(57)【要約】  ＰＡＲＰで使用するために、下記式：2013500989.tif 000085の化合物を提供し、式中、可変部は、本明細書中に定義される通りである。また、かかる化合物を含む医薬組成物、キットおよび製品、その化合物を作製するために有用な方法および中間体、ならびにその化合物を使用する方法も提供する。【選択図】なし
2013500989.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2013500989.tif 000076
を有する化合物またはその医薬上許容される塩であって、式中、
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ４からなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｎであり；
Ｑ２は、ＣＲ６およびＮからなる群から選択され；
Ｑ３は、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され；
ｕは、０、１、２、３、４、５および６からなる群から選択され；
Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１は、−Ｌ１−Ｒ８であり；
Ｒ２は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ３は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｌ１は、存在しないか、あるいは、Ｒ８と、Ｌ１が結合する環との間に１、２、３、４、５または６原子の分離を提供するリンカーであり、該分離を提供する該リンカーの該原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ８は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ８は、下記式：
【化２】
2013500989.tif 000077
を有し；かつ
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、置換または非置換の環を形成する、
化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
下記式：
【化３】
2013500989.tif 000078
を有し、式中、
Ｘ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義される通りであり；かつ
ｎは、０、１、２および３からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
下記式：
【化４】
2013500989.tif 000079
を有し、式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義される通りであり；かつ
ｎは、０、１、２および３からなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｌ１−Ｒ８であり、かつＬ１およびＲ８が請求項１に定義される通りである、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ１が−ＣＨ２−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が、下記式：
【化５】
2013500989.tif 000080
を有し、式中、
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択され；
各Ｒ１１は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される、
請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１が、水素、ハロおよび置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１２が、下記式：
【化６】
2013500989.tif 000081
を有し、式中、
ｌは、０、１、２、３および４からなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される、
請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１３が、水素、ハロ、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルおよび置換または非置換の（Ｃ１−３）アルコキシからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１４が、下記式：
【化７】
2013500989.tif 000082
を有し、式中、
Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される、
請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１５が、それぞれ置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ３−６）シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｒ８であり；
Ｒ８は、下記式：
【化８】
2013500989.tif 000083
を有し；
Ｒ１２は、下記式：
【化９】
2013500989.tif 000084
を有し；
ｌは、０、１および２からなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１４は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１５であり；かつ
Ｒ１５は、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ３−６）シクロアルキルからなる群から選択される、
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、水素および置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択される、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物。．
【請求項１５】
Ｒ２が水素である、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、水素、ハロおよび置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択される、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が水素である、請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の化合物：
３−（ヒドロキシメチル）ピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン；
Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ，３−ジメチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−イソプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−イソプロピル−３−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−イソプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−イソプロピル−３−メトキシ−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−イソプロピル−３−（メチルアミノ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−エチル−Ｎ−イソプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−イソプロピル−３−（メチルチオ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（メチルアミノ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−エチル−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（メチルチオ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−メトキシ−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−（メチルアミノ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ，３−ジエチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−エチル−３−（メチルチオ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシ−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルアミノ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−３−（メチルチオ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（４−（（１０−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ，３−ジメチル−４−（４−（（１０−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（１０−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（１０−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−メチル−４−（４−（（１０−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−（（１０−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（４−（（１０−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）ベンズアミド；
３−エチル−Ｎ−メチル−４−（４−（（１０−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（４−（（１０−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−（メチルチオ）ベンズアミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（４−（（１０−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（４−（（９−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ，３−ジメチル−４−（４−（（９−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（９−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（９−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−メチル−４−（４−（（９−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−（（９−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（４−（（９−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−（メチルアミノ）ベンズアミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（４−（（９−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−エチル−Ｎ−メチル−４−（４−（（９−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（４−（（９−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−３−（メチルチオ）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ，５−ジメチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（メチルアミノ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（メチルチオ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ，５−ジメチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３，５−ジクロロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−メチル−５−（メチルアミノ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−５−エチル−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−５−（メチルチオ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ，３−ジメチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（メチルアミノ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
３−エチル−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−３−（メチルチオ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−６−（４−（（６−オキソ−５，６，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−メチル−５−（４−（（６−オキソ−５，６，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−メチル−６−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−メチル−５−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド；
前述の化合物のいずれかの立体異性体；ならびに
前述の化合物および立体異性体のいずれかの医薬上許容される塩
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１乃至１８のいずれか１項に定義される、化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
病状の病態および／または症状の一因となる活性をＰＡＲＰが有する、該病状を治療する方法であって、請求項１乃至１８のいずれか１項に定義される化合物またはその医薬上許容される塩を対象に投与することを含み、該化合物またはその医薬上許容される塩が、該病状に対する治療有効量で該対象内に存在する、方法。
【請求項２１】
該病状が、癌、心臓血管疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、再かん流傷害、虚血状態および神経変性疾患からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１乃至１８のいずれか１項に定義される化合物またはその医薬上許容される塩の医薬としての使用。
【請求項２３】
病状の病態および／または症状の一因となる活性をＰＡＲＰが有する、該病状の治療のための医薬を製造するための、請求項１乃至１８のいずれか１項に定義される、化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２４】
該病状が、癌、心臓血管疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、再かん流傷害、虚血状態および神経変性疾患からなる群から選択される、請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するために使用され得る化合物、ならびにこれらの化合物を含む組成物、キットおよび製品に関する。また、本発明は、本発明による化合物を使用する、ＰＡＲＰを阻害するための方法および治療方法にも関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を作製する方法、ならびにかかる方法において有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、以前はポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼおよびポリ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼとして知られていた、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤に関する。ＰＡＲＰは、ＰＡＲＰ触媒ドメインを含むタンパク質のスーパーファミリーを構成する。これらのタンパク質には、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、ボールトＰＡＲＰおよびＴｉＰＡＲＰが含まれる。ＰＡＲＰ−Ｉは、２つの亜鉛フィンガーを含むアミノ（Ｎ）末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、自己修飾ドメインおよびカルボキシ（Ｃ）末端触媒ドメインからなる。
【０００３】
ＰＡＲＰは、ＮＡＤ＋をニコチンアミドとＡＤＰ−リボースに切断し、トポイソメラーゼ、ヒストンおよびＰＡＲＰそれ自体を含む標的タンパク質上に長鎖分枝ＡＤＰ−リボースポリマーを形成する、核および細胞質酵素である。ＰＡＲＰは、ＤＮＡ修復、遺伝子転写、細胞周期進行（増殖および分化を含む）、細胞死、クロマチン機能、およびゲノム（例えば、染色体）安定性、およびテロメアの長さを含む数種の生物工程に関連付けられている。
【０００４】
ＰＡＲＰの活性化および結果として生じるポリ（ＡＤＰ−リボース）の形成は、化学療法、イオン化放射、酸素遊離基または一酸化窒素（ＮＯ）への暴露後、ＤＮＡ鎖切断によって誘発され得る。この細胞性ＡＤＰ−リボース転移過程は、放射線療法または化学療法によって引き起こされるＤＮＡ損傷に反応するＤＮＡ鎖切断の修復と関連しているため、様々な種類の癌治療に対して頻繁に発生する抵抗性の原因となり得る。したがって、ＰＡＲＰの阻害は、細胞内ＤＮＡ修復を遅らせ、癌治療の抗腫瘍効果を亢進することが期待される。
【０００５】
さらに、テロメア長維持の負の調節因子であるテロメアタンパク質ＴＲＦ−１に結合するタンキラーゼ（例えば、タンキラーゼ−１およびタンキラーゼ−２）は、ＰＡＲＰと相同である触媒ドメインを有する。ヒト細胞において、テロメア機能は、ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化によって調節されることが提議されている。テロメア長は細胞老化と関連すると考えられるため、タンキラーゼによるテロメラーゼ活性の調節の結果、ＰＡＲＰ阻害剤が、癌治療（例えば、不死の腫瘍細胞の寿命を短くするために）で用いられる薬剤として、または抗老化治療剤としての実用性を有することが期待されている。
【０００６】
さらに、ＰＡＲＰ調節は、血管および心臓血管疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、再かん流傷害、虚血状態ならびに神経変性疾患等に関連付けられている。
【０００７】
ヒト疾患を治療するための新規治療剤を発見することに対する継続的な必要性が存在する。ＰＡＲＰは、癌、血管および心臓血管疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、再かん流傷害、虚血状態、神経変性疾患ならびに他の疾患におけるその重要な役割から、新規治療剤の発見のための特に魅力的な標的である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ＰＡＲＰを阻害するための活性を有する化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物、製品およびキットも提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物を作製する方法、ならびにかかる方法において有用な中間体に関する。本発明の化合物は、動物モデルにおけるインビボ有効性、細胞相乗作用の増加、腫瘍における強力かつ持続する薬力学的効果、および腫瘍の進行までのより長い期間（ＴＴＰ）を示す。
【０００９】
一実施形態において、有効成分として本発明によるＰＡＲＰ阻害剤を含む医薬組成物が提供される。本発明による医薬組成物は、任意に、０．００１％〜１００％の１つ以上の本発明の阻害剤を含み得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内またはくも膜下腔内を含む多岐にわたる経路によって、投与または同時投与され得る。また、組成物は、徐放性の投与形態で、投与または同時投与され得る。
【００１０】
本発明は、ＰＡＲＰと関連した病状を治療するためのキットおよび他の製品も対象とする。
【００１１】
一実施形態において、少なくとも１つの本発明のＰＡＲＰ阻害剤を含む組成物を、説明書とともに含むキットが提供される。この説明書は、その組成物が投与されるべき病状、保存情報、投与量情報および／またはその組成物の投与方法に関する指示を示し得る。また、キットは、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。また、キットは、組成物の投与のためのシリンジ等のさらなる構成要素を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
【００１２】
別の実施形態において、少なくとも１つの本発明のＰＡＲＰ阻害剤を含む組成物を包装材料とともに含む製品が提供される。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、組成物が投与されるべき病状、保存情報、投与量情報および／または組成物の投与方法に関する指示を示したラベルを任意に含み得る。また、キットは、組成物の投与のためのシリンジ等のさらなる構成要素を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
【００１３】
また、本発明による化合物、組成物およびキットを調製するための方法も提供される。例えば、本発明による化合物を合成するための幾つかの合成スキームが、本明細書に提供される。
【００１４】
また、本発明による化合物、組成物、キットおよび製品を使用するための方法も提供される。
【００１５】
一実施形態において、化合物、組成物、キットおよび製品が、ＰＡＲＰを阻害するために使用される。
【００１６】
別の実施形態において、化合物、組成物、キットおよび製品は、病状の病態および／または症状の一因となる活性をＰＡＲＰが有する、病状を治療するために用いられる。
【００１７】
別の実施形態において、本発明による化合物が対象に投与され、対象内でのＰＡＲＰ活性が変化し、好ましくは減少する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明による化合物のプロドラッグが対象に投与され、それはインビボで化合物に変換され、そこでＰＡＲＰを阻害する。
【００１９】
別の実施形態において、ＰＡＲＰを本発明による化合物と接触させることを含む、ＰＡＲＰを阻害する方法が提供される。
【００２０】
別の実施形態において、インビボでＰＡＲＰを阻害するために、本発明による化合物を対象内に存在させることを含む、ＰＡＲＰを阻害する方法が提供される。
【００２１】
別の実施形態において、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含む、ＰＡＲＰを阻害する方法が提供され、第２の化合物がインビボでＰＡＲＰを阻害する。本発明の化合物は第１の化合物であっても第２の化合物であってもよいことに留意する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明による化合物を投与することを含む、治療方法が提供される。
【００２３】
別の実施形態において、ＰＡＲＰが介在していると知られているか、またはＰＡＲＰ阻害剤によって治療されることが知られている患者の状態を治療する方法が提供され、この方法は、患者に治療有効量の本発明による化合物を投与することを含む。
【００２４】
別の実施形態において、病状の病態および／または症状の一因となる活性をＰＡＲＰが有する、病状を治療するための方法が提供され、この方法は、本発明による化合物を病状に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【００２５】
別の実施形態において、病状の病態および／または症状の一因となる活性をＰＡＲＰが有する、病状を治療するための方法が提供され、この方法は、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を、第２の化合物が病状に対する治療有効量で対象内に存在するように、対象に投与することを含む。本発明の化合物は第１の化合物であっても第２の化合物であってもよいことに留意する。
【００２６】
別の実施形態において、病状の病態および／または症状の一因となる活性をＰＡＲＰが有する、病状を治療するための方法が提供され、この方法は、本発明による化合物を、化合物が病状に対する治療有効量で対象内に存在するように、対象に投与することを含む。
【００２７】
別の実施形態において、ＰＡＲＰが介在していると知られているか、またはＰＡＲＰ阻害剤によって治療されることが知られている病状の治療に用いるための医薬の製造のために、本発明による化合物を使用するための方法が提供される。
【００２８】
医薬品をイオン化型または溶媒和型で投与することは、当該技術分野で周知であるため、全ての上記の実施形態に関して、本発明は、かかるイオン化型および溶媒和物が特定されているか否かにかかわらず、その化合物のあらゆる医薬上許容されるイオン化型（例えば、塩）および溶媒和物（例えば、水和物）を包含することを意図するものであることに留意する。具体的な立体化学が特定されていない限り、化合物の列挙は、その化合物が個々の異性体または異性体の混合物として存在するか否かとは無関係に、あらゆる可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に依存して、エナンチオマーまたはジアステレオマー）を包含することを意図するものであることにも留意する。さらに、別に特定されない限り、化合物の列挙は、あらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含することを意図する。特許請求の範囲に関して、「式を含む化合物」、「式を有する化合物」および「式の化合物」という表現は、特定の請求項において別に具体的に特定されない限り、その化合物ならびにあらゆる医薬上許容されるイオン化型および溶媒和物、あらゆる可能な立体異性体、ならびにあらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含することを意図するものである。
【００２９】
さらに、インビボで変化して本発明による化合物になるプロドラッグも、投与され得ることに留意する。プロドラッグの送達が特定されているか否かにかかわらず、本発明の化合物を使用する様々な方法は、インビボで本発明による化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することを意図する。本発明の特定の化合物は、ＰＡＲＰを阻害する前にインビボで変化し得、したがって、それ自体別の化合物のプロドラッグとなり得ることにも留意する。このような別の化合物のプロドラッグは、それ自体独立して、ＰＡＲＰ阻害活性を有していてもよいし、有していなくてもよい。
【００３０】
定義
別に記載のない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、本出願のために以下の意味を有するものとする。
【００３１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、文脈によって明らかに別に規定されない限り、複数の指示対象が含まれることに留意する。さらに、標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．”Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ  Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ等の参考資料に見出すことができる。また、別に記載のない限り、当業者の範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法が用いられる。
【００３２】
「脂環式」は、非芳香族環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であるか、または１つ、２つもしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を有して部分的に不飽和であってもよい。また、脂環式部分は、窒素、酸素および硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよい。窒素原子は、四級化または酸化されていてもよく、硫黄原子は酸化されていてもよい。脂環式部分の例としては、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテンおよびシクロオクタジエン等の（Ｃ３−８）環を有する部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖または分岐鎖の配列で特徴付けられる部分を意味し、飽和または１つ、２つもしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を有して部分的に不飽和であってもよい。
【００３４】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する（−ＣＲ＝ＣＲ’−または−ＣＲ＝ＣＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素またはさらなる置換基である）、直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルケニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２−２０）アルケニル、（Ｃ２−１５）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−５）アルケニルまたは（Ｃ２−３）アルケニルであり得る。代替として、「アルケニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２）アルケニル、（Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ４）アルケニルであり得る。
【００３５】
「アルケニレン」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する（−ＣＲ＝ＣＲ’−であり、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素またはさらなる置換基である）、直鎖または分岐鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルケニレンの例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルケニレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２−２０）アルケニレン、（Ｃ２−１５）アルケニレン、（Ｃ２−１０）アルケニレン、（Ｃ２−５）アルケニレンまたは（Ｃ２−３）アルケニレンであり得る。代替として、「アルケニレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２）アルケニレン、（Ｃ３）アルケニレンまたは（Ｃ４）アルケニレンであり得る。
