(57)【要約】  本発明は、１，４−二置換シクロヘキサン誘導体の製造方法に係り、さらに詳細には、１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンの製造時に発生する副産物から加水分解と段階的な抽出精製工程を経て、医薬、特殊ポリマーなどの精密化学の主原料として有用な４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造に関するものであって、その製造分離工程では副産物として１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン二分子脱水重合エーテル及び１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンを分離回収することができる工程を特徴とする４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法に関する。  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イ）下記式（Ｉ）の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を含む１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンの製造時に発生する蒸溜残渣を塩基または塩基水溶液と加水分解反応させて、下記式（ＩＩ）の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸と下記式（ＩＩＩ）の１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンを製造する工程と、
【化３】
2013506658.tif 000006
ロ）前記イ）工程の反応混合物に、水と混合しない有機溶媒を加えて、水に溶解しない有機物を抽出する工程と、
ハ）前記ロ）工程で分離される水溶液層を濃縮させてから中和するか、または中和してから濃縮させて結晶を析出させる工程と、
ニ）前記ハ）工程で析出された固体を濾過して固体成分を得る工程と、
必要であれば、ホ）前記濾過された固体を有機溶媒で洗浄する工程とからなることを特徴とする４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法：
【請求項２】
イ）工程の反応で使用する塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土金属の水酸塩または炭酸塩、アンモニアを含むアミンまたは４次アミン陽イオン化合物の水酸化塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法。
【請求項３】
イ）工程の反応温度は５０ないし１００℃であることを特徴とする請求項１に記載の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法。
【請求項４】
ロ）工程で使用する有機溶媒として、水とよく混合されないエステル類、エーテル類、塩化炭素類、芳香族有機溶媒類またはこれらの混合溶媒を使用し、必要時にこれらの有機溶媒を別に使用して重複抽出することを特徴とする請求項１に記載の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法。
【請求項５】
ハ）工程で中和に使用する酸は、塩酸、硫酸、硝酸、醋酸、蟻酸から選択された無機酸または有機酸であり、中和はｐＨ＝４以下にすることを特徴とする請求項１に記載の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法。
【請求項６】
ホ）工程で濾過固体を洗浄する溶媒は、水、アルコール類、エーテル類、ニトリル類、アミド類、塩化炭素類、エステル類、エーテル類、芳香族有機溶媒類またはこれらの混合物を使用することを特徴とする請求項１に記載の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法。
【請求項７】
ロ）工程で抽出した有機溶媒溶液を分別蒸溜して、有機溶媒と１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン及び１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン二分子脱水重合エーテルを分離回収することを特徴とする請求項１に記載の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法に係り、さらに詳細には、副産物として１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン二分子脱水重合エーテル及び１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンを分離回収することができる工程を含むことを特徴とする４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸は、糖尿病治療剤、痛症治療剤、抗潰瘍剤などの医薬品開発用（特許文献１、２など）の中間体、成形性が強化するか又は染色力が強化する高融点の安全性高分子、そして水溶性分散力が強化する高分子物質の製造（特許文献３〜５など）に重要な単量体として活用されている。
【０００３】
医薬品の中間体として、そして高分子単量体として重要な役割を行う４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンは、概して二つの方法により製造されているが、下記反応式１に示すように、特許文献６〜８などに開示されている二つの有機酸構造を有する原料から高価の触媒存在下で単一位置選択水素添加反応によってヒドロキシ有機酸を製造する方法と、下記反応式２に示すように、特許文献９〜１２などに開示されている４−ヒドロキシ安息香酸または４−アセトキシメチル安息香酸の水添反応により製造する方法がある。
【０００４】
【化１】
2013506658.tif 000002
【０００５】
【化２】
2013506658.tif 000003
【０００６】
反応式１のような単一位置選択水素添加反応によりヒドロキシ有機酸を製造する方法は、高価な触媒の高温反応にもかかわらず、反応選択性が低く、多量のジヒドロキシ化合物を副産物として発生させるため、経済性が低く、反応式２のような芳香族水添反応は、高温高圧の水素添加反応条件が要求されることはもとより、４−（ヒドロキシメチル）安息香酸または４−（アセトキシメチル）安息香酸のように、高価な原料が要求されて、製造コストが相対的に高い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００７／１３１６１９
【特許文献２】米国公開特許２００７／００３７８０１
【特許文献３】特開２００３−２９２５９０
【特許文献４】米国特許第３５４６００８号
【特許文献５】米国特許第３０３３８２２号
【特許文献６】特開２００３−２７７３１５
【特許文献７】特開平９−０５９１８８
【特許文献８】米国特許第６０１８０４８号
【特許文献９】特開２００３−０９６０２６
【特許文献１０】特開２００１−２５３８４７
【特許文献１１】米国特許第６４４４８４３号
