(57)【要約】  本発明は、（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸の薬学上許容される塩の調製において有用は中間体及び前記中間体の多形体、その製法及び使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）
【化１】
2013543884.tif 000015
で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩を製造する方法であって、該方法は、極性溶媒、好ましくは、水、メタノール又はアセトニトリル、最も有利にはアセトニトリルを使用し、温度１０℃〜溶媒の沸点において、一般式（ＩＩ）
【化２】
2013543884.tif 000016
（ここで、Ｒは、メチル、エチル又は３級−ブチルを表す）で表されるロスバスタチンエステルを、１．５〜５モル当量、好ましくは２．０モル当量の３級−ブチルアミンの水溶液と反応させることを含んでなるロスバスタチンＴＢＡ塩の製法。
【請求項２】
結晶型ＩＩの式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩を製造する方法であって、該方法は、式（ＩＩ）（ここで、Ｒは、メチル、エチル又は３級−ブチルを表す）で表されるロスバスタチンエステル、好ましくは、結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）
【化３】
2013543884.tif 000017
で表される化合物を水中に懸濁させ、温度１０〜５０℃、好ましくは２５℃において、等モル量の３級−ブチルアミンの水溶液を添加し、任意に、各回０．１〜０．５モル当量、好ましくは０．２当量の３級−ブチルアミンの水溶液を添加することによって、３級−ブチルアミンの添加を、２〜２４時間内で、１〜５回繰り返し、７２〜９６時間後、分離した固状物を溶液から取り出し、このようにして得られた結晶型ＩＩの式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩を単離することを含んでなる結晶型ＩＩのロスバスタチンＴＢＡ塩の製法。
【請求項３】
非晶質の式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩を製造する方法であって、該方法は、ロスバスタチンＴＢＡ塩を、炭素原子１〜４個を有する飽和脂肪族アルコール、好ましくはメタノールに溶解し、溶媒を除去し、固状残渣を、空気中、室温で乾燥することを含んでなる非晶質のロスバスタチンＴＢＡ塩の製法。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折分析において、放射線ＣｕＫαにて測定して、１８．６５１°（±０．２°）２θに最強のＸ線回折シグナルを有する結晶型ＩＩの式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折分析において、放射線ＣｕＫαにて測定して、１５．８０３及び１８．６５１°（±０．２°）２θに相対強度５０％を越えるＸ線回折シグナルを有する結晶型ＩＩの式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折分析において、放射線ＣｕＫαにて測定して、１１．２８２、１５．８０３、１８．６５１、１９．０５０、１９．８３２及び２０．５１２°（±０．２°）２θに相対強度２５％を越えるＸ線回折シグナルを有する結晶型ＩＩの式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折分析において、放射線ＣｕＫαにて測定して、下記の表に示す相対強度５％を越えるＸ線回折シグナルを有する結晶型ＩＩの式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩。
【表１】
2013543884.tif 000018
【請求項８】
非晶質のロスバスタチンＴＢＡ塩。
【請求項９】
原料物質が、結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）
【化４】
2013543884.tif 000019
で表されるロスバスタチンメチルエステル、結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）
【化５】
2013543884.tif 000020
で表されるロスバスタチンエチルエステル及び式（ＩＩｃ）
【化６】
2013543884.tif 000021
で表されるロスバスタチン３級−ブチルエステルから選ばれるものである請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれかに従って調製された式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の、ロスバスタチンカルシウム（２：１）塩の製造における使用。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれかに従って調製された式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の、ロスバスタチン亜鉛（２：１）塩の製造における使用。
【請求項１２】
放射線ＣｕＫαを使用する粉末Ｘ線回折分析において測定して、最強のＸ線回折シグナル：１７．４７１、１８．０４２及び１９．５５３°（±０．２°）２θを有する結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステル。
【請求項１３】
放射線ＣｕＫαを使用する粉末Ｘ線回折分析において測定して、相対強度５０％を越えるＸ線回折シグナル：９．３７１、１７．４７１、１８．０４２、１９．５５３及び２１．６９５°（±０．２°）２θを有する結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステル。
【請求項１４】
放射線ＣｕＫαを使用する粉末Ｘ線回折分析において測定して、少なくとも２５％の相対強度を持つＸ線回折シグナル：９．３７１、１７．４７１、１８．０４２、１９．５５３、２１．６９５、２４．３６５及び２６．３５２°（±０．２°）２θを有する結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステル。
【請求項１５】
放射線ＣｕＫαを使用する粉末Ｘ線回折分析にて測定して、下記の表に示すＸ線回折シグナル（２θ、±０．２°；相対強度＞５％）を有する結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステル。
【表２】
2013543884.tif 000022
【請求項１６】
結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルを製造する方法であって、該方法は、
ａ）結晶型Ｉ、非結晶性の式（ＩＩａ）で表される固状又は液状のロスバスタチンメチルエステルを、極性溶媒中、好ましくは炭素原子１〜４個を有する飽和の脂肪族アルコール中、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、最も有利にはエタノール中に、任意に加熱することによって溶解し、得られた溶液を水と混合し、続いて、冷却し、任意に、室温において２４〜１６８時間撹拌し、結晶型ＩＩのロスバスタチンメチルエステルを単離するか；又は
ｂ）極性溶媒及び水の混合物から、好ましくは、炭素原子１〜４個を有する飽和の脂肪族アルコール及び水の混合物から、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の混合物から、結晶型Ｉ、非結晶性の式（ＩＩａ）で表される固状又は液状のロスバスタチンメチルエステルを結晶化させ、室温において２４〜７２時間混合物を撹拌し、結晶型ＩＩのロスバスタチンメチルエステルを単離する
ことを含んでなる結晶型ＩＩのロスバスタチンメチルエステルの製法。
【請求項１７】
放射線ＣｕＫαを使用する粉末Ｘ線回折分析において測定して、最強の回折シグナル：１７．９０７及び１９．４１９°（±０．２°、２θ）を有する結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステル。
【請求項１８】
放射線ＣｕＫαを使用する粉末Ｘ線回折分析において測定して、相対強度５０％を越える回折シグナル：９．２３８、１７．３１３、１７．９０７及び１９．４１９°（±０．２°、２θ）を有する結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンメチルエステル。
【請求項１９】
放射線ＣｕＫαを使用する粉末Ｘ線回折分析において測定して、相対強度２５％を越える回折シグナル：９．２３８、９．６３８、１６．３５４、１７．３１３、１７．９０７、１９．４１９、２０．１３７、２１．４７８、２４．１１２、２４．３７６、２４．６８４及び２６．０３０°（±０．２°、２θ）を有する結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンメチルエステル。
【請求項２０】
放射線ＣｕＫαを使用する粉末Ｘ線回折分析にて測定して、下記の表に示す回折シグナル（２θ、±０．２°；相対強度＞５％）を有する結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンメチルエステル。
【表３】
2013543884.tif 000023
【請求項２１】
結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルを製造する方法であって、該方法は、
ａ）結晶型Ｉ、非結晶性の式（ＩＩｂ）で表される固状又は液状のロスバスタチンエチルエステルを、極性溶媒中、好ましくは、炭素原子１〜４個を含有する飽和の脂肪族アルコール中、アセトニトリル中、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、最も有利にはエタノール中に、任意に加熱することによって溶解し、得られた溶液を水と混合し、冷却し、任意に室温において撹拌した後、結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルを単離するか；又は
ｂ）極性溶媒及び水の混合物から、好ましくは、水及び炭素原子１〜４個を有する飽和の脂肪族アルコールの混合物から、水及びアセトニトリルの混合物から、又は水及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物から、結晶型Ｉ、非結晶性の式（ＩＩｂ）で表される固状又は液状のロスバスタチンエチルエステルを結晶化させ、続いて、任意に室温において撹拌し、結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルを単離するか；又は
ｃ）炭素原子４〜８個を有する飽和の脂肪族エステル、炭素原子４〜８個を有する飽和の脂肪族又は環状エーテル、炭素原子３〜６個を有する脂肪族ケトン、又は芳香族炭化水素、又は水とで形成されるその混合物から、結晶型Ｉ、非結晶性の式（ＩＩｂ）で表される固状又は液状のロスバスタチンエチルエステルを結晶化させ、続いて、任意に室温において撹拌し、結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルを単離するか；又は
ｄ）炭素原子４〜８個を有する脂肪族エステル中、炭素原子４〜８個を有する脂肪族又は環状エーテル中、炭素原子３〜６個を有する脂肪族ケトン中、又は芳香族溶媒中に、結晶型Ｉ、非結晶性の式（ＩＩｂ）で表される固状又は液状のロスバスタチンエチルエステルを結晶化させ、続いて、脂肪族又は脂環式炭化水素、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン又はシクロヘキサンを添加し、結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルを結晶化させ、任意に室温において撹拌し、結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステルを単離する
ことを含んでなる結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステルの製法。
【請求項２２】
請求項１２〜１５のいずれかに従って調製された結晶性の式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルの、式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の製造における使用。
【請求項２３】
請求項１７〜２０のいずれかに従って調製された結晶性の式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルの、式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の製造における使用。
【請求項２４】
請求項４〜７のいずれかに従って調製された結晶型ＩＩの式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の、ロスバスタチンＴＢＡ塩のＸ線結晶解析における分析用対照物質としての使用。
【請求項２５】
請求項８による非晶質の式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の、分析テスト、有利には、ロスバスタチンＴＢＡ塩の粉末Ｘ線結晶解析における分析用対照物質としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2013543884.tif 000002
