(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のスルファモイル安息香酸ヘテロ二環性誘導体または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびTRPM8受容体を介した種々の障害の治療におけるそれらの使用に関する。2013538784.tif 000036
2013538784.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013538784.tif 000032
（式中、
Ａｒ１は、単環性ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、二環性ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルシリル、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)シリル、トリ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)シリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｒ５Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクリル、またはＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−
（該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｒ５Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）− およびニトロから独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｘは、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−Ｃ０−Ｃ４アルキル、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−、およびＲ７Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−
（該アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよい）から独立に選ばれ；
ｍは、１、２または３であり；ｍが２以上の場合、Ｒ１は同じかまたは異なっており；
ｎは、１、２または３であり；ｎが２以上の場合、Ｒ２は同じかまたは異なっており；
ｑは、１、２、３、４または５であり；ｐが２以上の場合、Ｘは同じかまたは異なっており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、５〜１０員のアリール、５〜１０員のアリールＣ０−Ｃ４アルキル、
（該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、およびニトロから独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、
（該ヘテロシクリルおよびアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基を有していてもよい）から独立に選ばれ；
または、それに代わってＲ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄を含んでもよい４〜８員環（該４〜８員環は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノからなる群から独立に選ばれる１〜６の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよい）
または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを提供する。
【請求項２】
式（II）の化合物
【化２】
2013538784.tif 000033
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２、Ｘ、ｍおよびｎは、（１）に記載された定義と同じであり；ｐは、１、２、３、または４であり；ｐが２以上の場合、Ｘは同じかまたは異なっている）
または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項３】
式（III）の化合物
【化３】
2013538784.tif 000034
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびｎは、（２）に記載された定義と同じであり；
ｐは、１または２であり；ｐが２の場合、Ｘは同じかまたは異なっており；
Ｙは、炭素または窒素であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、窒素、酸素および炭素から独立に選ばれ；
ｍは、２であり；そして
ｎは、０または１である）
または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項４】
以下から選ばれる、請求項１および３のいずれかひとつに記載された化合物：
4−(N−(ベンゾフラン−5−イルメチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(ベンゾフラン−6−イルメチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸；
3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(ベンゾフラン−5−イルメチル)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(ベンゾフラン−6−イルメチル)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸；
4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸；
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸；
3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
3−クロロ−4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸；
4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸；
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
and 4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸；
または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項５】
式（IV）の化合物
【化４】
2013538784.tif 000035
（式中、
Ａｒ２は、二環性ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルシリル、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)シリル、トリ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)シリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−C4アルキルＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｒ５Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクリル、またはＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−；
（該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｒ５Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）− およびニトロからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｘは、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−Ｃ０−Ｃ４アルキル、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−、およびＲ７Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−
（該アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよい）から独立に選ばれ；
ｎは、１、２または３であり；ｎが２以上の場合、Ｒ２は同じかまたは異なっており；
ｐは、１、２、３、４または５であり；ｐが２以上の場合、Ｘは同じかまたは異なっており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノＣ１−Ｃ４アルキル、５〜１０員のアリール、５〜１０員のアリールＣ０−Ｃ４アルキル、
（該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、および、ニトロから独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル；
（該ヘテロシクリルおよびアルキルは、アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基を有していてもよい）から独立に選ばれ；
または、それに代わってＲ５およびＲ６またはＲ７およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄を含んでもよい４〜８員環を形成してもよく；該４〜８員環は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノからなる群から独立に選ばれる１〜６の置換基で置換されていてもよい）
または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項６】
TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療用薬剤を製造するための請求項１〜４のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項７】
前記病態または障害が、慢性疼痛；冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛；術後疼痛；骨関節炎；リウマチ性関節炎痛；がん性疼痛；神経痛；神経障害；痛覚過敏；神経損傷；偏頭痛；群発性および緊張性頭痛；虚血；過敏性腸症候群；神経変性；線維筋痛症；脳卒中；かゆみ；不安およびうつを含む精神疾患；喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちCOPDなどの炎症性障害；肺高血圧症；他のストレス関連障害を含む不安；排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害；およびこれらの組み合わせを含む、１以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
ヒトを含む哺乳動物個体における、TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療方法であって、治療有効量の請求項１〜４のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを該治療が必要な哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項９】
前記病態または障害が、慢性疼痛；冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛；術後疼痛；骨関節炎；リウマチ性関節炎痛；がん性疼痛；神経痛；神経障害；痛覚過敏；神経損傷；偏頭痛；群発性および緊張性頭痛；虚血；過敏性腸症候群；神経変性；線維筋痛症；脳卒中；かゆみ；不安およびうつを含む精神疾患；喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちCOPDなどの炎症性障害；肺高血圧症；他のストレス関連障害を含む不安；排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害；およびこれらの組み合わせを含む、１以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグと、該化合物の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
他の薬理学的に活性な薬剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療に使用するための、請求項１〜４のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、TRPM8受容体調節剤として作用するスルファモイル安息香酸ヘテロ二環性誘導体に関する。本発明はまた、新規スルファモイル安息香酸ヘテロ二環性誘導体の製造方法、ならびに、広範囲な疾患、症候群、および障害の治療のための、特に炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害の治療のための上記誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一過性受容体電位（TRP）チャネルは、最大のイオンチャネル群のひとつであり、６つのサブファミリー（TRPV、TRPM、TRPA、TRPC、TRPPおよびTRPML）に分けられる。TRPチャネルは、種々の物理的刺激（たとえば、温度、モル浸透圧濃度、機械的刺激）および化学的刺激によって活性化される選択的陽イオンチャネルである。TRPM8は、TRPチャネルファミリーのメンバーである。TRPM8受容体は、2002年にクローン化され（非特許文献１；非特許文献２）、低温およびメントールに感受性があることが見出され、このことから、冷メントール受容体−１（CMR−1）として命名された。TRPM8は、メントールやイシリンのような化学剤によるものはもちろん、非侵害性刺激（15〜28℃）および侵害性冷刺激（＜15℃）の両方の範囲で温度変化を感知しうる。
【０００３】
TRPM8は、ＡデルタおよびＣ線維を含む一次侵害受容ニューロンに局在し、炎症を媒介する二次伝達物質シグナルによっても調節される（非特許文献３；非特許文献４）。TRPM8がＡデルタにもＣ線維にも局在することは、これらのニューロンが変化した病的状態において、灼熱感を伴うことの多い疼痛を引き起こす低温感受性異常が発症することの根拠となる（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。また、Gauchanらにより、オキサリプラチンで誘導した冷アロディニアマウスモデルにおいて、一次求心性神経におけるTRPM8の発現が増大したことが報告されている（非特許文献８）。第３世代のプラチナベース化学療法剤であるオキサリプラチンは、寒冷暴露によって増悪する重篤な感覚性神経毒症状を患者に引き起こす。
【０００４】
化学的または熱的な冷却によって誘発される寒冷不耐症や矛盾灼熱感は、広範囲な臨床的障害で見られる症状と酷似している。このことは、新規な抗痛覚過敏剤または抗アロディニア剤として、TRPM8調節剤を開発することの強い理論的根拠となる。TRPM8は、脳、肺、膀胱、消化管、血管、前立腺および免疫細胞において発現していることも知られており、広範囲な疾患を調節して治療できる可能性がある。
【０００５】
国際特許出願（特許文献１）には、その意図するところによれば、泌尿器障害を治療するための冷メントール受容体−１（CMR−1）拮抗剤としての、置換４−ベンジルオキシ−フェニルメチルアミド誘導体が記載されている。国際特許出願（特許文献２）には、その意図するところによれば、呼吸器疾患または障害の治療および／または予防のための方法ならびに医薬組成物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2006/040136 A1
【特許文献２】WO2006/040103 A1
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】McKemy, D.D.ら, Nature 416, 52-58, 2002
【非特許文献２】Peier, A.D., Cell 108, 705-715, 2002
【非特許文献３】Abe, J., ら Neurosci Lett 2006, 397(1-2), 140-144
【非特許文献４】Premkumar, L.S., ら, J. Neurosci, 2005, 25(49), 11322-11329
【非特許文献５】Kobayashi, K., ら, J Comp Neurol, 2005, 493(4), 596-606
【非特許文献６】Roza, Cら Pain, 2006, 120(1-2), 24-35
【非特許文献７】Xing, H., ら, J Neurophysiol, 2006, 95(2), 1221-30
【非特許文献８】Gauchan, P.ら Neurosci Lett, 2009, 458, 93-95
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
当該技術分野において、TRPM8受容体による調節の影響を受ける哺乳動物の疾患、症候群、または病態、たとえば、慢性疼痛；冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛；術後疼痛；骨関節炎；リウマチ性関節炎痛；がん性疼痛；神経痛；神経障害；痛覚過敏；神経損傷；偏頭痛；群発性および緊張性頭痛；虚血；過敏性腸症候群；神経変性；線維筋痛症；脳卒中；かゆみ；不安およびうつを含む精神疾患；喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちCOPDなどの炎症性障害；肺高血圧症；他のストレス関連障害を含む不安；排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害；これらの組み合わせなどの治療に使用することができるTRPM8拮抗剤が必要とされている。
【０００９】
TRPM8拮抗剤は、消化管から良好に吸収され、代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有するべきである。また、TRPM8拮抗剤は、非毒性であるべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定、非吸湿性、かつ製剤化が容易な物理的形態で存在するであろう。特に、本発明の化合物としては、TRPM8受容体と強く結合し、かつ拮抗剤としての機能活性を示すものが望ましい。本発明は、優れたTRPM8拮抗活性を有する新規化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
TRPM8拮抗活性を有する本発明の化合物は、上記先行技術と構造的に全く異なっている。
【００１１】
WO2009/025793には、スルファモイル安息香酸化合物が開示されている。しかしながら、これらの化合物は、味覚、特に苦味に対する味覚を調節するためのヒト２型味覚受容体に関連しており、TRPM8受容体を介した種々の障害を治療するためのTRPM8受容体拮抗剤とは大きく異なる。すなわち、本発明のスルファモイル安息香酸ヘテロ二環性誘導体に関しては、前記特許文献では、実施例として開示されておらず、またTRPM8受容体を介した種々の障害の治療に有用なTRPM8受容体拮抗活性を有するとの開示もない。
【００１２】
（１）本発明は、TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療に有用な式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013538784.tif 000003
（式中、
Ａｒ１は、単環性ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、二環性ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｒ３Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＲ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−であり；
【００１３】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルシリル、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)シリル、トリ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)シリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｒ５Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクリル、またはＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−
（該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｒ５Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）− およびニトロから独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい）であり；
【００１４】
Ｘは、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−Ｃ０−Ｃ４アルキル、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−、およびＲ７Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−
（該アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよい）から独立に選ばれ；
ｍは、１、２または３であり；ｍが２以上の場合、Ｒ１は同じかまたは異なっており；
ｎは、１、２または３であり；ｎが２以上の場合、Ｒ２は同じかまたは異なっており；
ｑは、１、２、３、４または５であり；ｐが２以上の場合、Ｘは同じかまたは異なっており；
【００１５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキル、５〜１０員のアリール、５〜１０員のアリールＣ０−Ｃ４アルキル、
（該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、およびニトロから独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ３−Ｃ８ シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル、
（該ヘテロシクリルおよびアルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基を有していてもよい）から独立に選ばれ；
または、それに代わってＲ３およびＲ４、Ｒ５およびＲ６またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄を含んでもよい４〜８員環（該４〜８員環は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノからなる群から独立に選ばれる１〜６の置換基で置換されていてもよい）を形成してもよい）