【特許文献１２】フランス特許第１４４７１３６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、医薬または機能性の高分子単量体として活用されている４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を経済的かつ効率的に高純度の製品を製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンの製造時に発生する蒸溜残渣を別途の精製過程を経ずに、そのまま加水分解反応させて溶媒抽出洗浄して、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸のアルカリ塩水溶液を分離し、これを中和させて生成される固体を濾過するか、または抽出した後濃縮させて、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を高純度で製造することができることに着眼して本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の製造方法による場合、活用性のない１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンの製造時に発生する蒸溜残渣を原料として、簡単な工程により高純度の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を製造し、それと同時に製造工程の副産物として１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン及び１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン二分子脱水重合エーテルを高純度で回収することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明によって、イ）４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を含む１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンの製造時に発生する蒸溜残渣を無機塩基または無機塩基の水溶液と加水分解反応させる工程と、ロ）前記イ）工程の反応混合物に、水と混合しない有機溶媒を加えて、水に熔解しない有機物を抽出する工程と、ハ）前記ロ）工程の水溶液層を濃縮させてから中和するか、または中和してから濃縮させて結晶を析出させる工程と、ニ）前記ハ）工程で析出された固体を濾過して固体成分を得る工程と、必要であれば、ホ）前記濾過された固体を有機溶媒で洗浄する工程とを含む４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法が提供される。
【００１２】
また、本発明によって、前記ロ）工程で分離される有機溶媒から、ホ）蒸溜によって、１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンと式（ＩＶ）の１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン二分子脱水重合エーテル化合物を分離する工程をさらに含む１，４−二置換シクロヘキサン誘導体の製造する方法が提供される。
【化４】
2013506658.tif 000004
【００１３】
本発明で出発原料として使用される１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンの製造時に発生する蒸溜残渣は、ジメチル１，４−シクロヘキサンジカルボン酸から水素還元反応による１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンの製造時に発生する副産物を言う。典型的には、式（Ｉ）の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸６２ないし６５％、式（ＩＩＩ）の１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン１８ないし２１％、式（ＩＶ）の１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン二分子脱水重合エーテル１５ないし１８％などからなる混合物であるが、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を相当量含む限り、成分の変化はあまり問題とならない。
【００１４】
【化３】
2013506658.tif 000005
【００１５】
本発明は、反応式３に示すように、１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンの製造時に発生する蒸溜残渣に含まれた式（Ｉ）の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を加水分解して、式（ＩＩ）の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸と式（ＩＩＩ）の１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンに切り換え、これらを分離して精製し、式（ＩＩ）の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を高純度で製造する。
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法は、イ）４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を含む１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンの製造時に発生する蒸溜残渣を塩基または塩基水溶液と加水分解反応させる工程と、ロ）前記イ）工程の反応混合物に、水と混合しない有機溶媒を加えて、水に溶解しない有機物を抽出する工程と、ハ）前記ロ）工程の水溶液層を濃縮させてから中和するか、または中和してから濃縮させて結晶を析出させる工程と、ニ）前記ハ）工程の析出された固体を濾過して固体成分を得る工程と、必要であれば、ホ）前記濾過された固体を有機溶媒で洗浄する工程とを含む。
【００１７】
また、本発明の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法は、前記ロ）工程で分離される有機溶媒から、蒸溜によって１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンと１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンの脱水重合されたエーテル化合物を分離する工程をさらに含むことを特徴とする。
【００１８】
前記イ）工程で使用する原料である１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンの製造時に発生する蒸溜残渣は、ジメチル１，４−シクロヘキサンジカルボン酸から水素還元反応による１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンの製造時に発生する副産物を言い、典型的には４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸、１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン二分子脱水重合エーテル、１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンを主成分とする混合物を言う。
【００１９】
前記イ）工程で使用する塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのようなアルカリ及びアルカリ土金属の水酸塩または炭酸塩、アンモニアを含むアミン及び４次アミン陽イオン化合物の水酸化塩などであり、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸と１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンに加水分解することができる塩基性物質を意味する。
