(57)【要約】  式Ｉａ若しくは式Ｉｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル［式中、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＲ３、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ６、−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、−ＮＲ３Ｒ６及び置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルから選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ置換されていてもよく、Ｑは、ＣＮ、ハロゲンであるか、又は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、１又は２以上の置換基Ａで置換されていてもよく、Ｒ２は、水素、アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル及びハロゲンから選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、アリール、ヘテロアリール及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ置換されていてもよく、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、縮合アリール−Ｃ−ヘテロシクロアルキル及びＣ１−６−アルキルから選択され、そのそれぞれは、置換されていてもよく、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素、又は置換されていてもよいＣ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル若しくはＣ３−６−ヘテロシクロアルキルであるか、或いはＲ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、各Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは、置換されていてもよく、各Ｒ７は、水素、置換されていてもよいＣ１−６−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルから選択され、Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、独立に、水素又は置換されていてもよいＣ１−６−アルキルであるか、或いはＲ８及びＲ９は、それらが結合したＮと一緒になって、Ｃ４−６−ヘテロシクロアルキルを形成し、各Ｒ１０は、Ｃ３−７−シクロアルキル及び置換されていてもよいＣ１−６−アルキルから選択され、各Ｒ１１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは、置換されていてもよく、Ａは、ハロゲン、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ７Ｒ１１、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯＯＲ５、Ｃ１−６−アルキル及び−ＣＯＲ６から選択される］。さらなる態様は、医薬組成物、治療的使用、並びに式Ｉａ及びＩｂの化合物を調製するための方法に関する。
2013529196.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル
【化１】
2013529196.tif 000080
Ｉａ              Ｉｂ    
［式中、
Ｒ１は、
アリール、
ヘテロアリール、
−ＮＨＲ３、
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
−ＮＨＣＯＲ６、
−Ｃ３−７−シクロアルキル、
−ＮＲ３Ｒ６、
ＯＲ３、
ＯＨ、
ＮＲ４Ｒ５、並びに
Ｒ１１及び基Ａから選択される置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルから選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、同様にＲ１１及び基Ａから選択される１又は２以上の基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びハロゲンから選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｑは、ハロゲン、ＣＮであるか、又は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれが、１又は２以上の置換基Ａで置換されていてもよく、
各Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ１−６−アルキルから選択され、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル、並びに酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよく、かつ１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環からそれぞれ独立に選択され、ここで、各Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＯＲ６、−ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、並びに酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよく、かつ１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれが、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ７は、水素、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキルは、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、水素及びＣ１−６−アルキルから独立に選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル基は、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよく、或いは
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素及び硫黄から選択される１又は２以上のヘテロ原子をさらに含有していてもよいＣ４−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ４−６−ヘテロシクロアルキル環は、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、アラルキル及びＣ１−６−アルキルから選択され、そのそれぞれが、１又は２以上のＡ基によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ１０がＣ１−６−アルキルであり、２又は３以上のＲ１０基が同じ炭素原子に結合している場合、前記Ｒ１０基は連結してスピロアルキル基を形成してよく、
各Ｒ１１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれが、Ａから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａは、ハロゲン、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ７Ｒ１１、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯＯＲ５、Ｃ１−６−アルキル、アリール及び−ＣＯＲ６から選択される］。
【請求項２】
Ｒ２が、
水素、
ハロゲン、より好ましくは臭素、
Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいアリール、
Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよいＣ２−６−アルケニル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、並びに
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、
−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、ＣＮ、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいアリール、
−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
１又は２以上の−ＣＯＮＲ４Ｒ５置換基によって置換されていてもよいＣ２−６−アルケニル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、より好ましくはシクロプロピル、
−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル及びＯＲ６から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、並びに
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、
−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＯＮＨＣ１−６−アルキル、ＣＯ−（Ｎ−モルホリニル）、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣ１−６−アルキル、−ＣＯＮＭｅ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル−（Ａ）、Ｎ−モルホリニル及びピラゾリルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基、
ピリジニル、キノリニル、ピラゾイル、フラニル及びピリミジニルから選択され、そのそれぞれが、Ｃ１−６−アルキル、アラルキル、ＯＣ１−６−アルキル、Ｎ−モルホリニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール基、
−ＣＯＮＲ４Ｒ５、フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、前記フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニル基がそれぞれ、１又は２以上の−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６又はアリール基によってさらに置換されていてもよいＣ１−６−アルキル基
から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、アリール、Ｃ１−６−アルキル及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれが、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、アリール、Ｃ１−６−アルキル及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ６及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから選択され、そのそれぞれが、ＣＯＮＭｅ２、ＣＦ３、イソ−ブチル、イソ−プロピル、ＯＥｔ及びモルホリニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、下記：Ｍｅ、
【化２】
2013529196.tif 000081
から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、非置換Ｃ１−６−アルキル基、より好ましくはメチルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
−ＮＨＲ３、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ３−７−シクロアルキル、
−ＮＲ３Ｒ６、
ＯＲ３、
ＮＲ４Ｒ５、並びに
Ｒ１１及び基Ａから選択される置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルから選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、同様にＲ１１及び基Ａから選択される１又は２以上の基によってそれぞれ置換されていてもよい、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が−ＮＨＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、そのそれぞれがＲ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が−ＮＨＲ３であり、Ｒ３が、
１又は２以上の−ＯＲ６、ＮＲ４ＣＯＲ５、ヘテロアリール、アリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ３−７−シクロアルキル基によって置換されていてもよく、前記アリール及びヘテロアリール基が、それぞれ独立に、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、−ＯＲ６及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１又は２以上の基によってさらに置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
−ＯＲ６、ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、前記Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール及びアリール基が、それぞれ独立に、ＣＮ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、−ＯＲ６及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１又は２以上の基によってさらに置換されていてもよいフェニル基、
アリール、Ｃ１−６−アルキル及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、前記アリール基が、１又は２以上のＡ基によってさらに置換されていてもよいヘテロアリール基、
１又は２以上の−ＣＯＲ６基によって置換されていてもよいＣ４−７−ヘテロシクロアルキル、
１又は２以上のハロゲン又はＣ１−６−アルキル基によって置換されていてもよいＣ３−７−シクロアルキル基
から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が−ＯＲ３であり、ここで、Ｒ３はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、そのそれぞれが、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が−ＯＲ３であり、ここで、Ｒ３はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ４−７−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれが、１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、ヘテロアリール、−ＮＨＲ３及びＯＲ３から選択され、ここで、前記ヘテロアリール基が、基Ａから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ１がフリルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が−ＮＨ−Ｃ３−７−シクロアルキル又はＮＨ−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれが、１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がシクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、そのそれぞれが、１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、下記：
【化３】
2013529196.tif 000082
から選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が−ＯＲ３又はＮＨＲ３であり、Ｒ３がシクロヘキシル、Ｍｅ又はテトラヒドロピラン−４−イルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールが、それぞれ独立に、基Ａからの１又は２以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑが、ＣＮ、シクロプロピル、ＣＦ３、クロロ、メチル、Ｎ−モルホリニル及び１−メチルピラゾール−４−イルから選択される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
下記：
【表１】
2013529196.tif 000083
2013529196.tif 000084
又は薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
医療において使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
がん及び神経変性疾患から選択される障害を治療するのに使用するための、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
がん及び神経変性疾患から選択される障害を治療又は予防するための薬剤の調製における、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
異常なキナーゼ活性、好ましくは異常なＬＲＲＫ２活性によって引き起こされる、それに関連する、又はそれを伴う障害の予防又は治療のための薬剤の調製における、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２９】
哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、ＬＲＲＫ２の阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物を治療する方法。
【請求項３０】
ＬＲＲＫ、より好ましくはＬＲＲＫ２を阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３１】
式IIａ’の化合物を式Ｉａ’の化合物に変換するステップ：
【化４】
2013529196.tif 000085
を含む、式Ｉａ’の化合物［式中、Ｑ’はハロゲン又はＣ１−６−アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は請求項１で定義した通りである］を調製する方法。
【請求項３２】
式IIIａ’の化合物をヒドラジン一水和物で処理することによって式IIａ’の化合物を調製するステップ：
【化５】
2013529196.tif 000086
をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式IVａ’の化合物を酸化剤で処理することによって式IIIａ’の化合物を調製するステップ：
【化６】
2013529196.tif 000087
をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
式Ｖａ’の化合物をＲ２−Ｍｇ−Ｃｌで処理することによって式IVａ’の化合物を調製するステップ：
【化７】
2013529196.tif 000088
をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１が−ＮＨＲ３であり、式IIａ’の化合物を式ＮＨ２Ｒ３のアミンと反応させるステップを含む、請求項３１〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１が、ＮＨ含有Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル又はＮＨ含有縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルであり、式IIａ’の化合物を、前記Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル又は縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルのＮＨ基と反応させるステップを含む、請求項３１〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、式IIａ’の化合物を、Ｘ−Ｒ１［ここで、Ｘは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基である］と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む、請求項３１〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
式VIａ”の化合物を式Ｉの化合物に変換するステップ：
【化８】
2013529196.tif 000089
を含む、式Ｉａ”の化合物［式中、Ｑ”は、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１又は２以上の置換基Ａで置換されていてもよく、Ｒ１及びＲ２は請求項１で定義した通りである］を調製する方法。
【請求項３９】
式VIａ”の化合物をＣ４−７−ヘテロシクロアルキルのＮＨ−基と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
式VIａ”の化合物を化合物Ｑ”−Ｙ［ここで、Ｑ”は、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｙはボロン酸又はボロン酸エステル部分である］と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
式IIｂの化合物を式Ｉｂの化合物に変換するステップ：
【化９】
2013529196.tif 000090
IIb                  Ib
を含む、請求項１で定義した通りの式Ｉｂの化合物を調製する方法。
【請求項４２】
Ｒ１がアリール又はヘテロアリールであり、式IIｂの化合物を化合物Ｒ１−Ｙ［ここで、Ｙはボロン酸又はボロン酸エステル部分である］と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１が−ＮＨＲ３であり、式IIｂの化合物を式ＮＨ２Ｒ３のアミンと反応させるステップを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
式IIIｂの化合物を式Ｉｂの化合物に変換するステップ：
【化１０】
2013529196.tif 000091
IIIb                  Ib
を含む、請求項１で定義した通りの式Ｉｂの化合物［式中、Ｒ１はＯＲ３である］を調製する方法。
【請求項４５】
請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物及びさらなる治療剤を含む組合せ。
【請求項４６】
第二の治療剤をさらに含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１又は２以上のキナーゼ、より詳細にはＬＲＲＫ２を阻害することができるピラゾロピリジン化合物に関する。該化合物は、がん、及びパーキンソン病等の神経変性疾患を含む様々な障害の治療における用途が見出されている。
【背景技術】
【０００２】
ＬＲＲＫ２をコードしている遺伝子内の異なる常染色体優性点突然変異は、ヒトに、特発性ＰＤと識別不能な臨床的所見を伴う遅発性ＰＤ（ＯＭＩＭ受託番号６０９００７）を発症する素因を与えるという最近の発見により、非常に関心が高まってきている（Paisan-Ruiz, C., Jain, S., Evans, E. W., Gilks, W. P., Simon, J., van der Brug, M., Lopez de Munain, A., Aparicio, S., Gil, A. M., Khan, N., Johnson, J., Martinez, J. R., Nicholl, D., Carrera, I. M., Pena, A. S., de Silva, R., Lees, A., Marti-Masso, J. F., Perez-Tur, J., Wood, N. W. and Singleton, A. B. (2004) Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease. Neuron. 44, 595-600、Mata, I. F., Wedemeyer, W. J., Farrer, M. J., Taylor, J. P. and Gallo, K. A. (2006) LRRK2 in Parkinson's disease: protein domains and functional insights. Trends Neurosci. 29, 286-293、Taylor, J. P., Mata, I.F. and Farrer, M. J. (2006) LRRK2: a common pathway for parkinsonism, pathogenesis and prevention? Trends Mol Med. 12, 76-82）。今までに行われた遺伝子分析は、ＬＲＲＫ２における突然変異が比較的頻度の高いものであり、家族性ＰＤの５〜１０％を占めるだけでなく、散発性ＰＤ症例のかなりの割合においても見られることを示している（Farrer, M., Stone, J., Mata, I. F., Lincoln, S., Kachergus, J., Hulihan, M., Strain, K. J. and Maraganore, D. M. (2005) LRRK2 mutations in Parkinson disease. Neurology. 65, 738-740、Zabetian, C. P., Samii, A., Mosley, A. D., Roberts, J. W., Leis, B. C., Yearout, D., Raskind, W. H. and Griffith, A. (2005) A clinic-based study of the LRRK2 gene in Parkinson disease yields new mutations. Neurology. 65, 741-744）。ＬＲＲＫ２が細胞中でいかにして調節されるのか、その生理学的基質は何であるか、及び突然変異がいかにしてＰＤのリスクを引き起こし又は増加させるかについては、ほとんど分かっていない。
【０００３】
