(57)【要約】  式（Ｉ）2013507416.tif 000144の化合物において、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が明細書中に記載される化合物、及びそのエナンチオマー及び薬学的に許容可能な塩及びエステルを提供し、抗癌剤として有用である。
2013507416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物において、
2013507416.tif 000135
Ｘが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシから成る群から選択され、
Ｙが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’ＣＯＲ”、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”及びＮＲ’Ｒ”から成る群から独立して選択される１から４の基であり、ここで
Ｒ’及びＲ”が、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環から独立して選択され、
場合によってはＲ’及びＲ”が独立して結合して、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換ヘテロアリール又は置換又は非置換ヘテロ環から選択される環状構造を形成してもよく、
Ｒ１及びＲ２の内一つが低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルから成る群から選択され、他方が水素であり、
Ｒ３及びＲ４の内一つが低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルから選択され、他方が水素であり、
Ｒ５が、低級アルキル、置換低級アルキル、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-ＣＨ２-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ(ＣＨ２)ｎＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ３Ｈ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２-ＳＯＲ’及び-ＣＯＣＨ２ＳＯ２Ｒ’から成る群から選択され、Ｒ’及びＲ’’は上記に従うものであり、
ｍ、ｎ、及びｐは独立的に０から６である化合物、
及びその薬学的に許容可能な塩及びエステル。
【請求項２】
式（ＩＡ）の請求項１の化合物において、
2013507416.tif 000136
Ｘが、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成る群から選択され、
Ｙが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル及び低級アルコキシから成る群から独立して選択される１から２の基であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２及びＲ３の内一つがアリール、置換アリール、ヘテロアリール 又は置換ヘテロアリールから選択され、他方が低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルから選択され、
Ｒ４  が水素であり、
Ｒ５が、低級アルキル、置換低級アルキル、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-ＣＨ２-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ(ＣＨ２)ｎＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ３Ｈ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２-ＳＯＲ’及び-ＣＯＣＨ２ＳＯ２Ｒ’から成る群から選択され、
Ｒ’及びＲ”が、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環から独立して選択され、
ここで、Ｒ’及びＲ”が独立して結合して、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換ヘテロアリール又は置換又は非置換ヘテロ環から選択される環状構造を形成してもよく、
ｍ、ｎ、及びｐは独立的に０から６である化合物、
及びその薬学的に許容可能な塩及びエステル及びエナンチオマー。
【請求項３】
式（ＩＢ）の請求項２の化合物において、
2013507416.tif 000137
Ｘが、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｙが、Ｈ又はＦから成るモノ置換基であり、
Ｚが、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｗが、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、低級アルキル、置換低級アルキル、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-ＣＨ２-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ(ＣＨ２)ｎＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ３Ｈ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２-ＳＯＲ’及び-ＣＯＣＨ２ＳＯ２Ｒ’から成る群から選択され、
Ｒ’及びＲ”が、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環から独立して選択され、
ここで、Ｒ’及びＲ”が独立して結合して、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換ヘテロアリール  又は置換又は非置換ヘテロ環から選択される環状構造を形成してもよく、
ｍ、ｎ、及びｐが独立的に０から６であり、
Ｒ６、Ｒ７が、双方メチル、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成し、
Ｒ８が、（ＣＨ２）ｑ-Ｒ９であり、
ｑが０、１又は２であり、
Ｒ９が、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環又は置換ヘテロ環から選択される化合物、
及びその薬学的に許容可能な塩及びエステル及びエナンチオマー。
【請求項４】
式（ＩＣ）を有する請求項２の化合物において、
2013507416.tif 000138
Ｘが、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｙが、Ｈ又はＦから成るモノ置換基であり、
Ｚが、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｗが、Ｈ又はＦであり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-ＣＨ２-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ(ＣＨ２)ｎＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、及び-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”から成る群から選択され、
ｎが、０、１又は２であり、
Ｒ’及びＲ”が、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環から独立して選択され、
ここで、Ｒ’及びＲ”が、独立して結合して、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換ヘテロアリール又は置換又は非置換ヘテロ環から選択される環状構造を形成してもよく、
Ｒ６、Ｒ７が、双方メチル、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成し、
Ｒ８が、（ＣＨ２）ｑ-Ｒ９であり、
ｑが、０、１又は２であり、
Ｒ９が、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環又は置換ヘテロ環から選択される化合物、
及びその薬学的に許容可能な塩及びエステル。
【請求項５】
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-３-イル]-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(４-エチル-ピペラジン-１-カルボニル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(ピペリジン-４-イルメチル)-アミド、
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸、
４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸、
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸及び
ｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸
から成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項６】
ｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-安息香酸、
ｒａｃ-４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-安息香酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-クロロ-フェニル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸４-クロロ-ベンジルアミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸[３-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-フェニル]-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-シアノ-フェニル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-１-(４-シアノ-ベンゾイル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-カルバモイル-フェニル)-アミド、
ｒａｃ-４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ベンズアミド及び
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-２-オキソ-エチル｝-２-エトキシ-安息香酸
から成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項７】
ｒａｃ-４-｛４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-４-オキソ-ブチル｝-安息香酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド、
ｒａｃ-４-｛４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル｝-安息香酸、
ｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-３-オキソ-プロピオン酸、
ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸、
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸、
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-ベンズアミド、
ｒａｃ-２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-Ｎ-((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アセトアミド及び
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド
から成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項８】
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸エチルエステル、
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸、
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸、
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-メチル-安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-メチル-安息香酸、
ｒａｃ-２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-Ｎ-((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アセトアミド、
ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸エチルエステル、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸ピリジン-４-イルアミド及び
ｒａｃ-２-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル
から成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項９】
ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸、
２-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-メチルスルファニル-フェニル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-メタンスルホニル-フェニル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸ピリジン-３-イルアミド、
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酪酸エチルエステル、
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酪酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-カルバモイル-プロピル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-メチルカルバモイル-プロピル)-アミド及び
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イル)-アミド
から成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１０】
ｒａｃ-２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセトアミド、
ｒａｃ-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酢酸エチルエステル、
ｒａｃ-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酢酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸メチルカルバモイルメチル-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸カルバモイルメチル-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(ピリジン-３-スルホニル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-スルホニル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル及び
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸
から成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１１】
ｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸エチルエステル、
ｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(２-メチルカルバモイル-エチル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(２-ジメチルカルバモイル-エチル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(２-カルバモイル-エチル)-アミド、
ｒａｃ-｛１-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ピペリジン-４-イル｝-酢酸エチルエステル、
ｒａｃ-｛１-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ピペリジン-４-イル｝-酢酸、
ｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-プロピオン酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(６-クロロ-ピリジン-３-イルメチル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(６-クロロ-ピリジン-３-イル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(１-メチル-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-４-イル)-アミド及び、
ｒａｃ-４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-スルホニル]-安息香酸
から成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１２】
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-１-(６-クロロ-ピリジン-３-スルホニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-３-スルホニル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-１-(６-クロロ-ピリジン-３-カルボニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(１-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ-４-(((２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-３-シアノ-４-ネオペンチルピロリジン-１-カルボキシアミド)メチル)-２-メトキシ安息香酸、
ｒａｃ-(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸ベンジルアミド、
ｒａｃＮ-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ベンズアミド、
キラル４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-メトキシ-安息香酸、
キラル４-(｛[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-メトキシ-安息香酸、
４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸、
キラル４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸、
キラル４-(｛[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸及び、
４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-安息香酸
から成る群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＡ）の化合物を含んでなる薬学的製剤において、
2013507416.tif 000139
Ｘが、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成る群から選択され、
Ｙが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル及び低級アルコキシから成る群から独立して選択される１から２の基であり、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２及びＲ３の内一つがアリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールから選択され、他方が低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルから選択され、
Ｒ４が、水素であり、
Ｒ５が、低級アルキル、置換低級アルキル、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-ＣＨ２-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ(ＣＨ２)ｎＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ３Ｈ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２-ＳＯＲ’及び-ＣＯＣＨ２ＳＯ２Ｒ’から成る群から選択され、
Ｒ’及びＲ”が、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環から独立して選択され、
ここでＲ’及びＲ”が独立して結合して、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換ヘテロアリール又は置換又は非置換ヘテロ環から選択される環状構造を形成してもよく、
ｍ、ｎ、及びｐが独立的に０から６である化合物、
及び薬学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体を共に有するその薬学的に許容可能な塩及びエステル及びエナンチオマー。
【請求項１４】
医薬としての使用のための請求項１から１２の何れか一項による化合物。
【請求項１５】
癌、特に固形腫瘍、より特定的には胸、結腸、肺、及び前立腺腫瘍の治療における医薬としての使用のための請求項１から１２の何れか一項による化合物。
【請求項１６】
癌、特に固形腫瘍、より特定的には胸、結腸、肺、及び前立腺腫瘍の治療のための医薬の製造のための請求項１から１２の何れか一項による化合物の使用。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物の製造の方法であって、
2013507416.tif 000140
Ｘが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシから成る群から選択され、
Ｙが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’ＣＯＲ”、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”及びＮＲ’Ｒ”から成る群から独立して選択される１から４の基であり、
Ｒ’及びＲ”が、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環から独立して選択され、
場合によってはＲ’及びＲ”が独立して結合して、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換ヘテロアリール又は置換又は非置換ヘテロ環から選択される環状構造を形成してもよく、
Ｒ１及びＲ２の内一つが低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルから成る群から選択され、他方が水素であり、
Ｒ３及びＲ４の内一つが低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルから成る群から選択され、他方が水素であり、
Ｒ５が、低級アルキル、置換低級アルキル、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-ＣＨ２-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ(ＣＨ２)ｎＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ３Ｈ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２-ＳＯＲ’及び-ＣＯＣＨ２ＳＯ２Ｒ’から成る群から選択され、Ｒ’及びＲ’’は上記に従うものであり、
ｍ、ｎ、及びｐは独立的に０から６である化合物において、
式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を
2013507416.tif 000141
式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて
2013507416.tif 000142
式（ＩＶ）の化合物
2013507416.tif 000143
を得る工程を含んでなる方法。
【請求項１８】
明細書に記載の新規な化合物、方法、製剤及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｍｄｍ２相互作用のアンタゴニストとして作用し、従って強力且つ選択的な抗癌剤として有用であるピロリジン-２-カルボキサミド誘導体Ｉに関する。
【０００２】
ｐ５３は、癌の発生に対する保護において中心的な役割を果たす腫瘍抑制タンパク質である。これは、細胞の完全性を監視し、増殖停止又はアポトーシスの誘導により、永久的に損傷した細胞のクローンの増殖を防ぐ。分子レベルでは、ｐ５３は、細胞周期及びアポトーシスの調製に関与する遺伝子のパネルを活性化可能な転写因子である。ｐ５３は細胞レベルでＭＤＭ２によって厳しく調製された強力な細胞周期阻害因子である。ＭＤＭ２及びｐ５３は、フィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２はｐ５３に結合し、ｐ５３調節遺伝子をトランス活性化するその能力を阻害することができる。更に、ＭＤＭ２は、ｐ５３のユビキチン依存性分解を媒介する。ｐ５３は、ＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化し、これによってＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させることが可能である。このフィードバック制御ループは、正常に増殖する細胞において、ＭＤＭ２及びｐ５３が低いレベルを維持することを保証する。ＭＤＭ２はまた、細胞周期調製において中心的な役割をするＥ２Ｆに対するコファクターでもある。
【０００３】
ｐ５３（Ｅ２Ｆ）に対するＭＤＭ２の比率は、多くの癌において調節不全にされる。しばしば生じるｐ１６ＩＮＫ４／ｐ１９ＡＲＦ遺伝子座における分子異常は、例えば、ＭＤＭ２タンパク質分解に影響を及ぼすことが示されている。野生型ｐ５３を有する腫瘍細胞におけるＭＤＭ２-ｐ５３相互作用の阻害は、ｐ５３の蓄積、細胞周期停止及び／又はアポトーシスにつながるであろう。ＭＤＭ２アンタゴニストは、従って、単一薬剤として、又は広範な他の抗腫瘍治療と併用して、癌治療への新規なアプローチを提供することができる。この戦略の実現可能性は、ＭＤＭ２-ｐ５３相互作用の阻害のための異なる高分子ツール（例えば抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド）の使用によって示された。ＭＤＭ２はまた、ｐ５３同様に保存された結合領域によりＥ２Ｆを結合し、サイクリンＡのＥ２Ｆ依存性転写を活性化し、ＭＤＭ２アンタゴニストがｐ５３変異細胞に効果を有しうることを示唆する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、ピロリジン-２-カルボキサミド誘導体Ｉに関し、これはｍｄｍ２相互作用のアンタゴニストとして作用し、従って強力且つ選択的な抗癌剤として有用である。本化合物は一般式（Ｉ）のものであり、
2013507416.tif 000003
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はここに記載され、またそのエナンチオマー及び薬学的に許容可能な塩及びエステルである。
【０００５】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）の少なくとも一つの化合物を含んでなる薬学的製剤に関し：
2013507416.tif 000004
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はここに記載される。
【０００６】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉ）の化合物に関し、
2013507416.tif 000005
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はここに記載される化合物、及びそのエナンチオマー及び薬学的に許容可能な塩及びエステルであり、医薬としての使用のための、好ましくは癌の治療における医薬としての使用のためのものである。癌は、特に固形癌、より具体的には、胸、結腸、肺及び前立腺腫瘍を含む。
【０００７】
本発明の更なる態様は、式（Ｉ）の化合物に使用に関し、
2013507416.tif 000006
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はここに記載される化合物、及びそのエナンチオマー及び薬学的に許容可能な塩及びエステルであり、癌、特に固形癌、より具体的には胸、結腸、肺及び前立腺腫瘍の治療のための医薬の製造のためのものである。
【０００８】
本発明の更なる別の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造の方法に関し、
2013507416.tif 000007
Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はここに記載され、
式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を
2013507416.tif 000008
式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて
2013507416.tif 000009
式（ＩＶ）の化合物を得る
2013507416.tif 000010
工程を含んでなる。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
