(57)【要約】本発明は、内分泌療法で進行または再発した閉経後進行乳癌女性の処置で使用するための投与量５００ｍｇでのフルベストラントに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
内分泌療法で進行または再発した閉経後進行乳癌女性の処置で使用するための投与量５００ｍｇでのフルベストラント。
【請求項２】
フルベストラントを月１回投与する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
５００ｍｇの追加的用量を処置の最初の１カ月の間に投与する、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
追加的用量を約１４日目に投与する、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
女性がエストロゲン受容体陽性またはプロゲステロン受容体陽性である、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
女性がエストロゲン受容体陽性である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
内分泌療法での進行または再発が、タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤での治療を含んでいた、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
アロマターゼ阻害剤が、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタンから選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
投与量２５０ｍｇでのフルベストラントと比較して無増悪期間を増大させる、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内分泌療法で進行または再発した閉経後進行乳癌女性の処置で使用するための投与量５００ｍｇでのフルベストラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
乳癌は女性におけるもっとも一般的な悪性腫瘍の一つであり、全世界の女性の癌の１８％を構成し（Ｍｃｐｈｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２０００）、癌死亡のもっとも一般的な原因である。発生率は母集団により異なり、全症例の約半分が北米および西欧で生じている。多くの乳癌はホルモン依存性であり、ホルモン操作が疾患の経過に影響を及ぼす可能性があることが、長い間認められてきた（Ｂｅａｔｓｏｎ  １８９６）。ホルモン操作に対する反応を決定するもっとも重要な因子は、標的組織におけるエストロゲン受容体（ＥＲ）の存在である（Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２００１）。
【０００３】
抗エストロゲン薬（ＡＯ）のタモキシフェンは、閉経前および閉経後の両方の女性においてもっとも幅広く用いられてきた乳癌の内分泌療法である。しかしながら、有効性が立証されてはいるが、処置中にデノボまたは後天性の耐性が生じる可能性がある。タモキシフェンはＥＲに対するその部分アゴニスト活性に起因して腫瘍成長を促進する可能性があるため、患者によっては治療期間中に疾患が進行する（Ｗｉｅｂｅ  ｅｔ  ａｌ  １９９３）。
【０００４】
タモキシフェンのアゴニスト活性を有さない純粋なＡＯの探索により、ＩＣＩ  １８２７８０（フルベストラントまたはＦＡＳＬＯＤＥＸＴＭとしても知られる）の発見および臨床開発がもたらされた。フルベストラントは、公知のアゴニスト的性質を有さないＥＲアンタゴニストであり、ＥＲの細胞レベルを用量依存的に下方制御する（Ｈｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ  ２０００、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００１、Ｗａｋｅｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ  １９９１）。フルベストラントは良好な忍容性を示し、内分泌療法後に乳癌が進行した女性における有効性が立証されている（Ｈｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ  ２００２、Ｏｓｂｏｒｎｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００２、Ｃｈｉａ  ｅｔ  ａｌ  ２００８）。
