(57)【要約】【化１】2013530964.tif 000033  本開示はライノウイルス感染の処置または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、該化合物またはそれを含んでなる製薬学的組成物を使用したライノウイルス感染の処置または予防法に関する。また本開示は呼吸器障害（例えば喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎および／または嚢胞性線維症）のライノウイルス感染による悪化の処置または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
2013530964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ライノウイルス感染、および／または呼吸器障害（例えば喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎および／または嚢胞性線維症）のライノウイルス感染による悪化の処置または予防に使用するための式（Ｉ）：
【化１】
2013530964.tif 000027
［式中、Ｒ１は場合によりヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＨまたは場合によりヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ，Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−３アルキルＣ３−６シクロアルキルであり；
Ａｒはナフチルまたはフェニル環であり、そのいずれもＣ１−６アルキル，Ｃ１−６ア
ルコキシ，アミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アルキル  アミノから独立して選択される
１もしくは複数の（例えば１もしくは２個の）基で場合により置換されることができ；
Ｘは、少なくとも１個の窒素原子を含み、そして場合によりＯ，ＳおよびＮから選択さ
れる１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロアリール基で
あり；
Ｑは：
ａ）  飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖、ここで少なく
とも１個の炭素（例えば１，２もしくは３個の炭素、適切には１もしくは２個、
特に１個の炭素）がＯ，Ｎ，Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子で置換され、
ここで該鎖は場合によりオキソ，ハロゲン，アリール基，ヘテロアリール基，ヘ
テロシクリル基またはＣ３−８シクロアルキル基から独立して選択される１もし
くは複数の基（例えば１，２もしくは３個の基）で置換され、
各アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキ
ル基は、ハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ
，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アルキル  アミ
ノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アシル  アミノ，Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル
，Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（
Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択される０〜３個の置換基を持つが、
但し−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−のカルボニルに直接結合した原子は酸素または硫黄原子
ではなく；および
ｂ）  Ｃ０−８アルキル−複素環、該ヘテロシクリル基は、Ｏ，Ｎ，およびＳから選択
される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば１，２もしくは３個，適切には１も
しくは２個、特に１個のヘテロ原子）を含んでなり、そして場合によりハロゲン
，ヒドロキシル，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキ
ル，アミノ，Ｃ１−４モノおよびジ−アルキル  アミノ，Ｃ１−４モノまたはジ
−アシル  アミノ，Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル，Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ
１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから独
立して選択される１，２、もしくは３個の基で置換され；そして
ｐは０，１または２であり；
ｑは０，１または２である
から選択される］
の化合物、またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれら
の製薬学的に許容され得る塩、またはそれを含んでなる組成物。
【請求項２】
Ａｒがナフチルである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がメチルである請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がパラ位である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＨである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑが：−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−７アルキル，−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−５アルキル，および−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨＮ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２から選択される請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑが：−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３，−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＮ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
化合物が式（ＩＡ）：
【化２】
2013530964.tif 000028
である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのすべての立体異性体および互変異性体を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩または溶媒和物。
【請求項１０】
化合物が式（ＩＢ）：
【化３】
2013530964.tif 000029
である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのすべての立体異性体および互変異性体を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩または溶媒和物。
【請求項１１】
化合物が式（ＩＣ）：
【化４】
2013530964.tif 000030
［式中、Ｒ１，Ｒ２，ＡｒおよびＲ３は請求項１に定義の通りであり、そして
Ｚは飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−９アルキル鎖、ここで少なくとも
１個の炭素（例えば１，２もしくは３個の炭素、適切には１もしくは２個、特に１個）
がＯ，Ｎ，Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子に置換され、あるいは
Ｃ０−７アルキルＣ５−６複素環、該ヘテロシクリル基はＯ，ＮおよびＳから選択され
る少なくとも１個のヘテロ原子（例えば１，２もしくは３個、適切には１もしくは２個
、特に１個のヘテロ原子）を含んでなり、そして場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキ
ル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノ，
Ｃ１−４モノおよびジ−アルキル  アミノから独立して選択される１もしくは２もしく
は３個の基により置換される、
を表す］
である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのすべての立体異性体および互変異性体を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩または溶媒和物。
【請求項１２】
化合物が式（ＩＤ）：
【化５】
2013530964.tif 000031
［式中、Ｒ１，Ｒ２，ＡｒおよびＲ３は請求項１に定義の通りであり、そして
Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−６アルキルを表すか、あるいは
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒に、場合によってはＯ，ＮおよびＳ
から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでなる５もしくは６員の複素環を表し、ここ
で該複素環は場合によりハロゲン、Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６
ハロアルキル，アミノ，Ｃ１−４モノおよびジ−アルキル  アミノから独立して選択さ
れる１もしくは２もしくは３個の基により置換される］
である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのすべての立体異性体および互変異性体を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩または溶媒和物。
【請求項１３】
化合物が式（ＩＥ）：
【化６】
2013530964.tif 000032
［式中、Ｒ１，Ｒ２，ＡｒおよびＲ３は請求項１に定義の通りであり、そして
ＨｅｔはＣ５−６複素環を表し、該ヘテロシクリル基はＯ，ＮおよびＳから選択される
さらなる少なくとも１個のヘテロ原子（例えば１，２もしくは３個、適切には１もしく
は２個、特に１個のヘテロ原子）を含んでなり、そして場合によりハロゲン、Ｃ１−６
アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノ，Ｃ１−４モノおよび
ジ−アルキル  アミノから独立して選択される１もしくは２もしくは３個の基により置
換される］
である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
化合物が
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−イソプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−エチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３，５，６−テトラジュウテロ−４−（トリジュウテロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ウレイドアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシアセトアミド）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）アセトアミド）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−モルホリノプロパンアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２，６−ジフルオロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル）ウレイド）−３−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
Ｎ−プロパン−２−イル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（３−フェニルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（４−（（２−（３−ベンジルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア；
１−（４−（（２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（３−（２−メトキシエチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（３−シクロペンチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（３−メチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
エチル  ２−（３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセテート；
４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
Ｎ−アセチル  ４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
２−（２−メトキシエトキシ）−１−（４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−メチルスルホニル−４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルウレア；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
Ｎ−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
Ｎ−（１−メチル）ピペリジン−４−イル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（イミダゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
Ｎ−（２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチル）ピロリジン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチル  モルホリン；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセトアミド；
１−（２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチル）−４−メチルピペラジン；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）ウレア；
１−メチル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）ウレア；
１，１−ジメチル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）ウレア；
１−シクロプロピル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）ウレア；
（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
３−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）ウレア；および
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）酢酸
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびそのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらいずれか１つの製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドまたはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩ではない請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドである請求項１に記載の化合物、またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
ライノウイルス感染および／または呼吸器障害（例えば喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎およ
び／または嚢胞性線維症）のライノウイルス感染による悪化の処置または予防に使用するために、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物を１もしくは複数の製薬学的に許容され得る希釈剤または担体と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１８】
必要な個体に有効量の請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１６に記載の組成物を投与することを含んでなる、ライノウイルス感染の処置または予防法、あるいは呼吸器障害（例えば喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎および／または嚢胞性線維症）のライノウイルス感染による悪化の処置または予防法。
【請求項１９】
ライノウイルス感染の処置または予防のための、あるいは呼吸器障害（例えば喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎および／または嚢胞性線維症）のライノウイルス感染による悪化の処置または予防法のための薬剤を製造するための、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
呼吸器障害が：ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および気腫を含む）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、突発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎および副鼻腔炎から選択される、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物、組成物、方法または使用。
【請求項２１】
ライノウイルスによる感染の処置または予防に使用するための、ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性を阻害することができる化合物または組成物。
【請求項２２】
ライノウイルスによる感染を処置または予防する薬剤を製造するための、ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性を阻害することができる化合物または組成物の使用。
【請求項２３】
患者のｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性を阻害することができる治療に有効な量の化合物または組成物を患者に投与することを含んでなる、ライノウイルスによる感染の処置または予防法。
【請求項２４】
化合物または組成物がｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性の化学阻害剤であるか、またはそれを含む請求項２１ないし２３のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２５】
化合物または組成物がｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性の生化学的阻害剤であるか、またはそれを含む請求項２１ないし２３のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２６】
化合物または組成物がＲＮＡｉ分子であるか、またはそれを含む請求項２５に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２７】
化合物または組成物がｃ−ＳＲＣ活性の競合的阻害剤であるか、またはそれを含み、そしてＳＹＫ活性の競合的阻害剤であるか、またはそれを含む、請求項２１ないし２５のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２８】
化合物または組成物がｃ−ＳＲＣ活性の非競合的阻害剤であるか、またはそれを含み、そしてＳＹＫ活性の非競合的阻害剤であるか、またはそれを含む、請求項２１ないし２５のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項２９】
化合物がプレコナリルおよびその類似体から選択される１もしくは複数の抗ウイルス薬と組み合わせて投与される、請求項２１ないし２８のいずれか１項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項３０】
ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性を阻害することができる化合物または組成物、およびプレコナリルおよびその類似体から選択される１もしくは複数の抗ウイルス薬を含んでなる、別個に、同時に、または順次に使用するための組成物。
【請求項３１】