明細書において、様々な基を示しており、低級アルキル、低級-アルケニル、低級-アルキニル、ジオキソ-低級-アルキレン(例えばベンゾジオキソール基等を形成する)、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ、低級-アルキル)、Ｎ(低級-アルキル)２、アミノカルボニル、カルボキシ、ＮＯ２、低級-アルコキシ、チオ-低級-アルコキシ、低級-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級-アルキルカルボニル、低級-アルキルカルボニルオキシ、低級-アルコキシカルボニル、低級-アルキル-カルボニル-ＮＨ、フルオロ-低級-アルキル、フルオロ-低級-アルコキシ、低級-アルコキシ-カルボニル-低級-アルコキシ、カルボキシ-低級-アルコキシ、カルバモイル-低級-アルコキシ、ヒドロキシ-低級-アルコキシ、ＮＨ２-低級-アルコキシ、Ｎ(Ｈ、低級-アルキル)-低級-アルコキシ、Ｎ(低級-アルキル)２-低級-アルコキシ、ベンジルオキシ-低級-アルコキシ、モノ-又はジ-低級アルキル置換アミノ-スルホニル及び低級-アルキル（場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ、低級-アルキル)又はＮ(低級-アルキル)２で置換されることも可能）から成る群から独立して選択される、１−５又は好ましくは１−３の置換基によって置換されてもよい。アリール、ヘテロアリール及び複素環に対する好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル及びアミノである。
【００１０】
「アルキル」なる用語は、１から約２０の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖飽和水素基を意味し、１から約７の炭素原子を有する基を含む。ある実施態様では、アルキルは、低級アルキル置換基は低級アルキル置換であってもよい。「低級アルキル」なる用語は、１から６の炭素原子を有するアルキル基を意味し、ある実施態様では、１から４の炭素原子である。アルキル基の例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、及びｓ-ペンチルを含む。
【００１１】
ここで使用される場合、「シクロアルキル」は、その何れの環も飽和されている、炭素原子のみから成る何れかの安定な単環式又は多環式システムを意味することを意図し、また「シクロアルケニル」なる用語は、その少なくとも一つの環が部分的に不飽和である、炭素原子のみから成る何れかの安定な単環式又は多環式システムを意味することを意図する。シクロアルキルの例は、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロアルキルを含み、［２．２．２］ビシクロオクタン又は［３．３．０］ビシクロオクタン等のビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン等のビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）等のビシクロデカン、又はスパイロ化合物を含む。シクロアルケニルの例は、限定するものではないが、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルを含む。
【００１２】
「アルケニル」なる用語は、ここで使用される場合、一つの二重結合を含み、２から６、好ましくは２から４の炭素原子を有する、不飽和の直鎖状もしくは分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例は、ビニル、エテニル、アリル、イソプロペニル、１-プロペニル、２-メチル-１-プロペニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-エチル-１-ブテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、４-メチル-３-ペンテニル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、４-ヘキセニル及び５-ヘキセニルである。
【００１３】
「アルキニル」なる用語は、ここで使用される場合、一つの３重結合を含み、また２から６、好ましくは２から４の炭素原子を有する不飽和の直鎖状もしくは分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルキニル基」の例は、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、３-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、４-ヘキシニル及び５-ヘキシニルである。
【００１４】
「ハロゲン」なる用語は、定義において使用される場合、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素及び塩素である。
【００１５】
「アリール」は、一価の、単環式又は二環式の芳香族炭素環式炭化水素基を意味し、好ましくは６−１０員の芳香族環系である。好ましいアリール基は、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルを含む。
【００１６】
「ヘテロアリール」は、２つまでの環を有する芳香族複素環を意味する。好ましいヘテロアリール基は、限定するものではないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール及びテトラゾリルを含む。
【００１７】
二環式であるアリール又はヘテロアリールの場合、一つの環がアリールで他方がヘテロアリールでありうることが理解されるべきであり、双方が置換又は非置換である。
【００１８】
「複素環」は、置換又は非置換の５から８員の、単環又は二環式の、非芳香族炭化水素を意味し、ここで１から３の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子によって置換される。例は、ピロリジン-２-イル；ピロリジン-3-イル；ピペリジニル；モルホリン-４-イル等を含む。
【００１９】
「ヘテロ原子」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される原子を意味する。
【００２０】
「アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ」は、酸素原子に結合する上記の低級アルキル基の何れかを意味する。典型的な低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ブチルオキシ等を含む。アルコキシの意味に更に含まれる物は、多アルコキシ側鎖、例えばエトキシエトキシ, メトキシエトキシ, メトキシエトキシエトキシ等、及び置換アルコキシ側鎖、例えば、ジメチルアミノエトキシ, ジエチルアミノエトキシ, ジメトキシ-ホスホリルメトキシ等である。
【００２１】
薬学的に許容可能な担体、賦形剤等、「薬学的に許容可能」とは、特定な化合物が投与される被験体に薬学的に許容可能及び実質的に非毒性であることを意味する。
【００２２】
「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、また適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から生成される、一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。サンプルの酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等に由来するもの、有機酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸等に由来するものを含む。サンプルの塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、水酸化第４級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム等に由来するものを含む。薬学的化合物（例えば薬剤）の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために、薬学的科学者にとってよく知られた技術である。例えば、Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456- 1457を参照のこと。
【００２３】
「有効量」とは、疾患の症状を防止、軽減又は寛解するのに、又は治療される被験体の生存を延長するのに有効な量を意味する。
【００２４】
「ＩＣ５０」は、ある測定される活性の５０％を阻害するために必要な特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ５０は、とりわけ、以下に記載するように測定されることができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物において、
2013507416.tif 000011
Ｘが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル及びメトキシから成る群から選択され、
Ｙが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’ＣＯＲ”、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”及びＮＲ’Ｒ”から成る群から独立して選択される１から４の基であり、ここで
Ｒ’及びＲ”が、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環から独立して選択され、
場合によってはＲ’及びＲ”が独立して結合して、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換ヘテロアリール又は置換又は非置換ヘテロ環から選択される環状構造を形成してもよく、
Ｒ１及びＲ２の内一つが低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルから成る群から選択され、他方が水素であり、
Ｒ３及びＲ４の内一つが低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、及び置換シクロアルケニルから選択され、他方が水素であり、
Ｒ５が、低級アルキル、置換低級アルキル、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-ＣＨ２-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ(ＣＨ２)ｎＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ３Ｈ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２-ＳＯＲ’及び-ＣＯＣＨ２ＳＯ２Ｒ’から成る群から選択され、Ｒ’及びＲ’’は上記に従うものであり、
ｍ、ｎ、及びｐは独立的に０から６である化合物、
及びその薬学的に許容可能な塩及びエステル
が提供される。
【００２６】
具体的には、式ＩＡとして示す立体化学構造を有する式Ｉの化合物であり、
2013507416.tif 000012
Ｘが、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから成る群から選択され、
Ｙが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ニトロ、低級アルキル、シクロアルキル及び低級アルコキシから成る群から独立して選択される１から２の基であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２及びＲ３の内一つがアリール、置換アリール、ヘテロアリール 又は置換ヘテロアリールから選択され、他方が低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル及び置換シクロアルケニルから選択され、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が、低級アルキル、置換低級アルキル、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-ＣＨ２-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ(ＣＨ２)ｎＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ３Ｈ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２-ＳＯＲ’及び-ＣＯＣＨ２ＳＯ２Ｒ’から成る群から選択され、
Ｒ’及びＲ”が、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環から独立して選択され、
ここで、Ｒ’及びＲ”が独立して結合して、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換ヘテロアリール又は置換又は非置換ヘテロ環から選択される環状構造を形成してもよく、
ｍ、ｎ、及びｐは独立的に０から６である化合物、
及びその薬学的に許容可能な塩及びエステル及びエナンチオマーである。
【００２７】
更に具体的には、式ＩＢに示す化合物であり、
2013507416.tif 000013
Ｘが、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｙが、Ｈ又はＦから成るモノ置換基であり、
Ｚが、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｗが、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、低級アルキル、置換低級アルキル、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-ＣＨ２-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ(ＣＨ２)ｎＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ３Ｈ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＣＯＲ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＨ、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２Ｒ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２(ＣＨ２)ｐ-(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｍ-(ＣＨ２)ｎ-ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、-ＣＯＣＨ２-ＣＯＲ’、-ＣＯＣＨ２-ＳＯＲ’及び-ＣＯＣＨ２ＳＯ２Ｒ’から成る群から選択され、
Ｒ’及びＲ”が、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環から独立して選択され、
ここで、Ｒ’及びＲ”が独立して結合して、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換ヘテロアリール又は置換又は非置換ヘテロ環から選択される環状構造を形成してもよく、
ｍ、ｎ、及びｐが独立的に０から６であり、
Ｒ６、Ｒ７が、双方メチル、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成し、
Ｒ８が、（ＣＨ２）ｑ-Ｒ９であり、
ｑが０、１又は２であり、
Ｒ９が、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環又は置換ヘテロ環から選択される化合物、
及びその薬学的に許容可能な塩及びエステル及びエナンチオマーである。
【００２８】
他の具体的な化合物は式ＩＣに示す化合物であり、
2013507416.tif 000014
Ｘが、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｙが、Ｈ又はＦから成るモノ置換基であり、
Ｚが、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｗが、Ｈ又はＦであり、
Ｒ１が、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-(ＣＨ２)ｎ-ＣＯＮＲ’Ｒ”、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-ＣＨ２-(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”、-ＣＨ２(ＣＨ２)ｎ-ＣＯ(ＣＨ２)ｎＮＲ’Ｒ”、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-Ｒ’、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’-(ＣＨ２)ｎ-ＣＨＯＨ-Ｒ’、及び-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-ＮＲ’Ｒ”から成る群から選択され、
ｎが、０、１又は２であり、
Ｒ’及びＲ”が、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、低級シクロアルキル、置換低級シクロアルキル、低級アルケニル、置換低級アルケニル、低級シクロアルケニル、置換低級シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、又は置換ヘテロ環から独立して選択され、
ここで、Ｒ’及びＲ”が、独立して結合して、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換シクロアルケニル、置換又は非置換ヘテロアリール又は置換又は非置換ヘテロ環から選択される環状構造を形成してもよく、
Ｒ６、Ｒ７が、双方メチル、又は結合してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成し、
Ｒ８が、（ＣＨ２）ｑ-Ｒ９であり、
ｑが、０、１又は２であり、
Ｒ９が、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環又は置換ヘテロ環から選択される化合物、
及びその薬学的に許容可能な塩及びエステルである。
【００２９】
更なる特定の化合物は、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-３-イル]-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(４-エチル-ピペラジン-１-カルボニル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(ピペリジン-４-イルメチル)-アミド、
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸、
４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸、
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
ｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
ｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-安息香酸、
ｒａｃ-４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-安息香酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-クロロ-フェニル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸４-クロロ-ベンジルアミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸[３-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-フェニル]-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-シアノ-フェニル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-１-(４-シアノ-ベンゾイル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-カルバモイル-フェニル)-アミド、
ｒａｃ-４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ベンズアミド、
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-２-オキソ-エチル｝-２-エトキシ-安息香酸、
ｒａｃ-４-｛４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-４-オキソ-ブチル｝-安息香酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミド、
ｒａｃ-４-｛４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル｝-安息香酸、
ｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-３-オキソ-プロピオン酸、
ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸、
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸、
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-ベンズアミド、
ｒａｃ-２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-Ｎ-((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アセトアミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド、
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸エチルエステル、
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸、
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸、
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-メチル-安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-メチル-安息香酸、
ｒａｃ-２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-Ｎ-((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アセトアミド、
ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸エチルエステル、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸ピリジン-４-イルアミド、
ｒａｃ-２-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸、
２-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-メチルスルファニル-フェニル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-メタンスルホニル-フェニル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸ピリジン-３-イルアミド、
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酪酸エチルエステル、
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酪酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-カルバモイル-プロピル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-メチルカルバモイル-プロピル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イル)-アミド、
ｒａｃ-２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセトアミド、
ｒａｃ-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酢酸エチルエステル、
ｒａｃ-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酢酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸メチルカルバモイルメチル-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸カルバモイルメチル-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(ピリジン-３-スルホニル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-スルホニル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸、
ｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸エチルエステル、
ｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(２-メチルカルバモイル-エチル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(２-ジメチルカルバモイル-エチル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(２-カルバモイル-エチル)-アミド、
ｒａｃ-｛１-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ピペリジン-４-イル｝-酢酸エチルエステル、
ｒａｃ-｛１-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ピペリジン-４-イル｝-酢酸、
ｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-プロピオン酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(６-クロロ-ピリジン-３-イルメチル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(６-クロロ-ピリジン-３-イル)-アミド、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(１-メチル-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-４-イル)-アミド、
ｒａｃ-４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-スルホニル]-安息香酸、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-１-(６-クロロ-ピリジン-３-スルホニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-３-スルホニル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-１-(６-クロロ-ピリジン-３-カルボニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(１-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル)-ピロリジン-３-カルボニトリル、
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ-４-(((２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-３-シアノ-４-ネオペンチルピロリジン-１-カルボキシアミド)メチル)-２-メトキシ安息香酸、
ｒａｃ-(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸ベンジルアミド、
ｒａｃＮ-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ベンズアミド、
キラル４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-メトキシ-安息香酸、
キラル４-(｛[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-メトキシ-安息香酸、
４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸メチルエステル、
ｒａｃ４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸、
キラル４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸、
キラル４-(｛[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸及び、
４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-安息香酸
から成る群から選択される化合物である。
【００３０】
少なくとも一つの不斉炭素原子を有する、式Ｉ及びＩＩの化合物並びにそれらの塩は、ラセミ混合物又は異なる立体異性体として提示されてもよい。様々な異性体が、例えばクロマトグラフィー等の周知の分離法によって単離されることができる。
【００３１】
ここに開示され、また上記の式Ｉ及びＩＩに包含される化合物は、互変異性又は構造異性を呈することができる。本発明は、これらの化合物の互変異性又は構造異性体の何れか、又はかかる形態の混合を包含し、上記の式に示される互変異性又は構造異性体の何れか一つに限定されないことを意図する。
【００３２】
本発明の化合物は、細胞増殖性障害、特に腫瘍学的障害の治療又は制御において有用である。これらの化合物及び前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば胸部、結腸、肺及び前立腺の腫瘍等の治療又は制御において特に有用でありうる。
【００３３】
本発明による化合物の治療的有効量は、障害の症状を防止、軽減又は改善するために、又は治療される被験体の生存を延長するのに効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は当分野の技術の範囲内である。
【００３４】
本発明による化合物の治療的有効量又は用量は、広い限度の範囲内で様々であり、当分野で周知の方法において決定されることができる。このような用量は、投与される特定の化合物、投与の経路、治療される状態、並びに治療される患者を含む各特定のケースにおける個々の必要に調節されるだろう。一般に、約７０Ｋｇの重さの成人に経口又は非経口投与する場合は、約１０ｍｇから約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇの一日の投与量が適切であると考えられるが、必要であれば上限は超えてもよい。一日の投与量は、単回投与として、又は分割投与で、又は非経口投与で投与されることが可能であり、持続注入として与えられてもよい。
【００３５】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所的（バッカル及び舌下を含む）、直腸、膣及び／又は非経口投与に適したものを含む。製剤は、単位剤形で簡便に提示されてもよく、薬学の分野において良く知られた何れかの方法によって調製されることができる。単一剤形を作るために担体材料と組み合わされる有効成分の量は、治療されるホスト、並びに特定の投与様式によって様々であろう。単一剤形をを作るために担体材料と組み合わされる有効成分の量は通常、治療効果を生じる式Ｉの化合物の量であろう。一般に、１００パーセントの内、この量は、約１パーセントから約９９パーセントの有効成分、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲となるだろう。
【００３６】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体、また場合によっては一又は複数の付属成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を一律にまた密接に、液体キャリア、又は微粉化された固体キャリア、又はその両方と会合させ、次いで必要であれば生成物の成形によって調製される。
【００３７】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェー、サシェ、ピル、錠剤、トローチ剤（lozenges）（風味成分、通常はスクロース及びアカシア又はトラガントを使用する）、粉末、顆粒の形態で、又は液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は水中油又は油中水エマルションとして、エリキシル剤又はシロップとして、又はトローチ（不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用する）として、及び／又は口腔洗浄薬として等が可能であり、各々は、有効成分として、所定量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与されてもよい。
【００３８】
本発明は、Ｎ-置換ピロリジンの合成の方法を提供する。本発明の化合物は、当分野で知られる方法によって調製されることができる。これらの化合物を合成するための適切な方法を実施例において提供する。
【００３９】
本発明の化合物は、以下の一般的なスキームによって合成されることができる。鍵となる転換は、立体選択的様式においてピロリジン-３-カルボニトリル化合物ＩＶを生成するための、イミンＩＩ及び活性オレフィンＩＩＩの収束的[２＋３]環化付加である。
【００４０】
開始材料は、市販されているか又は当業者に知られている方法によって合成されることができる。中間体ＩＩ及びＩＩＩの調製が、スキーム１及び２に示されている。一般に、適切に選択されたアルデヒド又はケトンを、ＣＨ２Ｃｌ２においてメチルアミン又はＣ-トリメチルシラニル-メチルアミンと反応させてイミンＩＩａ又はＩＩｂを得ることができ、精製することなく粗生成物として使用される（スキーム１）。
【００４１】
スキーム１
2013507416.tif 000015
式ＩＩＩの中間体は、適切に選択された置換フェニールアセトニトリル及びアルデヒド又はケトンの塩基触媒縮合反応から生成されることができる。反応は、主要な又は独占的な産物としてＺ-異性体と共に、非常に位置選択的な形において進行する。
【００４２】
スキーム２
2013507416.tif 000016
スキーム３に示すように、式ＩＶのピロリジンは、中間体ＩＩａ又はＩＩｂ、及びＩＩＩから、塩基触媒１,３-双極性環化付加反応によって生成されることができる。ピロリジン環構造を形成するための、アゾメチンイリド１,３-双極子のオレフィンダイポーラロフィルとの[２＋３]環化付加反応が、公表された手順に記載されている。
【００４３】
スキーム３
2013507416.tif 000017
式ＩＶはその後、ａ）式ＶＩに中間体Ｖを通して、又はイソシアン酸と反応することによって；ｂ）式ＶＩＩにカップリング試薬としてＨＡＴＵを使用して様々な酸とのアミド生成によって；ｃ）式ＩＸに中間体ＶＩＩＩを介し、次いで様々なアミンとのアミド生成によって（スキーム４）転換される。ＩＶからＶＩＩ又はＶＩＩＩそしてＩＸへのアミド生成はまた、酸Ｖを活性化するためのカップリング試薬としてＥＤＣＩ及びＨＯＢｔ又は塩化オキサリルを使用して他の条件下で得られることができる。
【００４４】
スキーム４
2013507416.tif 000018
試薬及び条件は以下の通りである：（ａ）ＣＯＣｌ２／ＴＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２，室温，５分；（ｂ）ＨＮＲ５Ｒ６／ＴＥＡ／ＣＨ２Ｃｌ２，室温，３０分；（ｃ）Ｒ５Ｎ=Ｃ=Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２，室温，２時間；（ｄ）Ｒ７ＣＯＯＨ／ＨＡＴＵ／ｉＰｒ２ＮＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２，室温２時間，又はＲ７ＣＯＣｌ／ｉＰｒ２ＮＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２，室温２時間；（ｅ）ＢｒＣＨ２ＣＯＯｔＢｕ／Ｃｓ２ＣＯ３／ＤＭＦ，室温，一晩；（ｆ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２，室温，３時間；（ｇ）ＨＮＲ５Ｒ６／ＨＡＴＵ／ｉＰｒ２ＮＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２，室温，３０分。
【００４５】
ピロリジン化合物Ｉ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＩＸは最初ラセミ混合物として調製され、キラルSuper Fluid Chromatography（SFC）又はキラルＨＰＬＣ又はキラルカラムクロマトグラフィーを使用してキラルに分離されることができる。例えば式Ｉのラセミ混合物は直ちに２つの光学的に純粋な又は濃縮キラルエナンチオマーＩａ及びＩｂに分割することができる（スキーム５）。
【００４６】
スキーム５
2013507416.tif 000019
【００４７】
実施例
本発明の化合物は、周知の技術に従って合成されることができる。以下の実施例及び引例は本発明の理解を補助するために提供し、この真の範囲は添付の請求の範囲に記載する。
【００４８】
実施例１ａ
中間体[１-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-メチル-アミンの調製
2013507416.tif 000020
ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)中の３-クロロ-２-フルオロ-ベンゾアルデヒド(Ｏａｋｗｏｏｄ，９７％)(１．５９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ)及びメチルアミン(ＴＨＦ中２．０Ｍ，Ａｌｄｒｉｃｈ，７．５ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を減圧下で乾燥させて[[１-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-メチル-アミン(１．７２ｇ，１００％)を無色油として得て、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
【００４９】
実施例１ｂ
中間体[１-(３-クロロ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-メチル-アミンの調製
2013507416.tif 000021
ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)中の３-クロロ-ベンゾアルデヒド(Ａｌｄｒｉｃｈ，９７％)(４．２１ｇ，３０．０ｍｍｏｌ)及びメチルアミン(ＴＨＦ中２．０Ｍ，Ａｌｄｒｉｃｈ，２２．５ｍＬ，４５．０ｍｍｏｌ)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を減圧下で乾燥させて[[１-(３-クロロ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-メチル-アミン(４．６０ｇ，１００％)を無色油として得て、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
【００５０】
実施例１ｃ
中間体[１-(４-クロロ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-メチル-アミンの調製
2013507416.tif 000022
ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)中の４-クロロ-２-フルオロ-ベンゾアルデヒド(ＭａｔｒｉｘＳｃｉ，３．１７ｇ，２０．０ｍｍｏｌ)及びメチルアミン(ＴＨＦ中２．０Ｍ，Ａｌｄｒｉｃｈ，１５ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を減圧下で乾燥させて[[１-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-メチル-アミン(３．３２ｇ，９７．０％)を無色油として得て、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
【００５１】
実施例１ｄ
中間体[１-(４-クロロ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-メチル-アミンの調製
2013507416.tif 000023
ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)中の２,３-ジクロロ-ベンゾアルデヒド(Ａｌｄｒｉｃｈ，３．５０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ)及びメチルアミン(ＴＨＦ中２．０Ｍ，Ａｌｄｒｉｃｈ，１５ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を減圧下で乾燥させて[[１-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-メチル-アミン(３．６２ｇ，９６．３％)を無色油として得て、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
【００５２】
実施例１ｅ
中間体[３,３-ジメチル-ブタ-(Ｅ)-イリデン]-トリメチルシラニルメチル-アミンの調製
2013507416.tif 000024
ジクロロメタン(２０ｍＬ)中の(アミノメチル)トリメチルシラン(Ｆｌｕｋａ)(１．０３ｇ，１０ｍｍｏｌ)の溶液に、３,３-ジメチル-ブチルアルデヒド(Ａｌｄｒｉｃｈ)(１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を加えた。有機層を分け、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して[３,３-ジメチル-ブタ-(Ｅ)-イリデン]-トリメチルシラニルメチル-アミンを無色油として得た(１．８ｇ，９７％)。
【００５３】
実施例２ａ
中間体(Ｚ)-２-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-５,５-ジメチル-ヘキサ-２-エンニトリルの調製
2013507416.tif 000025
ｉＰｒＯＨ(２０ｍＬ)中の４-クロロ-２-フルオロ-ベンジルシアニド(Ｏａｋｗｏｏｄ)(１．７０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ)及び３,３-ジメチル-ブチルアルデヒド(Ａｌｄｒｉｃｈ)(１．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ)の溶液に、室温で２ＮのＮａＯＨ(２．０ｍＬ)を滴下し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分け、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。残留物を真空中で一晩乾燥させて(Ｚ)-２-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-５,５-ジメチル-ヘキサ-２-エンニトリル(２．５２ｇ，１００％)を無色油として得て、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
【００５４】
実施例２ｂ
中間体(Ｚ)-２-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シクロプロピル-ブタ-２-エンニトリルの調製
2013507416.tif 000026
ｉＰｒＯＨ(２５ｍＬ)中の４-クロロ-２-フルロ-ベンジルシアニド(Ｏａｋｗｏｏｄ)(３．３９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ)及びシクロプロピル-アセトアルデヒド(Ａｌｄｒｉｃｈ)(１．６８．０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ)の溶液に、２ＮのＮａＯＨ(２．０ｍＬ)を室温で滴下し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分け、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を減圧下で一晩乾燥させて(Ｚ)-２-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シクロプロピル-ブタ-２-エンニトリル(２．３６ｇ，５０．０％)を無色油として得て、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
【００５５】
実施例２ｃ
中間体(Ｚ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルの調製
2013507416.tif 000027
メタノール(２００ｍＬ)中の４-クロロ-２-フルオロフェニルアセトニトリル(Ｍａｔｒｉｘ)(５ｇ，３０ｍｍｏｌ)及び３-クロロ-２-フルオロベンズアルデヒド(Ｏａｋｗｏｏｄ)(５ｇ，３２ｍｍｏｌ)の溶液に、ナトリウムメトキシド(２１ｍＬ，９２ｍｍｏｌ)のエタノール性溶液(Ａｌｄｒｉｃｈ，２５ｗｔ．％)をゆっくり加えた。反応混合物を加熱し、４５度で５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。白色沈殿物を水、冷温メタノールで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて(Ｚ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリルを白色粉末として得た(８ｇ，８６％)。
【００５６】
実施例３ａ
中間体ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000028
ＤＭＳＯ(１０ｍＬ)中の[１-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-メチル-アミン(１．７２ｇ，１０．００ｍｍｏｌ)及び(Ｚ)-２-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-５,５-ジメチル-ヘキサ-２-エンニトリル(２．５２ｇ，１０．００ｍｍｏｌ)の溶液に、ＫＯＨ粉末(１．１２ｇ，２０．００ｍｍｏｌ)を一度に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した(３ｘ５０ｍＬ)。組み合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を濃縮の後、フラッシュカラム(ＳｉＯ２，ヘキサン中１％-１５％のＥｔＯＡｃ)によって精製して、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(０．８６ｇ，２０．３％；ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd for（計算）Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：４２３．１２０１，実測：４２３．１１９９)及びｒａｃ(３Ｓ,４Ｓ,５Ｓ)-５-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)ピロリジン-３-カルボニトリル(０．６６ｇ，１５．６％)；ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：４２３．１２０１，実測：４２３．１２０２を得た。
【００５７】
実施例３ｂ
中間体ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-ｏ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000029
ＤＭＳＯ(５ｍＬ)中の[１-(３-クロロ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-メチル-アミン(０．７７ｇ，５．００ｍｍｏｌ)及び(Ｚ)-２-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-５,５-ジメチル-ヘキサ-２-エンニトリル(１．７２ｇ，５．００ｍｍｏｌ)の溶液に、ＫＯＨ粉末(０．５６ｇ，１０．００ｍｍｏｌ)を一度に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した(３ｘ５０ｍＬ)。組み合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、濃縮後、フラッシュカラム(ＳｉＯ２，ヘキサン中１％-１５％のＥｔＯＡｃ)によって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(０．７３ｇ，３６．１％)；ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２２Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：４０５．１２９５，実測：４０５．１２９２、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-(３-クロロ-フェニル)-３-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン(０．０．４２ｇ，２０．８％)；ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２２Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：４０５．１２９５，実測：４０５．１２９４、及び(２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-(３-クロロ-フェニル)-３-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン(０．４２ｇ，２０．８％)；ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２２Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：４０５．１２９５，実測：４０５．１２９４を得た。
【００５８】
実施例３ｃ
中間体ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２,３-ビス-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000030
実施例３ａに記載の方法に類似の様式において、[１-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-メチル-アミン(３．４３ｇ，２０．００ｍｍｏｌ)を、ＤＭＳＯ(３０ｍＬ)中、ＫＯＨ粉末(５．７２ｇ，５６．１１ｍｍｏｌ)の存在下において、(Ｚ)-２-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-５,５-ジメチル-ヘキサ-２-エンニトリル(５．０３ｇ，２０．００ｍｍｏｌ)と反応させて、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２,３-ビス-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１．１２ｇ１３．３％)及びｒａｃ-(３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ)-３，５-ビス-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１．６６ｇ１９．７％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：４２３．１２０１，実測：４２３．１２００。
【００５９】
実施例３ｄ
中間体ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-(２,３-ジクロロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000031
実施例３ａに記載の方法に類似の様式において、[１-(２,３-ジクロロ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-メチル-アミン(３．７６ｇ，２０．００ｍｍｏｌ)を、ＤＭＳＯ(３０ｍＬ)中、ＫＯＨ粉末(５．７２ｇ，５６．１１ｍｍｏｌ)の存在下において、(Ｚ)-２-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-５,５-ジメチル-ヘキサ-２-エンニトリル(５．０３ｇ，２０．００ｍｍｏｌ)と反応させてｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-(２,３-ジクロロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１．８５ｇ２１．０％)を得た。ＬＣ-ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２２Ｈ２２Ｃｌ３ＦＮ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：４４１，実測：４４１。
【００６０】
実施例３ｅ
中間体ｒａｃ(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-(２,４-ジクロロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000032
実施例３ａに記載の方法に類似の様式において、[１-(２,３-ジクロロ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-メチル-アミン(３．７６ｇ，２０．００ｍｍｏｌ)を、ＤＭＳＯ(３０ｍＬ)中、ＫＯＨ粉末(５．７２ｇ，５６．１１ｍｍｏｌ)の存在下において、(Ｚ)-２-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-５,５-ジメチル-ヘキサ-２-エンニトリル(５．０３ｇ，２０．００ｍｍｏｌ)と反応させて、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-(２,３-ジクロロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１．５６ｇ１７．７％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２２Ｈ２２Ｃｌ３ＦＮ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：４３９．０９０６，実測：４３９．０９０５。
【００６１】
実施例３ｆ
中間体ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000033
ヘキサメチルホスホラミド(２０ｍＬ)中の(Ｚ)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-アクリロニトリル(１．２ｇ，３．８７ｍｍｏｌ)の溶液に、[３,３-ジメチル-ブタ-(Ｅ)-イリデン]-トリメチルシラニルメチル-アミン(１．１ｇ，５．９ｍｍｏｌ)、酢酸(６０ｍｇ，１ｍｍｏｌ)及びＨ２Ｏ(０．１ｇ，５．６ｍｍｏｌ)を順次に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分け、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を組合せ、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４，１；３)によって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリルを白色泡として得た(０．４ｇ，２４％)。
【００６２】
実施例４
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
2013507416.tif 000034
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１２６．９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(ＴＥＡ，１２０．０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ)の混合物に、ホスゲン溶液(Ａｌｄｒｉｃｈ，トルエン中２０％，０．４０ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ)を注入し、反応混合物を反応混合物を室温で２０分攪拌した。２-((Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル)-エチルアミン＊(６５．２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)を次いで加えた。反応混合物を室温で更に３０分間攪拌し、次いで濃縮して、粗産物を得て(ＬＣＭＳで点検)、ＭｅＯＨで希釈し、ＣＥＭマイクロ波反応器を用いて１２０ｏＣで５分間ＰＰＴＳ(ｃａｔ．)で処理した。反応混合物をを減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を分け、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、ＲＰ-ＨＰＬＣによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド(６２．５ｍｇ，３９．５％，２工程)を白色アモルファスとして得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２７Ｈ３１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５５４．１７８４；実測：５５４．１７８７。
【００６３】
＊中間体２-((Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル)-エチルアミンの調製
2013507416.tif 000035
工程Ａ．０ｏＣで、ジクロロメタン(２５０ｍＬ)中の(４Ｓ)-(＋)-４-(２-ヒドロキシエチル)-２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン(Ａｌｄｒｉｃｈ)(２１．１ｇ，０．１４ｍｏｌ)及びトリエチルアミン(４０ｍＬ，０．２８ｍｏｌ)の溶液に、塩化メタンスルホニル(１３．４ｍＬ，０．１７ｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次いで水を加えた。有機層を分け、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮してメタンスルホン酸２-((Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル)-エチルエステルを黄色油として得た(３１．７ｇ，９８％)。
【００６４】
工程Ｂ．Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２００ｍＬ)中のメタンスルホン酸２-((Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル)-エチルエステル(３１．７ｇ，０．１４ｍｏｌ)の溶液に、ＮａＮ３(４６ｇ，０．７１ｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で７０時間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチル及び水間で分配した。有機層を分け、水、ブラインで数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して(Ｓ)-４-(２-ａｚｉｄｏ-エチル)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソランを黄色油として得た(２１．３ｇ，８８％)。
【００６５】
工程Ｃ．酢酸エチル(１００ｍＬ)中の、黄色油として(Ｓ)-４-(２-ａｚｉｄｏ-エチル)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン(１８．７ｇ，０．１１ｍｏｌ)及びＰｔＯ２(２．５ｇ)の懸濁液を、Ｐａｒｒにおいて、Ｈ２(５０ｐｓｉ)の雰囲気下で１８時間勢いよく振とうした。混合物をショートパッドのセライトを通して濾過した。濾過物を濃縮して２-((Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル)-エチルアミンを無色油として得た(１４ｇ，８８％)。
【００６６】
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド及び(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
2013507416.tif 000036
上で得られたラセミ産物(実施例４，６０ｍｇ)を、ＳＦＣキラルカラムによって更に分離して(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド(２４．３ｍｇ)及び(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミド(２５．６ｍｇ)を得た。
【００６７】
実施例５
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-３-イル]-アミドの調製
2013507416.tif 000037
実施例４に記載の方法に類似の様式において、実施例３ａにおいて調製したｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４２．３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)においてトリエチルアミン(ＴＥＡ，３０．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)の存在下においてホスゲン溶液(Ａｌｄｒｉｃｈ，トルエン中２０％，０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ)と反応させ、次いで室温で３０分間１-(３-アミノ-ピラゾール-１-イル)-２-メチル-プロパン-２-オール(２３．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ)と反応させて、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸[１-(２-ヒドロキシ-２-メチル-プロピル)-１Ｈ-ピラゾール-３-イル]-アミドを白色アモルファスとして得た(７．８ｍｇ，１３．０％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６０４．２０５３８，実測：６０４．２０５６。
【００６８】
実施例６
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(４-エチル-ピペラジン-１-カルボニル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000038