【００３６】
「アルコキシ」は、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は、任意に置換され得る。
【００３７】
それ自体によって表される「アルキル」は、炭素原子鎖を有する、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味し、１つ以上の炭素原子が、酸素（「オキサアルキル」を参照）、カルボニル基（「オキソアルキル」を参照）、硫黄（「チオアルキル」を参照）および／または窒素（「アザアルキル」を参照）で置き換わってよい。（ＣＸ）アルキルおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキルが典型的に用いられ、ＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキルは、１〜６個の炭素の鎖を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等）を含む。別の基とともに表されるアルキル（例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル等の場合）は、示された数の原子を有する、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族の二価基を意味するか、あるいは原子が示されていない場合には結合を意味する（例えば、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルには、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチル等が含まれる）。特定の実施形態において、「アルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１−２０）アルキル、（Ｃ１−１５）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルキルであり得る。代替として、「アルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２）アルキルまたは（Ｃ３）アルキルであり得る。
【００３８】
「アルキレン」は、別様に示されない限り、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の、脂肪族の二価基を意味する。（ＣＸ）アルキレンおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキレンが典型的に用いられ、ＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１−２０）アルキレン、（Ｃ１−１５）アルキレン、（Ｃ１−１０）アルキレン、（Ｃ１−５）アルキレンまたは（Ｃ１−３）アルキレンであり得る。代替として、「アルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１）アルキレン、（Ｃ２）アルキレンまたは（Ｃ３）アルキレンであり得る。
【００３９】
「アルキリデン」は、二重結合によって親分子と結合した、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキリデンおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキリデンが典型的に用いられ、ＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキリデン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１−２０）アルキリデン、（Ｃ１−１５）アルキリデン、（Ｃ１−１０）アルキリデン、（Ｃ１−５）アルキリデンまたは（Ｃ１−３）アルキリデンであり得る。代替として、「アルキリデン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１）アルキリデン、（Ｃ２）アルキリデンまたは（Ｃ３）アルキリデンであり得る。
【００４０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡ＣＲであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）を含有する、直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２−２０）アルキニル、（Ｃ２−１５）アルキニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、（Ｃ２−５）アルキニルまたは（Ｃ２−３）アルキニルであり得る。代替として、「アルキニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２）アルキニル、（Ｃ３）アルキニルまたは（Ｃ４）アルキニルであり得る。
【００４１】
「アルキニレン」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合（−ＣＲ≡ＣＲ’−であり、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素またはさらなる置換基である）を有する、直鎖または分岐鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルキニレンの例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキニレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２−２０）アルキニレン、（Ｃ２−１５）アルキニレン、（Ｃ２−１０）アルキニレン、（Ｃ２−５）アルキニレンまたは（Ｃ２−３）アルキニレンであり得る。代替として、「アルキニレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２）アルキニレン、（Ｃ３）アルキニレンまたは（Ｃ４）アルキニレンであり得る。
【００４２】
「アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−および／または−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’基を意味し、各ＲおよびＲ’は独立して、水素またはさらなる置換基である。
【００４３】
「アミノ」は、２つのさらなる置換基を有する窒素部分を意味し、例えば、水素原子または炭素原子がこの窒素に結合している。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（（Ｃ１−１０）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−１０）アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２等が挙げられる。任意で、２つの置換基が窒素と一緒になって環を形成してもよい。別様に示されない限り、アミノ部分を含んだ本発明の化合物には、その保護された誘導体が含まれ得る。アミノ部分の好適な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４４】
「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）および非哺乳動物（例えば、鳥類等）が挙げられる。
【００４５】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を形成し、その環系の全ての原子がｓｐ２混成であり、かつπ電子の合計数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香族環は、その環原子が炭素原子のみであってもよく、または炭素および非炭素原子を含んでもよい（「ヘテロアリール」を参照）。
【００４６】
「アリール」は、それぞれの環が芳香族であるか、または１つ以上の環と縮合する場合には芳香族環集合を形成する、単環式または多環式環集合を意味する。１つ以上の環原子が炭素ではない場合（例えば、Ｎ、Ｓ）、そのアリールはヘテロアリールである。（ＣＸ）アリールおよび（ＣＸ−Ｙ）アリールが典型的に用いられ、ＸおよびＹは環中の炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、「アリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ３−１４）アリール、（Ｃ３−１０）アリール、（Ｃ３−７）アリール、（Ｃ８−１０）アリールまたは（Ｃ５−７）アリールであり得る。代替として、「アリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ５）アリール、（Ｃ６）アリール、（Ｃ７）アリール、（Ｃ８）アリール、（Ｃ９）アリールまたは（Ｃ１０）アリールであり得る。
【００４７】
「アザアルキル」は、アルキル鎖を形成する炭素原子の１つ以上が、置換または非置換の窒素原子（−ＮＲ−または−ＮＲＲ’であり、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素またはさらなる置換基である）で置き換わっていることを除き、上記に定義した通りのアルキルを意味する。例えば、（Ｃ１−１０）アザアルキルは、１〜１０個の炭素および１つ以上の窒素原子を含む鎖を指す。
【００４８】
「ビシクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の、縮合、スピロまたは橋かけ式の二環式環集合を意味する。特定の実施形態において、「ビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ４−１５）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１０）ビシクロアルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキルまたは（Ｃ８−１０）ビシクロアルキルであり得る。代替として、「ビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ９）ビシクロアルキルまたは（Ｃ１０）ビシクロアルキルであり得る。
【００４９】
「ビシクロアリール」は、集合を含む環の少なくとも１つが芳香族である、縮合、スピロまたは橋かけ式の二環式環集合を意味する。（ＣＸ）ビシクロアリールおよび（ＣＸ−Ｙ）ビシクロアリールが典型的に用いられ、ＸおよびＹは、二環式環集合内の、環に直接結合している炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、「ビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ４−１５）ビシクロアリール、（Ｃ４−１０）ビシクロアリール、（Ｃ６−１０）ビシクロアリールまたは（Ｃ８−１０）ビシクロアリールであり得る。代替として、「ビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ８）ビシクロアリール、（Ｃ９）ビシクロアリールまたは（Ｃ１０）ビシクロアリールであり得る。
【００５０】
本明細書で用いられる「橋かけ式環（Ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｒｉｎｇ）」および「橋かけ式環」は、別の環に結合して二環式または多環式構造を有する化合物を形成する環を指し、両方の環に共通した２つの環原子は互いに直接結合していない。橋かけ式環を有する一般化合物の非限定的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。また、この二環式系の１つまたは両方の環は、ヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００５１】
「カルバモイル」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素またはさらなる置換基である。
【００５２】
「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。
【００５３】
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−および／または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。カルボニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、酸、酸ハロゲン化物、アルデヒド、アミド、エステルおよびケトン等の種々のカルボニル基を形成し得ることに留意する。
【００５４】
「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−および／または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。カルボキシ部分を含有する本発明の化合物は、その保護された誘導体（すなわち、その酸素が保護基で置換されている）を含み得ることに留意する。カルボキシ部分の好適な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００５５】
「シアノ」は−ＣＮ基を意味する。
【００５６】
「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式または多環式の環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキルおよび（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキルが典型的に用いられ、ＸおよびＹは、環集合中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ３−１０）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル等が挙げられる。特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ３−１４）シクロアルキル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ８−１０）シクロアルキルまたは（Ｃ５−７）シクロアルキルであり得る。代替として、「シクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ１０）シクロアルキルであり得る。
【００５７】
「シクロアルキレン」は、二価の飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式または多環式の環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキレンおよび（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキレンが典型的に用いられ、ＸおよびＹは、環集合中の炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、「シクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ３−１４）シクロアルキレン、（Ｃ３−１０）シクロアルキレン、（Ｃ３−７）シクロアルキレン、（Ｃ８−１０）シクロアルキレンまたは（Ｃ５−７）シクロアルキレンであり得る。代替として、「シクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ５）シクロアルキレン、（Ｃ６）シクロアルキレン、（Ｃ７）シクロアルキレン、（Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ９）シクロアルキレンまたは（Ｃ１０）シクロアルキレンであり得る。
【００５８】
「疾患」は、動物またはその部分のあらゆる不健康な状態を具体的に含み、その動物に適用される医学的または獣医学的な療法によって引き起こされ得るか、またはそれに付随して起こり得る不健康な状態、すなわち、そのような療法の「副作用」を含む。
【００５９】
本明細書で用いられる「縮合環」は、別の環に結合して二環式構造を有する化合物を形成する環を指し、両方の環に共通した環原子が互いに直接結合している。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリン等が挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分的に飽和の、炭素環式化合物、ヘテロ環式化合物、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物等であり得る。
【００６０】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００６１】
「ヘテロアルキル」は、本出願中で定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖内の１つ以上の原子がヘテロ原子である。特定の実施形態において、「ヘテロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−２０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−３）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１−２）アルキルであり得る。代替として、「ヘテロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１）アルキル、ヘテロ（Ｃ２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ３）アルキルであり得る。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、単環式、二環式または多環式芳香族基を意味する。単環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、５または６個の環原子を有する環式芳香族基であって、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環式芳香族基が挙げられる。窒素原子は任意に四級化されていてもよく、硫黄原子は酸化されていてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」は、限定されないが、ヘテロアリール環が、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環および別の単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される、１つまたは２つの環に縮合している二環式または三環式の環も含む。これらの二環式または三環式のヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドールおよび２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式または三環式のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自体、あるいはそれが縮合するアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキル基のいずれかを通して、親分子に結合することができる。本発明のヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−６）アリール、ヘテロ（Ｃ３−９）アリールまたはヘテロ（Ｃ５−９）アリールであり得る。代替として、「ヘテロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ３）アリール、ヘテロ（Ｃ４）アリール、ヘテロ（Ｃ５）アリール、ヘテロ（Ｃ６）アリール、ヘテロ（Ｃ７）アリール、ヘテロ（Ｃ８）アリールまたはヘテロ（Ｃ９）アリールであり得る。
【００６３】
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の具体的な例としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「ヘテロ原子部分」は、この部分を結合している原子が炭素ではない部分を含む。ヘテロ原子部分の例としては、−ＮＲ−、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−が挙げられ、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。
【００６５】
「ヘテロビシクロアルキル」は、本出願中で定義した通りのビシクロアルキルを意味するが、但し、環内の１つ以上の原子がヘテロ原子である。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアルキルとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアルキルであり得る。代替として、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアルキルであり得る。
【００６６】
「ヘテロビシクロアリール」は、本出願中で定義した通りのビシクロアリールを意味するが、但し、環内の１つ以上の原子がヘテロ原子である。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールとしては、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、「ヘテロビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアリールまたはヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアリールであり得る。代替として、「ヘテロビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアリールまたはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアリールであり得る。
【００６７】
「ヘテロシクロアルキル」は、本出願中で定義した通りのシクロアルキルを意味するが、但し、環を形成する１つ以上の原子が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル等が挙げられる。特定の実施形態において、「ヘテロシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキルであり得る。代替として、「ヘテロシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキルであり得る。
【００６８】
「ヘテロシクロアルキレン」は、本出願で定義した通りのシクロアルキレンを意味するが、但し、１つ以上の環員炭素原子がヘテロ原子で置き換わっている。特定の実施形態において、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキレンまたはヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキレンであり得る。代替として、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキレンまたはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキレンであり得る。
【００６９】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００７０】
「ＩＣ５０」は、標的酵素の５０％の阻害を引き起こす阻害剤のモル濃度を意味する。
【００７１】
「イミノ」は、−ＣＲ（＝ＮＲ’）および／または−Ｃ（＝ＮＲ’）−基を意味し、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素またはさらなる置換基である。
【００７２】
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序が異なるか、またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称され、「光学異性体」と称される場合もある。４つの非同一置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と称される。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーを有する二つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と称される。１つを超えるキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマー対を有し、式中、ｎはキラル中心の数である。１つを超えるキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、あるいは「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物として存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、このキラル中心の絶対配置により特徴付けることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、およびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順位則によって説明される。立体化学命名法に関する規定、立体化学の決定に関する方法、および立体異性体の分離法は、当該技術分野で周知である（例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を参照のこと）。
【００７３】
「脱離基」は、有機合成化学において慣用的にそれに付随する意味を有する基、すなわち、反応（例えば、アルキル化）条件下で置換され得る原子または基を意味する。脱離基の例としては、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、およびスルホニルオキシ（例えば、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、およびトシルオキシ）、チオメチル、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、テトラハロホスホキシ、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
２つの他の部分の間に「Ｘ原子の分離を提供する部分」および「Ｘ原子の分離を提供するリンカー」とは、２つの他の部分を直接連結する原子鎖が、Ｘ原子長であることを意味する。Ｘが範囲（例えば、Ｘ１〜Ｘ２）として与えられる場合、原子鎖は少なくともＸ１原子長であり、Ｘ２原子長を超えない。原子鎖は、例えば、炭素、窒素、硫黄および酸素原子等の原子の組み合わせから形成され得ることを理解する。さらに、それぞれの原子は、任意で原子価が許す１つ以上の置換基に結合することができる。さらに、原子鎖は、環の一部を形成することができる。したがって、一実施形態において、２つの他の部分（ＲおよびＲ’）の間にＸ原子の分離を提供する部分は、Ｒ（Ｌ）Ｘ−Ｒ’で表すことができ、それぞれのＬは、独立して、ＣＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’’’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ’’’’’、ＳＯ、ＳＯ２等からなる群から選択され、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、およびＲ’’’’’のうちの任意の２つ以上が一緒になって、置換または非置換の環を形成することができる。
【００７５】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【００７６】
「オキサアルキル」は、上記に定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖を形成する１個以上の炭素原子が酸素原子（−Ｏ−または−ＯＲであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）で置き換わっている。例えば、オキサ（Ｃ１−１０）アルキルは、１〜１０個の炭素および１個以上の酸素原子を含む鎖を指す。
【００７７】
「オキソアルキル」は、上記に定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖を形成する１個以上の炭素原子がカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）で置き換わっている。該カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸または酸ハロゲン化物であり得る。例えば、オキソ（Ｃ１−１０）アルキルは、１〜１０個の炭素原子および１個以上のカルボニル基を含む鎖を指す。
【００７８】
「オキシ」とは、−Ｏ−または−ＯＲ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。したがって、オキシ基は、様々な置換基でさらに置換されて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはカルボニルオキシ等の種々のオキシ基を形成し得ることに留意する。
【００７９】
「医薬上許容される」とは、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、この医薬組成物は、一般に安全で無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましく、かつ獣医学的用途ならびにヒトの薬学的用途のために許容されるものが含まれる。
【００８０】
「医薬上許容される塩」とは、上記に定義した通りの、医薬上許容され、かつ所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩が挙げられる。
【００８１】
医薬上許容される塩は、存在する酸性プロトンが無機または有機の塩基と反応可能な場合に形成され得る、塩基付加塩も含む。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。
【００８２】
「多環式の環」には二環式および多環式の環が含まれる。多環式の環を含む個々の環は、縮合、スピロまたは橋かけ式の環であり得る。
【００８３】
「プロドラッグ」とは、インビボで代謝的に本発明による阻害剤に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自体は、所与の標的タンパク質に対する活性を有していても、または有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボでの加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与され得る。インビボでヒドロキシ化合物に変換され得る好適なエステルとしては、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩（ｑｕｉｎａｔｅ）、アミノ酸のエステル等が挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物は、インビボでの加水分解によってアミン化合物に変換されるアミドとして投与され得る。
【００８４】
「保護された誘導体」とは、１つ以上の反応性部位が保護基でブロックされた阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の調製に有用であるか、またはそれ自体が阻害剤として活性であってもよい。好適な保護基の総覧は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【００８５】
「環」および「環集合」とは、炭素環式またはヘテロ環式の系を意味し、芳香族および非芳香族系が含まれる。この系は、単環式、二環式または多環式であり得る。さらに、二環式および多環式の系について、多環式の環を含む個々の環は、縮合、スピロまたは橋かけ式の環であり得る。