個体のライノウイルス感染を防止または処置することを意図する候補薬物（１もしくは複数）をスクリーニングする方法であって、一緒にまたは別個にｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性を阻害することができる１もしくは複数の試験物質を、該試験物質（１もしくは複数）がｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性に及ぼす効果を測定することにより同定することを含んでなる上記方法。
【請求項３２】
ａ．  ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫを試験物質とＦＲＥＴペプチドおよびＡＴＰの存在下で
接触させ；
ｂ．  設定時間後にＦＲＥＴペプチドのリン酸化レベルを測定し；そして
ｃ．  測定したリン酸化レベルを、ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫが試験物質と接触していな
い対照実験で観察されたレベルと比較する、
ことを含んでなる、請求項３１に記載のスクリーニング法。
【請求項３３】
ａ．  上記物質をｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫまたはｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫを発現してい
る細胞と接触させ；そして
ｂ．  ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ酵素活性が阻害されているかどうかを決定する、
ことを含んでなり、これによるｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ酵素活性の阻害は物質がライノウイルス感染を防止または処置することを意図する候補薬物であることを示す請求項３１に記載のスクリーニング法。
【請求項３４】
単一の化合物がｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性の両方を阻害する、請求項２１ないし３３のいずれか１項に記載の化合物、組成物、使用または方法。
【請求項３５】
１つの化合物がｃ−ＳＲＣ活性を阻害し、そしてもう１つの化合物がＳＹＫ活性
を阻害する請求項２１ないし３３のいずれか１項に記載の組成物、使用または方法。
【請求項３６】
請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩ではないことを条件として、請求項３１ないし３３のいずれか１項に記載の方法により同定される、ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性を阻害することができる化合物。
【請求項３７】
化合物が請求項１に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容され得る塩ではない請求項３４に記載の化合物、組成物、使用または方法。
【請求項３８】
ライノウイルスがＨＲＶである、請求項２１ないし３７のいずれか１項に記載の化合物、組成物、使用または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ライノウイルス感染の処置または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、該化合物またはそれを含んでなる製薬学的組成物を使用したライノウイルス感染の処置または予防法に関する。また本開示は喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎および／または嚢胞性線維症のような呼吸器障害のライノウイルス感染による悪化の処置または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ウイルスの容赦のない猛攻が生きている生物に及ぼす衝撃は、病原性ウイルス感染がヒトの進化の過程を定める主要な選択プロセスの１つとなるほどであった。極端な場合では１回の感染で、影響を受けた臓器に長期にわたって有害な変化を引き起こし、例えばＢ型肝炎ウイルス感染の場合には肝不全を生じ、あるいはパピローマウイルス感染から生じる子宮ガンのような悪性疾患の発症を引き起こす。そうでなくてもウイルス感染は、喘息患者でライノウイルス感染から顕在化されるような既往症の元にある慢性疾患の悪化を刺激し、あるいはさらにインフルエンザに感染した高リスク患者に見られるように、多臓器不全から起こるような急性の命を脅かす疾患を進行させる可能性がある。
【０００３】
喘息またはＣＯＰＤと診断された多くの患者が、制御できない症状および彼らの病状の悪化に苦しむことが続き、入院を余儀なくされることになる。これは吸入コルチコステロイドと長期にわたり作用するβ―アゴニストの組み合わせ生成物から構成される最も進んだ、現在利用することができる治療法を使用しても起こる。肺の疾患の元にある炎症成分を効果的に管理することができなかったことを示すこの１０年にわたり蓄積されたデータは、恐らくそのような症例では処置がすでに不十分であり、すなわち益々効果的ではなくなるということが理由であることを示している。抗炎症剤としてコルチコステロイドの確立された効力、そして特に喘息の処置における吸入コルチコステロイドの効力を仮定すると、このような知見は徹底的な調査を促した。行った研究では、ある環境的攻撃が患者に炎症性の変化を引き起こし、これによりコルチコステロイドの作用に対して非感受性になることが示された。そのような刺激化応答の一例は、ウイルスが媒介する上気道感染（ＵＲＴＩ）から生じ、これは喘息およびＣＯＰＤに関連する罹病率を上げる点で特に重要である。
【０００４】
疫学的調査により、ウイルスの存在、上気道感染と、すでに慢性呼吸器疾患と診断された患者が受ける増悪の実質的な割合との間に強い関連が明らかになった。これに関して最も注目せずにはいられないデータの幾つかは、喘息に罹患している児童の長期的研究から導かれる（非特許文献１）。様々な追加実験で、ウイルス感染が増悪を促進し、そして疾患の重篤度を上げる恐れがあるという結論が支持されている。例えばライノウイルスでの実験的な臨床感染は、コルチコステロイドでの処置に対して非応答性である喘息患者に、ヒスタミンに対する気管支の過剰応答性を引き起こすことが報告された（非特許文献２）。さらなる証拠は、嚢胞性線維症の患者の疾患の増悪とＨＲＶ感染との間で観察された関連性からもたらされる（非特許文献３）。またこの身体データと一致するのは、ライノウイルスを含む呼吸器のウイルス感染が、小児の肺移植受容体の１２ヶ月生存率と負に相関する独立したリスクファクターを表すという知見である（非特許文献４）。
【０００５】
臨床的調査では、ウイルス負荷が観察された症状および合併症に比例し、そして関係し合うことにより炎症の重篤度とも比例することを示す。例えば下気道の症状および気管支の過剰応答性、続いて実験的なライノウイルス感染は、ウイルスの負荷と有意に相関した
（非特許文献５）。同様に、他のウイルス源が存在しない場合、ライノウイルス感染は一般に免疫応答性の小児患者でウイルスの負荷が高い場合に下気道感染およびぜん鳴と関連した（非特許文献６）。
【０００６】
重要であるのは、最近、ライノウイルスに対する事前の暴露が、ヒト肺胞のマクロファージ中のバクテリア産物により誘発されるサイトカイン応答を減少させることが報告されたことである（非特許文献７）。さらにライノウイルスの鼻上皮細胞感染は、Ｓ  ａｕｒｅｕｓおよびＨ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅを含むバクテリアの接着を促進することが報告された（非特許文献８）。そのような細胞の影響は、上気道感染に続いて下気道感染に罹る患者の可能性の増加に貢献するかもしれない。したがって様々なインビトロ系でウイルスの負荷を低下させる新規介入の能力に焦点を当てることは、臨床的な状況でそれらの利点を代わりに示すものとして治療上の意味があることである。
【０００７】
上気道のライノウイルス感染が重篤な二次的合併症を導く恐れがある高リスク群は、慢性呼吸器疾患の患者に限らない。それらには例えば下気道感染を起こし易い免疫無防備状態の患者、ならびに急性の命を脅かす熱がある化学療法を受けている患者を含む。糖尿病のような他の慢性疾患も、易感染性の免疫防御応答と関連することが示唆された。これにより気道感染の罹患と、結果として入院の両方の尤度が上がる（非特許文献９；非特許文献１０）。
【０００８】
ウイルスの上気道感染はこのような元の疾患または他のリスクファクターがある患者でかなりの罹病率および死亡率の原因であると同時に、ライノウイルス感染は一般的集団においても重要な健康管理上の負担を表し、そして学校を欠席したり、そしてまた職場で時間を無駄にした主な原因である（非特許文献１１）。このような考察から、現行の治療に対して改善された効力を有する新規薬剤は、ライノウイルスが媒介する上気道感染を防ぎ、そして処置するために早急に必要とされていることは明白である。一般に、改善された抗ウイルス剤を見出すために適合する方法は、治療的介入の点でウイルスが生産する種々のタンパク質を標的としてきた。しかしライノウイルスの広い血清型により、この方法を実行することは特に困難な取り組みであり、そして現時点でライノウイルス感染の予防および処置のための薬剤が、なぜ今だに監督機関により認可される必要があるのかを説明することができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ  Ｎ．Ｇ．，Ｐａｐｉ  Ａ．，Ｐｓａｒｒａｓ  Ｓ．ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  Ｓ．Ｌ．，Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｒｅｖ．，２００４，５（３）：２５５−２６０
【非特許文献２】Ｇｒｕｎｂｅｒｇ  Ｋ．，Ｓｈａｒｏｎ  Ｒ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００１，１６４（１０）：１８１６−１８２２
【非特許文献３】Ｗａｔ  Ｄ．，Ｇｅｌｄｅｒ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｙｓｔ．Ｆｉｂｒｏｓ．，２００８，７：３２０−３２８
【非特許文献４】Ｌｉｕ  Ｍ．，Ｗｏｒｌｅｙ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，２００９，１１（４）：３０４−３１２
【非特許文献５】Ｍｅｓｓａｇｅ  Ｓ．Ｄ．，Ｌａｚａ−Ｓｔａｎｃａ  Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００８，１０５（３６）：１３５６２−１３５６７
【非特許文献６】Ｇｅｒｎａ  Ｇ．，Ｐｉｒａｌｌａ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．，２００９，８１（８）：１４９８−１５０７
【非特許文献７】Ｏｌｉｖｅｒ  Ｂ．Ｇ．Ｇ．，Ｌｉｍ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ，２００８，６３：５１９−５２５
【非特許文献８】Ｗａｎｇ  Ｊ．Ｈ．，Ｋｗｏｎ  Ｈ．Ｊ．ａｎｄ  Ｙｏｎｇ  Ｊ．Ｊ．，Ｔｈｅ  Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ，２００９，１１９（７）：１４０６−１４１１
【非特許文献９】Ｐｅｌｅｇ  Ａ．Ｙ．，Ｗｅｅｒａｒａｔｈｎａ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，２００７，２３（１）：３−１３
【非特許文献１０】Ｋｏｒｎｕｍ  Ｊ．Ｂ．，Ｒｅｉｍａｒ  Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，２００８，３１（８）：１５４１−１５４５
【非特許文献１１】Ｒｏｌｌｉｎｇｅｒ  Ｊ．Ｍ．ａｎｄ  Ｓｃｈｍｉｄｔｋｅ  Ｍ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，２０１０，１：４２−９２
【発明の概要】
【００１０】
発明の詳細
宿主へのウイルス侵入は、ウイルス増殖の経路として最初の段階であるが、炎症過程の開始において顕著な役割を果たすと考えられている宿主細胞の多数のシグナル伝達経路の活性化（Ｌｕｄｗｉｇ  Ｓ．，Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ，２００７，７：８１−８８により概説されている）、そしてそのウイルスの増殖、それに続く放出と関連している。インフルエンザウイルスのインビトロでの増殖で役割を果たすことが決定されたそのような１つのメカニズムは、ホスホイノシチド３−キナーゼ／Ａｋｔ経路の活性化である。この経路はウイルスのＮＳ１タンパク質により活性化されると記載され（Ｓｈｉｎ  Ｙ．Ｋ．，Ｌｉｕ  Ｑ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，２００７，８８：１３−１８）、そしての阻害が子孫のウイルスの力価を下げると報告されている（Ｅｈｒｈａｒｄｔ  Ｃ．，Ｍａｒｊｕｋｉ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２００６，８：１３３６−１３４８）。
【００１１】
さらにＭＥＫ阻害剤Ｕ０  １２６は、ウイルスの耐性バリアントの検出なしにウイルス増殖を阻害すると報告された（Ｌｕｄｗｉｇ  Ｓ．，Ｗｏｌｆｆ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２００４，５６１：３７−４３．）。さらに最近では、ＳＹＫキナーゼの阻害を目的とした研究により、該酵素がライノウイルスの細胞侵入を媒介し、そしてＩＣＡＭ−１のアップレギュレーションを含むウイルスが誘導する炎症応答を媒介することに重要な役割を果たすことが証明された（Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｍ．Ｐ．，Ｌａｕ  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００９，８：８７−９５．）。ＳＹＫ活性は、ＨＲＶ感染の上流のキナーゼとしてｃ−ＳＲＣにより制御されると報告されている（Ｌａｕ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，１８０：８７０−８８０．）。少数の研究で、ウイルス感染に応答した細胞のＳＲＣ（ＳＲＣ１またはｐ６０−ＳＲＣ）またはＳＲＣファミリーキナーゼの活性化が報告された：
−  アデノウイルスはｃＳＲＣ依存的メカニズムを介して、ＰＩ３キナーゼ媒介型
のＡｋｔ活性化を生じることが報告され、
−  ライノウイルス−３９誘導型のＩＬ−８生産は、上皮細胞のＳＲＣキナーゼ活
性化に依存することが示唆され（Ｂｅｎｔｌｅｙ  Ｊ．Ｋ．ａｎｄ  Ｎｅｗｃｏ
ｍｂ  Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００７，８１：１１８６−１１９４．）
、
−  ＳＲＣキナーゼの活性化は、上皮細胞および小唾液腺でライノウイルス−１４
によるムチン生産の誘導に関与することが示唆された（Ｉｎｏｕｅ  Ｄ．ａｎｄ
Ｙａｍａｖａ  Ｍ．，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．
，２００６，１５４：４８４−４９９．）。
【００１２】
ウイルス増殖に関連した宿主細胞でのこれらの誘導型応答は、ウイルスの増殖を防止または限定することを意図し、そしてインターフェロンおよびそれらのシグナル伝達経路に
集中するプロセスを開始することにより相殺される。インターフェロンは（ｉ）ウイルス核酸を分解する酵素を含め、感染した細胞による抗ウイルスタンパク質の生産を促進し；（ｉｉ）感染した細胞表面上で抗原の発現を強化して、細胞傷害性Ｔ−細胞による抗原の認識を促進し；および（ｉｉｉ）ナチュラルキラーＴ細胞およびマクロファージのようなウイルス感染のクリアリング（ｃｌｅａｒｉｎｇ）に関与する細胞を活性化することが知られている。３種のクラスのインターフェロンが同定された：Ｉ型（インターフェロンα，β，ω）、ＩＩ型（インターフェロンγ）およびＩＩＩ型（インターフェロンλ）。特にＩ型およびＩＩＩ型は抗ウイルスインターフェロンとして知られている。
【００１３】
興味深いことに、ウイルスは宿主の免疫応答に抵抗するメカニズムを有する。例えばヒトのライノウイルス（ＨＲＶ）は、ＩＲＦ３転写因子の阻害によりインターフェロンの生産を阻害する（Ｐｅｎｇ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００６，８０（１０）：５０２１−３１；Ｌｉｎｇ  Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００９，８３（８）：３７３４−４２；Ｓｐａｎｎ  Ｋ．Ｍ．，２００５，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７９（９）：５３５３−５３６２．）。
【００１４】
さらに研究では喘息患者由来の上皮細胞は、ライノウイルス感染に対して無能化（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）したインターフェロンの応答を有し、これは感染を防止できなくすることを示唆した（Ｗａｒｋ  Ｐ．Ａ．Ｂ．，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅ．Ｍ．，２００５，２０１：９３７−９４７．）。これらの結果により、新規な治療法の基礎として宿主の無能化した応答を外来のインターフェロンの投与により増強させることが提案された。
【００１５】
Ｉ型およびＩＩＩ型インターフェロンの直接的な抗ウイルス効果と同様に、ＩＩ型インターフェロンも免疫系由来の細胞と相互作用して、特異的部位でのそれらの蓄積および活性化を促進する。インターフェロンγはウイルス感染後の好中球およびマクロファージ双方の化学走性（Ｂｏｎｖｉｌｌｅ  Ｃ．Ａ．，Ｐｅｒｃｏｐｏ  Ｃ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂ．Ｍ．Ｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，１０：１４；Ｃｒａｎｅ  Ｍ．Ｊ．，Ｈｏｋｅｎｅｓｓ−Ａｎｔｏｎｅｌｌｉ  Ｋ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，１８３：２８１０−７．）、およびバクテリア感染（Ｓｙｎ  Ｋ．，Ｓａｌｍｏｎ
Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．，２００７，７５：１１９６−１２０２；Ｒｕａｎ  Ｓ．，Ｙｏｕｎｇ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００６，１９：２５１−２５７．）を促進することが報告された。１０ＫＤａ−インターフェロン−γ−誘導性タンパク質である（ＩＰ）−１０（ＣＸＣＬ１０）は、Ｔ−細胞のトラフィッキングおよびホーミング、ならびにナチュラルキラー細胞およびマクロファージの集合に重要な役割を果たすことが知られている（Ｎｉｅ  Ｃ．Ｑ．，Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｎ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｌｉｂｒａｒａｙ  ｏｆ
Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐａｔｈｏｇ．，２００９，５，ｅ１０００３６９．ｄｏｉ：１０．１３７１／Ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１０００３６９．）。インターフェロンαの鼻内投与は、フェレットおよびマウスをインフルエンザウイルスの感染に対して保護したと報告された（Ｋｕｇｅｌ  Ｄ．，Ｋｏｃｈｓ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００９，８３：３８４３−３８５１；Ｖａｎ  Ｈｏｅｖｅｎ  Ｎ．，Ｂｅｌｓｅｒ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００９，８３：２８５１−２８６１．）。
【００１６】
このように臨床的調査では、臨床的なウイルスの負荷と症状および合併症との間に関連性があることが示唆されている。例えば実験的なライノウイルス感染後の下部呼吸器症状および気管支の過剰応答性は、ウイルスの負荷と有意に相関した（Ｍｅｓｓａｇｅ  Ｓ．Ｄ．，Ｌａｚａ−Ｓｔａｎｃａ  Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００８，１０５：１３５６２−１３５６７．）。同様にライノウイルス感染は、ウイルスの負荷が免疫応答性の小児患者で高い場合に、ほとんどの下気道感染（他のウイルス源が存在しない場合）およ
びぜん鳴と関連した（Ｇｅｒｎａ  Ｇ．，Ｐｉｒａｌｌａ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ．，２００９，８１：１４９８−１５０７．）。興味深いことに、最近、ライノウイルスに対する事前の暴露がヒト肺胞マクロファージで引き起こされたバクテリア産物に対するサイトカイン応答を下げることが報告された（Ｏｌｉｖｅｒ  Ｂ．Ｇ．Ｇ．，Ｌｉｍ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ，２００８，６３：５１９−５２５）。さらに鼻の上皮細胞のライノウイルス感染が、Ｓ  ＡｕｒｅｕｓおよびＨ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅを含むバクテリアの接着を促進することが報告された（Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｈ．，Ｋｗｏｎ，Ｈ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ，２００９，１１９：１４０６−１４１１．）。そのような効果は、上気道感染後の患者の下気道感染の可能性を上げる要因となり得る。したがって治療薬の臨床的利益を代わりに示すものとして、様々なインビトロ系でウイルスの負荷を下げるための新規介入の能力に焦点をあてることは適切であり、しかも治療的に意味がある。
【００１７】
