(57)【要約】リゾリン脂質受容体（複数可）のアンタゴニストが本明細書中で開示される。本明細書中に開示される化合物を含む医薬組成物および薬物、ならびにかかる化合物を単独、およびＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の病態または疾患を治療するための別の化合物と組み合わせて用いる方法もまた、本明細書中で開示される。2013506679.tif 000028
2013506679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013506679.tif 000024
［式中、
Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、またはテトラゾリルであり；
ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＲＤ）−、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２はＲ１２で置換され、ここで、Ｒ１２はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、または−ＯＲＤであり；
環Ａは置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１から２個のＲ１４で置換され、各Ｒ１４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｌ４は不存在であるか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４はＲ１３で置換され、ここで、Ｒ１３はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、または−ＯＲＤであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各ＲＡは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
各ＲＢは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
各ＲＣは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；ｎは０、１または２であり；ｐは０、１または２であり；ｒは１、２、３、または４である］
の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；
Ｌ２が不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲＤ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｌ４が不存在、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり；
Ｒ５が−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
ｍが０または１であり；
ｎが０または１であり；
ｒが１、２、または３である、
請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌ２が−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；
環Ａが置換もしくは非置換のフェニル、または１−４個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子を含有する置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換され；
Ｌ４が不存在、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ５が−ＣＨ３であり；
ｒが１である、
請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａが置換または非置換のフェニルである（ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される）、請求項３の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａが、１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである（ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される）、請求項３の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａが、１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである（ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される）、請求項５の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
環Ａが、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のテトラゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、または置換もしくは非置換のチアジアゾリルである（ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される）、請求項６の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
環Ａが、
【化２】
2013506679.tif 000025
である、請求項６の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
環Ａが、１−３個のＮ原子を含有する置換または非置換の６員の単環式Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリーレンである（ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される）、請求項３の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
環Ａが、
【化３】
2013506679.tif 000026
である、請求項９の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）：
【化４】
2013506679.tif 000027
の構造を有する請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；
ＲＤがＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲＥがＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｌ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
環Ａが、１−４個のＮ原子および０または１個のＯ原子を含有する置換または非置換の５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され；
Ｌ４が−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
ｐが０または１である、
請求項１１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；
ＲＤがＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲＥがＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｌ２が−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；
環Ａが置換または非置換のピリジニレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され；
Ｌ４が不存在、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
ｐが０または１である、
請求項１１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
該化合物が、
１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３）；
１−｛４’−［４−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４）；
１−（４’−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イルメチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物７）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物８）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物９）；
１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１０）；
１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１１）；
１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１２）；
１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１３）；
１−｛４’−［４−（1−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１４）；
１−（４’−｛４−［（Ｓ）−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１５）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１６）；
１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１７）；
１−（４’−｛４−［（Ｓ）−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１８）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１９）；
１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２０）；
１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２１）；
１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２２）；
１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２３）；
１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２４）；
１−［４’−（４−｛［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２５）；
１−（４’−｛４−［（３−ベンジル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２６）；
１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２７）；
１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２８）；
１−［４’−（４−｛［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２９）；
１−［４’−（４−｛（Ｒ）−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３０）；
１−［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３１）；
１−［４’−（４−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３２）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３３）；
１−（４’−｛４−［（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３４）；
１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３５）；
１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３６）；
１−［４’−（４−｛［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３７）；
１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３８）；
１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３９）；
１−｛４’−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４０）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４１）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピラジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４２）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４３）；
１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４４）；
１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４５）；
１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４６）；
１−（４’−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４７）；
１−（４’−｛４−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４８）；
１−｛４’−［４−（３−ベンジル−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４９）；
１−（４’−｛４−［６−（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５０）；
１−（４’−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５１）；
１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５２）；
１−（４’−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５３）；
１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５４）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５５）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５６）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物５７）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−ピリジン−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物５８）；
１−（４’−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５９）；
１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６０）；
１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６１）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（２−フェニル−ピリジン−４−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６２）；
１−（４’−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６３）；
１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６４）；
１−（４’−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６５）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６６）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６７）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６８）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６９）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸（化合物７０）；
１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７１）；
１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物７２）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物７３）；
１−（４’−｛４−［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７４）；
１−（４’−｛４−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７５）；
１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７６）；
１−（４’−｛４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７７）；
１−（４’−｛４−［６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７８）；
１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７９）；
１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８０）；
１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８１）；
１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８２）；
１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８３）； 
１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８４）；
１−｛４’−［４−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物８５）；
１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８６）； 
１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８７）； 
１−（４’−｛４−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８８）； 
１−（４’−｛４−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８９）； 
１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物９０）；
Ｎ−［１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（エナンチオマーＢ）（化合物９１）；
Ｎ−［１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（エナンチオマーＡ）（化合物９２）；
Ｎ−｛１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（化合物９３）；
Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物９４）；
Ｎ−（１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物９５）；
Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物９６）；
１−｛４’−［３−エチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物９７）；
１−｛４’−［３−エチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物９８）；
である請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
治療上の有効量の請求項１−１４のいずれか１項の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１６】
該医薬組成物が、静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、点眼投与または点耳投与のために製剤化された、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
該医薬組成物が、錠剤、丸薬、カプセル、液剤、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ジェル剤、コロイド剤、分散液、懸濁液、溶液、乳剤、軟膏、ローション剤、点眼剤または点耳剤である、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１８】
治療上の有効量の請求項１−１４のいずれか１項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における癌の治療方法。
【請求項１９】
治療上の有効量の請求項１−１４のいずれか１項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における線維症の治療方法または予防方法。
【請求項２０】
治療上の有効量の請求項１−１４のいずれか１項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎障害、慢性腎疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸管の線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、骨癌、大腸癌、腸癌、頭頚部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、膠原病性脈管疾患、アテローム動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療方法または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は米国仮出願番号第６１／２４７，８７７号（表題「リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストとしての多環式化合物」、２００９年１０月１日出願）の利益を主張し、引用により本明細書に取り込む。
【０００２】
化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物および薬物、ならびに１つまたはそれ以上のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体が関与する疾患、障害または病状の治療、予防または診断のためのかかる化合物の使用方法が本明細書に記載される。
【背景技術】
【０００３】
リゾリン脂質は膜由来の生物活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質は基本的な細胞機能、例えば、増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤および形態形成に影響する。これらの機能は多くの生物学的プロセス、例えば、限定されないが、神経新生、血管新生、創傷治癒、線維症、免疫および腫瘍形成に影響を及ぼす。
【０００４】
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）はリゾリン脂質であり、特異的なＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を介して自己分泌型またはパラ分泌型の様式で作用する。ＬＰＡはそのコグネイトＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合し、細胞内シグナリングを活性化して様々な生物学的応答を誘起する。ＬＰＡ受容体のアンタゴニストはＬＰＡが関連する疾患、障害または病状の治療に用いられ得ることが分かっている。
【発明の概要】
【０００５】
態様の１つにおいて、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生理活性を阻害し、故にＬＰＡの生理活性の阻害が有用である疾患（例えば、ＬＰＡ受容体が関与する疾患、疾患の病因もしくは病理にＬＰＡ受容体が関連する疾患、または少なくとも１つの疾患の症状にＬＰＡ受容体が関与する疾患）の治療または予防のための薬物として有用な式（Ｉ）の化合物が開示される。
【０００６】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は臓器（肝臓、腎臓、肺、心臓など）における線維症、肝疾患（急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能障害、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポシ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）など）ならびに癌細胞の浸潤性転移など）、炎症性疾患（乾癬、腎炎、肺炎など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常膵液分泌など）、腎疾患、尿路関連疾患（前立腺肥大症もしくは神経障害性膀胱疾患、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症に関連する症状、糖尿病に由来する症状、下部尿路疾患（下部尿路閉塞症など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿など）、膵疾患、異常な血管新生が関連する疾患（動脈閉塞など）、強皮症、脳関連疾患（脳卒中、脳出血など）、神経障害性疼痛、末梢神経障害など、眼性疾患（加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術瘢痕化など）の治療に有用である。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は線維症性の疾患または病状の治療に用いられる。
【０００７】
一態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグが開示される。式（Ｉ）の化合物は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択される少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ１のアンタゴニストである。実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ２のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は他のＬＰＡ受容体に比べ１つのＬＰＡ受容体に選択的なアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、かかる選択的アンタゴニストはＬＰＡ１受容体に選択的である。いくつかの実施態様において、かかる選択的アンタゴニストはＬＰＡ２受容体に選択的である。いくつかの実施態様において、かかる選択的アンタゴニストはＬＰＡ３受容体に選択的である。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、ＬＰＡによる少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性化が疾患、障害または病状の兆候または進行に寄与するような疾患、障害、または病状の治療に用いられる。態様の１つにおいて、本発明で開示される方法、化合物、医薬組成物、および薬物はＬＰＡ受容体のアンタゴニストを含む。一態様において、本発明で開示される方法、化合物、医薬組成物、および薬物はＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３のアンタゴニスト、またはそれらの組み合わせを含む。
【０００９】
一態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2013506679.tif 000003
［式中、
Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、またはテトラゾリルであり；
ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＲＤ）−、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２はＲ１２で置換され、ここで、Ｒ１２はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、または−ＯＲＤであり；
環Ａは置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換され、各Ｒ１４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｌ４は不存在であるか、あるいは置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４はＲ１３で置換され、ここで、Ｒ１３はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、または−ＯＲＤであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各ＲＡは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
各ＲＢは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
各ＲＣは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；ｎは０、１または２であり；ｐは０、１または２であり；ｒは１、２、３、または４である］ 
の化合物、またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【００１０】
いずれの、および全ての実施態様において、置換基は記載された選択肢のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥである。いくつかの実施態様において、ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、ＲＥは−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、ＲＤは−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００１１】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲＤ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｌ４は不存在、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり；Ｒ５は−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；ｍは０または１であり；ｎは０または１であり；ｒは１、２、または３である。
【００１２】
いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；環Ａは置換もしくは非置換のフェニル、または１−４個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子を含有する置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換され；Ｌ４は不存在、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ５は−ＣＨ３であり；ｒは１である。
【００１３】
いくつかの実施態様において、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【００１４】
いくつかの実施態様において、環Ａは１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【００１５】
いくつかの実施態様において、環Ａは１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【００１６】
いくつかの実施態様において、環Ａは置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のテトラゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、または置換もしくは非置換のチアジアゾリルであり、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【００１７】
いくつかの実施態様において、環Ａは、
【化２】
2013506679.tif 000004
である。
【００１８】
いくつかの実施態様において、環Ａは１−３個のＮ原子を含有する置換または非置換の６員の単環式Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【００１９】
いくつかの実施態様において、環Ａは、
【化３】
2013506679.tif 000005
である。
【００２０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：
【化４】
2013506679.tif 000006
の構造を有する。
【００２１】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ＲＥはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｌ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；環Ａは１−４個のＮ原子および０または１個のＯ原子を含有する置換または非置換の５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され；Ｌ４は−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；ｐは０または１である。
【００２２】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ＲＥはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｌ２は−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；環Ａは置換もしくは非置換のピリジニレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され；Ｌ４は不存在、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；ｐは０または１である。
【００２３】
前記の変数に記載される基のいずれの組み合わせも本発明に包含される。本明細書を通して、基およびその置換基は安定な部分および化合物を提供するよう当業者により選択される。
【００２４】
一態様において、表１から３および図１から１１に提示される化合物が提供される。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ１のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ２のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ３のアンタゴニストである。