【００８６】
「対象」および「患者」には、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）および非哺乳動物（例えば、鳥類等）が含まれる。
【００８７】
「インビボで水素に変換可能な置換基」とは、加水分解および水素化分解が挙げられるが、これらに限定されない、酵素学的または化学的手段によって水素原子に変換可能な任意の基を意味する。例としては、アシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジフェニルホスフィニル等の加水分解性基が挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アセチルおよびトリフルオロアセチル等が挙げられる。オキシカルボニル基を有する基の例としては、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニル等が挙げられる。好適なアミノ酸残基の例としては、アミノ酸残基それ自体、および保護基で保護されたアミノ酸残基が挙げられる。好適なアミノ酸残基には、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン；ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン；（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（スレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）およびβ−Ａｌａの残基が含まれるが、これらに限定されない。好適な保護基の例としては、アシル基（ホルミルおよびアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］等を含む、ペプチド合成において典型的に用いられるものが挙げられる。好適なペプチド残基には、２〜５個、場合により２〜３個の上述のアミノ酸残基を含むペプチド残基が含まれる。このようなペプチド残基の例としては、Ａｌａ−Ａｌａ［ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−］、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｎｖａ−Ｎｖａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−Ｍｅｔ、およびＡｌａ−Ｌｅｕ等のペプチドの残基が挙げられるが、これらに限定されない。これらのアミノ酸またはペプチド残基は、Ｄ体、Ｌ体、またはこれらの組み合わせの立体化学的配置で存在し得る。さらに、アミノ酸またはペプチド残基は、不斉炭素原子を有していてもよい。好適な不斉炭素原子を有するアミノ酸残基の例には、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ＴｈｒおよびＴｙｒの残基が含まれる。不斉炭素原子を有するペプチド残基には、不斉炭素原子を有する１つ以上の構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が含まれる。好適なアミノ酸保護基の例としては、ア��ル基（ホルミルおよびアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］等を含む、ペプチド合成において典型的に用いられるものが挙げられる。「インビボで水素に変換可能な」置換基の他の例としては、還元的に除去可能な水素化分解可能な基が挙げられる。好適な還元的に除去可能な水素化分解可能な基の例としては、アリールスルホニル基（ｏ−トルエンスルホニル等）、フェニルまたはベンジルオキシで置換されたメチル基（ベンジル、トリチルおよびベンジルオキシメチル等）、アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル等）、ならびにハロゲノエトキシカルボニル基（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニルおよびβ−ヨードエトキシカルボニル等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
「置換または非置換」とは、所与の部分が、利用可能な原子価にわたって水素置換基のみからなってもよいこと（非置換）、あるいは利用可能な原子価にわたって、所与の部分の名称によって別に特定されていない、１つ以上の非水素置換基をさらに含んでいてもよいこと（置換）を意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されたエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されることが特定された所与の部分の１原子に結合され得る任意の置換基であってよい。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃ１−１０）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、炭素環、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキルおよびオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されず、これらのそれぞれはまた、任意で置換されていても非置換であってもよい。具体的な一実施形態において、置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、置換基自体が任意にさらなる置換基で置換されていてもよい。具体的な一実施形態において、さらなる置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
「スルフィニル」は、−ＳＯ−および／または−ＳＯ−Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。スルフィニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステルおよびスルホキシド等を含む種々のスルフィニル基を形成し得ることに留意する。
【００９０】
「スルホニル」は、−ＳＯ２−および／または−ＳＯ２−Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。スルホニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステルおよびスルホン等を含む種々のスルホニル基を形成し得ることに留意する。
【００９１】
「治療有効量」とは、疾患の治療のために動物に投与したとき、その疾患のそのような治療をもたらすのに十分な量を意味する。
【００９２】
「チオ」は、硫黄による酸素の置き換えを意味し、−ＳＲ、−Ｓ−および＝Ｓを含有する基を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
「チオアルキル」は、上記に定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖を形成する炭素原子の１個以上が硫黄原子（−Ｓ−または−Ｓ−Ｒであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）で置き換わっている。例えば、チオ（Ｃ１−１０）アルキルとは、１〜１０個の炭素および１つ以上の硫黄原子を含む鎖を指す。
【００９４】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−および／または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。チオカルボニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステルおよびチオケトンを含む種々のチオカルボニル基を形成し得ることに留意する。
【００９５】
「治療」または「治療する」とは、本発明の化合物の任意の投与を意味し、
（１）疾患に罹りやすい可能性があるが、その疾患の病態または症状をまだ経験していないか、または示していない動物における、疾患の発生の予防、
（２）疾患の病態または症状を経験しているか、または示している動物における、その疾患の阻害（すなわち、病態および／または症状のさらなる進行の停止）、あるいは
（３）疾患の病態または症状を経験しているか、または示している動物における、その疾患の改善（すなわち、病態および／または症状の回復）を含む。
【００９６】
本明細書中で与えられる定義の全てに関して、これらの定義は、明記した置換基以外にさらなる置換基を含み得るという意味で、制約がないものとして解釈されるべきであることに留意する。したがって、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在していることを表すが、その炭素原子上の置換基が何であるかを表していない。したがって、（Ｃ１）アルキルは、メチル（すなわち、−ＣＨ３）ならびに−ＣＲＲ’Ｒ’’を含み得、式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素、または炭素に結合した原子がヘテロ原子であるさらなる置換基、またはシアノであってもよい。したがって、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＮは、全て（Ｃ１）アルキルである。同様に、アルキルアミノ等の用語は、ジアルキルアミノ等を含む。
【００９７】
破線の結合で表される式を有する化合物は、０、１またはそれ以上の二重結合を任意で有する式を含むことを意図する。例えば、
【００９８】
【化１】
2013500989.tif 000003
【００９９】
は、
【０１００】
【化２】
2013500989.tif 000004
【０１０１】
等を表し；かつ
【０１０２】
【化３】
2013500989.tif 000005
【０１０３】
は、
【０１０４】
【化４】
2013500989.tif 000006
【０１０５】
を表す。
【０１０６】
さらに、本発明の化合物を構成する原子は、このような原子の全ての同位体を含むことを意図する。本明細書で用いられる同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として、制限するものではなく、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれ、炭素の同位体には１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。
【０１０７】
［本発明の詳細な説明］
本発明は、ＰＡＲＰを阻害するために使用され得る化合物に関する。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、キットおよび製品にも関する。さらに、本発明は、化合物を作製するために有用な方法および中間体に関する。さらには、本発明は、この化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、同一のタンパク質ファミリーの他のメンバーに対する活性も有し得、したがって、これらの他のファミリーメンバーと関連する病状に対処するために使用され得ることに留意する。
【０１０８】
ＰＡＲＰ阻害剤
本発明は、その態様の１つにおいて、ＰＡＲＰ阻害剤として有用な化合物に関する。一実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、下記式：
【０１０９】
【化５】
2013500989.tif 000007
【０１１０】
を有するか、またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを有し、式中、
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ４からなる群から選択され；
Ｑ１は、ＣＲ５およびＮからなる群から選択され；
Ｑ２は、ＣＲ６およびＮからなる群から選択され；
Ｑ３は、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され；
ｕは、０、１、２、３、４、５および６からなる群から選択され、；かつ
Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１は、−Ｌ１−Ｒ８であり；
Ｒ２は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ３は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｌ１は、存在しないか、あるいは、Ｒ８と、Ｌ１が結合する環との間に１、２、３、４、５または６原子の分離を提供するリンカーであり、該分離を提供する該リンカーの該原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ８は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ８は、下記式：
【０１１１】
【化６】
2013500989.tif 000008
【０１１２】
を有し；かつ
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、置換または非置換の環を形成する。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、下記式：
【０１１４】
【化７】
2013500989.tif 000009
【０１１５】
を有し、式中、
ｎは、０、１、２および３からなる群から選択される。
【０１１６】
さらに別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、下記式：
【０１１７】
【化８】
2013500989.tif 000010
【０１１８】
を有する。
【０１１９】
さらに別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、下記式：
【０１２０】
【化９】
2013500989.tif 000011
【０１２１】
を有し、式中、
ｎは、０、１、２および３からなる群から選択される。
【０１２２】
さらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、下記式：
【０１２３】
【化１０】
2013500989.tif 000012
【０１２４】
を有する。
【０１２５】
さらに別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、下記式：
【０１２６】
【化１１】
2013500989.tif 000013
【０１２７】
を有する。
【０１２８】
なおさらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、下記式：
【０１２９】
【化１２】
2013500989.tif 000014
【０１３０】
を有し、式中、
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択され；
各Ｒ１１は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１３１】
別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、下記式：
【０１３２】
【化１３】
2013500989.tif 000015
【０１３３】
を有し、式中、
ｌは、０、１、２、３および４からなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１３４】
さらに別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、下記式：
【０１３５】
【化１４】
2013500989.tif 000016
【０１３６】
を有し、式中、
ｌは、０、１、２、３および４からなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１３７】
さらに別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、下記式：
【０１３８】
【化１５】
2013500989.tif 000017
【０１３９】
を有し、式中、
ｌは、０、１、２、３および４からなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１４０】
さらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、下記式：
【０１４１】
【化１６】
2013500989.tif 000018
【０１４２】
を有し、式中、
ｌは、０、１、２、３および４からなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１４３】
なおさらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、下記式：
【０１４４】
【化１７】
2013500989.tif 000019
【０１４５】
を有し、式中、
ｌは、０、１、２、３および４からなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１４６】
なおさらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、下記式：
【０１４７】
【化１８】
2013500989.tif 000020
【０１４８】
を有し、式中、
ｌは、０、１、２、３および４からなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、；かつ
Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１４９】
上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、ＸはＯである。
【０１５０】
上記実施形態および変形例のさらなる変形例において、Ｑ１はＣＲ５である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｑ１はＮである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｑ２はＣＲ６である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｑ２はＮである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｑ３はＣＲ７である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｑ３はＮである。
【０１５１】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、
Ｒ１は−Ｌ１−Ｒ８であり；
Ｌ１は、存在しないか、あるいは、Ｒ８と、Ｌ１が結合する環との間に１、２、３、４、５または６原子の分離を提供するリンカーであり、該分離を提供する該リンカーの該原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され；かつ
Ｒ８は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１５２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０１５３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ３は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ３はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ３は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０１５４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ４は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ４は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０１５５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ５は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ５はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ５は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０１５６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ６は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ６はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ６は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０１５７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ７は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ７はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ７は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０１５８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、
Ｌ１は、存在しないか、あるいは−（ＣＲ１６Ｒ１７）r−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｃ（＝ＮＲ１８）−、−ＮＲ１９−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−およびそれらの組合せからなる群から選択されるリンカーであり；
ｒは、１、２および３からなる群から選択され；
Ｒ１６は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１８は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１９は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１５９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、
Ｌ１は−ＣＲ１６Ｒ１７−であり；
Ｒ１６は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１６０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌ１は−ＣＨ２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｌ１は−ＣＦ２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｌ１は−ＮＲ１９−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｌ１は−Ｏ−である。
【０１６１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ８は、それぞれ置換または非置換の（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ８は、それぞれ置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１６２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ８は、下記式：
【０１６３】
【化１９】
2013500989.tif 000021
【０１６４】
を有し、式中、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、置換または非置換の環を形成する。
【０１６５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ８は、置換または非置換のピペラジニルである。
【０１６６】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ８は、下記式：
【０１６７】
【化２０】
2013500989.tif 000022
【０１６８】
を有し、式中、
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択され；
Ｒ１１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１６９】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ８は、下記式：
【０１７０】
【化２１】
2013500989.tif 000023
【０１７１】
を有し、式中、
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１７２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ８は、下記式：
【０１７３】
【化２２】
2013500989.tif 000024
【０１７４】
を有し、式中、
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１７５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ８は、下記式：
【０１７６】
【化２３】
2013500989.tif 000025
【０１７７】
を有し、式中、
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７および８からなる群から選択され；
Ｒ１１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１７８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ８は、置換または非置換のピペリジニルである。
【０１７９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ８は、下記式：
【０１８０】
【化２４】
2013500989.tif 000026
【０１８１】
を有し、式中、
Ｒ２０は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１８２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ８は、置換または非置換の１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。
【０１８３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ８は、下記式：
【０１８４】
【化２５】
2013500989.tif 000027
【０１８５】
を有し、式中、
Ｒ２０は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１８６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ８は、置換または非置換の３−オキソ−ピペラジニルである。
【０１８７】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ８は、下記式：
【０１８８】
【化２６】
2013500989.tif 000028
【０１８９】
を有し、式中、
Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択され；かつ
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１９０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、ＹはＯである。
【０１９１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ９は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０１９２】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１０は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０１９３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、置換または非置換の環を形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキルを形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキルを形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、置換または非置換のヘテロ（Ｃ１−１０）アリールを形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ９およびＲ１０は一緒になって、置換または非置換のヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールを形成する。
【０１９４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１１は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１１はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１１は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１１は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１１は、置換または非置換のアミノである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１１はチオである。
【０１９５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１２は、置換または非置換のフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１２は、置換または非置換の４−クロロフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１２は、置換または非置換のピリジニルである。
【０１９６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１２は、下記式：
【０１９７】
【化２７】
2013500989.tif 000029
【０１９８】
を有し、式中、
ｌは、０、１、２、３および４からなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１９９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１２は、下記式：
【０２００】
【化２８】
2013500989.tif 000030
【０２０１】
を有し、式中、
Ｒ１３aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２０２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１２は、下記式：
【０２０３】
【化２９】
2013500989.tif 000031
【０２０４】
を有し、式中、
Ｒ１３bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２０５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１２は、下記式：
【０２０６】
【化３０】
2013500989.tif 000032
【０２０７】
を有し、式中、