で表される（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸の製造において有用な中間体の調製及び薬学上許容されるその塩、前記中間体の新規で、産業上有利な修飾及びその使用に関する。
【０００２】
式（Ｉ）で表される（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸は、国際一般的名称ロスバスタチンとして知られた薬学上活性は成分であり、脂質代謝の調整において有効である。ロスバスタチンは、肝臓に存在する酵素２−ヒドロキシ−２−メチル−グルタリルコエンザイムＡリダクターゼを阻害し、このようにして、コレステロールの生合成の速度及び血漿中のコレステロール濃度を低減することによって、その薬理活性を発揮する。式（Ｉ）で表されるロスバスタチン（特に塩の形のもの）は、高コレステロール血症、高脂血症及びアテローム性動脈硬化症の治療のための医薬品において使用される。
【０００３】
さらに詳述すれば、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化２】
2013543884.tif 000003
で表されるロスバスタチン３級−ブチルアンモニウム（ＴＢＡ）塩を高純度で製造するための産業上許容される方法に関する。本発明の方法によれば、好適な溶媒中で、３級−ブチルアミンを、式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステル、式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステル又は式（ＩＩｃ）で表されるロスバスタチン３級−ブチルエステルから選ばれる原料物質と直接反応させることによって、式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩が得られる。発明者らは、特に好適な原料物質が、結晶形の一般式（ＩＩ）
【化３】
2013543884.tif 000004
で表されるロスバスタチンエステルであるとの知見を得た。
【０００４】
式（ＩＩ）において、Ｒは、メチル、エチル又は３級−ブチルである。
【０００５】
本発明の他の態様によれば、新規な結晶形の式（ＩＩａ）
【化４】
2013543884.tif 000005
で表されるロスバスタチンメチルエステル及び式（ＩＩｂ）
【化５】
2013543884.tif 000006
で表されるロスバスタチンエチルエステルの製法が提供される。
【０００６】
本発明のさらに他の態様によれば、式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の結晶型ＩＩの及び非晶質の変形体が提供され、該変形体はロスバスタチンＴＢＡ塩の形態の分析テストにおける対照物質として有用である。
【背景技術】
【０００７】
式（Ｉ）で表される（＋）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（ロスバスタチン）は当分野において知られた化合物であり、最初に、ヨーロッパ特許第５２１４７１号において、遊離の酸の形及び特定の薬学上許容される塩、例えば、アンモニウム塩と共に、式（ＩＶ）
【化６】
2013543884.tif 000007
で表されるカルシウム塩として開示された。
【０００８】
公開されたハンガリー国特許出願Ｐ０６００２９３号及び国際特許出願公開ＷＯ２００７／１１９０８５号には、式（Ｖ）
【化７】
2013543884.tif 000008
で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩が開示されている。
【０００９】
ヨーロッパ特許第５２１４７１号に開示された製法によれば、ロスバスタチン塩の調製は、一般式（ＩＩ）で表されるロスバスタチンエステルをケン化することによって行われ、必要であれば、このようにして得られたロスバスタチン塩をロスバスタチン酸に変換し、直接得られたロスバスタチン塩又は式（Ｉ）で表されるロスバスタチン酸を薬学上許容される塩、好ましくは式（ＩＶ）で表されるカルシウム塩に変換する。
【００１０】
ロスバスタチンは、易分解性、光感受性の化合物であり、このため、より高い純度でロスバスタチンを得る目的で、他の方法が開発された。
【００１１】
医薬活性成分の化学的純度は、保健機関によって発布された厳格な規範によって記載されている。このように、ＩＣＨガイドラインによれば、その最大限界濃度は、医薬活性成分の場合０．１％に設定されている（既知の化学構造を持つ不純物の場合でも）。
【００１２】
アミンにて形成されたロスバスタチン塩は、最終製剤の製造において使用されるロスバスタチン塩の製造において広く使用されている。当分野の技術によれば、このようなアミンにて形成されたロスバスタチンの塩は、より強力な塩基を使用して塩からアミンを遊離させることによって薬学上許容されるアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩に変換され、続いて、このようにして得られた塩（通常は、アルカリ金属塩）は、最終製剤における有効成分として使用される塩形に変換される。
【００１３】
国際特許出願公開ＷＯ０１／０６０８０４号は、結晶性のアンモニウム、メチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム、ベンジルアンモニウム又は４−メトキシベンジルアンモニウム塩に係り、該塩は、水酸化ナトリウム水溶液を使用して、前記ロスバスタチンアンモニウム塩をロスバスタチンナトリウム塩に転化し、第２工程で、ロスバスタチンナトリウム塩を式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム（２：１）塩に転化し、生成物を水溶液から濾取することによって非晶質のロスバスタチンカルシウム塩に変換される。
【００１４】
国際特許出願公開ＷＯ２００８／０３８１３２号は、ジアミンにて形成されたロスバスタチンの塩を開示している。塩の中でも、ジベンジルエチレンジアミン塩のみが、Ｘ線回折データによって特徴づけられている。この塩は、式（Ｉ）で表されるロスバスタチン又はロスバスタチンナトリウム塩を原料として調製される。
【００１５】
国際特許出願公開ＷＯ２００８／０６７４４０号は、ロスバスタチンのデヒドロアビエチルアミン塩を原料として、ロスバスタチンナトリウム塩を経由する、水性溶媒中における式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩の製法を開示している。実施例に開示されたロスバスタチンカルシウム塩の純度は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定して９９．８％であり、ジアステレオマー不純物を濃度０．１４％で含有し、この濃度は限度濃度（０．１５％）にきわめて近似したものである。
【００１６】
各種のロスバスタチンアンモニウム塩のロスバスタチンカルシウム塩への直接変換法（ここでは、ロスバスタチンナトリウム塩は生成されない）は、国際特許出願公開ＷＯ２００４／０１４８７２号及び同ＷＯ２００６／１３６４０７号に開示されている。反応は水性溶媒中で行われる。
【００１７】
国際特許出願公開ＷＯ２００４／０１４８７２号は、特殊な操作パラメーターによるロスバスタチンカルシウム塩の製法に係り、該方法では、水から沈殿する塩の単離において濾過率が増大する。この方法では、特定の水溶性ロスバスタチンアンモニウム塩（アンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム、メチルアンモニウム塩）から、式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩が得られる。
【００１８】
国際特許出願公開ＷＯ２００５／０７７９１６号は、結晶性又は非晶質のロスバスタチンシクロヘキシル−、ジシクロヘキシル−、イソプロピル−、ジイソプロピル−、及び（Ｓ）−１−メチルベンジル−アンモニウム塩に係る。これらの塩は、ロスバスタチンエステル、ロスバスタチン、又はロスバスタチンラクトンを対応するアミンと反応させ、再結晶によって精製することにより調製される。しかし、原料としてエステル又はラクトンを使用する方法に関して、方法のパラメーターは開示又は例示されてはおらず、従って、方法の収率又は生成物の質のいずれも決定されない。上述の塩は、初めに、ロスバスタチンアンモニウム塩を式（ＶＩ）
【化８】
2013543884.tif 000009
で表されるロスバスタチンラクトンに転化し、続いて、前記ラクトンをナトリウム塩に転化し、水性媒体中でカルシウムイオン源と反応させ、及び濾過することによって、９９．５％を超える純度（ＨＰＬＣによって測定）を有する非晶質のロスバスタチンカルシウム塩が得られる。それにもかかわらず、ジアステレオマー系不純物の濃度は高い。上記出願に開示された方法を使用する場合、ジアステレオマー系不純物の濃度は、約０．２５％以下には低減されない。しかし、このような有効成分は、既知の化学構造を有する不純物に関する限度濃度が、各不純物について０．１％に設定されているため、国際的に許容されたＩＣＨガイドラインに適合しない。方法の他の欠点は、アンモニウム塩が、多工程において、更なる中間体を経由して最終生成物に変換されることである。
【００１９】
国際特許出願公開ＷＯ２００５／０５１９２１号には、結晶性のイソプロピル−又はシクロヘキシルアンモニウム塩を経由するロスバスタチンカルシウム塩の精製法が開示されている。ロスバスタチンカルシウム塩を、初めに、式（Ｉ）で表されるロスバスタチンに変換し、その後、溶媒として酢酸エチルを使用して、ロスバスタチンを、ロスバスタチンイソプロピル−又はシクロヘキシルアンモニウム塩に変換する。続いて、アンモニウム塩を水性媒体中でナトリウム塩に変換し、ナトリウム塩を、水性溶媒中で、式（Ｉ）で表されるロスバスタチンカルシウム（２：１）塩に変換する。反応収率は７３．６％であるが、純度は開示されていない。
【００２０】
当分野の技術の中には、塩基によるロスバスタチンエステルの加水分解についてのいくつかの方法がある。多くの場合、エステルをアルカリ金属水酸化物水溶液にてケン化し、ロスバスタチンアルカリ金属塩を生成している。アンモニウム塩は、ロスバスタチンアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を式（Ｉ）で表されるロスバスタチン酸に転化し、続いて、ロスバスタチン酸をアミンと反応させてアンモニウム塩を生成することによって調製される。
【００２１】
このように、国際特許出願公開ＷＯ２００３／０９７６１４号、ＷＯ２００４／０５２８６７号及びＷＯ２００６／０１７３５７号には、例えば、式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルの水酸化ナトリウム水溶液による加水分解が開示されている。国際特許出願公開ＷＯ２００７／０００１２１号によれば、式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルの加水分解は、水酸化リチウムを使用することによって行われる。
【００２２】
国際特許出願公開ＷＯ２００６／１００６８９号、ＷＯ２００６／１０６５２６号、ＷＯ２００７／０９９５６１号及びＷＯ２００７／１２５５４７号には、水酸化ナトリウムによる、式（ＩＩｃ）
【化９】
2013543884.tif 000010
で表されるロスバスタチン３級−ブチルエステルのケン化が開示されている。国際特許出願公開ＷＯ２００７／０００１２１号には、水酸化ナトリウムを使用する式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルの加水分解法が開示されている。
【００２３】
国際特許出願公開ＷＯ２００５／０２３７７８号には、ロスバスタチンアルキルエステルを原料とするロスバスタチンカルシウム塩の製法が記載されている。エステルを、アルコール溶液中で、水酸化ナトリウム、カリウム又はバリウムにて加水分解し、溶液を蒸発させ、塩を水に溶解し、水溶液を有機溶媒にて抽出し、有機溶媒を除去した後、カルシウム源を添加することによって、カルシウム塩が形成され、濾過によって単離する。しかし、この方法は、式（ＩＩｃ）で表されるロスバスタチン３級−ブチルエステルの水酸化ナトリウムによるケン化の例のみで証明されている。
【００２４】
国際特許出願公開ＷＯ２００６／１３６４０８号によれば、非プロトン性溶媒中又は非プロトン性溶媒及び水の混合物中において、ロスバスタチンＣ１〜Ｃ５アルキルエステルを塩基にて加水分解することによって、非晶質のロスバスタチンカルシウム塩が調製される。その後、カルシウム塩を反応混合物に添加し、非晶質のカルシウム塩を単離する。実施例では、塩基として水酸化ナトリウムが使用されている。
【００２５】
国際特許出願公開ＷＯ２００５／０４２５２２号には、それぞれ、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及び（ＩＩｃ）で表されるロスバスタチンのエチル、イソプロピル及び３級−ブチルエステルの各結晶型が開示されている。エステルの結晶性変性体は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴づけられている。式（ＩＩｂ）で表される結晶性ロスバスタチンエチルエステルは、トルエン−ヘキセン（１：１）溶媒混合物を使用して、粗製生成物をシリカゲル上で精製することによって調製される。溶液を濾過し、蒸発させる。本明細書では、前記国際特許出願の方法によって調製された式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエステルの結晶型を、結晶型Ｉのロスバスタチンエチルエステルと称する。
