(57)【要約】本発明は、本明細書記載の式Ｉ：2013530951.tif 000126の化合物、またはその塩を提供する。本発明は、また、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、式Ｉの化合物を調製するプロセス、式Ｉの化合物の調製に有用な中間体、および式Ｉの化合物を使った免疫応答抑制方法または癌もしくは血液系腫瘍の治療方法を提供する。また、本発明は、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせた、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を提供する。
2013530951.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩であって、
【化１０１】
2013530951.tif 000100
式中、
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロ環またはアリールであり、Ｗのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のＲｗ基で置換してもよく、Ｗのヘテロ環のいずれかを、Ｒｗおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換してもよく；
Ｘ、Ｙ、ＺまたはＶの内でＮであるのは２つ以下であるという条件で、Ｘは、ＮまたはＣＲａであり；Ｙは、ＮまたはＣＲｂであり；Ｚは、ＮまたはＣＲｃであり；さらにＶは、ＮまたはＣＲｄであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＲｆＲｇ、Ｎ３、ＳＨ、−ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣＯＲｅ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｈＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇであり、Ｒ１のアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のＲｉ基で置換してもよく、Ｒ１の−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたはヘテロ環のいずれかを、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｈから選択される１つまたは複数の基で置換してもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロ環、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒ２の−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、−Ｏアリール、Ｏヘテロアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のＲｙ基で置換してもよく、Ｒ２のヘテロ環、−Ｏヘテロ環または（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルのいずれかを、オキソ、＝ＣＨＣＮおよびＲｙから選択される１つまたは複数の基で置換してもよく；またはＲ２は欠けており；
Ｒａは、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣＯ２Ｒｎ１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯＲｎ２、−ＮＲｎＲｏ、ハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のＲｐ基で置換してもよく；
Ｒｂは、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣＯ２Ｒｎ１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯＲｎ２、−ＮＲｎＲｏ、ハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のＲｐ基で置換してもよく；
Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣＯ２Ｒｎ１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯＲｎ２、−ＮＲｎＲｏ、ハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のＲｐ基で置換してもよく；
Ｒｄは、Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｑ、−ＮＲｒＲｓ、Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＲｑ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−Ｃ（＝ＮＲｔ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＣＯＲｑ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｑ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｔＣＯＮＲｒＲｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒｄのアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、またはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のＲｉ基で置換してもよく、Ｒｄの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環またはヘテロ環のいずれかを、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｔから選択される１つまたは複数の基で置換してもよく；
Ｒｅは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、ＲｆまたはＲｇの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのいずれかを、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換してもよく；またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｈは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり；
各Ｒｉは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｉのアリール、−Ｏアリール、Ｓアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＣＯアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２アリールのいずれかを、１つまたは複数のＲｍ基で置換してもよく；
ＲｊおよびＲｋは、それぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され；またはＲｊおよびＲｋは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
各Ｒｍは、独立に、ハロゲン、アリール、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
ＲｎおよびＲｏは、それぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、ＲｎまたはＲｏの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのいずれかを、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換してもよく；またはＲｎおよびＲｏは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
各Ｒｎ１は、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され；
各Ｒｎ２は、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｎ２の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環またはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のハロゲンで置換してもよく；
各Ｒｐは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、オキソ、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＯＲｚ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｐのアリール、Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＣＯアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２アリールのいずれかを、１つまたは複数のＲｙ基で置換してもよく；
Ｒｑは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり；
ＲｒおよびＲｓは、それぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され；またはＲｒおよびＲｓは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を系正位；
Ｒｔは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり；
各Ｒｗは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｒｈであり；
各Ｒｙは、独立に、ハロゲン、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲｚ、−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＣＮ）、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、＝ＣＲｚ７Ｒｚ８、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ｒｙのアリール、Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のハロゲン、Ｒｚ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＲｚ、ＣＮ、ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＲｚ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環で置換してもよく、アリール、−Ｏアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよく、Ｒｙのヘテロ環のいずれかを、１つまたは複数のオキソ、Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよく；
各Ｒｚは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数のＲｚ４基で置換してもよく、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、Ｒｚ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＮおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＨから選択される１つまたは複数の基で置換してもよく；
Ｒｚ１およびＲｚ２は、それぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｚ１またはＲｚ２の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルのいずれかを、１つまたは複数のＲｚ３基で置換してもよく、Ｒｚ１またはＲｚ２のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＲｚ３基で置換してもよく、Ｒｚ１またはＲｚ２のヘテロ環または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルのいずれかを、１つまたは複数の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソまたはＲｚ３基で置換してもよく；またはＲｚ１およびＲｚ２は、それらが結合している窒素と一緒に、１つまたは複数の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソまたはＲｚ３基で置換してもよい環式アミノを形成し；
各Ｒｚ３は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲｚ５Ｒｚ６、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ５Ｒｚ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｚ３のヘテロ環のいずれかは、１つまたは複数の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換でき；さらに
各Ｒｚ４は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲｚ５Ｒｚ６、−ＳＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ５Ｒｚ６、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣＯアリール、−ＣＨ２ＯＣＨ２アリール、ビフェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｚ４のアリール、ヘテロアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｏアリール、−ＣＨ２ＮＨＣＯアリール、−ＣＨ２ＯＣＨ２アリール、ビフェニルまたはヘテロ環のいずれかを、１つまたは複数のハロゲン、ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換してもよく；
Ｒｚ５およびＲｚ６は、それぞれ独立に、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、アルキルは、ＮＨ２で置換してもよく；さらに
Ｒｚ７およびＲｚ８は、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成する、化合物またはその塩。
【請求項２】
ＸがＣＲａである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａが、Ｈ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣＯ２Ｒｎ１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯＲｎ２または−ＮＲｎＲｏである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａが、Ｈ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣＯ２ｔＢｕ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａが、Ｈ、ＮＯ２または−ＮＲｎＲｏである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａが、Ｈまたは−ＮＨ２である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、ＣＲｂである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｂが、Ｈ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯＲｎ２または−ＮＲｎＲｏである請求項１〜６または請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｂが、Ｈ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈである請求項１〜６または請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒｂが、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＯＨである請求項１〜６または請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒｂが、ＨまたはＮＯ２である請求項１〜６または請求項８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、Ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが、ＣＲｃである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲｃがＨである請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚが、Ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｖが、ＣＲｄである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｄが、Ｈ、ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓである請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｄが、Ｈ、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓである請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲｒおよびＲｓが、Ｈである請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒｄが、−ＮＨ２または−ＣＨ２ＯＨで置換されたヘテロアリールである請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒｄが：
【化１０２】
2013530951.tif 000101
である請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｖが、Ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＸおよびＹが、Ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ＸおよびＺが、Ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＸおよびＶが、Ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ＹおよびＺがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ＹおよびＶが、Ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ＺおよびＶが、Ｎである請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
ＹおよびＺが、ＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、Ｈ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｅまたは−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｅである請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２、または−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇまたは−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｅである請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、Ｈ、−ＮＨ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｗが、ヘテロ環であり、ヘテロ環を、Ｒｗおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｗが、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、３−メチルピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニルクロマニル、ベンゾオキセタニル、ジヒドロベンゾチアジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルであり、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、３−メチルピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニルクロマニル、ベンゾオキセタニル、ジヒドロベンゾチアジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルを、Ｒｗおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｗが、アリールであり、アリールを、１つまたは複数のＲｗ基で置換してもよい請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｗが、フェニルまたはベンゾシクロブチルであり、フェニルまたはベンゾシクロブチルを、１つまたは複数のＲｗ基で置換してもよい請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｗが、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールを、１つまたは複数のＲｗ基で置換してもよい請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｗが、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリルまたはオキサジアゾリルであり、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリルまたはオキサジアゾリルを、１つまたは複数のＲｗ基で置換してもよい請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗが、ピラゾリルであり、ピラゾリルを、１つまたは複数のＲｗ基で置換してもよい請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｗ−Ｒ２が：
