(57)【要約】  本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および疾患に関与する真菌の増殖を阻害するための、新規な抗真菌剤、その組成物、および方法に関する。本発明はまた、爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置および／または予防するための、新規な抗真菌剤、その組成物、および方法に関する。本発明はさらに、前記抗真菌剤を含むキット、およびこのキットの、爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患の処置における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位の増殖を阻害するための方法であって、真菌またはその真菌単位を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の増殖阻害有効量と接触させることを含み、ここで、
式（Ｉ）の化合物は、式：
Ｃｙ２−Ｌ２−Ａｒ２−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｚ        （Ｉ）
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーで表され、式中、
Ｃｙ２は、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれも、Ｃｙ２が（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではないとの条件で、任意に置換されていてもよく；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ８飽和アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、ここでアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されていてもよく、およびここで、アルキレンの１または２個の炭素原子は、Ｏ；ＮＲ’、Ｒ’はアルキル、アシル、または水素；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）２からなる群から独立して選択されるヘテロ原子部分により任意に置き換えられており；
Ａｒ２はアリーレンであり、ここで該アリーレンは、任意に追加して置換されていてもよく、および任意にアリールまたはヘテロアリール環に、または飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは複素環に縮合してもよく、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；および
Ｙ２は、化学結合または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、これは任意に、アルキレンが、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ、式中Ｒはα−アミノアシル部分を含む、の置換基により置換されていないとの条件で、置換されていてもよく；および
Ｚは、それぞれが任意に置換されているアニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および−Ｏ−Ｍ（ＭはＨまたは薬学的に許容し得るカチオン）からなる群から選択され；および
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１】
2013538804.tif 000029
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーで表され、式中、
Ａは、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは共有結合を介してフェニルに任意に結合されているか、またはアリールはフェニルに縮合されており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｇは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化２】
2013538804.tif 000030
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；および
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（ＩＩ）の化合物は次の群：
【化３】
2013538804.tif 000031
から選択される化合物ではないものとする、前記方法。
【請求項２】
角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位の増殖を阻害するための方法であって、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することを含む、前記方法。
【請求項３】
対象における角化組織の真菌感染および／または疾患を処置および／または予防するための方法であって、これが必要な前記対象に対して、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の、処置もしくは予防有効量を投与することを含み、ここで、
式（Ｉ）の化合物は、式：
Ｃｙ２−Ｌ２−Ａｒ２−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｚ        （Ｉ）
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーで表され、式中、
Ｃｙ２は、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれも、Ｃｙ２が（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではないとの条件で、任意に置換されていてもよく；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ８飽和アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、ここでアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されていてもよく、およびここで、アルキレンの１または２個の炭素原子は、Ｏ；ＮＲ’、Ｒ’はアルキル、アシル、または水素；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）２からなる群から独立して選択されるヘテロ原子部分により任意に置き換えられており；
Ａｒ２はアリーレンであり、ここで該アリーレンは、任意に追加して置換されていてもよく、および任意にアリールまたはヘテロアリール環に、または飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは複素環に縮合してもよく、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；および
Ｙ２は、化学結合または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、これは任意に、アルキレンが、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ、式中Ｒはα−アミノアシル部分を含む、の置換基により置換されていないとの条件で、置換されていてもよく；および
Ｚは、それぞれが任意に置換されているアニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および−Ｏ−Ｍ（ＭはＨまたは薬学的に許容し得るカチオン）からなる群から選択され；および
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化４】
2013538804.tif 000032
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーで表され、式中、
Ａは、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは共有結合を介してフェニルに任意に結合されているか、またはアリールはフェニルに縮合されており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｇは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化５】
2013538804.tif 000033
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；および
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（ＩＩ）の化合物は次の群：
【化６】
2013538804.tif 000034
から選択される化合物ではないものとする、前記方法。
【請求項４】
対象における角化組織の真菌感染および／または疾患を処置および／または予防するための方法であって、これが必要な前記対象に対して、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤の、処置もしくは予防有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を、抗真菌化合物に対して感作するための方法であって、真菌またはその真菌単位を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の感作有効量と接触させることを含み、ここで、
式（Ｉ）の化合物は、式：
Ｃｙ２−Ｌ２−Ａｒ２−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｚ        （Ｉ）
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーで表され、式中、
Ｃｙ２は、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれも、Ｃｙ２が（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではないとの条件で、任意に置換されていてもよく；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ８飽和アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、ここでアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されていてもよく、およびここで、アルキレンの１または２個の炭素原子は、Ｏ；ＮＲ’、Ｒ’はアルキル、アシル、または水素；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）２からなる群から独立して選択されるヘテロ原子部分により任意に置き換えられており；
Ａｒ２はアリーレンであり、ここで該アリーレンは、任意に追加して置換されていてもよく、および任意にアリールまたはヘテロアリール環に、または飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは複素環に縮合してもよく、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；および
Ｙ２は、化学結合または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、これは任意に、アルキレンが、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ、式中Ｒはα−アミノアシル部分を含む、の置換基により置換されていないとの条件で、置換されていてもよく；および
Ｚは、それぞれが任意に置換されているアニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および−Ｏ−Ｍ（ＭはＨまたは薬学的に許容し得るカチオン）からなる群から選択され；および
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化７】
2013538804.tif 000035
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーで表され、式中、
Ａは、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは共有結合を介してフェニルに任意に結合されているか、またはアリールはフェニルに縮合されており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｇは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化８】
2013538804.tif 000036
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；および
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（ＩＩ）の化合物は次の群：
【化９】
2013538804.tif 000037
から選択される化合物ではないものとする、前記方法。
【請求項６】
角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を、抗真菌化合物に対して感作するための方法であって、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することを含む、前記方法。
【請求項７】
角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位に対する抗真菌剤の活性を増強するための方法であって、真菌またはその真菌単位を、抗真菌剤に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の活性増強有効量を組み合わせて接触させることを含み、ここで、
式（Ｉ）の化合物は、式：
Ｃｙ２−Ｌ２−Ａｒ２−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｚ        （Ｉ）
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーで表され、式中、
Ｃｙ２は、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれも、Ｃｙ２が（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではないとの条件で、任意に置換されていてもよく；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ８飽和アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、ここでアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されていてもよく、およびここで、アルキレンの１または２個の炭素原子は、Ｏ；ＮＲ’、Ｒ’はアルキル、アシル、または水素；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）２からなる群から独立して選択されるヘテロ原子部分により任意に置き換えられており；
Ａｒ２はアリーレンであり、ここで該アリーレンは、任意に追加して置換されていてもよく、および任意にアリールまたはヘテロアリール環に、または飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは複素環に縮合してもよく、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；および
Ｙ２は、化学結合または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、これは任意に、アルキレンが、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ、式中Ｒはα−アミノアシル部分を含む、の置換基により置換されていないとの条件で、置換されていてもよく；および
Ｚは、それぞれが任意に置換されているアニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および−Ｏ−Ｍ（ＭはＨまたは薬学的に許容し得るカチオン）からなる群から選択され；および
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化１０】
2013538804.tif 000038
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーで表され、式中、
Ａは、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは共有結合を介してフェニルに任意に結合されているか、またはアリールはフェニルに縮合されており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｇは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化１１】
2013538804.tif 000039
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；および
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（ＩＩ）の化合物は次の群：
【化１２】
2013538804.tif 000040
から選択される化合物ではないものとする、前記方法。
【請求項８】
角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位に対する抗真菌剤の活性を増強するための方法であって、真菌またはその真菌単位を、抗真菌剤に、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することを組み合わせて接触させることを含む、前記方法。
【請求項９】
真菌またはその真菌単位を、別の抗真菌剤と接触させることをさらに含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
対象に対して、別の抗真菌剤を投与することをさらに含む、請求項３または請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
化合物が、式（Ｉ）の化合物である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物が、式（ＩＩ）の化合物である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
化合物が、式（Ｉａ）：
【化１３】
2013538804.tif 000041
そのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーで表され、式中、
Ｃｙは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれもが任意に置換されていてもよく；
ｘは、０〜５の整数であり、ここで長さｘの鎖は任意に置換されており、およびここで長さｘの鎖の１または２個の炭素原子は任意にヘテロ原子で置き換えられており；
ｎは、０〜２の整数であり；および
Ｚ１は、Ｈおよび複素環基からなる群から選択され；
ただし、ｘが４の場合、ｎは２ではなく、およびｘが３の場合、ｎは３ではない、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、
【化１４】
2013538804.tif 000042
【化１５】
2013538804.tif 000043
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、
からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、
【化１６】
2013538804.tif 000044
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、
からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
化合物が、
【化１７】
2013538804.tif 000045
またはその水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、
である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
化合物が、
【化１８】
2013538804.tif 000046
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
化合物が、
【化１９】
2013538804.tif 000047
またはそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、
である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、および任意に請求項１、３、５または７に記載の方法においてキットを用いるための指示を含むキットであって、ここで、
式（Ｉ）の化合物は、式：
Ｃｙ２−Ｌ２−Ａｒ２−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｚ        （Ｉ）
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーで表され、式中、
Ｃｙ２は、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれも、Ｃｙ２が（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではないとの条件で、任意に置換されていてもよく；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ８飽和アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、ここでアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されていてもよく、およびここで、アルキレンの１または２個の炭素原子は、Ｏ；ＮＲ’、Ｒ’はアルキル、アシル、または水素；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）２からなる群から独立して選択されるヘテロ原子部分により任意に置き換えられており；