【００２６】
国際特許出願公開ＷＯ２００９／０１９２１１号は、粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴づけられた式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルの結晶性の変性体を開示する。
【００２７】
本明細書では、この変性体を、結晶型Ｉの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルと称する。結晶型Ｉの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルは、当分野の技術に従って、ジイソプロピルエーテル−イソプロパノール（９８．５：１．５）溶媒混合物を使用する分取ＨＰＬＣによって粗製メチルエステルを精製することにより調製される。集めた主フラクションを蒸発によって濃縮し、続いて、−２０℃で３日間結晶化させ、濾過する。濾液を蒸発乾固させ、このようにして、結晶型Ｉの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルが得られる。
【００２８】
国際特許出願公開ＷＯ２００６／１３６４０７号は、非晶質のロスバスタチンカルシウムの製法に係り、該方法は、水及び非プロトン性有機溶媒の混合物中において、有機含窒素塩基（アミン、４級アンモニウム水酸化物、アミジン、グアニジン等）の存在下、ロスバスタチンＣ１〜Ｃ５アルキルエステルを加水分解することを含んでなる。このようにして得られた対応する含窒素塩基にて形成された塩を、カルシウム源の添加によって、ロスバスタチンカルシウム塩に変換する。その国際特許出願では、各種のロスバスタチンアンモニウム塩、例えば、ピロリジニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、アダマンチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアンモニウム、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアンモニウム、３級−オクチルアンモニウムが特許請求されている。式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩を含むアンモニウム塩のいくつかの代表的なものの製法が開示されている。それにもかかわらず、塩は分析データによって特徴づけられていない。開示された方法によれば、式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩は、式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩の調製における原料物質としては使用されていない。ロスバスタチンエステルの加水分解は、オートクレーブにおいて、水溶液中、温度約１００℃で行われる。しかし、このようにして得られたアンモニウム塩の質は、当分野において公知の他の方法によって得られたものよりも劣っている。反応において使用されたアミンの品質に応じて、生成物の純度は、ＨＰＬＣによって測定して、９４．５％〜９８．９％の範囲である。３級−ブチルアミンを使用する場合、生成物の純度は９８．４％である。この純度は、ロスバスタチンＴＢＡ塩の式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩への変換について、他の精製法が開発されておらず、当分野の技術でも、式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩又は式（Ｖ）で表されるロスバスタチン亜鉛塩の精製法については存在しないため、その後も改善されていない。
【００２９】
国際特許出願公開ＷＯ２００７／１２５５４７号及びＷＯ２００８／０４４２４３号には、ロスバスタチンナトリウム塩を原料とする式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の製法及びロスバスタチンＴＢＡ塩を原料とし、中間体としてナトリウム塩を使用する式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム塩の製法が開示されている。方法は水溶液中で行われ、続いて、濾過によってカルシウム塩を単離する。生成物の純度は開示されていない。国際特許出願公開ＷＯ２００７／１２５５４７号には、ロスバスタチンＴＢＡ塩の結晶性の変性体が開示されており、粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴づけられている。同出願では、ロスバスタチンのブチル、イソブチル及び２級−ブチルアンモニウム塩も特許請求されている。
【００３０】
国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０８２０７２号には、酢酸エチル−水２相溶媒系を使用する、式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の式（ＩＶ）で表されるロスバスタチンカルシウム（２：１）塩への及び式（Ｖ）で表されるロスバスタチン亜鉛（２：１）塩への変換法が開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
発明者らの研究開発の目的は、水中又は水及び水混和性有機溶媒の混合物中において、温和な反応条件を使用して、一般式（ＩＩ）（ここで、Ｒは、メチル、エチル又は３級−ブチルである）で表されるロスバスタチンエステルを変換させることによって、国際的に許容されたガイドラインに適合する高純度で、式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩を工業的に製造するに適した方法を提供することにある。
【００３２】
発明者ら目的は、本発明に従って解決された。
【００３３】
当技術分野では、ロスバスタチンエステルを原料とする方法の多くは、ロスバスタチンナトリウム塩中間体を経由して進行するものであり、この方法で直接得られたロスバスタチンカルシウムは品質的に不満足であることがよく知られている。このため、ナトリウム塩は、しばしば、再結晶に適するアンモニウム塩に変換される。このように、必要な精製は、アンモニウム塩中間体の再結晶によって達成される。その後、水酸化ナトリウムを使用して、アンモニウム塩をロスバスタチンナトリウム塩に再転化し、ロスバスタチンナトリウム塩をカルシウムカチオン源と反応させて、ロスバスタチンカルシウム塩を生成する。このようは方法は、いくつかの不要な工程を含み、このような工程は、最も注意深く実行する場合でも、ロスバスタチンの易分解性及び光感受性のため、不純物濃度の増大を生ずる可能性が高い。このように、この方法で調製された最終生成物及びアンモニウム塩はいずれも、不純物に関するＩＣＨガイドラインによって設定された基準を満足するものではない。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明は、特に、式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチン３級−ブチルアンモニウムＴＢＡ塩を高純度で調製する工業的に許容される方法に係る。この方法によれば、式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステル、式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステル及び式（ＩＩｃ）で表されるロスバスタチン３級−ブチルエステルから選ばれる原料物質を、好適な溶媒中で、３級−ブチルアミンと直接反応させ、このようにして形成された式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩を単離する。最も有利には、原料物質として、一般式（ＩＩ）（ここで、Ｒは、メチル、エチル又は３級−ブチルである）で表される結晶性エステルを使用できるとの知見を得た。
【００３５】
本発明の他の態様によれば、新規な結晶型の式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステル及び式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルの製法が提供される。
【００３６】
本発明のさらに他の態様によれば、結晶型ＩＩ及び非晶質のロスバスタチンＴＢＡ塩（これらは、式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の形態に関する分析テストにおける対照物質として好適である）の製法が提供される。
【００３７】
本発明による方法では、水中、極性溶媒中、又はその混合物中において、一般式（ＩＩ）（ここで、Ｒの意義は、メチル、エチル又は３級−ブチルである）で表されるロスバスタチンエステル、最も好ましくは、結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステル及び結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルを、３級−ブチルアミン水溶液と反応させ、水を生成物から除去し、このようにして得られた式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩を単離する。
【００３８】
適用した反応条件下では、原料物質又は生成物が、少なくとも部分的に、式（ＶＩＩ）
【化１０】
2013543884.tif 000011
へ転化されることが予測され、該化合物は別の精製工程において除去されなければならない。当分野の技術から公知のように、カルボン酸のエステル（アミンの存在下）又はアンモニウム塩は、加熱時、対応するアミドに容易に変換される。このような副反応は、存在する場合、主反応の収率を低減させせることになり、ロスバスタチンＴＢＡ生成物からの除去が困難な高融点を有する結晶性の不純物を生成することになる。驚くべきことには、このような副生物が検出可能な量で形成されることがなく、反応収率は９０％を越え、いくつかのケースでは、ＴＢＡ塩の純度が９９．９％を越えるとの知見が得られた。生成物の製造は、精製工程なしでも、このように高純度であり、それ自体、非常に驚くべきことである。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】結晶型ＩＩの式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示すチャートである。
【図２】非晶質の式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示すチャートである。
【図３】結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示すチャートである。
【図４】結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
１態様によれば、本発明は、式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の製法に関するものであり、該方法は、式（ＩＩ）（ここで、Ｒは、メチル、エチル又は３級−ブチルである）で表されるロスバスタチンエステルを、極性溶媒中、好ましくは、水中、又は水と、水、メタノール、アセトニトリルのような極性溶媒との混合物中、最も好ましくは、アセトニトリル中において、１．５〜５モル当量、好ましくは２．０モル当量の３級−ブチルアミンと、１０℃〜溶媒の沸点、好ましくは２５〜５０℃の温度で、２４〜７２時間、好ましくは約４０時間反応させることを含んでなる。続いて、水を除去した後、生成物を濾取し、洗浄し、このようにして、式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩が、良好な収率及び高純度で得られる。この方法では、ロスバスタチンエステルを３級−ブチルアミンと直接反応させることによって、純度（ＨＰＬＣによって測定）９９．８〜９９．９％を有するロスバスタチンＴＢＡ塩が生成され、従って、不純物が国際的ガイドライン及び薬局方によって設定された限界濃度０．１％を越えることはない。生成物は、更なる再結晶を必要としない純度である。本発明の方法に従って得られたロスバスタチンＴＢＡ塩は、直接、純度（ＨＰＬＣによって測定）９９．８〜９９．９％を有する無水形又は水和形のロスバスタチンカルシウム（２：１）塩又はロスバスタチン亜鉛（２：１）塩を調製するのに適している。
【００４１】
本発明による方法の他の利点は、ただ１個の反応器において実施され、労働力とともに多量の有機溶媒を要求する抽出又はクロマトグラフィー工程を必要としないことにある。
【００４２】
本発明による方法を実施することによって、均一の形態を有する式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ生成物が得られる。しかし、式（ＩＩＩ）で表される最終生成物の溶液を分別結晶化に供する場合には、新規で、本質的に均一な結晶型のロスバスタチンＴＢＡ塩が得られる。
【００４３】
本発明の他の態様によれば、結晶型ＩＩの式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩が提供される。
【００４４】
新規な結晶型ＩＩの式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の特徴的な粉末Ｘ線回折を表１に示す。また、同一の物質のＸ線ディフラクトグラムを図１に示す。
【００４５】
【表１】
