(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2013529619.tif 000085〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸはここに定義するとおりである。〕の化合物を提供する。式(Ｉ)の化合物およびその医薬組成物は、癌およびＢ−Ｒａｆ関連疾患の処置に有用である。
2013529619.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2013529619.tif 000081
〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８分枝アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび場合により置換されていてよいアリールから選択され；
Ｒ２はＲ１１で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３はＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；
Ｒ１１はＨおよび場合により置換されていてよいアミノから選択され；
Ｒ１２はハロゲンおよびＨであり；
Ｒ１３はＮＨＳＯ２アルキルおよびＮＨＳＯ２アリールから選択され；
Ｒ１５はハロゲン、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(Ｉ)：
【化２】
2013529619.tif 000082
〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＣ３−６分枝アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され；
Ｒ２はＲ１１で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３はＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；
Ｒ１１はＨ、アミノおよびＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１２はハロゲンであり；
Ｒ１３はＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルおよびＮＨＳＯ２−場合により置換されていてよいフェニルから選択され；
Ｒ１５はハロゲン、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式(Ｉ)：
【化３】
2013529619.tif 000083
〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＣ３−６分枝アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され；
Ｒ２はＲ１１で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３はＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；
Ｒ１１はＨ、ＮＨ(ＣＨ２)１−２−ＣＮおよびアミノから選択され；
Ｒ１２はハロゲンであり；
Ｒ１３はＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５はハロゲン、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式(Ｉ)：
【化４】
2013529619.tif 000084
〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＣ３−６分枝アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され；
Ｒ２はＲ１１で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３はＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；
Ｒ１１はＮＨ(ＣＨ２)１−２−ＣＮまたはＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ３であり；
Ｒ１２はハロゲンであり；
Ｒ１３がＮＨＳＯ２−置換フェニルであり；
Ｒ１５はハロゲン、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＸがＯまたはＳであり；
Ｒ１がｔ−ブチル、シクロ−プロピルおよび置換フェニルから選択され；
Ｒ２がＲ１１で置換されているピリミジニルであり；
Ｒ３がＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；
Ｒ１１がＮＨ２であり；
Ｒ１２がＣｌまたはＦであり；
Ｒ１３がＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１５がＦ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＨおよびＣｌから選択される、
請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＯである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＳである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がシクロプロピルであり；
Ｒ１５がＣｌまたはＦである、
請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＯまたはＳであり；
Ｒ１がｔ−ブチル、シクロ−プロピルおよび置換フェニルから選択され；
Ｒ２がＲ１１で置換されているピリミジニルであり；
Ｒ３がＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；
Ｒ１１がＮＨ(ＣＨ２)１−２−ＣＮまたはＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ３であり；
Ｒ１２がＣｌまたはＦであり；
Ｒ１３がＮＨＳＯ２−置換フェニルであり；ａｎｄ
Ｒ１５がＦ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＨおよびＣｌから選択される、
請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピルチアゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド；１−(４−(４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルチアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピルチアゾール−４−イル)−２,５−ジクロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド；
１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルチアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド；および
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル)−２,５−ジクロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド。
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１、２、３、８または１０のいずれかに記載の化合物および希釈剤、担体または添加物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
さらに抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤および抗炎症剤から成る群から選択される付加的治療剤を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
癌の処置のための、請求項１、２、３、８または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
該癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に、薬学的に有効量の請求項１、２、３、８または１０のいずれかに記載の化合物または請求項１１または１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１６】
該癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
対象に付加的治療剤を投与することをさらに含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
付加的治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
付加的治療剤が異なるＲａｆキナーゼ阻害剤またはＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤＫ９、ＰＡＫ、タンパク質キナーゼＣ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼまたはＥＲＫの阻害剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
付加的治療剤を対象に本化合物と同時に投与する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に、薬学的に有効量の請求項１、２、３、８または１０のいずれかに記載の化合物または請求項１１または１２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
Ｒａｆキナーゼが変異体ｂ−Ｒａｆキナーゼである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
変異体ｂ−Ｒａｆキナーゼがｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１、２、４または９のいずれかに記載の化合物および希釈剤、担体または添加物を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
さらに抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤および抗炎症剤から成る群から選択される付加的治療剤を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
癌の処置のための、請求項１、２、４、９または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に、薬学的に有効量の請求項１、２、４、９または１０のいずれかに記載の化合物または請求項２４または２５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
該癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
対象に付加的治療剤を投与することをさらに含む、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
付加的治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
付加的治療剤が異なるＲａｆキナーゼ阻害剤またはＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤＫ９、ＰＡＫ、タンパク質キナーゼＣ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼまたはＥＲＫの阻害剤である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
付加的治療剤を本化合物と同時に投与する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置方法であって、薬学的に有効量の請求項１、２、４、９または１０のいずれかに記載の化合物または請求項２４または２５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
Ｒａｆキナーゼが変異体ｂ−Ｒａｆキナーゼである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
変異体ｂ−Ｒａｆキナーゼがｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)である、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は新規化合物群、かかる化合物を含む医薬組成物および異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にＢ−Ｒａｆの異常な活性化が関与する疾患または障害を処置または予防するためのかかる化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
タンパク質キナーゼ類は、広範な細胞過程の制御および細胞機能制御の維持に中心的役割を有するタンパク質の大きなファミリーを代表する。これらのキナーゼ類の一部についての非限定的なリストは次のものを含む：受容体チロシンキナーゼ類、例えば血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(ＰＤＧＦ−Ｒ)、神経増殖因子受容体、ｔｒｋＢ、Ｍｅｔおよび線維芽細胞増殖因子受容体、ＦＧＦＲ３；非受容体チロシンキナーゼ類、例えばＡｂｌおよび融合キナーゼＢＣＲ−Ａｂｌ、Ｌｃｋ、Ｃｓｋ、Ｆｅｓ、Ｂｍｘおよびｃ−ｓｒｃ；およびセリン／スレオニンキナーゼ類、例えばＢ−Ｒａｆ、ｓｇｋ、ＭＡＰキナーゼ類(例えば、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６など)およびＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２βおよびＳＡＰＫ３。異常キナーゼ活性は、良性および悪性増殖性障害ならびに免疫および神経系の不適切な活性化に起因する疾患を含む多くの疾患状態で観察されている。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2013529619.tif 000003
〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８分枝アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび場合により置換されていてよいアリールから選択され；
Ｒ２はＲ１１で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３はＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；
Ｒ１１はＨおよび場合により置換されていてよいアミノから選択され；
Ｒ１２はハロゲンまたはＨであり；
Ｒ１３はＮＨＳＯ２アルキルおよびＮＨＳＯ２アリールから選択され；
Ｒ１５はハロゲン、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
本発明の好ましい態様は、式中、
ＸがＯまたはＳであり；Ｒ１がＣ３−６分枝アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され；Ｒ２がＲ１１で置換されているヘテロアリールであり；Ｒ３がＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；Ｒ１１がＨ、アミノおよびＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ３から選択され；Ｒ１２がハロゲンであり；Ｒ１３がＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキルおよびＮＨＳＯ２−場合により置換されていてよいフェニルから選択され；Ｒ１５がハロゲン、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
さらに別の好ましい態様は、式中、
ＸがＯまたはＳであり；Ｒ１がＣ３−６分枝アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され；Ｒ２がＲ１１で置換されているヘテロアリールであり；Ｒ３がＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；Ｒ１１がＨ、ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＮおよびアミノから選択され；Ｒ１２がハロゲンであり；Ｒ１３がＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１５がハロゲン、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様の好ましい面は、ＸはＯまたはＳであり；Ｒ１がｔ−ブチル、シクロ−プロピルおよび置換フェニルから選択され；Ｒ２がＲ１１で置換されているピリミジニルであり；Ｒ３がＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；Ｒ１１がＮＨ２であり；Ｒ１２がＣｌまたはＦであり；Ｒ１３がＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ１５がＦ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＨおよびＣｌから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。本提示のこの面の具体的な面は、ＸがＯであり；Ｒ１がシクロプロピルであり；Ｒ１５がＣｌまたはＦである、式(Ｉ)の化合物を提供する。本発明の他の特に好ましい面は、ＸがＳであり；Ｒ１がシクロプロピルであり；Ｒ１５がＣｌまたはＦである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０００６】
本発明のさらに好ましい態様は、式中、
ＸがＯまたはＳであり；Ｒ１がＣ３−６分枝アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され；Ｒ２がＲ１１で置換されているヘテロアリールであり；Ｒ３がＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；Ｒ１１がＮＨ(ＣＨ２)１−２−ＣＮまたはＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ３であり；Ｒ１２がハロゲンであり；Ｒ１３がＮＨＳＯ２−置換フェニルであり；Ｒ１５がハロゲン、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。この態様のさらに好ましい面は、式中、ＸがＯまたはＳであり；Ｒ１がｔ−ブチル、シクロ−プロピルおよび置換フェニルから選択され；Ｒ２がＲ１１で置換されているピリミジニルであり；Ｒ３がＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；Ｒ１１がＮＨ(ＣＨ２)１−２−ＣＮまたはＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ３であり；Ｒ１２がＣｌまたはＦであり；Ｒ１３がＮＨＳＯ２−置換フェニルであり；Ｒ１５がＦ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＨおよびＣｌから選択される、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０００７】
特に好ましい本発明の化合物は次のものから成る群から選択される：
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピルチアゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド；
１−(４−(４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルチアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピルチアゾール−４−イル)−２,５−ジクロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド；
１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルチアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド；および
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル)−２,５−ジクロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド
またはその薬学的に許容される塩。
【０００８】
本発明の他の面において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および希釈剤、担体または添加物を含む医薬組成物が提供される。該医薬組成物は、抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤および抗炎症剤からなる群から選択される他の治療剤を含み得る。
【０００９】
本発明のさらに別の面において、癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に、薬学的に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。この面の好ましい態様は、当該癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、方法を提供する。
【００１０】
本発明の他の面は、癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に薬学的に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および希釈剤、担体または添加物を投与することを含む、方法を提供する。この面の好ましい態様は、該癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、方法を提供する。
【００１１】
本発明の他の局面において、Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩または式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および希釈剤、担体または添加物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。好ましくは、仲介しているＲａｆキナーゼは変異体ｂ−Ｒａｆキナーゼ、より好ましくは、変異体ｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)キナーゼである。
【００１２】
本方法は、付加的治療剤の投与を含み得る。好ましい付加的治療剤は、抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含み、より好ましくは、付加的治療剤は異なるＲａｆキナーゼ阻害剤またはＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤＫ９、ＰＡＫ、タンパク質キナーゼＣ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼまたはＥＲＫの阻害剤である。
【００１３】
本発明をさらに以下の非限定的例により説明し、これは説明の目的のためのみに提供し、ここの記載を限定すると解釈してはならず、その中で次の定義が適用される：
【００１４】
定義
基としておよび他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−４−アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。“ハロ置換アルキル”は、水素の何れかがハロゲンで置換されていてよいアルキル基(分枝または非分枝)を意味する。ハロ置換−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルの代表例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。同様に、ヒドロキシ−置換−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、水素の何れかがヒドロキシルで置換されていてよいアルキル基(分枝または非分枝)を意味する。例えば、ヒドロキシ−置換−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは２−ヒドロキシエチルなどを含む。同様に、シアノ−置換−(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、水素の何れかがシアノで置換されていてよいアルキル基(分枝または非分枝)を意味する。
【００１５】
“アリール”は、６〜１０個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”はアリール基由来の二価基を意味する。
【００１６】
“ヘテロアリール”は、環員の１個以上がヘテロ原子である、上記アリールについて定義したとおりである。例えば、(Ｃ１−Ｃ１０)ヘテロアリールは、ピリジル、インドールｙｌ、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。
【００１７】
“シクロアルキル”は、示す数の環原子を含む飽和または一部不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環を意味する。例えば、(Ｃ３−Ｃ１０)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルを含む。好ましいシクロアルキルはシクロプロピルである。
【００１８】
“ヘテロシクロアルキル”は、環炭素の１個以上が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(式中、Ｒは水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは窒素保護基(−ＮＰｇ)である)から選択される基で置き換わっているシクロアルキルを意味する。(Ｃ３−Ｃ８)ヘテロシクロアルキルの代表例は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１,４−ジオキサン、モルホリニル、１,４−ジチアニル、チオモルホリノ、イミダゾリジン−２−オン、テトラヒドロフラン、ピペラジニル、１,３,５−トリチアニル、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペリジノン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含む。