ＬＲＲＫ２のドメイン構造は図１に示されており、図１は、ＰＤ患者においてこれまでに報告されてきた突然変異も描写している。ＬＲＲＫ２酵素の定義的特徴は、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ，Leucine Rich Repeat）モチーフ（残基１０１０〜１２９１）、Ｒａｓ様低分子量ＧＴＰアーゼ（残基１３３６〜１５１０）、複雑なＲａｓのＣ末端（ＣＯＲ，C-terminal Of Ras）ドメインと呼ばれている高アミノ酸保存の領域（残基１５１１〜１８７８）、タンパク質キナーゼ触媒ドメイン（残基１８７９〜２１３２）及びＣ末端ＷＤ４０モチーフ（２２３１〜２２７６）である（Bosgraaf, L. and Van Haastert, P. J. (2003) Roc, a Ras/GTPase domain in complex proteins. Biochim Biophys Acta. 1643, 5-10、Marin, I. (2006) The Parkinson disease gene LRRK2: evolutionary and structural insights. Mol Biol Evol. 23, 2423-2433）。ＬＲＲＫ２のタンパク質キナーゼドメインは、チロシン様セリン／トレオニンタンパク質キナーゼに属し、先天性免疫シグナル伝達経路において中心的な役割を果たすキナーゼ受容体共役タンパク質（ＲＩＰ，Receptor Interacting Protein）に極めて類似している（Manning, G., Whyte, D. B., Martinez, R., Hunter, T. and Sudarsanam, S. (2002) The protein kinase complement of the human genome. Science. 298, 1912-1934）。今までに、ほぼ４０種の単一アミノ酸置換変異が常染色体優性ＰＤと関連づけられており、これらの突然変異の位置を図１に例証する（Mata, I. F., Wedemeyer, W. J., Farrer, M. J., Taylor, J. P. and Gallo, K. A. (2006) LRRK2 in Parkinson's disease: protein domains and functional insights. Trends Neurosci. 29, 286-293、Taylor, J. P., Mata, I.F. and Farrer, M. J. (2006) LRRK2: a common pathway for parkinsonism, pathogenesis and prevention? Trends Mol Med. 12, 76-82）。ヨーロッパにおいて家族性ＰＤ症例の約６％及び散発性ＰＤ症例の３％を占めるＬＲＲＫ２の最も蔓延している突然変異型は、Ｇｌｙ２０１９からＳｅｒ残基へのアミノ酸置換を含む。Ｇｌｙ２０１９は、キナーゼドメインのサブドメインVIIにおける保存ＤＹＧ−Ｍｇ２＋結合モチーフ内に位置している（Mata, I. F., Wedemeyer, W. J., Farrer, M. J., Taylor, J. P. and Gallo, K. A. (2006) LRRK2 in Parkinson's disease: protein domains and functional insights. Trends Neurosci. 29, 286-293）。最近の報告は、この突然変異が、ＬＲＲＫ２の自己リン酸化、及びミエリン塩基性タンパク質をリン酸化するその能力を２〜３倍増強することを示唆しており（West, A. B., Moore, D. J., Biskup, S., Bugayenko, A., Smith, W. W., Ross, C. A., Dawson, V. L. and Dawson, T. M. (2005) Parkinson's disease-associated mutations in leucine-rich repeat kinase 2 augment kinase activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 102, 16842-16847、Greggio, E., Jain, S., Kingsbury, A., Bandopadhyay, R., Lewis, P., Kaganovich, A., van der Brug, M. P., Beilina, A., Blackinton, J., Thomas, K. J., Ahmad, R., Miller, D. W., Kesavapany, S., Singleton, A., Lees, A., Harvey, R. J., Harvey, K. and Cookson, M. R. (2006) Kinase activity is required for the toxic effects of mutant LRRK2/dardarin. Neurobiol Dis. 23, 329-341）、本出願人によって知見が確認された（Jaleel, M., Nichols, R. J., Deak, M., Campbell, D. G., Gillardon, F., Knebel, A. and Alessi, D. R. (2007) LRRK2 phosphorylates moesin at threonine-558: characterization of how Parkinson's disease mutants affect kinase activity. Biochem J. 405, 307-317）。これらの観察は、ＬＲＲＫ２の過活性化がヒトにＰＤを発症する素因を与えることを示唆し、ＬＲＲＫ２を阻害した薬物を利用して、いくつかの形態のＰＤの症状の進行を停止させ得ること、又はことによると逆行すらさせ得ることを暗示している。
【０００４】
ＬＲＲＫ２の研究は、活性組換え酵素を発現させることの困難さによって、及びロバストな定量的アッセイの欠如によって妨げられてきた。本出願人が行った研究では、ＧＴＰアーゼ−ＣＯＲと残基１３２６〜２５２７を包含するキナーゼドメインとを含有するＬＲＲＫ２の活性組換え断片を、２９３の細胞において発現させた（Jaleel, M., Nichols, R. J., Deak, M., Campbell, D. G., Gillardon, F., Knebel, A. and Alessi, D. R. (2007) LRRK2 phosphorylates moesin at threonine-558: characterization of how Parkinson's disease mutants affect kinase activity. Biochem J. 405, 307-317）。生理学的基質を同定するための最初の試みにおいて、このＬＲＲＫ２断片のより活性なＧ２０１９Ｓ変異体をキナーゼ基質の追跡及び解明（ＫＥＳＴＲＥＬ，KinasE Substrate TRacking and ELucidation）スクリーニングに利用した（Cohen, P. and Knebel, A. (2006) KESTREL: a powerful method for identifying the physiological substrates of protein kinases. Biochem J. 393, 1-6において総説されている）。これは、ＬＲＲＫ２によってインビトロで効率的にリン酸化される、モエシンと呼ばれるタンパク質の同定に至った（Jaleel, M., Nichols, R. J., Deak, M., Campbell, D. G., Gillardon, F., Knebel, A. and Alessi, D. R. (2007) LRRK2 phosphorylates moesin at threonine-558: characterization of how Parkinson's disease mutants affect kinase activity. Biochem J. 405, 307-317）。モエシンは、アクチン細胞骨格を原形質膜に固定するように機能し、膜構造及び組織を調節する上で重要な役割を果たす、タンパク質のエズリン／ラディキシン／モエシン（ＥＲＭ，Ezrin/Radixin/Moesin）ファミリーのメンバーである（Bretscher, A., Edwards, K. and Fehon, R. G. (2002) ERM proteins and merlin: integrators at the cell cortex. Nat Rev Mol Cell Biol. 3, 586-599、Polesello, C. and Payre, F. (2004) Small is beautiful: what flies tell us about ERM protein function in development. Trends Cell Biol. 14, 294-302）。ＬＲＲＫ２は、先に特徴づけられた生理学的に妥当なリン酸化部位（Bretscher, A., Edwards, K. and Fehon, R. G. (2002) ERM proteins and merlin: integrators at the cell cortex. Nat Rev Mol Cell Biol. 3, 586-599、Polesello, C. and Payre, F. (2004) Small is beautiful: what flies tell us about ERM protein function in development. Trends Cell Biol. 14, 294-302）であるＴｈｒ５５８においてモエシンをリン酸化することが分かった（Jaleel, M., Nichols, R. J., Deak, M., Campbell, D. G., Gillardon, F., Knebel, A. and Alessi, D. R. (2007) LRRK2 phosphorylates moesin at threonine-558: characterization of how Parkinson's disease mutants affect kinase activity. Biochem J. 405, 307-317）。ＬＲＲＫ２は、同等のＴｈｒ残基においてエズリン及びラディキシンもリン酸化した。Ｔｈｒ５５８と同等の残基におけるＥＲＭタンパク質のリン酸化は、これらのタンパク質の構造を開き、Ｎ末端ＦＥＲＭドメインを介して、それらのＣ末端残基におけるアクチンマイクロフィラメント並びにホスホイノシチド及び原形質膜タンパク質と相互作用することを可能にする。これらの知見を利用して、モエシンの、又はＬＲＲＫ２によっても効率的にリン酸化されるモエシンのＴｈｒ５５８残基を包含する短ペプチドのリン酸化に基づく、ＬＲＲＫ２のためのロバストで定量的なアッセイを開発した（Jaleel, M., Nichols, R. J., Deak, M., Campbell, D. G., Gillardon, F., Knebel, A. and Alessi, D. R. (2007) LRRK2 phosphorylates moesin at threonine-558: characterization of how Parkinson's disease mutants affect kinase activity. Biochem J. 405, 307-317）。これらのアッセイを、ニクチド（Nictide）ペプチドの使用に基づく��善されたアッセイを開発するためにさらに適応させた（Nichols, R. J., Dzamko, N., Hutti, J. E., Cantley, L. C., Deak, M., Moran, J., Bamborough, P., Reith, A. D. and Alessi, D. R. (2009) Substrate specificity and inhibitors of LRRK2, a protein kinase mutated in Parkinson's disease. Biochem J. 424, 47-60）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Paisan-Ruiz, C., Jain, S., Evans, E. W., Gilks, W. P., Simon, J., van der Brug, M., Lopez de Munain, A., Aparicio, S., Gil, A. M., Khan, N., Johnson, J., Martinez, J. R., Nicholl, D., Carrera, I. M., Pena, A. S., de Silva, R., Lees, A., Marti-Masso, J. F., Perez-Tur, J., Wood, N. W. and Singleton, A. B. (2004) Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease. Neuron. 44, 595-600
【非特許文献２】Mata, I. F., Wedemeyer, W. J., Farrer, M. J., Taylor, J. P. and Gallo, K. A. (2006) LRRK2 in Parkinson's disease: protein domains and functional insights. Trends Neurosci. 29, 286-293
【非特許文献３】Taylor, J. P., Mata, I. F. and Farrer, M. J. (2006) LRRK2: a common pathway for parkinsonism, pathogenesis and prevention? Trends Mol Med. 12, 76-82
【非特許文献４】Farrer, M., Stone, J., Mata, I. F., Lincoln, S., Kachergus, J., Hulihan, M., Strain, K. J. and Maraganore, D. M. (2005) LRRK2 mutations in Parkinson disease. Neurology. 65, 738-740
【非特許文献５】Zabetian, C. P., Samii, A., Mosley, A. D., Roberts, J. W., Leis, B. C., Yearout, D., Raskind, W. H. and Griffith, A. (2005) A clinic-based study of the LRRK2 gene in Parkinson disease yields new mutations. Neurology. 65, 741-744
【非特許文献６】Bosgraaf, L. and Van Haastert, P. J. (2003) Roc, a Ras/GTPase domain in complex proteins. Biochim Biophys Acta. 1643, 5-10
【非特許文献７】Marin, I. (2006) The Parkinson disease gene LRRK2: evolutionary and structural insights. Mol Biol Evol. 23, 2423-2433
【非特許文献８】Manning, G., Whyte, D. B., Martinez, R., Hunter, T. and Sudarsanam, S. (2002) The protein kinase complement of the human genome. Science. 298, 1912-1934
【非特許文献９】West, A. B., Moore, D. J., Biskup, S., Bugayenko, A., Smith, W. W., Ross, C. A., Dawson, V. L. and Dawson, T. M. (2005) Parkinson's disease-associated mutations in leucine-rich repeat kinase 2 augment kinase activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 102, 16842-16847
【非特許文献１０】Greggio, E., Jain, S., Kingsbury, A., Bandopadhyay, R., Lewis, P., Kaganovich, A., van der Brug, M. P., Beilina, A., Blackinton, J., Thomas, K. J., Ahmad, R., Miller, D. W., Kesavapany, S., Singleton, A., Lees, A., Harvey, R. J., Harvey, K. and Cookson, M. R. (2006) Kinase activity is required for the toxic effects of mutant LRRK2/dardarin. Neurobiol Dis. 23, 329-341
【非特許文献１１】Jaleel, M., Nichols, R. J., Deak, M., Campbell, D. G., Gillardon, F., Knebel, A. and Alessi, D. R. (2007) LRRK2 phosphorylates moesin at threonine-558: characterization of how Parkinson's disease mutants affect kinase activity. Biochem J. 405, 307-317
【非特許文献１２】Cohen, P. and Knebel, A. (2006) KESTREL: a powerful method for identifying the physiological substrates of protein kinases. Biochem J. 393, 1-6
【非特許文献１３】Bretscher, A., Edwards, K. and Fehon, R. G. (2002) ERM proteins and merlin: integrators at the cell cortex. Nat Rev Mol Cell Biol. 3, 586-599
【非特許文献１４】Polesello, C. and Payre, F. (2004) Small is beautiful: what flies tell us about ERM protein function in development. Trends Cell Biol. 14, 294-302
【非特許文献１５】Nichols, R. J., Dzamko, N., Hutti, J. E., Cantley, L. C., Deak, M., Moran, J., Bamborough, P., Reith, A. D. and Alessi, D. R. (2009) Substrate specificity and inhibitors of LRRK2, a protein kinase mutated in Parkinson's disease. Biochem J. 424, 47-60
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、１又は２以上のキナーゼ、より詳細にはＬＲＲＫ、一層好ましくはＬＲＲＫ２を阻害することができる化合物を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第一の態様は、式Ｉａ若しくは式Ｉｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル
【０００８】
【化１】
2013529196.tif 000003
Ｉａ              Ｉｂ
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＲ３、
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＯＮＲ４Ｒ５
−ＮＨＣＯＲ６、
−Ｃ３−７−シクロアルキル、
−ＮＲ３Ｒ６、
ＯＲ３、
ＯＨ、
ＮＲ４Ｒ５、並びに
Ｒ１１及び基Ａから選択される置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルから選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、同様にＲ１１及び基Ａから選択される１又は２以上の基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びハロゲンから選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｑは、ハロゲン、ＣＮであるか、又は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれが、１又は２以上の置換基Ａで置換されていてもよく、
各Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ１−６−アルキルから選択され、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、水素、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル、並びに酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよく、かつ１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環からそれぞれ独立に選択され、ここで、各Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール及びアリールは、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ７ＣＯＯＲ６、−ＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ６、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、並びに酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよく、かつ１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、或いは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれは、Ｒ１０、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ７は、水素、Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキルは、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、水素及びＣ１−６−アルキルから独立に選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル基は、１又は２以上のハロゲンによって置換されていてもよく、或いは
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素及び硫黄から選択される１又は２以上のヘテロ原子をさらに含有していてもよいＣ４−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ４−６−ヘテロシクロアルキル環は、１又は２以上のＲ１０基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、Ｃ３−７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、アラルキル及びＣ１−６−アルキルから選択され、そのそれぞれが、１又は２以上のＡ基によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ１０がＣ１−６−アルキルであり、２又は３以上のＲ１０基が同じ炭素原子に結合している場合、該Ｒ１０基は連結してスピロアルキル基を形成してよく、
各Ｒ１１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、そのそれぞれが、Ａから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａは、ハロゲン、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ７Ｒ１１、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＮＲ４ＣＯＯＲ５、Ｃ１−６−アルキル、アリール及び−ＣＯＲ６から選択される］
に関する。
【００１０】
本発明の第二の態様は、少なくとも１の上述した通りの化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤（diluent）又は添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１１】
本発明の第三の態様は、医療において使用するための、上述した通りの化合物に関する。
【００１２】
本発明の第四の態様は、がん、及びパーキンソン病等の神経変性疾患から選択される障害を治療するのに使用するための、上述した通りの化合物に関する。
【００１３】
本発明の第五の態様は、がん、及びパーキンソン病等の神経変性疾患から選択される障害を治療又は予防するための薬剤の調製における、上述した通りの化合物の使用に関する。
【００１４】
本発明の第六の態様は、何らかの異常なキナーゼ活性によって引き起こされ、それに関連し、又はそれを伴い、該キナーゼが好ましくはＬＲＲＫ、より好ましくはＬＲＲＫ２である障害の予防又は治療のための薬剤の調製における、上述した通りの化合物の使用に関する。
【００１５】
本発明の第七の態様は、哺乳動物に、治療有効量の上述した通りの化合物を投与するステップを含む、キナーゼ（好ましくはＬＲＲＫ、より好ましくはＬＲＲＫ２）の阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物を治療する方法に関する。
【００１６】
本発明の第八の態様は、キナーゼ、好ましくはＬＲＲＫ、より好ましくはＬＲＲＫ２の阻害ができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、上述した通りの化合物の使用に関する。
【００１７】
本発明の第九の態様は、式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物を調製するための方法に関する。
【００１８】
本発明は、１又は２以上のキナーゼ、より詳細にはＬＲＲＫ、一層詳細にはＬＲＲＫ２を阻害することができるピラゾロピリジン化合物に関する。特に、本発明は、置換ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン誘導体に関する。
【００１９】
「アルキル」は、本明細書において、直鎖状又は分岐状アルキルラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルとして定義される。
【００２０】
「シクロアルキル」は、本明細書において、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル若しくはシクロヘプチル等の単環式アルキル環、又はノルボルナン等の縮合二環式環系として定義される。
【００２１】
「ハロゲン」は、本明細書において、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードとして定義される。
【００２２】
本明細書において使用される場合、用語「アリール」は、Ｃ６−１２芳香族基を指し、これは、ベンゾ縮合した、例えばフェニル又はナフチルであってよい。
【００２３】