2013543884.tif 000012
【００４６】
粉末Ｘ線回折分析の測定条件及び装置
装置：ＢＲＵＫＥＲ  Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ  粉末回折装置
放射線：ＣｕＫα１（λ＝１．５４０６０Å）、ＣｕＫα２（λ＝１．５４４３９Å）
電圧：４０ｋＶ
アノード電流：３０ｍＡ
付属品：ゲーベルミラー、ソーラスリット、試料採取器、透過位置
検出器：ＬｙｎｘＥｙｅ
測定：連続θ／θ  スキャン：４〜３５°２θ
ステップ：０．０２°
サンプル：粉砕なし、室温で測定
【００４７】
当分野の技術では、同一の化学化合物の各結晶型の物質が、著しく異なる物理−化学特性、例えば、安定性、濾過性、乾燥速度、溶解速度等を有することはよく知られている。工業的製造プロセスでは、更なる製造操作に影響を及ぼす製造されたバッチの特性が再生可能であることが最も重要である。このような特性は、医薬品の形態又は中間体の形態と密接に関連する。このような生成物の形態の分析テストは重要な分析上の仕事である。結晶型ＩＩのロスバスタチンＴＢＡ塩は、式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩のテストにおける分析用の対照物質として使用される。
【００４８】
同様に、分析テストを支持するため、非晶質の式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩が調製されている。
【００４９】
本発明の他の態様よれば、非晶質の式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩が提供される。非晶質のロスバスタチンＴＢＡ塩は、ロスバスタチンＴＢＡ塩を、炭素原子１〜４個を有する飽和の脂肪族アルコール中、好ましくはメタノール中に溶解し、溶媒を除去し、固体残渣を室温において少なくとも１日乾燥することによって調製される。
【００５０】
非晶質の式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを図２に示す。測定条件は、結晶型ＩＩのロスバスタチンＴＢＡ塩に関して上述したものと同一である。
【００５１】
当分野の技術において公知の結晶型ＩのロスバスタチンＴＢＡ塩、本発明による新規の結晶型ＩＩのロスバスタチンＴＢＡ塩及び上述の新規の非晶質のロスバスタチンＴＢＡ塩のような各種の形態のロスバスタチンＴＢＡ塩は、式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩に関する分析テスト及び結晶性の研究における対照物質として使用される。
【００５２】
当分野の技術によれば、粉砕のような粉末Ｘ線回折分析前のサンプルの前処理が、粉末Ｘ線測定の結果に著しく影響を及ぼすことが知られている。従って、テスト以前に、前処理を行っていない。
【００５３】
当業者は、既知の化学化合物の固相形態を、粉末Ｘ線ディフラクトグラム及びその特殊なシグナル（反射）により、ディフラクトグラムを対照物質のディフラクトグラムと及びシグナルをこのような物質の測定から得られた特殊なシグナルと比較することによって同定している。このような同定は、複数の固相形態（非晶質及び結晶性）を有する化合物の場合に特に重要である。
【００５４】
結晶型ＩＩの式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩は、１８．６５１°２θに最も強い強度のＸ線回折シグナルを示す。
【００５５】
相対強度５０％を越える結晶型ＩＩのロスバスタチンＴＢＡ塩のＸ線回折シグナルは次のとおりである：１５．８０３及び１８．６５１°（２θ）。
【００５６】
相対強度２５％を越える結晶型ＩＩのロスバスタチンＴＢＡ塩のＸ線回折シグナルは次のとおりである：１１．２８２、１５．８０３、１８．６５１、１９．０５０、１９．８３２及び２０．５１２°（２θ）。
【００５７】
本発明の他の態様によれば、結晶型ＩＩの式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩の製法が提供され、該方法は、一般式（ＩＩ）（ここで、Ｒは、メチル、エチル又は３級−ブチルである）で表されるロスバスタチンエステル（好ましくは結晶型のもの）を水中に懸濁させることを含むものであり、これに、温度１０〜５０℃、好ましくは２５℃において、等モル量の３級−ブチルアミンを含有する水溶液を添加し、任意に、３級−ブチルアミンの添加を２〜２４時間以内に１〜５回繰り返し行い（添加毎に、３級−ブチルアミン０．１〜０．５モル当量、好ましくは０．２モル当量を含有する水溶液を添加する）、７２〜９６時間後、沈殿した固状物を除去し、このようにして得られた結晶型ＩＩの式（ＩＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩を、さらに結晶化４８〜７２時間後に単離する。
本発明のより有利な１具体例によれば、ロスバスタチンＴＢＡ塩の調製のため、結晶性の式（ＩＩ）（ここで、Ｒの意義は上述のとおりである）で表されるロスバスタチンエステルが使用される。最も好ましくは、式（ＩＩ）で表される高純度の結晶性エステルが使用される。原料物質の純度は、その固相及び形態によって著しく影響されるとの知見を得た。さらに、発明者らは、原料物質の純度が、最終生成物の純度に対して重大な影響を有することも立証している。
【００５８】
この態様によれば、新規の結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステル又は新規の結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルが特に有利な原料物質である。
【００５９】
式（ＩＩ）（ここで、Ｒの意義は上述のとおりである）で表されるエステルは、着色した、粘稠な油状液体の不純品（化学純度９０〜９５％）として又は多少大きい純度の固体として、市販品を利用できる。例えば、ヨーロッパ特許第５２１４７１号では、式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルは粘稠な油として同定されており、使用前に、カラムクロマトグラフィーによって精製される。国際特許出願公開ＷＯ２００９／０１９２１１号に開示された方法によれば、式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルは、粗製のロスバスタチンメチルエステルを分取用高性能液体クロマトグラフィーに供することによって調製される。国際特許出願公開ＷＯ２００５／０４２５２２号に開示された方法によれば、結晶性の式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルは、ヘキサン−トルエン溶媒混合物を使用するシリカゲル上での吸着精製によって得られる。
【００６０】
市販のロスバスタチンメチルエステル及びエチルエステルの更なる精製を目的とする発明者らの実験の間に、驚くべきことには、新規な結晶型の各エステルが調製されるとの知見が得られた。ロスバスタチンメチルエステルを各種の溶媒及び溶媒混合物から結晶化することによって、より大きい安定性を示す新規な結晶型が得られた。
【００６１】
式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエステルが、クロマトグラフィー法又は吸着法を使用することなく、結晶形として調製されることは、それ自体、非常に驚くべきことである。結晶形の式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で表される化合物は、特に、ロスバスタチンＴＢＡ塩の調製のための特に好適な原料物質である。
【００６２】
本発明の他の態様によれば、新規の結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルが提供される。新規の結晶型ＩＩのロスバスタチンメチルエステルの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを図３に示す。新規の結晶性メチルエステルの粉末Ｘ線回折データを表２に示す。粉末Ｘ線回折の測定条件は、結晶型ＩＩのロスバスタチンＴＢＡ塩に関して記載したものと同一である。
【００６３】
【表２】
2013543884.tif 000013
【００６４】
結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルのディフラクトグラムにおいて最も大きい相対強度を有する粉末Ｘ線回折シグナルは、１７．４７１、１８．０４２及び１９．５５３°２θにおいて観察される。
【００６５】
少なくとも５０％の相対強度を有する結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルの粉末Ｘ線回折シグナルは次のとおりである：９．３７１、１７．４７１、１８．０４２、１９．５５３及び２１．６９５°（２θ）。
【００６６】
少なくとも２５％の相対強度を有する結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルの粉末Ｘ線回折シグナルは次のとおりである：９．３７１、１７．４７１、１８．０４２、１９．５５３、２１．６９５、２４．３６５及び２６．３５２°（２θ）。
【００６７】
本発明の他の態様によれば、結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステル製法が提供され、該方法では、結晶型Ｉ又は非結晶性又は油状液体の式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルを、
ａ）極性溶媒中、好ましくは炭素原子１〜４個を有する飽和の脂肪族アルコール中、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、最も好ましくはエタノール中に、任意に加熱することによって溶解し、得られた溶液を水と混合し、冷却及び任意に室温において２４〜１６８時間混合物を撹拌した後、結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルを単離するか、又は
ｂ）水及び極性溶媒の混合物、好ましくは、水と炭素原子１〜４個を有する飽和の脂肪族アルコールとの混合物、又は水とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物から結晶化し、任意に溶液を室温において２４〜７２時間撹拌した後、結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルを単離する。
【００６８】
本発明のさらに他の態様によれば、結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルが提供され、該化合物は、図４の粉末Ｘ線ディフラクトグラム及び表３の回折データによって特徴づけられる。
【００６９】
【表３】
2013543884.tif 000014
【００７０】
粉末Ｘ線回折の測定条件は、結晶型ＩＩのロスバスタチンメチルエステルに関して記載したものと同一である。
【００７１】
結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルの同定用として好適な最も強い相対強度を有する粉末Ｘ線回折シグナルは、１７．９０７及び１９．４１９°２θにおいて認められる。
【００７２】
５０％を越える相対強度を有する結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルの粉末Ｘ線回折シグナルは、９．２３８、１７．３１３、１７．９０７及び１９．４１９°（２θ）において認められる。
【００７３】
２５％を越える相対強度の結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルの粉末Ｘ線回折シグナルは、９．２３８、９．６３８、１６．３５４、１７．３１３、１７．９０７、１９．４１９、２０．１３７、２１．４７８、２４．１１２、２４．３７６、２４．６８４及び２６．０３０°（２θ）において認められる。
【００７４】
式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルに関する各種溶媒からの再結晶実験において、発明者らは、多くの場合、より高い安定性を示す新規の結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステルが得られるとの知見を得た。国際特許出願公開ＷＯ２００５／０４２５２２号の方法に従って調製したロスバスタチンエチルエステル多形体（この明細書では結晶型Ｉと表示する）を、本発明による新規の結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステルとともに、より長い期間溶媒中に懸濁させる実験では、ロスバスタチンエチルエステルが充分に結晶型ＩＩに変換されており、これは、新規の多形体のより高度の動力学的安定性を証明するものである。
【００７５】
本発明の他の態様によれば、結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルの製法が提供され、該方法では、固状の結晶型Ｉ又は固状の非結晶性又は液状の式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルを、
ａ）極性溶媒中、好ましくは、炭素原子１〜４個を含有する飽和の脂肪族アルコール、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる極性溶媒中、好ましくはエタノール中に、任意に加熱することによって溶解し、得られた溶液を水と混合し、冷却し及び任意に室温において２４〜１６８時間混合物を撹拌した後、結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステルを単離するか、又は
