(57)【要約】本発明は、ＰＩ３Ｋアイソフォーム、特にδアイソフォームを阻害する化合物を投与することによって、特定の肝障害を処置する方法を提供する。本発明は、これらの方法および手法がこれらの処置を受けるのに特に適している被験体を同定するのに有用である具体的な化合物をさらに提供する。本発明は、肝障害、特にＰｔｅｎが低発現または変異したものの処置に有用な化合物を提供する。本発明に従って予防および／または処置され得る状態としては、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝脂肪症、硬変症、肝炎、肝臓腺腫、インスリン過敏症、およびヘパトームのような肝臓がん、肝臓細胞腺腫および肝細胞癌が挙げられる。本発明は、これらの処置におそらく応答する患者を同定する方法をさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝障害を処置する方法であって、該方法は、有効な量の、ＰＩ３Ｋキナーゼの少なくとも１つのアイソフォームの選択的なインヒビターを、それを必要としている被験体へ投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
前記インヒビターが、他のクラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害と比較して、ＰＩ３ＫδもしくはＰＩ３Ｋβまたは両方の阻害に対して選択的である、請求項１に記載される方法。
【請求項３】
前記障害が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項２に記載される方法。
【請求項４】
前記肝障害が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝脂肪症、硬変症、肝炎、肝臓腺腫、インスリン過敏症、または肝臓がんである、請求項２に記載される方法。
【請求項５】
前記インヒビターが式（１ａ）または式（１ｂ）：
【化２３】
2013500257.tif 000025
【化２４】
2013500257.tif 000026
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｗは、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され；
ＸおよびＸ’は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｍｅ、およびＥｔからなる群から選択され；
Ｚは、ＮＨまたは結合であり；そして
ＡはＮＨ２であるか、またはＡは存在せず、プリン環へのＺの結合点を示し；
Ａが存在しないときにＱはＨであるか、またはＡがＮＨ２であるときに、Ｑは存在せず、プリン環へのＺの結合点を示し；
ただし、Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの２つ以下は、Ｈを表す、
請求項１に記載される方法。
【請求項６】
Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの１つ以下が、Ｈを表す、請求項５に記載される方法。
【請求項７】
ＷがＭｅであり、そして／またはＸがＨ、ＭｅもしくはＦである、請求項５に記載される方法。
【請求項８】
ＺがＮＨである、請求項６または７に記載される方法。
【請求項９】
Ｚが結合である、請求項６または７に記載される方法。
【請求項１０】
Ａが存在せず、ＱがＨである、請求項８に記載される方法。
【請求項１１】
ＡがＮＨ２であり、Ｑがプリン環へのＺの結合点を示す、請求項９に記載される方法。
【請求項１２】
Ｗ、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つがＭｅである、請求項１０に記載される方法。
【請求項１３】
Ｗ、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つがＭｅである、請求項１１に記載される方法。
【請求項１４】
ＹがＭｅまたはＥｔである、請求項１０に記載される方法。
【請求項１５】
ＹがＨである、請求項１１に記載される方法。
【請求項１６】
前記化合物が式（１ｂ）の化合物であり、ここでＸおよびＸ’は異なる、請求項５のうちのいずれか１つに記載される方法。
【請求項１７】
Ｘ’がＨであり、ＸがＣｌおよびＭｅから選択される、請求項１５に記載される方法。
【請求項１８】
前記インヒビターが式（３）：
【化２５】
2013500257.tif 000027
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のうちの１つはＳであり、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のうちの他の２つは、−ＣＲ１−であり；
ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、もしくはＮＯ２であるか、
またはＲ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、およびＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり得、
ここで各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、環員として１つまたは２つのＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３〜８員環を形成するように連結し得；
そしてここで、Ｈ以外の各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、必要に応じて置換され；
Ｚは結合であるか、またはＯ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり、そのそれぞれは、２つまでのＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキル基で必要に応じて置換され、ここで該アルキル基もしくはヘテロアルキル基のうちの２つは、環員としてＯ、ＮおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含む３〜７員環を形成するように、必要に応じて環化し得；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、３つまでのＲ１で必要に応じて置換されるか、
またはＲ３は、Ｚが結合でない場合にＨであり得；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−ＮＲ２−、および−Ｃ（Ｒ２）２−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ２は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり、そしてｎは０〜２であり；
そして２つのＲ２は、Ｌ上に存在する場合に、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含み得る、３〜７員環を形成するように環化し得；
Ｈｅｔは単環式環系または二環式環系であり、ここで少なくとも２つの環原子はＮであり、ここで少なくとも１つの環は芳香族であり、そしてＨｅｔは、Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ＰＲ４、ＯＲ４、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ４ＯＲ４、ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＯＲ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＯＣＲ４、ＣＯＲ４、またはＮＯ２から選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、およびＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ４は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を必要に応じて含む３〜８員環を形成するように連結され得；
ここで、各必要に応じて置換された、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル上の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択され、
ここで各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され；
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ’は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を必要に応じて含む、３〜７員環を形成するように連結され得；そして
ｐは０〜２である、請求項１〜４のうちのいずれか１つに記載される方法。
【請求項１９】
前記インヒビターが式（３ａ）、（３ｂ）、または（３ｃ）：
【化２６】
2013500257.tif 000028
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
各Ｊおよび各Ｙは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＯＮＲ２２、ＣＯＯＲ２、ＮＭｅ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ２、および−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択され、ここでｑは０〜４であり、Ｑは存在しないか、またはＯ、ＳおよびＮＲ２から選択され；
ｍは、０〜２であり、ｋは０〜３であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−ＮＲ２−、および−Ｃ（Ｒ２）２−Ｓ−から選択され、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ２〜Ｃ４アルキニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ４ヘテロアルキルであり；
そして、単一の原子上または隣接する原子上に存在する場合、２つのＲ２は、必要に応じて置換され、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含み得る３〜７員環を形成するように環化し得；
Ｈｅｔは
【化２７】
2013500257.tif 000029
からなる群から選択され：
ここで、［Ｌ］は、Ｌが結合されるＨｅｔの原子を示し；そして
各Ｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨＭｅであり；
そして、各必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル上の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択され、
ここで各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され；
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ’は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を必要に応じて含む、３〜７員環を形成するように連結され得；
そしてｐは０〜２である、請求項１８に記載される方法。
【請求項２０】
前記化合物が
【化２８】
2013500257.tif 000030
【化２９】
2013500257.tif 000031
およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載される方法。
【請求項２１】
前記被験体が、肝臓のＰｔｅｎ活性の低減されたレベルを有する被験体である、請求項１〜４のいずれかに記載される方法。
【請求項２２】
前記被験体がＰｔｅｎ変異を有する、請求項２１に記載される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００９年７月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／２２７，３４３号に対する優先権を主張する。その仮特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、インビボでホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素を阻害する化合物を用いて、特定の肝障害を処置する方法に関する。それは、主として肝臓に影響を及ぼす多様な障害を処置するのに有用である化合物、組成物、および組み合わせを提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
ホスファチジルイノシトールの様々なリン酸化した形態は、多くの細胞機能（一次代謝、細胞の成長および増殖、分化、細胞移動、免疫応答、およびアポトーシスが挙げられる）の重要な調節因子である。それらは、細胞調節の多くの局面において関与するので、薬物候補がホスファチジルイノシトールの様々なリン酸化した形態間での変換を阻害するときに、上記薬物候補が、どのような作用を有し得るかを常に予測できるわけではない。例えば、図１は、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩ−４，５−Ｐ２、本明細書中でＰＩＰ２とも称される）およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩ−３，４，５−Ｐ３、本明細書中でＰＩＰ３とも称される）によって行われる公知の役割のいくつかを例示する。ＰＩＰ３は、多数のレセプターを活性化し、そのうちのいくつかは、細胞の成長、複製および死（アポトーシス）に関与する。
【０００４】
腫瘍抑制因子Ｐｔｅｎが多くのヒトのがんにおいて変異し、その発現はヘパトーム患者のほぼ半数において、低減されるか、または欠如することが最近報告されている。Ｐｔｅｎの主要な基質はＰＩＰ３であり、これは脱リン酸化してＰＩＰ２を形成する。特に肝臓がんとのその強い関連性は、Ｐｔｅｎが肝臓においてホメオスタシスを維持し、腫瘍形成を防ぐために特に重要であることを示唆する。肝細胞特異的Ｐｔｅｎ欠損が脂肪性肝炎および肝癌をもたらすことも示されている。非特許文献１。Ｈｏｒｉｅは、ＰＩ３Ｋ経路の制御された阻止は、ＮＡＳＨ、肝硬変（ｌｉｖｅｒ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、または肝癌に罹患し易い患者の処置のために有益であり得ると結論づけている。反応性の酸素種を生む状態への肝細胞の曝露によって誘導される脂肪症（脂肪の蓄積）が、ＰＩＰ２をリン酸化してＰＩＰ３を形成するキナーゼのインヒビターであるＬＹ２９４００２によって阻害され得ることもまた最近報告されている。非特許文献２。Ｋｏｈｌｉは、食餌がｐ８５発現および脂肪症を誘導したモデル系において、ＬＹ２９４００２が脂肪症の発達を阻止することを実証し、ＰＩ３Ｋのインヒビターが脂肪症の発達を防ぎ得ることを実証した。
【０００５】
肝障害は、先進世界における高カロリーの食事および高肥満率に起因してますます一般的である。これらは硬変症（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）に進行し得る脂肪肝状態に対する危険因子である。ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）は、１つのこのような状態である：１９８０年に初めて同定されたが、今では、何百万人ものアメリカ人に影響を及ぼしている広く認識された状態である。非特許文献２。３０００万人ものアメリカ人が非アルコール性脂肪肝疾患（ＦＡＬＤ）を有すると考えられており、その約３０％がＮＡＳＨを有すると考えられている。従って、過剰な脂肪質の蓄積物に関連する肝障害を処置する方法が必要とされる。本発明は、このような状態を予防および／または処置する化合物および方法を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｙ．Ｈｏｒｉｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１１３（１２），１７７４−８３（２００４）
【非特許文献２】Ｒ．Ｋｏｈｌｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２，２１３２７−３６（Ｊｕｌｙ  ２００７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の開示
本発明は、肝障害、特にＰｔｅｎが低発現（ｕｎｄｅｒｅｘｐｒｅｓｓ）または変異したものの処置に有用な化合物を提供する。本発明に従って予防および／または処置され得る状態としては、例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝脂肪症、硬変症、肝炎、肝臓腺腫、インスリン過敏症、およびヘパトームのような肝臓がん、肝臓細胞腺腫および肝細胞癌が挙げられる。本発明は、これらの処置におそらく応答する患者を同定する方法をさらに提供する。