【００１６】
または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを提供する。
【００１７】
（２）本発明の好ましい化合物は、式（II）
【化２】
2013538784.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２、Ｘ、ｍおよびｎは、（１）に記載された定義と同じであり；ｐは、１、２、３、または４であり；ｐが２以上の場合、Ｘは同じかまたは異なっている）
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグである。
【００１８】
（３）本発明のより好ましい化合物は、式（III）
【化３】
2013538784.tif 000005
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびｎは、（２）に記載された定義と同じであり；
ｐは、１または２であり；ｐが２の場合、Ｘは同じかまたは異なっており；
Ｙは、炭素または窒素であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、窒素、酸素および炭素から独立に選ばれ；
ｍは、２であり；そして
ｎは、０または１である）で表わされる化合物
または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを提供する。
【００１９】
（４）本発明の好適な個々の化合物は、
4−(N−(ベンゾフラン−5−イルメチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(ベンゾフラン−6−イルメチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸；
3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(ベンゾフラン−5−イルメチル)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(ベンゾフラン−6−イルメチル)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸；
4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸；
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸；
3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
3−クロロ−4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸；
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸；
4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸；
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸；
and 4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸；
または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグである。
【００２０】
（５）また、本発明は、（１）から（４）のいずれかひとつに記載される本発明の化合物の製造方法における中間体（IV）
【化４】
2013538784.tif 000006
（式中、
Ａｒ２は、二環性ヘテロアリールであり；
【００２１】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルシリル、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)シリル、トリ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)シリル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、シアノ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、C1−C4アルキルＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−、Ｒ５Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクリル、またはＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−
（該Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｒ５Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）− およびニトロからなる群から独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｘは、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−Ｃ０−Ｃ４アルキル、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−、およびＲ７Ｎ（Ｒ８）Ｃ（＝Ｏ）−
（該アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基で置換されていてもよい）から独立に選ばれ；
【００２２】
ｎは、１、２または３であり；ｎが２以上の場合、Ｒ２は同じかまたは異なっており；
ｐは、１、２、３、４または５であり；ｐが２以上の場合、Ｘは同じかまたは異なっており；
【００２３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノＣ１−Ｃ４アルキル、５〜１０員のアリール、５〜１０員のアリールＣ０−Ｃ４アルキル、
（該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、および、ニトロから独立に選ばれる１〜５の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および３〜８員のヘテロシクリルＣ１−Ｃ４アルキル；
（該ヘテロシクリルおよびアルキルは、アルキルおよびハロゲンから独立に選ばれる１〜４の置換基を有していてもよい）から独立に選ばれ；
または、それに代わってＲ５およびＲ６またはＲ７およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄を含んでもよい４〜８員環を形成してもよく；該４〜８員環は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、およびジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノからなる群から独立に選ばれる１〜６の置換基で置換されていてもよい）
の化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを提供する。
【００２４】
（６）本発明はまた、TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療用薬剤を製造するための（１）〜（４）のいずれかひとつに記載した本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００２５】
（７）本発明はまた、前記病態または障害が、慢性疼痛；冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛；術後疼痛；骨関節炎；リウマチ性関節炎痛；がん性疼痛；神経痛；神経障害；痛覚過敏；神経損傷；偏頭痛；群発性および緊張性頭痛；虚血；過敏性腸症候群；神経変性；線維筋痛症；脳卒中；かゆみ；不安およびうつを含む精神疾患；喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちCOPDなどの炎症性障害；肺高血圧症；他のストレス関連障害を含む不安；排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害；およびこれらの組み合わせを含む、１以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、（６）に記載の使用を提供する。
【００２６】
（８）本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物個体における、TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療方法であって、治療有効量の（１）〜（４）のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを該治療が必要な哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
（９）本発明はまた、前記病態または障害が、慢性疼痛；冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛；術後疼痛；骨関節炎；リウマチ性関節炎痛；がん性疼痛；神経痛；神経障害；痛覚過敏；神経損傷；偏頭痛；群発性および緊張性頭痛；虚血；過敏性腸症候群；神経変性；線維筋痛症；脳卒中；かゆみ；不安およびうつを含む精神疾患；喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちCOPDなどの炎症性障害；肺高血圧症；他のストレス関連障害を含む不安；排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害；およびこれらの組み合わせを含む、１以上の炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害であることを特徴とする、（８）に記載の方法を提供する。
【００２８】
（１０）本発明はまた、（１）〜（４）のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグと、該化合物の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
（１１）本発明はまた、他の薬理学的に活性な薬剤をさらに含むことを特徴とする、（１０）に記載の医薬組成物を提供する。
【００３０】
（１２）本発明はまた、TRPM8受容体拮抗活性を介した病態または障害の治療に使用するための、（１）〜（４）のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグを提供する。
【００３１】
（１３）本発明はまた、（１）〜（４）のいずれかひとつに記載した化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００３２】
TRPM8受容体活性を介した病態または障害としては、TRPM8関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明の効果】
【００３３】
本発明の化合物は、TRPM8受容体拮抗活性示す。本発明の化合物は、低毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、TRPM8受容体以外のタンパク質に対する低い結合親和性、低い薬物−薬物相互作用、および良好な代謝安定性を示しうるものである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本明細書において、基またはアルコキシもしくはヒドロキシアルキルのような基の一部としての、用語「アルキル」は、あらゆる異性体形態の直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、少なくとも１個、多くとも４個の炭素原子を含有する、上記で定義されたアルキル基を指す。このようなアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルが挙げられる。上記アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、iso−プロポキシ、ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−ブトキシが挙げられる。
【００３５】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、単環基または二環基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、およびアダマンチルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書において、用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指し、用語「ハロ」は、上記ハロゲン、すなわち、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）を指す。
【００３７】
本明細書において、用語「ハロアルキル」は、上記で定義されたハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ヨードメチル、およびブロモメチルなどの基を含むが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書において、用語「ハロアルコキシ」は、ハロアルキル−Ｏ−を意味し、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ヨードメトキシ、およびブロモメトキシなどの基を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書において、用語「アルコキシ」は、Ｏ−アルキル基を意味し、この「アルキル」は上記で定義された通りである。
【００４０】
本明細書において、用語「アリール」は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる０〜４個のヘテロ原子含んでもよい単環性もしくは二環性炭素環基であるか、または単環性もしくは二環性ヘテロシクリル環基を意味し；以下に限定されるわけではないが、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ、ピラゾロピリミジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾロピリミジニルなどが挙げられ、当該環は、完全に飽和しているか、またはたとえば、ピリジン−2 −スルホニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロナフタレニルのような一部飽和している環を含む。
本明細書において、用語「単環性ヘテロアリール」は、用語「アリール」で定義される二環性ヘテロシクリル環基、ならびにこれらのＮ−酸化物およびＳ−酸化物を意味する。
【００４１】
したがって、本明細書において、用語「二環性ヘテロアリール」は、用語「アリール」で定義される二環性ヘテロシクリル環基、ならびにこれらのＮ−酸化物およびＳ−酸化物を意味する。
本明細書において、用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む飽和環基を意味する。このようなヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−酸化物およびＳ−酸化物が挙げられる。
【００４２】
本明細書において、用語「Ｃ０」は、直接結合を意味する。
【００４３】
環上の置換基は、化学的に許される限り、どの原子にも存在してもよい。
たとえば、
【化５】
2013538784.tif 000007
において、Z1が窒素であり、Y、Z2、およびZ3が炭素であるとき、(R2)nは、該環内のZ1および／またはその他の炭素原子上にあってもよい。
二環性ヘテロシクリル環
【化６】
2013538784.tif 000008
において、結合位置は、Ｙを含む左側環上である。
【００４４】
本明細書において、用語「保護基」は、T.W.Greeneら（John Wiley & Sons,2006）により著されたProtective Groups in Organic Synthesisに記載されている典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選ばれるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
【００４５】
本明細書において、用語「治療する」は、この用語が使用される障害もしくは病態、またはこのような障害もしくは病態の１以上の症状の、回復、緩和、進行の阻止、または予防を指す。本明細書において、用語「治療」は、上記で定義された「治療する」が実施されることを指す。
【００４６】
本明細書において、用語「治療する」および「治療」は、これらの用語が適用される障害もしくは病態、またはこのような障害もしくは病態の１以上の症状の、回復、緩和、進行の阻止、または予防を包含する、治癒的、緩和的、および予防的治療を指す。
【００４７】
本明細書において、冠詞「ａ」または「ａｎ」は、他に指示のない限り、言及対象の単数および複数のいずれも指す。
【００４８】
「本発明の化合物」の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の、あらゆる塩、溶媒和物、水和物、錯体、多形体、プロドラッグ、放射能標識誘導体、立体異性体および光学異性体が包含される。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、酸付加塩を形成することができる。医薬品に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容されるべきであることが理解されよう。好適な薬学的に許容される塩は当業者には明らかであろうし、このような塩として、J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19に記載されている塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；および、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸などの有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物には、１当量以上の上記酸で酸付加塩を形成するものが含まれてもよい。本発明は、可能な限りのあらゆる化学量論形態および非化学量論形態をその範囲内に包含するものである。加えて、カルボキシ基などの酸性官能基を含む化合物には、対イオンを、有機塩基からのみならず、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどからも選ぶことができる無機塩の形態で単離されうるものも含まれる。
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。たとえば、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたないかもしれない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用について、さらなる情報は「Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series（T HiguchiおよびW Stella）およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987（E B Roche編、American Pharmaceutical Association）で見ることができる。
【００５０】
たとえば、本発明によるプロドラッグは、たとえば、H Bundgaardが著したDesign of Prodrugs（Elsevier、1985年）に記載されているように、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ−部分（pro-moieties）」として知られている特定の部分と交換して生成することができる。本発明によるプロドラッグの例には、以下のものが挙げられる。
【００５１】
（i）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−OH）を含む場合、該水酸基をインビボ（in vivo）で水酸基に変換可能な部分で置き換えられる化合物が挙げられる。生体内で水酸基に変換可能な該部分とは、たとえば加水分解および／または、酵素（たとえばエステラーゼなど）によって、生体内で水酸基に変換しうる部分を意味する。該部分の例としては、生体内で容易に加水分解されうる、エステルとエーテル基などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、たとえば、水酸基の水素を、アシルオキシアルキル、1−（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル、フタリジル、およびピバロイルオキシメチルオキシカルボニルなどのアシルオキシアルキルオキシカルボニルで置換した部分が挙げられる。
（ii）式（Ｉ） の化合物がアミノ基を含む場合、適切な酸ハライドまたは適切な酸無水物で反応することによって得られるアミド誘導体が、プロドラッグとして挙げられる。プロドラッグとして特に好ましいアミドは、−NHCO(CH2)2OCH3, −NHCOCH(NH2)CH3などが挙げられる。
【００５２】
上述の例に従った置換基のさらなる例、および、他のタイプのプロドラッグの例は、上述の参考文献に見出すことができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物、その塩およびそのプロドラッグは、結晶形または非結晶形で製造されてもよく、結晶形の場合、水和化または溶媒和化されてもよい。種々の割合で水および／または溶媒を含有する化合物はもちろん、化学量論的な水和物または溶媒和物も本発明範囲内に含まれる。
【００５４】
薬学的に許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する、塩および溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれ、たとえば、式（Ｉ）の他の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造における中間体として使用される場合が挙げられる。
【００５５】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において、式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」とは、患者への投与後、インビボにて式（Ｉ）の化合物を最終的に遊離する化合物の機能的誘導体である。式（Ｉ）の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は、以下の１以上を行うことが可能となる：（ａ）インビボでの化合物の作用発現を変更する；（ｂ）インビボでの化合物の作用期間を変更する；（ｃ）インビボでの化合物の運搬または分布を変更する；（ｄ）インビボでの化合物の溶解度を変更する；および（ｅ）化合物の使用による副作用または他の問題を克服する。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能的誘導体としては、インビボにて化学的または酵素的に開裂される修飾化合物が挙げられる。このような修飾には、ホスフェート類、アミド類、エステル類、チオエステル類、カルボナート類、およびカルバマート類の製造が挙げられるが、当業者に周知である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物には、キラル炭素原子を有するものがある。このような化合物の場合、式（Ｉ）の化合物には、立体異性体が存在する。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの混合物、たとえば、ラセミ化合物を包含する式（Ｉ）の化合物の立体異性体など、あらゆる光学異性体に及ぶものである。慣用の方法により種々の立体異性体形態を他のものから分離または分割してもよいし、慣用の立体選択的合成法または不斉合成法により任意の異性体を得てもよい。
