(57)【要約】  レボカルニチン及びドベシレートを含む医薬組成物。血清クレアチニン及び／又は尿素窒素のレベルを調節するための、並びに例えば、原発性、続発性の腎炎、腎病変、腎機能不全、腎炎症候群、さらに腎不全、尿毒症を含むがこれらに限定されない、腎機能に影響を及ぼす関連疾患、並びに腎機能に影響を及ぼす関連疾患及び／若しくは障害によって誘発される合併症、例えば、心血管疾患、糖尿病等の疾患及び／若しくは障害を治療並びに／又は予防するための、前記医薬組成物の使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボカルニチン及びドベシレートを含む医薬組成物。
【請求項２】
レボカルニチン及びドベシレートと薬学的に許容される賦形剤とからなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
レボカルニチンが、レボカルニチンの酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ニコチン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、フェニル酢酸塩、ステアリン酸塩、メタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩、酒石酸塩等、レボカルニチンの塩基付加塩、例えば、ピリジン塩、アンモニウム塩、ピペラジン塩、ジエチルアミン塩、ナイアシンアミド塩、ギ酸塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、桂皮酸塩、メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリス（メチロール）アミノメタン塩等、及びレボカルニチン分子内塩から選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ドベシレートが、ドベシレートのピリジン塩、アンモニウム塩、ピペラジン塩、ジエチルアミン塩、ナイアシンアミド塩、ギ酸塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、桂皮酸塩、メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリス（メチロール）アミノメタン塩等からなる群から選択され、好ましくは、ドベシレートのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩及びリチウム塩から選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
血清クレアチニン及び／又は血中尿素窒素のレベルを調節するための医薬の調製におけるレボカルニチン及びドベシレートの使用。
【請求項６】
例えば、種々の原発性及び続発性の腎炎、腎病変、腎機能不全、腎炎症候群、さらに腎不全及び尿毒症を含むがこれらに限定されない、腎機能に影響する疾患及び／若しくは障害、並びに腎機能に影響する疾患及び／若しくは障害によって誘発される合併症、例えば、心血管疾患、糖尿病等を治療並びに／又は予防するための医薬の調製におけるレボカルニチン及びドベシレートの使用。
【請求項７】
レボカルニチンが、レボカルニチンの酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、ニコチン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、フェニル酢酸塩、ステアリン酸塩、メタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩、酒石酸塩等、レボカルニチンの塩基付加塩、例えば、ピリジン塩、アンモニウム塩、ピペラジン塩、ジエチルアミン塩、ナイアシンアミド塩、ギ酸塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、桂皮酸塩、メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリス（メチロール）アミノメタン塩等、及びレボカルニチン分子内塩から選択される、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項８】
ドベシレートが、ドベシレートのピリジン塩、アンモニウム塩、ピペラジン塩、ジエチルアミン塩、ナイアシンアミド塩、ギ酸塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、桂皮酸塩、メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリス（メチロール）アミノメタン塩等からなる群から選択され、好ましくは、ドベシレートのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩及びリチウム塩から選択される、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項９】
医薬が、注射剤、又は経口投与のための剤形、例えば、錠剤、カプセル剤若しくは経口液剤に製剤化される、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項１０】