【０００８】
１つの局面において、本発明は、肝障害を有している被験体を処置する方法を提供し、それは上記被験体にＰＩ３Ｋを阻害する有効な量の化合物を投与する工程を含む。これらの方法において使用に適した化合物は、本明細書中に記載される。
【０００９】
ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０ユニットとｐ８５ユニットとが組み合わさった、ヘテロ二量体として存在し、異なるｐ１１０および／またはｐ８５サブユニットを含む、ＰＩ３Ｋの数個のアイソフォームが存在する。特に、公知である４つのｐ１１０サブユニットがあり、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ、およびｐ１１０δと称される。これらの組織分布は、さまざまであり、ｐ１１０αは広く存在し；ｐ１１０βは、脳や肝臓のような特定の組織において優位を占め；そしてｐ１１０δは、脾臓および造血組織において優位を占める。
【００１０】
１つより多くのアイソフォームが存在する組織において、所望する治療効果を達成するために１つの特定のアイソフォームを選択的に阻害することが望ましいことがあり得るか、またはこれらのアイソフォームのうちの２つ、もしくはそれらのアイソフォームの全てを阻害することが望ましいことがあり得る。全てのアイソフォームを阻害する化合物は公知であり、ｐａｎ−ＰＩ３Ｋインヒビターと称され；１つまたは２つのアイソフォームを選択的に阻害する化合物は、特定の障害において特に有用であり、標的とされるもの以外の組織における望まない副作用の可能性の低減を提供する。本明細書中に記載される方法は、従って、好ましくは、選択的なＰＩ３Ｋインヒビター（例えば、他のものよりもＰＩ３ＫβもしくはＰＩ３Ｋδ、またはこれらのアイソフォームの両方に対してより活性のあるインヒビター）を使用する。
【００１１】
１つの局面において、ＰＩ３Ｋのインヒビターは、ＰＩ３Ｋの別のアイソフォームよりもＰＩ３Ｋの１つのアイソフォームをより有効に阻害する選択的なものである。肝障害の処置のために、本発明のいくつかの実施形態は、少なくともＰＩ３Ｋβに対して有効であるＰＩ３Ｋインヒビターを利用し；いくつかの実施形態において、上記インヒビターは、ＰＩ３Ｋγおよび／またはＰＩ３Ｋαと比較してＰＩ３Ｋβの阻害に対して選択的である。特定の実施形態において、上記インヒビターは、ＰＩ３Ｋβに対して、約１００ｎＭよりも低い、および好ましくは約６０ｎＭよりも低いＩＣ−５０を有する。
【００１２】
本明細書中に記載される方法および化合物は、ＰＩＰ３およびＰＩＰ２の正常な「バランス」を修復することによって、不十分なＰｔｅｎ活性の作用に立ち向かう（ｃｏｍｂａｔ）ために使用され得る。１つの実施形態において、本発明の方法は、被験体におけるＰＩＰ２のレベルを評価することによってか、またはＰＩＰ２対ＰＩＰ３の比を評価し、本発明の化合物の投与量を調整して、同様の被験体に対して正常範囲内に比をもたらすことによって、モニターされ得る。
【００１３】
１つの局面において、ＰＩ３Ｋインヒビターは、置換されたピリミジンであり：適切な化合物は、国際公開第２００７／１２１７５号；国際公開第２００７／０４２８１０号；国際公開第２００７／１３２１７１号；国際公開第２００７／１２９１６１号；国際公開第２００６／０４６０３１号；および国際公開第２００９／０７０５２４号に記載される。好ましくは、上記ピリミジン化合物は、ＰＩ３Ｋβに対して、約１００ｎＭよりも低い、および好ましくは約６０ｎＭよりも低いＩＣ−５０を示す。
【００１４】
別の局面において、ＰＩ３Ｋインヒビターは、米国特許第６，５１８，２７７号または同第６，６６７，３００号に開示されるもののようなキナゾリノン化合物であり、米国特許第６，５１８，２７７号または同第６，６６７，３００号は、それらの、具体的なキナゾリノン化合物およびこのような化合物を作る方法の開示について本明細書中で参考として援用される。好ましくは、キナゾリノン化合物は、ＰＩ３Ｋβに対して、約１００ｎＭよりも低い、および好ましくは約６０ｎＭよりも低いＩＣ−５０を示す。
【００１５】
１つの局面において、ＰＩ３Ｋインヒビターは、式（１）：
【００１６】
【化１】
2013500257.tif 000002
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｗは、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され；
Ｘは、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｍｅ、およびＥｔからなる群から選択され；
Ｚは、ＮＨまたは結合であり；そして
ＡはＮＨ２であるか、またはＡは存在せず、プリン環へのＺの結合点を示し；
Ａが存在しないときにＱはＨであるか、またはＡがＮＨ２であるときに、Ｑは存在せず、プリン環へのＺの結合点を示し；
ただし、Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの２つ以下は、Ｈを表す。
【００１７】
本方法において特に有用である、式（１）の化合物の選択された実施形態としては、式（２ａ）および（２ｂ）：
【００１８】
【化２】
2013500257.tif 000003
の化合物が挙げられ、
ここでＷ、ＸおよびＹは、式（１）について定義される通りであり、ここでＷ、Ｘ、およびＹのうちの２つ以下は、Ｈを表す。特定の実施形態において、Ｙは、ＭｅまたはＥｔである。
【００１９】
別の局面において、本発明の方法は、ＰＩ３Ｋインヒビターとして、式（３）：
【００２０】
【化３】
2013500257.tif 000004
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を利用し得、
ここで：
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のうちの１つはＳであり、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のうちの他の２つは、−ＣＲ１−であり；
ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、もしくはＮＯ２であるか、
またはＲ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、およびＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり得、
ここで各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、環員として１つまたは２つのＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３〜８員環を形成するように連結し得；
そしてここで、Ｈ以外の各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、必要に応じて置換され；
Ｚは結合であるか、またはＯ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり、そのそれぞれは、２つまでのＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキル基で必要に応じて置換され、ここで上記アルキル基もしくはヘテロアルキル基のうちの２つは、環員としてＯ、ＮおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含む３〜７員環を形成するように、必要に応じて環化し得；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、３つまでのＲ１で必要に応じて置換されるか、
またはＲ３は、Ｚが結合でない場合にＨであり得；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−ＮＲ２−、および−Ｃ（Ｒ２）２−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ２は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり、そしてｎは０〜２であり；
そして２つのＲ２は、Ｌ上に存在する場合に、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含み得る、３〜７員環を形成するように環化し得；
Ｈｅｔは単環式環系または二環式環系であり、ここで少なくとも２つの環原子はＮであり、ここで少なくとも１つの環は芳香族であり、そしてＨｅｔは、Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ＰＲ４、ＯＲ４、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ４ＯＲ４、ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＯＲ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＯＣＲ４、ＣＯＲ４、またはＮＯ２から選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、およびＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ４は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を必要に応じて含む３〜８員環を形成するように連結され得；
ここで、各必要に応じて置換された、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル上の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択され、
ここで各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され；
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ’は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を必要に応じて含む、３〜７員環を形成するように連結され得；そして
ｐは０〜２である。このような化合物の具体的な実施形態は、下にさらに記載される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、選択的なインヒビターは、ＰＩ３Ｋγの阻害と比較して、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、選択的なインヒビターは、ＰＩ３Ｋβの阻害と比較して、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、選択的なインヒビターは、ＰＩ３Ｋαの阻害と比較して、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、選択的なインヒビターは、ＰＩ３Ｋγの阻害と比較して、ＰＩ３Ｋβを選択的に阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、選択的なインヒビターは、ＰＩ３Ｋαの阻害と比較して、ＰＩ３Ｋβを選択的に阻害する化合物である。いくつかの実施形態において、選択的なインヒビターは、ＰＩ３ＫαまたはＰＩ３Ｋγのいずれかの阻害と比較して、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδを選択的に阻害する化合物である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、化合物は、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋαの両方と比較して、ＰＩ３Ｋδについて選択的である。他の実施形態において、化合物は、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋγの両方と比較して、ＰＩ３Ｋβについて選択的である。いくつかの実施形態において、化合物は、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋγの両方と比較して、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋβについて選択的である。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、ホスファチジルイノシトールホスフェート種が関与することが知られる細胞経路のいくつかを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明を実施する様式
本明細書中でそうでないと定義されない限り、本明細書中で使用される用語は、当該分野における通常の意味を取る。
【００２５】
本明細書中で用いられる場合、用語「アルキル」は、アルキル基が基礎となる分子へと結合される、示された数の炭素原子および１つの開放原子価（ａｎ  ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）を含む直鎖および／または分枝の炭化水素基と定義され；代表的な例としては、メチル基、エチル基、ならびに直鎖および分枝のプロピル基およびブチル基が挙げられる。炭化水素基は、そうでないと明記されない限り、１６個までの炭素原子を含み得、しばしば１個〜８個の炭素原子を含み得る。用語「アルキル」は、シクロアルキルおよび「橋かけアルキル」、すなわちＣ６〜Ｃ１６二環式または多環式の炭化水素基、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、またはデカヒドロナフチルを包含する。用語「シクロアルキル」は、環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルと定義される。
【００２６】
用語「アルケニル」は、アルケニル基が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、結果として、アルケニル基の最小サイズがＣ２であることを除いて、「アルキル」と同じように定義される。「アルキニル」は、アルキニル基が少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含むことを除いて、同様に定義される。
【００２７】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が環に存在することを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。
【００２８】
用語「アルキレン」は、別の基が結合する第二の開放原子価を有するアルキル基と定義され、すなわち、アルキレンは、２つの他の基礎構造（ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を繋がなければならない。例えば、用語「アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン」は、１個〜３個の炭素原子を含み、かつ１つの原子価においてアリール基で置換されたアルキレン基を指し、それは、基礎となる分子に繋がれる点として基のアルキレン部分の１つ残っている原子価を残す。
【００２９】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、および「ヘテロアルキレン」は、‘ヘテロ’形態が、対応しているアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルキレン部分の炭素のうちの１つについての置き換えとしてＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むことを除いて、用語アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルキレンと同様に定義される。これらのヘテロ形態において、Ｓは、Ｓ＝Ｏまたは−ＳＯ２−へとさらに酸化され得、すなわち、それは、１つまたはそれより多くの＝Ｏ置換基を有し得る。これらの基は、少なくとも１つの炭素原子を含み、代表的に、ヘテロ原子によってよりも炭素を介して基礎となる分子へと連結される。ヘテロアルキルの例としては、例えば、メトキシメチルおよびジメチルアミノエチルが挙げられ、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−は、ヘテロアルキレンの例である。
【００３０】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素を含むように本明細書中で定義される。頻繁に、フッ素またはクロロは、式（１）および（２）の化合物において好ましい。
【００３１】
