(57)【要約】  本開示は、外科的切除後の肺癌の再発に好ましくない予後を有する可能性がある早期非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者を同定するための方法を提供する。本方法は、予後の分類のために用いることができる染色体のコピー数異常の発見に一部で基づいている。好ましくは、本方法は、患者サンプルにハイブリダイズする、蛍光で標識された核酸プローブによる蛍光インサイチューハイブリダイゼーションを用いて、これらの遺伝子座の染色体のコピー数を定量化する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺癌の治療を受けている患者における疾患転帰を予測する方法であって、
ａ）患者から得られた試験サンプルを提供するステップ；
ｂ）試験サンプル中の癌転帰マーカーのコピー数を決定するステップ；
ｃ）２つのベースラインコピー数に対する試験サンプル中の癌転帰マーカーのコピー数を比較し、それによって、試験サンプルにおける癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するステップ；および
ｄ）試験サンプル中の癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無に基づいて、癌転帰マーカーにおけるコピー数の変化を有さない患者において疾患転帰のベースライン測度と比較したとき、疾患転帰不良のリスクの増加を有するものとして患者を同定するステップであって前記癌転帰マーカーにおけるコピー数の変化の存在は、疾患転帰不良を予測するものであるステップ
を含む、方法。
【請求項２】
疾患転帰不良が、癌転帰マーカーについてのコピー数の変化を有さない患者の全生存期間と比べたときの全生存期間の減少および癌転帰マーカーについてのコピー数の変化を有さない患者の全生存期間と比較したときの再発までの期間短縮の少なくとも１つである、請求項１の方法。
【請求項３】
肺癌の治療を受けている患者における治療転帰を予測する方法であって、
ａ）患者から得られた試験サンプルを提供するステップ；
ｂ）試験サンプルにおける癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するステップであって、前記癌転帰マーカーが、染色体ＤＮＡの一領域であり、前記コピー数の変化が、疾患転帰不良に関連するステップ；および
ｃ）癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無に基づいて、患者が、癌転帰マーカーについてのコピー数増加を有さない患者の全生存期間と比較したとき、全生存期間の減少または再発までの期間短縮のリスクがより高いか否かを決定するステップ
を含む、方法。
【請求項４】
癌転帰マーカーが、染色体ＤＮＡの一領域であり、その増幅が、癌転帰マーカーのコピー数増加をもたらし、前記コピー数増加が、疾患転帰不良に関連する、請求項１から３のいずれかの方法。
【請求項５】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ  １９、３４．７Ｍｂ−３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、３８．９−４０．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、６９．２−７１．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、７０．８−７１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  １２、９３．７ｋｂ−１．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．３−６４．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、５７．０−６２．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３９．１−３９．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．８−６５．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６１．４−６４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、５１．５−５３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、４３．５−４４．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１４７．６−１５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、１２３．７−１３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ８、６．９−８．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１５９．９−１６１．４Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２００．９−２０４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３６．３−３６．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂ；およびＣｈｒ  １、１０９．５−１１１．１Ｍｂからなる群から選択される、請求項４の方法。
【請求項６】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１９、３４．７Ｍｂ−３５．６Ｍｂであり、ならびにＣ１９ｏｒｆ１２；Ｃ１９ｏｒｆ１２；サイクリンＥ１；ＰＬＥＫＨＦ１；ＰＯＰ４；およびＺＮＦ５３６をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー１］
【請求項７】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１９、３８．９−４０．７Ｍｂであり、ならびにＡＴＰ４Ａ  ＡＴＰａｓｅ；ＣＨＳＴ８、ＤＭＫＮ  ＦＡＲ１，２，３；ＦＸＹＤ１，３，５，７；ＧＡＰＤＨＳ；ＧＰＩ；ＧＰＲ４２；ＧＲＡＭＤ１Ａ；ＨＡＭＰ；ＨＰＮ；ＫＣＴＤ１５  ＫＩＡＡ０３５５；ＫＲＴＤＡＰ；ＬＧＩ４；ＬＳＭ１４Ａ；ＬＳＲ；ＭＡＧ；ＰＤＣＤ２Ｌ；ＳＡＥ２  ＳＵＭＯ１；ＳＢＳＮ；ＳＣＮ１Ｂ；ＴＭＥＭ１４７，１６２；ＵＳＦ２；ＷＴＩＰ；およびＺＮＦ１８１，３０，３０２，５９９，７９２をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー２］
【請求項８】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１７、６９．２−７１．３Ｍｂであり、ならびにＡＲＭＣ７（アルマジロリピート含有７）；ＡＴＰ５Ｈ  ＡＴＰシンターゼ（Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ０複合体、サブユニットｄ）；ＣＡＳＫＩＮ２（ＣＡＳＫ相互作用タンパク質２）；ＣＤ３００Ａ（ＣＤ３００ａ分子）；ＣＤ３００Ｃ（ＣＤ３００ｃ分子）；ＣＤ３００Ｅ（ＣＤ３００ｅ分子）；ＣＤ３００ＬＢ（ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｂ）；ＣＤ３００ＬＦ（ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ）；ＣＤＲ２Ｌ（小脳変性症関連タンパク質２様）；ＤＮＡＩ２（ダイニン、軸索、中間鎖２）；（ＦＡＤＳ６脂肪酸不飽和化酵素ドメインファミリー、メンバー６）；ＦＤＸＲ（フェレドキシン還元酵素）；ＧＡＬＫ１（ガラクトキナーゼ１）；ＧＧＡ３（ゴルジ関連、γアダプチンｅａｒ含有、ＡＲＦ結合タンパク質）：ＧＰＲ１４２（Ｇタンパク質共役受容体１４２）；ＧＰＲＣ５Ｃ（Ｇタンパク質共役受容体、ファミリーＣ、グループ５、メンバーＣ）；ＧＲＢ２（増殖因子受容体−結合タンパク質２）；ＧＲＩＮ２Ｃ（グルタミン酸受容体、イオンチャネル型、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸２Ｃ）；Ｈ３Ｆ３Ｂ（Ｈ３ヒストン、ファミリー３Ｂ（Ｈ３．３Ｂ））；ＨＮ１（血液学的および神経学的な発現された１  ＩＣＴ１未熟結腸癌転写物１）；ＩＴＧＢ４（インテグリン、β４）；ＫＣＴＤ２（カリウムチャネル四量体化ドメイン含有２）；ＫＩＡＡ０１９５；ＫＩＦ１９（キネシンファミリーメンバー１９）；ＬＬＧＬ２（致死性巨大幼生相同体２（ドロソフィラ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））；ＬＯＣ３８８４１９（ガレクチン−３−結合タンパク質様）；ＭＩＦ４ＧＤ（ＭＩＦ４Ｇドメイン含有）；ＭＲＰＳ７（ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ７）；ＮＡＴ９（Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ９）；ＮＴ５Ｃ（５’，３’−ヌクレオチダーゼ、サイトゾル）；ＮＵＰ８５（ヌクレオポリン８５ｋＤａ）；ＯＴＯＰ２（オトペトリン２）；ＯＴＯＰ３（オトペトリン３）；ＲＡＢ３７（ＲＡＢ３７、メンバーＲＡＳ癌遺伝子ファミリー）；ＲＥＣＱＬ５（ＲｅｃＱタンパク質様５）；ＲＰＬ３８リボソームタンパク質Ｌ３８；ＳＡＰ３０ＢＰ（ＳＡＰ３０結合タンパク質）；ＳＬＣ１６Ａ５（溶質輸送体ファミリー１６、メンバー５（モノカルボン酸輸送体６））；ＳＬＣ２５Ａ１９（溶質輸送体ファミリー２５（ミトコンドリアチアミンピロリン酸キャリア）、メンバー１９）；ＳＬＣ９Ａ３Ｒ１（溶質輸送体ファミリー９（ナトリウム／水素交換輸送体）、メンバー３制御因子１）；ＳＵＭＯ２（ＳＭＴ３  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｍｉｆ  ｔｗｏ  ３  ｈｏｍｏｌｏｇ  ２（Ｓ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））；ＴＭＥＭ１０４（膜貫通型タンパク質１０４）；ＴＴＹＨ２（トゥイーティー相同体２（ドロソフィラ））；ＵＮＫ（ｕｎｋｅｍｐｔ相同体（ドロソフィラ））；およびＵＳＨ１Ｇ（アッシャー症候群１Ｇ（常染色体劣性）をコードするヌクレオチド配列を含む［マーカー３］、請求項４の方法。
【請求項９】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ６、７０．８−７１．１Ｍｂであり、ならびにＣＯＬ１９Ａ１（コラーゲン、タイプＸＩＸ、α１）およびＣＯＬ９Ａ１（コラーゲン、タイプＩＸ、α１）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー４］。
【請求項１０】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１２、９３．７ｋｂ−１．９Ｍｂであり、ならびにＡＤＩＰＯＲ２（アディポネクチン受容体２）；Ｂ４ＧＡＬＮＴ３（β−１，４−Ｎ−アセチル−ガラクトサミニルトランスフェラーゼ３）；ＣＡＣＮＡ２Ｄ４（カルシウムチャネル、電位依存性、α２／δサブユニット４）；ＣＣＤＣ７７（コイルドコイルドメイン含有７７）；ＥＲＣ１（ＥＬＫＳ／ＲＡＢ６−相互作用／ＣＡＳＴファミリーメンバー１）；ＦＢＸＬ１４（Ｆ−ボックスおよびロイシンリッチリピートタンパク質１４）；ＨＳＮ２（遺伝性感覚性ニューロパチー、タイプＩＩ）；ＩＱＳＥＣ３（ＩＱモチーフおよびＳｅｃ７ドメイン３）；ＪＡＲＩＤ１Ａ（十文字、ＡＴリッチ相互作用ドメイン１Ａ）；ＬＲＴＭ２（ロイシン−リッチリピートおよび膜貫通型ドメイン２）；ＮＩＮＪ２（ニンジュリン２）；ＲＡＤ５２（ＲＡＤ５２相同体（Ｓ．セレビシエ））；ＳＬＣ６Ａ１２（溶質輸送体ファミリー６（神経伝達物質輸送体、ベタイン／ＧＡＢＡ）、メンバー１２）；ＳＬＣ６Ａ１３（溶質輸送体ファミリー６（神経伝達物質輸送体、ＧＡＢＡ）、メンバー１３）；ＷＮＫ１（ＷＮＫリシン欠損プロテインキナーゼ１）；およびＷＮＴ５Ｂ（無羽タイプＭＭＴＶ組込み部位ファミリー、メンバー５Ｂ）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー５］。
【請求項１１】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１１、６４．３−６４．８Ｍｂであり、ならびにＡＲＬ２（ＡＤＰ−リボシル化因子様２）；ＡＴＧ２Ａ  ＡＴＧ２（自己貪食関連２相同体Ａ（Ｓ．セレビシエ））；ＢＡＴＦ２（塩基性ロイシンジッパー転写因子、ＡＴＦ様２；ＣＡＰＮ１カルパイン１、（ｍｕ／Ｉ）大型サブユニット）；ＣＤＣ４２ＢＰＧ（ＣＤＣ４２結合プロテインキナーゼγ（ＤＭＰＫ様））；ＣＤＣＡ５（細胞分裂周期関連５）；ＥＨＤ１（ＥＨ−ドメイン含有１）；ＦＡＵ（Ｆｉｎｋｅｌ−Ｂｉｓｋｉｓ−Ｒｅｉｌｌｙネズミ肉腫ウイルス（ＦＢＲ−ＭｕＳＶ）遍在性に発現した）；ＧＰＨＡ２（糖タンパク質ホルモンα２）；ＭＡＰ４Ｋ２（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ２）；ＭＥＮ１（多発性内分泌腺腫症Ｉ）；ＭＲＰＬ４９（ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｌ４９）；ＮＡＡＬＡＤＬ１（Ｎ−アセチル化α−連鎖酸性ジペプチダーゼ様１）；ＰＯＬＡ２（ポリメラーゼ（ＤＮＡ指向性）、α２（７０ｋＤサブユニット））；ＰＰＰ２Ｒ５Ｂ（タンパク質ホスファターゼ２、調節サブユニットＢ’、βアイソフォーム）；ＳＡＣ３Ｄ１  ＳＡＣ３（ドメイン含有１）；ＳＬＣ２２Ａ２０（溶質輸送体ファミリー２２、メンバー２０）；ＳＮＸ１５（ソーティングネキシン１５）；ＳＰＤＹＣ（ｓｐｅｅｄｙ相同体Ｃ（ドロソフィラ））；ＳＹＶＮ１（滑膜アポトーシスインヒビター１、シノビオリン）；ＴＭ７ＳＦ２（膜貫通型７スーパーファミリーメンバー２）；ＺＦＰＬ１（亜鉛フィンガータンパク質様１）；ＺＮＨＩＴ２（亜鉛フィンガー、ＨＩＴタイプ２）；（ｈｓａ−ｍｉｒ−１９２）；および（ｈｓａ−ｍｉｒ−１９４−２）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー６］。
【請求項１２】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１９、５７．０−６２．２Ｍｂであり、ならびにＢＩＲＣ８（バキュロウイルスＩＡＰリピート含有８）；ＢＲＳＫ１（ＢＲセリン／トレオニンキナーゼ１）；ＣＡＣＮＧ６、７、８（カルシウムチャネル、電位依存性、γサブユニット６、７、８）；ＣＣＤＣ１０６（コイルドコイルドメイン含有１０６）；ＣＤＣ４２ＥＰ５  ＣＤＣ４２（エフェクタータンパク質（ＲｈｏＧＴＰａｓｅ結合）５）；ＣＮＯＴ３  ＣＣＲ４−ＮＯＴ（転写複合体、サブユニット３）；ＣＯＸ６Ｂ２（チトクロムｃ酸化酵素サブユニットＶＩｂポリペプチド２（精巣））；ＤＰＲＸ（分岐対関連ホメオボックス）；ＥＰＮ１（エプシン１）；ＥＰＳ８Ｌ１（ＥＰＳ８様１）；ＦＣＡＲ（ＩｇＡのＦｃ断片、受容体）；ＦＩＺ１（ＦＬＴ３相互作用亜鉛フィンガー１）；ＧＡＬＰ（ガラニン様ペプチドＧＰ６糖タンパク質ＶＩ（血小板））；ＨＳＰＢＰ１（ｈｓｐ７０相互作用タンパク質）；ＩＬ１１（インターロイキン１１）；ＩＳＯＣ２（イソコリスマターゼドメイン含有２）；ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＳ４  ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ３、ＫＩＲ３ＤＸ１（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）；ＬＡＩＲ１、２（白血球関連免疫グロブリン様受容体１、２）；ＬＥＮＧ１、４、８、９（白血球受容体クラスター（ＬＲＣ）メンバー１、４、８、９）；ＬＩＬＲＡ２、３、４（白血球免疫グロブリン様受容体、サブファミリーＡ（ＴＭドメインを有する）、メンバー２、３、４）；ＬＩＬＲＢ１、２、３、４、５（白血球免疫グロブリン様受容体、サブファミリーＢ（ＴＭおよびＩＴＩＭドメインを有する）、メンバー１、２、３、４、５）；ＭＹＡＤＭ（ミエロイド関連分化マーカー）；ＮＡＴ１４（Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ１４）；ＮＣＲ１（細胞傷害誘発受容体１）；ＮＤＵＦＡ３（ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１αサブコンプレックス、３，９ｋＤａ）；ＮＬＲＰ２、４、５、７、８、９、１１、１２、１３（ＮＬＲファミリー、ピリンドメイン含有２、４、５、７、８、９、１１、１２、１３．）；ＯＳＣＡＲ（破骨細胞関連免疫グロブリン様受容体）；ＰＥＧ３（父系性に発現した３）；ＰＰＰ１Ｒ１２Ｃ（タンパク質ホスファターゼ１、調節（インヒビター）サブユニット１２Ｃ）；ＰＰＰ２Ｒ１Ａ（タンパク質ホスファターゼ２（以前には２Ａ）、調節サブユニットＡ、αアイソフォーム）；ＰＲＫＣＧ（プロテインキナーゼＣ、γ）；ＰＲＰＦ３１（ＰＲＰ３１  ｍＲＮＡ前駆体プロセシング因子３１相同体（Ｓ．セレビシエ））；ＰＴＰＲＨ（プロテインチロシンホスファターゼ、受容体タイプ、Ｈ）；ＲＤＨ１３（レチノールデヒドロゲナーゼ１３（全トランス／９−シス））；ＲＰＬ２８（リボソームタンパク質Ｌ２８）；ＲＰＳ９（リボソームタンパク質Ｓ９）；ＳＡＰＳ１（ＳＡＰＳドメインファミリー、メンバー１）；ＳＵＶ４２０Ｈ２（斑入り４−２０相同体２のサプレッサー（ドロソフィラ））；ＳＹＴ５（シナプトタグミンＶ）；ＴＦＰＴ（（小児白血病における）ＴＣＦ３（Ｅ２Ａ）融解パートナー）；ＴＭＣ４（膜貫通型チャネル様４）；ＴＭＥＭ１９０（膜貫通型タンパク質１９０  ＴＭＥＭ８６Ｂ膜貫通型タンパク質８６Ｂ）；ＴＮＮＩ３（トロポニンＩタイプ３（心臓））；ＴＮＮＴ１（トロポニンＴタイプ１（骨格、緩徐））；ＴＳＥＮ３４（ｔＲＮＡスプライシングエンドヌクレアーゼ３４相同体（Ｓ．セレビシエ））；ＴＴＹＨ１（トゥイーティー相同体１（ドロソフィラ））；Ｕ２ＡＦ２（Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子２）；ＵＢＥ２Ｓ（ユビキチン結合酵素Ｅ２Ｓ）；ＶＮ１Ｒ２（鋤鼻受容体１受容体２）；ＶＮ１Ｒ４（鋤鼻受容体１受容体４）；ＶＳＴＭ１（Ｖ−セットおよび膜貫通型ドメイン含有１）；ＺＮＦ２８、１６０、３２０、３２１、３３１、３４７、３５０、４１５、４３２、４４４、４６８、４７０（亜鉛フィンガータンパク質２８、１６０、３２０、３２１、３３１、３４７、３５０、４１５、４３２、４４４、４６８、４７０）；およびｈｓａ−ｍｉｒ−６４３、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１２−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１２−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−４９８、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｅ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１５−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１９ｅ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｆ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１５−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１９ｃ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ａ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２６ｂ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１９ｂ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２５、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２３、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１８ｆ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｂ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１８ｂ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２６ａ−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｃ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１８ｃ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２４、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１７ａ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１９ｄ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２１−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｄ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１７ｂ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｇ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６−３、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２６ａ−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１８ｅ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１８ａ−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１８ｄ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６−４、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１８ａ−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１７ｃ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｈ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２１−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１９ａ−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２７、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１９ａ−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−３７１、ｈｓａ−ｍｉｒ−３７２、ｈｓａ−ｍｉｒ−３７３、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６ａ−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６ａ−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６ｂ−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６ｂ−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１７ａ−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１７ａ−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｃ−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｃ−２を含めたｍｉＲＮＡをコードするヌクレオチド配列を含む［マーカー７］、請求項４の方法。
【請求項１３】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ６、３９．１−３９．９Ｍｂであり、ならびにＣ６ｏｒｆ６４（第６染色体オープンリーディングフレーム６４）；ＤＮＡＨ８（ダイニン、軸索、重鎖８）；ＧＬＰ１Ｒ（グルカゴン様ペプチド１受容体）；ＫＣＮＫ１６（カリウムチャネル、サブファミリーＫ、メンバー１６）；ＫＣＮＫ１７（カリウムチャネル、サブファミリーＫ、メンバー１７）；ＫＣＮＫ５（カリウムチャネル、サブファミリーＫ、メンバー５）；ＫＩＦ６（キネシンファミリーメンバー６）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー８］。
【請求項１４】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１１、６４．８−６５．７Ｍｂであり、ならびにＢＡＮＦ１（自動組み込み因子１に対する障壁）；ＣＡＴＳＰＥＲ１（カチオンチャネル、精子関連１）；ＣＣＤＣ８５Ｂ（コイルドコイルドメイン含有８５Ｂ）；ＣＤＣ４２ＥＰ２ＣＤＣ４２（エフェクタータンパク質（Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ結合）２）；ＣＦＬ１（コフィリン１（非筋肉））；ＣＳＴ６（シスタチンＥ／Ｍ）；ＣＴＳＷ（カテプシンＷ）；ＤＰＦ２  Ｄ４、（亜鉛およびダブルＰＨＤフィンガーファミリー２）；ＤＲＡＰ１（ＤＲ１関連タンパク質１（負の補因子２α））；ＥＦＥＭＰ２（ＥＧＦ含有フィビュリン様細胞外基質タンパク質２）；ＥＨＢＰ１Ｌ１（ＥＨドメイン結合タンパク質１様１）；ＦＡＭ８９Ｂ（配列類似性８９を有するファミリー、メンバーＢ）；ＦＩＢＰ（線維芽細胞増殖因子（酸性の）細胞内結合タンパク質）；ＦＯＳＬ１（ＦＯＳ様抗原１）；ＦＲＭＤ８（ＦＥＲＭドメイン含有８）；ＧＡＬ３ＳＴ３（ガラクトース−３−Ｏ−スルホトランスフェラーゼ３）；ＨＴＡＴＩＰ（ＨＩＶ−１Ｔａｔ相互作用タンパク質、６０ｋＤａ）；ＫＣＮＫ７（カリウムチャネル、サブファミリーＫ、メンバー７）；ＬＴＢＰ３（潜在型トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質３）；ＭＡＰ３Ｋ１１（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ１１）；ＭＧＣ１１１０２（仮定上のタンパク質ＭＧＣ１１１０２）；ＭＵＳ８１  ＭＵＳ８１（エンドヌクレアーゼ相同体（Ｓ．セレビシエ））；ＯＶＯＬ１（ｏｖｏ様１（ドロソフィラ））；ＰＡＣＳ１  （ホスホフリン酸性クラスターソーティングタンパク質１）；ＰＣＮＸＬ３（ｐｅｃａｎｅｘ様３（ドロソフィラ））；ＰＯＬＡ２（ポリメラーゼ（ＤＮＡ指向性）、α２（７０ｋＤサブユニット））；ＲＥＬＡ（ｖ−ｒｅｌ細網内皮症ウイルス癌遺伝子相同体Ａ、Ｂ−細胞３、ｐ６５（トリ）中のκ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子）；ＲＮＡＳＥＨ２Ｃ（リボヌクレアーゼＨ２、サブユニットＣ）；ＳＡＲＴ１（Ｔ細胞によって認識された有棘細胞癌抗原）；ＳＣＹＬ１（ＳＣＹ１様１（Ｓ．セレビシエ））；ＳＦ３Ｂ２（スプライシング因子３ｂ、サブユニット２、１４５ｋＤａ）；ＳＩＰＡ１（シグナル−誘導増殖関連遺伝子１）；ＳＬＣ２５Ａ４５（溶質輸送体ファミリー２５、メンバー４５）；ＳＳＳＣＡ１（シェーグレン症候群／強皮症自己抗原１）；ＴＩＧＤ３（ｔｉｇｇｅｒ転移因子由来３）；ＴＳＧＡ１０ＩＰ（精巣特異的な、１０相互作用タンパク質）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー９］。
【請求項１５】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１１、６１．４−６４．３Ｍｂであり、ならびにＡＨＮＡＫ（ＡＨＮＡＫ核タンパク質）；ＡＳＲＧＬ１（アスパラギナーゼ様１）；Ｂ３ＧＡＴ３（β−１，３−グルクロニルトランスフェラーゼ３（グルクロノシルトランスフェラーゼＩ））；ＢＡＤ（細胞死のＢＣＬ２−アンタゴニスト）；ＢＥＳＴ１（ベストロフィン１）；ＢＳＣＬ２（Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｅｌｌｉ−Ｓｅｉｐ先天性脂肪異栄養症２（ｓｅｉｐｉｎ））；ＣＣＤＣ８８Ｂ（コイルドコイルドメイン含有８８Ｂ）；ＣＨＲＭ１（コリン作動性受容体、ムスカリン性１）；ＣＯＸ８Ａ（チトクロムｃ酸化酵素サブユニット８Ａ（ユビキタスな））；ＤＫＦＺＰ５６４Ｊ０８６３（ＤＫＦＺＰ５６４Ｊ０８６３タンパク質）；ＤＫＦＺＰ５６６Ｅ１６４（ＤＫＦＺＰ５６６Ｅ１６４タンパク質）；ＤＮＡＪＣ４（ＤｎａＪ（Ｈｓｐ４０）相同体、サブファミリーＣ、メンバー４）；ＥＥＦ１Ｇ（真核細胞の翻訳伸長因子１γ）；ＥＭＬ３（棘皮動物微小管結合タンパク質様３）；ＥＳＲＲＡ（エストロゲン関連受容体α）；ＦＡＤＳ２、３（脂肪酸不飽和化酵素２、３）；ＦＫＢＰ２（ＦＫ５０６結合タンパク質２、１３ｋＤａ）；ＦＬＲＴ１（フィブロネクチンロイシンリッチ膜貫通型タンパク質１）；ＦＴＨ１（フェリチン、重鎖ポリペプチド１）；ＧＡＮＡＢ（グルコシダーゼ、α；中性ＡＢ）；ＧＮＧ３（グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）、γ３）；ＧＰＲ１３７（Ｇタンパク質共役受容体１３７）；ＨＲＡＳＬＳ２、３、５（ＨＲＡＳ様サプレッサー２、３、５）；ＩＮＣＥＮＰ（インナーセントロメアタンパク質抗原１３５／１５５ｋＤａ）；ＩＮＴＳ５（インテグレーター複合体サブユニット５）；ＫＣＮＫ４（カリウムチャネル、サブファミリーＫ、メンバー４）；ＬＧＡＬＳ１２（レクチン、ガラクトシド結合、可溶性、１２（ガレクチン１２））；ＭＡＣＲＯＤ１（ＭＡＣＲＯドメイン含有１）；ＭＡＲＫ２（ＭＡＰ／微小管親和性調節キナーゼ２）；ＭＧＣ３１９６（仮定上のタンパク質ＭＧＣ３１９６）；ＭＴＡ２（転移関連１ファミリー、メンバー２）；ＮＡＴ１１（Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ１１）；ＮＲＸＮ２（ニューレキシン２）；ＮＵＤＴ２２（ｎｕｄｉｘ（ヌクレオシド二リン酸連結部分Ｘ）タイプモチーフ２２）；ＮＸＦ１（核ＲＮＡエクスポート因子１）；ＯＴＵＢ１（ＯＴＵドメイン、ユビキチンアルデヒド結合１）；ＰＬＣＢ３（ホスホリパーゼＣ、β３（ホスファチジルイノシトール特異的））；ＰＯＬＲ２Ｇ（ポリメラーゼ（ＲＮＡ）ＩＩ（ＤＮＡ指向性）ポリペプチドＧ）；ＰＰＰ１Ｒ１４Ｂ（タンパク質ホスファターゼ１、調節（インヒビター）サブユニット１４Ｂ）；ＰＲＤＸ５（ペルオキシレドキシン５）；ＰＹＧＭ（ホスホリラーゼ、グリコーゲン；筋肉（ＭｃＡｒｄｌｅ症候群、糖原病タイプＶ））；ＲＡＢ３ＩＬ１（ＲＡＢ３Ａ相互作用タンパク質（ｒａｂｉｎ３）様１）；ＲＡＲＲＥＳ３（レチノイン酸受容体レスポンダー（タザロテン誘導）３）；ＲＡＳＧＲＰ２（ＲＡＳグアニル放出タンパク質２（カルシウムおよびＤＡＧ調節された））；ＲＣＯＲ２  ＲＥＳＴ（コリプレッサー２）；ＲＯＭ１（網膜外節膜タンパク質１）；ＲＰＳ６ＫＡ���（リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ、９０ｋＤａ、ポリペプチド４  ＲＴＮ３レチキュロン３）；ＳＣＧＢ１Ａ１、１Ｄ１、１Ｄ２、１Ｄ４、２Ａ１、２Ａ１（セクレトグロビン、ファミリーＳＦ１スプライシング因子１）；ＳＬＣ２２Ａ１０、１１、１２、６、８、９（溶質輸送体ファミリー２２（有機陰イオン／陽イオン輸送体）ＳＬＣ３Ａ２溶質輸送体ファミリー３（二塩基性および中性アミノ酸輸送のアクチベーター）、メンバー２）；ＳＴＩＰ１（ストレス誘発性リンタンパク質１（Ｈｓｐ７０／Ｈｓｐ９０構築タンパク質））；ＳＴＸ５（シンタキシン５）；ＴＡＦ６Ｌ（ＴＡＦ６様ＲＮＡポリメラーゼＩＩ、ｐ３００／ＣＢＰ関連因子（ＰＣＡＦ）関連因子、６５ｋＤａ）；ＴＲＰＴ１（ｔＲＮＡホスホトランスフェラーゼ１）；ＴＴＣ９Ｃ（テトラトリコペプチドリピートドメイン９Ｃ）；ＴＵＴ１（末端ウリジリルトランスフェラーゼ１、Ｕ６  ｓｎＲＮＡ−特異的ＵＲＰ２ＵＮＣ−１１２関連タンパク質２）；ＵＳＴ６（推定上のＵＳＴ１様有機陰イオン輸送体ＶＥＧＦＢ血管内皮増殖因子Ｂ）；ＷＤＲ７４（ＷＤリピートドメイン７４）；およびＺＢＴＢ３（亜鉛フィンガーおよびＢＴＢドメイン含有３）をコード化するヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー１０］。
【請求項１６】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１７、５１．５−５３．２Ｍｂであり、ならびにＡＫＡＰ１（Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質１）；ＡＮＫＦＮ１（アンキリン−リピートおよびフィブロネクチンタイプＩＩＩドメイン含有１）；Ｃ１７ｏｒｆ６７（第１７染色体オープンリーディングフレーム６７）；ＣＯＩＬ（コイリン）；ＤＧＫＥ（ジアシルグリセロールキナーゼ、ε６４ｋＤａ  ＭＳＩ２  ｍｕｓａｓｈｉ相同体２（ドロソフィラ））；ＮＯＧ（ノギン）；ＳＣＰＥＰ１（セリンカルボキシペプチダーゼ１）；およびＴＲＩＭ２５（ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅモチーフ含有２５）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー１１］。
【請求項１７】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１７、４３．５−４４．９Ｍｂであり、ならびにｈｓａ−ｍｉｒ−１０ａ；ｈｓａ−ｍｉｒ−１９６ａ−１；ＡＢＩ３（ＡＢＩ遺伝子ファミリー、メンバー３）；ＡＴＰ５Ｇ１（ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ０複合体、サブユニットＣ１（サブユニット９））；Ｂ４ＧＡＬＮＴ２（β−１，４−Ｎ−アセチル−ガラクトサミニルトランスフェラーゼ２）；ＣＡＬＣＯＣＯ２（カルシウム結合およびコイルドコイルドメイン２）；ＣＢＸ１（クロモボックス相同体１（ＨＰ１β相同体  ドロソフィラ））；ＧＩＰ（胃抑制ポリペプチド）；ＧＮＧＴ２（グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）、γ形質導入活性ポリペプチド２）；ＨＯＸＢ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１３（ホメオボックスＢ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１３）；ＩＧＦ２ＢＰ１（インスリン様成長因子２ｍＲＮＡ結合タンパク質１）；ＮＦＥ２Ｌ１（核因子（赤血球由来２）様１）；ＮＧＦＲ（神経成長因子受容体（ＴＮＦＲスーパーファミリー、メンバー１６））；ＰＨＢ（プロヒビチンＰＨＯＳＰＨＯ１ホスファターゼ、オーファン１）；ＰＲＡＣ（核内低分子タンパク質ＰＲＡＣ）；ＳＫＡＰ１（ｓｒｃキナーゼ関連リンタンパク質１）；ＳＮＦ８（ＳＮＦ８、ＥＳＣＲＴ−ＩＩ複合体サブユニット、相同体（Ｓ．セレビシエ））；ＳＮＸ１１（ソーティングネキシン１１）；ＴＴＬＬ６（チューブリンチロシンリガーゼ様ファミリー、メンバー６）；ＵＢＥ２Ｚ（ユビキチン結合酵素Ｅ２Ｚ）；およびＺＮＦ６５２（亜鉛フィンガータンパク質６５２）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー１２］。
【請求項１８】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ２、１４７．６−１５１．１Ｍｂであり、ならびにＡＣＶＲ２Ａ（アクチビンＡ受容体、タイプＩＩＡ）；Ｃ２ｏｒｆ２５（第２染色体オープンリーディングフレーム２５）；ＥＰＣ２（ポリコーム相同体２のエンハンサー（ドロソフィラ））；ＫＩＦ５Ｃ（キネシンファミリーメンバー５Ｃ）；ＬＯＣ１３０５７６（仮定上のタンパク質ＬＯＣ１３０５７６）；ＬＹＰＤ６（ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有６）；ＭＢＤ５（メチル−ＣｐＧ結合ドメインタンパク質５）；ＯＲＣ４Ｌ（複製開始点認識複合体、サブユニット４様（酵母））；ＲＮＤ３（ＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅ３）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー１３］。
【請求項１９】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ６、１２３．７−１３５．６Ｍｂであり、ならびにｈｓａ−ｍｉｒ−５８８；ＡＫＡＰ７（Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質７）；ＡＬＤＨ８Ａ１（アルデヒドデヒドロゲナーゼ８ファミリー、メンバーＡ１）；ＡＲＧ１（アルギナーゼ、肝臓）；ＡＲＨＧＡＰ１８（Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質１８）；ＣＴＧＦ（結合組織増殖因子ＥＣＨＤＣ１エノイルコエンザイムＡヒドラターゼドメイン含有１）；ＥＮＰＰ１、３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ１、３）；ＥＰＢ４１Ｌ２（赤血球膜タンパク質バンド４．１様２）；ＥＹＡ４（ｅｙｅｓ  ａｂｓｅｎｔ相同体４（ドロソフィラ））；ＨＤＤＣ２（ＨＤドメイン含有２）；ＨＥＹ２（ＹＲＰＷモチーフ２に関連するｈａｉｒｙ／ｅｎｈａｎｃｅｒ−ｏｆ−ｓｐｌｉｔ）；ＨＩＮＴ３（ヒスチジントライアドヌクレオチド結合タンパク質３）；ＫＩＡＡ１９１３  ＫＩＡＡ１９１３  ＬＡＭＡ２（ラミニン、α２（メロシン、先天性筋ジストロフィー））；ＭＥＤ２３（メディエーター複合体サブユニット２３）；ＭＯＸＤ１（モノオキシゲナーゼ、ＤＢＨ様１  ＭＹＢ  ｖ−ｍｙｂ骨髄芽球症ウイルス癌遺伝子相同体（トリ））；ＮＣＯＡ７（核内受容体コアクチベーター７）；ＮＫＡＩＮ２（Ｎａ＋／Ｋ＋輸送ＡＴＰａｓｅ相互作用２）；ＯＲ２Ａ４（嗅覚受容体、ファミリー２、サブファミリーＡ、メンバー４）；ＰＴＰＲＫ（プロテインチロシンホスファターゼ、受容体タイプ、Ｋ．ＲＮＦ１４６  リングフィンガータンパク質１４６）；ＲＮＦ２１７（リングフィンガータンパク質２１７）；ＲＰＳ１２（リボソームタンパク質Ｓ１２）；ＳＡＭＤ３（無菌のαモチーフドメイン含有３）；ＳＧＫ（血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ）；ＳＬＣ２Ａ１２（溶質輸送体ファミリー２（促進性グルコース輸送体）、メンバー１２  ＳＴＸ７シンタキシン７）；ＴＡＡＲ１、２、５、６、８、９（痕跡アミン関連受容体１、２、５、６、８、９）；ＴＢＰＬ１（ＴＢＰ様１）；ＴＣＦ２１（転写因子２１）；ＴＰＤ５２Ｌ１（腫瘍タンパク質Ｄ５２様１）；ＴＲＤＮ（トリアディンＴＲＭＴ１１  ｔＲＮＡメチルトランスフェラーゼ１１相同体（Ｓ．セレビシエ））；およびＶＮＮ１、２、３（バニン１、２、３）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー１４］。
