(57)【要約】  本発明は、化学的服従に対処するための医薬剤形であって、有効成分と、医薬剤形が入れられる飲料の官能的性質を即時改変することができる少なくとも1種の化合物とを含み、前記化合物が、不透明化剤、蛍光剤、浮遊粒子、口腔において知覚可能な粒子、発泡性微小顆粒およびそれらの混合物を含む群から選択される、医薬剤形に関し、本発明はまた、化学的服従に対処するためのこれらの化合物の使用、および前記医薬剤形を使用する化学的服従に対処するための方法に関する。
2013533874.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学物質の不正投与に対処するための医薬剤形であって、有効成分と、前記医薬剤形が入れられる飲料の官能的性質を即時改変することができる少なくとも1種の化合物とを含み、前記化合物が、不透明化剤、蛍光剤、浮遊粒子、口腔において知覚可能な粒子、発泡性微小顆粒およびそれらの混合物を含む群から選択される、医薬剤形。
【請求項２】
有効成分が抗不安剤、催眠薬、鎮静剤および鎮痛剤を含む群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の医薬剤形。
【請求項３】
不透明化剤がケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸カルシウムなどのケイ酸塩、二酸化チタンおよびそれらの混合物を含む群から選択される無機化合物であることを特徴とする、請求項1または2に記載の医薬剤形。
【請求項４】
不透明化剤が少なくとも15mg、好ましくは15〜100mg、より好ましくは20mg〜60mg、よりさらに好ましくは25〜40mgの量で存在することを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の経口医薬剤形。
【請求項５】
前記蛍光剤がフルオレセインおよびその誘導体、ならびにインドシアニングリーンを含む群から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項６】
蛍光剤が少なくとも0.1mgの量で、好ましくは少なくとも1mg、より好ましくは0.2〜5mg、よりさらに好ましくは0.3〜2mgの量で存在することを特徴とする、請求項5に記載の医薬剤形。
【請求項７】
浮遊粒子および/または口腔において検出可能な粒子の1つが、水中またはアルコール溶液中で不溶性であるか、不溶性ポリマーでコーティングすることによってまたは脂質材料でコーティングすることによって不溶性が付与されたブランク担体を含む微小顆粒であることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項８】
前記粒子が50〜500μmの間、好ましくは200〜500μmの間にある直径、および/または500μmより大きい直径を示すことを特徴とする、請求項7に記載の医薬剤形。
【請求項９】
浮遊粒子および/または口腔において検出可能な粒子が少なくとも25mg、好ましくは40mgの量で存在することを特徴とする、請求項7または8に記載の医薬剤形。
【請求項１０】
発泡性微小顆粒が炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムおよびそれらの混合物を含む群から選択される塩基性添加剤を含むことを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１１】
インジゴカルミン、エリスロシン、ブリリアントブルーFCF、アルファズリンFG、ファストグリーンFCF、キニザリングリーンSS、オレンジII、タートラジンおよびサンセットイエローFCFを含む群から選択される水溶性着色剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１２】
前記着色剤が少なくとも0.05mg、好ましくは0.2〜5mg、よりさらに好ましくは0.3〜2mgの量で医薬剤形中に存在することを特徴とする、請求項11に記載の医薬剤形。
【請求項１３】
普通錠、サッカブル錠、舌下錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、口腔内崩壊錠、分包もしくはゲルカプセル用散剤、または薄膜の形態をとることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１４】
・有効成分と、不透明化剤、蛍光剤、浮遊粒子、口腔において知覚可能な粒子、発泡性微小顆粒およびそれらの混合物を含む群から選択される、飲料の官能的性質の即時改変を可能にする少なくとも1種の化合物とを含む医薬剤形を前記飲料に溶解させる工程と、
・飲料の官能的性質の即時改変により前記医薬剤形を検出する工程と
を含む化学物質の不正投与に対処するための方法。
【請求項１５】
化学物質の不正投与に対処するための、不透明化剤、蛍光剤、浮遊粒子、口腔において知覚可能な粒子、発泡性微小顆粒およびそれらの混合物を含む群から選択される、飲料の官能的性質の即時改変を可能にする少なくとも1種の化合物の、医薬剤形における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、化学物質の不正投与に対処するための医薬剤形である。
【背景技術】
【０００２】
数年来、非行者は、無断で、他人に薬物を飲ませるために特定物質の催眠特性を使用している。非行者は、躊躇せずに被害者の飲料へ医薬剤形を密かに投入して、被害者の挙動を変え、またはそれどころか被害者を完全な泥酔状態または記憶喪失状態にする。被害者が意識を完全に失ってしまった場合、犯罪者は、意識喪失を利用して、窃盗、レイプまたは金銭の強奪を行うことが可能となる。さらに、処方用量に配慮せず、そのような医薬剤形が摂取された場合、特にそれが一定量のアルコールと一緒に吸収される場合には、深刻な結果が起こり得る。また医薬剤形は、被害者が事前に摂取していた別の薬と有害な相互作用を引き起こす可能性もある。
【０００３】