実施例４に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４２．３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)においてトリエチルアミン(ＴＥＡ，３０．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)の存在下において、ホスゲン溶液(Ａｌｄｒｉｃｈ，トルエン中２０％，０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ)と反応させ、次いで室温で３０分間１-エチル-ピペラジン(１７．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ)と反応させて、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(４-エチル-ピペラジン-１-カルボニル)-ピロリジン-３-カルボニトリルを白色アモルファスとして得た(２０．６ｍｇ，３０．４％，ＴＦＡ塩として)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２９Ｈ３４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５６３．２１５１，実測：５６３．２１５１。
【００６９】
実施例７
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(ピペリジン-４-イルメチル)-アミドの調製
2013507416.tif 000039
実施例４に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４２．３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)においてトリエチルアミン(ＴＥＡ，３０．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)の存在下において、ホスゲン溶液(Ａｌｄｒｉｃｈ，トルエン中２０％，０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ)と反応させ、次いで室温で３０分間４-アミノメチル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(６６．３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)と反応させて、ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色アモルファスとして得た(４８．５ｍｇ，７３．０％)。
ＣＨ２Ｃｌ２(１．５ｍＬ)中のｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(３５．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ)の混合物に、ＴＦＡ(ａｌｄｒｉｃｈ，９７％，１ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。
反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次いで混合物を濃縮し、フラッシュカラム(ヘキサン中１-６０％のＥｔＯＡｃ)によって精製して、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(ピペリジン-４-イルメチル)-アミドを得た(２７．３ｍｇ，９１．９％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２９Ｈ３４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：５６３．２１５１；実測：５６３．２１４９。
【００７０】
実施例８
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸の調製
2013507416.tif 000040
実施例４に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１２６．９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)においてトリエチルアミン(ＴＥＡ，２７２．７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ)の存在下において、ホスゲン溶液(Ａｌｄｒｉｃｈ，トルエン中２０％，０．４５ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ)と反応させ、次いで室温で３０分間４-アミノメチル-安息香酸メチルエステル(９０．７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)と反応させて、ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸メチルエステルを白色アモルファスとして得て(１０８．０ｍｇ，５９．９％)、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(０．６ｍＬ／０．２ｍＬ)中の４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸メチルエステル(１０８．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ)の混合物に、４ＮのＬｉＯＨ(０．２ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２ＮのＨ２ＳＯ４でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮して４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸を得た(１０１．２ｍｇ，９５．９％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３１Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：６００．１６２７；実測：６００．１６２９。
４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸及び４-(｛[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸の調製
2013507416.tif 000041
上で得られたラセミ産物(９０ｍｇ)を、ＳＦＣキラルカラムによって更に精製して４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸(４２．０ｍｇ)及び４-(｛[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸(３８．８ｍｇ)を得た。
【００７１】
実施例９
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
2013507416.tif 000042
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(８４．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)及び４-イソシアナート-安息香酸メチルエステル(Ａｌｄｒｉｃｈ，５３．１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムによって精製してｒａｃ４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル(８９．７ｍｇ，７４．７％)を得て、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(０．６ｍＬ／０．２ｍＬ)中の４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル(８５．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ)の混合物に、２ＮのＬｉＯＨ(０．２ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２ＮのＨ２ＳＯ４でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮してｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸(８３．０ｍｇ，１００％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：５８６．１４７１；実測：５８６．１４７４。
４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸及び４-｛[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
2013507416.tif 000043
上で得られたラセミ産物(７５ｍｇ)をＳＦＣキラルカラムによって更に分離して、(４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸(１６．５ｍｇ)及び４-｛[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸(１０．５ｍｇ)を得た。
【００７２】
実施例１０
ｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
2013507416.tif 000044
実施例４に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４２．３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)におけるトリエチルアミン(ＴＥＡ，３０．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)の存在下において、ホスゲン溶液(Ａｌｄｒｉｃｈ，トルエン中２０％，０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ)と反応させて、次いで、室温で３０分間３-アミノ-安息香酸メチルエステル(Ａｌｄｒｉｃｈ，４５．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)と反応させてｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステルを白色アモルファスとして得て(３８．１ｍｇ，６２．９％)、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(０．６ｍＬ／０．２ｍＬ)中の３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル(２０．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ)の混合物に、４ＮのＬｉＯＨ(０．２ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２ＮのＨ２ＳＯ４でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ。次いで混合物を濃縮して、ｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸(１９．５ｍｇ，１００％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：５８６．１４７１；実測：５８６．１４７３。
【００７３】
実施例１１
ｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-安息香酸の調製
2013507416.tif 000045
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４２．３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)、イソフタル酸(３３．２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(７２．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．１ｍＬ)の混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮し、残留物をＲＰ-ＨＰＬＣによって精製してｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-安息香酸(１９．５ｍｇ，３４．２％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：５７１．１３６２；実測：５７１．１３６４。
【００７４】
実施例１２
ｒａｃ-４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-安息香酸の調製
2013507416.tif 000046
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４２．３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)、テレフタル酸(３３．２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(７２．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．１ｍＬ)の混合物を室温で２時間攪拌した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮し、残留物をＲＰ-ＨＰＬＣによって精製してｒａｃ-４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-安息香酸(２１．５ｍｇ，３７．６％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：５７１．１３６２；実測：５７１．１３６３。
【００７５】
実施例１３
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(４-ヒドロキシメチル-ベンゾイル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000047
ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１００．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ)、４-クロロカルボニル-安息香酸メチルエステル(６０．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)、ｉＰｒ２ＮＥｔ(０．１２ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ)の混合物を室温で一晩攪拌した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラム(Ｈｅｘ中１％-１５％のＡｃＯＥｔ)によって精製してｒａｃ-４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-安息香酸メチルエステル(１３２．０ｍｇ，９８．０％)を得た。
ＥｔＯＨ(１．０ｍＬ)及びＴＨＦ(１．０ｍＬ)中のｒａｃ-４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-安息香酸メチルエステル(１３０．０ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮａＢＨ４(３６．０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ)及びＬｉＣｌ(４０．７ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ワークアップし、残留物をＲＰ-ＨＰＬＣによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(４-ヒドロキシメチル-ベンゾイル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(５．７ｍｇ，４．６％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：５５７．１５６８；実測：５５７．１５６９。
【００７６】
実施例１４
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-クロロ-フェニル)-アミドの調製
2013507416.tif 000048
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４２．３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及び１-クロロ-４-イソシアナート-ベンゼン(Ａｌｄｒｉｃｈ，４５．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-クロロ-フェニル)-アミドを白色アモルファスとして得た(３５．９ｍｇ，５９．３％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５７６．１１８３，実測：５７６．１１８３。
【００７７】
実施例１５
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸４-クロロ-ベンジルアミドの調製
2013507416.tif 000049
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４２．３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及び１-クロロ-４-イソシアナトメチル-ベンゼン(Ａｌｄｒｉｃｈ，２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-クロロ-フェニル)-アミドを白色アモルファスとして得た(３９．７ｍｇ，６７．２％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２８Ｃｌ３Ｆ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５９０．１３３９，実測：５９０．１３４０
【００７８】
実施例１６
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸[３-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-フェニル]-アミドの調製
2013507416.tif 000050
実施例４に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４２．３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)におけるトリエチルアミン(ＴＥＡ，９０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ)に存在下において、ホスゲン溶液(Ａｌｄｒｉｃｈ，トルエン中２０％，０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ)と反応させ、次いで室温で３０分間３-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-フェニルアミン(４８．３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)と反応させてｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸[３-(１Ｈ-テトラゾール-５-イル)-フェニル]-アミドを白色アモルファスとして得た(２５．３ｍｇ，４１．４％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ７Ｏ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６１０．１６９５，実測：６１０．１６９５
【００７９】
実施例１７
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-シアノ-フェニル)-アミドの調製
2013507416.tif 000051
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(８４．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)及び１-シアノ-４-イソシアナート-ベンゼン(Ａｌｄｒｉｃｈ，３４．７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｔで粉末化し、固体を収集してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-シアノ-フェニル)-アミドを白色固形物として得た(１ｓｔｃｒｏｐ，５４．４ｍｇ，２ｎｄｃｒｏｐ，６０．３ｍｇ：１００％；)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５６７．１５２５，実測：５６７．１５２６。
【００８０】
実施例１８
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-１-(４-シアノ-ベンゾイル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000052
実施例１１に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(８４．６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)におけるＨＡＴＵ(７２．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．１ｍＬ)の存在下において、室温で２時間、４-シアノ-安息香酸(Ａｌｄｒｉｃｈ，３５．３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)と反応させて、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-１-(４-シアノ-ベンゾイル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１０８．５ｍｇ，９８．２％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５５２．１４１７，実測：５５２．１４１６。
【００８１】
実施例１９
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-カルバモイル-フェニル)-アミドの調製
2013507416.tif 000053
ＤＭＳＯ(２ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-シアノ-フェニル)-アミド(５６．８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及びＫ２ＣＯ３(過剰)の混合物に、３０％のＨ２Ｏ２(１．０ｍＬ，過剰)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水及びブラインで洗浄した。溶媒を除去し、粗産物をＥｔＯＡｃで粉末化し、固体を収集してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-カルバモイル-フェニル)-アミド(５５．９ｍｇ，９５．５％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５８５．１６３０，実測：５８５．１６３１。
【００８２】
実施例２０
ｒａｃ-４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ベンズアミドの調製
2013507416.tif 000054
実施例１９に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-１-(４-シアノ-ベンゾイル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(２７．６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ)を、室温で一晩、ＤＭＳＯ(２ｍＬ)において、３０％のＨ２Ｏ２(１．０ｍＬ，過剰)、Ｋ２ＣＯ３(過剰)と反応させて、ｒａｃ-４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ベンズアミド(１５．３ｍｇ，５６．７％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５７０．１５２１，実測：５７０．１５２３。
【００８３】
実施例２１
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-２-オキソ-エチル｝-２-エトキシ-安息香酸の調製
2013507416.tif 000055
実施例４に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４２．３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)を、室温で２時間、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)における、ＨＡＴＵ(９１．０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．１ｍＬ)の存在下におて、４-カルボキシメチル-２-エトキシ-安息香酸エチルエステル(Ａｌｄｒｉｃｈ，５０．４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)と反応させて、ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-２-オキソ-エチル｝-２-エトキシ-安息香酸エチルエステル(５２．６ｍｇ，３７．６％)を得て、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１．２ｍＬ／０．４ｍＬ)中のｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-２-オキソ-エチル｝-２-エトキシ-安息香酸エチルエステル(５０．０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ)の混合物に、４ＮのＬｉＯＨ(０．４ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２ＮのＨ２ＳＯ４でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ．次いで混合物を濃縮し、残留物をＲＰ-ＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-２-オキソ-エチル｝-２-エトキシ-安息香酸(２４．４ｍｇ，５０．９％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３３Ｈ３２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ４＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６２９．１７８０，実測：６２９．１７８２。
【００８４】
実施例２２
ｒａｃ-４-｛４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-４-オキソ-ブチル｝-安息香酸の調製
2013507416.tif 000056
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４２．３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)、４-(４-オキソ-ペンチル)-安息香酸(５８．３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１１４．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．１ｍＬ)の混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮し、残留物をＲＰ-ＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ-４-｛４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-４-オキソ-ブチル｝-安息香酸(２８．９ｍｇ，４８．２％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３３Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：５９９．１６７５；実測：５９９．１６７４。
【００８５】
実施例２３
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸４-フルオロ-ベンジルアミドの調製
2013507416.tif 000057
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ)及び１-フルオロ-４-イソシアナトメチル-ベンゼン(Ａｌｄｒｉｃｈ，１６．１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミドを白色アモルファスとして得た(１８．９ｍｇ，５９．３％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５７４．１６３５，実測：５７４．１６３３
【００８６】
実施例２４
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２,３-ビス-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
2013507416.tif 000058
ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２,３-ビス(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１５０．０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ)及び４-イソシアナート-安息香酸メチルエステル(Ａｌｄｒｉｃｈ，８６．０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ)の混合物を室温で３時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムによって精製してｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２,３-ビス-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステルを得て(１４１．６ｍｇ，６６．６％)、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(３．４ｍＬ／０．８ｍＬ)中のｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２,３-ビス-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル(１４２．６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ)の混合物に、４ＮのＬｉＯＨ(１．４ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、２ＮのＨ２ＳＯ４でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮してｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２,３-ビス-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸(１１１．６ｍｇ，８０．６％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：５８６．１４７１；実測：５８６．１４７２。
