(57)【要約】  本明細書には、注入可能な製剤を含む、局所的脂肪症の減少及び腹部の膨れなどの体輪郭の欠陥の処置のための、医薬製剤及び美容製剤、並びに、方法が提供され、前記製剤は、１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体作動薬、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所的脂肪症の減少のための注入可能な製剤であって、該製剤は、
（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び
（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分
から本質的に成ることを特徴とする、製剤。
【請求項２】
局所的脂肪症の減少のための注入可能な製剤であって、該製剤は、
（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び
（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分
から成ることを特徴とする、製剤。
【請求項３】
局所的脂肪症の減少のための注入可能な製剤であって、該製剤は、
（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び
（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分
を含むことを特徴とする、製剤。
【請求項４】
皮下注入に適した医薬製剤を皮下投与する工程を含む、ヒト患者の脂肪症を減少する美容方法であって、前記医薬製剤は、
（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、美容的に効果的な脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び
（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分
から本質的に成ることを特徴とする、方法。
【請求項５】
皮下注入に適した医薬製剤を皮下投与する工程を含む、ヒト患者の脂肪症を減少する美容方法であって、前記医薬製剤は、
（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、美容的に効果的な脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び
（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分
から成ることを特徴とする、方法。
【請求項６】
皮下注入に適した医薬製剤を皮下投与する工程を含む、ヒト患者の脂肪症を減少する美容方法であって、前記医薬製剤は、
（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、美容的に効果的な脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び
（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項７】
皮下注入に適した医薬製剤を皮下投与する工程を含む、ヒト患者の脂肪組織中の脂肪分解を誘発する美容方法であって、前記医薬製剤は、
（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、美容的に効果的な脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び
（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分
から本質的に成ることを特徴とする、方法。
【請求項８】
ヒト患者の腹部の膨れを含む輪郭の欠陥の審美的な処置方法であって、該方法は、皮下注入に適した製剤を皮下投与する工程を含み、前記製剤は、
（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、美容的に効果的な脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び
（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項９】
組成物と、標的とされた目の脂肪沈着を接触させることによる、甲状腺眼症の処置方法であって、前記組成物は、
（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び
（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項１０】
親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストが、サルメテロール、ホルモテロール、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらの多形体であることを特徴とする、請求項１乃至９の何れかに記載の方法又は製剤。
【請求項１１】
親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストが、サルメテロール、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法又は製剤。
【請求項１２】
親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストが、キシナホ酸サルメテロールであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法又は製剤。
【請求項１３】
親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストが、超長時間作用性であることを特徴とする、請求項１乃至９の何れかに記載の方法又は製剤。
【請求項１４】
超長時間作用性の親油性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストが、インダカテロール、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体であることを特徴とする、請求項１３に記載の方法又は製剤。
【請求項１５】
親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストが、フマル酸ホルモテロールであることを特徴とする、請求項１０に記載の方法又は製剤。
【請求項１６】
前記製剤は、約５ｎｇと約２０μｇの間の量であるキシナホ酸サルメテロールの週用量へと処方されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法又は製剤。
【請求項１７】
前記製剤は、キシナホ酸サルメテロールの約５ｎｇと約２０μｇの間を含有するように処方され、更に２週ごとに１回患者に投与されるように処方されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法又は製剤。
【請求項１８】
前記製剤は、キシナホ酸サルメテロールの約５ｎｇと約２０μｇの間を含有するように処方され、更に１か月につき１回患者に投与されるように処方されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法又は製剤。
【請求項１９】
前記製剤は、約５ｎｇと約２０μｇの間の量であるキシナホ酸サルメテロールの１回のセッション用量で１週につき１回患者に投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記セッション用量は、キシナホ酸サルメテロールの少なくとも２つのサブ用量に分割され、ここで、各サブ用量は約１ｎｇと約１０μｇの間の量であることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記製剤は、約５μｇ未満であるキシナホ酸サルメテロールの１回のセッション用量で、１週につき１回患者に投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
前記製剤は、患者に投与される時、約３００ｐｇ／ｍＬ以下であるキシナホ酸サルメテロールの平均血漿Ｃｍａｘを提供することを特徴とする、請求項１２に記載の方法又は製剤。
【請求項２３】
前記製剤は、患者に投与される時、約５０ｐｇ／ｍＬ以下であるキシナホ酸サルメテロールの平均血漿Ｃｍａｘを提供することを特徴とする、請求項１２に記載の方法又は製剤。
【請求項２４】
前記製剤は、患者に投与される時、約１０ｐｇ／ｍＬ以下であるキシナホ酸サルメテロールの平均血漿Ｃｍａｘを提供することを特徴とする、請求項１２に記載の方法又は製剤。
【請求項２５】
親油性の長時間作用性の選択的な前記ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、患者に投与される時、血漿に関する脂肪組織へと選択的に分配されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法又は製剤。
【請求項２６】
請求項１０に記載の方法又は製剤であって、該方法又は該製剤は、親油性の長時間作用性の選択的な前記ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストが皮下投与される時、約０．０１と約０．２の間の分配率を提供することを特徴とする、方法又は製剤。
【請求項２７】
前記製剤は、ホルモテロールの分配率より少なくとも約４倍低い、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの分配率を提供することを特徴とする、請求項１２に記載の方法又は製剤。
【請求項２８】
前記投与は、患者の頤下領域、患者の腹部領域、患者の尻領域、患者の大腿領域、患者の臀部領域、患者の背中領域、患者の上腕領域、又は患者の胸部領域への、少なくとも１つの注入を含むことを特徴とする、請求項４乃至９の何れかに記載の方法。
【請求項２９】
前記投与は、患者の頤下部分への少なくとも１つの注入を含むことを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与は、患者の腹部領域への少なくとも１つの注入を含むことを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
注入可能な前記製剤は、グルココルチコステロイドが実質的にないことを特徴とする、請求項１乃至９のいずれかに記載の方法又は製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〈相互参照〉
本出願は、２０１０年１１月２４日に出願の、米国仮特許第６１／４１７，０９８号の利益を主張し、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
化粧品は人体の外観を良くするために使用される物質である。伝統的に、化粧品は、スキンケアクリーム剤、ローション剤、粉末剤、香水、口紅、マニキュア液、アイメイク及び顔のメイクなどを含む。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は米国で化粧品を規制し、洗浄、美化、魅力の向上、又は身体の構造或いは機能に著しく影響を与えない外観の変化のため人体に適用されるように意図される物質として、化粧品を広く観察する。
【０００３】
人体の貯蔵脂肪の蓄積は、身体に不均等に生じる場合があり、それは、特定の個体にとって表面的な傷（ｃｏｓｍｅｔｉｃ  ｂｌｅｍｉｓｈ）であると考えられる。例えば、主に内臓領域に脂肪を蓄積する人がいる一方で、主に皮下組織に蓄積する人もいる。性差においても、女性は大腿及び側面の臀部に脂肪を蓄積し、男性は腰部に蓄積することが明白であり得る。女性は、しわくちゃの、又は「ポードレンジ」の外観を有し、セルライトと称される状態をもたらす、大腿の脂肪性沈着物を蓄積し得る。セルライトは、時に脂肪の乳頭突起と称される、皮下の脂肪の多いヘルニア形成を可能にする皮膚構造に関係し得る。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書に記載される主題は、ヒトの皮下の脂肪症の減少のための美容及び製薬の単剤療法製剤を提供する。具体的に、本明細書には、局所的脂肪症のための皮下及び経皮的な製薬及び美容の単剤療法製剤及び処置方法が記載される。また本明細書には、特定の状況において、被験体の脂肪沈着を減少するための医薬製剤及び／又は美容製剤も提供される。
【０００５】
１つの態様において、本明細書には、以下のものを含む局所的脂肪症の減少のための注入可能な製剤が提供される：（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。別の態様において、本明細書には、以下のものを含む皮下注入に適した製剤を皮下投与する工程を含む、ヒト患者の脂肪症を減少する美容方法が提供される：（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、美容的に効果的な脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。また別の態様において、本明細書には、以下のものを含む皮下注入に適した製剤を皮下投与する工程を含む、ヒト患者の脂肪組織中の脂肪分解を誘発する美容方法が提供される：（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、美容的に効果的な脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。更なる態様において、本明細書には、以下のものを含む皮下注入に適した製剤を皮下投与する工程を含む、ヒト患者の腹部の膨れなどの体輪郭の欠陥の審美的な処置方法が提供される：（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、美容的に効果的な脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。１つの態様において、以下のものを含む組成物と、標的とされた頬の脂肪沈着を接触させることによる、ヒト患者の頬の輪郭の欠陥の審美的な処置方法が提供される：（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、美容的に効果的な脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。別の態様において、本明細書には、以下のものを含む組成物と、標的とされた目の脂肪沈着を接触させることにより、甲状腺眼症を処置するための組成物、製剤、方法、及びシステムが提供される：（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は、脂肪体へのＳＣ注入後の鼠径部の脂肪体重量（ΔＩＦＰ）（％減少；平均±ＳＥＭ）の変化に対する、キシナホ酸サルメテロールの効果を示す。
【図２】図２は、２Ｄ超音波によって測定される、ユカタンミニブタにおけるベースラインの背脂肪の厚さからの変化に対する、ＳＣキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
脂肪組織は身体の一次エネルギー貯蔵組織である。脂肪細胞（Ｆａｔ  ｃｅｌｌｓ）、又は脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ）は、このエネルギーをトリグリセリドの形態で保存する。トリグリセリドの加水分解のホルモン誘発によって身体に熱エネルギーを提供するために、トリグリセリドは貯蔵脂肪から動員される。このプロセスは、他の体内組織による使用のため、遊離脂肪酸又は非エステル化脂肪酸及びグリセロールを、血液へと放出する。貯蔵脂肪からのトリグリセリドの分解は脂肪分解と呼ばれる。新しい脂肪細胞の増殖も生じ、それは脂肪生成と呼ばれる。身体の脂肪分解を制御する第一の神経伝達物質は、カテコールアミンエピネフリン及びノルエピネフリンである。脂肪組織は、ベータ−１，２，及び３のアドレナリン受容体及びアルファ−２アドレナリン受容体を有する。脂肪組織中での、ベータアドレナリン作動性受容体アゴニスト（「ベータアドレナリンアゴニスト」）と、ベータアドレナリンの（「ベータ」）受容体の結合は、脂肪細胞の脂肪分解をもたらす。ベータ−アドレナリン受容体の活性化も、脂肪生成を阻害する。ヒトにおいて、ベータ−２受容体は、脂肪細胞表面及びβ−アドレナリン受容体に刺激された脂肪分解の第一の媒介物質上で、最も豊富である。ベータ−アドレナリンアゴニストによる脂肪分解の刺激は、アデニル酸シクラーゼ及び環状アデノシン一リン酸（環状ＡＭＰ、ｃＡＭＰ）の増加した形成によって媒介される。