最新技術によれば、催眠薬のロヒプノールは、すぐに溶解すること、またその気づきにくい特性のために、不正目的で広く使用されていることが知られている。この薬物の製剤処方は、外部に緑色を、内部に青色をフィルムコーティングされた錠剤が得られるように見直された。それ故、ゆっくりと溶解し、青色を放出する。しかし、青色の呈色は、液体中に浸漬した15分後にしか可視化されないため、被害者は、飲料をすぐに飲む場合には、密かに入れられた催眠薬を検出することができる立場にはない。
【０００４】
また最新技術によれば、密かに飲料に入れられた薬物を検出するためのキットに関するWO 2005/059541の文献も知られている。しかし、このシステムは、このキットが提供されている人しか保護されない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】WO 2005/059541
【特許文献２】FR2785538
【特許文献３】WO 0027357
【特許文献４】FR2679451
【特許文献５】WO 93/01805
【特許文献６】FR2766089
【特許文献７】WO 00/51568
【特許文献８】FR2790387
【特許文献９】WO 03/039520
【特許文献１０】FR2831820
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Remington's pharmaceutical Sciences、第16版、1980, Mack Publ. Co. of Easton, PA, USA
【非特許文献２】欧州薬局方6.1のモノグラフ2.9.1
【非特許文献３】欧州薬局方6.1のモノグラフ2.9.7
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、検出器具またはキットに頼ることなく、化学物質の不正投与があった場合に、薬物の法的に認められない流用を即時検出することができる方法を見出すことが極めて重要かつ緊急である。
【０００８】
したがって、本発明の本質的な目的は、飲料に密かに入れられた医薬剤形を即時検出することができる少なくとも1種の化合物を含む医薬剤形を提案することである。別の目的は、飲料の性質および色がいかなるものであっても医薬剤形を検出することができることである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
図面の簡単な説明
図１は、250mlの水が入っているビーカー(1)と、50mgのケイ酸カルシウム(不透明化剤)を含有するゾルピデム口腔内崩壊錠が入れられたビーカー(2)を示す写真である。
図２は、コカコーラのグラスと、浮遊粒子を含有するゾルピデム口腔内崩壊錠C1が入れられたコカコーラのグラスを示す写真である。
図３は、別の浮遊粒子を含有するゾルピデム口腔内崩壊錠C2が入れられたコカコーラのグラスを示す写真である。
【００１０】
本発明の目的は、化学物質の不正投与に対処するための新規医薬剤形を提供することである。この目的は、有効成分と、医薬剤形が入れられる飲料の官能的性質を即時改変することができる少なくとも1種の化合物とを含み、前記化合物が、不透明化剤、蛍光剤、浮遊粒子、口腔において知覚可能な粒子、発泡性微小顆粒およびそれらの混合物を含む群から選択される、医薬製剤によって達成される。
【００１１】
また本発明は、
・有効成分と、不透明化剤、蛍光剤、浮遊粒子、口腔において知覚可能な粒子、発泡性微小顆粒およびそれらの混合物を含む群から選択される、飲料の官能的性質の即時改変を可能にする少なくとも1種の化合物とを含む医薬剤形を前記飲料に溶解させる工程と、
・飲料の官能的性質の即時改変により前記医薬剤形を検出する工程と
を含む化学物質の不正投与に対処するための方法に関する。
【００１２】
また本発明は、化学物質の不正投与に対処するための、不透明化剤、蛍光剤、浮遊粒子、口腔において知覚可能な粒子、発泡性微小顆粒およびそれらの混合物を含む群から選択される、飲料の官能的性質の即時改変を可能にする少なくとも1種の化合物の、医薬剤形における使用に関する。
【００１３】
本発明によれば、「化学物質の不正投与」とは、犯罪目的または悪意のある目的のために、被害者の知らない間に、精神活性物質を投与することを意味するものと理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】250mlの水が入っているビーカー(1)と、50mgのケイ酸カルシウム(不透明化剤)を含有するゾルピデム口腔内崩壊錠が入れられたビーカー(2)を示す写真である。
【図２】コカコーラのグラスと、浮遊粒子を含有するゾルピデム口腔内崩壊錠C1が入れられたコカコーラのグラスを示す写真である。
【図３】別の浮遊粒子を含有するゾルピデム口腔内崩壊錠C2が入れられたコカコーラのグラスを示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の詳細な記載は、本発明の主題のそれぞれに等しく適用される。
【００１６】
本発明による医薬剤形は、有効成分と、飲料に不正に入れられた前記医薬剤形の即時検出を可能にする少なくとも1種の化合物とを含む。本発明によれば、化合物は、
・不透明化剤、および/または、
・蛍光剤、および/または、
・浮遊粒子、および/または、
・口腔において知覚可能な粒子、および/または、
・発泡性微小顆粒
から選択される。
【００１７】
本発明の状況において、化合物は、単独で、または組み合わせで、医薬剤形へ混合することができる。例えば、浮遊粒子を含有する医薬剤形を作製することができる。あるいは実際、上記化合物の混合物を含む医薬剤形を提案することができる。
【００１８】
医薬剤形は、好ましくは経口医薬剤形である。しかし、医薬剤形は、犯罪者がその本来の用途から転用するであろう別のタイプの医薬剤形であってもよい。
【００１９】
本発明においては、「即時」とは、飲料に医薬剤形を入れてから1分未満、好ましくは30秒未満、よりさらに好ましくは15秒未満に起こる、飲料の官能的性質の変化を意味するものと理解されたい。
