(57)【要約】本発明は、造血幹細胞移植を受けた対象者を治療する方法、造血幹細胞移植中及び／又は造血幹細胞移植後の細菌又はウイルス感染に対する対象者の抵抗力を高める方法、及びノロウイルス感染症を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
造血幹細胞移植を受けた対象者を治療する方法であって、
（ａ）骨髄抑制療法を完了した対象者、及び
（ｂ）造血幹細胞を前記対象者に提供するドナー
の少なくとも一方に対し、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｒｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）からなる少なくとも５個の連続するアミノ酸を含むペプチド、またはその薬学的塩を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記ペプチドは配列番号１を含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ペプチドは配列番号１からなる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象者が腫瘍性疾患、再生不良性貧血、自己免疫疾患、免疫不全、又は先天性代謝異常に罹っている請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
造血幹細胞移植が骨髄に由来する血液幹細胞の移植を含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
造血幹細胞移植が血液に由来する血液幹細胞の移植を含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
造血幹細胞移植が羊水に由来する血液幹細胞の移植を含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
骨髄抑制療法が、造血幹細胞移植前に高用量の化学療法及び放射線療法の少なくとも一方を実施することにより、造血幹細胞を重度に又は完全に消滅させることを含む請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記ペプチドが対象者に投与される請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ペプチドがドナーに投与される請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ペプチドが対象者及びドナーに投与される請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ドナーの造血幹細胞と前記ペプチドとの接触がｉｎ  ｖｉｖｏで行われる請求項１〜９及び１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ドナーの造血幹細胞と前記ペプチドとの接触がｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われる請求項１〜９及び１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
造血幹細胞移植中及び造血幹細胞移植後の少なくとも一方において、細菌又はウイルス感染に対する対象者の抵抗力を高める方法であって、
（ａ）骨髄抑制療法を完了した対象者、及び
（ｂ）前記対象者に造血幹細胞を提供するドナー
の少なくとも一方に対し、造血幹細胞移植中及び造血幹細胞移植後の少なくとも一方において細菌又はウイルス感染に対する対象者の抵抗力を高めるのに有効な量のＡｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｒｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）からなる少なくとも５個の連続するアミノ酸を含むペプチド、またはその薬学的塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記ペプチドが配列番号１を含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ペプチドが配列番号１からなる請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象者が腫瘍性疾患、再生不良性貧血、自己免疫疾患、免疫不全、又は先天性代謝異常に罹っている請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
造血幹細胞移植が骨髄に由来する血液幹細胞の移植を含む請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
造血幹細胞移植が血液に由来する血液幹細胞の移植を含む請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
造血幹細胞移植が羊水に由来する血液幹細胞の移植を含む請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