【０００８】
サルメテロールとホルモテロールなどの長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、ベータ受容体に結合することにより、局所的な脂肪沈着又は脂肪組織領域を減少し、脂肪細胞の脂肪分解をもたらす。しかし、長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの使用は、それにより起こり得る副作用を伴う。例えば、長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの使用は、狭心症、高血圧又は低血圧、頻拍症、動悸、及び不整脈などの心血管障害をもたらし得る。したがって、長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、局所的な脂肪沈着及び脂肪組織領域を減少し得る一方で、心拍数の増加及び動悸も引き起こし得る。
【０００９】
適正量で皮下投与された特定の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリンアゴニストが、他の長時間作用性のベータ−２アドレナリンアゴニストと比較して、限定された全身性の曝露による局所的な脂肪沈着を減少することが見出された。この結果の１つの起こり得る理由は、特定の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの親油性の性質が、血漿に関する脂肪組織への選択的な分配を可能にすることである。皮下脂肪への特定の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの親油性は、少なくとも部分的に、比較的低レベルのアゴニストを全身で提供することに寄与する。皮下又は経皮的な注入によって投与された本明細書に記載の親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの適正量は、局所的な脂肪沈着及び／又は脂肪組織を減少する際に、治療効果を提供し得、心臓血管の副作用を生じる危険性を減少する。実際は、本明細書に記載の製剤は、皮下投与又は経皮投与されるように調製されるが、全身投与されるように調製されない。したがって、本明細書に記載の製剤及び処置法は、内蔵（全身性）脂肪とは異なる皮下脂肪を減少するために設計される。
【００１０】
〈特定の用語の用語集〉
本明細書で使用されるように「美容的に効果的な」は、処置の局在的な部位にて美容的な外観を改善するのに十分な量の薬剤（例えば、選択的な、長時間作用性の、及び長時間作用性のベータ−２アゴニスト）を指す。選択的な親油性の長時間作用性のベータ−２アゴニストの「美容的に効果的な」量は、美容的に望ましい改善を達成するのに効果的な量である。「美容的に効果的な」量は、例えば、被験体の年齢、被験体の体重、被験体の全身状態、処置される疾病、処置される疾病の重症度、主治医の判断を含む多数の因子により、被験体ごとに変わり得ることが理解される。
【００１１】
本明細書で使用されるように、「審美的な処置」又は「美容処置」は、外観を改善する目的のために実行される任意の処置を指す。審美的な処置方法は、処置の局在的な部位に美容的な外観を良くするのに効果的な量の薬剤（例えば、選択的な、長時間作用性の、及び長時間作用性のベータ−２アゴニスト）を提供することにより、処置の局在的な部位にて、外観を改善する方法を指す。本明細書で使用されるように、体輪郭の欠陥の審美的な処置は、より自然な、又は美容的に望ましい体形を達成するために実行される任意の処置を指す。
【００１２】
本明細書で使用されるように、「脂肪組織を減少する」量は、脂肪組織を減少するために必要とされるのに十分な量の親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを指す。脂肪組織を減少させるのに十分な量は、被験体の年齢、被験体の体重、被験体の全身状態、処置される疾病の重症度、及び主治医の判断に応じて、親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの代謝の変動により、被験体ごとに変化することが理解される。
【００１３】
本明細書で使用されるように「甲状腺眼症」又は「グレーヴス眼症」或いは「甲状腺に関連する眼窩疾患」又は「グレーヴス眼窩疾患」は、以下の１つ以上により特徴付けられる目の疾病を指す：眼窩組織中の膨れ；眼球突出症とも知られる、１つ又は両方の眼球の突出；目が外側へ突き出るように見える眼球突出。理論に縛られることなく、甲状腺眼症の臨床症状及び徴候は、骨ばった眼球孔（ｂｏｎｙ  ｏｒｂｉｔ）内の組織容量の明白な増加により機械的に説明され得ると信じられている。拡張した眼窩組織は、眼球の前方へのずれ、及び眼球孔からの静脈並びにリンパの流出物の機能障害を引き起こす。サイトカイン及び炎症の他の媒介物質の局所産生と組み合わせたこれらの変化は、眼球突出、眼窩周囲浮腫、結膜の紅斑及び／又は結膜水腫をもたらす。
【００１４】
特異的な化合物又は物質が「実質的にない」製剤は、微量の又は治療的又は美容的に重要でない量の特異的な化合物又は物質に等しい、或いはそれ未満の量を含有する。例えば、グルココルチコステロイドが「実質的にない」製剤は、微量の治療的又は美容的に重要な量に等しい、或いはそれ未満の量を含有する。
【００１５】
本明細書に記載されるように、「心臓血管の副作用を生じる危険性を減少又は最小限にする」量は、臨床的に著しい心臓血管の副作用をもたらさない、使用される親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの量を指す。使用される量は、被験体の年齢、被験体の体重、被験体の全身状態、処置される疾病の重症度、及び主治医の判断に応じて、親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの代謝における変動により、被験体ごとに変化することが理解される。
【００１６】
「血漿濃度」は、被験体の血漿における、治療剤などの物質の濃度を指す。本明細書に記載される治療剤の血漿濃度は、代謝及び／又は治療薬に関連する変異性に起因して、被験体間で何倍にも変化し得ることが理解される。１つの態様に従って、長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの血漿濃度は、被験体ごとに変化する。同様に、幾つかの実施形態において、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）又は最大血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）などの値、又は血漿濃度時間曲線下の合計面積（ＡＵＣ）は、被験体ごとに変化する。この変異性のために、親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの「治療上効果的な量」を確立するのに必要な量は、被験体ごとに変化する。幾つかの実施形態において、平均血漿濃度が被験体の個体群のために開示される時、これらの平均値は実質的な変化を含むことが理解される。
【００１７】
「薬力学」は、観察される生物学的反応が作用部位での薬物の濃度に関係すると決定する因子を指す。
【００１８】
「薬物動態学」は、作用部位での薬物の適切な濃度の達成と維持を決定する因子を指す。
【００１９】
「測定可能な血漿濃度」又は「測定可能な血漿濃度」は、投与後に血流へ吸収される治療薬の、血漿のｍｌ、ｄＬ、又はＬにつき治療薬のｍｇ、μｇ、又はｎｇで典型的に測定された、血漿又は血漿濃度について記載する。当業者は、親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの血漿濃度又は血漿濃度を測定することができるだろう。
【００２０】
幾つかの実施形態は、親油性のベータアドレナリンのアゴニストの光学的に純粋な異性体を含み、それは脂肪分解及び脂肪生成阻害を改善し、潜在的な心臓血管の副作用を生じる危険性を減らす。幾つかの実施形態において、これらの光学的に純粋な異性体は、例えば、生理学的な効果、より少ない生理学的な効果、負の効果、及び／又は弱められた生理学的な効果が無い、１つ以上の異性体を排除することにより、活性成分のより大きな負荷を含む製剤を許容する。ラセミ混合物の望まれない結合を除去して、活性な異性体又はユートマー（ｅｕｔｏｍｅｒ）を分離し、それにより、より多くのユートマーを、不活性成分の除去により生じる製剤に充填することを可能にする。
【００２１】
分子中の２つの不斉中心は一般的に、本明細書において（Ｒ＊、Ｒ＊）及び（Ｒ＊、Ｓ＊）と称される２つのジアステレオマー、及びそれらのエナンチオマーを作る。ジアステレオマーは、エナンチオマーでない立体異性体であり、すなわち、１つのジアステレオマーの鏡像は別のジアステレオマー上で重ねることが出来ない。エナンチオマーは、互いの鏡像である立体異性体である。ラセミ化合物は、エナンチオマーの１：１混合物である。（Ｒ＊、Ｒ＊）ジアステレオマーのエナンチオマーは、（Ｒ、Ｒ）及び（Ｓ、Ｓ）エナンチオマーとして称され、それらは互いの鏡像であり、それ故、幾つかの化学的及び物理的な特性（例えば融点）を共有する。同様に、（Ｒ、Ｓ）及び（Ｓ、Ｒ）異性体は、（Ｒ＊、Ｓ＊）エナンチオマーのエナンチオマーである。例えば、幾つかの実施形態は、親油性のベータ−２アゴニストの光学的に純粋な異性体、例えば（Ｒ）−サルメテロールを含む。
【００２２】
加えて、幾つかの実施形態において、長時間作用性の選択的なベータ−２アゴニストは親油性であり、それにより、脂肪組織中で活性を有する医薬製剤及び／又は美容製剤を提供する。幾つかの実施形態において、親油性のアゴニストはサルメテロールである。更なる実施形態において、サルメテロールの親油性は、脂肪組織への長期曝露を提供する。幾つかの実施形態において、薬剤はサルメテロールではないが、サルメテロールに類似した親油性を有している。
【００２３】
サルメテロールは、他の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストと比較して、例えばホルモテロール（脂肪組織及び／又は１つ以上の脂肪細胞におけるその滞留時間を拡大する）などの、高い脂質溶解度を有する。皮下製剤の幾つかの実施形態は、高い親油性のベータアドレナリンアゴニストを含み、それは、脂肪組織中の分配及び隔離のため、持続放出或いは制御放出の担体の必要性を減少又は排除し、それにより処置効果を延長する。幾つかの実施形態において、少なくとも約１０００又は少なくとも約１０００乃至１の油−水の分配係数を有する、親油性のベータアドレナリンアゴニストが、使用される。例えば、サルメテロールは、アルブテロール（短時間作用型の親水性のベータアドレナリンアゴニスト）より少なくとも１０，０００倍親油性が高い。
【００２４】
「処置期間」は、患者が医師のケア又は指導の下にある期間として定義され、それは、患者ごとに変化し、患者に投与された親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの代謝、被験体の年齢、被験体の体重、被験体の全身状態、処置される疾病の重症度、及び主治医の判断に依存し得る。幾つかの実施形態において、処置期間は、１週と５２週の間、５２週より長い期間、又は１週と５２週の間の任意の週の期間を含む。
【００２５】
「毎週の用量」は、１週間で患者に投与された活性成分の総量である。例えば、１回より多くの投与が１週間に生じる状況において、毎週の用量は、その週の間に生じる各々の投与において患者に提供される活性成分の総量である。
【００２６】
「周期的な用量」は、期間中に患者に投与される用量の頻度である。
【００２７】
「一回のセッション用量」は、医療従事者による処置のための１回の訪問中に患者に投与される活性成分の総量であり、或いは、自己投与の状況において、１回のセッション用量は、１回のセッションの自己投与によって患者に投与される活性成分の総量である。
【００２８】
幾つかの実施形態において、１回のセッション用量は、より少量に分配され、１以上の「サブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）」で患者に投与される。幾つかの実施形態において、各「サブ用量」は、注入（例えば、シリンジを使用する）によって患者に皮下送達され、又は患者に経皮投与される。
【００２９】
語句「患者」及び「被験体」は、本明細書で交換可能に使用される。幾つかの実施形態において、患者又は被験体はヒトである。更なる又は追加の実施形態において、患者又は被験体は動物である。幾つかの実施形態において、動物は、ヒト、一般家庭におけるペット（例えば、ネコ又はイヌを含む）、或いは動物界における種である。幾つかの実施形態において、患者は非ヒトの動物である。
【００３０】
〈親油性の、選択的な、及び長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト〉
１つの態様において、本明細書には、皮下投与又は経皮投与に適した医薬製剤及び／又は美容製剤、及び、医薬製剤及び／又は美容製剤を患者に皮下投与又は経皮投与する工程を含む処置方法（本明細書に記載される処置方法全てを含む）が提供される。幾つかの実施形態において、医薬製剤及び／又は美容製剤は、以下のものから本質的に成る局所的脂肪症の減少のための注入可能な製剤を含む：（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。更なる又は追加の実施形態において、本明細書で提供される製剤は、以下のものから成る局所的脂肪症の減少のための注入可能な製剤を含む：（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。更なる又は追加の実施形態において、本明細書で提供される製剤は、以下のものを含む局所的脂肪症の減少のための注入可能な製剤を含む：（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。本明細書に記載の方法と製剤の特異的な実施形態において、注入可能な製剤は、グルココルチコステロイドが実質的にない。
【００３１】
幾つかの実施形態において、本明細書には、医薬製剤及び／又は美容製剤、及び、患者への医薬製剤及び／又は美容製剤の投与を含む処置方法が提供され、ここで、製剤は、皮下投与に適している。更なる又は追加の実施形態において、医薬製剤及び／又は美容製剤は経皮投与に適している。
【００３２】
幾つかの実施形態において、医薬製剤及び／又は美容製剤は、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その光学異性体、そのラセミ化合物、その溶媒和物、又はその多形体を含む。例えば、幾つかの実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、サルメテロール（キシナホ酸などの様々な塩形態を含む）である。更なる又は追加の実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、ホルモテロール（フマル酸塩とフロ酸塩などの様々な塩形態を含む）である。
【００３３】
他の実施形態において、医薬製剤及び／又は美容製剤は、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その光学異性体、そのラセミ化合物、その溶媒和物、又はその多形体から本質的に成る。
【００３４】
