(57)【要約】新規な中間体、それらの製造方法および治療的に有効な抗悪性腫瘍薬、特に式（Ｉ）で表されるテムシロリムスの製造におけるそれらの使用。2013518093.tif 000055
2013518093.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）で表され、式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々異なっていても同一であってもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ４炭素原子のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４炭素原子のアルコキシを含む群から選択され得る、化合物。
【化１】
2013518093.tif 000044
【請求項２】
式（ＩＩ’）
【化２】
2013518093.tif 000045
で表される化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ’’）
【化３】
2013518093.tif 000046
で表される化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）で表され、式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々異なっていても同一であってもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ４炭素原子のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４炭素原子のアルコキシを含む群から選択され得る、化合物。
【化４】
2013518093.tif 000047
【請求項５】
式（ＩＶ’）
【化５】
2013518093.tif 000048
で表される化合物。
【請求項６】
式（ＩＶ’’）
【化６】
2013518093.tif 000049
で表される化合物。
【請求項７】
式ＩＩで表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）で表されるラパマイシンを式（ＩＶ）で表される化合物で処理することを含む、前記方法。
【化７】
2013518093.tif 000050
【請求項８】
ラパマイシンの式（ＩＶ）で表される化合物との反応を、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化エチレン、塩化メチレン、四塩化炭素およびその混合物を含む群から選択された適切な溶媒の存在下で行う、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ラパマイシンの式（ＩＶ）で表される化合物との反応を、触媒量のジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下で行う、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ラパマイシンの式（ＩＶ）で表される化合物との反応を、約−２０℃〜約室温の温度範囲にて行う、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
ラパマイシンの式（ＩＶ）で表される化合物との反応を、約６〜２４時間行う、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
テムシロリムスの製造方法であって、式（ＩＩ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるテムシロリムスに変換することを含む、前記方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）で表される化合物のテムシロリムスへの変換を、硫酸、塩酸およびその混合物を含む群から選択された酸の存在下で行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）で表される化合物のテムシロリムスへの変換を、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびその混合物；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンおよびその混合物を含む群から選択された適切な溶媒の存在下で行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩ）で表される化合物のテムシロリムスへの変換を、約−２０℃〜約室温の温度範囲にて行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩ）で表される化合物のテムシロリムスへの変換を、約６〜２４時間行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）式（Ｖ）
【化８】
2013518093.tif 000051
で表される化合物をオルトギ酸トリメチルで処理して、式（ＶＩ）
【化９】
2013518093.tif 000052
で表される化合物を得ること、
ｂ）式（ＶＩ）で表される化合物を２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸で処理して、式（ＶＩＩ）
【化１０】
2013518093.tif 000053
で表される化合物を得ること、および
ｃ）式（ＶＩＩ）で表される化合物をカップリング剤で処理して、式（ＩＶ）
【化１１】
2013518093.tif 000054
で表される化合物を得ること
を含む、前記方法。
【請求項１８】
式（Ｖ）で表される化合物のオルトギ酸トリメチルとの反応を、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびその混合物を含む群から選択された適切な溶媒の存在下で行う、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｖ）で表される化合物のオルトギ酸トリメチルとの反応を、触媒量の酸、例えば塩酸の存在下で行う、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
式（Ｖ）で表される化合物のオルトギ酸トリメチルとの反応を、約０℃〜約還流温度の温度範囲にて行う、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