【請求項２０】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ８、６．９−８．８Ｍｂであり、ならびにＣＬＤＮ２３（クローディン２３）；ＤＥＦＡ５（デフェンシン、α５、パネート細胞特異的）；ＤＥＦＢ１０３Ｂ（デフェンシン、β１０３Ｂ）；ＤＥＦＢ１０４Ａ（デフェンシン、β１０４Ａ）；ＤＥＦＢ１０４Ｂ（デフェンシン、β１０４Ｂ）；ＤＥＦＢ１０５Ｂ（デフェンシン、β１０５Ｂ）；ＤＥＦＢ１０６Ａ（デフェンシン、β１０６Ａ）；ＤＥＦＢ１０６Ｂ（デフェンシン、β１０６Ｂ）；ＤＥＦＢ１０７Ａ（デフェンシン、β１０７Ａ）；ＤＥＦＢ１０７Ｂ（デフェンシン、β１０７Ｂ）；ＤＥＦＢ４（デフェンシン、β４）；ＭＦＨＡＳ１（悪性線維性組織球腫によって増幅された配列１）；ＰＲＡＧＭＩＮ（ｈｏｍｏｌｏｇ  ｏｆ  ｒａｔ  ｐｒａｇｍａ  ｏｆ  Ｒｎｄ２）；ＳＰＡＧ１１Ａ（精子関連抗原１１Ａ）；およびＳＰＡＧ１１Ｂ（精子関連抗原１１Ｂ）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー１５］。
【請求項２１】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ２、１５９．９−１６１．４Ｍｂであり、ならびにＢＡＺ２Ｂ（亜鉛フィンガードメイン隣接ブロモドメイン、２Ｂ）；ＣＤ３０２（ＣＤ３０２分子）；ＩＴＧＢ６（インテグリン、β６）；ＬＹ７５（リンパ球抗原７５）；ＭＡＲＣＨ７（膜関連リングフィンガー（Ｃ３ＨＣ４）７）；ＰＬＡ２Ｒ１（ホスホリパーゼＡ２受容体１、１８０ｋＤａ）；およびＲＢＭＳ１（ＲＮＡ結合モチーフ、一本鎖相互作用タンパク質１）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー１６］。
【請求項２２】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ２、２００．９−２０４．２Ｍｂであり、ならびにＡＢＩ２（ａｂｌ相互作用物質２）；ＡＬＳ２（筋萎縮性側索硬化症２（若年性））；ＡＬＳ２ＣＲ２、４、７、８、１１、１２、１３（筋萎縮性側索硬化症２（若年性）染色体領域、候補２、４、７、８、１１、１２、１３）；ＡＯＸ１（アルデヒドオキシダーゼ１）；ＢＭＰＲ２（骨形成タンパク質受容体、タイプＩＩ（セリン／トレオニンキナーゼ））；ＢＺＷ１（塩基性ロイシンジッパーおよびＷ２ドメイン１）；ＣＡＳＰ１０（カスパーゼ１０、アポトーシス関連システインペプチダーゼ）；ＣＡＳＰ８（カスパーゼ８、アポトーシス関連システインペプチダーゼ）；ＣＦＬＡＲ（ＣＡＳＰ８およびＦＡＤＤ様アポトーシス制御因子）；ＣＬＫ１（ＣＤＣ様キナーゼ１）；ＣＹＰ２０Ａ１（チトクロムＰ４５０、ファミリー２０、サブファミリーＡ、ポリペプチド１）；ＦＡＭ１２６Ｂ（配列類似性１２６を有するファミリー、メンバーＢ）；ＦＺＤ７（ｆｒｉｚｚｌｅｄ相同体７（ドロソフィラ）ＩＣＡ１Ｌ島細胞自己抗原１，６９ｋＤａ様）；ＫＣＴＤ１８（カリウムチャネル四量体化ドメイン含有１８）；ＬＯＣ２６０１０（ウイルスＤＮＡポリメラーゼ−トランス活性化タンパク質６）；ＭＰＰ４（膜タンパク質、パルミトイル化４（ＭＡＧＵＫ  ｐ５５サブファミリーメンバー４）；ＮＢＥＡＬ１（ニューロビーチン様１）；ＮＤＵＦＢ３（ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１βサブコンプレックス、３、１２ｋＤａ）；ＮＩＦ３Ｌ１（ＮＩＦ３  ＮＧＧ１相互作用因子３様１（Ｓ．ｐｏｍｂｅ））；ＮＯＰ５／ＮＯＰ５８（核小体タンパク質ＮＯＰ５／ＮＯＰ５８）；ＯＲＣ２Ｌ（複製開始点認識複合体、サブユニット２様（酵母））；ＰＰＩＬ３（ペプチジルプロリルイソメラーゼ（シクロフィリン）様３）；ＲＡＰＨ１（Ｒａｓ関連（ＲａｌＧＤＳ／ＡＦ−６）およびプレクストリン相同ドメイン１）；ＳＧＯＬ２（ｓｈｕｇｏｓｈｉｎ様２（Ｓ．ｐｏｍｂｅ））；ＳＵＭＯ１（ＳＭＴ３  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｍｉｆ  ｔｗｏ  ３  ｈｏｍｏｌｏｇ１（Ｓ．セレビシエ））；ＴＲＡＫ２（輸送タンパク質、キネシン結合２）；およびＷＤＲ１２（ＷＤリピートドメイン１２）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー１７］。
【請求項２３】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ６、３６．３−３６．７Ｍｂであり、ならびにＢＲＰＦ３（ブロモドメインおよびＰＨＤフィンガー含有、３）；ＤＫＦＺｐ７７９Ｂ１５４０（仮定上のタンパク質ＤＫＦＺｐ７７９Ｂ１５４０）；ＥＴＶ７（ｅｔｓ変種遺伝子７（ＴＥＬ２癌遺伝子））；ＫＣＴＤ２０（カリウムチャネル四量体化ドメイン含有２０ＰＮＰＬＡ１パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有１）；ＰＸＴ１（ペルオキシソーム、精巣特異的１ＳＦＲＳ３スプライシング因子、アルギニン／セリンリッチ３）；およびＳＴＫ３８（セリン／トレオニンキナーゼ３８）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー１８］。
【請求項２４】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂであり、ならびにＡＤＡＭ２３（ＡＤＡＭメタロペプチダーゼドメイン２３）；ＣＰＯ（カルボキシペプチダーゼＯ）；ＤＹＴＮ（ジストロテリン）；ＥＥＦ１Ｂ２（真核細胞翻訳伸長因子１β２）；ＦＡＳＴＫＤ２（ＦＡＳＴキナーゼドメイン２）；ＦＬＪ２０３０９（仮定上のタンパク質ＦＬＪ２０３０９）；ＧＰＲ１（Ｇタンパク質共役受容体１）；ＫＬＦ７（Ｋｒｕｐｐｅｌ様因子７（ユビキタス））；ＭＤＨ１Ｂ（リンゴ酸デヒドロゲナーゼ１Ｂ、ＮＡＤ（可溶性））；ＮＤＵＦＳ１（ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Ｆｅ−Ｓタンパク質１、７５ｋＤａ（ＮＡＤＨ−コエンザイムＱ還元酵素）；ＮＲＰ２ニューロピリン２）；ＰＡＲＤ３Ｂ（ｐａｒ−３分配欠損３相同体Ｂ（Ｃ．エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ））；ＺＤＢＦ２（亜鉛フィンガー、ＤＢＦタイプ含有２）；およびｈＣＧ＿１６５７９８０（ｈＣＧ１６５７９８０）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー１９］。
【請求項２５】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１、１０９．５−１１１．１Ｍｂであり、ならびにｈｓａ−ｍｉｒ−１９７；ＡＨＣＹＬ１（Ｓ−アデノシルホモシステイン加水分解酵素様１）；ＡＬＸ３（アリスタレス様ホメオボックス３）；ＡＭＩＧＯ１（Ｉｇ様ドメイン１を有する接着分子）；ＡＭＰＤ２（アデノシン一リン酸デアミナーゼ２（アイソフォームＬ））；ＡＴＸＮ７Ｌ２（アタキシン７様２）；ＣＥＬＳＲ２（カドヘリン、ＥＧＦ  ＬＡＧ７回貫通Ｇ−タイプ受容体２（フラミンゴ相同体、ドロソフィラ））；ＣＳＦ１（コロニー刺激因子１（マクロファージ））；ＣＹＢ５６１Ｄ１（チトクロムｂ−５６１ドメイン含有１）；ＥＰＳ８Ｌ３（ＥＰＳ８様３）；ＦＡＭ４０Ａ（配列類似性４０を有するファミリー、メンバーＡ）；ＧＮＡＩ３（グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）、α阻害活性ポリペプチド３）；ＧＮＡＴ２（グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）、α形質導入活性ポリペプチド２）；ＧＰＲ６１（Ｇタンパク質共役受容体６１）；ＧＳＴＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＭ１、Ｍ２（筋肉）、Ｍ３（脳）、Ｍ４、Ｍ５）；ＨＢＸＩＰ（Ｂ型肝炎ウイルスｘ相互作用タンパク質）；ＫＣＮＡ２、３、４、１０（カリウム電位開口型チャネル、ｓｈａｋｅｒ関連サブファミリー、メンバー２、３、４、１０）；ＫＩＡＡ１３２４（ＫＩＡＡ１３２４）；ＭＹＢＰＨＬ（ミオシン結合タンパク質Ｈ様）；ＰＲＯＫ１（プロキネチシン１）；ＰＳＭＡ５（プロテアソーム（プロソーム、マクロパイン）サブユニット、αタイプ、５）；ＰＳＲＣ１（プロリン／セリン−リッチコイルドコイル１）；ＲＢＭ１５（ＲＮＡ結合モチーフタンパク質１５）；ＳＡＲＳ（セリル−ｔＲＮＡ合成酵素）；ＳＬＣ１６Ａ４（溶質輸送体ファミリー１６、メンバー４（モノカルボン酸輸送体５））；ＳＬＣ６Ａ１７（溶質輸送体ファミリー６、メンバー１７）；ＳＯＲＴ１（ソルチリン１）；ＳＹＰＬ２（シナプトフィシン様２）；ＵＢＬ４Ｂ（ユビキチン様４Ｂ）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項４の方法。［マーカー２０］。
【請求項２６】
癌転帰マーカーが、染色体ＤＮＡの一領域であり、その欠失が、癌転帰マーカーのコピー数損失をもたらし、前記コピー数損失が疾患転帰不良に関連する、請求項１から３のいずれかの方法。
【請求項２７】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ  ５、６２．９−６７．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５３．３−５３．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、１０５．８−１０７．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １６、４５．８−４６．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５０．７−５２．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、３６．１−３７．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５１．１−５２．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、６１．５−６８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、２８．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４３．７−４４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、６０．８−６２．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、１２０．０−１２１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４６．２−４８．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、３８．９−４０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４４．２−４４．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２１３．７−２１４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４３．９−４６．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、２７．６−２８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、９８．０−９８．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５５．２−６０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４８．７−５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、８１．４−８３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １０、５１．９−５４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５５．２−５８．６Ｍｂ；およびＣｈｒ  ５、６７．８−６８．５Ｍｂからなる群から選択される、請求項２６の方法。
【請求項２８】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、６２．９−６７．８Ｍｂであり、ならびにＡＤＡＭＴＳ６（トロンボスポンジンタイプ１モチーフを有するＡＤＡＭメタロペプチダーゼ、６）；ＣＤ１８０（ＣＤ１８０分子）；ＣＥＮＰＫ（セントロメアタンパク質Ｋ）；ＥＲＢＢ２ＩＰ（ｅｒｂｂ２相互作用タンパク質）；ＦＬＪ１３６１１（仮定上のタンパク質ＦＬＪ１３６１１）；ＨＴＲ１Ａ（５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）受容体１Ａ）；ＭＡＳＴ４（微小管関連セリン／トレオニンキナーゼファミリーメンバー４）；ＮＬＮ（神経溶解素（メタロペプチダーゼＭ３ファミリー））；Ｐ１８ＳＲＰ（Ｐ１８ＳＲＰタンパク質）；ＰＩＫ３Ｒ１（ホスホイノシチド−３−キナーゼ、調節サブユニット１（ｐ８５α））；ＰＰＷＤ１（ペプチジルプロリルイソメラーゼドメインおよびＷＤリピート含有１）；ＲＧＳ７ＢＰ（Ｇ−タンパク質シグナル伝達７結合タンパク質の制御因子）；ＲＮＦ１８０（リングフィンガータンパク質１８０）；ＳＤＣＣＡＧ１０（血清学的に定義された結腸癌抗原１０）；ＳＦＲＳ１２（スプライシング因子、アルギニン／セリンリッチ１２）；ＳＧＴＢ（低分子量グルタミンリッチテトラトリコペプチドリピート（ＴＰＲ）含有、β０）；およびＴＲＩＭ２３（ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅモチーフ含有２３）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー１］。
【請求項２９】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、５３．３−５３．８Ｍｂであり、ならびにＡＲＬ１５（ＡＤＰ−リボシル化因子様１５）；ＨＳＰＢ３（熱ショック２７ｋＤａタンパク質３）およびｈｓａ−ｍｉＲ−５８１をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー２］。
【請求項３０】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ４、１０５．８−１０７．２Ｍｂであり、ならびにＦＬＪ２０１８４（仮定上のタンパク質ＦＬＪ２０１８４）；ＧＳＴＣＤ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ、Ｃ末端ドメイン含有）；ＩＮＴＳ１２（インテグレーター複合体サブユニット１２）；ＫＩＡＡ１５４６（ＫＩＡＡ１５４６）；ＭＧＣ１６１６９（仮定上のタンパク質ＭＧＣ１６１６９）；ＮＰＮＴ（ネフロネクチン）；およびＰＰＡ２（ピロホスファターゼ（無機）２）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー３］。
【請求項３１】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１６、４５．８−４６．３Ｍｂであり、ならびにＩＴＦＧ１（インテグリンαＦＧ−ＧＡＰリピート含有１）およびＰＨＫＢ（ホスホリラーゼキナーゼ、β）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー４］。
【請求項３２】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、５０．７−５２．０Ｍｂであり、ならびにＩＳＬ１（ＩＳＬＬＩＭホメオボックス）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー５］。
【請求項３３】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、９４．２−９６．１Ｍｂであり、ならびにＡＲＳＫ（アリールスルファターゼファミリー、メンバーＫ）；ＣＡＳＴ（カルパスタチン）；ＥＬＬ２（伸長因子、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ、２）；ＦＡＭ８１Ｂ（配列類似性８１を有するファミリー、メンバーＢ）；ＧＬＲＸ  （グルタレドキシン（チオールトランスフェラーゼ））；ＧＰＲ１５０（Ｇタンパク質共役受容体１５０）；ＫＩＡＡ０３７２（ＫＩＡＡ０３７２）；ＭＣＴＰ１（マルチプルＣ２ドメイン、膜貫通型１）；ＰＣＳＫ１（プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ１）；ＲＦＥＳＤ（Ｒｉｅｓｋｅ（Ｆｅ−Ｓ）ドメイン含有）；ＲＨＯＢＴＢ３（Ｒｈｏ関連ＢＴＢドメイン含有３）；ＳＰＡＴＡ９（精子形成関連９）；およびｈｓａ−ｍｉＲ−５８３をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー６］。
【請求項３４】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ９、３６．１−３７．０Ｍｂであり、ならびにＣ９ｏｒｆ１９（第９染色体オープンリーディングフレーム１９）；ＣＣＩＮ（カリシン）；ＣＬＴＡ（クラスリン、軽鎖（Ｌｃａ））；ＧＮＥ（グルコサミン（ＵＤＰ−Ｎ−アセチル）−２−エピメラーゼ／Ｎ−アセチルマンノサミンキナーゼ）；ＭＥＬＫ（母系胚性ロイシンジッパーキナーゼ）；ＰＡＸ５（ペアードボックス５）；ＲＥＣＫ（カザールモチーフを有する復帰突然変異誘導システインリッチタンパク質）；ＲＮＦ３８（リングフィンガータンパク質３８）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー７］。
【請求項３５】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、９４．２−９６．１Ｍｂであり、ならびにＡＲＳＫ（アリールスルファターゼファミリー、メンバーＫ）；ＣＡＳＴ（カルパスタチン）；ＥＬＬ２（伸長因子、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ、２）；ＦＡＭ８１Ｂ（配列類似性８１を有するファミリー、メンバーＢ）；ＧＬＲＸ（グルタレドキシン（チオールトランスフェラーゼ））；ＧＰＲ１５０（Ｇタンパク質共役受容体１５０）；ＫＩＡＡ０３７２（ＫＩＡＡ０３７２）；ＭＣＴＰ１（マルチプルＣ２ドメイン、膜貫通型１）；ＰＣＳＫ１（プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ１）；ＲＦＥＳＤ（Ｒｉｅｓｋｅ（Ｆｅ−Ｓ）ドメイン含有）；ＲＨＯＢＴＢ３（Ｒｈｏ関連ＢＴＢドメイン含有３）；ＳＰＡＴＡ９（精子形成関連９）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー８］。
【請求項３６】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１４、５１．１−５２．８Ｍｂであり、ならびにＣ１４ｏｒｆ１６６（第１４染色体オープンリーディングフレーム１６６）；ＤＤＨＤ１（ＤＤＨＤドメイン含有１）；ＥＲＯ１Ｌ（ＥＲＯ１様（Ｓ．セレビシエ））；ＦＲＭＤ６（ＦＥＲＭドメイン含有６）；ＧＮＧ２（グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）、γ２）；ＧＮＰＮＡＴ１（グルコサミン−リン酸Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ１）；ＧＰＲ１３７Ｃ（Ｇタンパク質共役受容体１３７Ｃ）；ＮＩＤ２（ニドジェン２（オステオニドジェン））；ＰＬＥＫＨＣ１（プレクストリン相同ドメイン含有、ファミリーＣ（ＦＥＲＭドメインを有する）メンバー１）；ＰＳＭＣ６（プロテアソーム（プロソーム、マクロパイン）２６Ｓサブユニット、ＡＴＰａｓｅ、６）；ＰＴＧＤＲ（プロスタグランジンＤ２受容体（ＤＰ））；ＰＴＧＥＲ２（プロスタグランジンＥ受容体２（サブタイプＥＰ２）、５３ｋＤａ）；ＳＴＹＸ（セリン／トレオニン／チロシン相互作用タンパク質）；ＴＸＮＤＣ１６（チオレドキシンドメイン含有１６）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー９］。
【請求項３７】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１４、６１．５−６８．６Ｍｂであり、ならびにＡＣＴＮ１（アクチニン、α１）；ＡＫＡＰ５（Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質５）；ＡＲＧ２（アルギナーゼ、タイプＩＩ）；ＡＴＰ６Ｖ１Ｄ（ＡＴＰａｓｅ、Ｈ＋輸送、リソソーム３４ｋＤａ、Ｖ１サブユニットＤ）；Ｃ１４ｏｒｆ５０（第１４染色体オープンリーディングフレーム５０）；Ｃ１４ｏｒｆ５４（第１４染色体オープンリーディングフレーム５４）；Ｃ１４ｏｒｆ８３（第１４染色体オープンリーディングフレーム８３）；ＣＨＵＲＣ１（チャーチルドメイン含有１）；ＥＩＦ２Ｓ１（真核細胞翻訳開始因子２、サブユニット１α、３５ｋＤａ）；ＥＳＲ２（エストロゲン受容体２（ＥＲβ））；ＦＬＪ３９７７９（ＦＬＪ３９７７９タンパク質）；ＦＮＴＢ（ファルネシルトランスフェラーゼ、ＣＡＡＸボックス、β）；ＦＵＴ８（フコシル基転移酵素８（α（１，６）フコシル基転移酵素））；ＧＰＨＢ５（糖タンパク質ホルモンβ５）；ＧＰＨＮ（ジェフィリン）；ＧＰＸ２（グルタチオンペルオキシダーゼ２（胃腸））；ＨＳＰＡ２（熱ショック７０ｋＤａタンパク質２）；ＫＣＮＨ５（カリウム電位開口型チャネル、サブファミリーＨ（ｅａｇ関連）、メンバー５）；ＭＡＸ  ＭＹＣ（関連因子Ｘ）；ＭＰＰ５（膜タンパク質、パルミトイル化５（ＭＡＧＵＫ  ｐ５５サブファミリーメンバー５））；ＭＴＨＦＤ１（メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ（ＮＡＤＰ＋依存性）１、メテニルテトラヒドロ葉酸シクロヒドロラーゼ、ホルミルテトラヒドロ葉酸合成酵素）；ＰＩＧＨ（ホスファチジルイノシトールグリカンアンカー生合成、クラスＨ）；ＰＬＥＫ２（プレクストリン２）；ＰＬＥＫＨＧ３（プレクストリン相同ドメイン含有、（ＲｈｏＧｅｆドメインを有する）ファミリーＧメンバー３）；ＰＬＥＫＨＨ１（プレクストリン相同ドメイン含有、（ＭｙＴＨ４ドメインを有する）ファミリーＨメンバー１）；ＰＰＰ２Ｒ５Ｅ（タンパク質ホスファターゼ２、調節サブユニットＢ’、εアイソフォーム）；ＲＡＢ１５（ＲＡＢ１５、メンバーＲＡＳ癌遺伝子ファミリー）；ＲＡＤ５１Ｌ１（ＲＡＤ５１様１（Ｓ．セレビシエ））；ＲＤＨ１１（レチノールデヒドロゲナーゼ１１（全トランス／９−シス／１１−シス））；ＲＤＨ１２（レチノールデヒドロゲナーゼ１２（全トランス／９−シス／１１−シス））；ＲＨＯＪ（ｒａｓ相同体遺伝子ファミリー、メンバーＪ）；ＳＧＰＰ１（スフィンゴシン−１−リン酸ホスファターゼ１）；ＳＰＴＢ（スペクトリン、β、（球状赤血球症、臨床タイプＩを含む）赤血球）；ＳＹＮＥ２（スペクトリンリピート含有、核包膜２）；ＳＹＴ１６（シナプトタグミンＸＶＩ）；ＶＴＩ１Ｂ（ｔ−ＳＮＡＲＥｓ相同体１Ｂ（酵母）との相互作用によるベシクル輸送）；ＷＤＲ２２（ＷＤリピートドメイン２２）；ＷＤＲ８９（ＷＤリピートドメイン８９）；ＺＢＴＢ１（亜鉛フィンガーおよびＢＴＢドメイン含有１）；ＺＢＴＢ２５（亜鉛フィンガーおよびＢＴＢドメイン含有２５）；ＺＦＰ３６Ｌ１（亜鉛フィンガータンパク質３６、Ｃ３Ｈタイプ様１）；ＺＦＹＶＥ２６（亜鉛フィンガー、ＦＹＶＥドメイン含有２６）；およびｈｓａ−ｍｉＲ−６２５をコードす���ヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー１０］
【請求項３８】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ９、２８．１Ｍｂであり、ならびにＬＩＮＧＯ２（ロイシンリッチリピートおよびＩｇドメイン含有２）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー１１］
【請求項３９】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ４、４３．７−４４．２Ｍｂであり、ならびにＫＣＴＤ８（カリウムチャネル四量体化ドメイン含有８）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー１２］
【請求項４０】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、６０．８−６２．９Ｍｂであり、ならびにＤＩＭＴ１Ｌ  ＤＩＭ１（ジメチルアデノシントランスフェラーゼ１様（Ｓ．セレビシエ））；ＦＬＪ３７５４３（仮定上のタンパク質ＦＬＪ３７５４３）；ＩＰＯ１１（インポーチン１１）；ＩＳＣＡ１Ｌ（鉄−硫黄クラスターアセンブリー１相同体（Ｓ．セレビシエ）様）；ＫＩＦ２Ａ（キネシン重鎖メンバー２Ａ）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー１３］
【請求項４１】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ３、１２０．０−１２１．１Ｍｂであり、ならびにＡＤＰＲＨ（ＡＤＰ−リボシルアルギニン加水分解酵素）；Ｂ４ＧＡＬＴ４（ＵＤＰ−Ｇａｌ：βＧｌｃＮＡｃ  β  １，４−ガラクトシルトランスフェラーゼ、ポリペプチド４）；Ｃ３ｏｒｆ１（第３染色体オープンリーディングフレーム１）；Ｃ３ｏｒｆ１５（第３染色体オープンリーディングフレーム１５）；Ｃ３ｏｒｆ３０（第３染色体オープンリーディングフレーム３０）；ＣＤ８０（ＣＤ８０分子）；ＣＤＧＡＰ（Ｃｄｃ４２  ＧＴＰａｓｅ−活性化タンパク質）；ＣＯＸ１７（ＣＯＸ１７チトクロムｃ酸化酵素アセンブリー相同体（Ｓ．セレビシエ））；ＧＳＫ３Ｂ（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β）；ＩＧＳＦ１１（免疫グロブリンスーパーファミリー、メンバー１１０）；ＫＴＥＬＣ１（ＫＴＥＬ（Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ）含有１）；ＮＲ１Ｉ２（核内受容体サブファミリー１、グループＩ、メンバー２）；ＰＬＡ１Ａ（ホスホリパーゼＡ１メンバーＡ）；ＰＯＰＤＣ２（ポパイドメイン含有２）；ＴＭＥＭ３９Ａ（膜貫通型タンパク質３９Ａ）；およびＵＰＫ１Ｂ（ウロプラキン１Ｂ）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー１４］
【請求項４２】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ４、４６．２−４８．０Ｍｂであり、ならびにＡＴＰ１０Ｄ（ＡＴＰａｓｅ、クラスＶ、タイプ１０Ｄ）；ＣＮＧＡ１（環状ヌクレオチド依存性チャネルα１）；ＣＯＭＭＤ８（ＣＯＭＭドメイン含有８）；ＣＯＲＩＮ（コリン、セリンペプチダーゼ）；ＣＯＸ７Ｂ２（チトクロムｃ酸化酵素サブユニットＶＩＩｂ２）；ＧＡＢＲＡ４（γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ受容体、α４）；ＧＡＢＲＢ１（γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ受容体、β１）；ＮＦＸＬ１（核転写因子、Ｘ−ボックス結合様１）；ＮＰＡＬ１（ＮＩＰＡ様ドメイン含有１）；ＴＥＣ（ｔｅｃタンパク質チロシンキナーゼ）；およびＴＸＫ（ＴＸＫチロシンキナーゼ）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー１５］
【請求項４３】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１４、３８．９−４０．０Ｍｂであり、ならびにＦＢＸＯ３３（Ｆ−ボックスタンパク質３３）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー１６］
【請求項４４】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ４、４４．２−４４．６Ｍｂであり、ならびにＧＮＰＤＡ２（グルコサミン−６−リン酸デアミナーゼ２）；ＧＵＦ１（ＧＵＦ１  ＧＴＰａｓｅ相同体（Ｓ．セレビシエ））；およびＹＩＰＦ７（Ｙｉｐ１ドメインファミリー、メンバー７）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー１７］
【請求項４５】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ２、２１３．７−２１４．３Ｍｂであり、ならびにＩＫＺＦ２（ＩＫＡＲＯＳファミリー亜鉛フィンガー２（Ｈｅｌｉｏｓ））；ＳＰＡＧ１６（精子関連抗原１６）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー１８］
【請求項４６】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１４、４３．９−４６．６Ｍｂであり、ならびにＣ１４ｏｒｆ１０６（第１４染色体オープンリーディングフレーム１０６）；Ｃ１４ｏｒｆ１５５（第１４染色体オープンリーディングフレーム１５５）；Ｃ１４ｏｒｆ２８（第１４染色体オープンリーディングフレーム２８）；ＦＡＮＣＭ（ファンコニー貧血、相補グループＭ）；ＦＫＢＰ３（ＦＫ５０６結合タンパク質３、２５ｋＤａ）；ＫＩＡＡ０４２３（ＫＩＡＡ０４２３）；ＫＬＨＬ２８（ｋｅｌｃｈ様２８（ドロソフィラ））；ＭＤＧＡ２（ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー２）；ＰＲＰＦ３９（ＰＲＰ３９ｍＲＮＡ前駆体プロセシング因子３９相同体（Ｓ．セレビシエ））；ＲＰＬ１０Ｌ（リボソームタンパク質Ｌ１０様）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー１９］
【請求項４７】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１４、２７．６−２８．６Ｍｂであり、ならびにＦＯＸＧ１（フォークヘッドボックスＧ１）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー２０］
【請求項４８】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ３、９８．０−９８．３Ｍｂであり、ならびにＥＰＨＡ６（ＥＰＨ受容体Ａ６）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー２１］
【請求項４９】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１４、５５．２−６０．０Ｍｂであり、ならびにＡＣＴＲ１０（アクチン関連タンパク質１０相同体（Ｓ．セレビシエ））；ＡＲＩＤ４Ａ（ＡＴリッチ相互作用ドメイン４Ａ（ＲＢＰ１様））；Ｃ１４ｏｒｆ１００（第１４染色体オープンリーディングフレーム１００）；Ｃ１４ｏｒｆ１０１（第１４染色体オープンリーディングフレーム１０１）；Ｃ１４ｏｒｆ１０５（第１４染色体オープンリーディングフレーム１０５）；Ｃ１４ｏｒｆ１０８（第１４染色体オープンリーディングフレーム１０８）；Ｃ１４ｏｒｆ１３５（第１４染色体オープンリーディングフレーム１３５）；Ｃ１４ｏｒｆ１４９（第１４染色体オープンリーディングフレーム１４９）；Ｃ１４ｏｒｆ３７（第１４染色体オープンリーディングフレーム３７）；Ｃ１４ｏｒｆ３９（第１４染色体オープンリーディングフレーム３９）；ＤＡＡＭ１（ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  １）；ＤＡＣＴ１（ダッパー、β−カテニンのアンタゴニスト、相同体１（ゼノパス・ラエビス（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ））；ＤＨＲＳ７（デヒドロゲナーゼ／還元酵素（ＳＤＲファミリー）メンバー７）；ＥＸＯＣ５（エクソシスト複合体成分５）；ＧＰＲ１３５（Ｇタンパク質共役受容体１３５）；ＫＩＡＡ０５８６（ＫＩＡＡ０５８６）；ＮＡＴ１２（Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ１２）；ＯＴＸ２（オルソデンティクルホメオボックス２）；ＰＥＬＩ２（ペリノ相同体２  （ドロソフィラ））；ＰＰＭ１Ａ（タンパク質ホスファターゼ１Ａ（以前には２Ｃ）、マグネシウム依存性、αアイソフォーム）；ＰＳＭＡ３（プロテアソーム（プロソーム、マクロパイン）サブユニット、αタイプ、３）；ＲＴＮ１（レチキュロン１）；ＳＬＣ３５Ｆ４（溶質輸送体ファミリー３５、メンバーＦ４）；ＴＩＭＭ９（ミトコンドリア内膜９相同体のトランスロカーゼ（酵母））；ＵＮＱ９４３８（ＴＩＭＭ）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー２２］
【請求項５０】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１４、４８．７−５１．１Ｍｂであり、ならびにＡＢＨＤ１２Ｂ（アブヒドロラーゼドメイン含有１２Ｂ）；ＡＲＦ６（ＡＤＰ−リボシル化因子６）；ＡＴＰ５Ｓ（ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ０複合体、サブユニットｓ（因子Ｂ））；Ｃ１４ｏｒｆ１０４（第１４染色体オープンリーディングフレーム１０４）；Ｃ１４ｏｒｆ１３８（第１４染色体オープンリーディングフレーム１３８）；ＣＤＫＬ１（サイクリン依存性キナーゼ様１（ＣＤＣ２関連キナーゼ））；ＦＲＭＤ６（ＦＥＲＭドメイン含有６）；ＫＬＨＤＣ１（ｋｅｌｃｈドメイン含有１）；ＫＬＨＤＣ２（ｋｅｌｃｈドメイン含有２）；Ｌ２ＨＧＤＨ（Ｌ−２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ）；ＬＯＣ１９６９１３（仮定上のタンパク質ＬＯＣ１９６９１３）；ＬＯＣ２８３５５１（仮定上のタンパク質ＬＯＣ２８３５５１）；ＭＡＰ４Ｋ５（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ５）；ＭＧＡＴ２（マンノシル（α−１，６−）−糖タンパク質β−１，２−Ｎ−アセチルグルコサミン転移酵素）；ＮＩＮ（ニネイン（ＧＳＫ３Ｂ相互作用タンパク質））；ＰＯＬＥ２（ポリメラーゼ（ＤＮＡ指向性）、ε２（ｐ５９サブユニット））；ＰＰＩＬ５（ペプチジルプロリルイソメラーゼ（シクロフィリン）様５）；ＰＹＧＬ（ホスホリラーゼ、グリコーゲン；肝臓（ハース病、糖原病タイプＶＩ））；ＲＰＬ３６ＡＬ（リボソームタンパク質Ｌ３６ａ様）；ＲＰＳ２９（リボソームタンパク質Ｓ２９）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー２３］
【請求項５１】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ４、８１．４−８３．２Ｍｂであり、ならびにＢＭＰ３（骨形成タンパク質３（骨原性））；Ｃ４ｏｒｆ２２（第４染色体オープンリーディングフレーム２２）；ＦＧＦ５（線維芽細胞増殖因子５）；ＰＲＫＧ２（プロテインキナーゼ、ｃＧＭＰ依存性、タイプＩＩ）；ＲＡＳＧＥＦ１Ｂ（ＲａｓＧＥＦドメインファミリー、メンバー１Ｂ）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー２４］
【請求項５２】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１０、５１．９−５４．２Ｍｂであり、ならびにＡＣＦ（ａｐｏｂｅｃ−１相補性因子）；ＡＳＡＨ２Ｂ（Ｎ−アシルスフィンゴシンアミドヒドラーゼ（非リソソームセラミダーゼ）２Ｂ）；ＣＳＴＦ２Ｔ（開裂刺激因子、３’ＲＮＡ前駆体、サブユニット２、６４ｋＤａ、ｔａｕ変異体）；ＤＫＫ１（ｄｉｃｋｋｏｐｆ相同体１（ゼノパス・ラエビス））；ＭＢＬ２（マンノース結合レクチン（タンパク質Ｃ）２、可溶性（オプソニン欠損））；ＰＲＫＧ１（プロテインキナーゼ、ｃＧＭＰ依存性、タイプＩ）；ＳＧＭＳ１（スフィンゴミエリンシンターゼ１）；ｈｓａ−ｍｉＲ−６０５をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー２５］
【請求項５３】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、５５．２−５８．６Ｍｂであり、ならびにＡＮＫＲＤ５５（アンキリンリピートドメイン５５）；Ｃ５ｏｒｆ２９（第５染色体オープンリーディングフレーム２９）；Ｃ５ｏｒｆ３５（第５染色体オープンリーディングフレーム３５）；ＤＫＦＺｐ６８６Ｄ０９７２（ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ４７３２４９５Ｇ２１遺伝子に類似）；ＧＰＢＰ１（ＧＣ−リッチプロモーター結合タンパク質１０；ＩＬ３１ＲＡ（インターロイキン３１受容体Ａ）；ＩＬ６ＳＴ（インターロイキン６シグナルトランスデューサー（ｇｐ１３０、オンコスタチンＭ受容体））；ＭＡＰ３Ｋ１（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ１）；ＭＩＥＲ３（中胚葉誘導初期応答１、ファミリーメンバー３）；ＰＤＥ４Ｄ（ホスホジエステラーゼ４Ｄ、ｃＡＭＰ特異的（ホスホジエステラーゼＥ３ｄｕｎｃｅ相同体、ドロソフィラ））；ＰＬＫ２（ポロ様キナーゼ２（ドロソフィラ））；ＲＡＢ３Ｃ  ＲＡＢ３Ｃ（メンバーＲＡＳ癌遺伝子ファミリー）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー２６］
【請求項５４】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、６７．８−６８．５Ｍｂであり、ならびにＣＣＮＢ１（サイクリンＢ１）およびＳＬＣ３０Ａ５（溶質輸送体ファミリー３０（亜鉛輸送体）、メンバー５）をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項２６の方法。［欠失マーカー２７］
【請求項５５】
試験サンプルが、組織サンプルを含む、請求項１から４および２６のいずれかの方法。
【請求項５６】
組織サンプルが、血液サンプル、腫瘍組織もしくは疑わしい腫瘍組織、薄層細胞学的なサンプル、細針吸引サンプル、肺洗浄サンプル、胸水サンプル、新鮮凍結組織サンプル、パラフィン包埋組織サンプルまたはそのいずれかから生成した抽出物もしくは処理済みのサンプルを含む、請求項５５の方法。
【請求項５７】
組織サンプルが、肺組織サンプルまたは循環腫瘍細胞を含む末梢血サンプルを含む、請求項５５の方法。
【請求項５８】
決定するステップ（ｂ）が、インサイチューハイブリダイゼーションによって行われる、請求項１から４および２６のいずれかの方法。
【請求項５９】
インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光で標識されている核酸プローブで行われる、請求項５８の方法。
【請求項６０】
インサイチューハイブリダイゼーションが、少なくとも２つの核酸プローブで行われる、請求項５８の方法。
【請求項６１】
インサイチューハイブリダイゼーションが、ペプチド核酸プローブで行われる、請求項５８の方法。
【請求項６２】
決定するステップ（ｂ）が、ポリメラーゼ連鎖反応で行われる、請求項１から４および２６のいずれかの方法。
【請求項６３】
決定するステップ（ｂ）が、核酸配列決定アッセイによって行われる、請求項１から４および２６のいずれかの方法。
【請求項６４】
決定するステップ（ｂ）が、核酸マイクロアレイアッセイによって行われる、請求項１から４および２６のいずれかの方法。
【請求項６５】
肺癌が、非小細胞肺癌である、請求項１から４および２６のいずれかの方法。
【請求項６６】
癌が、有棘細胞癌、大細胞癌および腺癌からなる群から選択される、請求項１から４および２６のいずれかの方法。
【請求項６７】
患者が、化学療法、放射線、手術またはそのいずれかの組み合わせによる治療を受けている、請求項１から４および２６のいずれかの方法。
【請求項６８】
肺癌に罹患した患者のための治療を選択する方法であって、
ａ）患者から得られた試験サンプルを提供するステップであって、化学療法薬剤を有する治療が患者のために少なくとも１種の治療オプションであるステップ；