骨髄抑制療法が、造血幹細胞移植前に高用量の化学療法及び放射線療法の少なくとも一方を実施することにより、造血幹細胞を重度に又は完全に消滅させることを含む請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ペプチドが対象者に投与される請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ペプチドがドナーに投与される請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ペプチドが対象者及びドナーに投与される請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ドナーの造血幹細胞と前記ペプチドとの接触がｉｎ  ｖｉｖｏで行われる請求項１４〜２２及び２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ドナーの造血幹細胞と前記ペプチドとの接触がｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われる請求項１４〜２２及び２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ノロウイルス感染症を治療する方法であって、それを必要とする対象者に対し、ノロウイルス感染症を治療するのに有効な量のＡｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｒｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）を含むペプチド、またはその薬学的塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞移植における、及びノロウイルス感染症を防止／治療する薬剤としてのアンジオテンシンＩＩ（１−７）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ：hematopoietic stem cell transplantation）は、依然として多くの合併症の可能性のある危険な方法であり、これまで生命を脅かす病気をもつ患者に限定されていた。時に、重度の機能障害を引き起こす自己免疫疾患や心臓血管疾患のような非悪性及び非血液学的適応症において実験的に用いられたが、より広く受け入れられるには、致命的合併症のリスクが高すぎるようである。そのため、改善されたＨＣＳＴの方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
第１の態様において、本発明は造血幹細胞移植を受けた対象者を治療する方法を提供し、その方法は、
（ａ）骨髄抑制療法を受けた又は受けている対象者、及び
（ｂ）前記対象者に造血幹細胞を提供するドナー
の少なくとも一方に対し、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｒｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）からなる少なくとも５個の連続するアミノ酸を含むペプチド、またはその薬学的塩を投与することを含む。様々な実施形態において、前記ペプチドは配列番号１を含むか、又は配列番号１からなる。
【０００４】
第２の態様において、本発明は、造血幹細胞移植中及び／又は造血幹細胞移植後の細菌又はウイルス感染に対する対象者の抵抗力を高める方法を提供し、その方法は、
（ａ）骨髄抑制療法を受けた又は受けている対象者、及び
（ｂ）前記対象者に造血幹細胞を提供するドナー
の少なくとも一方に対し、造血幹細胞移植中及び／又は造血幹細胞移植後の細菌又はウイルス感染に対する対象者の抵抗力を高めるのに有効な量のＡｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｒｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）からなる少なくとも５個の連続するアミノ酸を含むペプチド、またはその薬学的塩を投与することを含む。様々な実施形態において、前記ペプチドは配列番号１を含むか、又は配列番号１からなる。
【０００５】
第３の態様において、本発明はノロウイルス感染症を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象者に対し、ノロウイルス感染症を治療するのに有効な量のＡｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｒｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）からなる少なくとも５個の連続するアミノ酸を含むペプチド、またはその薬学的塩を投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】Ｃ５７Ｂ１／６マウス（ｎ＝４０／群）を、全身照射（ＴＢＩ：total body irradiation）による骨髄除去後に、生理食塩水又はＡ（１−７）で処理したドナーから移植し、移植後に生理食塩水又はＡ（１−７）を与えた。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
第１の態様において、本発明は造血幹細胞移植を受けた対象者を治療する方法を提供し、その方法は、
（ａ）骨髄抑制療法を完了した対象者、及び
（ｂ）前記対象者に造血幹細胞を提供するドナー