本開示は、ＨＲＶ感染、および／または呼吸器障害（例えば喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎および／または嚢胞性線維症）のライノウイルス感染による悪化の処置または予防に使用するための式（Ｉ）：
【００１８】
【化１】
2013530964.tif 000003
【００１９】
［式中、Ｒ１は場合によりヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はＨまたは場合によりヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ，Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−３アルキルＣ３−６シクロアルキルであり；
Ａｒはナフチルまたはフェニル環であり、そのいずれもＣ１−６アルキル，Ｃ１−６ア
ルコキシ，アミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アルキル  アミノから独立して選択される
１もしくは複数の基（例えば１もしくは２個）で場合により置換されることができ；
Ｘは、少なくとも１個の窒素原子を含み、そして場合によりＯ，ＳおよびＮから選択さ
れる１もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含む５もしくは６員のヘテロアリール基で
あり；
Ｑは：
ａ）  飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖、ここで少なく
とも１個の炭素（例えば１，２もしくは３個の炭素、適切には１もしくは２個、
特に１個の炭素）がＯ，Ｎ，Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子で置換され、
ここで該鎖は場合によりオキソ，ハロゲン，アリール基，ヘテロアリール基，ヘ
テロシクリル基またはＣ３−８シクロアルキル基から独立して選択される１もし
くは複数の基（例えば１，２もしくは３個の基）で置換され、
各アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキ
ル基は、ハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ
，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アルキル  アミ
ノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アシル  アミノ，Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル
，Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（
Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択される０〜３個の置換基を持つが、
但し−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−のカルボニルに直接結合した原子は酸素または硫黄原子
ではなく；および
ｂ）  Ｃ０−８アルキル−複素環、該ヘテロシクリル基は、Ｏ，Ｎ，およびＳから選択
される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば１，２もしくは３個，適切には１も
しくは２個、特に１個のヘテロ原子）を含んでなり、そして場合によりハロゲン
，ヒドロキシル，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキ
ル，アミノ，Ｃ１−４モノおよびジ−アルキル  アミノ，Ｃ１−４モノまたはジ
−アシル  アミノ，Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル，Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ
１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから独
立して選択される１，２、もしくは３個の基で置換され；そして
ｐは０，１または２であり；
ｑは０，１または２である；
から選択される］
の化合物、そのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書で使用するアルキルは、限定されるものではないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖もしくは分枝鎖アルキルを指す。一態様において、アルキルは直鎖アルキルを指す。
【００２１】
本明細書で使用するアルコキシは、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを指す。本明細書で使用するアルコキシは、酸素原子がアルキル鎖内に位置する態様、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＯＣＨ３のような−Ｃ１−３アルキルＯＣ１−３アルキルにもまた及ぶ。従って一態様において、アルコキシは炭素を介して該分子の残部に結合されている。一態様において、アルコキシは酸素を介して該分子の残部に結合されている（例えば−Ｃ０アルキルＯＣ１−６アルキル）。一態様において、本開示は直鎖アルコキシに関する。
【００２２】
本明細書で使用するヘテロアルキルは、１、２もしくは３個のような１もしくは複数の炭素がＮ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｑから選択されるヘテロ原子により置換されている分枝もしくは直鎖アルキルを指すことを意図しており、ここでｑは０、１もしくは２を表す。ヘテロ原子は技術的に適切であるように一級、二級もしくは三級炭素を置換し得る（すなわち、例えばＣＨ３についてＯＨもしくはＮＨ２、または−ＣＨ２−についてＮＨもしくはＯもしくはＳＯ２、または−ＣＨ−もしくは分枝炭素基についてＮ）。
【００２３】
本明細書で使用するハロアルキルは、１ないし６個のハロゲン原子、例えば１ないし５個のハロゲンを有するアルキル基、例えばペルハロアルキル、特にペルフルオロアルキル、より具体的には−ＣＦ２ＣＦ３もしくはＣＦ３を指す。
【００２４】
Ｃ１−４モノまたはジアシルアミノは、それぞれ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルおよび（−ＮＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル）を指すことを意図している。
【００２５】
Ｃ１−４モノまたはジアルキルアミノは、それぞれ−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）を指すことを意図している。
【００２６】
本明細書で使用するアリールは、例えば、少なくとも１個の環がフェニルおよびナフチルのようなフェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを包含する芳香族である、１ないし３個の環を有するＣ６−１４単環もしくは多環式基を指す。
【００２７】
ヘテロアリールは、６ないし１０員の芳香族単環式環系もしくは二環式環系であり、ここで少なくとも１個の環はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは複数の、例えば１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでなる芳香族核である。ヘテロアリールの例には、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランもしくは１，２，３および１，２，４トリアゾールがある。
【００２８】
本明細書で使用するヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは複数の、例えば１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和もしくは部分的に不飽和の非芳香環を指し、場合によっては該環中の１もしくは２個の炭素がオキソ置換基を持つことができる。本明細書で使用するＣ５−６複素環の定義は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは複数の、例えば１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和もしくは部分的に不飽和の非芳香族炭素環式環を指し、ここで各ヘテロ原子は１個の炭素原子を置換し、そして場合によっては１もしくは２個の炭素が１個のオキソ置換基を持つことができる。明らかに、該環構造を形成もしくは保持することに使用されないヘテロ原子のいかなる原子価も、水素もしくは置換基により適切に満たされることができる。従って、複素環上の置換基は、適切に炭素上もしくは窒素のようなヘテロ原子上にあることができる。複素環およびＣ５−６複素環の例には、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキソイミダゾリジン、ジオキソラン、チアゾリジン、イソキサゾリジン、ピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリンおよびオキサチアンがある。
【００２９】
ハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、特にフルオロ、クロロもしくはブロモ、特にフルオロもしくはクロロがある。
【００３０】
本明細書で使用するオキソはＣ＝Ｏを指し、そして通常Ｃ（Ｏ）と表される。
【００３１】
本明細書で使用するＣ３−８シクロアルキルは、３ないし８個の炭素原子を含有する飽和もしくは部分的に不飽和の非芳香族環を指すことを意図している。
【００３２】
Ｃ１−１０アルキルは、Ｃ１およびＣ１０だけでなくＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７，Ｃ８もしくはＣ９も包含する。
【００３３】
Ｃ０−８アルキルは、Ｃ０およびＣ８だけでなくＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６もしくはＣ７も包含する。
【００３４】
少なくとも１個の炭素（例えば、１、２もしくは３個の炭素、適切には１もしくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、該鎖がオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から独立して選択される１もしくは複数の基により場合によっては置換されている飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖に関連して、当業者にはヘテロ原子が、一級、二級もしくは三級炭素、すなわちＣＨ３、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ−基、または分枝炭素基を技術上適切であるように置換できることが明らかであろう。
【００３５】
本開示の一態様では、Ｒ１  がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、特にエチル、イソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、例えばはｔｅｒｔ−ブチルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３６】
一態様ではＲ１は−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである。
【００３７】
一態様ではＲ２はメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソ−プロピル，ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル，特にメチルである。
【００３８】
一態様ではＲ２は−ＣＨ２ＯＨである。
【００３９】
一態様ではＲ２は２，３，もしくは４位（すなわちオルト、メタまたはパラ位）、特にパラ（４）位である。
【００４０】
一態様ではＡｒは１もしくは２個の基で置換される。
【００４１】
一態様ではＡｒはナフチルである。
【００４２】
一態様ではＡｒは任意の置換基で置換されていない。
【００４３】
一態様ではＡｒは１もしくは２個の基で置換される。
【００４４】
一態様ではＡｒはＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ，例えばトリル，キシリル，アニソイル，ジ−メトキシベンゼンまたはメトキシ−メチルベンゼンから独立して選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されるフェニルである。フェニル環は、例えば炭素１を介してウレアの窒素に、および炭素４を介して基Ｌに結合させることができる。そのような場合、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシから選択される任意の１もしくは２個の置換基は、芳香族環の任意の空いている位置、例えば２位もしくは３位に、または２位および３位に、または２位および６位に、または３位および５位に配置することができる。他の可能な位置異性体を包含する態様も、本開示の観点を形成する。
【００４５】
一態様ではＲ３はＨである。
【００４６】
一態様ではＲ３はメチル，エチル，ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルである。
【００４７】
一態様ではｐは０もしくは２である。
【００４８】
一態様ではＸはピロール，オキサゾール，チアゾール，イソチアゾール，イミダゾール，ピラゾール，イソキサゾール，オキサジアゾール，ピリダジン，ピリミジン，ピラジン，または１，２，３および１，２，４トリアゾールから選択され、例えばピラゾール，イソキサゾール，オキサジアゾール，ピリジン，ピリダジン，ピリミジン，ピラジン，または１，２，３および１，２，４トリアゾール，特に，ピリミジン，イミダゾールまたはピリジン，そして特にピリジンまたはピリミジン，さらに特別にはピリジンである。
【００４９】
一態様では、Ｑのアルキル鎖中の１，２，３もしくは４個の炭素原子が、Ｏ，Ｎ，Ｓ（Ｏ）ｐから独立して選択されるヘテロ原子により置換される。
【００５０】
一態様では、Ｑのアルキル鎖フラグメント中の炭素（１もしくは複数）を置換するヘテロ原子（１もしくは複数）は、ＮおよびＯから選択される。
【００５１】
一態様では、Ｑは飽和もしくは不飽和の、分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキル鎖またはＣ１−６アルキル鎖であり、ここで少なくとも１個の炭素が−Ｏ，−Ｎ，Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子で置換される。あるいはこの態様ではアルキル鎖はＣ２−８アル
キルまたはＣ３−６アルキル基、例えばＣ４アルキルまたはＣ５アルキル基でよい。
【００５２】
一態様では、アルキル鎖中の窒素原子はフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）のカルボニルに直接結合しており、そしてさらに例えば末端のアミノ基であることができる。
【００５３】
一態様では、ＱはＣ１−６アルキルＮＨ２またはＮＨ２を表す。
【００５４】
一態様では、Ｑは−ＮＨＣ１−６アルキル、例えば−ＮＨＣＨ３または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表す。
【００５５】
一態様では、フラグメントＱは飽和もしくは不飽和の、分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで少なくとも１個の炭素（例えば１，２，３もしくは４個の炭素、特に１もしくは２個の炭素）がＯ，Ｎ，Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により、例えば安定なＮ−アシル基，ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑを与えるように置換され、ここで該鎖は場合によりオキソ，ハロゲン，アリール基，ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択される１もしくは複数の基で置換され、各アリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、式（Ｉ）の化合物について上に列挙した関連する置換基、例えばハロゲン，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アルキル  アミノおよびＣ１−４モノまたはジ−アシル  アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を持つ。
【００５６】
一態様では、この鎖は場合によりオキソ，ハロゲン，アリール基，ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から選択される１もしくは複数の基で置換され、各アリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アルキル  アミノから選択される０〜３個の置換基を持つ。
【００５７】
一態様では、ＱはＣ１−４アルキル−Ｖ−Ｒ４、例えばＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｒ４であり、ここで：
ＶはＮＲＶ，ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり；
ＲＶはＨまたはＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ４はＨまたは−Ｃ１−３アルキルであり、そしてｐは上記定義の通りであるが、但し、置換ヘテロ原子を含む全アルキル鎖長は１０炭素原子以下であり、そして生じる基Ｑは安定な基、例えば−ＣＨ２ＳＣＨ３，−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＮＨＣＨ３，−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２，−（ＣＨ２）３ＣＨＮＨＣＨ３，−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＯＨ，−ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３，または−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【００５８】
一態様では、ＱはＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ１−３アルキル−Ｚ−Ｒ５）ｋ、例えばＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｒ５）ｋであり、ここで：
ＶはＮ，ＮＨ，ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子、例えばＮまたはＮ
Ｈ（Ｖはｋ＝２である場合にはＮから選択されるだろう、あるいはｋ＝１の場合は
ＮＨ，ＯまたはＳ（Ｏ）ｐ，から選択され、特にＮＨである）であり；
ＺはＮＨ，ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから独立して選択され；
Ｒ５はＨまたは−Ｃ１−３アルキルであり；
ｋは１または２の整数（例えば１）であり；そして
ｐは上記定義の通りであるが、
但し、置換ヘテロ原子を含む全アルキル鎖長は１０炭素原子以下であり、そして生じる基Ｑは安定な基である。適切にはＱはＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ１−３アルキル−ＯＣＨ３、例えばＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ２−３アルキル−ＯＣＨ３、例えばＣ１−３アルキル
−Ｖ−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３，特に−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３およびＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３，または−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３，Ｃ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ１−３アルキル−ＯＣＨ３）ｋであり、ここでｋは２を表し、例えば−ＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２のようなＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−ＯＣＨ３）ｋである。
【００５９】
一態様では、ＱはＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ１−２アルキル−Ｚ−Ｃ１−２アルキル−Ｙ−Ｒ６，またはＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｃ２−３アルキル−Ｙ−Ｒ６であり、ここでＶ，ＺおよびＹは独立してＮＨ，ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ６はＨまたはメチルであり、そして
ｐは上記定義の通りであるが、
但し、置換ヘテロ原子を含む全アルキル鎖長は１０炭素原子以下であり、そして生じる基Ｑは安定な基である。適切にはＱは−ＣＨ２Ｖ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、例えば−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３，または−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【００６０】