【００２６】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の活性な代謝物、互変異性体、溶媒和物、医薬的に許容される塩またはプロドラッグが本明細書で提示される。
【００２７】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、該医薬組成物はまた、少なくとも１つの医薬的に許容される不活性な成分を含む。
【００２８】
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性な成分を含む医薬組成物が提供される。一態様において、該医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、点眼投与または点耳投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は錠剤、丸薬、カプセル、液剤、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ジェル剤、コロイド剤、分散液、懸濁液、溶液、乳剤、軟膏、ローション剤、点眼剤または点耳剤である。
【００２９】
いくつかの実施態様において、該医薬組成物は式（Ｉ）の化合物以外にさらに１つまたはそれ以上のさらなる治療的活性薬剤を含む。
【００３０】
いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状に罹患しているヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、対象となるヒトにはすでに式（Ｉ）の化合物以外に１つまたはそれ以上のさらなる治療的活性薬剤が投与されている。いくつかの実施態様において、該方法は式（Ｉ）の化合物以外に１つまたはそれ以上のさらなる治療的活性薬剤を投与することを特徴とする。
【００３１】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物以外の１つまたはそれ以上のさらなる治療的活性薬剤は、副腎皮質ステロイド薬、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤およびリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、粘液溶解薬、抗コリン作用薬、鎮咳薬、去痰薬、ならびにβ−２アゴニストから選択される。
【００３２】
別の一態様において、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が疾患または病状の病理および／または症状に寄与する疾患、障害または病状の治療における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。本態様の一実施態様において、該ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択される。いくつかの実施態様において、該ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１またはＬＰＡ２またはＬＰＡ３である。いくつかの実施態様において、該疾患または該病状は本明細書中で特定されるいずれの疾患または病状でもよい。
【００３３】
哺乳類においてＬＰＡの生理的活性を阻害する方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法も提供される。
【００３４】
一態様において、哺乳類においてＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を治療または予防するための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００３５】
一態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、例えば、限定されないが、臓器または組織における線維症、瘢痕、肝疾患、皮膚科の病状、癌、心血管系疾患、呼吸器系疾患または病状、炎症性疾患、消化管疾患、腎疾患、尿路関連疾患、下部尿路における炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢神経障害、および線維筋痛症である。
【００３６】
いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、特発性肺線維症線維症；異なる病因の他のびまん性実質性肺疾患、例えば医原性薬剤誘発性線維症、職業性および／または環境誘発性線維症、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性脈管疾患、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患）；放射線誘発性線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；珪肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；腎線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節状糸球体硬化症；ＩｇＡ腎症；高血圧；アルポート症候群；腸線維症；肝線維症；肝硬変；アルコール誘発性肝線維症；毒物／薬剤誘発性肝線維症；ヘモクロマトーシス；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；胆管損傷；原発性胆汁性肝硬変；感染性肝線維症；ウィルス性肝線維症；および自己免疫性肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症；皮膚強皮症；脊髄損傷／線維症；骨髄線維症；血管再狭窄；アテローム動脈硬化症；動脈硬化症；ウェゲナー肉芽腫症；ペロニー病、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植臓器拒絶、子宮内膜症、新生児呼吸促迫症候群および神経障害性疼痛から選択される。
【００３７】
一態様において、哺乳類における癌の治療または予防のための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００３８】
一態様において、哺乳類における線維症の治療または予防のための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００３９】
一態様において、哺乳類における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎障害、慢性腎疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、骨癌、大腸癌、腸癌、頭頚部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶反応、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、膠原病性脈管疾患、アテローム動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療または予防のための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００４０】
一態様において、哺乳類における臓器の線維症の治療または予防のための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、臓器の線維症は肺線維症、腎線維症、または肝線維症を含む。
【００４１】
一態様において、哺乳類において肺機能を改善するための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。態様の１つにおいて、該哺乳類は肺線維症に罹患していると診断される。
【００４２】
一態様において、本発明で開示される化合物は哺乳類における特発性肺線維症（通常型間質性肺炎）の治療に用いられる。
【００４３】
一態様において、本発明で開示される化合物はレイノー現象の治療に用いられる。レイノー現象は、レイノー病（発症原因不明である）およびレイノー症候群（ある別の煽動要素により発症する）を含む。
【００４４】
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は哺乳類におけるびまん性実質性肺疾患：医原性薬剤誘発性、職業性／環境誘発性（農夫肺）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性脈管疾患（強皮症および他の疾患）、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患の治療に用いられる。
【００４５】
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は、哺乳類における慢性拒絶反応に関連する移植後線維症：肺移植における閉塞性細気管支炎の治療に用いられる。
【００４６】
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は、哺乳類における皮膚線維症：皮膚強皮症、デュピュイトラン病、ケロイドの治療に用いられる。
【００４７】
一態様において、本発明で開示される化合物は、哺乳類における肝硬変を伴う肝線維症または伴わない肝線維症：毒物／薬剤誘発性肝線維症（ヘモクロマトーシス）、アルコール性肝疾患、ウィルス性肝炎（Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ＨＣＶ）、非アルコール性肝疾患（ＮＡＳＨ）、代謝性および自己免疫性肝線維症の治療に用いられる。
【００４８】
一態様において、本発明で開示される化合物は、哺乳類における腎線維症：尿細管間質線維症、糸球体硬化症の治療に用いられる。
【００４９】
ＬＰＡ依存性疾患または病状の治療に関わる前記のいずれの態様においても、式（Ｉ）の構造を有する化合物の投与に加え、少なくとも１つの別の薬剤をさらに投与することを特徴とする実施態様が提供される。様々な実施態様において、各薬剤は、いずれの順序において、例えば同時に投与されてもよい。
【００５０】
本明細書中で開示されるいずれの実施態様において、該哺乳類はヒトでもよい。
【００５１】
いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物はヒトに投与される。いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物はヒトに経口投与される。
【００５２】
いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物は少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストとして用いられる。いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するため、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害することが有益となる疾患または病状の治療のために用いられる。態様の１つにおいて、該ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
【００５３】
別の実施態様において、本発明で提供される化合物は、ＬＰＡ１活性を阻害するための薬物の製剤化に用いられる。
【００５４】
本明細書中に記載される化合物、方法および組成物の他の目的、特徴および利点は以下の詳細な説明により明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体的な実施例は、特定の実施態様を示すものであるが、説明する目的にのみ提供されるものであり、それは本開示の精神および範囲内にある種々の改変および変法が以下の詳細な説明により当業者に明らかとなるからである。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】は本発明で開示される化合物の具体例を示す。
【００５６】
【図２】は本発明で開示される化合物の具体例を示す。
【００５７】
【図３】は本発明で開示される化合物の具体例を示す。
【００５８】
【図４】は本発明で開示される化合物の具体例を示す。
【００５９】
【図５】は本発明で開示される化合物の具体例を示す。
【００６０】
【図６】は本発明で開示される化合物の具体例を示す。
【００６１】
【図７】は本発明で開示される化合物の具体例を示す。
【００６２】
【図８】は本発明で開示される化合物の具体例を示す。
【００６３】
【図９】は本発明で開示される化合物の具体例を示す。
【００６４】
【図１０】は本発明で開示される化合物の具体例を示す。
【００６５】
【図１１】は本発明で開示される化合物の具体例を示す。
【００６６】
（発明の詳細な説明）
リゾリン脂質（リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）など）は、細胞の基礎的な機能、例えば、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤、および形態形成などに影響する。これらの機能は、多くの生物学的プロセス、例えば、神経発生、血管新生、創傷治癒、免疫、および発癌に影響を及ぼす。
【００６７】
ＬＰＡは特異的なＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のセットを通し、自己分泌型およびパラ分泌型の様式で作用する。ＬＰＡはそのコグネイトＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合し、細胞内シグナリング経路を活性化し、様々な生物学的応答を誘起する。
【００６８】
ＬＰＡは生物学的エフェクター分子としての役割を有し、例えば、限定されないが、血圧、血小板活性化、および平滑筋収縮に対する影響、様々な細胞に対する影響（例えば、細胞増殖、細胞円形化、神経突起退縮、ならびにアクチンストレスファイバー形成および細胞遊走）など広い範囲に亘る生理的作用を有する。ＬＰＡの作用は主に受容体介在性である。
【００６９】
ＬＰＡによるＬＰＡ受容体の活性化は、広範囲の下流のシグナリングカスケードを仲介する。実際の経路および発現される作用のエンドポイントは、受容体の使用量、細胞種、受容体の発現レベルまたはシグナリングタンパク、およびＬＰＡ濃度といった多岐に亘る可変因子に依存する。殆ど全ての哺乳類の細胞、組織および臓器は複数のＬＰＡ受容体サブタイプを同時に発現しており、ＬＰＡ受容体シグナリングが協調的に作動することが示唆される。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３はアミノ酸配列の高い類似性を有する。
【００７０】
ＬＰＡは創傷治癒における線維芽細胞の多くの重要な機能、例えば増殖、遊走、分化および収縮を制御する。線維芽細胞の増殖は、創傷治癒において開口傷口を塞ぐために必要とされる。逆に、線維症は、ＥＣＭおよび炎症性サイトカインを活発に合成する筋線維芽細胞の激しい増殖および蓄積を特徴とする。ＬＰＡは創傷治癒に重要な細胞種の増殖を亢進または抑制することができる。
【００７１】
組織損傷は複雑な一連のホストの創傷治癒応答を開始する；成功すれば、これらの応答により正常な組織構造および機能が回復する。失敗すれば、これらの応答により組織線維症が引き起こされ、機能が失われる。
【００７２】
多くの筋ジストロフィーは、筋系の脆弱化および消耗、ならびに広範囲の線維症を特徴とする。培養筋芽細胞をＬＰＡで処理することにより、著しい結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）の発現が誘導されることが示されている。ＣＴＧＦは次いでコラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリンの発現を誘導し、これらの筋芽細胞の脱分化を引き起こす。さまざまな種類の細胞をＬＰＡで処理することにより、高いレベルのＣＴＧＦが再現性をもって誘導される。ＣＴＧＦは向線維症的サイトカインであり、ＴＧＦβシグナリングの下流に、および並行して存在する。
【００７３】
ＬＰＡおよびＬＰＡ１は肺線維症の病因に重要な役割を果たす。線維芽細胞走化作用は肺線維症患者の肺において重要な役割を担っている。ＬＰＡ１受容体刺激による向線維症作用は、共に向線維症的である、ＬＰＡ１受容体介在性血管漏出および線維芽細胞動員の亢進により説明される。ＬＰＡ−ＬＰＡ１経路はＩＰＦにおける線維芽細胞の遊走および血管漏出に関与する。最終的な結果は、この向線維症的病状の特徴である異常な治癒プロセスである。
【００７４】
ＬＰＡ−ＬＰＡ２経路は肺線維症におけるＴＧＦβシグナリングの活性化に寄与する。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ２を阻害する化合物は肺線維症の治療において効果を示す。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２の両方を阻害する化合物は、ＬＰＡ１またはＬＰＡ２単独を阻害する化合物に比べ、肺線維症の治療において改善された治療効果を示す。
【００７５】
ＬＰＡおよびＬＰＡ１は腎線維症の病因に関与する。ＬＰＡ１を無効にしたマウス（ＬＰＡ１（−／−））では、腎線維症の発症が著しく軽減された。一側尿管結紮（ＵＵＯ；腎線維症の動物モデル）マウスをＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５で処理することにより、ＬＰＡ１（−／−）マウスと酷似する結果が得られた。
【００７６】
ＬＰＡは肝疾患および線維症に関与する。血漿ＬＰＡレベルおよび血清オートタキシンは、肝炎患者および肝臓損傷の動物モデルにおいて線維症の増加と相関して上昇する。ＬＰＡはまた、肝細胞の機能を制御する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ２受容体はマウス肝星細胞で発現されており、ＬＰＡは筋線維芽細胞の遊走を刺激する。
【００７７】
ＬＰＡは眼における創傷治癒に関与する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は、正常なウサギの角膜上皮細胞、角膜実質細胞および内皮細胞で検出可能であり、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３の発現は損傷後の角膜上皮細胞において上昇する。
【００７８】
ＬＰＡはウサギの眼球における眼房水および涙液に存在しており、ウサギの角膜損傷モデルにおいてそれらのレベルは上昇する。
【００７９】
ＬＰＡはウサギの角膜内皮および上皮細胞においてアクチンストレスファイバーの形成を誘導し、角膜線維芽細胞の収縮を促進する。ＬＰＡはまた、ヒト網膜色素上皮細胞の増殖を促進する。
【００８０】
ＬＰＡは心筋梗塞および心線維症に関与する。血清ＬＰＡレベルは心筋梗塞（ＭＩ）後の患者において上昇し、ＬＰＡはラット心臓線維芽細胞の増殖およびコラーゲン産生（線維化）を促進する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は共にヒト心臓組織において高い発現量で発現している。
【００８１】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における線維症の治療または予防に用いられる。一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類の臓器または組織における線維症の治療または予防に用いられる。
【００８２】
用語「線維症」または「線維化障害」は、本明細書中で用いられるように、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常な蓄積および／または線維芽細胞動員の亢進を伴う病状を意味し、例えば、限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、骨格筋および消化管といった個々の臓器または組織における線維症を含む。
【００８３】
線維症に関連する疾患、障害、または病状の例は、限定されないが、線維症を伴う肺疾患、例えば、特発性肺線維症、ならびに関節リウマチ、強皮症、ループス、原因不明の線維化性胞隔炎、放射線肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘導性肺線維症もしくは胸膜線維症、急性肺損傷および急性呼吸困難（例えば、細菌性肺炎、外傷、ウィルス性肺炎、人工呼吸器、肺外セプシス、および誤嚥などにより誘発されるもの）などの全身性炎症性疾患に続発する肺線維症；損傷／線維症（腎線維症）を伴う慢性腎障害、例えば、ループスおよび強皮症といった全身性炎症性疾患に続発する糸球体腎炎、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎障害、高血圧、同種移植片およびアルポート症候群；腸線維症、例えば、強皮症、および放射線誘発性腸線維症；肝線維症、例えば、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウィルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）、および自己免疫性肝炎；頭頸部線維症、例えば、放射線誘発性のもの；角膜瘢痕、例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザー光線による近視手術）、角膜移植、および線維柱帯切除術；肥厚性瘢痕およびケロイド、例えば、熱傷または外科手術誘発性のもの；ならびに別の線維症疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄損傷／線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病、およびペロニー病である。
【００８４】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物を用いた治療は、以下に例示されるが限定されない疾患、障害または病状の１つに罹患している哺乳類に有益である：アテローム動脈硬化症、血栓症、心疾患、血管炎、瘢痕組織形成、再狭窄、静脈炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺高血圧症、肺線維症、肺炎症、腸癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻道線維症、副鼻腔炎、好中球が仲介する炎症、および線維芽細胞が仲介する線維症。
【００８５】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における皮膚科障害の治療に用いられる。皮膚科障害は、例えば、限定されないが、皮膚の増殖性疾患または炎症性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬病巣、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、酒さ、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、蕁麻疹である。
【００８６】
ＬＰＡは組織損傷を受けて放出される。ＬＰＡ１は神経障害性疼痛の発症に関与する。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における疼痛の治療に用いられる。態様の１つにおいて、疼痛は慢性疼痛または急性疼痛である。別の態様の１つにおいて、疼痛は癌性疼痛である。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は線維筋痛症の治療に用いられる。
【００８７】
リゾリン脂質受容体シグナリングは癌の病因に関与する。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）およびそのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、および／またはＬＰＡ３はいくつかの種類の癌の発症に関与する。
【００８８】
ＬＰＡは細胞の運動性および侵襲性を亢進することにより腫瘍新生に関与する。ＬＰＡは卵巣癌の発症および進行に関与する。非常に高濃度のＬＰＡ（２−８０μＭ）が卵巣癌患者の腹水に存在している。ＬＰＡ受容体（ＬＰＡ２およびＬＰＡ３）はまた、正常な卵巣の表面の上皮細胞に比べ、卵巣癌の細胞において過剰に発現している。ＬＰＡはまた、前立腺癌、乳癌、黒色腫、頭頚部癌、腸癌（結腸直腸癌）、甲状腺癌、膠芽腫、および他の癌の発症および進行に関与しているとされる。
【００８９】
ＬＰＡ受容体は膵癌細胞株の遊走および浸潤を仲介する：Ｋｉ１６４２５およびＬＰＡ１特異的ｓｉＲＮＡはインビトロにおいて、ＬＰＡおよび膵癌患者の腹水に応答する遊走を効果的に阻害した；さらに、Ｋｉ１６４２５は高い腹腔転移性を有する膵癌細胞株のＬＰＡ誘発性および腹水誘発性の浸潤活性を阻害した（Yamada et al, J. Biol. Chem., 279, 6595−6605, 2004）。
【００９０】
直腸結腸癌細胞株は非常に高いＬＰＡ１ｍＲＮＡの発現を示し、ＬＰＡに応答して細胞遊走および血管新生因子の産生を示す。ＬＰＡ受容体の過剰な発現は甲状腺癌の病因に関与する。ＬＰＡ３は元来前立腺癌細胞からクローニングされたものであり、ＬＰＡが前立腺癌細胞において自己分泌増殖誘導能を有することと一致する。
【００９１】
ＬＰＡは多くの種類の癌において癌進行刺激作用を有する。ＬＰＡは前立腺癌細胞株から産生され、それらの増殖を誘導する。ＬＰＡはＬＰＡ１シグナリングを介してヒト結腸癌ＤＬＤ１細胞の増殖、遊走、接着、および血管新生因子の分泌を誘導する。別のヒト結腸癌細胞株（ＨＴ２９およびＷｉＤＲ）において、ＬＰＡは細胞増殖および血管新生因子の分泌を増加させる。別の大腸癌細胞株において、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体の活性化により、細胞の増殖が引き起こされる。ＬＰＡ１は骨転移に関与するとされる（Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 103, 9643−9648, 2006）。
【００９２】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は癌の治療に用いられる。一態様において、式（Ｉ）の化合物は悪性および両性の増殖性疾患の治療に用いられる。一態様において、式（Ｉ）の化合物は、癌細胞の増殖、細胞腫の浸潤および転移、胸膜中皮腫もしくは腹膜中皮腫、癌性疼痛、および骨転移の予防または軽減に用いられる。一態様において、哺乳類における癌の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物および第２の治療薬（第２の治療薬は抗癌剤である）を該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、放射線療法も用いられる。
【００９３】
癌の種類として、限定されないが、いずれの疾患ステージにおける転移を伴うか、または伴わない固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または別の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫または基底細胞癌）における癌）、または血液腫瘍（白血病など）が挙げられる。
【００９４】
一態様において、ＬＰＡは呼吸器疾患の病因に寄与する。ＬＰＡの炎症促進効果は、例えば、肥満細胞の脱顆粒、平滑筋細胞の収縮および樹上細胞からのサイトカインの放出である。ＬＰＡはヒト気管支上皮細胞からのＩＬ−８分泌を誘導する。ＩＬ−８は喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群患者の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中において濃度が上昇していることが見出されており、ＩＬ−８は喘息患者における気道の炎症および気道のリモデリングを悪化させることが示されている。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体はまた、ＬＰＡ誘発性ＩＬ−８産生に寄与することが示されている。
【００９５】
インビボにおけるＬＰＡ投与により、気道過敏、痒み−引っかき反応、好酸球および好中球の浸潤および活性化、血管リモデリング、ならびに侵害受容性屈曲反応が誘発される。ＬＰＡはまた、マウスおよびラットの肥満細胞からのヒスタミン放出を誘発する。一態様において、ＬＰＡの効果はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３により仲介される。一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における様々なアレルギー性障害の治療に用いられる。一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における呼吸器の疾患、障害または病状の治療に用いられる。一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における喘息の治療に用いられる。一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における慢性喘息の治療に用いられる。
【００９６】
用語「呼吸器疾患」は、本明細書中で用いられるように、呼吸に関連する臓器、例えば鼻、咽喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉（例えば、横隔膜および肋間筋）、および神経を侵す疾患を意味する。呼吸器疾患は、例えば、限定されないが、喘息、成人呼吸促迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床型喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン過敏喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過呼吸群、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性気管支炎または肺気腫）、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症、ならびに低酸素症である。
【００９７】
態様の１つにおいて、哺乳類における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防方法であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回投与することを特徴とする方法が提示される。また、慢性閉塞性肺疾患は、例えば、限定されないが、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症、ならびに嚢胞性線維症である。
【００９８】
神経系は主要なＬＰＡ１発現部位である。態様の１つにおいて、哺乳類における神経系障害の治療または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。用語「神経系障害」は、本明細書中で用いられるように、例えば、限定されないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、ニューロパチー、パーキンソン病、多発性硬化症、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛、末梢ニューロパチー／神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳水腫および頭部損傷である。
【００９９】
既存の血管系からの新たな毛細血管ネットワークの形成である血管新生は、通常、創傷治癒、組織増殖および虚血損傷後の心筋血管新生において引き起こされる。ペプチド増殖因子およびリゾリン脂質は、同調性の増殖、遊走、接着、分化、ならびに血管内皮細胞（ＶＥＣ）およびそれを囲む血管内皮細胞（ＶＳＭＣ）の凝集を制御する。一態様において、血管新生を仲介するプロセスの異常調節によりアテローム動脈硬化症、高血圧、腫瘍増殖、関節リュウマチおよび糖尿病網膜症が引き起こされる。
【０１００】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における心血管系疾患の治療または予防に用いられる。心血管系疾患は、例えば、限定されないが：不整脈（心房性または心室性またはその両方）；アテローム動脈硬化症およびその後遺症；狭心症；心調律異常；心筋虚血；心筋梗塞；心室瘤または血管瘤；血管炎、脳卒中；四肢、臓器、または組織における末梢閉塞性動脈症；脳、心臓、腎臓または他の臓器もしくは組織における虚血後の再灌流傷害；エンドトキシン、外科手術、または外傷によるショック；高血圧、心臓弁膜症、心不全、血圧異常、；ショック；血管収縮（片頭痛に伴うものを含む）；血管の異常、炎症、単一の臓器または組織に限定される機能不全である。
【０１０１】
一態様において、血管収縮、アテローム動脈硬化症および続発性心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中の予防または治療のための方法であって、哺乳類に少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を少なくとも１回投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、レイノー現象の予防または治療方法が本明細書において提供される。
【０１０２】
一態様において、心筋虚血および／またはエンドトキシンショックに続発する心再灌流障害を軽減するための方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする方法が本明細書中で提供される。
【０１０３】
一態様において、哺乳類において血管狭窄を軽減するための方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする方法が本明細書中で提供される。
【０１０４】
一態様において、哺乳類において血圧の上昇を軽減または予防するための方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１０５】
ＬＰＡは様々な炎症性／免疫疾患と関連する。一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における炎症の治療または予防に用いられる。一態様において、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストは哺乳類における炎症性／免疫疾患の治療または予防に用いられる。
【０１０６】
炎症性／免疫疾患の例は、例えば、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節症、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、腟炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種間または異種間移植片（臓器、骨髄、幹細胞および別の細胞、および組織）拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本病および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎である。
【０１０７】
態様の１つによると、式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与することにより、一度臨床的に明らかとなったＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性の疾患もしくは病状の進行を治療、予防、逆行、停止、または遅延する方法、またはＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性の疾患または病状に付随する症状を治療する方法が提供される。いくつかの実施態様において、対象は投与時において既にＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患もしくは病状を呈しているか、またはＬＰＡ依存性もしくは介在性の疾患または病状を発症するリスクを有する。
【０１０８】
いくつかの態様において、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球および／またはＴ細胞の動員を治療または予防する方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１０９】
いくつかの態様において、膀胱炎（例えば、間質性膀胱炎）の治療方法であって、少なくとも１つの治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１１０】
態様の１つによると、本明細書中に記載される方法は、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与して患者が治療に反応するかどうかを決定することにより、患者がＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状に罹患しているかどうかを診断または決定することを含む。
【０１１１】
