(57)【要約】本発明は、PAK阻害剤およびPAK阻害剤をCNS障害、例えば精神神経障害、の治療に利用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造：
【化１】
2013507395.tif 000096
式I；
［式中：
R7は
【化２】
2013507395.tif 000097
であり；
ここで、T環はアリール、またはヘテロアリール環であり；
R3は置換または非置換シクロアルキル、R3の炭素原子を経由して環Tに結合している置換または非置換ヘテロアリール、またはR3の炭素原子を経由して環Tに結合している置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Qは置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロアリールアルキル；
各R4は独立にハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR8、-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-N R10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキル；
R8はHまたはR9；
R9は置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリール；
各R10は独立にH、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール；または2つのR10は、それらが結合している原子と一緒になってヘテロ環を形成し；
B環はアリールまたはヘテロアリールであり；
各R5は独立にハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-C(=O)R8、-OC(=O)R9、-CO2R10、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、-OR10、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Rは0〜8であり；および
Sは0〜4である。］
を有する化合物または薬理学的に許容できるその塩またはそのN-オキシド。
【請求項２】
T環がアリール環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
T環がヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
T環がピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、1，2，3-トリアゾール、1，3，4-トリアゾール、1-オキサ-2，3-ジアゾール、1-オキサ-2，4-ジアゾール、1-オキサ-2，5-ジアゾール、1-オキサ-3，4-ジアゾール、1-チア-2，3-ジアゾール、1-チア-2，4-ジアゾール、1-チア-2，5-ジアゾール、1-チア-3，4-ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される、請求項1または3に記載の化合物。
【請求項５】
R3がC-結合ヘテロシクロアルキルである、請求項2に記載の化合物。
【請求項６】
R3がC-結合ヘテロシクロアルキルである、請求項3または4に記載の化合物。
【請求項７】
R3が置換または非置換C-結合ヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物。
【請求項８】
R3が置換または非置換C-結合ヘテロアリールである、請求項3または4に記載の化合物。
【請求項９】
R3が置換または非置換シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
シクロアルキルがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
式II：
【化３】
2013507395.tif 000098
式II
の構造を有する、請求項1〜10のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
式III：
【化４】
2013507395.tif 000099
式III；
［式中、s1は0〜3である。］
の構造を有する、請求項1〜10のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
式IV：
【化５】
2013507395.tif 000100
式IV；
［式中、s1は0〜4である。］
の構造を有する、請求項1〜10のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
式V：
【化６】
2013507395.tif 000101
式V；
［式中、s1は0〜4である。］
の構造を有する、請求項1〜10のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
式Va：
【化７】
2013507395.tif 000102
式Va；
［式中、s1は0〜4である。］
の構造を有する、請求項1〜10のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
式Vb:
【化８】
2013507395.tif 000103
式Vb
の構造を有する、請求項1〜10のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
R3がピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、1，2，3-トリアゾール、1，3，4-トリアゾール、1-オキサ-2，3-ジアゾール、1-オキサ-2，4-ジアゾール、1-オキサ-2，5-ジアゾール、1-オキサ-3，4-ジアゾール、1-チア-2，3-ジアゾール、1-チア-2，4-ジアゾール、1-チア-2，5-ジアゾール、1-チア-3，4-ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される、請求項1〜4または7〜16のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
置換基：
【化９】
2013507395.tif 000104
が、
2013507395.tif 000105
である、請求項1〜17のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
R5がハロゲン、-CN、-OH、置換または非置換アルキル、-OR10、-NR10S(=O)2 R9、-S(=O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜18のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
少なくとも１つのR5が-NR10S(=O)2R9、-S(=O)2N(R10)2、-N(R10)2、-C(=O)N(R10)2、-NR10C(=O)R10、-NR10C(=O)OR10、-NR10C(=O)N(R10)2、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜18のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
少なくとも１つのR5が-N(R10)2、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜18のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２２】
少なくとも１つのR5が置換または非置換ピペラジン、置換または非置換ピペリジン、置換または非置換ピロリジン、または置換または非置換モルホリンである、請求項1〜18のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２３】
少なくとも１つのR5が-OR10である、請求項1〜18のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２４】
R4 が独立にハロゲン、-CN、-OH、-OCF3、-OCF3、-OCF2H、-CF3、-SR8、置換または非置換アルキル、または置換または非置換アルコキシである、請求項1〜23のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２５】
sがゼロである、請求項1〜11または17〜23のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２６】
Qが置換または非置換アルキル、または置換または非置換ヘテロアルキルである、請求項1〜25のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
Qが置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキル請求項1〜25のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２８】
Qが置換または非置換シクロアルキルアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1〜25のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２９】
Qが置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである、請求項1〜25のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３０】
Qが置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルである、請求項1〜25のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３１】
以下から選択された化合物：
【化１０】
2013507395.tif 000106
【化１１】
2013507395.tif 000107
【請求項３２】
請求項1〜31のいずれか１つに記載の化合物および薬学的に許容し得るそれらの賦形剤、担体、または結合剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項３３】
キナーゼを請求項1〜31のいずれか１つに記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、またはN-オキシド、または請求項32の組成物と接触させることを含んで成る、p21-活性化キナーゼの活性を阻害し又は部分的に阻害する方法。
【請求項３４】
p21-活性化キナーゼを、請求項1〜31のいずれか１つに記載の化合物または請求項32に記載の組成物とインビボにおいて接触させる、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
p21-活性化キナーゼを、請求項1-31のいずれか１つに記載の化合物または請求項32に記載の組成物とインビトロで接触させる、請求項33に記載の方法。
【請求項３６】
p21-活性化キナーゼ がPAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5、またはPAK6である、請求項33に記載の方法。
【請求項３７】
p21-活性化キナーゼがグループ I p21-活性化キナーゼである、請求項33に記載の方法。
【請求項３８】
請求項1〜31のいずれか１つに記載の化合物または請求項32に記載の組成物の治療的に有効量の投与がグループ I p21-活性化キナーゼ類の１つの実質的に完全な阻害を生ずる、請求項33に記載の方法。
【請求項３９】
請求項1〜31のいずれか１つに記載の化合物または請求項32に記載の組成物の治療的に有効量の投与がグループ I p21-活性化キナーゼ類の１つの部分的阻害を生ずる、請求項33に記載の方法。
【請求項４０】
請求項1〜31のいずれか１つに記載の化合物または請求項32に記載の組成物の治療的に有効量の投与が樹状突起棘形態またはシナプス機能を調節する、請求項33に記載の方法。
【請求項４１】
請求項1〜31のいずれか１つに記載の化合物または請求項32に記載の組成物の治療的に有効量の投与が樹状突起棘密度を調節する、請求項33に記載の方法。
【請求項４２】
請求項1〜31のいずれか１つに記載の化合物または請求項32に記載の組成物の治療的に有効量の投与が樹状突起棘長さを調節する、請求項33に記載の方法。
【請求項４３】
請求項1〜31のいずれか１つに記載の化合物または請求項32に記載の組成物の治療的に有効量の投与が樹状突起棘の首部直径を調節する、請求項33に記載の方法。
【請求項４４】
請求項1〜31のいずれか１つに記載の化合物または請求項32に記載の組成物の治療的に有効量の投与が樹状突起棘の頭部直径を調節する、請求項33に記載の方法。
【請求項４５】
請求項1〜31のいずれか１つに記載の化合物、または薬学的に許容し得るその塩、溶媒和物またはN-オキシド、または請求項32に記載の組成物の、治療的に有効量を、それを必要としている個体に投与することを含んでなる、個体のCNS障害を治療する方法。
【請求項４６】
CNS障害が精神神経的、神経変性的または神経発生的障害である、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
CNS障害が統合失調症、アルツハイマー症、軽度認識障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、神経線維腫症、双極性障害、および鬱病である、請求項45または46に記載の方法。
【請求項４８】
自閉症スペクトラム障害が脆弱性X症候群、レットアスペルガーおよびアンジェルマン症候群から選択されたものである、請求項45に記載の方法。
【請求項４９】
請求項1〜31のいずれか１つに記載の化合物または請求項32に記載の組成物の、治療的に有効量の投与が、CNS障害と関連した異常なシナプス可塑性を正常化または部分的に正常化する、請求項45に記載の方法。
【請求項５０】
請求項1〜31のいずれか１つに記載の化合物または請求項32に記載の組成物の、治療的に有効量の投与が、CNS障害と関連した異常な長期抑鬱(LTD)を正常化または部分的に正常化する、請求項45に記載の方法。
【請求項５１】
請求項1〜31のいずれか１つに記載の化合物または請求項32に記載の組成物の、治療的に有効量の投与が、CNS障害と関連した異常な長期強化作用(LTP)を正常化または部分的に正常化する、請求項45に記載の方法。
【請求項５２】
癌を患っている被験者に、請求項1〜31のいずれか１つに記載の化合物または請求項32に記載の組成物の治療的に有効量を投与することを含んでなる、癌を患っている被験者を治療する方法。
【請求項５３】
癌が、卵巣癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、神経線維腫症、慢性の骨髄性白血病、腎臓細胞癌腫、胃癌、白血病、NSCLC、CNS、黒色腫、前立腺癌、T細胞リンパ腫、肝細胞癌、膀胱癌および神経膠芽腫から選択されたものである、請求項52に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＮＳ障害治療用の８−エチル−６−（アリール）ピリド［２，３−Ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンに関する。
本出願は米国仮出願Ｎｏ。６１／２５０２６２（２００９年１０月９日出願）および米国仮出願Ｎｏ。６１／３５３０５４（２０１０年６月９日出願）の利益を主張し、両出願の全体は引用によりここに取り込まれる。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系（ＣＮＳ）障害は、多様な衰弱性の感情および認識障害によって特徴付けられる。例えば、アルツハイマー症を患った個人の臨床的徴候は進行性認識力低下である。世界的には、ほぼ２千４百万人が痴呆を持ち、それらのケースの６０％がアルツハイマーに起因する。
【０００３】
他のＣＮＳ障害は、例えば気分障害、加齢による認識力低下、および神経病理学的障害（例えば、てんかん、統合失調症、脆弱Ｘ精神遅滞症候群およびハンチントン病）を含む。ＣＮＳ障害の効果は苦しんでいる本人にとっても彼らの家族にとっても、クオリティ・オブ・ライフに対して破壊的である。さらに、ＣＮＳ障害は莫大な健康管理の重荷を社会に強いる。多くのＣＮＳ障害は、認識機能を侵す他の条件と同様に、樹状突起棘のモルホロジーおよび／または密度の変化に関連していたが、この樹状突起棘は、シナプスの形成、維持、および修復にとって高度に特化された構造として働くニューロン樹状軸からの膜突出である。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書には、ＣＮＳ障害に苦しむ個人、例えば、例としてのみ挙げれば、統合失調症、脆弱Ｘ症候群、（ＦＸＳ）、臨床的に重篤な抑鬱（ｃｌｉｎｉｃａｌ  鬱病）、加齢による認識力低下、軽度認識障害、ハンチントン病、パーキンソン病、神経線維腫症、アルツハイマー症、てんかん、自閉症スペクトラム障害、精神遅滞、ダウン症候群などに苦しむ個人を、ここに記載された様な治療的有効量のｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）阻害剤、例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３またはＰＡＫ４を含んで成る組成物を個人に投与することにより治療するための化合物、組成物および方法が記載されている。ＰＡＫ活性化は突起棘形態形成に鍵となる役割を果たすことが示されている。幾つかの例におて、ＰＡＫ活性の減弱は突起棘形態形成の欠陥を減じ、阻害しまたは逆転する。幾つかの実施態様において、１以上のグループＩ  ＰＡＫ（ＰＡＫ１、ＰＡＫ２および／またはＰＡＫ３）および／またはグループＩＩ  ＰＡＫ（ＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６）の阻害剤が、突起棘形態形成の欠陥を救済するために、樹状突起棘形態、密度および／または機能が異常な状態、即ち、限定的ではないが、異常な突起棘密度、突起棘寸法、突起棘形状、突起棘可塑性、突起棘移動性または突起棘可塑性を含む異常な状態に苦しんでいる個人に投与されて、シナプス機能、認識および／または行動の改善に繋がる。
【０００５】
一つの側面において、本発明は、式  Ｉの構造：  
【化１】
2013507395.tif 000002
式  Ｉ；
［式中：
Ｒ７は
【化２】
2013507395.tif 000003
であり；
ここで、Ｔ環はアリール、またはヘテロアリール環であり；
Ｒ３は置換または非置換シクロアルキル、Ｒ３の炭素原子を経由して環Ｔに結合している置換または非置換ヘテロアリール、またはＲ３の炭素原子を経由して環Ｔに結合している置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｑは置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロアリールアルキル；
各Ｒ４は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ  Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキル；
Ｒ８はＨまたはＲ９；
Ｒ９は置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリール；
各Ｒ１０は独立にＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール；または２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になってヘテロ環を形成し；
Ｂ環はアリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒは０〜８であり；および
Ｓは０〜４である。］を有する化合物または薬理学的に許容できるその塩またはそのＮ−オキシドである。
【０００６】
一つの実施態様において、Ｔ環がアリール環である式Ｉの化合物である。他の実施態様においては、Ｔ環がヘテロアリール環である式Ｉの化合物である。さらに他の実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｔ環がピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。更なる実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｒ３はＣ−結合ヘテロシクロアルキルである。他の実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｒ３は置換または非置換Ｃ−結合ヘテロアリールである。他の実施態様において、Ｒ３は置換または非置換シクロアルキルである。更なる実施態様において、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される。
【０００７】
また、別の実施態様では、式ＩＩ：
【化３】
2013507395.tif 000004
式ＩＩ；
の構造を有する化合物である。
【０００８】
また、別の実施態様では、式ＩＩＩ：
【化４】
2013507395.tif 000005
式ＩＩＩ；
［式中、ｓ１は０〜３である。］
の構造を有する化合物である。
【０００９】
更なる実施態様では、式ＩＩＩの化合物であって、式  ＩＶ：
【化５】
2013507395.tif 000006
式  ＩＶ；
［式中、ｓ１は０〜４である。］
の構造を有する化合物である。
【００１０】
他の実施態様では、式ＩＩＩの化合物であって、式  Ｖ：
【化６】
2013507395.tif 000007
式  Ｖ；
［式中、ｓ１は０〜４である。］
の構造を有する化合物である。
【００１１】
他の実施態様では、式ＩＩＩの化合物であって、式  Ｖａ：
【化７】
2013507395.tif 000008
式  Ｖａ；
［式中、ｓ１は０〜４である。］
の構造を有する化合物である。
【００１２】
他の実施態様では、式ＩＩＩの化合物であって、式  Ｖｂ：
【化８】
2013507395.tif 000009
式  Ｖｂ；
の構造を有する化合物である。
【００１３】
一つの実施態様では、式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であって、Ｒ３がピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択された化合物である。
【００１４】
更なる実施態様では、式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であって、ここで置換基：
【化９】
2013507395.tif 000010
が、
【化１０】
2013507395.tif 000011
である化合物である。
【００１５】
他の実施態様では、式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であって、Ｒ５がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換アルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。
【００１６】
一つの実施態様では、式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であって、少なくとも１つのＲ５が−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。
【００１７】
一つの実施態様では、式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であって、少なくとも１つのＲ５が−Ｎ（Ｒ１０）２、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。更なる実施態様では、式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であって、少なくとも１つのＲ５が置換または非置換ピペラジン、置換または非置換ピペリジン、置換または非置換ピロリジン、または置換または非置換モルホリンである。一つの実施態様では、式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であって、少なくとも１つのＲ５が−ＯＲ１０である。他の実施態様では、式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物であって、Ｒ４が独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、置換または非置換アルキル、または置換または非置換アルコキシである。
【００１８】
一つの実施態様では、式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であって、ｓがゼロである。
【００１９】
更なる実施態様では、式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であって、Ｑが置換または非置換アルキル、または置換または非置換ヘテロアルキルである。他の実施態様では、式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であって、Ｑが置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。更なる実施態様では、式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であって、Ｑが置換または非置換シクロアルキルアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。一つの実施態様において、式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であって、Ｑが置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである。
【００２０】
一つの実施態様において、式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、または  Ｖｂの化合物であって、Ｑが置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。
【００２１】
本明細書では、治療的に有効量の式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物、または薬学的に許容し得るそれらの塩またはＮ−オキシド、および薬学的に許容し得る担体を含んで成る医薬組成物が提供され、ここにおいて、式  Ｉ−ＸＶの化合物はここに記載されたとおりである。
【００２２】
ここにおいて、幾つかの実施態様では、それを必要とする個人に治療的に有効量の式  Ｉ−ＸＶの化合物を投与することを含んで成るＣＮＳ障害の治療方法が提供され、ここで式  Ｉ−ＸＶの化合物はここに記載されている。
【００２３】
ここにはまた、幾つかの実施態様では、それを必要とする個人に治療的に有効量の式  Ｉ−ＸＶの化合物を投与することを含んで成る精神神経症状の治療方法が提供され、ここで式  Ｉ−ＸＶの化合物はここに記載されている。
【００２４】
ここにはまた、幾つかの実施態様では、それを必要とする個人に治療的に有効量の式  Ｉ−ＸＶの化合物を投与することを含んで成る神経変性障害の治療方法が提供され、ここで式  Ｉ−ＸＶの化合物はここに記載されている。
【００２５】
ここにはまた、幾つかの実施態様では、それを必要とする個人に治療的に有効量の式  Ｉ−ＸＶの化合物を投与することを含んで成る神経発生的障害の治療方法が提供され、ここで式  Ｉ−ＸＶの化合物はここに記載されている。
【００２６】
ここには、幾つかの実施態様で、ｐ２１活性化キナーゼを式  Ｉ−ＸＶの化合物と接触させることを含んで成るｐ２１活性化キナーゼ調節方法が提供される。
【００２７】
上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物がｐ２１活性化キナーゼの阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物が１つ以上のＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５  またはＰＡＫ６を阻害する。幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物が１つ以上のＰＡＫ１、ＰＡＫ２またはＰＡＫ３を阻害する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物がＰＡＫ１およびＰＡＫ３を阻害する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物がＰＡＫ１およびＰＡＫ２を阻害する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物がＰＡＫ１、ＰＡＫ２およびＰＡＫ３を阻害する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物がＰＡＫ１およびＰＡＫ４を阻害する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物がＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３およびＰＡＫ４を阻害する。
【００２８】
上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物がＰＡＫ１を阻害する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物がＰＡＫ２を阻害する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物がＰＡＫ３を阻害する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物がＰＡＫ４を阻害する。
【００２９】
上記方法の幾つかの実施態様に於いて、治療的に有効量の式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物が、１以上のグループＩ  ｐ２１活性化キナーゼの実質的に完全な阻害を生ずる。
【００３０】
上記方法の幾つかの実施態様に於いて、治療的に有効量の式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物が、１以上のグループＩ  ｐ２１活性化キナーゼの部分的阻害を生ずる。
【００３１】
一つの実施態様において、ＣＮＳ障害は神経変性障害、神経発生的障害または精神神経障害である。
【００３２】
上記方法の幾つかの実施態様に於いて、精神神経障害は精神障害、気分障害または認識障害である。
【００３３】
上記方法の幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害は統合失調症、精神障害、統合失調性感情障害、統合失調症様症、アルツハイマー症、加齢による認識力低下、軽度認識障害、更年期と関連する認識力低下、パーキンソン病、ハンチントン病、薬物乱用および薬物依存症、脆弱性Ｘ症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、自閉症、自閉症スペクトラム障害、神経線維腫症  Ｉ、神経線維腫症  ＩＩ、結節性硬化症、臨床的に重篤な抑鬱、双極性障害、躁病、てんかん、精神遅滞、ダウン症候群、ニーマンピック病、海面性脳炎、ラフォラ（Ｌａｆｏｒａ）病、メープルシロップ尿症、母性フェニルケトン尿症、異型フェニルケトン尿症、全般性不安障害、ロウ症候群、ターナー症候群、強迫性障害、パニック障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、神経性食欲不振症、および神経性過食症である。
【００３４】
上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物は樹状突起棘形態またはシナプス機能を調節する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物は樹状突起棘密度を調節する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物は樹状突起棘の長さを調節する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物は樹状突起棘のネック直径を調節する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物は樹状突起棘の頭部体積を調節する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物は樹状突起棘の頭部直径を調節する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物は、成熟した突起棘数の未成熟突起棘数に対する比率を調節する。上記方法幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物は、突起棘の頭部直径の突起棘の長さに対する比率を調節する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物はシナプス機能を調節する。
【００３５】
上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物は、ＣＮＳ障害と関連した異常なシナプス可塑性を正常化または部分的に正常化する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物は、ＣＮＳ障害と関連した異常なベースラインシナプス伝達を正常化または部分的に正常化する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物は、ＣＮＳ障害と関連した異常な長期抑鬱（ＬＴＤ）を正常化または部分的に正常化する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物は、ＣＮＳ障害と関連した異常な長期強化作用（ＬＴＰ）を正常化または部分的に正常化する。
【００３６】
上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物は、ＣＮＳ障害、例えば精神神経障害と関連した異常な感覚運動ゲイティングを正常化または部分的に正常化する。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物はＣＮＳ障害と関連した陰性症状を減じまたは逆転する。その様な実施態様の幾つかに於いて、ＣＮＳ障害と関連した陰性症状は社会性低下、感情鈍麻、意欲消失、アロジア（失語症：または、失語症）、性快感消失症または不安な気分である。上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物はＣＮＳ障害と関連する陽性症状を減じまたは逆転する。その様な実施態様の幾つかに於いて、ＣＮＳ障害と関連した陰性症状は聴覚的、視覚的または触覚的幻覚である。
【００３７】
上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物はＣＮＳ障害と関連した認識的徴候を減じまたは逆転する。その様な実施態様の幾つかに於いて、ＣＮＳ障害と関連した認識的徴候は実行機能、理解、推論、決断、立案、学習または記憶における障害である。
【００３８】
上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物はＣＮＳ障害と関連した認識障害の進行を停止しまたは遅延させる。その様な実施態様の幾つかに於いて、認識障害は軽度の認識障害である。幾つかの実施態様に於いて、認識障害はアルツハイマー病と関連している。
【００３９】
上記方法の幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物はＣＮＳ障害と関連した行動症状を減じまたは逆転する。その様な実施態様の幾つかに於いて、行動症状は、例えば、反復行動  （常同症）、過敏症、活動亢進、社会性障害、自閉症などを含む。
【００４０】
上記方法の幾つかの実施態様に於いて、該方法はさらに、ＣＮＳ障害と関連した１以上の徴候を軽減する第二の治療薬の投与を含んで成る。
【００４１】
幾つかの実施態様に於いて、第二の治療薬は抗精神病薬、認識増強剤、グループＩ  ｍＧｌｕＲ拮抗剤、ｍＧｌｕＲ５拮抗剤、ｍＧｌｕＲ５増強剤、向知性薬、アルファ７  ニコチン受容体作動薬、アロステリックアルファ７  ニコチン受容体増強剤、向知性薬、栄養剤、抗酸化剤、神経保護薬、ベータ分泌酵素阻害剤、ガンマ分泌酵素阻害剤またはβアミロイド抗体である。
【００４２】
幾つかの実施態様に於いて、治療的有効量の式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物を、それらを必要とする個人への投与は、個人に対する１以上のマトリックス（ＭＡＴＲＩＣＳ）認識力得点、ウイスコンシン・カード探索（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｒｄ  Ｓｏｒｔ）試験得点、ミニメンタル状態試験（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ）（ＭＭＳＥ）得点、アルツハイマー病大きさ認識（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）  スケール得点、ＡＤＡＳ−行動（Ｂｅｈａｖ）得点、またはホプキンス言語学習試験改訂版得点を改善する。
【００４３】
本明細書では、ＣＮＳ障害と関連する皮質前頭葉機能低下を逆転するために、治療的有効量の式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物を、それらを必要とする個人に投与することを含んで成る方法を提供する。本明細書では、ＣＮＳ障害と関連するニューロン萎縮および／またはシナプス機能の消失を減じ、安定化し、または逆転するために、治療的有効量の式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物を、それらを必要とする個人に投与することを含んで成る方法を提供する。本明細書では、ＣＮＳ障害と関連する脳内神経組織の退化または変性を減じ、安定化し、または逆転するために、治療的有効量の式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物を、それらを必要とする個人に投与することを含んで成る方法を提供する。
【００４４】
本明細書では、１以上のｐ２１活性化キナーゼを式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物と接触させることを含んで成る、１以上のｐ２１活性化キナーゼの活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施態様に於いて、１以上のｐ２１活性化キナーゼが式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物とインビトロで接触させられる。幾つかの実施態様に於いて、１以上のｐ２１活性化キナーゼが式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物とインビボで接触させられる。
【００４５】
本明細書では、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物の、ＣＮＳ障害の治療用薬物の製造に於ける使用が提供される。
【００４６】
本明細書において、式  Ｉ−ＸＶのいずれかの化合物は式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、または式Ｖの化合物を含む。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
本開示の特徴は、特に、添付した請求項で提示される。本発明の特徴および利益の理解は、例示的実施態様を説明している次の詳細な説明を参照することによって得られるであろう。実施態様では本発明の原理が利用され、その随伴する図面は以下の通りである：
【００４８】
【図１】図１は樹状突起棘の例示的形状を説明する。
【００４９】
【図２】図２は樹状突起棘頭部直径の小分子ＰＡＫ阻害剤による調節を説明する。
【００５０】
【図３】図３は樹状突起棘長さの小分子ＰＡＫ阻害剤による調節を説明する。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
＜発明の詳細な説明＞
本明細書では或るｐ２１活性化キナーゼを、それを必要とする個人に投与することによる、ＣＮＳ状態の治療方法が提供される。その様なキナーゼ  阻害剤は、１以上のＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５またはＰＡＫ６キナーゼの阻害剤である。幾つかの実施態様において、個人は、ｐ２１活性化キナーゼにより媒介される精神神経および／または神経変性のおよび／または神経発生的な病気または症状の様なＣＮＳ障害であると、またはそのおそれがあると診断されてきた。幾つかの例に於いて、本明細書では、異常な樹状突起棘形態および／または突起棘密度および／または突起棘長さおよび／または突起棘厚さによって特徴付けられる症状を、ＣＮＳ障害（例えば、統合失調症、精神障害、統合失調感情性障害、統合失調様症、アルツハイマー症、加齢による  認識力低下、軽度認識障害、更年期と関連する認識力低下、パーキンソン病、ハンチントン病、薬物乱用および薬物依存症、脆弱性Ｘ症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、自閉症、自閉症スペクトラム障害、神経線維腫症  Ｉ、神経線維腫症  ＩＩ、結節性硬化症、臨床的に重篤な抑鬱、双極性障害、躁病、てんかん、精神遅滞、ダウン症候群、ニーマンピック病、海面性脳炎、ラフォーラ病、メープルシロップ尿症、母性フェニルケトン尿症、異型フェニルケトン尿症、全般性不安障害、ターナー症候群、ロウ症候群、強迫性障害、パニック障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、神経性食欲不振症、および神経性過食症）を患っている又はその疑いがあると診断された個人へ治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤を投与することによって治療する方法が提供される。
【００５２】
多くのＣＮＳ障害は、本明細書で引用される多くの研究に記載されている様に、異常な樹状突起棘形態、突起棘寸法、突起棘可塑性および／または突起棘密度によって特徴付けられる。ＰＡＫキナーゼ活性は突起棘の形態形成、成熟、および維持に関係あるとされてきた。以下を参照のこと：例えば、Ｋｒｅｉｓら、  （２００７）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２８２（２９）：２１４９７−２１５０６；Ｈａｙａｓｈｉら、（２００７）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．  １０４（２７）：１１４８９−１１４９４、Ｈａｙａｓｈｉら、（２００４）、Ｎｅｕｒｏｎ、４２（５）：７７３−７８７；Ｐｅｎｚｅｓら、（２００３）、Ｎｅｕｒｏｎ、３７：２６３−２７４。幾つかの実施態様に於いて、１以上のＰＡＫの阻害または部分的阻害は、異常な樹状突起棘形態および／またはシナプス機能を正常化する。ここに記載された方法により治療されるＣＮＳ障害は、非限定的に、統合失調症、精神障害、統合失調感情性障害、統合失調様症、アルツハイマー症、加齢による認識力低下、軽度認識障害、更年期に伴う認識力低下、パーキンソン病、ハンチントン病、薬物乱用および薬物依存症、脆弱性Ｘ症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、自閉症、自閉症スペクトラム障害、神経線維腫症  Ｉ、神経線維腫症  ＩＩ、結節性硬化症、臨床的に重篤な抑鬱、双極性障害、躁病、てんかん、精神遅滞、ダウン症候群、ニーマンピック病、海面性脳炎、ラフォーラ病、メープルシロップ尿症、母性フェニルケトン尿症、異型フェニルケトン尿症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、神経性食欲不振症、および神経性過食症を含む。
【００５３】
幾つかの例に於いて、ＣＮＳ障害異常な樹状突起棘形態、突起棘寸法、突起棘可塑性、突起棘移動性、突起棘密度および／または異常なシナプス機能に関連する。幾つかの例に於いて、１以上のＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６キナーゼの活性化は欠陥のある突起棘の形態形成、成熟、および維持と関係がある。ここには、ここに記載された様なＣＮＳ障害と関連のあるＰＡＫ活性を抑制しまたは減ずる方法（例えば、突起棘の形態、寸法、可塑性、突起棘の移動性および／または密度中の欠陥を救済する為のＰＡＫ阻害剤を投与することによる）が記載されている。従って、幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法は、病気が異常な樹状突起棘密度、突起棘寸法、突起棘可塑性、突起棘形態、突起棘可塑性、または突起棘移動性と関連しているＣＮＳ障害に苦しんでいる個人を治療するために使用される。
【００５４】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された１以上のｐ２１活性化キナーゼのいずれかの阻害剤は、ＣＮＳ障害と関連する樹状突起棘形態および／または樹状突起棘密度および／またはシナプス機能中の欠陥を逆転しまたは部分的に逆転する。幾つかの実施態様に於いて、樹状突起棘形態および／または樹状突起棘密度および／またはシナプス機能の調節は、精神医学的症状の様なＣＮＳ障害と関連する認識障害および／または陰性行動症状（例えば、引きこもり、性快感消失症など）を軽減しまたは逆転する。幾つかの実施態様に於いて、樹状突起棘形態および／または樹状突起棘密度および／またはシナプス機能の調節はＣＮＳ障害と関連する認識障害および／または身体機能の喪失の進行を停止しまたは遅延させる。
【００５５】
幾つかの例に於いて、脳細胞中の細胞変化はＣＮＳ障害の発症に寄与する。幾つかの例に於いて、脳の異常な樹状突起棘密度はＣＮＳ障害の発症に寄与する。幾つかの例に於いて、異常な樹状突起棘形態はＣＮＳ障害の発症に寄与する。幾つかの例に於いて、思春期の間の樹状突起棘またはシナプスの異常な剪定はＣＮＳ障害の発症に寄与する。幾つかの例に於いて、異常なシナプス機能はＣＮＳ障害の発症に寄与する。幾つかの例に於いて、１以上のＰＡＫｓの活性化は異常な樹状突起棘密度および／または樹状形態および／またはシナプス機能と関連し、およびＣＮＳ障害の発症に寄与する。幾つかの例に於いて、ＰＡＫ活性の調節（例えば、ＰＡＫ活性の減弱、阻害または部分的阻害）は異常な樹状突起棘形態および／または樹状突起棘密度および／またはシナプス機能を逆転しまたは減ずる。或る実施態様において、１以上のグループＩ  ＰＡＫ（１以上のＰＡＫ１、ＰＡＫ２および／またはＰＡＫ３）の活性の調節はＣＮＳ障害と関連する異常な樹状突起棘形態および／または樹状突起棘密度および／またはシナプス機能を逆転しまたは減ずる。
【００５６】
異常な樹状突起棘形態および／または密度は以下に記載される様に多くのＣＮＳ障害中に見出された。従って、幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法は、異常な樹状突起棘密度、突起棘寸法、突起棘可塑性、突起棘形態、または突起棘移動性と関連するＣＮＳ障害に苦しんでいる個人を治療するために使用される。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法は、ＣＮＳ障害、例えば精神障害、実施例で云えば、本明細書の実施例１０および実施例１９に記載されている様な精神障害で苦しんでいる個人を治療するために使用される。精神障害の例は、限定的ではないが、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、短期の精神障害、幻覚障害、共有精神障害（Ｆｏｌｉｅ  ａ  Ｄｅｕｘ）、物質誘発精神病、および一般的な薬物状態に起因する精神病を含む。以下を参照のこと、例えば、Ｂｌａｃｋら、（２００４）、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１６１：７４２−７４４；Ｂｒｏａｄｂｅｌｔら、（２００２）、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ、５８：７５−８１；Ｇｌａｎｔｚら、（２０００）、Ａｒｃｈ．  Ｇｅｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５７：６５−７３；および  Ｋａｌｕｓら、（２０００）、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１１：３６２１−３６２５。幾つかの例に於いて、異常な突起棘形態形成は、統合失調症の徴候的な陰性症状（例えば、社会性低下、感情鈍麻、意欲消失、アロジア（統合失調性会話力低下）、性快感消失症または不安な気分）、および／または認識障害と関連している。幾つかの例に於いて、異常な突起棘形態形成は、統合失調症に徴候的な陽性徴候および行動変化（例えば、引きこもり、離人症、食欲喪失、衛生観念の喪失、妄想、幻覚、外力で制御されている様な感覚など）と関連する。
【００５７】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法は気分障害で苦しんでいる個人の治療に使用される。気分障害の例は、非限定的に、例えば、本明細書の実施例１２に記載された様な臨床的に重篤な抑鬱、双極性障害、循環気質、および胸腺不全を含む。以下を参照せよ、例えば、Ｈａｊｓｚａｎら  （２００５）、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２１：１２９９−１３０３；Ｌａｗら  （２００４）  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１６１（１０）：１８４８−１８５５；Ｎｏｒｒｈｏｌｍら  （２００１）、Ｓｙｎａｐｓｅ、４２：１５１−１６３；およびＲｏｓｏｋｌｉｊａら、（２０００）、Ａｒｃｈ．  Ｇｅｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、５７：３４９−３５６。
【００５８】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法は、神経変性の障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー症（例えば、本明細書の１２に記載された様な）など）に苦しむ個人を治療するために使用される。例えば、次を参照のこと：Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎら  （２００７）、Ａｇｉｎｇ  Ｃｅｌｌ、６：２７５−２８４；およおびＰａｇｅら  （２００２）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３１７：３７−４１。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法は軽度認識障害（ＭＣＩ）を持つまたはその疑いに苦しむ個人を治療するために用いられる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法は軽度認識障害  （ＭＣＩ）またはそのおそれに苦しむ個人において、軽度認識障害  （ＭＣＩ）から初期痴呆、中期痴呆または後期痴呆への進行を停止しまたは遅延させるために用いられる。幾つかの例に於いて、アルツハイマー病は異常な樹状突起棘形態、突起棘寸法、突起棘可塑性、突起棘移動性、突起棘密度および／または異常なシナプス機能と関連する。幾つかの例に於いて、溶解性βアミロイド二量体および／またはオリゴマーはシナプスでのＰＡＫキナーゼ活性を増加させる。幾つかの例に於いて、βアミロイドプラークおよび／または不溶性βアミロイド凝集体はシナプスでのＰＡＫキナーゼ活性を増加させる。幾つかの例に於いて、増大したＰＡＫキナーゼ活性は欠陥のある突起棘形態の形成、成熟、および維持と関連する。幾つかの例に於いて、ＰＡＫ阻害剤はアミロイドプラークが検出される前のアルツハイマー症と診断された患者中のシナプス機能中の欠陥および可塑性を逆転させる。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は、可溶性βアミロイド二量体および／またはオリゴマーによって誘発されたシナプス形態、シナプス伝達および／またはシナプス可塑性における欠陥を逆転させる。幾つかの実施態様に於い、ＰＡＫ阻害剤は、βアミロイドオリゴマーおよび／またはβアミロイド含有プラークによって誘発されたシナプス形態、シナプス伝達および／またはシナプス可塑性中の欠陥を逆転させる。
【００５９】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法は、例えば、本明細書の実施例２０に記載された様に、てんかんに苦しむ個人を治療するために使用される。例えば、Ｗｏｎｇ  （２００５）、癲癇およびＢｅｈａｖｉｏｒ、７：５６９−５７７；Ｓｗａｎｎら  （２０００）、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ、１０：６１７−６２５；およびＪｉａｎｇら  （１９９８）、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１８（２０）：８３５６−８３６８、を参照せよ。
【００６０】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法はパーキンソン病またはハンチントン病に苦しむ個人を治療するために使用される。例えば、Ｎｅｅｌｙら  （２００７）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１４９（２）：４５７−４６４；Ｓｐｉｒｅｓら  （２００４）、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９：２７９９−２８０７；Ｋｌａｐｓｔｅｉｎら  （２００１）、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、８６：２６６７−２６７７；Ｆｅｒｒａｎｔｅら  （１９９１）、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１１：３８７７−３８８７；およびＧｒａｖｅｌａｎｄら  （１９８５）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２７：７７０−７７３、を参照せよ。
【００６１】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法は、精神遅滞、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害などに苦しむ個人を治療するために使用される。自閉症スペクトラム障害の例は、非限定的に、レット症候群、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、脆弱Ｘ症候群または結節性硬化症を含む。
【００６２】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法は、精神遅滞に苦しむ個人を治療するために使用される。精神遅滞は大きな障害性認識機能および順応行動の欠損によって特徴付けられる障害である。精神遅滞はしばしば７０未満の知能指数  （ＩＱ）  得点として規定される。幾つかの例に於いて、精神遅滞はダウン症候群、胎児アルコール症候群、クラインフェルター症候群、先天性甲状腺不全、ウイリアムス症候群、スミス−レムリ−オピッツ症候群、プレイダーウイリ症候群、レラン−マクダーミド症候群、モワット−ウイルソン症候群、繊毛関連疾患またはロウ症候群である。
【００６３】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法は、神経線維腫症に苦しむ個人を治療するために使用される。神経線維腫症  （ＮＦ）は、またフォンレックリングハウス病とも呼ばれ、常染色体優勢な遺伝的に承継した障害であり、神経細胞が腫瘍を成長させる（例えば、神経繊維腫、眼神経膠腫など）。ＮＦ１を患った患者は、神経系統腫瘍の形成および  および  認識的欠陥、例えば視覚的−空間的機能、注意力および運動調整力に於ける欠陥の増加したリスクを含む多くの異なる病気の徴候を示す。
【００６４】
ＮＦにはタイプ１またはタイプ２がある。本明細書では、ＮＦはタイプ１  ＮＦおよびタイプ２  ＮＦを含む。幾つかの例に於いて、タイプ１  ＮＦはニューロフィブロミンからの遺伝または自然変異の結果である。幾つかの例に於いて、ＮＦ  タイプ１はこの病気に冒された個人の学習障害と関連する。幾つかの例では、この病気は部分欠神発作性疾患と関連する。幾つかの例では、ＮＦ  タイプ１は貧弱な言語、視覚的空間的技巧、学習障害（例えば、注意散漫活動亢進障害）、頭痛、てんかん等と関連する。
【００６５】
タイプ２  ＮＦはハヤブサ（メルリン）からの遺伝または自然変異の結果である。幾つかの例に於いて、ＮＦタイプ２は難聴、耳鳴り、頭痛、てんかん、白内障および／または網膜異常、麻痺および／または学習障害の兆候を引起す。ＮＦ１およびＮＦ２を持った患者は神経系腫瘍形成の高いリスク状態にある。タイプ１の患者において、このことは皮膚および網状の  神経繊維腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）および他の悪性腫瘍を含み、一方、タイプ２の患者は多発性の頭部および脊髄腫瘍を発達させるかも知れない。
【００６６】
幾つかの例に於いて、ＮＦと関連する発達性障害および／または行動上の問題は、樹状突起棘形態における異常性および／または樹状突起棘密度における異常性および／またはシナプス機能における異常性と関連がある。幾つかの例に於いて、樹状突起棘形態および／または樹状突起棘密度および／またはシナプス機能における異常性はｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）の活性化と関連する。幾つかの例に於いて、ＰＡＫ  活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害または部分阻害）は、樹状突起棘形態および／または樹状突起棘密度および／またはシナプス機能における異常性を軽減し、逆転しまたは減じて、それによりＮＦと関連した進行性能力障害および／または行動上の問題を逆転しまたは部分的に逆転する。幾つかの例に於いて、ＰＡＫ  活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害または部分的阻害）は樹状突起棘形態および／または樹状突起棘密度および／またはシナプス機能における異常性を軽減し、逆転しまたは減じ、それによってＮＦを有すると診断された個人の発作（または、脳卒中）の発生を減ずる。幾つかの例に於いて、ＰＡＫ活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害または部分的阻害）  は、樹状突起棘形態および／または樹状突起棘密度および／またはシナプス機能における異常性を軽減し、逆転しまたは減じ、それによってＮＦと関連する学習障害を減じまたは逆転する。幾つかの例に於いて、ＰＡＫ  活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害または部分的阻害）は、ＮＦと関連した認識欠損を軽減し、逆転しまたは減ずる。幾つかの例に於いて、ＰＡＫ  活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害または部分的阻害）は、ＮＦと関連した学習障害および／または癲癇および／または他の徴候を軽減し、逆転しまたは減ずる。幾つかの例に於いて、ＰＡＫ  活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害または部分的阻害）は、ＮＦと関連した腫瘍発達の発生を軽減し、逆転しまたは減ずる。
【００６７】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法は、てんかん、ニーマンピック病、海面性脳炎、ラフォーラ病、メープルシロップ尿症、母性フェニルケトン尿症、異型フェニルケトン尿症、加齢による認識力低下および更年期と関連する認識力低下で苦しんでいる個人を治療するために使用される。
【００６８】
幾つかの例に於いて、ＣＮＳ障害の発達は遺伝的成分と関連する。ＣＮＳ障害に特定された或るリスク対立遺伝子と遺伝子。例えば、アルツハイマー病にとって、リスク対立遺伝子および遺伝子は、アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）における変異、プレセニリン１および２における変異、イプシロン４対立遺伝子、１２ｑのテロメア領域における９１ｂｐ対立遺伝子、アポリポ蛋白質Ｅ−４（ＡＰＯＥ４）遺伝子、ＳＯＲＬ１遺伝子、リーリン遺伝子などを含む。例えば、幾つかの例に於いて、統合失調症の発達はＤＩＳＣ１遺伝子における変異に関連する。幾つかの例に於いて、幾つかのリスク対立遺伝子または遺伝子はＣＮＳ障害の病因に含まれる。幾つかの例に於いて、ＣＮＳ障害は数代家族に伝わり、病気に対する体質または罹り易さがある。幾つかの例では、遺伝的、家族的および環境的因子の組合せが病気の徴候発現に役目を果たす。幾つかの例に於いて、遺伝子突然変異が、死の早期発症に導くＣＮＳ障害体質を来す。
【００６９】
＜樹状突起棘＞
樹状突起棘は、シナプスの形成、維持，および／または機能のための特殊構造として働くニューロン樹状突起からの小さな膜性突出である。樹状突起棘は寸法および形状に変化がある。幾つかの例に於いて、突起棘は、多様な形状の球根状の頭部（突起棘頭部）、および突起棘の頭部を樹状突起の軸部に結合している薄い首部を有する。幾つかの例に於いて、突起棘数および形状は生理学上の及び病理学上の事象によって制御される。幾つかの例では、樹状突起棘頭部がシナプス接触の部位である。幾つかの例では、樹状突起棘軸がシナプス接触の部位である。図１は異なった形状の樹状突起棘の例を示す。樹状突起棘は「可塑性」である。換言すれば、突起棘はダイナミックであり、形状、体積、および数を高度に制御されたプロセスで絶え間なく変化させている。幾つかの例に於いて、突起棘は形状、体積、長さ、厚さまたは数を数時間の内に変化させる。幾つかの例に於いて、突起棘の形状、体積、長さ、厚さまたは数の変化は数分内に生じる。幾つかの例に於いて、突起棘の形状、体積、長さ、厚さまたは数の変化はシナプス伝導および／またはシナプス可塑性の誘発に対応して生じる。例を挙げれば、樹状突起棘は、無頭部（糸状仮足、例えば、図１ａに示す様に）、薄い（例えば、図１ｂに示す様に）、短く太い（ずんぐり）（例えば図１ｃに示す様に）、キノコ（薄い首部を持ったドアノブ頭部、例えば図１ｄに示す様に）、楕円状（薄い首部を持った偏長の回転楕円体頭部、例えば図１ｅに示す様に）、扁平（薄い首部を持った平たい頭部、例えば図１ｆに示す様な）または分岐した（例えば、図１ｇに示す様な）ものがある。
【００７０】
幾つかの例に於いて、成熟した突起棘は多様な形状をした球根状の約０．５〜２μｍの直径の片または頭部を持ち、０．１〜１μｍ長さの薄い柄で親の樹状突起に結合している。幾つかの例に於いて、未成熟の樹状突起棘は糸状仮足様であって、１．５〜４μｍの長さを持ち、検出可能な突起棘頭部は何ら有しない。幾つかの例に於いて、突起棘密度は樹状突起の単位マイクロメーター当たり１〜１０個の突起棘の範囲にあり、突起棘および／またはニューロン細胞の成熟段階と共に変化する。幾つかの例に於いて、樹状突起棘密度は中程度の有棘ニューロン中で、１０マイクロメーター当たり１から４０個突起棘の範囲に亘る。
【００７１】
幾つかの例に於いて、樹状突起棘頭部の形状は接合機能を決定する。樹状突起棘形態および／または機能における欠陥は神経病理学的病気の中に記載されてきた。例のみとして、樹状突起棘の密度は統合失調症を持った患者からの錐体ニューロン中で減少することが示された（ＧｌａｎｚおよびＬｅｖｉｓ、Ａｒｃｈ．  Ｇｅｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２０００：５７：６５−７３）。他の例では、脆弱性Ｘ症候群精神遅滞症の患者からのニューロンは、樹状突起棘の全体密度の大きな増加を示し、同時に「未成熟の」糸状仮足様突起棘の割合の増加および「成熟した」キノコ形状突起棘の対応する減少が見られた（Ｉｒｖｉｎら、Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ、２０００；１０：１０３８−１０４４）。多くの場合、ヒト脳からのサンプル中に見出された樹状突起棘欠陥が該病気の殺鼠剤モデル中で再現されて、欠陥のあるシナプス機能および／または可塑性と関連づけられた。幾つかの例に於いて、大きな突起棘頭部直径を持った樹状突起棘は、より小さな頭部直径を持った樹状突起棘に較べて、より安定なシナプスを形成する。幾つかの例に於いて、キノコ形状突起棘頭部は正常な又は部分的に正常なシナプス機能と関連する。幾つかの例に於いて、キノコ形状突起棘は、減少した突起棘頭部寸法、突起棘頭部体積および／または突起棘頭部直径を持った突起棘と較べて、より健全な突起棘（例えば、正常な又は部分的に正常なシナプス）である。幾つかの例に於いて、ＰＡＫ活性の阻害または部分的阻害は、突起棘頭部直径および／または突起棘  頭部体積および／または突起棘長さの減少という結果を生じ、それによって、ＣＮＳ障害を蒙っている又は蒙っていると疑われる個人のシナプス機能を正常化し又は部分的に正常化する。
【００７２】
＜ｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫｓ）＞
ＰＡＫは「従来型の」またはグループＩのＰＡＫおよび「非従来型の」またはグループＩＩ  ＰＡＫで構成されているセリン−スレオニンキナーゼのファミリーを構成し、グループＩ  ＰＡＫはＰＡＫ１、ＰＡＫ２、およびＰＡＫ３を含み、グループＩＩ  ＰＡＫ  はＰＡＫ４、ＰＡＫ５、およびＰＡＫ６を含む。例えば、Ｚｈａｏら  （２００５）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．、３８６：２０１−２１４を参照せよ。これらのキナーゼは小さなＧＴＰアーゼＲａｃおよび／またはＣｄｃ４２の下流で機能し、多様な細胞機能を制御するが、これらの細胞機能は、樹状形態形成および維持（例えば、Ｅｔｈｅｌｌら  （２００５）、Ｐｒｏｇ．  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、７５：１６１−２０５；Ｐｅｎｚｅｓら  （２００３）、Ｎｅｕｒｏｎ、３７：２６３−２７４）、移動性、形態形成、血管形成、および細胞死（例えば、Ｂｏｋｏｃｈら、２００３、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、７２：７４３；および、Ｈｏｆｍａｎｎら、２００４、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１１７：４３４３を参照せよ）。ＧＴＰ−結合Ｒａｃおよび／またはＣｄｃ４２は不活性なＰＡＫに結合し、ＰＡＫ自己抑制的ドメインによって賦課された立体的歪みを開放し、および／またはＰＡＫリン酸化および／または活性化を可能にする。活性化ＰＡＫのマーカーとして役立つ多くのリン酸化サイトが特定されてきた。
【００７３】
幾つかの例に於いて、ＰＡＫの上流側効果器は、非限定的に、ＴｒｋＢ受容体；ＮＭＤＡ受容体；アデノシン受容体；エストロゲン受容体；インテグリン、ＥｐｈＢ受容体；ＣＤＫ５、ＦＭＲＰ；Ｃｄｃ４２を含むＲｈｏ−ファミリーＧＴＰアーゼ、Ｒａｃ（非限定的に、Ｒａｃ１およびＲａｃ２を含む）、Ｃｈｐ、ＴＣ１０、およびＷｒｎｃｈ−１；グアニンヌクレオチド交換因子（「ＧＥＦｓ」）、限定的ではなく例えばＧＥＦＴ、α−ｐ２１活性化キナーゼ相互作用交換因子（αＰＩＸ）、Ｋａｌｉｒｉｎ−７、およびＴｉａｍ１；Ｇ蛋白質と共役した受容体キナーゼ−相互作用蛋白質１（ＧＩＴ１）、およびスフィンゴシンを含む。
【００７４】
幾つかの例に於いて、ＰＡＫの下流側効果器は、非限定的に、ＰＡＫキナーゼの基質、例えばミオシン軽鎖キナーゼ  （ＭＬＣＫ）、制御性ミオシン軽鎖  （Ｒ−ＭＬＣ）、ミオシンＩ重鎖、ミオシンＩＩ重鎖、ミオシンＶＩ、カルデスモン（Ｃａｌｄｅｓｍｏｎ）、デスミン（Ｄｅｓｍｉｎ）、Ｏｐ１８／スタスミン（ｓｔａｔｈｍｉｎ）、メルリン（Ｍｅｒｌｉｎ）、フィラミン（Ｆｉｌａｍｉｎ）Ａ、ＬＩＭキナーゼ  （ＬＩＭＫ）、Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ｐ４７ｐｈｏｘ、ＢＡＤ、カスパーゼ（カスパーゼ）３、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体、ＲｈｏＧＥＦ、ＧＥＦ−Ｈ１、ＮＥＴ１、Ｇαｚ、ホスホグリコレート  ムターゼ−Ｂ、ＲｈｏＧＤＩ、プロラクチン、ｐ４１Ａｒｃ、コルタクチンおよび／またはオーロラ−Ａ（例えば、Ｂｏｋｏｃｈら、２００３、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、７２：７４３；および、Ｈｏｆｍａｎｎら、２００４、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１１７：４３４３を参照せよ）を含む。細胞中のＰＡＫに結合する他の基質はＣＩＢ；スフィンゴ脂質；リゾフォスファチジン酸、Ｇ−蛋白質  βおよび／またはγサブユニット；ＰＩＸ／ＣＯＯＬ；ＧＩＴ／ＰＫＬ；Ｎｅｆ；パキシリン；ＮＥＳＨ；ＳＨ３−含有蛋白質（例えばＮｃｋおよび／またはＧｒｂ２）；キナーゼ（例えばＡｋｔ、ＰＤＫ１、ＰＩ  ３−キナーゼ／ｐ８５、Ｃｄｋ５、Ｃｄｃ２、Ｓｒｃキナーゼ、Ａｂｌ、および／または蛋白質キナーゼ  Ａ  （ＰＫＡ））；および／またはフォスファターゼ（例えばフォスファターゼＰＰ２Ａ、ＰＯＰＸ１、および／またはＰＯＰＸ２）を含む。
【００７５】
＜ＰＡＫ阻害剤＞
ＣＮＳ障害と関連する１以上の徴候を治療するここにはＰＡＫ阻害剤が記載されている。ここにはまた、ＣＮＳ障害と関連した１以上の認識障害および／または痴呆および／または陰性症状および／または陽性症状を逆転しまたは減ずるＰＡＫ阻害剤（例えば、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤化合物）を含んで成る医薬組成物も記載されている。ここにはまた、ＣＮＳ障害と関連した認識障害および／または痴呆および／または陰性症状および／または陽性症状の進行を停止しまたは遅延させるＰＡＫ阻害剤（例えば、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤化合物）を含んで成る医薬組成物も記載されている。ここには、ＣＮＳ障害の１以上の症状を治療するための薬物の製造へのＰＡＫ阻害剤の使用が記載されている。
【００７６】
幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は例えば、１以上のグループＩ  ＰＡＫポリペプチド、例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、および／またはＰＡＫ３を阻害するグループＩ  ＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ１阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ２阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ３阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ１／ＰＡＫ３混合阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ１／ＰＡＫ２混合阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ１／ＰＡＫ４混合阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ１／ＰＡＫ２／ＰＡＫ４混合阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ１／ＰＡＫ２／ＰＡＫ３／ＰＡＫ４混合阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は全ての３つのグループＩ  ＰＡＫ異性体（ＰＡＫ１、２およびＰＡＫ３）を阻害し、等しい又は同様な効能効能で阻害する。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は１以上のグループＩＩ  ＰＡＫポリペプチド、例えばＰＡＫ４、ＰＡＫ５、および／またはＰＡＫ６を阻害するグループＩＩ  ＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ４阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ５阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ６阻害剤である。
【００７７】
ある実施態様において、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は１以上のＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、および／またはＰＡＫ４の活性を減じまたは阻害する一方、ＰＡＫ５およびＰＡＫ６の活性には影響しない。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は１以上のＰＡＫ１、ＰＡＫ２および／またはＰＡＫ３の活性を減じまたは阻害する一方、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６の活性には影響しない。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は１以上のＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、および／または１以上のＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６の活性を減じまたは阻害する。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は実質的に１以上のＰＡＫの完全な阻害剤である。ここにおいて、「実質的に完全な阻害」は、例えば、１以上の標的ＰＡＫの＞９５％の阻害を意味する。他の実施態様において、「実質的に完全な阻害」は、例えば、１以上の標的ＰＡＫの＞９０％の阻害を意味する。他の幾つかの実施態様において、「実質的に完全な阻害」は、例えば、１以上の標的ＰＡＫの＞８０％の阻害を意味する。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は１以上のＰＡＫの部分的阻害剤である。ここにおいて、「部分的阻害」は、例えば、１以上の標的ＰＡＫの約４０％〜約６０％の間の阻害を意味する。他の実施態様において、「部分的阻害」は、例えば、１以上の標的ＰＡＫの約５０％〜約７０％の間の阻害を意味する。ここにおいて、ＰＡＫ阻害剤が或るＰＡＫアイソフォームの活性を実質的に阻害または部分的に阻害する一方、他のアイソフォームの活性には影響を与えないが、このことは、例えば、影響を受けないアイソフォームが他の実質的に阻害されるまたは部分的に阻害されるアイソフォームと同じＰＡＫ阻害剤濃度に接触したときに、影響を受けないアイソフォームの約１０％未満の阻害を意味する。他の例では、ＰＡＫ阻害剤が或るＰＡＫアイソフォームの活性を実質的に阻害または部分的に阻害する一方、他のアイソフォームの活性には影響を与えないが、このことは、例えば、影響を受けないアイソフォームが他の実質的に阻害されるまたは部分的に阻害されるアイソフォームと同じＰＡＫ阻害剤濃度に接触したときに、影響を受けないアイソフォームの約５％未満の阻害を意味する。さらに他の例では、ＰＡＫ阻害剤が或るＰＡＫアイソフォームの活性を実質的に阻害または部分的に阻害する一方、他のアイソフォームの活性には影響を与えないが、このことは、例えば、影響を受けないアイソフォームが他の実質的に阻害されるまたは部分的に阻害されるアイソフォームと同じＰＡＫ阻害剤濃度に接触したときに、影響を受けないアイソフォームの約１％未満の阻害を意味する。
【００７８】
本明細書におけるある実施態様では、式Ｉ：
【化１１】
2013507395.tif 000012
式Ｉ；
［式中：
Ｒ７は
【化１２】
2013507395.tif 000013
；
式中、Ｔ環はアリール、またはヘテロアリール環であり；
Ｒ３は置換または非置換シクロアルキル、Ｒ３の炭素原子を経由してＴ環に結合した置換または非置換ヘテロアリール、またはＲ３の炭素原子を経由してＴ環に結合した置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｑは置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ４は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ  Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキル；
Ｒ８はＨまたはＲ９；
Ｒ９は置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール；
各Ｒ１０は独立にＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール；または２つのＲ１０はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環を形成し；
Ｂ環はアリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒ  は０〜８であり；および
ｓは０〜４である。］
の構造を有する化合物または薬学的に許容し得るその塩またはＮ−オキシドが提供される。
【００７９】
一つの実施態様において、Ｔ環がアリール環である式Ｉの化合物である。一つの実施態様において、アリール環はフェニル基である。他の実施態様において、Ｔ環がヘテロアリール環である式Ｉの化合物である。また他の実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｔ環はピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。他の実施態様において、Ｔ環はチアゾールである。
【００８０】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｒ３がＣ−結合ヘテロシクロアルキルである。  一つの実施態様において、Ｃ−結合ヘテロシクロアルキルがオキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、およびモルホリンである。更なる実施態様において、Ｃ−結合ヘテロシクロアルキルは少なくとも１つのＣ１−Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。他の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチル、エチル、またはｎ−プロピルである。一つの実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｒ３は置換または非置換Ｃ−結合ヘテロアリールである。一つの実施態様において、Ｒ３はＣ−結合ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。また他の実施態様では、Ｒ３はＣ−結合チアゾールである。他の実施態様において、Ｒ３はＣ−結合ピラゾールである。更なる実施態様において、Ｒ３はＣ−結合オキサジアゾールである。他の実施態様において、Ｒ３は置換または非置換シクロアルキルである。更なる実施態様において、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択される。更なる実施態様において、Ｒ３  はシクロペンチルである。他の実施態様において、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【００８１】
更に他の実施態様において、Ｒ３  Ｃ−結合ヘテロアリールであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択された少なくとも１つの基で置換されている。一つの実施態様において、Ｃ−結合ヘテロアリールはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている。他の実施態様において、Ｃ１−Ｃ６アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。更なる実施態様において、Ｃ−結合ヘテロアリールはメチルで置換されている。他の実施態様において、エチル、更なる実施態様において、ｎ−プロピルまたはｉｓｏ−プロピルで置換されている。
【００８２】
本明細書にはまた、式Ｉの化合物であって、Ｒ４が独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ  Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、および−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）  Ｎ（Ｒ１０）２である化合物が開示されている。更なる実施態様において、Ｒ４はハロゲンである。更に他の実施態様において、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される。他の実施態様において、Ｒ４はＦである。更に他の実施態様において、Ｒ４  は置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。一つの実施態様において、Ｒ４はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルから選択された置換または非置換アルキルである。他の実施態様において、Ｒ４はＯＨである。更なる実施態様において、Ｒ４はＯＣＨ３である。更に他の実施態様において、Ｒ４はＯＣＦ３である。
【００８３】
他の実施態様において、ｓは１である。更に他の実施態様において、ｓは０である。
【００８４】
一つの実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｑが置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。他の実施態様において、Ｑは置換または非置換アルキルである。更なる実施態様において、Ｑは非置換  メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。更なる実施態様において、Ｑはエチルである。
【００８５】
更に他の実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｂ環はアリール環である。他の実施態様において、Ｂ環は置換または非置換フェニルである。更なる実施態様において、Ｂ環は置換または非置換ナフタレンである。更なる実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｂ環は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択されたヘテロアリールである。
【００８６】
更なる実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｒ５は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環；または１から３のＮ原子、１のＯ原子、１のＳ原子を含んでなる３〜６員のヘテロシクロアルキル環；またはそれらのいずれかの組合せであり、ここで、Ｒ５はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルによって更に置換されている。
【００８７】
一つの実施態様において、Ｒ５はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環である。他の実施態様において、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環はシクロプロピルである。他の実施態様において、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環はシクロペンチルである。他の実施態様において、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル  はシクロヘキシルである。
【００８８】
他の実施態様において、Ｒ５はＯＨまたはＣＮである。更なる実施態様において、Ｒ５はＯＣＦ３またはＣＦ３である。
【００８９】
更に他の実施態様では、式Ｉの化合物であって、ｒは０である。他の実施態様において、ｒは１である。更なる実施態様において、ｒは２である。
【００９０】
一つの実施態様において、式Ｉの化合物であって、
【化１３】
2013507395.tif 000014
は以下から選択される：
【化１４】
2013507395.tif 000015
【化１５】
2013507395.tif 000016
【００９１】
一つの実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｒ５はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換アルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。一つの実施態様において、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される。  他の実施態様において、Ｒ５はＦである。
【００９２】
他の実施態様では、式Ｉの化合物であって、少なくとも１つのＲ５は−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。一つの実施態様では、式Ｉの化合物であって、少なくとも１つのＲ５は−Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。更に他の実施態様では、式Ｉの化合物であって、少なくとも１つのＲ５は置換または非置換ピペラジン、置換または非置換ピペリジン、置換または非置換ピロリジンまたは置換または非置換モルホリンである。更なる実施態様では、式Ｉの化合物であって、少なくとも１つのＲ５は−ＯＲ１０である。一つの実施態様では、式Ｉの化合物であって、少なくとも１つのＲ５は−ＯＲ１０であり、Ｒ１０はＨである。他の実施態様では、Ｒ１０はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択されたアルキルである。
【００９３】
一つの実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｂ環は−Ｎ（Ｒ１０）２Ｄで置換され、ここでＲ１０  は独立にＨおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択される。  他の実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｂ環は−ＮＨＲ１０で置換されており、ここでＲ１０は置換または非置換ピペラジン、置換または非置換ピペリジン、置換または非置換ピロリジンまたは置換または非置換モルホリンである。更なる実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｂ環は−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１０で置換されており、Ｒ１０は置換または非置換ピペラジン、置換または非置換ピペリジン、置換または非置換ピロリジンまたは置換または非置換モルホリンである。
【００９４】
本明細書にはまた、式Ｉの化合物であって、Ｂ環は−ＯＲ１０で置換されており、Ｒ１０は置換または非置換ヘテロシクロアルキルである化合物も提示されている。他の実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｂ環は−ＯＲ１０で置換されており、Ｒ１０は置換または非置換ピペラジン、置換または非置換ピペリジン、置換または非置換ピロリジンまたは置換または非置換モルホリンである。更に他の実施態様では、式Ｉの化合物であって、Ｂ環は少なくとも１つのＣＦ３で置換されている。
【００９５】
更に他の実施態様では、Ｂ環は少なくとも２つのＲ５で置換されている。他の実施態様では、Ｂ環はハロゲンおよび置換または非置換ヘテロシクロアルキルで置換されている。  他の実施態様では、Ｂ環は少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ及び置換または非置換ピペラジン、置換または非置換ピペリジン、置換または非置換ピロリジン、または置換または非置換モルホリンで置換されている。
【００９６】
他の側面は式ＩＩ：
【化１６】
2013507395.tif 000017
式  ＩＩ；
［式中、Ｔ環はアリール、またはヘテロアリール環であり；
Ｒ３は置換または非置換シクロアルキル、Ｒ３の炭素原子を経由してＴ環に結合した置換または非置換ヘテロアリール、またはＲ３の炭素原子を経由してＴ環に結合した置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ４は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ  Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキル；
Ｒ８はＨまたはＲ９；
Ｒ９は置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール；
各Ｒ１０は独立にＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリール；または２つのＲ１０はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環を形成し；
Ｓは０〜４であり；
Ｂ環はアリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；および
ｒ  は０〜８である。］
の構造を有する化合物または薬学的に許容し得るその塩またはＮ−オキシドである。
【００９７】
更なる実施態様では、式ＩＩＩ：
【化１７】
2013507395.tif 000018
式  ＩＩＩ；
［式中、ｓ１は０〜３及びＴ環、Ｂ環、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑおよびｒは前記と同義である。］
の構造を有する化合物であり
【００９８】
更なる実施態様では、式ＩＶ：
【化１８】
2013507395.tif 000019
式  ＩＶ；
［式中、ｓ１は０〜４であり、およびＢ環、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ  およびｒは前記と同義である。］の構造を有する化合物である。
【００９９】
他の実施態様では、式Ｖ：
【化１９】
2013507395.tif 000020
式  Ｖ；
［式中、ｓ１は０〜４であり、およびＢ環、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ  およびｒ  は前記と同義である。］の構造を有する化合物である。
【０１００】
他の実施態様では、式Ｖａ：
【化２０】
2013507395.tif 000021
式Ｖａ；
［式中、ｓ１は０〜４であり、  およびＢ環、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑおよびｒは前記と同義である。］の構造を有する化合物である。
【０１０１】
他の実施態様では、式Ｖｂ：
【化２１】
2013507395.tif 000022
式Ｖｂ；
［式中、Ｂ環、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ  およびｒは前記と同義である。］の構造を有する化合物である。
【０１０２】
一つの実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であり、式中Ｒ３はピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、１−オキサ−２，３−ジアゾール、１−オキサ−２，４−ジアゾール、１−オキサ−２，５−ジアゾール、１−オキサ−３，４−ジアゾール、１−チア−２，３−ジアゾール、１−チア−２，４−ジアゾール、１−チア−２，５−ジアゾール、１−チア−３，４−ジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。
【０１０３】
他の実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であり、式中Ｒ３は以下から選択される：
【化２２】
2013507395.tif 000023
【０１０４】
更なる実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であり、ここで
【化２３】
2013507395.tif 000024
は以下のいずれかである：
【化２４】
2013507395.tif 000025
【０１０５】
他の実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であり、式中Ｒ５はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換アルキル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。
【０１０６】
一つの実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であり、式中、少なくとも１つのＲ５は−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。
【０１０７】
一つの実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であり、式中、少なくとも１つのＲ５は−Ｎ（Ｒ１０）２、又は置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。更なる実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂ  の化合物であし、式中、少なくとも１つのＲ５は置換または非置換ピペラジン、置換または非置換ピペリジン、置換または非置換ピロリジン、または置換または非置換モルホリンである。  一つの実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であり、式中、少なくとも１つのＲ５は−ＯＲ１０である。他の実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であり、式中Ｒ４は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、置換または非置換アルキル、または置換または非置換アルコキシである。
【０１０８】
一つの実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であり、式中、ｓは零である。
【０１０９】
更なる実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物でり、Ｑは置換または非置換アルキル、または置換または非置換ヘテロアルキルである。他の実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であり、式中Ｑは置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。更なる実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であり、式中Ｑは置換または非置換シクロアルキルアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。一つの実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であり、式中Ｑは置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１１０】
一つの実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物であり、式中Ｑは置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。
【０１１１】
他の実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物であり、式中Ｑは以下から選択される：
【化２５】
2013507395.tif 000026
【０１１２】
本明細書ではまた、幾つかの実施態様に於いて、式ＶＩ：
【化２６】
2013507395.tif 000027
式  ＶＩ
［式中：
Ｗは結合であり；
Ｒ６は−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アシル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｑは置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、又はＡ環に縮合した置換または非置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ａ環は０〜４個のＲ４で置換された置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ  Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたは置換または非置換アルキルであり；
Ｒ９は置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は独立にＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリール、または２個のＲ１０はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環を形成しており；
Ｂ環はＲ５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり、；
Ｒは０〜８である。］
の構造を有する化合物または薬学的に許容し得るその塩またはＮ−オキシドも提供される
【０１１３】
一つの実施態様では、式ＶＩの構造を有する化合物または薬学的に許容し得るその塩またはＮ−オキシドであり、式中：
Ｗは結合であり；
Ｒ６は−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アシル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｑは置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａ環は０〜４のＲ４で置換された置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ  Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたは置換または非置換アルキルであり；
Ｒ９は置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は独立にＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリール、または２つのＲ１０はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環を形成し；
Ｂ環はＲ５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒは０〜８である。
【０１１４】
他の実施態様では、式ＶＩの構造の化合物または薬学的に許容し得るその塩またはＮ−オキシドであり：
Ｗは結合であり；
Ｒ６は−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アシル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｑは非置換アルキルであり；
Ａ環は０〜４個のＲ４で置換された置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ  Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたは置換または非置換アルキルであり；
Ｒ９は置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は独立にＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリール、または２つのＲ１０はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環を形成し；
Ｂ環はＲ５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立に  ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒは０〜８である。
【０１１５】
更に他の実施態様では、式ＶＩまたは薬学的に許容し得るその塩またはＮ−オキシドであり、式中：
Ｗは結合であり；
Ｒ６は−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アシル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｑは置換されたアルキルであり；
Ａ環は０〜４のＲ４で置換された置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ  Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたは置換または非置換アルキルであり；
Ｒ９は置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は独立に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリール、または２つのＲ１０はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環を形成し；
Ｂ環はＲ５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立に  ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒは０〜８である。
【０１１６】
本明細書では、幾つかの実施態様に於いて、式ＶＩＩ：
【化２７】
2013507395.tif 000028
式ＶＩＩ
［式中：
Ｗは結合であり；
Ｒ６は置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アシル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｑは置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａ環は０〜４個のＲ４で置換された置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立に  ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ  Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたは置換または非置換アルキルであり；
Ｒ９は置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は独立にＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリール、または２つのＲ１０はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環を形成し；
Ｂ環はＲ５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立に  ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは  ０から８である。］
の構造を有する化合物または薬学的に許容し得るその塩またはＮ−オキシドが提供される。
【０１１７】
一つの実施態様において、Ｑが置換または非置換アルキルである式ＶＩＩの化合物である。更なる実施態様において、Ｑが置換されたアルキルである式ＶＩＩの化合物である。更に他の実施態様において、Ｑが非置換アルキルである式ＶＩＩの化合物である。更なる実施態様において、Ｑが置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルであるＶＩＩの化合物である。
【０１１８】
本明細書では、ここに提供される、幾つかの実施態様に於いて、式ＶＩＩＩ：
【化２８】
2013507395.tif 000029
式ＶＩＩＩ
［式中：
Ｗは結合であり；
Ｒ６  はＨ、またはハロゲンであり；
Ｒ７はアシル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｑは置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａ環は０〜４個のＲ４で置換された置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立に  ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ  Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたは置換または非置換アルキルであり；
Ｒ９  は置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は独立に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリール、または２つのＲ１０はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環を形成し；
Ｂ環はＲ５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０〜８である。］
の構造を有する化合物または薬学的に許容し得るその塩またはＮ−オキシドが提供される。
【０１１９】
一つの実施態様では、式ＶＩＩＩの化合物であって、式中、Ｑは置換または非置換アルキルである。更なる実施態様では、式ＶＩＩＩの化合物であって、式中Ｑは置換されたアルキルである。更に他の実施態様では、式ＶＩＩＩの化合物であって、式中Ｑは非置換アルキルである。更なる実施態様では、式ＶＩＩＩの化合物であって、式中Ｑは、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。
【０１２０】
本明細書ではまた、幾つかの実施態様に於いて、式ＩＸ：
【化２９】
2013507395.tif 000030
式ＩＸ
［式中：
Ｗは結合であり；
Ｒ６は置換または非置換アルキルであり；
Ｒ７は置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、または置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｑは置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａ環は０〜４個のＲ４で置換された置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ  Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたは置換または非置換アルキルであり；
Ｒ９は置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は独立に、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリール、または２つのＲ１０はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環を形成し；
Ｂ環はＲ５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０〜８である。］
の構造を有する化合物または薬学的に許容し得るその塩またはＮ−オキシドが提供される。
【０１２１】
一つの実施態様では、式ＩＸの化合物であって、式中、Ｑは置換または非置換アルキルである。更なる実施態様では、式ＩＸの化合物であって、式中、Ｑは置換されたアルキルである。更に他の実施態様では、式ＩＸの化合物であって、式中、Ｑは非置換アルキルである。更なる実施態様では、式ＩＸの化合物であって、式中、Ｑは置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。
【０１２２】
本明細書では、幾つかの実施態様に於いて、式Ｘ：
【化３０】
2013507395.tif 000031
式Ｘ
［式中：
Ｗは結合であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７は
【化３１】
2013507395.tif 000032
であり、
Ｔ環はＲ３およびＲ４で置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３はＴ環に炭素原子で結合した置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｑは置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ａ環は０〜４個のＲ４で置換された置換または非置換アリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ４は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ  Ｒ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ８はＨまたは置換または非置換アルキルであり；
Ｒ９は置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は独立に  Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリール、または２つのＲ１０はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環を形成し；
ｓは０−４であり；
Ｂ環はＲ５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０〜８である。］
の構造を有する化合物または薬学的に許容し得るその塩またはＮ−オキシドが提供される。
【０１２３】
一つの実施態様では、式Ｘの化合物であって、式中、Ｑは置換または非置換アルキルである。  更なる実施態様では、式Ｘの化合物であって、式中、Ｑは置換アルキルである。更に他の実施態様では、式Ｘの化合物であって、式中、Ｑは非置換アルキルである。更なる実施態様では、式Ｘの化合物であって、式中、Ｑは置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。
【０１２４】
本明細書では、幾つかの実施態様に於いて、式ＸＩ：
【化３２】
2013507395.tif 000033
式ＸＩ
［式中：
ＷはＮ−Ｒ１ａであり；
Ｒ１ａはＨまたは置換または非置換アルキル；
Ｑは置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、または置換または非置換ヘテロアリールアルキルであり；
Ｂ環はＲ５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
各Ｒ５は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキルまたは置換または非置換ヘテロシクロアルキルであり；
ｒは０〜８であり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールまたは置換または非置換ヘテロアリールである。］
の構造を有する化合物または薬学的に許容し得るその塩またはＮ−オキシドが提供される。
【０１２５】
一つの実施態様では、式ＸＩの化合物であり、式中、Ｑは置換または非置換アルキルである。  更なる実施態様では、式ＸＩの化合物であり、式中、Ｑは置換アルキルである。更に他の実施態様では、式ＸＩの化合物であり、式中、Ｑは非置換アルキルである。更なる実施態様では、式ＸＩの化合物であり、式中、Ｑは置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。
【０１２６】
更なる側面では、式ＸＩＩ：
【化３３】
2013507395.tif 000034
式ＸＩＩ
［式中：
Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の各々は独立にＮ−Ｒ１ａ、ＣＲ１Ｒ２、ＳＯ２、またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１ａはＨ又は置換または非置換アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立に、Ｈ又は置換または非置換アルキルである。］
の構造を有する化合物である。
【０１２７】
幾つかの実施態様では、式ＸＩの化合物は式ＸＩＩＩ：
【化３４】
2013507395.tif 000035
式ＸＩＩＩ
の構造を有する。
【０１２８】
幾つかの実施態様では、式ＸＩの化合物は式ＸＩＶ：
【化３５】
2013507395.tif 000036
式ＸＩＶ
［式中：
ｐは１、２また３であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立に、Ｈまたは置換または非置換アルキルであり；またはＲ１およびＲ２  はそれらが結合している原子と一緒になってＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成する。］
の構造を有する。
【０１２９】
式ＸＶＩの幾つかの実施態様に於いて、Ａ環はヘテロアリール環である。式ＸＶＩの幾つかの実施態様に於いて、Ａ環はアリール環である。式ＸＶＩの幾つかの実施態様に於いて、Ａ環はヘテロシクロアルキル環である。式ＸＶＩの幾つかの実施態様に於いて、Ａ環はシクロアルキル環である。
【０１３０】
幾つかの実施態様では、式ＸＩ  の化合物は式ＸＶ：
【化３６】
2013507395.tif 000037
式ＸＶ
［式中：
Ｙ３、Ｙ４およびＹ５の各々は独立にＮ−Ｒ１ａ、ＣＲ１Ｒ２、ＳＯ２、またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１ａはＨまたは置換または非置換アルキル；
Ｒ１およびＲ２は各々独立にＨまたは置換または非置換アルキルである。］
の構造を有する。
【０１３１】
幾つかの実施態様では、式ＸＩ  の化合物は式ＸＶＡ、式ＸＶＢ、式ＸＶＣまたは式ＸＶＤ：
【化３７】
2013507395.tif 000038
［式中：
各Ｒ１１は独立に、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、又は２つのＲ１１はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成し；および
ｋは１〜４である。］
の構造を有する。
【０１３２】
更なる側面において、以下の構造：
【化３８】
2013507395.tif 000039
【化３９】
2013507395.tif 000040
【化４０】
2013507395.tif 000041
【化４１】
2013507395.tif 000042
【化４２】
2013507395.tif 000043
【化４３】
2013507395.tif 000044
【化４４】
2013507395.tif 000045
【化４５】
2013507395.tif 000046
【化４６】
2013507395.tif 000047
【化４７】
2013507395.tif 000048
【化４８】
2013507395.tif 000049
【化４９】
2013507395.tif 000050
【化５０】
2013507395.tif 000051
【化５１】
2013507395.tif 000052
【化５２】
2013507395.tif 000053
【化５３】
2013507395.tif 000054
【化５４】
2013507395.tif 000055
【化５５】
2013507395.tif 000056
【化５６】
2013507395.tif 000057
【化５７】
2013507395.tif 000058
【化５８】
2013507395.tif 000059
【化５９】
2013507395.tif 000060
【化６０】
2013507395.tif 000061
【化６１】
2013507395.tif 000062
【化６２】
2013507395.tif 000063
；を有する化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはＮ−オキシドである。
【０１３３】
幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は小分子である。本明細書で言及される様に、「小分子」は寸法で約５キロダルトン（ｋＤａ）未満の有機分子である。幾つかの実施態様に於いて、小分子は、約４ｋＤａ、３ｋＤａ、約２ｋＤａ、または約１ｋＤａより小さい。幾つかの実施態様に於いて、小分子は約８００ダルトン（Ｄａ）、約６００  Ｄａ、約５００  Ｄａ、約４００  Ｄａ、約３００  Ｄａ、約２００  Ｄａ、または約１００  Ｄａより小さい。幾つかの実施態様に於いて、小分子は約４０００  ｇ／ｍｏｌより小さく、約３０００ｇ／ｍｏｌ、２０００  ｇ／ｍｏｌより小さく、約１５００  ｇ／ｍｏｌより小さく、約１０００  ｇ／ｍｏｌより小さく、約８００  ｇ／ｍｏｌより小さく、または約５００  ｇ／ｍｏｌより小さい。幾つかの実施態様に於いて、小分子は非高分子である。典型的には、小分子は、蛋白質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、多糖類、糖蛋白質、またはプロテオグリカンではないが、しかしながら約４０までのアミノ酸のペプチドを含む。小分子の誘導体は、元の小分子と同じ構造的コアを共有する分子に言及するが、しかしその分子は元の小分子から一連の化学反応によって調製される。一例として、小分子のプロドラッグはその小分子の誘導体である。小分子の類縁体は元の小分子と同一のまたは類似の構造的コアを共有する分子に言及し、その類縁体は、元の小分子と同様な又は関連した経路で、または当分野で知られた変形で合成される。
【０１３４】
ある実施態様において、ここに記載された化合物は１以上のキラル中心を有する。その様なものとして、全ての立体異性体が本明細書で想定されている。多様な実施態様において、ここに記載された化合物は、光学活性またはラセミ体で存在する。ここに記載された化合物は、ラセミの、光学活性の、幾何異性のおよび立体異性の形態、またはここに記載された治療的に有益な特性を有するそれらの組合せを網羅すると理解されるべきである。光学活性体の調製はいずれかの適切な方法、例えば、非限定的例として、ラセミ体の再結晶法による分割により、光学活性な出発物質からの合成により、不斉合成により、またはｂｙ  キラルな固定相を用いたクロマトグラフィ分離により達成される。幾つかの実施態様に於いて、１以上の異性体の混合物が、ここに記載された治療的化合物として利用される。ある実施態様において、ここに記載された化合物は１以上のキラル中心を含む。これらの化合物は、エナンチオ選択的合成および／またはエナンチオマーまたはジアステレオマー混合物の分離を含むいずれの方法によっても調整される。化合物およびそれらの異性体の分割は、非限定的例として、化学的方法、酵素的方法、分別結晶法、蒸留、クロマトグラフィなどを含むいずれの方法によっても達成される。
【０１３５】
多様な実施態様において、ここに記載された薬学的に許容し得る塩は、非限定的例として、ナイトレート、クロライド、ブロマイド、ホスフェート、サルフェート、アセテート、ヘキサフルオロホスフェート、サイトレート、グルコネート、ベンゾエート、プロピオネート、ブチレート、スルホサリチレート、マレエート、ラウレート、マレイト、フマレート、サクシネート、タータレート、アムソネート、パモエート、ｐ−トルエンスルホネート、メシレートなどを含む。更に、薬学的に許容し得る塩は、非限定的例として、アルカリ土類塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム−依存性のまたはカルシウム）、アンモニウム塩などを含む。
【０１３６】
ここに記載された化合物はまた同位体標識された化合物も含み、そこでは１以上の原子が、同じ原子番を持つが、しかし原子量または質量数が通常天然に見出される原子量または質量数とは異なる原子で置換されている。ここに記載された化合物に含まれるのに適する同位体の例は、非限定的に、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６ＣＩ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓなどを含む。幾つかの実施態様に於いて、同位体標識された化合物は、医薬および／または基質の組織分布研究に有用である。幾つかの実施態様に於いて、重水素などの重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、増加したインビボ半減期または減少した投与必要量）に由来する或る治療的利益を提供する。幾つかの実施態様に於いて、陽電子放射同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ、による置換は、基質受容体占有試験用の陽電子放出トポグラフィ（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された化合物は、どの様な適切な方法によっても、または、そうでなければ採用される非標識化された試薬に代えて、適切な同位体標識された試薬を用いる方法により、調製される。
【０１３７】
ここに記載された化合物、及び異なる置換基を有するその他の関連化合物は、ここに記載された方法および物質を用いて、および、例えば、「ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）、Ｍａｒｃｈ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．、（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．、Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００、２００１）、および  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．、（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）  （それらの全ては引用によりその様な開示であるとしてここに取り込まれる）」に記載された様にして合成される。ここに記載された化合物の一般的製造方法は、適当な試薬および条件を用いて、本明細書で提示された式中に見出される多様な置換基の導入に対して修正される。一つのガイドとして、以下の様な合成方法が利用される。
【０１３８】
ここに記載された化合物は、市販品として入手可能な化合物から出発していずれかの適切な方法を用いて合成され、またはここに記載された手順を経て製造される。
【０１３９】
＜親電子試薬の親核試薬との反応による共有結合の形成＞
ここに記載された化合物は、親電子試薬および／または親核試薬を用いて修飾されて、新たな官能基または置換基を形成する。「共有結合およびその前駆体の例」と題する表Ａは、共有結合および共有結合を生成する前駆体官能基の選択された非限定的例の一覧を示す。表Ａは、共有結合を与える親電子試薬および親核試薬の可能な組合せの多様性に対するガイダンスとして用いられる。前駆体官能基は親電子的グループおよび親核的グループとして示されている。
表Ａ：共有結合およびその前駆体の例
【表１】
2013507395.tif 000064
【０１４０】
＜保護基の使用＞
記載された反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護することが必要であり、これらの反応性官能基が最終製品に存することが望まれ、それらが反応中に望まざる関与をするのを回避するためである。保護基は反応性部分の幾つかまたは全てを妨害するために、及び保護基が除去されるまでその様な基が化学反応に関与するのを阻止するために、用いられる。幾つかの実施態様に於いて、各保護基は異なる手段で除去されることを思考している。全く異なる反応条件下で開裂される保護基は差別的除去の要求を満たす。
【０１４１】
幾つかの実施態様に於いて、保護基は酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解）、および／または酸化的条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は酸で変化し易く、Ｃｂｚ基でブロックされた（Ｃｂｚ基は水素化分解で除去可能である）およびＦｍｏｃ基でブロックされたアミノ基（Ｆｍｏｃ基は塩基反応性である）の存在下に、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために用いられる。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、例えば、ｔ−ブチルカーバメートなどの酸反応性の基または酸および塩基の双方に反応性であるカーバメートでブロックされてはいるが加水分解によって除去可能であるアミンの存在下に、例えば、非限定的に、メチル、エチルおよびアセチルなどの塩基反応性の基で保護される。
【０１４２】
幾つかの実施態様に於いて、カルボン酸およびヒドロキシ反応性の部分はベンジル基の様な加水分解的に除去可能な保護基でブロックされ、一方、酸と水素結合が可能なアミノ基は、Ｆｍｏｃの様な塩基反応性の基でブロックされる。カルボン酸反応性の部分はここで例示される様な単純エステルへ変換することによって保護され、それはアルキルエステルへの変換を含み、または２，４−ジメトキシベンジルの様な酸化的に除去可能な保護基でブロックされ、一方、共存するアミノ基はフッ化物で反応性のシリルカーバメートでブロックされる。
【０１４３】
アリルブロック基は、安定であり、続いて金属またはパイ酸触媒で除去されるから、酸−および塩基−保護基の存在下で有用である。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸反応性のｔ−ブチルカーバメートまたは塩基反応性のアセテートアミン保護基の存在下に、Ｐｄ０−触媒反応で脱保護される。また、保護基の他の形態は、化合物または中間体が付着している樹脂である。残部が樹脂に付着している限り、その官能基はブロックされて、反応しない。一端樹脂から離れると、官能基は反応することができる。
【０１４４】
典型的なブロッキング／保護基は以下から選択される：
【化６３】
2013507395.tif 000065
【０１４５】
他の保護基、加えて保護基の創製およびその除去へ適用可能な技術の詳細な説明は、「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９」、および「Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９４」、に記載されており、それらは引用によりその様な開示としてここに取り込まれる。
【０１４６】
＜確かな定義＞
ここにおいて、用語「治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は治療的利益および／または予防的利益を達成することを含む。治療的利益とは、根底にある障害または治療されている症状の根絶または改善を含むことを意味する。例えば、ハンチントン病の個体において、治療的利益は病気の進行の軽減または部分的および／または完全な停止、または病気の部分的または完全な逆転を含む。  また、治療的利益は根底にある状態と関連した１以上の生理学上のまたは心理学上の徴候の根絶または改善でも達成され、例えば、患者が依然としてその病気に冒されていると云う事実にも拘わらず、改善が患者に観察される。  例えば、てんかんを患っている個体において、治療的利益は発作の軽減または部分的および／または完全な停止、または発作頻度の低減を含む。治療の予防的利益は、症状の阻止、症状の進行の遅延、または症状の起こり易さの低減を含む。ここにおいて、「治療（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｅ）」は予防を含む。
【０１４７】
ここにおいて、句「異常な突起棘寸法」は、同一年令の正常な個体（例えば、マウス、ラットまたはヒト）における同一の脳領域（例えば、ＣＡ１領域、前頭前野皮質）における突起棘体積または表面積に対して大きく外れるＣＮＳ障害と関連した樹状突起棘体積または樹状突起棘表面積（例えば、突起棘頭部および／または突起棘首部の体積または表面積）  を表す；その様な異常性は、例えば、組織サンプル、適切な動物モデル、死体分析、または他のモデル系を含む方法によって、適当であると決定される。
【０１４８】
句「欠陥のある突起棘形態」または「異常な突起棘形態」または「異常な突起棘形態」は、異常な樹状突起棘形状、体積、表面積、長さ、幅（例えば、首部の直径）、突起棘頭部直径、突起棘頭部体積、突起棘頭部表面積、突起棘密度、成熟突起棘の未成熟突起棘に対する比率、突起棘体積の突起棘長さに対する比率、または、樹状突起棘形状、体積、表面積、長さ、幅（例えば、首部の直径）、突起棘密度、成熟突起棘の未成熟突起棘に対する比率、突起棘体積の突起棘長さに対する比率、または、同一年令の正常な個体（例えば、マウス、ラットまたはヒト）における同一の脳領域で観察される同様なものに関するＣＮＳ障害と関連した同様なものを表す；その様な異常性または欠陥は、例えば、組織サンプル、適切な動物モデル、死体分析または他のモデル系を含む方法によって適当であると決定される。
【０１４９】
句「異常な突起棘機能」または「欠陥のある突起棘機能」または「異常な突起棘機能」は、樹状突起棘が、同一年令の正常な個体における同一の脳領域中での樹状突起棘と較べて、ＣＮＳ障害と関連した刺激依存性の形態的または機能的変化（例えば、ＡＭＰＡおよび／またはＮＭＤＡ受容体、ＬＴＰ、ＬＴＤ、等の活性化に従った）を遂げる欠陥を表す。突起棘機能における「欠陥」は、例えば、樹状突起棘可塑性の低下、（例えば、樹状突起棘形態または樹状突起棘中でのアクチン再配列における異常に小さな変化）、または樹状突起可塑性の過剰レベル、（例えば、樹状突起棘形態または樹状突起棘中におけるアクチン再配列の異常に大きな変化）を含む。その様な異常性または欠陥は、例えば、組織サンプル、適切な動物モデル、死体分析または他のモデル系を含む方法によって適当であると決定される。
【０１５０】
句「異常な突起棘移動性」は、ＣＮＳ障害と関連した樹状突起棘の、同一年令の正常な個体における同一の脳領域における樹状突起棘と較べての、顕著に高いまたは低い動きを表す。突起棘形態（例えば、突起棘長さ、密度など）またはシナプス可塑性またはシナプス機能（例えば、ＬＴＰ、ＬＴＤなど）または突起棘移動性におけるいずれかの欠陥は、例えば、前頭皮質、海馬、扁桃体、ＣＡ１領域、前頭前野皮質などを含む脳のいずれかの領域で生じる。その様な異常性または欠陥は、例えば組織サンプル、適切な動物モデル、死体分析または他のモデル系を含む方法によって、適当であると決定される。
【０１５１】
ここにおいて、句「生物学的に活性」は生物系および／または有機体において活性を有するいずれかの物質の特徴を表す。例えば、有機体に投与されたときに、その有機体に生物学的効果を持つ物質は生物学的に活性であると考えられる。特別な態様において、蛋白質またはポリペプチドが生物学的に活性である場合、該蛋白質またはポリペプチドの少なくとも１つの生物学的活性を共有するその蛋白質またはポリペプチドの一部は、典型的には「生物学的に活性な」部分と表される。
【０１５２】
ここに記載された様に、ＣＮＳ障害は脊髄または脳のいずれかに悪影響することができる障害である。例としてのみ挙げるならば、ＣＮＳ障害は、  統合失調症、精神障害統合失調感情性障害、統合失調様症、アルツハイマー症、加齢による認識力低下、軽度認識障害、認識力低下と関連した更年期、パーキンソン病、ハンチントン病、薬物乱用および薬物依存症、脆弱性Ｘ症候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、自閉症、自閉症スペクトラム障害、神経線維腫症  Ｉ、神経線維腫症  ＩＩ、結節性硬化症、臨床的に重篤な抑鬱、双極性障害、躁病、てんかん、精神遅滞、ダウン症候群、ニーマンピック病、海面性脳炎、ラフォーラ病、メープルシロップ尿症、母性フェニルケトン尿症、異型フェニルケトン尿症、全般性不安障害、ターナー症候群、ロウ症候群、強迫性障害、パニック障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、神経性食欲不振症、および神経性過食症を含む。
【０１５３】
ここにおいて、精神遅滞は、顕著に障害性の認識機能および適応行動における欠損で特徴付けられる障害である。例としてのみ挙げるならば、精神遅滞は、ダウン症候群、胎児アルコール症候群、クラインフェルター症候群、先天性甲状腺不全、ウイリアムス症候群、スミス−レムリ−オピッツ症候群、プレイダーウイリ症候群、レラン−マクダーミド症候群、モワット−ウイルソン症候群、繊毛病（ｃｉｌｉｏｐａｔｈｙ）またはロウ症候群である。
【０１５４】
ここにおいて、用語「皮質下の痴呆」は、ハンチントン病に関係した症状（例えば、立案力、認識的柔軟性、抽象的思考、ルール習得能力、適切な行動開始、不適切な行動禁止の様な実行機能における欠損；短期間の記憶欠損、長期間の記憶困難、エピソード（人生の記憶）、操作（どの様に行動を実行するかの記憶）および仕事の記憶、など）における欠損）の様な記憶欠損を表す。幾つかの例に於いて、「痴呆に向けた進行」は神経心理学上のまたは行動上の試験で特定され、追跡されまたは診断される。他の例では、「痴呆に向けた進行」は、神経画像処理または脳走査によって特定され、追跡されまたは診断される。
【０１５５】
ここにおいて、用語「有効量」は、系統的に投与されたときに、有益なまたは所望の結果、例えば、有益なまたは所望の臨床的結果または増強された認識力、記憶、気分または他の所望の効果を発揮するのに十分な量である。有効量はまた、予防的効果を産むの量、例えば、ＣＮＳ障害と関連した病理学上のまたは望ましくない状態の発現を遅らせ、減らし又は消滅させる量である。有効量は随意に１回以上の投与で投与される。治療の観点から、ここに記載された組成物の「有効量」は、例えば、痴呆へ向いた認識力低下、精神遅滞などのＣＮＳ障害の進行を緩和し、軽減し、改善し、安定化し、逆転し又は遅らせるために十分な量である。「有効量」は、単独で又は病気または障害を治療するために用いられる１以上の剤と併せて用いられるいずれのＰＡＫ阻害剤をも含む。ここに記載された治療剤の「有効量」は、患者の主治医または他の医療機関によって決定されるであろう。治療的有効量が何になるであろうか、に影響する因子は、ＰＡＫ阻害剤の吸収プロフィール（例えば、その脳内への取り込み速度）、病気の開始からの経過時間、および年令、身体的状態、他の病的状態の存在、および治療を受けている個体の栄養状態を含む。加えて、患者が受けている他の投薬、例えば、ＰＡＫ阻害薬と組合せて用いられる抗うつ薬は、投与されるべき治療薬の治療的有効量の決定に典型的に悪影響するであろう。
【０１５６】
ここにおいて、用語「阻害剤」は、標的分子、例えば、ｐ２１活性化キナーゼの１以上の生物学的活性を阻害することができる（部分的阻害またはアロステリック阻害を含む）分子を表す。阻害剤は、例えば、標的分子の活性を弱めまたは抑制し、および／またはシグナル伝達を弱めまたは抑制することによって作用する。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は、１以上のＰＡＫの実質的に完全な阻害を引き起こす。幾つかの実施態様に於いて、句「部分的阻害剤」は例えば、標的分子の活性を部分的に弱め又は抑制することによって、および／またはシグナル伝達を部分的に弱めまたは抑制することによって部分的応答を誘発するすることができる分子を表す。幾つかの例に於いて、部分的阻害剤は阻害剤の空間的配置、電子的特性または幾つかの他の物理化学的および／または生物学的特性を模倣する。幾つかの例に於いて、阻害剤の高いレベルの存在下に、部分的阻害剤は標的分子の占有に対して阻害剤と競合し阻害剤単独に対して、有効性の低下を与える。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は、１以上のＰＡＫの部分的阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤はＰＡＫのアロステリック分子である。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫのｐ２１結合ドメインをブロックする。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫのＡＴＰ結合サイトをブロックする。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は「Ｔｙｐｅ  ＩＩ」キナーゼ阻害剤である。或る実施態様において、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫをその不活性コンホメーションに安定化する。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫの「ＤＦＧ−外」コンホメーションを安定化する。
【０１５７】
幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫおよび少なくとも１つのその自然結合相手（例えば、Ｃｄｃ４２またはＲａｃ）の間の結合を弱め、破壊し，および／または除去する。幾つかの例に於いて、ＰＡＫおよび少なくとも１つのその自然結合相手の間の結合は、ＰＡＫ阻害剤の存在下よりも、ＰＡＫ阻害剤の不存在下において、より強くなる（例えば、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％または２０％）。それに代えて、または追加的に、ＰＡＫ阻害剤は、例えば、直接的に触媒サイトに結合することによって、または例えば、触媒サイトが基質に接近できない様にＰＡＫのコンホメーションを変えることによって、ＰＡＫのホスホトランスフェラーゼ活性を阻害する。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は、少なくとも１つのその標的基質、例えば、ＬＩＭキナーゼ  １  （ＬＩＭＫ１）、ミオシン軽鎖キナーゼ  （ＭＬＣＫ）、コルタクチンを；またはそれ自身を、リン酸化する能力を阻害する。ＰＡＫ阻害剤は、無機および／または有機化合物を含む。
【０１５８】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起棘長さを増加させる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起棘長さを減少させる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起首部の直径を増加させる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起首部の直径を増加させる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起棘頭部直径を増加させる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は、樹状突起棘頭部直径を減少させる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起棘頭部体積を増加させる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起棘頭部体積を減少させる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起棘表面積を増加させる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起棘表面積を減少させる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起棘密度を増加させる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は樹状突起棘密度を減少させる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤はキノコ形状の突起棘の数を増加させる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤はキノコ形状の突起棘の数を減少させる。
【０１５９】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法に適したＰＡＫ阻害剤は直接的ＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法に適したＰＡＫ阻害剤は間接的ＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法に適したＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ活性を、約１．１  倍〜約１００  倍、例えば、約１．２  倍、１．５  倍、１．６  倍、１．７  倍、２．０  倍、３．０  倍、５．０  倍、６．０  倍、７．０  倍、８．５  倍、９．７  倍、１０  倍、１２  倍、１４  倍、１５  倍、２０  倍、３０  倍、４０  倍、５０  倍、６０  倍、７０  倍、９０  倍、９５  倍だけ、またはＰＡＫ活性の基本的レベルに対して約１．１  倍〜約１００  倍の間のいずれかの他の量だけ減少させる。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は  可逆的なＰＡＫ阻害剤である。他の実施態様において、ＰＡＫ阻害剤は非可逆的ＰＡＫ阻害剤である。直接的ＰＡＫ阻害剤はＣＮＳ障害を治療するための薬剤の製造に随意に用いることができる。