【００８７】
実施例２５
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２,３-ビス-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸の調製
2013507416.tif 000059
実施例４に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２,３-ビス(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１２６．９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)におけるトリエチルアミン(ＴＥＡ，９０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ)に存在下において、ホスゲン溶液(Ａｌｄｒｉｃｈ，トルエン中２０％，０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ)と反応させ、次いで室温で３０分間４-アミノメチル-安息香酸メチルエステル塩酸塩(９０．７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ)と反応させて、ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２,３-ビス-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸メチルエステルを白色アモルファス固形物として得た(１１０．５ｍｇ，６０．９％)。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１．８ｍＬ／０．６ｍＬ)中のｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２,３-ビス-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸メチルエステル(１０５．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ)の混合物に４ＮのＬｉＯＨ(０．６ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２ＮのＨ２ＳＯ４でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮し、ＲＰ-ＨＰＬＣによって精製してｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２,３-ビス-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸(１００．１ｍｇ，９７．６％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３１Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：６００．１６２７；実測：６００．１６２８。
【００８８】
実施例２６
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,３-ジクロロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
2013507416.tif 000060
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中のｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-(２,３-ジクロロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(８８．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)及び４-イソシアナート-安息香酸メチルエステル(Ａｌｄｒｉｃｈ，４２．５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムによって精製してｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,３-ジクロロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル(９８．６ｍｇ，７９．９％)を得て、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(０．６ｍＬ／０．２ｍＬ)中のｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,３-ジクロロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル(８５．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ)の混合物に、４ＮのＬｉＯＨ(０．２ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２ＮのＨ２ＳＯ４でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮してｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,３-ジクロロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸(５４．３ｍｇ，６５．４％)を得た。ＬＣ-ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２７Ｃｌ３ＦＮ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：６０４；実測：６０４。
【００８９】
実施例２７
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,３-ジクロロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸の調製
2013507416.tif 000061
実施例４に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(２,３-ジクロロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(８８．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)におけるトリエチルアミン(ＴＥＡ，２７２．７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ)の存在下において、ホスゲン溶液(Ａｌｄｒｉｃｈ，トルエン中２０％，０．２３ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ)と反応させ、室温で２時間４-アミノメチル-安息香酸メチルエステル(ＡＫ-Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，６０．５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)と反応させてｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(２,３-ジクロロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸メチルエステルを白色アモルファス固形物として得て(１２６．０ｍｇ，４３．８％)、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(０．６ｍＬ／０．２ｍＬ)中のｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(２,３-ジクロロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸メチルエステル(４４．２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ)の混合物に、４ＮのＬｉＯＨ(０．２ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、２ＮのＨ２ＳＯ４でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮してｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,３-ジクロロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-安息香酸(４３．０ｍｇ，９９．６％)を得た。ＬＣ-ＭＳ(ＥＳ＋／-)ｍ／ｚCalcd forＣ３１Ｈ２９Ｃｌ３ＦＮ３Ｏ３：６１７；実測：６１７。
【００９０】
実施例２８
ｒａｃ-４-｛４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル｝-安息香酸の調製
2013507416.tif 000062
実施例４に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１１６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)において、ＨＡＴＵ(１５６．０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(１４６．０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ)の存在下において、室温で２時間４-((Ｅ)-２-カルボキシビニル)-安息香酸メチルエステル＊(８４．７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ)と反応させてｒａｃ-４-｛４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル｝-安息香酸メチルエステル(１２０．２ｍｇ，７１．５％)を得て、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
実施例８に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-４-｛４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル｝-安息香酸メチルエステル(８８．１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ)を、室温で３時間ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(３ｍＬ／１ｍＬ)中において２ＮのＬｉＯＨ(１．０ｍＬ)と反応させ、ＲＰ-ＨＰＬＣによって精製してｒａｃ-４-｛４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-３-オキソ-プロペニル｝-安息香酸(１９．２ｍｇ，２２．３％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３２Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：５９７．１５１８；実測：５９７．１５１８。
＊４-((Ｅ)-２-カルボキシビニル)-安息香酸メチルエステルの調製
2013507416.tif 000063
ＴＨＦ(４０ｍＬ)中のｔｅｒｔ-ブチルＰ，Ｐ-ジメチルホスホノアセタート(Ｆｌｕｋａ，１．４３ｇ，６．４ｍｍｏｌ)の溶液に、室温で３０分にわたりＮａＨ(Ａｌｄｅｒｉｃｈ，６０％，５３６ｍｇ，１３．４ｍｍｏｌ)を分けて加えた。次いで４-ホルミル安息香酸メチル(Ａｌｄｅｒｉｃｈ，１．０ｇ，６．０９ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮して粗４-((Ｅ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ビニル)-安息香酸メチルエステル(１．８９ｇ，１１８％)を得た。
次いで、粗４-((Ｅ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ビニル)-安息香酸メチルエステル(１．００ｇ，３．８１ｍｍｏｌ)を、室温で２時間、ジオキサン(Ａｌｄｒｉｃｈ，．４ｍＬ，１６．０ｍｍｏｌ)中の４ＮのＨＣｌで処理して４-((Ｅ)-２-カルボキシビニル)-安息香酸メチルエステル(０．４３ｇ，６４．５％，２工程)をワークアップ後得た。
【００９１】
実施例２９
ｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-３-オキソ-プロピオン酸の調製
2013507416.tif 000064
メチルマロニルクロリド(Ａｌｄｒｉｃｈ，１２７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(Ａｌｄｒｉｃｈ，２９７．０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ)及びｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＲＰ-ＨＰＬＣによって精製してｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-３-オキソ-プロピオン酸メチルエステル(１３６．２ｍｇ，７３．５％)を得た。
実施例８に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-３-オキソ-プロピオン酸メチルエステル(１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ)を室温で３時間、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(３ｍＬ／１ｍＬ)において、２ＮのＬｉＯＨ(１．０ｍＬ)で処理し、ＲＰ-ＨＰＬＣによって精製してｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-３-オキソ-プロピオン酸(２１．２ｍｇ，１８．２％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２５Ｈ２４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：５０９．１２０５；実測：５０９．１２０７。
【００９２】
実施例３０
中間体ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの調製
2013507416.tif 000065
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(５０ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(２．５ｇ，５．９ｍｍｏｌ)の溶液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ-ブチル(２．５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ)及びＣｓ２ＣＯ３(５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で６６時間攪拌した。水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分け、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を組合せ、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０)によって精製してｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色泡として得た(２．１ｇ，６６％)。
【００９３】
実施例３１
ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸の調製
2013507416.tif 000066
ジクロロメタン(２０ｍＬ)中のｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル(２．１ｇ，３．９ｍｍｏｌ)の溶液に、トリフルオロ酢酸(１０ｍＬ)を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を濃縮し、水を加えた。混合物の「ｐＨ」を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液によって６-７に調節し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分け、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮してｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸をオフホワイト固体として得た(１．６ｇ，８５％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：４８１．１２５６；実測：４８１．１２５４。
【００９４】
実施例３２
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸メチルエステルの調製
2013507416.tif 000067
ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)中のｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸(０．５ｇ，１．０４ｍｍｏｌ)、４-アミノ安息香酸メチル(Ａｌｄｒｉｃｈ)(０．３ｇ，１．９９ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．４ｇ，１．０５ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．３ｇ，２．３３ｍｍｏｌ)の混合物を室温で２０時間攪拌した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５)によって精製してｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸メチルエステルを白色固形物として得た(０．５ｇ，８１％)。
【００９５】
実施例３３
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸の調製
2013507416.tif 000068
テトラヒドロフラン(３０ｍＬ)中のｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸メチルエステル(０．３５ｇ，０．５７ｍｍｏｌ)の溶液に、水溶液(１Ｎ)ＮａＯＨ(１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ)及びメタノール(１０ｍＬ)を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、溶液の「ｐＨ」を水性ＨＣｌ溶液によって５-６に調節した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮してｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸を白色固形物として得た(０．３３ｇ，９６％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３１Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：６００．１２６７；実測：６００．１６２８。
【００９６】
実施例３４
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-ベンズアミドの調製
2013507416.tif 000069
ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)中のｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸(０．３３ｇ，０．５５ｍｍｏｌ)、アンモニアの溶液(ジオキサン中０．５Ｍ，Ａｌｄｒｉｃｈ，２ｍＬ，１ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．３ｇ，０．７９ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．３ｇ，２．３３ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で２０時間攪拌した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)によって精製してｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-ベンズアミドを白色固形物として得た(０．３３ｇ，１００％)。
【００９７】
実施例３５
ｒａｃ-２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-Ｎ-((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アセトアミドの調製
2013507416.tif 000070
ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)中のｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸(０．２ｇ，０．４１ｍｍｏｌ)、２-((Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル)-エチルアミン(０．１５ｇ，１ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(０．２３ｇ，０．６ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．２９ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ)の混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機層を分け、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を組合せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(７ｍＬ)に溶解させ、溶液に水性ＨＣｌ溶液(１Ｎ，３ｍＬ，３ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液間で分配した。有機層を分け、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ中５％のＭｅＯＨ)によって精製してｒａｃ-２-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-Ｎ-((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アセトアミドをオフホワイト固体として得た(０．１ｇ，４２％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２８Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５６８．１９４０；実測：５６８．１９４３。
【００９８】
実施例３６
中間体ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニルクロリドの調製
2013507416.tif 000071
ジクロロメタン(５ｍＬ)中の、実施例３において調製されたｒａｃ-(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(０．３ｇ，０．７１ｍｍｏｌ)の溶液に、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液(５ｍＬ)を加えた。混合物の温度を０℃に下げ、ホスゲンの溶液(Ａｌｄｒｉｃｈ，トルエン中２０％，０．６７ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ)をシリンジによって滴下した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈した。有機層を分け、水性層をジクロロメタンで抽出した(２ｘ)。組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニルクロリドを薄黄色油として得た(０．３４ｇ，１００％)。
【００９９】
実施例３７
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
2013507416.tif 000072
テトラヒドロフラン(５ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニルクロリド(０．３４ｇ，０．７ｍｍｏｌ)の溶液に、２-((Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル)-エチルアミン(０．１ｇ，０．７１ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(０．１５ｍＬ，１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水性ＨＣｌ溶液(１Ｎ，５ｍＬ，５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル及びＮａＨＣＯ３(飽和)溶液間で分配した。有機層を分け、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ)によって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色固形物として得た(０．１１ｇ，２８％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２７Ｈ３１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５５４．１７８４；実測：５５４．１７８５。
【０１００】
実施例３８
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸エチルエステルの調製
2013507416.tif 000073
ジクロロメタン(５ｍＬ)中の実施例３において調製したｒａｃ-(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(０．４４ｇ，１．０４ｍｍｏｌ)の溶液に、４-イソシアナート-安息香酸エチルエステル(Ａｌｄｒｉｃｈ，０．２２ｇ，１．１４ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(０．２２ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル及び水間で分配した。有機層を分け、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ)によって精製してｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸エチルエステルを白色固形物として得た(０．５９ｇ，９２％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３２Ｈ３１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６１４．１７８４；実測：６１４．１７８２。
【０１０１】
実施例３９
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
2013507416.tif 000074
メタノール(５ｍＬ)中のｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸エチルエステル(０．２ｇ，０．３２ｍｍｏｌ)の混合物にＮａＯＨ(５ｍＬ，５ｍｍｏｌ)の水溶液(１Ｎ)を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物の「ｐＨ」を希釈水性ＨＣｌ溶液によって５-６に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水間で分配した。有機層を分け、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を組合せ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン中７５％のＥｔＯＡｃ)によって精製してｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸を白色固形物として得た(０．１ｇ，５０％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：５８６．１４７１；実測：５８６．１４７３。
【０１０２】
実施例４０
中間体ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸メチルエステルの調製
2013507416.tif 000075
１０ｍＬの丸底フラスコにおいて、(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-４-ネオペンチルピロリジン-３-カルボニトリル(２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ)、２-ブロモ酢酸メチル(１５９ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３及びＫＯＨ(５８．３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)と組み合わせて茶色懸濁液を得た。
反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＲＭをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中１-２０％のＥｔＯＡ)によって精製してｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸メチルエステルを白色アモルファス固形物として得た(１２１．３ｍｇ，５１．８％)。
【０１０３】
実施例４１
ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸の調製
2013507416.tif 000076
実施例８に記載の方法に類似の様式において、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１．８／０．６ｍＬ)中のｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸メチルエステル(１１５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ)を、室温で一晩２ＮのＫＯＨ(０．６ｍＬ)で処理してｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸(１０８．５ｍｇ，９７．０％)を得た。
【０１０４】
実施例４２
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸メチルエステルの調製
2013507416.tif 000077
実施例１１に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸(４８．２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)を、室温で２時間、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)において、ＨＡＴＵ(５７．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．０３ｍＬ)の存在下において、４-アミノ-安息香酸メチルエステル(３０．２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)で処理してｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-メチル-安息香酸メチルエステルを白色固形物として得た(３９．６ｍｇ，６４．５％)。
