇ）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．４２（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｔ，Ｊ５．４，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ５．４，２Ｈ）。
【０１９６】
中間体２０：１−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド：塩化オキサリル（０．３２ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。これに中間体１９（５５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で２０分間撹拌し、トリエチルアミン（１．０６ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に加温し、次いで徐々にｒｔに加熱した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）により、表題化合物（３７５ｍｇ）が得られた。９．８５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ８．５，２Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０１９７】
中間体２１：５−（フルオロメチル）−１−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：中間体１９（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。これに、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．４６ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。ロータベーパー上でＤＣＭを除去すると、粗生成物が得られた。溶離液としてＥＡおよび石油エーテル（７：９７）を使用したカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、表題化合物（０．４１ｇ）が黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．４２（ｄ，Ｊ９，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ９，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ３．４，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ４８．４，２Ｈ）。
【０１９８】
中間体２２：５−（ジフルオロメチル）−１−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：中間体２０（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．４６ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水を添加し、分離したＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。精製（６０〜１２０メッシュのシリカゲル）［ＥＡ：石油エーテル（６０：４０）］により、表題化合物が黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．４２（ｄ，Ｊ９．１，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ９．１，２Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｔ，Ｊ５３，１Ｈ）。
【０１９９】
中間体２３：４−クロロ−３，５−ジシクロプロピル−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール：中間体１０（１．１５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、これにＮ−クロロスクシンイミド（０．６４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物をｒｔで２時間撹拌した。反応終了後、後処理（ＥｔＯＡｃ）および精製により、表題化合物（０．５７５ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．１８−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ８．３，１Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．６８−０．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０２００】
中間体２４：４−クロロ−５−シクロプロピル−１−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：中間体１３（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、これにＮ−クロロスクシンイミド（０．５４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物をｒｔで２時間撹拌した。反応終了後、後処理（ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（０．８０２ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．３９（ｄ，Ｊ９，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ９，２Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．１０−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０１】
中間体２５：５−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：中間体１４（１．０５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、これにＮ−クロロスクシンイミド（０．５４５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物をｒｔで２時間撹拌した。反応終了後、後処理（ＥｔＯＡｃ）および精製により、表題化合物（１ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．２３−８．１６（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ７．５，１Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．７４−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
中間体２６：２−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−５−ニトロピリジン：中間体１６（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、これにＮ−クロロスクシンイミド（０．８ｇ、６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物をｒｔで２時間撹拌した。反応終了後、後処理（ＥｔＯＡｃ）および精製により、表題化合物（０．８０２ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．３４（ｄ，Ｊ２．５，１Ｈ）、８．６５（ｄｄ，Ｊ２．５，９，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ９，１Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．１３−１．０３（ｍ，２Ｈ）、０．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０３】
中間体２７：４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリン：鉄粉（０．８８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、中間体９（０．８５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を３０分間還流した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。合わせた層の濃縮後の後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）により、表題化合物が黄色固体（０．６８ｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．１１（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、１．８１−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ）、０．８６−０．７７（ｍ，４Ｈ）、０．６１−０．５６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
中間体２８：４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロアニリン：鉄粉（１．８６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、中間体１０（２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、３０ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を１時間還流した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および合わせた層の濃縮により、表題化合物が黄色固体（１．３４ｇ）として得られた。
【０２０５】
中間体２９：４−（４−クロロ−３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロアニリン：鉄粉（０．４８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、中間体２３（０．５７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、７．５ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を１時間還流した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。合わせた層の濃縮後の後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）により、中間体２９が黄色固体（０．４６ｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．０２（ｔ，Ｊ８．６，１Ｈ）、６．４５−６．３８（ｍ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ  １Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．７８−０．７０（ｍ，４Ｈ）、０．６９−０．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
中間体３０：６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン：鉄粉（０．７９ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、中間体１１（０．７７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を１時間還流した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。合わせた層の濃縮後の後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）により、中間体３０が黄色固体（０．５７０ｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．７５（ｄ，Ｊ２．５，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ２．７，８．６，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、２．３９−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．７２（ｍ，４Ｈ）、０．６９−０．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０２０７】
中間体３１：４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン：中間体２７に関して使用された手順と同様の手順に従った。中間体１３（０．６９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（２：１、１２ｍＬ）、Ｆｅ（０．６４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．０１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、表題化合物が黄色固体（０．４９ｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．１９（ｄ，Ｊ８．６４，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ８．６４，２Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．７７−０．７３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
中間体３２：４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン：鉄粉（０．６７ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、中間体２４（０．８００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を１時間還流した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および合わせた層の濃縮により、中間体３２が黄色固体（０．７２０ｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．１９（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）、１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ）、０．８８−０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０２０９】
中間体３３：４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロアニリン：鉄粉（４．７５ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、中間体１４（５ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、４５ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を１時間還流した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。合わせた層の濃縮後の後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）により、表題化合物が黄色固体（４．３ｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．１６（ｔ，Ｊ８．５，１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ，３Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．９１−０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．７６−０．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０２１０】
中間体３４：４−（４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロアニリン：鉄粉（０．８ｇ、５６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、中間体２６（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を１時間還流した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および合わせた層の濃縮により、中間体３４が黄白色固体（０．８７ｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．１９（ｔ，Ｊ８．６，１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ，２Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ）、０．８７−０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．７６−０．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０２１１】
中間体３５：４−（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロアニリン：鉄粉（１．１４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、中間体１５（１．３６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、３０ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を１時間還流した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および合わせた層の濃縮により、表題化合物が黄色固体（６８０ｍｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：６．５４（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ  １０．６，２Ｈ）、６．２４（ｓ，２Ｈ）、１．５９−１．４９（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．７４−０．６６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４．０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１２】
中間体３６：６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−アミン：鉄粉（０．２７９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、中間体１６（０．７７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、９ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を１時間還流した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。合わせた層の濃縮後の後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）により、中間体３６が黄色固体（０．２３９ｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．８４（ｄ，Ｊ２．６，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ２．６，８．６，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．７４−０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
中間体３７：６−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−アミン：鉄粉（１．５６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６００ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、中間体２６（１．７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を１時間還流した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および合わせた層の濃縮により、中間体３７が黄色固体（１．１ｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ８．２，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ８，１Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０２１４】
中間体３８：２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−アミン：鉄粉（４６６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、中間体１７（０．４１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、７．５ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を１時間還流した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および合わせた層の濃縮により、中間体３８（０．３５ｇ）が黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．２０（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．７３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２１５】
中間体３９：４−［５−（フルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン：鉄粉（４３４ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、中間体２１（４５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を１時間還流した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および合わせた層の濃縮により、表題化合物（３３５ｍｇ）が黄色固体（４６０ｍｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．１６（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ２．８，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、５．５（ｓ，２Ｈ）、５．４（ｄ，Ｊ４８．３，２Ｈ）。
【０２１６】
中間体４０：４−［５−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アニリン：鉄粉（０．３９ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、中間体２２（０．４１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、７．５ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を１時間還流した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および合わせた層の濃縮により、中間体４０（０．３５ｇ）が黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ５３，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０２１７】
中間体４１：２−クロロ−Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］アセトアミド：クロロアセチルクロリド（０．２ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を、中間体２７（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）中の溶液に０℃で添加した。混合物を、１５分間撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ）により、中間体４１が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２１８】
中間体４２：２−クロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝アセトアミド：クロロアセチルクロリド（０．０５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、中間体３１（１５０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）中の溶液に０℃で添加した。混合物を、１５分間撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ）により、表題化合物が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２１９】
中間体４３：２−クロロ−Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド：クロロアセチルクロリド（０．１６ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、中間体３６（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）中の溶液に０℃で添加した。混合物を、１５分間撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ）により、中間体４３が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップにおいて使用した。
【０２２０】
中間体４４：５−シクロプロピル−１−（４−ヨードフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：水５ｍｌ中の中間体３１（２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、０℃に冷却した。これに、亜硝酸ナトリウム溶液（１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、０℃で１５分間撹拌した。この混合物に、ヨウ化カリウム溶液（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、反応混合物をｒｔで撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、所望の生成物が粘着性の黄色液体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．９２（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．８５−０．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０２２１】
中間体４５：５−シクロプロピル−１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：水５ｍｌ中の中間体３３（１．９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、０℃に冷却した。これに、亜硝酸ナトリウム溶液（１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、０℃で１５分間撹拌した。この混合物に、ヨウ化カリウム溶液（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、反応混合物をｒｔで撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、所望の生成物が黄色液体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．０１（ｄｄ，Ｊ１．７，９．５，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ１．７，８．４，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ８．１，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．７９−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０２２２】
中間体４６：６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸：中間体１２（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）中の溶液に、水酸化カリウム（８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、５時間還流した。反応終了後、反応混合物を２ＮＨＣｌで酸性化し、後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）すると、表題化合物（２４０ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１３．３（ｂｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ２．０，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ２．２，８．６，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．８２（ｍ，４Ｈ）、０．７５−０．６２（ｍ，４Ｈ）。
【０２２３】
中間体４７：４−（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸：マグネシウム（３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびひとつまみのヨウ素を、不活性雰囲気下でエーテルに懸濁させた。これに、少量のヨウ化メチルを添加し、反応混合物を還流してグリニャール形成を開始させた。この段階で、中間体４４（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、還流条件下で反応を続行した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をｒｔに冷却し、これにドライアイス片を添加し、続いて濃ＨＣｌを添加した。形成した固体を濾過し、高真空下で乾燥させると、表題化合物（１００ｍｇ）が黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１３．２（ｂｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．０４−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８８−０．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２４】
中間体４８：４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロ安息香酸：マグネシウム（１４３ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびひとつまみのヨウ素を、不活性雰囲気下でエーテルに懸濁させた。これに、少量のヨウ化メチルを添加し、反応混合物を還流してグリニャール形成を開始させた。この段階で、中間体４５（７９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、還流条件下で反応を続行した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をｒｔに冷却し、これにドライアイス片を添加し、続いて２ＮＨＣｌを添加した。形成した固体を濾過し、高真空下で乾燥させると、表題化合物（１６０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１３．６（ｂｓ，１Ｈ）、７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０２２５】
中間体４９：エチル６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチネート：
中間体５（０．８４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液を、窒素下、８０℃で０．５時間加熱した。混合物に、エチル−６−クロロニコチネート（３．８ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４時間撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、表題化合物（０．２６ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：９．１１（ｄ，Ｊ１，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ２．２，８．６，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，Ｊ７．１，２Ｈ）、２．９１−２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ７．１，３Ｈ）、１．１１−１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．７９−０．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２６】
中間体５０：６−（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸：中間体４９（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）中の溶液に、水酸化ナトリウム（２２１ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流した。反応終了後、反応混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）すると、純粋な化合物（４５２ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．１８（ｄ，Ｊ２．０，１Ｈ）、８．５０（ｄｄ，Ｊ２．２，８．６，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ，１Ｈ）、１．１４−１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．７８−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０２２７】
中間体５１：エチル２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソブタノエート：アセト酢酸エチル（１５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１３．７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、ｒｔで一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物をロータベーパー上で蒸留すると、粗生成物が得られた。溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（１０：９０）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製すると、表題化合物（２０ｇ）が得られた。
【０２２８】
中間体５２：エチル４−メチルピリミジン−５−カルボキシレート：中間体５１（９．７ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（５．４ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、ＮａＯＥｔ（３．６ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６時間還流した。その後、エタノールをロータベーパー上で除去し、続いて後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。６０〜１２０メッシュのシリカゲルおよび溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（２５：７５）を使用したカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製すると、表題化合物（２．７ｇ）が得られた。
【０２２９】
中間体５３：４−メチルピリミジン−５−カルボン酸：中間体５２（２．６ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム溶液（１．８８ｇ、水４ｍｌ中４７ｍｍｏｌ）に溶解し、還流した。反応混合物をｒｔに冷却し、濃ＨＣｌで酸性化すると、固体が得られた。得られた固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（１．５ｇ）が黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１３．５（ｂｓ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３０】
中間体５４：エチル２，４−ジメチルピリミジン−５−カルボキシレート：中間体５１（１７．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）およびアセトアミジン塩酸塩（１７．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、ＮａＯＥｔ（６．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４時間還流した。その後、エタノールをロータベーパー上で除去し、続いて後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、粗生成物が得られた。６０〜１２０メッシュのシリカゲルおよび溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（２５：７５）を使用したカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製すると、表題化合物（７．３ｇ）が得られた。