Ｒ１３aおよびＲ１３bは、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２０８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１２は、下記式：
【０２０９】
【化３１】
2013500989.tif 000033
【０２１０】
を有し、式中、
Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２１１】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１２は、下記式：
【０２１２】
【化３２】
2013500989.tif 000034
【０２１３】
を有し、式中、
Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２１４】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１２は、下記式：
【０２１５】
【化３３】
2013500989.tif 000035
【０２１６】
を有し、式中、
ｖは、０、１、２および３からなる群から選択され；
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
各Ｒ２１は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２１７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１２は、下記式：
【０２１８】
【化３４】
2013500989.tif 000036
【０２１９】
を有し、式中、
ｖは、０、１、２および３からなる群から選択され；
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
各Ｒ２１は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２２０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１２は、ハロ、シアノおよび置換または非置換のカルボニルからなる群から選択される置換基で置換される。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１２は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２２を有する置換基で置換され、式中、Ｒ２２は、それぞれ置換または非置換の水素、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２２１】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１３は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１３はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１３は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１３は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１３は、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである。
【０２２２】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１３aは水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１３aはハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１３aは、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１３aは、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１３aは、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである。
【０２２３】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１３bは水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１３bはハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１３bは、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１３bは、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１３bは、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである。
【０２２４】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１４は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２２５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１４は、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２２６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１４は、−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ１５であり；かつ、Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２２７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１４は、−ＣＯ−ＮＲ２３Ｒ２４であり；かつＲ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は一緒になって、置換または非置換の環を形成する。
【０２２８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１４はシアノである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１４はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１４はクロロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１４はフルオロである。
【０２２９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１５は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１５は、置換または非置換の（Ｃ３−６）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
【０２３０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１６は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１６はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１６は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２３１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１７は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１７はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１７は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２３２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１８は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１８は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２３３】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１９は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ１９は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２３４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０は、それぞれ置換または非置換の（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２０は、置換または非置換のフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２０は、置換または非置換の４−クロロフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０は、置換または非置換のピリジニルである。
【０２３５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０は、下記式：
【０２３６】
【化３５】
2013500989.tif 000037
【０２３７】
を有し、式中、
ｌは、０、１、２、３および４からなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２３８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２０は、下記式：
【０２３９】
【化３６】
2013500989.tif 000038
【０２４０】
を有し、式中、
Ｒ１３aは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２４１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２０は、下記式：
【０２４２】
【化３７】
2013500989.tif 000039
【０２４３】
を有し、式中、
Ｒ１３bは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２４４】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０は、下記式：
【０２４５】
【化３８】
2013500989.tif 000040
【０２４６】
を有し、式中、
Ｒ１３aおよびＲ１３bは、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２４７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ２０は、下記式：
【０２４８】
【化３９】
2013500989.tif 000041
【０２４９】
を有し、式中、
Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２５０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２０は、下記式：
【０２５１】
【化４０】
2013500989.tif 000042
【０２５２】
を有し、式中、
Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２５３】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０は、下記式：
【０２５４】
【化４１】
2013500989.tif 000043
【０２５５】
を有し、式中、
ｖは、０、１、２および３からなる群から選択され；
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
各Ｒ２１は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２５６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ２０は、下記式：
【０２５７】
【化４２】
2013500989.tif 000044
【０２５８】
を有し、式中、
ｖは、０、１、２および３からなる群から選択され；
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
各Ｒ２１は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２５９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２０は、ハロ、シアノ、および置換または非置換のカルボニルからなる群から選択される置換基で置換される。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２０は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２２を有する置換基で置換され、式中、Ｒ２２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２６０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２１は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２１はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２１は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２６１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２２はヒドロキシルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２２は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ２２は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルアミノである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２２は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２２は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２６２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２３は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２３は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。．
【０２６３】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２４は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、Ｒ２４は、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２６４】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、
Ｒ１は、−Ｌ１−Ｒ８であり；
Ｌ１は、−ＣＨ２−であり；
Ｒ８は、下記式：
【０２６５】
【化４３】
2013500989.tif 000045
【０２６６】
を有し；
Ｒ１２は、下記式：
【０２６７】
【化４４】
2013500989.tif 000046
【０２６８】
を有し；
ｌは、０、１および２からなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１４は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１５であり；かつ
Ｒ１５は、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ３−６）シクロアルキルからなる群から選択される。
【０２６９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、ｎは０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、ｎは、１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、ｌは０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、ｌは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ｌは２である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、ｒは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、ｒは２である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ｓは０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、ｓは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、ｓはまたは２である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらに別の変形例において、ｕは０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、ｕは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ｖは０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、ｖは１である。
【０２７０】
その別の態様において、本発明は、ＰＡＲＰ阻害剤として有用である化合物の作製方法に関する。
【０２７１】
そのさらに別の態様において、本発明は、ＰＡＲＰ阻害剤の作製に有用である中間体に関する。
【０２７２】
本発明の化合物は、その医薬上許容される塩、生物学的に加水分解可能なエステル、生物学的に加水分解可能なアミド、生物学的に加水分解可能なカルバメート、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの形態であってもよいことに留意する。例えば、化合物は、インビボで水素等の異なる置換基に変換可能な置換基を含んでよい。
【０２７３】
この化合物は、立体異性体の混合物として存在してもよく、あるいはこの化合物は、単一の立体異性体として存在し得ることにさらに留意する。
【０２７４】
その別の態様において、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つによる化合物および１つ以上の医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。１つの特定の変形例において、この組成物は、経口投与に適した固体製剤である。別の特定の変形例において、この組成物は、経口投与に適した液体製剤である。また別の特定の変形例において、この組成物は、錠剤である。さらに別の特定の変形例において、この組成物は、非経口投与に適した液体製剤である。
【０２７５】
本発明はまた、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つによる化合物を含む医薬組成物も提供し、この組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内およびくも膜下腔内からなる群から選択される経路による投与に適している。
【０２７６】
そのなお別の態様において、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物および説明書を含むキットが提供され、この説明書は、組成物が投与される病状の表示、組成物の保存情報、投与量情報および組成物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の形態の情報を含む。１つの特定の変形例において、このキットは、複数回投与形態で化合物を含む。
【０２７７】
そのさらに別の態様において、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物ならびに包装材料を含む製品が提供される。一変形例において、包装材料は、化合物を収容する容器を含む。１つの特定の変形例において、本容器は、化合物が投与される病状、保存情報、投与量情報および／または化合物の投与方法に関する指示からなる群のうちの１つ以上の要素を示すラベルを含む。別の変形例において、製品は、複数回投与形態で化合物を含む。
【０２７８】
そのさらなる態様において、対象に対して、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物を投与することを含む、治療方法が提供される。
【０２７９】
その別の態様において、ＰＡＲＰを、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物と接触させることを含む、ＰＡＲＰを阻害する方法が提供される。
【０２８０】
そのなお別の態様において、インビボでＰＡＲＰを阻害するために、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物を対象内に存在させることを含む、ＰＡＲＰを阻害する方法が提供される。
【０２８１】
そのさらなる態様において、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含む、ＰＡＲＰを阻害する方法が提供され、第２の化合物は、インビボでＰＡＲＰを阻害し、第２の化合物は、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つによる化合物である。
【０２８２】
その別の態様において、ＰＡＲＰが病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する病状を治療する方法が提供され、この方法は上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物を、病状に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【０２８３】
そのなお別の態様において、ＰＡＲＰが病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する病状を治療する方法が提供され、この方法は上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物を対象に投与することを含み、化合物は病状に対する治療有効量で対象内に存在する。
【０２８４】
そのさらなる態様において、ＰＡＲＰが病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する病状を治療する方法が提供され、この方法はインビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、第２の化合物は、ＰＡＲＰをインビボで阻害し、第２の化合物は、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つによる化合物である。
【０２８５】
上記方法のそれぞれの一変形例において、病状は、癌（ＤＮＡ損傷（例えば、アルキル化）剤、細胞毒性薬、放射線治療および／もしくはトポイソメラーゼ阻害剤が、標準的治療（例えば、癌治療に対する化学および／もしくは放射線増感剤と組み合わせて）である癌を含む）；相同組換え（ＨＲ）依存的ＤＮＡ  ＤＳＢ修復に欠損のある癌；ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２欠損腫瘍；膀胱癌；血液感染性癌（例えば、急性リンパ性白血病（「ＡＬＬ」）、急性リンパ性Ｂ細胞性白血病、急性リンパ性Ｔ細胞性白血病、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、急性前骨髄球性白血病（「ＡＰＬ」）、急性単球性白血病、急性赤白血病（ａｃｕｔｅ  ｅｒｙｔｈｒｏｌｅｕｋｅｍｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）、ヘアリー細胞白血病、および多発性骨髄腫）；骨肉腫；乳癌；癌腫（例えば、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、胆管癌、絨毛腫、セミノーマ、胎生期癌、小細胞肺癌、膀胱癌、および上皮癌）；ＣＮＳおよび脳腫瘍（例えば、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫および多形性膠芽腫を含む神経膠腫）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希突起グリオーマ、髄膜腫、前庭神経鞘腫、アデノーマ、転移性脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍および髄芽腫）；子宮頸癌；結腸癌；結腸直腸癌；食道癌；肝臓癌；頭頸部癌；腎臓癌；急性および慢性白血病（例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性および骨髄性白血病）；肝臓癌；肺癌；リンパ腫（例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病および真性赤血球増加症）；黒色腫；鼻腔癌；神経芽細胞腫；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽腫；皮膚癌；固形癌（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫）；胃癌；睾丸癌；咽喉癌；子宮癌およびウィルムス腫瘍）；心臓血管疾患（慢性心不全；アテローム性動脈硬化症；うっ血性心不全；循環性ショック；心筋ミオパチー；心臓移植；心筋梗塞および心不整脈（例えば、心房細動、上室性頻拍症、心房粗動および発作性心房頻拍）を含む）；心臓血管疾患以外の血管疾患（末梢動脈閉塞；閉塞性血栓血管炎；レイノー疾患および現象；肢端チアノーゼ；肢端紅痛症；静脈血栓症；静脈瘤；動静脈瘻；リンパ水腫および脂肪性浮腫を含む）；代謝性疾患（糖尿病（例えば、真性糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、膵臓疾患に起因する糖尿病、他の内分泌疾患に関連する糖尿病（クッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症またはソマトスタチノーマ）、タイプＡインスリン抵抗症候群、タイプＢインスリン抵抗症候群、リパトロフィック（ｌｉｐａｔｒｏｐｈｉｃ）糖尿病およびβ細胞毒素により引き起こされる糖尿病）；および糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えば、微量アルブミン尿および糖尿病性腎症）、単ニューロパシー、自律性ニューロパシー、多発ニューロパシー、足の壊疽、アテローム性冠動脈血疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単ニューロパシー、自律性ニューロパシー、足部潰瘍、関節障害、皮膚もしくは粘膜の合併症（例えば、感染、皮膚斑点（ｓｈｉｎ  ｓｐｏｔ）、カンジダ感染もしくは糖尿病肥満性リポイド類壊死症（ｎｅｃｒｏｂｉｏｓｉｓ  ｌｉｐｏｉｄｉｃａ  ｄｉａｂｅｔｉｃｏｒｕｍｏｂｅｓｉｔｙ））、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗症候群、冠動脈疾患、足部潰瘍、関節障害、真菌感染症、細菌感染症、心筋ミオパチー、免疫複合体血管炎および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））を含む）；炎症性疾患（臓器移植拒絶反応の結果として生じる状態；関節の慢性炎症性疾患（例えば、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症および骨吸収増加に関連する骨疾患）；炎症性腸疾患（例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群およびクローン病）；炎症性肺疾患（例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群および慢性閉塞性気道疾患）；目の炎症性疾患（例えば、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交換性眼炎および眼内炎）；歯肉の慢性炎症性疾患（例えば、歯肉炎および歯周炎）；結核；ハンセン病；腎臓の炎症性疾患（例えば、尿毒症合併症、糸球体腎症およびネフローゼ）；皮膚の炎症性疾患（例えば、硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹）；中枢神経系の炎症性疾患（例えば、神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化、ＡＩＤＳ−関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウィルスもしくは自己免疫性脳炎）；心臓の免疫性疾患（例えば、心筋ミオパチー、虚血性心疾患、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症）；有意な炎症性成分を有し得る疾患（例えば、子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷および多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）（多臓器不全（ＭＯＦ））を含む）；グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性ショックもしくはアナフィラキシーショックによって例示される体全身の炎症、または炎症性サイトカインに応答する癌の化学療法により引き起こされるショック（例えば、炎症性サイトカインに関連するショック；例えば、癌の治療として投与される化学治療薬により引き起こされるショック）；自然に発生する症状の発現、外科的処置の間の結果として生じるものを含む再かん流傷害（例えば、腸再かん流傷害；心筋再かん流傷害；心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頚動脈動脈内膜切除手術または出血性ショックからの結果として生じる再かん流傷害；および心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸もしくは角膜等の臓器の移植から結果として生じる再酸素化傷害）；臓器移植（例えば、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜動脈虚血、腸虚血、重篤な肢虚血、慢性の重篤な肢虚血、脳虚血、急性心虚血、虚���性腎疾患、虚血性肝疾患、虚血網膜疾患、敗血性ショック；および中枢神経系の虚血性疾患（例えば、脳卒中もしくは脳虚血）からの結果として生じるものを含む）虚血状態；神経変性疾患（例えば、ポリグルタミン伸長関連神経変性、ハンチントン病、ケネディー病、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド・ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、海綿様脳症、プリオン関連疾患および多発性硬化症（ＭＳ））；組織傷害；ＣＮＳ疾患；心臓麻痺；血液リンパ系疾患；内分泌および神経内分泌系疾患；尿路疾患；呼吸器系疾患；女性生殖器系疾患；男性生殖器系疾患；レトロウイルス感染症；網膜損傷；皮膚老化；紫外線で誘発された皮膚損傷；慢性もしくは急性腎疾患もしくは不全；加齢に関連した細胞機能障害；ならびに脂肪酸合成関連疾患（例えば、肥満、糖尿病、および心臓血管疾患）からなる群から選択される。
【０２８６】
