(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉを有する化合物である。2013529673.tif 000009ここで、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ1は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、Ｒ1aは、ＣＨ、ＣＨ2、ＮまたはＮＨであり、Ｒ2は、結合またはＣＨまたはＣＨ2であり、ｍは、１、２、または３であり、ｎは１または２であり、ｎが２またはｍが２または３の場合は、Ｒ1を含む環は、ベンゼン環と融合していてもよく、それぞれの−−−−は、単結合または二重結合を示し、ただし、１個の二重結合はＲ3−Ｃ≡Ｃ−が結合する炭素原子から伸びており、２個の二重結合を有する環状の炭素原子ではなく、Ｒ3、Ｒ4およびＲ4は広範囲の置換基を示す。これらの化合物は、代謝調節型ｍＧｌｕ５受容体に選択的である。それら、それらの溶媒和化合物、水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、薬学的に許容される塩およびこれらを含む医薬組成物は、下部尿路の病気や障害、特に下部尿路の神経筋機能障害の治療に用いることができる。これらは、偏頭痛の治療のため、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療のため、不安障害の治療のため、乱用、物質依存症および物質禁断障害の治療のため、神経因性疼痛症の治療のためならびに脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質症の治療のために有用でもある。
2013529673.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2013529673.tif 000008
ここで
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示し；
Ｒ1は、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し；
Ｒ1aは、ＣＨ部分、ＣＨ2部分、Ｎ部分またはＮＨ部分を示し；
Ｒ2は、原子価結合またはＣＨ基またはＣＨ2基を示し；
Ｒ3は、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、置換基を有していてもよい単環、二環または三環のＣ1〜Ｃ13の複素環基、置換基を有していてもよい単環、二環または三環のＣ6〜Ｃ14のアリール基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、または置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルケニル基を示し；
Ｒ1が、炭素原子を示す場合は、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換基を有していてもよい単環または二環のＣ1〜Ｃ9の複素環基、または置換基を有していてもよい単環、二環または三環のＣ6〜Ｃ14のアリール基を示し；
Ｒ5は、水素原子またはハロゲン原子、シアノ基、または置換基を有していてもよい水酸基、メルカプト、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基もしくはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基、または式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ6の基を示し、ここでＲ6は、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基もしくはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換基を有していてもよい単環または二環のＣ1〜Ｃ9の複素環基もしくは置換基を有していてもよい単環、二環または三環のＣ6〜Ｃ14のアリール基を示し；
Ｒ4とＲ5は一緒になってオキソ基、または置換基を有していてもよいメチレン基もしくはヒドロキシイミノ基を示し；または
Ｒ4とＲ5はＲ1と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよい不飽和の４〜６員環を示し；
Ｒ1が酸素原子を示す場合は、
Ｒ4とＲ5は、存在せず；
Ｒ1が窒素原子を示す場合は、
Ｒ4とＲ5のいずれかは存在せず、他は上記で定義したものであり；
Ｒ1が硫黄原子を示す場合は、
Ｒ4とＲ5のそれぞれは、独立して存在しないか、オキソ基を示し；
ｍは、１、２または３；
ｎは、１または２；
ｎが２またはｍが２もしくは３の場合は、Ｒ1を含む環は、置換基を有していてもよいベンゼン環と融合し；そして、
各々の−−−−は、単結合または二重結合を示し、ただし、１個の二重結合はＲ3−Ｃ≡Ｃ−が結合する炭素原子から伸びており、２個の二重結合を有する環状の炭素原子ではない；
任意の置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、ハロ(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルファモイル基、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルファモイル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル基および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択され、ならびに式−ＮＲ*Ｒ*、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ*Ｒ*、−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ａ、−（ＣＨ2）q−Ａ、−ＮＲ**−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ**−Ａ、−ＮＲ**Ｃ（＝Ｏ）Ａおよび−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ａ（各々のＲ*は、独立して水素原子あるいはＣ1〜Ｃ6のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、フェニル基またはベンジル基から選択され、Ｒ**は、水素原子あるいはＣ1〜Ｃ6のアルキル基、ｑは１から６の整数を示し、Ａはフェニル基またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ8の複素環基を示し、基Ａは、いずれもハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基およびＣ1〜Ｃ6のアルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。）の基から独立して選択される、
で表される化合物、このような化合物の溶媒和化合物、水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシドおよび薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが酸素原子を示し、Ｒ1aが窒素原子を示し、Ｒ2が単結合およびＲ1aからＲ3−Ｃ≡Ｃ−が結合する炭素原子に伸びる二重結合を示すものである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが酸素原子を示し、Ｒ1aがＲ1aからＲ3−Ｃ≡Ｃ−が結合する炭素原子に伸びる二重結合を含むＣＨ基またはＲ1aからＲ3−Ｃ≡Ｃ−が結合する炭素原子に伸びる単結合を含むＣＨ2基を示し、Ｒ2がＣＨ2基を示す請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がアルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ5の複素環基、置換基を有していてもよいフェニル基、または式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3で表される基（Ｒ3は、この請求項で定義されているとおりである）である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がメチル基、イソプロピル基、ブチル基、フェニル基、３−（ｔ−ブチル）−フェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、３−エトキシフェニル基、３−エチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、３−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル基、３−ニトロフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−ピリジル基、４−クロロ−２−ピリジル基、５−クロロ−２−ピリジル基、５−フルオロ−２−ピリジル基、６−フルオロ−２−ピリジル基、４−メチル−２−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル基、３−ピリジル基、６−フルオロ−３−ピリジル基、２−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピラジニル基、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル基、または２−フロイル基を示す請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が炭素原子をし、Ｒ4が水素原子、ハロゲン原子、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよい単環のＣ3〜Ｃ5の複素環基、または置換基を有していてもよいフェニル基を示し；Ｒ5が水素またはハロゲン原子、シアノ基、または置換基を有していてもよい水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基あるいはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基、または式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ6の基（Ｒ6は、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよい単環のＣ3〜Ｃ5の複素環基、または置換基を有していてもよいフェニル基を示す）を示す請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が炭素原子を示し、Ｒ4が水素原子あるいはフッ素原子または２−ピリジル基もしくは２−ピリジルメチル基を示し、Ｒ5が水素原子あるいはフッ素原子、またはシアノ基、水酸基あるいはエトキシカルボニル基を示す請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が炭素原子を示し、Ｒ4とＲ5が一緒になって、オキソ基、メチレン基、ジフルオロメチレン基、２−ピリジルメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、オキシエチル基、オキシプロピル基、メチレンオキシメチレン基、ヒドロキシイミノ基、メトキシイミノ基、１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ基または２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルオキシイミノ基を示す請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が炭素原子を示し、Ｒ4とＲ5は一緒になって、式−（Ｙp）−の基（ｐは３から５の整数であり、各々のＹは独立して酸素原子、または置換基を有していてもよいメチレン基を示す、ただし隣接するＹ部分は酸素原子ではない）を示す請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4とＲ5は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ2−である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が窒素原子を示し、Ｒ4がＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ5の複素単環基を示し、Ｒ5は存在しない請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が窒素原子を示し、Ｒ4が３−シアノ−２−ピラジニル基、３−ニトロ−２−ピラジニル基または３−ニトロ−６−メチル−２−ピラジニル基を示し、Ｒ5は存在しない請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が窒素原子を示し、Ｒ4は存在せず、Ｒ5がアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、置換基を有していてもよい複素環カルボニル基、カルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキルカルバモイル基、または置換基を有していてもよい複素環カルバモイル基を示す請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が窒素原子を示し、Ｒ4は存在せず、Ｒ5がエトキシカルボニル基、３−クロロベンゾイル基、２−フロイル基、２−オキソ−１−イミダゾリジニルカルボニル基、３−メチルスルホニル−２−オキソ−１−イミダゾリジニルカルボニル基、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、１−ピロリジニルカルボニル基、カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−カルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−カルバモイル基、または４−ピリジルカルバモイル基を示す請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下：
３−フェニルエチニル−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−フェニルエチニル−８−（３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（２−チエニルエチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（２−ピリジルエチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（２−フルオロフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−フルオロフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（４−フルオロフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（２−フリルエチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−エチニル］−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（プロプ−１−イニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−メチルフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−メトキシフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−シアノフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−チエニルエチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−ピリジルエチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−｛３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾ−５−イル）−フェニルエチニル｝−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−メチルブチ−１−イニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（ヘキシ−１−イニル）−８−（（６−メチル−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（２−シアノフェニル−エチニル）−８−（（６−メチル−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（３−シアノ−２−ピラジニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（２−メチルフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（２−クロロフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（２−ピラジニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−フェニルエチニル−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン、
４−フェニルエチニル−９−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン、
４−フェニルエチニル−９−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−オキソ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−メチレン−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−メトキシイミノ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−フェニルエチニル−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−（３−フルオロフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−フェニルエチニル−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン、
３−（３−ヒドロキシフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−（３−フルオロフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（２−ピリジルメチレン）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−ヒドロキシ−８−（２−ピリジルメチル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−フェニルエチニル−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−フェニルエチニル−８−オキソ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−フェニルエチニル−８−ヒドロキシイミノ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−フェニルエチニル−８−（２−オキソ−３−テトラヒドロフラニルオキシ−イミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−８−シアノ−８−（２−ピリジル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−［（５−フルオロ−２−ピリジル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−［（６−フルオロ−２−ピリジル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−［（６−フルオロ−３−ピリジル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−ニトロフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−メトキシフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−メチルフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−エトキシフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−トリフルオロメトキシフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−ｔ−ブチルフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−シアノフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−フルオロフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−エチルフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−イソプロピルフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−［（４−クロロ−２−ピリジル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−［（４−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−トリフルオロメチルフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−［（４−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−［（５−クロロ−２−ピリジル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（２−フロイル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−フェニルエチニル−８−（１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−［（４−クロロ−２−ピリジル）−エチニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−８−チア−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン８，８−ジオキシド、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，９−ジオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−メチルフェニル−エチニル）−１，９−ジオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−ヒドロキシフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン、
３−（３−シアノフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン、
３’−（３−クロロフェニル−エチニル）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−イソオキサゾール］、
３’−（３−クロロフェニル−エチニル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−イソオキサゾール］、
３’−（３−クロロフェニル−エチニル）−２，３−ジヒドロ−３−メトキシイミノ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−イソオキサゾール］、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，９−ジオキサ−２−アザジスピロ［４．２．３．２］トリデカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，９，１３−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．５．２］ペンタデカ−２−エン、
３’−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−イソオキサゾール］、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８，８−ジフルオロ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−メチルフェニル−エチニル）−１−オキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３−［（６−メトキシ−３−ピリジル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン、
３’−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−イソオキサゾール］、
３’−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−２，３−ジヒドロ−３−メトキシイミノ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−イソオキサゾール］、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−ジメチルカルバモイル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−カルバモイル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−２−アザ−ジスピロ［４．１．３．１］ウンデカ−２−エン、
３−（３−メチルフェニル−エチニル）−１，９，１３−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．５．２］ペンタデカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．３］オクタ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，１０−ジオキサ−２−アザジスピロ［４．２．３．２］トリデカ−２−エン、
３−［（４−クロロ−２−ピリジル）−エチニル］−８，８−ジフルオロ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−［（４−クロロ−２−ピリジル）−エチニル］−８−エトキシカルボニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３’−（３−クロロフェニル−エチニル）−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［イソクロマン−４，５’−イソオキサゾール］、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（２−オキソ−１−イミダゾリジニルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−ピペリジノカルボニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（３−メチルスルホニル−２−オキソ−１−イミダゾリジニルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−カルバモイル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−カルバモイル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（４−ピリジルカルバモイル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−エトキシカルボニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−８，８−ジフルオロ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニルーエチニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．３］オクタ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−ジフルオロメチレン−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−カルバモイル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（２−フロイル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−カルバモイル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−ジエチルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（３−クロロベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−エトキシカルボニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−ジメチルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−メトキシ−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−エトキシカルボニル−６−メトキシ−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン、
または
これらの薬学上許容できる塩
のいずれか一つである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、溶剤、水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝調節型受容体のｍＧｌｕ５サブタイプに選択的親和性を有する新規スピロ複素環化合物、このような化合物を含む医薬組成物、およびそれを用いた治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下部尿路障害は、正常な排尿に影響を及ぼす各種の症候群を引き起こす。下部尿路障害は、泌尿生殖器系の病的および／または泌尿生殖器系の加齢に伴う変化の組み合わせにより、あるいは例えば神経学的障害のような他の病因により、発展する。下部尿路障害を患う人たちは、困惑、自己認識の乏しさ、精神的不安定、社会的機能および一般的な健康の全般的な悪化を含むクォリティ  オブ  ライフの悪化に悩まされる。下部尿路障害は、さらに、蜂巣炎、褥瘡、尿路感染症、転倒骨折、睡眠遮断、社会的ひきこもり、鬱病、および性機能障害を含む他の身体的な病気と関係する可能性がある。下部尿路障害に苦しむ高齢者は、家族および専門職のいずれのヘルスケア提供者からより多くのケアを要求する可能性があるので、下部尿路障害は、下部尿路障害に苦しむ高齢者を施設に入れる決定をする要因となりうる。
【０００３】
米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）によれば、３，５００万人以上のアメリカ人が下部尿路障害を患っていると見積もられている。下部尿路障害は、８０歳までは、男性よりも女性によりよく見られ（２：１）、その後は、男性と女性とが同程度に発症する。下部尿路障害は、加齢に伴って増加する。６５歳までに、下部尿路障害は、全ての人々の１５％〜３０％に発症し、介護中の約５０％の人に発症する。
【０００４】
下部尿路障害の治療のために、様々な作用機構を有する薬剤が用いられている。これらには、例えば抗ムスカリンやアルファ−１  アンタゴニストのように直接下部尿路に作用する薬剤や、例えばセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害薬のように中枢神経系を介して作用する薬剤が含まれる。しかしながら、ＮＩＨによれば、下部尿路障害の診断、管理、治療に何らかの進歩はあるが、これらの障害は、しばしば難治性のままである。それゆえ、下部尿路障害の治療のための薬剤、製剤および治療法を改良することが、継続して求められている。
【０００５】
興奮性アミノ酸であるグルタミン酸は、中枢神経系の全体にわたりシナプスに存在し、少なくとも二つの型の受容体：イオンチャネル内蔵型および代謝型グルタミン酸受容体に作用することが知られている。イオンチャネル内蔵型受容体の原理的機能は、その活性化がリガンド依存性イオンチャネルを形成し、それにより、神経細胞の電気信号伝達を直接調整し、シナプス後膜に迅速かつ比較的大きいコンダクタンスの変化を生ずる。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲｓ）は、Ｇ−タンパク質を介して細胞内代謝過程に影響を与えることにより、間接的に電気信号伝達を制御する。そのため、ｍＧｌｕＲｓを介してもたらされるシナプス後膜内の変化は、時間をかけて、比較的ゆっくりであり、ニューロン膜のコンダクタンスの迅速で大きな変化には関連していない。
【０００６】
イオンチャネル型グルタミン酸受容体の３個のサブタイプ、すなわち、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸サブタイプが記述されている。
【０００７】
８個の代謝型グルタミン酸受容体のサブタイプがクローン化されている。そのサブタイプは、配列類似性や薬理学的および生化学的特性に基づいて、グループＩ  ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕ１とｍＧｌｕ５）、グループＩＩ  ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕ２とｍＧｌｕ３）およびグループＩＩＩ  ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７とｍＧｌｕ８）の３個のグループに分類される（非特許文献１）。
【０００８】
グループＩ受容体である（ヒトまたはラットの）、ｍＧｌｕ５は、少なくとも２個のサブタイプ“ａ”と“ｂ”とで構成されていることが知られている。ドメインの開始の５０残基下流の、Ｃ末端（細胞内）ドメインの３２個のアミノ酸の選択的スプライシングのために、サブタイプ“ｂ”は、サブタイプ“ａ”より長い。ヒトのｍＧｌｕ５ｂは、長さ１２１２個のアミノ酸であり、一方、“ａ”型は、８７７番から９０８番（８２８番が細胞内ドメインの一番目である）のアミノ酸が欠落している。ラットのｍＧｌｕ５ｂは、長さ１２０３個のアミノ酸であり、一方、“ａ”型は、８７６番から９０７番（８２７番が細胞内ドメインの一番目である）のアミノ酸が欠落している（非特許文献２）。
【０００９】
ＧＰＣＲｓのファミリー３に属するｍＧｌｕ受容体は、アゴニストの結合に関与するビーナス・フライ−トラップ・モジュール（Ｖｅｎｕｓ ｆｌｙ-ｔｒａｐ ｍｏｄｕｌｅ）を含む大きなＮ末端細胞外ドメインと、７−ＴＭドメインに加え受容体の活性化とＧ−タンパク質の結合に関わるＣ末端細胞内ドメインとの２個の形態の異なるドメインにより特徴付けられる。
【００１０】
ｍＧｌｕのグループＩ受容体の７−ＴＭＤは、正および負のアロステリックモジュレーターのために結合ポケットを形成することが確かめられている；負のアロステリックモジュレーターは、ハイスループットスクリーニング技術の恩恵により確認されており、アゴニスト結合には効果がない非拮抗的アンタゴニストとして機能を果たす。これらの分子の最も興味深い特徴は、その高力価に加え、著しいサブタイプ選択性である。
【００１１】
７−ＴＭ結合領域は、ＴＭ−ＩＩＩ、ＴＭ−Ｖ、ＴＭ−ＶＩ、及びＴＭ−ＶＩＩが連なって覆うポケット中に位置している；この部位は、ロドプシンのレチナール結合部位に相当する。
【００１２】
ｍＧｌｕ５のアロステリックモジュレーターは、特異なｍＧｌｕサブタイプの活性を調整する新規なリサーチツールや治療薬を開発するための可能性を証明するのに、面白い進歩を示す。
【００１３】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕ５アンタゴニストとしてここで報告されるものを含むが、多くの場合では、７−ＴＭ結合領域で作用する実質的に負のアロステリックモジュレーターである。
【００１４】
特許文献１は、尿失禁を含む様々な病気の治療に有用な三環系カルバミン酸誘導体を開示する。その誘導体は、グループＩのｍＧｌｕ受容体、特にｍＧｌｕ１受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであることが開示されている。
【００１５】
特許文献２は、尿失禁を含む様々な病気の治療に有用なピリミジン誘導体を開示している。その誘導体は、ｍＧｌｕ５受容体よりもｍＧｌｕ１受容体に対して少なくとも１０倍の選択性を有するｍＧｌｕ１受容体の選択的アンタゴニストとして開示されている。
【００１６】
特許文献３は、他の症状の中で、尿失禁の治療に有用な新規なビスアリールアセトアミド誘導体を開示する。その分子は、ｍＧｌｕ１受容体に選択的なアゴニストまたはアンタゴニストであることが開示されている。
【００１７】
特許文献４は、他の症状の中で、尿失禁の治療に有用なヘテロシクロアゼピニルピリミジン誘導体が開示されている。この誘導体は、ｍＧｌｕ１受容体のアンタゴニストであることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第００／６３１６６号
【特許文献２】国際公開第０１／３２６３２号
【特許文献３】国際公開第０１／２７０７０号
【特許文献４】米国特許第６，３６９，２２２号明細書
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22: 331-337, 2001
【非特許文献２】Hermans and Challis, Biochem. J. 359: 465-484, 2001
【発明の概要】
【００２０】
したがって、前記出願や特許は、尿失禁の治療に有用なｍＧｌｕ１アンタゴニストを開示する。しかし、下部尿路障害のヒトの患者や動物モデルの尿失禁の治療を実験的にサポートする文献は提供されていない。
【００２１】
我々は、下部尿路における活性を検出するのに有用なラットモデルで、選択的ｍＧｌｕ１アンタゴニストおよび選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストの活性を試験した。驚くべきことに、ｍＧｌｕ５受容体に選択的なアンタゴニストに優れた活性が発見され、一方、ｍＧｌｕ１受容体に選択的な２個の市販のアンタゴニストが効果を示さなかった。グループＩＩのｍＧｌｕＲ受容体に選択的なアンタゴニストも、ラットモデルでは効果を示さなかった。これらの結果を考慮すると、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストが、下部尿路障害の治療のための効果的な手段でありうる。
【００２２】
当該技術分野では、下部尿路障害の治療およびこのような障害に伴う症状を緩和するための新規な化合物や組成物を開発するための要求がある。本発明者らは、選択的ｍＧｌｕ５アンタゴニストを含む選択的ｍＧｌｕ５モジュレーターである新規複素環化合物を開発することを通じてこの要求に取り組んだ。本発明の化合物は、新規な作用のメカニズムにより、排尿反射を強力に抑制する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
2013529673.tif 000003
ここで
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示し；
Ｒ1は、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し；
Ｒ1aは、ＣＨ部分、ＣＨ2部分、Ｎ部分またはＮＨ部分を示し；
Ｒ2は、原子価結合またはＣＨ基またはＣＨ2基を示し；
Ｒ3は、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する、置換基を有していてもよい単環、二環または三環のＣ1〜Ｃ13の複素環基、置換基を有していてもよい単環、二環または三環のＣ6〜Ｃ14のアリール基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルキル基、または置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ6のシクロアルケニル基を示し；
Ｒ1が、炭素原子を示す場合は、
Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換基を有していてもよい単環または二環のＣ1〜Ｃ9の複素環基、または置換基を有していてもよい単環、二環または三環のＣ6〜Ｃ14のアリール基を示し；
Ｒ5は、水素原子またはハロゲン原子、シアノ基、または置換基を有していてもよい水酸基、メルカプト、アミノ、カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基もしくはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基、または式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ6の基を示し、ここでＲ6は、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基もしくはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、置換基を有していてもよい単環または二環のＣ1〜Ｃ9の複素環基もしくは置換基を有していてもよい単環、二環または三環のＣ6〜Ｃ14のアリール基を示し；
