(57)【要約】  本発明は、セムロパリンまたはその医薬として許容され得る塩の主要な整形外科手術（例えば、股関節置換、膝関節置換または股関節骨折手術）を受けた患者における致死的及び／または病的事象、より具体的には静脈血栓塞栓症及び死亡を予防するための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
主要な整形外科手術を受けた患者における致死的及び／または病的事象の予防において使用するための２０００〜３０００ダルトンの平均分子量、１４５〜１８０Ｕ／ｍｇの抗因子Ｘａ活性及び５Ｕ／ｍｇ未満の抗因子ＩＩａ活性を有している超低分子量ヘパリンであって、前記事象は静脈血栓塞栓症及び死亡から選択され、前記使用の有効性はフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明されている前記超低分子量ヘパリン。
【請求項２】
超低分子量ヘパリンが、セムロパリンまたはその任意の医薬として許容され得る塩である請求項１に記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項３】
使用が、静脈血栓塞栓症または死亡の発生の点でエノキサパリンでの治療と比較して２５％の相対リスク減少を伴う請求項１または２に記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項４】
深部静脈血栓症を含めた静脈血栓塞栓症、非致死的肺塞栓症及び死亡の予防において使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項５】
深部静脈血栓症の予防において使用するための請求項１〜４のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項６】
使用が、深部静脈血栓症の発生の点でエノキサパリンでの治療と比較して約３１％のリスク減少を伴う請求項５に記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項７】
近位深部静脈血栓症の予防において使用するための請求項１〜６のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項８】
遠位深部静脈血栓症の予防において使用するための請求項１〜６のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項９】
主要な整形外科手術が、股関節手術である請求項１〜８のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１０】
主要な整形外科手術が、股関節骨折手術及び股関節置換手術から選択される請求項９に記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１１】
セムロパリンが、標準抗血栓治療と比較してより良好な有効性を示す請求項１〜１０のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１２】
標準抗血栓治療が、エノキサパリンである請求項１〜１１のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１３】
致死的及び／または病的事象が、深部静脈血栓症である請求項１１または１２に記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１４】
致死的及び／または病的事象が、遠位深部静脈血栓症である請求項１１〜１３のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１５】
主要な整形外科手術が、股関節置換手術である請求項１１〜１４のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１６】
正常な腎機能を有する患者または軽度もしくは中程度の腎機能障害を有する患者に対して２０ｍｇ／日の用量で投与される請求項１１〜１５のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１７】
重度の腎機能障害を有する患者において１０ｍｇ／日の用量で投与される請求項１１〜１５のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１８】
１日１回投与される請求項１１〜１７のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項１９】
７〜１０日間投与される請求項１１〜１８のいずれかに記載の超低分子量ヘパリン。