【０００５】
初期乳癌と診断された女性は、内分泌療法が適切である場合、一般にタモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤で処置される。しかしながら、癌が再発または進行する場合、代替療法が必要である。フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸＴＭ）は、現在、代替的内分泌療法として２５０ｍｇの用量で承認されている。本発明は、フルベストラントの用量を５００ｍｇに増加させることが、２５０ｍｇの用量に比べ患者にとって有利であるという発見に基づいている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＢＭＪ  ２０００；３２１：６２４−８
【非特許文献２】Ｌａｎｃｅｔ  １８９６；２：１０４−７
【非特許文献３】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．２００１；１９（４）：９３１−４２
【非特許文献４】Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ  １９９３：１４：１７３−８８
【非特許文献５】Ｃａｎｃｅｒ  ２０００；８９：８１７−２５
【非特許文献６】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００１；６：６７３９−４６
【非特許文献７】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９１；５１：３８６７−７３
【非特許文献８】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２００２；２０：３３９６−３４０３
【非特許文献９】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２００２；２０：３３８６−３３９５
【非特許文献１０】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００８；２６：１６６４−７０
【発明の概要】
【０００７】
本発明の特徴の一つは、内分泌療法で進行または再発した閉経後進行乳癌女性の処置で使用するための投与量５００ｍｇでのフルベストラントを提供する。フルベストラントは、月１回投与することが好ましい。好ましくは、５００ｍｇの追加的用量を、処置の最初の１カ月の間に投与する。追加的用量は、約１４日目に投与することが好ましい。女性は、好ましくはエストロゲン受容体陽性またはプロゲステロン受容体陽性であり；より好ましくはエストロゲン受容体陽性である。好ましくは、内分泌療法での進行または再発は、タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤での治療を含んでいた。アロマターゼ阻害剤は、好ましくは、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン；より好ましくは、アナストロゾールまたはレトロゾールから選択される。投与量５００ｍｇでのフルベストラントの使用は、投与量２５０ｍｇでのフルベストラントと比較して、無増悪期間（time to progression）を増大させることが好ましい；詳細には、好ましくは、該用量を月１回投与し、５００ｍｇの追加的用量を最初の月に投与する。タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンはすべて、乳癌女性への投与が規制当局により承認されている市販薬である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、２５０ｍｇのフルベストラントを５００ｍｇと比較する、無増悪期間のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の他の特徴は、内分泌療法で進行または再発した閉経後進行乳癌女性の処置薬の調製に、フルベストラントを５００ｍｇの投与量で使用すること提供する。この特徴は、本明細書中に記載する好ましい特徴のいずれかと組み合わせることができる。
【００１０】
本発明の他の特徴は、内分泌療法で進行または再発した閉経後進行乳癌女性を、投与量５００ｍｇのフルベストラントで処置することを提供する。この特徴は、本明細書中に記載する好ましい特徴のいずれかと組み合わせることができる。
【００１１】
本発明を、以下の非限定的実施例により例証する。ここにおいて、図１は、２５０ｍｇのフルベストラントを５００ｍｇと比較する、無増悪期間のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを示す。ｘ軸は月単位での時間を示し、ｙ軸は進行がみられない患者の割合を示す。チェックマークは観察の打ち切りを示す。