【０２３１】
中間体５５：２，４−ジメチルピリミジン−５−カルボン酸：中間体５４（７．３ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム溶液（４．８６ｇ、水１０ｍｌ中１２１．６ｍｍｏｌ）に溶解し、還流した。反応混合物をｒｔに冷却し、濃ＨＣｌで酸性化すると、固体が得られた。得られた固体を濾過し、乾燥させると、定量的に表題化合物が黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１３．５（ｂｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
中間体５６：エチル４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート：４−メチルチアゾール−５−カルボン酸をＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、塩化オキサリル（７．６ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭをロータベーパー上で除去した。残渣を０℃でＭｅＯＨに溶解し、ｒｔで３０分間撹拌した。ＭｅＯＨをロータベーパー上で除去し、粗生成物を後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、表題化合物（４．１ｇ）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．８３（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ７．２，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ７．２，３Ｈ）。
【０２３３】
中間体５７：（４−メチルチアゾール−５−イル）メタノール：中間体５６（２６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＭｅＯＨをロータベーパー上で除去し、残渣を後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）すると、表題化合物（１８３ｍｇ）が白色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．６７（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
中間体５８：４−メチルチアゾール−５−カルバルデヒド：塩化オキサリル（０．８ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（１．３９ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加して３０分間撹拌した。これに中間体５７（６３０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で２０分間撹拌し、トリエチルアミン（２．７ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に加温し、次いで徐々にｒｔに加熱した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）により、表題化合物（４０８ｍｇ）が黄色固体として得られた。１０．１３（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３５】
中間体５９：４−メチルチアゾール−５−アミン：４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１ｇ、７ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。この混合物に、トリエチルアミン（０．８４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加し、５分後にクロロギ酸エチル（０．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。この混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いでこれにアジ化ナトリウム溶液（０．９ｇ、Ｈ２Ｏ５ｍｌ中１３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌し、アセトンを除去し、残渣をエーテルで抽出した。エーテルをロータベーパー上で除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物を１，４−ジオキサンに溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４を添加し、１時間還流した。反応混合物をｒｔに冷却し、ｐＨをＮａＯＨ水溶液で９に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出すると、表題化合物（０．２４ｇ）が褐色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．９８（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
中間体６０：１−フェニルシクロブタンカルボニトリル：水素化ナトリウム（１．５４ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。フェニルアセトニトリル（３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（５．２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、上記混合物を０℃で滴下により添加した。この混合物をｒｔに加熱し、２時間撹拌を続けた。後処理（Ｈ２Ｏ／トルエン）により、表題化合物（２．６１ｇ）が粗生成物として得られ、これをそれ以上精製せずに次に使用した。
【０２３７】
中間体６１：１−フェニルシクロブタンカルボン酸：中間体６０（２．６ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）をエチレングリコールに溶解し、水酸化カリウム（５．６ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６０℃まで２時間撹拌した。２時間後、反応混合物をｒｔに冷却し、トルエンおよび水を添加した。水層を分離し、ＨＣｌで酸性化してｐＨを４に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。酢酸エチルをロータベーパ上で除去すると、表題化合物（９３０ｍｇ）が白色固体として得られた。
【０２３８】
中間体６２：（Ｚ）−１−シクロプロピル−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタ−２−エン−１−オン：ヘキサメチルジシラザン（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテルをＲＢＦ中に入れ、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（７．７ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌した。シクロプロピルメチルケトン（０．６６ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で４５分間撹拌した。この段階で、メチル２，２−ジフルオロアセテート（１．６２ｍｌ、１８．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔに上げ、一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、エーテル層を分離し、水層を１ＮＨＣｌで酸性化した。水層をジエチルエーテルで抽出し、エーテルを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ジエチルエーテルをロータベーパー上で除去すると、表題化合物（３９０ｍｇ）が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップいおいて使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：６．０８（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｔ，Ｊ５４．２，１Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．０３（ｍ，２Ｈ）．
【０２３９】
中間体６３：５−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：中間体６２（３９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（０．１３ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（０．１８ｍｌ）を添加した。この混合物を３時間還流した。３時間後、エタノールをロータベーパー上で除去し、後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）すると、表題化合物（２９０ｍｇ）が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップにおいて使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１２．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ５４．８，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．７４−０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０２４０】
中間体６４：３−シクロプロピル−５−（ジフルオロメチル）−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよび５−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの混合物：中間体６３（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、アセトン（５ｍＬ）を混合および還流加熱した。３０分後、１，２−ジフルオロ−４−ベンゼン（２５３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１時間継続した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）、続いて６０〜１２０メッシュのシリカゲルおよび溶離液としてＥｔＯＡｃおよび石油エーテル（３：９７）を使用した精製により、表題化合物（６５ｍｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．２３−８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ５４．８，０．３７Ｈ）、６．６６（ｔ，Ｊ５４．８，０．６３Ｈ）、６．４３（ｓ，０．３７Ｈ）、６．２５（ｓ，０．６３Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ，０．３７Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ，０．６３Ｈ）、１．０４−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８６−０．８０（ｍ，０．７４Ｈ）、０．７７−０．７１（ｍ，１．２６Ｈ）。
【０２４１】
中間体６５：４−（３−シクロプロピル−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロアニリンおよび４−（５−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロアニリンの混合物：鉄粉（１２０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、中間体６４（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１、１．６５ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を３０分間還流した。セライトを通して混合物を濾過し、セライトをエタノールで洗浄した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および合わせた層の濃縮により、表題化合物が黄色固体（９０ｍｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．１２（ｔ，Ｊ８．５，０．６３Ｈ）、７．０８−７．０３（ｍ，０．３７Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ５４．８，０．６３Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ５４．８，０．３７Ｈ）、６．５０−６．３８（ｍ，２．３７Ｈ）、６．２５（ｓ，０．６３Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ，０．３７Ｈ）、１．５７−１．４８（ｍ，０．６３Ｈ）、０．９０−０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．７１−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
アミド形成の一般手順
【０２４２】
手順１：適切なアニリン（１当量）、必要な酸（１．１当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（０．５当量）およびＴＥＡ（３当量）のＤＭＦ中の溶液を、ＲＴで一晩撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、所望の生成物が得られた。
【０２４３】
手順２：酸（１当量）をＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、塩化オキサリル（３当量）および３滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭをロータベーパー上で除去すると、酸塩化物が得られた。Ｎ２雰囲気下でアミンをＤＣＭに溶解し、ピリジン（１．３当量）を添加した。この混合物に、ＤＣＭ中の酸塩化物を添加し、アミンが完全に消費されるまで室温で撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、所望の生成物が得られた。
【０２４４】
これらの手順を使用して、以下の化合物を調製した。
（実施例１）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド：
【０２４５】
一般手順１に従い、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸（８６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および中間体２７（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（６０ｍｇ）を調製した。融点：１１７〜１２０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ）、０．９２−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．６８−０．６１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．９６［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例２）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
【０２４６】
一般手順１に従い、４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および中間体２７（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体として表題化合物（１０２ｍｇ）を調製した。融点：１１０〜１１４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．３７（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．８９−１．７１（ｍ，２Ｈ）、０．９４−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．６９−０．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．１１［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例３）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド：
【０２４７】
一般手順１に従い、２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸（９４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および中間体２７（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体として表題化合物（８７ｍｇ）を調製した。融点：９８〜１１４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８２（ｍ，４Ｈ）、０．６９−０．６１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０２４８】
一般手順２に従い、５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリド（７９ｍｇ）および中間体２７から、白色固体として表題化合物（５５ｍｇ）を調製した。融点：１５３〜１５８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．１７（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ７．６，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ７．６，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．７８（ｍ，２Ｈ）、０．９１−０．７０（ｍ，４Ｈ）、０．６９−０．５５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．０８［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例５）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド：
【０２４９】
一般手順１に従い、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および中間体２７（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から黄色固体として表題化合物（１４７ｍｇ）を調製した。融点：１１５〜１１９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９４−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．７０−０．６１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ベンズアミド：
【０２５０】
一般手順２に従い、塩化ベンゾイル（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および中間体２７（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（９０ｍｇ）を調製した。融点：１３３〜１３８．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ７．１，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ９．０，２Ｈ）、７．６１−７．５１（ｍ，５Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ）、０．９３−０．８１（ｍ，４Ｈ）、０．６８−０．６１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．９［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例７）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルベンズアミド：
【０２５１】
一般手順１に従い、中間体２７（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびｏ−トルイル酸（１８２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から、黄色固体として表題化合物（１３０ｍｇ）を調製した。融点：１２７．５〜１２９．８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ８．７，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ７．５，１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９３−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．６９−０．６１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド：
【０２５２】
２，６−ジフルオロ安息香酸および中間体２７（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（７７ｍｇ）を調製した。融点：１５８〜１６３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ８．０，２Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．８４−０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．６８−０．６１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．４［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例９）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド：
【０２５３】
一般手順１に従い、２，３−ジフルオロ安息香酸および中間体２７（９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（１２０ｍｇ）を調製した。融点：１３５〜１４２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ）、０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．８４−０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．６８−０．６１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２５４】
一般手順２に従い、３−（メチルスルホニル）ベンゾイルクロリド（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および中間体２７（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（６３ｍｇ）を調製した。融点：２０３〜２０８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ７．５，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ７．５，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．８３（ｔ，Ｊ７．８，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ，２Ｈ）、０．９６−０．８１（ｍ，４Ｈ）、０．６９−０．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２５５】
一般手順２に従い、４−（メチルスルホニル）ベンゾイルクロリド（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および中間体２７（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、黄色固体として表題化合物（９７ｍｇ）を調製した。融点：１７１〜１７６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ８．３，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ８．３，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、０．９０−０．８１（ｍ，４Ｈ）、０．６８−０．６１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２）
２−クロロ−Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−（メチルチオ）ベンズアミド：
【０２５６】
一般手順１に従い、２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（１０９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および中間体２７（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（２４ｍｇ）を調製した。融点：１６８〜１７３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．６６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．８７−１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．９３−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．８６−０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．６７−０．６１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．０３［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１３）
２−クロロ−Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２５７】
一般手順２に従い、２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾイルクロリド（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および中間体２７（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（５８ｍｇ）を調製した。融点：６０〜６５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）、８．０３（（ｄｄ，Ｊ２．０，８．４，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８２（ｍ，４Ｈ）、０．７０−０．５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．０７［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１４）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ニコチンアミド塩酸塩：
【０２５８】
一般手順１に従い、中間体２７（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびイソニコチン酸（１６４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体としてＮ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ニコチンアミド（２２０ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（１９０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。沸点：２３０．２〜２３２．９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９７（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ３．６，１Ｈ）、８．７４（ｂｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ８．８，３Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、１．９０−１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．７０−０．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．１５［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
（実施例１５）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］イソニコチンアミド塩酸塩
【０２５９】
一般手順１に従い、イソニコチン酸（７４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および中間体２７（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、黄白色固体としてＮ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］イソニコチンアミド（４０ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（４７ｍｇ）が黄色固体として得られた。融点：２３２〜２３８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．０８（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，Ｊ６．０，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ６．０，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、１．９０−１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．７０−０．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．２２［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
（実施例１６）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−フルオロイソニコチンアミド：
【０２６０】
一般手順１に従い、中間体２７（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および３−フルオロイソニコチン酸（１８８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体として表題化合物（６０ｍｇ）を調製した。融点：１３５．２〜１３９．３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．８４（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ４．７，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ５．４，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、１．９０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．７９（ｍ，４Ｈ）、０．６９−０．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７）
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）イソニコチンアミド：
【０２６１】
一般手順２に従い、中間体２７（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および３，６−ジクロロピリジン−４カルボン酸（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（１６８ｍｇ）を調製した。融点：１５９〜１６４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．０９（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．８７−０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．７１−０．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド：
【０２６２】
一般手順１に従い、中間体２７（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（３６０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）から、黄色固体として表題化合物（１２９ｍｇ）を調製した。融点：８９〜９５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．７５（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ）、０．９９−０．８２（ｍ，４Ｈ）、０．７０−０．５８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド：
【０２６３】
一般手順１に従い、２−フェニル酢酸（６８ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）および中間体２７（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（１００ｍｇ）を調製した。融点：１３３〜１３８．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．６５−０．５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド：
【０２６４】
一般手順１に従い、２−（４−フルオロフェニル）酢酸（９２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および中間体２７（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体として表題化合物（１２０ｍｇ）を調製した。融点：１４１〜１４８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ８．９，２Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．６５−０．５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．１［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例２１）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド：
【０２６５】
一般手順２に従い、１−フェニルシクロプロパンカルボニルクロリド（８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および中間体２７（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、褐色粘稠液として表題化合物（４０ｍｇ）を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．２４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ７．０，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、１．８３−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．７９（ｍ，４Ｈ）、０．６５−０．５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩
【０２６６】
一般手順１に従い、２−ピリジル酢酸（１３９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および中間体２７（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、黄白色固体としてＮ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（８５ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（７５ｍｇ）が黄白色固体として得られた。融点：１５７〜１６２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９０（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ５．１，１Ｈ）、８．５３（ｔ，Ｊ８．０，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ８．０，１Ｈ）、７．９５（ｔ，Ｊ６．５，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、１．８７−１．７０（ｍ，２Ｈ）、０．９５−０．８１（ｍ，４Ｈ）、０．６７−０．５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９．２９［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
（実施例２３）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
【０２６７】