用語「アリール」は、単独または組み合わせて、本明細書中で単環式または多環式の芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルと定義される。そうでないと示されない限り、「アリール」基は、非置換であり得るか、または例えば、１つもしくはそれより多くの、および特に１個〜３個の置換基で置換され得る。本発明のアリール基についての好ましい置換基としては、ハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、およびアミノが挙げられる。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、クロロフェニル、フルオロフェニル、アミノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、およびカルボキシフェニルなどが挙げられる。フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＣＮ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、アミノ、ならびにアミン置換されたアルキルおよびヘテロアルキル基は、単一の環であろうと、別のアリール、非アリール（ｎｏｎａｒｙｌ）、またはヘテロアリール環と縮合されていようと、アリール環についての置換基として適している代表的な例である。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で、１つまたは２つの芳香族環を含み、芳香族環の環員として少なくとも１つの窒素、酸素、または硫黄原子を含む単環式または二環式の環系と定義され、それは非置換であり得るか、または例えば、１つもしくはそれより多くの、および特に１個〜３個の、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、およびアミノのような置換基で置換され得る。Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＭｅＮＨ（メチルアミン）、ＯＭｅ、Ｍｅ、およびＣＦ３、ならびにアミン置換されたアルキルまたはヘテロアルキル基は、しばしば、本発明のヘテロアリール基についての好ましい置換基である。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。
【００３３】
本明細書中で用いられる場合、用語「有効である量」または「有効な量」は、所望する効果、または決まった効果をもたらすのに十分な投与量を意味する。
【００３４】
本明細書中で用いられる場合、「処置する」は、障害に罹患し易いことがあり得るが、それを有しているとまだ診断されていない動物において、上記障害が生じることから予防すること；上記障害を阻害すること、すなわち、その発達を止めること；上記障害を軽減すること、すなわち、その後退をもたらすこと；または上記障害を回復させること、すなわち、上記障害に関連する症状の重症度を低減することを指す。
【００３５】
「障害」は、限定することなく、医学的障害、疾患、状態、および症候群などを包含することが意図される。
【００３６】
１つの局面において、ＰＩ３Ｋインヒビターは、式（１ａ）または（１ｂ）：
【００３７】
【化４】
2013500257.tif 000005
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｗは、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され；
ＸおよびＸ’は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｍｅ、およびＥｔからなる群から選択され；
Ｚは、ＮＨまたは結合であり；そして
ＡはＮＨ２であるか、またはＡは存在せず、プリン環へのＺの結合点を示し；
Ａが存在しないときにＱはＨであるか、またはＡがＮＨ２であるときに、Ｑは存在せず、プリン環へのＺの結合点を示し；
ただし、Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの２つ以下は、Ｈを表す。
【００３８】
式（１ａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの１つ以下は、Ｈを表す。
【００３９】
式（１ａ）および（１ｂ）のいくつかの実施形態において、Ａは存在せず、式（１ａ）または（１ｂ）のプリン環における、Ａが繋がれていると思われる原子が、実際にはＺに繋がれている。これらの実施形態において、ＱはＨを表し、ＺはしばしばＮＨである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｑは存在せず、式（１）のプリン環における、Ｑが繋がれていると思われる原子が、実際にはＺに繋がれている。これらの実施形態において、ＡはＨを表し、Ｚはしばしば結合であり、すなわち、式（１）において、窒素原子であって、Ｑがその上に示される窒素原子は、Ｙが結合される炭素原子に直接結合されている。
【００４１】
上に記載される化合物のいくつかの実施形態において、Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの少なくとも１つはメチル（Ｍｅ）である。いくつかの実施形態において、ＷはＭｅである。いくつかの実施形態において、ＸはＭｅである。いくつかの実施形態において、ＹはＭｅである。
【００４２】
上に記載される化合物のいくつかの実施形態において、ＸはＨ、ＭｅまたはＦである。
【００４３】
上に記載される化合物のいくつかの実施形態において、ＺはＮＨである。
【００４４】
上に記載される化合物のいくつかの実施形態において、Ｚは結合である。
【００４５】
上に記載される化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＨである。
【００４６】
上に記載される化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＭｅである。
【００４７】
上に記載される化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＥｔである。
【００４８】
式（１ｂ）のいくつかの実施形態において、ＸおよびＸ’は同じである。いくつかのこのような実施形態において、それらは、それぞれＨ以外の基を表す。このような化合物の具体的な例において、ＸおよびＸ’は、それぞれＦを表す。
【００４９】
本方法において特に有用である式（１）の化合物の選択された実施形態としては、式（２ａ）および（２ｂ）：
【００５０】
【化５】
2013500257.tif 000006
の化合物が挙げられ、
ここでＷ、Ｘ、およびＹは、式（１）について定義される通りであり、ここでＷ、Ｘ、およびＹのうちの２つ以下は、Ｈを表す。
【００５１】
式（２ａ）および（２ｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＹはＨ、ＭｅまたはＥｔである。好ましくは、ＹはＭｅまたはＥｔである。
【００５２】
式（２ａ）および（２ｂ）の化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、ＷはＨ、Ｍｅ、ＣｌまたはＦであり：式（２ａ）においては、Ｗは、時にはＦまたはＭｅであり、式（２ｂ）においては、Ｗは、時にはＭｅまたはＦである。
【００５３】
式（２ａ）および（２ｂ）の化合物のこれらの実施形態のいくつかにおいて、ＸはＨ、Ｍｅ、ＣｌまたはＦであり：式（２ａ）においては、Ｘは、時にはＦまたはＨであり、式（２ｂ）においては、Ｘは、時にはＭｅまたはＨである。
【００５４】
式（１ａ）および（１ｂ）の特定の化合物は、ＰＩ３ＫδもしくはＰＩ３Ｋβまたは両方について選択的である。
【００５５】
本明細書中に記載される方法において、特に有用であるこのタイプのいくつかの具体的な化合物としては、
【００５６】
【化６】
2013500257.tif 000007
が挙げられ：
その分離可能なアトロプ異性体（２ｃ’）および（２ｃ’’）：
【００５７】
【化７】
2013500257.tif 000008
を含み；
２つの二環式基間にキラル中心を有するＲ異性体およびＳ異性体、特にＳ異性体を含み；
【００５８】
【化８】
2013500257.tif 000009
２つの二環式基間にキラル中心を有するＲ異性体およびＳ異性体、特にＳ異性体を含む。
【００５９】
別の局面において、本発明の方法は、ＰＩ３Ｋインヒビターとして、式（３）：
【００６０】
【化９】
2013500257.tif 000010
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を利用し得、
ここで：
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のうちの１つはＳであり、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のうちの他の２つは、−ＣＲ１−であり；
ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、もしくはＮＯ２であるか、
またはＲ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、およびＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり得、
ここで各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、環員として１つまたは２つのＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３〜８員環を形成するように連結し得；
そしてここで、Ｈ以外の各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、必要に応じて置換され；
Ｚは結合であるか、またはＯ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり、そのそれぞれは、２つまでのＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキル基で必要に応じて置換され、ここで上記アルキル基もしくはヘテロアルキル基のうちの２つは、環員としてＯ、ＮおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含む３〜７員環を形成するように、必要に応じて環化し得；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、３つまでのＲ１で必要に応じて置換されるか、
またはＲ３は、Ｚが結合でない場合にＨであり得；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−ＮＲ２−、および−Ｃ（Ｒ２）２−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ２は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり、そしてｎは０〜２であり；
そして２つのＲ２は、Ｌ上に存在する場合に、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含み得る、３〜７員環を形成するように環化し得；
Ｈｅｔは単環式環系または二環式環系であり、ここで少なくとも２つの環原子はＮであり、ここで少なくとも１つの環は芳香族であり、そしてＨｅｔは、Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、ＯＲ４、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ４ＯＲ４、ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＯＲ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＯＣＲ４、ＣＯＲ４、またはＮＯ２から選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、およびＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ４は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を必要に応じて含む３〜８員環を形成するように連結され得；
ここで、各必要に応じて置換された、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル上の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択され、
ここで各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され；
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ’は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を必要に応じて含む、３〜７員環を形成するように連結され得；そして
ｐは０〜２である。
【００６１】
式（３）の化合物の特定の実施形態において、Ｑ１はＳであり、Ｑ２およびＱ３は、それぞれＣＲ１を表す。式（３）の化合物の他の実施形態において、Ｑ２はＳであり、Ｑ１およびＱ３は、それぞれＣＲ１を表す。さらに他の実施形態において、Ｑ３はＳであり、Ｑ１およびＱ２は、それぞれＣＲ１を表す。Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のうちの少なくとも１つは、しばしばＣＨであり、これらの実施形態のいくつかにおいて、それらのうちの２つはＣＨである。Ｑ１、Ｑ２またはＱ３におけるＲ１が、Ｈ以外である場合、Ｒ１は、頻繁に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、もしくはハロであるか、またはＲ１は、下に記載されるようなアミン置換されたアルキルもしくはヘテロアルキル基であり得る。
【００６２】
式（３）の化合物のいくつかの実施形態において、チオフェン環上のＲ１は、アミン置換されたアルキルまたはヘテロアルキル基（例えば、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’２または−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’２または−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ’）２）を表し、ここでｐは、１〜４であり、各Ｒ’は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、１つのＮ上に存在する２つのＲ’は、３〜８員環を形成するように環化し得、それは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を必要に応じて含み得る。これらのアミン置換されたアルキルまたはヘテロアルキル基の具体的な例としては、限定することなく、
【００６３】
【化１０】
2013500257.tif 000011
が挙げられる。
【００６４】
式（３）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｚは結合を表し；他の実施形態において、Ｚは（ＣＨ２）１〜４を表す。Ｚが結合の場合、Ｒ３は、しばしばアリールまたはヘテロアリール環を表し；これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３は、必要に応じて置換されたフェニルまたはピリジル環である。これらの実施形態において、Ｒ３は、少なくとも１つの置換基でしばしば置換され、それは、Ｚへのアリール環の結合点に対して、頻繁に、オルトまたはメタである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ３は、１個〜３個の置換基（例えば、ハロ、ＣＮ、メチル、ＣＦ３、またはＲ１について上に記載されたようなアミン置換されたアルキルもしくはヘテロアルキル）で置換される。Ｚが結合の場合、Ｒ３は、頻繁に、フェニル、ハロ置換されたフェニル、ジハロフェニル、またはシアノフェニルである。他の実施形態において、Ｚは結合または（ＣＨ２）１〜２であり、Ｒ３は、置換され得るシクロアルキル基を表す。
【００６５】
式（３）の化合物のいくつかの好ましい実施形態において、Ｌは、Ｃ（Ｒ２）２またはＣ（Ｒ２）２ＮＨまたはＣ（Ｒ２）２Ｓであり、ここで、各Ｒ２は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ２〜Ｃ４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｌは、ＣＨ（Ｒ２）またはＣＨ（Ｒ２）ＮＨまたはＣＨ（Ｒ２）Ｓであり、ここで、Ｒ２は、メチルもしくはエチルもしくは任意の必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基を表すか、またはＲ２は、Ｒ１について上に記載されたようなアミン置換されたアルキル基であり得る。Ｌの１つの末端がヘテロ原子である場合、Ｌは、このヘテロ原子を介してＨｅｔにしばしば連結され；そして、Ｌのヘテロ原子は、代表的にＨｅｔの炭素原子に結合される。