略語のリストおよび用語の定義
【００１２】
【表１】
2013500324.tif 000002
【００１３】
【表２】
2013500324.tif 000003
【００１４】
【表３】
2013500324.tif 000004
【実施例】
【００１５】
実施例１
以前の内分泌療法の後に進行または再発している閉経後エストロゲン受容体陽性進行乳癌女性におけるフルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸＴＭ）５００ｍｇの有効性および忍容性をフルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸＴＭ）２５０ｍｇと比較する、無作為化二重盲検並行群間多施設第ＩＩＩ相試験
本試験では、フルベストラントの用量と有効性の関係を評価した。現在承認されているフルベストラントの用量および投与スケジュール（２８日ごとに２５０ｍｇ）を、より高用量レジメン（２８日ごとに５００ｍｇおよび最初の１カ月のみ１４日目に追加的な５００ｍｇ）と比較した。本試験をＣＯＮＦＩＲＭともよぶ。
試験施設
１７カ国（ベルギー、ブラジル、チリ、コロンビア、チェコ共和国、ハンガリー、インド、イタリア、マルタ、メキシコ、ポーランド、ロシア、スロバキア、スペイン、米国、ウクライナおよびベネズエラ）の１２８施設。米国、メキシコ、イタリア、ブラジル、スペイン、チリ、コロンビアおよびベネズエラは、試験中の健康に関する生活の質（ＨＲＱｏＬ）の評価にも参加した。
目的
本試験の一次目的は、無増悪期間（ＴＴＰ）に関し、フルベストラント５００ｍｇでの処置の有効性をフルベストラント２５０ｍｇでの処置と比較することであった。本試験の二次目的は、以下のとおりであった：
・フルベストラント５００ｍｇで処置した患者の客観的奏効率（ＯＲＲ）をフルベストラント２５０ｍｇで処置した患者の客観的奏効率と比較する。
・フルベストラント５００ｍｇで処置した患者の臨床利益率（ＣＢＲ）をフルベストラント２５０ｍｇで処置した患者の臨床利益率と比較する。
・フルベストラント５００ｍｇで処置した患者の奏効期間（ＤｏＲ）をフルベストラント２５０ｍｇで処置した患者の奏効期間と比較する。
・フルベストラント５００ｍｇで処置した患者の臨床利益期間（ＤｏＣＢ）をフルベストラント２５０ｍｇで処置した患者の臨床利益期間と比較する。
・フルベストラント５００ｍｇで処置した患者の全生存期間（ＯＳ）をフルベストラント２５０ｍｇで処置した患者の全生存期間と比較する。
・フルベストラント５００ｍｇでの処置の忍容性をフルベストラント２５０ｍｇでの処置と比較して評価する。
・患者の亜群において、フルベストラント５００ｍｇで処置した患者の健康に関する生活の質（ＨＲＱｏＬ）をフルベストラント２５０ｍｇと比較して評価する。
試験デザイン
これは、アジュバント内分泌療法の期間中に再発したか、進行疾患のための最初の内分泌療法の期間中に進行した、閉経後エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋ｖｅ）進行乳癌女性において、フルベストラントの２つの用量レベルを比較するための、無作為化二重盲検並行群間多施設第ＩＩＩ相試験であった。
標的患者母集団および被験者数
以前の内分泌療法で再発または進行したＥＲ＋ｖｅ乳癌が組織学的／細胞学的に確認されている合計７２０人の閉経後女性を採用する予定であった；実際は合計７３６人を無作為化した。
【００１６】
被験者数の算出は、一次変数、ＴＴＰ、および推定される指数関数的進行時間(assumed exponential progression time)に基づいていた。被験者数は、必要な事象の数により決めた。検出力８０％、両側有意水準５％でフルベストラント５００ｍｇをフルベストラント２５０ｍｇと比較して≦０．８（または≧１．２５）のハザード比を検出するためには、試験において約６３２の事象が生じる（すなわち、約６３２人の患者で進行または死亡がみられる）ことが必要であった。
治験薬および対照薬：投与量、投与方法およびバッチ数
フルベストラント５００ｍｇを、２回の５ｍＬの筋肉内（ｉｍ）注射として、各臀部に１回ずつ、第０、１４、２８日目およびその後２８（±３）日ごとに投与した。
【００１７】
フルベストラント２５０ｍｇを、２回の５ｍＬのｉｍ注射（フルベストラント注射１回およびプラセボ注射１回）として、各臀部に１回ずつ、第０、１４（プラセボ注射のみを２回）、２８日目およびその後２８（±３）日ごとに投与した。
処置期間
処置は、処置中止基準のいずれかが最初に満たされない限り、疾患進行がみられるまで継続した。
査定基準−有効性および薬物動態（主要変数）
有効性
