(57)【要約】  一般式（Ｉ）で表されるヘテロアリール（アルキル）ジチオカルバメート化合物又はその薬学的な塩、それらの調製方法、及び抗腫瘍薬を調製するためのそれらの使用が開示される。式中、各置換基は本明細書に規定されるようなものである。化合物は、抗腫瘍剤として有用であり、好ましくは乳がん、肝がん、非小細胞肺がん、胃がん、結腸がん、白血病又は鼻腔がんの治療用の薬物の調製に有用である新規のチロシンキナーゼ阻害剤である。    【化１】2013530130.tif 000061
2013530130.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表されるジチオカルバメート化合物：
【化１】
2013530130.tif 000058
（式中、
Ａは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有する、置換した又は置換していない五員環又は六員環の複素環基であり、該複素環基はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フリル、モルホリニル／モルホリノ、Ｃ１〜６アルキルアミド及びＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、該複素環基がピリジルである場合、かかるピリジルはベンゼン基又は複素環基と結合していてもよく、かかる結合するベンゼン基又は複素環基は置換されていないか、又はＣ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、フェニル又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ若しくはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は、シアノ、ボロノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ベンジルスルフィニル若しくはＣ１〜４アルキルスルフィニルであるか、又は
Ｒ２とＲ３とが結び付き、窒素原子及び硫黄原子を含有する飽和若しくは不飽和の五員環若しくは六員環の複素環基を形成し、該複素環基は置換されていないか、若しくは１つ若しくは複数のヒドロキシ若しくはＣ１〜４アルキルで置換されており、
ｍは０〜３の整数である）又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
前記基Ａが、置換した又は置換していない複素環基であり、該複素環基がピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はオキサジアゾリルから選択され、好ましくは該基Ａが、置換した若しくは置換していないピリジル、又はベンゼン環若しくはモルホリン環と結合したピリジルであり、該結合するベンゼン環又はモルホリン環は置換されていないか、又はメチルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｃ１〜４アルキルがメチルであり、前記Ｃ１〜４アルコキシがメトキシであり、前記Ｃ１〜４アルコキシカルボニルがメトキシカルボニルであり、かつ／又は前記Ｃ１〜６アルキルアミドがペンチルアミドである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ３基がシアノである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が以下のものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物：
３−（フラン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアジナン−２−チオン（化合物１）、
２−（メトキシカルボニル）エチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物２）、
２−シアノエチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物３）、
３−（フラン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン−２−チオン（化合物４）、
２−スルファモイルエチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物５）、
２−ボロノエチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物６）、
２−（メチルスルフィニル）エチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物７）、
２−（ベンジルスルフィニル）エチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物８）、
４−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３−チアジナン−２−チオン（化合物９）、
２−（メトキシカルボニル）エチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１０）、
２−シアノエチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１１）、
４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン−２−チオン（化合物１２）、
２−スルファモイルエチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１３）、
２−ボロノエチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１４）、
２−（メチルスルフィニル）エチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１５）、
２−（ベンジルスルフィニル）エチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１６）、
２−シアノエチル［（４−ピバルアミドピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物１７）、
２−シアノエチル（キノリン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１８）、
２−シアノエチル［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ジチオカルバメート（化合物１９）、
２−シアノエチル［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２０）、
２−シアノエチル［（６−メトキシカルボニルピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２１）、
２−シアノエチル［（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２２）、
２−シアノエチル［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２３）、
２−シアノエチル［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２４）、
２−シアノエチル｛［６−（フラン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ジチオカルバメート（化合物２５）、
２−シアノエチル［（４−メチル−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２６）、
２−シアノエチル［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２７）、
２−シアノエチル（ピリジン−４−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物２８）、
２−シアノエチルＮ−メチル−（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物２９）、
２−シアノエチルピリジン−３−イルジチオカルバメート（化合物３０）、
２−シアノエチル［フェニル（ピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物３１）、
２−シアノエチル［１−（ピリジン−３−イル）エチル］ジチオカルバメート（化合物３２）、
２−シアノエチル［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物３３）、
２−シアノエチル［（４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物３４）、
２−シアノエチル［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物３５）、
２−シアノエチル（ピリミジン−５−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物３６）、
２−シアノエチル［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物３７）、
２−シアノエチル（チアゾール−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物３８）、
２−シアノエチル（ピラジン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物３９）、
２−シアノエチル［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物４０）、
２−シアノエチル［（２−モルホリノピリミジン−５−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物４１）、
２−シアノエチル［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］ジチオカルバメート（化合物４２）、
２−シアノエチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメートヒドロクロライド（化合物４３）、
２−シアノエチル［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ジチオカルバメートヒドロクロライド（化合物４４）、
２−シアノエチル［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物４５）、
２−シアノエチル［（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物４６）、及び
２−（ブトキシカルボニル）エチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物４７）。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、該方法が初めに、以下の経路：
【化２】
2013530130.tif 000059
（ここで一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）における各基は請求項１〜５に規定されるようなものである）に従って一般式（Ｉ）の化合物を調製することを含み、
必要に応じて、該化合物の薬学的に許容可能な塩を化学分野の日常的な塩生成プロセスに従って調製することができる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、前記一般式（Ｉ）の化合物の基Ａが、置換した又は置換していないピリジルであり、Ｒ３はシアノである場合、かかる化合物を、以下の経路：
【化３】
2013530130.tif 000060
