(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2013507370.tif 000085のケモカイン受容体活性のモジュレーター、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を開示する。さらに、喘息およびアレルギー性疾患といった炎症性疾患ならびに関節リウマチおよび移植片拒絶といった自己免疫病態の、式（Ｉ）の化合物を用いた治療方法および予防方法が開示される。
2013507370.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013507370.tif 000080
［式中、
点線は任意の二重結合を表し；
環Ａは適宜置換されていてもよい３から９員の単環式または二環式のヘテロ環式環であり；
Ｔは、
【化２】
2013507370.tif 000081
であり；
Ｗは−ＯＨであり；
ＺはＯまたはＳであり；
ＲおよびＲ１は、独立して、水素、アルキル、ハロ、Ｃ＝Ｏまたは−ＣＯアルキルであり；
Ｒ２は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、各出現において、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、各出現において、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシまたはアルキルであり；
Ｒ５は、各出現において、水素、ハロ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
ｍは、各出現において、０−２であり；
ｎは、各出現において、０−２である］
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の形態。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化３】
2013507370.tif 000082
［式中、
環Ａは適宜置換されていてもよい５から７員のヘテロ環式環であり；
Ｔは、
【化４】
2013507370.tif 000083
であり；
Ｗは−ＯＨであり；
ＲおよびＲ１は、独立して、水素、アルキル、ハロ、Ｃ＝Ｏまたは−ＣＯアルキルであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、各出現において、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、各出現において、独立して、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、各出現において、独立して、ハロゲン原子であり；
ｍは、各出現において、０−２であり；
ｎは、各出現において、０−２である］
の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化５】
2013507370.tif 000084
［式中、
環Ａは適宜置換されていてもよい５から６員のヘテロ環式環であり；
ＲおよびＲ１は、独立して、水素、アルキル、ハロ、Ｃ＝Ｏまたは−ＣＯアルキルであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、各出現において、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、各出現において、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、各出現において、−Ｃｌであり；
ｍは、各出現において、０−２であり；
ｎは、各出現において、０−２である］
の化合物。
【請求項４】
該化合物が、
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−８−オキサ−６−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシアミド、
（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシアミド、
（３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３’−メチル−６’−オキソ−２’，５’，６’，７’−テトラヒドロ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシアミド、
（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド、
（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド、
（７Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド、
（７Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド、
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシアミド、および
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−オキサスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシアミド
から選択される、請求項１の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の形態。
【請求項５】
医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の１つまたはそれ以上の請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
治療上の有効量の１つまたはそれ以上の請求項１の化合物を患者に投与することを特徴とする、ケモカインまたはケモカイン受容体の活性のモジュレーション方法。
【請求項７】
ケモカインまたはケモカイン受容体の活性がＣＣＲ−１またはＣＣＲ−１受容体の活性である、請求項６の方法。
【請求項８】
治療上の有効量の１つまたはそれ以上の請求項１の化合物を患者に投与することを特徴とする、障害（ここで、該障害は、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心血管系障害、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的または化学的に誘発された頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、および癌から選択される）の治療方法。
【請求項９】
治療上の有効量の１つまたはそれ以上の請求項１の化合物を患者に投与することを特徴とする、炎症性疾患の治療方法。
【請求項１０】
治療上の有効量の１つまたはそれ以上の請求項１の化合物を患者に投与することを特徴とする、少なくとも部分的にＣＣＲ−１により仲介される炎症性疾患の治療方法。
【請求項１１】
１つまたはそれ以上の請求項１の化合物を製剤化することを特徴とする、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心血管系障害、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的または化学的に誘発された頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム動脈硬化症、および関節リウマチの治療剤の製造方法。
【請求項１２】
治療上の有効量の１つまたはそれ以上の請求項１の化合物を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、治療が必要な患者の治療方法。
【請求項１３】
治療上の有効量の請求項５の組成物を患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ−１受容体活性のモジュレーション方法。
【請求項１４】
治療上の有効量の請求項５の組成物を患者に投与することを特徴とする、障害（ここで、該障害は、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心血管系障害、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的または化学的に誘発された頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、および癌から選択される）の治療方法。
【請求項１５】
治療上の有効量の請求項５の組成物を患者に投与することを特徴とする、炎症性疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのスピロ環式化合物、該化合物を含む医薬組成物、ならびに炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫疾患、特に関節リウマチおよび移植片拒絶の治療および予防に該化合物を用いる方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは分子量６−１５ｋＤａの走化性サイトカインであり、多くの細胞型、取分け、単球、マクロファージ、ＴおよびＢリンパ球、好酸球、好塩基球および好中球を誘引および活性化するために、様々な細胞により放出される。アミノ酸配列の最初の２つのシステインが１個のアミノ酸で分けられている（ＣＸＣ）か、隣接している（ＣＣ）かにより、ケモカインには２つの大きな種類、ＣＸＣおよびＣＣが存在する。ＣＸＣケモカイン、例えば、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）は主に好中球およびＴリンパ球に対し化学走化的である一方、ＣＣケモカイン、例えば、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、およびＭＣＰ−５）およびエオタキシン（−１および−２）は、他の細胞型、取分け、マクロファージ、Ｔリンパ球、好酸球、樹状細胞、および好塩基球に対し化学走化性を有する。
【０００３】
ケモカインは、「ケモカイン受容体」と呼ばれる、Ｇタンパク質共役型７回膜貫通ドメインタンパク質ファミリーに属する特異的な細胞表面の受容体に結合する。そのコグネイトリガンドが結合すると、ケモカイン受容体は、結合した三量体のＧタンパクを介して細胞内シグナルを伝達し、多くの細胞応答、取分け、細胞内カルシウム濃度の急速な上昇、細胞形態の変化、細胞接着分子の発現の上昇、脱顆粒、および細胞遊走の促進を引き起こす。ＣＣケモカインに結合または応答する少なくとも１０種類のヒトケモカイン受容体が存在し、以下の特徴的なパターンを有する：ＣＣＲ−１（または「ＣＫＲ−１」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＲＡＮＴＥＳ］ＣＣＲ−２ＡならびにＣＣＲ−２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ｂ」または「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ｂ」)［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＣＰ−５］；ＣＣＲ−３（または「ＣＫＲ−３」または「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）エオタキシン［エオタキシン−１、エオタキシン−２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−４（または「ＣＫＲ−４」または「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）[ＴＡＲＣ、ＭＤＣ］；ＣＣＲ−５（または「ＣＫＲ−５」または「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）[ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］；ＣＣＲ−６（または「ＣＫＲ−６」または「ＣＣ−ＣＫＲ−６」）［ＬＡＲＣ］；ＣＣＲ−７（または「ＣＫＲ−７」または「ＣＣ−ＣＫＲ−７」）［ＥＬＣ］；ＣＣＲ−８（または「ＣＫＲ−８」または「ＣＣ−ＣＫＲ−８」）［Ｉ−３０９］；ＣＣＲ−１０（または「ＣＫＲ−１０」または「ＣＣ−ＣＫＲ−１０」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−３］；ならびにＣＣＲ−１１［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−４］。
【０００４】
哺乳類のケモカイン受容体に加え、哺乳類サイトメガロウィルス、ヘルペスウィルスおよびポックスウィルスは、感染した細胞において、ケモカイン受容体の結合特性を有するタンパク質を発現することが示されている。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３などのヒトＣＣケモカインは、これらのウィルスがコードする受容体を介してカルシウムの急速な動員を引き起こすことが出来る。受容体の発現は、正常な免疫系監視および感染に対する応答を破壊することにより、感染を可能にすると考えられる。さらに、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ５およびＣＣＲ８などのヒトケモカイン受容体は、例えば、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）などの微生物による哺乳類細胞の感染の共受容体として機能することが出来る。
【０００５】
ケモカインおよびそれらのコグネイト受容体は、炎症性、感染性、および免疫調節性障害および疾患、例えば、喘息およびアレルギー性疾患、ならびに関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症などの自己免疫疾患の重要なメディエーターであることが示唆されている（レビュー：Carter, P.H., Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510；Trivedi et al., Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191；Saunders et al., Drug Disc. Today 1999, 4, 80；Premack et al., Nature Medicine 1996, 2, 1174）。例えば、ケモカインであるマクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１α）およびその受容体ＣＣケモカイン受容体１（ＣＣＲ−１）は、白血球の炎症部位への誘引およびそれに続くこれらの細胞の活性化に重要な役割を果たす。ケモカインＭＩＰ−１αはＣＣＲ−１に結合し、細胞内カルシウムの急速な上昇、細胞接着分子の発現の上昇、および白血球遊走の促進を引き起こす。
【０００６】
さらに、ヒトにおけるＭＩＰ−１αの化学走化性は実験的に立証されている。ヒトの対象において、ＭＩＰ−１αを皮内投与された場合、注射部位への白血球の速やかかつ著しい流入が見られる（Brummet, M.E., J. Immun. 2000, 164, 3392−3401）。
【０００７】
ＭＩＰ−１α／ＣＣＲ−１相互作用の重要性の実証は、遺伝子改変マウスを用いた実験により提供される。ＭＩＰ−１α −／−マウスは正常な数の白血球を有するが、ウィルス感染部位への免疫チャレンジ後の単球の動員を行うことができない。近年、ＭＩＰ−１α −／−マウスがコラーゲン抗体誘発性関節炎に抵抗性を有することが示された。同様に、ＣＣＲ−１ −／−マウスは、インビボにおいてＭＩＰ−１αを負荷された場合に好中球の動員ができない；さらに、ＣＣＲ−１ヌルマウスの末梢血中の好中球はＭＩＰ−１αに応答して遊走することができず、故に、ＭＩＰ−１α／ＣＣＲ−１相互作用の特異性が実証された。ＭＩＰ−１α −／−およびＣＣＲ−１ −／−動物が概して正常な健康状態にあることは、ＭＩＰ−１α／ＣＣＲ−１相互作用の破壊が生理的な危機を招かないということにおいて、特記に値する。合わせると、これらのデータは、ＭＩＰ−１αの作用をブロックする分子は多くの炎症性障害および自己免疫性障害の治療に有用であろうという１つの結論を導く。この仮説は今や、以下に記載されるように、多くの異なる動物疾患モデルにおいて実証されている。
【０００８】
ＭＩＰ−１αが関節リウマチ患者の滑液および血液で上昇していることが知られている。さらに、いくつかの研究により、関節リウマチの治療におけるＭＩＰ−１α／ＣＣＲ１相互作用のアンタゴニズムの潜在的な治癒的価値が証明されている。
【０００９】
ＣＣＲ−１がケモカインＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、ＨＣＣ−１、Ｌｋｎ−１／ＨＣＣ−２、ＨＣＣ−４、およびＭＰＩＦ−１の受容体でもあることは記しておくべきである（Carter, P.H., Curr. Opin Chem. Bio. 2002, 6, 510−525）。本明細書で開示される新たな式（Ｉ）の化合物はＣＣＲ−１受容体に結合することによりＭＩＰ−１αをアンタゴナイズすると推定されるため、この化合物はＣＣＲ−１が仲介する上記のリガンドの作用の有効なアンタゴニストでもあり得る。かくして、本明細書中における「ＭＩＰ−１αのアンタゴニズム」の言及は、「ＣＣＲ−１のケモカイン刺激のアンタゴニズム」と同義であると見做される。
【００１０】
近年、多くのグループがＭＩＰ−１αの低分子アンタゴニストの開発を記している（レビュー：Carson, K.G. et al., Ann. Reports Med. Chem. 2004, 39, 149−158）。
【発明の概要】
【００１１】
かくして、本明細書は式：
【化１】
2013507370.tif 000003
またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である、ＭＩＰ−１αまたはＣＣＲ−１受容体活性の新たなアンタゴニストまたはパーシャルアゴニスト／アンタゴニストを提供する。
【００１２】
本発明は、医薬的に許容される担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要なホストに投与することを特徴とする、関節リウマチおよび移植片拒絶の治療方法を提供する。
【００１４】
本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要なホストに投与することを特徴とする、炎症性疾患の治療方法を提供する。
【００１５】
本発明は治療に用いるための新たなスピロ環式化合物を提供する。
【００１６】
本発明は、炎症性疾患の治療薬の製造における新たなスピロ環式化合物の使用を提供する。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
一実施態様において、本発明は式（Ｉ）：
【化２】
2013507370.tif 000004
［式中、
点線は任意の二重結合を表し；
環Ａは適宜置換されていてもよい３から９員の単環式または二環式ヘテロ環式環であり；
Ｔは、
【化３】
2013507370.tif 000005
であり；
Ｗは−ＯＨであり；
ＺはＯまたはＳであり；
ＲおよびＲ１は、独立して、水素、アルキル、ハロ、Ｃ＝Ｏまたは−ＣＯアルキルであり；
Ｒ２は水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、各出現において、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、各出現において、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシまたはアルキルであり；
Ｒ５は、各出現において、独立して、水素、ハロ、アルキルまたはシクロアルキルであり；
ｍは、各出現において、０−２であり；
ｎは、各出現において、０−２である］
の新たな化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００１８】
別の一実施態様において、本発明の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、式（Ｉａ）：
【化４】
2013507370.tif 000006
［式中、
環Ａは適宜置換されていてもよい５から７員のヘテロ環式環であり；
Ｔは、
【化５】
2013507370.tif 000007
であり；
Ｗは−ＯＨであり；
ＲおよびＲ１は、独立して、水素、アルキル、ハロ、Ｃ＝Ｏまたは−ＣＯアルキルであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、各出現において、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、各出現において、独立して、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、各出現において、ハロゲン原子であり；
ｍは、各出現において、０−２であり；
ｎは、各出現において、０−２である］
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。
【００１９】
さらに別の一実施態様において、本発明の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩は、式（Ｉｂ）：
【化６】
2013507370.tif 000008
［式中、
環Ａは適宜置換されていてもよい５から６員のヘテロ環式環であり；
ＲおよびＲ１は、独立して、水素、アルキル、ハロ、Ｃ＝Ｏまたは−ＣＯアルキルであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、各出現において、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、各出現において、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル；
Ｒ５は、各出現において、−Ｃｌであり；
ｍは、各出現において、０−２であり；
ｎは、各出現において、０−２である］
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩である。
【００２０】
代表的な本発明の化合物は、以下：
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−８−オキサ−６−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシアミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシアミド；
（３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３’−メチル−６’−オキソ−２’，５’，６’，７’−テトラヒドロ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシアミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド；
（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド；
（７Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド；
（７Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシアミド；および
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−オキサスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシアミド
である。
【００２１】
別の一実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上の有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物に関連する。
【００２２】
別の一実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物を患者に投与することを特徴とする、ケモカインまたはケモカイン受容体活性のモジュレーション方法に関連する。
【００２３】
別の一実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物を患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ−１受容体活性のモジュレーション方法に関連する。
【００２４】
別の一実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物を患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ−１受容体が仲介するＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＲＡＮＴＥＳ活性、好ましくはＭＩＰ−１α活性のモジュレーション方法に関連する。
【００２５】