一次アウトカム変数ＴＴＰ；二次変数は、ＯＲＲ、ＣＢＲ、ＤｏＲ、ＤｏＣＢおよびＯＳであった。
患者報告アウトカム
ＨＲＱｏＬに関する一次患者報告アウトカムは、癌治療の機能的評価−乳癌（ＦＡＣＴ−Ｂ）のアンケートから導かれる治験アウトカム指標（ＴＯＩ）であった。
査定基準−安全性（主要変数）
安全性に関するアウトカム変数は、あらかじめ指定した対象となる有害事象（ＡＥ）を含むＡＥの頻度および重症度であった。
統計手法
一次エンドポイントＴＴＰに関しては、一次解析は未調整ログランク検定であり、二次解析は、処置および他のあらかじめ定義した共変数について調整したＣｏｘ比例ハザードモデルであった。
【００１８】
ＯＳについては、未調整ログランク検定を実施した。ＯＲＲおよびＣＢＲについては、処置因子のみを用いたロジスティック回帰モデルを適合させた。ＤｏＲおよびＤｏＣＢは、それぞれＯＲおよびＣＢを示した患者で分析した。ＨＲＱｏＬエンドポイントについては、処置および他の共変数を用いた縦断モデルを用いた。
【００１９】
ＴＴＰ、ＯＲＲ、ＣＢＲ、ＤｏＲ、ＤｏＣＢ、ＯＳ、ＦＡＣＴ−Ｂ評点およびＴＯＩ評点の仮定は、
Ｈ０：フルベストラント５００ｍｇはフルベストラント２５０ｍｇと違わない、対
Ｈ１：フルベストラント５００ｍｇはフルベストラント２５０ｍｇとは異なる
であった。
【００２０】
有効性およびＨＲＱｏＬエンドポイントについては、要約および解析を、無作為化処置に従って、すなわち、最大の解析対象集団を用いて実施した。安全性エンドポイントについては、要約および解析を、実際に受けた処置に従って、すなわち、安全性解析対象集団を用いて実施した。一次エンドポイントも、治験実施計画書に適合した対象集団（ＰＰＳ）で解析した。
患者母集団
合計７２０人の患者を採用する予定であった；実際は７３６人を無作為化した。略図Ｓ１は、２処置群のそれぞれに無作為化された患者の数および各解析集団における数を示している。これに加えて、ＨＲＱｏＬを、最大の解析対象集団の患者のうち１４５人で解析した（フルベストラント５００ｍｇ群で７２人の患者およびフルベストラント２５０ｍｇ群で７３人の患者）。患者母集団は、採用される意向がある集団と一致していた。フルベストラント５００ｍｇ群では、データカットオフ（ＤＣＯ）時に４１人の患者が試験処置継続中であったのに比べ、フルベストラント２５０ｍｇ群では３１人の患者であった。
１．１  試験母集団の選択
試験に参加する前に、適格基準を満たしていること確認するために患者を評価した。治験責任医師は、登録を考慮したが無作為化しなかった患者の記録を残さなければならなかった（患者スクリーニング日誌(patient screening log)）。この情報は、患者母集団が偏り無く選択されたことを確証するのに必要である。患者スクリーニング日誌は、各施設の治験責任医師の試験ファイルに入れておかなければならなかった。
１．１．１  組み入れ基準
試験に組み入れるために、患者は以下の基準をすべて満たさなければならなかった：
１．  書面によるインフォームドコンセントを提供する
２．  乳癌が組織学的／細胞学的に確認されている
３．  現地の検査パラメーターにしたがって、原発性または転移性腫瘍組織のＥＲ＋ｖｅ状態が実証されている
４．内分泌療法を必要としている：
−アジュバント内分泌療法（タモキシフェンもしくはトレミフェンか、またはアナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンなどのＡＩ）の期間中または終了後１２カ月以内に再発している。あるいは、
−内分泌療法（タモキシフェンもしくはトレミフェンか、またはアナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンなどのＡＩ）で進行している。ただし、この内分泌療法は、アジュバント内分泌療法の終了後少なくとも１２カ月経ってから開始された。あるいは、
−デノボ進行１乳癌を有する患者に最初の処置として施される内分泌療法（タモキシフェンもしくはトレミフェンか、またはアナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンなどのＡＩ）で進行している。［１進行乳癌：治療目的の処置の効果が出にくい転移性疾患または局所進行疾患。］
５．以下の基準の一つを満たしている：
−患者は、ＲＥＣＩＳＴ基準に従った測定可能疾患を有する。これは、少なくとも１つの寸法（記録される最長径）において従来の技術で≧２０ｍｍまたはスパイラルＣＴスキャンで≧１０ｍｍと正確に測定することができる、少なくとも１つの病変と定義される。
【００２１】
−患者は、ＲＥＣＩＳＴにより定義される測定可能疾患がない場合、溶解性または混合型（溶解性および造骨性）骨病変を有する。
６．閉経後女性は、以下の基準のいずれか１つを満たす女性と定義される：