Ｒ4とＲ5は一緒になってオキソ基、または置換基を有していてもよいメチレン基もしくはヒドロキシイミノ基を示し；または
Ｒ4とＲ5はＲ1と一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよい不飽和の４〜６員環を示し；
Ｒ1が酸素原子を示す場合は、
Ｒ4とＲ5は、存在せず；
Ｒ1が窒素原子を示す場合は、
Ｒ4とＲ5のいずれかは存在せず、他は上記で定義したものであり；
Ｒ1が硫黄原子を示す場合は、
Ｒ4とＲ5のそれぞれは、独立して存在しないか、オキソ基を示し；
ｍは、１、２または３；
ｎは、１または２；
ｎが２またはｍが２もしくは３の場合は、Ｒ1を含む環は、置換基を有していてもよいベンゼン環と融合し；そして、
各々の−−−−は、単結合または二重結合を示し、ただし、１個の二重結合はＲ3−Ｃ≡Ｃ−が結合する炭素原子から伸びており、２個の二重結合を有する環状の炭素原子ではない；
で表される化合物、このような化合物の溶媒和化合物、水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシドおよび薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
任意の置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、スルファモイル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルファモイル基、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルファモイル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル基および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択され、ならびに式−ＮＲ*Ｒ*、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ*Ｒ*、−Ａ、−Ｏ−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ａ、−（ＣＨ2）q−Ａ、−ＮＲ**−Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ**−Ａ、−ＮＲ**Ｃ（＝Ｏ）Ａおよび−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ａ（各々のＲ*は、独立して水素原子あるいはＣ1〜Ｃ6のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、フェニル基またはベンジル基から選択され、Ｒ**は、水素原子あるいはＣ1〜Ｃ6のアルキル基、ｑは１から６の整数を示し、Ａはフェニル基またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ1〜Ｃ8の複素環基を示し、基Ａは、いずれもハロ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基およびＣ1〜Ｃ6のアルキル基から独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。）の基から独立して選択される。
【００２５】
本発明による最も好ましい化合物は、Ｘが酸素原子を示し、Ｒ1aが窒素原子を示し、Ｒ2が単結合およびＲ1aからＲ3−Ｃ≡Ｃ−が結合する炭素原子に伸びる二重結合を示すものである。しかし、Ｘが酸素原子を示し、Ｒ1aがＲ1aからＲ3−Ｃ≡Ｃ−が結合する炭素原子に伸びる二重結合を含むＣＨ基またはＲ1aからＲ3−Ｃ≡Ｃ−が結合する炭素原子に伸びる単結合を含むＣＨ2基を示し、Ｒ2がＣＨ2基を示す本発明の化合物もまた好ましい。
【００２６】
Ｒ3は、好ましくは、アルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ5の複素環基、置換基を有していてもよいフェニル基、または式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3で表される基（Ｒ3は、本文中で定義されているとおりである。）を示す。より好ましくは、Ｒ3は、メチル基、イソプロピル基、ブチル基、フェニル基、３−（ｔ−ブチル）−フェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、３−エトキシフェニル基、３−エチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、３−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル基、３−ニトロフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−ピリジル基、４−クロロ−２−ピリジル基、５−クロロ−２−ピリジル基、５−フルオロ−２−ピリジル基、６−フルオロ−２−ピリジル基、４−メチル−２−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、４−トリフルオロメチル−２−ピリジル基、３−ピリジル基、６−フルオロ−３−ピリジル基、２−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピラジニル基、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル基、または２−フロイル基を示す。
【００２７】
Ｒ1が炭素原子を示す場合、Ｒ4は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよい単環のＣ3〜Ｃ5の複素環基、または置換基を有していてもよいフェニル基を示し；Ｒ5は、好ましくは水素またはハロゲン原子、シアノ基、または置換基を有していてもよい水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基あるいはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基、または式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ6の基（Ｒ6は、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよい単環のＣ3〜Ｃ5の複素環基、または置換基を有していてもよいフェニル基を示す。）を示す。
【００２８】
Ｒ1が炭素原子を示す場合、Ｒ4は、より好ましくは水素原子あるいはフッ素原子、または２−ピリジル基もしくは２−ピリジルメチル基を示し、Ｒ5は、より好ましくは水素原子あるいはフッ素原子、またはシアノ基、水酸基あるいはエトキシカルボニル基を示す。
【００２９】
あるいは、Ｒ1が炭素原子を示す場合、Ｒ4とＲ5は一緒になって、好ましくはオキソ基、メチレン基、ジフルオロメチレン基、２−ピリジルメチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、オキシエチル基、オキシプロピル基、メチレンオキシメチレン基、ヒドロキシイミノ基、メトキシイミノ基、１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ基または２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルオキシイミノ基を示す。
【００３０】
あるいは、Ｒ1が炭素原子を示す場合、Ｒ4とＲ5は一緒になって、好ましくは式−（Ｙp）−の基（ｐは３から５の整数であり、各々のＹは独立して酸素原子、または置換基を有していてもよいメチレン基を示す、ただし隣接するＹ部分は酸素原子ではない。）を示す。例えば、−（Ｙｐ）−は、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）3−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−Ｏ−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ2−でありうる。
【００３１】
Ｒ1が窒素原子を示す場合、Ｒ4は、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ5の複素単環基を示し、Ｒ5は存在しない。あるいは、Ｒ5は、好ましくはアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、置換基を有していてもよい複素環カルボニル基、カルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキルカルバモイル基、または置換基を有していてもよい複素環カルバモイル基を示し、Ｒ4は存在しない。
【００３２】
Ｒ1が窒素原子を示す場合、Ｒ4は、より好ましくは３−シアノ−２−ピラジニル基、３−ニトロ−２−ピラジニル基または３−ニトロ−６−メチル−２−ピラジニル基を示し、Ｒ5は存在しない。あるいは、Ｒ5は、より好ましくはエトキシカルボニル基、３−クロロベンゾイル基、２−フロイル基、２−オキソ−１−イミダゾリジニルカルボニル基、３−メチルスルホニル−２−オキソ−１−イミダゾリジニルカルボニル基、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、１−ピロリジニルカルボニル基、カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−カルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−カルバモイル基、または４−ピリジルカルバモイル基を示し、Ｒ4は存在しない。
【００３３】
定義
他で述べる場合を除き、以下の定義は、本明細書および請求項を通じて適用される。用語がそれ自体で用いられる場合も他の用語と結合して用いられる場合にも関わらず、これらの定義は適用される。例えば、“アルキル”の定義は、アルキルだけでなく、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニルなどのアルキル部位にも適用される。さらに、例えば、範囲“１〜２０個の炭素原子”や“Ｃ1〜Ｃ6アルキル”などの、化学基のための全ての範囲は、範囲の全ての組み合わせや部分的組み合わせや炭素原子の特定の個数を含む。
【００３４】
“アルキル”は、鎖内に１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に１〜１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルキル基は、鎖内に１〜６個の炭素原子を有する。“低級アルキル”は、約１個から約６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。適したアルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基を含む。
【００３５】
“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、鎖内に２〜１５個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖内に２〜１２個の炭素を有する。より好ましいアルケニル基は、鎖内に２〜６個の炭素を有する。“低級アルケニル”は、直鎖であってもよく、分岐鎖であってもよく、鎖内に２個から約６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。適したアルケニル基の例は、エチニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ｎ−ブテニル基、１−ヘキセニル基および３−メチルブタ−２−エニル基を含む。
【００３６】
“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、鎖内に２〜１５個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖内に２〜１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルキニル基は、鎖内に２〜６個の炭素原子を有する。“低級アルキニル”は、直鎖または分岐鎖であってもよく、鎖内に２個から約６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。適したアルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基および２−ブチニル基を含む。
【００３７】
“単環式、二環式、または三環式のアリール”は、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族単環式、二環式または三環式環構造を意味する。二環式および三環式のアリール基は、２点または４点で融合している、あるいは１個の結合またはヘテロ原子リンカー（Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル））を介して一点で結合している（例えば、ビフェニル、１−フェニルナフチル）。アリール基は、同一または異なっていてもよい、１個以上の置換基、好ましくは１〜６個の置換基で、環上で置換することができる。適したアリール基の例は、フェニル基、およびナフチル基を含む。
【００３８】
“単環式、二環式、または三環式の複素環”は、２〜１４個の環形成炭素原子を有し、かつＮ、ＯおよびＳから選択される１〜５個の環形成原子を単独または組み合わせて含む、芳香族または非芳香族の飽和単環式、二環式、または三環式環構造を意味する。二環式および三環式の複素環基は、２点または４点で融合している、あるいは１個の結合またはヘテロ原子リンカー（Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル））を介して一点で結合している。“単環式、二環式、または三環式の複素環”は、同一であっても異なっていてもよい１個以上の置換基により、環上の利用できる水素原子を置換することで、環上に置換基を有することができる。この環構造には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。複素環の窒素原子または硫黄原子は酸化されて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ−ジオキシドにされてもよい。適した複素環の例は、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニルおよびベンゾイソオキサゾリル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルを含む。
【００３９】
芳香族性を有する複素環は、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香環といわれる。適したヘテロ芳香環の例は、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、３−フェニルピリジン、３−シクロヘキシルピリジン、３−（ピリジン−３−イル）モルホリン、３−フェニルイソオキサゾール、および２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジンを含む。
【００４０】
“単環式または二環式のシクロアルキル”は、３〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環式または二環式の炭素環構造を意味する。シクロアルキルは、同一または異なっていてもよい１個以上の置換基により、環上の利用できる水素原子を置換することで、環上に置換基を有することができる。適した単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。適した多環式シクロアルキルの例は、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルを含む。
【００４１】
“シクロアルケニル”は、環内に１個または２個の二重結合を有することを除いて、シクロアルキルの意味に相当する意味を有する（例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエン）。
【００４２】
“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。好ましくはフッ素、塩素または臭素であり、さらに好ましくはフッ素または塩素である。
【００４３】
用語“アシル”は、単独で用いても、“アシルアミノ”のような用語内で用いても、有機酸から水酸基を取り除いた後の残基により供されるラジカルを意味する。用語“アシルアミノ”は、アシル基で置換されたアミノラジカルを意味する。“アシルアミノ”ラジカルの例は、ＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、アミンがアルキル、アリールまたはアラルキルでさらに置換されていてもよい。
【００４４】
本発明の化合物の立体化学
式Ｉの化合物は、１個以上のキラル中心を有してもよく、また、個々の置換基の性質に応じて、幾何異性体を有することもできる。空間で原子の配置が異なる異性体は、“立体異性体”と命名されている。お互いが鏡像でない立体異性体は“ジアステレオマー”と命名され、お互いを重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は“鏡像異性体”と命名されている。化合物が１個のキラル中心を有する場合、一対の鏡像異性体が存在しうる。鏡像異性体は、その非対称性の中心の絶対配置により特徴付けられ、カーンとプレログのＲ−とＳ−順位法則により、あるいは分子が偏光面を回転する場合に右旋性または左旋性（例えば、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と表される方法により表現される。キラル化合物は、鏡像異性体単独か、鏡像異性体の混合物として存在することができる。同じ割合の鏡像異性体を含む混合物は、“ラセミ混合物”と表現される。不均等な配分で鏡像異性体を含む混合物は、Ｒ化合物またはＳ化合物のいずれかの“鏡像体過剰率”（ｅｅ）と表現される。混合物中の１つの鏡像異性体の過剰率は、しばしば、式
％ｅｅ＝（Ｒ）−（Ｓ）／（Ｒ）＋（Ｓ）
により定義される％鏡像体過剰率（％ｅｅ）で表現される。
【００４５】
鏡像異性体の比率はまた、鏡像異性体の混合物が偏光面を回転させる程度を個々の光学的に純粋なＲ化合物とＳ化合物と比較する“光学純度”により定義される。光学純度は、以下の式により決定することができる。
光学純度＝鏡像異性体多い／（鏡像異性体多い＋鏡像異性体少ない）
【００４６】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての個々の異性体を包含する。明細書および請求の範囲中の特定の化合物の記載または命名は、それぞれの個々の鏡像異性体と混合物、ラセミまたはそれ以外を含むことを意図する。立体化学の決定や立体異性体の解析の方法は、当該技術分野で周知である。
【００４７】
多くの適用では、立体選択的合成を行う、および／または実質的に光学的に純粋な物質を製造するために反応生成物を適切な精製工程に供することが好ましい。光学的に純粋な物質を製造するための適した立体選択的合成法は、ラセミ混合物を光学的に純粋な分画に精製する手続であるとして、当業者によく知られている。それらの当業者は、本発明の化合物が、化合物が異なる形態で結晶化されうる多型体で存在してもよいことを、さらに深く認識するであろう。多形体を同定するおよび分離する適した方法は、当該分野で周知である。
【００４８】
ジアステレオマーは、物理的性質と化学反応性の両方が異なる。ジアステレオマーの混合物は、溶解性、分別結晶作用、例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどのクロマトグラフ特性に基づいて鏡像異性体対に分離することができる。
【００４９】
ジアステレオマー複合混合物から鏡像異性体への精製は、典型的には２つの工程が要求される。最初の工程では、ジアステレオマーの混合物は、上記したように鏡像異性体対に分割する。２番目の工程では、鏡像異性体対は、鏡像異性体のいずれか一方に富む組成物にさらに精製する、あるいはより好ましくは、純粋な鏡像異性体を含む組成物に分割する。鏡像異性体の分割は、典型的には、例えば溶媒またはカラムの基質のようなキラル試薬との反応または分子相互作用を要求する。分割は、例えば、ラセミ混合物などの鏡像異性体混合物を、例えば分割試薬のような第２薬剤の純粋な鏡像異性体との反応により、ジアステレオマー混合物に変換することによって行われる。結果として得られる２つのジアステレオマー産生物は、分離することができる。分離されたジアステレオマーは、最初の化学的変換を逆転させることにより、純粋な鏡像異性体に再転換する。
【００５０】
鏡像異性体の分割はまた、例えばホモキラル吸着剤のクロマトグラフィーによるなどのキラル物質へのそれらの非共有結合の差異により行うことができる。鏡像異性体とクロマトグラフィーの吸着剤との間の非共有結合により、ジアステレオ複合体が構築され、クロマトグラフシステムにおける移動や結合形態の分画の差異につながる。２個の鏡像異性体は、それゆえ例えばカラムなどのクロマトグラムシステムを異なる速度で移動し、それらの分離を許す。
【００５１】
キラル分割カラムは、当該分野で周知であり、市販されている（例えば、ＡＮＳＹＳ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ, Ｉｎｃ.社の系列会社であるＭｅｔａＣｈｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ.社（米国カリフォルニア州レイクフォレスト所在））。鏡像異性体は、例えば、ＨＰＬＣのためのキラル固定相（ＣＳＰ）を用いて、分析、精製することができる。キラルＨＰＬＣカラムは、一般的にシリカ充填材料の表面に固定した鏡像異性体化合物の一つの形を含む。
【００５２】
Ｄ−フェニルグリシンとＬ−ロイシンは、Ｉ型ＣＳＰの例であり、π−π相互作用、水素結合、双極子−双極子相互作用、立体相互作用を組み合わせて使用し、キラル認識を達成する。Ｉ型カラムで分割するためには、分析物がＣＳＰと本質的に相互作用をするように、被検体である鏡像異性体は、ＣＳＰに官能的に相補性を有さなくてはならない。サンプルは、好ましくは以下の官能基の一つを含むべきである：π−酸またはπ−塩基、水素結合供与体および／または受容体、またはアミド双極子。誘導体化は、相互作用部位を有さない化合物にそれらを加えるために用いられることがある。最も一般的な誘導体は、アミンとカルボン酸からのアミドの形成を含む。
【００５３】
ＭｅｔａＣｈｉｒａｌ  ＯＤＭ（商標）は、ＩＩ型ＣＳＰの例である。溶質−ＣＳＰ複合体を形成するための主要な機構は、引力相互作用を介してであるが、包接複合体も重要な役割を果たす。水素結合、π−π相互作用および双極子スタッキングが、ＭｅｔａＣｈｉｒａｌ  ＯＤＭ（商標）上でのキラル分割にとって重要である。溶質分子が、溶質−カラム相互作用に要求される基を含んでいない場合は、誘導体化が必要とされるであろう。ベンジルアミドでは通常の誘導体化は、そうでなければ立体非特異的相互作用により固定相と強く相互作用するであろう、アミンおよびカルボン酸のようなある程度強い極性分子を要求することができる。
【００５４】
式Ｉの化合物は、例えば、カラムクロマトグラフィーやシリカゲル上でのＴＬＣによる分離により、ジアステレオマー対に分離されることができる。これらのジアステレオマー対は、本明細書では、ＴＬＣの上方のＲｆ値を有するジアステレオマー；および下方のＲｆ値を有するジアステレオマーと称される。ジアステレオマーは、さらに、特定の鏡像異性体を濃縮する、あるいは本明細書で述べるように当業者に周知な方法で、単一の鏡像異性体に分離することができる。
【００５５】
ジアステレオマー対の相対的立体配置は、理論モデルまたは規則（例えば、クラム規則、フェルキン−アーンのモデル）の適用あるいはコンピュータ化学プログラムにより作られたより信頼性のある三次元モデルの使用により、推定することができる。多くの場合、これらの方法は、どのジアステレオマーが、エネルギー的に好ましい化学的変換の物質であるかを予測することができる。別の方法として、ジアステレオマー対の相対的立体配置は、ジアステレオマー対の一方（または両方）の単一の鏡像異性体の絶対的立体配置を見出すことにより、間接的に決定することができる。
【００５６】
立体中心の絶対的立体配置は、当業者に非常によく知られた方法（例えば、Ｘ線回折、円偏光二色性）により決定することができる。絶対的立体配置の決定は、理論モデルの予測可能性を確認するために有用であり、類似の機構を有する反応（例えば、ケトン還元および水素化物によるケトンの還元的アミノ化のような）により作成された類似の分子にまで、これらのモデルの使用を拡張することに役立てることができる。
【００５７】
本発明は、環に直接結合していない二重結合へのＲ2−Ｒ3置換基による、Ｚ−Ｅタイプの立体異性体およびそれらの混合物をも包含する。カーン・インゴルド・プレローグ順位則は、二重結合した置換基の二重結合面の各配置による立体異性体が、Ｚであるか、Ｅであるかを決定するために適用される。もし、最優先の２個の基が、Ｃ＝Ｃ結合を貫通する基準面の同じ側にある場合に、立体異性体はＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ＝共に）と表される。他の立体異性体は、Ｅ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ=反対の）と表される。
【００５８】
Ｅ−Ｚタイプの立体異性体の混合物は、これらの化合物の異なる化学物理的特性に基づいて、伝統的な精製方法を用いて、それらの構成成分に分離する（および／または特徴づける）ことができる。これらの方法には、分別結晶、低圧、中圧または高圧技術によるクロマトグラフィー、分別蒸留および当業者に非常によく知られているその他の方法が含まれる。
【００５９】
本発明の化合物の誘導体
本発明は、さらに式Ｉの化合物の塩、溶媒和化合物、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグおよび活性代謝物を含む。
【００６０】
“塩”という用語は、酸付加塩または遊離塩基付加塩を含むことができる。単離や精製のためには、薬学的に許容されない塩を用いることができる。しかし、薬理学的に許容される無毒の塩のみが治療用に使用され、かつ好ましい。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることのできる酸の例は、硝酸、リン酸、硫酸、または臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸のような無毒の無機酸から誘導される塩、および脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル基で置換されたアルカン酸、ヒドロキシルアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸、および酢酸、マレイン酸、コハク酸またはクエン酸のような無毒の有機酸から誘導された塩を含む。このような塩の例としては、ナパジシル酸塩、ベシル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸第一水素塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸塩やグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も考慮される（例えば、Berge, et al.“Pharmaceutical Salts,” J. Pharma. Sci. 1977;66:1 参照のこと）。
【００６１】
本発明の組成物に関連して用いられる、“薬学的に許容される”という語句は、哺乳類（例えば、ヒト）に投与された際に、生理学的に許容できて、典型的に有害反応を引き起こさないような組成物の分子種と他の成分を意味する。好ましくは、本明細書で用いる、“薬学的に許容される”という用語は、連邦政府または州政府の監督官庁によって承認されていること、あるいは米国薬局方、または哺乳類、特にヒトに用いられる一般的に認識されている薬局方の中に記載されていることを意味する。
【００６２】
典型的に、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて望ましい酸または塩基を用いることによって、容易に調製される。塩は、溶液中から沈殿し、ろ過によって集められてもよく、溶媒の蒸発により回収してもよい。例えば、塩酸などの酸の水溶液を式Ｉの化合物の水性懸濁液に添加して、得られた混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）させて酸付加塩を固体として得てもよい。あるいは、式Ｉの化合物を、例えばイソプロパノールのようなアルコールなどの適した溶媒に溶解してもよく、酸を同一の溶媒か、他の適した溶媒に加えてもよい。得られる酸付加物は、直接、またはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンのような極性のより小さい溶媒を添加して沈殿させ、ついでろ過により分離してもよい。
【００６３】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、従来の方法で、遊離塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を形成することにより調製されうる。遊離塩基の形態は、塩の形態を塩基と接触させ、従来の方法で遊離塩基を分離することにより再生されてもよい。遊離塩基の形態は、極性溶媒への溶解性のような特定の物理的特性において、それらのそれぞれの塩の形態とは多少異なるが、それ以外には、本発明の目的においては、それらの個々の遊離塩基と同等である。
【００６４】
完全塩および部分塩、すなわち、式Ｉの酸のモル当たり１、２または３個の遊離塩基の等価物を有する塩、または式Ｉの塩基のモル当たり１、２または３個の酸の等価物を有する塩も含まれる。
【００６５】
薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または有機アミンのような金属またはアミン類を用いて形成される。カチオンとして用いられる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適したアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである。
【００６６】
上記酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸の形態を十分な量の適した塩基と接触させて、従来の方法で塩を生成することにより調製される。遊離酸の形態は、塩の形態を酸と接触させ、遊離酸を分離することにより、再生させてもよい。
【００６７】
本発明の化合物は、塩基性および酸性中心の両方を有していてもよく、それゆえ両性イオンまたは内錯塩の形態であってもよい。
【００６８】
典型的に、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて、望ましい酸または塩を用いることによって、容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させてろ過により集めてもよく、溶液の蒸発により回収してもよい。例えば、塩酸のような酸の水溶液を式Ｉの化合物の水性懸濁液に添加し、得られた混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）させ、固体としての酸付加塩を得てもよい。あるいは、式Ｉの化合物を例えばイソプロパノールのようなアルコールなどの適した溶媒に溶解してもよく、酸を、同一の溶媒か、他の適した溶媒に加えてもよい。得られる酸付加物を、直接沈殿してもよく、ジイソプロピルエーテルまたはヘキサンのようなより極性の殆んどない溶媒を添加して沈殿させ、ついでろ過により分離してもよい。
【００６９】
有機化学分野の当業者は、多くの有機化合物が、溶媒中で反応するか、あるいはそれらが沈殿あるいは結晶化することにより、複合体を形成することができることを正しく理解するであろう。これらの複合体は、“溶媒和化合物”として知られている。例えば、水との複合体は、“水和物”として知られている。本発明の化合物の溶媒和化合物は、本発明の範囲内にある。式Ｉの化合物の塩は、溶媒和化合物（水和物のような）を形成してもよく、本発明は、全てのこのような溶媒和化合物もまた含む。単語“溶媒和化合物”の意味は、溶媒と溶質の相互作用（すなわち溶媒和）により形成された化合物として、当業者によく知られている。溶媒和化合物の調製の技術は、当該技術分野で確立されている（例えば、Brittain. Polymorphism in Pharmaceutical solids. Marcel Decker, New York, 1999.参照）
【００７０】
本発明は、式Ｉの化合物のＮ−オキシドをも含む。“Ｎ−オキシド”という用語は、他に置換されていないｓｐ2Ｎ原子を含む複素環において、Ｎ原子が−Ｎ→Ｏのような共有結合型Ｏ原子を有していることを意味する。このようなＮ−オキシド置換型複素環の例は、ピリジルＮ−オキシド、ピリミジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシドおよびピラゾニルＮ−オキシドを含む。
【００７１】
本発明は、哺乳動物の被験体に投与する際に、インビボで式Ｉに従った活性母薬物を遊離する化合物のような式Ｉの化合物のプロドラッグをも含む。プロドラッグは、薬理学的に活性な、またはより一般的には、代謝的変換により薬理的に活性な薬剤に変換される薬理学的に不活性な化合物である。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで母化合物を遊離するように開裂されるような方法で、式Ｉの化合物の官能基を修飾することにより作成される。インビボでは、プロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受け（例えば、天然の酵素によって働き）、薬理学的に活性な薬剤を遊離する。プロドラッグは、式Ｉの化合物を含み、ここで式Ｉの化合物の水酸基、アミノ基またはカルボキシル基は、インビボで開裂されて、水酸基、アミノ基またはカルボキシル基をそれぞれ再生する任意の基と結合されている。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物のエステル（例えば酢酸、ギ酸および安息香酸の誘導体）、または生理学的なｐＨがもたらされる際に、あるいは酵素作用により、活性母薬剤に転換されることをもたらす任意の他の誘導体を含む。適したプロドラッグ誘導体の選択と調製のための従来の手段は、当該技術分野で開示されている（例えば、Bundgaard. Design of Prodrugs. Elsevier, 1985参照）。
【００７２】
プロドラッグは、それらが変換される有効成分と同様の方法で投与されてもよく、またはプロドラッグがゆっくり時間をかけて有効成分へ変換（酵素または他の適切な試薬の提供により）され、有効成分の患者への供給を可能にする、経皮パッチあるいは他の貯蔵体のような貯蔵体の形態で供給されてもよい。
【００７３】
本発明は、代謝産物も含む。ここで開示されている化合物の“代謝産物”は、化合物が代謝される際に作られる化合物の誘導体である。“代謝産物”という用語は、化合物が代謝された際に作られる化合物の生物活性のある誘導体を示す。“代謝された”という用語は、特定の物質が生体内で変化する過程の総和を示す。つまり、体内に存在する全ての化合物は、体内からエネルギーを得るため、および／または体からそれらを排出するために、体内で酵素により処理されている。特異的な酵素は、化合物に特異的な構造の変化をもたらす。例えば、チトクロームｐ４５０は、様々な酸化反応と還元反応を触媒し、一方、ウリジン二燐酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性グルクロン酸分子を芳香族アルコール類、脂肪族アルコール類、カルボン酸類、アミン類および遊離スルフィドリル基への変換を触媒する。代謝に関する更なる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics , 9th Edition, McGraw-Hill (1996), pages 11-17から得られるであろう。
【００７４】
本明細書で開示されている化合物の代謝産物は、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの分析により、あるいはインビトロでの肝細胞と化合物の培養および結果として得られた化合物の分析により、確認することができる。いずれの方法も当該分野で周知である。
【００７５】
下部尿路障害の治療のための本発明の化合物の使用
ここで用いられる下部尿路の症状および病状の用語は、Abrams et al., Neurol. and Urodyn. 21:167-178 (2002) および Andersson et al., Pharmacol. Rev. 56:581-631 (2004) に説明されている。
【００７６】
排尿機能障害は、蓄尿または排出障害に大きく分類することができる。蓄尿症状は、膀胱の蓄尿相の中で経験され、昼間頻尿、夜間頻尿（排尿するために夜間に１回以上目覚めること）、尿意切迫（我慢することが困難な、急激で強制的な排尿の要求）および尿失禁（あらゆる不随意の尿漏れ）を含む。尿失禁は、症状によりさらに特徴付けられる。腹圧性尿失禁は、労作または運動時、あるいはくしゃみまたは咳に付随する不随意の尿漏れである。切迫性尿失禁は、尿意切迫感と同時または尿切迫感の直前の不随意の尿漏れである。混合性尿失禁は、切迫感および運動、労作、くしゃみまたは咳に付随する尿漏れである。溢流性尿失禁は、例えば排尿できないことなどによって、膀胱容量を上回ってしまった後に生じる付随する尿漏れである。遺尿症もまた、付随する尿失禁に言及する。夜尿は、寝ている間に生じる尿失禁である。
【００７７】
排尿症状には、尿勢低下、尿線の分裂または散乱、尿線途絶（断絶、すなわち排尿間の尿線の停止および再開）、排尿躊躇（個人が排尿できる状態になった後に、排尿の開始が困難なことにより排尿の開始が遅れること）、腹圧排尿、終末滴下（滴る／しずくになるほどまで尿流が遅くなる場合に、最終局面で排尿が長引くこと）を含む。
【００７８】
下部尿路障害は、さらに症状（すなわち症候群）または病因により分類してもよい。過活動膀胱（ＯＡＢ）症候群を患う個人は、典型的に尿意切迫感、切迫性尿失禁、昼間頻尿または夜間頻尿に苦しむ。ＯＡＢは、排尿筋不安定といわれる排尿筋の過活動の結果として生ずる。排尿筋不安定は、膀胱結石、筋肉疾患、尿路感染あるいは薬の副作用のような非神経学的異常に起因するか、特発性であることがある。
【００７９】
神経性過活動膀胱（または神経因性膀胱）は、既知の神経障害に続発する排尿筋反射亢進といわれる排尿筋の過活動により起こる過活動膀胱の一種である。脳梗塞、パーキンソン氏病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経障害または脊髄障害のような神経障害を患う患者は、神経性過活動膀胱にかかる場合が多い。
【００８０】
膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）は、子供や男性が発症することもあるが、主に若い女性や中年女性が発症する原因不明の下部尿路障害である。間質性膀胱炎の症状は、排尿症状、昼間の頻尿、切迫性尿失禁、夜間頻尿、あるいは排尿に関連しおよび排尿によって緩和される恥骨上部または骨盤の痛みを含む。多くの間質性膀胱炎の患者は、頭痛も、胃腸や皮膚の障害も経験する。一部の例では、間質性膀胱炎もまた、膀胱の潰瘍または瘢痕も付随することがある。
【００８１】
前立腺炎およびプロスタディニアは、成人男性人口のほぼ２〜９％がかかることが示唆される他の下部尿路機能障害である。前立腺炎は、前立腺の炎症であり、（急性および慢性の）細菌性前立腺炎と非細菌性前立腺炎とを含む。急性および慢性の細菌性前立腺炎は、通常、痛み、昼間頻尿および／または切迫性尿失禁の症状を伴う、前立腺の炎症および前立腺の細菌感染である。慢性の細菌性前立腺炎は、疾患の再発性に基づいて急性の細菌性前立腺炎と区別される。慢性の非細菌性前立腺炎は、前立腺の細菌感染を伴わず、通常痛み、昼間頻尿および／または切迫性尿失禁の症状を伴う、前立腺分泌物中の過量の炎症細胞の存在を伴う原因不明の前立腺の炎症により特徴付けられる。プロスタディニアは、前立腺の炎症、前立腺の細菌感染および前立腺分泌物中に過量の炎症細胞レベルの上昇がない前立腺炎に類似した症状を有する障害である。プロスタディニアは、痛み、昼間頻尿および／または切迫性尿失禁の症状を伴う。
【００８２】
良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）は、４０歳以上の男性に極めて一般的な前立腺の非悪性の肥大である。ＢＰＨは、前立腺の腺要素と気質要素の両方の過度な細胞の成長によるものと考えられている。ＢＰＨの症状は、頻尿、尿意切迫、急迫性尿失禁、夜間頻尿、および、尿勢低下、尿線の分裂または散乱、尿線途絶、排尿躊躇、腹圧排尿および終末滴下を含む排尿症状を含んでいる。
【００８３】
本発明の化合物は、上記の下部尿路の病気または障害、特に、尿意切迫、過活動膀胱、頻尿、減少する尿応諾（減少する膀胱貯蔵容量）、膀胱炎、間質性膀胱炎、失禁、尿漏出、排尿障害、排尿困難および膀胱排出困難を含む下部尿路の神経筋機能障害の治療に有用である。治療により、上記の状態、症状およびまたは症候群のいずれか１つ以上を治療することをいう。
【００８４】