一般手順１に従い、３−ピリジル酢酸（１３９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および中間体２７（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、黄白色固体としてＮ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド（８６ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（７５ｍｇ）が黄白色固体として得られた。融点：１０３〜１０８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．７１（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ  ５．１，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ７．８，１Ｈ）、８．０６−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、１．８５−１．６９（ｍ，２Ｈ）、０．９１−０．７９（ｍ，４Ｈ）、０．６８−０．５８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．０５［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例２４）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩：
【０２６８】
一般手順１に従い、２−（ピリジン−４−イル）酢酸（１０４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および中間体２７（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体としてＮ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド（８９ｍｇ）を調製した。このアミドをジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌに０℃で溶解し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（１２ｍｇ）が得られた。融点：１７５〜１８１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．７５（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ６．２，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ５．８，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ）、０．９１−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．６６−０．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．０９［Ｍ−Ｈ］−。
，，
（実施例２５）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド塩酸塩：
【０２６９】
中間体４１（１５０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（４０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物に水素化ナトリウム（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ：ＡｃＯＥｔ）、続いてカラム上での精製により、一置換および二置換ピペラジンの両方が得られた。これらをカラムクロマトグラフィーで分離した。一置換ピペラジンを、ＤＣＭ中のトリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ）の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で保護した。後処理に続く精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９８ｍｇ）が得られた。これにジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（４０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：２１８〜２２６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９９（ｂｓ，１Ｈ）、９．６９（ｂｓ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ  ８．７，２Ｈ）、４．２０（ｂｓ，２Ｈ）、３．５４（ｂｓ，２Ｈ）、３．４１（ｂｓ，２Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．６９−０．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．０５［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
（実施例２６）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−モルホリノアセトアミド
【０２７０】
中間体４１（１５０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物に水素化ナトリウム（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）、続いてカラム上での精製により、表題化合物が白色固体（９０ｍｇ）として得られた。融点：１７８〜１８４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ  ４．２，４Ｈ）、３．１３（ｓ，２Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ，４Ｈ）、１．８９−１．６９（ｍ，２Ｈ）、０．９２−０．８１（ｍ，４Ｈ）、０．６９−０．６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド：
【０２７１】
一般手順２に従い、ベンゼンスルホニルクロリド（８１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）および中間体２７（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、黄色固体として表題化合物（９０ｍｇ）を調製した。融点：１８０〜１８４．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ７．２，２Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ  ８．７，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．１６−０．７８（ｍ，４Ｈ）、０．６２−０．５７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．０５［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例２８）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド：
【０２７２】
一般手順２に従い、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニルクロリド（９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および中間体２８（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から、表題化合物（３４ｍｇ）を白色固体として調製した。融点：１４８〜１５２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ  １０．８，１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．８７−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ）、０．８９−０．７７（ｍ，４Ｈ）、０．６６−０．５４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２９）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
【０２７３】
一般手順１に従い、４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１０６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および中間体２８（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（４８ｍｇ）を調製した。融点：１０２〜１０６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．５８（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ２．２，１２．６，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ１．９，８．８，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ８．６，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．７７（ｍ，４Ｈ）、０．６８−０．５５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３０）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド：
【０２７４】
一般手順２に従い、中間体２８（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（７０ｍｇ）を調製した。融点：１６６〜１６８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４６（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．７８（ｍ，４Ｈ）、０．６４−０．５５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３１）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−メチルベンズアミド：
【０２７５】
一般手順２に従い、中間体２８（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびｏ−トルイル酸（１４３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から、黄色固体として表題化合物（２５ｍｇ）を調製した。融点：１０５〜１０７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．６７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ１１．４，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ８，１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ７．４，２Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．７８（ｍ，４Ｈ）、０．６８−０．５４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３２）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド：
【０２７６】
一般手順１に従い、中間体２８（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロ安息香酸（１９６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（５０ｍｇ）を調製した。融点：１３２〜１３５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ１０．８，１Ｈ）、７．６５（ｑ，Ｊ８．３，１Ｈ）、７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．４８（（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．７８（ｍ，４Ｈ）、０．６５−０．５５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．１６［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例３３）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド：
【０２７７】
一般手順１に従い、中間体２８（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロ安息香酸（１９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、黄色固体として表題化合物（５０ｍｇ）を調製した。融点：１８２．２〜１８５．７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ１１．４，１Ｈ）、７．６８−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ８，２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．７８（ｍ，４Ｈ）、０．６６−０．５８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３４）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］ニコチンアミド塩酸塩：
【０２７８】
一般手順１に従い、中間体２８（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびニコチン酸（１５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体としてＮ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］ニコチンアミド（１３０ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（７０ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：２０１．２〜２０３．４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．０４（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ４．８，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ４．８，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ１２．８，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ５，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ８．７，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．７８（ｍ，４Ｈ）、０．６５−０．５５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．１４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
（実施例３５）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］イソニコチンアミド塩酸塩：
【０２７９】
一般手順１に従い、中間体２８（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびイソニコチン酸（１５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、黄色固体としてＮ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］イソニコチンアミド（１０７ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（７０ｍｇ）が黄白色固体として得られた。融点：２０１．２〜２０３．４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．８３（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ５．９，２Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ１．９，１２．６，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ５．９，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ１．４，８．６，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ８．７，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ，１Ｈ）、０．８８−０．７８（ｍ，４Ｈ）、０．６２−０．５０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．１４［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
（実施例３６）
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド：
【０２８０】
一般手順１に従い、４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および中間体２８（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から、薄茶色固体として表題化合物（４４ｍｇ）を調製した。融点：１２３〜１２５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．００（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９１−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．４７（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．７８（ｍ，４Ｈ）、０．６７−０．５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３７）
Ｎ−［４−（４−クロロ−３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド：
【０２８１】
一般手順２に従い、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニルクロリド（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および中間体２９（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（４３ｍｇ）を調製した。融点：１５３〜１５６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ１２，１Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７２（ｍ，４Ｈ）、０．６４−０．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．５７［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例３８）
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩：
【０２８２】
一般手順１に従い、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および中間体３０（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（３２ｍｇ）を調製した。融点：２１５〜２１９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．０９（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ２．２，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ２．４，８．８，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７０−２．６１（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．９５−０．８２（ｍ，４Ｈ）、０．７０−０．５８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．０３［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
（実施例３９）
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩
【０２８３】
一般手順１に従い、４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および中間体３０（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から、褐色固体としてＮ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（５５ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（５０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：９３〜９８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．５７（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，Ｊ２．４，８．９，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ８．９，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ）、０．９３−０．８１（ｍ，４Ｈ）、０．６９−０．５８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．３６［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
（実施例４０）
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド：
【０２８４】
一般手順１に従い、２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸（９４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および中間体３０（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（４８ｍｇ）を調製した。融点：１０８〜１１３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．３８（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ２．０，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ２．０，８．８，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．８４（ｍ，４Ｈ）、０．６７−０．５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．２３［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
（実施例４１）
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド：
【０２８５】
一般手順１に従い、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１１２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および中間体３０（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（６８ｍｇ）を調製した。融点：２０８〜２１０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ２．５，８．８，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ２．５，８．８，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８２（ｍ，４Ｈ）、０．６９−０．５８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．７４［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例４２）
６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ｏ−トリルニコチンアミド：
【０２８６】
一般手順２に従い、ｏ−トルイジン（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および中間体３０（１７７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（１０ｍｇ）を調製した。融点：１２３〜１２６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．０５（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ８．２，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ７．６，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ７．５，１Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．８７（ｍ，４Ｈ）、０．７４−０．６２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．０２［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例４３）
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンズアミド：
【０２８７】
一般手順１に従い、２−フルオロ安息香酸（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および中間体３０（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（１２１ｍｇ）を調製した。融点：１２１〜１２６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．７５（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ２．４，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ２．６，８．９，１Ｈ）、７．７９−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８０（ｍ，４Ｈ）、０．７２−０．５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４）
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジフルオロベンズアミド塩酸塩：
【０２８８】
一般手順１に従い、２，３−ジフルオロ安息香酸（１２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および中間体３０（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（６８ｍｇ）を調製した。融点：１７２〜１７７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．８４（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ  １，１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ１，８．８，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、７．６４（ｑ，Ｊ８．３，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ６．６，１Ｈ）、７．３５（ｑ，Ｊ７．５，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、２．７０−２．６１（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．８１（ｍ，４Ｈ）、０．６９−０．５２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．８８［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
（実施例４５）
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド塩酸塩：
【０２８９】
一般手順１に従い、２，６−ジフルオロ安息香酸（１２６ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）および中間体３０（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、褐色固体としてＮ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド（７１ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（６９ｍｇ）が褐色固体として得られた。融点：１９６〜２０１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．１６（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ２．３，１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ２．５，８．９，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ８．０，２Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８２（ｍ，４Ｈ）、０．７０−０．５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
（実施例４６）
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド二塩酸塩：
【０２９０】
一般手順１に従い、中間体３０（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびニコチン酸（９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から、黄色固体としてＮ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド（８２ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（８０ｍｇ）が黄色固体として得られた。融点：１６４．６〜１６９．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．１９（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ５．２，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ２．５，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ８，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ２．５，８．９，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ５．３，８，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ８．９，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．９５−０．８２（ｍ，４Ｈ）、０．７０−０．５５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．２７［Ｍ−２ＨＣｌ］−。
（実施例４７）
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］イソニコチンアミド二塩酸塩：
【０２９１】
一般手順１に従い、中間体３０（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびイソニコチン酸（１６３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、黄白色固体としてＮ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］イソニコチンアミド（２２０ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（１９０ｍｇ）が黄白色固体として得られた。融点：２００．３〜２０２．４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．２６（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｔ，Ｊ５．４，２Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ２．６，６．３，１Ｈ）、８．３０−８．２５（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ８．９，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８２（ｍ，４Ｈ）、０．７０−０．５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．１３［Ｍ＋Ｈ−２ＨＣｌ］＋。
（実施例４８）
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド：
【０２９２】
一般手順１に従い、中間体３０（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および３−フルオロイソニコチン酸（１１２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から、褐色固体として表題化合物（９７ｍｇ）を調製した。融点：１９２．３〜１９５．４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．００（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ２．５，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ４．８，１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ２．８，８．９，１Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８２（ｍ，４Ｈ）、０．７０−０．５８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４９）
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝イソニコチンアミド：
【０２９３】
一般手順２に従い、３，５−ジクロロイソニコチノイルクロリド（３１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および中間体３１（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（６０ｍｇ）を調製した。融点：１８２〜１８４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．２１（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．７８−０．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．７６［Ｍ−Ｈ−２Ｃｌ］−。
（実施例５０）
３，５−ジクロロ−Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］イソニコチンアミド塩酸塩：
【０２９４】
一般手順２に従い、３，５−ジクロロイソニコチノイルクロリド（３１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および中間体３０（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、白色固体として３，５−ジクロロ−Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］イソニコチンアミド（２４ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（７ｍｇ）が黄白色固体として得られた。融点：１９３〜１９５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．３４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，２Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ２．４，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ２．６，８．９，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ８．９，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．８２（ｍ，４Ｈ）、０．７０−０．５８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．４０［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］＋。
（実施例５１）
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩：
【０２９５】