−年齢≧６０才。
【００２２】
−無傷子宮で無月経≧１２カ月であり、年齢≧４５才である。
−両側卵巣摘出術を受けたことがある。
−卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）およびエストラジオールのレベルが閉経後の範囲（現地の検査施設からの範囲を活用する）にある。
【００２３】
−以前に黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体で処置されたことがある患者に関しては、最後のデポ剤が無作為化に先立ち４カ月より前に投与されていなければならず、月経が再開していてはならず、ＦＳＨおよびエストラジオールのレベルが同様に閉経後の範囲（現地の検査施設からの範囲を活用する）になければならない。
７．ＷＨＯによる一般状態が０、１または２である。
組み入れ基準の論理的根拠
１．この基準は試験の倫理的行為の一部として設定しており、ＧＣＰに従っている。
２．この基準は、乳癌を客観的に確認するために設定した。
３．この基準は、作用機序に基づきフルベストラントに反応を示すと予想される患者母集団を選択するために設定した。
４．この基準は、本試験における乳癌のホルモン療法歴を明白にするために設定した。
５．この基準は、修正ＲＥＣＩＳＴに従った有効性評価の実施を可能にするために設定した。
６．この基準は、閉経前乳癌患者でのフルベストラントの効果が十分に評価されていなかったので設定した。
７．この基準は、有効性評価を適切に実施し、患者の安全性を確実にするために、設定した。
１．１．２  除外基準
以下のいずれも、本試験から除外する基準とみなした：
１．広範な肝病変(extensive hepatic involvement)、またはあらゆる程度の脳もしくは軟髄膜の病変（過去または現在）、または症候性肺リンパ管症(symptomatic pulmonary lymphangitic spread)と定義される、生命を脅かす転移性内臓疾患が存在する。孤立性肺実質転移を有する患者は、疾患に起因する呼吸機能不全が起きていないという条件で、適格とした。
２．進行疾患のための化学療法レジメンが１を超える２。［２以前に進行疾患のための１つの化学療法レジメンで処置された患者は、最後の処置がＡＯまたはＡＩであるならば許容した。］  
３．進行疾患のための内分泌療法レジメンが１を超える３。［３卵巣摘出、卵巣切除、またはＬＨＲＨ類似体療法は、本試験の状況では内分泌療法とみなされず、これらにより患者が本試験に不適格となることはなかった。］
４．スクリーニング検査評価に先立ち最近４週間以内の広範な放射線療法（骨髄の３０％以上または骨盤もしくは脊椎の全体）または過去４週間以内の細胞毒性処置、あるいは、過去３カ月以内のストロンチウム−９０（または他の放射性医薬品）。
５．無作為化に先立つ４週間以内に未承認薬または実験的薬剤で処置されている。
６．現在、または先立つ３年以内の以前の悪性腫瘍（乳癌、または適切に処置された皮膚の基底細胞癌もしくは扁平上皮癌、または子宮頸部上皮内癌を除く）。
７．以下の検査値のいずれかを有する：
−血小板＜１００×１０９／Ｌ
−総ビリルビン＞１．５×基準範囲上限値（ＵＬＲＲ）
−ＡＬＴまたはＡＳＴが、明らかな肝転移がない場合は＞２．５×ＵＬＲＲ、または、肝転移の存在下では＞５×ＵＬＲＲ。
８．以下の病歴がある：
−出血性素因（すなわち、播種性血管内凝固、凝固因子欠乏）、または
−長期抗凝固療法（抗血小板療法および低容量ワルファリンを除く）（ＣＳＰの３．７節参照［本報告書の補遺１２．１．１］）。
９．フルベストラントの活性もしくは不活性賦形剤および／またはヒマシ油に対する過敏症歴がある。
１０．患者の治験への参加を望ましくないものにする、またはＣＳＰの遵守を危うくするかもしれない、あらゆる深刻な随伴状態、例えば、管理されていない心臓病または管理されていない糖尿病を有する。
除外基準の論理的根拠
患者の安全性あるいは閉経後ホルモン受容体陽性進行または再発乳癌におけるフルベストラントの有効性評価に影響を及ぼすと考えられたので、併発症、併用薬および患者の状態に関する除外基準を設定した。
１．１．３    制約
本治験では以下の制約を患者に適用した：
１．供血者であった患者は、本試験中および無作為化処置の最後の投与後１２週間は血液を提供してはならなかった。
２．疾患進行が確認された患者は、無作為化処置での採用を中止していなければならない。
３．ＣＳＰの３．７節に挙げられている併用療法。    
制約の論理的根拠
１．この制約は、本試験の追加的血液サンプリング要件の後に供血による貧血が確実に起こらないようにするために組み入れた。
２．この制約は、試験処置に由来する臨床利益を受けていないか受けるのを止めた患者を保護するために組み入れており、現行の臨床業務(clinical practice)と一致している。