別の一実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物を患者に投与することを特徴とする、障害（ここで、該障害は変形性関節症、動脈瘤、発熱、心血管系の障害、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的または化学的に誘発された頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、、アテローム動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼結膜炎における皮膚および肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症ならびに癌から選択され、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼結膜炎における皮膚および肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症ならびに腎線維症から選択される）の治療方法に関連する。
【００２６】
別の一実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物を患者に投与することを特徴とする、炎症性疾患、例えば、少なくとも部分的にＣＣＲ−１により仲介される炎症性疾患の治療方法に関連する。
【００２７】
別の一実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物を患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ−１活性のモジュレーション方法に関連する。
【００２８】
別の一実施態様において、本発明は、障害（ここで、該障害は、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心血管系の障害、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的または化学的に誘発された頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼結膜炎における皮膚および肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症ならびに癌から選択され、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼結膜炎における皮膚および肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症ならびに腎線維症から選択される）の治療薬の製造における本発明の化合物の使用に関連する。
【００２９】
別の一実施態様において、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物に関連する。
【００３０】
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の活性成分を含む医薬組成物に関連する。
【００３１】
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の活性成分を含む治療上の有効量の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、ケモカインまたはケモカイン受容体活性のモジュレーション方法に関連する。
【００３２】
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の活性成分を含む治療上の有効量の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ−１受容体活性のモジュレーション方法に関連する。
【００３３】
さらに別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の活性成分を含む治療上の有効量の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、少なくとも部分的にＣＣＲ−１により仲介されるＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＲＡＮＴＥＳ活性、好ましくはＭＩＰ−１α活性のモジュレーション方法に関連する。
【００３４】
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の活性成分を含む治療上の有効量の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、障害（ここで、該障害は、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心血管系の障害、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的または化学的に誘発された頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼結膜炎における皮膚および肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症ならびに癌から選択され、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼結膜炎における皮膚および肥満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症ならびに腎線維症から選択される）の治療方法に関連する。
【００３５】
さらに別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の活性成分を含む治療上の有効量の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、炎症性疾患、好ましくは、少なくとも部分的にＣＣＲ−１により仲介される炎症性疾患の治療方法に関連する。
【００３６】
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の活性成分を含む治療上の有効量の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、ＣＣＲ−１活性のモジュレーション方法に関連する。
【００３７】
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の活性成分を含む医薬組成物の、障害（ここで、該障害は、変形性関節症、動脈瘤、発熱、心血管系の障害、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植後動脈硬化、物理的または化学的に誘発された頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、乾癬性関節炎、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼結膜炎における皮膚および不満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症、腎線維症ならびに癌から選択され、好ましくは、クローン病、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性骨髄腫、アレルギー、例えば、眼結膜炎における皮膚および不満細胞の脱顆粒、肝細胞癌、骨粗鬆症ならびに腎線維症から選択される）の治療薬の製造における使用に関連する。
【００３８】
さらに別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の活性成分を含む医薬組成物の使用に関連する。
【００３９】
別の一実施態様において、本発明は、炎症性疾患の治療に用いるための本発明の化合物を提供する。
【００４０】
別の一実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療薬（複数可）の合剤を提供する。
【００４１】
別の一実施態様において、本発明は、同時に、別々にまたは連続して炎症性疾患の治療に用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療薬（複数可）の合剤を提供する。
【００４２】
別の一実施態様において、本発明は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内にある医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が炎症性疾患の治療に用いられ得ることが記載されたパッケージ挿入物を含む新たな製造物を提供する。
【００４３】
別の好ましい一実施態様において、本発明は、さらに（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含む新たな製造物を提供する。
【００４４】
別の一実施態様において、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該組成物が、第２の治療薬と組み合わせて炎症性疾患の治療に用いられ得ることが記載されたパッケージ挿入物を含む、新たな製造物を提供する。
【００４５】
本発明は、本発明の精神または本質から逸脱することなく別の特定の形態で具体化されてもよい。本発明はまた、本明細書中に記載される代替的な態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意のおよび全ての実施態様が他の任意の実施態様と組み合わされて本発明のさらなる実施態様が記載され得ることは明らかである。さらに、実施態様の任意の要素は任意の実施態様の任意のおよび全ての要素と組み合わされ、さらなる実施態様が記載され得る。
【００４６】
定義
以下の用語の定義が本明細書で用いられる。特に断らない限り、基または用語に最初に与えられた定義は、本明細書を通して個々にまたは別の基の一部として該基または該用語に適用される。
【００４７】
本明細書で開示される化合物は非対称中心を有していてもよい。非対称に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離されてもよい。光学活性な形態の調製方法、例えば、ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成は当該分野で周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本発明の化合物において存在し得、かかる全ての安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体も記載され、異性体の混合物または別々の異性体の形態で単離されてもよい。特定の立体化学または異性体の形態が特に指定されない限り、構造の全てのキラルな、ジアステレオマーの、ラセミ体の形態および全ての幾何異性体の形態が包含される。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の１つのエナンチオマーが他のエナンチオマーと比べて優れた活性を示すことがある。故に、全ての立体化学が本発明の一部と見做される。必要な場合、ラセミ物質の分離は、キラルカラムを用いたＨＰＬＣ、またはYoung, S.D. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2602−2605 (1995)に記載されるようなカンフォニッククロリド（camphonic chloride）などの分割試薬を用いたラセミ物質の分割により行うことができる。
【００４９】
用語「置換された」は、本明細書で用いられるように、指定された原子上の１つまたはそれ以上の水素が指定された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、指定された原子または環原子の通常の原子価を超えないものとし、置換により安定な化合物が得られるものとする。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）の場合、該原子上の２つの水素が置き換えられる。
【００５０】
任意の変数（例えば、Ｒ４）が任意の化合物の成分または式中に１回以上出現する場合、各出現における定義は他の全ての出現における定義と独立しているものとする。故に、例えば、ある基が（Ｒ４）ｍで置換され、ｍが０−３と指定される場合、該基は最大３個までのＲ４基で置換され、各出現におけるＲ４は独立してＲ４の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
【００５１】
置換基への結合が環上の２つの原子を結ぶ結合の交差するように示されている場合、かかる置換基は環上の任意の原子に結合していてもよい。置換基と与えられた式の化合物の残りの部分との結合を介する原子が指示されることなく置換基が示される場合、かかる置換基は該置換基における任意の原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
【００５２】
本明細書で用いられるように、「アルキル」は、直鎖内に１から２０個の炭素、好ましくは１から１０個の炭素、より好ましくは１から８個の炭素を含む、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分枝鎖の異性体といった分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素を含むと意図され、かかる基は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ、またはＣＦ３）、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオといった１から４個の置換基を適宜含んでいてもよい。
【００５３】
特に断らない限り、用語「アルケニル」は、本明細書で用いられるように、それ自体または別の基の一部として、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどといった、直鎖中に２から２０個の炭素、好ましくは２から１２個の炭素、より好ましくは１から８個の炭素を含み、直鎖中に１から６個の二重結合を含む直鎖または分枝鎖の基を意味し、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／または本明細書中に記載される任意のアルキル置換基といった１から４個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５４】
特に断らない限り、用語「アルキニル」は、本明細書で用いられるように、それ自体または別の基の一部として、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−へプチニル、３−へプチニル、4−へプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどといった、直鎖中に２から２０個の炭素、好ましくは２から１２個の炭素、より好ましくは２から８個の炭素を含み、直鎖中に１個の三重結合を含む直鎖または分枝鎖の基を意味し、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または本明細書中に記載される任意のアルキル置換基といった１から４個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５５】
特に断らない限り、用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いられるように、単独または別の基の一部として、飽和または一部分不飽和（１または２個の二重結合を含む）の１から３個の環を含む環状炭化水素基を含み、例えば、環を形成する総数３から２０個の炭素、好ましくは３から１０個の炭素を含み、アリールで記載される１または２個の芳香環と縮合していていてもよい単環式アルキル、二環式アルキル（またはビシクロアルキル）および三環式アルキルである。
【００５６】
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニルであり、そのいずれも、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または任意のアルキル置換基といった１から４個の置換基で、適宜置換されていてもよい。
【００５７】
前述のアルキル基が、他の基と結合する単結合を２つの異なる炭素原子において有する場合、それらは「アルキレン」基と呼ばれ、前記の「アルキル」の定義と同様に適宜置換されていてもよい。
【００５８】
上と同義のアルケニル基とアルキニル基が、それぞれ、結合するための単結合を２つの異なる炭素原子において有する場合、それらは、それぞれ、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、前記の「アルケニル」および「アルキニル」の定義と同様に適宜置換されていてもよい。
【００５９】
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で用いられるように、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味し；「ハロアルキル」は、指定された数の炭素原子を含み、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、ＣＦ３を含むと意図される。
【００６０】
特に断らない限り、用語「アリール」は、本明細書で用いられるように、単独または別の基の一部として、６から１０個の炭素を環部分（フェニルまたはナフチル（１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む）など）に含み、炭素環またはヘテロ環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環など）と縮合した１から３個のさらなる環（例えば、
【化７】
2013507370.tif 000009
）を適宜含む単環式および二環式芳香族基を意味し、利用可能な炭素原子において、１、２、または３個の置換基、例えば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、１または２個の置換基（アルキル、アリール、または定義で言及した任意のアリール化合物）を含む置換されたアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書中に記載される任意のアルキル置換基で適宜置換されていてもよい。
【００６１】
特に断らない限り、用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」は、本明細書中で用いられるように、単独または別の基の一部として、酸素原子に結合した前記の任意のアルキル、アラルキル、またはアリール基を包含する。
【００６２】
特に断らない限り、用語「アミノ」は、本明細書で用いられるように、単独または別の基の一部として、同一または異なっていてもよい１または２個の置換基、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルで置換されていてもよいアミノを意味する。これらの置換基は、カルボン酸および／または任意のＲ１基もしくは上と同義のＲ１用の置換基で置換されていてもよい。さらに、該アミノ置換基は、それらが結合した窒素原子と共に、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、または４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニルを形成してもよく、その全ては、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで適宜置換されていてもよい。
【００６３】
特に断らない限り、用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は、本明細書中で用いられるように、単独または別の基の一部として、硫黄原子に結合した任意の前記のアルキル、アラルキル、またはアリール基を包含する。
【００６４】
特に断らない限り、用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」は、本明細書中で用いられるように、単独または別の基の一部として、窒素原子に結合した任意の前記のアルキル、アリール、またはアリールアルキル基を包含する。
【００６５】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環系」は、飽和、一部分不飽和、または不飽和（芳香族）の安定な５、６、または７員の単環式もしくは二環式、または７、８、９、または１０員の二環式ヘテロ環式環（炭素原子、ならびにＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、上と同義の任意のヘテロ環式環がベンゼン環と縮合した任意の二環式環基を含む）を意味すると意図される。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい。ヘテロ環式環は、安定な構造が得られる任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書中に記載されるヘテロ環式環は、その結果生じる化合物が安定であるなら、炭素または窒素原子上において置換されていてもよい。特に指示される場合、ヘテロ環の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いと隣接していないことが好ましい。本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環形」または「ヘテロアリール」は、安定な５から７員の単環式もしくは二環式、または７から１０員の二環式ヘテロ環式芳香環（炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含み、芳香族の性質を有する）を意味すると意図される。
【００６６】
ヘテロ環の例は、例えば、限定されないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、１Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルである。本発明の別の一態様において、ヘテロ環は、例えば、限定されないが、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサ���リル、ピラジニル、およびピリミジニルである。例えば、上記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００６７】
ヘテロアリールの例は、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、インドリル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニルフェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、およびキサンテニルである。本発明の別の一態様において、ヘテロアリールの例は、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル イソアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロトリアジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、およびテトラゾリルである。
【００６８】
用語「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル」は、本明細書で用いられるように、単独または別の基の一部として、Ｃ原子またはヘテロ原子を介してアルキル鎖に結合した上と同義のヘテロシクリル基を意味する。
【００６９】
用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」は、本明細書で用いられるように、単独または別の基の一部として、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して上と同義のアルキル鎖、アルキレン、またはアルケニレンと結合した上と同義のヘテロアリール基を意味する。
【００７０】
用語「シアノ」は、本明細書で用いられるように、−ＣＮ基を意味する。
【００７１】
用語「ニトロ」は、本明細書で用いられるように、−ＮＯ２基を意味する。
【００７２】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書で用いられるように、ＯＨ基を意味する。
【００７３】
成句「医薬的に許容される」は、本明細書で用いられるように、適切な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触する使用において過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または別の問題もしくは合併症を引き起こすことなく妥当なベネフィット／リスク比に見合って適切である化合物、物質、医薬組成物および／または投与剤形を意味する。
【００７４】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が酸または塩基塩を調製することにより修飾された本明細書で開示される化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例は、例えば、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩；などである。医薬的に許容される塩は、親化合物の一般的な無毒な塩または４級アンモニウム塩、例えば、無毒な無機酸または有機酸から形成されるものを含む。例えば、かかる一般的な無毒な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミジン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩である。