の少なくとも一方に対し、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｒｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）からなる少なくとも５個の連続するアミノ酸を含むペプチド、またはその薬学的塩を投与することを含む。
【０００８】
第２の態様において、本発明は、造血幹細胞移植中及び／又は造血幹細胞移植後の細菌又はウイルス感染に対する対象者の抵抗力を高める方法を提供し、その方法は、
（ａ）骨髄抑制療法を完了した対象者、及び
（ｂ）前記対象者に造血幹細胞を提供するドナー
の少なくとも一方に対し、造血幹細胞移植中及び／又は造血幹細胞移植後の細菌又はウイルス感染に対する対象者の抵抗力を高めるのに有効な量のＡｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｒｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）からなる少なくとも５個の連続するアミノ酸を含むペプチド、またはその薬学的塩を投与することを含む。
【０００９】
発明者らは、意外にも、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている対象者に対し、骨髄抑制後にＡ（１−７）を投与すると、ウイルス又は細菌感染への抵抗力が劇的に改善され、それによってＨＳＣＴの安全性が大きく向上することを発見した。これは重要な発見であり、その理由は、骨髄除去療法を受けている対象者では感染症のリスクが非常に高いためである。これは、前処置レジメン中の免疫応答の損傷に起因する。骨髄除去後かつドナー細胞の生着の前に、対象者は数週間、あまり多くの白血球細胞を持たずに過ごす場合があり、その対象者の感染のリスクを高めてしまう。
【００１０】
対象者は、骨髄抑制療法を完了した任意の適切な哺乳類対象者であり、好ましくはヒトである。
当技術分野では周知であるが、「Ａ（１−７）」は、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）のアミノ酸配列を有するペプチドである。様々な実施形態において、ペプチドは、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ（Ａ（１−５）（配列番号２））、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ（Ａ（１−６）（配列番号３））、又はＡ（１−７）からなるか又はそれを含む。
【００１１】
移植は任意の適切な対象者で行うことができる。対象者は、腫瘍性疾患（特に悪性血液疾患）及び再生不良性貧血を含む非腫瘍性疾患、自己免疫疾患、免疫不全及び先天性代謝異常、例えば重度の複合免疫不全、慢性肉芽腫症及びＸ連鎖型無汗性外胚葉形成不全症ならびに免疫不全の対象者を含むがこれらに限定されない。
【００１２】
本明細書において、「造血幹細胞移植」とは、骨髄に由来する血液幹細胞（この場合は骨髄移植としても知られている）、血液（末梢血や臍帯血など）、または羊水の移植である。末梢血幹細胞の採取は大きい移植片を提供し、ドナーがその移植片の採取のために一般的な麻酔に供されることを要しない。そのため、生着が短時間で済み、長期再発率の低下を提供し得る。本発明は自己移植、同種異系又は新生児由来の造血前駆細胞で移植を受けている個人に使用されるのに適している。
【００１３】
自己移植ＨＳＣＴは、対象者からのＨＳＣの抽出及び採取されたＨＳＣの凍結を含む。骨髄除去の後、対象者の保存されたＨＳＣをその対象者に移植する。したがって、この実施形態ではドナーは関与しない。同種異系ＨＳＣＴでは、対象者と一致するＨＬＡ型を持つ同種異系ＨＳＣドナーから得られたＨＳＣが用いられる。
【００１４】
本明細書において、「骨髄抑制療法」とは、移植前に対象者の造血細胞の一部又は全部を根絶するように計画された予備療法である。一実施形態において、「骨髄除去」とは、ＨＣＳＴ前に化学療法及び／又は放射線療法を高用量で実施してＨＳＣを重度に又は完全に消滅させることである。この療法は造血系の骨髄増殖機能に重度の影響を与える。任意の適切な骨髄除去技術を使用することができる。例えば、同種異系移植に対しては、シクロホスファミドとブスルファン又はＴＢＩとの組合せが一般に採用される。自己移植も、同様の前処置レジメンを使用する場合があるが、病気に応じて多くの他の化学療法の組合せを使用することができる。別の実施形態において、「非骨髄破壊的」療法が使用され、造血細胞の全部を根絶しない程度の低用量の化学療法及び／又は放射線療法が使用される。
【００１５】
対象者は骨髄除去を完了した者である。骨髄除去は、造血系の骨髄増殖活性を低減するのに有効な、化学療法、放射線療法、又はそれらの両方を含むがこれらに限定されない任意の治療によって行うことができる。１つの好ましい実施形態において、対象者への投与は骨髄除去の完了から０、１、２、３、４、５、６、又は７日以内に行う。上記の実施形態のいずれとも組み合わせることのできる別の実施形態において、前記投与はＨＳＣＴと同時に行われ、単回投与、又は複数回投与（２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回等）の適切と認められる回数の投与を含む。
【００１６】