（ここで基Ｒ４は前記基Ａの置換基であり、該置換基はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フリル、オキサジニル、アミド及びＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される１つ若しくは複数の基、又は前記ピリジルと結合したモルホリン環若しくはベンゼン環である）に従って調製することができ、
必要に応じて、該化合物の薬学的に許容可能な塩を化学分野の日常的な塩生成プロセスに従って調製することができる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法。
【請求項８】
活性成分として、治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、任意で１つ又は複数の医薬担体を含有する医薬組成物であって、好ましくは該医薬組成物における該活性成分の含量が、該組成物の総重量の０．５％〜９９％であり、該医薬担体の含量が、該組成物の総重量の１％〜９９．５％である、医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が経口投与又は非経口投与用の形態に配合され、非経口投与用の形態が、注射投与、局所投与、吸入投与、直腸投与又は埋め込みによる投与用の形態を含み、経口投与用の形態が、錠剤、カプセル、顆粒又は薬学的に許容可能な液体製剤であり、好ましくは該錠剤は、フィルムコーティング形態、腸溶性形態、持続放出形態又は定量放出形態である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
チロシンキナーゼ阻害剤の調製のための請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８若しくは９に記載の医薬組成物の使用であって、該チロシンキナーゼ阻害剤が抗腫瘍薬であり、好ましくは該抗腫瘍薬が、乳がん、肝がん、非小細胞肺がん、胃がん、直腸がん、白血病又は鼻腔がんを治療するのに使用される、チロシンキナーゼ阻害剤の調製のための請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８若しくは９に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のタイプのヘテロアリール（アルキル）ジチオカルバメート化合物、その調製方法及び使用に関し、本発明の化合物は新規のタイプのチロシンキナーゼ阻害剤であり、抗腫瘍薬として使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
上皮成長因子受容体（ＥｒｂＢ）ファミリーは、チロシンキナーゼのＩ型ファミリーに属しており、４つの成員を有する：ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２（ＨＥＲ−２）、ＥｒｂＢ−３及びＥｒｂＢ−４。膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、肺がん等の腫瘍細胞において、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ−２の両方が過剰発現され、固形腫瘍がそれらの過剰発現と密接に関係していることが、研究により実証されている。そのためここ数年、標的としてＥＧＦＲ及びＨＥＲ−２を用いた抗腫瘍薬の研究が大いに注目されている。
【０００３】
これまでに知られているＥＧＦＲ阻害剤及びＨＥＲ−２阻害剤には、主に５つの構造タイプが含まれている：４−アミノキナゾリン、４−アミノ−３−シアノキノリン、ベンザルマロノニトリル、サリチルアミド及びピロロトリアジン。これら５つの構造タイプの中で、特許文献１及び特許文献２及び特許文献３で開示された化合物のように、４−アミノキナゾリン及び４−アミノ−３−シアノキノリンが最も研究されている。強い抗腫瘍活性を有する多様な化合物が見出されており、それらの一部が臨床的に用いられている。
【０００４】
ジチオカルバメート化合物は、別のタイプの抗腫瘍化合物であり、特許文献４は、一連のジチオカルバメート化合物を開示している：
【０００５】
【化１】
2013530130.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒ１はシクロアルキル、アリール又はベンゾピロリル、ベンゾフリル、又はベンゾチエニルである）。この化合物は抗腫瘍薬として使用することができる。Runtao Li et al.は、特許文献５、特許文献６及び特許文献７において、Ｒ１及びＲ２が異なるタイプである多様なかかる化合物を開示している。
【０００７】
従来技術におけるジチオカルバメート化合物の研究結果、及び多くの実験を通した上皮成長因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲ阻害剤）の研究開発によって、本発明者らは、新規の構造、強い活性、高い選択性及び低い毒性を有する一連の上皮成長因子受容体阻害剤を開発した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】中国特許出願第２００６１００２３５２６．７号
【特許文献２】国際公開第２００８／００３３７４８号
【特許文献３】国際公開第２００８／００３３７４９号
【特許文献４】国際公開第２００７／０５０９６３号
【特許文献５】中国特許出願第０１１１８３９９．３号
【特許文献６】中国特許出願第２００４１００５４６８６．９号
【特許文献７】中国特許出願第２００９１０１４３７５７．５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表される、新規の構造を有する一連の化合物：
【００１０】
【化２】
2013530130.tif 000004
【００１１】
（式中、
Ａは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有する、置換した又は置換していない五員環又は六員環の複素環基であり、複素環基はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フリル、モルホリニル／モルホリノ、Ｃ１〜６アルキルアミド及びＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、複素環基がピリジルである場合、ピリジルはベンゼン基又は複素環基と結合していてもよく、かかる結合するベンゼン基又は複素環基は置換されていないか、又はＣ１〜４アルキルで置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、フェニル又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ若しくはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は、シアノ、ボロノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ベンジルスルフィニル若しくはＣ１〜４アルキルスルフィニルであるか、又は
Ｒ２とＲ３とが結び付き、窒素原子及び硫黄原子を含有する飽和若しくは不飽和の五員環若しくは六員環の複素環基を形成し、複素環基は置換されていないか、若しくは１つ若しくは複数のヒドロキシ若しくはＣ１〜４アルキルで置換されており、
ｍは０〜３の整数である）又はその薬学的に許容可能な塩を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の化合物では、基Ａは置換した又は置換していない複素環基であり、好ましくは基Ａは、置換した又は置換していないピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はオキサジアゾリルであり、ここで複素環基はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フリル、モルホリニル／モルホリノ、Ｃ１〜６アルキルアミド及びＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、又は複素環基がピリジルである場合、ピリジルはベンゼン基又は複素環基と結合していてもよく、結合するベンゼン基又は複素環基は置換されていないか、又はＣ１〜４アルキルで置換されている。
【００１３】
本発明の化合物の上記の規定において、本明細書で用いられる「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、１個〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和アルキルラジカル、好ましくは１個〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等、より好ましくはメチル及びエチル、最も好ましくはメチルを表す。
【００１４】
本発明の化合物の上記の規定において、本明細書で用いられる「Ｃ１〜４アルコキシ」という用語は、１個〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和アルコキシラジカル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ、好ましくはメトキシ又はエトキシ、より好ましくはメトキシを表す。
【００１５】
本発明の化合物の上記の規定において、本明細書で用いられる「Ｃ１〜４アルコキシカルボニル」という用語は、１個〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和アルコキシカルボニルラジカル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル又はイソプロポキシカルボニル、好ましくはメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、より好ましくはメトキシカルボニルを表す。
【００１６】
本発明の化合物の上記の規定において、本明細書で用いられる「Ｃ１〜６アルキルアミド」という用語は、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和アルキルアミドラジカル、例えばメチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、又はブチルアミド、ペンチルアミド、ヘキシルアミドの異性体、好ましくは４個〜６個の炭素原子を有する分岐鎖のアルキルアミドラジカル、より好ましくはペンチルアミドの異性体、最も好ましくはイソバレルアミド又はピバロイルアミドを表す。
【００１７】
本発明の化合物の上記の規定において、本明細書で用いられる「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子、好ましくはフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、より好ましくは臭素原子を表す。
【００１８】
本発明による化合物では、好ましい基Ａは、置換した又は置換していないピリジルである。
【００１９】
本発明による化合物では、好ましいＲ３基はシアノである。
【００２０】
本発明による好ましい化合物では、基Ａは置換した又は置換していないピリジルであり、Ｒ３はシアノである。
【００２１】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、無機酸付加塩又は有機酸付加塩を含む、本発明の化合物の酸付加塩を表し、ここで無機酸は、例えば硫酸、塩酸、亜硫酸、ホウ酸、リン酸、スルホン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸等であり、有機酸は、例えば酢酸、吉草酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、オレイン酸、乳酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、グルコン酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸等であり、上記の塩には、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、及び様々な有機アンモニウムカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン等により形成されるアンモニウムカチオンが含有され得る。