一般手順１に従い、中間体３０（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および中間体５３（３５０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）から、黄白色固体としてＮ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（２３０ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（１２０ｍｇ）が黄色固体として得られた。融点：１９２〜１９７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９２（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ２．５，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ２．６，８．８，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ）、０．９５−０．８５（ｍ，４Ｈ）、０．７０−０．５８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．９７［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
（実施例５２）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド：
【０２９６】
一般手順２に従い、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニルクロリド（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および中間体３１（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（１５ｍｇ）を調製した。融点：８４〜８９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８６−０．７９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．０８［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例５３）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
【０２９７】
一般手順２に従い、４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリド（７８ｍｇ）および中間体３１（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、褐色固体として表題化合物（２０ｍｇ）を調製した。融点：１３７〜１４１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．４７（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８８−０．８３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．１５［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例５４）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド：
【０２９８】
Ｎ−｛４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔに加熱した。３時間後、反応混合物を水でクエンチした。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、表題化合物（１５０ｍｇ）が粘着性の液体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．１０−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．８１−０．７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５５）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド：
【０２９９】
一般手順１に従い、２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸（７７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および中間体３１（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体として表題化合物（５８ｍｇ）を調製した。融点：１１７〜１２２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．９７−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８３−０．７９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．１７［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例５６）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド：
【０３００】
一般手順２に従い、５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリド（７１ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）および中間体３１（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、褐色固体として表題化合物（５０ｍｇ）を調製した。融点：９０〜９５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．４４（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ９．５，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．８４−０．７９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．１０［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例５７）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド：
【０３０１】
一般手順２に従い、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリド（８５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および中間体３１（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（１３０ｍｇ）を調製した。融点：１７０〜１７２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．０１−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８６−０．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．６１［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例５８）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド：
【０３０２】
一般手順１に従い、中間体３１（２２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（２５ｍｇ）を調製した。融点：１３２．１〜１３４．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．８５−０．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５９）
Ｎ−｛４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド：
【０３０３】
一般手順１に従い、中間体３１（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（８５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体として表題化合物（１５０ｍｇ）を調製した。融点：２４５〜２５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１２．４６（ｂｓ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．０４［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例６０）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルベンズアミド：
【０３０４】
一般手順１に従い、中間体３１（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびｏ−トルイル酸（１６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体として表題化合物（８０ｍｇ）を調製した。融点：１４３．２〜１４５．８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．５６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．８４−０．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．６２［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例６１）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，３−ジフルオロベンズアミド：
【０３０５】
２，３−ジフルオロ安息香酸（７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および中間体３１（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（２８ｍｇ）を調製した。融点：１４７〜１５２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．８０（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、１．８３−１．８２（ｍ，１Ｈ）、０．８３−０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．９９−０．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．０５［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例６２）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド：
【０３０６】
一般手順１に従い、２，６−ジフルオロ安息香酸（１４２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および中間体３１（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（２０ｍｇ）を調製した。融点：１８８〜１９１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８３−０．７９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．０５［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例６３）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０３０７】
一般手順２に従い、３−（メチルスルホニル）ベンゾイルクロリド（１０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および中間体３１（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（４３ｍｇ）を調製した。融点：１７８〜１８４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．７６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ７．５，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ７．５，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ７．８，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．０７−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．９０−０．７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２２［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例６４）
２−クロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−５−（メチルチオ）ベンズアミド：
【０３０８】
一般手順１に従い、２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および中間体３１（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（６３ｍｇ）を調製した。融点：１７２〜１７７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．７８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ２．４，８．４，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８４−０．７９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．９６［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例６５）
２−クロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド：
【０３０９】
２−クロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−５−（メチルチオ）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏおよびアセトン（１：１）の混合物５ｍＬに０℃で溶解し、オキソン（１０８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を濾過してオキソンを除去し、濾液を後処理（ＡｃＯＥｔ：Ｈ２Ｏ）した。表題化合物（３８ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：１３２〜１３５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ２．２，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ８．４，２．２，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ８．６，３Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、１．９７−１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８６−０．７９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．８５［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例６６）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩：
【０３１０】
一般手順１に従い、ピリジン−４−カルボン酸（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および中間体３１（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、黄白色固体としてＮ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝ピリジン−４−カルボキサミド（１２０ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。これにジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（７０ｍｇ）が黄色固体として得られた。融点：２１０〜２１５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９０（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ５．４０，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ５．４０，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、１．８６−１．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．８３−０．７９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．８９［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例６７）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−フルオロイソニコチンアミド：
【０３１１】
一般手順１に従い、中間体３１（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および３−フルオロイソニコチン酸（１６８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、褐色固体として表題化合物（１６０ｍｇ）を調製した。融点：１４３．２〜１４５．９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９５（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ１，１Ｈ）、８．６０（ｄｄ，Ｊ１，４．８，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ５．３，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．９３（ｍ，２Ｈ）、０．８５−０．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６８）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド：
【０３１２】
一般手順１に従い、中間体３１（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および中間体５３（１２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体として表題化合物（１７ｍｇ）を調製した。融点：１６３．４〜１６５．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．８７（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．８５−０．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６９）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，４−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド：
【０３１３】
一般手順１に従い、中間体３１（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および中間体５５（１７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（１５０ｍｇ）を調製した。融点：１４４．８〜１４６．８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．７８（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ８，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ８，２Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．０１−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７０）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド：
【０３１４】
２−（４−フルオロフェニル）酢酸（８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および中間体３１（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（１４ｍｇ）を調製した。融点：１３５〜１４０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ８．８，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ，１Ｈ）、０．９６−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．８６−０．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．０１［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例７１）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩
【０３１５】
一般手順１に従い、２−ピリジル酢酸（１２４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および中間体３１（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、黄白色固体としてＮ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（１０７ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（９０ｍｇ）が黄白色固体として得られた。融点：２１０〜２１５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．８０（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ４．８，１Ｈ）、８．３１（ｔ，Ｊ７．２，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ７．４，１Ｈ）、７．８４−７．７９（ｍ，４Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．８９［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例７２）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
【０３１６】
一般手順１に従い、３−ピリジル酢酸（１２４ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）および中間体３１（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、白色固体としてＮ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド（１４０ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（１０１ｍｇ）が黄白色固体として得られた。融点：１９６〜２０１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．８１（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ５．４，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ７．４，１Ｈ）、８．００−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、１．８４−１．７５（ｍ，１Ｈ）、０．９７−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７３）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩：
【０３１７】
一般手順１に従い、２−（ピリジン−４−イル）酢酸（９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および中間体３１（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、黄白色固体としてＮ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド（３８ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（３０ｍｇ）が褐色固体として得られた。融点：１３５〜１３９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ５．８，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ５．８，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．８３−０．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．２７［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
（実施例７４）
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］アニリン：
【０３１８】
中間体３１（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、中間体５８（３３８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７１０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１２ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ｒｔで４８時間撹拌した。反応終了後、ＴＨＦをロータベーパー上で除去すると、残渣が得られた。後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）、ならびにＥＡおよび石油エーテル（２５：７５）を使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上での精製により、表題化合物（３１ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：５９．２〜６１．２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、６．６６（ｔ，Ｊ５．７，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ５．７，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ，１Ｈ）、０．９８−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．９８［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例７５）
１−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）尿素：
【０３１９】
４−メチルチアジアゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をアセトンおよび水の混合物（１５ｍｌおよび１．５ｍｌ）に溶解し、−５℃に冷却した。この混合物にクロロギ酸エチル（０．３２ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。この段階でアジ化ナトリウム（２５０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。水を反応混合物に添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、エーテルを除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物をジオキサンに溶解し、中間体３１（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間還流した。後処理（ＡｃＯＥｔ：Ｈ２Ｏ）、続いて溶離液としてＥＡおよび石油エーテル（４５：５０）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上での精製により、表題化合物（１５０ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：１２４〜１２８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．２７（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．８４−０．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４。［Ｍ−Ｈ］−。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．０１［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例７６）
１−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）尿素：
【０３２０】
４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をアセトンおよび水の混合物（５０ｍｌおよび５ｍｌ）に溶解し、−５℃に冷却した。この混合物にクロロギ酸エチルを徐々に添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。この段階でアジ化ナトリウム（０．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。水を反応混合物に添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、エーテルを除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物をジオキサンに溶解し、中間体３１を添加し、３０分間還流した。後処理（ＡｃＯＥｔ：Ｈ２Ｏ）、続いて溶離液としてＥＡおよび石油エーテル（４５：５０）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上での精製により、表題化合物（２．１ｇ）が黄白色固体として得られた。融点：１２４〜１２６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．１７（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．０２−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．４９［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例７７）
１−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−（４−メチルピリミジン−５−イル）尿素：
【０３２１】
４−メチルピリミジン−５−カルボニルアジド（４５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および中間体３１（６４９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、３０分間還流した。後処理（ＡｃＯＥｔ：Ｈ２Ｏ）、続いて溶離液としてＥＡおよび石油エーテル（１０：９０）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上での精製により、表題化合物（２００ｍｇ）が黄白色固体として得られた。融点：１９０〜１９２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ２，６．９，４Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ）、０．９７−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．７５−０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．２７［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例７８）
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンズアミド：
【０３２２】
一般手順１に従い、中間体４７（９８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および中間体５９（１７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体として表題化合物（４０ｍｇ）を調製した。融点：１２５〜１２８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．８３（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ８．４，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．０５−０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．８９−０．７９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７９）
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンズアミド：
【０３２３】
一般手順２に従い、中間体４７（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロアニリン（１９４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（８ｍｇ）を調製した。融点：１４５．２〜１４７．３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ８．６，２Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ８．１，２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．０３−０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．７０［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例８０）
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
【０３２４】
一般手順２に従い、４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリド（７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および中間体３２（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（７１ｍｇ）を調製した。融点：１６１〜１６４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．４７（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ８．７，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．０８［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例８１）
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩
【０３２５】
一般手順１に従い、２−（ピリジン−２−イル）酢酸酸（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および中間体３２（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（３２ｍｇ）を調製した。融点：２１５〜２１９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：１０．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ５，２Ｈ）、８．３１（ｔ，Ｊ７，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ７．８，１Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ８．７，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．６３−０．５４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．２３［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
（実施例８２）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド：
【０３２６】
一般手順２に従い、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニルクロリド（１４７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および中間体３３（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（３３ｍｇ）を調製した。融点：１０５〜１１２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ１２．２，１Ｈ）、７．７２−７．６０（ｍ，２Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、１．６６−１．５８（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．８−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．０９［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例８３）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
【０３２７】