一態様では、ＱはＮＲ７Ｒ８を表し、そして−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑはウレアを形成し、ここでＲ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１−９飽和もしく不飽和の分枝もしくは非分枝アルキル鎖を表し、ここで１もしくは複数の炭素、例えば１，２もしくは３個の炭素は、場合によりＯ，ＮまたはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子で置換される。該鎖は場合によりオキソ，ハロゲン，アリール基，ヘテロアリール基，ヘテロシクリル基またはＣ３−８シクロアルキル基から独立して選択される１もしくは複数の基で置換され、各アリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は式（Ｉ）の化合物について上に列挙した関連する置換基、例えばハロゲン，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アルキル  アミノおよびＣ１−４モノまたはジ−アシル  アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を持つが、但し置換ヘテロ原子を含む全アルキル鎖長は１０炭素原子以下であり、そして生じる基Ｑは安定な基である。
【００６１】
一態様では、Ｑは−ＮＲ７Ｒ８を表し、そして−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑはウレアを形成し、ここでＲ７およびＲ８は独立して水素またはＣ１−９飽和もしく不飽和の分枝もしくは非分枝アルキル鎖を表し、ここで１もしくは複数の炭素、例えば１，２もしくは３個の炭素は、場合によりＯ，ＮまたはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子で置換される。該鎖は場合によりオキソ，ハロゲン，アリール基，ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基から独立して選択される１もしくは複数の基で置換され、各アリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は式（Ｉ）の化合物について上に列挙した関連する置換基、例えばハロゲン，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アルキル  アミノおよびＣ１−４モノまたはジ−アシル  アミノから独立して選択される０〜３個の置換基を持つが、但し置換ヘテロ原子を含む全アルキル鎖長は１０炭素原子以下であり、そして生じる基Ｑは安定な基である。
【００６２】
このウレアの態様では、一つの下位態様においてＲ７は水素を表す。
【００６３】
ウレアの例にはＲ７およびＲ８が両方とも水素であり、そしてＱが−ＮＨ２であるもの、またはＱが−ＮＨＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２であるものを含み、例えばフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３または−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を提供する。
【００６４】
アルキル鎖にヘテロ原子を含むウレアの例には、Ｑが−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３また
は−Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３）］２であるものを含む。一態様では、Ｑは−ＮＨＣ２−６アルキルＯＣ１−３アルキル、例えば−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す。
【００６５】
オキソ置換基を含有するウレアの例には、Ｑが−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−３アルキル−Ｘ１−Ｃ１−３アルキルであるものを含み、ここでＸ１はＮ，ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり、そしてｐは上記定義の通りである。この例にはＱが−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であるものを含む。このように一態様では、Ｑは−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ２アルキルＯＣＨ３、例えば−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表す。
【００６６】
一態様では、Ｑは−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＲＱを表し、ここでＲＱはＯＨまたは−ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここでＲ’は水素またはＣ１−３アルキルであり、そしてＲ’’は水素またはＣ１−３アルキル、例えば−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、例えば−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
【００６７】
一態様では、Ｑは−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキル、例えば−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３を表す。
【００６８】
さらなるウレアの下位態様ではＱは−Ｎ−Ｒ９Ｃ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ１−３アルキル−Ｚ−Ｒ１０）ｋ、例えば−Ｎ−Ｒ９Ｃ２−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｒ１０）ｋを表し、ここで：
ＶはＮ，ＮＨ，Ｏ，Ｓ（Ｏ）ｐを表し；
ＺはＮＨ，Ｏ，Ｓ（Ｏ）ｐを表し；
ｋは１または２の整数であり；
ｐは０，１または２の整数であり；
Ｒ９はＨまたはＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ１−３アルキル−Ｚ−Ｒ１０）ｋ、例
えばＣ２−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｒ１０）ｋを表し；そして
Ｒ１０はＨまたはＣ１−３アルキル、例えばＣ１−３アルキルであるが；
但し、置換ヘテロ原子を含む全アルキル鎖長は１０炭素原子以下であり、そして生じる基Ｑは安定な基である。
【００６９】
一態様では、Ｑは飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖（ここで少なくとも１個の炭素がＯ，Ｎ，およびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換され、ここで該鎖は例えば式（Ｉ）の化合物について上に列挙した関連する置換基、例えばハロゲン，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノおよびＣ１−４モノまたはジ−アルキル  アミノおよびＣ１−４モノまたはジ−アシル
アミノから独立して選択される０〜３個の置換基、例えば１，２もしくは３個の、例えば１もしくは２個の置換基を有するアリール基により置換される）であり、例えば少なくとも１個の炭素がＯ，ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換され、ここで該鎖はハロゲン，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノおよびＣ１−４モノまたはジ−アルキル  アミノから独立して選択される０〜３個の置換基、例えば１，２もしくは３個の、例えば１もしくは２個の置換基を有するアリール基により置換される飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖である。一つの態様では該アリール基はフェニル、例えば置換フェニルまたは非置換フェニルである。
【００７０】
一態様では、Ｑは−ＮＨＣ０−６アルキルフェニル、例えば−ＮＨフェニルまたはＮＨベンジルを表す。
【００７１】
Ｑが置換ベンジルを含んでなるフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑの例には：
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＯＣＨ３）、例えば−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＯＣＨ３）、例えばメトキシ置換基がオルト、メタまたはパラ位、例えばパラ位である場合を含む。
【００７２】
一態様では、Ｑは飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖（ここで少なくとも１個の炭素がＯ，Ｎ，およびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換され、ここで該鎖は式（Ｉ）の化合物について上に列挙した関連する置換基、例えばハロゲン，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６アルキルアミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アルキル  アミノおよびＣ１−４モノまたはジ−アシル  アミノから独立して選択される０〜３個の置換基（例えば１，２もしくは３個、例えば１もしくは２個の置換基）を持つヘテロアリール基で置換される）であり、例えば少なくとも１個の炭素がＯ，ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換され、ここで該鎖はハロゲン，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６アルキルアミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アルキルアミノから選択される０〜３個の置換基、例えば１，２もしくは３個、例えば１もしくは２個の置換基を持つヘテロアリール基で置換される飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖である。一つの態様では、該ヘテロアリール基はチオフェン，オキサゾール，チアゾール，イソチアゾール，イミダゾール，ピラゾール，イソキサゾール，イソチアゾール，オキサジアゾール，１，２，３または１，２，４トリアゾール，ピリジン，ピリダジン，ピリミジン，ピラジン、そして特にピリジンおよびピリミジン，特にピリジンから選択される。
【００７３】
一態様では、Ｑは−ＮＨＣ１−６アルキルヘテロアリール，例えば−ＮＨ（ＣＨ２）３イミダゾリルまたは−ＮＨＣＨ２イソキサゾールを表し、ここでイソキサゾールは場合により−ＮＨＣＨ２イソキサゾール（ＣＨ３）のように置換される。
【００７４】
一態様では、Ｑは−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキルヘテロアリール、例えば窒素含有ヘテロアリール基または窒素および酸素含有ヘテロアリール、より具体的には−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ピリジニル，特にピリジニルが炭素を介して結合している場合、例えばピリジン−４−イルまたは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２イミダゾリルを表し，特にイミダゾリルが窒素を介して結合している場合を表す。
【００７５】
一態様では、Ｑは飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖（ここで少なくとも１個の炭素がＯ，ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換され、ここで該鎖は式（Ｉ）の化合物について上に列挙した関連する置換基、例えばハロゲン，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキルアミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アルキルアミノおよびＣ１−４モノまたはジ−アシルアミノから独立して選択される０〜３個の置換基、（例えば１，２もしくは３個、例えば１もしくは２個の置換基）を持つヘテロシクリル基で置換される）であり、例えば少なくとも１個の炭素がＯ，ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換され、ここで該鎖はハロゲン，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキルアミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アルキルアミノから選択される０〜３個の置換基、例えば１，２もしくは３個、例えば１もしくは２個の置換基を持つヘテロシクリル基で置換される飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖である。
【００７６】
一態様では該ヘテロシクリルは、Ｏ，ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは複数（例えば１，２もしくは３個、特に１もしくは２個）のヘテロ原子を含んでなる５もしくは６員の飽和もしくは一部不飽和の環系、例えばピロリジン，テトラヒドロフラン，テトラヒドロチオフェン，ピペリジン，ピペラジン，モルホリン  １，４−ジオキサン，ピ
ロリジンおよびオキソイミダゾリジン  例えばピロリジン，テトラヒドロフラン，テトラヒドロチオフェン，ピペリジン，ピペラジン，モルホリンおよび１，４−ジオキサン，特にピペリジン，ピペラジンおよびモルホリンから選択される。
【００７７】
複素環基は、炭素もしくは窒素、特に窒素原子を介してＱのアルキル鎖に、または−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−のカルボニルに連結させることができる。
【００７８】
一態様では、Ｑは−Ｃ０−３アルキル複素環（例えば−Ｃ０−１アルキル複素環）であり、該ヘテロシクリル基はＯ，ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば１，２もしくは３個，特に１もしくは２個のヘテロ原子）を含んでなり、そして場合により式（Ｉ）の化合物について上に列挙した関連する置換基、例えばハロゲン，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノ，Ｃ１−４モノおよびジ−アルキル  アミノおよびＣ１−４モノまたはジ−アシル  アミノから独立して選択される１もしくは２もしくは３個の基で置換される。
【００７９】
Ｑが−Ｃ０アルキル複素環である一態様では、複素環は炭素を介して連結され、そして例えばＣ−連結テトラヒドロピランまたはＣ−連結ピペリジンまたはＣ−連結モルホリンまたはＣ−連結ピペラジンである。
【００８０】
Ｑが−Ｃ０アルキル複素環である一態様では、１もしくは複数のＮ原子を含む複素環基はＮを介して連結される。この態様は、ウレアの窒素の１つが複素環の環に含まれている（ｅｍｂｅｄｄｅｄ）ウレアを与える。この態様の例には、限定するわけではないがＮ−連結モルホリンまたはＮ−連結ピペリジンまたはＮ−連結ピペラジンがあり、該Ｎ−連結ピペリジニル基は場合により追加のＣ−またはＮ−置換基（例えばＮ−メチル基またはＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基）を持つ。一態様では、Ｑは窒素を介して連結されたヘテロシクリル、例えばピペリジニル，特に４−ヒドロキシピペリジニルまたはピペラジニル，例えば４−メチルピぺラジニルである。
【００８１】
一態様では、Ｑはヘテロシクリル基、例えば窒素含有ヘテロシクリル基、特にＮを介して連結された、例えばモルホリニルまたは場合によりメチル、特に４−メチルにより置換されたピペラジニルまたはピペリジニルを表す。
【００８２】
一態様では、Ｑは−Ｃ１アルキル複素環、例えばテトラヒドロピラニルメチルまたは場合により置換基（例えばＣ１−６アルキル置換基、例えばメチル、またはＣ１−６アルコキシ置換基、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）を持つＣ−またはＮ−連結ピペラジニルメチルである。さらなる例には、Ｃ−またはＮ−連結ピロリジニルメチル，またはＣ−またはＮ−連結オキソイミダゾリニルメチル（例えば２−オキソイミダゾリジニルメチル）があり、該複素環は場合により置換基（例えばＮ−メチルまたはＮ−ＳＯ２ＣＨ３）を持つ。
【００８３】
一態様では、Ｑは−ＮＨヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは式（Ｉ）の化合物について上に列挙した関連する置換基の列挙、例えばハロゲン，ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アルキル  アミノ、−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ１−４モノまたはジ−アシル  アミノ、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択される０〜３個の置換基を持つ）を表し、環が炭素を介して連結しているような例えば２−ピペリジニルまたは３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル，特に１−アセチルピペリジン−４−イル，１−メチルピペリジン−４−イル，１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルまたは１−（２−（２−メトキシエトキシ）アセチル）ピペリジン−４−イルを表す。
【００８４】
一態様では、Ｑは−ＮＨＣ１−６アルキルヘテロシクリル、例えば窒素含有ヘテロシクリル基，特に窒素を介して連結されたもの、例えば−ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリン，−ＮＨ（ＣＨ２）３モルホリンまたは−ＮＨ（ＣＨ２）４モルホリンを表す。
【００８５】
一態様では、Ｑは−ＮＨＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは式（Ｉ）の化合物について上に挙げた関連する置換基の列挙、例えばハロゲン，ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アルキル  アミノ、Ｃ１−４モノまたはジ−アシル  アミノ、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択される０〜３個の置換基を持つ）を表し、例えば窒素含有ヘテロシクリル基、特に窒素を介して連結されるもの、例えば−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−１−ピロリジニル，−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−１−ピペリジニル，−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−４−モルホリニルまたは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ピペラジニル、例えば−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−４−メチル−１−ピペラジニルを表す。
【００８６】
一態様では、Ｑは−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキルヘテロシクリル、例えば窒素含有ヘテロシクリル基、または窒素および／または酸素含有ヘテロシクリル、例えば−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリニル，特にモルホリニルが窒素を介して連結している場合を表す。
【００８７】
一態様では、Ｑは−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、例えば窒素含有ヘテロシクリル基，特に窒素を介して連結された、例えば−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２モルホリン，−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３モルホリンまたは−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４モルホリンを表す。
【００８８】
一態様では、Ｑは−Ｃ１−３アルキル−Ｇ−Ｃ１−３アルキル複素環を表し、ここでＧはＮＨ，ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり、該ヘテロシクリル基はＯ，Ｎ，およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば１，２もしくは３個、特に１もしくは２個のヘテロ原子）を含んでなり、そして場合により式（Ｉ）の化合物について上に列挙した関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノ，Ｃ１−４モノおよびジ−アルキル  アミノおよびＣ１−４モノまたはジ−アシル  アミノから独立して選択される１もしくは２もしくは３個の基、例えば１もしくは２もしくは３個の基のハロゲン，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノ，Ｃ１−４モノおよびジ−アルキル  アミノで置換される。適切にはＱは−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２複素環、例えば−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２テトラヒドロピラニル；または−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２モルホリニル、ここでヘテロシクリルは窒素または炭素を介して連結され；あるいはＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２ピペラジニル、ここでヘテロシクリルは窒素または炭素を介して連結され、そして場合によりさらにＣ−またはＮ−置換基（例えばＣ１−６アルキル置換基、例えばメチルまたはＣ１−６アルコキシ置換基、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）を持ち；あるいは−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２ピロリジニル、ここでヘテロシクリルは窒素または炭素を介して連結され、例えば窒素を介して連結され；あるいは−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２オキソイミダゾリニル（例えば２−オキソイミダゾリジニル）であり、例えばＮを介して連結され、そして場合によりさらにＣ−またはＮ−置換基（例えばＮ−メチルまたはＮ−ＳＯ２ＣＨ３）を持ち、そしてここでＧはＯまたはＮＨである。