【００２２】
本発明の化合物の上記の規定において、「置換した又は置換していない」という用語が用いられる。ここで「置換した」という用語は、基が任意の置換可能な位置で置換基により一置換又は多置換されていることを表す。
【００２３】
上記の本発明の化合物は、上皮成長因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲ阻害剤）であり、腫瘍の治療に使用することができ、チロシンキナーゼを媒介とする疾患、例えば乳がん、肝がん、非小細胞肺がん、胃がん、直腸がん、白血病又は鼻腔がん等の治療に特に好適である。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は以下のとおりである：
３−（フラン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアジナン−２−チオン（化合物１）、
２−（メトキシカルボニル）エチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物２）、
２−シアノエチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物３）、
３−（フラン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン−２−チオン（化合物４）、
２−スルファモイルエチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物５）、
２−ボロノエチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物６）、
２−（メチルスルフィニル）エチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物７）、
２−（ベンジルスルフィニル）エチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物８）、
４−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３−チアジナン−２−チオン（化合物９）、
２−（メトキシカルボニル）エチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１０）、
２−シアノエチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１１）、
４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン−２−チオン（化合物１２）、
２−スルファモイルエチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１３）、
２−ボロノエチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１４）、
２−（メチルスルフィニル）エチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１５）、
２−（ベンジルスルフィニル）エチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１６）、
２−シアノエチル［（４−ピバルアミドピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物１７）、
２−シアノエチル（キノリン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１８）、
２−シアノエチル［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ジチオカルバメート（化合物１９）、
２−シアノエチル［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２０）、
２−シアノエチル［（６−メトキシカルボニルピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２１）、
２−シアノエチル［（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２２）、
２−シアノエチル［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２３）、
２−シアノエチル［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２４）、
２−シアノエチル｛［６−（フラン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ジチオカルバメート（化合物２５）、
２−シアノエチル［（４−メチル−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２６）、
２−シアノエチル［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２７）、
２−シアノエチル（ピリジン−４−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物２８）、
２−シアノエチルＮ−メチル−（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物２９）、
２−シアノエチルピリジン−３−イルジチオカルバメート（化合物３０）、
２−シアノエチル［フェニル（ピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物３１）、
２−シアノエチル［１−（ピリジン−３−イル）エチル］ジチオカルバメート（化合物３２）、
２−シアノエチル［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物３３）、
２−シアノエチル［（４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物３４）、
２−シアノエチル［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物３５）、
２−シアノエチル（ピリミジン−５−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物３６）、
２−シアノエチル［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物３７）、
２−シアノエチル（チアゾール−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物３８）、
２−シアノエチル（ピラジン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物３９）、
２−シアノエチル［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物４０）、
２−シアノエチル［（２−モルホリノピリミジン−５−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物４１）、
２−シアノエチル［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］ジチオカルバメート（化合物４２）、
２−シアノエチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメートヒドロクロライド（化合物４３）、
２−シアノエチル［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ジチオカルバメートヒドロクロライド（化合物４４）、
２−シアノエチル［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物４５）、
２−シアノエチル［（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物４６）、及び
２−（ブトキシカルボニル）エチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物４７）。
【００２５】
本発明の別の目的は、上記のような一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の調製方法を提供することであり、一般式（Ｉ）の化合物を以下の経路：
【００２６】
【化３】
2013530130.tif 000005
【００２７】
（ここで一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）における各基は上記で規定したようなものである）に従って調製することができる。
【００２８】
必要に応じて、化合物の薬学的に許容可能な塩を化学分野の日常的な塩生成プロセスに従って調製することができる。
【００２９】
上記の調製方法は、化学分野で知られている、ジチオカルバメートを調製する方法である。具体的には、調製方法は以下のとおりであり得る：初めに、式（ＩＩ）の化合物を、アセトン等の有機溶媒中で無水リン酸カリウムの存在下において化学量論的な二硫化炭素と反応させ、その後撹拌しながら化学量論的なブロモエチルシアニド又は電子求引基が結合したアルケンと反応させる。反応が終了した後、反応生成物を化学分野における日常的な方法に従って精製し、所望の標的化合物を得ることができる。
【００３０】
より具体的には、調製方法は以下のとおりであり得る：１当量の式（ＩＩ）の化合物をアセトンに溶解し、１当量の無水リン酸カリウムを添加し、数分後４当量の二硫化炭素を添加し、２０分後、１当量のブロモエチルシアニド又は電子求引基が結合したアルケンを添加して、得られた混合物を室温で数時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機溶媒を除去して、粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の標的化合物を得る。
【００３１】
本明細書で用いられる、原材料である式（ＩＩ）の化合物、ブロモエチルシアニド及び電子求引基が結合したアルケンは市販のものにするか、又は当該技術分野で既知の方法に従って調製することができる。
【００３２】
調製される化合物に応じて、特定の反応条件及び補助試薬を適切に調整することができ、反応条件の変更を当業者による日常的な実験により容易に決定することができる。
【００３３】
例えば、標的化合物における基Ａがフリルであり、Ｒ３がシアノである場合、調製方法は、フリル（Ｃ１〜４）アルキルアミンを二硫化炭素及びブロモエチルシアニドと反応させることであるとされ、調製方法は室温のアセトン中でリン酸カリウムの存在下において行うことができる。ここでのフリルは置換されていても又は置換されていなくてもよい。
【００３４】
別の例としては、標的化合物におけるＲ３がボロノである場合、対応するホウ酸エステル化合物を初めに調製することができる。例えば、ホウ酸エステル化合物を以下のプロセスに従って調製することができる：−７６℃で溶媒として無水ＴＨＦを用いて、窒素雰囲気下においてジブロモエタンをｎ−ＢｕＬｉと反応させ、２−ブロモエチルリチウムを生成し、これを更に精製することなく直接、トリメチルボレートと反応させ、２−ブロモエチルホウ酸エステルを得て、その後この化合物を原材料として使用し、上記のような式（Ｉ）の化合物の調製に従って、標的化合物を調製する。
【００３５】
別の例としては、一般式（Ｉ）の化合物における基Ａが置換した又は置換していないピリジルであり、ｍが０であり、Ｒ３がシアノである場合、化合物を以下の経路：
【００３６】
【化４】
2013530130.tif 000006
【００３７】