【００２０】
また本発明の別の態様によれば、「即時」という用語は、飲料に医薬剤形を入れて撹拌してから1分未満、好ましくは30秒未満、よりさらに好ましくは15秒未満に起こる、飲料の官能的性質の変化として定義することもできる。「撹拌」とは、例えば、ストロー、スプーンによる、または容器を動かすことによる動作に液体を置くことを意味するものと理解されたい。
【００２１】
不透明化剤
不透明化剤は、飲料を混濁させることができる無機化合物である。不透明化剤は、ケイ酸塩、例えば、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム(特にカオリン)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸カルシウム、二酸化チタンおよびそれらの混合物であってよい。これらの化合物は、一般に最低でも、少なくとも15mg、好ましくは15〜100mg、より好ましくは20mg〜60mg、さらに好ましくは25〜40mgの量で存在する。15mg未満の場合、不透明性が肉眼で検出することがより難しい可能性がある。
【００２２】
有利には、経口医薬剤形に混合される不透明化剤は、これらが入れられる飲料を混濁させることができる。これらの薬剤は、透明飲料および清澄飲料、例えば、水、白ワイン、リンゴジュース、およびアルコール、例えばウォツカ、白色ラム酒などを混濁させるのに特に有用である。
【００２３】
飲料の不透明な外観は、前記飲料に医薬剤形を投入し、撹拌した後の最初の数秒から出現する。
【００２４】
蛍光剤
医薬剤形はまた、少なくとも0.1mgの量で、好ましくは少なくとも1mg、より好ましくは0.2〜5mg、さらに好ましくは0.3〜2mgの量で蛍光剤を含有していてもよい。この薬剤は、フルオレセインおよびその誘導体、またはインドシアニングリーンであってよい。
【００２５】
この薬剤は、紫外線の存在下で、また暗所において、すべてのタイプの飲料で可視化される。この薬剤は、薬物投与された飲料から放射される放射蛍光により、それを含有する医薬剤形を明らかにすることができる。この薬剤は、飲料に異物を密かに入れやすい暗所に飲料がある場合に、被害者に警告するのに特に有用である。
【００２６】
浮遊粒子および口腔において知覚可能な粒子
本発明の別の態様によれば、医薬剤形は、浮遊粒子および/または口腔において知覚可能な粒子を含有していてもよい。これらの粒子は、水中またはアルコール溶液中で不溶性であるか、不溶性ポリマーでコーティングすることによって、または脂質材料でコーティングすることによって不溶性が付与されたブランク担体を含む微小顆粒である。
【００２７】
微小顆粒
水中またはアルコール溶液中での不溶性が付与された微小顆粒は、水中またはアルコール溶液中で不溶性である少なくとも1種の材料の層で被覆されている、水中またはアルコール溶液中で可溶性である材料からなるブランク担体であって、その機能は、担体のコアへこれらの前記媒体が浸透するのを制限すること、または実際には阻害することであると理解されたい。
【００２８】
水中またはアルコール溶液中で不溶性のブランク担体は、有利には、セルロース、セルロース誘導体(微結晶性セルロース)、リン酸塩誘導体(リン酸カルシウム)、シリカおよびケイ酸塩誘導体(ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムおよびそれらの混合物)、ならびにカルナバワックスから選択される、少なくとも1種の疎水性添加剤を含む。
【００２９】
本発明の状況において、水中またはアルコール溶液中で可溶性であるブランク担体を利用することもできる。可溶性ブランク担体は、デンプン、サッカロース、ポリオール、例えばマンニトールまたはラクトース、およびそれらの混合物から選択される、少なくとも1種の添加剤を含み得る。
【００３０】
この可溶性のブランク担体は、
・少なくとも1種の疎水性ポリマーを含み、場合によっては不活性充填剤および/または可塑剤および/または界面活性剤を含むポリマー特性、
・あるいは、少なくとも1種の脂質材料を含む脂質特性
のいずれかのコーティング層でそれを被覆することにより、水またはアルコール中での不溶性が付与されることが不可欠である。
【００３１】
本発明の状況において、不溶性ブランク担体はまた、粒子の密度が不都合なほどまで高くならない限り、上述のような少なくとも1種のコーティング層で被覆することもできる。
【００３２】
コーティング率は、(乾燥質量としての)コーティング前の微小顆粒の全質量に対するコーティング層を構成する乾燥質量の量の割合を表す。コーティング率は、0.1%〜50%m/m、好ましくは2%〜30%m/m、さらに好ましくは5%〜40%m/mの間にある。
【００３３】
コーティング率は、得られた粒子の密度が、粒子が入れられる飲料の密度よりも低い密度を有するものであり、好ましくは、粒子が入れられる飲料の表面に残るように、密度は1未満である。こうした粒子は、浮遊粒子と呼ぶ。
【００３４】
ポリマーコーティング層:
微粒子の不溶性特性を確実にするために用いられる疎水性ポリマーは、以下の生成物の群から選択される:非水溶性セルロース誘導体、(メタ)アクリル(コ)ポリマー誘導体、ポリビニルアセテート誘導体およびそれらの混合物。より好ましくは、疎水性ポリマーは、以下の生成物の群から選択される:エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、商標名オイドラギット(登録商標)で販売されている、A型およびB型のアンモニオメタクリレートコポリマー、特に、ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート)ファミリーのオイドラギット(登録商標) RS 30D、オイドラギット(登録商標) NE 30D、オイドラギット(登録商標) RL 30D、オイドラギット(登録商標) RS POおよびオイドラギット(登録商標) RL PO、ポリビニルアセテートおよびそれらの混合物。