【００１９】
“ハロゲン”(またはハロ)はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２０】
“ｐＭＥＫ”はリン酸化Ｍｅｋを意味する。
【００２１】
“ｐＥＲＫ”はリン酸化ＥＲＫを意味する。
【００２２】
“処置”、“処置する”および“処置し”は、疾患および／またはその随伴症状を軽減または寛解する方法を意味する。
【００２３】
用語“本発明の化合物”(特にことわらない限り)は、式(Ｉ)の化合物、そのプロドラッグ、化合物および／またはプロドラッグの薬学的に許容される塩類および化合物、塩類および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびに、全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識された化合物を意味する。
【００２４】
詳細な記載
本発明の化合物は、特に、ここに包含される記載の点で、化学分野で周知の工程に準ずる合成経路により合成し得る。出発物質は、業者、例えばAldrich Chemicals(Milwaukee, Wis.)から一般に入手可能であるかまたは当業者によく知られた方法を使用して容易に製造される(例えば、一般的にLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)またはBeilsteins Handbuch der Organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(補遺を含む)(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能)に記載された方法により製造)。
【００２５】
説明目的で、下に記載する反応スキームは本発明の化合物ならびに重要な中間体の可能な合成経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明は、下の実施例セクションを参照のこと。当業者には当然であるが、他の合成経路を使用しても本発明の化合物を合成し得る。特定の出発物質および反応材をスキームに記載し、下で記述しているが、他の出発物質および反応材に容易に置き換え、種々の誘導体および／または反応条件を提供できる。さらに、下に記載の方法により製造された多くの化合物を、本開示に照らして、当業者に既知の慣用の化学反応を使用してさらに修飾できる。
【００２６】
一般的な合成の記載
式(Ｉ)の化合物は、下記スキームＩに略記した方法を使用して製造できる。
【化２】
2013529619.tif 000004
【００２７】
出発ブロモアニリン(ＳＭ−１)のピバルアミド(１ａ)としての簡単な保護と続くブロマイド部分のＰｄ(０)媒介カルボニル化により、官能化アミドエステル(１ｂ)を提供できる。４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジンまたは４−メチル−２−クロロピリミジンの脱プロトン化と続く(１ｂ)への付加により、結合されたケトン(１ｃ)を得て、Ｎ−ブロモスクシンイミド(ＮＢＳ)による処理により、ブロモケトン(１ｄ)を得る。適当な置換チオアミドまたはアミドとの環化縮合により、対応するチアゾールまたはオキサゾール(１ｅ)を得る。ピバルアミド保護基の除去および続くアニリン(１ｆ)の所望の塩化スルホニルによる処理で、中間体(１ｇ)を得る。２−クロロピリミジン部分の直接置換またはメチルチオ部分のスルホンまたはスルホキシド(１ｈ)への酸化と、続く適当なアミンでの置換により、式(Ｉ)の化合物(１ｉ)を得る。
【００２８】
有用な中間体を得るための、スキームＩの別法を、下記スキームIIに記載する。
【化３】
2013529619.tif 000005
【００２９】
適当な置換ブロモアレーン(ＳＭ−２)を、適当な強塩基、例えばリチウム２,２,６,６−テトラメチル−ピペリニドで脱プロトン化し、ＤＭＦで反応停止させて、対応するアルデヒド(２ａ)を得る。酸への酸化と続くエステル化により、ブロモエステル(２ｂ)を得る。ピバルアミドでのパラジウム(０)媒介アミド化によりアミドエステル(１ｂ)を得て、それをスキームＩを介して式(Ｉ)の化合物を合成できる。
【００３０】
本発明の化合物の製造のための別経路を、下記スキームIIIに略記する。
【化４】
2013529619.tif 000006
【００３１】
簡単なニトロ安息香酸類(ＳＭ−３)をエステル類(３ａ)に容易に変換できる。Ｚｎ−塩化アンモニウムでのまたは任意の他の適当なニトロ還元法でのニトロ還元により、有用なアニリノエステル(３ｂ)を提供できる。適当な塩化スルホニルでの処理によりスルホニルイミド(３ｃ)または対応するスルホニルアミド(３ｄ)を得ることができる。４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジンまたは４−メチル−２−クロロピリミジンの脱プロトン化の後、(３ｃ)または(３ｄ)への付加により、スルホニルイミド開裂と同時に結合されたケトン(３ｅ)を得る。Ｎ−ブロモスクシンイミド(ＮＢＳ)での処理により、ブロモケトンスルホンアミド(３ｆ)を得る。適当な置換チオアミドまたはアミドとの環化縮合により、対応するチアゾールまたはオキサゾール(１ｇ)を得て、それをスキームＩに要約した経路を経て式(Ｉ)の化合物を合成できる。
【００３２】
本発明の化合物を利用するためのさらに他の経路をスキームIVに要約する。
【化５】
2013529619.tif 000007
【００３３】
４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジンまたは４−メチル−２−クロロピリミジンの脱プロトン化と続く(３ａ)への付加により、結合されたケトン(４ａ)を得る。Ｎ−ブロモスクシンイミド(ＮＢＳ)での処理により、ブロモケトンスルホンアミド(４ｂ)を得る。適当な置換チオアミドまたはアミドとの環化縮により、対応するチアゾールまたはオキサゾール(４ｃ)を得る。Ｚｎ／塩化アンモニウムでのまたは任意の他の適当なニトロ還元法でのニトロ還元によりアニリン(１ｆ)を得て、それは式(Ｉ)の化合物を合成できる。
【００３４】
式(Ｉ)の化合物はまた下記キームＶに略記する方法により製造できる。
【化６】
2013529619.tif 000008
【００３５】
(１ｄ)または(３ｄ)とウレアまたはチオウレアの環化縮合により、対応するＣ−２アミノチアゾールまたはアミノオキサゾール(５ａ)を得る。サンドマイヤー反応により、所望のＣ−２ブロモヘテロ環(５ｂ)を得る。所望のホウ酸エステルまたは酸との鈴木クロスカップリングにより、三置換ヘテロ環(１ｅ)または(１ｇ)を得て、それを式(Ｉ)の化合物に変換できる。
【００３６】
本発明の化合物(中間体を含む)は、それ自体でまたはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物および／または水和物の形態で単離し、使用してよい。式Ｉで表される化合物の多くが酸付加塩類、特に薬学的に許容される酸付加塩類を形成できる。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類、例えば、ヒドロハライド酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸類、例えば脂肪族モノカルボン酸類、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸類、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸類、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸類、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸類、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸およびスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のものを含む。これらの塩類は、既知塩形成法により式(Ｉ)の化合物から製造できる。
【００３７】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む本発明の化合物は、塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば当分野でよく知られたものと塩類を形成できる；適当な塩類は、金属塩類、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミン類またはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類またはピリジンとの塩類を含む。これらの塩類は、既知塩形成法により式(Ｉ)の化合物から製造できる。
【００３８】
不斉炭素原子を含む化合物について、該化合物は個々の光学活性異性形態でまたはその混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。特にことわらない限り、本発明は、個々の光学活性ＲおよびＳ異性体ならびにその混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物の両方を包含する。さらに、本発明は全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含むとき、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態、ならびに混合物の両方が本発明の範囲内に包含される。
【００３９】
ジアステレオマー混合物は、その個々のジアステレオ異性体に、当業者に既知の方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により物理／化学的差異に基づいて分離できる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を、適当な光学活性化合物(例えば、キラル助剤、例えばアルコールまたはモッシャーの酸クロライド)と反応させてジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋エナンチオマーに変換(例えば、加水分解)することにより分離できる。また、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体(例えば、置換ビアリール類)であり得て、本発明の一部と見なされる。エナンチオマーはまた市販のキラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)カラムの使用によっても分割できる。
【００４０】
本発明の化合物は溶媒和されていないか、薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどで溶媒和された形態で存在でき、本発明は溶媒和されたおよび溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。本発明の目的で、溶媒和物(水和物を含む)は、医薬組成物、例えば、式(Ｉ)の化合物(またはその薬学的に許容される塩)と添加物の組合せであって、添加物が溶媒であると見なされる。化合物それ自体、薬学的に許容される塩または化合物もしくは塩の溶媒和物／水和物は非晶質または結晶形態(例えば、多形)で存在し得る。
【００４１】
中間体および本発明の化合物が異なる互変異性体形態で存在することもあり得ることであり、すべてのかかる形態は本発明の範囲内に包含される。用語“互変異性体”または“互変異性体形態”は、低エネルギーバリアを経て相互変換できる異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２個の環窒素の間を移動し得るイミダゾール基である。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００４２】
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然で見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識された式(Ｉ)の化合物を含む。
【００４３】
本発明の化合物に取り込むのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００４４】
重水素、すなわち２Ｈのような重い同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらし得て、それ故にある状況下では好ましいことがある。
【００４５】
同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般に当業者に既知の慣用法によりまたは下の実施例および製造セクションに記載する方法に準じて、適当な同位体標識された反応材を、先に用いた非標識反応材に変えて使用することにより製造できる。
【００４６】
本発明の化合物は、癌細胞の阻害にインビトロおよび／またはインビボで有用である。その結果、本発明の化合物(そのために使用する組成物および方法を含む)は、ここに記載する治療適用のための医薬の製造に使用し得る。本化合物は、単独でまたは薬学的に許容される担体、溶媒(水を含む)または添加物と共に組成物で使用し得る。適当な薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニル−ピロリジノン、低融点蝋、イオン交換樹脂など、ならびにこれらのいずれか２種以上の組合せのような、例えば、加工剤(processing agents)および薬物送達修飾剤および促進剤を含む。他の適当な薬学的に許容される添加物は、引用により本明細書に包含する“Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載されている。医薬組成物は溶媒(水を含む)の化合物の結晶母体中への取り込みを含む(溶媒和物および水和物とも呼ぶ)。
【００４７】
本発明の化合物はキナーゼ類の活性を調節し、それ故に、キナーゼ類が疾患の病状および／または症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。ここに開示する化合物および組成物により阻害され、ここに記載する方法が有用であるキナーゼ類はＢ−Ｒａｆの変異形態を含むＢ−Ｒａｆを含むが、これに限定されない。
【００４８】
マイトージェン−活性タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)経路は、協調して細胞増殖、生存、分化および遊走を制御する多くのエフェクター分子の活性を仲介する。細胞の、例えば、増殖因子、サイトカイン類またはホルモン類による刺激により、血漿膜結合ＲａｓがＧＴＰ結合となり、それにより活性化して、Ｒａｆを動員する。この相互作用はＲａｆのキナーゼ活性を誘発し、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ(ＭＥＫ)の直接リン酸化に至り、これが次に細胞外シグナル関連キナーゼ(ＥＲＫ)をリン酸化させる。活性化ＥＲＫが、続いて広範なエフェクター分枝、例えば、キナーゼ類、ホスファターゼ類、転写因子および細胞骨格系タンパク質をリン酸化する。それ故、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路は、シグナルを細胞表面受容体から核に伝達し、例えば、細胞増殖および生存に必須である。このシグナル伝達カスケードの制御は、さらにＲａｓ(Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−ＲａｓおよびＨ−Ｒａｓを含む)、Ｒａｆ(Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ／Ｒａｆ−１)、ＭＥＫ(ＭＥＫ−１およびＭＥＫ−２)およびＥＲＫ(ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２)の多数のアイソフォームによりさらに富化される。ヒト癌の１０〜２０％が発癌性Ｒａｓ変異を担持し、多くのヒト癌が活性化増殖因子受容体を有するため、この経路は介入のために理想的な標的である。
【００４９】
多くのシグナル伝達経路におけるＲａｆの必須の役割および位置は、哺乳動物細胞における脱制御されたおよびドミナント阻害Ｒａｆ変異体を使用した研究ならびにモデル生物への生化学および遺伝的技術を用いた研究により証明されている。過去には、抗腫瘍剤標的としてのＲａｆに対する焦点は、Ｒａｓの下流エフェクターとしてのその機能に絞られていた。しかしながら、最近の知見は、Ｒａｆが発癌性Ｒａｓ対立遺伝子を必要とすることなく、ある種の腫瘍の形成に顕著な役割を有し得ることを示唆している。特に、Ｂ−ＲａｆおよびＮ−Ｒａｓの活性化対立遺伝子は、黒色腫の〜７０％、乳頭甲状腺癌腫の４０％、卵巣低悪性度癌の３０％および結腸直腸癌の１０％で検出されている。Ｋ−Ｒａｓの変異は、膵臓癌の約９０％で起こる。ほとんどのＢ−Ｒａｆ変異はキナーゼドメインで見られ、単一置換(Ｖ６００Ｅ)が少なくとも８０％を占める。変異Ｂ−Ｒａｆタンパク質は、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路を、ＭＥＫに対する上昇したキナーゼ活性によりまたはＣ−Ｒａｆ活性化により活性化させる。
【００５０】
それ故、Ｂ−Ｒａｆのキナーゼ阻害剤の開発は、多くのタイプのヒト癌、特に転移性黒色腫、固形腫瘍、脳腫瘍、例えば多形神経膠芽腫(ＧＢＭ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、肺癌、乳頭甲状腺癌腫、卵巣低悪性度癌および結腸直腸癌の処置のための新規な治療機会を提供する。数種のＲａｆキナーゼ阻害剤がインビトロおよび／またはインビボアッセイで腫瘍細胞増殖の阻害効果を示すことが開示されている(例えば、米国特許６,３９１,６３６、６,３５８,９３２、６,０３７,１３６、５,７１７,１００、６,４５８,８１３、６,２０４,４６７および６,２６８,３９１参照)。他の特許および特許出願は、白血病(例えば、米国特許６,２６８,３９１、６,２０４,４６７、６,７５６,４１０および６,２８１,１９３；および放棄された米国特許出願２００２０１３７７７４および２００１０００６９７５参照)または乳癌(例えば、米国特許６,３５８,９３２、５,７１７,１００、６,４５８,８１３、６,２６８,３９１、６,２０４,４６７および６,９１１,４４６参照)の処置のためのＲａｆキナーゼ阻害剤の使用を示唆する。Ｒａｆキナーゼ阻害剤が、ＭＡＰＫ経路を介してシグナル伝達を顕著に阻害でき、Ｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)腫瘍の劇的な退縮に至ることをデータは証明する。
【００５１】
いくつかのＲａｆ阻害剤は、野生型Ｂ−Ｒａｆ細胞におけるＭＥＫおよびＥＲＫシグナル伝達の上昇にさらに、癌細胞株での細胞増殖を誘発し、線維芽細胞での形質転換および増殖を起こす。下流シグナル伝達の誘発は、先に、公開されたＲａｆ経路フィードバックループに帰属する。しかしながら、ｐＭＥＫおよびｐＥＲＫの誘発は、Ｒａｆ阻害剤処置数分以内に、報告されたフィードバックリン酸化事象がＢ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆで観察される前にすら起こり得る。シグナル伝達および細胞増殖の誘発は、両方とも二相性パターンで起こり、低化合物濃度(０.０１〜０.１μM)で最大誘発を起こし、高化合物濃度(１〜１０μM)であまり大きくない誘発を起こす。このような二相性パターンはまた精製野生型Ｂ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆを用いる生化学アッセイでも観察されており、２個のシグナル伝達サブユニットの相互作用を含む機構を示唆する。さらに、Ｒａｆ二量体化が、Ｒａｆ分子のトランスリン酸化を介してではなく、恐らく、該キナーゼの立体構造的活性化により、ｐＭＥＫを上方制御できる。このモデルに一致して、Ｒａｆ阻害剤処置は細胞においてＢ−Ｒａｆ／Ｃ−Ｒａｆ二量体形成を誘発する。さらに、ｓｉＲＮＡでのＡ−またはＢ−Ｒａｆのノックダウンは、ｐＭＥＫおよびｐＥＲＫのＲａｆ阻害剤誘発を抑制できず、Ｃ−Ｒａｆのノックダウンのみがこの誘発を僅かに減少させる。顕著には、Ｋ−Ｒａｓ変異細胞におけるＫ−Ｒａｓのノックダウンもまたこの誘発を僅かに減少させ、この作用が主にＲａｓにより仲介されないことを暗示する。これらを合わせて、このデータは、１個のＲａｆ分子に結合する阻害剤が、二量体化および該二量体におけるパートナーＲａｆ分子の立体構造的活性化を誘発するモデルを示唆する。これは、なぜ野生型Ｒａｆおよび変異Ｒａｓ腫瘍が選択的Ｒａｆキナーゼ阻害剤に非感受性であるかを説明でき、また、強い分裂促進的シグナリングの誘発が正常組織の過増殖をもたらし得るため毒性についての重要な暗示も有するはずである。Ｒａｆ阻害剤誘発機構の理解が、改良された阻害剤の設計をもたらし得る。
【００５２】
Ｒａｆ阻害剤との組み合わせにおけるＭＥＫ阻害剤の添加は、ＥＲＫシグナリングの阻害と、その結果としての細胞増殖および形質転換の減少をもたらす。ＭＥＫ阻害剤処置単独では、臨床において用量制限的毒性をもたらすため、ＲａｆとＭＥＫ阻害剤の組合せは、優れた処置戦略を提示し得る。
【００５３】
本発明の化合物は、これらの癌細胞におけるシグナルカスケードの遮断によりＢ−Ｒａｆキナーゼが関与する細胞過程を阻害し、最終的に細胞の静止および／または死を誘発する。
【００５４】
本発明は、さらに、処置を必要とする対象における上に記載した疾患または障害の予防または処置方法であって、該対象に治療有効量(下の“投与および医薬組成物”参照)の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。上記の使用のいずれにおいても、必要投与量は投与方式、処置する特定の状態および望む効果により変わる。
【００５５】
一般に、本発明の化合物を、治療有効量で当分野で既知の任意の通常のおよび許容される方式で、単独でまたは１種以上の治療剤と組み合わせて投与する。治療有効量は疾患の重症度、対象の年齢および相対的健常度、使用する化合物の効力および他の因子により広範囲に変わる。一般に、満足のいく結果が、全身的に１日投与量約０.０３〜２.５mg／kg体重で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される１日投与量は、約０.５mg〜約１００mgの範囲であり、好都合には、例えば１日４回までの分割量でまたは遅延形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は約１〜５０mg有効成分を含む。
【００５６】
医薬製剤は通常の溶解および混合法を使用して製造し得る。例えば、医薬原体(すなわち、本発明の化合物または該化合物の安定化形態(例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知複合体形成剤との複合体))を、上に記載した１種以上の添加物の存在下、適当な溶媒に溶解する。本発明の化合物を、典型的に薬物の投与量を容易に加減でき、患者にとって洗練され、取り扱い容易な製品を提供し得る医薬投与量剤形に製剤する。
【００５７】
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態でまたは非経腸的に、例えば、注射用溶液剤または懸濁液剤の形態で、局所的に、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態でまたは経鼻的にまたは坐薬形態で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング法による慣用の方法で製造できる。例えば、経口組成物は、有効成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。注射用組成物は等張水溶液または懸濁液であってよく、坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。本組成物は滅菌してよく、またアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。さらに、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。経皮適用のための適当な製剤は有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を介する通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含むバンデージの形である。マトリクス経皮製剤も使用してよい。例えば、皮膚および眼への局所適用のための適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水溶液剤、軟膏剤、クリーム剤またはゲル剤である。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【００５８】
ある治療において、本発明の化合物を１種以上の治療剤と組み合わせて投与することが有利であり得る(組合せ剤)。例えば、他の抗腫瘍剤または抗増殖性剤、例えば、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤(例えば、トラスツマブ、パニツムマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、ラムシルマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、ドビチニブなど)、細胞周期阻害剤、酵素類、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗体、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、抗アンドロゲン、抗血管形成剤、キナーゼ阻害剤、パンキナーゼ阻害剤または増殖因子阻害剤と相乗作用が起こり得る。適当な治療剤はエルロチニブ、ドセタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ベバシズマブ、トラスツマブ、ペルツズマブ、テモゾロミド、タモキシフェン、ドキソルビシン、ラパマイシンおよびラパチニブを含む。他の適当な治療剤はPhysicians Desk Referenceに記載されている。
【００５９】
例えば、Ｒａｆ阻害剤と組み合わせたＭＥＫ阻害剤の使用は、ＥＲＫシグナル伝達の顕著な阻害をもたらし、その結果、細胞増殖および形質転換を減少させる。ＭＥＫ阻害剤処置単独が、臨床において用量制限毒性に至るため、Ｒａｆ＋ＭＥＫ阻害剤組合せは、優れた処置戦略を表す。
【００６０】
本発明の他の態様において、組合せおよび癌の処置方法は、治療的有効量の本発明の要約の化合物(Ｒａｆ阻害剤)および少なくとも１種のＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤を含む。
【００６１】