（ここで基Ｒ４は上記基Ａの置換基であり、置換基はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フリル、モルホリニル／モルホリノ、Ｃ１〜６アルキルアミド及びＣ１〜４アルコキシカルボニルから選択される１つ若しくは複数の基であるか、又はピリジルはベンゼン基若しくは複素環基、好ましくはベンゼン環若しくはモルホリン環と結合し、結合するベンゼン基若しくは複素環基は、置換されていないか、若しくはＣ１〜４アルキルで置換されている、好ましくは置換されていないか、若しくはメチルで置換されている）に従って調製することができ、その後要求に応じて、化合物の薬学的に許容可能な塩を、化学分野の日常的な塩生成プロセスに従って調製することができる。
【００３８】
例えば、詳細な調製方法は以下のとおりである：３−アミノピリジンをジエチルエーテルに溶解し、それにトリエチルアミンを添加し、数分後、二硫化炭素を添加し、或る特定時間反応させた後、それにブロモエチルシアニドを添加し、得られた混合物を室温で数時間撹拌し、その後反応混合物をカラムクロマトグラフィによる精製のような日常的な方法に従って後処理し（worked up）、所望の標的生成物を得る。
【００３９】
本発明の化合物における基Ａが２−フリルであり、ｍが１であり、メチルジチオカルバメート部が環状基である場合、化合物を以下の経路：
【００４０】
【化５】
2013530130.tif 000007
【００４１】
（ここでフリルは上記の一般式の規定で記載のような置換基を有し得る）により合成することができる。
【００４２】
具体的には、調製方法は以下のとおりである：水及びイソプロパノール中のパラホルムアルデヒド、アセトン及び塩酸ジメチルアミンの混合溶液を還流及び撹拌しながら数時間反応させ、その後反応混合物を５０％  ＮａＯＨで後処理し、濃縮した有機相を更に精製することなく直接、二硫化炭素及びフルフリルアミンと反応させ、メチルジチオカルバメート部が環状基である上記化合物を得る。上記プロセスによれば、メチルジチオカルバメート部が環状基である一般式（Ｉ）の他の化合物を調製することができる。
【００４３】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩の調製を、これらの化合物の調製中に達成することができ、代替的にはこれらの化合物を調製した後に、日常的な方法に従って化合物を対応する酸と反応させることにより、塩を調製することができる。
【００４４】
本発明の別の目的は、タンパク質チロシンキナーゼを媒介とする疾患を治療するのに、例えば腫瘍、特に乳がん、肝がん、非小細胞肺がん、胃がん、結腸がん、白血病、鼻腔がん等の治療に使用することができるチロシンキナーゼ阻害剤である医薬組成物を提供することである。この組成物は活性成分として一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、任意で医薬担体（複数も可）を含有する。
【００４５】
具体的には、この組成物は、治療上有効な量の本発明の一般式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は１つ若しくは複数の医薬担体を含有する。好ましくは本発明の組成物における活性成分の含量が、組成物の総重量の０．５％〜９９％であり、医薬担体（複数も可）の含量が、組成物の総重量の１％〜９９．５％である。
【００４６】
本発明の組成物を、様々な従来型の医薬品投薬形態、例えば経口投与又は非経口投与用の医薬品投薬形態に配合することができ、上記非経口投与用の形態は、例えば注射投与、局所投与、吸入投与、直腸投与又は埋め込みによる投与用の様々な形態である。
【００４７】
経口投与に好適な形態は、例えば錠剤、カプセル、顆粒、又は溶液、エマルション、懸濁液等の他の薬学的に許容可能な液体製剤である。好ましい経口製剤は、フィルムコーティング形態、腸溶性形態、持続放出形態又は定量放出形態に配合することができる錠剤である。
【００４８】
好適な投薬形態を調製するために、要求に応じて１つ又は複数の医薬担体を、活性成分に添加することができ、上記医薬担体には、賦形剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、湿潤剤、保存剤、甘味剤、色素等の様々な日常的な補助薬が含まれる。
【００４９】
疾患のタイプ及び重症度、並びに性別、年齢、体重等の患者の状態に応じて、適切な投薬形態及び適用投薬量が選択され、通常成人に適用される投薬量は、１日に付き体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは１日に付き体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜５０ｍｇである。
【００５０】
本発明の医薬組成物及びその様々な投薬形態を、医薬分野で既知の日常的な方法に従って調製することができる。
【００５１】
本発明の別の目的は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の薬学的使用を提供することであり、本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤の製造、特に抗腫瘍薬の製造における上述の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及びこれを含有する医薬組成物の使用を開示する。抗腫瘍薬は、腫瘍、例えば乳がん、肝がん、非小細胞肺がん、胃がん、結腸がん、白血病、鼻腔がん等を治療するのに特に好適である。
【００５２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗腫瘍試験、及びチロシンキナーゼ阻害活性スクリーニングアッセイを含む、本発明の化合物の活性のスクリーニングにより得られた結果は、本発明の一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が、優れたタンパク質チロシンキナーゼ阻害活性及び抗がん活性を有し、新規の構造タイプを有する一種の抗がん薬として開発されることが期待されることを示す。
【００５３】
本発明の別の目的は、腫瘍を治療する方法であって、治療上有効な量の一般式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は上記の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、腫瘍を治療する方法を提供することである。
【００５４】
以下の詳細な実施形態は、本発明の技術的解決策を更に説明するのに用いられ、挙げられる実施例は本発明を説明することを意図するものにすぎず、本発明の範囲を全く限定するものではない。
【実施例】
【００５５】
実施例１：３−（フラン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−１，３−チアジナン−２−チオン（化合物１）の調製
【００５６】
【化６】
2013530130.tif 000008
【００５７】
フルフリルアミン（４ｍｍｏｌ）及び二硫化炭素（５ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）に順番に添加し、その後トリエチルアミン（８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌しながら反応させた後、溶液が淡黄色へと変わり、その後アクロレイン（４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加すると、短時間で白色混濁が観察された。更に１時間撹拌した後、ＴＬＣにより、原材料のスポットが消失し、反応が停止したことがモニタリングされた。２０ｍＬの水を添加した後、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出を行った。有機相を合わせて、水及び飽和生理食塩水で順番に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機相を濃縮し、溶離剤としてＥｔＯＡｃ：石油エーテルを用いた加圧式カラムクロマトグラフィにより直接精製した。淡黄色固体を得て、再結晶化し、その後淡黄色結晶を得た。収率：３４％、融点：４２℃〜４３℃。長時間空気に曝されると、化合物が徐々に黒く変色する場合があるため、密封貯蔵が推奨される。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、５．０２〜５．０７（ｄ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、５．７１〜５．７６（ｍ，２Ｈ）、６．３８〜６．５１（ｂｓ，ＮＨ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ２Ｓ２に関する算出値：Ｃ、４７．１４；Ｈ、４．８３；Ｎ、６．１１。実測値：Ｃ、４７．４３；Ｈ、５．１４；Ｎ、５．９０。
【００５８】
実施例２：２−（メトキシカルボニル）エチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物２）の調製
【００５９】
【化７】
2013530130.tif 000009
【００６０】
化合物の調製方法は、アクロレインの代わりにアクリル酸メチルを用いること以外は、実施例１に記載のものとほぼ同一のものであった。得られた標的化合物は白色結晶であった。収率：８１％、融点：５０℃〜５２℃。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；４．８７（ｓ，２Ｈ）；６．３３〜６．３６（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｂｓ，ＮＨ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３Ｓ２に関する算出値：Ｃ、４６．３１；Ｈ、５．０５；Ｎ、５．４０。実測値：Ｃ、４６．４３；Ｈ、５．２４；Ｎ、５．７０。
【００６１】
実施例３：２−シアノエチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物３）の調製
【００６２】
【化８】
2013530130.tif 000010
【００６３】
化合物の調製方法は、アクロレインの代わりに２−ブロモエチルシアニドを用いること以外は、実施例１に記載のものとほぼ同一のものであった。得られた標的化合物は白色結晶であった。収率：６１％、融点：５３℃〜５４℃。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｂｓ，ＮＨ）、７．３３〜７．４１（ｍ，３Ｈ）。Ｃ８Ｈ８Ｎ２ＯＳ２に関する算出値：Ｃ、４５．２６；Ｈ、３．８０；Ｎ、１３．２０。実測値：Ｃ、４５．６１；Ｈ、３．９７；Ｎ、１３．１２。
【００６４】
実施例４：３−（フラン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン−２−チオン（化合物４）の調製
【００６５】
【化９】
2013530130.tif 000011
【００６６】
初めに、アセトン（１．２ｍｏｌ）、ジメチルアミンヒドロクロライド（０．６ｍｏｌ）及び水（１５０ｍＬ）を５００ｍＬ容の丸底フラスコに加えた。パラホルムアルデヒド（０．８ｍｏｌ）及びイソプロパノール（１５ｍＬ）を室温で撹拌しながら添加した。その後、混合物を還流及び撹拌しながら６時間反応させた後、反応を停止した。減圧下でほとんどの溶媒が蒸発した後、２５ｇの５０％  ＮａＯＨの水溶液を氷浴下でゆっくりと添加した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、次の工程に直接使用した。
【００６７】
その後、実施例１のものと同じ合成手順に従って、上記工程で得られた濃縮溶液を対応する二硫化炭素及びフルフリルアミンと反応させ、白色固体として標的化合物を得た。収率：５７％、融点：８８℃〜８９℃。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、３．５９〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、５．１２〜５．１７（ｄ，１Ｈ）、５．４７〜５．５２（ｄ，１Ｈ）、６．３６〜６．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２Ｓ２に関する算出値：Ｃ、５１．７４；Ｈ、５．１３：Ｎ、５．４９。実測値：Ｃ、５１．４６；Ｈ、５．６７；Ｎ、５．１２。