【００８９】
一態様ではＧはＯである。
【００９０】
一態様ではＧはＮＨである。
【００９１】
一態様では、Ｑは飽和もしくは不飽和のＣ１−１０アルキル鎖であり、ここで少なくとも１個の炭素（例えば１，２もしくは３個の炭素）が、Ｏ，Ｎ，Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換され、ここで該鎖はＣ３−８カルボシクリル基で置換され、そして該アルキル鎖は場合により、オキソおよびハロゲンから選択される１もしくは複数（例えば１または２個）の基で置換される。一つの態様では該Ｃ３−８カルボシクリル基は、ハロゲン，ヒドロキシル，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル，アミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アルキル  アミノ，Ｃ１−４モノまたはジ−アシル
アミノ，Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル，Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから独立して選択される１もしくは複数の基（例えば１，２もしくは３個の基）を持つ。
【００９２】
一態様では、Ｑは−ＮＨＣ３−６シクロアルキル、例えば，−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨシクロペンチルまたは−ＮＨシクロヘキシルを表す。
【００９３】
一態様ではアリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル置換基を持ち、そして場合により式（Ｉ）の化合物について上記定義の置換基の列挙から独立して選択される１もしくは２個のさらなる関連する置換基を持つ。
【００９４】
一態様ではＣ５−６複素環は少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル置換基を持ち、そして場合により式（Ｉ）の化合物について上記定義の関連する置換基の列挙から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【００９５】
一態様ではアリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は少なくとも１個のヒドロキシル置換基を持ち、そして場合により式（Ｉ）の化合物について上記定義の関連する置換基の列挙から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【００９６】
一態様ではＣ５−６複素環は少なくとも１個のヒドロキシル置換基を持ち、そして場合により式（Ｉ）の化合物について上記定義の関連する置換基の列挙から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【００９７】
一態様ではアリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は少なくとも１個のＣ１−４モノおよび／またはジ−アシル  アミノ置換基を持ち、そして場合により式（Ｉ）の化合物について上記定義の関連する置換基の列挙から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【００９８】
一態様ではＣ５−６複素環は少なくとも１個のＣ１−４モノおよび／またはジ−アシル
アミノ置換基を持ち、そして場合により式（Ｉ）の化合物について上記定義の関連する列挙から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【００９９】
一態様ではアリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は少なくとも１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキル置換基を持ち、そして場合により式（Ｉ）の化合物について上記定義の関連する列挙から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１００】
一態様ではＣ５−６複素環は少なくとも１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキル置換基を持ち、そして場合により式（Ｉ）の化合物について上記定義の関連する列挙から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１０１】
一態様ではアリール，ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は少なくとも１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル置換基を持ち、そして場合により式（Ｉ）の化合物について上記定義の関連する列挙から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１０２】
一態様ではＣ５−６複素環は少なくとも１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル置換基を持ち、そして場合により式（Ｉ）の化合物について上記定義の関連する置換基から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１０３】
一態様では、Ｑはテトラヒドロフラニル，モルホリニル、ピペリジニル、例えば１個のヒドロキシル置換基を持つピペリジニル、ピペラジニル、例えば１個のメチル置換基を持つピペラジニル、またはピロリジニル、例えば１個のジ−メチル  アミノ置換基を持つピロリジニルを表す。この環は窒素のようなヘテロ原子を介して連結され得る。あるいは環は炭素を介して連結され得る。置換基は、例えば環が分子の残部に連結されるための原子に対してパラであることができる。
【０１０４】
一態様では、Ｑのアルキル鎖フラグメントはいかなる任意の置換基も持たない。
【０１０５】
一態様ではアルキル鎖は飽和である。
【０１０６】
一態様ではアルキル鎖は非分枝である。
【０１０７】
一態様では、Ｑのアルキル鎖フラグメントは１，２，もしくは３個、例えば１もしくは２個，特に１個の任意の置換基を持つ。
【０１０８】
当業者にはヘテロ原子が１級、２級または３級炭素、すなわちＣＨ３，−ＣＨ２−または−ＣＨ−基を技術的に適切であるように置換できることが明白である。
【０１０９】
一態様ではｐは０または２である。
【０１１０】
一態様ではｐは１である。
【０１１１】
一態様では、開示する化合物はフラグメントＱが：
−ＣＨ２ＯＨ；
−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル，特に−ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；
−ＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＣＨ２ＳＣＨ３，−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２
Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；または
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２
であるものを含む。
【０１１２】
一態様では開示する化合物は、式（Ｉ）のフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｑが：
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ，特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル，特に−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３，特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３，特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２
）２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３  特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ１−３アルキル  特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２  特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３  特に−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＣ１−６アルキル，例えば−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＣＨ３，特に
−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ１−３アルキル  特に−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２  特に−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ１−３アルキル  特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３；−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３  特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ３，特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３，特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３，特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯＣＨ３，特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯＣＨ３
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３，特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２  特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２  特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−９アルキル，例えばＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−７アルキル，特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−５アルキル  特に−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２；または
−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３  特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３
により表されるものを含む。
【０１１３】
一態様では開示する化合物は、フラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ０−８アルキルヘテロシクリルが：
−ＮＨＣ（Ｏ）−（テトラヒドロピラニル），例えば−ＮＨＣ（Ｏ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ｙｌ）：
−ＮＨＣ（Ｏ）−（モルホリニル）例えば−ＮＨＣ（Ｏ）−（４−モルホリニル）または−ＮＨＣ（Ｏ）−（３−モルホリニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピロリジニル），例えば−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピロリジン−１−イル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピペラジニル），例えば−ＮＨＣ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（メチルピペラジニル），例えば−ＮＨＣ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）−［（メトキシエチル）ピペラジニル］，例えば−ＮＨＣ（Ｏ）−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］；
−ＮＨＣ（Ｏ）−（オキソイミダゾリジニル）例えば−ＮＨＣ（Ｏ）−（２−オキソイミダゾリジニル），特に−ＮＨＣ（Ｏ）−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル），例えば−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（モルホリニル），例えば−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（４−モルホリニル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピロリジニル），例えば−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピペラジニル），例えば−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（ピペラジン−１−イル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（メチルピペラジニル），例えば−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−［（メトキシエチル）ピペラジニル］，例えば−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−（モルホリニル），例えば−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル），または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−（３−モルホリニル）；および
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−（モルホリニル），例えば−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル），または−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−（３−モルホリニル）
により表される式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１１４】
一態様では開示する化合物は、Ｑが：
−（テトラヒドロピラニル），例えば−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）；
−（モルホリニル）例えば−（４−モルホリニル）；
−（ピロリジニル），例えば−（ピロリジン−１−イル）；
−（ピペラジニル），例えば−（ピペラジン−１−イル）；
−（メチルピペラジニル），例えば−（４−メチルピペラジン−１−イル）；
−（メトキシエチル）ピペラジニル，例えば−４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル；
−ＣＨ２−（テトラヒドロピラニル），例えば−ＣＨ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）；
−ＣＨ２−（モルホリニル），例えば−ＣＨ２−（４−モルホリニル）；
−ＣＨ２−（ピロリジニル），例えば−ＣＨ２−（ピロリジン−１−イル）；
−ＣＨ２−（ピペラジニル），例えば−ＣＨ２−（ピペラジン−１−イル）；
−ＣＨ２−（メチルピペラジニル），例えば−ＣＨ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）；
−ＣＨ２−［（メトキシエチル）ピペラジニル］，例えば−ＣＨ２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］；
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−テトラヒドロフラン  例えば−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）；
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−モルホリニル  例えば−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（４−モルホリニル）
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（ピペラジニル），例えば−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（ピペラジン−１−イル）；および
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（メチルピペラジニル），例えば−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−（４−メチルピペラジン−１−イル）
により表される式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１１５】
フラグメントＱの一態様では、少なくとも１個の炭素が−Ｏ，−Ｎ，Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子で置換された飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖が：−ＣＨ２ＯＣＨ２−，−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−，−ＣＨ２ＮＨ−および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−から選択される。これらのフラグメントは場合によりアリール基、ヘテロアリール基ヘテロシクリル基またはＣ３−８シクロアルキル基、例えば上記フラグメントＱで定義したようなアリール基，ヘテロアリール基ヘテロシクリル基中で終結することができる。
【０１１６】
一態様では、本開示は式（ＩＡ）：
【０１１７】
【化２】
2013530964.tif 000004
【０１１８】
［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ａｒ，Ｒ３およびＱは上記定義の通りである］
の化合物に関する。
【０１１９】
さらなる態様では、本開示は式（ＩＢ）：
【０１２０】
【化３】
2013530964.tif 000005
【０１２１】
［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ａｒ，Ｒ３およびＱは上記定義の通りである］
の化合物に関する。
【０１２２】
さらに別の態様では、本開示は式（ＩＣ）：
【０１２３】
【化４】
2013530964.tif 000006
【０１２４】
［式中、Ｒ１，Ｒ２，ＡｒおよびＲ３は上記定義の通りであり、そして
Ｚは飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−９アルキル鎖（ここで少なくとも
１個の炭素（例えば１，２もしくは３個の炭素、適切には１もしくは２個、特に１個）
が、Ｏ，Ｎ，Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子で置換され）、あるいはＣ０−７ア
ルキル複素環（該複素環はＯ，ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子
（例えば１，２もしくは３個、適切には１もしくは２個、特に１個のヘテロ原子）を含
んでなり、そして場合により式（Ｉ）の化合物について上で列挙した関連する置換基、
例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル、ア
ミノ，Ｃ１−４モノおよびジ−アルキルアミノから独立して選択される１もしくは２も
しくは３個の基で置換される）を表す］
の化合物に関する。
【０１２５】
式（ＩＣ）の一態様では、Ｚは−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１２６】
式（ＩＣ）の一態様では、Ｚは−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０１２７】
式（ＩＣ）の一態様では、Ｚは−ＮＲＡＲＢであり、ここでＲＡおよびＲＢは水素，Ｃ１−６アルキル，およびＣ３−６アルコキシから（ここでアルコキシは酸素を介して連結されていない）、例えばＺが−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表すように独立して選択される。