式（Ｖ）で表される化合物のオルトギ酸トリメチルとの反応を、約６〜２４時間行う、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＶＩ）で表される化合物の２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸との反応を、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびその混合物を含む群から選択された適切な溶媒の存在下で行う、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
式（ＶＩ）で表される化合物の２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸との反応を、触媒量の酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で行う、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＶＩ）で表される化合物の２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸との反応を、約０℃〜約還流温度の温度範囲にて行う、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＶＩ）で表される化合物の２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸との反応を、約２〜１０時間行う、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＶＩＩ）で表される化合物のカップリング剤との反応を、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびその混合物；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンおよびその混合物を含む群から選択された適切な溶媒の存在下で行う、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
カップリング剤をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（エチルカルボジイミド）塩酸塩（ＥＤＡＣ．ＨＣｌ）を含む群から選択する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
式（ＶＩＩ）で表される化合物のカップリング剤との反応を、約０℃〜約還流温度の温度範囲にて行う、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
式（ＶＩＩ）で表される化合物のカップリング剤との反応を、約６〜２４時間行う、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な中間体、それらの製造のための方法および治療的に有効な抗悪性腫瘍薬、特に式（Ｉ）で表されるテムシロリムスの製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、すなわち式（Ｉ）で表されるｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、進行した腎細胞癌の処置のために示された抗悪性腫瘍薬である。テムシロリムスは、［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン酸とのラパマイシン４２エステルであり、Skotnicki et alによって米国特許第5,362,718号に最初に開示された。
【化１】
2013518093.tif 000003
【０００３】
テムシロリムスの製造のためのいくつかのプロセスは、文献、例えばUS 5,362,718；US 6,277,983およびUS 7,153,957に記載されているもの中で報告されている。
【０００４】
米国特許第5,362,718号には、テムシロリムスを含む種々のラパマイシン４２エステルの、以下に示すスキーム（スキーム−Ｉ）による製造のためのプロセスが開示されている。
【化２】
2013518093.tif 000004
スキーム−Ｉ：米国特許第5,362,718号に開示されているテムシロリムスの合成
【０００５】
当該プロセスは位置選択的ではなく、したがって所望のラパマイシン−４２エステルと共に、３１−エステル化ラパマイシン、３１，４２ジエステル化ラパマイシンおよび未反応ラパマイシンが得られる。
【０００６】
米国特許第6,277,983号には、３１，４２ビスシリル中間体を使用することによる、以下に示すスキーム（スキームＩＩ）によるテムシロリムスの製造のためのプロセスが報告されている。
【化３】
2013518093.tif 000005
スキームＩＩ：米国特許第6,277,983号に開示されているテムシロリムスの合成
【０００７】
米国特許第7,153,957号には、ボロネート中間体を使用することによる、以下に示すスキーム（スキーム−ＩＩＩ）によるテムシロリムスの製造のためのプロセスが報告されている。
【化４】
2013518093.tif 000006
スキーム−ＩＩＩ：米国特許第7,153,957号に開示されているテムシロリムスの合成
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明の第１の局面は、式（ＩＩ）で表され、式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々異なっていても同一であってもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ４炭素原子のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４炭素原子のアルコキシを含む群から選択され得る、新規な中間体を提供する。
【化５】
2013518093.tif 000007
【０００９】
本発明の第２の局面は、式（ＩＩ’）で表され、式中各々のＲ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がメトキシである、新規な中間体を提供する。
【化６】
2013518093.tif 000008
【００１０】
本発明の第３の局面は、式（ＩＩ’’）で表され、式中Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメトキシである、新規な中間体を提供する。
【化７】
2013518093.tif 000009
【００１１】
本発明の第４の局面は、式（ＩＶ）で表され、式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々異なっていても同一であってもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ４炭素原子のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４炭素原子のアルコキシを含む群から選択され得る、新規な中間体を提供する。