血清クレアチニン（Ｓｃｒ）及び／又は血中尿素窒素（ＢＵＮ）のレベルを調節するための方法であって、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【請求項１１】
腎機能に影響する疾患を治療及び／又は予防するための方法であって、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
【請求項１２】
腎機能に影響する疾患が、原発性及び続発性の腎炎、腎病変、腎機能不全、腎炎症候群、腎不全、尿毒症、並びに腎機能に影響する疾患によって誘発される合併症、例えば、心血管疾患、糖尿病等から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
腎機能に影響する疾患が、慢性腎不全である、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レボカルニチン及びドベシレートを含む医薬組成物に関する。また、本発明は、血清クレアチニン（Ｓｃｒ）及び／又は血中尿素窒素（ＢＵＮ）のレベルを、当該医薬組成物を使用して調節するための方法にも関する。さらに、本発明は、例えば、種々の原発性及び続発性の腎炎、腎病変、腎機能不全、腎炎症候群、さらに腎不全及び尿毒症を含むがこれらに限定されない、腎機能に影響する疾患及び／若しくは障害、並びに腎機能に影響する疾患及び／若しくは障害によって誘発される合併症、例えば、心血管疾患、糖尿病等を治療並びに／又は予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レボカルニチンの化学名は、（Ｒ）−３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−プロパンアミニウムヒドロキシドであり、レボカルニチンの構造は、以下の式により示される。
【化１】
2013529654.tif 000002
【０００３】
レボカルニチンは、脂肪酸の代謝に必須の補助因子として生物中に広く存在する特別なアミノ酸のクラスである。レボカルニチンは、脂肪酸がβ−酸化を経てトリカルボン酸回路に入るのを促して、エネルギーを発生させ、したがって、心筋虚血の改善及び肝臓の保護において役割を果たすことができる。現在のところ、レボカルニチンは臨床的に、疾患、例えば、血液透析の維持に関連する合併症、心血管疾患、糖尿病等のためのアジュバント治療として主として使用されている。
【０００４】
最近の研究により、レボカルニチンは、代謝疾患、心血管疾患、神経系疾患、肝臓疾患及び腎臓疾患と相関することが示されている（Ｙａｎｈｏｎｇ  ＱＩＡＯら、Ｌｅｖｏｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｚｈｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ、２００８年４月、２２巻２号、１５１〜１５３頁；Ｙｏｎｇｘｕ  ＳＵＮら、Ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｌｅｖｏｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００７年、７巻、１１号、１７５０〜１７５３頁）。レボカルニチンは主として腎臓において代謝されるので、腎臓疾患及び腎臓疾患の臨床療法は、ヒト体内のレボカルニチンレベルに対して重要な影響を及ぼす。レボカルニチンの欠乏は、多くの疾患と直接関連がある。レボカルニチンがヒト体内で欠乏すると、臨床症状、例えば、低血圧、貧血、筋無力症及び疲労等が、透析の間にしばしば発生する恐れがある。レボカルニチンの補充は、慢性腎不全患者の貧血を改善するのみならず、また、血清のコレステロール、トリグリセリド、低密度リポタンパク質のレベルを顕著に低下させ、高密度リポタンパク質レベルを増加させ、脂質代謝、心筋機能、栄養状態を改善し、骨格筋症状等を和らげることもでき、したがって、目覚しい臨床的な重要性を有する。
【０００５】
動物研究により、レボカルニチンは、血清クレアチニン（Ｓｃｒ）及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）を低下させることができることが示されている（Ｄｅｘｕａｎ  ＷＡＮＧ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｅｖｏｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ｏｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｉｓｃｈｅｍｉｃ／Ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  Ｒａｔｓ、ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＣＨＩＮＥＳＥ  ＭＩＣＲＯＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮ、２００９年４月、１３巻、２号、１０５〜１０７頁）。したがって、レボカルニチンは、虚血性／再灌流性のラットにおいて、腎機能をある程度保護することができる。さらに、レボカルニチンは、腎臓組織中のマロンアルデヒド（ＭＤＡ）の含有量を低下させ、還元型グルタチオン（ＧＳＨ）の含有量を増加させることもでき、したがって、レボカルニチンの機構は、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）活性の増強及び腎臓の過酸化の程度の減少による酸素フリーラジカルからの保護と関連がある。