【化１０３】
2013530951.tif 000102
である請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｗ−Ｒ２が：
【化１０４】
2013530951.tif 000103
である請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｗ−Ｒ２が：
【化１０５】
2013530951.tif 000104
である請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２が欠けている請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が、ヘテロアリール、ヘテロ環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２または−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールであり、Ｒ２の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のＲｙ基で置換してもよく、Ｒ２のヘテロ環のいずれかを、オキソ、＝ＣＨＣＮおよびＲｙから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ２は、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＯＲｚ、−Ｏヘテロ環、または−Ｏヘテロアリールであり、Ｒ２の−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは−Ｏヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のＲｙ基で置換してもよく、Ｒ２の−Ｏヘテロ環のいずれかを、オキソ、＝ＣＨＣＮおよびＲｙから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ２は、ヘテロ環、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ２の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのいずれかを、１つまたは複数のＲｙ基で置換してもよく、Ｒ２の（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルを、オキソ、＝ＣＨＣＮおよびＲｙから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ２が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ２のエチルまたはプロピルのいずれかを、１つまたは複数のＲｙ基で置換してもよく、Ｒ２のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを、オキソ、＝ＣＨＣＮおよびＲｙから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルを、１つまたは複数のＲｙ基で置換してもよい請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が、１つまたは複数のＲｙ基で置換されている請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が：
【化１０６】
2013530951.tif 000105
であり、各Ｒｙ２が、独立にＨまたはＲｙである請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２が：
【化１０７】
2013530951.tif 000106
である請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
各Ｒｙが、独立にＲｚ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ｒｙのアリール、Ｏヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のハロゲン、Ｒｚ、−ＯＲｚ、ＣＮ、ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、ヘテロアリールまたは−ＮＨＣＯヘテロアリールを、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよく、Ｒｙのヘテロ環のいずれかを、１つまたは複数のＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、アリールまたはヘテロアリールを、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよい請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
各Ｒｙが、独立に、Ｒｚ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ＲｙのＯヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよい請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
各Ｒｙが、独立に、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｚ、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｙのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、ヘテロアリールまたは−ＮＨＣＯヘテロアリールを、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよい請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒｙが、ＮＲｚ１Ｒｚ２またはＮＨＣＯＲｚである請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒｙが、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−ＮＨＣＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒｙが、Ｒｚ、ＣＮまたはＯＲｚである請求項１〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルを、Ｒｚ、ＣＮまたはＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルを、シクロペンチル、ＣＮおよびエトキシから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ２が：
【化１０８】
2013530951.tif 000107
である請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ２が：
【化１０９】
2013530951.tif 000108
であり、各Ｒｙ１が、独立に、Ｈ、Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、Ｒｙ１の−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよい請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２が：
【化１１０】
2013530951.tif 000109
であり、各Ｒｙ１が、独立に、Ｈまたは−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ２が：
【化１１１】
2013530951.tif 000110
である請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ２が：
【化１１２】
2013530951.tif 000111
である請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ２が：
【化１１３−１】
2013530951.tif 000112
【化１１３−２】
2013530951.tif 000113
である請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｗ−Ｒ２が：
【化１１４−１】
2013530951.tif 000114
【化１１４−２】
2013530951.tif 000115
【化１１４−３】
2013530951.tif 000116
である請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｗ−Ｒ２が：
【化１１５】
2013530951.tif 000117
である請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
下記の式Ｉの化合物またはその塩：
３−シクロペンチル−３−（４−（ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン；
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン；
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ニトロピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
メチル（４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−イル）カルバマート；
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−アミン；または
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−アミン。
【請求項７１】
下記の式Ｉの化合物またはその塩：
【化１１６−１】
2013530951.tif 000118
【化１１６−２】
2013530951.tif 000119
【化１１６−３】
2013530951.tif 000120
【化１１６−４】
2013530951.tif 000121
【化１１６−５】
2013530951.tif 000122
【化１１６−６】
2013530951.tif 000123
【化１１６−７】
2013530951.tif 000124
【化１１６−８】
2013530951.tif 000125
【請求項７２】
請求項１〜７１のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項７３】
医薬療法に使用するための請求項１〜７１のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７４】
病理学的なＪＡＫ活性化に関連する哺乳動物の疾患または状態の治療方法であって、請求項１〜７１のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項７５】
病理学的なＪＡＫ活性化に関連する疾患または状態の予防または治療処置のための請求項１〜７１のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７６】
病理学的なＪＡＫ活性化に関連する疾患または状態の治療用薬物の製造のための、請求項１〜７１のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩の使用。
【請求項７７】
病理学的なＪＡＫ活性化に関連する疾患または状態が癌である請求項７４〜７６のいずれか１つの請求項。
【請求項７８】
病理学的なＪＡＫ活性化に関連する疾患または状態が血液学的または他の悪性病変であるである請求項７４〜７６のいずれか１つの請求項。
【請求項７９】
哺乳動物の免疫応答を抑制する方法であって、請求項１〜７１のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項８０】
免疫応答の予防的または治療的抑制に使用するための請求項１〜７１のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８１】
哺乳動物の免疫応答を抑制する薬物の製造のための請求項１〜７１のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１０年５月２８日出願の米国特許仮出願第６１／３４９，３６４号の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）は、共通γ鎖（γｃ）と会合する細胞質タンパク質チロシンキナーゼであり、種々のサイトカイン受容体の不可欠な構成要素である（非特許文献１（Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｋｕｄｌａｃｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、２００４、４、５１−５７））。
【０００３】
移植拒絶反応の予防に有効な、よく使われる免疫抑制剤、例えば、カルシニューリン阻害剤は、いくつかの顕著な用量制限毒性を示し、そのため、新規作用機序を有する薬剤の探索が急がれる。ＪＡＫ３の抑制は、限定された組織分布、恒常的活性化の欠如および免疫細胞機能における役割に対する証拠に基づいた、免疫抑制に対する魅力的戦略となる。ＪＡＫ３は、免疫抑制および移植拒絶反応に対し有効な標的である。ＪＡＫ３特異的阻害剤は、また、病理学的ＪＡＫ活性化を伴う血液学的および他の悪性病変の治療に有用となりうる。
現在、病理学的ＪＡＫ活性化に関連する疾患および状態を治療するために有用な化合物、組成物および方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｋｕｄｌａｃｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、２００４、４、５１−５７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物である本発明の化合物またはその塩を提供する：
【化１】
2013530951.tif 000003
式中：
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロ環またはアリールであり、Ｗのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｗ基で置換してもよく、また、Ｗのヘテロ環のいずれかを、Ｒｗおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換してもよく；
Ｘ、Ｙ、ＺまたはＶの内でＮとなるのは２つ以下であるという条件で、ＸはＮまたはＣＲａであり；ＹはＮまたはＣＲｂであり；ＺはＮまたはＣＲｃであり；さらにＶはＮまたはＣＲｄであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＲｆＲｇ、Ｎ３、ＳＨ、−ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣＯＲｅ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｈＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇであり、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｉ基で置換してもよく、Ｒ１の−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたはヘテロ環のいずれかを、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｈから選択される１つまたは複数の基で置換してもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロ環、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒ２の−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｙ基で置換してもよく、Ｒ２のヘテロ環、−Ｏヘテロ環または（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルのいずれかを、オキソ、＝ＣＨＣＮおよびＲｙから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の基で置換してもよく；またはＲ２は、欠けており；
Ｒａは、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣＯ２Ｒｎ１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯＲｎ２、−ＮＲｎＲｏ、ハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｐ基で置換してもよく；
Ｒｂは、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣＯ２Ｒｎ１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯＲｎ２、−ＮＲｎＲｏ、ハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｐ基で置換してもよく；
Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣＯ２Ｒｎ１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯＲｎ２、−ＮＲｎＲｏ、ハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｐ基で置換してもよく；
Ｒｄは、Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｑ、−ＮＲｒＲｓ、Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＲｑ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−Ｃ（＝ＮＲｔ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＣＯＲｑ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｑ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｔＣＯＮＲｒＲｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒｄのアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、またはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｉ基で置換してもよく、Ｒｄの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環またはヘテロ環のいずれかを、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｔから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の基で置換してもよく；
Ｒｅは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ＲｆおよびＲｇは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、ＲｆまたはＲｇの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのいずれかを、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＯＨから選択される１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の基で置換してもよく；またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｈは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり；
各Ｒｉは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから独立に選択され、Ｒｉのアリール、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＣＯアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２アリールのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｍ基で置換してもよく；
ＲｊおよびＲｋは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され；またはＲｊおよびＲｋは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
各Ｒｍは、独立にハロゲン、アリール、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
ＲｎおよびＲｏは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、ＲｎまたはＲｏの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのいずれかを、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＯＨから選択される１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の基で置換してもよく；またはＲｎおよびＲｏは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
各Ｒｎ１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから独立に選択され；
各Ｒｎ２は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから独立に選択され、Ｒｎ２の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環またはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のハロゲンと置換してもよく；