【化８】
2013518093.tif 000010
【００１２】
本発明の第５の局面は、式（ＩＶ’）で表され、式中各々のＲ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がメトキシである、新規な中間体を提供する。
【化９】
2013518093.tif 000011
【００１３】
本発明の第６の局面は、式（ＩＶ’’）で表され、式中Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメトキシである、新規な中間体を提供する。
【化１０】
2013518093.tif 000012
【００１４】
本発明の第７の局面は、式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）で表されるラパマイシンを式（ＩＶ）で表される化合物で処理することを含む、前記方法を提供する。
【化１１】
2013518093.tif 000013
【００１５】
本発明の第８の局面は、テムシロリムスの製造方法であって、式（ＩＩ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるテムシロリムスに変換することを含む、前記方法を提供する。
【００１６】
本発明の第９の局面は、式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）式（Ｖ）
【化１２】
2013518093.tif 000014
で表される化合物をオルトギ酸トリメチルで処理して、式（ＶＩ）
【化１３】
2013518093.tif 000015
で表される化合物を得ること、
【００１７】
ｂ）式（ＶＩ）で表される化合物を２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸で処理して、式（ＶＩＩ）
【化１４】
2013518093.tif 000016
で表される化合物を得ること、および
ｃ）式（ＶＩＩ）で表される化合物をカップリング剤で処理して、式（ＩＶ）
【化１５】
2013518093.tif 000017
で表される化合物を得ること
を含む、前記方法を提供する。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明の第１の局面は、式（ＩＩ）で表され、式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々異なっていても同一であってもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ４炭素原子のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４炭素原子のアルコキシを含む群から選択され得る新規な中間体を提供する。
【化１６】
2013518093.tif 000018
【００１９】
本発明の第２の局面は、式（ＩＩ’）で表され、式中各々のＲ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がメトキシである新規な中間体を提供する。
【化１７】
2013518093.tif 000019
【００２０】
式（ＩＩ’）で表される化合物を、以下のＮＭＲデータにより特徴づけすることができる：
【数１】
2013518093.tif 000020
式（ＩＩ’）で表される化合物を、１７２５ｃｍ−１におけるバンドを有するＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）スペクトルによりさらに特徴づけすることができる。
【００２１】
本発明の第３の局面は、式（ＩＩ’’）で表され、式中Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメトキシである新規な中間体を提供する。
【化１８】
2013518093.tif 000021
【００２２】
式（ＩＩ’）で表される化合物を、以下のＮＭＲデータにより特徴づけすることができる：
【数２】
2013518093.tif 000022
【００２３】
本発明の第４の局面は、式（ＩＶ）で表され、式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々異なっていても同一であってもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ４炭素原子のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４炭素原子のアルコキシを含む群から選択され得る新規な中間体を提供する。
【化１９】
2013518093.tif 000023
【００２４】
本発明の第５の局面は、式（ＩＶ’）で表され、式中各々のＲ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がメトキシである新規な中間体を提供する。
【化２０】
2013518093.tif 000024
【００２５】
式（ＩＶ’）で表される化合物を、以下のＮＭＲデータにより特徴づけすることができる：
【数３】
2013518093.tif 000025
式（ＩＩ’）で表される化合物を、１２５３、１８１３ｃｍ−１におけるバンドを有するＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）スペクトルによりさらに特徴づけすることができる。
【００２６】
本発明の第６の局面は、式（ＩＶ’’）で表され、式中Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がメトキシである新規な中間体を提供する。
【化２１】
2013518093.tif 000026
式（ＩＶ’’）で表される化合物を、以下のＮＭＲデータにより特徴づけすることができる：
【数４】
2013518093.tif 000027
【００２７】
本発明の第７の局面は、式ＩＩで表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）で表されるラパマイシンを式（ＩＶ）で表される化合物で処理することを含む、前記方法を提供する。
【化２２】
2013518093.tif 000028
【００２８】
ラパマイシンの式（ＩＶ）で表される化合物との反応を、適切な溶媒の存在下で行ってもよい。適切な溶媒を、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化エチレン、塩化メチレン、四塩化炭素およびその混合物を含む群から選択してもよい。