ｂ）試験サンプル中の癌転帰マーカーのコピー数を決定するステップ；
ｃ）試験サンプル中の癌転帰マーカーのコピー数を２つのベースラインコピー数と比較し、それによって、試験サンプルにおける癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するステップ；および
ｄ）ステップｃ）における比較に基づいた化学療法治療レジメンを決定するステップ
を含む、方法。
【請求項６９】
ステップｃ）における比較に基づいた治療レジメンを決定することが、コピー数の変化が癌転帰マーカーのために存在するとき、化学療法薬剤を選択するステップおよび化学療法治療の頻度を決定するステップを含む、請求項６８の方法。
【請求項７０】
癌転帰マーカーが、染色体ＤＮＡの一領域であり、その増幅が、癌転帰マーカーのコピー数増加をもたらし、前記コピー数増加が疾患転帰不良に関連する、請求項６８の方法。
【請求項７１】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ  １９、３４．７Ｍｂ−３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、３８．９−４０．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、６９．２−７１．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、７０．８−７１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  １２、９３．７ｋｂ−１．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．３−６４．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、５７．０−６２．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３９．１−３９．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．８−６５．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６１．４−６４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、５１．５−５３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、４３．５−４４．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１４７．６−１５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、１２３．７−１３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ８、６．９−８．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１５９．９−１６１．４Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２００．９−２０４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３６．３−３６．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂ；およびＣｈｒ  １、１０９．５−１１１．１Ｍｂからなる群から選択される、請求項７０の方法。
【請求項７２】
癌転帰マーカーが、染色体ＤＮＡの一領域であり、その欠失が、癌転帰マーカーのコピー数損失をもたらし、コピー数損失が、疾患転帰不良に関連する、請求項６８の方法。
【請求項７３】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ  ５、６２．９−６７．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５３．３−５３．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、１０５．８−１０７．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １６、４５．８−４６．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５０．７−５２．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、３６．１−３７．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５１．１−５２．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、６１．５−６８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、２８．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４３．７−４４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、６０．８−６２．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、１２０．０−１２１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４６．２−４８．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、３８．９−４０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４４．２−４４．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２１３．７−２１４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４３．９−４６．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、２７．６−２８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、９８．０−９８．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５５．２−６０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４８．７−５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、８１．４−８３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １０、５１．９−５４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５５．２−５８．６Ｍｂ；およびＣｈｒ  ５、６７．８−６８．５Ｍｂからなる群から選択される、請求項７２の方法。
【請求項７４】
試験サンプルが、組織サンプルを含む、請求項６８の方法。
【請求項７５】
組織サンプルが、血液サンプル、腫瘍組織もしくは疑わしい腫瘍組織、薄層細胞学的なサンプル、細針吸引サンプル、肺洗浄サンプル、胸水サンプル、新鮮凍結組織サンプル、パラフィン包埋組織サンプルまたはそのいずれかから生成した抽出物もしくは処理済みのサンプルを含む、請求項７４の方法。
【請求項７６】
組織サンプルが、肺組織サンプルまたは循環腫瘍細胞を含む末梢血サンプルを含む、請求項７４の方法。
【請求項７７】
決定するステップ（ｂ）が、インサイチューハイブリダイゼーションによって行われる、請求項６８の方法。
【請求項７８】
インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光で標識されている核酸プローブで行われる、請求項７７の方法。
【請求項７９】
インサイチューハイブリダイゼーションが、少なくとも２つの核酸プローブで行われる、請求項７７の方法。
【請求項８０】
インサイチューハイブリダイゼーションが、ペプチド核酸プローブで行われる、請求項７７の方法。
【請求項８１】
決定するステップ（ｂ）が、ポリメラーゼ連鎖反応で行われる、請求項６８の方法。
【請求項８２】
決定するステップ（ｂ）が、核酸配列決定アッセイによって行われる、請求項６８のいずれかの方法。
【請求項８３】
決定するステップ（ｂ）が、核酸マイクロアレイアッセイによって行われる、請求項６８の方法。
【請求項８４】
肺癌が、非小細胞肺癌である、請求項６８の方法。
【請求項８５】
癌が、有棘細胞癌、大細胞癌および腺癌からなる群から選択される、請求項６８の方法。
【請求項８６】
患者が、放射線、または手術またはその組み合わせによる治療も受けている、請求項６８の方法。
【請求項８７】
治療に抵抗性である肺癌を有するものとして患者を分類する方法であって、
ａ）患者から得られた試験サンプルを提供するステップ；
ｂ）癌転帰マーカーについてのコピー数を決定するステップ；
ｃ）患者において癌転帰マーカーのコピー数の変化の有無を決定するために、癌転帰マーカーについての２つのベースラインコピー数に対して試験サンプルにおける癌転帰マーカーについてのコピー数を比較するステップ；および
ｄ）癌転帰マーカーのコピー数の変化の存在に基づいて治療に抵抗性である肺癌を有するものとして患者を分類するステップ
を含む、方法。
【請求項８８】
癌転帰マーカーが、染色体ＤＮＡの一領域であり、その増幅が、癌転帰マーカーのコピー数増加をもたらし、前記コピー数増加が疾患転帰不良に関連する、請求項８７の方法。
【請求項８９】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ  １９、３４．７Ｍｂ−３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、３８．９−４０．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、６９．２−７１．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、７０．８−７１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  １２、９３．７ｋｂ−１．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．３−６４．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、５７．０−６２．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３９．１−３９．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．８−６５．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６１．４−６４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、５１．５−５３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、４３．５−４４．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１４７．６−１５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、１２３．７−１３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ８、６．９−８．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１５９．９−１６１．４Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２００．９−２０４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３６．３−３６．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂ；およびＣｈｒ  １、１０９．５−１１１．１Ｍｂからなる群から選択される、請求項８８の方法。
【請求項９０】
癌転帰マーカーが、染色体ＤＮＡの一領域であり、その欠失が、癌転帰マーカーのコピー数損失をもたらし、コピー数損失が、疾患転帰不良に関連する、請求項８７の方法。
【請求項９１】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ  ５、６２．９−６７．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５３．３−５３．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、１０５．８−１０７．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １６、４５．８−４６．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５０．７−５２．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、３６．１−３７．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５１．１−５２．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、６１．５−６８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、２８．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４３．７−４４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、６０．８−６２．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、１２０．０−１２１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４６．２−４８．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、３８．９−４０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４４．２−４４．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２１３．７−２１４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４３．９−４６．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、２７．６−２８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、９８．０−９８．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５５．２−６０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４８．７−５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、８１．４−８３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １０、５１．９−５４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５５．２−５８．６Ｍｂ；およびＣｈｒ  ５、６７．８−６８．５Ｍｂからなる群から選択される、請求項９０の方法。
【請求項９２】
試験サンプルが、組織サンプルを含む、請求項８７の方法。
【請求項９３】
組織サンプルが、血液サンプル、腫瘍組織もしくは疑わしい腫瘍組織、薄層細胞学的なサンプル、細針吸引サンプル、肺洗浄サンプル、胸水サンプル、新鮮凍結組織サンプル、パラフィン包埋した組織サンプルまたは末梢血サンプルのいずれかから生成した抽出物もしくは処理済みのサンプルを含む、請求項９２の方法。
【請求項９４】
組織サンプルが、肺組織サンプルまたは循環腫瘍細胞を含む末梢血サンプルを含む、請求項９２の方法。
【請求項９５】
決定するステップ（ｂ）が、インサイチューハイブリダイゼーションによって行われる、請求項８６の方法。
【請求項９６】
インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光で標識されている核酸プローブで行われる、請求項９４の方法。
【請求項９７】
インサイチューハイブリダイゼーションが、少なくとも２つの核酸プローブで行われる、請求項９４の方法。
【請求項９８】
インサイチューハイブリダイゼーションが、ペプチド核酸プローブで行われる、請求項９４の方法。
【請求項９９】
決定するステップ（ｂ）が、ポリメラーゼ連鎖反応で行われる、請求項８７の方法。
【請求項１００】
決定するステップ（ｂ）が、核酸配列決定アッセイによって行われる、請求項８７の方法。
【請求項１０１】
決定するステップ（ｂ）が、核酸マイクロアレイアッセイによって行われる、請求項８７の方法。
【請求項１０２】
肺癌が、非小細胞肺癌である、請求項８７の方法。
【請求項１０３】
癌が、有棘細胞癌、大細胞癌および腺癌からなる群から選択される、請求項８７の方法。
【請求項１０４】
患者が、化学療法、放射線、手術またはそのいずれかの組み合わせによる治療を受けている、請求項８７の方法。
【請求項１０５】
ａ）癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するための試薬；および
ｂ）試験を行うための説明書
を含む、キット。
【請求項１０６】
癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するための試薬が、癌転帰マーカーの少なくとも一部にハイブリダイズする検出可能な程度に標識されたポリヌクレオチドを含む、請求項１０４のキット。
【請求項１０７】
癌転帰マーカーが、染色体ＤＮＡの一領域であり、その増幅が、癌転帰マーカーのコピー数増加をもたらし、前記コピー数増加が疾患転帰不良に関連する、請求項１０５のキット。
【請求項１０８】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ  １９、３４．７Ｍｂ−３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、３８．９−４０．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、６９．２−７１．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、７０．８−７１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  １２、９３．７ｋｂ−１．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．３−６４．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、５７．０−６２．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３９．１−３９．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．８−６５．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６１．４−６４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、５１．５−５３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、４３．５−４４．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１４７．６−１５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、１２３．７−１３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ８、６．９−８．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１５９．９−１６１．４Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２００．９−２０４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３６．３−３６．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂ；およびＣｈｒ  １、１０９．５−１１１．１Ｍｂからなる群から選択される、請求項１０６のキット。
【請求項１０９】
癌転帰マーカーが、染色体ＤＮＡの一領域であり、その欠失が、癌転帰マーカーのコピー数損失をもたらし、コピー数損失が、疾患転帰不良に関連する、請求項１０５のキット。
【請求項１１０】
癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ  ５、６２．９−６７．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５３．３−５３．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、１０５．８−１０７．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １６、４５．８−４６．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５０．７−５２．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、３６．１−３７．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５１．１−５２．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、６１．５−６８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、２８．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４３．７−４４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、６０．８−６２．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、１２０．０−１２１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４６．２−４８．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、３８．９−４０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４４．２−４４．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２１３．７−２１４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４３．９−４６．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、２７．６−２８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、９８．０−９８．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５５．２−６０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４８．７−５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、８１．４  ８３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １０、５１．９−５４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５５．２−５８．６Ｍｂ；およびＣｈｒ  ５、６７．８−６８．５Ｍｂからなる群から選択される、請求項１０８のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００９年１０月２６日出願の米国特許仮出願第６１／２５４，９６８号からの優先権を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本開示は、患者の予後を決定するための肺癌患者から得られた組織サンプルのインビトロ診断検査に関し、特に、病期Ｉまたは病期ＩＩ非小細胞肺癌と診断された患者など、早期患者の予後を決定するためのインビトロアッセイに関する。
【背景技術】
【０００３】
肺癌は、２００５年に米国の癌死亡者のほぼ３分の１を占め、大まかに２つのタイプ、すなわち非小細胞肺癌および小細胞肺癌に分類される。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、米国における肺癌症例の８０−８５％を含む。ＮＳＣＬＣは、主な３つのタイプ、すなわち、（ｉ）魚の鱗のように見える薄く平らな細胞である扁平上皮細胞中で開始する有棘細胞癌。有棘細胞癌は、類表皮癌とも呼ばれる。；（ｉｉ）大型肺細胞のいくつかのタイプで開始する大細胞癌；（ｉｉｉ）肺の肺胞の内側を覆い、粘液などの物質を作る細胞中で開始する腺癌、を含む。ＮＳＣＬＣの一般的ではない他のタイプには、多形癌、カルチノイド腫瘍および未分類癌が含まれる。
【０００４】
ＮＳＣＬＣの診断は、生検サンプルなど、疑わしい組織の病理学者の検査により行われる。ＮＳＣＬＣ診断後、患者の疾患は、患者の全体的な健康および年齢、咳嗽および呼吸困難などの症状の重症度、ＮＳＣＬＣの個々のタイプおよび癌の病期分類を用いて予後（回復の変化）が割り当てられる。病期分類は、腫瘍のサイズおよび腫瘍が肺だけに存在するのか身体の他の位置に拡散しているのかを考慮に入れる。次いで、ＮＳＣＬＣ患者に対する個々の治療オプションは、こうした考慮に基づいて選択され、癌の病期分類は、治療選択のための重要な構成要素である。早期ＮＳＣＬＣの患者は、腫瘍を除去するために外科的切除により潜在的に治癒させることができるが、現在の治療様式は、患者が手術後に再発することを予測することができない。癌は、しばしば治癒率が低い致命的な疾患であり、そのため、治療の大部分は、生活の質および寿命を改善することに向けられる。癌細胞が、比較的少数の遺伝子異常またはタンパク質突然変異の蓄積によってのみしばしば区別されるヒトの細胞であるため、癌細胞を死滅させるのに有用である薬物療法は、多くの正常なヒト細胞にやはり一般的に有害であり、治療される患者において通常重大な毒性を引き起こす。さらに、癌がしばしば局所的に再発するまたはこれらの原発組織から離れた組織および臓器に転移するため、早期癌の患者が、これらの原発腫瘍の外科的除去後に薬物治療を必要とすることを知ることは重大な意味を持つ。これは、腫瘍が早期に検出され外科的に除去された早期ＮＳＣＬＣの患者、具体的には、病期ＩおよびＩＩａ疾患の患者において特に重大な問題である。これらの患者を抗癌薬で治療すると、再発性または転移性疾患を発症する患者が許容できないほど高い率になり、最終的に、罹患率および死亡率の増加をもたらす。この母集団を治療し終わると、薬物療法を必要とせず、投与された薬物からの毒性副作用を経験する患者数が許容できないほど高まる。
【０００５】
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋインターネットウェブサイトは、以下の通りＮＳＣＬＣ病期分類を記載している。「非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の増殖および拡散を記載するために米国の診療で最もよく用いられる系は、ＴＮＭ病期分類系であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）系としても知られている。ＴＮＭ病期分類では、腫瘍（Ｔ）、近隣のリンパ節への任意の拡散（Ｎ）および任意の離れた臓器転移（Ｍ）に関する情報は組み合わされ、病期は、特定のＴＮＭグループ化に割り当てられる。グループ化された病期は、番号０およびローマ数字ＩからＩＶを用いて記載される。
【０００６】
「Ｔカテゴリーは、肺癌のサイズ、肺内のその拡散および位置、ならびに近隣の組織への拡散に基づいている。Ｔｉｓカテゴリーにおいて、癌は、通気道の内側を覆う細胞の層においてのみ見出される。これは、他の肺組織に拡散していない。このカテゴリーはまた、上皮内癌としても知られている。
【０００７】
「Ｔ１カテゴリーにおいて、癌は、３センチメートルより大きくなく（わずかに１から１  １／４インチをわずかに下回る）、肺胸膜（肺を取り囲む膜）に拡散しておらず、気管支の主枝に影響を与えない。
【０００８】
「Ｔ２カテゴリーにおいて、癌は、以下の特徴の１つ以上を有する。すなわち、（ｉ）３ｃｍよりも大きい；（ｉｉ）これは、肺の主枝を含むが、気管（喉笛）が左側および右側の主な気管支に分かれる点に２ｃｍ（約３  １／４から４インチ）よりも近くない；または（ｉｉｉ）肺胸膜に拡散している。癌は、気道を部分的に遮断し得るが、これは、肺全体に虚脱させていないまたは肺炎を発症させていない。
【０００９】
「Ｔ３カテゴリーにおいて、癌は、以下の特徴の１つ以上を有する。すなわち、（ｉ）癌は、胸壁、横隔膜（胸部を腹部から区別する呼吸筋（ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  ｍｕｓｃｌｅ））、縦隔胸膜（２つの肺の間の空間を取り囲む膜）、または壁側心膜（心臓を取り囲む嚢の膜）に拡散している；（ｉｉ）癌は、肺の主な気管支を含み、気管（または喉笛）が左側および右側の主な気管支に枝分かれするが、この領域を含まない点に２ｃｍより近い；または（ｉｉｉ）１つの肺を完全に虚脱させるまたは肺全体の肺炎を引き起こすのに十分なほど気道に増殖している。
【００１０】
「Ｔ４カテゴリーにおいて、癌は、以下の特徴の１つ以上を有する：（ｉ）癌は、縦隔（胸骨の後方のおよび心臓の前側の空間）、心臓、気管（喉笛）、食道（咽頭を胃に連結する管）、背骨、または気管が左側および右側の主な気管支に枝分かれする点に拡散している；（ｉｉ）２つ以上に分かれる腫瘍小結節は、同じ葉中に存在する；または（ｉｉｉ）肺を取り囲む空間中で癌細胞を含む液体の存在である、悪性胸水が存在する。
【００１１】
「Ｎカテゴリーは、肺の近くのリンパ節のいずれが癌によって影響されるかに依存する。Ｎ０カテゴリーにおいて、癌は、いかなるリンパ節にも拡散されていない。Ｎ１カテゴリーにおいて、癌は、肺内または肺門リンパ節（気管支が肺に入る領域の周りに位置するもの）中のリンパ節に拡散されている。Ｎ１カテゴリーにおいて、冒されたリンパ節は、癌性の肺と同じ側のみにある。Ｎ２カテゴリーにおいて、癌は、気管分岐部のリンパ節（気管が左側および右側の気管支に枝分かれする点の周りにあるもの）または縦隔（胸骨の後方のおよび心臓の前側の空間）中のリンパ節に拡散している。Ｎ２カテゴリーにおいて、冒されたリンパ節は、癌性の肺の同じ側にある。Ｎ３カテゴリーにおいて、癌は、片側の鎖骨の近くのリンパ節および／または癌性の肺の反対側の肺門もしくは縦隔のリンパ節に拡散している。
【００１２】
「Ｍカテゴリーは、癌が任意の遠隔組織および臓器に転移し拡散しているか否かに依存している。Ｍ０カテゴリーにおいて、遠隔の癌の拡散がない。Ｍ１カテゴリーにおいて、癌は、１カ所または複数の遠隔部位に拡散している。遠隔とみなされる部位には、癌のＮカテゴリーおよび肝臓、骨もしくは脳などの他の臓器または組織を決定するために用いるものより遠い肺の他の葉、リンパ節が含まれる。
【００１３】
Ｔ、ＮおよびＭカテゴリーが、個々のＮＳＣＬＣについて割り当てられた後、この情報は組み合わされて（病期グループ化）、０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの全病期を割り当てられる（表１を参照のこと）。ＴおよびＮカテゴリーの様々な組み合わせは病期に組み合わされる。これらの病期は、類似の予後を有し、類似のやり方で治療される腫瘍タイプを同定する。表１に示される通り、遠隔の拡散を有する腫瘍（すなわち、Ｍ１カテゴリー癌）は、リンパ節の関与の腫瘍サイズに関わらず、病期ＩＶとみなされる。」ＮＣＣＮインターネットウェブサイトからの以下の表は、合わせたカテゴリーおよびＮＳＣＬＣについての病期分類を示す。
【００１４】
【表１】
2013507987.tif 000002
【００１５】
病期番号の低いＮＳＣＬＣ患者は、一般により良好な予後および生存の見通しを有し、これらの患者は、腫瘍の外科的切除によって治療される。しかし、病期１Ｂ、病期ＩＩＡもしくはＩＩＢのＮＳＣＬＣを有する患者など、早期患者の場合であっても、これらの患者の有意な百分率で、外科的切除後再発し、より攻撃的な疾患を発症して死亡する。現在の臨床の診断方法は、再発する可能性が高い患者に対して、より積極的な治療を方向づける十分な精度を有する早期ＮＳＣＬＣ予後を同定することができない。より優れたインビトロ診断方法は、ネオアジュバントもしくはアジュバント化学療法を受け取るべきであるまたは一般に治療所見を再評価されるべきであるより高いリスクの早期ＮＳＣＬＣ患者を同定することが必要である。
【００１６】
染色体異常を同定するために蛍光で標識されたＤＮＡハイブリダイゼーションプローブを用いた蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）に基づいた分子のインビトロ診断検査は、ＮＳＣＬＣ患者用の化学療法の選択における使用を開示している（ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１８８７９、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｔｏ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｂｙ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ（癌患者による上皮増殖因子阻害薬への臨床成績を予測するための方法）」、Ｍ．Ｇａｒｃｉａら）。ＦＩＳＨアッセイは、ＮＳＣＬＣについての初期の診断検査として、２００６年３月２３日に公開された米国特許出願第２００６００６３１９４号、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｂｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ（癌の検出のための方法およびプローブ）」（以下、「Ｍｏｒｒｉｓｏｎ‘１９４」と称される。）、Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎらにおいて記載されており、この開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ‘１９４出願は、スクリーニングおよびＮＳＣＬＣの診断に有用な複数のＦＩＳＨプローブセットを記載しており、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ‘１９４に記載されている１つのプローブセットは、臨床診断検査を示すために臨床検査室により使用するためにＡＳＲ（分析物特異的試薬（Ａｎａｌｙｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｒｅａｇｅｎｔ））標識化に基づいて、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ、Ｉｎｃ．（Ｄｅｓ  Ｐｌａｉｎｅｓ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）からＬＡＶｙｓｉｏｎ（商標）プローブセットとして市販されている。米国食品医薬品局ＡＳＲ標識化必要条件に基づいて、ＡＳＲ標識化は、ＡＳＲの医学的な有用性に関していかなる請求をも含まれてはならない。ＬＡＶｙｓｉｏｎ  ＡＳＲプローブセットは、４つのＦＩＳＨプローブを含む。すなわち、ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｒｅｅｎ緑色フルオロフォアで標識された染色体５ｐ１５座特異的プローブ、ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｏｌｄ黄色フルオロフォアで標識された染色体８ｑ２４座特異的プローブ、ＳｐｅｃｔｒｕｍＡｑｕａ青色フルオロフォアで標識された第６染色体計数プローブ（ｅｎｕｍｅｒａｔｉｏｎ  ｐｒｏｂｅ）およびＳｐｅｃｔｒｕｍＲｅｄ赤色フルオロフォアで標識された染色体７ｐ１２座特異的プローブである。ＬＡＶｙｓｉｏｎプローブセットを用いて行われた研究は、記載されており、例えば、Ｋ．Ｈａｌｌｉｎｇら、「Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｃｙｔｏｌｏｇｙ（細胞診における蛍光インサイチューハイブリダイゼーション）」、Ｈｕｍ．Ｐａｔｈ．（２００７年）３８巻：１１３７−１１４４頁にその総説がある。
【００１７】
サイクリンＥの過剰発現は、以前は肺癌における転帰不良に関連している（Ｓｉｎｇｈａｌら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００５年、１１巻、３９７４−３９８６頁にその総説がある。）。しかし、サイクリンＥ座におけるコピー数の変動は、予測マーカーとして確立していない。さらに、ＮＳＣＬＣのためのＦＩＳＨアッセイに関する以前の報告は、早期ＮＳＣＬＣの予後、具体的には、病期ＩＢまたは病期ＩＩとして分類されるものの予後をより正確に同定するためにＦＩＳＨプローブの使用を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１８８７９
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６００６３１９４号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｋ．Ｈａｌｌｉｎｇら、「Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｃｙｔｏｌｏｇｙ（細胞診における蛍光インサイチューハイブリダイゼーション）」、Ｈｕｍ．Ｐａｔｈ．（２００７年）３８巻：１１３７−１１４４頁
【非特許文献２】Ｓｉｎｇｈａｌら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００５年、１１巻、３９７４−３９８６頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
一態様では、本開示は、ａ）患者から得られた試験サンプルを提供するステップ；
ｂ）試験サンプル中の癌転帰マーカーのコピー数を決定するステップ；ｃ）２つのベースラインコピー数に対する試験サンプル中の癌転帰マーカーのコピー数を比較し、それによって、試験サンプルにおける癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するステップ；およびｄ）試験サンプル中の癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無に基づいて、癌転帰マーカーにおけるコピー数の変化を有さない患者における疾患転帰のベースライン測度と比較したとき、疾患転帰不良のリスクの増加を有するものとして患者を同定するステップを含み、癌転帰マーカーにおけるコピー数の変化の存在は、疾患転帰不良を予測するものである、肺癌の治療対象となる患者における疾患転帰を予測する方法を提供する。一実施形態では、疾患転帰不良は、例えば、癌転帰マーカーについてのコピー数の変化を有さない患者の全生存期間と比較したとき、全生存期間の減少および癌転帰マーカーについてのコピー数の変化を有さない患者についての再発までの時間と比較したとき、再発までの期間短縮の少なくとも１つである。