「ヘテロアリール」は、本明細書において、酸素、窒素又は硫黄等の（同じであっても異なっていてもよい）１又は２以上のヘテロ原子を含む単環式又は二環式Ｃ２−１２芳香族環として定義される。適切なヘテロアリール基の例は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル等、及びベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル等のそのベンゾ誘導体；又は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等、及びキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル等のそのベンゾ誘導体を含む。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル」は、環中で１若しくは２以上の−（ＣＯ）−基によって中断されていてもよく、及び／又は環中に１若しくは２以上の二重結合を含有していてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２以上のヘテロ原子を含有する環式脂肪族基を指す。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ３−７−ヘテロシクロアルキル、より好ましくはＣ３−６−ヘテロシクロアルキルである。代替として、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、より好ましくはＣ４−６−ヘテロシクロアルキルである。好ましいヘテロシクロアルキル基は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルを含むがこれらに限定されない。
【００２５】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物に関する。
【００２６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉｂの化合物に関する。
【００２７】
以下で説明する好ましい定義は、式Ｉａ及び式Ｉｂに当てはまる。
【００２８】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、
水素、
ハロゲン、より好ましくは臭素、
Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいアリール、
Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよいＣ２−６−アルケニル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、並びに
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル
から選択される。
【００２９】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、
−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、ＣＮ、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいアリール、
−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
１又は２以上の−ＣＯＮＲ４Ｒ５置換基によって置換されていてもよいＣ２−６−アルケニル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル及びＯＲ６から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、並びに
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル
から選択される。
【００３０】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、
−ＮＨＣＯ−Ｃ１−６−アルキル、−ＣＯＮＨＣ１−６−アルキル、ＣＯ−（Ｎ−モルホリニル）、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣ１−６−アルキル、−ＣＯＮＭｅ２、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル−（Ａ）、Ｎ−モルホリニル及びピラゾリルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基、
ピリジニル、キノリニル、ピラゾイル（pyrazoyl）、フラニル及びピリミジニル［そのそれぞれは、Ｃ１−６−アルキル、アラルキル、ＯＣ１−６−アルキル、Ｎ−モルホリニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］から選択されるヘテロアリール基、
−ＣＯＮＲ４Ｒ５、フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニルから選択される１又は２以上の置換基［ここで、前記フェニル、ピリジニル及びオキサジアゾリル及びピペリジニル基はそれぞれ、１又は２以上の−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６又はアリール基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル基
から選択される。
【００３１】
本発明のより好ましい実施形態において、各−ＣＯＮＲ４Ｒ５基は、
−ＣＯ（Ｎ−モルホリニル）、−ＣＯ（Ｎ−ピペリジニル）、−ＣＯ（Ｎ−ピロリジニル）、−ＣＯ−（Ｎ−ピペラジニル）［そのそれぞれは、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、ＣＦ３、アラルキル、−ＮＲ４ＣＯＲ５−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキルから選択される１又は２以上の置換基によってさらに置換されていてもよい］、及び
−ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−６−アルキル）（アラルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ３−７−シクロアルキル）、−ＣＯＮＨ（アリール）、−ＣＯＮＨ（ヘテロアリール）［ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、アラルキル、アリール及びヘテロアリール基はそれぞれ、１又は２以上のＲ１１又はＡ基によってさらに置換されていてもよい］
から独立に選択される。
【００３２】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、−ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールから選択される１又は２以上の置換基によって選択されていてもよいＣ１−６−アルキル基であり、ここで、前記アリール基は、−ＮＲ４ＣＯＲ５及び−ＣＯＮＲ４Ｒ５から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００３３】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、並びにフラニル及びピラゾリルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、前記フラニル及びピラゾリル基は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル及びＣ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００３４】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｍｅ
【００３５】
【化２】
2013529196.tif 000004
【００３６】
［式中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい］から選択される。一層好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい飽和６員環（より好ましくは、ピペリジニル環）を形成する。
【００３７】
本発明の１つの非常に好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｍｅ
【００３８】
【化３】
2013529196.tif 000005
【００３９】
から選択される。
【００４０】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、アリール、Ｃ１−６−アルキル及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、アリール、Ｃ１−６−アルキル及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ６及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４２】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから選択され、そのそれぞれは、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＯＲ６及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４３】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルから選択され、そのそれぞれは、ＣＯＮＭｅ２、ＣＦ３、イソ−ブチル、イソ−プロピル、ＯＥｔ及びモルホリニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４４】
本発明の非常に好ましい実施形態において、Ｒ２は、下記：Ｍｅ、
【００４５】
【化４】
2013529196.tif 000006
【００４６】
から選択される。
【００４７】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１−６−アルキル基、より好ましくはメチルである。
【００４８】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、
−ＮＨＲ３、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、
縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ３−７−シクロアルキル、
−ＮＲ３Ｒ６、
ＯＲ３、
ＮＲ４Ｒ５、並びに
Ｒ１１及び基Ａから選択される置換基で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキルから選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、同様にＲ１１及び基Ａから選択される１又は２以上の基によってそれぞれ置換されていてもよい。
【００４９】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＲ３であり、Ｒ３は、
１又は２以上の−ＯＲ６、ＮＲ４ＣＯＲ５、ヘテロアリール、アリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ３−７−シクロアルキル基［ここで、前記アリール及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、−ＯＲ６及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１又は２以上の基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されていてもよいＣ１−６−アルキル、
−ＯＲ６、ＮＲ４ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＳＯ２Ｒ６、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５から選択される１又は２以上の置換基［ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール及びアリール基は、それぞれ独立に、ＣＮ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、−ＯＲ６及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１又は２以上の基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されていてもよいフェニル基、
アリール、Ｃ１−６−アルキル及び−ＮＲ４Ｒ５から選択される１又は２以上の置換基［ここで、前記アリール基は、１又は２以上のＡ基によってさらに置換されていてもよい］によって置換されていてもよいヘテロアリール基、
１又は２以上の−ＣＯＲ６基によって置換されていてもよいＣ４−７−ヘテロシクロアルキル、
１又は２以上のハロゲン又はＣ１−６−アルキル基によって置換されていてもよいＣ３−７−シクロアルキル基
から選択される。
【００５０】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＲ３であり、Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００５１】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択され、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００５２】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル又はＣ４−７−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよい。本発明の１つの特に好ましい実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル、より好ましくは−Ｏ−シクロヘキシルである。
【００５３】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリール、−ＮＨＲ３及びＯＲ３から選択され、ここで、前記ヘテロアリール基は、基Ａから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５４】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ１はフリルである。
【００５５】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ−Ｃ３−７−シクロアルキル又はＮＨ−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよい。
【００５６】
好ましくは、すべての実施形態に関して、Ａはハロゲン又はＣ１−６−アルキルである。
【００５７】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ３はシクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、そのそれぞれは、１又は２以上のＡ置換基によって置換されていてもよい。
【００５８】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、下記：
【００５９】
【化５】
2013529196.tif 000007
【００６０】
から選択される。
【００６１】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ３又はＮＨＲ３であり、Ｒ３は、シクロヘキシル、Ｍｅ又はテトラヒドロピラン−４−イルである。
【００６２】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨ−シクロヘキシルである。
【００６３】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＲ３であり、Ｒ２は非置換Ｃ１−６−アルキル基、より好ましくはメチルである。
【００６４】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＲ３であり、Ｒ２は、１又は２以上の−ＣＯＮＲ４Ｒ５基によって置換されているＣ１−６−アルキル基である。
【００６５】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＲ３であり、Ｒ２はアリール又はヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−７−シクロアルキル及びＯＲ６から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００６６】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ３であり、Ｒ２はＣ１−６−アルキル基、より好ましくはメチルである。
【００６７】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、
【００６８】
【化６】
2013529196.tif 000008
【００６９】
から選択され、Ｒ２は、
【００７０】
【化７】
2013529196.tif 000009
【００７１】
［式中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、酸素、硫黄、窒素及びＣＯから選択される１又は２以上の基をさらに含有していてもよいＣ３−６−ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記Ｃ３−６−ヘテロシクロアルキル環は、飽和又は不飽和であり、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい］から選択される。一層好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合したＮと一緒になって、Ａ、ＮＲ８Ｒ９及びＲ１０から選択される１又は２以上の基で置換されていてもよい飽和６員環（より好ましくは、ピペリジニル環）を形成する。
【００７２】
より好ましくは、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ｒ２は、Ｍｅ
【００７３】
【化８】
2013529196.tif 000010
【００７４】
から選択される。
【００７５】
本発明の１つの好ましい実施形態において、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及び−ＮＨＲ３から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びＣ４−７−ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、アリール及び基Ａから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びアリール置換基は、同様にＲ１１及び基Ａから選択される１又は２以上の基でそれぞれ置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アリール、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル及びハロゲンから選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール及びＣ４−７ヘテロシクロアルキルは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
【００７６】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６−アルキル基である。
【００７７】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、
ＮＨ−Ｒ３［ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、モルホリニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、フェニル、ピリジニル、インダゾリル及びピラゾリルから選択され、そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］、並びに
フリル、ピラゾリル及びフェニル［そのそれぞれは、Ｒ１１及びＡから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］
から選択される。
【００７８】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、
ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル［ここで、前記Ｃ１−６−アルキルは、ＯＲ６、ＯＨ、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ＮＲ４Ｒ５、ヘテロアリール、Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、前記フェニル基は、１又は２以上のハロ基によって置換されていてもよく、前記Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル基は、１又は２以上のＣ１−６−アルキル基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−ピペラジニル［ここで、前記ピペラジニルは、Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキル−アリール及びヘテロアリールから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、そのそれぞれは、１又は２以上のハロ基によってさらに置換されていてもよい］、
ＮＨ−モルホリニル、
ＮＨ−Ｃ３−７−シクロアルキル［ここで、前記Ｃ３−７−シクロアルキルは、ＯＨ及びハロから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル［ここで、前記縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルは、１又は２以上のＣ１−６−アルキル基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−ピペリジニル［ここで、前記ピペリジニルは、１又は２以上のＣ１−６−アルキル基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−テトラヒドロピラニル、
フリル基、
１又は２以上のＣ１−６−アルキル基によって置換されていてもよいピラゾリル基、
ＮＨ−フェニル［ここで、前記フェニルは、ハロ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ６、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＲ４Ｒ５及び−ＮＲ４ＣＯＲ５から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−ピリジニル［ここで、前記ピリジニルは、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル及びアリールから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、前記アリール基は、１又は２以上のハロ基でさらに置換されていてもよい］、
ハロ、ＯＲ６、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＣＮ、Ｃ４−７ヘテロシクロアルキル及びＣ１−６−アルキル−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５から選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル、
ＮＨ−インダゾリル［ここで、前記インダゾリルは、１又は２以上のＣ１−６−アルキル基によって置換されていてもよい］、並びに
ＮＨ−ピラゾリル
から選択される。
【００７９】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、
ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル［ここで、前記Ｃ１−６−アルキルは、ＯＭｅ、ＯＨ、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ＮＥｔ２、イミダゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、前記フェニル基は、１又は２以上のクロロ基によって置換されていてもよく、前記ピロリジニル基は、１又は２以上のメチル基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−ピペラジニル［ここで、前記ピペラジニルは、メチル、フェニル、ＣＨ２−フェニル及びピリジニルから選択される１又は２以上の置換基よって置換されていてもよく、ここで、該フェニル基は、１又は２以上のＦ又はＣｌ基によってさらに置換されていてもよい］、
ＮＨ−モルホリニル、
ＮＨ−シクロプロピル、ＮＨ−シクロブチル、ＮＨ−シクロペンチル及びＮＨ−シクロヘキシル［ここで、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基は、ＯＨ及びＦから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）［ここで、前記１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基は、１又は２以上のメチル基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−ピペリジニル［ここで、前記ピペリジニルは、１又は２以上のメチル基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−テトラヒドロピラニル、
フリル基、
１又は２以上のメチル基によって置換されていてもよいピラゾリル基、
ＮＨ−フェニル［ここで、前記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＥｔ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＭｅ２、モルホリニル、ＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２及び−ＮＨＣＯＭｅから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよい］、
ＮＨ−ピリジニル［ここで、前記ピリジニルは、モルホリニル及びフェニルから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよく、ここで、前記フェニル基は、１又は２以上のＣＮ基でさらに置換されていてもよい］、
Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＣＮ、モルホリニル及びＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｍｅから選択される１又は２以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル、
ＮＨ−インダゾリル［ここで、前記インダゾリルは、１又は２以上のメチル基によって置換されていてもよい］、並びに
ＮＨ−ピラゾリル
から選択される。
