(57)【要約】  患者の網膜内の潜在的に温存された視力が、網膜内に残存する内網状層と外網状層とに接続する組織の量から決定される、診断法が開示されている。【選択図】図９
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
診断法であって、患者の網膜内の潜在的に温存された視力が、網膜内に残存する内網状層と外網状層とに接続する組織の量から決定される診断法。
【請求項２】
網膜中心窩からの異なる距離にての前記組織の前記量に相当するデータセットが生成され、前記潜在的に温存された視力が、前記データセットの解析から予測される、請求項１に記載の診断法。
【請求項３】
前記データセットが、前記外網状層と外境界膜との間の組織の量の測定を含む、請求項２に記載の診断法。
【請求項４】
前記データセットが、前記網膜中心窩を囲む異なる半径の一連の同心環で構成された測定値を含む、請求項２に記載の診断法。
【請求項５】
前記組織の量が、前記網膜中心窩から１０００ミクロンと２０００ミクロンとの間に横たわる領域内で決定される、請求項１〜４のうちのいずれか１項に記載の診断法。
【請求項６】
前記測定値が取得される平面が、前記内網状層と前記外網状層との間での検出下限である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記測定値が取得される前記平面が、定義済み表面の輪郭に従う形状にされている、請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記定義済み表面が、網膜表面又は網膜色素上皮層である、前記請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
視力の水準が、前記内網状層と外網状層とに接続するミュラー線維及び／又は双極細胞の寸法の解析から決定される、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記残存する組織の前記量が、画像撮影システムの補助によって決定される、前記請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の診断法。
【請求項１１】
前記画像撮影システムが三次元画像撮影システムである、請求項１０に記載の診断法。
【請求項１２】
前記三次元画像撮影システムが組み合わされたＯＣＴ／共焦点画像撮影システムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記潜在的に温存された視力が、既定のアルゴリズムに従って、前記データセットを処理することによって計算される、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
患者の網膜内の潜在的に温存された視力を決定するための診断装置であって、
内網状層と外網状層との間の網膜組織を撮像するための画像撮影システムと、
前記内網状層と前記外網状層との間に残存する前記網膜組織の前記量に基づいて、前記潜在的に温存された視力を計算するためのプロセッサとを含む診断装置。
【請求項１５】
前記プロセッサが、前記網膜中心窩からの異なる距離にての前記組織の前記量に相当するデータセットを作り出すようプログラムされていて、前記潜在的に温存された視力が、前記データセットの解析から予測される、請求項１４に記載の診断装置。
【請求項１６】
前記データセットが、前記外網状層と前記外境界膜との間の組織の量の測定値を含む、請求項１５に記載の診断装置。
【請求項１７】
前記データセットが、網膜中心窩を囲む異なる半径の一連の環内で構成された測定値を含む、請求項１５に記載の診断装置。
【請求項１８】
前記プロセッサが、網膜中心窩から１０００ミクロンと２０００ミクロンとの間に横たわる領域内の前記組織の前記量を決定する、請求項１４〜１７のうちのいずれか１項に記載の診断装置。
【請求項１９】
前記画像撮影システムが、前記内網状層と前記外網状層との間での検出下限である前記平面内で測定値を取得するよう構成されている、請求項１４〜１８のうちのいずれか１項に記載の診断装置。
【請求項２０】
前記測定値が取得される前記平面が、定義済みの表面の輪郭に従うような形状にされている、請求項１４に記載の診断装置。
【請求項２１】
前記定義済みの表面が、網膜表面又は網膜色素上皮層である、請求項１４に記載の診断装置。
【請求項２２】