好ましい実施形態において、ペプチドは（対象者又はドナーに）１０μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日、２５０μｇ／ｋｇ／日、５００μｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日又はそれ以上の用量で投与される。様々な実施形態において、Ａ（１−７）又はその薬学的塩の量は、患者に０．０１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜１０００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜９００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜８００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜７００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜６００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇ、又は０．１μｇ／ｋｇ〜４００μｇ／ｋｇの用量を提供するのに十分である。ペプチドは、所望の結果を達成するのに適当な頻度で投与することができ、１日１回、１日２回、隔日、週に３回、週に２回、又は週に１回を含むがこれらに限定されない。好ましい実施形態において、ペプチドは対象者が免疫応答性であると認められるまで（例えば、抗原への曝露後に医学的に有効または意味のある免疫応答を生じることができるまで）投与される。
【００１７】
一実施形態において、対象者のみがペプチドで治療される。好ましい実施形態において、方法は、対象者への移植の前に、移植されるドナーＨＳＣをペプチドと接触させることを含み、そのような接触はｉｎ  ｖｉｖｏ（すなわち、同種異系移植ドナーへの投与）又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ（すなわち、任意の形式の移植において、ペプチドの存在下でのドナー細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの培養／増大）で行われ得る。前記接触がｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われる場合、任意の適切な濃度のペプチドが使用される。好ましい実施形態において、ペプチドはｉｎ  ｖｉｔｒｏで、０．００１ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．００５ｍｇ／ｋｇ〜７．５ｍｇ／ｍｌ、又は０．０１ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌで使用される。
【００１８】
第３の態様において、本発明はノロウイルス感染症を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象者に対し、ノロウイルス感染症を治療するのに有効な量のＡｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｒｙ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列番号１）を含むペプチド、またはその薬学的塩を投与することを含む。ノロウイルスは非常に感染性の高いＲＮＡウイルスであり、世界中で発生する流行性非細菌性胃腸炎の約９０％の原因である他、米国で発生する食物媒介性胃腸炎全体の５０％はそれに起因している可能性がある。ノロウイルスは全年齢の人々に影響を及ぼす。このウイルスは、糞便で汚染された食物や水によって、人対人の接触によって、及びウイルスのエアロゾル化とそれに続く表面の汚染を介して伝染する。ノロウイルス感染の発生は、しばしば閉鎖的又は半閉鎖的なコミュニティー、例えば長期介護施設、オーバーナイトキャンプ、病院、刑務所、寄宿舎、クルーズ船などにおいて生じ、そこでは感染が非常に急速に拡大する。
【００１９】
対象者はノロウイルスに感染した任意の適切な哺乳類対象者であり、好ましくはヒトである。
一実施形態において、方法は、ノーウォークウイルス、デザートシールドウイルス及びサザンプトンウイルスを含むｇｅｎｏｇｒｏｕｐ  Ｉ（ＧＩ）、ならびに、ブリストルウイルス、ローズデールウイルス、トロントウイルス、メキシコウイルス、ハワイウイルス及びスノーマウンテンウイルスを含むＩＩ（ＧＩＩ）に属するノロウイルスに感染した対象者を治療することを含む。これらのｇｅｎｏｇｒｏｕｐは急性胃腸炎の患者で共通に単離され、ヒトにおいて最も一般的である。別の実施形態において、方法は、ノロウイルス感染症を治療することを含み、ノロウイルスは、１つ以上の血清型、株、及び下記からなる群から選択される単離物を含む。
・ノーウォークウイルス［Ｍ８７６６１］（Ｈｕ／ＮＬＶ／ＮＶ／１９６８／ＵＳ）
・ハワイウイルス［Ｕ０７６１１］（Ｈｕ／ＮＬＶ／ＨＶ／１９７１／ＵＳ）
・スノーマウンテンウイルス［Ｌ２３８３１］（Ｈｕ／ＮＬＶ／ＳＭＶ／１９７６／ＵＳ）
・メキシコウイルス［Ｕ２２４９８］（Ｈｕ／ＮＬＶ／ＭＸ／１９８９／ＭＸ）
・デザートシールドウイルス［Ｕ０４４６９］（Ｈｕ／ＮＬＶ／ＤＳＶ３９５／１９９０／ＳＲ）
・サザンプトンウイルス［Ｌ０７４１８］（Ｈｕ／ＮＬＶ／ＳＨＶ／１９９１／ＵＫ）、及び