【００３５】
疎水性ポリマーの量は、コーティング層の乾燥質量の50%〜100%、好ましくは70%〜100%の間にある。
【００３６】
不活性充填剤は、疎水性コーティングポリマーの乾燥質量の0〜50%m/m、好ましくは0〜20%m/m、さらに好ましくは5〜20%の割合でコーティング層に存在させることができる。
【００３７】
コーティングに均一に分散される不活性充填剤は、特に、タルク、無水コロイダルシリカ、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセロールおよびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００３８】
コーティングを水性経路によって行う場合、疎水性コーティングポリマーの乾燥質量の0%〜50%m/m、好ましくは2%〜25%m/mの割合で可塑剤をコーティング分散液に加えることができる。
【００３９】
可塑剤は、特に以下の生成物の群から選択される:グリセロールおよびそのエステル、好ましくは以下の下位群から選択する:中鎖トリグリセリド、アセチル化グリセリド、モノステアリン酸グリセリン、三酢酸グリセリン、三酪酸グリセリン、フタル酸塩、好ましくは以下の下位群のもの:フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチルおよびフタル酸ジオクチル、クエン酸塩、好ましくは以下の下位群のもの:クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびクエン酸トリエチル、セバシン酸塩、好ましくは以下の下位群のもの:セバシン酸ジエチルおよびセバシン酸ジブチル、アジピン酸塩、アゼライン酸塩、安息香酸塩、クロロブタノール、ポリエチレングリコール、植物油、フマル酸塩、好ましくはフマル酸ジエチル、リンゴ酸塩、好ましくはリンゴ酸ジエチル、シュウ酸塩、好ましくはシュウ酸ジエチル、コハク酸塩、好ましくはコハク酸ジブチル、酪酸塩、セチルアルコールのエステル、マロン酸塩、好ましくはマロン酸ジエチル、ヒマシ油(これは特に好ましい)、ならびにそれらの混合物。
【００４０】
より好ましくは、可塑剤は、以下の生成物の群:アセチル化モノグリセリド、特にマイバセット(Myvacet)(登録商標)9-45、クエン酸トリエチル(TEC)、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、およびそれらの混合物から選択される。
【００４１】
界面活性剤は、任意選択により、コーティング中に、可塑剤の乾燥質量の0〜30%m/m、好ましくは0〜20%m/m、さらに好ましくは5〜15%の割合で存在する。界面活性剤は、好ましくは、以下の生成物の群から選択される:脂肪酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、好ましくはドデシル硫酸ナトリウムおよびドキュセートナトリウム、ポリエトキシ化油、好ましくはポリエトキシ化硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリエトキシ化ソルビタンエステル、ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体、ステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸亜鉛、ポリソルベート、ステアリルフマル酸塩、好ましくはステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセロール、塩化ベンザルコニウム、臭化アセチルトリメチルアンモニウム、セチルアルコール、ならびにそれらの混合物。
【００４２】
脂質コーティング層:
微小顆粒はまた、脂質材料でコーティングすることによってコーティングされていてもよい。
【００４３】
本発明による脂質材料は、特に以下の生成物の群から選択される:パルミトステアリン酸グリセリル、ロウ、ポリオキシルグリセリドおよびベヘン酸グリセリル。
【００４４】
脂質材料の量は、コーティング層の乾燥質量の50〜100%、好ましくは80〜100%の間にある。
【００４５】
脂質材料の量は、得られた粒子の密度が、粒子が入れられる飲料の密度よりも低くなるように選択され、好ましくは、粒子が入れられる飲料の表面に残るように、密度は1未満である。
【００４６】
浮遊粒子は、口腔において知覚されないように、また確実に患者にいくらかの心地よさをもたらすように、50〜500μm、好ましくは200〜500μmの間にある全径(必要に応じて任意選択によりコーティングされている、ブランク担体)を示す。一方、口腔において知覚可能な粒子は、唇によって知覚されるように、また味蕾によって上部のすべてが知覚されるように、500μmよりも大きい、好ましくは1mmより大きい全径を示す。浮遊粒子および口腔において知覚可能な粒子の直径は、乾式法レーザーグラニュロメトリー(モールヴァンレーザー粒度計(Malvern laser granulometer): Mastersizer 2000)によって測定する。
【００４７】
口腔において知覚可能な前記粒子が浮遊粒子である場合が非常に有利である。
【００４８】
医薬剤形に含有される、浮遊し、かつ/または口腔において知覚可能な粒子の量は、少なくとも25mg、好ましくは40mgである。
【００４９】
好ましくは、浮遊粒子および/または口腔において知覚可能な粒子は、少なくとも1種の以下の着色剤:インジゴカルミン、エリスロシン、ブリリアントブルーFCF、アルファズリンFG、ファストグリーンFCF、キニザリングリーンSS、オレンジII、タートラジン、サンセットイエローFCFによって着色することが可能であり、かつ/または、フルオレセインおよびその誘導体ならびにインドシアニングリーンを含む群から選択される蛍光剤により蛍光性を付与することができる。
【００５０】