前記プロセッサが、前記内網状層と前記外網状層とに結合するミュラー線維及び／又は双極細胞の寸法の解析から視力の水準を決定するようにプログラムされている、請求項１４に記載の診断装置。
【請求項２３】
前記画像撮影システムが、三次元画像撮影システムである、請求項１４に記載の診断装置。
【請求項２４】
前記三次元画像撮影システムが、組み合わされたＯＣＴ／共焦点画像撮影システムである、請求項２２に記載された診断装置。
【請求項２５】
コンピュータープログラム製品であって、
前記網膜内に残存する前記内網状層及び外網状層に接続する組織の量を誘導するために、眼の画像撮影システムから誘導されたデータセットを処理するための記憶された命令を有する記憶媒体を含む、コンピュータープログラム製品。
【請求項２６】
前記命令が、網膜中心窩を囲む異なる半径一連の同心環内で作られ取得された測定値を、データセットから誘導するよう前記コンピューターを起動させる、請求項２５に記載のコンピュータープログラム製品。
【請求項２７】
前記命令が、網膜中心窩から１０００ミクロンと２０００ミクロンとの間に位置する前記組織の前記量を決定するように前記コンピューターを起動させる、請求項２６に記載のコンピュータープログラム製品。
【請求項２８】
前記命令が、前記定義済み表面の輪郭に従うような形状にされた平面内の前記データセットから測定値を取得するよう前記コンピューターを起動させる、請求項２５に記載のコンピュータープログラム製品。
【請求項２９】
前記定義済み表面が、網膜表面又は網膜色素上皮層である、請求項２８に記載のコンピュータープログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科学に関し、特に視覚障害を持つ患者における潜在的に温存された視力を予測するための診断法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、患者が視覚障害を招くための多くの理由が存在し、このような場合、眼科医が視覚機能を決定し得、かつ治療後の視力を予測し得ることが重要である。例えば、網膜が改善の可能性が全くないような状況の場合、外科的処置を行うことは患者にとって無意味であろう。
【０００３】
視覚障害の一般的な原因の１つは、黄斑浮腫である。黄斑浮腫は、中心網膜内の液体の蓄積異常に起因し、1つ又は双方の血液網膜関門における機能障害を示す。これが多くの眼病態の一般的帰結であり、糖尿病性網膜症における視力障害の主要な原因である。
【０００４】
いかなる細胞外液の異常蓄積も、網膜神経成分間の空間的相関関係の転移を生じ得る。少量の液体は網膜の厚さ全体の増加を導き得、一方大量の液体は、嚢胞様黄斑浮腫などで見られるような細胞自由空隙をもたらし得る。
【０００５】
黄斑の厚さを測定することによって視力を予測することが知られている。しかし、中心黄斑厚さ（ＣＭＴ）と視力との間の関係性を説明するデータの定量的解析は、ＣＭＴ及び視力間の相関関係は、ＣＭＴが視力の１６．６％のみを予測可能であるという中等度でしかないことを示している。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、潜在的視力を改善された性能で予測する方法を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明によると、患者の網膜内の潜在的に温存された視力が、網膜内に残存する内網状層と外網状層とに接続する組織の量から決定されるような診断法が提供される。
【０００８】
発明者らは、内網状層と外網状層とに接続する残存する組織の量と潜在的視力との間には良好な相関関係が存在することをすでに証明している。この相関関係に関する理由は、これら層内の網膜組織が、光受容体と神経節細胞との間の網膜内における軸索結合を提供し、並びに温存された軸索結合の測定が、温存された視力の良好な指標となると信じられている。
【０００９】
１つの実施形態では、一連の冠状断面像が網膜中心窩からの異なる距離にて撮影される。これらは、網膜中心窩を囲む異なる半径の一連の同心環（環状であってもなくてもよい）を提供する。網状層間に残存する組織の量が、画像データセットの解析から計算された。発明者らは、網膜中心窩から約１０００〜２０００ミクロンの間の領域内の接続組織が温存された視力の最も有効な予測因子であることが分かった。
【００１０】
測定値が取得された平面は、内網状層と外網状層との間の検出下限平面であり得る。ここでいう用語「平面」は平面輪郭に従う有限厚を有する層を定義するために用いられている。