各Ｒｐは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、オキソ、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＯＲｚ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから独立に選択され、Ｒｐのアリール、−Ｏアリール、−Ｓアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＣＯアリールまたは−ＮＨＳ（Ｏ）２アリールのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｙ基で置換してもよく；
Ｒｑは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり；
ＲｒおよびＲｓは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され；またはＲｒおよびＲｓは、それらが結合する窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｔは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり；
各Ｒｗは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｒｈであり；
各Ｒｙは、独立に、ハロゲン、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲｚ、−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＣＮ）、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、＝ＣＲｚ７Ｒｚ８、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ｒｙのアリール、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のハロゲン、Ｒｚ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＲｚ、ＣＮ、ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＲｚ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環と置換してもよく、アリール、−Ｏアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のハロゲン、ＣＦ３、ＣＮまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルと９置換してもよく、Ｒｙのヘテロ環のいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のオキソ、Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールと置換してもよく、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルと置換してもよく；
各Ｒｚは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｚ４基で置換してもよく、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、Ｒｚ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＮおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＨから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の基で置換してもよく；
Ｒｚ１およびＲｚ２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、Ｒｚ１またはＲｚ２の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｚ３基で置換してもよく、Ｒｚ１またはＲｚ２のアリールもしくはヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＲｚ３基で置換してもよく、Ｒｚ１またはＲｚ２のヘテロ環もしくは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソまたはＲｚ３基で置換してもよく；またはＲｚ１およびＲｚ２は、それらが結合している窒素と一緒に、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソまたはＲｚ３基で置換してもよい環式アミノを形成し；
各Ｒｚ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲｚ５Ｒｚ６、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ５Ｒｚ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから独立に選択され、Ｒｚ３のヘテロ環のいずれかは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換され；
各Ｒｚ４は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲｚ５Ｒｚ６、−ＳＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ５Ｒｚ６、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣＯアリール、−ＣＨ２ＯＣＨ２アリール、ビフェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから独立に選択され、Ｒｚ４のアリール、ヘテロアリール、Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｏアリール、−ＣＨ２ＮＨＣＯアリール、−ＣＨ２ＯＣＨ２アリール、ビフェニルまたはヘテロ環のいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のハロゲン、ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換してもよく；
Ｒｚ５およびＲｚ６は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立に選択され、アルキルは、ＮＨ２で置換してもよく；さらに
Ｒｚ７およびＲｚ８は、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成する。
【０００６】
また、本発明は、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせた、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明は、また、哺乳動物（例えば、ヒト）の病理学的なＪＡＫ活性化（例えば、癌、血液系腫瘍または他の悪性病変）に関連する疾患または状態を治療する方法を提供し、その方法は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を哺乳動物に投与することを含む。
【０００８】
本発明は、また、病理学的なＪＡＫ活性化（例えば、癌、血液系腫瘍または他の悪性病変）に関連する疾患または状態の予防または治療に使うための、式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【０００９】
本発明は、また、医学療法に使用するための（例えば、病理学的なＪＡＫ活性化、例えば、癌、血液系腫瘍または他の悪性病変、に関連する疾患または状態の治療に使うための）式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００１０】
本発明は、また、哺乳動物（例えば、ヒト）の病理学的なＪＡＫ活性化（例えば、癌、血液系腫瘍または他の悪性病変）に関連する疾患または状態の治療用薬物の製造のための式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００１１】
本発明は、また、哺乳動物（例えば、ヒト）の免疫応答を抑制する方法を提供し、その方法は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を哺乳動物に投与することを含む。
【００１２】
本発明は、また、免疫応答の予防的または治療的抑制に使用するための式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００１３】
本発明は、また、哺乳動物（例えば、ヒト）の免疫応答を抑制する薬物の製造のための式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩の使用を低供する。
【００１４】
本発明は、また、式Ｉの化合物またはその塩を調製するために有用な、本明細書で開示のプロセスと中間体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使われる用語の「アルキル」は、１〜１０炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を指す。
【００１６】
本明細書で使われる用語の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１〜８炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、等の基で例示される。本明細書で使われる用語の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１〜６炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を指す。
【００１７】
本明細書で使われる用語の「アルケニル」または「アルケン」は、２〜８炭素原子（すなわち、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル）、および少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基を指す。このような基は、ビニル（エテン−１−イル）、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルエテン−１−イル、１−ブテン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、１−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、１−メチル−２−プロペン−１−イル、および２−メチル−２−プロペン−１−イル、好ましくは、１−メチル−２−プロペン−１−イル、等により例示される。
【００１８】
本明細書で使われる用語の「アルキニル」または「アルキン」は、２〜８炭素原子（すなわち、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル）および少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル基を指す。このような基は、限定されないが、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イル、等により例示される。
【００１９】
本明細書で使われる用語の「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。一実施形態では、ハロゲンは、フルオロが好ましい。
【００２０】
本明細書で使われる用語の「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の環式炭化水素環系、例えば、１〜３環および環当たり３〜８炭素を含むものを指し、多環シクロアルキルは、例えば、相互に縮合およびスピロ結合を有することができる。代表的な基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、デカヒドロナフタレンおよびスピロ［４．５］デカンが含まれる。
【００２１】
本明細書で使われる用語の「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８炭素原子を含むシクロアルキルを指す。代表的基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが含まれる。本明細書で使われる用語の「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」は、１つの環および３〜６炭素原子を含むシクロアルキルを指す。代表的基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００２２】
本明細書で使われる用語の「アリール」は、単一環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜１４炭素原子の芳香族環式基を指し、少なくとも１つの縮合環が芳香族である条件下では、その縮合環は、芳香族、飽和または部分的飽和でもよい。このような複数縮合環は、複数の縮合環の不飽和または部分的不飽和環部分の１つまたは２つのオキソ基で置換してもよい。代表的アリールには、限定されないが、フェニル、インダニル、ナフチル、１、２−ジヒドロナフチルおよび１、２、３、４−テトラヒドロナフチルが含まれる。
【００２３】
本明細書で使われる用語の「ヘテロアリール」は、約１〜６炭素原子および酸素、窒素および環中の硫黄、からなる群より選択される約１〜４ヘテロ原子の単一芳香族環を指す。硫黄および窒素原子は、また、その酸化型で存在してもよい。このような環には、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリル、が含まれる。用語のヘテロアリールには、また、複数縮合環系が含まれ、ヘテロアリール基（上記で定義）は、別のヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル）、シクロアルキル（例えば、５、６、７、８−テトラヒドロキノリル）、アリール（例えば、インダゾリル）またはヘテロ環（１、２、３、４−テトラヒドロナフチリジン）と縮合し、縮合多環を形成できる。このような縮合多環は、縮合環のシクロアルキルまたはヘテロ環部分上の１つまたは２つのオキソ基で置換してもよい。代表的ヘテロアリールには、限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、キノキサリル、キナゾリル、５、６、７、８−テトラヒドロイソキノリンおよび４、５、６、７−テトラヒドロインドリルが含まれる。
【００２４】
本明細書で使われる用語の「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」は、約１〜７炭素原子および環中の酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される約１〜３ヘテロ原子の単一飽和または部分的不飽和環（例えば、３、４、５、６、７または８員環）を指す。硫黄および窒素原子は、また、その酸化型で存在してもよい。このような環には、限定されないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルが含まれる。用語のヘテロ環には、また、縮合多環系が含まれ、ヘテロ環基（上記で定義）は、別のヘテロ環（例えば、デカヒドロナプチリジニル）、シクロアルキル（例えば、デカヒドロキノリル）またはアリール（例えば、１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリル）と縮合して、縮合多環を形成できる。代表的ヘテロ環には、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１、２、３、４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニルおよびジヒドロオキサゾリルが含まれる。
【００２５】
本明細書で使われる用語の「環式アミノ」は、ヘテロ環のサブグループで、３員〜８員飽和または部分的不飽和の、単環を指し、少なくとも１つの窒素原子を有し、また、窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択される１つまたは複数の同じまたは異なるヘテロ原子を有してもよく、窒素または硫黄原子は、酸化型でもよい。環式アミノには、限定されないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、およびピペラジノ、等の基が含まれる。
【００２６】
当業者なら、光学活性およびラセミ体中にキラル中心を有する本発明の化合物が存在し、単離されてもよいことを理解するであろう。一部の化合物が、多型を呈してもよい。本発明は、本明細書記載の有用な特性を保持している本発明の化合物のいずれのラセミ、光学活性、多形性、もしくは立体異性体、またはそれらの混合物をも包含することは理解されよう。これらの光学活性型の分離方法は当技術分野でよく知られている（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分離により、光学活性出発材料からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を使ったロマトグラフ分離により）。
【００２７】
化合物が充分な塩基性または酸性の場合には、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物の単離または精製のための中間体として有用である可能性がある。さらに、薬学的に許容可能な酸性または塩基性塩として式Ｉの化合物の投与が適切である可能性がある。薬学的に許容可能な塩の例は、生理学的に受容可能な陰イオン、例えば、トシラート、メタンスルホナート、アセタート、シトラート、マロナート、タルトラート、スクシナート、ベンゾアート、アスコルバート、α−ケトグルタラート、およびα−グリセロホスファートを形成する酸との間で形成された有機酸付加塩である。また、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩、等の適切な無機塩類を形成可能である。
【００２８】
薬学的に許容可能な塩は、当技術分野でよく知られた標準的方法を使って、例えば、充分に塩基性の化合物、例えば、アミンを生理学的に受容可能な陰イオンを生成する適切な酸と反応させることにより、得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製可能である。
【００２９】
ラジカル、置換基、および範囲に関し以下に挙げた特定の具体例（ｖａｌｕｅ）は、説明のみを目的としている；これらは、ラジカルおよび置換基に対し定義された範囲内で他に定義された具体例または他の具体例を排除するものではない。以下に挙げた特定の具体例は、式Ｉの化合物に対する特定の具体例である。以下に挙げた特定の具体例は、また、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩｊまたはＩｋの化合物に対する特定の具体例である。
【００３０】
式Ｉの特定の化合物群は、式Ｉａの化合物：
【化２】
2013530951.tif 000004
またはその塩である。
【００３１】
式Ｉの別の特定の化合物群は、式Ｉｂの化合物：
【化３】
2013530951.tif 000005
またはその塩である。
【００３２】
式Ｉの別の特定の化合物群は、Ｗがヘテロアリールである式Ｉｃの化合物：
【化４】
2013530951.tif 000006
またはその塩である。
【００３３】
式Ｉの別の特定の化合物群は、Ｗがヘテロアリールである式Ｉｄの化合物：
【化５】
2013530951.tif 000007
またはその塩である。
【００３４】
式Ｉの別の特定の化合物群は、ＲａがＨ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＯＨである式Ｉｅの化合物：
【化６】
2013530951.tif 000008
またはその塩である。
【００３５】
式Ｉの別の特定の化合物群は、ＲａがＨ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＯＨで、ＲｄがＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である式Ｉｆの化合物：
【化７】
2013530951.tif 000009
またはその塩である。
【００３６】
式Ｉの別の特定の化合物群は、ＲａがＨ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＯＨで、ＲｄがＨ、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である式Ｉｇの化合物：
【化８】
2013530951.tif 000010
またはその塩である。
【００３７】
式Ｉの別の特定の化合物群は、ＲｂがＨ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＯＨで、Ｒ１がＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇまたは−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｅである式Ｉｈの化合物：
【化９】
2013530951.tif 000011
またはその塩である。
【００３８】
式Ｉの別の特定の化合物群は、ＲｂがＨ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＯＨで、Ｒ１がＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３またはＮＨＣＯ２Ｈである式Ｉｉの化合物：
【化１０】
2013530951.tif 000012
またはその塩である。
【００３９】
式Ｉの別の特定の化合物群は、ＲｂがＨ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＯＨで、Ｒ１がＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇまたは−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｅである式Ｉｊの化合物：
【化１１】
2013530951.tif 000013
またはその塩である。
【００４０】
式Ｉの別の特定の化合物群は、ＲｂがＨ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＯＨ、ＲｄがＨ、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、およびＲ１がＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２または−ＮＨＣＯ２ＣＨ３である式Ｉｋの化合物：
【化１２】
2013530951.tif 000014
またはその塩である。
【００４１】
Ｘの特定の具体例は、ＣＲａである。
Ｒａの特定の具体例は、Ｈである。
Ｒａの別の特定の具体例は、−ＮＲｎＲｏである。
Ｒａの別の特定の具体例は、−ＮＨ２である。
Ｒａの別の特定の具体例は、Ｈ、ＮＯ２または−ＮＲｎＲｏである。
Ｒａの別の特定の具体例は、Ｈまたは−ＮＨ２である。
Ｒａの別の特定の具体例は、Ｈ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣＯ２Ｒｎ１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯＲｎ２または−ＮＲｎＲｏである。