【００５７】
本明細書の化合物には、種々の互変異性体形態で存在し得るものがあり、本発明は、このような互変異性体すべてを包含するものと解される。
【００５８】
本発明はまた、１個以上の原子が、自然界にて通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は、本明細書に記載された化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の同位体が挙げられ、たとえば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。これらの同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、たとえば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた本発明の同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体（３Ｈ）および炭素１４同位体（１４Ｃ）は、製造および検出が容易であることから特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、PET（陽電子放射断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、SPECT（シングルフォトンエミッションＣＴ）において特に有用であり、これらの同位体はすべて脳画像診断において有用である。さらに、重水素（２Ｈ）などの重い同位体で置換した場合、その代謝安定性が大きいことから、たとえば、インビボ半減期の増加や必要用量の低減などの治療的利点がもたらされるため、状況によってはこのような置換が好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例に記載された手順を実施し、次いで、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより製造され得る。
【００５９】
TRPM8に対する本発明の化合物の作用強度および有効性は、本明細書に記載されているように、ヒトクローン化受容体に対して行われるレポーターアッセイによって測定することができる。本明細書に記載の機能評価アッセイを用いることにより、式（Ｉ）の化合物がTRPM8受容体の拮抗活性を有することが実証されている。
【００６０】
したがって、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、TRPM8受容体を介した病態または障害の治療に有用である。特に、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、広範囲の疾患、症候群、および障害、特に、慢性疼痛；冷アロディニアおよび糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛；術後疼痛；骨関節炎；リウマチ性関節炎痛；がん性疼痛；神経痛；神経障害；痛覚過敏；神経損傷；偏頭痛；群発性および緊張性頭痛；虚血；過敏性腸症候群；神経変性；線維筋痛症；脳卒中；かゆみ；不安およびうつを含む精神疾患；喘息、慢性閉塞性肺または気道疾患すなわちCOPDなどの炎症性障害；肺高血圧症；他のストレス関連障害を含む不安；排尿筋過活動または過活動膀胱、尿失禁、神経因性排尿筋過活動または排尿筋過反射、特発性排尿筋過活動または排尿筋不安定、良性前立腺肥大、下部尿路症状などの泌尿器疾患または障害；およびこれらの組み合わせなどの炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害の治療に有用である。
【００６１】
上記疾患、症候群、および障害それぞれに対する化合物（Ｉ）の活性は、当業者に周知の適切なモデルを用いて確認されうる。たとえば、式（Ｉ）の化合物の神経因性疼痛に対する活性は、冷アロディニアモデルや静的アロディニアモデルなどの絞扼性神経損傷（CCI）誘導モデルで確認されている。
【００６２】
本明細書において、「治療」とは、確定した症状の軽減だけでなく、予防も含むものとして解される。
【００６３】
好適には周囲温度および大気圧において、混合により調製してもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元可能な散剤、注射可能もしくは点滴可能な液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であってよい。経口投与用組成物が一般に好ましい。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、単位用量形態であってよく、結合剤（たとえば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；打錠用滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；許容される湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの慣用の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の製剤実務において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。
【００６４】
経口液体製剤は、たとえば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形でもよく、使用前に水または他の適当なベヒクルにより復元される乾燥製剤の剤形でもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤、たとえば、懸濁化剤（たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）、乳化剤（たとえば、レシチンまたはアカシア）、非水性ベヒクル（たとえば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコール、精製植物油などの食用油を包含してもよい）、保存剤（たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）、必要に応じて慣用のフレーバー剤または着色剤、ならびに必要に応じて緩衝塩および甘味剤を含有してもよい。経口投与用製剤は、好適には、活性化合物またはその薬学的に許容されるその塩を制御放出するように製剤化してもよい。
【００６５】
非経口投与のための流体単位用量形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して調製される。注射用製剤は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩と、滅菌ベヒクルとを使用して、必要に応じて保存剤を添加して、アンプル剤のような単位用量形態、または複数用量形態で提供されてもよい。当該組成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、乳化液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。あるいは、本発明の活性成分は、使用前に好適なベヒクル（たとえば、パイロジェンを含まない滅菌水）で復元される粉末形態であってよい。当該化合物は、ベヒクルおよび使用濃度に応じて、ベヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物は、注射用に溶解し、ろ過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤などの補助剤をベヒクルに溶解する。安定性を増強するために、当該組成物をバイアルに充填した後に凍結し、水を減圧留去することができる。非経口懸濁剤は、当該化合物をベヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、およびろ過によって滅菌できないこと以外は、実質的に上記と同様の方法で調製される。当該化合物は、滅菌ベヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに晒すことによって滅菌することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤または湿潤剤を含ませると、当該化合物を均一に分布させることが容易となる。
【００６６】
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよく、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有する。滴剤は、１種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて製剤化してもよい。これらのローション剤および滴剤はまた、保存剤を含有してもよい。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩はまた、たとえば、カカオ脂や他のグリセリドなどの慣用の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化されてもよい。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩はまた、デポー製剤として製剤化されてもよい。このような長期作用性製剤は、埋め込み（たとえば、皮下または筋肉内）または筋肉注射により投与してもよい。したがって、たとえば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩は、好適な高分子材料または疎水性材料（たとえば、許容される油中の乳化液として製剤化されてもよい）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化されてもよく、たとえば難溶性塩のような難溶性誘導体として製剤化されてもよい。
【００６９】
鼻腔内投与のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、好適な定量型または単位用量型装置を介して投与される液剤として、あるいは、好適な送達装置を用いて投与される好適な担体との混合粉末として製剤化されてもよい。したがって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与（眼および鼻を含む）、デポー投与、もしくは直腸投与に適するように、または、（口または鼻を介した）吸入もしくは吹送による投与に適当な剤形に製剤化してもよい。式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤、または滴剤（たとえば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形で局所投与に適するように製剤化されてもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、たとえば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加し、水性または油性基剤を用いて製剤化してもよい。目に投与するための軟膏剤は、滅菌した成分を使用して滅菌状態で製造してもよい。
【００７０】
TRPM8拮抗剤は、特に炎症、疼痛、および泌尿器疾患または障害の治療において、１種の他の薬理学的に活性な化合物または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有益に組み合わせてもよい。たとえば、TRPM8拮抗剤、特に上記の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物は、以下から選ばれる１以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別々に投与してもよい：
・オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン；
【００７１】
・非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク；
・バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン；
・鎮静薬、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロラルフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフェナドリン；
・NMDA受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、またはその代謝物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231（MorphiDex（登録商標）：モルヒネとデキストロメトルファンとの配合製剤）、トピラマート、ネラメキサン、またはNR2B拮抗薬を含むペルジンホテール、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
・アルファアドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
・抗けいれん薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラマート、またはバルプロ酸塩；
・タキキニン（NK）拮抗薬、具体的には、NK−3、NK−2、またはNK−1拮抗薬、たとえば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（MK−869）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
【００７２】
・ムスカリン拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム；
・COX−2選択的阻害薬、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール；
・神経弛緩薬、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフロペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキソン（Miraxion）（登録商標）、またはサリゾタン；
・バニロイド受容体作動薬（たとえば、レシニフェラトキシン）または拮抗剤（たとえば、カプサゼピン）；
・一過性受容体電位陽イオンチャネルのサブタイプ（V1、V2、V3、V4、M8、A1）アゴニストおよびアンタゴニスト;
・ベータアドレナリン作動薬、たとえば、プロプラノロール；またはYM178 (2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−N−[4−[2−[2(R)−ヒドロキシ−2−フェニルエチルアミノ]エチル]フェニル]アセトアミド)；
・局所麻酔薬、たとえば、メキシレチン；
・コルチコステロイド、たとえば、デキサメタゾン；
・5−HT受容体作動薬または拮抗薬、具体的には、5−HT1B/1D作動薬、たとえば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタン；
・5−HT2A受容体拮抗薬、たとえば、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（MDL−100907）
・コリン作動薬（ニコチン）鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、またはニコチン；
・トラマドール（Tramadol）（登録商標）；
・PDEV阻害薬、たとえば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・α−２−デルタリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
・カンナビノイド；
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（mGluR1）拮抗薬；
・セロトニン再取り込み阻害薬、たとえば、セルトラリン、セルトラリンの代謝物であるデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンのデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムの代謝物であるデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン；
【００７３】
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害薬、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（buproprion）、ブプロプリオンの代謝物であるヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン（Vivalan）（登録商標）、特に、レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、具体的には、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシンの代謝物であるO−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンの代謝物であるデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン；
・誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）阻害薬、たとえば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［｛１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル；
・プロスタグランジンE2サブタイプ4（EP4）拮抗薬、たとえば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、または４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
・ロイコトリエンB4拮抗薬、たとえば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ONO−4057）、またはDPC−11870；
・５−リポキシゲナーゼ阻害薬、たとえばジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ZD−2138）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（CV−6504）；
・ナトリウムチャネル遮断薬、たとえば、リドカイン；
・5−HT3拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン；
・化学療法薬、たとえば、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、パクリタキセル；
・カルシトシン遺伝子関連タンパク（CGRP）拮抗薬；
・ブラジキニン（BK1およびBK2）拮抗薬；
・電圧依存性ナトリウム依存性チャネル遮断薬（Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8）；
・電圧依存性カルシウムチャネル遮断薬 (Ｎ−型、Ｔ−型) ；
・P2X（イオンチャネル型ATP受容体）拮抗薬；
・酸感受性イオンチャネル（ASIC1a、ASIC3）拮抗薬；
ならびに薬学的に許容されるこれらの塩および溶媒和物。
このような併用により、治療において相乗効果を含む優れた効果を発揮する。
【００７４】
当該組成物は、投与方法に応じて、0.1〜99重量％、好ましくは10〜60重量％の本発明の活性物質を含有してもよい。上記障害の治療に使用する本発明の化合物の一回投与量は、通常のように、障害の重篤度、患者・患畜の体重、および他の類似の因子によって異なるであろう。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量としては、１日１回または１日１回以上、たとえば、平均的なヒト（70kg）に対して１日2、3、または4回の投薬において、該活性成分が約0.05mg〜約3000mg、特に好ましくは約１mg〜約1000mg、より好ましくは約10mg〜約500mgの範囲の一回投与量が挙げられ；当業者には明らかなことではあるが、本発明の活性化合物の治療有効量は、治療の対象となる疾患、症候群、病態、および障害によって異なる。
【００７６】
経口投与用のための医薬組成物は、活性成分としての本発明の化合物を、約0.01、約10、約50、約100、約150、約200、約250、および約500mg含む錠剤の形態で提供されることが好ましい。
【００７７】
有利には、式（Ｉ）の化合物は、１日１回投与してもよく、１日の総用量を２、３、または４回に分けて投与してもよい。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の最適投与用量は、容易に決定することができるが、投与する化合物の種類、投与方法、製剤の強度、および疾患、症候群、病態、または障害の進行度によって異なる。加えて、年齢、体重、食事および投与時間を含む、治療対象者に関連した種々の要因により、適切な治療レベルを達成するため、一回投与量を調整する必要が生じる。
【００７９】
したがって、上記の用量は、平均的な場合を例示している。用量範囲がより高いもしくはより低いほうが有利な場合も個別に存在し得、このような場合も本発明の範囲内であることは言うまでもない。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の使用を必要とする対象に該化合物を使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、上記の組成物形態もしくは投薬計画のいずれかにしたがって、または、当該技術分野において確立された組成物形態および投薬計画にしたがって投与されてもよい。
【００８１】
TRPM8イオンチャネルの拮抗剤として、式（Ｉ）の化合物は、動物、哺乳動物、およびヒトを含む個体における、TRPM8受容体による調節の影響を受ける疾患、症候群、病態、または障害の治療方法および予防方法に有用である。このような方法は、このような治療または予防が必要な動物、哺乳動物、およびヒトを含む個体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、この投与からなり、かつ実質的にこの投与からなる。具体的には、式（Ｉ）の化合物は、疼痛；疼痛を生じる疾患、症候群、病態もしくは障害；または肺機能不全もしくは血管機能不全の予防または治療に有用である。より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を該化合物による治療が必要な個体に投与することによる、炎症性疼痛；炎症性過敏状態；神経因性疼痛；不安；うつ病；および、末梢血管疾患、血管性高血圧、肺高血圧症、レイノー病、および冠動脈疾患を含む、寒冷により増悪した心血管疾患の予防または治療に有用である。