【００８０】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｑは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、並びにＣ４−７−ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、基Ａからの１又は２以上の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ａはハロ又はＣ１−６−アルキルである。
【００８１】
本発明のより好ましい実施形態において、Ｑは、ＣＮ、シクロプロピル、ＣＦ３、クロロ、メチル、Ｎ−モルホリニル及び１−メチルピラゾール−４−イルから選択される。
【００８２】
１つの好ましい実施形態において、Ｑは、ハロゲンであるか、又はＣ１−６−アルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、１又は２以上の置換基Ａで置換されていてもよい。
【００８３】
より好ましくは、Ｑは、クロロ、メチル、Ｎ−モルホリニル及び１−メチルピラゾール−４−イルから選択される。
【００８４】
本発明の１つの非常に好ましい実施形態において、式Ｉａ又は式Ｉｂの化合物は、下記：
【００８５】
【表１】
2013529196.tif 000011
2013529196.tif 000012
【００８６】
又は薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００８７】
生物学的活性
本発明の化合物は、１又は２以上のキナーゼ、好ましくはＬＲＲＫ、さらに一層好ましくはＬＲＲＫ２を阻害することができる。
【００８８】
１つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、添付の実施例の項において記述されているアッセイによって測定される通り、ＬＲＲＫ２を阻害することができる。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満、一層好ましくは１μＭ未満又は０．５μＭ未満、さらに一層好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０値を呈する。
【００８９】
好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満、一層好ましくは１μＭ未満又は０．５μＭ未満、さらに一層好ましくは０．１μＭ未満のＫＩ値を呈する。
【００９０】
特に好ましい化合物は、下記：［１］、［２］、［６］〜［１０］及び［１１〜２５］を含む。
【００９１】
非常に好ましい化合物は、下記：［１１］、［１２］、［１５］、［１７］、［１８］、［１９］、［２２］、［２４］及び［２５］を含む。
【００９２】
治療用途
本発明のさらなる態様は、医療において使用するための上述した通りの化合物に関する。
【００９３】
本発明の別の態様は、がん又は神経変性障害を治療するのに使用するための、上述した通りの化合物に関する。
【００９４】
別の態様は、神経変性障害を治療又は予防するための薬剤の調製における、上述した通りの化合物の使用に関する。好ましくは、神経変性障害はパーキンソン病である。
【００９５】
別の態様は、増殖性障害、例えばがんを治療又は予防するための薬剤の調製における、上述した通りの化合物の使用に関する。
【００９６】
好ましくは、化合物は、１又は２以上のキナーゼ、好ましくはＬＲＲＫ、一層好ましくはＬＲＲＫ２を阻害するのに十分な量で投与される。
【００９７】
また別の態様は、生物学的標的に対する何らかの異常な活性によって引き起こされ、それに関連し、又はそれを伴い、該標的が、キナーゼ、より好ましくはＬＲＲＫ、一層好ましくはＬＲＲＫ２である障害の予防又は治療のための薬剤の調製における、本発明の化合物の使用に関する。
【００９８】
好ましくは、障害はパーキンソン病である。
【００９９】
本発明の別の態様は、タンパク質キナーゼに関係する疾患又は障害を治療する方法に関する。本発明のこの態様による方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の以上に記載した通りの本発明の化合物を、それ自体で、又は、より好ましくは、例えば、以後詳述するように薬学的に許容される担体と混合された医薬組成物の一部としてのいずれかで投与することによって実現される。
【０１００】
本発明のまた別の態様は、哺乳動物に、治療有効量の本発明による化合物を投与するステップを含む、タンパク質キナーゼの阻害によって軽減される病状を有する哺乳動物を治療する方法に関する。
【０１０１】
好ましくは、病状は、タンパク質キナーゼＬＲＲＫ、より好ましくはＬＲＲＫ２の阻害によって軽減される。
【０１０２】
好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０１０３】
用語「方法」は、化学、薬理学、生物学、生化学及び医学技術分野の実務家に公知であるか、又は該実務家によって公知の様式、手段、技術及び手順から容易に開発されるかのいずれかである様式、手段、技術及び手順を含むがこれらに限定されない、所与の作業を遂行するための様式、手段、技術及び手順を指す。
【０１０４】
用語「投与すること」は、本明細書において使用される場合、化合物が、直接的に、すなわち、タンパク質キナーゼ自体と相互作用することによって、又は間接的に、すなわち、タンパク質キナーゼの触媒活性が依存している別の分子と相互作用することによって、タンパク質キナーゼの酵素活性に影響を及ぼし得るような様式で、本発明の化合物とタンパク質キナーゼとを結びつけるための方法を指す。本明細書において使用される場合、投与は、インビトロ、すなわち試験管内、又はインビボ、すなわち生体の細胞若しくは組織内のいずれかで遂行され得る。
【０１０５】
本明細書において、用語「治療すること」は、疾患若しくは障害の進行を、抑止し、実質的に阻害し、遅らせ、若しくは逆行させること、疾患若しくは障害の臨床症状を実質的に寛解させること、又は疾患若しくは障害の臨床症状の出現を実質的に予防することを含む。
【０１０６】
本明細書において、用語「予防すること」は、生物が障害又は疾患を獲得することを最初の段階で阻止するための方法を指す。
【０１０７】
用語「治療有効量」は、治療されている疾患又は障害の症状の１又は２以上をある程度緩和するであろう、投与される化合物の量を指す。
【０１０８】
本発明において使用されるいかなる化合物についても、本明細書において治療有効用量とも称される治療有効量は、細胞培養アッセイから最初に推定され得る。例えば、動物モデルでは、細胞培養において決定された通りのＩＣ５０又はＩＣ１００を含む循環濃度範囲を達成するように用量を処方することができる。そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。初期投薬量は、インビボデータから推定することもできる。これらの初期ガイドラインを使用して、当業者はヒトにおける有効投薬量を決定することができる。
【０１０９】
その上、本明細書において記載されている化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えばＬＤ５０及びＥＤ５０を決定することによって決定され得る。毒性効果と治療効果との用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表現できる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイ及び動物試験から取得されるデータは、ヒトにおける使用のための毒性でない投薬量範囲を処方するのに使用され得る。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性がほとんど又はまったくないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。正確な処方、投与経路及び投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る（例えば、Fingl et al, 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, chapter 1, page 1を参照）。
【０１１０】
投薬量及び間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿中レベルを提供するために、個々に調整され得る。経口投与のための通常の患者投薬量は、約５０〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日、一般に約１００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１５０〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは約２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。好ましくは、治療有効血清中レベルは、複数回用量を毎日投与することによって達成される。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿中濃度と関係ないことがある。当業者であれば、必要以上の実験をすることなく治療有効局所投薬量を最適化することができよう。
【０１１１】
本明細書において使用される場合、「キナーゼに関係する疾患又は障害」は、本明細書において定義される通りの不適切なキナーゼ活性又はキナーゼの過活性を特徴とする疾患又は障害を指す。不適切な活性は、（ｉ）あるキナーゼを通常は発現しない細胞における前記キナーゼ発現、（ii）望ましくない細胞増殖、分化及び／若しくは成長につながるキナーゼ発現の増加、又は（iii）細胞増殖、分化及び／若しくは成長における望ましくない低減につながるキナーゼ発現の減少のいずれかを指す。キナーゼの過活性は、特定のキナーゼをコードする遺伝子の増幅、又は細胞増殖、分化及び／若しくは成長障害と相関し得るレベルのキナーゼ活性の産生（すなわち、キナーゼのレベルが増加するにつれて、細胞障害の１又は２以上の症状の重症度が増加する）のいずれかを指す。過活性は、リガンド結合を司るキナーゼ断片の欠失等の突然変異の結果としての、リガンド非依存性又は構成的活性化の結果でもあり得る。
【０１１２】
予防するのに本明細書において記載されている化合物が有用となり得る好ましい疾患又は障害は、がん、及びパーキンソン病等の神経変性障害を含む。
【０１１３】
故に、本発明は、ＬＲＲＫ２を阻害することが望ましい疾患の治療用の薬剤の製造のための、本明細書において定義される通りの化合物の使用をさらに提供する。そのような疾患は、パーキンソン病を含む。
【０１１４】
医薬組成物（COMPOSTIONS）
本発明による使用のために、本明細書において記載されている化合物、又はその生理学的に許容される塩、エステル若しくは他の生理学的機能性誘導体は、化合物、又はその生理学的に許容される塩、エステル若しくは他の生理学的機能性誘導体を、１又は２以上の薬学的に許容される担体、したがって並びに場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬製剤として提示され得る。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容されるものでなくてはならない。医薬組成物は、ヒト及び獣医学におけるヒト又は動物用法のためのものであってよい。
【０１１５】
本明細書において記載されている医薬組成物の種々の異なる形態に適するそのような添加剤の例は、"Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Wellerにおいて見ることができる。
【０１１６】
治療的使用に許容される担体又は賦形剤は薬学技術分野において周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載されている。
【０１１７】
適切な担体の例は、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等を含む。適切な賦形剤の例は、エタノール、グリセロール及び水を含む。
【０１１８】
医薬担体、添加剤又は賦形剤の選択は、意図されている投与経路及び標準的な医薬実務に関連して選択され得る。医薬組成物は、担体、添加剤又は賦形剤として、又はそれに加えて、任意の適切な結合剤（複数可）、滑沢剤（複数可）、懸濁化剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、可溶化剤（複数可）、緩衝剤（複数可）、香味剤（複数可）、表面活性剤（複数可）、増粘剤（複数可）、保存剤（複数可）（酸化防止剤を含む）等、及び製剤を意図されているレシピエントの血液と等張にすることを目的として含まれる物質を含み得る。
【０１１９】
適切な結合剤の例は、デンプン、ゼラチン、グルコース、無水ラクトース、易流動性ラクトース、ベータ−ラクトース等の天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム等の天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース並びにポリエチレングリコールを含む。
【０１２０】
適切な滑沢剤の例は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。
【０１２１】
保存剤、安定剤、色素、さらには香味剤が医薬組成物中に提供され得る。保存剤の例は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルを含む。酸化防止剤及び懸濁化剤を使用してもよい。
【０１２２】
医薬製剤は、経口、局所（真皮、口腔及び舌下を含む）、直腸又は非経口（皮下、皮内、筋肉内及び静脈内を含む）、例えば吸入による経鼻及び経肺投与に適するものを含む。製剤は、適切な場合には、好都合なことに個別の投薬単位で提示されてよく、薬学技術分野において周知である方法のいずれかによって調製できる。いずれの方法も、活性化合物を液体担体若しくは微粉化した固体担体又は両方と会合させるステップと、次いで、必要ならば、生成物を望ましい製剤に成形するステップとを含む。
【０１２３】
担体が固体である経口投与に適する医薬製剤は、最も好ましくは、それぞれ所定量の活性化合物を含有するボーラス剤、カプセル剤又は錠剤等の単位用量製剤として提示される。錠剤は、場合により１又は２以上の副成分を用い、圧縮又は成型によって作製できる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤（lubricant）、不活性賦形剤、滑沢剤（lubricating agent）、表面活性剤又は分散剤と混合されていてもよい粉末又は顆粒等の易流動性形態の活性化合物を適切なマシン内で圧縮することによって調製できる。成型錠剤は、活性化合物を不活性液体賦形剤とともに成型することによって作製できる。錠剤は、コーティングされていてもよく、コーティングされていないならば、切り込み線が入れられていてもよい。カプセル剤は、活性化合物を、単独で又は１若しくは２以上の副成分と混和してのいずれかでカプセル殻に充填し、次いでそれらを通常の様式で密封することによって調製できる。カシェ剤はカプセル剤に類似しており、ここでは、任意の副成分（複数可）と一緒になった活性化合物がライスペーパー外皮内に密封される。活性化合物を、例えば投与前に水に懸濁させるか又は食品に振りかけることができる分散性顆粒剤として製剤化してもよい。顆粒剤は、例えば小袋内に包装されていてよい。担体が液体である経口投与に適する製剤は、水性若しくは非水性の液体中の液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油型液体乳剤として提示され得る。
【０１２４】
経口投与用の製剤は、制御放出剤形、例えば、活性化合物が適切な放出制御マトリックス中で製剤化されている、又は適切な放出制御フィルムでコーティングされている錠剤を含む。そのような製剤は、予防的使用に特に好都合となり得る。
【０１２５】
担体が固体である直腸投与に適する医薬製剤は、最も好ましくは単位用量坐剤として提示される。適切な担体は、ココアバター及び当技術分野において一般に使用される他の材料を含む。坐剤は、好都合なことに、活性化合物と軟化又は融解された担体（複数可）との混和、続いて低温化及び鋳型内での成形によって形成され得る。非経口投与に適する医薬製剤は、水性又は油性媒体中の活性化合物の滅菌液剤又は懸濁剤を含む。
【０１２６】
注射用調製物は、ボーラス注射又は持続注入に適応し得る。そのような調製物は、好都合なことに、製剤の導入後から使用が必要になるまで密封されている単位用量又は複数回用量容器内で提示される。代替として、活性化合物は、滅菌パイロジェンフリー水等の適切な媒体を用いて使用前に構成される粉末形態であってよい。
【０１２７】
活性化合物は、筋肉内注射によって、又は移植によって、例えば皮下に若しくは筋肉内に投与され得る、長時間作用型デポー調製物として製剤化されてもよい。デポー調製物は、例えば、適切なポリマー材料若しくは疎水性材料、又はイオン交換樹脂を含み得る。そのような長時間作用型製剤は、予防的使用に特に好都合である。
【０１２８】
口腔を介する経肺投与に適する製剤は、活性化合物を含有し、望ましくは０．５〜７ミクロンの範囲内の直径を有する粒子が、レシピエントの気管支樹中を送達されるようなものが提示される。
【０１２９】
１つの可能性として、そのような製剤は、好都合なことに、吸入デバイスにおける使用のための、例えば適宜ゼラチン製の貫通可能なカプセル中で、又は、活性化合物、適切な液体若しくはガス状噴射剤、並びに場合により界面活性剤及び／若しくは固体賦形剤等の他の成分を含む自己噴射式製剤としてのいずれかで提示され得る、細かく破砕された粉末の形態である。適切な液体噴射剤はプロパン及びクロロフルオロカーボンを含み、適切なガス状噴射剤は二酸化炭素を含む。活性化合物が液剤又は懸濁剤の液滴の形態で分注される場合、自己噴射式製剤を用いてもよい。
【０１３０】
そのような自己噴射式製剤は、当技術分野において公知の製剤に類似しており、確立した手順によって調製できる。適宜、製剤は、望ましい噴射特性を有する手動操作式又は自動機能式弁のいずれかが備わっている容器内で提示され、有利なことに、弁は、その各操作時に、固定体積、例えば２５〜１００マイクロリットルを送達する定量型のものである。
【０１３１】
さらなる可能性として、活性化合物は、アトマイザー又はネブライザーにおいて使用するための液剤又は懸濁剤の形態であってよく、それによって、加速気流又は超音波撹拌を用いて吸入用の微細液滴ミストを産生する。
【０１３２】
経鼻投与に適する製剤は、経肺投与について上述したものと概して同様の調製物を含む。分注される際、そのような製剤は、望ましくは鼻腔における滞留を可能にするために１０〜２００ミクロンの範囲内の粒径を有するべきであり、これは、必要に応じて、適切な粒子サイズの粉末の使用又は適切な弁の選択によって達成され得る。他の適切な製剤は、鼻に接近して保持した容器から鼻孔を経由する急速吸入による投与のための、２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末剤、及び水性又は油性の液剤又は懸濁剤中０．２〜５％ｗ／ｖの活性化合物を含む点鼻剤を含む。
【０１３３】
薬学的に許容される担体は、当業者に周知であり、０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液又は０．８％の生理食塩水を含むがこれらに限定されない。加えて、そのような薬学的に許容される担体は、水性又は非水性の溶液、懸濁液及び乳液であってよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、及びオレイン酸エチル等の注射用有機エステルである。水性担体は、水、アルコール性／水性の溶液、乳液又は生理食塩水及び緩衝媒体を含む懸濁液を含む。非経口媒体は、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液又は固定油を含む。保存剤及び他の添加物、例えば抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、不活性ガス等が存在してもよい。
【０１３４】
局所製剤に適する製剤は、例えばゲル剤、クリーム剤又は軟膏剤として提供され得る。そのような調製物は、例えば、創傷若しくは潰瘍の表面に直接塗布されるか、又は治療される領域にそれを覆って適用され得る絆創膏、ガーゼ、メッシュ等の適切な支持体上に担持されるかのいずれかで、創傷又は潰瘍に適用され得る。
【０１３５】
治療される部位、例えば創傷又は潰瘍に直接スプレーするか又は撒き散らすことができる液体又は粉末製剤も提供され得る。代替として、絆創膏、ガーゼ、メッシュ等の担体に製剤をスプレーするか又は撒き散らし、次いで、治療される部位に適用してもよい。
【０１３６】
本発明のさらなる態様によれば、活性化合物（複数可）を、例えば混和によって担体と会合させるステップを含む、上述した通りの医薬又は獣医学組成物の調製のための方法が提供される。
【０１３７】
概して、製剤は、活性剤を液体担体若しくは微粉化した固体担体又は両方と均一で密接に会合させ、次いで、必要ならば、生成物を成形することによって調製される。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を薬学的に又は獣医学的に許容される担体又は媒体と接合又は会合させるステップを含む、医薬組成物を調製する方法にまで及ぶ。
【０１３８】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩又はエステル、特に薬学的に及び獣医学的に許容される塩又はエステルとして存在し得る。
【０１３９】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、その適切な酸付加塩又は塩基塩を含む。適切な薬学的塩についての総説は、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)において見ることができる。塩は、例えば、無機強酸［鉱酸、例えば、塩化水素、臭化水素及びヨウ化水素等のハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸硫酸、重硫酸、ヘミ硫酸、チオシアン酸、過硫酸、並びにスルホン酸等］と；有機強カルボン酸［酢酸等、置換されていない又は（例えばハロゲンによって）置換されている１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸等］と；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸と；安息香酸と；或いは、有機スルホン酸［メタン−又はｐ−トルエンスルホン酸等、置換されていない又は（例えばハロゲンによって）置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸等］と形成される。薬学的に又は獣医学的に許容されない塩であっても、中間体として価値のあるものとなり得る。
【０１４０】
好ましい塩は、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩（proprionate）、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩（pivolate）、樟脳酸塩、ウンデカン酸塩及びコハク酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸；並びに、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩（hemisulphate）、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸及びスルホン酸等の無機酸を含む。
【０１４１】
エステルは、エステル化される官能基に応じて、有機酸又はアルコール／水酸化物のいずれかを使用して形成される。有機酸は、カルボン酸［酢酸等、置換されていない又は（例えばハロゲンによって）置換されている１〜１２個の炭素原子のアルカンカルボン酸等］を；飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸と；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸又はクエン酸と；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸と；安息香酸と；或いは、有機スルホン酸［メタン−又はｐ−トルエンスルホン酸等、置換されていない又は（例えばハロゲンによって）置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−又はアリール−スルホン酸等］とともに含む。適切な水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の無機水酸化物を含む。アルコールは、置換されていなくても例えばハロゲンによって）置換されていてもよい１〜１２個の炭素原子のアルカンアルコールを含む。
【０１４２】
鏡像異性体／互変異性体
先に論じた本発明のすべての態様において、本発明は、適切な場合、本発明の化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び互変異性体を含む。当業者であれば、光学的性質（１又は２以上のキラル炭素原子）又は互変異性特性を保有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当技術分野において公知の方法によって単離／調製できる。
【０１４３】
鏡像異性体は、そのキラル中心の絶対配置によって特徴づけられ、Cahn, Ingold and PrelogのＲ及びＳの優先順位ルールにより表わされる。そのような慣習は、当技術分野においては周知である（例えば、'Advanced Organic Chemistry', 3rd edition, ed. March, J., John Wiley and Sons, New York, 1985を参照）。
【０１４４】
キラル中心を含有する本発明の化合物は、ラセミ混合物として、又は鏡像異性体が富化された混合物として使用され得、又は該ラセミ混合物が、周知の技術を使用して分離され得、個々の鏡像異性体を単独で使用することができる。
【０１４５】
立体異性体及び幾何異性体
本発明の化合物のいくつかは、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在し得、例えば、該化合物は、１又は２以上の不斉及び／又は幾何中心を保有し得るため、２以上の立体異性及び／又は幾何形態で存在し得る。本発明は、それらの阻害剤の個々の立体異性体及び幾何異性体すべて、並びにそれらの混合物の使用を企図している。特許請求の範囲において使用される用語は、これらの形態が（必ずしも同程度までとは限らないが）適切な機能的活性を保持する限り、前記形態を包含する。
【０１４６】
本発明は、作用物質又は薬学的に許容されるその塩のすべての適切な同位体標識変種も含む。本発明の作用物質又は薬学的に許容されるその塩の同位体標識変種は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが自然界において通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。作用物質及び薬学的に許容されるその塩に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌ等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。作用物質及び薬学的に許容されるその塩のある特定の同位体標識変種、例えば、３Ｈ又は１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれている変種は、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性によって特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等の同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大又は必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況においては好ましいことがある。例えば、本発明は、任意の水素原子が重水素原子によって置き換えられた一般式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の作用物質及び本発明の薬学的に許容されるその塩の同位体変化物は、概して、適切な試薬の適切な同位体標識変種を使用し、従来の手順によって調製され得る。