１つの態様において、本明細書には、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、サルメテロール又は２−（ヒドロキシメチル）−４−｛１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル｝フェノールを含む）、或いはその塩、その光学異性体、そのラセミ化合物、その溶媒和物、又はその多形体を含み、適正量で使用され且つ経皮投与又は皮下投与されたときに、限定された全身性の曝露により局所的な脂肪沈着を減少する治療効果、及び結果的に、心臓血管の副作用を生じる危険性の減少を提供する、皮下投与又は経皮投与に適した医薬製剤及び／又は美容製剤が提供される。１つの実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリンアゴニストの、脂肪組織を減少する量を含む、脂肪組織の減少及び／又は局所的な脂肪沈着の減少のための皮下又は経皮的な調製であって、ここで、製剤は、皮下投与又は経皮投与されたときに高い全身性のレベルをもたらさない。別の実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストはサルメテロールである。また別の実施形態において、アゴニストは、例えば、多形体Ｉ及びＩＩなどのサルメテロールの多形体である。このような皮下又は経皮的な調製は、脂肪組織の減少及び／又は局所的な脂肪沈着の減少、又は、他の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを含むベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの投与に典型的に関連する副作用を生じる危険性を減少するために必要とされる、サルメテロールの所望の組織濃度を提供する。加えて、皮下又は経皮的な調製におけるサルメテロールの使用は、例えばホルモテロールなどの他の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを使用する時に見られる比較的高い全身性のレベルをもたらすことなく、治療上効果的な量を提供する。
【００３５】
別の態様において、本明細書には、皮下投与又は経皮投与に適した医薬製剤及び／又は美容製剤、及び、医薬製剤及び／又は美容製剤を患者に皮下投与又は経皮投与する工程を含む処置方法（本明細書に記載の処置方法全てを含む）が提供され、ここで、医薬製剤及び／又は美容製剤は、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを含む。
【００３６】
幾つかの実施形態において、本明細書には、次の特性：親油性である；ベータ−２アドレナリン受容体には選択的である；及び長時間作用性である、の少なくとも１つにより特徴付けられる、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その光学異性体、そのラセミ化合物、その溶媒和物、又はその多形体を含む、医薬製剤及び／又は美容製剤、及び処置方法が提供される。幾つかの実施形態において、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、ベータ−２アドレナリン受容体に選択的である。更なる又は追加の実施形態において、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは親油性である。更なる又は追加の実施形態において、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは長時間作用性である。
【００３７】
幾つかの実施形態において、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、バンブテロール、ビトルテロール、ブログサテロール（ｂｒｏｘａｔｅｒｏｌ）、カルブテロール、カルモテロール（ｃａｒｍｏｔｅｒｏｌ）、クレンブテロール、イブテロール（ｉｂｕｔｅｒｏｌ）、スルホンテロール（ｓｕｌｆｏｎｔｅｒｏｌ）、イソプロテレノール、トリメトキノール、ホルモテロール、デスホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、インダカテロール、イソエタリン、イソプレナリン、イソプロテレノール、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、メタプロテレノール、ピクメテロール（ｐｉｃｕｍｅｔｅｒｏｌ）、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、スルホンテロール（ｓｕｌｆｏｎｔｅｒｏｌ）、テルブタリン、トリメトキノール、ツロブテロール、ＴＡ−２００５（８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（Ｎ−（（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル−）アミノ）エチル）−カルボスチリル塩酸塩、ＱＡＢ−１４９（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＴＡ−２００５、ＧＳＫ−１５９７９７、又はＧＳＫ−６４２４４４、或いは、その塩、その光学異性体、そのラセミ化合物、その溶媒和物、又はその多形体である。
【００３８】
幾つかの実施形態において、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは長時間作用性であり、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、又はクレンブテロールから選択される。更なる又は追加の実施形態において、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、超長時間作用性である、長時間作用性の特異的なタイプである。幾つかの実施形態において、超長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、インダカテロール、カルモテロール（ｃａｒｍｏｔｅｒｏｌ）、ＱＡＢ−１４９、ＣＨＦ−４２２６、ＴＡ−２００５、ＧＳＫ−１５９７９７、及びＧＳＫ−６４２４４４から選択される。
【００３９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その光学異性体、そのラセミ化合物、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分、及び少なくとも１つの皮下に又は経皮的に許容可能な不活性成分を含む、医薬製剤及び／又は美容製剤が提供される。１つの実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、血漿に関する脂肪組織へと選択的に分配する。
【００４０】
別の実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、サルメテロール（±２−（ヒドロキシメチル）−４−［１−ヒドロキシ−２−［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシルアミノ］エチル］−フェノール、ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．９４７４９−０８−３、化合物１として以下に示される）である。
【００４１】
【化１】
2013543897.tif 000003
【００４２】
他の実施形態において、親油性の、長時間作用性の、選択的なベータ−２アゴニストは、サルメテロールの多形体である。更なる実施形態において、多形体は多形体Ｉ又はＩＩである。更なる実施形態において、製剤は、サルメテロール多形体の混合物を使用する。また別の実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの塩は、キシナホ酸塩である。幾つかの実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、キシナホ酸サルメテロールである。
【００４３】
幾つかの実施形態は、単独（単回の薬剤療法のような）又は少なくとも第２の活性成分と併用して（併用療法のような）のいずれかで皮下投与又は経皮投与される、脂肪組織を減少する、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２受容体アゴニストの活性成分を含む、製薬の及び／又は美容の組成物の使用により、アドレナリン作用の調節を提供する。したがって、幾つかの実施形態において、医薬製剤及び／又は美容製剤（及び本明細書で提供される、対応する処置方法）は、親油性の、長時間作用性の、選択的なベータ−２アゴニスト（例えば、サルメテロール）、生理学的に許容可能な塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物、多形体、又はそれらの組合せから本質的に成り、ここで、製剤は皮下投与又は経皮投与に適している。更なる又は追加の実施形態において、医薬製剤及び／又は美容製剤は、親油性の、長時間作用性の、選択的なベータ−２アゴニスト（例えば、サルメテロール）、生理学的に許容可能な塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物、多形体、又はそれらの組合せ、及び少なくとも第２の活性成分を含み、ここで、製剤は皮下投与又は経皮投与に適している。
【００４４】
親油性の、長時間作用性の、選択的なベータ−２アゴニスト（例えばサルメテロール）は、幾つかの実施形態において使用される。他の実施形態において、ベータ−２アゴニストの塩、その光学異性体、そのラセミ化合物、その多形体、及び／又はその溶媒和物は、所望の活性を有し、本明細書に従って提供される。別段の定めがない限り、活性成分（例えば、サルメテロール）への言及は、化合物自体と同様に、生理学的に許容可能なアナログ、塩、光学異性体、ラセミ化合物、多形体、溶媒和物、又はそれらの組合せを含む。
【００４５】
幾つかの実施形態において、サルメテロールは、本明細書に記載の組成物及び方法において使用される。組織に依存して、サルメテロールは、受容体の脱感作を減少すると考えられている部分アゴニスト活性を示し、受容体の下方制御をあまり引き起こさないアレスチンシグナル伝達を制限し得る。幾つかの実施形態において、サルメテロールは、その生理学的に許容可能な塩、光学異性体、ラセミ化合物、溶媒和物、及び／又は多形体として存在する。サルメテロールの適切な生理学的に許容可能な塩は、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシベンゾアート、２−ヒドロキシベンゾアート、４−ヒドロキシベンゾアート、４−クロロベンゾエート、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、オレイン酸塩、それらの組合せなどの、無機酸及び有機酸由来の酸付加塩を含む。幾つかの実施形態において、サルメテロールは、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩（ヒドロキシナフトアート、キシナホ酸としても知られる）として提供される。
【００４６】
〈投薬〉
幾つかの実施形態において、アドレナリン作動性物質（特に、ベータアドレナリン受容体アゴニスト）に対する脂肪組織の長期曝露は、受容体のリン酸化及び隔離によって受容体の脱感作をもたらす。これらの効果は、アドレナリン作用調整組成物（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）が、脂肪組織を処置し、タキフィラキシー（身体が、初回量の投与後のアゴニスト、所望の脂肪分解及び抗脂肪生成の効果に対する、急速に減少する反応を受ける疾病）をもたらす能力を限定する。結果的に、ベータアドレナリン受容体アゴニストに対する脂肪組織の長期曝露を伴う特定の状況において、ベータアドレナリン受容体アゴニストによる治療効果は短命である。
【００４７】
短時間作用性のベータ−２アゴニストの連続投与は、しばしばタキフィラキシーをもたらす。しかしながら、サルメテロールは、アドレナリン受容体アゴニストを満たすための脂肪細胞の連続曝露により生じる脱感作を減少する幾つかのシステムにおいて、部分的なベータ−２受容体アゴニスト活性を示す。短時間作用性のベータ−２アゴニストと比較して、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アゴニストがより長い半減期を有するため、脂肪分解も投与後に長時間生じる。より長い半減期と活性の組合せは、本明細書で提供される製薬の及び／又は美容の組成物の投与の、必要な頻度及び総投与量を減少する。結果的に、幾つかの実施形態において、組成物の１日１回より多くの毎日の投与は、必要とされない。幾つかの実施形態において、本明細書には、ベータ−２受容体のためのより大きな選択性を示し、より低い投与量及び／又は低い頻度の投与量でのあまり選択的でないベータ−２アゴニストによる実質的に類似の治療効果を許容する、皮下投与又は経皮投与された、脂肪組織を減少する親油性の、長時間作用性の選択的なベータ−２アゴニストが提供される。さらに、より選択的なベータ−２活性は、心臓及び他の全身性の副作用を制限することができ、それは、心臓の副作用の場合には、心臓におけるベータ−１受容体の刺激によってしばしば誘発される。幾つかの実施形態において、ベータ−２受容体に選択性を提供する一方で、心臓又は全身性の副作用をもたらす危険性を減らす、親油性の長時間作用性のベータ−２アゴニストの、皮下又は経皮の製剤が提供される。
【００４８】
本明細書には、皮下投与又は経皮投与に適した医薬製剤及び／又は美容製剤が提供される。
【００４９】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される医薬製剤及び／又は美容製剤は、皮下注入に適しており、皮下投与に適合する賦形剤の約２０ｍＬまでの用量（例えば、約０．１ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．７ｍＬ、約１．０ｍＬ、約１．１ｍＬ、約２ｍＬ、約２．５ｍＬ、約３ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、又は約０．１ｍＬから約２０ｍＬまでの任意の他の容量）を提供する。幾つかの実施形態において、注入用の容量は、約０．１ｍＬ乃至約２０ｍＬ、約０．２ｍＬ乃至約１５ｍＬ、約０．３ｍＬ乃至約１０ｍＬ、約０．４ｍＬ乃至約７ｍＬ、約０．５ｍＬ乃至約５ｍＬ、約０．６ｍＬ乃至約４ｍＬ、約０．７ｍＬ乃至約３ｍＬ、約０．８ｍＬ乃至約２ｍＬの間の範囲、又は約１ｍＬで提供される。幾つかの実施形態において、賦形剤の濃度は、１％未満（例えば、約０．０５％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．８％、又は約０．０５％から約１％未満までの任意の他の濃度）に維持される。特異的な実施形態において、賦形剤の濃度は、約０．０１％乃至１％、約０．０５％乃至約０．９％、約０．２％乃至約０．８％、約０．３％乃至約０．７％、約０．４％乃至約０．６％の間、或いは約０．５％である。
【００５０】
〈周期的な投薬スケジュール〉
本明細書で提供される製剤及び処置方法の別の態様は、周期的な投薬スケジュールである。周期的な用量は、一回のセッション用量が期間中に患者に投与される頻度である。例えば、幾つかの実施形態において、周期的な用量は、１週につき１回であり、故に、これらの状況において、患者は１回のセッション用量を１週につき１回受ける。更なる又は追加の実施形態において、周期的な用量は、１週につき２乃至７回（２と７の間の任意の間隔を含む）、１週につき３乃至６回（３と６の間の任意の間隔を含む）、又は１週につき４乃至５日である。幾つかの実施形態において、周期的な用量は、１か月につき１乃至４回（１と４の間の任意の間隔を含む）、１か月につき２乃至３回、或いは１か月につき１回又は２回である。幾つかの実施形態において、周期的な用量は、１年につき１乃至５２回（１と５２の間の任意の間隔を含む）である。
【００５１】
周期的な用量が１週につき２回である幾つかの状況において、患者は、その週の間に、２つの別々の半分（略等しい又は等しくない）の１回のセッション用量を受ける。同様に、周期的な用量が１週につき７回である幾つかの状況において、本明細書で提供されるものと比較される、各１回のセッション用量で患者に投与された活性成分の量は、７分割される。別の実施例として、周期的な用量が１か月につき１回の特定の状況において、患者は、本明細書で提供される４倍の量で１か月につき１回のセッション用量を受ける。
【００５２】
〈セッション用量〉