【００８２】
炎症性疼痛としては、炎症性腸疾患、内臓痛、偏頭痛、術後疼痛、骨関節炎、リウマチ性関節炎、背痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚病、歯痛、発熱、熱傷、日光皮膚炎、蛇咬症、毒蛇咬症、クモ咬症、虫刺症、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染症、鼻炎、接触性皮膚炎／過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後疼痛症候群、月経痛、子宮内膜症、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、またはクモ膜炎を含む疾患、病態、症候群、障害、または疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
【００８３】
炎症性疼痛の一つとして、炎症性痛覚過敏が挙げられ、これはさらに、炎症性体性痛覚過敏と炎症性内臓痛覚過敏とに大別されうる。炎症性体性痛覚過敏は、熱的、機械的、かつ／または化学的な刺激に対する過敏症を有する炎症性痛覚過敏状態を特徴とする。炎症性内臓痛覚過敏は、増悪した内臓過敏症を有する炎症性痛覚過敏状態を特徴とする。
【００８４】
炎症性痛覚過敏としては、炎症、骨関節炎、リウマチ性関節炎、背痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚病、術後疼痛、頭痛、歯痛、熱傷、日光皮膚炎、虫刺症、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染症、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触性皮膚炎／過敏症、かゆみ、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病または潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患を含む、疾患、症候群、病態、障害、または疼痛状態が挙げられる。
【００８５】
本発明の態様の一つは、熱的、機械的、かつ／または化学的な刺激に対する過敏症を有する炎症性体性痛覚過敏の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を該治療が必要な哺乳動物に投与する工程を含む方法に関する。
【００８６】
本発明のさらなる態様は、増悪した内臓過敏症を有する炎症性内臓痛覚過敏の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を該治療が必要な個体に投与する工程を含む、この工程からなる、かつ／または実質的にこの工程からなる方法に関する。
【００８７】
本発明のさらなる態様は、冷刺激に対する過敏症を有する神経因性冷アロディニアの治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を該治療が必要な個体に投与する工程を含む、この工程からなる、かつ／または実質的にこの工程からなる方法に関する。
【００８８】
炎症性過敏状態としては、尿失禁、良性前立腺肥大症、咳、喘息、鼻炎および鼻過敏症、かゆみ、接触性皮膚炎および／または皮膚アレルギー、および慢性閉塞性肺疾患が挙げられる。
【００８９】
神経因性疼痛としては、がん、神経障害、脊椎および末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷（TBI）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、神経痛(三叉神経痛、舌咽神経痛、帯状疱疹後神経痛および灼熱痛)、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中枢性疼痛、脊髄損傷に付随する神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、顎関節神経痛、末梢神経炎、多発神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛（Charcot’s pain）、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型（CRPSI/II）、神経根障害、ギラン-バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー（Gombault）神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、脳神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、偏頭痛様神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛、およびビディアン神経痛を含む、疾患、症候群、病態、障害、または疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
【００９０】
神経因性疼痛の一つとして、神経因性冷アロディニアが挙げられ、これは、冷刺激に対する過敏症を有する神経障害付随アロディニア状態を特徴とする。神経因性冷アロディニアとしては、神経因性疼痛または神経痛、脊椎および末梢神経の手術または外傷に起因する疼痛、外傷性脳損傷（TBI）、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中枢性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびII型（CRPSI/II）および神経根障害を含む、疾患、病態、症候群、障害、または疼痛状態に起因するアロディニアが挙げられる。
【００９１】
不安としては、社会不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特定の恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、および全般性不安障害が挙げられる。
【００９２】
うつ病としては、大うつ病（major depression）、双極性障害、季節性感情障害、産後うつ病、躁うつ病、および双極性うつ病が挙げられる。
【００９３】
一般合成
本出願において、以下の略号は下記の意味で用いられる：
DMF：N,N−ジメチルホルムアミド
THF：テトラヒドロフラン
DMSO：ジメチルスルホキシド
EtOAc：酢酸エチル
MeOH：メタノール
EtOH：エタノール
DCM：ジクロロメタン
DME：1,2−ジメトキシエタン
NMP: N−メチル−2−ピロリドン
TFA：トリフルオロ酢酸
MeCN：アセトニトリル
IPE: ジイソプロピルエーテル
TEA: トリエチルアミン
DMAP: 4−4−ジメチルアミノピリジン
DEAD: アゾジカルボン酸ジエチル
EDC：1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
FMOC：9−フルオレニルメトキシカルボニル
HOBT：1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU：O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
BOP：(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC：高圧液体クロマトグラフィー
tR：保持時間
MHz：メガヘルツ
NMR：核磁気共鳴
TLC：薄層クロマトグラフィー
【００９４】
「塩基」という用語も、同様に、用いる塩基の性質に限定されず、この種の反応で一般に用いられる塩基がここでも等しく用いられる。このような塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ金属類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、TEA、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（DBN）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（DABCO）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（DBU）、ルチジン、コリジンなどのアミン類；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミド類が挙げられる。これらのうち、TEA、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、DBN、DABCO、ピリジン、ルチジン、コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、および炭酸セシウムが好ましい。
【００９５】
この反応は、通常、好ましくは不活性溶媒中で行われる。この反応または用いられる試薬に悪影響を及ぼさず、かつ該試薬を少なくともある程度溶解する限り、用いる溶媒の性質に関して特別な制限はない。適した溶媒として、DCM、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、IPE、THF、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；DMF、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類；Ｎ−メチルモルホリン、TEA、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン類；MeOH、EtOH、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール類；MeCN、ベンゾニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（DMSO）、スルホランなどのスルホキシド類；アセトン、ジエチルケトンなどのケトン類が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒のうち、DMF、DMSO、THF、ジエチルエーテル、IPE、ジメトキシエタン、MeCN、DCM、ジクロロエタン、およびクロロホルムが好ましいが、これらに限定されない。
【実施例】
【００９６】
本発明を以下の非限定的な実施例に例示するが、他に記述のない限り、試薬はすべて市販されており、操作はすべて室温または周囲温度、すなわち約18〜25℃の範囲で行った。溶媒の留去は、約60℃以下の浴温、減圧下で、ロータリーエバポレータを用いて行った。反応は薄層クロマトグラフィー（tlc）でモニターしたが、反応時間は例示に過ぎない。単離された化合物すべての構造および純度は、tlc（Merck シリカゲル60F254プレコートTLCプレート、またはMerck NH2F254プレコートHPTLCプレート）、マススペクトロメトリー、または核磁気共鳴（NMR）のうちの少なくとも１種の技法によって確認した。マイクロ波反応は、Intiator（登録商標）Sixty（Biotage社）によって行った。収率は、例示のためだけに示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60（230〜400メッシュ（ASTM））、Fuji Silysia Chromatorex（登録商標）DU3050（アミノタイプ、30〜50μｍ）、Biotage silica（32〜63ｍｍ、KP-Sil）、Biotage amino bounded silica（35〜75μｍ、KP-NH）、
Wakogel（登録商標）C-300HGT、Hi-Flash (登録商標) カラム(山善、シリカゲル、40 μｍ、60 Å)、Hi-Flash (登録商標) カラム(山善、アミノ、40μｍ、60 Å)。中間体およびサンプルのLC-MS分析は、ZQ 2000および2996 PDA 検出器を備えたWaters 2695 Alliance HPLCを用いて実施した。分析条件(方法-A、方法-B、方法-C、および方法-D)は以下である。
【００９７】
方法-A、方法-B、および方法-Cの条件：
2013538784.tif 000009
方法−Dの条件：
2013538784.tif 000010
【００９８】
実施例の通常の方法として、分取用LC-MSシステムによるさらなる精製を行うが、これは、分取用LC-MSおよび TUV 検出器とZQ質量分析計を備えたWaters Acquity Ultra Performance LC用いるHPLC-QC法によって行った。各々の実施例の化学純度は、90%を超えることを確かめた。条件の詳細は「実施例化合物のHPLC−QC保持時間を決定する条件」のセクションで記載し、その結果は表1に示す。
NMRデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（99.8％D）またはジメチルスルホキシド（99.9％D）を用いて270MHz（JEOL社JNM-LA270分光計）、または300MHz（JEOL社JNM-LA300分光計）で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン（TMS）に対して、parts per million（ppm）で示した。使用した慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝ブロードなどである。化学記号は、microＬ（マイクロリットル）、microｇ（マイクログラム）、microｍ（マイクロメートル）、M（モル／リットル）、microＭ（マイクロモル／リットル）、L（リットル）、mL（ミリリットル）、g（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol（ミリモル）の通常の意味を示す。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物はすべて、以下に示す一般的な方法に記載された手順、実施例および製造方法に記載された特定の方法、またはこれらの慣例的な変法によって製造することができる。本発明はまた、式（Ｉ）のスルファモイル安息香酸ヘテロ二環性誘導体を製造するための上記方法うちの１以上の任意の方法、およびこれらの方法において用いられる任意の新規な中間体を包含する。
【０１００】
他に記述のない限り、以下の一般的方法における、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ、ｎ、およびｐは、上記式（Ｉ）のスルファモイル安息香酸ヘテロ二環性誘導体において定義したとおりである。
【０１０１】
【化７】
2013538784.tif 000011
工程Ａ−ａにおいて、式(IV)の化合物は、たとえば既知のスルホン化条件下、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式(VI)の化合物を式(V)の化合物でスルホン化することによって製造されうる。好ましい塩基は、たとえば、水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物、または水素化物、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム；TEA、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類；または、2,6−ルチジン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンから選ばれるが、これらに限定されない。適切な不活性水溶性または非水溶性溶媒としては、MeOH、EtOHなどのアルコール類；THF、1,4−ジオキサンなどのエーテル類；アセトン；ジメチルホルムアミド；DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ピリジン；および、これらの混合物が挙げられる。この反応は、−10℃〜200℃、好ましくは、20℃〜180℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に10分〜4日間、好ましくは、10分〜24時間である。
LGが、Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、Ｏ−トシラート、Ｏ−メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、またはクロリドなどの好適な脱離基である場合、工程Ａ−ｂにおいて、式（I）の化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式(IV)の化合物をハロゲン化アリール(VII)でＮ−アリール化することによって製造されうる。
適切な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。適切な溶媒としては、1,4−ジオキサン、THF、MeCN、NMP、DMSO、DMA、またはDMFが挙げられる。この反応は0℃〜200℃、より好ましくは、20℃〜160℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に5分〜96時間、より好ましくは、30分〜24時間である。あるいは、この反応は、上記と同様の塩基の存在下、上記と同様の不活性溶媒中において、マイクロ波システムで行われうる。この反応は100℃〜200℃、好ましくは、120℃〜160℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に10分〜５時間、好ましくは、10分〜3時間である。
化合物（I）のカルボン酸誘導体は、対応するエステル化合物から、たとえば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用い、たとえばTHF、MeOH、またはEtOHなどの適切な溶媒中、5℃〜90℃の温度で1〜24時間還元することにより製造されうる。
【０１０２】
【化８】
2013538784.tif 000012
工程Ｂ−ａにおいて、式(IX)の化合物は、式(VIII)の化合物から上記工程Ａ−ａに記載された方法により製造されうる。
LGが、ヨ−ジド、ブロミド、クロリドなどのハロゲン基の場合、工程Ｂ−ｂにおいて、式(I)の化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中における、式(IX)の化合物をハロゲン化アルキル(X)でＮ−置換反応することによって製造されうる。
適切な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。適切な溶媒としては、1,4−ジオキサン、THF、MeCN、NMP、DMSO、DMA、またはDMFが挙げられる。この反応は、適切な添加剤の存在下で行われうる。このような添加剤として、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化カリウムが挙げられる。反応は20℃〜150℃、より好ましくは、20℃〜100℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に5分〜96時間、より好ましくは、30分〜24時間である。
化合物（I）のカルボン酸誘導体は、対応するエステル化合物から、たとえば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用い、たとえばTHF、MeOH、またはEtOHなどの適切な溶媒中、5℃〜90℃の温度で1〜24時間還元することにより製造されうる。
【０１０３】
【化９】
2013538784.tif 000013
LGが、Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、Ｏ−トシラート、Ｏ−メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、またはクロリドなどの適切な脱離基である場合、工程Ｃ−ａにおいて、式（XI）の化合物は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式(VI)の化合物を式(VII)の化合物でＮ−アリール化することによって製造されうる。適切な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸セシウムが挙げられる。適切な溶媒としては、1,4−ジオキサン、THF、MeCN、NMP、DMSO、DMA、またはDMFが挙げられる。この反応は0℃〜200℃、より好ましくは、20℃〜160℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に5分〜96時間、より好ましくは、30分〜24時間である。あるいは、この反応は、上記と同様の塩基の存在下、上記と同様の不活性溶媒中において、マイクロ波システムで行われうる。この反応は100℃〜200℃、好ましくは、120℃〜160℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に10分〜５時間、好ましくは、10分〜3時間である。
工程Ｃ−ｂにおいて、式(I)の化合物は、式(XI)の化合物から上記工程Ａ−ａに記載された方法により製造されうる。
化合物（I）のカルボン酸誘導体は、対応するエステル化合物から、たとえば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用い、たとえばTHF、MeOH、またはEtOHなどの適切な溶媒中、5℃〜90℃の温度で1〜24時間還元することにより製造されうる。
【０１０４】
【化１０】
2013538784.tif 000014
LGが、Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、Ｏ−トシラート、Ｏ−メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、またはクロリドなどの適切な脱離基である場合、工程Ｄ−ａにおいて、式((IV)−ｂ)の化合物は、触媒および／または塩基の存在下、不活性溶媒中において、式((IV)−ａ)の化合物を一酸化炭素およびアルコール（たとえばMeOHまたはEtOH）と反応させることによって製造されうる。適切な触媒としては、酢酸パラジウム（II）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（II）などのパラジウム試薬が挙げられる。適切な塩基としては、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、およびTEAが挙げられる。所望であれば、この反応は、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(ＤＰＰＰ)などの添加剤の存在下または非存在下で行ってもよい。適切な溶媒としては、アセトン；ニトロメタン；DMF；スルホラン；DMSO；NMP；2−ブタノン；MeCN；DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；および、THF、1,4−ジオキサンなどのエーテル類が挙げられる。上記反応は0℃〜200℃、より好ましくは、20℃〜120℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に5分〜96時間、より好ましくは、30分〜24時間である。
工程Ｄ−ｂにおいて、式((I)−ａ)の化合物は、式((IV)−ｂ)の化合物から上記工程Ｃ−ａに記載された方法により製造されうる。
化合物（I）のカルボン酸誘導体は、対応するエステル化合物から、たとえば水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用い、たとえばTHF、MeOH、またはEtOHなどの適切な溶媒中、5℃〜90℃の温度で1〜24時間還元することにより製造されうる。
【０１０５】
【化１１】
2013538784.tif 000015