【０１２８】
式（ＩＣ）の一態様では、Ｚは−Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ３であり、ここでｎは整数０，１もしくは２、例えば０または２である。
【０１２９】
式（ＩＣ）の一態様では、Ｚは５もしくは６員の複素環を表し、該ヘテロシクリル基はＯ，ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば１，２もしくは３個、適切には１もしくは２個、特に１個のヘテロ原子）を含んでなり、そして場合により式（Ｉ）の化合物について上で列挙した関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ，Ｃ１−４モノおよびジ−アルキルアミノから独立して選択される１もしくは２もしくは３個の基で置換され、例えば：
モルホリニル（特に窒素を介して連結されている）または
テトラヒドロピラニル，または
場合により第二の窒素上で−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で置換されたピ
ぺラジニル（特に窒素を介して連結されている）
を表す。
【０１３０】
一態様では、本開示は式（ＩＤ）：
【０１３１】
【化５】
2013530964.tif 000007
【０１３２】
［式中、Ｒ１，Ｒ２，ＡｒおよびＲ３は上記定義の通りであり、そして
Ｒ４およびＲ５は独立して水素，Ｃ１−６アルキルを表すか、あるいは
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している窒素と一緒に、場合によりＯ，ＮおよびＳから
選択されるさらなるヘテロ原子を含んでなる５もしくは６員の複素環を表し、ここで該
複素環は場合により式（Ｉ）の化合物について上で列挙した関連する置換基、例えばハ
ロゲン、Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ，Ｃ
１−４モノおよびジ−アルキルアミノから独立して選択される１もしくは２もしくは３
個の基で置換される］
の化合物に関する。
【０１３３】
式（ＩＤ）の化合物の一態様では、基−ＮＲ４Ｒ５は−ＮＨ２，−ＮＨＣＨ３またはＮＨＣＨ２ＣＨ３を表す。
【０１３４】
式（ＩＤ）の化合物の一態様では、−ＮＲ４Ｒ５はモルホリニルまたはピペラジニルを表す。
【０１３５】
別の態様では、本開示は式（ＩＥ）：
【０１３６】
【化６】
2013530964.tif 000008
【０１３７】
［式中、Ｒ１，Ｒ２，ＡｒおよびＲ３は上記定義の通りであり、そして
Ｈｅｔは５もしくは６員の複素環を表し、該ヘテロシクリル基はＯ，ＮおよびＳから選
択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば１，２もしくは３個、適切には１もしく
は２個、特に１個のヘテロ原子）を含んでなり、そして場合により式（Ｉ）の化合物に
ついて上で列挙した関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６ア
ルコキシ，Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ，Ｃ１−４モノおよびジ−アルキルアミノか
ら独立して選択される１もしくは２もしくは３個の基で置換される］
の化合物に関する。
【０１３８】
式（ＩＥ）の化合物の一態様では、Ｈｅｔはモルホリニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【０１３９】
一態様では、化合物は：
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（メチルチオ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−メトキ
シプロパンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−イソプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−エチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，３，５，６−テトラジュウテロ−４−（トリジュウテロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−モルホリノアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ウレイドアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシアセトアミド）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）アセトアミド）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−３−モルホリノプロパンアミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２，６−ジフルオロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−３−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
Ｎ−プロパン−２−イル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（３−フェニルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（４−（（２−（３−ベンジルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア；
１−（４−（（２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（３−（２−メトキシエチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（３−シクロペンチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（３−メチル）ウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
エチル２−（３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセテート；
４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
Ｎ−アセチル      ４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
２−（２−メトキシエトキシ）−１−（４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン−１−イル）エタノン；
Ｎ−メチルスルホニル−４−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）ピペリジン；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
３−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルウレア；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
Ｎ−（４−（モルホリン−４−イル）ブチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
Ｎ−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
Ｎ−（１−メチル）ピペリジン−４−イル−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（イミダゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ’−４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルウレア；
Ｎ−（２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチル）ピロリジン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミド；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチル  モルホリン；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセトアミド；
１−（２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセチル）−４−メチルピペラジン；
Ｎ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）アセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）ウレア；
１−メチル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）ウレア；
１，１−ジメチル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）ウレア；
１−シクロプロピル−３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）ウレア；
（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
３−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）ウレア；
２−（３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレイド）酢酸、
またはすべてのそれらの立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩である。
【０１４０】
一態様では、化合物はＮ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドではない。
【０１４１】
化合物（Ｉ）の塩の例には、限定するわけではないがＨＣｌおよびＨＢｒ塩のような強い無機酸の酸付加塩、およびメタンスルホン酸塩のような強い有機酸の付加塩のようなすべての製薬学的に許容され得る塩を含む。
【０１４２】
本明細書の開示は式（Ｉ）の化合物の溶媒和物にも及ぶ。溶媒和物の例には水和物を含む。
【０１４３】
本開示の化合物は、特定した原子が、自然に存在するか、または自然には存在しない同位体で置換されている場合のものを含む。一つの態様では同位体は安定な同位体である。すなわち開示する化合物には、例えば重水素を含有する化合物等を含む。
【０１４４】
本明細書に記載する化合物は、１もしくは複数のキラル中心を含むことができ、そしてこの開示はそれらから生じるラセミ体、鏡像体および立体異性体を含むことに及ぶ。一つの態様では、一つの鏡像体が実質的に精製された形態で存在し、これは対応する鏡像体を実質的に含まない。
【０１４５】
また本開示は、本明細書に定める化合物のすべての多形にも及ぶ。
【０１４６】
本文脈が他に示さない限り、本明細書の式（Ｉ）の化合物に対する言及には、１もしくは複数の、例えば開示したすべての構造および化合物に対する言及を含む。
【０１４７】
一つの態様では、本開示はライノウイルス感染の処置または防止に使用するために、式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容され得る補形剤（希釈剤または担体を含む）を含んでなる組成物を構成する。この組成物は場合によりさらに製薬学的な作用物質を含んでなることができる。
【０１４８】
本開示の化合物は、１もしくは複数の他の有効成分、例えば上で挙げた状態を処置するのに適する有効成分と組み合わせて投与することもできる。例えば、呼吸器障害の処置に可能な組合せには、ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンフロ酸エステル）、βアゴニスト（例えばテルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール）、および／またはキサンチン類（例えばテオフィリン）との組合せがある。
【０１４９】
一態様では、化合物または組成物は炎症した臓器に直接投与される（局所療法）。
【０１５０】
局所療法では、効力は、（ｉ）該薬物が持続的な作用期間を有し、しかも関連する器官に維持されて、全身的な毒性の危険性を最小限にすることを確実にすること、あるいは（ｉｉ）薬剤の所望する効果を持続することができる活性薬剤の「リザーバー」を生成する製剤を製造することのいずれかにより達成することができる。（ｉ）の取り組みは抗コリン作用薬チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）により例示され、これはＣＯＰＤの処置とし
て肺に局所投与され、そしてその標的受容体に対して例外的な高親和性を有し、これにより非常に遅いオフ速度をもたらし、そして必然的に持続的作用期間を示す。
【０１５１】
本開示の一観点では、本明細書の化合物は、肺への局所送達のような局所送達に特に適している。
【０１５２】
一態様では、本開示の化合物または組成物は経口または非経口投与される。
【０１５３】
一態様において、該化合物はコルチコステロイドでの処置に対し患者を感作するのに適する。
【０１５４】
希釈剤および担体は、所望する投与経路に依存して非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適するものを包含することができる。
【０１５５】
上で挙げたように、こうした組成物は、例えば、とりわけ液体溶液もしくは懸濁液の形態で非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内もしくは動脈周囲投与のため；とりわけ錠剤もしくはカプセル剤の形態で経口投与のため；とりわけ散剤、点鼻薬もしくはエアゾル剤の形態で局所、例えば肺もしくは鼻内投与、および経皮投与のため；例えば頬側、舌下もしくは膣粘膜への粘膜投与のため、ならびに例えば坐剤の形態で直腸投与のために調製することができる。
【０１５６】
この組成物は単位剤形で便宜的に投与することができ、そして例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州，イーストン（１９８５）に記載されているような製薬学的技術分野で周知な任意の方法により調製することができる。非経口投与のための製剤は、補形剤として滅菌水もしくは生理食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレンなど含有しうる。鼻投与のための製剤は固体であることができ、そして補形剤、例えば乳糖もしくはデキストランを含有でき、または点鼻薬もしくは定量スプレー剤の形態での使用のための水性もしくは油性溶液でもよい。頬側投与のためには、典型的な補形剤には、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンなどがある。
【０１５７】
経口投与に適する組成物は、１もしくは複数の生理学的に適合性の担体および／または補形剤を含むことができ、そして固体もしくは液体の形態であってよい。錠剤およびカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシンのような増量剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカのような滑沢剤；およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤とともに調製することができる。液体組成物は、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースもしくは可食脂肪；レシチンもしくはアラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、ココナッツ油のような植物油、タラ肝油もしくはラッカセイ油；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような保存剤のような通例の添加物を含有できる。液体組成物は、単位剤形を形成するために例えばゼラチン中にカプセル化することができる。
【０１５８】
固体の経口剤形には、錠剤、２片硬殻カプセル剤および軟質弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤がある。
【０１５９】
乾燥殻製剤は、典型的には約４０％ないし６０％濃度のゼラチン、約２０％ないし３０％濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトールもしくはプロピレングリコールのような）、および約３０％ないし４０％濃度の水を含んでなる。保存剤、色素、乳白剤および着香料のような他の材料もまた存在してよい。液体充填物質は、賦形剤、または鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、多価アルコールおよび界面活性剤のような賦形剤の組合せ中に溶解、可溶化または（ミツロウ、硬化ヒマシ油もしくはポリエチレングリコール４０００のような懸濁化剤で）分散された固体の薬物あるいは液体の薬物を含んでなる。
【０１６０】
適切には、式（Ｉ）の化合物は肺に局所投与される。故にわれわれは本発明により、場合によっては局所で許容できる１もしくは複数の希釈剤もしくは担体と組み合わせて本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。肺への局所投与はエアゾル製剤の使用により達成し得る。エアゾル製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）もしくはハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような適切なエアゾル噴射剤中に懸濁もしくは溶解された有効成分を含んでなる。適切なＣＦＣ噴射剤には、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）がある。適切なＨＦＣ噴射剤にはテトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）がある。噴射剤は、典型的には総吸入組成物の４０％ないし９９．５％、例えば４０％ないし９０重量％を含んでなる。該製剤は、補助溶媒（例えばエタノール）および界面活性剤（例えばレシチン、ソルビタントリオレエートなど）を含む補形剤を含んでなることができる。エアゾル製剤はキャニスター中に包装され、そして適する用量が（例えばＢｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓもしくは３Ｍにより供給される）計量バルブによって送達される。
【０１６１】
肺への局所投与は、水溶液もしくは懸濁液のような加圧されない製剤の使用によってもまた達成することができる。これはネブライザーによって投与することができる。また肺への局所投与は乾燥粉末製剤の使用により達成することもできる。乾燥粉末製剤は、典型的には１〜１０μｍの質量中位径（ＭＭＡＤ）をもつ微粉形態の本開示の化合物を含有する。該製剤は一般的には、通常大きな粒子サイズ、例えば１００μｍ以上の質量中位径（ＭＭＡＤ）の乳糖のような局所で許容できる希釈剤を含有する。例示の乾燥粉末送達システムには、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ（商標）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（商標）、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ（商標）、ＤＩＳＫＵＳ（商標）およびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（商標）がある。
【０１６２】
本開示で使用する化合物および／または組成物は、１もしくは複数の他の有効成分、例えば上で挙げた状態を処置するのに適する有効成分と組み合わせて投与することもできる。例えば、呼吸器障害の処置のための可能な組合せには、コルチコステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンフロ酸エステル）、βアゴニスト（例えばテルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール）、抗−ムスカリン作用薬（例えば臭化イプロトロピウム、Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）、キサンチン類（例えばテオフィリン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（ロフルミラスト、シロミラスト）および／または抗−ウイルス化合物（例えばリバビリン、プレコナリルおよび／またはルピントリビル）との組合せがある。
【０１６３】
また本開示の化合物および組成物は、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、とりわけ喘息、慢性気管支炎およびＣＯＰＤを包含する慢性の、または持続的な呼吸器障害の患者におけるライノウイルス感染の処置または防止にも有用となり得る。
【０１６４】
また本開示の化合物および組成物は、患者の状態がコルチコステロイドに対し不応性に
なった場合にコルチコステロイドでの処置に対し患者の状態を再感作することができる。
【０１６５】
本開示の化合物および組成物は、低い／抑制された、または免疫不全の患者、例えばＨＩＶおよびＡＩＤＳ患者または化学療法を受けている患者のライノウイルス感染の処置または防止に有用になると思われる。
【０１６６】
一態様では、本開示の化合物および組成物は乳児の処置に有用である。
【０１６７】
本開示の化合物および組成物はライノウイルス感染が疑われる患者に低い死亡率をもたらし、および／または合併症をほとんど生じないことが可能である。
【０１６８】
本発明の化合物および組成物は、１もしくは複数の株、例えばライノウイルスの１，２，３またはすべての既知の株に対して活性である。