【０１４７】
プロドラッグ
本発明は、プロドラッグ形態の本発明の化合物、すなわち、一般式（Ｉ）による活性親薬物をインビボで放出する共有結合化合物をさらに含む。そのようなプロドラッグは、概して、ヒト又は哺乳類対象への投与時に修飾を逆転（reverse）できるように１又は２以上の適切な基が修飾された本発明の化合物である。逆転は通常、そのような対象において自然に存在する酵素によって実施されるが、逆転をインビボで実施するために、そのようなプロドラッグと一緒に第二の作用物質を投与することが可能である。そのような修飾の例は、エステル（例えば、上述したものいずれか）を含み、ここで、逆転はエステラーゼ等によって行われ得る。他のそのようなシステムは、当業者には周知であろう。
【０１４８】
溶媒和物
本発明は、本発明の化合物の溶媒和物形態も含む。特許請求の範囲において使用される用語は、これらの形態を包含する。
【０１４９】
多形
本発明は、その種々の結晶形態、多形形態及び（無）水和形態である本発明の化合物にさらに関する。そのような化合物の合成的調製において使用される精製及び又は溶媒からの単離の方法をわずかに変更することにより、化学化合物がそのような形態のいずれかで単離され得ることは、製薬業界内で十分に確立されている。
【０１５０】
投与
本発明の医薬組成物は、直腸、経鼻、気管支内、局所（口腔及び舌下を含む）、膣内又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内及び皮内を含む）、腹腔内又は髄腔内投与に適応し得る。好ましくは、製剤は、経口投与される製剤である。製剤は、好都合なことに、単位剤形で、すなわち、単位用量、又は単位用量の複数若しくはサブユニットを含有する個別の部分の形態で提示され得る。例として、製剤は、錠剤及び持続放出カプセル剤の形態であってよく、薬学技術分野において周知である任意の方法によって調製され得る。
【０１５１】
本発明における経口投与用の製剤は、それぞれ所定量の活性剤を含有するカプセル剤、ジェル剤（gellules）、点滴剤、カシェ剤（cachets）、丸剤又は錠剤等の個別の単位として；散剤又は顆粒剤として；水性液体又は非水性液体中の活性剤の液剤、乳剤又は懸濁剤として；或いは、水中油型液体乳剤又は油中水型液体乳剤として；或いはボーラス剤等として提示され得る。好ましくは、これらの組成物は、１用量当たり１〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１５２】
経口投与用の組成物（例えば錠剤及びカプセル剤）では、用語「許容される担体」は、一般的な添加剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース及びデンプン等の媒体；充填剤及び担体、例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、第二リン酸カルシウム（dicalcium phosphate）、塩化ナトリウム及びアルギン酸；並びに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロールステアリン酸、シリコーン流体、タルクワックス、油及びコロイド状シリカ等の滑沢剤を含む。ペパーミント、冬緑油、サクランボ香味剤等の香味剤を使用してもよい。容易に識別可能な剤形を作製するために、着色剤を添加することが望ましい場合がある。錠剤は、当技術分野において周知の方法によってコーティングしてもよい。
【０１５３】
錠剤は、場合により１又は２以上の副成分を用い、圧縮又は成型によって作製できる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と混合されていてもよい粉末又は顆粒等の易流動性形態の活性化合物を適切なマシン内で圧縮することによって調製できる。成型錠剤は、不活性液体賦形剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切なマシン内で成型することによって作製できる。錠剤は、コーティングされていても切り込み線が入れられていてもよく、活性剤の緩徐又は制御放出を提供するように製剤化され得る。
【０１５４】
経口投与に適する他の製剤は、香味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤（lozenges）；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア等の不活性基剤中に活性剤を含むパステル剤（pastilles）；並びに、適切な液体担体中に活性剤を含む洗口剤を含む。
【０１５５】
他の投与形態は、静脈内、動脈内、髄腔内、皮下、皮内、腹腔内又は筋肉内に注射され得、滅菌溶液又は滅菌可能な溶液から調製できる、液剤又は乳剤を含む。注射用形態は、典型的には、１用量当たり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。
【０１５６】
本発明の医薬組成物は、坐剤、ペッサリー、懸濁剤、乳剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤又は撒布剤の形態であってもよい。
【０１５７】
経皮投与の代替手段は、皮膚パッチ剤の使用によるものである。例えば、活性成分を、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性乳剤からなるクリーム剤に組み込んでよい。活性成分を、１〜１０重量％の濃度で、必要となり得るような安定剤及び保存剤と一緒に白色ワックス又は白色軟パラフィン基剤からなる軟膏剤に組み込んでもよい。
【０１５８】
投薬量
当業者であれば、対象に投与する本組成物の１つの適切な用量を、必要以上の実験をすることなく簡単に決定することができるであろう。典型的には、医師は、個々の患者に最も適するであろう実際の投薬量を決定し、該投薬量は、用いられる特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用長さ、年齢、体重、全般的健康、性別、食習慣、投与モード及び投与時期、排泄率、薬物組合せ、特定の状態の重症度、並びに療法を受けている個体を含む様々な要因によって決まることになる。本明細書において開示されている投薬量は、平均的事例の例示である。当然ながら、より高い又は低い投薬量範囲がふさわしい個々の場合があり得、それらは本発明の範囲内である。
【０１５９】
本発明に従って、有効量の一般式（Ｉ）の化合物を投与して、特定の状態又は疾患に関与するキナーゼを阻害することができる。当然ながら、この投薬量は、化合物の投与の種類によってさらに修正されることになる。例えば、急性療法のための「有効量」を達成するためには、一般式（Ｉ）の化合物の非経口投与が好ましい。水若しくは生理食塩水中５％デキストロース中の化合物、又は適切な添加剤を加えた同様の製剤の静脈内注入が最も有効であるが、筋肉内ボーラス注射も有用である。典型的には、非経口用量は、血漿中の薬物濃度を、キナーゼを阻害するのに有効な濃度に維持するための様式で、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇとなる。化合物は、約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日の総日用量を達成するレベルで、１日１〜４回投与され得る。治療上有効である発明化合物の正確な量及びそのような化合物を投与するのに最適な経路は、作用物質の血中レベルを、治療効果を有するために必要とされる濃度と比較することにより、当業者によって容易に決定される。
【０１６０】
本発明の化合物を、本明細書において開示されている治療指標の１又は２以上を達成するために薬物濃度が十分であるような様式で、患者に経口投与してもよい。典型的には、化合物を含有する医薬組成物は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で、患者の状態に合致する様式にて投与される。好ましくは、経口用量は約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇであろう。
【０１６１】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は予測されない。本発明の化合物は、良好なバイオアベイラビリティを有し得、所与の薬理学的作用を有するために必要とされる化合物濃度を決定するための数種の生物学的アッセイの１つにおいて試験され得る。
【０１６２】
組合せ
特に好ましい実施形態において、１又は２以上の本発明の化合物は、１又は２以上の他の活性剤、例えば、市場に流通している既存の薬物と組み合わせて投与される。そのような事例では、本発明の化合物は、１又は２以上の他の活性剤と連続的に、同時に又は順次に投与され得る。
【０１６３】
概して、薬物は組み合わせて使用するとより有効である。特に、主要な毒性、作用機序及び耐性機序（複数可）の重複を回避するために、併用療法が望ましい。さらに、ほとんどの薬物を、その最大忍容用量で、そのような用量の時間間隔を最小にして投与することが望ましい。化学療法薬物を組み合わせることの主要な利点は、生化学的相互作用により相加作用又は考えられる相乗作用を促進し得ること、また耐性の発生を減少させ得ることである。
【０１６４】
有益な組合せは、特定の障害の治療において価値があることが公知の又は疑われる作用物質を用い、試験化合物の阻害活性を研究することによって示唆され得る。この手順を使用して、作用物質の投与順序、すなわち、送達の前か、同時か、後かを決定することもできる。そのようなスケジューリングは、本明細書において同定されるすべての活性剤の特色となり得る。
【０１６５】
アッセイ
本発明のさらなる態様は、１又は２以上のキナーゼ、より好ましくはＬＲＲＫ、一層好ましくはＬＲＲＫ２を阻害することができるさらなる候補化合物を同定するためのアッセイにおける、上述した通りの化合物の使用に関する。
【０１６６】
好ましくは、アッセイは競合的結合アッセイである。
【０１６７】
より好ましくは、競合的結合アッセイは、本発明の化合物を、キナーゼ、好ましくはＬＲＲＫ、より好ましくはＬＲＲＫ２、及び候補化合物と接触させること、並びに、本発明による化合物とキナーゼとの相互作用におけるいかなる変化も検出することを含む。
【０１６８】
好ましくは、候補化合物は、本発明の化合物の従来のＳＡＲ修飾によって生成される。
【０１６９】
本明細書において使用される場合、用語「従来のＳＡＲ修飾」は、化学誘導体化を利用して所与の化合物を変化させるための、当技術分野において公知である標準的な方法を指す。
【０１７０】
故に、一態様において、同定された化合物は、他の化合物の開発のためのモデル（例えばテンプレート）として作用し得る。そのような試験において用いられる化合物は、溶液中で遊離している、固体支持体に付着している、細胞表面上にある、又は細胞内に位置しているものであってよい。活性の消失、又は化合物と試験される作用物質との間における結合複合体の形成を測定することができる。
【０１７１】
本発明のアッセイはスクリーニングであってよく、これによって多くの（a number of）作用物質を試験する。一態様において、本発明のアッセイ方法はハイスループットスクリーニングである。
【０１７２】
本発明は、化合物と結合することができる中和抗体が、化合物との結合について試験化合物と特異的に競合する、競合的薬物スクリーニングアッセイの使用も企図している。
【０１７３】
スクリーニングのための別の技術は、物質に対する適切な結合親和性を有する作用物質のハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を提供し、国際公開第８４／０３５６４号パンフレットにおいて詳細に記述されている方法に基づく。
【０１７４】
本発明のアッセイ方法は、試験化合物の小規模及び大規模スクリーニングの両方、並びに定量的アッセイに適することが予測される。
【０１７５】
好ましくは、競合的結合アッセイは、本発明の化合物をキナーゼと、前記キナーゼの公知の基質の存在下で接触させること、及び、前記キナーゼと前記公知の基質との相互作用におけるいかなる変化も検出することを含む。
【０１７６】
本発明のさらなる態様は、
（ｉ）リガンドをキナーゼと、前記キナーゼの公知の基質の存在下で接触させるステップと、
（ii）前記キナーゼと前記公知の基質との相互作用におけるいかなる変化も検出するステップを含み、
ここで、前記リガンドは本発明の化合物である、
キナーゼとのリガンドの結合を検出する方法を提供する。
【０１７７】
本発明の一態様は、
（ａ）以上に記載したアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することができる１又は２以上のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）ある分量の前記１又は２以上のリガンドを調製するステップと
を含む方法に関する。
【０１７８】
本発明の別の態様は、
（ａ）以上に記載したアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することができる１又は２以上のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）前記１又は２以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップと
を含む方法を提供する。
【０１７９】
本発明の別の態様は、
（ａ）以上に記載したアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ）リガンド結合ドメインに結合することができる１又は２以上のリガンドを同定するステップと、
（ｃ）リガンド結合ドメインに結合することができる前記１又は２以上のリガンドを修飾するステップと、
（ｄ）以上に記載したアッセイ方法を実施するステップと、
（ｅ）前記１又は２以上のリガンドを含む医薬組成物を場合により調製するステップと
を含む方法を提供する。
【０１８０】
本発明は、以上に記載した方法によって同定されるリガンドにも関する。
【０１８１】
本発明のまた別の態様は、以上に記載した方法によって同定されるリガンドを含む医薬組成物に関する。
【０１８２】
本発明の別の態様は、上述した１又は２以上の障害の治療において使用するための医薬組成物の調製における、以上に記載した方法によって同定されるリガンドの使用に関する。
【０１８３】
上記の方法を使用して、１又は２以上のキナーゼの阻害剤として有用なリガンドをスクリーニングすることができる。
【０１８４】
本発明の化合物は、研究室のツールとして及び治療剤としての両方で有用である。研究室において、本発明のある特定の化合物は、公知の又は新たに発見されたキナーゼが、病状の定着又は進行中に、決定的な又は少なくとも有意な生化学的機能に寄与するのかを確認する、一般に「ターゲットバリデーション」と称されるプロセスにおいて有用である。
【０１８５】
合成
本発明の別の態様は、式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物を調製するための方法に関する。
【０１８６】
より具体的には、本発明は、式IIａ’の化合物を式Ｉａ’の化合物に変換するステップ：
【０１８７】
【化９】
2013529196.tif 000013
【０１８８】
を含む、式Ｉａ’の化合物［式中、Ｑ’はハロゲン又はＣ１−６−アルキルであり、Ｒ１及びＲ２は上記で定義した通りである］を調製するための方法を提供する。
【０１８９】
本発明の１つの好ましい実施形態において、該方法は、式IIIａ’の化合物をヒドラジン一水和物で処理することによって式IIａ’の化合物を調製するステップ：
【０１９０】
【化１０】
2013529196.tif 000014
【０１９１】
をさらに含む。
【０１９２】
本発明の１つの好ましい実施形態において、該方法は、式IVａ’の化合物を酸化剤で処理することによって式IIIａ’の化合物を調製するステップ：
【０１９３】
【化１１】
2013529196.tif 000015
【０１９４】
をさらに含む。
【０１９５】
本発明の１つの好ましい実施形態において、該方法は、式Ｖａ’の化合物をＲ２−Ｍｇ−Ｃｌで処理することによって式IVａ’の化合物を調製するステップ：
【０１９６】
【化１２】
2013529196.tif 000016
【０１９７】
をさらに含む。
【０１９８】
本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＲ３であり、該方法は、式IIａ’の化合物を式ＮＨ２Ｒ３のアミンと反応させるステップを含む。
【０１９９】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、ＮＨ含有Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル又はＮＨ含有縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルであり、該方法は、式IIａ’の化合物を、前記Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル又は縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキルのＮＨ基と反応させるステップを含む。
【０２００】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、縮合アリール−Ｃ４−７−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル及び−Ｃ１−６アルキルから選択され、前記方法は、式IIａ’の化合物を、Ｘ−Ｒ１［ここで、Ｘは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基である］と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む。
【０２０１】
好ましくは、カップリング剤はパラジウムジフェニルホスフィノフェロセンジクロリドである。
【０２０２】
本発明の別の態様は、式VIａ”の化合物を式Ｉａ”の化合物に変換するステップ：
【０２０３】
【化１３】
2013529196.tif 000017
【０２０４】
を含む、式Ｉａ”の化合物［式中、Ｑ”は、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１又は２以上の置換基Ａで置換されていてもよく、Ｒ１及びＲ２は上記で定義した通りである］を調製するための方法に関する。
【０２０５】
１つの好ましい実施形態において、該方法は、式VIａ”の化合物をＣ４−７−ヘテロシクロアルキルのＮＨ−基と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む。
【０２０６】
別の好ましい実施形態において、該方法は、式VIａ”の化合物を化合物Ｑ”−Ｙ［ここで、Ｑ”は、Ｃ３−７−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｙはボロン酸又はボロン酸エステル部分である］と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む。
【０２０７】
本発明の別の態様は、式IIｂの化合物を式Ｉｂの化合物に変換するステップ：
【０２０８】
【化１４】
2013529196.tif 000018
IIb                    Ib
【０２０９】
を含む、上記で定義した通りの式Ｉｂの化合物を調製するための方法に関する。
【０２１０】
好ましくは、前記式IIｂの化合物は、式IIIｂの化合物から、
【０２１１】
【化１５】
2013529196.tif 000019
IIIb                  IIb
【０２１２】
前記式IIIｂの化合物を、ヒドラジン、好ましくはヒドラジン一水和物で処理することによって調製される。
【０２１３】
本発明の１つの好ましい実施形態において、該方法は、式IVｂの化合物を酸化剤で処理することによって前記式IIIｂの化合物を調製するステップ：
【０２１４】
【化１６】
2013529196.tif 000020
IVb                  IIIb
【０２１５】
をさらに含む。
【０２１６】
本発明の１つの好ましい実施形態において、該方法は、式Ｖｂの化合物をＲ２−Ｍｇ−Ｃｌで処理することによって前記式IVｂの化合物を調製するステップ：
【０２１７】
【化１７】
2013529196.tif 000021
Vb                    IVb
【０２１８】
をさらに含む。
【０２１９】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、該方法は、前記式IIｂの化合物を化合物Ｒ１−Ｙ［ここで、Ｙはボロン酸又はボロン酸エステル部分である］と、カップリング剤の存在下で反応させるステップを含む。
【０２２０】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＮＨＲ３であり、該方法は、前記式IIｂの化合物を式ＮＨ２Ｒ３のアミンと反応させるステップを含む。
【０２２１】
本発明の別の態様は、式IIIｂの化合物を式Ｉｂの化合物に変換するステップ：
【０２２２】
【化１８】
2013529196.tif 000022
IIIb                  Ib
【０２２３】
を含む、上記で定義した通りの式Ｉｂの化合物［式中、Ｒ１はＯＲ３である］を調製するための方法に関する。
【０２２４】
好ましくは、この実施形態について、該方法は、前記式IIIｂの化合物を、ヒドラジン、好ましくはヒドラジン一水和物で処理するステップと、反応混合物をマイクロ波放射に供するステップとを含む。
【０２２５】
式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物を調製するための方法に関するさらなる態様を、添付の実施例の項において記述する。
【０２２６】
下記の非限定的な実施例により、図面を参照して、本発明をさらに記述する。
【図面の簡単な説明】
【０２２７】
【図１】ＬＲＲＫ１のドメイン構造及びパーキンソン病と関連づけられた局所突然変異を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０２２８】
［実施例］
材料及び方法
キナーゼの供給源及び精製
すべてのＬＲＲＫ２タンパク質キナーゼは、別段の指示がない限り、ヒト由来のものとし、Invitrogen Corporation（Carlsbad、CA 92008 USA）から調達した。使用した活性突然変異体は、昆虫細胞において発現させた、Ｇ２０１９Ｓ突然変異を含有しＧＳＴ標識した組換えヒト触媒ドメイン（アミノ酸９７０〜２５２７）（Invitrogen社製、カタログ番号PV4881）であった。使用した野生型は、昆虫細胞において発現させた、ＧＳＴ標識した組換えヒト触媒ドメイン（アミノ酸９７０〜２５２７）（Invitrogen社製、カタログ番号PV4873）であった。使用したキナーゼ死滅突然変異体は、昆虫細胞において発現させた、Ｄ１９９４Ａ突然変異を含有しＧＳＴ標識した組換えヒト触媒ドメイン（アミノ酸９７０〜２５２７）（Invitrogen社製、カタログ番号PM4041AE）であった。キナーゼのいずれを活性化させるためにも特別な措置を取らなかった。
【０２２９】
タンパク質キナーゼアッセイ
すべてのアッセイを室温（約２１℃）で行い、使用される条件下における時間及び酵素濃度に対して線形とした。アッセイは、９６ウェルフォーマットで１８０分間実施した。ＬＲＲＫ２は約５ｎＭの濃度で存在した。酵素を、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ及び１０ｍＭのＭｇＣｌ２中で希釈しアッセイした。アッセイにおける塩化マグネシウムの濃度は１０ｍＭであった。［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（０．４μＣｉ／ウェル）を、Ｋｍとなるように、Ｇ２０１９Ｓ突然変異体については１３４ｕＭで、野生型キナーゼについては５７μＭで使用した。アッセイにおけるペプチド基質は、１００μＭのRLGWWRFYTLRRARQGNTKQRであった。
【０２３０】
アッセイは、Ｍｇ／ＡＴＰを用いて開始し、２５μｌ／ウェルの５０％オルトリン酸の添加によって停止した。Tomtecハーベスター（Tomtec Hamden社製、Ct 06514. USA）を使用して、反応物をWhatman P81 Unifilter Plates（Fisher Scientific社製、Loughborough、LE115RG、UK.、カタログ番号FDU-105-020U）上に採取した。Perkin Elmer Top Count NX7（Perkin Elmer社製、Shelton CT 06484-4794 USA）を使用してプレートを計数した。
【０２３１】
各化合物について１０の異なる濃度で二通りのアッセイを行った後、阻害剤のＩＣ５０値を決定した。
【０２３２】
化合物合成のための一般的手順
クロマトグラフィー
分取高圧液体クロマトグラフィーは、Agilent社製の装置を使用して行った。該装置は、クロマトグラフィーが、直列につながれた多波長ＵＶ検出器（G1365B、Agilent社製）及びＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ質量分析計（G-1956A、Agilent社製）によってモニターされ、適正基準が満たされれば、自動画分収集器（G1364B、Agilent社製）によって試料が収集されるように構成されている。収集は、ＵＶ若しくは質量分析の任意の組合せによってトリガーされ（triggered）得、又は時間に基づいてよい。分離プロセスのための典型的な条件は、下記の通りである。勾配は、１０分間にわたって実行する（開始時の勾配：メタノール１０％及び水９０％、終了時の勾配：メタノール１００％及び水０％；緩衝液として、０．１％トリフルオロ酢酸を水に添加する（低ｐＨ緩衝液）、又は重炭酸アンモニウム（１０ｍｍｏｌ／ｌ）及び３５％水酸化アンモニウム（１．６ｍｌ／ｌ）を水に添加する（高ｐＨ緩衝）のいずれか。当業者には、例えば、開始時又は終了時の溶媒組成を変更すること、溶媒又は緩衝液を修正すること、実行時間を変更すること、流速及び／又はクロマトグラフィーカラムを変更することにより、各特定化合物について条件を修正することが必要な又は望ましい場合があることが理解されよう。
【０２３３】
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルクロマトグラフィーを指し、SP4又はIsolara 4 MPLCシステム（Biotage社製）、プレパックシリカゲルカートリッジ（Biotage社供給）を使用して、又は従来のガラスカラムクロマトグラフィーを使用して行われる。
【０２３４】
分析方法
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ，Nuclear magnetic resonance）分光法は、別段の規定がない限り、ECX400質量分析計（JEOL社製）を使用し、規定溶媒中、室温前後で行った。いずれの場合も、ＮＭＲデータは推定構造に合致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークの呼称を表す従来の略号：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｄｄ、二重線の二重線；ｂｒ、ブロード（broad）を使用して、パーツパーミリオンで示される。質量スペクトルは、ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ質量分析計（G-1956A、Agilent社製）を使用して記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ，thin layer chromatography）が使用された場合、それは、シリカゲルMK6F ６０Åプレートを使用するシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で化合物が移動した距離を、溶媒が移動した距離で割ったものである。