工程Ｅ−ａおよび工程Ｅ−ｅにおいて、LGが、Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、Ｏ−トシラート、Ｏ−メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、またはクロリドなどの好適な脱離基である場合、また、Ar2が芳香性の要素としてＮＨ基を含む場合、ＮＨ基は、塩基の存在下、不活性溶媒中で、式(XIX)のアルキル化剤でＮ−アルキル化されうる。LGがボロン酸のような金属基であるとき、反応は、不活性溶媒中、適当な遷移金属触媒存在下、および塩基存在下で行われうる。好適なアルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、ヨードメタン、ヨードエタンまたはシクロプロピルボロン酸などが挙げられる。好適な塩基の例としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはセシウム炭酸塩が挙げられる。好適な有機溶媒の例としては、THF、1,4−ジオキサン、DMF、DCMまたは1,2−ジクロロエタンが挙げられる。
適切な遷移金属触媒の例としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム（II）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドが挙げられる。好ましい触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドである。
工程Ｅ−ｂにおいて、式(XIV)の化合物は、式(XIII)の化合物の還元によって製造されうる。この反応は、適切な還元剤の存在下、不活性溶媒中または溶媒を用いずに行われうる。好ましい還元剤は、たとえば、NaBH4、LiAlH4、LiBH4、BH3−複合体およびジイソブチルアルミニウムヒドリド（(iso-butyl)2AlH）から選ばれるが、これらに限定されない。反応温度は、一般的に−78℃〜100℃、好ましくは−70℃〜60℃である。反応時間は、一般的に1分〜1日、好ましくは、3時間〜12時間である。適切な溶媒としては、THF；1,4−ジオキサン；DMF；MeCN；MeOH、EtOHなどのアルコール類；および、DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
ステップＥ−ｃにおいて、式（XVI）の化合物は、不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸誘導体のエステル存在下、光延反応によって製造されうる。適切なアゾジカルボン酸誘導体のエステルの例としては、アゾジカルボン酸メチルエステル、アゾジカルボン酸エチルエステル、アゾジカルボキシル酸ジイソプロピルエステルおよびアゾジカルボキシル酸tert−ブチルエステルなどが挙げられる。適切な溶媒の例としては、THF、1,4−ジオキサン、DCMまたはトルエンなどが挙げられる。反応は0℃〜150℃、好ましくは、20℃〜100℃の温度で行われうる。反応時間は、一般的に10分〜96時間、好ましくは、30分〜24時間である。
ステップＥ−ｄにおいて、式（VI）の化合物は、不活性溶媒中、たとえばヒドラジンなどで脱保護することによって製造される。適切な溶媒の例としては、水、MeOHまたはEtOHなどが挙げられる。反応は、0℃〜150℃の範囲、好ましくは50℃〜100℃の範囲の温度で行われうる。反応時間は、一般的に10分〜96時間、好ましくは、30分〜24時間である。
ステップＥ−ｆにおいて、式（VI）の化合物は、式（XVIII）の化合物の還元によって製造されうる。この反応は、適切な還元剤の存在下、不活性溶媒中または溶媒を用いずに行われうる。好ましい還元剤は、たとえば、LiAlH4、BH3−複合体またはジ(イソ−ブチル)ＡｌＨから選ばれるが、これらに限定されない。反応温度は、一般的に−78℃〜100℃の範囲、好ましくは−70℃〜60℃の範囲である。反応時間は、一般的に１分〜１日、好ましくは、3時間〜12時間である。適切な溶媒の例としては、THF；1,4−ジオキサン；DMF；MeCN；MeOH、EtOHなどのアルコール類；および、DCM、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
適切な触媒の例としては、ラネー（Raney登録商標)ニッケル、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、またはプラチナ炭素が挙げられる。適当な溶媒の例としてはNH3−MeOH、MeOH、EtOHまたはEtOAcが挙げられる。
反応温度は、一般的に20℃〜100℃の範囲、好ましくは20℃〜60℃の範囲である。反応時間は、一般的に10分〜96時間、好ましくは、30分〜24時間である。反応は、１気圧〜４気圧下で行われうる。
【０１０６】
【化１２】
2013538784.tif 000016
LGが、Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、Ｏ−トシラート、Ｏ−メシラート、ヨ−ジド、ブロミド、またはクロリドなどである場合、工程Ｆ−ａにおいて、式(X)の化合物は、たとえば既知のスルホン化条件下、または既知のハロゲン化条件下、不活性溶媒中で、式(XIV)の化合物をスルホン化すること、またはハロゲンで置換することによって製造されうる。
スルホン化の場合、反応は工程Ａ−ａに記載された方法によって行われうる。ハロゲン化の場合、ハロゲンの供給源の例としては、チオニルクロリド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、ヨウ素、臭素、三塩化リン、三臭化リン、四塩化炭素、または四臭化炭素が挙げられる。ハロゲン化反応においては、反応は、トリフェニルホスフィンなどの還元剤の存在下に行われうる。適切な有機溶媒の例としては、THF、１,４−ジオキサン、DCM、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、トルエン、またはDMFが挙げられる。
ステップＦ−ｂにおいて、式（XX）の化合物は、式（X）の化合物のアジド基と置換反応することによって製造されうる。この反応は、不活性溶媒中、適切な試薬によって行われうる。好ましい試薬としては、たとえば、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、またはアジ化セシウムが挙げられる。反応温度は、一般的に20℃〜150℃の範囲、好ましくは50℃〜120℃の範囲である。反応時間は、一般的に30分〜96時間、好ましくは、1時間〜24時間である。適切な溶媒の例としては、THF、１,４−ジオキサン、DMF、MeCNまたはDMSOなどが挙げられる。
ステップＦ−ｃにおいて、式（VI）の化合物は、式（XX）の化合物から上記ステップＥ−ｆに記載された方法で水素化反応によって製造されうる。
【０１０７】
以下の一般合成における出発原料はすべて、市販されているか、もしくは当業者によく知られた通常の方法で得ることができる。重要中間体である、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルは、Chemistry & Biology(2002)9,113に記載の方法で製造されうる。
【０１０８】
実施例1
4−(N−(ベンゾフラン−5−イルメチル)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸
【０１０９】
工程−1：4−(N−(ベンゾフラン−5−イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチル
ベンゾフラン−5−イルメタンアミン (6.5 g、28 mmol)のDCM(100 mL)溶液に4−(クロロスルホニル)安息香酸メチル(4.1 g、28 mmol)を0 ℃で少量ずつ加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を2MHCl水溶液(80 mL)に注ぎ、白色固体を得た。DCMの半量を窒素気流下で留去し、沈殿物をろ過して集め、水で洗い、得られた個体を真空下50 ℃で乾燥し、5.3 g (55%収率)の表題化合物を灰白固体として得た。懸濁したろ液をろ過し、水で洗い、得られた固体を真空下50 ℃で乾燥し、3.4 g (35%収率)の表題化合物を淡白褐色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.64-7.60 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (1H, s), 4.78-4.65 (1H, m), 4.26 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.97 (3H, s).
LC-MS (方法-B) m/z：M-1観測値344.23；tR = 2.92分。
【０１１０】
工程−2：4−(N−(ベンゾフラン−5−イルメチル)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸メチル
4−(N−(ベンゾフラン−5−イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例1の工程−1、1.0 g、2.9 mmol)、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(750 mg、3.5 mmol)およびCs2CO3 (1.1 g、3.5 mmol)をマイクロ波照射用の容器内で合わせた。混合物にMeCN (22 mL)を加え、マイクロ波を160 ℃で15分間照射した。反応を３つの容器で独立して行った。すべての反応混合物を合わせ、セライト(Celite登録商標)を通してろ過し、DCMで洗い、得られたろ液を濃縮して透明な半固体状物を得た。残渣の半固体状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 9/1〜7/1)で精製し、2.5 gの黄色固体を得た。残渣の固体をIPE (50 mL)を入れてすり砕き、沈殿物をろ過して集め、IPEで洗い、真空下50 ℃で乾燥し、2.3 g (50%収率)の表題化合物を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 8.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79-7.77 (3H, m), 7.56 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.65 (1H, s), 4.78 (2H, s), 3.99 (3H, s).
LC-MS (方法-D) m/z：M+1観測値525.24；tR = 4.24分。
【０１１１】
工程−3：4−(N−(ベンゾフラン−5−イルメチル)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸
4−(N−(ベンゾフラン−5−イルメチル)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例1の工程−2、2.3 g、4.3 mmol)のTHF (15 mL)溶液に2M NaOH(9.0 mL)水溶液を室温で加え、混合物を60 ℃で２時間加熱した。混合物を氷浴で冷却し、2 M HCl(10 mL)を加えて酸性化した。混合物をDCMで抽出(30 mL、2回)し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して白色固体を得た。残渣の固体をIPE (50 mL)を入れてすり砕き、沈殿物をろ過して集め、IPEで洗い、真空下50 ℃で乾燥し、1.6 g (74%収率)の表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95-7.90 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.83 (2H, s). CO2Hに由来するシグナルは観測されなかった。
LC-MS (方法-D) m/z：M+1観測値511.21, M-1観測値509.26；tR = 3.74分。
さらなる精製は分取LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１１２】
実施例2
4−(N−(ベンゾフラン−6−イルメチル)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸
工程−1：4−(N−(ベンゾフラン−6−イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルおよびベンゾフラン−6−イルメタンアミンから製造した。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.96 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.28 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.95 (3H, s).
LC-MS (方法-B) m/z：M-1観測値344.23；tR = 2.93分。
【０１１３】
工程−2：4−(N−(ベンゾフラン−6−イルメチル)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−(ベンゾフラン−6−イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例2の工程−1)から製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.81 (2H, s), 3.99 (3H, s).
LC-MS (方法-D) m/z：M+1観測値525.24；tR = 4.24分。
【０１１４】
工程−3：4−(N−(ベンゾフラン−6−イルメチル)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例1の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(ベンゾフラン−6−イルメチル)−N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例2の工程−2)から製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (1H, s), 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.35 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.85 (2H, s). CO2Hに由来するシグナルは観測されなかった。
LC-MS (方法-D) m/z：M+1観測値511.24, M-1観測値509.24；tR = 3.73分。
さらなる精製は分取LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１１５】
実施例3
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
工程−1：4−(N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メタンアミン から製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.94-7.89 (3H, m), 7.51 (1H, s), 7.32-7.20 (2H, m), 4.88 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.05 (3H, s), 3.98 (3H, s).
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値360.00, M-1観測値358.06；tR = 2.75分。
【０１１６】
工程−2：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例3の工程−1)から製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, s), 8.22 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.90-7.80 (4H, m), 7.40-7.35 (2H, m), 7.26-7.23 (1H, m), 4.79 (2H, s), 4.01 (3H, s), 4.00 (3H, s).
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値538.92；tR = 3.30分。
【０１１７】
工程−3：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例1の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例3の工程−2)からすり潰すことなく製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値524.81、M-1 観測値522.79；tR = 2.90分。
さらなる精製は分取LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１１８】
実施例4
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−エチル安息香酸
【０１１９】
工程−1：4−ブロモ−2−エチル−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メタンアミンおよび4−ブロモ−2−エチルベンゼン−1−スルホニルクロリドを製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, s), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 4.79 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.06 (3H, s), 2.99 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz).
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値408.16；tR = 3.22分。
【０１２０】
工程−2：3−エチル−4−(N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
4−ブロモ−2−エチル−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例4の工程−1により製造、263 mg、0.64mmol)、酢酸パラジウム(II) (43 mg、0.19 mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(80 mg、0.19 mmol)およびトリエチルアミン(130 mg、1.29 mmol)の混合物をDMF (7mL) − MeOH (2.8 mL) 混合物中、100 ℃、1日一酸化炭素雰囲気下で攪拌した。次いで、混合物に酢酸パラジウム(II) (43 mg、0.19 mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(80 mg、0.19 mmol)を加えた。混合物を100 ℃、2時間一酸化炭素雰囲気下で攪拌した。混合物をEtOAc−ヘキサン(2:1)に注ぎ、2MHCl水溶液および水で洗った。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜40% EtOAc)で精製し、表題化合物(160 mg、64%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00-8.05 (2H, m), 7.85-7.92 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 4.94 (1H, m), 4.25 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.04 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz).
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値388.28；tR = 3.02分。
【０１２１】
工程−3：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−エチル安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび3−エチル−4−(N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例4の工程−2)から製造した。
LC−MS (方法−A) m/z：M+1 観測値567.20；tR = 3.48分。
【０１２２】
工程−4：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−エチル安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−エチル安息香酸メチル(実施例4の工程−3)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値553.19；tR = 3.07分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１２３】
実施例5
4−(N−(ベンゾフラン−5−イルメチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸
工程−1：4−(N−(ベンゾフラン−5−イルメチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、3,5−ジクロロ−2−フルオロピリジンおよび4−(N−(ベンゾフラン−5−イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例1の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-C) m/z：M+1 観測値490.91；tR = 2.77分。
【０１２４】
工程−2：4−(N−(ベンゾフラン−5−イルメチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(ベンゾフラン−5−イルメチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例5の工程−1)から製造した。
LC−MS (方法−A) m/z：M+1 観測値476.92；tR = 3.07分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１２５】
実施例6
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０１２６】
工程−1：4−(N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルおよび(1−メチル−1H−インドール−5−イル)メタンアミンから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.98-7.05 (2H, m), 6.39 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.76 (1H, br s), 4.25 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.97 (3H, s), 3.76 (3H, s).