本明細書で提供される製剤及び処置方法の追加の態様は、セッション投薬である。１回のセッション用量は、医療従事者による処置のための単回の訪問の間に患者に投与される活性成分の総量であり、或いは、自己投与の状況においては、セッションにおける自己投与によって患者に投与される活性成分の量である。本明細書で提供される１回のセッション用量は、１週につき１回の周期的用量に基づき、量は、本明細書で提供されるように、週に１回とは異なる周期的な用量に調節され得る。
【００５３】
１つの態様において、本明細書に記載される医薬製剤及び／又は美容製剤の投与を含む特定の処置方法を含むことで、医薬製剤及び／又は美容製剤が提供され、ここで、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その光学異性体、そのラセミ化合物、その溶媒和物、又はその多形体の約２０μｇ未満である１回のセッション用量で提供される。幾つかの実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アゴニストは、サルメテロール、或いはその塩、その光学異性体、そのラセミ化合物、その溶媒和物、又はその多形体である。更なる実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アゴニストは、キシナホ酸サルメテロールである。更なる又は追加の実施形態において、キシナホ酸サルメテロールは、週に１回の周期的な用量で投与され、及び、本明細書で提供されるように、１回のセッション用量で患者に投与される。
【００５４】
幾つかの実施形態において、キシナホ酸サルメテロールの１回のセッション用量は、約２０μｇと約５ｎｇの間、約２０μｇと約２５ｎｇの間、約２０μｇと約５０ｎｇの間、約２０μｇと約７５ｎｇの間、約２０μｇと約１００ｎｇの間、約２０μｇと約１２５ｎｇの間、約２０μｇと約１５０ｎｇの間、約２０μｇと約１７５ｎｇの間、約２０μｇと約２００ｎｇの間、２０μｇと約２２５ｎｇの間、約２０μｇと約２５０ｎｇの間、約２０μｇと約２７５ｎｇの間、約２０μｇと約３００ｎｇの間、約２０μｇと約３２５ｎｇの間、約１９μｇと約３５０ｎｇの間、約１９μｇと約３７５ｎｇの間、約１８μｇと約４００ｎｇの間、約１８μｇと約４２５ｎｇの間、約１８μｇと約４５０ｎｇの間、約１８μｇと約４７５ｎｇの間、約１８μｇと約５００ｎｇの間、約１７μｇと約５２５ｎｇの間、約１７μｇと約５５０ｎｇの間、約１７μｇと約５７５ｎｇの間、約１７μｇと約６００ｎｇの間、約１７μｇと約６２５ｎｇの間、約１７μｇと約６５０ｎｇの間、約１６μｇと約６７５ｎｇの間、約１５μｇと約７００ｎｇの間、約１４μｇと約７２５ｎｇの間、約１３μｇと約７５０ｎｇの間、約１３μｇと約７７５ｎｇの間、約１３μｇと約８００ｎｇの間、約１２μｇと約８２５ｎｇの間、約１１μｇと約８５０ｎｇの間、約１０μｇと約８７５ｎｇの間、約９μｇと約９００ｎｇの間、約８μｇと約９２０ｎｇの間、約７μｇと約９４０ｎｇの間、約６μｇと約９５０ｎｇの間、約５μｇと約９６０ｎｇの間、約４μｇと約９８０ｎｇの間、又は約３μｇと約１μｇの間で、週に１回投与される。幾つかの実施形態において、投与される親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アゴニストは、サルメテロールであり、投与されるサルメテロールの脂肪組織を減少する量は、１週につき約５μｇ未満である。
【００５５】
特異的な実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アゴニストの一日量を提供するために処方される、医薬製剤及び／又は美容製剤が提供される。幾つかの実施形態において、投与される親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アゴニストはサルメテロールであり、投与されるサルメテロールの脂肪組織を減少する量は、約０．００１μｇ／日乃至約１０００μｇ／日（例えば、約０．１μｇ／日乃至約１００μｇ／日、約１μｇ／日乃至約１００μｇ／日、約１０μｇ／日乃至約１００μｇ／日、約５０μｇ／日乃至約１００μｇ／日、或いは約０．００１μｇ／日から約１０００μｇ／日までのサルメテロールの任意の他の用量）である。幾つかの実施形態において、投与される親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アゴニストはサルメテロールであり、投与されるサルメテロールの脂肪組織を減少する量は、１週につき約５μｇ未満を提供する一日量である。
【００５６】
〈サブ投薬〉
特定の状況において、１回のセッション用量は、（例えば、皮下注入、経皮的適用、或いはその他のものにより）サブ用量で患者に投与される。したがって、別の態様において、本明細書に記載の医薬製剤及び／又は美容製剤の投与を含む特定の処置方法を含むことで、医薬製剤及び／又は美容製剤が提供され、ここで、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、少なくとも２回のサブ用量で提供される。幾つかの実施形態において、サブ用量はすべて、１週間で１回のセッションにおいて患者に提供される。更なる又は追加の実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤及び／又は美容製剤の投与を含む特定の処置方法を含むことで、活性成分は、少なくとも２回のサブ用量で提供され、それにより、サブ用量はすべて、１週間で１回のセッションにおいて患者に提供される。また更なる実施形態において、少なくとも２回のサブ用量が患者に提供される。
【００５７】
幾つかの実施形態において、１以上のサブ用量が患者に提供され、ここで、各サブ用量は、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを含む流体の単独注入である。例えば、幾つかの実施形態において、本明細書には、医薬製剤及び／又は美容製剤、及び、医薬製剤及び／又は美容製剤の投与を含む処置方法が提供され、ここで、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、少なくとも約１のサブ用量、少なくとも約２のサブ用量、少なくとも約３のサブ用量、少なくとも約４のサブ用量、少なくとも約５のサブ用量、少なくとも約６のサブ用量、少なくとも約７のサブ用量、少なくとも約８のサブ用量、少なくとも約９のサブ用量、少なくとも約１０のサブ用量、少なくとも約１１のサブ用量、少なくとも約１２のサブ用量、少なくとも約１３のサブ用量、少なくとも約１４のサブ用量、少なくとも約１５のサブ用量、少なくとも約１６のサブ用量、少なくとも約１７のサブ用量、少なくとも約１８のサブ用量、少なくとも約１９のサブ用量、少なくとも約２０のサブ用量、少なくとも約２１のサブ用量、少なくとも約２２のサブ用量、少なくとも約２３のサブ用量、少なくとも約２４のサブ用量、少なくとも約２５のサブ用量、少なくとも約２６のサブ用量、少なくとも約２７のサブ用量、少なくとも約２８のサブ用量、少なくとも約２９のサブ用量、少なくとも約３０のサブ用量、少なくとも約３１のサブ用量、少なくとも約３２のサブ用量、少なくとも約３３のサブ用量、少なくとも約３４のサブ用量、少なくとも約３５のサブ用量、又は約３５より多くのサブ用量で、患者に提供される。更なる又は追加の実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、約１乃至約３５のサブ用量、約２乃至約３２のサブ用量、約３乃至約３０のサブ用量、約５乃至約２８のサブ用量、約７乃至約２７のサブ用量、約９乃至約２６のサブ用量、約１１乃至約２５のサブ用量、約１２乃至約２４のサブ用量、約１４乃至約２３のサブ用量、約１６乃至約２２のサブ用量、約１７乃至約２１のサブ用量、又は約１８乃至約２０のサブ用量で、患者に提供される。
【００５８】
幾つかの実施形態において、各サブ用量は等しい量で患者に投与される。例えば、１回のセッション用量が、２０のサブ用量で患者に送達されるキシナホ酸サルメテロールの約２０μｇである幾つかの状況において、各サブ用量は、キシナホ酸サルメテロールの約１μｇを含んでいる。他の状況において、１回のセッション用量は約５００ｎｇであり、２２のサブ用量で患者に送達され、各サブ用量は、キシナホ酸サルメテロールの約２２又は２３ｎｇを含有する。また更なる状況において、投与される各サブ用量に関する量において等しいが異なる量のサブ用量を、主治医が投与し、又は患者が自己投与し得る。
【００５９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるように、キシナホ酸サルメテロールの少なくとも２のサブ用量が、患者の腹部に対する皮下注入によって、１回のセッション用量で患者に投与される。これら実施形態の幾つかにおいて、各サブ用量は、最も近い第２のサブ用量から約２−６ｃｍ離れて患者に適用される。更なる実施形態において、各サブ用量は、最も近い第２のサブ用量から約４ｃｍ離れて患者に適用される。
【００６０】
幾つかの実施形態において、サブ用量は、例えば皮下脂肪を含む、被験体上の非内臓の脂肪沈着の領域に、例えば皮下注入又は経皮注入によって投与される。本明細書に記載の製剤が有用である幾つかの実施形態において、限定されないが、膝の内部領域、上腕の中央から上方の領域（三頭筋領域を含む）、頤下領域（あごの下の領域（例えば肉垂（患者の頤下領域の皮膚の肉の折り目を指すと理解される））を含む）、腹部、尻、内部の大腿、外部の大腿、臀部、患者の上腕領域、下背、上背、及び胸部が含まれる。
【００６１】
特定の実施形態において、医薬製剤及び／又は美容製剤、及び、キシナホ酸サルメテロールのサブ用量を提供するために処方される医薬製剤及び／又は美容製剤を含む処置方法が提供され、前記キシナホ酸サルメテロールのサブ用量は、約２０μｇと約１ｎｇの間、約２０μｇと約２ｎｇの間、約２０μｇと約３ｎｇの間、約２０μｇと約４ｎｇの間、約２０μｇと約５ｎｇの間、約２０μｇと約６ｎｇの間、約２０μｇと約７ｎｇの間、約１５μｇと約８ｎｇの間、約１０μｇと約９ｎｇの間、約５μｇと約１０ｎｇの間、約１μｇと約１２ｎｇの間、約９００ｎｇと約１４ｎｇの間、約８００ｎｇと約１６ｎｇの間、約７００ｎｇと約１８ｎｇの間、約６００ｎｇと約２０ｎｇの間、約５５０ｎｇと約２２ｎｇの間、約５００ｎｇと約２４ｎｇの間、約４５０ｎｇと約２６ｎｇの間、約４００ｎｇと約２８ｎｇの間、約３５０ｎｇと約３０ｎｇの間、約３００ｎｇと約３２ｎｇの間、約２５０ｎｇと約３４ｎｇの間、約２００ｎｇと約３６ｎｇの間、約１５０ｎｇと約３８ｎｇの間、約１２５ｎｇと約４０ｎｇの間、約１００ｎｇと約４２ｎｇの間、約９０ｎｇと約４４ｎｇの間、約８０ｎｇと約４６ｎｇの間、約７５ｎｇと約４８ｎｇの間、約７０ｎｇと約５０ｎｇの間、約６９ｎｇと約５１ｎｇの間、約６８ｎｇと約５２ｎｇの間、約６７ｎｇと約５３ｎｇの間、約６６ｎｇと約５４ｎｇの間、約６５ｎｇと約５５ｎｇの間、約６４ｎｇと約５６ｎｇの間、約６３ｎｇと約５７ｎｇの間、約６２ｎｇと約５８ｎｇの間、約６１ｎｇと約５９ｎｇの間、或いは約６０ｎｇである。
【００６２】
幾つかの実施形態において、医薬製剤及び／又は美容製剤、及び、キシナホ酸サルメテロールのサブ用量を提供するために処方される医薬製剤及び／又は美容製剤の投与を含む処置方法が提供され、前記キシナホ酸サルメテロールのサブ用量は、約２０μｇ以下、約１９μｇ以下、約１８μｇ以下、約１７μｇ以下、約１６μｇ以下、約１５μｇ以下、約１４μｇ以下、約１３μｇ以下、約１２μｇ以下、約１１μｇ以下、約１０μｇ以下、約９μｇ以下、約８μｇ以下、約７μｇ以下、約６μｇ以下、約５μｇ以下、約４μｇ以下、約３μｇ以下、約２μｇ以下、約１μｇ以下、約９７５ｎｇ以下、約９５０ｎｇ以下、約９２５ｎｇ以下、約９００ｎｇ以下、約８７５ｎｇ以下、約８５０ｎｇ以下、約８２５ｎｇ以下、約８００ｎｇ以下、約７７５ｎｇ以下、約７５０ｎｇ以下、約７２５ｎｇ以下、約７００ｎｇ以下、約６７５ｎｇ以下、約６５０ｎｇ以下、約６２５ｎｇ以下、約６００ｎｇ以下、約５７５ｎｇ以下、約５５０ｎｇ以下、約５２５ｎｇ以下、約５００ｎｇ以下、約４７５ｎｇ以下、約４５０ｎｇ以下、約４２５ｎｇ以下、約４００ｎｇ以下、約３７５ｎｇ以下、約３５０ｎｇ以下、約３２５ｎｇ以下、約３００ｎｇ以下、約２７５ｎｇ以下、約２５０ｎｇ以下、約２２５ｎｇ以下、約２００ｎｇ以下、約１７５ｎｇ以下、約１５０ｎｇ以下、約１２５ｎｇ以下、約１００ｎｇ以下、約７５ｎｇ以下、又は約５０ｎｇ以下、又は約２５ｎｇ以下、約２０ｎｇ以下、約１５ｎｇ以下、約１０ｎｇ以下、約５ｎｇ以下、或いは約１ｎｇ以下である。
【００６３】
脂肪組織の処置のための皮下投与によるサルメテロールの適切な組織濃度は、約１ｐＭ乃至約１００μＭ、例えば、約０．０１μＭ乃至約５０μＭ、０．５μＭ乃至約５０μＭ、約２．０μＭ乃至約５０μＭ、約５μＭ乃至約５０μＭ、約１０μＭ乃至約５０μＭ、約２０μＭ乃至約７５μＭ、或いは約０．１ｎＭ乃至約１００μＭのサルメテロールの任意の他の組織濃度を含む。
【００６４】
〈薬物動態学のパラメータ〉
別の態様において、サルメテロール、又はその塩、その光学異性体、そのラセミ化合物、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量、及び少なくとも１つの皮下に許容可能な賦形剤を含む本明細書に記載の医薬製剤及び／又は美容製剤の投与を含む、特定の処置方法を含む、医薬製剤及び／又は美容製剤であって、ここで、皮下投与された時、製剤は約３００ｐｇ／ｍＬ以下の平均血漿サルメテロールＣｍａｘを提供する。１つの実施形態において、製剤は約２７０ｐｇ／ｍＬ以下の平均血漿サルメテロールＣｍａｘを提供する。１つの実施形態において、製剤は、約２５０、約２３０、約２００、約１９０、約１８０、約１７０、約１６０、約１５０、約１４０、約１３０、約１２０、約１１０、約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約３、約１ｐｇ／ｍＬ以下の平均血漿サルメテロールＣｍａｘを提供し、又は、従来の方法論を使用して検出できない。この適用の目的に関して、「従来の方法論を使用して検出できない」又は「現在の方法論を使用して検出できない」は、濃度が、液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）方法（Ｃｍａｘレベルを測定するための一種のタンデム型質量分析であると当該技術分野で理解される）を使用する定量化（ＬＬＯＱ）の下限よりも低いことを意味する。また更なる又は追加の実施形態において、本明細書に記載の製剤は、平均血漿サルメテロールＣｍａｘを提供し、該平均血漿サルメテロールＣｍａｘは、検出できないレベルと約３００ｐｇ／ｍＬの間、約１ｐｇ／ｍＬ乃至約２７０ｐｇ／ｍＬ、約５ｐｇ／ｍＬ乃至約２５０ｐｇ／ｍＬ、約１０ｐｇ／ｍＬ乃至約２２０ｐｇ／ｍＬ、約１５ｐｇ／ｍＬ乃至約２００ｐｇ／ｍＬ、約２５ｐｇ／ｍＬ乃至約１７０ｐｇ／ｍＬ、約５０ｐｇ／ｍＬ乃至約１５０ｐｇ／ｍＬ、又は約７５ｐｇ／ｍＬ乃至約１００ｐｇ／ｍＬである。
【００６５】
〈脂肪組織への分配〉