一態様において、少なくとも１つのＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３）のアンタゴニストであり、１つまたはそれ以上のＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状、例えば、限定されないが、肺線維症、腎線維症、肝線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸促迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、疼痛、増殖性障害および炎症性の病状に罹患している患者の治療に用いられる式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、その医薬的に許容されるプロドラッグ、およびその医薬的に許容される溶媒和物が本明細書中で提供される。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性の病状または疾患は、絶対的に過剰または相対的に過剰なＬＰＡが存在または観察されるものを含む。
【０１１２】
前記の態様のいずれかにおいて、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、例えば、限定されないが、臓器の線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、肺または胸膜線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、癌、心血管系疾患、成人呼吸促迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、および癌である。
【０１１３】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、レーザー光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）などの角膜手術または白内障手術により起こる角膜感受性の低下、角膜変性による角膜感受性の低下、およびそれによる眼球乾燥症候群の改善に用いられる。
【０１１４】
一態様において、哺乳類の眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル、ならびに乳頭結膜炎の治療または予防における式（Ｉ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
【０１１５】
一態様において、哺乳類のシェーグレン症候群または眼球の乾燥を伴う炎症性疾患の治療または予防における式（Ｉ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
【０１１６】
一態様において、ＬＰＡおよびＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は変形性関節症の病因に関与する。一態様において、哺乳類の変形性関節症の治療または予防における式（Ｉ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
【０１１７】
一態様において、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ３）は関節リウマチの病因に寄与する。一態様において、哺乳類の関節リウマチの治療または予防における式（Ｉ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
【０１１８】
態様の１つにおいて、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は脂肪生成に寄与する。一態様において、哺乳類の脂肪組織形成の促進における式（Ｉ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
【０１１９】
化合物
一態様において、式（Ｉ）：
【化５】
2013506679.tif 000007
［式中、
Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、またはテトラゾリルであり；
ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＲＤ）−、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２はＲ１２で置換され、ここで、Ｒ１２はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、または−ＯＲＤであり；
環Ａは置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換され、各Ｒ１４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｌ４は不存在であるか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４はＲ１３で置換され、ここで、Ｒ１３はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、または−ＯＲＤであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各ＲＡは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
各ＲＢは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
各ＲＣは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；ｎは０、１または２であり；ｐは０、１または２であり；ｒは１、２、３、または４である］
の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【０１２０】
いずれの、および全ての実施態様において、置換基は記載された選択肢のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥである。いくつかの実施態様において、ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、ＲＥは−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、ＲＤはＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、ＲＤはＨである。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ５はＨ、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は−ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ５はＨである。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＲＤ）−、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２はＲ１２で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−Ｎ（ＲＤ）−、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２アルキレン、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２はＲ１２で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、置換もしくは非置換のメチレン、または置換もしくは非置換のエチレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２はＲ１２で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−Ｎ（Ｈ）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は置換もしくは非置換のメチレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２はＲ１２で置換される。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、Ｌ２は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−、または−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−から選択される。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲＤ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＮＨ−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＲＤ）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＣＨ（ＯＨ）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＣＨ２−である。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、Ｒ１２はＦ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１２は−ＣＨ３、または−ＯＨである。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲＤ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｌ４は不存在、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり；Ｒ５は−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、各ＲＡは独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＡはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、各ＲＢは独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＢはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、各ＲＣはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施態様において、各ＲＣは独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、ｍは０または１であり；ｎは０または１であり；ｒは１、２、または３である。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、ｍは０または１である。いくつかの実施態様において、ｍは０である。いくつかの実施態様において、ｎは０または１である。いくつかの実施態様において、ｎは０である。いくつかの実施態様において、ｒは１、２、または３である。いくつかの実施態様において、ｒは１または２である。いくつかの実施態様において、ｒは１である。
【０１３２】
いくつかの実施態様において、環Ａは置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【０１３３】
いくつかの実施態様において、環Ａは置換もしくは非置換のフェニル、または１−４個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子を含有する置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、環Ａは１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、環Ａは１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、環Ａは１−３個のＮ原子を含有する置換または非置換の６員の単環式Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、環Ａは、−Ｌ２−および−Ｌ４−基が環Ａ上において１，２−の関係（すなわち、オルトの関係）にある置換または非置換の単環式環である。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、環Ａは、−Ｌ２−および−Ｌ４−基が環Ａ上において１，３−の関係（すなわち、メタの関係）にある置換または非置換の単環式環である。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、環Ａは、−Ｌ２−および−Ｌ４−基が環Ａ上において１，４−の関係（すなわち、パラの関係）にある置換または非置換の単環式環である。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、環Ａは非置換であるか、またはＲ１４による一置換である。いくつかの実施態様において、環Ａは非置換である。いくつかの実施態様において、環ＡはＲ１４による一置換である。
【０１４１】
いくつかの実施態様において、Ｌ４は不存在、置換もしくは非置換のメチレン、または置換もしくは非置換のエチレンであり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４はＲ１３で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ４は不存在である。いくつかの実施態様において、Ｌ４は置換または非置換のメチレンであり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４はＲ１３で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ４は置換または非置換のエチレンであり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４はＲ１３で置換される。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、Ｒ１３はＦ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１３は−ＣＨ３である。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、Ｌ４は不存在、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、Ｌ２は−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；環Ａは置換もしくは非置換のフェニル、または１−４個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子を含有する置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換され；Ｌ４は不存在、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；Ｒ５は−ＣＨ３であり；ｒは１である。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、環Ａは置換または非置換のフェニルであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、環Ａは１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、環Ａは１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、環Ａは置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のテトラゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、または置換もしくは非置換のチアジアゾリルであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、各Ｒ１４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、各Ｒ１４はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、各Ｒ１４は独立してハロゲン、−ＯＨ、および−ＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１４はハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、各Ｒ１４は独立してハロゲンおよび−ＣＨ３から選択される。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、環Ａは、
【化６】
2013506679.tif 000008
である。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、環Ａは１−３個のＮ原子を含有する置換または非置換の６員の単環式Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、環Ａは置換もしくは非置換のピリジニレン、置換もしくは非置換のピリダジニレン、置換もしくは非置換のピリミジニレン、置換もしくは非置換のピラジニレン、または置換もしくは非置換のトリアジニレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、環Ａは置換または非置換のピリジニレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される。
【０１５４】
いくつかの実施態様において、環Ａは、
【化７】
2013506679.tif 000009
である。
【０１５５】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：
【化８】
2013506679.tif 000010
の構造を有する。
【０１５６】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ＲＥはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｌ２は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；環Ａは１−４個のＮ原子および０または１個のＯ原子を含有する置換または非置換の５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され、Ｒ１４はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｌ４は−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；ｐは０または１である。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ＲＥはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｌ２は−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；環Ａは置換または非置換のピリジニレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され、Ｒ１４はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｌ４は不存在、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；ｐは０または１である。
【０１５８】
いくつかの実施態様において、ｐは０、１または２である。いくつかの実施態様において、ｐは０または１である。いくつかの実施態様において、ｐは０である。いくつかの実施態様において、ｐは１である。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、
【化９】
2013506679.tif 000011
は、フェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、または４−シアノフェニルである。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、−Ｌ２−は表１、２および／または３に記載される通りである。
【０１６１】
いくつかの実施態様において、−Ｌ４−は表１、２および／または３に記載される通りである。
【０１６２】
いくつかの実施態様において、環Ａは表１、２および／または３に記載される通りである。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、
【化１０】
2013506679.tif 000012
は、表１、２および／または３に記載されるＲ２である。
【０１６４】
様々な変数に記載される前記の基の全ての組合せが本発明に包含される。本明細書中を通し、基およびその置換基は安定な部分および化合物を提供するよう当業者により選択される。
【０１６５】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、例えば、限定されないが、表１から３および図１から１１に記載されるものである。
【表１−１】
2013506679.tif 000013
【表１−２】
2013506679.tif 000014
【表１−３】
2013506679.tif 000015
【表１−４】
2013506679.tif 000016
【表２】
2013506679.tif 000017
【表３】
2013506679.tif 000018
【０１６６】
化合物の合成
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、一般的な合成技法または当業者に周知の方法を本明細書に記載される方法と組み合わせて用いることにより合成される。加えて、本明細書に記載される溶媒、温度および他の反応条件は異なっていてもよい。
【０１６７】
式（Ｉ）の化合物の合成に用いられる出発物質は、合成されたものでもよく、あるいは、例えば、限定されないが、Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesarなどから市販されているものでもよい。本発明に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、本発明に記載される技法および物質、または、例えば、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992）； Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)、およびGreen and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)に記載される周知の技法および物質を用いて合成される。該化合物の一般的製造方法は、本明細書に記載される化学式に見られる様々な部位を導入するために適当な試薬および条件により改変することができる。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の合成はスキーム１に概説される合成段階から始まる。
【化１１】
2013506679.tif 000019
【０１６９】
一態様において、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物の合成は、アルキル アセトアセテートとメチルアミンの反応で開始され、構造１−ＩＩの化合物を得る。構造１−ＩＩの化合物は置換または非置換の４−ハロ−ベンゾイル クロリド（構造１−ＩＩＩ）と反応し、構造１−ＩＶの化合物が得られる。構造１−ＩＶの化合物をヒドロキシルアミンおよび酢酸で処理することにより構造１−Ｖのイソオキサゾール類が得られる。構造１−Ｖのエステル基の加水分解により、構造１−ＶＩのカルボン酸が得られる。構造１−ＶＩＩのヒドロキシ化合物の存在下における構造１−ＶＩのカルボン酸のクルチウス転位により、構造１−ＶＩＩＩのカルバメート化合物が得られる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護により、構造１−ＩＸのアミン類が得られ、さらに式（Ｉ）の化合物に官能基化される。いくつかの実施態様において、１−Ｖの化合物はアルコールに還元され、次いでさらに式（Ｉ）の化合物に官能基化される。
【０１７０】
いくつかの実施態様において、化合物はスキームに概説されるように合成される。
【化１２】
2013506679.tif 000020
【０１７１】
いくつかの実施態様において、構造２−Ｉの化合物はボロン酸誘導体３−ＩＩＩとパラジウム触媒カップリングされ、構造２−ＩＩの化合物が得られる。いくつかの実施態様において、Ｒは−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＯ２ＮＨＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２ＮＨＮＨ２、または本明細書に記載のＬ２に変換され得るいずれの他の適当な基である。次いで、構造２−ＩＩの化合物は構造２−ＩＩＩの化合物の製造に用いられる。あるいは、構造２−Ｉの化合物は構造２−ＩＶの化合物に誘導体化され、次いで、３−ＩＩＩの化合物とカップリングされ、構造２−ＩＩＩの化合物が得られる。スキーム２におけるＲ２は置換または非置換のフェニルである。
【０１７２】
２−Ｉから２−ＩＶ、または２−ＩＩから２−ＩＩＩへの変換に適した反応は、例えば、限定されないが、求核置換反応（ここで、Ｒは、例えば適切な脱離基である）、有機金属化学反応、還元的アミノ化反応、環化付加反応（例えば、ヒュスゲン−シャープレス環化付加）などである。
【０１７３】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は実施例に概説されるようにして合成される。
【０１７４】
本明細書を通し、基およびその置換基は安定な部分および化合物を提供するよう当業者により選択される。
【０１７５】
保護基の作製およびその除去に適用可能な技法の詳細な記述は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999、および Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載され、引用により本明細書に取り込む。
【０１７６】
化合物のさらなる形態
一態様において、式（Ｉ）の化合物は１つまたはそれ以上の立体中心を有し、各立体中心は互いに独立してＲまたはＳ配座で存在する。本発明の化合物は全てのジアステレオマー、およびエナンチオマーの形態を包含する。立体異性体は、必要であれば、立体選択的合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法により得られる。
【０１７７】
本明細書に記載される方法および式は、式（Ｉ）の構造を有する化合物のＮ−オキシド類（適当である場合）、結晶形（多形としても知られる）、アモルファス相、および／または医薬的に許容される塩、ならびにこれらの化合物の代謝物および同じタイプの活性を有する活性な代謝物を包含する。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在してもよい。全ての互変異性体は本発明の化合物の範囲に包含される。特定の実施態様において、本発明の化合物は水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒の溶媒和の形態で存在する。別の実施態様において、本発明の化合物は非溶媒和の形態で存在する。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物はプロドラッグの形態で製造される。「プロドラッグ」はインビボで親薬剤に変換される試薬を意味する。いくつかの実施態様において、インビボ投与されると、プロドラッグは化合物の生物学的、薬理学的または治療的に活性な形態に化学変換される。いくつかの実施態様において、プロドラッグは化合物の生物学的、薬理学的または治療的に活性な形態に、１つまたはそれ以上の段階またはプロセスにより酵素的に代謝される。
【０１７９】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の芳香環部分のサイトは様々な代謝反応を受けやすい。適当な置換基を芳香環構造に組み込むことにより、かかる代謝経路を減少、最小化または撤廃することができる。特定の実施態様において、代謝反応を受ける可能性を低減または消失させる適当な置換基は、例えば、限定されないが、重水素、ハロゲン、またはアルキル基である。
【０１８０】
別の一実施態様において、本発明で開示される化合物は同位体標識、または別の方法で、例えば、限定されないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識もしくは化学発光標識を用いて標識される。
【０１８１】
一態様において、重水素などの同位体で置換することにより、代謝的安定性の上昇による治療的アドバンテージ、例えば、インビボにおける半減期の延長または必要投与量の減少などが得られる。
【０１８２】
「医薬的に許容される」は、本明細書中で用いられるように、化合物の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的無毒である担体や希釈剤などの物質、即ち、望ましくない生物学的効果を引き起こさず、またはそれが含まれる組成物のいずれの成分とも有害な相互作用を起こさず個人に投与され得る物質を意味する。
【０１８３】
いくつかの実施態様において、医薬的に許容される塩は式（Ｉ）の化合物と酸の反応により得られる。医薬的に許容される塩はまた、式（Ｉ）の化合物と塩基の反応により塩を形成することによっても得られる。
【０１８４】
本発明の化合物は医薬的に許容される塩として調製、および／または使用されてもよい。医薬的に許容される塩の種類は、例えば、限定されないが、（１）本発明の化合物の遊離塩基の形態と医薬的に許容される無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ブタン酸、フェニル酢酸、フェニルブタン酸、バルプロ酸など）との反応により調製される酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性のプロトンが金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属イオン、マグネシウムもしくはカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）で置き換えられる場合に形成される塩である。いくつかの場合において、本発明の化合物は有機塩基、例えば、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンと配位してもよい。別のいくつかの場合において、本発明の化合物はアミノ酸、例えば、限定されないが、アルギニン、リシンなどと塩を形成してもよい。酸性プロトンを含む化合物との塩の形成の使用に許容される無機塩基は、例えば、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩が調製される。
【０１８５】
医薬的に許容される塩の言及がそれらの溶媒付加形態および結晶形、特に溶媒和物および多形物を包含することは明らかである。溶媒和物は定比または不定比の量の溶媒を含み、結晶化の工程中に水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒と形成され得る。水和物は溶媒が水の場合に形成され、アルコレートは溶媒がアルコールの場合に形成される。さらに、本発明で提供される化合物は溶媒和ならびに非溶媒和の形態で存在してもよい。通常、本発明で提供される化合物および方法の目的において、溶媒和された形態は非溶媒和の形態と等価であると見なされる。
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物といった本発明で開示される化合物は、種々の形態、例えば、限定されないが、アモルファスな形態、粉末の形態、およびナノ粒子の形態で存在してもよい。さらに、本発明で開示される化合物は結晶形（多形としても知られる）を含む。多形は同一の元素組成を有する化合物の異なる結晶充填配列を含む。
【０１８７】
用語
特に断らない限り、本願（明細書および請求項を含む）で用いられる以下の用語は以下に提供される定義を有する。本明細書中および付属の請求項で用いられるように、文脈から明確に指示されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」が複数形を含むことは記しておかなければならない。特に指定がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技法および薬理学の一般的な方法が用いられる。本願において、特に断らない限り、「または」または「および」の使用は「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる」、ならびに他の形態、例えば、「含む」および「含まれる」の使用は限定的なものではない。本明細書中で用いられる段落の表題は構成に関する目的でのみ使用され、記載対象の限定を意図するものではない。
【０１８８】
「アルキル」は脂肪族炭化水素を意味する。アルキルは飽和でも不飽和でもよい。アルキルは飽和、不飽和にかかわらず、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルである。典型的なアルキル基は、例えば、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、３級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、などである。
【０１８９】
用語「アルキレン」は二価のアルキル基を意味する。前記のいずれの一価のアルキル基は、該アルキルから第２の水素原子を取り去ることによりアルキレンとなり得る。一態様において、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。別の一態様において、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、例えば、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンである。典型的なアルキレン基は、例えば、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、などである。
【０１９０】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基（ここで、アルキルは本明細書中と同義である）を意味する。
【０１９１】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルである。
【０１９２】
用語「ハロ」、あるいは「ハロゲン」または「ハライド」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０１９３】
用語「フルオロアルキル」は１つまたはそれ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキルを意味する。
【０１９４】
用語「ヘテロアルキル」は、１つまたはそれ以上の該アルキルの骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、ＮＨ）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を意味する。一態様のいくつかの実施態様において、ヘテロアルキルは該アルキルの骨格原子の１つが酸素であるアルキル基を意味する。いくつかの実施態様において、ヘテロアルキルは該アルキルの骨格原子の１つがＮＨまたはＮアルキルであるアルキル基を意味する。
【０１９５】
用語「ヘテロアルキレン」は、１つまたはそれ以上の該アルキルの骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、ＮＨまたはＮアルキル）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキレン基を意味する。一態様において、ヘテロアルキレンはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである。別の一態様において、ヘテロアルキレンはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンである。ヘテロアルキレンの例は、限定されないが、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＣ（ＣＨ３）２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＳＯ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＳＯ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、などである。
【０１９６】