・ローズデールウイルス［Ｘ８６５５７］（Ｈｕ／ＮＬＶ／ＬＤ／１９９３／ＵＫ）
ノロウイルス感染症の症状は、胃腸炎、吐き気、強い嘔吐、水様性の下痢、及び腹痛を含むがこれらに限定されない。したがって、方法は、そのような症状の出ている対象者、及びノロウイルス感染のリスクのある対象者、例えば、長期介護施設、オーバーナイトキャンプ、病院、刑務所、寄宿舎、及びクルーズ船のような閉鎖的又は半閉鎖的コミュニティーにいる対象者、又はノロウイルス感染のリスクのあるそれ以外の対象者を治療することを含む。別の実施形態において、方法は、例えばポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセーによってノロウイルスに感染したと診断された対象者を治療することを含む。
【００２０】
本明細書において、ノロウイルス感染症を「治療する」又は「治療」とは、下記のうちの１つ以上を達成することを意味する：（ａ）対象者におけるノロウイルスのウイルス力価を低下させる、（ｂ）対象者におけるノロウイルスのウイルス力価の上昇を制限する、（ｃ）ノロウイルス症状の重症度を軽減する、（ｄ）感染後のノロウイルス症状の進行を制限又は防止する、（ｅ）ノロウイルス症状の悪化を阻止する、及び（ｆ）以前にインフルエンザ感染の症状を示していた対象者におけるノロウイルス症状の再発を制限又は防止する。
【００２１】
この第３の態様の好ましい実施形態において、ペプチドは１０μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日、１００μｇ／ｋｇ／日、２５０μｇ／ｋｇ／日、５００μｇ／ｋｇ／日、１０００μｇ／ｋｇ／日又はそれ以上の用量で投与される。様々な実施形態において、Ａ（１−７）又はその薬学的塩の量は、０．０１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜１０００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜９００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜８００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜７００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜６００μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜５００μｇ／ｋｇ、又は０．１μｇ／ｋｇ〜４００μｇ／ｋｇの用量を患者に提供するのに十分である。ペプチドは、所望の結果を達成するのに適当な頻度で投与することができ、１日１回、１日２回、隔日、週に３回、週に２回、又は週に１回を含むがこれらに限定されない。
【００２２】
本発明の全ての態様及び実施形態において、Ａ（１−７）と塩を形成可能な適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸、リン酸等のような無機酸、及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、酪酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、アントラニル酸、桂皮酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等のような有機酸を含むがこれらに限定されない。Ａ（１−７）と塩を形成可能な適切な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム等の無機塩基、ならびにモノ−、ジ−、トリ−アルキル及びアリールアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン等）、及び任意で置換されたエタノール−アミン（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン等）のような有機塩基を含む。
【００２３】
本発明の方法に用いられる医薬組成物は、固体状態（顆粒、粉末又は座薬を含む）又は液体状態（例えば、溶液、懸濁液、又は乳液）に製造されてもよい。前記医薬組成物は種々の溶液に適用してもよい。本発明に従って用いられる適切な溶液は、無菌であり、十分量のＡ（１−７）を溶解し、かつ提案される用途において危険でないものである。この観点から、本発明の化合物は非常に安定であるが、強酸及び強塩基によって加水分解される。本発明の化合物は有機溶媒及びｐＨ５〜８の水溶液に可溶である。前記医薬組成物は、滅菌のような従来の薬学的操作に供されてもよく、かつ／又は従来のアジュバントを含有してもよい。
【００２４】
本発明の全ての態様及び実施形態のうちの別の実施形態において、Ａ（１−７）又はその塩は、適切な希釈剤で再構成可能な安定な凍結乾燥ペプチド製剤として調製され、皮下投与に適した本発明の再構成された医薬組成物を形成する。保存剤を含む希釈剤（注射用の静菌水など）で再構成された場合、その再構成された製剤は多用途の製剤として使用することができる。そのような製剤は、例えば対象者がＡ（１−７）の頻繁な皮下投与を必要とする場合に有用である。多用途製剤の利点は、患者への使用が容易であること、バイアルの中身の完全な使用を可能にすることにより廃棄物が削減され、複数回の容量が１つのバイアルに封入されるため、製造コストがかなり抑えられることである（充填コスト及び搬送コストが減少する）。そのような再構成された製剤は、他の形式の非経口投与での使用にも適するであろう。