ラパマイシンの式（ＩＶ）で表される化合物との反応を、触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または４−ピロリジノピリジン（ＰＰＹ）の存在下で行ってもよい。
【００２９】
ラパマイシンの式（ＩＶ）で表される化合物との反応を、約−２０℃〜約室温の温度範囲にて行ってもよい。好ましくは、当該反応を、０℃〜約５℃の温度範囲にて行ってもよい。
ラパマイシンの式（ＩＶ）で表される化合物との反応を、約６〜２４時間行ってもよい。好ましくは、当該反応を、約１８時間行ってもよい。
【００３０】
本発明の第８の局面は、テムシロリムスの製造方法であって、式（ＩＩ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるテムシロリムスに変換することを含む、前記方法を提供する。
式（ＩＩ）で表される化合物のテムシロリムスへの変換を、酸の存在下で行ってもよい。酸を、硫酸、塩酸およびその混合物を含む群から選択してもよい。
【００３１】
式（ＩＩ）で表される化合物のテムシロリムスへの変換を、適切な溶媒の存在下で行ってもよい。適切な溶媒を、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびその混合物；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはその混合物を含む群から選択してもよい。
式（ＩＩ）で表される化合物のテムシロリムスへの変換を、約−２０℃〜約室温の温度範囲にて行ってもよい。好ましくは、当該反応を、０℃〜約５℃の温度範囲にて行ってもよい。
【００３２】
式（ＩＩ）で表される化合物のテムシロリムスへの変換を、約６〜２４時間行ってもよい。好ましくは、当該反応を、約１８時間行ってもよい。
テムシロリムスを、既知の手法、例えばカラムクロマトグラフィーおよび結晶化によってさらに精製してもよい。
【００３３】
本発明の第９の局面は、式（ＩＶ）で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ａ）式（Ｖ）
【化２３】
2013518093.tif 000029
で表される化合物をオルトギ酸トリメチルで処理して、式（ＶＩ）
【化２４】
2013518093.tif 000030
で表される化合物を得ること、
【００３４】
ｂ）式（ＶＩ）で表される化合物を２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸で処理して、式（ＶＩＩ）
【化２５】
2013518093.tif 000031
で表される化合物を得ること、および
ｃ）式（ＶＩＩ）で表される化合物をカップリング剤で処理して、式（ＩＶ）
【化２６】
2013518093.tif 000032
で表される化合物を得ること
を含む、前記方法を提供する。
【００３５】
式（Ｖ）で表される化合物のオルトギ酸トリメチルとの反応を、適切な溶媒の存在下で行ってもよい。適切な溶媒を、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびその混合物を含む群から選択してもよい。
式（Ｖ）で表される化合物のオルトギ酸トリメチルとの反応を、触媒量の酸、例えば塩酸の存在下で行ってもよい。
【００３６】
式（Ｖ）で表される化合物のオルトギ酸トリメチルとの反応を、約０℃〜約還流温度の温度範囲にて行ってもよい。好ましくは、当該反応を、室温で行ってもよい。
式（Ｖ）で表される化合物のオルトギ酸トリメチルとの反応を、約６〜２４時間行ってもよい。好ましくは、当該反応を約１８時間行ってもよい。
【００３７】
式（ＶＩ）で表される化合物の２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸との反応を、適切な溶媒の存在下で行ってもよい。適切な溶媒を、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびその混合物を含む群から選択してもよい；
式（ＶＩ）で表される化合物の２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸との反応を、触媒量の酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で行ってもよい。
【００３８】
式（ＶＩ）で表される化合物の２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸との反応を、約０℃〜約還流温度の温度範囲にて行ってもよい。好ましくは、当該反応を、室温で行ってもよい。
式（ＶＩ）で表される化合物の２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸との反応を、約２〜１０時間行ってもよい。好ましくは、当該反応を、約５〜６時間行ってもよい。
【００３９】
式（ＶＩＩ）で表される化合物のカップリング剤との反応を、適切な溶媒の存在下で行ってもよい。適切な溶媒を、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびその混合物；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンおよびその混合物を含む群から選択してもよい。
カップリング剤を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（エチルカルボジイミド）塩酸塩（ＥＤＡＣ．ＨＣｌ）を含む群から選択してもよい。
【００４０】
式（ＶＩＩ）で表される化合物のカップリング剤との反応を、約０℃〜約還流温度の温度範囲にて行ってもよい。好ましくは、当該反応を、室温で行ってもよい。
式（ＶＩＩ）で表される化合物のカップリング剤との反応を、約６〜２４時間行ってもよい。好ましくは、当該反応を、約１８時間行ってもよい。
【００４１】
例
例−１：
１−（ジメトキシメチル）−４−メトキシベンゼン｛アニスアルデヒドジメチルアセタール｝の製造−
【化２７】
2013518093.tif 000033
アニスアルデヒド（４０ｇ）およびオルトギ酸トリメチル（４８．２５ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）に２０〜２５℃で加え、混合物を、１０〜１５℃に冷却した。次に、濃ＨＣｌ（０．２６ｍｌ）を、混合物に１０〜１５℃で加え、２０〜２５℃に加温し、続いて同一の温度で１６〜１８時間撹拌した。５％の水性ＫＯＨ（４０ｍｌ）を、反応混合物に２０〜２５℃で１０分において加え、さらに１０分間撹拌した。反応混合物をヘキサン（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＤＭ水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を４０℃より低温で濃縮して、表題化合物（５１．０ｇ、９５．２％）を得た。