【０１６０】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法に用いられるＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ活性に対する１００  μＭ  未満のインビトロ  ＥＤ５０（例えば、１０  μＭ未満、５  μＭ未満、４  μＭ未満、３  μＭ未満、１  μＭ未満、０．８  μＭ未満、０．６  μＭ未満、０．５  μＭ未満、０．４  μＭ未満、０．３  μＭ未満、０．２  μＭ未満、０．１  μＭ未満、０．０８  μＭ未満、０．０６  μＭ未満、０．０５  μＭ未満、０．０４  μＭ未満、０．０３  μＭ未満、０．０２  μＭ未満、０．０１  μＭ未満、０．００９９  μＭ未満、０．００９８  μＭ未満、０．００９７  μＭ未満、０．００９６  μＭ未満、０．００９５  μＭ未満、０．００９４  μＭ未満、０．００９３  μＭ未満、０．０００９２  μＭ未満または０．００９０  μＭ未満）を有する。
【０１６１】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された方法に用いられるＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ活性に対する１００  μＭ未満のインビトロ  ＥＤ５０（例えば、１０  μＭ未満、５  μＭ未満、４  μＭ未満、３  μＭ未満、１  μＭ未満、０．８  μＭ未満、０．６  μＭ未満、０．５  μＭ未満、０．４  μＭ未満、０．３  μＭ未満、０．２  μＭ未満、０．１  μＭ未満、０．０８  μＭ未満、０．０６  μＭ未満、０．０５  μＭ未満、０．０４  μＭ未満、０．０３  μＭ未満、０．０２  μＭ未満、０．０１  μＭ未満、０．００９９  μＭ未満、０．００９８  μＭ未満、０．００９７  μＭ未満、０．００９６  μＭ未満、０．００９５  μＭ未満、０．００９４  μＭ未満、０．００９３  μＭ未満、０．０００９２  μＭ未満または０．００９０  μＭ未満）を有する。
【０１６２】
ここにおいて、シナプス機能はシナプス伝達および／またはシナプス可塑性を表し、シナプス可塑性の安定化を含む。ここにおいて、「シナプス可塑性の欠陥」または「異常なシナプス可塑性」は、そのシナプスの刺激に引続く異常なシナプス可塑性を表す。幾つかの実施態様に於いて、シナプス可塑性の欠陥はＬＴＰの減少である。幾つかの実施態様に於いて、シナプス可塑性の欠陥はＬＴＤの増加である。幾つかの実施態様に於いて、シナプス可塑性の欠陥は  弾性的な（例えば、揺らいでいる、ランダムに増加しているまたは減少している）  シナプス可塑性である。幾つかの例に於いて、シナプス可塑性の尺度はＬＴＰおよび／またはＬＴＤ（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰへの高周波刺激、ＬＴＤへの低周波（例えば、１Ｈｚ）刺激よって誘発される）、および安定化後のＬＴＰおよび／またはＬＴＤである。幾つかの実施態様に於いて、ＬＴＰおよび／またはＬＴＤの安定化は、前頭皮質、海馬、前頭前野皮質、扁桃体またはそれらのいずれかの組合せを含む脳のいずれかの領域で生ずる。
【０１６３】
ここにおいて「シナプス可塑性の安定化」は、（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰへの高周波刺激、ＬＴＤへの低周波（例えば、１  Ｈｚ）刺激）に続く安定なＬＴＰまたはＬＴＤを表す。
【０１６４】
「シナプス伝達の異常な安定化」（例えば、ＬＴＰまたはＬＴＤの異常な安定化）は、誘導パラダイム（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰへの高周波刺激、ＬＴＤへの低周波（例えば、１  Ｈｚ）刺激による）または薬理学的または電気生理学上的手段による長期間の途絶し易さに続くシナプス伝達の安定なベースラインの確立の失敗を表す。
【０１６５】
ここにおいて  「シナプス伝達」または「ベースラインシナプス伝達」は、正常な個体（例えば、ＣＮＳ障害を患っていない個体）の、または正常な個体の動物モデルに対して予測された、ＥＰＳＰおよび／またはＩＰＳＰ振幅および周波数、ニューロンの興奮性、または集合スパイク域値を表す。ここにおいて「異常なシナプス伝達」または「欠陥のあるシナプス伝達」は、正常な個体の、または正常な個体の動物モデルに対して予測された、シナプス伝達に比べたシナプス伝達の如何なる偏差をも表す。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている個体は、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルについて予測されたベースラインシナプス伝達に比べて、ベースラインシナプス伝達の減少であるベースラインシナプス伝達の欠陥を有する。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている個体は、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルについて予測されたベースラインシナプス伝達に比べて、ベースラインシナプス伝達の増加であるベースラインシナプス伝達の欠陥を有する。
【０１６６】
ここにおいて、「感覚運動ゲイティング」は、例えば、プレパルス抑制（ＰＰＩ）および／またはヒト驚愕反応慣れの測定で評価される。幾つかの実施態様に於いて、感覚運動ゲイティングの欠陥は、感覚運動ゲイティングの欠損である。幾つかの実施態様に於いて、感覚運動ゲイティングの欠陥は、感覚運動ゲイティングの増進である。
【０１６７】
ここにおいて、「異常なシナプス可塑性の正常化」は、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体において、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルについて予測されたシナプス可塑性と実質的に同一であるシナプス可塑性のレベルへの異常なシナプス可塑性の変化を表す。ここにおいて、実質的な同一は、例えば、正常な個体で測定されたシナプス可塑性の約９０％〜約１１０％、または正常な個体の動物モデルから予測されるレベルへを意味する。他の実施態様において、実質的な同一は、例えば、正常な個体で測定されたシナプス可塑性の約８０％〜約１２０％、または正常な個体の動物モデルから予測されるレベルへを意味する。更に他の実施態様において、実質的な同一は、例えば、正常な個体で測定された、または正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性の約７０％〜約１３０％を意味する。ここにおいて、「異常なシナプス可塑性の部分的正常化」は、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なシナプス可塑性の、正常な個体の、または正常な個体の動物モデルから予測される可塑性に傾くいずれかの変化を表す。ここにおいて、「部分的に正常化されたシナプス可塑性」または「部分的に正常なシナプス可塑性」は、正常な個体の、または正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性の、例えば、±約２５％、±約３５％、±４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なシナプス可塑性の正常化または部分的正常化は、異常なシナプス可塑性が、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性より高い場合に、異常なシナプス可塑性を低下させることである。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なシナプス可塑性の正常化または部分的正常化は、異常なシナプス可塑性が、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性より低い場合に、異常なシナプス可塑性を増加させることである。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体におけるシナプス可塑性の正常化または部分的正常化は、正常な個体のまたは正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性と比較して、弾性的  （例えば、揺らいでいる、ランダムに増加しているまたは減少している）  シナプス可塑性から正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、より揺らぎの少ない）シナプス可塑性への変化である。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体におけるシナプス可塑性の正常化または部分的正常化は、正常な個体のまたは正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性と比較して、非安定化シナプス可塑性から正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）シナプス可塑性への変化である。
【０１６８】
ここにおいて、「異常なベースラインシナプス伝達の正常化」は、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なベースラインシナプス伝達の、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達と実質的に同一のベースラインシナプス伝達のレベルへの変化を表す。ここにおいて、実質的に同一は、正常な個体で測定された、又は正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の、例えば、約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施態様において、実質的に同一は、正常な個体で測定された、または正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の、例えば、約８０％〜約１２０％をを意味する。更に他の実施態様において、実質的に同一は、正常な個体にで測定された、または正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の、例えば、約７０％〜約１３０％を意味する。ここにおいて、「異常なベースラインシナプス伝達の部分的正常化」は、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体において、異常なベースラインシナプス伝達の、正常な個体の、または正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達へ傾くいずれかの変化を表す。ここにおいて、「部分的に正常化されたベースラインシナプス伝達」または「部分的に正常なベースラインシナプス伝達」は、正常な個体の測定された、または正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の、例えば、±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なベースラインシナプス伝達の正常化または部分的正常化は、異常なベースラインシナプス伝達が正常な個体の、または正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達より高い場合、異常なベースラインシナプス伝達を低下させることである。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なベースラインシナプス伝達の正常化または部分的正常化は、異常なベースラインシナプス伝達が正常な個体の、または正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達より低い場合、異常なベースラインシナプス伝達を増加させることである。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体におけるベースラインシナプス伝達の正常化または部分的正常化は、弾性的（例えば、揺らいでいる、ランダムに増加しているまたは減少している）ベースラインシナプス伝達から、正常な個体の、または正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達と比べて正常な（例えば安定な）または部分的に正常な（例えば、より揺らぎが少ない）ベースラインシナプス伝達への変化である。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なベースラインシナプス伝達の正常化または部分的正常化は、非安定化ベースラインシナプス伝達から、正常な個体の、または正常な個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達と比べて正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）ベースラインシナプス伝達への変化である。
【０１６９】
ここにおいて、「異常なシナプス機能の正常化」は、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なシナプス機能の、正常な個体の、または正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能と、実質的に同一のシナプス機能レベルへの変化を表す。ここにおいて、実質的に同一の安定性は、正常な個体における、または正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の、例えば、約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施態様において、実質的に同一の安定性は、正常な個体の、または正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の、例えば、約８０％〜約１２０％を意味する。更に他の実施態様において、実質的に同一の安定性は、正常な個体の、または正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の、例えば、約７０％〜約１３０％を意味する。ここにおいて、「異常なシナプス機能の部分的正常化」は  、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における、正常な個体の、または正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能へ傾く異常なシナプス機能のいずれかの変化である。ここにおいて、「部分的に正常化されたシナプス機能」または「部分的に正常なシナプス機能」は、正常な個体で測定された、又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の、例えば、±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なシナプス機能の正常化または部分的正常化は、異常なシナプス機能が、正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測されるレベルより高い場合、異常なシナプス機能を低下させることである  。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なシナプス機能の正常化または部分的正常化は、異常なシナプス機能が正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測されるレベルより低い場合、異常なシナプス機能を増加させることである。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体におけるシナプス機能の正常化または部分的正常化は、弾性的（例えば、揺らいでいる、ランダムに増加しているまたは減少している）シナプス機能から、正常な個体の、または正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能と比べて正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、より揺らぎが少ない）シナプス機能への変化である。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なシナプス機能の正常化または部分的正常化は、非安定化シナプス機能から、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるシナプス機能レベルと比べて、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）シナプス機能への変化である。
【０１７０】
ここにおいて、「異常な長期強化作用（ＬＴＰ）の正常化」は、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なＬＴＰの、正常な個体の、または正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰと実質的に同一であるＬＴＰのレベルへの変化を表す。ここにおいて、実質的に同一は、例えば、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施態様において、実質的に同一は、例えば、正常な個体のまたは正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの約８０％〜約１２０％を意味する。更なる他の実施態様において、実質的に同一は、例えば、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの約７０％〜約１３０％を意味する。ここにおいて「異常なＬＴＰの部分的正常化」は、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なＬＴＰの、正常な個体の又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰへ傾くいずれかの変化を表す。ここにおいて、「部分的に正常化されたＬＴＰ」または「部分的に正常なＬＴＰ」は、例えば、正常な個体で測定された又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの、±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なＬＴＰの正常化または部分的正常化は、異常なＬＴＰが、正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰより高い場合は、異常なＬＴＰを低下させることである。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なＬＴＰの正常化または部分的正常化は、異常なＬＴＰが正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰより低い場合は、異常なＬＴＰを増加させることである。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体において、ＬＴＰの正常化または部分的正常化は、正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰに比べて弾性的（例えば、揺らいでいる、ランダムに増加しているまたは減少している）  なＬＴＰから正常な（例えば安定な）または部分的に正常な（例えば、より揺らぎの少ない）ＬＴＰ  への変化である。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体での異常なＬＴＰの正常化または部分的正常化は、正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰに比べて、非安定化ＬＴＰから正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）ＬＴＰへの変化である。
【０１７１】
ここにおいて、「異常な長期抑鬱（ＬＴＤ）の正常化」は、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体中の異常なＬＴＤの、正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤと実質的に同一のＬＴＤのレベルへの変化を表す。ここにおいて、実質的に同一は、正常な個体におけるまたは正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの、例えば、約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施態様において、実質的に同一は、正常な個体におけるまたは正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの、例えば、約８０％〜約１２０％を意味する。更なる他の実施態様において、実質的に同一は、正常な個体における又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの、例えば、約７０％〜約１３０％を意味する。ここにおいて、「異常なＬＴＤの部分的正常化」は、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体において、異常なＬＴＤの、正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤに傾くいずれかの変化を表す。ここにおいて  「部分的に正常化されたＬＴＤ」または「部分的に正常なＬＴＤ」は、正常な個体で測定された又は正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの、例えば、±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なＬＴＤの正常化または部分的正常化は、異常なＬＴＤが正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤより高い場合は、異常なＬＴＤを低下させることである。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なＬＴＤの正常化または部分的正常化は、異常なＬＴＤが正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤより低い場合は、異常なＬＴＤを増加させることである。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常なＬＴＤの正常化または部分的正常化は、正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＰに比べて弾性的（例えば、揺らいでいる、ランダムに増加しているまたは減少している）  なＬＴＤから正常な（例えば安定な）または部分的に正常な（例えば、より揺らぎの少ない）ＬＴＤへの変化である。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体での異常なＬＴＤの正常化または部分的正常化は、正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測されるＬＴＤに比べて、非安定化ＬＴＤから正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）ＬＴＤへの変化である。
【０１７２】
ここにおいて、「異常な感覚運動ゲイティングの正常化」は、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体中の異常な感覚運動ゲイティングの、正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲイティングと実質的に同一の感覚運動ゲイティングのレベルへの変化を表す。ここにおいて、実質的に同一は、正常な個体におけるまたは正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲイティングの、例えば、約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施態様において、実質的に同一は、正常な個体におけるまたは正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲイティングの、例えば、約８０％〜約１２０％を意味する。更なる他の実施態様において、実質的に同一は、正常な個体におけるまたは正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲイティングの、例えば、約７０％〜約１３０％を意味する。ここにおいて、「異常な感覚運動ゲイティングの部分的正常化」は、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体において、異常な感覚運動ゲイティングの、正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲイティングに傾くいずれかの変化を表す。ここにおいて、「部分的に正常化された感覚運動ゲイティング」または「部分的に正常な感覚運動ゲイティング」は、正常な個体で測定された又は正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲイティングの、例えば、±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常な感覚運動ゲイティングの正常化または部分的正常化は、異常な感覚運動ゲイティングが正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲイティングより高い場合は、異常な感覚運動ゲイティングを低下させることである。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常な感覚運動ゲイティングの正常化または部分的正常化は、異常な感覚運動ゲイティングが正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲイティングより低い場合は、異常な感覚運動ゲイティングを増加させることである。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体における異常な感覚運動ゲイティングの正常化または部分的正常化は、正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲイティングに比べて弾性的（例えば、揺らいでいる、ランダムに増加しているまたは減少している）  な感覚運動ゲイティングから正常な（例えば安定な）または部分的に正常な（例えば、より揺らぎの少ない）感覚運動ゲイティングへの変化である。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っている、有する疑いのある又は罹り易い個体での異常な感覚運動ゲイティングの正常化または部分的正常化は、正常な個体または正常な個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲイティングに比べて、非安定化感覚運動ゲイティングから正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）感覚運動ゲイティングへの変化である。
【０１７３】
ここにおいて、核酸配列の「発現」は、１以上の以下の事象を表す：（１）  ＤＮＡ配列から（例えば、転写による）ＲＮＡテンプレートの製造；（２）  ＲＮＡ転写のプロセッシング（例えば、スプライシング、エディティング、５’キャップ形成，および／または３’末形成による）；（３）ポリペプチドまたは蛋白質へのＲＮＡの翻訳；（４）ポリペプチドまたは蛋白質の翻訳後の修飾。
【０１７４】
ここにおいて、用語「ＰＡＫポリペプチド」または「ＰＡＫ蛋白質」または「ＰＡＫ」は、ｐ２１−活性化セリン／スレオニン蛋白質キナーゼのファミリーに属する蛋白質を表す。これらはＰＡＫの哺乳類アイソフォーム、例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３を含むグループＩ  ＰＡＫ蛋白質（時には、グループＡ  ＰＡＫ蛋白質と称される）を含み、同様に、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５，および／またはＰＡＫ６を含むグループＩＩ  ＰＡＫ蛋白質（時には、グループＢ  ＰＡＫ蛋白質と称される）を含む。ＰＡＫポリペプチドまたはＰＡＫ蛋白質として、低級真核性アイソフォームもまた含まれ、例えば、酵母Ｓｔｅ２０（Ｌｅｂｅｒｔｅｒら、１９９２、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１１：４８０５；引用によりここに取り込まれる。）および／またはタマホコリカビ属（Ｄｉｃｔｙｏｓｔｅｌｉｕｍ）単頭ミオシン  Ｉ  重鎖キナーゼ（Ｗｕ  ら、１９９６、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７１：３１７８７；引用によりここに取り込まれる。）がある。ＰＡＫアミノ酸配列の代表的な例は、非限定的に、ヒトＰＡＫ１  （ジーンバンク受託番号  ＡＡＡ６５４４１）、ヒトＰＡＫ２  （ジーンバンク受託番号  ＡＡＡ６５４４２）、ヒトＰＡＫ３  （ジーンバンク受託番号  ＡＡＣ３６０９７）、ヒトＰＡＫ  ４  （ジーンバンク受託番号ＮＰ＿００５８７５およびＣＡＡ０９８２０）、ヒトＰＡＫ５  （ジーンバンク受託番号  ＣＡＣ１８７２０およびＢＡＡ９４１９４）、ヒトＰＡＫ６  （ジーンバンク受託番号  ＮＰ＿０６４５５３およびＡＡＦ８２８００）、ヒトＰＡＫ７  （ジーンバンク受託番号  Ｑ９Ｐ２８６）、シーエレガンスＰＡＫ  （ジーンバンク受託番号  ＢＡＡ１１８４４）、キイロショウジョウバエＰＡＫ  （ジーンバンク受託番号  ＡＡＣ４７０９４）、およびラットＰＡＫ１  （ジーンバンク受託番号  ＡＡＢ９５６４６）  を含む。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫポリペプチドは、ジーンバンク受託番号  ＡＡＡ６５４４１、ＡＡＡ６５４４２、ＡＡＣ３６０９７、ＮＰ＿００５８７５、ＣＡＡ０９８２０、ＣＡＣ１８７２０、ＢＡＡ９４１９４、ＮＰ＿０６４５５３、ＡＡＦ８２８００、Ｑ９Ｐ２８６、ＢＡＡ１１８４４、ＡＡＣ４７０９４、および／またはＡＡＢ９５６４６の配列と、少なくとも７０％〜１００％同一、例えば、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または約７０％〜約１００％の間の他のいずれかのパーセント同一であるアミノ酸配列を含んでなる。幾つかの実施態様に於いて、グループＩ  ＰＡＫ  ポリペプチドは、ジーンバンク受託番号  ＡＡＡ６５４４１、ＡＡＡ６５４４２および／またはＡＡＣ３６０９７の配列と少なくとも７０％〜１００％同一、例えば、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または約７０％〜約１００％の間の他のパーセント同一なアミノ酸配列を含んでなる。
【０１７５】
ＰＡＫ蛋白質をエンコーディングしているＰＡＫ遺伝子の代表的な例は、非限定的に、ヒトＰＡＫ１  （ジーンバンク受託番号（ジーンバンク受託番号）  Ｕ２４１５２）、ヒトＰＡＫ２  （ジーンバンク受託番号  Ｕ２４１５３）、ヒトＰＡＫ３  （ジーンバンク受託番号  ＡＦ０６８８６４）、ヒトＰＡＫ４  （ジーンバンク受託番号  ＡＪ０１１８５５）、ヒトＰＡＫ５  （ジーンバンク受託番号  ＡＢ０４０８１２）、およびヒトＰＡＫ６  （ジーンバンク受託番号  ＡＦ２７６８９３）を含む。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ遺伝子は、ジーンバンク受託番号Ｕ２４１５２、Ｕ２４１５３、ＡＦ０６８８６４、ＡＪ０１１８５５、ＡＢ０４０８１２，および／またはＡＦ２７６８９３の配列と少なくとも７０％〜１００％同一、例えば、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または約７０％〜約１００％の他のいずれかのパーセント同一であるヌクレオチド配列を含んでなる。幾つかの実施態様に於いて、グループＩ  ＰＡＫ遺伝子は、ジーンバンク受託番号Ｕ２４１５２、Ｕ２４１５３，および／またはＡＦ０６８８６４の配列と少なくとも７０％〜１００％同一、例えば、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または約７０％〜約１００％のいずれか他のパーセントと同一であるヌクレオチド配列を含んでなる。
【０１７６】
２つのアミノ酸配列または２つの核酸のパーセント相同性を決定するために、配列を最適な比較目的のために整列することができる（例えば、最初のアミノ酸または核酸配列の配列の中に、第２のアミノまたは核酸配列との最適な整列のために間隙を導入することができる。）。対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドが、次に比較される。最初の配列中の位置が、同一のアミノ酸残基またはヌクレオチドによって第２の配列中に対応する位置として占められるとき、その分子はその位置で同一である。２つの配列間のパーセント相同性は、その配列で共有される同一位置の数の関数である（即ち、％同一性＝同一の位置の番号／位置（例えば、重複位置）のトータル番号×１００）。一つの実施態様において、２つの配列は同一の長さである。
【０１７７】
２つの配列間のパーセント相同性を決定するために、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ  （１９９０）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８７：２２６４−２２６８のアルゴリズムで、ＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌ  （１９９３）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９０：５８７３−５８７７中で修正されたアルゴリズムが使用される。その様なアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、（１９９０）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２１５：４０３−４１０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム中に取り込まれている。ＢＬＡＳＴヌクレオチドサーチは、ここに記載され又は開示された核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長さ＝１２で実行された。ＢＬＡＳＴ蛋白質サーチは、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長さ＝３で実行された。比較目的の間隙を付与された整列を得るために、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴが、Ａｌｔｓｃｈｕｌら  （１９９７）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２５：３３８９−３４０２に記載された様に、利用された。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用する際に、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴ  およびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメーターが用いられる。更なる詳細のために、「Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ」（ｗｗｗ：  ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）のウエブサイドを参照せよ。ここに記載された方法に使用するのに適切な蛋白質はまた、ここに記載されたいずれかの蛋白質ＰＡＫ阻害剤のアミノ酸配列に較べて、１〜１５の間のアミノ酸変化、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５  アミノ酸置換、欠損または付加を有する蛋白質を含有する。他の実施態様において、変化したアミノ酸配列は、ここに記載されたいずれかの蛋白質ＰＡＫ阻害剤のアミノ酸配列に較べて、少なくとも７５％同一、例えば、７７％、８０％、８２％、８５％、８８％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である。その様な配列−変異蛋白質は、その変化したアミノ酸配列が十分な生物学的活性を、ここに記載された組成物および方法において機能的であるべく保持する限り、ここに記載された方法に適している。アミノ酸置換が為される場合、その置換は同類アミノ酸置換であるべきである。通常のアミノ酸の間で、例えば、「同類アミノ酸置換」は、以下の群のそれぞれのアミノ酸間での置換によって説明される：（１）  グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシン、（２）  フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン、（３）  セリンおよびスレオニン、（４）  アスパルテートおよびグルタメート、（５）  グルタミンおよびアスパラギン、ならびに（６）  リジン、アルギニンおよびヒスチジン。ＢＬＯＳＵＭ６２  テーブルは蛋白質配列セグメントの約２，０００の局所的多数整列から誘導されたアミノ酸置換マトリックスであり、関連蛋白質の５００以上の群の高度な保存（または、同類）領域を表す（Ｈｅｎｉｋｏｆｆら、  （１９９２）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、８９：１０９１５−１０９１９）。従って、ＢＬＯＳＵＭ６２  置換頻度は、ここに記載されたアミノ酸配列中に導入されてよい同類アミノ酸置換を特定するために用いられる。アミノ酸置換を主に化学的特性に基づいて設計することは可能であるが（上記で議論した様に）、用語「同類アミノ酸置換」は好ましくは、−１より大きなＢＬＯＳＵＭ６２値によって表される置換を表す。例えば、もしその置換が、０、１、２または３のＢＬＯＳＵＭ６２  値によって特徴付けされるなら、アミノ酸置換は保存的（または、同類的）である。このシステムによれば、好ましい同類アミノ酸置換は、少なくとも１  （例えば、１、２または３）のＢＬＯＳＵＭ６２  値によって特徴付けられる一方、より好ましい同類アミノ酸置換は少なくとも２  （例えば、２または３）のＢＬＯＳＵＭ６２  値で特徴付けられる。
【０１７８】
ここにおいて、用語「ＰＡＫ活性」は、他に特定されない限り、１以上のＰＡＫアイソフォームの、少なくとも１つのＰＡＫ蛋白質−蛋白質相互作用、ＰＡＫホスホトランスフェラーゼ活性（分子間または分子内）、転位、等を制限的ではなく含む。
【０１７９】
ここにおいて、「ＰＡＫ阻害剤」は、直接または間接的にＰＡＫ活性を減少させる、いずれかの分子、化合物または組成物を表す。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ  ｍＲＮＡおよび／または蛋白質のレベルを、または、ＰＡＫ  ｍＲＮＡおよび／または蛋白質の半減期を、阻害し、減少させ、および／または破壊し、その様な阻害剤は「清澄剤」と呼ばれる。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫの活性を阻害し、減少させ、および／または破壊するＰＡＫ拮抗剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はまた、  ＰＡＫとその自然結合相手（例えば、ＰＡＫキナーゼ、Ｒａｃ蛋白質、ｃｄｃ４２蛋白質、ＬＩＭキナーゼに対する基質）、または、標準法を用いて測定される様な病理学上の条件下でＰＡＫの結合相手である蛋白質、との間の相互作用を中断し、阻害しまたは破壊する。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は、例えば１以上のグループＩ  ＰＡＫ  ポリペプチド、例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２，および／またはＰＡＫ３を阻害するグループＩ  ＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ１阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ２阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ３  阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は混合ＰＡＫ１／ＰＡＫ３阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は、  阻害する  全ての３つのグループＩ  ＰＡＫ  アイソフォーム（ＰＡＫ１、ＰＡＫ２およびＰＡＫ３）を、等しい又は同様な効能でもって阻害する。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は１以上のグループＩＩ  ＰＡＫポリペプチド、例えばＰＡＫ４、ＰＡＫ５，および／またはＰＡＫ６を阻害するグループＩＩ  ＰＡＫ阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ４阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ５阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ６阻害剤である。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫ７阻害剤である。ここにおいて、ＰＡＫ５ポリペプチドは、実質的に相同なＰＡＫ７ポリペプチドである。
【０１８０】
幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫおよび少なくとも１つのその自然結合相手（例えば、Ｃｄｃ４２またはＲａｃ）の間の結合を減少させ、破壊し、および／または除去する。幾つかの例に於いて、ＰＡＫおよび少なくとも１つのその自然結合相手の間の結合は、ＰＡＫ阻害剤のの存在下でよりも、ＰＡＫ阻害剤の不存在下で、より強い（例えば、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％または２０％だけ）。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫおよび病気の状態にある細胞または組織中に異常に蓄積しまたは凝集する蛋白質の間の結合を阻害し、減らし、または破壊する。幾つかの例に於いて、ＰＡＫ  および細胞または組織中に凝集しまたは蓄積する少なくとも１つの蛋白質の間の結合は、阻害剤の存在下におけるよりは、ＰＡＫ阻害剤の不在下でより強い（例えば、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％または２０％だけ）。
【０１８１】
ここにおいて「個体」または「個体、」は、哺乳類である。幾つかの実施態様に於いて、個体は動物、例えば、ラット、マウス、犬またはサルである。幾つかの実施態様に於いて、個体はヒト患者である。幾つかの実施態様に於いて、「個体」または「個体」はヒトである。幾つかの実施態様に於いて、個体はＣＮＳ障害に罹患し、またはＣＮＳ障害を患っている疑いがあり、またはＣＮＳ障害に罹り易い。
【０１８２】
幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤を含んでなる薬理学的組成物は「末梢血管から投与される」または「末梢血管から投与される。」。ここにおいて、これらの用語は例えば、ＣＮＳへ直接的に投与されない個体への治療薬である薬剤投与のいずれかの形態を表し、例えば、薬剤を血液−脳関門の非−脳側で接触させる。ここにおいて、「末梢血管投与、」は、静脈内の、動脈内の、皮下の、筋肉内の、腹腔内の、経皮の、吸入による、口腔経由の、鼻腔内の、直腸の、経口の、非経口の、舌下のまたは経鼻の投与を含む。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は脳内の経路で投与される。
【０１８３】
用語「ポリペプチド，」および「蛋白質」は、ここにおいて互換的に用いられて、アミノ酸残基のポリマーを表す。即ち、ポリペプチドに向けた記述は、等しく蛋白質の記述に適用され、およびその逆も成り立つ。その用語は、自然界に発生するアミノ酸ポリマーと同様に、１以上のアミノ酸残基が非−自然界に発生するアミノ酸、例えば、アミノ酸類縁体であるアミノ酸ポリマーにも適用される。ここにおいて、その用語は完全鎖長蛋白質（例えば、抗原）を含むどの様な長さのアミノ酸鎖をも網羅し、アミノ酸残基はペプチド共有結合で結合している。
【０１８４】
用語「アミノ酸」は、自然界に発生する及び非−自然界に発生するアミノ酸と同様に、自然界に発生するアミノ酸と同様な風に機能するアミノ酸類縁体およびアミノ酸模倣体を表す。自然界でエンコードされたアミノ酸は２０の一般的アミノ酸（アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン）ならびにピロリシンおよびセレノシステインである。アミノ酸類縁体は、自然界に発生するアミノ酸と同一の基本的化学構造を有する化合物を表す、即ち、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基に結合しているα炭素を有し、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニン  メチルスルホニウムである。その様な類縁体は修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、自然界に発生するアミノ酸の同一の基本的化学構造を保持する。
【０１８５】
本明細書では、アミノ酸は、そのよく知られた３文字表記またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  生物化学命名法委員会で推奨されている１文字表記のいずれかで表される。ヌクレオチドも同様に、一般的に受け入れられている１文字コードで表されてよい。
【０１８６】
用語「核酸」は、デオキシリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシドまたはリボヌクレオチドおよび一重または二重鎖形状のいずれかにあるそれらのポリマーを表す。特に限定されない限り、その用語は対照核酸と同様な結合特性を有し、自然界に発生するヌクレオチドと同じように代謝される天然ヌクレオチドの公知の類縁体を含む核酸を網羅する。特に他に限定されない限り、この用語はまた、ＰＮＡ  （ペプチド核酸）を含むオリゴヌクレオチド類縁体、アンチセンス技術で用いられるＤＮＡの類縁体（フォスフォロチオエート、フォスフォロアミデート、など）を表す。他に示されない限り、特別な核酸配列もまた、保存的に修飾されたそれらの変異（変性されたコドン置換を限定的ではなく含む）および相補的配列を、明確に示された配列と同様に黙示的に網羅する。特に、変性されたコドン置換体は、１以上の選択された（または全ての）コドンの３番目の位置が混合塩基および／またはデオキシイノシン残基で置換された配列を発生させることによって達成され得る（Ｂａｔｚｅｒら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １９：５０８１  （１９９１）；Ｏｈｔｓｕｋａら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６０：２６０５−２６０８  （１９８５）；およびＣａｓｓｏｌら（１９９２）；Ｒｏｓｓｏｌｉｎｉら、Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｐｒｏｂｅｓ  ８：９１−９８  （１９９４））。
【０１８７】
用語「単離された」および「精製された」は、実質的にまたは本質的にその自然の環境から離され又は濃縮された物質を指す。例えば、単離された核酸は、普通はサンプル中でその核酸または他の核酸または成分（蛋白質、脂質、など）の側に在る核酸から分離された核酸である。他の例では、ポリペプチドは、もしそれが実質的にその自然環境から離されまたは濃縮されるならば、精製される。核酸および蛋白質の精製および単離の方法は文書化された方法論である。
【０１８８】
用語「抗体」は、天然の、または部分的もしくは全てが合成的に製造された免疫グロブリンを記述する。その用語はまた、抗原結合ドメインである又はそれに相同な結合ドメインを有するいずれかのポリペプチドまたは蛋白質をもカバーする。ＣＤＲがグラフトした抗体もまた、この用語によって思慮されている。
【０１８９】
ここにおいて用語・抗体はまた抗原に特異的に結合する能力を維持している抗体の１以上のフラグメントを意味すると理解されるであろう（Ｈｏｌｌｉｇｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ２３  （９）  １１２６−１１２９  （２００５）を一般的参照とせよ。）。その様な抗体の非限定的例は以下を含む：  （ｉ）  Ｆａｂフラグメント：ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインから成る１価のフラグメント；（ｉｉ）  Ｆ（ａｂ’）２  フラグメント：ヒンジ領域においてジスルフィド結合で結合された２つのＦａｂフラグメントを含んでなる２価のフラグメント；（ｉｉｉ）  ＶＨおよびＣＨ１ドメインから成るＦｄ  フラグメント；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインから成るＦｖ  フラグメント、（ｖ）  ｄＡｂフラグメント  （Ｗａｒｄら、（１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４  ５４６）、これはＶＨドメインから成る；および（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）。更に、Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨ、は別々の遺伝子によってコーディングされているが、それらは組み替え法を用いて、それらドメインを単一の蛋白鎖とすることができる合成リンカーによって随意に合体され、その蛋白鎖中ではＶＬおよびＶＨ領域が対となって１価の分子（単一鎖Ｆｖ  （ｓｃＦｖ）として知られている）を形成する；以下を参照せよ：例えば、Ｂｉｒｄら、（１９８８）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３  ４２６；およびＨｕｓｔｏｎら、（１９８８）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８５：５８７９  ５８８３；およびＯｓｂｏｕｒｎら、（１９９８）  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １６：７７８）。その様な単一鎖抗体もまた、用語・抗体の視野に含まれることが意図される。完全なＩｇＧ分子または他のアイソタイプをエンコーディングしている発現ベクターを発生させるために、特定のｓｃＦｖのいずれのＶＨおよびＶＬ配列もヒト免疫グロブリン一定領域ｃＤＮＡまたはゲノム配列に随意に結合される。ＶＨおよびＶＬもまた、蛋白質化学または組み替えＤＮＡ技術を用いて、免疫グロブリンのＦａｂ、Ｆｖまたは他のフラグメントの発生に随意に用いられる。単一鎖抗体の他の形態、例えば二重特異抗体もまた視野に含まれる。
【０１９０】
「Ｆ（ａｂ’）２」および「Ｆａｂ’」部分は随意に、免疫グロブリン（モノクロナール抗体）をｗペプシンおよびパパインなどの蛋白分解酵素で処理することによって製造され、および２本のＨ鎖のそれぞれのヒンジ領域間に存在するジスルフィド結合の近くで免疫グロブリンを消化することによって発生させられた抗体フラグメントを含む。例えば、パパインは２つのＨ鎖のそれぞれのヒンジ領域の間に存在するジスルフィド結合のＩｇＧ上流側を開裂て、ＶＬ（Ｌ鎖可変領域）およびＣＬ（Ｌ鎖一定領域）を含んで成るＬ鎖並びにＶＨ（Ｈ鎖可変領域）およびＣＨγ１（Ｈ鎖の一定領域中のγ１領域）を含んで成るＨ鎖フラグメントがそれらのＣ末端領域でジスルフィド結合を通じて結合している２つの同種抗体フラグメントを発生させる。これら２つの同種抗体フラグメントのそれぞれはＦａｂ’と称される。ペプシンはまた、２つのＨ鎖のそれぞれのヒンジ領域の間に存在するジスルフィド結合のＩｇＧ下流側を開裂して、２つの上述のＦａｂ’がヒンジ領域で結合しているフラグメントより若干大きな抗体フラグメントを発生させる。この抗体フラグメントはＦ（ａｂ’）２と称される。
【０１９１】
Ｆａｂフラグメントはまた、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１ドメイン  （ＣＨ１）  を含む。Ｆａｂ’フラグメントは、抗体ヒンジ領域から１以上のシステインを含んでいる重鎖ＣＨ１ドメインのカルボニル末端で幾つかの残基を付加することにより、Ｆａｂフラグメントから相違する。Ｆａｂ’−ＳＨはここにおいて、定常ドメインのシステイン残基がフリーのチオール基を有するＦａｂ’に対する表示である。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは元々、ヒンジシステインをそれらの間に持つ一対のＦａｂ’フラグメントとして製造された。抗体フラグメントの他の化学的カップリングは文書化されている。
【０１９２】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識力および抗原結合サイトを含有する最小の抗体フラグメントである。この領域は、１本の重鎖および１本の軽鎖可変ドメインのきっちりした、非共有結合性会合の２量体から成る。各可変ドメインの３つのハイパー可変領域が相互作用をして、ＶＨ−ＶＬ２量体の表面上の抗原結合サイトを規定するのは、この配置においてである。まとめると、６つのハイパー可変領域は抗原結合特異性を抗体に与える。しかしながら、単一の可変ドメイン（または、３つのみの抗原特異的なハイパー可変領域を含んで成るＦｖの半分）でさえも、全体の結合サイトより低い親和性ではあるが、抗原を認識しおよび結合する能力を有する。
【０１９３】
「単一鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨ、ＶＬ、またはＶＨおよびＶＬ双方のドメインを含んで成り、両方のドメインは単一のポリペプチド鎖中に存在する。幾つかの実施態様に於いて、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨおよびＶＬドメインの間に、ｓＦｖが抗原結合にとって所望の構造を形成することを可能にするポリペプチドリンカーを更に含んで成る。ｓＦｖのレビューのためには、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｖｏｌ．  １１３、Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ  ｅｄｓ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｐｐ。２６９  ３１５  （１９９４）、を参照のこと。
【０１９４】
「キメラ」抗体は、異種哺乳類の組合せから誘導された抗体を含む。哺乳類は、例えば、ラビット、マウス、ラット、ヤギ、またはヒトである。異種哺乳類の組合せは、ヒトおよびマウス起源からのフラグメントの組合せを含む。
【０１９５】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された抗体は、モノクロナール抗体  （ＭＡｂ）、典型的には、マウスモノクロナール抗体のヒト型化によって誘導されるキメラヒト−マウス抗体である。その様な抗体は、例えば、抗原投与に対応して特定のヒト抗体を生産するために「改変された」形質転換マウスから得られる。この技術において、ヒト重鎖および軽鎖部位の構成要素が、内因性の重鎖および軽鎖部位の標的とされた中断を含む胚肝細胞（または、ＥＳ細胞）系列から誘導されたマウス株に導入される。幾つかの実施態様に於いて、形質転換マウスはヒト抗原特異的なヒト抗体を合成し、及びそのマウスはヒト抗体を分泌性のハイブリドーマの製造に用いられる。
【０１９６】
用語「随意に置換された」または「置換された」は、１以上の追加の基で置換された該当する基を意味する。ある実施態様において、１以上の追加の基は、個別におよび独立に以下から選択される：アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリサイクリック、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル（アルコイル）、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキルアミノ、アミド。
【０１９７】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基への言及は、「飽和アルキル」および／または「不飽和アルキル」を含む。飽和または不飽和のアルキル基は分岐鎖、直鎖または環式の基を含む。例としてのみ挙げるならば、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルを含む。幾つかの実施態様に於いて、アルキル基は、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、などを含む。「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。「ヘテロアルキル」基は、アルキル基のいずれかの炭素を、適当な数の結合水素原子を持つヘテロ原子で置換する（例えば、ＣＨ２基に対してＮＨ基またはＯ基）。
【０１９８】
「アルコキシ」基は  （アルキル）Ｏ−基を表し、アルキルは本明細書で定義されるものである。
【０１９９】
用語「アルキルアミン」はＮ（アルキル）ｘＨｙ基を表し、ここで、アルキルはｉｓ  本明細書で定義されるとおりであり、ならびに、ｘおよびｙは、ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。ｘ＝２のとき、アルキル基は、それらに結合している窒素と一緒になって、随意に環式の環系を形成する。
【０２００】
「アミド」は、式  Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学的部分であり、ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素で結合している）およびヘテロアリサイクリック（環炭素で結合している）から選択される。
【０２０１】
用語「エステル」は式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを有する化学的部分を表し、ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリサイクリックから成る群から選択される。
【０２０２】
ここにおいて、用語「アリール」は芳香環を表し、ここで環を形成している原子のそれぞれは炭素原子である。ここに記載されたアリール環は、５、６、７、８、９または９を超える炭素原子を有する環を含む。アリール基は随意に置換される。アリール基の例は、非限定的に、フェニル、およびナフタレニルを含む。
【０２０３】
用語「シクロアルキル」は単環式の又は多環式の非芳香族基を表し、ここで、環を形成している原子のそれぞれは（即ち、骨格の原子）は炭素原子である。多様な実施態様において、シクロアルキルは飽和した又は部分的に不飽和である。幾つかの実施態様に於いて、シクロアルキルは芳香環と縮合している。シクロアルキル基は、３〜１０の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の説明的な例は、非限定的に、以下の部分を含む：
【化６４】
2013507395.tif 000066
など。単環式のシクロアルキルは、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。２環式のシクロアルキルは、非限定的に、テトラヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロペンタレンなどを含む。多環式のシクロアルキルは、アダマンタン、ノルボルナンなどを含む。用語・シクロアルキルは「不飽和非芳香族炭素環式」または「非芳香族不飽和炭素環式」基を含み、その両方とも、本明細書で定義される様に、少なくとも１つの炭素炭素二重結合または１つの炭素炭素三重結合を含有する非芳香族炭素環式を表す。
【０２０４】
用語「ヘテロ環」は１〜４個のそれぞれＯ、ＳおよびＮから選択された環ヘテロ原子を含有するヘテロ芳香環およびヘテロ脂環式基を表す。或る例では、それぞれのヘテロ環式基は４〜１０原子をその環系中に有し、および当該基の環は２つの隣接したＯまたはＳ原子を含有しないというと云う条件である。非芳香族ヘテロ環式基はその環系中に３原子を持つ基を含むが、芳香族テロ環式基はその環系中に少なくとも５原子を含まねばならない。ヘテロ環式基はベンゾ縮合環系を含む。３員環ヘテロ環式基の例はアジリジニル（アジリジンから誘導された）である。４員環ヘテロ環式基の例はアゼチジニル（アゼチジンから誘導された）である。５員環ヘテロ環式基の例はチアゾイルである。６員環ヘテロ環式基の例はピリジルであり、１０員環ヘテロ環式基の例はキノリニルである。非芳香族ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族ヘテロ環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾイル、オキサゾリル、イソチアゾイル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドーリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾイル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
【０２０５】
用語「ヘテロアリール」または、それに代えて、「ヘテロ芳香環」は、窒素、酸素および硫黄から選択された１以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を表す。Ｎ含有「ヘテロ芳香環」または「ヘテロアリール」部分は、少なくとも１つの環骨格原子が窒素原子である芳香族基を表す。ある実施態様において、ヘテロアリール基は単環式のまたは多環式である。単環式ヘテロアリール基の例は、非限定的に、以下を含む：
【化６５】
2013507395.tif 000067
【０２０６】
２環式ヘテロアリール基の例は、限定されることなく、以下を含む：
【化６６】
2013507395.tif 000068
【化６７】
2013507395.tif 000069
など。
【０２０７】
「ヘテロ脂環式」基または「ヘテロ環」基または「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロシクリル」基は、シクロアルキル基を表し、ここで、少なくとも１つの骨格環原子は、窒素、酸素および硫黄から選択されたヘテロ原子である。幾つかの実施態様に於いて、それらの基は、アリールまたはヘテロアリールと縮合している。飽和ヘテロシクロアルキル基の例は、以下を含む：
【化６８】
2013507395.tif 000070
など。
【０２０８】
部分的不飽和ヘテロシクリル基の例は、以下を含む：
【化６９】
2013507395.tif 000071
など。
【０２０９】
ヘテロ環基の多の説明的な例はまた、非芳香族ヘテロ環として以下を含む：
【化７０】
2013507395.tif 000072
など。
【０２１０】
用語ヘテロ脂環式はまた、単糖類、２単糖類およびオリゴ糖類を限定的ではなく含む炭水化物の全ての環形式を含む。
【０２１１】
用語「ハロ」または、それに代えて「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０２１２】
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、１以上のハロゲンで置換されたアルキルおよびアルコキシ構造を含む。実施態様において、ここで、１以上のハロゲンがその基に含まれるが、ハロゲンは同一または異なる。用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、ハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含み、ここで、ハロはフッ素である。
【０２１３】
用語「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、シリコンまたはそれらの組合せから選択された１以上の骨格鎖原子を有する随意に置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。ある実施態様において、ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基のいずれかの内部位置にある。限定的ではない例は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含む。幾つかの実施態様に於いて、２つまでのヘテロ原子は連続しており、例えば、例としては、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３である。
【０２１４】
「シアノ」基は、ＣＮ基を表す。
【０２１５】
「イソシアナート」基は、ＮＣＯ基を表す。
【０２１６】
「チオシアナート」基は、ＣＮＳ基を表す。
【０２１７】
「イソチオシアナート」基はＮＣＳ基を表す。
【０２１８】
「アルコイルオキシ」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を表す。
【０２１９】
「アルコイル」は、ＲＣ（＝Ｏ）−基を表す。
【０２２０】
＜化合物の合成＞
幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶａまたはＶｂの化合物は、スキーム１および実施例の章に記載された手順に従って合成される。
＜スキーム１＞
【化７１】
2013507395.tif 000073
【０２２１】
概して、本明細書に記載された式ＩＸの化合物は、（メチルチオ）−ピリドピリミジノン、Ｉの、そのブロモ誘導体ＩＩへの変換によって合成される。例えばハロゲン含有Ｑでのアルキル化によるコアのＮＨでの置換は、置換された化合物ＩＩＩを形成する。スルファニル化合物ＩＩＩの、例えばクロロ過安息香酸などの酸化剤を用いる酸化は、スルフィニル化合物ＩＶを与える。Ｂ環（Ｖ）の付加は、式ＶＩの化合物を与える結果となる。Ｍが例えばボロン酸、ボロン酸エステル、アルキル錫、亜鉛原子、または多の同様な部分を表すＴ環（ＶＩＩＩ）の付加は、化合物ＩＸを発生させる。それに代えて、ＶＩはそのボロン酸ＶＩＩＩに変換させることができ、およびＴ環（Ｘ）はハロゲン原子を経由して結合することができてＩＸを発生させる。ここに記載された手順は例としてのみ挙げられており、決してここに記載された化合物を製造する方法を限定すべきものではない。
【０２２２】
＜方法＞
本明細書では、治療的に有効量のｐ２１活性化キナーゼ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体に投与することを含んで成るＣＮＳ障害を治療する方法が提供される。本明細書で提供される幾つかの実施態様に於いて、ｐ２１活性化キナーゼ阻害剤の投与は、ＣＮＳ障害（例えば統合失調症の陰性症状）の１以上の行動症状（例えば、引きこもり、離人症、食欲喪失、衛生観念の喪失、妄想、幻覚、鬱病、感情鈍麻、意欲消失、性快感消失症、失語症、外の力でコントロールされている感覚など）を軽減しまたは逆転する。本明細書で提供される幾つかの実施態様に於いて、ｐ２１活性化キナーゼ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）の投与は、ＣＮＳ障害（例えば、統合失調症と関連した立案機能、理解力、推論、決断力、立案力、学習または記憶の障害、アルツハイマー症、ＦＸＳ、自閉症など）と関連した１以上の陰性症状および／または認識力障害を軽減しまたは逆転する。
【０２２３】
治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式  Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー症、てんかん等を患っておりまたは有する疑いのある個体）に投与することを含んで成る、樹状突起棘形態および／またはシナプス機能の調節方法もまた、本明細書で提供される。幾つかの実施態様に於いて、樹状突起棘形態および／またはシナプス機能の調節は、ＣＮＳ障害と関連した陰性症状および／または認識障害を軽減しまたは逆転する。幾つかの実施態様に於いて、樹状突起棘形態および／またはシナプス機能の調節は、ＣＮＳ障害と関連した症状（例えば、認識障害および／または身体機能の喪失の進行）の更なる低下を中断しまたは遅延させる。幾つかの実施態様に於いて、樹状突起棘形態および／またはシナプス機能の調節は、疾患の症状を安定化し又は逆転する（例えば、てんかん性の発作の頻度を減らし、軽度認識障害を安定化し、および初期痴呆の進行を阻害する）。本明細書で提供される幾つかの実施態様に於いて、ｐ２１活性化キナーゼ  阻害剤の投与は、ＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー症）と関連した記憶および／または認識力の進行的喪失を中断しまたは遅延させる。
【０２２４】
本明細書で提供されるシナプス機能またはシナプス可塑性の調節の方法は、それを必要とする個体（例えば、ここに記載されたいずれかのＣＮＳ障害を患っておりまたは有する疑いのある個体）に、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式  Ｉ−ＸＶの化合物）を投与することを含んで成る。シナプス機能または可塑性の調節は、例えば、ＬＴＰ、ＬＴＤなどの欠陥の軽減または逆転を含む。
【０２２５】
ＬＴＰの欠陥は、例えば、ＣＮＳ障害を患っているまたはを有する疑いのある個体における脳のいずれかの領域におけるＬＴＰの増加またはＬＴＰの減少を含む。ＬＴＤの欠陥は、例えばＣＮＳ障害を患っている又はを有する疑いのある個体において、脳のいずれかの領域（例えば、側頭葉、頭頂葉、前頭皮質、帯状回、前頭前野皮質、皮質または海馬または脳内のいずれかの他の領域またはそれらの組合せ）におけるＬＴＤの減少またはＬＴＤの増加を含む。
【０２２６】
本方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤（例えば、式  Ｉ−ＸＶの化合物）の投与は、ＣＮＳ障害を患っている又は有する疑いのある個体において、長期強化作用（ＬＴＰ）を増加させることによってシナプス機能（例えば、シナプス伝達および／または可塑性）を調節する。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）の、それを必要とする個体への投与は、前頭前野皮質または皮質または海馬または脳内のいずれかの他の領域またはそれらの組合せに於ける長期強化作用（ＬＴＰ）を増加させることによってシナプス機能（例えば、シナプス伝達および／または可塑性）を調節する。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与は、ＣＮＳ障害を患っている又は有する疑いのある個体において、長期抑鬱（ＬＴＤ）を軽減させることによってシナプス機能（例えば、シナプス伝達および／または可塑性）を調節する。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤のそれを必要とする個体への投与は、前頭前野皮質または皮質または海馬または脳内のいずれかの他の領域またはそれらの組合せに於ける長期抑鬱（ＬＴＤ）を減少させることによってシナプス機能（例えば、シナプス伝達および／または可塑性）を調節する。