ｂ）水及び極性溶媒の混合物、好ましくは、水及び炭素原子１〜４個を有する飽和の脂肪族アルコール、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物から結晶化し、反応混合物を任意に２４〜７２時間撹拌し、結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルを単離するか、又は
ｃ）炭素原子４〜８個を含有する飽和の脂肪族エステル、炭素原子４〜８個を含有する飽和の脂肪族又は環状エーテル、炭素原子３〜６個を含有する飽和の脂肪族ケトン、芳香族炭化水素タイプの溶媒から又は前記溶媒のいずれかと水との混合物から選ばれる溶媒から結晶化し、反応混合物を任意に室温において２４〜７２時間撹拌し、結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステルを単離するか、又は
ｄ）炭素原子４〜８個を有する飽和の脂肪族エステル、炭素原子４〜８個を含有する飽和の脂肪族又は環状エーテル又は炭素原子３〜６個を含有するケトン及び芳香族炭化水素から選ばれる溶媒中に溶解し、飽和の脂肪族又は脂環式炭化水素、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン又はシクロヘキサンを添加した後、結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステルを結晶化し、結晶を任意に２４〜７２時間撹拌し、単離する。
【００７６】
発明者らは、本発明による方法において、式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステル又は式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルを使用することによって、特に、その新規の結晶型のものを使用することによって、式（ＩＩ）で表されるロスバスタチンＴＢＡ塩が、約９９．９％の予測できないほど高い純度で得られることを見出した。
【００７７】
このように、当分野の技術から公知のものよりも高い安定性を発揮する新規の結晶型の一般式（ＩＩ）で表されるロスバスタチンエステルを使用することによる発明者らの研究開発において、高純度のロスバスタチンＴＢＡ塩の１工程法が提供され、該方法は、簡単であり、良好な収率を提供するものであり、工業的利用に適合するものである。このようにして得られるロスバスタチンＴＢＡ塩は、従来技術から公知の方法に従って、ロスバスタチンカルシウム（２：１）塩又はロスバスタチン亜鉛（２：１）塩に変換される。
【００７８】
本発明の他の態様は、下記の実施例によって示されるが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００７９】
国際特許出願公開ＷＯ２００５／０４２５２２号に開示されたロスバスタチンエチルエステルの調製［結晶型Ｉの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステル］
【００８０】
［参考例１］
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱水１０ｃｍ３に溶解し、２５℃に冷却させる。初めに、油状の生成物を分離し、２４時間撹拌する間に徐々に結晶化する。生成物を濾取し、水で洗浄する。このようにして、題記化合物０．３１ｇ（６２％）が得られる。
【００８１】
［参考例２］
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱い酢酸エチル１ｃｍ３に溶解し、撹拌しながら、ｎ−ヘキサン４．５ｃｍ３を添加する。混合物を２５℃に冷却させ、その間に、生成物が徐々に結晶化する。固状物を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥する。このようにして、題記化合物０．４９ｇ（９８％）が得られる。
【００８２】
原料物質の調製
国際特許出願公開ＷＯ２００５／０４２５２２号に従って調製したロスバスタチンエチルエステル多形体［結晶型Ｉの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステル］の結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステルへの変換
【００８３】
国際特許出願公開ＷＯ２００５／０４２５２２号に開示された方法に従って、結晶型Ｉの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルを得る。
【００８４】
下記の再結晶実験では、濾過した生成物を１００〜１５０ミリバールの真空中、３０℃において乾燥する。すべての実験において、結晶型ＩＩの式（ＩＩｂ）で表されるロスバスタチンエチルエステルは、図４及び表３に示すような粉末Ｘ線ディフラクトグラム及び反射を示す。
【実施例１】
【００８５】
結晶型Ｉのロスバスタチンエチルエステル（国際特許出願公開ＷＯ２００５／０４２５２２号に従って調製）０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いエタノール１ｃｍ３に溶解し、及び水３ｃｍ３を１滴ずつ添加した。初めに、生成物が油として分離し、油は、次の日までに徐々に結晶及び油相の混合物に変化した。その後、水５ｃｍ３を添加し、混合物を２５℃において３０時間撹拌した。このようにして、表３に記載の反射を示し、図４のディフラクトグラムを示す結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステル０．４７ｇ（９４％）を得た。
【実施例２】
【００８６】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いエタノール−水１：１（ｖ／ｖ）溶媒混合物１．５ｃｍ３に溶解した。この溶液を、撹拌しながら、２５℃に冷却させた。１０分後、濃い懸濁液が形成された。生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．３８ｇ（７６％）を得た。
【実施例３】
【００８７】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いエタノール−水４：１（ｖ／ｖ）溶媒混合物１ｃｍ３に溶解し、撹拌しながら、２５℃に冷却させた。このようにして、濃厚な懸濁液を得た。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．２４ｇ（４８％）を得た。
【実施例４】
【００８８】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いエタノール１ｃｍ３に溶解した。混合物を２５℃に冷却させることによって、固化した塊状物が得られ、これを、０〜５℃に冷却したエタノール０．５ｃｍ３で希釈した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．３０ｇ（６０％）を得た。
【実施例５】
【００８９】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を、２５℃において、エタノール５ｃｍ３に溶解し、温度２５℃の水１２ｃｍ３を少量ずつ徐々に添加した。混合物が乳白色となり、撹拌時、分離した生成物が結晶化した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．４８ｇ（９６％）を得た。
【実施例６】
【００９０】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いメタノール−水１：１（ｖ／ｖ）混合物１．５ｃｍ３に溶解した。２５℃に冷却させた後、油状混合物が徐々に結晶化し、懸濁液に変化した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．４６ｇ（９２％）を得た。
【実施例７】
【００９１】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いメタノール０．６ｃｍ３に溶解した。混合物を、第１工程において、２５℃に冷却させ、その後、０〜５℃に冷却させた。生成物が徐々に分離した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．３４ｇ（６８％）を得た。
【実施例８】
【００９２】
ロスバスタチンエチルエステル１．０ｇ（１．９６ミリモル）を、６０℃において、メタノール−水５：１（ｖ／ｖ）混合物２ｃｍ３に溶解し、水道水で冷却させた。１０分で結晶化が開始した。その後、撹拌可能な混合物を得るため、さらに、０〜５℃に冷却した同じ溶媒混合物１１ｃｍ３を添加した。混合物をさらに１６時間撹拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．７９ｇ（７９％）を得た。
【実施例９】
【００９３】
ロスバスタチンエチルエステル１．０ｇ（１．９６ミリモル）を、６０℃において、メタノール−水５：１．５（ｖ／ｖ）混合物２ｃｍ３に溶解した。連続して撹拌しながら、水道水で冷却させことによって、結晶化を開始させた。約３０分後、混合物が濃厚なものとなった。この段階で、混合物を同じ溶媒混合物９ｃｍ３にて希釈し、２５℃において２０時間及び０〜５℃において５時間撹拌した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．９１ｇ（９１％）を得た。
【実施例１０】
【００９４】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いメタノール０．６ｃｍ３に溶解した。水１ｃｍ３を少量ずつ徐々に添加した。初め乳白色であった後、生成物は混濁状態で分離した。混合物を２５℃に冷却させ、２時間後、結晶性の塊状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．４７ｇ（９４％）を得た。
【実施例１１】
【００９５】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を、２５℃において、メタノール１．５ｃｍ３に溶解し、温度２５℃の水３．５ｃｍ３を少量ずつ徐々に添加した。初め油状の生成物は、３０分後には、結晶に変化した。生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．４６ｇ（９２％）を得た。
【実施例１２】
【００９６】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いメタノール０．６ｃｍ３に溶解した。溶液を徐々に２５℃に冷却し、この間に、シクロヘキサン１．５ｃｍ３を１滴ずつ添加した。生成物は初め油状で分離したが、その後、摩砕及び冷却時には結晶化した。４８時間で、濾過に適する生成物が得られた。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．４２ｇ（８４％）を得た。
【実施例１３】
【００９７】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いメタノール０．６ｃｍ３に溶解した。溶液を徐々に２５℃に冷却し、この間に、ｎ−ヘキサン１．５ｃｍ３を１滴ずつ添加した。生成物は初め油として分離したが、摩砕及び冷却時には、徐々に結晶化した。４８時間後、濾過に適する生成物が得られた。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．４４ｇ（８８％）を得た。
【実施例１４】
【００９８】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いメタノール０．６ｃｍ３に溶解した。溶液を徐々に２５℃に冷却し、この間に、ｎ−ヘプタン１．５ｃｍ３を１滴ずつ添加した。生成物は初め油として分離したが、摩砕及び冷却時には結晶化した。４８時間後、濾過に適する生成物が得られた。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．４９ｇ（９８％）を得た。
【実施例１５】
【００９９】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いイソプロパノール１ｃｍ３に溶解した。溶液を、初めに２５℃に、その後、温度０〜５℃に冷却した。生成物がゆっくりと分離し、その後、生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．３４ｇ（６８％）を得た。
【実施例１６】
【０１００】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いイソプロパノール−水１：１（ｖ／ｖ）混合物１．５ｃｍ３に溶解した。２５℃に冷却した際、油状混合物が徐々に結晶化し、さらに冷却する間に、濃厚な懸濁液に変化した。懸濁液を、５℃に冷却した同じ溶媒混合物１ｃｍ３にて希釈した。生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．３９ｇ（７８％）を得た。
【実施例１７】
【０１０１】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いイソプロパノール１ｃｍ３に溶解した。これに水１ｃｍ３を添加した。生成物が油状で分離し始め、生成物は次の日までに結晶化した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．４５ｇ（９０％）を得た。