【０２３５】
化合物調製
出発材料の調製について記載されていない場合、これらは市販されているか、文献において公知であるか、又は標準的手順を使用して当業者によって容易に入手可能である。化合物が前の実施例又は中間体と同様にして調製されたと述べられている場合、当業者には、反応時間、試薬の当量数及び温度は特定の反応ごとに修正され得ること、並びに異なるワークアップ又は精製技術を用いることが必要な又は望ましい場合があることが理解されよう。反応がマイクロ波照射を使用して行われる場合、使用されるマイクロ波は、Biotage社によって供給されるInitiator 60である。実際に供給される出力は、一定温度を維持するために、反応経過中に変動する。
【０２３６】
略号
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
キサントホス＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣＩ＝１，３−プロパンジアミン，Ｎ３−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−，塩酸塩
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ｒｍ＝反応混合物
ｒｔ＝室温
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＩＰＡ＝イソプロパノール
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＳＭＳＣｌ＝第三級ブチルジメチルシリルクロリド
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＮＨ３＝アンモニア
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＬＣＭＳ＝質量分析指向性高圧液体クロマトグラフィー
ＵＶ＝紫外線
ＳＣＸ＝強カチオン交換
ＴＰＡＰ＝過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＴＰＡＰ＝過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
【０２３７】
中間体１
【０２３８】
【化１９】
2013529196.tif 000023
【０２３９】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２，４，６−トリクロロピリジン（９．８５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム、ヘキサン中１．６Ｍ（３３．６ｍｌ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を−７３℃より低温に維持しながら滴下添加した。添加が完了した後、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−ホルミルピペリジン（６．０ｍｌ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、室温に加温させた。混合物をエーテルで抽出し、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）、水、飽和ＮＨ４ＨＣＯ３（水溶液）、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。１０：１  ガソリン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体（５．１８ｇ、４５％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０２４０】
中間体２
【０２４１】
【化２０】
2013529196.tif 000024
【０２４２】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＴＨＦ中３Ｍ塩化メチルマグネシウム（９．０ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＴＨＦ（１１０ｍｌ）中の中間体１（５．１８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。添加後、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温させた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄色油（５．５７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、５．３６（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０２４３】
中間体３
【０２４４】
【化２１】
2013529196.tif 000025
【０２４５】
ＮＭＯ（４．３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（６．４ｇ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体２（５．５７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１５分後、ＴＰＡＰ（２８８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（Celite）に通して濾過し、濾液を濃縮し、７：１  ガソリン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油（４．６ｇ、８３％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５９（ｓ，３Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０２４６】
中間体４
【０２４７】
【化２２】
2013529196.tif 000026
【０２４８】
エタノール（３５ｍｌ）中の中間体３（３．５５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及び３５％ヒドラジン水溶液（３５ｍｌ）の混合物を、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を氷に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。３：１  ガソリン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、オフホワイト色の固体（１．７１ｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６４（ｓ，３Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
中間体５
【０２５０】
【化２３】
2013529196.tif 000027
【０２５１】
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−６−メチルニコチン酸塩（１５ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＴＨＦ中２Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１６０ｍｌ、３２０ｍｍｏｌ）、に滴下添加した。エステル添加前に沈殿物が観察され、添加中にさらなる沈殿物が形成されたため、混合物を可動化するためにさらなるＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で５時間、次いで−３０℃で１時間撹拌した。次いで、水（１０．３ｍｌ）を−３０℃で極めてゆっくり添加し、続いて１５％水酸化ナトリウム水溶液（１０．３ｍｌ）を極めてゆっくり添加し、最後にさらなる水（３２ｍｌ）を添加した。混合物を室温に加温させ、終夜撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。４：１  ガソリン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、オフホワイトの固体（９．３５ｇ、７６％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４３（ｓ，３Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．３０〜５．３４（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：１９２／１９４／１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
中間体６
【０２５３】
【化２４】
2013529196.tif 000028
【０２５４】
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ、２８２ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＤＣＭ（１４０ｍｌ）中の塩化オキサリル（１２．１ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。添加後、次いでＤＣＭ（３５ｍｌ）中の中間体５（９．３２ｇ、４９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて温度を−７０℃より低温に維持しながらＥｔ３Ｎ（７９ｍｌ、５６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温させ、１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮した。１０：１  ガソリン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、オフホワイトの固体（７．８８ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．６０（ｓ，３Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
中間体７
【０２５６】
【化２５】
2013529196.tif 000029
【０２５７】
ＴＨＦ中３Ｍ塩化メチルマグネシウム（５．８ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（６０ｍｌ）中の中間体６（３．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで室温に加温させた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄色油（３．２３ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、５．３１〜５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
中間体８
【０２５９】
【化２６】
2013529196.tif 000030
【０２６０】
新たに活性化させた４Åモレキュラーシーブ（５．７５ｇ）及びＮＭＯ（４．１９ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の中間体７（２．９５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、続いてＴＰＡＰ（２５６ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いでセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固させた。６：１  ガソリン−酢酸エチル中、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油（２．３１ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０２６１】
中間体９
【０２６２】
【化２７】
2013529196.tif 000031
【０２６３】
６５％ヒドラジン水溶液（２ｍｌ）中の中間体７（２３２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、ＭｅＯＨを添加して、存在している固体を溶解した。有機相を分離し、水性物をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮して、白色固体を得た。固体を酢酸エチルから再結晶させて、オフホワイトの結晶性固体（５０ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：１８２／１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
中間体１０
【０２６５】
【化２８】
2013529196.tif 000032
【０２６６】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＴＨＦ中３Ｍ塩化メチルマグネシウム（１１．５ｍｌ、３４．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（１１０ｍｌ）中の３，５−ジクロロピリジン−４−カルボキサルデヒド（５．５１ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温させ、その温度でさらに１時間撹拌した。氷冷を適用しながら、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。５：１〜３：１  ガソリン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、オフホワイトの固体（３．６５ｇ、６１％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、５．３１〜５．３７（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：１９２／１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
中間体１１
【０２６８】
【化２９】
2013529196.tif 000033
【０２６９】
新たに活性化させた４Åモレキュラーシーブ（７．０８ｇ）及びＮＭＯ（５．５３ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２５ｍｌ）中の中間体１０（３．６３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１５分後、ＴＰＡＰ（３３２ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。５：１  ガソリン−酢酸エチル中、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油（２．５７ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５９（ｓ，３Ｈ）、８．７６（ｓ，２Ｈ）。
【０２７０】
中間体１２
【０２７１】
【化３０】
2013529196.tif 000034
【０２７２】
中間体１１（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及び６５％ヒドラジン水溶液（１．９１ｍｌ、３９．５ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（１０ｍｌ）の混合物を、I-60マイクロ波反応器内、２００℃で３０分間照射した。反応を同じ規模で３回繰り返した。反応混合物を合わせ、水及び酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。４０：１〜１０：１  ＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、オフホワイトの固体（１．０５ｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６８（ｓ，３Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０２７３】
中間体１３
【０２７４】
【化３１】
2013529196.tif 000035
【０２７５】
４−メトキシベンジルクロリド（２４２μｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体１２（３００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水（×３）及びブライン（×１）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。２：１〜１：２  ガソリン−酢酸エチル中、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、生成物（３６１ｍｇ、７０％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
中間体１４
【０２７７】
【化３２】
2013529196.tif 000036
【０２７８】
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＤＩＡＤ（１１．３ｍｌ、５７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の、トリフェニルホスフィン（１５．１ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（５．８ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（５．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に徐々に添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、１０：１  ガソリン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油（４．６ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．５７（ｍ，５Ｈ）、１．６３〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、４．４６〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２１２／２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
中間体１５
【０２８０】
【化３３】
2013529196.tif 000037
【０２８１】
ヘキサン中１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（１１．１ｍｌ、１７．７ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（５５ｍｌ）に添加した。温度を−７４℃より低温に維持しながら、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１４（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、次いで混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。この期間の後、次いでＴＨＦ（１０ｍｌ）中のギ酸エチル（２．８５ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下添加した。次いで、反応混合物をこの温度で３．５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物を室温に加温させ、酢酸エチル及び水で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。５：１  ガソリン−酢酸エチル中、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、橙色油（９５０ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２９〜１．６１（ｍ，６Ｈ）、１．６３〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０２８２】
中間体１６
【０２８３】
【化３４】
2013529196.tif 000038
【０２８４】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＴＨＦ中３Ｍ塩化メチルマグネシウム（１．４５ｍｌ、４．３５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＴＨＦ（７０ｍｌ）中の中間体１５（９５０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで室温に加温させ、ここでさらに１時間撹拌した。次いで、混合物を−２０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３：１  ガソリン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油（６６７ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８〜１．５９（ｍ，９Ｈ）、１．６２〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）。
【０２８５】
中間体１７
【０２８６】
【化３５】
2013529196.tif 000039
【０２８７】
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の、中間体１６（６１５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（４２２ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（８００ｍｇ）を、室温で１５分間撹拌した。次いでＴＰＡＰ（６０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。３：１  ガソリン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油（４８８ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４〜１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．５６〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、４．６６（ｍ  １Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１】
【０２８８】
【化３６】
2013529196.tif 000040
【０２８９】
ｎ−ブタノール（１ｍｌ）中の中間体４（３３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（１９μｌ、０．１６３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣ／ＭＳによって反応をモニターしながら、室温で終夜撹拌した。混合物を１００℃に終夜加熱し、さらなるシクロヘキシルアミン（５７μｌ、０．４９９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１００℃で終夜続けた。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮した。２：１  ガソリン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、オフホワイト色の固体（１０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１３〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．９１〜４．０１（ｍ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２６５／２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２】
【０２９０】
【化３７】
2013529196.tif 000041
【０２９１】
水素化ナトリウム（油中６０％分散、４２６ｍｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器バイアル内、ジオキサン（１５ｍｌ）中のシクロヘキサノール（１．２４ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に小分けにして添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した後、中間体４（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、続いて、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１９０℃で１時間照射した。反応混合物を氷に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。３：１  ガソリン−酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して油性固体を生じさせ、これを石油エーテルで粉砕して、白色固体（３１２ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、５．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２６６／２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【０２９２】
【化３８】
2013529196.tif 000042
【０２９３】
実施例２（３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１ｍｌ）を、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、２００℃で５時間照射した。混合物を濃縮乾固させ、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ緩衝液）によって精製して、オフホワイトの固体（５ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７〜１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、５．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【０２９４】
【化３９】
2013529196.tif 000043
【０２９５】