組合せのための好ましい剤は、ＭＥＫ阻害剤(例えばAZD6244(ＷＯ０３／０７７９１４の実施例１０)、２−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエトキシ)−１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、４−(４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエトキシ)−１,５−ジメチル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド、PD-0325901(Axon Medchemから入手可能なＮ−[(２−Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロポキシ]−３,４−ジフルオロ−２−[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]−ベンズアミド)、PD-184352(Axon Medchemから入手可能な２−(２−クロロ−４−ヨードフェニル)アミノ−Ｎ−(シクロプロピルメトキシ)−３,４−ジフルオロベンズアミド)、３,４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)−Ｎ−(２−ヒドロキシエトキシ)−５−((３−オキソモルホリノ)メチル)ベンズアミドCH-4987655(Roche-Chugai)、SL-327(Axon Medchemから入手可能なα−[アミノ[(４−アミノフェニル)チオ]メチレン]−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンアセトニトリル)、XL-518(Exelixis)、AR-119(Ardea Biosciences, Valeant Pharmaceuticals)、AS-701173(Merck Serono)、AS-701255(Merck Serono)、360770-54-3(Wyeth)、RDEA119((Ｓ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ)−６−メトキシフェニル)−１−(２,３−ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン−１−スルホンアミド))；AS703026(EMD Serono)；MSC1936369B(EMD Serono)；GSK1120212(GlaxoSmithKline)；ARRY-438162(Array BioPharma)；GDC0941(Genentech)；GDC0973(Genentech)；TAK-733(Millennium Pharmaceuticals, Inc.)；RO5126766(Hoffmann-La Roche)；およびARRY162(Array Biopharma)、
【００６２】
ｍＴＯＲ阻害剤(例えば、ラパマイシン(シロリムス)、TORISELＴＭ(テムシロリムス)、RAD001(エベロリムス)、AP23573(デフォロリムス)、OSI-027(OSI Pharmaceuticals)、ＷＯ０６／０９０１６７、ＷＯ０６／０９０１６９、ＷＯ０７／０８０３８２、ＷＯ０７／０６０４０４およびＷＯ０８／０２３１６１に開示の化合物)：および
【００６３】
ＰＩ３Ｋ阻害剤(例えば、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７−ヒドロキシワートマニンアナログ、４−(２−(１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−((４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)メチル)チエノ−[３,２−ｄ]ピリミジン−４−イル)モルホリン、(Ｓ)−１−(４−((２−(２−アミノピリミジン−５−イル)−７−メチル−４−モルホリノチエノ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル)メチル)ピペラジン−１−イル)−２−ヒドロキシプロパン−１−オン、４−(２−(１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−((４−(メチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)メチル)チエノ−[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)モルホリン、LY294002(Axon Medchemから入手可能な２−(４−モルホリニル)−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン)、PI 103 ヒドロクロライド(Axon Medchemから入手可能な３−[４−(４−モルホリニルピリド[３’,２’：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イル]フェノールヒドロクロライド)、PIK 75(Axon Medchemから入手可能なＮ’−[(１Ｅ)−(６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)メチレン]−Ｎ,２−ジメチル−５−ニトロベンゼンスルホノ−ヒドラジドヒドロクロライド)、PIK 90(Axon Medchemから入手可能なＮ−(７,８−ジメトキシ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−ニコチンアミド)、GDC-0941ビスメシレート(Axon Medchemから入手可能な−(１Ｈ−インダゾール−４−イル)−６−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル)−４−モルホリン−４−イル−チエノ[３,２−ｄ]ピリミジンビスメシレート)、PKI587  １−(４−(４−(ジメチルアミノ)ピペリジン−１−カルボニル)フェニル)−３−(４−(４,６−ジモルホリノ−１,３,５−トリアジン−２−イル)フェニル)ウレア(Wyeth)、2126458  ２,４−ジフルオロ−Ｎ−(２−メトキシ−５−(４−(ピリダジン−４−イル)キノリン−６−イル)ピリジン−３−イル)ベンゼンスルホンアミド(ＧＳＫ)、PF-04691502  ２−アミノ−８−((１ｒ,４ｒ)−４−(２−ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル)−６−(６−メトキシピリジン−３−イル)−４−メチルピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−７(８Ｈ)−オン(Pfizer)、BEZ235(Novartisから入手可能な２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル)、BKM120(５−(２,６−ジモルホリノピリミジン−４−イル)−４−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン(Novartis)、AS-252424(Axon Medchemから入手可能な５−[１−[５−(４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−フラン−２−イル]−メト−(Ｚ)−イリデン]−チアゾリジン−２,４−ジオン)、TGX-221(Axon Medchemから入手可能な７−メチル−２−(４−モルホリニル)−９−[１−(フェニルアミノ)エチル]−４Ｈ−ピリド−[１,２−ａ]ピリミジン−４−オン)、XL-765およびXL-147(Exelixis)を含む。
【００６４】
本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて投与するとき、併用化合物の投与量は、当然、用いる併用剤、用いる特定の薬物、処置する状態などにより変わる。
【００６５】
本発明の方法によって、本発明の化合物または本発明の化合物と少なくとも１種のさらなる薬剤の組合せを、かかる処置を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形態で投与する。本発明の組合せの面で、本発明の化合物と少なくとも１種の他の薬剤(上に記載)を別々にまたは両方を含む医薬組成物で投与し得る。かかる投与が経口であるのが一般に好ましい。しかしながら、処置対象が嚥下困難であるかまたは他の理由で経口投与が障害されているかまたは望ましくないとき、非経腸または経皮投与が適し得る。
【００６６】
本発明の方法によって、本発明の化合物と少なくとも１種の他の薬剤を一緒に投与するとき、かかる投与は逐次的であるかまたは同時であり、同時が一般に好ましい。逐次投与について、本発明の化合物およびさらなる薬剤を任意の順番で投与し得る。かかる投与が経口であるのが一般に好ましい。かかる投与が経口かつ同時であるのが特に好ましい。本発明の化合物およびさらなる薬剤を逐次的に投与するとき、それぞれの投与は同じ方法でも異なる方法でもよい。
【００６７】
実用に供する医薬組成物(または製剤)は薬剤の投与に使用する方法によって多様な方法で包装してよい。一般に、販売製品は、適当な形態の医薬製剤を納めた容器を含む。適当な容器は当業者に既知であり、ビン(プラスチックおよびガラス)、小袋、アンプル、ビニール袋、金属筒など収納具を含む。この容器はまた、包装された収納物への無分別な接近を防止するための不正開封防止構造も備えていてよい。さらに、本容器は、容器中の収納物を記載したラベルがその上に貼付されている。ラベルもまた適当な警告を含んでよい。本発明はまたａ)遊離形または薬学的に許容される塩形態のここに開示する本発明の化合物である第一剤およびｂ)少なくとも１種の他の治療剤を含む組合せ剤、例えばキットも提供する。同キットは投与のための指示を含み得る。
【００６８】
用語“共投与”または“組合せ投与”またはここで使用する類似の用語は、選択した複数治療剤の一患者への投与を含むことを意味し、複数薬物が必ずしも同一投与経路でまたは同時に投与されるものではないレジメンを含むことを意図する。
【００６９】
ここで使用する用語“組合せ剤”は、１種を超える有効成分の混合または組合せて得られる製品を意味し、複数有効成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および併用剤が、両方とも、一患者に同時に一体製剤または投与量の形態で投与されることを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および併用剤を、両方とも一患者に別個の製剤として、同時に、一体としてまたは特定の時間的制約なく逐次的に投与することを意味し、ここで、かかる投与が患者体内で２化合物の治療有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の有効成分の投与にも適用される。
【実施例】
【００７０】
本発明を、本発明の化合物の製造を説明する次の中間体および実施例によりさらに例示するが、これらに限定されない。
【００７１】
分取分離を、CombiFlash(登録商標)Rfシステム(Teledyne Isco Inc. Lincoln, NE)とRediSep(登録商標)順相シリカフラッシュカラム(４ｇ〜１２０ｇ、３５〜７０ミクロン粒子径；Teledyne Isco Inc.)を組み合わせて使用してまたはシリカゲル(２３０〜４００メッシュ)充填材を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりまたはWATERS 2767 Sample Manager、Ｃ１８逆相カラム、３０×５０mm、流速７５mL／分を使用するＨＰＬＣで行う。CombiFlash(登録商標)システムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用する典型的溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、アンモニア水溶液(または水酸化アンモニウム)およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣに使用する典型的溶媒は種々の濃度のアセトニトリルと、０.１％トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)含有水である。
【００７２】
マイクロ波反応をCreatorまたはInitiatorマイクロ波システム(Biotage, Charlottesville, VA)中で行う。
【００７３】
対応する意味を有する次の記号を本実験セクションで使用する。
【表１】
2013529619.tif 000009
【００７４】
重要出発物質および中間体の製造
出発物質２−クロロ−５−フルオロ−３−ピバルアミド安息香酸メチル(Ｉ、スキームＩ、(１ｂ))の製造：
【化７】
2013529619.tif 000010
工程１. Ｎ−(３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミドの製造：
窒素下、撹拌棒を備えた丸底フラスコに１−クロロ−２,６−ジブロモ−４−フルオロベンゼン(１４.３６ｇ、４９.８mmol)、ピバルアミド(５.０４ｇ、４９.８mmol)、炭酸セシウム(２１.０９ｇ、６４.７mmol)およびジオキサン(２５０mL)を仕込んだ。反応混合物を窒素で通気し、Ｐｄ(ｄｂａ)２(１.４３ｇ、２.４９０mmol)および５−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９,９−ジメチルキサンテン(XANTPHOS、２.０２ｇ、３.４９mmol)を添加した。反応物を密閉し、油浴中７０℃で１８時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機部分を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、シリカゲルに吸着させた。ＥｔＯＡｃ−ヘプタン(１〜２０％)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−(３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(１１.０ｇ、３３.８mmol、６８％)を白色結晶性固体として得た。LCMS (m/z): 309.9 (MH+), tR = 1.11 min。
【００７５】
工程２. ２−クロロ−５−フルオロ−３−ピバルアミド安息香酸メチルの製造：
撹拌棒を備えたスチール製加圧反応容器に、Ｎ−(３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(６.２２ｇ、２０.１６mmol)、ＭｅＯＨ(１００mL)、トリエチルアミン(５.６２mL、４０.３mmol)を仕込んだ。得られた溶液を５分間窒素で通気し、塩化[(Ｒ)−(＋)−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフチル]パラジウム(II)(０.３２３ｇ、０.４０３mmol)を添加した。反応容器を密閉し、一酸化炭素(７０psi)で加圧した。反応物を油浴に入れ、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。得られた赤色油状物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン(０〜２０％)勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、２−クロロ−５−フルオロ−３−ピバルアミド安息香酸メチル(３.３０ｇ、１１.３６mmol、５６％)を白色固体として得た。LCMS (m/z): 288.0 (MH+), tR = 1.03 min。
【００７６】
出発物質５−クロロ−２−フルオロ−３−ピバルアミド安息香酸メチル(II、スキームII、(１ｂ))の製造：
【化８】
2013529619.tif 000011
工程１. ３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドの製造
ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン(２.０Ｍ、２４.３mL、４８.６mmol)の溶液を、冷却した２,２,６,６−テトラメチル−ピペリジン(６.８６ｇ、４８.６mmol)の乾燥ＴＨＦ(４８mL)溶液に−７５℃で１５分かけて、内部温度を−７５〜−６７℃に維持しながら添加した。添加後、反応物を−７０〜−６７℃に３０分間維持した。２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン(５.２mL、９.０ｇ、４３.０mmol)を１０分間かけて、内部温度を−７０〜−６７℃に維持しながら添加した。得られた反応物をこの温度に４０分間維持した。ＤＭＦ(４.４ml、５６.７mmol)を、内部温度を−７０〜−６５℃に維持しながら１５分間かけて滴下した。１時間後、ＴＬＣは完全な変換を示し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１５mL)で−６０〜−３０℃で反応停止させた。得られた混合物を６.０Ｎ  ＨＣｌ水溶液(２５mL)でｐＨ１〜２に−３０〜１０℃で調節し、ヘプタン(６０mL)およびＨ２Ｏ(１５mL)に分配した。層を分離し、水性部分をヘプタン(５０mL)で抽出した。合わせた有機部分を塩水(２×５０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた粗製の物質をＥｔＯＡｃ−ヘプタン(０〜２０％)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド(１０ｇ、８０％収率)を明黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 - 7.85 (m, 2 H) 10.29 (s, 1 H)。
【００７７】
工程２. ３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸の製造：
３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド(１３.０ｇ、５４.７mmol)のｔ−ブタノール(５０mL)および水(５０mL)中の懸濁液を３０℃に温め、ＫＭｎＯ４を少しずつ２５分間かけて、３０〜４５℃の内部温度で添加した。得られた混合物を連続的に４５℃でさらに３０分間、５０〜５５℃で３０分間および５５−６５℃で１.５時間連続的に撹拌した。反応物をｒｔに冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で過酸化物試験が負になるまで反応停止させ、水(７０mL)で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(９mL)で塩基性化し、１０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下セライトパッドで濾過し、フィルターケーキを水(２×５０mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃ＨＣｌで、ｐＨ１に１５〜２５℃で酸性化し、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(１００mL)、塩水(１００mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸(１１.０ｇ、７９％収率)を明黄色固体として得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 - 7.92 (m, 1 H) 8.07 - 8.28 (m, 1 H) 13.37 - 14.02 (m, 1 H)。
【００７８】
工程３. ３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチルの製造：
３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸(７.５ｇ、２９.６mmol)のメタノール(１００mL、２４７０mmol)溶液を濃Ｈ２ＳＯ４(８mL、２９.６mmol)で処理し、得られた混合物を一夜加熱還流した。反応混合物をｒｔに冷却し、氷水(２００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチル(７.２ｇ、２６.９mmol、９１％収率)を薄黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 7.69 - 7.77 (m, 1 H) 7.86 (dd, J=5.5, 2.4 Hz, 1H)。
【００７９】
工程４. ５−クロロ−２−フルオロ−３−ピバルアミド安息香酸メチルの製造：
撹拌棒を備えた封管に３−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸メチル(７.３９ｇ、２７.６mmol)、ピバルアミド(８.３８ｇ、８３mmol)、炭酸セシウム(１１.７０ｇ、３５.９mmol)および１,４−ジオキサン(３０mL)を仕込んだ。得られた混合物をＡｒで５分間通気し、Ｐｄ(ｄｂａ)２(０.７９ｇ、１.３８mmol)およびXANTPHOS(１.１２ｇ、１.９３mmol)を添加し、さらに５分間Ａｒを通気し、反応管を密閉し、油浴で１１０℃で３時間加熱した。一定量のＬＣＭＳ完全な変換を示し、反応物を合わせ、有機部分を水、塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた物質をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン(１〜１０％)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−クロロ−２−フルオロ−３−ピバルアミド安息香酸メチル(４.７６ｇ、１６.５mmol、６０％収率)を黄色固体として得た：LCMS (m/z): 288.0 (MH+), tR = 0.96 min。
【００８０】
出発物質２−フルオロ−３−(Ｎ−(プロピルスルホニル)プロピルスルホンアミド)安息香酸メチル(III、スキームIII、(３ｃ)の製造：
【化９】
2013529619.tif 000012
工程１：２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチルの製造
２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸(５ｇ、２７.０mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液を濃Ｈ２ＳＯ４(１.４mL、２７.０mmol)で処理し、得られた反応物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を、水相が中性ｐＨになるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。２相を分離した。有機物を水、塩水で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。溶液を濾過し、濃縮して、粗製の２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル(５.１ｇ、２５.２mmol、９３％)を薄黄色固体として得て、それを次工程にそのまま使用した。
LCMS (m/z): 258.1 (MH+), tR = 0.74 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ ppm 4.00 (s, 3 H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.14 - 8.27 (m, 2 H)。
【００８１】
工程２：３−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチルの製造
２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル(２.６ｇ、１２.８mmol)のＭｅＯＨ(１５０mL)溶液に亜鉛末(８.４ｇ、１２８mmol)を添加し、混合物を氷浴で０℃に冷却した。この懸濁液に塩化アンモニウム(６.９ｇ、１２８mmol)を１０分間にあたり少しずつ添加した。不均質反応混合物をｒｔに温め、１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、回収した濾液を濃縮して灰白色固体を得た。この残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、音波処理し、セライトで濾過し、得られた濾液を濃縮して、３−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル(２.０４ｇ、１１.８mmol、９２％)を褐色油状物として得た。この物質をさらに精製することなく、次工程で使用した。
LCMS (m/z): 170.0 (MH+), 211.1 (M+ACN+), tR = 0.51 min; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 3.85 (br. s., 2 H), 3.92 (s, 3 H), 6.87 - 7.03 (m, 2 H), 7.19 - 7.33 (m, 2 H)。
【００８２】
工程３：２−フルオロ−３−(Ｎ−(プロピルスルホニル)プロピルスルホンアミド)安息香酸メチル
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコで３−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル(２.０４ｇ、１２.１mmol)をＤＣＭ(１００mL)に溶解した。Ｅｔ３Ｎ(５.０mL、３６.２mmol)をシリンジで添加した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化プロパン−１−スルホニル(１.６mL、１４.３mmol)を滴下した。透明橙色反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。ＬＣＭＳは反応が一部しか終了していないことを示し、さらに塩化プロパン−１−スルホニル(１.４mL、１２.１mmol)を添加し、反応物を３時間撹拌した。２回目のＬＣＭＳ分析は、若干の出発物質の残存を示した。塩化プロパン−１−スルホニル(０.１４mL、１.２mmol)を再び添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で反応停止させた。２相を分離し、有機部分を水、塩水で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒の蒸発により４.７７ｇの粗製の物質を得た。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタン)とＥｔ２Ｏでの摩砕による精製により、２−フルオロ−３−(Ｎ−(プロピルスルホニル)プロピルスルホンアミド)安息香酸メチル(３.４１ｇ、８.９４mmol、７４％)を薄橙色固体として得た。
LCMS (m/z): 382.2 (MH+), tR = 0.95 min; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 1.10 (t, J=7.4 Hz, 6 H), 1.90 - 2.04 (m, 4 H), 3.54 (m, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.96 (m, 3 H), 7.31 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.58 (td, J=7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (td, J=7.2, 2.0 Hz, 4 H)。