下部尿路の神経筋機能障害の治療において、本発明の化合物は、単独または他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。このような他の薬剤は、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、トロスピウム、イミダフェナシン、フェソテロジンまたはテミベリンのような抗ムスカリン薬；プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、シロドシンまたはタムスロシンのようなα1−アドレナリンアンタゴニスト；デュロキセチン、ミルナシプラン、アモキサピン、ベンラファキシン、デス−ベンラファキシン、シブトラミン、テソフェンシンまたはデス−メチルシブトラミンのようなセロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取り込み阻害薬；イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、イブフェナック、アセチルサリチル酸、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラック、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフラム酸、フルフェニサル、スドキシカム、エトドラク、サリチル酸、ベノリレート、イソキシカム、２−フルオロ−α−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−酢酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル、メロキシカム、パレコキシブまたはニメスリドのような選択的または非選択的なＣＯＸ阻害剤であってもよい。
【００８５】
本願発明の化合物の他の用途
本発明の化合物は、偏頭痛の治療、胃食堂逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の治療、不安障害の治療、乱用、薬物依存症および禁断症候群の治療、心因性疼痛障害の治療、および脆弱Ｘ症候群障害の治療のためにも有用である。
【００８６】
式Ｉの化合物を含む医薬組成物
化合物Ｉは、バルク物質として投与することができるが、薬剤が、意図する投与経路や標準的な薬学的なプラクティスに基づいて選択される薬学的に許容される担体と混合するように、医薬品製剤中に、有効成分として存在するほうが好ましい。
【００８７】
したがって、本発明は、薬学的に許容される担体と共に、式Ｉの化合物、溶媒和化合物、水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシドまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。“担体”という用語は、活性体と共に投与される希釈剤、賦形剤および／または媒体を意味する。
【００８８】
化学式Ｉの化合物は、他の治療および／または活性薬剤と組み合わせて使用されてもよい。したがって、本発明は、さらなる形態において、式Ｉの化合物、または溶媒和化合物、水和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシドまたはそれらの薬学的に許容される塩、第２の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００８９】
医薬組成物は、担体に加えて、適した結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤および／または溶解補助剤を含んでいてもよい。
【００９０】
医薬組成物には、防腐剤、安定剤、染料および香味料が提供されてもよい。抗酸化剤および懸濁化剤もまた用いられてもよい。
【００９１】
化合物は、錠剤の剤型や他の剤型の種類に適した粒径を得るために湿式粉砕のような既知の粉砕手段を用いて、粉砕されてもよい。本発明の化合物の微粉化した（ナノ粒子）調製物は、従来知られた方法により調製されてもよく、例えば、国際公開第０２／００１９６号参照のこと。
【００９２】
投与経路および単位投薬剤型
投与経路は、経口（例えば、錠剤、カプセルまたは摂取可能な液剤として）、局所、粘膜（例えば、スプレー式点鼻薬、エアロゾル吸入剤として）、経鼻、非経口（例えば注射剤型）、胃腸内、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼球内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、側脳室内、脳内、皮下、眼（硝子体内または前房内を含む）、経皮、直腸内、口腔内、硬膜外および舌下を含む。本発明の組成物は、これらのあらゆる投与経路のために特別に製剤化されてもよい。好ましい実施形態としては、本発明の医薬組成物は、経口での送達に適した剤型に製剤される。
【００９３】
異なる送達システムに応じる異なる組成物／製剤の要求があってもよい。全ての化合物は同じ経路で投与される必要がないことが理解されるべきである。同様に、組成物が２種以上の有効成分を含む場合、それらの成分は、異なる経路で投与されてもよい。例として、本発明の医薬組成物は、ミニポンプを用いてまたは例えばスプレー式の点鼻薬あるいはエアロゾル吸入剤あるいは摂取可能な液剤を粘膜経路により、または一部は、例えば小脈内経路、筋肉内経路あるいは皮下経路による送達のために注射剤型で製剤されていてもよい。あるいは、処方は、複数の経路により送達されるように設計されていてもよい。
【００９４】
薬剤が胃腸粘膜を経て粘膜により送達される場合に、薬剤は消化管を通過する間に安定した状態を保つことができるべきである；例えば、タンパク質分解に抵抗を示し、酸性ｐＨに安定であり、胆汁の洗浄の効果に抵抗を示すべきである。例えば、化学式Ｉの化合物は、腸溶コーティング層で覆われていてもよい。腸溶コーティング層の材料は、水または他の適した有機溶剤のいずれかに分散されていてもよく、溶解されていてもよい。腸溶コーティング層のポリマーとして、以下のものを、１つ以上、別々にまたは組み合せて用いることができる；メタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、トリメリット酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまたは他の適した腸溶コーティング層のポリマーの溶液または分散液。環境的な理由から、水性コーティング処理が好ましい。このような水性処理では、メタクリル酸共重合体が最も好ましい。
【００９５】
本発明の医薬組成物は、適宜、吸入により、座剤または膣座剤の剤型で、ローション、溶液、クリーム、軟膏または粉剤の剤型で局所に、皮膚用パッチ剤を使用して、澱粉または乳糖などの賦形剤を含む錠剤の剤型または各々単独または賦型剤との混合物のカプセルまたは胚珠（ovule）の剤型で、香味料あるいは着色剤を含むエリキシル剤、溶液または懸濁剤の剤型で経口により投与することができ、または例えば、静脈内に、筋肉内にあるいは皮下に非経口的に注入されることができる。口内または舌下投与のためには、前記組成物は、従来の方法で調剤されることのできる錠剤あるいはトローチ剤の剤型で投与されてもよい。
【００９６】
本発明の組成物が、非経口的に投与される場合には、このような投与として、以下の１以上を含む；静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿管内、肛門内、頭蓋内、筋肉内、または皮下へ薬剤を投与することおよび／または注入技術を利用。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、注入または注射によるように非経口的に投与することができる。注入または注射に適する医薬組成物は、滅菌水溶液、分散液、必要に応じて注入または注射のために適した滅菌溶液や分散液を調合するために調整された有効成分を含む滅菌粉末の剤型であってもよい。この調合液は、任意にリポソームにカプセル化されていてもよい。全ての場合において、最終調合液は、無菌で、液体で、製造時および貯蔵時状態で安定である必要がある。貯蔵安定性を改良するために、このような調合液は、微生物の成長を妨げるために保存料を含んでいてもよい。微生物の影響の阻止は、パラベン、クロロブタノールまたはアスコルビン酸のような種々の抗菌剤や抗カビ剤を添加することにより行える。多くの場合では、体液、特に血液に類似した浸透圧を保障するために、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムのような等張性の物質か勧められる。このような注射用の混合物の持続性の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンのような吸収遅延剤を導入することにより行うことができる。
【００９８】
分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン油やこれらの混合物などの液体担体または媒介物中で調製することができる。液体担体または媒介物は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールなど）、植物油、非毒性のグリセリンエステルおよびこれらの適した混合物を含む。適切な流動性は、リポソームの形成、分散液の場合における適切な粒径での投与または界面活性剤の添加により維持されてもよい。
【００９９】
非経口的な投与では、化合物は、例えば、血液と等張な溶液を作成するために十分な塩またはグルコースのような他の物質を含む無菌の水溶液の形態で使用されるのが最良である。この水溶液は、必要に応じて、適度に緩衝（好ましくは、ｐＨ３から９に）されるべきである。無菌条件下での適した非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬化技術で容易に達成される。
【０１００】
無菌注入可能な溶液は、式Ｉの化合物を適切な溶剤および１以上の上記担体とを混合し、無菌ろ過をすることにより調製することができる。無菌注入可能な溶液の調製に用いるのに適した無菌粉体の場合には、アルドステロン受容体アンタゴニストとその後の無菌溶液の調製に適した賦形剤との粉末状の混合物を提供する、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥を含む。
【０１０１】
本発明による化合物は、注入（例えば、静脈内ボーラス注入あるいは導入、または筋肉内、皮下あるいは髄腔内経路を介して）によるヒトまたは獣医のための医薬として用いるために製剤化されてもよく、必要に応じて保存料と共に、単位用量剤型で、アンプルあるいは他の単回投与容器または多回投与容器で存在してもよい。注入のための組成物は、油性または水性媒体中で、懸濁液、溶液またはエマルジョンの形であってもよく、懸濁化剤、安定剤、溶解補助剤および／または分散剤のような製剤化剤（formulatory agents）を含んでいてもよい。あるいは、有効成分は、使用前に無菌の発熱性物質を含まない水のような適切な媒体とともに再構成するために、無菌粉体の形態であってもよい。
【０１０２】
本発明の化合物は、短時間作用、遅延、放出調節、持続放出性、パルス放出または制御放出の用途のために、錠剤、カプセル、胚珠（ovule）、エリキシル剤、溶液または懸濁液の形で、（たとえば、経口また局所的に）投与することができ、これらは香味料または着色料を含んでいてもよい。
【０１０３】
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医用の医薬として用いるために、経口または口腔内投与に適した形態、例えば溶液、ゲル、シロップ、洗口剤あるいは懸濁液または、使用前に水あるいは他の適した溶媒で構成するための乾燥粉末の形態で、提供されてもよく、これらは任意に香味料および着色剤を含んでいてもよい。錠剤、カプセル、トローチ剤、パステル剤、丸薬、ボーラス、粉薬、ペースト、顆粒剤、ビュレットまたはプレミックス製剤のような固体組成物も用いられてもよい。経口使用のための固体または液体組成物は、当業者によく知られた方法に従って調製されてもよい。このような組成物は、固体または液体の剤型でありうる、１種類以上の薬学的に許容される担体および添加剤を含んでいてもよい。
【０１０４】
錠剤は、微結晶性セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよびグリシンのような賦形剤、澱粉（好ましくはとうもろこし、ジャガイモあるいはタピオカ澱粉）、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定のケイ酸塩複合剤のような崩壊剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤を含んでいてもよい。
【０１０５】
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような潤滑剤を含んでいてもよい。
【０１０６】
組成物は、急速または制御放出性錠剤、微粒子、小型錠剤、カプセル、サシェ（sachet）および経口溶液または懸濁液、またはこれらを調製するための粉剤の形態で、経口で投与されてもよい。有効成分として本発明のパントプラゾールの新規な固体形に加え、経口調製剤は、適宜、結合剤、充填剤、緩衝剤、潤滑剤、滑剤、染料、崩壊剤、着臭剤、甘味料、界面活性剤、離型剤、付着防止剤および皮膜剤のような様々な標準的や薬学的担体や賦形剤含んでいてもよい。一部の賦形剤は、結合剤と崩壊剤の両方に働くように組成物中で多数の役割を有していてもよい。
【０１０７】
経口組成物のための薬学的に許容できる崩壊剤の例は、澱粉、α化澱粉、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水溶性ケイ酸アルミニウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを含む。
【０１０８】
経口組成物のための薬学的に許容できる結合剤の例は、アラビアゴム；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体；ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、澱粉、α化澱粉、トラガカント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、ポリエチレングリコールおよびベントナイトを含む。
【０１０９】
経口組成物のための薬学的に許容できる充填剤の例は、ラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、ショ糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、澱粉、セルロース（特に、微結晶性セルロース）、ジヒドロ−または無水−リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムを含む。
【０１１０】
本発明の組成物に有用な薬学的に許容できる潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキサイドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を含む。
【０１１１】
経口組成物のための薬学的に許容できる着臭剤の例は、合成香料や、花、果実（例えばバナナ、りんご、サワーチェリー、桃のような）の抽出物およびこれらの組み合わせなどの天然芳香油、ならびに同等の芳香を含む。これらの使用は、多くの要因によって決まり、最も重要なものは、医薬組成物を摂取するであろう人々の官能受容性である。
【０１１２】
経口組成物のために適した薬学的に許容できる染料の例は、二酸化チタン、β−カロチンおよびグレープフルーツ皮の抽出物のような、合成および天然染料を含む。
【０１１３】
経口組成物のために有用な薬学的に許容できる被覆剤、典型的には嚥下を容易にし、放出特性を改質し、外観を改良し、および／または組成物の味覚をマスキングするために一般的に用いられ、その例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリレート−メタクリレート共重合体を含む。
【０１１４】
経口組成物のために薬学的に許容できる甘味料の例は、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびショ糖を含む。
【０１１５】
薬学的に許容できる緩衝剤の例は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムを含む。
【０１１６】
薬学的に許容できる界面結成剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートを含む。
【０１１７】
同じようなタイプの固体組成物は、ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用されていてもよい。この点で、好ましい賦形剤は、ラクトース、澱粉、セルロース、乳糖（Ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）または高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液および／またはエリキシル剤のためには、薬剤は、様々な甘味または香味剤、着色物質または染料と、乳化および／または懸濁化剤と、および水、エタノール、プロピレングリコール、およびゼラチン、およびこれらの組み合わせのような希釈剤とを組み合わされていてもよい。
【０１１８】
本発明の化合物は、例えば、ヒトまたは獣医用の医薬に用いられるための従来の座薬基材を含むような座薬あるいは従来の膣座薬基材を含むような膣座薬として形成されていてもよい。
【０１１９】
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医用の医薬に用いられるために、軟膏、クリーム、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、粉体（スプレーまたは散布剤を含む）、膣座薬、タンポン、スプレー、ディップ、エアロゾル、点下剤（drops）（例えば点眼、点耳または点鼻の）または流入剤（pour-ons）の剤型として局所的投与用に製剤されていてもよい。
【０１２０】
皮膚に局所的に適用するためには、本発明の薬剤は、例えば、下記の１種以上を含む混合物中に活性化合物を懸濁または溶解した適切な軟膏として製剤することができる：ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。このような組成物は、ポリマー、油、液体担体、界面活性剤、緩衝剤、保存料、安定剤、抗酸化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、着色剤および着香剤のような他の薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【０１２１】
このような局所外用薬医薬組成物に適する薬学的に許容されるポリマーの例は、アクリルポリマー；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体；アルギン酸塩、トラガカント、ペクチン、キサンタンおよびシトサン(cytosan)のような天然ポリマーを含む。
【０１２２】
適した薬学的に許容される有用な油の例は、ミネラルオイル、シリコーンオイル、脂肪酸、アルコールおよびグリコールを含む。
【０１２３】
適した薬学的に許容される有用な液体担体の例は、水、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、へキシレングリコール、グリセロール、およびポリエチレングリコール、またはこれらの混合物のようなアルコールまたはグリコールを含み、この疑似多形（pseudopolymorph）が、任意に非毒性のアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤および無機または有機緩衝剤と共に溶解し、または分散する。
【０１２４】
薬学的に許容される保存料の例は、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、ならびに例えばエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第４級アンモニウム塩、パラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベンおよびプロピルパラベンなど）のような溶剤の種々の抗菌および抗カビ剤を含む。
【０１２５】
薬学的に許容される安定剤および抗酸化剤の例は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェノールおよびブチルヒドロキシアニソールを含む。
【０１２６】
薬学的に許容される保湿剤の例は、グリセリン、ソルビトール、尿素およびポリエチレングリコールを含む。
【０１２７】
薬学的に許容される皮膚軟化剤の例は、ミネラルオイル、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルを含む。
【０１２８】
化合物は、例えば皮膚パッチ剤の使用により、塗布または経皮投与されてもよい。
【０１２９】
眼科的使用のためには、化合物は、塩化ベンザルコニウムのような保存料と任意に組み合わせて、等張で、ｐＨを調整された無菌生理食塩水中に微粉化懸濁液として、または好ましくは等張で、ｐＨを調整された無菌生理食塩水の溶液として処方することができる。
【０１３０】
示されるように、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入により投与することができ、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適したガスのような適した噴射剤を用いて、加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器から吸入粉末剤またはエアゾールスプレー体裁の剤型で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合は、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は活性化合物の溶液または懸濁液を含んでいてもよく、例えばエタノールと噴射剤の混合物を溶剤として用い、また付加的に例えばトリオレイン酸ソルビタンのような潤滑剤を含んでいてもよい。
【０１３１】
吸入器または注入器のための（例えば、ゼラチンから作られた）カプセルやカートリッジは、化合物とラクトースまたは澱粉のような適する粉末原料との混合物を含んで調製されてもよい。
【０１３２】
吸入による局所投与では、本発明の化合物は、噴霧器を介してヒトまたは獣医用の医薬用に送達されてもよい。
【０１３３】
本発明の薬学的に許容される組成物は、活性物質の体積当たり０．０１〜１０重量％を含んでいてもよい。局所投与のためには、例えば組成物は、一般に活性物質の０．０１〜１０％を、より好ましくは０．０１〜１％を含んでいるであろう。
【０１３４】
活性薬剤は、小さい単ラメラベシクル、大きい単ラメラベシクルおよび多ラメラベシクルのようなリポソームの送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。
【０１３５】
本発明の医薬組成物または単位投薬剤型は、特定の患者に対する毒性または副作用を軽減する一方、最適活性をえるため、上記ガイドラインに照らした定期的試験により規定される投薬および投与計画に従って、投与されてもよい。しかし、このような治療計画の微調整は、ここで挙げられたガイドラインに照らせば所定の行為である。
【０１３６】
本発明の活性薬剤の用量は、基礎疾患の状態、個人の状態、体重、性別および年齢のような種々の要因や投与方法により変動してもよい。病気治療のための有効量は、例えば投与マトリクスと投与回数を確立し、マトリクス中の各々のポイントで実験単位と被験者のグループを比較するような、当業者に知られた経験的な方法により容易に決定することができる。患者に投与される正確な量は、疾患の状態や重症度および患者の身体状態により変動するだろう。いかなる症状またはパラメータのある程度の改良は、当業者によって決定されることができ、患者により医師へ報告されることができる。尿路障害のいかなる症状またはパラメータの臨床的にまたは統計的に優位な減弱または回復は、本発明の範囲内であることが理解されるであろう。臨床的に優位な減弱または回復は、患者および医師の認識を意味する。
【０１３７】
例えば、一人の患者が、例えば尿意切迫および過度の頻尿またはその両方のように同時に深刻な排尿障害の症状に苦しんでいれば、それらは本発明の方法を用いて軽減するであろう。尿失禁の場合においては、不随意の尿漏れの頻度と量の軽減は、本発明の治療方法の有益な効果であると考えられる。
【０１３８】
投与される薬剤の量は、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは０．２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。本発明の医薬品製剤は、疾患の治療に有効な薬剤量の全てを含む必要はなく、したがって、有効量はこれら医薬品製剤の複数回用量の投与により到達されてもよい。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態においては、化合物Ｉは、カプセルまたは錠剤に製剤され、好ましくは本発明の化合物を１０〜２００ｍｇ含み、尿失禁および他の機能障害を軽減するために、一日当たりの総量が１０〜３００ｍｇ、好ましくは２０〜１５０ｍｇ、さらに好ましくは約５０ｍｇで患者に投与されることが好ましい。
【０１４０】
非経口投与用の医薬組成物は、医薬組成物の全量１００重量％に基づいて本発明の活性薬剤を約０．０１重量％から約１００重量％含む。
【０１４１】
一般的に、経皮剤型は、剤型の全量１００％に対して約０．０１重量％から約１００重量％の活性剤を含む。
【０１４２】
医薬組成物または剤型単位は１日１回で投与されてもよく、あるいは全一日投与量を分割して投与されてもよい。さらに、障害を治療するための他の化合物との併用投与または逐次投与が望ましいであろう。この目的のために、混合された有効成分が剤型単位に調製される。
【０１４３】
複数の化合物が分離する剤型である場合の併用療法では、その化合物は同時に投与されることもでき、各々の化合物を一定間隔で投与されることもできる。例えば、本発明の化合物は朝に投与され、抗ムスカリン用作用化合物は夕方に処方されてもよく、あるいはその逆であってもよい。追加の化合物を、特定の間隔で投与されてもよい。投薬の順番は、年齢、体重、性別、治療される障害の重症度および疫学、投与経路、患者の腎および肝機能、患者の治療歴および患者の対応のような患者の医学的状態を含む種々の要因により決定されるであろう。投薬の順番の決定は微調整されてもよく、このような微調整は、本明細書に記載されるガイドラインに照らして所定の作業である。
【０１４４】
本発明の化合物の合成
式Ｉの化合物および鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド、およびこれらの薬学的に許容される塩は、以下に概説される一般的な方法により得られてもよく、上記方法は本発明の更なる特徴を構成する。
【０１４５】
化合物Ｉの調製に用いられる中間体の保護化誘導体を用いることが望ましいことは、当業者にとって当然のことである。官能基の保護および脱保護は、当該分野で周知の方法により行われてもよい（例えば、Green and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis.  John Wiley and Sons, New York, 1999参照）。水酸基またはアミノ基は、任意の水酸基またはアミノ基保護基で保護されてもよい。アミノ基保護基は、従来の技術により除去されてもよい。例えば、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアロイル基のようなアシル基は、酸または塩基性条件下での加水分解によるような加溶媒分解により除去されてもよい。アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルのような）は、パラジウム炭素のような触媒の存在下で水素添加分解により、開裂されてもよい。
【０１４６】
標的化合物の合成は、当業者によく知られた標準的な技術を用いる、ペナルチメート中間体に存在する任意の保護基を除去することにより、達成される。脱保護された最終生成物は、それから、必要により、シリカゲルクロマトグラフィー、シリカゲル上でのＨＰＬＣなどおよび／または再結晶によるような標準的な技術を用いて、精製される。
【０１４７】
本発明の化合物は、一般に以下のスキームに従って作成される。
【化２】
2013529673.tif 000004
【０１４８】
スキームＩにおいて、“ＡＫ”は、低級アルキル基を示し、残りの変数は、一般式Ｉまたはスキーム内で定義されるとおりである。
【０１４９】
環状ケトン１は、市販、または当業者によく知られた標準的な方法により製造できる。たとえばピペリドン（Ｒ1＝Ｎ）と事前に保護されていてもいなくてもよい（例えば、１，３−ジオキソランのようなケタールのような）カルボニル基とから、活性化されたハロアリール、ハロアルキルまたはハロヘテロアリールの単純な求核置換により、適切な溶媒（ｎ−ブタノール、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような）中で、室温と選択された溶媒の還流との間の温度で、トリエチルアミンまたは４，４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下に行われる。反応は、反応時間を短縮するために、マイクロ波装置中でマイクロ波の照射により行うこともできる。活性化されていないハロアリールまたはハロヘテロアリール（またはトリフラート）からピペリドンを製造する他の一般的な方法は、パラジウム触媒を用いるブッフバルト−ハートウィッグアミノ化により、または他の金属触媒によるアミノ化によって示される。極めてよく知られている還元的アミノ化手段は、Ｒ4（Ｒ5）がアルキルの場合に用いることができる。環状ケトン１は、エキソメチレン誘導体２を提供するために、例えば、塩基（例えばＴＨＦまたはジエチルエーテルのような非プロトン製溶媒中のＬｉＨＭＤまたはカリウムtert-ブトキシド）をメチルトリフェニルホスホニウムブロミドに付加することにより得られるイリドと反応させる。メチレン誘導体２は、順に１，３−双極子環状付加法を用いて、アルキニル誘導体３に環化される（Hao-Wei Shih et. al., Tetrahedron letters 49 (2008) 1008-1011, WO 20006/122770）。そのために、トリアルキルシリルプロピルアルデヒドオキシムは、対応するクロロまたはブロモオキシムにその場で（または中間体を分離することで）（例えば、ジクロロメタンまたは水の付加または付加されていないＤＭＦのような適した溶媒中で、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−クロロコハク酸イミドあるいは次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜臭素酸ナトリウムあるいは次亜塩素酸ｔ−ブチルを用いることにより）転換され、ついで単離されるかまたは反応容器内で直接、Ｎａ2ＣＯ3、トリエチルアミンまたはエチルマグネシウムブロミドのような温和な塩基により、対応するニトリルオキシドに変換される。ニトリルオキシドは、ジクロロメタンまたはＤＭＦのような汎用溶剤中で、通常−７８℃〜０℃、室温まで、あるいは選択された溶剤の還流まで加熱することで、化合物２ときわめて容易に反応し、化合物３を生成する。
【０１５０】
室温から還流までの温度でＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することにより、あるいは塩基（メタノール中のＫ2ＣＯ3 またはＫＯＨ）との加水分解、またはグリーン−ウッツ（Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Peter G. M. Wuts, Theodoura W. Greene 1999, Wiley Interscience page 654-659）中で報告されている方法や当業者によく知られている方法の中から選択された他の適した方法により、３のシリル保護基は、次いで除去される。結果物であるアセチレン化合物は、以下の公知のソノガシラ手法（Science of Synthesis, H. Heaney and S. Christie, October 2003, Vol. 3, Page 402 and following）でＲ3−ＬＧと反応することにより、化合物４に変換される。この手法は、ＴＥＡ、ＤＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＴＭＡ、ブチルアミン、ピペリジンのような塩基の存在下で、ヨウ化第一銅と（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2、（Ｐｈ3Ｐ）2Ｐｄ（ＯＡｃ）2、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（トリフェニルホスフィンとＰｄ（ＯＡｃ）2とからその場で生成することもできる）および文献に記載された他のパラジウム複合体やこの種の反応に用いられる他のパラジウム複合体から選択されたパラジウム複合体を用いる。溶剤は、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯ、トルエンおよび反応の目的に適した他の溶剤から選択され、同一の過剰量の塩基を反応溶剤として用いることができる。ＤＭＦまたはＤＭＥ中で反応を行う場合には、化合物４の単離は、カップリング前に、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたはテトラブチルアンモニウムクロリドを、直接、３を含む反応媒体に添加することで回避することができる（Sorensen, U.S., Pombo-Villar, E. Tetrahedron 2005, 61, 2697-2703）。Ｒ3の置換基は、ハロゲン化アリールまたはヘテロアリールのハロゲン化物（好ましくは、優先順でヨウ化物、臭化物、塩化物）、アリールまたはヘテロアリールトリフラート、ハロゲン化アルキルまたは塩化アシル、塩化アロイル、塩化へテロアロイルを用いて、導入される。トリフラートは当業者に非常によく知られている方法、例えば、塩素系溶剤中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、あるいは塩基（ＴＥＡのような）の不存在下または存在下でトルエンまたは塩素系溶剤中でＮ−フェニルトリフリミドを用いて、フェノールまたはヒドロキシアリール（ヘテロアリール）から合成される。両方とも、マイクロ波を利用しマイクロ波オーブン中で反応を行うことで促進される。Ｒ3−ＬＧのための他の適した脱離基ＬＧは、ノナフレート、トシラートおよびカリウムトリフルオロボラートである。Ｒ3がＡｋである場合、ソノガシラカップリングの他の製法は化合物４とリチウム塩基（例えば、ブチルリチウムまたはＬＨＤＭＳ）の適切な溶剤中での反応であり、例えばアルキニルリチウム誘導体を生成し、ついで、例えばヨウ化ブチルなどの求核試薬と同一の溶剤中でまたはトルエンのような非プロトン性溶剤中にて−２０℃から選択された溶剤の還流までの温度で反応させる。
【０１５１】
Ｑが保護基である化合物４が得られる場合には、化合物Ｉを提供するためにはさらに脱保護およびＮ−アリール化／アルキル化または他の種類の誘導体化工程を必要とする。
【０１５２】
化合物４は、化合物２とＲ3がトリアルキルシリル基で置換されている適した誘導体化されたプロピオアルデヒドオキシムとを直接反応させて得ることができる。
【化３】
2013529673.tif 000005
【０１５３】
スキーム２において、“ＡＫ”は、低級アルキル基を示し、残りの変数は、一般式Ｉまたはスキーム内で定義されている。
スキーム２は、Ｒ3がＡｋである化合物Ｉを得るための他の手法を示す。化合物３の生成のためとして上記したようにジブロモホルムアルドキシムを反応させることで化合物５を合成することができる。ブロモオキサゾリン５は、実験部で詳細に述べるように、Ｃｕ／ＣｕＩ共触媒を用いて、アルキン類、炭酸ナトリウムのような適切な塩基を用いることで、さらにアルキニル化することができる。得られる化合物６においてＱが保護基である場合、化合物Ｉを提供するために、さらに脱保護、Ｎ−アリール化／アルキル化または他の種類の誘導体化工程を必要とする。
【０１５４】
化合物６は、化合物２を適切なアルキルプロピオアルデヒドオキシムと直接反応させることにより得ることができる。
【０１５５】
スピノオキサゾリンとは異なる他のスピロ複素環中間体は、文献中で報告され、参考文献として実験部で記載した方法で合成することができる。
【０１５６】
上記の一般的な記載には記載されていない他の化合物の合成は、以下に続く本発明の実験部内でよく実証される。
【０１５７】
式Ｉの遊離塩基、それらのジアステレオマーまたは鏡像異性体は、当該分野でよく知られている標準的な条件の下で、対応する薬学的に許容できる塩に変換することができる。例えば、遊離塩基を、メタノールのような適した有機溶媒に溶解し、たとえば１当量のマレイン酸またはシュウ酸の、１または２当量の塩酸またはメタンスルホン酸で処理し、その後、真空下で濃縮し、対応する薬学的に許容できる塩を得る。残留物は、適した有機溶媒またはメタノール／ジエチルエーテルのような有機溶媒混合物から再結晶化することで精製することができる。
【０１５８】
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、当業者によく知られた単純な酸化手法により、合成することができる。
【実施例】
【０１５９】
以下の実施例は、上記で一般的に記載された式Ｉの化合物の合成を説明する。これらの実施例は、単に説明に役立つものであり、発明の範囲を限定することを意図するものではない。試薬と開始物質は、当業者が容易に入手できるものである。
【０１６０】
実施例１
３−フェニルエチニル−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
【０１６１】
３−フェニルプロプ−２−イナル  オキシム（化合物１ａ）
フェニルプロパルギルアルデヒド（８５９ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）と、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．５９ｇ、６６ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（４８ｍｌ）と水（１２ｍｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏ−ＥｔＯＡｃで抽出し、かん水で洗浄し、真空中で蒸発乾固し、ペースト状の褐色の固体として、０．９６ｇの表題の化合物（ｓｙｎ：ａｎｔｉ  １：１）を得た。
MS: [M+H]+ = 146.11
【０１６２】
３−フェニルエチニル−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物１ｂ）
室温で攪拌されている化合物１ａ（０．３５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の３ｍｌＤＭＦ溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．３８６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加したところ、溶液はオレンジ色に着色した。２時間攪拌後、溶液は黄色になり、さらに２時間の攪拌後、溶液を０℃に冷却し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレン−ピペリジン（１４３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の０．５ｍｌＤＭＦ溶液を添加し、ついでＴＥＡの０．５ｍｌＤＭＦ溶液を追加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２日間攪拌した。その後、反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をかん水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から７：３）で精製し、表題の生成物を２１０ｍｇ得た。収率：８５．５％。
MS: [M+H]+ = 341.16
【０１６３】
３−フェニルエチニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物１ｃ）
０℃で攪拌されている化合物１ｂ（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４５２μｌ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２４時間攪拌し、反応物が完全に変換されるまでＬＣ−ＭＳで観察した。水を添加し、その後ｐＨをアルカリ性にするために３ＮのＮａＯＨ水溶液を添加した。有機層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2を用いて水層を抽出し、かん水で洗浄し、有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4に通して乾燥して、ベージュ色の固体として表題の化合物が得られ、さらに精製することなく次の工程で用いた。
MS: [M+H]+ = 241.29
【０１６４】
３−フェニルエチニル−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
化合物１ｃ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（３９．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３１．９μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．１４ｍｌ）溶液を室温で２４時間攪拌し、水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせて水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を石油エーテル−ＭｅＣＯ９５：５混合物で溶出する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）で精製した。溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2を用いてさらに精製をし、黄色の固体として４７．７ｍｇの表題の化合物（６７．７％）を得た。
MS: [M+H]+ = 377.22
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.11 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 3.50-3.71 (m, 4H), 6.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.51-7.57 (m, 2H), 8.11 (d, 8Hz, 1H).