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値359.06；tR = 2.98分。
【０１２７】
工程−2：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例6の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値537.86；tR = 3.52分。
【０１２８】
工程−3：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例6の工程−2)から製造した。
LC-MS (方法−A) m/z：M-1 観測値521.90；tR = 3.13分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１２９】
実施例74−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０１３０】
工程−1：4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、3,5−ジクロロ−2−フルオロピリジンおよび4−(N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例6の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-C) m/z：M+1 観測値504.94；tR = 2.47分。
【０１３１】
工程−2：4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例7の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値490.91；tR = 2.84分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１３２】
実施例8
3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
工程−1：3−クロロ−4−(N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、3−クロロ−4−(クロロスルホニル)安息香酸エチルおよび(1−メチル−1H−インドール−5−イル)メタンアミンから製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値407.00；tR = 3.18分。
【０１３３】
工程−2：3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび3−クロロ−4−(N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例8の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値585.99；tR = 3.75分。
【０１３４】
工程−3：3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例8の工程−2)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値557.97；tR = 3.08分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１３５】
実施例9
3−クロロ−4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
工程−1：3−クロロ−4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、3,5−ジクロロ−2−フルオロピリジンおよび3−クロロ−4−(N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例8の工程−1)から製造した。
【０１３６】
工程−2：3−クロロ−4−(i−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、3−クロロ−4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例9の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M-1 観測値521.90；tR = 3.02分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１３７】
実施例10
4−(N−(ベンゾフラン−6−イルメチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸
【０１３８】
工程−1：4−(N−(ベンゾフラン−6−イルメチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、3,5−ジクロロ−2−フルオロピリジンおよび4−(N−(ベンゾフラン−6−イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例2の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-C) m/z：M+1 観測値490.91；tR = 2.75分。
【０１３９】
工程−2：4−(N−(ベンゾフラン−6−イルメチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(ベンゾフラン−6−イルメチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例10の工程−1)から製造した。
LC−MS (方法−A) m/z：M+1 観測値476.89；tR = 3.04分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１４０】
実施例11
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸
【０１４１】
工程−1：4−ブロモ−2−メチル−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−ブロモ−2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドおよび(1−メチル−1H−インドール−5−イル)メタンアミンから製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値394.96；tR = 3.25分。
【０１４２】
工程−2：3−メチル−4−(N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例4の工程−2に記載された手順にしたがって、4−ブロモ−2−メチル−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例11の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値373.10；tR = 3.08分。
【０１４３】
工程−3：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび3−メチル−4−(N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例1の工程−21)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値552.02；tR = 3.62分。
【０１４４】
工程−4：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸メチル(実施例1の工程−31)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M-1 観測値535.91；tR = 3.20分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１４５】
実施例12
4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸
【０１４６】
工程−1：4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、3,5−ジクロロ−2−フルオロピリジンおよび3−メチル−4−(N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例1の工程−21)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値517.93；tR = 3.50分。
【０１４７】
工程−2：4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インドール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸メチル(実施例12の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法−A) m/z：M-1 観測値501.95；tR = 3.10分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１４８】
実施例13
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((2−エチル−2H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０１４９】
工程−1：2−エチル−2H−インダゾール−5−カルボン酸エチルおよび1−エチル−1H−インダゾール−5−カルボン酸エチル
1H−インダゾール−5−カルボン酸(500 mg、3.08 mmol)およびCs2CO3 (2.01 g、6.17mmol)のDMF (10 mL)懸濁液にヨードエタン(1.92 g、12.33 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で１日撹拌した。混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出し、EtOAc層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して白色固体を得た。残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜60% EtOAc)で精製し、2−エチル−2H−インダゾール−5−カルボン酸エチル(208 mg、31%)を白色固体として、また1−エチル−1H−インダゾール−5−カルボン酸エチル(435 mg、65%)を白色固体として得た。
【０１５０】
2−エチル−2H−インダゾール−5−カルボン酸エチル：
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.66 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz).
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値219.23；tR = 2.68分。
【０１５１】
1−エチル−1H−インダゾール−5−カルボン酸エチル：
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.54 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz).
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値219.23；tR = 2.87分。
【０１５２】
工程−2：(2−エチル−2H−インダゾール−5−イル)メタノール
2−エチル−2H−インダゾール−5−カルボン酸エチル(実施例13の工程−1、150 mg、0.69 mmol)のTHF(10 mL)溶液にLiAlH4(26 mg、0.69 mmol)を0 ℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物の反応を飽和NH4Clで停止した。沈殿物をろ過して除いた。ろ液を濃縮して表題化合物(131 mg、定量的収率)を橙色油状物として得た。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.74 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.64 (3H, t, J = 7.3 Hz). OHに由来するシグナルは観測されなかった。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値177.31；tR = 1.72分。
【０１５３】
工程−3：2−((2−エチル−2H−インダゾール−5−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
(2−エチル−2H−インダゾール−5−イル)メタノール(実施例1の工程−23, 132 mg、0.75 mmol)のTHF(10 mL)溶液にトリフェニルホスフィン(236 mg、0.90 mmol)およびフタルイミド(132 mg、0.90 mmol)を加えた。混合物を0 ℃に冷却した。次いで、混合物に40% DEAD のトルエン (0.30 mL, 0.75 mmol)を加え、室温に温めた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、0−50% EtOAc)で精製し、表題化合物を混合物として得た。混合物はさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１５４】
工程−4：(2−エチル−2H−インダゾール−5−イル)メタンアミン
2−((2−エチル−2H−インダゾール−5−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(実施例13の工程−3、混合物)のMeOH(7mL)懸濁液にヒドラジン−H2O(0.5 mL)を加え、混合物を50 ℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣の白色固体に2M NaOH水溶液を加え、DCMで抽出し、DCM層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣の油状物をMeOHで希釈し、強イオン交換カートリッジ(BondElute (登録商標) SCX、1g/6 mL、バリアン社)に供し、固相マトリクスをMeOH (6 mL)で洗い流した。粗混合物を1M NH3 のMeOH(6 mL)溶液で溶出し、68 mg (2工程で収率52%)の表題化合物を無色油状物として得た。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値176.3；tR = 0.82分。
【０１５５】
工程−5：4−(N−((2−エチル−2H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルおよび(2−エチル−2H−インダゾール−5−イル)メタンアミン(実施例13の工程−4)から製造した。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 4.81 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.24 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.97 (3H, s), 1.63 (3H, t, J = 7.3 Hz).
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値374.09；tR = 2.70分。
【０１５６】
工程−6：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((2−エチル−2H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−((2−エチル−2H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例13の工程−5)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値552.97；tR = 3.39分。
【０１５７】
工程−7： 4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((2−エチル−2H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((2−エチル−2H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例13の工程−6)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値538.93；tR = 2.97分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１５８】
実施例14
3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０１５９】
工程−1：(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メタノール
表題化合物は、実施例1の工程−23に記載された手順にしたがって、1−エチル−1H−インダゾール−5−カルボン酸エチル(実施例13の工程−1)から製造した。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.41 (2H, s), 4.78 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7.3 Hz). OHに由来するシグナルは観測されなかった。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値177.31；tR = 2.15分。
【０１６０】
工程−2：2−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、実施例1の工程−33に記載された手順にしたがって、(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メタノール(実施例14の工程−1)から製造した。
LC−MS (方法−A) m/z：M+1 観測値306.31；tR = 2.93分。
【０１６１】
工程−3：(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メタンアミン
表題化合物は、実施例13の工程−4に記載された手順にしたがって、2−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(実施例1の工程−24)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値176.29；tR = 0.67分。
【０１６２】
工程−4：3−クロロ−4−(N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、3−クロロ−4−(クロロスルホニル)安息香酸エチルおよび(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メタンアミン(実施例1の工程−34)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値422.07；tR = 3.00分。
【０１６３】
工程−5：3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび3−クロロ−4−(N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例14の工程−4)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値600.93；tR = 3.75分。
【０１６４】
工程−6：3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例14の工程−5)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値572.87；tR = 3.07分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１６５】
実施例15：
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０１６６】
工程−1：4−(N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルおよび(1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メタンアミン(実施例1の工程−34)から製造した。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.91 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.97 (3H, s), 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz).
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値374.09；tR = 2.82分。
【０１６７】
工程−2：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例15の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値552.97；tR = 3.52分。
【０１６８】
工程−3：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例1の工程−25)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値538.84；tR = 3.00分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１６９】
実施例16
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
工程−1：4−(N−((2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルおよび(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)メタンアミンから製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.23 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.21 (3H, s), 3.97 (3H, s).
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値360.07；tR = 2.59分。
【０１７０】
工程−2：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−((2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例16の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値538.94；tR = 3.32分。
【０１７１】
工程−3：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例1の工程−26)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値524.87；tR = 2.82分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１７２】
実施例17
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０１７３】
工程−1：4−(N−((1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルおよび(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)メタンアミンから製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値360.16；tR = 2.73分。
【０１７４】
工程−2：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−((1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例17の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値539.2；tR = 3.34分。
【０１７５】
工程−3：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例1の工程−27)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値525.00；tR = 2.98分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１７６】
実施例18
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０１７７】
工程−1：4−(N−((2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルおよび(2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)メタンアミンから製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値360.16；tR = 2.63分。
【０１７８】
工程−2：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−((2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例18の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値539.2；tR = 3.23分。
【０１７９】
工程−3：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例1の工程−28)から製造した。
LC−MS (方法−A) m/z：M+1 観測値525.00；tR = 2.88分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１８０】
実施例19
4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０１８１】
工程−1：4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、3,5−ジクロロ−2−フルオロピリジンおよび4−(N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例15の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値519.0；tR = 3.49分。
【０１８２】
工程−2：4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例19の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値504.91；tR = 2.97分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１８３】
実施例20
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０１８４】
工程−1：(1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)メタノール
表題化合物は、実施例13の工程−1および工程2に記載された手順にしたがって、1H−インダゾール−5−カルボン酸および1−ブロモ−2−メトキシエタンから製造した。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.83 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.29 (3H, s), 1.79 (1H, t, J = 5.9 Hz).
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値207.2；tR = 2.10分。
【０１８５】
工程−2：(1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)メタンアミン
表題化合物は、実施例13の工程−3 および工程−4に記載された手順にしたがって、(1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)メタノール(実施例20の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値207.22；tR = 0.65分。
【０１８６】
工程−3：4−(N−((1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルおよび(1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)メタンアミン(実施例20の工程−2)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値404.15；tR = 2.84分。
【０１８７】
工程−4：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−((1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例20の工程−3)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値583.1；tR = 3.32分。
【０１８８】
工程−5：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例20の工程−4)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値569.07；tR = 2.97分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１８９】
実施例21
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０１９０】
工程−1：(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)メタノール
1H−インダゾール−5−カルボン酸(400 mg、2.47mmol)、4−クロロテトラヒドロ−2H−ピラン(1.49 g、12.33 mmol)およびCs2CO3 (2.41 g、7.40 mmol)の混合物をNMP (5 mL)中、マイクロ波を照射(180℃、80分)した。混合物をH2O に注ぎ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、30−60% EtOAc)で精製し、次いで混合物をアミノゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、0−35% EtOAc) で精製し、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸(198 mg、24% yield)を白色固体として得た。
得られたエステルを実施例1の工程−23に記載された手順にしたがって還元し、表題化合物を橙色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.79 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.60-4.70 (1H, m), 4.18 (2H, dd, J = 10.6, 3.3 Hz), 3.63 (2H, td, J = 11.9, 2.0 Hz), 2.33-2.50 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m). OHに由来するシグナルは観測されなかった。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値233.24；tR = 2.20分。
【０１９１】
工程−2：(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)メタンアミン
表題化合物は、実施例13の工程−3および工程−4に記載された手順にしたがって、(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)メタノール(実施例2の工程−11)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値233.24；tR = 0.94分。
【０１９２】
工程−3：
4−(N−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルおよび(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)メタンアミン(実施例2の工程−21)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値430.16；tR = 2.89分。
【０１９３】
工程−4：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例21の工程−3)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値609.1；tR = 3.35分。
【０１９４】
工程−5：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例21の工程−4)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値595.09；tR = 3.00分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０１９５】
実施例22
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０１９６】
工程−1：1−(5−(ヒドロキシメチル)−1H−インダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
1H−インダゾール−5−カルボン酸 (400 mg、2.47mmol)、2,2−ジメチルオキシラン(889 mg、12.33 mmol)およびK2CO3(1.71 g、12.33 mmol)の混合物をNMP(7 mL)中、マイクロ波を照射(180℃、30分)した。混合物をH2O に注ぎ、EtOAcで抽出し、EtOAc層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣の油状物をアミノゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、0−35% EtOAc) で精製し、1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−5−カルボン酸2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル(468 mg、62%収率) を白色固体として得た。得られたエステルを実施例1の工程−23に記載された手順にしたがって還元し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.44 (2H, s), 4.78 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.32 (2H, s), 2.14 (1H, t, J = 5.9 Hz), 1.21 (6H, s). OHに由来するシグナルは観測されなかった。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値221.3；tR = 1.95分。
【０１９７】
工程−2：1−(5−(アミノメチル)−1H−インダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
表題化合物は、実施例13の工程−3および工程−4に記載された手順にしたがって、1−(5−(ヒドロキシメチル)−1H−インダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(実施例2の工程−12)から製造した。
【０１９８】
工程−3：4−(N−((1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルおよび1−(5−(アミノメチル)−1H−インダゾール−1−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(実施例2の工程−22)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値418.21；tR = 2.70分。
【０１９９】
工程−4：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−((1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例22の工程−3)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値597.2；tR = 3.23分。
【０２００】
工程−5：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例22の工程−4)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値583.14；tR = 2.85分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２０１】
実施例23
4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−エチル安息香酸
【０２０２】
工程−1：4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−エチル安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、3,5−ジクロロ−2−フルオロピリジンおよび3−エチル−4−(N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例4の工程−2)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値533.2；tR = 3.43分。
【０２０３】
工程−2：4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−エチル安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−エチル安息香酸メチル(実施例23の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値519.13；tR = 3.00分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２０４】
実施例24
3−クロロ−4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０２０５】
工程−1：4−ブロモ−2−クロロ−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−ブロモ−2−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリドおよび(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メタンアミンから製造した。
LC-MS (方法−A) m/z：M+1 観測値415.86、M-1 観測値413.85；tR = 2.88分。
【０２０６】
工程−2：3−クロロ−4−(N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例4の工程−2に記載された手順にしたがって、4−ブロモ−2−クロロ−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例24の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法−A) m/z：M+1 観測値394.02、M-1 観測値391.99；tR = 2.77分。
【０２０７】
工程−3：3−クロロ−4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、3,5−ジクロロ−2−フルオロピリジンおよび3−クロロ−4−(N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例24の工程−2)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値540.84；tR = 3.35分。
【０２０８】
工程−4：3−クロロ−4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、3−クロロ−4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例2の工程−34)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値540.84；tR = 3.35分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２０９】
実施例25
3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０２１０】
工程−1：3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび3−クロロ−4−(N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例24の工程−2)から製造した。
LC−MS (方法−A) m/z：M+1 観測値572.90；tR = 3.38分。
【０２１１】
工程−2：3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例25の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値572.90；tR = 3.38分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２１２】
実施例26
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸
【０２１３】
工程−1：4−ブロモ−2−メチル−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−ブロモ−2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドおよび(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メタンアミンから製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値396.03、M-1 393.95；tR = 3.09分。
【０２１４】
工程−2：3−メチル−4−(N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例4の工程−2に記載された手順にしたがって、4−ブロモ−2−メチル−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例26の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値374.11、M-1 372.14；tR = 2.79分。
【０２１５】
工程−3：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび3−メチル−4−(N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例2の工程−26)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値553.16；tR = 3.55分。
【０２１６】
工程−4：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸メチル(実施例2の工程−36)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値539.03、M-1 観測値536.99；tR = 3.02分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２１７】
実施例27
4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸
【０２１８】
工程−1：4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3,5−トリクロロピリジンおよび3−メチル−4−(N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例2の工程−26)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値519.10；tR = 3.49分。
【０２１９】
工程−2：4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸メチル(実施例27の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値504.98、M-1 観測値502.94；tR = 2.95分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２２０】
実施例28
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０２２１】
工程−1：1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチル
1H−インダゾール−5−カルボン酸メチル(970 mg、5.5 mmol)、シクロプロピルボロン酸(946 mg、11 mmol)、酢酸銅(II)、[2,2']ビピリジル(860 mg、5.5 mmol)の混合物を1,2−ジクロロエタン(50 mL)中、70 ℃ で2時間加熱した。混合物に飽和NH4Cl水溶液(70 mL)を加え、次いでDCM (30 mL)および水(30 mL)を加え、DCMで抽出(30 mL、2回)し、DCM層をNa2SO4で乾燥し、セライト(Celite登録商標)のパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して淡褐色固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc = 8/1)で精製し、840 mg (収率71%) の表題化合物を透明白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, s), 8.09-8.04 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.95 (3H, s), 3.70-3.59 (1H, m), 1.30-1.18 (4H, m).