【００８３】
出発物質２−クロロ−３−(メチルスルホンアミド)安息香酸エチル(IV、スキームIII、(３ｄ))の製造：
【化１０】
2013529619.tif 000013
工程１. ２−クロロ−３−ニトロ安息香酸エチルの製造：
ＤＣＭ中２−クロロ−３−ニトロ安息香酸(２.０ｇ、９.９mmol)の混合物に、０℃で、塩化オキサリル(１.０mL、１１.９mmol)を添加し、触媒的ＤＭＦ(０.１５mL、２.０mmol)を添加した。得られた反応物を１５分間撹拌し、その時点で氷浴を外し、反応物をｒｔに温めた。反応物を再び０℃に冷却し、ＥｔＯＨ(１２mL、２００mmol)を添加した。反応物を２日間にわたり維持し、反応物をｒｔに温めた。反応物を真空で濃縮し、得られた油状物をＥｔ２Ｏに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(２５mL)、水(３×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄した。Ｅｔ２Ｏ層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、揮散させて、２−クロロ−３−ニトロ安息香酸エチル(２.０ｇ、８.７mmol、８８％)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 4.45 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 7.48 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1 H)。
【００８４】
工程２. ３−アミノ−２−クロロ安息香酸エチルの製造：
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸エチル(２ｇ、８.７１mmol)のＨＯＡｃ(５０mL)溶液に、２２℃で、鉄(４.８６ｇ、８７mmol)を添加した。反応は、添加後１５分間発熱した。反応物を１８時間、ｒｔで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、回収した固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(２×２００mL)、水(３×２００mL)および塩水(２００mL)で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、３−アミノ−２−クロロ安息香酸エチル(１.６９ｇ、８.５mmol、９７％)を黄色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 4.24 (br. s., 2 H) 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.88 (dd, J=7.8, 1.57Hz, 1 H) 7.05 - 7.19 (m, 2 H)。
【００８５】
工程３. ２−クロロ−３−(メチルスルホンアミド)安息香酸エチルの製造：
３−アミノ−２−クロロ安息香酸エチル(８４５mg、４.２３mmol)およびピリジン(１.０３ml、１２.７mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(０.３３mL、４.２mmol)を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。反応物のＴＬＣは完全な反応を示した。反応物を濃縮して、油状物を得て、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。ＥｔＯＡｃ層を水(３×２５mL)および塩水(２５mL)で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮して、ベージュ色固体を得た。固体をＤＣＭに溶解し、シリカゲルに吸着させた。物質をＥｔＯＡｃ−ヘプタン(０〜１００％)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−３−(メチルスルホンアミド)安息香酸エチル(８８０mg、３.１７mmol、７４.９％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.01 (s, 3 H) 4.42 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.01 (br. s., 1 H) 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1 H)。
【００８６】
出発物質２−クロロ−３−(プロピルスルホンアミド)安息香酸エチル(Ｖ、スキームＩ、(１ｂ))の製造：
【化１１】
2013529619.tif 000014
本化合物を、出発物質IV、工程３に準じて、適当な反応材に代えて製造した。
LCMS (m/z): 306.0 (MH+), tR = 0.83 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (t, J=7.43 Hz, 3 H) 1.41 (t, J=7.24 Hz, 3 H) 1.80 - 1.92 (m, 2 H) J=7.83, 1.57 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=8.22, 1.57 Hz, 1 H)。
【００８７】
出発物質２−クロロ−３−ピバルアミド安息香酸メチル(VI、スキームＩ、(１ｂ))の製造：
【化１２】
2013529619.tif 000015
工程１および２は中間体(IV)と同様である。
【００８８】
工程３. ２−クロロ−３−ピバルアミド安息香酸メチルの製造
３−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル(２.５ｇ、１３.５mmol)およびＥｔ３Ｎ(３.８ml、２６.９mmol)のＤＣＭ(５０ml)溶液に、０℃で、塩化ピバロイル(１.８ml、１４.８mmol)を添加した。反応物をｒｔに一夜温めた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を１.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶液を濾過し、濃縮して、２−クロロ−３−ピバルアミド安息香酸メチル(３.５ｇ、１３.０mmol、９６％収率)を薄桃色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 3.94 (s, 3 H) 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=7.8, 1.57 Hz, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H) 8.60 (dd, 1 H)。
【００８９】
出発物質安息香酸２,５−ジクロロ−３−ピバルアミドエチル(VII  スキームＩ、(１ｂ))の製造：
【化１３】
2013529619.tif 000016
工程１：３−アミノ−２,５−ジクロロ安息香酸エチルの製造
２,５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸エチル(２ｇ、７.５７mmol、出発物質Ｉ、工程１の方法に従い製造)のＭｅＯＨ(４０mL)溶液に、鉄粉(２.１２ｇ、３７.９mmol)および塩化アンモニウム(１.２２ｇ、２２.７mmol)の水(２０mL)中の混合物を添加した。得られた懸濁液を６０℃で油浴中、２時間、窒素下に撹拌した。懸濁液をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、所望の３−アミノ−２,５−ジクロロ安息香酸エチル(１.６ｇ、９０％)を黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した：LCMS (m/z): 275 (MH++ACN), tR = 0.91 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 5.94 (s, 2 H), 6.83 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。
【００９０】
工程２：安息香酸２,５−ジクロロ−３−ピバルアミドの製造
３−アミノ−２,５−ジクロロ安息香酸エチル(１.６ｇ、６.８mmol)およびトリエチルアミン(１.９mL、１３.７mmol)のＤＣＭ溶液を、窒素下、０℃に氷浴で冷却した。塩化ピバロイル(０.９２mL、７.５２mmol)をシリンジで滴下した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。ＬＣＭＳは８０％変換を示し、さらにトリエチルアミン(１.０mL、６.９mmol)および塩化ピバロイル(９０μL、０.８mmol)を添加した。撹拌を室温で１５時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を水、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、安息香酸２,５−ジクロロ−３−ピバルアミド(２.５ｇ、８４％)を褐色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した：LCMS (m/z): 318 (MH+), tR = 1.11 min。
【００９１】
出発物質２,５−ジクロロ−３−(Ｎ−(メチルスルホニル)メチルスルホンアミド)安息香酸エチル(VIII、スキームIII、(３ｃ))の製造：
【化１４】
2013529619.tif 000017
３−アミノ−２,５−ジクロロ安息香酸エチル(中間体VII、工程１)から、中間体IV、工程３に順ずるスルホニル化により製造した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.35 (t, 3 H), 3.44 (s, 6 H), 4.37 (q, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H)。
【００９２】
出発物質２,５−ジクロロ−３−(プロピルスルホンアミド)安息香酸エチル(IX、スキームIII、(３ｄ))の製造：
【化１５】
2013529619.tif 000018
３−アミノ−２,５−ジクロロ安息香酸エチル(中間体VII、工程１)から、中間体IV、工程３に順ずるスルホニル化により製造した：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.98 (t, 3 H), 1.34 (t, 3 H), 1.79 (m, 2 H) 3.03 (t, 2 H), 4.34 (q, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H)。
【００９３】
出発物質１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(Ｘ、ＮＨＲ５)の製造：
【化１６】
2013529619.tif 000019
工程１. １−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
撹拌中の１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(７.４ｇ、４２.２mmol)の乾燥ＴＨＦ(４２０mL)溶液に、フタルイミド(６.８３ｇ、４６.４mmol)およびＰＰｈ３(１２.２ｇ、４６.４mmol)を添加した。ＤＥＡＤ(７.３mL、４６.４mmol)を撹拌中の溶液に室温で滴下し、３時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、７０：３０−５０：５０  ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、１２.５ｇの１−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。LCMS (m/z): 205.1 (M+H-Boc), tR = 0.86 min; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.82-7.87 (m, 2 H), 7.67-7.75 (m, 2 H), 4.60-4.76 (br d, 1 H), 4.03-4.20 (br s, 1 H), 3.62-3.72 (m, 2 H), 1.25 (s, 9 H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)。
【００９４】
工程２. １−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルの製造：
ヒドラジン一水和物(２０mL、６４３mmol)を、１−(１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(１２.５ｇ、４１.１ｍｍｏｌ)の乾燥ＭｅＯＨ(１５０mL)懸濁液に添加し、得られた混合物を５０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏ(３００mL)に懸濁し、濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を濾過し、濃縮して、６.３ｇの１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルを得た：1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.44-4.71 (br s, 1 H), 3.53-3.74 (br m, 1 H), 2.75 (dd, J = 4.9, 12.9 Hz, 1 H), 2.64 (dd, J = 6.6, 12.9 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.15-1.34 (br s, 2 H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3 H)。
【００９５】
出発物質Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(XI、スキームＩ、(１ｄ))の製造：
【化１７】
2013529619.tif 000020
工程１. Ｎ−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミドの製造：
冷却した４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン(１.２６mL、９.０４mmol)および２−クロロ−５−フルオロ−３−ピバルアミド−安息香酸メチル(Ｉ、２.０ｇ、６.９５mmol)のＴＨＦ(３５mL)溶液に、０℃で、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２５.７mL、２５.７mmol)をゆっくり添加した。反応物を０℃で２時間維持した。反応物のアリコートのＬＣＭＳは完全な変換を示し、１.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により反応停止させた。得られた混合物を１時間、ｒｔで撹拌し、ＥｔＯＡｃを添加し、得られた二相混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に中和した。２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン(０〜３０％)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミド(２.２４ｇ、５.６６mmol、８１％収率)を黄色固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 2.62 (s, 3 H) 5.70 (s, 1 H) 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 8.36 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=10.6, 2.93 Hz, 1 H)。
【００９６】
工程２. Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミドの製造：
Ｎ−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミド(２.４２ｇ、６.１１mmol)のＤＣＭ(６１mL)溶液に、−５℃(氷塩水浴)で、ＮＢＳ(１.０９ｇ、６.１１mmol)を２回に分けて添加し、反応物を添加の間に５分間撹拌した。反応物を５℃で１時間維持し、その時点までにＴＬＣ分析は完全な変換を示した。反応物を水で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(２.８１ｇ、５.９２mmol、９７％収率)を黄色泡状物として得て、それを静置によりゆっくり結晶化させた：LCMS(m/z): 476.0 (MH+), tR = 1.14 - 1.25 min。
【００９７】
出発物質Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)ピバルアミド(XII、スキームＩ、(１ｄ))の製造：
【化１８】
2013529619.tif 000021
工程１. Ｎ−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミドの製造
火炎乾燥フラスコに５−クロロ−２−フルオロ−３−ピバルアミド安息香酸メチル(II、２.５ｇ、８.６９mmol)および４−メチル−２−メチルチオピリジン(１.６２ｇ、１１.３０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を仕込んだ。溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ(１.０Ｍ、３２.１mL、３２.１mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間、ｒｔで１８時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液(１.０Ｍ、１２mL、１２mmol)で反応停止させ、ｒｔで１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、層を分離した。有機部分を連続的に水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン  (２５〜５０％)勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。Ｎ−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミド(２.４２ｇ、６.００mmol、６９％収率)を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ(ｍ／ｚ)：396.2 (MH+), tR = 1.20 min。
【００９８】
工程２. Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)ピバルアミドの製造：
撹拌中のＮ−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミド(２.４２ｇ、６.００mmol)のＤＣＭ(６０mL)懸濁液に、−５℃でＮＢＳ(１.０７ｇ、６.００mmol)を２回に分けて添加し、各添加の間に反応物を１５分間撹拌した。反応混合物を２時間、ｒｔで撹拌した。反応物を水で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)ピバルアミド(２.９４ｇ、６.２mmol)を黄色泡状物として得て、それをさらに精製せずに次反応に使用した：
LCMS(m/z): 476.2 (MH+), tR = 1.15 min。
【００９９】
出発物質Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(XIII、スキームIII、(３ｆ))の製造：
【化１９】
2013529619.tif 000022
工程１. Ｎ−(２−フルオロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
この物質を、出発物質IIIから、出発物質XI、工程１に準ずる方法に従い製造した：LCMS(m/z): 384.1 (MH+), tR = 0.97 min, ブロードピーク；互変異性混合物から1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ ppm 1.06 (t, 3 H), 1.90 (m, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 3.11 (m, 2 H), 6.09 (s, 1 H), 6.69 (d, J=5.48 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 7.59 - 7.75 (m, 2 H), 8.37 (d, J = 5.48 Hz, 1 H)。
【０１００】
工程２. Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
この物質を、Ｎ−(２−フルオロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドから、出発物質XI、工程２(９６％収率)に準ずる方法に従い製造した：LCMS(m/z): 462.0/464.0 (MH+), tR = 0.97 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (t, J = 7.43 Hz, 3 H), 1.88 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 3.02 - 3.16 (m, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 6.63 (br. s., 1 H), 7.29 (t, 1 H, J = 6.7 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.70 (t, J = 6.7 Hz, 4 H), 7.86 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 8.61 (d, J = 5.09 Hz, 4 H)。
【０１０１】
出発物質２−ブロモ−２−(２−クロロピリミジン−４−イル)−１−(２−フルオロ−３−ニトロフェニル)エタノン(XIV、スキームIV、(４ｂ))の製造：
【化２０】
2013529619.tif 000023
工程１. ２−(２−クロロピリミジン−４−イル)−１−(２−フルオロ−３−ニトロフェニル)エタノンの製造：
２−クロロ−４−メチルピリミジン(２.８６ｇ、２２.３mmol)および２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチル(中間体III、工程１から、４.４３ｇ、２２.３mmol)のＴＨＦ(２５mL)溶液に、０℃で、ＴＨＦ中ＬｉＨＭＤＳ(１.０Ｍ、４４.５mL、４４.５mmol)をゆっくり添加した。暗色反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その時点で１.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により反応停止させ、ｒｔで一夜撹拌した。得られた沈殿を吸引濾過により除去した。回収した濾液を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＨで摩砕して、２−(２−クロロピリミジン−４−イル)−１−(２−フルオロ−３−ニトロフェニル)エタノン(４４７mg、１.５mmol)を黄褐色固体として得た：LCMS(m/z): 295.9 (MH+), tR = 0.98 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.31 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.09 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H) 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。
【０１０２】
工程２：２−ブロモ−２−(２−クロロピリミジン−４−イル)−１−(２−フルオロ−３−ニトロフェニル)エタノンの製造：
２−(２−クロロピリミジン−４−イル)−１−(２−フルオロ−３−ニトロフェニル)エタノン(２２０mg、０.７４mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液に、−１０℃で、ＮＢＳ(１３２mg、０.７４mmol)を３回に分けて添加し、各添加の間に反応物を５分間撹拌した。反応物を−１０℃で３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび水に分配し、層を分離した。有機部分を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、２７２mgの褐色油状物を得た。粗製の物質をＥｔＯＡｃ−ヘプタン(０〜５０％)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−ブロモ−２−(２−クロロピリミジン−４−イル)−１−(２−フルオロ−３−ニトロフェニル)エタノン(１４２mg、０.３３mmol、４４％)を得た：LCMS(m/z): 375.9 (MH+), tR = 0.86 min；互変異性混合物について1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.20 (s, 1 H, ケト形態), 7.42 (td, J = 8.02, 3.5 Hz, 1H エノール形態), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H, ケト形態), 7.62 (d, J = 6.3 Hz,1 H, エノール形態), 7.71 (d, J=5.1 Hz, 1 H, ケト形態), 7.75 (m, 1 H, エノール形態), 8.12 - 8.17 (m, 1 H, エノール形態), 8.21 (m, 1 H, ケト形態), 8.29 (m, 1 H, ケト形態), 8.68 (d, J = 6.3 Hz, 4 H, エノール形態), 8.75 (d, J = 5.5 Hz, 1 H, ケト形態)。
【０１０３】
出発物質Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−クロロピリミジン−４−イル)アセチル)−２−クロロフェニル)メタンスルホンアミド(XV  スキームIII、(３ｆ))の製造：
【化２１】
2013529619.tif 000024
工程１. １−(２−クロロ−３−ニトロフェニル)−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)エタノンの製造：