【０００６】
ドベシレートの化学名は、２，５−ジヒドロキシベンゼンスルホネートであり、ドベシレートの構造は以下の通りである。
【化２】
2013529654.tif 000003
［式中、Ｍは、ｘ価のカチオンである］。
【０００７】
ドベシレートは、微小循環を改善するための医薬である。ドベシレートは、毛細血管の透過性及び脆弱性を低下させ、血小板凝集を抑制し、血液粘度を減少させ、ヘモグロビンの柔軟性を増強し、リンパ液の回復を改善することができる。現在のところ、ドベシレートは臨床的に、慢性の器質的疾患（例えば、高血圧、動脈硬化及び肝硬変）と関連がある微小血管障害、網膜症、糸球体硬化、静脈瘤症候群及び微小循環障害等の治療に主として有用である。
【０００８】
近年のより多くの包括的研究により、ドベシレートは、血管内皮の損傷及びアポトーシスを軽減し、基底膜コラーゲンの合成を抑制し、毛細血管基底膜が肥厚するのを阻止することができるのみならず、また、コレステロールレベル、全血及び血漿の粘度を減少させることもでき、ＩＶ型コラーゲンの発現を抑制することによって、細胞外マトリックスの付着を低下させ、腎臓の損傷を直接軽減し、腎機能を改善することもできることが見出されている（Ｘｉｎｇｈｕａ  ＣＨＥＮら、Ｔｈｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｄｏｂｅｓｉｌａｔｅ、ＴＨＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ、２００７年、２３巻、４号、５９３〜５９５頁）。したがってまた、最近になって、ドベシレートは、腎臓疾患、慢性静脈機能不全、血栓性疾患及びいくつかの心臓疾患等の治療においても臨床的に使用されるようになった。
【０００９】
動物研究により、ドベシレート、例えば、カルシウムドベシレートは、Ｓｃｒ及びＢＵＮのレベルを減少させることによって、腎機能を改善し、腎臓皮質のホモジネート中のトロンボキサンＡｚの含有量を顕著に低下させ、残余の腎臓組織の病理学的変化を際立って軽減し、それによって、糸球体線維症及び慢性腎不全の進行を遅らせることができることが示されている（Ｄａｎ  ＷＡＮＧ、「Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｄｏｂｅｓｉｌａｔｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｖａｓｏ−ａｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｏｆ  ｒａｔｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｍｏｄｅｌ」、ＣＨＩＮＡ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ、２００５年、１６巻、１１号、８２１〜８２３頁）。
【００１０】
Ｓｃｒ及びＢＵＮは、窒素含有有機物質のｉｎ  ｖｉｖｏにおける代謝の最終産物であり、Ｓｃｒ及びＢＵＮのレベルは、腎機能の主要な指標である。腎機能が正常な場合には、これらの低分子は、糸球体からろ過され除かれ、一方、腎機能が異常な場合には、糸球体のろ過率が減少するので、Ｓｃｒ及びＢＵＮの排泄が低下する。糸球体のろ過率が、正常値の１／２〜１／３の範囲まで減少すると、血液中のＳｃｒ及びＢＵＮの濃度が徐々に増加し、腎臓疾患の発症に最終的に至る。
【００１１】
例えば、種々の原発性及び続発性の腎炎、腎病変、腎機能不全、腎炎症候群、さらに腎不全及び尿毒症を含むがこれらに限定されない、いくつかの腎機能に影響する疾患及び／又は障害並びに腎機能に影響する疾患によって誘発される合併症、例えば、心血管疾患、糖尿病等は、Ｓｃｒ及び／又はＢＵＮのレベルを増加させる場合がある。医薬が、Ｓｃｒ及び／又はＢＵＮのレベルを低下させることができる場合、医薬が特定の程度まで、腎機能を改善し、疾患の重症度を軽減し、それによって、疾患及び／又は障害をある程度治療及び／又は予防することができる。
【００１２】
慢性腎不全（ＣＲＦ）は、腎臓疾患の中でも一般的な疾患である。中国では統計的に、毎年１，０００，０００人当たり９０〜１００人が腎不全の相に入る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、Ｓｃｒ及び／又はＢＵＮのレベルを有効に調節することが可能であり、その結果、腎機能に影響する上記に言及した疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防に有用となる医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様では、本発明は、レボカルニチン及びドベシレートを含む医薬組成物に関する。
【００１５】
別の態様では、本発明は特に、レボカルニチン及びドベシレートと薬学的に許容される賦形剤とからなる医薬組成物に関する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、血清クレアチニン（Ｓｃｒ）及び／又は血中尿素窒素（ＢＵＮ）のレベルを調節するための方法に関し、当該方法は、本発明による医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【００１７】