【０２２７】
ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与は、シナプス機能（即ち、シナプス伝達および／またはシナプス可塑性）の欠陥（可溶性βアミロイド２量体またはオリゴマーによって誘発された）を逆転する。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与は、シナプス機能（即ち、シナプス伝達および／またはシナプス可塑性）の欠陥（可溶性βアミロイド  オリゴマーおよび／またはβアミロイド含有プラークによって誘発された）を逆転する。
【０２２８】
本明細書では、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ障害を患っておりまたは有する疑いのある個体）に投与することを含んで成るシナプス可塑性の安定化方法が提供される。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与はＬＴＰまたはＬＴＤを誘導（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰへの高周波刺激、ＬＴＤへの低周波（例えば、１  Ｈｚ）刺激による）に従って安定化する。
【０２２９】
本明細書では、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ障害を患っており又は有する疑いのある個体）に投与することを含んで成るシナプス可塑性の安定化方法が提供される。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与はＬＴＰまたはＬＴＤを誘導（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰへの高周波刺激、ＬＴＤへの低周波（例えば、１  Ｈｚ）刺激による）に従って安定化する。
【０２３０】
本明細書では、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ障害を患っておりまたは有する疑いのある個体）に投与することを含んで成る、認識的仕事の遂行の間の皮質の前頭葉機能低下を軽減または逆転する方法もまた提供される。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っておりまたは有する疑いのある個体へのＰＡＫ阻害剤の投与は、前頭皮質の欠損、例えば、認識的作業（例えば、ウイスコンシン・カード並べ替えテスト、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ＭＡＴＲＩＣＳ認識的バッテリ、ＢＡＣＳスコア、アルツハイマー症評価スケール−認識的サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）、アルツハイマー症評価スケール−行動サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｂｅｈａｖ）、ホプキンス言語学習テスト−改訂版など）の遂行中に於ける前頭骨皮質活性化の欠損、並びに個体の認識力スコアを改善する。
【０２３１】
本明細書では、ハイリスク遺伝子（例えば、アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）の突然変異、プレセニリン１および２の突然変異、イプシロン４  対立遺伝子、１２ｑのテロメア領域中の９１ｂｐ  対立遺伝子、アポリポ蛋白Ｅ−４（ＡＰＯＥ４）遺伝子、ＳＯＲＬ１遺伝子、リーリン（ｒｅｅｌｉｎ）遺伝子、ＤＩＳＣ１遺伝子またはいずれかの他のハイリスク対立遺伝子）中の突然変異によって引き起こされる樹状突起棘形態またはシナプス機能の異常性を、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体に投与することによって反転させる方法が提供される。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳを障害（例えば、ＤＩＳＣ１遺伝子における突然変異は個体を統合失調症にかかり易くし、ＡＰＯＥ４遺伝子における突然変異は個体をアルツハイマー症にかかり易くする）を発症するリスクの高い個体へのＰＡＫ阻害剤の予防的投与は、樹状突起棘形態および／またはシナプス機能の異常性を逆転し、およびＣＮＳ障害の発症を阻害する。
【０２３２】
本明細書では、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ障害を患っておりまたは有する疑いのある個体）に投与することことを含んで成る、シナプスでのＰＡＫの増加した活性化によって引き起こされる樹状突起棘形態またはシナプス機能の異常性を、安定化し、低減しまたは逆転する方法が提供される。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、シナプスにおけるＰＡＫの増加した活性化はβアミロイドによって引き起こされる。幾つかの例に於いて、シナプスにおけるＰＡＫの増加した活性化はＰＡＫのシナプスからサイトゾルへの再分配によって引き起こされる。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）の、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ障害を患っておりまたは有する疑いのある個体）への投与は、ニューロンに於ける、ＰＡＫのシナプスからサイトゾルへの再分配を減らしまたは阻害し、それによって、シナプスにおけるＰＡＫの増加した活性化で引き起こされた樹状突起棘形態またはシナプス機能の異常性を安定化し、低減しまたは逆転する。
【０２３３】
本明細書では、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、ＮＣに対するハイリスク対立遺伝子を持った個体）に投与することを含んで成る、ＣＮＳ障害の発症を遅らせる方法が提供される。本明細書では、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ障害に対してハイリスク対立遺伝子を持った個体）に投与することを含んで成る、樹状突起棘密度の損失を遅らせる方法が提供される。治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ障害を患っておりまたは有する疑いのある個体）に投与することを含んで成る、突起棘密度、形状、突起棘長さ、突起棘頭部体積または突起棘首部直径などの調節方法が本明細書で提供される。本明細書で、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ障害を患っており又は有する疑いのある個体）に投与することを含んで成る、成熟した樹状突起棘の未成熟の樹状突起棘に対する比率の調節方法が提供される。本明細書で、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式  Ｉ−ＸＶの化合物）を、それを必要とする個体（例えば、ＣＮＳ障害を患っており又は有する疑いのある個体）に投与することを含んで成る、樹状突起棘頭部体積の樹状突起棘長さに対する比率の調節方法が提供される。
【０２３４】
ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与（例えば、ＰＡＫ阻害剤の維持投与）は、個体における１以上の症状または病理の再発発生率（例えば、精神病性エピソード、てんかん性の発作などの再発）を減らす。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与は実質的に完全なＰＡＫの阻害を引き起こし、および樹状突起棘形態および／またはシナプス機能を正常なレベルへ回復する。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与はＰＡＫの部分的阻害を引き起こし、および樹状突起棘形態および／またはシナプス機能を正常なレベルへ回復する。
【０２３５】
本明細書では、ＣＮＳ障害と関連したニューロンの萎縮および／または退化または神経組織および／または神経組織の変性を、安定化し、低減しまたは逆転するの方法が提供される。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー症、パーキンソン病など）を患っておりまたは有する疑いのある個体へのＰＡＫ阻害剤の投与は、側頭葉、頭頂葉、前頭皮質、帯状回などのニューロンの萎縮および／または退化および／または変性を安定化し、軽減し又は逆転する。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害を患っておりまたは有する疑いのある個体へのＰＡＫ阻害剤の投与は、記憶および／または認識力および／または身体機能の制御における欠損を安定化し、減らしまたは逆転する。
【０２３６】
幾つかの例に於いて、ＣＮＳ障害は樹状突起棘密度の減少と関連する。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与は樹状突起棘密度を増加させる。幾つかの例に於いて、ＣＮＳ障害は樹状突起棘長さの増加と関連する。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与は樹状突起棘長さを減少させる。幾つかの例に於いて、ＣＮＳ障害は樹状突起棘首部直径の減少と関連する。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与は樹状突起棘首部直径を増加させる。幾つかの例に於いて、ＣＮＳ障害は、樹状突起棘頭部直径および／または樹状突起棘頭部表面積および／または樹状突起棘頭部体積の減少と関連する。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与は  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  樹状突起棘頭部直径および／または樹状突起棘頭部体積および／または樹状突起棘頭部表面積を増加させる。
【０２３７】
幾つかの例に於いて、ＣＮＳ障害は、未成熟の突起棘の増加および成熟した突起棘の減少と関連する。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与は、未成熟の突起棘の、成熟した突起棘に対する比率を調節する。幾つかの例に於いて、ＣＮＳ障害は、短く太い突起棘の増加およびキノコ形状の突起棘の減少と関連する。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与は、短く太い突起棘の、キノコ形状の突起棘に対する比率を調節する。
【０２３８】
ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与は、ＰＡＫ阻害剤の不存在下における突起棘：頭部の比率に較べて、突起棘：頭部の比率、例えば、突起棘体積の、頭部体積に対する比率、突起棘長さの、突起棘頭部直径に対する比率、突起棘表面積の、突起棘頭部表面積に対する比率など、を調節する。ある実施態様において、ここに記載された方法に適したＰＡＫ阻害剤は、突起棘頭部の体積、突起棘頭部の幅、突起棘頭部の表面積、突起棘軸の長さ、突起棘軸の直径、またはそれらの組合せを調節する。幾つかの実施態様に於いて、本明細書では、突起棘頭部の体積、突起棘頭部の幅、突起棘頭部の表面積、突起棘軸の長さ、突起棘軸の直径、またはそれらの組合せを、樹状突起棘を含んで成るニューロンとここに記載された有効量のＰＡＫ阻害剤とを接触させることによってを調節する方法が提供される。特定の実施態様において、ニューロンはインビボでＰＡＫ阻害剤と接触させられる。
【０２３９】
本明細書にはまた、治療的に有効量の式  Ｉ−ＸＶの化合物を、それを必要としている被験者に投与することを含んで成る、被験者の癌を治療する方法も記載されている。ここにおいて、「癌」は、異常なおよび制御不能な細胞分裂によって引き起こされたいずれかの悪性成長または腫瘍を含む。癌の例は、膵臓癌、消化器間質腫瘍、肺癌、胃癌、脳癌、腎臓癌、肺癌、頭部および頸部癌、骨髄腫、白血病、リンパ腫、腺癌腫、黒色腫などを含む。
【０２４０】
一つの実施態様において、治療的に有効量の式Ｉの化合物を、それを必要としている被験者に投与することを含んで成る被験者の癌を治療する方法であって、ここで、癌は卵巣癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、神経線維腫症、ＣＭＬ、腎臓細胞癌腫、胃癌、白血病、ＮＳＣＬＣ、ＣＮＳ、黒色腫、前立腺癌、Ｔ−細胞リンパ腫、肝細胞癌、膀胱癌および神経膠芽腫から選択される。一つの実施態様において、肺癌はタモキシフェン耐性または不耐性肺癌である。他の実施態様において、ＣＭＬはイマチニブ耐性または不耐性ＣＭＬである。
【０２４１】
一つの実施態様において、式  Ｉ−ＸＶの化合物をｐ２１活性化キナーゼと、ＰＡＫ発現または活性化が変えられた様に接触させることを含んで成るｐ２１活性化キナーゼを調節する方法である。ＰＡＫキナーゼは癌細胞シグナル伝達ネットワークの鍵となる制御剤であると特定され、そのネットワークでは、ＰＡＫキナーゼが本質的な生物学的プロセスを制御している。  これらのプロセスは、細胞骨格の動力学、エネルギー恒常性、細胞生存、分化、足場非依存性増殖、有糸分列、およびホルモン依存性を含む。ＰＡＫ発現または活性化の変更によるこれらのプロセスの異常調節は、多くのヒト癌で報告されている。例えば、Ｋｕｍａｒ  Ｒ、Ｇｕｒｕｒａｊ  ＡＥ、Ｂａｒｎｅｓ  ＣＪ、ｐ２１−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、２００６；６：  ４５９−４７１、を参照せよ。その同等な内容は参照によってここに取り込まれる。
【０２４２】
他の実施態様において、治療的に有効量の式Ｉ−ＸＶの化合物を、それを必要としている被験者に投与することを含んで成る被験者の癌を治療する方法であって、ここで、癌は、膵臓癌、消化器間質腫瘍、肺癌、胃癌、脳癌、腎臓癌、肺癌、頭部および頸部癌、骨髄腫、白血病、リンパ腫、腺癌腫、骨癌、皮膚または眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰の癌腫、ホジキン疾患、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌および、上皮小体腺の癌、腎臓腺の癌、柔組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、リンパ球のリンパ腫、膀胱の癌、腎臓細胞癌腫、腎臓骨盤の癌腫、中枢神経系  （ＣＮＳ）の悪性新生物、中枢神経系原発性リンパ腫、脊髄の軸索腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または１以上の前記癌の組合せ、から選択される。
【０２４３】
ある実施態様において、ここに記載された化合物または化合物を含んで成る組成物は予防的および／または治療的療法に投与される。治療的適用において、組成物は既に疾患または病気に罹っている個体に、疾患または病気の症状を治癒する又は少なくとも部分的に阻止するために十分な量で投与される。多くの例で、この使用にとって有効量は、疾患または病気の重症度および経過、以前の療法、個体の健康状態、体重、および薬剤への反応、および担当医の判断に依存する。
【０２４４】
幾つかの実施態様に於いて、治療的に有効量のＰＡＫ阻害剤を含有する組成物は、あからさまでは無く現れているＣＮＳ障害の症状がＣＮＳ障害を発症するハイリスクを有すると特定され、例えば、個体がＣＮＳ障害を発症するより高いリスクと関連した突然変異または多形のキャリアーであると特定された個体、（例えば、Ｈａｌｌら、  （２００６）、Ｎａｔ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、９（１２）：１４７７−８、を参照）、または  ＣＮＳ障害の高い発生率を持つ家系からの個体に予防的に投与される。幾つかの実施態様に於いて、疾患の発症に先だって、ＭＲＩが個体における脳形態上の変化を検出するために使用される（例えば、Ｔｏｇａら、（２００６）、ＴＩＮＳ、２９（３）：１４８−１５９、を参照）。例えば、幾つかの例に於いて、統合失調症の発症に対する典型的年令は思春期後である。幾つかの例に於いて、統合失調症の発症に対する典型的年令は、男性は２０−２８才の間、女性は２６−３２の間である。例えば、幾つかの例に於いて、アルツハイマー症の発症の典型的年令は、約５５−８０才である。従って、幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は、ＣＮＳ障害の発症の確定した又は典型的年令範囲に達する約１年から約１０年前の間、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０年前のリスクにある個体に予防的に投与される。
【０２４５】
予防的適用では、化合物またはここに記載された化合物を含有する組成物は、特別な疾患、障害または病気に罹り易い又はそうでなければリスクにある個体に投与される。この使用の或る実施態様において、投与される化合物の正確な量は個体の健康状態、体重などに依存する。更に、幾つかの例に於いて、ここに記載された化合物または組成物が個体に投与されるとき、この使用に対する有効量は、重症度および疾患の経過、障害または病気、以前の療法、個体の健康状態および薬剤への反応、および担当医の判断に依存する。
【０２４６】
或る例において、ここに記載された化合物または組成物の選択された投与量の投与に引続き、個体の病気が改善されない場合は、医師の裁量の上で、ここに記載された化合物または組成物の投与が、随意に慢性的に、即ち、延長された時間、個体の生存期間を通じてを含んで、個体の障害、疾患または病気の症状を改善し又は他に制御し制限するために、投与される。
【０２４７】
ある実施態様において、所与の薬物の有効量は、１以上の因子数、例えば、特別な化合物、疾患または病気および治療を必要としている個体またはホストの重症度、同一性（例えば、体重）に依存して変化し、および案件をめぐる特別な環境、例えば、投与された特別な薬物、投与経路、治療される病気、および治療される個体またはホストを含む環境に従って決定される。幾つかの実施態様に於いて、投与される投与量は最大耐量までの量を含む。ある実施態様において、ここに記載された化合物の約０．０２〜約５０００  ｍｇ／日、約１〜約１５００  ｍｇ／日、約１〜約１００  ｍｇ／日、約１〜約５０  ｍｇ／日または約１〜約３０  ｍｇ／日または約５  〜約２５  ｍｇ／日が投与される。多様な実施態様において、所望の投与量が、単一の投与量で、又は同時に（短期間に亘って）もしくは適当な間隔をおいて、例えば、１日当たり２回、３回、４回またはより多くの分割として、分割して投与される投与量で、都合よく提供される。
【０２４８】
或る例において、個体の治療レジメに関しては膨大な多様性があり、および、ここに記載された範囲内で、これらの推奨された数値からのかなりの逸脱が考えられる。ここに記載された投与量は、変動因子、例えば、非限定的例として、使用される化合物の活性、治療されるべき疾患または病気、投与方式、個体の要求、治療されるべき疾患または病気の重症度、および開業医の判断に依存して随意に変更される。
【０２４９】
その様な治療レジメンの毒性および治療的有効性は、細胞培養または実験動物における薬剤学的手順によって随意に決定され、非限定的に、ＬＤ５０（集団の５０％致死投与量）およびＥＤ５０（ｔｈｅ  集団の５０％で治療的に有効な投与量）の決定を含む。毒性および治療的効果の間の投与量比率が治療指数であり、それはＬＤ５０およびＥＤ５０の間の比率として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。ある実施態様において、細胞培養アッセイおよび動物試験からのデータが、ヒトでの使用に対する用量範囲を処方するのに用いられる。特別の態様において、ここに記載された化合物の用量は、最少毒性を持ったＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に存在する。用量はこの範囲内で、採用された剤形および利用された投与経路に依存して随意に変化する。
【０２５０】
＜併用療法＞
幾つかの実施態様に於いて、１以上のＰＡＫ阻害剤が、ＣＮＳ障害を患っている個体を治療するために、１以上の他の治療薬と組み合わせて用いられる。ＰＡＫ阻害剤と第二の治療薬（例えば、典型的なまたは非典型的な抗精神病薬、ｍＧｌｕＲ１拮抗剤、ｍＧｌｕＲ５拮抗剤、ｍＧｌｕＲ５増強剤、ｍＧｌｕＲ２作動薬、アルファ７ニコチン受容体作動薬または増強剤、抗酸化剤、神経保護薬、栄養素、抗コリン薬、ベータ−分泌酵素阻害剤など）との組合せは使用されるべき双方の薬剤の減少した用量を許容し、それによって、高用量の単剤療法と関連した副作用の起こりやすさを低減する。一つの実施態様において、併用療法では、第二活性薬剤の用量が対応する単剤療法に対して少なくとも５０％削減され、一方、ＰＡＫ阻害剤は単剤療法の用量に対して削減されない；更なる実施態様において、第二活性薬剤の用量削減は、少なくとも７５％である；更なる実施態様において、第二活性薬剤の用量削減は、少なくとも９０％である。幾つかの実施態様に於いて、第二治療薬は単剤療法の用量と同一の用量で投与され、および治療レジメンへのＰＡＫ阻害剤の追加は、第二治療薬で単剤療法により治療されないＣＮＳ障害の症状を軽減する。上述の全ての病気の症状および診断基準は，
「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  （２００５）  （ＤＳＭ−ＩＶ）」に詳細に記載されている。
【０２５１】
幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤および第二治療薬の組合せは  相乗的である（例えば、組合せの効果は、各薬剤単独の効果より良好である）。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤および第二治療薬の組合せは付加的である（例えば、活性薬剤の組合せの効果は、各薬剤単独の効果とほぼ同一である）。幾つかの実施態様に於いて、付加的効果は、ＰＡＫ阻害剤および第二治療薬が同一の調節経路を調節していることによる。幾つかの実施態様に於いて、付加的効果は、ＰＡＫ阻害剤および第二治療薬が異なる調節経路を調節していることによる。幾つかの実施態様に於いて、付加的効果は、ＰＡＫ阻害剤および第二治療薬が、ＣＮＳ障害の異なる症状群を治療していることによる（例えば、ＰＡＫ阻害剤が統合失調症の陰性症状を治療し、第二治療薬が統合失調症の陽性症状を治療する）。幾つかの実施態様に於いて、第二治療薬の投与は、ＰＡＫ阻害剤の投与だけでは治療できない同一の若しくは異なる症状または一群の症状の残余を治療する。
【０２５２】
幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤および第二治療薬の組合せの投与は、第二治療薬によって生じる副作用（例えば、抗精神病薬または向知性薬によって生じる副作用）を軽減する。幾つかの実施態様に於いて、第二治療薬の投与は、投与されたＰＡＫ阻害剤の代謝を阻害し（例えば、第二治療薬は、ＰＡＫ阻害剤を分解する肝臓酵素を、阻害する。）、それによって、ＰＡＫ阻害剤の有効性を増加する。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤および第二治療薬の組合せの投与は（例えば、樹状突起棘形態を調節する第二薬剤（例えば、ミノシリン））、ＰＡＫ阻害剤の治療指数を改善する。
【０２５３】
＜精神障害を治療するための薬剤＞
被験者が精神障害（例えば、統合失調症）を患っている、または患うリスクがある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、随意に１以上の薬剤または精神障害を治療する方法と一緒に、いずれかの組合せで使用される。それに代えて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、精神障害を治療するために薬剤を処方されていた患者に投与される。幾つかの実施態様に於いて、抗精神病薬と組み合わせたＰＡＫ阻害剤の投与は相乗的効果を有し、抗精神病薬での単剤療法またはＰＡＫ阻害剤での単剤療法に較べて改善された治療的成果を与える。それに代えて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、抗精神病薬に対して無反応の、または不満足にしか治療されない患者に投与される。
【０２５４】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、５−ＨＴ２Ａ拮抗活性を持つ抗精神病薬と組み合わせて投与される。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、選択的５−ＨＴ２Ａ拮抗剤と組み合わせて投与される。
【０２５５】
精神障害を治療するための治療薬／治療の例は、非限定的に、以下のいずれかを含む：典型的な抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン  （Ｌａｒｇａｃｔｉｌ、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）、フルフェナジン  （Ｐｒｏｌｉｘｉｎ）、ハロペリドール  （Ｈａｌｄｏｌ、Ｓｅｒｅｎａｃｅ）、モリンドン、チオチキセン  （Ｎａｖａｎｅ）、チオリダジン  （Ｍｅｌｌａｒｉｌ）、トリフルオペラジン  （Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ）、ロキサピン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン  （Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ、Ｂｕｃｃａｓｔｅｍ、Ｓｔｅｍｅｔｉｌ）、ピモジド  （Ｏｒａｐ）、ズクロペンチキソール；および非典型的な抗精神病薬、例えば、ＬＹ２１４００２３、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、パリペリドン、アセナピン、イロペリドン、セルチンドール、ゾテピン、アミスルピリド、ビフェプルノクス、およびメルペロン。
【０２５６】
＜気分障害を治療するための薬剤＞
被験者が気分障害（例えば、臨床的に重篤な抑鬱）を患っている、または患うリスクがある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、随意に気分障害を治療する１以上の薬剤または治療の方法と一緒に、いずれかの組合せで用いられる。それに代えて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、気分障害の治療のために薬剤を処方されていた患者に投与される。それに代えて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、気分障害薬に対して無反応の、または不満足にしか治療されない患者に投与される。
【０２５７】
気分障害を治療するための治療薬／治療の例は、非限定的に、以下のいずれかを含む：選択的セロトニン再取り込み阻害剤  （ＳＳＲＩｓ）、例えば、シタロプラム  （Ｃｅｌｅｘａ）、エシタロプラム  （Ｌｅｘａｐｒｏ、Ｅｓｉｐｒａｍ）、フルオキセチン  （Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン  （Ｐａｘｉｌ、Ｓｅｒｏｘａｔ）、セルトラリン  （Ｚｏｌｏｆｔ）、フルボキサミン  （Ｌｕｖｏｘ）；セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤  （ＳＮＲＩｓ）、例えば、ベンラフェキシン  （Ｅｆｆｅｘｏｒ）、デスベンラフェキシン、ネファゾドン、ミルナシプラン、デュロキセチン  （Ｃｙｍｂａｌｔａ）、ビシファジン；３環式の抗鬱剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ビツリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イムプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン；モノアミンオキシダーゼ阻害剤  （ＭＡＯＩｓ）、例えば、イソカルボキサジド、リネゾリド、モクロメビド、ニアラミド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン、トリミプラミン；および他の薬剤、例えば、ミルタザピン、レボキセチン、ビロキサジン、マルプロチリン、およびブプロピオン。
【０２５８】
＜てんかんを治療する薬剤＞
被験者がてんかんを患っている、または患うリスクがある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、随意にてんかんを治療する１以上の薬剤または治療の方法と一緒に、いずれかの組合せで用いられる。それに代えて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、てんかんの治療のために薬剤を処方されていた患者に投与される。それに代えて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、てんかん治療薬に対して難治性の、または不満足にしか治療されない患者に投与される。
【０２５９】
てんかんを治療するための治療薬／治療法の例は、非限定的に、以下のいずれかを含む：カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エトスキミド、フェルバメート、フォスフェニトイン、ギャバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ファノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ナトリウム  バロプロエート、チアギャビン、トピラメート、バロプロエート  セミナトリウム、バルプロ酸、ビガバトリン、およびゾニサミド。
【０２６０】
＜ハンチントン病を治療する薬剤＞
被験者がハンチントン病を患っている、または患うリスクがある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、随意にハンチントン病を治療する１以上の薬剤または方法と一緒に、いずれかの組合せで用いられる。それに代えて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、ハンチントン病を治療する薬剤を処方されていた患者へ投与される。それに代えて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、ハンチントン病を治療する薬剤で難治性の又は不満足に治療されていた患者へ投与される。
【０２６１】
ハンチントン病を治療するための治療薬／治療法の例は、非限定的に、以下のいずれかを含む：オメガ３  脂肪酸、ミラキソン、ハロペリドール、ドーパミン受容体ブロッカー、クレアチン、シスタミン、システミン、クロナゼパム、クロザピン、コエンザイムＱ１０、ミノシリン、抗酸化剤、抗鬱剤（特に、しかし非限定的に、選択的セロトニ再取り込み阻害剤  ＳＳＲＩｓ、例えば、セルトラリン、フルオキセチン、およびパロキセチン）、厳選したドーパミン拮抗剤、例えばテトラベナジン；および変異ハンチンチンのＲＮＡｉノックダウン  （ｍＨｔｔ）。
【０２６２】
＜パーキンソン病＞
被験者がパーキンソン病を患っている、または患うリスクがある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、随意に、パーキンソン病を治療する１以上の薬剤または方法と一緒に、いずれかの組合せで用いられる。それに代えて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、パーキンソン病を治療する薬剤を処方されていた患者へ投与される。それに代えて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、パーキンソン病を治療する薬剤で難治性の又は不満足に治療されていた患者へ投与される。
【０２６３】
パーキンソン病を治療するための治療薬／治療法の例は、非限定的に、以下のいずれかを含む：Ｌ−ドーパ、カルビドーパ、ベンセラジド、トルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ、リスライド、セレギリンまたはラサギリン。
【０２６４】
＜グループＩ  ｍＧｌｕＲ拮抗剤＞
幾つかの実施態様に於いて、１以上のＰＡＫ阻害剤が１以上のグループＩ代謝型グルタメート受容体  （ｍＧｌｕＲ）  拮抗剤（例えば、ｍＧｌｕＲ５拮抗剤）と組み合わせて、ＣＮＳ障害を患っている個体を治療するために使用される。ＰＡＫ阻害剤とグループＩ  ｍＧｌｕＲ拮抗剤との組合せは、使用されるべき双方の薬剤の削減された用量を可能にし、それによって、単剤療法のより高い用量と関連した副作用の起こりやすさを低減する。
【０２６５】
幾つかの実施態様に於いて、インビボでの遺伝子工学（ｍＧｌｕＲ５ノックアウト異種接合動物を用いての）によるグループＩ  ｍＧｌｕＲ  （ｍＧｌｕＲ５）  からのシグナル伝達の減衰は、樹状突起棘および行動欠陥の逆転に導く。幾つかの例に於いて、個体がＣＮＳ障害を患っている又はそのリスクにある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、随意に、グループＩ  ｍＧｌｕＲ拮抗剤の１つと一緒に用いられる。グループＩ  ｍＧｌｕＲ拮抗剤は、ｍＧｌｕＲ１選択的拮抗剤、ｍＧｌｕＲ５選択的拮抗剤またはｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５の双方に拮抗する拮抗剤である拮抗剤を含む。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤組成物はｍＧｌｕＲ５−選択的拮抗剤と組み合わせて使用される。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤組成物は、ｍＧｌｕＲ１選択的拮抗剤と組み合わせて使用される。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤組成物は、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５の双方に拮抗するグループＩ  ｍＧｌｕＲ拮抗剤（即ち、ｍＧｌｕＲ１またはｍＧｌｕＲ５に選択的でない拮抗剤）と組み合わせて使用される。ここにおいて、用語「選択的拮抗剤」は、第二受容体  （例えば、ｍＧｌｕＲ１）  の拮抗作用に対するＥＤ５０から少なくとも約１０倍〜約１０００倍低い、例えば、１１、２０、３０、４０、５０、１００、１０５、１２５、１３５、１５０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００倍、または約１０倍〜約１０００倍の他の倍だけ低い、第一受容体（例えば、ｍＧｌｕＲ５）に拮抗するＥＤ５０を有する拮抗剤を示す。
【０２６６】
グループＩ  ｍＧｌｕＲ拮抗剤の例は、非限定的に、以下のいずれかを含む：（Ｅ）−６−メチル−２−スチリル−ピリジン  （ＳＩＢ  １８９３）、６−メチル−２−（フェニルアゾ）−３−ピリジノール、アルファメチル−４−カルボキシフェニルグリシン  （ＭＣＰＧ）または２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン  （ＭＰＥＰ）。グループＩ  ｍＧｌｕＲ拮抗剤の例はまた、例えば、Ｕ．Ｓ．特許出願番号：  １０／０７６６１８；１０／２１１５２３；および１０／７６６９４８に記載された拮抗剤を含む。グループＩ  ｍＧｌｕＲ拮抗剤の例は、非限定的に、例えば、Ｕ．Ｓ．特許番号：  ７２０５４１１およびＵ．Ｓ．特許出願第１１／５２３８７３に記載された拮抗剤を含む。グループＩ  ｍＧｌｕＲ拮抗剤の例は、非限定的に、例えば、Ｕ．Ｓ．特許第６４８２８２４に記載された拮抗剤を含む。
【０２６７】
幾つかの実施態様に於いて、ｍＧｌｕＲグループＩ拮抗剤は、ＡＩＤＡ  （１−アミノインダン−１，５−ジカルボン酸）；ＡＣＤＰＰ  （３−アミノ−６−クロロ−５−ジメチル酸アミノ−Ｎ−２−ピリジニルピラジンカルボキサミド  ヒドロクロライド；ＤＬ−ＡＰ３  （ＤＬ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸）；ＢＡＹ−３６−７６２０  （（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５−メチレン−６ａ−（２−ナフタレニルメチル）−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１−オン）；フェノバム；４  ＣＰＧ  （（Ｓ）４−カルボキシフェニルグリシン）；（Ｓ）−４Ｃ３ＨＰＧ  （（Ｓ）−４−カルボキシ３−ヒドロキシフェニルグリシン）；ＣＰＣＣＯＥｔ  （７−ヒドロキシイミノシクロプロパン［ｂ］クロメン−１ａ−カルボン酸  エチルエステル）；ＬＹ  ３６７３８５  （（Ｓ）−（＋）−ａ−アミノ−４−カルボキシ２−メチルベンゼン酢酸）；ＬＹ  ４５６２３６  ヒドロクロライド  （６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）  キナゾリン−４−アミン、ＭＰＭＱ  ヒドロクロライド）；３−ＭＡＴＩＤＡ  （ａ−アミノ−５−カルボキシ３−メチル−２−チオフェン酢酸）；ＭＣＰＧ  （α−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン）；ＭＰＥＰ  （２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン）；（ＭＴＥＰ）  ３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−ピリジン；ＰＨＣＣＣ  （Ｎ−フェニル−７−（ヒドロキシイミノ）シクロプロパ［ｂ］クロメン−１ａ−カルボキサミド；ＳＩＢ  １７５７  （６−メチル−２−（フェニルアゾ）−３−ピリジノール；ＳＩＢ  １８９３  （２−メチル−６−（２−フェニルエテニル）ピリジン；ＹＭ  ２９８１９８  ヒドロクロライド  （６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチル酸チアアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドヒドロクロライド）；（ＹＭ−１９３１６７  （６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチル酸チアアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド）；（ＮＰＳ  ２３９０  （キノキサリン−２−カルボン酸  アダマンタン−１−イルアミド）；３−（５−（ピリジン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル；３−［３−フルオロ−５−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル］−４−メチルピリジン；３−フルオロ−５−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル；Ｎ−シクロヘキシル−６−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルチアアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  （ＹＭ−２０２０７４）；デスメチル−ＹＭ２９８１９８  （６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−３−メチルチアアゾロ［３，２−ａ］ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド  ヒドロクロライド）；ＭＰＥＰ  ヒドロクロライド  （２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン  ヒドロクロライド）；（Ｓ）−ＭＣＰＧ  （（Ｓ）−ａ−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン）；（ＲＳ）−ＭＣＰＧ  （（ＲＳ）−ａ−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン）；Ｅ４ＣＰＧ  （（ＲＳ）−ａ−エチル−４−カル���キシフェニルグリシン）；ヘキシルホモイボテニック酸  （ａ−アミノ−４−ヘキシル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−イソオキサゾールプロパン酸；ヘキシルＨＩＢＯ）；（Ｓ）−ヘキシルホモイボテニック酸  （（Ｓ）−ａ−アミノ−４−ヘキシル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−イソオキサゾールプロパン酸；（Ｓ）−ヘキシルＨＩＢＯ）；ＥＭＱＭＣＭ  （３−エチル−２−メチル−キノリン−６−イル）−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−メタノン  メタンスルホネート）；ＪＮＪ  １６２５９６８５；Ｒ２１４１２７  （１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］キノリン−７−イル）−２−フェニル−１−エタノン）；（Ｓ）−３−カルボキシ４−ヒドロキシフェニルグリシン  （（Ｓ）−３Ｃ４ＨＰＧ）；抗ｍＧｌｕ５阻害ペプチド  （［Ｋ］−ＳＳＰＫＹＤＴＬＩＩＲＤＹＴＱＳＳＳＳＬ）；ＤＦＢ  （３，３’−Ｄｉフルオロベンズａｌｄａｚｉｎｅ）；ＤＭｅＯＢ  （［（３−メトキシフェニル）メチレン］ヒドラゾン−３−メトキシベンズアルデヒド）；抗ｍＧｌｕ５  （（［Ｋ］−ＳＳＰＫＹＤＴＬＩＩＲＤＹＴＱＳＳＳＳＬ）；レルゾール；またはそれらの組合せである。
【０２６８】
幾つかの実施態様に於いて、グループＩ  ｍＧｌｕＲモジュレータは、Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノン  （ＡＤＸ４７２７３）  （陽性アロステリックモジュレータ）；４−［１−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−イソプロピルＮ−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド  （ＦＴＩＤＣ）；６−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾール［２，１−ｂ］チアゾール；２−（２−メトキシ−４−（４−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−２−イル）フェニル）アセトニトリル；２−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル）アセトニトリル；２−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロキナゾリン−２イルチオ）エタノール；またはそれらの組合せである。
【０２６９】
幾つかの実施態様に於いて、グループＩ  ｍＧｌｕＲ  拮抗剤（例えば、ｍＧｌｕＲ５拮抗剤）がＰＡＫ阻害剤と組み合わせて投与される場合、グループＩ  ｍＧｌｕＲ拮抗剤の用量は、約０．００１  ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０．０  ｍｇ／ｋｇ／日に、例えば、約０．００５  ｍｇ／ｋｇ／日、０．００９  ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１０  ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５０  ｍｇ／ｋｇ／日、０．２０  ｍｇ／ｋｇ／日、０．５０  ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５  ｍｇ／ｋｇ／日、１．０  ｍｇ／ｋｇ／日、２．０  ｍｇ／ｋｇ／日、３．５  ｍｇ／ｋｇ／日、４．５  ｍｇ／ｋｇ／日，５．０  ｍｇ／ｋｇ／日、６．２  ｍｇ／ｋｇ／日、６．８  ｍｇ／ｋｇ／日、７．０  ｍｇ／ｋｇ／日、１０．０  ｍｇ／ｋｇ／日、１５  ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、２５  ｍｇ／ｋｇ／日に、または約０．００１  ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０．０  ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１  ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０．０  ｍｇ／ｋｇ／日または約０．０１  ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０．０  ｍｇ／ｋｇ／日の他の用量にわたる。
【０２７０】
幾つかの実施態様に於いて、併用療法は、治療的に有効量のここに記載されたＰＡＫ阻害剤およびグループＩ  ｍＧｌｕＲ拮抗剤（例えば、ｍＧｌｕＲ５選択的拮抗剤）を含んで成る薬理学的組成物である組み合わせた用量を投与することを含んでなる。幾つかの実施態様に於いて、薬理学的組成物は、ＰＡＫ阻害剤化合物およびＵ．Ｓ．特許第７２０５４１１から選択されたｍＧｌｕＲ５選択的拮抗剤を含んでなる。
【０２７１】
＜ｍＧｌｕＲ作動薬＞
幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤と組み合わせて使用される第二治療薬はグループＩ  ｍＧｌｕＲ１作動薬である。ｍＧｌｕＲ１作動薬および／またはｍＧｌｕＲ１増強剤の例は、限定的では無く、ＡＣＰＴ−Ｉ  （（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−１，３，４−トリカルボン酸）；Ｌ−ＡＰ４  （Ｌ−（＋）−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸）；（Ｓ）−３，４−ＤＣＰＧ  （（Ｓ）−３，４−ジカルボキシフェニルグリシン）；（ＲＳ）−３，４−ＤＣＰＧ  （（ＲＳ）−３，４−ジカルボキシフェニルグリシン）；（ＲＳ）−４−ホスホノフェニルグリシン  （（ＲＳ）ＰＰＧ）；ＡＭＮ０８２  （Ｎ’−ビス（ジフェニルメチル）−１，２−エタンジアミン  ジヒドロクロライド）；ＤＣＧ−ＩＶ  （（２Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２’，３’−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン）などを含む。幾つかの実施態様に於いて、ｍＧｌｕＲ１作動薬はＡＭＮ０８２である。幾つかの実施態様に於いて、第二治療薬はｍＧｌｕＲ２／３作動薬またはｍＧｌｕＲ２／３増強剤である。ｍＧｌｕＲ２／３作動薬の例は、非限定的に、ＬＹ３８９７９５  （（−）−２−チア−４−アミノビシクロ−ヘキサン−４，６−ジカルボキシレート）；ＬＹ３７９２６８  （（−）−２−オキサ−４−アミノビシクロ−ヘキサン−４，６−ジカルボキシレート）；ＬＹ３５４７４０  （（＋）−２−アミノビシクロ−ヘキサン−２，６ジカルボキシレート）；ＤＣＧ−ＩＶ  （（２Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２’，３’−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン）；２Ｒ，４Ｒ−ＡＰＤＣ  （２Ｒ，４Ｒ−４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボキシレート）、（Ｓ）−３Ｃ４ＨＰＧ  （（Ｓ）−３−カルボキシ４−ヒドロキシフェニルグリシン）；（Ｓ）−４Ｃ３ＨＰＧ  （（Ｓ）−４−カルボキシ３−ヒドロキシフェニルグリシン）；Ｌ−ＣＣＧ−Ｉ  （（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（カルボキシシクロプロピル）グリシン）；および／またはそれらの組合せを含む。ｍＧｌｕＲ２作動薬またはｍＧｌｕＲ２増強剤の例は、非限定的に、ＡＤＸ７１１４９  （Ａｄｄｅｘ  Ｐａｒｔｎｅｒ）  ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレータを含む。ｍＧｌｕＲ５作動薬またはｍＧｌｕＲ５増強剤の例は、非限定的に、ＭＰＥＰ、（ＲＳ）−２−クロロ−５−ヒドロキシフェニルグリシン  （ＣＨＰＧ）、１Ｓ，３Ｒ−１−アミノ−１，３−シクロペンタンジカルボキシレート  （ＡＣＰＤ）などを含む。
【０２７２】
＜Ａｐｈａ７ニコチン受容体モジュレータ＞
幾つかの実施態様に於いて、１以上のＰＡＫ阻害剤は、１以上のアルファ７  ニコチン受容体モジュレータと組み合わせて、ＣＮＳ障害を患っている個体を治療するために使用される。アルファ７  ニコチン受容体モジュレータは、アルファ７  ニコチン受容体作動薬、アルファ７  ニコチン受容体拮抗剤，および／またはアルファ７  ニコチン受容体モジュレータ  ポジティブアロステリック増強剤を含む。ＰＡＫ阻害剤の、アルファ７  ニコチン受容体モジュレータとの組合せは、使用されるべき双方の薬剤の削減された用量を可能にし、それによって、単剤療法の高用量と関連した副作用の起こりやすさを低減する。
【０２７３】
アルファ７  ニコチン受容体作動薬の例は、非限定的に、（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド、ＰＨＡ−７０９８２９、ＰＮＵ−２８２９８７、Ａ−５８２９４１、ＴＣ−１６９８、ＴＣ−５６１９、ＧＴＳ−２１、ＳＳＲ１８０７１１、トロピセトロンなどを含む。アルファ７  ニコチン受容体拮抗剤の例は、α−コノトキシン、キノリジジンなどを含む。アルファ７  ニコチン受容体アロステリック増強剤は、ＰＮＵ−１２０５９６、ＮＳ−１７３８、ＸＹ４０８３、Ａ−８６７７４４、ＥＶＰ−６１２４  （エンビボ）などを含む。
【０２７４】
＜コリンエステラーゼ  阻害剤＞
被験者がアルツハイマー症を患っている、または患うリスクがある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、随意に、アルツハイマー症を治療する１以上の薬剤または方法と一緒に、いずれかの組合せで用いられる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤で処方されていた患者へ投与される。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の投与は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わされて、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤での単剤療法またはＰＡＫ阻害剤での単剤療法に較べて相乗効果を有しおよび改善された治療的成果を与える。それに代えて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に対して無反応性の又は不満足に治療されている個体へ投与される。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例は、ドネペジル  （アリセプト）、ガランタミン  （ラザジニン）、リバスチグミン  （エクセロンおよびエクセロン  パッチ）を含む。
【０２７５】
＜ムスカリンモジュレータ＞
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、ムスカリン受容体モジュレータと組み合わせて患者へ投与される。幾つかの実施態様に於いて、ムスカリン受容体モジュレータは、Ｍ１ムスカリ  受容体作動薬である。幾つかの実施態様に於いて、ムスカリン受容体モジュレータは、ＡＦ１０２Ｂ、ＡＦ１５０（Ｓ）、ＡＦ２６７Ｂ、Ｎ−｛１−［３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−フェニルアセタミド、ＢＲＬ−５５４７３、ＮＸＳ−２９２、ＮＸＳ−２６７、ＭＣＤ−３８６、ＡＺＤ−６０８８、Ｎ−デスメチルクロザピンまたは同様な化合物である。幾つかの実施態様に於いて、ムスカリン受容体モジュレータは、Ｍ１ムスカリン受容体のポジティブ  アロステリックモジュレータである。ポジティブ  アロステリックＭ１ムスカリン受容体モジュレータの例は、非限定的に、ＶＵ０１１９４９８、ＶＵ００２７４１４、ＶＵ００９０１５７、ＶＵ００２９７６７、ＢＱＣＡ、ＴＢＰＢまたは７７−ＬＨ−２８−１を含む。幾つかの実施態様に於いて、ムスカリン受容体モジュレータはＭ４ムスカリン受容体作動薬である。幾つかの実施態様に於いて、ムスカリン受容体モジュレータはＭ４ムスカリンのポジティブ  アロステリックモジュレータである。ポジティブ  アロステリックＭ４ムスカリン受容体モジュレータの例は、非限定的に、ＶＵ００１００１０、ＶＵ０１５２０９９、ＶＵ０１５２１００またはＬＹ２０３３２９８を含む。
【０２７６】
＜ＮＭＤＡ受容体拮抗剤＞
被験者がアルツハイマー症を患っている、または患うリスクがある場合は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、随意に、アルツハイマー症を治療する１以上の薬剤または方法と一緒に、いずれかの組合せで用いられる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤を処方されていた患者へ投与される。ここに記載された方法および組成物において有用なＮＭＤＡ受容体拮抗剤の例は、非限定的に、メマンチンを含む。
【０２７７】
＜神経保護薬＞
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤またはその組成物は、神経保護薬、例えば、ミノサイクリン、レスベラトロールなどと組み合わせて投与される。
【０２７８】
＜栄養素＞
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤またはその組成物は、例えば、グリア誘導神経因子  （ＧＤＮＦ）、脳誘導神経因子  （ＢＤＮＦ）などを含む栄養素と組み合わせて投与される。
【０２７９】
＜抗酸化剤＞
被験者がＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー症、軽度認識障害）を患っている又はそのリスクにある場合、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、随意に、ＣＮＳ障害を治療する１以上の薬剤または方法と一緒に、いずれかの組合せで用いられる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、抗酸化剤を摂取している又は処方されていた患者へ投与される。ここに記載された方法および組成物にとって有用な抗酸化剤の例は、非限定的に、ユビキノン、熟成ガーリック抽出物、クルクミン、リポイック酸、ベータカロテン、メラトニン、レスベラトロール、イチョウ抽出物、ビタミンＣ、ビタミンＥなどを含む。
【０２８０】
＜金属蛋白質減衰性化合物＞
被験者がＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー症、パーキンソン病）を患っている又はそのリスクにある場合、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、随意に、ＣＮＳ障害を治療する１以上の薬剤または方法と一緒に、いずれかの組合せで用いられる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、金属蛋白質減衰性薬剤で処方されていた患者へ投与される。ここに記載された方法および組成物に有用な金属蛋白質減衰性薬剤の例は、非限定的に、８−ヒドロキシキノリン、ヨードクロロヒドロキシキン又はそれらの誘導体などを含む。
【０２８１】
＜ベータ分泌酵素阻害剤＞
被験者がＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー症）を患っている又はそのリスクにある場合、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、随意に、ＣＮＳ障害を治療する１以上の薬剤または方法と一緒に、いずれかの組合せで用いられる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、βアミロイド分泌酵素阻害剤で処方されていた患者へ投与される。ここに記載された方法および組成物において有用なベータ分泌酵素阻害剤の例は、限定的ではなくＬＹ４５０１３９、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ５０  （１８）：  ４２６１−４２６４に記載された２−アミノキナゾリン化合物などを含み、そこに記載されたベータ分泌酵素阻害剤は引用によりここに取り込まれる。
【０２８２】
＜ガンマ分泌酵素阻害剤＞
被験者がＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー症）を患っている又はそのリスクにある場合、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、随意にＣＮＳ障害を治療する１以上の薬剤または方法と一緒に、いずれかの組合せで用いられる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、βアミロイド分泌酵素阻害剤で処方されていた患者へ投与される。ここに記載された方法および組成物において有用なベータ分泌酵素阻害剤の例は、限定的ではなくＬＹ−４１１５７５、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（１Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）ブタミド  （セマガセスタット）、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−フェニルフェニル）プロパン酸  （タレンフルビル）などを含む。
【０２８３】
＜抗体＞
被験者がＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー症）を患っている又はそのリスクにある場合、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物が、随意にＣＮＳ障害を治療する１以上の薬剤または方法と一緒に、いずれかの組合せで用いられる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物は、βアミロイド抗体で処方されていた患者へ投与される。ここに記載された方法および組成物において有用な抗体の例は、限定的でなくβアミロイド抗体（例えば、バピノイズマブ）、ＰＡＫ抗体（例えば、ＡＢＩＮ２３７９１４）などを含む。
【０２８４】
＜他の薬剤＞
幾つかの実施態様に於いて、１以上のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起棘形態またはシナプス機能を調節する１以上の薬剤と組み合わせて使用される。樹状突起棘形態を調節する薬剤の例は、ミノサイクリン、栄養素（例えば、脳誘導神経栄養素、グリアセル誘導神経栄養素）または突起棘移動性を調節する麻酔剤を含む。幾つかの実施態様に於いて、１以上のＰＡＫ阻害剤は、認識力を調節する１以上の薬剤と組み合わせて使用される。幾つかの実施態様に於いて、第二治療薬は、認識力を増強する向知性薬である。向知性薬の例は、非限定的に、ピラセタム、プラミラセタム、オキシラセタム、およびアニラセタムを含む。
【０２８５】
＜血液脳関門通過促進剤＞
幾つかの例に於いて、ＰＡＫ阻害剤は、随意に血液脳関門通過促進剤と組み合わせて投与される。ある実施態様において、ＰＡＫ阻害剤の通過を促進する薬剤がＰＡＫ阻害剤に共有結合的に付着される。幾つかの例に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は、脂溶性の担体への共有結合的に付着され又は脂溶性担体との共製剤によって修飾される。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は、例えば、ＤＨＡ、または脂肪酸の様な脂溶性の担体へ共有結合的に付着される。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は、人工的な低密度リポ蛋白質粒子へ共有結合的に付着される。幾つかの例に於いて、担体システムは、血液脳関門を横切ってのここに記載されたＰＡＫ阻害剤の通過を促進し、および非限定的に、血液脳関門を横切って、医薬種を送達するジヒドロピリジン・ピリジニウム塩担体レドックスシステムの使用を含む。幾つかの例に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は脂溶性のホスホネート誘導体に結合する。或る例において、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤は、ＰＥＧ−オリゴマー／ポリマーまたはアプロチニン誘導体および類縁体に共役する。幾つかの例に於いて、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤の、血液脳関門を横切っての流入の増加は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤の調節によって（例えば、化合物上の帯電した基数を低減しまたは増加させることによって）および血液脳関門トランスポーターに対する親和性を増強することによって達成される。或る例において、ＰＡＫ阻害剤は、血液脳関門を横切っての流入を減らし又は阻害する薬剤、例えば、Ｐ糖蛋白質ポンプ（ＰＧＰ）で誘発された流入の阻害剤（例えば、シクロスポリン、ＳＣＨ６６３３６（ロナファルニブ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））と共投与される。
【０２８６】
幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶの化合物は随意に以下の文献に記載された化合物と組み合わせて投与される：例えば、Ｕ．Ｓ．特許第５８６３５３２、６１９１１６９、６２４８５４９、および６４９８１６３；Ｕ．Ｓ．特許出願第２００２０００４５５６４、２００２００８６３９０、２００２０１０６６９０、２００２０１４２３２５、２００３０１２４１０７、２００３０１６６６２３、２００４００９１９９２、２００４０１０２６２３、２００４０２０８８８０、２００５００２０３１１４、２００５００３７９６５、２００５００８０００２、および２００５０２３３９６５、２００６００８８８９７；ＥＰ特許公開第１４９２８７１；ＰＣＴ特許公開  ＷＯ  ９９０２７０１；ＰＣＴ特許公開  ＷＯ  ２００８／０４７３０７；Ｋｕｍａｒら、（２００６）  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ、６：４５９；およびＥｓｗａｒａｎら、（２００７）、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、１５：２０１−２１３、に記載された化合物である。これらの全てが、そこに記載されたキナーゼ阻害剤および／またはＰＡＫ阻害剤の開示として、引用によりここに取り込まれる。
【０２８７】
幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物は、非限定的に、ＢＭＳ−３８７０３２；ＳＮＳ−０３２；ＣＨＩ４−２５８；ＴＫＩ−２５８；ＥＫＢ−５６９；ＪＮＪ−７７０６６２１；ＰＫＣ−４１２；スタウロスポリン；ＳＵ−１４８１３；スニチニブ；Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン  （ゲフィチニブ）、ＶＸ−６８０；ＭＫ−０４５７；それらの組合せ；または塩、それらのプロドラッグを含む化合物と随意に組み合わせて投与される。
【０２８８】
幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物は、以下のアミノ酸配列：
ＨＴＩＨＶＧＦＤＡＶＴＧＥＦＴＧＭＰＥＱＷＡＲＬＬＱＴＳＮＩＴＫＳＥＱＫＫＮＰＱＡＶＬＤＶＬＥＦＹＮＳＫＫＴＳＮＳＱ  ＫＹＭＳＦＴＤＫＳ
と約８０％〜約１００％同一、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の間の他のパーセント同一のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドと随意に組み合わせて投与される。
【０２８９】
上記配列は、例えば、Ｚｈａｏら  （１９９８）に記載されている様に、ＰＡＫ１ポリペプチドのＰＡＫ自己抑制的ドメイン（ＰＡＤ）ポリペプチドアミノ酸８３−１４９に対応する。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は上記のＰＡＤアミノ酸配列を含んでなる融合蛋白質である。幾つかの実施態様に於いて、細胞透過を促進するために、融合ポリペプチド（例えば、Ｎ末端またはＣ末端）は、多塩基性蛋白質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）アミノ酸配列、例えば：ＲＫＫＲＲＱＲＲ；ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ；ＴＨＲＬＰＲＲＲＲＲＲ；またはＧＧＲＲＡＲＲＲＲＲＲを更に含んでなる。
【０２９０】
幾つかの実施態様に於いて、脳内への取り込みを増強するために、融合ポリペプチドは、Ｕ．Ｓ．特許出願番号第１１／２４５５４６に記載されている様に、ヒトインスリン受容体抗体を更に含んでなる。
【０２９１】
幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物は、例えば、Ｚｈａｏら、（２００６）、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、９（２）：２３４−２４２に記載されている以下のアミノ酸配列：ＰＰＶＩＡＰＲＥＨＴＫＳＶＹＴＲＳと少なくとも６０％〜１００％、例えば、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一、または約６０％〜約１００％同一の間の他のパーセント同一の配列を含んでなるペプチド阻害剤と、随意に組み合わせて投与される。幾つかの実施態様に於いて、ペプチド配列は上記のＰＴＤアミノ酸配列を更に含んでなる。
【０２９２】
幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ＦＭＲＰ１蛋白質  （ジーンバンク登録番号  Ｑ０６７８７）と少なくとも８０％〜１００％同一、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または約８０％〜約１００％の間の他のいずれかのパーセント同一のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドと随意に組み合わせて投与され、ここで、該ポリペプチドはＰＡＫ  （例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６）と結合することができる。幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶの化合物は、ＦＭＲＰ１蛋白質  （ジーンバンク登録番号  Ｑ０６７８７）と少なくとも８０％〜１００％、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または約８０％〜約１００％の間のいずれかのパーセント同一のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドと随意に組み合わせて投与され、ここで該ポリペプチドはグループＩ  ＰＡＫ、例えばＰＡＫ１に結合することができる（例えば、Ｈａｙａｓｈｉら、（２００７）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、１０４（２７）：１１４８９−１１４９４を参照）。幾つかの実施態様に於いて、式  Ｉ−ＸＶの化合物は、ヒトＦＭＲＰ１蛋白質のアミノ酸２０７−４２５の配列と少なくとも８０％〜１００％、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または約８０％〜約１００％の間のいずれかのパーセント同一のアミノ酸配列を有するＦＭＲＰ１蛋白質のフラグメントを含んでなるポリペプチドと随意に組み合わせて投与され、ここで該ポリペプチドはＰＡＫ１に結合することができる。
【０２９３】
幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ハンチンチン（ｈｔｔ）蛋白質  （ジーンバンク登録番号  ＮＰ  ００２１０２、ｇｉ  ９０９０３２３１）の少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０の連続するアミノ酸と、少なくとも８０％〜１００％、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または約８０％〜約１００％の間の他のいずれかのパーセント同一のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドと随意に組み合わせて投与され、ここで、該ポリペプチドはグループ１  ＰＡＫ  （例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２，および／またはＰＡＫ３）と結合することができる。幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ハンチンチン（ｈｔｔ）蛋白質  （ジーンバンク登録番号  ＮＰ  ００２１０２、ｇｉ  ９０９０３２３１）の少なくとも一部と少なくとも８０％〜１００％、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または約８０％〜約１００％の間の他のいずれかのパーセント同一のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドと随意に組み合わせて投与され、ここで、該ポリペプチドはＰＡＫ１に結合することができる。幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ｈｔｔ遺伝子（即ち、ポリグルタメートドメインを含まないフラグメント）のエクソン１でエンコードされた配列の外側であるヒト  ハンチンチン蛋白質の少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、または少なくとも１００の連続するアミノ酸の配列と、少なくとも８０％〜１００％、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または約８０％〜約１００％の間の他のいずれかのパーセント同一のアミノ酸配列を持ったヒト  ハンチンチン蛋白質のフラグメントを含んでなるポリペプチドと随意に組み合わせて投与され、ここで、該ポリペプチドはＰＡＫに結合することができる。幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ｈｔｔ遺伝子（即ち、ポリグルタメートドメインを含まないフラグメント）のエクソン１でエンコードされた配列の外側である少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を持ったヒト  ハンチンチン蛋白質のフラグメントを含んでなるポリペプチドと随意に組み合わせて投与されれ、ここで、該ポリペプチドはＰＡＫに結合することができる。