【請求項２０】
−包装材料；
−２０００〜３０００ダルトンの平均分子量、１４５〜１８０Ｕ／ｍｇの抗ＦＸａ活性及び５Ｕ／ｍｇ未満の抗ＦＩＩａ活性を有しているＵＬＭＷＨから選択される化合物、特にセムロパリンまたはその医薬として許容され得る塩；及び
−前記包装材料内に収容されている前記化合物が主要な整形外科手術を受けた患者において静脈血栓塞栓症及び死亡を予防するために有効であることを示すラベルまたは添付文書；
を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セムロパリンまたはその医薬として許容され得る塩の主要な整形外科手術を受けた患者における致死的及び／または病的事象、より具体的には静脈血栓塞栓症及び死亡を予防するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セムロパリン、すなわちＡＶＥ５０２６（Ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓラボラトリーコード）は新世代の半合成ヘパリンに属する。セムロパリンは、２０００〜３０００ダルトンの平均分子量、並びに高い抗因子Ｘａ活性（１４５〜１８０Ｕ／ｍｇ，〜１６０Ｕ／ｍｇの平均値）及び残留抗因子ＩＩａ活性（５Ｕ／ｍｇ未満，平均で〜２Ｕ／ｍｇ）から生ずる新しい抗血栓プロフィールを有する新規超低分子量ヘパリンである。セムロパリンは、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００９，ｖｏｌ．７，１１４３−１１５１、並びに特許出願ＷＯ  ０２／０８２９５及び特にＷＯ  ２００４／０３３５０３に記載されているようにヘパリンをホスファゼン塩基により選択的且つ制御的に解重合することにより得られる。ナトリウム塩の形態のセムロパリンは静脈血栓塞栓症を予防するために臨床開発されている。
【０００３】
現在、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、すなわち合成五糖類フォンダパリヌクスまたは用量調節した抗ビタミンＫが静脈血栓塞栓性疾患を予防するための一次治療である。
【０００４】
手術を受けた患者は術後静脈血栓塞栓症（以後、“ＶＴＥ”）の大きなリスクを有している。加えて、多くの入院患者はＶＴＥに対する追加リスク因子を有している。術後静脈血栓塞栓性合併症を避けるために、血栓症のガイドライン（ＡＣＣＰガイドライン）はあるカテゴリーの外科手術患者に対して抗血栓薬を使用することを推奨している。これらの薬物の中で、ＬＭＷＨエノキサパリンは外科手術集団において最高に臨床的に証明されており且つこの環境で最大に臨床使用されている薬理学的ＶＴＥ予防薬である。エノキサパリンは３８００〜５０００ダルトンの平均分子量、９０〜１２５ＩＵ／ｍｇの抗因子Ｘａ活性及び２０〜３５ＩＵ／ｍｇの抗因子ＩＩａ活性を有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００２／００８２９５号
【特許文献２】国際公開第２００４／０３３５０３号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００９，ｖｏｌ．７，１１４３−１１５１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本出願人は、今回ＬＭＷＨクラスの範囲外の製品、すなわち超低分子量ヘパリン（ＵＬＭＷＨ）セムロパリンが主要な整形外科手術を受けた患者において致死的及び／または病的事象の発生を抑えることができることを知見した。
【０００８】
従って、本発明の主題は、主要な整形外科手術を受けた患者における致死的及び／または病的事象の予防において使用するための２０００〜３０００ダルトンの平均分子量、１４５〜１８０Ｕ／ｍｇの抗因子Ｘａ（抗ＦＸａ）活性及び５Ｕ／ｍｇ未満の抗因子ＩＩａ（抗ＦＩＩａ）活性を有している超低分子量ヘパリン（ＵＬＭＷＨ）であり、前記事象はＶＴＥ及び死亡から選択され、前記使用の有効性はフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明されている。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