Ａｒ２はアリーレンであり、ここで該アリーレンは、任意に追加して置換されていてもよく、および任意にアリールまたはヘテロアリール環に、または飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは複素環に縮合してもよく、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；および
Ｙ２は、化学結合または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、これは任意に、アルキレンが、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ、式中Ｒはα−アミノアシル部分を含む、の置換基により置換されていないとの条件で、置換されていてもよく；および
Ｚは、それぞれが任意に置換されているアニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および−Ｏ−Ｍ（ＭはＨまたは薬学的に許容し得るカチオン）からなる群から選択され；および
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【化２０】
2013538804.tif 000048
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーで表され、式中、
Ａは、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは共有結合を介してフェニルに任意に結合されているか、またはアリールはフェニルに縮合されており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｇは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化２１】
2013538804.tif 000049
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；および
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（ＩＩ）の化合物は次の群：
【化２２】
2013538804.tif 000050
から選択される化合物ではないものとする、前記キット。
【請求項２０】
真菌性ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、および任意に請求項２、４、６または８に記載の方法においてキットを用いるための指示を含む、キット。
【請求項２１】
成分（Ｉ）としての、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーと、成分（ＩＩ）としての抗真菌剤との組み合わせを含む組成物であって、これにより成分（Ｉ）と成分（ＩＩ）がそれぞれの割合で、角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位に対して相乗効果を提供する、前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明分野
本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および疾患に関与する真菌の増殖を阻害するための、新規な抗真菌剤、その組成物、および方法に関する。本発明はまた、爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置および／または予防するための、新規な抗真菌剤、その組成物、および方法に関する。本発明はさらに、前記抗真菌剤を含むキット、およびこのキットの、爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患の処置における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
皮膚糸状菌症は、角化組織（例えば皮膚、毛髪、爪、かぎつめなど）の真菌感染症である。このような真菌感染症は、表皮菌属（Epidermophyton）、小胞子菌属（Microsporum）および白癬菌属（Trichophyton）などの、総称して皮膚糸状菌として知られている異なる真菌種によって引き起こされ得る。これらの病原性真菌は世界中で見出されており、ヒトおよび例えば家畜動物などその他の動物に感染して病気を引き起こすことができる。いくつかの皮膚糸状菌、例えばM. gypseumおよびT. terrestreなどは土壌に生息し（好土性）、感染した土壌への曝露後に病気を引き起こす。M. audouiniiおよびT. rubrumなどの他の種は、ヒトに対して宿主適応しており（ヒト寄生性）、他の動物にはほとんど感染しない。世界で最も重要な動物病原体は、M. canis、M. gypseum、T. mentagrophytes、T. equinum、T. verrucosum、およびM. nanumである。これらの種は人々に蔓延することができ、特に家ネコへのM. canis感染、およびウシへのT. verrucosumである。処置法は多様であるが、抗真菌薬の局所または経口投与が関与する。
【０００３】
最も一般的な爪の疾患の１つである爪真菌症は、爪甲、爪床、またはその両方への真菌感染によって引き起こされる。症例の約６０〜８０％は、皮膚糸状菌（紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）、毛瘡白癬菌（T. mentagrophytes）およびEpidermophyton floccosumは、世界中で最も一般的な病原因子である）によって引き起こされる；爪の皮膚糸状菌感染症は、爪白癬と呼ばれる。残りの症例の多くは非皮膚糸状菌（例えば、アスペルギルス属（Aspergillus）、スコプラリオプシス属（Scopulariopsis）およびフザリウム属（Fusarium））によって引き起こされる。例えばBaudraz-Rosselet et al. (2010, Dermatology 220(2):164-168)の報告によれば、フザリウム属、アクレモニウム属（Acremonium）、およびアスペルギルス属は、特定の症例において唯一の感染性因子として発見された。免疫不全患者および慢性粘膜皮膚カンジダ症の患者は、カンジダ性爪真菌症（指より一般的である）を有する可能性がある。爪真菌症の主要な非皮膚糸状菌性の原因はScopulariopsis brevicaulisである。爪真菌症の主要な酵母の原因はCandida albicansである。
【０００４】
抗真菌剤の使用およびその必要性は広範囲であり、動物における真菌感染の治療から消毒製剤、ヒト用の医薬品にまでわたっている。現在の抗真菌製剤についての主要な問題は、感染した宿主に対する毒性である。これは特に、多くの真菌の侵襲が、例えばエイズなどの衰弱性疾患に続発する、または癌化学療法もしくは臓器移植からの日和見感染症である場合に、重要である。相応して、少なくともヒトおよび他の動物に投与される抗真菌剤については、治療指数は、毒性が標的の菌に対して選択的であり、宿主に対しては毒性でないことが好ましい。
【０００５】
例えばアゾールなどの現在の抗真菌剤の欠点としては、耐性の発生、潜在的薬物−薬物相互作用および潜在的な肝臓毒性効果が含まれる。
【０００６】
爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌の増殖を阻害するための、新規な抗真菌剤、その組成物および方法が提供されることが強く希求される。また、爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置および／または予防するための、新規な抗真菌剤、その組成物および方法が提供されることが強く希求される。さらに、宿主への毒性なく、病原真菌に選択的に毒性である、新規な抗真菌剤、その組成物および方法が提供されることも強く希求される。
【発明の概要】
【０００７】
発明の概要
驚くべきことには、ある化合物が、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌種に対して抗真菌活性を有し、別の抗真菌剤と共に相乗活性を示すことが見出された。本発明の側面のある態様において、化合物はヒストンデアセチラーゼの阻害剤である。
【０００８】
第１の側面において、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位の増殖を阻害するための方法であって、真菌またはその真菌単位を、本発明による化合物の増殖阻害有効量と接触させることを含む、前記方法を提供する。
【０００９】
第２の側面において、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位の増殖を阻害するための方法であって、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することを含む、前記方法を提供する。
【００１０】
第３の側面において、本発明は、爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を、対象において処置および／または予防するための方法であって、これが必要な前記対象に対して、本発明による化合物の処置または予防有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００１１】
第４の側面において、本発明は、対象における爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置および／または予防するための方法であって、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することを含む、前記方法を提供する。
【００１２】
第５の側面において、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を、抗真菌化合物に対して感作するための方法であって、真菌またはその真菌単位を、本発明による化合物の感作有効量と接触させることを含む、前記方法を提供する。
【００１３】
第６の側面において、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を、抗真菌化合物に対して感作するための方法であって、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することを含む、前記方法を提供する。
【００１４】
第７の側面において、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位に対する抗真菌剤の活性を増強するための方法であって、真菌またはその真菌単位を、抗真菌剤に、本発明による化合物の活性増強有効量を組み合わせて接触させることを含む、前記方法を提供する。
【００１５】
第８の側面において、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位に対する抗真菌剤の活性を増強するための方法であって、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することを組み合わせて、真菌またはその真菌単位を、抗真菌剤に接触させることを含む、前記方法を提供する。
【００１６】
第９の側面において、本発明は、キットであって、本発明による化合物と、および任意に、該キットを本発明による方法において用いるための指示を含む、前記キットを提供する。
【００１７】
第１０の側面において、本発明は、キットであって、真菌性ヒストンデアセチラーゼの阻害剤と、および任意に、該キットを本発明による方法において用いるための指示を含む、前記キットを提供する。
【００１８】
当業者により理解されるのは、本発明の方法および使用において、本発明による化合物または真菌性ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、および薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を、それぞれ化合物または阻害剤それ自体の代わりに用いてもよいことである。
【００１９】
本発明は化合物を、例えば式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（ＩＩ）の化合物、および式（Ｉｂ）および式（ＩＩａ）のプロドラッグを提供し、これらは本発明の側面において有用であり、そのためかかる化合物は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌の、in vitroおよび／またはin vivoにおける研究のための有用な研究ツールである。
【００２０】
前述は本発明の一定の側面の概要にすぎず、限定を意図するものでは全くない。これらの側面および別の側面および態様は、以下にさらに詳細に記載される。本明細書に引用された特許および特定の文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書に引用された、発行された特許、特許出願、および参考文献は、その各々が具体的および個別に参照により組み込まれると指示されるのと同様に、参照によって本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合には、本開示が優先される。
【００２１】
発明の詳細な説明
驚くべきことには、ある化合物が、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌種に対して抗真菌活性を有し、別の抗真菌剤と共に相乗効果を示すことが見出された。本発明のある態様において、化合物はヒストンデアセチラーゼの阻害剤である。
【００２２】
本発明の第１の側面において、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位の増殖を阻害するための方法であって、真菌またはその真菌単位を、本発明による化合物の増殖阻害有効量と接触させることを含む、前記方法を提供する。
【００２３】
第１の側面のある態様において、方法は、真菌またはその真菌単位の増殖を阻害するためのin vitroの方法である。ある態様において、方法は、真菌またはその真菌単位の増殖を阻害するためのin vivoの方法である。in vivoの場合、方法は、真菌またはその真菌単位の増殖をその上および／またはその中に有する対象に対して、本発明による化合物の増殖阻害有効量を投与することを含む。第１の側面のある態様において、化合物の増殖阻害効果は、ヒトまたはその他の動物細胞に対するよりも、真菌またはその真菌単位に対してより活性である。ある態様において、化合物の増殖阻害効果は、真菌またはその真菌単位に対して特異的である。
【００２４】
第１の側面のある態様において、本発明による化合物はまた、別の抗真菌剤と組み合わせて、その抗真菌混合物または相乗混合物を形成することができる。したがって、第１の側面のある態様において、方法はさらに、真菌またはその真菌単位を別の抗真菌剤と接触させること、または、in vivoの場合は、対象に対して、別の抗真菌剤を投与することを含む。第１の側面のある態様において、本発明による化合物と別の抗真菌剤は、それぞれの割合において、本発明による化合物単独または別の抗真菌剤単独のどちらかの場合と比べて、真菌またはその真菌単位の増殖を阻害する相乗的効果を提供する。当業者が理解するように、相乗効果は、例えば、それに対する効果を測定するところの真菌またはその真菌単位の種類に依存して、本発明による化合物と別の抗真菌剤の種々の割合において得ることができる。別の抗真菌剤（単数または複数）と組み合わせて用いる場合、本発明による化合物は、別の抗真菌剤（単数または複数）と一緒に製剤化することができ、別の抗真菌剤（単数または複数）と共に投与することができ、または別の抗真菌剤（単数または複数）と順番に適用することができる。
【００２５】
第１の側面のある態様に従って、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位の増殖を阻害する化合物および、該化合物と別の抗真菌剤との相乗組合せ物を提供する。第１の側面のある態様に従って、本発明はさらに、本発明による化合物および、該化合物と別の抗真菌剤との相乗組合せ物の、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位の増殖を阻害するための使用を提供する。さらに、第１の側面のある態様に従って、本発明は、本発明による化合物および、該化合物と別の抗真菌剤との相乗組合せ物の、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位の増殖を阻害するための、医薬の製造における使用を提供する。
【００２６】
第２の側面において、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位の増殖を阻害するための方法であって、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することを含む、前記方法を提供する。
【００２７】
第２の側面のある態様において、方法は、真菌またはその真菌単位の増殖を阻害するためのin vitroの方法である。in vitroの場合、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することは、真菌またはその真菌単位を、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤の増殖阻害有効量と接触させることを含む。ある態様において、方法は、真菌またはその真菌単位の増殖を阻害するためのin vivoの方法である。in vivoの場合、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することは、真菌またはその真菌単位の増殖をその上および／またはその中に有する対象に対して、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤の増殖阻害有効量を投与することを含む。
【００２８】
第２の側面のある態様において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤は、別の抗真菌剤と組み合わせて、その抗真菌混合物または相乗混合物を形成することができる。したがって、第２の側面のある態様において、方法はさらに、真菌またはその真菌単位を別の抗真菌剤と接触させること、または、in vivoの場合は、対象に対して、別の抗真菌剤を投与することを含む。第２の側面のある態様において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤と別の抗真菌剤は、それぞれの割合において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤単独または別の抗真菌剤単独のどちらかの場合と比べて、真菌またはその真菌単位の増殖を阻害する相乗的効果を提供する。当業者が理解するように、相乗効果は、例えば、それに対する効果を測定するところの真菌またはその真菌単位の種類に依存して、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤と別の抗真菌剤の種々の割合において得ることができる。別の抗真菌剤（単数または複数）と組み合わせて用いる場合、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤は、別の抗真菌剤（単数または複数）と一緒に製剤化することができ、別の抗真菌剤（単数または複数）と共に投与することができ、または別の抗真菌剤（単数または複数）と順番に適用することができる。
【００２９】
第２の側面のある態様に従って、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位の増殖を阻害する、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤および、該阻害剤と別の抗真菌剤との相乗組合せ物を提供する。第２の側面のある態様に従って、本発明はさらに、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤および、該阻害剤と別の抗真菌剤との相乗組合せ物の、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する、真菌またはその真菌単位の増殖を阻害するための使用を提供する。さらに、第２の側面のある態様に従って、本発明は、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤および、該阻害剤と別の抗真菌剤との相乗組合せ物の、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する、真菌またはその真菌単位の増殖を阻害するための医薬の製造における使用を提供する。
【００３０】
第３の側面において、本発明は、爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を、対象において処置および／または予防するための方法であって、これが必要な前記対象に対して、本発明による化合物の処置または予防有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００３１】
第３の側面のある態様において、本発明による化合物はまた、別の抗真菌剤と組み合わせて、その抗真菌混合物または相乗混合物を形成することができる。したがって、第３の側面のある態様において、方法はさらに、対象に対して、別の抗真菌剤を投与することを含む。第３の側面のある態様において、本発明による化合物と別の抗真菌剤は、それぞれの割合において、本発明による化合物単独または別の抗真菌剤単独のどちらかの場合と比べて、甲真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置および／または予防する相乗的効果を提供する。当業者が理解するように、相乗効果は、例えば、それに対する効果を測定するところの真菌またはその真菌単位の種類に依存して、本発明による化合物と別の抗真菌剤の種々の割合において得ることができる。別の抗真菌剤（単数または複数）と組み合わせて用いる場合、本発明による化合物は、別の抗真菌剤（単数または複数）と一緒に製剤化することができ、別の抗真菌剤（単数または複数）と共に投与することができ、または別の抗真菌剤（単数または複数）と順番に適用することができる。
【００３２】
第３の側面のある態様に従って、本発明は、対象における爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置および／または予防するための化合物および、該化合物と別の抗真菌剤との相乗組合せ物を提供する。第３の側面のある態様に従って、本発明はさらに、本発明による化合物および、該化合物と別の抗真菌剤との相乗組合せ物の、対象における爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置および／または予防するための使用を提供する。さらに、第３の側面のある態様に従って、本発明は、本発明による化合物または該化合物と別の抗真菌剤との相乗組合せ物の、対象における爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置および／または予防するための、医薬の製造における使用を提供する。