別の態様では、本発明は、例えば、種々の原発性及び続発性の腎炎、腎病変、腎機能不全、腎炎症候群を、さらに腎不全及び尿毒症を含むがこれらに限定されない、腎機能に影響する疾患、並びに腎機能に影響する疾患及び／若しくは障害によって誘発される合併症、例えば、心血管疾患、糖尿病等を治療並びに／又は予防するための方法に関し、当該方法は、本発明による医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【００１８】
別の態様では、本発明は特に、慢性腎不全を治療及び／又は予防するための方法に関し、当該方法は、本発明による医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【００１９】
別の態様では、本発明は、例えば、種々の原発性及び続発性の腎炎、腎病変、腎機能不全、腎炎症候群を、さらに腎不全及び尿毒症を含むがこれらに限定されない、腎機能に影響する疾患、並びに腎機能に影響する疾患及び／若しくは障害に誘発される合併症、例えば、心血管疾患、糖尿病等を治療並びに／又は予防するための医薬の調製におけるレボカルニチン及びドベシレートの使用に関する。
【００２０】
別の態様では、本発明は特に、慢性腎不全を治療及び／又は予防するための医薬の調製におけるレボカルニチン及びドベシレートの使用に関する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、レボカルニチン及びドベシレートを含む医薬製剤に関する。
【００２２】
別の態様では、本発明は特に、レボカルニチン及びドベシレートと薬学的に許容される賦形剤とからなる医薬製剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
驚くべきことに、本発明者らは、レボカルニチンとドベシレートとを併用すると、相乗効果が得られることを見出すに至った。
【００２４】
したがって、一態様では、本発明は、レボカルニチン及びドベシレートを含む医薬組成物に関する。
【００２５】
別の態様では、本発明は特に、レボカルニチン及びドベシレートと薬学的に許容される賦形剤とからなる医薬組成物に関する。
【００２６】
別の態様では、本発明による医薬組成物は、血清クレアチニン及び／又は血中尿素窒素のレベルを調節するのに有用である。
【００２７】
したがって、別の態様ではさらに、本発明は、血清クレアチニン（Ｓｃｒ）及び／又は血中尿素窒素（ＢＵＮ）のレベルを調節するための方法にも関し、当該方法は、本発明による医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【００２８】
別の態様ではさらに、本発明は、例えば、種々の原発性及び続発性の腎炎、腎病変、腎機能不全、腎炎症候群を、さらに腎不全及び尿毒症を含むがこれらに限定されない、腎機能に影響する疾患、並びに腎機能に影響する疾患及び／若しくは障害によって誘発される合併症、例えば、心血管疾患、糖尿病等を治療並びに／又は予防するための方法にも関し、当該方法は、本発明による医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【００２９】
別の態様では、本発明は特に、腎不全を治療及び／又は予防するための方法に関し、当該方法は、本発明による医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【００３０】
別の態様では、本発明は特に、慢性腎不全を治療及び／又は予防するための方法に関し、当該方法は、本発明による医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【００３１】
別の態様では、本発明は特に、原発性腎炎を治療及び／又は予防するための方法に関し、当該方法は、本発明による医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【００３２】
別の態様では、本発明は特に、続発性腎炎を治療及び／又は予防するための方法に関し、当該方法は、本発明による医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【００３３】
別の態様では、本発明は特に、腎病変を治療及び／又は予防するための方法に関し、当該方法は、本発明による医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【００３４】
別の態様では、本発明は特に、腎炎症候群を治療及び／又は予防するための方法に関し、当該方法は、本発明による医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【００３５】
別の態様では、本発明は特に、腎不全を治療及び／又は予防するための方法に関し、当該方法は、本発明による医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【００３６】
別の態様では、本発明は特に、尿毒症を治療及び／又は予防するための方法に関し、当該方法は、本発明による医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【００３７】