Ｒａの別の特定の具体例は、Ｈ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣＯ２ｔＢｕ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【００４２】
Ｘの別の特定の具体例は、Ｎである。
Ｙの特定の具体例は、ＣＲｂである。
Ｒｂの特定の具体例は、Ｈである。
Ｒｂの別の特定の具体例は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２またはＯＨである。
Ｒｂの別の特定の具体例は、Ｈ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ１、−ＮＨＣＯＲｎ２または−ＮＲｎＲｏである。
Ｒｂの別の特定の具体例は、Ｈ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
Ｒｂの別の特定の具体例は、ＨまたはＮＯ２である。
【００４３】
Ｙの別の特定の具体例は、Ｎである。
Ｚの特定の具体例は、ＣＲｃである。
Ｒｃの特定の具体例は、Ｈである。
Ｚの別の特定の具体例は、Ｎである。
Ｙの特定の具体例は、ＣＲｄである。
Ｒｄの特定の具体例は、Ｈ、ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓである。
Ｒｄの別の特定の具体例は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓである。
Ｒｄの別の特定の具体例は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
Ｒｄの別の特定の具体例は、Ｈ、ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓである。
Ｒｄの別の特定の具体例は、−ＮＨ２または−ＣＨ２ＯＨで置換されたヘテロアリールである。
Ｒｄの別の特定の具体例は：
【化１３】
2013530951.tif 000015
である。
【００４４】
式Ｉの特定の化合物群は、ＲｒおよびＲｓがＨの化合物である。
Ｙの別の特定の具体例は、Ｎである。
式Ｉの別の特定の化合物群は、ＸおよびＹがＮの化合物である。
式Ｉの別の特定の化合物群は、ＸおよびＺがＮの化合物である。
式Ｉの別の特定の化合物群は、ＸおよびＶがＮの化合物である。
式Ｉの別の特定の化合物群は、ＹおよびＺがＮの化合物である。
式Ｉの別の特定の化合物群は、ＹおよびＶがＮの化合物である。
式Ｉの別の特定の化合物群は、ＺおよびＶがＮの化合物である。
式Ｉの別の特定の化合物群は、ＹおよびＺがＣＨの化合物である。
式Ｉの別の特定の化合物群は、Ｘ、ＹおよびＺがＣＨの化合物である。
式Ｉの別の特定の化合物群は、ＸがＣＲａ、ＹがＣＲｂおよびＺがＣＲｃの化合物である。
【００４５】
Ｒ１の特定の具体例は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇまたは−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｅである。
Ｒ１の別の特定の具体例は、Ｈ、−ＮＲｆＲｇまたは−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｅである。
Ｒ１の別の特定の具体例は、Ｈ、−ＮＨ２または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
Ｒ１の別の特定の具体例は、Ｈ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｅまたは−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｅである。
Ｒ１の別の特定の具体例は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２、または−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【００４６】
Ｗの特定の具体例は、ヘテロ環である。
Ｗの別の特定の具体例は、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、３−メチルピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、クロマニル、ベンゾオキセタニル、ジヒドロベンゾチアジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルである。
Ｗの別の特定の具体例は、アリールである。
Ｗの別の特定の具体例は、フェニルまたはベンゾシクロブチルである。
Ｗの別の特定の具体例は、ヘテロアリールである。
Ｗの別の特定の具体例は、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリルまたはオキサジアゾリルである。
Ｗの別の特定の具体例は、ヘテロ環であり、ヘテロ環は、Ｒｗおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい。
Ｗの別の特定の具体例は、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、３−メチルピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニルクロマニル、ベンゾオキセタニル、ジヒドロベンゾチアジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルであり、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル、３−メチルピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニルクロマニル、ベンゾオキセタニル、ジヒドロベンゾチアジニルまたはジヒドロベンゾオキサジニルは、Ｒｗおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい。
Ｗの別の特定の具体例は、アリールであり、アリールは、１つまたは複数のＲｗ基で置換してもよい。
Ｗの別の特定の具体例は、フェニルまたはベンゾシクロブチルであり、フェニルまたはベンゾシクロブチルは、１つまたは複数のＲｗ基で置換してもよい。
Ｗの別の特定の具体例は、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲｗ基で置換してもよい。
Ｗの別の特定の具体例は、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリルまたはオキサジアゾリルであり、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリルまたはオキサジアゾリルは、１つまたは複数のＲｗ基で置換してもよい。
Ｗの別の特定の具体例は、ピラゾリルであり、ピラゾリルは、１つまたは複数のＲｗ基で置換してもよい。
【００４７】
Ｗ−Ｒ２の別の特定の具体例は：
【化１４】
2013530951.tif 000016
である。
Ｗ−Ｒ２の別の特定の具体例は：
【化１５】
2013530951.tif 000017
である。
Ｗ−Ｒ２の別の特定の具体例は：
【化１６】
2013530951.tif 000018
である。
式Ｉの特定の化合物群は、Ｒ２が欠けている化合物である。
【００４８】
Ｒ２の特定の具体例は、ヘテロアリール、ヘテロ環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２または−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールである。
R2の別の特定の具体例は:
【化１７】
2013530951.tif 000019
である。
Ｒ２の別の特定の具体例は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲｚ、−Ｏヘテロ環、または−Ｏヘテロアリールである。
Ｒ２の別の特定の具体例は：
【化１８】
2013530951.tif 000020
である。
Ｒ２の別の特定の具体例は、ヘテロ環、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
Ｒ２の別の特定の具体例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチルまたはプロピルである。
Ｒ２の別の特定の具体例は、ヘテロアリール、ヘテロ環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２または−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールであり、Ｒ２のアルキルまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のＲｙ基で置換してもよく、Ｒ２のヘテロ環のいずれかを、オキソ、＝ＣＨＣＮおよびＲｙから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい。
Ｒ２の別の特定の具体例は、ヘテロアリール、ヘテロ環、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２または−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールであり、Ｒ２の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のＲｙ基で置換してもよく、Ｒ２のヘテロ環のいずれかを、オキソ、＝ＣＨＣＮおよびＲｙから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい。
Ｒ２の別の特定の具体例は、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＯＲｚ、−Ｏヘテロ環、または−Ｏヘテロアリールであり、Ｒ２のアルキルまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のＲｙ基で置換してもよく、Ｒ２のヘテロ環のいずれかを、オキソ、＝ＣＨＣＮおよびＲｙから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい。
Ｒ２の別の特定の具体例は、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＯＲｚ、−Ｏヘテロ環、または−Ｏヘテロアリールであり、Ｒ２の−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは−Ｏヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のＲｙ基で置換してもよく、Ｒ２の−Ｏヘテロ環のいずれかを、オキソ、＝ＣＨＣＮおよびＲｙから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい。
Ｒ２の別の特定の具体例は、ヘテロ環、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ２の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのいずれかを、１つまたは複数のＲｙ基で置換してもよく、Ｒ２の（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、オキソ、＝ＣＨＣＮおよびＲｙから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい。
Ｒ２の別の特定の具体例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ２のエチルまたはプロピルのいずれかを、１つまたは複数のＲｙ基で置換してもよく、Ｒ２のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルは、オキソ、＝ＣＨＣＮおよびＲｙから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい。
Ｒ２の別の特定の具体例は、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１つまたは複数のＲｙ基で置換してもよい。
式Ｉの別の特定の化合物群は、Ｒ２が１つまたは複数のＲｙ基で置換されている化合物である。
【００４９】
Ｒｙの特定の具体例は、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ｒｙのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、また、ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよく、Ｒｙのヘテロ環のいずれかを、１つまたは複数のＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよい。
Ｒｙの特定の具体例は、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ｒｙのアリール、Ｏヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のハロゲン、Ｒｚ、−ＯＲｚ、ＣＮ、ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、Ｒｙのヘテロアリールまたは−ＮＨＣＯヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよく、Ｒｙのヘテロ環のいずれかを、１つまたは複数のＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよい。
【００５０】
Ｒ２の別の特定の具体例は：
【化１９】
2013530951.tif 000021
である。
Ｒ２の別の特定の具体例は：
【化２０】
2013530951.tif 000022
であり、式中、各Ｒｙ１は、独立に、Ｈ、Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、Ｒｙ１のアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよい。
Ｒ２の別の特定の具体例は：
【化２１】
2013530951.tif 000023
であり、式中、各Ｒｙ１は、独立に、Ｈ、Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、Ｒｙ１の−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよい。
Ｒ２の別の特定の具体例は:
【化２２】
2013530951.tif 000024
であり、式中、各Ｒｙ１は、独立に、Ｈ、Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、Ｒｙ１のアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよい。
Ｒ２の別の特定の具体例は：
【化２３】
2013530951.tif 000025
であり、各Ｒｙ２は、独立に、ＨまたはＲｙである。
Ｒ２の別の特定の具体例は：
【化２４】
2013530951.tif 000026
である。
Ｒ２の別の特定の具体例は：
【化２５−１】
2013530951.tif 000027
【化２５−２】
2013530951.tif 000028
【化２５−３】
2013530951.tif 000029
である。
【００５１】
Ｒｙの別の特定の具体例は、ＮＲｚ１Ｒｚ２またはＮＨＣＯＲｚである。
Ｒｙの別の特定の具体例は、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−ＮＨＣＯ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
Ｒｙの別の特定の具体例は、Ｒｚ、ＣＮまたはＯＲｚである。
【００５２】
Ｒ２の別の特定の具体例は、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、Ｒｚ、ＣＮまたはＯＲｚから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい。
Ｒ２の別の特定の具体例は、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、シクロペンチル、ＣＮおよびエトキシから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい。
【００５３】
Ｒｙの別の特定の具体例は、Ｒｚ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、Ｒｙのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよい。
Ｒｙの別の特定の具体例は、Ｒｚ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、またはヘテロアリールであり、ＲｙのＯヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよい。
Ｒｙの別の特定の具体例は、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｚ、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｙのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよい。
Ｒｙの別の特定の具体例は、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｒｚ、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｙのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数のハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣＮ、−ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、アリール、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、ヘテロアリールまたは−ＮＨＣＯヘテロアリールは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよい。
【００５４】
Ｒ２の別の特定の具体例は：
【化２６−１】
2013530951.tif 000030
【化２６−２】
2013530951.tif 000031
である。
【００５５】
Ｗ−Ｒ２の特定の具体例は：
【化２７−１】
2013530951.tif 000032
【化２７−２】
2013530951.tif 000033
【化２７−３】
2013530951.tif 000034
である。
Ｗ−Ｒ２の別の特定の具体例は：
【化２８】
2013530951.tif 000035
である。
【００５６】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物である本発明の化合物またはその塩を提供し：
式中：
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロ環またはアリールであり、Ｗのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｗ基で置換してもよく、Ｗのヘテロ環のいずれかを、Ｒｗおよびオキソから選択される１つまたは複数の基で置換してもよく；
Ｘ、Ｙ、ＺまたはＶの内でＮとなるのは２つ以下であるという条件で、Ｘは、ＮまたはＣＲａであり；Ｙは、ＮまたはＣＲｂであり；Ｚは、ＮまたはＣＲｃであり；さらにＶは、ＮまたはＣＲｄであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲｅ、−ＮＲｆＲｇ、Ｎ３、ＳＨ、−ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｈＣＯＲｅ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｈＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｈＣＯＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇであり、アリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｉ基で置換してもよく、また、Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロ環のいずれかを、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｈから選択される１つまたは複数の基で置換してもよい。
Ｒ２は、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロ環、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒ２のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｙ基で置換してもよく、また、Ｒ２のヘテロ環またはシクロアルキルのいずれかを、オキソ、＝ＣＨＣＮおよびＲｙから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の基で置換してもよく、またはＲ２は欠けており；
Ｒａは、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｎＲｏ、ハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｐ基で置換してもよく；
Ｒｂは、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｎＲｏ、ハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｐ基で置換してもよく；
Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、−ＮＲｎＲｏ、ハロゲンまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｐ基で置換してもよく；
Ｒｄは、Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｑ、−ＮＲｒＲｓ、Ｎ３、−ＳＨ、−ＳＲｑ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−Ｃ（＝ＮＲｔ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＣＯＲｑ、−ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｑ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｔＣＯＮＲｒＲｓ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒｄのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｉ基で置換してもよく、Ｒｄのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロ環を、Ｒｉ、オキソおよび＝ＮＯＲｔから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の基で置換してもよく；