一般手順２に従い、４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリド（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および中間体３３（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（３７ｍｇ）を調製した。融点：９５〜９７．６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．６６（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ１２．５，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ２．４，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．９８［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例８４）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド：
【０３２８】
一般手順２に従い、５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリド（７３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および中間体３３（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（３７ｍｇ）を調製した。融点：１２５〜１２８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．４７（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ２，１２．９，１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ）、０．９５−０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．６１［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例８５）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド：
【０３２９】
一般手順２に従い、中間体３３（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（５４ｍｇ）を調製した。融点：１６３〜１６５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．５０（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ２，１２．６，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ８．６，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ２，８．８，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８６）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−メチルベンズアミド：
【０３３０】
一般手順１に従い、中間体３３（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびｏ−トルイル酸（１５３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（２４ｍｇ）を調製した。融点：１４１．６〜１４３．７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ７．６，１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ７．５，２Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．５４［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例８７）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，３−ジフルオロベンズアミド：
【０３３１】
一般手順２に従い、中間体３３（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロ安息香酸（１５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（１５６ｍｇ）を調製した。融点：１３２〜１３５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ１．９，１２．７，１Ｈ）、７．７１−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．７９−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．０２［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例８８）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド：
【０３３２】
一般手順１に従い、中間体３３（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロ安息香酸（１８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（１９５ｍｇ）を調製した。融点：１９３．１〜１９６．４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ  ２，１２．３，１Ｈ）、７．６９−７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ８．１，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）、０．９５−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．５１［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例８９）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝ニコチンアミド塩酸塩：
【０３３３】
一般手順１に従い、中間体３３（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびニコチン酸（１３８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から、黄白色固体としてＮ−｛４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝ニコチンアミド（３０ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（６８ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１７０〜１７２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９８（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｄ，Ｊ１．４，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ３．７，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ８，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ２．１，１２．６，１Ｈ）、７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．７６−０．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．９３［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］＋。
（実施例９０）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝イソニコチンアミド塩酸塩：
【０３３４】
一般手順１に従い、中間体３３（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびイソニコチン酸（１３８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から、黄白色固体としてＮ−｛４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝イソニコチンアミド（６０ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（５３ｍｇ）が黄白色固体として得られた。融点：１４８〜１５３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．１２（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ１．９，２Ｈ）、８．０７−８．０３（ｍ，３Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ１．９，８．８，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ８．６，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ）、０．９５−０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．９３［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
（実施例９１）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−フルオロイソニコチンアミド：
【０３３５】
一般手順１に従い、中間体３３（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および３−フルオロニコチン酸（１５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、黒色固体として表題化合物（２５ｍｇ）を調製した。融点：１６１〜１６５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．１７（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ４．８，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ１１．８，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ５．２，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ８．２，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ９．１，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９２）
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝イソニコチンアミド：
【０３３６】
一般手順２に従い、中間体３３（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロイソニコチノイルクロリド（１３２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（８６ｍｇ）を調製した。融点：２１８〜２２３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．４８（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ２．２，１２．０４，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ８．６，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ１．６，８．６，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．３３［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例９３）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド：
【０３３７】
一般手順１に従い、中間体５３（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および中間体３３（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（１５０ｍｇ）を調製した。融点：１０１〜１０３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．０８（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ１２．２，１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ）、０．９８−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．７１［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例９４）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ，４−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド：
【０３３８】
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（３５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔに加熱した。３時間後、反応混合物を水でクエンチした。後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）および精製により、表題化合物（１２０ｍｇ）が黄色固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ８．１，１Ｈ）、７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．９８−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．７０−０．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．３５［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例９５）
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド：
【０３３９】
一般手順２に従い、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニルクロリド（１５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および中間体３４（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１２０ｍｇ）を白色固体として調製した。融点：１４３〜１４７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ１．８，１２．５，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ８．６，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ９，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．８５−１．７１（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．７２−０．６４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．０４［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例９６）
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩：
【０３４０】
一般手順１に従い、２−（ピリジン−２−イル）酢酸（９７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および中間体３４（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から、白色固体としてＮ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（２５ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：１６９〜１７１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．０３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ３．９，１Ｈ）、８．２９−８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ１２．６，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ７．４，１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ８．７，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ８．６，１Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．７２−０．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．１５［Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ］＋。
（実施例９７）
１−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−（４−メチルピリミジン−５−イル）尿素：
【０３４１】
４−メチルピリミジン−５−カルボン酸（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をアセトンおよび水の混合物（２０ｍｌおよび２ｍｌ）に溶解し、−５℃に冷却した。この混合物にクロロギ酸エチル（０．４７ｍｌ、４．３４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。この段階でアジ化ナトリウム（４７０ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。水を反応混合物に添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、エーテルを除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物をジオキサンに溶解し、中間体３３（７６４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間還流した。後処理（ＡｃＯＥｔ：Ｈ２Ｏ）、続いて溶離液としてＥＡおよび石油エーテル（１０：９０）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上での精製により、表題化合物（４０３ｍｇ）が黄白色固体として得られた。融点：１９７．８〜２０２．４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．６３（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ２．２，１２．８，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ８．７，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ１．８，８．７，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．６４−１．５７（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．７８−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．２６［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例９８）
Ｎ−｛４−［５）−シクロプロピル−３−（トリフルロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］３−フルロフェニル｝−２，６−ジクロロベンズアミド：
【０３４２】
一般手順２に従い、中間体４８（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロアニリン（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（１５ｍｇ）を調製した。融点：１７５〜１８０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１１−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｔ，Ｊ７．８，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ８．２，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ８，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，１Ｈ）、０．９７−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．８４−０．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．９４［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例９９）
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロベンズアミド：
【０３４３】
一般手順２に従い、中間体４８（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロアニリン（２１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（１００ｍｇ）を調製した。融点：１７５〜１８０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ  Ｊ９．３，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ７．８，１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、１．７１−１．６２（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．２３［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１００）
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２．６−ジフルオロフェニル）−３−フルオロベンズアミド：
【０３４４】
一般手順２に従い、中間体４８（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロアニリン（６９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（１５ｍｇ）を調製した。融点：１６８．２〜１７０．２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ８，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ７．９，１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ８．２，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．９８−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．８１−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０１）
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
【０３４５】
一般手順１に従い、４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸（１０２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および中間体３６（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（１８ｍｇ）を調製した。融点：１７０〜１７２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．１５（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ２．２，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ２．４，８．８，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０８−０．９８（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．７９［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
（実施例１０２）
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩：
【０３４６】
一般手順２に従い、４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリド（１３２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および中間体３６（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド（４５ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（６９ｍｇ）が黄白色固体として得られた。融点：１８０〜１８３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．６８（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ２．４，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ２．５，８．８，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５１−２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．１０−０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．８１−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０３）
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド：
【０３４７】
一般手順１に従い、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１０１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および中間体３６（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（３４ｍｇ）を調製した。融点：１３９〜１４２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ２．５，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ２．５，８．８，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．６７［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１０４）
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド：
【０３４８】
一般手順１に従い、ｏ−トルイル酸（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および中間体３６（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（１９ｍｇ）を調製した。融点：１３４〜１３８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．７６（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ２．４，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，Ｊ２．４，８．９，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ７．３，１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．０１−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．８１−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．６３［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１０５）
２−クロロ−Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド塩酸塩
【０３４９】
一般手順２に従い、２−クロロベンゾイルクロリド（１０７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および中間体３６（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、２−クロロ−Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド（６５ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（５２ｍｇ）が黄白色固体として得られた。融点：１４５〜１４８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９９（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ２，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ２，８．７，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ７，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ７．８，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ７．３，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ７．３，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、２．６０−２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．０４−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．１３［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
（実施例１０６）
Ｎ−（６−（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド：
【０３５０】
一般手順１に従い、２−フルオロ安息香酸（１１２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および中間体３６（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（１１０ｍｇ）を調製した。融点：１０２〜１０６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．８９（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ２．４，１Ｈ）、８．４０（ｄｄ，Ｊ２．５，８．８，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、７．７３（ｄｔ，Ｊ１．６，７．５，１Ｈ）、７．６７−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０２−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．０９［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１０７）
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２，３−ジフルオロベンズアミド：
【０３５１】
一般手順１に従い、２，３−ジフルオロ安息香酸（１１３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および中間体３６（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（２２ｍｇ）を調製した。融点：１５１〜１５６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．９９（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ８．７，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ８．７，１Ｈ）、７．６５（ｑ，Ｊ８．６，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ６．４，１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、２．５１−２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．０２−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．９４［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１０８）
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド：
【０３５２】
一般手順１に従い、２，６−ジフルオロ安息香酸（１１３ｍｇ、７０ｍｍｏｌ）および中間体３６（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物を調製した。融点：１５７〜１６２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ８，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８１−０．７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．８７［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１０９）
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ピコリンアミド：
【０３５３】
一般手順１に従い、ピコリン酸（１４６ｍｇ，、１．２ｍｍｏｌ）および中間体３６（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（２００ｍｇ）を調製した。融点：１５９〜１６２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．１９（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ２．４，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ４，１Ｈ）、８．６２（ｄｄ，Ｊ２．６，８．８，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ７．８，１Ｈ）、８．１０（ｔｄ，Ｊ１．７，７．７，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．０６−０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２．０９［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１１０）
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３−メチルピコリンアミド：
【０３５４】
一般手順１に従い、３−メチルピコリン酸（１６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および中間体３６（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体として表題化合物（１４０ｍｇ）を調製した。融点：１９７〜１９９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．０５（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，Ｊ２．５，１Ｈ）、８．５８−８．５３（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ７．８，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ）、１．０４−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８１−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．５３［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１１１）
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ニコチンアミド塩酸塩：
【０３５５】