【０１０５】
実施例４３
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸の調製
2013507416.tif 000078
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(０．６ｍＬ／０．２ｍＬ)中のｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸メチルエステル(３０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ)の混合物に、２ＮのＬｉＯＨ(０．２ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２ＮのＨ２ＳＯ４でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮してｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-安息香酸(２９．０ｍｇ，９８．９％)を得た。ＬＣ-ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３１Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：６００．５；実測：６０２。
【０１０６】
実施例４４
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-メチル-安息香酸メチルエステルの調製
2013507416.tif 000079
実施例１１に記載の方法に類似の様式において、実施例３１において調製したｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸(４８．２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)において、ＨＡＴＵ(３８．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．０４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ)の存在下において、室温で２時間、４-(アミノメチル)安息香酸メチル塩酸塩(２４．２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)と反応させてｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-メチル-安息香酸メチルエステルを白色アモルファスとして得た(５９．５ｍｇ，９４．７％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３３Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：６２８．１９４０；実測：６２８．１９３９。
【０１０７】
実施例４５
ｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-メチル-安息香酸の調製
2013507416.tif 000080
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(０．６ｍＬ／０．２ｍＬ)中のｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-メチル-安息香酸メチルエステル(５０．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ)の混合物に、２ＮのＬｉＯＨ(０．２ｍＬ)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、２ＮのＨ２ＳＯ４でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮してｒａｃ-４-｛２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセチルアミノ｝-メチル-安息香酸(４８．８ｍｇ，９９．８％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３２Ｈ３１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：６１４．１７８４；実測：６１４．１７８３。
【０１０８】
実施例４６
ｒａｃ-２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-Ｎ-((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アセトアミドの調製
2013507416.tif 000081
実施例１１に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-４-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-２-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸(４８．２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)において、ＨＡＴＵ(７２．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)及びｉＰｒ２ＮＥｔ(０．１ｍＬ)の存在下において、室温で２時間、２-((Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル)-エチルアミン(実施例４，８７．１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)と反応させて２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-Ｎ-[２-((Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル)-エチル]-アセトアミド(５８．２ｍｇ，９５．７％)を得て、これを更に精製することなく次の工程において使用した。２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-Ｎ-[２-((Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル)-エチル]-アセトアミド(５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨで希釈し、ＣＥＭマイクロ波反応器を用いて１２０ｏＣで５分間ＰＰＴＳ(ｃａｔ．)で処理した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を分け、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮し、ＲＰ-ＨＰＬＣによって精製して２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-Ｎ-((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アセトアミドＴＦＡ塩(２８．８ｍｇ，５１．３％)を白色アモルファス固形物として得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２８Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５６８．１９４０；実測：５６８．１９３６。
【０１０９】
実施例４７
ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸エチルエステルの調製
2013507416.tif 000082
ＤＭＦ(３ｍＬ)中のｒａｃ(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４２．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸カリウム(４３．３ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物をアルゴン下で室温で２１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(２Ｘ)及びブラインで洗浄した。有機相を分け、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮しフラッシュクロマトグラフィーによって精製してｒａｃ[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸エチルエステルを白色アモルファス固形物として得た(２２．３ｍｇ，４４．２％，)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５０９．１５６９；実測：５０９．１５６９。
【０１１０】
実施例４８
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸ピリジン-４-イルアミドの調製
2013507416.tif 000083
ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(３９．４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ)及び４-イソシアナトピリジン(Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，２７．８ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で７．５時間攪拌し、次いで更に４-イソシアナトピリジン(Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，２３．６ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ)を加えた。添加１６時間の後、次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸ピリジン-４-イルアミド(４５．３ｍｇ，８９．５％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５４３．１５２５；実測：５４３．１５２５。
【０１１１】
実施例４９
ｒａｃ-２-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステルの調製
2013507416.tif 000084
ＣＨ２Ｃｌ２(９ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(７０．３ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ)及び２-イソシアナト安息香酸メチル(Ａｌｄｒｉｃｈ，１５０．７ｍｇ，０．８５１ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で１８時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムによって精製してｒａｃ-２-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル(６７．９ｍｇ，６８．１％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３１Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｎａ[(Ｍ＋Ｎａ)：６２２．１４４６；実測：６２２．１４４９。
【０１１２】
実施例５０
ｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸の調製
2013507416.tif 000085
ＴＨＦ(１．８ｍＬ)中のｒａｃ[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸エチルエステル(１４．７ｍｇ，０．０２８８ｍｍｏｌ，実施例Ｃ１)の混合物に、水(１．２ｍＬ)中のＬｉＯＨ(Ａｌｄｒｉｃｈ，８．５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ)の溶液を加え、反応混合物を室温で２２時間攪拌した。反応混合物をある程度濃縮し、１ＮのＨＣｌ(ｐＨ４-５)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮してｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸(１４．２ｍｇ，１０２％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：４８１．１２５６；実測：４８１．１２５５。
【０１１３】
実施例５１
２-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸の調製
2013507416.tif 000086
ＴＨＦ(３ｍＬ)中のｒａｃ-２-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸メチルエステル(５３．０ｍｇ，０．０８８３ｍｍｏｌ，実施例Ｃ３)の混合物に、水(２ｍＬ)中のＬｉＯＨ(Ａｌｄｒｉｃｈ，２１．８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ)の溶液を加え、反応混合物を室温で２３時間攪拌した。反応混合物をある程度濃縮し、１ＮのＨＣｌ(ｐＨ４-５)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮して２-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-安息香酸(４９．１ｍｇ，９５％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５８６．１４７１；実測：５８６．１４７４。
【０１１４】
実施例５２
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミドの調製
2013507416.tif 000087
ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４３．１ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ)及びイソシアン酸４-フルオロフェニル(Ａｌｄｒｉｃｈ，７１．０ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で２４時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムによって精製して(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(４-フルオロ-フェニル)-アミド(４５．６ｍｇ，７９．８％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５６０．１４７８；実測：５６０．１４７９。
【０１１５】
実施例５３
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-メチルスルファニル-フェニル)-アミドの調製
2013507416.tif 000088
ＣＨ２Ｃｌ２(７ｍＬ)中の、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(５９．９ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ)及び３-メチル(チオ)フェニルイソシアナート(Ａｌｄｒｉｃｈ，１１７．０ｍｇ，０．．７１１ｍｍｏｌ)の混合物を室温で７２時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-メチルスルファニル-フェニル)-アミド(６７．７ｍｇ，８１％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３ＯＳ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５８８．１４４９；実測：５８８．１４５２。
【０１１６】
実施例５４
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-メタンスルホニル-フェニル)-アミドの調製
2013507416.tif 000089
ＣＨＣｌ３(４ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-メチルスルファニル-フェニル)-アミド(実施例５３)の混合物を、０ｏＣで３０分間、次いで室温で８０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-メタンスルホニル-フェニル)-アミド(６７．７ｍｇ，８１％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６４２．１１６７；実測：６４２．１１６９。
【０１１７】
実施例５５
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸ピリジン-３-イルアミドの調製
2013507416.tif 000090
ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ)及び３-イソシアナトピリジン(Ｏａｋｗｏｏｄ，２９．１ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１７時間攪拌した。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸ピリジン-３-イルアミド(１５．５ｍｇ，３０％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２８Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５４３．１５２５；実測：５４３．１５２７。
【０１１８】
実施例５６
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酪酸エチルエステルの調製
2013507416.tif 000091
ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１０１ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ)及びエチル４-イソシアナートブチラート(Ａｌｄｒｉｃｈ，１９６ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ)の混合物を室温で２２時間攪拌した。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酪酸エチルエステル(１２１．８ｍｇ，８７．８％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２９Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６０２．１７５９；実測：６０２．１７５６。
【０１１９】
実施例５７
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酪酸の調製
2013507416.tif 000092
ＴＨＦ(６ｍＬ)中のｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酪酸エチルエステル(９８．６ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ，実施例Ｃ１０)の混合物に、水(４ｍＬ)中のＬｉＯＨ(Ａｌｄｒｉｃｈ，４７．１ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ)の溶液を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物をある程度濃縮し、１ＮのＨＣｌ(ｐＨ４-５)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮してｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酪酸(９３．９ｍｇ，１００％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２７Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５５２．１６２７；実測：５５２．１６２８。
【０１２０】
実施例５８
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-カルバモイル-プロピル)-アミドの調製
2013507416.tif 000093
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２．５ｍＬ)中のｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酪酸(２２．７ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，実施例Ｃ１１)の混合物に、ＤＩＰＥＡ(３７．１ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(２５．１ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ)を加えた。それを室温で３５分間攪拌した後、粉砕した塩化アンモニウム(５．１ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ，)を加えた。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、１０％の塩化アンモニウム、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-カルバモイル-プロピル)-アミド(１９．４ｍｇ，８５．６％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２７Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｎａ[(Ｍ＋Ｎａ)：５７３．１６０６；実測：５７３．１６０９。
【０１２１】
実施例５９
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-メチルカルバモイル-プロピル)-アミドの調製
2013507416.tif 000094
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２．５ｍＬ)中のｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酪酸(２４．０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，実施例５８)の混合物に、ＤＩＰＥＡ(４８．２ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ)、ＨｏＢｔ(１２．２ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ(３０．７ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ)及びメチルアミン塩酸塩(９．６ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ)を加えた。それを室温で５．５時間攪拌した後、溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎの水酸化ナトリウム(２Ｘ)、水、及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(３-メチルカルバモイル-プロピル)-アミド(２３．０ｍｇ，９３．７％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２８Ｈ３２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５６５．１９４３；実測：５６５．１９４４。
【０１２２】
実施例６０
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イル)-アミドの調製
2013507416.tif 000095
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(４．０ｍＬ)中の１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イルアミン；トリフルオロ酢酸との化合物(２２９．４ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ，ＵＳ２００６００１４７０８)の混合物に、ＴＥＡ(１０１ｍｇ，１．００４ｍｍｏｌ)及び１,１’-カルボニルジイミダゾール(Ａｌｄｒｉｃｈ，１３４ｍｇ，０．８２６ｍｍｏｌ)を加えた。それを室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水(２Ｘ)、及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してイミダゾール-１-カルボン酸(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イル)-アミド(１５０．７ｍｇ，７０．５％)を得て、これを更に精製することなく使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２(４ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(３０．５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ)及びイミダゾール-１-カルボン酸(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イル)-アミド(７５．４ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ)の混合物を室温で７２時間攪拌した。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イル)-アミド(１５．７ｍｇ，３４．７％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２９Ｈ３４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６２７．１７７０；実測：６２７．１７７０。
【０１２３】
実施例６１
ｒａｃ-２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセトアミドの調製
2013507416.tif 000096
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２．５ｍＬ)中のｒａｃ-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-酢酸(２３．０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ，実施例５１)の混合物に、ＤＩＰＥＡ(４４．５ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(２９．６ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ)を加えた。それを室温で２２分間攪拌した後、粉砕した塩化アンモニウム(６．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，)を加えた。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、１０％の塩化アンモニウム、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセトアミド(３．７ｍｇ，１６．１％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２４Ｈ２５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ＋Ｎａ[(Ｍ＋Ｎａ)：５０２．１２３５；実測：５０２．１２３５。
【０１２４】
実施例６２
ｒａｃ-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酢酸エチルエステルの調製
2013507416.tif 000097
実施例Ｃ３に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(８０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ)をイソシアナート-酢酸エチルエステル(１２２ｍｇ，０．９４５ｍｍｏｌ)と反応させてｒａｃ-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酢酸エチルエステル(９１．２ｍｇ，８７％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２７Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５５２．１６２７；実測：５５２．１６２９。
【０１２５】
実施例６３
ｒａｃ-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酢酸の調製
2013507416.tif 000098
実施例５２に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酢酸エチルエステル(８３ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，実施例Ｃ１６)を水酸化リチウム水和物(３６ｍｇ，０．９４５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ)と反応させてｒａｃ-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酢酸(７１ｍｇ，９２％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２５Ｈ２５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５２４．１３１４；実測：５２４．１３１５。
【０１２６】
実施例６４
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸メチルカルバモイルメチル-アミドの調製
2013507416.tif 000099
実施例６０に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酢酸(２２．６ｍｇ，０．０４３２ｍｍｏｌｅ，実施例６４)の混合物を、メチルアミンの溶液(０．０４ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ，０．０８０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ)と反応させてｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸メチルカルバモイルメチル-アミド(１７．９ｍｇ，７７％)を白色固形物として得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５３７．１６３０；実測：５３７．１６３０。
【０１２７】
実施例６５
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸カルバモイルメチル-アミドの調製
2013507416.tif 000100