用語「ヘテロアリール」、あるいは「ヘテロ芳香族の」は、環の１つまたはそれ以上のヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択されるアリール基を意味する。単環式ヘテロアリールは、例えば、限定されないが、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルである。一態様において、ヘテロアリールは０−４個のＮ原子を含む。別の一態様において、ヘテロアリールは１−３個のＮ原子を含む。別の一態様において、ヘテロアリールは０−３個のＮ原子、０−１個のＯ原子、および０−１個のＳ原子を含む。一態様において、単環式ヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。一態様において、単環式ヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリールである。構造に依り、ヘテロアリール基は一価または二価（即ち、ヘテロアリーレン基）でもよい。
【０１９７】
用語「ヘテロアリーレン」は二価のヘテロアリール基を意味する。前記のいずれの一価のヘテロアリール基は、該ヘテロアリール基から第２の水素原子を取り去ることによりヘテロアリーレンとなり得る。二価のヘテロアリール基は２つの炭素原子を介して結合していてもよく、あるいは１つの炭素原子および１つのヘテロ原子、または２つのヘテロ原子を介して結合していてもよい。
【０１９８】
用語「適宜置換されていてもよい」または「置換された」は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルから個々に独立して選択される１つまたはそれ以上のさらなる基（複数可）で該基が置換されていてもよいことを意味する。いくつかの実施態様において、任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ２ＣＦ３から選択される。いくつかの実施態様において、いくつかの実施態様において、置換される基は１または２個の上記の基で置換される。いくつかの実施態様において、置換される基は上記の１個の基で置換される。
【０１９９】
製剤、組成物または成分に関する用語「許容される」は、本明細書中で用いられるように、治療対象の全体的な健康に持続性の有害な影響を有さないことを意味する。
【０２００】
用語「モジュレートする」は、本明細書中で用いられるように、直接または間接的に標的と相互作用して標的の活性を変える、例えば、限定されないが、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡張することを意味する。
【０２０１】
用語「モジュレーター」は、本明細書中で用いられるように、標的と直接または間接的に相互作用する分子を意味する。該相互作用は、例えば、限定されないが、アゴニスト、パーシャルアゴニスト、インバースアゴニストおよびアンタゴニストの相互作用である。実施態様の１つにおいて、モジュレーターはアンタゴニストである。
【０２０２】
用語「アゴニスト」は、本明細書中で用いられるように、特異的な受容体に結合し、細胞応答を誘起する分子、例えば化合物、薬剤、酵素活性化薬、ホルモンモジュレーターを意味する。アゴニストは該受容体に結合する内因性のリガンド（例えば、ＬＰＡ、プロスタグランジン、ホルモンまたは神経伝達物質）の作用を模倣する。
【０２０３】
用語「アンタゴニスト」は、本明細書中で用いられるように、別の分子の作用または受容体部位の活性を消失、阻害、または妨害する化合物などの分子を意味する。アンタゴニストは、例えば、限定されないが、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト、パーシャルアゴニストおよびインバースアゴニストである。
【０２０４】
用語「ＬＰＡ依存性」は、本明細書中で用いられるように、ＬＰＡの非存在下では起こらない、または同程度には起こらない病状または障害を意味する。
【０２０５】
用語「ＬＰＡ介在性」は、本明細書中で用いられるように、ＬＰＡの非存在下では起こる可能性がなくはないが、ＬＰＡの存在下において起こる可能性が高い病状または障害を意味する。
【０２０６】
用語「共投与」またはその類似の用語は、本明細書中で用いられるように、選択された治療薬（複数）の一人の患者への投与を包含し、該薬物が同一または異なる投与経路により、あるいは同時または別々に投与される治療レジメンを包含するよう意図される。
【０２０７】
用語「有効量」または「治療上の有効量」は、本明細書中で用いられるように、１つまたはそれ以上の治療対象の疾患または病状の症状をある程度緩和するのに十分な投与薬または化合物の量を意味する。効果は、兆候、症状、もしくは疾患原因の軽減および／または緩和、または生物系におけるいずれの別の目的の変化でもよい。例えば、治療における使用の「有効量」は、臨床的に有意義な疾患症状の軽減の提供に必要な、式（Ｉ）の化合物を含む組成物の量である。個々のいずれの場合における適当な「有効量」は、投与量逐次漸増試験などの技法により決定することができる。
【０２０８】
用語「医薬的組み合わせ」は、本明細書中で用いられるように、１つまたはそれ以上の活性成分を混合または組み合わせることにより得られるものを意味し、複数の活性成分の配合および併用を包含する。用語「配合」は、複数の活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物と共薬剤（co-agent）を患者に同時に単一のエンティティまたは投与量の形態で投与することを意味する。用語「併用」は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物および共薬剤を、特別な時間間隔の制限無しに患者に同時に、共にまたは時間差で投与することを意味し、かかる投与により患者体内における２つの化合物の有効濃度が提供される。後者はカクテル療法、例えば３つまたはそれ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０２０９】
用語「対象」または「患者」は哺乳類を包含する。哺乳類は、例えば、限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯類、ラット、マウス、モルモットなどである。実施態様の１つにおいて、該哺乳類はヒトである。
【０２１０】
用語「治療」、「治療の」または「治療する」は、本明細書中で用いられるように、少なくとも１つの疾患の症状を緩和、寛解または回復すること、さらなる症状を予防すること、疾患または病状を阻害すること、例えば、疾患または病状の発症を止めること、疾患または病状を軽減すること、疾患または病状を退行させること、疾患または病状により引き起こされる症状を軽減すること、疾患または病状の症状を予防的および／または治療的に停止させることを意味する。
【０２１１】
医薬組成物／製剤および投与経路
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、活性化合物の医薬的に使用可能な製剤への加工を容易にする１つまたはそれ以上の医薬的に許容される不活性な成分を用い、一般的な方法で製剤化される。適当な製剤は選択される投与経路に依存する。本発明に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.：Mack Publishing Company, 1995)； Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975； Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980； and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)に記載されており、引用により本明細書中に取り込む。
【０２１２】
医薬組成物は、本明細書中で用いられるように、式（Ｉ）の化合物と別の化学成分（即ち、医薬的に許容される不活性な成分）、例えば、担体、賦形剤、結合剤、増量剤、懸濁剤、香料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色料、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤、透過促進剤、化学湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、または１つもしくはそれ以上のこれらの組み合わせの混合物を意味する。医薬組成物は化合物の臓器への投与を容易にする。
【０２１３】
本発明で開示される医薬組成物は、様々な方法で多様な投与経路、例えば、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄内注射、くも膜下、直接脳室、腹腔内、リンパ内、鼻腔内注射）、鼻腔内、口腔内、局所または経皮投与経路により患者に投与することができる。本発明で開示される医薬組成物は、例えば、限定されないが、水性液体分散系、自己乳化型分散系、固溶体、リポソーム分散系、エアロゾール、固形投与剤形、散剤、即放性製剤、放出制御型製剤、急速融解型製剤、錠剤、カプセル剤、丸薬、徐放性製剤、放出遅延型製剤、パルス放出型製剤、多粒子製剤、および即放性製剤と放出制御型製剤の混合製剤である。
【０２１４】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。
【０２１５】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は局所投与される。かかる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は種々の局所投与可能な製剤、例えば、溶液、懸濁液、ローション剤、ジェル剤、ペースト剤、シャンプー、スクラブ、ラブ（rub）、油性製剤（smear）、薬用スティック、薬用バンドエード、バーム、クリーム剤または軟膏に製剤化される。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は皮膚に局所投与される。
【０２１６】
別の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は吸入により投与される。
【０２１７】
別の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は経鼻投与用に製剤化される。かかる製剤は、例えば、経鼻スプレー、経鼻ミストスプレーなどである。
【０２１８】
別の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は点眼液として製剤化される。
【０２１９】
前記のいずれの態様のさらなる実施態様において、有効量の式（Ｉ）の化合物は：（ａ）哺乳類に全身投与；および／または（ｂ）哺乳類に経口投与；および／または（ｃ）哺乳類に静脈内投与；および／または（ｄ）哺乳類に吸入により投与；および／または（ｅ）哺乳類に鼻腔内投与；および／または（ｆ）哺乳類に注射により投与；および／または（ｇ）哺乳類に局所投与；および／または（ｈ）眼球投与；および／または（ｉ）直腸投与；および／または（ｊ）哺乳類に非全身的もしくは局所的に投与される。
【０２２０】
前記の態様のさらなる実施態様は有効量の式（Ｉ）の化合物の単回投与を特徴とし、（ｉ）該化合物が１回投与される；（ｉｉ）哺乳類に該化合物が１日に複数回投与される；（ｉｉｉ）持続的に；または（ｉｖ）連続的に投与されるさらなる実施態様を含む。
【０２２１】
前記の態様のいずれのさらなる実施態様は有効量の式（Ｉ）の化合物を複数回投与することを特徴とし、（ｉ）該化合物が連続的もしくは断続的に投与される；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間毎である；（ｉｉｉ）該化合物が８時間毎に投与される；（ｉｖ）該化合物が哺乳類に１２時間毎に投与される；（ｖ）該化合物が哺乳類に２４時間毎に投与されるさらなる実施態様を含む。さらなる、または別の実施態様において、該方法は該化合物を一時的に休止、または該化合物の投与量を一時的に減量する休薬日を特徴とし；休薬日の終了時に投与を元に戻す。実施態様の１つにおいて、休薬日の長さは２日間から１年間に亘る。
【０２２２】
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は全身投与ではなく局所投与される。
【０２２３】
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は局所投与される。いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は全身投与される。
【０２２４】
いくつかの実施態様において、該医薬組成物は錠剤の剤形をとる。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物はカプセル剤の剤形である。
【０２２５】
態様の１つにおいて、経口投与のための液体製剤は、例えば、限定されないが、水性経口用分散系、エマルジョン剤、溶液、エリキシル剤、ジェル剤およびシロップ剤からなる群より選択される水性懸濁液または溶液の剤形である。
【０２２６】
吸入投与のために、式（Ｉ）の化合物はエアロゾール、ミストまたは散剤としての使用に製剤化される。
【０２２７】
頬側または舌下投与のため、該組成物は錠剤、ロゼンジ剤またはジェル剤の剤形に一般的な方法で製剤化されてもよい。
【０２２８】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は経皮投与剤形として製造される。
【０２２９】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は筋肉内、皮下、または静脈内注射に適した医薬組成物に製剤化される。
【０２３０】
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は局所投与されてもよく、溶液、懸濁液、ローション剤、ジェル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム剤または軟膏などの種々の局所投与組成物に製剤化することができる。
【０２３１】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、浣腸剤、直腸用ジェル剤、注腸剤、直腸用エアロゾール、坐剤、ゼリー状坐剤、または停留浣腸といった直腸用組成物に製剤化される。
【０２３２】
投与方法および治療レジメン
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療のための薬物の製造に用いられる。さらに、治療が必要な対象における本発明で提示されるいずれの疾患または病状の治療方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、活性な代謝物、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む医薬組成物を該対象に治療上の有効量において投与することに関連する。
【０２３３】
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物（複数可）を含む組成物は、予防的および／または治療的療法のために投与され得る。いくつかの治療的な適用において、該組成物は既に疾患または病状に罹患している患者に、少なくとも１つの疾患または病状の症状を治療する、または少なくとも部分的に停止させるために十分な量において投与される。かかる使用において効果的な量は、疾患または病状の重篤度および病因、先行する療法、患者の健康状態、体重、および薬剤への応答、ならびに担当医の判断に依存する。治療上の有効量は、例えば、限定されないが、投与量逐次漸増試験などの方法により適宜決定されてもよい。
【０２３４】
予防的な適用において、本発明で開示される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害または病状に罹患しやすい患者、またはそのリスクを有する患者に投与される。
【０２３５】
いくつかの実施態様において、投与される薬剤の投与量はある一定期間（例えば、休薬日）、一時的に減量または一時的に休止してもよい。
【０２３６】
成人の治療に用いられる投与量は、典型的には１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲または１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲にある。実施態様に１つにおいて、望ましい投与量は単回の投与量または分割された投与量で表される。
【０２３７】
患者の選択
ＬＰＡ介在性の疾患または病状の予防または治療に関連する前記のいずれの態様のさらなる実施態様は、ＬＰＡ受容体遺伝子におけるＳＮＰのスクリーニングによる患者の同定を特徴とする。患者はさらに、興味の対象の組織におけるＬＰＡ受容体の発現上昇に基づいて選別することができる。ＬＰＡ受容体の発現は、例えば、限定されないが、ノーザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、フローサイトメトリー、オートラジオグラフィ（低分子量放射標識リガンドまたはＰＥＴリガンドを用いる）などの方法により決定される。いくつかの実施態様において、患者は血清または組織におけるＬＰＡ濃度（質量分析により測定）に基づき選択される。いくつかの実施態様において、患者は上記のマーカー（ＬＰＡ濃度の上昇およびＬＰＡ受容体発現量の上昇）の組み合わせに基づき選択される。
【０２３８】
組み合わせ療法
いくつかの例において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を別の治療薬と組み合わせて投与することが適当である。
【０２３９】
特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は第２の治療薬と共投与される（ここで、式（Ｉ）の化合物と第２の治療薬は治療対象の疾患、障害または病状の異なる態様を調節し、それによりどちらかの治療薬の単独投与よりも優れた全体の治療効果を提供する）。
【０２４０】
本発明で開示される組み合わせ療法において、共投与される化合物の投与量は、用いられる共薬剤（複数可）のタイプ、用いられる特定の薬剤（複数可）、治療対象の疾患または病状などに依存する。さらなる実施態様において、１つまたはそれ以上の別の治療薬と共投与される場合、本発明で開示される化合物は１つまたは例えばはそれ以上の別の治療薬と同時に投与されるか、時間差で投与される。
【０２４１】
同時に投与される場合、複数の治療薬は、例えば、限定されないが、単一の統合された剤形、または複数の剤形で投与される。
【０２４２】
本発明で開示される実施態様の別の１つにおいて、増殖性障害、例えば癌の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物を１つまたはそれ以上の抗癌剤および／または放射線療法と組み合わせて哺乳類に投与することを特徴する方法が提供される。
【０２４３】
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類において線維症を治療または軽減するためのものである。一態様において、式（Ｉ）の化合物は１つまたはそれ以上の免疫抑制剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は副腎皮質ステロイドと共に投与される。
【０２４４】
本発明で開示される別の一実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の病状または疾患の治療方法、例えば呼吸器障害（例えば、肺線維症、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎）の治療方法であって、患者に本発明で開示される化合物、医薬組成物、または薬物を呼吸器の病状の治療に用いられる少なくとも１つの薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法が提供される。
【０２４５】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は抗炎症剤と組み合わせて患者に投与される。
【０２４６】
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は吸入による副腎皮質ステロイドと組み合わせて患者に投与される。
【実施例】
【０２４７】
これらの実施例は説明目的ためだけに提供され、本発明の請求項の範囲を限定するものではない。
【０２４８】
実施例１：１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
工程１：３−メチルアミノ−ブト−２−エン酸 メチルエステル：アセト酢酸メチル（２９．４ｇ、２５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にメチルアミン（３３ ｗｔ％／ＥｔＯＨ；４８ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応物を１時間撹拌し、濃縮し、乾燥し、表題化合物を白色の結晶性の固形物として得た。
【０２４９】
工程２：２−（４−ブロモ−ベンゾイル)−３−オキソ−ブタン酸 メチルエステル：３−メチルアミノ−ブト−２−エン酸 メチルエステル（５．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）にピリジン（３．７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、４−ブロモベンゾイルクロリド（８．５５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）を２分間かけて滴下して加えた。反応物を１時間かけて室温に昇温し、終夜撹拌した。水性のワークアップにより表題化合物を得た。
【０２５０】
工程３：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステル：２−（４−ブロモ−ベンゾイル)−３−オキソ−ブタン酸 メチルエステル（１１ｇ、３９ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）混合物にヒドロキシルアミン 塩酸塩（２．６６ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１５℃で１時間撹拌した。冷却後、水性のワークアップにより表題化合物を得、加水分解の工程に直接用いた。
【０２５１】
工程４：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステル（３９ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を水酸化リチウム（２ｇ、４８ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を酸性化し、水性のワークアップにより表題化合物を得た。
【０２５２】
工程５：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ中で混合し、終夜還流した。冷却後、混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分液処理した。有機層を分離して濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１６−１８％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０２５３】
工程６：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル：水酸化カリウム（１４．３ｇ、２５５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ)およびトルエン（４０ｍＬ）に溶解した。４−ブロモフェニルアセトニトリル（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム ブロミド（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで１，２−ジブロモエタン（３．２５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ワークアップにより表題化合物を得た。
【０２５４】
工程７：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（７０ｍＬ）中で混合し、反応物を１８０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、酸性化し、濾過し、表題化合物を得た。
【０２５５】
工程８：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を硫酸（２ｍＬ）で処理し、反応物を７５℃で１時間撹拌した。混合物をワークアップし、表題化合物を得た。
【０２５６】
工程９：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３．６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．３７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中で混合した。溶液にＮ２（ｇ）を１０分間パージし、次いで（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で２時間加熱した。水性のワークアップ後、粗物質を８０℃で２時間加熱した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０２５７】
工程１０：１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．７８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中で混合し、混合物にＮ２（ｇ）をパージした。反応物を８０℃で終夜撹拌し、水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０２５８】
工程１１：１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理し、反応物を１時間撹拌した。混合物を中和し、ワークアップし、表題化合物を得た。
【０２５９】
実施例２：還元的アミノ化の方法
アミンを含む化合物（１当量）およびケトン化合物またはアルデヒド化合物（１−１．５当量）をトルエン中で混合し、１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、ＴＨＦ、次いで過剰量のナトリウム シアノボロヒドリド（２−３当量）を加え、室温で２時間から終夜撹拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【０２６０】
実施例３：アルキルエステル類の加水分解
シクロプロパンカルボン酸エチルエステル化合物（１当量）／〜２：１：１ ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨに水酸化リチウム（３−１０当量）を加え、反応物を７０℃で２時間から終夜撹拌した。酸性のワークアップ後、粗物質をプレパラティブＨＰＬＣにより精製した。
【０２６１】
実施例４：鈴木カップリング反応
４−置換−５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール（１当量）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．２−２．０当量）, テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（〜０．０５−０．１５当量）、および炭酸水素ナトリウム（〜２．５当量）を〜３：１ ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ中で混合し、混合物にＮ２（ｇ）をパージした。反応物を６０−８０℃で少なくとも１時間から終夜撹拌し、次いで冷却し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
【０２６２】
実施例５：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドの合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステル（５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびリチウムボロヒドリド（１．８５ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中で混合し、６０℃で撹拌した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０２６３】
工程２：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（０．７８６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびテトラプロピルアンモニウム ペルルテネート（触媒）／ＣＨ２Ｃｌ２で処理した。反応物を分析ＬＣＭＳでモニターし、完了時にＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。  
【０２６４】
実施例６：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の合成
工程１：１−［４’−（４−ヒドロキシメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０２６５】
工程２：１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：三臭化リン（０．４３ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を１−［４’−（４−ヒドロキシメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．１４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液（０℃）に加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで分液処理し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０２６６】
工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１３２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（０．０４３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中で混合した。水素化ナトリウム（６０％／ミネラル油；０．０１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。出発物質が分析ＬＣＭＳで検出されなくなると、混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせてＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
【０２６７】
実施例７：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２）の合成
工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例６、工程３に記載された方法により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを用いて製造した。
【０２６８】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０２６９】
実施例８：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３）の合成
工程１：４−ブロモメチル−５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（２．８８ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）／ＤＭＥ（２３ｍＬ）を三臭化リン（１．５ｍＬ、１６．１１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で１時間撹拌した。水性のワークアップにより表題化合物を得た。
【０２７０】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−アセトニトリル：４−ブロモメチル−５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール（１０．７４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３０ｍＬ）にシアン化カリウム（０．７２９ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で終夜撹拌した。水性のワークアップにより、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０２７１】
工程３：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−アセトニトリル（１．６５２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（９ｍＬ）を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ、２３．８５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を７５℃で３時間撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１２ｍＬ）で酸性化し、室温に冷却すると沈殿物が生じた。混合物を濾過し、固形物質を乾燥して表題化合物を得た。
【０２７２】
工程４：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸（０．２００ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に塩化チオニル（０．１０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。通常の水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０２７３】
工程５：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸ヒドラジド：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（０．１１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（４ｍＬ）にヒドラジン（１Ｍ／ＴＨＦ；２ｍＬ）を加え、反応物を密閉し、８０℃で終夜撹拌した。混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＨ２Ｏおよびブラインで精製し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０２７４】
工程６：２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸ヒドラジド（０．１４２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）（０℃）にトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロリド（０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。トルエンスルホニルクロリド（０．０８８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０２７５】
工程７：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成：実施例４に記載された方法により、２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０２７６】
工程８：工程７のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０２７７】
実施例９：１−｛４’−［４−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４）の合成
工程１：１−［４’−（４−アジドメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：硝酸ナトリウム（０．０６０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＤＭＦ（２ｍＬ）、次いで１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．２００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０２７８】