一般手順１に従い、ニコチン酸（１３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および中間体３６（２９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、白色固体としてＮ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ニコチンアミド（２００ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（１９２ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：２１１〜２１３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．１１（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｄ，Ｊ２，１Ｈ）、８．９８（ｄ，Ｊ２，１Ｈ）、８．８９−８．８６（ｍ，１Ｈ）、８．５９−８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．４８−８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０４−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８１−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．９０［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１１２）
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−メチルニコチンアミド塩酸塩：
【０３５６】
一般手順１に従い、２−メチルニコチン酸（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および中間体３６（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、白色固体としてＮ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−メチルニコチンアミド（３５ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（２０ｍｇ）が白色固体として得られた。融点：２４１〜２４５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．１５（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ２．５，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ４．１  １Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ２．６，８．８，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ７．７，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．８１−０．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．６４［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
（実施例１１３）
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝イソニコチンアミド塩酸塩：
【０３５７】
一般手順１に従い、イソニコチン酸（１３２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および中間体３６（２９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、白色固体としてＮ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝イソニコチンアミド（１６０ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（１３７ｍｇ）が黄色固体として得られた。融点：１８６〜１８８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．２３（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ２．５，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ６．２，２Ｈ）、８．４７（ｄｄ，Ｊ２．５，８．８，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ６．２，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０４−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．６５［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１１４）
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロイソニコチンアミド：
【０３５８】
一般手順１に従い、３−フルオロイソニコチン酸（１１３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および中間体３６（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、褐色固体として表題化合物（９０ｍｇ）を調製した。融点：１６２〜１６４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．１６（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ２．５，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ１，１Ｈ）、８．６４−８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｄｄ，Ｊ２．６，８．８，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ５．４，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、２．５９２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０５−０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．８１−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．６０［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１１５）
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝イソニコチンアミド：
【０３５９】
一般手順２に従い、中間体３６（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロイソニコチン酸（３９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）から、黄白色固体として表題化合物（４５ｍｇ）を調製した。融点：２２３〜２２５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．４９（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，２Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ２．６，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，Ｊ２．６，８．８，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．０２−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．９４［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１１６）
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド：
【０３６０】
一般手順１に従い、中間体３６（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および中間体５３（１２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体として表題化合物（１７ｍｇ）を調製した。融点：１５９．２〜１６０．３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．０８（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．４５−８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ６．９，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．０２−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．８６−０．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．７７［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１１７）
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド塩酸塩：
【０３６１】
一般手順１に従い、２−（ピリジン−２−イル）酢酸（２０７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および中間体３６（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体としてＮ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（２１０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１７９〜１８１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．３８（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄｄ，Ｊ０．８，５．７，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ２．５，１Ｈ）、８．５４（ｔ，Ｊ６．７，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ２．６，８．８，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ８，１Ｈ）、７．９６（ｔ，Ｊ６．７，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．００−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．７９−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．６０［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
（実施例１１８）
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩：
【０３６２】
一般手順１に従い、４−（ピリジン−４−イル）酢酸（３１０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および中間体３６（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体としてＮ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド（２８０ｍｇ）を調製し、ＴＨＦに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル中の飽和ＨＣｌを０℃で添加し、１５分間撹拌した。析出した固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物（６８ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。融点：１８５．２〜１８８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ６．６，２Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ２．５，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ２．６，８．８，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ６．６，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ８．８，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、２．５２−２．４２（ｓ，１Ｈ）、１．００−０．９１（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．５３［Ｍ−Ｈ−ＨＣｌ］−。
（実施例１１９）
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド：
【０３６３】
ステップ１：中間体３４（１．８３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアセトアセテート（１．９ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）をキシレン（５ｍｌ）に溶解し、１４５℃まで９０分間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却すると、固体が得られた。形成した固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させると、Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−オキソブタンアミド（１．６ｇ）が得られた。
【０３６４】
ステップ２：Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−オキソブタンアミド（１．６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を混合し、ｒｔで一晩撹拌した。後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）、続いて溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（１：１）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上での精製により、Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソブタンアミド（１．３ｇ）が得られた。
【０３６５】
ステップ３：Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソブタンアミド（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジンをエタノールに溶解し、ＮａＯＥｔ（２０２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を３時間還流した。エタノールをロータベーパー上で除去し、後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）すると、粗生成物が得られた。溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（３５：６５）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムにより、粗生成物を精製すると、黄白色固体として表題化合物（１５０ｍｇ）が得られた。融点：１８３〜１８５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．１１（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ１．８，１２．４，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ８．７，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ８．７，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ，１Ｈ）、０．８９−０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．７４−０．６７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．８９［Ｍ＋Ｈ−Ｃｌ］＋。
（実施例１２０）
１−｛６−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）尿素：
【０３６６】
４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をアセトンおよび水の混合物（１５ｍｌおよび１．５ｍｌ）に溶解し、−５℃に冷却した。この混合物にクロロギ酸エチル（２７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。この段階でアジ化ナトリウム（２７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。水を反応混合物に添加し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、エーテルを除去すると、粗生成物が得られた。粗生成物をジオキサンに溶解し、中間体３６（２４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間還流した。後処理（ＡｃＯＥｔ：Ｈ２Ｏ）、続いて溶離液としてＥＡおよび石油エーテル（４５：５０）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上での精製により、表題化合物（２００ｍｇ）が黄白色固体として得られた。融点：２４４〜２４７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．４９（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．６０−８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．０６−０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２１）
６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ニコチンアミド：
【０３６７】
一般手順２に従い、中間体５０（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロアニリン（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（１００ｍｇ）を調製した。融点：１５５〜１６０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．６６（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，Ｊ２．２，１Ｈ）、８．６（ｄｄ，Ｊ２．３，８．６，１Ｈ）、８．００（ｄ  Ｊ８．６，１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、２．９０−２．７２（ｍ，１Ｈ）、１．１０−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．２２［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１２２）
６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２．６−ジフルオロフェニル）ニコチンアミド：
【０３６８】
一般手順２に従い、中間体５０（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロアニリン（６１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（３６ｍｇ）を調製した。融点：１９２〜１９４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．５２（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｄ，Ｊ２．１，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ２．１，８．６，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ８．１２，２Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．０９−１．００（ｍ，２Ｈ）、０．８８−０．８０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１２３）
Ｎ−｛６−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
【０３６９】
一般手順２に従い、４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリド（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および中間体３７（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（２１ｍｇ）を調製した。融点：１４４〜１４９℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．６８（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ７．３２，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ８．２，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．９５［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１２４）
Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド：
【０３７０】
一般手順２に従い、中間体３８（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロアニリン（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（３１ｍｇ）を調製した。融点：２７９．７〜２８１．２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．５４（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，２Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ８．１，２Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０２−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８２−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２５）
Ｎ−｛４−［５−（フルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
【０３７１】
一般手順１に従い、４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１６５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および中間体３９（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、オフホワイトの固体として表題化合物（１１０ｍｇ）を調製した。融点：１２３．９〜１２５．３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．５１（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ８．９，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ２．６，１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ４８．０４，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．８６［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１２６）
Ｎ−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
【０３７２】
一般手順１に従い、４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１３２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および中間体４０（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（７０ｍｇ）を調製した。融点：１２４〜１２６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．５３（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ８．８，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ５２．９，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．５８［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１２７）
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］イソニコチンアミド：
【０３７３】
一般手順２に従い、中間体２８（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロイソニコチン酸（３８０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）から、黄色固体として表題化合物（２１ｍｇ）を調製した。融点：２７９．７〜２８１．２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．３７（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，２Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ２，１２．１，１Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．４１（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．７８（ｍ，４Ｈ）、０．６６−０．５４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．０２［Ｍ−Ｈ］−。
（実施例１２８）
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロベンズアミド：
【０３７４】
一般手順２に従い、中間体４８（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロアニリン（３８０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（２１ｍｇ）を調製した。融点：１４８〜１５２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．５１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ１０．７，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ８．１，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ７．８，１Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．９７−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２９）
Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
【０３７５】
一般手順２に従い、中間体３８（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および４−メチルチアゾール−５−カルボニルクロリド（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（８６ｍｇ）を調製した。融点：１４８〜１５２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．８１（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，２Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．０６−０．９７（ｍ，２Ｈ）、０．８１−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３０）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
【０３７６】
ステップ１：中間体３５（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアセトアセテート（７８２ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）をキシレン（３ｍｌ）に溶解し、１４５℃で９０分間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却すると、固体が得られた。形成した固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させると、Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−３−オキソブタンアミド（１．０ｇ）が得られた。
【０３７７】
ステップ２：Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソブタンアミド（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を混合し、ｒｔで一晩撹拌した。後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）、続いて溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（１：１）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上での精製により、Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソブタンアミド（０．７ｇ）が得られた。
【０３７８】
ステップ３：Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソブタンアミド（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（２８２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、ＮａＯＥｔ（１２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を３時間還流した。エタノールをロータベーパー上で除去し、後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）すると、粗生成物が得られた。溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（３５：６５）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムにより、粗生成物を精製すると、黄白色固体として表題化合物（３４ｍｇ）が得られた。融点：１４７〜１５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．２５（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ９．９，２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．５６（ｍ，１Ｈ）、０．９５−０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３１）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド：
【０３７９】
一般手順２に従い、中間体３３（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および中間体６１（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（２６ｍｇ）を調製した。融点：７２〜７６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ  １１．４，１Ｈ）、７．６２−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ  ７．８，２Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、２．９１−２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．９０−０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．７９−０．６８（ｍ，２Ｈ）。４４４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１３２）
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド：
【０３８０】
一般手順２に従い、中間体３３（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（２６ｍｇ）を調製した。融点：１４８〜１５０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．７４（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ１２．６，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ８．８，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．８４（ｍ，２Ｈ）、０．８０−０．７１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
（実施例１３３）
Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド：
【０３８２】
ステップ１：中間体３８（１．１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアセトアセテート（１．２９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）をキシレン（２．９ｍｌ）に溶解し、１４５℃で９０分間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却すると、固体が得られた。形成した固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させると、Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−３−オキソブタンアミド（４４５ｍｇ）が得られた。
【０３８３】
ステップ２：Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−３−オキソブタンアミド（４４５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８５９ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を混合し、ｒｔで一晩撹拌した。後処理（ＡｃＯＥｔ／Ｈ２Ｏ）、続いて溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（１：１）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上での精製により、Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソブタンアミド（０．３ｇ）が得られた。
【０３８４】
ステップ３：Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３−オキソブタンアミド（０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（９８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、ＮａＯＥｔ（６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を３時間還流した。エタノールをロータベーパー上で除去し、後処理（Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ）すると、粗生成物が得られた。溶離液としてＡｃＯＥｔおよび石油エーテル（１：１）を使用した６０〜１２０メッシュのシリカゲル上でのカラムにより、粗生成物を精製すると、褐色固体として表題化合物（１２ｍｇ）が得られた。融点：２０１〜２０３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．２９（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，２Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．０２−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．８３−０．７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３４）
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロ−Ｎ−（４−メチルピリミジン−５−イル）ベンズアミド：
【０３８５】
一般手順２に従い、中間体４８（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−メチルピリミジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（１７ｍｇ）を調製した。融点：１５０〜１５２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ１．６，１０．７，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ８．１，１Ｈ）、７．９１（ｔ，Ｊ７．７，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ，１Ｈ）、０．９５−０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．８３−０．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３５）