【実施例１８】
【０１０２】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いｎ−ブタノール０．２５ｃｍ３に溶解した。冷却時、生成物が油状で分離し始め、その後、結晶化し、温度２５℃では、濃厚な懸濁液に変化した。懸濁液を５℃に冷却したｎ−ブタノール０．２５ｃｍ３にて希釈した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．１６ｇ（３２％）を得た。
【実施例１９】
【０１０３】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いｎ−ブタノール０．２５ｃｍ３に溶解し、これに水１ｃｍ３を添加した。開始時、生成物が油状で分離し、次の日までに結晶化した。濃厚な懸濁液を水５ｃｍ３にて希釈した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．４８ｇ（９６％）を得た。
【実施例２０】
【０１０４】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いアセトニトリル０．７ｃｍ３に溶解した。２５℃に冷却した際、生成物がゆっくりと分離した。混合物をさらに温度０〜５℃に冷却した。次の日までに、濃厚な結晶性の塊状物が得られた。混合物を、温度０〜５℃に冷却したアセトニトリルにて希釈し、濾過に適する懸濁液を得た。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．３０ｇ（６０％）を得た。
【実施例２１】
【０１０５】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を、２５℃において、アセトニトリル２．５ｃｍ３に溶解した。水５ｃｍ３を徐々に１滴ずつ添加した。生成物が初めに油状で分離し、２日後には結晶化した。濃厚な懸濁液を水２．５ｃｍ３にて希釈した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．４４ｇ（８８％）を得た。
【実施例２２】
【０１０６】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いアセトニトリル０．７ｃｍ３に溶解した。溶液が温かいうちに、水１５ｃｍ３を徐々に１滴ずつ添加した。初め油として分離した生成物は、次の日までに結晶化した。生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．４５ｇ（９０％）を得た。
【実施例２３】
【０１０７】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱い酢酸エチル１ｃｍ３に溶解した。混合物を２５℃に冷却し、この間に、生成物がゆっくりと分離した。温度０〜５℃に冷却することによって、次の日までに、濃厚な結晶性混合物が得られた。生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．４９ｇ（９８％）を得た。
【実施例２４】
【０１０８】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱い酢酸エチル１ｃｍ３に溶解し、ｎ−ヘキサン７ｃｍ３を１滴ずつ添加した。生成物は、初め油状で分離したが、その後、初め２５℃に、続いて、温度０〜５℃に冷却すること及び摩砕することにより結晶に変化した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．５０ｇ（１００％）を得た。
【実施例２５】
【０１０９】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱い酢酸イソプロピル１ｃｍ３に溶解した。溶液を、２５℃に及び第２工程において温度０〜５℃に冷却した。次の日までに、濃厚な結晶性の塊状物が得られた。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．２５ｇ（５０％）を得た。
【実施例２６】
【０１１０】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱い３級−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）３．５ｃｍ３に溶解した。冷却及び摩砕する際、生成物が連続して分離した。濃厚な懸濁液を、温度０〜５℃に冷却したＭＴＢＥ２ｃｍ３にて希釈した。分離した生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．３８ｇ（７６％）を得た。
【実施例２７】
【０１１１】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）０．５ｃｍ３に溶解した。２５℃に、その後、温度０〜５℃に冷却する際、生成物が分離した。次の日までに、濃厚な結晶性の塊状物が得られ、これを、温度０〜５℃に冷却したＴＨＦ０．２５ｃｍ３にて希釈した。分離した生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．２５ｇ（５０％）を得た。
【実施例２８】
【０１１２】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を、３５℃において、ジエチルエーテル１．５ｃｍ３に溶解し、続いて、溶解するまで、メタノール０．３ｃｍ３を１滴ずつ添加した。撹拌を維持し、混合物を２５℃に冷却させた。この間、生成物が連続して混合物から分離した。その後、ジエチルエーテル３ｃｍ３を添加し、生成物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．２６ｇ（５２％）を得た。
【実施例２９】
【０１１３】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱い２−メトキシエタノール０．７５ｃｍ３に溶解した。その後、水２ｃｍ３を１滴ずつ添加した。生成物は初め油状で分離したが、冷却時には結晶化した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．４６ｇ（９２％）を得た。
【実施例３０】
【０１１４】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱い２−メトキシエタノール０．７５ｃｍ３に溶解した。シクロヘキサン１ｃｍ３を１滴ずつ添加した。生成物は初め油状で分離したが、次の日までに結晶化した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．４６ｇ（９２％）を得た。
【実施例３１】
【０１１５】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いトルエン１ｃｍ３に溶解した。冷却することによって、生成物がゲル状で分離し、３０分で、濃厚な結晶性の塊状物に変化した。懸濁液を、温度０〜５℃に冷却したトルエン１ｃｍ３にて希釈し、濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．４０ｇ（８０％）を得た。
【実施例３２】
【０１１６】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いアセトン０．５ｃｍ３に溶解した。冷却時、生成物がゆっくりと分離し始めた。懸濁液を、冷たい（０〜５℃）アセトン０．５ｃｍ３にて希釈した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．２０ｇ（４０％）を得た。
【実施例３３】
【０１１７】
ロスバスタチンエチルエステル０．５０ｇ（０．９８ミリモル）を熱いアセトン０．５ｃｍ３に溶解した。その後、水２ｃｍ３を１滴ずつ添加した。生成物は初め油状で分離したが、冷却時には結晶化した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物０．５０ｇ（１００％）を得た。
【０１１８】
結晶型ＩＩのロスバスタチンメチルエステル［式（ＩＩａ）で表される化合物］の調製
原料物質として使用される式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルを、ヨーロッパ特許第５２１４７１号に開示された方法に従って、カラムクロマトグラフィーによる精製後、油状で得た。下記に開示する方法では、濾過した生成物を、圧力１００〜１５０ミリバール、３０℃において真空乾燥している。全てのケースにおいて、結晶型ＩＩの式（ＩＩａ）で表されるロスバスタチンメチルエステルが得られ、これについての粉末Ｘ線ディフラクトグラムを図３に示し、回折シグナルの位置及び相対強度を表２に示している。
【実施例３４】
【０１１９】
ロスバスタチンメチルエステル０．５０ｇ（１．０ミリモル）を熱いエタノール−水１：１（ｖ／ｖ）溶媒混合物１．５ｃｍ３に溶解し、撹拌しながら、溶液を２５℃に冷却させた。生成物は油として分離した。その後、混合物を温度０〜５℃に冷却し、４８時間撹拌し、その間に、油は結晶性の塊状物に変化した。固状物を濾過し、３０℃において真空乾燥した（１００〜１５０ミリバール）。このようにして、結晶型ＩＩの生成物０．３３ｇ（６６％）を得た。該化合物についての粉末Ｘ線ディフラクトグラムを図３に示し、回折線の位置及び相対強度を表２に示した。
【実施例３５】
【０１２０】
ロスバスタチンメチルエステル０．５０ｇ（１．０ミリモル）を熱いメタノール０．２５ｃｍ３に溶解し、撹拌しながら、水１．２５ｃｍ３を１滴ずつ添加した。白色の油相が分離し、これを、撹拌しながら、２５℃に冷却させた。７２時間撹拌した後、物質は結晶となった。混合物を濾過し、実施例３４に示した条件下で乾燥した。このようにして、実施例３４において得られた生成物のものと同一の形態を有する生成物０．２２ｇ（４４％）を得た。
【実施例３６】
【０１２１】
ロスバスタチンメチルエステル０．３０ｇ（０．６０ミリモル）を熱いＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．２ｃｍ３に溶解し、水２ｃｍ３を少量ずつ添加した。生成物が粘稠な油状塊状物として分離した。撹拌しながら、混合物を２５℃に冷却させた。撹拌４８時間後、得られた結晶性の生成物を濾過し、実施例３４に示した方法に従って乾燥した。このようにして、実施例３４の生成物のものと同一の形態を有する生成物０．２９ｇ（９７％）を得た。
【実施例３７】
【０１２２】
ロスバスタチンメチルエステル０．２０ｇ（０．４０ミリモル）を熱いイソプロパノール２ｃｍ３に溶解し、水８ｃｍ３を少量ずつ添加した。生成物が粘稠な油状塊状物として分離した。混合物を２５℃に冷却させた。撹拌１週間後、生成物は結晶状態に変化した。結晶を濾過し、実施例３４の方法に従って乾燥した。このようにして、実施例３４において得られた生成物のものと同一の形態を有する生成物０．１５ｇ（７５％）を得た。
【実施例３８】
【０１２３】
ロスバスタチンメチルエステル０．３０ｇ（０．６０ミリモル）を、２５℃において、メタノール１ｃｍ３に溶解し、撹拌しながら、水３ｃｍ３を１滴ずつ添加した。生成物が粘稠な塊状物として分離し、該塊状物は、撹拌２４時間の間に結晶化した。結晶を濾過し、実施例３４に記載の方法に従って乾燥した。このようにして、実施例３４の生成物と同一の形態を有する生成物０．２４ｇ（８０％）を得た。
【実施例３９】
【０１２４】
ロスバスタチンメチルエステル０．３０ｇ（０．６０ミリモル）を２５℃のＤＭＦ０．４ｃｍ３に溶解した。水４ｃｍ３を添加した後、生成物が油相として分離した。２４時間撹拌した後、結晶性の生成物を得た。結晶を濾過し、実施例３４の方法に従って乾燥した。このようにして、実施例３４の生成物のものと同一の形態を有する生成物０．２８ｇ（９３％）を得た。
【０１２５】
結晶型ＩＩのロスバスタチンメチルエステル［式（ＩＩａ）で表される化合物］を原料とするロスバスタチンＴＢＡ塩［式（ＩＩＩ）で表される化合物］の調製
【実施例４０】
【０１２６】
結晶型ＩＩのロスバスタチンメチルエステル１０．０ｇ（０．０２０モル）を、２５℃において撹拌しながら、アセトニトリル７０ｃｍ３に溶解した。このようにして得られた透明な溶液に、１．０Ｍ３級−ブチルアミン（ＴＢＡ）水溶液１９．８ｃｍ３を添加し、さらに、各回２時間の周期で、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液３．９６ｃｍ３ずつを４回添加した。翌朝、さらに、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液３．９６ｃｍ３を添加した。混合物をさらに２４時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを添加し、残留する水を共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁液を５℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過し、冷たい酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。このようにして、純度（ＨＰＬＣによって測定）９９．９４％を有する白色の生成物１０．１２ｇ（９０％）を得た。
【実施例４１】
【０１２７】