上記した抗ＦＸａ及び抗ＦＩＩａ活性は、再構成緩衝液としてアルブミンの代わりにＰＥＧ６０００（ポリエチレングリコール６０００）を含むトリス−ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液、及び１５９Ｕ／ｍｇの抗ＦＸａ活性及び２．９Ｕ／ｍｇの抗ＦＩＩａ活性を有しているＵＬＭＷＨ標準物質を使用し、現行の欧州薬局方のＬＭＷＨに対するモノグラフから改変した色素生成性基質に対するアミド分解方法を用いて測定される。内部ＵＬＭＷＨ標準物質を使用するために効力は単位／ｍｇで表示される。実際、濃度／希釈の関数として、抗ＦＩＩａ活性のルーチン測定の場合、ＵＬＭＷＨをＬＭＷＨ標準に対して較正すると非平行性が観察され得る。上記したＵＬＭＷＨ標準物質の抗ＦＸａ及び抗ＦＩＩａ活性は平行性が得られた希釈の範囲で国際ＬＭＷＨ標準に対して測定されている。投与の結果は現行の欧州薬局方の§５．３（“Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ｄｏｓａｇｅｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｓａｙｓ  ｒｅｓｕｌｔｓ”）に従って利用される。
【００１０】
より具体的には、上記ＵＬＭＷＨはセムロパリンであり、従って本発明の主題は主要な整形外科手術を受けた患者における致死的及び／または病的事象の予防において使用するためのセムロパリンであり、前記事象はＶＴＥ及び死亡から選択され、前記使用の有効性はフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明されている。
【００１１】
本発明の構成において用語「セムロパリン」は、その医薬として許容され得る塩、特にそのナトリウム塩を包含する。従って、用語「セムロパリン」は本明細書中では「セムロパリンまたはその医薬として許容され得る塩」と理解される。
【００１２】
本発明によれば、以下の用語は次の意味を有する：
「主要な整形外科手術」は、股関節置換、股関節骨折または膝関節置換手術を指す。
「患者」は、ＶＴＥのリスクがあり、静脈血栓塞栓性事象の予防が適応される患者を指す。
「死亡」は全死因死亡を指す。
「フェーズＩＩＩ臨床試験」は、現在の標準治療と比較して薬物が有効であるかを明確に評価する目的で大きな患者群（１，０００人〜２，０００人以上）が参加する多施設無作為二重盲検研究を指す。
【００１３】
より具体的には、本発明の主題は、主要な整形外科手術を受け、ＶＴＥのリスクがあり、静脈血栓塞栓性事象の予防が適応される患者における致死的及び／または病的事象の予防において使用するための上に規定したＵＬＭＷＨであり、前記した致死的及び／または病的事象はＶＴＥ及び死亡から選択され、前記使用の有効性はフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明されている。
【００１４】
特に、本発明の主題は、致死的及び／または病的事象が深部静脈血栓症（以後「ＤＶＴ」、近位または遠位ＤＶＴを含む）、非致死的肺塞栓症及び死亡から選択される上記した使用のためのＵＬＭＷＨである。
【００１５】
本発明の構成において、以下の用語は次の意味を有する：
「深部静脈血栓症」は下肢の深部静脈中の血餅を意味する。
「近位ＤＶＴ」は膝の上で生ずるＤＶＴ事象を意味する。
「遠位ＤＶＴ」は膝の下で生ずるＤＶＴ事象を意味する。
【００１６】
本発明の別の態様で、主要な整形外科手術は股関節置換手術、股関節骨折手術または膝関節置換手術から選択される。より具体的には、主要な整形外科手術は股関節置換及び股関節骨折手術を含めた股関節手術から選択される。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、主要な整形外科手術を受けた患者における致死的及び／または病的事象の予防において使用するための前記ＵＬＭＷＨに関し、前記事象は静脈血栓塞栓症及び死亡から選択され、前記使用の有効性はフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明されており、前記ＵＬＭＷＨは標準抗血栓治療に比してより高い有効性を示す。
【００１８】
特に、標準抗血栓治療はＬＭＷＨエノキサパリンである。
【００１９】
実際、主要な整形外科手術後に上に規定したＵＬＭＷＨを投与すると、ＵＬＭＷＨでの治療の恩恵を受ける患者における静脈血栓塞栓症及び死亡の発生をエノキサパリンでの標準治療の恩恵を受ける患者における前記事象の発生と比較して低下させることができることが判明した。「治療」は本明細書中、静脈血栓塞栓症治療と理解される。
【００２０】
本発明のこの実施形態では、致死的及び／または病的事象は特に深部静脈血栓症である。
【００２１】