【００１１】
測定値が取得される平面は、網膜表面又は網膜色素上皮などのような、定義済み表面の輪郭に従うような形状にされてもよい。
【００１２】
更に、視力の水準は、例えば内網状層と外網状層とに接続するミュラー線維及び／又は双極細胞の最小寸法のような寸法の解析から決定され得る。
【００１３】
測定値は、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）、超音波、又は共焦点などのような好適な撮像法及び画像処理システムによって取得されることが望ましい。好適なシステムは、ＯＣＴ及び共焦点画像がコンピュータースクリーン上のピクセル対応のためにピクセルによって表示され得るように組み合わされたＯＣＴ／共焦点システムを用いる。
【００１４】
別の態様では、本発明は、患者の網膜内の潜在的な温存された視力を決定するための診断装置を提供し、この診断装置は、内網状層と外網状層との間の網膜組織を撮像するための画像撮影システムと、内網状層と外網状層との間に残存する該網膜組織の量に基づいて、潜在的な温存された視力を計算するためのプロセッサとを備える。
【００１５】
プロセッサは、接続組織の量を自動的に測定するために層と位置とを選択してもよく、内網状層と外網状層とを接続する組織の量の間接的な測定を実行してもよい。
【００１６】
本発明は、例えば添付図面を参照することによってもより詳細に説明されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＯ）を発症したヒトの網膜の光顕微鏡及び光干渉断層撮影画像を示す図である。
【図２】嚢胞様黄斑浮腫の走査電子顕微鏡画像を示す図である。
【図３Ａ】ＥＴＤＲＳ研究によるサブフィールド平均厚さを表す、黄斑浮腫の患者の黄斑厚さマップを示す図である。
【図３Ｂ】離心距離が増加する５領域内（半径５００μ、１０００μ、１５００μ、２０００μ、２５００μ）に黄斑を分配する重ね合わせ格子によるグレイスケール冠状断面ＯＣＴ走査画像データを示す図である。
【図４ａ】ａ）中心黄斑厚さ対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝０．４０７＊）、ｂ）環１内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．８３２＊）、ｃ）環２内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．８４１＊）、ｄ）環３内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．６２４＊）、ｅ）環４内の組織完全性対ＬｏｇＭＡ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．２７７＊）、及びｆ）環５内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒ＝−０．１３４＊）の間の関係性の散乱プロットを示す図である。
【図４ｂ】ａ）中心黄斑厚さ対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝０．４０７＊）、ｂ）環１内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．８３２＊）、ｃ）環２内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．８４１＊）、ｄ）環３内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．６２４＊）、ｅ）環４内の組織完全性対ＬｏｇＭＡ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．２７７＊）、及びｆ）環５内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒ＝−０．１３４＊）の間の関係性の散乱プロットを示す図である。