結晶型ＩＩのロスバスタチンメチルエステル３０．０ｇ（０．０６１モル）を、２５℃において撹拌しながら、水１５０ｃｍ３に懸濁させた。このようにして得られた懸濁液に、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液６１ｃｍ３を添加した。その後、各回２時間の周期で、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液１．２２ｃｍ３ずつを反応混合物に４回添加した。反応１６時間後、さらに、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液１２．２ｃｍ３を添加し、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。生成物を濾過し、冷たい酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。このようにして、純度（ＨＰＬＣによって測定）９９．９８％を有する白色の生成物２８．５ｇ（８４％）を得た。
【０１２８】
結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステル［式（ＩＩｂ）で表される化合物］を原料とするロスバスタチンＴＢＡ塩（式（ＩＩＩ）で表される化合物）の調製
【実施例４２】
【０１２９】
結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステル３０．０ｇ（０．０５９モル）を、２５℃において撹拌しながら、アセトニトリル２１０ｃｍ３に溶解した。このようにして得られた溶液に、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液５９．４ｃｍ３を添加した。続いて、各回２時間の周期で、さらに、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液１２ｃｍ３ずつを４回添加した。翌朝、さらに、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液６ｃｍ３を添加した。さらに反応２４時間後、アセトニトリルを蒸発させ、結晶塊状物に酢酸エチル２００ｃｍ３を添加した。このようにして得られた懸濁液から水を共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた混合物を温度０〜５℃に冷却し、濾過し、濾過した結晶を冷たい酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。このようにして、純度（ＨＰＬＣ）９９．８６％を有する白色の題記生成物３１．１４ｇ（９５％）を得た。
【実施例４３】
【０１３０】
結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステル２．０ｇ（０．００４モル）をアセトニトリル１４ｃｍ３に溶解し、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液７．５ｃｍ３を添加した。オートクレーブにおいて、混合物を２５℃で４８時間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発させ、残留する水を、酢酸エチルとの共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁液を温度０〜５℃に冷却し、濾過し、濾過した固状物を冷たい酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。このようにして、純度（ＨＰＬＣによって測定）９９．８６％を有する生成物１．９０ｇ（９１％）を得た。
【実施例４４】
【０１３１】
結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステル１．０ｇ（０．００２モル）をアセトニトリル７ｃｍ３に溶解し、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液２．１８ｃｍ３を添加した。オートクレーブにおいて、混合物を２５℃及びアルゴン雰囲気を使用して圧力２．５バールで撹拌した。５時間後、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液０．６ｃｍ３を添加し、混合物をさらに２４時間反応させた。続いて、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液１ｃｍ３を添加し、反応をさらに反応２４時間続けた。反応混合物を蒸発させ、残留する水を、酢酸エチルを使用して共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁液を温度０〜５℃に冷却し、濾過し、濾過した固状物を冷たい酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。このようにして、純度（ＨＰＬＣよる）９９．８６％を有する生成物１．９０ｇ（９１％）を得た。
【実施例４５】
【０１３２】
結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステル１０．０ｇ（０．０２モル）を、２５℃において、アセトニトリル７０ｃｍ３に溶解し、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液３５．６ｃｍ３を添加した。混合物を２４時間撹拌した。その後、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液２ｃｍ３を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。その後、方法の変形１に従って処理した。このようにして、ＨＰＬＣ純度９９．９０％を有する生成物８．６９ｇ（８０％）を得た。
【実施例４６】
【０１３３】
結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステル２．０ｇ（０．００４モル）に、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液４．３５ｃｍ３を添加した。濃厚な懸濁液が形成され、これを２５℃において２時間撹拌した。この時間の経過後、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液０．４ｃｍ３及び２時間後、２．４ｃｍ３を添加し、さらに３時間撹拌した。続いて、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液０．８ｃｍ３を添加し、一夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過した固状物を水に懸濁することによって洗浄し、乾燥した。このようにして、ＨＰＬＣ純度９９．５６％を有する生成物１．７６ｇ（８１％）を得た。
【実施例４７】
【０１３４】
結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステル２．０ｇ（０．００４モル）に、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液７．９５ｃｍ３を添加した。懸濁液を２５℃において４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過した固状物を水２ｃｍ３で洗浄し、乾燥した。このようにして、ＨＰＬＣ純度９８．９５％を有する生成物１．９４ｇ（９０％）を得た。
【実施例４８】
【０１３５】
結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステル３０．０ｇ（０．０５９モル）を水１２０ｃｍ３に懸濁させ、撹拌しながら、２５℃において、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液５９．４ｃｍ３を添加した。その後、各回２時間の周期で、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液１２ｃｍ３ずつを４回反応混合物に添加した。翌朝、さらに、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液６ｃｍ３を添加した。混合物を２４時間撹拌し、濾過し、乾燥した。このようにして、ＨＰＬＣ純度９９．５０％を有する生成物２３．２ｇ（７１％）を得た。
【実施例４９】
【０１３６】
結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステル１０．０ｇ（０．０２モル）を水１００ｃｍ３に懸濁させ、撹拌することにより、２５℃において、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液１９．８ｃｍ３を添加した。その後、各回２時間の周期で、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液３．９６ｃｍ３ずつを４回反応混合物に添加した。翌日、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液３．９６ｃｍ３の添加を、２時間の周期で、２回繰り返した。混合物を２４時間撹拌したところ、透明な溶液が得られた。１週間後に、生成物が溶液から分離した。固状物を濾過し、乾燥した。このようにして、生成物７．８９ｇ（７３％）を得た（ＨＰＬＣによる純度：９９．５１％）。
【０１３７】
ロスバスタチン３級−ブチルエステル［式（ＩＩｃ）で表される化合物］からのロスバスタチンＴＢＡ塩［式（ＩＩＩ）で表される化合物］の調製
【実施例５０】
【０１３８】
ロスバスタチン３級−ブチルエステル２．０ｇ（０．００４モル）をアセトニトリル１４ｃｍ３に懸濁させ、２５℃において撹拌しながら、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液３．７ｃｍ３を添加した。その後、各回２時間の周期で、さらに、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液０．８ｃｍ３ずつを５回添加した。続いて、混合物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した後、温度を８０℃に上昇させた。６時間後、各回２時間の周期で、さらに、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液０．８ｃｍ３ずつを８回添加した。混合物をさらに２７時間沸騰させ、処理した。反応混合物を蒸発させ、残留する水を、酢酸エチルを使用する共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁液を温度０〜５℃に冷却し、濾過し、濾過した固状物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。このようにして、生成物１．９０ｇ（９２％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．６０％）。
【実施例５１】
【０１３９】
ロスバスタチン３級−ブチルエステル２．０ｇ（０．００４モル）をアセトニトリル１４ｃｍ３に懸濁させ、２５℃において撹拌しながら、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液１３．４ｃｍ３を添加した。その後、反応混合物を８０℃に加熱し、３６時間沸騰させ、蒸発させ、残留する水を、酢酸エチルとの共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁液を温度０〜５℃に冷却し、濾過し、濾過した固状物を冷たい酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。このようにして、生成物１．９０ｇ（９２％）を得た。生成物をアセトニトリル１９ｃｍ３に懸濁化し、８０℃に加熱し、溶解するまで、イソプロパノール１７ｃｍ３を添加した。このようにして得られたわずかに乳白色の溶液を濾過し、撹拌しながら、第１工程で２５℃に、その後、温度０〜５℃に冷却した。２時間後、固状物を濾過し、冷たいアセトニトリルで洗浄し、乾燥した。このようにして、生成物１．７０ｇ（８５％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．９０％）。
【０１４０】
結晶型ＩＩのロスバスタチンＴＢＡ塩［式（ＩＩＩ）で表される化合物］の調製
【実施例５２】
【０１４１】
結晶型ＩＩのロスバスタチンエチルエステル５．０ｇ（０．０１モル）を水６５ｃｍ３に懸濁させ、２５℃において撹拌しながら、この懸濁液に１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液９．９ｃｍ３を添加した。その後、各回２時間の周期で、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液１．９８ｃｍ３を反応混合物に４回添加した。翌日、２時間の周期で、さらに、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液１．９８ｃｍ３を２回添加した。３時間撹拌した後、２時間の周期で、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液１．９８ｃｍ３を２回添加した。４日後、沈殿した固状物を濾過した。濾液を静置し、次の３日間で沈殿した生成物を濾過した。このようにして、生成物１．４４ｇ（２６％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．８４％）。生成物の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを図１に示す。粉末Ｘ線回折の位置及び相対強度を表１に示す。
【０１４２】
非晶質のロスバスタチンＴＢＡ塩［式（ＩＩＩ）で表される化合物］の調製