それぞれの上記方法の別の変形例において、ＰＡＲＰは、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、ボールトＰＡＲＰまたはＴｉＰＡＲＰである。本発明の化合物は、他のＰＡＲＰファミリーメンバーに対する阻害活性も有し得、したがって、これらの他のファミリーメンバーに関連する病状に対処するために使用され得ることに留意する。さらに、本発明の化合物はまた、タンキラーゼ（例えば、タンキラーゼ−１およびタンキラーゼ−２）に対する阻害活性も有し得、したがって、これらの標的タンパク質に関連する病状に対処するために使用され得ることに留意する。
【０２８７】
ＰＡＲＰ阻害剤の塩、水和物およびプロドラッグ
本発明の化合物は、塩、水和物およびインビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの形態で存在して、任意に投与されてもよいことを認識されたい。例えば、本発明の化合物を当該技術分野で周知の手順に従って、様々な有機および無機の酸および塩基から誘導される医薬上許容される塩の形態に変換すること、およびそれらを、その形態で用いることは本発明の範囲内である。
【０２８８】
本発明の化合物が遊離塩基の形態を有する場合、遊離塩基の形態の化合物を、医薬上許容される無機または有機の酸と反応させることによって、この化合物を医薬上許容される酸付加塩として調製することができ、例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハイドロハライド；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の他の鉱酸およびその対応する塩；エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩；ならびに酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩等の他の有機酸およびその対応する塩である。さらに本発明の酸付加塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサクシネート、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩およびフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離塩基の形態は、典型的には、それらの各塩の形態とは極性溶媒中における溶解度等の物理学的性質において幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、各遊離塩基の形態と、本発明の目的にとって等価であることを認識されたい。
【０２８９】
本発明の化合物が、遊離酸の形態を有する場合、医薬上許容される無機または有機の塩基と、遊離酸の形態の化合物とを反応させることによって、医薬上許容される塩基付加塩を調製することができる。このような塩基の例としては、水酸化カリウム、ナトリウムおよびリチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよびカルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレート；ならびに水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルタミン等の様々な有機塩基が挙げられる。また、本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。さらに本発明の塩基性塩としては、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基性塩としては、一級、二級および三級アミン、天然由来の置換アミン等の置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（メチルアミン）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離酸の形態は、典型的には、それらの各塩の形態とは極性溶媒中における溶解度等の物理学的性質において幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、各遊離酸の形態と、本発明の目的にとって等価であることを認識されたい。
【０２９０】
本発明による化合物のＮ−オキシドは、当業者に既知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の化合物を、好適な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素）中で、約０℃にて、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸またはメタ−クロロペルオキシ安息香酸等）を用いて処理することにより調製され得る。代替として、化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製され得る。
【０２９１】
本発明による化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基を改変することによって調製でき、これらは後にインビボで異なる置換基に変換される。多くの例において、このプロドラッグ自体も、本発明による化合物の範囲内に属することも、留意される。例えば、プロドラッグは、化合物と、カルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等）、またはアシル化剤とを反応させることによって調製することができる。プロドラッグを作製する方法のさらなる例は、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５に記載されている。
【０２９２】
本発明の化合物の保護された誘導体も、作製することができる。保護基の作製およびその脱離に適用し得る技術の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【０２９３】
また、本発明の化合物は、本発明の工程の間に、溶媒和物（例えば、水和物）として簡便に調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノール等の有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することによって、簡便に調製できる。
【０２９４】
本明細書で用いられる「医薬上許容される塩」とは、塩の形態で利用される、本発明による任意の化合物を包含することを意図し、特にその塩は、化合物の遊離形態または化合物の異なった塩の形態と比べ、改善された薬物動態学的特性を化合物に付与する。また、その医薬上許容される塩の形態は、以前は有しておらず、かつ、その化合物の体内における治療活性に関してその化合物の薬力学に正の影響さえも与える可能性がある、望ましい薬物動態学的特性を、その化合物にはじめに付与することも可能である。好ましい影響を与える可能性のある薬物動態学的特性の例は、化合物が細胞膜を通じて輸送される様式であり、これは立ち代って化合物の吸収、分布、生体内変化および排出に、直接的に良い影響を与える可能性がある。この医薬組成物の投与経路は重要であり、かつ様々な解剖学的、生理学的および病理学的因子がバイオアベイラビリテイーに多大な影響を与える可能性があるが、化合物の溶解度は、通常、その化合物が利用されるその特定の塩の形態の特性に依存する。当業者は、この化合物の水溶液が、治療される対象の体内で、その化合物の最も速い吸収をもたらし、一方で脂質溶液および懸濁液ならびに固体投与形態が、その化合物のあまり速くない吸収をもたらすことを理解するであろう。
【０２９５】
ＰＡＲＰ阻害剤を含む組成物
多岐にわたる組成物および投与方法を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。このような組成物には、本発明の化合物に加え、従来の薬学的賦形剤および他の従来の医薬上不活性な薬剤が含まれていてもよい。さらに、組成物には、本発明の化合物に加えて活性薬剤が含まれていてもよい。これらの追加の活性薬剤には、本発明による追加の化合物および／または１つ以上の他の医薬上活性な薬剤が含まれ得る。
【０２９６】
この組成物は、気体、液体、半液体または固体の形態であってもよく、用いられる投与経路に好適な方法で処方される。経口投与には、カプセルおよび錠剤が典型的に用いられる。非経口投与には、本明細書に説明するように調製した、凍結乾燥粉末の再構成が典型的に用いられる。
【０２９７】
本発明の化合物を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内またはくも膜下腔内に、投与または同時投与され得る。本発明による化合物および／または組成物は、徐放性投与形態で投与または同時投与することもできる。
【０２９８】
ＰＡＲＰ阻害剤およびそれらを含む組成物は、任意の従来の投与形態で投与または同時投与され得る。本発明の文脈内において、同時投与とは、改善された臨床結果を達成するためにコーディネートされた治療の過程で、１つより多い治療剤の投与を意味することを意図しており、その１つにはＰＡＲＰ阻害剤が含まれる。このような同時投与は、時間的空間的に同一の広がりを有していてもよく、すなわち、重複する期間中に行われていてもよい。
【０２９９】
非経口、皮内、皮下または局所適用に使用される溶液または懸濁液は、任意に以下の成分のうちの１つ以上を含んでいてもよい：注射用水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等の滅菌希釈剤；ベンジルアルコールおよびメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩等の緩衝剤；塩化ナトリウムまたはデキストロース等の浸透圧調節用の薬剤、ならびに炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、塩酸、ならびに酢酸およびクエン酸等の有機酸等の、アルカリ化もしくは酸性化剤または緩衝剤等の、組成物の酸性度またはアルカリ度を調整する薬剤。非経口調製物は、任意にガラス、プラスチックもしくは他の好適な材料で作られているアンプル、使い捨ての注射器、または単回もしくは複数回投与用バイアルに収容することができる。
【０３００】
本発明による化合物が不十分な溶解度を示す場合、化合物を可溶化する方法を用いることができる。このような方法は、当業者には既知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ等の界面活性剤の使用、または含水重炭酸ナトリウムへの溶解等が挙げられるが、これらに限定されない。また、化合物のプロドラッグ等の、これらの化合物の誘導体も、有効な医薬組成物の製剤化に用いることができる。
【０３０１】
ある組成物に、本発明による化合物を混合または添加することによって、溶液、懸濁液、エマルジョン等を形成することができる。得られた組成物の形態は、意図する投与様式および選択した担体またはビヒクルにおける化合物の溶解度等の多くの因子に依存するであろう。治療される疾患を改善するのに必要な有効濃度は、経験的に決定され得る。
【０３０２】
本発明による組成物は、任意に、ヒトおよび動物への投与のために、単位投与形態（例えば、好適な量の化合物、特にその医薬上許容される塩、好ましくはナトリウム塩を含有する、錠剤、カプセル剤、ピル、粉剤、吸入器用の乾燥粉末、顆粒剤、滅菌非経口投与用溶液または懸濁液、および経口投与用溶液または懸濁液、および油−水エマルジョン）で提供される。医薬上、また治療上活性な化合物およびその誘導体は、典型的には、単位投与形態または複数回投与形態に製剤化され、投与される。本明細書で用いられる単位投与形態とは、ヒトおよび動物の対象に好適であり、かつ当該技術分野で既知の如く個別に包装された、物理的に別々の単位を指す。各単位投与量は、必要とされる医薬用担体、ビヒクルまたは希釈剤とともに、所望の治療効果を得るのに十分な、所定量の治療上活性な化合物を含有する。単位投与形態の例には、アンプルおよびシリンジ、個別に包装された錠剤またはカプセルが含まれる。単位投与形態は、その一部を、またはその複数個を投与することができる。複数回投与形態は、分離された単位投与形態として投与されるべく単一の容器に収容された、複数の同一の単位投与形態である。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤またはカプセルのボトル、またはパイントまたはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回投与形態は、包装によって分離されていない複数の単位用量である。
【０３０３】
本発明による１つ以上の化合物に加えて、本組成物は、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムまたはカルボキシメチルセルロース等の希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルク等の滑沢剤；ならびにデンプン、天然ゴム（アカシアゼラチンゴム等）、グルコース、糖液、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドン等の結合剤、および当業者に既知の他のそのような結合剤を含み得る。医薬上投与可能な液体の組成物は、例えば、上に定義したような活性化合物および任意の医薬アジュバントを、担体（例えば、水、食塩水、デキストロース水、グリセロール、グリコール、エタノール等）に溶解、分散またはこれらと混合して、溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。所望の場合、投与されるべき医薬組成物は、少量の補助的な物質（例えば湿潤剤、乳化剤、または可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、および他のこのような薬剤）もまた、含有してもよい。このような投与形態を調製する実際の方法は、当該技術分野において既知であるか、あるいは当業者には明らかとなるであろう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５を参照）。投与されるべき組成物または製剤は、いずれにしても、インビボでＰＡＲＰ活性を低下させ、それにより対象の病状を治療するのに十分な量の本発明の阻害剤を含有する。
【０３０４】
投与形態または組成物は、０．００５％〜１００％（重量／重量）の範囲で１つ以上の本発明による化合物を任意に含み得、残部は、本明細書において説明したような追加の物質を含む。経口投与には、医薬上許容される組成物は、例えば、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク等の、通常用いられる１つ以上の任意の賦形剤を任意に含み得る。このような組成物には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉剤、吸入器用の乾燥粉末および徐放性製剤（例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化された送達系等であるが、これらに限定されない）、生分解性、生体適合性のあるポリマー（例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等）が含まれる。これらの製剤を調製するための方法は、当業者に既知である。本組成物は、任意に０．０１％〜１００％（重量／重量）、任意に０．１〜９５％、任意に１〜９５％の１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤を含有してよい。
【０３０５】
阻害剤の塩、好ましくは、ナトリウム塩は、持続放出型製剤またはコーティングのように、身体からの迅速な排出に対して化合物を保護する担体を用いて調製してもよい。この製剤は、特性の所望の組み合わせを得るために、他の活性化合物をさらに含んでいてもよい。
【０３０６】
経口投与用製剤
経口用の薬学的投与形態は、固体、ゲルまたは液体であり得る。固体の投与形態の例としては、錠剤、カプセル、顆粒剤およびバルク粉末が挙げられるが、これらに限定されない。経口用錠剤のより具体的な例としては、腸溶性コーティング、糖衣またはフィルムコートされ得る、圧縮成型された咀嚼可能なロゼンジおよび錠剤が挙げられる。カプセルの例としては、硬質または軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。顆粒剤および粉末は、非発泡性または発泡性の形態で提供され得る。各々は、当業者に既知の他の成分と組み合わせることができる。
【０３０７】
ある実施形態において、本発明による化合物は、固体投与形態、好ましくはカプセルまたは錠剤として与えられる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は、任意に以下の成分のうちの１つ以上、または類似した性質の化合物を含有し得る：結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤および香料。
【０３０８】
用いられ得る結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロースおよびデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０９】
用いられ得る滑沢剤の例としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、リコポディウム、およびステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１０】
用いられ得る希釈剤の例としては、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１１】
用いられ得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
【０３１２】
用いられ得る崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１３】
用いられ得る着色剤の例としては、認可認証された水溶性ＦＤおよびＣ染料、その混合物、ならびにアルミナ水和物に懸濁させた水不溶性ＦＤおよびＣ染料のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１４】
用いられ得る甘味剤の例としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、ならびにシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリン等の人工甘味料、ならびに任意の数の噴霧乾燥した香料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１５】
用いられ得る香料の例としては、フルーツ等の植物から抽出された天然の香料、ならびに限定されないがペパーミントおよびサリチル酸メチル等の爽快感をもたらす化合物の人工的なブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１６】
用いられ得る湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１７】
用いられ得る制吐剤コーティングの例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラックおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１８】
用いられ得るフィルムコーティングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１９】
経口投与が所望される場合、本化合物の塩は、任意に、胃の酸性環境から化合物を保護する、組成物に提供され得る。例えば、この組成物は、胃ではその保全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する、腸溶性コーティングとして製剤化され得る。本組成物は、制酸薬または他のこのような成分と組み合わせて製剤化することもできる。
【０３２０】
投与形態単位がカプセルである場合、それは脂肪油等の液状の担体を任意に付加的に含み得る。さらに、単位投与形態は、投与単位の物理的な形状を改変する様々な他の物質、例えば糖衣および他の腸溶性薬剤を任意に付加的に含み得る。
【０３２１】
本発明による化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、チューイングガム等の構成成分としても投与され得る。シロップは、活性化合物に加えて甘味剤としてのスクロース、ならびにある種の保存剤、染料、着色剤および香料を任意に含み得る。
【０３２２】
また、本発明の化合物は、所望の作用を損なうことのない他の活性物質と、または制酸剤、Ｈ２ブロッカー、および利尿剤等の所望の作用を補充する物質とも混合され得る。例えば、ある化合物が、喘息または高血圧を治療するために用いられる場合、この化合物を、それぞれ他の気管支拡張剤および降圧剤とともに用いることができる。
【０３２３】
本発明の化合物を含む錠剤中に含まれ得る、医薬上許容される担体の例としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料および湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性にコートされた錠剤は、その腸溶性コーティングのために、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊する。糖衣錠は、医薬上許容される物質の異なる層が塗布された、圧縮成型された錠剤であり得る。フィルムコート錠は、ポリマーまたは他の好適なコーティングで被覆された、圧縮成型された錠剤であり得る。多重圧縮錠剤は、前述の医薬上許容される物質を利用して、２つ以上の圧縮サイクルによって作製された圧縮成型錠剤であり得る。着色剤も、錠剤において用いられ得る。香料および甘味剤は、錠剤において用いられ得、また咀嚼可能な錠剤およびロゼンジの形成に特に有用である。
【０３２４】
用いられ得る液状の経口用の投与形態の例としては、水性溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２５】
用いられ得る水性溶液の例としては、エリキシル剤およびシロップが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられるエリキシル剤とは、透明で、甘味をつけた水性アルコール調製物を指す。エリキシル剤に用いられ得る医薬上許容される担体の例としては、溶媒が挙げられるが、これに限定されない。用いられ得る溶媒の特定の例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。本明細書で用いられるシロップとは、糖（例えば、スクロース）の濃縮された水性溶液を指す。シロップは、任意に保存剤をさらに含み得る。
【０３２６】
エマルジョンとは二相系を指し、そこでは、一方の液体が、他方の液体全体に、小さな球の形態で分散されている。エマルジョンは、任意に、水中油型または油中水型のエマルジョンであり得る。エマルジョンにおいて用いられ得る医薬上許容される担体の例としては、非水性の液体、乳化剤および保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２７】
非発泡性の顆粒剤において用いられ得、液状の経口用の投与形態に再構成される、医薬上許容される物質の例としては、希釈剤、甘味料および湿潤剤が挙げられる。
【０３２８】
発泡性の顆粒剤において用いられ得、液状の経口用の投与形態に再構成される、医薬上許容される物質の例としては、有機酸および二酸化炭素源が挙げられる。
【０３２９】
着色剤および香料が、上記の全ての投与形態において任意に用いられ得る。
【０３３０】
用いられ得る保存剤の特定の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。
【０３３１】
エマルジョンで用いられ得る非水性の液体の特定の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。
【０３３２】
用いられ得る乳化剤の特定の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイトおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート等の界面活性剤が挙げられる。
【０３３３】
用いられ得る懸濁剤の特定の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガムおよびアカシアが挙げられる。希釈剤としては、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。甘味剤には、スクロース、シロップ、グリセリンならびにシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリン等の人工甘味剤が挙げられる。
【０３３４】
用いられ得る湿潤剤の特定の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０３３５】
用いられ得る有機酸の特定の例としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。
【０３３６】
発泡性組成物において用いられ得る二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤には、任意の認可認証された水溶性ＦＤおよびＣ染料ならびにその混合物が挙げられる。
【０３３７】
用いられ得る香料の特定の例としては、フルーツ等の植物から抽出された天然香料、および爽快な味感をもたらす化合物の人工的なブレンドが挙げられる。
【０３３８】
固体の投与形態において、例えば、プロピレンカーボネート、植物油、またはトリグリセリド中の、その溶液または懸濁液は、好ましくは、ゼラチンカプセル中に封入される。このような溶液、ならびにその調製およびその封入は、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号および第４，４１０，５４５号に開示されている。液体の投与形態において、溶液、例えば、ポリエチレングリコール溶液を、十分な量の医薬上許容される液体担体、例えば、水で希釈して、投与のために容易に秤量できるようにしてもよい。
【０３３９】
代替として、液体または半固体の経口用製剤は、活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカーボネート）および他のこのような担体中に、溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を、硬質または軟質のゼラチンカプセルの殻内に封入することにより調製され得る。他の有用な製剤には、米国再発行特許第２８，８１９号および米国特許第４，３５８，６０３号に掲載されているものが挙げられる。
【０３４０】
注射剤、溶液およびエマルジョン
また、本発明は、一般には、皮下、筋肉内または静脈内注射により特徴付けられる非経口投与によって、本発明の化合物を投与するべく設計された組成物も対象とする。注射剤は、任意の従来の形態、例えば液状溶液もしくは懸濁液、注射前に液体中に溶解もしくは懸濁するのに好適な固体の形態、またはエマルジョンとして調製され得る。
【０３４１】
本発明による注射剤と併せて用いられ得る賦形剤の例としては、水、食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。また、注射可能な組成物は、任意に、少量の非毒性の補助的な物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性促進剤、および他のこのような薬剤（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリン等））を含み得る。一定レベルの用量が維持されるような徐放性または持続放出性システムの埋め込み（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）も、本明細書において企図される。このような非経口用組成物中に含有される活性化合物の割合は、その固有の性質、ならびに化合物の活性、対象による必要性に大きく依存する。
【０３４２】
これらの製剤の非経口投与としては、静脈内、皮下および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与のための調製物には、そのまま注射できる滅菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせることができる滅菌し乾燥した可溶性製品、例えば本明細書に記載される凍結乾燥粉末が含まれ、皮下錠剤、そのまま注射できる滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わされる滅菌し乾燥した不溶性製品、および滅菌したエマルジョンを含む。この溶液は、水性または非水性のいずれであってもよい。
【０３４３】
静脈内投与する場合、好適な担体の例としては、生理食塩水またはリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤および可溶化剤（グルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ならびにこれらの混合物等）を含有する溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４４】
非経口用調製物に任意に用いられ得る医薬上許容される担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤ならびに他の医薬上許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４５】
任意に用いられ得る水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張化デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、および乳酸化リンゲル注射液が挙げられる。
【０３４６】
任意に用いられ得る非水性非経口ビヒクルの例としては、植物起源の固定油、綿実油、コーン油、ごま油およびピーナッツ油が挙げられる。
【０３４７】
特に、非経口用調製物が複数回投与用の容器に収容され、その結果保存され、複数回のアリコートが取り出されるように設計されている場合、静菌性または静真菌性の濃度の抗菌剤を、その非経口用調製物に添加することができる。用いられ得る抗菌剤の例としては、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムならびに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【０３４８】
用いられ得る等張化剤の例としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。用いられ得る緩衝剤の例としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。用いられ得る酸化防止剤の例としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。用いられ得る局所麻酔剤の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。用いられ得る懸濁剤および分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。用いられ得る乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ８０）が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。
【０３４９】
薬学的担体には、任意に、水混和性ビヒクルとしてエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールならびにｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸も含み得る。
【０３５０】
非経口用調製物中の阻害剤の濃度は、所望の薬理学的効果をもたらすのに十分な、医薬上有効な量で注射により投与するように調節され得る。阻害剤の正確な濃度および／または使用すべき用量は、当該技術分野において知られているように、最終的には、患者または動物の年齢、体重および状態に依存するであろう。
【０３５１】
単位用量の非経口用調製物は、アンプル、バイアルまたは針付きシリンジ中に収容され得る。全ての非経口投与用の調製物は、当該技術分野において既知かつ実行されているように、滅菌であるべきである。
【０３５２】