有利には、有効成分と、浮遊粒子および/または口腔において知覚可能な粒子とが選別され得ることを防止するように、有効成分を上述の少なくとも1種の着色剤で着色することもできる。
【００５１】
また有利には、浮遊し、かつ/または口腔において知覚可能な粒子は、飲料のすべてのタイプに好適である。
【００５２】
飲料に医薬剤形を入れてから、浮遊粒子は直ちに飲料の表面へ上昇し、肉眼で見ることができる。これらの粒子は、少なくとも5分間、好ましくは少なくとも4時間、より好ましくは少なくとも12時間、液体の表面上に残る。
【００５３】
口腔において知覚可能な粒子は、浮遊粒子であってもよい。これらは、薬物投与された飲料の最初の一口で被害者によって直ちに検出される。
【００５４】
発泡性微小顆粒
固体医薬剤形はまた、発泡性微小顆粒を含有していてもよい。発泡性微小顆粒は、ソーダまたはビールタイプの酸性飲料の存在下にある場合に起泡を生成する塩基性添加剤を含有する。
【００５５】
第1の態様によれば、微小顆粒は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムまたはそれらの混合物を含む群から選択されるアルカリ性剤の粒子でコーティングされているブランク担体(可溶性、不溶性、または不溶性が付与されたもの)を含む。
【００５６】
アルカリ性剤の量は、少なくとも5mg以上、好ましくは10mg以上、さらに好ましくは20mgを超える。
【００５７】
発泡性微小顆粒を含有する医薬剤形が酸性飲料へ入れられた場合、酸の存在と接触したアルカリ性剤の粒子は、肉眼で見える起泡を生成する。
【００５８】
本発明の特定の実施形態によれば、発泡性微小顆粒はコーティングされていてもよい。このコーティングは、少なくとも30分から1時間の間にわたって発泡剤の粒子が放出されるように十分な透過性がある。このコーティングは、セルロース誘導体、ビニル誘導体またはアクリル誘導体のファミリーの少なくとも1種の不溶性ポリマーを含有する。これは可塑剤および/または界面活性剤を含有することができる。これは、可溶性の細孔形成剤(porogenic agent)、例えば、可溶性セルロース誘導体、ポビドンまたは崩壊剤などを添加することにより透過性にすることができる。
【００５９】
医薬剤形に含有される発泡性微小顆粒の量は、少なくとも25mg、好ましくは40mgである。
【００６０】
好ましくは、発泡性微小顆粒は、インジゴカルミン、エリスロシン、ブリリアントブルーFCF、アルファズリンFG、ファストグリーンFCF、キニザリングリーンSS、オレンジII、タートラジン、サンセットイエローFCFから選択される少なくとも1種の着色剤によって着色することが可能であり、かつ/または、フルオレセインおよびその誘導体ならびにインドシアニングリーンを含む群から選択される蛍光剤により蛍光性を付与することができる。
【００６１】
したがって、着色起泡および/または起泡は、前記微小顆粒を含有する医薬剤形を入れた後、飲料の表面に現われる。
【００６２】
有効成分
本発明は、患者の意識の状態を変化させるあらゆる有効成分に適している。より詳しくは、有効成分は、抗不安剤、例えばベンゾジアゼピン、催眠薬、鎮静剤、および鎮痛剤、例えばオピオイド種のものを含む群から選択される。
【００６３】
抗不安剤は、好ましくは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、トリアゾラム、クロザピン、オランザピン、ピレンゼピン、ゾルピデム、レゾピクロン、ザレプロン、メプロバメート、エチホキシンおよびそれらの混合物から選択される向精神薬の類である。
【００６４】
オピオイドは、好ましくは、アルフェンタニル、アニレリジン、ブトルファノール、カーフェンタニル、コデイン、ジアモルヒネ(ヘロイン)、デキストロプロポキシフェン、エンケファリン、エンドルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン(メペリジン)、プロポキシフェン、レミフェンタニル、サフェンタニル、トラマドールおよびブプレノルフィンならびにそれらの混合物から選択される。
【００６５】
本発明の特定の態様によれば、医薬剤形中に存在する有効成分は固体剤形である。
【００６６】
特定の実施形態によれば、有効成分は、少なくとも1種の着色剤によって着色することもできる。着色剤は上述したものの1つであってもよく、かつ/または、上述したような蛍光剤の添加によって蛍光を付与することができる。
【００６７】
別の実施形態によれば、有効成分は、浮遊し、かつ/または口腔において知覚可能な粒子上にコーティングすることができる。
【００６８】
本発明の特定の態様によれば、また上記のものであって、化学物質の不正投与に対処することを可能にする化合物とは別に、本医薬剤形は、インジゴカルミンまたはE 132、エリスロシンまたはE 127、ブリリアントブルーFCF、アルファズリンFG、ファストグリーンFCF、キニザリングリーンSS、オレンジII、タートラジンおよびサンセットイエローFCFを含む群から選択される少なくとも1種の水溶性着色剤をそのマトリックス内に含有することもできる。本発明において利用可能な水溶性着色剤は、少なくとも部分的に水を含む任意の液体に可溶性であって、薬学的に許容される着色剤である。
【００６９】
着色剤は、肉眼で認められるほどはっきりとした着色が可能であり、かつ、前記飲料中に医薬剤形を入れ、撹拌した後の最初の数秒から出現し得る十分な量で存在する。したがって、着色剤は、医薬剤形中に少なくとも0.05mg、好ましくは0.2〜5mg、よりさらに好ましくは0.3〜2mgの割合で存在する。
【００７０】
着色剤がインジゴカルミンである場合、はっきりとした青色が医薬剤形から直ちに放出され、例えば、無色の飲料(例えば水またはレモネード)ならば、飲料が青色に着色され、黄色の飲料(例えばオレンジジュース)ならば、飲料が緑色に着色される。
【００７１】
別の着色剤のエリスロシンは、飲料を赤色に着色する。
【００７２】
飲料