マイクロ波反応器管に、ジオキサン（２ｍｌ）中の、実施例２（４０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（４７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．１ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２６３μｌ、０．５２６ｍｍｏｌ）を投入した。管の内容物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、Biotage社製I-60マイクロ波反応器内、１６０℃で３０分間照射した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ緩衝液）による精製により、淡褐色固体（７ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３８〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．９１〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５】
【０２９６】
【化４０】
2013529196.tif 000044
【０２９７】
ｎ−ブタノール（１ｍｌ）中の中間体９（５０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（６３μｌ、０．５４９ｍｍｏｌ）を、密封したマイクロ波反応器管に入れ、I-60マイクロ波反応器内、１９０℃で２時間照射した。混合物を濃縮乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ緩衝液）によって精製して、オフホワイトの固体を得た。分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ緩衝液）によるさらなる精製により、白色固体（１６ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、１２．３３（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【０２９８】
【化４１】
2013529196.tif 000045
【０２９９】
水素化ナトリウム、油中６０％分散（３８ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍｌ）中のシクロヘキサノール（１１６μｌ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。中間体９（５０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、I-60マイクロ波反応器内、１８０℃で１．５時間照射した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ緩衝液）による精製により、淡桃色固体（１８ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、５．２９（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例７】
【０３００】
【化４２】
2013529196.tif 000046
【０３０１】
ジオキサン（２ｍｌ）中の、中間体９（５０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、フラン−２−ボロン酸（４６ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）（４８１μｌ、０．９６２ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したマイクロ波反応器管に入れ、脱気し、窒素雰囲気下に置いた。混合物を、I-60マイクロ波反応器内、１６０℃で３０分間照射した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製して、淡褐色固体（３０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、６．６９〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８】
【０３０２】
【化４３】
2013529196.tif 000047
【０３０３】
中間体１２（４０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、フラン−２−ボロン酸（４０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（水溶液）（４１７μｌ、０．８３３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）を、密封したマイクロ波反応器バイアルに入れた。内容物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、I-60マイクロ波反応器内、１６０℃で２０分間照射した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ緩衝液）による精製により、淡褐色固体（１４ｍｇ、３０％）を生じさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５５（ｓ，３Ｈ）、６．７０〜６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９】
【０３０４】
【化４４】
2013529196.tif 000048
【０３０５】
ステップ１
フラスコに、ジオキサン（６ｍｌ）中の、中間体１３（１５０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、キサントホス（２４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（７１μｌ、０．６２２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（１５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、次いで１００℃で終夜加熱した。室温に冷却した上で、混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、有機相を乾燥させ、濃縮した。３：１  酢酸エチル−ガソリン中、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して黄色固体（７８ｍｇ）を提供し、これは不純なものであったが、さらに精製することなくステップ２において使用した。
【０３０６】
ステップ２
トルエン（７ｍｌ）中のステップ１からの生成物（７８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及び塩化アルミニウム（III）（１１９ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）を、５０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、濃縮乾固させた。２０：１  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ中、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、橙色油を生じさせた。分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ緩衝液）によるさらなる精製により、オフホワイトの固体（６ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６〜１．４５（ｍ，５Ｈ）、１．５８〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、３．３５〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０】
【０３０７】
【化４５】
2013529196.tif 000049
【０３０８】
ｎ−ブタノール（２．５ｍｌ）中の中間体１７（１００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）及び６５％ヒドラジン水溶液（２８２μｌ、０．５８２ｍｍｏｌ）の混合物を、I-60マイクロ波反応器内、２００℃で１時間照射した。反応混合物を濃縮乾固させた。残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）によって精製して、白色固体（６ｍｇ、７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３〜１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．８７〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、４．６３〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
中間体１８
【０３１０】
【化４６】
2013529196.tif 000050
【０３１１】
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の３−ヨード−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３０２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化セレン（２０１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で５時間撹拌した。追加の二酸化セレン（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１８時間さらに撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルデヒド中間体（０．２ｇ、６０％）を得た。
【０３１２】
中間体１９
【０３１３】
【化４７】
2013529196.tif 000051
【０３１４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ヨード−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルバルデヒド（０．３１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及びプロパンホスホン酸環状三量体（０．４００ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．３１ｇ、定量的）を得た。
【０３１５】
中間体２０
【０３１６】
【化４８】
2013529196.tif 000052
【０３１７】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−メチルニコチン酸メチル（４５ｇ、０．１９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ溶液）（５７６ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。撹拌を−７８℃でもう２時間続けた。同じ温度で飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、室温に加温させた。反応混合物を０．２Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）、ブライン溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）によって精製し、所望のアルデヒド（XX）を５％ＥｔＯＡｃ−石油エーテルで溶離して、１６ｇをオフホワイトの固体として生じさせた。Ｒｆ：０．６（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）。（２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノールを１５％ＥｔＯＡｃ−石油エーテルで溶離して、１５ｇをオフホワイトの固体として生じさせた。Ｒｆ：０．２５（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、全体にわたる収率（３１ｇ、８４％）。
【０３１８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１５ｇ、７８．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（４２ｇ、１９５．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、５％ＥｔＯＡｃ−石油エーテルで溶離）によって精製して、２，４−ジクロロ−６−メチルニコチンアルデヒド（XX、１１．６ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として生じさせた。
【０３１９】
１，２−ジメトキシエタン（４００ｍＬ）中の化合物２，４−ジクロロ−６−メチルニコチンアルデヒド（１８ｇ、９４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、９８％Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（１４．２ｇ、２８４．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（２５０ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、石油エーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。微量の７−アザ位置異性体を含有する取得された固体を、さらなる精製にかけた。混合物をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌し、濾過し（このプロセスを２回繰り返した）、乾燥させて、４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（８ｇ、５０％）を白色固体として取得した。
【０３２０】
１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（８ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（９．９２ｇ、１７７．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｉ２（２４．２ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７０℃で４時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液に添加し、３０分間撹拌し、沈殿した固体を濾過によって収集し、水（６００ｍＬ）、石油エーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、４−クロロ−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１１ｇ、７８％）を白色固体として取得した。
【０３２１】
中間体２１
【０３２２】
【化４９】
2013529196.tif 000053
【０３２３】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１．１４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．２０ｇ、２０．４ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１〜８：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、４−クロロ−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを白色固体（３．３０ｇ、６２％）として生じさせた。
【０３２４】
磁気撹拌器を備えたマイクロ波バイアルに、４−クロロ−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２．６０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１．９１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．４４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１７０℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ／石油エーテル／ＴＥＡ（２：１：０．０１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミンを白色固体（２．３５ｇ、６６％）として生じさせた。
【０３２５】
磁気撹拌器を備えた密封管に、３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（６１８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、トルエン（１２ｍＬ）及びｔｒａｎｓ−Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３１４ｍｏｌ）を投入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュ後、反応混合物を１１０℃で１５時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物（２１，８６０ｍｇ）を生じさせ、これをさらに精製することなくその後の転換において使用した。
【０３２６】
中間体２２
【０３２７】
【化５０】
2013529196.tif 000054
【０３２８】
磁気撹拌器を備えたマイクロ波バイアルに、粗製の１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（５５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、２−ブロモイソニコチン酸メチル（２７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１８４ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を投入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュ後、反応混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１：２）で展開する分取ＴＬＣによって残渣を精製して、２−（１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）イソニコチン酸メチルを黄色固体（１６０ｍｇ、４１％、２ステップ）として生じさせた。
【０３２９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、２−（１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）イソニコチン酸メチル（１６０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１３１ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及び酢酸エチル（８ｍＬ）を残渣に添加し、得られた沈殿物を収集して、２−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）イソニコチン酸（１４０ｍｇ、９０％）を白色固体として生じさせた。
【０３３０】
２−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）イソニコチン酸（１２０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を投入した２５ｍＬの丸底フラスコに、ジメチルアミン塩酸塩（１０７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９３ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いでこれを、１：３  水／ＣＨ３ＣＮ中０．３％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶離する逆相Combi-flashによって精製して、２−（１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミドを黄色固体（９０ｍｇ、７１％）として生じさせた。
【０３３１】
中間体２３
【０３３２】
【化５１】
2013529196.tif 000055
【０３３３】
磁気撹拌器を備えたマイクロ波バイアルに、１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（６００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロピリミジン（２０８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１９５ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を投入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュ後、反応混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で３０分間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル／ＥＡ（２：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミンを黄色固体（１３０ｍｇ、２４％）として生じさせた。
【０３３４】
磁気撹拌器を備えたマイクロ波バイアルに、Ｎ−イソプロピル−３−（ピリジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１５ｍＬ）を投入した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液をゆっくり導入することによって７に調整した。次いでこれを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、６−（６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（８０ｍｇ、９４％）を生じさせた。
【０３３５】
ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）中の６−（６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−オール（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間撹拌還流した。次いでこれを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液をゆっくり導入することによってｐＨ７に調整し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望生成物を白色固体（５０ｍｇ、６９％）として生じさせた。
【０３３６】
中間体２４
【０３３７】
【化５２】
2013529196.tif 000056
【０３３８】
−７８℃で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を−１０℃で１時間撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．９ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の新たに蒸留したギ酸エチル（０．３７ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃の上記の反応混合物に３０分間かけて添加し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温に加温させ、ＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を、水（２×５ｍＬ）、ブライン溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１．７ｇ、８１％）を淡黄色固体として生じさせた。１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）に溶解した粗生成物に、５０％Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（１．４２ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで８０℃に２時間加熱した。反応混合物を濃縮して、粗製の４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、１３％）を黄色固体として生じさせた。１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の粗生成物及びＫＯＨ（２７０ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｉ２（６６３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を７０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を３０分間撹拌し、沈殿物を濾過によって収集した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−３−ヨード−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７０ｍｇ、３％、３ステップ）を黄色固体として得た。
【０３３９】
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヨード−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及びクロロトリフェニルメタン（０．０５２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−３−ヨード−６−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．０６１ｇ、６０％）を得た。
【０３４０】
マイクロ波管中、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）に懸濁した水素化ナトリウム（４．９６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６０％）に、テトラヒドロ−４−ピラノール（１２．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヨード−６−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．０６１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をキャニュラー（cannula）によって添加し、得られた混合物を１３０℃に１２時間加熱した。次いで、反応物を塩化メチレンで希釈し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．０１２ｇ、１８％）を得た。
【０３４１】
中間体２５
【０３４２】
【化５３】
2013529196.tif 000057
【０３４３】