【０１６５】
実施例２
３−フェニルエチニル−８−（３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
【０１６６】
２−（４−メチレン−１−ピペリジル）−３−ニトロピリジン（化合物２ａ）
ｎ−ブチルリチウムのへキサン溶液（２．５Ｍ、４．９３ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を、−７０℃で攪拌する９８％メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．６５ｇ、１２．８ｍｍｍｏｌ）のＴＨＦ４０ｍｌ懸濁液に１０分以上かけて滴下した。０．５時間後、１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−オキソ−ピペリジン（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１６ｍｌ溶液を添加し、反応混合物を室温になるまで放置した。一夜間静置後、混合物をＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物は、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエントを用い１：０から９：１で溶出する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）で精製し、黄色の固体として１．２３ｇの表題の化合物を得た。
MS: [M+H]+ = 220.18
【０１６７】
３−フェニルエチニル−８−（３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレン−ピペリジンの代わりに化合物２ａを用いた以外は化合物１ｂについて記載されたようにして得た。通常の作業の後、混合物を石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエントを用い１：０から９：１で溶出する自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）で精製し、２５ｍｇの表題の化合物を得た。収率：
MS: [M+H]+ = 363.54
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.11 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 3.51-3.70 (m, 4H), 6.76-6.83 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 2H), 8.14-8.18 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H).
【０１６８】
実施例３
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
【０１６９】
６−メチル−２−（４−メチレン−１−ピリジル）−３−ニトロピリジン（化合物３ａ）
表題の生成物を、１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−オキソ−ピペリジンを１−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−４−オキソピペリジンに置き換えた以外は、化合物２ａに記載された手法に従って合成した。収率：６２％。
MS: [M+H]+ = 233.12
【０１７０】
Ｎ−ヒドロキシ−３−トリメチルシリル−プロプ−２−イルイミドイルクロライド（化合物３ｂ）
室温で攪拌されている６８ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の３−トリメチルシリルプロプ−２−イナルオキシム[Carreira, Erick M. et al., Organic Letters, Volume 7, Issue 10, 2005, Pages 2011-2014]のＤＭＦ１１．９ｍｌ溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．９９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。４時間の攪拌後、溶液を水に注ぎ、Ｅｔ2Ｏで抽出した。通常の作業の後、残留物（２．０９ｇ）を、次の工程のために用いた。
【０１７１】
３−（トリメチルシリル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物３ｃ）
ＴＥＡ（０．５５４ｍｌ、３．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン９．４ｍｌ溶液を、０℃で攪拌されている化合物３ｂ（１．６７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）と化合物３ａ（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４２ｍｌ溶液に滴下した。その後、反応混合物を室温で２４時間攪拌し、ついで冷水で希釈した。有機層をかん水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＣＨ2Ｃｌ2−石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、５：５から１０：０）で精製し、６４１ｍｇの表題の化合物を得た。収率：６７％
MS: [M+H]+ = 273.43
【０１７２】
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
窒素を流しながら、化合物３ｃ（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム３水和物（４２．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−６−メチルピリジン（２６．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムフロオライド（４０．８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（１５．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ２．０５ｍｌ懸濁液を、マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ製）中で１２０℃にて１０分間加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥し、ついで蒸発した後、自動フラッシュ液体クロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）(石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から６：４）で精製し、１７．４ｍｇ（２８．５％）の黄色油状の表題の化合物を得た。
MS: [M+H]+ = 392.33
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.07 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 3.50-3.68 (m, 4H), 6.62 (d, J=8Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.65-7.61 (m,1H), 8.10 (d, J=8Hz, 1H).
【０１７３】
実施例４
３−（２−チエニルエチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに２−ブロモチオフェンを用いた以外は上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物は、自動フラッシュ液体クロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）(石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から６：４）で精製した。収率：２６．７％。
MS: [M+H]+ = 383.52
【０１７４】
実施例５
３−（２−ピリジルエチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに２−イオドピリジンを用いた以外は上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物は、自動フラッシュ液体クロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）（石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から６：４）で精製した。収率：４９．６％。
MS: [M+H]+ = 378.46
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.09 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 3.51-3.67 (m, 4H), 6.63 (d, J=8Hz,1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 8.11 (d, J=8Hz, 1H), 8.66-8.69 (m, 1H).
【０１７５】
実施例６
３−（２−フルオロフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに２−フルオロヨードベンゼンを用いた以外は上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物は、自動フラッシュ液体クロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）（石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から７：３）で精製した。収率：４２．６％。
MS: [M+H]+ = 395.27
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.11 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 3.50-3.70 (m, 4H), 6.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.49-7.57 (m,1H), 8.11 (d, J=8Hz, 1H).
【０１７６】
実施例７
３−（３−フルオロフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに３−フルオロヨードベンゼンを用いた以外は上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。収率：４２．４％
MS: [M+H]+ = 395.41
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.11 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.50-3.70 (m, 4H), 6.63 (d J=8Hz, 1H), 7.09-7.17 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 8.11 (d, 8Hz, 1H).
【０１７７】
実施例８
３−（４−フルオロフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに４−フルオロヨードベンゼンを用いた以外は上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。収率：３７．７％
MS: [M+H]+ = 395.27
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.10 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.50-3.70 (m, 4H), 6.63 (d J=8Hz, 1H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 8.11 (d, J=8Hz, 1H).
【０１７８】
実施例９
３−（２−フリルエチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに２−ブロモフランを用いた以外は上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物は、自動フラッシュ液体クロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）（石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から６：４）で精製した。収率：１２．６％。
MS: [M+H]+ = 367.33
【０１７９】
実施例１０
３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−エチニル］−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに４−ブロモ−２−メチルチアゾールを用いた以外は上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物は、自動フラッシュ液体クロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）（石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から５：５）で精製した。収率：１７．６％。
MS: [M+H]+ = 398.35
【０１８０】
実施例１１
３−（プロプ−１−イニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
【０１８１】
３−エチニル−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物１１ａ)
化合物３ｃ（３６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ９ｍｌ溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド水和物（２６９ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。一夜間静置の後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出し、蒸発乾固し、粗生成物を自動フラッシュ液体クロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）（石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から７：３）で精製し、化合物１１ａを得た（０．２３１ｇ、８０％）。
MS: [M+H]+ = 301.36
【０１８２】
３−（プロプ−１−イニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
撹拌され、−７８℃に保たれた化合物１１ａ（２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２６ｍｌ）溶液に、ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ、０．０４ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分経過後、ヨウ化メチル（６．２２μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外し、オレンジ色の溶液を放置して室温に到達させた。一夜間静置の後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から６：４）で精製し、表題の化合物を６ｍｇ得た。収率：２２．９％。
MS: [M+H]+ = 315.32
【０１８３】
実施例１２
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに３−クロロヨードベンゼンを用いた以外は上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物を自動フラッシュ液体クロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）（石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から７：３）で精製した。収率：５５％。
MS: [M+H]+ = 411.16
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.11 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.50-3.70 (m, 4H), 6.64 (d, J=8Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.53 (m, 1H),  8.11 (d, 8Hz, 1H).
【０１８４】
実施例１３
３−（３−メチルフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに３−ヨードトルエンを用いた以外は上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。黄色固体。収率：５９．６％
MS: [M+H]+ = 391.42
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.91-2.11 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.52-3.70 (m, 4H), 6.64 (d, J=8Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 2H),  8.12 (d, J=8Hz, 1H).
【０１８５】
実施例１４
３−（３−メトキシフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに３−メトキシヨードベンゼンを用いた以外は上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。黄色固体。収率：４１％
MS: [M+H]+ = 407.27
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.09 (m, 4H), 2.49 ( s, 3H), 3.00 (s, 2H), 3.52-3.70 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 6.63 (d, J=8Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.26-7.32(m, 1H),  8.11 (d, J=8Hz, 1H).
【０１８６】
実施例１５
３−（３−シアノフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに３−ヨードベンゼンニトリルを用いた以外は上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物を自動フラッシュ液体クロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）（石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から５：５）で精製した。収率：６６．５％。
MS: [M+H]+ = 402.23
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.09 (m, 4H), 2.49  (s, 3H), 3.00(s, 2H), 3.50-3.70 (m, 4H), 6.64 (d, J=8Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.81-7.83 (s, 1H),  8.11 (d, J=8Hz, 1H).
【０１８７】
実施例１６
３−（３−チエニルエチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに３−ブロモチオフェンを用いた以外は上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物を自動フラッシュ液体クロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）（石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、７：３から３：７）で精製した。黄色固体。収率：６６．５％。
MS: [M+H]+ = 383.22
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.01 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 3.50-3.70 (m, 4H), 6.62 (d, J=8Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.62-7.63 (m, 1H),  8.11 (d, J=8Hz, 1H).
【０１８８】
実施例１７
３−（３−ピリジルエチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに３−ヨードピリジンを用いた以外は上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、７：３から３：７）で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：６６．７％。
MS: [M+H]+ = 378.27
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.09 (m, 4H), 2.49  (s, 3H), 3.01(s, 2H), 3.50-3.70 (m, 4H), 6.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H),  8.11 (d, J=8Hz, 1H),  8.63-8.65 (m, 1H), 8.78-7.80 (s, 1H).
【０１８９】
実施例１８
３−｛３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニルエチニル｝−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに５−（３−ブロモ−フェニル）−３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールを用いた以外は上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から６：４）で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：３３．８％。
MS: [M+H]+ = 459.11
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.92-2.11 (m, 4H), 2.50-2.52 ( m, 6H), 3.01(s, 2H), 3.52-3.70 (m, 4H), 6.64 (d, J=8Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.10-8.17 (m, 2H), 8.29-8.31 (m, 1H).
【０１９０】
実施例１９
３−（３−メチルブチ−１−ニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン
【０１９１】
３−ブロモ−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物１９ａ）
６−メチル−２−（４−メチレン−１−ピペリジル）−３−ニトロピリジン（化合物３ａ、３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）とジブロモホルムアルドキシム（６０８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＡｃ２５ｍｌ懸濁液を室温で２日間攪拌した。その後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から６：４）で精製し、表題の生成物を３７７ｍｇ得た。収率：７０．８％。
MS: [M+H]+ = 356.41
【０１９２】
３−（３−メチルブチ−１−ニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
化合物１９ａ（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）と３−メチル−１−ブチン（４８ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（７４．６ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）とＣｕ（４４．８ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）との混合物を密封容器内で１２０℃にて３２時間加熱し、８時間ごとに３−メチル−１−ブチン、炭酸ナトリウムおよびＣｕの等量を追加した。その後、混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2を添加し、セライト上でろ過し、真空中で蒸発乾固した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から７５：２５）で精製し、表題の生成物を１６ｍｇ得た。収率：３３．１％。
MS: [M+H]+ = 343.20
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.26 (d, 6H, J=8Hz), 1.86-2.05 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.86 (s, 2H), 3.48-3.65 (m, 4H), 6.62 (d, J=8Hz, 1H), 8.10 (d, J=8Hz, 1H).
【０１９３】
実施例２０
３−（ヘキ−１−シニル）−８−（（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、３−メチル−１−ブチンの代わりにヘキ−１−シンを用いた以外は上記実施例１９の化合物に記載の手法を用いて得た。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から８５:１５）で精製し、７．８ｍｇの表題の生成物を得た。収率：２７．９％。
MS: [M+H]+ = 357.27
1H-NMR: (CDCl3, δ): 0.95-0.99 (m, 3H), 1.26-1.65 (m, 4H), 1.86-2.03 (m, 4H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.86 (s, 2H), 3.48-3.65 (m, 4H), 6.61 (d, J=8Hz, 1H), 8.10 (d, 8Hz, 1H).
【０１９４】
実施例２１
３−（２−シアノフェニル−エチニル）−８−（（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに２−ブロモベンゾニトリルを用いた以外は上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から４：６）で精製し、黄色の油として表題の生成物を得た。収率：７４．８％。
MS: [M+H]+ = 402.08
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.11 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 3.50-3.70 (m, 4H), 6.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.60-7.74 (m, 3H), 8.11 (d, J=8Hz, 1H).
【０１９５】
実施例２２
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（３−シアノ−２−ピラジニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
【０１９６】
３−トリメチルシリルエチニル−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物２２ａ）
表題の化合物を、化合物３ａの代わりに１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレンピペリジンを用いた以外は上記化合物３ｃに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から６：４）で精製し、白色の固体として表題の生成物を得た。収率：４３．３％。
MS: [M+H]+ = 337.13
【０１９７】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物２２ｂ）
表題の化合物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンを１−クロロ−３−ヨードベンゼンに置き換えた以外は、上記実施例３に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から６：４）で精製し、白色の固体として表題の生成物を得た。収率：７６．９％。
MS: [M+H]+ = 375.14
【０１９８】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物２２ｃ）
表題の化合物を、化合物１ｂを化合物２２ｃに置き換えた以外は、上記化合物１ｃに記載の手法を用いて合成した。粗残留物はさらに精製せずに次の工程に用いた。収率：９０．４％。
MS: [M+H]+ = 275.12
【０１９９】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（３−シアノ−２−ピラジニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物１ｃを化合物２２ｄに、２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジンを２−クロロ−３−シアノピラジンに置き換えた以外は、上記実施例１の化合物に記載の手法を用いて得た。茶色掛かった濃厚油。収率：８３．３％。
MS: [M+H]+ = 378.14
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.00 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 3.65-3.78 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.54 (s, 1H),  8.05 (s, 1H), 8.28 (s, 1H ).
【０２００】
実施例２３
３−（２−メチルフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに２−ブロモトルエンを用いた以外は、上記実施例３に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から８：２）で精製し、黄色の固体として表題の生成物を得た。収率：２６．９％。
MS: [M+H]+ = 391.09
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.11 (m, 4H), 2.46-2.50 (2s, 6H), 3.01 (s, 2H), 3.50-3.70 (m, 4H), 6.63 (d J=8Hz, 1H), 7.18-7.34 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 1H), 8.11 (d, J=8Hz, 1H).
【０２０１】
実施例２４
３−（２−クロロフェニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに１−クロロ−２−ヨードベンゼンを用いた以外は、上記実施例３に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から７：３）で精製し、黄色の油として表題の生成物を得た。収率：５７．２％。
MS: [M+H]+ = 410.97
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.90-2.11 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 3.50-3.70 (m, 4H), 6.63 (d J=8Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.56-7.60 (m,1H), 8.11 (d, J=8Hz, 1H).
【０２０２】
実施例２５
３−（２−ピラジニル−エチニル）−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンに代えて２−ヨードピラジンを用いた以外は、上記実施例３に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２から３：７）で精製し、黄色の固体として表題の生成物を得た。収率：２８．１％。
MS: [M+H]+ = 379. 22
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.93-2.11 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 3.51-3.71 (m, 4H), 6.64 (d J=8Hz, 1H), 8.12 (d, J=8Hz, 1H), 8.60 (dd, J=16Hz, 4Hz, 2H), 8.80 (s, 1H).
【０２０３】
実施例２６
３−フェニルエチニル−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン
【０２０４】
３−ヒドロキシ−３−フェニルエチニル−８−エトキシカルボニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（化合物２６ａ）
８２ｍｇ（０．３６２ｍｍｏｌ）のエチル３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート［Edwin S. C. Wu et al., J. Med. Chem., 1995, 38 (9), pp 1558-1570］のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、１ＭのフェニルエチニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（０．７２４ｍｌ、０．７２４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて無水窒素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を室温で４時間、その後６０℃で６時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、７５：２５から４：６）で精製し、黄色の固体として表題の生成物を得た。収率：８７．２％。
MS: [M+H]+ = 330.33
【０２０５】
３−フェニルエチニル−８−エトキシカルボニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン（化合物２６ｂ）
化合物２６ａ（９３ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の０℃で攪拌されているピリジン（４ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．１０３ｍｌ、１．１４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃から室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物を水に注入し、１ＭのＨＣｌで酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、かん水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、蒸発乾固して粗生成物を得、これを自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９２：８から７５：２５）で精製し、１８ｍｇの表題の化合物を得た。
MS: [M+H]+ = 312.34
【０２０６】
３−フェニルエチニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン（化合物２６ｃ）
化合物２６ｂ（２５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と水（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（４ｍｌ）の混合物を還流しながら２時間攪拌した。その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗残留物（１９．２ｍｇ）は、いかなる種類の精製もせずに、次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ = 240.10
【０２０７】
３−フェニルエチニル−８−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン
表題の化合物を、化合物１ｃを化合物２６ｃに置き換えた以外は、上記実施例１の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９８：２から９：１）で精製し、８ｍｇの表題の化合物を得た。収率：５１％。
MS: [M+H]+ = 376.14
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.75-1.87 (m, 2 H), 1.87-1.98 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 3.49 (ddd, J=13.39, 10.70, 3.06 Hz, 2 H), 3.68 (dt, J=13.45, 4.16 Hz, 2 H), 4.76 (d, J=2.20 Hz, 2 H), 6.13 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.32-7.40 (m, 3 H), 7.43-7.50 (m, 2 H), 8.08 (d, J=8.07 Hz, 1 H).
【０２０８】
実施例２７
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
【０２０９】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチレン−ピロリジン（化合物２７ａ）
表題の化合物を、１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−オキソピペリジンの代わりに１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジノンを用いた以外は、上記化合物２ａに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）で、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から７：３で溶出して精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率：７５．８％。
MS: [M+H]+ = 184.53
【０２１０】
３−トリメチルシリルエチニル−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物２７ｂ）
表題の化合物を、化合物３ａの代わりに化合物２７ａを用いた以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）で、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から７５：２５で溶出して精製し、表題の化合物を得た。収率：８２．９％。
MS: [M+H]+ = 323.45
【０２１１】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物２７ｃ）
表題の化合物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに１−クロロ−３−ヨードベンゼンを用いた以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から６：４）で精製し、黄色の油として表題の生成物を得た。収率：１４％。
MS: [M+H]+ = 361.13
【０２１２】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物２７ｄ）
表題の化合物を、化合物１ｂを化合物２７ｃで置き換えた以外は、上記化合物１ｃに記載の手法を用いて合成した。粗残留物は、さらなる精製をせずに、次の反応に用いた。収率：
MS: [M+H]+ = 261.11
【０２１３】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
表題の化合物を、化合物１ｃを化合物２７ｄで置き換えた以外は、上記実施例１の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィーで精製し（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−アセトングラジエント、９５：５から９：１）、黄色の濃厚な油として表題の化合物を得た。収率：６８．５％。
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.13-2.25 (m, 1 H), 2.46 (dd, J=12.84, 6.48 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 3.17-3.34 (m, 2 H), 3.42 (d, J=12.47 Hz, 1 H), 3.69 (t, J=9.78 Hz, 1 H,) 3.82 (d, J=12.47 Hz, 1 H), 3.98 (td, J=10.94, 6.97 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.30-7.36 (m, 1 H,) 7.37-7.45 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 8.07 (d, J=8.31 Hz, 1 H).
【０２１４】
実施例２８
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン
【０２１５】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチレン−アゼチジン（化合物２８ａ）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．５６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の０℃で撹拌されているＥｔ2Ｏ３０ｍｌ懸濁液に、カリウムｔ−ブチレート（０．４５９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後に冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、水−氷浴で冷却し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アゼチジノン（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り外した。一夜間静置の後、反応混合物を、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、Ｅｔ2Ｏで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。溶媒。粗残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−アセトングラジエント、１０：０から７：３）で精製し、濃厚な無色の油として表題の化合物（４２６ｍｇ）を得た。収率：８６．２％。
MS: [M+H]+ = 170.45
【０２１６】
３−トリメチルシリルエチニル−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン（化合物２８ｂ）
表題の化合物を、化合物３ａの代わりに化合物２８ａを用いた以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）で、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から６：４で溶出して精製し、表題の化合物を得た。収率：６２％。
MS: [M+H]+ = 309.16
【０２１７】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オクタ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン（化合物２８ｃ）
表題の化合物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに１−クロロ−３−ヨードベンゼンを用いた以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２から６５：３５）で精製し、黄色の油として表題の生成物を得た。収率：２４．３％。
MS: [M+H]+ = 347.09
【０２１８】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン（化合物２８ｄ）
表題の化合物を、化合物１ｂを化合物２８ｃで置き換えた以外は、上記化合物１ｃに記載の手法を用いて合成した。粗残留物は、さらなる精製をせずに、次の反応工程に用いた。
MS: [M+H]+ = 247.13
【０２１９】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン
表題の化合物を、化合物１ｃを化合物２８ｄに置き換えた以外は、上記実施例１の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ジクロロメタン１：９）で精製し、濃厚な黄色の油として表題の化合物を得た。収率：６８．５％。
MS: [M+H]+ = 383.08
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.51 (s, 3 H), 3.49 (s, 2 H), 4.38 (d, J=10.76 Hz, 2 H), 4.49 (d, J=11.00 Hz, 2 H), 6.65 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=8.10 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=8.07 Hz, 2 H),7.54 (s, 1 H), 8.17 (d, J=8.31 Hz, 1 H).
【０２２０】
実施例２９と３０
４−フェニルエチニル−９−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エンおよび４−フェニルエチニル−９−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン
【０２２１】
４−メチレン−９−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物２９ａ）
１−Ｂｏｃ−ピペリジン（２．３９ｇ、１２ｍｍｏｌ）とエトキシトリメチルシラン（３．７５ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）の０℃で撹拌されているＣＣｌ4８０ｍｌ溶液に、ＣＣｌ4２３ｍｌに溶解したトリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート（２１７μｌ、１．２ｍｍｏｌ）とトリメチル−（２−メチレン−４−トリメチルシリルオキシブチル）−シラン（E. I. Marko et al., Journal of Organic Chemistry, 1992, 57, 2211-2213）を添加した。０〜５℃で６時間撹拌し、０度で一夜間静置した後、反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥し、ろ過し、溶媒を真空中で蒸発して乾固した。６．５ｇの無色の油である残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９９：１から８５：１５）で精製し、無色の油として３．２ｇの表題の化合物を得た。収率：１００％。
MS: [M+H]+ = 268.62
【０２２２】
４−オキソ−９−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物２９ｂ）
化合物２９ａ（１．６ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン−水（それぞれ３２．９ｍｌと１１ｍｌ）混合液の室温で撹拌されている溶液に、オスミウムテトラオキシドの４％水溶液（０．７６２μｌ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、粉砕したメタ過ヨウ酸ナトリウム（２．５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を分けて加え、茶色から澄んだ灰色になりがちの懸濁液を得た。４時間後、Ｈ2Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥し、溶剤を蒸発し乾固した。黄褐色の半固体の残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ７：３）で精製し、灰色の固体である表題の化合物を得た。収率：５９．５％。
MS: [M+H]+ = 270.33
【０２２３】
４−ヒドロキシ−４−フェニルエチニル−９−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物２９ｃ）
表題の化合物を、エチル３−オキソ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを化合物２９ｂに置き換えた以外は、上記化合物２６ａに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、油状の残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から６：４）で精製し、灰色の固体として０．９６ｇの表題の化合物を得た。収率：５７．３％。
MS: [M+H]+ = 372.14
【０２２４】
４−フェニルエチニル−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エンおよび４−フェニルエチニル−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エン（化合物２９ｄ）
表題の化合物を、化合物２６ｂを化合物２９ｃに置き換えた以外は、上記化合物２６ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留油物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から８：２）で精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得、分離せずに次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ = 254.17
【０２２５】
４−フェニルエチニル−９−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−４−エンおよび４−フェニルエチニル−９−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−エン
表題の化合物を、化合物１ｃを化合物２９ｄに置き換えた以外は、上記実施例１の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＣＨ2Ｃｌ2グラジエント、４：６から３：７）で精製し、５ｍｇの実施例２９の化合物および１ｍｇの実施例３０の化合物を得た。
【０２２６】
実施例２９
MS: [M+H]+ = 390.29
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.73-1.90 (m, 4 H), 2.32-2.39 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 3.38-3.50 (m, 2 H), 3.60-3.72 (m, 2 H), 3.87 (t, J=5.38 Hz, 2 H), 6.07 (s, 1 H), 6.57 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.30-7.37 (m, 3 H), 7.42-7.50 (m, 2 H), 8.08 (d, J=8.07 Hz, 1 H).
【０２２７】
実施例３０
MS: [M+H]+ = 390.16
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.69-1.79 (m, 2 H), 1.95 (d, J=13.20 Hz, 2 H), 2.26 (d, J=1.96 Hz, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 3.36-3.50 (m, 2 H), 3.58 - 3.70 (m, 2 H), 4.30 (d, J=2.69 Hz, 2 H), 6.20 (br. s., 1 H), 6.58 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.31-7.41 (m, 3 H), 7.45 (dd, J=6.60, 2.93 Hz, 2 H), 8.08 (d, J=8.31 Hz, 1 H).
【０２２８】
実施例３１
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
【０２２９】
８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（化合物３１ａ）
表題の化合物を、ブチルリチウムの代わりにリチウム−ビス−トリメチルシリルアミドを用い、反応を−２０℃で行ったこと以外は、上記化合物２ａに記載の手法を用いて得た。出発物質として、１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−オキソピペリジンを１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンで置き換えた。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ９５：５）、流体の無色の油として表題の化合物を得た。収率：９９．３％。
MS: [M+H]+ = 155.13
【０２３０】
３−トリメチルシリルエチニル−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン（化合物３１ｂ）
表題の化合物を、化合物３ａの代わりに化合物３１ａを用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９８：２から９：１）で精製し、表題の化合物を得た。
【０２３１】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
表題の化合物を、２−ブロモ−６−メチルピリジンを１−クロロ−３−ヨードベンゼンに置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ  ８５：１５）で精製し、灰色の固体として表題の化合物を得た。
収率：８０．１％。
【０２３２】
他の手法
１−クロロ−３−（３，３−ジエトキシプロプ−１−イル）−ベンゼン（化合物３１ｃ）
１−クロロ−３−ヨードベンゼン（４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）とプロパギルアルデヒドジエチルアセタール（２．６６ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（２９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６０ｍｌ）との混合物を室温で３時間撹拌した。４時間後、反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、かん水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥し、真空下に蒸発乾固した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｏｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ９７：３）で精製し、流体の黄色がかった油として表題の化合物を４ｇ得た。収率：１００％。
MS: [M+H]+ = 239.32
【０２３３】
３−（３−クロロフェニル）−プロプ−２−イナール（化合物３１ｄ）
水３８．８ｍｌとトリフルオロ酢酸７．７ｍｌを化合物３１ｃ（４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に添加した。撹拌下４時間後、さらにトリフルオロ酢酸を４当量を添加した。２４時間後、変換は完了し、２層に分離し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥し、真空下に蒸発乾固して黄褐色の油として表題の化合物を得、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ = 165.35
【０２３４】
３−（３−クロロフェニル）−プロプ−２−イナールオキシム（化合物３１ｅ）
表題の化合物を、フェニルプロパギルアルデヒドの代わりに化合物３１ｄを用いたこと以外は、上記化合物１ａに記載の手法を用いて得た。薄茶色の残留物は、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。収率：９６．４％。
MS: [M+H]+ = 180.16
【０２３５】
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロプ−２−インイミドイルクロリド（化合物３１ｆ）
表題の化合物を、３−トリメチルシリルプロプ−２−イナールの代わりに化合物３１ｅを用いたこと以外は、上記化合物３ｂに記載の手法を用いて得た。薄茶色の残留物は、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。収率：９６．４％。
【０２３６】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデクカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｂの代わりに化合物３１ｆを、化合物３ａの代わりに化合物３１ａを用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−アセトングラジエント、９５：５から９：１）で精製し、灰色の固体として表題の化合物を得た。収率：６４．８％。
MS: [M+H]+ = 332.14
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.63-1.74 (m, 2 H), 1.88 (dd, J=13.94, 2.45 Hz, 2 H),1.96-2.10 (m, 4 H), 2.92 (s, 2 H), 3.92-4.05 (m, 4 H), 7.32 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.35-7.44 (m, 2 H), 7.52 (s, 1 H).