【００３３】
第３の側面のある態様において、方法は、対象における爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置するための方法である。
【００３４】
第３の側面のある態様において、方法は、対象における爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を予防するための方法である。
【００３５】
第３の側面のある態様において、化合物の抗真菌効果は、ヒトまたはその他の動物細胞に対するその効果より大きい。ある態様において、化合物の活性は、真菌またはその真菌単位に特異的である。
【００３６】
第４の側面において、本発明は、対象における爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置および／または予防するための方法であって、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することを含む、前記方法を提供する。
【００３７】
第４の側面のある態様において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することは、真菌またはその真菌単位の増殖をその上および／またはその中に有する対象に対して、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤の、処置および／または予防有効量を投与することを含む。
【００３８】
第４の側面のある態様において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤はまた、別の抗真菌剤と組み合わせて、その抗真菌混合物または相乗混合物を形成することができる。したがって、第４の側面のある態様において、方法はさらに、対象に対して、別の抗真菌剤を投与することを含む。第４の側面のある態様において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤と別の抗真菌剤は、それぞれの割合において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤単独または別の抗真菌剤単独のどちらかの場合と比べて、爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置および／または予防する相乗的効果を提供する。当業者が理解するように、相乗効果は、例えば、それに対する効果を測定するところの真菌またはその真菌単位の種類に依存して、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤と別の抗真菌剤の種々の割合において得ることができる。別の抗真菌剤（単数または複数）と組み合わせて用いる場合、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤は、別の抗真菌剤（単数または複数）と一緒に製剤化することができ、別の抗真菌剤（単数または複数）と共に投与することができ、または別の抗真菌剤（単数または複数）と順番に適用することができる。
【００３９】
第４の側面のある態様に従って、本発明は、対象における甲真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置および／または予防するための、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤および、該阻害剤と別の抗真菌剤との相乗組合せ物を提供する。第４の側面のある態様に従って、本発明はさらに、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤および、該阻害剤と別の抗真菌剤との相乗組合せ物の、対象における甲真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置および／または予防するための使用を提供する。さらに、第４の側面のある態様に従って、本発明は、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤または、該阻害剤と別の抗真菌剤との相乗組合せ物の、対象における爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置および／または予防するための、医薬の製造における使用を提供する。
【００４０】
第５の側面において、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を、抗真菌剤に対して感作するための方法であって、真菌またはその真菌単位を、本発明による化合物の感作有効量と接触させることを含む、前記方法を提供する。
【００４１】
第５の側面のある態様において、方法は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を、抗真菌化合物に対して感作するためのin vitroの方法である。ある態様において、方法は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を、抗真菌化合物に対して感作するためのin vivoの方法である。in vivoの場合、方法は、真菌またはその真菌単位の増殖をその上および／またはその中に有する対象に対して、本発明による化合物の感作有効量を投与することを含む。
【００４２】
第５の側面のある態様において、本発明による化合物は、抗真菌剤と組み合わせて、その抗真菌混合物または相乗混合物を形成することができる。したがって、第５の側面のある態様において、方法はさらに、真菌またはその真菌単位を抗真菌剤と接触させること、または、in vivoの場合は、対象に対して抗真菌剤を投与することを含む。第５の側面のある態様において、本発明による化合物と抗真菌剤は、それぞれの割合において、本発明による化合物単独または抗真菌剤単独のどちらかの場合と比べて、真菌またはその真菌単位に対する相乗的抗真菌効果を提供する。当業者が理解するように、相乗効果は、例えば、それに対する効果を測定するところの真菌またはその真菌単位の種類に依存して、本発明による化合物と抗真菌剤の種々の割合において得ることができる。抗真菌剤（単数または複数）と組み合わせて用いる場合、本発明による化合物は、抗真菌剤（単数または複数）と一緒に製剤化することができ、別の抗真菌剤（単数または複数）と共に投与することができ、または抗真菌剤（単数または複数）と順番に適用することができる。
【００４３】
第５の側面のある態様において、化合物の真菌またはその真菌単位に対する感作効果は、ヒトまたはその他の動物細胞に対するその効果より大きい。ある態様において、化合物の感作効果は、真菌またはその真菌単位に特異的である。
【００４４】
第５の側面のある態様に従って、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を、抗真菌剤に対して感作するための、化合物および該化合物と抗真菌剤の相乗組合せ物を提供する。第５の側面のある態様に従って、本発明はまた、本発明による化合物および該化合物と抗真菌剤の相乗組合せ物の、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を、抗真菌剤に対して感作するための使用を提供する。さらに第５の側面のある態様に従って、本発明は、本発明による化合物または該化合物と抗真菌剤の相乗組合せ物の、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を抗真菌剤に対して感作するための、医薬の製造における使用を提供する。
【００４５】
第６の側面において、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を、抗真菌剤に対して感作するための方法であって、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することを含む、前記方法を提供する。
【００４６】
第６の側面のある態様において、方法は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を、抗真菌剤に対して感作するためのin vitroの方法である。in vitroの場合、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することは、真菌またはその真菌単位を、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤の感作有効量と接触させることを含む。ある態様において、方法は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を、抗真菌剤に対して感作するためのin vivoの方法である。in vivoの場合、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することは、真菌またはその真菌単位の増殖をその上および／またはその中に有する対象に対して、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤の感作有効量を投与することを含む。
【００４７】
第６の側面のある態様において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤はまた、抗真菌剤と組み合わせて、その抗真菌混合物または相乗混合物を形成することができる。したがって、第６の側面のある態様において、方法はさらに、真菌またはその真菌単位を抗真菌剤と接触させること、または、in vivoの場合は、対象に対して抗真菌剤を投与することを含む。第６の側面のある態様において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤と抗真菌剤は、それぞれの割合において、阻害剤単独または抗真菌剤単独のどちらかの場合と比べて、真菌またはその真菌単位に対する相乗的抗真菌効果を提供する。当業者が理解するように、相乗効果は、例えば、それに対する効果を測定するところの真菌またはその真菌単位の種類に依存して、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤と抗真菌剤の種々の割合において得ることができる。抗真菌剤（単数または複数）と組み合わせて用いる場合、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤は、抗真菌剤（単数または複数）と一緒に製剤化することができ、抗真菌剤（単数または複数）と共に投与することができ、または抗真菌剤（単数または複数）と順番に適用することができる。
【００４８】
第６の側面のある態様に従って、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を、抗真菌剤に対して感作するための、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤および該阻害剤と抗真菌剤の相乗組合せ物を提供する。第６の側面のある態様に従って、本発明はまた、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤および該阻害剤と抗真菌剤の相乗組合せ物の、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を、抗真菌剤に対して感作するための使用を提供する。さらに第６の側面のある態様に従って、本発明は、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤または該阻害剤と抗真菌剤の相乗組合せ物の、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位を抗真菌剤に対して感作するための、医薬の製造における使用を提供する。
【００４９】
第６の側面のある態様において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤の、真菌またはその真菌単位に対する感作効果は、ヒトまたはその他の動物細胞に対するその効果より大きい。ある態様において、感作効果は、真菌またはその真菌単位に特異的である。
【００５０】
第７の側面において、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位に対する抗真菌剤の活性を増強するための方法であって、真菌またはその真菌単位を、抗真菌剤に、本発明による化合物の活性増強有効量を組み合わせて接触させることを含む、前記方法を提供する。
【００５１】
第７の側面のある態様において、方法は、抗真菌剤の活性を増強するためのin vitroの方法である。ある態様において、方法は、抗真菌剤の活性を増強するためのin vivoの方法である。in vivoの場合、方法は、真菌またはその真菌単位の増殖をその上および／またはその中に有する対象に対して、本発明による化合物の活性増強有効量を投与することを含む。
【００５２】
第７の側面のある態様において、本発明による化合物は、抗真菌剤と組み合わせて、その抗真菌混合物または相乗混合物を形成することができる。第７の側面のある態様において、本発明による化合物と抗真菌剤は、それぞれの割合において、抗真菌剤単独の場合と比べて、抗真菌剤の活性を増強する相乗的効果を提供する。当業者が理解するように、相乗効果は、例えば、それに対する効果を測定するところの真菌またはその真菌単位の種類に依存して、本発明による化合物と抗真菌剤の種々の割合において得ることができる。抗真菌剤（単数または複数）と組み合わせて用いる場合、本発明による化合物は、別の抗真菌剤（単数または複数）と一緒に製剤化することができ、別の抗真菌剤（単数または複数）と共に投与することができ、または別の抗真菌剤（単数または複数）と順番に適用することができる。
【００５３】
第７の側面のある態様に従って、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位に対する抗真菌剤の活性を増強するための、化合物および該化合物と抗真菌剤の相乗組合せ物を提供する。第７の側面のある態様に従って、本発明はまた、本発明による化合物および該化合物と抗真菌剤の相乗組合せ物の、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位に対する、抗真菌剤の活性を増強するための使用を提供する。さらに第７の側面のある態様に従って、本発明は、本発明による化合物または該化合物と抗真菌剤の相乗組合せ物の、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位に対する抗真菌剤の活性を増強するための、医薬の製造における使用を提供する。
【００５４】
第７の側面のある態様において、化合物の活性増強効果は、ヒトまたはその他の動物細胞に対するより、真菌またはその真菌単位に対してより活性である。ある態様において、化合物の活性増強効果は、真菌またはその真菌単位に特異的である。
【００５５】
第８の側面において、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位に対する、抗真菌剤の活性を増強するための方法であって、真菌またはその真菌単位を、抗真菌剤に、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することを組み合わせて接触させることを含む、前記方法を提供する。
【００５６】
第８の側面のある態様において、方法は、抗真菌剤の活性を増強するためのin vitroの方法である。in vitroの場合、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することは、真菌またはその真菌単位を、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤の活性阻害有効量と接触させることを含む。ある態様において、方法は、抗真菌剤の活性を増強するためのin vivoの方法である。in vivoの場合、真菌またはその真菌単位を、抗真菌剤に、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することを組み合わせて接触させることは、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患をその上および／またはその中に有する対象に対して、抗真菌剤を、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤の活性阻害有効量の投与と組み合わせて投与することを含む。
【００５７】
第８の側面のある態様において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤は、抗真菌剤と組み合わせて、その抗真菌混合物または相乗混合物を形成することができる。第８の側面のある態様において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤と抗真菌剤は、それぞれの割合において、抗真菌剤単独の場合と比べて、抗真菌剤の活性を増強する相乗的効果を提供する。当業者が理解するように、相乗効果は、例えば、それに対する効果を測定するところの真菌またはその真菌単位の種類に依存して、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤と抗真菌剤の種々の割合において得ることができる。抗真菌剤（単数または複数）と組み合わせて用いる場合、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤は、抗真菌剤（単数または複数）と一緒に製剤化することができ、抗真菌剤（単数または複数）と共に投与することができ、または抗真菌剤（単数または複数）と順番に適用することができる。
【００５８】
第８の側面のある態様に従って、本発明は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位に対する抗真菌剤の活性を、抗真菌剤単独の活性と比べて増強する、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤および該阻害剤と抗真菌剤の相乗組合せ物を提供する。第８の側面のある態様に従って、本発明はまた、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤および該阻害剤と抗真菌剤の相乗組合せ物の、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位に対する抗真菌剤の活性を増強するための使用を提供する。さらに第８の側面のある態様に従って、本発明は、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤または該阻害剤と抗真菌剤の相乗組合せ物の、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位に対する抗真菌剤の活性を増強するための、医薬の製造における使用を提供する。
【００５９】
第９の側面において、本発明は、キットであって、本発明による化合物と、および任意に、該キットを本発明による方法において用いるための指示を含む、前記キットを提供する。
【００６０】
第９の側面のある態様において、キットはさらに、別の抗真菌剤を含む。ある態様において、化合物と抗真菌剤はそれぞれの割合で混合されて、相乗的抗真菌効果を提供する。
【００６１】
第１０の側面において、本発明は、キットであって、真菌性ヒストンデアセチラーゼの阻害剤と、および任意に、該キットを本発明による方法において用いるための指示を含む、前記キットを提供する。
【００６２】
第１０の側面のある態様において、キットはさらに、別の抗真菌剤を含む。ある態様において、真菌性ヒストンデアセチラーゼの阻害剤と抗真菌剤はそれぞれの割合で混合されて、相乗的抗真菌効果を提供する。
【００６３】
本発明の側面に従って、ある態様は、上記のキットを用いる上記の方法に関する。
【００６４】
本発明はさらに、生成物であって、（ａ）第１成分として、本発明による化合物、またはそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは錯体、またはそのラセミもしくはスケールミック混合物、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、および（ｂ）第２成分として別の抗真菌剤を、上記の方法またはキットにおいて用いるための組合せ物として含み、ここで前記（ａ）と（ｂ）は、それぞれの割合で真菌または真菌単位に対する相乗効果を提供する、前記生成物も包含する。
【００６５】
本発明はさらに、生成物であって、（ａ）第１成分として、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤、および（ｂ）第２成分として別の抗真菌剤を、上記の方法またはキットにおいて用いるための組合せ物として含み、ここで前記（ａ）と（ｂ）は、それぞれの割合で真菌または真菌単位に対する相乗効果を提供する、前記生成物も包含する。
【００６６】
本発明の側面にある態様に従って、本発明による化合物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物、およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーである。本発明の側面のある態様において、本発明による化合物は、式（Ｉｂ）または式（ＩＩａ）のプロドラッグ、およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、および錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーである。
【００６７】
本発明の側面のある態様において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤は、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性を有する生成物をコードする核酸配列の転写または翻訳の阻害剤である。本発明の側面のある態様において、転写または翻訳の阻害剤は、アンチセンス核酸、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二重鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、および短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）からなる群から選択される。本発明の側面のある態様において、核酸配列は、ＲＰＤ３、ＨＤＡ１、ＨＯＳ１、ＨＯＳ２、ＨＯＳ３およびＳＩＲ２およびその変異体、対立遺伝子および相同体からなる群から選択される遺伝子を含む。本発明の側面のある態様において、核酸配列は、遺伝子ＨＯＳ２またはその変異体、対立遺伝子および相同体を含む。本発明の側面のある態様において、核酸配列は、遺伝子ＨＯＳ２を含む。本発明の側面のある態様において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤は、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼの酵素活性の阻害剤である。本発明の側面のある態様において、酵素活性の阻害剤は、抗体またはその活性断片および小分子からなる群から選択される。本発明の側面のある態様において、酵素活性の阻害剤は、小分子である。本発明の側面のある態様において、酵素活性の阻害剤は、ヒドロキサメートベースの小分子である。