この物質を、中間体IVから、中間体XI、工程１に準ずる方法に従い製造した：LCMS(m/z): 359.9 (MH+), tR = 0.64-0.81 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.06 (s, 3 H) 5.78 (s, 1 H) 6.92 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) 7.34 - 7.47 (m, 2 H) 7.77 (dd, J = 7.0, 2.7 Hz, 1 H) 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。
【０１０４】
工程２. Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−クロロピリミジン−４−イル)アセチル)−２−クロロフェニル)メタンスルホンアミドの製造：
この物質を、製造した中間体XI、工程２に準ずる方法に従い：
LCMS(m/z): 439.9 (MH+), tR = 0.81 min; 互変異性混合物として1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm ケト: 3.07 (s, 3 H) 6.08 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.45 - 7.49 (m, 2 H) 7.74 (d, J= 5.1 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=7.2, 2.54 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=5.1 Hz, 1 H); エノール 3.06 (s, 3 H) 6.92 (s, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, d1 H) 7.39 - 7.45 (m, 1 H) 7.59 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.2, 1.17 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=5.5 Hz, 1 H)。
【０１０５】
出発物質Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−クロロピリミジン−４−イル)アセチル)−２−クロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(XVI、スキームIII、(３ｆ))の製造：
【化２２】
2013529619.tif 000025
工程１：Ｎ−(２−クロロ−３−(２−(２−クロロピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
この物質を、中間体Ｖから、中間体XI、工程１に準ずる方法に従い製造した：LCMS(m/z): 388.0 (MH+), tR = 1.01 min; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (t, 3 H) 1.76 - 1.96 (m, 2 H) 2.92 - 3.24 (m, 2 H) 4.42 (s, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 6.92 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 7.39 - 7.42 (m, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 1 H) 7.86 (dd, J = 6.9, 3.1 Hz, 1 H) 8.47 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1 H)。
【０１０６】
工程２. Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−クロロピリミジン−４−イル)アセチル)−２−クロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド：
この物質を、Ｎ−(２−クロロ−３−(２−(２−クロロピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドから、中間体XI、工程２に準ずる方法に従い製造した：LCMS(m/z): 439.9 (MH+), tR = 0.81 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.15 (m, 6 H), 1.78 - 1.95 (m, 4 H), 3.03 - 3.21 (m, 4 H), 6.08 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.74 (d, J=5.09 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=5.09 Hz, 1 H); 互変異性混合物として1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.11 (m, 3 H), 1.77 - 1.97 (m, 2 H), 2.99 - 3.28 (m, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 6.1, 3.7 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。
【０１０７】
出発物質Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２−クロロフェニル)ピバルアミド(XVII、スキームIII、(３ｆ))の製造：
【化２３】
2013529619.tif 000026
工程１. Ｎ−(２−クロロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミドの製造：
この物質を、中間体VIから、中間体XI、工程１に準ずる方法に従い製造した：LCMS(m/z): 378.0 (MH+), tR = 1.01 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.61 (s, 3 H), 5.68 (s, 1 H), 6.62 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.24 - 7.42 (m, 2 H), 8.19 (br. s., 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.49 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H)。
【０１０８】
工程２. Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２−クロロフェニル)ピバルアミドの製造
この物質を、Ｎ−(２−クロロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミドから、中間体XI、工程２に準ずる方法に従い製造した：
LCMS(m/z): 457.9 (MH+), tR = 1.02-1.12 min; 互変異性混合物として1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 18 H), 2.54 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 6.06 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.24 - 7.44 (m, 4 H), 8.14 (br. s., 2 H), 8.48 - 8.56 (m, 2 H), 8.57 - 8.65 (m, 1 H)。
【０１０９】
出発物質Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２,５−ジクロロフェニル)ピバルアミド(XVIII、スキームIII、(３ｆ))の製造：
【化２４】
2013529619.tif 000027
工程１. Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミドの製造：
この物質を、中間体VIIから、出発物質XI、工程１に準ずる方法に従い製造した：LCMS(m/z): 412 (MH+), tR = 1.23 min。
【０１１０】
工程２. Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２,５−ジクロロフェニル)ピバルアミドの製造：
この物質を、Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)ピバルアミドから、出発物質XI、工程２に準ずる方法に従い製造した：
LCMS(m/z): 492 (MH+), tR = 1.16-1.28 min。
【０１１１】
出発物質Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２,５−ジクロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(XIX、スキームIII、(３ｆ))の製造：
【化２５】
2013529619.tif 000028
工程１. Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
この物質を、中間体IXから、中間体XI、工程１に準ずる方法に従い製造した：LCMS(m/z): 434 (MH+), tR = 1.14 min。
【０１１２】
工程２. Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２,５−ジクロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
この物質を、Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドから、出発物質XI、工程２に準ずる方法に従い製造した；LCMS(m/z): 514 (MH+), tR = 1.09-1.20 min。
【０１１３】
出発物質Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２,５−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(XX、スキームIII、(３ｆ))の製造：
【化２６】
2013529619.tif 000029
工程１. Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)メタンスルホンアミドの製造：
この物質を、中間体VIIIから、中間体XI、工程１に準ずる方法に従い製造した：LCMS(m/z): 406 (MH+), tR = 1.03 min。
【０１１４】
工程２. Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２,５−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドの製造：
この物質を、Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)フェニル)メタンスルホンアミドから、中間体XI、工程２に準ずる方法に従い製造した；
LCMS(m/z): 486 (MH+), tR = 0.98-1.09 min。
【０１１５】
出発物質３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロアニリン(XXI、スキームＩ、(１ｆ))の製造：
【化２７】
2013529619.tif 000030
工程１. Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミドの製造：
Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)−ピバルアミド(XI、４８９mg、１.０３mmol)のＤＭＡ(４.７mL)溶液に、Ａｒ下、ｒｔで２,２−ジメチルプロパンチオアミド(１３１mg、１.１２mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、８０℃に加熱し、３時間維持した。ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン(０〜１５％)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(１７５mg、０.３６mmol、３８％)を白色泡状物として得た：LCMS(m/z): 493.1 (MH+), tR = 1.42 min。
【０１１６】
工程２. ３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロアニリンの製造：
Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(１７５mg、０.３５５mmol)のＥｔＯＨ(３.６mL)溶液を６.０Ｍ  ＨＣｌ水溶液(１.８mL、１０.７mmol)で処理した。反応混合物を油浴で８０℃で１８時間加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に中和した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機部分を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン(０〜５０％)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロアニリン(１０４mg、０.２５mmol、７１％収率)を白色泡状物として得た：LCMS(m/z): 409.1 (MH+), tR = 1.17 min。
【０１１７】
出発物質３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロアニリン(XXII、スキームＩ、(１ｆ))の製造：
【化２８】
2013529619.tif 000031
工程１：Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)−ピバルアミドの製造：
この物質を、中間体XIIから、中間体XXI、工程１の方法に従い製造した：LCMS(m/z): 493.0 (MH+), tR = 1.39 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 1.38 (s, 9 H) 2.57 - 2.66 (m, 3 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 1 H) 8.33 - 8.40 (m, 1H) 8.48 - 8.57 (m, 1 H)。
【０１１８】
工程２. ３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロアニリンの製造：
表題化物を、Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)−ピバルアミドから、中間体XX、工程２の方法に従い製造した：LCMS(m/z): 409.0 (MH+), tR = 1.26 min。
【０１１９】
出発物質Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−クロロピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(XXIII、スキームIV、(１ｇ))の製造
【化２９】
2013529619.tif 000032
工程１. ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−(２−フルオロ−３−ニトロフェニル)チアゾール：
所望の物質を、出発物質XIVから、出発物質XXI、工程１に使用した方法に従い製造した：LCMS(m/z): 393.0 (MH+), tR = 1.13 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (s, 9 H), 7.01 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.33 - 7.52 (m, 1 H), 7.78 - 7.97 (m, 1 H), 8.03 - 8.24 (m, 1 H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1 H)。
【０１２０】
工程２. ３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−クロロピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロアニリンの製造：
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−クロロピリミジン−４−イル)−４−(２−フルオロ−３−ニトロフェニル)チアゾール(３４mg、０.０８７mmol)をＨＯＡｃ(３mL)に溶解し、鉄(４８mg、０.８７mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、少量の出発物質がまだ存在することを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃに分配し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。粗製の物質をシリカゲルに吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(２：１〜１：１  ヘプタン−ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題中間体(５.９mg、０.０１６mmol)を得た：LCMS(m/z): 363.0 (MH+), tR = 1.03 min。
【０１２１】
工程３. Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−クロロピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドの製造：
表題中間体を、３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−クロロピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロアニリンから、の製造に使用したスルホニル化法に従い出発物質IV、工程３、溶媒としてピリジンを使用して製造した：LCMS(m/z): 441.1(MH+), tR = 1.04 min。
【０１２２】
出発物質Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−クロロピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパンスルホンアミド(XXIV、スキームIV、(１ｇ))の製造：
【化３０】
2013529619.tif 000033
所望の化物を、３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−クロロピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロアニリン(中間体XXIII、工程２)中間体IV、工程３の方法に従い塩化１−プロパンスルホニルでスルホニル化し、溶媒としてピリジンを使用して製造した。
LCMS(m/z): 469.0 (MH+), tR = 1.11 min。
【０１２３】
出発物質Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−クロロピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロフェニル)メタンスルホンアミド(XXV、スキームIII、(１ｇ))の製造：
【化３１】
2013529619.tif 000034
所望の化物を、中間体XVから、中間体XXI、工程１に使用した方法に従い製造した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 3.08 (s, 3 H) 6.66 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.28 (dd, J = 7.8, 1. 6 Hz, 1 H) 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J = 8.2, 1.17 Hz, 1 H) 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。
【０１２４】
出発物質Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−クロロピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロフェニル)プロパンスルホンアミド(XXVI、スキームIII、(１ｇ))の製造：
【化３２】
2013529619.tif 000035
所望の化物を、中間体XVIから、出発物質XXI、工程１に使用した方法に従い製造した：LCMS(m/z): 485.2 (MH+), tR = 1.2 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.51 (s, 9 H), 1.89 (m, 2 H), 3.09 - 3.18 (m, 2 H), 6.64 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H)。
【０１２５】
Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２,５−ジクロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(XXVII、スキームIII、(１ｇ))の製造：
【化３３】
2013529619.tif 000036
表題化物を、中間体XIXから、中間体XXIに使用した方法に従い製造した。
LCMS(m/z): 531 (MH+), tR = 1.30 min。
【０１２６】
Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２,５−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(XXVIII、スキームIII、(１ｇ))の製造：
【化３４】
2013529619.tif 000037
表題化物を、中間体XXから、出発物質XXIに使用した方法に従い製造した。
LCMS(m/z): 503/505 (MH+), tR = 1.22 min。
【０１２７】
出発物質２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−フルオロアニリン(XXIX、スキームＶ、(１ｆ)の製造：
【化３５】
2013529619.tif 000038
工程１. Ｎ−(３−(２−アミノ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミドの製造：
Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(中間体XI、４８９mg、１.０３mmol)のＥｔＯＨ(５.１mL)溶液に、ｒｔでチオウレア(３９２mg、５.１５mmol)を添加した。反応混合物を１５分間、ｒｔで撹拌し、油浴で７５℃に加熱し、３０分間維持した。ＬＣＭＳは完全な変換を示し、反応物をｒｔに冷却した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ(２０〜１００％)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(３−(２−アミノ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(３１１mg、０.６８mmol、６６％収率)を薄黄色固体として得た：LCMS(m/z): 452.2 (MH+), tR = 0.88 min。
【０１２８】
工程２. Ｎ−(３−(２−ブロモ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミドの製造：
臭化銅(II)(１５４mg、０.６９mmol)のＡＣＮ(７mL)を含むオーブン乾燥丸底フラスコに、窒素下、０℃(氷塩水浴)で、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(１２３μL、１.０３mmol)を１０分間かけて添加した。この冷反応混合物にＮ−(３−(２−アミノ−５−(２−(メチルチオ)−ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(３１１mg、０.６９mmol)のＡＣＮ(６.９mL)懸濁液を１０分間かけて添加した。反応混合物を６５℃で２時間加熱した。一定量のＬＣＭＳ完全な変換を示した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。相を分配し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、Ｎ−(３−(２−ブロモ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(３２０mg、０.５９mmol、８６％収率)を褐色泡状物として得た：LCMS(m/z): 517.1 (MH+), tR = 1.29 min。
【０１２９】
工程３. Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)ピバルアミドの製造：
Ｎ−(３−(２−ブロモ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(３２０mg、０.６２０mmol)、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル(４１７mg、２.４８mmol)、リン酸カリウム(３９５mg、１.８６mmol)のトルエン(５.２mL)および水(１.０mL)中の混合物を窒素で通気した。Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２８mg、０.１２４mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(７０mg、０.２５mmol)を添加し、反応混合物を反応管に密閉し、油浴で１００℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳは１０〜２０％変換を示した。さらにシクロプロピルボロン酸(２１３mg、２.４８mmol)を入れ、反応物をさらに１８時間、１００℃に維持した。一定量のＬＣＭＳは９０％変換を示した。反応混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ(１〜５０％)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(１０７mg、０.２２mmol、３６％収率)を明褐色油状物として得た：LCMS(m/z): 477.2 (MH+), tR = 1.24 min。