【００６６】
式（３）の化合物の多くの実施形態において、リンカー「Ｌ」の中心ＣＨ（Ｒ２）は、キラルであり、頻繁に、この立体中心のＳエナンチオマーは好ましい。他の実施形態において、この立体中心は、Ｒエナンチオマーである。代表的に、ＬがＣＨ（Ｒ２）ＮＨまたはＣＨ（Ｒ２）Ｓである場合、ＮまたはＳは、Ｈｅｔに連結され、ＣＨ（Ｒ２）は、ピリミジノン環へと直接結合される。さらに他の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ（Ｒ２）−ＮＲ２−であり、ここで、２つのＲ２基は、環を形成するように連結され、それは、しばしば５個〜６個の原子環（ａｔｏｍ  ｒｉｎｇ）である。これらの環状リンカーにおいて、キラル中心はまた、ＣＨ（Ｒ２）に存在し、その中心は、Ｒ配置またはＳ配置のいずれかにあり得；Ｓエナンチオマーは、しばしば好ましい。このような環状リンカーについての例示的な環は、ピロリジンである。
【００６７】
Ｈｅｔは、必要に応じて置換された単環式環または二環式環であり、Ｈｅｔの少なくとも１つの環は、代表的に、環員として少なくとも２つの窒素原子を含むヘテロアリール環であり；多くの実施形態において、Ｈｅｔは二環式芳香族複素環である。式（３）の化合物の特定の実施形態において、Ｈｅｔは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール基、ハロ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、またはＲ１について上に記載されたようなアミン置換されたアルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換され得る、プリン環を表す。他の実施形態において、Ｈｅｔは、ピラゾロピリミジンまたはピロロピリミジン環を表し、そのそれぞれは、同様に置換され得る。さらに他の実施形態において、Ｈｅｔは、ピリミジンまたはトリアジン環を表し、それはまた同様に置換され得る。
【００６８】
Ｈｅｔが、二環式基を表す場合、それは、Ｈｅｔの任意の利用可能な環の位置でＬに結合され得る。多くの実施形態において、Ｌは、二環式基の両方の環によって共有される原子に隣接する、炭素または窒素原子に結合される。多くの実施形態において、Ｈｅｔは、６，５−二環式へテロ芳香族基を表し、Ｌは、５員環または６員環のいずれかに結合され得る。いくつかの実施形態において、Ｈｅｔはプリン環であり、そのために以下の原子ナンバリングの取り決めが使用される：
【００６９】
【化１１】
2013500257.tif 000012
Ｈｅｔのいくつかの具体的な例としては、その範囲を限定することなく、以下が挙げられ、ここで［Ｌ］は、Ｈｅｔがリンカー「Ｌ」に結合される点を示し、−Ｘは、１つが存在するときに置換基についての結合の好ましい点を表す。いくつかの実施形態において、Ｈ以外の置換基は存在せず（各ＸはＨを表す）；１つより多くのＸが示される他のものにおいて、少なくとも１つのＸはＨである。多くの実施形態において、Ｈではない各Ｘは、アミンもしくは置換されたアミン、アルキルもしくはアリール基、またはハロゲンを表す。Ｘについてのいくつかの好ましい基としては、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、およびフェニルが挙げられる。
【００７０】
式（３）の化合物中のＬが、下に示される複素環のように、プリンまたはプリン類似体のＮ−９（その環がプリン類似体であるときでさえ簡単にするためにプリンのナンバリングスキームを用いて）で結合される場合に、ＬはＣＨ２またはＣＨ（Ｒ２）を表す。Ｌが、ここに示される複素環のように、プリンまたはプリン類似体のＣ−６に結合される場合に、Ｌは頻繁にＣＨ（Ｒ２）−ＮＨ、ＣＨ（Ｒ２）−ＳまたはＣＨ（Ｒ２）−Ｎ（Ｒ２）であり、Ｈｅｔによって表される複素環は、これらの実施形態において、代表的に、Ｌのヘテロ原子に連結される。これらの実施形態の多くにおいて、上記リンカーＬの炭素原子上のＲ２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ２が上記リンカーの窒素原子上にあるとき、それはしばしばＨである。
【００７１】
【化１２】
2013500257.tif 000013
式（３）の化合物のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換されたフェニルを表し、Ｚは結合である。特に好ましいフェニル基としては、非置換のフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、および２，６−ジフルオロフェニルが挙げられる。
【００７２】
式（３）の化合物のいくつかの好ましい実施形態において、−Ｌ−Ｈｅｔは、−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｈｅｔ、−ＣＨＭｅ−Ｈｅｔ、−ＣＨＭｅ−Ｓ−Ｈｅｔ、−ＣＨＭｅ−ＮＨ−Ｈｅｔ、−ＣＨＥｔ−Ｈｅｔ、−ＣＨＥｔ−Ｓ−Ｈｅｔ、または−ＣＨＥｔ−ＮＨ−Ｈｅｔを表す。
【００７３】
式（３）の化合物のいくつかの好ましい実施形態において、Ｈｅｔは、６位でＬに連結されるプリンを表す。他の好ましい実施形態において、−Ｌ−Ｈｅｔが−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−ＣＨＭｅ−Ｈｅｔ、または−ＣＨＥｔ−Ｈｅｔであるとき、Ｈｅｔは、プリンの９位でＬに連結されるプリンである。Ｈｅｔがプリン環であるとき、それは、時には、アミノ、フルオロ、メチル、またはＣＦ３によって置換され；そして、時には、それは非置換である。他の好ましい実施形態において、ピラゾロピリミジンおよびプリンのピリミジン環が、環の位置をラベルする目的で重ね合わされるとき、Ｈｅｔはピラゾロピリミジンであり、プリン環の６位または９位に対応する位置でＬに連結される。
【００７４】
上に記載される好ましい特徴の任意の組み合わせを有する式（３）の化合物は、時には、特に好ましい。
【００７５】
具体的な実施形態において、ＰＩ３Ｋインヒビターは、式（３ａ）もしくは（３ｂ）もしくは（３ｃ）、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を有する化合物であり得：
【００７６】
【化１３】
2013500257.tif 000014
ここで：
各Ｊおよび各Ｙは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＯＮＲ２２、ＣＯＯＲ２、ＮＭｅ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ２、および−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択され、ここでｑは０〜４であり、Ｑは存在しないか、またはＯ、ＳおよびＮＲ２から選択され；
ｍは、０〜２であり、ｋは０〜３であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−ＮＲ２−、および−Ｃ（Ｒ２）２−Ｓ−から選択され、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ２〜Ｃ４アルキニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ４ヘテロアルキルであり；
そして、単一の原子上または隣接する原子上に存在する場合、２つのＲ２は、必要に応じて置換され、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含み得る３〜７員環を形成するように環化し得；
Ｈｅｔは
【００７７】
【化１４】
2013500257.tif 000015
からなる群から選択され：
ここで、［Ｌ］は、Ｌが結合されるＨｅｔの原子を示し；そして
各Ｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨＭｅであり；
そして、各必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル上の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択され、
ここで各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され；
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ２は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を必要に応じて含む、３〜７員環を形成するように連結され得；
そしてｐは０〜２であり；
またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００７８】
式（３ａ）および式（３ｂ）および式（３ｃ）が挙げられる式（３）の化合物は、本発明の範囲内の好ましい化合物である。特に好ましいのは、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋδの選択的なインヒビターである、これらの式の任意の１つの化合物である。これらの化合物において、ｍは頻繁に０または１であり、Ｊは、存在する場合、頻繁にＦ、ＣｌまたはＣＦ３である。各Ｙは、独立して選択され、少なくとも１つのＹは、しばしばＭｅ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＦ３、またはハロを表す。特定の実施形態において、Ｙは、Ｆ、Ｍｅ、またはＣＮである。式（３）中のＨｅｔ基についての各Ｘは、独立して選択され、頻繁に各Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、フェニル、またはＮＨ２である。
【００７９】
式（３）の化合物のいくつかの好ましい実施形態において、示されるフェニル環は、非置換のフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、および２，６−ジフルオロフェニルから選択されたものである。
【００８０】
式（３）の化合物のいくつかの好ましい実施形態において、−Ｌ−Ｈｅｔは、−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−Ｓ−Ｈｅｔ、−ＣＨＭｅ−Ｈｅｔ、−ＣＨＭｅ−Ｓ−Ｈｅｔ、−ＣＨＭｅ−ＮＨ−Ｈｅｔ、−ＣＨＥｔ−Ｈｅｔ、−ＣＨＥｔ−Ｓ−Ｈｅｔ、または−ＣＨＥｔ−ＮＨ−Ｈｅｔを表す。
【００８１】
式（３）の化合物のいくつかの好ましい実施形態において、Ｈｅｔは、６位でＬに連結されるプリンを表す。他の好ましい実施形態において、−Ｌ−Ｈｅｔが−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−ＣＨＭｅ−Ｈｅｔ、または−ＣＨＥｔ−Ｈｅｔであるとき、Ｈｅｔは、プリンの９位でＬに連結されるプリンである。Ｈｅｔがプリン環であるとき、それは時には非置換であり、それは時には、アミノ、フルオロ、アリール、メチル、またはＣＦ３によって置換され；そして、時には、それは非置換である。他の好ましい実施形態において、ピラゾロピリミジンおよびプリンのピリミジン環が、環の位置をラベルする目的で重ね合わされるとき、Ｈｅｔはピラゾロピリミジンであり、プリン環の６位または９位に対応する位置でＬに連結される。
【００８２】
特定の実施形態において、上記化合物および方法は、例えば、塩の形成に備えることによって、可溶性の特性を改善するアミン置換されたアルキルまたはヘテロアルキル基を含む、式（３）の、ＰＩ３ＫβまたはＰＩ３Ｋδの選択的なインヒビターを含む。このアミン置換されたアルキルまたはヘテロアルキル基は、これらの化合物のいずれかの部分に結合され得る（式（３）中のＨｅｔまたはリンカー「Ｌ」が挙げられる）か、またはそれは式（３）中のＺ上またはＲ３上にあり得る。アミン置換された基は、これらの化合物についての改善された可溶性の特徴を提供し、従って、ＰＩ３Ｋのδアイソフォームについてのそれらの選択性に不利に影響することなく、それらの薬物動態学的特性を改善する。本発明の化合物上の置換基として存在し得る適切なアミン置換された基としては、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’２、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’２が挙げられ、ここで、ｐは１〜４であり、各Ｒ’はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル（頻繁にＭｅ）であり、ここで１つのＮ上に存在する２つのＲ’は、３〜８員環を形成するように環化し得、これは追加のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を必要に応じて含み得る。
【００８３】
式（３）の化合物は、当該分野において公知である方法を用いて、入手可能な出発物質から容易に調製される。式（１）および（２）の化合物のチエノピリミジノン部分を構築する方法の例は、例えば、公開されたＰＣＴ出願ＷＯ  ０３／０５００６４において提供される。その出願におけるスキームＡは、式（２ａ）の化合物のチエノピリミジノン部分が調製され得るルートを提供し、スキームＢ〜Ｇは、式（２ｂ）の化合物のチエノピリミジノン部分が調製され得るルートを提供する。式（２ｃ）の化合物は、化合物Ｂ１の適切なチオフェン異性体に対応する入手可能な出発物質から同様に調製され得る。これらのチエノピリミジノン中間体のピリミジノン環の２位に結合される保護されたアミンを転換させる方法は、当該分野において公知であり、例えば、米国特許第６，５１８，２７７号；同第６，６６７，３００号；同第６，９４９，５３５号；および同第６，８００，６２０号、ならびに公開された米国特許出願第２００６／０１０６０３８号およびＰＣＴ出願ＷＯ  ２００５／１１３５５４において見出され得る。式（３）の化合物の合成についての追加の方法は、２００６年１１月１３日に出願された、非公開の米国特許出願第６０／８５８，８５０号において開示される。これらの参照はまた、ＰＩ３Ｋδのインヒビターとしてのこれらの化合物の活性を決定する方法を提供し；従って、それらの方法は、当該分野において公知である。
【００８４】
これらの化合物の特定のものは、以下の表に例示されるように、他のＰＩ３Ｋアイソフォームにおけるそれらの活性と比較してＰＩ３Ｋδの阻害について高度に活性であり、また高度に選択的であり、ここで、式（３）の２つの化合物が、同様のプリンおよび連結構成要素を有する他のＰＩ３Ｋインヒビターと比較される（参照化合物４ａおよび４ｂ）。
【００８５】
表１．選択されたＰＩ３Ｋインヒビターの活性および選択性
【００８６】
【表１】
2013500257.tif 000016
本発明の化合物は、種々の互変異性体で示され得、いくつかの場合、複数の異性体を含み得る。本発明は、当業者によって安定であると一般に考えられる各互変異性体を含む。特に、本発明の化合物のプリン環は、異なる互変異性体において存在し得、便宜上、時々１つのみが示されるが、それぞれが含まれる。それは、他の異性体を除外する手法で特定の異性体が示される場合を除いて、各化合物の個々の異性体それぞれを含む。例えば、単一の異性体として化合物（２ｄ）が示される場合、主としてその異性体からなり、およびほんの少量（例えば、２０％未満、または１０％未満）の反対のエナンチオマーを含む物質を記載することが意図され；好ましくは、具体的に示される異性体は５％未満のエナンチオ異性体を含む。
【００８７】
本発明の化合物のいくつかは、分離可能な回転異性体、またはアトロプ異性体として存在し得、本発明は、これらの異性体のそれぞれの使用を含む。しかし、いくつかの例において、アトロプ異性体のうちの１つが好ましく、またはこのような異性体の混合物よりも単一のアトロプ異性体が好ましい。例えば、単一の異性体として化合物（２ｃ’）が示される場合、主としてその異性体からなり、およびほんの少量（例えば、２０％未満、または１０％未満）の反対のエナンチオマーを含む物質を記載することが意図され；好ましくは、具体的に示されるアトロプ異性体は５％未満のエナンチオアトロプ異性体を含む。このタイプの化合物におけるアトロプ異性体は、薬物動態学的挙動において驚くべき違いを示すことが見出され、実質的に異なる生物学的活性（例えば、示差吸収速度（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｒａｔｅ））、および異なる代謝速度をもたらしてきた。従って、２つのアトロプ異性体が、細胞アッセイにおいて、経路に及ぼす同様の直接作用を提供するときでさえ、それらは、異なるＡＵＣおよびｔ１／２値によって実証されるような非常に異なるＰＫプロフィールを提供し得る。
【００８８】
本発明は、異性体の混合物（ラセミ混合物および任意の特定の異性体について富化された混合物が挙げられる）をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に示されるように、１つの異性体が好ましい；しかし、周知の通り、本発明の範囲から外れることなく、他の１つの異性体が、好ましい異性体の他に存在し得る。キナゾリノン環とプリン複素環との間で連結している基は、キラル炭素を含み、そのキラル中心のＳ異性体が、時には好ましい。