【００６８】
本発明の側面のある態様において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤は、ヒトまたはその他の動物のヒストンデアセチラーゼに対するよりも、真菌のヒストンデアセチラーゼに対してより活性である。本発明の側面のある態様において、阻害剤は、１または２以上のヒストンデアセチラーゼに特異的である。
【００６９】
本発明の側面のある態様において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（ＩＩ）の化合物、またはそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは錯体、またはそのラセミもしくはスケールミック混合物、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーである。本発明の側面のある態様において、真菌またはその真菌単位におけるヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤は、式（Ｉｂ）または式（ＩＩａ）のプロドラッグの切断生成物、またはそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、もしくは錯体、またはそのラセミもしくはスケールミック混合物、ジアステレオマーもしくはエナンチオマーである。
【００７０】
本発明の側面のある態様において、本発明による化合物は、式（Ｉ）：
Ｃｙ２−Ｌ２−Ａｒ２−Ｙ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｚ        （Ｉ）
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーで表され、式中、
Ｃｙ２は、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれも、Ｃｙ２が（スピロシクロアルキル）ヘテロシクリルではないとの条件で、任意に置換されていてもよく；
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ８飽和アルキレンまたはＣ２〜Ｃ８アルケニレンであり、ここでアルキレンまたはアルケニレンは任意に置換されていてもよく、およびここで、アルキレンの１または２個の炭素原子は、Ｏ；ＮＲ’、Ｒ’はアルキル、アシル、または水素；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）２からなる群から独立して選択されるヘテロ原子部分により任意に置き換えられており；
Ａｒ２はアリーレンであり、ここで該アリーレンは、任意に追加して置換されていてもよく、および任意にアリールまたはヘテロアリール環に、または飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルまたは複素環に縮合してもよく、これらのいずれも任意に置換されていてもよく；および
Ｙ２は、化学結合または直鎖もしくは分枝鎖の飽和アルキレンであり、これは任意に、アルキレンが、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ、式中Ｒはα−アミノアシル部分を含む、の置換基により置換されていないとの条件で、置換されていてもよく；および
Ｚは、それぞれが任意に置換されているアニリニル、ピリジル、チアジアゾリル、および−Ｏ−Ｍ（ＭはＨまたは薬学的に許容し得るカチオン）からなる群から選択される。
置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基は、１または２以上の、例えば１〜約３の間の、あるいは１また２の置換基であって、好ましくは以下からなる群から選択される前記置換基を有する：Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばＣ１〜Ｃ４アルキル）、ハロ（例えばＣｌ、Ｂｒ、またはＦ）、ハロアルキル（例えば、（ハロ）１〜５（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、あるいは（ハロ）１〜５（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、例えば−ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、またはベンジルオキシ）、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル（例えば、カルボメトキシまたはカルボエトキシ等のＣ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）、（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、ベンジル、ナフチルメチルまたはフェネチル等の（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル））、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、ヒドロキシメチル等のヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、アミノメチル等のアミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、またはプロピルアミノ）、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、またはベンジルカルバモイル）、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルバモイル（例えば、フェニルカルバモイル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカンアシルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、（Ｃ６〜Ｃ１０）アレーンアシルアミノ（例えば、ベンゾイルアミノ）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカンスルホニル（例えば、メタンスルホニル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカンスルホンアミド（例えば、メタンスルホンアミド）、（Ｃ６〜Ｃ１０）アレーンスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニルまたはトルエンスルホニル）、（Ｃ６〜Ｃ１０）アレーンスルホンアミド（例えば、ベンゼンスルホニルまたはトルエンスルホニル）、（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホンアミド（例えば、ベンジルスルホンアミド）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、アセチル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイドおよびニトロ。アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基の１または２以上の炭素原子はまた、任意にオキソ基で置換されていてもよい。
【００７１】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉ）で表され、ここで、Ｃｙ２が結合している炭素原子がオキソ置換されている場合は、Ｃｙ２およびＺは両方とも、ピリジルではない。
【００７２】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉ）により表され、式中、Ｃｙ２はＣ６〜Ｃ１４アリール、例えばＣ６〜Ｃ１０アリールであり、これは任意に置換されていてよい。式（Ｉ）の化合物のある態様において、Ｃｙ２はフェニルまたはナフチルであり、これらのいずれも任意に置換されていてよい。式（Ｉ）の化合物のある態様において、Ｃｙ２はフェニルであり、これは任意に置換されていてよい。ある態様において、Ｃｙ２はヘテロアリールであり、これは任意に置換されていてよい。ある態様において、Ｃｙ２は、ピリジン、インドール、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、およびチアゾリルからなる群から選択され、これらのいずれも任意に置換されていてよい。ある態様において、Ｃｙ２は、トリハロアルキル（（例えばトリフルオロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミジン、スルホン、アルキルスルホン、イミデートおよびアルキルイミデートからなる群から独立して選択される、１または２以上の置換基により置換されている。ある態様において、Ｃｙ２は、トリハロアルキル（（例えばトリフルオロアルキル）、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミジン、スルホン、アルキルスルホン、イミデートおよびアルキルイミデートからなる群から独立して選択される、１または２以上の置換基により任意に置換されているフェニルである；ある態様において、置換基は、トリハロアルキル（（例えばトリフルオロアルキル）およびハロゲンからなる群から独立して選択される。ある態様において、Ｃｙ２は無置換のフェニルである。
【００７３】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉ）により表され、式中Ｌ２はＣ１〜Ｃ８飽和アルキレンであり、ここで飽和アルキレンの炭素原子の１つは、Ｏ；ＮＲ’、Ｒ’はアルキル、アシル、または水素であり；Ｓ；Ｓ（Ｏ）；またはＳ（Ｏ）２、からなる群から選択されるヘテロ原子部分におより置き換えられている。ある態様において、Ｃｙ２に隣接する炭素原子は、ヘテロ原子部分により置き換えられている。ある態様において、Ｌ２は、−Ｓ−（ＣＨ２）２−、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−、Ｓ−（ＣＨ２）３−、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−、および−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）３−からなる群から選択される。ある態様において、Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６飽和アルキレン、Ｃ１〜Ｃ５飽和アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４飽和アルキレン、Ｃ１〜Ｃ３飽和アルキレン、Ｃ１〜Ｃ２飽和アルキレン、およびＣ１飽和アルキレンからなる群から選択され、これらの基のいずれも任意に置換されていてよい。ある態様において、Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６飽和アルキレン、Ｃ１〜Ｃ５飽和アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４飽和アルキレン、およびＣ１〜Ｃ３飽和アルキレンからなる群から選択され、これらの基のいずれも任意に置換されていてもよい。ある態様において、Ｌ２はＣ１〜Ｃ４飽和アルキレンであり、これは任意に置換されていてよい。ある態様において、Ｌ２は無置換である。ある態様において、Ｌ２は無置換のＣ１〜Ｃ４飽和アルキレンである。ある態様において、Ｌ２は、Ｃ２〜Ｃ８飽和アルキレン、Ｃ２〜Ｃ７飽和アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６飽和アルキレン、Ｃ２〜Ｃ５飽和アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４飽和アルキレン、およびＣ２〜Ｃ３飽和アルキレンからなる群から選択され、これらの基のいずれも任意に置換されていてよい。ある態様において、Ｌ２は、１または２つの位置において置換されており、置換基は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ６〜Ｃ１０アリールオキシからなる群から選択される。ある態様において、Ｌ２アルキレンまたはアルケニレン基は、１または２のオキソまたはヒドロキシにより置換されている。
【００７４】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉ）で表され、式中Ａｒ２は、Ｃ６〜Ｃ１４アリーレン、例えばＣ６〜Ｃ１０アリーレンであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよい。ある態様において、Ａｒ２はフェニレン、例えば４−フェニレンである。ある態様において、フェニレンは、アリールまたはヘテロアリール環に、または飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルもしくは複素環に縮合しており、これらのいずれの基もまた、任意に置換されていてよい。
【００７５】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉ）で表され、式中Ｙ２は化学結合であるか、または直鎖もしくは分子鎖アルキレンであり、これは任意に置換されていてよい。ある態様において、Ｙ２は化学結合であり、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＺはＡｒ２に直接結合している。ある態様においてＹ２はアルキレンであり；ある態様において、飽和アルキレンである。ある態様において、飽和アルキレンはＣ１〜Ｃ８アルキレンである。ある態様において、Ｙ２はＣ１〜Ｃ６アルキレン、あるいはＣ１〜Ｃ３アルキレン、あるいはＣ１〜Ｃ２アルキレンであり、これらのいずれも任意に置換されていてよい。ある態様において、Ｙ２はメチレンである。
【００７６】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉ）で表され、式中Ｚは−ＯＨである。
【００７７】
本発明の側面のある態様において、化合物は、式（Ｉａ）：
【化１】
2013538804.tif 000002
そのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーで表され、式中、
Ｃｙは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらのいずれもが任意に置換されていてもよく；
ｘは、０〜５の整数であり、ここで長さｘの鎖は任意に置換されており、およびここで長さｘの鎖の１または２個の炭素原子は任意にヘテロ原子で置き換えられており；
ｎは、０〜２の整数であり；および
Ｚ１は、Ｈおよび複素環基からなる群から選択され；
ただし、ｘが４の場合、ｎは２ではなく、およびｘが３の場合、ｎは３ではない。
【００７８】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉａ）で表され、式中、Ｃｙはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらのいずれも任意に置換されていてもよい。
【００７９】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉａ）で表され、式中、Ｃｙは１または２以上の、例えば１〜約３の間の、あるいは１または２の置換基を有し、置換基は以下からなる群から選択される：Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えばＣ１〜Ｃ４アルキル）、ハロ（例えばＣｌ、Ｂｒ、またはＦ）、ハロアルキル（例えば、（ハロ）１〜５（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、あるいは（ハロ）１〜５（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、例えば−ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、またはベンジルオキシ）、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル（例えば、カルボメトキシまたはカルボエトキシ等のＣ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル）、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）、（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、ベンジル、ナフチルメチルまたはフェネチル等の（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル））、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、ヒドロキシメチル等のヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えば、アミノメチル等のアミノ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、またはプロピルアミノ）、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、またはベンジルカルバモイル）、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールカルバモイル（例えば、フェニルカルバモイル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカンアシルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、（Ｃ６〜Ｃ１０）アレーンアシルアミノ（例えば、ベンゾイルアミノ）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカンスルホニル（例えば、メタンスルホニル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカンスルホンアミド（例えば、メタンスルホンアミド）、（Ｃ６〜Ｃ１０）アレーンスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニルまたはトルエンスルホニル）、（Ｃ６〜Ｃ１０）アレーンスルホンアミド（例えば、ベンゼンスルホニルまたはトルエンスルホニル）、（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホンアミド（例えば、ベンジルスルホンアミド）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル（例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル、アセチル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、シアノ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ウレイドおよびニトロ。ある態様において、Ｃｙの１または２以上の炭素原子はまた、任意にオキソ基で置換されてもよい。
【００８０】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉａ）で表され、式中、Ｃｙは、無置換であるか、または、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびアミノからなる群から独立して選択される１または２の置換基によって置換されている。
【００８１】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉａ）で表され、式中、Ｃｙは、フェニル、ピリジンまたはインドール、例えばフェニルまたはインドールである。ある態様において、Ｃｙはフェニルである。
【００８２】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉａ）で表され、式中、Ｃｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、アミジン、アルキルアミジン、スルホン、アルキルスルホン、イミデートおよびアルキルイミデートからなる群から独立して選択される１または２以上の置換基によって任意に置換されている。
【００８３】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉａ）で表され、式中、Ｃｙはフェニルまたはインドールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、アミジン、アルキルアミジン、スルホン、アルキルスルホン、イミデートおよびアルキルイミデートからなる群から独立して選択される１または２以上の置換基によって、あるいは、アルキル、アルケニル、アルキニル、トリハロアルキル、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１または２以上の置換基によって、任意に置換されている。
【００８４】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉａ）で表され、式中、ｘは２〜４の、あるいは３〜４の整数である。ある態様において、ｎは１〜２の整数、例えば１である。
【００８５】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉａ）で表され、式中、Ｚ１はＨである。
【００８６】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉａ）で表され、式中、長さｘの鎖の１つの炭素原子は、ヘテロ原子、例えばＳによって置き換えられている。
【００８７】
本発明の側面のある態様において、化合物は、以下からなる群：
【化２】
2013538804.tif 000003
【化３】
2013538804.tif 000004
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、
から選択される。
【００８８】
本発明の側面のある態様において、化合物は、以下からなる群：
【化４】