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値217.27；tR = 2.77分。
【０２２２】
工程−2：(1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メタノール
1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−カルボン酸メチル(400 mg、1.8 mmol、実施例28の工程−1)の攪拌したTHF(15 mL)溶液にLiAlH4(70 mg、1.8 mmol)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、飽和NH4Cl (20 mL)で反応を停止した。混合物をDCM (80 mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥し、セライト(Celite登録商標)を通してろ過した。ろ液を濃縮し、386 mg (定量的収率) の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.62-3.55 (1H, m), 1.85 (1H, t, J = 5.9 Hz), 1.26-1.12 (4H, m).
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値189.27；tR = 2.25分。
【０２２３】
工程−3：2−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン
表題化合物は、実施例1の工程−33に記載された手順にしたがって、イソインドリン−1,3−ジオンおよび(1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メタノール(実施例2の工程−28)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値318.11；tR = 3.00分。
【０２２４】
工程−4：(1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メタンアミン
表題化合物は、実施例13の工程−4に記載された手順にしたがって、2−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(実施例2の工程−38)から製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.97 (2H, s), 3.63-3.54 (1H, m), 1.28-1.12 (4H, m). NH2に由来するシグナルは観測されなかった。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値189.21；tR = 0.97分。
【０２２５】
工程−5：4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルおよび(1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メタンアミン(実施例28の工程−4)から製造した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.85 (1H, s), 7.52-7.48 (2H, m), 7.26-7.19 (1H, m), 4.75-4.74 (1H, m), 4.28 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.97 (3H, s), 3.60-3.50 (1H, m), 1.20-1.10 (4H, m).
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値386.03, M-1観測値384.05；tR = 2.87分。
【０２２６】
工程−6：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例28の工程−5)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値565.00；tR = 3.57分。
【０２２７】
工程−7: 4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例28の工程−6)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値550.99、M-1 観測値549.01；tR = 3.14分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２２８】
実施例29
4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸
【０２２９】
工程−1：4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、3,5−ジクロロ−2−フルオロピリジンおよび4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例28の工程−5)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値530.93；tR = 3.40分。
【０２３０】
工程−2：4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例29の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法−A) m/z：M+1 観測値516.96、M-1 観測値514.99；tR = 2.98分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２３１】
実施例30
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０２３２】
工程−1：4−(N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルおよび(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メタンアミンから製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値361.11、M-1 観測値359.10；tR = 2.55分。
【０２３３】
工程−2：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例30の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値540.11；tR = 3.18分。
【０２３４】
工程−3：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例3の工程−20)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値526.08、M-1 観測値524.11；tR = 2.80分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。.
【０２３５】
実施例31
3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０２３６】
工程−1：3−クロロ−4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、3−クロロ−4−(クロロスルホニル)安息香酸エチルおよび(1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メタンアミン (実施例28の工程−4)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値434.08、M-1 観測値432.11；tR = 3.07分。
【０２３７】
工程−2：3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび3−クロロ−4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例31の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値613.14；tR = 3.65分。
【０２３８】
工程−3：3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例3の工程−21)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値585.14、M-1 観測値583.16；tR = 2.98分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２３９】
実施例32
3−クロロ−4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸
【０２４０】
工程−1：3−クロロ−4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、3,5−ジクロロ−2−フルオロピリジンおよび3−クロロ−4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例31の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値581.12；tR = 3.62分。
【０２４１】
工程−2：3−クロロ−4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、3−クロロ−4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例32の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値553.12、M-1 観測値551.13；tR = 2.93分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。.
【０２４２】
実施例33
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸
【０２４３】
工程−1：4−ブロモ−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−ブロモ−2−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリドおよび(1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メタンアミン(実施例28の工程−4)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値422.12、M-1 観測値420.09；tR = 3.22分。
【０２４４】
工程−2：4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸メチル
表題化合物は、実施例4の工程−2に記載された手順にしたがって、4−ブロモ−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−2−メチルベンゼンスルホンアミド(実施例33の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値400.18、M-1 観測値398.20；tR = 2.93分。
【０２４５】
工程−3：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸メチル(実施例33の工程−2)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値579.21；tR = 3.52分。
【０２４６】
工程−4：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸メチル(実施例33の工程−3)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値565.24、M-1 観測値563.26；tR = 3.09分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２４７】
実施例34
4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸
【０２４８】
工程−1：4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、3,5−ジクロロ−2−フルオロピリジンおよび4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸メチル(実施例33の工程−2)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値545.21；tR = 3.48分。
【０２４９】
工程−2：4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−((1−シクロプロピル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)−N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)スルファモイル)−3−メチル安息香酸メチル(実施例34の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値531.18、M-1 観測値529.20；tR = 3.02分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２５０】
実施例35
3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０２５１】
工程−1：(1−Methyl−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メタンアミン
1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(210 mg、1.3 mmol)の10% NH3−MeOH (10 mL)攪拌した溶液にラネーニッケル(0.5 mL、水中Raney (登録商標) 2800スラリー)を加え、混合物を室温、水素雰囲気下で４時間攪拌した。混合物をDCM (80 mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥し、セライト(Celite登録商標)のパッドを通してろ過し、MeOHで洗い、ろ液を濃縮し、200 mg (93%収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値162.28；tR = 0.57分。
【０２５２】
工程−2：3−クロロ−4−(N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、3−クロロ−4−(クロロスルホニル)安息香酸エチルおよび(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メタンアミン(実施例35の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値408.18、M-1 観測値406.17；tR = 2.85分。
【０２５３】
工程−3：3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび3−クロロ−4−(N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例35の工程−2)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値587.24；tR = 3.52分。
【０２５４】
工程−4：3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、3−クロロ−4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例35の工程−3)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値559.18、M-1 観測値557.21；tR = 3.00分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２５５】
実施例36
3−クロロ−4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０２５６】
工程−1：3−クロロ−4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、3,5−ジクロロ−2−フルオロピリジンおよび3−クロロ−4−(N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例35の工程−2)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値555.16；tR = 3.48分。
【０２５７】
工程−2：3−クロロ−4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、3−クロロ−4−(N−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例36の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値527.14、M-1 観測値525.16；tR = 2.90分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２５８】
実施例37
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
【０２５９】
工程−1：4−(N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルおよび(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メタンアミン(実施例35の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値360.22、M-1 観測値358.22；tR = 2.68分。
【０２６０】
工程−2：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例37の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値539.22；tR = 3.34分。
【０２６１】
工程−3：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)スルファモイル)安息香酸エチル(実施例37の工程−2)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値525.13、M-1 観測値523.15；tR = 2.92分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２６２】
実施例38
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(キノリン−3−イルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０２６３】