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２．５ｍＬ)中のｒａｃ-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-酢酸(２５．４ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ，実施例１７)の混合物に、ＤＩＰＥＡ(４４．５ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(３０．３ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ)を加えた。それを室温で２２分間攪拌した後、粉砕した塩化アンモニウム(６．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，)を加えた。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、１０％の塩化アンモニウム、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-２-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-アセトアミド(１６．３ｍｇ，６４．３％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｎａ[(Ｍ＋Ｎａ)：５４５．１２９３；実測：５４５．１２９４。
【０１２８】
実施例６６
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(ピリジン-３-スルホニル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000101
ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(３０．２ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ)の混合物に、ＤＩＰＥＡ(２９．７ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ)及びピリジン-３-スルホニルクロリド塩酸塩(２２．８ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ，ＡｃｍｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ)を加えた。それをアルゴン下で室温で３時間攪拌した。更にＤＩＰＥＡ(２９．７ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ)及びピリジン-３-スルホニルクロリド塩酸塩(ＡｃｍｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２５．２ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ)を加えた。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(ピリジン-３-スルホニル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(２０．３ｍｇ，５０．４％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５６４．１０８６；実測：５６４．１０８７。
【０１２９】
実施例６７
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製
2013507416.tif 000102
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２０．０ｍＬ)中の４-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(１．００８ｇ，４．７５８ｍｍｏｌ，Ａｓｔａｔｅｃｈ，)の混合物に、ＴＥＡ(６１７ｍｇ，６．０９８ｍｍｏｌ)及び１,１’-カルボニルジイミダゾール(８１０．３ｍｇ，４．９９７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ，)を加えた。それをアルゴン雰囲気下で室温で２１時間攪拌し、溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水(２Ｘ)、及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して４-｛[(イミダゾール-１-カルボニル)-アミノ]-メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(１．１８４ｇ，４．４６ｍｍｏｌ，９３％)を得て、これを更に精製することなく使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２(９ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(７０．２ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ)及び４-｛[(イミダゾール-１-カルボニル)-アミノ]-メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(５０９．６ｍｇ，１．９２１ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１７時間、還流で７時間攪拌した。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(８７．７ｍｇ，８５．１％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３２Ｈ３７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６２０．２２５３；実測：６２０．２２５４。
【０１３０】
実施例６８
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸の調製
2013507416.tif 000103
ＴＨＦ(４ｍＬ)中のｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(６５．０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ，実施例２１)の混合物に、水(２ｍＬ)中のＬｉＯＨ(Ａｌｄｒｉｃｈ，３１．５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ)の溶液を加え、反応混合物を室温で６．５時間攪拌し、次いで更にＴＨＦ(２ｍＬ)及び水(１ｍＬ)を加え、更に６時間攪拌した。反応混合物をある程度濃縮し、１ＮのＨＣｌ(ｐＨ５-６)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮してｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸(９５．８ｍｇ，１００％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３１Ｈ３５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６０６．２０９７；実測：６０６．２０９７。
【０１３１】
実施例６９
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-スルホニル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000104
ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(３５．４ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ)の混合物に、ＤＩＰＥＡ(４４．５ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ)及び６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-スルホニルクロリド(４５．０ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ)を加えた。それをアルゴン下で室温で３．５時間攪拌した。更にＤＩＰＥＡ(２９．７ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ)及び６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-スルホニルクロリド(１８．７ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ)を加えた。１．７５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-スルホニル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１９．４ｍｇ，３５．７％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３１Ｈ３２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６４９．１６１３；実測：６４９．１６１５。
【０１３２】
実施例７０
ｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-２-メトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
2013507416.tif 000105
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２０．０ｍＬ)中の４-アミノ-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル(１．０００ｇ，５．２４６ｍｍｏｌ，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ)の混合物に、１,１’-カルボニルジイミダゾール(Ａｌｄｒｉｃｈ，９１９．８ｍｇ，５．５０２ｍｍｏｌ)を加えた。それをアルゴン雰囲気下で室温で２１時間攪拌下後、溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水(２Ｘ)、及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して４-[(イミダゾール-１-カルボニル)-アミノ]-２-メトキシ-安息香酸メチルエステルを得て(１．３４ｇ，４．８７ｍｍｏｌ，９２．８％)、これを更に精製することなく使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２(８ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(５０．５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ)及び４-[(イミダゾール-１-カルボニル)-アミノ]-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル(３２５．２ｍｇ，１．１８１ｍｍｏｌ)の混合物を還流で１６時間攪拌した。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル(４８．５ｍｇ，６４．６％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３２Ｈ３１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ４＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６３０．１７３３；実測：６３０．１７３８。
【０１３３】
実施例７１
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸の調製
2013507416.tif 000106
ＴＨＦ(２．４ｍＬ)中のｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル(２６．５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，実施例７０)の混合物に、水(１．２ｍＬ)中のＬｉＯＨ(Ａｌｄｒｉｃｈ，１２．９ｍｇ，０．．３０７ｍｍｏｌ)の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで更にＴＨＦ(３ｍＬ)及び水(１．５ｍＬ)を加え、５０℃で更に５時間攪拌した。反応混合物をある程度濃縮し、１ＮのＨＣｌ(ｐＨ５-７)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮してｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-シクロヘキサンカルボン酸(２５．７ｍｇ，９９．２％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３１Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ４＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６１６．１５７６；実測：６１６．１５７３。
【０１３４】
実施例７２
ｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸エチルエステルの調製
2013507416.tif 000107
実施例４９に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１００ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ)を、３-イソシアナート-プロピオン酸エチルエステル(１６８ｍｇ，１．１７４ｍｍｏｌ)と反応させてｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸エチルエステル(１１３．２ｍｇ，８５％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２８Ｈ３１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５６６．１７８４；実測：５６６．１７８５。
【０１３５】
実施例７３
ｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸の調製
2013507416.tif 000108
実施例８に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸エチルエステル(９９ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ，実施例７２)を水酸化リチウム水和物(４４ｍｇ，１．０４７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ)と反応させてｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(９４ｍｇ，９９％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２６Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５３８．１４７１；実測：５３８．１４７０。
【０１３６】
実施例７４
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(２-メチルカルバモイル-エチル)-アミドの調製
2013507416.tif 000109
実施例５９に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(２４ｍｇ，０．０４４６ｍｍｏｌｅ，実施例７３)の混合物を、メチルアミンの溶液(０．０５ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ，０．１０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ)と反応させてｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(２-メチルカルバモイル-エチル)-アミドを白色固形物として得た(１７．２ｍｇ，７０％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２７Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５５１．１７８７；実測：５５１．１７８９。
【０１３７】
実施例７５
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(２-ジメチルカルバモイル-エチル)-アミドの調製
2013507416.tif 000110
実施例５９に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(２４ｍｇ，０．０４４６ｍｍｏｌｅ，実施例７３)の混合物を、ジメチルアミンの溶液(０．０５ｍＬ，ＴＨＦ中２Ｍ，０．１０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ)と反応させてｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(２-ジメチルカルバモイル-エチル)-アミドを白色固形物として得た(８．２ｍｇ，３２％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２８Ｈ３２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５６５．１９４３；実測：５６５．１９４４。
【０１３８】
実施例７６
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(２-カルバモイル-エチル)-アミドの調製
2013507416.tif 000111
実施例６３に記載の方法に類似の様式において、
ＤＭＦ中のｒａｃ-３-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-プロピオン酸(２５ｍｇ，０．０４６４ｍｍｏｌｅ，実施例７３)，ＤＩＰＥＡ(４２ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(２６．４ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ)の混合物を、塩化アンモニウム(６．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ)と反応させてｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(２-カルバモイル-エチル)-アミド(１４．１ｍｇ，５７％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２６Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５３７．１６３０；実測：５３７．１６３０。
【０１３９】
実施例７７
ｒａｃ-｛１-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ピペリジン-４-イル｝-酢酸エチルエステルの調製
2013507416.tif 000112
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(５．０ｍＬ)中の２-(ピペリジン-４-イル)-酢酸エチルエステル(２１１．４ｍｇ，１．２３４ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ，)の混合物に、１,１’-カルボニルジイミダゾール(２１６ｍｇ，１．３３２ｍｍｏｌＡｌｄｒｉｃｈ)を加えた。それをアルゴン雰囲気下で室温で４日間攪拌した後、溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水(２Ｘ)及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して[１-(イミダゾール-１-カルボニル)-ピペリジン-４-イル]-酢酸エチルエステルを得て(２９３．３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，８９．６％)、これを更に精製することなく使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２(８ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(５１．６ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ)及び[１-(イミダゾール-１-カルボニル)-ピペリジン-４-イル]-酢酸エチルエステル(２９３．３ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ)の混合物を、還流で１６時間、次いでマイクロ波管において１４０℃で１時間、最後に１６０℃で１時間攪拌した。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-｛１-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ピペリジン-４イル｝-酢酸エチルエステル(４０．４ｍｇ，５３．４％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３２Ｈ３７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６２０．２２５３；実測：６２０．２２５４。
【０１４０】
実施例７８
ｒａｃ-｛１-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ピペリジン-４-イル｝-酢酸の調製
2013507416.tif 000113
ＴＨＦ(３ｍＬ)中のｒａｃ-｛１-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ピペリジン-４-イル｝-酢酸エチルエステル(３３．０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ)の混合物に、水(１．５ｍＬ)中のＬｉＯＨ(Ａｌｄｒｉｃｈ，１５．７ｍｇ，０．．３７４ｍｍｏｌ)の溶液を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をある程度濃縮し、１ＮのＨＣｌ(ｐＨ６-７)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮してｒａｃ-｛１-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ピペリジン-４-イル｝-酢酸(２９．５ｍｇ，９３．６％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５９２．１９４０；実測：５９２．１９４０。
【０１４１】
実施例７９
ｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-プロピオン酸の調製
2013507416.tif 000114
ＴＨＦ(１．５ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(３０．６ｍｇ，０．０７２３ｍｍｏｌ)、アクリル酸エチル(７３．７ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ)及びトリフルオロメタンスルホン酸サマリウム(ＩＩＩ)(３４．９ｍｇ，０．０５７２ｍｍｏｌ)の混合物を、マイクロ波管において１６０ｏＣで３時間加熱した。次いで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、及び飽和ＮａＣｌで抽出した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュカラムによって精製してｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-プロピオン酸エチルエステル(１２．３ｍｇ，３２．５％)を得た。
ＴＨＦ(２ｍＬ)中のｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-プロピオン酸エチルエステル(１２．３ｍｇ，０．０２３５ｍｍｏｌ)の混合物に、水(１ｍＬ)中のＬｉＯＨ(Ａｌｄｒｉｃｈ，６．７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ)の溶液を加え、反応混合物を室温で２２時間攪拌した。反応混合物をある程度濃縮し、１ＮのＨＣｌ(ｐＨ６-７)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水(２Ｘ)、及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮してｒａｃ-３-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-イル]-プロピオン酸(１１ｍｇ，１００％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：４９５．１４１２；実測：４９５．１４１３。
【０１４２】
実施例８０
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(６-クロロ-ピリジン-３-イルメチル)-アミドの調製
2013507416.tif 000115
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(５．０ｍＬ)中の５-アミノメチル-２-クロロピリジン(１９４．５ｍｇ，１．３２３ｍｍｏｌ，ＡｌｆａＡｓｅａｒ)の混合物に、１,１’-カルボニルジイミダゾール(２３６．５ｍｇ，１．４１５ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ)を加えた。それをアルゴン雰囲気下で室温で１８時間攪拌した後、溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水(４Ｘ)及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して[１-(イミダゾール-１-カルボニル)-ピペリジン-４-イル]-酢酸エチルエステルを得て、これを更に精製することなく使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２(８ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(５６．５ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ)及び[１-(イミダゾール-１-カルボニル)-ピペリジン-４-イル]-酢酸エチルエステル(１．３２ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で４日間攪拌した。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(６-クロロ-ピリジン-３-イルメチル)-アミド(７０．１ｍｇ，８９．０％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２９Ｈ２７Ｃｌ３Ｆ２Ｎ４Ｏ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５９１．１２９２；実測：５９１．１２９３。
【０１４３】
実施例８１
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(６-クロロ-ピリジン-３-イル)-アミドの調製
2013507416.tif 000116
ＣＨ２Ｃｌ２(６ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(６０．８ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ)及び２-クロロ-５-イソシアナトピリジン(１０９．１ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ)の混合物を、室温で１６時間攪拌した。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(６-クロロ-ピリジン-３-イル)-アミド(５９．１ｍｇ，７１．１％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２８Ｈ２５Ｃｌ３Ｆ２Ｎ４Ｏ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５７７．１１３５；実測：５７７．１１３５。
【０１４４】
実施例８２
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(１-メチル-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-４-イル)-アミドの調製
2013507416.tif 000117
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(４．０ｍＬ)中の４-アミノ-１-メチル-パイリン-２-オン(１４９．５ｍｇ，１．１８０ｍｍｏｌ，ＭｏｌＢｒｉｄｇｅ)の混合物に、１,１’-カルボニルジイミダゾール(２０８．５ｍｇ，１．２４７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ)を加えた。それをアルゴン雰囲気下で室温で３日間攪拌した後、沈殿物が形成され、それを濾過し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、水、及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してイミダゾール-１-カルボン酸(１-メチル-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-４-イル)-アミドを得て、これを更に精製することなく使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２(１．５ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１５．８ｍｇ，０．０３７３ｍｍｏｌ)及びイミダゾール-１-カルボン酸(１-メチル-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-４-イル)-アミド(７６．３ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で１日間攪拌した。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸(１-メチル-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-ピリジン-４-イル)-アミド(１９．７ｍｇ，９２．１％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２９Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５７３．１６３０；実測：５７３．１６２９。
【０１４５】
実施例８３
ｒａｃ-４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-スルホニル]-安息香酸の調製
2013507416.tif 000118
ＣＨ２Ｃｌ２(６ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(８０ｍｇ，０．０１８９ｍｍｏｌ)及びジイソプロピルエチルアミン(１２２ｍｇ，０．９４２ｍｍｏｌ)の混合物に、ｐ-(クロロスルホニル)安息香酸(７０．０ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ，Ｅａｓｔｍａｎ)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ２ＣＯ３、１ＮのＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥まで濃縮してｒａｃ-４-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-スルホニル]-安息香酸を白色固体として得た(４４．２ｍｇ，３８％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６０７．１０３１；実測：６０７．１０３２。