【実施例５３】
【０１４３】
実施例４２の方法に従って調製したロスバスタチンＴＢＡ塩０．３５ｇ（０．６９ミリモル）を、２５℃において、メタノール２．５ｃｍ３に溶解した。このようにして得られた溶液を真空蒸発し、乾固させた。残渣を、空気中、２５℃において、翌日まで乾燥した。このようにして、図２に示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有する非晶質の生成物０．３３ｇ（９４％）を得た。
【実施例５４】
【０１４４】
結晶型ＩＩのロスバスタチンメチルエステル３．０ｇ（６ミリモル）を、２５℃において、メタノール１２ｃｍ３に溶解し、撹拌しながら、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液５．９ｃｍ３を添加した。その後、２時間周期で、さらに、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液１．２ｃｍ３を反応混合物に５回添加した。さらに２４時間撹拌した後、混合物を蒸発した。このようにして、非晶質の生成物３．２０ｇ（９６％）を得た。
【０１４５】
ロスバスタチンＴＢＡ塩［式（ＩＩＩ）で表される化合物］からのロスバスタチンカルシウム塩（式（ＩＶ）で表される化合物）の調製
【実施例５５】
【０１４６】
非晶質のロスバスタチンＴＢＡ塩１．６７ｇ（３．０ミリモル）を、激しく撹拌しながら、２５℃において、水１０ｃｍ３及び酢酸エチル１５ｃｍ３の２相混合物に添加した。すべての固状物が溶解した後、２相混合物に、１５分周期で５回、飽和塩化カルシウム溶液１．５ｃｍ３（５×７．５ミリモル）を１滴ずつ添加した。添加後、反応混合物を、室温において、さらに１時間撹拌し、上側の酢酸エチル層を分離し、２．０Ｍカルシウム溶液５ｃｍ３で及び水５ｍｌずつで２回洗浄した。有機層からの水の除去を、共沸蒸留によって行い、酢酸エチル層を蒸発乾固し、このようにして得られた残渣を、乾燥した酢酸エチル５ｃｍ３に溶解させた。溶液を５分間撹拌し、４２〜４５℃、圧力５０ミリバールにおいて真空蒸発し、乾固させた。残渣を乾燥したシクロヘキサン６ｃｍ３と混合し、懸濁液を３０分間撹拌した。固状物を濾過し、乾燥したシクロヘキサン５ｃｍ３にて洗浄し、５０℃において７時間真空乾燥した。このようにして、生成物１．３０ｇ（８７％）を得た。
【実施例５６】
【０１４７】
ロスバスタチンＴＢＡ塩１．６７ｇ（３．０ミリモル）を、激しく撹拌しながら、室温において、水１０ｃｍ３及び酢酸エチル１５ｃｍ３の２相混合物に添加した。固状物が溶解した後、２相混合物に、１５分周期で３回、固状の酢酸カルシウム溶液０．４ｇ（３×２．５ミリモル）を添加した。添加後、反応混合物を、室温において、さらに１時間撹拌し、上側の酢酸エチル層を分離し、水５ｃｍ３ｍずつで３回洗浄した。有機層を共沸蒸留によって乾燥し、酢酸エチル層を蒸発乾固した。このようにして得られた白色の残渣を、乾燥した酢酸エチル５ｃｍ３に溶解させた。溶液を５分間撹拌し、４２〜４５℃、圧力５０ミリバールにおいて真空蒸発し、乾固させた。残渣を乾燥したシクロヘキサン６ｃｍ３と混合し、懸濁液を３０分間撹拌した。固状物を濾過し、乾燥したシクロヘキサン５ｃｍ３にて洗浄し、５０℃において７時間真空乾燥した。このようにして、生成物１．３６ｇ（９１％）を得た。
【０１４８】
ロスバスタチンＴＢＡ塩［式（ＩＩＩ）で表される化合物］からのロスバスタチン亜鉛塩［式（Ｖ）で表される化合物］の調製
【実施例５７】
【０１４９】
遮光した装置において、非晶質のロスバスタチンＴＢＡ塩２７．０ｇ（０．０４９モル）を、温度２０〜２５℃で蒸留水１６２０ｃｍ３に溶解した。溶液を濾過し、続いて、蒸留水８０ｃｍ３中にＺｎＳＯ４・Ｈ２Ｏ９．５９ｇ（０．０５３モル）を含有する溶液を、温度２０〜２５℃において、１滴ずつ添加した。懸濁液を温度５〜１０℃に冷却し、濾過し、蒸留水１００ｃｍ３にて洗浄した。その後、このようにして得られた湿潤した生成物（５９．９ｇ）を、アルゴン雰囲気下、温度５〜１０℃において、蒸留水５４０ｃｍ３中に４１時間懸濁させた。固状物を濾過し、蒸留水で洗浄し、真空乾燥した。このようにして、題記生成物３３．１ｇ（８０％）を得た。
【実施例５８】
【０１５０】
遮光した装置において、非晶質のロスバスタチンＴＢＡ塩１．１６ｇ（０．００２モル）を、撹拌しながら、酢酸エチル１１．７ｃｍ３及び蒸留水５５ｃｍ３の混合物に添加した。その後、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、温度２０〜２５℃において、２．２３Ｍ ＺｎＳＯ４溶液１．２７ｃｍ３を１滴ずつ添加した。１時間撹拌した後、層を分離し、有機層を２．２３Ｍ ＺｎＳＯ４溶液１．３ｃｍ３ずつで２回、続いて、水１．３ｃｍ３にて洗浄した。有機層を蒸発させ、繰り返し酢酸エチルを添加した後、残留する水を共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁液を冷却し、濾過し、酢酸エチル２ｃｍ３にて洗浄し、真空乾燥した。このようにして得られた生成物０．７０ｇ（０．０００７モル）を、蒸留水８．２ｃｍ３に溶解した水酸化ナトリウム０．７６ｍｇを含有する溶液中で、アルゴン流下、２５℃において４時間撹拌した。混合物を濾過し、湿潤した生成物を、アルゴン雰囲気下、上述のものと同じ組成を有するアルカリ溶液８．２ｃｍ３中に繰り返し２時間懸濁させた。固状物を濾過し、同じ組成を有するアルカリ溶液２ｃｍ３にて洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記生成物０．５３ｇ（７６％）を得た。
【実施例５９】
【０１５１】
遮光した装置において、ロスバスタチンＴＢＡ塩６．１５ｇ（０．０１１モル）を、温度２０〜２５℃において、蒸留水３７０ｃｍ３に溶解した。その後、アルゴン雰囲気下、蒸留水１７．８ｃｍ３中にＺｎＳＯ４・Ｈ２Ｏ２．１５ｇ（０．０１２モル）を含有する溶液を、温度２０〜２５℃において、１滴ずつ添加した。懸濁液を温度５〜１０℃に冷却し、濾過し、蒸留水３０ｃｍ３にて洗浄した。その後、湿潤した生成物を、アルゴン雰囲気下、温度５〜１０℃において、蒸留水１２３ｃｍ３中に４１時間撹拌した。濾過後、固状物を蒸留水２５ｃｍ３ずつで４回洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記化合物４．６０ｇ（８１％）を得た。
【実施例６０】
【０１５２】
遮光した装置において、ロスバスタチンＴＢＡ塩６．２０ｇ（０．０１１２モル）を、温度２０〜２５℃で、蒸留水３７０ｃｍ３に溶解した。その後、アルゴン雰囲気下、蒸留水１７．８ｃｍ３中にＺｎＳＯ４・Ｈ２Ｏ２．２０ｇ（０．０１２２モル）を含有する溶液を、温度２０〜２５℃において、１滴ずつ添加した。懸濁液を温度５〜１０℃に冷却し、濾過し、蒸留水３０ｃｍ３にて洗浄した。その後、湿潤した生成物を、アルゴン雰囲気下、温度５〜１０℃において、蒸留水１２５ｃｍ３中に４１時間撹拌した。濾過後、固状物を蒸留水３０ｃｍ３ずつで３回洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記化合物４．８０ｇ（８４％）を得た。
【実施例６１】
【０１５３】
遮光した装置において、ロスバスタチンＴＢＡ塩１．２０ｇ（０．００２２モル）を、温度２０〜２５℃で、蒸留水７２ｃｍ３に溶解した。その後、アルゴン雰囲気下、蒸留水４．４ｃｍ３中にＺｎＳＯ４・Ｈ２Ｏ０．５３ｇ（０．００３モル）を含有する溶液を、反応混合物に、温度２０〜２５℃において、１滴ずつ添加した。懸濁液を温度５〜１０℃に冷却し、濾過し、蒸留水５ｃｍ３にて洗浄した。続いて、湿潤した生成物を、アルゴン雰囲気下、温度５〜１０℃において、蒸留水２５ｃｍ３中に４１時間撹拌した。濾過後、固状物を蒸留水５ｃｍ３ずつで３回洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記化合物０．８６ｇ（７９％）を得た。
【実施例６２】
【０１５４】
遮光した装置において、ロスバスタチンＴＢＡ塩７．５ｇ（０．０１４モル）を、温度２０〜２５℃で、蒸留水４５０ｃｍ３に溶解した。続いて、アルゴン雰囲気下、蒸留水２２．６ｃｍ３中にＺｎＳＯ４・Ｈ２Ｏ２．７０ｇ（０．０１５モル）を含有する溶液を、温度２０〜２５℃において、１滴ずつ添加した。その後、懸濁液を温度５〜１０℃に冷却し、濾過し、蒸留水３０ｃｍ３にて洗浄した。湿潤した生成物（１３．８ｇ）を、アルゴン雰囲気下、温度５〜１０℃において、蒸留水１５０ｃｍ３中で４１時間撹拌した。濾過後、固状物を蒸留水３０ｃｍ３ずつで３回洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記化合物５．９５ｇ（８６％）を得た。
【実施例６３】
【０１５５】
遮光した装置において、ロスバスタチンＴＢＡ塩３．５０ｇ（０．００６モル）を、温度２０〜２５℃で、蒸留水２１０ｃｍ３に溶解した。続いて、アルゴン雰囲気下、蒸留水１３ｃｍ３中にＺｎＳＯ４・Ｈ２Ｏ１．５４ｇ（０．００８モル）を含有する溶液を、温度２０〜２５℃において、１滴ずつ添加した。懸濁液を温度５〜１０℃に冷却し、濾過し、蒸留水１５ｃｍ３にて洗浄した。その後、湿潤した生成物（６．５０ｇ）を、アルゴン雰囲気下、温度５〜１０℃において、蒸留水１１０ｃｍ３中で４１時間撹拌した。濾過後、固状物を蒸留水２０ｃｍ３ずつで３回洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記化合物２．６５ｇ（８２％）を得た。
【実施例６４】
【０１５６】
遮光した装置において、ロスバスタチンＴＢＡ塩２．９０ｇ（０．００５モル）を、温度２０〜２５℃で、蒸留水１７５ｃｍ３に溶解した。その後、アルゴン雰囲気下、蒸留水１１ｃｍ３中にＺｎＳＯ４・Ｈ２Ｏ１．２８ｇ（０．００６８モル）を含有する溶液を、温度２０〜２５℃において、１滴ずつ添加した。懸濁液を温度５〜１０℃に冷却し、濾過し、蒸留水１０ｃｍ３にて洗浄した。その後、湿潤した生成物（５．４０ｇ）を、アルゴン雰囲気下、温度５〜１０℃において、蒸留水８５ｃｍ３中で４１時間撹拌した。濾過後、固状物を蒸留水２０ｃｍ３ずつで３回洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記化合物２．３０ｇ（８６％）を得た。
【０１５７】
結晶型ＩＩのロスバスタチンメチルエステル［式（ＩＩａ）で表される化合物］からのロスバスタチン亜鉛塩［式（Ｖ）で表される化合物］の調製
【実施例６５】
【０１５８】
結晶型ＩＩのロスバスタチンメチルエステル２．０ｇ（４．０ミリモル）を、２５℃において、メタノール８ｃｍ３に溶解し、撹拌しながら、同じ温度において、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液４ｃｍ３を添加した。その後、２時間の周期で、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液０．８ｃｍ３を反応混合物に５回添加した。混合物をさらに２４時間撹拌し、蒸発させ、残渣に、酢酸エチル２０ｃｍ３及び蒸留水６ｃｍ３を添加した。２相混合物に、温度２０〜２５℃において、２．２Ｍ ＺｎＳＯ４水溶液２．２ｃｍ３を１０分間で添加した。１時間撹拌した後、層を分離し、有機層を、２．２Ｍ ＺｎＳＯ４水溶液１０ｃｍ３ずつで２回及び蒸留水１０ｃｍ３で洗浄した。有機層を蒸発させ、繰り返し酢酸エチルを添加した後、残留する水を共沸蒸留によって除去した。このようにして得られた懸濁液を冷却し、酢酸エチル２ｃｍ３にて洗浄し、真空乾燥した。このようにして、粗製生成物１．２４ｇ（６０％）が得られ、これを、アルゴン雰囲気下、温度０〜５℃において、水酸化ナトリウム０．８ｍｇ及び蒸留水８ｃｍ３からなる水溶液中で３６時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、固状物を、前記と同じ組成を有するアルカリ水溶液２ｃｍ３で洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記生成物１．１０ｇ（８９％）を得た。
【実施例６６】
【０１５９】
結晶型ＩＩのロスバスタチンメチルエステル３．０ｇ（６．０ミリモル）を、２５℃において、メタノール１２ｃｍ３に溶解し、撹拌しながら、同じ温度において、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液５．９ｃｍ３を添加した。その後、２時間の周期で、１．０Ｍ ＴＢＡ水溶液１．２ｃｍ３を反応混合物に５回添加した。混合物をさらに２４時間撹拌し、蒸発させ、残渣に、酢酸エチル４０ｃｍ３を３回添加し、残留する水を、共沸蒸留を３回繰り返すことによって除去した。このようにして得られた残渣に、酢酸エチル３４ｃｍ３及び蒸留水１０ｃｍ３を添加した。続いて、２相混合物に、温度２０〜２５℃において、２．２Ｍ ＺｎＳＯ４水溶液３．７ｃｍ３を１０分間で添加した。１時間撹拌した後、層を分離し、有機層を、２．２Ｍ ＺｎＳＯ４水溶液１０ｃｍ３ずつで２回及び蒸留水１０ｃｍ３で洗浄した。有機層を蒸発させ、残留する水を、酢酸エチルを使用する繰り返しの共沸蒸留によって除去した。懸濁液を冷却し、濾過し、酢酸エチル３ｃｍ３にて洗浄し、真空乾燥した。このようにして、粗製生成物２．５０ｇ（８１％）が得られ、これを、アルゴン雰囲気下、温度０〜５℃において、蒸留水１２ｃｍ３中に水酸化ナトリウム１．２ｍｇを含有する溶液中で３６時間撹拌した。混合物を濾過し、前記と同じ組成を有するアルカリ水溶液にて洗浄し、遮光して真空乾燥した。このようにして、題記生成物２．２５ｇ（９０％）を得た。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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