更なる態様において、サルメテロール、又はその塩、その光学異性体、そのラセミ化合物、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量、及び少なくとも１つの皮下に許容可能な不活性成分を含む、医薬製剤及び／又は美容製剤であって、ここで、皮下投与される時、製剤は、約０．０１乃至約０．４の間の静脈内投与のため皮下サルメテロール血漿Ｃｍａｘ比率（「サルメテロールの分配」率としても知られる）を提供する。この適用の目的に関して、静脈内に投与される同じ長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの血漿Ｃｍａｘに対する、皮下投与される長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの血漿Ｃｍａｘの比率は、「分配」率として知られている。したがって、１つの実施形態において、サルメテロールの分配率は約０．０１乃至約０．４である。別の実施形態において、サルメテロールの分配率は、約０．０５乃至約０．３である。別の実施形態において、サルメテロールの分配率は、約０．１乃至約０．３５である。更なる実施形態において、サルメテロールの分配率は、約０．１である。別の実施形態において、サルメテロールの分配率は、０．０５乃至約０．２である。更なる実施形態において、サルメテロールの分配率は、約０．１乃至約０．２である。また別の実施形態において、サルメテロール分配率は、約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０４、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．０１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２、約０．２１、約０．２２、約０．２３、約０．２４、約０．２５、約０．２６、約０．２７、約０．２８、約０．２９、約０．３０、約０．３１、約０．３２、約０．３３、約０．３４、約０．３５、約０．３６、約０．３７、約０．３８、約０．３９、約０．４０である。限定しない実施例のみのため、様々な濃度での、０．９％の食塩のＵＳＰ中の５％のＰＥＧ−４００において処方されるキシナホ酸サルメテロールは、単一の静脈注入又は皮下注入によって、製剤を摂取したゲッチンゲンミニブタ（ｎｏｎ−ｎａｉｖｅ  Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ  ｍｉｎｉｐｉｇｓ）に投与された。サルメテロールの分配率は、静脈内投与（（４９５０＋４２９０）／２））の平均サルメテロール血漿Ｃｍａｘで割られる、皮下投与（（４０３＋５７５）／２））の平均サルメテロール血漿Ｃｍａｘとして計算された。したがって、この限定しない実施例において、サルメテロールの分配率は、０．１であると測定された。更なる実施形態において、サルメテロール又はサルメテロール様の化合物、及び皮下に許容可能な賦形剤から構成される皮下の製剤であって、ここで、製剤は約０．０１乃至約０．４の間の分配率を提供する。本明細書で使用されるように、サルメテロール様の化合物は、約０．０１と０．４の間の分配率を有する化合物であり、限定された全身性の曝露を提供し、結果的に、心臓血管の副作用を生じる危険性を減少又は最小限にする。加えて、サルメテロール様の化合物はまた、それらの親油性のため脂肪組織へ選択的に分配する。別の実施形態において、約０．０１乃至約０��２の間のサルメテロールの分配率を提供する、医薬製剤及び／又は美容製剤が提供される。１つの実施形態において、製剤は、約０．０１乃至約０．３の間のサルメテロールの分配率を提供する。また更なる実施形態において、製剤は、約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０４、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．０１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２の間のサルメテロールの分配率を提供する。
【００６６】
幾つかの実施形態において、本明細書には、約５ｎｇ乃至約２０μｇの量であるキシナホ酸サルメテロールの１回のセッション用量を提供するために処方され、且つ、皮下投与される時に約０．０１〜約０．４の間での静脈内投与に対する皮下のサルメテロール血漿Ｃｍａｘ比率を提供する、製剤が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、約５ｎｇ乃至約１５０μｇの間にあるキシナホ酸サルメテロールの週用量を含む、医薬製剤及び／又は美容製剤が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、約５μｇ未満であるキシナホ酸サルメテロールの週用量を含む、医薬製剤及び／又は美容製剤が提供される。また更なる実施形態において、本明細書には、約１ｎｇ乃至約５０μｇの間の量のキシナホ酸サルメテロールのサブ用量を含む、医薬製剤及び／又は美容製剤が提供される。
【００６７】
更なる態様において、長時間作用性のベータ−２受容体アゴニスト及びその皮下に許容可能な賦形剤から本質的に成る皮下の製剤であって、ここで、製剤は、参照の長時間作用性のベータ−２受容体アゴニストの分配率より低い分配率を提供する。１つの実施形態において、皮下の製剤は、参照の長時間作用性のベータ−２受容体アゴニストの分配率より約４倍乃至６倍低い分配率を提供する。１つの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、参照の長時間作用性のベータ−２受容体アゴニストの分配率より約５倍低い分配率を提供する。別の実施形態において、参照の長時間作用性のベータ−２受容体アゴニストは、親油性である。また別の実施形態において、参照の長時間作用性のベータ−２受容体アゴニストはホルモテロールである。
【００６８】
また更なる実施形態において、サルメテロール製剤は、参照の長時間作用性のベータ−２受容体アゴニストより約５倍低い分配率を提供し、ここで、参照の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストはホルモテロールである。
【００６９】
〈方法〉
本明細書で提供される主題の別の特徴は、本明細書で提供される製剤を利用する製薬方法及び美容方法である。幾つかの実施形態において、本明細書には、以下のものから本質的に成る、皮下注入に適した医薬製剤又は美容製剤を皮下投与する工程を含む、ヒト患者の脂肪症を減少する美容方法である：（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、美容的に効果的な脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。別の実施形態において、本明細書には、以下のものから本質的に成る皮下注入に適した医薬製剤を皮下投与する工程を含む、ヒト患者の脂肪症を減少する美容方法が提供される：（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、美容的に効果的な脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。また更なる実施形態において、本明細書には、以下のものを含む皮下注入に適した医薬製剤を皮下投与する工程を含む、ヒト患者の脂肪症を減少する美容方法が提供される：（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、美容的に効果的な脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。また更なる実施形態において、本明細書には、以下のものから本質的に成る皮下注入に適した医薬製剤を皮下投与する工程を含む、ヒト患者の脂肪組織の脂肪分解を誘発する美容方法が提供される：（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、美容的に効果的な脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。本明細書に記載の方法と製剤の特異的な実施形態において、注入可能な製剤は、グルココルチコステロイドが実質的にない。
【００７０】
〈脂肪組織を減少する方法〉
別の態様において、本明細書には、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト（単一の薬剤療法として）及び少なくとも１つの皮下に許容可能な不活性成分を含む医薬製剤及び／又は美容製剤を患者に投与する工程を含む、患者の脂肪組織を減少する方法が提供される。１つの態様において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その光学異性体、そのラセミ化合物、その溶媒和物、又はその多形体の脂肪組織を減少する量、及び少なくとも１つの皮下に許容可能な不活性成分を含む医薬製剤及び／又は美容製剤を被験体に投与する工程を含む、被験体の脂肪組織を減少する方法であって、ここで、被験体の脂肪組織が減少される。１つの実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストはサルメテロールである。また別の実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリンアゴニストの塩は、キシナホ酸塩である。
【００７１】
また更なる実施形態において、皮下投与は、心拍数の増加、又は血圧の減少、或いはそれらの組合せをもたらす危険性の減少又は最小化をもたらす。別の実施形態において、皮下投与は、潮紅、発赤、急速な心拍数、胸部絞扼感、呼吸困難、失神状態、心臓の動悸、蕁麻疹、萎縮症、色素形成、結節、壊死、不規則又は異常な心拍数、発作性の気管支収縮、及び血管浮腫及び蕁麻疹などの過敏性反応など、アナフィラキシー関連の効果をもたらす危険性の最小化を提供する。限定しない実施例のみのため、サルメテロールを含む皮下の製剤は、ゲッチンゲンミニブタに投与された。サルメテロールの分配率は上述のように測定される。したがって、この限定しない実施例において、ミニブタに投与される皮下の製剤は、０．１のサルメテロールの分配率を提供し、心臓血管の副作用を生じる危険性の減少又は最小化を提供する。本明細書に記載の（限定された全身性の曝露により）減少又は最小化された危険性が、一般化された個体群を指し、個々の被験体又は患者に依存して変化し得ることを留意するべきである。サルメテロールから本質的に成る皮下の製剤は、局所的な脂肪沈着に対する治療効果を提供し、他の長時間作用性のベータ−２アゴニスト又は他の方法によって投与される長時間作用性のベータ−２アゴニストの使用に関連する副作用を生じる危険性の減少又は最小化を提供する。そのような副作用は、奇異性気管支痙攣、高血圧、異常な心臓のリズム、異常に低い血圧、喘息関連の疾病の増加、気管支痙攣、胃と腸の裏層の炎症、無意識の震え、速い心拍、胸痛、及び巨大蕁麻疹を含む。
【００７２】
〈局所的脂肪蓄積を処置する方法〉
また別の態様において、本明細書には、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト（単一の薬剤療法として）及び少なくとも１つの皮下に許容可能な不活性成分を含む医薬製剤及び／又は美容製剤を患者に投与する工程を含む、患者の局所的脂肪蓄積を処置する方法が提供される。更なる実施形態において、被験体の局所的脂肪蓄積を処置する方法は、サルメテロール、又はその塩、その光学異性体、そのラセミ化合物、その溶媒和物、又はその多形体の、局所的脂肪蓄積を減少する量、及び少なくとも１つの皮下に許容可能な不活性成分を含む医薬製剤及び／又は美容製剤を、局所的脂肪蓄積領域に皮下投与する工程を含む。更なる又は追加の実施形態において、製剤は、従来の方法論を使用して検出できないレベルに対する約３００ｐｇ／ｍＬの範囲にある平均血漿サルメテロールＣｍａｘの同等物を提供し、ここで、被験体の局所的脂肪蓄積が減少される。１つの実施形態において、サルメテロールは、血漿に関する局所的脂肪蓄積の脂肪組織へ選択的に分配する。
【００７３】
また、本明細書には、長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その光学異性体、そのラセミ化合物、その溶媒和物、又はその多形体の、局所的脂肪蓄積を減少する量から本質的に成る活性薬剤、及び少なくとも１つの皮下に許容可能な賦形剤を含む医薬製剤及び／又は美容製剤を患者に皮下投与する工程を含む、局所的脂肪蓄積を処置する方法が提供される。１つの実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストはサルメテロールである。別の実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリンアゴニストの塩は、キシナホ酸塩である。更なる実施形態において、皮下投与は、（全身性の曝露を最小限にすることによって）心臓血管の副作用を生じる危険性を減少又は最小化する。
【００７４】
〈脂肪組織の脂肪分解を誘発する方法〉
本明細書で考察されるように、脂肪分解及び／又は脂肪生成の阻害は、ベータ−１，２，又は３の受容体亜型によって刺激される。したがって、１、２、及び／又はすべて３つの受容体に対するアゴニストは、脂肪分解及び／又は脂肪生成の阻害を刺激することができる。ヒトにおいて、ベータ−２受容体活性は、脂肪分解の刺激に関してより重要であると考えられる。脂肪分解の活性及び脂肪細胞増殖阻害は、脂肪組織内の及び／又は脂肪細胞上のアドレナリン受容体の調節によって媒介されると考えられる。
【００７５】
別の態様において、本明細書には、以下のものを含む皮下注入に適した医薬製剤及び／又は美容製剤を皮下投与する工程を含む、脂肪組織中の脂肪分解を誘発する方法が提供される：（ａ）親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト；及び（ｂ）少なくとも１つの皮下に許容可能な不活性成分。１つの態様において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その光学異性体、そのラセミ化合物、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性薬剤、及び、患者の脂肪分解を誘発し、処置される領域の脂肪組織を減少する少なくとも１つの皮下に許容可能な不活性成分を含む、医薬製剤及び／又は美容製剤を被験体に皮下投与する工程を含む、被験体の脂肪分解を誘発する方法である。１つの実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストはサルメテロールである。また別の実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリンアゴニストの塩は、キシナホ酸塩である。
【００７６】
〈膨れなどの輪郭の欠陥の審美的な処置方法〉
１つの態様において、本明細書には、１つ以上のベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量を含む製剤の皮下投与又は経皮投与を含む、ヒト患者の体輪郭の欠陥又は奇形の審美的な処置方法が提供される。特定の実施形態において、処置される体輪郭の欠陥は、腹部の輪郭の欠陥である。特定の実施形態において、処置される体輪郭の欠陥は、腹部の膨れを含む。幾つかの実施形態において、処置される体輪郭の欠陥は、臀部の輪郭の欠陥である。１つの実施形態において、処置される体輪郭の欠陥は、頚部、上腕、女性及び男性の乳房、腹部、側腹部、背中、尻、臀部、大腿、膝、及び足首の１以上である領域の膨れである。特定の実施形態において、処置されている個体は、輪郭の欠陥の以前の処置（例えば、腹壁形成、脂肪吸引、又は奪格或いは身体の輪郭をとる装置への曝露、メソセラピー、又は脂肪分解の薬剤）の履歴を有する。
【００７７】
幾つかの実施形態において、輪郭の欠陥の処置のために投与されるベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、ベータ−２アドレナリン受容体に対して選択的である。更なる又は追加の実施形態において、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは親油性である。更なる又は追加の実施形態において、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは長時間作用性である。１つの実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストはサルメテロールである。更なる実施形態において、多形体は、多形体Ｉ又はＩＩである。更なる実施形態において、製剤は、サルメテロール多形体の混合物を使用する。また別の実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの塩は、キシナホ酸塩である。幾つかの実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、キシナホ酸サルメテロールである。
【００７８】