【０１４６】
実施例８４
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-１-(６-クロロ-ピリジン-３-スルホニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000119
実施例８３に記載の方法に類似の様式において、ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(８２ｍｇ，０．０１９５ｍｍｏｌ)の混合物を６-クロロピリジン-３-スルホニルクロリド(６６ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ，Ｅｎａｍｉｎｅ)と反応させてｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-１-(６-クロロ-ピリジン-３-スルホニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリルを薄黄色固体として得た(１１６．６ｍｇ，９７％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２７Ｈ２４Ｃｌ３Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５９８．０６９６；実測：５９８．０６９６。
【０１４７】
実施例８５
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-３-スルホニル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000120
酢酸(２ｍＬ)及び水(２ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-１-(６-クロロ-ピリジン-３-スルホニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(２４．４ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，実施例３７)の懸濁液を、マイクロ波条件において、２２０ｏＣで１時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに採り、水性Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗産物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-３-スルホニル)-ピロリジン-３-カルボニトリルを白色固体として得た(１７．６ｍｇ，７１％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５８０．１０３５；実測：５８０．１０３５。
【０１４８】
実施例８６
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-１-(６-クロロ-ピリジン-３-カルボニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000121
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(５３ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ)、ジイソプロピルエチルアミン(６４．７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ)、ＣＨ２Ｃｌ２(６ｍＬ)中のジメチルアミノピリジン(３ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ)及び６-クロロ-ニコチノイルクロリド(４１．０ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ)の混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-１-(６-クロロ-ピリジン-３-カルボニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリルを白色固体として得た(５８．３ｍｇ，８３％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２８Ｈ２４Ｃｌ３Ｆ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５６２．１０２６；実測：５６２．１０２６
【０１４９】
実施例８７
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000122
酢酸(８ｍＬ)及び水(８ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-１-(６-クロロ-ピリジン-３-カルボニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(６３．９ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ，実施例３９)の懸濁液を、マイクロ波条件において１８０ｏＣで１時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに採り、水性Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗産物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル)-ピロリジン-３-カルボニトリルを白色固体として得た(６１．４ｍｇ，８５％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２８Ｈ２５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５４４．１３６５；実測：５４４．１３６４
【０１５０】
実施例８８
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(１-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル)-ピロリジン-３-カルボニトリルの調製
2013507416.tif 000123
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(１５．１ｍｇ，０．０２７７ｍｍｏｌ，実施例４０)、ＤＭＦ(３ｍＬ)中の炭酸セシウム(２７ｍｇ，０．０８２９ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ)、及びヨードメタンの混合物を室温で３時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-１-(１-メチル-６-オキソ-１,６-ジヒドロ-ピリジン-３-カルボニル)-ピロリジン-３-カルボニトリルを白色固体として得た(１５．０ｍｇ，９６％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２９Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５５８．１５２１；実測：５５８．１５２０
【０１５１】
実施例８９
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-メトキシ-安息香酸メチルエステルの調製
2013507416.tif 000124
メタノール(１５．０ｍＬ)中の４-シアノ-２-メトキシ安息香酸(１．００ｇ，５．６４８ｍｍｏｌ，Ｂｉｏｇｅｎｅ)の混合物に、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物(２８６ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ)を加え、それを加熱してアルゴン雰囲気下で１６時間還流させた。溶媒を除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水、及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して４-シアノ-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル(１．０４ｇ，９６．４％)を得た。
メタノール(５０ｍＬ)中の４-シアノ-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル(１．０１ｇ，５．２８ｍｍｏｌ)の混合物を水中のＲａｎｅｙ-ｎｉｃｋｅｌ２８００スラリーに加え(数グラムをメタノールで洗浄して水を除去した，Ａｌｄｒｉｃｈ)、それを５０ｐｓｉの水素雰囲気下に１６時間置いた。混合物をアルゴン雰囲気下でセライトと通して濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して４-アミノメチル-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル(３８５．７ｍｇ，３４．７％)を得た。
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(４．０ｍＬ)中の４-アミノメチル-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル(１４９ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ)の混合物に、１,１’-カルボニルジイミダゾール(Ａｌｄｒｉｃｈ，１２７ｍｇ，０．７６２ｍｍｏｌ)を加えた。それをアルゴン雰囲気下で室温で１６時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水(２Ｘ)及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して４-｛[(イミダゾール-１-カルボニル)-アミノ]-メチル｝-２-メトキシ-安息香酸メチルエステルを得て(２２４．３ｍｇ，１０１％ｃｒｕｄｅ)、これを更に精製することなく使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２(８ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４９．２ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ)及び４-｛[(イミダゾール-１-カルボニル)-アミノ]-メチル｝-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル(２２４．３ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製してｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル(６１．９ｍｇ，８２．８％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３３Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ４：６４４．１８８９；実測：６４４．１８８８
【０１５２】
実施例９０
ｒａｃ-４-(((２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロフェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロフェニル)-３-シアノ-４-ネオペンチルピロリジン-１-カルボキシアミド)メチル)-２-メトキシ安息香酸の調製
2013507416.tif 000125
ＴＨＦ(５ｍＬ)中のｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル(５２．１ｍｇ，０．０８１３ｍｍｏｌ，実施例８９)の混合物に、水(２．５ｍＬ)中のＬｉＯＨ(Ａｌｄｒｉｃｈ，２５ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ)の溶液を加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物をある程度濃縮し、１ＮのＨＣｌ(ｐＨ５)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮してｒａｃ-｛１-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ピペリジン-４-イル｝-酢酸(１６．２ｍｇ，３１．６％)を得た。ＬＣ-ＭＳ(ＥＳ＋／-)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ３３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：６２９；実測：６２９。
【０１５３】
実施例９１
ｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドの調製
2013507416.tif 000126
ＣＨ２Ｃｌ２(１ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４０．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(ＴＥＡ，２０．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)の混合物に、ホスゲン溶液(Ａｌｄｒｉｃｈ，トルエン中２０％，０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ)を注入し、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで２-((Ｓ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル)-エチルアミン(２９．４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で更に３０分間攪拌し、次いで濃縮して粗産物を得て(ＬＣＭＳによって検査)、これをＭｅＯＨで希釈し、ＣＥＭマイクロ波反応器を用いて１２０ｏＣで５分間ＰＰＴＳ(ｃａｔ．)で処理した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を分け、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮し、ＲＰ-ＨＰＬＣによって精製してｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸((Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-ブチル)-アミドを白色アモルファスとして得た(２３．５ｍｇ，４３．８％，２工程)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ２７Ｈ３２Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)＋]：５３６．１８７８；実測：５３６．１８７９。
【０１５４】
実施例９２
ｒａｃ-(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸ベンジルアミドの調製
2013507416.tif 000127
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中の、実施例３において調製したｒａｃ-(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(４-クロロ-３-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４２．３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及び(イソシアナトメチル)ベンゼン(Ａｌｄｒｉｃｈ，１６．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸ベンジルアミドを白色固形物として得た(４６．８ｍｇ，８４．２％)。
ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：５５６．１７２９；実測：５５６．１７２５。
【０１５５】
実施例９３
ｒａｃＮ-[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-ベンズアミドの調製
2013507416.tif 000128
ＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)中の、実施例３において調製したｒａｃ-(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(４-クロロ-３-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４２．３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ)及びベンゾイルイソシアナート(Ａｌｄｒｉｃｈ，１７．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ)の混合物を室温で２時間攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムによって精製してｒａｃ-(２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボン酸ベンジルアミドを白色固形物として得た(５２．１ｍｇ，９１．４％)。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd forＣ３０Ｈ２７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：５７０．１５２１；実測：５７０．１５２１。
【０１５６】
実施例９４
キラル４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-メトキシ-安息香酸及びキラル４-(｛[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-メトキシ-安息香酸の調製
2013507416.tif 000129
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-メトキシ-安息香酸の混合物を、ＳＦＣ、Kromasil 5-CelluCoat OD分取用カラムにおいて３０％ＣＨ３ＯＨによって分離してキラル４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-メトキシ-安息香酸を白色凍結乾燥固体として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd：[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６３０．１７，実測：６３０．２また、キラル４-(｛[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-メトキシ-安息香酸を白色凍結乾燥固体として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚCalcd：[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６３０．１７，実測：６３０．２
【０１５７】
実施例９５
４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸メチルエステルの調製
2013507416.tif 000130
４-(アミノメチル)-２-フルオロ安息香酸メチルの調製：メタノール(５０ｍＬ)中の４-シアノ-２-フルオロ安息香酸(４．０２ｇ，２４．３６ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ)の溶液を、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物(０．４６ｇ，２．４３ｍｍｏｌ)で処理し、一晩還流に加熱した。溶媒を除去し、反応残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて４-シアノ-２-フルオロ安息香酸メチル(４．４６ｇ，９５％)を得た。このメチルエステル(１．０３ｇ，５．７７ｍｍｏｌ)を、メタノール(６０ｍＬ)及びＲａｎｅｙＮｉと組み合わせた(２のスパチュラ先端フルを加え、アルゴン下でメタノールで洗浄した)。次いでそれをＰＡＲＲシェーカーに、水素下で５０ＰＳＩで１８時間おいた。反応物をセライトを通して濾過し、Ｎ２下に保持してメタノールで洗浄した。次いでそれをメタノール及び塩化メチレンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して４-(アミノメチル)-２-フルオロ安息香酸メチルをオフホワイト固体として得た(２４７．６ｍｇ，２３％)。
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(４．０ｍＬ)中の４-(アミノメチル)-２-フルオロ安息香酸メチル(１０６．９ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ)の混合物に、１,１’-カルボニルジイミダゾール(Ａｌｄｒｉｃｈ，９８．９ｍｇ，０．５９２ｍｍｏｌ)を加えた。それをアルゴン雰囲気下で室温で一晩攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水(２Ｘ)及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２-フルオロ-４-｛[(イミダゾール-１-カルボニル)-アミノ]-メチル｝-安息香酸メチルエステルを得て(１８７．０ｍｇ)、これを更に精製することなく使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２(８ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４８．８ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ)及び２-フルオロ-４-｛[(イミダゾール-１-カルボニル)-アミノ]-メチル｝-安息香酸メチルエステル(１８３．３ｍｇ，０．７６４ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で１６時間攪拌した。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製して４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸メチルエステル(６４．５ｍｇ，８８％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚＣａｌｃｄＣ３２Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ(Ｍ＋Ｈ)：６３２．１６８９；実測：６３２．１６８６。
【０１５８】
実施例９６
ｒａｃ４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸の調製
2013507416.tif 000131
ＴＨＦ(６ｍＬ)中のｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸メチルエステル(５３．０ｍｇ，０．０８３８ｍｍｏｌ)の混合物に、水(３ｍＬ)中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ(Ａｌｄｒｉｃｈ，２６ｍｇ，０．６１５ｍｍｏｌ)の溶液を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をある程度濃縮し、１ＮのＨＣｌ(ｐＨ５)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮してｒａｃ４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸(３８．９ｍｇ，７５％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚＣａｌｃｄＣ３１Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ(Ｍ＋Ｈ)：６１８．１５３３；実測：６１８．１５３２
【０１５９】
実施例９７
キラル４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸及び
キラル４-(｛[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸の調製
2013507416.tif 000132
ｒａｃ-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸の混合物をＳＦＣ、Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ分取用カラムにおいて２５％ＣＨ３ＯＨ、によって精製して、キラルキラル-４-(｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸を白色凍結乾燥固体として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚＣａｌｃｄ：[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６１７．１５，実測：６１７．２、またキラル４-(｛[(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-メチル)-２-フルオロ-安息香酸を白色凍結乾燥固体として得た。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚＣａｌｃｄ：[(Ｍ＋Ｈ)＋]：６１７．１５，実測：６１７．２。
【０１６０】
実施例９８
４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-安息香酸
2013507416.tif 000133
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)中の４-アミノ-２-メチルベンゾエートメチル(２０８．９ｍｇ，１．２３０ｍｍｏｌ)の混合物に、１,１’-カルボニルジイミダゾール(Ａｌｄｒｉｃｈ，２１５ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ)を加えた。それをアルゴン雰囲気下で室温で一晩攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水(２Ｘ)及び飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して４-[(イミダゾール-１-カルボニル)-アミノ]-２-メチル-安息香酸メチルエステル(３４２．０ｍｇ)を得て、これを更に精製することなく使用した。
【０１６１】
ＣＨ２Ｃｌ２(８ｍＬ)中のｒａｃ-(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-３-カルボニトリル(４９．５ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ)及び４-[(イミダゾール-１-カルボニル)-アミノ]-２-メチル-安息香酸メチルエステル(３４２．４ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで反応混合物をフラッシュカラムによって精製して４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-安息香酸メチルエステル(６３．２ｍｇ，８８％)を得た。
【０１６２】
ＴＨＦ(６ｍＬ)中のこのメチルエステル(６１．０ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ)を、水(３ｍＬ)中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ(Ａｌｄｒｉｃｈ，３０ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ)の溶液に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をある程度濃縮し、１ＮのＨＣｌ(ｐＨ５)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相を分け、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで混合物を濃縮してｒａｃ-４-｛[(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シアノ-４-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-１-カルボニル]-アミノ｝-２-メチル-安息香酸(３９ｍｇ，６６％)を得た。ＨＲＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚＣａｌｃｄＣ３１Ｈ２９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋Ｈ[(Ｍ＋Ｈ)：６００．１６２７；実測：６００．１６２６。
【０１６３】
インビトロ活性アッセイ
ｐ５３及びＭＤＭ２タンパク質間の相互作用を阻害する化合物の能力を、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）アッセイによって測定し、ここにおいて組換えＧＳＴタグＭＤＭ２は、ｐ５３のＭＤＭ２相互作用領域に似たペプチドに結合する（レーン等）。ＧＳＴ-ＭＤＭ２タンパク質及びｐ５３ペプチド（Ｎ末端終端にビオチン化）の結合は、ユウロピウム（Ｅｕ）-標識された抗ＧＳＴ抗体及びストレプトアビジン-コンジュゲートアロフィコシアニン（ＡＰＣ）間のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転送）によって記録された。
【０１６４】
試験を、９０ｎＭのビオチン化ペプチド、１６０ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ−ＭＤＭ２、２０ｎＭのストレプトアビジン-ＡＰＣ(PerkinElmerWallac)、２ｎＭのＥｕ標識された抗ＧＳＴ抗体(PerkinElmerWallac)、０．２％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）及び２０ｍＭのトリスホウ酸塩生理食塩水（ＴＢＳ）緩衝液を有する全容量４０ｕＬにおいて、黒平底３８４-ウェルプレート(Costar)において、以下のように実施した：反応緩衝液中の１０ｕＬのＧＳＴ-ＭＤＭ２（６４０ｎｇ／ｍｌのワーキング溶液）を各ウェルに加えた。１０ｕＬの希釈化合物（反応緩衝液中に１：５の希釈）を各ウェルに加え、振とうによって混合した。反応緩衝液中の２０ｕＬのビオチン化ｐ５３ペプチド（１８０ｎＭのワーキング溶液）を各ウェルに加え、シェーカーにおいて混合した。３７°Ｃで１時間インキュベートした。０．２％ＢＳＡのＴＢＳ緩衝液中の２０ｕＬのストレプトアビジン-ＡＰＣ及びＥｕ-抗-ＧＳＴ抗体混合物（６ｎＭのＥｕ-抗-ＧＳＴ及び６０ｎＭのストレプトアビジン-ＡＰＣワーキング溶液）を加え、室温で３０分間振とうさせ、ＴＲＦ-可能プレートリーダーを使用して６６５及び６１５ｎｍで読んだ(Victor 5, Perkin ElmerWallac)。指定しない限り、試薬はSigma Chemical Co.から購入した。
ＩＣ５０：ｂｓａ：０．０２％として表す幾つかの実施例の活性データは以下の通りである：
2013507416.tif 000134
【国際調査報告】
2013507416.tif 000145
2013507416.tif 000146