【００７５】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を含む親化合物から一般的な化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩はこれらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を化学量論量の適当な塩基または酸と水中、有機溶媒中、またはそれらの混合物中で反応させることにより調製され；一般的に、非水性の媒体は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, publ, p. 1418 (1985)に記載され、引用により該開示を本明細書中に取り込む。
【００７６】
本発明は本発明の化合物に存在し得る全ての原子の同位体を包含すると意図される。同位体は、同じ原子数を有するが異なる質量数を有する原子である。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者に周知の一般的な技法、または通常用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用い、本明細書で開示されるものと類似の方法を用いて製造することができる。
【００７７】
インビボにおいて変換されて活性な薬剤（即ち、式（Ｉ）の化合物）を提供することができる全ての化合物は、本発明の範囲および精神に包含されるプロドラッグである。
【００７８】
用語「プロドラッグ」は、本明細書で用いられるように、当業者に周知の製造方法を用いて式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれ以上のヒドロキシルをアルキル、アルコキシ、またはアリール置換アシル化試薬を反応させて酢酸塩、ピバル酸塩、メチルカルボン酸塩、安息香酸塩などを得ることにより形成されるエステル、カルバミン酸塩および炭酸塩を包含する。
【００７９】
プロドラッグの様々な形態は当該分野で周知であり：
【００８０】
ａ）Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31, Academic Press, publ. (1996)；
【００８１】
ｂ）Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier, publ. (1985)；
【００８２】
ｃ）Krause, B.R. et al., Chapter 6：「ACAT Inhibitors： Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti−Atherosclerotic Activities in Experimental Animals」, Inflammation： Mediators and Pathways, CRC Press, Inc., publ., Ruffolo, Jr., R.R. et al., eds., pp. 173−198 (1995)；
【００８３】
ｄ）Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley−VCH, publ. (2003)に記載される。
【００８４】
これらの引用文献を引用により本明細書中に取り込む。
【００８５】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、製造後、好ましくは単離、精製されることにより、９９重量％以上の量の式（Ｉ）の化合物（「実質的に純粋（ピュア）な式（Ｉ）の化合物」）が得られ、それは、次いで、本明細書中に記載されるように用いられるか、製剤化される。かかる「実質的にピュア」な式（Ｉ）の化合物もまた、本明細書中の範囲内にあると理解される。
【００８６】
混合物、またはピュアな、または実質的にピュアな形態の本発明の化合物の全ての立体異性体が考慮される。本発明の化合物は、任意の１つのＲ置換基を含むいずれの炭素原子において非対称中心を有する可能性、および／または多形を示す可能性がある。従って、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー、またはジアステレオマーの形態、またはそれらの混合物で存在し得る。製造工程ではラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーを出発物質として利用する。ジアステレオマーまたはエナンチオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶により分離することができる。
【００８７】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から用いられ得る純度のものへの単離、および有効な治療薬への製剤化に耐える十分に強固な化合物を意味する。本発明は安定な化合物を具体化すると意図される。
【００８８】
「治療上の有効量」は、ＭＩＰ−１αの阻害、または炎症性障害の治療もしくは予防に有効な、本発明の化合物単独の量、請求される化合物の組み合わせの量、または別の活性成分との組み合わせにおける本発明の化合物の量を含むと意図される。
【００８９】
本明細書で用いられるように、「治療の」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し：（ａ）哺乳類、特に疾患状態に罹患しやすい状態にありながら未だ罹患していると診断されていない哺乳類において、疾患状態の発症を予防すること；（ｂ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｃ）疾患状態を緩和すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを含む。
合成
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に周知の数多くの経路により製造することが出来る。本発明の化合物は、以下に記載される方法を合成有機化学分野で周知の合成方法、または当業者により為されるそれらの変法と共に用いて合成することができる。好ましい方法は、例えば、限定されないが、以下に記載されるものである。本明細書で引用される全ての文献を引用により本明細書中に取り込む。
本発明の新規化合物は本段落に記載される反応および技法を用いて製造されてもよい。反応は用いられる試薬および材料に適した溶媒中で行われ、行われる変換に適切なものである。また、以下に記載される合成方法の記載において、全ての提案される反応条件、例えば、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ方法は、その反応について標準的であるとして選択されるものであり、それは当業者には明らかである。分子上の様々な位置に存在する官能基が、提案される試薬および反応に適合するものでなければならないことは、有機合成の分野の当業者に自明である。反応条件に適合する置換基におけるかかる制約は当業者に明らかであり、その場合、別の方法が用いられなければならない。これにより、時として、所望の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を改変する判断または特定のプロセスのスキームを他のスキームから選択する判断が必要となる。この分野における任意の合成経路の企図における他の重要な熟慮すべき事柄が、本発明の化合物に存在する反応性の官能基の保護に用いられる保護基の慎重な選択であることも認識しておくべきであろう。熟練した施術者のための多くの選択肢を記載する信頼できる説明書は、Greene and Wuts（Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999）である。
【化８】
2013507370.tif 000010
タイプ１ｉの本発明の化合物はスキーム１に示されるようにして合成することができる。トリエチルアミンなどの塩基ならびにＢＯＰまたはＥＤＡＣおよびＨＯＢｔなどのカップリング試薬の存在下におけるケト酸１ａとアミン１ｂ（ＷＯ２００７０９２６８１）のカップリングにより、タイプ１ｃの化合物が得られる。タイプ１ａのケト酸は市販のものであってもよく、当該分野で周知の方法により製造されたものでもよい（例えば、ＷＯ２００７０９２６８１を参照）。ケトン１ｃのアミノアリル化（例えば、M. Sugiura, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7182参照）により、１ｄが得られる。１ｄのアミンの適当な保護基（例えば、Ｂｏｃ２Ｏまたはベンジルオキシカルボニルクロリドを用いるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）による保護、次いで、例えば、ＯｓＯ４／ＮａＩＯ４またはオゾンガスを用いる酸化的切断により、アルデヒド１ｆが得られる。アルデヒド１ｆの対応するアルコール１ｇへの還元は水素化ホウ素ナトリウムなどの還元試薬を用いて行うことができ、次いで、アミノ保護基の脱保護（例えば、Ｂｏｃ基ではＨＣｌなどの酸を用いる）により、アミノアルコール１ｈが得られる。カルボニルジイミダゾールまたはジメチルカルボネートといったカルボニルの供給源を用いた環化により、対応するスピロ環式オキサゾリジン１ｉが得られる。
【化９】
2013507370.tif 000011
タイプ２ｈの本発明の化合物は、スキーム２に示されるようにして合成することができる。ケトベンジルエステル２ａのアミノアリル化（例えば、M. Sugiura, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7182を参照）により、タイプ２ｂの化合物が得られる。タイプ２ａのケトベンジルエステルは、当該分野で周知の方法により製造することができる（例えば、ＷＯ２００７０９２６８１を参照）。適当な保護基（例えば、Ｂｏｃ２Ｏまたはベンジルオキシカルボニルクロリドを用いるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）による２ｂのアミンの保護、次いで、例えば、ＯｓＯ４／ＮａＩＯ４またはオゾンガスを用いる二重結合の酸化的切断により、アルデヒド２ｄが得られる。２ｄの還元的アミノ化（例えば、D. Dube, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2295を参照）、次いで、アミノ保護基の脱保護（例えば、Ｂｏｃ基ではＨＣｌなどの酸を用いる）により、ジアミン２ｅが得られる。カルボニルジイミダゾールまたはジメチルカルボネートなどのカルボニルの供給源を用いた環化により、対応するスピロ環式オキサゾリジノン２ｆが得られる。標準的な水素化条件下における２ｆの脱ベンジル化により、対応する酸２ｇが得られる。トリエチルアミンなどの塩基ならびにＢＯＰまたはＥＤＡＣおよびＨＯＢｔなどのカップリング試薬の存在下における酸２ｇとアミン１ｂ（ＷＯ２００７０９２６８１）のカップリングにより、タイプ２ｈの化合物が得られる。
【化１０】
2013507370.tif 000012
タイプ３ｉの本発明の化合物は、スキーム３に示されるようにして合成することができる。ケトエチルエステル３ａのエステル交換（例えば、J. Matsuo, Tetrahedron：Asymmetry 2007, 18, 1906参照）により、ベンジルエステル３ｂが得られる。タイプ３ａのケトエチルエステルは市販のものでもよく、あるいは当該分野で周知の方法により製造されたものでもよい。３ｂのアリル化（例えば、C. Li, Tetrahedron  1998, 54, 2347）、次いで、例えば、ＯｓＯ４／ＮａＩＯ４またはオゾンガスを用いた二重結合の酸化的切断により、アルデヒド３ｄが得られる。３ｄの還元的アミノ化（例えば、D. Dube, Tetrahedron Lett.  1999, 40, 2295）、次いで、標準的な水素化条件下における脱ベンジル化により、酸３ｆが得られる。トリエチルアミンなどの塩基ならびにＢＯＰまたはＥＤＡＣおよびＨＯＢｔなどのカップリング試薬の存在下における酸３ｆとアミン１ｂ（ＷＯ２００７０９２６８１）のカップリングにより、３ｇが得られる。ＨＣｌなどの酸を用いた（Ｂｏｃ基の場合）３ｇのアミノ保護基の脱保護、次いで、カルボニルジイミダゾールまたはジメチルカルボネートなどのカルボニル供給源を用いた環化により、対応するスピロ環式オキサゾリジノン３ｉが得られる。
【化１１】
2013507370.tif 000013
タイプ４ｅの本発明の化合物は、スキーム４に示されるようにして合成することができる。２ａのアリル化により、ホモアリルアルコール４ａ（例えば、S. Silver, Eur. J. Org. Chem. 2005, 1058）が得られる。４ａにおける二重結合の酸化により、酸４ｂ（例えば、R. Almquist, J. Med. Chem. 1985, 28, 1062）が得られる。４ｂのクルチウス転位により、中間体イソシアネートが得られ、それが分子内環化を行うとオキサゾリジノン４ｃが得られる。標準的な水素化条件下における脱ベンジル化により酸４ｄが得られる。トリエチルアミンなどの塩基ならびにＢＯＰまたはＥＤＡＣおよびＨＯＢｔなどのカップリング試薬の存在下における酸４ｄとアミン１ｂ（ＷＯ２００７０９２６８１）により、タイプ４ｅの化合物が得られる。
【化１２】
2013507370.tif 000014
タイプ５ｅの本発明の化合物はスキーム５に示されるようにして合成することができる。例えば、オゾンガスを用いた４ａにおける二重結合の酸化的切断により、アルデヒド５ａが得られる。５ａの還元的アミノ化（例えば、D. Dube, Tetrahedron Lett.  1999, 40, 2295）により、アミン５ｂが得られる。カルボニルジイミダゾールまたはジメチルカルボネートなどのカルボニル供給源を用いた５ｂの環化により、対応するスピロ環式オキサゾリジノン５ｃが得られ、標準的な水素化条件下におけるその脱ベンジル化により、酸５ｄが得られる。トリエチルアミンなどの塩基ならびにＢＯＰまたはＥＤＡＣおよびＨＯＢｔなどのカップリング試薬の存在下における酸５ｄとアミン１ｂ（ＷＯ２００７０９２６８１）カップリングにより、タイプ５ｅの化合物が得られる。
【化１３】
2013507370.tif 000015
タイプ６ｃの本発明の化合物はスキーム６に示されるようにして合成することができる。（V. Lipson, Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2007, 43, 490）に記載される条件下におけるケトベンジルエステル２ａのアミノピラゾールによる処理により、６ａが得られる。標準的な水素化条件下における６ａの脱ベンジル化により、酸６ｂが得られる。トリエチルアミンなどの塩基ならびにＢＯＰまたはＥＤＡＣおよびＨＯＢｔなどのカップリング試薬の存在下における酸６ｂとアミン１ｂ（ＷＯ２００７０９２６８１）のカップリングにより、タイプ６ｃの化合物が得られる。
【化１４】
2013507370.tif 000016
タイプ７ｃの本発明の化合物はスキーム７に示されるようにして合成することができる。シアン化ナトリウムおよび炭酸アンモニウムを用いたケトベンジルエステル２ａの処理（例えば、P. Kiviranta, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2448）により、ヒダントイン７ａが得られる。標準的な水素化条件下における７ａの脱ベンジル化により、酸７ｂが得られる。トリエチルアミンなどの塩基ならびにＢＯＰまたはＥＤＡＣおよびＨＯＢｔなどのカップリング試薬を用いた酸７ｂとアミン１ｂ（ＷＯ２００７０９２６８１）のカップリングにより、タイプ７ｃの化合物が得られる。
【化１５】
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タイプ８ｃの本発明の化合物はスキーム８に示されるようにして合成することができる。シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムなどのシアン化物の供給源およびメチルアミンなどのアミンを用いた改変したストレッカー条件下におけるケトベンジルエステル２ａの処理により中間体アミノニトリルが得られ、シアン酸カリウムを用いたその環化および加水分解により、ヒダントイン８ａが得られる（例えば、G. Carrera, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1992, 29, 847）。標準的な水素化条件下における８ａの脱ベンジル化により、酸８ｂが得られる。トリエチルアミンなどの塩基ならびにＢＯＰまたはＥＤＡＣおよびＨＯＢｔなどのカップリング試薬の存在下における酸８ｂとアミン１ｂ（ＷＯ２００７０９２６８１）にカップリングにより、タイプ８ｃの化合物が得られる。
【化１６】
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タイプ９ｄ、９ｅおよび９ｆの本発明の化合物はスキーム９に示されるようにして合成することができる。２ｂの塩化フェニルセレン誘導性環化により９ａが得られる。標準的な水素化条件下における９ａの脱ベンジル化により、排他的に酸９ｃが得られるか、あるいは、クロロ酸９ｂが得られる。トリエチルアミンなどの塩基ならびにＢＯＰまたはＥＤＡＣおよびＨＯＢｔなどのカップリング試薬の存在下において、酸９ｂおよび９ｃをアミン１ｂ（ＷＯ２００７０９２６８１）と別個にカップリングさせることにより、タイプ９ｄおよび９ｅの化合物が得られる。標準的なアセチル化条件下における９ｅのアセチル化により、タイプ９ｆの化合物が得られる。
【実施例】
【００９０】
実施例で用いられる略語は、「２ｘ」：２回、「３ｘ」：３回、「℃」：摂氏、「ｇ」：グラム、「ｍｍｏｌ」：ミリモル濃度、「ｍＬ」：ミリリットル、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｉｎ」：分、「ｍｇ」：ミリグラム、「ｈ」：時間、「ＬＣ」：液体クロマトグラフィー、「ＨＰＬＣ」：高速液体クロマトグラフィー、「ＭＳ」：質量分析、「ＲＴ」：室温、「ＴＨＦ」：テトラヒドロフラン、「Ｅｔ２Ｏ」：ジエチルエーテル、「ＥｔＯＡｃ」：酢酸エチル、「Ｎａ２ＳＯ４」：硫酸ナトリウム、「ＣＨ２Ｃｌ２」：塩化メチレン、「ＴＦＡ」：トリフルオロ酢酸、「ｓａｔ．」：飽和、「ＮａＨＣＯ３」：炭酸水素ナトリウム、「Ｎ」：規定濃度、「ＮａＯＨ」：水酸化ナトリウム、「ＭｅＯＨ」；メタノール、「ＭｇＳＯ４」：硫酸マグネシウム、「Ｈｅｘ」：ヘキサン、「Ｈ２Ｏ」：水、「ＨＣｌ」：塩酸、「ｖ／ｖ」：体積比、「Ｄ」、「Ｌ」、「Ｒ」および「Ｓ」：当業者に周知の立体化学記号と定義される。化学名はChemDraw Ultra、バージョン8.0.8を用いて決定した。問題の該構造の化学名がこのプログラムによって不明であった場合、該プログラムが用いたものと同じ方法論を用い、適当な化学名を割り当てた。
実施例１
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−８−オキサ−６−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシアミド
【化１７】
2013507370.tif 000019
工程Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−オキソシクロペンタンカルボキシアミド
【化１８】
2013507370.tif 000020
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、塩酸塩（ＷＯ２００７０９２６８１、３００ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に（Ｒ）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸（ＷＯ２００７０９２６８１、１０２ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２３ｍＬ、１．５９９ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（３５４ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）および１Ｎ 塩酸（１ｍＬ）で分液処理した。有機層を水（３ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；波長：２２０ｎｍ）で精製した。目的のフラクションを濃縮し、凍結乾燥し、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−オキソシクロペンタンカルボキシアミド（３００ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ、収率８４％）を固形物として得た。
MS (ESI+) m/z 449 M +
工程Ｂ：（１Ｒ）−３−アリル−３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキシアミド
【化１９】
2013507370.tif 000021
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−オキソシクロペンタンカルボキシアミド（工程Ａから、３００ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）にアンモニア（９５４μＬ、６．６８ｍｍｏｌ）、次いで２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；波長：２２０ｎｍ）で精製した。目的のフラクションを集めて濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で分液処理した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、（１Ｒ）−３−アリル−３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキシアミド（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率４５．８％）を固形物として得た。
MS (ESI+) m/z 490 M +
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−１−アリル−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）シクロペンチルカルバメート
【化２０】
2013507370.tif 000022
（１Ｒ）−３−アリル−３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロペンタンカルボキシアミド（工程Ｂから、６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、１Ｎ塩酸（１ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−１−アリル−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）シクロペンチルカルバメート（７０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率９７％）を透明な油状物として得た。
MS (ESI+) m/z 590 M +
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−（２−オキソエチル）シクロペンチルカルバメート
【化２１】
2013507370.tif 000023
Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−アリル−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）シクロペンチルカルバメート（工程Ｃから、７０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、青色が持続されるまで−７８℃でオゾン処理した。青色が消失するまで反応混合物に窒素をパージした。反応混合物にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、内容物を室温に昇温し、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を４ｇシリカゲルカートリッジに通し（酢酸エチルで溶出）、溶出物を濃縮し、ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−（２−オキソエチル）シクロペンチルカルバメート（６０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率８５％）を油状物として得た。
MS (ESI+) m/z 592 M +
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンチルカルバメート
【化２２】
2013507370.tif 000024
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−（２−オキソエチル）シクロペンチルカルバメート（工程Ｄから、６０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液（−７８℃）にＮａＢＨ４（７．６７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンチルカルバメート（５８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率９６％）を固形物として得た。
MS (ESI+) m/z 594 M +
工程Ｆ：（１Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタンカルボキシアミド
【化２３】
2013507370.tif 000025
ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンチルカルバメート（５８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）に塩酸（４Ｍ／ジオキサン、０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、（１Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタンカルボキシアミド、塩酸塩（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率９７％）を油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程に用いた。
MS (ESI+) m/z 494 M +
工程Ｇ：（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−８−オキサ−６−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシアミド
【化２４】
2013507370.tif 000026
（１Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタンカルボキシアミド（工程Ｆから、３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にカルボニル ジイミダゾール（１４．７７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；波長：２２０ｎｍ）で精製し、目的生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーの混合物をキラルプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳＨ，２５０ｘ３ｃｍ，５μｍ；流速：１２０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０；インジェクション量＝２．０ｍＬ、波長＝２２０ｎＭ；異性体１、保持時間＝５．７５分；異性体２、保持時間＝９．１０分）で精製し、ここのジアステレオマー（各異性体２ｍｇ、３．８５μｍｏｌ、収率６．３３％）を固形物として得た。
異性体１：MS(ESI+) = 520 M+  ；純度：＞95％；1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM−d) ［回転異性体、積分値は総数７４個のプロトン（ＯＨのプロトンは除く）について回転異性体ａおよびｂの分離不可能な１：１の混合物に基づき帰属した］ δ ppm 0.77 (s, 6 H) 0.81 − 0.99 (m, 12 H) 1.05 (d, J=6.87 Hz, 3 H) 1.41 − 2.24 (m, 27 H) 2.53 − 2.72 (m, J=17.91, 13.52, 13.52, 4.81 Hz, 2 H) 2.76 − 2.95 (m, J=9.83, 9.59, 9.59, 4.54 Hz, 1 H) 3.18 (td, J=13.06, 2.75 Hz, 1 H) 3.38 (dd, J=13.20, 1.37 Hz, 1 H) 3.61 (d, J=13.47 Hz, 1 H) 3.64 − 3.71 (m, 1 H) 3.94 (dd, J=14.16, 2.89 Hz, 1 H) 4.11 (dd, J=13.20, 1.65 Hz, 1 H) 4.21 − 4.37 (m, 2 H) 4.65 (dd, J=12.37, 4.12 Hz, 1 H) 4.96 (td, J=9.14, 5.64 Hz, 2 H) 6.47 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.29 − 7.50 (m, 8 H)；RP−HPLC： 保持時間 = 3.1分(YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm；4分間のグラジエント, 実行時間 8分間, 溶媒A：10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4；溶媒B：90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)；
異性体２：MS(ESI+) = 520 M+  ；純度：＞95%；RP−HPLC： 保持時間 = 3.1分(YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm；4分間のグラジエント, 実行時間 8分間, 溶媒A：10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4；溶媒B：90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4.  
実施例２
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシアミド
【化２５】
2013507370.tif 000027
工程Ａ：（１Ｒ）−ベンジル ３−アリル−３−アミノシクロペンタンカルボキシレート
【化２６】
2013507370.tif 000028
（Ｒ）−ベンジル ３−オキソシクロペンタンカルボキシレート（ＷＯ２００７０９２６８１、１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１５５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）およびアンモニア（７Ｎ溶液／ＭｅＯＨ、８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；波長：２２０ｎｍ）で精製した。目的のフラクションを収集し、濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で分液処理した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、（１Ｒ）−ベンジル ３−アリル−３−アミノシクロペンタンカルボキシレート（６１６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。
MS (ESI+) m/z 260 (M+H) +
工程Ｂ：（１Ｒ）−ベンジル ３−アリル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート
【化２７】
2013507370.tif 000029
（１Ｒ）−ベンジル ３−アリル−３−アミノシクロペンタンカルボキシレート（工程Ａから、３７０ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３９８ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３７４ｍｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１Ｎ塩酸（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、（１Ｒ）−ベンジル ３−アリル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−シクロペンタンカルボキシレート（４８０ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ、収率９４％）を油状物として得た。
MS (ESI+) m/z 382 (M+Na) +
工程Ｃ：（１Ｒ）−ベンジル ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−オキソエチル）シクロペンタンカルボキシレート
【化２８】
2013507370.tif 000030
（１Ｒ）−ベンジル ３−アリル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（工程Ｂから、１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、青色が持続するまで−７８℃でオゾン処理した。青色が消失するまで反応混合物に窒素ガスをパージした。反応混合物にトリエチルアミン(０．５ｍＬ)を加え、内容物を室温に昇温し、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を４ｇシリカゲルカートリッジ（酢酸エチルで溶出）に通し、溶出物を濃縮し、（１Ｒ）−ベンジル ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−オキソエチル）シクロペンタンカルボキシレート（８０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、収率８０％）を油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程に用いた。
工程Ｄ：（１Ｒ）−ベンジル ３−アミノ−３−（２−アミノエチル）シクロペンタンカルボキシレート
【化２９】
2013507370.tif 000031
（１Ｒ）−ベンジル ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−オキソエチル）シクロペンタンカルボキシレート（工程Ｃから、８０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル カルバメート（７８ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（７７ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．７０５μＬ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して油状物を得、それを室温において塩酸（４Ｍ／ジオキサン、１ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；波長：２２０ｎｍ）で精製した。目的のフラクションを減圧濃縮し、（１Ｒ）−ベンジル ３−アミノ−３−（２−アミノエチル）シクロペンタンカルボキシレート、２トリフルオロ酢酸塩（５６．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、２工程で収率５１．７％）を油状物として得た。
MS (ESI+) m/z 263 (M+H) +
工程Ｅ：（２Ｒ）−ベンジル ７−オキソ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
【化３０】
2013507370.tif 000032
（１Ｒ）−ベンジル ３−アミノ−３−（２−アミノエチル）シクロペンタン−カルボキシレート（工程Ｄから、３０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３７．１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１Ｎ 塩酸（１ｍＬ）、水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、（２Ｒ）−ベンジル ７−オキソ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程に用いた。
MS (ESI+) m/z 288 M +
工程Ｆ：（２Ｒ）−７−オキソ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸
【化３１】
2013507370.tif 000033
（２Ｒ）−ベンジル ７−オキソ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（工程Ｅから、２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にパラジウム（Ｐｄ／Ｃ、１０％ｗｔ．、７．３８ｍｇ、６．９４μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素バルーン下で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、（２Ｒ）−７−オキソ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率７２．７％）を油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程に用いた。
MS m/z 199 (M+H) +
工程Ｇ：（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシアミド
【化３２】
2013507370.tif 000034
（２Ｒ）−７−オキソ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸（工程Ｆから、１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、塩酸塩（３４．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．０３μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（２２．３１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；波長：２２０ｎｍ）で精製した。目的生成物を減圧濃縮、凍結乾燥し、（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−６，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシアミド（４ｍｇ、固形物、７．７１μｍｏｌ、収率１５．２７％）をジアステレオマーの混合物として得た。
RP−HPLC： 保持時間 = 3.19分(YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm；4分間のグラジエント, 実行時間 8分間, 溶媒A：10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4；溶媒B：90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)；純度：＞95%；MS (ESI+) m/z 519 M+
実施例３
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシアミド
【化３３】
2013507370.tif 000035
工程Ａ：ベンジル ２−オキソシクロペンタンカルボキシレート
【化３４】
2013507370.tif 000036
エチル ２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）にベンジルアルコール（３．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１７５℃で１時間加熱した。高真空ポンプで反応混合物を減圧濃縮し、ベンジル ２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（５．２ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ、収率９３％）を油状物として得た。この化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。
工程Ｂ：ベンジル ２−アリル−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（ホモキラル）
【化３５】
2013507370.tif 000037
ベンジル ２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（工程Ａから、５ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）および水（６０．００ｍｌ）混合物溶液に３−ブロモプロプ−１−エン（８．３１ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）およびインジウム（１．０８１ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（４ｍＬ）で分液処理した。酢酸エチル層をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；波長：２２０ｎｍ）で精製した。目的の生成物を収集し、減圧濃縮し、目的生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーの混合物をキラルプレパラティブＨＰＬＣで精製し、４つの個々の異性体を得た。第２の異性体に対応するフラクションを濃縮し、凍結乾燥し、固形物を得た（８００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率１３．４％）。
キラルHPLC方法：カラム：ChiralPak AD−H, 250X3cm, 5μm；流速：130mL/min；移動相：CO2/MeOH=70/30；インジェクション量 = 0.7mL, 波長 = 220nｍ, ：保持時間 = 3.18分． MS(ESI+) = 283 (M+Na)+
工程Ｃ：ベンジル ２−ヒドロキシ−２−（２−オキソエチル）シクロペンタンカルボキシレート（ホモキラル）
【化３６】
2013507370.tif 000038
ベンジル ２−アリル−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（工程Ｂから、１５０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、青色が持続するまで−７８℃でオゾン処理した。青色が消失するまで反応混合物に窒素ガスをパージした。反応混合物にトリエチルアミン（０．５ｍＬ)を加え、内容物を室温に昇温し、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を４ｇシリカゲルカートリッジに通し（酢酸エチルで溶出）、溶出物を濃縮し、ベンジル ２−ヒドロキシ−２−（２−オキソエチル）シクロペンタンカルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、収率７９％）を油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程に用いた。
工程Ｄ：ベンジル ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（ホモキラル）
【化３７】
2013507370.tif 000039
ベンジル ２−ヒドロキシ−２−（２−オキソエチル）シクロペンタンカルボキシレート（工程Ｃから、１２０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル カルバメート（２１４ｍｇ、１．８３０ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２１３ｍｇ、１．８３０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０７０ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；波長：２２０ｎｍ）で精製した。目的のフラクションを濃縮、凍結乾燥し、ベンジル ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−２−ヒドロキシシクロペンタン−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、収率４２．１％）を固形物として得た。
MS(ESI+) = 386 (M+Na)+
工程Ｅ：２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（ホモキラル）
【化３８】
2013507370.tif 000040
ベンジル ２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（工程Ｄ、７０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液にパラジウム（１０％ｗｔ Ｐｄ／Ｃ、２０．５０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素バルーン下で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−２−ドロキシシクロペンタンカルボン酸（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率９５％）を油状物として得た。
MS = 273 (M+H)+
工程Ｆ：ｔ−ブチル ２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−ヒドロキシシクロペンチル）エチルカルバメート
【化３９】
2013507370.tif 000041
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、塩酸塩（６８．７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸（工程Ｅから、５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（８１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−ヒドロキシシクロペンチル）エチルカルバメートを油状物として得た（１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、収率９２％）。それをさらに精製することなく次工程に用いた。
MS(ESI+) = 494 (M−Boc)+
工程Ｇ：２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド
【化４０】
2013507370.tif 000042
ｔ−ブチル ２−（２−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバモイル）−１−ヒドロキシシクロペンチル）エチルカルバメート(工程Ｆから、１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）に塩酸（４Ｍ／ジオキサン、０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で分液処理した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；波長：２２０ｎｍ）で精製した。目的の生成物を減圧濃縮、凍結乾燥し、２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド、トリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を固形物として得た。
MS(ESI+) = 494 M+
工程Ｈ：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−カルボキシアミド
【化４１】
2013507370.tif 000043
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミド（工程Ｇから、３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１４．７７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）で精製した。個々のジアステレオマーに対応するフラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥し、異性体１（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率２５％）、異性体２（６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率１９％）を得た。
異性体１：分析RP−HPLC： 保持時間 =2.96 分(YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm；グラジエント 溶媒A：10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4；溶媒B：90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4).  純度：＞95%；MS (ESI+) = 520 M+ ；
異性体２：分析RP−HPLC：保持時間 = 3.07 分(YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm；グラジエント 溶媒A：10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4；溶媒B：90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)；1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM−d) ［回転異性体、積分値は総数７４個のプロトン（ＯＨのプロトンは除く）について回転異性体ａおよびｂの分離不可能な１：１の混合物に基づき帰属した］ δ ppm 0.76 (s, 3 H) 0.80 (s, 3 H) 0.84 (s, 3 H) 0.86 (s, 3 H) 0.88 − 0.98 (m, 9 H) 1.03 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.45 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 1.60 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 1.66 − 2.31 (m, 13 H) 2.31 − 2.46 (m, 2 H) 2.55 − 2.77 (m, 4 H) 3.05 − 3.27 (m, 2 H) 3.42 (d, J=13.30 Hz, 4 H) 3.55 − 3.80 (m, 2 H) 3.93 − 4.15 (m, 4 H) 4.26 (br. s., 2 H) 4.64 (d, J=13.80 Hz, 2 H) 4.92 − 5.05 (m, 3 H) 6.60 (d, 1 H) 6.90 − 7.11 (m, 1 H) 7.28 − 7.44 (m, 8 H)；MS (ESI+) = 520 M+