【００６８】
実施例５：２−スルファモイルエチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物５）の調製
【００６９】
【化１０】
2013530130.tif 000012
【００７０】
氷浴下で、酸化アルミニウム触媒（４．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−クロロエタンスルホニルクロライド（４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。アンモニアガスを撹拌しながらゆっくりと導入した。白色の霧（mist）の形成が反応中に観察された。２時間撹拌しながら反応を維持した後、混合物を吸引ろ過した。溶媒部分を減圧下で蒸発させた後、５０ｍＬの水を添加し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）による抽出を実施した。有機相を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色液体としてエテンスルホンアミドを得た。更に精製することなく、淡黄色液体をフルフリルアミン及び二硫化炭素と反応させ、油状物質（oil）として対応する生成物を得た。総収率：３５％。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５１〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．８８〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、６．３５〜６．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｂｓ，ＮＨ）、６．３６〜６．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．４１（ｍ，１Ｈ）。Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｓ３に関する算出値：Ｃ、３４．２７；Ｈ、４．３１；Ｎ、９．９９。実測値：Ｃ、３４．３５；Ｈ、４．５６；Ｎ、１０．１３。
【００７１】
実施例６：２−ボロノエチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物６）の調製
【００７２】
【化１１】
2013530130.tif 000013
【００７３】
−７６℃で、溶媒として無水ＴＨＦを用いて、１，２−ジブロモエタンをｎ−ＢｕＬｉと反応させ、Ｎ２の保護下で２−ブロモエチルリチウムを得た。精製することなく、混合物をトリメチルボレートと直接反応させ、対応するジメチル（２ーブロモエチル）ボロネートを得た。その後、得られた混合物を、エーテル中のＨＣｌの飽和溶液で処理し、重要な中間体（２−ブロモエチル）ホウ酸を得た。更に精製することなく実施例１と同じ手順に従って、中間体をフルフリルアミン及び二硫化炭素と直接反応させ、淡黄色固体として標的化合物を得た。総収率：１９％、融点：７３℃〜７５℃。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５１〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、４．０８〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．８８〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、６．３５〜６．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｂｓ，ＮＨ）、６．３６〜６．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．４１（ｍ，１Ｈ）。Ｃ８Ｈ１２ＢＮ２Ｏ３Ｓ３に関する算出値：Ｃ、３４．２７；Ｈ、４．３１；Ｎ、９．９９。実測値：Ｃ、３４．３５；Ｈ、４．５６；Ｎ、１０．１３。
【００７４】
実施例７：２−（メチルスルフィニル）エチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物７）の調製
【００７５】
【化１２】
2013530130.tif 000014
【００７６】
１，２−ジブロモエタン（１０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に添加した。相間移動触媒であるＴＢＡＢ（２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。更に１０分間撹拌した後、水（１０ｍＬ）中のＳ−メチル−イソチオ尿素スルフェート（１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。更に１時間、撹拌しながら反応を続け、その後１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した後、終夜反応を行った。ジクロロメタン層を反応系から分離し、８０％ギ酸溶液（１．５ｇ）を添加した。３０％  Ｈ２Ｏ２（２．０ｇ）を室温で撹拌しながら滴加し、その後溶液を４時間撹拌しながら反応させ続けた。無色から淡黄色への溶液の色の変化が観察された。反応を停止し、静置して層分離した。５％  Ｎａ２ＣＯ３の水溶液を用いて、有機相をｐＨ７付近まで調整した後、ＣＨ２Ｃｌ２による抽出を行った。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後減圧下で濃縮し、粗生成物２−ブロモエチルメチルスルホキシドを得た。更に精製することなく粗生成物を次の工程に直接使用した。実施例１と同じ手順に従って、これをフルフリルアミン及び二硫化炭素と反応させ、白色固体として標的化合物を得た。収率：６５％、融点：４３℃〜４５℃。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、４．６６（ｂｓ，ＮＨ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、６．２９〜６．４０（ｍ，２Ｈ）、６．３６〜６．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．４１（ｍ，１Ｈ）。Ｃ９Ｈ１３ＮＯ２Ｓ３に関する算出値：Ｃ、４１．０４；Ｈ、４．９７；Ｎ、５．３２。実測値：Ｃ、４０．９６；Ｈ、４．８５；Ｎ、５．１２。
【００７７】
実施例８：２−（ベンジルスルフィニル）エチル（フラン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物８）の調製
【００７８】
【化１３】
2013530130.tif 000015
【００７９】
化合物の調製方法は、Ｓ−メチル−イソチオ尿素スルフェートの代わりにＳ−ベンジル−イソチオ尿素スルフェートを用いること以外は、実施例７に記載のものとほぼ同一のものであった。化合物は白色固体として得られた。収率：７７％、融点：５１℃〜５２℃。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．２８（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｂｓ，ＮＨ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、６．２９〜６．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｂｓ，ＮＨ）、６．３６〜６．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．４５（ｍ，６Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２Ｓ３に関する算出値：Ｃ、５３．０７；Ｈ、５．０５；Ｎ、４．１３。実測値：Ｃ、５３．２６；Ｈ、５．１３；Ｎ、４．０２。
【００８０】
実施例９〜実施例２９：化合物９〜化合物２９の調製
化合物の調製方法は、フリルアルキルアミンの代わりに対応するピリジルアルキルアミンを用いること以外は、実施例１〜８に記載のフリルアルキルアミン誘導体のものとほぼ同一のものであった。調製された化合物及び構造特性のデータは以下のとおりである：
【００８１】
４−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３−チアジナン−２−チオン（化合物９）
【００８２】
【化１４】
2013530130.tif 000016
【００８３】
淡黄色固体、収率：５８％、融点：５６℃〜５７℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、５．０３〜５．０８（ｄ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、６．２１〜６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．３８〜６．５１（ｂｓ，ＮＨ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２ＯＳ２に関する算出値：Ｃ、４９．９７；Ｈ、５．０３；Ｎ、１１．６６。実測値：Ｃ、４９．４２；Ｈ、５．１６；Ｎ、１１．２３。
【００８４】
２−（メトキシカルボニル）エチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１０）
【００８５】
【化１５】
2013530130.tif 000017
【００８６】
白色結晶、収率：７２％、融点：５０℃〜５２℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｂｓ，ＮＨ）、８．５３〜８．５６（ｍ，２Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ２に関する算出値：Ｃ、４８．８７；Ｈ、５．２２；Ｎ、１０．３６。実測値：Ｃ、４８．５５；Ｈ、５．２４；Ｎ、１０．７０。
【００８７】
２−シアノエチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１１）
【００８８】
【化１６】
2013530130.tif 000018
【００８９】
白色固体、収率：７７％、融点：５８℃〜６０℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｂｓ，ＮＨ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．６４（ｍ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｓ２に関する算出値：Ｃ、５０．６０；Ｈ、４．６７；Ｎ、１７．７０。実測値：Ｃ、５０．７２；Ｈ、４．９３；Ｎ、１７．６２。
【００９０】
４−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン−２−チオン（化合物１２）
【００９１】
【化１７】
2013530130.tif 000019
【００９２】
白色固体、収率：４１％、融点：７１℃〜７２℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．１６（ｍ，３Ｈ）、３．５９〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、５．１２〜５．１７（ｄ，１Ｈ）、５．４７〜５．５２（ｄ，１Ｈ）、６．４６〜６．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．４２（ｍ，３Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２ＯＳ２に関する算出値：Ｃ、５４．１１；Ｈ、５．３０；Ｎ、１１．５２。実測値：Ｃ、５４．４７；Ｈ、５．６６；Ｎ、１１．３３。
【００９３】
２−スルファモイルエチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１３）