【００２１】
他の態様では、本開示は、ａ）患者から得られた試験サンプルを提供するステップ；ｂ）試験サンプルにおける癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するステップ（癌転帰マーカーが、染色体ＤＮＡの一領域であり、コピー数の変化が、疾患転帰不良に関連する。）；およびｃ）癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無に基づいて、患者が、癌転帰マーカーについてのコピー数増加を有さない患者の全生存期間と比較したとき、全生存期間の減少または再発までの期間短縮のリスクがより高いか否かを決定するステップを含み、肺癌の治療対象となる患者における治療転帰を予測する方法を提供する。
【００２２】
方法のいずれかにおいても、癌転帰マーカーが、例えば染色体ＤＮＡの一領域であり、その増幅が、癌転帰マーカーのコピー数増加をもたらし、コピー数増加が、疾患転帰不良に関連する。かかる癌転帰マーカーには、Ｃｈｒ  １９、３４．７Ｍｂ−３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、３８．９−４０．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、６９．２−７１．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、７０．８−７１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  １２、９３．７ｋｂ−１．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．３−６４．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、５７．０−６２．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３９．１−３９．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．８−６５．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６１．４−６４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、５１．５−５３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、４３．５−４４．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１４７．６−１５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、１２３．７−１３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ８、６．９−８．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１５９．９−１６１．４Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２００．９−２０４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３６．３−３６．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂ；およびＣｈｒ  １、１０９．５−１１１．１Ｍｂからなる群から選択されたいずれかが含まれる。癌転帰マーカーがＣｈｒ１９、３４．７Ｍｂ−３５．６Ｍｂである方法において、マーカーは、Ｃ１９ｏｒｆ１２；Ｃ１９ｏｒｆ１２；サイクリンＥ１；ＰＬＥＫＨＦ１；ＰＯＰ４；およびＺＮＦ５３６をコードするヌクレオチド配列を含む。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１９、３８．９−４０．７Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＴＰ４Ａ  ＡＴＰａｓｅ；ＣＨＳＴ８、ＤＭＫＮ  ＦＡＲ１、２、３；ＦＸＹＤ１、３、５、７；ＧＡＰＤＨＳ；ＧＰＩ；ＧＰＲ４２；ＧＲＡＭＤ１Ａ；ＨＡＭＰ；ＨＰＮ；ＫＣＴＤ１５  ＫＩＡＡ０３５５；ＫＲＴＤＡＰ；ＬＧＩ４；ＬＳＭ１４Ａ；ＬＳＲ；ＭＡＧ；ＰＤＣＤ２Ｌ；ＳＡＥ２  ＳＵＭＯ１；ＳＢＳＮ；ＳＣＮ１Ｂ；ＴＭＥＭ１４７、１６２；ＵＳＦ２；ＷＴＩＰ；およびＺＮＦ１８１、３０、３０２、５９９、７９２をコードするヌクレオチド配列を含む。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１７、６９．２−７１．３Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＲＭＣ７（アルマジロリピート含有７）；ＡＴＰ５Ｈ  ＡＴＰシンターゼ（Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ０複合体、サブユニットｄ）；ＣＡＳＫＩＮ２（ＣＡＳＫ相互作用タンパク質２）；ＣＤ３００Ａ（ＣＤ３００ａ分子）；ＣＤ３００Ｃ（ＣＤ３００ｃ分子）；ＣＤ３００Ｅ（ＣＤ３００ｅ分子）；ＣＤ３００ＬＢ（ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｂ）；ＣＤ３００ＬＦ（ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ）；ＣＤＲ２Ｌ（小脳変性症関連タンパク質２様）；ＤＮＡＩ２（ダイニン、軸索、中間鎖２）；（ＦＡＤＳ６脂肪酸不飽和化酵素ドメインファミリー、メンバー６）；ＦＤＸＲ（フェレドキシン還元酵素）；ＧＡＬＫ１（ガラクトキナーゼ１）；ＧＧＡ３（ゴルジ関連、γアダプチンｅａｒ含有、ＡＲＦ結合タンパク質）：ＧＰＲ１４２（Ｇタンパク質共役受容体１４２）；ＧＰＲＣ５Ｃ（Ｇタンパク質共役受容体、ファミリーＣ、グループ５、メンバーＣ）；ＧＲＢ２（増殖因子受容体−結合タンパク質２）；ＧＲＩＮ２Ｃ（グルタミン酸受容体、イオンチャネル型、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラ��ン酸２Ｃ）；Ｈ３Ｆ３Ｂ（Ｈ３ヒストン、ファミリー３Ｂ（Ｈ３．３Ｂ））；ＨＮ１（血液学的および神経学的な発現された１  ＩＣＴ１未熟結腸癌転写物１）；ＩＴＧＢ４（インテグリン、β４）；ＫＣＴＤ２（カリウムチャネル四量体化ドメイン含有２）；ＫＩＡＡ０１９５；ＫＩＦ１９（キネシンファミリーメンバー１９）；ＬＬＧＬ２（致死性巨大幼生相同体２（ドロソフィラ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ））；ＬＯＣ３８８４１９（ガレクチン−３−結合タンパク質様）；ＭＩＦ４ＧＤ（ＭＩＦ４Ｇドメイン含有）；ＭＲＰＳ７（ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ７）；ＮＡＴ９（Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ９）；ＮＴ５Ｃ（５’，３’−ヌクレオチダーゼ、サイトゾル）；ＮＵＰ８５（ヌクレオポリン８５ｋＤａ）；ＯＴＯＰ２（オトペトリン２）；ＯＴＯＰ３（オトペトリン３）；ＲＡＢ３７（ＲＡＢ３７、メンバーＲＡＳ癌遺伝子ファミリー）；ＲＥＣＱＬ５（ＲｅｃＱタンパク質様５）；ＲＰＬ３８リボソームタンパク質Ｌ３８；ＳＡＰ３０ＢＰ（ＳＡＰ３０結合タンパク質）；ＳＬＣ１６Ａ５（溶質輸送体ファミリー１６、メンバー５（モノカルボン酸輸送体６））；ＳＬＣ２５Ａ１９（溶質輸送体ファミリー２５（ミトコンドリアチアミンピロリン酸キャリア）、メンバー１９）；ＳＬＣ９Ａ３Ｒ１（溶質輸送体ファミリー９（ナトリウム／水素交換輸送体）、メンバー３制御因子１）；ＳＵＭＯ２（ＳＭＴ３  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｍｉｆ  ｔｗｏ  ３  ｈｏｍｏｌｏｇ  ２（Ｓ．セレビシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））；ＴＭＥＭ１０４（膜貫通型タンパク質１０４）；ＴＴＹＨ２（トゥイーティー相同体２（ドロソフィラ））；ＵＮＫ（ｕｎｋｅｍｐｔ相同体（ドロソフィラ））；およびＵＳＨ１Ｇ（アッシャー症候群１Ｇ（常染色体劣性）をコードするヌクレオチド配列を含む［マーカー３］。癌転帰マーカーがＣｈｒ６、７０．８−７１．１Ｍｂである方法において、マーカーは、ＣＯＬ１９Ａ１（コラーゲン、タイプＸＩＸ、α１）およびＣＯＬ９Ａ１（コラーゲン、タイプＩＸ、α１）をコード化するヌクレオチド配列を含む。［マーカー４］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１２、９３．７ｋｂ−１．９Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＤＩＰＯＲ２（アディポネクチン受容体２）；Ｂ４ＧＡＬＮＴ３（β−１，４−Ｎ−アセチル−ガラクトサミニルトランスフェラーゼ３）；ＣＡＣＮＡ２Ｄ４（電位依存性カルシウムチャネル、α２／δサブユニット４）；ＣＣＤＣ７７（コイルドコイルドメイン含有７７）；ＥＲＣ１（ＥＬＫＳ／ＲＡＢ６−相互作用／ＣＡＳＴファミリーメンバー１）；ＦＢＸＬ１４（Ｆ−ボックスおよびロイシンリッチリピートタンパク質１４）；ＨＳＮ２（遺伝性感覚性ニューロパチー、タイプＩＩ）；ＩＱＳＥＣ３（ＩＱモチーフおよびＳｅｃ７ドメイン３）；ＪＡＲＩＤ１Ａ（十文字、ＡＴリッチ相互作用ドメイン１Ａ）；ＬＲＴＭ２（ロイシン−リッチリピートおよび膜貫通型ドメイン２）；ＮＩＮＪ２（ニンジュリン２）；ＲＡＤ５２（ＲＡＤ５２相同体（Ｓ．セレビシエ））；ＳＬＣ６Ａ１２（溶質輸送体ファミリー６（神経伝達物質輸送体、ベタイン／ＧＡＢＡ）、メンバー１２）；ＳＬＣ６Ａ１３（溶質輸送体ファミリー６（神経伝���物質輸送体、ＧＡＢＡ）、メンバー１３）；ＷＮＫ１（ＷＮＫリシン欠損プロテインキナーゼ１）；およびＷＮＴ５Ｂ（無羽タイプＭＭＴＶ組込み部位ファミリー、メンバー５Ｂ）をコードするヌクレオチド配列を含む。［マーカー５］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１１、６４．３−６４．８Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＲＬ２（ＡＤＰ−リボシル化因子様２）；ＡＴＧ２Ａ  ＡＴＧ２（自己貪食関連２相同体Ａ（Ｓ．セレビシエ））；ＢＡＴＦ２（塩基性ロイシンジッパー転写因子、ＡＴＦ様２；ＣＡＰＮ１カルパイン１、（ｍｕ／Ｉ）大型サブユニット）；ＣＤＣ４２ＢＰＧ（ＣＤＣ４２結合プロテインキナーゼγ（ＤＭＰＫ様））；ＣＤＣＡ５（細胞分裂周期関連５）；ＥＨＤ１（ＥＨ−ドメイン含有１）；ＦＡＵ（Ｆｉｎｋｅｌ−Ｂｉｓｋｉｓ−Ｒｅｉｌｌｙネズミ肉腫ウイルス（ＦＢＲ−ＭｕＳＶ）遍在性に発現した）；ＧＰＨＡ２（糖タンパク質ホルモンα２）；ＭＡＰ４Ｋ２マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ２；ＭＥＮ１多発性内分泌腺腫症Ｉ；ＭＲＰＬ４９ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｌ４９；ＮＡＡＬＡＤＬ１  Ｎ−アセチル化α−連鎖酸性ジペプチダーゼ様１；ＰＯＬＡ２ポリメラーゼ（ＤＮＡ指向性）、α２（７０ｋＤサブユニット）；ＰＰＰ２Ｒ５Ｂタンパク質ホスファターゼ２、調節サブユニットＢ’、βアイソフォーム；ＳＡＣ３Ｄ１  ＳＡＣ３ドメイン含有１；ＳＬＣ２２Ａ２０溶質輸送体ファミリー２２、メンバー２０；ＳＮＸ１５ソーティングネキシン１５；ＳＰＤＹＣ  ｓｐｅｅｄｙ相同体Ｃ（ドロソフィラ）；ＳＹＶＮ１滑膜アポトーシスインヒビター１、シノビオリン；ＴＭ７ＳＦ２膜貫通型７スーパーファミリーメンバー２；ＺＦＰＬ１亜鉛フィンガータンパク質様１；ＺＮＨＩＴ２亜鉛フィンガー、ＨＩＴタイプ２；ｈｓａ−ｍｉｒ−１９２；およびｈｓａ−ｍｉｒ−１９４−２をコードするヌクレオチド配列を含む。［マーカー６］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１９、５７．０−６２．２Ｍｂである方法において、マーカーは、ＢＩＲＣ８（バキュロウイルスＩＡＰリピート含有８）；ＢＲＳＫ１（ＢＲセリン／トレオニンキナーゼ１）；ＣＡＣＮＧ６、７、８電位依存性カルシウムチャネル、γサブユニット６、７、８；ＣＣＤＣ１０６コイルドコイルドメイン含有１０６；ＣＤＣ４２ＥＰ５  ＣＤＣ４２エフェクタータンパク質（Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ結合）５；ＣＮＯＴ３  ＣＣＲ４−ＮＯＴ転写複合体、サブユニット３；ＣＯＸ６Ｂ２チトクロムｃ酸化酵素サブユニットＶＩｂポリペプチド２（精巣）；ＤＰＲＸ分岐対関連ホメオボックス；ＥＰＮ１エプシン１；ＥＰＳ８Ｌ１  ＥＰＳ８様１；ＦＣＡＲ  ＩｇＡのＦｃ断片、受容体；ＦＩＺ１  ＦＬＴ３相互作用亜鉛フィンガー１；ＧＡＬＰガラニン様ペプチド；ＧＰ６糖タンパク質ＶＩ（血小板））；ＨＳＰＢＰ１  ｈｓｐ７０相互作用タンパク質；ＩＬ１１インターロイキン１１；ＩＳＯＣ２イソコリスマターゼドメイン含有２；ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＳ４  ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ３、ＫＩＲ３ＤＸ１キラー細胞免疫グロブリン様受容体；ＬＡＩＲ１、２白血球関連免疫グロブリン様受容体１、２；ＬＥＮＧ１、４、８、９白血球受容体クラ���ター（ＬＲＣ）メンバー１、４、８、９；ＬＩＬＲＡ２、３、４白血球免疫グロブリン様受容体、サブファミリーＡ（ＴＭドメインを有する）、メンバー２、３、４；ＬＩＬＲＢ１、２、３、４、５白血球免疫グロブリン様受容体、サブファミリーＢ（ＴＭおよびＩＴＩＭドメインを有する）、メンバー１、２、３、４、５；ＭＹＡＤＭミエロイド関連分化マーカー；ＮＡＴ１４  Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ１４；ＮＣＲ１細胞傷害誘発受容体１；ＮＤＵＦＡ３  ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１αサブコンプレックス、３，９ｋＤａ；ＮＬＲＰ２、４、５、７、８、９、１１、１２、１３  ＮＬＲファミリー、ピリンドメイン含有２、４、５、７、８、９、１１、１２、１３；ＯＳＣＡＲ破骨細胞関連免疫グロブリン様受容体；ＰＥＧ３父系性に発現した３；ＰＰＰ１Ｒ１２Ｃタンパク質ホスファターゼ１、調節（インヒビター）サブユニット１２Ｃ；ＰＰＰ２Ｒ１Ａタンパク質ホスファターゼ２（以前には２Ａ）、調節サブユニットＡ、αアイソフォーム；ＰＲＫＣＧプロテインキナーゼＣ、γ；ＰＲＰＦ３１  ＰＲＰ３１  ｍＲＮＡ前駆体プロセシング因子３１相同体（Ｓ．セレビシエ）；ＰＴＰＲＨプロテインチロシンホスファターゼ、受容体タイプ、Ｈ；ＲＤＨ１３レチノールデヒドロゲナーゼ１３（全トランス／９−シス）；ＲＰＬ２８リボソームタンパク質Ｌ２８；ＲＰＳ９リボソームタンパク質Ｓ９；ＳＡＰＳ１  ＳＡＰＳドメインファミリー、メンバー１；ＳＵＶ４２０Ｈ２斑入り４−２０相同体２のサプレッサー（ドロソフィラ）；ＳＹＴ５シナプトタグミンＶ；ＴＦＰＴ（小児白血病における）ＴＣＦ３（Ｅ２Ａ）融解パートナー；ＴＭＣ４膜貫通型チャネル様４；ＴＭＥＭ１９０膜貫通型タンパク質１９０；ＴＭＥＭ８６Ｂ膜貫通型タンパク質８６Ｂ；ＴＮＮＩ３（トロポニンＩタイプ３（心臓））；ＴＮＮＴ１トロポニンＴタイプ１（骨格、緩徐）；ＴＳＥＮ３４  ｔＲＮＡスプライシングエンドヌクレアーゼ３４相同体（Ｓ．セレビシエ）；ＴＴＹＨ１トゥイーティー相同体１（ドロソフィラ）；Ｕ２ＡＦ２  Ｕ２核内低分子ＲＮＡ補助因子２；ＵＢＥ２Ｓユビキチン結合酵素Ｅ２Ｓ；ＶＮ１Ｒ２  鋤鼻受容体１受容体２；ＶＮ１Ｒ４  鋤鼻受容体１受容体４；ＶＳＴＭ１  Ｖ−セットおよび膜貫通型ドメイン含有１；ＺＮＦ２８、１６０、３２０、３２１、３３１、３４７、３５０、
４１５、４３２、４４４、４６８、４７０亜鉛フィンガータンパク質２８、１６０、３２０、３２１、３３１、３４７、３５０、４１５、４３２、４４４、４６８、４７０；およびｈｓａ−ｍｉｒ−６４３、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１２−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１２−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−４９８、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｅ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１５−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１９ｅ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｆ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１５−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１９ｃ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ａ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２６ｂ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１９ｂ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２５、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２３、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１８ｆ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｂ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１８ｂ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２６ａ−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｃ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１８ｃ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２４、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１７ａ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１９ｄ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２１−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｄ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１７ｂ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｇ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６−３、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２６ａ−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１８ｅ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１８ａ−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１８ｄ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６−４、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１８ａ−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１７ｃ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｈ、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２１−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１９ａ−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２７、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１９ａ−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−３７１、ｈｓａ−ｍｉｒ−３７２、ｈｓａ−ｍｉｒ−３７３、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６ａ−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６ａ−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６ｂ−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１６ｂ−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１７ａ−１、ｈｓａ−ｍｉｒ−５１７ａ−２、ｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｃ−１、およびｈｓａ−ｍｉｒ−５２０ｃ−２を含めたｍｉＲＮＡをコードするヌクレオチド配列を含む［マーカー７］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ６、３９．１−３９．９Ｍｂである方法において、マーカーは、Ｃ６ｏｒｆ６４（第６染色体オープンリーディングフレーム６４）；ＤＮＡＨ８ダイニン、軸索、重鎖８；ＧＬＰ１Ｒグルカゴン様ペプチド１受容体；ＫＣＮＫ１６カリウムチャネル、サブファミリーＫ、メンバー１６；ＫＣＮＫ１７カリウムチャネル、サブファミリーＫ、メンバー１７；ＫＣＮＫ５カリウムチャネル、サブファミリーＫ、メンバー５；およびＫＩＦ６キネシンファミリーメンバー６をコードするヌクレオチド配列を含む。［マーカー８］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１１、６４．８−６５．７Ｍｂである方法において、マーカーは、ＢＡＮＦ１（自動組み込み因子１に対する障壁）；ＣＡＴＳＰＥＲ１カチオンチャネル、精子関連１  ＣＣＤＣ８５Ｂコイルドコイルドメイン含有８５Ｂ；ＣＤＣ４２ＥＰ２ＣＤＣ４２エフェクタータンパク質（Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ結合）２；ＣＦＬ１コフィリン１（非筋肉）；ＣＳＴ６シスタチンＥ／Ｍ；ＣＴＳＷカテプシンＷ；ＤＰＦ２  Ｄ４、亜鉛およびダブルＰＨＤフィンガーファミリー２；ＤＲＡＰ１  ＤＲ１関連タンパク質１（負の補因子２α）；ＥＦＥＭＰ２  ＥＧＦ含有フィビュリン様細胞外基質タンパク質２；ＥＨＢＰ１Ｌ１  ＥＨドメイン結合タンパク質１様１；ＦＡＭ８９Ｂ配列類似性８９を有するファミリー、メンバーＢ；ＦＩＢＰ線維芽細胞増殖因子（酸性の）細胞内結合タンパク質；ＦＯＳＬ１  ＦＯＳ様抗原１；ＦＲＭＤ８  ＦＥＲＭドメイン含有８；ＧＡＬ３ＳＴ３ガラクトース−３−Ｏ−スルホトランスフェラーゼ３；ＨＴＡＴＩＰ  ＨＩＶ−１Ｔａｔ相互作用タンパク質、６０ｋＤａ、ＫＣＮＫ７カリウムチャネル、サブファミリーＫ、メンバー７；ＬＴＢＰ３潜在型トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質３；ＭＡＰ３Ｋ１１マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ１１；ＭＧＣ１１１０２仮定上のタンパク質ＭＧＣ１１１０２；ＭＵＳ８１  ＭＵＳ８１エンドヌクレアーゼ相同体（Ｓ．セレビシエ）；ＯＶＯＬ１  ｏｖｏ様１（ドロソフィラ）；ＰＡＣＳ１ホスホフリン酸性クラスターソーティングタンパク質１；ＰＣＮＸＬ３  ｐｅｃａｎｅｘ様３（ドロソフィラ）；ＰＯＬＡ２ポリメラーゼ（ＤＮＡ指向性）、α２（７０ｋＤサブユニット）；ＲＥＬＡ  ｖ−ｒｅｌ細網内皮症ウイルス癌遺伝子相同体Ａ、Ｂ−細胞３、ｐ６５（トリ）中のκ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子；ＲＮＡＳＥＨ２ＣリボヌクレアーゼＨ２、サブユニットＣ；ＳＡＲＴ１  Ｔ細胞によって認識された有棘細胞癌抗原；ＳＣＹＬ１  ＳＣＹ１様１（Ｓ．セレビシエ）；ＳＦ３Ｂ２スプライシング因子３ｂ、サブユニット２、１４５ｋＤａ；ＳＩＰＡ１シグナル−誘導増殖関連遺伝子１；ＳＬＣ２５Ａ４５溶質輸送体ファミリー２５、メンバー４５；ＳＳＳＣＡ１シェーグレン症候群／強皮症自己抗原１；ＴＩＧＤ３  ｔｉｇｇｅｒ転移因子由来の３；およびＴＳＧＡ１０ＩＰ精巣特異的な、１０相互作用タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む［マーカー９］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１１、６１．４−６４．３Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＨＮＡＫ（ＡＨＮＡＫ核タンパク質）；ＡＳＲＧＬ１アスパラギナーゼ様１；Ｂ３ＧＡＴ３  β−１，３−グルクロニルトランスフェラーゼ３（グルクロノシルトランスフェラーゼＩ）；ＢＡＤ細胞死のＢＣＬ２−アンタゴニスト；ＢＥＳＴ１ベストロフィン１；ＢＳＣＬ２  Ｂｅｒｎａｒｄｉｎｅｌｌｉ−Ｓｅｉｐ先天性脂肪異栄養症２（ｓｅｉｐｉｎ）；ＣＣＤＣ８８Ｂコイルドコイルドメイン含有８８Ｂ；ＣＨＲＭ１コリン作動性受容体、ムスカリン性１；ＣＯＸ８Ａチトクロムｃ酸化酵素サブユニット８Ａ（ユビキタスな）；ＤＫＦＺＰ５６４Ｊ０８６３  ＤＫＦＺＰ５６４Ｊ０８６３タンパク質；ＤＫＦＺＰ５６６Ｅ１６４  ＤＫＦＺＰ５６６Ｅ１６４タンパク質；ＤＮＡＪＣ４  ＤｎａＪ（Ｈｓｐ４０）相同体、サブファミリーＣ、メンバー４；ＥＥＦ１Ｇ真核細胞の翻訳伸長因子１γ；ＥＭＬ３棘皮動物微小管結合タンパク質様３；ＥＳＲＲＡエストロゲン関連受容体α；ＦＡＤＳ２、３脂肪酸不飽和化酵素２、３；ＦＫＢＰ２  ＦＫ５０６結合タンパク質２、１３ｋＤａ；ＦＬＲＴ１フィブロネクチンロイシンリッチ膜貫通型タンパク質１；ＦＴＨ１フェリチン、重鎖ポリペプチド１；ＧＡＮＡＢグルコシダーゼ、α；中性ＡＢ；ＧＮＧ３グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）、γ３；ＧＰＲ１３７  Ｇタンパク質共役受容体１３７；ＨＲＡＳＬＳ２、３、５  ＨＲＡＳ様サプレッサー２、３、５；ＩＮＣＥＮＰインナーセントロメアタンパク質抗原１３５／１５５ｋＤａ；ＩＮＴＳ５インテグレーター複合体サブユニット５；ＫＣＮＫ４カリウムチャネル、サブファミリーＫ、メンバー４；ＬＧＡＬＳ１２レクチン、ガラクトシド結合、可溶性、１２（ガレクチン１２）；ＭＡＣＲＯＤ１  ＭＡＣＲＯドメイン含有１；ＭＡＲＫ２  ＭＡＰ／微小管親和性調節キナーゼ２；ＭＧＣ３１９６仮定上のタンパク質ＭＧＣ３１９６；ＭＴＡ２転移関連１ファミリー、メンバー２；ＮＡＴ１１  Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ１１；ＮＲＸＮ２ニューレキシン２；ＮＵＤＴ２２  ｎｕｄｉｘ（ヌクレオシド二リン酸連結部分Ｘ）タイプモチーフ２２；ＮＸＦ１核ＲＮＡエクスポート因子１；ＯＴＵＢ１  ＯＴＵドメイン、ユビキチンアルデヒド結合１；ＰＬＣＢ３ホスホリパーゼＣ、β３（ホスファチジルイノシトール特異的）；ＰＯＬＲ２Ｇポリメラーゼ（ＲＮＡ）ＩＩ（ＤＮＡ指向性）ポリペプチドＧ；ＰＰＰ１Ｒ１４Ｂタンパク質ホスファターゼ１、調節（インヒビター）サブユニット１４Ｂ；ＰＲＤＸ５ペルオキシレドキシン５；ＰＹＧＭホスホリラーゼ、グリコーゲン；筋肉（ＭｃＡｒｄｌｅ症候群、糖原病タイプＶ）；ＲＡＢ３ＩＬ１  ＲＡＢ３Ａ相互作用タンパク質（ｒａｂｉｎ３）様１；ＲＡＲＲＥＳ３レチノイン酸受容体レスポンダー（タザロテン誘導）３；ＲＡＳＧＲＰ２  ＲＡＳグアニル放出タンパク質２（カルシウムおよびＤＡＧ調節された）；ＲＣＯＲ２  ＲＥＳＴコリプレッサー２；ＲＯＭ１網膜外節膜タンパク質１；ＲＰＳ６ＫＡ４リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ、９０ｋＤａ、ポリペプチド４；ＲＴＮ３レチキュロン３；ＳＣＧＢ１Ａ１、１Ｄ１、１Ｄ２、１Ｄ４、２Ａ１、２Ａ１セクレトグロビン、ファミリー；ＳＦ１スプライシング因子１；ＳＬＣ２２Ａ１０、１１、１２、６、８、９溶質輸送体ファミリー２２（有機陰イオン／陽イオン輸送体）ＳＬＣ３Ａ２溶質輸送体ファミリー３（二塩基性および中性アミノ酸輸送のアクチベーター）、メンバー２；ＳＴＩＰ１ストレス誘発性リンタンパク質１（Ｈｓｐ７０／Ｈｓｐ９０構築タンパク質）；ＳＴＸ５シンタキシン５；ＴＡＦ６Ｌ  ＴＡＦ６様ＲＮＡポリメラーゼＩＩ、ｐ３００／ＣＢＰ関連因子（ＰＣＡＦ）関連因子、６５ｋＤａ；ＴＲＰＴ１  ｔＲＮＡホスホトランスフェラーゼ１；ＴＴＣ９Ｃテトラトリコペプチドリピートドメイン９Ｃ；ＴＵＴ１末端ウリジリルトランスフェラーゼ１、Ｕ６  ｓｎＲＮＡ−特異的ＲＰ２ＵＮＣ−１１２関連タンパク質２；ＵＳＴ６推定上のＵＳＴ１様有機陰イオン輸送体；ＶＥＧＦＢ血管内皮増殖因子Ｂ；ＷＤＲ７４  ＷＤリピートドメイン７４；およびＺＢＴＢ３亜鉛フィンガーおよびＢＴＢドメイン含有３をコードするヌクレオチド配列を含む。［マーカー１０］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１７、５１．５−５３．２Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＫＡＰ１（Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質１）；ＡＮＫＦＮ１（アンキリン−リピートおよびフィブロネクチンタイプＩＩＩドメイン含有１）；Ｃ１７ｏｒｆ６７第１７染色体オープンリーディング���レーム６７；ＣＯＩＬコイリン；ＤＧＫＥジアシルグリセロールキナーゼ、ε６４ｋＤａ；ＭＳＩ２  ｍｕｓａｓｈｉ相同体２（ドロソフィラ）；ＮＯＧノギン；ＳＣＰＥＰ１セリンカルボキシペプチダーゼ１；およびＴＲＩＭ２５  ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅモチーフ含有２５をコードするヌクレオチド配列を含む。［マーカー１１］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１７、４３．５−４４．９Ｍｂである方法において、マーカーは、ｈｓａ−ｍｉｒ−１０ａ；ｈｓａ−ｍｉｒ−１９６ａ−１；ＡＢＩ３（ＡＢＩ遺伝子ファミリー、メンバー３）；ＡＴＰ５Ｇ１（ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ０複合体、サブユニットＣ１（サブユニット９））；Ｂ４ＧＡＬＮＴ２  β−１，４−Ｎ−アセチル−ガラクトサミニルトランスフェラーゼ２；ＣＡＬＣＯＣＯ２カルシウム結合およびコイルドコイルドメイン２；ＣＢＸ１クロモボックス相同体１（ＨＰ１β相同体  ドロソフィラ）；ＧＩＰ胃抑制ポリペプチド；ＧＮＧＴ２グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）、γ形質導入活性ポリペプチド２；ＨＯＸＢ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１３ホメオボックスＢ１、２、３、４、５、６、７、８、９、１３；ＩＧＦ２ＢＰ１インスリン様成長因子２ｍＲＮＡ結合タンパク質１；ＮＦＥ２Ｌ１核因子（赤血球由来２）様１；ＮＧＦＲ神経成長因子受容体（ＴＮＦＲスーパーファミリー、メンバー１６）；ＰＨＢプロヒビチンＰＨＯＳＰＨＯ１ホスファターゼ、オーファン１；ＰＲＡＣ核内低分子タンパク質ＰＲＡＣ；ＳＫＡＰ１  ｓｒｃキナーゼ関連リンタンパク質１；ＳＮＦ８  ＳＮＦ８、ＥＳＣＲＴ−ＩＩ複合体サブユニット、相同体（Ｓ．セレビシエ）；ＳＮＸ１１ソーティングネキシン１１；ＴＴＬＬ６チューブリンチロシンリガーゼ様ファミリー、メンバー６；ＵＢＥ２Ｚ（ユビキチン結合酵素Ｅ２Ｚ）；およびＺＮＦ６５２（亜鉛フィンガータンパク質６５２）をコードするヌクレオチド配列を含む。［マーカー１２］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ２、１４７．６−１５１．１Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＣＶＲ２ＡアクチビンＡ受容体、タイプＩＩＡ；Ｃ２ｏｒｆ２５第２染色体オープンリーディングフレーム２５；ＥＰＣ２ポリコーム相同体２のエンハンサー（ドロソフィラ）；ＫＩＦ５Ｃキネシンファミリーメンバー５Ｃ；ＬＯＣ１３０５７６仮定上のタンパク質ＬＯＣ１３０５７６
；ＬＹＰＤ６  ＬＹ６／ＰＬＡＵＲドメイン含有６；ＭＢＤ５メチル−ＣｐＧ結合ドメインタンパク質５；ＯＲＣ４Ｌ複製開始点認識複合体、サブユニット４様（酵母）；およびＲＮＤ３  ＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅ３をコードするヌクレオチド配列を含む。［マーカー１３］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ６、１２３．７−１３５．６Ｍｂである方法において、マーカーは、ｈｓａ−ｍｉｒ−５８８；ＡＫＡＰ７（Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質７）；ＡＬＤＨ８Ａ１アルデヒドデヒドロゲナーゼ８ファミリー、メンバーＡ１；ＡＲＧ１アルギナーゼ、肝臓；ＡＲＨＧＡＰ１８  Ｒｈｏ  ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質１８；ＣＴＧＦ結合組織増殖因子；ＥＣＨＤＣ１エノイルコエンザイムＡヒドラターゼドメイン含有１；ＥＮＰＰ１、３エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ１、３；ＥＰＢ４１Ｌ２赤血球膜タンパク質バンド４．１様２；ＥＹＡ４  ｅｙｅｓ  ａｂｓｅｎｔ相同体４（ドロソフィラ）；ＨＤＤＣ２  ＨＤドメイン含有２；ＨＥＹ２  ＹＲＰＷモチーフ２に関連するｈａｉｒｙ／ｅｎｈａｎｃｅｒ−ｏｆ−ｓｐｌｉｔ；ＨＩＮＴ３ヒスチジントライアドヌクレオチド結合タンパク質３；ＫＩＡＡ１９１３  ＫＩＡＡ１９１３；ＬＡＭＡ２ラミニン、α２（メロシン、先天性筋ジストロフィー）；ＭＥＤ２３メディエーター複合体サブユニット２３；ＭＯＸＤ１モノオキシゲナーゼ、ＤＢＨ様１；ＭＹＢ  ｖ−ｍｙｂ骨髄芽球症ウイルス癌遺伝子相同体（トリ）；ＮＣＯＡ７核内受容体コアクチベーター７；ＮＫＡＩＮ２  Ｎａ＋／Ｋ＋輸送ＡＴＰａｓｅ相互作用２；ＯＲ２Ａ４嗅覚受容体、ファミリー２、サブファミリーＡ、メンバー４；ＰＴＰＲＫプロテインチロシンホスファターゼ、受容体タイプ、Ｋ；ＲＮＦ１４６リングフィンガータンパク質１４６；ＲＮＦ２１７リングフィンガータンパク質２１７；ＲＰＳ１２リボソームタンパク質Ｓ１２；ＳＡＭＤ３無菌のαモチーフドメイン含有３；ＳＧＫ血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ；ＳＬＣ２Ａ１２溶質輸送体ファミリー２（促進性グルコース輸送体）、メンバー１２；ＳＴＸ７シンタキシン７；ＴＡＡＲ１、２、５、６、８、９痕跡アミン関連受容体１、２、５、６、８、９；ＴＢＰＬ１  ＴＢＰ様１；ＴＣＦ２１転写因子２１；ＴＰＤ５２Ｌ１腫瘍タンパク質Ｄ５２様１；ＴＲＤＮトリアディン；ＴＲＭＴ１１  ｔＲＮＡメチルトランスフェラーゼ１１相同体（Ｓ．セレビシエ））；およびＶＮＮ１、２、３（バニン１、２、３）をコードするヌクレオチド配列を含む。［マーカー１４］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ８、６．９−８．８Ｍｂである方法において、マーカーは、ＣＬＤＮ２３クローディン２３；ＤＥＦＡ５デフェンシン、α５、パネート細胞特異的；ＤＥＦＢ１０３Ｂデフェンシン、β１０３Ｂ；ＤＥＦＢ１０４Ａデフェンシン、β１０４Ａ；ＤＥＦＢ１０４Ｂデフェンシン、β１０４Ｂ；ＤＥＦＢ１０５Ｂデフェンシン、β１０５Ｂ；ＤＥＦＢ１０６Ａデフェンシン、β１０６Ａ；ＤＥＦＢ１０６Ｂデフェンシン、β１０６Ｂ；ＤＥＦＢ１０７Ａデフェンシン、β１０７Ａ；ＤＥＦＢ１０７Ｂデフェンシン、β１０７Ｂ；ＤＥＦＢ４デフェンシン、β４；ＭＦＨＡＳ１悪性線維性組織球腫によって増幅され���配列１；ＰＲＡＧＭＩＮ  ｈｏｍｏｌｏｇ  ｏｆ  ｒａｔ  ｐｒａｇｍａ  ｏｆ  Ｒｎｄ２；ＳＰＡＧ１１Ａ精子関連抗原１１Ａ；およびＳＰＡＧ１１Ｂ精子関連抗原１１Ｂをコードするヌクレオチド配列を含む。［マーカー１５］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ２、１５９．９−１６１．４Ｍｂである方法において、マーカーは、ＢＡＺ２Ｂ亜鉛フィンガードメイン隣接ブロモドメイン、２Ｂ；ＣＤ３０２  ＣＤ３０２分子；ＩＴＧＢ６インテグリン、β６；ＬＹ７５リンパ球抗原７５；ＭＡＲＣＨ７（膜関連リングフィンガー（Ｃ３ＨＣ４）７）；ＰＬＡ２Ｒ１（ホスホリパーゼＡ２受容体１、１８０ｋＤａ）；およびＲＢＭＳ１（ＲＮＡ結合モチーフ、一本鎖相互作用タンパク質１）をコードするヌクレオチド配列を含む。［マーカー１６］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ２、２００．９−２０４．２Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＢＩ２  ａｂｌ相互作用物質２；ＡＬＳ２筋萎縮性側索硬化症２（若年性）；ＡＬＳ２ＣＲ２、４、７、８、１１、１２、１３筋萎縮性側索硬化症２（若年性）染色体領域、候補２、４、７、８、１１、１２、１３；ＡＯＸ１アルデヒドオキシダーゼ１；ＢＭＰＲ２骨形成タンパク質受容体、タイプＩＩ（セリン／トレオニンキナーゼ）；ＢＺＷ１塩基性ロイシンジッパーおよびＷ２ドメイン１；ＣＡＳＰ１０カスパーゼ１０、アポトーシス関連システインペプチダーゼ；ＣＡＳＰ８カスパーゼ８、アポトーシス関連システインペプチダーゼ；ＣＦＬＡＲ  ＣＡＳＰ８およびＦＡＤＤ様アポトーシス制御因子；ＣＬＫ１  ＣＤＣ様キナーゼ１；ＣＹＰ２０Ａ１チトクロムＰ４５０、ファミリー２０、サブファミリーＡ、ポリペプチド１；ＦＡＭ１２６Ｂ配列類似性１２６を有するファミリー、メンバーＢ；ＦＺＤ７  ｆｒｉｚｚｌｅｄ相同体７（ドロソフィラ）ＩＣＡ１Ｌ島細胞自己抗原１、６９ｋＤａ様；ＫＣＴＤ１８カリウムチャネル四量体化ドメイン含有１８；ＬＯＣ２６０１０ウイルスＤＮＡポリメラーゼ−トランス活性化タンパク質６；ＭＰＰ４膜タンパク質、パルミトイル化４（ＭＡＧＵＫ  ｐ５５サブファミリーメンバー４）、ＮＢＥＡＬ１ニューロビーチン様１；ＮＤＵＦＢ３（ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）１βサブコンプレックス、３、１２ｋＤａ；ＮＩＦ３Ｌ１  ＮＩＦ３  ＮＧＧ１相互作用因子３様１（Ｓ．ｐｏｍｂｅ）；ＮＯＰ５／ＮＯＰ５８核小体タンパク質ＮＯＰ５／ＮＯＰ５８；ＯＲＣ２Ｌ複製開始点認識複合体、サブユニット２様（酵母）；ＰＰＩＬ３ペプチジルプロリルイソメラーゼ（シクロフィリン）様３；ＲＡＰＨ１  Ｒａｓ関連（ＲａｌＧＤＳ／ＡＦ−６）およびプレクストリン相同ドメイン１；ＳＧＯＬ２  ｓｈｕｇｏｓｈｉｎ様２（Ｓ．ｐｏｍｂｅ）；ＳＵＭＯ１  ＳＭＴ３  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｏｆ  ｍｉｆ  ｔｗｏ  ３  ｈｏｍｏｌｏｇ１（Ｓ．セレビシエ）；ＴＲＡＫ２輸送タンパク質、キネシン結合２；およびＷＤＲ１２（ＷＤリピートドメイン１２）をコードするヌクレオチド配列を含む。［マーカー１７］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ６、３６．３−３６．７Ｍｂである方法において、マーカーは、ＢＲＰＦ３（ブロモドメインおよびＰＨＤフィンガー含有、３）；ＤＫＦＺｐ７７９Ｂ１５４０仮定上のタンパク質ＤＫＦＺｐ��７９Ｂ１５４０；ＥＴＶ７  ｅｔｓ変種遺伝子７（ＴＥＬ２癌遺伝子）；ＫＣＴＤ２０カリウムチャネル四量体化ドメイン含有２０；ＰＮＰＬＡ１パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有１；ＰＸＴ１ペルオキシソーム、精巣特異的１；ＳＦＲＳ３スプライシング因子、アルギニン／セリンリッチ３；およびＳＴＫ３８（セリン／トレオニンキナーゼ３８）をコードするヌクレオチド配列を含む。［マーカー１８］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＤＡＭ２３（ＡＤＡＭメタロペプチダーゼドメイン２３）；ＣＰＯカルボキシペプチダーゼＯ；ＤＹＴＮジストロテリン；ＥＥＦ１Ｂ２真核細胞翻訳伸長因子１β２；ＦＡＳＴＫＤ２  ＦＡＳＴキナーゼドメイン２；ＦＬＪ２０３０９仮定上のタンパク質ＦＬＪ２０３０９；ＧＰＲ１  Ｇタンパク質共役受容体１；ＫＬＦ７  Ｋｒｕｐｐｅｌ様因子７（ユビキタスな）；ＭＤＨ１Ｂリンゴ酸デヒドロゲナーゼ１Ｂ、ＮＡＤ（可溶性）；ＮＤＵＦＳ１  ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（ユビキノン）Ｆｅ−Ｓタンパク質１、７５ｋＤａ（ＮＡＤＨ−コエンザイムＱ還元酵素）；ＮＲＰ２ニューロピリン２；ＰＡＲＤ３Ｂ  ｐａｒ−３分配欠損３相同体Ｂ（Ｃ．エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ））；ＺＤＢＦ２（亜鉛フィンガー、ＤＢＦタイプ含有２）；およびｈＣＧ＿１６５７９８０  ｈＣＧ１６５７９８０をコードするヌクレオチド配列を含む。［マーカー１９］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１、１０９．５−１１１．１Ｍｂである方法において、マーカーは、ｈｓａ−ｍｉｒ−１９７；ＡＨＣＹＬ１  Ｓ−アデノシルホモシステイン加水分解酵素様１）；ＡＬＸ３アリスタレス様ホメオボックス３；ＡＭＩＧＯ１  Ｉｇ様ドメイン１を有する接着分子；ＡＭＰＤ２アデノシン一リン酸デアミナーゼ２（アイソフォームＬ）；ＡＴＸＮ７Ｌ２アタキシン７様２；ＣＥＬＳＲ２カドヘリン、ＥＧＦ  ＬＡＧ７回貫通Ｇ−タイプ受容体２（フラミンゴ相同体、ドロソフィラ）；ＣＳＦ１コロニー刺激因子１（マクロファージ）；ＣＹＢ５６１Ｄ１チトクロムｂ−５６１ドメイン含有１；ＥＰＳ８Ｌ３  ＥＰＳ８様３；ＦＡＭ４０Ａ配列類似性４０を有するファミリー、メンバーＡ；ＧＮＡＩ３グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）、α阻害活性ポリペプチド３；ＧＮＡＴ２グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）、α形質導入活性ポリペプチド２；ＧＰＲ６１  Ｇタンパク質共役受容体６１；ＧＳＴＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５グルタチオンＳ−トランスフェラーゼＭ１、Ｍ２（筋肉）、Ｍ３（脳）、Ｍ４、Ｍ５；ＨＢＸＩＰ  Ｂ型肝炎ウイルスｘ相互作用タンパク質；ＫＣＮＡ２、３、４、１０カリウム電位開口型チャネル、ｓｈａｋｅｒ関連サブファミリー、メンバー２、３、４、１０；ＫＩＡＡ１３２４  ＫＩＡＡ１３２４；ＭＹＢＰＨＬミオシン結合タンパク質Ｈ様；ＰＲＯＫ１プロキネチシン１；ＰＳＭＡ５プロテアソーム（プロソーム、マクロパイン）サブユニット、αタイプ、５；ＰＳＲＣ１プロリン／セリン−リッチコイルドコイル１；ＲＢＭ１５  ＲＮＡ結合モチーフタンパク質１５；ＳＡＲＳセリル−ｔＲＮＡ合成酵素；ＳＬＣ１６Ａ４溶質輸送体ファミリー１６、メンバー４（モノカルボン酸輸送体５）；ＳＬＣ６Ａ１７溶質輸送体ファミリー６、メンバー１７；ＳＯＲＴ１ソルチリン１；ＳＹＰＬ２（シナプトフィシン様２）；およびＵＢＬ４Ｂ（ユビキチン様４Ｂ）をコードするヌクレオチド配列を含む。［マーカー２０］。