【図４ｃ】ａ）中心黄斑厚さ対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝０．４０７＊）、ｂ）環１内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．８３２＊）、ｃ）環２内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．８４１＊）、ｄ）環３内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．６２４＊）、ｅ）環４内の組織完全性対ＬｏｇＭＡ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．２７７＊）、及びｆ）環５内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒ＝−０．１３４＊）の間の関係性の散乱プロットを示す図である。
【図４ｄ】ａ）中心黄斑厚さ対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝０．４０７＊）、ｂ）環１内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．８３２＊）、ｃ）環２内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．８４１＊）、ｄ）環３内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．６２４＊）、ｅ）環４内の組織完全性対ＬｏｇＭＡ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．２７７＊）、及びｆ）環５内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒ＝−０．１３４＊）の間の関係性の散乱プロットを示す図である。
【図４ｅ】ａ）中心黄斑厚さ対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝０．４０７＊）、ｂ）環１内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．８３２＊）、ｃ）環２内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．８４１＊）、ｄ）環３内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．６２４＊）、ｅ）環４内の組織完全性対ＬｏｇＭＡ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．２７７＊）、及びｆ）環５内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒ＝−０．１３４＊）の間の関係性の散乱プロットを示す図である。
【図４ｆ】ａ）中心黄斑厚さ対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝０．４０７＊）、ｂ）環１内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．８３２＊）、ｃ）環２内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．８４１＊）、ｄ）環３内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．６２４＊）、ｅ）環４内の組織完全性対ＬｏｇＭＡ  ＶＡ（ｒｓ＝−０．２７７＊）、及びｆ）環５内の組織完全性対ＬｏｇＭＡＲ  ＶＡ（ｒ＝−０．１３４＊）の間の関係性の散乱プロットを示す図である。
【図５】離心距離の増加の際の視力と網膜保持組織との間の関連性並びに視力と網膜保持組織の間の関連性を表すＲ２値の変動を示す図である。
【図６】線形回帰モデルを用いて予測されたＬｏｇＭＡＲ視力対する測定されたＬｏｇＭＡＲ視力に関する均等線を備えた散乱プロットを示す図である。
【図７】測定されたＬｏｇＭＡＲ視力と予測されたＬｏｇＭＡＲ視力との間の一致を示すＢｌａｎｄ−Ａｌｔｍａｎ平均偏差プロットを示す図である。
【図８】一致の偏り（実線）及び一致の上下限値（破線）を示すＢｌａｎｄ−Ａｌｔｍａｎ平均差プロットを示す図である。
【図９】本発明による、装置を示すブロック図である。
【発明の詳細な説明】
【００１８】