トリエチルアミン（４９９ｕＬ、０．００３５８ｍｏｌ）を、室温で塩化メチレン（１９．７ｍＬ、０．３０８ｍｏｌ）中の４−クロロ−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．７００ｇ、０．００２３８ｍｏｌ）及び塩化トリフェニルメチル（０．６９８ｇ、０．００２５０ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物は約５分後に均質になった。反応物を室温で３時間撹拌し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−クロロ−３−ヨード−６−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンをオフホワイトの固体（１．２４ｇ、９７％）として提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０（ｍ，９Ｈ）、７．１８〜７．０８（ｍ，６Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０３４４】
中間体２６
【０３４５】
【化５４】
2013529196.tif 000058
【０３４６】
ナトリウムメトキシドのメタノール中２５％溶液（２５：７５、ナトリウムメトキシド：メタノール、０．２８２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５．４ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−３−ヨード−６−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加した。得られた溶液を５０℃で２時間加熱した。揮発性材料を蒸発によって除去し、得られた固体を水と塩化メチレンとに分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、３−ヨード−４−メトキシ−６−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５６４ｍｇ、９０％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７（ｄｄ，Ｊ  ＝  ６．７，２．３Ｈｚ，９Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ  ＝  ６．８，２．９Ｈｚ，６Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０３４７】
中間体２７
【０３４８】
【化５５】
2013529196.tif 000059
【０３４９】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１０８ｕＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウム（６１．０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加した。発泡が止まった後、懸濁液を１０分間撹拌し、次いで、１，４−ジオキサン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−３−ヨード−６−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．５０５ｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液をマイクロ波中１８０℃に１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。溶媒を除去し、５ｍＬのＥｔＯＡｃに再溶解し、１５分間静置させた。１０ｍＬのヘプタンを添加し、溶液を−１０℃で５時間貯蔵した。得られた固体を濾過によって収集した（約２５０ｍｇｓ）。濾液の濃縮からの残渣をシリカにロード（loaded）し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用し生成物を精製して、追加で１８０ｍｇを提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９〜７．２１（ｍ，１０Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ６．８，２．９Ｈｚ，５Ｈ）、５．６３〜５．５４（ｍ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０３５０】
中間体２８
【０３５１】
【化５６】
2013529196.tif 000060
【０３５２】
３−ヨード−４−メトキシ−６−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１７５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、２−モルホリノピリジン−４−イルボロン酸（９５．９ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（２３．３ｍｇ、０．０３２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５．２ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４８．９ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内に充填し、これを窒素でパージした。アセトニトリル（２．４１ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）及び水（０．５９３ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素で１０分間パージした。混合物を１５０℃に３０分間加熱した。反応が完了したら、混合物を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮して、４−（４−（４−メトキシ−６−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンを得た。
【０３５３】
中間体２９
【０３５４】
【化５７】
2013529196.tif 000061
【０３５５】
３−ヨード−６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２２６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（５８．９ｍｇ、０．０８３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１２３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内に充填し、これを窒素でパージした。アセトニトリル（６．０８ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）及び水（１．５０ｍＬ、８３．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素で１０分間パージした。反応混合物をマイクロ波中１５０℃に３０分間加熱した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。得られた６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４６２ｍｇ、９２％）を、その後の反応において直接使用した。
【０３５６】
中間体３０
【０３５７】
【化５８】
2013529196.tif 000062
【０３５８】
６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４６４ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホン酸塩（２９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６０．４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えたバイアルに充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９０ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。得られた６−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンを、次の反応において直接使用した。
【実施例１１】
【０３５９】
【化５９】
2013529196.tif 000063
【０３６０】
マイクロ波管に、３−ヨード−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（０．１１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−イソ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．０６９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１３ｍｇ  ０．０１８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．１８ｍＬ）及びアセトニトリル（２．３ｍＬ）を添加した。反応物を密封し、マイクロ波中１４０℃で２０分間加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０３６１】
次いで、粗生成物をＤＣＭ（３．４ｍＬ）及びＴＦＡ（０．０２８ｍＬ）に溶解した。その後、トリエチルシラン（０．０５８ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（２６．５ｍｇ、３９．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝４．３，１Ｈ）、３．８１（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝４．３，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２】
【０３６２】
【化６０】
2013529196.tif 000064
【０３６３】
マイクロ波管に、６−クロロ−３−ヨード−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．１０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（０．０５７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１１ｍｇ  ０．０１６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．１６ｍＬ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）を添加した。反応物を密封し、マイクロ波中１４０℃で３０分間加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０３６４】
次いで、粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解した。その後、トリエチルシラン（０．１ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−（４−（６−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（２６．５ｍｇ、３９．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、５．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３】
【０３６５】
【化６１】
2013529196.tif 000065
【０３６６】
マイクロ波管に、３−ヨード−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（０．０９９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（０．０７０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１１ｍｇ  ０．０１６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．１６ｍＬ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）を添加した。反応物を密封し、マイクロ波中１４０℃で３０分間加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（０．２５ｍＬ）に溶解した。その後、トリエチルシラン（０．０５ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望生成物（２６．５ｍｇ、３９．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、５．４７（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，６Ｈ）、３．５２（ｍ，６Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１４】
【０３６７】
【化６２】
2013529196.tif 000066
【０３６８】
マイクロ波反応バイアルに、６−クロロ−４−（シクロヘキシルオキシ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン（cycloproylboronic）酸（８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を密封し、マイクロ波中１６０℃で２５分間撹拌しながら加熱した。次いで、反応物を濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−（シクロヘキシルオキシ）−６−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（８．７ｍｇ  １７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．５７（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，４Ｈ）、０．８７（ｍ，４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１５】
【０３６９】
【化６３】
2013529196.tif 000067
【０３７０】
マイクロ波管に、３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（５．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（１．５ｍｇ  ０．００２ｍｍｏｌ）、１Ｍ酢酸カリウム（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（１．６ｍＬ）を添加した。反応物を窒素ガスで脱気し、密封し、マイクロ波中１５０℃で４０分間加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、室温の塩化メチレン（０．８ｍＬ）、トリエチルシラン（０．０１２ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、９ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を１５分間撹拌し、トルエン（２ｍＬ）とともに濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３．１ｍｇ、４３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１６】
【０３７１】
【化６４】
2013529196.tif 000068
【０３７２】
磁気撹拌器を備えたマイクロ波バイアルに、２−（１−（４−メトキシベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を投入した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）イソニコチンアミドを黄色固体（２５ｍｇ、３７％）として生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．３３〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１７】
【０３７３】
【化６５】
2013529196.tif 000069
【０３７４】
３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（５０ｍｇ、３４４ｍｍｏｌ）並びにＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１Ｍ  ＮａＯＥｔの溶液及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を、２時間撹拌還流した。次いでこれを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（６−エトキシピリミジン−４−イル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミンを黄色固体（７ｍｇ、１２％）として生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４．４７〜４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．４１〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６４〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１８】
【０３７５】
【化６６】
2013529196.tif 000070
【０３７６】
磁気撹拌器を備えたマイクロ波バイアルに、１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（１９０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６７ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を投入した。３サイクルの真空／アルゴンフラッシュ後、反応混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、１：３  水／ＣＨ３ＣＮ中０．３％ＮＨ４ＨＣＯ３で溶離する逆相Combi-flashによって精製して、１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミンを黄色固体（５５ｍｇ）として生じさせた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
磁気撹拌器を備えたマイクロ波バイアルに、１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（５５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）を投入した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミンを黄色固体（２１ｍｇ、５０％）として生じさせた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．９６（ｄ，Ｊ＝３．５，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、．５１（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．４１〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．７３（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１９】
【０３７８】
【化６７】
2013529196.tif 000071
【０３７９】
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジンで代用することにより、化合物実施例１９について記述した通りの手順に準じて、６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミンを黄色固体として取得した。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．４０〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．０４〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，１Ｈ）、２．２０〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２０】
【０３８０】
【化６８】
2013529196.tif 000072
【０３８１】
トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、２３℃で塩化メチレン（４．０ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）中の４−（４−（４−メトキシ−６−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（０．１８７ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１５８ｕＬ、０．９８７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応物が赤色になり、１５分間撹拌した。揮発性材料を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−（４−（４−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．２６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８６〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．２２〜３．０８（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。注記：プロトンＮＭＲは、ギ酸付加物について補正している。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２１】
【０３８２】
【化６９】
2013529196.tif 000073
【０３８３】
３−（４−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドは、実施例２１において記述した通りの手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２２】
【０３８４】
【化７０】
2013529196.tif 000074
【０３８５】
４−（４−（６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンは、実施例２１において記述した通りの手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．５６〜５．４２（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．６８（ｍ，６Ｈ）、３．５６〜３．４７（ｍ，６Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．５，８．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２３】
【０３８６】
【化７１】
2013529196.tif 000075
【０３８７】
Ｎ−メチル−３−（６−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミドは、実施例２１において記述した通りの手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．３９（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０〜７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、５．４７（ｔｔ，Ｊ＝７．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．０，８．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２４】
【０３８８】
【化７２】
2013529196.tif 000076
【０３８９】
６−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンは、実施例２１において記述した通りの手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．０４（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、５．５９〜５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．６０〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．５，１６．５，９．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．７６（ｑｄ，Ｊ＝９．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２５】
【０３９０】
【化７３】
2013529196.tif 000077
【０３９１】
４−メトキシ−６−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンは、実施例２１において記述した通りの手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、４．５８〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、４．０２〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．７Ｈｚ，４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）＋：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
本発明の記載されている態様の種々の修正形態及び変形形態は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者に明らかであろう。本発明を特定の好ましい実施形態との関連で記載してきたが、特許請求されている通りの本発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきでないことを理解すべきである。実際に、関連分野の当業者には明白な、本発明を行う記載されているモードの種々の修正形態は、下記の特許請求の範囲内であることが意図されている。
【０３９３】
（参考文献）
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【０３９４】
【表２】
2013529196.tif 000078
【０３９５】
【表３】
2013529196.tif 000079
【図１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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