【００２３】
あるいは、これらの方法のいずれかにおいても、癌転帰マーカーは、例えば、染色体ＤＮＡの一領域であり、その欠失は癌転帰マーカーのコピー数損失を生じ、コピー数損失は、疾患転帰不良に関連する。かかる癌転帰マーカーは、Ｃｈｒ  ５、６２．９−６７．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５３．３−５３．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、１０５．８−１０７．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １６、４５．８−４６．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５０．７−５２．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、３６．１−３７．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５１．１−５２．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、６１．５−６８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、２８．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４３．７−４４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、６０．８−６２．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、１２０．０−１２１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４６．２−４８．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、３８．９−４０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４４．２−４４．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２１３．７−２１４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４３．９−４６．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、２７．６−２８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、９８．０−９８．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５５．２−６０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４８．７−５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、８１．４−８３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １０、５１．９−５４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５５．２−５８．６Ｍｂ；およびＣｈｒ  ５、６７．８−６８．５Ｍｂからなる群から選択することができる。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、６２．９−６７．８Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＤＡＭＴＳ６トロンボスポンジンタイプ１モチーフを有するＡＤＡＭメタロペプチダーゼ、６；ＣＤ１８０  ＣＤ１８０分子；ＣＥＮＰＫセントロメアタンパク質Ｋ；ＥＲＢＢ２ＩＰ  ｅｒｂｂ２相互作用タンパク質；ＦＬＪ１３６１１仮定上のタンパク質ＦＬＪ１３６１１；ＨＴＲ１Ａ  ５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）受容体１Ａ；ＭＡＳＴ４微小管関連セリン／トレオニンキナーゼファミリーメンバー４；ＮＬＮ神経溶解素（メタロペプチダーゼＭ３ファミリー）；Ｐ１８ＳＲＰ  Ｐ１８ＳＲＰタンパク質；ＰＩＫ３Ｒ１ホスホイノシチド−３−キナーゼ、調節サブユニット１（ｐ８５α）；ＰＰＷＤ１ペプチジルプロリルイソメラーゼドメインおよびＷＤリピート含有１；ＲＧＳ７ＢＰ  Ｇ−タンパク質シグナル伝達７結合タンパク質の制御因子；ＲＮＦ１８０リングフィンガータンパク質１８０；ＳＤＣＣＡＧ１０血清学的に定義された結腸癌抗原１０；ＳＦＲＳ１２スプライシング因子、アルギニン／セリンリッチ１２；ＳＧＴＢ低分子量グルタミンリッチテトラトリコペプチドリピート（ＴＰＲ）含有、β０；およびＴＲＩＭ２３  ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅモチーフ含有２３をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー１］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、５３．３−５３．８Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＲＬ１５（ＡＤＰ−リボシル化因子様１５）；ＨＳＰＢ３（熱ショック２７ｋＤａタンパク質３）およびｈｓａ−ｍｉＲ−５８１をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー２］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ４、１０５．８−１０７．２Ｍｂである方法において、マーカーは、ＦＬＪ２０１８４（仮定上のタンパク質ＦＬＪ２０１���４）；ＧＳＴＣＤ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ、Ｃ末端ドメイン含有）；ＩＮＴＳ１２インテグレーター複合体サブユニット１２；ＫＩＡＡ１５４６  ＫＩＡＡ１５４６；ＭＧＣ１６１６９仮定上のタンパク質ＭＧＣ１６１６９；ＮＰＮＴ（ネフロネクチン）；およびＰＰＡ２ピロホスファターゼ（無機）２をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー３］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１６、４５．８−４６．３Ｍｂである方法において、マーカーは、ＩＴＦＧ１（インテグリンαＦＧ−ＧＡＰリピート含有１）およびＰＨＫＢ（ホスホリラーゼキナーゼ、β）をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー４］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、５０．７−５２．０Ｍｂである方法において、マーカーは、ＩＳＬ１（ＩＳＬ  ＬＩＭホメオボックス）をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー５］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、９４．２−９６．１Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＲＳＫ（アリールスルファターゼファミリー、メンバーＫ）；ＣＡＳＴ（カルパスタチン）；ＥＬＬ２（伸長因子、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ、２）；ＦＡＭ８１Ｂ配列類似性８１を有するファミリー、メンバーＢ；ＧＬＲＸグルタレドキシン（チオールトランスフェラーゼ）；ＧＰＲ１５０  Ｇタンパク質共役受容体１５０；ＫＩＡＡ０３７２  ＫＩＡＡ０３７２；ＭＣＴＰ１マルチプルＣ２ドメイン、膜貫通型１；ＰＣＳＫ１プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ１；ＲＦＥＳＤ（Ｒｉｅｓｋｅ（Ｆｅ−Ｓ）ドメイン含有）；ＲＨＯＢＴＢ３  Ｒｈｏ関連ＢＴＢドメイン含有３；ＳＰＡＴＡ９（精子形成関連９）；およびｈｓａ−ｍｉＲ−５８３をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー６］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ９、３６．１−３７．０Ｍｂである方法において、マーカーは、Ｃ９ｏｒｆ１９第９染色体オープンリーディングフレーム１９；ＣＣＩＮカリシン；ＣＬＴＡクラスリン、軽鎖（Ｌｃａ）；ＧＮＥグルコサミン（ＵＤＰ−Ｎ−アセチル）−２−エピメラーゼ／Ｎ−アセチルマンノサミンキナーゼ；ＭＥＬＫ母系胚性ロイシンジッパーキナーゼ；ＰＡＸ５ペアードボックス５；ＲＥＣＫカザールモチーフを有する復帰突然変異誘導システインリッチタンパク質；およびＲＮＦ３８リングフィンガータンパク質３８をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー７］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、９４．２−９６．１Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＲＳＫアリールスルファターゼファミリー、メンバーＫ；ＣＡＳＴカルパスタチン；ＥＬＬ２伸長因子、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ、２；ＦＡＭ８１Ｂ配列類似性８１を有するファミリー、メンバーＢ；ＧＬＲＸグルタレドキシン（チオールトランスフェラーゼ）；ＧＰＲ１５０  Ｇタンパク質共役受容体１５０；ＫＩＡＡ０３７２  ＫＩＡＡ０３７２；ＭＣＴＰ１マルチプルＣ２ドメイン、膜貫通型１；ＰＣＳＫ１プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ１；ＲＦＥＳＤ  Ｒｉｅｓｋｅ（Ｆｅ−Ｓ）ドメイン含有；ＲＨＯＢＴＢ３  Ｒｈｏ関連ＢＴＢドメイン含有３；ＳＰＡＴＡ９精子形成関連９をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー８］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１４、５１．１−５２．８Ｍｂである方法において、マーカーは、Ｃ１４ｏｒｆ１６６第１４染色体オープンリーディングフレーム１６６；ＤＤＨＤ１  ＤＤＨＤドメイン含有１；ＥＲＯ１Ｌ  ＥＲＯ１様（Ｓ．セレビシエ）；ＦＲＭＤ６  ＦＥＲＭドメイン含有６；ＧＮＧ２グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Ｇタンパク質）、γ２；ＧＮＰＮＡＴ１グルコサミン−リン酸Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ１；ＧＰＲ１３７Ｃ  Ｇタンパク質共役受容体１３７Ｃ；ＮＩＤ２ニドジェン２（オステオニドジェン）；ＰＬＥＫＨＣ１プレクストリン相同ドメイン含有、ファミリーＣ（ＦＥＲＭドメインを有する）メンバー１；ＰＳＭＣ６プロテアソーム（プロソーム、マクロパイン）２６Ｓサブユニット、ＡＴＰａｓｅ、６；ＰＴＧＤＲプロスタグランジンＤ２受容体（ＤＰ）；ＰＴＧＥＲ２プロスタグランジンＥ受容体２（サブタイプＥＰ２）、５３ｋＤａ；ＳＴＹＸセリン／トレオニン／チロシン相互作用タンパク質；ＴＸＮＤＣ１６チオレドキシンドメイン含有１６をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー９］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１４、６１．５−６８．６Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＣＴＮ１アクチニン、α１；ＡＫＡＰ５  Ａキナーゼ（ＰＲＫＡ）アンカータンパク質５；ＡＲＧ２アルギナーゼ、タイプＩＩ；ＡＴＰ６Ｖ１ＤＡＴＰａｓｅ、Ｈ＋輸送、リソソーム３４ｋＤａ、Ｖ１サブユニットＤ；Ｃ１４ｏｒｆ５０第１４染色体オープンリーディングフレーム５０；Ｃ１４ｏｒｆ５４第１４染色体オープンリーディングフレーム５４；Ｃ１４ｏｒｆ８３第１４染色体オープンリーディングフレーム８３；ＣＨＵＲＣ１チャーチルドメイン含有１；ＥＩＦ２Ｓ１真核細胞翻訳開始因子２、サブユニット１α、３５ｋＤａ；ＥＳＲ２エストロゲン受容体２（ＥＲβ）；ＦＬＪ３９７７９  ＦＬＪ３９７７９タンパク質；ＦＮＴＢファルネシルトランスフェラーゼ、ＣＡＡＸボックス、β；ＦＵＴ８フコシル基転移酵素８（α（１，６）フコシル基転移酵素）；ＧＰＨＢ５糖タンパク質ホルモンβ５；ＧＰＨＮジェフィリン；ＧＰＸ２グルタチオンペルオキシダーゼ２（胃腸）；ＨＳＰＡ２熱ショック７０ｋＤａタンパク質２；ＫＣＮＨ５カリウム電位開口型チャネル、サブファミリーＨ（ｅａｇ関連）、メンバー５；ＭＡＸ  ＭＹＣ関連因子Ｘ；ＭＰＰ５、膜タンパク質パルミトイル化５（ＭＡＧＵＫ  ｐ５５サブファミリーメンバー５）；ＭＴＨＦＤ１メチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ（ＮＡＤＰ＋依存性）１、メテニルテトラヒドロ葉酸シクロヒドロラーゼ、ホルミルテトラヒドロ葉酸合成酵素；ＰＩＧＨホスファチジルイノシトールグリカンアンカー生合成、クラスＨ；ＰＬＥＫ２プレクストリン２；ＰＬＥＫＨＧ３プレクストリン相同ドメイン含有、（ＲｈｏＧｅｆドメインを有する）ファミリーＧメンバー３；ＰＬＥＫＨＨ１プレクストリン相同ドメイン含有、（ＭｙＴＨ４ドメインを有する）ファミリーＨメンバー１；ＰＰＰ２Ｒ５Ｅタンパク質ホスファターゼ２、調節サブユニットＢ’、εアイソフォーム；ＲＡＢ１５  ＲＡＢ１５、メンバーＲＡＳ癌遺伝子ファミリー；ＲＡＤ５１Ｌ１  ＲＡＤ５１様１（Ｓ．セレビシエ）；ＲＤＨ１１レチノールデヒドロゲナーゼ１１（全トランス／９−シス／１１−シス）；ＲＤＨ１２レチノールデヒドロゲナーゼ１２（全トランス／９−シス／１１−シス）；ＲＨＯＪ  ｒａｓ相同体遺伝子ファミリー、メンバーＪ；ＳＧＰＰ１スフィンゴシン−１−リン酸ホスファターゼ１；ＳＰＴＢスペクトリン、β、（球状赤血球症、臨床タイプＩを含む）赤血球；ＳＹＮＥ２スペクトリンリピート含有、核包膜２；ＳＹＴ１６シナプトタグミンＸＶＩ；ＶＴＩ１Ｂ  ｔ−ＳＮＡＲＥｓ相同体１Ｂ（酵母）との相互作用によるベシクル輸送；ＷＤＲ２２  ＷＤリピートドメイン２２；ＷＤＲ８９  ＷＤリピートドメイン８９；ＺＢＴＢ１亜鉛フィンガーおよびＢＴＢドメイン含有１；ＺＢＴＢ２５亜鉛フィンガーおよびＢＴＢドメイン含有２５；ＺＦＰ３６Ｌ１亜鉛フィンガータンパク質３６、Ｃ３Ｈタイプ様１；ＺＦＹＶＥ２６亜鉛フィンガー、ＦＹＶＥドメイン含有２６およびｈｓａ−ｍｉＲ−６２５をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー１０］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ９、２８．１Ｍｂである方法において、マーカーは、ＬＩＮＧＯ２（ロイシンリッチリピートおよびＩｇドメイン含有２）をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー１１］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ４、４３．７−４４．２Ｍｂである方法において、マーカーは、ＫＣＴＤ８（カリウムチャネル四量体化ドメイン含有８）をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー１２］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、６０．８−６２．９Ｍｂである方法において、マーカーは、ＤＩＭＴ１Ｌ  ＤＩＭ１ジメチルアデノシントランスフェラーゼ１様（Ｓ．セレビシエ）；ＦＬＪ３７５４３仮定上のタンパク質ＦＬＪ３７５４３；ＩＰＯ１１インポーチン１１；ＩＳＣＡ１Ｌ鉄−硫黄クラスターアセンブリー１相同体（Ｓ．セレビシエ）様；およびＫＩＦ２Ａキネシン重鎖メンバー２Ａをコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー１３］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ３、１２０．０−１２１．１Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＤＰＲＨ  ＡＤＰ−リボシルアルギニン加水分解酵素；Ｂ４ＧＡＬＴ４  ＵＤＰ−Ｇａｌ：βＧｌｃＮＡｃ  β  １，４−ガラクトシルトランスフェラーゼ、ポリペプチド４；Ｃ３ｏｒｆ１第３染色体オープンリーディングフレーム１；Ｃ３ｏｒｆ１５第３染色体オープンリーディングフレーム１５；Ｃ３ｏ
ｒｆ３０第３染色体オープンリーディングフレーム３０；ＣＤ８０  ＣＤ８０分子；ＣＤＧＡＰ  Ｃｄｃ４２  ＧＴＰａｓｅ−活性化タンパク質；ＣＯＸ１７  ＣＯＸ１７チトクロムｃ酸化酵素アセンブリー相同体（Ｓ．セレビシエ）；ＧＳＫ３Ｂグリコーゲン合成酵素キナーゼ３β；ＩＧＳＦ１１免疫グロブリンスーパーファミリー、メンバー１１；ＫＴＥＬＣ１  ＫＴＥＬ（Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ）含有１；ＮＲ１Ｉ２核内受容体サブファミリー１、グループＩ、メンバー２；ＰＬＡ１ＡホスホリパーゼＡ１メンバーＡ；ＰＯＰＤＣ２ポパイドメイン含有２；ＴＭＥＭ３９Ａ膜貫通型タンパク質３９Ａ；およびＵＰＫ１Ｂウロプラキン１Ｂをコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー１４］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ４、４６．２−４８．０Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＴＰ１０Ｄ  ＡＴＰａｓｅ、クラスＶ、タイプ１０Ｄ；ＣＮＧＡ１環状ヌクレオチド依存性チャネルα１；ＣＯＭＭＤ８  ＣＯＭＭドメイン含有８；ＣＯＲＩＮコリン、セリンペプチダーゼ；ＣＯＸ７Ｂ２チトクロムｃ酸化酵素サブユニットＶＩＩｂ２；ＧＡＢＲＡ４  γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ受容体、α４；ＧＡＢＲＢ１  γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）Ａ受容体、β１；ＮＦＸＬ１核転写因子、Ｘ−ボックス結合様１；ＮＰＡＬ１  ＮＩＰＡ様ドメイン含有１；ＴＥＣ  ｔｅｃタンパク質チロシンキナーゼ；およびＴＸＫ  ＴＸＫチロシンキナーゼをコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー１５］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１４、３８．９−４０．０Ｍｂである方法において、マーカーは、ＦＢＸＯ３３（Ｆ−ボックスタンパク質３３）をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー１６］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ４、４４．２−４４．６Ｍｂである方法において、マーカーは、ＧＮＰＤＡ２（グルコサミン−６−リン酸デアミナーゼ２）；ＧＵＦ１（ＧＵＦ１  ＧＴＰａｓｅ相同体（Ｓ．セレビシエ））；およびＹＩＰＦ７（Ｙｉｐ１ドメインファミリー、メンバー７）をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー１７］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ２、２１３．７−２１４．３Ｍｂである方法において、マーカーは、ＩＫＺＦ２  ＩＫＡＲＯＳファミリー亜鉛フィンガー２（Ｈｅｌｉｏｓ）；およびＳＰＡＧ１６精子関連抗原１６をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー１８］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１４、４３．９−４６．６Ｍｂである方法において、マーカーは、Ｃ１４ｏｒｆ１０６第１４染色体オープンリーディングフレーム１０６；Ｃ１４ｏｒｆ１５５第１４染色体オープンリーディングフレーム１５５；Ｃ１４ｏｒｆ２８第１４染色体オープンリーディングフレーム２８；ＦＡＮＣＭファンコニー貧血、相補グループＭ；ＦＫＢＰ３  ＦＫ５０６結合タンパク質３、２５ｋＤａ；ＫＩＡＡ０４２３  ＫＩＡＡ０４２３；ＫＬＨＬ２８  ｋｅｌｃｈ様２８（ドロソフィラ）；ＭＤＧＡ２  ＭＡＭドメイン含有グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー２；ＰＲＰＦ３９  ＰＲＰ３９ｍＲＮＡ前駆体プロセシング因子３９相同体（Ｓ．セレビシエ）；およびＲＰＬ１０Ｌリボソームタンパク質Ｌ１０様をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー１���］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１４、２７．６−２８．６Ｍｂである方法において、マーカーは、ＦＯＸＧ１（フォークヘッドボックスＧ１）をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー２０］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ３、９８．０−９８．３Ｍｂである方法において、マーカーは、ＥＰＨＡ６（ＥＰＨ受容体Ａ６）をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー２１］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１４、５５．２−６０．０Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＣＴＲ１０アクチン関連タンパク質１０相同体（Ｓ．セレビシエ）；ＡＲＩＤ４Ａ  ＡＴリッチ相互作用ドメイン４Ａ（ＲＢＰ１様）；Ｃ１４ｏｒｆ１００第１４染色体オープンリーディングフレーム１００；Ｃ１４ｏｒｆ１０１第１４染色体オープンリーディングフレーム１０１；Ｃ１４ｏｒｆ１０５第１４染色体オープンリーディングフレーム１０５；Ｃ１４ｏｒｆ１０８第１４染色体オープンリーディングフレーム１０８；Ｃ１４ｏｒｆ１３５第１４染色体オープンリーディングフレーム１３５；Ｃ１４ｏｒｆ１４９第１４染色体オープンリーディングフレーム１４９；Ｃ１４ｏｒｆ３７第１４染色体オープンリーディングフレーム３７；Ｃ１４ｏｒｆ３９第１４染色体オープンリーディングフレーム３９；ＤＡＡＭ１  ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  １；ＤＡＣＴ１ダッパー、β−カテニンのアンタゴニスト、相同体１（ゼノパス・ラエビス（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）；ＤＨＲＳ７デヒドロゲナーゼ／還元酵素（ＳＤＲファミリー）メンバー７；ＥＸＯＣ５エクソシスト複合体成分５；ＧＰＲ１３５  Ｇタンパク質共役受容体１３５；ＫＩＡＡ０５８６  ＫＩＡＡ０５８６；ＮＡＴ１２  Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ１２；ＯＴＸ２オルソデンティクルホメオボックス２；ＰＥＬＩ２ペリノ相同体２（ドロソフィラ）；ＰＰＭ１Ａタンパク質ホスファターゼ１Ａ（以前には２Ｃ）、マグネシウム依存性、αアイソフォーム；ＰＳＭＡ３プロテアソーム（プロソーム、マクロパイン）サブユニット、αタイプ、３；ＲＴＮ１レチキュロン１；ＳＬＣ３５Ｆ４溶質輸送体ファミリー３５、メンバーＦ４；ＴＩＭＭ９ミトコンドリア内膜９相同体のトランスロカーゼ（酵母）；およびＵＮＱ９４３８  ＴＩＭＭをコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー２２］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１４、４８．７−５１．１Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＢＨＤ１２Ｂアブヒドロラーゼドメイン含有１２Ｂ；ＡＲＦ６  ＡＤＰ−リボシル化因子６；ＡＴＰ５Ｓ  ＡＴＰシンターゼ、Ｈ＋輸送、ミトコンドリアＦ０複合体、サブユニットｓ（因子Ｂ）；Ｃ１４ｏｒｆ１０４第１４染色体オープンリーディングフレーム１０４；Ｃ１４ｏｒｆ１３８第１４染色体オープンリーディングフレーム１３８；ＣＤＫＬ１サイクリン依存性キナーゼ様１（ＣＤＣ２関連キナーゼ）；ＦＲＭＤ６  ＦＥＲＭドメイン含有６；ＫＬＨＤＣ１  ｋｅｌｃｈドメイン含有１；ＫＬＨＤＣ２  ｋｅｌｃｈドメイン含有２；Ｌ２ＨＧＤＨ  Ｌ−２−ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ；ＬＯＣ１９６９１３仮定上のタンパク質ＬＯＣ１９６９１３；ＬＯＣ２８３５５１���定上のタンパク質ＬＯＣ２８３５５１；ＭＡＰ４Ｋ５マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ５；ＭＧＡＴ２マンノシル（α−１，６−）−糖タンパク質β−１，２−Ｎ−アセチルグルコサミン転移酵素；ＮＩＮニネイン（ＧＳＫ３Ｂ相互作用タンパク質）；ＰＯＬＥ２ポリメラーゼ（ＤＮＡ指向性）、ε２（ｐ５９サブユニット）；ＰＰＩＬ５ペプチジルプロリルイソメラーゼ（シクロフィリン）様５ＰＹＧＬ（ホスホリラーゼ、グリコーゲン；肝臓（ハース病、糖原病タイプＶＩ））；ＲＰＬ３６ＡＬリボソームタンパク質Ｌ３６ａ様；およびＲＰＳ２９リボソームタンパク質Ｓ２９をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー２３］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ４、８１．４−８３．２Ｍｂである方法において、マーカーは、ＢＭＰ３骨形成タンパク質３（骨原性）；Ｃ４ｏｒｆ２２第４染色体オープンリーディングフレーム２２；ＦＧＦ５線維芽細胞増殖因子５；ＰＲＫＧ２プロテインキナーゼ、ｃＧＭＰ依存性、タイプＩＩ；およびＲＡＳＧＥＦ１Ｂ  ＲａｓＧＥＦドメインファミリー、メンバー１Ｂをコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー２４］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ１０、５１．９−５４．２Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＣＦ  ａｐｏｂｅｃ−１相補性因子；ＡＳＡＨ２Ｂ  Ｎ−アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼ（非リソソームセラミダーゼ）２Ｂ；ＣＳＴＦ２Ｔ開裂刺激因子、３’ＲＮＡ前駆体、サブユニット２、６４ｋＤａ、ｔａｕ変異体；ＤＫＫ１  ｄｉｃｋｋｏｐｆ相同体１（ゼノパス・ラエビス）；ＭＢＬ２マンノース結合レクチン（タンパク質Ｃ）２、可溶性（オプソニン欠損）；ＰＲＫＧ１プロテインキナーゼ、ｃＧＭＰ依存性、タイプＩ；ＳＧＭＳ１スフィンゴミエリンシンターゼ１；およびｈｓａ−ｍｉＲ−６０５をコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー２５］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、５５．２−５８．６Ｍｂである方法において、マーカーは、ＡＮＫＲＤ５５アンキリンリピートドメイン５５；Ｃ５ｏｒｆ２９第５染色体オープンリーディングフレーム２９；Ｃ５ｏｒｆ３５第５染色体オープンリーディングフレーム３５；ＤＫＦＺｐ６８６Ｄ０９７２  ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ４７３２４９５Ｇ２１遺伝子に類似；ＧＰＢＰ１  ＧＣ−リッチプロモーター結合タンパク質１；ＩＬ３１ＲＡ（インターロイキン３１受容体Ａ）；ＩＬ６ＳＴインターロイキン６シグナルトランスデューサー（ｇｐ１３０、オンコスタチンＭ受容体）；ＭＡＰ３Ｋ１マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ１；ＭＩＥＲ３中胚葉誘導初期応答１、ファミリーメンバー３；ＰＤＥ４Ｄホスホジエステラーゼ４Ｄ、ｃＡＭＰ特異的（ホスホジエステラーゼＥ３ｄｕｎｃｅ相同体、ドロソフィラ）；ＰＬＫ２ポロ様キナーゼ２（ドロソフィラ）；およびＲＡＢ３Ｃ  ＲＡＢ３ＣメンバーＲＡＳ癌遺伝子ファミリーをコードするヌクレオチド配列を含む。［欠失マーカー２６］。癌転帰マーカーが、Ｃｈｒ５、６７．８−６８．５Ｍｂである方法において、マーカーは、ＣＣＮＢ１（サイクリンＢ１）およびＳＬＣ３０Ａ５（溶質輸送体ファミリー３０（亜鉛輸送体）、メンバー５）をコードするヌクレオチ���配列を含む。［欠失マーカー２７］。
【００２４】
方法のいずれかにおいても、試験サンプルは、例えば、血液サンプル、腫瘍組織または疑わしい腫瘍組織などの腫瘍細胞、薄層細胞学的なサンプル、細針吸引サンプル、肺洗浄サンプル、胸水サンプル、新鮮凍結組織サンプル、パラフィン包埋組織サンプルまたは前述のいずれかから生成した抽出物もしくは処理済みのサンプルを含むことができる組織サンプルとなり得る。模範的な実施形態では、組織サンプルは、肺組織サンプルまたは循環腫瘍細胞を含む末梢血サンプルである。これらの方法のいずれかにおいても、決定するステップ（ｂ）は、インサイチューハイブリダイゼーションによって行うことができる。インサイチューハイブリダイゼーションは、少なくとも２つの核酸プローブで、蛍光で標識されている核酸プローブ、またはペプチド核酸プローブで行うことができる。決定するステップ（ｂ）は、ポリメラーゼ連鎖反応、核酸配列決定アッセイ、または核酸マイクロアレイアッセイによって行うことができる。模範的な実施形態では、肺癌は、非小細胞肺癌であり、これは、例えば、有棘細胞癌、大細胞癌または腺癌となり得る。これらの方法のいずれかにおいても、患者は、化学療法、放射線、手術またはそのいずれかの組み合わせで治療を受けることができる。
【００２５】
他の態様では、本開示は、肺癌に罹患した患者のための治療を選択する方法を提供し、方法は、ａ）患者から得られた試験サンプルを提供するステップであって、化学療法薬剤を有する治療が患者のために少なくとも１種の治療オプションであるステップ；ｂ）試験サンプル中の癌転帰マーカーのコピー数を決定するステップ；ｃ）試験サンプル中の癌転帰マーカーのコピー数を２つのベースラインコピー数と比較し、それによって、試験サンプルにおける癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するステップ；およびｄ）ステップｃ）における比較に基づいた化学療法治療レジメンを決定するステップのステップを含む。ステップｃ）における比較に基づいた治療レジメンを決定するステップには、例えば、化学療法薬剤を選択するステップおよびコピー数の変化が癌転帰マーカーについて存在するとき化学療法治療の頻度を決定するステップが含まれる。
【００２６】
他の態様では、本開示は、ａ）患者から得られた試験サンプルを提供するステップ；ｂ）癌転帰マーカーについてのコピー数を決定するステップ；ｃ）患者において癌転帰マーカーのコピー数の変化の有無を決定するために、癌転帰マーカーについての２つのベースラインコピー数に対して試験サンプルにおける癌転帰マーカーについてのコピー数を比較するステップ；およびｄ）癌転帰マーカーのコピー数の変化の存在に基づいて治療に抵抗性である肺癌を有するものとして患者を分類するステップを含む、治療に抵抗性である肺癌を有するものとして患者を分類する方法を提供する。
【００２７】
他の態様では、本開示は、ａ）癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するための試薬；およびｂ）試験を行うための説明書を含む、キットを提供する。癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するための試薬は、例えば、癌転帰マーカーの少なくとも一部にハイブリダイズする検出可能な程度に標識されたポリヌクレオチドを含むことができる。癌転帰マーカーは、染色体ＤＮＡの一領域となり得、その増幅は、癌転帰マーカーのコピー数増加をもたらし、コピー数増加は、疾患転帰不良に関連する。かかる癌転帰マーカーは、Ｃｈｒ  １９、３４．７Ｍｂ−３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、３８．９−４０．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、６９．２−７１．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、７０．８−７１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  １２、９３．７ｋｂ−１．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．３−６４．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、５７．０−６２．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３９．１−３９．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．８−６５．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６１．４−６４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、５１．５−５３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、４３．５−４４．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１４７．６−１５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、１２３．７−１３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ８、６．９−８．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１５９．９−１６１．４Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２００．９−２０４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３６．３−３６．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂ；およびＣｈｒ  １、１０９．５−１１１．１Ｍｂからなる群から選択することができる。癌転帰マーカーは、染色体ＤＮＡの一領域となり得、その欠失は、癌転帰マーカーのコピー数損失をもたらし、コピー数損失は、疾患転帰不良に関連する。かかる癌転帰マーカーは、Ｃｈｒ  ５、６２．９−６７．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５３．３−５３．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、１０５．８−１０７．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １６、４５．８−４６．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５０．７−５２．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、３６．１−３７．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５１．１−５２．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、６１．５−６８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、２８．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４３．７−４４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、６０．８−６２．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、１２０．０−１２１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４６．２−４８．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、３８．９−４０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４４．２−４４．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２１３．７−２１４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４３．９−４６．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、２７．６−２８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、９８．０−９８．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５５．２−６０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４８．７−５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、８１．４−８３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １０、５１．９−５４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５５．２−５８．６Ｍｂ；およびＣｈｒ  ５、６７．８−６８．５Ｍｂからなる群から選択することができる。