実施例４
（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド
【化４２】
2013507370.tif 000044
工程Ａ：（１Ｒ）−ベンジル ３−アリル−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
【化４３】
2013507370.tif 000045
（Ｒ）−ベンジル ３−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（２．０９８ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、次いで、３−ブロモプロプ−１−エン（１．６６３ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと室温で加えた。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、（１Ｒ）−ベンジル ３−アリル−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（５８０ｍｇ、２．２２８ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程に用いた。
MS (ESI+) m/z 283 (M+Na)+
工程Ｂ：２−（（３Ｒ）−３−(ベンジルオキシカルボニル）−１−ヒドロキシシクロペンチル）酢酸
【化４４】
2013507370.tif 000046
ベンジル ３−アリル−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（工程Ａから、１５０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（１０４ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、次いで１０％ｗｔ．過ヨウ素酸ナトリウム水溶液（〜３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。イソプロピルアルコール（３ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、２−（３−（ベンジルオキシカルボニル）−１−ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（１３０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、収率８１％）を油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程に用いた。
MS (ESI+) m/z 301 (M+Na) +
工程Ｃ：（７Ｒ）−ベンジル ２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート
【化４５】
2013507370.tif 000047
２−（（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−１−ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（工程Ｂから、１３０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）混合物溶液にトリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１５４ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で４５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）で精製した。ここのジアステレオマーに対応するフラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥した。
異性体１：２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率１５．５％、MS (ESI+) m/z 276 (M+H)+；
異性体２：２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率１５．５％、MS (ESI+) m/z 276 (M+H)+
工程Ｄ：（７Ｒ）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸
【化４６】
2013507370.tif 000048
（７Ｒ）−ベンジル ２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（１０％ｗｔ．、１５．４６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素バルーン下で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を（７Ｒ）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸（各異性体につき１３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率９７％）を油状物として得た。
工程Ｅ：（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド
【化４７】
2013507370.tif 000049
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、塩酸塩（２６．３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に（７Ｒ）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸（１３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．７８μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（３１．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で分液処理した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ （Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的のフラクションを収集し、濃縮し、凍結乾燥し、（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド（各異性体につき１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４２．２％）を固形物として得た。
異性体１：分析RP−HPLC： 保持時間 = 3.12 分(YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm；グラジエント 溶媒A：10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4；溶媒B：90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)；純度：＞95%；MS (ESI+) = 506 M+；
異性体２：分析RP−HPLC：保持時間 = 3.16 分(YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm；グラジエント 溶媒A：10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4；溶媒B：90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)； 純度：＞95%；1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM−d) ［回転異性体、積分値は総数７０個のプロトン（ＯＨのプロトンは除く）について回転異性体ａおよびｂの分離不可能な１：１の混合物に基づき帰属した］ δ ppm 0.76 (d, J=2.01 Hz, 6 H) 0.87 (d, J=4.27 Hz, 6 H) 0.95 (td, J=12.42, 6.78 Hz, 9 H) 1.05 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.49 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 1.60 (d, J=14.05 Hz, 1 H) 1.84 − 2.37 (m, 12 H) 2.56 − 2.77 (m, J=13.99, 13.83, 13.83, 4.77 Hz, 2 H) 3.11 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 3.14 − 3.28 (m, 1 H) 3.44 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 3.53 − 3.79 (m, 5 H) 4.02 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.11 (d, J=12.80 Hz, 1 H) 4.56 − 5.07 (m, 10 H) 6.13 − 6.36 (m, 1 H) 7.19 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.28 − 7.49 (m, 8 H)；MS (ESI+) = 506 M+
実施例５
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシアミド
【化４８】
2013507370.tif 000050
工程Ａ：（１Ｒ）−ベンジル ３−ヒドロキシ−３−（２−オキソエチル）シクロペンタンカルボキシレート
【化４９】
2013507370.tif 000051
（１Ｒ）−ベンジル ３−アリル−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（実施例０４、工程Ａから、２００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、青色が持続するまで−７８℃でオゾン処理した。青色が消失するまで反応混合物に窒素ガスをパージした。反応混合物にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、内容物を室温に昇温し、さらに室温で１時間撹拌した。反応混合物を４ｇシリカゲルカートリッジに通し（酢酸エチルで溶出）、溶出物を減圧濃縮し、（１Ｒ）−ベンジル ３−ヒドロキシ−３−（２−オキソエチル）シクロペンタンカルボキシレート（１００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、収率４９．６％）を油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程に用いた。
工程Ｂ：（１Ｒ）−ベンジル ３−（２−アミノエチル）−３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
【化５０】
2013507370.tif 000052
（１Ｒ）−ベンジル ３−ヒドロキシ−３−（２−オキソエチル）シクロペンタンカルボキシレート（工程Ａから、１００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル カルバメート（１３４ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１３３ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．９４μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、塩酸（４Ｍ／ジオキサン、２ｍＬ）で処理した。反応物を室温で３０分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的のフラクションを収集し、濃縮し、凍結乾燥し、（１Ｒ）−ベンジル ３−（２−アミノエチル）−３−ヒドロキシシクロペンタン−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率２７．８％）を固形物として得た。
MS (ESI+) = 264 M+
工程Ｃ：（２Ｒ）−ベンジル ７−オキソ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
【化５１】
2013507370.tif 000053
（１Ｒ）−ベンジル ３−（２−アミノエチル）−３−ヒドロキシシクロペンタン−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩（工程Ｂから、３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）、次いで１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２．５６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的のフラクションを収集し、濃縮し、凍結乾燥し、（２Ｒ）−ベンジル ７−オキソ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率８２％）を固形物として得た。
MS (ESI+) = 312 (M+Na)+
工程Ｄ：（２Ｒ）−７−オキソ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸
【化５２】
2013507370.tif 000054
（２Ｒ）−ベンジル ７−オキソ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（工程Ｃから、２２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（１０％ｗｔ．、８．０９ｍｇ、７．６０μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を水素バルーン下で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、（２Ｒ）−７−オキソ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率９９％）を油状物として得た。
MS = 200 (M+H)+
工程Ｅ：（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−７−オキソ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシアミド
【化５３】
2013507370.tif 000055
（２Ｒ）−７−オキソ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸（工程Ｄから、１８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、塩酸塩（３３．９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（４０．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的のフラクションを回収し、濃縮し、凍結乾燥し、目的生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーの混合物をキラルプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ，２５０ｘ３ｃｍ，５μｍ；流速：１１０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＩＰＡ＝６５／３５；インジェクション量 ＝２．０ｍＬ，波長＝２２０ｎｍ；異性体１、保持時間 = ４．０４分；異性体２、保持時間 = １３．８０分）で精製し、個々の異性体（異性体１：２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率３３．３％；異性体２：１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率３０．０％）を固形物として得た。
異性体１：分析RP−HPLC：保持時間 = 3.07分(YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm；4分間のグラジエント, 実行時間 8分間, 溶媒A：10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4；溶媒B：90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4).  純度：＞95%；MS (ESI+) m/z 520 M+ ；
異性体２：分析RP−HPLC：保持時間 = 3.14分(YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm；4分間のグラジエント, 実行時間 8分間, 溶媒A：10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4；溶媒B：90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4).  純度：＞95%；MS (ESI+) m/z 520 M+
実施例６
（３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３’−メチル−６’−オキソ−２’，５’，６’，７’−テトラヒドロ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシアミド
【化５４】
2013507370.tif 000056
工程Ａ：（３Ｒ）−ベンジル ３’−メチル−６’−オキソ−２’，５’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，４’−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシレート
【化５５】
2013507370.tif 000057
（Ｒ）−ベンジル ３−オキソシクロペンタンカルボキシレート（０．４ｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．２６４ｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．１７８ｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）を順に室温で加えた。内容物を８０℃（油浴温度）で７５分間加熱し、室温でさらに４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（１５ｍＬ）で分液処理した。酢酸エチル層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）、ブライン（２０ｍｌ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ３０ｘ１００ｍｍ；１０分間、グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的生成物に対応するフラクションを単離し、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液処理した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、固形物（３３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、５．３１％）を得た。それをさらに精製することなく次工程に用いた。
MS (ESI) m/z 340.16 (M+H )+
工程Ｂ：（３Ｒ）−３’−メチル−６’−オキソ−２’，５’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，４’−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸
【化５６】
2013507370.tif 000058
（３Ｒ）−ベンジル ３’−メチル−６’−オキソ−２’，５’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，４’−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシレート（工程Ａから、０．０３３ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液にＰｄ−Ｃ（１０％ｗｔ．、０．０２０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。水素バルーンを用い、内容物を室温で１．５時間水素化した。反応混合物を濃縮し；メタノール（５ｍＬ）、次いでさらなるＰｄ−Ｃ（０．０２０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を２５ｐｓｉで１時間水素化した。反応混合物をＷｈａｔｍａｎ濾紙（ＦＮ ＭＢ ２５ ＭＭ ０．４５ ｕＭ）で濾過し、メタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、油状物（０．０１７ｇ）を得、ＴＨＦ（２ｘ１０ｍＬ）で共沸し、さらに精製することなく次工程に用いた。
MS (ESI) m/z 250.19 (M+H )+
工程Ｃ：（３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３’−メチル−６’−オキソ−２’，５’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，４’−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシアミド
【化５７】
2013507370.tif 000059
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン，ＨＣｌ（０．０２３ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）に（３Ｒ）−３’−メチル−６’−オキソ−２’，５’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，４’−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸（工程Ｂから、０．０１５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（０．０２７ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を室温で順に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し（高真空ポンプ）、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ３０ｘ１００ｍｍ；１０分間、グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的生成物に対応するフラクションを単離し、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で分液処理した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、（３Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３’−メチル−６’−オキソ−２’，５’，６’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，４’−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン］−３−カルボキシアミド（０．００８ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率２３．３２％）をジアステレオマーの混合物として得た。
分析RP−HPLC：保持時間 = 3.24 分(YMC S5 Combi ODS 4.6 x 50 mm；4分間．グラジエント；溶媒A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4, 溶媒B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4).  純度：＞ 95%.