【００８９】
本発明の化合物は、塩としてしばしば得られ、使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の塩は、肝障害を処置する方法において使用され；このような実施形態において、上記塩は、しばしば薬学的に受容可能な塩である。「薬学的に受容可能な」塩は、当該分野において周知であり、本発明の化合物と一緒に、処置を必要としている被験体へと投与されるときに顕著に有害ではない対イオンを含む酸付加塩および塩基付加塩を含む。
【００９０】
「薬学的に受容可能な塩」は、処方物の他の成分と適合性があり、その受容者に対して有害ではないとき、その限りにおいて生理学的に受容可能である任意の塩を指す。いくつかの具体的な好ましい例は：酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、およびシュウ酸塩であり、それらは、化合物が塩基性の（プロトン化可能な）特色を含むときに形成され得る。同様に、上記薬学的に受容可能な塩は、本発明の化合物が酸性の（脱プロトン化可能な）特色を含むときに、塩基付加生成物を含む。本発明の脱プロトン化化合物に対する対イオンの非限定的な例としては、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、カリウム、リチウム、亜鉛、および同様のカチオンが挙げられる。
【００９１】
前に記載されるように、用語「ＰＩ３Ｋδの選択的なインヒビター」または「ＰＩ３Ｋβの選択的なインヒビター」は、一般に、ＰＩ３Ｋファミリーの他のイソ酵素よりも効果的にＰＩ３Ｋδまたはβイソ酵素の活性を阻害する化合物を指す。酵素活性（または他の生物学的活性）のインヒビターとしての化合物の相対効果は、各化合物が、あらかじめ定義された程度までの活性を阻害する濃度を決定し、次にその結果を比較することによって、確立され得る。代表的に、好ましい測定法は、生化学的アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち、５０％阻害濃度、または「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０測定法は、当該分野において公知である従来の技術を用いて達成され得る。一般に、ＩＣ５０は、研究されているインヒビターの濃度の範囲が存在する状態において、所定の酵素の活性を測定することにより決定され得る。酵素活性の実験的に得られた値は、次に、使用されたインヒビター濃度に対してプロットされる。５０％の酵素活性（あらゆるインヒビターが欠如しているときの活性と比較して）を示すインヒビターの濃度が、ＩＣ５０値として取得される。類似して、他の阻害濃度は、活性の適切な測定法を介して定義され得る。例えば、いくつかの設定において、９０％阻害濃度、すなわちＩＣ９０などを確立することは、望ましいことがある。
【００９２】
従って、ＰＩ３Ｋδの選択的なインヒビターは、他のクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーメンバーのいずれかまたは全てに関するＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍、別の局面において、少なくとも２０倍、そして別の局面において、少なくとも３０倍低いＰＩ３Ｋδに関して、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を指すことが代替的に理解され得る。本発明の代替的な実施形態において、用語  ＰＩ３Ｋδの選択的なインヒビターは、他のＰＩ３ＫクラスＩファミリーメンバーのいずれかまたは全てに関するＩＣ５０値よりも少なくとも５０倍、別の局面において、少なくとも１００倍、追加の局面において、少なくとも２００倍、そしてさらに別の局面において、少なくとも５００倍低いＰＩ３Ｋδに関して、ＩＣ５０を示す化合物を指すことが理解され得る。ＰＩ３Ｋδの選択的なインヒビターは、上に記載されるように、それが、インビボでのＰＩ３Ｋδの活性を選択的に阻害するような量で代表的に投与される。
【００９３】
ＰＩ３Ｋβの選択的なインヒビターは、上の記載がＰＩ３Ｋδの代わりにＰＩ３Ｋβに関する場合に、同様に定義される。
【００９４】
ＰＩ３Ｋγの選択的なインヒビターは、上の記載がＰＩ３Ｋδの代わりにＰＩ３Ｋγに関する場合に、同様に定義される。
【００９５】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、本発明の１つより多くの化合物を用いて、ＰＩ３Ｋのアイソフォームの中で、標的レベルの選択性を達成する。従って、本発明は、本明細書中に開示される化合物から選択される２つの化合物を用いて、肝障害を処置する方法を含む。上記２つの化合物は、代表的に、ＰＩ３Ｋの異なるアイソフォームについて選択性であり、個々の組成物として、または単一の組成物中に組み合わせて、一緒に投与され得るか；または、それらは、別個に投与され得る（異なるスケジュールでの投与、および／または投与の異なる経路による投与が挙げられる）。
【００９６】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、上の表１における化合物から選択される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、上記方法は、以下の群から選択される化合物を利用する：
【００９８】
【化１５】
2013500257.tif 000017
【００９９】
【化１６】
2013500257.tif 000018
本明細書中に開示される処置のための被験体は、肝障害（例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、硬変症、肝炎、肝臓腺腫、インスリン過敏症、または肝細胞癌のような肝臓がん）に苦しむ、哺乳動物（例えば、ヒト）である。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨと診断される被験体であるか、またはアルコール消費に関連しない硬変症と診断される被験体である。あるいは、上記被験体は、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨのリスクにあり得、本発明の方法は、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨの発達を防ぐ、または遅らせるために使用され得る。
【０１００】
いくつかの実施形態において、上記被験体のＰｔｅｎレベルは決定され、そして、年齢および性別を考慮して、上記被験体のＰｔｅｎレベルが上記被験体の集団について正常よりも低い場合に、上記被験体は、本方法による処置に適した被験体として同定される。１つの実施形態において、上記被験体は、上記被験体のＰｔｅｎレベルが、上記被験体の性別および年齢に基づき、上記被験体に関して正常であるレベルの約半分、または半分未満である場合に、本方法による処置に適している。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、被験体の脂質レベルは、上記被験体が、本発明の化合物での処置について特に良好な候補であるかどうかを決定するために決定される。１つの実施形態において、上記被験体の肝臓トリグリセリドレベル（ｍｇ／ｇ）は、上記被験体の血清トリグリセリドレベル（ｍｇ／ｄｌ）と比較され、上記被験体の肝臓トリグリセリドレベルが上記被験体の血清トリグリセリドレベルよりも高い場合に、上記被験体は、ＰＩ３Ｋインヒビターでの処置に特に適していると考えられる。
【０１０２】
本発明の化合物は、当該分野において公知である方法を用いて、入手可能な出発物質から容易に調製される。本発明の方法において有用である上記化合物を合成する方法の例は、米国特許第６，５１８，２７７号；同第６，６６７，３００号；同第６，９４９，５３５号；および同第６，８００，６２０号、ならびに公開された米国特許出願第２００６／０１０６０３８号およびＰＣＴ出願ＷＯ  ２００５／１１３５５４において提供される。これらの参照はまた、ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋβなどの選択的なインヒビターとして、これらの化合物の活性を決定する方法を提供する。従って、本明細書中に記載される方法における使用のために、選択的なインヒビターを作る方法および選択する方法は公知である。
【０１０３】
本発明のインヒビターは、キャリア分子と共有的または非共有的に結合し得、このキャリア分子としては、直鎖ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール、ポリリジン、デキストランなど）、分枝鎖ポリマー（米国特許第４，２８９，８７２号および同第５，２２９，４９０号；ＰＣＴ公開番号ＷＯ  ９３／２１２５９を参照のこと）、脂質、コレステロール群（例えば、ステロイド）、または炭水化物またはオリゴ糖類が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物中での使用のためのキャリアの具体的な例としては、炭水化物ベースのポリマー（例えば、トレハロース、マンニトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、ソルビトール、デキストラン（例えば、シクロデキストラン）、セルロース、およびセルロース誘導体）が挙げられる。また、リポソーム、マイクロカプセルもしくはマイクロスフィア、包接複合体、または他のタイプのキャリアの使用が企図される。
【０１０４】
他のキャリアとしては、１つまたはそれより多くの水溶性ポリマー付着物（例えば、ポリオキシエチレングリコール、またはポリプロピレングリコール（米国特許第４，６４０，８３５号、同第４，４９６，６８９号、同第４，３０１，１４４号、同第４，６７０，４１７号、同第４，７９１，１９２号、および同第４，１７９，３３７号に記載される））が挙げられる。当該分野において公知である、さらに他の有用なキャリアポリマーとしては、モノメトキシポリエチレングリコール、ポリ−（Ｎ−ビニルピロリドン）−ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール（例えば、グリセロール）およびポリビニルアルコール、ならびにこれらのポリマーの混合物が挙げられる。
【０１０５】
方法は、そのままで、または本明細書中に記載されるような組み合わせで、必要とする個体へのインヒビターの投与を含み、それぞれの場合、１つまたはそれより多くの適切な希釈剤、充填剤、塩、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、湿潤剤、制御放出マトリックス、着色料／香味剤、キャリア、賦形剤、バッファー、安定剤、可溶化剤、当該分野において周知である他の物質、およびそれらの組み合わせを必要に応じて含む。
【０１０６】
薬学的なビヒクル、賦形剤、または媒体として働く、任意の薬学的に受容可能な（すなわち、滅菌および非毒性の）液体、半固体、または固体の希釈剤が使用され得る。例示的な希釈剤としては、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、鉱油、カカオバター（ｃｏｃｏａ  ｂｕｔｔｅｒ）、およびカカオ脂（ｏｉｌ  ｏｆ  ｔｈｅｏｂｒｏｍａ）、メチルヒドロキシベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、アルギネート、炭水化物、特にマンニトール、α−ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、デキストロース、ソルビトール、改変デキストラン、アラビアゴム、およびデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの市販されている希釈剤は、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ（登録商標）、Ｅｍｄｅｘ（登録商標）、ＳＴＡ−Ｒｘ  １５００（登録商標）、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）、およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）である。このような組成物は、ＰＩ３Ｋδインヒビター化合物の、物理的状態、安定性、インビボ放出の速度、およびインビボクリアランスの速度に影響を及ぼし得る（例えば、本明細書中で参考として援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １８ｔｈ  Ｅｄ．ｐｐ．１４３５−１７１２（１９９０）を参照のこと）。
【０１０７】
薬学的に受容可能な充填剤としては、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、デキストロース、マンニトール、および／またはスクロースが挙げられ得る。
【０１０８】
無機塩（三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、および塩化ナトリウムが挙げられる）はまた、上記薬学的組成物において、充填剤として使用され得る。アミノ酸は、上記薬学的組成物のバッファー処方物においての使用として使用され得る。
【０１０９】
崩壊剤は、インヒビターの固体投薬処方物において、含まれ得る。崩壊剤として使用される物質としては、デンプン（デンプンに基づいた市販の崩壊剤であるＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）が挙げられる）が挙げられるが、これに限定されない。デンプングリコール酸ナトリウム、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン（ｕｌｔｒａｍｙｌｏｐｅｃｔｉｎ）、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸性カルボキシメチルセルロース、天然の海綿およびベントナイトは、上記薬学的組成物における崩壊剤として、全て使用され得る。他の崩壊剤としては、不溶性のカチオン交換樹脂が挙げられる。粉状のゴム（寒天、カラヤ、またはトラガカントのような粉状のゴムが挙げられる）は、崩壊剤として、および結合剤として使用され得る。アルギン酸およびそのナトリウム塩もまた、崩壊剤として有用である。
【０１１０】
結合剤は、治療剤を一緒に保持して、硬い錠剤を形成するために使用され得、天然産物（例えば、アラビアゴム、トラガカント、デンプン、およびゼラチン）由来の物質を含む。他のものとしては、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が挙げられる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、治療成分の顆粒化を容易にするために、アルコール溶液中で両方とも使用され得る。
【０１１１】
減摩剤は、治療成分の処方物中に含まれ得、処方プロセスの間にくっつくことを防ぐ。滑沢剤は、治療成分とダイ壁（ｄｉｅ  ｗａｌｌ）との間の層として使用され得、これらのものとしては；ステアリン酸（そのマグネシウム塩およびカルシウム塩が挙げられる）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油、および蝋が挙げられ得るが、これらに限定されない。可溶性滑沢剤もまた使用され得る（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、種々の分子量のポリエチレングリコール、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）４０００および６０００）。
【０１１２】
処方の間に治療成分の流動特性を改善し得、圧縮の間の再配列を助けるための滑剤が添加され得る。適切な滑剤としては、デンプン、滑石、発熱性シリカ、および水和シリコアルミネートが挙げられる。
【０１１３】
水性の環境への治療物質の溶解を助けるために、界面活性剤が、湿潤剤として添加され得る。天然または合成の界面活性剤が使用され得る。界面活性剤としては、アニオン洗剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ｄｉｏｃｔｙｌ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、およびスルホン酸ジオクチルナトリウム（ｄｉｏｃｔｙｌ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ））挙げられ得る。カチオン洗剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼトニウム）が使用され得る。薬学的処方物において使用され得る非イオン性洗剤としては、ラウロマクロゴール  ４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油１０、５０、および６０、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート４０、６０、６５、および８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースが挙げられる。これらの界面活性剤は、本発明の薬学的組成物中に、単独または異なる比での混合物としてのいずれかで存在し得る。