【０２３７】
実施例３２
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−オキソ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
実施例３１の化合物（０．７６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸５ｍｌ溶液を水（０．２１ｍｌ）で希釈し、０〜４℃で４時間攪拌し、３ＮのＮａＯＨでアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥し、真空下に蒸発乾固し、黄褐色の油として表題の化合物を得た。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ８：２）で精製し、灰色の固体として表題の化合物を得た。収率：５３．８％。
MS: [M+H]+ = 288.14
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.99-2.10 (m, 2 H), 2.28-2.44 (m, 4 H), 2.78-2.90 (m, 2 H), 3.03 (s, 2 H), 7.33 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 7.38-7.46 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H).
【０２３８】
実施例３３
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−メチレン−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンの代わりに実施例３２の化合物から出発したこと以外は、上記化合物３１ａに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−アセトンＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から９：１）で精製し、灰色の固体として表題の化合物を得た。収率：６７．３％。
MS: [M+H]+ = 286.14
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.64-1.78 (m, 2 H) 1.93-2.06 (m, 2 H), 2.16-2.25 (m, 2 H), 2.50 (ddd, J=13.75, 9.60, 4.52 Hz, 2 H), 2.93 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 7.29-7.34 (m, 1 H), 7.35-7.43 (m, 2 H), 7.47-7.57 (m, 1 H).
【０２３９】
実施例３４
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−メトキシイミノ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
実施例３１の化合物（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３０．２ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１２ｍｌ）とトリエチルアミン（５８μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、かん水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、真空下に蒸発乾固した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ (R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から８：２）で精製し、黄色の油である表題の化合物を５６ｍｇ得た。
収率：６３．６％。
MS: [M+H]+ = 317.18
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.70-1.89 (m, 2 H), 2.04-2.20 (m, 2 H), 2.34 (dt, J=14.37, 4.68 Hz, 1 H), 2.48 (ddd, J=14.92, 11.25, 5.38 Hz, 1 H), 2.61 (ddd, J=14.49, 11.31, 5.01 Hz, 1H), 2.88-2.94 (m, 1 H), 2.95 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 7.29-7.35 (m, 1 H), 7.36-7.44 (m, 2 H), 7.51- 7.54 (m, 1 H).
【０２４０】
実施例３５
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
【０２４１】
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物２７ｂで置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、７５：２５から４０：６０）で精製し、無色の油として表題の生成物を得た。収率：６６．２％。
MS: [M+H]+ = 342.51
【０２４２】
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物３５ｂ）
表題の化合物を、化合物１ｂを化合物３５ａで置き換え、クロロホルム中で反応を行ったこと以外は上記化合物１ｃに記載の手法を用いて合成した。褐色油状の粗残留物は、さらなる精製をすることなく、次の工程に使用した。
収率：９４．５％。
MS: [M+H]+ = 242.33
【０２４３】
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
表題の化合物を、化合物１ｃを化合物３５ｂで置き換えたこと以外は、上記実施例１の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏグラジエント、４：６から７：３）で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：４１．５％。
MS: [M+H]+ = 378.62
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.17 (d, 1H), 2.43 (dd, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 3.21-3.35 (m, 2 H),  3.42 (d,  1H), 3.63 (t, 1 H), 3.79 (d, 1H), 3.97 (m, 1H),  6.59 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.05 (d, 1H).
【０２４４】
実施例３６
３−フェニルエチニル−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
【０２４５】
３−フェニルエチニル−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物３６ａ）
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物２７ｂで、２−ブロモ−６−メチルピリジンをヨードベンゼンに置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から６０：４０）で精製し、無色の油として表題の生成物を得た。収率：４０．９％。
MS: [M+H]+ =  327.35
【０２４６】
３−フェニルエチニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物３６ｂ）
表題の化合物を、化合物１ｂを化合物３６ａで置き換え、クロロホルム中で反応を行ったこと以外は、上記化合物１ｃに記載の手法を用いて合成した。褐色油状の粗残留物は、さらなる精製をすることなく、次の反応工程に使用した。
収率：９１．３％。
MS: [M+H]+ = 227.33
【０２４７】
３−フェニルエチニル−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
表題の化合物を、化合物１ｃを化合物３６ｂで置き換えたこと以外は、上記実施例１の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から７０：３０）で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：２６．３％。
MS: [M+H]+ = 363.44
1H-NMR: (CDCl3, δ):  2.12-2.23 (m, 1 H), 2.39-2.53 (m, 1 H),  2.49 (s, 3 H), 3.18-3.32 (m, 2 H), 3.40 (d, 1H), 3.65 (dd,  1 H), 3.78 (d, 1 H),  3.96 (m, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 7.34-7.46 (m, 3 H),  7.54 (dd, 2 H), 8.05 (d, 1 H).
【０２４８】
実施例３７
３−（３−フルオロフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
【０２４９】
３−（３−フルオロフェニル−エチニル）−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物３７ａ）
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物２７ｂで、２−ブロモ−６−メチルピリジンを１−フルオロ−３−ヨードベンゼンで置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から６０：４０）で精製し、無色の油として表題の生成物を得た。収率：４６．９％。
MS: [M+H]+ = 345.40
【０２５０】
３−（３−フルオロフェニル−エチニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物３７ｂ）
表題の化合物を、化合物１ｂを化合物３７ａで置き換え、クロロホルム中で反応を行ったこと以外は、上記化合物１ｃに記載の手法を用いて合成した。褐色油状の粗残留物は、さらなる精製をすることなく、次の反応工程に使用した。収率：９１．８％。
MS: [M+H]+ = 245.36
【０２５１】
３−（３−フルオロフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
表題の化合物を、化合物１ｃを化合物３７ｂで置き換えたこと以外は、上記実施例１の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動ＲＰクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＭｅＣＮ−炭酸アンモニウム緩衝液グラジエント、４：６から７：３）で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：７４．９％。
MS: [M+H]+ = 381.54
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.13-2.25 (m, 1 H), 2.45 (dd, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 3.18-3.33 (m, 2 H), 3.41 (d, 1 H), 3.64-3.73 (m, 1 H),  3.81 (d, 1H), 3.98 (t, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H) 7.21-7.27 (m, 1 H), 7.30-7.40 (m, 2 H),  8.07 (d, 1H).
【０２５２】
実施例３８
３−フェニルエチニル−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン
【０２５３】
３−フェニルエチニル−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン（化合物３８ａ）
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物２８ｂで、２−ブロモ−６−メチルピリジンを１−ヨードベンゼンで置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２から６５：３５）で精製し、無色の油として表題の生成物を得た。収率：２８．７％。
MS: [M+H]+ = 313.36
【０２５４】
３−フェニルエチニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン（化合物３８ｂ）
表題の化合物を、化合物１ｂを化合物３８ａで置き換え、クロロホルム中で反応を行ったこと以外は、上記化合物１ｃに記載の手法を用いて合成した。褐色油状の粗残留物は、さらなる精製をすることなく、次の反応工程に使用した。
収率：１００％。
MS: [M+H]+ = 213.25
【０２５５】
３−フェニルエチニル−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン
表題の化合物を、化合物１ｃを化合物３７ｂで置き換えたこと以外は、上記実施例１の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、１：０から７：３）で精製し、黄色の油として表題の化合物を得た。収率：２０．９％。
MS: [M+H]+ = 349.36
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.50 (s, 3 H), 3.49 (s, 2 H), 4.38 (d, J=10.76 Hz, 2 H), 4.49 (d, J=11.00 Hz, 2 H), 6.64 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.34 - 7.48 (m, 3 H), 7.55 (d, J=6.60 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=8.31 Hz, 1 H).
【０２５６】
実施例３９
３−（３−ヒドロキシフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
【０２５７】
３−（３−ヒドロキシフェニル−エチニル）−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物３９ａ）
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物２７ｃで、２−ブロモ−６−メチルピリジンを３−ヨードフェノールで置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５〜６０：４０）で精製し、無色の油として表題の生成物を得た。収率：３１．４％。
MS: [M+H]+ = 343.51
【０２５８】
３−（３−ヒドロキシフェニル−エチニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物３９ｂ）
表題の化合物を、化合物１ｂを化合物３９ａで置き換えクロロホルム中で反応を行ったこと以外は、上記化合物１ｃに記載の手法を用いて合成した。褐色油状の粗残留物は、さらなる精製をすることなく、次の反応工程に使用した。
収率：８４．８％。
MS: [M+H]+ = 243.28
【０２５９】
３−（３−ヒドロキシフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
表題の化合物を、化合物１ｃを化合物３９ｂで置き換えたこと以外は、上記実施例１の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動ＲＰクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＭｅＣＮ−炭酸アンモニウム緩衝液グラジエント、４：６から７：３）で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：４２．６％。
MS: [M+H]+ = 379.40
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.18 (dd, 1 H), 2.45 (dd, 1H),  2.51 (s, 3H), 3.17-3.33 (m, 2 H), 3.40 (d, 1H), 3.67 (t, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.98 (t, 1H), 6.60 (d, 1H),  6.87-6.95 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 1 H),  7.12 (d,  1H),  7.21-7.31 (m, 1 H), 8.06 (d, 1H).
【０２６０】
実施例４０
３−（３−フルオロフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン
【０２６１】
３−（３−フルオロフェニル−エチニル）−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン（化合物４０ａ）
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物２８ｂで、２−ブロモ−６−メチルピリジンを１−フルオロ−３−ヨードベンゼンで置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、１：０から６０：４０）で精製し、無色の油として表題の生成物を得た。収率：１５．５％。
MS: [M+H]+ = 331.35
【０２６２】
３−（３−フルオロフェニル−エチニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン（化合物４０ｂ）
表題の化合物を、化合物１ｂを化合物４０ａで置き換え、クロロホルム中で反応を行ったこと以外は、上記化合物１ｃに記載の手法を用いて合成した。褐色油状の粗残留物は、さらなる精製をすることなく、次の反応工程に使用した。収率：３３．４％。
MS: [M+H]+ = 231.24
【０２６３】
３−（３−フルオロフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン
表題の化合物を、化合物１ｃを化合物４０ｂで置き換えたこと以外は、上記実施例１の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から５：５）で精製し、黄色の油として表題の化合物を得た。収率：３６．９％。
MS: [M+H]+ = 367.35
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.54 (s, 3 H) 3.50 (s, 2 H) 4.40 - 4.57 (m, 5 H) 6.66 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.25 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 2 H) 8.19 (d, J=8.31 Hz, 1 H).
【０２６４】
実施例４１〜４３
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（２−ピリジルメチレン）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エンおよび３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−ヒドロキシ−８−（２−ピリジルメチル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（異性体１および２）
無水窒素雰囲気下にて−２０℃で攪拌されているトリフェニル（２−ピリジルメチル）ホスホニウムクロライド（８１．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の２．５ｍｌ懸濁液に、リチウム−ビス−トリメチルシリルアミド（１ＭのＴＨＦ溶液、０．４１５ｍｌ、０．４１５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、実施例３２の化合物（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の０．９２ｍｌ無水ＴＨＦ溶液を添加し、反応混合物を−２０℃で１時間、ついで室温で攪拌した。その後、反応系を６５℃で２時間加熱し、室温に冷却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、７：３から３：７）で精製し、２４．５ｍｇの実施例４１の化合物（２４．５％）、加えて６．１ｍｇの実施例４２の化合物と３．３ｍｇの実施例４３の化合物を得た。
【０２６５】
実施例４１
MS: [M+H]+ = 363.27
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.72-1.91 (m, 2 H), 1.98-2.08 (m, 1 H),. 2.08-2.18 (m, 1 H), 2.31-2.43 (m, 1 H), 2.71 (t, J=9.78 Hz, 1 H), 2.81-3.06 (m, 4 H), 6.42 (br. s., 1 H), 7.14 (br. s., 1 H), 7.21 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.35-7.45 (m, 2 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.68 (br.s., 1 H), 8.61 (br. s., 1 H).
【０２６６】
実施例４２
MS: [M+H]+ = 381.18
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.56 (d, J=12.72 Hz, 2 H), 1.76-1.90 (m, 4 H), 1.95-2.11 (m, 2 H), 2.90 (s, 2 H), 2.96 (s, 2 H), 7.16 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.18-7.25 (m, 1 H), 7.31 (d, J=7.58
Hz, 1 H), 7.35-7.44 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.62-7.74 (m, 1 H), 8.52 (d, J=4.65 Hz, 1 H)
【０２６７】
実施例４３
MS: [M+H]+ = 381.18
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.37-1.49 (m, 2 H), 1.62-1.72 (m, 2 H), 1.82 (d, J=13.45 Hz, 2 H), 2.23 (td, J=12.35, 3.67 Hz, 2 H), 2.93 (s, 2 H),  2.96 (s, 2 H), 7.16 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.32 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.35-7.43 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.69 (t, J=7.58 Hz, 1 H)., 8.54 (d, J=4.65 Hz, 1 H).
【０２６８】
実施例４４
３−フェニルエチニル−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
表題の化合物を、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレン−ピペリジンの代わりに化合物３１ａを用いたこと以外は、上記化合物１に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、表題の生成物を自動ＲＰクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＮＨ4ＨＣＯ3緩衝液−ＭｅＣＮグラジエント、４０−６０から２０−８０）で精製した。収率：４４．９％。
MS: [M+H]+ = 298.2
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.64-1.73 (m, 2 H), 1.82-1.90 (m, 2 H), 1.96-2.10 (m, 4 H), 2.94 (s, 2 H), 3.92-4.04 (m, 4 H), 7.33-7.43 (m, 3 H), 7.53 (d, J=7.8, 2H).
【０２６９】
実施例４５
３−フェニルエチニル−８−オキソ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、実施例３１の化合物の代わりに実施例４４の化合物を出発物質とした以外は、上記実施例３２の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ８：２）で精製し、白色の固体として表題の生成物を得た。収率：８０％。
MS: [M+H]+ = 254.2
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.00-2.10 (m, 2 H), 2.29-2.44 (m, 4 H), 2.78-2.90 (m, 2 H), 3.05 (s, 2 H), 7.35-7.47 (m, 3 H), 7.55 (d, J=6.36 Hz, 2 H).
【０２７０】
実施例４６
３−フェニルエチニル−８−ヒドロキシイミノ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の生成物を、フェニルプロパルギルアルデヒドの代わりに実施例４５の化合物を用いた以外は、化合物１ａに記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ６：４）で精製し、表題の生成物を得た。収率：８０％。
MS: [M+H]+ = 269.2
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.71-1.89 (m, 2 H), 2.05-2.22 (m, 2 H), 2.31-2.41 (m, 1 H), 2.44-2.58 (m, 1 H), 2.58-2.69 (m, 1 H), 2.97 (s, 2 H), 2.97-3.05 (m,1 H), 7.34-7.46 (m, 3 H), 7.54 (d, J=7.09 Hz, 2 H).
【０２７１】
実施例４７
３−フェニルエチニル−８−（２−オキソ−３−テトラヒドロフラニルオキシ−イミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
実施例４６の化合物（５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油分散液、７．８１ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。その後、２−ブロモ−γ−ブチロラクトン（１７．２μｌ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、ついで反応混合物を一夜間攪拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をかん水で洗浄し、真空中で蒸発乾固して粗生成物を得、これを自動ＲＰクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＮＨ4ＨＣＯ3緩衝液−ＭｅＣＮグラジエント、４０−６０から３０−７０）で精製した。収率：３２％。
MS: [M+H]+ = 353.2
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.73-1.88 (m, 2 H), 2.05-2.22 (m, 2 H), 2.30-2.41 (m, 1 H), 2.41-2.70 (m, 4 H), 2.95-3.05 (m, 3 H), 4.27-4.37 (m,1 H), 4.43-4.53 (m, 1 H), 4.80-4.94 (m, 1 H), 7.34-7.45 (m, 3 H), 7.50-7.60 (m, 2 H).
【０２７２】
実施例４８
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−８−シアノ−８−（２−ピリジル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
【０２７３】
４−メチレン−１−シアノ−１−（２−ピリジル）−シクロヘキサン（化合物４８ａ）
表題の化合物を、１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−オキソ−ピペリジンを４−オキソ−１−シアノ−１−（２−ピリジル）−シクロヘキサンに置き換えたこと以外は、上記実施例２ａの化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から８５：１５）で精製し、黄色の油として表題の化合物を得た。収率：９２．８％。
MS: [M+H]+ =  199.25
【０２７４】
３−トリメチルシリルエチニル−８−シアノ−８−（２−ピリジル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物４８ｂ）
表題の生成物を、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレン−ピペリジンの代わりに化合物４８ａを用い、化合物１ｂを化合物３ｂで置き換えた以外は、上記実施例１ｂの化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から８５：１５）で精製し、黄色の油として表題の生成物を得た。収率：４３．７％。
MS: [M+H]+ =  338.34
【０２７５】
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−８−シアノ−８−（２−ピリジル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物４８ｂに置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、６５：３５から４：６）で精製し、黄色の油として表題の化合物を得た。収率：４３．４％。
MS: [M+H]+ = 357.17
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.06-2.25 (m, 6 H), 2.47-2.58 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 3.03 (s, 2 H), 7.20 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.25-7.32 (m, 1 H), 7.40 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.07 Hz, 1 H), 7.62 (t, J=7.70 Hz, 1 H), 7.72-7.81 (m, 1 H), 8.66 (d, J=4.65 Hz, 1 H).
【０２７６】
実施例４９
３−［（５−フルオロ−２−ピリジル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｃの代わりに化合物３１ｂを、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに２−ブロモ−５−フルオロピリジンを用いたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、６５：３５から４：６）で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：３０．２％。
MS: [M+H]+ =  317.13
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.58-1.78 (m, 2 H), 1.88 (dd, J=13.82, 2.32 Hz, 2 H), 1.95-2.09 (m, 4 H), 2.95 (s, 2 H), 3.92-4.04 (m, 4 H), 7.45 (td, J=8.19, 2.93 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.68,
4.52 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=2.93 Hz, 1 H).
【０２７７】
実施例５０
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｃの代わりに化合物３１ｂを用いたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、６５：３５から４：６）で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：４７．１％。
MS: [M+H]+ =  313.08
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.63-1.72 (m, 2 H), 1.80-1.91 (m, 2 H), 1.95-2.09 (m, 4 H), 2.61 (s, 3 H), 2.95 (s, 2 H), 3.92-4.04 (m, 4 H), 7.19 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.62 (t, J=7.70 Hz, 1 H).
【０２７８】
実施例５１
３−［（６−フルオロ−２−ピリジル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｃの代わりに化合物３１ｂを、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに２−ブロモ−６−フルオロピリジンを用いたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、６５：３５から４：６）で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：５１．１％。
MS: [M+H]+ =  317.00
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.62-1.75 (m, 2 H), 1.88 (dd, J=13.69, 2.45 Hz, 2 H), 1.95-2.13 (m, 4 H), 2.94 (s, 2 H), 3.88-4.06 (m, 4 H), 6.99 (dd, J=8.31, 2.69 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=7.46, 2.08 Hz, 1 H), 7.82 (q, J=7.91 Hz, 1 H).
【０２７９】
実施例５２
３−［（６−フルオロ−３−ピリジル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｃの代わりに化合物３１ｂを、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに５−ブロモ−２−フルオロピリジンを用いたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２から５：５）で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：３７．２％。
MS: [M+H]+ = 317.00
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.64-1.77 (m, 2 H), 1.89 (dd, J=13.94, 2.45 Hz, 2 H), 1.96-2.12 (m, 4 H), 2.94 (s, 2 H), 3.87-4.08 (m, 4 H), 6.98 (dd, J=8.44, 3.06 Hz, 1 H), 7.83-8.00 (m, 1  H), 8.41 (d, J=1.96 Hz, 1 H).
【０２８０】
実施例５３
３−（３−ニトロフェニル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｃの代わりに化合物３１ｂを、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに３−ブロモ−ニトロベンゼンを用いたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２から５：５）で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：％。
MS: [M+H]+ =  343.08
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.67-1.76 (m, 2 H), 1.82-1.93 (m, 2 H), 1.96-2.11 (m, 4 H), 2.95 (s, 2 H), 3.93-4.05 (m, 4 H), 7.58 (t, J=8.07 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J=8.31, 1.22 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
【０２８１】
実施例５４
３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｃの代わりに化合物３１ｂを、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに４−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾールを用いたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、６：４から５：５）で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：６０．６％。
MS: [M+H]+ = 319.23
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.63-1.77 (m, 2 H), 1.86 (dd, J=13.57, 2.32 Hz, 2 H), 1.92-2.11 (m, 4 H), 2.75 (s, 3 H), 2.92 (s, 2 H), 3.91-4.06 (m, 4 H), 7.48 (s, 1 H).
【０２８２】
実施例５５〜６９
化合物３ｃの代わりに化合物３１ｂおよび適切なハロゲン誘導体を用いたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の方法に従い、実施例５５〜６９の化合物を合成した。粗生成物は、自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰＩ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）で精製した。以下の表１に、実施例５５〜６９の化合物の構造と分析特徴を述べる。
【０２８３】
【表１】
2013529673.tif 000006
2013529673.tif 000007
【０２８４】
実施例７０
３−（２−フロイル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
【０２８５】
３−エチニル−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン（化合物７０ａ）
表題の生成物を、化合物３ｃの代わりに化合物３１ｂを用いて出発したこと以外は、上記化合物１１ａに記載の手法を用いて得た。これは、さらなる精製をせずに、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+ =  222.37
【０２８６】
３−（２−フロイル−エチニル）−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
化合物７０ａ（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と２−フロイルクロライド（４０．２μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７５．５μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１１．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（１１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）との無水ＴＨＦ４ｍｌ中の混合液を窒素下で３時間攪拌した。その後、反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶剤をかん水で洗浄し、硫酸ナトリウムに通して乾燥し、真空中で蒸発乾固した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、７：３から５：５）で精製し、８５．５ｍｇ（２３．４％）の表題の化合物を得た。
MS: [M+H]+ =  316.64
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.67-1.75 (m, 2 H), 1.82-1.93 (m, 2 H), 1.93-2.11 (m, 4 H), 2.95 (s, 2 H), 3.92-4.05 (m, 4 H), 6.64 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=3.42 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1H).
【０２８７】
実施例７１
３−フェニルエチニル−８−（１−カルボキシ−３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
実施例４７の化合物（１４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の１．７５ｍｌジオキサン溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（４０μｌ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。蒸発乾固した後に、粗生成物を自動ＲＰフラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、２０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液−ＭｅＣＮグラジエント、１：０から６：４）で精製し、白色固体として、１０ｍｇの表題の化合物を得た。
MS: [M+H]+ = 371.06
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): 1.69-1.97 (m, 6 H), 2.17-2.28 (m, 1 H), 2.28-2.39 (m, 1 H), 2.45-2.58 (m, 1 H), 2.58-2.72 (m, 1 H), 3.11 (d, J=5.14 Hz, 2 H), 3.43-3.57 (m, 2 H) 4.38 (t, J=5.26 Hz, 1 H), 7.41-7.54 (m, 3 H), 7.54-7.61 (m, 2 H).
【０２８８】
実施例７２
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物１ａの代わりに化合物３１ｅを、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチレン−ピペリジンの代わりに４−メチレン−テトラヒドロピラン（Tetrahedron, 46(7), 2411-2424, 1990）を用いたこと以外は、上記化合物１ｂに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、１０：１から８：２）で精製し、黄色がかった固体として表題の化合物を得た。収率：２３．７％。
MS: [M+H]+ = 276.7
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.79-1.89 (m, 2 H), 1.89-1.99 (m, 2 H), 2.95 (s, 2 H), 3.69 - 3.80 (m, 2 H), 3.92 (ddd, 2 H), 7.29-7.36 (m, 1 H), 7.41 (t, 2H), 7.52 (s, 1 H).
【０２８９】
実施例７３
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
【０２９０】
３−（３−トリメチルシリルブチ−１−ニル）−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物７３ａ）
表題の化合物を、化合物３ａの代わりに４−メチレンテトラヒドロピランを用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から７５：２５）で精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率：３０．２％。
MS: [M+H]+ = 238.21.
1H-NMR: (CDCl3, δ): 0.24-0.27 (m, 9 H), 1.79 (ddd, J=13.45, 9.05, 4.16 Hz, 2 H), 1.90 (dt, J=13.40, 4.40 Hz, 2 H), 2.86 (s, 2 H), 3.71 (dt, J=11.74, 4.65 Hz, 2 H), 3.89 (ddd, J=11.80, 8.86, 3.30 Hz, 2 H).
【０２９１】
３−［（６−メチル−２−ピリジル）エチニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物７３ａに置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２から４：６）で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：４１．７％。
MS: [M+H]+ = 257.19.
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.78-1.89 (m, 2 H), 1.89-2.00 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.97 (s, 2 H), 3.68-3.80 (m, 2 H), 3.85-3.98 (m, 2 H), 7.20 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.62 (t, J=7.70 Hz, 1 H).
【０２９２】
実施例７４
３−［（４−クロロ−２−ピリジル）−エチニル］−１，８−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物７３ａに置き換え、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに２−ブロモ−４−クロロピリジンを用いたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２から３５：６５）で精製し、表題の化合物を得た。収率：６７％。
MS: [M+H]+ = 277.12.
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.82-1.90 (m, 2 H), 1.90-1.99 (m, 2 H), 2.97 (s, 2 H), 3.75 (dt, J=11.68, 4.68 Hz, 2 H), 3.91 (ddd, J=11.86, 8.93, 3.18 Hz, 2 H), 7.35 (dd, J=5.38, 1.96 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=5.38 Hz, 1 H).
【０２９３】
実施例７５
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−８−チア−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン８，８−ジオキシド
【０２９４】
４−メチレン−１，１−ジオキソ−チアン（化合物７５ａ）
表題の生成物を、１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−オキソ−ピペリジンの代わりに１，１，４−トリオキソ−チアンを用いたこと以外は、上記化合物２ａに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８５：１５から６：４）で精製し、表題の化合物を得た。収率：７９％。
MS: [M+H]+ = 147.21.
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.58 (t, J=6.30 Hz, 4 H), 3.11 (t, J=6.30, 4 H), 4.92 (s, 2 H).
【０２９５】
３−トリメチルシリルエチニル−１−オキサ−８−チア−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン８，８−ジオキシド（化合物７５ｂ）
表題の化合物を、化合物３ａを化合物７５ａで置き換えたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から７：３）で精製し、白色固体で茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率：４０．１％。
MS: [M+H]+ = 286.25.
1H-NMR: (CDCl3, δ): 0.26 (s, 9 H), 2.25-2.37 (m, 2 H), 2.43 (td, J=14.00, 2.90 Hz, 2 H), 2.93 (s, 2 H), 2.95-3.04 (m, 2 H), 3.47 (td, J=13.57, 3.91 Hz, 2 H).
【０２９６】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−８−チア−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン８，８−ジオキシド
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物７５ｂで置き換え、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに１−クロロ−３−ヨードベンゼンを用いたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８５：１５から６５：３５）で精製し、表題の化合物を得た。収率：５４％。
MS: [M+H]+ = 323.87.
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.32-2.42 (m, 2 H), 2.42 - 2.56 (m, 2 H), 2.93-3.09 (m, 2 H), 3.03 (s, 2 H), 3.44-3.57 (m, 2 H), 7.31-7.36 (m, 1 H), 7.42 (dt, J=6.85, 1.59 Hz, 2 H), 7.53 (t, J=1.59 Hz, 1 H).