【０１３０】
工程４. ２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−フルオロアニリンの製造：
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(１０７mg、０.２２４mmol)のエタノール(２.２mL)溶液を硫酸水溶液(５０％ｖ／ｖ、１.２mL)で処理した。得られた反応混合物を油浴で９０℃で８時間加熱した。一定量のＬＣＭＳは９５％変換を示した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(ｐＨ７に塩基性化)の二相溶液に注意深く添加した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−フルオロアニリン(８６mg、０.２２mmol、９８％収率)を橙色泡状物として得た：LCMS(m/z): 393.1 (MH+), tR = 1.08 min。
【０１３１】
５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロアニリン(XXＸ、スキームＶ、(１ｆ))の製造：
【化３６】
2013529619.tif 000039
工程１. Ｎ−(３−(２−アミノ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)ピバルアミド：
Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)ピバルアミド(XII、４６７mg、０.９８mmol)およびチオウレア(３７４mg、４.９１mmol)のＥｔＯＨ中の混合物を９０℃で４５分間加熱し、ｒｔに冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２５ml)、塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ−ヘプタン(０〜５０％)溶出勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(４８４mg)を黄色固体として得た：LCMS(m/z): 452.2 (MH+), tR = 0.89 min。
【０１３２】
工程２. Ｎ−(３−(２−ブロモ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)ピバルアミド：
臭化銅(II)(２０１mg、０.９０mmol)のＡＣＮ(１０mL)溶液に、０℃で、亜硝酸ｔ−ブチル(１３９mg、１.３５mmol)を添加した。この反応混合物にＮ−(３−(２−アミノ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)ピバルアミド(４８０mg、０.９０mmol)のＡＣＮ(１５mL)中のスラリーを１０分間かけて添加した。反応物を６５℃で２時間加熱し、ＬＣＭＳは一部のみの変化を示した。さらにＡＣＮ(２５ml)および亜硝酸ｔ−ブチル(１３９mg、１.３５mmol)を連続的に添加し、反応混合物を６５℃でさらに２.５時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ−ヘプタン(０〜３０％)で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物(４０５mg、８７％収率)を明黄色固体として得た：LCMS(m/z): 517.0 (MH+), tR = 1.28 min。
【０１３３】
工程３. Ｎ−(５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)ピバルアミド：
Ｎ−(３−(２−ブロモ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)ピバルアミド(４００mg、０.７８mmol)、シクロプロピルボロン酸(２００mg、２.３３mmol)およびリン酸カリウム(９８８mg、４.６５mmol)のトルエン(５mL)および水(０.５０mL)中の混合物をＡｒで通気した。Ｐｄ(ＯＡｃ)２(３４.８mg、０.１５５mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(８７mg、０.３１mmol)を添加し、Ａｒで通気した。反応物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配し、層を分離した。有機部分を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘプタン−ＥｔＯＡｃ(０〜３０％)で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(１４３mg、３９％収率)を灰白色固体として得た：LCMS(m/z): 477.1 (MH+), tR = 1.24 min。
【０１３４】
工程４. ５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロアニリンの製造：
Ｎ−(５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)ピバルアミド(１４３mg、０.３００mmol)のＥｔＯＨ(９ml)溶液をＨ２ＳＯ４水溶液(５０％ｖ／ｖ、３ml)で処理し、反応混合物を８時間加熱還流した。反応混合物をｒｔに冷却し、濃縮し、得られた残渣を氷水(３０ml)に溶解し、固体ＮａＨＣＯ３(６ｇ)で中和し、ＥｔＯＡｃ(２×３０ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し(３０ml)、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、粗製の５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロアニリンを黄色残渣として得て、それをさらに精製せずに使用した：LCMS(m/z): 393.2 (MH+), tR = 1.10 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 - 1.20 (m, 2 H), 1.20 - 1.24 (m, 2 H), 2.30 - 2.43 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H) 6.71 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 2 H) 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。
【０１３５】
出発物質Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(XXXI、スキームＶ、(１ｈ))の製造：
【化３７】
2013529619.tif 000040
工程１. Ｎ−(３−(２−アミノ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド：
表題中間体を、中間体XIIIから、中間体XXIX、工程１の方法に従い製造した：LCMS(m/z): 440.1 (MH+), 481.1 (M+ACN), tR = 0.72 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.86 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 3.02 (m, 2 H), 5.68 (s, 2 H), 6.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz,1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H, 一部溶媒シグナルにより遮蔽), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1 H) 8.51 (br. s., 1 H)。
【０１３６】
工程２. Ｎ−(３−(２−ブロモ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド：
表題中間体を、中間体XIIIから、中間体XXIX、工程２の方法に従い製造した：LCMS(m/z): 503.1 (MH+), tR = 1.11 min。
【０１３７】
工程３. Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド：
表題中間体を、中間体XIIIから、中間体XXIX、工程３の方法に従い製造した：LCMS(m/z): 465.2 (MH+), tR = 1.05 min。
【０１３８】
工程４. Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド：
Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(３０６mg、０.６６mmol)のＤＣＭ(１５ml)溶液に、ｒｔで７０％ｍＣＰＢＡ(３２５mg、１.３２mmol)を添加し、反応物をｒｔで一夜撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、相を分離した。水相をｐＨ５に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(２９８mg、０.６００mmol)を得て、それをさらに精製せずに使用した：LCMS(m/z): 497.2. (MH+), tR = 0.85 min。
【０１３９】
出発物質Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド(XXXII、スキームＶ、(１ｈ))の製造：
【化３８】
2013529619.tif 000041
工程１. Ｎ−(３−(２−アミノ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロフェニル)ピバルアミドの製造：
表題中間体を、中間体XVIIから、中間体XXIX、工程１の方法に従い製造した：LCMS(m/z): 434.2 (MH+), tR = 0.78 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 9 H), 2.51 (s, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 6.28 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 5.48 Hz, 2 H) 8.58 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H)。
【０１４０】
工程２. Ｎ−(３−(２−ブロモ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロフェニル)ピバルアミドの製造：
表題中間体を、上記物質から、中間体XXIX、工程２の方法に従い製造した：LCMS(m/z): 499.1 (MH+), tR = 1.23 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (s, 9 H), 2.55 (s, 3 H), 6.42 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1 H)。
【０１４１】
工程３. Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)ピバルアミドの製造：
表題中間体を、上記物質から、中間体XXIX、工程３の方法に従い製造した：LCMS(m/z): 459.1 (MH+), tR = 1.10 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.31 (m, 4 H), 1.35 (s, 9 H), 2.30 - 2.45 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H) 6.41 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H) 8.23 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)。
【０１４２】
工程４. ２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)アニリンの製造：
表題中間体を、上記物質から、中間体XXIX、工程４の方法に従い製造した：LCMS(m/z): 375.1 (MH+), tR = 0.61 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.30 (m, 4 H), 2.38 - 2.49 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.62 - 2.93 (m, 2 H), 6.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 6.90 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。
【０１４３】
工程５. Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
表題中間体を、２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)アニリンから、中間体IV、工程４に準ずる方法で、塩化１−プロパンスルホニルを使用して製造した：LCMS(m/z): 481.2 (MH+), tR = 1.07 min。
【０１４４】
工程６. Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
表題中間体を、Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドから、中間体XXXI、工程４に準ずる方法で製造した：LCMS(m/z): 513.2 (MH+), tR = 0.87 min。
【０１４５】
出発物質Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)メタンスルホンアミド(XXXIII、スキームＶ、(１ｈ))の製造：
【化３９】
2013529619.tif 000042
工程１. Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)メタンスルホンアミド：
表題中間体を、２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)アニリン(中間体XXXI、工程４)から、中間体IV、工程４に準ずる方法で、塩化メタンスルホニルを使用して製造した：LCMS(m/z): 403.1 (MH+), tR = 1.19 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 - 1.24 (m, 7 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 4 H), 2.32 - 2.42 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 3.19 - 3.32 (m, 2 H), 4.37 (t, J = 4. 9 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。
【０１４６】
工程２. Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)メタンスルホンアミド：
表題中間体を、上記物質から、中間体XXXI、工程４の方法に従い製造した：LCMS(m/z): 485.2 (MH+), tR = 0.74 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 - 1.35 (m, 4 H) 2.32 - 2.47 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 6.94 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 7.46 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.22, 1.17 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=5.48 Hz, 1 H)。
【０１４７】
Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド(XXXIV、スキームＶ、(１ｈ))の製造：
【化４０】
2013529619.tif 000043
工程１. Ｎ−(３−(２−アミノ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２,５−ジクロロフェニル)ピバルアミドの製造：
表題中間体を、Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２,５−ジクロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(中間体XIX)から、中間体XXIX、工程１の方法を使用して製造した：LCMS(m/z): 468 (MH+), tR = 0.92 min。
【０１４８】
工程２. Ｎ−(３−(２−ブロモ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２,５−ジクロロフェニル)ピバルアミドの製造：
表題中間体を、上記Ｎ−(３−(２−アミノ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２,５−ジクロロフェニル)ピバルアミドから、中間体XXIX、工程２の方法を使用して製造した：LCMS(m/z): 533/535 (MH+), tR = 1.34 min。
【０１４９】
工程３. Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)ピバルアミドの製造：
表題中間体を、上記Ｎ−(３−(２−ブロモ−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２,５−ジクロロフェニル)ピバルアミドから、中間体XXIX、工程３の方法を使用して製造した：LCMS(m/z): 493 (MH+), tR = 1.28 min。
【０１５０】
工程４. ２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)アニリンの製造：
表題中間体を、上記Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)ピバルアミドから、中間体XXIX、工程４の方法を使用して製造した：LCMS(m/z): 409 (MH+), tR = 1.13 min。
【０１５１】
工程５. Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
表題中間体を、上記２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)アニリン中間体IV、工程３に準ずる方法で、塩化１−プロパンスルホニルを使用して製造した：LCMS(m/z): 515 (MH+), tR = 1.17 min。
【０１５２】
工程６. Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
表題中間体を、上記Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドから、中間体XXXI、工程４に準ずる方法で製造した：LCMS(m/z): 547 (MH+), tR = 0.96 min。
【０１５３】
出発物質２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−５−フルオロアニリン(XXXV、スキームＩ、(１ｆ))の製造：
【化４１】
2013529619.tif 000044
工程１. Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)ピバルアミドの製造：
Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(XI、４００mg、０.８４mmol)の１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン(ＤＭＰＵ、８４０μL)溶液に、ｒｔでシクロプロパンカルボキサミド(１.４３ｇ、１６.９mmol)を添加した。反応混合物を予熱した１３５℃油浴に４０分間入れ、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ(０〜６０％)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(１７０mg、０.３６５mmol、４３％収率)を得た：LCMS(m/z): 461.2 (MH+), tR = 1.17 min。
【０１５４】
工程２. ２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−５−フルオロアニリンの製造：
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)ピバルアミド(２５４mg、０.５５mmol)のエタノール(５.６mL)溶液を硫酸水溶液(５０％ｖ／ｖ、２.９mL)で処理した。得られた反応混合物を油浴で９０℃で７時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(ｐＨ７に塩基性化)の二相溶液に注意深く添加した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−５−フルオロアニリン(１９１mg、０.４６mmol、８３％収率)を橙色泡状物として得て、それは５〜１０％Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)ピバルアミドを含んだ：LCMS(m/z): 377.1 (MH+), tR = 0.95 min。
【０１５５】
出発物質５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロアニリン(XXXVI、スキームＩ、(１ｆ))の製造：
【化４２】
2013529619.tif 000045
工程１. Ｎ−(５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)ピバルアミドの製造：
Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)−ピバルアミド(XII、７７１mg、１.６２mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(２.７６３mg、３２.５mmol)およびＤＭＰＵ(１.６mL)の混合物を、予熱した油浴で１３５℃で７０分間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、水(３０ml)およびＥｔＯＡｃ(３０ml)に分配し、層を分離した。有機層を連続的に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２０ml)、水(３０ml)、塩水(３０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ−ヘプタン(０〜２５％)で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)ピバルアミド(７７３mg)を泡状物として得た：
LCMS(m/z): 461.2 (MH+), tR = 1.14 min。
【０１５６】
工程２. ５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロアニリンの製造：
Ｎ−(５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)ピバルアミド(７４８mg)およびＨ２ＳＯ４(５０％ｖ／ｖ、６ml)のＥｔＯＨ(１８mL)溶液を一夜還流し、ｒｔに冷却し、濃縮した。得られた残渣を氷水(３０mL)で希釈し、過剰の固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ(２×３０mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水(３０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた粗製の物質をＥｔＯＡｃ−ヘプタン(０〜１００％)で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロアニリン(１５３mg、２工程で２０％)を黄色固体として得た：LCMS(m/z): 377.1 (MH+), tR = 0.98 min。
【０１５７】
出発物質Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(XXXVII、スキームIII、(１ｈ))の製造：
【化４３】
2013529619.tif 000046
工程１. Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
表題中間体を、Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(中間体XIII)から、中間体XXXV、工程１の方法を使用して製造した：LCMS(m/z): 449.2 (MH+), tR = 0.95 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.15 - 1.32 (m, 4 H), 1.87 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.17 - 2.26 (m, 1 H), 3.09 (m, 2 H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 5.1, Hz, 1 H)。
【０１５８】
工程２. Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
表題中間体を、Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドから、中間体XXXI、工程４の方法を使用して製造して、スルホキシドと所望のスルホンの混合物を得た：LCMS(m/z): 465.2 (スルホキシドMH+), tR = 0.72 min; LCMS(m/z): 481.2 (スルホンMH+), tR = 0.80 min。
【０１５９】
出発物質Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド(XXXVIII、スキームIII、(１ｈ))の製造：
【化４４】
2013529619.tif 000047
工程１. Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)フェニル)ピバルアミドの製造：