【０１１４】
制御放出処方物は好ましいことがある。本発明のインヒビターは、拡散または浸出機構のいずれかによって、放出を可能にする不活性マトリックスへと組み込まれ得る（例えば、ゴム）。ゆっくりと変性するマトリックスはまた、上記薬学的処方物中に組み込まれ得る（例えば、アルギネート、多糖類）。制御放出の別の形態は、Ｏｒｏｓ（登録商標）治療システム（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐ．）に基づく方法であり、すなわち、薬物は、浸透作用に起因して、単一の小さい開口部を介して、水が入って、上記インヒビター化合物を押し出すことを可能にする半透膜に囲まれる。いくつかの腸溶性コーティングはまた、遅延放出作用を有する。
【０１１５】
着色料および香味剤もまた、上記薬学的組成物中に含まれ得る。例えば、本発明のインヒビターは、（例えば、リポソーム、またはマイクロスフィア被包によって）処方され得、次に、食用品内（例えば、着色料および香味剤を含む飲料）にさらに含まれ得る。
【０１１６】
上記治療剤はまた、フィルムコートされた錠剤において与えられ得る。上記薬学的組成物のコーティングにおける使用のための非腸溶性物質としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシ−エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、カルボキシ−メチルセルロースナトリウム、ポビドン、およびポリエチレングリコールが挙げられる。上記薬学的組成物のコーティングにおける使用のための腸溶性物質としては、フタル酸のエステルが挙げられる。物質の混合物は、最適なフィルムコーティングを提供するために使用され得る。フィルムコーティングの製造は、パンコーターにおいて、流動床において、または圧縮コーティングによって、実施され得る。
【０１１７】
上記組成物は、固体、半固体、液体、または気体の形態で投与され得るか、または乾燥粉末、例えば、凍結乾燥された形態であり得る。上記薬学的組成物は、送達に便利な形態でパッケージされ得る（例えば、カプセル剤、サシェ、カシェ剤、ゼラチン剤、紙、錠剤、カプセル剤、坐剤、ペレット剤、丸剤、トローチ剤、舐剤、または当該分野において公知である他の形態が挙げられる）。パッケージのタイプは、一般に、所望される投与の経路に依存する。経皮処方物が企図されるのと同様に、移植可能な徐放性処方物もまた、企図される。
【０１１８】
本発明に従う方法において、上記インヒビター化合物は、種々の経路によって投与され得る。例えば、薬学的組成物は、注射のため、または経口、鼻、経皮、もしくは投与の他の形態（例えば、静脈内、皮内、筋肉内、乳房内、腹腔内、髄腔内、眼内、球後、肺内（例えば、エアゾール化薬物）、または皮下の注射（長期間の放出のためのデポ投与（例えば、脾膜（ｓｐｌｅｎｉｃ  ｃａｐｓｕｌｅ）下、脳、または角膜内に埋め込まれる）が挙げられる）による投与；舌下、肛門、膣によるか、または外科移植（例えば、脾膜下、脳、または角膜内に埋め込まれる）による投与が挙げられる）のためにあり得る。処置は、単一用量またはある期間にわたる複数の用量からなり得る。一般に、本発明の方法は、上に記載されるように、有効な量の本発明のインヒビターを薬学的に受容可能な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／またはキャリアと一緒に投与することを伴う。
【０１１９】
１つの局面において、本発明は、本発明の薬学的組成物の経口投与のための方法を提供する。経口の固体剤形は、一般に、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｃｈａｐｔｅｒ  ８９において記載される。固体剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、または舐剤、およびカシェ剤またはペレット剤が挙げられる。また、リポソーム被包またはプロテイノイド被包は、（例えば、米国特許第４，９２５，６７３号において報告されるプロテイノイドマイクロスフィアとして）上記組成物を処方するために使用され得る。リポソーム被包は、種々のポリマーで誘導体化されるリポソームを含み得る（例えば、米国特許第５，０１３，５５６号）。一般に、上記処方物は、本発明の化合物、ならびに胃における分解に対して保護し、かつ、腸において生物学的に活性のある物質の放出を可能にする不活性成分を含む。
【０１２０】
上記インヒビターは、粒径約１ｍｍの顆粒剤またはペレット剤の形態で、微細な複数粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）として上記処方物中に含まれ得る。カプセル剤投与のための上記物質の処方物はまた、散剤、軽く圧縮された栓のようであり得るか、または錠剤のようでさえあり得る。上記カプセル剤は、圧縮によって調製され得る。
【０１２１】
また、本発明に従うＰＩ３Ｋインヒビターの肺送達が、本明細書中で企図される。本発明のこの局面に従って、上記インヒビターは、適切な組成物の吸入によって哺乳動物の肺まで送達され、そして上記ＰＩ３Ｋインヒビターは、肺上皮内層（ｌｕｎｇ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｌｉｎｉｎｇ）を横切って血流まで通り抜ける。
【０１２２】
治療生成物の肺送達のために設計される多種多様な機械デバイスが、本発明の実施における使用のために企図され、この機械デバイスとしては、噴霧器、定量吸入器、および粉末吸入器が挙げられるが、これらに限定されず、これらの全ては、当業者によく知られている。本発明の実施に適した市販のデバイスのいくつかの具体的な例は、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．によって製造されるＵｌｔｒａＶｅｎｔＴＭ噴霧器；Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ、Ｃｏｌｏｒａｄｏによって製造されるＡｃｏｒｎ  ＩＩ（登録商標）噴霧器；Ｇｌａｘｏ  Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａによって製造されるＶｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）定量吸入器；およびＦｉｓｏｎｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｂｅｄｆｏｒｄ、Ｍａｓｓによって製造されるＳｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）粉末吸入器である。
【０１２３】
全てのこのようなデバイスは、本発明の化合物の分配に適した処方物の使用を必要とする。代表的に、各処方物は、用いられるデバイスのタイプに特異的であり、治療において有用である希釈剤、アジュバントおよび／またはキャリアの他に、適切な噴射剤物質の使用を伴い得る。
【０１２４】
本発明の方法の実施において、上記薬学的組成物は、一般に、１ｐｇの化合物／体重１ｋｇ〜１０００ｍｇの化合物／体重１ｋｇ、０．０１ｍｇの化合物／体重１ｋｇ〜１００ｍｇの化合物／体重１ｋｇ、０．１ｍｇの化合物／体重１ｋｇ〜２０ｍｇの化合物／体重１ｋｇの用量で提供され、１日に１回の用量、またはより長いかもしくはより短い間隔（例えば、１日おき、１週間に２回、１週間に１回、または１日に２回もしくは３回）で等しい用量で与えられる。上記インヒビター組成物は、初回のボーラス、その後の薬物生成物の治療循環レベルを維持するための連続的な注入によって投与され得る。良好な医学的実施および処置されるべき個体の臨床状態により決定されるような、有効な投薬量および投与計画を、当業者は容易に最適化する。投薬の頻度は、薬剤の薬物動態学的パラメーターおよび投与の経路に依存する。
【０１２５】
最適な薬学的処方物は、投与の経路および所望される投薬量に依存して当業者によって決定される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、最新版を参照；この開示は、本明細書により参考として援用される）。このような処方物は、投与される薬剤の、物理的状態、安定性、インビボ放出の速度、およびインビボクリアランスの速度に影響を及ぼし得る。投与の形態に依存して、適切な用量が、体重、身体の表面積および臓器の大きさに従って計算され得る。上に言及される処方物のそれぞれを伴う、処置のための適切な投薬量を決定するために必要な計算のさらなる細分は、特に本明細書中に開示される投薬量の情報およびアッセイ、ならびにヒト臨床試験において観測される薬物動態学的データを考慮して、過度の実験なしで当業者によって規定通りになされる。適切な投薬量は、薬物の働きを改変する種々の要因（例えば、薬物の特定の活性、適応症の重症度、および個体の応答性、個体の、年齢、状態、体重、性別および食事、投与の時間、および他の臨床要因）を考慮して、適切な医師と共同して、血中濃度投薬量（ｂｌｏｏｄ  ｌｅｖｅｌ  ｄｏｓａｇｅ）を決定するために確立されたアッセイを用いることによって確かめられ得る。研究が行われるに従って、さらなる情報が、造血細胞の異常増殖を伴う種々の適応症についての適切な投薬量レベルおよび処置の持続期間に関して現れる。
【０１２６】
以下に列挙される項目は、本発明の追加の実施形態である。
【０１２７】
１．１つの実施形態において、本発明は、肝障害を処置する方法であって、この方法は、有効な量の、ＰＩ３Ｋキナーゼの少なくとも１つのアイソフォームの選択的なインヒビターを、それを必要としている被験体へ投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１２８】
２．上記インヒビターが、他のクラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害と比較して、ＰＩ３ＫδもしくはＰＩ３Ｋβまたは両方の阻害に対して選択的である、実施形態１の方法。
【０１２９】
３．上記障害が、非アルコール性脂肪性肝炎である、実施形態１または２の方法。
【０１３０】
４．上記肝障害が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝脂肪症、硬変症、肝炎、肝臓腺腫、インスリン過敏症、または肝臓がんである、実施形態１または２の方法。
【０１３１】
５．上記インヒビターが式（１ａ）または式（１ｂ）：
【０１３２】
【化１７】
2013500257.tif 000019
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｗは、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され；
ＸおよびＸ’は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｍｅ、およびＥｔからなる群から選択され；
Ｚは、ＮＨまたは結合であり；そして
ＡはＮＨ２であるか、またはＡは存在せず、プリン環へのＺの結合点を示し；
Ａが存在しないときにＱはＨであるか、またはＡがＮＨ２であるときに、Ｑは存在せず、プリン環へのＺの結合点を示し；
ただし、Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの２つ以下は、Ｈを表す、
実施形態１〜４のいずれかの方法。
【０１３３】
６．Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの１つ以下が、Ｈを表す、実施形態５の方法。
【０１３４】
７．ＷがＭｅである、実施形態５〜６のいずれかの方法。
【０１３５】
８．ＸがＨ、ＭｅまたはＦである、実施形態５〜７のいずれかの方法。
【０１３６】
９．ＺがＮＨである、実施形態５〜８のいずれかの方法。
【０１３７】
１０．Ｚが結合である、実施形態５〜８のいずれかの方法。
【０１３８】
１１．Ａが存在せず、ＱがＨである、実施形態９または１０の方法。
【０１３９】
１２．ＡがＮＨ２であり、Ｑがプリン環へのＺの結合点を示す、実施形態９または１０の方法。
【０１４０】
１３．Ｗ、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つがＭｅである、実施形態５〜１２のいずれかの方法。
【０１４１】
１４．ＹがＨである、実施形態５〜１３のいずれかの方法。
【０１４２】
１５．ＹがＭｅである、実施形態５〜１３のいずれかの方法。
【０１４３】
１６．ＹがＥｔである、実施形態５〜１３のいずれかの方法。
【０１４４】
１７．上記化合物が式（１ｂ）の化合物であり、ここでＸおよびＸ’は異なる、実施形態５〜１６のうちのいずれか１つの方法。
【０１４５】
１８．Ｘ’がＨであり、ＸがＣｌおよびＭｅから選択される、実施形態１７の方法。
【０１４６】
１９．上記インヒビターが式（３）：
【０１４７】
【化１８】
2013500257.tif 000020
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のうちの１つはＳであり、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のうちの他の２つは、−ＣＲ１−であり；
ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、もしくはＮＯ２であるか、
またはＲ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、およびＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり得、
ここで各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、環員として１つまたは２つのＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３〜８員環を形成するように連結し得；
そしてここで、Ｈ以外の各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、必要に応じて置換され；
Ｚは結合であるか、またはＯ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり、そのそれぞれは、２つまでのＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキル基で必要に応じて置換され、ここで上記アルキル基もしくはヘテロアルキル基のうちの２つは、環員としてＯ、ＮおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含む３〜７員環を形成するように、必要に応じて環化し得；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、３つまでのＲ１で必要に応じて置換されるか、
またはＲ３は、Ｚが結合でない場合にＨであり得；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−ＮＲ２−、および−Ｃ（Ｒ２）２−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ２は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり、そしてｎは０〜２であり；
そして２つのＲ２は、Ｌ上に存在する場合に、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含み得る、３〜７員環を形成するように環化し得；
Ｈｅｔは単環式環系または二環式環系であり、ここで少なくとも２つの環原子はＮであり、ここで少なくとも１つの環は芳香族であり、そしてＨｅｔは、Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ＰＲ４、ＯＲ４、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ４ＯＲ４、ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＯＲ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＯＣＲ４、ＣＯＲ４、またはＮＯ２から選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、およびＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ４は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を必要に応じて含む３〜８員環を形成するように連結され得；
ここで、各必要に応じて置換された、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル上の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択され、
ここで各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され；