更なる態様において、本明細書には、以下のものを含む皮下注入に適した製剤を皮下投与する工程を含む、ヒト患者の膨れなどの体輪郭の欠陥の審美的な処置方法が提供される：（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、美容的に効果的な脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。特定の実施形態において、体輪郭の欠陥は、腹部の膨れである。幾つかの実施形態において、処置される体輪郭の欠陥は、膨れを含む臀部の輪郭の欠陥である。１つの実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストはサルメテロールである。また別の実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリンアゴニストの塩は、キシナホ酸塩である。更なる実施形態において、皮下投与は、（全身性の曝露を最小限にすることによって）心臓血管の副作用を生じる危険性を減少又は最小化する。１つの実施形態において、製剤は、従来の方法論を使用して検出できないレベルに対する、約３００ｐｇ／ｍＬの範囲にある平均血漿サルメテロールＣｍａｘの同等物を提供し、ここで、被験体の体輪郭の欠陥が処置される。
【００７９】
一つの態様において、１つ以上のベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、又はその塩、又はその溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量を含む組成物を、標的となる頬の中の脂肪沈着に接触させることによる、ヒト患者の頬輪郭の欠陥の審美的な処置方法を提供する。特定の実施形態において、標的となる脂肪沈着は頬の脂肪である。幾つかの実施形態において、脂肪沈着は頬の皮下脂肪である。特定の実施形態において、患者はリスのような頬（ｃｈｉｐｍｕｎｋ  ｃｈｅｅｋ）に悩まされている。幾つかの実施形態において、投与されるベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、ベータ−２アドレナリン受容体に選択的である。更なる又は追加の実施形態において、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは親油性である。更なる又は追加の実施形態において、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは長時間作用性である。１つの実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストはサルメテロールである。更なる実施形態において、多形体は多形体Ｉ又はＩＩである。更なる実施形態において、製剤にサルメテロール多形体の混合物を使用する。もう１つ他の実施形態において、親油性で長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの塩はキシナホ酸塩である。幾つかの実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストはキシナホ酸サルメテロールである。
【００８０】
更なる態様において、以下のものを含む組成物を、標的となる頬の中の脂肪沈着に接触させることによる、ヒト患者の頬輪郭の欠陥の審美的な治療方法を提供する；（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する美容上効果的な量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。１つの実施形態において、以下のものを本質的に含む組成物を、標的となる頬の中の脂肪沈着に接触させることによる、ヒト患者の頬輪郭の欠陥の審美的な治療方法を提供する；（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する美容上効果的な量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。更なる実施形態において、以下のものから成る組成物を、標的となる頬の中の脂肪沈着に接触させることによる、ヒト患者の頬輪郭の欠陥の審美的な治療方法を提供する；（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する美容上効果的な量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。幾つかの実施形態において、患者はリスのような頬（ｃｈｉｐｍｕｎｋ  ｃｈｅｅｋ）に悩まされている。特定の実施形態において、標的となる脂肪沈着は頬の脂肪である。幾つかの実施形態において、脂肪沈着は頬の皮下脂肪である。１つの実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストはサルメテロールである。また別の実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリンアゴニストの塩はキシナホ酸塩である。更なる実施形態において、皮下投与は（全身曝露を最小化することで）心臓血管への副作用の生成のリスクを減らす或いは最小化する。１つの実施形態において、製剤は、約３００ｐｇ／ｍｌから従来の方法では検知できないレベルまでの範囲に等しい平均血漿サルメテロールＣｍａｘを提供し、ここで被験体の体輪郭の欠陥が処置される。
【００８１】
〈甲状腺眼症の処置方法〉
１つの態様において、本明細書において、組成物を標的となる眼の中の脂肪沈着に接触させることで甲状腺眼症を処置するための組成物、製剤、方法及びシステムを提供し、前記組成物は１つ以上のベータ−２アドレナリンの受容体アゴニスト、又はその塩、又はその溶媒和物、又はその多形体を含む。幾つかの実施形態において、１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、又はその塩、又はその溶媒和物、又はその多形体を含む組成物の皮下投与による眼球突出症を処置する方法が提供される。
【００８２】
幾つかの実施形態において、投与されるベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、ベータ−２アドレナリン受容体に選択的である。更なる又は追加の実施形態において、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは親油性である。更なる又は追加の実施形態において、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは長時間作用する。１つの実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストはサルメテロールである。更なる実施形態において、多形体は多形体Ｉ又はＩＩである。更なる実施形態において、製剤にサルメテロール多形体の混合物を使用する。また別の実施形態において、親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストの塩はキシナホ酸塩である。幾つかの実施形態において、親油性で長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストはキシナホ酸サルメテロールである。
【００８３】
更なる態様において、以下のものを含む組成物を、標的となる眼の中の脂肪沈着に接触させることによる、甲状腺眼症を処置する方法が本明細書中で提供される；（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。１つの実施形態において、以下のものを含む組成物の皮下投与による眼球突出症を処置する方法が提供される；（ａ）１つ以上の親油性の長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、或いはその塩、その溶媒和物、又はその多形体の、脂肪組織を減少する量から本質的に成る活性成分；及び（ｂ）１つ以上の皮下に許容可能な非活性成分。幾つかの実施形態において、親油性で長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリンの受容体アゴニストはキシナホ酸サルメテロールである。
【００８４】
〈薬学的に及び美容的に許容可能な賦形剤〉
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される医薬製剤及び／又は美容製剤は、所望の濃度で可溶な、選択的な、親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを含み、それ故に注入可能な溶液を調合する際共溶媒が必要とされない。
【００８５】
更なる実施形態において、本明細書で提供される製剤は少なくとも１つの共溶媒を含み、該共溶媒は約０．２５から約４０％までのポリエチレングリコール、又は約０．５から約２０％までのポリエチレングリコール、又は約０．７５から約１０％までのポリエチレングリコール、又は約１から約５％までのポリエチレングリコール、又は約２から約４％までのポリエチレングリコールから選択される。更なる又は追加の実施形態において、ポリエチレングリコールは約０．８−約１％、又は約０．９％のポリエチレングリコールである。更なる実施形態において、ポリエチレングリコールはＰＥＧ４００である。
【００８６】
また更なる実施形態において、本明細書に記載される製剤は、少なくとも１つの皮下に許容可能な賦形剤を含み、該賦形剤は約０．０１から約１０％までのポリソルベート、約０．０５から約５％までのポリソルベート、約０．１から約２％までのポリソルベート、又は約０．５から約１％までのポリソルベートから選択される。幾つかの実施形態において、ポリソルベートは約０．０１−約２％ポリソルベートである。更なる実施形態において、ポリソルベートは約０．０４％である。１つの実施形態において、ポリソルベートはポリソルベート８０である。
【００８７】
本明細書に記載された製剤に使用される賦形剤は、限定されないが、懸濁化剤、界面活性剤、例えばＰＥＧ４００のような可溶化剤、安定剤、希釈剤等を含み、親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリンの受容体アゴニストとの親和性に基づいて選択されるべきである。幾つかの実施形態において、ポリアルキレングリコール又は異なるポリアルキレングリコールの混合物が可溶化剤として使用される。ポリポロピレングリコール或いはポリエチレングリコールの群からのポリアルキレングリコールは、生理学的な耐性による関係において特に適している。この関係において、本明細書で示される幾つかの実施形態においてポリエチレングリコールの使用が利用される。幾つかの実施形態において、例えばＰＥＧ４００のようなポリエチレングリコールが本明細書中で熟慮される。
【００８８】
幾つかの実施形態において、サルメテロールのような親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリンの受容体アゴニストの生物学的利用能を向上させる添加剤は、有機化合物、その塩、その光学異性体又はそのラセミ化合物、の有機化合物（例えば極性脂質の分散剤）又はその塩を含む乳剤又は分散剤、又は任意の組み合わせである。皮下製剤に有用な有機化合物は、例えばアミノ酸、ペプチド、タンパク質及び多糖である。ペプチドはジペプチド、トリペプチド、コラーゲン及びゼラチンのような糖ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、前記コラーゲン及びゼラチンは加水分解される。多糖は、例えばキトサン、シクロデキストリン、デンプン、ヒアルロン酸、デキストラン、セルロース及び任意の誘導体、組み合わせを含む。更なる実施形態において、前記デンプンは加水分解される。前記乳化剤は、分散相として油を含む水中油型乳化剤及び連続相として油を含む水中油型分散剤を含む。他の実施形態において、油は植物又は動物由来、或いは合成的に生成された油である。更なる実施形態において、前記極性脂質は１つ以上のリン脂質又は糖脂質又はその任意の組み合わせである。幾つかの他の実施形態において、サルメテロールのような親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリンの受容体アゴニストの生物学的利用能を向上させる添加剤は、親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリンの受容体アゴニストを含む安定な溶液又は分散剤に加えられる。
【００８９】
更なる実施形態において、投与前に、安定した水溶液であるサルメテロールのような親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリンの受容体アゴニストに１つ以上の水溶液又は分散剤を、任意の混合物に又は任意の順番で加える。他の実施形態において、製剤は投与できる状態の安定した水溶液である。幾つかの実施形態において、それは分散剤（例えば、懸濁液、リポソーム製剤又は乳化剤）である。また他の実施形態において、製剤はまた等張溶液、例えばＮａＣｌ、ＫＣｌを得るために塩を含み及び／又は更なる実施形態において、１つ以上の他の等張性にする（ｅｓｔａｂｌｉｓｈ）化合物も含む。
【００９０】
また他の実施形態において、システムを緩衝するためにアミノ酸を使用する。幾つかの実施形態において、適したバッファーはグリシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン又はグリシルグリシンであり、他の実施形態においては、バッファーはグリシルグリシンである。
【００９１】
幾つかの他の実施形態において、製剤の中に非イオン性界面活性剤も存在する。幾つかの実施形態において、界面活性剤は、例えばポロキサマー１８８などのポロキサマー、ポリオキシエチレン−（２０）−ソルビタンモノラウレート又はポリオキシエチレン−（２０）−ソルビタンモノオレレートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等のブロック共重合体から選択される。また、本明細書中で開示されるのはポリオキシエチレン−（２０）−ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０）を使用する製剤である。１つの実施形態において、本明細書中に記載されている製剤は、ポリオキシエチレン−（２０）−ソルビタンモノオレレート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を使用した。他の実施形態において、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を超える量で非イオン性界面活性剤が存在する。
【００９２】
皮下製剤において使用される単糖類又は二糖類（例えばショ糖）、低分子量デキストリンのような多糖類、又は糖アルコール（例えばソルビトール、グリセロール又はマンニトール）が、本明細書中に提示される。幾つかの実施形態において、前記製剤は例えば亜硫酸水素塩、アスコルビングルタチオン、アセチルシステイン、トコフェノール、メチオニン、ＥＤＴＡ、クエン酸、ブチルヒドロキシトルエン及び／又はブチルヒドロキシアニソール等の抗酸化剤も含む。他の実施形態において、サルメテロールのような親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを安定させるために、ＥＤＴＡ及びクエン酸のような錯化剤も低濃度で存在する。さらに、他の実施形態において、ベンジルアルコール、フェノール、ソルビン酸、パラベン及びクロロクレゾールのような防腐剤が加えられる。更なる又は追加の実施形態において、サルメテロール又はホルモテロールのような親油性の長時間作用性のベータ−２アドレナリンの受容体アゴニストは、凍結乾燥物として調製される。更なる又は追加の実施形態において、凍結乾燥された親油性の選択的な長時間作用性のベータ−２アドレナリンの受容体アゴニストは、患者への皮下注入による投与のために凍結乾燥から再構成されるように調製される。
【００９３】
〈投与経路〉
注入可能な製剤は、例えば単一の針、複数の針を用いて及び／又は針が無い注入デバイスを用いるというような、当該技術分野で知られている任意の方法を使用して投与される。幾つかの実施形態において、活性成分の組織充填用量（ｔｉｓｓｕｅ  ｌｏａｄｉｎｇ  ｄｏｓｅ）が、注入によって送達される適切な単体において処方される。幾つかの実施形態において、送達は単一の針による注入を含む。幾つかの実施形態において、送達はマルチニードルアレイを用いた注入を含み、ここで幾つかの実施形態においては、標的組織への製剤の広い分散を提供する。幾つかの実施形態において、局所的な脂肪領域の中又はその近くにある皮下脂肪の適切な層の中に分散を可能にする方法で注入される。
