(57)【要約】  本発明は、以下の式(I)の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物に関し、ならびにその使用にも関する。
2013529669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(I)
【化１】
2013529669.tif 000005
の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物。
【請求項２】
医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
酒さの予防および/または治療において使用するための、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
式(I)の化合物の塩が、薬学的に許容される酸を有するこの化合物の塩から選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記薬学的に許容される酸が、
薬学的に許容される無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸または臭化水素酸;
および薬学的に許容される有機酸、例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびアスコルビン酸
から選択されることを特徴とする、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
式(I)の化合物、式(I)の化合物の塩酸塩、式(I)の化合物のクエン酸塩、式(I)の化合物のサリチル酸塩、および式(I)の化合物の安息香酸塩から選択されることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)フェニル]アセテートであることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
局所適用のための医薬組成物中にあることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、溶液、ゲルまたはエマルションの形態にあることを特徴とする、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
前記組成物の総重量に対して0.001重量%から10重量%の間の量で存在することを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(I)の化合物に関し、特に酒さの治療および/または予防ならびに炎症性病態の治療および/または予防における医薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酒さは、血管弛緩に関連する進行性、慢性の一般的な炎症性皮膚疾患である。酒さは主に、顔の中心部分に影響し、顔面の発赤またはほてり、顔面紅斑、丘疹、膿疱、毛細血管拡張、および時として眼性酒さとして知られる眼性病変を特徴とする。重篤な場合には、特に男性において、鼻の軟織が肥大し、鼻瘤として知られる球状の腫脹(bulbous swelling)が生じることがある。酒さは、温度変化、アルコール、香辛料、日光への曝露、または感情などの様々な刺激により悪化するエピソードを介して、数年かかって発症する。
【０００３】
酒さは、様々な臨床的特徴に応じて4つのサブタイプに分類される(Wilkin J.ら、JAAD、2002年、46: 584〜587頁)。
【０００４】
酒さの第1の特徴(ヒスタミン潮紅、持続性紅斑、丘疹および膿疱、ならびに毛細血管拡張)および第2の特徴(灼熱感またはヒリヒリと刺すような感覚、斑、皮膚の乾燥した外観、浮腫、眼性徴候、腫瘤状変化(phymatous change))は、組み合わせて観察されることが多い。兆候の表面化または組み合わせの最も一般的な様態は、以下に記載されている特定のサブタイプに暫定的に再グループ化される。各カテゴリーは、対応するサブタイプを診断するのに十分な兆候の最小数を含み(表面化の様態はこれらの兆候に必ずしも限定されないが)、患者は、酒さの複数のサブタイプを示唆する特徴を同時に呈する可能性がある。
【０００５】
サブタイプ1:紅斑毛細血管拡張性酒さ(Erythematotelangiectatic rosacea)
紅斑毛細血管拡張性酒さは、主にヒスタミン潮紅および持続性中心性顔面紅斑を特徴とする。毛細血管拡張の存在は一般的であるが、このサブタイプの診断に不可欠ではない。中心性顔面浮腫、灼熱感およびヒリヒリと刺すような感覚、ならびに発赤または落屑も時として観察される。ヒスタミン潮紅単独の既往は、紅斑毛細血管拡張性酒さに罹患している患者の場合に一般的である。
【０００６】
サブタイプ2:丘疹膿疱性酒さ(Papulopustular rosacea)
丘疹膿疱性酒さは、持続性中心性顔面紅斑ならびに顔の中心に分布した一過性の丘疹および/または膿疱を特徴とする。しかし、丘疹および膿疱はまた、開口周辺部(すなわち口周囲、鼻周囲または眼周囲領域)に影響することもある。丘疹膿疱性サブタイプは尋常性座瘡に似ているが、面皰はない。酒さおよび座瘡は共存することがあり、酒さに似ている丘疹および膿疱に加えて、当該患者は恐らく面皰も有するであろう。丘疹膿疱性酒さに罹患している患者は、時として灼熱感およびヒリヒリと刺すような感覚を訴える。
【０００７】
このサブタイプは、サブタイプ1(毛細血管拡張の存在を含む)の前または同時に観察されることが多い。毛細血管拡張リスクは、持続性紅斑および丘疹または膿疱により目立たなくなる。