Ｎ−｛４−［３−シクロプロピル−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドおよびＮ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド：
【０３８６】
一般手順２に従い、中間体６５（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロ安息香酸（１２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（６０ｍｇ）を調製した。融点：１６８〜１７１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．２８（ｓ，０．６４Ｈ）、１１．２６（ｓ，０．３６Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ１２．４，０．６４Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ１２．４，０．３６Ｈ）、７．６６−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ８．２，１．２８Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ８．２，０．７２Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ５３．３，０．３６Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ５３．３，０．６４Ｈ）、６．５７（ｓ，０．３６Ｈ）、６．３８（ｓ，０．６４Ｈ）、２．０−１．９４（ｍ，０．３６Ｈ）、１．６４−１．５６（ｍ，０．６４Ｈ）、０．９６−０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．７５−０．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
生物学的アッセイ
【０３８７】
本発明の化合物の特性は、いくつかの生物学的／薬理学的アッセイにより確認することができる。本発明による化合物および／またはその薬学的に許容される塩を用いて実行することができる生物学的／薬理学的アッセイを、以下で説明する。同様に、本発明の化合物はまた、他のアッセイ、例えばジャーカットおよびヒトＰＢＭＣにおけるサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、インターフェロンγ等）推定法を用いて試験することができる。本発明の化合物はまた、本発明の化合物の様々な治療可能性を確立するために、様々な動物モデルにおいて試験することができる。
１．生体外ＣＲＡＣチャネル阻害アッセイ
１Ａ．Ｊｕｒｋａｔ細胞における生体外ＣＲＡＣチャネル阻害アッセイ
【０３８８】
ＣＲＡＣチャネルの阻害を、ジャーカット細胞におけるタプシガルギン（Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号Ｔ９０３３）誘導小胞体カルシウム放出に従い決定した。（Ｙａｓｕｒｉｏ  Ｙｏｎｅｔｏｋｙ  ｅｔ．ａｌ  Ｂｉｏ．&Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１４（２００６）４７５０−４７６０を参照されたい）。細胞を遠心分離し、９６ウェル黒色プレート内で、同量のＣａ２＋およびＭｇ２＋不含Ｈａｎｋｓ緩衝液ならびにＦｌｕｏ−８  ＮＷ染料（ＡＢＤ  Ｂｉｏｑｕｅｓｔ，Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）含有溶液に、２×１０５細胞／１００μｌ／ウェルで再懸濁した。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で３０分間インキュベートし、続いて室温でさらに１５分間インキュベートした。所望の濃度の試験化合物（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋不含Ｈａｎｋｓ緩衝液中に希釈したＤＭＳＯストック）をウェルに添加し、１５分間インキュベートした。タプシガルギン（最終濃度１μＭ）をウェルに添加し、１５分間インキュベートして、筋小胞体Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅポンプを阻害し、それにより小胞体カルシウムを枯渇させ、細胞質カルシウム濃度を上昇させた。ストア作動性カルシウム流入は、細胞外Ｃａ２＋を最終濃度１．８ｍＭまで添加することにより開始させた。蛍光は、励起波長４８５ｎｍ、発光波長５２０ｎｍで、プレートリーダ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ．、Ｇｅｒｍａｎｙ）上で５分間監視した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用してデータを分析した。細胞へのタプシガルギン誘導カルシウム流入の阻害パーセントに基づき、各化合物のＩＣ５０を決定した。結果は、表１Ａに示される通りである。
【表１Ａ】
2013507350.tif 000036
2013507350.tif 000037
2013507350.tif 000038
１Ｂ．ＮＣＩ−Ｈ４６０癌細胞株における生体外ＣＲＡＣチャネル阻害アッセイ
ＣＲＡＣチャネルの阻害を、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｒｅ  Ｆｏｒ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（ＮＣＣＳ）、Ｐｕｎｅ）におけるタプシガルギン（Ｓｉｇｍａ社、カタログ番号Ｔ９０３３）誘導小胞体カルシウム放出に従い決定した。
細胞（ウェル当たり３０，０００）を、完全ＲＰＭＩ培地中で一晩播種した。９６ウェル黒色プレート内で、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋不含Ｈａｎｋｓ緩衝液ならびにＦｌｕｏ−８  ＮＷ染料（ＡＢＤ  Ｂｉｏｑｕｅｓｔ，Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）含有溶液で培地を置換した。プレートを３７℃／５％ＣＯ２で３０分間インキュベートし、続いて室温でさらに１５分間インキュベートした。所望の濃度の試験化合物（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋不含Ｈａｎｋｓ緩衝液中に希釈したＤＭＳＯストック）をウェルに添加し、１５分間インキュベートした。タプシガルギン（最終濃度１μＭ）をウェルに添加し、１５分間インキュベートして、筋小胞体Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅポンプを阻害し、それにより小胞体カルシウムを枯渇させ、細胞質カルシウム濃度を上昇させた。ストア作動性カルシウム流入は、細胞外Ｃａ２＋を最終濃度２．５ｍＭまで添加することにより開始させた。蛍光は、励起波長４８５ｎｍ、発光波長５２０ｎｍで、プレートリーダ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ．、Ｇｅｒｍａｎｙ）上で３０分間監視した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用してデータを分析した。細胞へのタプシガルギン誘導カルシウム流入の阻害パーセントに基づき、各化合物のＩＣ５０を決定した。結果は、表２に示される通りである。
１Ｃ．ＮＣＩ−Ｈ４６０癌細胞株における生体外細胞増殖アッセイ（抗癌活性）
１０％ＦＢＳ添加培地を使用して、成長阻害アッセイを行った。９６ウェルプレートにおいて、５０００細胞／ウェルの濃度で細胞を播種した。２４時間後、０．０１〜１００００ｎＭの濃度範囲の試験化合物を添加した。３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）染料還元試験を使用して、０時間（試験化合物の添加前）および試験化合物の添加から４８時間後に増殖を評価した。Ｆｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ社、Ｇｅｒｍａｎｙ）上で、４５０ｎｍの波長で吸収を読み出した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用してデータを分析した。対照と比較した試験化合物による阻害％に基づき、各化合物のＩＣ−５０を決定した。結果は、表２に示される通りである。
細胞増殖アッセイの方法に関しては、例えば、Ｍｏｓｍａｎｎ．Ｔ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，６５（１−２），５５−６３，（１９８３）を参照されたい。
【表２】
2013507350.tif 000039
２．ジャーカット細胞、ヒト全血および末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における、サイトカイン放出の生体外阻害
サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＴＮＦαの阻害を、以下に記載のように決定した。
ａ．ジャーカット細胞におけるＩＬ−２の阻害：所望の濃度の阻害剤で細胞を１５分間インキュベートした。ＩＬ−２およびＴＮＦαに対してはコンカナバリンＡ（２５μｇ／ｍｌ）＋ホルボールミリステートアセテート（５０ｎｇ／ｍｌ）の添加により、または、ＩＬ−４およびＩＬ−５に対してはフィトヘムアグルチニン（５μｇ／ｍｌ）により、サイトカイン放出を誘導し、９５％ＣＯ２を含む雰囲気中で３７℃でインキュベートした。ＥＬＩＳＡによるサイトカインの評価のために、２０時間後（ＩＬ−２およびＴＮＦα）または４８時間後（ＩＬ−４およびＩＬ−５）に上澄みを回収した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用してデータを分析した。対照と比較した試験化合物による阻害パーセントに基づき、各化合物のＩＣ５０値を決定した。
ｂ．ヒト全血（ＨＷＢ）におけるサイトカイン放出の阻害：新しく採取したＨＷＢをＲＰＭＩ培地で希釈し（１：４．５）、９６ウェルプレートに添加した。所望の濃度の阻害剤でウェルを１５分間インキュベートした。ＩＬ−２およびＴＮＦαに対してはコンカナバリンＡ（２５μｇ／ｍｌ）＋ホルボールミリステートアセテート（５０ｎｇ／ｍｌ）の添加により、または、ＩＬ−４およびＩＬ−５に対してはフィトヘムアグルチニン（５μｇ／ｍｌ）により、サイトカイン放出を誘導し、９５％ＣＯ２を含む雰囲気中で３７℃でインキュベートした。ＥＬＩＳＡによるサイトカインの評価のために、２０時間後（ＩＬ−２およびＴＮＦα）または４８時間後（ＩＬ−４およびＩＬ−５）に上澄みを回収した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用してデータを分析した。対照と比較した試験化合物による阻害パーセントに基づき、各化合物のＩＣ５０値を決定した。
ｃ．ＰＢＭＣにおけるサイトカイン放出の阻害：Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅを使用した密度勾配により、新しく採取したＨＷＢからＰＢＭＣを単離し、９６ウェルプレートに播種した。所望の濃度の阻害剤で細胞を１５分間インキュベートした。ＩＬ−２およびＴＮＦαに対してはコンカナバリンＡ（２５μｇ／ｍｌ）＋ホルボールミリステートアセテート（５０ｎｇ／ｍｌ）の添加により、または、ＩＬ−４およびＩＬ−５に対してはフィトヘムアグルチニン（５μｇ／ｍｌ）により、サイトカイン放出を誘導し、９５％ＣＯ２を含む雰囲気中で３７℃でインキュベートした。ＥＬＩＳＡによるサイトカインの評価のために、２０時間後（ＩＬ−２およびＴＮＦα）または４８時間後（ＩＬ−４およびＩＬ−５）に上澄みを回収した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用してデータを分析した。対照と比較した試験化合物による阻害パーセントに基づき、各化合物のＩＣ５０値を決定した。結果は、表３に示される通りである。
【表３】
2013507350.tif 000040
【０３８９】
実施例Ｉ：生体内動物モデルを使用した、様々な抗炎症および自己免疫疾患におけるＣＲＡＣチャネルモジュレータの有用性の評価
ｉ．雌Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおけるコンカナバリン（Ｃｏｎ）Ａ誘導肝炎：Ｃｏｎ  Ａは、高レベルの細胞傷害性Ｔリンパ球を有する実験動物を準備するためにしばしば使用されるが、これは、これらの細胞がヒトにおけるウイルス感染の発達に関与するためである。このモデルにおいて、Ｃｏｎ  Ａの静脈内投与の１時間前に、動物に試験化合物を経口投与した。血清中の血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）および血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）の決定のために、２４時間後に血液試料を採取した。
結果は、試験化合物（実施例６９）の１０ｍｇ／体重ｋｇでの投与後、血清ＳＧＯＴおよびＳＧＰＴの８５％を超える低減を示した。
ｉｉ．雌Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＴＮＣＢ誘導接触過敏症：接触過敏症は、細胞媒介免疫機能の単純な生体内アッセイである。この手順において、外因性ハプテンに対する上皮細胞の暴露が、測定および定量可能な遅延型過敏反応をもたらす。簡潔には、７％ＴＮＣＢ溶液を８週齢のＢａｌｂ／ｃマウスの腹部に塗布した。ＴＮＣＢ感作から７日後に、耳の厚さを測定した。化合物を経口投与し、続い耳介の内側および外側に１％ＴＮＣＢを塗布した。ＴＮＣＢ負荷から２４時間後に、耳の厚さを測定した。
データは、試験化合物（実施例６９）の１０ｍｇ／体重ｋｇでの投与後、耳の炎症の７０％を超える低減を示した。
ｉｉｉ．雄Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける手足の遅延型過敏症：ＤＴＨ腫脹反応を使用して、生体内での免疫抑制分子および／またはサプレッサーＴ細胞の活性を追跡することができる。０日目および７日目にマウス（尾の基部）に皮内抗原（メチル化ＢＳＡ）注射を行った。０日目から１０日目に、１日１回化合物を投与した。１０日目に動物の右後足の足蹠にメチル化ＢＳＡを注射した。メチル化ＢＳＡの注射から２４時間後（１１日目）に左右の後足を秤量することにより、抗原により誘導された重量差を決定した。
１０ｍｇ／ｋｇでの試験化合物（実施例６９）による毎日の処置は、マウスにおける抗原誘導足炎症の４０％を超える低減をもたらした。
ｉｖ．モルモットにおけるＯＶＡ誘導喘息：気道音および気道上皮落屑の改変された神経制御に関連した肺好酸球増多および気道再形成は、喘息における気道過敏症（ＡＨＲ）に寄与する。好酸球低減の決定のために、０日目、７日目および１４日目に動物をＯＶＡで感作し、続いて１９日目および２０日目に、吸入により別のラウンド（０．１％ｗ／ｖ）を行った。ＯＶＡ負荷（０．３％）の１時間前に、化合物を経口投与した。白血球百分率およびサイトカイン推定のために、２２日目にＢＡＬ液を採取した。呼吸パラメータの変化の決定のために、ｏｖａ負荷の直後に動物を全身プレスチモグラフィーに供した。結果は、試験化合物（実施例６９）の１０ｍｇ／体重ｋｇ用量での投与後、血中好酸球の７０％を超える低減と同時に呼吸の改善を示した。
ｖ．雄ＤＢＡ／１  ＯｌａＨＳＤマウスにおけるコラーゲン誘導関節炎：げっ歯類モデルにおけるコラーゲン誘導関節炎は、ヒト関節リウマチの治療標的の検証のための代理として役立つだけでなく、疾患の発達を説明および理解するために広く使用されている。マウスをイソフルランで麻酔し、フロイント完全アジュバント注射においてウシＩＩ型コラーゲン１５０μｌを与えた（０日目および２１日目）。試験０日目に処置を開始し、１日１回、毎日継続した（ｐｏ、ｑｄ）。１８日目から、足のそれぞれ（右前足、左前足、右後足、左後足）に対して臨床スコアを開始し、致死の日（３４日目）まで継続した。試験化合物（実施例６９）の１０ｍｇ／体重ｋｇでの毎日の投与は、関節炎症状、疾患の進行、および罹患率を、対照動物と比較して３０％軽減した。
【０３９０】
様々な抗炎症性および自己免疫疾患におけるＣＲＡＣチャネルモジュレータの効果を試験することができる他の生体内モデルは、Ｃ５７／Ｂｌ６Ｊマウスにおける慢性実験的自己免疫性脳脊髄炎を含む：実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、中枢神経系の炎症性疾患であり、多発性硬化症の動物モデルとして広く使用される。動物に百日咳毒素を静脈内投与し、０日目にミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）を皮下投与する。０日目に処置を開始し、致死まで継続する。９日目から４２日目にＥＡＥの発達が観察される。処置期間の最後に、組織病理学的分析および血漿中サイトカインの推定のために動物を致死させる。
【０３９１】
本明細書において、具体的実施形態を参照しながら本発明を説明したが、これらの実施形態は、単に本発明の原理および応用の例示であることを理解されたい。したがって、明細書および特許請求の範囲に記載されるような本発明の精神および範囲から逸脱せずに、例示的実施形態に多くの修正を行うことができ、また他の構成を考案することができることを理解されたい。
【０３９２】
本出願において引用される全ての出版物ならびに特許および／または特許出願は、個々の出版物または特許出願がそれぞれ参照により本明細書に組み込まれることが具体的および個々に示されるのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成24年7月19日(2012.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2013507350.tif 000059
の化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステル、もしくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Ｈｙは、Ｒ’’’で任意に置換された、
【化２】
2013507350.tif 000060
を表し、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ（３−５）シクロアルキル、ＣＨ２−ＯＲａ、ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、およびＣＯＯＨから選択されるが、ただし、
環Ａｒは、
【化３】
2013507350.tif 000061
を表し、
Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷは、同じかまたは異なり、独立して、ＣＲａおよびＮから選択され、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、同じかまたは異なり、独立して、ＣＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、Ｓ、および−ＮＲａから選択されるが、ただし、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のうちの少なくとも１つは、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲａを表し、
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＲ’Ｒ’’−を表し、
Ａは、存在しないか、または−（ＣＲ’Ｒ’’）−、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、Ｃ（＝Ｘ）、および−ＮＲａから選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、同じかもしくは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３−５）シクロアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、一緒になって、同じかもしくは異なっていてもよく、且つＯ、ＮＲａ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ’’’は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３−５）シクロアルキルから選択され、
Ｘの各発生は、独立して、Ｏ、Ｓ、および−ＮＲａから選択され、
Ｃｙは、単環式置換もしくは非置換シクロアルキル基、単環式置換もしくは非置換ヘテロシクリル、単環式置換もしくは非置換アリール、および単環式置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲａおよびＲｂの各発生は、同じかもしくは異なり、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｙ−ＣＲｃＲｄ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−ＮＲｃＲｄ−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択されるか、または、ＲａおよびＲｂは、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なっていてもよく、且つＯ、ＮＲｃ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
ＲｃおよびＲｄの各発生は、同じかもしくは異なっていてもよく、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロ環式基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択されるか、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なり、且つＯ、ＮＨ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
Ｙの各発生は、Ｏ、Ｓ、および−ＮＲａから選択され、
ｑの各発生は、独立して、０、１、または２を表すが、
ただし、
ｉ）
ａ）Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＣＦ３を表すことはなく、
ｂ）Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＣＨ３を表すことはなく、
ｃ）Ｒ１がＣＦ３である場合、Ｒ２はＣＨ３ではなく、
ｄ）Ｒ１がＣＨ３である場合、Ｒ２はＣＦ３ではなく、
ｅ）環Ａｒが１−４フェニルであり、Ｌ１およびＬ２が一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表し、かつＲ１がＣＦ３である場合、Ｒ２はＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＲａではなく、
ｆ）環Ａｒが１−４フェニルであり、Ｌ１およびＬ２が一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表し、かつＲ２がＣＦ３である場合、Ｒ１はＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＲａではなく、
ｇ）環Ａｒがチオフェンまたはフランであり、Ｌ１およびＬ２が一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨを表し、かつＲ１がＣＦ３である場合、Ｒ２はＣＮ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＲａではなく、
ｈ）環Ａｒがチオフェンまたはフランであり、Ｌ１およびＬ２が一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨを表し、かつＲ２がＣＦ３である場合、Ｒ１はＣＮ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＲａではなく、
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−アミン、
（６−（３−シアノ−１−メチルピラゾール−４−イル）−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルボキサミド、
１−｛３−クロロ−５−［４（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
Ｎ１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ヨード−Ｎ２−（２−メチル−１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）フタルアミド、
Ｎ１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロ−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ヨード−Ｎ２−（２−メチル−１−（メチルスルフィニル）プロパン−２−イル）フタルアミド、
Ｎ１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ヨード−Ｎ２−（２−メチル−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）フタルアミド、
Ｎ１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ヨード−Ｎ２−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）フタルアミド、
Ｎ１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ヨード−Ｎ２−（１−（メチルスルフィニル）プロパン−２−イル）フタルアミド、
Ｎ１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ヨード−Ｎ２−（１−メチルスルホニル）プロパン−２−イル）フタルアミド、
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロフェニル）アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（５−メトキシメチル−３−メチル−ピラゾール−１−イル）フェニル］アミド｝、
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロフェニル）アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（３−メトキシメチル−５−メチル−ピラゾール−１−イル）フェニル］アミド｝、
４−アミノ−３−（４−（（５−（４−シアノ−１−メチル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホニルアミノ）フェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
５−（４−シアノ−１−メチル−５−メチルスルファニル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホン酸［（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
エチル１−（４−（４−クロロベンズアミド）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、
４−クロロ−Ｎ−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンズアミド、
４−クロロＮ−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−クロロベンズアミド、
Ｎ−（４−（５−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ニコチンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（メトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（３−（メトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（３−シクロペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ニコチンアミド、
エチル１−（２−アセトアミド−４−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、
エチル１−（２−アミノ−４−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、
エチル１−（４−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、
エチル１−（４−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、または
メチル１−（２−アセトアミド−４−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
を含まない、化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｈｙは、
【化４】
2013507350.tif 000062
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｈｙは、
【化５】
2013507350.tif 000063
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｈｙは、
【化６】
2013507350.tif 000064
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒは、
【化７】
2013507350.tif 000065
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒは、
【化８】
2013507350.tif 000066
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＳ（＝Ｏ）ｑＮＨ−−ＮＨ−ＣＨ２−を表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａは、存在しないか、または−（ＣＲ’Ｒ’’）−もしくは−ＮＲａから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨＭｅ−、−（ＣＲ’Ｒ’’）−であり、式中、Ｒ’およびＲ’’は、一緒になって、同じかまたは異なり、Ｏ、ＮＲａ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜６員環を形成してもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａは、
【化９】
2013507350.tif 000067
である、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃｙは、
【化１０】
2013507350.tif 000068
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｃｙは、
【化１１】
2013507350.tif 000069
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｃｙは、
【化１２】
2013507350.tif 000070
である、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＡ）
【化１３】
2013507350.tif 000071
の化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステル、もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、置換もしくは非置換Ｃ（３−５）シクロアルキル、ＣＨ２−ＯＲａ、ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、およびＣＯＯＨから選択されるが、ただし、
Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷは、同じかまたは異なり、独立して、ＣＲａおよびＮから選択され、
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＲ’Ｒ’’−を表し、
Ａは、存在しないか、または−（ＣＲ’Ｒ’’）−、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、Ｃ（＝Ｘ）、および−ＮＲａから選択され、
Ｒ’およびＲ’’の各発生は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３−５）シクロアルキルから選択されるか、またはＲ’およびＲ’’は、一緒になって、同じかもしくは異なっていてもよく、且つＯ、ＮＲａ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ’’’は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３−５）シクロアルキルから選択され、
Ｘの各発生は、独立して、Ｏ、Ｓ、および−ＮＲａから選択され、
Ｃｙは、単環式置換もしくは非置換シクロアルキル基、単環式置換もしくは非置換ヘテロシクリル、単環式置換もしくは非置換アリール、および単環式置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲａおよびＲｂの各発生は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｙ−ＣＲｃＲｄ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−ＮＲｃＲｄ−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択されるか、または、ＲａおよびＲｂ置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なっていてもよく、且つＯ、ＮＲｃ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
ＲｃおよびＲｄの各発生は、同じかもしくは異なっていてもよく、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロ環式基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択されるか、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なり、且つＯ、ＮＨ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
Ｙの各発生は、Ｏ、Ｓ、および−ＮＲａから選択され、
ｑの各発生は、独立して、０、１、または２を表すが、
ただし、
ｉ）
ａ）Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＣＦ３を表すことはなく、
ｂ）Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＣＨ３を表すことはなく、
ｃ）Ｒ１がＣＦ３である場合、Ｒ２はＣＨ３ではなく、
ｄ）Ｒ１がＣＨ３である場合、Ｒ２はＣＦ３ではなく、
ｅ）環Ａｒが１−４フェニルであり、Ｌ１およびＬ２が一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表し、かつＲ１がＣＦ３である場合、Ｒ２は、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＲａではなく、
ｆ）環Ａｒが１−４フェニルであり、Ｌ１およびＬ２が一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−を表し、かつＲ２がＣＦ３である場合、Ｒ１はＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、またはＣＯＯＲａではなく、
ｉｉ）式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−アミン、
（６−（３−シアノ−１−メチルピラゾール−４−イル）−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝（３−ピリジル））−Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルボキサミド、
１−｛３−クロロ−５−［４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、
Ｎ１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ヨード−Ｎ２−（２−メチル−１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）フタルアミド、
Ｎ１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ヨード−Ｎ２−（２−メチル−１−（メチルスルフィニル）プロパン−２−イル）フタルアミド、
Ｎ１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ヨード−Ｎ２−（２−メチル−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）フタルアミド、
Ｎ１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ヨード−Ｎ２−（１−（メチルチオ）プロパン−２−イル）フタルアミド、
Ｎ１−（４−（１−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ヨード−Ｎ２−（１−（メチルスルフィニル）プロパン−２−イル）フタルアミド、
Ｎ１−（４（１−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルフェニル）−３−ヨード−Ｎ２−（１−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル）フタルアミド、
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロフェニル）アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（５−メトキシメチル−３−メチル−ピラゾール−１−イル）フェニル］アミド｝、
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−［（４−クロロフェニル）アミド］２−｛［２−フルオロ−４−（３−メトキシメチル−５−メチル−ピラゾール−１−イル）フェニル］アミド｝、
４−アミノ−３−（４−（（５−（４−シアノ−１−メチル−５−メチルチオ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオフェン−２−スルホニル）アミノ）フェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
５−（４−シアノ−１−メチル−５−メチルスルファニル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホン酸［（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