【０２９４】
＜ｐ２１活性化キナーゼのアップストリーム制御因子＞
ある実施態様において、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ＰＡＫ上流の情報伝達経路で作用する分子（ＰＡＫのアップストリーム制御因子）の活性に影響する間接的ＰＡＫモジュレータ（例えば、間接的ＰＡＫ阻害剤）と随に組み合わせて投与される。ＰＡＫの上流効果器は、非限定的に、ＴｒｋＢ受容体；ＮＭＤＡ受容体；ＥｐｈＢ受容体；アデノシン受容体；エストロゲン受容体；インテグリン；ＦＭＲＰ；Ｃｄｃ４２、Ｒａｃ（非限定的に、Ｒａｃ１およびＲａｃ２を含む）、ＣＤＫ５、ＰＩ３キナーゼ、ＮＣＫ、ＰＤＫ１、ＥＫＴ、ＧＲＢ２、Ｃｈｐ、ＴＣ１０、Ｔｃｌ、およびＷｒｃｈ−１を含むＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼ；例えば非限定的に、ＧＥＦＴ、ＧＥＦｓのＤｂｌファミリーのメンバー、ｐ２１活性化キナーゼと相互作用している交換因子（ＰＩＸ）、ＤＥＦ６、ジジミン１、Ｖａｖ１、Ｖａｖ２、Ｄｂｓ、ＤＯＣＫ１８０ファミリーのメンバー、カリリン７、およびチアムなどの  １グアニンヌクレオチド交換因子（「ＧＥＦｓ」）、；Ｇ蛋白質結合受容体キナーゼと相互作用している蛋白質１  （ＧＩＴ１）、ＣＩＢ１、フィラミンＡ、Ｅｔｋ／Ｂｍｘ、およびスフィンゴシンを含む。
【０２９５】
ＮＭＤＡ受容体のモジュレータは、非限定的に、１−アミノアダマンタン、デクストロメトルファン  デクストロファン、イボガイン、ケタミン、フェンシクリジン、リルゾール、チレタミン、メナンチン、ネラメキサン、ジゾシルピン、アプチガネル、レマシミド、７−クロロキヌレネート、ＤＣＫＡ  （５，７−ジクロロキヌレン酸）、キヌレン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸  （ＡＣＰＣ）、ＡＰ７  （２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸）、ＡＰＶ  （Ｒ−２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート）、ＣＰＰｅｎｅ  （３−［（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］−プロパ−２−エニル−１−ホスホン酸）；（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール；（１Ｓ、２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール；（３Ｒ、４Ｓ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−）−クロマン−４，７−ジオール；（１Ｒ＊、２Ｒ＊）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパ−１−オールメシレート；および／またはそれらの組合せを含む。
【０２９６】
エストロゲン受容体のモジュレータは、非限定的に、ＰＰＴ  （４，４’，４’’−（４−プロピル−［１Ｈ］−ピラゾール−１，３，５−トリイル）トリスフェノール）；ＳＫＦ−８２９５８  （６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−３−アリル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン）；エストロゲン；エストラジオール；非限定的に１７−エストラジオール、エストロン、エストリオール、ＥＲβ−１３１、フィトエストロゲン、ＭＫ  １０１  （ｂｉｏＮｏｖｏ）  を含むエストラジオール誘導体；ＶＧ−１０１０  （ｂｉｏＮｏｖｏ）；ＤＰＮ  （ジアリールプロピオリトリル）；ＥＲＢ−０４１；ＷＡＹ−２０２１９６；ＷＡＹ−２１４１５６；ゲニステイン；エストロゲン；エストラジオール；非限定的に１７−エストラジオール、エストロン、エストリオール、ベンゾピランおよびトリアゾロ−テトラヒドロフルオレノンを含むＵ．Ｓ．特許第７２７９４９９、およびＰａｒｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｔｒｓ．  １６：  ４６５２−４６５６  （２００６）、に開示されているエストラジオール誘導体；を含み、それらの各はその様な開示として、引用によりここに取り込まれる。
【０２９７】
ＴｒｋＢのモジュレータは、例として、ＢＤＮＦおよびＧＤＮＦを含む神経栄養性因子を含む。ＥｐｈＢのモジュレータは、ＸＬ６４７  （Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＷＯ／２００６０８１４１８およびＵＳ出願公開第２００８０３００２４５に記載されているＥｐｈＢモジュレータ化合物を含み、引用によりその様な開示としてここに取り込まれる。
【０２９８】
インテグリンのモジュレータは、例示として、ＡＴＮ−１６１、ＰＦ−０４６０５４１２、ＭＥＤＩ−５２２、ボロシキマズ、ナタリズマブ、ボロシキマブ、Ｒｏ  ２７−２７７１、Ｒｏ  ２７−２４４１、エタラシズマブ、ＣＮＴＯ−９５、ＪＳＭ６４２７、シレンギチド、Ｒ４１１  （Ｒｏｃｈｅ）、ＥＭＤ  １２１９７４、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００２、４５  （１６）、ｐｐ  ３４５１−３４５７に記載されているインテグリン拮抗剤化合物を含み、そこに記載されたその様な開示として、引用によりここに取り込まれる。
【０２９９】
アデノシン受容体モジュレータは、例として、テオフィリン、８−シクロペンチル−１，３−ジメチル酸キサンチン（ＣＰＸ）、８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン  （ＤＰＣＰＸ）、８−フェニル−１，３−ジプロピルキサンチン、ＰＳＢ  ３６、イストラデファイィン、ＳＣＨ−５８２６１、ＳＣＨ−４４２４１６、ＺＭ−２４１３８５、ＣＶＴ−６８８３、ＭＲＳ−１７０６、ＭＲＳ−１７５４、ＰＳＢ−６０３、ＰＳＢ−０７８８、ＰＳＢ−１１１５、ＭＲＳ−１１９１、ＭＲＳ−１２２０、ＭＲＳ−１３３４、ＭＲＳ−１５２３、ＭＲＳ−３７７７、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＰＳＢ−１０、ＰＳＢ−１１、ＶＵＦ−５５７４、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン、ＣＣＰＡ、２’−ＭｅＣＣＰＡ、ＧＲ  ７９２３６、ＳＤＺ  ＷＡＧ  ９９、ＡＴＬ−１４６ｅ、ＣＧＳ−２１６８０、レガデノソン、５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン、ＢＡＹ  ６０−６５８３、ＬＵＦ−５８３５、ＬＵＦ−５８４５、２−（１−ヘキシニル）−Ｎ−メチルアデノシン、ＣＦ−１０１  （ＩＢ−ＭＥＣＡ）、２−Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ、ＣＰ−５３２，９０３、ＭＲＳ−３５５８、ロスバスタチン、ＫＷ−３９０２、ＳＬＶ３２０、メフロキン、レガデノソンなどを含む。
【０３００】
幾つかの実施態様に於いて、化合物は、ＰＡＫレベルを低減し、ＰＡＫ  転写もしくは翻訳を減じ、またはＲＮＡもしくは蛋白質レベルを減らす。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫレベルを低減する化合物はＰＡＫのアップストリーム効果器である。幾つかの実施態様に於いて、細胞中のＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼＣｈｐおよびｃｄｃ４２の活性化形の外因性発現は、ＰＡＫの増加した活性化を導き、一方、同時に、ＰＡＫ蛋白質の増加したターンオーバーは、細胞中におけるそのレベルの顕著な低下を導く（Ｈｕｂｓｍａｎら、（２００７）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ４０４：  ４８７−４９７）。ＰＡＫ清澄剤は、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの活性を規制する１以上のＲｈｏファミリー  ＧＴＰアーゼおよび／または１以上のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦｓ）  の発現を増加する薬剤を含み、そこでは、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼおよび／またはＧＥＦの過剰発現が  、細胞中におけるＰＡＫ蛋白質のより低いレベルを来す。ＰＡＫ清澄剤はまた、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの作動薬、およびＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＧＴＰ交換因子の作動薬、例えば非限定的に、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＤｂｌファミリーのＧＥＦの作動薬、を含む。
【０３０１】
ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの過剰発現は、随意に核酸発現構築物を細胞中に導入する方法により、またはＧＴＰアーゼをエンコーディングしている内因性の遺伝子の転写を誘発する化合物を投与することによる。幾つかの実施態様に於いて、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼは、Ｒａｃ（例えば、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２またはＲａｃ３）、ｃｄｃ４２、Ｃｈｐ、ＴＣ１０、ＴｃｌまたはＷｒｎｃｈ−１である。例えば、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼは、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２、Ｒａｃ３またはｃｄｃ４２を含む。ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼをエンコードする細胞中に導入された遺伝子は、その遺伝子からの突然変異体、例えば、より活性な型（例えば、構造的に活性な型、Ｈｕｂｓｍａｎら、（２００７）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ４０４：  ４８７−４９７）を随意にエンコードする。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ清澄剤は、例えばＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼをエンコーディングしている核酸であり、そこでは、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼが構造的または誘導性プロモータから発現している。ＰＡＫレベルは、幾つかの実施態様に於いて、直接的または間接的にＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼをエンコーディングしている内因性の遺伝子の発現を増強する化合物によって減少する。
【０３０２】
幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物はＰＡＫ  清澄剤と組み合わせて随意に投与される。
【０３０３】
幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ＰＡＫのアップストリーム効果器の活性化または活性を直接的または間接的に減少させる化合物と組み合わせて随意に投与される。例えば、幾つかの実施態様に於いて、Ｒａｃおよびｃｄｃ４２の様な小さなＲｈｏ−ファミリーＧＴＰアーゼのＧＴＰａｓｅ  活性を阻害する化合物は、それによって、ＰＡＫキナーゼの活性化を減少させる。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ活性化を減少させる化合物は、ｃｄｃ４２活性化を阻害するセクラミンによるものであり、セクラミンは細胞中の膜およびＧＴＰに結合している（Ｐｅｌｉｓｈら、（２００５）  Ｎａｔ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ２：  ３９−４６）。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ活性化は、ＥＨＴ１８６４、ダウンストリーム効果器とのグアニンヌクレオチド会合および係合への結合を阻害することによってＲａｃ１、Ｒａｃ１ｂ、Ｒａｃ２およびＲａｃ３機能を阻害する小分子であるが、によって減少する（Ｓｈｕｔｅｓら、（２００７）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ４９：  ３５６６６−３５６７８）。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ  活性化は、Ｒａｃ１に直接的に結合してＲａｃ特異的ＲｈｏＧＥＦによりその活性化を阻害する小分子であるＮＳＣ２３７６６によっても減少する（Ｇａｏら、（２００４）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ。１０１：  ７６１８−７６２３）。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ活性化はプロラクチンの１６  ｋＤａフラグメント（１６ｋ  ＰＲＬ）によっても減少し、このフラグメントは、種々の組織および細胞型におけるマトリックスメタロプロテアーゼおよびカテプシンＤによる２３  ｋＤａプロラクチンホルモンの開裂から発生する。１６ｋ  ＰＲＬは、損傷の様な細胞刺激に対応してＲａｃ１活性化を低減することによって、Ｒａｓ−Ｔｉａｍ１−Ｒａｃ１−Ｐａｋ１情報伝達経路をダウンレギュレートする（Ｌｅｅら、（２００７）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６７：１１０４５−１１０５３）。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ  活性化はＮＭＤＡおよび／またはＡＭＰＡ受容体の阻害によって減少する。ＡＭＰＡ受容体モジュラータの例は、非限定的にケタミン、ＭＫ８０１、ＣＮＱＸ  （６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン）；ＮＢＱＸ  （２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン）；ＤＮＱＸ  （６，７−ジニトロキノキサリン−２，３−ジオン）；キヌクレン酸；２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ−［ｆ］キノキサリン；ＰＣＰなどを含む。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ活性化はＴｒｋＢ活性化の阻害によって減少する。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ活性化は、ＴｒｋＢのＢＤＮＦ活性化の阻害によって減少する。幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物が  ＢＤＮＦに対する抗体と組み合わせて随意に投与される。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ活性化は、ＴｒｋＢ受容体；ＮＭＤＡ  受容体；ＥｐｈＢ受容体；アデノシン受容体；エストロゲン受容体；インテグリン；  Ｃｄｃ４２、Ｒａｃ（非限定的に、Ｒａｃ１およびＲａｃ２を含む）、ＣＤＫ５、ＰＩ３キナーゼ、ＮＣ��、ＰＤＫ１、ＥＫＴ、ＧＲＢ２、Ｃｈｐ、ＴＣ１０、Ｔｃｌ、およびＷｒｃｈ−１を含むＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼ；非限定的に、ＧＥＦＴ、ＧＥＦのＤｂｌファミリーのメンバー、ｐ２１活性化キナーゼと相互作用している交換因子（ＰＩＸ）、ＤＥＦ６、ジジミン１、Ｖａｖ１、Ｖａｖ２、Ｄｂｓ、ＤＯＣＫ１８０ファミリーのメンバー、カリリン７、およびチアム１の様なグアニンヌクレオチド交換因子（「ＧＥＦｓ」）；Ｇ蛋白質共役受容体キナーゼと相互作用している、および／またはＦＭＲＰおよび／またはスフィンゴシンに結合している蛋白質１（ＧＩＴ１）、ＣＩＢ１、フィラミンＡ、Ｅｔｋ／Ｂｍｘ；の阻害によって減少する。
【０３０４】
幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物は、細胞中におけるＰＡＫレベルを減少させる化合物、例えば、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの活性化状態を促進するグアニン交換因子（ＧＥＦ）の活性を直接的または間接的に増加させる化合物、例えばＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＧＥＦ作動薬、例えば、非限定的に、Ｒａｃまたはｃｄｃ４２、と組み合わせて随意に投与される。ＧＥＦの活性化は、ＴｒｋＢ、ＮＭＤＡまたはＥｐｈＢ受容体を活性化する化合物によっても達成される。
【０３０５】
幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ清澄剤はＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＧＥＦをエンコーディングしている核酸であり、そこでは、ＧＥＦが構造的または誘導性プロモータから発現している。幾つかの実施態様に於いて、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、例えば非限定的に、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化しているＧＥＦが細胞中に過剰発現していて、１以上のＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの活性化レベルを増加させ、及びそれによって、細胞中のＰＡＫレベルを低下させる。ＧＥＦは、例えば、ＧＴＰアーゼのＤｂｌファミリーメンバー、例えば非限定的に、ＧＥＦＴ、ＰＩＸ（例えば、アルファＰＩＸ、ベータＰＩＸ）、ＤＥＦ６、ジジミン１、Ｖａｖ１、Ｖａｖ２、Ｄｂｓ、ＤＯＣＫ１８０ファミリーメンバー、ｈＰＥＭ−２、ＦＬＪ０００１８、カリリン、Ｔｉａｍ１、ＳＴＥＦ、ＤＯＣＫ２、ＤＯＣＫ６、ＤＯＣＫ７、ＤＯＣＫ９、Ａｓｆ、ＥｈＧＥＦ３またはＧＥＦ−１を含む。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫレベルは、直接的または間接的にＧＥＦをエンコーディングしている遺伝子の内因性の発現を増強する化合物によっても減少する。細胞中に導入された核酸構築物から発現するＧＥＦは、幾つかの実施態様に於いて、突然変異体ＧＥＦ、例えば野生型に対して増強された活性を有する突然変異体である。
【０３０６】
清澄剤は随意に、ＧＥＦとして作用してｃｄｃ４２ヌクレオチド交換を促進するネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｎｍｕｒｉｕｍ）毒素ＳｐｏＥの様な細菌毒素である（Ｂｕｃｈｗａｌｄら、（２００２）  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ２１：  ３２８６−３２９５；Ｓｃｈｌｕｍｂｅｒｇｅｒら、（２００３）  Ｊ．  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．  ２７８：  ２７１４９−２７１５９）。毒素、例えば、ＳｏｐＥ、そのフラグメントまたは、毒素の少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、または少なくとも１００の連続するアミノ酸の配列と、少なくとも８０％〜１００％、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または約８０％〜約１００％の間の他のいずれかのパーセント同一のアミノ酸配列を持ったペプチドまたはポリペプチドも、ＰＡＫ活性のダウン制御因子として随意に使用される。毒素は、細胞中に導入された核酸構築物から細胞中で随意に産生される。
【０３０７】
＜ＰＡＫアップストリーム制御因子のモジュレータ＞
幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物がＰＡＫアップストリーム制御因子のモジュレータと組み合わせて随意に投与される。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫアップストリーム制御因子のモジュレータはＰＡＫの間接的阻害剤である。或る例において、ＰＡＫアップストリーム制御因子のモジュレータはＰＤＫ１のモジュレータである。幾つかの例に於いて、ＰＤＫ１のモジュレータは、ＰＤＫ１の活性を減らし又は阻害する。幾つかの例に於いて、ＰＤＫ１阻害剤はアンチセンス化合物である（例えば、Ｕ．Ｓ．特許第６１２４２７２に記載されたいずれかのＰＤＫ１阻害剤であり、そのＰＤＫ１阻害剤は、引用によりここに取り込まれる）。幾つかの例に於いて、ＰＤＫ１阻害剤は、例えばＵ．Ｓ．特許第７３４４８７０および第７０４１６８７に記載された化合物であり、そのＰＤＫ１阻害剤は引用によりここに取り込まれる。幾つかの実施態様に於いて、間接的なＰＡＫ阻害剤はＰＩ３キナーゼのモジュレータである。幾つかの例に於いて、ＰＩ３キナーゼのモジュレータはＰＩ３キナーゼ阻害剤である。幾つかの例に於いて、ＰＩ３キナーゼ阻害剤はアンチセンス化合物である（例えば、ＷＯ  ２００１／０１８０２３に記載されたいずれかのＰＩ３キナーゼ阻害剤であり、そのＰＩ３キナーゼ阻害剤は引用によりここに取り込まれる）。幾つかの例に於いて、ＰＩ３キナーゼ阻害剤は３−モルフォリノ−５−フェニルナフタレン−１（４Ｈ）−オン（ＬＹ２９４００２）、またはＬＹ２９４００２の共有結合共役体に基づくペプチド（例えば、ＳＦ１１２６、Ｓｅｍａｐｈｏｒｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。ある実施態様において、間接的ＰＡＫ阻害剤はＣｄｃ４２のモジュレータである。ある実施態様において、Ｃｄｃ４２のモジュレータはＣｄｃ４２阻害剤である。ある実施態様において、Ｃｄｃ４２阻害剤はアンチセンス化合物（例えば、Ｕ．Ｓ．特許第６４１０３２３に記載されたいずれかのＣｄｃ４２阻害剤で、そのＣｄｃ４２阻害剤は引用によりここに取り込まれる）である。幾つかの例に於いて、ＰＡＫの間接的阻害剤ＧＲＢ２のモジュレータである。幾つかの例に於いて、ＧＲＢ２のモジュレータはＧＲＢ２の阻害剤である。幾つかの例に於いて、ＧＲＢ２阻害剤は例えば、Ｕ．Ｓ．特許第７２２９９６０に記載されたＧＲｂ２  阻害剤であり、そのＧＲＢ２阻害剤は引用によりここに取り込まれる。ある実施態様において、ＰＡＫの間接的阻害剤はＮＣＫのモジュレータである。ある実施態様において、ＰＡＫの間接的阻害剤はＥＴＫのモジュレータである。幾つかの例に於いて、ＥＴＫのモジュレータはＥＴＫの阻害剤である。幾つかの例に於いて、ＥＴＫ阻害剤は化合物、例えば、α−シアノ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）チオシンナミド（ＡＧ８７９）である。
【０３０８】
幾つかの実施態様に於いて、間接的ＰＡＫ阻害剤はＰＡＫの転写および／または翻訳を減ずることによって作用する。間接的ＰＡＫ阻害剤は、幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫの転写および／または翻訳を減ずる。例えば、幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ転写または翻訳のモジュレーションは、ＰＡＫ転写または翻訳の特異的または非特異的阻害剤の投与を通して生じる。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ遺伝子のアップストリーム領域またはＰＡＫ  ｍＲＮＡの５’ＵＴＲを結合する蛋白質または非蛋白質因子は、転写または翻訳に対するその影響を転写および翻訳アッセイを用いてアッセイされる（例えば、Ｂａｋｅｒら、（２００３）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７８：  １７８７６−１７８８４；Ｊｉａｎｇら、（２００６）  Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｙ  Ａ  １１３３：  ８３−９４；Ｎｏｖｏａら、（１９９７）  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３６：  ７８０２−７８０９；Ｂｒａｎ  ｄｉら、（２００７）  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ４３１：  ２２９−２６７）。ＰＡＫ阻害剤は、ＤＮＡまたはＲＮＡ結合蛋白質または転写もしくは翻訳のレベルを減ずる因子またはその修飾された型を含む。他の実施態様において、式  Ｉ−ＸＶの化合物は、ＰＡＫの転写または翻訳を肯定的に調節する蛋白質または他の化合物の修飾された型（例えば、突然変異型または化学的に修飾された型）である薬剤と組み合わせて随意に投与され、そこで、修飾された型はＰＡＫの転写または翻訳を減らす。更なる他の実施態様において、転写または翻訳阻害剤は、肯定的にＰＡＫの転写または翻訳を調節する蛋白質または化合物の拮抗剤であり、または転写または翻訳を抑制する蛋白質の作動薬である。
【０３０９】
転写開始サイトのこれらアップストリームより他の遺伝子の領域および５’ＵＴＲより他のｍＲＮＡ領域（例えば、非限定的に、遺伝子または３’ＵＴＲのｍＲＮＡの領域３’、または遺伝子もしくはｍＲＮＡのいずれかのイントロン配列内の領域）は、転写、翻訳、ｍＲＮＡプロセッシング、ｍＲＮＡ輸送、およびｍＲＮＡ安定化の効果器が結合している配列も含む。幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物が、ｍＲＮＡプロセッシング、輸送または安定化に影響する内因性の蛋白質に対する相同性を有し、またはｍＲＮＡプロセッシング、輸送またはターンオーバーに影響する１以上の蛋白質の拮抗剤または作動薬であるポリペプチドを有してなる清澄剤と組み合わせて随意に投与されるが、例えば、阻害剤は、ＰＡＫ  ｍＲＮＡ輸送またはプロセッシングの妨害によってまたはＰＡＫ  ｍＲＮＡの半減期を低減することによって、ＰＡＫ蛋白質の発現を減らす。ＰＡＫ清澄剤は、幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ  ｍＲＮＡの輸送またはプロセッシングを妨害し、またはＰＡＫ  ｍＲＮＡの半減期を低減することによる。
【０３１０】
例えば、ＰＡＫ清澄剤は、例えば、ｍＲＮＡおよび／または蛋白質安定化に直接的に影響することによってＰＡＫアイソフォームのＲＮＡおよび／または蛋白質半減期を減少させる。ある実施態様において、ＰＡＫ清澄剤は、ＰＡＫ  ｍＲＮＡおよび／または蛋白質が核酸分解酵素、蛋白分解酵素，および／またはプロテアソームに対して、より接近し易くおよび／または感応性にする。幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物が、ＰＡＫ  ｍＲＮＡのプロセッシングを減じ、それによってＰＡＫ活性薬剤を低減する薬剤と組み合わせて随意に投与される。例えば、ＰＡＫ清澄剤は、プレｍＲＮＡスプライシング、５’末形成（例えばキャッピング）、３’末端プロセッシング（例えば開裂および／またはポリアデニル化）、核搬出および／または細胞質中の翻訳機構および／またはリポソームとの会合のレベルで機能する。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ清澄剤は、ＰＡＫ  ｍＲＮＡおよび／または蛋白質レベルの減少を、ＰＡＫ  ｍＲＮＡおよび／または蛋白質の半減期の減少を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または実質的に１００％だけ、引起す。
【０３１１】
幾つかの実施態様に於いて、清澄剤は、１以上のＰＡＫアイソフォームＲＮＡに対して向けられた１以上のＲＮＡｉまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドを含んでなる。幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物が、１以上のＰＡＫアイソフォームＲＮＡに対して向けられた１以上のリボザイムを含んでなる薬剤と組み合わせて随意に投与される。ＲＮＡｉ構成物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびリボザイムの設計、合成、および使用が、例えば、Ｄｙｋｘｈｏｏｒｎら、（２００３）  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ４：  ４５７−４６７；Ｈａｎｎｏｎら、（２００４）  Ｎａｔｕｒｅ  ４３１：  ３７１−３７８；Ｓａｒｖｅｒら、（１９９０）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７：１２２２−１２２５；Ｂｅｅｎら、（１９８６）  Ｃｅｌｌ  ４７：２０７−２１６）に見られる。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ遺伝子の転写を阻止するために、三重らせん構造を誘発する核酸構築物も細胞に導入される（Ｈｅｌｅｎｅ  （１９９１）  Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．  ６：５６９−５８４）。
【０３１２】
例えば、清澄剤は、幾つかの実施態様に於いて、ＲＮＡｉ分子またはＲＮＡｉ分子を産生する核酸構築物である。ＲＮＡｉ分子は、単一鎖が二重鎖構造の各端末に覆い被さっている２−３ヌクレオチドを有する少なくとも約１７塩基の二重鎖ＲＮＡを含んでなり、そこでは、二重鎖ＲＮＡの１つの鎖が、そのダウンレギュレーションが所望の標的ＰＡＫ  ＲＮＡ分子に対して実質的に相補的である。「実質的に相補的」とは、二重鎖領域内の１以上のヌクレオチドが、相対するヌクレオチドに相補的でないことを意味する。ミスマッチの耐性が個体ＲＮＡｉ構造物に対して、標的ＲＮＡまたは蛋白質をダウンレギュレートするその能力に基づいて随意に評価される。幾つかの実施態様に於いて、ＲＮＡｉが、１以上の短いヘアピンＲＮＡｓ  （「ｓｈＲＮＡｓ」）として、または１以上のｓｈＲＮＡｓを産生する様に転写された１以上のＤＮＡ構築物として細胞中へ導入され、そこでは、ｓｈＲＮＡｓが細胞内で１以上のＲＮＡｉ分子を産生する様にプロセッシングされる。
【０３１３】
三重らせん構造を発生させるためのｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイムまたは核酸の発現のための核酸構築物が、ＲＮＡ分子または組み替えＤＮＡ構築物として随意に導入される。遺伝子発現を低減するためのＤＮＡ構築物が、所望のＲＮＡ分子が哺乳類の細胞中で転写的に活性なプロモータから、例えば、ＳＶ４０プロモータ、ヒトサイトメガロウイルス前初期プロモータ（ＣＭＶプロモータ）またはポルＩＩＩおよび／またはポルＩＩプロモータから既知の方法を用いて発現される様に、随意に設計される。幾つかの目的のためには、ウイルスまたはプラスミドに基づいた核酸構築物を使用することが望ましい。ウイルス構築物は非限定的にレトロウイルス構築物、レンチウイルス構築物を含み、またはポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルスまたはａｎ  アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）に基づいている。
【０３１４】
他の実施態様において、式Ｉ−ＸＶの化合物が、ＰＡＫ活性を減少させるポリペプチドと組み合わせて随意に投与される。ＰＡＫの蛋白質およびペプチド阻害剤は、随意にＰＡＫの天然基質、例えば、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、制御性ミオシン軽鎖（Ｒ−ＭＬＣ）、ミオシンＩ重鎖、ミオシンＩＩ重鎖、ミオシンＶＩ、カルデスモン、デスミン、Ｏｐ１８／スタスミン、メルリン、フィラミンＡ、ＬＩＭキナーゼ（ＬＩＭＫ）、コルタクチン、コフィリン、Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ｐ４７（フォックス）、ＢＡＤ、カスパーゼ３、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体、ＮＥＴ１、Ｇαｚ、ホスホグリコレートムターゼＢ、ＲｈｏＧＤＩ、プロラクチン、ｐ４１Ａｒｃ、コルタクチンおよび／またはオーロラＡ、に基づく。幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ＰＡＫ自身の配列に基づく薬剤、例えば、ＰＡＫ分子がそのホモ二量体的状態にあるときにパートナーＰＡＫ分子の触媒的ドメインに結合するＰＡＫ蛋白質のＮ末端部分の自己抑制的ドメイン、と組み合わせて随意に投与される（Ｚｈａｏら、（１９９８）  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １８：２１５３−２１６３；Ｋｎａｕｓら、（１９９８）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７３：  ２１５１２−２１５１８；Ｈｏｆｍａｎら、（２００４）  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  １１７：  ４３４３−４３５４）。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫのポリペプチド阻害剤はペプチド模倣体を含んでなり、そこでは、ペプチドがＰＡＫの天然結合パートナーまたは基質と同様の結合特性を有している。
【０３１５】
幾つかの実施態様に於いて、本明細書ではＰＡＫ蛋白質レベルをダウンレギュレートする化合物が提供される。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された化合物はＰＡＫのアップストリーム制御因子またはダウンストリーム標的の活性を活性化しまたは増加する。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された化合物は、ＰＡＫの蛋白質をダウンレギュレートする。幾つかの例に於いて、ここに記載された化合物は、細胞中のＰＡＫの量を低減することによって、ＣＮＳ障害に関連した少なくとも１つの症状を軽減する。幾つかの実施態様に於いて、細胞中のＰＡＫ蛋白質レベルを低減する化合物は、細胞中のＰＡＫ活性も低減する。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ蛋白質レベルを低減する化合物は、細胞中のＰＡＫ活性に実質的なインパクトを有しない。幾つかの実施態様に於いて、細胞中のＰＡＫ活性を増加させる化合物は、細胞中のＰＡＫ蛋白質レベルを減少させる。
【０３１６】
幾つかの実施態様に於いて、細胞中のＰＡＫ蛋白質量を減少させる化合物は、ＰＡＫのアップストリーム効果器またはダウンストリーム制御因子の活性を調節することによって、ＰＡＫの転写および／または翻訳を減少させ、またはＰＡＫ  ｍＲＮＡまたは蛋白質のターンオーバー速度を増加させる。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ発現またはＰＡＫレベルは、ＰＡＫ自身のコンホメーション、化学修飾、結合状態または活性に基づくフィードバック制御によって影響される。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ発現またはＰＡＫレベルは、ＰＡＫ情報伝達経路によって直接的または間接的に作動された分子のコンホメーション、化学修飾、結合状態または活性に基づいたフィードバック制御によって影響される。ここにおいて  「結合状態」は、ＰＡＫ、ＰＡＫのアップストリーム制御因子、またはＰＡＫのダウンストリーム効果器のいずれか又はその組合せがモノマー的状態にあるか又はそれ自身とのオリゴマー錯体状態にあるどうか、またはそれが他のポリペプチドまたは分子に結合しているかどうかを表す。例えば、ＰＡＫのダウンストリーム標的は、ＰＡＫによるリン酸化されるとき、幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ発現を直接的または間接的にダウンレギュレートし、またはＰＡＫ  ｍＲＮＡまたは蛋白質の半減期を減少させる。ＰＡＫのダウンストリーム標的は非限定的に：ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、制御性ミオシン軽鎖（Ｒ−ＭＬＣ）、ミオシンＩ重鎖、ミオシンＩＩ重鎖、ミオシンＶＩ、カルデスモン、デスミン、Ｏｐ１８／スタスミン、メルリン、フィラミン  Ａ、ＬＩＭ  キナーゼ  （ＬＩＭＫ）、Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ｐ４７ｐｈｏｘ、ＢＡＤ、カスパーゼ  ３、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体、ＮＥＴ１、Ｇαｚ、ホスホグリコレート  ムターゼＢ、ＲｈｏＧＤＩ、プロラクチン、ｐ４１Ａｒｃ、コルタクチンおよび／またはオーロラ−Ａ、を含む。ＰＡＫレベルのダウン制御因子は、リン酸化状態にあるＰＡＫのダウンストリーム標的またはそのフラグメントおよび超リン酸化状態にあるＰＡＫのダウンストリーム標的またはそのフラグメントを含む。
【０３１７】
ＰＡＫのダウンストリーム標的のフラグメントは、ダウンストリーム制御因子の少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、または少なくとも１００の連続するアミノ酸の配列と、少なくとも８０％〜１００％、例えば、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または約８０％〜約１００％の間の他のいずれかのパーセント同一のアミノ酸配列を持ったいずれかのフラグメントを含み、そこでは、ＰＡＫのダウンストリーム標的のフラグメントがＰＡＫ  ｍＲＮＡもしくは蛋白質発現をダウンレギュレートすることができ、または、ＰＡＫ  ｍＲＮＡもしくは蛋白質のターンオーバーを増加することができる。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫのダウンストリーム制御因子のフラグメントはＰＡＫによって認識されるリン酸化状態を含む配列を含んでなり、そこでは、そのサイトがリン酸化される。
【０３１８】
幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物が、ＰＡＫのダウンストリーム標的の脱リン酸化を阻害する様な、例えばダウンストリーム標的のリン酸化がＰＡＫレベルのダウンストリームへと導くレベルに止まる様な、ペプチド、ポリペプチドまたは小分子を含むＰＡＫのレベルを減少させる化合物と組み合わせて、随意に投与される。
【０３１９】
幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ活性は、ＰＡＫのアップストリーム制御因子および／またはダウンストリーム標的の活性化および／または阻害を経由して減少しまたは阻止される。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫの蛋白質発現はダウンレギュレートされる。幾つかの実施態様に於いて、細胞中のＰＡＫ量が減少する。幾つかの実施態様に於いて、細胞中のＰＡＫ蛋白質レベルを減ずる化合物は、細胞中のＰＡＫ活性も減少させる。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ蛋白質レベルを減少させる化合物は、細胞中のＰＡＫ活性を減少させない。幾つかの実施態様に於いて、細胞中のＰＡＫ活性を増加させる化合物は、細胞中のＰＡＫ蛋白質レベルを減少させる。
【０３２０】
幾つかの例に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物は、ウイルス発現ベクター、例えば、ＡＡＶベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、またはＨＳＶベクターの投与によって個体の１以上の脳領域へ送達されるポリペプチドと組み合わせて随意に投与される。治療的蛋白質の送達のためのウイルスベクターの数は、例えば、Ｕ．Ｓ．  特許第７２４４４２３、６７８０４０９、５６６１０３３に記載されている。幾つかの実施態様に於いて、発現されるべきＰＡＫ阻害剤ポリペプチド、誘導性プロモータ（例えば、テットオペレータを含有するプロモータ）の制御下にある。誘導性ウイルス発現ベクターは、例えば、Ｕ．Ｓ．特許第６９５３５７５に記載されたベクターを含む。ＰＡＫ阻害剤ポリペプチドの誘導性発現は、個体に投与される誘発剤（例えば、テトラサイクリン）の用量を変化させることによりＰＡＫ阻害剤ポリペプチド発現の強く制御され及び可逆性の増加を可能とする。
【０３２１】
＜抗癌剤＞
被験者がＢ細胞増殖性の障害（例えば、血漿細胞骨髄腫）を患っている又は患うリスクにある場合、被験者は、幾つかの実施態様に於いて、Ｉ−ＸＶの化合物を１以上の他の抗癌剤といずれかに組合せて治療される。幾つかの実施態様に於いて、１以上の抗癌剤はアポトーシス促進性の薬剤である。抗癌剤の例は、非限定的に以下のいずれかを含む：ゴシフォール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連細胞死誘発性リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−ｄｅオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ  （Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツマブ、ＢＡＹ  １１−７０８２、ＰＫＣ４１２またはＰＤ１８４３５２、タキソール（登録商標）、それは「パクリタキセル」とも呼ばれ、微小管形成を増強しおよび安定化することによって作用する抗癌薬であり、およびタキソテール（登録商標）の様なタキソール（登録商標）の類縁体。基本的なタキサン骨格を共通の構造的特徴として有する化合物は、安定化された微小管のために、Ｇ２−Ｍフェーズにある細胞を阻止する能力も有することが示され、および幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された化合物と組み合わせて、癌を治療するために有用である。
【０３２２】
式Ｉ−ＸＶの化合物と組み合わせて使用するための抗癌剤の更なる例は、マイトージェン活性蛋白質キナーゼ情報伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ワートマニンまたはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、リツキサン）を含む。
【０３２３】
不可逆性Ｂｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて採用される他の抗癌剤は、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール  ヒドロクロライド；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アボマイシン；アメタントロン  アセテート；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アゾシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾドパ；ビカルタミド；ビスアントレン  ヒドロクロライド；ビスナフィド  ジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン  サルフェート；ブレキナール  ナトリウム；プロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン  ヒドロクロライド；カルゼレシン；カデフィンゴル；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトル  メシレート；シクロホスホアミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン  ヒドロクロライド；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニン  メシレート；ジアジクオン；ドキソルビシン；ドキソルビシン  ヒドロクロライド；ドロロキシフェン；ドロロキシフェン  サイトレート；ドロモスタノロンプロピオネート；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフルオルニチン  ヒドロクロライド；エルサミツルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エニプロピジン；エピルビシン  ヒドロクロライド；エルブロゾール；エソルビシン  ヒドロクロライド；エストラムスチン；エストラムスチン  ホスフェート  ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシド  ホスフェート；エトプリン；ファドロゾール  ヒドロクロライド；フザラビン；フェンレチニデ；フロクスウリジン；フルダラビン  ホスフェート；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシン  ナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン  ヒドロクロライド；ヒドロキシウレア；イダルビシン  ヒドロクロライド；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキン  ＩＩ  （組み替えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロン  アルファ２ａ；インターフェロン  アルファ２ｂ；インターフェロン  アルファｎ１；インターフェロン  アルファｎ３；インターフェロン  ベータ−１ａ；インターフェロン  ガンマ−１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン  ヒドロクロライド；ランレオチド  アセテート；レトロゾール；リュープロリド  アセテート；リアロゾール  ヒドロクロライド；イオメトレクソル  ナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン  ヒドロクロライド；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン  ヒドロクロライド；メゲストロール  アセテート；メレンゲスツロール  アセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサート  ナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドマイド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスパー；ミトタン；ミトキサントロン  ヒドロクロライド；マイコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタマスチン；ペプロマイシン  サルフェート；ペルホスファミド；ピノブロマン；ピノスルファン；ピロキサントロン  ヒドロクロライド；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマー  ナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン  ヒドロクロライド；プロマイシン；プロマイシン  ヒドロクロライド；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミデ；サフィンゴール；サフィンゴール  ヒドロクロライド；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセイト  ナトリウム；スパルホマイシン；スピロゲルマニウム  ヒドロクロライド；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニゲリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール；タリソマイシン；テコガラン  ナトリウム；テガフール；テロキサントロン  ヒドロクロライド；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェン  サイトレート；トレストロン  アセテート；トリシリビン  ホスフェート；トリメトレキセート；トリメトレキセート  グルクロネート；トリプトレリン；ツブロゾール  ヒドロクロライド；ウラシル  マスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン  サルフェート；ビンクリスチン  サルフェート；ビンデシン；ビンデシン  サルフェート；ビネピジン  サルフェート；ビングリシネート  サルフェート；ビンレウロシン  サルフェート；ビノレルビン  タータレート；ビンロシジン  サルフェート；ビンゾルジン  サルフェート；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン  ヒドロクロライドを含む。
【０３２４】
幾つかの実施態様に於いて、式Ｉ−ＸＶの化合物と組み合わせて採用される他の抗癌剤は、以下を含む：２０−エピ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデサイペノール；アドゼレシン；アクレスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗剤；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナアグレリド；アナストロゾール；およびログラフォリド；血管形成阻害剤；拮抗剤Ｄ；拮抗剤Ｇ；アンタレリックス；抗背方化形態形成蛋白質−１；抗アンドロゲン剤、前立腺癌腫；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンス  オリゴヌクレオチド；アフィジコリン  グリシネート；細胞死遺伝子モジュレータ；細胞死制御因子；アプリニック酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニン  デアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アクシナスタチン  １；アクシナスタチン  ２；アクシナスタチン  ３；アザセトロン；アザ毒素；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノル；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベータカルマイシン  Ｂ；ブツリニック酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィデ；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニン  サルフォキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックス  ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミドアミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨誘導阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セロピンＢ；セトロレリックス；クロルンス；クロロキノキサリンスルホナミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシン  Ａ；コリスマイシン  Ｂ；コンブレタスタチン  Ａ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン  ８１６；クリスナトル；クリストファイシン８；クリストファイシン  Ａ誘導体；クラシン  Ａ；シクロペンタアンスラキノン；シクロプラタム；サイペマイシン；シタラビン  アクホスッフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデミン  Ｂ；デスロレリン；デキサメサゾン；デキシホスファミド；デキシラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジキオン；ジデミン  Ｂ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニル  スピロムスチン；ドコサノル；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノル；デュオカルマイシン  ＳＡ；オブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロミチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗剤；エタニダゾール；エトポシド  ホスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド��フィルグラスチム；フマステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシンヒドロクロライド；フォルフェニメクス；フォルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウム  テキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘルグリン；ヘキサメチレン  ビスアセタミド；ヒペリシン；イバンドロニック酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタート；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫促進ペプチド；インスリン様増殖因子−１  受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノル、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリン  Ｂ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリド  Ｆ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン  サルフェート；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リラゾール；鎖状ポリアミン類似体；脂溶性ジスアッカリドペプチド；脂溶性白金化合物；リソクリナアミド  ７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン（ルロトテカン）；レテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチン  Ａ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニアーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；不適正二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトル；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミト毒素線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクロナール抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモル；多発性薬剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑圧因子１−依存治療；マスタード抗癌剤；マイカパーオキシド  Ｂ；抗酸菌細胞壁抽出物；ミラポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロクソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ナダプラチン；ネモルビシン（ネモルビシン）；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレータ；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダセトロン；オンダセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオル；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシ��；ペントサンポリサルフェート  ナトリウム；ペントスタチン；ペントラゾール；パーフルブロン；パーフォスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；フォスファターゼ阻害剤；ピシバニル；ピロカルピンヒドロクロライド；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマー  ナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピル  ビスアクリドン；プロスタグランジン  Ｊ２；プロテアソーム阻害剤；蛋白質Ａ−由来免疫モジュレータ；蛋白質キナーゼＣ阻害剤；蛋白質キナーゼＣ阻害剤、ミクロアルガル；蛋白質チロシンフォスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシルァ化ヘモグロビンポリオキシエチレリエ共役体；ｒａｆ拮抗剤；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；レテリプチン脱メチル体；レニウム  Ｒｅ１８６  エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；Ｒ．ｓｕｂ．１１  レチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシｌ；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトルＡ；サルグラモスチン；Ｓｄｉ  １模擬体；セムスチン；セネセンス誘導体  １；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレータ；単一鎖抗原−結合蛋白質；シゾフラン；ソブゾキサン；ナトリウム  ボロカプテート；ナトリウム  フェニルアセテート；ソルベロル；ソマトメジン結合蛋白質；ソメルミン；スパルフォシック酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミンテム細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；サルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチド拮抗剤；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テンポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体作動薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチノプルプリン錫；チラパザミン；チタノセンビクロライド；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；非尿生殖器洞−誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗剤；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、エリスロサイト遺伝子療法剤；ベラレゾル；ベラミン；ベルジンス；ベリテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ゾナテロン；ゼニプラチン；ゼラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー。
【０３２５】
更なる態様において、式Ｉ−ＸＶの化合物と組み合わせて採用される更に他の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物またはホルモン、例えば、窒素マスタード  （例えば、メクロエタミン、シクロフォスファアミド、クロラムブシル）、アルキルスルホネート  （例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムシチン）またはトリアゼン（デカルバジン、など）を含む。代謝拮抗剤の例は、非限定的に葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）またはピリミジン類縁体（例えば、シタラビン）、プリン類縁体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含む。
【０３２６】
式Ｉ−ＸＶの化合物と組み合わせて有用な天然産物の例は、非限定的に、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）または生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）を含む。
【０３２７】
更なる態様において、式Ｉ−ＸＶの化合物と組み合わせて採用される更に他のアルキル化剤の例は、非限定的に、窒素マスタード（例えば、メクロレタミン、シクロフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン）、エチルエニミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン）またはトリアゼン（デカルバゼン、など）を含む。代謝拮抗剤の例は、非限定的に、葉酸類縁体（例えば、メトトレキサート）またはピリミジン類縁体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類縁体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含む。
【０３２８】
式Ｉ−ＸＶの化合物と組み合わせて採用されるホルモンおよび拮抗剤の例は、非限定的に、アドレノコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプレート、メゲストロールアセテート、メドロキシプロゲステロンアセテート）、エストロゲ（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオネート、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、ゴナドロピン放出ホルモン類似体（例えば、リュープロリド）を含む。癌の治療または予防のためのここに記載された方法および組成物の中で用いられる他の薬剤は、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）を含む。
【０３２９】
安定化された微小管の故に、細胞をＧ２−Ｍ相中に停止させることで作用し、および他の実施態様において、式Ｉ−ＸＶの化合物と組み合わせて使用される抗癌剤の例は、非限定的に、以下の市販薬および開発中の医薬を含む：  エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られる）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても知られる）、ミボブリンイセチオナート（ＣＩ−９８０としても知られる）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られる）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られる）、アルトルヒルチン（例えば、アルトルチンＡおよびアルトルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、およびスポンジスタチン９）、セマドチンヒドロクロライド（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られる）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ  （デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ  （ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られる）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られる）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても知られる）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られる）、ＬＳ−４４７７  （Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９  （Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８  （Ａｖｅｎｔｉｓ）、ビンクリスチンサルフェート、ＤＺ−３３５８  （Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７  （Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られる）、ＧＳ−１６４  （Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８  （Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２  （Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１  （ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても知られる）、ＳＡＨ−４９９６０  （Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０  （Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７  （Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２  （Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８  （Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５  （Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトファイシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られる）、ＡＣ−７７３９  （Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても知られる）、ＡＣ−７７００  （Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても知られる）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンゾル、センタウライジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られる）、Ｔ−１３８０６７  （Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ−１  （Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても知られる）、Ｈ１０  （Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６  （Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ−３１３  （Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ１、ラウリマリド、ＳＰＡ−２  （Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１  （Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られる）、３−ＩＡＡＢＵ  （Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．  Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても知られる）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１  （Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２  （Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ  （Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．  Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ  （Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセチルアセトナート、Ｔ−１３８０２６  （Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロル、イナノシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られる）、３−１ＡＡＢＥ  （Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．  Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７  （Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７  （Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ−１１５７８１  （Ａｖｅｎｔｉｓ）、エルテロビン（例えば、デスメチルエルテロビン、デスエチルエルテロビン、イソエルテロビンＡ、およびＺ−エルテロビン）、カリバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１  （Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４  （Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０  （Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０  （Ｎｅｒｅｕｓ）、タカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５  （Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４  （Ａｂｂｏｔｔ）、ジアゾスタチン、（−）−フェニラスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ−６８８３８  （Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６  （Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１  （Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても知られる）、Ａ−２８９０９９  （Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５  （Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６  （ＳＰＡ−１１０、トリフルオロアセテート塩としても知られる）  （Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７  （Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８  （Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３  （ＮＣＩ）、レスベラスタチンホスフェート  ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７  （Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、およびＳＳＲ−２５０４１１  （Ｓａｎｏｆｉ）。