表題中間体を、Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２−クロロフェニル)ピバルアミド(中間体XVII)から、中間体XXXV、工程１の方法に従い製造した：LCMS(m/z): 443.3 (MH+), tR = 1.07 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 - 1.23 (m, 2 H) 1.24 - 1.31 (m, 2 H) 1.35 (s, 9 H) 1.94 (s, 3 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H) 7.10 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.34 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.45 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.50 (dd, J=8.22, 1.57 Hz, 1 H)。
【０１６０】
工程２. ２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)アニリン：
表題中間体を、上記物質から、中間体XXXV、工程２の方法に従い製造した：LCMS(m/z): 359.1 (MH+), tR = 0.89 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.22 (m, 2 H) 1.23 - 1.30 (m, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 4.14 (s, 2 H) 6.73 - 6.88 (m, 2 H) 7.06 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=5.09 Hz, 1 H)。
【０１６１】
工程３. Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド：
表題中間体を、上記物質から、中間体IV、工程３の方法に従い、塩化１−プロパンスルホニルを使用して製造した：LCMS(m/z): 465.1 (MH+), tR = 0.97 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) 1.14 - 1.32 (m, 4 H) 1.80 - 1.92 (m, 2 H) 1.95 (s, 3 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 3.04 - 3.16 (m, 2 H) 7.13 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 1 H) 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H) 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H)。
【０１６２】
工程４. Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド：
表題中間体を、上記Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドから、中間体XXXI、工程４の方法を使用して製造した：LCMS(m/z): 497.1 (MH+), tR = 0.81 min。
【０１６３】
出発物質Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド(XXXIX、スキームIII、(１ｈ))の製造：
【化４５】
2013529619.tif 000048
工程１. Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)フェニル)ピバルアミドの製造：
本化合物を、Ｎ−(３−(２−ブロモ−２−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)アセチル)−２,５−ジクロロフェニル)ピバルアミド(中間体XVII)から、中間体XXXV、工程１の方法に従い製造した：LCMS(m/z): 477 (MH+), tR = 1.20 min。
【０１６４】
工程２. ２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)アニリンの製造：
本化合物を、上記Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)フェニル)ピバルアミドから、中間体XXXV、工程２の方法に従い製造した：LCMS(m/z): 393 (MH+), tR = 1.02 min。
【０１６５】
工程３. Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
本化合物を、２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)アニリンから、中間体IV、工程４に準ずる方法で、塩化１−プロパンスルホニルを使用して製造した：LCMS(m/z): 499 (MH+), tR = 1.07 min。
【０１６６】
工程４. Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造：
本化合物を、上記Ｎ−(２,５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミドから、中間体XXXI、工程４の方法を使用して製造した：LCMS(m/z): 531 (MH+), tR = 0.89 min。
【０１６７】
実施例１
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルの製造
【化４６】
2013529619.tif 000049
３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロアニリン(XXI、１０４mg、０.２５mmol)、ピリジン(１mL)および塩化メタンスルホニル(０.０７９mL、１.０２mmol)の混合物を１８時間、ｒｔで撹拌し、濃縮し、得られた残渣をＤＭＥ(５ml)および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(５mL)の混合物に懸濁した。二相反応混合物を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)−ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１３１mg、０.２４mmol、９５％)を褐色残渣として得て、それをさらに精製せずに使用した：LCMS(m/z): 487.0 (MH+), tR = 1.20 min。
【０１６８】
Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)−ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１３１mg、０.２６９mmol)を、窒素下、ＤＣＭ(２.７mL)に溶解した。混合物を氷／水浴で０℃に冷却し、６０％ｍＣＰＢＡ(１５５mg、０.５４mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間、０℃で撹拌し、ｒｔに温め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた(得られた水相のｐＨ７〜８)。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１０７mg、０.１９６mmol)を粘性黄色油状物として得て、それを静置により結晶化させた：LCMS(m/z): 519.1 (MH+), tR = 0.94 min。
【０１６９】
Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(３６mg、０.０６９mmol)および１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(Ｘ、１２１mg、０.６９mmol)のＮＭＰ(１mL)溶液を１５分間、ｒｔで撹拌し、１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４０mg、０.０６５mmol、９４％)を黄色油状物として得た：LCMS(m/z): 613.3 (MH+), tR = 0.99 min。
【０１７０】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４０mg、０.０６５mmol)を含む丸底フラスコに、ＴＦＡ：ＤＣＭ１：１溶液(１mL)を添加した。得られた反応物を１０分間、ｒｔで撹拌し、濃縮し、ＴＨＦ(１mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１mL)の混合物に懸濁した。この二相溶液にクロロギ酸メチル(６μL、０.０７２mmol)をＴＨＦ中０.１Ｍ溶液として添加した。二相反応混合物を１５分間、ｒｔで急速に撹拌した。有機層のＬＣＭＳはほとんど変換を示さなかった。さらにクロロギ酸メチル(１５  μL)を添加し、反応混合物をさらに１５分間急速に撹拌した。反応物の一定量のＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。生成物フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルをＴＦＡ塩として得た(１４mg)：
LCMS(m/z): 571.1 (MH+), tR = 0.86 min。
【０１７１】
実施例２
Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造
【化４７】
2013529619.tif 000050
３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロアニリン(XXI、３０mg、０.０７３mmol)のピリジン(０.４mL)溶液に、塩化１−プロパンスルホニル(３３μL、０.２９mmol)を添加した。反応混合物を１８時間、ｒｔで撹拌した。一定量のＬＣＭＳは反応が不完全であることを示した。さらに塩化１−プロパンスルホニル(３２.９μL、０.２９３mmol)を添加した。反応混合物をさらに７２時間、ｒｔ撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(ｐＨ＝８)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調節し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、粗製のＮ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(３９mg、０.０６８mmol)を褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した：LCMS(m/z): 515.1 (MH+), tR = 1.30 min。
【０１７２】
Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(３９mg、０.０７６mmol)をＤＣＭ(２mL)に溶解し、溶液を氷水浴で０℃に冷却した。冷却した反応物にｍＣＰＢＡ(５０％、５２mg、０.１５mmol)を添加し、得られた反応混合物を２０分間、０℃で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させた。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(２５mg、０.０４６mmol、６０％)を粘性黄色残渣として得て、それは静置により結晶化した：LCMS(m/z): 547.0 (MH+), tR = 0.99 min。
【０１７３】
Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(２５mg、０.０４６mmol)のＤＣＭ(０.５mL)およびＥｔＯＨ(０.５mL)溶液に、ナトリウムボロハイドライド(３.５mg、０.０９１mmol)を添加した。得られた反応混合物を、窒素下環境温度で１８時間撹拌した。さらにナトリウムボロハイドライド(１２mg、０.３２mmol)を添加し、反応混合物をさらに１８時間撹拌した。反応物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結および凍結乾燥させて、Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロ−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(２mg)をＴＦＡ塩として得た。LCMS(m/z): 469.1, (MH+), tR = 1.08 min。
【０１７４】
実施例３
１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルチアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルの製造：
【化４８】
2013529619.tif 000051
２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)−ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−フルオロアニリン(XXIX、８６mg、０.２１９mmol)の乾燥ピリジン(４４０μL)溶液を塩化メタンスルホニル(８５μL、１.１mmol)でｒｔで処理し、反応物を３時間撹拌した。一定量のＬＣＭＳはスルホンアミドとスルホンイミドの混合物として９０％変換を示した。反応物をさらに２時間撹拌し、濃縮し、得られた残渣をＤＭＥ(５mL)および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(５mL)に分配した。二相反応混合物を６０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは所望のスルホンアミドへの完全な変換を示した。反応物をｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ−ヘプタン(０〜１００％)溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(５９mg、０.１２mmol、５７％収率)を明褐色結晶性固体として得た：LCMS(m/z): 471.1 (MH+), tR = 1.03 min; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 - 1.34 (m, 4 H) 2.33 - 2.43 (m, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 6.47 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.59 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1 H) 8.31 (d, J = 5.3 Hz, 1 H)。
【０１７５】
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(５８mg、０.１２mmol)のＤＣＭ(１.２mL)溶液を、窒素雰囲気下、６０％ｍＣＰＢＡ(７１mg、０.２５mmol)で処理した。得られた反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)−メタンスルホンアミド(６５mg、０.１２９mmol)を粘性黄色残渣として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した：LCMS(m/z): 503.2 (MH+), tR = 0.81 min。
【０１７６】
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)メタン−スルホンアミド(３２mg、０.０６４mmol)および１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(Ｘ、１１１mg、０.６４mmol)のＮＭＰ(１ml)溶液を１２０℃で１０分間、マイクロ波リアクターで商社した。ＬＣＭＳは完全な変換を示し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルチアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４３mg、０.０６５mmol)を黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した：LCMS(m/z): 597.4 (MH+), tR = 0.88 min。
【０１７７】
１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルチアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)−プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４３mg、０.０７２mmol)を、ＴＦＡのＤＣＭ溶液(５０％ｖ／ｖ、１mL)でｒｔで１０分間処理し、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を二相混合物を形成するＴＨＦ(２mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２mL)に溶解した。クロロギ酸メチル(０.０２８mL、０.３６０mmol)を添加し、得られた反応混合物を１５分間、ｒｔで急速に撹拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示し、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、黄色残渣を得て、それを分取逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルチアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(１２mg、０.０１８mmol)をＴＦＡ塩として得た：LCMS(m/z): 555.2 (MH+), tR = 0.74 min; 1H NMR (300 MHz, 酢酸-d4) δ 1.15-1.27 (m, 2 H) 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3 H) 2.50 - 2.64 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 3.22 - 3.46 (m, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.69 (m, 1 H), 3.89 - 4.12 (m, 1 H) 6.41 (d, J = 5.9 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1 H) 8.21 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。
【０１７８】
実施例４
１−(４−(４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルチアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルの製造
【化４９】
2013529619.tif 000052
５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロアニリン(XXＸ、１１３mg、０.２９mmol)および無水ピリジン(０.２３mL、２.８６mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を塩化メタンスルホニル(０.１８mL、２.２９mmol)で処理し、得られた反応混合物をｒｔで２１時間撹拌した。ＬＣＭＳはスルホンアミドおよび少量のスルホンイミドへの完全な変換を示した。水(１００μL)で反応停止させ、濃縮した。得られた粗製の残渣をＤＭＥ(１５mL)および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(５mL)に懸濁させ、得られた混合物を６０℃で２時間、激しく撹拌しながら加熱した。ＬＣＭＳはスルホンアミドへの完全な変換を示した。反応物をｒｔに冷却し、得られた分配し、層を分離した。有機層を回収し、残った懸濁液を濾過し、回収した固体をＭｅＯＨ(２×１０mL)で洗浄した。濾液をＤＭＥ層と合わせ、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ(３０mL)および０.１Ｎ  リン酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ７.０、３０mL)に分配し、層を分離した。有機部分を塩水(３０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、Ｎ−(５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを黄色残渣(１３４mg)として得て、それをさらに精製せずに使用した：LCMS(m/z): 471.1 (MH+), tR = 1.06 min。
【０１７９】
Ｎ−(５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１３４mg、０.２８mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を７０％ｍＣＰＢＡ(７０mg、０.２８mmol)で、ｒｔで１５分間処理した。反応混合物を０.１Ｎ  リン酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ７、４×２０ml)、塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、Ｎ−(５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルフィニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１２０mg)を黄色残渣として得て、それをさらに精製せずに使用した：LCMS(m/z): 487.1 (MH+), tR = 0.77 min。
【０１８０】
Ｎ−(５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(５０mg、０.１０３mmol)および１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(Ｘ、３９mg、０.２２mmol)のＮＭＰ(１mL)溶液を、１００℃で２時間処理した。反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ(３ml)で希釈し、０.１Ｎ  リン酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ７、３×３mL)で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、塩水(３ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、１−(４−(４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルチアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(６５mg)を黄色泡状物として得て、それをさらに精製せずに次反応に使用した：LCMS(m/z): 597.4 (MH+), tR = 0.91 min。
【０１８１】
１−(４−(４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルチアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(６５mg、０.１０３mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液を濃ＨＣｌ(１００μL)でｒｔで３時間、６０℃で１時間で処理し、ｒｔに冷却し、濃縮乾固した。得られた褐色残渣をＴＨＦ(３mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３mL)に分配した。二相反応混合物をクロロギ酸メチル(８μL、０.１０mmol)で処理し、５分間、ｒｔで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３mL)で抽出した。有機層を塩水(２×３mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた粗製の残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。純粋フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、１−(４−(４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルチアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルをＴＦＡ塩として得た(２３mg)：
LCMS(m/z): 555.1 (MH+), tR = 0.80 min; 1H NMR (300 MHz, 酢酸-d4) δ ppm 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 1.28 - 1.46 (m, 2 H), 2.47 - 2.65 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 3.19 - 3.37 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.64 - 3.76 (m, 1 H), 3.95 (br. s., 1 H), 6.60 - 6.78 (m, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 1 H), 7.68 - 7.80 (m, 1 H), 8.26 - 8.36 (m, 1 H)。
【０１８２】
実施例５
１−(４−(４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルの製造
【化５０】
2013529619.tif 000053