本発明のこの実施形態では、患者は特に股関節置換手術を受けている。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、主要な整形外科手術を受けた患者における致死的及び／または病的事象の予防方法に関し、その方法は予防を要する患者に対して有効量の上で規定したＵＬＭＷＨを投与することを含み、前記事象は静脈血栓塞栓症及び死亡から選択され、前記使用の有効性は上記したフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明されている。
【００２３】
本発明によれば、上で規定したＵＬＭＷＨを正常な腎機能を有する患者または軽度もしくは中程度の腎機能障害を有する患者に対して２０ｍｇ／日の用量で投与する。重症の腎機能障害を有する患者に対しては、ＵＬＭＷＨを１０ｍｇ／日の用量で投与する。
【００２４】
本発明によれば、患者の腎機能は、公知のコッククロフト・ゴールト式を用いて計算した推定クレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）値に従って規定され、次の特徴に従って分類される：
−正常な腎機能：ＣＬｃｒ＞８０ｍＬ／分；
−軽度の腎機能障害：５０≦ＣＬｃｒ≦８０ｍＬ／分；
−中程度の腎機能障害：３０≦ＣＬｃｒ＜５０ｍＬ／分；
−重症の腎機能障害：ＣＬｃｒ＜３０ｍＬ／分。
【００２５】
上で規定したＵＬＭＷＨでの治療を有利には１日１回投与する。本明細書中で使用されている「毎日」は２４時間±４時間毎の投与を意味する。前記治療を７〜１０日間投与することが有利である。
【００２６】
明細書中で使用されている表現「…において使用するためのＵＬＭＷＨ」は、表現「…のためのＵＬＭＷＨの使用」または「…において使用するための薬剤を製造するためのＵＬＭＷＨの使用」と同等であると理解される。
【００２７】
従って、本発明は、主要な整形外科手術を受けた患者における致死的及び／または病的事象を予防するために有用な薬剤を製造するための上で規定したＵＬＭＷＨの使用にも関し、前記事象は静脈血栓塞栓症及び死亡から選択され、前記使用の有効性はフェーズＩＩＩ臨床試験により臨床的に証明されている。
【００２８】
本発明は、
−包装材料；
−２０００〜３０００ダルトンの平均分子量、１４５〜１８０Ｕ／ｍｇの抗ＦＸａ活性及び５Ｕ／ｍｇ未満の抗ＦＩＩａ活性を有しているＵＬＭＷＨから選択される化合物、特にセムロパリンまたはその医薬として許容され得る塩；及び
−前記包装材料内に収容されている前記化合物が主要な整形外科手術を受けた患者において静脈血栓塞栓症及び死亡を予防するために有効であることを示すラベルまたは添付文書；
を含む製品にも関する。
【００２９】
上記した本発明の実施形態はこの製品にも当てはまる。
【００３０】
本発明を説明してきたが、本発明は本発明の下記実施例を参照することによりより明確に理解されるであろう。これらの実施例は例示の目的のみで本明細書に含まれており、本発明を限定すると意図されない
以下の略号を使用する：
ｂ．ｉ．ｄ．：ｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅ（１日２回）
ＣＬｃｒ：クレアチニンクリアランス
ＤＶＴ：深部静脈血栓症
ＩＰ：臨床試験用医薬品
ＰＥ：肺塞栓症
ＵＦＨ：未分画ヘパリン
ＬＭＷＨ：低分子量ヘパリン
ＯＲ：オッズ比
ｑ．ｄ．：ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ（１日１回）
ｓ．ｃ．：皮下
ＳＲＩ：重症の腎機能障害
ＶＴＥ：静脈血栓塞栓症
９５％  ｅｘａｃｔ  ＣＩ：正確な９５％信頼区間
９５％  ｍｉｄ−ｐ  ＣＩ：中央値の９５％信頼区間
【実施例】
【００３１】
［実施例１］
セムロパリンの製造
ナトリウム塩の形態のセムロパリンは、そのベンジルエステル誘導体を介して活性化したヘパリンをホスファゼン塩基２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，２，３−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）により化学選択的に解重合することにより得られる。セムロパリンをナトリウム塩の形態で回収することができる半合成経路は、特許出願ＷＯ  ０２／０８２９５及びＷＯ  ２００４／０３３５０３、並びにＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００９，ｖｏｌ．７，１１４３−１１５１に記載されている。この手順により、２０００〜３０００ダルトンの平均分子量（平均で約２４００Ｄａ）、１４５〜１８０Ｕ／ｍｇ（平均値〜１６０Ｕ／ｍｇ）の抗因子Ｘａ活性及び５Ｕ／ｍｇ未満（平均で〜２Ｕ／ｍｇ）の残留抗因子ＩＩａ活性を有しているセムロパリンが得られる。
【００３２】
［実施例２］
待機的膝関節置換手術（ＳＡＶＥ−ＫＮＥＥ）研究