【０３３０】
１以上のＰＡＫ阻害剤および第二治療薬のいずれの組合せも、ここに記載されたいずれの方法と両立する。ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物はまた、治療されるべき病気にとってのその治療的価値に対して選択される他の治療薬剤と組み合わせて随意に使用される。一般的に、ここに記載された組成物、および併用療法が採用される実施態様において、他の薬剤は、同一の医薬組成物として投与されるべきではなく、また異なる物理的および化学的特徴故に、異なる経路で随意に投与される。初期投与は一般的に、確立されたプロトコルに従って行われ、次いで、観察された効果に基づき、用量、投与方式および投与時間がそれ以降変更される。
【０３３１】
或る例において、ここに記載された少なくとも１つのＰＡＫ阻害剤組成物を他の治療薬と組み合わせて投与することが適当である。例としてのみ挙げるならば、もし、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤組成物の一つを受け入れた際の患者が経験した副作用の一つが悪心であるなら、当初の治療薬と組み合わせて抗悪心薬を投与することが適当である。または、例としてのみ挙げるならば、ＰＡＫ阻害剤の治療的有効性はアジュバントの投与により増強される（即ち、それ自身では、アジュバントは最小限の治療的利益しか有しないが、他の治療薬と組み合わせると、患者にとって総体としての治療的利益が増強される）。または、例としてのみ挙げるならば、患者が経験する利益はＰＡＫ阻害剤を、治療的利益も有する他の治療薬（その治療的レジメンも含む）と一緒に投与することで増加する。いずれにせよ、治療されるべき疾患，障害または病気に拘わらず、患者が経験する相対的利益は、その二つの治療薬の単なる付加的利益であるか、または患者が相乗的利益を経験するかのいずれかである。
【０３３２】
医薬が治療的組合せで使用されるとき、治療的に有効な用量は変化する。医薬および他の薬剤の治療的に有効な用量を実験的に決定する適切な方法は、例えば、規則正しい投薬の使用、即ち、毒性のある副作用を最小限にするために、より頻繁なより低用量を与えることを含む。併用療法は更に、患者の臨床的管理を助けるために、多様な時間で開始しおよび停止する周期的治療を含む。  
【０３３３】
いずれにせよ、多くの治療薬が（その内の一つはここに記載されたＰＡＫ阻害剤である）いずれかの順序でまたは同時にさえ投与される。もし同時になら、多くの治療薬が、単一の、統合された剤型でまたは多くの剤型で（例としてのみ挙げるならば、単一のピルまたは２つの別々のピルのいずれかとして）随意に投与される。幾つかの実施態様に於いて、治療薬の一つが多くの用量で与えられ、または両方が多くの用量で与えられる。もし同時にでなければ、多くの用量間のタイミングは、ゼロ週間以上から４週間未満まで随意に変化する。加えて、組合せ方法、組成物および製剤は二つの薬剤のみの使用に限定されるべきではない；多くの治療的組合せの使用もまた想定される。
【０３３４】
ここで開示された併用療法を構成している薬学的薬剤は随意に、組み合わせた用量または実質的に同時の投与を意図した分離された投与剤型にある。併用療法を構成している薬学的薬剤は随意に逐次的に投与することもできて、いずれかの治療的化合物が２段階投与を要求するレジメンによって、投与される。２段回投与レジメンは、随意に、活性薬剤の逐次投与または別々の活性薬剤の空間的に分離された投与を要求する。多数回投与工程間の時間的間隔は数分から数時間に亙り、各薬学的薬剤の特性、例えば、薬学的薬剤の効能、溶解性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期および動力学的プロファイルに依存する。標的分子濃縮の２４時間周期の変化が最適な投薬間隔を決定するために随意に使用される。
【０３３５】
加えて、ＰＡＫ阻害剤は、随意に患者に追加のまたは相乗的利益を与える手順と組み合わせて用いられる。例としてのみ挙げるならば、患者はここに記載された方法に治療的および／または予防的利益を見出すことが期待され、その方法では、ＰＡＫ阻害剤および／または他の治療薬との組合せの医薬組成物は、その個体がある疾患または病気と関連する突然変異遺伝子のキャリアーであるか否かを決定するため、遺伝的試験と組み合わされる。
【０３３６】
ＰＡＫ阻害剤および追加の療法が、疾患もしくは病気の発症の前、間もしくは後に、随意に施され、およびＰＡＫ阻害剤を含有する組成物を投与するタイミングは、幾つかの実施態様に於いて変化する。かくして、例えば、ＰＡＫ阻害剤は予防的に使用され、および、病気または疾患を発症する傾向を持った個体に、疾患または病気の発生を阻害するために連続的に投与される。ＰＡＫ阻害剤および組成物は、症状の発症後の間中または発症後できるだけ早く随意に、個体に投与される。化合物の投与は、随意に症状の発症の最初の４８時間以内に、好ましくは症状の発症の最初の４８時間以内に、より好ましくは症状の発症の最初の６間以内に、および最も好ましくは症状の発症の最初の３間以内に投与される。初期の投与は随意にいずれかの実際的経路によって、例えば、静脈内注射、急速静脈内注射、５  分〜約５時間に亙る点滴、ピル、カプセル、経皮の貼付、口腔送達、など又はそれらの組合せによって行われる。ＰＡＫ阻害剤は、疾患または病気の発症が検知されまたは疑われた後に実施可能な限り早く、および疾患の治療に必要な時間の長さで、例えば、約１カ月から約３カ月間、随意に投与される。治療の長さは各個体について随意に変化し、および長さは次いで、既知の規範を用いて決定される。例えば、ＰＡＫ阻害剤を含有するＰＡＫ阻害剤または製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１カ月〜約５年間、およびより好ましくは、約１カ月〜約３年間、投与される。
【０３３７】
幾つかの実施態様に於いて、化合物の特別な選択は、個体の病気についての主治医の診断およびその判断ならびに適切な治療プロトコルに依存する。化合物は、疾患、障害もしくは病気の性質、個体の病気、および使用される化合物の実際の選択に依存して、一緒に（例えば、同時に、本質的に同時に又は同一の治療プロトコル内で）または逐次的に、随意に投与される。或る例において、治療プロトコルの間の各治療薬の投与の順序、および投与の繰返し回数の決定は、治療されるべき疾患および個体の病気の評価に基づく。
【０３３８】
幾つかの実施態様に於いて、医薬が併用療法で用いられるとき、治療的に有効な用量は変化する。併用療法レジメンでの使用に対する医薬および他の薬剤の治療的に有効な用量を実験的に決定する方法は文献に記載されている。
【０３３９】
ここに記載された併用療法の幾つかの実施態様に於いて、共投与される化合物の用量は、採用される共薬剤のタイプ、採用される特定の医薬、治療されるべき疾患または病気などに依存して変化する。加えて、１以上の生物学的に活性な薬剤と共投与されるとき、ここに提供される化合物は、生物学的に活性な薬剤と同時に又は逐次的にのいずれかで随意に投与される。或る例において、もし逐次的に投与されるなら、主治医は、ここに記載された治療用化合物を追加の治療薬と組み合わせた適当な配列を決定するであろう。
【０３４０】
多くの治療薬  （その内の少なくとも１つは、ここに記載された治療用化合物である）が随意に、いぞれかの順序で又は同時にさえも投与される。もし、同時になら、多くの治療薬は単一の、合体した剤型でまたは多くの剤形で（例としてのみ挙げるならば、単一のピルまたは二つの別々のピルのいずれかとして）随意に提供される。或る例において、治療薬の一つが多くの投薬でで随意に与えられる。他の例では、両方とも多くの投薬で随意に与えられる。もし、同時にでなければ、多くの投薬間のタイミングは、いずれかの適切なタイミング、例えば、ゼロ週間以上から４週間未満である。幾つかの実施態様に於いて、ＣＮＳ障害の症状の逆転または改善を達成するために、追加の治療薬が利用され、すると直ぐに、ここに記載された治療薬（例えば、式Ｉ−ＸＶのいずれか１つの化合物）が逐次的に投与される。加えて、組合せの方法、組成物および製剤は二つの薬剤だけの使用に限定されるべきではない；多くの治療的組合せの使用（二つまたはより多くのここに記載された化合物を含む）もまた想定される。
【０３４１】
ある実施態様において、救済が追求されている病気を治療し、阻止しまたは改善するための用量レジメンは多様な因子に応じて修正される。これらの因子は、個体が患っている障害、ならびに  年令、体重、性、食事、および個体の医学的病状を含む。この様に、多様な実施態様において、実際に採用される用量レジメンは、ここで説明する用量レジメンがら変化しおよび外れる。
【０３４２】
＜医薬組成物および投与方法の例＞
ある実施態様において、ここに記載されたいずれかの化合物（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）の治療的に有効量を含んでなる組成物がここに提供される。
【０３４３】
医薬組成物が、活性化合物の薬学的に使用される調合薬へのプロセッシングを促進する賦形剤および助剤を含む１以上の生理学的に許容される担体を用いて、製剤化される。適当な製剤は、選択される投与経路に依存する。医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａ  ｈｓｔｏｎ、Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ、Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ、Ｌ．、Ｅｄｓ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ。（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９９）、中に見出される。
【０３４４】
１以上のＰＡＫ阻害剤および薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤（賦形剤）または担体を含む医薬組成物がここに提供される。加えて、ＰＡＫ阻害剤が、併用療法においての様に他の活性成分と混合される医薬組成物として、随意に投与される。幾つかの実施態様に於いて、医薬組成物は、他の医学的または薬学的薬剤、担体、例えば保存し、安定化し、湿潤するアジュバント、または乳化剤、溶液プロモータ、浸透圧を調節するための塩，および／または緩衝剤を含む。加えて、医薬組成物は、他の治療的に価値ある物質をも含有する。
【０３４５】
医薬組成物は、ここにおいて、ＰＡＫ阻害剤と他の化学的成分、例えば、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、濃化剤，および／または賦形剤との混合物を表す。医薬組成物は、ＰＡＫ阻害剤の有機体への投与を促進する。ここに提供される治療方法または使用を実行するに当たって、ＰＡＫ阻害剤の治療的な有効量が、医薬組成物として、治療されるべき病気、疾患、または障害を有する哺乳類に投与される。好ましくは、哺乳類はヒトである。治療的な有効量は、病気の重症度および段階、個体の年令および相対的健康状態、用いられるＰＡＫ阻害剤の効能および他の因子に依存して変化する。ＰＡＫ阻害剤は、随意に、単独で、または混合物の成分としての１以上の治療薬と組み合わせて、用いられる。
【０３４６】
ここに記載された薬学的製剤は、随意に、非限定的に、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔、局所的、直腸または経皮の投与経路を含む多くの投与経路で個体に投与される。例としてのみ挙げるならば、実施例２６ａは非経口製剤を記述し、実施例２６ｆは直腸製剤を記述する。ここに記載された薬学的製剤は、非限定的に、水性液体分散液、自己乳化性分散液、固体溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固体剤形、粉剤、即時放出性製剤、制御放出性製剤、即時溶融性製剤、錠剤、カプセル、ピル、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス放出性製剤、多粒子製剤、および混合即時および制御放出性製剤、を含む。
【０３４７】
医薬組成物は、少なくとも一つのＰＡＫ阻害剤を、活性成分として、フリー酸またはフリー塩基形態で、または薬学的に許容し得る塩の形態で含むであろう。加えて、ここに記載された方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形態としても知られている）、ならびに同一タイプの活性を有するこれらＰＡＫ阻害剤の活性な代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、ＰＡＫ阻害剤は互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、ここに提示された化合物の範囲内に含まれる。加えて、ＰＡＫ阻害剤は、非溶媒和物および薬学的に許容し得る溶媒、例えば、水、エタノールとの溶媒和物として存在する。ここで提示されたＰＡＫ阻害剤の溶媒和物は、ここで開示されたものとも考えられる。
【０３４８】
「担体物質」は、薬剤学で一般に用いられるいずれかの賦形剤を含み、および、ここで開示されたＰＡＫ阻害剤の様な化合物との両立性および所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体物質は、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、平滑剤、湿潤剤、希釈剤などを含む。
【０３４９】
更に、ここに記載された医薬組成物は、それはＰＡＫ阻害剤を含むが、いずれかの適切な剤形に製剤され、それらは非限定的に、治療される患者によって経口摂取されるための水性経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液など、固体経口剤形、エアロゾル、制御放出性製剤、即時溶融性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製、錠剤、粉剤、ピル、糖衣錠、カプセル、遅延放出性製剤、徐放性製剤、パルス放出性製剤、多粒子製剤、および混合された即時放出性および制御放出性製剤を含む。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤を含んでなる製剤は固体医薬分散体である。固体分散体は、融解（又は、溶融）、溶媒または融解−溶媒法によって調製された固体状態にある不活性担体またはマトリックス中における１以上の活性成分の分散体である。（Ｃｈｉｏｕ  ａｎｄ  Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６０、１２８１  （１９７１））。１以上の活性薬剤の固体希釈剤中での分散体は、機械的混合なしに達成される。固体分散体は、固体状態分散体とも呼ばれる。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載されたいずれかの化合物（例えば、式Ｉ−ＸＶの化合物）が噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）として製剤される。ＳＤＤは、ポリマーマトリックス中における薬物の単一相非晶質分子分散体である。それは薬物およびポリマーを、溶媒（例えば、アセトン、メタノール）に溶解し、およびその溶液を噴霧乾燥することによって調製される固体溶液である。溶媒は液滴から急速に蒸発し、急速にポリマーおよび薬物混合物を固化して、薬物を非晶質分子状分散体として非晶質形状中にトラップする。幾つかの実施態様に於いて、その様な非晶質分散体はカプセル中に充填され、および／または再構築のために経口粉剤に構築される。薬物を含有するＳＤＤの溶解性は、薬剤の結晶形態または薬物の非ＳＤＤ非晶質形態の溶解性よりも一層高い。ここに記載された方法の幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は、ここに記載された適当な剤形に構築されたＳＤＤとして投与される。
【０３５０】
経口使用のための薬剤学的調合薬は、１以上の固体賦形剤をＰＡＫ阻害剤と混合し、生じる混合物を随意に磨砕し、および顆粒の混合物を加工処理し、もし所望なら、錠剤または糖衣錠を得るために適切な助剤を添加した後に随意に得られる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの増量剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ポテトデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、マイクロ結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースの様なセルロース調合剤；またはその他、例えば：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはカルシウムホスフェート、を含む。もし所望なら、例えば、架橋結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、アガーまたはアルギン酸またはそれらの塩  例えばアルギン酸ナトリウムの様な崩壊剤が添加される。
【０３５１】
糖衣錠は適切なコーティングを備える。この目的のために、濃縮された糖溶液が通常使用され、それはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール，および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を随意に含有する。染料または顔料が、特定のためまたは活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに随意に添加される。
【０３５２】
幾つかの実施態様に於いて、ここで開示された固体剤形は、錠剤（懸濁体錠剤、即融解性錠剤、噛み崩壊性錠剤、即崩壊性錠剤、発泡性錠剤、またはカプレットを含む）、ピル、粉剤（無菌包装粉剤、ディスペンサブル粉剤または発泡性粉剤を含む）、カプセル（ソフトまたはハードカプセルの双方を含み、例えば、動物誘導ゼラチンまたは植物誘導ＨＰＭＣで作られたカプセル、または「スプリンクルカプセル」を含む）、固体分散体、固体溶液、生分解性剤形、制御放出製剤、パルス放出性剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒またはエアロゾルの形態にある。例として、実施例２６ｂは、カプセルである固体用量製剤を記載している。他の実施態様において、薬学的製剤は粉剤の形態にある。更に他の態様では、薬学的製剤は錠剤の形態にあり、非限定的に、速融解性錠剤を含む。加えて、ＰＡＫ阻害剤の薬学的製剤は、随意に単一のカプセルまたは多数のカプセル剤形として投与される。幾つかの実施態様に於いて、薬学的製剤は２または３または４のカプセルまたは錠剤で投与される。
【０３５３】
他の局面では、剤形はマイクロカプセル化製剤を含む。幾つかの実施態様に於いて、１以上の他の両立し得る物質がマイクロカプセル化物質の中に存在する。例示的物質は、非限定的に、ｐＨ修正剤、破壊促進剤、消泡剤、抗酸化剤、賦香剤、および結合剤などの担体物質、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、平滑剤、湿潤剤、および希釈剤を含む。
【０３５４】
ＰＡＫ阻害剤を含む製剤の放出を遅延させるために有用な例示的マイクロカプセル化物質は、非限定的に、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ  ＨＰＣの様なヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）；低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）；Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、およびＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３の様なヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）；Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａの様なメチルセルロースポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートアクアット（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ，ＨＦ−ＭＳ）およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）；Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の様なエチルセルロース（ＥＣ）およびその混合物；  Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢの様なポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；  Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）の様なヒドロキシエチルセルロース；  Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣの様なカルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースの塩  （ＣＭＣ）；ポリビニルアルコールおよびＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）の様なポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）；トリグリセリド（ＫＬＸ）；ポリエチレングリコール；修飾された食料デンプン；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄの様な、アクリリックポリマーおよびアクリリックポリマーとセルロースエーテルの混合物；セルロースアセテートフタレート；  ＨＰＭＣおよびステアリン酸の混合物の様なセピフィルム；シクロデキストリン；およびこれらの物質の混合物を含む。
【０３５５】
記載された処方を含む薬学的な固体の経口投与形状は、ＰＡＫ阻害剤を含むが、ＰＡＫ阻害剤の制御放出を与える様に、更に随意に配合処方される。制御放出は、ＰＡＫ阻害剤が取り込まれている剤形から、長期間に亘って所望のプロファイルに従ってのＰＡＫ阻害剤の放出を表す。制御放出プロファイルは、例えば、持続放出、持効性放出、パルス放出性、および遅延放出プロファイルを含む。即時放出性組成物とは対照的に、制御放出組成物は長期間に亘り、予め定められたプロファイルに従って個体への薬剤送達を可能にする。その様な放出速度は、長期間に亘って薬剤の治療的に有効なレベルを提供し、それによって、長期間の薬理学的応答を提供する一方、従来の即時放出型剤形に較べて副作用を最小化する。その様な長期間の応答は、対応する短期作動型、即時放出性の調合薬では達成できない多くの固有の利益を提供する。
【０３５６】
他の実施態様において、ここに記載された製剤は、それはＰＡＫ阻害剤を含むが、パルス放出型剤形を用いて送達される。パルス放出型剤形は、制御されたラグタイム後の予め定められた時点で、または特定のサイトで、１以上の即時放出性パルスを提供することが可能である。ここに記載された製剤、それはＰＡＫ阻害剤を含むが、その製剤を含むパルス放出型剤形は、非限定的に、Ｕ．Ｓ．特許第５，０１１，６９２、５，０１７，３８１、５，２２９，１３５、および５，８４０，３２９に記載されたものを含む多様なパルス放出型製剤を用いて随意に投与される。本製剤での使用に適切な他のパルス放出型剤形は、非限定的に、例えば、Ｕ．Ｓ．特許第４，８７１，５４９、５，２６０，０６８、５，２６０，０６９、５，５０８，０４０、５，５６７，４４１および５，８３７，２８４を含む。
【０３５７】
経口投与のための液体製剤の剤形は、非限定的に、薬学的に許容し得る水性経口分散液、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル、およびシロップを含む群から随意に選択された水性懸濁液である。例えば、Ｓｉｎｇｈら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２ｎｄ  Ｅｄ．、ｐｐ。７５４−７５７  （２００２）を参照のこと。ＰＡＫ阻害剤に加えて、液体剤形は随意に添加剤を含み、例えば：  （ａ）  崩壊剤；（ｂ）  分散剤；（ｃ）  湿潤剤；（ｄ）  少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）  粘度増加剤、（ｆ）  少なくと１つの甘味料、および（ｇ）  少なくとも１つの賦香剤である。幾つかの実施態様に於いて、水性分散液は結晶形成阻害剤を更に含む。
【０３５８】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された薬学的製剤は、自己乳化性薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）である。エマルジョンは、１つの非混合性相の、通常液滴の形状にある他の相における分散液である。一般的に、エマルジョンは激しい機械的分散によって生み出される。ＳＥＤＤＳは、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンとは対照的に、過剰の水中に添加されると、何らかの外部な機械的分散または攪拌なしにエマルジョンを自動的に形成する。ＳＥＤＤＳの利益は、溶液全体を通して液滴を送達するために穏やかな混合のみが要求されるという点である。加えて、水または水性相が、投与の直前に随意に添加され、それは不安定なまたは疎水性の活性成分の安定性を確実にする。かくして、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の経口および非経口の送達に対する有効な送達システムを提供する。幾つかの実施態様に於いて、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分のバイオアベイラビリティの改良を提供する。自己乳化性剤形を製造する方法は、非限定的に、例えば、Ｕ．Ｓ．特許第５，８５８，４０１、６，６６７，０４８、および６，９６０，５６３をを含む。
【０３５９】
適切な鼻腔内製剤は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許第４，４７６，１１６、５，１１６，８１７および６，３９１，４５２に記載された方法を含む。鼻腔剤形は一般的に、活性成分に加えて大量の水を含有する。ｐＨ調整剤、乳化剤または分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤または緩衝化剤の様な少量の他の成分及び他の安定化しおよび可溶する剤が随意に存在する。
【０３６０】
吸入による投与のために、ＰＡＫ阻害剤は随意に、エアロゾル、ミストまたは粉剤の形状にある。ここに記載された医薬組成物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを用いた加圧されたパックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー方式の形状で都合よく送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達する弁を備えることにより決定される。例えば、例としてのみ挙げるならば、吸入器または吹き入れ器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）用のゼラチンのカプセルおよびカートリッジが、ＰＡＫ阻害剤およびラクトースまたはデンプンの様な適切な粉末ベースの粉末混合物を含有して製剤される。例示として、実施例２６ｅは吸引製剤を記載する。
【０３６１】
ＰＡＫ阻害剤を含む口腔処方は、Ｕ．Ｓ．特許第４，２２９，４４７、４，５９６，７９５、４，７５５，３８６、および５，７３９，１３６を非限定的に含む。加えて、ここに記載された口腔投与形状（剤形）は、剤形を口腔粘膜に付着させるのも役立っている生体内分解性（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ：加水分解性）  のポリマー担体を随意に更に含む。口腔剤形は、予め定められた期間に亘って生体内分解する様に構築されており、その期間、ＰＡＫ阻害剤の送達が本質的に全体を通して提供される。口腔薬物送達は、経口薬物投与で遭遇する不利益、例えば、吸収の遅さ、胃腸管に存在する流体による活性薬剤の分解および／または肝臓での初回通過不活性化を回避する。生体内分解性  （加水分解性）  ポリマー担体は一般的に、口腔粘膜の表面に付着する親水性の  （水可溶性および水膨潤性）  ポリマー含んでなる。ここで有用なポリマー担体の例は、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、例えば、「カーボマー」  （カーボポール（登録商標）、Ｂ．Ｆ．  Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手されてよい、は１つのその様なポリマーである）として知られるポリマー、を含む。ここに記載された口腔剤形中に取り込まれる他の成分もまた、崩壊剤、希釈剤、結合剤、平滑剤、附香剤、着色剤、防腐剤などを非限定的に含む。口腔または舌下投与のために、組成物は随意に、従来の方法で製剤される錠剤、ロゼンジ（菱形錠剤）またはゲルの形状をとる。例示として、持指令２６ｃおよび２６ｄは舌下製剤を記載している。
【０３６２】
ＰＡＫ阻害剤の経皮製剤は、例えば、Ｕ．Ｓ．特許第３，５９８，１２２、３，５９８，１２３、３，７１０，７９５、３，７３１，６８３、３，７４２，９５１、３，８１４，０９７、３，９２１，６３６、３，９７２，９９５、３，９９３，０７２、３，９９３，０７３、３，９９６，９３４、４，０３１，８９４、４，０６０，０８４、４，０６９，３０７、４，０７７，４０７、４，２０１，２１１、４，２３０，１０５、４，２９２，２９９、４，２９２，３０３、５，３３６，１６８、５，６６５，３７８、５，８３７，２８０、５，８６９，０９０、６，９２３，９８３、６，９２９，８０１および６，９４６，１４４に記載された処方によって投与される。例示として、実施例２６ｇは局所製剤を記載している。
【０３６３】
ここに記載された経皮製剤は、少なくとも三つの成分：（１）  ＰＡＫ阻害剤の製剤；（２）透過増強剤；および（３）水性アジュバントを含む。加えて、経皮製剤は、例えば、非限定的に、ゲル化剤、クリームおよび軟骨基材成分などを含む。幾つかの実施態様に於いて、経皮製剤は、吸収を増強しおよび経皮製剤の皮膚からの除去を阻害するために、織布または不織布の裏打ち材料を更に含む。他の実施態様において、ここに記載された経皮製剤は、皮膚中への拡散を促進するために、飽和した又は過飽和飽和した状態を保持する。
【０３６４】
幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤の経皮投与に適切な製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮の送達貼付を採用し、およびポリマーまたは接着剤中に溶解されおよび／または分散された脂溶性のエマルジョンまたは緩衝された水性溶液である。その様な貼付剤は、薬学的薬剤の連続的、パルス放出的、または必要に応じた送達のために随意に構築される。更に、ＰＡＫ阻害剤の経皮送達は、イオン泳動的（イオン導入的）  貼付などの手段によって随意に達成される。加えて、経皮貼付剤は、ＰＡＫ阻害剤の制御された送達を提供する。吸収速度は、随意に、速度制御膜の使用によって又はＰＡＫ阻害剤をポリマー  マトリックスまたはゲル内にトラップすることによって低下される。反対に、吸収増強剤が吸収を増加するために用いられる。吸収増強剤または担体は、皮膚を通しての通過を助けるために、吸収性の薬学的に許容し得る溶媒を含む。例えば、経皮のデバイスは、裏打ち部材、随意に担体を伴ったＰＡＫ阻害剤を含有する貯蔵部、随意にＰＡＫ阻害剤をホストの皮膚へ制御された及び予め決められた速度で長期間に亘って送達するための速度制御バリアー、およびデバイスの皮膚への取り付けを確保するための手段、を含んでなる包帯の形状にある。
【０３６５】
筋肉内の、皮下または静脈内の注射に適切なＰＡＫ阻害剤を含む製剤は、生理学的に許容し得る無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌の注射可能な溶液または分散液中に再構築するための無菌の粉剤を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例は、水、エタノール、ポリオール  （プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホールなど）、それらの適切な混合物、植物油  （例えばオリーブ油）およびオレイン酸エチルの様な注入可能な有機エステルを含む。例えば、レシチンの様なコーティングの使用により、分散液の場合に必要とされる粒子寸法の維持により、および界面活性剤の使用により、適当な流動性が保持される。皮下注射に適切な製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤の様な随意の添加剤も含有する。
【０３６６】
静脈内注射にとって、ＰＡＫ阻害剤は随意に、水性溶液中で、好ましくは生理学的に両立し得る緩衝剤、例えばＨａｎｋ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液または生理学上の無菌緩衝剤中で製剤される。経粘膜投与にとって、バリアーが透過されるために適当な透過剤が製剤中に用いられる。他の非経口注入にとって、適当な製剤は、好ましくは生理学的に両立し得る緩衝剤または賦形剤を伴った水性または非水性溶液を含む。
【０３６７】
非経口の注入は急速静注または連続点滴を随意に包含する。注入のための製剤は、例えば、添加された防腐剤を伴ったアンプル中のまたは多数投与容器中の単位剤形で随意に提供される。幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された医薬組成物は、無菌の懸濁液、溶液、または油性のもしくは水性の媒体中におけるエマルジョンとして、非経口注入に適した形状にあり、および懸濁させ、安定化しおよび／または分散させる剤の様な製剤用の剤を含む。非経口投与に対する薬学的製剤は、水可溶性形状にあるＰＡＫ阻害剤の水性溶液を含む。加えて、ＰＡＫ阻害剤の懸濁液は、適当な油性の注入懸濁液として随意に調合される。
【０３６８】
幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤は局所的に投与され、および多様な局所的に投与可能な組成物、例えば、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スチック、香油、クリームまたは軟膏に製剤される。その様な医薬組成物は可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を随意に含有する。
【０３６９】
ＰＡＫ阻害剤はまた、浣腸、直腸のゲル剤、直腸の泡剤、直腸のエアロゾル、坐薬、ゼリー坐薬または停留浣腸の様な直腸組成物に随意に製剤され、これらは従来の坐薬ベース、  例えば、カカオバターまたは他のグリセリド、ならびに合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧ、などを含んでいる。組成物の坐薬剤形中では、低融点ワックス、例えば、非限定的に随意にカカオバターと組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物、が最初に融解する。
【０３７０】
＜投薬の方法および治療レジメンの例＞
ＰＡＫ阻害剤が、少なくとも部分的に症状の改善から利益を得るであろうＣＮＳ障害の予防的および／または治療的療法のための薬物の調合に随意に用いられる。加えて、その様な治療を必要としている個体における、ここに記載されたいずれかの疾患または病気を治療する方法は、ここに記載されたＰＡＫ阻害剤、または薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得るＮ−オキシド、薬学的に活性なその代謝物、薬学的に許容し得るプロドラッグまたは薬学的に許容し得るその溶媒和物の少なくとも一つを含有する医薬組成物を、治療的に有効量で当該個体への投与を含む。
【０３７１】
患者の病気が改善されない様な場合は、医師の裁量の上で、ＰＡＫ阻害剤の投与は随意に慢性的に、即ち、患者の一生の期間を通じてを含む長期間、患者の疾患または病気の症状を改善し又は別の方法で制御しまたは制限するために、投与される
【０３７２】
患者の症状が改善されない様な場合は、医師の裁量の上で、ＰＡＫ阻害剤の投与は随意に連続的に為される；それに代えて、投与されるべき薬物の用量は一時的に減らされ、または一時的にある期間停止される  （即ち、「薬物休日」）。薬物休日の長さは、随意に２日〜１年の間で変化し、例としてのみ挙げるならば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日または３６５日を含む。薬物休日の間の用量削減は、１０％−１００％を含み、例としてのみ挙げるならば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％を含む。
【０３７３】
一端、患者の病気の改善が起これば、もし必要なら、維持用量が投与される。引き続いて、投与の用量または頻度または両方が、症状の関数として、改善された疾患，障害または病気が保持されるレベルへ削減される。幾つかの実施態様に於いて、患者は長期間のベースで、何らかの症状の再発に当たって間欠的な治療を要求する。
【０３７４】
幾つかの実施態様に於いて、ここに記載された医薬組成物は、正確な用量の単一投与に適した単位投与の剤形にある。単位投与剤形において、製剤は、１以上のＰＡＫ阻害剤の適当な量を含有している単位用量に分割される。幾つかの実施態様に於いて、単位用量は製剤の分離した量を含有しているパッケージの形状にある。非限定的例は、パッケージされた錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉剤である。幾つかの実施態様に於いて、水懸濁液組成物は単一用量・非再密閉容器中にパッケージされる。それに代えて、多種用量・再密閉可能な容器が使用され、その場合には、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。例としてのみ挙げるならば、非経口注入のための製剤は単位剤形で提供され、それは非限定的にアンプルを含み、または、添加された防腐剤を伴った多種投与容器中に含まれる。
【０３７５】
ＰＡＫ阻害剤に適した日常的用量は、体重当たり約０．０１から約２．５  ｍｇ／ｋｇである。非限定的に、ヒトを含む大型の哺乳類における指示された日常的用量は、約０．５  ｍｇから約１０００  ｍｇにいたる範囲にあり、非限定的に、１日当たり４回に至るまで、または徐放性剤形でを含む、分割された用量で便利に投与される。経口投与用の適切な単位剤形は、約１〜約５００  ｍｇ活性成分、約１〜約２５０  ｍｇの活性成分または約１〜約１００  ｍｇの活性成分を含む。前記の範囲は単に示唆的である、と言うのも、個体の治療レジメに関する変数の数は大きく、および、これらの推奨値からのかなりの自由度が珍しくはないからである。その様な用量は変動因子、非制限的に、使用されるＰＡＫ阻害剤の活性、治療されるべき疾患または病気、投与方式、個体の要求、治療されるべき疾患または病気の重症度、および開業医の判断、に依存して随意に変更される
【０３７６】
その様な治療的レジメンの毒性および治療的有効性は、非限定的に、ＬＤ５０  （集団の５０％致死量）およびＥＤ５０  （集団の５０％で治療的に有効な投与量）  の決定を含む、細胞培養または実験動物の中で随意に決定される。毒性的および治療的効果の間の用量比率が治療指数であり、それはＬＤ５０およびＥＤ５０の間の比率として表現される。高い治療指数を示すＰＡＫ阻害剤が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータが、ヒトでの使用に対する用量範囲を処方するに当たって随意に用いられる。その様なＰＡＫ阻害剤の用量は、好ましくは、最少毒性を持ったＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に存在する。その用量は、採用された剤形および使用された投与経路に依存して、この範囲内において随意に変化する。
【０３７７】
＜ＰＡＫ阻害剤の特定および特徴付けのためのアッセイ＞
小分子ＰＡＫ阻害剤は、例えば、Ｙｕら、（２００１）、Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  （Ｔｏｋｙｏ）；１２９（２）：２４３−２５１；Ｒｉｎｉｎｓｌａｎｄら、  （２００５）、ＢＭＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、５：１６；およびＡｌｌｅｎ  ら、  （２００６）、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ；１（６）：３７１−３７６中に記載されている様に、ハイスループットインビトロまたは細胞内アッセイにおいて随意に特定される。ここに記載された方法に適したＰＡＫ阻害剤は、天然の  （例えば、植物抽出物）および合成の双方を含む多様な原料から入手可能である。例えば、候補ＰＡＫ阻害剤がコンビナトリアルライブラリーから、即ち、多数の化学的「構成要素」を組み合わせることによる化学的合成または生物学的合成のいずれかによって発生される多様な化学的化合物のコレクションから単離され、例えば、線形的コンビナトリアルケミストリー的なライブラリー、ポリペプチドライブラリーが、アミノ酸と言う一組の化学的構成要素を、所定の化合物長さ  （即ち、ポリペプチド化合物中のアミノ酸の数）に対して全ての可能なやり方に組み合わせることによって形成される。数百万の化学的化合物が、化学的構成要素のその様な所望のコンビナトリアル混合を通して合成することができる。理論的には、１００の相互交換可能な化学的構成要素の系統的なコンビナトリアル混合は、一億の４量体化合物または百億の５量体化合物の合成という結果を生む。Ｇａｌｌｏｐら、（１９９４）、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３７（９）、１２３３を参照のこと。ライブラリーの各メンバーは、単数であるか、および／または混合物の一部（例えば「圧縮されたライブラリー」）  であってよい。ライブラリーは、精製された化合物を含有してよく、および／または「汚い」  （即ち、多量の不純物を含有している）ものであってもよい。コンビナトリアルケミカルライブラリーの調製およびスクリーニングは文書化された方法論である。Ｃａｂｉｌｌｙ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、ＮＪ、（１９９８）を参照せよ。コンビナトリアルケミカルライブラリーは、非限定的に以下を含む：ダイバーソマー（ｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒｓ）例えば、ヒダントイン、ベンゾジアゼピン、およびジペプチド、これは、例えば、Ｈｏｂｂｓら、（１９９３）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ。９０、６９０９、中に記載されている；小化合物ライブラリーの類似した有機合成、これは、Ｃｈｅｎら、（１９９４）、Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、１１６：  ２６６１、中に記載されている；オリゴカーバメート、これは、Ｃｈｏら、（１９９３）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１、１３０３、中に記載されている；ペプチジルホスホネート、これは、Ｃａｍｐｂｅｌｌら、（１９９４）、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、５９：  ６５８、中に記載されている；および小有機分子ライブラリー、例えば、チアゾリジノンおよびメタチアザノン  （Ｕ．Ｓ．特許第５，５４９，９７４）、ピロリジン（Ｕ．Ｓ．特許第５，５２５，７３５および５，５１９，１３４）、ベンゾジアゼピン  （Ｕ．Ｓ．特許第５，２８８，５１４）。加えて、多数のコンビナトリアルライブラリーが商業的に入手可能であり、例えば、ＣｏｍＧｅｎｅｘ  （Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）；Ａｓｉｎｅｘ  （Ｍｏｓｃｏｗ、Ｒｕｓｓｉａ）；Ｔｒｉｐｏｓ、Ｉｎｃ  （Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）；ＣｈｅｍＳｔａｒ、Ｌｔｄ．  （Ｍｏｓｃｏｗ、Ｒｕｓｓｉａ）；３Ｄ  薬学的ｓ  （Ｅｘｔｏｎ、ＰＡ）；およびＭａｒｔｅｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）などがある。
【０３７８】
コンビナトリアルライイブラリーの調製用デバイスは商業的に入手可能である  （例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈ、Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、ＫＹ、からの３５７  ＭＰＳ、３９０  ＭＰＳ；  Ｒａｉｎｉｎ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ、からのＳｙｍｐｈｏｎｙ；  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ、からの４３３Ａ；およびＭｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ、からの９０５０  Ｐｌｕｓ）。多数のロボットシステムが溶液相化学に対して開発されてきた。これらのシステムは、Ｔａｋｅｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ＬＴＤ  （Ｏｓａｋａ、Ｊａｐａｎ）によって開発された自動化合成器具の様な自動化ワークステーション、およびロボットアームを利用する多くのロボットシステム（Ｚｙｍａｔｅ  ＩＩ）を含む。上記のデバイスのいずれも、ここに記載された方法に適した小分子ＰＡＫ阻害剤によって実行される人工合成操作を模倣しているコンビナトリアルライイブラリーを、ＰＡＫ阻害剤の特定および特徴付けを目的として発生させるために、随意に使用される。上記デバイスのいずれも、ここで開示された方法に適した小分子ＰＡＫ阻害剤を特定しおよび特徴付けするために、随意に使用される。ここで開示された多くの実施態様において、ＰＡＫ阻害剤、ＰＡＫ結合分子、およびＰＡＫ清澄剤がポリペプチドまたは蛋白質として開示される  （ここで、ポリペプチドは２つ以上のアミノ酸を含んでなる）。これらの実施態様において、発明者はまた、ＰＡＫ阻害剤、結合分子、および清澄剤は該ポリペプチドに基づくペプチド模擬体も含むと思慮するが、そこでは、ペプチド模擬体が、ＰＡＫまたはその制御因子の結合または基質相互作用特性を排除することによって、ＰＡＫまたはそのアップストリームまたはダウンストリーム制御因子と相互作用する。核酸アプタマーもまた、ペプチドまたは核酸以外の小分子と同様に、ＰＡＫ阻害剤、結合分子、および清澄剤として思慮される。例えば、幾つかの実施態様に於いて、小分子ＰＡＫ結合パートナー、阻害剤または清澄剤または小分子作動薬またはＰＡＫモジュレータまたは標的の拮抗剤が、ＰＡＫまたはそのモジュレータまたは標的の構造、および相互作用している分子との結合相互作用の、「合理的薬物設計」を用いた解析に基づいて設計されまたは選択される  （例えばＪａｃｏｂｓｅｎら、（２００４）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ４：３３７−３４７；Ｓｈｉら、（２００７）  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １７：６７４４−６７４９）。
【０３７９】
潜在的ＰＡＫ阻害剤の特定は、例えば、候補阻害剤の存在下にＰＡＫのインビトロキナーゼ活性をアッセイすることによって決定される。その様なアッセイにおいて、組み替え手段によって産生されたＰＡＫおよび／または特徴的なＰＡＫフラグメントが、放射性標識されたホスフェートを含むホスフェートドナー  （例えば、ＡＴＰ）  の存在下に基質と接触させられ、およびＰＡＫ依存性の取り込みが測定される。「基質」は、ＰＡＫで触媒される反応におけると同様に、γ−ホスフェート基をＡＴＰの様なドナー分子から受け取ることができる適切なヒドロキシル部分を含有するいずれかの物質を含む。基質は、ＰＡＫの内因性の基質であってよい、即ち、修飾されていない細胞中で自然界に発生するＰＡＫによってリン酸化される自然界に発生する物質、または、生理学的状態においてはＰＡＫで普通はリン酸化されないが、採用された条件ではリン酸化され得る他のいずれかの物質であってよい。基質は蛋白質またはペプチドであってよく、およびリン酸化反応は基質のセリンおよび／またはスレオニン残基上で生じてよい。例えば、特別な基質、それは通常その様なアッセイに採用されるが、その基質は非限定的に、ヒストン蛋白質およびミエリン塩基性蛋白質を含む。幾つかの実施態様に於いて、ＰＡＫ阻害剤はＩＭＡＰ（登録商標）技術を用いて特定される。
【０３８０】
基質のＰＡＫ依存性リン酸化の検出は、放射性標識されたホスフェートの取り込み測定以外の、他の多くの方法によって定量化することができる。例えば、ホスフェート基の取り込みは、電気泳動性の様な基質の生理化学的特性、クロマトグラフィ的特性、光吸光度、蛍光、およびリン光に影響し得る。それに代えて、基質のリン酸化形を非リン酸化形から選択的に識別するモノクロナールまたはポリクローナル抗体が生み出され、それによって、抗体がＰＡキナーゼ活性の指示薬として機能するのを可能にする。
【０３８１】
ハイスループットＰＡＫキナーゼアッセイは、例えば、マイクロタイタープレート中で実施することができ、該マイクロプレートの各ウエルは、ＰＡＫキナーゼまたはその活性フラグメント、各ウエルに共有結合した基質、Ｐ３２放射性標識されたＡＴＰおよび潜在的ＰＡＫ阻害剤候補を含有する。マイクロタイタープレートは、９６ウエルまたは１５３６ウエルを、コンビナトリアルライブラリー化合物の大規模スクリーニング用として含有することができる。リン酸化反応が完結した後に、プレートを洗浄して結合基質を残す。プレートは次いで、ホスフェート基取り込みが、オートラジオグラフィーまたは抗体検出によって検出される。候補ＰＡＫ阻害剤が、ＰＡＫホスホトランスフェラーゼ能力単独に較べて、基質に対するＰＡＫホスホトランスフェラーゼ能力の量を減少させるその能力によって特定される。
【０３８２】
Ｔ潜在的ＰＡＫ阻害剤の特定は、例えば、ＡＴＰ結合サイトおよび／または基質結合サイトの様なＰＡＫの触媒サイト上へのインビトロ競合的結合アッセイを経由しても決定され得る。ＡＴＰ結合サイト上での結合アッセイのために、ＡＴＰ結合サイトに対して高い親和性を持ったスタウロスポリンの様な既知の蛋白質キナーゼ阻害剤が使用される。スタウロスポリンは固定化され、および蛍光標識、放射線標識または検出が可能ないずれかの方法で標識されてよい。標識されたスタウロスポリンは組み換え的に発現されたＰＡＫ蛋白質またはそのフラグメント中に、潜在的ＰＡＫ阻害剤候補と一緒に導入される。候補は、濃縮依存の方法で、固定化スタウロスポリンとＰＡＫ蛋白質への結合に対するその競合能力で試験される。ＰＡＫに結合するスタウロスポリンの量が、候補阻害剤のＰＡＫに対する親和性に逆比例する。潜在的阻害剤は、スタウロスポリンのＰＡＫに対する定量化可能な結合を減少することであろう。例えば、Ｆａｂｉａｎら、（２００５）  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．、２３：３２９、を参照せよ。ＰＡＫに対するＡＴＰ結合サイトへのこの競合的結合アッセイから特定された候補は、次いで、他のキナーゼに対抗してのＰＡＫ特異性にたいする選択性について更にスクリーンされるであろう。
【０３８３】
潜在的ＰＡＫ阻害剤の特定は、例えば、ｂｙ阻害剤候補の存在下でのＰＡＫ活性の細胞内アッセイによっても決定され得る。この目的のために特異的に改変された細胞を含む、多様な細胞株および組織が使用されてよい。阻害剤の細胞内スクリーニングにおいて、候補は、ＰＡＫ活性のダウンストリーム効果をモニターすることによってＰＡＫ活性をアッセイし得る。その様な効果は、非限定的に、末梢アクチン微小突起の形成および／またはストレス繊維の関連した損失ならびに他の細胞反応、例えば成長、成長阻害、分化または細胞死などを含む。例えば、Ｚｈａｏら、（１９９８）  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １８：２１５３、を参照せよ。例えば、ＰＡＫ酵母アッセイにおいて、酵母細胞は、普通、グルコース媒体中で成長する。しかしながら、ガラクトースに暴露すると、細胞内ＰＡＫ発現が誘発されて、代わりに、酵母細胞が死ぬ。ＰＡＫ活性を阻害する候補化合物は、酵母細胞がＰＡＫ活性化のために死ぬのを阻害するその能力によって特定される。
【０３８４】
それに代えて、細胞に基づくアッセイにおいて、最初に多種の細胞株または組織を  ＰＡＫ阻害剤候補で処理し、次いで細胞溶解およびＰＡＫ媒介事象の検出によって、ＰＡＫに媒介されたＰＡＫダウンストリーム標的のリン酸化が観察される。この実験で使用される細胞株  は、この目的のために特別に改変された細胞を含んでよい。ＰＡＫに誘発された事象は、非限定的に、ダウンストリームＰＡＫメディエータのＰＡＫ媒介リン酸化を含む。例えば、ダウンストリームＰＡＫメディエータのリン酸化は、リン酸化ＰＡＫメディエータを特別に認識するが非リン酸化形は認識しない抗体を使って検出することができる。これらの抗体は文献中に記載されていて、キナーゼスクリーニング行動に盛んに使用されてきた。幾つかの例に於いて、ＥＧＦまたはスフィンゴシンで刺激されたＨｅＬａ細胞の治療後に、ダウンストリームＰＡＫ情報伝達事象を検出するためにホスホＬＩＭＫ抗体が使用される。
【０３８５】
潜在的ＰＡＫ阻害剤の特定は、例えば、動物モデルの使用を含むインビボアッセイによって決定されてよく、該モデルは、特別の欠陥を持ち、または候補物質の能力を測定するために使用される有機体内の異なる細胞に到達しおよび／または影響するマーカーを備るように改変された、形質転換動物を含む。例えば、ＤＩＳＣ１ノックアウトマウスは、シナプス可塑性および行動に、樹状突起棘の増加した数および長くて未成熟の突起棘の豊富さから来る欠陥を持つ。かくして、ＰＡＫ阻害剤の特定は、候補物質をＤＩＳＣ１ノックアウトマウスに投与し、およびシナプス可塑性および行動の欠陥における逆転をＰＡＫ阻害に対する読み出し値として観察することを含めることが出来る。
【０３８６】
例えば、脆弱性Ｘ症候群精神遅滞  １（ＦＭＲ１）ノックアウトマウスは、増加した数の樹状突起棘および豊富な長くて未成熟の突起棘に由来して、シナプス可塑性および行動に欠陥を有する。例えば、Ｃｏｍｅｒｙら、（１９９７）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９４：５４０１−０４、を参照せよ。ＰＡＫはＦＭＲ１遺伝子のダウンストリーム効果器なので、内因性のＰＡＫ活性を阻害するＰＡＫの優性ネガティブ導入遺伝子の使用に当たって、該欠陥は逆転する。Ｓｅｅ  Ｈａｙａｓｈｉら、（２００７）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、１０４：１１４８９−９４。かくして、ＰＡＫ阻害剤の特定は、候補物質をＦＭＲ１ノックアウトマウスに投与すること及びシナプス可塑性および行動欠陥における逆転をＰＡＫ阻害の読み出し値として観察することを含めることができる。
【０３８７】
例えば、アルツハイマー症に対する適切な動物モデルはヒト突然変異遺伝子のノックインスまたは導入遺伝子であり、ＡＰＰ  （ＡＰＰｓｗｅ）の「スエーデン型」突然変異の導入遺伝子、家族制の／早期発症ＡＤに見られるプレセニリン１およびプレセニリン２からの突然変異を発現する導入遺伝子を含む。かくして、ＰＡＫ阻害剤の特定は、候補物質をノックイン動物に投与すること及びシナプス可塑性および行動欠陥における逆転をＰＡＫ阻害の読み出し値として観察することを含めることができる。
【０３８８】
候補物質の動物への投与は、非限定的に、経口、経鼻、口腔および／または局部投与を含むいずれかの臨床的または非臨床的経路による。加えて又はそれに代えて、投与は、気管内点滴、気管支点滴、皮膚内、皮下、筋肉内、腹腔内、吸入および／または静脈内注射であってよい。
【０３８９】
突起棘形態における変化はいずれかの適切な方法を用いて検出され、例えば、３Ｄおよび／または４Ｄリアルタイムのインタラクティブ画像および視覚化の使用による。幾つかの例に於いて、Ｉｍａｒｉｓ装置（Ｂｉｔｐｌａｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓから入手可能）は、共焦点および広角顕微鏡データから得られる３Ｄおよび４Ｄ顕微鏡データセットの視覚化、区分け及び解釈に対する機能を提供する。
【実施例】
【０３９０】
以下の特定の実施例は、単に例示的なものと理解され、残りの開示をいかなる意味においても限定するものではない。
【０３９１】
実施例において特記しない限り、すべての合成化学は、標準的な実験室用ガラス器具によって行われた。市販の試薬は受入れたまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−４００を用い、４００  ＭＨｚで行った。マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにおいて行い、加熱時間及び圧力をコントロールするソフトウエアを用いて行った。水素化反応は、Ｈ−Ｃｕｂｅを用いて市販の触媒カートリッジを用いて行った。シリカゲルクロマトグラフィは、勾配溶出においては、必要に応じて手動又は、ＩＳＣＯシステムを用いて行った。
【０３９２】
分析的ＬＣ／ＭＳ方法Ａは、可変波長検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ  １２００システムおよびＡｇｉｌｅｎｔ  ６１４０シングル四重極質量分光計、陽イオンおよび陰イオン交換可能走査計によって行った。保持時間は、抽出した２２０  ｎｍクロマトグラムから決定した。
ＨＰＬＣカラム：  Ｋｉｎｅｔｅｘ、２．６μｍ、Ｃ１８、５０  ｘ  ２．１ｍｍ、４０  ℃に設定した。
ＨＰＬＣ勾配：  １．０  ｍＬ／分、９５：５：０．１  水：アセトニトリル：ギ酸から２．５  分で５：９５：０．１  水：アセトニトリル：ギ酸とし、０．５  分保持した。
【０３９３】
分析的ＬＣ／ＭＳ方法Ｂは、ＡＰＩ  １６５  シングル四重極質量分光計に接続した島津システムで行った。保持時間は、抽出した２２０  ｎｍクロマトグラムから決定した。
ＨＰＬＣカラム：  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｃ１８、２．５μｍ、２０  ｘ  ２ｍｍ、２５  ℃に設定した。
ＨＰＬＣ勾配：  ０．５  ｍＬ／分、９５：５：０．０２  水：アセトニトリル：ＣＦ３ＣＯＯＨから２．９  分で５：９５：０．０２  水：アセトニトリル：ＣＦ３ＣＯＯＨとし、０．９  分保持した。
【０３９４】
プレパラティブ  ＨＰＬＣ方法Ａ：  プレパラティブ  ＨＰＬＣは、２２０  ｎｍにおけるＵＶ  検出器を有するＷａｔｅｒｓ  １５２５／２４８７で行い、手動で分取した。
ＨＰＬＣカラム：  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  ２１．２  ｘ  １００  ｍｍ．
ＨＰＬＣ勾配：  ２０  ｍＬ／分、９５：５：０．１  水：メタノール：ギ酸から５：９５：０．１  水：メタノール：ギ酸で行い；勾配形状はそれぞれのイオンについて個別に最適化した。
【０３９５】
プレパラティブ  ＨＰＬＣ方法Ｂ：
ＨＰＬＣカラム：  Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８−ＡＱ  ２５０  ｘ  ２０  ｍｍ．
ＨＰＬＣ勾配：  ２５  ｍＬ／分、２５：７５：０．０２  アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸から１００：０：０．０２  アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で行い；勾配形状はそれぞれのイオンについて個別に最適化した。
【０３９６】
実施例１：  ６−（２−クロロ−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オン  （８）  の合成．
＜中間体化合物の製造＞
【０３９７】
中間体１：  ６−ブロモ−８−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン  （３）の合成
【化７２】
2013507395.tif 000074
【０３９８】
工程１：  ６−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン  （２）  の合成．
【０３９９】
２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン  （１、１．００  ｇ、５．１８  ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド  （２５  ｍＬ）溶液中、Ｎ−ブロモスクシンイミド  （０．９９  ｇ、５．５９  ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、反応混合物は１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、固体を熱水（１  ｘ  ２０  ｍＬ）で磨り潰し、ろ過し、イソプロパノールで洗浄し、表題化合物を淡い黄色固体として得た（０．６８  ｇ、２．５０  ｍｍｏｌ、４８％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．８８  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．８４  （ｓ、１Ｈ）、８．４７  （ｓ、１Ｈ）、２．５７  （ｓ、３Ｈ）。
【０４００】
工程２：  ６−ブロモ−８−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン  （３）  の合成
【０４０１】
ＮａＨ  （６０％、０．１５  ｇ、３．７５  ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１０  ｍＬ）懸濁液に６−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン（２、０．６８  ｇ、２．５０  ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷まし、エチルブロマイド（０．２２  ｍＬ、０．３２  ｇ、２．９３  ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。混合物を氷水（１０  ｇ）に注ぎ、白色沈殿を集め、６−ブロモ−８−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オンを得た（３、０．５７  ｇ、１．９０  ｍｍｏｌ、７６％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３００  （Ｍ＋Ｈ）＋。この材料は、更なる精製なしに用いた。
【０４０２】
＜６−（２−クロロ−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オン  （８）  の合成＞
【化７３】
2013507395.tif 000075
【０４０３】
工程３：  ６−ブロモ−８−エチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オン  （４）  の合成
【０４０４】
６−ブロモ−８−エチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オン  （３、０．９６  ｇ、３．１９  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０  ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（７７  ％、０．６８  ｇ、３．０４  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０  ｍＬ）溶液を０−５  ℃で加え、混合物を０−５  ℃で１時間攪拌した。反応混合物を１０％  重炭酸ナトリウム溶液（１  ｘ  ２０  ｍＬ）および水（１  ｘ  ２０  ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。表題化合物を淡い黄色固体として得た（０．９８  ｇ、３．１０  ｍｍｏｌ、９７  ％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
工程４：  ６−ブロモ−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オン  （５）  の合成
【０４０６】
６−ブロモ−８−エチル−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オン（４、６００  ｍｇ、１．９０  ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジノ）アニリン（３６３  ｍｇ、１．９０  ｍｍｏｌ）を１２０  ℃で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン：メタノール  （１００：３→１００：５）でカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物（３４０  ｍｇ、０．７７  ｍｍｏｌ、４０  ％）を黄色固体として得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．４７  （ｓ、１Ｈ）  ７．９２  （ｓ、１Ｈ）  ７．５１  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、２Ｈ）  ７．２４  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ６．９６  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、２Ｈ）  ４．４８  （ｑ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、２Ｈ）  ３．１３  −  ３．２９  （ｍ、４Ｈ）  ２．５３  −  ２．６４  （ｍ、４Ｈ）  ２．３６  （ｓ、３Ｈ）  １．３５  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４０７】
工程５：  ３−クロロ−４−｛８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−６−イル｝安息香酸  メチル  エステル  （６）  の合成
【０４０８】
アルゴン雰囲気下、６−ブロモ−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オン（５、１１０  ｍｇ、０．２５  ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンゼンボロン酸（５８  ｍｇ、０．２７  ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４  （５８  ｍｇ、０．２７  ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  （２０  ｍｇ、０．０２  ｍｍｏｌ）を、脱気したジメチルホルムアミドおよび水  （２０：１、４．５  ｍＬ）の混合溶媒中で攪拌した。生成した懸濁液を、１４０  ℃において３０  分、マイクロ波反応容器において照射した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン：メタノール  （９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た（７８  ｍｇ、０．１５  ｍｍｏｌ、６０％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．５５  （ｓ、１Ｈ）  ８．１５  （ｄ、Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ、１Ｈ）  ７．９７  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．９、１．５  Ｈｚ、１Ｈ）  ７．５１  −  ７．６４  （ｍ、３Ｈ）  ７．４８  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ、１Ｈ）  ７．２７  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ６．９７  （ｄ、Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ、２Ｈ）  ４．４９  （ｑ、Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ、２Ｈ）  ３．９５  （ｓ、３Ｈ）  ３．１８  −  ３．３５  （ｍ、４Ｈ）  ２．６７  （ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）  ２．４２  （ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）  １．３８  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４０９】