図１に示したように、組織学および光干渉断層撮影（ＯＣＴ）からの観察は、網膜のＺ平面内の組織構造によって輪郭を描かれた多数の嚢胞の見かけ印象を与える。しかしながら、図２に示したように、走査電子顕微鏡は、より一般的な単一の嚢胞空隙が多数の構造が内網膜から外網膜へと延びる範囲中で存在していることを示している。このような構造は、２つの網状層間を通過する双極細胞の軸索成分と一緒になったミュラー線維の柱状部からなる。経験的研究では、２つの網状層が外境界膜と一緒になって、液体移動に対する物理的抵抗障壁を形成することがすでに認められている。したがって、細胞外液は、これら抵抗障壁によって限定された層内に封じ込められている可能性がある。糖尿病性網膜症では、嚢胞空隙が内網状層と外網状層との間に、あるいは外境界膜と外網状層との間のいずれかで発生する可能性がある。前者の位置では、双極細胞が細胞損失又は機能低下へと導くよう転位する可能性があり、一方後者では、光受容体細胞のみが危険に曝される。
【００１９】
双極細胞に、光受容体細胞と神経節細胞との間の底面連通経路としての基本的役割が与えられているために、これら細胞間の接続のいかなる損傷も視機能低下に至る可能性がある。したがって、網膜の厚さが増加すればするほど、このような軸索はより伸長される状況下に置かれるであろう。結果的に、そのいくつかは破壊するであろう。この現象は、網膜の厚さの増加と視力の低下との間の明確な関係性の根底をなすメカニズムを説明するものと信じられている。
【００２０】
これとは対照的に、その軸索がミュラー線維に近接しているこれら双極細胞は、隣接するミュラー線維によって提供されるより大きな物理的強靭性及び支持性のために、生存変位のより大きな機会を有するであろう。
【００２１】
発明者らは、黄斑浮腫に冒された眼の視力及び潜在的視覚アウトカムの有効な指標が、２つの網状層の間を通過する残存する組織の体積を解析することであることを確認した。これはそのような領域のみが、光受容体細胞と神経節細胞との間の双極軸索の通過を可能にするためである。光受容体細胞−神経節細胞接続が視力に及ぼす影響は、中心視野内の生存軸索の位置にも更に依存する。潜在的機能の最適な計測は、網状層間を通過する垂直要素の数、それらの直径及び中心窩からの離心距離によって評価されるであろう。
【００２２】
実施例
実験結果
黄斑浮腫の患者が、９か月間にわたって糖尿病外来患者病院及びブドウ膜炎外来患者病院の双方から前向きに動員された。この試験は、視覚機能のベースライン時の評価、単一時点にての検眼鏡検査及びＯＣＴ画像を包含した。患者情報は、個人データ分析を許可するために、患者動員時点にて匿名扱いされた。
【００２３】
試験のための選択基準は、登録時点にてのＯＣＴ単独によって又はＯＣＴ及び蛍光眼底血管撮影法（ＦＦＡ）によって確認された嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＯ）の臨床診断であった。それぞれの患者に関して、片眼又は両眼が試験に包含された。
【００２４】
眼病変を合併する患者は除外された。除外基準は、ＯＣＴ走査画像の品質に影響を及ぼす媒体不透明性の存在及び虚血性黄斑症の血管造影画像又は臨床的証拠であった。
【００２５】
それぞれの患者について、細隙灯顕微鏡検査によって完全前区試験と、３メートルの距離にてのＬｏｇＭＡＲチャートを用いての最高矯正視力評価が行われた。次に、すべての患者について、フェニレフィリン２．５％とトロピカミド１％を用いて散大が行われ、７８Ｄレンズを備えた間接的眼底検査法によって試験が行われた。糖尿病患者では、網膜循環を評価し、並びに非顕性の網膜中心窩虚血状態を持つ患者の除外を可能にするために、試験の除外基準の１つとして、蛍光眼底血管撮影が要求された。
【００２６】
スペクトラム−ＯＴＩスペクトル領域ＯＣＴ／ＳＬＯシステム（Ｓｐｅｃｔｒａｌ  ＯＣＴＳＬＯ  ｍｏｄｅｌＥ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ−Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔ，Ｃａｎａｄａ）を用いて、光干渉断層撮影が行われた。この装置は、共焦点走査検眼鏡と光干渉断層撮影とを兼備する光学撮像システムである。共焦点眼底ＳＬＯ画像及びＯＣＴ画像の双方が同一の光学機器から発生させられ、ピクセル同士の対応を備えたコンピュータースクリーン上に同時に表示される。システムは、７９０ｎｍと９５０ｎｍとの間の波長を備えた赤外広帯域スーパールミネセントダイオード（ＳＬＤ）から発生する光を用いる。単一線、径方向及びラスタ走査のような、ｘ−ｙ平面（Ｂ−走査）に沿って網膜の断面画像が取得可能であって、並びにｚ−平面内（Ｃ−走査）の冠状断面像も得られた。セットアップが図９中に示されていて、ここではＯＣＴ／ＳＬＯユニット１０が患者の眼を撮像するために用いられた。結果がコンピューター１４で処理され、スクリーン１６上に表示された。