工程−1：4−(N−(キノリン−3−イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルおよびキノリン−3−イルメタンアミンから製造した。
1H−NMR (270 MHz, DMSOd6) δ 9.06 (1H, s), 8.78 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.67 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, t, J = 2.7 Hz), 4.39 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.87 (3H, s). NHに由来するシグナルは観測されなかった。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1観測値357.05；tR = 2.71分。
【０２６４】
工程−2：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(キノリン−3−イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−(キノリン−3−イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例38の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値535.95；tR = 3.35分。
【０２６５】
工程−3：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(キノリン−3−イルメチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(キノリン−3−イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例38の工程−2)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値521.93；tR = 2.95分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２６６】
実施例39
4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(キノリン−6−イルメチル)スルファモイル)安息香酸
【０２６７】
工程−1：4−(N−(キノリン−6−イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−1に記載された手順にしたがって、4−(クロロスルホニル)安息香酸メチルおよびキノリン−6−イルメタンアミンから製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値357.05；tR = 2.61分。
【０２６８】
工程−2：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(キノリン−6−イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチル
表題化合物は、実施例1の工程−2に記載された手順にしたがって、2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび4−(N−(キノリン−6−イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチル(実施例39の工程−1)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値535.95；tR = 3.32分。
【０２６９】
工程−3：4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(キノリン−6−イルメチル)スルファモイル)安息香酸
表題化合物は、実施例3の工程−3に記載された手順にしたがって、4−(N−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−N−(キノリン−6−イルメチル)スルファモイル)安息香酸メチル
【０２７０】
(実施例39の工程−2)から製造した。
LC-MS (方法-A) m/z：M+1 観測値521.93；tR = 2.88分。
さらなる精製は分取用LC-MSシステムにより通常の方法で行った。
HPLC-QC法、保持時間および観測されたMSを表１にまとめた。
【０２７１】
すべての実施例は、分取用LC-MSおよびHPLC-QC法により、９０％以上の純度を有する記載化合物として同定された。表６において、ＨＰＬＣ保持時間および観測したMSは、条件Ｃ、Ｄ、Ｅを用いHPLC-QC法によって測定した。
【０２７２】
実施例化合物のHPLC-QC保持時間を決定する条件：
装置：TUV検出器とZQ質量分析計を備えたWaters Acquity Ultra Performance LC
カラム：Waters ACQUITY C18、2.1x100mm、1.7μｍ粒子
カラム温度：60℃
溶媒：
A1：10mM酢酸アンモニウム水溶液
B1：アセトニトリル
2013538784.tif 000017
【０２７３】
【表１−１】
2013538784.tif 000018
【０２７４】
【表１−２】
2013538784.tif 000019
【０２７５】
【表１−３】
2013538784.tif 000020
【０２７６】
【表１−４】
2013538784.tif 000021
【０２７７】
【表１−５】
2013538784.tif 000022
【０２７８】
【表１−６】
2013538784.tif 000023
【０２７９】
【表１−７】
2013538784.tif 000024
【０２８０】
【表１−８】
2013538784.tif 000025
実施例化合の一般合成に記載された工程A−b (N−アリール化)における中間体を表2に示す。
【０２８１】
【表２−１】
2013538784.tif 000026
【０２８２】
【表２−２】
2013538784.tif 000027
【０２８３】
【表２−３】
2013538784.tif 000028
【０２８４】
ヒトTRPM8を安定に発現したＨＥＫ２９３細胞を用いたメントール誘発Ca2+流入の測定
ヒトTRPM8を安定に発現したＨＥＫ２９３細胞を用いた細胞由来のCa2+流入アッセイを化合物の活性を同定するために用いた。ヒトTRPM8を安定発現したＨＥＫ２９３細胞を、５％ＣＯ２で加湿した培養器においてＴ１７５フラスコ内で約８０％コンフルエントまで増殖させた。培地の組成は、Dulbecco改変イーグル培地（高グルコース）、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、100単位/mlペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、および600μg/mLジェネティシンからなった。
アッセイの24時間前に、細胞（１ウエルに30,000細胞の密度で、ポリ−Ｄ−リジンでコートした３８４ウェルプレート（ＢＤファルコン）に播き、５％ＣＯ２、３７℃で培養した。アッセイ当日、培養培地を除き、細胞に0.5μＭ Fluo4−AM（モレキュラープローブ）および0.005％ Pluronic F−127を含むアッセイ緩衝液(ハンクス平衡塩類溶液(ＨＢＳＳ)、19.4mM HEPES pH7.4、2.5 mM プロベネシド)を加え室温に1時間置いた。
アッセイ緩衝液で洗浄した後、細胞を種々の化合物濃度で5分間予備培養した。30μMメントールの添加による細胞内カルシウム濃度の変化を、浜松ホトニクスの機能的薬物スクリーニングシステム（Functional Drug Screening System (ＦＤＳＳ)）を用いた細胞イメージング技術によってモニターした。
本発明の化合物のＩＣ５０値は、１１点の用量反応試験から決定した。曲線は、データ・ポイントごとに２つのウエルの平均を使って描いた。最後に、ＩＣ５０値は、XLfit（ＩＤビジネス・ソリューション社）により決定された最適用量曲線を用いて計算した。
結果として得られたデータを表３に示す。
【０２８５】
【表３】
2013538784.tif 000029
【０２８６】
ヒト悪性黒色腫細胞株を用いたメントール誘発Ca2+流入の測定
TRPM8はヒト悪性黒色腫細胞株G-361（ヒューマンサイエンス研究資源バンク、日本国大阪）に発現しているので、該G-361細胞をインビトロの機能アッセイに用いた。G-361細胞を、５％ＣＯ２を含む加湿した培養器において、Ｔ１７５フラスコ内で37℃で約８０％コンフルエントまで増殖させた。培地の組成は、マッコイの５Ａ培地と１０％のＦＣＳからなった。アッセイの４８時間前に、細胞を１ウエルに12,000細胞の密度で、ポリ−Ｄ−リジンでコートした９８ウェルプレート（コーニング社）に播き、５％ＣＯ２、３７℃で培養した。アッセイ当日、培養培地を除き、細胞に0.5μＭ Fluo4−AM（モレキュラープローブ）および0.005％ Pluronic F-127を含むアッセイ緩衝液(ＨＢＳＳ、19.4mM HEPES pH7.4、2.5 mM プロベネシド)を加え室温に1時間置いた。アッセイ緩衝液で洗浄した後、細胞を種々の化合物濃度で5分間予備培養した。３００μＭメントールの添加による細胞内カルシウム濃度の変化を、ＦＤＳＳを用いた細胞イメージング技術によってモニターした。
本発明の化合物のＩＣ５０値は、用量反応試験から決定した。曲線は、データ・ポイントごとに２つのウエルの平均を使って描いた。最後に、ＩＣ５０値は、XLfit（ＩＤビジネス・ソリューション社）により決定された最適用量曲線を用いて計算した。
【０２８７】
本発明の化合物は、良いＩＣ５０値を示し、このことは上記の実用的な用途を示ものである。
【０２８８】
絞扼性神経損傷（CCI）誘発性神経因性疼痛モデル：冷アロディニア
日本チャールスリバーから購入した雄性Sprague-Dawley系ラット（実験開始時に7週齢、１処置あたり７〜１０匹）を使用した。CCIは、Bennett,G.J.とXie,Y.K.による方法（Pain 1988, 33:87-107）に準じて作製した。ラットをペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射により麻酔した。左総坐骨神経を大腿中央部で露出させ、４−０号絹製縫合糸（Ethicon社）を用いて左総坐骨神経を約１ｍｍの間隙で４回緩く結紮した。偽手術では、坐骨神経の結紮をせずに同様の処置を施した。CCI手術の1週間から2週間後に、Tanimoto-Mori,S.らにより記載された方法(Behav Pharmacol. 2008, 19: 85-90)に従って、温度調節機（Mode13300-0、CAL Controls社）を備えたコールドプレート(LHP-1700CP、TECA)を用いて冷アロディニアの評価を実施した。ラットを、ステンレス鋼プレート(15×33cm)上に置いた透明アクリル箱(10×12×12cm)からなる装置に馴化させた。コールドプレートの表面温度は、0.1℃の精度で連続監視して10℃に保った。化合物の評価では、ラットをコールドプレート上に乗せ、カットオフ値１２０秒で後肢逃避反応潜時（paw withdrawal latency（ＰＷＬ））を化合物投与前と投与後で測定した。本発明の化合物またはそのベヒクルは、経口、皮下、または腹腔内に投与した。阻害百分率は次式に従って算出した。
【数１】
2013538784.tif 000030
本発明の化合物は、このモデルに強力な活性を示し、このことは上記の実用的な用途を示ものである。
【０２８９】
絞扼性神経損傷（CCI）誘発性神経因性疼痛モデル：静的アロディニア
日本チャールスリバーから購入した雄性Sprague-Dawley系ラット（実験開始時に7週齢、１処置あたり７〜１０匹）を使用した。CCIは、Bennett,G.J.とXie,Y.K.による方法（（Pain 1988, 33: 87-107）に準じて作成した。ラットをペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射により麻酔した。左総坐骨神経を大腿中央部で露出させ、４−０号絹製縫合糸（Ethicon社）を用いて左総坐骨神経を約１ｍｍの間隙で４回緩く結紮した。偽手術では、坐骨神経の結紮をせずに同様の処置を施した。CCI手術の２週間〜３週間後に、Field,M.J.らにより記載された方法(Pain 1999, 83:303-311)に従って、フォン・フライ毛（von Frey hairs（VFH））を用いて静的アロディニアの評価を実施した。実験を始める前に、ラットを、底が格子状のケージに馴化させた。刺激強度が増加するように（0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15、および26ｇ）、VFHを後肢足蹠に押し当てた。VFHによる刺激はいずれも、同側の足蹠に６秒間または逃避反応が起こるまでとした。逃避反応が確認されたら、一段階低い強度のVFHで再度刺激し、反応が認められなくなるまで繰り返した。逃避反応が引き起こされた最も強度の低い刺激を後肢逃避反応閾値（paw withdrawal threshold（PWT））として記録した。ラットが非侵害刺激である１．４ｇ以下のVFHに反応した場合を静的アロディニアと定義した。本発明の化合物またはそのベヒクルは、経口、皮下、または腹腔内に投与した。阻害百分率は次式に従って算出した。
【数２】
2013538784.tif 000031
本発明の化合物は、このモデルに強力な活性を示し、このことは上記の実用的な用途を示ものである。
【０２９０】
オキサリプラチン誘発性神経因性疼痛モデル：冷アロディニアおよび機械的アロディニア
日本チャールスリバーから購入した雄性Sprague-Dawley系ラット（実験開始時に7週齢、１処置あたり７〜１０匹）を使用した。CCIは、Bennett,G.J.とXie,Y.K.による方法（Pain 1988, 33: 87-107）に準じて作成した。試験は、Gauchan,P.ら（NeuroSci Lett,2009,458:93-95）により記載された方法に従って実施した。オキサリプラチン(ヤクルト社)を、５％グルコースに溶解した。オキサリプラチン(4mg/kg)を、２週間にわたり、週２回腹腔内に注射した。Tanimoto-Mori,S.らにより記載された方法(Behav Pharmacol. 2008, 19: 85-90)に従って、温度調節機（Mode13300-0、CAL Control社）を備えたコールドプレート(LHP-1700CP、TECA)を用いて冷アロディニアの評価を実施した。マウスまたはラットを、ステンレス鋼プレート(15×33cm)上に置いた透明アクリル箱(10×12×12cm)からなる装置に馴化させた。コールドプレートの表面温度は、0.1℃の精度で連続監視して10℃に保った。化合物の評価では、マウスまたはラットをコールドプレート上に乗せ、カットオフ値120秒でＰＷＬを化合物投与前と投与後で測定した。静的アロディニアの評価は、VFHを用いて実施した。実験を始める前に、マウスまたはラットを、底が格子状のケージに馴化させた。刺激強度が増加するように（0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15、および26ｇ）、VFHを後肢足蹠に押し当てた。逃避反応が確認されたら、一段階低い強度のVFHで再度刺激し、反応が認められなくなるまで繰り返した。逃避反応が引き起こされた最も強度の低い刺激を後肢逃避反応閾値（PWT）として記録した。化合物の評価では、PWTを化合物の投与前と投与後に測定した。本発明の化合物またはそのベヒクルは、経口、皮下、または腹腔内に投与した。本発明の化合物は、このモデルに強力な活性を示し、このことは上記の実用的な用途を示ものである。
【０２９１】
ラットにおけるイシリン誘発振戦
雄性Sprague-Dawley系ラット（６〜７週齢、日本チャールスリバー、１処置あたり５〜８匹）を使用し、イシリンで誘発した自発的な振戦(wet dog shakes、WDS)行動を本発明の化合物が阻害する能力を評価した。ラットは、イシリンを注射する前に、少なくとも20分間、観察ボックス（21.5×26.5×25.0cm）に馴化させた。PEG400に溶解したイシリン（シグマ社）0.5、1.0または2.5 mg/kgを腹腔内投与し、イシリン投与後、自発的なWDSを30分にわたって計数した。イシリン注射前に、本発明の化合物またはベヒクルを、経口、皮下または腹腔内に投与した。阻害率を次のように計算した。
％阻害= ［１−（化合物のWDS計数値／ベヒクルWDS計数値）］×１００。
【０２９２】
本発明の化合物は、このモデルに強力な活性を示し、このことは上記の実用的な用途を示ものである。
【０２９３】
モルモットにおけるインビボ（in vivo）排尿頻度の測定
メスのモルモット（300〜450グラム）を、ウレタンで麻酔した。正中線腹部切開を行ない、両方の尿管を露出させ連結し、カテーテルを膀胱ポールに移植し、腹部を閉じた。化合物を投与するため、頚静脈を露出させ、カテーテルでカニューレを挿入した。この手術後、Ｔ字型のチューブを介して膀胱カテーテルを薬物注入ポンプおよび圧力変換器に接続した。生理食塩水を注入し、内部膀胱圧を登録した。1時間の平衡期間を置き、一定の排尿サイクルが確立した後、メントール（0.2〜0.6ｍＭ）を注入する食塩水に加えた。ここで、ベヒクル（対照群）またはTRPM8拮抗薬を静脈に単回投与した。排尿間隔（膀胱容量に対応する）と排尿圧に関する効果を、ベヒクル投与群と化合物投与群の間で計算し、比較した。
【０２９４】
本発明の化合物は、このモデルに強力な活性を示し、このことは上記の実用的な用途を示ものである。
【０２９５】
麻酔した膀胱炎ラットにおける過活動膀胱の測定
雌のSprague-Dawley系ラット（７〜８週／日本ＳＬＣ）を使した。食塩水（大塚）に溶かしたシクロホスファミド（和光）を200 mg/kgで腹膜内に投与した。次の日、ラットにウレタン（0.9 mg/kg）を腹腔内投与して麻酔した。腹部を正中切開し、ポリエチレンカテーテルは膀胱の頂部に固定し体外に導出した。当該膀胱カテーテルをＴ-チューブによって圧力変換器および微量注入ポンプに接続した。食塩水は、3mL/時間の速度で、室温で膀胱に注入した。膀胱内圧力を被験化合物投与の約1時間前にチャートペンレコーダーで連続的に記録した。被験化合物はWellsolve（セレステ社）を含むPBSに溶かし、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kgまたは10mg/kgで静脈内投与した。被験化合物の投与後60分間の排尿間隔から計算される排尿頻度を膀胱内圧測定データから分析した。被験化合物による排尿頻度の抑制は、ベヒクルに対してダネット検定を使用して評価した。有意水準５％以下を有意な差として認めた。データは、８〜１２匹のラットからの平均±SEMとして分析した。
【０２９６】
テストした化合物はすべて、麻酔した膀胱炎ラットで過活動膀胱に対する有意な効果を示した。
【０２９７】
本出願において引用されたすべての刊行物（登録特許、特許出願、および学術論文を包含するが、これらに限定されない）は、参照により本明細書中に組み込まれる。開示した実施形態を参照して本発明を説明したが、当業者は、詳述された具体的な実験が本発明を単に説明しているに過ぎないことを容易に理解できるであろう。本発明の趣旨から逸脱することなく、種々の変更がなされうると認識される。したがって、本発明は以下の請求項によってのみ限定される。
【国際調査報告】
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