【０００８】
サブタイプ3:瘤腫性酒さ(Phymatous rosacea)
瘤腫性酒さは、皮膚の肥厚、表面がでこぼこした小結節および腫脹を呈する。鼻瘤は、最も一般的な症状であるが、瘤腫性酒さは、顎、額、頬および耳を含む他の部位に影響することもある。このサブタイプに罹患している患者の場合、拡大し突起した毛包口の存在が、毛細血管拡張と同じように病変部で時として報告される。
【０００９】
このサブタイプは、サブタイプ1または2(持続性紅斑、毛細血管拡張、丘疹および膿疱の存在を含む)の前または同時に観察されることが多い。鼻瘤の場合、これらの追加の徴候リスクは、鼻部で特に著しい。
【００１０】
サブタイプ4:眼性酒さ(Ocular rosacea)(または目酒さ(ophthalmic rosacea))
眼性酒さの診断は、患者が次の眼兆候および症状の1つまたは複数、すなわち、涙目のもしくは充血した外観(眼瞼間(interpalpebral)結膜充血)、異物の存在の感覚、灼熱感もしくはヒリヒリと刺すような感覚、乾燥、掻痒、光線過敏性、霧視、結膜および眼瞼のふちの毛細血管拡張、または眼瞼の紅斑および眼周囲の紅斑を有する場合に想定されなければならない。眼瞼炎、結膜炎および眼瞼のふちのでこぼこは、検出され得る他の兆候である。麦粒腫を呈し、および原因がマイボーム腺の機能障害である霰粒腫または慢性ブドウ球菌感染は、酒さに関連した眼性疾患の高頻度の兆候である。患者のなかには、角膜合併症(点状角膜炎、角膜浸潤/角膜潰瘍または辺縁角膜炎)が原因である視力の低下を訴えるものもいる。皮膚酒さの治療は、単独では、眼性酒さに関連する視力低下のリスクに対する影響がない可能性があり、眼科的アプローチが恐らく必要とされるであろう。
【００１１】
最後に、酒さの他のより稀な形態(異型)、特に肉芽腫性酒さが存在する。
【００１２】
眼性酒さの診断は、皮膚兆候および症状も検出される場合に最も頻繁に行われる。しかし、診断をするのに皮膚兆候および症状が必ずしも存在するわけではなく、小規模の研究は、眼性酒さに罹患している患者の最大20%が、皮膚徴候が現れる前に眼性兆候および症状を発症する可能性があることを示唆している。皮膚病変は、これらの患者の約半数の症例で最初に現れ、2つのタイプの徴候は、該患者の少数で同時に生じる。
【００１３】
酒さは、一般に25歳から70歳の間に生じ、色白の人にはるかに多く見られる。酒さは、より特に女性に影響するが、この愁訴は一般に、男性の場合により重症である。
【００１４】
酒さの病因はあまり理解されておらず、幾つかの要因を含んでいる可能性がある。これらは、例えば、血管要因(異常な血管反応性)、免疫要因、あるいは細菌およびニキビダニ(Demodex folliculorum mite)などの毛包微生物の存在などの外因的要因である(Diamantis S. & Waldorf H.A.、J. Drug Dermatol.、2006年、5: 8〜12頁; Wilkin J.K.、Arch. Dermatol.、1994年、130: 359〜362頁; Buechner S.A.、Dermatology、2005年、210: 100〜108頁)。
【００１５】
従来、酒さは経口的または局所的に治療される。「酒さ」適応症に対する市販の承認を得ている薬剤には、局所メトロニダゾールおよび経口ドキシサイクリンがある(Cribier B.、La rosacee、Masson-Eticom、Paris、2002年)。
【００１６】
テトラサイクリン誘導体による長期経口治療は、多くの理由のため、特に重大な副作用のため問題がある。テトラサイクリン、特にドキシサイクリンの経口投与は、100mg/日以上で光線過敏性、またはさらには光毒性(Layton A.M.、Cunliffe W.J. Phototoxic eruptions due to doxycycline-a dose-related phenomenon. Clin. Exp. Dermatol. 1993年; 18: 425〜427頁)、あるいは胃腸障害(Maibach H. Second-generation tetracyclines、a dermatologic overview: clinical uses and pharmacology. Cutis. 1991年; 48: 411〜417頁)を誘発する可能性がある。
【００１７】
さらに、これらの治療では、酒さに関連する症状の全てを効果的に治療および/または予防することができない。寛解および増悪の典型的プロフィールを有する酒さの慢性の性質を考慮すると、理想の治療は、安全および有効な方法で長期にわたり得る使用を必要とする。
【００１８】
特許出願WO 02/74290は、酒さを治療するための少なくとも1つの非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)の使用を記載している。この化合物は、特にピロキシカム、アスピリン、イブフェナックまたはナプロキセンであり得る。該化合物は、場合によりニトロイミダゾールと組み合わせて使用することができる。しかし、NSAIDおよびニトロイミダゾールの同時使用は、相当な副作用、ニトロイミダゾールとしてのメトロニダゾールの使用に関連する特に胃腸および腎臓作用(D.I. Edwards、Br. J. Vener. Dis. 1980年; 56: 285〜290頁)、またはNSAIDの使用に関連する潰瘍(C.J. Hawkey、J. Rheumatology、2002年; 29: 4; 650〜652頁)を有する。
【００１９】