工程２：１−｛４’−［４−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−［４’−（４−アジドメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１８３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液に３−フェニル−１−プロピン（０．０５３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、次いでアスコルビン酸ナトリウム（０．００９ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ） 五水和物（０．００１ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０２７９】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例１０：１−（４’−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イルメチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イルメチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例６、工程３に記載された方法により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて製造した。
【０２８０】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０２８１】
実施例１１：１−（４’−｛３−メチル−４−［（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミン：実施例２に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミンを用いて製造した。
【０２８２】
工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０２８３】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０２８４】
実施例１２：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物７）の合成
工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例６、工程３に記載された方法により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび５−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを用いて製造した。
【０２８５】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０２８６】
実施例１３：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物８）の合成
工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例６、工程３に記載された方法により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび５−フェニル−２Ｈ−テトラゾールを用いて製造した。
【０２８７】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０２８８】
実施例１４：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物９）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例６、工程３に記載された方法により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールを用いて製造した。
【０２８９】
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−｛４’−［４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．０６２ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０１８ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．００４ｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．０４１ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解し、混合物に１０分間Ｎ２（ｇ）気泡を通した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０２９０】
工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．０５１ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（３Ｎ水溶液、０．５ｍＬ）を加え、反応物を室温で撹拌した。８時間後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、通常のワークアップを行い、表題化合物を得た。
【０２９１】
実施例１５：１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１０）の合成
工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸 ヒドラジド：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（０．０６１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３９０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で４０分間加熱した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（０．２２０ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をゆっくりと室温に昇温し、終夜撹拌した。通常の水性のワークアップにより表題化合物を得、さらに精製することなく次工程に用いた。
工程２：２−ベンジル−５−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール：実施例８、工程６に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸 ヒドラジドおよびフェニルアセチルクロリドを用いて製造した。
【０２９２】
工程３：１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、２−ベンジル−５−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０２９３】
工程４：工程３のエステルを実施例１４、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０２９４】
実施例１６：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１１）の合成
工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オール：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．２８５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、該溶液を−７８℃に冷却した。エチニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ／ＴＨＦ、２．６ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温に昇温した。１時間後、反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、通常のワークアップを行い、表題化合物を得た。
【０２９５】
工程２：（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール：実施例９、工程２に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよびアジドメチル−ベンゼンを用いて製造した。
【０２９６】
工程３：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル： 実施例１、工程１０に記載された方法により、（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０２９７】
工程４：工程３のエステルを実施例１４、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０２９８】
実施例１７：１−［４’−（４−ホルミル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．７２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．５５３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中で混合した。反応物にＮ２（ｇ）をパージし、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０６６ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８５℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０２９９】
実施例１８：１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１２）の合成
工程１：２−ベンジル−５−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−［１，３，４］オキサジアゾール：実施例８、工程６に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸ヒドラジドおよびフェニルアセチルクロリドを用いて製造した。
【０３００】
工程２：１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、２−ベンジル−５−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−［１，３，４］オキサジアゾールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３０１】
工程３：工程２のエステルを実施例１４、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３０２】
実施例１９：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１３）の合成
工程１：（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール：２−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール（０．５００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍ／ＴＨＦ、２．１ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１．５時間撹拌した。マグネシウムブロミド エチルエーテレート（０．６３１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−４５℃に昇温した。４５分後、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．４１５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応物をクエンチし、水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０３０３】
工程２：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３０４】
工程３：工程２のエステルを実施例１４、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３０５】
実施例２０：１−｛４’−［４−（1−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１４）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１２３ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．０４４ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌後、トリエチルシランのさらなる一部分（０．０５０ｍＬ）を加え、反応物の撹拌を５０℃で３．５時間続けた。トリエチルシランのさらなる一部分（１ｍＬ）を加え、反応物の撹拌を５０℃で１時間続けた。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルのプラグに通して濾過した。次いで粗物質をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
【０３０６】
工程２：工程１のエステルを実施例１４、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３０７】
実施例２１：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物１５）の合成
工程１：（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール：実施例１９、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび２−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾールを用いて製造した。
【０３０８】
回収された物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いでキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak ADカラム、９５：５ ヘキサン：ＥｔＯＨ）で精製し、エナンチオマーＡ（最初に溶出）およびエナンチオマーＢ（２番目に溶出）を得た（絶対立体化学は決定しなかった）。
【０３０９】
工程２：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＡ）：実施例１、工程１０に記載された方法により、（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（エナンチオマーＡ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３１０】
工程３：工程２のエステルを実施例１４、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３１１】
実施例２２：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（化合物１６）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）：実施例１、工程１０に記載された方法により、（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（エナンチオマーＢ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３１２】
工程２：工程１のエステルを実施例１４、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例２３：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンの合成
工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミン：実施例１、工程１１に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて製造した。
【０３１３】
実施例２４：１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１７）の合成
工程１：２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール：安息香酸 メチルエステル（１．０１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、密閉チューブ内において８０℃で２３時間撹拌した。反応物を冷却し、次いでオルトギ酸 トリエチル（２５ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．１００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、該チューブを再密閉し、反応物を１２０℃で２６時間加熱した。反応混合物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲル（０−７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０３１４】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メタノール：実施例１９、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび２−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾールを用いて製造した。
【０３１５】
工程３：１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１７、工程１に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３１６】
工程４：工程３のエステルを実施例１４、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３１７】
実施例２５：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物１８）の合成
工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オール：実施例１６、工程１に記載された方法により、反応後の物質をキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralcel ADカラム、８５：１５ ヘキサン：ＥｔＯＨ）で精製し、エナンチオマーＡ（最初に溶出）およびエナンチオマーＢ(２番目に溶出）を得た（絶対立体化学は決定しなかった）。
【０３１８】
工程２：（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（エナンチオマーＡ）：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オール（エナンチオマーＡ）（０．５３０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液にアジドメチル−ベンゼン（０．２４２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、次いでアスコルビン酸ナトリウム（０．０３６ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．００５ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１５−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０３１９】
工程３：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＡ）：実施例１、工程１０に記載された方法により、（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（エナンチオマーＡ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３２０】
工程４：工程３のエステルを実施例１４、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３２１】
実施例２６：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマ−Ｂ）（化合物１９）の合成
工程１：（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（エナンチオマーＢ）：実施例２５、工程２に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オール（エナンチオマーＢ）およびアジドメチル−ベンゼンを用いて製造した。
【０３２２】
工程２：１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）：実施例１、工程１０に記載された方法により、（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（エナンチオマーＢ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３２３】
工程３：工程２のエステルを実施例１４、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３２４】
実施例２７：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−[１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エチル］−アミンの合成
工程１：実施例２に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび１−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−エタノンを用いて製造した。
【０３２５】
実施例２８：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２０）の合成
工程１：２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール：（３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸 メチルエステル（０．７２０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をヒドラジン（７ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、９０℃で終夜加熱した。分析ＬＣＭＳにより反応の完了が示され、混合物を濃縮し、トルエンで２回共沸した。粗物質をオルトギ酸トリエチルに溶解し、１３５℃で２０時間加熱し、次いで冷却した。反応混合物を濃縮し、表題化合物を得た。
【０３２６】
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−メタノール：実施例１９、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾールを用いて製造した。
【０３２７】
工程３：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３２８】
工程４：工程３のエステルを実施例１４、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３２９】
実施例２９：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２１）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−[１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール：１−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．０４９１ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．０２２２ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ中で混合し、室温で２時間撹拌した。次いで、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オール（０．５００ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．００４３ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．００３４ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２日間撹拌した。反応物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
【０３３０】
工程２：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−[１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３３１】
工程３：工程２のエステルをジ３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３３２】
実施例３０：１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２２）の合成
工程１：ビフェニル−３−イル−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール：実施例１６、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび３−（ビフェニル）マグネシウム ブロミドを用いて製造した。
【０３３３】
工程２：１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、ビフェニル−３−イル−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。さらに、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０３３４】
工程３：１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：
【０３３５】
１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１当量）をＴＨＦに溶解し、次いでＥｔＯＨおよびＮａＯＨ（３Ｎ水溶液、３当量）を加え、反応物を６０℃で終夜撹拌した。反応物をワークアップし、プレパラティブＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ）で精製した。
【０３３６】
実施例３１：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２３）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（1−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール：実施例２９、工程１に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび（１−ブロモ−エチル）−ベンゼンを用いて製造した。
【０３３７】
工程２：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（1−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３３８】
工程３：工程２のエステルをジ３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３３９】
実施例３２：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２４）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−[１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール：実施例２９、工程１に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いて製造した。
【０３４０】
工程２：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−[１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３４１】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３４２】
実施例３３：１−［４’−（４−｛［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２５）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−[１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール：実施例２９、工程１に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンを用いて製造した。
【０３４３】
工程２：１−［４’−（４−｛［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−[１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３４４】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３４５】
実施例３４：１−（４’−｛４−［（３−ベンジル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２６）の合成
工程１：（３−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノール：実施例１６、工程１に記載された方法により、３−ブロモベンズアルデヒドおよびフェニルマグネシウムブロミドを用いて製造した。
【０３４６】
工程２：１−ベンジル−３−ブロモ−ベンゼン：（３−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノール（前工程から）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、該溶液を水素化リチウムアルミニウム（０．６０７ｇ、１６ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（２．１１ｇ、１６ｍｍｏｌ）の撹拌しているＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に滴下して加えた。反応物を４０℃で１時間加熱し、次いで０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、通常の水性のワークアップを行った。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０３４７】
工程３：（３−ベンジル−フェニル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール：１−ベンジル−３−ブロモ−ベンゼン（０．８１１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（２．０Ｍ／ＴＨＦ、１．６５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで０℃に昇温し、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（１．０５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌しながら室温に昇温した。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０３４８】
工程４：１−（４’−｛４−［（３−ベンジル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１７、工程１に記載された方法により、（３−ベンジル−フェニル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３４９】
工程５：工程４のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３５０】
実施例３５：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２７）の合成
工程１：３−ベンジル−５−ブロモ−ピリジン：ベンジルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ／ＴＨＦ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を塩化亜鉛（２．７３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加え、反応物を５０℃で２．５時間加熱した。次いで溶液をカニューレで３，５−ジブロモ−ピリジン（３．０７ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を５０℃で４８時間加熱し、Ｈ２Ｏでクエンチし、通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０３５１】
工程２：（５−ベンジル−ピリジン−３−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール：３−ベンジル−５−ブロモ−ピリジン（０．４７４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムブロミド（２Ｍ／ＴＨＦ、０．９６ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温に昇温し、１時間撹拌した。分析ＬＣＭＳにより反応が全く進んでいないことが示され、イソプロピルマグネシウムブロミドのさらなる一部（１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。分析ＬＣＭＳにより、未だ進行していないことが示され、反応物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、０．７６４ｍＬ、１．９１ｍＬ）を加えた。反応物をゆっくりと０℃に昇温し、次いで５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．６１０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に昇温した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０３５２】
工程３：１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１７、工程１に記載された方法により、（５−ベンジル−ピリジン−３−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３５３】
工程４：工程３のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３５４】
実施例３６：１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２８）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール：実施例２９、工程１に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンを用いて製造した。
【０３５５】
工程２：１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３５６】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３５７】
実施例３７：１−［４’−（４−｛［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２９）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール：実施例２９、工程１に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンを用いて製造した。
【０３５８】
工程２：１−［４’−（４−｛［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３５９】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３６０】