本出願においては、飲料という用語は、冷たい飲料および温かい飲料、例えば水、ソーダ水、ワイン(赤ワイン、白ワインまたはロゼワイン)、ビール(ブラウンエールビールまたはライトビール)、リキュール、アルコール、例えばウォツカ、ラム、ブランデー、テキーラ、ウイスキー、カクテル、フルーツジュース、例えばオレンジジュースまたはグレープジュース;ソーダ、例えばコカコーラまたはレモネード、コーヒー、または紅茶を表すために使用する。これらの飲料は例示として記載したものであるが、決して限定するものではない。
【００７３】
本発明において、医薬剤形が入れられ得る飲料が入っている容器の容量は、3cLおよび1Lの間にある。
【００７４】
製造方法
その性質に応じて、有効成分は、微結晶、微小顆粒の形態とすることが可能であるか、懸濁液とすることができるか、ブランク担体上にコーティングすることができる。
【００７５】
有効成分がブランク担体上にコーティングされる場合、有効成分は水性溶媒または有機溶媒に溶解された溶液または懸濁液の形態である。結合剤、希釈剤および/または帯電防止剤を添加することもできる。
【００７６】
ブランク担体は、微粒形態、結晶形態または非晶質形態で存在している、任意の化学上および製薬上の不活性添加剤であり得る。例として、ラクトースまたはサッカロースなどの糖の誘導体、加水分解デンプン(マルトデキストリン)またはセルロースが挙げられる。サッカロースおよびデンプンなどの混合物またはセルロース系の混合物もまた、球状ブランク担体の調製に用いられる。
【００７７】
有効成分はまた、それ自体知られている方法によって、例えば、押し出し球形化、有孔ターボミキサー、流動床などにおける有効成分のコーティングなどによって微小顆粒の形態に製造することができる。
【００７８】
得られたならば、これらの微小顆粒はターボミキサーまたは流動床においてコーティングすることができる。
【００７９】
「Remington's pharmaceutical Sciences、第16版、1980, Mack Publ. Co. of Easton, PA, USA」で提示されている、乾式造粒法または湿式造粒法による微小顆粒製造に関する各種方法を本発明で利用することができる。
【００８０】
有効成分は、所望する放出のタイプ(即時放出、制御放出もしくは遅延放出)またはその味をマスキングする特性に基づいて選択されるポリマーを用いてコーティングすることができる。
【００８１】
次に、有効成分は、化学物質の不正投与に対処することができる少なくとも1種の薬剤と、少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤とを混合する。
【００８２】
有利には、本発明は、そのような医薬剤形は、特に、普通錠、サッカブル錠(suckable tablet)、舌下錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、口腔内崩壊錠、分包(sachet)またはゲルカプセル用散剤、および薄膜などのコーティングされていない錠剤から選択される経口剤形に適切である。
【００８３】
犯罪者は覚醒状態喪失の効果ができるだけ速く現われることを望むので、本発明は、即時放出医薬組成物に対して特により有用である。しかし、本発明は、放出制御剤形に適し得る。
【００８４】
当業者は、医薬剤形および所望の放出に応じて製剤を適合させる方法をよく知っている。
【００８５】
本発明による医薬組成物で用いられる薬学的に許容される添加剤は、従来用いられている添加剤である。
【００８６】
例えば、下記のものを挙げることができる:
・結合剤:例えば、HPMCなどのセルロース誘導体、特にPharmacoat(登録商標) 603およびPharmacoat(登録商標) 606の等級、またはヒドロキシプロピルセルロースもしくはヒドロキシエチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン誘導体、特にPVP K 30の等級、ポリエチレングリコール誘導体、特に分子量が600〜7000の間であるポリエチレングリコール、例えば、特にPEG4000およびPEG6000、およびそれらの混合物、ならびにビニル誘導体、例えば、ポリビニルアルコール;
・希釈剤:例えば、ラクトースまたはマンニトールなどの可溶性希釈剤、および微結晶性セルロースなどのセルロース誘導体;
・防腐剤:例えば、パラベン、およびアスコルビン酸などの酸化防止剤;
・可溶化剤:例えば、ポロキサマーおよびシクロデキストリン;
・崩壊剤:例えば、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウム;
・甘味料:例えば、アスパルテームおよびアセサルフェームカリウム;
・潤滑剤:ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよび綿実油;
・着香料:例えば、ミントフレーバー、レモンフレーバー、ブラックチェリーフレーバー;
・界面活性剤:脂肪酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、硫酸ドデシルナトリウムおよびドキュセートナトリウム、ポリエトキシ化油、好ましくはポリエトキシ化硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリエトキシ化ソルビタンエステル、ポリエトキシ化ヒマシ油誘導体、ステアリン酸塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウムまたはステアリン酸亜鉛、ポリソルベート、ステアリルフマル酸塩、好ましくはステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセロール、塩化ベンザルコニウム、アセチルトリメチル臭化アンモニウム、セチルアルコール、およびそれらの混合物;ならびに、
・滑沢剤:例えば、シリカ、タルクおよびそれらの混合物。
【００８７】