待機的膝関節置換手術を受けた患者における静脈血栓塞栓症を予防するためのＡＶＥ５０２６とエノキサパリンの有効性及び安全性を比較する多国籍多施設無作為二重盲検研究
１）研究目的
本研究の主目的は、待機的膝関節置換手術を受けた患者において静脈血栓塞栓性事象を予防するために術後７〜１０日の間に投与した２０ｍｇ  ＡＶＥ５０２６（ＳＲＩ患者に対しては１０ｍｇ）の１日１回（ｑ．ｄ．）皮下（ｓ．ｃ．）注射と３０ｍｇ  エノキサパリン（ＳＲＩ患者に対しては２０ｍｇ  ｑ．ｄ．）の１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）ｓ．ｃ．注射の有効性を比較することである。本研究の第２の目的は、待機的膝関節置換手術を受けた患者におけるＡＶＥ５０２６の安全性を評価し、この集団におけるＡＶＥ５０２６暴露を立証することである。
【００３３】
２）研究デザイン
患者の適格性をスクリーニング期間（手術前２週間以内）の間に調べ、無作為化前に再検討する。
【００３４】
患者の地域及びベースラインでの推定ＣＬｃｒ（＜または≧３０ｍＬ／分）を考慮して、適格な患者に対して無作為化した治療を割り付ける。
【００３５】
最終の訪問治療は最後のＩＰ注射の日または１０日目のいずれか早いほうに実施する。７日目と１１日目の間に両側静脈造影法を実施する。追跡訪問は３５〜４２日目に予定する。従って、研究参加の最長期間は、７〜１０日目までの治療期間及び３５〜４２日目に訪問する追跡期間を含めて４２日である。
【００３６】
３）患者
研究において全部で１１５０人の患者を無作為化する。
【００３７】
以下の基準：
−待機的膝関節置換手術、または研究参加の≧６ヶ月前に実施した以前埋め込んだ人工膝関節の少なくとも１つのコンポーネントの再建手術：
−インフォームドコンセントの書面にサインした；
を満たす患者が本研究の登録に適している。
【００３８】
以下の基準の１つを満たす患者は研究への登録から除外する：
１．法定低年齢制限（国独自）；
２．研究開始前の３ヶ月に主要な整形外科手術；
３．ポリエチレンライナー交換のみの待機的膝関節手術；
４．膝関節置換後の感染のために２段階の関節置換術の第１段階；
５．１回目のＩＰ注射の前に止血が確認されていない；
６．最後の１２ヶ月以内にＤＶＴまたはＰＥの臨床的兆候または症状、或いは公知の静脈炎後症候群；
７．ヨウ素または造影剤に対して公知の感受性、及び静脈造影法の実施に対して禁忌；
８．無作為化前２週間以内または研究治療期間中に予定されている
−非経口抗凝固剤（ＵＦＨ、ＬＭＷＨ［例：エノキサパリン、ダルテパリン、ナドロパリン］、フォンダパリヌクス、ビバリルジン、ヒルジン）
−経口抗凝固剤（ビタミンＫアンタゴニスト）
−ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト：アブシキマブ、エプチフィバチド、チロフィバン
−血栓溶解剤
−デキストラン
−脚の間欠的空気圧迫治療（ＩＰＣ）
のようなＶＴＥの発生に影響を与える恐れがある治療または処置；
９．公知の進行性悪性疾患；
１０．プロトコールに従いそうもない（例えば、非協力的態度、追跡訪問のために戻ることができない、退院後医療専門家による毎日の注射を受けることができない、及び研究が完了しそうにない）被験者；
１１．無作為化前の最近３０日または５半減期（いずれか長いほう）に臨床試験用医薬品または臨床試験用デバイスで治療；
１２．以前ＡＶＥ５０２６に暴露；
１３．活動性大出血； 
１４．エノキサパリンナトリウムの存在下での抗血小板抗体についてのポジティブインビトロ試験に関連する血小板減少症；
１５．エノキサパリンナトリウムに対する公知の過敏症（例えば、掻痒症、蕁麻疹、アナフロイラキシー様反応）；
１６．ヘパリンまたはブタ製品に対して公知の過敏症；
１７．細菌性心内膜炎、先天性または後天性出血障害、活動性潰瘍性及び血管異形成性胃腸疾患、出血性卒中、或いは脳、脊髄または眼科手術直後のような出血のリスクが高い状態；
１８．末期腎疾患（推定クレアチニンクリアランス＜１０ｍＬ／分）または透析患者；
１９．妊娠または授乳中の女性；
２０．研究期間中インフォームドコンセントフォーム中に避妊のために規定されている受胎調節の非常に有効な避妊方法により保護されない可能性がある及び／または妊娠について検査したくないまたはできない妊娠可能な女性。
【００３９】
４）治療薬
Ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓは、本研究のための盲検治療薬を供給し、製造している。無作為化割り付けに従って、患者はＡＶＥ５０２６またはエノキサパリンのいずれかを投与される。両治療薬を、外観は同じであり、同一容量の０．９％  塩化ナトリウム及び注射用水を含む滅菌等張性溶液を収容しているすぐに使える０．５ｍｌプレフィルドシリンジとして提供する。