したがって、長期間使用することができ、および副作用の可能性が最も低い、酒さの治療に有効である活性剤が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】特許出願WO 02/74290
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Wilkin J.ら、JAAD、2002年、46: 584〜587頁
【非特許文献２】Diamantis S. & Waldorf H.A.、J. Drug Dermatol.、2006年、5: 8〜12頁
【非特許文献３】Wilkin J.K.、Arch. Dermatol.、1994年、130: 359〜362頁
【非特許文献４】Buechner S.A.、Dermatology、2005年、210: 100〜108頁
【非特許文献５】Cribier B.、La rosacee、Masson-Eticom、Paris、2002年
【非特許文献６】Layton A.M.、Cunliffe W.J. Phototoxic eruptions due to doxycycline-a dose-related phenomenon. Clin. Exp. Dermatol. 1993年; 18: 425〜427頁
【非特許文献７】Maibach H. Second-generation tetracyclines、a dermatologic overview: clinical uses and pharmacology. Cutis. 1991年; 48: 411〜417頁
【非特許文献８】D.I. Edwards、Br. J. Vener. Dis. 1980年; 56: 285〜290頁
【非特許文献９】C.J. Hawkey、J. Rheumatology、2002年; 29: 4; 650〜652頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の目的は、したがって、特に患者の副作用を減少させる酒さの有効な治療を提案することである。好ましくは、この治療は局所的に行われ、いずれの全身性副作用もかなり減少させる。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の1つの主題は、したがって、以下の式(I)
【００２４】
【化１】
2013529669.tif 000003
【００２５】
の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物である。
【００２６】
式(I)の化合物は、化学名2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)フェニル]アセテートを有する。
【００２７】
この化合物は、実施例1に示されているように、角化細胞で特異的に切断されるエステル官能基を含有する。比較目的のために、NSAID、例えばインドメタシン、ニフルム酸、ジフルニサルまたはケトロラクエステルと一緒に他のメトロニダゾールエステルが調製され、角化細胞培養物で試験された。全てのこれらの化合物は、本発明による式(I)の化合物とは異なり、角化細胞の存在下で安定である。
【００２８】
式(I)の化合物、および薬学的に許容されるその塩のこの特有の不安定性は、したがって驚くべきことであり、予想外である。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩が、皮膚に浸透し、角化細胞と接触して加水分解されると、式(I)の化合物、および薬学的に許容されるその塩のこの特有の驚くべき不安定性が、抗酒さ活性を得ることを可能にする可能性は極めて高い。
【００２９】
本発明はまた、医薬として使用するための、式(I)の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物に関する。
【００３０】
本発明の主題はまた、酒さの治療および/または予防において使用するための、式(I)の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物である。
【００３１】
本発明の主題はまた、酒さを治療および/または予防する医薬を調製するための、式(I)の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも1つの化合物の使用である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
用語「本発明による式(I)の化合物の塩」は、薬学的に許容される酸を有するこの化合物の塩を意味する。
【００３３】
薬学的に許容される酸は、特に、
薬学的に許容される無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸もしくは臭化水素酸;
または薬学的に許容される有機酸、例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸およびアスコルビン酸
である。
【００３４】
好ましくは、式(I)の化合物の塩は、式(I)の化合物の塩酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩および安息香酸塩から選択される。
【００３５】
さらにより優先的には、式(I)の化合物の塩は、2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)フェニル]アセテート塩酸塩である。
【００３６】
用語、酒さの「治療(treatment)」または「治療(treating)」は、酒さの発症および/またはこの症状を減少および/または抑制することを意味する。