【０２９７】
実施例７６
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｂの代わりに化合物３１ｆを、化合物３ａの代わりに３−メチレン−テトラヒドロピラン（Kirmse, W.; Rode, K. Chemische Berichte,120, 1987, 847 - 848）を用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、１：０から８：２）で精製し、灰色の固体として、表題の化合物を得た。収率：４％。
MS: [M+H]+ = 276.25
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.62-1.74 (m, 1 H), 1.86-2.09 (m, 3 H), 2.90 (d,1 H), 3.11 (d, 1 H), 3.52-3.67(m, 3 H), 3.73-3.82 (m, 1 H), 7.29-7.35 (m, 1 H),,7.37-7.44 (m, 2 H), 7.52 (t, 1 H).
【０２９８】
実施例７７
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，９−ジオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−異性体Ａ
【０２９９】
８−メチレン−１−オキサスピロ［４．５］デカン（化合物７７ａ）
表題の化合物を、１−（３−ニトロ−２−ピリジル）−４−オキソ−ピペリジンの代わりに１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−オンを用いたこと以外は、上記化合物２ａに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、１００：５から７５：２５）で精製し、表題の化合物を得た。
収率：２９％。
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.50-1.60 (m, 2 H); 1.67-1.75 (m, 4 H); 1.88-2.00 (m, 2 H); 2.08-2.18 (m, 2 H); 2.31-2.43 (m, 2 H); 3.86 (t, J=6.7 Hz, 2 H); 4.65 (s, 2 H).
【０３００】
３−トリメチルシリルエチニル−１，９−ジオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン（化合物７７ｂ−異性体ＡおよびＢ）
表題の化合物を、化合物３ａを化合物７７ａで置き換えたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から７５：２５）で精製し、黄色がかった油として表題の化合物を得た。収率：最初に溶出された異性体Ａは１７．６％、および異性体Ｂは１１．６％。
MS: [M+H]+ = 292.48
1H-NMR: Isomer A, (CDCl3, δ): ppm 0.25 (s, 9 H); 1.58-1.70 (m, 4 H); 1.70-1.77 (m, 2 H); 1.79-1.91 (m, 4 H); 1.90-2.00 (m, 2 H); 2.80 (s, 2 H); 3.78 - 3.93 (m, 2 H).
1H-NMR: Isomer B, (CDCl3, δ): ppm 0.25 (s, 9 H); 1.46 (ddd, J=13.6, 9.8, 4.0 Hz, 2 H); 1.58-1.67 (m, 2 H); 1.67-1.75 (m, 2 H); 1.82-2.00 (m, 4 H); 2.07 (ddd, J=13.7, 10.0, 4.2 Hz, 2 H); 2.83 (s, 2 H); 3.77-3.93 (m, 2 H).
【０３０１】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，９−ジオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−異性体Ａ
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物７７ｂ−異性体Ａで置き換え、１−クロロ−３−ヨードベンゼンで２−ブロモ−６−メチルピリジンを置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から８：２）で精製し、アイボリーの固体として表題の化合物を得た。収率：６９％。
MS: [M+H]+ = 330.03
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.49 (ddd, J=13.51, 9.72, 3.91 Hz, 2 H); 1.62-1.70 (m, 2 H); 1.70-1.77 (m, 2 H); 1.87-2.00 (m, 4 H); 2.12 (ddd, J=13.33, 9.66, 4.16 Hz, 2 H); 2.92 (s, 2 H); 3.86 (t, J=6.72 Hz, 2 H); 7.29-7.34 (m, 1 H); 7.36-7.43 (m, 2 H); 7.51 (s, 1 H).
【０３０２】
実施例７８
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，９−ジオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン−異性体Ｂ
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物７７ｂ−異性体Ｂで置き換え、１−クロロ−３−ヨードベンゼンで２−ブロモ−６−メチルピリジンを置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から８：２）で精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：３３．５％。
MS: [M+H]+ = 330.18
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.61-1.68 (m, 2 H); 1.71-1.78 (m, 2 H); 1.80-2.01 (m, 8 H); 2.89 (s, 2 H); 3.85 (t, J=6.75 Hz, 2 H); 7.27-7.33 (m, 1 H); 7.35-7.43 (m, 2 H); 7.52 (t, J=1.66 Hz, 1 H).
【０３０３】
実施例７９
３−（３−メチルフェニル−エチニル）−１，９−ジオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物７７ｂ−異性体Ｂで置き換え、３−ヨードトルエンで２−ブロモ−６−メチルピリジンを置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から８：２）で精製し、アイボリーの固体として表題の化合物を得た。収率：６７．６％。
MS: [M+H]+ = 310.24
1H-NMR: (CDCl3, δ):  1.49 (ddd, J=13.39, 9.84, 3.91 Hz, 2 H); 1.67 (dd, J=12.47, 4.65 Hz, 2 H); 1.70-1.77 (m, 2 H); 1.85-2.00 (m, 4 H); 2.12 (ddd, J=13.14, 9.60, 3.91 Hz, 2 H); 2.37 (s, 3 H); 2.92 (s, 2 H); 3.86 (t, J=6.72 Hz, 2 H); 7.17-7.30 (m, 2 H); 7.34 (d, J=11.98 Hz, 2 H).
【０３０４】
実施例８０
３−（３−ヒドロキシフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン
【０３０５】
３−エチニル−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン（化合物８０ａ）
化合物２８ｂ（５５７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（７５９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の１０ｍｌＴＨＦ溶液を室温で４時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ−水による通常の作業の後に、粗残留物は、さらなる精製を行わずに、次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ = 238.4
【０３０６】
３−（３−ヒドロキシフェニル−エチニル）−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン（化合物８０ｂ）
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物８０ａに、２−ブロモ−６−メチルピリジンを３−ヨードフェノールに置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２から６５：３５）で精製し、黄色がかったガラス状の固体として表題の化合物を得た。収率：２８．８％。
MS: [M+H]+ = 329.4
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.48 (s, 9 H), 3.40 (s, 2 H), 4.07 (d, J=10.3 Hz, 2 H), 4.31 (d, J=10.0 Hz, 2 H), 4.99 (s, 1 H), 6.91 (ddd, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=8.1 Hz, 1 H).
【０３０７】
３−（３−ヒドロキシフェニル−エテニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン（化合物８０ｃ）
表題の化合物を、化合物１ｂを化合物８０ｂで置き換えたこと以外は、上記化合物１ｃに記載の手法を用いて合成した。粗残留物は、さらなる精製を行わずに、次の反応で用いた。収率：９０．４％。
MS: [M+H]+ = 229.3
【０３０８】
３−（３−ヒドロキシフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン
表題の化合物を、化合物１ｃを化合物８０ｃで置き換えたこと以外は、上記実施例１の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、表題の生成物を自動ＲＰクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＮＨ4ＨＣＯ3緩衝液−ＭｅＣＮグラジエント、２０−８０から４０−６０）で精製した。収率：２６％。
MS: [M+H]+ = 365.05
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.51 (s, 3 H), 3.49 (s, 2 H), 4.38 (d, 2 H), 4.49 (d, 2 H), 4.83 (br. s., 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.23-7.32 (m, 5 H), 8.18 (d, 1H).
【０３０９】
実施例８１
３−（３−シアノフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン
【０３１０】
３−（３−シアノフェニル−エチニル）−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン（化合物８１ａ）
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物８０ａで、２−ブロモ−６−メチルピリジンを３−ヨードベンゾニトリルで置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から６：４）で精製し、黄色がかったガラス状の固体として表題の化合物を得た。収率：８４．５％。
MS: [M+H]+ = 338.4
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.47 (s, 9 H), 3.39 (s, 2 H), 4.06 (dd, J=9.8, 1.2 Hz, 2 H), 4.32 (dd, J=9.8, 1.2 Hz, 2 H), 7.48-7.55 (m, 1 H), 7.69 (ddd, J=7.9, 1.4 Hz, 1 H), 7.74 (ddd, J=7.9, 1.4 Hz, 1 H), 7.78 - 7.83 (m, 1 H).
【０３１１】
３−（３−シアノフェニル−エチニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン（化合物８１ｂ）
表題の化合物を、化合物１ｂを化合物８１ｂで置き換えたこと以外は、上記化合物１ｃに記載の手法を用いて合成した。粗残留物は、さらなる精製を行わずに、次の反応で用いた。収率：９０．４％。
MS: [M+H]+ = 238.3
【０３１２】
３−（３−シアノフェニル−エチニル）−７−（６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．３］オクタ−２−エン
表題の化合物を、化合物１ｃを化合物８１ｂで置き換えたこと以外は、上記実施例１の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、表題の生成物を自動ＲＰクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＮＨ4ＨＣＯ3緩衝液−ＭｅＣＮグラジエント、２０−８０から４０−６０）。収率：７２．５％。黄色がかった固体。
MS: [M+H]+ = 374.11
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.52 (s, 3 H), 3.50 (s, 2 H), 4.38 - 4.44 (m, 1 H), 4.49-4.54 (m, 1 H), 6.66 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.53 (dd,J=7.90 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, J=7.80, 1.50 Hz, 1 H), 7.76 (ddd, J=7.80, 1.30 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=1.30 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=8.31 Hz, 1 H).
【０３１３】
実施例８２
３’−（３−クロロフェニル−エチニル）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−イソオキサゾール］
表題の化合物を、化合物３ｂの代わりに化合物３１ｆで、化合物３ａの代わりに３−メチレン−インダン−１−オール（Angew Chem, Int Ed, 48(33), 2009, 6148-6151）を用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＭＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から１：１）で精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率：７４％。
表題の化合物は、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより８３：１７のジアステレオマー混合物であると特徴付けられた。
MS: [M+H]+ = 324.01
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.25 (dd, J=13.94, 4.89 Hz, 1 H), 2.57 (dd, J=14.30, 3.79 Hz, 0.21 H), 2.74 (dd, J=14.31, 6.48 Hz, 0.21 H), 3.02 (dd, J=13.94, 6.60 Hz, 1 H), 3.39 (dd, 0.42) 3.50 (dd, 2 H) 5.12-5.25 (m, 0.21 H), 5.50 (t, J=5.62 Hz, 1 H), 7.30-7.38 (m, 1 H), 7.38 - 7.52 (m, 6 H), 7.56 (s, 1 H).
【０３１４】
実施例８３
３’−（３−クロロフェニル−エチニル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−イソオキサゾール］
オキサリルクロリド（６４．６μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）の５ｍｌ無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液が−６０℃に冷却され、同じ温度で反応が保たれるように、ＤＭＳＯ（１０５μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、１ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した実施例８２の化合物（１７４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分後にＴＥＡ（０．４１３ｍｌ、２．９６ｍｌ）を滴下した。冷却をやめ、室温まで加熱して、反応混合物を３時間攪拌し、ついでＨ2Ｏでクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥した。蒸発残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から１：１）で精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率：５０％。
MS: [M+H]+ = 322.2
1H-NMR: (CDCl3, δ): 3.01 (d, J=18.83 Hz, 1 H), 3.30 (d, J=18.83 Hz, 1 H),l 3.48 (d, J=17.36 Hz, 1 H), 3.63 (d, J=17.36 Hz, 1 H), 7.31-7.38 (m, 1 H), 7.40-7.49 (m, 2 H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.60 (td, J=7.40, 1.10 Hz, 1 H), 7.69-7.73 (m, 1 H), 7.75-7.83 (m, 2 H).
【０３１５】
実施例８４
３’−（３−クロロフェニル−エチニル）−２，３−ジヒドロ−３−メトキシイミノ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−イソオキサゾール］
実施例８３の化合物（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の１．５ｍｌピリジン溶液にメトキシルアミン（０．０４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間攪拌した後、反応をＴＬＣにより確認したところ、完了とみなされた。水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥した後、蒸発乾固し、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１０(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から１：１）で精製し、無色の油として表題の化合物を得た。収率：７５．４％。
MS: [M+H]+ = 351.44
1H-NMR: (CDCl3, δ): 3.19 (d, 1 H), 3.34-3.41 (m, 1 H), 3.43 (d, 1 H), 3.51-3.57 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 7.30-7.37 (m, 1 H), 7.39-7.51 (m, 5 H), 7.56 (t, 1H), 7.71-7.77 (m, 1 H)
【０３１６】
実施例８５〜８６
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，９−ジオキサ−２−アザジスピロ［４．２．３．２］トリデカ−２−エン（異性体１）および３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，９−ジオキサ−２−アザジスピロ［４．２．３．２］トリデカ−２−エン（異性体２）
【０３１７】
７−メチレン−１−オキサスピロ［３．５］ノナン（化合物８５ａ）
Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−ジメチルスルホキシイミン（１．４９ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＳＯ（５ｍｌ）を、攪拌下に無水の不活性ガス雰囲気下に保たれた３首フラスコ中のＮａＨ６０％オイル分散液（０．２２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物は緑がかった色になり、それから黄色になった。３５℃で１０時間攪拌後、４−メチレンシクロヘキサノン（０．２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の５ｍｌＤＭＳＯ溶液を添加し、反応混合物を５０℃で２０時間攪拌した。その後、反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液で希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した（３回）。Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥した後、蒸発乾固し、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、一定組成９：１）で精製し、無色の油として０．２５２ｇの表題の化合物を得た。収率：２７．８％。
MS: [M+H]+ = 138.21
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.80 - 1.99 (m, 4 H) 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 2.27 - 2.37 (m, 2 H) 2.41 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 4.55 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 4.66 (s, 2 H).
【０３１８】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，９−ジオキサ−２−アザジスピロ［４．２．３．２］トリデカ−２−エン（異性体１）および３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，９−ジオキサ−２−アザジスピロ［４．２．３．２］トリデカ−２−エン（異性体２）
表題の化合物を、化合物３ｂの代わりに化合物３１ｆを、化合物３ａの代わりに化合物８５ａを用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、１：０から６：４）で精製し、極性の殆ど無いジアステレオマー（実施例８６、４３．９％）の分画の１番目のグループと、極性がより大きいジアステレオマー（実施例８５、２５．４％）を含む３番目のグループとを得た。
【０３１９】
実施例８５
MS: [M+H]+ = 315.80
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.63 (ddd, J=13.4, 9.4, 4.2 Hz, 2 H) 1.78 - 1.90 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 2.16 (ddd, J=13.2, 9.3, 4.2 Hz, 2 H) 2.42 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 2.89 (s, 2 H) 4.55 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.31 (dd, J=7.9 Hz, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.51 (t, J=1.8 Hz, 1 H)
【０３２０】
実施例８６
MS: [M+H]+ = 315.80
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.79 - 1.88 (m, 4 H) 1.97 - 2.06 (m, 4 H) 2.43 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 2.89 (s, 2 H) 4.54 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.27 -.34 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 2 H) 7.49 - 7.53 (m, 1 H)
【０３２１】
実施例８７
３−（３−クロロフェニル−エチニル）１，９，１３−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．５．２］ペンタデカ−２−エン
実施例３２の化合物（０．４１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）と１，３−プロパンジオール（０．１５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸Ｈ2Ｏ（７．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）との３０ｍｌベンゼン溶液を還流しながら１０．５時間攪拌し、ディーン・スターク装置で水を取り除いた。水で希釈し、５％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通して有機層を乾燥し、濃厚な黄色油として表記化合物を得た。これをさらに自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から７：３）で精製し、白色の固体を得た。
収率：７５．３％。
MS: [M+H]+ = 346.27
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.77 (d, J=5.4 Hz, 4 H); 2.00 (d, J=7.6 Hz, 6 H); 2.91 (s, 2 H); 3.92 (s, 2 H); 3.96 (s, 2 H); 7.31 (s, 1 H); 7.36 -7.44 (m, 2 H); 7.52 (s, 1 H).
【０３２２】
実施例８８
３’−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−イソオキサゾール］
【０３２３】
３’−トリメチルシリルエチニル−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−イソオキサゾール］
表題の化合物を、化合物３ａの代わりに３−メチレンインダン−１−オール（Angew. Chem., Int. Ed., 48(33), 2009, 6148-6151）を用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から１：１）で精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率：７９．９％。
MS: [M+H]+ = 286.38
【０３２４】
３’−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−イソオキサゾール］
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物８８ａで置き換え、２−ブロモ−６−メチルピリジンを３−ヨードフェノールで置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から４：６）で精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率：６７．６％。
MS: [M+H]+ = 305.31
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.64 (s, 3H), 3.02 (d, 1H) 3.35 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 5,41-5.45(m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
【０３２５】
実施例８９
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
【０３２６】
８−メチレンスピロ［４．５］デカン（化合物８９ａ）
表題の化合物を、上記化合物３１ａに記載の手法を用いて得た。出発物質としてのスピロ［４．５］デカン−８−オンを１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンで置き換えた。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＣＨ2Ｃｌ2）で精製し、無色の油として表題の化合物を得た。収率：９８．５％。
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.37 - 1.49 (m, 8 H); 1.63 (dt, J=7.2, 3.6 Hz, 4 H); 2.16 (t, J=6.4 Hz, 4 H); 4.61 (s, 2 H).
【０３２７】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｂの代わりに化合物３１ｆを、化合物３ａの代わりに化合物８９ａを用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＯＬＥＲＡ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９７：３から９：１）で精製し、白色−黄色がかった油として表題の化合物を得た。収率：５８．５％。
MS: [M+H]+ = 328.29
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.31 - 1.41 (m, 2 H); 1.46 (dt, J=19.7, 6.9 Hz, 4 H); 1.59 - 1.76 (m, 8 H); 1.84 - 1.94 (m, 2 H); 2.89 (s, 2 H); 7.26 - 7.34 (m, 1 H); 7.35 - 7.45 (m, 2 H); 7.51 (s, 1 H).
【０３２８】
実施例９０
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８，８−ジフルオロ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
【０３２９】
１，１−ジフルオロ−４−メチレンシクロヘキサン（化合物９０ａ）
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド／ナトリウムアミド混合物（ＭＴＰインスタントイリド、０．４９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ2Ｏ（３ｍｌ）中に分散し、室温で１時間攪拌した。その後、反応生成物を０℃に冷却し、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（０．１４５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の３ｍｌＥｔ2Ｏ溶液を滴下した。室温での攪拌を１６時間維持し、ついで反応混合物をろ過し、得られたろ過物をさらなる精製をすることなく、次の工程に使用した。
【０３３０】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８，８−ジフルオロ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ａの代わりに化合物３１ｆを、化合物３ｂの代わりに化合物９０ａを用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＯＬＥＲＡ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９９：１から９５：５）で精製し、黄色がかった固体として表題の化合物を得た。収率：４１．９％。
MS: [M+H]+ = 310.35
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 1.97 - 2.14 (m, 4 H), 2.14 - 2.34 (m, 2 H), 2.95 (s, 2 H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J=7.1 Hz, 2H), 7.52 (s, 1 H).
【０３３１】
実施例９１
３−（３−メチルフェニル−エチニル）−１−オキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
【０３３２】
１−（３，３−ジエトキシプロプ−１−イニ−１−イル）−３−メチルベンゼン（化合物９１ａ）
表題の化合物を、３−クロロヨードベンゼンの代わりに３−ヨードトルエンを用いたこと以外は、上記化合物３１ｃに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＯＬＥＲＡ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、１００：３から１００：７）で精製し、黄色がかった油として表題の化合物を得た。
収率：９４％。
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.30 (t, J=6.8 Hz, 6 H); 2.34 (s, 3 H); 3.69 (quin, J=7.8 Hz, 2 H); 3.85 (quin, J=7.7 Hz, 2 H); 5.51 (s, 1 H); 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 7.27 - 7.36 (m, 2 H).
【０３３３】
３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−イナール（化合物９１ｂ）
表題の化合物を、化合物３１ｃの代わりに化合物９１ａから出発したこと以外は、上記化合物３１ｄに記載の手法を用いて合成し得た。表題の粗製化合物を、さらなる精製をすることなく、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+ = 145.12
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.39 (s, 3 H); 7.30 - 7.35 (m, 2 H); 7.40 - 7.49 (m, 2 H); 9.44 (s, 1 H).
【０３３４】
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−メチルフェニル）プロプ−２−イン−１−イミン（化合物９１ｃ）
表題の化合物を、化合物３１ｄの代わりに化合物９１ｄから出発したこと以外は、上記化合物３１ｅに記載の手法を用いて得た。表題の粗化合物（茶色がかった油）をさらなる精製をすることなく、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+ = 160.19
1H-NMR: (CDCl3, δ): mix E/Z 1/2: 2.37 (s, 1.5 H); 2.37 (s, 3 H); 7.04 (s, 1 H); 7.18 - 7.31 (m, 3 H); 7.31 - 7.42 (m, 3 H); 7.62 (s, 0.5 H).
【０３３５】
Ｎ−ヒドロキシ−３−（ｍ−トリル）−プロプ−２−インイミドイルクロリド（化合物９１ｄ）
表題の化合物を、３−トリメチルシリルプロプ−２−イナールオキシムの代わりに化合物９１ｃを用いたこと以外は、上記化合物３ｂに記載の手法を用いて得た。残留物を、さらなる精製をすることなく、次の工程に使用した。収率：９６．４％。
【０３３６】
３−（３−メチルフェニル−エチニル）−１−オキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｂの代わりに化合物９１ｄを、化合物３ａの代わりに化合物８９ａを用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＯＬＥＲＡ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９７：３から９：１）で精製し、白色〜黄色がかった固体として表題の化合物を得た。収率：５８．５％。
MS: [M+H]+ = 308.28
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.31 - 1.52 (m, 6 H); 1.53 - 1.76 (m, 9 H); 1.87 (dd, J=12.0, 3.2 Hz, 2 H); 2.37 (s, 3 H); 2.90 (s, 2 H); 7.17 -7.23 (m, 1 H); 7.26 (dd, J=7.6 Hz, 1 H); 7.31 - 7.38 (m, 2 H).
【０３３７】
実施例９２
３−［（６−メトキシ−３−ピリジル）−エチニル］−１，９，１２−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−２−エン
表題の生成物を、化合物３ｃの代わりに化合物７０ａから出発し、２−ブロモ−６−メチルピリジンの代わりに５−ヨード−２−メトキシピリジンを用いたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から４：６）で精製し、茶色がかった固体として表題の化合物を得た。収率：４５％。
MS: [M+H]+ = 329.23
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.63-1.74 (m, 2 H), 1.77-1.92 (m, 2 H), 1.98-2.11 (m, 4 H), 2.93 (s, 2H), 3.92-4.05 (m, 4 H), 4.00 (s, 3H), 6.77 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 8.36 (s, 1 H).
【０３３８】
実施例９３
３’−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−イソオキサゾール］
表題の生成物を、実施例８２の化合物の代わりに実施例８８の化合物から出発したこと以外は、上記実施例８３に記載されるようなスワーン酸化を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から１：１）で精製し、茶色がかった油として表題の化合物を得た。収率：５０．３％。
MS: [M+H]+ = 303.21
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.63 (s, 3H), 2.99 (d, 1H) 3.29 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
【０３３９】
実施例９４
３’−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−２，３−ジヒドロ−３−メトキシイミノ−４’Ｈ−スピロ［インデン−１，５’−イソオキサゾール］
表題の生成物を、実施例８３の化合物の代わりに実施例９３の化合物から出発したこと以外は、上記実施例８４の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から１：１）で精製し、表題の化合物を得た。収率：８２％。
MS: [M+H]+ = 332.15
1H-NMR: (CDCl3, δ): 2.59 (s, 3H), 3.15 (d, 1H), 3.34-3.45 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.37-7.49 (m, 4H), 7.61 (t, 1H), 7.69-7.74 (m, 1 H).
【０３４０】
実施例９５
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−ジメチルカルバモイル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
化合物２７ｄ（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１０ｍｌジクロロメタン溶液に、ＴＥＡ（０．０２ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルクロロホルムアミド（０．０５１ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌した。その後、蒸発乾固し、自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、３：７から０：１）で精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：６８．８％。
MS: [M+H]+ = 332.3
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): ppm 1.95 - 2.18 (m, 2 H) 2.75 (s, 6 H) 3.22 - 3.41 (m, 3 H) 3.41 - 3.46 (m, 1 H) 3.51 (td, J=10.2, 7.0 Hz, 1 H) 3.58 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.68 (t, J=1.7 Hz, 1 H).
【０３４１】
実施例９６
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−カルバモイル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
化合物２７ｄ（０．１２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１０ｍｌメタノール溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（０．０９７ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。その後、蒸発乾固し、自動ＲＰクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＭｅＣＮ−炭酸アンモニウム緩衝液３８：６２）で精製し、白色固体として表題の化合物を得た。収率：５５％。
MS: [M+H]+ = 304.3
1H-NMR: (CDCl3, δ): ppm 2.13 (dt, J=13.1, 9.2 Hz, 1 H) 2.33 - 2.45 (m, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 1 H) 3.55 (d, J=11.5 Hz, 1 H) 3.58 - 3.68 (m, 2 H) 3.84 (d, J=11.5 Hz, 1 H) 4.44 (br. s., 2 H) 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.53 (t, J=1.6 Hz, 1 H)
【０３４２】
実施例９７
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−２−アザ−ジスピロ［４．１．３．１］ウンデカ−２−エン
【０３４３】
６−メチレン−スピロ［３．３］ヘプタン（化合物９７ａ）
表題の化合物を、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アゼチジノンをスピロ［３．３］ヘプタン−６−オンに置き換えたこと以外は、上記化合物２８ａに記載の手法を用いて得た。反応粗生成物を、さらなる精製をすることなく、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+ = 108.18
【０３４４】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−２−アザ−ジスピロ［４．１．３．１］ウンデカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｂの代わりに化合物３１ｅを、化合物３ａの代わりに化合物９７ａを用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ９７：３、その後ＤＣＭ１００％）で精製し、白色−黄色がかった固体として表題の化合物を得た。収率：２０．７％。
MS: [M+H]+ = 285.77
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.82 - 1.94 (m, 2 H), 2.02 - 2.11 (m, 4 H), 2.23 - 2.32 (m, 2 H), 2.49 - 2.57 (m, 2 H), 3.15 (s, 2 H), 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.43 (m, 2 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H).
【０３４５】
実施例９８
３−（３−メチルフェニル−エチニル）−１，９，１３−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．５．２］ペンタデカ−２−エン
【０３４６】
９−メチレン−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン（化合物９８ａ）
表題の化合物を、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アゼチジノンを１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン−９−オンに置き換えたこと以外は、上記化合物２８ａに記載の手法を手段に用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、Ｅｔ2Ｏ）で精製し、淡黄色油として表題の化合物を得た。収率：９６．３％。
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.76 (quin, J=5.4 Hz, 2 H); 1.89 (t, J=6.4 Hz, 4 H); 2.23 (t, J=6.2 Hz, 4 H); 3.95 (t, J=5.5 Hz, 4 H); 4.67 (s, 2 H).
【０３４７】
３−（３−メチルフェニル−エチニル）−１，９，１３−トリオキサ−２−アザジスピロ［４．２．５．２］ペンタデカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｂの代わりに化合物９１ｄを、化合物３ａの代わりに化合物９７ａを用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から７：３）で精製し、ペースト状の固体として表題の化合物を得た。収率：２０．７％。
MS: [M+H]+ = 325.97
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.71 - 1.82 (m, 4 H); 1.89 - 2.08 (m, 6 H); 2.37 (s, 3 H); 2.91 (s, 2 H); 3.94 (dt, J=18.5, 5.5 Hz, 4 H); 7.17 -7.30 (m, 2 H); 7.30 - 7.39 (m, 2 H).
【０３４８】
実施例９９
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．３］オクタ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｂの代わりに化合物３１ｆを、化合物３ａの代わりにメチレンシクロブタンを用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、１：０から９：１）で精製し、淡黄色固体として表題の化合物を得た。収率：８０．４％。
MS: [M+H]+ = 245.71
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.58 - 1.71 (m, 1 H), 1.89 (dtt, J=11.3, 9.9, 9.9, 3.5, 3.5 Hz, 1 H), 2.18 - 2.28 (m, 2 H), 2.52 - 2.64 (m, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.52 (t, J=1.6 Hz, 1 H).
【０３４９】
実施例１００
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，１０−ジオキサ−２−アザジスピロ［４．２．３．２］トリデカ−２−エン
【０３５０】
ジエチル−４−メチレンシクロヘキサン−１，１−ジカルボキシレート（化合物１００ａ）
表題の化合物を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−オンの代わりにジエチル４−オキソシクロヘキサン−１，１−ジカルボキシレートを用いたこと以外は、上記化合物３１ａに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、１：０から８：２）で精製し、無色の油として表題の化合物を得た。収率：８８．１％。
MS: [M+H]+ = 240.30
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.28 (t, J=7.2 Hz, 6 H) 2.05 - 2.15 (m, 4 H) 2.19 - 2.27 (m, 4 H) 4.22 (q, J=7.1 Hz, 4 H) 4.68 (s, 2 H).