本発明の状況において、口腔内崩壊錠とは、「40秒未満で、唾液と接触した時に口腔で崩壊される多重微粒子錠」を意味するものと理解されたい。特定の実施形態によれば、本発明は、添加剤と固有の錠剤特性を示すコーティング有効成分の粒子の混合物をベースとしたような錠剤に関する。添加剤とコーティング有効成分の粒子との混合比率は、0.4〜6重量部、好ましくは1〜4重量部である。添加剤の混合物は、
・崩壊剤または錠剤分解剤、
・結合特性を有する可溶性希釈剤、
・潤滑剤、
・不透明化剤、蛍光剤、浮遊粒子、口腔において知覚可能な粒子、発泡性微小顆粒、およびそれらの混合物を含む群から選択される、化学物質の不正投与に対処することができる化合物、
・場合によっては、透過処理剤、甘味料および着香料、
・ならびに場合によっては、化学物質の不正投与に対処することができる着色剤
を含む。
【００８８】
錠剤の質量に対する分解剤の割合および可溶性剤の割合は、前者については1〜15重量%、好ましくは2〜7重量%であり、後者については30〜90重量%、好ましくは40〜70重量%である。
【００８９】
結合特性を有する可溶性希釈剤は、その粒子の平均径が100〜500マイクロメートルの間にある直接錠剤化可能な生成物の形態をとるか、その粒子の平均径が100マイクロメートル未満である粉末の形態である、13個未満の炭素原子を含むポリオールからなり、このポリオールは、好ましくは、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールを含む群から選択されるが、ソルビトールは単独では使用不可である。
【００９０】
崩壊剤は、特に、クロスカルメロースという用語によって当技術分野で知られている架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドンおよびそれらの混合物を含む群から選択される。この崩壊剤の選択および割合によって、錠剤は、少なくとも30℃の温度より低い密閉容器中で維持される場合、通常の錠剤取り扱い条件で許容される硬度を保持する。
【００９１】
添加剤のこの混合物において好ましく用いられる潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、微粉末化ポリオキシエチレングリコール(微粉末化マクロゴール6000)、およびそれらの混合物を含む群から選択される。これは、錠剤の全質量に対して0.05〜2%の割合で用いることができる。
【００９２】
透過処理剤として、特に、水性溶媒に対し高親和性を有するシリカ、例えば、商標名シロイド(Syloid)でよく知られている沈降性シリカ、マルトデキストリン、1-シクロデキストリンおよびそれらの混合物を含む群から選択される化合物が用いられる。
【００９３】
透過処理剤は、唾液の透過を促進する親水性網目構造を生成することができる。したがって、錠剤がより良好に崩壊されるよう作用する。
【００９４】
FR2785538、WO 0027357、FR2679451、WO 93/01805、FR2766089、WO 00/51568、FR2790387、WO 03/039520およびFR2831820に記載されている口腔内崩壊錠に関する各種の化合物および製造方法を本発明において利用することができる。
【００９５】
本発明を特に実施例(これは単なる例示として記載するものである)によって下記により詳細に記載する。
【００９６】
(実施例)
(実施例1)
10mgのゾルピデムおよび不透明化剤を含有し、以下の組成を有する口腔内崩壊錠を調製する:
【００９７】
【表１】
2013533874.tif 000003
【００９８】
この口腔内崩壊錠を以下のように調製する。
【００９９】
まず、以下のパーセンテージの組成を有するゾルピデム粒を調製する:
【０１００】
【表２】
2013533874.tif 000004
【０１０１】
酒石酸ゾルピデムはHClを用いて水中で溶解させ、次いで、ヒプロメロース603を添加することにより分散液を調製する。NPTAB 190糖球(sugar spheres)および上記で調製した分散液をGPCG1流動床(Glatt)へ投入する。次いで、アクアコートECD30、クエン酸トリエチルおよびヒプロメロース603の水性分散液を投入し、風味マスキングのコーティングを得る。
【０１０２】
次いで、ゾルピデム粒を錠剤化添加剤と混合する。次いで、粉状混合物を、円形凸面パンチを装備した回転式打錠機(SVIAC PR12)において、5kNの圧縮力で打錠する。
【０１０３】
以下の特性を持つ直径8.5mmの250mg錠剤が得られる:
硬度  38N
崩壊(欧州薬局方6.1のモノグラフ2.9.1に従って測定):15秒
摩損度(欧州薬局方6.1のモノグラフ2.9.7に従って測定):0.32%。
【０１０４】
錠剤は、口の中で心地よい感触を示す。
【０１０５】
1錠を250mlの水を含む透明な容器へ入れる。図1で示したように、錠剤が崩壊すると直ちに混濁が現われる。
【０１０６】
図1は、250mlの水を含むビーカー(1)と、本実施例で調製した錠剤が入れられたビーカー(2)を示す写真である。
【０１０７】
(実施例2)
不透明化剤を含有し、下記の一般的処方を有するゾルピデム普通錠を調製する。
【０１０８】
【表３】
2013533874.tif 000005
【０１０９】
ゾルピデム粒を上記の実施例1で示した同じ方法で調製する。次いで、これらを添加剤と混合し、次に粉状混合物を打錠する。
【０１１０】
このように調製した1錠を1杯の水に入れる。その中で、錠剤は溶解され、肉眼ではっきりと見える混濁を形成する。
【０１１１】
(実施例3)
浮遊粒子を含有し、下記の処方を有する2つのタイプの口腔内崩壊錠を調製する:
【０１１２】
【表４】
2013533874.tif 000006
【０１１３】
これらの錠剤は、ケイ酸カルシウムを浮遊粒子と置き換えること以外、実施例1で示したように調製する。
【０１１４】
錠剤の第1系列(C1)については、浮遊粒子を以下のように調製する:
【０１１５】
NPTAB 190(180〜220μm)ブランクをエチルセルロース、トリアセチンおよびタルクの水性分散液でコーティングする。コーティング係数は乾燥質量の30%であり、タルク/ポリマー比は1:2である。