【００４２】
例−２：
４−（ジメトキシメチル）−１−メトキシ−２−メチルベンゼン｛４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒドジメチルアセタール｝の製造−
【化２８】
2013518093.tif 000034
４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１０ｇ）およびオルトギ酸トリメチル（４３．７７ｍｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解した溶液を、５〜１０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（０．７５ｍｌ）を加え、反応混合物を周囲温度に加温した。反応混合物を６時間撹拌し、５％水性ＫＯＨ（１０ｍｌ）で反応停止した。反応混合物をヘキサン（１００ｍｌ）で抽出し、ヘキサン層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。ヘキサン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、３０℃より低温で濃縮して、表題化合物（１５．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）（ｍ／ｚ）  ２１９［Ｍ＋Ｎａ］＋
【００４３】
例−３：
２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸｛２，２−ビス（ヒドロキシルメチル）プロピオン酸アニシリデンアセタール｝の製造−
【化２９】
2013518093.tif 000035
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸（１０ｇ）およびアニスアルデヒドジメチルアセタール（２０．４ｇ）を、アセトン（５０ｍｌ）に２０〜２５℃で加えた。ｐ−トルエンスルホン酸（０．５１ｇ）を反応混合物に加え、２０〜２５℃で５時間撹拌した。次に、混合物を０〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を冷却した（０〜５℃）アセトン（１０ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下で４５〜５０℃で４時間乾燥した。固体をトルエン（１５０ｍｌ）に加え、得られた混合物を６５〜７０℃で２時間加熱した。次に、混合物を５〜１０℃に冷却し、３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、固体をトルエン（１０ｍｌ）で洗浄し、続いて真空下で３０〜３５℃で４時間乾燥して、表題化合物（１４．０ｇ、７４．４％）を得た。      
【００４４】
例−４：
２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸無水物の製造−
【化３０】
2013518093.tif 000036
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸（７．１６ｇ）、４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒドジメチルアセタール（１５．０ｇ）およびアセトン（４３ｍｌ）の混合物を、周囲温度でｐ−トルエンスルホン酸（０．４５６ｇ）で処理し、７時間撹拌した。反応混合物を０〜５℃に冷却した。得られたスラリーを濾過し、固体をアセトン（４３ｍｌ）およびジクロロメタン（４３ｍｌ）で連続的に洗浄した。湿潤固体およびジクロロメタン（４３ｍｌ）の混合物を、ＥＤＡＣ．ＨＣｌ（４．４ｇ；０．４３当量）で周囲温度にて処理し、２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（１００ｍｌ）と共に３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を真空下で乾燥して、表題化合物（５．５ｇ）を得た。
【数５】
2013518093.tif 000037
【００４５】
例−５：
２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸無水物｛２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸アニシリデンアセタール無水物｝の製造−
【化３１】
2013518093.tif 000038
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸アニシリデンアセタール（１０ｇ）およびＤＣＣ（４．１ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に２０〜２５℃で加え、１８時間撹拌した。混合物を３０〜３５℃に加熱し、１時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して乾燥させ、トルエン（１５０ｍｌ）を残留物に２０〜２５℃で加えた。混合物を２０〜２５℃で１時間撹拌し、スラリーを濾過した。固体をトルエン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で３０〜３５℃で４時間乾燥して、表題化合物（７．５ｇ、７７．８％）を得た。
【００４６】
【数６】
2013518093.tif 000039
【００４７】
例−６：
テムシロリムスアセタールの製造−
【化３２】
2013518093.tif 000040
ラパマイシン（１．０ｇ）および例−５において得られた無水物（５．３ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に２０〜２５℃で加えた。次に、混合物を０〜５℃に冷却し、ＤＭＡＰ（１．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解した溶液を１５分において加えた。反応混合物を０〜５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＭ水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を、０．５Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）、５％水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）およびＤＭ水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮して乾燥させ、残留物を、アセトン−ジクロロメタン（２：２３）を溶離剤として使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．６ｇ、４７．８％）を得た。