注射剤は、局所および全身投与用に設計され得る。典型的には、治療上有効な用量は、治療される組織（単数もしくは複数）に対し、少なくとも約０．１重量／重量％〜最大約９０重量／重量％以上、好ましくは１重量／重量％を超える濃度のＰＡＲＰ阻害剤が含有されるように製剤化される。阻害剤は、一度に投与され得るか、またはより少量の用量で、何回かに分割して、時間間隔をもって投与され得る。正確な用量および治療の継続時間は、組成物が非経口的に投与される部位、担体および既知の試験プロトコルを用いて経験的に、またはインビボもしくは生体外での試験データを外挿することにより決定される、他の変数の関数であろうことが理解される。また、濃度および投薬量は、治療する個体の年齢によっても変化し得ることに留意する。さらに、任意の特定の対象にとって、具体的な投薬レジメンは、個々の必要性、およびその製剤を投与するか、またはその投与を管理する個人の専門的判断に従って、時間の経過に伴って、調節する必要があり得ることも理解されるべきである。したがって、本明細書に掲載する濃度範囲は、例示的なものであることを意図し、特許請求された製剤の範囲またはその実施を制限することを意図するものではない。
【０３５３】
ＰＡＲＰ阻害剤は、任意に、微細化された形態または他の好適な形態で懸濁化されてもよく、あるいはより可溶性の活性製品をもたらすため、またはプロドラッグをもたらすように誘導体化されてもよい。得られる混合物の形態は、意図する投与様式および選択した担体またはビヒクル中の化合物の溶解度等の数多くの要因に依存する。有効濃度は、病状の症状を改善するのに十分なものであり、経験的に決定することができる。
【０３５４】
凍結乾燥粉末
本発明の化合物は、凍結乾燥粉末として調製することもでき、これは、溶液、エマルジョンおよび他の混合物として投与するために再構成され得る。また、凍結乾燥粉末は、固体またはゲルとしても製剤化され得る。
【０３５５】
滅菌凍結乾燥粉末は、デキストロースまたは他の好適な賦形剤を含有するリン酸ナトリウム緩衝溶液中に化合物を溶解することで調製され得る。その後の溶液の滅菌濾過およびこれに続く、当業者に既知の標準的な条件下での凍結乾燥により、所望の製剤がもたらされる。簡潔に述べると、この凍結乾燥粉末は、任意に、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％で、典型的にはおおよそ中性であるｐＨの、好適な緩衝剤（例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウムまたは当業者に既知である他のこの種の緩衝剤）中に、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の好適な薬剤を溶解させることにより調製され得る。次いで、ＰＡＲＰ阻害剤を、好ましくは室温を上回り、より好ましくは約３０〜３５℃にて、得られた混合物に添加し、溶解するまで撹拌する。得られた混合物を、所望の濃度になるまでさらに緩衝剤を添加して希釈する。得られた混合物を、滅菌濾過するか、または微粒子を除去して滅菌性を確実にするように処理をして、凍結乾燥用のバイアルに配分する。各バイアルは、阻害剤を単回投与量または複数回投与量で含有し得る。
【０３５６】
局所投与
また、本発明の化合物は、局所用混合物としても投与され得る。局所用混合物は、局所的および全身的投与に用いられ得る。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等となり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、泡、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチまたは局所投与に好適な他のあらゆる製剤として製剤化される。
【０３５７】
ＰＡＲＰ阻害剤は、例えば、吸入により局所適用するための、エアロゾルとして製剤化され得る（米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号および同第４，３６４，９２３号を参照されたく、これらは、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドを送達するためのエアロゾルについて記載している）。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独でまたはラクトース等の不活性担体との組み合わせで、エアロゾルまたはネブライザー用の溶液の形態、あるいは吸入用の微細な粉末として存在し得る。このような場合において、本製剤の粒子は、典型的には５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有するであろう。
【０３５８】
また、本阻害剤は、局部的（ｌｏｃａｌ）または局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）適用、例えば、皮膚および粘膜（例えば、眼内）への局所適用のために、ゲル、クリームおよびローションの形態で、ならびに眼に適用するために、または嚢内もしくは脊髄内への適用のために、製剤化することも可能である。局所投与は、経皮送達および目または粘膜への投与、または吸入療法にも、企図される。また、ＰＡＲＰ阻害剤単独の、または他の医薬上許容される賦形剤と組み合わせた、点鼻液も投与することができる。
【０３５９】
他の投与経路のための製剤
また、治療されている病状に応じて、局所適用、経皮パッチおよび直腸投与等の他の投与経路も用いることができる。例えば、直腸投与用の医薬投与形態は、全身的な効果を得るための直腸坐剤、カプセルおよび錠剤である。本明細書で用いられる直腸坐剤は、体温で溶けるかまたは軟らかくなり、１つ以上の薬理学的または治療上活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固形体を意味する。直腸坐剤において利用される医薬上許容される物質は、基剤またはビヒクル、および融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、ココアバター（テオブロマ油）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、ならびに脂肪酸のモノ、ジ、およびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせが用いられ得る。坐剤の融点を上昇させる薬剤には、鯨ろうおよびワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法または成型のいずれかによって調製され得る。直腸坐剤の典型的な重量は、約２〜３ｇである。直腸投与用錠剤およびカプセルは、同様な医薬上許容される物質を用いて、経口投与用の製剤と同様の方法により製造され得る。
【０３６０】
製剤例
以下は、本発明の化合物とともに任意に用いられ得る、経口、静脈内および錠剤の製剤の特定の例である。これらの製剤は、用いられる特定の化合物および製剤が使用される適応症に依存して変化し得ることに留意する。
【０３６１】
経口用製剤
本発明の化合物 １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物 １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム １８ｍｇ
香料
水 全体を１００ｍＬとするのに適当な量
【０３６２】
静脈内用製剤
本発明の化合物 ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物 等張とするために適当な量
クエン酸一水和物 １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム ０．１８ｍｇ
注射用水 全体を１．０ｍＬとするのに適当な量
【０３６３】
錠剤製剤
本発明の化合物 １％
微結晶性セルロース ７３％
ステアリン酸 ２５％
コロイド状シリカ １％
【０３６４】
ＰＡＲＰ阻害剤を含むキット
また、本発明は、ＰＡＲＰに関連する疾患を治療するためのキットおよび他の製品も対象とする。疾患は、ＰＡＲＰが病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する状態全てを包含することを意図していることに留意する。
【０３６５】
一実施形態において、少なくとも１つの本発明の阻害剤を含む組成物を、説明書とともに含むキットが提供される。この説明書は、その組成物が投与される病状、保存情報、投与量情報および／またはその組成物の投与方法に関する指示を示し得る。また、キットは、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。また、キットは、組成物の投与のためのシリンジ等の、さらなる構成要素を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
【０３６６】
別の実施形態において、少なくとも１つの本発明の阻害剤を含む組成物を包装材料とともに含む製品が提供される。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、組成物が投与される病状、保存情報、投与量情報および／または組成物の投与方法に関する指示を示したラベルを任意に含み得る。また、キットは、組成物の投与のためのシリンジ等のさらなる構成要素を任意に含んでよい。キットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
【０３６７】
本発明によるキットおよび製品において用いられる包装材料は、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケット（ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）等の複数の分割された容器を形成し得ることに留意する。容器は、当該技術分野において既知であるような、あらゆる従来の形状または形態であり得、これは医薬上許容される材料で作成されており、例えば、紙もしくは段ボール箱、ガラスもしくはプラスチックのボトルもしくはジャー、再封入可能なバッグ（例えば、別の容器に移すために、錠剤の「詰め替え」を保持する）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出すための、個々の用量を含むブリスターパックであり得る。使用される容器は、収容される正確な投与形態に依存し、例えば従来の段ボール箱は、一般に液状懸濁液を保持するためには用いられない。２つ以上の容器を単一の包装内で一緒に使用して、単回投与形態を販売することも実現可能である。例えば、錠剤をボトルに収容し、このボトルを次いで箱の中に収納することができる。典型的には、キットは、これらの別々の構成成分を投与するための指示を含む。このキットの形態は、別々の構成成分が、好ましくは異なる投与形態（例えば、経口、局所、経皮および非経口）で投与され、また異なる投与間隔で投与される場合、あるいはその組み合わせにおける個々の成分の力価（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）が処方する医師に望まれる場合に、特に有利である。
【０３６８】
本発明によるキットの１つの具体的な例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業では周知であり、医薬用単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチックの材料のホイルで被覆された、比較的硬い材料のシートから成る。包装工程中に、プラスチックホイルにくぼみが形成される。くぼみは、包装される個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有し得るか、あるいは包装される複数の錠剤および／またはカプセルを収容するサイズおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセルをくぼみに適宜配置し、比較的硬い材料のシートを、プラスチックホイルの、くぼみが形成された方向と逆のホイル面に対して封入する。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみに、所望に応じて個々に封入されるか、または集合的に封入される。シートの強度は、好ましくは、くぼみに手で圧力をかけることによりシートのそのくぼみ部分に開口が形成されて、ブリスターパックから錠剤またはカプセルが取り出せるような強度である。次いで、この開口を介して錠剤またはカプセルを取り出すことができる。
【０３６９】
キットの別の具体的な実施態様は、意図した使用の順に１回に１つずつで日用量を分配するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、このディスペンサーは、このレジメンに従うことをさらに容易にするために、記憶補助具を備えている。このような記憶補助具の例としては、分配された日用量の数を示す機械的計数器が挙げられる。このような記憶補助具の別の例としては、例えば日用量を最後に取った日付を読み出し、かつ／または次の用量を取る時期を思い出させる、液晶読み出し装置と組み合わされた電池駆動式のマイクロチップメモリまたは音声式の注意喚起信号である。
【０３７０】
用量、宿主および安全性
本発明の化合物は、安定であり、安全に使用することができる。特に、本発明の化合物は、様々な対象（例えば、ヒト、非ヒト哺乳動物、および非哺乳動物）に対してＰＡＲＰ阻害剤として有用である。最適な用量は、例えば、対象の種類、対象の体重、投与経路および使用している特定の化合物の具体的な特性等の条件に依存して様々であり得る。一般に、成人（体重約６０ｋｇ）への経口投与のための日用量は、約１〜１０００ｍｇ、約３〜３００ｍｇまたは約１０〜２００ｍｇである。日用量は、１日に単回投与で、または複数回分（例えば、２つまたは３つ）として与えられてもよいことが理解されるであろう。
【０３７１】
併用療法
多岐にわたる治療剤が、本発明によるＰＡＲＰ阻害剤との、治療上の相加または相乗効果を有し得る。１つ以上の他の治療剤とともに１つ以上の本発明の化合物を含む併用療法は、例えば、１）１つ以上の本発明の化合物および／もしくは１つ以上の他の治療剤の治療効果を増強する、２）１つ以上の本発明の化合物および／もしくは１つ以上の他の治療剤により示される副作用を軽減する、ならびに／または３）１つ以上の本発明の化合物および／もしくは１つ以上の他の治療剤の有効な用量を軽減するために、使用され得る。
【０３７２】
一実施形態において、抗増殖剤と組み合わせた本発明による化合物で細胞を治療することを含む、細胞増殖性病状を治療するための方法が提供され、その細胞は、細胞が、抗増殖剤で治療される前、同時に、および／またはその後に、本発明による化合物で治療され、これは、本明細書で併用療法と称される。別の薬剤の前における１つの薬剤での治療は、薬剤が、一緒に投与されるとしても、本明細書で継続療法と称されることに留意する。併用療法は、薬剤が互いに前または後に投与される（逐次型療法）、ならびに薬剤が同時に投与される場合を網羅することが意図されることに留意する。
【０３７３】
ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて用いられ得る治療剤の例としては、抗癌剤、アルキル化剤、抗生剤、抗代謝剤、ホルモン剤、植物由来薬剤および生物剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７４】
アルキル化剤は、水素イオンをアルキル基で置き換える能力を有する多官能性化合物である。アルキル化剤の例としては、ビスクロロエチルアミン（例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルカンスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジンおよびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラチンおよびシスプラチン）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、ホスフェート、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシルおよびイミダゾール基と反応する。生理学的条件下では、これらの薬物は、イオン化して、正に帯電したイオンを生じ、それは感受性のある核酸およびタンパク質に付着して、細胞周期停止および／または細胞死をもたらす。ＰＡＲＰ阻害剤およびアルキル化剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に伴う副作用を軽減し得る。
【０３７５】
抗生剤は、天然産物の改変物として抗生剤と同様の方法において産生された一群の薬物である。抗生剤の例としては、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの抗生剤は、異なる細胞構成要素を標的とすることで細胞増殖を妨げる。例えば、アントラサイクリンは、転写活性ＤＮＡの領域においてＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を妨げ、それはＤＮＡストランドの切断をもたらすと一般に考えられている。ブレオマイシンは、鉄をキレートして、活性化錯体を形成し、次いで、それはＤＮＡ中の塩基に結合して、ストランド切断と細胞死を引き起こすと一般に考えられている。ＰＡＲＰ阻害剤および抗生剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に伴う副作用を軽減し得る。
【０３７６】
抗代謝剤は、癌細胞の生理機能および増殖に不可欠な代謝過程を妨げる一群の薬物である。活発に増殖する癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質および他の不可欠な細胞構成物の絶え間ない合成を必要とする。多くの抗代謝剤は、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害し、またはＤＮＡ複製の酵素を阻害する。幾つかの抗代謝産物はまた、リボヌクレオシドおよびＲＮＡの合成を妨げ、および／またはアミノ酸代謝およびタンパク質合成も同様に妨げる。不可欠な細胞構成物の合成を妨害することにより、抗代謝剤は、癌細胞の増殖を遅延または停止できる。抗代謝剤の例としては、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼおよびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。ＰＡＲＰ阻害剤および抗代謝剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に伴う副作用を軽減し得る。
【０３７７】
ホルモン剤は、それらの標的臓器の増殖、および発達を調節する一群の薬物である。多くのホルモン剤は、エストロゲン、アンドロゲンおよびプロゲスチン等の性ステロイドおよびそれらの誘導体およびそれらの類似体である。これらのホルモン剤は、性ステロイドの受容体に対する拮抗薬の役割を果たして、不可欠な遺伝子の受容体発現および転写を下方制御し得る。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロンおよびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミドおよびフルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾールおよびテトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、メゲストロールアセテートおよびミフェプリストーンである。ＰＡＲＰ阻害剤およびホルモン剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に伴う副作用を軽減し得る。
【０３７８】
植物由来薬剤は、植物に由来するか、あるいは薬剤の分子構造に基づいて改変される一群の薬物である。植物由来薬剤の例としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジンおよびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、およびタキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの植物由来薬剤は、一般に、チューブリンに結合して、有糸分裂を阻害する抗有糸分裂剤として作用する。エトポシド等のポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩと相互作用してＤＮＡストランド切断をもたらすことにより、ＤＮＡ合成を妨げると考えられている。ＰＡＲＰ阻害剤および植物由来薬剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に伴う副作用を軽減し得る。
【０３７９】
生物剤は、単独で、または化学療法および／または放射線治療と組み合わせて使用すると、癌／腫瘍退縮を導く一群の生体分子である。生物剤の例としては、サイトカイン等の免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、および癌ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。ＰＡＲＰ阻害剤および生物剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、腫瘍発生シグナルに対する患者の免疫反応を増強し、この化学療法剤に伴う可能性のある副作用を軽減し得る。
【０３８０】
サイトカインは、著しい免疫調節性活性を有する。インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）およびインターフェロン等の幾つかのサイトカインは、抗腫瘍活性を示し、転移性腎細胞癌腫および転移性悪性メラノーマに罹患する患者の治療のために認可されている。ＩＬ−２は、Ｔ細胞が媒介する免疫反応の中心となるＴ細胞増殖因子である。一部の患者に対するＩＬ−２の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己を識別する細胞が媒介する免疫反応の結果であると考えられている。ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて用いられ得るインターロイキンの例としては、インターロイキン２（ＩＬ−２）、およびインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８１】
インターフェロンは、重複する活性のある２３を超える関連サブタイプを含み、全てのＩＦＮサブタイプは、本発明の範囲内である。ＩＦＮは、多くの固形および血液悪性腫瘍に対して活性を示し、後者は特に感受性が高いと考えられる。
【０３８２】
ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて用いられ得る他のサイトカインには、造血および免疫機能における著しい効果を発揮するこれらのサイトカインが含まれる。このようなサイトカインの例としては、エリスロポエチン、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム）および顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられるが、これらに限定されない。これらのサイトカインをＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて用いて、化学療法が誘発する骨髄毒性を低下させ得る。
【０３８３】
また、サイトカイン以外の他の免疫調節剤をＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて用いて、異常細胞増殖を阻害してもよい。このような免疫調節剤の例としては、カルメット−ゲラン杆菌、レバミゾールおよびオクトレオチド、天然に存在するホルモンソマトスタチンの効果を模倣する長時間作用型オクタペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８４】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍によって発現される抗原、好ましくは、腫瘍特異性抗原に対して誘発された抗体である。例えば、モノクローナル抗体ヘルセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）は、転移性乳癌等の一部の乳癌において過剰発現されるヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）に対するものである。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、臨床では、より侵攻性の疾患および不良な予後に関連している。ヘルセプチン（登録商標）は、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現する、転移性乳癌に罹患する患者の治療のための単一の薬剤として用いられる。ＰＡＲＰ阻害剤およびヘルセプチン（登録商標）を含む併用療法は、腫瘍、特に、転移性癌における治療上の相乗効果を有し得る。
【０３８５】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の別の例として、リンパ腫細胞上のＣＤ２０に対するものであるリツキサン（ＲＩＴＵＸＡＮ）（登録商標）（リツキシマブ）があり、それは、正常および悪性ＣＤ２０＋プレＢおよび成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させる。リツキサン（登録商標）は、再発または難治性低悪性度または濾胞性、ＣＤ２０＋、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫に罹患する患者の治療のために単一の薬剤として用いられる。ＰＡＲＰ阻害剤およびリツキサン（登録商標）を含む併用療法は、リンパ腫だけでなく、悪性腫瘍の他の形態もしくは種類における治療上の相乗効果を有し得る。
【０３８６】
腫瘍サプレッサー遺伝子は、細胞増殖および分裂周期を阻害し、ひいては、新生物の発生を防ぐために機能する遺伝子である。腫瘍サプレッサー遺伝子中の突然変異は、細胞に、阻害シグナルのネットワークの１つ以上の成分を無視させ、細胞周期チェックポイントを克服し、高率の細胞増殖が制御された癌をもたらす。腫瘍サプレッサー遺伝子の例としては、ＤＰＣ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８７】
ＤＰＣ−４は、膵臓癌に関与しており、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関わる。ＮＦ−１は、Ｒａｓ、細胞質抑制タンパク質を阻害するタンパク質をコードする。ＮＦ−１は、神経線維腫および神経系の褐色細胞腫、および骨髄性白血病に関与する。ＮＦ−２は、髄膜腫、シュワン腫および神経系の上衣腫に関与している核タンパク質をコードする。ＲＢは、ｐＲＢタンパク質、細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質をコードしている。ＲＢは、網膜芽細胞腫、ならびに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌および乳癌に関与する。Ｐ５３は、細胞分裂を調節し、アポトーシスを誘発できるｐ５３タンパク質をコードする。ｐ５３の突然変異および／または不活性化が、広範な癌において見られる。ＷＴ１は、腎臓のウィルムス腫瘍に関与する。ＢＲＣＡ１は、乳癌および卵巣癌に関与しており、ＢＲＣＡ２は、乳癌に関与する。腫瘍サプレッサー遺伝子は、腫瘍細胞に転移することができ、そこで、その腫瘍抑制機能を発揮する。ＰＡＲＰ阻害剤および腫瘍サプレッサーを含む併用療法は、様々な形態の癌を患う患者における治療上の相乗効果を有し得る。
【０３８８】
癌ワクチンは、腫瘍に対する身体の特異的免疫反応を誘発する薬剤の群である。研究および開発および臨床試験中の多くの癌ワクチンは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞上に存在し、正常細胞上には相対的に存在しないか、または減少している構造物（すなわち、タンパク質、酵素または炭水化物）である。腫瘍細胞に対してかなり独特であるために、ＴＡＡは、それらの破壊を認識し、引き起こすための免疫系の標的を提供する。ＴＡＡの例としては、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（結腸癌および他の腺癌、例えば、乳癌、肺癌、胃癌および膵臓癌によって産生される）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ１，３チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥ６およびＥ７フラグメント、自己腫瘍細胞および同種異系腫瘍細胞の全細胞または一部／溶解物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８９】
アジュバントを使用して、ＴＡＡに対する免疫反応を増大させ得る。アジュバントの例としては、カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）、内毒素リポ多糖、キーホールリンペットヘモシアニン（ＧＫＬＨ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）ならびに化学療法作用薬ｃｙｔｏｘａｎが挙げられるが、これらに限定されず、これは、低用量で所与される場合、腫瘍に誘発される抑制を軽減すると考えられている。
【０３９０】
ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例としては、Ｐｌ３／Ａｋｔシグナル伝達阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用され得るＰｌ３／Ａｋｔ阻害剤の例としては、ヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ２）阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。ＨＥＲ２阻害剤の例としては、ヘルセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）およびタイケルブ（登録商標）（ラパチニブ）が挙げられるが、これらに限定されない。タイケルブ（登録商標）は、経口投与可能な低分子であり、ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２受容体のチロシンキナーゼ成分を阻害する。ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２の刺激は、細胞増殖、ならびに腫瘍進行、浸潤および転移に関係する複数の工程に関連する。これらの受容体の過剰発現は、種々のヒト腫瘍において報告されており、予後不良および生存率全体の低下に関連する。
【０３９１】
ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用され得る治療剤のなおさらなる例としては、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用され得るＨＤＡＣ阻害剤の例としては、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられるが、これに限定されない。
【０３９２】
さらに、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、アミノグリシド系抗生物質、ＣＨＫ阻害剤、細胞毒性薬および／またはトポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【実施例】
【０３９３】
ＰＡＲＰ阻害剤の調製
本発明による化合物を合成するために様々な方法が、開発され得る。これらの化合物を合成するための代表的な方法を、実施例中で提供する。しかしながら、本発明の化合物は、他者が考案できるであろう他の合成経路によっても、合成され得ることに留意する。
【０３９４】
本発明による幾つかの化合物は、化合物に対して特定の立体化学を与える、他の原子と結合した原子（例、キラル中心）を有することが容易に認識されるであろう。本発明による化合物の合成は、異なった立体異性体（すなわち、エナンチオマーおよびジアステレオマー）の混合物の産生をもたらし得ることが認識される。具体的な立体化学が特定されていない限り、ある化合物を言及することにより、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。
【０３９５】