【０１１６】
錠剤の第2系列(C2)については、浮遊粒子は、グリセリルパルミトステアレートでコーティングした二水和リン酸二カルシウムの粒子である。グリセリルパルミトステアレート/二水和リン酸ニカルシウム比は1:4である。
【０１１７】
両系列の錠剤は30秒未満で崩壊し、口の中で心地よい感触を示す。
【０１１８】
それぞれのタイプの1錠を1杯のコカコーラへ入れる。直ちに崩壊が生じ、コカコーラ表面上の粒子の存在を肉眼で検出することができる。これらの浮遊粒子は、3時間を超える間、表面上に見える。
【０１１９】
これらの結果を図2および図3に示す。これらの図は、それぞれ、コカコーラのグラスの写真と、1錠のC1または1錠のC2が入れられたコカコーラのグラスの写真を示す。写真は、錠剤を投入した5分後に撮影した。しかし、浮遊粒子の存在は、錠剤を投入した約30秒後に、非常に速やかに検出することができた。
【０１２０】
(実施例4)
浮遊粒子を含有する即時放出モルヒネゲルカプセルを以下のように調製する。SP糖ブランク(400〜600μm)をGPCG1流動床(Glatt)に投入し、硫酸モルヒネおよびヒプロメロース603の水性分散液をそれらの上に噴霧し、SPブランク43%、硫酸モルヒネ42%およびヒプロメロース15%のパーセンテージ組成が得られるようにする。
【０１２１】
別に、パルミトステアリン酸グリセリルでコーティングした二水和リン酸二カルシウムの浮遊粒子を実施例3で記載したように調製する。
【０１２２】
40mgの浮遊粒子と、モルヒネの所望用量10mg、20mgまたは30mgを得るために必要な量のモルヒネ粒をゲルカプセルへ入れる。
【０１２３】
ゲルカプセル中に存在する2つの粒子群は肉眼では識別することができない。
【０１２４】
これらのゲルカプセルの1個の内容物が飲料へ入れられると、浮遊粒子が飲料の表面上に直ちに現われる。
【０１２５】
(実施例5)
硫酸モルヒネのゲルカプセルは、直径250〜300μmのブランクを使用すること、浮遊粒子を以下のように調製した浮遊粒子と置き換えること以外、前述の実施例に記載のようにして調製する。NPTABブランク(300〜350μm)をエチルセルロース、トリアセチンおよびタルクの水性分散液でコーティングする。コーティング係数は乾燥質量の40%であり、タルク/ポリマー比は1:2である。
【０１２６】
粒子の2つの群をゲルカプセルへ入れる。これら粒子の2つの群は肉眼では識別することができない。
【０１２７】
1個のゲルカプセルの内容物をコカコーラのボトルへ入れる。浮遊粒子が直ちに浮上するとともに、人がボトルを口に持っていくとすぐに、物質がボトルへ入れられたというサインの微粒子の存在を感じる。
【０１２８】
(実施例6)
5mgのゾルピデムおよび蛍光剤を含有し、以下の組成を有する口腔内崩壊錠を調製する。
【０１２９】
【表５】
2013533874.tif 000007
【０１３０】
口腔内崩壊錠は以下のように調製する。
【０１３１】
最初に、以下の組成を有するゾルピデム粒を調製する。
【０１３２】
【表６】
2013533874.tif 000008
【０１３３】
HClを用いて酒石酸ゾルピデムを水中で溶解し、次いで、ヒプロメロース603を添加することにより分散液を調製する。NPTAB 190糖球および上記で調製した分散液をGPCG1流動床(Glatt)へ投入する。次いで、アクアコートECD30、クエン酸トリエチルおよびヒプロメロース603の水性分散液を入れ、風味マスキングのコーティングが得られるようにする。
【０１３４】
次いで、ゾルピデム粒を錠剤化添加剤と混合する。次に、粉状混合物を、円形状凸面パンチを装備した回転式打錠機(SVIAC PR12)にて、5kNの圧縮力で打錠する。
【０１３５】
以下の特性を有する直径7mmの125mg錠剤が得られる:
硬度:24N
崩壊(欧州薬局方6.1のモノグラフ2.9.1に従って測定):15秒
摩損度(欧州薬局方6.1のモノグラフ2.9.7に従って測定):0.03%。
【０１３６】
この錠剤は口の中で心地よい感触を示す。
【０１３７】
1錠を250mlの水を含む透明な容器へ入れる。錠剤が崩壊すると直ちに、水の表面は蛍光性になる。
【０１３８】
(実施例7)
10mgのゾルピデム、浮遊粒子および蛍光剤を含有し、以下の組成を有する口腔内崩壊錠を調製する。
【０１３９】
【表７】
2013533874.tif 000009
【０１４０】
これらの錠剤は、ケイ酸カルシウムを浮遊粒子およびフルオレセインナトリウムと置き換える以外、実施例1で示したように調製する。
【０１４１】
浮遊粒子は以下のように調製する:NPTAB 190(180〜220μm)ブランクは、エチルセルロースおよびマイバセット(登録商標)(アセチル化モノグリセリド)9-45の水性分散液でコーティングする。コーティング係数は乾燥質量の30%であり、可塑剤/ポリマー比は24%である。
【０１４２】
本錠剤は15秒未満で崩壊し、口の中で心地よい感触を示す。
【０１４３】
1錠をコカコーラのグラスに入れる。崩壊が直ちに起こり、コカコーラの表面上の粒子の存在を肉眼で検出することができる。これらの浮遊粒子は3時間を超える間、表面上ではっきりと見える。
【符号の説明】
【０１４４】
1  ビーカー
2  ビーカー
C1  口腔内崩壊錠
C2  口腔内崩壊錠
【図１】
2013533874.tif 000010
【図２】
2013533874.tif 000011
【図３】
2013533874.tif 000012
【国際調査報告】
2013533874.tif 000013
2013533874.tif 000014
2013533874.tif 000015
2013533874.tif 000016
2013533874.tif 000017
2013533874.tif 000018
2013533874.tif 000019
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