Ｒｅは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され；またはＲｆおよびＲｇは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｈは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたはアリールであり；
各Ｒｉは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、−ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｉのアリールのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｍ基で置換してもよく；
ＲｊおよびＲｋは、それぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され；またはＲｊおよびＲｋは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
各Ｒｍは、独立に、ハロゲン、アリール、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、ヘテロ環またはヘテロアリールであり；
ＲｎおよびＲｏは、それぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され；またはＲｎおよびＲｏは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
各Ｒｐは、独立に、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｚ、−Ｏアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、オキソ、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＯＲｚ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２および−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚから選択され、Ｒｐのアリールのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｙ基で置換してもよく；
Ｒｑは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり；
ＲｒおよびＲｓは、それぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され；またはＲｒおよびＲｓは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｔは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロ環およびヘテロアリールであり；
各Ｒｗは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｊＲｋ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｒｈであり；
各Ｒｙは、独立に、ハロゲン、Ｒｚ、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲｚ、−Ｏアリール、−Ｏヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、ＳＨ、ＳＲｚ、−Ｓアリール、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏアリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２Ｒｚ、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＯ２、＝ＮＯＨ、＝ＮＯＲｚ、−Ｃ（ＮＨ２）（＝ＮＣＮ）、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、＝ＣＲｚ７Ｒｚ８、アリール、ヘテロ環またはヘテロアリールであり、Ｒｙのアリールまたはヘテロアリールのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のハロゲン、Ｒｚ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＲｚ、ＣＮ、ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＯＲｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｚ、−ＮＨＳ（Ｏ）２アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣＯＮＲｚ１Ｒｚ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−ＮＨＣＯアリール、−ＮＨＣＯヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｚ、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ１Ｒｚ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＳＲｚ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環で置換してもよく、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のハロゲン、ＣＦ３、ＣＮまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよく、Ｒｙのヘテロ環のいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のオキソ、Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールまたはヘテロアリールで置換してもよく、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換してもよく；
各Ｒｚは、独立に、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｚ４基で置換してもよく、シクロアルキルは、Ｒｚ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＨから選択される１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の基で置換してもよく；
Ｒｚ１およびＲｚ２は、それぞれ独立に、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｚ１またはＲｚ２のアルキル、-（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＲｚ３基で置換してもよく、Ｒｚ１またはＲｚ２のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＲｚ３基で置換してもよく、Ｒｚ１またはＲｚ２のヘテロ環またはシクロアルキルのいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソまたはＲｚ３基で置換してもよく；またはＲｚ１およびＲｚ２は、それらが結合する窒素と一緒に、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソまたはＲｚ３基で置換してもよい環式アミノを形成し；
各Ｒｚ３は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲｚ５Ｒｚ６、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ５Ｒｚ６、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｚ３のヘテロ環のいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換してもよく；
各Ｒｚ４は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＲｚ５Ｒｚ６、−ＳＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）アリール、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｏアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ５Ｒｚ６、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨＣＯアリール、−ＣＨ２ＯＣＨ２アリール、ビフェニル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、Ｒｚ４のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環のいずれかを、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のハロゲン、ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨヘテロアリール、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換してもよく；
Ｒｚ５およびＲｚ６は、それぞれ独立に、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、アルキルは、ＮＨ２で置換してもよく；さらに
Ｒｚ７およびＲｚ８は、それらが結合している原子と一緒に−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを形成する。
【００５７】
本発明の特定の化合物は：
【化２９−１】
2013530951.tif 000036
【化２９−２】
2013530951.tif 000037
【化２９−３】
2013530951.tif 000038
【化２９−４】
2013530951.tif 000039
【化２９−５】
2013530951.tif 000040
【化２９−６】
2013530951.tif 000041
【化２９−７】
2013530951.tif 000042
【化２９−８】
2013530951.tif 000043
またはその塩である。
【００５８】
本発明の別の特定の化合物は：
【化３０−１】
2013530951.tif 000044
【化３０−２】
2013530951.tif 000045
【化３０−３】
2013530951.tif 000046
【化３０−４】
2013530951.tif 000047
またはその塩である。
【００５９】
本発明の別の特定の化合物は：
３−シクロペンチル−３−（４−（ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル；
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン；
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン；
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ニトロピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル；
メチル（４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−イル）カルバマート；
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−アミン；または
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−アミン、
またはそれらの塩である。
【００６０】
互変異性体：
各種官能基および他の構造は、互変異性を示し、式Ｉの化合物全ての互変異性体は、本発明の範囲に含まれる。
【００６１】
例えば、ピラゾールは、互変異性体と呼ばれる異性体型を取ることができる。互変異性体は、相互に平衡になっている化合物の異性体型である。異性体型の濃度は、化合物が見つかった環境に依存し、化合物が個体か、または有機溶液もしくは水溶液かに応じて、異なる可能性がある。
【００６２】
式Ｉの化合物を調製するために使用されるか、または使用可能なプロセスは、本発明のさらなる実施形態として提供され、スキーム１、２、３、４、７、８、９、１０、１３、１４および１５〜３３で図示される。式Ｉの化合物を調製するために有用な中間体を調製するのに使うことができる追加のプロセスが、スキーム５、６、１１および１２に示される。
【００６３】
発明化合物の一般的調製方法：
ヘテロ環は、文献に報告されている既知の方法により調製可能である（ａ．Ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｈａｎｄｂｏｏｋ、出版：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９３年版およびその後の追補。ｂ．Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ、Ａ．、Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６２．ｃ．Ｎｅｓｙｎｏｖ、Ｅ．Ｐ．；Ｇｒｅｋｏｖ、Ａ．Ｐ．Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  １、３、４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９６４、３３、５０８−５１５．ｄ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ａ．Ｒ．、Ｂｏｕｌｔｏｎ、Ａ．Ｊ．、Ｅｄｓ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６６．ｅ．Ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｏｔｔｓ、Ｋ．Ｔ．、Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４．ｆ．Ｅｌｏｙ、Ｆ．Ａｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  １、２、４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ．Ｆｏｒｔｓｃｈｒ．Ｃｈｅｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．１９６５、４、ｐｐ８０７−８７６．ｇ．Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６．ｈ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｏｔｔｓ、Ｋ．Ｔ．、Ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４．ｉ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９６１６１、８７−１２７．ｊ．１、２、４−Ｔｒｉａｚｏｌｅｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１；Ｖｏｌ３７）．合成の間、一部の官能基を保護し、その後、脱保護することが必要となる可能性がある。適切な保護基の例は、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」第４版、ＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓによる編集、に記載されている。
【００６４】
スキーム１
【化３１】
2013530951.tif 000048
【００６５】
スキーム２
【化３２】
2013530951.tif 000049
【００６６】
スキーム３
【化３３】
2013530951.tif 000050
【００６７】
スキーム４
【化３４】
2013530951.tif 000051
【００６８】
スキーム５
【化３５】
2013530951.tif 000052
【００６９】
中間体３−（フラン−２−イル）アクリルアルデヒド（４ｂ）は、下記の文献に報告されている製法に従って、スキーム５に示すように、フラン−２−カルバルデヒド４（ａ）から調製できる：ａ）Ｖａｌｅｎｔａ、Ｐｅｔｒ；Ｄｒｕｃｋｅｒ、Ｎａｔａｌｉｅ  Ａ．；Ｂｏｄｅ、Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｗ．；Ｗａｌｓｈ、Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｊ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９、１１（１０）、２１１７−２１１９．ｂ）ＭｃＣｏｍｓｅｙ、Ｄａｖｉｄ  Ｆ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ、Ｂｒｕｃｅ  Ｅ．Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００１）ｃ）Ｍａｈａｔａ、Ｐｒａｎａｂ  Ｋｕｍａｒ；Ｂａｒｕｎ、Ｏｋｒａｍ；Ｉｌａ、Ｈ．；Ｊｕｎｊａｐｐａ、Ｈ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２０００、９、１３４５−１３４７．ｄ）Ｓｈａｐｉｒｏ、Ｙｕ．Ｍ．Ｋｒａｓｎｏｄａｒ．Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ  １９９３、１、２５−８．ｅ）Ｂｅｌｌａｓｓｏｕｅｄ、Ｍｏｎｃｅｆ；Ｍａｊｉｄｉ、Ａｓｓｉｅｈ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９３、５８（９）、２５１７−２２．ｆ）Ｄｕｈａｍｅｌ、Ｌ．；Ｇｒａｌａｋ、Ｊ．；Ｎｇｏｎｏ、Ｂ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８９、３６３（１−２）、Ｃ４−Ｃ６．ｇ）Ｄｉ  Ｎｕｎｎｏ、Ｌ．；Ｓｃｉｌｉｍａｔｉ、Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８８、４４（１２）、３６３９−４４．ｈ）Ｄｕｈａｍｅｌ、Ｌｕｃｅｔｔｅ；Ｐｌｅ、Ｇｅｒａｒｄ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  １９８６、１８（４）、２１９−２６．ｉ）Ｂｅｓｔｍａｎｎ、Ｈａｎｓ  Ｊｕｅｒｇｅｎ；Ｒｏｔｈ、Ｋｕｒｔ；Ｅｔｔｌｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｆｒｅｄ．Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  １９８２、１１５（１）、１６１−７１．ｊ）Ｂｅｓｔｍａｎｎ、Ｈａｎｓ  Ｊｕｅｒｇｅｎ；Ｒｏｔｈ、Ｋｕｒｔ；Ｅｔｔｌｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｆｒｅｄ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ１９７９、９１（９）、７４８．
【００７０】
スキーム６
【化３６】
2013530951.tif 000053
【００７１】
中間体３−（フラン−２−イル）アクリルアルデヒド（５ｂ）は、スキーム６に示すように、下記文献に記載の製法に従って、適宜置換したフラン−２−カルバルデヒド５（ａ）から、調製できる：Ｍｏｃｅｌｏ、Ｒ．；Ｐｕｓｔｏｖａｒｏｖ、Ｖ．Ｅｓｃ．Ｑｕｉｍ．、Ｕｎｉｖ．Ｌａ  Ｈａｂａｎａ、Ｈａｖａｎａ、Ｃｕｂａ．Ｒｅｖｉｓｔａ  ｓｏｂｒｅ  ｌｏｓ  Ｄｅｒｉｖａｄｏｓ  ｄｅ  ｌａ  Ｃａｎａ  ｄｅ  Ａｚｕｃａｒ（１９７６）、１０（２）、３−９．
【００７２】
スキーム７
【化３７】
2013530951.tif 000054
【００７３】
スキーム８
【化３８】
2013530951.tif 000055
【００７４】
スキーム９
【化３９】
2013530951.tif 000056
【００７５】
化合物９ａは、既知の製法に従って調製できる（国際公開第２００１０２３３８３号、日本特許：特開平７−２８５９３１号、特開平６−３４５７７２号および欧州特許第６２９６２６号）。
【００７６】
スキーム１０
【化４０】
2013530951.tif 000057
【００７７】
シクロペンチルのようなアルキル基を、スキーム１０の製法により本発明の化合物に組み込みことができる。市販の１−シクロペンチル尿素１０ａの１−シクロペンチル−１−ニトロソ尿素１０ｂへのジアゾ化を、Ａｆｓｈａｒ、ＤａＡｇｈａｅｉ；Ｉｓｌａｍｉ、Ｍｏｈａｍｍａｄ  Ｒｅｚａ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８、（９）、５０９−５１１、に報告の条件を使って実現できる。ジアゾシクロペンタン１０ｃは、１−シクロペンチル尿素１０ｂから、Ｂｅｒｔｈｏｎ−Ｇｅｌｌｏｚ、Ｇｕｉｌｌａｕｍｅ；Ｍａｒｃｈａｎｔ、Ｍｅｌａｎｉｅ；Ｓｔｒａｕｂ、Ｂｅｒｎｄ  Ｆ．；Ｍａｒｋｏ、Ｉｓｔｖａｎ  Ｅ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２００９、１５（１２）、２９２３−２９３１、に報告の反応条件を使って調製できる。ジアゾシクロペンタン１０ｃの５−ブロモフラン−２−カルバルデヒド、または５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド１０ｄとの反応は、Ｓａｒｍａ、Ｃ．Ｒ．；Ｋｒｉｓｈｎａ、Ｒ．Ｒ．；Ｓｈｒｉｄｈａｒ、Ｄ．Ｒ．；Ｒａｏ、Ｃ．Ｓｅｓｈａｇｉｒｉ；Ｔａｎｅｊａ、Ｖ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８９）、２８Ｂ（１１）、９９３−５、で報告されている条件に従って、（５−ブロモフラン−２−イル）（シクロペンチル）メタノンまたは（５−ブロモチオフェン−２−イル）（シクロペンチル）メタノン１０ｅを生成する。最終化合物は、１０ｅから、スキーム９に記載のものと類似のプロトコルに従って得ることができる。
【００７８】
スキーム１１
【化４１】
2013530951.tif 000058
【００７９】
スキーム１２
【化４２】
2013530951.tif 000059
【００８０】
スキーム１３
【化４３】
2013530951.tif 000060
【００８１】
スキーム１４
【化４４】
2013530951.tif 000061
【００８２】
スキーム１５
【化４５】
2013530951.tif 000062
【００８３】
スキーム１６
【化４６】
2013530951.tif 000063
【００８４】
スキーム１７
【化４７】
2013530951.tif 000064
【００８５】
スキーム１８
【化４８】
2013530951.tif 000065
【００８６】