別の態様では、本発明は特に、腎機能に影響する疾患によって誘発される合併症（例えば、心血管疾患、糖尿病等）を治療及び／又は予防するための方法に関し、当該方法は、本発明による医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。
【００３８】
別の態様では、本発明は、例えば、種々の原発性及び続発性の腎炎、腎病変、腎機能不全、腎炎症候群を、さらに腎不全及び尿毒症を含むがこれらに限定されない、腎機能に影響する疾患、並びに腎機能に影響する疾患及び／若しくは障害によって誘発される合併症、例えば、心血管疾患、糖尿病等を治療並びに／又は予防するための医薬の調製におけるレボカルニチン及びドベシレートの使用に関する。
【００３９】
別の態様では、本発明は特に、慢性腎不全を治療及び／又は予防するための医薬の調製におけるレボカルニチン及びドベシレートの使用に関する。
【００４０】
別の態様では、本発明は、レボカルニチン及びドベシレートを含む医薬製剤に関する。
【００４１】
別の態様では、本発明は特に、レボカルニチン及びドベシレートと薬学的に許容される賦形剤とからなる医薬製剤に関する。
【００４２】
本明細書で使用する場合には、レボカルニチンは、（Ｒ）−３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−１−プロパンアミニウムヒドロキシドの化学構造を有する。本発明の目的では、レボカルニチンという用語は、レボカルニチン及びその薬学的に許容される塩を含む。１つの特定の実施形態では、レボカルニチンは、レボカルニチンと薬学的に許容される酸又は塩基とにより形成された薬学的に許容される塩である。１つの特定の実施形態では、レボカルニチンは、分子内塩の形態で提示される。
【００４３】
本明細書で使用する場合には、ドベシレートは、ドベシレートの種々の薬学的に許容される塩を含む。１つの特定の実施形態では、ドベシレートは、ドベシレートとアルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオンとにより形成された塩である。１つの特定の実施形態では、ドベシレートは、カルシウムドベシレートである。
【００４４】
本明細書で使用する場合には、用語「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。そのような酸付加塩として、薬学的に許容される有機酸又は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、ニコチン酸、コハク酸、シュウ酸、リン酸、マロン酸、サリチル酸、フェニル酢酸、ステアリン酸、メタンスルホン酸、ピクリン酸、酒石酸等を用いて形成された塩が挙げられる。そのような塩基付加塩として、薬学的に許容される有機塩基又は無機塩基を用いて形成された塩、例えば、ピリジン、アンモニウム、ピペラジン、ジエチルアミン、ナイアシンアミド、ギ酸、アルカリ金属、アルカリ土類金属、桂皮酸、メチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン及びトリス（メチロール）アミノメタンの塩等が挙げられる。無機塩基を用いて形成された塩は、好ましくは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩及びリチウム塩である。その他の薬学的に許容される塩は、当業者に公知である。
【００４５】
用語「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的に許容される物質、組成物又は担体、例えば、液体又は固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は被包物質を意味する。それぞれの構成成分が、「薬学的に許容でき」なければならず、このことは、それぞれの構成成分が医薬製剤のその他の構成成分に適合することを意味する。また、薬学的に許容される賦形剤は、ヒト又は動物の臓器又は組織と接触するのに適しており、過度の毒性、刺激、アナフィラキシー、免疫原性又は任意のその他の問題若しくは合併症のいずれも起こさず、合理的な利益／リスクの比にも相応しなければならない。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１版；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ、２００５年；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、５版；Ｒｏｗｅら編、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５年；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、３版；Ａｓｈ及びＡｓｈ編、Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７年；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、Ｇｉｂｓｏｎ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ、２００４年を参照されたい）。
【００４６】