【００９４】
経皮製剤も、医薬製剤及び／又は美容製剤の投与経路として、及び本明細書で提供される処置方法として考えられ、当該技術分野で知られている任意の方法を使用して投与される。
【００９５】
前記組成物の実施形態では、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （２１ｓｔ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）に記載されているような任意の適切な方法で投与されるために処方される。典型的な投与経路は、限定されないが、非経口、皮下、筋肉内を含む。幾つかの実施形態において、前記組成物は、例えば局所的な脂肪沈着の中又はその近くで処置が所望される領域に注入するために処方される。
【００９６】
特定の経路で投与するのに適している、任意の適切な薬学的に及び／又は美容的に許容可能な賦形剤が使用され得る。薬学的に及び／又は美容的に許容可能な担体の例は、限定されないが、バッファー、生理食塩水、又は他の水媒体を含む。本明細書中に記載されている化合物は幾つかの実施形態において、投与（例えば皮下）のために用いられる担体に可溶なものである。幾つかの実施形態は、例えば変性油（例えばドイツのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＢＡＳＦ）、大豆油、ポロピレングリコール、ポリエチレングリコール、誘導体化ポリエーテル、又はその組み合わせ等の任意の適切な親油性担体を含む。幾つかの実施形態は、皮下投与に適している１つ以上の担体又は薬剤を含む。幾つかの実施形態は、ベータ−２受容体アゴニストのための安定した懸濁液に適切な賦形剤を含む。幾つかの実施形態において、医薬製剤及び／又は美容製剤は、約０．５％から約４０％までの量でポリエチレングリコールを含む。別の実施形態において、皮下投与に適した製剤は、約０．５％から４０％、約１％から約３５％、約２％から約３０％、約３％から約２５％、約４％から約２０％、約５％から約１５％、約１０％から約１２％、又は約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、或いは約４０％の量でポリエチレングリコールを含む。更なる実施形態において、ポリエチレングリコールは約２０％の量である。もう１つの更なる実施形態において、ポリエチレングリコールはＰＥＧ４００である。また別の実施形態において、医薬製剤及び／又は美容製剤は、ポリソルベートを０．０１％から約１０％の量で含む。別の実施形態において、皮下投与に適切な製剤は、約０．０１％から約１０％、約０．０２％から約９％、約０．０３％から約８％、約０．０４％から約７％、約０．０５％から約６％、約０．０６％から約５％、約０．０７％から約４％、約０．０８％から約３％、約０．０９％から約２％、約０．１％から約１％、約０．２％から約０．５％、又は約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、及び約９％の量でポリソルベートを含む。更なる実施形態において、ポリソルベートは約１０％の量である。また更なる実施形態において、ポリソルベートはポリソルベート８０である。更なる又は追加の実施形態において、サルメテロール又はホルモテロール等の親油性の選択的な長時間作用性のベータ−２アドレナリンの受容体アゴニストは、凍結乾燥物として調製される。更なる又は追加の実施形態において、凍結乾燥された親油性の選択的な長時間作用性のベータ−２アドレナリンの受容体アゴニストは、患者へ皮下注入を通しての投与のために再構成される。
【００９７】
他の実施形態において、もう１つの送達方法は針の無い加圧型の注入デバイスを含む。これらのデバイスの幾つかの実施形態において、製剤は、例えばヘリウムや二酸化炭素等のガスを用いて機械的に又は空気圧で加圧され、小さな穴を通して身体組織へ押し出され、その結果前記製剤を皮下に送達する。例えば、液体、溶液、懸濁液、ゲル、コロイド、乳化剤、及び乾燥した粉末が針の無い注入に適切な製剤として知られている。このシステムの長所は、典型的な針の注入システムと比べて広い分散領域である。適切な圧力下での針の無い注入は製剤をより平面的な送達パターンで押し出し、製剤の指（ｆｉｎｇｅｒｓ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が最小抵抗の経路に沿って放射状に広がる。対照的に、典型的な針の注入は結果として製剤を球状に送達する。針の無い注入はまた、注入の圧力及び穴のサイズを制御することで、貫通の深さの正確な制御を許容する。それ故に、針の無い注入は、本明細書中で考慮される表面的な脂肪の蓄積を処置するための製剤の皮下注入の送達方法であり、例えば肥満に起因する皮膚のえくぼ（ｄｉｍｐｌｉｎｇ）を滑らかにするのに有用である。他の実施形態において、針の無い注入はより深い位置の脂肪の蓄積にも使用される。更なる実施形態において、針の無いデバイスは、製剤の、大きな水平状の広がりを伴う定義された領域にわたって簡単で便利な複数の注入を提供する。
【００９８】
〈他の疾病の処置〉
幾つかの実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、乾癬、アトピー性皮膚炎、白斑、低色素沈着、線条及び皺（ｗｒｉｎｋｌｅｓ）又は皺（ｒｈｙｔｉｄ）を含む免疫及び炎症関連の皮膚疾病の処置に使用される。１つの実施形態において、親油性の選択的な長時間作用性の選択的なベータ−２アゴニストは、ヒト患者の疾病を処置するために皮下に投与される。別の実施形態において、免疫及び炎症関連の皮膚疾病の処置にベータアゴニストが使用される。幾つかの実施形態において、皮下に投与可能な、親油性の選択的な長時間作用性のベータ−アドレナリンアゴニストによる処置は、ランゲルハンス細胞移動及び抗原提示を減少させるために使用される。
【００９９】
幾つかの実施形態において、ベータ−２アドレナリンの受容体アゴニストは、皮膚のしわ、皮膚の線条、又はストレッチマークの処置のために皮下に投与される。皮膚の線条は、コラーゲンの損失及び低色素沈着を伴う真皮が薄くなることによって特徴づけられる。長時間作用性のベータ−アドレナリンアゴニストは、線条内の皮膚線維芽細胞の動員及び増殖並びにコラーゲン生成を促進する。それに加えて、長時間作用性のベータ−アドレナリンアゴニストは、線条を再着色するメラニン形成細胞を刺激する。それ故に、幾つかの実施形態において、サルメテロール又はその塩、その溶媒和物、その多形体の脂肪組織を減少させる量から本質的になる皮下への製剤がこれらの疾病を処置するために使用される。
【０１００】
幾つかの実施形態において、ベータ−２アドレナリンの受容体アゴニストは、骨格筋の量を増やすために、及び肥大を起こすために、並びにタンパク質合成を増やすために投与され、これらは細胞内のｃＡＭＰレベルの増加を通して媒介されることによる効果である。脂肪細胞と類似して、ベータ−２アドレナリンの受容体アゴニストへの曝露は結果として受容体下方制御をもたらす。それ故に、開示された製剤は、骨格筋量の増加が重要である骨格筋の損傷又は疾病を処置するためにも使用される。幾つかの実施形態において、本明細書中に記載されている前記方法は、顔の筋肉の緊張を増やすために使用され、より若々しい見た目を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書中に記載されている前記方法は、斜視又は弱視を眼の筋肉を強くすることで処置するために使用される。
【０１０１】
他の実施形態において、被験体の、脂肪過多による浮腫（ａｄｉｐｏｓｉｓ  ｅｄｅｍａｔｏｓａ）、皮下脂肪組織炎による変形（ｄｅｒｍｏｐａｎｎｉｃｕｌｏｓｉｓ  ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、皮膚が突出した状態（ｓｔａｔｕｓ  ｐｒｏｔｒｕｓｕｓ  ｃｕｔｉｓ）、及びジノイドリポジストロフィー（ｇｙｎｏｉｄ  ｌｉｐｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）としても知られているセルライトを減少させる方法が提供され、該方法は、皮下への方法を介して、長時間作用性のベータ−アドレナリンの受容体アゴニスト及びその皮下に許容可能な賦形剤から本質的になる皮下製剤を投与する工程を含み、該製剤は被験体のセルライトを減少させる。
【０１０２】
本明細書に記載の製剤が有用である幾つかの実施形態において、限定されないが、膝の内部領域、上腕の中央から上方の領域（三頭筋領域を含む）、頤下領域（あごの下の領域（例えば肉垂（患者の頤下領域の皮膚の肉の折り目を指すと理解される））を含む）、腹部、尻、内部の大腿、外部の大腿、臀部、患者の上腕領域、下背、上背、及び胸部が含まれる。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、脂肪分解を誘発し、局所的な脂肪の蓄積内の脂肪細胞の増殖を阻害することは、脂肪細胞の平均直径又は容積の縮小を通じて追加の健康上の利益を有する。大きな容積の脂肪細胞は、炎症を促進する（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）物質、及び糖尿病のような肥満に関連する併存疾患の一因となるＴＮＦ−アルファ及びインターロイキン（「脂質動員ホルモン」）のような有害なホルモンを活発に分泌する。これらの脂肪細胞のサイズを減らす、それ故に有害な脂質動員ホルモンの分泌を減らすことで、肥満関連の併存疾患の改善が実現できる。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、開示された製剤（例えば皮下及び経皮製剤）は閉塞性睡眠時無呼吸を処置するために使用される。閉塞性睡眠時無呼吸は、睡眠中に気道が一時的に閉塞される際に引き起こされ、低酸素症、高血圧、不整脈、及び高い死亡リスクの原因となる。咽頭における脂肪過多及び軟口蓋が閉塞の一因になっていると考えられている。肥満の人々は、睡眠障害が高い確率で発生し、ＭＲＩ上では睡眠時無呼吸を持つ人々は口蓋及び咽頭に脂肪を過剰に有する。それ故に、幾つかの実施形態において、記載された製剤は、睡眠時無呼吸の症状を軽減するために被験体に投与される。幾つかの実施形態において、前記製剤は経口的に口蓋及び咽頭へ（例えば、注入によって）局所的に投与される。幾つかの実施形態において、前記製剤は、閉塞症状を軽減するために首の領域の皮下に投与される。
【０１０５】
特定の実施形態が記載されている一方で、これらの実施形態は例示目的で示されているのみであり、本開示の範囲を限定することを意図しない。本明細書中で記載される製剤、方法及びシステムは、様々な他の形態で具体化され得る。さらに、本明細書中で記載される製剤、方法及びシステムの形態は、この開示の精神から逸脱することなく、様々な省略、置換及び変更がなされ得る。添付の請求の範囲及びそれらと同等のものは、そのような形態又は変更を包含することを意図している。
【実施例】
【０１０６】
以下の具体的な実施例は、単に具体例として解釈され、残りの開示をいかなる形でも制限するものではない。本明細書中に記載される実施例は、前節に記載された様々な実施形態に対して制限のない支持を言及及び提供する。
【０１０７】
〈実施例１：親油性の長時間作用性の選択的なベータアゴニストの単一の静脈内注入及び皮下注入後の血漿薬物動態〉
材料と方法：０．１、１、１０、及び１００μｇ／ｍＬの濃度でキシナホ酸サルメテロールを０．９％生理食塩水ＵＳＰ中の５％ＰＥＧ−４００内で処方した。製剤を摂取した（ｎｏｎ−ｎａｉｖｅ）ゲッチンゲンミニブタのオス１頭とメス１頭（静脈内投与（ＩＶ  ｄｏｓｅ）の時に１８．４乃至１９．５ｋｇ）を使用した。前記ゲッチンゲンミニブタを個々に飼育した。投与スキームは下記表１を示す：
【０１０８】
【表１】
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【０１０９】
各ミニブタは、単一のＩＶ注入を受け、次にサルメテロール製剤のＳＣ用量を受けた。ＩＶ用量を、ゆっくりとしたボーラス（１分；０．０１６７ｈｒ）によって耳翼辺縁静脈に投与した一方で、最初のＳＣ用量は、縦に貯蔵脂肪が存在する背中（首の領域）に沿ってボーラス注入として投与した。２回目のＳＣ用量を、５つの別々のＳＣ注入部位に分散した。４、５、及び６回目の投与は、異なる段階的な濃度（５％  ＰＥＧ中の０．１，  １，  及び１０  μｇ／ｍｌのサルメテロール）の５つの注入部位に分けられたＳＣ投与であった。各投与を少なくとも３日間のウオッシュ・アウト期間で分けた。血液サンプル（約４ｍＬ）を、腕頭叢（ｂｒａｎｃｈｉｏｃｅｐｈａｌｉｃ  ｐｌｅｘｕｓ）を通じて投与前、及び投与後２．００、５．００、１０．０、２０．０、３０．０、及び４５．０分、及び投与後１．００、２．００、４．００、８．００及び２４．０時間に採取した。血液サンプルを、抗凝血剤としてＫ２−ＥＤＴＡを含むチューブに入れた。サンプルは遠心によって血漿に処理され、分析のための輸送まで約−７０℃（＋／−１５℃）で冷凍保存した。
【０１１０】
サンプル分析：正規の液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）の方法を用いて血漿サンプルのサルメテロールを分析した。定量下限値（ＬＬＯＱ）は２．５０ｐｇ／ｍｌであった。サンプルを採取から最大１４日以内に分析した。
【０１１１】
データ分析：コンパートメントではない薬物動態パラメータ（Ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）はＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ５．２ソフトウェア、ＮＣＡモデル２０２、ＩＶデータのためのＩＶ注入のための入力（ＩＶ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｐｕｔ）及びＮＣＡモデル２０２、ＳＣデータのための血管外の入力（ｅｘｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｐｕｔ）を使用して計算される。各ミニブタの個々の血漿濃度を、薬物動態パラメータを計算するために使用した。ほんのわずかな採取時間と用量を計算のために使用した。血漿濃度採取時間曲線の下の面積（ＡＵＣ）は、線状台形近似（線形／対数補間）を用いて計算した。計量のアッセイ限界より低い濃度値を、計算のためにゼロに設定した。最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びその発生時間（Ｔｍａｘ）を検査によって検証した。半減期（ｔ１／２）の値は、データが許容される場合、ゼロではない値の最後の３つの血漿濃度を使用して計算した。
【０１１２】
結果：薬学的パラメータを表２に示す。サルメテロールの血漿濃度を表３に示す。サルメテロール及びホルモテロールの血漿濃度（皮下及び静脈内投与を通じて）は図１に示す。実際のサンプリング時間とほんのわずかなサンプリング時間とは、１０％以上の確率で異なる。明確な排出相のデータは、幾つかの動物の幾つかの薬物動態パラメータを計算するのに不適格である（測定されていないという意味のＮＤ又は不適用という意味のＮＡで示される）。明確な排出相末期の測度定数を計算するための、明確な排出相のデータが不足しているため、生物学的利用能がおそらく不十分に推定されている。これは、ＡＵＣｉｎｆ、ｔ１／２、ＣＬ、Ｖｓｓ及びＦの計算に影響を及ぼした。これらの逸脱は薬学動態の結果全体に著しい影響を与えるとは考えられていない。
【０１１３】
表２：ゲッチンゲンミニブタへのＩＶ投与及びＳＣ投与後のサルメテロールの薬学的パラメータ
【０１１４】
【表２】
2013543897.tif 000005
【０１１５】
表３：ゲッチンゲンミニブタへのＩＶ投与及びＳＣ投与後のサルメテロール血漿濃度（０８−５２９）
【０１１６】
【表３】
2013543897.tif 000006
【０１１７】