【００２８】
本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を有する本特許または出願公開のコピーは、必要な手数料の要求および支払い後に官庁によって提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】Ｃｈｒ１９、３４．７Ｍｂ−３５．６Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１］
【図２】Ｃｈｒ１９、３８．９−４０．７Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー２］
【図３】Ｃｈｒ１７、６９．２−７１．３Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー３］
【図４】Ｃｈｒ６、７０．８−７１．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩｂ期−ＩＩｂ期を有する７１名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー４］
【図５】Ｃｈｒ６、７０．８−７１．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する１０２名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー４］
【図６】Ｃｈｒ１２、９３．７ｋｂ−１．９Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー５］
【図７】Ｃｈｒ１１、６４．３−６４．８Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー６］
【図８】Ｃｈｒ１１、６４．３−６４．８Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー６］
【図９】Ｃｈｒ１９、５７．０−６２．２Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー７］
【図１０】Ｃｈｒ６、３９．１−３９．９Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー８］
【図１１】Ｃｈｒ１１、６４．８−６５．７Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー９］
【図１２】Ｃｈｒ１１、６４．８−６５．７Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー９］
【図１３】Ｃｈｒ１１、６１．４−６４．３Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１０］
【図１４】Ｃｈｒ１７、５１．５−５３．２Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１１］
【図１５】Ｃｈｒ１７、４３．５−４４．９Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１２］
【図１６】Ｃｈｒ１７、４３．５−４４．９Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１２］
【図１７】Ｃｈｒ２、１４７．６−１５１．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１３］
【図１８】Ｃｈｒ２、１４７．６−１５１．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１３］
【図１９】Ｃｈｒ６、１２３．７−１３５．６Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１４］
【図２０】Ｃｈｒ８、６．９−８．８Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１５］
【図２１】Ｃｈｒ２、１５９．９−１６１．４Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１６］
【図２２】Ｃｈｒ２、１５９．９−１６１．４Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１６］
【図２３】Ｃｈｒ２、２００．９−２０４．２Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１７］
【図２４】Ｃｈｒ６、３６．３−３６．７Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１８］
【図２５】Ｃｈｒ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１９］
【図２６】Ｃｈｒ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩｂ期−ＩＩｂ期を有する６６名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１９］
【図２７】Ｃｈｒ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１９］
【図２８】Ｃｈｒ１、１０９．５−１１１．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩｂ期−ＩＩｂ期を有する７１名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー２０］
【図２９】Ｃｈｒ５、６２．９−６７．８Ｍｂにおけるコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する１０２名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１］
【図３０】Ｃｈｒ５、５３．３−５３．８Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する１０２名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２］
【図３１】Ｃｈｒ４、１０５．８−１０７．８Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー３］
【図３２】Ｃｈｒ１６、４５．８−４６．３Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー４］
【図３３】Ｃｈｒ５、５０．７−５２．０Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー５］
【図３４】Ｃｈｒ５、９４．２−９６．１Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー６］
【図３５】Ｃｈｒ５、９４．２−９６．１Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する１０２名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー６］
【図３６】Ｃｈｒ９、３６．１−３７．０Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー７］
【図３７】Ｃｈｒ５、９４．２−９６．１Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する１０２名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー８］
【図３８】Ｃｈｒ１４、５１．１−５２．８Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー９］
【図３９】Ｃｈｒ１４、６１．５−６８．６Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１０］
【図４０】Ｃｈｒ９、２８．１Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１１］
【図４１】Ｃｈｒ４、４３．７−４４．２Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１２］
【図４２】Ｃｈｒ５、６０．８−６２．９Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１３］
【図４３】Ｃｈｒ５、６０．８−６２．９Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する１０２名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１３］
【図４４】Ｃｈｒ５、６０．８−６２．９Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１３］
【図４５】Ｃｈｒ３、１２０．０−１２１．１Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１４］
【図４６】Ｃｈｒ４、４６．２−４８．０Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１５］
【図４７】Ｃｈｒ１４、３８．９−４０．０Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１６］
【図４８】Ｃｈｒ４、４４．２−４４．６Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１７］
【図４９】Ｃｈｒ２、２１３．７−２１４．３Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１８］
【図５０】Ｃｈｒ１４、４３．９−４６．６Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１９］
【図５１】Ｃｈｒ１４、２７．６−２８．６Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２０］
【図５２】Ｃｈｒ１４、２７．６−２８．６Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２０］
【図５３】Ｃｈｒ３、９８．０−９８．３Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２１］
【図５４】Ｃｈｒ３、９８．０−９８．３Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２１］
【図５５】Ｃｈｒ１４、５５．２−６０．０Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２２］
【図５６】Ｃｈｒ１４、４８．７−５１．１Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２３］
【図５７】Ｃｈｒ４、８１．４−８３．２Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２４］
【図５８】Ｃｈｒ１０、５１．９−５４．２Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２５］
【図５９】Ｃｈｒ５、５５．２−５８．６Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２６］
【図６０】Ｃｈｒ５、６７．８−６８．５Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する１０２名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２７］
【図６１】トレーニング（１００Ｋアレイ）データセットおよび妥当性を確認する（ＳＮＰ６．０アレイ）データセットを用いて得られた平均コピー数パターンを比較する、平均コピー数を示すプロットである。
【図６２】ＡＲＳＫにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図６３】ＡＲＳＫにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図６４】Ｃ５ｏｒｆ２７におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図６５】Ｃ５ｏｒｆ２７におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図６６】ＣＡＳＴにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図６７】ＣＡＳＴにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図６８】ＥＬＬ２におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図６９】ＦＡＭ８１Ｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図７０】ＦＡＭ８１Ｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図７１】ＧＬＲＸにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図７２】ＧＬＲＸにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図７３】ＧＰＲ１５０におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図７４】ＧＰＲ１５０におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図７５】ＭＣＴＰ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図７６】ＭＣＴＰ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図７７】ＰＣＳＫ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図７８】ＰＣＳＫ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図７９】ＲＦＥＳＤにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図８０】ＲＦＥＳＤにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図８１】ＲＨＯＢＴＢ３におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図８２】ＲＨＯＢＴＢ３におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図８３】ＳＰＡＴＡ９におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図８４】ＳＰＡＴＡ９におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図８５】ＴＴＣ３７におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図８６】ＴＴＣ３７におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図８７】ＣＣＮＢ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図８８】ＳＬＣ３０Ａ５におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図８９】ＭＹＯ１５Ｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図９０】ＳＬＣ１６Ａ５におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図９１】ＤＫＦＺｐ７６１Ｅ１９８におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図９２】ＤＫＦＺｐ７６１Ｅ１９８におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図９３】ＥＨＢＰ１Ｌ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図９４】ＥＨＢＰ１Ｌ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図９５】ＦＡＭ８９Ｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図９６】ＦＡＭ８９Ｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図９７】ＫＡＴ５におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図９８】ＫＡＴ５におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図９９】ＫＣＮＫ７におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１００】ＫＣＮＫ７におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１０１】ＬＴＢＰ３におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１０２】ＬＴＢＰ３におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１０３】ＭＡＬＡＴ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１０４】ＭＡＬＡＴ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１０５】ＭＡＰ３Ｋ１１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１０６】ＭＡＰ３Ｋ１１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１０７】ＰＡＣＳ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１０８】ＰＡＣＳ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１０９】ＰＣＮＸＬ３におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１１０】ＰＣＮＸＬ３におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１１１】ＲＥＬＡにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１１２】ＲＥＬＡにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１１３】ＲＮＡＳＥＨ２Ｃにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１１４】ＲＮＡＳＥＨ２Ｃにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１１５】ＳＣＹＬ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１１６】ＳＣＹＬ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１１７】ＳＩＰＡ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１１８】ＳＩＰＡ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１１９】ＳＳＳＣＡ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１２０】ＳＳＳＣＡ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１２１】ＢＡＤにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１２２】Ｃ１１ｏｒｆ２０におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１２３】ＢＡＤにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１２４】Ｃ１１ｏｒｆ２０におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１２５】ＤＮＡＪＣ４におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１２６】ＤＮＡＪＣ４におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１２７】ＥＳＲＲＡにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１２８】ＥＳＲＲＡにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１２９】ＦＡＤＳ２におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１３０】ＦＡＤＳ３におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１３１】ＦＫＢＰ２におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１３２】ＦＫＢＰ２におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１３３】ＦＬＲＴ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１３４】ＧＰＲ１３７におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１３５】ＨＳＰＣ１５２におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１３６】ＨＳＰＣ１５２におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１３７】ＫＣＮＫ４におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１３８】ＫＣＮＫ４におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１３９】ＮＵＤＴ２２におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１４０】ＮＵＤＴ２２におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１４１】ＰＬＣＢ３におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１４２】ＰＬＣＢ３におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１４３】ＰＰＰ１Ｒ１４Ｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１４４】ＰＰＰ１Ｒ１４Ｂにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１４５】ＰＲＤＸ５におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１４６】ＰＲＤＸ５におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１４７】ＲＡＢ３ＩＬ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１４８】ＴＲＰＴ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１４９】ＴＲＰＴ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１５０】ｖは、ＶＥＧＦＢにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１５１】ＶＥＧＦＢにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１５２】ＡＫＡＰ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１５３】ＡＮＫＦＮ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１５４】Ｃ１７ｏｒｆ６７におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１５５】ＣＯＩＬにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１５６】ＤＧＫＥにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１５７】ＭＳＩ２におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１５８】ＭＴＶＲ２におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１５９】ＮＯＧにおけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１６０】ＲＮＦ１２６Ｐ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１６１】ＳＣＰＥＰ１におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【図１６２】ＴＲＩＭ２５におけるコピー数増加の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
先に記述されている癌における転帰不良の、発現に基づくマーカーは、十分に確立された臨床診断手段である、ＦＩＳＨで測定することができない。現在まで、遺伝子増幅／欠失は、疾患転帰を予測できるものが同定されていない。本発明者らは、ある特定の癌患者におけるいくつかの染色体配列のコピー数の変化を発見している。さらに、本発明者らは、コピー数の変化が、ＮＳＣＬＣのＩ期−ＩＩ期におけるより短い全生存または再発までの期間の縮小と統計的に有意に関連することを決定している。
【００３１】
したがって、本開示は、４７個のマーカーのいずれか１つにおいて染色体ＤＮＡのコピー数を評価することにより、ヒトにおける早期非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の予後を決定する方法を提供する。これらのマーカーのそれぞれについて、コピー数の変化は、癌におけるより不良な予後に関連する。コピー数の変化は、１つ以上のコピー数増加またはコピー数損失であった。より不良な予後は、２つのコピーの正常なベースライン補体と比較したとき、コピー数増加またはコピー数損失を有する患者において評価された。より不良な予後は、全生存および再発までの期間の測度を用いて決定した。本開示は、早期ＮＳＣＬＣ患者についての改善された予後の情報を示すために特に有益であり、癌再発のリスクがより高いこうした早期ＮＳＣＬＣ患者のための治療選択の改善を可能にする。
【００３２】
本開示には、早期癌として分類されたＮＳＣＬＣ患者、具体的には、広く用いられるＴＮＭ病期分類系を用いてＩＡ期、ＩＢ期、ＩＩＡ期またはＩＩＢ期（ＩＩＡ期およびＩＩＢ期は、集合的にＩＩ期と称される。）として分類されるものの予後を決定するための方法が含まれる。他の診断上の分類に基づいた代替のＮＳＣＬＣ病期分類系を、組織サンプルが本明細書に開示される方法によってアッセイすることができる患者を同定するために用いることができる。本明細書では、早期ＮＳＣＬＣは、２つ以上のリンパ節に拡散しておらず、他のいかなる臓器にも転移していないＮＳＣＬＣ腫瘍を意味する。早期ＮＳＣＬＣ患者は、完全な腫瘍除去を求める外科的切除によってほとんど常に治療されるが、腫瘍が完全に切除されると考えられる場合でも、再発の有意なリスクは、これらの早期患者に存在する。現在の診断様式では、これらの早期癌が、再発のリスクが高く、したがって、アジュバント化学療法で切除後に治療するべきであるまたはネオアジュバント化学療法を用いて切除前に治療するべきであるという正確な予測が可能でない。本開示は、患者サンプルにおける遺伝子コピー数を決定することにより、リスクがより高いこうした早期患者の予後の同定を提供する。
【００３３】
したがって、一態様では、本方法は、肺癌の治療対象となる患者において疾患転帰を予測する方法を包含する。患者から得られた生物サンプルである試験サンプルが、提供され、試験サンプル中の選択された癌転帰マーカーについてのコピー数が決定される。試験サンプルから得られたコピー数は、２つのベースラインコピー数に対して比較され、それによって、癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定する。試験サンプル中の癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無に基づいて、患者は、癌転帰マーカーについてのコピー数の変化を有さない患者における疾患転帰のベースライン測度と比較したとき、疾患転帰不良のリスクの増加を有するものとして同定される。癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の存在、すなわち、増幅による２を超えるコピー数、または欠失による２未満のコピー数は、疾患転帰不良を予測するものである。疾患転帰不良は、癌転帰マーカーにおけるコピー数の変化を有さない患者の全生存期間と比較したときの全生存期間の減少および癌転帰マーカーにおけるコピー数の変化を有さない患者の再発までの期間と比較したときの再発までの期間短縮の少なくとも１つである。本方法はまた、癌転帰マーカーにおけるコピー数の変化の有無に基づいて、肺癌の治療対象となる患者における疾患転帰を予測する方法を包含し、癌転帰マーカーのコピー数の変化を有さない患者の全生存期間と比較したとき、患者が全生存期間の減少または再発までの期間短縮のリスクがより高いか否かについて決定がなされる。
【００３４】
方法のいずれかにおいても、癌転帰マーカーは、染色体ＤＮＡの一領域となり得、その増幅は、癌転帰マーカーのコピー数増加をもたらし、コピー数増加は疾患転帰不良に関連する。かかる癌転帰マーカーには、Ｃｈｒ  １９、３４．７Ｍｂ−３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、３８．９−４０．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、６９．２−７１．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、７０．８−７１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  １２、９３．７ｋｂ−１．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．３−６４．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、５７．０−６２．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３９．１−３９．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．８−６５．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６１．４−６４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、５１．５−５３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、４３．５−４４．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１４７．６−１５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、１２３．７−１３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ８、６．９−８．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１５９．９−１６１．４Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２００．９−２０４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３６．３−３６．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂ；およびＣｈｒ  １、１０９．５−１１１．１Ｍｂが含まれる。あるいは、癌転帰マーカーは、染色体ＤＮＡの一領域となり得、その欠失は、癌転帰マーカーのコピー数損失をもたらし、コピー数損失は、疾患転帰不良に関連する。かかる癌転帰マーカーには、Ｃｈｒ  ５、６２．９−６７．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５３．３−５３．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、１０５．８−１０７．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １６、４５．８−４６．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５０．７−５２．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、３６．１−３７．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５１．１−５２．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、６１．５−６８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、２８．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４３．７−４４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、６０．８−６２．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、１２０．０−１２１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４６．２−４８．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、３８．９−４０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４４．２−４４．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２１３．７−２１４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４３．９−４６．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、２７．６−２８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、９８．０−９８．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５５．２−６０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４８．７−５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、８１．４−８３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １０、５１．９−５４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５５．２−５８．６Ｍｂ；およびＣｈｒ  ５、６７．８−６８．５Ｍｂが含まれる。
【００３５】
本方法は、肺癌に罹患した患者のための治療を選択する問題に適用することもできる。例えば、本方法は、患者から得られたサンプル中の癌転帰マーカーのコピー数の変化の有無に基づいた化学療法治療レジメンを決定することを含むことができる。ステップｃ）における比較に基づいた治療レジメンを決定するステップには、コピー数の変化が癌転帰マーカーに存在するとき、例えば、化学療法薬剤を選択するステップおよび化学療法治療の頻度を決定するステップが含まれる。例えば、本明細書に記載した通りマーカーに応じてコピー数増加または喪失となり得る、個別の患者における癌転帰マーカーの好ましくないコピー数の変化は、治療に抵抗する肺癌を示す。このような場合、治療提供者は、より強力な化学療法薬剤またはより頻繁な化学療法治療、またはその両方の使用を含めた、通常の化学療法治療レジメンよりもより積極的な治療を希望し得る。