本明細書で使用する場合には、用語「相乗効果」又は「相乗的に」は、組合せの効果が、それぞれの個々の構成成分単独の効果の和よりも優れていることを意味する。特に、用語「相乗効果」又は「相乗的に」は、本発明によるレボカルニチンとドベシレートとの組合せが、本発明に従う疾患及び／又は障害の予防及び／又は治療のために、これら２つの構成成分を単独で使用して得られる効果よりも良好な効果を示すことを意味する。
【００４７】
当業者であれば分かるであろうが、本発明による医薬組成物として、レボカルニチン及びドベシレートを、同じ又は異なる投与経路のために製剤化することができる。同様に、レボカルニチン及びドベシレートを、同じ剤形中に製剤化しても、又は異なる剤形中に製剤化してもよい。当業者であれば分かるであろうが、本発明によるレボカルニチン及びドベシレートを、投与間隔が組合せ投与の効果を喪失させない限り、同時、連続的又は断続的に投与することができる。
【００４８】
１つの特定の実施形態では、本発明の医薬組成物として、レボカルニチン及びドベシレートを、同じ投与経路、好ましくは、経口投与により投与する。１つの特定の実施形態では、本発明の医薬組成物として、レボカルニチン及びドベシレートを、同じ剤形、例えば、注射剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤及び経口液剤、好ましくは、錠剤に製剤化する。１つの特定の実施形態では、本発明の医薬組成物として、レボカルニチン及びドベシレートを同時に投与する。
【００４９】
１つの特定の実施形態では、本発明は、レボカルニチン及びドベシレートを含む医薬製剤を提供する。１つの特定の実施形態では、本発明は、レボカルニチン及びドベシレートと薬学的に許容される賦形剤とからなる医薬製剤を提供する。１つの特定の実施形態では、医薬製剤は、カプセル剤の形態である。１つの特定の実施形態では、医薬製剤は、錠剤の形態である。１つの特定の実施形態では、医薬製剤は、経口液剤の形態である。１つの特定の実施形態では、医薬製剤は、注射剤の形態である。
【００５０】
１つの特定の実施形態では、本発明の医薬組成物又は医薬製剤中では、レボカルニチン対ドベシレートの質量比は、約１：１０〜約１０：１である。１つの特定の実施形態では、本発明の医薬組成物又は医薬製剤中では、レボカルニチン対ドベシレートの質量比は、約１：１０、１：６、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、６：１又は１０：１である。１つの特定の実施形態では、本発明の医薬組成物又は医薬製剤中では、レボカルニチン対ドベシレートの質量比は、約１：３〜約３：１である。１つの特定の実施形態では、本発明の医薬組成物又は医薬製剤中では、レボカルニチン対ドベシレートの質量比は、約１：２〜約２：１である。１つの特定の実施形態では、本発明の医薬組成物又は医薬製剤中では、レボカルニチン対ドベシレートの質量比は、約１：１．２５、約１：１．５、約１：１．７５、約１．２５：１、約１．５：１又は約１．７５：１である。１つの特定の実施形態では、本発明の医薬組成物又は医薬製剤中では、レボカルニチン対ドベシレートの質量比は、約１：１である。
【００５１】
したがって、本発明による方法又は使用の１つの特定の実施形態では、レボカルニチン対ドベシレートの量比（質量比）は、約１：１０〜約１０：１である。本発明の方法又は使用の１つの特定の実施形態では、レボカルニチン対ドベシレートの量比（質量比）は、約１：１０、１：６、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、６：１又は１０：１である。本発明による方法又は使用の１つの特定の実施形態では、レボカルニチン対ドベシレートの量比（質量比）は、約１：３〜約３：１である。本発明による方法又は使用の１つの特定の実施形態では、レボカルニチン対ドベシレートの量比（質量比）は、約１：２〜約２：１である。本発明による方法又は使用の１つの特定の実施形態では、レボカルニチン対ドベシレートの量比（質量比）は、約１：１．２５、約１：１．５、約１：１．７５、約１．２５：１、約１．５：１又は約１．７５：１である。本発明による方法又は使用の１つの特定の実施形態では、レボカルニチン対ドベシレートの量比（質量比）は、約１：１である。
【００５２】
当業者であれば、本開示に基づいて、公知の要因、例えば、治療しようとする患者の年齢、健康状態及び体重、疾患の進行、併用療法のその他のタイプ、治療頻度、並びに所望の効果に従って、投与量を加減することができるであろうことを当業者は理解するであろう。例えば、本明細書に記載する疾患及び／又は障害を治療及び／又は予防するために、本発明による組成物又は製剤として、レボカルニチンの投与量は、０．２５ｇ／日〜４ｇ／日、好ましくは、０．５ｇ／日〜１ｇ／日であり得、ドベシレートの投与量は、０．２５ｇ／日〜３ｇ／日、好ましくは、０．７５ｇ／日〜１ｇ／日である。
【００５３】
以下、本発明を、以下の実施例により、より具体的に説明する。しかし、本発明の範囲は実施例に限定されないことを理解すべきである。
【実施例】
【００５４】
以下の実施例では、実験の動物及び試薬を、
レボカルニチン：Ｎｏｒｔｈｅａｓｔ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆａｃｔｏｒｙ（分子内塩）
カルシウムドベシレート：ＢＥＩＪＩＮＧ  ＪＩＡＮ  ＬＩ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＣＯ．，ＬＴＤ．