スキーム１９
【化４９】
2013530951.tif 000066
【００８７】
スキーム２０
【化５０】
2013530951.tif 000067
【００８８】
スキーム２１
【化５１】
2013530951.tif 000068
【００８９】
スキーム２２
【化５２】
2013530951.tif 000069
【００９０】
スキーム２３
【化５３】
2013530951.tif 000070
【００９１】
スキーム２４
【化５４】
2013530951.tif 000071
【００９２】
スキーム２５
【化５５】
2013530951.tif 000072
【００９３】
スキーム２６
【化５６】
2013530951.tif 000073
【００９４】
スキーム２７
【化５７】
2013530951.tif 000074
【００９５】
スキーム２８
【化５８】
2013530951.tif 000075
スキーム２９
【化５９】
2013530951.tif 000076
【００９６】
スキーム３０
【化６０】
2013530951.tif 000077
【００９７】
スキーム３１
【化６１】
2013530951.tif 000078
【００９８】
スキーム３２
【化６２】
2013530951.tif 000079
【００９９】
スキーム３３
【化６３】
2013530951.tif 000080
【０１００】
スキーム３４
【化６４】
2013530951.tif 000081
【０１０１】
スキーム３５
【化６５】
2013530951.tif 000082
【０１０２】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の塩を調製する方法を提供し、この方法は、塩を作るのに適した条件下で式Ｉの化合物を酸と反応させることを含む。
【０１０３】
一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を調製する方法を提供し、この方法は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて医薬組成物を提供することを含む。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、医薬組成物として処方され、選択投与経路、すなわち、経口または静脈内、筋肉内、局所的または皮下経路による非経口経路に適合するようにされた種々の形態で、哺乳類宿主、例えば、ヒト患者に投与できる。
【０１０５】
従って、本化合物は、薬学的に許容可能なビークル、例えば、不活性の希釈剤または同化でき、摂取可能キャリアと組み合わせて、全身投与、例えば、経口投与、してもよい。それらは、硬質または軟質シェルゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、または、患者の食事の食物に直接組み込んでもよい。経口治療剤投与に関しては、活性化合物を１つまたは複数の賦形剤と組み合わせても、また、摂取可能錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハー、等の形で使用してもよい。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含む必要がある。組成物および製剤の割合は、もちろん、変えることができ、所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％が好ましい。このような組成物中の治療に役立つ活性化合物の量は、効果的な投与量レベルが得られると想定される量である。
【０１０６】
錠剤、トローチ、ピル、カプセル剤、等は、また、下記を含んでもよい：結合剤、例えば、ガムトラガント、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えば、ジリン酸カルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸、等；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味料、例えば、ショ糖、果糖、ラクトースもしくはアスパルテームまたは香味料、例えば、ペパーミント、チヤクソウのオイル、もしくはサクラ調味料。単位剤形がカプセルの場合は、上記のタイプの物質に加えて、液体キャリア、例えば、植物油またはポリエチレングリコールを含んでもよい。コーティングとして、または他の方法で固形単位剤形の物理的形態を変えるために、種々の他の物質が存在してもよい。例えば、錠剤、ピル、またはカプセル剤は、ゼラチン、ろう、シェラックまたは糖、等でコートしてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、ショ糖または甘味料としての果糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料および調味料、例えば、サクランボまたはオレンジ香料を含んでもよい。もちろん、どの単位剤形の調製に使われるいずれの材料も、使われる量で、薬学的に許容可能で、実質的に無毒性でなければならない。さらに、活性化合物は、徐放製剤および装置中に組み込んでもよい。
【０１０７】
活性化合物は、また注入または注射により静脈内または腹腔内に投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、水で調製でき、任意で非毒性界面活性剤と混合してもよい。分散液は、また、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物、ならびにオイル中で調製してもよい。通常の貯蔵と使用の条件下で、これらの製剤は防腐剤を含み、微生物の増殖を防ぐ。
【０１０８】
注射または注入に適した医薬品剤形は、無菌の注射可能または注入可能な溶液または分散液の即時調製に適合するようにされた有効成分を含む無菌の水溶液もしくは分散液または無菌の粉末を含んでもよく、有効成分は、任意でリポソームに封入されてもよい。いずれの場合でも、究極の剤形は、無菌の液体で、製造および貯蔵の条件下、安定でなければならない。液体キャリアまたはビークルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、等）、植物油、非毒性グリセリルエステル、および適切なこれらの混合物を含む溶媒または液体分散媒体であってもよい。適切な流動度は、例えば、リポソームの形成により、散液の場合には必要粒径または界面活性剤の使用上の管理により、維持できる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、等により行うことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能組成物の持続的吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン、の組成物中に入れて使用することにより実現できる。
【０１０９】
無菌注射可能溶液は、必要に応じ、上に挙げた種々の他の成分と共に、適切な溶媒中の必要量の活性化合物を組み込み、続いてフィルター滅菌することにより調製される。無菌注射可能溶液調製用の無菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、有効成分に、前に除菌された溶液中に存在する任意の追加の所望成分を加えた粉末が得られる。
【０１１０】
局所投与に関しては、本化合物は、本来の形態、すなわち、液体の形態で適用可能である。しかし、通常、組成物または製剤として、皮膚科学的に受容可能なキャリア（固体でも液体でもよい）と組み合わせて、皮膚に投与することが望ましいであろう。
【０１１１】
有用な固体キャリアには、微粉砕固体、例えば、滑石、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナ、等が含まれる。有用な液体キャリアには、本化合物が有効レベルで溶解または分散可能である水、アルコールまたはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンド、が含まれ、これらに対し、非毒性界面活性剤の助けがあってもよい。アジュバント、例えば、香料および追加の抗微生物剤を添加して、所与の使用のために特性を最適化できる。生成した液体組成物は、吸収パッドから適用でき、包帯や他の着衣に含浸させて使用でき、またはポンプ型またはエアロゾル噴霧器を使って患部にスプレーできる。
【０１１２】
増粘剤、例えば、合成高分子、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性ミネラル物質も、また、使用者の皮膚に直接適用するために、液体キャリアと共に使用して、塗布可能ペースト剤、ゲル、軟膏、石けん、等を形成可能である。
【０１１３】
式Ｉの化合物を皮膚へ送達するのに使われる有用な皮膚科学的組成物の例は当技術分野で既知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【０１１４】
式Ｉの化合物の有用な投与量は、動物モデルでのインビトロ活性とインビボ活性を比較することにより、決定できる。マウス、および他の動物での有効投与量をヒトに外挿する方法は、当技術分野で既知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【０１１５】
治療における使用に必要な化合物、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩によってのみではなく、投与経路、治療される状態の特質および年齢や患者の状態によっても変化し、また、最終的には、担当医または臨床医の裁量によることになる。
【０１１６】
しかし、一般的には、適切な用量は、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり、例えば、３〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、６〜９０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲、最も好ましくは、１５〜６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。
【０１１７】
化合物は、単位剤形で適宜処方され、例えば、単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ、好都合には、１０〜７５０ｍｇ、最も好都合には、５０〜５００ｍｇの有効成分を含む。一実施形態では、本発明は、このような単位剤形で処方された本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【０１１８】
所望の用量は、単一用量または適切な間隔をおいて、例えば、一日当たり２、３、４、またはそれ超の副用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）で投与する分割量として便宜的に示してもよい。副用量それ自体、さらに分割して、例えば、いくつかのバラバラに間隔をあけた投与、例えば、空気吸入器からの複数回の吸入、または目への複数滴の適用を行ってもよい。
【０１１９】
本発明の化合物は、また、他の治療薬、例えば、免疫抑制や癌の治療に有用な他の薬剤と組み合わせて投与することができる。従って、一実施形態では、本発明は、また、式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩、少なくとも１つの他の治療薬、および薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアを含む組成物を提供する。本発明は、また、式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩、少なくとも１つの他の治療薬、パッケージング材料、および式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩および他の治療薬または薬剤を動物に投与し、動物の免疫応答を抑制するためのインストラクションを含むキットを提供する。
【０１２０】
本発明の化合物は、また、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＴＹＫ２）等のキナーゼの病理学的活性を含むヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＴＹＫ２）等のキナーゼの機能に関連した他の疾患、状態または傷害の治療に有用である可能性がある。従って、一実施形態では、本発明は、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＴＹＫ２）等のキナーゼ関連疾患、状態または傷害の治療のための式Ｉの化合物を提供する。
【０１２１】
本発明の化合物のＪＡＫ３に結合する能力は、当技術分でよく知られた薬理学的モデルを使って、または下記の試験Ａを使って、測定可能である。
【０１２２】
試験A
ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン触媒活性保有）キナーゼおよびＪＡＫファミリーの他のメンバーに対して阻害定数（ＩＣ５０）を測定した。Ｆａｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．２３、ｐ．３２９およびＫａｒａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．２６、ｐ．１２７、に記載のようにアッセイを行った。阻害定数を１１点用量反応曲線を使って、３回繰り返し測定した。下記の表１は、本発明の化合物およびそれぞれのＩＣ５０値である。
【０１２３】
本発明の化合物の免疫調節効果を与える能力は、また、当技術分野でよく知られた薬理学的モデルを使って測定できる。本発明の化合物の抗癌効果を示す能力は、また、当技術分野でよく知られた薬理学的モデルを使って測定できる。
【０１２４】
以降で、本発明を下記の非制限的実施例により説明する。
【実施例】
【０１２５】
実施例１：  ３−シクロペンチル−３−（４−（ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（１３ｅ）
【化６６】
2013530951.tif 000083
３−シクロペンチル−３−（４−（ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパナール  １３ｄ（３０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、室温で、濃縮ＮＨ４ＯＨ溶液（２．８ｍＬ）、続いて、ヨウ素（２８０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。２５ｍＬの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応停止し、酢酸エチル（２ｘ３５ｍＬ）で分配した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３−シクロペンチル−３−（４−（ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル１３ｅ（１５０ｍｇ、４９％）を無色シロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．１９（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２９．１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ［ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１ｘ１２．５ｍｍガードカートリッジを備えたＺｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ、「Ａ」緩衝液＝（９８％の０．１Ｍ酢酸アンモニウム−２％アセトニトリル）；「Ｂ」緩衝液＝１００％アセトニトリル、ＵＶ吸光度；Ｒｔ  １３．０５３＝１８．３０７（９４．３９％）］．
【０１２６】
３−シクロペンチル−３−（４−（ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパナール（１３ｄ）の調製。
トルエン（１５ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン  １３ｃ（０．３３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、４ニトロ安息香酸（２５ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した後、続けて、（Ｅ）−３−シクロペンチルアクリルアルデヒド  １３ｆ（０．９３１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ＤＢＵ（２２４μＬ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−シクロペンチル−３−（４−（ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノール  １３ｄ（０．３１８ｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１０．１（Ｍ＋１）。
【０１２７】
実施例２：４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン（１３ｂ）
【化６７】
2013530951.tif 000084
水（１０ｍＬ）中の４−クロロピロロ［１、２−ｆ］［１、４］トリアジン１２ｇ（７６８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、１、４−ジオキサン（２０ｍＬ）、および１−（１−エトキシエチル）−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール１３ａ（市販品、１．６ｇ、６ｍｍｏｌ）に？？？（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空にし、窒素で置換した。この手続きを３回繰り返した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物再度窒素で３回洗い流した後、窒素雰囲気下、８０℃で３時間攪拌した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で反応を停止した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜２０％で溶出）で精製し、４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン１３ｂ（０．９ｍｇ、７０％）を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．９６（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝１．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｑ、Ｊ＝７．０、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｑ、Ｊ＝７．０、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳＥＳ＋：２５８．１、１００％、Ｍ＋１．ＨＰＬＣ［ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１ｘ１２．５ｍｍガードカートリッジを備えたＺｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ、「Ａ」緩衝液＝（９８％の０．１Ｍ酢酸アンモニウム−２％アセトニトリル）；「Ｂ」緩衝液＝１００％アセトニトリル、ＵＶ吸光度；ｔＲ＝１６．３６０、９９．４９％；分析：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ、６０．５９；Ｈ、５．８８；Ｎ、２７．２２；実測値：Ｃ、６０．５２；Ｈ、５．９１；Ｎ、２６．９７。
【０１２８】
４−クロロピロロ［１、２−ｆ］［１、４］トリアジン１２ｇの調製
ステップ１：
ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート１２ａ（５０ｇ、４１２．３７ｍｍｏｌ）および２、５−ジメトキシテトラヒドロフラン１２ｂ（５４．５ｇ、４１２．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）中攪拌溶液に、塩酸水溶液（５ｍＬ、２Ｎ）を添加した。ディーンスターク装置を使って反応の手はずを整え、９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（１８ｍＬ）で中和後、濾過して無機物を除去した。濾液を減圧下濃縮し、エーテルでトリチュレートした。得られた固形分を濾過して集め、乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピロール−１−イルカルバマート１２ｃ（４３ｇ、５７．２％）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ６．６２（ｔ、Ｊ＝２．３、２Ｈ）、６．０２（ｔ、Ｊ＝２．３、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１８１．１（Ｍ−１）。ＨＰＬＣ（ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１ｘ１２．５ｍｍガードカートリッジを備えたＺｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。移動層：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル）；Ｒｔ＝１８．４４、（１００％）。分析：Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ２としての計算値：Ｃ、５９．３２；Ｈ、７．７４；Ｎ、１５．３７；実測地：Ｃ、５９．３２；Ｈ、７．６５；Ｎ、１５．０２。
【０１２９】
ステップ２：
ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピロール−１−イルカルバマート１２ｃ（４０ｇ、２１９．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５０ｍＬ）中攪拌溶液に、クロロスルホニルイソシアナート（３２．６２ｇ、２３０．５０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、０℃で３０分間攪拌を続けた。この溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４０ｍＬ）を５℃未満の温度で添加し、０℃で１時間攪拌を続けた。反応混合物を破砕氷（１Ｌ）と酢酸エチル（１Ｌ）の混合物上に注ぎ込んだ。層を分離させ、有機相を水（５００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧中で乾燥、濃縮して、粗製（４３ｇ）化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン０〜５０％中の酢酸エチルで抽出）により粗製物を精製し、提供する純粋なｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバマート１２ｄ（３０ｇ、６６％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．８０（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１．７、２．９、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．３、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、４．３、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）．ＨＰＬＣ（ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１ｘ１２．５ｍｍガードカートリッジを備えたＺｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。移動層：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル）；Ｒｔ＝１６．２１６、（９８．１４％）。分析：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値：Ｃ、５７．９５；Ｈ、６．３２；Ｎ、２０．２７；実測値：Ｃ、５８．０２；Ｈ、６．４５；Ｎ、２０．１８。
【０１３０】
ステップ３：
ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバマート１２ｄ（５ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（１００ｍｌ）中攪拌溶液に、濃縮水酸化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を２０℃で添加後、続いて、水素過酸化物（７．４ｍＬ、７２．３８ｍｍｏｌ、３０％水溶液）を２０℃でゆっくり添加し、同じ温度で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、乾燥、濾過して、減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから結晶化し、ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバマート１２ｅ（４．０ｇ、７３．６％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．８９（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．３１（ｄ、Ｊ＝３８．５、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１．９、２．８、２Ｈ、１ＨはＤ２Ｏ交換可能）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．９、４．２、１Ｈ）、５．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、４．２、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）．ＨＰＬＣ（ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１ｘ１２．５ｍｍガードカートリッジを備えたＺｏｒｂａｘ  ＳＢＣ３、３．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。移動層：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル）；Ｒｔ＝１２．８１７、（９７．６８６１％）。分析：Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ３の計算値：Ｃ、５３．３２；Ｈ、６．７１；Ｎ、１８．６５；実測値：Ｃ、５３．４０；Ｈ、６．７４；Ｎ、１８．５５。
【０１３１】
ステップ４：
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバマート１２ｅ（２ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を２０℃で添加し、３０分攪拌し他。反応混合物を濃縮乾固し、過剰トリフルオロ酢酸を除去し、ジクロロメタンで希釈した。トリエチルオルトホルマート（３０ｍＬ）を残渣に添加し、７９℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ヘキサンでトリチュレート後、得られた固形物を濾過して集め、減圧下乾燥して、粗製ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン−４−オール１２ｆ（１．１ｇ、９１％）を暗褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．６３（ｓ、１Ｈ、Ｄ２Ｏ交換可能）、７．８３（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、２．６、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．３、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．７、４．３、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１３６．２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ（ＺＧＣ  ＳＢＣ３、２．１ｘ１２．５ｍｍガードカートリッジを備えたＳＢＣ３、３．０ｘ１５０ｍｍ、５μｍ。移動層：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセトニトリル）；Ｒｔ＝１２．８１７、（９５．９％）。
【０１３２】
ステップ５：
ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン−４−オール１２ｆ（１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３．２９ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）、およびＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（１．３５ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中攪拌溶液を、８０℃に加熱し、この温度で、亜リン酸オキシクロリド（６．８８ｇ、４４．４０ｍｍｏｌ）を添加後、８０℃で１６時間攪拌した。反応物を濃縮して、アセトニトリルおよび亜リン酸オキシクロリドを除去した。氷水（２０ｍＬ）を添加して反応を停止し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を塩酸（１Ｎ、３０ｍＬ）水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１ｘ２０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄後、乾燥、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜５％）で溶出］で精製し、純粋な４−クロロピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン１２ｇ（０．７ｇ、６１．６％）を無色オイルとして得て、これを冷蔵庫中で静置して固化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、２．５、１Ｈ）、７．１２（ｑｄ、Ｊ＝２．０、４．６、２Ｈ）。
【０１３３】
実施例３：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン（１３ｃ）
【化６８】
2013530951.tif 000085
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン１３ｂ（０．８６３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下蒸発により除去した。残渣をエーテルでトリチュレートし、得られた固形物を濾過して集め、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン１３ｃ（０．７ｇ、６４％）を黄色固体として得た。ｍｐ２４５．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．１０（ｂｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５、ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１８６．０（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）１８４．０、（Ｍ−１）；分析：Ｃ９Ｈ７Ｎ５・ＨＣｌの計算値：Ｃ、４８．７７；Ｈ、３．６４；Ｎ、３１．６０；Ｃｌ、１５．９９；実測値：Ｃ、４８．７４；Ｈ、３．６９；Ｎ、３１．３７；Ｃｌ、１６．１０。
【０１３４】
実施例４：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１４ｃ）
【化６９】
2013530951.tif 000086
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド１４ｂ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．５ｍＬ）を添加し、ＲＴで５時間攪拌した。反応混合物を６Ｎ  ＮａＯＨで中和後、水（３０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ、３０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル中の１０％ＭｅＯＨ、１：０〜１：４、（ヘキサン／酢酸エチル中の１０％ＭｅＯＨ＝１：４でＲｆ＝０．２４）で溶出］で精製し、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド１４ｃ（３２ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｂｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｂｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、２．７、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．７、４．２、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．４、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ−）：２２５．９（Ｍ−１）。
【０１３５】
実施例５：４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１４ａ）
【化７０】
2013530951.tif 000087
４−クロロ−［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１１ｄ（１．０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、１、４−ジオキサン（２０ｍＬ）、１−（１−エトキシエチル）−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール１３ａ（市販品、１．８０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）中混合物に、アルゴン雰囲気下で、Ｋ２ＣＯ３（３．１２ｇ、２２．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で３時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル、１：０〜５：１、（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１でＲｆ＝０．４６）で溶出］で精製し、４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１４ａ（１．３９ｇ、８８％、黄色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．２４（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
4-クロロ-[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル11dの調製
ステップ１：
−１０℃に冷却したエチルピロール−２−カルボキシラート１１ａ（５．０ｇ、３５．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４２．３ｍＬ）を添加し、−１０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を−１０℃でＯ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（１５ｇ、６４．３２ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ４００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮した後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル、１：０〜４：１、（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１でＲｆ＝０．４６）で溶出］で精製して、エチル１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート１１ｂ（３．８７ｇ、７１％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０１（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）、５．９７（ｄｄ、Ｊ＝２．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３７】
ステップ２：
エチル１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート１１ｂ（３．０ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、３、３−ジエトキシプロパンニトリル（２５ｍＬ、９５％、１５８．２３ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．５ｍＬ）を加え、１８時間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＢＵ（３２．５ｍＬ、２１３．１８ｍｍｏｌ）で処理し、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）希釈後、水（２００ｍＬ、１５０ｍＬ）で抽出した。水性層を合わせて、４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、クロロホルム／メタノール（３：１、４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、減圧濃縮した、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ、１：１：０〜２：２：１（ヘキサン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２：２：１でＲｆ＝０．３５）で溶出］で精製し、４−ヒドロキシ−［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１１ｃ（１．４４ｇ、４７％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：１５７．８（Ｍ−Ｈ）。
【０１３８】
ステップ３：
４−ヒドロキシ−［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１１ｃ（１．２６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３．６８ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（１．６ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱した。加熱反応混合物に、ＰＯＣｌ３（４．４ｍＬ、４７．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃で１時間、加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をクロロホルム（４００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル、１：０〜６：１、（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１でＲｆ＝０．５７）で溶出］で精製し、４−クロロ−［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１１ｄ（１．０７５ｇ、７７％）を黄色固体として得た。ＭＰ１１５．１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３９】
実施例６：４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１４ｂ）
【化７１】
2013530951.tif 000088
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１４ａ（１．３６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中溶液に、６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、７０℃で５時間加熱した。追加の６Ｎ  ＮａＯＨ（３８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３８ｍＬ）を添加し、７０℃でさらに４時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、４Ｎ  ＨＣｌで中和した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル中の１０％ＭｅＯＨ、１：０〜１：１（ヘキサン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０：１０：１でＲｆ＝０．３４）で溶出］で精製し、４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド１４ｂ（０．７７７ｇ、５４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３２２．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４０】
実施例７：４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１４ｄ）
【化７２】
2013530951.tif 000089
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド１４ｃ（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中溶液に、３−シクロペンチルアクリロニトリル（０．３３ｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．０２０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル中の１０％ＭｅＯＨ、１：０〜１：１、（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１０：１０：１でＲｆ＝０．４０）で溶出］で精製して、４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド１４ｄ、（３８ｍｇ、８４％）を黄色フイルムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．４３（ｂｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｔｄ、Ｊ＝４．５、９．２、１Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．２４（ｍ、７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１４１】
実施例８：４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ニトロピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１８ｈ）
【化７３】
2013530951.tif 000090
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ニトロピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１８ｇ（１６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）中溶液に、６Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ．２．５ｍＬ）を添加し、ＲＴで１４時間攪拌した。追加の６Ｎ  ＮａＯＨ（１１ｍＬ）を添加し、反応物をＲＴで再度２４時間攪拌した。反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ、１：０〜１：１、（ヘキサン／酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０：１０：１でＲｆ＝０．３５）で溶出］で精製し、４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ニトロピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド１８ｈ（４６ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３４３．２７（Ｍ−１）。
【０１４２】
実施例９：４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ニトロピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１８ｇ）
【化７４】