全体として、オスとメスのミニブタの間にＣｍａｘ又はＡＵＣｉｎｆの値において一貫性のある十分な違いはなかった。加えて、４μｇ／ｋｇの用量での単一部位ＳＣ用量と複数（５）部位ＳＣ用量の間にＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの値において十分な違いはなかった。その比率（ＳＣ１／ＳＣ５）は、Ｃｍａｘで０．６４４から０．８４４、ＡＵＣｉｎｆで０．８５４から０．９２０の範囲内であった。サルメテロールは４μｇ／ｋｇでの単一部位ＳＣ投与の後及び４及び０．４μｇ／ｋｇ用量での５つの部位に分割されたＳＣ投与後で十分に吸収されると思われ、生物学的利用能は投与部位の数にかかわらず、４μｇ／ｋｇ用量で、オスは０．７３７から０．８６３の範囲内、並びにメスは１．２６から１．３７の範囲内であり、５つに分割されたＳＣ投与の０．４μｇ／ｋｇ用量についてオスは０．７８９、メスは１．１２であった。０．０４及び０．００４の分割されたＳＣ用量に関して、血漿濃度はほとんど観察されず、又は全く観察されなかった。
【０１１８】
結果：この単一のゲッチンゲンミニブタのオス及びメスの研究において、サルメテロールは４μｇ／ｋｇの単一部位での皮下投与の後及び４μｇ／ｋｇ用量の５つの部位に分けた皮下投与並びに０．４μｇ／ｋｇ用量の５つの部位に分けた皮下投与でよく吸収されると思われる。一般的に、単一部位へのＳＣ用量対複数部位へのＳＣ用量の間にＣｍａｘ又はＡＵＣｉｎｆの値において十分な違いはなかった。全体として、オスとメスのミニブタの間に薬物動態パラメータの十分な違いはなかった。
【０１１９】
〈実施例２：親油性で長時間作用性の選択的なベータ−２アドレナリンの受容体アゴニストを、グルココルチコステロイド、これらの組み合わせ、及びプラセボと比較するヒト臨床試験〉
【０１２０】
【表４−１】
2013543897.tif 000007
【０１２１】
【表４−２】
2013543897.tif 000008
【０１２２】
【表４−３】
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【０１２３】
【表４−４】
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【０１２４】
【表４−５】
2013543897.tif 000011
【０１２５】
【表４−６】
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【０１２６】
【表４−７】
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【０１２７】
【表４−８】
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【０１２８】
【表４−９】
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【０１２９】
【表４−１０】
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【０１３０】
【表４−１１】
2013543897.tif 000017
【０１３１】
〈実施例３：医薬製剤及び美容製剤〉
〈皮下製剤〉
皮下投与に適切な非経口の医薬製剤及び／又は美容製剤を調製するために、キシナホ酸サルメテロールのような親油性で選択的な長時間作用性のベータアゴニストを、ポリソルベート８０によって安定化したＰＥＧ４００に溶解した。その次に水を加えた。この溶液を使い捨てガラスバイアルに入れて、投与薬剤を調製するまで冷凍保存し遮光した。使える状態になったら、サルメテロール溶液はその後希釈剤を用いて皮下投与に適切な濃度に希釈し、前記希釈剤は注入のための２０％ＰＥＧ４００、１％ポリソルベート８０、滅菌水を含む水溶液で作られる。特定の実施形態において、随意に共溶媒を使用する。他の実施形態において、共溶媒を使用しない。特定の実施形態において、例えば親油性の選択的な長時間作用性のベータアゴニストを凍結乾燥する。
【０１３２】
〈経皮製剤〉
本明細書中にはまた、患者に投与するための経皮製剤及び処置方法が提供され、該処置方法は例えば脂肪組織を減らす方法を含み、本明細書中に記載の経皮用製剤を使用する。幾つかの実施形態において、約０．５重量％から約１０重量％のキシナホ酸サルメテロール又はフマル酸ホルモテロール、約１％から約７５％のプロピレングリコール又はイソプロピルアルコール、及び限定されないが、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、没食子酸プロピル、水及びエタノールを含むその他の賦形剤を随意に含む経皮製剤に親油性で選択的な長時間作用性のベータアゴニストを調合し、合計の重量パーセントが１００重量％となる。
【０１３３】
〈実施例４：グレーヴス眼症を親油性の長時間作用性の選択的なベータアゴニストを含む組成物で処置するための臨床試験〉
グレーヴス眼症を処置するためのそのような臨床試験の限定しない実施例を以下に示す。
【０１３４】
患者の選択：
【０１３５】
患者は１８歳以上で、投与される薬に対して過敏でないものとする。患者は超音波検査又はコンピュータ制御された断層撮影によってグレーヴス眼症に関連する眼球突出症と診断される。具体的に、まぶたの腫れがあるかないかに関わらず、３ｍｍ以上の片側性又は両側性の眼球突出症浮腫を持つものを患者として選択した。患者は、複視、極端な位置における眼の動きの限定、明確な動きの制限を呈していても良い。患者は甲状腺中毒症について甲状腺摘出を経験していても良い。他の甲状腺治療を甲状腺中毒症の処置に使用してはならない。全ての治験を治験倫理委員会の承認及び患者の同意を得て行うべきである。
【０１３６】
治験デザイン
【０１３７】
試験１：これは甲状腺眼症の処置における長時間作用性のベータ２アゴニストであるサルメテロールの治療の多角的な、用量漸増治験である。患者は毎日薬物として、非経口組成物の注入による投与を受けた。眼球突出症が改善されない患者又は部分的或いは完全な反応があるものの一週間治療した後も安定した疾患を有する患者は、最初に割り当てられたものよりも高い用量でさらに一週間の治療を受ける。３−６人の患者のコホートは、最大耐性用量（ＭＴＤ）が決定するまで薬物の漸増用量を受ける。ＭＴＤは、３人に２人又は６人に２人の患者が用量制限毒性を受けることを示す用量として定義される。
【０１３８】
試験２：これは無作為化された多角的な治験である。治験期間は６０日である。患者を無作為に１−１８の処置グループに分ける。グループ１の患者には、毎日ＭＴＤのサルメテロールのみを与える。グループ２の患者には、一日おきにサルメテロールを与える。グループ３の患者には、週に一度サルメテロールを与える。グループ４−６の患者は、１／４のＭＴＤであることを除いて、グループ１−３と同じ投与計画を有する。グループ７−９の患者は、１／１０のＭＴＤであることを除いてグループ１−３と同じ投与計画を有する。処置グループに加えて、対照グループは処置されない。
【０１３９】
エンドポイント評価
【０１４０】
治験の終わりに、患者の眼球突出の減少、眼窩脂肪容積及び外眼筋の減少を評価した。閉眼及び眼球運動の改善も評価した。６０日間以内での２０％の減少は陽性な結果であると推定される。
【０１４１】
〈実施例５：親油性の長時間作用性の選択的なベータアゴニストを含む組成物による頬輪郭の欠陥の審美的な処置に関する試験〉
頬輪郭の欠陥の審美的な処置に関するこのような臨床試験の限定しない例は以下の通りである。
【０１４２】
患者の選択：
【０１４３】
患者は１８歳以上で、投与される薬物に対して過敏でないものとする。他の甲状腺治療を使用してはならない。全ての治験を治験倫理委員会の承認及び患者の同意を得て行うべきである。
【０１４４】
治験デザイン
【０１４５】
試験１：これは頬輪郭の欠陥の審美的な処置における長時間作用性のベータ２アゴニストであるサルメテロールの治療の多角的な、用量漸増治験である。患者は毎日薬物として非経口組成物の注入による投与を受けた。頬又は頬の皮下脂肪の減少を１週間治療した後も達成できない患者は、最初に割り当てられたものよりも高い用量でさらに一週間治療を受ける。３−６人の患者のコホートは、最大耐性用量（ＭＴＤ）が決定するまで薬物の漸増用量を受ける。ＭＴＤは、３人に２人又は６人に２人の患者で用量制限毒性を受けることを示す用量と定義される。
【０１４６】
試験２：これは無作為化された多角的な治験である。治験期間は６０日である。患者を無作為に１−１８の処置グループに分ける。グループ１の患者には、毎日ＭＴＤのサルメテロールのみを与える。グループ２の患者には、一日おきにサルメテロールを与える。グループ３の患者には、週に一度サルメテロールを与える。グループ４−６の患者には、１／４のＭＴＤであることを除いて、グループ１−３と同じ投与計画を有する。グループ７−９の患者には、１／１０のＭＴＤであることを除いて、グループ１−３と同じ投与計画を有する。処置グループに加えて、対照グループは処置されない。
【０１４７】
エンドポイント評価
【０１４８】
治験の終わりに、患者の頬の皮下脂肪の減少又は頬の脂肪の容積の減少を評価した。
【０１４９】
〈実施例６：ラットの鼠径脂肪体にＳＣ注入した時の親油性で長時間作用する選択的なベータアゴニストの効果〉
ラットの鼠径脂肪体の重さに対するキシナホ酸サルメテロールの効果を、鼠径脂肪体へのＳＣ注入の後に評価した。約５００ｇの重さである成熟したオスのスプラーグドーリーラットに４％イソフランで軽度麻酔をかけた。被験物質注入物（薬物のビヒクル、様々な用量のキシナホ酸サルメテロール）を、０．４ｍｌの容積で右の鼠径脂肪体にＳＣ注入した。同じ容積の薬物のビヒクルを左の鼠径脂肪体に注入した。ラットは、０．１μｇ、１μｇ、１０μｇ又は１００μｇの用量を含む注入をそれぞれの脂肪体に３日連続で受けた。最後の注入から約２４時間後にラットに麻酔をかけ、屠殺し、右及び左の脂肪体を回収し重さを量った。脂肪体の重さの変化（右対左）は、（％変化ＩＦＰ＝（右側−左側）×１００／左側）を計算し及び鼠径脂肪体の重さのパーセント変化として表わした。
【０１５０】
ラットの鼠径脂肪体へのキシナホ酸サルメテロールの注入は、脂肪体の重さの用量において、用量に関連した減少をもたらした。組織の染色及び組織学的な評価は、脂肪細胞の数及びサイズの減少を示した（データは示さず）。
【０１５１】
〈実施例７：ユカタンミニブタのオス及びメスの皮下脂肪の厚さに対する親油性の長時間作用性の選択的なベータアゴニストの効果〉
治験は、ユカタンミニブタのオス及びメスの皮下脂肪の厚さに対する、皮下投与した０．０５、０．５又は５μｇのキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）の効果を測定するために、２Ｄ−超音波を使用して行った。前記治験は（一つの対照及び３つの処置グループ）で構成され、それぞれ１頭のミニブタ／性別、つまり８頭のミニブタからなる。各ミニブタは超音波測定のために指定された４つの部位を有し、該部位は肩甲部に沿って４センチ四方に位置する。４つの部位の内、１つの部位を超音波対照としての役目を果たし（この部位の脂肪を超音波を使用して測定するが、このサイトには一度も注入しない）、その一方で残りの３つの部位は以下のように扱った：対照のブタについて、投与サイクルの間残り３つの部位には生理食塩水を投与した。処置グループにおいて、１つの部位を生理食塩水の対照とし、２つの部位を０．０５、０．５、又は５μｇのキシナホ酸サルメテロールを注入するために指定した。注入を、１ｍｌ／注入部位の総容積で週２回送達した。各投与サイクルは２週間であった。ＳＸを、注入のための水（ＷＦＩ）中の５％ＰＥＧ４００及び０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０の賦形剤において処方した。
【０１５２】
各処置日の用量投与の前、投与サイクルの最後の注入の約３−４日後、及び解剖の日に、各処置部位で超音波測定を行った。最初の投与の前日及びその後毎週体重を測定（ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ）した。
【０１５３】
注入部位の評価で、何の有害な反応も見られなかった。全体として、全てのミニブタが治験の間に体重が増加した（オスで３−７％の範囲で、メスで６−１２％の範囲で体重が増加した）。図２に見られるように、ＳＸの投与は脂肪の厚さにおいて用量に関連した変化をもたらした。ＳＸの最も低い用量（０．０５及び０．５μｇ）は、約７−９％の合計の脂肪の厚さを減少させた。ＳＸの最も高い用量は、おそらくこの用量及び投与スケジュールによってβ２−アドレナリン受容体の速成耐性／脱感作のため脂肪の厚さがわずかに増えた（約３％）。
【０１５４】
〈実施例８：ミニブタにおける親油性の長時間作用性の選択的なベータアゴニストの薬物動態及び生物学的利用能の治験〉
サルメテロールの血漿濃度を、キシナホ酸サルメテロールのＳＣ投与の後の、ゲッチンゲンミニブタのオス及びメスにおいて監視した。４μｇ／ｋｇのキシナホ酸サルメテロールのＳＣ用量を単一のボーラス用量として投与した。各用量を少なくとも３日間のウオッシュ・アウト期間に分けた。血液サンプル（約４ｍＬ）を、腕頭叢（ｂｒａｎｃｈｉｏｃｅｐｈａｌｉｃ  ｐｌｅｘｕｓ）を通じて投与前、及び投与後２、５、１０、２０、３０、及び４５分、及び投与後１、２、４、８及び２４時間に採取した。血液サンプルを、抗凝血剤としてＫ２−ＥＤＴＡを含むチューブに入れた。サンプルは冷凍しながら遠心分離することで血漿に処理し、分析するまで約−７０℃（＋／−１５℃）で冷凍保存した。
【０１５５】
サンプル分析：正規の液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）方法を用いて血漿サンプルをサルメテロールについて分析した。定量下限値（ＬＬＯＱ）はサルメテロールに関して２．５０ｐｇ／ｍｌだった。
【０１５６】
データ分析：コンパートメントではない薬物動態パラメータ（Ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）はＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ５．２ソフトウェア、ＮＣＡモデル２０２、ＩＶデータのためのＩＶ注入の入力（ＩＶ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｐｕｔ）、及びＮＣＡモデル２０２、ＳＣデータのための血管外の入力（ｅｘｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｐｕｔ）（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を使用して計算される。各ミニブタの個々の血漿濃度を、薬物動態パラメータを計算するために使用した。ほんのわずかな採取時間と用量を計算のために使用した。血漿濃度採取時間曲線の下の面積（ＡＵＣ）を、線状台形近似（線形／対数補間）を用いて計算した。計量のアッセイ限界より低い濃度値を、計算のためにゼロに設定した。最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びその発生時間（Ｔｍａｘ）は検査によって検証した。半減期（ｔ１／２）の値は、データが許容される場合、ゼロではない値の最後の３つの血漿濃度を使用して計算した。他の計算をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）ＸＰを使って行った。生物学的分析データ及び薬物動態学的データを３つの有効数字で報告した。
【０１５７】
結果：測定された薬学的パラメータを表４に示す。
【０１５８】
表４：薬物動態パラメータ
【０１５９】
【表５】
2013543897.tif 000018
【０１６０】
キシナホ酸サルメテロールのＳＣ  ＰＫにおいて明白な（一貫性のある）性差はなかった。Ｔｍａｘ値は０．３３３から０．５時間まで及び、これはキシナホ酸サルメテロールがＳＣ投与の後急速に吸収されたことを示す。
【０１６１】
本明細書中に記載の実施例及び実施形態は例示のみを目的とするものであり、様々な修正及び変更は本願の精神及び視野（ｐｕｒｖｉｅｗ）及び添付の請求の範囲内に含まれている。本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願は、あらゆる目的のために引用によって本明細書中に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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2013543897.tif 000022
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