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ’は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を必要に応じて含む、３〜７員環を形成するように連結され得；そして
ｐは０〜２である、実施形態１〜４のうちのいずれか１つの方法。
【０１４８】
２０．上記インヒビターが式（３ａ）、（３ｂ）、または（３ｃ）：
【０１４９】
【化１９】
2013500257.tif 000021
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
各Ｊおよび各Ｙは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＯＮＲ２２、ＣＯＯＲ２、ＮＭｅ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ２、および−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択され、ここでｑは０〜４であり、Ｑは存在しないか、またはＯ、ＳおよびＮＲ２から選択され；
ｍは、０〜２であり、ｋは０〜３であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−ＮＲ２−、および−Ｃ（Ｒ２）２−Ｓ−から選択され、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ２〜Ｃ４アルキニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ４ヘテロアルキルであり；
そして、単一の原子上または隣接する原子上に存在する場合、２つのＲ２は、必要に応じて置換され、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含み得る３〜７員環を形成するように環化し得；
Ｈｅｔは
【０１５０】
【化２０】
2013500257.tif 000022
からなる群から選択され：
ここで、［Ｌ］は、Ｌが結合されるＨｅｔの原子を示し；そして
各Ｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨＭｅであり；
そして、各必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル上の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択され、
ここで各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され；
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ’は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を必要に応じて含む、３〜７員環を形成するように連結され得；
そしてｐは０〜２である、実施形態１９の方法。
【０１５１】
２１．上記化合物が
【０１５２】
【化２１】
2013500257.tif 000023
【０１５３】
【化２２】
2013500257.tif 000024
およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、実施形態４の方法。
【０１５４】
２２．上記被験体が、肝臓のＰｔｅｎ活性の低減されたレベルを有する被験体である、前述の実施形態のいずれかの方法。
【０１５５】
２３．上記被験体がＰｔｅｎ変異を有する、実施形態２２の方法。
【実施例】
【０１５６】
以下の実施例は、例示するために提供されるが、本発明を限定するものではない。
【０１５７】
実施例１
２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製
２−アミノ−６−メチル安息香酸を、２−クロロアセチルクロリドと反応させて、２−（−２−クロロアセトアミド）−６−メチル安息香酸を生成する。ｏ−トルイジンおよび三塩化ホスホリルとの反応は、環化した中間体を生じる。ジＢＯＣ−保護されたアデニンとのさらなる反応は、ＢＯＣ保護された生成物を生み出し、それは脱保護されて、２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２ｃ）をもたらす。
【０１５８】
化合物（２ｃ）のアトロプ異性体を、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割し得る。
【０１５９】
実施例２
アトロプ異性体の分取（ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ）ＨＰＬＣ分離
本実施例は、ＨＰＬＣを用いて、化合物（２ｃ）の２つのアトロプ異性体の分離を実証する。
【０１６０】
エナンチオ混合物の少量のサンプルを、１．４５ｍｇ／ｍＬの濃度でイソプロパノールに溶解させ、以下の条件を用いて、正常相のカラムに５μＬ注入した：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ、４．６ｍｍ  ＩＤ×２５０ｍｍＬ、４０／６０／０．１  ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ、０．８ｍＬ／分、３０℃。２つのピークを８．７分および１３．０分で分割する。これらの分析条件およびＨＰＬＣ痕跡を、分離された生成物の組成物を同定するために使用した。
【０１６１】
２．８０ｇの化合物（２ｃ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ分取カラムにおいて、室温で４０／６０／０．１  ヘキサン／ＩＰＡ／ＤＥＡ  移動相を用いて、そして２７５ｎｍの検出波長を用いて、分離した。２つのエナンチオマー、（２ｃ’）および（２ｃ”）を単離し、互いからきれいに分離した。どのピークがどのアトロプ異性体に対応するかを、すぐに決定しなかった。
【０１６２】
１．２４ｇの第一の溶出されたエナンチオマーであるアトロプ異性体を単離し、上に記載される分析方法下で分析した（０．８ｍＬ  ＩＰＡ中に０．９６ｍｇ）。ＨＰＬＣ痕跡は、８．７分に主要なピークを有し、９９．０％  ｅ．ｅ．を示す。
【０１６３】
１．３８ｇの第二の溶出されたエナンチオマーであるアトロプ異性体を単離し、上に記載される同じ分析方法下で分析した（１ｍＬ  ＩＰＡ中に１．７２ｍｇ）。ＨＰＬＣ痕跡は、１３．０分に主要なピークを有し、９８．８％  ｅ．ｅ．を示す。
【０１６４】
考察の目的で、本実施例において記載されるような、正常相クロマトグラフィー分離によって単離され、８．７分および１３．０分の時間に溶出された化合物（２ｃ）の分割されたアトロプ異性体を、アトロプ異性体（２ｃ’）および（２ｃ”）と称する。
【０１６５】
実施例３
ＰｔｅｎノックアウトマウスにおけるＮＡＳＨの処置
Ｓａｔｏらは、特定のＮＡＳＨ患者集団についての適したモデルであるＰｔｅｎ  ＫＯマウスの生産を記載し、約１０週齢目までに始まるＮＡＳＨの全てのステージ（炎症；線維症および発癌）を示す。本発明の化合物は、従って、このようなＰｔｅｎ  ＫＯマウスにおける総合的症状の進行を遅延させることに関するそれらの効力によって、ＮＡＳＨを処置することについて有効であることを示し得る。
【０１６６】
Ｓａｔｏら（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓ．、ｖｏｌ３４、２５６〜６５（２００６））によって記載されるようなＰｔｅｎ  ＫＯマウスを記載される通りに作製し、本明細書中に記載される化合物で、６週齢目に開始して処置する。上記化合物を、１００ｍｇ／ｋｇ／日の初回投薬量で経口投与または注射によって投与し得る。ＮＡＳＨの進行を、Ｓａｔｏにおいて記載されるように測定し、処置されていない（対照）Ｐｔｅｎ  ＫＯマウスにおける進行と比較する。上記初回投薬量の有効性に依存して、処置されたマウスにおいて、１０週齢目に投薬量を上または下に調整し得る。上記マウスを３５週齢目まで１週間に１回評価し；対照と比較して、処置されたマウスの肝臓の生検分析に基づき、投薬量を必要とされるように調整する。これらのマウスにおけるＮＡＳＨの進行の統計的に著しい低減は、ＮＡＳＨを処置することについての有用性を実証する。
【０１６７】
実施例４
化合物の細胞培養試験
Ｓａｔｏら（同上）はまた、Ｐｔｅｎ  ＫＯマウス由来の肝細胞の単離を記載する。本発明の化合物を、培養肝細胞において試験して、ＮＡＳＨに関連する細胞異常の進行を遅らせることについてのそれらの有効性を実証し得る。
【０１６８】
実施例５
ＮＡＳＨ処置のためのインビボモデル
Ｈｏｒｉｅら（Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、ｖｏｌ．１１２（１２）、１７７４〜１７８３（２００４））は、肝腫大および脂肪性肝炎に高度になり易いことが示されたＡｌｂＣｒｅＰｔｅｎｆｌｏｘ／ｆｌｏｘマウスの作製を記載する。これらのマウスは、これらのＮＡＳＨ様状態を処置するための本発明の化合物の有効性を実証するために使用され得る。
【０１６９】
Ｈｏｒｉｅらによって記載される上記ＡｌｂＣｒｅＰｔｅｎｆｌｏｘ／ｆｌｏｘマウスを、本明細書中に記載される化合物で、６週齢目に開始して処置する。上記化合物を、１００ｍｇ／ｋｇ／日の初回投薬量で経口投与または注射によって投与し得る。ＮＡＳＨ様症状の進行を測定し、処置されていない（対照）マウスにおける進行と比較する。上記初回投薬量の有効性に依存して、処置されたマウスにおいて、１０週齢目に投薬量を上または下に調整し得る。上記マウスを３５週齢目まで１週間に１回評価し；対照と比較して、処置されたマウスの肝臓の生検分析に基づき、投薬量を必要とされるように調整する。これらのマウスにおける肝腫大および／または脂肪性肝炎の進行の統計的に著しい低減は、ＮＡＳＨを処置することについての有用性を実証する。
【図１】
2013500257.tif 000032
【手続補正書】
【提出日】平成24年3月22日(2012.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要としている被験体における肝障害を処置するための組成物であって、該組成物は、有効な量の、ＰＩ３Ｋキナーゼの少なくとも１つのアイソフォームの選択的なインヒビターを含む、組成物。
【請求項２】
前記インヒビターが、他のクラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害と比較して、ＰＩ３ＫδもしくはＰＩ３Ｋβまたは両方の阻害に対して選択的である、請求項１に記載される組成物。
【請求項３】
前記障害が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項２に記載される組成物。
【請求項４】
前記肝障害が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝脂肪症、硬変症、肝炎、肝臓腺腫、インスリン過敏症、または肝臓がんである、請求項２に記載される組成物。
【請求項５】
前記インヒビターが式（１ａ）または式（１ｂ）：
【化２３】
2013500257.tif 000033
【化２４】
2013500257.tif 000034
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｗは、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され；
ＸおよびＸ’は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｍｅ、およびＥｔからなる群から選択され；
Ｚは、ＮＨまたは結合であり；そして
ＡはＮＨ２であるか、またはＡは存在せず、プリン環へのＺの結合点を示し；
Ａが存在しないときにＱはＨであるか、またはＡがＮＨ２であるときに、Ｑは存在せず、プリン環へのＺの結合点を示し；
ただし、Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの２つ以下は、Ｈを表す、
請求項１に記載される組成物。
【請求項６】
Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの１つ以下が、Ｈを表す、請求項５に記載される組成物。
【請求項７】
ＷがＭｅであり、そして／またはＸがＨ、ＭｅもしくはＦである、請求項５に記載される組成物。
【請求項８】
ＺがＮＨであるか、またはＺが結合である、請求項６または７に記載される組成物。
【請求項９】
ＺがＮＨであるときに、Ａが存在せず、ＱがＨである、または、Ｚが結合であるときにＡがＮＨ２であり、Ｑがプリン環へのＺの結合点を示す、請求項８に記載される組成物。
【請求項１０】
Ｗ、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つがＭｅである、請求項９に記載される組成物。
【請求項１１】
ＺがＮＨであるときに、Ａが存在せず、ＱがＨであり、ＹがＭｅまたはＥｔである、または、Ｚが結合であるときに、ＡがＮＨ２であり、Ｑがプリン環へのＺの結合点を示し、ＹがＨである、請求項９に記載される組成物。
【請求項１２】
前記化合物が式（１ｂ）の化合物であり、ここでＸおよびＸ’は異なる、請求項５に記載される組成物。
【請求項１３】
Ｚが結合であるときに、ＡがＮＨ２であり、Ｑがプリン環へのＺの結合点を示し、ＹがＨであり、Ｘ’がＨであり、ＸがＣｌおよびＭｅから選択される、請求項１１に記載される組成物。
【請求項１４】
前記インヒビターが式（３）：
【化２５】
2013500257.tif 000035
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のうちの１つはＳであり、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のうちの他の２つは、−ＣＲ１−であり；
ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、もしくはＮＯ２であるか、
またはＲ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、およびＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり得、
ここで各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、環員として１つまたは２つのＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３〜８員環を形成するように連結し得；
そしてここで、Ｈ以外の各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、必要に応じて置換され；
Ｚは結合であるか、またはＯ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり、そのそれぞれは、２つまでのＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキル基で必要に応じて置換され、ここで該アルキル基もしくはヘテロアルキル基のうちの２つは、環員としてＯ、ＮおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含む３〜７員環を形成するように、必要に応じて環化し得；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、３つまでのＲ１で必要に応じて置換されるか、
またはＲ３は、Ｚが結合でない場合にＨであり得；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−ＮＲ２−、および−Ｃ（Ｒ２）２−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ２は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり、そしてｎは０〜２であり；
そして２つのＲ２は、Ｌ上に存在する場合に、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含み得る、３〜７員環を形成するように環化し得；
Ｈｅｔは単環式環系または二環式環系であり、ここで少なくとも２つの環原子はＮであり、ここで少なくとも１つの環は芳香族であり、そしてＨｅｔは、Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ＰＲ４、ＯＲ４、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ４ＯＲ４、ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＯＲ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＯＣＲ４、ＣＯＲ４、またはＮＯ２から選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、およびＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ４は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を必要に応じて含む３〜８員環を形成するように連結され得；