MS (ESI) m/z 570.31 (M+H )+
実施例７
（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド
【化５８】
2013507370.tif 000060
工程Ａ：（７Ｒ）−ベンジル ２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート
【化５９】
2013507370.tif 000061
（Ｒ）−ベンジル ３−オキソシクロペンタンカルボキシレート（０．５ｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）／エタノール（５ｍＬ）にシアン化ナトリウム（０．２８１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（２．８６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）および水（５．００ｍＬ）を室温で順に加えた。内容物を７０℃（油浴温度）で３時間加熱した。反応混合物を１０分間室温に維持した。固形物が析出した。固形物を濾取し、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。固形物を終夜減圧乾燥し（１５５ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、２３．５％）、さらに精製することなく次工程に用いた。
MS (ESI) m/z 289.16 (M+H)+
工程Ｂ：（７Ｒ）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸
【化６０】
2013507370.tif 000062
（７Ｒ）−ベンジル ２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート（工程Ａから、０．１４ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）／メタノール（１０ｍＬ）にＰｄ−Ｃ（０．０３０ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。内容物を１０ｐｓｉで３時間水素化した。反応混合物をＷｈａｔｍａｎ濾紙（ＦＮ ＭＢ ２５ ＭＭ ０．４５ ｕＭ）で濾過し、メタノール（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、固形物（０．０９ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。それをさらに精製することなく次工程に用いた。
MS m/z 197.3 (M−H)+
工程Ｃ：（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド
【化６１】
2013507370.tif 000063
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン，ＨＣｌ（工程Ｂから、０．０８５ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）に（７Ｒ）−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸（工程Ｂ、０．０４５ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（０．１００ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を順に室温で加えた。内容物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ３０ｘ１００ｍｍ；１０分間、グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）で精製し、目的生成物に対応するフラクションを単離し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で分液処理した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物（０．０９５ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。
分析RP−HPLC：保持時間 = 3.15 分(YMC S5 Combi ODS 4.6 x 50 mm；4 分間．グラジエント；溶媒A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4, 溶媒B =  90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4)；純度：＞ 95%；回転異性体の混合物；MS (ESI) m/z 519 (M+H )+
実施例８
（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド
【化６２】
2013507370.tif 000064
工程Ａ：（７Ｒ）−ベンジル １−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート
【化６３】
2013507370.tif 000065
（Ｒ）−ベンジル ３−オキソシクロペンタンカルボキシレート（０．５ｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）に、エタノール（１．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびメチルアミン塩酸塩（０．１５５ｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）を順に加えた。内容物を室温で２０分間撹拌した。次いで、シアン化カリウム（０．１４９ｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、内容物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物に２．３ｍＬの１．０Ｎ塩酸を加え、室温で２５ｍＬの丸底フラスコに取り、次いで、０．２３ｍＬの濃塩酸を室温で加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、水（５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で分液処理した。酢酸エチル層を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ３０ｘ１００ｍｍ；１０分間、グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的生成物に対応するフラクションを濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で分液処理した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、（７Ｒ）−ベンジル １−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート（０．１０５ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、収率１５．１６％）を油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程に用いた。
MS (ESI) m/z 303.14 (M+H )+
工程Ｂ：（７Ｒ）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸
【化６４】
2013507370.tif 000066
（７Ｒ）−ベンジル １−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート（工程Ａから、０．１ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）／酢酸エチル（１０ｍＬ）にＰｄ−Ｃ（０．０３５ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。内容物を２０ｐｓｉで１時間水素化した。反応混合物をＷｈａｔｍａｎ濾紙（ＦＮ ＭＢ ２５ ＭＭ ０．４５ ｕＭ）で濾過し、酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、油状物（０．０５ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、７１．２％）を得、さらに精製することなく次工程に用いた。
MS m/z 211.3 (M−H)+
工程Ｃ：（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド
【化６５】
2013507370.tif 000067
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン，ＨＣｌ（０．０８８ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）に（７Ｒ）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸（工程Ｂから、０．０５ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（０．１０４ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を室温で順に加えた。内容物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ３０ｘ１００ｍｍ；１０分間、グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）で精製し、目的生成物に対応するフラクションを単離し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で分液処理した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、目的生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーの混合物をキラルプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ，３ｘ２５ｃｍ；流速：７０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０；波長＝２２０ｎｍ；異性体１，保持時間＝１４．６２分；異性体２，保持時間＝２１．０５分）で精製し、個々の異性体（異性体１：７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１５．５%；異性体２：１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率２４．４％）を固形物として得た。
異性体１：分析RP−HPLC：保持時間 = 3.20分(YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm；4分間のグラジエント, 実行時間 8分間, 溶媒A：10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4；溶媒B：90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4).  純度：＞95%；MS (ESI+) m/z 533.21 M+；
異性体２：分析RP−HPLC：保持時間 = 3.15分(YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm；4分間のグラジエント, 実行時間 8分間, 溶媒A：10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4；溶媒B：90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4).  純度：＞95%；MS (ESI+) m/z 533.23 M+
実施例９
（７Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド
【化６６】
2013507370.tif 000068
（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド
【化６７】
2013507370.tif 000069
工程Ａ：（７Ｒ）−ベンジル ３−クロロ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート
【化６８】
2013507370.tif 000070
フェニルセレニルクロリド（０．１９９ｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した（１Ｒ）−ベンジル ３−アリル−３−アミノシクロペンタンカルボキシレート（実施例２、工程Ａから、０．０９０ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で分液処理した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にメタノール（５ｍＬ）を加えた。分離してきた固形物を濾取し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄した。濾液に４．０Ｎ 塩酸／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、内容物を濃縮した。酢酸エチルを加え、得られた混合物を減圧濃縮した。メタノール（５ｍＬ）を加えると、固形物が析出した。液体を注意深くピペットで取り出してＨＰＬＣバイアルに入れ、プレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ３０ｘ１００ｍｍ；１０分間、グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的生成物に対応するフラクションを単離し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で分液処理した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、（７Ｒ）−ベンジル ３−クロロ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート（０．０５１ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率５０．０％）を油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程に用いた。
MS (ESI) m/z 294.14 (M+H )+
工程Ｂ：（７Ｒ）−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸（Ｂ−１）および（７Ｒ）−３−クロロ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボン酸(B−2)
【化６９】
2013507370.tif 000071
（７Ｒ）−ベンジル ３−クロロ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート（工程Ａから、０．０５１ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）／メタノール（８ｍＬ）にＰｄ−Ｃ（０．０２０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）（１０％）を窒素雰囲気下で加えた。内容物を４０ｐｓｉ、室温で３．５時間水素化した。反応混合物をＷｈａｔｍａｎ濾紙（ＦＮ ＭＢ ２５ ＭＭ ０．４５ ｕＭ）で濾過し、メタノール（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、Ｂ−１およびＢ−２の混合物（０．０３９ｇ）を得た。それをさらに精製することなく次工程に用いた。
工程Ｃ：（７Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド（ピーク１およびピーク２）および（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド（ピーク３）
【化７０】
2013507370.tif 000072
Ｂ−１およびＢ−２の混合物（工程Ｂから、０．０３９ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン，ＨＣｌ（０．０７２ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（０．０９３ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を室温で順に加えた。内容物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｘ Ｌｕｎａ ＡＸＩＡ ３０ｘ１００ｍｍ；１０分間、グラジエント；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ，溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）で精製し、目的生成物に対応するフラクションを単離し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で分液処理した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、固形物を得た。この固形物をさらに、以下の条件（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＣＮ，２５０ ｘ ３ｃｍ，５μｍ；流速：１５０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＥＡ＝８８／１２；インジェクション量＝０．５ｍＬ、波長＝２２０ｎｍ；ピーク１、保持時間＝３．８３分；ピーク２、保持時間＝３．９８分；ピーク３、保持時間＝４．１１分）のプレパラティブＨＰＬＣで分離した。ピーク１および２はクロロ化合物に対応する。ピーク３はデスクロロ化合物に対応する。各フラクションを別々に濃縮した（ピーク１：０．０１４ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１３．９４％；ピーク２：０．０２４ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率２３．８９％；ピーク３：０．０１４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率１４．９２％）。
ピーク１：分析RP−HPLC：保持時間 = 2.86 分(YMC S5 Combi ODS 4.6 x 50 mm；4 分．グラジエント；溶媒A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4, 溶媒B = 90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4). 純度：＞ 95%.；MS (ESI) m/z 524.29 (M+H)+
ピーク２：分析RP−HPLC：保持時間 = 2.82 分(YMC S5 Combi ODS 4.6 x 50 mm；4 分．グラジエント；溶媒A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4, 溶媒B =  90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4. 純度：＞ 95%.；MS (ESI) m/z 524.30 (M+H)+
ピーク３：分析RP−HPLC：保持時間 = 2.82 分(YMC S5 Combi ODS 4.6 x 50 mm；4 分．グラジエント；溶媒A = 10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4, 溶媒B =  90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4. 純度：＞ 95%.；MS (ESI) m/z 490.30 (M+H)+
実施例１０
（７Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド
【化７１】
2013507370.tif 000073
（７Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド（実施例９、工程Ｃ、ピーク３から、１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（７．３９μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４．０６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ−ＯＤＳ ２０ｘ１００ｍｍ、８分間、グラジエント、溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ，９０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ，１０％Ｈ２Ｏ，０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的生成物に対応するピークを収集し、濃縮し、凍結乾燥し、（７Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシアミド（６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率４２．５％）を固形物として得た。
分析RP−HPLC： 保持時間 =3.44 分(YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm；グラジエント 溶媒A：10% MeOH, 90% H2O, 0.2% H3PO4；溶媒B：90% MeOH, 10% H2O, 0.2% H3PO4).  純度：＞95%；MS (ESI) m/z 532 M+
実施例１１
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシアミド
【化７２】
2013507370.tif 000074
工程Ａ：エチル ３−メチレンシクロペンタンカルボキシレート
【化７３】
2013507370.tif 000075
以下の反応を、１５ｍＬの密閉チューブ内において、安全シールド後で行った。２−（（トリメチルシリル）メチル）アリルアセテート（２．２２７ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）／トルエン（２ｍＬ）に、エチル アクリレート（２．９２ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリイソプロピル（１．４７４ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２４１ｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）を順に加えた。内容物に窒素ガスを５分間パージし、１００℃で４５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。液体を５０ｍＬの丸底フラスコに移し、高真空ポンプを用いて蒸留した。５０℃で留出したフラクションを回収し、濃縮し、１．３１７ｇ（８０％）のエチル ３−メチレンシクロペンタンカルボキシレートを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.90 − 4.85 (m, 2 H), 4.14 (q, 2 H, J=7.0 Hz), 2.87 − 2.78 (m, 1 H), 2.61 −2.53 (m, 2 H), 2.51 − 2.23 (m, 2 H), 2.09 − 1.82 (m, 2 H), 1.29 − 1.23 (t, 3 H, J=7.2 Hz).
工程Ｂ：リチウム ３−メチレンシクロペンタンカルボキシレート
【化７４】
2013507370.tif 000076
エチル ３−メチレンシクロペンタンカルボキシレート（９００ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２８０ｍｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（６ｍＬ）混合物を６５℃で１８時間加熱した。ＴＬＣによる分析により、出発物質のエステルが完全に消費されたことが示された。有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残った水性の溶液を凍結乾燥し、リチウム ３−メチレンシクロペンタンカルボキシレートを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.84 − 4.73 (m, 2 H), 2.71 − 2.59 (m, 1 H), 2.57 − 2.35 (m, 3 H), 2.29 − 2.16 (m, 1 H), 2.01 − 1.91 (1 H, m), 1.84 − 1.72 (m, 1 H,).