【０１６９】
本開示の化合物および組成物は、例えばライノウイルス感染の処置または防止に抗ウイルス剤として有用になると考えられる。本開示の化合物および組成物は該ウイルス感染の処置または防止に使用するために適するものとなり得、そして特にウイルスの負荷を低減し、かつ／または感染後の症状を改善することができる。
【０１７０】
本明細書で使用する処置は、症状の改善を指すことを意図し、かつ／または患者における感染の期間が感染について処置を受けていない患者と比べて短くなることを指すものとする。
【０１７１】
一態様では、本開示の化合物または組成物は予防的に投与された時、ライノウイルスに感染する可能性を５，１０，１５，２０，２５，３０，３５，４０４５，５０，５５，６０％以上まで下げる。
【０１７２】
さらなる観点において、本発明は、上で挙げた状態を処置する薬剤を製造するために本明細書に記載する化合物の使用を提供する。
【０１７３】
さらなる一観点において、本発明は、本開示の化合物もしくはその製薬学的組成物の有効量を個体に投与することを含んでなる、上で挙げた状態の処置方法を提供する。
【０１７４】
有効量は、ライノウイルス感染の症状の低下を生じるために、かつ／または呼吸器障害（例えば喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎および／または嚢胞性線維症）のライノウイルス感染による悪化の低減を生じるために有効な量であり、例えばウイルス負荷の減少を生じる量であり、そして個体の状態の重篤度を参照にして当業者により決定され得る。一般に０．１〜１０μｇ／ｋｇ、例えば１〜５μｇ／ｋｇの量、または１日あたり７〜７００μｇ、例えば７０〜３５０μｇの用量が適切となるだろう。
【０１７５】
一態様では、本明細書の開示は、ヒトライノウイルス感染におけるＩＲＦ  ３／７およびＮＦＫＢの役割の初めての同定に関する（図６）。つまり本発明は、ヒトのライノウイルスによる感染の処置または予防のための薬剤の製造に、ＩＲＦ  ３／７および／またはＮＦＫＢ活性を阻害することができる化合物の使用を提供する。さらに本発明は、本明細書に開示する方法およびアッセイにより同定されるＩＲＦ  ３／７および／またはＮＦＫＢ活性を阻害することができる化合物に関する。
【０１７６】
このように具体的には実施例で検討するように、本発明者は例えばウイルスの負荷に及ぼす効果により測定した場合に、ｃ−ＳＲＣおよびＳＲＫの阻害とＨＲＶに対する活性との間の相関を見出した。ＳＲＫがＮＦＫＢの上流に作用することは、ｃ−ＳＲＫの阻害が
、ＨＲＶのＮＦＫＢに及ぼすその有害な活性効果を発揮させないことを意味する。ｃ−ＳＲＣがＩＲＦ３／７の負のレギュレーターであることは、ｃ−ＳＲＣの阻害により有益なＩＲＦ３／７活性のダウンレギュレーションをウイルスに起こさせないことを意味する。このように我々は以下の本発明の追加の観点を提供する：
−ライノウイルスによる感染の処置または予防に使用するために、ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性を阻害することができる化合物または組成物；
−ライノウイルスによる感染の処置または予防のための薬剤を製造するために、ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性を阻害することができる化合物または組成物の使用；
−治療に有効な量のｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性を阻害することができる化合物または組成物を患者に投与することを含んでなる、ライノウイルスによる感染の処置または予防法。有効量は、ライノウイルス感染の症状の低下を生じるために、かつ／または呼吸器障害（例えば喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎および／または嚢胞性線維症）のライノウイルス感染による悪化の低減を生じるために有効な量であり、例えばウイルス負荷の減少を生じる量であり、そして個体の状態の重篤度、および化合物または組成物のｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫでの阻害効力を参照にして当業者により決定され得る。一般に０．１〜１０μｇ／ｋｇ、例えば１〜５μｇ／ｋｇの量、または１日あたり７〜７００μｇ、例えば７０〜３５０μｇの用量が適切となるだろう。
【０１７７】
−化合物または組成物がｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性の化学阻害剤であるか、またはそれを含むまさに記載したような化合物、使用または方法。
【０１７８】
−化合物または組成物がｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性の生化学的阻害剤であるか、またはそれを含み、例えば化合物または組成物がＲＮＡｉ分子であるか、またはそれを含む、まさに記載したような化合物、使用または方法；
−化合物または組成物がｃ−ＳＲＣ活性の競合的阻害剤であるか、またはそれを含み、そしてＳＹＫ活性の競合的阻害剤であるか、またはそれを含むか、そうでなければ化合物または組成物がｃ−ＳＲＣ活性の非競合的阻害剤であるか、またはそれを含み、そしてＳＹＫ活性の非競合的阻害剤であるか、またはそれを含む、まさに記載したような化合物、使用または方法；
−化合物が、例えばプレコナリルおよびその類似体から選択されるピコルナウイルスを標的とする抗ウイルス薬のような１もしくは複数の抗ウイルス薬、ならびにまたｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性を阻害することができる化合物または組成物、および例えばプレコナリルおよびその類似体から選択されるピコルナウイルスを標的とする抗ウイルス薬のような１もしくは複数の抗ウイルス薬を含んでなる、別個に、同時に、または順次に使用するための組成物と組み合わせて投与される、まさに記載したような化合物、使用または方法；
−一緒にまたは別個にｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性を阻害することができる１もしくは複数の試験物質を、該試験物質（１もしくは複数）がｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性に及ぼす効果を測定することにより同定することを含んでなる、個体のライノウイルス感染を防止または処置することを意図する候補薬物（１もしくは複数）をスクリーニングする方法。具体的には、該スクリーニング法は：
ａ．  ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫを試験物質とＦＲＥＴペプチドおよびＡＴＰの存在下で
接触させ；
ｂ．  設定時間後にＦＲＥＴペプチドのリン酸化レベルを測定し；そして
ｃ．  測定したリン酸化レベルを、ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫが試験物質と接触していな
い対照実験で観察されたレベルと比較する、
ことを含んでなる。この試験物質はｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫと同じかまたは異なるアッセイで接触させることができる。；
そうでなければ該スクリーニング法は：
ａ．  上記物質をｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫまたはｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫを発現してい
る細胞と接触させ；そして
ｂ．  ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫの酵素活性が阻害されているかどうかを決定する、
ことを含んでなり、これによるｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫの酵素活性の阻害は物質がライノウイルス感染を防止または処置することを意図する候補薬物であることを示す。試験物質はｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫまたはｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫを発現している細胞と、同じかまたは異なるアッセイで接触させることができる。前述のスクリーニング法は例えばインビトロ法である；
−前記化合物、組成物、使用または方法において、適切には１つの化合物がｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性の両方を阻害するが、そうではなく１つの化合物がｃ−ＳＲＣ活性を阻害し、そしてもう１つの化合物がＳＹＫ活性を阻害する。
【０１７９】
−適切には、ｃ−ＳＲＣに対する化合物（１もしくは複数）のＩＣ５０により測定される阻害活性は１０００ｎＭ未満、例えば特に２００ｎＭ未満、例えば１００ｎＭ未満、例えば５０ｎＭ未満、例えば１０ｎＭ未満である。適切には、ＳＹＫに対する化合物（１もしくは複数）のＩＣ５０により測定される阻害活性は１０００ｎＭ未満、例えば２００ｎＭ未満、例えば特に１００ｎＭ未満、例えば５０ｎＭ未満である。
【０１８０】
−前記の方法または化合物、前記組成物、使用または方法により同定される、ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ活性を阻害できる化合物も提供されるが、但し請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの製薬学的に許容され得る塩ではないことを条件とする。
【０１８１】
適切には前記の該化合物、組成物、使用または方法において、ライノウイルスはＨＲＶ、例えばＨＲＶ−１６である。
【０１８２】
略語
本明細書で使用する略語は以下のように定義する。定義していない略語は、いずれもそれらの一般的に受け入れられている意味を有する。
Ａｃ                        アセチル
ＡＴＰ                      アデノシン−５’−トリホスフェート
Ａｋ                        プロテインキナーゼＢ
ａｑ                        水性
ＢＳＡ                      ウシ血清アルブミン
ｃＤＮＡ                    相補的デオキシリボ核酸
ＣＯＰＤ                    慢性閉塞性肺疾患
ｃ−ＳＲＣ                  細胞性−ＳＲＣ
ＤＭＥＭ                    ダルベッコの改良イーグル培地
ＤＭＦ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ＥＬＩＳＡ                  酵素結合免疫吸着アッセイ
Ｅｔ                        エチル
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＦＣＳ                      ウシ胎児血清
ＦＰ                        プロピオン酸フルチカゾン
ＦＲＥＴ                    蛍光共鳴エネルギー転移
ＧＡＰＤＨ                  グリセルアルデヒドリン酸脱水素酵素
ＨＣＫ                      造血細胞キナーゼ
Ｈｒ                        時間（単数もしくは複数）
ＨＲＰ                      西洋ワサビペルオキシダーゼ
ＨＲＶ                      ヒト  ライノウイルス
ＨＲＶ−１６                ヒト  ライノウイルス１６
ＩＣＡＭ−１                細胞内接着分子１
（ＩＰ）−１０              インターフェロン−γ−誘導性タンパク質
ＩＲＦ−３／７              インターフェロン調節因子３／７
ＪＮＫ                      ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ
ＭＡＰＫ                    マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
ＭＡＰＫＡＰ−２Ｋ          マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテイン
２キナーゼ
Ｍｅ                        メチル
ＭＥＫ                      ｍａｐ−Ｅｒｋキナーゼ
ＭｅＯＨ                    メタノール
ｍｉｎ                      分（単数もしくは複数）
ＭＯＩ                      感染多重度
ＭＴＴ                      臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２
，５−ジフェニルテトラゾリウム
ＮＦκＢ                    核因子κＢ
Ｐｈ                        フェニル
ＰＢＳ                      リン酸緩衝化生理食塩水
ｐ３８ＭＡＰＫα            Ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
ｐＭＤＩ                    加圧定量吸引器
ＲＴ                        室温
ＲＴ−ＰＣＲ                リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応
ＳＤＳ                      ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＲＣ−１                  細胞ＳＲＣ
ＳＹＫ                      脾臓チロシンキナーゼ
ＴＣＩＤ５０                ５０％組織培養感染量
ＴＭＢ                      ３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン
ＴＮＦα                    腫瘍壊死因子α
ＵＲＴＩ（ａ）              上気道感染（１もしくは複数）
【図面の簡単な説明】
【０１８３】
図面の符合は次の通り：ＦＰ＝プロピオン酸フルチカゾン；Ｐ１＝プレコナリル；ＢＩＲＢ＝ＢＩＲＢ−７９６；＊＊はｐ＜０．０１を示す、＊はｐ＜０．０５  対  ＨＲＶ対照；ＮＴ＝処理なし
【図１】参照化合物１および２、プレコナリルおよびプロピオン酸フルチカゾンが細胞外ＨＲＶ１６負荷に及ぼす効果。
【図２】参照化合物１および２、プレコナリルおよびプロピオン酸フルチカゾンが細胞抽出物中に検出されるＨＲＶ１６  ｍＲＮＡに及ぼす効果。
【図３】参照化合物１および２、およびプレコナリルが、気液界面培養した鼻上皮細胞中のＨＲＶ３９ウイルス負荷に及ぼす効果。
【図４】参照化合物１および２を用いた遅延処理（ｄｅｌａｙｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）が、ＨＲＶの細胞外負荷に及ぼす効果。
【図５】参照化合物１、参照化合物２およびプレコナリルが、気液界面培養した鼻上皮細胞中のＨＲＶ３９誘導ＩＬ−８放出に及ぼす効果。
【図６】ＲＮＡウイルスのシグナル伝達の経路および下流の結果のまとめ。
【図７】参照化合物２、プレコナリル、ＢＩＲＢ−７９６およびプロピオン酸フルチカゾンがＭＲＣ−５細胞中のＨＲＶ１６によるインターフェロンβの誘導（ｍＲＮＡ）に及ぼす処置の効果。
【図８】参照化合物１および２、ＲＩＲＢ−７９６、プロピオン酸フルチカゾン、ＢＡＹ  ６１−０３６およびダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）がＩＲＦ−３のＨＲＶ−１６誘導活性化に及ぼす効果。
【図９】参照化合物１、参照化合物２、ＲＩＲＢ−７９６、プロピオン酸フルチカゾン、ＢＡＹ  ６１−０３６およびダサチニブがＮＦκＢのＨＲＶ−１６誘導活性化に及ぼす効果。
【図１０】ｌｏｇ［ｃ−ＳＲＣでのＩＣ５０値  ｘ  ＳＹＫでのＩＣ５０値］  対  ＨＲＶ−１６ウイルス負荷に関する効力のプロット。
【実施例】
【０１８４】
一般手順
式（Ｉ）の化合物の調製に適する一般的合成法、および本発明の化合物実施例の合成に関する手順は、以前に開示され［Ｉｔｏ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，国際公開第２０１０／０６７１３０号パンフレット、国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５１７０２号明細書，２０１０年６月１７日］、そして以下に列挙する（表１）。
【０１８５】
【表１】
2013530964.tif 000009
【０１８６】
【表２】
2013530964.tif 000010
【０１８７】
【表３】
2013530964.tif 000011
【０１８８】
【表４】
2013530964.tif 000012
【０１８９】
【表５】
2013530964.tif 000013
【０１９０】
【表６】
2013530964.tif 000014
【０１９１】
【表７】
2013530964.tif 000015
【０１９２】
【表８】
2013530964.tif 000016
【０１９３】
【表９】
2013530964.tif 000017
【０１９４】
【表１０】
2013530964.tif 000018
【０１９５】
【表１１】
2013530964.tif 000019
【０１９６】
【表１２】
2013530964.tif 000020
【０１９７】
【表１３】
2013530964.tif 000021
【０１９８】
【表１４】
2013530964.tif 000022
【０１９９】
【表１５】
2013530964.tif 000023
【０２００】
生物学的試験
プレコナリルは、ライノウイルスを含むピコルナウイルスを標的とする抗ウイルス薬であり、細胞へのウイルス侵入を防ぐことに有効である。この化合物の臨床的開発により、該化合物がライノウイルス感染に対して活性であることが証明された（Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｔ．Ｏ．ａｎｄ  Ｔｙｒｒｅｌｌ  Ｄ．，２００７；Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  １８，ＣＤ００２７４３）。プレコナリルおよび種々の化合物の特性は、本明細書に記載するインビトロアッセイでさらに調査した。
【０２０１】
ライノウイルスは、線維芽細胞および上皮細胞を含む気道で見出される範囲の細胞中で増殖することができる。多数のキナーゼ阻害剤のウイルスの増殖に対する効果は、バイオマーカーとしてウイルス負荷を使用してヒトの線維芽細胞株ＭＲＣ−５および初代ヒト上皮細胞（例えばＭａｔｔｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｅｐｉｔｈｅｌｉｘ  Ｓａｒｌ）中で調査し、ならびに炎症性応答のマーカーとしてＩＣＡＭ−１の誘導およびＩＬ−８の放出について、ヒトの気管支上皮細胞株ＢＥＡＳ２Ｂで調査した。ＰＣＲ検出を使用し
て、細胞中のインターフェロンβ生産に対する処理の効果も、元の状態およびウイルス接種後について調査した。
【０２０２】
同じ化合物を、それらライノウイルスの負荷を減少させる能力について、ＭＲＣ５細胞をＨＲＶ１６で３日間感染させた後（０．１ＭＯＩ）評価した。結果は、プレコナリルが細胞外ＨＲＶ負荷、および細胞抽出物中の検出可能なＨＲＶ１６  ｍＲＮＡの両方を明らかに阻害することを示す。対照的に、プロピオン酸フルチカゾンは効果が無かった。参照化合物１（Ｎ−［４−（｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド］ナフタレン−１−イルオキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド、式（Ｉ）の化合物の範囲内ではない）がＨＲＶ１６の複製にわずかな効果を示し、そして参照化合物２（Ｎ−［４−｛４−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド］ナフタレン−１−イルオキシ｝ピリジン−２−イル］−２−メトキシアセトアミド＝実施例８）は、細胞外ＨＲＶ１６の負荷（図１）、および細胞抽出物中で検出されるＨＲＶ１６  ｍＲＮＡ（図２）の蓄積に有力な阻害剤となることが分かった。さらに参照化合物２は培養した鼻上皮細胞（気液界面）でＨＲＶ３９の細胞外ウイルス負荷の有力な阻害剤となることが分かり、一方参照化合物１はほとんど効果が無かった（図３）。
【０２０３】
次に参照化合物１および参照化合物２の処理時間  対  ウイルスＨＲＶ１６の接種点の効果を調査した。パイロット実験では、プレコナリルがその作用機構から予想されたように、ＨＲＶ１６での感染前に薬剤が投与された場合にのみ、本質的に効果的であることが確認された（図４）。
【０２０４】
ＨＲＶ１６ウイルス複製に及ぼす参照化合物１および参照化合物２の効果に対する処理の時期の影響を調査し、そして結果を本明細書の以下に示した（図４）。このデータは、ＨＲＶ１６（０．１ＭＯＩ）を感染させ、そして全部で８４時間追跡し、ＭＲＣ５細胞では、参照化合物１および参照化合物２の両方が、初期に細胞外のＨＲＶ１６負荷に対して顕著な活性を示したことを示す。参照化合物１で２４−３６時間遅れた処理は、活性に顕著な低下を生じ、一方、参照化合物２での活性は、より持続的であった。
【０２０５】
この実験で参照化合物２により示されるプロファイルは、参照化合物１に比べて、参照化合物２がＨＲＶ感染を処置するための治療薬として優れているという証拠を提供する。
【０２０６】
ＭＲＣ５細胞における参照化合物２に関連する化合物のＨＲＶ−誘導細胞変性効果（ＣＰＥ）も調査した。実施例３０，４３，４４，４５，３７，５５および１４はＨＲＶ１６−誘導のＣＰＥをＭＲＣ５細胞中において濃度依存的様式で阻害し、そして参照化合物２と同様の効力を示した（表１参照）。
【０２０７】
【表１６】
2013530964.tif 000024
【０２０８】