【００２７】
上述した眼科用にデザインされたような最新型フーリエ領域ＯＣＴ装置は、一般的に毎秒２０，０００本の線で深さ２ｍｍにわたって（空気中で測定）アキシャルデータを獲得し得る。網膜を横断する走査パターンは、２５ミクロン周辺の行と列間の間隔を備えた２００の点によって、２００の格子に配置され得る。この走査パターンは、２秒の獲得時間で網膜中心窩上に集中される。画像深度は、種々のパラメータによって定義されるが、本解析で用いるための有効な深度は、空気中で測定された少なくとも１．５ｍｍである。
【００２８】
獲得中の患者の動作に合わせるための自動化法は、解析前のデータセットが利用され得る。これは速い獲得及び行と列間の小さな間隔の使用を可能にすることができるが、他の同時獲得ストリームの形を取ることもできる。
【００２９】
網膜の内網状層と外網状層との間の水準で存在する組織を表示するために、冠状面内の網膜を通過するデータセットをセグメント化することによって、３Ｄデータセットの解析が達成される。この実施形態では、分割化厚さは１０ミクロン周辺（軸線方向でのシステムの解析）であるだろう。
【００３０】
このセグメント化表示（画像）から、それぞれのピクセルが１又は０のいずれかに変換されるように（ここで１は組織であり、０は無又は浮腫であろう）、画像が２ビット画像に処理される。解剖学的網膜中心窩の１ｍｍ半径内に残存する組織の量が測定され、これが、治療及び浮腫の解析後に潜在的に達成することができた視力の予測因子として使用された。
【００３１】
予備試験では、３つの異なる操作モードを用いて走査が取得された。先ず第１番目に、患者の固定中心を横断する３６０度にわたる一連の２４の径方向走査が自動的に起動された。第２番目に、眼底内のその配向及び位置が操作者によって決定される単一走査モードが選択された。第３番目に、６４の走査を用いて上方アーケードから下方アーケードへ、再度患者の固定で中央に配置されるような黄斑のラスタ走査を生成するようにシステムが使用された。
【００３２】
画像が表面マップとして表示されるような断層撮影が選択されることによって、黄斑の三次元画像が取得され、並びに画像解析ソフトウェアに基づいた装置を用いて３Ｄ画像をスライスすることによって、これら三次元画像が手動で抽出された。断層撮影走査は、操縦者がＥＴＤＲＳ黄斑格子を用いることによって、眼後極の異なる領域内の網膜厚さに関する情報を抽出することをも可能にする。冠状断の走査（Ｃ−走査）は、本試験の基本であり、ほとんどの場合それは嚢胞の中間深度であるような、神経節細胞層と外網状層の最も内側面との間の中点を選択することによって取得された。実際には、冠状断面像（図３Ａ）のｘ−軸上に表示されたＢ走査内の網膜表面と平行であるようなおおよその水準に平面断面を合わせることによって、これが取得された。
【００３３】
画像解析システムは３つのデータセットを抽出し、これらはすなわち１）現在の組織の列数、２）最も狭い点にてのそれらの横断面面積、及び３）網膜中心窩からのそれらの偏心距離である。それぞれ５００μｍ、１０００μｍ、１５００μｍ、２０００μｍ、２５００μｍの半径を有する一連の同心環からデータが収集された(図３Ｂ)。それぞれの環内では、組織が白くなり並びに浮腫が黒くなるように、グレイスケールを圧縮するようにデータを第１処理することによって、嚢胞空隙に対立するものとしての生存する組織の領域が抽出された。
【００３４】
次に、それぞれの環内に存在する白ピクセルの数を計測するようにデータが処理され、すなわち、２つの網状層間を通過する接続のポテンシャル数に比例する測定値が得られた。環状部のｍｍ２の面積での環状部内のピクセル総数に対する保持された組織のピクセル数の比を計測することによって、それぞれの環状部内の保持された組織のピクセル数がｍｍ２の面積に変換された。
【００３５】
この試験は主要な成果を有し、これらは１）最高矯正ＬｏｇＭＡＲ視力、２）嚢胞空隙間組織要素に相当するピクセル数として評価され、ＯＣＴ／ＳＬＯ冠状断走査のセグメント化画像内での網膜中心窩からの増加する離心距離として観察可能である網膜組織の完全性、並びに３）ＯＣＴ／ＳＬＯ網膜厚さマップから取得された中心黄斑厚さ測定である。
【００３６】
視力を予測するために神経膠細胞の量が用いられ得る場合に、それを評価するために線形回帰モデルが開発された。１２９個の眼のデータセットが無作為化され、１つが１００個の眼からなり、他方が２９個の眼からなる２つのデータセットに分割された。