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４−クロロ−６−ニトロピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１８ｆ（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−（１−エトキシエチル）−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール１３ａ（市販品、０．１５ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中混合物に、アルゴン雰囲気下で、Ｋ２ＣＯ３（０．３１２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で４時間か加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し後、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル、１：０〜５：１、（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１でＲｆ＝０．２４）で溶出］で精製し、４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ニトロピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１８ｇ（０．１５ｇ、８８％、黄色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６５３．０（２Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
４−クロロ−６−ニトロピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１８ｆ）の調製
ステップ１：
２、２、２−トリクロロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン［２０ｇ、９４．１４ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６、ｐ．６１８（１９８８）；Ｖｏｌ．５１、ｐ．１００（１９７１）、に記載の製法を使いピロール１８ａから調製］およびＡｃ２Ｏ（１１０  ｍＬ）の攪拌溶液を−４０  ℃に冷却し、７０  ％硝酸（８．２４  ｍＬ、１２８．１６  ｍｍｏｌ）で２時間かけて滴下処理した。添加完了後、混合物を２時間かけて室温に温めた後、冷却し−４０℃に戻した。充分な氷水を添加し、粗製２、２、２−トリクロロ−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノンを析出させた。残渣を濾過し、氷水で洗浄後、乾燥して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  １：０〜  ５：２、ヘキサン：酢酸エチル  ５：２でＲｆ＝０．５４）で精製し、２、２、２−トリクロロ−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１２．５  ｇ、５２  ％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．６７（ｓ、  １Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１．５２、１Ｈ）。
【０１４４】
２、２、２−トリクロロ−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１２．４７  ｇ、４８．４３  ｍｍｏｌ）のメタノール（２６  ｍＬ）中溶液に、室温で、ＮａＯＭｅ（１７ｍＬ、２５％ｗ／ｗ、７４．２９  ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間攪拌後、Ｈ２ＳＯ４水溶液（３Ｍ、２６ｍＬ）で反応を停止し、０℃に冷却した。氷水を加えて、メチル４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート１８ｂ（８．０７  ｇ、９８  ％）を固体として析出させた。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．６８、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１．６５、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０１４５】
ステップ２：
−１０℃に冷却したメチル４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート１８ｂ（１．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、７．１ｍＬ）を加え、−１０℃で１５分間攪拌した。冷却反応混合物に、Ｏ−（ジフェニルホスホリル）ヒドロキシルアミン（１．８ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル３０ｇ、クロロホルム／メタノール、１：０〜１００：１、（クロロホルム／メタノール＝１００：１でＲｆ＝０．５９）で溶出］で精製し、メチル１−アミノ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート１８ｃ（４３７ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、６．７２（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２１９．９（Ｍ＋Ｃｌ）；分析：Ｃ６Ｈ７Ｎ３Ｏ４の計算値：Ｃ、３８．９２；Ｈ、３．８１；Ｎ、２２．７０；実測値：Ｃ、３９．１３；Ｈ、３．７５；Ｎ、２２．６６。
【０１４６】
ステップ３：
メチル１−アミノ−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート１８ｃ（４１７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に、３、３−ジエトキシプロパンニトリル１８ｄ（２．９ｍＬ、９５％、１８．３６ｍｍｏｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ．０．６ｍＬ）を添加し、１５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、ＤＢＵ（３．８ｍＬ、２４．９０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して、大部分のＥｔＯＨを除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ、３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液を４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、クロロホルム／メタノール（３：１、４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２０ｇ、クロロホルム／メタノール、１：０〜４：１、（クロロホルム／メタノール＝４：１でＲｆ＝０．４６）で溶出］で精製し、４−ヒドロキシ−６−ニトロピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１８ｅ（３４３ｍｇ）をブラウンパープル色のガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２０３．０（Ｍ−１）。
【０１４７】
ステップ４：
４−ヒドロキシ−６−ニトロピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１８ｅ（３２０ｍｇ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（ｍｇ、９８％、３．１５ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジエチルアニリン（０．３２ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、続いて、ＰＯＣｌ３（０．８８ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間攪拌し、濃縮乾固した。得られた残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル３０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル、１：０〜５：１、（ヘキサン／酢酸エチル５：１でＲｆ＝０．４５）で溶出］で精製して、４−クロロ−６−ニトロピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１８ｆ（９５ｍｇ、２つのステップに対し２０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４８】
実施例１０：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１６ａ）
【化７５】
2013530951.tif 000092
４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１４ａ（１８８ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、塩化水素（７．００ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７時間攪拌した。反応混合物を６ＮのＮａＯＨ水溶液で中和し、減圧下濃縮乾固した。残渣を１０ｍＬの水でトリチュレートし、得られた固形物を濾過により集め、減圧乾燥して、４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１６ａ（１２９ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７０（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）．８．４４（ｂｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝４．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２０８．０（Ｍ−１）。
【０１４９】
実施例１１：４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（１６ｂ）
【化７６】
2013530951.tif 000093
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１６ａ（６０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、３−シクロペンチルアクリロニトリル（１０９ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、および２、３、４、６、７、８、９、１０−オクタヒドロピリミド［１、２−ａ］アゼピン（０．２７０ｍＬ、１．７７２ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌しながら５０℃で３時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：４ｇ、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜２：１）で溶出］で精製して、４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル１６ｂ（５６ｍｇ、５９％、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１でＲｆ＝０．４２）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｔｄ、Ｊ＝９．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．１１（ｍ、８Ｈ）。
【０１５０】
実施例１２：メチル（４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−イル）カルバマート（２６ｅ）
【化７７】
2013530951.tif 000094
４−クロロピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−イルカルバミン酸メチル２６ｄ（３００ｍｇ、１．３２４ｍｍｏｌ）、１−（１−エトキシエチル）−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール１３ａ（４２３ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３２ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン／水（１２ｍＬ／６ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過、減圧乾燥した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル（１：０〜１：１）で溶出］で精製し、メチル（４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−イル）カルバマート２６ｅ（３８２ｍｇ、８７％、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１でＲｆ＝０．２０）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝４．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：３３１．１（Ｍ＋１）。
【０１５１】
メチル４−クロロピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−イルカルバマート（２６ｄ）の調製
ステップ１：
メチル１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート１１ｂ（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール／ＡｃＯＨ（５ｍＬ／０．６ｍＬ）中溶液に、Ｓ−メチルビス（メトキシカルボニル）チオ尿素２６ａ（０．４７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をエーテル（５ｍＬ）およびヘキサン（１５ｍＬ）で希釈した。得られた固形物を濾過により集め、ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥して、メチル１−（２、３−ビス（メトキシカルボニル）グアニジノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート２６ｂ（０．５ｇ、８１％）を白色固体として得た。ｍｐ１６０．３℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．１７−１０．２３（ｍ、１Ｈ）、１０．１６−９．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１０−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）．ＭＳＥＳ（＋）２９９．１（Ｍ＋１）；ＥＳ（−）２９６．９（Ｍ−１）；分析：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４Ｏ６の計算値：Ｃ、４４．３０；Ｈ、４．７３；Ｎ、１８．７９；実測値：Ｃ、４４．２１；Ｈ、４．７６；Ｎ、１８．７２。
【０１５２】
ステップ２：
メチル１−（２、３−ビス（メトキシカルボニル）グアニジノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート２６ｂ（０．１４５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（２５％ｗｔ、１．０８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を水でトリチュレートした。得られた固形物を濾過により集め、減圧下乾燥して、メチル（４−オキソ−３、４−ジヒドロピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−イル）カルバマート２６ｃ（０．０８７ｇ、８４％）を灰色がかった白色固体として得た。ｍｐ２３２．４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１１．００（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）；分析：Ｃ８Ｈ８Ｎ４Ｏ３の計算値：Ｃ、４６．１６；Ｈ、３．８７；Ｎ、２６．９１；実測値：Ｃ、４６．０７；Ｈ、３．８５；Ｎ、２６．８８。
【０１５３】
ステップ３：
メチル（４−オキソ−３、４−ジヒドロピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−イル）カルバマート２６ｃ（１．９ｇｍ、９．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）中溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４．１５ｇｍ、１８．２４ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジエチルアニリン（２．１７ｇｍ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この加熱反応混合物にＰＯＣｌ３（１１．１８ｇｍ、７２．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱を１５時間続けた。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に入れ、ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ０、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥、濾過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、メチル（４−クロロピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−イル）カルバマート２６ｄ（１．０５ｇｍ、５０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝４．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２２７．１（Ｍ＋１）。
【０１５４】
実施例１３：４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−アミン（２６ｋ）
【化７８】
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メチル４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［１、２−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−イルカルバマート２６ｅ（１４０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（７．００ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を添加し、５時間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下濃縮して、ＴＨＦとメタノールを除去した。水性の残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濾過、減圧濃縮して、４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−アミン２６ｋ（９８ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、２Ｈ）、５．６９（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５５】
実施例１４：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−アミン（２６ｇ）
【化７９】
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４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−アミン２６ｋ（７７ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、塩化水素（２．９０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで６時間攪拌した。反応混合物を６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、減圧下濃縮乾固した。残渣を水（４ｍＬ）でトリチュレートし、濾過により集め、水で洗浄後、減圧乾燥して、黄色固体を得た。得られた黄色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｇ、クロロホルム／メタノール（１：０〜９：１）で溶出］で精製し、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−２−アミン２６ｇ（９ｍｇ、１６％、クロロホルム／メタノール＝９：１でＲｆ＝０．４８）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．４６（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、Ｊ＝４．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０１．１（Ｍ＋１）。
【０１５６】
実施例１５．  下記は、ヒトの治療または予防用の使用のための式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含む代表的医薬品剤形を示す。
【表２−１】
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【表２−２】
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上記製剤は、医薬品分野でよく知られた従来の製法により得ることができる。
【０１５７】
【表１】
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【０１５８】
全ての出版物、特許、特許文書は、あたかも、それぞれが参照によって組み込まれているように、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明を、様々な特定の、また、好ましい実施形態と技術を基準として説明してきた。しかし、本発明の趣旨と範囲を逸脱せずに、多くの変形と修正がなされうることは理解されるべきである。
【国際調査報告】
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