【０３５１】
１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−４−メチレン−シクロヘキサン（化合物１００ｂ）
０℃で撹拌されているＬｉＡｌＨ4（０．１６６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ2Ｏ（１０ｍｌ）懸濁液に、化合物１００ａ（１００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ついでＬｉＡｌＨ4の０．５等量を追加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、ＴＨＦ/Ｈ2Ｏ（２ｍｌ、１．３ｍｌ）、ついで２ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）を添加することでクエンチした。ＥｔＯＡｃでの抽出、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥した後、蒸発乾固し、得られた粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ジクロロメタン−メタノールグラジエント、１：０から９５：５）で精製し、白色の固体として表題の化合物を得た。収率：９２．１％。
MS: [M+H]+ = 156.22
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.51 (t, J=6.6 Hz, 4 H) 2.02 (br. s, 2 H) 2.19 (t, J=6.1 Hz, 4 H) 3.70 (s, 4 H) 4.67 (s, 2 H).
【０３５２】
４−メチルベンゼンスルホン酸［１−（ヒドロキシメチル）−４−メチリデンシクロヘキシル］メチル（化合物１００ｃ）
化合物１００ｂ（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）とピリジン（０．４０ｍｌ）のジクロロメタン懸濁液に、０℃で、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．３３６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の１ｍｌジクロロメタン溶液を添加した。反応混合物を０℃で３０分間、その後室温で３．５時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１ＭのＮａＨＳＯ4水溶液とかん水によって洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥した後、蒸発して、粗生成物を得た。これを自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ジクロロメタン−メタノールグラジエント、１：０から９５：５）で精製し、表題の化合物を得た。
MS: [M+H]+ = 310.41
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.39 - 1.53 (m, 4 H) 1.98 - 2.24 (m, 4 H) 2.48 (s, 3 H) 3.57 (s, 2 H) 4.01 (s, 2 H) 4.65 (s, 2 H) 7.38 (m, J=8.1 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
【０３５３】
７−メチリデンー２−オキサスピロ［３．５］ノナン（化合物１００ｄ）
化合物１００ｃ（０．３２０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の０℃で撹拌されているＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（０．０８２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、混合物を６０℃で５時間加熱した。水での希釈、Ｅｔ2Ｏでの抽出、蒸発乾固の後、粗生成物をさらなる精製をすることなく、次の工程に用いた。収率：７７．３％。
【０３５４】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，１０−ジオキサ−２−アザジスピロ［４．２．３．２］トリデカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｂの代わりに化合物３１ｆを、化合物３ａの代わりに化合物１００ｄを用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２から１：１）で精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：６７．６％。
MS: [M+H]+ = 315.80
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.52 - 1.69 (m, 2 H) 1.82 - 1.95 (m, 4 H) 2.01 - 2.14 (m, 2 H), 2.87 (s, 2 H) 4.45 (d, J=3.4 Hz, 4 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.51 (t, J=1.6 Hz, 1 H).
【０３５５】
実施例１０１
３−［（４−クロロ−２−ピリジル）−エチニル］−８，８−ジフルオロ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
【０３５６】
３−［（４−クロロ−２−ピリジル）−エチニル］−８−オキソ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物１０１ａ）
表題の化合物を、実施例３１の化合物の代わりに実施例６５の化合物から出発したことを以外は、上記実施例３２の化合物に記載の手法を用いて合成した。粗生成物はさらなる精製をすることなく、次の工程に用いた。
MS: [M+H]+ = 289.7
1H-NMR: (CDCl3, δ): ppm 1.97 - 2.10 (m, 2 H) 2.24 - 2.45 (m, 4 H) 2.74 - 2.90 (m, 2 H) 3.05 (s, 2 H) 7.36 (dd, J=5.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=5.4 Hz, 1 H).
【０３５７】
３−［（４−クロロ−２−ピリジル）−エチニル］−８，８−ジフルオロ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
窒素流下に室温で撹拌されている化合物１０１ａ（０．０８５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の５ｍｌジクロロメタン溶液に、ジエチルアミノサルファートリフルオライド（０．１６３ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。一夜間撹拌を継続した。その後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５ｍｌ）を加え、ＤＣＭで抽出し（３×５ｍｌ）、有機層をＮａ2ＳＯ4に通して乾燥し、蒸発乾固した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィーで精製し（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から６：４）、主たる不純物を含む黄色の油として表題の化合物を得た。この油を再度、ＲＰクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＮＨ4ＨＣＯ3水溶液／ＡｃＣＮ５５：４５）により精製し、黄色がかった白色固体として表題の化合物を得た。収率：１４．２％。
MS: [M+H]+ = 311.4
1H-NMR: (CDCl3, δ): ppm 1.82 - 1.96 (m, 2 H) 2.02 - 2.14 (m, 4 H) 2.14 - 2.35 (m, 2 H) 2.98(s, 2 H) 7.37 (dd, J=5.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=5.4 Hz, 1 H).
【０３５８】
実施例１０２
３−［（４−クロロ−２−ピリジル）−エチニル］−８−エトキシカルボニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
【０３５９】
４−メチリデンシクロヘキサンカルボン酸エチル（化合物１０２ａ）
この中間体は、化合物３１ａの手法に従って得た。出発物質として、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−オンを４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルで置き換えた。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から４：６）で精製し、無色の油として表題の化合物を得た。収率：６８．７％。
MS: [M+H]+ = 169.50
【０３６０】
３−トリメチルシリルエチニル−８−エトキシカルボニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物１０２ｂ）
表題の化合物を、化合物３ａを化合物１０２ａに置き換えたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて合成した。粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９８：２から４０：６０）で精製し、無色の油として表題の化合物を得た。収率：４９．３％。
MS: [M+H]+ = 308.55
【０３６１】
３−［（４−クロロ−２−ピリジル）−エチニル］−８−エトキシカルボニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｃの代わりに化合物１０２ｂを用いたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて合成した。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＮＨ4ＨＣＯ3水溶液／ＡｃＣＮ５５：４５）で精製し、表題の化合物を得た。収率：２９％。
MS: [M+H]+ = 327.16
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.29 (t, 3H), 1.60-1.72 (m, 2H) 1.74-1.84 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 2.09 (dt, 2H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.63 (t, 1H).
【０３６２】
実施例１０３
３’−（３−クロロフェニル−エチニル）−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［イソクロマン−４，５’−イソオキサゾール］
【０３６３】
４−メチレンイソクロマン（化合物１０３ａ）
この中間体は、化合物３１ａの手法に従って得られた。出発物質として、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンをイソクロマン−４−オンで置き換えた。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、１：０から０：１）で精製し、無色の油として表題の化合物を得た。収率：６９．８％。
MS: [M+H]+ = 146.19
1H-NMR: (CDCl3, δ): 4.48 (s, 2 H) 4.84 (s, 2 H) 5.04 (s, 1 H) 5.63 (s, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H) 7.67 - 7.75 (m, 1 H)
【０３６４】
３’−（３−クロロフェニル−エチニル）−１Ｈ，４’Ｈ−スピロ［イソクロマン−４，５’−イソオキサゾール］
表題の化合物を、化合物３ｂの代わりに化合物３１ｆを、化合物３ａの代わりに化合物１０３ａを用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃ９７:３）、ついで自動ＲＰクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＮＨ4ＨＣＯ3水溶液／ＡｃＣＮグラジエント、４０：６０から２０：８０）で精製し、表題の化合物を得た。収率：１５．８％。
MS: [M+H]+ = 323.78
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): 3.36 - 3.43 (m, 1 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 3.86 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 3.96 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.69 - 4.77 (m, 1 H) 4.77 - 4.85 (m, 1 H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.71 (t, J=1.7 Hz, 1 H).
【０３６５】
実施例１０４
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
化合物２７ｄ（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．２４８ｍｌ、１．７３ｍｍｏｌ）、ついで４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロライド（１２２ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら２０時間保った。蒸発後、残留物を自動定格ＲＰクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＮＨ4ＨＣＯ3／ＡｃＣＮ５５：４５）で精製し、ガム状の油として９１ｍｇの表題の化合物を得た。収率：４９％。
MS: [M+H]+ = 357.44
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): ppm 1.98 - 2.15 (m, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.22 - 2.37 (m, 4 H) 3.08 - 3.17 (m, 2 H) 3.17 - 3.23 (m, 2 H) 3.23 - 3.41 (m, 3 H) 3.45 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 3.53 (td, J=10.2, 7.0 Hz, 1 H) 3.60 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 - 7.71 (m, 1 H).
【０３６６】
実施例１０５
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（２−オキソ−１−イミダゾリジニルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
表題の化合物を、４−メチル−ピペラジンカルボニルクロライドを２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボニルクロライドに置き換えたこと以外は、上記実施例１０４の化合物に記載の手法を用いて合成した。蒸発後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ、９５：５から８：２）で精製し、黄色がかった固体を得た。収率：５１．３％。
MS: [M+H]+ = 373.3
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): ppm 2.04 - 2.23 (m, 2 H) 3.21 - 3.42 (m, 4 H) 3.49 - 3.79 (m, 6 H) 7.22 (s, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 - 7.71 (m, 1 H)
【０３６７】
実施例１０６
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
表題の化合物を、４−メチル−ピペラジンカルボニルクロライドを１−ピロリジニルカルボニルクロライド（９７％）に置き換えたこと以外は、上記実施例１０４の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ/ＮＨ3１００：０．５、ついで１００：０．３）で精製し、アイボリーの固体を得た。収率：７２．８％。
MS: [M+H]+ = 358.35
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.77 - 1.96 (m, 4 H); 2.01 (dt, J=13.0, 9.2 Hz, 1 H); 2.32 (ddd, J=12.9, 6.7, 3.2 Hz, 1 H); 3.13 (d, J=17.1 Hz,1 H); 3.23 (d, J=17.4 Hz, 1 H); 3.34 - 3.49 (m, 4 H); 3.58 - 3.65 (m, 1 H); 3.71 (s, 2 H); 3.66 - 3.76 (m, 1 H); 7.32 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.37 - 7.45 (m, 2 H); 7.53 (t, J=1.7 Hz, 1 H).
【０３６８】
実施例１０７
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−ピペリジノカルボニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
表題の化合物を、４−メチル−ピペラジンカルボニルクロライドをピペリジノカルボニルクロライドに置き換えたこと以外は、上記実施例１０４の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、７：３から３：７）で精製し、黄色がかった油を得た。収率：３７．４％。
MS: [M+H]+ = 372.3
1H-NMR: (CDCl3, δ): ppm 1.50 - 1.69 (m, 6 H) 1.99 (dt, J=13.0, 9.0 Hz, 1 H) 2.24 - 2.34 (m,1 H) 3.07 - 3.17 (m, 1 H) 3.17 - 3.33 (m, 5 H) 3.56 (ddd, J=10.6, 8.2, 2.9 Hz, 1 H) 3.60 - 3.65 (m, 1 H) 3.65 - 3.72 (m, 1 H) 3.72 - 3.77 (m, 1 H) 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 2 H) 7.53 (t, J=1.7 Hz,1 H)
【０３６９】
実施例１０８
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（３−メチルスルホニル−２−オキソ−１−イミダゾリジニルカルボニル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
表題の化合物を、４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロライドを３−メタンスルホニル−２−オキソ−１−イミダゾリジニルカルボニルクロライドに置き換えたこと以外は、上記実施例１０４の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、１：１から１：９）で精製し、灰色の固体を得た。収率：６７．３％。
MS: [M+H]+ = 451.3
1H-NMR: (CDCl3, δ): ppm 2.08 - 2.23 (m, 1 H) 2.40 (dd, J=13.0, 6.8 Hz, 1 H) 3.12 - 3.27 (m,2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.62 - 4.10 (m, 8 H) 7.33 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 7.53 (s, 1 H).
【０３７０】
実施例１０９
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−カルバモイル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
化合物２７ｄ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍｌ、０．０７ｍｍｏｌ）の４ｍｌＣＨ2Ｃｌ2溶液を、トリホスゲン（３９．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に室温で４５分間かけて滴下した。反応系を１０分間撹拌し、その後エチルイソプロピルアミン（０．０７０ｍｌ、０．５７６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍｌ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）溶液中に滴下した。一夜間静置した後、反応系物を減圧下に濃縮し、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２１から４：６）で精製し、２５ｍｇの黄色の濃厚な油を得た。収率：１７．４％。
MS: [M+H]+ = 373.88
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.19 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.02 (dt, J=13.1, 9.1 Hz, 1 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 3.06 (dq, J=14.2, 7.1 Hz, 1 H) 3.11 - 3.34 (m, 3 H) 3.54 - 3.62 (m, 1 H) 3.62 - 3.78 (m, 3 H) 3.96 (quin, J=6.7 Hz, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.41 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H).
【０３７１】
実施例１１０
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−カルバモイル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
表題の化合物を、４−メチル−ピペラジンカルボニルクロライドをＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−カルバモイルクロライドに置き換えたこと以外は、上記実施例１０４の化合物に記載の手法を用いて合成した。蒸発の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２から４：６）で精製し、淡黄色の固体を得た。収率：５４．１％。
MS: [M+H]+ = 348.3
1H-NMR: (CDCl3, δ): ppm 1.98 - 2.09 (m, 1 H) 2.34 (dddd, J=12.9, 6.6, 3.2, 1.5 Hz, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 3.15 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 3.23 (d, J=16.9 Hz, 1 H) 3.63 (s, 3 H) 3.67 (d, J=12.2 Hz, 1 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 3.85 (dd, J=12.2, 1.5 Hz, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.38 - 7.45 (m, 2 H) 7.53 (t, J=1.7 Hz, 1 H).
【０３７２】
実施例１１１
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−（４−ピリジルカルバモイル）−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
表題の化合物を、エチルイソプロピルアミンを４−アミノピリジンに置き換えたこと以外は、上記実施例１０９の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ／ＮＨ3グラジエント、９８：９２から５：１５）で精製し、淡黄色の固体を得た。収率：１６．４％。
MS: [M+H]+ = 381.3
1H-NMR: (CDCl3, δ): ppm 2.20 (dt, J=13.1, 9.4 Hz, 1 H) 2.43 - 2.54 (m, 1 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 3.25 - 3.34 (m, 1 H) 3.70 (d, J=11.7 Hz, 1 H)3.77 - 3.86 (m, 2 H) 4.02 (d, J=10.5 Hz, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.66 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 8.40 (d, J=5.9 Hz, 2 H).
【０３７３】
実施例１１２
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−７−エトキシカルボニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
表題の化合物を、４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロライドをクロロギ酸エチルで置き換えたこと以外は、上記実施例１０４の化合物に記載の手法を用いて合成した。蒸発の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から１：１）で精製し、淡黄色の油を得た。収率：６７．３％。
MS: [M+H]+ = 332.79
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): 1.19 (t, J=6.7 Hz, 3 H) 2.15 (br. s., 2 H) 3.17 - 3.28 (m, 1 H) 3.32 - 3.44 (m, 2 H) 3.44 - 3.63 (m, 3 H) 4.05 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.68 (s, 1 H).
【０３７４】
実施例１１３
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−８，８−ジフルオロ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
【０３７５】
３−トリメチルシリルエチニル−８，８−ジフルオロ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン（化合物１１３ａ）
表題の化合物を、化合物３ａの代わりに化合物９０ａを用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製）により石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９９：１から９５：５を用いてで溶出して、精製した。収率：３４．１％。
【０３７６】
３−［（６−メチル−２−ピリジル）−エチニル］−８，８−ジフルオロ−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｃを化合物１１３ａに置き換えたこと以外は、上記実施例３の化合物に記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から７：３）で精製し、黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：３６．５％。
MS: [M+H]+ = 291.39
1H-NMR: (CDCl3, δ): 1.78 - 1.94 (m, 2 H), 2.01 - 2.12 (m, 4 H), 2.12 - 2.35 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.98 (s, 2 H), 7.21 (d, J=7.8 Hz,1 H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=7.8 Hz, 1 H).
【０３７７】
実施例１１４
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．３］オクタ−２−エン
【０３７８】
３−メチレンオキセタン（化合物１１４ａ）
表題の化合物を、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−アゼチジノンを３−オキセタンに置き換えたこと以外は、上記化合物２８ａに記載の手法を用いて得た。反応粗生成物をさらなる精製をせずに、次の工程に用いた。
【０３７９】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１，７−ジオキサ−２−アザスピロ［４．３］オクタ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｂの代わりに化合物３１ｆを、化合物３ａの代わりに化合物１１４ａを用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９０：１０から７５：２５）、ついで自動ＲＰクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、溶離液（ＮＨ4）2ＣＯ3水溶液１．６ｇ／ｌ−ＡｃＣＮ１：１）で精製し、黄色の固体として表記の化合物を得た。収率：３−オキセタンから３．７％。
MS: [M+H]+ =  248.38
1H-NMR: (CDCl3, δ):  3.49 (s, 2 H), 4.73 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 5.05 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H),7.50 - 7.55 (m, 1 H).
【０３８０】
実施例１１５
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｂを化合物３１ｆに、化合物３ａを１−メチレンシクロヘキサンに置き換えたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、１：０から９：１）で精製した。純粋な表題の化合物を得るためには追加の他の精製が要求され、石油エーテル−Ｅｔ2Ｏグラジエント、１：０から９：１で行った。収率：９０．５％。
MS: [M+H]+ = 273.76
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): 1.33 - 1.54 (m, 4 H) 1.54 - 1.73 (m, 6 H) 2.98 (s, 2 H) 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 2 H) 7.66 (t, J=1.6 Hz, 1 H).
【０３８１】
実施例１１６
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−ジフルオロメチレン−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
トリス−ジメチルアミノホスフィンの２．６ｍｌ無水ＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下で、ジブロモジフルオロメタンの３．９ｍｌ無水ＴＨＦ溶液に０℃で１５分間かけて加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで実施例３２の化合物（０．２７５ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）の溶液をそれに滴下した。一夜間静置した後、溶液を蒸発し、残留物をＥｔＯＡｃで回収した。水で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4に通して乾燥し、真空中で蒸発乾固し、得られた粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から８：２）で精製し、５２ｍｇの表題の化合物を得た。
収率：１３．７％。
MS: [M+H]+ = 322.20
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): 1.65 - 1.86 (m, 4 H), 2.11 - 2.30 (m, 4 H), 3.05 (s, 2 H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.60 (m, 2 H), 7.65 - 7.69 (m, 1H).
【０３８２】
実施例１１７
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−カルバモイル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物２７ｄを化合物２２ｃに置き換えたこと以外は、上記実施例９６の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、１：０から９３：７）で精製し、白色の固体として表題の化合物を得た。収率：７６．９％。
MS: [M+H]+ = 318.25
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): 1.64 - 1.72 (m, 4 H) 3.06 (s, 2 H) 3.31 - 3.46 (m, 4 H) 5.98 (s, 2 H) 7.49 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.65-7.74 (m, 1 H).
【０３８３】
実施例１１８
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（２−フロイル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物２７ｄを化合物２２ｃに置き換え、メチルイソシアネートの代わりに２−フロイルクロライドを用いたこと以外は、上記実施例９６の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９５：５から８：２）で精製し、１０５ｍｇの表題の化合物を得た。収率：６０．２％。
MS: [M+H]+ = 369.30
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): 1.84 (t, J=5.6 Hz, 4 H), 3.12 (s, 2 H), 3.66 (br. s., 2 H), 3.75 - 3.90 (m, 2 H), 6.63 (dd, J=3.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H), 7.68 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=1.0 Hz, 1 H).
【０３８４】
実施例１１９
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−カルバモイル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物２７ｄの代わりに化合物２２ｃに置き換えたこと以外は、上記実施例１１０の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２から５：５）で精製し、淡黄色の油を得た。収率：７４％。
MS: [M+H]+ = 362.30
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): 1.76 (t, J=5.6 Hz, 4 H), 2.84 (s, 3 H), 3.08 (s, 2 H), 3.36 - 3.49 (m, 4 H), 3.54 (s, 3 H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.67 (t, J=1.7 Hz, 1 H).
【０３８５】
実施例１２０
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−ジエチルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物２７ｄを化合物２２ｃで、メチルイソシアネートをＮ，Ｎ−ジエチルクロロホルムアミドで置き換えたこと以外は、上記実施例９６の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２から６：４）で精製し、表題の化合物を得た。収率：４７．１％。
MS: [M+H]+ = 374.34
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): 1.05 (t, J=7.0 Hz, 6 H), 1.75 (t, J=5.6 Hz, 4 H), 3.06 (s, 2 H), 3.08 - 3.17 (m, 6 H), 3.17 - 3.25 (m, 2 H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.60 (m, 2 H), 7.65 - 7.69 (m, 1 H).
【０３８６】
実施例１２１
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（３−クロロベンゾイル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物２７ｄを化合物２２ｃで、メチルイソシアネートを３−クロロベンゾイルクロライドで置き換えたこと以外は、上記実施例９６の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２から６：４）で精製し、淡黄色の油として５２ｍｇの表題の化合物を得た。収率：６７．５％。
MS: [M+H]+ = 413.25
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): 1.82 (br. s., 4 H), 3.10 (br. s., 2 H), 3.33 - 3.66 (m, 3 H), 3.83 (br. s., 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.45 - 7.61 (m, 6 H), 7.67 (t, J=1.6 Hz, 1 H).
【０３８７】
実施例１２２
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−エトキシカルボニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物２７ｄを化合物２２ｃで置き換えたこと以外は、上記実施例１１２の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から８：２）で精製し、白色の固体として表題の化合物を得た。
収率：６２％。
MS: [M+H]+ = 347.27
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.73 (t, J=5.7 Hz, 4 H), 3.07 (s, 2 H), 3.37 - 3.55 (m, 4 H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.49 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 7.67 (t, J=1.7 Hz, 1 H).
【０３８８】
実施例１２３
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物２７ｃを化合物２２ｄで置き換えたこと以外は、上記実施例１０６の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、７：３から３：７）で精製し、淡黄色の固体として５２ｍｇの表題の化合物を得た。収率：７２．６％。
MS: [M+H]+ = 372.42
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): 1.67 - 1.83 (m, 8 H), 3.07 (s, 2 H), 3.15 - 3.29 (m, 8 H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 2 H), 7.67 (t, J=1.7 Hz,1 H).
【０３８９】
実施例１２４
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−ジメチルカルバモイル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン
表題の化合物を、化合物２７ｃを化合物２２ｄで置き換えたこと以外は、上記実施例９５の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、３：７から０：１）で精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：６６．２％。
MS: [M+H]+ = 346.29
1H-NMR: (DMSO-d6, δ): 1.75 (t, J=5.5 Hz, 4 H), 2.75 (s, 6 H), 3.07 (s, 2 H), 3.10 - 3.27 (m, 4 H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 7.67 (t, J=1.6 Hz, 1 H).
【０３９０】
実施例１２５
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−メトキシ−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
【０３９１】
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシ−４−メチレン−ピロリジン（化合物１２５ａ）
L Alcaraz et. al., Organic Letters, 2001, vol. 3, no. 25, p. 4051 - 4054に記載されているように調製されている１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピロリジン（０．２５７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の８ｍｌＴＨＦ溶液にＮａＨを添加し、室温にて窒素雰囲気下で撹拌した。室温で０．５時間撹拌後、ヨウ化メチル（０．０５７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。一夜間静置した後、反応系を水でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をかん水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4に通して乾燥し、蒸発乾固して粗生成物をを得て、これを自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、９：１から７：３）で精製し、１６５ｍｇの表題の化合物を得た。収率：６０％。
MS: [M+H]+ =  391.42
【０３９２】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−（ｔ−ブトキシカルボニル）−６−メトキシ−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
表題の化合物を、化合物３ｂの代わりに化合物３１ｆを、化合物３ａの代わりに化合物１２５ａを用いたこと以外は、上記化合物３ｃに記載の手法を用いて得た。通常の作業の後、残留物を自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｅｒａ(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２から１：１）で精製し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た。収率：６７．６％。
MS: [M+H]+ =  391.42
1H-NMR: (DMSO-d6, δ):  1.42 (s, 9 H), 3.22 - 3.28 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.35 - 3.57 (m, 5 H), 3.75 (br. s., 1 H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.70 (t, J=1.6 Hz, 1 H).
【０３９３】
実施例１２６
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−エトキシカルボニル−６−メトキシ−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
【０３９４】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−６−メトキシ−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン（化合物１２６ａ）
表題の化合物を、化合物１ｂを化合物１２５で置き換え溶剤としてクロロホルムを用いたこと以外は、上記化合物１ｃに記載の手法を用いて合成した。粗生成物をさらなる精製をせずに、次の反応に用いた。
MS: [M+H]+ = 291.24
【０３９５】
３−（３−クロロフェニル−エチニル）−８−エトキシカルボニル−６−メトキシ−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−エン
表題の化合物を、化合物２７ｄを化合物１２６ａで、４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロライドをクロロギ酸エチルで置き換えたこと以外は、上記実施例１０４の化合物に記載の手法を用いて合成した。通常の作業の後、粗生成物を自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＰ０１(R)ＴＭ−Ｂｉｏｔａｇｅ製、石油エーテル−ＥｔＯＡｃグラジエント、８：２から１：１）で精製し、表題の化合物を得た。収率：５２．６％。
MS: [M+H]+ = 363.43
1H-NMR: (CDCl3, δ):  1.29 (q, J=6.6 Hz, 3 H), 3.00 (dd, J=17.9, 12.5 Hz, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 3.50 - 3.84 (m, 6 H), 4.12 - 4.23 (m, 2H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.54 (t, J=1.5 Hz, 1 H).