【００３６】
したがって、本方法は、治療に抵抗する肺癌を有するものとして患者を分類するために用いることもできる。例えば、コピーの変化が患者から得られたサンプル中に存在することが決定されると仮定すると、患者は、さらなる治療に抵抗する肺癌を有するものとして分類される。患者は、現在、化学療法、放射線、手術またはそのいずれかの組み合わせで治療を受けることができる、または現在、化学療法、放射線、手術治療またはそのいずれかの組み合わせのいずれか１つについて考慮されている。
【００３７】
決定するステップ（ｂ）は、例えば、インサイチューハイブリダイゼーションを用いて、より好ましくは、蛍光で標識された核酸プローブまたは核酸類似体を含む蛍光で標識されたプローブによる蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を用いて行うことができる。好ましくは、少なくとも２つの核酸プローブが用いられる。ペプチド核酸プローブは用いることができる。決定するステップ（ｂ）は、当技術分野で公知の通りポリメラーゼ連鎖反応、核酸配列決定アッセイ、または核酸マイクロアレイアッセイによって行うこともできる。
【００３８】
早期ＮＳＣＬＣの試験は、患者から得られた適当な生物サンプルで、インサイチューハイブリダイゼーションによって好ましくは行われる。一般に、インサイチューハイブリダイゼーションには、生物サンプルを固定化するステップ；、１種または複数の染色体プローブを固定サンプル内に含まれた標的ＤＮＡとハイブリダイズするステップ；、洗浄して非特異的に結合したプローブを除去するステップ；、ハイブリダイズしたプローブを検出するステップが含まれる。インサイチューハイブリダイゼーションはまた、液体懸濁液中の生物サンプルから得られた検体細胞で行うこともでき、その後、フローサイトメトリーにより検出する。本方法は、好ましくは、マーカー領域に特異的なプローブを含む２つのプローブセットによるＦＩＳＨアッセイを用いて、患者から得られた生物サンプル中の染色体コピー数異常を評価する。本開示に従って用いるための好ましいＦＩＳＨプローブは、癌転帰マーカーヌクレオチド配列に特異的な１対のプローブを含み、ヌクレオチド配列の任意の部分を含むことができる。
【００３９】
ＮＳＣＬＣ予後の同定は、マーカー領域でコード化されることが公知の適当なタンパク質の患者サンプル中での発現を評価することなど、他の予後のインビトロ診断検査と併用することもできる。サンプルが好ましくない転帰（予後不良）に関連する異常な染色体コピー数パターンと併せて、かかるタンパク質の発現が見出される患者は、化学療法などのより積極的な手術後の治療に適格となり得る。
【００４０】
通常、肺癌患者の場合、生物サンプルは、循環腫瘍細胞、または肺腫瘍組織生検もしくは切除を含む末梢血サンプルなどの組織サンプルである。他の適当な組織サンプルには、例えば、薄層細胞学的なサンプル、細針吸引サンプル、肺洗浄サンプル、胸水サンプル、新鮮凍結組織サンプル、パラフィン包埋組織サンプルまたは末梢血サンプルのいずれかから生成した抽出物もしくは処理済みのサンプルが含まれる。好ましくは、サンプルは、例えば、一般的に認められた病期分類慣行に従って、例えば、病理学的な段階を用いて、ＩＡ期、ＩＢ期、ＩＩＡ期またはＩＩＢ期のいずれかなど、早期癌として分類されている。
【００４１】
本明細書に記載される癌転帰マーカーのポリヌクレオチド配列に従って構成されるプローブは、分析の様々なタイプを提供するために様々なアッセイ方法で用いることができる。例えば、かかるプローブは、コピー数プロファイリングを含めて、染色体分析を行うために蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）技術で用いることができ、癌転帰マーカーにおける癌特異的コピー数の変化を同定するために用いることができる。プローブはまた、ラジオアイソトープ、直接もしくは間接的に検出可能なハプテン、または蛍光分子で標識することができ、組織検体もしくは細胞中で癌転帰マーカーのコピー数を評価するためにインサイチューハイブリダイゼーション研究に利用することができる。
【００４２】
プローブは、標的ポリヌクレオチド配列に選択的に結合し、これは本明細書に記載した通り癌転帰マーカーの配列の少なくとも一部分、すなわち、ある特定の個体において増幅される染色体領域である。本明細書で提供される癌転帰マーカーのヌクレオチド配列、またはその任意の部分は、試験サンプル中のコピー数プロファイリングのための様々なアッセイに用いることができるプローブを生成するために用いることができる。プローブは、目的とする癌転帰マーカーの保存されたヌクレオチド領域から設計されてもよく、目的とする癌転帰マーカーの保存されないヌクレオチド領域、またはその中に含まれる遺伝子およびそれらの部分を含めたそれらの任意の部分から設計されてもよい。アッセイにおける最適化のためのかかるプローブの設計は、当業者の技術の範囲内である。一般に、核酸プローブは、最大の特異性が望まれるとき、保存されないまたは独特の領域から発生され、例えば、多重遺伝子ファミリーの異なるメンバーにまたはマウスおよびヒトのような近縁種中で密接に関連するヌクレオチド領域についてアッセイするとき、核酸プローブは、保存される領域から発生される。
【００４３】
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）は、核酸またはその混合物中に含まれる所望の核酸配列（標的）を増幅するための技法である。ＰＣＲでは、１対のプライマーは、標的核酸の相補的なストランドにハイブリダイズするために過剰に用いられる。プライマーは、鋳型として標的核酸を用いたポリメラーゼによってそれぞれ拡張される。拡張生成物は、標的配列自体になり、その後、元の標的ストランドから解離する。次いで、新規なプライマーは、ハイブリダイズされ、ポリメラーゼによって拡張され、周期は、標的配列分子の数を幾何学的に増加するために繰り返される。ＰＣＲは、米国特許第４，６８３，１９５号および米国特許第４，６８３，２０２号に開示され、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【００４４】
リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）は、核酸増幅のための代替方法である。ＬＣＲでは、プローブ対は、２つの一次（第１および第２）プローブおよび２つの二次（第３および第４）プローブを含むものが用いられ、そのすべては、標的に送るためにモル過剰で用いられる。第１のプローブは標的ストランドの第１のセグメントにハイブリダイズし、第２のプローブは、標的ストランドの第２のセグメントにハイブリダイズし、第１および第２のセグメントは、一次プローブが５’リン酸−３’ヒドロキシ関係で互いに隣接するように、およびリガーゼが２つのプローブを縮合した生成物に共有結合的に縮合することも結合することもできるように近接する。さらに、第３の（二次）プローブは、第１のプローブの一部にハイブリダイズすることができ、第４の（二次）プローブは、類似の結合のやり方で第２のプローブの一部にハイブリダイズすることができる。もちろん、標的が最初に二重鎖である場合、第２のプローブはまた、最初の事例において標的補体にハイブリダイズする。一次プローブの結合したストランドが標的ストランドから分離されてから、それは、相補的な、二次結合生成物を形成するために結合することができる第３および第４のプローブでハイブリダイズする。結合生成物が標的またはその補体に機能的に相当することを実現することが重要である。ハイブリダイゼーションおよび連結反応の繰り返し周期によって、標的配列の増幅は達成される。この技法は、１９８９年６月１６日に公開されたＫ．ＢａｃｋｍａｎのＥＰ−Ａ−３２０  ３０８および１９９１年７月３１日に公開されたＫ．ＢａｃｋｍａｎらのＥＰ−Ａ−４３９  １８２に、より完全に記載されており、その両方は参照により本明細書に組み込まれる。
【００４５】
ｍＲＮＡの増幅について、これは、ｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写し、その後ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を行うこと；または、参照により本明細書に組み込む米国特許第５，３２２，７７０号に記載される通り両方のステップのために単一の酵素を用いること；またはｍＲＮＡをｃＤＮＡに逆転写し、その後、やはり参照により本明細書に組み込まれるＲ．Ｌ．Ｍａｒｓｈａｌｌら、ＰＣＲ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ４：８０−８４頁（１９９４年）によって記載される通り、非対称性ギャップリガーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＡＧＬＣＲ）を行うことは本開示の範囲内である。
【００４６】
染色体プローブ。インサイチューハイブリダイゼーション技法のための適当なプローブは、３つの広範な群、すなわち、染色体領域にハイブリダイズし、染色体の有無を示す染色体計数プローブ；染色体領域にハイブリダイズし、染色体の腕の有無を示す染色体腕プローブ；および染色体上の特異的な座にハイブリダイズし、特異的な座の有無を検出する座特異的プローブに属する。染色体プローブおよびそれらの組み合わせは、本方法に用いられるとき、感受性および／または特異性について選択される。プローブセットには、任意の数のプローブ、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５または２０個のプローブを含むことができる。個別のプローブおよびプローブセットの選択は、例えば、ＵＳ２００６００６３１９４に記載される通り、通常の当技術分野に従って行うことができ、その全体の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。かかる選択方法は、識別および／または組み合わせ分析を利用して、癌転帰マーカーのコピー数プロファイリングのために有用であるプローブおよびプローブセットを選択する。
【００４７】
異常なコピー数パターン（異数体性（ａｎｅｕｓｏｍｙ）または多染色体性）の検出のために本開示に従ってインサイチューハイブリダイゼーション方法において使用するための適当なプローブは、染色体計数プローブおよびマーカー配列の一部にハイブリダイズ可能な染色体座特異的プローブの、他と区別できるように標識された各プローブとの組み合わせである。当技術分野で周知の通り、染色体計数プローブは、セントロメアの近くに位置するもしくはそれから除去された反復配列にハイブリダイズすることができる、または、染色体上の任意の位置に位置づけられた独特の配列にハイブリダイズすることができる。例えば、染色体計数プローブは、染色体のセントロメアに関連する反復ＤＮＡでハイブリダイズすることができる。霊長類染色体のセントロメアは、α−サテライトＤＮＡと称される約１７１塩基対のモノマー反復長からなるＤＮＡの長タンデム反復の複合体ファミリーを含む。特異的な染色体計数プローブの限定しない例としては、ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｒｅｅｎ（商標）ＣＥＰ（登録商標）１０プローブ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ、Ｉｎｃ．、Ｄｅｓ  Ｐｌａｉｎｅｓ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）である。例えば、第１９番染色体計数プローブを、Ｃｈｒ１９、３４．７Ｍｂ−３５．６Ｍｂにおけるコピー数異常を検出するために座特異的プローブと共に用いて、例えば、その中に含まれる座の欠失および／または多染色体性の状態を決定する。座特異的プローブは、染色体上で特異的な、非反復座にハイブリダイズする。適当なプローブは、例えば、任意の遺伝子の少なくとも一部を含み、そのためマーカー配列は、遺伝子をコードするヌクレオチド配列を含む。座特異的プローブは、例えば、Ｖｙｓｉｓ  ＣＥＰ（登録商標）１０  ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｒｅｅｎプローブと混合したプローブセットとして、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｃ．から市販されている。
【００４８】
動原体ＤＮＡでハイブリダイズするプローブは、Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｃ．（Ｄｅｓ  Ｐｌａｉｎｅｓ、ＩＬ）およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｃ．（Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）から市販されている。あるいは、プローブは、周知の技法を用いて非商業的に作製することができる。ＤＮＡプローブを構成するのに用いるためのＤＮＡの供給源には、ゲノムＤＮＡ、バクテリア人工染色体（ＢＡＣ）などのクローン化ＤＮＡ配列、宿主の正常な染色体補体と共にヒトの染色体の１本または一部を含む体細胞ハイブリッドおよびフローサイトメトリーまたは顕微解剖によって精製した染色体が含まれる。目的とする領域は、クローン化によってまたはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を介した部位特異的な増幅によって単離することができる。例えば、Ｎａｔｈら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ、１９９８年、７３巻（１号）：６−２２頁；Ｗｈｅｅｌｅｓｓら、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、１９９４年、１７巻：３１９−３２７頁；および米国特許第５，４９１，２２４号を参照のこと。有用な座特異的プローブを製造するために用いられる出発ヒトＤＮＡは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚによって維持されたものなどのヒトゲノムデータベースから座についての核酸配列を取得することにより、次いで、有用なＢＡＣクローンを同定するためにＲｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｃａｎｃｅｒ  ＣｅｎｔｅｒまたはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎによって維持されたものなどＢＡＣヒトＤＮＡライブラリを、コンピュータでスクリーニングするために配列決定するものを用いることにより得ることができる。合成されたオリゴマーＤＮＡプローブまたはペプチド核酸（ＰＮＡ）プローブなどの核酸類似体から作成されたプローブは用いることもできる。
【００４９】
本開示によるプローブによって検出された染色体領域のサイズは、例えば、短い２００塩基対プローブ配列から９００，０００塩基の大型セグメントまで、サイズで変わり得る。直接標識されている座−特異的なプローブは、複雑さにおいて好ましくは少なくとも１００，０００塩基であり、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，７５６，６９６号に開示される通り、非標識の遮断核酸を用いて、プローブの非特異的な結合を避ける。遮断核酸としてのペプチド核酸などの非標識の、合成オリゴマー核酸または非標識の核酸類似体を用いることも可能である。
【００５０】
染色体プローブは、染色体にハイブリダイズしたとき、プローブの検出を容易にする任意の検出部分を含むことができる。有効な検出部分には、本明細書に記載した通り直接および間接標識が含まれる。検出可能な標識の例には、フルオロフォア（すなわち、光を吸収してから蛍光を発する有機分子）、放射活性同位体（例えば、３２Ｐおよび３Ｈ）ならびに発色団（例えば、視覚的に検出可能なマーカーを生成する酵素マーカー）が含まれる。フルオロフォアが好ましく、これは、ニックトランスレーション、ランダムプライミングおよびＰＣＲ標識化などの標準の技法で、標識されたヌクレオチドをプローブに取り込むことによりヌクレオチドへの共有結合後に直接標識することができる。あるいは、プローブ内のデオキシシチジンヌクレオチドは、リンカーでアミノ基転移することができる。次いで、フルオロフォアは、アミノ基転移したデオキシシチジンヌクレオチドに共有結合することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＢｉｔｔｎｅｒらについての米国特許第５，４９１，２２４号を参照のこと。有用なプローブ標識化技法は、参照により本明細書に組み込まれるＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ：Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｙ．−Ｓ．Ｆａｎ、Ｅｄ．、Ｃｈａｐ．２、「Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅｓ  ｆｏｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ」、Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、２１−４０頁、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、（Ｃ）２００２年に記載されている。
【００５１】
本明細書に記載した方法において用いることができるフルオロフォアの例は、７−アミノ−４−メチルクマリン−３−酢酸（ＡＭＣＡ）、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）；５−（および−６）−カルボキシ−Ｘ−ローダミン、リサミンロダミンＢ、５−（および−６）−カルボキシフルオレセイン；フルオレセイン−５−イソチオシアナート（ＦＩＴＣ）；７−ジエチルアミノクマリン−３−カルボン酸、テトラメチルローダミン−５−（および−６）−イソチオシアナート；５−（および−６）−カルボキシテトラメチルローダミン；７−ヒドロキシクマリン−３−カルボン酸；６−［フルオレセイン５−（および−６）−カルボキシアミド］ヘキサン酸；Ｎ−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａジアザ−３−インダセンプロピオン酸（ｉｎｄａｃｅｎｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；エオシン−５−イソチオシアナート；エリスロシン−５−イソチオシアナート；５−（および−６）−カルボキシローダミン６Ｇ；およびＣａｓｃａｄｅ（商標）青色アセチルアジド（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）である。好ましいプローブセットでは、異なる色のフルオロフォアが、セット中の各染色体プローブが明瞭に視覚化することができるように用いられる。
【００５２】
ハイブリダイゼーション後、プローブは、蛍光顕微鏡および各フルオロフォアのための適当なフィルターで、または複数のフルオロフォアを観察するために二重もしくは三重バンドパスフィルターセットを用いることにより見ることができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＢｉｔｔｎｅｒらの米国特許第５，７７６，６８８号を参照のこと。任意の適当な顕微鏡の画像処理方法は、ＭｅｔａＳｙｓｔｅｍｓまたはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇから入手可能なものなど、自動化されたデジタル画像処理系を含めて、ハイブリダイズしたプローブを可視化するために用いることができる。あるいは、フローサイトメトリーなどの技法が、染色体プローブのハイブリダイゼーションパターンを試験するために用いることができる。
【００５３】
プローブはまた、例えば、当技術分野で周知の手段によってビオチンまたはジゴキシゲニンで間接的に標識することもできる。しかし、次いで、二次検出分子またはさらなるプロセシングは、標識されたプローブを可視化するために必要とされる。例えば、ビオチンで標識されたプローブは、検出可能なマーカー、例えば、フルオロフォアに結合したアビジン（例えば、ストレプトアビジン）によって検出することができる。さらに、アビジンは、アルカリホスファターゼまたは西洋ワサビペルオキシダーゼなどの酵素マーカーに結合することができる。かかる酵素マーカーは、酵素のための基質を用いた標準の比色反応で検出することができる。アルカリホスファターゼのための基質には、５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリルフォスファートおよびニトロ青色テトラゾリウムが含まれる。ジアミノベンジジンは、西洋ワサビペルオキシダーゼのための基質として用いることができる。
【００５４】
本方法で有用なプローブおよびプローブセットは、本明細書に記載した方法を実施するのに用いられるキットに他の試薬と共に包装することができる。
【００５５】
好ましいプローブセット。模範的なプローブ組成物は、直接標識されたＤＮＡ  ＦＩＳＨプローブの混合物を含む。例えば、このようなプローブセットには、Ｖｙｓｉｓ  ＳｐｅｃｔｒｕｍＯｒａｎｇｅプローブおよびＶｙｓｉｓ  ＳｐｅｃｔｒｕｍＧｒｅｅｎプローブが含まれた。適当なプローブセットは、適当なハイブリダイゼーション緩衝液中で予め混合されたものを市販している。
【００５６】
サンプルの調製。生物サンプルは、患者サンプルから得られた細胞含有抽出物を含めて、細胞もしくは細胞の材料を含むサンプルである。例えば、肺サンプルは、通常、肺実質、細気管支、気管支の、気管支および気管を含むがそれだけには限らない細胞もしくは肺の構造に由来する細胞の材料である。肺癌の検出のために有用な生物サンプルの限定しない例には、気管支検体、切除された肺組織、肺生検および喀痰サンプルが含まれる。気管支検体の例には、気管支の分泌物、洗液、洗浄、吸引およびブラッシングが含まれる。肺生検は、手術、気管支鏡検査、穿刺吸引（ＦＮＡ）および経胸針生検を含めた方法によって得ることができる。一例では、タッチ調製物（ｔｏｕｃｈ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）は、肺生検から作製することができる。本発明のアッセイは、早期ＮＳＣＬＣ患者から得られた血液サンプルに由来する循環腫瘍細胞サンプルで行うこともできる。循環腫瘍細胞サンプルは、Ｉｍｍｕｎｉｃｏｎから入手可能な免疫磁気分離技術を用いて調製することができる。
【００５７】
組織は、ホルムアルデヒドなどの固定液で固定し、次いで、パラフィンに包埋することができる。次いで、切片は、ミクロトームを用いて切断され、顕微鏡スライドに適用される。細胞診断検体は、ＦＮＡに由来する細胞懸濁液、気管支洗液、気管支洗浄、または喀痰、または播種状組織細胞から調製することができる。細胞診断検体は、細胞遠心分離（ｃｙｔｏｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ）、薄層沈着方法（例えば、ＴｈｉｎＰｒｅｐ、Ｃｙｔｙｃ  Ｃｏｒｐ．）、スメア、または顕微鏡スライド上でのピペッティングと合わせてエタノールもしくはメタノール：酢酸中の細胞の固定によって調製することができる。さらに、生物サンプルは、滲出液、例えば、胸水、心嚢貯留液、または腹水を含むことができる。
【００５８】
ハイブリダイゼーション方法。任意の適当なインサイチューハイブリダイゼーション方法は用いることができる。インサイチューハイブリダイゼーション前に、それぞれ細胞内に含まれる染色体プローブおよび染色体ＤＮＡは変性される。染色体プローブが一本鎖の核酸として調製される場合、プローブの変性は必要とされない。変性は、通常、高いｐＨ、熱（例えば、約７０℃から約９５℃までの温度）の存在下で、ホルムアミドおよびテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物などの有機溶媒、またはそれらの組み合わせをインキュベートすることにより行われる。例えば、染色体ＤＮＡは、７０℃を超える温度（例えば、約７３℃）および７０％ホルムアミドおよび２Ｘ  ＳＳＣ（０．３Ｍ塩化ナトリウムおよび０．０３Ｍクエン酸ナトリウム）を含む変性緩衝液の組み合わせにより変性させることができる。変性条件は、通常、細胞形態が保存されるように確立される。例えば、染色体プローブは、熱によって、例えば、約５分間約７３℃までプローブを加熱することにより変性させることができる。
【００５９】
変性する化学薬品または条件を取り除いてから、プローブは、ハイブリダイズ条件下で染色体ＤＮＡとアニーリングされる。「ハイブリダイズ条件」は、プローブと標的染色体ＤＮＡとの間のアニーリングを容易にする条件である。ハイブリダイゼーション条件は、濃度、塩基組成物、複雑性およびプローブの長さ、ならびに塩濃度、温度およびインキュベーションの長さに応じて変わる。例えば、インサイチューハイブリダイゼーションは、１−２．Ｘ．ＳＳＣ、５０−５５％ホルムアミド、ハイブリダイゼーションアクセレラタント（ａｃｃｅｌｅｒａｔａｎｔ）（例えば、１０％硫酸デキストラン）および非特異的なハイブリダイゼーションを抑制するための非標識の遮断ＤＮＡを含むハイブリダイゼーション緩衝液中で通常行われる。一般に、前述した通り、ハイブリダイゼーション条件は、約２５℃から約５５℃の温度および約０．５時間から約９６時間のインキュベーションの長さが含まれる。より具体的には、ハイブリダイゼーションは、約３２℃から約４５℃で約２時間から約１６時間行うことができる。
【００６０】
染色体プローブの標的領域の外側のＤＮＡへの非特異的な結合は、塩溶液による一連の洗浄により除去することができる。それぞれの洗浄における温度および塩の濃度は、所望の厳密さに依存する。例えば、厳密性が高い条件の場合、洗浄は、０．２．Ｘから約２．Ｘ．ＳＳＣおよびＮｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０（ＮＰ４０）などの非イオン性界面活性剤の約０．１％から約１％を用いて約６５℃から約８０℃で行うことができる。厳密性は、洗浄の温度を下げることによりまたは洗浄中の塩の濃度を高めることにより低下させることができる。
【００６１】
プローブの組織サンプルへのハイブリダイゼーションは、手動で、またはＴｈｅｒｍｏＢｒｉｔｅハイブリダイゼーションオーブン、ＶＰ  ２０００プロセッサ、またはＸＭａｔｒｉｘ（商標）プロセシング器具（すべてＡｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ、Ｉｎｃ．から市販されている）などの器具の補助で行うことができる。
【００６２】
細胞の予選択。細胞サンプルは、様々な方法によりおよび様々な基準を用いて予備的に評価することができる。本明細書に記載したプローブおよび方法は、ある特定のスクリーニング方法論による使用に制限されない。一例としては、例えば、ＤＡＰＩフィルターで見るなど、観察者が細胞学的な異常について数百から数千の細胞を走査する「走査法」である。評価した細胞数は、検体の細胞充実性に依存し、これは患者によって変わる。形成異常のおよび腫瘍性細胞に一般的であるが一定でなく関連した細胞学的な異常は、核増大、不規則な核および異常なＤＡＰＩ染色（しばしばまだらであり色が薄い。）が含まれる。走査ステップでは、観察者は、（ＦＩＳＨによって実証される通り）細胞学的な異常をも示すこれらの細胞の染色体異常についての細胞の評価を好ましくは焦点に絞る。さらに、明らかな細胞学的な異常を有さない細胞の割合は、染色体異常がまた、細胞学的な異常がない場合に起こるため評価することができる。この走査法は、参照により本明細書に組み込まれるＨａｌｌｉｎｇらの米国特許第６，１７４，６８１号にさらに詳細に記載されている。肺癌細胞は、参照により本明細書に組み込まれるＭｏｒｒｉｓｏｎによる米国特許公報第２００３／００８７２４８  Ａ１号に記載されている方法を用いて評価のために選択することができる。
【００６３】
検体の領域は、ヘマトキシリンおよびエオシンを含む染色など、従来の染色を用いて評価のために選択することもできる。例えば、病理学者は、パラフィン包埋検体の切片をヘマトキシリン／エオシン染色で染色し、組織形態および染色パターンにより恐らく癌性として領域を同定し、フェルトインクペンまたはガラススクライバーでその領域の輪郭を描くことができる。次いで、印の付いた領域は、ガラススクライバーでパラフィン包埋検体の連続切片上の対応する位置に移され、ＦＩＳＨは、そのスライド上で行われる。次いで、印を付けた領域内の細胞は、ＦＩＳＨシグナルについて評価される。
【００６４】
染色体異常の分類パターンの検出。異常細胞は、染色体のコピー数異常の１つ以上のパターンの存在を特徴とする。患者サンプルにおける細胞中のコピー数異常パターンの存在は、細胞中の染色体プローブ（例えば、各プローブのシグナルの数）のハイブリダイゼーションパターンを試験し、シグナルの数を記録することにより評価される。異数体性は、通常、全染色体または染色体上の座のいずれかの異常コピー数を意味するものである。異常なコピー数には、欠失とも称され、２コピーを超える、常染色体の一染色体性（１コピー）および零染色体性（ｎｕｌｌｓｏｍｙ）（０コピー）が含まれ、これは、ある特定の染色体の座の場合、時折、遺伝子増幅と称される（あるいは、増幅は、遺伝子コピー数が、それが含まれる染色体のコピー数を超える状態に確保されている。）。しかし、パラフィン包埋検体（通常４−６μｍ）の切片化は、一部の細胞についての細胞当たりのＦＩＳＨシグナルの数が、無傷の核の中の実際のコピーの数よりもいくぶん少なくなるように細胞核のトランケーションをもたらすことができる。本明細書に記載した方法において、各プローブ用の特定のＦＩＳＨプローブハイブリダイゼーションシグナルの絶対数は、決定され、次いで、様々な比率の比較に用いられる。
【００６５】
試験サンプルは、臨床診断に十分である任意の数の細胞を含むことができ、好ましいパラフィン包埋組織サンプルにおいて、ハイブリダイゼーションパターンは、通常、約２０細胞から約２００細胞中で評価される。サンプル当たり約４０細胞から約１２０細胞中のハイブリダイゼーションパターンを評価することが好ましい。
【００６６】
したがって、本開示は、早期疾患の患者が疾患の再発または転移のリスクが最も高いことおよび長期生存の機会を最大限にするために薬物（もしくは放射線などの代替）治療で決定的に治療されるべきである患者を決定する方法を提供することにより、認識される治療ジレンマを解決することができる新たな知見（癌転帰マーカーのＤＮＡコピー数の変化）を記載している。また、本開示は、癌転帰マーカーの数のいずれか１つにおける染色体のコピー数の変化を検出する特異的なＤＮＡ試験を可能にする知見を記載している。その結果、コピー数の変化についての試験が陰性である、または正常なコピー数が存在するとき、これは、初期の腫瘍の切除後フォローアップ治療を必要としない疾患の再発または転移のリスクが低いまたはリスクがない患者を同定する。この試験戦略は、早期ＮＳＣＬＣの患者における罹患率および死亡率の両方にかなり影響を与え得る。本明細書に用いられる方法はまた、疾患進行までの期間および／または全生存と有意に関連する癌転帰マーカーのＤＮＡコピー数増加を同様に検出するための他の癌への適用を示唆している。そのようなものとして、本明細書に記載した方法は、早期ＮＳＣＬＣ患者が、手術後の薬物療法を受けるべきであるという問題を解決する潜在能力を有し、癌治療決定および患者転帰に広く影響を与えることができる。
【００６７】
キット。他の態様では、本開示は、癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するための試薬を含むキットを提供する。キットには、試験を行う試薬を用いるための説明書が含まれる。癌転帰マーカーについてのコピー数の変化の有無を決定するための試薬は、例えば、癌転帰マーカーの少なくとも一部にハイブリダイズする検出可能な程度に標識されたポリヌクレオチドを含むことができる。ポリヌクレオチド（プローブ）は、例えば、癌転帰マーカーの任意の部分にハイブリダイズする配列のために選択することができる。癌転帰マーカーは、染色体ＤＮＡの一領域となり得、その増幅は、癌転帰マーカーのコピー数増加をもたらし、コピー数増加は、疾患転帰不良に関連する。かかる癌転帰マーカーは、Ｃｈｒ  １９、３４．７Ｍｂ−３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、３８．９−４０．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、６９．２−７１．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、７０．８−７１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  １２、９３．７ｋｂ−１．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．３−６４．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １９、５７．０−６２．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３９．１−３９．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６４．８−６５．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  １１、６１．４−６４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、５１．５−５３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １７、４３．５−４４．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１４７．６−１５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、１２３．７−１３５．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ８、６．９−８．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、１５９．９−１６１．４Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２００．９−２０４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ６、３６．３−３６．７Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂ；およびＣｈｒ  １、１０９．５−１１１．１Ｍｂからなる群から選択することができる。癌転帰マーカーは、代わりに染色体ＤＮＡの一領域となり得、その欠失は、癌転帰マーカーのコピー数損失をもたらし、コピー数損失は、疾患転帰不良に関連する。かかる癌転帰マーカーは、Ｃｈｒ  ５、６２．９−６７．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５３．３−５３．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、１０５．８−１０７．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １６、４５．８−４６．３Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５０．７−５２．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、３６．１−３７．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、９４．２−９６．１Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５１．１−５２．８Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、６１．５−６８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ９、２８．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４３．７−４４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、６０．８−６２．９Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、１２０．０−１２１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４６．２−４８．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、３８．９−４０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、４４．２−４４．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ２、２１３．７−２１４．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４３．９−４６．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  １４、２７．６−２８．６Ｍｂ；Ｃｈｒ  ３、９８．０−９８．３Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、５５．２−６０．０Ｍｂ；Ｃｈｒ１４、４８．７−５１．１Ｍｂ；Ｃｈｒ  ４、８１．４−８３．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  １０、５１．９−５４．２Ｍｂ；Ｃｈｒ  ５、５５．２−５８．６Ｍｂ；およびＣｈｒ  ５、６７．８−６８．５Ｍｂからなる群から選択することができる。したがって、プローブは、例えば、本明細書の他で記載した通りその中にコードされた遺伝子のいずれかの任意の部分���含めて、上に挙げたマーカーのいずれかの任意の部分にハイブリダイズする配列のために選択することができる。
【００６８】
本開示の詳細は、以下の例にさらに記載されており、これは、特許請求された本発明の範囲を制限するものではない。当業者は、本発明の変形形態および修正形態が、本発明の明細書を再検討した後明らかになり得ることを認識している。したがって、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本明細書に記載した実施形態のかかる修正形態および変形形態を提供することが目的である。
【実施例】
【００６９】
実施例１：ＮＳＣＬＣ患者サンプルの分析
実験方法：検体。合計１７８個のＮＳＣＬＣ臨床的注解サンプルを、高密度ＳＮＰ遺伝子型判定マイクロアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘによる１００Ｋアレイセット）を用いてコピー数変更についてプロファイルした。すべてのサンプルを注意深く解剖して腫瘍／正常組織比を最大限にし、病理組織学的なタイプおよび段階を検証した。Ｉ期およびＩＩ期サンプルを有する患者から得られたサンプルのみを分析した。これらのすべては、いかなるフォローアップまたはネオアジュバント化学療法もなく外科的切除で治療した患者からのものである。各患者について収集した臨床情報には、人種、年齢、生年月日、性別、臨床病期、病理学的段階、位置、外科的処置（ＳＰ）日、組織像、分化、診断日、結節陽性、喫煙状況、化学療法状態、放射線状態、再発状態、再発日、再発位置、再発までの期間、最後のフォローアップ日、最後のフォローアップ時の状態、生／死、全生存および死亡原因が含まれた。再発までの期間（ＴＴＲ）および全生存（ＯＳ）を、転帰のパラメータとして選択した。他の臨床パラメータ（結節状態、病期など）を、交絡変数とみなした。肺癌の再発までの期間および全生存期間を、患者カルテから得た。
【００７０】