エチル１−（４−（４−クロロベンズアミド）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、４−クロロ−Ｎ−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル））−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−（５−（ヒドロキシルメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−クロロベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−（５−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（５−（メトキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ニコチンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（メトキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（４−（３−（メトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（３−（メトキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（３−シクロペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ニコチンアミド、
エチル１−（２−アセトアミド−４−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、エチル１−（２−アミノ−４−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、
エチル１−（４−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−ニトロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、エチル１−（４−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、または
メチル１−（２−アセトアミド−４−（４−クロロフェニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
を含まない、化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｃｙは、単環式置換もしくは非置換アリール、および単環式置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２の両方が、シクロプロピルを表す、請求項１５〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方が、ＣＦ３であり、もう一方が、独立して、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２である、請求項１５〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｔ、Ｕ、Ｖ、およびＷは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、またはＮである、請求項１５〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｔは、ＣＦまたはＮであり、Ｕ、Ｖ、およびＷのそれぞれが、ＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＴおよびＶのそれぞれが、独立して、ＣＦまたはＮであり、ＵおよびＷのそれぞれが、ＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＨ２−を表す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａは、存在しないか、−ＮＨ−または−ＣＨ２−である、請求項１５〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ａは、−ＣＨ２−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｃｙは、
【化１４】
2013507350.tif 000072
から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｃｙは、
【化１５】
2013507350.tif 000073
である、請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項２７】
式
【化１６】
2013507350.tif 000074
の化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステル、もしくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、独立して、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、シクロプロピルから選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２の両方が同時にＣＦ３を表すことはなく、
ＴおよびＶは、同じかまたは異なり、独立して、ＣＨ、ＣＦ、およびＮから選択されるが、ただし、ＴまたはＶのうちの少なくとも１つは、ＣＦまたはＮであり、
ＵおよびＶのそれぞれが、ＣＲａであり、
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−、ＮＨ−Ｓ（−Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＲ’Ｒ’’−を表し、
Ａは、存在しないか、または−（ＣＲ’Ｒ’’）−および−ＮＲａから選択され、
Ｒ’およびＲ’’の各発生は、同じかまたは異なり、独立して、水素または置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキル基から選択されるか、あるいはＲ’およびＲ’’は、一緒になって、同じかもしくは異なっていてもよく、且つＯ、ＮＲａ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ’’’は、水素またはハロゲンから選択され、
Ｘの各発生は、独立して、Ｏ、Ｓ、および−ＮＲａから選択され、
Ｃｙは、単環式置換もしくは非置換ヘテロシクリル、単環式置換もしくは非置換アリール、および単環式置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲａおよびＲｂの各発生は、同じかまたは異なり、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｃ−Ｙ−ＣＲｃＲｄ−、−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ−ＮＲｃＲｄ−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択されるか、または、ＲａおよびＲｂ置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なっていてもよく、且つＯ、ＮＲｃ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
ＲｃおよびＲｄの各発生は、同じかもしくは異なっていてもよく、独立して、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロ環式基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから選択されるか、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基が同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なり、且つＯ、ＮＨ、およびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
Ｙの各発生は、Ｏ、Ｓ、および−ＮＲａから選択され、
ｑの各発生は、独立して、０、１、または２を表す、化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方が、ＣＦ３であり、もう一方が、シクロプロピルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ２のうちの一方が、ＣＦ３であり、もう一方が、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１およびＲ２の両方が、シクロプロピルを表す、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｔは、ＣＦまたはＮである、請求項２７〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｕ、Ｖ、Ｗは、ＣＨ、ＣＦ、またはＮである、請求項２７〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｔは、ＣＦであり、Ｕ、Ｖ、およびＷは、それぞれＣＨである、請求項２７〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｔは、Ｎであり、Ｕ、Ｖ、およびＷは、それぞれＣＨである、請求項２７〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、またはＮＨ−ＣＨ２−を表す、請求項２７〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ａは、存在しないか、−ＮＨ−または−ＣＨ２−である、請求項２７〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ａは、存在しない、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａは、−ＣＨ２−である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａは、−ＮＨ−である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｃｙは、
【化１７】
2013507350.tif 000075
から選択される、請求項２７〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｃｙは、
【化１８】
2013507350.tif 000076
である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−メチルベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−（メチルチオ）ベンズアミド
２−クロロＮ［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ニコチンアミド塩酸塩
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］イソニコチンアミド塩酸塩
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−３−フルオロイソニコチンアミド
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）イソニコチンアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−フェニルアセトアミド：
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド：
Ｎ−（４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド：
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド：
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド：
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−モルホリノアセトアミド
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド：
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝イソニコチンアミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−メチルベンズアミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，３−ジフルオロベンズアミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド
２−クロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−５−（メチルチオ）ベンズアミド：
２−クロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド：
Ｎ−｛４−（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル）ピリジン−４−カルボキサミド塩酸塩：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−フルオロイソニコチンアミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２，４−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド：
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−［（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル］アニリン：
１−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）尿素：
１−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）尿素：
１−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ−１−イル］フェニル｝−３−（４−メチルピリミジン−５−イル）尿素：
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンズアミド：
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ベンズアミド：
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド：
Ｎ−｛４−［５−（フルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
から選択される、化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステル、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド：
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２メチルベンズアミド：
Ｎ−［４｛３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２，３−ジフルオロベンズアミド：
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２，６−ジフルオロベンズアミド：
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］ニコチンアミド：
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］イソニコチンアミド：
Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド：
Ｎ−［４−（４−クロロ−３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−メチルベンズアミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，３−ジフルオロベンズアミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝ニコチンアミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝イソニコチンアミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル）−３−フルオロイソニコチンアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝イソニコチンアミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ，４−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド：
１−（４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−３−（４−メチルピリミジン−５−イル）尿素：
Ｎ−｛４−［５）−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］３−フルオロフェニル｝−２，６−ジクロロベンズアミド：
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−フルオロベンズアミド：
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−フルオロベンズアミド：
Ｎ−｛４−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル］イソニコチンアミド：
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロベンズアミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３，５−ジフルオロフェニル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド：
｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド：
Ｎ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド：
４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロ−Ｎ−（４−メチルピリミジン−５−イル）ベンズアミド：および
Ｎ−｛４−（３−シクロプロピル−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミドおよびＮ−｛４−［５−シクロプロピル−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド
から選択される化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｎ−［６−（３，５ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド：
６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−ｏ−トリルニコチンアミド：
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−フルオロベンズアミド：
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジフルオロベンズアミド：
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジフルオロベンズアミド：
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ニコチンアミド二塩酸塩：
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］イソニコチンアミド：
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−フルオロイソニコチンアミド：
３，５−ジクロロ−Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］イソニコチンアミド：
Ｎ−［６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド：
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−メチルベンズアミド：
２−クロロ−Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ベンズアミド：
Ｎ−｛６−（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド：
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２，３−ジフルオロベンズアミド：
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド：
Ｎ−｛６−［５シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ピコリンアミド：
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３−メチルピコリンアミド：
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝ニコチンアミド：
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル）−２−メチルニコチンアミド：
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝イソニコチンアミド：
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３−フルオロイソニコチンアミド：
３，５−ジクロロ−Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝イソニコチンアミド：
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド；
１−｛６−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）尿素：
６−（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）ニコチンアミド：
６−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）ニコチンアミド：
Ｎ−｛６−［４−クロロ−５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−イル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−２，６−ジフルオロベンズアミド：
Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド：
Ｎ−｛２−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−イル｝−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド：
から選択される化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
式
【化１９】
2013507350.tif 000077
の化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Ｈｙは、任意でＲ’’’で置換された、
【化２０】
2013507350.tif 000078
を表し、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なり、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、置換または非置換Ｃ（３−５）シクロアルキル、ＣＨ２−ＯＲａ、ＣＨ２−ＮＲａＲｂ、ＣＮおよびＣＯＯＨから独立して選択され、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はシクロプロピルであり、
環Ａｒは、
【化２１】
2013507350.tif 000079
であり、
Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、同じかまたは異なり、ＣＲａおよびＮから独立して選択され、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、同じかまたは異なり、ＣＲａ、ＣＲａＲｂ、Ｏ、Ｓおよび−ＮＲａから独立して選択されるが、ただし、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の少なくとも１つは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲａを表し、
Ｌ１およびＬ２は、一緒になって、ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−、−Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）ｑＮＨ−またはＮＨ−ＣＲ’Ｒ’’−を表し、
Ａは、存在しないか、または−（ＣＲ’Ｒ’’）−、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）ｑ、Ｃ（＝Ｘ）および−ＮＲａから選択され、
Ｒ’およびＲ’’は、同じかまたは異なり、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒａ、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキル基、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ（１−６）アルキニル、および置換もしくは非置換Ｃ（３−５）シクロアルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ’およびＲ’’は、一緒になって、同じかもしくは異なってもよい、Ｏ、ＮＲａおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜６員環を形成してもよく、
Ｒ’’’は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｘ）−Ｒａ、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキル基、置換または非置換Ｃ（１−６）アルケニル、置換または非置換Ｃ（１−６）アルキニル、および置換または非置換Ｃ（３−５）シクロアルキルから選択され、
Ｘの各発生は、Ｏ、Ｓおよび−ＮＲａから独立して選択され、
Ｃｙは、単環式置換または非置換シクロアルキル基、単環式置換または非置換ヘテロシクリル、単環式置換または非置換アリール、および単環式置換または非置換ヘテロアリールから選択され、
ＲａおよびＲｂの各発生は、同じかもしくは異なり、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｃ、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−Ｒｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−Ｒｃ、−ＣＲｃＲｄ−Ｙ−ＣＲｃＲｄ−，−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲＲｄ−Ｃ（＝Ｙ）−ＮＲｃＲｄ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−Ｓ（＝Ｏ）ｑ−ＮＲｃＲｄ−、−ＮＲｃＲｄ−ＮＲｃＲｄ−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、または、ＲａおよびＲｂは、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なっていてもよい、Ｏ、ＮＲｃおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
ＲｃおよびＲｄの各発生は、同じかもしくは異なっていてもよく、水素、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、ヘテロ環式基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルから独立して選択されるか、または、２つのＲｃおよび／もしくはＲｄ置換基は、同じ原子に直接結合する場合、一緒になって、同じかもしくは異なる、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでいてもよい、置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和３〜１０員環を形成してもよく、
Ｙの各発生は、Ｏ、Ｓおよび−ＮＲａから独立して選択され、
ｑの各発生は、独立して０、１または２を表し、
式（Ｉ）の化合物は、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−４，５−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−２−［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］−シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−［４−［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、または
Ｎ−ベンジル−６−（３，５−ジシクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−アミン
を含まない、化合物、またはその互変異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容されるエステルもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｒ１が、シクロプロピルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル活性を調節する方法であって、ＳＯＣチャネル複合体またはその一部を、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物に接触させることを含む方法。
【請求項４８】
哺乳動物におけるカルシウム放出依存性カルシウムチャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法であって、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与する工程を含み、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の前記化合物は、前記哺乳動物におけるＣＲＡＣ活性を調節する、方法。
【請求項４９】
哺乳動物における活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）のストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）活性化を阻害する方法であって、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与する工程を含み、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の前記化合物は、哺乳動物におけるＮＦＡＴのＳＯＣＥ活性化を阻害する、方法。
【請求項５０】
哺乳動物におけるＮＦＡＴの前記ＳＯＣＥ活性化を阻害することにより、サイトカイン放出を低下させる方法であって、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与する工程を含み、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の前記化合物は、前記哺乳動物におけるサイトカイン放出を低下させる、方法。
【請求項５１】
カルシウム放出依存性カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルの調節から恩恵を受ける疾患、障害、または状態の治療のための医薬の製造における、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
免疫細胞活性化を阻害する方法であって、請求項１〜４６のいずれかに記載の化合物を免疫細胞に投与する工程を含む、方法。
【請求項５３】
抗原に対して応答したＴ細胞および／またはＢ細胞増殖を阻害する方法であって、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物を、Ｔ細胞および／またはＢ細胞に投与する工程を含む、方法。
【請求項５４】
細胞におけるサイトカイン産生を阻害する方法であって、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物を前記細胞に投与する工程を含む、方法。
【請求項５５】
前記サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦα、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
細胞におけるイオンチャネルを調節する方法であって、前記イオンチャネルは、免疫細胞活性化に関与し、前記方法は、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物を前記細胞に投与する工程を含む、方法。
【請求項５７】
前記イオンチャネルは、Ｃａ２＋放出依存性Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項５９】
抗炎症薬剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛薬、およびこれらの好適な混合物から選択される、１つ以上の追加的治療薬剤をさらに含む、請求項５８に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
癌を治療する方法であって、効果的な量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項６１】
炎症の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、効果的な量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項６２】
自己免疫疾患を治療する方法であって、効果的な量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項６３】
前記自己免疫疾患は、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、多発性硬化症、乾癬、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、関節炎、骨吸収の増加を伴う骨疾患、または慢性閉塞性気道疾患である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記自己免疫性疾患は、関節リウマチである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記自己免疫性疾患は、多発性硬化症である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記自己免疫性疾患は、喘息である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６７】
カルシウム放出依存性カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネル関連の疾患または障害の治療のための方法であって、効果的な量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項６８】
少なくとも１つの他の抗炎症薬剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛薬、またはこれらの混合物を、それを必要とする対象に同時にまたは逐次的に投与する工程をさらに含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記カルシウム放出依存性カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネル関連の疾患、障害、または状態は、免疫系関連疾患、炎症を伴う疾患もしくは障害、肝疾患もしくは肝障害、または腎疾患もしくは腎障害である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＣＲＡＣチャネル関連の疾患、障害、または状態は、
炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝疾患もしくは肝障害、腎疾患または腎障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、脈管炎、皮膚炎、変形性関節炎、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗しょう症、湿疹、同種または異種移植、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、喘息、シェーグレン症候群、移植臓器拒絶、多発性硬化症、ギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症等の血管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型もしくは免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫性疾患、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、移植拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、骨吸収の増加に関連した骨疾患、回腸炎、バレット症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、交感性眼炎、水晶体過敏性眼内炎、歯肉炎、歯周炎、結核、ハンセン病、尿毒性合併症、ネフローゼ、硬化性皮膚炎、乾癬、神経系の慢性脱髄疾患、ＡＩＤＳ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性または自己免疫性脳炎、自己免疫性疾患、免疫複合体脈管炎、全身性ループスおよびエリテマトーデス、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、ならびに癌から選択される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
抑制を必要とする対象の免疫系を抑制するための方法であって、効果的な量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項７２】
アレルギー性障害の治療または予防を、それを必要とする対象において行うための方法であって、効果的な量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項７３】
前記障害が、アレルギー性鼻炎、静脈洞炎、副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、虫刺され反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、過敏症反応、アトピー性皮膚炎、喘息、または食物アレルギーである、請求項７２に記載の方法。
【国際調査報告】
2013507350.tif 000080
2013507350.tif 000081
2013507350.tif 000082
2013507350.tif 000083
2013507350.tif 000084