ＳＰＦグレードＫｕｎｍｉｎｇマウス：Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  ｏｆ  Ｃｈｉｎａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
アデニン：Ａｍｒｅｓｃｏ、バッチ番号２００９０５１４
から得た。
【００５５】
実施例１  カプセル剤の調製
２００ｇのレボカルニチン、１５０ｇのカルシウムドベシレート、９８ｇの微結晶セルロース及び１００ｇのデンプンを、別個に８０メッシュのスクリーンを通して細かく砕き、均一に混合した。柔らかい物質を、１０％ポリビニルピロリドン溶液を用いて調製し、２４メッシュのスクリーンを通し、５０℃で乾燥し、次いで、２４メッシュのスクリーンを用いて造粒した。ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシメチルスターチナトリウムを添加し、均一に混合し、次いで、カプセル封入した。全部で２０００個のカプセル剤を得た。
【００５６】
実施例２  錠剤の調製
１００ｇのレボカルニチン、６７ｇのカルシウムドベシレート、１００ｇの微結晶セルロース、５０ｇのデンプン及び５０ｇの硫酸カルシウムを、別個に８０メッシュのスクリーンを通して細かく砕き、均一に混合した。柔らかい物質を、純粋なエタノールを用いて調製し、２４メッシュのスクリーンを通し、５０℃で乾燥し、次いで、２４メッシュのスクリーンを用いて造粒した。ステアリン酸マグネシウム、シリカゲル粉末及び低置換ヒドロキシプロピルセルロースを添加し、均一に混合し、次いで、プレスした。１０００個の錠剤を得た。
【００５７】
実施例３  経口液剤の調製
５０ｇのレボカルニチン及び２０ｇのピロ亜硫酸ナトリウムを、適切な量の精製水中に溶解させた。５０ｇの安息香酸ナトリウム及び５００ｇのカルシウムドベシレートを、連続的に添加した。溶液が透明になってから、ｐＨを、０．１Ｍ塩酸及び０．１Ｍ水酸化ナトリウムを用いて加減した。次いで、精製水を添加して１０，０００ｍｌにし、溶液を、均一に撹拌し、褐色瓶に充填し（１０ｍｌ／瓶）、次いで、瓶にＮ２を満たした。経口液剤の１０００個の瓶を得た。
【００５８】
実施例４  注射剤の調製
２５０ｇのマンニトールを、適切な量の注射用水中に溶解させた。１００ｇのレボカルニチン及び１００ｇのカルシウムドベシレートを、連続的に添加し、撹拌して溶解させた。ｐＨを、０．１Ｍ塩酸及び０．１Ｍ水酸化ナトリウムを用いて約５．０に加減した。注射用水を添加して２，５００ｍｌにした。溶液を、均一に撹拌し、Ｃｉｌｌｉｎガラス瓶に充填し（２．５ｍｌ／瓶）、次いで、凍結乾燥器を用いて凍結乾燥した。１０００個の注射剤を得た。
【００５９】
実施例５  薬力学的試験−−慢性腎不全モデル
群間一貫性の原則（ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）に基づいて、ＳＰＦグレードＫｕｎｍｉｎｇマウス（約２０〜２２ｇの体重を有し、半数は雄であり、半数は雌であった）を、５群に無作為に分け（ｎ＝１０）、５群のうちの１群を対照群とした。参考文献の記載（例えば、Ｐｉｎｇｄｏｎｇ  Ｚｈｅｎｇら、「Ｔｈｅ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｗｉｔｈ  ａｄｅｎｉｎｅ」、Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、１９８９年、５巻（４号）：３４２〜３４４頁；Ｄｅｙｕ  Ｇｕｏら、「Ｔｈｅ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｍｏｄｅｌ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ」、ＣＨＩＮＥＳＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＡＮＩＭＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥ、２００１年、１１巻（３号）：１４２〜１４５頁；及びＳｈｕｌｉｎｇ  Ｓｕｎら、「Ｔｈｅ  ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｍｏｄｅｌ」、ＺＨＥＪＩＡＮＧ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＩＮＴＥＧＲＡＴＥＤ  ＴＲＡＤＩＴＩＯＮＡＬ  ＣＨＩＮＥＳＥ  ＡＮＤ  ＷＥＳＴＥＲＮ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ、２００２年、１２巻（４号）：２２１〜２２２頁を参照されたい）に従って、対照群を除いて、３００ｍｇ／ｋｇ（２０ｍｌ／ｋｇ・ｄ）のアデニンを、マウスに経管栄養により１日１回連続３日間与えて投与し、それによって、アデニン誘発型マウス腎不全モデルを得た。
【００６０】