実施例３８：１−［４’−（４−｛（Ｒ）−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３０)の合成
工程１：（Ｓ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オール：亜鉛トリフラート（０．７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン（０．４１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中において室温で２時間撹拌した。（トリメチルシリル）アセチレン（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間撹拌し、次いで５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２週間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た（９７．５％ ｅｅ、分析キラルＨＰＬＣで測定）。
【０３６１】
工程２：（Ｒ）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール：実施例２９、工程１に記載された方法により、（Ｓ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンを用いて製造した。
【０３６２】
工程３：１−［４’−（４−｛（Ｒ）−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、（Ｒ）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３６３】
工程４：工程３のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３６４】
実施例３９：１−［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３１）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール：実施例２９、工程１に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび４−ブロモメチル−１，２−ジクロロ−ベンゼンを用いて製造した。
【０３６５】
工程２：１−［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３６６】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３６７】
実施例４０：１−［４’−（４−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３２）の合成
工程１：（（Ｓ）−１−ブロモ−エチル）−ベンゼン：トリフェニルホスフィン（５．２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ中、−１５℃で撹拌している懸濁液に臭素（３．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に昇温し、５０分間撹拌し、次いで−３５℃に冷却し、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエタノール（１．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０分間かけて−１０℃に昇温し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
【０３６８】
工程２：（Ｒ）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール：実施例２９、工程１に記載された方法により、（Ｓ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび(（Ｒ）−１−ブロモ−エチル）−ベンゼンを用いて製造した。
【０３６９】
工程３：１−［４’−（４−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［１−(（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、（Ｒ）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３７０】
工程４：工程３のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３７１】
実施例４１：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３３）の合成
工程１：２−ブロモ−６−フェニル−ピリジン：２，６−ジブロモ−ピリジン（１．２ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．６２０ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、３０ｍＬ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、該溶液にＮ２（ｇ）をバブルして脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７２ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で終夜加熱した。冷却後、通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０３７２】
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．２５０ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−フェニル−ピリジン（０．１４５７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２６９４ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）および（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０３２ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、該溶液をＮ２（ｇ）気泡で脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１５８ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃で２４時間加熱した。冷却後、反応物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０３７３】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３７４】
実施例４２：１−（４’−｛４−［（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３４）の合成
工程１：２−ベンジル−６−ブロモ−ピリジン：２，６−ジブロモピリジン（２．３６ｇ、１ｍｍｏｌ）、ベンジル亜鉛ブロミド（０．９Ｍ／ＴＨＦ、１．０５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に入れ、６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
【０３７５】
工程２：（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール：実施例３４、工程３に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび２−ベンジル−６−ブロモ−ピリジンを用いて製造した。
【０３７６】
工程３：１−（４’−｛４−［（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。さらに、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０３７７】
工程４：工程３のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３７８】
実施例４３：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３５）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−[１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール：実施例２９、工程１に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび１−ブロモメチル−２−メチル−ベンゼンを用いて製造した。
【０３７９】
工程２：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−[１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３８０】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３８１】
実施例４４：１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３６）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール：実施例２９、工程１に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび２−ブロモメチル−１−クロロ−３−フルオロ−ベンゼンを用いて製造した。
【０３８２】
工程２：１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３８３】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３８４】
実施例４５：１−［４’−（４−｛［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３７）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノール：実施例２９、工程１に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−イン−１−オールおよび２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−ベンゼンを用いて製造した。
【０３８５】
工程２：１−［４’−（４−｛［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０３８６】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３８７】
実施例４６：１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３８）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ベンジル−６−ブロモ−ピリジンを用いて製造した。
【０３８８】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３８９】
実施例４７：１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３９）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−ビフェニルを用いて製造した。
【０３９０】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３９１】
実施例４８：１−｛４’−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４０）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−ブロモ−ビフェニルを用いて製造した。
【０３９２】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３９３】
実施例４９：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４１）の合成
工程１：４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン：実施例１、工程９に記載された方法により、１−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンおよびビス（ピナコラート）ジボロンを用いて製造した。
【０３９４】
工程２：２−ブロモ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン：実施例１、工程１０に記載された方法により、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランおよび２，６−ジブロモ−ピリジンを用いて製造した。さらに、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０３９５】
工程３：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
【０３９６】
工程４：工程３のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０３９７】
実施例５０：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピラジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４２）の合成
工程１：２−ブロモ−６−フェニル−ピラジン：実施例１、工程１０に記載された方法により、２，６−ジブロモ−ピラジンおよびフェニルボロン酸を用いて製造した。さらに、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０３９８】
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピラジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−フェニル−ピラジンを用いて製造した。
【０３９９】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４００】
実施例５１：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４３）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミン：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．９８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に入れ、６０℃で２０分間加熱した。安息香酸ヒドラジド（０．９８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、２時間反応物を加熱、撹拌した。反応物を冷却し、水性のワークアップを行った。粗物質をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（Ｖ）を加え、反応物を１００℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、ワークアップし、残渣をシリカゲル（０−８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
【０４０１】
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。さらに、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）に代わりに触媒として用いた。
【０４０２】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４０３】
実施例５２：１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４４）の合成
工程１：フェニル−酢酸ヒドラジド：フェニル−酢酸 メチルエステル（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、反応物を密閉チューブ内において８０℃で終夜撹拌した。冷却後、反応物を濃縮し、表題化合物を得た。
【０４０４】
工程２：（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−アミン：実施例５１、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸およびフェニル−酢酸ヒドラジドを用いて製造した。
【０４０５】
工程３：１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。さらに、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０４０６】
工程４：工程４のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４０７】
実施例５３：１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４５）の合成
工程１：２−フルオロ−ベンジル亜鉛ブロミド：２−フルオロ−ベンジルブロミド（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．３８０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．０５０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合し、終夜加熱還流した。冷却後、表題化合物を得、直接直ちに次工程に用いた。
【０４０８】
工程２：２−ブロモ−６−（２−フルオロ−ベンジル）−ピリジン：２−フルオロ−ベンジル亜鉛ブロミドを２，６−ジブロモ−ピリジン（１．２５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）に加え、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６８℃で４時間加熱した。冷却後、シリカゲルを反応物に加え、濃縮してほぼ乾燥させた。シリカゲルを精製用シリカゲルカラムにロードし、表題化合物を得た。
【０４０９】
工程３：１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−（２−フルオロ−ベンジル）−ピリジンを用いて製造した。
【０４１０】
工程４：工程３のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４１１】
実施例５４：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４６）の合成
工程１：３−フルオロ−ベンジル亜鉛ブロミド：実施例５３、工程１に記載された方法により、３−フルオロ−ベンジルブロミドを用いて製造した。
【０４１２】
工程２：２−ブロモ−６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピリジン：実施例５３、工程２に記載された方法により、２，６−ジブロモ−ピリジンおよび３−フルオロ−ベンジル亜鉛ブロミドを用いて製造した。
【０４１３】
工程３：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピリジンを用いて製造した。
【０４１４】
工程４：工程３のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４１５】
実施例５５：１−（４’−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４７）の合成
工程１：４−フルオロ−ベンジル亜鉛ブロミド：実施例５３、工程１に記載された方法により、４−フルオロ−ベンジルブロミドを用いて製造した。
【０４１６】
工程２：２−ブロモ−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン：実施例５３、工程２に記載された方法により、２，６−ジブロモ−ピリジンおよび４−フルオロ−ベンジル亜鉛ブロミドを用いて製造した。
【０４１７】
工程３：１−（４’−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジンを用いて製造した。
【０４１８】
工程４：工程３エステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例５６：１−（４’−｛４−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４８）
工程１：１−（４’−｛４−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−メトキシフェニルボロン酸を用いて製造した。
【０４１９】
工程２：工程１のエステルを 実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４２０】
実施例５７：１−｛４’−［４−（３−ベンジル−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４９）
工程１：１−｛４’−［４−（3−ベンジル−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１−ベンジル−３−ブロモ−ベンゼンを用いて製造した。
【０４２１】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。.
【０４２２】
実施例５８：１−（４’−｛４−［６−（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５０）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−シアノフェニルボロン酸を用いて製造した。
【０４２３】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４２４】
実施例５９：１−（４’−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５１）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−メトキシフェニルボロン酸を用いて製造した。
【０４２５】
工程２：工程１のエステルを施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４２６】
実施例６０：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５２）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−フルオロフェニルボロン酸を用いて製造した。
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４２７】
実施例６１：１−（４’−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５３）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−（３−ブロモ−フェニル）−２−メトキシ−ピリジンを用いて製造した。
【０４２８】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４２９】
実施例６２：１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５４）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−（２−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを用いて製造した。
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４３０】
実施例６３：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５５）の合成
工程１：１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロランを用いて製造した。
【０４３１】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４３２】
実施例６４：１−（４’−｛３−メチル−４−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５６）の合成
工程１：１−（４’−｛３−メチル−４−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−フェニル−チアゾール−５−カルボアルデヒドを用いて製造した。
【０４３３】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４３４】
実施例６５：１−｛４’−［３−メチル−４−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物５７）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１，３−ジブロモ−ベンゼンを用いて製造した。
【０４３５】
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて製造した。
【０４３６】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４３７】
実施例６６：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−ピリジン−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物５８）の合成
工程１：３−ブロモ−５−フェニル−ピリジン：実施例１、工程１０に記載された方法により、３，５−ジブロモ−ピリジンおよびフェニルボロン酸を用いて製造した。
【０４３８】
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−ピリジン−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
【０４３９】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４４０】
実施例６７：１−（４’−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５９）の合成
工程１：３−ブロモ−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン：実施例１、工程１０に記載された方法により、３，５−ジブロモ−ピリジンおよび３−フルオロフェニルボロン酸を用いて製造した。
【０４４１】
工程２：１−（４’−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
【０４４２】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４４３】
実施例６８：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６０）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−クロロフェニルボロン酸を用いて製造した。
【０４４４】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４４５】
実施例６９：１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６１）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３４、工程３に記載された方法により、１−［４’−（４−ホルミル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
【０４４６】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４４７】
実施例７０：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−フェニル−ピリジン−４−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６２）の合成
工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（2−フェニル−ピリジン−４−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−ブロモ−２−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
【０４４８】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４４９】
実施例７１：１−（４’−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６３）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
【０４５０】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４５１】
実施例７２：１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６４）の合成
工程１：３−ブロモ−５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン：実施例１、工程１０に記載された方法により、３，５−ジブロモ−ピリジンおよび２−クロロフェニルボロン酸を用いて製造した。
【０４５２】
工程２：１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
【０４５３】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４５４】
実施例７３：１−（４’−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６５）の合成
工程１：４−ブロモ−２−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン：実施例１、工程１０に記載された方法により、２，４−ジブロモ−ピリジンおよび２−クロロフェニルボロン酸を用いて製造した。
【０４５５】
工程２：１−（４’−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−ブロモ−２−（２−クロロ−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
【０４５６】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４５７】
実施例７４：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６６）の合成
工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−４−フェニル−ピリミジンを用いて製造した。
【０４５８】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４５９】
実施例７５：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６７）の合成
工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−４−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
【０４６０】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４６１】
実施例７６：１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６８）の合成
工程１：３−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン：実施例１、工程１０に記載された方法により、３，５−ジブロモ−ピリジンおよび３−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸を用いて製造した。
【０４６２】
工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
【０４６３】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４６４】
実施例７７：１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６９）の合成
工程１：３−ブロモ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン：実施例１、工程１０に記載された方法により、３，５−ジブロモ−ピリジンおよび４−（トリフルオロメチル）−フェニルボロン酸を用いて製造した。
【０４６５】
工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
【０４６６】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４６７】
実施例７８：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸（化合物７０）の合成
工程１：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルエステル：エチル ４−ブロモフェニル アセテート（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％／ミネラル油、０．７２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に昇温した。１０分後、氷浴を交換し、１，３−ジブロモプロパン（０．９２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を再度室温に昇温した。３０分後、反応物に水性のワークアップを行い、シリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
【０４６８】
工程２：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程９に記載された方法により、１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルエステルおよびビス（ピナコラート）ジボロンを用いて製造した。
【０４６９】
工程３：１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。さらに、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０４７０】
工程４：１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程９に記載された方法により、１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０４７１】
工程５：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロブタンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
【０４７２】
工程６：工程５のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４７３】
実施例７９：１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７１）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１９、工程１に記載された方法により、１−［４’−（４−ホルミル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
【０４７４】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４７５】
実施例８０：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物７２）の合成
工程１：１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１９、工程１に記載された方法により、１−［４’−（４−ホルミル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
【０４７６】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４７７】