【００４０】
マッチングプラセボシリンジは厳密に同一の外観を有しており、活性成分を含まない以外は同一容量を収容している。
【００４１】
ＡＶＥ５０２６及びエノキサパリンを皮下投与する。プレフィルドシリンジの全容量を注射しなければならない。
【００４２】
臨床試験用医薬品（ＩＰ）を手術後（手術日を１日目とする）７〜１０日間盲検的に投与する。患者は、
・エノキサパリン  ３０ｍｇ  ｓｃ  ｂ．ｉ．ｄ．（推定ＣＬｃｒ＜３０ｍＬ／分として規定されるＳＲＩの患者に対しては２０ｍｇ  ｑ．ｄ．）、または
・ＡＶＥ５０２６  ２０ｍｇ  ｓｃ  ｑ．ｄ．（ＳＲＩ患者に対しては１０ｍｇ  ｑ．ｄ．）
のいずれかを投与される。
【００４３】
５）結果
有効性分析期間は、無作為化から１１日目（手術日を１日目とする）または強制的両側静脈造影法のいずれか早いほうまでの期間と規定される。
【００４４】
一次有効性集団は、ＩＰ注射薬（活性物質またはプラセボ）を少なくとも１回投与され、待機的膝関節置換手術を受け、非欠測の一次有効性エンドポイントで無作為化したすべての患者を含む。
【００４５】
一次分析は、０．０５のαレベルの正確な両側層別化検定（Ｇａｒｔ  １９７０）を用いて２つの群（セムロパリン及びエノキサパリン）を比較する。治療群あたりの事象率を要約する。
【００４６】
表１及び２は、待機的膝関節置換手術（ＳＡＶＥ−ＫＮＥＥ）研究の一次有効性分析を記載している。
【００４７】
【表１】
2013529620.tif 000002
【００４８】
【表２】
2013529620.tif 000003
【００４９】
これらの結果から、セムロパリンは待機的膝関節置換手術を受けた患者においてＶＴＥ及び死亡（ＤＶＴ、非致死的ＰＥ及び死亡）を予防するためにエノキサパリンと類似の有効性を有することが示唆される。
【００５０】
表１から明らかなように、ＵＬＭＷＨはＶＴＥまたは死亡の発生の点でエノキサパリンでの治療と比較して１３％の相対リスク減少を伴っている。
【００５１】
［実施例３］
待機的股関節置換手術（ＳＡＶＥ−ＨＩＰ１）研究
待機的股関節全置換手術を受けた患者における静脈血栓塞栓症を予防するためのＡＶＥ５０２６とエノキサパリンの有効性及び安全性を比較する多国籍多施設無作為二重盲検研究
１）研究目的
本研究の主目的は、待機的股関節置換手術を受けた患者において静脈血栓塞栓性事象を予防するために術後７〜１０日の間に投与した２０ｍｇ  ＡＶＥ５０２６（ＳＲＩ患者に対しては１０ｍｇ）の１日１回（ｑ．ｄ．）皮下（ｓ．ｃ．）注射と４０ｍｇ  エノキサパリン（ＳＲＩ患者に対しては２０ｍｇ）のｑ．ｄ．  ｓ．ｃ．注射の有効性を比較することである。本研究の第２の目的は、待機的股関節全置換手術を受けた患者におけるＡＶＥ５０２６の安全性を評価し、この集団におけるＡＶＥ５０２６暴露を立証することである。
【００５２】
２）研究デザイン
患者の適格性をスクリーニング期間（手術前２週間以内）の間に調べ、無作為化前に（手術前日または手術日）再検討する。
【００５３】
患者の地域、第１回ＩＰ注射のタイミング及びスクリーニング時の推定ＣＬｃｒ（＜または≧３０ｍＬ／分）を考慮して、適格な患者に対して無作為化した治療を割り付ける。
【００５４】
最終の訪問治療は最後のＩＰ注射の日または１０日目のいずれか早いほうに実施する。７日目と１１日目の間に両側静脈造影法を実施する。追跡訪問は３５〜４２日目に予定する。
【００５５】
従って、研究参加の最長期間は、７〜１０日目までの治療期間及び３５〜４２日目に訪問する追跡期間を含めて４２日である。
【００５６】
３）患者
本研究において全部で２３２６人の患者を無作為化する。
【００５７】
以下の基準：
−待機的股関節置換手術、または研究参加の≧６ヶ月前に実施した以前埋め込んだ人工全股関節の少なくとも１つのコンポーネントの再建手術：
−インフォームドコンセントの書面にサインした；
を満たす患者が本研究の登録に適している。
【００５８】
以下の基準の１つを満たす患者は研究への登録から除外する：
１．ポリエチレンライナー交換のみの待機的股関節手術；
２．人工股関節置換後の感染のための２段階の関節置換術の第１段階；
３．先の実施例２（待機的膝関節置換手術（ＳＡＶＥ−ＫＮＥＥ）研究）に記載した項目１、２及び６〜２０の番号を付した除外基準。
【００５９】
４）治療薬
Ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓは、本研究のための盲検治療薬を供給し、製造している。無作為化割り付けに従って、患者はＡＶＥ５０２６またはエノキサパリンのいずれかを投与される。両治療薬を、外観は同じであり、同一容量の０．９％塩化ナトリウム及び注射用水を含む滅菌等張性溶液を収容しているすぐに使える０．５ｍｌプレフィルドシリンジとして提供する。