５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロアニリン(XXXVI、１５３mg、０.４１mmol)および無水ピリジン(０.３３mL、４.０７mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を塩化メタンスルホニル(０.２５mL、３.２５mmol)で処理し、得られた反応物をｒｔで一夜撹拌した。ＬＣＭＳはスルホンアミドおよび少量のスルホンイミドへの完全な変換を示した。水(１００μL)で反応停止させ、濃縮した。粗製の残渣をＤＭＥ(１５mL)および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(５mL)に分配し、６０℃で２時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、得られた分配し層を分離した。有機層を回収し、残った懸濁液を濾過し、回収した固体をＭｅＯＨ(２×１０mL)で洗浄した。濾液をＤＭＥ層と合わせ、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ(３０mL)および０.１Ｎ  リン酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ７.０、３０mL)に分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水(３０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、Ｎ−(５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタン−スルホンアミドを黄色残渣(１６６mg)として得て、それをさらに精製せずに使用した：ＬＣＭＳ(ｍ／ｚ)：455.0 (MH+), tR = 0.94 min。
【０１８３】
Ｎ−(５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタン−スルホンアミド(１６６mg、０.３７mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液を７０％ｍＣＰＢＡ(９０mg、０.３７mmol)でｒｔで１０分間処理した。反応混合物を濃縮し、粗製の残渣をＥｔＯＡｃ(３０mL)および０.１Ｎ  リン酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ７、３０mL)に分配した。層を分離し、有機部分を０.１Ｎ  水性リン酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ７.０、２×３０mL)、塩水(３０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、Ｎ−(５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルフィニル)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(１６０mg、９３％収率)を黄色残渣として得て、それをさらに精製せずに使用した：LCMS(m/z): 471.1 (MH+), tR = 0.72 min。
【０１８４】
Ｎ−(５−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルフィニル)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(５０mg、０.１０６mmol)および１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(Ｘ、４１mg、０.２３４mmol)のＮＭＰ(１mL)を１００℃で２時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ(３mL)で希釈し、０.１Ｎ  水性リン酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ７、３×３mL)、塩水(３mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、１−(４−(４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(６３mg)を黄色泡状物として得て、それをさらに精製せずに次反応に使用した：LCMS(m/z): 581.4 (MH+), tR = 0.84 min。
【０１８５】
１−(４−(４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(６３mg、０.１１mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液を濃ＨＣｌ(１００μL)で室温で３時間、６０℃で１時間処理した。反応混合物をｒｔに冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＴＨＦ(３mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３mL)に分配した。二相反応混合物をクロロギ酸メチル(８μL、０.１１mmol)で１０分間、ｒｔで激しく撹拌しながら処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３ml)で抽出し、有機層を塩水(２×３mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製し、純粋フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、１−(４−(４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(メチルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルオキサゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルをＴＦＡ塩として得た(２７mg)：
LCMS(m/z): 539.1 (MH+), tR = 0.72 min; 1H NMR (300 MHz, 酢酸-d4) δ ppm 0.83 - 1.10 (m, 3 H), 1.22 - 1.41 (m, 4 H), 2.30 - 2.48 (m, 1 H), 2.92 - 3.08 (m, 1 H), 3.13 (s, 3 H) 3.17 - 3.33 (m, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.64 - 3.79 (m, 1 H), 7.02 - 7.25 (m, 1 H), 7.45 - 7.57 (m, 1 H), 7.67 - 7.82 (m, 1 H), 8.42 - 8.55 (m, 1 H)。
【０１８６】
実施例６
Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドの製造
【化５１】
2013529619.tif 000054
Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(XXXVII、２０mg、０.０４２mmol)およびメチルアミン(４０％水溶液、１３０μL、４.２mmol)を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣ＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。純粋生成物含有フラクションを回収し、凍結乾燥させて、Ｎ−(３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)オキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(５mg)をＴＦＡ塩として得た：
LCMS(m/z): 432.2 (MH+), tR = 0.68 min; 1H NMR (300 MHz, 酢酸-d4) δ ppm 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.23 - 1.41 (m, 4 H), 1.75 - 1.93 (m, 2 H), 2.32 - 2.50 (m, 1 H), 2.62 (br. s., 3 H), 3.06 - 3.25 (m, 2 H), 7.07 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 6.30 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 6.5 Hz, 1 H)。
【０１８７】
実施例７
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−クロロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチルの製造
【化５２】
2013529619.tif 000055
Ｎ−(３−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−(２−クロロピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−２−クロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド(XXVI、３０mg、０.０６２mmol)、ＤＩＥＡ(０.０１７mL、０.０９６mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(１３mg、０.１２mmol)および１−アミノプロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(Ｘ、１１mg、０.０６２mmol)をＮＭＰ(１mL)中で混合した。反応混合物を９０℃で３日間加熱し、室温に冷却し、水で希釈した。１Ｎ  ＨＣｌで水をｐＨ５に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−クロロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(LCMS(m/z): 623.3 (MH+), tR = 1.05 min)を黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０１８８】
１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−クロロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルをＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、２mL)に溶解し、ｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、(Ｓ)−Ｎ−(３−(５−(２−(２−アミノプロピルアミノ)ピリミジン−４−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−イル)−２−クロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミドを黄色固体(LCMS(m/z): 523.2 (MH+), tR = 0.77 min)として得た。この物質をＴＨＦ(１.０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１.０mL)に溶解し、混合物を氷浴で冷却し、クロロギ酸メチル(５μL、０.０６２mmol)を添加した。反応物を室温に温め、一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水層を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５にし、さらに２回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。純粋生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、所望の１−(４−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−クロロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)チアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル(６mg)をＴＦＡ塩として得た：
LCMS(m/z): 581.2 (MH+), tR = 0.91 min; 1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ ppm 1.00 (t, J=7.24 Hz, 3 H), 1.19 (d, J=6.26 Hz, 3 H), 1.53 (s, 9 H), 1.77 - 1.93 (m, 2 H), 3.06 - 3.40 (m, 3 H), 3.46 - 3.76 (m, 4 H), 4.00 (br. s., 1 H), 6.41 (br. s., 1 H), 7.38 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=6.26 Hz, 1 H)。
【０１８９】
次の表Ｉ(実施例８−６７)は、適当な出発物質を使用して、上記実施例１〜７に記載の方法により製造した化合物を提供する。
【表２】
2013529619.tif 000056
【表３】
2013529619.tif 000057
【表４】
2013529619.tif 000058
【表５】
2013529619.tif 000059
【表６】
2013529619.tif 000060
【表７】
2013529619.tif 000061
【表８】
2013529619.tif 000062
【表９】
2013529619.tif 000063
【表１０】
2013529619.tif 000064
【表１１】
2013529619.tif 000065
【表１２】
2013529619.tif 000066
【表１３】
2013529619.tif 000067
【０１９０】
表IIに記載する化合物は、適当な出発物質を使用して、上記方法により製造できる。
【表１４】
2013529619.tif 000068
【表１５】
2013529619.tif 000069
【０１９１】
薬理学的データ
本発明の化合物の有用性は、次のアッセイの１個以上で観察されるデータにより支持される。
Ｒａｆ／Ｍｅｋ増幅発光近接均質アッセイ(Alpha Screen)
緩衝液
アッセイ緩衝液：５０mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、１５mM  ＭｇＣｌ２、０.０１％ウシ  血清アルブミン(ＢＳＡ)、１mM  ジチオスレイトール(ＤＴＴ)
停止緩衝液：６０mM  エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、０.０１％Ｔｗｅｅｎ(登録商標)２０
ビーズ緩衝液：５０mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、０.０１％Ｔｗｅｅｎ(登録商標)２０
【０１９２】
材料
ｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)、活性
ビオチニル化Ｍｅｋ、キナーゼ死滅
Alpha Screen検出キット(PerkinElmerTM, #6760617Rから入手可能)
抗ホスホ−ＭＥＫ１／２(Cell Signaling Technology, Inc. #9121から入手可能)
３８４ウェルアッセイプレート(White Greiner(登録商標)プレート、#781207)
【０１９３】
アッセイ条件
ｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)  約４pM
ｃ−Ｒａｆ  約４nM
ビオチニル化Ｍｅｋ、キナーゼ死滅  約１０nM
ＡＴＰ  １０μM
化合物とのプレインキュベーション時間６０分間、室温
反応時間１時間または３時間、室温
【０１９４】
アッセイプロトコール
Ｒａｆおよびキナーゼ死滅ビオチニル化Ｍｅｋを、アッセイ緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、１５mM  ＭｇＣｌ２、０.０１％ＢＳＡおよび１mM  ＤＴＴ)中、最終濃度の２倍で合わせ、１００％ＤＭＳＯで希釈した０.５μlの４０倍ｒａｆキナーゼ阻害剤試験化合物を含むアッセイプレート(Greiner白色３８４ウェルアッセイプレート#781207)に１０μl／ウェルで分配した。プレートを、６０分間、室温でインキュベートした。
【０１９５】
Ｒａｆキナーゼ活性反応を、アッセイ緩衝液で希釈した２倍のＡＴＰを１０μL／ウェルで添加することにより開始させた。３時間(ｂＲａｆ(Ｖ６００Ｅ))または１時間(ｃ−Ｒａｆ)後、反応を１０μLの停止試薬(６０mM  ＥＤＴＡ)添加により停止させた。リン酸化生成物をウサギ抗ｐ−ＭＥＫ(Cell Signaling, #9121)抗体およびAlpha Screen IgG(プロテインＡ)検出キット(PerkinElmer #6760617R)を使用して、３０μL／ウェルのビーズ緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.５、０.０１％Ｔｗｅｅｎ２０)中抗体混合物(１：２０００希釈)および検出ビーズ(両方のビーズについて１：２０００希釈)の添加により測定した。添加は、ビーズを光から保護するために暗条件下で行った。蓋をプレートの上に置き、１時間、室温でインキュベートし、発光をPerkinElmer Envision装置で読んだ。各化合物の５０％阻害濃度(ＩＣ５０)を、XL Fitデータ解析ソフトウェアを使用して非線形回帰で計算した。
【０１９６】
Ｒａｆ／Ｍｅｋ増幅発光近接均質アッセイにおける本発明の化合物の各変異ｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)ＩＣ５０データを次の表IIIに示す：
【表１６】
2013529619.tif 000070
【表１７】
2013529619.tif 000071
【表１８】
2013529619.tif 000072
【表１９】
2013529619.tif 000073
【表２０】
2013529619.tif 000074
【表２１】
2013529619.tif 000075
【表２２】
2013529619.tif 000076
【表２３】
2013529619.tif 000077
【表２４】
2013529619.tif 000078
【表２５】
2013529619.tif 000079
【表２６】
2013529619.tif 000080
【０１９７】
ここに記載する実施例および態様は説明の目的のためだけであり、それに照らした種々の改変および変更が当業者に示唆され、本出願の精神および範囲および添付する特許請求の範囲にそれらが含まれることが理解されるべきである。ここに引用するすべての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用により本明細書に包含させる。
【手続補正書】
【提出日】平成25年2月25日(2013.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2013529619.tif 000086
〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＣ１−６−アルキル、Ｃ３−８分枝アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび場合により置換されていてよいアリールから選択され；
Ｒ２はＲ１１で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３はＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；
Ｒ１１はＨおよび場合により置換されていてよいアミノから選択され；
Ｒ１２はハロゲンおよびＨであり；
Ｒ１３はＮＨＳＯ２アルキルであり；
Ｒ１５はハロゲン、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(Ｉ)：
【化２】
2013529619.tif 000087
〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＣ３−６分枝アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され；
Ｒ２はＲ１１で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３はＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；
Ｒ１１はＨ、アミノおよびＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＯＣＨ３から選択され；
Ｒ１２はハロゲンであり；
Ｒ１３はＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５はハロゲン、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式(Ｉ)：
【化３】
2013529619.tif 000088
〔式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１はＣ３−６分枝アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され；
Ｒ２はＲ１１で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ３はＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；
Ｒ１１はＨ、ＮＨ(ＣＨ２)１−２−ＣＮおよびアミノから選択され；
Ｒ１２はハロゲンであり；
Ｒ１３はＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５はハロゲン、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがＯまたはＳであり；
Ｒ１がｔ−ブチル、シクロ−プロピルおよび置換フェニルから選択され；
Ｒ２がＲ１１で置換されているピリミジニルであり；
Ｒ３がＲ１２、Ｒ１３およびＲ１５で置換されているフェニルから選択され；
Ｒ１１がＮＨ２であり；
Ｒ１２がＣｌまたはＦであり；
Ｒ１３がＮＨＳＯ２−Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ１５がＦ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＨおよびＣｌから選択される、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＳである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がシクロプロピルであり；
Ｒ１５がＣｌまたはＦである、
請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピルチアゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド；１−(４−(４−(５−クロロ−２−フルオロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルチアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；Ｎ−(２，５−ジクロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)フェニル)プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピルチアゾール−４−イル)−２，５−ジクロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド；
１−(４−(４−(２−クロロ−５−フルオロ−３−(プロピルスルホンアミド)フェニル)−２−シクロプロピルチアゾール−５−イル)ピリミジン−２−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバミン酸(Ｓ)−メチル；
Ｎ−(２−クロロ−３−(２−シクロプロピル−５−(２−(メチルアミノ)ピリミジン−４−イル)チアゾール−４−イル)−５−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド；Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル)−５−クロロ−２−フルオロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド；および
Ｎ−(３−(５−(２−アミノピリミジン−４−イル)−２−シクロプロピルオキサゾール−４−イル)−２，５−ジクロロフェニル)プロパン−１−スルホンアミド。
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物および希釈剤、担体または添加物を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
さらに付加的治療剤を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
癌の処置のための、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
該癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項１１に記載の癌の処置のための化合物。
【請求項１３】
癌の処置のための、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
付加的治療剤と組み合わせて使用する、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
付加的治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
付加的治療剤が異なるＲａｆキナーゼ阻害剤またはＭＥＫ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、ＣＤＫ９、ＰＡＫ、タンパク質キナーゼＣ、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰＫキナーゼまたはＥＲＫの阻害剤である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
付加的治療剤を対象に本化合物と同時に投与する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｒａｆキナーゼが仲介する状態の処置のための、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｒａｆキナーゼが変異体ｂ−Ｒａｆキナーゼである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
変異体ｂ−Ｒａｆキナーゼがｂ−Ｒａｆ(Ｖ６００Ｅ)である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2013529619.tif 000089
2013529619.tif 000090
2013529619.tif 000091
2013529619.tif 000092
2013529619.tif 000093