ＩＣＡＭ−１への結合は、主要なライノウイルス株が利用する細胞侵入のメカニズムなので、我々はこの応答に及ぼす処理の効果を調査した。参照化合物１はＢＥＡＳ２Ｂ細胞でＨＲＶ１６接種により誘導されるＩＣＡＭ−１発現に効果が無いことが分かった（２時間感染）。しかし参照化合物２は顕著に有力な阻害効果を示した（ＩＣ５０＝０．３７ｎＭ）。比較するとプロピオン酸フルチカゾンの効果はさらに一層低い（ｍｏｄｅｓｔ）濃度依存的効果が、参照化合物２よりも１０，０００−倍高い濃度でのみ明らかとなった（結果は示さず）。上皮細胞を参照化合物１または参照化合物２のいずれかで処理すると、ＨＲＶ−１６（表１）またはＨＲＶ３９（図５）のいずれかを用いた接種に応答してＩＬ−８生産の顕著な抑制を生じることが分かった。
【０２０９】
感染細胞内でのＲＮＡウイルスのシグナル伝達は複雑であるが、ＮＦκＢおよびＩＲＦ−３の両方の活性化が関与している可能性がある。ウイルス由来の一本鎖ＲＮＡ、またはウイルス侵入後にプロセッシングされた二本鎖ＲＮＡは、ＲＩＧ−Ｉ，ＭＤＡ５またはＴＬＲ３のようなウイルスＲＮＡ受容体を刺激する。このような刺激された応答は、ＩＲＦ３／７またはＮＦκＢのいずれかの活性化を引き起こす。ＮＦκＢの活性化は、炎症性サイトカインの放出を促進し、カスパーゼおよびインターフェロン生産に及ぼす幾らかの刺激効果をもたらす。興味深いことに、ＩＲＦ３／７の活性化は抗ウイルスタンパク質の生産を直接的に、すなわちインターフェロン生産およびシグナル伝達から独立して引きだすことができる（図６）。
【０２１０】
参照化合物１、参照化合物２、プレコナリル、ｐａｎ  ｐ３８阻害剤ＢＩＲＢ  ７９６（標準的なｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤）またはプロピオン酸フルチカゾンを用いた処理が、Ｈ
ＲＶ１６によるＨＲＶ−１６−誘導インターフェロンβの誘導に及ぼす効果を調査した。結果は処理が評価されたことを示し、参照化合物２がそのインターフェロンβ誘導において際立った増加を生じる能力により区別された（図７）。引き続く実験で、インターフェロンβ−中和抗体をインキュベーション培地に含めると、ウイルス負荷を約１から２の対数値の規模で上げることが分かったので、ＨＲＶ−誘導インターフェロン生産がＭＲＣ−５でのＨＲＶ１６ウイルス負荷を制限することが証明示された（結果は示さず）。このデータは、感染したＭＲＣ−５細胞で参照化合物２によるインターフェロンβの誘導が、この化合物のＨＲＶ１６ウイルス負荷を下げる能力に重要な役割を果たすらしいことを強く示唆している。
【０２１１】
この文献は、宿主のチロシンキナーゼ酵素の活性化が、最終的にＨＲＶに感染した細胞から子孫のウイルスの放出を導くプロセスに重要な役割を果たす可能性があるという多くの示唆を提供する。しかし特定のキナーゼ酵素が果たす役割の明確な定義はない。したがって式（Ｉ）の化合物は最初に無細胞系で、チロシンキナーゼ酵素の範囲を阻害するその能力について評価し、そして結果を以下に与える（表２）。
【０２１２】
【表１７】
2013530964.tif 000025
【０２１３】
参照化合物１および参照化合物２について得られた結果は、包括的なキナーゼプロファイリングにより評価されたＫｄ予測値と広く一致する（ＫＩＮＯＭＥ  Ｓｃａｎ，Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ（結果は示さず）。
【０２１４】
ＨＲＶ−１６はＮＦκＢの活性化を誘導し、そしてＮＦκＢ−非依存性（ＩＬ−６，ＩＬ−８）および（少なくとも部分的には）依存的メカニズム（ＧＭ−ＣＳＦ）の両方を介して、ヒトの気道上皮細胞から誘導型のサイトカインを放出させることができると報告されてきた（Ｋｉｍ  Ｊ．，Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０００，１６５：３３８４−３３９２．）。胸の上皮細胞では、ＳＹＫはＴＮＦα−誘導のＮＦκＢ活性化を強化する（Ｚｈｏｕ  Ｑ．ａｎｄ  Ｇｅａｈｌｅｎ  Ｒ．Ｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８：１３４８−１３５６．）。Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ−細胞では、ＮＦκＢのＴＮＦα−誘導活性化もＳＹＫを介するシグナル伝達に依存することが報告された（Ｔａｋａｄａ  Ｙ．ａｎｄ  Ａｇｇａｒｗａｌ  Ｂ．Ｂ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００４，１７３：１０６６−１０７７．）。ＨＲＶはＨｅＬａ細胞でＩＲＦ−３活性化を破壊すると報告された（Ｐｅｎｇ  Ｔ．，Ｋｏｔｌａ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００６，８０：５０２１−５０３１．）。したがって表２に列挙した化合物のＨＲＶ−１６誘導ＮＦκＢおよびＩＲＦ−３活性化に及ぼす効果を調査した。
【０２１５】
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞で、ＩＲＦ−３のＨＲＶ−１６−誘導活性化に及ぼす処理の効果ついて調査した（１０ＭＯＩで２時間後）。結果は参照化合物２およびダサチニブの処理のみがＩＲＦ−３のＨＲＶ−１６誘導活性化を強化したことを示す（図８）。対照的に、参照化合物１には効果が無く、一方ＢＩＲＢ−７９６，プロピオン酸フルチカゾンおよびＢＡＹ  ６１−０３６はＩＲＦ−３活性化を阻害する傾向を示した。
【０２１６】
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞で、ＮＦκＢのＨＲＶ−１６−誘導活性化に及ぼす各処理の効果について調査した（１０ＭＯＩで２時間後）。参照化合物２およびＳＹＫ阻害剤、例えばＢＡＹ  ６１−０３６およびＲ−４０６が、ＨＲＶ−１６が誘導したＮＦκＢ−誘導型の活性化を阻害したことが確立された。参照化合物１は、ＨＲＶ−１６が誘導したＮＦκＢ−誘導型の活性化の阻害の幾つかの証拠をもたらしたが、ＢＩＲＢ−７９６、プロピオン酸フルチカゾンおよびダサチニブは、この応答について明確な効果が無かった（図９）。これらの結果を以下にまとめる（表３）。
【０２１７】
【表１８】
2013530964.tif 000026
【０２１８】
ｃ−ＳＲＣ／ＳＹＫプロット  対  ＨＲＶ−１６ウイルス負荷に及ぼす効力
ダサチニブ（ＳＲＣファミリーのキナーゼ阻害剤）およびＢａｙ６１−０３６１／Ｒ−４０６（ＳＹＫ阻害剤）の組み合わせは、ＨＲＶ１６のウイルス負荷に対してより良い効力を示すので、ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫ阻害活性の生成物と、抗−ＨＲＶ活性（ＭＲＣ５中のＣＰＥ）との間の関係を分析した。これにより指数とＣＰＥ阻害との間の良好な相関が明らかになり、ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫの双方の同時阻害が、参照化合物２のプロファイルを真似る有力な抗−ＨＲＶ活性をもたらすことを示唆した（図１０）。
【０２１９】
これらの結果が他のライノウイルス株にも広く適用できるかどうかを決定するために、ＨＲＶ  １ＢおよびＨＲＶ３９を使用して追加の実験を行った。これらの実験で、参照化合物２はＨＲＶ１ＢおよびＨＲＶ３９力価の有力な阻害剤であるが、参照化合物１はほとんど効果が無いか、または識別可能な効果が全く無いことが確認された。（ＭＲＣ−５細胞、０．１または１０ＭＯＩ，３日；結果は示さず）。
【０２２０】
本明細書に提示する結果は、細胞の感染後、インビトロでのＨＲＶ−１６ウイルス負荷
の効果的阻害が、ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫの両酵素の同時阻害に依存し、その薬理が単一、二重阻害化合物、または２種の化合物の作用を介して送達されるのかどうかにかかわらず、個々のキナーゼに選択的に作用することを示す。
【０２２１】
このように本発明の一態様では、ＳＲＣおよびＳＹＫの阻害剤を含んでなる化合物または組成物を、特にＨＲＶ感染の処置または防止のために提供する。
【０２２２】
ＨＲＶ−１６感染、ウイルス負荷の評価
ヒト  ライノウイルスＲＶ１６（ＨＲＶ１６）は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得た。ウイルスストックは、Ｈｅｌａ細胞をＨＲＶに８０％の細胞が細胞変性するまで感染させることにより作成した。ＭＲＣ５細胞（ヒト肺線維芽細胞，ＡＴＣＣ）を、０．１ＭＯＩ（０．１の感染多重度）のＨＲＶ１６で感染させ、そして３３℃で１時間、穏やかに攪拌しながらインキュベーションして吸着を刺激した。次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、新しい培地（ＤＭＥＭ−５％ＦＣＳ）を加え、そして細胞をさらに７２時間インキュベーションした。上清（２０μＬ）を集め、そして１０−倍の連続希釈を、１％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭを用いて調製した。すべての滴定はコンフルエントなＨｅｌａ細胞単層を、連続希釈した上清（１０−１−１０−５）で感染させることにより行い、次いで各希釈での細胞変性効果を、感染から３日後に視覚検査により評価した。次いで細胞を確認のためクリスタルバイオレットで染色した。５０％のＨｅｌａ細胞を感染させるために必要なウイルス量を、各処理についてＴＣＩＤ５０として算出した（５０％組織培養感染用量、Ｕ（単位）／２０μＬ）。化合物はＨＲＶ１６感染の２時間前、および感染から１時間後に非感染ＨＲＶを洗い出した時に加えた。
【０２２３】
ＭＲＣ５中のＨＲＶ１６誘導ＣＰＥの評価
ＭＲＣ−５細胞を、５％ＦＣＳおよび１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含むＤＭＥＭ中でＨＲＶ１６（１のＭＯＩ）に感染させ、続いて３３℃で１時間インキュベーションして吸着を刺激した。上清を吸引し、そして新しい培地を加え、次いで調製物を４日間インキュベーションした。適宜、細胞を試験化合物またはＤＭＳＯと２時間、プレインキュベーションし、そして化合物およびＤＭＳＯをウイルスを洗い出した後に再度、加えた。上清を吸引し、そしてメチレンブルー溶液（２％ホルムアルデヒド，１０％メタノールおよび０．１７５％メチレンブルー）と室温で２時間インキュベーションした。洗浄後、１％ＳＤＳを各ウェルに加え、そしてプレートを１〜２時間、軽く振とうした後、６６０ｎｍでの吸収を読んだ。各ウェルについて阻害の割合を計算した。ＩＣ５０値は、試験化合物の連続希釈から作成した濃度−応答曲線から算出した。
【０２２４】
ＨＲＶ１６およびインターフェロンβの転写のＰＣＲによる評価
ウイルスに感染させたＭＲＣ５細胞（上記のように）を、ウイルスＲＮＡまたはｍＲＮＡの検出に使用した。全ＲＮＡ抽出物および逆転写は、ＴａｑＭａｎ（Ｒ）Ｆａｓｔ  Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴＴＭ  Ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ  Ｉｎｃ．Ａｕｓｔｉｎ  ＴＸ）を使用して行った。ＨＲＶ１６（ＰｒｉｍｅｒＤｅｓｉｇｎ  Ｌｔｄ，Ｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎ，ＵＫ），ＩＦＮβ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＵＫ）およびハウスキーピング遺伝子としてＧＡＰＤＨ（ＰｒｉｍｅｒＤｅｓｉｇｎ  Ｌｔｄ，Ｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎ，ＵＫ）の遺伝子転写レベルは、ＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓＴＭ  ＲＴ−ＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＵＫ）について市販されているプライマーを使用してリアル−タイムＰＣＲにより定量した。異なるサンプル間のｃＤＮＡ濃度の変動はハウスキーピング遺伝子を使用して補正し、これにより各ｃＤＮＡサンプル中のＧＡＰＤＨ濃度を算出し、そしてｃＤＮＡを希釈して等量のＧＡＰＤＨを含むようにした。ＧＡＰＤＨの標準曲線は、未処理の対照ｃＤＮＡの連続希釈を行うことにより作成した。様々な処理後に存在する遺伝子転写産物の相対量を計算し、そして目的の遺伝子について算出された値をハウスキーピング遺伝
子の値についで算出された値で除算することにより標準化した。
【０２２５】
ヒト  ライノウイルスにより活性化されるＩＬ−８放出およびＩＣＡＭ１発現の評価
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞をライノウイルスに５のＭＯＩで感染させ、そして３３℃で穏やかに振とうしながら２時間インキュベーションして吸着を強化した。試験化合物はＨＲＶ感染の２時間前および感染の２時間後に残存する細胞外ＨＲＶを洗い出した時に加えた。次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、新しい培地を加え、そして細胞をさらに７２時間インキュベーションした。上清はＤｕｏｓｅｔ  ＥＬＩＳＡ発色キット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を使用してＩＬ−８濃度のアッセイ用に集めた。
【０２２６】
細胞表面上のＩＣＡＭ−１発現レベルは、細胞に基づくＥＬＩＳＡにより測定した。適切にインキュベーションした後、細胞をＰＢＳ中４％のホルムアルデヒドで固定した。０．１％アジ化ナトリウムおよび１％過酸化水素を添加することにより内因性ペルオキシダーゼを止めた後、ウェルをバッファー（ＰＢＳ中の０．０５％  Ｔｗｅｅｎ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）で洗浄した。ブロッキング溶液とインキュベーションした後（ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中の５％ミルク中、１時間）、細胞を抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体と５％ＢＳＡ  ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（１：５００）中で一晩、インキュベーションした。次いでウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、そして二次抗体（ＨＲＰ−結合抗ウサギＩｇＧ，Ｄａｋｏ  Ｌｔｄ．）とインキュベーションした。ＩＣＡＭ−１シグナルは、基質を加え、そして光学密度を分光計を使用して４５０ｎｍの波長で、そして参照波長を６５５ｎｍで読むことにより検出した。次いでウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、そして各ウェル中の総細胞数はクリスタルバイオレット染色および１％ＳＤＳ溶液による溶出後に５９５ｎｍでの吸収を読むことにより測定した。測定されたＯＤ４５０−６５５の読み取りは、各ウェル中のＯＤ５９５の読み取りで除算することにより細胞数について補正した。
【０２２７】
気液界面培養した気管支上皮細胞を使用したＨＲＶ−３９ウイルス負荷およびＩＬ−８生産
気液界面を使用して培養した初代鼻上皮細胞を、Ｅｐｉｔｈｅｌｉｘ  Ｓａｒｌ（Ｇｅｎｅｖａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入した。選択濃度の試験化合物または賦形剤（ＤＭＳＯ；０．５％の最終濃度）のいずれかを含む新しい温めた培地（２００μＬ）を上のチャンバーに移し、そして選択濃度の試験化合物または賦形剤（（ＤＭＳＯ；０．５％の最終濃度）のいずれかを含む新しい温めた培地（７００μＬ）を下のチャンバーに移した。２時間インキュベーションした後、上のウェルの培地を慎重に取り出した。翌日、選択濃度の試験化合物または賦形剤（（ＤＭＳＯ；０．５％の最終濃度）のいずれかを含む新しい温めた培地（２００μＬ）を、上のチャンバーに再び移し、そして２時間インキュベーションした後、培地を取り出した。３日目に、細胞を再度２時間処理し、そして培地を取り出した。
【０２２８】
上のウェル中の細胞を、５０μＬのＨＲＶ−３９（１  ｘ  １０６／ウェルの予想細胞数で、約１０のＭＯＩを生じる）で感染させ、そして１時間インキュベーションした。次いで上の培地を吸引により取り出し、そしてウェルを温めたＰＢＳで２回洗浄した。プレートを３７℃でインキュベーションした。感染から１時間後、および１０，１２，７２および１２０時間後に、温めた（３７℃）一定量のＰＢＳ（３００μＬ）を上のチャンバーに加え、そして調製物を１０分間放置した。上清を上のチャンバーから集めた。上清の一定量（１５０μＬ）を、ＩＬ−８サイトカインアッセイ用に保持し、そして−２０℃で維持し、そして上清の第二の一定量（１５０μＬ）をウイルス力価アッセイ用に１５％シュクロース（最終３．７５％）を含有する５０ｕＬの培地と混合し、そして−２０℃に維持した。
【０２２９】
ＩＬ−８濃度はＤｕｏｓｅｔ  ＥＬＩＳＡ発色キット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉ
ｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ；図３Ｂ）を使用して測定した。ウイルス力価は、Ｈｅｌａ細胞でＣＰＥアッセイにより以下のように予測した：上清（２０μＬ）を集め、そして１０−倍の連続希釈を、５％−ＦＢＳ  ＤＭＥＭで調製した。すべての滴定は、コンフルエントなＨｅｌａ細胞単層（９６ウェルプレート中）を連続希釈した上清調製物（１０−１〜１０−５）で感染させることにより行った。生じた細胞変性効果（ＣＰＥ）は感染から５日後に視覚検査により評価した。５０％のＨｅｌａ細胞を感染させるために必要なウイルス量を各処理について算出し、そしてｌｏｇ［ＴＣＩＤ５０］（Ｕ／２０μＬ）として報告する。
【０２３０】
キナーゼ酵素活性の測定（ｐ３８α，ＨＣＫ，ｃ−ＳＲＣ，ＳＹＫ）
試験化合物の酵素阻害活性は、ドナーおよびアクセプターフルオロフォア（Ｚ−ＬＹＴＥ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の双方で標識した合成ペプチドを使用して、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）により測定した。ｐ３８  ＭＡＰＫ  α（ＭＡＰＫ１４：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に関して、酵素活性は下流の分子であるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性化／リン酸化を測定することにより間接的に評価した。ｐ３８  ＭＡＰＫ  αタンパク質を試験化合物と室温で２時間混合した。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ），ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のリン酸化標的であるＦＲＥＴペプチド（２μＭ）、およびＡＴＰ（１０μＭ）を、次いで酵素／化合物混合物に加え、そして１時間インキュベーションした。発色試薬を加え、そして混合物を１時間インキュベーションした後、蛍光による検出でアッセイプロトコールを完了した。酵素ＨＣＫ，ｃ−ＳＲＣおよびＳＹＫを同様の様式で評価した。各酵素を試験化合物と室温で２時間インキュベーションした。次いでＦＲＥＴペプチド（２μＭ）、および適切なＡＴＰ溶液（ＨＣＫおよびＳＹＫについては１５μＭ  ＡＴＰ、そしてｃ−ＳＲＣについては２００μＭ）を酵素／化合物混合物に加え、そして１時間インキュベーションした。発色試薬を加えた後、混合物を１時間インキュベーションし、そしてアッセイプロトコールをマイクロプレートリーダー中の蛍光レベルの検出により完了した。各反応の阻害の割合は、非阻害対照に対して算出し、そして５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を濃度−応答曲線から算出した。
【０２３１】
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞中のＩＲＦ−３およびＮＦκＢのＨＲＶ−１６誘導型活性化の測定
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）は１０ＭＯＩ（１０の感染多重度）のＨＲＶ１６で感染させ、そして３３℃で２時間インキュベーションした。次いで細胞は氷上で掻き取ることにより集め、そして核調製物は核タンパク質抽出キット（ＡｃｔｉｖｅＭｏｔｉｆ，Ｒｉｘｅｎｓａｒｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して調製した。次いでＮＦκＢ活性およびＩＲＦ３活性はＴｒａｎｓＡＭＴＭ  ＮＦκＢ（ｐ６５）ＥＬＩＳＡキットまたはＴｒａｎｓＡＭＴＭ  ＩＲＦ３  ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。化合物の効果は、ＨＲＶ１６感染の２時間前にそれらを加えることにより評価した。
【０２３２】
本明細書および以下に続く特許請求の範囲を通して、文脈が他を要求しない限り、用語「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形、例えば「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、言及した整数、工程、整数の群、または工程の群を含むことを意味するが、他の整数、工程、整数の群または工程の群を排除しないと理解されるだろう。
【０２３３】
本明細書で参照するすべての特許および特許出願は、引用によりそれら全部を編入する。
【図１】
2013530964.tif 000034
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2013530964.tif 000038
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2013530964.tif 000042
【図１０】
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【国際調査報告】
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