【００９４】
【化１８】
2013530130.tif 000020
【００９５】
油状物質、収率：４１％。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ３．５２〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．８４〜４．９１（ｍ，２Ｈ）、６．２５〜６．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｂｓ，ＮＨ）、６．３６〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．４２（ｍ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓ３に関する算出値：Ｃ、３７．０９；Ｈ、４．５０；Ｎ、１４．４２。実測値：Ｃ、３７．３５；Ｈ、４．５８；Ｎ、１４．１６。
【００９６】
２−ボロノエチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１４）
【００９７】
【化１９】
2013530130.tif 000021
【００９８】
白色固体、収率：４８％、融点：４９℃〜５０℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ３．４９〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．８８〜４．９０（ｍ，２Ｈ）、６．３５〜６．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｂｓ，ＮＨ）、６．３６〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．４１（ｍ，３Ｈ）。Ｃ９Ｈ１３ＢＮ２Ｏ２Ｓ２に関する算出値：Ｃ、４２．２０；Ｈ、５．１２；Ｎ、１０．９４。実測値：Ｃ、４２．４５；Ｈ、５．５６；Ｎ、１０．１３。
【００９９】
２−（メチルスルフィニル）エチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１５）
【０１００】
【化２０】
2013530130.tif 000022
【０１０１】
油状物質、収率：４３％。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ１．６５（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、４．８６（ｂｓ，ＮＨ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、６．２９〜６．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．３１（ｍ，３Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２ＯＳ３に関する算出値：Ｃ、４３．７７；Ｈ、５．１４；Ｎ、１０．２１。実測値：Ｃ、４３．７６；Ｈ、５．３５；Ｎ、１０．３７。
【０１０２】
２−（ベンジルスルフィニル）エチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１６）
【０１０３】
【化２１】
2013530130.tif 000023
【０１０４】
白色固体、収率：５１％、融点：６４℃〜６６℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ３．２７（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｂｓ，ＮＨ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、６．２９〜６．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｂｓ，ＮＨ）、６．３６〜６．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．５１〜７．５３（ｍ，３Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓ２に関する算出値：Ｃ、５８．９３；Ｈ、５．２４；Ｎ、８．０９。実測値：Ｃ、５８．７６；Ｈ、５．１６；Ｎ、８．２１。
【０１０５】
２−シアノエチル［（４−ピバルアミドピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物１７）
【０１０６】
【化２２】
2013530130.tif 000024
【０１０７】
白色固体、収率：６３％、融点：１２２℃〜１２４℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．４０（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０１０８】
２−シアノエチル（キノリン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物１８）
【０１０９】
【化２３】
2013530130.tif 000025
【０１１０】
白色固体、収率：７２％、融点：１２０℃〜１２２℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．１４（ｍ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９６、１５０、１４７、１３６、１３０、１２９、１２８．７、１２７．８、１２７．６、１２７、１１８、４９、３０、１８。
【０１１１】
２−シアノエチル［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ジチオカルバメート（化合物１９）
【０１１２】
【化２４】
2013530130.tif 000026
【０１１３】
淡黄色固体、収率：７４％、融点：８２℃〜８４℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ）、４．０４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ）、３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９６、１４９、１４７、１３６、１３４、１２３、１１８、４７、３１、３０、１８。
【０１１４】
２−シアノエチル［（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２０）
【０１１５】
【化２５】
2013530130.tif 000027
【０１１６】
白色固体、収率：６７％、融点：８８℃〜９２℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．２Ｈｚ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，７．２Ｈｚ）、４．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９５、１６２、１４６、１３９、１１８、１１８、１１６、５４、４６、３０、１８。
【０１１７】
２−シアノエチル［（６−メトキシカルボニルピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２１）
【０１１８】
【化２６】
2013530130.tif 000028
【０１１９】
白色固体、収率：３０％、融点：１０６℃〜１１２℃。
１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１０．７２（ｍ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ）、４．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１３ＣＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：δ１９６、１６５、１５０、１４７、１３７、１３６、１２５、１１８、５３、４７、３０、１８。
【０１２０】
２−シアノエチル［（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２２）
【０１２１】
【化２７】
2013530130.tif 000029
【０１２２】
淡黄色固体、収率：７６％、融点：１３８℃〜１４２℃。
１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
１３ＣＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）：δ１９５、１５７、１４９、１４６、１２８、１２５、１１９、４６、３０、２４、１９、１８。
【０１２３】
２−シアノエチル［（５−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２３）
【０１２４】
【化２８】
2013530130.tif 000030
【０１２５】
白色固体、収率：７３％、融点：８６℃〜９０℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９６、１４９、１４９、１４６、１２２、１２２、１１８、４９、３０、１８、１７。
【０１２６】
２−シアノエチル［（５−ブロモピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２４）
【０１２７】
【化２９】
2013530130.tif 000031
【０１２８】
淡黄色固体、収率：７１％、融点：１０２℃〜１０８℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９６、１５６、１５０、１４７、１３８、１３４、１２０、４７、３１、１８。
【０１２９】
２−シアノエチル｛［６−（フラン−２−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝ジチオカルバメート（化合物２５）
【０１３０】
【化３０】
2013530130.tif 000032
【０１３１】
淡黄色固体、収率：７８％、融点：１１８℃〜１２０℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，３．２Ｈｚ）、４．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９６、１５３、１４９、１４９、１４３、１３７、１３０、１１８、１１８、１１２、１０９、４８、３１、１８。
【０１３２】
２−シアノエチル［（４−メチル−３，４，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２６）
【０１３３】
【化３１】
2013530130.tif 000033
【０１３４】
淡黄色固体、収率：７９％、融点：１１７℃〜１１８℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９４、１４８、１３９、１３９、１２１、１２０、１１８、６４、４９、４８、３６、３０、１９。
【０１３５】
２−シアノエチル［（６−フェノキシピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物２７）
【０１３６】
【化３２】
2013530130.tif 000034
【０１３７】
油状物質、収率：３３％。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１３（ｓ，０．５Ｈ）、８．０５（ｓ，０．５Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９７、１５４、１４７、１４０、１３０、１２５、１２１、１２１、１１８、１１１、１１１、５６、３２、１８。
【０１３８】
２−シアノエチル（ピリジン−４−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物２８）
【０１３９】
【化３３】
2013530130.tif 000035
【０１４０】