表２および３は、研究された患者コホートについて、それぞれ全生存および再発までの全期間の図を提供する。
【００７１】
【表２】
2013507987.tif 000003
【００７２】
【表３】
2013507987.tif 000004
【００７３】
コピー数プロファイリング。各腫瘍から得られたおよそ３０ｍｇの組織を用いて、製造業者による説明書に従い、Ｑｉａｇｅｎ  ＤＮＡｅａｓｙキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を用いて高分子量、ゲノムＤＮＡを抽出した。ＤＮＡの品質を、アガロースゲル電気泳動によって点検した。ＤＮＡ２５０ナノグラムを、２３．６ｋｂの平均のマーカー間の距離を有するヒトゲノムにおいて、１１６，２０４個の一塩基多型（ＳＮＰ）座を覆う、Ｇｅｎｅｃｈｉｐ  Ｈｕｍａｎ  Ｍａｐｐｉｎｇ  １００Ｋセット（Ｍａｔｓｕｚａｋｉ  Ｈ、Ｄｏｎｇ  Ｓ、Ｌｏｉ  Ｈら、Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｖｅｒ  １００，０００  ＳＮＰｓ  ｏｎ  ａ  ｐａｉｒ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ａｒｒａｙｓ．  Ｎａｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００４年；１巻：１０９−１１頁）−アレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を含む、２つのマイクロアレイのそれぞれへのハイブリダイゼーションのために処理した。マイクロアレイを、製造業者の推奨（ｗｗｗ．ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ．ｃｏｍ）に従って処理した。コピー数を、４８個の正常な女性サンプルの平均値とチップシグナルを比較することにより算出した。正常組織の汚染を有するサンプルを、ＱＣによって除去した。
【００７４】
統計的方法。一変量分析を用いて、潜在的交絡因子としての以下のパラメータ、すなわち、病理学的段階、臨床病期、喫煙状況、年齢、性別、結節状態、組織像（腺癌対有棘細胞癌）を試験した。有意な効果を検出しなかった。生存時間解析において、臨床病期およびマーカー領域の相互作用を試験した。コピー数異常は、病期との有意な相互作用を有さなかった（ＦＤＲｐ値＜０．０５）。
【００７５】
結果：Ｉ期−ＩＩ期の疾患の患者のみを分析した。図１−２８は、示された通り選択されたマーカーの増幅（すなわち、少なくとも１個のコピー数増加）を有するおよび有さない患者間のＯＳまたはＴＴＲにおける差を示すそれぞれのカプラン−マイヤープロットである。図２９−６０は、示された通り選択されたマーカーの欠失（すなわち、少なくとも１個のコピー数の喪失）を有するおよび有さない患者間のＯＳまたはＴＴＲにおける差を示すそれぞれのカプラン−マイヤープロットである。すべての図１−６０において、ｘ−軸は、日単位の時間を示し、ｙ−軸は、患者生存の確率（ＯＳの場合）、または、患者の疾患再発がない（ＴＴＲの場合）確率を示す。関連するイベントが起こった場合（ＯＳの場合死亡、またはＴＴＲの場合疾患再発）、曲線は下降する。すべての図１−６０において、上側の線は、常に、２つの正常なベースライン補体を有する患者から得られたデータを示す。図１−２８において、マーカーのコピー数増加を有する患者についてのデータを、赤色で示し、２つの正常なベースライン補体を有する患者についてのデータを緑色で示す。図２９−６０において、２つの正常なベースライン補体を有する患者についてのデータを、緑色で示したいくつかの図（図２９、３０、３５、３７−４０、４３、４４、４７、５０、５５−５７および６０）中で、および赤色で示した他の図（図３１−３４、３６、４１、４２、４５、４６、４８、４９、５１−５４、５８および５９）中で常に上側の線で示し、マーカーのコピー数損失を有する患者についてのデータを、青色のいくつかの図（図２９、３０、３５、３７−４０、４３、４４、４７、５０、５５−５７および６０）で示し、緑色の他の図（図３１−３４、３６、４１、４２、４５、４６、４８、４９、５１−５４、５８および５９）で示す。より具体的には、これらの図は、以下の通りの結果を示す。
【００７６】
図１は、Ｃｈｒ１９、３４．７Ｍｂ−３５．６Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１］。ＦＤＲ補正済みｐ値＝０．０２９９。１７サンプル：３コピー、３サンプル：４コピー、７サンプル：５以上のコピー。
【００７７】
図２は、Ｃｈｒ１９；３８．９−４０．７Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー２］。ＦＤＲｐ値＝０．００８５。１７サンプル：３コピー；３サンプル：４コピー；４サンプル：５以上のコピー。
【００７８】
図３は、Ｃｈｒ１７；６９．２−７１．３Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー３］。ＦＤＲｐ値＝０．０３０４。１６サンプル：３コピー；５サンプル：４コピー。
【００７９】
図４は、Ｃｈｒ６、７０．８−７１．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩｂ期−ＩＩｂ期を有する７１名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー４］。ＦＤＲｐ値＝０．０１１６。１５サンプル：３コピー、１サンプル：４コピー、１サンプル：５以上のコピー。
【００８０】
図５は、Ｃｈｒ６、７０．８−７１．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する１０２名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー４］。ＦＤＲｐ値＝０．０１１０。１５サンプル：３コピー、１サンプル：４コピー、１サンプル：５以上のコピー。
【００８１】
図６は、Ｃｈｒ１２、９３．７ｋｂ−１．９Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー５］。ＦＤＲｐ値＝０．０４９３。５サンプル：３コピー、５サンプル：４コピー、１サンプル：５以上のコピー。
【００８２】
図７は、Ｃｈｒ１１、６４．３−６４．８Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー６］。ＦＤＲｐ値＝０．０４１３。９サンプル：３コピー、２サンプル：５以上のコピー。
【００８３】
図８は、Ｃｈｒ１１、６４．３−６４．８Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー６］。ＦＤＲｐ値＝０．００４０。９サンプル：３コピー、２サンプル：５以上のコピー。
【００８４】
図９は、Ｃｈｒ１９、５７．０−６２．２Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー７］。ＦＤＲｐ値＝０．００９１。１０サンプル：３コピー、３サンプル：４コピー。
【００８５】
図１０は、Ｃｈｒ６、３９．１−３９．９Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー８］。ＦＤＲｐ値＝０．０３５６。１３サンプル：３コピー、１サンプル：４コピー。
【００８６】
図１１は、Ｃｈｒ１１、６４．８−６５．７Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー９］。ＦＤＲｐ値＝０．０４８４。５サンプル：３コピー、２サンプル：５以上のコピー。
【００８７】
図１２は、Ｃｈｒ１１、６４．８−６５．７Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー９］。ＦＤＲｐ値＝０．０００４。５サンプル：３コピー、２サンプル：５以上のコピー。
【００８８】
図１３は、Ｃｈｒ１１、６１．４−６４．３Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１０］。ＦＤＲｐ値＝０．０００４。８サンプル；３コピー、１サンプル：４コピー。
【００８９】
図１４は、Ｃｈｒ１７、５１．５−５３．２Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１１］。ＦＤＲｐ値＝０．００５４。８サンプル：３コピー、１サンプル：４コピー。
【００９０】
図１５は、Ｃｈｒ１７、４３．５−４４．９Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１２］。ＦＤＲｐ値＝０．０２６９。４サンプル：３コピー、２サンプル：４コピー。
【００９１】
図１６は、Ｃｈｒ１７、４３．５−４４．９Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１２］。ＦＤＲｐ値＝０．００４０。５サンプル：３コピー、２サンプル：４コピー。
【００９２】
図１７は、Ｃｈｒ２、１４７．６−１５１．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１３］。ＦＤＲｐ値＝０．０２１０。７サンプル：３コピー。
【００９３】
図１８は、Ｃｈｒ２、１４７．６−１５１．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１３］。ＦＤＲｐ値＝０．０２３３。７サンプル：３コピー。
【００９４】
図１９は、Ｃｈｒ６、１２３．７−１３５．６Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１４］。ＦＤＲｐ値＝０．０３７７。７サンプル：３コピー。
【００９５】
図２０は、Ｃｈｒ８、６．９−８．８Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１５］。ＦＤＲｐ値＝０．０１６６。７サンプル：３コピー。
【００９６】
図２１は、Ｃｈｒ２、１５９．９−１６１．４Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１６］。ＦＤＲｐ値＝０．００１３。４サンプル：３コピー、１サンプル：４コピー。
【００９７】
図２２は、Ｃｈｒ２、１５９．９−１６１．４Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１６］。ＦＤＲｐ値＝０．０００１。４サンプル：３コピー、１サンプル：４コピー。
【００９８】
図２３は、Ｃｈｒ２、２００．９−２０４．２Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１７］。ＦＤＲｐ値＝０．０３９８。６サンプル：３コピー。
【００９９】
図２４は、Ｃｈｒ６、３６．３−３６．７Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１８］。ＦＤＲｐ値＝０．０３４７。６サンプル：３コピー。
【０１００】
図２５は、Ｃｈｒ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１９］。ＦＤＲｐ値＝０．０４。５サンプル：３コピー。
【０１０１】
図２６は、Ｃｈｒ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩｂ期−ＩＩｂ期を有する６６名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１９］。ＦＤＲｐ値＝０．０３５１。６サンプル：３コピー。
【０１０２】
図２７は、Ｃｈｒ２、２０５．９−２０８．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー１９］。ＦＤＲｐ値＝０．００７５。５サンプル：３コピー。
【０１０３】
図２８は、Ｃｈｒ１、１０９．５−１１１．１Ｍｂにおけるコピー数増加の有無によって分類されたＮＳＣＬＣのＩｂ期−ＩＩｂ期を有する７１名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［マーカー２０］。ＦＤＲｐ値＝０．０２２４。５サンプル：３コピー。
【０１０４】
図２９は、Ｃｈｒ５、６２．９−６７．８Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する１０２名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１］。ＦＤＲｐ値＝０．０２８２。１０サンプルにおいて欠失。
【０１０５】
図３０は、Ｃｈｒ５、５３．３−５３．８Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する１０２名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２］。ＦＤＲｐ値＝０．０４０９。１２サンプルにおいて欠失。
【０１０６】
図３１は、Ｃｈｒ４、１０５．８−１０７．２Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー３］。ＦＤＲｐ値＝０．０４６９。２１サンプルにおいて欠失。
【０１０７】
図３２は、Ｃｈｒ１６、４５．８−４６．３Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー４］。ＦＤＲｐ値＝０．００３９。１１サンプルにおいて欠失。
【０１０８】
図３３は、Ｃｈｒ５、５０．７−５２．０Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー５］。ＦＤＲｐ値＝０．００００。１０サンプルにおいて欠失。
【０１０９】
図３４は、Ｃｈｒ５、９４．２−９６．１Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー６］。ＦＤＲｐ値＝０．０２０２。７サンプルにおいて欠失。
【０１１０】
図３５は、Ｃｈｒ５、９４．２−９６．１Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する１０２名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー６］。ＦＤＲｐ値＝０．０２８２。１０サンプルにおいて欠失。
【０１１１】
図３６は、Ｃｈｒ９、３６．１−３７．０Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー７］。ＦＤＲｐ値＝０．０４６８。２４サンプルにおいて欠失。
【０１１２】
図３７は、Ｃｈｒ５、９４．２−９６．１Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する１０２名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー８］。ＦＤＲｐ値＝０．０２８２。１０サンプルにおいて欠失。
【０１１３】
図３８は、Ｃｈｒ１４、５１．１−５２．８Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー９］。ＦＤＲｐ値＝０．０００８。９サンプルにおいて欠失。
【０１１４】
図３９は、Ｃｈｒ１４、６１．５−６８．６Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１０］。ＦＤＲｐ値＝０．００３４。９サンプルにおいて欠失。
【０１１５】
図４０は、Ｃｈｒ９、２８．１Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１１］。ＦＤＲｐ値＝０．０２７０。９サンプルにおいて欠失。
【０１１６】
図４１は、Ｃｈｒ４、４３．７−４４．２Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１２］。ＦＤＲｐ値＝０．００５３。８サンプルにおいて欠失。
【０１１７】
図４２は、Ｃｈｒ５、６０．８−６２．９Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１３］。ＦＤＲｐ値＝０．０１２１。７サンプルにおいて欠失。
【０１１８】
図４３は、Ｃｈｒ５、６０．８−６２．９Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する１０２名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１３］。ＦＤＲｐ値＝０．０４２５。８サンプルにおいて欠失。
【０１１９】
図４４は、Ｃｈｒ５、６０．８−６２．９Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１３］。ＦＤＲｐ値＝０．０３２０。８サンプルにおいて欠失。
【０１２０】
図４５は、Ｃｈｒ３、１２０．０−１２１．１Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１４］。ＦＤＲｐ値＝０．０２２８。８サンプルにおいて欠失。
【０１２１】
図４６は、Ｃｈｒ４、４６．２−４８．０Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１５］。ＦＤＲｐ値＝０．０３４１。８サンプルにおいて欠失。
【０１２２】
図４７は、Ｃｈｒ１４、３８．９−６４０．０Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１６］。ＦＤＲｐ値＝０．０４５１。８サンプルにおいて欠失。
【０１２３】
図４８は、Ｃｈｒ４、４４．２−４４．６Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１７］。ＦＤＲｐ値＝０．００５３。７サンプルにおいて欠失。
【０１２４】
図４９は、Ｃｈｒ２、２１３．７−２１４．３Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１８］。ＦＤＲｐ値＝０．０２８６。７サンプルにおいて欠失。
【０１２５】
図５０は、Ｃｈｒ１４、４３．９−４６．６Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー１９］。ＦＤＲｐ値＝０．０００９。６サンプルにおいて欠失。
【０１２６】
図５１は、Ｃｈｒ１４、２７．６−２８．６Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２０］。ＦＤＲｐ値＝０．００２１。６サンプルにおいて欠失。
【０１２７】
図５２は、Ｃｈｒ１４、２７．６−２８．６Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２０］。ＦＤＲｐ値＝０．０１０１。５サンプルにおいて欠失。
【０１２８】
図５３は、Ｃｈｒ３、９８．０−９８．３Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２１］。ＦＤＲｐ値＝０．０３１６。６サンプルにおいて欠失。
【０１２９】
図５４は、Ｃｈｒ３、９８．０−９８．３Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７４名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２１］。ＦＤＲｐ値＝０．０４１６。５サンプルにおいて欠失。
【０１３０】
図５５は、Ｃｈｒ１４、５５．２−６０．０Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２２］。ＦＤＲｐ値＝０．０３４５。６サンプルにおいて欠失。
【０１３１】
図５６は、Ｃｈｒ１４、４８．７−５１．１Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２３］。ＦＤＲｐ値＝０．０００６。５サンプルにおいて欠失。
【０１３２】
図５７は、Ｃｈｒ４、８１．４−８３．２Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する９７名の患者コホートについて日数における再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２４］。ＦＤＲｐ値＝０．００４７。５サンプルにおいて欠失。
【０１３３】
図５８は、Ｃｈｒ１０、５１．９−５４．２Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２５］。ＦＤＲｐ値＝０．００６７。５サンプルにおいて欠失。
【０１３４】
図５９は、Ｃｈｒ５、５５．２−５８．６Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩａ期を有する７８名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２６］。ＦＤＲｐ値＝０．０１３０。５サンプルにおいて欠失。
【０１３５】
図６０は、Ｃｈｒ５、６７．８−６８．５Ｍｂのコピー数損失（欠失）の有無によって分類された、ＮＳＣＬＣのＩａ期−ＩＩｂ期を有する１０２名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）を示すカプラン−マイヤープロットである。［欠失マーカー２７］。ＦＤＲｐ値＝０．０４７５。５サンプルにおいて欠失。
【０１３６】
図１−６０においてカプラン−マイヤープロットから見てわかるように、指定されたマーカーのコピー数変更は、ＮＳＣＬＣのＩ期−ＩＩ期の患者において短いＯＳおよび／またはより短いＴＴＲに関連する。表４は、いくつかのマーカーについての全生存データを挙げる（データが赤色で示されるマーカーを、異なる臨床病期で共有する。）。
【０１３７】
【表４】
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【０１３８】
表５は、各癌転帰マーカー配列内のヌクレオチド配列によってコードされる遺伝子およびｍｉＲＮＡを挙げる。これらの方法のいずれかにおいても、癌転帰マーカーは、表５に挙げたもののうちから選択することができる。「Ｍ１」から「Ｍ２０」まで指定されたこれらのマーカーは、染色体ＤＮＡのそれぞれの領域であり、その増幅は、癌転帰マーカー中のコピー数増加をもたらし、コピー数増加は、疾患転帰不良に関連する。「ＤＭ１」から「ＤＭ２７」まで指定されたこれらのマーカーは、染色体ＤＮＡのそれぞれの領域であり、その欠失は、癌転帰マーカー中のコピー数損失をもたらし、コピー数損失は、疾患転帰不良に関連する。
【０１３９】
【表５】
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【０１４０】
表６は、表５に挙げた同様の参照数値を用いて各癌転帰マーカーについての座標を列挙する。すべての座標は、ヒトゲノムアセンブリｈｇ１８（ＮＣＢＩ  Ｂｕｉｌｄ  ３６）に基づいている。
【０１４１】
【表６】
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【０１４２】
前もって同定された予測指標（発現サイン）とは違って、本明細書に記載した生物マーカーは、ＤＮＡ増加および喪失（ＦＩＳＨによって測定可能な安定したイベント）を表す。ＦＩＳＨプローブは、マーカーのバリデーション／使用ができるようになるように用いることができ、マーカーは、臨床試験において層別化生物マーカーとして用いるための強力な候補である。これらは、例えば、異なる転帰を有する疾患の分子サブグループを定義するために用いることができる。そのようなものとして、これらは、薬物応答と相関する可能性がある。
【０１４３】
これらのデータは、ＦＩＳＨによって測定され、適当な分類指標を使用する遺伝マーカーのゲノムコピー数評価の使用が、早期ＮＳＣＬＣにおいて予後的に重要であることを示す。分類指標は、好ましいおよび好ましくない再発カテゴリー中でネオアジュバントまたはフォローアップ化学療法がない手術で治療されていた患者の統計的に有意な分類をもたらすことができた。本臨床インビトロ診断検査は、この能力を提供しない。したがって、早期ＮＳＣＬＣ生検検体または切除された腫瘍で行われた、列挙したマーカーに対するＦＩＳＨアッセイは、アジュバント治療に関係する決定に役立つと思われる。
【０１４４】
実施例２：韓国のサンプルセットを用いた予後マーカーのバリデーション
低い病期のＮＳＣＬＣ患者の臨床成績と相関した４６（４６）の生物マーカーの妥当性を検証するため、低い病期のＮＳＣＬＣ腫瘍組織の追加のセットを、関連した臨床成績情報と共に、韓国のＳａｍｓｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒから収集した。
【０１４５】
すべてのサンプルを注意深く解剖して腫瘍／正常組織比を最大限にし、病理組織学的なタイプおよび段階を検証した。Ｉ期およびＩＩ期サンプルを有する患者から得られたサンプルのみを分析した。これらのすべては、いかなるフォローアップまたはネオアジュバント化学療法もなく外科的切除で治療した患者からのものであった。各患者について収集した臨床情報には、年齢、性別、臨床病期、病理学的段階、位置、組織像、分化、喫煙状況、化学療法状態、放射線状態、再発状態、再発日、再発位置、脳転移状態、再発までの期間、最後のフォローアップ日、最後のフォローアップ時の状態、生／死、全生存および死亡原因が含まれた。再発までの期間（ＴＴＲ）および全生存（ＯＳ）を、転帰のパラメータとして選択した。他の臨床パラメータ（結節状態、病期など）を、交絡変数とみなした。肺癌の再発までの期間および全生存期間を、患者カルテから得た。表７および８は、研究された患者コホートについて、それぞれ全生存および再発までの全期間についての図を提供する。
【０１４６】
【表７】
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【０１４７】
【表８】
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【０１４８】
サンプルを処理し、ＤＮＡを、すべての１，８００万個のＳＮＰの中間のマーカー間の距離によるコピー数変異および７００未満の塩基を合わせたコピー数マーカーの検出のために、抽出し、増幅し、９０６，６００個を超える一塩基多型（ＳＮＰ）および９４６，０００を超えるプローブを含むＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＳＮＰ  ６．０アレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）にハイブリダイズした。マイクロアレイを、製造業者（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ）の推奨に従って処理した。これらの腫瘍のコピー数を、２７０個の正常な対照のＨａｐＭａｐセットと比較することにより算出した。コピー数を、Ｐａｒｔｅｋ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ６．０９．０３１０を用いて分割した。
【０１４９】
バリデーションセットの平均コピー数は、図６１に示される通り、以前のトレーニングデータセットに類似であるが、より高い密度のパターンを示した。図６１は、トレーニングおよび妥当性を確認するデータセットとの間の平均コピー数パターンを比較する。各マーカーの対数で変換されたコピー数を、トレーニング（上部）および試験（下部）セットにおいてすべてのサンプルを通して平均し、０は、正常な２つのコピーを表し、赤色および青色は、それぞれ平均コピー数の増加または喪失を表す。各ドットは、アレイ上の１つのマーカーを表し、ｘ−軸は、染色体１から２２までランクされた遺伝子位置を表す。
【０１５０】
この実施例において示されるバリデーションデータは、生成し診断マーカーを同定するために使用した１００Ｋマイクロアレイデータに比べて、１８（１８）倍大きいＳＮＰおよびＣＮＶマーカーの被覆度に基づき、したがってイベントを変化させるより小規模なコピー数は同定することができた。したがって、各生物マーカーのコピー数を算出する代わりに、これらの生物マーカー内の各遺伝子のコピー数を、算出し、次いで、患者の全生存または再発までの期間に相関した。
【０１５１】
６つ（６）の異なるマーカー中、全体で６１（６１）個の遺伝子を、０．０５を下回るログランク検定によるｐ値の基準で妥当性を検証した。遺伝子を、表９において灰色の陰影で強調された有意なｐ値で列挙する。図６２−１６２は、各プロットで指定された通りある特定の遺伝子におけるコピー数増加の有無によって分類された、７３名の患者コホートについて日数における全生存（ＯＳ）または再発までの期間（ＴＴＲ）を示すカプラン−マイヤープロットである。図１−６０のカプラン−マイヤープロットに関して、ｘ−軸は、日単位の時間を示し、ｙ−軸は、患者生存の確率（ＯＳの場合）、または、患者が疾患再発がないがない確率（ＴＴＲの場合）を示す。関連するイベントが起こった場合は常に（ＯＳの場合死亡、またはＴＴＲの場合疾患再発）、曲線は下降する。患者が、関連するイベントが起こらずにフォローアップまでに亡くなったとき、横線中のマークを作成し、最後の無再発期間を示す。ｐ値を、患者母集団の減少を生物マーカー有りでおよび無しと比較することにより得た。
【０１５２】
記載された通り最終的に妥当性を確認されたマーカーの数は、比較的小さく、２つの患者母集団が異なる人種集団からであるという事実に一部で寄与し得る。以前の大型サンプリングを、Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ、ＵＳＡで収集し、アジア人、コーカサス人、アフリカ人およびラテンアメリカ系患者の混合が含まれ、バリデーションサンプルを均質にアジア人母集団から韓国において収集した。さらに、２つのサンプルセットを、異なる場所、すなわち第１のサンプルセットの場合、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋおよび第２のサンプルセットの場合Ｓａｍｓｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒで処理した。両方の位置におけるサンプルプロセシングが同じ示唆されたプロトコールに従ったが、潜在的な系バイアスは、すべてが除外することができるわけではない。また、２つのサンプルセットは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＳＮＰアレイの異なるバージョンを用いてアッセイし、この間で密度が１８（１８）の因子によって異なった。新たなアレイに含まれた追加のプローブは、ＳＮＰアレイのより古いバージョンを用いて観察可能ではなかったより詳細なコピー数変異イベントを明らかにすることができる。
【０１５３】
【表９】
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【０１５４】
前述の説明が、例示するものであり、本発明の範囲を制限するものではないことを理解されるべきである。本発明の他の態様、利点および修正形態は、以下に記載する特許請求の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2013507987.tif 000042
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2013507987.tif 000051
【図１３】
2013507987.tif 000052
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
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【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７】
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【図９８】
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【図９９】
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【図１００】
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【図１０１】
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【図１０２】
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【図１０３】
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【図１０４】
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【図１０５】
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【図１０６】
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【図１０７】
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【図１０８】
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【図１０９】
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【図１１０】
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【図１１１】
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【図１１２】
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【図１１３】
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【図１１４】
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【図１１５】
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【図１１６】
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【図１１７】
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【図１１８】
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【図１１９】
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【図１２０】
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【図１２１】
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【図１２２】
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【図１２３】
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【図１２４】
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【図１２５】
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【図１２６】
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【図１２７】
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【図１２８】
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【図１２９】
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【図１３０】
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【図１３１】
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【図１３２】
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【図１３３】
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【図１３４】
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【図１３５】
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【図１３６】
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【図１３７】
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【図１３８】
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【図１３９】
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【図１４０】
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【図１４１】
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【図１４２】
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【図１４３】
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【図１４４】
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【図１４５】
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【図１４６】
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【図１４７】
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【図１４８】
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【図１４９】
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【図１５０】
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【図１５１】
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【図１５２】
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【図１５３】
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【図１５４】
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【図１５５】
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【図１５６】
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【図１５７】
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【図１５８】
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【図１５９】
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【図１６０】
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【図１６１】
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【図１６２】
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【国際調査報告】
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