【００３７】
用語、酒さの「予防(prevention)」または「予防(preventing)」は、酒さの症状の出現を減少および/または回避することを意味する。
【００３８】
用語「本発明による化合物」は、式(I)の化合物および/または薬学的に許容されるその塩を無差別に意味する。
【００３９】
本発明による化合物は、実施例2に記載されている方法によって調製することができる。
【００４０】
式(I)の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物は、したがってヒト用の医薬組成物中に製剤化することができる。前記組成物は、薬学的に許容される媒体中に、式(I)の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも1つの化合物を含む。
【００４１】
用語「薬学的に許容される媒体」は、皮膚、粘膜および外皮に適合可能である媒体を意味する。
【００４２】
本発明により使用され得る医薬組成物は、局所的、非経口的または経口的に投与することができる。
【００４３】
好ましくは、式(I)の化合物、および薬学的に許容されるその塩から選択される化合物は、局所適用のための医薬組成物中に存在する。
【００４４】
用語「局所適用」は、皮膚、粘膜および/または外皮への適用を意味する。
【００４５】
本発明による組成物は、組成物の総重量に対して0.001重量%から10重量%の本発明による化合物を含む。優先的には、本発明による組成物は、組成物の総重量に対して0.1重量%から5重量%の本発明による化合物を含有する。
【００４６】
局所用医薬組成物は、液体、ペースト状または固体形態、およびより詳細には、軟膏、クリーム、ミルク、ポマード、粉末、含浸パッド、合成洗剤、ワイプ、溶液、ゲル、スプレー、ムース、懸濁液、ローション、スティック、シャンプーまたは洗浄ベースの形態にあってもよい。該組成物はまた、微小球もしくはナノ粒子もしくは脂質もしくはポリマーベシクルの懸濁液またはポリマーパッチおよび制御放出を可能にするヒドロゲルの形態にあってもよい。局所適用のためのこの医薬組成物は、無水形態、水性形態またはエマルションの形態にあってもよい。
【００４７】
本発明の1つの好ましい変形形態では、局所適用のための医薬組成物は、溶液、ゲルまたはエマルションの形態にある。
【００４８】
このような医薬組成物は、当業者によく知られている方法により製造することができる。
【００４９】
本発明による化合物の調製および使用の様々な例が、例示目的のためおよび非限定的性質によりこれより示される。
【００５０】
(実施例)
(実施例1)
角化細胞培養物で評価した安定性
角化細胞培養物での安定性は、75cm2フラスコで培養し、植物性トリプシン(trypLE GIBCO)により90〜100%の集密で分離したヒト新生児角化細胞(Cell'N Tech)を用いて評価する。式(I)の化合物は、24ウェルプレートで0.1%プルロン酸を補充した培地CNT-057 (Cell'N Tech)において2μMで試験した。最終DMSO濃度は、0.1%である。分解速度(Degradation kinetics)は、24時間にわたりTecan EVOロボットにより行う。採取した試料を、次いで、試料と同じ条件下(1/3培養培地および2/3メタノール)で調製した試験生成物の較正範囲と比較してLC/MS/MS (Micromass)によりアッセイする。クロマトグラフィー条件は、生成物ごとに最適化する。メトロニダゾールの出現のアッセイも、これらの同じ試料を用いて行う。
【００５１】
式(I)の化合物の半減期(t1/2)は、8時間である。
【００５２】
比較目的のために、インドメタシン、ニフルム酸、ジフルニサルまたはケトロラクと一緒のメトロニダゾールエステルは、角化細胞培養物では加水分解されない。
【００５３】
(実施例2)
2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)フェニル]アセテートの合成
191mg (1.0mmol、1eq)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドを、6mg (0.05mmol、0.05eq)の4-ジメチルアミノピリジンの存在下、10mLのジクロロメタン中、318mg (1.0mmol、1eq)の[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)フェニル]酢酸ナトリウムおよび171mg (1.0mmol、1eq)のメトロニダゾールの混合物に添加する。反応媒体を室温で18時間撹拌する。反応媒体を水で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、ヘプタン/酢酸エチル(勾配)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィー(AnaLogix SF15-24g、Spot IIカラム)にかける。
【００５４】
250mgの2-(2-メチル-5-ニトロイミダゾール-1-イル)エチル[2-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)フェニル]アセテートがオフホワイトの固体の形態で得られる(m.p.=122〜124℃)。収率=56%。
【００５５】
【数１】
2013529669.tif 000004
【国際調査報告】
2013529669.tif 000006
2013529669.tif 000007
2013529669.tif 000008