その後、対照群を除いて、群間一貫性の原則に基づいて、残りの４群を、腎不全群、レボカルニチン（３５０ｍｇ／ｋｇ）群、カルシウムドベシレート（３５０ｍｇ／ｋｇ）群、並びにレボカルニチン及びカルシウムドベシレートの群（３５０ｍｇ／ｋｇ）（レボカルニチンとカルシウムドベシレートとの比は、１：１である）の４群に無作為に再度分けた。腎不全群を除いて、各群のマウスに、所与の投与量を１日１回連続４週間投与した。次いで、体重、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清クレアチニン（Ｓｃｒ）、腎指数（ｒｅｎａｌ  ｉｎｄｅｘ）及び腎臓組織の水分含有量等の各群のマウスについてのデータを決定した。結果を、以下の表に示す。
【００６１】
【表１】
2013529654.tif 000004
【００６２】
上記の表の血清クレアチニンの結果から、対照群と比較した場合、腎不全群のＳｃｒ値が対照群の値よりも有意に高かったことを認めることができ、当該モデルの確立の成功が示されている。腎不全群と比較した場合、レボカルニチン群及びカルシウムドベシレート群の両方のＳｃｒ及びＢＵＮの値が減少し、レボカルニチン群及びカルシウムドベシレート群の両方が、腎不全に対する治療効果を示すことが実証された。レボカルニチン及びカルシウムドベシレートの群の、レボカルニチン群及びカルシウムドベシレート群それぞれとの比較から、レボカルニチン及びカルシウムドベシレートの群は、より良好な治療効果を示す（Ｐ＜０．０１）ことが実証され、当該結果は、レボカルニチンとカルシウムドベシレートとの組合せは、レボカルニチン又はカルシウムドベシレートの単独使用よりも優れており、したがって、血清クレアチニン及び／又は血中尿素窒素のレベルの増加の調整に、さらに腎不全の治療にも相乗効果を示すことを意味する。
【００６３】
実施例６  活性構成成分の比に関する試験
実施例４の手順に従って、マウスを、対照群、腎不全群、及びレボカルニチンとカルシウムドベシレートとの比が異なる試験群７つ（レボカルニチン対カルシウムドベシレートの質量比はそれぞれ、１：１０、１：６、１：３、１：１、３：１、６：１及び１０：１であった）に分けて（ｎ＝１０）、試験を実施した（レボカルニチン及びカルシウムドベシレートの使用総量は３５０ｍｇ／ｋｇであった）。
【００６４】
【表２】
2013529654.tif 000005
【００６５】
ＢＵＮ及びＳｃｒの上記の結果から、腎不全群を対照群と比較することにより、腎不全群についてのＢＵＮ及びＳｃｒの値が、対照群の値よりも顕著に高かったことを認めることができ、モデルの確立の成功が示されている。群１〜７を、腎不全群と比較することによって、Ｓｃｒ及びＢＵＮの値は全て減少を示し、１：１０〜１０：１の範囲内のレボカルニチンとカルシウムドベシレートとの比は全て、有効であったことが実証され、好ましくは、約１：１の比である。上記の実験結果に基づくと、統計学的解析により、レボカルニチンとカルシウムドベシレートとの比は、好ましくは、約１：２〜２：１の間であった。
【００６６】
実施例７  毒性試験
文献に記載されている方法（「Ｇｕｉｄｉｎｇ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｔｅｓｔ  ｏｆ  ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｄｒｕｇ」、Ｎｏ．［Ｈ］ＧＰＴ１−１、ＣＥＮＴＥＲ  ＦＯＲ  ＤＲＵＧ  ＥＶＡＬＵＡＴＩＯＮ、ＳＦＤＡ；Ｂｏｊｕｎ  Ｙｕａｎら、「Ｔｈｅ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ」、Ｍｉｌｉｔａｒｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｅｓｓ、１９９７年：２３〜３６頁；Ｂｏｊｕｎ  Ｙｕａｎら、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  ＴｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌＴｅｓｔ」、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、２００８年：２００〜２１０頁）に従って、実施例２から得たレボカルニチンとカルシウムドベシレートとの製剤を、マウス急性毒性について試験した。結果は、試験した製剤のＬＤ５０値は１７．０ｇ／ｋｇであることを示した。レボカルニチン及びカルシウムドベシレートのＬＤ５０値のそれぞれと比較した場合（レボカルニチンのＬＤ５０は１９．２ｇ／ｋｇであり、カルシウムドベシレートのＬＤ５０は１０．６ｇ／ｋｇであった）、レボカルニチンとカルシウムドベシレートとの組合せは毒性の増加を示さず、追加の毒性標的臓器（ｔａｒｇｅｔ  ｏｒｇａｎｉｃ）を観察せず、当該結果は、本発明による医薬組成物は、良好な安全性を有することを実証している。
【００６７】
本発明を、上記の特定の実施形態を参照してさらに例証したが、当業者が、添付の特許請求の範囲により定義した本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の削除、置換及び修正を行えることを理解すべきである。したがって、そのような削除、置換及び修正は全て、本発明の精神及び範囲に属すると考えられる。
【国際調査報告】
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2013529654.tif 000007
2013529654.tif 000008
2013529654.tif 000009
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