2013538804.tif 000005
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、
から選択される。
本発明の側面のある態様において、化合物は、
【化５】
2013538804.tif 000006
またはその水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーである。
【００８９】
本発明の側面のある態様において、化合物は、式（Ｉｂ）のプロドラッグ：
【化６】
2013538804.tif 000007
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、および錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーによって表され、
式中、
Ｃｙは、式（Ｉａ）について定義された通りであり；
ｘは、０〜５の整数であり、ここで長さｘの鎖は任意に置換されており、およびここで長さｘの鎖の１または２個の炭素原子は任意にヘテロ原子で置き換えられており；
ｎは、０〜２の整数であり； 
Ｒｘは、Ｈまたは−ＯＨであり；
Ｚ２は、−Ｒ２０、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｒ２１、または
【化７】
2013538804.tif 000008
であり、式中−Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１〜４−ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１０）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され、ただしＺが結合しているＮは、２個の酸素原子に直接結合しておらず；または
Ｒｘは存在せず、およびＲ２０は、それが結合しているＮと共に、任意に置換された複素環を形成し；
ｎは１〜４であり；
Ｒ１０は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルケニル、任意に置換されたアリールアルケニル、任意に置換されたヘテロアリールアルケニル、任意に置換されたシクロアルキルアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキニル、任意に置換されたアリールアルキニル、任意に置換されたヘテロアリールアルキニル、糖残基およびアミノ酸残基（好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合される）、からなる群から選択され；
Ｒ１０’は、水素であり、または
Ｒ１０およびＲ１０’は、これらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されたスピロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２１は、−アミノ酸−Ｒ１３であり、式中Ｒ１３は、Ｎ末端に共有結合しており；
Ｒ１１は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素またはアルキルから選択され；および
Ｒ１３は、水素、アミノ保護基およびＲ１０からなる群から選択され、
ただし、ｘが４の場合、ｎは２ではなく、およびｘが３の場合、ｎは３ではない。
【００９０】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉｂ）で表され、式中、Ｚ２は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１〜４−ＮＨ（Ｒ１３）、または−ＯＲ１１である。
【００９１】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉｂ）で表され、式中、基Ｒ１０はアミノ酸であり、ここでアミノ酸はＬアミノ酸である。
【００９２】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（Ｉｂ）で表され、式中、基Ｒ１０は糖残基であり、ここで糖残基は、グルコース、ガラクトース、マンノース、グロース、イドース、タロース、アロース、アルトロース、フルクトース、ラムノース、リボース、およびキシロースからなる群から選択されるサッカリドである。
【００９３】
本発明の側面のある態様において、化合物は、以下からなる群から選択されるプロドラッグである：
【化８】
2013538804.tif 000009
【００９４】
本発明の側面のある態様において、プロドラッグは、
【化９】
2013538804.tif 000010
である。
【００９５】
本発明の側面のある態様において、化合物は、式（ＩＩ）：
【化１０】
2013538804.tif 000011
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーで表され、式中、
Ａは、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＮＨ２およびアリールからなる群から選択され、ここでアリールは共有結合を介してフェニルに任意に結合されているか、またはアリールはフェニルに縮合されており；
Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＣＨ３）、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝ＣＨ２およびＯからなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｇは、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；
【化１１】
2013538804.tif 000012
は、単結合および二重結合からなる群から選択され；および
ｔは、０〜１の整数であり、
ただし、式（ＩＩ）の化合物は次の群：
【化１２】
2013538804.tif 000013
から選択される化合物ではないものとする。
【００９６】
本発明の側面のある態様において、化合物は、式（ＩＩａ）のプロドラッグ：
【化１３】
2013538804.tif 000014
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、および錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーによって表され、
式中、
Ａ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｇおよびｔは、式（ＩＩ）において定義され；
Ｒｘは、Ｈまたは−ＯＨであり；および
Ｚ３は、−Ｒ２０、−Ｏ−Ｒ２０、−Ｒ２１、または
【化１４】
2013538804.tif 000015
であり、式中−Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１〜４−ＮＨ（Ｒ１３）、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１０）（ＯＲ１０）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１０、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され、ただしＺが結合しているＮは、２個の酸素原子に直接結合しておらず；または
Ｒｘは存在せず、およびＲ２０は、それが結合しているＮと共に、任意に置換された複素環を形成し；
ｎは１〜４であり；
Ｒ１０は、水素、任意に置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ２０アルケニル、任意に置換されたＣ２〜Ｃ２０アルキニル、任意に置換されたＣ１〜Ｃ２０アルコキシカルボニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルケニル、任意に置換されたアリールアルケニル、任意に置換されたヘテロアリールアルケニル、任意に置換されたシクロアルキルアルキニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキニル、任意に置換されたアリールアルキニル、任意に置換されたヘテロアリールアルキニル、糖残基およびアミノ酸残基（好ましくはアミノ酸のカルボキシ末端を介して結合される）、からなる群から選択され；
Ｒ１０’は、水素であり、または
Ｒ１０およびＲ１０’は、これらが結合している炭素原子と共に、任意に置換されたスピロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２１は、−アミノ酸−Ｒ１３であり、式中Ｒ１３は、Ｎ末端に共有結合しており；
Ｒ１１は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１２は、水素またはアルキルから選択され；および
Ｒ１３は、水素、アミノ保護基およびＲ１０からなる群から選択される。
【００９７】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（ＩＩａ）のプロドラッグによって表され、式中、Ｚ３は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１０’）］１〜４−ＮＨ（Ｒ１３）、または−ＯＲ１１である。
【００９８】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（ＩＩａ）のプロドラッグによって表され、式中、基Ｒ１０はアミノ酸であり、ここでアミノ酸はＬアミノ酸である。
【００９９】
本発明の側面のある態様において、化合物は式（ＩＩａ）のプロドラッグによって表され、式中、基Ｒ１０は糖残基であり、ここで糖残基は、グルコース、ガラクトース、マンノース、グロース、イドース、タロース、アロース、アルトロース、フルクトース、ラムノース、リボース、およびキシロースからなる群から選択されるサッカリドである。
【０１００】
本発明の側面のある態様において、化合物は、式（ＩＩａ）のプロドラッグにより表され、式中、ＡはＮＨ２である。
【０１０１】
本発明の側面のある態様において、化合物は、式（ＩＩａ）のプロドラッグにより表され、式中、Ａはアリール、好ましくはフェニルである。
【０１０２】
本発明の側面のある態様において、化合物は、式（ＩＩａ）のプロドラッグにより表され、式中、Ｅは、ＣＨ２またはＣ＝Ｎ（ＯＨ）である。
【０１０３】
本発明の側面のある態様において、化合物は、式（ＩＩａ）のプロドラッグにより表され、式中、Ｘ１およびＸ２の１つは、ＣＨ３である。
【０１０４】
本発明の側面のある態様において、化合物は、式（ＩＩａ）のプロドラッグにより表され、式中、Ｚ３はＣＨ３である。
【０１０５】
本発明の側面のある態様において、化合物は、式（ＩＩａ）のプロドラッグにより表され、式中、
【化１５】
2013538804.tif 000016
は、二重結合である。
【０１０６】
本発明の側面のある態様において、化合物は、式（ＩＩａ）のプロドラッグにより表され、式中、ｔは０である。
【０１０７】
本発明の側面のある態様において、化合物は、式（ＩＩ）の化合物により表され、ここで化合物は、
【化１６】
2013538804.tif 000017
およびそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグおよび錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーからなる群から選択される。
【０１０８】
本発明の側面のある態様において、化合物は、
【化１７】
2013538804.tif 000018
またはそのＮ−酸化物、水和物、溶媒和物、互変異性体、薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは錯体、ならびにそのラセミおよびスケールミック混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーである。
【０１０９】
天然に存在するまたは非天然に存在するアミノ酸は、本発明のプロドラッグを調製するために用いられる。特に、プロドラッグ部分として適する標準のアミノ酸としては、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、システインおよびプロリンが含まれる。任意に、含まれるアミノ酸は、α−、β−、またはγ−アミノ酸である。また、天然に存在する非標準アミノ酸を、本発明の組成物および方法で利用することができる。例えば、タンパク質に一般に見出される標準の天然アミノ酸に加えて、天然のアミノ酸としては、例示的に以下が挙げられる：４−ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、セレノシステイン、デスモシン、６−Ｎ−メチルリジン、ε−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリジン、３−メチルヒスチジン、Ｏ−ホスホセリン、５−ヒドロキシリジン、ε−Ｎ−アセチルリジン、ω−Ｎ−メチルアルギニン、Ｎ−アセチルセリン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、オルニチン、アザセリン、ホモシステイン、β−シアノアラニンおよびＳ−アデノシルメチオニン。非天然のアミノ酸としては、フェニルグリシン、メタチロシン、パラアミノフェニルアラニン、３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニン、４−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニンなどが挙げられる。
【０１１０】
本発明の側面のある態様において、化合物は、上記定義の式（Ｉｂ）および式（ＩＩａ）のものを含むが、ただし、（式Ｉａの）Ｚ２と（式ＩＩａの）Ｚ３のＲ２０は、US 4,443,435（その全体が本明細書に参照により組み込まれる）において、−ＣＨ（Ｒ１３０）−Ｘ１５−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３１を含むものとして記載されており、式中、
Ｘ１５は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１３２であり；
Ｒ１３１は、以下である：
（ａ）１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル、特にメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル；
（ｂ）６〜１０個の炭素原子を有するアリール、特にフェニル、置換フェニルまたはナフタレン；
（ｃ）３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、特にシクロペンチル、またはシクロヘキシル；
（ｄ）２〜２０個の炭素原子を有するアルケニル、特に、ビニル、アリルまたはブテニルなどのＣ２〜６アルケニル；
（ｅ）５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル、特にシクロペンテニルまたはシクロヘキセニル；
（ｆ）２〜２０個の炭素原子を有するアルキニル、特に、エチニル、プロピニルまたはヘキシニルなどのＣ２〜６アルキニル；
（ｇ）アラルキル、アルカリール、アラルケニル、アラルキニル、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールであって、ここでアルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニルは、前に定義されている通りであり；
（ｈ）低級アルコキシカルボニル、特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニルなどのＣ１〜６アルコキシカルボニル；
（ｉ）カルボキシアルキルまたはアルカノイルオキシアルキル、特に、ホルミルオキシメチルおよびホルミルオキシプロピルなどのカルボキシ−Ｃ１〜６アルキル；またはアセトキシメチル、ｎ−プロパノイルオキシエチルおよびペンタノイルオキシブチルなどのＣ１〜６（アルキルカルボキシアルキル）；
（ｊ）飽和または不飽和のモノ複素環式またはポリ複素環式、または縮合複素環式基であって、カルボニル官能基に直接結合しているか、またはこれにアルキレン架橋により結合しており、この複素環の各々において、１〜３個の、任意の１種または２種以上のヘテロ原子Ｎ、Ｓ、またはＯを含有し、およびかかる環の各々は３〜８員であり；
（ｋ）上記の一または多置換誘導体であって、該置換基の各々が、以下からなる群から選択されるもの：低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルカノイル；低級アルカノイルオキシ；ハロ、特にブロモ、クロロ、またはフルオロ；ハロ低級アルキル、特に、トリフルオロメチルおよび１− クロロプロピルなどのフルオロ、クロロまたはブロモ低級アルキル；シアノ；カルボエトキシ；低級アルキルチオ、特に、メチルチオ、エチルチオ、およびｎ−プロピルチオなどのＣ１〜６低級アルキルチオ；ニトロ；カルボキシル；アミノ；低級アルキルアミノ、特に、メチルアミノ、エチルアミノ、およびｎ−ブチルアミノなどのＣ１〜６アルキルアミノ；ジ低級アルキルアミノ、特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジヘキシルアミノなどのジ（Ｃ１〜６低級アルキル）アミノ；カルバミル；低級アルキルカルバミル、特に、メチルカルバミルおよびエチルカルバモイルなどのなどＣ１〜６アルキルカルバミル；および
（ｌ）Ｒ１３３−Ｘ−Ｃ（Ｏ）−フェニル−、この式中、Ｒ１３３は、水素または１〜１０個の炭素を有するアルキルであり、
Ｒ１３０は、水素、（ｂ）Ｒ１３３、低級アルカノイル、シアノ、ハロ低級アルキル、カルバミル、低級アルキルカルバミル、またはジ低級アルキルカルバミル、−ＣＨ２ＯＮＯ２−、または−ＣＨ２ＯＣＯＲ１３３であり；式中、Ｒ１３２は、水素または低級アルキルであり；
およびさらに式中、Ｒ１３１およびＲ１３０は、一緒になって、
【化１８】
2013538804.tif 000019
からなる群から選択される環化部分を形成することができる。
【０１１１】
本発明の側面のある態様において、化合物は、上記定義の式（Ｉｂ）および式（ＩＩａ）のものを含むが、ただし、（式Ｉｂの）Ｚ２と（式ＩＩａの）Ｚ３のＲ２０は、US 6,407,235（その全体が本明細書に参照により組み込まれる）において、
ａ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ４０、式中、ｍは１、２、３または４であり；
ｂ）
【化１９】
2013538804.tif 000020
式中、Ｒ４１は−Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）であり、およびＲ４２とＲ４３は、水素または低級アルキルであるか、または５もしくは６員複素環もしくはヘテロアリールであって、任意に低級アルキルにより置換されており、または
ｃ）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ４２）（Ｒ４３）、
を含むものとして記載されている。
【０１１２】
本発明の側面のある態様において、化合物は、上記定義の式（Ｉｂ）および式（ＩＩａ）のものを含むが、ただし、（式Ｉｂの）Ｚ２と（式ＩＩａの）Ｚ３のＲ２０は、US 6,545,131（その全体が本明細書に参照により組み込まれる）において、
ＣＯ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ１−（ＣＨ２）ｎ２−Ａｒ−ＮＨ２、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ２−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ１−Ａｒ−ＮＨ２、ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ２−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ１−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２、およびＣＯ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ１−（ＣＨ２）ｎ２−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ−ＮＨ２、およびこれらの置換変型であって、式中、ｎ１およびｎ２は０〜５であり、Ａｒは置換または無置換のアリール基である、
を含むものとして記載されている。ある態様において、Ｚ２またはＺ３は、ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ３−ＮＨ２であり、式中、ｎ３は０〜１５、あるいは３〜１５、あるいは６〜１２である。ある態様において、このクラス内の置換基は、６−アミノヘキサノイル、７−アミノヘプタノイル、８−アミノオクタノイル、９−アミノノナノイル、１０−アミノデカノイル、１１−アミノウンデカノイル、および１２−アミノドデカノイルである。これらの置換基は、一般に、対応するアミノ酸、６−アミノヘキサン酸等から合成される。アミノ酸は、Ｂｏｃ保護などの標準的な方法によってＮ末端保護されている。Ｎ末端保護置換基の、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）促進によるタプシガルギンへの結合と、続く標準の脱保護反応により、第一級アミン含有タプシガルギンアナログが生成される。
本発明の側面のある態様において、化合物は、上記定義の式（Ｉｂ）および式（ＩＩａ）のものを含むが、ただし、（式Ｉｂの）Ｚ２と（式ＩＩａの）Ｚ３のＲ２０は、US 7,115,573（その全体が本明細書に参照により組み込まれる）において、以下を含むものとして記載されている：
式（ＡＡ）ｎ−ＡＡ３−ＡＡ２−ＡＡ１のオリゴペプチドであって、式中：それぞれのＡＡは、独立してアミノ酸を表し、ｎは０または１であり、およびｎが１の場合は（ＡＡ）ｎは任意のアミノ酸を表すＡＡ４であり、ＡＡ３はイソロイシンを表し、ＡＡ２は任意のアミノ酸を表し、およびＡＡ１は任意のアミノ酸を表し、
（２）安定化基、および
（３）任意に、例えばＴＯＰ（以下により詳細に説明される）などのトロウアーゼ（trouase）によって切断不可能なリンカー基、
ここで、前記オリゴペプチドは、オリゴペプチドの第１結合部位において安定化基と直接結合し、オリゴペプチドは、オリゴペプチドの第２結合部位において、治療剤と直接結合するか、またはリンカー基を介して間接的に治療剤と結合し、
ここで、安定化基は、全血中に存在する酵素による化合物の切断を妨害し、および
ここで化合物は、標的細胞に関連する酵素により切断可能であり、この標的酵素に関連する酵素はＴＯＰ（チメット（Thimet）オリゴペプチダーゼ）以外のものである。化合物は好ましくは、トロウアーゼ、特にＴＯＰによる切断に抵抗性の、すなわち、生理学的条件下での切断に抵抗性のオリゴペプチドを含む。トロウアーゼによって切断不可能な任意に存在するリンカー基は、生理学的条件下で切断不可能である。