工程Ｃ：Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチレンシクロペンタンカルボキシアミド
【化７５】
2013507370.tif 000077
リチウム ３−メチレンシクロペンタンカルボキシレート（０．７７０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（３．５６ｍＬ、２０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン，ＨＣｌ（２．１８８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、次いで、ＢＯＰ（２．８４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を８５：１５ 酢酸エチル／ヘキサン（２００ｍＬ）に注ぎ、濁った溶液を水で３回、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。４０ｇシリカゲルカラムを用い、４０ｍＬ／分の２０％、次いで５５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するＭＰＬＣで残渣を精製し、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチレンシクロペンタンカルボキシアミド（１．８９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、収率７２．５％）をガラス状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (ＮＭＲはいくつかの回転異性体を示す） δ ppm 7.49 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 7.46 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.34−  7.27 (m, 2 H), 4.86 − 4.82 (m, 2 H + H2O), 4.60 − 4.51 (m, 0.7 H), 4.13 − 4.00 (m, 0.4 H + residual ethyl acetate), 3.66 − 3.55 (m, 1 H), 3.52 (d, 0.6 H, J=12.7 Hz), 3.17 (td, 0.6 H, J=13.1, 2.9 Hz), 3.11 (d, 0.5 H, J=12.3 Hz), 2.90 − 2.78 (m, 1 H), 2.70 (td, 0.5 H, J=13.6, 4.8 Hz), 2.61 (td, 0.7 H, J=13.5, 5.1 Hz), 2.56 − 2.40 (m, 3 H), 2.39 − 2.22 (m, 1 H), 2.16 (dddd, 0.5 H, J=13.7, 6.8, 6.7, 6.6 Hz), 2.09 − 1.67 (m, 2.7 H + residual ethyl acetate), 1.60 (d, 0.5 H, J=14.1 Hz), 1.51 (d, 0.5 H, J=13.6 Hz), 1.32 (d,  0.6 H, J=5.7 Hz), 1.04 (d, 1.4 H, J=6.6 Hz), 0.99 (dd, 1.4 H, J=6.8, 1.1 Hz), 0.92 (d, 3.2 H, J=6.6 Hz), 0.81 (d, 3 H, J=4.8 Hz), 0.75 (d, 3 H, J=4.8 Hz).
ＬＣＭＳの方法
インジェクション量：１０μＬ；開始％Ｂ＝５０；最終％Ｂ＝１００
グラジエント時間＝４分間；流速＝４ｍＬ／分；波長＝２２０ｎＭ
溶媒Ａ＝１０：９０  メタノール：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０：１０  メタノール：水＋０．１％ＴＦＡ；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４．６ｘ５０ｍｍ
保持時間＝３．１０分
MS (ESI+) = 448.1 (M+H)+.
工程Ｄ：実施例１１
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチレンシクロペンタンカルボキシアミド（５３５ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１４１ｍｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）混合物を５℃に冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（３１８ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５℃で１時間撹拌し、室温に昇温し、１８時間撹拌した。混合物を５℃に冷却し、飽和硫酸ナトリウムで処理し、室温で３０分間撹拌した。層を分離し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルにとった。該溶液を飽和炭酸ナトリウムで３回、水で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、ガラス状物質の表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（５３５ｍｇ、１．１５５ｍｍｏｌ、収率９７％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) （ＮＭＲはいくつかの回転異性体を示す） δ ppm 7.54  − 7.40 (m, 2 H), 7.37 − 7.26  (m, 2 H), 4.90 − 4.82 (m, 1 H + H2O), 4.63 − 4.48 (m, 0.6 H), 4.12 − 3.96 (m, 1 H + residual ethyl acetate), 3.68 − 3.46 (m, 1.6 H), 3.23 − 3.02 (m, 1.6 H), 2.98 − 2.90 (m, 0.4 H), 2.90 − 2.77  (m, 2 H), 2.76 −2.53  (m, 1 H), 2.31 − 1.79  (m, 6 H + residual ethyl acetate), 1.79 − 1.64 (m, 1.6 H), 1.60 (bd, 0.4 H, J=14.1 Hz), 1.57 − 1.48 (m, 0.6 H), 1.04 (dd, 1.4 H, J=6.6, 3.1 Hz), 1.00 (t, 1.6 H, J=6.4 Hz), 0.96 − 0.90 (m, 3.2 H), 0.87 − 0.79 (dd, 3 H, J=5.5, 3.0 Hz), 0.79−  0.71 (m, 3 H). 
ＬＣＭＳの方法
開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝９５；グラジエント時間＝２分間
流速＝４ｍＬ／分；波長＝２２０ｎｍ
溶媒Ａ＝１０：９０  アセトニトリル：水＋ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０：１０  アセトニトリル：水＋ＮＨ４ＯＡｃ；カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ４．６ｘ３０ｍｍ ３μ
保持時間＝０．９２分
MS (ESI+) = 463.1 (M+H)+.
実施例１２
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−オキサスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシアミド
【化７６】
2013507370.tif 000078
トリメチルスルホキソニウムヨージド（６７．８ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）懸濁液をカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３４．６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで、Ｎ−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシアミド（４６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を５０℃で２日間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に注いだ。層を分離し、有機相を水で３回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗物質を以下の条件のプレパラティブＬＣ／ＭＳで精製した：
カラム：Waters SunFire C18, 19 x 150 mm, 5−μm粒子；ガードカラム：なし；移動相 A：5：95 アセトニトリル：水、10−mM 酢酸アンモニウム；移動相 B：95：5 アセトニトリル：水、10−mM 酢酸アンモニウム；グラジエント：15−100% B、15 分間、次いで100% Bで5分間ホールド；流速：20 mL/分。
目的生成物を含むフラクションを合わせ、遠心エバポレーションにより乾燥した。ジアステレオマーの混合物としての目的生成物の収量は１５．４ｍｇであり、純度は９６％であった。分析ＬＣ／ＭＳに２回インジェクションして最終純度を決定した。
インジェクション１の条件：カラム：Supelco Ascentis Express C18, 4.6 x 50 mm, 2.7−μm粒子；移動相 A：5：95 アセトニトリル：水、10 mM 酢酸アンモニウム；移動相 B：95：5 アセトニトリル：水、10 mM 酢酸アンモニウム；温度：45 ℃；グラジエント：0−100% B、5.3分間、次いで、100% Bで1.7分間ホールド；流速：3 mL/分．保持時間 = 2.91.
インジェクション２の条件：カラム：Waters XBridge C18, 4.6 x 50 mm, 2.5−μm粒子；移動相 A：5：95 アセトニトリル：水、0.1% 水酸化アンモニウム；移動相 B： 95：5 アセトニトリル：水、0.1% 水酸化アンモニウム；温度：45 ℃；グラジエント：0−100% B 、7分間、次いで、100% Bで1分間ホールド；流速：3 mL/分． 保持時間 = 3.79 分.
プロトンＮＭＲは重水素化メタノール中で得た。
MS (ESI+) =  476.9 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) （ＮＭＲはいくつかの回転異性体を示す） δ ppm 7.53−  7.42 (m, 2 H), 7.36 − 7.26 (m, 2 H), 4.83 − 4.76 (m, 1 H), 4.58 − 4.42 (m, 2 H), 4.13 − 3.98 (m, 1 H), 3.66 − 3.58 (bd, 1 H, J=13.3 Hz), 3.58 − 3.46 (m, 1 H), 3.22 − 3.06 (m, 1 H), 2.95 − 2.86 (m, 0.4 H), 2.83 − 2.56 (m, 3.2 H), 2.38 − 1.69 (m, 7 H), 1.59 (d, 0.5 H, J=14.3 Hz), 1.51 (d, 0.5 H, J=14.6 Hz), 1.47 − 1.42 (m, 0.2 H), 1.04 (d, 1.5 H, J=6.5 Hz), 0.98 (t, 1.5 H, J=6.2 Hz), 0.92 (d, 3 H, J=5.3 Hz), 0.81 (d, 3 H, J=4.8 Hz), 0.75 (br. s, 3 H.).
【００９１】
有用性
概して、前述の実施例で開示される特定の化合物のような本発明の化合物は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであることが示されている（例えば、下記のような結合アッセイにおいて＜１０，０００ｎＭのＫｉ値を示すことにより）。ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての活性を示すことにより、本発明の化合物はケモカインおよびそれらのコグネイト受容体が関連する疾患の治療に有用であることが期待される。
【００９２】
ＣＣＲ１リガンド結合シンチレーション近接アッセイ（Scintillation Proximity Assay、SPA）
放射標識リガンド競合実験用に、最終濃度１ｘ１０５個のＴＨＰ−１単球性白血病細胞を１００μｇのLS WGA PSビーズ（Amersham、カタログ#：RPNQ 0260）／４０μｌ  アッセイバッファー（フェノールレッド不含ＲＰＭＩ １６４０、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１％ ＢＳＡ）と混合した。ＴＨＰ−１細胞／ビーズ混合物を、３倍に段階希釈した試験化合物（最終濃度が８μＭから１４０ｐＭの範囲にある）を含む３８４ウェルアッセイプレート（PerkinElmer、カタログ#：6007899）の各ウェルに加えた。最終濃度０．１ｎＭの［１２５Ｉ］−ＭＩＰ−１α（PerkinElmer, カタログ# NEX298）／２０μｌアッセイバッファーを反応物に加えた。アッセイプレートを密閉し、室温で１２時間インキュベートし、次いでLEADseeker（登録商標）で分析した。
【００９３】
試験化合物（Ｉ）の広い濃度範囲における競合データを、試験化合物の非存在下における放射標識リガンドの特異的結合のパーセント阻害（総シグナルのパーセント）としてプロットした。非特異的結合の補正後、ＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値は、［１２５Ｉ］−ＭＩＰ−１αの特異的結合の５０％の減少に必要な試験化合物濃度として定義され、ノーマライズしたデータにフィットさせるための４パラメーターロジスティック式を用いて算出した。Ｋｉ値は、ＩＣ５０値にCheng−Prusoff式を適用して決定した（ここで、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋リガンド濃度／Ｋｄである）。ＴＨＰ−１細胞における［１２５Ｉ］−ＭＩＰ−１αのＫｄは０．１ｎＭであった。各実験はデュプリケートで行った。
【００９４】
本発明の化合物を上記のアッセイで試験し、その結果を表１に示す。
【表１】
2013507370.tif 000079
【００９５】
哺乳類のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳類において、免疫細胞の機能に干渉、または亢進するための標的となる。ケモカイン受容体の機能を阻害または促進する化合物は、治療を目的とした免疫細胞の機能のモジュレーションに、特に有用である。
【００９６】
かくして、本発明は、様々な炎症性、感染性、および免疫調節性の障害および疾患、た、喘息およびアレルギー性疾患、病原性微生物による感染（定義によれば、ウィルスを含む）、ならびに自己免疫疾患（関節リウマチおよびアテローム動脈硬化症など）の予防および／または治療に有用な化合物に関連する。
【００９７】
例えば、哺乳類のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つまたはそれ以上の機能を阻害する本発明の化合物は、炎症性または感染性の疾患を阻害（即ち、軽減または予防）するために投与される。結果として、１つまたはそれ以上の炎症プロセス、例えば、白血球遊出、接着、ケモタキシス、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）または炎症性メディエーター放出が阻害される。
【００９８】
同様に、哺乳類のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン）の１つまたはそれ以上の機能を促進する本発明の化合物は、白血球遊出、接着、ケモタキシス、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）または炎症性メディエーター放出といった免疫または炎症反応を刺激（誘導または増強）するために投与され、炎症プロセスの有益な刺激が引き起こされる。例えば、好酸球は寄生虫感染に対抗するために動員される。さらに、ケモカイン受容体の取り込みの誘導による細胞の受容体発現の減少を引き起こすに十分な化合物の送達、または細胞の遊走を間違った方向に導くような様式における化合物の送達を企図する場合、哺乳類のケモカイン受容体の１つまたはそれ以上の機能を促進する本発明の化合物は、前記の炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患の治療についても企図することができる。
【００９９】
ヒトなどの霊長類に加え、他の様々な哺乳類が本発明の方法に従い治療され得る。哺乳類、例えば、限定されないが、乳牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは別のウシ、ヒツジ属、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類またはマウス類も治療することができる。しかしながら、該方法は他の種、例えばトリにおいても実践することができる。前記の方法で治療される対象は、ケモカイン受容体活性のモジュレーションが望ましい哺乳類（オスまたはメス）である。「モジュレーション」は、本明細書で用いられるように、アンタゴニズム、アゴニズム、パーシャルアンタゴニズムおよび／またはパーシャルアゴニズムを包含する。
【０１００】
ケモカイン受容体機能の阻害剤で治療され得るヒトまたは他の種における疾患または病状は、例えば、限定されないが、炎症性またはアレルギー性の疾患または病状、例えば、呼吸器のアレルギー性疾患（喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸球性蜂巣炎（例えば、ウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シャルマン症候群）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチを伴うＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性強皮症、シェーグレン症候群、多発性筋炎 または皮膚筋炎）など；全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対するもの）、汚染されたトリプトファンの摂取による好酸球増加−筋痛症候群、虫刺されアレルギー；関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病といった自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；移植片拒絶（例えば、移植における）、例えば、同種移植片拒絶または移植片対宿主病；クローン病および潰瘍性大腸炎といった炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞が仲介する乾癬を含む）なら、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹といった炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性、皮膚性、および過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚または臓器における白血球の浸潤を伴う癌である。望ましくない炎症反応が阻害されるべき別の疾患または病状、例えば、限定されないが、再灌流障害、アテローム動脈硬化症、いくつかの血液系腫瘍、サイトカイン誘発毒性（例えば、敗血症性ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎も治療され得る。ケモカイン受容体機能の阻害剤で治療することができるヒトまたは他の種の感染性の疾患または病状は、例えば、限定されないが、ＨＩＶである。
【０１０１】
ケモカイン受容体機能の促進剤で治療することができるヒトまたは他の種の感染性の疾患または病状は、例えば、限定されないが、ＡＩＤＳまたは他のウィルスに感染している免疫不全症の個体、免疫抑制を引き起こすような放射線療法、化学療法、自己免疫疾患の治療もしくは薬物療法（例えば、副腎皮質ステロイド療法）を行っている個体における免疫抑制；先天的な受容体機能不全または他の要因による免疫抑制；および寄生虫症、例えば、限定されないが、蠕虫感染（線虫（回虫）感染症、鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫症、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症）；吸虫（fluke）（住血吸虫症、肝吸虫症）、条虫（tape worm）（エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢虫症）；内臓の寄生虫、内臓幼虫移行症（visceral larva migraines）（例えば、トキソカラ）、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキス（anisaki sp.）、シュードテラノーバ（Phocanema sp.））、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）といった感染性の疾患である。従って、本発明の化合物は様々な炎症性、感染性および免疫調節性の障害および疾患の予防および治療に有用である。
【０１０２】
さらに、ケモカイン受容体取り込みの誘導による細胞の受容体発現の減少を引き起こすに十分な化合物の送達、または細胞の遊走を間違った方向に導くような様式における化合物の送達を企図する場合、前記の炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患の治療は、哺乳類のケモカイン受容体の１つまたはそれ以上の機能を促進剤についても企図することができる。
【０１０３】