【０３９６】
実施例１２７
ｍｇｌｕ５受容体サブタイプの選択されたアンタゴニストの親和性
【０３９７】
ラット脳内代謝型グルタミン酸受容体５における放射リガンド結合アッセイ
【０３９８】
方法
ａ）膜標本：オスのスプラーグドーリーラット（２００〜３００ｇ、チャールズリバー、イタリア）は、頸椎脱臼により殺処分し、前脳（皮質、線条体および海馬）は、ポリトロンホモジナイザー（キネマチカ（Kinematica）製)を用いて、ｐＨ７．４の５０ｍＭの冷トリス緩衝液５０容量で、ホモジナイズした（２×２０秒）。ホモジネートは、４８０００ｘｇで１５分間遠心分離し、５０容量の同一の緩衝液で再懸濁し、３７℃で１５分間インキュベートし、さらに２回以上、遠心分離および再懸濁を行った。最終的な沈殿物を凍結し、使用するまで−８０℃で保管した。
【０３９９】
ｂ）結合アッセイ：ラット前脳から得た沈殿物の、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ１００容量、２ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＣａＣｌ2にｐＨ７．４にて再懸濁した。膜を、競合する薬剤の不存在下または存在下で、４ｎＭの［3Ｈ］ＭＰＥＰと共に最終容積１ｍｌで、２５℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合は、１０μＭのＭＰＥＰの存在で決定した（Spooren W. et al., Trends Pharmacol Sci. 22, 331-337, 2001）。インキュベートは、冷トリス緩衝液（ｐＨ７．４）の添加により終了し、０．５％のポリエチレンイミンで前処理をしたフィルターマット１２０４−４０１（ワラック）フィルターで急速ろ過を行った。フィルターを冷緩衝液で洗浄し、フィルター上に保持する放射活性を液体シンチレーションスペクトロメトリでカウントした。
【０４００】
ｃ）データ解析：試験化合物の放射性リガンドの特異的な結合の阻害は、非線形曲線適合ソフトウェアプリスム４．０（グラフパッド、サンジエゴ、ＣＡ）を用いて、５０％阻害濃度（ＩＣ50）値を概算することにより解析した。ＩＣ50値は、チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）式（Cheng, Y.C.& Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973）により、親和定数（Ｋｉ）に変換した。
【０４０１】
結果
本発明の化合物のｍＧｌｕ５受容体に対する親和性（Ｋｉ）は、０．１〜１０００ｎＭの間である。例えば、実施例１２の化合物は３．８８ｎＭのＫｉを有し、実施例１１０の化合物は１．４９のＫｉを有する。
【０４０２】
実施例１２８
ｍＧｌｕ１受容体サブタイプの選択されたアンタゴニストに対する親和性
【０４０３】
ラット脳内代謝型グルタミン酸受容体１における放射リガンド結合アッセイ
【０４０４】
方法
ａ）膜標本：オスのスプラーグドーリーラット（２００〜３００ｇ、チャールズリバー、イタリア）を頸椎脱臼により殺処分し、小脳を、ポリトロンホモジナイザー（キネマチカ製）を用いて、ｐＨ７．４の５０ｍＭの冷トリス緩衝液５０容量で、ホモジナイズした（２×２０秒）。ホモジネートを、４８０００ｘｇで１５分間遠心分離し、５０容量の同一の緩衝液で再懸濁し、３７℃で１５分間インキュベートし、さらに２回以上、遠心分離および再懸濁した。最終的な沈殿物を凍結し、使用まで−８０℃で保管した。
【０４０５】
ｂ）結合アッセイ：ラット小脳から得た沈殿物を、５０ｍＭのトリス、１．２ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＣａＣｌ2にｐＨ７．４にて再懸濁した。膜は、競合する薬剤の不存在下または存在下で、１．５ｎＭの［3Ｈ］Ｒ２１４１２７と共に最終容積１ｍｌで、０℃で３０分間インキュベートした。非特異的結合は、１μＭのＲ２１４１２７の存在下で決定された(Lavreysen H et al Mol. Pharmacol. 63:1082-1093, 2003)。インキュベートは、冷トリス緩衝液（ｐＨ７．４）の添加により停止し、０．５％のポリエチレンイミンで前処理をしたフィルターマット１２０４−４０１（ワラック）フィルターで急速ろ過を行った。フィルターを冷緩衝液で洗浄し、フィルター上に保持する放射活性を液体シンチレーションスペクトロメトリでカウントした。
【０４０６】
ｃ）データ解析：試験化合物の放射性リガンドの特異的な結合の阻害は、非線形曲線適合ソフトウェアプリスム４．０（グラフパッド、サンジエゴ、ＣＡ）を用いて、５０％阻害濃度（ＩＣ50）値を概算することにより解析した。ＩＣ50値は、チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）式（Cheng, Y.C.& Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973）により、親和定数（Ｋｉ）に変換した。
【０４０７】
結果
本発明の化合物のｍＧｌｕ１受容体に対する親和性は、ｍＧｌｕ５受容体に対する親和性より少なくとも１０倍低い。
【０４０８】
実施例１２９
グループＩＩ（ｍＧｌｕ２＋ｍＧｌｕ３）受容体サブタイプの選択されたアンタゴニストに対する親和性
【０４０９】
ラット脳内グループＩＩ代謝型グルタミン酸受容体における放射リガンド結合アッセイ
【０４１０】
方法
ａ）膜標本：オスのスプラーグドーリーラット（２００〜３００ｇ、チャールズリバー、イタリア）を頸椎脱臼により殺処分し、前脳（皮質、線条体および海馬）を、リトロンホモジナイザー（キネマチカ製）を用いて、ｐＨ７．４の５０ｍＭの冷トリス緩衝液５０容量で、ホモジナイズした（２×２０秒）。ホモジネートは、４８０００ｘｇで１５分間遠心分離し、５０容量の同一の緩衝液で再懸濁し、３７℃で１５分間インキュベートし、さらに２回以上遠心分離および再懸濁した。最終的な沈殿物を凍結し、使用するまで−８０℃で保管した。
【０４１１】
ｂ）結合アッセイ：ラット前脳からの沈殿物を、氷冷したアッセイ緩衝液（１０ｍＭのリン酸カリウム＋１００ｎＭの臭化カリウム、ｐＨ７．６）で３回洗浄した。最終沈殿物を２００容量のアッセイ緩衝液で再懸濁し、膜を競合する薬剤の不存在下または存在下で、１ｎＭの［3Ｈ］ＬＹ３４１４９５と共に最終容積１ｍｌで、０℃で３０分間インキュベートした。非特異的結合は、１ｍＭのｌ−グルタミン酸塩の存在下で決定した（Wright R.A. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 298:453-460, 2001; Mutel V et al. J.Neurochem. 75, 2590-2601, 2000）。インキュベートは、冷トリス緩衝液（ｐＨ７．４）の添加により終了し、０．５％のポリエチレンイミンで前処理をしたフィルターマット１２０４−４０１（ワラック）フィルターで急速ろ過した。フィルターを冷緩衝液で洗浄し、フィルター上に保持する放射活性を液体シンチレーションスペクトロメトリでカウントした。
【０４１２】
ｃ）データ解析：試験化合物の放射性リガンドの特異的な結合の阻害は、非線形曲線適合ソフトウェアプリスム４．０（グラフパッド、サンジエゴ、ＣＡ）を用いて、５０％阻害濃度（ＩＣ50）値を概算することで解析した。ＩＣ50値は、チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）式（Cheng, Y.C.& Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973）により、親和定数（Ｋｉ）に変換した。
【０４１３】
結果
本発明の化合物は、１０００ｎＭまで、[3Ｈ]ＬＹ３４１４９５のグループＩＩ（ｍＧｌｕ２＋ｍＧｌｕ３）代謝型グルタミン酸受容体に対する結合性に影響を与えなかった。
【０４１４】
実施例１３０
リン酸イノシトールの蓄積としてのｍＧｌｕ５受容体における機能活性の決定
【０４１５】
ｍＧｌｕ５受容体における試験化合物の作用機序（アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニスト）を決定するために、ｍＧｌｕ５受容体を発現する細胞内で測定される、異なる濃度の試験化合物自体の不存在下および存在下で、アゴニスト（グルタミン酸塩またはキスカル酸）に応答するリン酸イノシトール生産物の刺激の濃度依存性を比較した。
【０４１６】
細胞は、細胞から放出されるグルタミン酸の予想され得る作用を避けるために、グルタミン酸分解酵素（ＩＵ／ｍｌのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）および２ｍＭのピルビン酸塩でプレインキュベートした。刺激は、１０ｍＭのＬｉＣｌを含む培地および異なる濃度のアゴニスト（グルタミン酸塩またはキスカル酸）またはアゴニスト活性を試験するための化合物とで行った。
【０４１７】
アンタゴニストの活性が検討される場合には、アゴニストの添加の２０分前に試験化合物を細胞培養物に添加し、アゴニストの存在下でさらに培養した。
【０４１８】
インキュベーションを氷冷した過塩素酸を添加して停止し、サンプルを中和し、遠心分離し、上澄を、アマーシャムバイオサイエンスからのバイオトラクＤ−ミオ−イノシトール１，４，５−トリホスフェートアッセイシステムを用いるリン酸イノシトール（ＩＰ）の蓄積の決定に利用した。Ｄ−ミオ−イノシトール１，４，５−トリホスフェート（ＩＰ3）は、試験管あたり０．１９〜２５ｐｍｏｌ（０．０８〜１０．５ｎｇ）の範囲で測定されうる。アッセイでは、ラベルされていないＩＰ3が、限定された数のウシ副腎ＩＰ3結合タンパク質に対して一定量の［3Ｈ］−ラベルしたＩＰ3と競合する。結合したＩＰ3は、結合タンパク質を試験管の底にもたらす遠心分離により、遊離のＩＰ3から分離する。上澄中の遊離のＩＰ3は、試験管に付着する結合分画を残して、単純なデカンテーションで除去することができる。試験管における放射活性の測定は、サンプル中のラベルされていないＩＰ3の量を検量線から補間することにより決定することができる。
【０４１９】
ＥＣ50／ＩＣ50は、ソフトウェアプリスム４．０（グラフパッド、サンジエゴ、ＣＡ）を用いる非線形回帰分析により決定した。
【０４２０】
結果
本発明の化合物は、拮抗作用を示した。
【０４２１】
実施例１３１
知覚反応のあるラットにおける膀胱内圧測定の効果
【０４２２】
方法
チャールズリバーにより提供された体重３００〜４００ｇのオスのスプラーグドーリーラット（Ｃｒｌ：ＣＤ(R)（ＳＤ）ＩＧＳ  ＢＲ）を用いた。その動物は、餌と水とを自由摂取できるよう飼育し、実験の間を除き、温度２２〜２４℃で、強制的に１２時間照明／１２時間消灯サイクルで維持した。知覚反応のあるラットの尿動態パラメータを定量化するために、以前に報告（Guarneri et al., Pharmacol. Res. 24: 175, 1991）された手順に従って、膀胱内圧測定の研究を行った。
【０４２３】
つまり、ラットを、３ｍｌ／ｋｇのエクイテシン溶液（ペントバルビタール３０ｍｇ／ｋｇおよび抱水クロラール１２５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔し、仰向けに置いた。約１０ｍｍの長さの正中切開を、毛がそられて、消毒された腹壁に行った。膀胱を付着した組織から穏やかにはずし、空にし、次いでポリエチレンカニューレ（０．５８ｍｍ内径、０．９６ｍｍ外径）を用いて、切開部を介して膀胱体内にカニューレを挿入し、これを蚕糸で取り外せないように縫合した。カニューレは、後肩甲領域の皮下トンネルを通じて体外に出し、動物によって取り外される危険性を回避するため、プラスチックアダプタに接続した。薬剤試験のために、移植後第１日目のラットを使用した。
【０４２４】
実験当日、ラットを、改造Ｂｏｌｌｍａｎケージ、すなわち、ラットが通常の身をかがめた姿勢をとるには十分大きいが、振り向くことを阻止するには十分狭い制限ケージに入れた。約２０分間の安定化期間後、０．１ｍｌ／分の一定速度で膀胱に温かい（３７℃）生理食塩水を連続注入するため、膀胱カニューレの自由端を、Ｔ型チューブを介して圧力変換器（Ｓｔａｔｈａｍ Ｐ２３ＸＬ）および蠕動ポンプ（Ｇｉｌｓｏｎ ｍｉｎｉｐｕｌｓ２）に接続した。膀胱内に生理食塩水を注入する間の管腔内圧の信号（膀胱内圧測定図）を、ポリグラフ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ Ｍａｎｇｏｎｉ社製のＢＭ６１４／２増幅器を備えたＲｅｃｔｉｇｒａｐｈ−８Ｋ Ｓａｎ−ｅｉ）で連続的に記録するか、またはデータ収集システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ，チャート４ソフトウェア（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製））によってＰＣに保存した。膀胱内圧測定図から、膀胱容量（ＢＶＣ）を評価した。ＢＶＣ（ｍｌ）は、排尿をもたらす排尿筋収縮を誘発するために必要な、膀胱内に注入される生理食塩水容量として定義される。基底のＢＶＣ値を、最初の３０〜６０分間に記録した膀胱内圧測定図に観測された値の平均として評価した。アッセイのこの時点で注入を中断し、胃チューブにより経口的に試験化合物を投与した。処置後１、２および３時間の間に観察した膀胱内圧測定図で得られた平均値から、再開される膀胱注入およびＢＶＣの変化を評価した。化合物を２ｍｌ／ｋｇの量で投与した。対照動物群には、０．５％メトセル（ｍｅｔｈｏｃｅｌ）水溶液に相当する同一量の溶媒を与えた。
【０４２５】
所定の試験条件下では、ＢＶＣの測定は排尿の間隔時間の測定と等価である。
【０４２６】
統計分析
各実験群は４〜１１匹で構成された。全てのデータを、平均±標準誤差として表わした。基底値に対するＢＶＣの％変化、およびＢＶＣのΔ値（ｍｌにおける差異）（時間“ｘ”におけるＢＶＣから基底値を差し引いた値）も、各ラット／時間について評価した。図中、データは、基底値に対する％変化として報告されている。
【０４２７】
Δ値と同様にＢＶＣ値の統計分析を、Ｓ．Ａ．Ｓ．／ＳＴＡＴソフトウェア、バージョン６．１２により行った。溶媒と活性治療効果の差異はＢＶＣのΔ値について評価し、種々の時間における値と基底値との差異はオリジナルのＢＶＣデータに基づいて評価した。
【０４２８】
結果
本発明の化合物は、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの経口投与が、膀胱容量の増大に有効であることが実証された。
【０４２９】
１ｍｇ／ｋｇを経口投与された、対照化合物であるＭＴＥＰは、膀胱容量のわずかな増大を示すのみであったが、３ｍｇ／ｋｇ用量では、このパラメータの持続的な増大を誘発し、処置後３時間の溶媒群で統計的に有意を示す結果となった。
【０４３０】
本発明の化合物および標準品の活性は、ＭＥＤ（膀胱容量の統計的に有意な増加を誘発する最小有効量）として表される。ＭＴＥＰは、３倍のＭＥＤを示す。本発明の化合物に関しては、ＭＥＤが等しいか、より優れるものがあった。例えば、実施例７８の化合物は、３倍のＭＥＤを示した。
【０４３１】
実施例１３２
三叉神経節の電気的刺激によって誘発されたラット硬膜における血漿の浸出
【０４３２】
三叉神経節の電気的刺激は、血漿の浸出の原因となる、硬膜における炎症を誘発する。この動物モデルは、偏頭痛に有用な薬物の試験に広く受け入れられている。
【０４３３】
体重１７５〜１９０ｇのオスのウィスター系ラットを、５０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールの腹腔内投与によって麻酔し、頚静脈に薬物を注入するためのカニューレを挿管した。動物を定位固定装置（stereotaxic frame）に置いた。ブレグマから横に３．０ｍｍ、後方に３．２ｍｍの位置に、ドリルを用いて左右対称の削孔を開け、電極を硬膜から９．５ｍｍの位置に下ろした。右の三叉神経節に電気的刺激（５分； ２．０ｍＡ、５Ｈｚ、５ミリ秒の持続時間）を与える前に、試験化合物または対照溶媒の溶液を１０分間静脈投与し、血漿タンパクの浸出のマーカーとして、エバンスブルー（３０ｍｇ／ｋｇの静脈投与）を電気的刺激の前に５分間与えた。刺激終了の１５分後、左心室を通じて動物に５０ｍｌの生理食塩水を潅流し、血管内のエバンスブルーを除去した。硬膜を除去し、ブロット乾燥（blotted dry）し、体重を計測した。組織のエバンスブルーを、５０℃で２４時間、０．３ｍｌのホルムアミドで抽出した。染料濃度を、波長６２０ｎｍの分光光度計で測定し、標準曲線を補間し、組織重量１ｍｇあたりのｎｇエバンスブルー含量として表した。
【０４３４】
浸出は、刺激を受けた側のエバンスブルー含量を、刺激を受けなかった側のエバンスブルー含量で割ることにより計算した商として表した。
【０４３５】
実施例１３３
イヌにおけるＧＥＲＤモデル
【０４３６】
ビーグル犬は、食道瘻が造設された状態にあり、食道および胃に沿って内圧測定用カテーテルおよびｐＨプローブが通されている。
下部食道括約筋および胃の基底圧を記録した後、評価される化合物および対照溶媒を静注経路によって投与する。
【０４３７】
Stakeberg J.およびLehmann A.（Neurogastroenterol. Mot. (1999) 11：125-132）に従い、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲs）および酸の逆流を酸性食の注入によって誘発した後、４０ｍｌ／分で空気を注入する蠕動ポンプを用いて胃を膨張させる。活性化合物は、用量依存的に、ＴＬＥＳＲの頻度および酸の逆流に関係したＴＬＥＳＲを低減する。活性は、溶媒対照と比較した両方のパラメータの％阻害として決定される。
【０４３８】
実施例１３４
ラットにおけるフォーゲル（Ｖｏｇｅｌ）のコンフリクト試験法
【０４３９】
抗不安活性を検出するこの方法は、フォーゲルらにより、“抗不安薬は、飲水行動を増加する”として述べられている（Vogel J.R., Beer B., Clody D.E. A simple and reliable conflict procedure for testing anti-anxiety agents Psychopharmacologia, 21, 1-7, 1971)）。
【０４４０】
ラットを、約４８時間の間水を与えず、その後１ｃｍ間隔のステンレススチールの棒（０．４ｃｍ）で構成される床を有する、透明なプレキシガラス製の筐体（１５×３２×３４ｃｍ）に、個々に置いた。筐体の後壁は、不透明なプレキシガラスで作られていたので、実験動物から観察者が隠されていた。対壁の中央で、床から５ｃｍのところには、金属製の水の噴出口がケージ内に突き出て、ショック発生器のポールの一つに連結していた。ショック発生器の他のポールは、金属性の格子床に連結していた。
【０４４１】
ラットは、水の噴出口が設置されるまで、探索するままにした。その後、それが水を飲むたびに水を飲み始めてから２秒でわずかな電気ショック（１．７ｍＡ、１秒）を受けた。３分間の試験の間に、罰せられた飲水の回数をカウントした。
試験を盲検で行った。
【０４４２】
試験化合物を、試験前６０分に経口投与し、溶媒の対象群と比較した。
【０４４３】
実施例１３５
自発的なアルコールの自己投与トレーニング
【０４４４】
この方法は、物質乱用モデルを評価するためと、この行動を阻止する本発明の化合物の活性を検出するために用いた。
【０４４５】
Samson (1986)により以前に記載された訓練プロトコールを修正したものを用いることで、ラットを経口のエタノールの自己投与を訓練した。手短に言えば、ラットは、三日間連続で続くトレーニングセッションに先立って、１２時間水を与えず、定率１（ＦＲ１）強化スケジュール下で、両方のレバーで０．２％（Ｗ／Ｖ）サッカリン溶液の０．１−ｍｌの量に反応するために訓練した。この最初のトレーニングの後、水の制限は終わり、動物は、それに続くトレーニングと試験を通して、彼らの住居であるケージ内で、餌と水を自由に得る。非制限ラットには、エタノール自己投与トレーニングが始まる前に、サッカリンに反応して習得したことを確認するために、２つの付加的なサッカリンセッションを課した。その後、次の３つのセッションの間に、右レバーでの反応が、５％（ｗ／ｖ）エタノール０．１ｍｌと０．２％サッカリン溶液の送達をもたらした。左レバーでの反応は、記録したが、プログラムした結果を有さなかった。その後、エタノール濃度を最初に８％まで上げ、それから１０％に上げ、サッカリンを飲用溶液から完全に取り除くまで、サッカリン濃度を減少させた。
【０４４６】
１０ｗ／ｖ％エタノール濃度での強化の最終スケジュールは、光刺激が加えられることを除いてはトレーニングスケジュールと類似していた。このため、３０−分間のセッションの間に、有効なレバーへの応答は、０．１ｍｌのエタノールの送達と、加えて３秒間の刺激光の照射をもたらした。左レバーは、無効のままだった。ラットがこのような状況下で、安定したエタノール自己投与に到達したとき、エタノール自己投与に対する腹腔内投与後の試験化合物の効果を試験した。自己投与セッションが始まる前３０分に、アゴニストを投与した。
【０４４７】
実施例１３６
ラットにおける神経因性疼痛試験（ベネット（Ｂｅｎｎｅｔ））
心因性疼痛を有するラットにおける鎮痛作用を検出する、その方法は、ベネット（Ｂｅｎｎｅｔ）とサイ（Ｘｉｅ）によって述べられている（Bennett G.J., Xie Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain, 33, 87 - 107, 1988）。
【０４４８】
ラットの一般的な坐骨神経を慢性的に結紮する損傷は、痛覚過敏、異痛症および自発通を伴い、それゆえ人の抹消神経痛のモデルを構築する。抗痛覚過敏剤は、痛覚過敏の長期のサインを減少する。
【０４４９】
ラット（１５０〜２００ｇ）を麻酔し（ペントバルビタールナトリウム４０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）、通常の左坐骨神経を露出するために、大たい部中央平坦部の切開を行った。１ｍｍ間隔の４つの結紮を坐骨神経の周囲で大雑把に結んだ。それから、傷を縫合した。ラットを回復させた。手術後１週間で、慢性疼痛の状態を完全に組み込んだとき、ラットは両後足の触覚および熱刺激を連続して示した。
【０４５０】
触覚刺激のために、動物を、格子状の床の逆位のアクリルプラスチックボックス（１７×１１×１４ｃｍ）の下に置いた。電子式フォン・フレイ（Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）プローブのチップが、非炎症性および炎症性の後ろ足に増加する力を加え、足離脱を誘発する力を自動的に記録した。この手順は３回行われ、足当たりの平均力を計算した。
【０４５１】
熱刺激のために、装置は、上昇するガラスの床上に置かれた個々のアクリルプラスチックボックス（１７×１１×１４ｃｍ）を含む。ラットをボックス内に入れ、慣らすために、１０分間自由にさせた。それから、可動性の赤外線放射源（９６±１０、Ｗ／ｃｍ2）が最初に後足の非障害部に焦点を合わせ、その後、後足の障害部に焦点を合わせ、足の離脱待機時間を自動的に記録した。組織の損傷を避けるために、熱源を４５秒後に自動的に切断した。
【０４５２】
薬剤治療を受けるのに先立って、全ての動物は、後ろ足の触覚刺激を受け、後ろ足の損害部の痛みに基づいて、合致する治療グループに割り当てた。
【０４５３】
グループ当たり、８匹のラットが研究された。試験は盲検で行われた。
【０４５４】
化合物を試験前６０分に経口で投与し、溶液対照群（０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）蒸留水溶液）と比較した。
【０４５５】
実施例１３７
マウスモデルにおける辺縁系てんかん発生
【０４５６】
ＦＭＲＰ（脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質）は、辺縁系転換発生を抑制することに重要な役割を果たしており、ＦＸＳを有する患者のてんかんに対する増大する感受性が、過度な神経的興奮に対する脆弱性を緩和する重要な恒常性のファクターの喪失の直接的な結果であることを予見する。
【０４５７】
周期の明相の間に、１２週齢の成熟したマウスで、ＦＭＲ１突然変異マウス（ｍＧｌｕ５の発現が減少したノックアウトマウス）でキンドリング試験を行った。
【０４５８】
捩れた双極子電極を、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した動物の右の扁桃体（配位：側面２．９ｍｍ、後部からブレグマまで１．２ｍｍ、硬膜下４．６ｍｍ）に埋め込んだ。動物は、回復に１０日与えられた。各々のマウスの脳波図上で認められる発作の閾値（ＥＳＴ）は、最初は５０ｌＡで、６０Ｈｚで１秒間に一連の１ｍｓの二相性矩形パルスを適用することにより、決定した。少なくとも５秒間続く脳波図上で認められる発作を引き起こすまで、１０ｌＡにより増加する付加的な刺激を２分間隔で施した。ＥＳＴ強度の刺激は、それに続いて一日に一度適用した。ＥＥＧと行動上の発作を、観察し、記録した。発作の行動的発現の過酷さを、ラシーヌ（Ｒａｃｉｎｅ）（１９７２）の基準により分類した。クラス４以上の３回の連続発作が起きることによって、完全なキンドリングを定義する。全ての外科的およびキンドリング手順は、遺伝子型に盲検で行った。
【０４５９】
各々の遺伝子型を刺激していない対照の動物は、扁桃体への電極の外科的埋め込みを受け、同様に管理していたが、刺激はしていなかった。電極の配置は、メチルグリーン−Ｙ染色により確認した。電極を正しく配置した動物からのデータを分析した。
【０４６０】
クラス５の発作を誘発する刺激の前３０分に、試験される薬剤を腹腔内注入により投与した。
【０４６１】
実施例１３８
６−ヒドロキシドーパミン−損傷ラット
【０４６２】
このモデルは、脳内のパーキンソン病変を再生するための、および薬剤の保護効果を研究するための、信用性があり、確固たるモデルである。
【０４６３】
黒質線条体系に病変を作成するために、メスのスプラーグドーリー（Sprague-Dawley）ラット（１８０〜２２０ｇ）が定位脳手術を受けた。各々の実験グループ内では、半分の動物は、０．０１％のアスコルビン酸と共に６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）の生理食塩水溶液の線状体内への注入を受け（病変動物）、残りの動物は、０．０１％のアスコルビン酸の生理食塩水溶液の線状体内への注入を受けた（対照動物）。片側のみの６−ＯＨＤＡの線状体内注入ラットの外科的手順では、ペントバルビタール・ナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で麻酔をして、頭部を傾斜した頭蓋内の位置（−３．０ｍｍ）に拘束する、コプフ（Ｋｏｐｆ）の定位固定装置に置いた。頭皮の正中線を切開し、頭蓋の適切な位置を介して、穿頭孔をドリルであけた。これを通して、先端が丸い３０ゲージのカニューレを用いることで大脳内の注入が左線条体へ届く。注入のための定位の配位は、パキノス（Ｐａｘｉｎｏｓ）およびワトソン（Ｗａｔｏｓｏｎ）のアトラスによれば、ブレグマから前部に０．３ｍｍおよび後部に３．０ｍｍ、皮質表面から前面に５．２ｍｍであった。病変ラットは、４μｌの２．５μｇの生理食塩水／μｌ  ６−ＯＨＤＡ／０．０１％（ｗ／ｖ）アスコルビン酸を受け取るが、対照のラットは、４μｌの生理食塩水／０．０１％（ｗ／ｖ）アスコルビン酸を受け取り、針は、ゆっくり引き抜く前に、注入後１０分間適切な位置にとどめた。頭蓋骨に封をした後、切開を閉じ、動物を回復させた。
【０４６４】
病変を誘発する前に、試験化合物を１４日間投与した。
線条体のドーパミン神経終末の損失からの試験化合物の保護を、［3Ｈ]−マジンドールオートラジオグラフィにより評価した。
【０４６５】
定位脳手術の７日後に、ラットを軽く麻酔し（ＣＯ2／Ｏ2：８０／２０）、頭部を切り落とした。脳を速やかに除去し、液体窒素で凍結し、ついで切片にする前に−４０℃で保存した。
【０４６６】
パキノス（Ｐａｘｉｎｏｓ）およびワトソン（Ｗａｔｏｓｏｎ）のアトラスに従って、ブレグマから＋３０ｍｍのレベルで、線条体の連続的な冠状断の１４μｍ切片をカットするために、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ社製のクリオスタットを用いた。切片は、ポリ−Ｌ−リシンでコートしたスライド上にマウントし、使用まで−２０℃で保存した。
ラットの脳から採取した線条体の切片内のドーパミン神経終末を可視化するために、［3Ｈ]−マジンドールオートラジオグラフィを用いた。全てのオートラジオグラフィの段階は、非特異的結合を減らすために、４℃で行った。
【０４６７】
スライドにマウントされた線条体の切片は、１２０ｍＭのＮａＣｌと５ｍＭのＫＣｌを含む５０ｍＭのトリス−塩酸溶液（ｐＨ７．９）中で、１５分間プレインキュベートした。切片は、ノルアドレナリン取り込み位置で非選択的［3Ｈ]−マジンドール結合を阻止するために、３００ｍＭのＮａＣｌと５ｍＭのＫＣｌを含む４ｎＭの［3Ｈ］−マジンドールの５０ｍＭのトリス−塩酸溶液（ｐＨ７．９）で６０分間インキュベートした。ドーパミン取込み部位の選択的阻害剤であるノルフィリン(１００μＭ）を、非特異的結合を決定するために用いた。切片は、過度の［3Ｈ]−マジンドールを取り除くために、氷冷した培養緩衝液中で２回（２×３分）洗浄し、冷乾燥空気の流れのもとで乾燥した。
【０４６８】
一度乾燥し、放射線を標識した切片を、ハイパーフィルム（Ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ）−3Ｈに並置し、線条体のドーパミン神経終末の濃度を撮像し、フィルム上に現像するために２１日間露光した。露光期間に続き、フィルムは、フェニソール（Ｐｈｅｎｉｓｏｌ）Ｘ線現像液で現像し、停止浴の弱い溶液で短くすすぎ、ハイパム（Ｈｙｐａｍ）Ｘ線定着液で１０分間定着した。
コンピュータを用いた濃度測定をフィルム画像の光学濃度を定量するために用いた。このシステムは、［3Ｈ］−標準を用いて測定するので、光学濃度測定は、ｎＣｉ ｍｍ-2で得られた。特異的な結合を、全体の結合から非特異的な結合画像を差し引くことによって決定し、完全な線条体で測定した。
【０４６９】
データ分析
光学濃度の平均と標準誤差は、各々の動物の線条体の少なくとも３つの連続的な冠状断から得られた個々の測定から決定した。
【国際調査報告】
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