【０１１３】
プロドラッグのこれらの部分の典型的な配置は次の通りである：（安定化基）−（オリゴペプチド）−（任意のリンカー基）−（治療剤）。
【０１１４】
プロドラッグの２つの部分の直接結合とは、２つの部分の間に共有結合が存在することを意味する。したがって、安定化基とオリゴペプチドは、オリゴペプチドの第１結合部位、典型的にはオリゴペプチドのＮ末端において、化学共有結合を介して直接結合する。オリゴペプチドと治療剤が直接結合している場合、これらは、オリゴペプチドの第２結合部位において互いに共有結合する。オリゴペプチドの第２結合部位は、典型的にはオリゴペプチドのＣ末端であるが、しかしオリゴペプチドの別の部位であってもよい。
【０１１５】
プロドラッグの２つの部分の間接結合とは、２つの部分のそれぞれがリンカー基に共有結合していることを意味する。代替的な態様において、プロドラッグは、オリゴペプチドの治療剤への間接結合を有する。したがって、典型的には、オリゴペプチドはリンカー基に共有結合しており、これは次に治療剤に共有結合している。
【０１１６】
代替的な態様において、プロドラッグの配置を逆にすることができ、こうして、安定化基がオリゴペプチドのＣ末端に結合し、治療剤がオリゴペプチドのＮ末端に直接または間接的に結合する。したがって、代替的な態様において、オリゴペプチドの第１結合部位はオリゴペプチドのＣ末端であり、オリゴペプチドによる第２結合部位はオリゴペプチドのＮ末端であることができる。リンカー基は、治療剤とオリゴペプチドの間に最適に存在することができる。本発明のプロドラッグの代替的態様は、第１の態様と同様の様式で機能する。
【０１１７】
安定化基は、典型的には、プロドラッグを、血液、血清および正常組織中に存在するタンパク質分解酵素およびペプチダーゼよる切断から保護する。特に、安定化基はオリゴペプチドのＮ末端をキャップし、したがってＮキャップまたはＮブロックとも呼ばれることがあるため、これはプロドラッグが影響を受けやすいペプチダーゼに対するように機能する。全血に存在する酵素によるオリゴペプチドの切断を妨害する安定化基は、次から選択される：
（１）アミノ酸以外、および
（２）以下のどちらかであるアミノ酸：（ｉ）非遺伝的にコードされたアミノ酸、または（ｉｉ）アスパラギン酸のβカルボキシル基、またはグルタミン酸のβカルボキシル基において、オリゴペプチドのＮ末端に結合するアスパラギン酸またはグルタミン酸。
【０１１８】
例えば、ジカルボン（またはより高次のカルボン）酸またはその薬学的に許容し得る塩は、安定化基として用いることができる。２つより多くのカルボン酸を有する化学ラジカルもまた、プロドラッグの一部として許容され、ジカルボン（または高次カルボン）酸を有する末端基は、典型的なＮキャップである。Ｎキャップはしたがって、２または３以上のカルボン酸を含有する化学ラジカルのモノアミド誘導体であることができ、ここで、アミドはペプチドのアミノ末端に結合し、残りのカルボン酸は遊離で未結合である。この目的のために、Ｎキャップは好ましくは、コハク酸、アジピン酸、グルタル酸、またはフタル酸であり、コハク酸およびアジピン酸が最も好ましい。本発明のプロドラッグ化合物における有用なＮキャップの別の例としては、ジグリコール酸、フマル酸、ナフタレンジカルボン酸、ピログルタミン酸、酢酸、１−または２−ナフチルカルボン酸、１，８−ナフチルジカルボン酸、アコニット酸、カルボキシ桂皮酸、トリアゾールジカルボン酸、グルコン酸、４−カルボキシフェニルボロン酸、例えばポリエチレングリコール酸などの（ＰＥＧ）置換ｎ−アナログ、ブタンジスルホン酸、マレイン酸、ニペコチン酸、およびイソニペコチン酸が挙げられる。
【０１１９】
さらに、非遺伝的にコードされたアミノ酸、例えば以下のうちの１つなども、安定化基として用いることができる：β−アラニン、チアゾリジン−４−カルボン酸、２−チエニルアラニン、２−ナフチルアラニン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−フェニルアラニン、３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸、γ−アミノ酪酸、３−アミノ−４，４−ジフェニル酪酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、４−アミノメチル安息香酸、およびアミノイソ酪酸。
【０１２０】
オリゴペプチドと治療剤との間のリンカー基は、次のような理由のために有利となり得る：１．立体考慮事項についてのスペーサーとして、ＡＡ１アミノ酸の酵素的放出または別の酵素活性化ステップを促進する。２．治療剤とオリゴペプチドとの間の適切な結合化学作用を提供すること。 ３．プロドラッグ抱合体を作るための合成プロセスを改善すること（例えば、抱合の前に、治療剤またはオリゴペプチドをリンカー基と前誘導体化して、収率や特異性を高めることにより）。４．プロドラッグの物理的特性を改善すること。５．薬物の細胞内放出のための追加のメカニズムを提供すること。
【０１２１】
リンカー構造は、必要とされる官能性によって規定される。潜在的なリンカー化学の例は、ヒドラジド、エステル、エーテル、およびスルフヒドリルである。アミノカプロン酸は、二官能性リンカー基の例である。アミノカプロン酸をリンカー基の一部として使用する場合、これは、オリゴペプチドのナンバリングスキームにおいてアミノ酸としてはカウントされない。
【０１２２】
オリゴペプチド部分は、オリゴペプチドの第１結合部位において、全血中に存在する酵素によるオリゴペプチドの切断を妨害する安定化基に結合され、オリゴペプチドの第２結合部位において、直接または間接的に治療剤に結合される。治療剤および安定化基へのオリゴペプチドの結合は、いかなる順序でも、または同時に行ってもよい。得られた抱合体は、ＴＯＰによる切断について試験される。ＴＯＰによる切断に対して耐性である試験化合物が選択される。得られた抱合体はまた、全血中での安定性についても試験することができる。全血中で安定な試験化合物が選択される。
【０１２３】
オリゴペプチド、安定化基、およびUS 7115,573の任意のリンカーの組み合わせは、US 2002-0142955にさらに記載され、これも本明細書に参照により組み込まれる。
【０１２４】
本発明の側面の別の態様において、化合物は、上記定義の式（Ｉｂ）および式（ＩＩａ）のものを含むが、ただし、（式Ｉｂの）Ｚ２と（式ＩＩａの）Ｚ３のＲ２０は、US 2004-0019017 A1（その全体が本明細書に参照により組み込まれ、これはカスパーゼ阻害剤プロドラッグについて記載する）において、以下を含むものとして記載されている：
【化２０】
2013538804.tif 000021
式中、Ｒ５１は、２〜３０個、好ましくは２〜２４個の炭素原子の、飽和または不飽和、直鎖または分枝状、置換もしくは無置換のアルキルであり；
Ｒ５２は、Ｈまたはリン脂質の頭部基、好ましくはコリンであり；
Ｘ６は、直接共有結合または基Ｃ（Ｏ）ＬＲ５３であって、式中、Ｌは、２〜１５個の炭素原子を有する、飽和または不飽和、直鎖または分枝状、置換または無置換アルキルであり、これは任意に環式要素を含み、および任意に、酸素、硫黄、およびＮ（Ｒ５４）からなる群から選択される１または２個以上の原子により中断されており；Ｒ５３は、Ｏ、ＳおよびＮ（Ｒ５４）からなる群から選択され、ここでＲ５４は、Ｈまたは１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和アルキルである。
【０１２５】
本発明の側面のある態様において、化合物は、上記定義の式（Ｉｂ）および式（ＩＩａ）のものを含むが、ただし、（式Ｉｂの）Ｚ２と（式ＩＩａの）Ｚ３のＲ２０は、US 7,115,573（その全体が本明細書に参照により組み込まれる）に記載されているＹ部分である。
【０１２６】
本発明の側面の別の態様において、化合物は、上記定義の式（Ｉｂ）および式（ＩＩａ）のものを含むが、ただし、（式Ｉｂの）Ｚ２と（式ＩＩａの）Ｚ３のＲ２０は、US 2006-0166903 A1（その全体が本明細書に参照により組み込まれる）において、−Ｘ−Ｌ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）３＋を含むものとして記載されており、式中、ＸおよびＬは、US 2006-0166903 A1に記載の通りである。
【０１２７】
別の態様において、本発明の化合物は、上記定義の式（Ｉｂ）および式（ＩＩａ）のものを含むが、ただし、（式Ｉｂの）Ｚ２と（式ＩＩａの）Ｚ３のＲ２０は、US 6,855,702、US 2005-0137141およびUS 2006-0135594に記載された切断可能なプロドラッグ部分の１つであり、これらの文献はその全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【０１２８】
本発明の側面のある態様において、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位は、皮膚糸状菌またはその真菌単位である。
【０１２９】
本発明の側面のある態様において、真菌は、アナモルフ状態にある。ある態様において、真菌は、テレオモルフ状態にある。
【０１３０】
ある態様において、真菌は、表皮菌属（Epidermophyton）、小胞子菌属（Microsporum）および白癬菌属（Trichophyton）およびその変異体から選択される。ある態様において、真菌は、Arthroderma属（アナモルフMicrosporum、Trichophyton）からである。ある態様において、真菌は、Epidermophyton floccosum、Microsporum audouinii、M. canis、M. equinum、M. ferrugineum、M. fulvum、M. gallinae、M. gypseum、M. nanum、M. persicolor、M. praecox、M. racemosum、M. vanbreuseghemii、Trichophyton concentricum、T. equinum、T. gourvilii、T. kanei、T. megninii、T. mentagrophytes（T. mentagrophytes var. interdigitale、T. mentagrophytes var. mentagrophytesを含む）、T. raubitschekii、T. rubrum、T. schoenleinii、T. simii、T. soudanense、T. tonsurans、T. verrucosum、T. violaceumおよびT. yaoundeiからなる群から選択される。ある態様において、真菌は、Arthroderma benhamiae（アナモルフT. mentagrophytes）、A. fulvum（アナモルフM. fulvum）、A. grubyi（アナモルフM. vanbreuseghemii）、A. gypseum（アナモルフM. gypseum）、A. incurvatum（アナモルフM. gypseum）、A. obtusum（アナモルフM. nanum）、A. otae（アナモルフM. canis var. canis、M. canis var. distortum)、A. persicolor (アナモルフM. persicolor)、A. simii (アナモルフT. simii)、A. racemosum（アナモルフM. racemosum）およびA. vanbreuseghemii（アナモルフT. mentagrophytes）からなる群から選択される。
【０１３１】
本発明の側面のある態様において、真菌は、Epidermophyton floccosum、Trichophyton rubrum、T. tonsurans、T. mentagrophytes、T. verrucosum、T. schoenleinii、T. violaceum、T. equinum、Microsporum canis、M. audouinii、M. gypseumおよびM. nanumからなる群から選択される。
【０１３２】
本発明の側面のある態様において、真菌は、Trichophyton tonsurans、T. schoenleinii、T. violaceum、Microsporum canisおよびM. audouiniiからなる群から選択される。
【０１３３】
本発明の側面のある態様において、真菌は、T. mentagrophytes、T. rubrum、およびM. canisからなる群から選択される。
【０１３４】
本発明の側面のある態様において、真菌は、T. rubrum、T. mentagrophytesおよびE. floccosumからなる群から選択される。
【０１３５】
本発明の側面のある態様において、真菌は、T. mentagrophytesまたはT. rubrumである。
【０１３６】
本発明の側面のある態様において、真菌は、T. mentagrophytesである。
【０１３７】
本発明の側面のある態様において、真菌は、T. rubrumである。
【０１３８】
本発明の側面のある態様において、真菌は、M. canis、M. gypseum、T. mentagrophytes、T. equinum、T. verrucosum、およびM. nanumからなる群から選択される。
【０１３９】
本発明の側面のある態様において、真菌は、M. canisである。
【０１４０】
本発明の側面のある態様において、真菌は、T. verrucosumである。
【０１４１】
本発明の側面のある態様において、真菌は、T. equinumまたはM. equinumである。
【０１４２】
本発明の側面のある態様において、真菌は、M. nanumである。
【０１４３】
本発明の側面のある態様において、真菌は、M. gallinaeである。
【０１４４】
本発明の側面のある態様において、真菌は、T. tonsuransである。
【０１４５】
本発明の側面のある態様において、真菌は、Epidermophyton floccosumである。
【０１４６】
本発明の側面のある態様において、感染および／または疾患は、非皮膚糸状菌により引き起こされる。
【０１４７】
本発明の側面のある態様において、非皮膚糸状菌は、アクレモニウム種（Acremonium spp.）、アスペルギルス種（Aspergillus spp.）、カンジダ種（Candida spp.）、フザリウム種（Fusarium spp.）、Scopulariopsis brevicaulis、Onychocola canadensisおよびScytalidium dimidiatumからなる群から選択される。
【０１４８】
本発明の側面のある態様において、非皮膚糸状菌は、アクレモニウム種（Acremonium spp.）、Scopulariopsis brevicaulis、Onychocola canadensisおよびScytalidium dimidiatumからなる群から選択される。
【０１４９】
本発明の側面のある態様において、非皮膚糸状菌は、Scopulariopsis brevicaulisである。
【０１５０】
本発明の側面のある態様において、非皮膚糸状菌は、Onychocola canadensisである。
【０１５１】
本発明の側面のある態様において、感染および／または疾患は、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、黄癬、顔白癬、渦状癬、手白癬、黒癬、足白癬、爪白癬および爪真菌症からなる群から選択される。
【０１５２】
本発明の側面のある態様において、感染および／または疾患は、体部白癬である。
【０１５３】
本発明の側面のある態様において、感染および／または疾患は、足白癬である。
【０１５４】
本発明の側面のある態様において、感染および／または疾患は、爪真菌症である。
【０１５５】
本発明の側面のある態様において、感染および／または疾患は、カンジダ性爪真菌症である。
【０１５６】
本発明の側面のある態様において、真菌性ヒストンデアセチラーゼは、ＲＰＤ３、ＨＤＡ１、ＨＯＳ１、ＨＯＳ２、ＨＯＳ３およびＳＩＲ２およびその機能的変異体、対立遺伝子、および相同体からなる群から選択される遺伝子を含む核酸によって表される。本発明の側面のある態様において、真菌性ヒストンデアセチラーゼは、遺伝子ＨＯＳ２またはその機能的変異体、対立遺伝子または相同体により表される。本発明の側面のある態様において、真菌性ヒストンデアセチラーゼは、遺伝子ＨＯＳ２により表される。
【０１５７】
本発明の側面のある態様において、真菌性ヒストンデアセチラーゼは、Ｒｐｄ３、Ｈｄａ１、Ｈｏｓ１、Ｈｏｓ２、Ｈｏｓ３、およびＳｉｒ２およびその機能的変異体および相同体からなる群から選択されるポリペプチドにより表される。本発明の側面のある態様において、真菌性ヒストンデアセチラーゼは、Ｈｏｓ２またはその機能的変異体または相同体により表される。本発明の側面のある態様において、真菌性ヒストンデアセチラーゼは、Ｈｏｓ２により表される。
【０１５８】
本発明の側面のある態様において、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤による阻害は、特異的である；例えば、ヒストンデアセチラーゼの酵素活性の阻害剤は、別の無関連の生物学的効果を生成するのに必要な阻害剤の濃度より低い濃度において、タンパク質からアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼの能力を低下させる。ある態様において、ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害するのに必要な阻害剤の濃度は、無関連の生物学的効果を生成するのに必要な阻害剤の濃度よりも、少なくとも２倍低く、ある別の態様においては少なくとも５倍低く、ある別の態様においては少なくとも１０倍低く、およびある別の態様においては少なくとも２０倍低い。
【０１５９】
本発明の側面のある態様において、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤は、１または２以上の真菌性ヒストンデアセチラーゼを阻害するが、しかし全部の真菌性ヒストンデアセチラーゼを阻害はしない。ある態様において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩおよびクラスＩＩヒストンデアセチラーゼを阻害する。ある態様において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、クラスＩまたはクラスＩＩヒストンデアセチラーゼを阻害する。ある態様において、ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤は、Ｒｐｄ３、Ｈｏｓ１、Ｈｏｓ２、Ｈｄａ１、Ｈｏｓ３、Ｓｉｒ２およびＨｓｔおよびその機能的変異体および相同体の１または２以上を阻害する。ある態様において、阻害剤は、Ｈｏｓ２およびその機能的変異体および相同体を阻害する。ある態様において、阻害剤は、Ｈｏｓ２およびその相同体に特異的である；あるいは、これはＨｏｓ２に特異的である。
【０１６０】
本発明の側面のある態様において、抗真菌剤は、例えばヒトなどの動物における真菌感染を予防または処置することができる。ある態様において、抗真菌剤は、広範囲の抗真菌剤である。ある態様において、真菌剤は、真菌の１または２種以上の特定の種に特異的である。
【０１６１】
本発明の側面のある態様において、抗真菌剤は、エルゴステロール合成阻害剤であり、例えば、限定はされないが、アゾールおよびフェンプロピモルフ（phenpropimorph）である。本発明の側面のある態様において、抗真菌剤は、アゾールである。その他の抗真菌剤は、限定することなくテルビナフィンを含む。ある態様において、アゾールはイミダゾールまたはトリアゾールである。ある態様において、抗真菌剤は、ケトコナゾール、イトラコナゾール（itroconazole）、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾールまたはミコナゾールである。ある態様において、抗真菌剤は、フルコナゾールまたはイトラコナゾールである。ある態様において、抗真菌剤は、フルコナゾールである。アゾールと同様に、フェンプロピモルフはエルゴステロール合成阻害剤であるが、しかし、合成経路のエルゴステロールレダクターゼ（ＥＲＧ２４）段階に作用する。テルビナフィンもまたエルゴステロール阻害剤であるが、スクアレンエポシダーゼ（ＥＲＧ１）段階に作用する。
【０１６２】
本発明による化合物の投与は、任意の適切な経路であってよく、限定することなく、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、静脈内または直腸内を含む。本発明の側面のある態様において、投与は、例えば病院の設定において、静脈内である。本発明の側面の別のある態様において、本発明の化合物は、局所または経口投与される。本発明の側面のある態様において、経口投与は、例えば、カプセル、液体、滴剤、粉末、錠剤、トローチ剤、懸濁液またはゲルを介する。本発明の側面のある態様において、投与は局所的である。本発明の側面のある態様において、局所投与は、例えば、クリーム、ラッカー、軟膏、粉末、溶液、ペースト、スプレー、シャンプー、ローションまたはゲルを介する。
【０１６３】
本発明のある態様において、対象は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌またはその真菌単位の増殖をその上および／またはその中に有する動物である。ある態様において、対象は、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患を有する動物である。ある態様において、対象は哺乳類であり、例えば、限定はされないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イヌまたはネコなどの家畜化された哺乳類である。本発明のある態様において、対象はヒトである。
【０１６４】
定義
本明細書において用いる場合、次の用語およびフレーズは、以下に明記された意味を有することが一般に意図されるが、ただし、これらが用いられる文脈によって別の指示がある場合、または異なる意味が明示的に定義されている場合は除く。
【０１６５】
用語「皮膚糸状菌」は、ヒトおよび／または他の動物の角化組織に侵入し、感染および／または疾患を引き起こす能力を有する、密接に関連する菌類の群を指すことが意図される。
【０１６６】
本発明の側面のある態様において、用語「真菌」または「真菌の」とは、例えば、真菌感染および／または疾患を引き起こす異なる真菌種の群を指す場合に、１種より多くの異なる真菌種の組み合わせを含む一般名称として意図される。
【０１６７】