実施例８１：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物７３）の合成
工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．２００ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）をフェニルアセチレン（０．０５１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３６７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６９ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０３２ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）と共にトルエンに溶解した。反応物を４０℃で３日間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルのプラグに通して濾過した。粗物質をシリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
【０４７８】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４７９】
実施例８２：１−（４’−｛４−［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７４）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−シアノ−フェニルボロン酸を用いて製造した。
【０４８０】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４８１】
実施例８３：１−（４’−｛４−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７５）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルボロン酸を用いて製造した。
【０４８２】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４８３】
実施例８４：１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７６）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸を用いて製造した。
【０４８４】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４８５】
実施例８５：１−（４’−｛４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７７）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２，５−ジフルオロ−フェニルボロン酸を用いて製造した。
【０４８６】
工程２：工程１のエステルを 実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４８７】
実施例８６：１−（４’−｛４−［６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７８）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２，６−ジクロロ−フェニルボロン酸を用いて製造した。さらに、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０４８８】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４８９】
実施例８７：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７９）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−クロロ−５−フルオロ−フェニルボロン酸を用いて製造した。さらに、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０４９０】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４９１】
実施例８８：１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８０）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２，３−ジフルオロ−フェニルボロン酸を用いて製造した。さらに、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０４９２】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４９３】
実施例８９：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８１）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−クロロ−３−フルオロ−フェニルボロン酸を用いて製造した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０４９４】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４９５】
実施例９０：１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８２）の合成
工程１：３−ブロモ−５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン：実施例１、工程１０に記載された方法により、３，５−ジブロモ−ピリジンおよび２−クロロ−３−フルオロ−フェニルボロン酸を用いて製造した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０４９６】
工程２：１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
【０４９７】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０４９８】
実施例９１：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８３）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−フルオロ−２−メチル−フェニルボロン酸を用いて製造した。さらに、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０４９９】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０５００】
実施例９２：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８４）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて製造した。さらに、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０５０１】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０５０２】
実施例９３：Ｎ−［１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（エナンチオマーＢ）（化合物９１）の合成
１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（０．１００ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．０８０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ ピリジン（０．００２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。ＭｅＳＯ２ＮＨ２（０．０５０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１００ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をキャップしたバイアル内において１００℃で４．５時間加熱した。該溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、次いで水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
【０５０３】
実施例９４：Ｎ−［１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（エナンチオマーＡ）（化合物９２）の合成
工程１：Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド：1−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（２２ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１３．６ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２を共に１．５時間加熱し、次いでエバポレートし、暗色の油状物を得た。室温で１．５時間、ＮａＨ（６０％／油；８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）で前処理したＭｅＳＯ２ＮＨ２（１９ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）混合物に、シリンジを用いてこの油状物を３０分間かけて加えた。さらに２０分後、混合物を水に注ぎ、酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水（２ｘ）で洗浄し、〜１００ｍＬにエバポレートした。ヘキサン（３００ｍＬ）を加え、生成物を濾過により回収し、表題化合物を得た（２５ｇ）。
【０５０４】
工程２：Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド：Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（２２ｇ、６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（２１．１ｇ、８３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２１．６ｇ、２２０ｍｍｏｌ）／ジオキサン（３００ｍＬ）をＮ２で３０分間脱気し、次いで（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、次いで７０℃で１６時間加熱した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ/Ｈ２Ｏに注ぎ、酸性化し、有機層を濃縮し、ボロン酸塩を得、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０５０５】
工程３：Ｎ−［１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（エナンチオマーＡ）：Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（０．０４５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（エナンチオマーＡ）（０．０５３ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．０３１ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液をＮ２気泡により１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００７ｇ， ０．００６ｍｍｏｌ）を加え、密閉した反応バイアルを８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ、次いでＮａ２ＳＯ４水溶液で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
【０５０６】
実施例９５：Ｎ−｛１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（化合物９３）の合成
工程１：実施例９４、工程３に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−[１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メタノールおよびＮ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミドを用いて製造した。
【０５０７】
実施例９６：Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物９４）の合成
工程１：実施例９４、工程３に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミンおよびＮ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミドを用いて製造した。
【０５０８】
実施例９７：Ｎ−（１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物９５）の合成
工程１：Ｎ−（１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド：１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（ナトリウム塩；０．０５０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．０６７６ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、ＭｅＳＯ２ＮＨ２（０．０７８９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０２４８ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中で混合し、混合物をキャップしたバイアル内において７０℃で２５時間加熱した。混合物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
【０５０９】
実施例９８：Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物９６）の合成
工程１：｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例９４、工程３に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびＮ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミドを用いて製造した。
【０５１０】
工程２：Ｎ−｛１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド：｛５−［４’−（１−メタンスルホニルアミノカルボニル−シクロプロピル）−ビフェニル−４−イル］−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注いだ。有機層を濃縮し、表題化合物を得、次工程に直接用いた。
【０５１１】
工程３：Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド：Ｎ−｛１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（０．１０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−フェニルピリジン（０．０５９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２４３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で混合し、該溶液をＮ２で１０分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００３ｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気を続けた。反応混合物を密閉し、６５℃で終夜加熱し、ＥｔＯＡｃ／水に注いだ。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０５１２】
実施例９９：１−｛４’−［４−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物８５）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニルボロン酸を用いて製造した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０５１３】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０５１４】
実施例１００：１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８６）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２，３−ジクロロフェニルボロン酸を用いて製造した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０５１５】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０５１６】
実施例１０１：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８７）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸を用いて製造した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０５１７】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０５１８】
実施例１０２：１−（４’−｛４−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８８）の合成
工程１：３−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン：実施例１、工程１０に記載された方法により、以下の出発物質：３，５−ジブロモ−ピリジンおよび３−クロロフェニルボロン酸を用いて製造した。
【０５１９】
工程２：１−（４’−｛４−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
【０５２０】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０５２１】
実施例１０３：１−（４’−｛４−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８９）の合成
工程１：３−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン：実施例４１、工程１に記載された方法により、３，５−ジブロモ−ピリジンおよび２，５−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて製造した。
【０５２２】
工程２：１−（４’−｛４−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジンを用いて製造した。
【０５２３】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０５２４】
実施例１０４：１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物９０）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、１−｛４’−［４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルボロン酸を用いて製造した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに触媒として用いた。
【０５２５】
工程２：工程１のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０５２６】
実施例１０５：１−｛４’−［３−エチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物９７）の合成
工程１：３−メチルアミノ−ペント−２−エン酸 メチルエステル：実施例１、工程１に記載された方法により、以下の出発物質：３−オキソ−ペンタン酸 メチルエステルおよびメチルアミンを用いて製造した。
【０５２７】
工程２：２−（４−ブロモ−ベンゾイル)−３−オキソ−ペンタン酸 メチルエステル：実施例１、工程２に記載された方法により、以下の出発物質：３−メチルアミノ−ペント−２−エン酸 メチルエステルおよび４−ブロモベンゾイルクロリドを用いて製造した。
【０５２８】
工程３：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステル：実施例１、工程３に記載された方法により、以下の出発物質：２−（４−ブロモ−ベンゾイル)−３−オキソ−ペンタン酸 メチルエステルを用いて製造した。
【０５２９】
工程４：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸：実施例１、工程４に記載された方法により、以下の出発物質：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステルを用いて製造した。
【０５３０】
工程５：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：実施例１、工程５に記載された方法により、以下の出発物質：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸を用いて製造した。
【０５３１】
工程６：１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−エチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、以下の出発物質：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに用いた。
【０５３２】
工程７：１−［４’−（４−アミノ−３−エチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１１に記載された方法により、１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−エチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
【０５３３】
工程８：１−｛４’−［３−エチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４１、工程２に記載された方法により、［４’−（４−アミノ−３−エチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−ブロモ−６−フェニル−ピリジンを用いて製造した。
【０５３４】
工程９：工程８のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０５３５】
実施例１０６：１−｛４’−［３−エチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物９８）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミン：実施例５１、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸および安息香酸ヒドラジドを用いて製造した。
【０５３６】
工程２：１−｛４’−［３−エチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１、工程１０に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−エチル−イソオキサゾール−４−イル］−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の代わりに用いた。
【０５３７】
工程３：工程２のエステルを実施例３に記載された手順により酸に加水分解した。
【０５３８】
いくつかの実施態様において、質量分析データ（mass spec. data）はShimadzu LCMS 2010Aを用いて得た。
【０５３９】
実施例１０７：ヒトＬＰＡ１を安定発現するＣＨＯ細胞株の樹立
ヒトＬＰＡ１受容体をコードする１．１ｋｂのｃＤＮＡをヒトの肺からクローニングした。RETROscript kit（Ambion, Inc.）を用いてヒト肺ＲＮＡ（Clontech Laboratories, Inc. USA）を逆転写し、ヒトＬＰＡ１の全長ｃＤＮＡを逆転写産物のＰＣＲにより得た。クローニングしたヒトＬＰＡ１の塩基配列はシークエンス反応により決定し、公表されたヒトＬＰＡ１配列（An et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 231：619 (1997)）と同一であることを確認した。該ｃＤＮＡをpCDNA5/FRT発現ベクターに組み込み、lipofectamine 2000（Invitrogen Corp., USA）を用いてＣＨＯ細胞にトランスフェクションした。ヒトＬＰＡ１を安定的に発現するクローンをハイグロマイシンで選別し、ＬＰＡに応答してＣａ流入を示す細胞として同定した。
【０５４０】
実施例１０８：ＬＰＡ２を一過性に発現する細胞の調製
ヒトＬＰＡ２受容体ｃＤＮＡを含むベクターをMissouri S&T cDNA Resource Center（www.cdna.org）から得た。ヒトＬＰＡ２の全長ｃＤＮＡフラグメントを該ベクターのＰＣＲにより得た。クローニングしたＬＰＡ２の塩基配列はシークエンス反応により決定し、公表されたヒトＬＰＡ２配列（ＮＣＢＩ受け入れ番号：NM_004720）と同一であることを確認した。該ｃＤＮＡをpCDNA3.1発現プラスミドに組み込み、３０，０００−３５，０００細胞／ウェルの濃度で０．２μｌ  lipofectamine 2000および０．２μｇのＬＰＡ２発現ベクターと共に９６ウェル ポリ−Ｄ−リジンコートプレートに播種することにより、Ｂ１０３細胞（Invitrogen Corp., USA）にトランスフェクションした。ＬＰＡ誘発性Ｃａ流入のアッセイを行う前に細胞を完全培地中で終夜培養した。
【０５４１】
実施例１０９：ヒトＬＰＡ３を安定発現するＣＨＯ細胞株の樹立
ヒトＬＰＡ３受容体ｃＤＮＡを含むベクターをMissouri S&T cDNA Resource Center（www.cdna.org）から得た。ヒトＬＰＡ３の全長ｃＤＮＡフラグメントを該ベクターのＰＣＲにより得た。クローニングしたＬＰＡ３の塩基配列はシークエンス反応により決定し、公表されたヒトＬＰＡ２配列（ＮＣＢＩ受け入れ番号：NM_012152）と同一であることを確認した。該ｃＤＮＡをpCDNA5/FRT発現プラスミドに組み込み、lipofectamine 2000（Invitrogen Corp., USA）を用いてＣＨＯ細胞にトランスフェクションした。ヒトＬＰＡ３を安定的に発現するクローンをハイグロマイシンで選別し、ＬＰＡに応答してＣａ流入を示す細胞として同定した。
【０５４２】
実施例１１０：ＬＰＡ１およびＬＰＡ３カルシウムフラックスアッセイ
ヒトＬＰＡ１またはＬＰＡ３発現ＣＨＯ細胞を２０，０００−４５，０００細胞／ウェルにおいて、９６ウェル ポリ−Ｄ−リジンコートプレートにアッセイの１または２日前に播種した。アッセイ前に、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、血清不含培地で終夜培養した。アッセイ当日、カルシウム指示色素（Calcium 4、 Molecular Devices）／アッセイバッファー（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋含有、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓおよび０．３％ 脂肪酸不含ヒト血清アルブミン含有ＨＢＳＳ）を各ウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１時間続けた。１０μｌの試験化合物／２．５％ＤＭＳＯを細胞に添加し、インキュベーションを室温で３０分間続けた。１０ｎＭ  ＬＰＡの添加により細胞を刺激し、細胞内Ｃａ２＋をFlexstation 3（Molecular Devices）を用いて測定した。ＩＣ５０を薬剤滴定曲線のＧｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍ分析により決定した。
【０５４３】
実施例１１１：ＬＰＡ２カルシウムフラックスアッセイ
lipofectamine 2000およびＬＰＡ２発現ベクター存在下で終夜培養後、Ｂ１０３細胞をＰＢＳで１回洗浄し、４時間血清飢餓処理を行った。カルシウム指示色素（Calcium 4、Molecular Devices）／アッセイバッファー（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋含有、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓおよび０．３％ 脂肪酸不含ヒト血清アルブミン含有ＨＢＳＳ）を各ウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１時間続けた。１０μｌ 試験化合物／２．５％ＤＭＳＯを加え、インキュベーションを室温で３０分間続けた。１０ｎＭ ＬＰＡの添加により細胞を刺激し、細胞内Ｃａ２＋をFlexstation 3（Molecular Devices）を用いて測定した。ＩＣ５０を薬剤滴定曲線のＧｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍ分析により決定した。
【０５４４】
実施例１１２：ＧＴＰγＳ結合アッセイ
化合物のＧＴＰ−ＬＰＡ１結合阻害能を膜ＧＴＰγＳアッセイにより評価した。ヒト組換えＬＰＡ１受容体を安定発現するＣＨＯ細胞を１ｍＭ  ＤＴＴ含有１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，７．４で再懸濁し、溶解し、７５，０００ ｘ ｇで遠心して膜画分を沈殿させた。膜画分を１ｍＭ  ＤＴＴおよび１０％グリセロール含有１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，７．４で再懸濁した。膜画分（〜２５μｇ／ウェル）を９６ウェル内で０．１ｎＭ  ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ、９００ｎＭ  ＬＰＡ、５μＭ  ＧＤＰ、および試験化合物／アッセイバッファー（５０ ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０μｇ／ｍｌサポニンおよび０．２％脂肪酸不含ヒト血清アルブミン）と共に３０℃で３０分間インキュベートした。Whatman GF/Bガラス繊維濾紙プレートに通す急速濾過により反応を停止させた。該濾紙プレートを１ｍｌの非放射性洗浄バッファー（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）で３回洗浄し、乾燥した。シンチラントをプレートに加え、濾紙上に保持された放射活性をPackard TopCount（Perkin Elmer）で測定した。放射活性な総結合値からリガンド（９００ｎＭ  ＬＰＡ）非存在下における非特異的結合を引いた差として特異的結合を決定した。ＩＣ５０を薬剤滴定曲線のGraphpad prism分析を用いて決定した。
【０５４５】
代表的な式（Ｉ）の化合物のインビトロの生物学的データの例を以下の表に示す。特に断らない限り、このアッセイで評価された表４の全ての化合物は５０μＭ未満のＩＣ５０を有していた。
【表４−１】
2013506679.tif 000021
【表４−２】
2013506679.tif 000022
【表４−３】
2013506679.tif 000023
【０５４６】
実施例１１３：ＬＰＡ１ケモタキシスアッセイ
Ａ２０５８ヒト黒色腫細胞のケモタキシスをNeuroprobe ChemoTx（登録商標） System プレート（孔径８μｍ、フィルター部位の直径５．７ｍｍ）を用いて測定した。フィルター部位は０．００１％ フィブロネクチン（Sigma）／２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４でコートし、乾燥した。Ａ２０５８細胞を２４時間血清飢餓処理し、Cell Stripperで回収し、０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有ＤＭＥＭで１ｘ１０６／ｍｌの濃度に再懸濁した。細胞を等量の試験化合物（２Ｘ）／０．１％脂肪酸不含ＢＳＡ含有ＤＭＥＭと混合し、３７℃で１５分間インキュベートした。ＬＰＡ（１００ｎＭ／０．１％脂肪酸不含ＢＳＡ含有ＤＭＥＭ）またはベヒクルを各ウェルの下側のチャンバーに加え、５０μｌの細胞懸濁液／試験化合物混合液をChemoTxプレートの上側のチャンバーにアプライした。プレートを３７℃で３時間インキュベートし、次いで、ＰＢＳによる洗浄およびスクレープにより細胞を上側のチャンバーから除去した。フィルターを乾燥し、HEMA 3 Staining System（Fisher Scientific）で染色した。５９０ｎｍにおけるフィルターの吸光度を測定し、ＩＣ５０をSymyx Assay Explorerで決定した。
【０５４７】
この実験において、化合物１１、１３、１９、２３、２６、２７、３２、３３、３８、３９、４１、４４、４５、４６、４７、４９、５２、５８、５９、６０、６４、６６、６７、６８、７５、７９、８１、８２、８３、９１、９２、および９５は、ヒトＡ２０５８黒色腫細胞のＬＰＡ誘導性ケモタキシスを阻害した（１００ｎＭ未満のＩＣ５０）。
【０５４８】
実施例１１４：マウスのブレオマイシン誘発性肺線維症モデル
メス Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（Harlan、２５−３０ｇ）を４匹／ケージで飼育し、試験開始前の少なくとも７日間、飼料および水を自由に摂取させ、馴化させた。馴化フェーズ後、マウスをイソフルラン（５％／１００％ Ｏ２）で軽く麻酔し、硫酸ブレオマイシン（０．０１−５ Ｕ／ｋｇ、Henry Schein）を気管内点滴により投与した（Cuzzocrea S et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 May；292(5)：L1095-104. Epub 2007 Jan 12.）。マウスをケージに戻し、実験期間中、毎日モニターした。試験化合物またはベヒクルは毎日、経口、腹腔内または皮下投与した。投与経路および投与頻度は、前もって決定した薬物動態学的性質に基づく。全ての動物はブレオマイシン点滴から３、７、１４、２１または２８日後、イソフルラン吸入により屠殺した。屠殺後、マウスに１ｍｌシリンジに連結した２０ゲージの血管カテーテルを挿管した。肺を生理食塩水で洗浄し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得、次いで取り出し、後で行う病理組織学的解析用に１０％ 中性緩衝ホルマリンで固定した。ＢＡＬＦは８００ ｘ ｇで１０分間遠心して細胞を沈殿させ、細胞上清を除去し、後で行うDC protein assay kit（Biorad, Hercules, CA.）を用いたタンパク定量およびSircol（Biocolor Ltd, UK）を用いた可溶性コラーゲン分析用に−８０℃で凍結した。ＢＡＬＦについては、市販のＥＬＩＳＡを用い、トランスフォーミング増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、マトリックスメタロプロテアーゼ−７、結合組織増殖因子といった炎症性、向線維症性および組織損傷性のバイオマーカーの濃度および乳酸脱水素酵素活性の分析を行った。細胞沈殿物をＰＢＳで再懸濁した。Hemavet hematology system（Drew Scientific, Wayne, PA.）を用いて総細胞数を得、分画細胞数はShandon cytospin（Thermo Scientific, Waltham, MA.）を用いて決定した。肺組織をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロームで染色し、肺線維症は、光学顕微鏡（倍率１０倍）を用いた半定量的な病理組織学的スコア（Ashcroft T. et al. J. Clin. Path. 1988；41；4, 467-470）および光学顕微鏡を用いた肺組織切片のコラーゲンの定量的なコンピューターによるデンシトメトリーにより決定した。データはGraphpad prismを用いてプロットし、群間の統計学的有意差を決定した。