【００３７】
１００個の眼からなる第１グループは、線形回帰モデルを決定するために用いられた。残りの２９個の眼は、視力の予測において、モデルの妥当性を試験するために用いられた。すべての結果変数が、結果変数としてｌｏｇＭＡＲ視力を備えるステップワイズ線形回帰モデル内に投入された。ＬｏｇＭＡＲは、視力を測定するために一般的に用いられるスケールである。
【００３８】
モデルにエントリーされるための基準はＰ＝０．０５で、除外基準はＰ＝０．１０であった。ステップワイズ線形回帰は、１つのアウトカム又は独立変数及び定数を含む線型方程式によって従属変数が予測されるような単純線形回帰の拡張型である。ステップワイズ線形回帰では、多重変数はモデル内で線形結合され得る。モデル内で統計的に有意な改善をもたらすよう提供された統計ソフトウェアによって、これらは自動的に投入される。
【００３９】
残りの２９個の眼が、Ｂｌａｎｄ−Ａｌｔｍａｎ法を用いて予測された視力と測定された視力との間の一致を評価することによってモデルを試験するために用いられた。全体として８１人の被験者で、男性３６人、女性４５人が登録された。平均年齢は６３歳（２６〜８７歳の範囲）であった。
【００４０】
大部分の患者（７３％、被験者５９人）が蛍光眼底血管撮影を実施したが、残りのグループでは、染料に対する副作用が過去に記録されたため（被験者９人）、検査に対する拒否（被験者８人）又は適切な静脈アクセスの技術的な困難さ（被験者７人）のために、蛍光眼底血管撮影を実行できなかった（２７％、被験者２２人）。典型的な患者接触時間は４０分であり、その中でＯＣＴ撮像には５分を要するのみであった。
【００４１】
同心環内に保持された網膜組織値の分布は、偏心距離に伴って変化した。環１、２及び３内の組織保存性データは、正規分布ではなく（それぞれｐ＝０．００１，０．００１及び０．０２）、一方環４及び環５内の組織保存性は正規分布を示した（それぞれｐ＝０．０９３及びｐ＝０．２）。中心黄斑厚さに関する値は、正規分布を示し（ｐ＝０．０５９）、一方ＬｏｇＭＡＲ視力値は、正規分布を示さなかった。偏心距離が増加する中での組織完成性とＬｏｇＭＡＲ視力との間の関係性は、環１（ｒ＝０．８３２）内、環２（ｒ＝０．８４１）内、環３（Ｒ＝０．６２４）内、及び環４（Ｒ＝０．２７７）内、０．０１水準（両側）で有意であった。相関は環５（ｒ＝０．１５２）内、０．０５レベルで有意であった。
【００４２】
データの定性的解析は、環１及び環２内の保持された組織の量とＬｏｇＭＡＲ視力との間で明白な線形関係を示す。環３内の保持された組織の量と視力との間の関係性は明白ではなく、環４及び環５内でもまた明白ではなかった(図４)。
【００４３】
線形回帰モデルは、環１及び環２から誘導された組織完全性の測定値が、それぞれ視力の７４％までと７５％まで予測することを示した。環３、環４及び環５に関するｒ２値は、次の表に示したように、著しく低かった。
【表１】
2013506473.tif 000003
比較実験
図５に示された散乱プロットは、全ての１２９個の眼に関する、中心黄斑厚さと視力(a)との間の関係性及び離心距離が増加する際に保持された網膜組織と視力（ｂ−ｆ）との間の関係性を表している。
【００４４】
中心黄斑厚さ（ＣＭＴ）と視覚との間の関係性を説明するデータの定性的解析は、図５に示したように非常に弱いリンクを示した。ＣＭＴとＬｏｇＭＡＲ視力との間の相関は中等度であった（ｒ＝０．４０７）。ＣＭＴ対視力の回帰解析は、ＣＭＴが視力の１６％を予測するのみであることを示した。
【００４５】
線形回帰モデルは、式１によって得られる。
【数１】
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式１中、ＣＭＴはｍｍで表された中心黄斑厚さであり、Ｔ１及びＴ２は、それぞれ環円１及び環２内のｍｍ２で表された組織保持性である。このモデルは、式１がＬｏｇＭＡＲ視力内の変動変数の８０．７％を説明したことを示唆している８０．７％のＲ２値を有する。最大の予測変数がＴ２であって、これが単独でＬｏｇＭＡＲ視力内の変動変数の７４．４％を予測することができたことは、注目に値するものである。
【００４６】
図６は、概算されたＬｏｇＭＡＲ視力に対してプロットされた、測定されたＬｏｇＭＡＲ視力の散乱プロットを示す。均等線は、これに沿って全てのデータが完全な一致の存在内に位置すると予想可能であることが示されている。これは、ほとんどの臨床的測定から期待されたような事例ではなかった。