３．この制約は、ＣＳＰの３．７節に挙げられている併用療法が患者の安全性または試験薬の有効性評価に影響を及ぼすと考えられたため、組み入れた。
１．１．４  患者の処置または評価の中止
試験処置または評価での患者の採用は、治験責任医師の判断でいつでも中止することができた。また、患者は、他の処置に不利益を被ることなく、いつでも本試験での参加を自由に中止することができた。本試験での患者の採用を中止する具体的な理由、および患者が中止したか間違って登録された場合に従うべき手順は、ＣＳＰの３．３．５節に挙げられている。中止した患者に関しては、本試験の投薬を止めた後に評価したかどうか、ならびに中止理由（１以上）および有害事象（ＡＥ）の有無について質問したかどうかを、書き留めておいた。可能な場合、治験責任医師がそれらを見て評価した。ＡＥは、最後の注射の後５６日間にわたり追跡調査した。
略図Ｓ１  解析対象集団
【００２４】
【化１】
2013500324.tif 000005
【００２５】
ａ  安全性解析対象集団から除外された患者は、逸脱者(deviator)としても分類された。したがって、これらのｎ値は互いに排反しない。
人口統計学的特性およびベースライン特性の概要
試験に無作為化した患者の合計９６．１％は白人であった。患者の平均年齢は６０．９才で、患者の平均体重は約７０ｋｇであった。腫瘍の特性は、２処置群間で均衡がとれていた。ほとんどの患者（５０７人［６８．９％］）は一次診断においてＥＲ＋ｖｅおよびＰｇＲ＋ｖｅであり、ほとんどすべての患者（７２１人［９８％］）はベースラインにおいて転移性疾患を有していた。本試験では、患者の４２．５％にＡＩ療法での再発または進行がみられ、５７．５％にＡＯでの再発または進行がみられた。ほとんどの患者で、以前のアジュバント内分泌癌療法の期間中（３４４人の患者［４６．７％］）か、デノボ進行疾患の最初の処置として行われた内分泌療法の期間中（２５５人の患者［３４．６％］）のいずれかに、再発または進行がみられた。患者の約３分の２で、最後の内分泌療法に対し奏効４がみられた。［４アジュバント内分泌療法で≧２年後に再発がみられた患者、および／または進行疾患のファーストライン療法から臨床利益を受けた患者（ＣＲ、ＰＲまたはＳＤ≧２４週）と定義される。］
有効性の結果の概要
有効性データの概要を表Ｓ１に示す。
【００２６】
【表４】
2013500324.tif 000006
【００２７】
ａ  ＴＴＰ≡無増悪生存期間。データカットオフ時に、患者の８４％が、進行していたか、進行することなく死亡していた。
ｂ  無作為化から進行までを測定した。
ｃ  無作為化から。
ＴＴＰ：無増悪期間；ＯＲＲ：客観的奏効率；ＣＢＲ：臨床利益率；ＤｏＲ：奏効期間；ＤｏＣＢ：臨床利益期間；ＯＳ：全生存期間；ＥＤｏＲ：予想奏効期間；ＥＤｏＣＢ：予想臨床利益期間。
【００２８】
フルベストラント５００ｍｇは、フルベストラント２５０ｍｇと比較して有意に長いＴＴＰ（ハザード比＝０．８０［９５％ＣＩ  ０．６８〜０．９４］；ｐ＝０．００６）に関連づけられ、これは、進行リスクの２０％低下に相当していた。亜群解析は、以前にアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）または抗エストロゲン薬（ＡＯ）のいずれかで処置された患者を含む、あらかじめ定義した６つのベースライン共変量のすべてで、一致した処置効果を示した。
【００２９】
フルベストラント５００ｍｇおよびフルベストラント２５０ｍｇのＯＲＲは同様であったが（それぞれ１３．８％および１４．６％、オッズ比＝０．９４［９５％ＣＩ  ０．５７〜１．５５］；ｐ＝０．７９５）、フルベストラント２５０ｍｇを投与された患者に比べ、フルベストラント５００ｍｇを投与された患者には、ＣＢＲが増大する傾向があった（４５．６％対３９．６％、オッズ比＝１．２８［９５％ＣＩ  ０．９５〜１．７１］；ｐ＝０．１００）。
【００３０】
予想ＤｏＲ（ＥＤｏＲ）には２群間に統計的有意差はなかった；しかしながら、フルベストラント２５０ｍｇを投与されるように無作為化された患者と比較して、フルベストラント５００ｍｇを投与されるように無作為化された患者における予想ＤｏＣＢ（ＥＤｏＣＢ）には統計的に有意な改善がみられた（９．８３カ月対７．２４カ月、ＥＤｏＣＢの比率＝１．３５７［９５％ＣＩ  １．０６７〜１．７２６］；ｐ＝０．０１３）。
【００３１】
フルベストラント２５０ｍｇと比較して、フルベストラント５００ｍｇで処置した患者には生存期間が改善する傾向があった（ハザード比＝０．８４［９５％ＣＩ  ０．６９〜１．０３］；ｐ＝０．０９１）；これは死亡リスクの１６％低下に相当する。
【００３２】