【０５４９】
急性の設定（３日）において、化合物１９は気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中の総タンパク量およびコラーゲン濃度を有意に低減した。
【０５５０】
実施例１１５：マウス四塩化炭素（ＣＣｌ４）誘発性肝線維症モデル
４匹／ケージで飼育したメス Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Harlan、２０−２５ｇ）を、試験開始前の少なくとも７日間、飼料および水を自由に摂取させ、馴化させた。馴化フェーズ後、マウスにトウモロコシ油のベヒクル（体積１００μＬ）で希釈したＣＣｌ４（１．０ｍｌ／ｋｇ体重）を、週２回、８週間、腹腔内注射により投与した（Higazi, A. A. et al., Clin Exp Immunol. 2008 Apr；152(1)：163-73. Epub 2008 Feb 14.）。コントロールマウスには等量のトウモロコシ油のベヒクルのみを投与した。試験化合物またはベヒクルは、毎日、経口または皮下投与により投与した。試験終了時（ＣＣｌ４の最初の腹腔内投与から８週間）、イソフルラン吸入によりマウスを屠殺し、後で行うＡＬＴ／ＡＳＴ レベルの解析用に血液を心穿刺により採取した。肝臓を採取し、半分は−８０℃で凍結し、他の半分は、光学顕微鏡（倍率１０倍）を用いた肝線維症の組織病理学的評価のために１０％ 中性緩衝ホルマリンで固定した。肝組織ホモジネートについては、Sircol（Biocolor Ltd, UK）を用いてコラーゲン量を分析した。固定した肝組織はヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロームで染色し、光学顕微鏡を用いた肝組織のコラーゲンの定量的なコンピューターによるデンシトメトリーで肝線維症を決定した。血漿および肝組織溶解液についても、市販のＥＬＩＳＡを用いて、トランスフォーミング増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、マトリックスメタロプロテアーゼ−７、結合組織増殖因子といった炎症性、向線維症性または組織損傷性のバイオマーカーの濃度および乳酸脱水素酵素活性の解析を行った。得られたデータをGraphpad prismを用いてプロットし、群間の統計学的有意差を決定した。
【０５５１】
実施例１１６：マウスにおけるＬＰＡ静脈内投与誘発性ヒスタミン放出
マウスのＬＰＡ静脈内投与誘発性ヒスタミン放出モデルを、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体アンタゴニストのインビボにおける効力の決定に用いた。ＬＰＡ静脈内投与（マウス１匹当たり３００μｇ／０．１％ＦＡＦ  ＢＳＡ）の３０分から２４時間前に、メスＣＤ−１マウス（体重２５−３５グラム）に化合物を１０ｍｌ／ｋｇの体積において投与した（腹腔内、皮下、または経口）。ＬＰＡ投与直後にマウスを密閉したPlexiglas chamberに入れ、２分間イソフルランに曝した。マウスを取り出し、断頭し、ＥＤＴＡを含んだチューブに体血を採取した。次いで、血液を４℃、１０，０００ｘｇで１０分間遠心した。血漿中のヒスタミン濃度をＥＩＡにより求めた。血漿中の薬物濃度は質量分析により求めた。血中ヒスタミン放出の５０％阻害が達成される投与量を非線形回帰（Graphpad Prism）により算出し、ＥＤ５０としてプロットした。この投与量に相関する血漿中濃度をＥＣ５０としてプロットした。
【０５５２】
実施例１１７：一側尿管結紮によるマウス腎線維症モデル
４匹／ケージで飼育したメスＣ５７ＢＬ／６マウス（Harlan、２０−２５ｇ）を、試験開始前に少なくとも７日間、飼料および水を自由に摂取させ、馴化させた。馴化フェーズ後、マウスに一側尿管結紮（ＵＵＯ）手術または偽手術を左腎に施術した。簡潔には、左上部切開を行い、左腎を露出した。腎動脈が位置しており、６／０絹糸を動脈と尿管の間に通した。その絹糸を尿管の周りに巻き、３回結んで尿管を完全に結紮した。左腎を腹部に戻し、腹筋を縫合し、皮膚をステープルで止めた。マウスをケージに戻し、実験期間中毎日モニターした。試験化合物またはベヒクルは、毎日経口、腹腔内または皮下経路で投与した。投与経路および投与頻度は、前もって決定した薬物動態学的性質に基づく。ＵＵＯ手術から４、８または１４日後に全ての動物をイソフルラン吸入により屠殺した。屠殺後、心穿刺により脱血し、腎臓を採取し、半分を−８０℃で凍結し、他の半分は光学顕微鏡（倍率１０ｘ）を用いた腎線維症の病理組織学的評価用に１０％中性緩衝ホルマリンで固定した。腎組織ホモジネートにおけるコラーゲン量はSircol（Biocolor Ltd、UK）により分析した。固定した腎組織をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロームで染色し、光学顕微鏡を用いた腎組織切片のコラーゲンの定量的なコンピューターによるデンシトメトリーおよび腎臓溶解液中のコラーゲン量から腎線維症を決定した。市販のＥＬＩＳＡを用いて、血漿および腎組織溶解液中のトランスフォーミング増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、マトリックスメタロプロテアーゼ−７、結合組織増殖因子といった炎症性、向線維症性および組織損傷性のバイオマーカーの濃度の解析を行った。得られたデータをGraphpad prismによりプロットし、群間の統計学的有意差を決定した。
【０５５３】
実施例１１８：特発性肺線維症（ＩＰＦ）のヒト臨床治験
目的
本治験の目的は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者においてプラセボと比較して式（Ｉ）の化合物の有効性を評価し、ＩＰＦ患者における式（Ｉ）の化合物を用いた治療の安全性をプラセボと比較して評価することである。
【０５５４】
主要アウトカム項目はベースラインから７２週目の推定努力肺活量（ＦＶＣ）の絶対的相違パーセントである。
【０５５５】
副次アウトカム項目は、例えば：重要なＩＰＦ関連イベントの複合項目；無増悪生存期間；ベースラインから７２週目における推定努力肺活量（ＦＶＣ）の絶対的相違パーセントのカテゴリー評価；ベースラインから７２週目における息切れの変化；ベースラインから７２週目における肺の推定ヘモグロビン（Ｈｂ）補正−一酸化炭素拡散能（ＤＬｃｏ）の相違パーセント；ベースラインから７２週目における６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）中の酸素飽和度の変化；ベースラインから７２週目における高分解能コンピューター断層撮影法（ＨＲＣＴ）評価の変化；ベースラインから７２週目における６ＭＷＴの歩行距離の変化である。
【０５５６】
基準
本治験に適格な患者は、例えば、以下の組み入れ基準を満たす患者である：ＩＰＦと診断されること；年齢４０から８０歳；ＦＶＣ≧５０％（推定値）；ＤＬｃｏ≧３５％（推定値）；ＦＶＣまたはＤＬｃｏ≦９０％（推定値）；過去に改善が認められないこと；６Ｌ／分を超えない酸素供給量で６分以内に１５０メートル歩行可能であり、酸素飽和度≧８３％を維持できること。
【０５５７】
以下のいずれかの基準を満たす患者は本治験から排除される：呼吸機能検査が実施できないこと；重篤な閉塞性肺疾患または気管支過敏症の兆候；試験責任（分担）医師の臨床的見解において、無作為化後７２週間以内に該患者に肺移植が必要、または肺移植に適格となると推定されること；活動性感染症；肝疾患；２年以内の死亡が予想される癌または別の医学的条件；糖尿病；妊娠または授乳；薬物依存；ＱＴ延長症候群の個人の病歴または家族歴；別のＩＰＦ治療下にあること；試験薬が摂取できないこと；別のＩＰＦ治験からの離脱。
【０５５８】
プラセボまたは式（Ｉ）の化合物（１ｍｇ／日−１０００ｍｇ／日）が患者に経口投与される。主要アウトカム項目はベースラインから７２週目における推定努力肺活量（ＦＶＣ）の絶対的相違パーセントである。無作為化から、無作為化された最後の患者が７２週間の治療を受けるまでの間、治験参加患者は盲検化された治療を受ける。患者の安全を確保するため、データモニタリング委員会（ＤＭＣ）が定期的に安全性および有効性データを審査する。
【０５５９】
７２週間後、疾患進行（ＰＯＤ）の定義に合致する患者（推定ＦＶＣの絶対的相違パーセントの減少が≧１０％である、または推定ＤＬｃｏの絶対的相違パーセントの減少が≧１５％である患者）を、認可されたＩＰＦ療法を盲検化治験薬に加えて受ける資格があるとした。認可されたＩＰＦ療法は、例えば、副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびＮ−アセチル−システインである。
【０５６０】
実施例１１９：非経口医薬組成物
注射による投与（皮下、静脈内など）に適した非経口医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の水溶性の塩が滅菌水に溶解され、１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水と混合される。混合物は注射による投与に適した投与単位剤形に組み込まれる。
【０５６１】
別の一実施態様において、以下の成分を混合して注射可能な製剤が形成される：１．２ｇの式（Ｉ）の化合物、２．０ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝溶液（０．４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｍ）（ｐＨ調整用に適量）、水（蒸留、滅菌）（２０ｍＬメスアップ用に適量）。水を除く上記の全ての成分を混合し、必要なら撹拌、軽く加熱する。次いで、適量の水を加える。
【０５６２】
実施例１２０：経口医薬組成物
経口投与のための医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を７５０ｍｇのデンプンと混合する。該混合物は経口投与単位、例えば経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに組み込まれる。
【０５６３】
実施例１２１：舌下医薬組成物（硬質ロゼンジ剤）
頬側送達のための医薬組成物（硬質ロゼンジ剤など）の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、および０．４２ｍＬのミントエキスと混合した４２０ｍｇの粉砂糖と混合する。混合物を緩やかにブレンドし、鋳型に注いで頬側投与に適したロゼンジ剤を成形する。
【０５６４】
実施例１２２：速崩壊性舌下錠
速崩壊性舌下錠は、４８．５重量％の式（Ｉ）の化合物、４４．５重量％の結晶セルロース（ＫＧ−８０２）、５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより製造される。錠剤は、直接打錠（AAPS PharmSciTech. 2006；7(2):E41）により製造される。圧縮錠の総重量は１５０ｍｇに維持される。該製剤は、所定量の式（Ｉ）の化合物を所定量全量の結晶セルロース（ＭＣＣ）および所定の３分の２の量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を、３次元マニュアルミキサー（lnversina（登録商標）、Bioengineering AG、スイス）を用いて４．５分間混合することにより製造される。ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）全量およびＬ−ＨＰＣの残り３分の１を混合終了の３０秒前に加える。
【０５６５】
実施例１２３：吸入医薬組成物
吸入送達のための医薬組成物の製造では、２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。次いで、混合物をネブライザーなどの吸入投与に適した吸入送達単位に組み込む。
【０５６６】
実施例１２４：直腸ゲル医薬組成物
直腸送達のための医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの精製水と混合する。得られたゲル混合物を、次いで、直腸投与に適したシリンジなどの直腸送達単位に組み込む。
【０５６７】
実施例１２５：局所ゲル医薬組成物
局所ゲル医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピルおよび１００ｍＬの精製アルコール（ＵＳＰ規格）を混合する。得られたゲル混合物を、次いで、チューブなどの局所投与に適した容器に組み込む。
【０５６８】
実施例１２６：眼科用溶液
眼科用溶液医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を０．９ｇのＮａＣｌ／１００ｍＬ精製水と混合し、０．２ミクロンのナイロンフィルターに通して濾過する。得られた等張の溶液を、次いで、眼球投与に適した点眼容器などの眼球送達単位に組み込む。
【０５６９】
実施例１２７：経鼻スプレー溶液
経鼻スプレー溶液の製造では、１０ｇの式（Ｉ）の化合物を３０ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ４．４）と混合する。該溶液を、各適用につき１００μｌを送達するようデザインされた経鼻投与用容器に入れる。
【０５７０】
本明細書中の実施例および実施態様は説明のみを目的にしたものであり、当業者に示唆される様々な変法および改変は本願の精神および範囲ならびに付属の請求項の範囲に包含される。
【図１】
2013506679.tif 000029
【図２】
2013506679.tif 000030
【図３】
2013506679.tif 000031
【図４】
2013506679.tif 000032
【図５】
2013506679.tif 000033
【図６】
2013506679.tif 000034
【図７】
2013506679.tif 000035
【図８】
2013506679.tif 000036
【図９】
2013506679.tif 000037
【図１０】
2013506679.tif 000038
【図１１】
2013506679.tif 000039
【手続補正書】
【提出日】平成24年6月11日(2012.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013506679.tif 000040
［式中、
Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、またはテトラゾリルであり；
ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｌ２は不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（ＲＤ）−、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ２が置換される場合、Ｌ２はＲ１２で置換され、ここで、Ｒ１２はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、または−ＯＲＤであり；
環Ａは置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１から２個のＲ１４で置換され、各Ｒ１４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｌ４は不存在であるか、あるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ４アルキレンであり、ここで、Ｌ４が置換される場合、Ｌ４はＲ１３で置換され、ここで、Ｒ１３はＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、または−ＯＲＤであり；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各ＲＡは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
各ＲＢは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
各ＲＣは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；ｎは０、１または２であり；ｐは０、１または２であり；ｒは１、２、３、または４である］
の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；
Ｌ２が不存在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＲＤ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲＤ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｌ４が不存在、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり；
Ｒ５が−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；
ｍが０または１であり；
ｎが０または１であり；
ｒが１、２、または３である、
請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌ２が−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−であり；
環Ａが置換もしくは非置換のフェニル、または１−４個のＮ原子、０もしくは１個のＯ原子および０もしくは１個のＳ原子を含有する置換もしくは非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換され；
Ｌ４が不存在、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ５が−ＣＨ３であり；
ｒが１である、
請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａが置換または非置換のフェニルである（ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される）、請求項３の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａが、１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の単環式Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリーレンである（ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される）、請求項３の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａが、１−４個のＮ原子、０または１個のＯ原子および０または１個のＳ原子を含有する置換または非置換の５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンである（ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される）、請求項５の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
環Ａが置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のテトラゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、または置換もしくは非置換のチアジアゾリルである（ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される）、請求項６の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
環Ａが、
【化２】
2013506679.tif 000041
である、請求項６の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
環Ａが、１−３個のＮ原子を含有する置換または非置換の６員の単環式Ｃ３−Ｃ５ヘテロアリーレンである（ここで、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲ１４で置換される）、請求項３の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
環Ａが、
【化３】
2013506679.tif 000042
である、請求項９の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）：
【化４】
2013506679.tif 000043
の構造を有する請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；
ＲＤがＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ＲＥがＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｌ２が−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；
環Ａが、１−４個のＮ原子および０または１個のＯ原子を含有する置換または非置換の５員の単環式Ｃ１−Ｃ４ヘテロアリーレンであり、ここで、環Ａが置換される場合、環ＡはＲ１４で置換され；
Ｌ４が−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
ｐが０または１である、
請求項１１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
該化合物が、
１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３）；
１−｛４’−［４−（４−ベンジル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４）；
１−（４’−｛４−［３−（４−ブロモ−フェニル）−ピラゾール−１−イルメチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物７）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−テトラゾール−２−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物８）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物９）；
１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１０）；
１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１１）；
１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１２）；
１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１３）；
１−｛４’−［４−（1−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１４）；
１−（４’−｛４−［（Ｓ）−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１５）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１６）；
１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１７）；
１−（４’−｛４−［（Ｓ）−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１８）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１９）；
１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２０）；
１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２１）；
１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イル−ヒドロキシ−メチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２２）；
１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２３）；
１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２４）；
１−［４’−（４−｛［１−（３−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２５）；
１−（４’−｛４−［（３−ベンジル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２６）；
１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２７）；
１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２８）；
１−［４’−（４−｛［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物２９）；
１−［４’−（４−｛（Ｒ）−［１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３０）；
１−［４’−（４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３１）；
１−［４’−（４−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３２）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３３）；
１−（４’−｛４−［（６−ベンジル−ピリジン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３４）；
１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３５）；
１−［４’−（４−｛［１−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３６）；
１−［４’−（４−｛［１−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ヒドロキシ−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３７）；
１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３８）；
１−｛４’−［４−（ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３９）；
１−｛４’−［４−（ビフェニル−４−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４０）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４１）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピラジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４２）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４３）；
１−｛４’−［４−（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４４）；
１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４５）；
１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４６）；
１−（４’−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４７）；
１−（４’−｛４−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４８）；
１−｛４’−［４−（３−ベンジル−フェニルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４９）；
１−（４’−｛４−［６−（２−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５０）；
１−（４’−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５１）；
１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５２）；
１−（４’−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５３）；
１−（４’−｛４−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５４）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５５）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［（２−フェニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５６）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物５７）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−ピリジン−３−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物５８）；
１−（４’−｛４−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５９）；
１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６０）；
１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６１）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（２−フェニル−ピリジン−４−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６２）；
１−（４’−｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６３）；
１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６４）；
１−（４’−｛４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６５）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６６）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６７）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６８）；
１−（４’−｛３−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６９）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸（化合物７０）；
１−（４’−｛４−［ヒドロキシ−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７１）；
１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物７２）；
１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物７３）；
１−（４’−｛４−［６−（３−シアノ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７４）；
１−（４’−｛４−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７５）；
１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７６）；
１−（４’−｛４−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７７）；
１−（４’−｛４−［６−（２，６−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７８）；
１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物７９）；
１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８０）；
１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８１）；
１−（４’−｛４−［５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８２）；
１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８３）；
１−（４’−｛４−［６−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８４）；
１−｛４’−［４−（２’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−３−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物８５）；
１−（４’−｛４−［６−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８６）；
１−（４’−｛４−［６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８７）；
１−（４’−｛４−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８８）；
１−（４’−｛４−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物８９）；
１−（４’−｛４−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物９０）；
Ｎ−［１−（４’−｛４−［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（エナンチオマーＢ）（化合物９１）；
Ｎ−［１−（４’−｛４−［（５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（エナンチオマーＡ）（化合物９２）；
Ｎ−｛１−［４’−（４−｛ヒドロキシ−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（化合物９３）；
Ｎ−（１−｛４’−［３−メチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物９４）；
Ｎ−(１−｛４’−［４−（６−ベンジル−ピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物９５）；
Ｎ−(１−｛４’−［３−メチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物９６）；
１−｛４’−［３−エチル−４−（６−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物９７）；
１−｛４’−［３−エチル−４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物９８）；
である請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１−１３のいずれか１項の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１−１３のいずれか１項の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎障害、慢性腎疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸管の線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、骨癌、大腸癌、腸癌、頭頚部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、膠原病性脈管疾患、アテローム動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療剤または予防剤。
【国際調査報告】
2013506679.tif 000044
2013506679.tif 000045
2013506679.tif 000046