【００４７】
図７は、データに関するＢｌａｎｄ−Ａｌｔｍａｎ平均偏差プロットを示している。これは、平均ＬｏｇＭＡＲ視力と偏差（ｒ＝−０．４４、Ｐ＝０．０１６）との間に関係性があることを示している。これは、視力に伴って偏りが変化することと、一致の限界が良好な視力（ＬｏｇＭＡＲ視力の低い値）に対しては過小評価し、並びに不良な視力（ＬｏｇＭＡＲ視力の高い値）に対しては過大評価するであろうことを意味している。
【００４８】
図８は、平均ＬｏｇＭＡＲ視力に伴う偏りでの変化及び一致の限界を示している。一致の限界に関するより正確な値は、０．５のＬｏｇＭＡＲ視力において±０．１７ｌｏｇ単位であるが、これは平均測定値によってわずかに変化する。
【００４９】
上記結果は、嚢胞様黄斑浮腫を持つ患者での視力とＯＣＴによって決定されたような中心網膜内の２つの網状層を通過する組織の体積との間に強い相関性があることも示唆している。視覚機能の予測的測定が黄斑浮腫の撮像から誘導されたことは初めてのことである。
【００５０】
結果は、網膜の中心１０００〜２０００μ内において内網状層と外網状層との間を走行する組織の好適な体積を備えるような患者で良好な視力が生じることを示唆している(図４及び５)。中心窩錐状体が、５００μｍまでの長さであり得る内接続線維を有するとすれば、中心窩錐状体は内側及び外側セグメントから５００μｍの半径方向で配置された双極細胞に接続し得る。中心窩錐状体と神経節細胞との間の接続のこの側方変位が、環１及び環２の双方における組織完全性への視力の依存性を説明する。
【００５１】
環３内ではやはり妥当な相関性が存在したが、これは網膜中心窩の最端部にて光受容体から誘導された信号によるものと考えられていて、円４及び円５内では相関性が失われた。これらの位置では、大量の組織体積が保持されているが、接続は網膜中心窩外の光受容体によって優勢となる。
【００５２】
線形回帰モデルから、環１内に温存された網膜組織の最小で５０％が、０．４ＬｏｇＭＡＲ又はそれより良い視力を維持するために必要とされる(図４、散乱プロットｂ)が、一方では環２内の網膜組織の少なくとも７０％が０．４ＬｏｇＭＡＲまたはそれ以上の視力の水準のために必要である（図４、散乱プロットｃ）。
【００５３】
網状層間の空隙を横断する双極軸索の総数は著しく減少され得るが、水平細胞及び無軸索細胞の双方が、光受容体細胞及び神経節細胞の数全体にわたって信号を統合することによって、それぞれが画像処理及びＶＡに寄与するだろう。
【００５４】
従来技術の方法による網膜厚さの増加と視力の低減との間の明白な相関性は、厚さの増加が生存可能な軸索における損傷の増加に関連するであろうという本発明の結果によって説明され得る。本発明における神経細胞生存率を評価するためのより直接的なアプローチは、相関値が非常に良好である理由もまた説明するであろう。
【００５５】
上記結果は、網膜組織完全性が温存された軸索の接続の測定と視覚機能の指標として確立している。予期されたように、温存された組織と視覚機能との間の関係性の強さは、網膜中心窩からの離心距離の増加に伴って減少する。
【００５６】
任意の治療試験の開始に先立って患者の潜在的視覚アウトカムを決定するための能力は、何らかの介入の恩恵を受けることができないような人々を排除し得ることで非常に有効である。
【００５７】
本発明は、ソフトウェアとして実装可能であること、並びに本発明が、汎用上で実行される場合に、網膜内に残存する内網状層と外網状層とに接続する組織の量をそれから誘導するために、ＯＣＴ／共焦点システムのような３Ｄ眼科画像撮影システムから得られたデータセットをコンピューターが処理するような、記憶された命令を有する記憶媒体を備えるコンピュータープログラム製品にまでも拡大されることも理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図４ｄ】
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【図４ｅ】
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【図４ｆ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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