【００２５】
投与に関し、前記医薬組成物は通常、指示された投与の経路に適した１つ以上のアジュバントと組み合わされる。化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウム酸化物、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、アカシアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン（polyvinylpyrrolidine）、及び／又はポリビニルアルコールと混合されてもよく、従来の投与のために錠剤化又はカプセル化されてもよい。あるいは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースのコロイド溶液、ヒドロキシエチルセルロースのコロイド溶液、エタノール、コーン油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、及び／又は種々の緩衝剤に溶解させてもよい。他のアジュバント及び投与形式は、医薬の分野において周知である。担体又は希釈剤は、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリル（単独あるいはロウ又は当分野で周知の他の材料との組合せ）等の時間遅延材料を含む。本発明のペプチド又は医薬組成物を含むこれらの製剤の製造方法は、当業者には明らかである。
【００２６】
本発明の全ての態様のうちの他の実施形態において、本発明の医薬組成物は、所定の対象者の必要に応じて１つ以上の治療法を更に含んでもよい。
Ａ（１−７）又はその塩は、半減期を長期化するため、例えばポリエチレングリコールと結合させることにより更に誘導体化することができる。Ａ（１−７）又はその塩には、特別な性質を持たせるため、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸（これはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＬ−アミノ酸特異的プロテアーゼに耐性を示す）、Ｄ−及びＬ−アミノ酸の組合せ、及び種々の「デザイナー」アミノ酸（例えば、β−メチルアミノ酸、Ｃα−メチルアミノ酸、及びＮα−メチルアミノ酸等）を含ませてもよい。合成アミノ酸は、イソロイシンに対するノルロイシンを含む。
【００２７】
更に、Ａ（１−７）又はその塩は、ペプチドミメティック結合を有してもよい。例えば、Ａ（１−７）ペプチドは、少ないペプチド結合すなわちＲ１−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ２（Ｒ１及びＲ２はアミノ酸残基又は配列）を含むように形成されてもよい。
【００２８】
少ないペプチド結合はジペプチドサブユニットとして導入され得る。そのようなポリペプチドはプロテアーゼ活性に耐性があり、ｉｎ  ｖｉｖｏで長い半減期をもつ。
Ａ（１−７）又はその塩は化学的に合成されるか、又は組換え技術により発現されてもよく、それぞれ当分野における標準的な方法を用いて実施することができる。
【００２９】
Ａ（１−７）又はその塩は、真皮、皮下、皮内、経皮（例えば、徐放性ポリマーによって）、筋肉内、腹腔内、静脈内、経口、経耳、硬膜外、肛門又は膣（例えば、座薬によって）、及び鼻腔経由で、点滴またはボーラス注射、あるいは上皮又は皮膚粘膜内層を介した吸収を含むがこれらに限定されない任意の適切な経路で投与される。
【００３０】
（実施例）
本研究は、Ａ（１−７）で処置した時の免疫刺激の予想外の証拠を示す。Ｃ５６Ｂ１／６マウスに、３時間に分けた用量で１１００ＴＢＩを行った。ＴＢＩの２時間後、マウスに２×１０６個の同系の骨髄細胞を静脈内注射で投与した。処置については、ドナー（骨髄提供の１４日前）、レシピエント（移植の日から開始）、又はそれらの両方に、５００μｇ／ｋｇ／日のＡ（１−７）を皮下注射により投与した。骨髄移植（ＢＭＴ）の最中、レシピエントは骨髄除去によって免疫抑制した。ＢＭＴの最中、感染による死亡率を低下させるため、マウスは標準的な病原体フリーの環境に置かれた。ＢＭＴを伴うこの研究では、マウスは移植後３日目から、説明のつかない原因により死に始めた（１２日目に止まった）。抗生物質による処置（２４０ｍｇ／ｌのスルファメトキサゾール、４８ｍｇ／ｌのトリメトプリム）では死が止まらなかった。意外にも、ドナー、レシピエントまたはそれらの両方をＡ（１−７）で処置すると、生存率が上昇し、両方を処置した場合では全部が生存することが分かった（図１）。抗生物質による処置は死亡率及び経時的な死を防止しなかったため、ウイルス感染が疑われた。生存した動物からの血清の評価及びラックマッチセンチネル（rack-matched sentinels）の評価は毒性の高いノロウイルスへの暴露を示唆する抗体を示し、これは死亡率がウイルス感染に起因するという仮説を支持する。これらのデータは、Ａ（１−７）が病原体に対する宿主の抵抗力を高めるという証拠を提供する。
【図１】
2013533315.tif 000002
【配列表】
2013533315000001.app
【国際調査報告】
2013533315.tif 000003
2013533315.tif 000004