別の一態様において、本発明はＧタンパク質共役型受容体の特異的アゴニストまたはアンタゴニストと推定されるものの評価に用いられてもよい。本発明はかかる化合物の、ケモカイン受容体活性をモジュレートする化合物のスクリーニングアッセイの準備および実行における使用に関連する。さらに、本発明の化合物は、他の化合物のケモカイン受容体結合部位の確立または決定に、例えば、競合阻害により、またはその既知の活性と未知の活性を有する化合物を比較するアッセイにおけるリファレンスとして、有用である。新しいアッセイまたはプロトコルを開発する際、本発明の化合物をそれらの効能の評価に用いることができる。特に、かかる化合物は市販のキット、例えば、前述の疾患に関わる医薬品研究において用いるためのものにおいて提供することができる。本発明の化合物はまた、ケモカイン受容体の特異的なモジュレーターと推定されるものの評価に有用である。さらに、結合しない化合物の例として、または特異的な相互作用部位の決定を補助するこれらの受容体に対して活性な化合物の構造変異体として、ケモカイン受容体ではないと思われるＧタンパク質共役型受容体の特異性の評価に利用することができる。
【０１０４】
本発明の化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症性ショック、アテローム動脈硬化症、動脈瘤、発熱、心血管系の障害、出血性ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、クローン病、炎症性腸疾患、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、乾癬、うっ血性心不全、線維症性疾患、悪液質、移植片拒絶、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患、多発性硬化症、放射線障害、過酸素性肺胞障害、ＨＩＶ、ＨＩＶ認知症、インスリン非依存性糖尿病、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、特発性肺線維症、水疱性類天疱瘡、蠕虫性寄生虫症、アレルギー性大腸炎、湿疹、結膜炎、移植、家族性好酸球増加症、好酸球性蜂巣炎、好酸球性肺炎、好酸球性筋膜炎、好酸球性胃腸炎、薬剤誘発性好酸球増加症、嚢胞性線維症、チャーグ・ストラウス症候群、リンパ腫、ホジキン病、結腸癌、フェルティー症候群、サルコイドーシス、ぶどう膜炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎、および全身性エリテマトーデスから選択される障害の治療または予防に用いられる。
【０１０５】
別の一態様において、該化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム動脈硬化症、動脈瘤、発熱、心血管系の障害、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬、うっ血性心不全、多発性硬化症、自己免疫疾患、皮膚炎症性疾患から選択される炎症性障害の治療または予防に用いられる。
【０１０６】
別の一態様において、該化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム動脈硬化症、クローン病、炎症性腸疾患、および多発性硬化症から選択される炎症性障害の治療または予防に用いられる。
【０１０７】
炎症性、感染性および免疫調節性の障害および疾患、例えば、喘息およびアレルギー性疾患、ならびに自己免疫疾患（関節リウマチおよびアテローム動脈硬化症など）、ならびに前述の病理の治療または予防のための組み合わせ療法は、本発明の化合物およびかかる有用性を有することが知られている別の化合物の組み合わせで説明される。例えば、炎症の治療または予防において、本発明の化合物は、抗炎症剤または鎮痛剤（オピエートアゴニストなど）、リポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、インターロイキン阻害剤（インターロイキン−１阻害剤など）、腫瘍壊死因子阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤もしくは一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、またはサイトカイン抑制性抗炎症剤、例えば、アセとアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、インターフェロンアルファなどと組み合わせて用いられてもよい。同様に、本発明の化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムといったポテンシエーター；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデスオキシ−エフェドリンといったうっ血除去薬；および、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファンといった鎮咳薬；利尿薬；および鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミン薬と共に投与されてもよい。同じように、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患または病状の治療／予防／抑制または改善に用いられる別の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。かかる別の薬剤は、通常用いられる経路および量において、本発明の化合物と同時または時間差で投与されてもよい。本発明の化合物が１つまたはそれ以上の別の薬剤と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてかかる別の薬剤を含む医薬組成物が用いられてもよい。故に、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つまたはそれ以上の活性成分を含む。
【０１０８】
別々、または同じ医薬組成物において投与される、本発明の化合物と組み合わされ得る別の活性成分は、例えば、限定されないが、（ａ）セレクチン、ＩＣＡＭおよびＶＬＡ−４などに対するもののようなインテグリンアンタゴニスト；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾンといったステロイド類；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤といった免疫抑制剤；（ｄ）ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどといった抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）；（ｅ）ｂ２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０２，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）といった非ステロイド性抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク（oxpinac）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸）、鼻フェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン誘導体（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）といった非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）４型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト；（ｊ）ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ならびに他のスタチン類）��捕捉剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、およびプロブコールといったコレステロール低下薬；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド（メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）といった抗糖尿病薬；（ｌ）インターフェロン製剤（インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロン−２Ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ３、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ−１ｂ）；（ｍ）エファビレンツ、ネビラピン、インジナビル、ガンシクロビル、ラミブジン、ファムシクロビル、およびザルシタビンといった抗ウィルス化合物；（ｎ）５−アミノサリチル酸、その誘導体といった別の化合物、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンといった代謝拮抗薬、細胞傷害性の癌の化学療法薬である。本発明の化合物の第２の活性成分に対する重量比は様々であり、各成分の有効量に依存するであろう。
【０１０９】
一般的に、それぞれの有効量が用いられるであろう。故に、例えば、本発明の化合物がＮＳＡＩＤと組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物のＮＳＡＩＤに対する重量比は、通常約１０００：１から約１：１０００の範囲にあるか、あるいは約２００：１から約１：２００の範囲にある。本発明の化合物と別の活性成分の組み合わせも通常は上記の範囲内にあるが、各場合において、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
【０１１０】
化合物は治療上の有効量において哺乳類に投与される。「治療上の有効量」は、単独またはさらなる治療薬と組み合わせて哺乳類に投与された際に、血栓塞栓性疾患の病状または疾患の進行の予防または回復に効果的な式（Ｉ）の化合物の量を意味する。
【０１１１】
用量および製剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性製剤または時間放出製剤を含む）、丸薬、散剤、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤および乳剤といった経口投与剤形において投与されてもよい。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、筋肉内の形態で投与してもよく、これには医薬分野の当業者に周知の全ての投与剤形が用いられる。それらは単独で投与されてもよいが、一般的には、投与経路および標準的な製薬基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【０１１２】
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質およびその投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；併用されている療法；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的の効果といった既知の因子に依存して異なる。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害の進行の予防、逆行、または停止に必要な薬剤の有効量を決定し、処方することができる。
【０１１３】
一般的な指針として、各活性成分の１日当たりの経口用量は、所定の効果を得るために用いられる場合、約０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にあるか、約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間であるか、あるいは、約１．０から２０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。静脈内投与では、持続定量点滴期間中、用量は約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。本発明の化合物は１日１回投与でもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日２、３、または４回に分割して投与してもよい。
【０１１４】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内媒体を用いて鼻腔内剤形で、あるいは経皮パッチを用いて経皮経路で投与されてもよい。経皮送達システムの形態で投与される場合、投薬は、当然のことながら、投与レジメンを通して間欠的ではなく継続的なものとなろう。
【０１１５】
化合物は、典型的には、意図する投与形態（即ち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤など）に応じ、標準的な製薬基準と一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では医薬的担体と総称する）との混合物において投与される。
【０１１６】
例えば、錠剤またはカプセル剤の剤形における経口投与用に、活性薬剤成分は無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせて投与されてもよく；液剤の剤形における経口投与用に、経口薬剤成分はいずれの経口の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせて投与されてもよい。さらに、望ましい、または必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料も混合物に組み込まれてもよい。適切な結合剤は、例えば、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはベータ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（アカシア粘液、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどである。これらの投与剤形に用いられる滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤は、例えば、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどである。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、多重膜小胞といったリポソーム送達システムの形態で投与されてもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどのリン脂質から形成することができる。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、標的指向化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと組み合わせて投与されてもよい。かかるポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンである。さらに、本発明の化合物は、薬剤の放出制御が達成されるような種類の生物分解性のポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブタン酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせてもよい。
【０１１９】
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、投与単位当たり約１ミリグラムから約１００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、該組成物の総重量に対し約０．５−９５％の量において存在する。
【０１２０】
ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末の担体（ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸など）を含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、共に、薬物の放出が長時間に亘る持続放出を提供する持続放出製剤として製造することができる。任意の不快な味覚をマスクし、錠剤を外気から保護するため、圧縮錠剤は糖衣またはフィルムコーティングを施されてもよく、あるいは、消化管内において選択的に崩壊させるため、腸溶性コーティングを施されてもよい。
【０１２１】
経口投与用の液体投与剤形は、患者の服薬の改善のため、着色料および香料を含んでいてもよい。
【０１２２】
一般的に、水、適切な油脂、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、ならびに、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールといったグリコール類は非経口溶液に適した担体である。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および、必要な場合、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸は、単独または組み合わせにおいて、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールといった防腐剤を含んでいてもよい。
【０１２３】
適切な医薬的担体は、この分野の標準的な参考文献である、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載される。
【０１２４】
本発明の化合物の投与に有用な医薬投与剤形の代表的なものを以下に例示する。
【０１２５】
カプセル剤
標準的な２ピース硬ゼラチンカプセルに、それぞれ１００ミリグラムの粉末の活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、大量の単位カプセルを製造することができる。
【０１２６】
軟ゼラチンカプセル
活性成分の大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能な油脂中の混合物を調製し、容積式ポンプでゼラチンに注入することにより、１００ミリグラムの活性成分を含んだ軟ゼラチンカプセルを形成することができる。カプセルは洗浄、乾燥しなければならない。
【０１２７】
錠剤
錠剤は、投与単位が、１００ミリグラムの活性成分、０．２ミリグラムの二酸化ケイ素コロイド、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの結晶セルロース、１１ミリグラムのデンプンおよび９８．８ミリグラムのラクトースとなるよう、一般的な方法により製造することができる。服薬を改善もしくは吸収を遅延させるため、適当なコーティングを適用してもよい。
【０１２８】
注射剤
注射による投与に適した非経口組成物は、１．５重量％の活性成分を１０容量％のプロピレングリコールおよび水中で撹拌することにより調製することができる。溶液は塩化ナトリウムで等張にしなければならず、滅菌されるべきである。
【０１２９】
懸濁液
経口投与用の水性の懸濁液は、各５ｍＬが、１００ｍｇの微粒子化した活性成分、２００ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および０．０２５ｍＬのバニリンを含むよう調製することができる。
【０１３０】
本発明の化合物が別の抗凝固薬と組み合わされる場合、例えば、１日当たりの用量は、患者の体重１キログラム当たり約０．１から１００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物および約１から７．５ミリグラムの第２の抗凝固薬であってもよい。錠剤の投与剤形の場合、本発明の化合物は、投与単位当たり約５から１０ミリグラム、第２の抗凝固薬は約１から５ミリグラムの量において存在していてもよい。
【０１３１】
２つまたはそれ以上の前記の第２の治療薬が式（Ｉ）の化合物と共に投与される場合、一般的に、典型的な１日当たりの用量および典型的な投与剤形における各成分の量は、組み合わせて投与された場合の治療薬の相加的または相乗的効果の観点から、その薬剤が単独で投与される場合の通常の用量に比べて低減されてもよい。特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間の化学的相互作用が起こる可能性がある。このため、式（Ｉ）の化合物および第２の治療薬が単一の投与単位に組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限になるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを消化管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、消化管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１つの成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした組み合わせ産物の製剤に関連する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
【０１３２】
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
【０１３３】
本発明を詳細かつその特定の実施態様に関連して記載してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更や改変が為され得ることは当業者に明らかであろう。
【国際調査報告】
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