測定された場合、患者の亜群において、処置中のＨＲＱｏＬは、フルベストラント５００ｍｇおよびフルベストラント２５０ｍｇの両方に関し良好であった（平均ＴＯＩ評点は９２点中約６０点）。フルベストラント５００ｍｇで処置した患者はフルベストラント２５０ｍｇで処置した患者と同様の処置中のＨＲＱｏＬを有しており、ＴＯＩおよびＦＡＣＴ−Ｂの両方の評点により測定した処置中のＨＲＱｏＬにおける変化の点で２処置群間に統計的有意差はなかったが、ＴＯＩにはフルベストラント５００ｍｇに有利な数的優位がみられた。
有効性の結果
一次変数：無増悪期間
本試験の一次目的は、フルベストラント５００ｍｇで処置した患者とフルベストラント２５０ｍｇで処置した患者のＴＴＰを比較することであった。一次解析対象集団は、最大の解析対象集団であった。ＰＰＳにおけるＴＴＰの解析も、二次解析として実施した。表Ｓ２は、最大の解析対象集団におけるフルベストラント５００ｍｇおよびフルベストラント２５０ｍｇ群の患者に関するＴＴＰデータを示している；図１は、これらのデータのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを示している。
【００３３】
ＤＣＯ時に、６１８人／７３６人（８４．０％）の患者が、進行していたか、進行することなく死亡していた（フルベストラント５００ｍｇ群で２９７人［８２．０％］およびフルベストラント２５０ｍｇ群で３２１人［８５．８％］）。未調整ログランク検定は、フルベストラント５００ｍｇ群の患者のＴＴＰが、フルベストラント２５０ｍｇ群の患者より有意に長かったことを示している（ハザード比＝０．８０［９５％ＣＩ  ０．６８〜０．９４］；ｐ＝０．００６）。ＴＴＰ中央値は、フルベストラント５００ｍｇ群で６．５カ月、フルベストラント２５０ｍｇ群で５．５カ月であった。最大の解析対象集団におけるＴＴＰのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットは、約３カ月目から２処置群間が分離することを示しており、フルベストラント５００ｍｇ群が有利である。
【００３４】
【表５】
2013500324.tif 000007
【００３５】
【表６】
2013500324.tif 000008
【００３６】
無増悪期間とは、無作為化と、進行のもっとも初期または何らかの原因による死亡との間の期間である。
ハザード比＜１は、フルベストラント５００ｍｇがフルベストラント２５０ｍｇより疾患進行までの期間が長いことを示す。
【００３７】
ハザード比＞１は、フルベストラント５００ｍｇがフルベストラント２５０ｍｇより疾患進行までの期間が短いことを示す。
データ源：表１１．２．１．１、１１．２．１．２および１１．２．１．５。
【００３８】
ＴＴＰの一次解析は、処置および６つの特定の共変量について調整したＣｏｘ比例ハザード回帰分析により裏付けられる（ハザード比＝０．７８［９５％ＣＩ  ０．６７〜０．９２］；ｐ＝０．００３）。
安全性の結果の概要
フルベストラント５００ｍｇは忍容性が高く、その安全性プロフィールはフルベストラント２５０ｍｇの公知の安全性プロフィールと一致していた。あらかじめ指定した対象となるＡＥのうちもっとも多く報告されたのは、胃腸障害および関節疾患であった（各処置群でそれぞれ患者の約２０％および１９％）。ＡＥ、重篤なＡＥ、および中止につながるＡＥの発生率およびタイプに、処置群間の差はなかった。あらゆるＡＥに関し、用量依存性の証拠はみられなかった。血液学的検査、臨床化学的検査、バイタルサインまたは身体所見に、臨床的に重要な変化はなかった。
結論
本試験は、内分泌療法で進行または再発した閉経後ＥＲ＋ｖｅ進行乳癌女性の処置において、フルベストラント５００ｍｇが、ＴＴＰの点で、フルベストラント２５０ｍｇを超える臨床的に重要な利益をもたらすことを立証するものである。さらなる解析により、本試験で得たＴＴＰデータがロバスト(robust)であることが立証された。結果は、フルベストラント５００ｍｇがフルベストラント２５０ｍｇと比較して疾患進行リスクを２０％低下させることを示している。フルベストラント５００ｍｇ群における進行リスクは、２５０ｍｇ群と比較して、３つの観察された因子により低下すると思われる：
・病勢進行の最良の客観的効果がみられた患者の割合の低下（フルベストラント５００ｍｇ群で３８．７％対フルベストラント２５０ｍｇ群で４４．７％）
・臨床利益を得た患者の割合の上昇（それぞれ４５．６％対３９．６％）
・臨床利益を受けた患者における臨床利益期間の増大（中央値はそれぞれ１６．６カ月対１３．９カ月）。
【００３９】
フルベストラント５００ｍｇ群では生存期間が改善する傾向もみられた（中央値は２５０ｍｇ群の２２．８カ月と比較して２５．１カ月）。これは、全生存期間に関し観察された処置の比較により、ＴＴＰに関し観察された優位が裏付けられることを示しており、進行の点で処置によりもたらされる利益が、進行を超えた範囲で維持される(maintained past progression)ことを示唆している。