ヒストンのアセチル化は可逆的修飾であり、脱アセチル化はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）と呼ばれる酵素のファミリーによって触媒される。ＨＤＡＣ活性を有するタンパク質をコードする遺伝子配列の分子クローニングにより、別個のＨＤＡＣ酵素アイソフォームのセットの存在が確立された。Yang and Gregoire, Mol. Cell. Biol. 25:2873-2884 (2005)の教示によれば、系統発生解析ならびに酵母Ｒｐｄ３（縮小カリウム依存性３）、Ｈｄａ１およびＳｉｒ２（サイレント情報レギュレータ２）との配列相同性に基づいて、ＨＤＡＣは個別のクラスにグループ分けされる。ヒトにおいては、例えば、１８種の既知のＨＤＡＣが存在し、これらは４つのクラスに分けられている：クラスＩ（ＨＤＡＣ１、−２、−３、および−８；Ｒｐｄ３の相同体）、クラスＩＩ（ＨＤＡＣ４、−５、−６、−７、−９、および−１０；Ｈｄａ１に関連）、クラスＩＩＩ（Ｓｉｒｔ１、−２、−３、−４、−５、−６、および−７；Ｓｉｒ２に類似）、およびクラスＩＶ（ＨＤＡＣ１１）。クラスＩ、ＩＩおよびＩＶのＨＤＡＣは、亜鉛依存性酵素である。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、ＮＡＤ＋依存性デアセチラーゼである。Saccharomyces cerevisiaeにおいて、例えば、１０種の既知のＨＤＡＣが存在し、これらは３つのクラスに分けられる：クラスＩ（Ｒｐｄ３、Ｈｏｓ１およびＨｏｓ２）、クラスＩＩ（Ｈｄａ１およびＨｏｓ３）、およびクラスＩＩＩ（Ｓｉｒ２および４種のＨｓｔタンパク質（Ｈｓｔ１〜Ｈｓｔ４）、Ｓｉｒ２の相同体）。
【０１６８】
本明細書において、用語「ヒストンデアセチラーゼ」および「ＨＤＡＣ」は、アセチル基をタンパク質（例えばヒストン）から除去する酵素のファミリーの任意のものを指すことが意図される。文脈によって別の指示がない限り、用語「ヒストン」は、任意の種からの任意のヒストンタンパク質を指すことを意味する。本発明の側面のある態様において、ヒストンデアセチラーゼは、哺乳動物、例えば、ヒトのヒストンデアセチラーゼであり、これには限定することなく、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０およびＨＤＡＣ１１を含む。ある態様において、ヒストンデアセチラーゼは、真菌性ヒストンデアセチラーゼであり、限定することなくＲＰＤ３、ＨＤＡ１、ＨＯＳ１、ＨＯＳ２、ＨＯＳ３、およびＳＩＲ２を含む。用語ＲＰＤ３、ＨＤＡ１、ＨＯＳ１、ＨＯＳ２、ＨＯＳ３、およびＳＩＲ２は、当分野に知られているようなこれらの遺伝子を指し、それには、爪真菌症などの角化組織の感染および／または疾患に関与する真菌の対応する遺伝子、その変異体および対立遺伝子を含み、ある態様において指示がある場合はさらに、これらの任意の相同体もさらに含むことが意図される。用語Ｒｐｄ３、Ｈｄａ１、Ｈｏｓ１、Ｈｏｓ２、Ｈｏｓ３、およびＳｉｒ２は、かかる遺伝子のコードされたポリペプチド産物を指し、ある態様において指示がある場合はさらに、これらの任意の変異体および相同体をそれぞれさらに含むことが意図される。
【０１６９】
用語「相同体」は、当該技術分野において使用される一般名称であり、参照配列に高度の配列関連性を有するポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列を意味することを意図している。かかる関連性は、当業者によって決定されるように、２つの配列間の同一性および／または類似性の程度を決定することにより、定量することができる。この一般名称の範囲内には、用語「オルソログ」、および「パラログ」も含まれる。 「オルソログ」とは、別の種のポリヌクレオチドまたはポリペプチドに機能的に同等な、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドを指す。「パラログ」とは、同じ種内の、機能的に類似しているポリヌクレオチドまたはポリペプチドを指す。
【０１７０】
本発明はまた、ヒストンデアセチラーゼポリペプチドの対立遺伝子変異体およびそれらをコードする核酸も包含する；すなわち、アミノ酸またはヌクレオチド配列の違いが遺伝的多型（集団内の個体の間での、対立遺伝子変異）に起因するポリペプチドおよび核酸の、天然に存在する代替形式である。天然および人工のＨＯＳ２およびＨｏｓ２変異体も、本発明に包含される。
【０１７１】
ヒストンデアセチラーゼの相同体および対立遺伝子は、当業者に知られている従来の技術によって同定することができる。例えば、S. cerevisiae ＨＯＳ２の相同体を、ＨＯＳ２をコードするポリヌクレオチドから適切なプローブまたはプライマーを作り、例えばｃＤＮＡライブラリーなどの、所望の種からの適切な核酸源をスクリーニングし、陽性クローンを選択することにより、単離して同定し得る。したがって、本発明の側面は、Ｈｏｓ２相同体および対立遺伝子ポリペプチドをコードし、かつ、ＨＯＳ２をコードする核酸の領域に対応する核酸配列を含む核酸分子にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする、核酸配列である。本明細書において、用語「ストリンジェントな条件」とは、当分野でよく知られているパラメータを指す。
【０１７２】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」、「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」、および 「ヒストンデアセチラーゼ活性の阻害剤」等は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を有する産物をコードするポリヌクレオチドと相互反応することができ、ポリヌクレオチドの転写および／または翻訳を阻害する化合物か、または、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を有するポリペプチドと相互反応することができ、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害する化合物のどちらかを意味することが意図される。「ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害する」とは、ヒストンデアセチラーゼの、ヒストンなどのタンパク質からアセチル基を除去する能力を低下させることを意味する。ある態様において、かかるヒストンデアセチラーゼ活性の低下は、少なくとも約５０％であり、ある態様においては少なくとも約７５％であり、さらにある別の態様においては少なくとも約９０％である。ある別の態様において、ヒストンデアセチラーゼ活性は、少なくとも約９５％低下し、ある別の態様においては少なくとも９９％の低下である。
【０１７３】
用語「ヒドロキサメートベースの」とは、化合物がヒドロキサメート部分を含むことを意味することが意図される。
【０１７４】
用語「抗真菌活性」とは、真菌またはその真菌単位の限定なく増殖、生存度、および／または再生を阻害または予防することができる、物質の能力、および／または、真菌またはその真菌単位が、対象に感染する、および／または対象内またはその上に疾患を引き起こすことができる、能力および／またはその程度を意味することが意図される。
【０１７５】
用語「抗真菌剤」とは、真菌またはその真菌単位の限定なく増殖、生存度、および／または再生を阻害または予防することができるところの物質、および／または、真菌またはその真菌単位が、対象に感染する、および／または対象内またはその上に疾患を引き起こすことができる、能力および／またはその程度を意味することが意図される。
【０１７６】
多数の活性な抗真菌剤は、アゾール官能性をその構造の一部として有する；かかる抗真菌剤は一般に、「抗真菌性アゾール」、「アゾール抗真菌剤」または「アゾール」と呼ばれる。
【０１７７】
用語「ケラチン」は、例えば爬虫類、鳥類、両生類、および哺乳類において見出される、強い組織を形成する線維性の構造タンパク質のファミリーを指すことが意図される。用語「角化組織」とは、ケラチンを含むか、これから構成される、任意の組織を意味することが意図される。かかる組織としては、爬虫類、鳥類、両生類、および／または哺乳類において見出されるものを含み、これには限定することなく、皮膚、毛髪、爪、かぎつめ、ひづめ、角、羊毛、羽毛、および歯のエナメル質を含む。
【０１７８】
用語「真菌単位」とは、真菌の任意の構造単位または再生単位であって、増殖することができ、および／または角化組織の感染および／または疾患を引き起こすことができる前記単位を指すことが意図される。かかる真菌単位の例としては、限定はされないが、菌糸体、菌糸またはその生存可能な断片、胞子（分節胞子、ならびに小分生子および大分生子を含む分生子、厚膜分生子、厚膜胞子、子嚢胞子、分節分生子を含む）、分生子柄、子嚢果、子嚢が挙げられる。
【０１７９】
用語「有効量」とは、その適用によって意図される効果を達成する物質の量を意味する。例えば、「有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、意図される使用、真菌、真菌がin vitroかin vivoか、in vivoの場合はその内／上で使用が望まれる対象の種などに依存して変化する。有効量は、当業者により日常的に決定することができる。
【０１８０】
用語「対象」は、ヒトならびに鳥類、爬虫類、両生類、およびその他の哺乳類などの別の動物であって、家畜動物を含むものを意味する。したがって、本発明の化合物、組成物および方法は、ヒトおよび獣医学の用途の両方に適用可能である。
【０１８１】
用語「真菌またはその真菌単位を抗真菌剤に対して感作する」とは、真菌またはその真菌単位の、抗真菌剤に対する感受性を増加させることを意味することが意図される。感受性は、例えば、真菌またはその真菌単位を死滅させること、真菌またはその真菌単位の増殖の阻害、死滅についての代理マーカーの増加、または真菌もしくはその真菌単位の増殖についての代理マーカーの増加、などを測定することにより、決定することができる。
【０１８２】
本発明はまた、本明細書に記載の方法において用いることができるキットも提供する。本明細書において、「キット」とは、本明細書に記載のものなどの方法を実施することを目的とする、要素または要素のセットを指す。キットは、例えば本発明による化合物または別の抗真菌剤（単数または複数）またはその混合物などの送達用手段、例えば注射用シリンジ、カプセル用圧力パック、静脈内投与用の器具、局所投与用のスプレーボトルまたはアプリケーターなどを含むことができる。キットは、例えば投与用の本発明による化合物を含む、組成物を調製するための試薬（単数または複数）を提供することができる。化合物は、乾燥または凍結乾燥形態、または特に無菌溶液などの溶液中であることができる。化合物が乾燥形態の場合、キットは任意に、液体製剤調製用の薬学的に許容し得る希釈剤を含む。キットは、本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いるための、別の治療化合物を含むことができる。かかる別の治療化合物は、別の形態で、または本明細書に記載の化合物と混合して、提供することができる。本発明の側面のある態様において、キットは、必要な成分を、当業者が成分を組み合わせて対象への送達用の適切な投与形態にできるような指示と共に、提供する。
【０１８３】
キットは、任意に、活性成分（単数または複数）の調製および投与のための適切な指示、および任意のその他の関連情報を含む。指示は、任意の好適なフォーマットであることができ、これには、限定はされないが、印刷物、ビデオテープ、コンピューター読み取りディスクまたは光学ディスクが含まれる。
【０１８４】
本発明の化合物、その相乗組合せ物、方法およびキットは、種々の用途において用いることができ、例えば、ヒトを含む動物の爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置する医薬および処置法；または清浄および／または殺菌レジメンの一部として、例えば消毒薬製剤において、（例えば、清浄液が化合物および／またはその相乗組合せ物を含む場合）、研究室、医療または獣医学的ツールおよび装置、動物のハウジング、医療または獣医学的洗濯物、靴の消毒、病院、手術および検査室、病院のベッドなどである。したがって、本発明は、純粋なヒト用途に限定することを意図せず、例えば、非ヒト動物における、爪真菌症などの角化組織の真菌感染および／または疾患を処置するための方法を含む、獣医学的用途も包含することを意図している。
【０１８５】
本明細書を通して用いられる用語「選択的」、「選択的に」および「選択性」とは、本明細書に記載の化合物および／または阻害剤およびそれらの本明細書に記載の組成物および方法における使用が、宿主細胞に対して毒性の濃度で用いられることなく、その目的を達成することを意味することが意図される。「宿主細胞」とは、処置される対象の細胞である。
【０１８６】
ＨＤＡＣ阻害剤または抗真菌剤（または両方）などの化合物の、最小阻害濃度（ＭＩＣｘ）は、該化合物が不在の場合の真菌の増殖と比べて、真菌の増殖をＸ％低下させる濃度である。
【０１８７】
ＨＤＡＣ阻害剤などの化合物の哺乳動物細胞毒性は、例えば、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ；Sigma）の還元により、５７０ｎｍでの吸収として測定して決定することができる。
【０１８８】
本明細書で用いる用語「処置する」、「処置」などは、動物における疾患の状態の処置を包含し、次の少なくとも１つを含む：（ｉ）動物において疾患状態が起こるのを予防すること、特に、かかる動物が疾患状態になりやすく、しかしそうであるとはまだ診断されていない場合；（ｉｉ）疾患状態を阻害すること、すなわち、その発症を部分的または完全に止めること；（ｉｉｉ）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態の症状の後退を引き起こすこと、または疾患の症状を改善すること；および（ｉｖ）疾患状態の逆転または後退、例えば疾患を消滅または治癒すること。本発明のある態様において、動物はヒトなどの哺乳動物である。当分野で知られているように、全身対局所送達、年齢、体重、一般の健康状態、性別、食事、投与の時間、薬物の相互作用および状態の重篤度についての調節が必要となり得るが、これは当業者によるルーチンの実験で確認することができる。
【０１８９】
簡単にするために、化学的部分は、全体を通して、主に一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリールなど）として定義され称される。しかしかかる用語はまた、当業者には明らかである適切な構造の状況下で、対応する多価部分を伝えるのにも用いられる。例えば、「アルキル」部分は一般に一価の基（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を指すが、一定の状況では二価の連結部分が「アルキル」となることができ、この場合当業者は、アルキルを二価の基（例えばＣＨ２−ＣＨ２−）として理解し、これは「アルキレン」と等価である。（同様に、二価の部分が必要とされ、「アリール」であると記載されている状況において、当業者は用語「アリール」を、対応する二価の部分であるアリーレンを指すと理解する）。すべての原子は、結合形成のためにその通常の数の原子価を有すると理解される（すなわち、炭素について４、Ｎについて３、Ｏについて２、およびＳについては、Ｓの酸化状態に応じて２、４または６）。部分は、例えば（Ａ）ａ−Ｂ−、式中ａは０または１である、として定義される場合もある。かかる場合においては、ａが０であれば、部分はＢ−であり、ａが１であれば、部分はＡ−Ｂ−である。
【０１９０】
簡単にするために、「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロシクリルまたは「Ｃｎ〜Ｃｍ」ヘテロアリールへの言及は、「ｎ」〜「ｍ」個の環原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロアリールを意味し、ここで「ｎ」および「ｍ」は整数である。したがって、例えばＣ５〜Ｃ６ヘテロシクリルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する５−または６−員環であり、ピロリジニル（Ｃ５）およびピペリジニル（Ｃ６）を含む；Ｃ６ヘテロアリールは、例えばピリジルおよびピリミジルを含む。
【０１９１】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖脂肪族基を意味することが意図される。本発明の側面のある態様において、アルキルは１〜８個の炭素原子を有し、ある態様においては１〜６個の炭素原子を有する。本発明の側面のある態様において、アルキル基は２〜１２個の炭素原子を；ある態様においては２〜８個の炭素原子を；およびある態様においては２〜６個の炭素原子を有する。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含む。「Ｃ０」アルキル（「Ｃ０〜Ｃ３アルキル」におけるように）は、共有結合である。
【０１９２】
用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を有し、１または２以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分枝鎖脂肪族基を意味することが意図される。本発明の側面のある態様において、アルケニルは２〜８個の炭素原子を；ある態様においては２〜６個の炭素原子を有する。アルケニル基の例としては、限定はされないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルを含む。
【０１９３】
用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を有し、１または２以上の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分枝鎖脂肪族基を意味することが意図される。本発明の側面のある態様において、アルキニルは２〜８個の炭素原子を；ある態様においては２〜６個の炭素原子を有する。アルキニル基の例としては、限定はされないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを含む。
【０１９４】
本発明において用いる場合、用語「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」は、それぞれ、上記定義のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基であって、２つの別の化学基の間に配置されて、これらを結合するよう働くものを意味することが意図される。本発明の側面のある態様において、アルキレン基は、限定することなく、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンを含む。本発明の側面のある態様において、アルケニレン基は、限定することなく、エテニレン、プロペニレン、およびブテニレンを含む。本発明の側面のある態様において、アルキニレン基は、限定することなく、エチニレン、プロピニレン、およびブチニレンを含む。
【０１９５】
用語「シクロアルキル」は、約３〜１５個の炭素を有する、あるいは３〜１２個の炭素を有する、あるいは３〜８個の炭素を有する、あるいは３〜６個の炭素を有する、飽和または不飽和の単環、二環、三環または多環式炭化水素基を意味することが意図される。ある態様において、シクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基に縮合されている。シクロアルキル基の例としては、限定することなく、シクロペンテン−２−エノン、シクロペンテン−２−エノール、シクロヘキサ−２−エノン、シクロヘキサ−２−エノール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルを含む。
【０１９６】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「複素環」は、約３〜約１４個の原子を有する単環、二環、または多環構造である基であって、ここで１または２個以上の原子がＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される、前記の基を意味することが意図される。環構造は、飽和、不飽和または部分的に不飽和であってよい。ある態様において、複素環基は、非芳香族である。二環式または多環式の構造では、１または２以上の環は芳香族であってよく；例えば二環式複素環の１つの環または三環式複素環の１または２つの環は、インダンおよび９，１０−ジヒドロアントラセンの場合のように、芳香族であってもよい。複素環基の例には、限定されないが、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル（oxazolidinonyl）、およびモルホリノが含まれる。ある態様において、複素環基は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル基に縮合されている。かかる縮合複素環の例としては、限定されないが、テトラヒドロキノリンおよびジヒドロベンゾフランが含まれる。この用語の範囲から特定的に除外されるのは、環状ＯまたはＳ原子が別のＯまたはＳ原子に隣接している化合物である。
【０１９７】
ある態様において、複素環基は、ヘテロアリール基である。本明細書において、用語「ヘテロアリール」は、単環、二環、三環、または多環基であって、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０個の環原子を有する；環状アレイに共有する６、１０、または１４個のパイ電子を有する；および、炭素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１または２個以上のヘテロ原子を有する、前記の基である。例えば、ヘテロアリール基は、ピリミジニル、ピリジニル、ベンズイミダゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、およびインドリニルであってよい。本発明の側面のある態様において、ヘテロアリール基は、これらに限定されないが、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびイソオキサゾリルを含む。
【０１９８】
用語「アリール」は、１〜３個の芳香族環を含む、単環、二環、三環、または多環式Ｃ６〜Ｃ１４芳香族部分を意味することが意図される。本発明の側面のある態様において、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、例えばＣ６アリール基である。アリール基の例としては、限定することなく、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルを含む。
【０１９９】
本発明の側面のある態様において、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、限定することなく以下を含む：アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル）、およびキサンテニル。
【０２００】