【００６０】
（予定されているならば）術前ＩＰ注射及び手術終了から８±１時間後及び１２±１時間後に投与される術後ＩＰ注射に関して、対応するプレフィルドシリンジは活性成分またはプラセボのいずれかを含んでいる。マッチングプラセボシリンジは厳密に同一の外観を有しており、活性成分を含まない以外は同一容量を収容している。
【００６１】
ＡＶＥ５０２６またはエノキサパリンを皮下投与する。プレフィルドシリンジの全容量を注射しなければならない。
【００６２】
臨床試験用医薬品（ＩＰ）を術後７〜１０日の間盲検的に投与する。患者はエノキサパリンまたはＡＶＥ５０２６のいずれかを投与される。第１回術前注射薬（比較群を割り付けられた患者に対してはエノキサパリン、ＡＶＥ５０２６群に割り付けられた患者に対してはプラセボ）を外科処置の１２±１時間前に投与する。術前注射は局所エノキサパリン標識化により省略してもよい。第１回術後注射薬（ＡＶＥ５０２６またはプラセボ）は、止血が確認されたならば切開閉鎖から８±１時間後に投与する。第２回術後注射薬（エノキサパリンまたはプラセボ）は切開閉鎖から１２±１時間後に投与する。その後、いずれの場合も、患者は翌日以降に１日１回ＩＰ注射薬（エノキサパリンまたはＡＶＥ５０２６）を投与される。
【００６３】
術前注射なしの場合、第１回術後注射薬（ＡＶＥ５０２６またはプラセボ）は、止血が確認されたならば１日目の切開閉鎖から８±１時間後に投与する。第２回術後注射薬（エノキサパリンまたはプラセボ）は切開閉鎖から１２±１時間後に投与する。次いで、１日１回の注射薬（ＡＶＥ５０２６またはエノキサパリン）を翌日以降に、２日目及び７〜１０日間の朝に投与する。
【００６４】
５）結果
有効性分析期間は、無作為化から１１日目（手術日を１日目とする）または強制的両側静脈造影法のいずれか早いほうまでの期間と規定される。
【００６５】
一次有効性集団は、ＩＰ注射薬（活性物質またはプラセボ）を少なくとも１回投与され、待機的股関節置換手術を受け、非欠測の一次有効性エンドポイントで無作為化したすべての患者を含む。
【００６６】
一次分析は、０．０５のαレベルの正確な両側層別化検定（Ｇａｒｔ  １９７０）を用いて２つの群（セムロパリン及びエノキサパリン）を比較する。治療群あたりの事象率を要約する。
【００６７】
表３及び４は、待機的股関節置換手術（ＳＡＶＥ−ＨＩＰ１）研究の一次有効性分析を記載している。
【００６８】
【表３】
2013529620.tif 000004
【００６９】
【表４】
2013529620.tif 000005
【００７０】
これらの結果から、セムロパリンは待機的股関節全置換手術を受けた患者におけるＶＴＥ及び死亡（ＤＶＴ、非致死的ＰＥ及び死亡）の予防において有効であることが立証される。
【００７１】
更に、これらの結果から、セムロパリンはこれらの患者においてＶＴＥ及び死亡を予防するため、特にＤＶＴ（より具体的には、遠位ＤＶＴ）を予防するためにエノキサパリンより高い有効性を有することが立証される。
【００７２】
表３及び４から明らかなように、ＵＬＭＷＨはエノキサパリンでの治療と比較してＶＴＥまたは死亡の発生の点で４３％の相対リスク減少を伴っており、ＤＶＴの発生の点での相対リスク減少は４３％（近位ＤＶＴに関して１３％、遠位ＤＶＴに関して４９％）である。
【００７３】
［実施例４］
股関節骨折手術（ＳＡＶＥ−ＨＩＰ２）研究
股関節骨折手術を受けた患者における静脈血栓塞栓症を予防するためのＡＶＥ５０２６とエノキサパリンの有効性及び安全性を比較する多国籍多施設無作為二重盲検研究
１）研究目的
本研究の主目的は、股関節骨折手術を受けた患者において静脈血栓塞栓性事象を予防するために術後７〜１０日の間に投与した２０ｍｇ  ＡＶＥ５０２６（ＳＲＩ患者に対しては１０ｍｇ）の１日１回（ｑ．ｄ．）皮下（ｓ．ｃ．）注射と４０ｍｇ  エノキサパリン（ＳＲＩ患者に対しては２０ｍｇ  ｑ．ｄ．）のｑ．ｄ．  ｓ．ｃ．注射の有効性を比較することである。本研究の第２の目的は、股関節骨折手術を受けた患者におけるＡＶＥ５０２６の安全性を評価し、この集団におけるＡＶＥ５０２６暴露を立証することである。
【００７４】
２）研究デザイン
患者の適格性を入院時に調べる：
−エノキサパリンの術前注射が局所標識化により必要とされるならば患者は術前無作為化のために適格である。この場合、この術前ＩＰ注射薬（比較群ではエノキサパリン、ＡＶＥ５０２６群ではプラセボ）を手術開始の１２±１時間前に投与する；