油状物質、収率：６９％。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．２７（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１４１】
２−シアノエチルＮ−メチル−（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物２９）
【０１４２】
【化３４】
2013530130.tif 000036
【０１４３】
油状物質、収率：７２％。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４９（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，１．４５Ｈ）、４．９０（ｓ，０．４５Ｈ）、３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．３６（ｓ，０．８５Ｈ）、３．２０（ｓ，２．０２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９７、１４９、１４９、１３５、１３１、１２４、１１８、５７、３９、３２、１８。
【０１４４】
実施例３０：２−シアノエチルピリジン−３−イルジチオカルバメート（化合物３０）の調製
【０１４５】
【化３５】
2013530130.tif 000037
【０１４６】
３−アミノピリジン（１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解し、それにトリエチルアミン（１ｍｍｏｌ）を添加した。数分後、二硫化炭素（４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分の反応後、２−ブロモエチルシアニド（１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、その後混合物を日常的な方法に従って後処理し、所望の標的化合物を得た。
白色固体、収率：２０％、融点：８０℃〜８２℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１０．８１（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ）、３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１４７】
実施例３１〜実施例３３：化合物３１〜化合物３３の調製
化合物の調製方法は、フリルアルキルアミンの代わりに対応するピリジルアルキルアミンを用いること以外は、実施例３に記載のフリルアルキルアミン誘導体のものとほぼ同一のものであった。調製された化合物及び構造特性のデータは以下のとおりである：
【０１４８】
２−シアノエチル［フェニル（ピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物３１）
【０１４９】
【化３６】
2013530130.tif 000038
【０１５０】
白色固体、収率：６５％、融点：１１８℃〜１２０℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ９．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９５、１４９、１４８、１３９、１３６、１２９、１２８、１２８、１２４、１１８、６２、３１、１８。
【０１５１】
２−シアノエチル［１−（ピリジン−３−イル）エチル］ジチオカルバメート（化合物３２）
【０１５２】
【化３７】
2013530130.tif 000039
【０１５３】
油状物質、収率：６３％。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１５４】
２−シアノエチル［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物３３）
【０１５５】
【化３８】
2013530130.tif 000040
【０１５６】
白色固体、収率：６８％、融点：９０℃〜９２℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ）、６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ１９７、１４９、１４９、１４７、１２３、１２２、１１８、４９、３０、１８、１７。
【０１５７】
実施例３４〜実施例４２：化合物３４〜化合物４２の調製
化合物の調製方法は、原材料としてフリルアルキルアミンの代わりに対応するヘテロアリールアルキルアミンを用いること以外は、実施例３に記載のフリルアルキルアミン誘導体のものとほぼ同一のものであった。調製された化合物及び構造特性のデータは以下のとおりである：
【０１５８】
２−シアノエチル［（４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物３４）
【０１５９】
【化３９】
2013530130.tif 000041
【０１６０】
黄色固体、収率：８５％、融点：２２１℃〜２２４℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．８０〜２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３〜３．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｂｓ，１Ｈ）、７．４６〜８．０１（ｍ，５Ｈ）。
【０１６１】
２−シアノエチル［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物３５）
【０１６２】
【化４０】
2013530130.tif 000042
【０１６３】
白色固体、収率：８７％、融点：１３５℃〜１３８℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８６〜２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２〜３．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｂｓ，ＮＨ）、７．１０（ｂｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．６４（ｍ，６Ｈ）。
【０１６４】
２−シアノエチル（ピリミジン−５−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物３６）
【０１６５】
【化４１】
2013530130.tif 000043
【０１６６】
白色結晶、収率：８１％、融点：１６８℃〜１７０℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．８８〜２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７〜３．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０１６７】
２−シアノエチル［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物３７）
【０１６８】
【化４２】
2013530130.tif 000044
【０１６９】
白色固体、収率：８２％、融点：１１２℃〜１１６℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜２．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２〜３．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
２−シアノエチル（チアゾール−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物３８）
【０１７１】
【化４３】
2013530130.tif 000045
【０１７２】
黄色固体、収率：７８％、融点：７６℃〜７８℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．８５〜２．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２〜３．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、７．３６〜７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．７７〜７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１７３】
２−シアノエチル（ピラジン−２−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物３９）
【０１７４】
【化４４】
2013530130.tif 000046
【０１７５】
白色結晶、収率：６９％、融点：９６℃〜９９℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．８５〜２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５〜３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｂｓ，ｌＨ）、８．５６〜８．７８（ｍ，３Ｈ）。
【０１７６】
２−シアノエチル［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物４０）
【０１７７】
【化４５】
2013530130.tif 000047
【０１７８】
白色固体、収率：５４％、融点：１４８℃〜１５２℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．８５〜２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３〜３．５８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、７．５０〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、８．０２〜８．０４（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
２−シアノエチル［（２−モルホリノピリミジン−５−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物４１）
【０１８０】
【化４６】
2013530130.tif 000048
【０１８１】
白色結晶、収率：９０％、融点：１５１℃〜１５４℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．８４〜２．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０〜３．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、８．３１〜８．３４（ｓ，２Ｈ）。
【０１８２】
２−シアノエチル［３−（ピリジン−３−イル）プロピル］ジチオカルバメート（化合物４２）
【０１８３】
【化４７】
2013530130.tif 000049
【０１８４】
白色結晶、収率：７７％、融点：８１℃〜８３℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．０１〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、８．４３〜８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．８４（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１８５】
実施例４３：２−シアノエチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメートヒドロクロライド（化合物４３）の調製
【０１８６】