【００４８】
【数７】
2013518093.tif 000041
【００４９】
例−７：
テムシロリムスメチルアセタールの製造−
ラパマイシン（０．５ｇ）および例−４において得られた２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−５−メチル−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸無水物（０．７０２ｇ）をジクロロメタン（７．５ｍｌ）に溶解した溶液を、０〜５℃に冷却し、４−ピロリジノピリジン（０．１６２ｇ）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶解した溶液で処理した。反応混合物を０〜５℃で１０時間撹拌し、水（１０ｍｌ）で反応停止した。有機層を濃縮し、残留物に、アセトン−ジクロロメタン（１：１０）を使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを施して、表題化合物（０．１１ｇ）を得た。
【００５０】
【数８】
2013518093.tif 000042
【００５１】
例−８：
テムシロリムスの製造−
【化３３】
2013518093.tif 000043
例−６において得られたテムシロリムスアセタール（０．２ｇ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）に２０〜２５℃で加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、２Ｎ水性Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）を混合物に加えた。反応混合物を０〜５℃で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を、５％水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）およびＤＭ水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮して乾燥させ、残留物を、アセトン−ジクロロメタン（１：４）を溶離剤として使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１ｇ、５５．７％）を得た。
【００５２】
例−９：
テムシロリムスの製造−
例−７において得たテムシロリムスメチルアセタール（５０ｍｇ）、メタノール（０．２ｍｌ）およびＴＨＦ（０．３ｍｌ）の混合物を、０〜５℃に冷却した。濃ＨＣｌ（０．０１ｍｌ）を水（０．１５ｍｌ）に溶解した溶液を加え、２４時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３（１ｍｌ）で洗浄し、濃縮して乾燥させた。残留物を、アセトン−ヘキサン（１：３）を使用してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
【手続補正書】
【提出日】平成23年11月12日(2011.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）で表され、式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々異なっていても同一であってもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ４炭素原子のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４炭素原子のアルコキシを含む群から選択され得る化合物。
【化１】
2013518093.tif 000056
【請求項２】
式（ＩＩ’）
【化２】
2013518093.tif 000057
で表される化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ’’）
【化３】
2013518093.tif 000058
で表される化合物。
【請求項４】
式ＩＩで表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）で表されるラパマイシンを式（ＩＶ）で表される化合物で処理することを含む、前記方法。
【化４】
2013518093.tif 000059
【請求項５】
ラパマイシンの式（ＩＶ）で表される化合物との反応を、塩化エチレン、塩化メチレン、四塩化炭素およびその混合物から選択されたハロゲン化炭化水素を含む群から選択された適切な溶媒の存在下で行う、請求項７に記載の方法。
【請求項６】
ラパマイシンの式（ＩＶ）で表される化合物との反応を、触媒量のジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下で行う、請求項７に記載の方法。
【請求項７】
ラパマイシンの式（ＩＶ）で表される化合物との反応を、−２０℃〜室温の温度範囲にて行う、請求項７に記載の方法。
【請求項８】
ラパマイシンの式（ＩＶ）で表される化合物との反応を、６〜２４時間行う、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
テムシロリムスの製造方法であって、式（ＩＩ）で表される化合物を式（Ｉ）で表されるテムシロリムスに変換することを含む、前記方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）で表される化合物のテムシロリムスへの変換を、硫酸、塩酸およびその混合物を含む群から選択された酸の存在下で行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）で表される化合物のテムシロリムスへの変換を、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールおよびその混合物から選択されたアルコール；テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびその混合物から選択されたエーテルを含む群から選択された適切な溶媒の存在下で行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）で表される化合物のテムシロリムスへの変換を、−２０℃〜室温の温度範囲にて行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）で表される化合物のテムシロリムスへの変換を、６〜２４時間行う、請求項１２に記載の方法。
【国際調査報告】
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