ここで、各必要に応じて置換された、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル上の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択され、
ここで各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され；
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ’は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を必要に応じて含む、３〜７員環を形成するように連結され得；そして
ｐは０〜２である、請求項１〜４のうちのいずれか１つに記載される組成物。
【請求項１５】
前記インヒビターが式（３ａ）、（３ｂ）、または（３ｃ）：
【化２６】
2013500257.tif 000036
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
各Ｊおよび各Ｙは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＯＮＲ２２、ＣＯＯＲ２、ＮＭｅ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ２、および−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択され、ここでｑは０〜４であり、Ｑは存在しないか、またはＯ、ＳおよびＮＲ２から選択され；
ｍは、０〜２であり、ｋは０〜３であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−ＮＲ２−、および−Ｃ（Ｒ２）２−Ｓ−から選択され、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ２〜Ｃ４アルキニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ４ヘテロアルキルであり；
そして、単一の原子上または隣接する原子上に存在する場合、２つのＲ２は、必要に応じて置換され、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含み得る３〜７員環を形成するように環化し得；
Ｈｅｔは
【化２７】
2013500257.tif 000037
からなる群から選択され：
ここで、［Ｌ］は、Ｌが結合されるＨｅｔの原子を示し；そして
各Ｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨＭｅであり；
そして、各必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル上の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択され、
ここで各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され；
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ’は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を必要に応じて含む、３〜７員環を形成するように連結され得；
そしてｐは０〜２である、請求項１４に記載される組成物。
【請求項１６】
前記化合物が
【化２８】
2013500257.tif 000038
【化２９】
2013500257.tif 000039
およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載される組成物。
【請求項１７】
前記被験体が、肝臓のＰｔｅｎ活性の低減されたレベルを有する被験体である、請求項１〜４のいずれかに記載される組成物。
【請求項１８】
前記被験体がＰｔｅｎ変異を有する、請求項１７に記載される組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
いくつかの実施形態において、化合物は、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋαの両方と比較して、ＰＩ３Ｋδについて選択的である。他の実施形態において、化合物は、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋγの両方と比較して、ＰＩ３Ｋβについて選択的である。いくつかの実施形態において、化合物は、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋγの両方と比較して、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋβについて選択的である。
本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
肝障害を処置する方法であって、該方法は、有効な量の、ＰＩ３Ｋキナーゼの少なくとも１つのアイソフォームの選択的なインヒビターを、それを必要としている被験体へ投与する工程を含む、方法。
（項目２）
前記インヒビターが、他のクラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害と比較して、ＰＩ３ＫδもしくはＰＩ３Ｋβまたは両方の阻害に対して選択的である、項目１に記載される方法。
（項目３）
前記障害が、非アルコール性脂肪性肝炎である、項目２に記載される方法。
（項目４）
前記肝障害が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝脂肪症、硬変症、肝炎、肝臓腺腫、インスリン過敏症、または肝臓がんである、項目２に記載される方法。
（項目５）
前記インヒビターが式（１ａ）または式（１ｂ）：
【化２３】
2013500257.tif 000040
【化２４】
2013500257.tif 000041
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｗは、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され；
ＸおよびＸ’は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、Ｍｅ、およびＥｔからなる群から選択され；
Ｚは、ＮＨまたは結合であり；そして
ＡはＮＨ２であるか、またはＡは存在せず、プリン環へのＺの結合点を示し；
Ａが存在しないときにＱはＨであるか、またはＡがＮＨ２であるときに、Ｑは存在せず、プリン環へのＺの結合点を示し；
ただし、Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの２つ以下は、Ｈを表す、
項目１に記載される方法。
（項目６）
Ｗ、Ｘ、およびＹのうちの１つ以下が、Ｈを表す、項目５に記載される方法。
（項目７）
ＷがＭｅであり、および／またはＸがＨ、ＭｅまたはＦである、項目５に記載される方法。
（項目８）
ＺがＮＨである、項目６または７に記載される方法。
（項目９）
Ｚが結合である、項目６または７に記載される方法。
（項目１０）
Ａが存在せず、ＱがＨである、項目８に記載される方法。
（項目１１）
ＡがＮＨ２であり、Ｑがプリン環へのＺの結合点を示す、項目９に記載される方法。
（項目１２）
Ｗ、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つがＭｅである、項目１０に記載される方法。
（項目１３）
Ｗ、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つがＭｅである、項目１１に記載される方法。
（項目１４）
ＹがＭｅまたはＥｔである、項目１０に記載される方法。
（項目１５）
ＹがＨである、項目１１に記載される方法。
（項目１６）
前記化合物が式（１ｂ）の化合物であり、ここでＸおよびＸ’は異なる、項目５のうちのいずれか１つに記載される方法。
（項目１７）
Ｘ’がＨであり、ＸがＣｌおよびＭｅから選択される、項目１５に記載される方法。
（項目１８）
前記インヒビターが式（３）：
【化２５】
2013500257.tif 000042
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のうちの１つはＳであり、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３のうちの他の２つは、−ＣＲ１−であり；
ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、もしくはＮＯ２であるか、
またはＲ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、およびＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり得、
ここで各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲは、環員として１つまたは２つのＮ、ＯまたはＳを必要に応じて含む３〜８員環を形成するように連結し得；
そしてここで、Ｈ以外の各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することにより形成される各環は、必要に応じて置換され；
Ｚは結合であるか、またはＯ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキレンであり、そのそれぞれは、２つまでのＣ１〜Ｃ６アルキル基もしくはＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキル基で必要に応じて置換され、ここで該アルキル基もしくはヘテロアルキル基のうちの２つは、環員としてＯ、ＮおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含む３〜７員環を形成するように、必要に応じて環化し得；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、３つまでのＲ１で必要に応じて置換されるか、
またはＲ３は、Ｚが結合でない場合にＨであり得；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−ＮＲ２−、および−Ｃ（Ｒ２）２−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群から選択され、
ここで各Ｒ２は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり、そしてｎは０〜２であり；
そして２つのＲ２は、Ｌ上に存在する場合に、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含み得る、３〜７員環を形成するように環化し得；
Ｈｅｔは単環式環系または二環式環系であり、ここで少なくとも２つの環原子はＮであり、ここで少なくとも１つの環は芳香族であり、そしてＨｅｔは、Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）２、Ｓ（Ｏ）ＰＲ４、ＯＲ４、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ４ＯＲ４、ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＮＲ４ＣＯＯＲ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＣＮ、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＯＯＣＲ４、ＣＯＲ４、またはＮＯ２から選択される３つまでの置換基で必要に応じて置換され、
ここで各Ｒ４は、独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、およびＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される、必要に応じて置換されたメンバーであり、
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ４は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を必要に応じて含む３〜８員環を形成するように連結され得；
ここで、各必要に応じて置換された、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル上の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択され、
ここで各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され；
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ’は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を必要に応じて含む、３〜７員環を形成するように連結され得；そして
ｐは０〜２である、項目１〜４のうちのいずれか１つに記載される方法。
（項目１９）
前記インヒビターが式（３ａ）、（３ｂ）、または（３ｃ）：
【化２６】
2013500257.tif 000043
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで：
各Ｊおよび各Ｙは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＯＮＲ２２、ＣＯＯＲ２、ＮＭｅ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ２、および−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ２）２からなる群から選択され、ここでｑは０〜４であり、Ｑは存在しないか、またはＯ、ＳおよびＮＲ２から選択され；
ｍは、０〜２であり、ｋは０〜３であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｒ２）２−、−Ｃ（Ｒ２）２−ＮＲ２−、および−Ｃ（Ｒ２）２−Ｓ−から選択され、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ２〜Ｃ４アルキニル、または必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ４ヘテロアルキルであり；
そして、単一の原子上または隣接する原子上に存在する場合、２つのＲ２は、必要に応じて置換され、ならびに環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含み得る３〜７員環を形成するように環化し得；
Ｈｅｔは
【化２７】
2013500257.tif 000044
からなる群から選択され：
ここで、［Ｌ］は、Ｌが結合されるＨｅｔの原子を示し；そして
各Ｘは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、またはＮＨＭｅであり；
そして、各必要に応じて置換されたアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、アシル、ヘテロアシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル上の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２から選択され、
ここで各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜１２アリールアルキル、またはＣ６〜１２ヘテロアリールアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つまたはそれより多くの基で必要に応じて置換され；
そしてここで、同じ原子上または隣接する原子上の２つのＲ’は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を必要に応じて含む、３〜７員環を形成するように連結され得；
そしてｐは０〜２である、項目１８に記載される方法。
（項目２０）
前記化合物が
【化２８】
2013500257.tif 000045
【化２９】
2013500257.tif 000046
およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群から選択される、項目１〜４のいずれかに記載される方法。
（項目２１）
前記被験体が、肝臓のＰｔｅｎ活性の低減されたレベルを有する被験体である、項目１〜４のいずれかに記載される方法。
（項目２２）
前記被験体がＰｔｅｎ変異を有する、項目２１に記載される方法。
【国際調査報告】
2013500257.tif 000047
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