【００４０】
測定された場合、患者の亜群において、処置中のＨＲＱｏＬは、患者が試験処置を受けている間安定であり続けた；フルベストラント５００ｍｇ用量の２５０ｍｇと比較しての有害作用はみられなかった。
【００４１】
フルベストラントを登録するための治験の試験２０／２１では、フルベストラント２５０ｍｇがアナストロゾールに劣らないことが示されている（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００３）。ＣＯＮＦＩＲＭ試験における患者の人口統計学的特性は、試験２０／２１の複合解析における患者の特性と概して同様であり、フルベストラント２５０ｍｇに関する有効性の結果は試験間で一致していた（ＣＯＮＦＩＲＭおよび試験２０／２１の複合解析においてＴＴＰ中央値は５．５カ月）。これらの試験からのデータにより、フルベストラント５００ｍｇが、すでに有効とされている２５０ｍｇ用量を超える著しい利益をもたらすことが、さらに再確認される。
【００４２】
フルベストラント５００ｍｇの方を有利とするＴＴＰに関する処置効果は、解析したすべての亜群全体で一致していた。多くの市場において、フルベストラント２５０ｍｇに関する規制当局による現在の承認が、ＡＯ療法で進行した患者に限定されていることを考えると、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）および抗エストロゲン（ＡＯ）亜群においてＴＴＰ処置効果が一致していることはとりわけ興味深い。乳癌で非ステロイド系ＡＩを使用することが最初に規制当局により承認されて以来、臨床業務における変化は、アジュバントセッティングおよびアドバンストセッティング(the adjuvant and the advanced setting)の両方においてこれらの薬剤であらかじめ処置されている患者の割合が大幅に増加していることを意味してきた（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ［ＮＣＣＮ］，Ｉｎｃ．２００９と、より詳しい情報についてはその中の参考文献を参照のこと）。ＡＩ療法で進行する患者に利用可能な内分泌処置の選択肢はほとんどなく、したがって、そのような療法がうまくいかなかった後に無増悪期間を効果的に延長する薬剤を確認することは重要である。非ステロイド系ＡＩで進行した患者においてステロイド構造を有する同クラスの薬剤（ステロイド系ＡＩ）を使用することはＮＣＣＮのようなガイドラインにより裏付けられているが、この処置順序が規制当局により承認されているこのタイプの薬剤は今のところない。フルベストラント５００ｍｇはＡＩとは異なる作用機序を有し、ＡＯまたはＡＩ療法のいずれかの期間中に進行した患者での第ＩＩＩ相のセッティングにおいて一致した利益を示す最初の薬剤である。
【００４３】
フルベストラント５００ｍｇの安全性プロフィールは、フルベストラント２５０ｍｇの公知の安全性プロフィールと一致しており、あらゆるＡＥに関し用量依存性の証拠はみられない。試験処置が原因として関係している可能性があると治験責任医師が考えた２つのＳＡＥでは、患者の病歴および併用薬における他の因子により混乱が生じていた。あらかじめ指定したＡＥの発生率は、２処置群間で均衡がとれていた。注射部位反応の発生率は処置群間で同様であったが、二重盲検の計画であったため注射手順の完全評価を査定することは不可能であった。しかしながら、フルベストラントの用量を２倍にすることに伴うＡＥ発生率の上昇はないと観察されることが、再確認される。
【００４４】
全般的に、フルベストラント５００ｍｇは、フルベストラント２５０ｍｇと比較して、安全性、忍容性またはＨＲＱｏＬに対し有害作用を生じることなく、改善された有効性をもたらす。
全般的結論
ＣＯＮＦＩＲＭ試験により、現在承認されている用量のフルベストラント２５０ｍｇと比較した場合のフルベストラント５００ｍｇの有効性の明らかな改善が立証された。フルベストラント５００ｍｇを投与された患者では、ＴＴＰの統計的に有意な延長がみられ、進行リスクが２０％低下した。フルベストラント５００ｍｇが、フルベストラント２５０ｍｇを超える優れた有効性、同様の安全性、忍容性およびＨＲＱｏＬを示すことを考慮して、われわれは、内分泌療法で再発または進行した患者においてフルベストラント５００ｍｇは優れた利益−リスクプロフィールを示すと結論した。
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【図１】
2013500324.tif 000009
【国際調査報告】
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