【化４８】
2013530130.tif 000050
【０１８７】
２−シアノエチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメートをＥｔＯＡｃに溶解し、それにジエチルエーテル中の１．３８Ｍのヒドロクロライドの溶液を添加した。終夜静置した後、大量の沈殿物が現れ、それをろ過して、白色固体を得た。融点：１１８℃〜１２０℃。
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ２．８４（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０１８８】
実施例４４：２−シアノエチル［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ジチオカルバメートヒドロクロライド（化合物４４）の調製
【０１８９】
【化４９】
2013530130.tif 000051
【０１９０】
原材料として２−シアノエチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメートの代わりに２−シアノエチル［２−（ピリジン−３−イル）エチル］ジチオカルバメートを用いて、実施例４３のものと同じ手順に従って、標的化合物を調製した。
黄色固体、融点：１２０℃〜１２２℃。
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ８．５７（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０１９１】
実施例４５及び実施例４６：化合物４５及び化合物４６の調製
化合物の調製方法は、原料化合物としてフリルアルキルアミンの代わりに対応するヘテロアリールアルキルアミンを用いること以外は、実施例３に記載のフリルアルキルアミン誘導体のものとほぼ同一のものであった。
【０１９２】
２−シアノエチル［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物４５）
【０１９３】
【化５０】
2013530130.tif 000052
【０１９４】
白色固体、収率：７１％、融点：１５６℃〜１５８℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．７９〜３．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３〜３．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、７．７２〜７．９５（ｍ，３Ｈ）、７．９９〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．７０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１９５】
２−シアノエチル［（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ジチオカルバメート（化合物４６）
【０１９６】
【化５１】
2013530130.tif 000053
【０１９７】
白色固体、収率：３６％、融点：８７℃〜８９℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ２．８１〜２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８〜３．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．８３〜５．９１（ｍ，１Ｈ）、６．０４〜６．１３（ｍ，１Ｈ）、６．５９〜６．６６（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１９８】
実施例４７：２−（ブトキシカルボニル）エチル（ピリジン−３−イルメチル）ジチオカルバメート（化合物４７）の調製
【０１９９】
【化５２】
2013530130.tif 000054
【０２００】
３−アミノピリジン（１ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍＬ）に溶解し、それに無水リン酸カリウム（１ｍｍｏｌ）を添加した。数分後、二硫化炭素（１ｍｍｏｌ）を添加した。２０分の反応後、ｎ−ブチルアクリレート（１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、その後混合物を日常的なプロセスに従って後処理し、所望の標的化合物を得た。
白色固体、収率：８８％、融点：５４℃〜５６℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６〜１．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，２Ｈ）、９．１０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２０１】
試験例１：異なる腫瘍細胞の増殖に対する本発明による化合物の阻害効果の評価（１）
４種の異なる腫瘍細胞の増殖の阻害率に対する本発明による化合物の評価は、医薬分野における抗腫瘍活性試験の日常的な方法、例えば以下の文献：（J. Immunol Method, 1983, 65, 55）に記載の方法を用いて行った。結果を表１に示す。
【０２０２】
【表１】
2013530130.tif 000055
【０２０３】
試験例２：異なる腫瘍細胞の増殖に対する本発明による化合物の阻害効果の評価（２）
ヒト白血病ＨＬ−６０細胞及びＢｅｌ−７４０２細胞の増殖に対する本発明による化合物のＥＣ５０値を、以下の方法を用いて決定した。結果を表２に示す。
【０２０４】
ヒト白血病ＨＬ−６０細胞のＥＣ５０値の試験方法：ヒト白血病ＨＬ−６０細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養した。対数期まで成長させた後に細胞を回収し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を捨て、細胞を適切な量の培地中に懸濁させた。細胞濃度を１．２×１０４／ｍＬに調整した。細胞を９６ウェル培養プレートに１つのウェルに付き９０μＬで播種した。薬物処理群の各ウェルでは、培地で希釈した薬物を１０μＬ添加し、ブランク対照群では、同量の培地を添加した。それぞれの試験薬物群を３つの並行ウェルに設定し、試験薬物だけを有する（細胞を有しない）３つの対照ウェルも設定した。陰性対照群は０．５％  ＤＭＳＯを含有する培地であった。プレートを４８時間インキュベータ内でインキュベートした後、５ｍｇ／ｍＬ  ＭＴＴを各ウェルに１０μＬ加え、その後プレートを３７℃で３時間置いた。三成分溶液（５％  ＳＤＳ、１０ｍＭ  ＨＣｌ、５％イソプロパノール）を各ウェルに１００μＬ加え、プレートを終夜３７℃に保った。吸光度（ＯＤ）を５９５ｎｍ／６２０ｎｍで測定した。ＥＣ５０値をＰｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈｐａｄ統計用ソフトウェアを用いることにより算出した。
【０２０５】
ヒトＢｅｌ７４０２細胞のＥＤ５０値の試験方法：薬物を添加して、細胞を４８時間インキュベートした後、プレートを取り出した。予め冷やしておいた５００ｇ／Ｌのトリクロロ酢酸を各ウェルに５０μＬ加えた。５分間静置した後、プレートを１時間、冷却装置内で４℃に保ち、取り出し、脱イオン水で５回洗浄し、空気乾燥した。プレートが完全に乾燥した後、０．４％  ＳＲＢ（１％酢酸中で配合）を各ウェルに１００μＬ加えた。２０分間の染色後、染色溶液を捨て、残渣を１％酢酸で５回洗浄し、結合していない色素を取り除いた。空気乾燥した後、残渣を１５０μＬの１０ｍｍｏｌ／Ｌの緩衝化していない（バッファのない）塩基性のＴｒｉｓ溶液（ｐＨ＝１０．５）に溶解し、振盪器で５分間振盪した。４９０ｎｍでの各ウェルの吸光度を、TECANの酵素標識機器を用いて測定した。バックグラウンド対照プレートの細胞はＯＤ４９０を測定するのと同じように処理した。ＥＣ５０値をＰｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈｐａｄ統計用ソフトウェアを用いることにより算出した。
【０２０６】
【表２】
2013530130.tif 000056
【０２０７】
試験例３：タンパク質チロシンキナーゼＥＧＦＲに対する本発明による化合物の阻害活性の評価
タンパク質チロシンキナーゼＥＧＦＲに対する本発明の実施例１１、実施例１６及び実施例４７の化合物の阻害活性を以下の方法により評価した。小分子であり、販売されている、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２の２つの受容体チロシンキナーゼの阻害剤ラパチニブを陽性対照として選択した。臨床アッセイにより、ラパチニブが侵襲性、再発性、炎症性及び脳転移性の乳がんの治療において大きな効果を有することが証明されている。
【０２０８】
実験方法は以下のとおりであった：
細胞株：ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（ＥＧＦＲ過剰発現細胞株）、ＳＫ−ＢＲ−３（ｅｒｂＢ２過剰発現細胞株）及びＨＣＴ  １１６（対照として、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２の両方の低発現細胞株）を選択した。
陽性対照：ラパチニブ。
実験操作：ヒト乳がんのＳＫ−ＢＲ−３細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞、及びヒト結腸がんＨＣＴ  １１６細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養した。対数期まで成長させた後に細胞を回収し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を捨て、細胞を適切な量の培地中に懸濁させた。細胞濃度を３．５×１０３／ｍＬに調整した。その後、細胞を９６ウェル培養プレートに１つのウェルに付き１００μＬで播種し、インキュベータ（３７℃、５％  ＣＯ２）に入れ、２４時間インキュベートした。試験薬物を添加し、陰性対照群には、５％の最終濃度でＤＭＳＯを添加した。各群は３つの並行ウェルを有する。７２時間インキュベータでインキュベートした後、５ｍｇ／ｍＬ  ＭＴＴを各ウェルに２０μＬ加え、プレートを３７℃で４時間置いた。ＤＭＳＯを各ウェルに２００μＬ加え、その後プレートを３０分間、振盪器で振盪した。吸光度（ＯＤ）を４９２ｎｍ／６２０ｎｍで測定した。ＥＣ５０値をＰｒｉｓｍ  Ｇｒａｐｈｐａｄ統計用ソフトウェアを用いることにより算出した。
【０２０９】
実験結果を表３に示す。
【０２１０】
【表３】
2013530130.tif 000057
【０２１１】
上記の実験結果から、本発明で特許請求される一般式（Ｉ）の化合物が、ラパチニブよりも良好な、タンパク質チロシンキナーゼに対する阻害活性及び抗がん活性を有し、そのため新規の構造タイプを有する新規の抗腫瘍薬として開発される可能性があることをはっきりと認識することができる。特に基Ａがピリジルであり、Ｒ３がシアノ、アルコキシカルボニル、ボロノ又はベンジルスルフィニルである場合、化合物はより良好な抗腫瘍活性を示す。
【０２１２】
本発明の実施形態を詳細に記載している。本発明の基本的精神を逸脱することなく、様々な変形形態及び変更形態を作製することができることは当業者にとって自明である。これらの変形形態及び変更形態は全て、本発明の範囲内であり、これらの特徴は上記の記載により確定される。
【国際調査報告】
2013530130.tif 000062
2013530130.tif 000063
2013530130.tif 000064
2013530130.tif 000065
2013530130.tif 000066
2013530130.tif 000067
2013530130.tif 000068
2013530130.tif 000069
2013530130.tif 000070
2013530130.tif 000071
2013530130.tif 000072
2013530130.tif 000073