本明細書において用いる場合、別の記載がない限り、部分（例えばアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル等）が「任意に置換されている」と記載されている場合、これは、この基が任意に１〜４個の、あるいは１〜３個の、あるいは１また２個の、非水素置換基を有することを意味する。適切な置換基としては、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換された環状の−ＣＨ−は、−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、およびウレイドなどの基を含む。本発明の側面のある態様において、それ自体がさらに置換されていない置換基は（明示的に別段の定めがある場合を除き）以下である：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０〜Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環もしくは別のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３〜Ｃ７複素環、Ｃ５〜Ｃ１５ヘテロアリール、または、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはアリールに縮合またはスピロ縮合した任意のこれらの環であって、ここで前述の各々は、上記（ａ）に列挙された１つ以上の部分によってさらに任意に置換されており；および
（ｃ）−（ＣＲ３２Ｒ３３）ｓ−ＮＲ３０Ｒ３１、式中、ｓは０（この場合、窒素は置換されている部分に直接結合する）から６であり、Ｒ３２およびＲ３３は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、およびＲ３０およびＲ３１は、各々独立して、水素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド、カルボキサミド−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アミジノ、Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキルＣ１〜Ｃ３アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−カルボニル、Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、アリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、ヘテロアリール−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ８アルキル−Ｏ−カルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル−ＮＨ−スルホニル、アリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、アリール−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリールアルキル−ＮＨ−スルホニル、ヘテロアリール−ＮＨ−スルホニルアロイル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、または保護基であり、ここで前述の各々は、上の（ａ）に列挙された１つ以上の部分によってさらに任意に置換されており；または、
Ｒ３０およびＲ３１は、これらが結合しているＮと一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、その各々は任意に、上記（ａ）、保護基、および（Ｘ３０−Ｙ３１−）からなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されており、ここで前記ヘテロシクリルは架橋されていてもよく（メチレン、エチレンまたはプロピレン架橋と共に二環部分を形成する）；ここで式中、
Ｘ３０は、以下からなる群から選択される：Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−、−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ８アルケニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｃ２〜Ｃ８アルキニル−Ｃ０〜Ｃ３アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＨＯ−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ０〜Ｃ４アルキル−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルケニル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−Ｃ０〜Ｃ３アルキニル−、（Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１））２−Ｃ＝Ｎ−、Ｃ０〜Ｃ３アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、ＣＦ３−Ｃ０〜Ｃ３アルキル−、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）−ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−、式中、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、（ａ）からの１〜３個の置換基で任意に置換されており；およびＹ３１は、以下からなる群から選択される：直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３０）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（ＮＲ３１）−、−Ｃ（ＮＲ３１）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−、Ｎ（Ｒ３１）−ＳＯ２−および−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３１）−。
【０２０１】
例えばフェニル、チオフェニルまたはピリジニルなどのように、環構造の隣接する原子に結合する２つの任意の置換基が存在する場合、置換基は、それが結合している原子と共に、任意に、１、２、または３個の環状ヘテロ原子を有する５−または６−員シクロアルキルまたは複素環を形成する。
【０２０２】
ある態様において、複素環基は、１または２以上の位置において、炭素、窒素、および／または硫黄上で置換されている。窒素上の置換基の例としては、限定されないが、Ｎ−オキシド、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルを含む。硫黄上の置換基の例としては、限定されないが、オキソおよびＣ１〜Ｃ６アルキルを含む。
【０２０３】
さらに、環状部分（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）上の置換基としては、５〜６員の単環および９〜１４員の二環式部分が親の環状部分に縮合して、二環または三環式縮合環系を形成するものを含む。環状部分上の置換基はまた、５〜６員の単環および９〜１４員の二環式部分が親の環状部分に共有結合で結合して、二環または三環式双環系を形成するものを含む。例えば、任意に置換されたフェニルは、限定することなく、以下を含む：
【化２１】
2013538804.tif 000022
【０２０４】
用語「薬学的に許容し得る担体」とは、細胞、細胞培養物、組織試料または身体における生体系と適合し、活性成分（単数または複数）の生物学的活性の効力を妨害しない、非毒性材料を意味することが意図される。このように、本発明による組成物は、阻害剤および抗真菌剤に加えて、希釈剤、賦形剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および／または当分野によく知られたその他の物質を含むことができる。薬学的に許容し得る製剤の調製の例は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990に記載されている。
【０２０５】
坦体の特徴は、特定用途のための投与経路に依存することが理解される。
【０２０６】
用語「薬学的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性効果が最小であるかまたは全くない塩を意味することが意図される。かかる塩の例としては、限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と共に形成される酸付加塩、および有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸と共に形成される塩を含む。化合物はまた、当業者に知られている薬学的に許容し得る第四級塩の形態であることができ、これは具体的には、式−ＮＲ＋Ｚの第四級アンモニウム塩を含み、式中、Ｒは水素、アルキル、またはベンジルであり、およびＺは対イオンであって、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、またはカルボン酸塩（例えば、安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、シンナモエート、マンデル酸塩、ベンジロエート（benzyloate）、およびジフェニル酢酸塩）を含む。本明細書において、用語「塩」はまた、アルカリ金属またはアルカリ土類金属などとの複合体を包含することを意味する。
【０２０７】
本発明の組成物の活性化合物は、薬学的に許容し得る坦体中に、該組成物が投与される個人に対して重い毒性効果を引き起こすことなく、所望の効果的な量を送達するのに十分な量で含められる。
【０２０８】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」は、プロドラッグが哺乳動物の対象または真菌細胞に投与された場合に、活性成分を放出することができる、共有結合された坦体を表すことが意図される。活性成分の放出は、in vivoで起こる。プロドラッグは、当業者に公知の技術によって調製することができる。これらの技術は、一般に、与えられた化合物の適切な官能基を修飾する。これらの修飾された官能基はしかし、ルーチン操作により、またはin vivoにおいて、元の官能基を再生成する。本発明の化合物のプロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、カルボン酸、または類似の基が修飾されている化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定はされないが、エステル（例えば、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、ヒドロキシまたはアミノ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）を含む。
【０２０９】
本発明の化合物は、そのままで、またはプロドラッグとして、例えば、in vivoで加水分解可能なエステルまたはin vivoで加水分解可能なアミドの形態において、投与することができる。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する、本発明の化合物のin vivoで加水分解可能なエステルは、例えば、処置される生物中、好ましくはヒトもしくは動物の身体中で加水分解されて、親の酸またはアルコールを形成する、薬学的に許容し得るエステルである。代替的に、加水分解は真菌細胞で起こる。カルボキシに適した薬学的に許容し得るエステルは、Ｃ１〜６−アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１〜６−アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３〜８−シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１〜６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）を含み、本発明の化合物の任意の適切なカルボキシ基において形成することができる。
【０２１０】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のin vivo加水分解可能なエステルは、リン酸エステルなどの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステルのin vivo加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与える、関連する化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについてのin vivo加水分解可能なエステル形成基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与える）、ジアルキルカルバモイル、および、Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチル、およびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例としては、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−または４−位に結合する、モルホリノおよびピペラジノを含む。カルボキシ基を含有する本発明の化合物のin vivo加水分解可能なアミドに対する適切な価は、例えば、Ｎ−Ｃ１〜６−アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜６−アルキルアミド、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドである。
【０２１１】
本発明はまた、本発明の化合物の溶媒和物および水和物に向けられている。用語「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的な量の１または２以上の溶媒分子と化合物との分子複合体を指す。化合物または化合物の部分と溶媒との分子複合体は、非共有結合性の分子内力、例えば、静電気力、ファンデルワールス力、または水素結合によって安定化させることができる。有機化学の当業者は、多くの有機化合物は、その中からそれらが得られ、調製もしくは合成された溶媒、またはそれからそれらが沈殿もしくは結晶化された溶媒と共にかかる複合体を形成することができることを理解する。用語「水和物」は、１または２以上の溶媒分子が水である複合体を指し、一水和物、半水和物、二水和物、六水和物等を含む。「溶媒和物」と「水和物」という言葉の意味は、当業者によく知られている。溶媒和物を調製するための技術は、当分野で良好に確立されている（例えば、Brittain, Polymorphism in Pharmaceutical solids. Marcel Dekker, New York, 1999；Hilfiker, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Wiley, Weinheim, Germany, 2006参照）。
【０２１２】
この側面のいくつかの態様において、溶媒は、無機溶媒（例えば水）である。この側面のいくつかの態様において、溶媒は、有機溶媒（例えば、限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール、酢酸、ケトン、エステルなど）である。ある態様において、溶媒は、薬学の分野で一般に用いられているものの１つであり、このような溶媒和物が投与されるレシピエントに対して無害であることが知られており（例えば水、エタノールなど）、および溶質の生物学的活性を妨害しないものである。
【０２１３】
本発明は、以下の例を参照してより容易に理解されるであろう；これらの例は、発明の範囲を限定するためではなく、発明の説明のために与えられている。
【０２１４】
例１
この例は、本発明による化合物と抗真菌剤との組み合わせの、皮膚糸状菌真菌性病原体の集合に対する、in vitro活性について記載する。抗真菌感受性試験を、皮膚糸状菌(NCCLS-M38-A2 2008)についてのCLSI M38-A微量液体希釈法から採用した。組み合わせ試験は、チェッカーボード法（化合物８を、フルコナゾール、イトラコナゾールまたはテルビナフィンと組み合わせて使用）により行った。異なる５種の真菌種の全３０の分離株を、組み合わせ試験でテストした：Trichophyton tonsurans、Trichophyton rubrum、Epidermophyton floccosum、Trichophyton mentagrophytesおよびMicrosporum canisからそれぞれ６つの分離株である。臨床分離株は、ケースウェスタン大学のM. Ghannoum博士の研究室から入手した。
【０２１５】
相乗作用は、相互作用の係数である部分阻害指標（ＦＩＣ）を用いて評価し、これは以下の定義による：
ＦＩＣ＜０．５＝相乗作用；
０．５≦ＦＩＣ≦１．０＝加算性；
１．０＜ＦＩＣ≦４．０＝相互作用なし；および
ＦＩＣ＞４．０＝拮抗的。
【０２１６】
イトラコナゾールの最小阻害濃度（ＭＩＣ）の低下の倍数も評価した。
結果
皮膚糸状菌の臨床分離株における、化合物８の単剤活性
皮膚糸状菌の臨床分離株に対する、化合物８の単剤活性についての結果を表１に示す。
【表１】
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皮膚糸状菌の臨床分離株における、抗真菌剤と組み合わせた化合物８の活性
表２に示すように、同じ広いパネルの皮膚糸状菌臨床分離株に対して試験した場合に、フルコナゾール、イトラコナゾールまたはテルビナフィンと組み合わせた化合物８の相乗活性の結果。
【表２】
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皮膚糸状菌臨床分離株におけるイトラコナゾールのＭＩＣの低下の結果を、表３に示す。
【表３】
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化合物８は、試験した全部の種に対して、ＭＩＣ値０．０２〜２μｇ／ｍＬで、単剤活性を実証した。化合物８は、イトラコナゾールとの組み合わせで試験した２８中１５の分離株に対して相乗作用を示し、フルコナゾールとの組み合わせで試験した３０中１０の分離株に対して相乗作用を示した。これらの微生物に対して、化合物８とテルビナフィンの間では相乗作用を決定することができなかったが、これは、テルビナフィンの高い効力（非常に低いＭＩＣ）のためである。拮抗性は、化合物８−アゾールの組み合わせまたは臨床株のいずれについても観察されなかった。化合物８は、Zygomycetesおよびカビの臨床分離株のほとんどに対して、アゾールと共にin vitroで相乗作用を実証した。
【０２１７】
例２
この例は、本発明による化合物と抗真菌剤との組み合わせの、Trichophyton rubrumの臨床分離株に対するin vitro活性について記載する。医学真菌学センターの培養物収集からの、テルビナフィンの高いＭＩＣを有する９株を含む２０のTrichophyton rubrum臨床分離株を試験した。
【０２１８】
方法
ＭＩＣ試験は、センターで開発された皮膚糸状菌についてのCLSI M38-A2標準の改変に従って実施した（CLSI. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard- Second Edition. CLSI document M38-A2 [ISBN 1-56238-668-9].  CLSI, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, PA 19087-1898 USA, 2008；Ghannoum MA, et al. Intra- and Interlaboratory Study of a Method for Testing the Antifungal Susceptibilities of Dermatophytes. 2004 J Clin Microbiol 42:(7): 2977-2979）。化合物８とフルコナゾールを組み合わせて、チェッカーボード微量液体希釈法を用いて試験した。化合物８とフルコナゾールの相互作用は、ＦＩＣ指標または、２種の抗真菌剤の相互作用に対して数値を当てはめる部分阻害濃度指標を用いて決定した。ＦＩＣ指標は次のように解釈される：
薬物Ａの組み合わせのＭＩＣ＋薬物Ｂの組み合わせのＭＩＣ
薬物Ａ単独のＭＩＣ          薬物Ｂ単独のＭＩＣ
ＦＩＣ＜０．５＝相乗作用；
０．５≦ＦＩＣ≦１．０＝加算性；
１．０＜ＦＩＣ≦４．０＝相互作用なし；および
ＦＩＣ＞４．０＝拮抗的。
【０２１９】
結果と考察
表４は、試験した全T. rubrum株に対する、化合物８のＭＩＣ値の範囲を示す。化合物８のＭＩＣ５０（試験した株の５０％を阻害する最低濃度として定義される）は、フルコナゾールのそれと同等であって、両方の抗真菌剤の値は１．０μｇ／ｍｌに等しかった。化合物８のＭＩＣは、９株中８株に対して、対応するテルビナフィンのＭＩＣよりも低く、テルビナフィンのＭＩＣ≧４．０μｇ／ｍｌであった（表５ａ）。
【０２２０】
T. mentagrophytes株に対する化合物８のＭＩＣ値は、フルコナゾールより低く、ＭＩＣ５０値はそれぞれ１．０μｇ／ｍｌおよび１６μｇ／ｍｌであった；同様に、化合物８はT. tonsuransに対して、フルコナゾールより低いＭＩＣ値を示し、ＭＩＣ５０値はそれぞれ０．０６μｇ／ｍｌおよび２．０μｇ／ｍｌであった。試験した全てのT. mentagrophytesとT. tonsurans株に対して、化合物８はフルコナゾールよりも明らかに強力な抗真菌活性を示す（表５ａ）。
【０２２１】
フルコナゾールと組み合わせて試験すると、化合物８は２３％の株に対して相乗作用を示した。これらの２つの薬物の組み合わせの試験においては、拮抗性は実証されなかった（表５ｂ）。
【表４】
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【０２２２】
【表５】
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【０２２３】
【表６】
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本発明についてその特定の態様と結び付けて記載したが、さらなる改変が可能であり、またこの出願は、一般的に本発明の原理に従った本発明の任意の変形、使用、または適用であって、本発明が関連する分野内で知られているかまたは慣行とされ、本明細書に規定された本質的な特徴に適用可能であるとされ、および付属のクレームの範囲内であるとされる、本開示からのかかる逸脱を含むものを包含することが意図されることが、理解されるであろう。
【国際調査報告】
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