異なった立体異性体の混合物を分離するための様々な方法が当該技術分野において知られている。例えば、ある化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成することができる。次いで、このジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することができる。解離性の錯体を、エナンチオマーを分離するために用いてもよい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、典型的には、十分に異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有しており、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的には、クロマトグラフィーによって、または溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために用いられ得る技術についてのより詳細な記述は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。
【０３９６】
また、本発明による化合物は、遊離塩基の形態の化合物と、医薬上許容される無機または有機酸とを反応させることにより、医薬上許容される酸付加塩として調製することも可能である。代替として、遊離酸の形態の化合物と、医薬上許容される無機または有機塩基とを反応させることにより、化合物の医薬上許容される塩基付加塩を調製することができる。化合物の医薬上許容される塩の調製に好適な無機および有機酸ならびに塩基は、本出願の定義の項に掲載されている。代替として、本化合物の塩の形態は、出発物質または中間体の塩を用いることによって、調製され得る。
【０３９７】
遊離酸または遊離塩基の形態の化合物は、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製され得る。例えば、酸付加塩の形態にある化合物は、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形態にある化合物は、好適な酸（例えば、塩酸等）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【０３９８】
本発明による化合物のＮ−オキシドは、当業者に既知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の化合物を、好適な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素）中で、約０℃にて、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸等）を用いて処理することにより調製され得る。代替として、化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製され得る。
【０３９９】
酸化されていない形態にある化合物は、好適な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中、０〜８０℃にて、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リン等）を用いて処理することにより、化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
【０４００】
本化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により調製することができる（例えば、さらなる詳細には、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照のこと）。例えば、適切なプロドラッグは、好適なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等）と、誘導体化されていない化合物とを反応させることによって、調製することができる。
【０４０１】
本化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の方法によって製造することができる。保護基の作製およびそれらの脱離に適用される技術についての詳細な記述は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【０４０２】
本発明による化合物は、本発明の工程の間に、溶媒和物（例えば、水和物）として簡便に調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノール等の有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することによって、簡便に調製できる。
【０４０３】
また、本発明による化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、このジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製することもできる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いることによってなされ得るが、解離性の錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有し、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または、好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じない任意の実際的な手段で、分割剤とともに回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために適用し得る技術についてのより詳細な記載は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。
【０４０４】
本明細書で用いられる、これらの工程、スキームおよび実施例で使用する記号および慣行は、現代の科学文献、例えば、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ中で使用されているものと一致する。標準的な一文字または三文字の略記法を一般に用いてアミノ酸残基を示すが、これは別に断りのない限り、Ｌ配置にあるものと想定する。別に断りのない限り、全ての出発物質は、商業的な供給元から入手したものであり、さらなる精製なく用いた。特に、以下の略語が、実施例および本明細書全体を通じて使用され得る。
【０４０５】
【表１】
2013500989.tif 000047
【０４０６】
エーテルまたはＥｔ２Ｏに対する全ての言及は、ジエチルエーテルを指し、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。別に記載のない限り、全ての温度を、℃（摂氏温度）で表す。別に断りのない限り、全ての反応は、ＲＴにて不活性雰囲気下で実施される。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。スプリットパターンは、見かけ上の多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として表す。
【０４０８】
低分解能マススペクトル（ＭＳ）および化合物純度のデータは、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０および２５４ｎｍ）、および蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／ＭＳ単一四重極（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン、またはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）上で行なった。
【０４０９】
これらの化合物を調製するのに用いられる出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）等の商業的な供給元から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌｓ．１−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｖｏｌｓ．１−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−４０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１、Ｍａｒｃｈ  Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ、およびＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９等の標準的な参考文献に記載されている手順に従って、当業者に周知の方法によって調製され得る。
【０４１０】
本出願を通じて引用される全ての文献の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４１１】
本発明の化合物の合成スキーム
本発明による化合物は、以下に示す反応スキームにより合成され得る。他の反応スキームが、当業者により容易に考案され得る。また、様々な異なる溶媒、温度、および他の反応条件を、反応物の収率を最適化するために変更可能であることも、理解されたい。
【０４１２】
後述の反応において、最終生成物においてこれらが所望される場合、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基）を保護して、その反応におけるこれらの官能基の望ましくない関与を避ける必要があり得る。標準的な慣例に従って、従来の保護基を使用することができる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照）。
【０４１３】
【化４５】
2013500989.tif 000048
【０４１４】
保護されたα−アミノボロン酸を、Ｐｄなどの金属触媒の存在下、置換塩化アリールを用いて（代替として、溶媒もしくは熱の適用を伴って、または伴わずに）縮合し、続いて、ニトロ基の還元および閉環によって、置換キナゾリノンを得る。代替として、ニトロ還元および環化は、Ｐｄ触媒を用いて、水素雰囲気下で行い、続いて、酸で処理してよい。
【０４１５】
【化４６】
2013500989.tif 000049
【０４１６】
メチルエステルの還元は、アミドを保護するためのアミドＮ−Ｈの脱保護後、水素化アルミニウムリチウム（または他のヒドリド還元剤）を用いて達成される。
【０４１７】
【化４７】
2013500989.tif 000050
【０４１８】
カルボン酸は、ＨＡＴＵによる酸の活性化を通して、続いて、第１級アミンで処理することによって、カルボキサミドに変換される。代替として、中間体の酸塩化物への変換またはＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＥＤＡＣおよびＰｙＢＯＰ等の他の活性化試薬の使用を含む、カルボキサミドにカルボン酸を変換するための他の方法が存在する。
【０４１９】
【化４８】
2013500989.tif 000051
【０４２０】
熱を伴って、または伴わずに、種々の溶媒を用いて、ピペラジンによるフッ化アリールの芳香族求核置換により、Ｎ−アリールピペラジンを得る。
【０４２１】
【化４９】
2013500989.tif 000052
【０４２２】
アミンを用いた安息香酸のアミド形成は、ＨＯＢｔを有するＥＤＣ等のカップリング試薬で媒介され、続いて、ＨＣｌを用いて保護基を除去し、所望の置換４−ベンズアミドピペラジンを得る。代替として、中間体の酸塩化物への変換またはＥＤＡＣ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ等の他の活性化試薬の使用を含む、カルボキサミドにカルボン酸を変換するための他の方法が存在する。熱を伴って、または伴わずに、種々の溶媒を用いて、ピペラジンによるフッ化アリールの芳香族求核置換により、Ｎ−アリールピペラジンを得る。
【０４２３】
【化５０】
2013500989.tif 000053
【０４２４】
置換４−フルオロベンゾニトリルを、ピペラジンによる芳香族求核置換に供し、続いて、Ｂｏｃ無水物を用いて保護する。ニトリルは、対応するカルボン酸に加水分解され、次いで、アミンと共役して、結果として生じるベンズアミドを得る。最後に、Ｂｏｃ保護基を酸で処理することによって除去し、置換４−ピペラジニルベンズアミドを得る。
【０４２５】
【化５１】
2013500989.tif 000054
【０４２６】
アミンによるアルコールの求核置換反応は、ヨウ化物へのアルコールの変換後、達成される。とりわけ、光延反応条件を含むアルコール活性化の他の方法が、利用され得る。
【０４２７】
キラル成分は、当業者に既知の任意の様々な技術を用いて、分離および精製することができる。例えば、キラル成分は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて、精製することができる。１つの具体的な変形例において、キラル分析ＳＦＣ／ＭＳ解析は、Ｂｅｒｇｅｒ  ＦＣＭ１１００／１２００超臨界流体ポンプおよびＦＣＭ１２００改良流体ポンプを有するＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣデュアルポンプ流体コントロールモジュール、Ｂｅｒｇｅｒ  ＴＣＭ２０００オーブン、ならびにＡｌｃｏｔｔ７１８自動サンプラーからなるＢｅｒｇｅｒ解析ＳＦＣシステム（ＡｕｔｏＣｈｅｍ、Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を用いて実施される。統合されたシステムは、ＢＩ−ＳＦＣ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェア、バージョン３．４により制御することができる。検出は、ＥＳＩインターフェイスおよび１スキャンあたり０．５秒の２００〜８００Ｄａのスキャン範囲を有する、正モードで操作されるＷａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００検出器を用いて達成され得る。クロマトグラフ分離は、酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）を用い、または用いず、調整剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として１０〜４０％のメタノールを用いて、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、またはＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（５μ、４．６×２５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）により行うことができる。任意の様々な流速を利用することができ、例えば、注入口の圧力を１００バールにセットした、１．５または３．５ｍＬ／分が挙げられる。さらに、様々な試料注入条件を用いることができ、例えば、０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のメタノール中、５または１０μＬのいずれかの試料注入が挙げられる。
【０４２８】
別の変形例において、分取キラル分離は、Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ精製システムを用いて行う。例えば、試料を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（２１×２５０ｍｍ、１０μ）に装填することができる。具体的な変形例では、分離のための流速は７０ｍＬ／分、注入容量は最大２ｍＬまで、および注入口の圧力は１３０バールに設定することができる。反復注入（ｓｔａｃｋｅｄ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）を適用して効率を向上させることができる。
【０４２９】
上記反応手順またはスキームの各々において、様々な置換基を、本明細書で他に教示した様々な置換基の中から選択し得る。
【０４３０】
上記反応スキームに基づいた本発明による特定の化合物の合成の説明を、本明細書に記載する。
【０４３１】
ＰＡＲＰ阻害剤の例
本発明は、本発明による特定の化合物の合成を説明する以下の実施例によりさらに例示されるが、これらに限定されない。
【０４３２】
化合物１：３−（ヒドロキシメチル）ピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン
【０４３３】
【化５２】
2013500989.tif 000055
【０４３４】
メチル６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−ニトロニコチネート：メチル６−クロロ−５−ニトロニコチネート（０．１０８ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−ボロン酸（０．２１０ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０．３５０ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（容量：２．３ｍＬ）懸濁液に、２Ｍ炭酸ナトリム（０．７９８ｍＬ、１．５９６ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を１００℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ジオキサンおよびＨ２Ｏですすいだ。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、真空内で乾燥した。得られた粗物質は、ＣＨ２Ｃl２／ＭｅＯＨの勾配溶離を用いて中圧クロマトグラフィー（ｍｅｄｉｕｍ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により精製した。適切な画分を混合し、回転蒸発を介して濃縮して、橙色ゴム状（ｇｕｍｍｙ）固体として、メチル６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−ニトロニコチネート（０．０７３８ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率４２．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２（ｓ，９Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）６．４１（ｔ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．２８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）９．３３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
メチル６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキシレート：メチル６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−ニトロニコチネート（０．０６７２ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の酢酸（容量：１．５ｍＬ）懸濁液に、２３℃で鉄（０．０５４ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で６時間撹拌した。ついで反応混合物を室温まで冷却し、回転蒸発を介して乾燥するまで濃縮した。得られた残渣物を１：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、濾過し、１：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）ですすぎ、ついで回転蒸発を介して濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）に再懸濁し、濾過し、Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥した。得られた粗物質は、ＣＨ２Ｃl２／ＭｅＯＨの勾配溶離を用いて中圧クロマトグラフィーを介して精製した。適切な画分を混合し、回転蒸発を介して濃縮して、黄褐色固体としてメチル６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．０２９４g、０．１２１ｍｍｏｌ、収率６２．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９１（ｓ，３Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１１．８４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
３−（ヒドロキシメチル）ピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン：メチル６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．６２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（容量：１５ｍＬ）懸濁液に、水素化ナトリウム（０．０９２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌した。懸濁液を−７８℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム溶液（２．２９４ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり添加した。反応物を−１０℃から−３０℃で３時間撹拌した。懸濁液を−６０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（５００μＬ）を添加して、残ったＬＡＨをクエンチした。得られた懸濁液を０℃まで温め、Ｈ２Ｏ（０．１７５ｍＬ）、５Ｎ  ＮａＯＨ（０．１７５ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（０．５２５ｍＬ）を順番に添加した。懸濁液を２３℃で一晩撹拌し、濾過し、ＴＨＦ（３×１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）ですすいだ。回転蒸発を介して濾液を濃縮し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に再構成し、３Ｎ ＨＣl（１．５ｍＬ）でｐＨ４〜５に中和した。緑色の不透明（ｔｕｒｂｉｄ）な溶液をブライン（２５ｍＬ）で分配（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｅｄ）した。水層をＴＨＦ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ＴＨＦですすぎ、真空内で濃縮した。得られた粗物質は、ＣＨ２Ｃl２／ＭｅＯＨの勾配溶離を用いる中圧クロマトグラフィーを介して精製した。適切な画分を混合し、回転蒸発を介して濃縮して、緑色固体として３−（ヒドロキシメチル）ピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン（０．３１２g、１．４５０ｍｍｏｌ、収率５６．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．５９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）５．４５（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１１．６６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
化合物２：Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０４３８】
【化５３】
2013500989.tif 000056
【０４３９】
Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミド：エチルアミン（６９．４ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１．１０ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（容量：１５０ｍＬ）溶液に、ｐ−フルオロベンゾイルクロリド（１５．１３ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、ついで室温までゆっくりと温めた。反応混合物を水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発を介して乾燥するまで有機相を揮散した。有機抽出物を真空内で乾燥して、黄褐色固体として、Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミド（２１ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）３．２３−３．３２（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．８７−７．９５（ｍ，２Ｈ）８．４９（ｔ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  １６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝７３．２〜７６．３℃。
【０４４０】
Ｎ−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：ピペラジンによる芳香族求核置換反応のための一般的手順において（スキームＤ）、Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミドを用いて、白色固体として、標題化合物（収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７６−２．８６（ｍ，４Ｈ）３．０９−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｍ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝１３１．３〜１３４．４℃。
【０４４１】
Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：３−（ヒドロキシメチル）ピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン（５０．００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（６７．８ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（９０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のプロピオノニトリル（容量：１．０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０２ｍＬ、１．１６２ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を９５℃で３時間撹拌した。懸濁液を２３℃まで冷却し、濾過し、ＡＣＮ（３×２ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥して、オフホワイト色固体として、Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．０５９５ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．５１−２．６０（ｍ，４Ｈ）３．１８−３．３１（ｍ，６Ｈ）３．６２（ｓ，２Ｈ）６．７１−６．７７（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｍ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｍ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．１７（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１１．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝２５１．７〜２５９．６℃。
【０４４２】
化合物３：Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０４４３】
【化５４】
2013500989.tif 000057
【０４４４】
Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（容量：２４．０ｍＬ）溶液に、ピペラジン（１６．８７ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を１２０℃で６８時間撹拌した。反応混合物を氷（２６１ｇ）に注ぎ入れ、反応容器をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）ですすいだ。次に、濾過を促進するために、セライト（３０ｇ）を添加した。得られた懸濁液は、１００℃まで温め、４０℃まで冷却し、濾過し、温かいＨ２Ｏ（４×５０ｍＬ）ですすいだ。得られた固体を真空内で乾燥させた。濾液を室温で一晩撹拌し、懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×２５ｍＬ）ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させた。濁った濾液を中間フリット漏斗（ｍｅｄｉｕｍ  ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｕｎｎｅｌ）を通して再度濾過し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）ですすいだ。濾液にＮａＣｌ（２００．１ｇ）を添加し、氷上で冷却し、濾過し、冷たいＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させた。精製生成物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に再懸濁し、２３℃で３０分間撹拌し、濾過し、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させた。精製生成物をＡＣＮ（２５ｍＬ）に再懸濁させ、１０分間攪拌し、真空内で乾燥させた。この手順を３回繰り返し、白色固体として、Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（５．６４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率６５．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）２．７７−２．８６（ｍ，４Ｈ）３．０８−３．１８（ｍ，４Ｈ）６．９１（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｑ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝１５３．９〜１５６．５℃
【０４４５】