−手術終了から８±１時間後に投与される第１回ＩＰ注射の直前に術後止血が確認されたならば患者は術前無作為化のために適格である。
【００７５】
患者の地域、第１回ＩＰ注射のタイミング及びスクリーニング時の推定ＣＬｃｒ（＜または≧３０ｍＬ／分）を考慮して、適確な患者に対して無作為化した治療を割り付ける。
【００７６】
最終の訪問治療は最後のＩＰ注射の日または１０日目のいずれか早いほうに実施する。７日目と１１日目の間に両側静脈造影法を実施する。追跡訪問は３５〜４２日目に予定する。
【００７７】
従って、研究参加の最長期間は、無作為化後７〜１０日目までの治療期間及び３５〜４２日目に訪問する追跡期間を含めて４２日である。
【００７８】
３）患者
研究において全部で１００３人の患者を無作為化する。
【００７９】
以下の基準：
１．入院から最初の３６時間＊以内に、または術前ＩＰ注射から１２±１時間後に予定されているか、或いは（切開閉鎖時から）８±１時間前にちょうど実施される大腿骨骨頭及び骨頸を含めた大腿骨の上部１／３の骨折に対する標準手術、ただし止血が確認されている；
＊  損傷から入院までの時間が２４時間未満であることが立証されたならぱ、この３６時間枠は延長し得るが、いずれの場合も損傷から手術までの時間は６０時間を超えてはならない。
２．インフォームドコンセントの書面にサインした；
を満たす患者が本研究の登録に適している。
【００８０】
以下の基準の１つを満たす患者は研究への登録から除外する：
１．損傷／骨折の推定時間は入院の＞２４時間前；
２．損傷／骨折から手術までの時間は＞６０時間；
３．１つ以上の器官系を冒す多発性外傷；
４．上記実施例２（待機的膝関節置換手術（ＳＡＶＥ−ＫＮＥＥ）研究）に記載した項目１、２及び６〜２０の番号を付した除外基準
【００８１】
４）治療
上記実施例３（待機的股関節置換手術（ＳＡＶＥ−ＨＩＰ１）研究）に記載されているのと同様に実施する。
【００８２】
５）結果
有効性分析期間は、無作為化から１１日目（手術日を１日目とする）または強制的両側静脈造影法のいずれか早いほうまでの期間と規定される。
【００８３】
一次有効性集団は、ＩＰ注射薬（活性物質またはプラセボ）を少なくとも１回投与され、股関節骨折手術を受け、非欠測の一次有効性エンドポイントで無作為化したすべての患者を含む。
【００８４】
一次分析は、０．０５のαレベルの正確な両側層別化検定（Ｇａｒｔ  １９７０）を用いて２つの群（セムロパリン及びエノキサパリン）を比較する。治療群あたりの事象率を要約する。
【００８５】
表５及び６は、股関節骨折手術（ＳＡＶＥ−ＨＩＰ２）研究の一次有効性分析を記載している。
【００８６】
【表５】
2013529620.tif 000006
【００８７】
【表６】
2013529620.tif 000007
【００８８】
これらの結果から、セムロパリンは股関節骨折手術を受けた患者においてＶＴＥ及び死亡（ＤＶＴ、非致死的ＰＥ及び死亡）を予防するためにエノキサパリンと類似の有効性を有することが示唆される。表５から明らかなように、ＵＬＭＷＨはエノキサパリンでの治療と比較してＶＴＥまたは死亡の発生の点で１３％の相対リスク減少を伴っている。
【００８９】
［実施例５］
待機的膝関節置換手術（ＳＡＶＥ−ＫＮＥＥ）、待機的股関節置換手術（ＳＡＶＥ−ＨＩＰ１）及び股関節骨折手術（ＳＡＶＥ−ＨＩＰ２）の整形外科手術結果のメタ分析
先の実施例２、３及び４に記載した３つの研究のメタ分析を研究に合わせた固定効果ロジスティック回帰モデルを用いて実施した。無作為化した４４７９人の患者のうち、３４５７人（７７．２％）が一次有効性分析のために評価可能であった。ＶＴＥまたは全死因死亡の一次エンドポイントの発生は下表７に示すようにセムロパリンの場合エノキサパリンに比して有意に低かった。
【００９０】
【表７】
2013529620.tif 000008
【００９１】
【表８】
2013529620.tif 000009
【００９２】
これらの結果から、セムロパリンは主要な整形外科手術を受けた患者におけるＶＴＥ及び死亡（ＤＶＴ、非致死的ＰＥ及び死亡）の予防において有効であることが立証される。更に、これらの結果から、この状況でのＶＴＥ及び死亡を予防するためのセムロパリンの有効性がエノキサパリンと比較してより良好であることが立証される。
【００９３】
表７及び８から明らかなように、ＵＬＭＷＨはＶＴＥまたは死亡の発生の点でエノキサパリンでの治療と比較して２５％の相対リスク減少を伴っており、ＤＶＴの発生の点でのリスク減少は約３１％（近位ＤＶＴに関して〜１６％、遠位ＤＶＴに関して〜３０％）である。
【国際調査報告】
2013529620.tif 000010
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