工程６：  ３−クロロ−４−｛８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−６−イル｝−安息香酸  ヒドラジド  （７）  の合成
【０４１０】
３−クロロ−４−｛８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−６−イル｝安息香酸メチルエステル（６、７７  ｍｇ、０．１４  ｍｍｏｌ）のエタノール  （４  ｍＬ）およびヒドラジンハイドレート  （１  ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、黄色沈殿を集め、２−プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た（４０  ｍｇ、０．０８  ｍｍｏｌ、５７  ％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．９４  （ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ８．７７  （ｓ、１Ｈ）  ７．９５  （ｄ、Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ、１Ｈ）  ７．８７  （ｓ、１Ｈ）  ７．８３  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ７．８、１．５  Ｈｚ、１Ｈ）  ７．６６  （ｄ、Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ、２Ｈ）  ７．５１  （ｄ、Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ、１Ｈ）  ６．９４  （ｄ、Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ、２Ｈ）  ４．５６  （ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ４．３６  （ｑ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、２Ｈ）  ３．０５  −  ３．１５  （ｍ、４Ｈ）  ２．４２  −  ２．４８  （ｍ、４Ｈ）  ２．２２  （ｓ、３Ｈ）  １．２８  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１１】
工程７：  ６−（２−クロロ−４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オン  （８）  の合成
【０４１２】
３−クロロ−４−｛８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−６−イル｝安息香酸ヒドラジド  （７、３０  ｍｇ、０．０６  ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（５  ｍＬ）に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（１  ｍＬ）を加えた。生成した反応混合物を、２時間、１３０  ℃で加熱した。揮発性物質を除去し、残渣をジクロロメタン（１  ｘ  ２０  ｍＬ）に取り込み、１０％  水酸化ナトリウム溶液（２  ｘ  １０  ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いてカラムクロマトグラフィにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た（１８  ｍｇ、０．０３  ｍｍｏｌ、５０  ％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．５７  （ｓ、１Ｈ）  ８．５０  （ｓ、１Ｈ）  ８．２１  （ｄ、Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ、１Ｈ）  ８．０４  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．０、１．５  Ｈｚ、１Ｈ）  ７．６２  （ｓ、１Ｈ）  ７．５２  −  ７．６０  （ｍ、３Ｈ）  ７．２９  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ６．９８  （ｄ、Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ、２Ｈ）  ４．５０  （ｑ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、２Ｈ）  ３．１６  −  ３．２７  （ｍ、４Ｈ）  ２．５６  −  ２．６５  （ｍ、４Ｈ）  ２．３７  （ｓ、３Ｈ）  １．３９  （ｄ、Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１３】
実施例２：  ６−［２−クロロ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル］−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン  （１３）  の合成
【化７４】
2013507395.tif 000076
【０４１４】
＜中間体化合物の製造＞
中間体２：エチル  ４−ブロモ−２−クロロフェニルアセテートの合成
【化７５】
2013507395.tif 000077
【０４１５】
工程１：  （４−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール  （１５）の合成
【０４１６】
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸  （１４、９２．０  ｇ、０．３９  ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン  （９２０  ｍＬ）に溶解させ、−１５  ℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル（５１．０  ｍＬ、０．３９  ｍｏｌ）  に続き、Ｎ−メチルモルホリン（４３．５  ｍＬ、０．３９  ｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を−１５  ℃において、１０  分攪拌し、−２５  ℃に冷却し、沈殿したＮ−メチルモルホリン塩酸塩をろ去した。ろ液を−５  ℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（２２．１９  ｇ、０．５８６  ｍｏｌ）の水溶液（１９０  ｍＬ）を、混合物の温度が０  ℃を下回るように保ちながら滴下した。０  ℃で１時間撹拌し、揮発性物質を濃縮し、残渣を水（５００  ｍＬ）およびジクロロメタン（４５０  ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（１５０  ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１５０  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。結果物は、白色の結晶固体であった（８６．１  ｇ、０．３９  ｍｏｌ、９９％）。
【０４１７】
工程２：  ４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロベンゼン  （１６）  の合成
【０４１８】
三臭化リン  （４０．５  ｍＬ、０．４３１  ｍｏｌ）を（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−メタノール  （１５、８６．１  ｇ、０．３８６  ｍｏｌ）のジクロロエタン（４３０  ｍＬ）溶液に０  ℃で加えた。反応混合物を１０  分間この温度で攪拌し、続いて０．５  時間１０  ℃で攪拌した。混合物を０  ℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液（６００  ｍＬ、２Ｎ）を滴下した。二層を分離し、水層をジクロロエタン（２００  ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２００  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下、濃縮した。粗生成物（９１  ｇ）を減圧下（７  ｍｍＨｇ）で蒸留し、４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロベンゼンを無色の油状物として得た（６２．５  ｇ、０．２２  ｍｏｌ、５７  ％）。
【０４１９】
工程３：  （４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル  （１７）  の合成
【０４２０】
４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロベンゼン  （１６、６２．５  ｇ、０．２２  ｍｏｌ）のジクロロエタン（５２２  ｍＬ）および水（４８０  ｍＬ）の溶液にテトラブチル塩化アンモニウム（５．０５  ｇ）、続いてシアン化カリウム（４３．２  ｇ、７５．８  ｍｍｏｌ）の水溶液（５２３  ｍＬ）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌した。層を分離し、水層をジクロロエタン（１００  ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物（５２  ｇ）  を減圧下（１  ｍｍＨｇ）蒸留し、  （４−ブロモ−２−クロロフェニル）−アセトニトリルを得た（４５．５  ｇ、０．２２０  ｍｏｌ、９０  ％）。
【０４２１】
工程４：  （４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸  （１８）  の合成
【０４２２】
（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル  （１７、４５．５  ｇ、０．２２  ｍｏｌ）に６７５  ｍＬ  水酸化ナトリウム溶液  （８．２  ％）を加え、４時間加熱還流した。均一溶液を室温に冷却し、濃塩酸（１１７  ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した（５００、２００  ｍＬ）。有機層を合わせ、水（１００  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を炭（４．５  ｇ）で処置し、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサン（２００  ｍＬ）で磨り潰し、（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−酢酸  （４４．６  ｇ、０．１８  ｍｏｌ、８１  ％）を白色結晶固体として得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ４９７  ［２Ｍ−Ｈ］−。
【０４２３】
工程５：  （４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸  エチル  エステル  （１９）  の合成
【０４２４】
（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−酢酸  （１８、４４．０３  ｇ、０．１８  ｍｏｌ）をエタノール（４４０  ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（４４．０  ｍＬ、０．６１  ｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間還流し、濃縮した。残渣をトルエン（２  ｘ  １００  ｍＬ）に取り込み、濃縮した。油状の粗生成物をジクロロメタン（３００  ｍＬ）に溶解させ、水（２  ｘ  １００  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を室温の高真空下（０．２  ｍｍＨｇ）乾燥し、固化し、淡い黄色の融解性固体を得た（４５．５  ｇ、０．１６  ｍｏｌ、９３  ％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４  ［Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５５  （ｄ、Ｊ  ＝  ２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８、２  Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６  （ｄ、Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８  （ｑ、Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１  （ｓ、２Ｈ）、１．２６  （ｔ、Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２５】
＜６−［２−クロロ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル］−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン  （１３）  の合成＞
【化７６】
2013507395.tif 000078
【０４２６】
工程１：  ６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン  （１０）  の合成
【０４２７】
４−エチルアミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボアルデヒド  （９、１．００  ｇ、５．０７  ｍｍｏｌ）の無水ジメチルアセトアミド（１０  ｍＬ）溶液に、エチル  ４−ブロモ−２−クロロフェニルアセテート（１．７０  ｇ、６．１２  ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．３０  ｇ、１０．１３  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００  ℃で２時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、オレンジ色の固体を集め、水で洗浄し、乾燥し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏによりヘキサン：酢酸エチル（１：０  →  ４：１）勾配で精製し、表題化合物を白色固体（０．３０  ｇ、０．７３  ｍｍｏｌ、１４％）を得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．６５  （ｓ、１Ｈ）、７．６６  （ｄ、Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３  （ｓ、１Ｈ）、７．４７  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．３、１．５  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５  （ｑ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６  （ｓ、３Ｈ）、１．３７  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２８】
工程２：  ６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン  （１１）  の合成
【０４２９】
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（メチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン  （１０、１．３０  ｇ、３．１６  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０  ｍＬ）溶液に３−クロロ過安息香酸（７７  ％、０．５７  ｇ、２．５４  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５  ｍＬ）溶液を０−５  ℃で滴下し、混合物を５時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２  ｘ  ２０  ｍＬ）および水（１０  ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィでジクロロメタン：酢酸エチル  （５：１→５：２→２：１→１：１）を用いて精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．９６  ｇ、２．２５  ｍｍｏｌ、７１％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６  （Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４３０】
工程３：  ６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン  （１２）  の合成
【０４３１】
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン（１１、０．６０  ｇ、１．４１  ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジノ）アニリン（０．２７  ｇ、１．４１  ｍｍｏｌ）を１５０  ℃で４時間攪拌した。冷却した反応混合物をジクロロメタン（５０  ｍＬ）に取り込み、１０％  ＮａＯＨ（１  ｘ  ２５  ｍＬ）、続いて水（１  ｘ  ２０  ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによりクロロホルム：メタノール  （１００：３）で溶出して精製し、表題化合物を黄色固体として得た（０．３２  ｇ、０．５８  ｍｍｏｌ、４１％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．５３  （ｓ、１Ｈ）、７．６５  （ｄ、Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２  −  ７．５９  （ｍ、３Ｈ）、７．４５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．２、１．９  Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８  （ｑ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７  −  ３．２６  （ｍ、４Ｈ）、２．５５  −  ２．７０  （ｍ、４Ｈ）、２．３７  （ｓ、３Ｈ）、１．３７  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３２】
工程４：  ６−［２−クロロ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル］−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン  （１３）  の合成
【０４３３】
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン  （１２、５０  ｍｇ、０．０９  ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸  （３５  ｍｇ、０．２７  ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４  （５７  ｍｇ、０．２７  ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  （７  ｍｇ、０．０１  ｍｍｏｌ）の固体を攪拌し、アルゴン置換した。ジメチルホルムアミド：水  （２０：１、２．０  ｍＬ）の混合物に、２０  分アルゴンを注入した。溶媒を加え、固体および懸濁液に１４０  ℃で３０  分、マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィによりジクロロメタン：メタノール（１００：３）で溶出して精製した。生成物を、アセトニトリルを還流して磨り潰し、表題化合物を黄色固体として得た（４８  ｍｇ、０．０９  ｍｍｏｌ、１００  ％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．５４  （ｓ、１Ｈ）、７．７２  （ｓ、１Ｈ）、７．５１  −  ７．６０  （ｍ、４Ｈ）、７．４０  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０  −  ７．３６  （ｍ、２Ｈ）、７．２７  （ｓ、１Ｈ）、７．０８  −  ７．１３  （ｍ、１Ｈ）、６．９７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０  （ｑ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６  −  ３．２８  （ｍ、４Ｈ）、２．５４  −  ２．６９  （ｍ、４Ｈ）、１．３９  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３４】
工程４’：  ６−［２−クロロ−４−（チオフェン−２−イル）フェニル］−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン  ヒドロクロライド  （１３）  の合成
【０４３５】
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン  （１２、６６６  ｍｇ、１．２  ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸  （１９２  ｍｇ、１．５  ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３  （５０４  ｍｇ、６  ｍｍｏｌ）、  Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  （５０  ｍｇ）、ジオキサン  （３０  ｍＬ）および水  （６  ｍＬ）をマイクロ波用チューブに加え、酸素をアルゴン気流により除去した。反応は、１４０  ℃で１．５時間、マイクロ波により行われＬＣ／ＭＳによりモニターした。反応混合物を濃縮し、固体をクロロホルム（１００  ｍＬ）で抽出した。固体を除去し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ  （ＣＨＣｌ３  ＋  ５％  ＭｅＯＨ）により精製した。収量８２  ｍｇ、５％で黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７  （Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ  １．８４分；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．５６  （ｓ、１Ｈ）、７．７３  （ｄ、１Ｈ）、７．５４  −  ７．６０  （ｍ、４Ｈ）、７．３３  −  ７．４２  （ｍ、４Ｈ）、７．１０  −  ７．１２  （ｑ、１Ｈ）、６．９８−７．００  （ｄ、２Ｈ）、４．４９−４．５４  （ｑ、２Ｈ）、３．２２  −  ３．２５  （ｍ、４Ｈ）、２．６１  −  ２．６３  （ｍ、４Ｈ）、２．３８  （ｓ、３Ｈ）、１．３８  −  １．４２  （ｔ、３Ｈ）。
【０４３６】
塩酸塩は、遊離塩基のクロロホルム溶液中、過量の塩酸−ジオキサンを加えることにより定量的に得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７  （Ｍ＋Ｈ）＋；  Ｒｔ  １．８４分；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．９５  −  １１．１５  （ｓ、１Ｈ）、１０．０５  −  １０．１５  （ｓ、１Ｈ）、８．８０  （ｓ、１Ｈ）、７．８８  （ｓ、１Ｈ）、７．８２  （ｓ、１Ｈ）、７．７１  −  ７．７３  （ｄ、２Ｈ）、７．６５  −  ７．６７  （ｍ、２Ｈ）、７．６２  −  ７．６４  （ｄ、１Ｈ）、７．４３  −  ７．４５  （ｄ、１Ｈ）、７．１７−７．１９  （ｍ、１Ｈ）、７．０３  −  ７．０５  （ｄ、２Ｈ）、４．３３−４．３８  （ｑ、２Ｈ）、３．７５  −  ３．７８  （ｄ、２Ｈ）、３．４７  −  ３．４９  （ｄ、２Ｈ）、３．０７  −  ３．２１  （ｍ、４Ｈ）、２．８０  （ｓ、３Ｈ）、１．２６  −  １．２９  （ｔ、３Ｈ）。
【０４３７】
実施例３−５：
【０４３８】
以下の化合物は、実施例２の方法により、工程１においては適当なアリール酢酸を、および工程３においては適切なアニリンを用いて合成した。アニリンにおいて二級アミンを有する実施例は、適当なＢｏｃ保護アミノアニリンを用いて合成し、最終工程において、有機溶媒中、塩酸溶液で処置して実施例化合物を製造し、通常、塩酸塩として単離した。この方法で、実施例３を、メチル  ２−［５−メチル−２−（ｎ−ｔｅｒｔ−ブトオキシカルボニルピペリジン）−１，３−チアゾール−４−イル］アセテートおよび４−（４−メチルピペラジノ）アニリンを用いて合成した。実施例４および実施例５は、実施例３からそれぞれ酢酸無水物を用いた還元的メチル化により合成した。
【表２】
2013507395.tif 000079
【０４３９】
実施例６−３３：
【０４４０】
＜中間体化合物の製造＞
【０４４１】
中間体３：  ２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルの合成
【化７７】
2013507395.tif 000080
【０４４２】
工程１：  ２−（４−ニトロ−フェニル）−オキシラン  （２）  の合成
【０４４３】
氷冷した４−ニトロフェナシルブロマイド（８０  ｇ、０．３３  ｍｏｌ）のメタノール（８００  ｍＬ）の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（１３．６４  ｇ、０．３６  ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。０−５  ℃で２時間攪拌した後、炭酸カリウム（４５．２０  ｇ、０．３３  ｍｏｌ）を少量ずつ、同一の温度で加えた。懸濁液を室温で１８時間攪拌し、塩水（６００  ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（６００  ｍＬ、５００  ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。表題化合物を淡い黄色固体として得た（５４．８７  ｇ、０．３３  ｍｍｏｌ、１００％）。
【０４４４】
工程２：  ２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノール  （３）  の合成
【０４４５】
２−（４−ニトロ−フェニル）−オキシラン  （２４．１  ｇ、０．１５  ｍｏｌ）のエタノールアミン（５００  ｍＬ）混合物を４０  ℃で２時間攪拌し、続いて室温で１８時間攪拌した。反応混合物は酢酸エチル  （２００  ｍＬ）および水  （２００  ｍＬ）に分散し、水層を酢酸エチル  （４  ｘ  １００  ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をアセトニトリルで磨り潰し、表題化合物を白色固体として得た（１９．８０  ｇ、０．０９  ｍｍｏｌ、６０％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７  （Ｍ＋Ｈ）＋；
【０４４６】
工程３：  （２−ヒドロキシエチル）−［２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−カルバミン  酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル  （４）  の合成
【０４４７】
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノール  （１０．００  ｇ、４４．２  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０  ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６．１５  ｍＬ、４．４６  ｇ、４４．２  ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシラート  （９．６５  ｇ、４４．２  ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（２０  ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を、室温で４時間攪拌し、水（５０  ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル  （２  ｘ  ５０  ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで磨り潰し、集めた。表題化合物を白色固体として得た（１２．０４  ｇ、３６．９  ｍｍｏｌ）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９  （Ｍ＋Ｎａ）＋；
【０４４８】
工程４：  ２−（４−ニトロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル  （５）  の合成
【０４４９】
（２−ヒドロキシエチル）−［２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５０  ｇ、１６．８  ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン  （５．１７  ｇ、（１９．７  ｍｍｏｌ）のトルエン（８０  ｍＬ）の氷冷混合物にトリエチルアミン（６．１５  ｍＬ、４．４６  ｇ、４４．２  ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（３．１０  ｍＬ、１９．７  ｍｍｏｌ）のトルエン（３０  ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水（５０  ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２  ｘ  ５０  ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣は、ジクロロメタンを溶出液としてカラムクロマトグラフィにより精製し、得られた生成物をジイソプロピルエーテルで磨り潰し、集めた。表題化合物を白色固体として得た（３．５６  ｇ、１１．５  ｍｍｏｌ、６８％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３  （Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２３  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、２Ｈ）  ７．５７  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、２Ｈ）  ４．５３  （ｄ、Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ、１Ｈ）  ４．２０  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ４．０６  （ｄ、Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ、１Ｈ）  ３．９４  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ３．６６  −  ３．７５  （ｍ、１Ｈ）  ３．０６  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ２．７６  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  １．５０  （ｓ、９Ｈ）。
【０４５０】
工程５：  ２−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル  （６）  の合成
【０４５１】
２−（４−ニトロ−フェニル）−モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル  （２０  ｍｇ、０．０６４  ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ  （５％、２  ｍｇ）のメタノール混合物を、水素雰囲気下で２４時間攪拌した。触媒をろ去し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１４  ｍｇ、０．０５０  ｍｍｏｌ、７８％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３  （Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．００  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、２Ｈ）  ６．５２  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、２Ｈ）  ５．０４  （ｓ、２Ｈ）  ４．１５  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．５、２．５  Ｈｚ、１Ｈ）  ３．８８  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １１．８、２．５  Ｈｚ、１Ｈ）  ３．７６  （ｄ、Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ、２Ｈ）  ３．４８  （ｔｄ、Ｊ  ＝  １１．７、２．８  Ｈｚ、１Ｈ）  ２．９２  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ２．７７  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  １．４１  （ｓ、９Ｈ）。
【０４５２】
中間体４：  ２−（４−アミノ−フェニル）−チオモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルの合成
【化７８】
2013507395.tif 000081
【０４５３】
工程１：  ［２−ニトロ−１−（４−ニトロフェニル）−エチルスルファニル］−酢酸  メチル  エステル  （２）  の合成
【０４５４】
１−ニトロ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン  （５．２６  ｇ、２７．０９  ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン  （４．４５  ｍｌ、３１  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０  ｍＬ）の氷冷攪拌溶液に、メルカプト酢酸メチルエステル（２．７５  ｍＬ、３０．７  ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を３  分間攪拌し、濃ＨＣｌ（３．５５  ｍＬ）を加えた。沈殿したトリエチルアミンＨＣｌ塩を、Ｐｅｒｌｉｔｅによりろ過して除去した。ろ液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００  ｍＬ）に取り込み、１Ｍ  ＨＣｌ（２０  ｍＬ）、水  （２  ｘ  ２０  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。表題化合物をピンク色の低融点の結晶性物質として得た（８．１１  ｇ、２７  ｍｍｏｌ、９９％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３  （Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４５５】
工程２：  ６−（４−アミノフェニル）−チオモルホリン−３−オン  （３）  の合成
【０４５６】
酢酸  （２４０  ｍＬ）を７２  ℃に加熱し、続いてＺｎ  （２５．３８  ｇ、３８８  ｍｍｏｌ）および［２−ニトロ−１−（４−ニトロフェニル）−エチルスルファニル］−酢酸メチルエステル（３．００  ｇ、１０．００  ｍｍｏｌ）を一度に加えた。よく攪拌した懸濁液を０．５時間加熱還流し、活性炭でろ過し、濃縮した。ジクロロメタン（５０  ｍＬ）、水（３０  ｍＬ）および１０％  水性ＮａＯＨ  （５０  ｍＬ）を加えた。懸濁液をＰｅｒｌｉｔｅによりろ過し、層を分離し、水層をジクロロメタン（２  ｘ  ２０  ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、クロロホルム（１０  ｍＬ）で磨り潰し、および固体を集め、クロロホルム（２  ｍＬ）で洗浄し、表題生成物を得た（０．２２５  ｇ、１．０８  ｍｍｏｌ、１１  ％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
工程３：  ６−（４−アミノフェニル）−チオモルホリン  （４）  の合成
【０４５８】
６−（４−アミノフェニル）−チオモルホリン−３−オン  （０．２６  ｇ、１．２５  ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６．７  ｍＬ）溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド（０．１６  ｇ、４．２７  ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、混合物を６０  ℃で２時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４  ｘ  １０  Ｈ２Ｏ  （２．００  ｇ）を、複合体が分解するまで少量ずつに分けて加えた。懸濁液をろ過し、固体をテトラヒドロフラン（２  ｘ  ３  ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。表題化合物を粘性のある油状物として得た（０．２５  ｇ、１．２６  ｍｍｏｌ、１００  ％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  １９５  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
工程４：  ２−（４−アミノフェニル）−チオモルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル  （５）  の合成
【０４６０】
６−（４−アミノフェニル）−チオモルホリン  （０．２５  ｇ、１．２６  ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５  ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシラート（０．２５  ｇ、１．１４  ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。これを減圧留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィによりヘキサン：酢酸エチル  （４：１  →  ３：１  →  ２：１）を用いて精製した。表題化合物を白色結晶固体として得た（０．１３  ｇ、０．４２  ｍｍｏｌ、３３  ％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７  （Ｍ＋Ｎａ）＋；。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６．９９  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、２Ｈ）  ６．５１  （ｄ、Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ、２Ｈ）  ５．０７  （ｓ、２Ｈ）  ４．２３  （ｄ、Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ、１Ｈ）  ４．１２  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ３．６９  （ｄｄ、Ｊ  ＝  １０．８、２．８  Ｈｚ、１Ｈ）  ３．１３  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ２．９８  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ２．７３  （ｔｄ、Ｊ  ＝  １２．７、３．０  Ｈｚ、１Ｈ）  ２．５６  （ｄ、Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ、１Ｈ）  １．４０  （ｓ、９Ｈ）。
【０４６１】
工程５：  ２−（４−アミノフェニル）−チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル  （６）  の合成
２−（４−アミノ−フェニル）−チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０  ｍｇ、０．５１  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０  ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（７７  ％、２５８  ｇ、１．１５  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１  ｍＬ）溶液を０−５  ℃で加え、混合物を０−５  ℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水  （２０  ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによりジクロロメタン：メタノール  （１００：２）を用いて精製した。表題化合物を淡い黄色固体として得た（１２０  ｍｇ、０．３７  ｍｍｏｌ、７２％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１  （Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋。
【０４６２】
中間体６−１０：
【０４６３】
以下の化合物は、実施例２の方法により、工程１においては適当なアリール酢酸を、工程３においては適当なアニリンを用いて行った。アニリンに二級アミンを有する実施例においては、適当なＢｏｃ保護アミノアニリンを用いて合成し、最終工程において、有機溶媒中、少量の塩酸溶液で処置し、実施例化合物を製造し、通常塩酸塩として単離した。
【表３】
2013507395.tif 000082
【０４６４】
中間体１０：  ６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−［４−（４−メチル−チオモルホリン−２ｙｌ）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オン  ヒドロクロライド  （２）  の合成
【化７９】
2013507395.tif 000083
【０４６５】
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（４−チオモルホリン−２−イル−フェニルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オンジヒドロクロライド（４０  ｍｇ、０．０６  ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１  ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（１８μＬ、１２．９  ｍｇ、０．１３  ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール（８  ｍｇ、０．０７  ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％、５．７μＬ、０．０８  ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４．５  ｍｇ、０．１２  ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間攪拌し、ジクロロメタン（１０  ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液  （１０％、１０  ｍＬ）で洗浄した。水層は、ジクロロメタン（５  ｘ  ５  ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせて、水（１０  ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによりジクロロメタン：２−プロパノール  （１００：５）を溶出液として精製し、白色固体を得た（６．８  ｍｇ、０．０１  ｍｍｏｌ、１７  ％）。遊離塩基をジクロロメタン（３  ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ／ジエチルエーテルで処置し（０．４４５  Ｍ、２７μｌ、０．０１  ｍｍｏｌ）、室温で１８時間攪拌し、濃縮して表題化合物を固体として得た（７．７  ｍｇ、０．０１  ｍｍｏｌ、１００％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ５７０／５７２  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．００  （ｓ、１Ｈ）  ８．８２  （ｓ、１Ｈ）  ７．８２  −  ７．８９  （ｍ、３Ｈ）  ７．７８  （ｓ、１Ｈ）  ７．６１  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）  ７．３３  −  ７．４１  （ｍ、３Ｈ）  ４．３０  −  ４．４８  （ｍ、３Ｈ）  ３．６０  （ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ３．２４  （ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ２．９３  （ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ２．７７  （ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）  １．３２  （ｔ、Ｊ  ＝  ６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６６】
中間体１１：
【０４６７】
以下の化合物は、中間体６を出発物質として、中間体１０の方法を用いて製造した。
【表４】
2013507395.tif 000084
【０４６８】
実施例６−３３：
【０４６９】
以下の化合物は、実施例２の方法を用いて、工程１においては適当なアリール酢酸を、工程３においては適当なアニリンを、及び工程４においては適当なボロン酸またはエステルを用いて製造した。アニリンにおいて二級アミンを有する実施例は、    ｗｅｒｅ  適当なＢｏｃ保護アミノアニリンを用いて合成し、最終工程において、有機溶媒中、塩酸溶液で処置して実施例化合物を製造し、通常、塩酸塩として単離した。１２とシクロプロピルボロン酸の反応については、実施例７と８の混合物を生成したが、分離した。
【表５】
2013507395.tif 000085
【表６】
2013507395.tif 000086
【表７】
2013507395.tif 000087
【表８】
2013507395.tif 000088
【表９】
2013507395.tif 000089
【表１０】
2013507395.tif 000090
【０４７０】
実施例３４：  ６−［２−クロロ−４−（５−メチルチアゾール−２−イル）フェニル］−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン  （２０）  の合成
【化８０】
2013507395.tif 000091
【０４７１】
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−８−エチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７（８Ｈ）−オン（１２、１９４  ｍｇ、０．３５  ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−チアゾール（１７１  ｍｇ、０．４４  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  （５０  ｍｇ）およびトルエン（１５  ｍＬ）をマイクロ波反応容器に加え、アルゴン気流により酵素を除去した。反応は、マイクロ波により１４０  ℃で１．５時間加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。反応混合物を濃縮し、固体をクロロホルム（１００  ｍＬ）で抽出した。固体を除去し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３  ＋  ５％  ＭｅＯＨ）により精製した。黄色固体として、収量１７ｍｇ、０．０３  ｍｍｏｌ、８％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２  （Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ  １．７４分；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．５６  （ｓ、１Ｈ）、８．０４  （ｓ、１Ｈ）、７．８１  −  ７．８３  （ｄ、１Ｈ）、７．５４  −  ７．６１  （ｍ、４Ｈ）、７．４６  −  ７．４８  （ｄ、１Ｈ）、７．３２  −  ７．３７  （ｓ、１Ｈ）、６．９７−７．００  （ｄ、２Ｈ）、４．４８−４．５４  （ｑ、２Ｈ）、３．２４  −  ３．２６  （ｍ、４Ｈ）、２．６３  −  ２．６５  （ｍ、４Ｈ）、２．５４  （ｓ、３Ｈ）、２．４０  （ｓ、３Ｈ）、１．３８  −  １．４２  （ｔ、３Ｈ）。
【０４７２】
実施例３５−３７：
【０４７３】
以下の化合物は、実施例３４の方法により、適当なヘテロアリールスタンナンを用いて合成した。アニリンにおいて二級アミンを有する実施例は、適当なＢｏｃ保護アミノアニリンを用いて合成し、最終工程において、有機溶媒中、塩酸溶液で処置して実施例化合物を製造し、通常、塩酸塩として単離した。
【表１１】
2013507395.tif 000092
【０４７４】
実施例３８：  ６−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オン  （２２）  の合成
【化８１】
2013507395.tif 000093
【０４７５】
工程１：  ８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−ボロン酸  （２１）  の合成
６−ブロモ−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オン（５、１００  ｍｇ、０．２２  ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６３  ｍｇ、０．２５  ｍｍｏｌ）、カリウムアセテート（６６  ｍｇ、０．６８  ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２  （１６  ｍｇ、０．０２  ｍｍｏｌ）をアルゴン下、脱気したトルエン（３  ｍＬ）と混合した。生成した懸濁液を１２０  ℃で３０  分、マイクロ波反応容器において照射した。完了後、反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィによりジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン（４：１：０→１：１：０→０：９５：５）を溶出液として精製した。粗生成物をジクロロメタン（１０  ｍＬ）に溶解し、水（５  ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。表題化合物を黄色固体として得た（１５  ｍｇ、０．０４  ｍｍｏｌ、１８  ％）。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．０７  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．８５  （ｓ、１Ｈ）  ８．５２  （ｓ、２Ｈ）  ８．２８  （ｓ、１Ｈ）  ７．６４  （ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ６．９４  （ｄ、Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ、２Ｈ）  ４．３３  （ｑ、Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ、２Ｈ）  ３．０７  −  ３．１４  （ｍ、４Ｈ）  ２．４３  −  ２．４７  （ｍ、４Ｈ）  ２．２２  （ｓ、３Ｈ）  １．２６  （ｔ、Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７６】
工程２：  ６−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル−８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジ−７−オン（２２）  の合成
８−エチル−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−ボロン酸  （２１、７１  ｍｇ、０．１７  ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２，２’−ビチオフェン  （４７  ｍｇ、０．１９  ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム  （５５  ｍｇ、０．５２  ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４  （２０  ｍｇ、０．０２  ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジメトキシエタン：水  （１０：１、３  ｍＬ）の脱気混合物と混合した。生成した懸濁液を、１２０  ℃で６０  分マイクロ波反応容器において照射した。完了後、反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィによりジクロロメタン：メタノール  （１００：５）を溶出液として精製した。粗生成物を酢酸エチル  （１０  ｍＬ）で磨り潰し、ろ過により集めた。表題化合物（３０  ｍｇ、０．０５７  ｍｍｏｌ、３３  ％）を黄色固体として得た。ＥＳＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９  （Ｍ＋Ｈ）＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．９９  （ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）  ８．８１  （ｓ、１Ｈ）  ８．４５  （ｓ、１Ｈ）  ７．７２  （ｄ、Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ、１Ｈ）  ７．６６  （ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）  ７．５１  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ５．１、０．９  Ｈｚ、１Ｈ）  ７．３１  −  ７．３７  （ｍ、２Ｈ）  ７．１１  （ｄｄ、Ｊ  ＝  ５．０、３．８  Ｈｚ、１Ｈ）  ６．９５  （ｄ、Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ、２Ｈ）  ４．４２  （ｑ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、２Ｈ）  ３．０４  −  ３．１７  （ｍ、４Ｈ）  ２．４２  −  ２．４８  （ｍ、４Ｈ）  ２．２３  （ｓ、３Ｈ）  １．３１  （ｔ、Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７７】
実施例３９−４６：
【０４７８】
以下の化合物は、実施例３８の方法を用いて、工程２において適当なヘテロアリールブロマイドを用いて合成した。アニリンにおいて二級アミンを有する実施例は、適当なＢｏｃ保護アミノアニリンを用いて合成し、最終工程において、有機溶媒中、塩酸溶液で処置して実施例化合物を製造し、通常、塩酸塩として単離した。
【表１２】
2013507395.tif 000094
【表１３】
2013507395.tif 000095
【０４７９】
＜生物学的実施例＞
実施例４７  本明細書に示すＰＡＫ阻害化合物の投与による動物モデルにおける統合失調症の治療
統合失調症（即ち、それらのマウス類似体）の行動上および解剖学上の症状のＰＡＫ阻害剤による改善能は、統合失調症のドミナント−ネガティブ（ｄｏｍｉｎａｎｔ−ｎｅｇａｔｉｖｅ）ＤＩＳＣ１マウスモデル（Ｈｉｋｉｄａ  ｅｔ  ａｌ  （２００７）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１０４（３６）：１４５０１−１４５０６）により試験した。
【０４８０】
Ｃ５７ＢＬ６株バックグラウンドを有するＤＩＳＣ１マウス（５−８月齢）  ４０匹を、治療群（本明細書に開示の化合物１  ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与）およびプラセボ群（０．１％  ＤＭＳＯ  生理食塩水溶液）に分け、オープンフィールド試験、プレパルス抑制、および食餌を隠す（ｈｉｄｄｅｎ  ｆｏｏｄ）試験における行動上の違いを分析した。各試験間は、約１週間の間隔をあけた。オープンフィールド試験において、マウスはそれぞれ新しいオープンフィールドボックスに２時間入れた（４０  ｃｍ  Ｘ  ４０  ｃｍ；  Ｓａｎｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。周辺領域及び中心領域における水平及び垂直移動行動が、赤外線行動モニターにより自動的に記録される（Ｓａｎｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。単一の中断（ｂｒｅａｋｓ）が「回数（ｃｏｕｎｔｓ）」として記録される。この行動試験では、プラセボ群と比較し、治療群における合計の行動の有意な減少が、治療効果を有することを示唆する。
【０４８１】
食餌を隠す（ｈｉｄｄｅｎ  ｆｏｏｄ）試験においては、マウスを２４時間絶食させた。新しいケージに入れて５  分慣れさせ、ケージの床敷の下に、食餌を隠した。マウスが食事を発見するまでの時間を最大１０分として測定した。この試験においては、プラセボ群と比較し、治療群における食事を発見するまでの有意な時間の減少が、治療効果を示唆する。
【０４８２】
プレパルス抑制試験においては、驚愕装置  （Ｓａｎｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）における聴覚驚愕およびプレパルス抑制反応を測定した。各マウスは、７タイプの筒に６セットずつに、疑似ランダムに分け：単独パルス試験（ｐｕｌｓｅ−ａｌｏｎｅ  ｔｒｉａｌｓ）、プレパルス試験（ｐｒｅｐｕｌｓｅ−ｐｕｌｓｅ  ｔｒｉａｌｓ）、および刺激なし（ｎｏ−ｓｔｉｍｕｌｕｓ  ｔｒｉａｌｓ）に分けた。パルスは１２０ｄＢであり、プレパルスは７４  ｄＢである。プラセボ群と比較し、治療群におけるプレパルス抑制反応の有意な減少が、治療効果を示唆する。
【０４８３】
強制水泳試験においては、各マウスは、室温の水で半分満たされた大きなプラスチックシリンダーに入れた。試験時間は６  分であり、その間の水泳／不動時間を記録した。この行動試験においては、プラセボ群と比較し、治療群における不動時間の有意な減少が治療効果を示唆する。
【０４８４】
本明細書に開示された化合物による脳の形態の変化を評価するため、ＤＩＳＣ１−ＤＮマウスにおいてプラセボ処置群および治療群についてＭＲＩ検査を行った。インビボ  ＭＲＩ試験は、１１．７Ｔ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｅｃ  小動物イメージングシステムにおいて行った。ツインナビゲーションエコーを有する、三次元、高速スピンエコー、拡散強調磁気共鳴画像法により、側脳室の体積の全脳の体積に対する割合を評価した。プラセボ群と比較し、治療群における減少が、治療効果を示唆する。
【０４８５】
統計的分析。統計学的分析は、ＡＮＯＶＡまたは反復ＡＮＯＶＡによって行った。異なる群における違いがｐ＜０．０５である場合に有意であるという。
【０４８６】
実施例４８  本明細書に開示のＰＡＫ阻害化合物を処置したダブルトランスジェニック  ＧＦＰ−Ｍ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウスにおける樹状突起棘の可塑性のインビボモニタリング
以下の試験において、本明細書に開示の化合物またはプラセボを処置したダブルトランスジェニック  ＧＦＰ−Ｍ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウスについて、インビボにおいて樹状突起棘の可塑性を二光子レーザー走査顕微鏡（ＴＰＬＳＭ）によって、直接モニターした。皮質層の５神経においてＧＦＰを発現するマウス（Ｃ５７ＢＬ／６）  （Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ、２０００、Ｎｅｕｒｏｎ  ２８：４１−５１に記載された遺伝子導入系ＧＦＰ−Ｍ）をＤＮ−ＤＩＳＣ１  Ｃ５７ＢＬ／６  ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウス（Ｈｉｋｉｄａ  ｅｔ  ａｌ  （２００７）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１０４（３６）：１４５０１−１４５０６）と交配させ、ヘテロ接合トランスジェニックマウスを得、続けて交配させ、ホモ接合ダブルトランスジェニック  ＧＦＰＭ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウスを得、本試験で用いた。
【０４８７】
ＧＦＰ−Ｍ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１動物（２８−６１日齢）にアバチンを用いて麻酔をかけた（１６μｌ／ｇ  体重；  Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ．、ＭＯ）。頭蓋骨を開き、消毒し、エタノールで洗浄した。定位座標に基づき、第一視覚野、体性感覚野、視覚野、および運動皮質野を特定し、トレーサーの注入によって、確認した（以下を参照）。
【０４８８】
長期イメージング（Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｉｍａｇｉｎｇ）試験は、Ｐ４０から開始した。Ｇｒｕｔｚｅｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ、（２００２）、Ｎａｔｕｒｅ、４２０：８１２−８１６に記載されているとおり、頭蓋はイメージング領域において小さくなった。金属棒を頭蓋にインプラントした。イメージング期間中の安定性のため、続いて金属棒を、顕微鏡のステージに直接接続しているプレートに差し込んだ。また金属棒は、キャスタ角（ｈｅａｄ  ａｎｇｌｅ）およびイメージング中の位置を維持させる。イメージング期間の終わりには、動物を縫合し、ケージに戻した。Ｐ４０でのイメージングを受けた３０動物は、次に１％  糖溶液  （強制経口投与  １回／日）の投与を受けるコントロール群と、本明細書に開示の化合物の０．１％  ＤＭＳＯ溶液（強制経口投与。１  ｍｇ／ｋｇ、１回／日）の投与を受ける治療群に分けた。続くイメージング期間（Ｐ４５、Ｐ５０、Ｐ５５またはＰ７０）には、動物を再度麻酔し、頭蓋は再び小さくなった。同一のイメージング領域を血管パターン及びおよび全体的な樹状突起パターンによって特定したが、これは一般に時間の経過においても一定である。
【０４８９】
最後のイメージング期間の終わりにおいて、イメージングされた細胞および皮質における固定後の特定を促進するために、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５９４に結合したコレラトキシンサブユニット  Ｂをイメージング領域の近辺に注入した。マウスは、経心臓的にかん流させ、パラホルムアルデヒドで固定し、イメージングされた細胞の位置を確認するため冠状切断を行った。続いて切断面は緩衝液に浸し、カバースリップをし、密閉した。イメージは、Ｆｌｕｏｖｉｅｗ  共焦点顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  光学、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を用いて行った。
【０４９０】
インビボの二光子顕微鏡を用いたイメージングには、Ｍａｊｅｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ、（２０００）、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ、４４１：３９８−４０８に記載された二光子レーザー走査顕微鏡を用いた。修飾されたＦｌｕｏｖｉｅｗ共焦点スキャンヘッド（Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｏｐｔｉｃａｌ）および１０  Ｗ  固体源（Ｍｉｌｌｅｎｉａ；  Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ）から  ９２０  ｎｍにおいて８０  ＭＨｚで１００  ｆｓパルスを出力するチタニウム／硫黄レーザーを有する顕微鏡を用いた（Ｔｓｕｎａｍｉ；  Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、ＣＡ）。蛍光は全場検出モードで光電子増倍管（ＨＣ１２５−０２；  Ｈａｍａｍａｔｓｕ、Ｓｈｉｚｏｕｋａ、Ｊａｐａｎ）を用いて検出した。視覚皮質における開頭術は、全場蛍光により特定され、表面の樹状突起は、２０ｘ、０．９５  開口レンズ（ＩＲ２；  Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｏｐｔｉｃａｌ）を用いて特定した。樹状突起棘は、二光子顕微鏡を用いたイメージングを用い、さらにデジタルズーム（７−１０ｘ）によって特定し、軟膜表面の５０−２００μｍ下の突起棘を試験した。イメージの取得は、Ｆｌｕｏｖｉｅｗソフトウエアを用いて行った。移動性の測定には、０．５−１μｍごとのＺスタックを５分ごとに２時間測定した。シナプスのターンオーバーの試験には、Ｐ４０において樹状突起及び軸索のＺスタック  を測定し、再びＰ５０またはＰ７０において測定した。１−３層にある樹状突起および軸索を試験した。この試験に用いたマウスの層５および層６の神経はいずれも標識されているが、脳表面に近い層５の神経の突起棘のみが、先端樹状突起の鮮明な画像を示した。それゆえデータは、表面皮質層における層５の神経および軸索の頂点から送られてきていると考えられる。
【０４９１】
イメージは、Ｍａｔｌａｂ  （ＭａｔｈＷｏｒｋｓ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）に送信し、同社が当業者のためのアルゴリズムを用いて編集し、イメージ化の促進および時間経過に従った並べ替えを行う。運動性の測定（Ｍａｊｅｗｓｋａ  ｅｔ  ａｌ、（２００３）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１００：１６０２４−１６０２９参照）については、５および３０個体のイメージを含む突起棘を二次元画像により分析し；それゆえ、ｚ方向への動きは分析されていない。突起棘の運動性は、平均運動距離／単位時間（μｍ／分）で定義した。運動距離は、突起の基底部から頂点において測定した。突起棘の位置をイメージングの日により比較した。前の位置から横に０．５μｍよりも離れている突起棘は異なるものであると考えた。安定な突起棘の値は、元の突起棘の、次の日のイメージングに対する割合である。すべてのイメージング期間における、シグナルと雑音の比が高い領域のみを分析においては考慮した。分析は、動物年齢および感覚皮質野については盲検を行った。突起棘の移動性（例えば、突起棘ターンオーバー）、形態、および密度をコントロール群および治療群について比較した。本明細書に開示の化合物による処置は、欠陥のある突起棘形態について、処置しなかったコントロール動物と比較して、効果があると考えられる。
【０４９２】
実施例４９  本明細書に開示のＰＡＫ阻害化合物の投与による動物モデルにおける臨床的抑鬱の治療