【００２０】
前記イ）工程における反応温度は常温ないし３００℃であり得るが、工業的に効率的な温度は５０ないし１００℃であり、さらに好ましくは８０ないし９０℃である。
【００２１】
前記ロ）工程で使用する有機溶媒としては、水とよく混合されないエステル類、エーテル類、塩化炭素類、芳香族有機溶媒類などを使用することができ、好ましくは酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエンまたはこれらの混合溶媒を使用し、必要時にこれらの有機溶媒を別に使用して重複抽出する。
【００２２】
前記ハ）工程で中和する酸としては、塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸、または醋酸、蟻酸のような有機酸を使用し、中和する酸度はｐＨ約４以下にする。
【００２３】
前記ニ）工程及びホ）工程において濾過される固体を洗浄する溶媒としては、水、アルコール類、エーテル類、ニトリル類、アミド類、塩化炭素類、エステル類、エーテル類、芳香族有機溶媒類またはこれらの混合物を使用することができ、好ましくはメタノール、エチルアルコール、テトラハイドロフランまたはこれらの混合水溶液または酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジエチルエーテルまたはこれらの混合溶媒を使用する。
【００２４】
前記ヘ）工程において、蒸溜は常圧または減圧蒸溜を言い、好ましくは１５０ないし３００℃で減圧蒸溜する。
【実施例】
【００２５】
以下、本発明を下記の実施例によってさらに詳細に説明する。但し、下記の実施例は単に本発明の例示であり、本発明がこれによって限定されるものではない。
【００２６】
[実施例１]４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造
２リットルの反応器に、１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンの製造時に発生する蒸溜残渣２００ｇと水１００ｍｌを加えて撹拌しつつ、５０％の水酸化ナトリウム水溶液６３ｇを加えて４時間還流反応させる。反応液の試料を取って中和し、有機溶媒を抽出した後、ガスクロマトグラフ分析して、反応液で４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４'−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸がすべて消耗したことを確認する。反応水溶液に水２００ｍｌを添加して常温に冷却させる。反応水溶液を酢酸エチル１，０００ｍｌずつ２回抽出して、必要時に不溶物を濾過する。これらの抽出有機層を混合して１０％の水酸化ナトリウム水溶液２００ｍｌで洗浄し、有機層は分離して保管する。酢酸エチルで抽出して分離した水溶液を高濃度の塩酸で約ｐＨ＝２に調節した後、生成される固形物を濾過し、濾液を再び濃縮させた後、冷却及び濾過して固形物を得て、これらの固形物を混合して酢酸エチル約１５０ｍｌに溶解させ、還流温度に加熱した後、冷却して固形物を濾過する。４０℃で真空乾燥してガスクロマトグラフ分析で純度９９．１％の軟白色の粉末４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸６２ｇを得る。
１Ｈ  ｎｍｒ  （ＤＭＳＯ  ｄ６）：  ０．８〜０．９５ｐｐｍ  ｍ  ２Ｈ，  １．２〜１．４ｐｐｍ  ｍ  ３Ｈ，  １．７〜１．７８ｐｐｍ  ｄｄ  ２Ｈ，  １．８２〜１．９ｐｐｍ  ｄｄ  ２Ｈ，  ２．０５〜２．１５ｐｐｍ  ｍ  １Ｈ，  ３．１８〜３．２２  ｄ  ２Ｈ，  １１．９〜１２．３ｐｐｍ  ｂｒ  １Ｈ
【００２７】
[実施例２]１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン及び１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン二分子脱水重合エーテルの分離回収
実施例１で分離保管した有機層を蒸溜装置により常圧蒸溜して酢酸エチルを回収し、残渣を真空蒸溜して約１０ｍｍＨｇの圧力で２２０ないし２５０℃の蒸溜分を分離して、ガスクロマトグラフ分析で純度９９．１％の１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン６７．２ｇを回収し、残渣としてガスクロマトグラフ分析で純度９６．４％の軟褐色の高粘度液状の１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン二分子脱水重合エーテル３４．４ｇを得る。
１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン
１Ｈ  ｎｍｒ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ０．７４〜０．８９ｐｐｍ  ｍ  ２Ｈ，  １．２〜１．６ｐｐｍ  ｍ  ６Ｈ，  １．６５  〜  １．８ｐｐｍ  ｄｄ  ２Ｈ，  ３．１５〜３．２３  ｐｐｍ  ｄ  ２Ｈ，  ３．２４〜３．３２ｐｐｍ  ｄ  ２Ｈ，  ３．７〜４．７ｐｐｍ  ｂｒ  ２Ｈ
１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン二分子脱水重合エーテル
１Ｈ  ｎｍｒ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ０．８〜１．０ｐｐｍ  ｍ  ６Ｈ，  １．２５〜１．６５ｐｐｍ  ｍ  ８Ｈ，  １．６５〜  ２．２ｐｐｍ  ｍ  ８Ｈ，  ３．１〜３．５  ｐｐｍ  ｍ  ８Ｈ
【００２８】
４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸は、糖尿病治療剤、痛症治療剤、抗潰瘍剤などの医薬品開発用の中間体、成形性が強化するか又は染色力が強化する高融点の安全性高分子、そして水溶性分散力が強化する高分子物質の製造に重要な単量体として活用されているが、従来、二つの有機酸構造を有する原料から高価な触媒存在下で単一位置選択水素添加反応によりヒドロキシ有機酸を製造するか、または４−ヒドロキシ安息香酸または４−アセトキシメチル安息香酸の水添反応により製造されていると知られている。このような従来の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造方法は、高価な原料を必要とし、反応性が低く、高コストの反応条件を要求するため経済性が低いが、本発明の製造方法による場合、活用性のない１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンの製造時に発生する蒸溜残渣を原料として、簡単な工程により高純度の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸を製造するとともに、製造工程の副産物として１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン及び１，４−ジ（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン二分子脱水重合エーテルを高純度で回収することができる。
【国際調査報告】
2013506658.tif 000007
2013506658.tif 000008
2013506658.tif 000009
2013506658.tif 000010