ラット嗅求除去（ＯＢＸ）による臨床的抑鬱モデル  （例えば、ｖａｎ  Ｒｉｅｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ  （１９９０）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ、４７（１）：２１−３４；およびＪａｒｏｓｉｋ  ｅｔ  ａｌ  （２００７）、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ、２０４（１）：２０−２８参照）を、本明細書に開示の化合物の臨床的抑鬱の治療に用いた。樹状突起棘密度および形態について、以下に示す治療群および無治療群動物を比較した。ＰＡＫ阻害剤で治療したＯＢＸ動物群は、無処置のＯＢＸ動物群と比較して突起棘密度が増加することが期待される。
【０４９３】
すべての試験は、実験動物の使用に関するＮＩＨ標準を厳格に守り行った。試験では、ｖａｎ  Ｒｉｅｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ  ｓｕｐｒａに示された環境において、食餌および水を自由に摂取できる、４匹ずつの群として飼育（シャム２匹およびＯＢＸ  ２匹）された、４８の成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２３０−２８０  ｇ）を用いた。実験動物の半数（ｎ  ＝  ２４）は、両側嗅求除去  （ＯＢＸ）を行い、他の半数（ｎ  ＝  ２４）は、偽手術を行った。手術の終了後、動物は行動試験まで２週間回復させた。１）手術に伴い減少した動物体重の回復、２）手術部位表面の完全な治癒に必要であり、および３）「除去症候群」が手術後最初の２週間で発症するためである。
【０４９４】
手術から２週間後、ＯＢＸおよびシャム動物群を、さらに４つの試験条件により振り分けた。あるＯＢＸ動物群は、毎日生理食塩水溶液  （各手術群につきｎ  ＝  ６）または本明細書に開示の化合物  （１  ｍｇ／ｋｇ；  強制経口投与）  （各手術群につきｎ  ＝  ６）を投与した。これらの群は、嗅求除去動物  （２週間の回復  ＋  ２週間のＰＡＫ阻害剤治療）における本明細書に開示の化合物  （ＰＡＫ阻害剤）の長期投与の効果を確かめることにある。薬物またはコントロール溶液の投与は、毎日同一の時間に、ホームケージにおいて各動物について行われた。別のＯＢＸおよびシャム動物群は、２週間、治療を受けず、無処置コントロール群とした。これらの群は、ＯＢＸ群における樹状突起棘密度への影響が持続することを確認するために行う  （手術後４週間）。動物は、最後の注射の後２４時間後に、安楽死させた。
【０４９５】
動物は、試験完了まで、ペントバルビタールナトリウム  （６０  ｍｇ／ｋｇ）による深麻酔下におき、経心臓的に４％  ホルムアルデヒド  （０．１Ｍ  硫酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ  ＝  ７．４）をかん流させた。固定に続き、脳を除去し、４％  ホルムアルデヒドに一晩浸した（新しいパラホルムアルデヒドから脱重合させた）。続いて、脳をビブラトームにより１００μｍで切断し、前述したプロトコル（Ｉｚｚｏ  ｅｔ  ａｌ、１９８７）を用いてゴルジ染色した。簡潔に示すと、組織断片はかん流後に１％  ＯｓＯ４で３０分、続いて０．１  Ｍ  リン酸緩衝液（３  Ｘ  １５  分）で洗浄した。断片は、３．５％  Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７溶液で９０分自由に浮遊させ、２つの顕微鏡スライドで「サンドイッチ」するために顕微鏡スライドにのせ、即時に１％  ＡｇＮＯ３溶液に浸した。翌日、断片をｄｄＨ  ２Ｏで洗浄し、７０％および１００％エタノールで脱水し、ヒストクリア（登録商標）で処理し、ＤＰＸとともに顕微鏡スライドにのせた。
【０４９６】
樹状突起棘は、樹状突起で占められた各焦点面において観測されるすべての突起棘を１２５０Ｘ  カメラルーシダイメージで数えた。細胞は、完全に染色された場合にのみ分析され（ＣＡｌ：網状分子層に伸びる一次先端樹状突起および上昇層に伸びる基底樹状突起；ＣＡ３：網状分子層に伸びる一次先端樹状突起および上昇層に伸びる基底樹状突起；歯状回：分子層において一次樹状突起から伸びてくる二次樹状突起）、無傷で、および血管のない領域において現れ、および／または他の不完全性の場合には沈殿する。樹状突起棘は、放射状層領域ＣＡ１およびＣＡ３における、一次先端樹状突起から伸びる二次放射状樹状突起の全長（５０−１００μｍ）に沿って数えた。ＣＡ１およびＣＡ３において、二次樹状突起は、三次（娘）分枝を除く、一次先端樹状突起から直接伸びている分枝と定義される。さらに、効果がＣＡ１およびＣＡ３に限られることを決定するために、突起棘は、歯状回における顆粒細胞の二次樹状突起の長さに沿って数えた。歯状回において、二次樹状突起を、分子層における外側の３分の２を占めるグルタミン酸作動性内側嗅領インプット領域を分析した。各海馬のサブ領域  （ＣＡ１、ＣＡ３、および歯状回）の約２０の樹状断片  （各大脳半球１０ずつ；  ５０−１００μｍ長）を各実験動物において試験した。細胞特定、突起棘計数、樹状長さ分析、および続くデータ分析のすべての過程において治療病態を記録した。分散分析およびＴｕｒｋｅｙ事後対比較を用いて試験群間の差を評価した。
【０４９７】
樹状突起棘密度の有意な変化が見られた場合には、カメラルーシダイメージおよびＺｅｉｓｓ  ＣＬＳＭ測定プログラムを用いて、二次樹状突起を計数し、長さを測定した。この分析は、樹状突起の長さが変化することにより樹状突起棘密度が有意に増加または減少することがありうるため必要となるもので、突起棘それ自体の形成または喪失により必要となるものではない。顕微鏡写真は、ヘリウム−ネオン６３３レーザーおよびＺｅｉｓｓ  ４１０  共焦点レーザー走査型顕微鏡により撮影した。
【０４９８】
実施例５０  本明細書に開示のＰＡＫ阻害化合物の投与による動物モデルにおけるてんかんの治療
テトラトキシンによるラットのてんかんモデルを、本明細書に開示の化合物によるてんかんの治療の評価に用いた。
【０４９９】
１０日齢のウイスター系子ラット  （Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を、ケタミンおよびキシラジン（それぞれ３３および１．５  ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射して麻酔した。必要な場合には、メトキシフルラン  （メトファン）を吸入させた。注射されるテトラトキシン溶液は、２．５または５  ｎｇのテトラトキシンを２０または４０  ｎｌの滅菌精製水に溶解させて調製した。続いて、テトラトキシン溶液を、右海馬に本明細書に開示の化合物の溶液と共に注射した。
【０５００】
テトラトキシンおよび本明細書に開示の化合物を注射するため、子ラットを幼若ラット定位頭部ホルダーに置き、正中切開を行い、頭蓋骨に小さな穴を開けた。注射の定位座標：前後位置、−２．１  ｍｍ；ブレグマの３．０  ｍｍ中外側；および硬膜表面の外から中に向け−２．９５  ｍｍ。テトラトキシンおよび本明細書に開示の化合物をゆっくりと４  ｎｌ／分で注入した。かん流が針を逆流しないよう注入後、１５分、針をその位置に置いた。注入中、子ラットの体温を、（電気的に制御される）温めた金属板により保った。同腹子に、定位に滅菌精製水を注入するか、または無処置のラットをコントロールとした。
【０５０１】
行動上の発作の頻度を、１時間／日、１０連続日にわたりテトラトキシン／試験化合物を注射した。発作の型および期間を記録した。粗暴な走るような発作が最も容易に特定できた。
【０５０２】
発作を観測して１０日目、動物を経心臓的にかん流させ、ＣＡ３領域における樹状突起棘を計数し、上述した分析を行った。
【０５０３】
治療群および非治療群における発作の回数の比較、試験およびコントロールラットにおける、樹状および軸索側枝の試験の比較は、２つの独立した方法を比較するため、ｔ−検定を行った。データが正常に分布していない場合には、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定を用いた。Ｓｉｇｍａ  Ｓｔａｔをすべての統計分析に用いた。本明細書に開示の化合物は、発作頻度および重症度を減らすことが期待される。
【０５０４】
実施例５１  ＰＡＫ阻害剤の投与による動物モデルにおける軽度認識障害の治療
式Ｉ−ＸＶの化合物による、軽度認識障害症状（即ち、そのマウス類似体）の進行の遅延および停止能を、軽度認識障害のＴｇ２５７６  マウスモデル  （Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ、３０：１４３０−１４４３）によって試験した。
【０５０５】
Ｔｇ２５７６  雄性マウス３２匹（３−４月齢）およびその野生型同腹子  （ｎ＝８）を治療群  （１  ｍｇ／ｋｇ  強制経口投与）、プラセボ群  （０．１％  ＤＭＳＯの生理食塩水溶液）および野生型群に分け、マウス嗅覚スパン（ｏｄｏｒ  ｓｐａｎ  ｔａｓｋ）装置  （Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５２：３６３４−６４５）を用い、嗅覚弁別力および嗅覚認識記憶における行動上の差異を分析した。
【０５０６】
マウス嗅覚スパン（ｏｄｏｒ  ｓｐａｎ  ｔａｓｋ）試験において、マウスは、位置の特定のために数字を記載した、上昇した木製のプラットホーム  （６１  ｃｍ  ｘ  ６１  ｃｍ）に乗せて行った。数字は１−２４を用い、１、７、１３、および１９を各角に、およびその間の数字を両角の間に等間隔で記載した。以下の匂いを用いた：オールスパイス、中国５種スパイス、シナモン、ナツメグ、コリアンダー、コロハ、ショウガ、パプリカ、タイム、パセリ、ディル、オレガノ、セージ、ミント、ローズマリー、オニオンパウダー、キャラウェイシード、セロリ塩、ココア、コーヒー粉末（Ｍａｘｗｅｌｌ  Ｈｏｕｓｅ（登録商標））、およびイングリッシュブレクファスト紅茶（Ｔｗｉｎｎｉｎｇｓ（登録商標））。すべての匂い混合物には、特定の匂い物質３  ｇ、ウッドチップ１００  ｇおよび磨り潰した食餌１８粒  （Ｎｏｙｅｓ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｐｅｌｌｅｔｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＵＫ）を混合した。混合物を白磁器ボウルに加え（５．５  ｃｍ  直径、３．５  ｃｍ  高さ；  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ）、アルファベット文字  （Ａ−ｖ）を、匂いを特定するために記載した。
【０５０７】
マウスを各匂いの中に導き、嗅覚知覚試験において、試験プロトコルに慣れさせた。慣れは以下のとおり行った：スパン０：ボウルを選択された位置のプラットホームに仕掛け；タイマーを開始してマウスを導く（常に試験者の左に来るようにした；  位置  １６）。食餌  （報酬）のボウルを嗅ぎつけ食べ始めるとタイマーを停止し、ボウルの匂いを記憶させた。報酬を消費すると、マウスをプラットホームの下の透明Ｐｅｒｓｐｅｘケージに移動し、新しいボウルおよび位置が選択され、ボウルが仕掛けられ、適切に配置した。最初のボウル（仕掛けはない）を新しい位置に移動させた。スパン  １：マウスをプラットホームに戻し、タイマーを再スタートさせ、マウスは新しいボウルのみを嗅ぎつけるように要求された。いずれかのボウルに嗅ぎつけるとタイマーを止め、正しい選択がされると、マウスは透明ケージに戻される前に、報酬を得る時間を与えられた。非適合の法則が獲得されると、単純な２つの匂いを区別する能力を有することを示唆するため、このスパンの正確性を記録した。スパン  ２：続いて第３の（仕掛け）ボウルを指定のプラットホームの位置に置き、２つのサンプルのボウルを必要に応じて再配置した。不正確な選択があると（前に嗅ぎつけたサンプルボウル）、３つのボウルをランダムに再配置し正しい選択がされるまでの時間を記録した。続いて、スパン  ２１  （２２  ボウル）が完了するまで、またはマウスがプラットホームにおいて１０  分経過するまで、正しい選択がされるとスパン番号を増加させた。すべてのボウルをランダムに再配置すると、不正確な選択の反復につながる。
【０５０８】
マウスがエラーをする前に覚えた匂いの番号（ボウル）を、その期間におけるマウスのスパン長さとした。完了したスパンの合計数も、エラー／期間および正確性％  ［（完了したスパン／完了したスパン＋エラーのスパン）×１００］として記録した。各被験マウスの平均待ち時間スパン（合計の訂正待ち時間／完了したスパン）も計算し、仕事に取り掛かるのにある程度の時間がかかることを確認するため、最初のサンプル時間  （スパン  ０を完了するまでの待ち時間）も記録した。３つごとに無作為に選択したボウル（スパン  ２、５、８および１１）を、これまでにサンプルしていない匂いで満たし、匂いのマーキング戦略を覆す。加えて、各期間ごとにテーブルをエタノールでふき取った。マウスを安定な行動のレベルに到達するまで続けて訓練し、４連続日以上にわたり行動を評価した。
【０５０９】
嗅覚スパン試験を４月、８月および１２月にわたり行い、Ｔｇ２５７６マウスの軽度認識障害の進行を評価した。この試験では、有意なスパン長さの増加、有意な正確性％の増加、または試験期間における、有意なエラー／期間の減少が見られ（例えば、４月に対する８月の結果、４月に対する８月の結果）、これは試験化合物群のプラセボ群（および／または野生群）に対する有効な治療効果を示唆する。
【０５１０】
統計的分析。統計学的分析は、ＡＮＯＶＡまたは反復ＡＮＯＶＡによって行った。異なる群における違いがｐ＜０．０５である場合に有意であるという。
【０５１１】
実施例５２  ＰＡＫ阻害剤投与による動物モデルにおける軽度認識障害の治療  
式Ｉ−Ｖ化合物による、軽度認識障害  （即ち、そのマウス類似体）における行動症状および解剖学上の症状の進行の遅延または停止能を、アルツハイマー症のＭｏ／Ｈｕ  ＡＰＰ６９５ｓｗｅ  マウスモデルで試験した（Ｋｎａｆｏ  ｅｔ  ａｌ  （２００７）、Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ  Ａｄｖａｎｃｅ  Ａｃｃｅｓｓ、Ｊｕｌｙ  ２８、２００８）。
【０５１２】
Ｍｏ／Ｈｕ  ＡＰＰ６９５ｓｗｅマウス（３月齢）  ４０匹を、治療群  （１  ｍｇ／ｋｇ  強制経口投与）およびプラセボ群  （０．１％  ＤＭＳＯ  生理食塩水溶液）に分け、およびオープンフィールド、プレパルス抑制、および食餌を隠す（ｈｉｄｄｅｎ  ｆｏｏｄ）行動試験により記憶の違いを分析し、各試験の間には、約１週間の間隔をあけた。オープンフィールド、プレパルス抑制、および食餌を隠す（ｈｉｄｄｅｎ  ｆｏｏｄ）行動試験を、３  月、６  月、９  月、および１２  月にわたりＡＰＰ６９５ｓｗｅ  マウスの認識障害の進行を評価した。
【０５１３】
オープンフィールド試験において、マウスはそれぞれ新しいオープンフィールドボックスに２時間入れた（４０  ｃｍ  Ｘ  ４０  ｃｍ；  Ｓａｎｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。周辺領域及び中心領域における水平及び垂直移動活動が、赤外線行動モニターにより自動的に記録された（Ｓａｎｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。単一の中断（ｂｒｅａｋｓ）が「回数（ｃｏｕｎｔｓ）」として記録された。
【０５１４】
食餌を隠す（ｈｉｄｄｅｎ  ｆｏｏｄ）試験においては、マウスを２４時間絶食させた。新しいケージに入れて５  分慣れさせ、ケージの床敷の下に、食餌を隠した。マウスが食事を発見するまでの時間を最大１０分として測定した。この試験においては、プラセボ群と比較し、治療群における食事を発見するまでの有意な時間の減少が、治療効果を示唆する。
【０５１５】
Ｍｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅ試験においては、マウスを、出口のプラットホームのあるプールに入れた。離すと、マウスは出口を探してプールを泳ぎまわるので、その間、４分円（ｑｕａｄｒａｎｔ）を泳ぐのにかかった時間、プラットホームに到着のにかかった時間  （遅延時間）、および合計の遊泳距離を含む、様々な係数を記録した。プラットホームをすぐに見つける動物の能力、および続く、プラットホームをより速く位置づける能力（プラットホームは同一の場所）を記録した。時間経過に従い、試験群のプラセボ群に対する、有意な行動の減少の進展が見られることが、有効な治療効果を示唆する。
【０５１６】
放射状迷路（ｒａｄｉａｌ  ａｒｍ  ｍａｚｅ）試験においては、マウスの空間学習および記憶を測定する。マウスを、各約４フィートの長さで、中心にある小さな円状のプラットホームから放射状に出ている８つの等距離の通路を含む装置に置く。食餌を各通路の終末に置く。試験デザインとしては、各通路の終末に食餌を確認した後、マウスは次の行動をとる前に、常に中央プラットホームに戻される。マウスの記憶および空間学習力を決定するために、位置の記憶能力を測定した。時間経過に従い、試験群のプラセボ群に対する、有意な行動の減少の進展が見られることが、有効な治療効果を示唆する。
【０５１７】
Ｔ迷路試験は、海馬および前脳機能における空間ワーキングメモリを評価するために測定する。「遅延性場所非適合（ｄｅｌａｙｅｄ  ｎｏｎ−ｍａｔｃｈ  ｔｏ  ｐｌａｃｅ）」または「遅延性変化（ｄｅｌａｙｅｄ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ）」試験、各試験につき、２回走行させる。最初またはサンプル走行においては、マウスはＴ迷路の開始通路に置かれ、ゴールの通路へ導かれる。続いてマウスを迷路から除き、特定の時間遅らせる。遅延の後、マウスを選択走行させる。様々な基準に従い、自発的変更、報酬による指示、または方向を示すことを含み、マウスにより選択された通路が記録される。試験の基準に基づけば、Ｔ迷路は学習および記憶を試験するために用いられ、刺激または報酬による方向付け、または自発的変更を試験することができる。時間経過に従い、試験群のプラセボ群に対し、有意な行動の減少の進展が見られることが、有効な治療効果を示唆する。
【０５１８】
プレパルス抑制試験においては、驚愕装置  （Ｓａｎｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）における聴覚驚愕およびプレパルス抑制反応を測定した。各マウスは、７タイプの筒に６セットずつに、疑似ランダムに分け：単独パルス試験（ｐｕｌｓｅ−ａｌｏｎｅ  ｔｒｉａｌｓ）、プレパルス試験（ｐｒｅｐｕｌｓｅ−ｐｕｌｓｅ  ｔｒｉａｌｓ）、および刺激なし（ｎｏ−ｓｔｉｍｕｌｕｓ  ｔｒｉａｌｓ）に分けた。パルスは１２０ｄＢであり、プレパルスは７４  ｄＢである。プラセボ群と比較し、治療群におけるプレパルス抑制反応の有意な減少が、治療効果を示唆する。
【０５１９】
強制水泳試験においては、各マウスは、室温の水で半分満たされた大きなプラスチックシリンダーに入れた。試験時間は６  分であり、その間の浮遊／不動時間を記録した。この行動試験においては、プラセボ群と比較し、治療群における不動時間の有意な減少が治療効果を示唆する。
【０５２０】
本明細書に開示された化合物による脳の形態の変化を評価するため、プラセボ処置群および試験化合物処置Ｍｏ／Ｈｕ  ＡＰＰ６９５ｓｗｅマウス群についてＭＲＩ検査を行った。インビボ  ＭＲＩ試験は、１１．７Ｔ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｅｃ  小動物イメージングシステムにおいて行った。ツインナビゲーションエコーを有する、三次元、高速スピンエコー、拡散強調磁気共鳴画像法により、側脳室の体積の全脳の体積に対する割合を評価した。プラセボ群と比較し、治療群における減少が、治療効果を示唆する。
【０５２１】
統計的分析。統計学的分析は、ＡＮＯＶＡまたは反復ＡＮＯＶＡによって行った。異なる群における違いがｐ＜０．０５である場合に有意であるという。
【０５２２】
実施例５３  ＰＡＫ阻害剤の投与による動物モデルにおける自閉症の治療
本明細書に記載された式Ｉ−ＸＶの化合物（ＰＡＫ阻害剤）の自閉症の重症度を軽減し、減らし、症状の進行を阻害する能力（即ち、それらのマウス類似体）を、ＦＭＲ１  ＫＯマウスモデルにおいて試験した。
【０５２３】
ＦＭＲ１  ＫＯ雄性マウス（２月齢）２４匹を、グループ１  （ｎ＝６）およびグループ２  （ｎ＝６）の治療群  （本明細書に記載された式Ｉ−Ｖ化合物１  ｍｇ／ｋｇ  強制経口投与）、プラセボ群  （グループ３）  （ｎ＝６）  （０．１％  ＤＭＳＯ  生理食塩水溶液）および野生型  （グループ４）  （ｎ＝６）を、オープンフィールド試験を用いて行動上の差異の分析を行った。
【０５２４】
オープンフィールド試験。グループ１−４のマウスを、オープンフィールド試験の標準的な手順に従い行った。各マウスを６０  分ＶｅｒｓａＭａｘ行動モニター装置  （Ａｃｃｕｓｃａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）において走行させた。オープンフィールド行動は、光線をさえぎると検出され、ＶｅｒｓａＭａｘソフトウエアにより分析した。マウスが同一の光線（または光線の束）を繰り返しさえぎると常同行動として記録した。常同行動計数は、常同行動の期間に光線をさえぎった回数である。
【０５２５】
ＦＭＲ１  ＫＯマウスは、野生型マウスに較べて３つの異常な行動で知られている（Ｐｅｉｅｒ  ｅｔ．、２０００、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．、９：１１４５）：（ｉ）活動亢進−野生型に比べ、より長距離移動し、より長時間行動する；（ｉｉ）常同症−それらは野生型に比べ、より多くの反復行動を行ない；および（ｉｉｉ）低不安−それらは、野生型に比べ、より長時間、より長期間にわたり、装置の中央にとどまり、より短時間、隅にとどまる。
【０５２６】
オープンフィールド試験において、治療群グループ１および治療群グループ２のＦＭＲ１マウスは、野生型コントロール  （グループ４）と比較し：（ｉ）活動亢進；（ｉｉ）常同症；および（ｉｉｉ）低不安性、において同程度に行動することが期待されるのに対し、グループ３のＦＭＲ１マウスは、異常な行動をとることが期待される。これはＦＭＲ１  ＫＯマウスを本明細書に記載された式Ｉ−ＸＶの化合物のＰＡＫ阻害剤で処置することにより、野生型に比べ、行動、反復行動、および不安が維持されることを示唆する。
【０５２７】
統計的分析。統計学的分析は、ＡＮＯＶＡまたは反復ＡＮＯＶＡによって行った。異なる群における違いがｐ＜０．０５である場合に有意であるという。
【０５２８】
実施例５４  ＰＡＫ阻害剤の投与による動物モデルにおける自閉症の治療
本明細書に記載された式Ｉ−ＸＶの化合物（ＰＡＫ阻害剤）の処置による、自閉症の行動症状進行の遅延または停止能  （即ち、それらのマウス類似体）を自閉症症候群のＢＴＢＲ  Ｔ１ｔｆＪ  マウスモデルにおいて試験した  （ＭｃＦａｒｌａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｇｅｎｅｓ，  ｂｒａｉｎ，  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  （２００７））。
【０５２９】
ＢＴＢＲ  Ｔ１ｔｆＪは、近交系マウス株の表現型であり、相互の社会関係および社会的アプローチ、異常な超音波発声パターン、および高度の繰り返しの毛繕いを含む、よく再現された欠点を含む、自閉症症状の診断における３つのすべてに類似する明確な行動を示す。
【０５３０】
ＢＴＢＲ  Ｔ１ｔｆＪ雄性マウス（２  月齢）２０匹を、グループ１  （ｎ＝５）およびグループ２  （ｎ＝５）の治療群  （本明細書に記載された式Ｉ−Ｖ  １  ｍｇ／ｋｇの化合物、強制経口投与）、プラセボ群  （グループ３）  （ｎ＝５）  （０．１％  ＤＭＳＯ  生理食塩水溶液）および野生型  （グループ４）  （ｎ＝５）に分け、社会性試験および毛繕い試験を行い行動上の差異を評価した。
【０５３１】
社会性試験。社会的アプローチ行動を、自動化  ３−部屋装置（ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ３−ｃｈａｍｂｅｒｅｄ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）を用いて、前述したとおりに行った（Ｍｏｙ  ｅｔ  ａｌ．、２００４；  Ｎａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、２００４；  Ｃｒａｗｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、２００７；  ＭｃＦａｒｌａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．、２００７；  Ｍｏｙ  ｅｔ  ａｌ．、２００７）。簡潔に示すと、装置は長方形で、透明なポリカーボネートでできた３部屋からなる箱である。２つの壁の中に、収納可能なドアが組み込まれ、隣の部屋に移動できる。ドアに埋め込まれたフォトセルによって部屋の間の移動回数および期間を自動的に測定する。異なる個体の間に、装置は７０％  エタノールおよび水で洗浄した。
【０５３２】
「よそ者（ｓｔｒａｎｇｅｒｓ）」として用いられる動物は、雄性１２９Ｓｖ／ＩｍＪおよびＡＪ  マウス、８−１４  週齢  （Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  （Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）である）。よそ者は、試験開始前に、毎日１０分３連続日、装置および備え付けのワイヤーカップに封入されることに慣らした。被験マウスは社会性試験の前、ドアを閉じて中央の部屋に１０分、およびドアを開けて、完全に空の部屋に残りの１０分、合わせて２０分慣らした。被験マウスは、短時間、中央の部屋に閉じ込め、その間に新規な物体  （逆さにしたワイヤーカップ、Ｇａｌａｘｙ  Ｃｕｐ）を両側のいずれかの１つの部屋に置いた。同一のワイヤーカップに入れたよそ者マウスをもう１つの側面の部屋に置いた。被験マウスがワイヤーカップに登るのを防ぐため、鉛の錘を入れ、正しくおいたプラスチックの飲料用カップを、それぞれ逆さにおいたワイヤーカップの上に置いた。新規な物体およびよそ者マウスの位置は、それぞれ被験マウスの右と左の部屋になる。両方の刺激を配置した後、ドアを同時に開け、被験マウスをいずれの部屋にもいられるようにし、１０分置いた。各部屋において過ごす時間、それぞれのカップを嗅ぐ時間、入室の回数を測定した。表現型を知らされていない観測者が、ストップウォッチにより嗅いだ時間を測定した。
【０５３３】
毛繕い。試験は前述したとおりに行った（ＭｃＦａｒｌａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．、２００７）。各被験マウスを、個別に、清潔なマウスケージに置き、１０分慣れさせた。この慣れの期間の後、被験マウスをさらに１０分観察し、試験ケージから２メートルのところで座って観察している観測者が、毛繕いを行った合計時間を記録した。
【０５３４】
治療群グループ  １および治療群グループ  ２のＢＴＢＲ  Ｔ１ｔｆＪマウスは、（ｉ）社会性および（ｉｉ）毛繕いにおいて、野生型コントロール  （グループ４）と同等に行動し：これに対し、グループ３のＢＴＢＲ  Ｔ１ｔｆＪマウスは、異常な行動をとることが期待される。このことは、本明細書に記載された式Ｉ−ＸＶの化合物のＰＡＫ阻害剤により治療されたＢＴＢＲ  Ｔ１ｔｆＪマウスは、野生型に比べ、低い社会性および繰り返しの毛繕い行動をとることが示唆される。
【０５３５】
統計的分析。統計学的分析は、ＡＮＯＶＡまたは反復ＡＮＯＶＡによって行った。異なる群における違いがｐ＜０．０５である場合に有意であるという。
【０５３６】
実施例５５  ＰＡＫ阻害剤の投与による動物モデルにおける学習欠損と関連した１型神経線維腫症の治療  
神経線維腫症１型  （ＮＦ１）は、ヒトにおいて、最もよくある単一の遺伝子障害から学習障害を生じる疾患である。Ｎｆ１遺伝子（Ｎｆ１＋／−）のヘテロ接合ヌル突然変異マウスは、ＮＦ１学習障害と関連した特徴を示す。
【０５３７】
異なる修飾遺伝子を有するマウスの発生はＪｏｈｎｓｏｎ、Ｌ．Ｋ−ｒ．ｅｔ  ａｌ．、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１１、２４６８−８１  （１９９７）；  Ｊａｃｋｓ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．７、３５３−６１  （１９９４）；ａｎｄ  Ｕｍａｎｏｆｆ，Ｈ．，Ｅｄｅｌｍａｎｎ，Ｗ．，Ｐｅｌｌｉｃｅｒ，Ａ．＆  Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ，Ｒ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９２、１７０９−１３  （１９９５）に記載されている。
【０５３８】
Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅ試験：  Ｗａｔｅｒ  ｍａｚｅ試験のプロトコルは、Ｃｏｓｔａ、Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．２７、３９９−４０５  （２００１）に記載されている。マウスは、２試験／日  （トライアル間の間隔は３０−ｓ）および第７日の最後にプローブ試験を行った（６０ｓ）。プローブ試験においては、ＷＴマウスは、Ｎｆ１＋／−  動物に比べて、訓練用４分円において有意に長時間過ごした。試験化合物のＰＡＫ阻害剤は、滅菌精製水に溶解させ、数日間、毎日注射した  （典型的なレジメは、第２ないし５日の用量である）。Ｗａｔｅｒ  ｍａｚｅ試験を最終用量の投与から２から８時間にかけて行った。
【０５３９】
電気生理学：電場電位は、３０℃において、１２０  ＮａＣｌ、３．５  ＫＣｌ、２．５  ＣａＣｌ２、１．３  Ｍｇ２ＳＯ４、１．２５  ＮａＨ２ＰＯ４、２６  ＮａＨＣＯ３、および１０  Ｄ−グルコース（９５％  Ｏ２および５％  ＣＯ２で飽和した）を含有する人口脳脊髄液（ＡＣＳＦ）  （２  ｍｌ  分−１）  （ｍＭ）を還流した記録装置に横断海馬切片  （厚さ４００  μｍ）を、浸して測定した。ＬＴＰ試験については、ＥＰＳＰは、ＣＡ１  Ｓｃｈａｆｆｅｒ  横側／交連求心神経、１００−μｓのテストパルスを２つの刺激電極（約３００  ｍｍ）を用いＰｔ／Ｉｒ  記録電極から、別々の経路で発生させた（コントロールおよび剛直性痙攣）。刺激強度は、いずれも刺激電極から６０  μＡにセットされている。ＬＴＰは、１０分のベースライン期間を経て、ＨＦＳまたはＴＢＳプロトコルに従い発生させた。電位は、ベースラインＥＰＳＰの傾斜に対する割合で計算した。
【０５４０】
Ｎｆ１＋／−  マウスにおける阻害を評価するため、全細胞  （単純盲検）ブリッジモード記録を用いて  （Ａｘｏｃｌａｍｐ  ２Ｂ、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、ＣＡ１  錐体ニューロンからのＩＰＳＰを測定した。ＩＰＳＰは、Ｓｃｈａｆｆｅｒ  横側／交連求心神経における刺激電極から、異なる刺激強度において、発生させた  （１０  μＡ  ごとに１０ないし１００  μＡ）。ＩＰＳＰ電位は、各ニューロン５つのＩＰＳＰ平均／刺激強度で測定した。細胞内溶液  （ｍＭ）：  １３５  カリウム  グルコネート、５  ＨＥＰＥＳ、２  Ｍｇ２＋  −ＡＴＰ、５  ＭｇＣｌ２、０．３  ＧＴＰ、０．０５  ＥＧＴＡ。ＩＰＳＰを単シナプスで発生させるため、ＡＰ５およびＣＮＱＸ  （１０  μＭ）がＡＣＳＦに含まれる。
【０５４１】
統計的分析：Ｗａｔｅｒ  ｍａｚｅから得られたデータを反復ＡＮＯＶＡで分析した。訓練４分円を異なる表現形における時間割合を単一因子ＡＮＯＶＡで行い；適切な場合には、異なる表現形については、事後比較を行った。計画比較は、推定データによりペアｔ−検定を用いて分析した。ＬＴＰは、単一因子ＡＮＯＶＡにより、発生後３０−４０分に平均ＬＴＰについて行った。阻害およびインプット−アウトプット曲線は、ＡＮＯＶＡおよび必要に応じて事後比較により行った。
実施例５６  式Ｉの化合物による種々の癌細胞株における成長阻害
方法：６０細胞株  （ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＲＰＭＩ−８２２６、ＳＲ、Ａ５４９、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ５２２、ＣＯＬＯ  ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ２９、ＫＭ１２、ＳＷ−６２０、ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、Ｕ２５１、ＬＯＸ  ＩＭＶ１、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、ＵＡＣＣ−６２、ＩＧＲ−ＯＶ１、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、ＳＫ−ＯＶ−３、７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＲＸＦ  ３９３、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０、ＵＯ−３１、ＰＣ−３、ＤＵ−１４５、ＭＣＦ７、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＳ  ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＢＴ−５４９、およびＴ−４７Ｄ）を、１０％  ＦＢＳ  のＲＰＭＩ−１６４０培地において行った。試験化合物のストック溶液はＤＭＳＯ中で調製した。ＲＰＭ−１６４０  培地において約０．００１  μＭないし約２０  μＭの各化合物の溶液を調製した。試験化合物は細胞および培地中、５０  μＬずつ各ウエルに加えた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  （ＣＴＧ）  アッセイを、０  時間プレートにおいて、０  時間カウントを得るために行った。細胞を試験化合物に７２  時間曝した。以下の暴露期間において、プレートはＣＴＧを用いてアッセイした。蛍光をＳｙｎｅｒｇｙで測定した。本明細書に記載された試験化合物は、ＧＩ５０様々な細胞株において約１  μＭ以下を示した。
【０５４２】
実施例５７  臨床試験：ＰＡＫ阻害本明細書に開示の化合物による統合失調症の治療
以下のヒトにおける臨床試験は、統合失調症の治療のためのＰＡＫ阻害化合物について、安全性および有効性を決定するために行った。
【０５４３】
構造的臨床インタビューＤＳＭ−ＩＶ  （「ＳＣＩＤ」；  Ｆｉｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．、（１９９５）、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  ｆｏｒ  ＤＳＭ−ＩＶ  Ａｘｉｓ  Ｉ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （ＳＣＩＤ−Ｐ）、ｖｅｒｓｉｏｎ  ２、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）により統合失調症と診断された患者６０人を、地域のメンタルヘルスチームから推薦により集めた。
【０５４４】
スクリーニング来院を行い、適切であろう患者および参加に興味のある患者には、スクリーニングの前に完全な説明を行った。選択には、すべての患者が以下の基準を満たすことを要求される：  （ｉ）１８ないし６０歳であること、（ｉｉ）非定型抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン、クエチアピン）による安定した治療を受け、安定な精神病性症状（即ち、投薬／過去６  週間以上にわたり現在の投薬用量であり、抗精神病投薬に変更がないであろうこと）、（ｉｉｉ）違法薬物の尿検査に陰性であり、女性においては妊娠検査に陰性であること、（ｉｖ）協力的であること、経口投薬可能であること、および認知機能検査を受けることに同意すること、（ｖ）書面によるインフォームドコンセントを提出できること、（ｖｉ）  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｄｕｌｔ  Ｒｅａｄｉｎｇ  （Ｎｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ、（１９９１））の試験において４０を超えるの誤りがない、読み取り能力を有する者であること、および（ｖｉｉ）年齢および知能レベルに関するＣａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｖｅｒｂａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｔｅｓｔ  （Ｄｅｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．、１９８７）において標準偏差  （Ｓ．Ｄ．）が、１および２の間にあること。加えて、除外基準患者：（ｉ）ＤＳＭ−ＩＶ診断において一致した意見のあること、（ｉｉ）ベンゾジアゼピンまたは抗鬱薬の同時投与を受けていること、（ｉｉｉ）  １親等内において、神経変性疾患の履歴があること  （例えば  ＡＤ、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症）、（ｉｖ）１年以内にＤＳＭ−ＩＶ  に記載の薬物依存症、または１月以内に薬物乱用の履歴があること、（ｖ）これまでに、１時間以上の意識喪失に基づくトラウマの履歴があること、（ｖｉ）この治験の参加の前６週間以内に、他の治験に参加していること、（ｖｉｉ）最近（３月以内）に自殺または暴力の履歴があること、および（ｖｉｉｉ）現在、制御できない発作性疾患、活動性消化性潰瘍形成、重篤および不安定な心血管疾患または／および急性の不安定な喘息を有すること。治験プロトコルは、治験は、治験審査倫理委員会により承認されている。すべての患者は、書面によるインフォームドコンセントを提出しなければならない。
【０５４５】
インフォームドコンセントを提供した、適当な患者をスクリーニングにより選択した後、患者に単純盲検プラセボを１週間投与した。１週間プラセボ（ベースライン）、すべての患者は認知機能検査バッテリーを完全に理解し、臨床的評価を開始した。無作為に二重盲検プロトコルに振り分け、それにより、２４週にわたり半数に試験化合物カプセルのサンプルを投与し、残りの半数にプラセボを投与した。認知的および臨床的評価を再度１２週間および２４週間行った。
【０５４６】
治療群に帰属した患者は、１．５  ｍｇを１日２回、最初の２  週間投与され、３  ｍｇを１日２回次の２週間、４．５  ｍｇ  を１日２回その次の２週間および６  ｍｇ  １日２回を残りの週に投与され、１２週間においてすべての患者は認知機能評価において最大用量となる。プラセボ群は、同一の外観の、アスコルビン酸  （１００  ｍｇ）含有カプセルを投与される。
【０５４７】
４日以内に症状について、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｓｃａｌｅ  （ＰＡＮＳＳ）を用いて  （Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ、１３：２６１−２７６）による認知機能検査を用いて、３つのすべての場合について行った。副作用も４  日以内にＡｂｎｏｒｍａｌ  Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ  （ＡＩＭＳ）  （Ｇｕｙ、（１９７６）、ＥＣＣＤＥＵ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （ｒｅｖｉｓｅｄ）、ＤＨＥＷ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．（ＡＤＭ）Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ｐａｇｅｓ  ７６−３３８）を用いて評価した。ＰＡＮＳＳによる評価者間の信頼性は、６月ごとに評価者見本に基づいて、患者へのインタビューのビデオテープに基づいて確かめた。
【０５４８】
認知機能バッテリーは、立案機能、言語学的スキル、言語および空間的ワーキングメモリ、注意および精神運動速度の測定が含まれる。バッテリーは、すべての患者に、すべての３つの場合に、同一の固定された順序で投与される  （例えば、ＭＡＴＲＩＣＳ  認知機能バッテリー、ＢＡＣＳスコア、およびＷｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｒｄ  Ｓｏｒｔ  Ｔｅｓｔにおける行動）。患者は、すべての期間において最大の効果を発揮するために、必要に応じて休憩を取ることを許される。治験化合物は、患者群と近縁でなく、患者の治療計画に携わっていない熟練の精神分析医により投与され、評価された。
【０５４９】
患者は、試験化合物の認知機能への影響の調査をねらいとすることを伝えられている。彼らは、アルコールを予定された認知機能検査の少なくとも２４時間前には控えるように要求されている。
【０５５０】
患者は、試験化合物およびプラセボ群は、独立標本Ｉ−検定を用いてベースラインを得、人口統計学、臨床学、および認知学的変数を求めた。
【０５５１】
試験化合物による、陽性症状、陰性症状、一般的精神学的スコア、合計ＰＡＮＳＳスコアをへの影響を試験し（別々に）、ＡＩＭＳを２  （治療：試験化合物、プラセボ）  ｘ  ３  （時間：  ベースライン、１２  週間、２４  週間）の分散分析（ＡＮＯＶＡ）で分析した。  
【０５５２】
すべての認知的変数は、第１に、分布特性を、即ち、それが正常であることを確認した。続いて、試験化合物の時間経過による認知的効果は、治療  ｘ  時間ＡＮＯＶＡによって評価し、時間は個体内因子として、治療は個体間因子として、各変数ごとに別々に求め、適切な場合には、事後平均比較（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  ｍｅａｎ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）を行った。すべての認知的効果は、続いて各変数をコンピュータで算出した異なる得点を別々にＡＮＯＶＡ再評価した  （１２週間データ−ベースラインデータ、２４  週間データ−ベースラインデータ）。効果の試験有意性のαレベルはｐ  ＝  ０．０５である。
【０５５３】
実施例５８  臨床試験：ＰＡＫ１／ＰＡＫ３  阻害剤によるてんかんの治療
てんかんであると診断された症状を有する患者における経口ＰＡＫ１／ＰＡＫ３  阻害剤の２４週の試験である。これは、オープンラベル、単一群試験であり、てんかんの初期治療としてのＰＡＫ１／ＰＡＫ３阻害剤の用量、耐性、有効性および安全性の試験である。合計３０  被験者がこの試験に参加する。
【０５５４】
試験の型：介入試験
＜主要評価項目＞
【０５５５】
試験に参加する３月前と２８日間の治療後について、１ないし３発作を報告した患者と３発作より多くを報告した患者とで、ＰＡＫ１／ＰＡＫ３  阻害剤の平均安定用量を比較した。
＜副次評価項目＞
【０５５６】
用量による他の患者への影響；発作が出ない被験者の割合；時間対安定化用量；発作頻度の減少。
＜選択基準＞
【０５５７】
登録前３月以内に、部分的発症発作または原発全般性強直間代発作によるてんかんを新たに発症またはてんかんの再発した患者；参加前に少なくとも１発作を起こした者；これまでにてんかんを治療しなかった者、以前てんかんを治療した者、または現在てんかんの投薬を受けているが６週間以内の投与である者。
＜除外基準＞
【０５５８】
現在いずれかのてんかんの投薬を受けており、投薬が６月を超える患者；活動性肝疾患の者。
＜治験デザイン＞
【０５５９】
患者をプラセボ群およびＰＡＫ１／ＰＡＫ３阻害剤投与群の２つの群に分けた。患者はＰＡＫ１／ＰＡＫ３  阻害剤の錠剤を５０  ｍｇ／日から出発し、６週の終わりまでに、それぞれ最適な用量を、最大４００  ｍｇ／日までとして設定した。患者は、錠剤を１日２回  （朝および夜）に２４週間服用した。スケジュールの変更は、治験責任医師が、患者の臨床的状態により、耐性または発作を制御するのに十分な用量の安定な用量であるといった、リスク−利益評価に基づいて判断する。
【０５６０】
患者は、６週を超える外来により、評価される。群はＡＮＯＶＡを用いて比較される。単一の可変値の違いを独立標本ｔ−検定を用いて評価した。発作頻度および投薬用量の関係を決定するためにピアソン係数を用いた。
【０５６１】
実施例５９  臨床試験：ＰＡＫ阻害剤によるアルツハイマー症の治療
以下のヒト臨床試験は、アルツハイマー症の治療のための本明細書中に開示されたＰＡＫ阻害剤の安全性および有効性を決定するために行う。本試験は、１年を超える試験において、疾患の進行を遅らせる、ＰＡＫ阻害剤の投与の効果をあらかじめ見積もることを目的とする。
【０５６２】
ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）得点および臨床的インタビューによって中等度のアルツハイマー症であると診断された、５５から８０歳の患者６０人を病院からの推薦により集めた。
【０５６３】
スクリーニング来院を行い、適切であろう患者および参加に興味のある患者には、スクリーニングの前に完全な説明を行った。選択には、すべての患者が以下の基準を満たすことを要求される：（ｉ）アルツハイマー症であるとの診断、（ｉｉ）すべての治験に参加できる治験パートナーであること、（ｉｉｉ）違法薬物の尿検査に陰性であること（ｉｖ）協力的であること、経口投薬可能であること、および認知機能検査を受けることに同意すること、（ｖ）書面によるインフォームドコンセントを提出できること。除外基準は、（ｉ）アルツハイマー症以外の顕著な神経病理学的疾患を有すること、（ｉｉ）顕著な鬱病または他の精神医学障害を有すること、（ｉｉｉ）不安定な医学的状態であること。治験は、治験審査倫理委員会により承認されている。すべての患者は、書面によるインフォームドコンセントを提出しなければならない。
【０５６４】
インフォームドコンセントを提供した、適当な患者をスクリーニングにより選択した後、患者に単純盲検プラセボを１週間投与した。１週間プラセボ（ベースライン）、すべての患者は認知機能検査バッテリーを完全に理解し、臨床的評価を行い、無作為に二重盲検プロトコルに振り分けられ、５２週にわたり半数が試験化合物カプセルのサンプルを投与され、残りの半数がプラセボを投与された。認知的および臨床的評価を再度１２週間、２６週間および５２週間行った。
【０５６５】
試験化合物群に帰属した患者には、漸次増量させた薬物を１日２回、１２週にわたり投与した。すべての患者の認知機能評価は最大用量に基づく。プラセボ群は、同一の外観の、アスコルビン酸  （１００  ｍｇ）含有カプセルを投与される。
【０５６６】
認知機能バッテリーは、立案機能、言語学的スキル、言語および空間的ワーキングメモリ、注意および精神運動速度の測定が含まれる。バッテリーは、すべての患者に、すべての３つの場合に、同一の固定された順序で投与される  （例えば、ミニメンタルステート検査  （ＭＭＳＥ）、ＭＡＴＲＩＣＳ  認知機能バッテリー、ＢＡＣＳスコア、およびアルツハイマー症評価スケール−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ））。患者は、すべての期間において最大の効果を発揮するために、必要に応じて休憩を取ることを許される。治験化合物は、患者群と近縁でなく、患者の治療計画に携わっていない熟練の精神分析医により投与され、評価された。アルツハイマー症協力的試験（Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ）−  日常生活動作  （ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）も記録した。
【０５６７】
患者は、試験化合物の認知機能への影響の調査をねらいとすることを伝えられている。彼らは、アルコールを予定された認知機能検査の少なくとも２４時間前には控えるように要求されている。
【０５６８】
患者は、試験化合物およびプラセボ群は、独立標本Ｉ−検定を用いてベースラインを得、人口統計学、臨床学、および認知学的変数を求めた。
【０５６９】
分散分析  （ＡＮＯＶＡ）によって、試験化合物の神経心理検査バッテリーおよび精神神経医学的評価（ＮＰＩ）を（別々に）、  ２  （治療：試験化合物、プラセボ）  ｘ  ３  （時間：  ベースライン、１２  週間、２６  週間、５２  週間）で分析した。  
【０５７０】
すべての認知的変数は、第１に、分布特性を、即ち、それが正常であることを確認した。続いて、試験化合物の時間経過による認知的効果は、治療  ｘ  時間ＡＮＯＶＡによって評価し、時間は個体内因子として、治療は個体間因子として、各変数ごとに別々に求め、適切な場合には、事後平均比較（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  ｍｅａｎ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）を行った。すべての認知的効果は、続いて各変数をコンピュータで算出した異なる得点を別々にＡＮＯＶＡ再評価した  （１２週間データ−ベースラインデータ、２６  週間、５２  週間データ−ベースラインデータ）。効果の試験有意性のαレベルｐ  ＝  ０．０５である。
【０５７１】
主要評価項目は  （ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）得点の改善である。副次評価項目は、  （ＭＭＳＥ）  得点および（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）改善である。
【０５７２】
実施例６０  臨床試験：ＰＡＫ阻害剤による軽度認識障害の治療
以下のヒト臨床試験は、式  Ｉ−ＸＶの構造を有するＰＡＫ阻害剤による軽度認識障害の治療の安全性および有効性を決定するために行った。試験は、本試験は、ＰＡＫ阻害剤の投与による、１年を超える試験において、疾患の進行を遅らせるかをあらかじめ見積もることを狙いとする。
【０５７３】
ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）得点  （ＭＭＳＥ得点２１−２４）および臨床的インタビューを用いて軽度認識障害であると診断された４５から８０歳の６０人の患者を、病院の推薦により集めた。
【０５７４】
スクリーニング来院を行い、適切であろう患者および参加に興味のある患者には、スクリーニングの前に完全な説明を行った。選択には、すべての患者が以下の基準を満たすことを要求される：（ｉ）  軽度認識障害であるとの診断されたこと、（ｉｉ）すべての治験に参加できる治験パートナーであること、（ｉｉｉ）違法薬物の尿検査に陰性であること（ｉｖ）協力的であること、経口投薬可能であること、および認知機能検査を受けることに同意すること、（ｖ）書面によるインフォームドコンセントを提出できること。除外基準は、（ｉ）顕著な神経病理学的疾患および／または認知症を有すること、（ｉｉ）顕著な鬱病または他の精神医学障害を有すること、（ｉｉｉ）不安定な医学的状態であること。治験は、治験審査倫理委員会により承認されている。すべての患者は、書面によるインフォームドコンセントを提出しなければならない。除外基準は、（ｉ）アルツハイマー症以外の顕著な神経病理学的疾患を有すること、（ｉｉ）顕著な鬱病または他の精神医学障害を有すること、（ｉｉｉ）不安定な医学的状態であること。治験は、治験審査倫理委員会により承認されている。すべての患者は、書面によるインフォームドコンセントを提出しなければならない。
【０５７５】
インフォームドコンセントを提供した、適当な患者をスクリーニングにより選択した後、患者に単純盲検プラセボを１週間投与した。１週間プラセボ（ベースライン）、すべての患者は認知機能検査バッテリーを完全に理解し、臨床的評価を行い、無作為に二重盲検プロトコルに振り分け、５２週にわたり半数が試験化合物カプセルのサンプルを投与され、残りの半数がプラセボを投与された。認知的および臨床的評価を再度１２週間、２６週間および５２週間行った。
【０５７６】
試験化合物群に帰属した患者は、初めの２  週間は１．５  ｍｇ  １日２回、次の２  週間は３  ｍｇ  １日３回、次の２  週間は４．５  ｍｇ  １日２回、および残りの期間は６  ｍｇ  １日２回の投薬を受けた。従って、すべての患者は認知機能評価の１２  週間目に最大用量となる。プラセボ群は、同一の外観の、アスコルビン酸  （１００  ｍｇ）含有カプセルを投与される。
【０５７７】
認知機能バッテリーは、立案機能、言語学的スキル、言語および空間的ワーキングメモリ、注意および精神運動速度の測定が含まれる。バッテリーは、すべての患者に、すべての３つの場合に、同一の固定された順序で投与される（例えば、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ウェクスラー成人知能検査、ウェクスラー記憶検査、痴呆評価スケール（ＤＲＳ）または音韻認識検査（ＡＶＬＴ））。患者は、すべての期間において最大の効果を発揮するために、必要に応じて休憩を取ることを許される。治験化合物は、患者群と近縁でなく、患者の治療計画に携わっていない熟練の精神分析医により投与され、評価された。
【０５７８】
患者は、式Ｉ−ＸＶの化合物の認知的効果の調査をねらいとすることを伝えられている。彼らは、アルコールを予定された認知機能検査の少なくとも２４時間前には控えるように要求されている。
【０５７９】
患者は、試験化合物およびプラセボ群は、独立標本Ｉ−検定を用いて得た、人口統計学、臨床学、および認知学的変数を比較した。
【０５８０】
分散分析  （ＡＮＯＶＡ）によって、試験化合物の神経心理検査（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ）バッテリーおよび精神神経医学的評価（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＮＰＩ）を（別々に）、  ２  （治療：試験化合物、プラセボ）  ｘ  ３  （時間：  ベースライン、１２  週間、２６  週間、５２  週間）で分散分析（ＡＮＯＶＡ）した。
【０５８１】
すべての認知的変数は、第１に、分布特性を、即ち、それが正常であることを確認した。続いて、試験化合物の時間経過による認知的効果は、治療  ｘ  時間ＡＮＯＶＡによって評価し、時間は個体内因子として、治療は個体間因子として、各変数ごとに別々に求め、適切な場合には、事後平均比較（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  ｍｅａｎ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）を行った。すべての認知的効果は、続いて各変数をコンピュータで算出した異なる得点を別々にＡＮＯＶＡで再評価した  （１２週間データ−ベースラインデータ、２６  週間、５２  週間データ−ベースラインデータ）。効果の試験有意性のαレベルはｐ  ＝  ０．０５である。
【０５８２】
主要評価項目は、ＭＭＳＥ得点の改善である。副次評価項目は、ＤＲＳ得点およびＡＶＬＴ得点の改善である。
【０５８３】
実施例６１  臨床試験：式  Ｉ−ＸＶの化合物による健忘型認知機能障害の治療
４０週に渡る、無作為、二重盲検、並行群間比較計画であり、経口の式Ｉ−ＸＶの構造を有する阻害剤による、健忘型認知機能障害と診断された症状を有する患者への試験である。このパイロット試験は、あらかじめ式Ｉ−ＸＶの構造を有する阻害剤の認知障害への効果を見積もり、本阻害剤を処置した健忘型認知機能障害の患者、およびドネペジルを処置した健忘型認知機能障害に違いがあるかを評価する。合計３０の被験者が試験に参加する。
【０５８４】
試験の型：介入試験
【０５８５】
試験計画：治療、無作為、二重盲検  （被験者、治験責任医師）、活性コントロール（Ａｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）、並行帰属試験、有効性試験
＜主要評価項目＞
【０５８６】
式Ｉ−ＸＶを有する阻害剤の用量の有効性を見積もり、および本阻害剤を処置した健忘型認知機能障害の患者、およびドネペジルを処置した健忘型認知機能障害の患者に違いがあるかを評価する。ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、痴呆評価スケール  （ＤＲＳ）または音韻認識検査  （ＡＶＬＴ）得点がこの試験における主要評価項目である。
＜副次評価項目＞
【０５８７】
式Ｉ−ＸＶを有する阻害剤の処置による健忘型認知機能障害による認知障害が、ドネペジル処置による健忘型認知機能障害による認知障害と同等又はそれよりも有効かを決定する。
＜選択基準＞
【０５８８】
５５−８０歳の男女の患者。健忘型認知機能障害の診断。１２ヶ月以内にＣＴスキャンまたはＭＲＩスキャンを受け、健忘型認知機能障害の疑いがあると診断された者。痴呆症状を有する者。ＭＭＳＥ得点が２１−２４である者。
＜除外基準＞
【０５８９】
アルツハイマー症、脳腫瘍、ハンチントン病、パーキンソン病、正常圧水頭症または他の疾患を含む顕著な神経病理学的疾患を有する者。異なるであろう痴呆の原因を示す、以下の項目において異常な実験室試験結果を示した者：血清  Ｂ１２、葉酸値、甲状腺機能、電解質、梅毒血清試験。本評価を妨害するであろう筋骨格系疾患を有する者。薬物の用量および治療される疾患が少なくとも３０日間安定であり、薬物および治療されている疾患が試験の終わりに、妨害をしないと考えられる者を除く、帰属の前１４日以内に何らかの薬物を服用した者。
＜治験デザイン＞
【０５９０】
患者を、ドネペジル処置群およびＰＡＫ１／ＰＡＫ３阻害剤処置群の２つの群に分ける。各患者は、ドネペジルまたはＰＡＫ１／ＰＡＫ３阻害剤を、１日２回投与される。患者を、４週間ごとに試験し、４０週間モニターする。
【０５９１】
被験者を、各試験期間約３時間、イスに座らせる。表面筋電図（ＥＭＧ）を、使い捨てディスク電極をＡＰＢ筋の腹筋−腱群および第一中手指節関節に差し込み、右短母指外転筋  （ＡＰＢ）から記録する。ＥＭＧをコンピュータスクリーンでモニターし、シグナルを実験室のコンピュータで増幅し、保存し、オフライン分析する。経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）を、ＡＰＢ筋の最適な部位に設置したＭａｇｓｔｉｍ  ２００刺激装置により行った。右正中神経の電気刺激を、一定電流の方形波を用いて刺激ブロックにより、近位を陽極として行った。刺激強度は感覚閾値の３００％である。
【０５９２】
皮質の興奮性および皮質の阻害を、連合性ペア刺激（ＰＡＳ）の前後で測定した。ＰＡＳは、ＴＭＳの前に、右正中神経に送達される電気刺激であり、反対側Ｍ１単一のパルス経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）と対になって送達され、２５ｍｓの刺激間隔で行われるものである。ＴＭＳおよび電気刺激のペアは、０．１  ｈｚで３０分以上行われ、合計１８０ペアに達する。皮質の興奮性を運動誘発電位  （ＭＥＰｓ）を用いて測定し、その強度はベースラインから平均ＭＥＰ振幅１  ｍＶのピーク間反応を作るのに十分な刺激強度となるようにした（刺激強度ＳＩ１ｍＶ）。皮質の阻害を、皮質の静止期（ＣＳＰ）を用いて測定した。ＣＳＰ期間は、ＭＥＰ発症から自発的ＥＭＧ活性が戻るまでの期間である。
【０５９３】
患者は４０週間を超える期間、毎週来院し、評価する。群をＡＮＯＶＡによって比較した。単一の変数の違いは、独立標本ｔ−検定で分析した。認識力および投薬用量の関係を決定するためにピアソン係数を用いた。臨床全般印象尺度（ＣＧＩ）スコア、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、痴呆評価スケール（ＤＲＳ）、ボストン呼称テスト、ストループカラーワードテスト、トレイルメイキングテストまたは音韻認識検査（ＡＶＬＴ）を来院時に行った。臨床医のインタビューに基づく印象の変化、を来院時に記録した。
【０５９４】
実施例６２  臨床試験：ＰＡＫ阻害剤による自閉症の治療
以下のヒト臨床試験を、自閉症スペクトル障害の治療における本明細書に記載された式Ｉ−ＸＶのＰＡＫ阻害化合物の安全性および有効性を決定するために行った。試験は、  （本明細書に記載された式Ｉ−ＸＶの）ＰＡＫ阻害剤の投与の有効性をあらかじめ提供し、３月の試験期間における、自閉症スペクトル障害に関連する行動症状の緩和、進行の阻害または少なくとも１つの症状の重症性を軽減させることをねらいとしている。言語および／または行動パターンの全体的機能の臨床的観察を評価する。
【０５９５】
ＡＳＤのＤＳＭ−ＩＶ基準を満たす、平均年齢が９歳の２０人の男性および４人の女性を含む２４の患者に、本明細書に記載された式Ｉ−ＸＶの化合物を３月投与した。患者は、初めの２  週間は１．５  ｍｇを１日２回、次の２  週間は３  ｍｇを１日２回、次の２  週間は４．５  ｍｇを１日２回および残りの期間は６  ｍｇを１日２回投与され、１２週間においては、行動学的評価において最大用量となっている。
【０５９６】
患者は、親の観察および臨床的外観に基づき、言語および行動において、全体的な臨床的改善尺度評価によって評価した。改善は以下によって評価し：適度から有意、軽度から適度、または改善なしとした。
【０５９７】
２４患者を３月以上に渡り、本明細書に記載された式Ｉ−ＸＶの化合物で処置し、親の報告により、２４患者中２０が以下のカテゴリーの１つ以上が改善すると報告した：注意力、立案力、言語機能  （認識および表現）、および自己刺激的行動。
【０５９８】
実施例６３  Ｉ型神経線維腫症（ＮＦ１）の個体における、式Ｉ−ＸＶの化合物の安全性評価の臨床試験
目的：Ｉ型神経線維腫症  （ＮＦＩ）は、３５００個体の１個体に起こりうる遺伝的障害である。ＮＦ１の半数は、親の疾患を承継し、半数は新たに発症している。ＮＦ１の発症は高度に多様であり、典型的には多臓器に及ぶ。一般的症状には、良性神経繊維腫、カフェオレ斑、リッシュ  （眼の虹彩における褐色斑）がある。ある個体は、ＮＦ１は、視覚腫瘍（神経膠腫）または骨の湾曲または屈折のようなより重い症状を発症する。ＮＦ１の約３０ないし５０％の個体について神経認知障害および特異的学習不能が起こり、それらは、観察者および患者にとって最も問題のある特徴である。報告されている最も一般的な知見は、正常な短期記憶および注意力の必要な視知覚機能、運動協調性、言語の表現および認識、および立案機能の欠損である。またＮＦ１の患者は、障害のない健康な成人に比べて平均ＩＱ得点がわずかに低い。
【０５９９】
認知障害は、現在ではＩ型神経線維腫症  （ＮＦ１）の症状の特徴として広く知られているが、これらの症状の正確な原因は未だ決定されていない。
【０６００】
無作為、二重盲検、プラセボコントロール、ＮＦ１患者への式Ｉ−ＸＶの化合物による試験。参加者は、無作為に式Ｉ−ＸＶの化合物群またはプラセボ群に振り分けられ、約１４  週間、神経認知機能検査を行い、ベースライン作成し、神経認知機能試験における安全性および有効性の評価を行った。
【０６０１】
治験の型：介入試験
【０６０２】
治験デザイン：プラセボコントロール；エンドポイント分類：安全性および有効性試験
【０６０３】
主要評価項目：非言語学習  ［時間枠：１４週間］
【０６０４】
副次評価項目：注意力  ［時間枠：１４週間］；投薬耐性  ［時間枠：１４週間］
【０６０５】
推定登録数：  ５０
【０６０６】
登録適格：  １０歳ないし４５歳；性別適格：両性
【０６０７】
選択基準：
ａ  ＮＩＨの基準によるＮＦ１との診断
ｂ  １０ないし４５歳
ｃ  神経病理学的障害を併発していないこと（例えば、てんかん、脳炎）
ｄ  自己申告、医師による付随的な情報、およびアメリカ合衆国心臓学会（ＡＣＣ）  およびアメリカ心臓協会（ＡＨＡ）によって認められたガイドラインであるコレステロール教育プログラム  （ＮＣＥＰ、ＪＡＭＡ  ２００１）を用いた簡易な医学的検査により判明する、高コレステロール血症でないこと
ｅ  精神遅滞でないこと  （即ち、ＩＱが７０より大きい）
ｆ  顕著および習慣的なアルコール摂取または薬物濫用または依存がないこと
ｇ  思考、言語および会話障害、および口述能力の測定に支障のない程度に、英語における十分な正確性および流暢さを有すること
【０６０８】
除外基準：
ａ  神経病理学的疾患の併発者
ｂ  顕著な薬物またはアルコール濫用者
ｃ  英語の流暢さがない者
【０６０９】
実施例６４：  イマチニブ耐性慢性骨髄性白血病  （ＣＭＬ）の患者における本明細書に記載された化合物の安全性評価の臨床試験
＜目的＞本試験の目的は、本明細書に記載された化合物の以下のいずれかの症状を有する患者における、有効性、安全性、耐性、生物学的活性、および薬物動態を評価することである：
【０６１０】
イマチニブ疾患のみ：イマチニブ抵抗性または不耐性ＣＭＬ−慢性期  （ＣＰ）
【０６１１】
イマチニブ抵抗性または不耐性ＣＭＬ−移行期  （ＡＰ）
【０６１２】
イマチニブ抵抗性または不耐性ＣＭＬ−急性転化期  （ＢＣ）
【０６１３】
＜主要評価項目＞
【０６１４】
本明細書に記載された化合物の、単剤を経口で１日１回および１日２回成人患者に投与した場合における最大耐用量  （ＭＴＤ）および用量規制毒性  （ＤＬＴ）を決定するために、イマチニブ耐性  ＣＭＬ患者に投与した。
【０６１５】
血清および、サンプルが入手可能であれば腫瘍細胞および正常な造血細胞における、本明細書に記載された化合物における薬物動態学的プロファイルを特徴付ける。
【０６１６】
本明細書に記載された化合物のイマチニブ抵抗性または不耐性ＣＭＬ−ＢＣ、イマチニブ抵抗性または不耐性ＣＭＬ−ＡＰおよびイマチニブ抵抗性または不耐性ＣＭＬ−ＣＰの患者への有効性および安全性を評価する。
【０６１７】
＜副次評価項目＞
【０６１８】
骨髄および／または血中から採取した悪性細胞における治療中および治療後の効果を評価する。
【０６１９】
本明細書に記載された化合物のポピュレーションファーマコキネティックを評価する。
【０６２０】
μと関連する、腫瘍細胞における遺伝子発現パターンを特定する。
【０６２１】
＜登録適格＞  １８歳以上の男女
【０６２２】
＜基準＞  選択基準：
ａ  主要選択基準：
１  急性転化期のＣＭＬ、移行期のＣＭＬであって急性転化期ではない、または慢性期のＣＭＬであって急性転化期または移行期ではない患者：＊少なくともイマチニブ６００  ｍｇを１日１回投与されて疾患が進行している状態、−または−＊いくらかの用量のＣＭＬのイマチニブ治療下にあり、疾患が進行であり、イマチニブ抵抗性により遺伝的突然変異が生じたと考えられる状態−または−＊イマチニブ不耐性が形成された状態
２  治験薬としてのチロシンキナーゼ阻害剤で治療を受けているＣＭＬ患者、またはイマチニブ−抵抗性または不耐性の定義に合致する適格者
３  何らかの実施の前に書面のインフォームドコンセントを提出した者
ｂ  除外基準：
ｉ  心機能障害
ｉｉ  重症な／慢性または制御不能な医学的疾患（限定的ではなく、糖尿病、感染、ＧＩ障害、ＣＮＳ浸潤、肝臓および腎臓疾患を含む）の患者
ｉｉｉ  特定の投薬の前または併用状態にあること（限定的ではなく、ワルファリン、化学療法剤、造血性コロニー刺激増殖因子、投薬に影響するであろう心電図、他の治験薬を含む）
ｉｖ  妊娠中または授乳中の女性
ｖ  他の原発性悪性腫瘍罹患歴があり、現在臨床的に顕著であるかまたは現在集中的に治療が必要である患者
ｖｉ  プロトコルに従うことのできない患者
ｖｉｉ  ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染と診断された患者  
【０６２３】
実施例６５：  医薬組成物
実施例６５ａ：  非経口組成物
注射による非経口医薬組成物の製造は、式  Ｉ−ＸＶの化合物水溶性塩１００  ｍｇをＤＭＳＯに溶解させ、０．９％  滅菌精製水１０  ｍＬに混合した。混合物を注射に適した投与ユニット形態に充填した。
【０６２４】
実施例６５ｂ：  経口組成物
経口送達の医薬組成物の製造は、式  Ｉ−ＸＶの化合物１００  ｍｇをデンプン７５０  ｍｇ  を混合した。混合物は、経口投与に適した硬質ゼラチンカプセルのような経口投与形態に形成した。
【０６２５】
実施例６５ｃ：  舌下組成物  （硬質舌下剤）
硬質舌下錠のような口腔送達の医薬組成物の製造は、式  Ｉ−ＸＶの化合物１００  ｍｇ、粉糖４２０  ｍｇを混合し、ライトコーンシロップ１．６  ｍＬ、蒸留水２．４  ｍＬ、およびハッカ抽出物０．４２  ｍＬを加えた。混合物を穏やかに混合し、舌下錠のような口腔内投与に適した舌下錠を形成するための鋳型に流し込んだ。
【０６２６】
実施例６５ｄ：舌下速崩壊錠
舌下速崩壊錠の製造は、式  Ｉ−ＸＶの化合物４８．５重量％、微結晶セルロース  （ＫＧ−８０２）  ４４．５重量％、低級置換ヒドロキシプロピルセルロース（５０  μｍ）  ５重量％、およびマグネシウムステアリン酸エステル２重量％を混合する。錠剤は、直接打錠により製造される  （ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２００６；７（２）：Ｅ４１）。打錠した錠剤の総重量は１５０  ｍｇに保たれている。製剤は、式  Ｉ−ＸＶの化合物および微結晶セルロース  （ＭＣＣ）の全量および低級置換ヒドロキシプロピルセルロース  （Ｌ−ＨＰＣ）の３分の２を混合し、三次元手動ミキサー（ｌｎｖｅｒｓｉｎａ  （登録商標）、Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｉｎｇ  ＡＧ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて４．５分攪拌した。すべてのマグネシウムステアリン酸エステル  （ＭＳ）および残りの３分の１のＬ−ＨＰＣは、混合終了前３０秒で加えた。
【０６２７】
実施例６５ｅ：吸入組成物
吸入送達の医薬組成物の製造は、式  Ｉ−ＸＶの化合物２０  ｍｇを無水クエン酸５０  ｍｇおよび０．９％  塩化ナトリウム溶液１００  ｍＬを混合する。混合物を、ネブライザーのような吸入送達に適した吸入送達ユニット中に取り込まれる。
【０６２８】
実施例６５ｆ：直腸ゲル組成物
直腸送達のための医薬組成物の製造は、式Ｉ−ＸＶの化合物１００  ｍｇをメチルセルロース  （２．５  ｇ、１５００  ｍＰａ）、メチルパラベン１００  ｍｇ、グリセリン５  ｇおよび精製水１００  ｍＬを混合する。続いて、生成したゲル混合物を、シリンジのような直腸投与に適した直腸送達ユニットに充填する。
【０６２９】
実施例６５ｇ：局所ゲル組成物
薬学的局所ゲル組成物の製造は、式  Ｉ−ＸＶの化合物１００  ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１．７５  ｇ、プロピレングリコール１０  ｍＬ、ミリスチン酸イソプロピル１０  ｍＬおよびＵＳＰ精製アルコール１００  ｍＬを混合する。生成したゲル混合物を、チューブのような局所投与に適したコンテナに充填する。
【０６３０】
実施例６５ｈ：眼科用溶液組成物
薬学的眼科用溶液組成物の製造には、式  Ｉ−ＸＶの化合物１００  ｍｇをＮａＣｌ  ０．９  ｇのと１００  ｍＬ精製水と混合し、０．２ミクロンフィルターでろ過した。続いて生成した等張溶液を眼科用送達ユニットに加え、点眼容器のような眼科用投与に適した充填する。
【０６３１】
実施例６５ｉ：鼻腔用溶液
鼻腔スプレー溶液薬の製造は、式Ｉ−ＸＶの化合物１０  ｇを０．０５Ｍ  リン酸緩衝液  （ｐＨ  ４．４、３０  ｍＬ）を混合する。溶液は、鼻腔に投与するか、各適用ごとに１００  μｌのスプレーとなるようにデザインした。
【０６３２】
本発明の開示および本明細書に記載されたある態様は、例としてのみ挙げられている。以下のクレームは、方法及び構造及びそれらの等価体は、これらのクレームの範囲に含まれる。
【図１】
2013507395.tif 000108
【図２】
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【図３】
2013507395.tif 000110
【国際調査報告】
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2013507395.tif 000112
2013507395.tif 000113