３−（ヒドロキシメチル）ピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン（９０．００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１１５ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）および（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１６３ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）のプロピオノニトリル（容量：２．００ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３６４ｍＬ、２．０９１ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を９５℃で２時間撹拌した。懸濁液を４０℃まで冷却し、温かいものを濾過し（ｆｉｌｔｅｒｅｄ  ｗａｒｍ）、ＡＣＮ（３×１ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥して、白色固体として、Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．１５２ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５２−２．５８（ｍ，４Ｈ）２．７４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）３．２０−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．６２（ｓ，２Ｈ）６．７１−６．７７（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｑ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１１．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝２８５．６〜２８８．６℃。
【０４４６】
化合物４：Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０４４７】
【化５５】
2013500989.tif 000058
【０４４８】
Ｎ−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：芳香族求核置換反応のための一般的手順において（スキームＤ）、Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミドを用いて、オフホワイト色固体として、標題化合物（収率１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．４７−０．５８（ｍ，２Ｈ）０．５８−０．７３（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７０−２．８８（ｍ，５Ｈ）３．０４−３．２１（ｍ，４Ｈ）６．９０（ｍ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｍ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝１７５．１〜１７７．２℃。
【０４４９】
３−（ヒドロキシメチル）ピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（３５．６ ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（４５．２ ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のプロピオノニトリル（容量：１．０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０１ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を９５℃で６時間撹拌した。懸濁液を２３℃まで冷却し、濾過し、ＡＣＮ（３×１ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥して、オフホワイト色固体として、Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．０３５５ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率６９．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．４７−０．５９（ｍ，２Ｈ）０．５９−０．７０（ｍ，２Ｈ）２．５２−２．５９（ｍ，４Ｈ）２．７９（ｔｑ，Ｊ＝７．３６，３．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．１９−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．６２（ｓ，２Ｈ）６．７０−６．７８（ｍ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．７３（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１１．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝２６９．９〜２７１．７℃。
【０４５０】
化合物５：３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０４５１】
【化５６】
2013500989.tif 000059
【０４５２】
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド：３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（２５．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１１．６０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４１．２ｇ、２１５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（３２．９ｇ、２１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（容量：１５０ｍＬ）懸濁液に、４−メチルモルホリン（７９ｍＬ、７１６ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を２３℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈して、黄橙色溶液を得た。この溶液を２３℃で一晩撹拌し、懸濁液を得た。この懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、得られた固体を３０℃で真空内乾燥し、オフホワイト色固体として、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１４．２４ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率５３．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７８（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５９，４．８０，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．５１−８．６５（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝１０８．３〜１１０．０℃。
【０４５３】
３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：芳香族求核置換反応のための一般的手順において（スキームＤ）、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを用いて、白色固体として、標題化合物（収率２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５９−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．７３−２．７９（ｍ，３Ｈ）２．８７−２．９３（ｍ，２Ｈ）２．９５−３．０１（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．１１（ｍ，２Ｈ）３．２３−４．０３（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．８５−７．９０（ｍ，１Ｈ）８．３８−８．４８（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝１７６．４〜１８９．１℃。
【０４５４】
３−（ヒドロキシメチル）ピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン（２５．００ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（３６．８ ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（４５．２ ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のプロピオノニトリル（容量：１．０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０１ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を９５℃で６時間撹拌した。懸濁液を２３℃まで冷却し、濾過し、ＡＣＮ（３×１ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥して、オフホワイト色固体として、３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．０３８７ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率７３．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５４−２．６６（ｍ，４Ｈ）２．７６（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，３Ｈ）２．９６−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ）６．７１−６．７７（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｑ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ）１１．６３（ｓ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝２５９．９〜２６５．８℃。
【０４５５】
化合物６：３−クロロ−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０４５６】
【化５７】
2013500989.tif 000060
【０４５７】
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−エチルベンズアミド：カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において（スキームＣ）、エチルアミン塩酸塩および３−クロロ−４−フルオロ安息香酸を用いて、オフホワイト色固体として、標題の化合物（収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）３．２８（ｑｄ，Ｊ＝７．１６，５．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７２，４．８０，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝１０１．７〜１０１．８℃。
【０４５８】
３−クロロ−Ｎ−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：芳香族求核置換反応のための一般的手順において（スキームＤ）、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−エチルベンズアミドを用いて、オフホワイト色固体として、標題の化合物（収率７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．８１−２．８７（ｍ，４Ｈ）２．９０−２．９８（ｍ，４Ｈ）３．２６（ｑｄ，Ｊ＝７．２４，５．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝１１７．３〜１１８．７℃。
【０４５９】
３−（ヒドロキシメチル）ピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン（２５．００ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−Ｎ−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（３８．９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（４５．２ ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のプロピオノニトリル（容量：１．０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１０１ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を９５℃で６時間撹拌した。懸濁液を２３℃まで冷却し、濾過し、ＡＣＮ（３×１ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥して、オフホワイト色固体として、３−クロロ−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．０３５９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率６６．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．５３−２．６７（ｍ，４Ｈ）２．９８−３．１４（ｍ，４Ｈ）３．２１−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ）６．７０−６．７７（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）１１．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝２６６．１〜２７１．２℃。
【０４６０】
化合物７：Ｎ，３−ジメチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０４６１】
【化５８】
2013500989.tif 000061
【０４６２】
３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル：４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（２．５ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（容量：１０．０ｍＬ）溶液に、ピペラジン（７．９７ｇ、９２ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、反応容器をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）ですすいだ。得られた懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させ、白色固体として、３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（２．５９３ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２１−２．３０（ｍ，３Ｈ）２．５７−２．７０（ｍ，１Ｈ）２．８３（ｓ，８Ｈ）７．０３−７．０９（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝２１４．１〜２３１．２℃。
【０４６３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（２．５３３ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（容量：２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（容量：２５ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０９ｍＬ、１３．４７ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。反応物を１０℃で１５分間撹拌し、２３℃まで温め、１８時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ＴＨＦ（３×５ｍＬ）ですすぎ、濾液を真空内で濃縮して、淡黄色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．７８５ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２（ｓ，９Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）２．８３−２．９２（ｍ，４Ｈ）３．４２−３．５２（ｍ，４Ｈ）７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝１２７．０〜１３０．９℃。
【０４６４】
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル安息香酸：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−シアノ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．６８５ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（容量：５０ｍＬ）および水（容量：１０ｍＬ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム溶液（８．４８ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。すすいだ水酸化ナトリウムを水（容量：２．５ｍＬ）とともに転送した。反応物を、９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を２３℃まで冷却し、３Ｎ  ＨＣｌ（５２ｍＬ）で中和し、濾過し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させ、オフホワイト色固体として、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル安息香酸（３．５８８ｇ、１１．２０ミリモル、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２（ｓ，９Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．８１−２．９０（ｍ，４Ｈ）３．４２−３．５３（ｍ，４Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ）１２．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝１７４．７〜１７８．６℃。
【０４６５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル安息香酸（２．０ｇ、 ６．２４ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（０．５０６ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．７９５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（１．４３４ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（容量：８．５ｍＬ）懸濁液に、４−メチルモルホリン（３．４３ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、１Ｎ  ＨＣl（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、真空内で乾燥して、黄色油として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２（ｓ，９Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）２．７５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）２．７９−２．８７（ｍ，４Ｈ）３．４２−３．５２（ｍ，４Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ）８．２６（ｑ，Ｊ＝４．４６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
Ｎ，３−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の塩酸溶液（１７．１０ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を２３℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥し、オフホワイト色の吸湿性固体として、Ｎ，３−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド二塩酸塩（１．７０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２８（ｓ，３Ｈ）２．７２−２．７９（ｍ，３Ｈ）３．０５−３．１４（ｍ，４Ｈ）３．１７−３．２８（ｍ，４Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ）８．２９−８．３９（ｍ，１Ｈ）９．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
３−（ヒドロキシメチル）ピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン（７５．００ ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，３−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド二塩酸塩（１３３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）および（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１３６ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）のプロピオノニトリル（容量：２．００ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４２５ｍＬ、２．４３９ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を９５℃で１５時間撹拌した。懸濁液を２３℃まで冷却し、回転蒸発を介して濃縮し、ＡＣＮ（２．０ｍＬ）に再構成し、１５分間撹拌し、濾過し、ＡＣＮ（３×１ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥した。粗固体をＡＣＮ（２．０ｍＬ）に再構成し、加熱還流し、２３℃まで冷却し、濾過し、ＡＣＮ（３×２．０ｍＬ）ですすいで、黄褐色固体として、Ｎ，３−ジメチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．０５９４ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率３９．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２６（ｓ，３Ｈ）２．５３−２．６６（ｍ，４Ｈ）２．７５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）２．８６−２．９６（ｍ，４Ｈ）３．６４（ｓ，２Ｈ）６．７１−６．７６（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｑ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１１．５８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝２６４．０〜２６６．３℃。
【０４６８】
化合物８：Ｎ−エチル−３−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０４６９】
【化５９】
2013500989.tif 000062
【０４７０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（エチルカルバモイル）−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート：４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル安息香酸（０．８６６ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（０．２６４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．７７７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（０．６２１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（容量：３．６８ｍＬ）に懸濁し、４−メチルモルホリン（１．４８６ｍＬ、１３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。これを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を１Ｎ  ＨＣl（水溶液、２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮し、真空下で乾燥させ、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（エチルカルバモイル）−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９３２７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１０ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
Ｎ−エチル−３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（エチルカルバモイル）−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９３２３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌで希釈し、３０分間撹拌した。形成された高粘度の白色沈殿物を、エチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、微細懸濁液が得られるまで撹拌した。沈殿物を窒素下で濾過し、エーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色固体として、Ｎ−エチル−３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩（０．７５２８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）３．００−３．１４（ｍ，４Ｈ）３．１６−３．３２（ｍ，６Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．７１（ｍ，２Ｈ）８．３４（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）９．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
３−（ヒドロキシメチル）ピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン（７．２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド二塩酸塩（１３．４０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１３．０２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のプロピオノニトリル（容量：０．５ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２９ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を９５℃で１８時間撹拌した。懸濁液を２３℃まで冷却し、濾過し、ＡＣＮ（３×１ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥して、白色固体として、Ｎ−エチル−３−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．００４ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率２７．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．５３−２．６５（ｍ，４Ｈ）２．８４−２．９９（ｍ，４Ｈ）３．２０−３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ）６．７１−６．７６（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１１．５８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝２５４．８〜２５８．５℃。
【０４７３】
化合物９：３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０４７４】
【化６０】
2013500989.tif 000063
【０４７５】
３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド：カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において（スキームＣ）、メチルアミン塩酸塩および３，４−ジフルオロ安息香酸を用いて、オフホワイト色固体として、標題の化合物（収率７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７８（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）７．５５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６１，８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．５９，４．５５，２．１５，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６８，７．８９，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．４８−８．５９（ｍ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  １７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝１４２．７〜１４５．０℃。
【０４７６】
３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：芳香族求核置換反応のための一般的手順において（スキームＤ）、３，４−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを用いて、白色固体として、標題の化合物（収率４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５７−２．６６（ｍ，１Ｈ）２．７２−２．７９（ｍ，３Ｈ）２．８０−２．８８（ｍ，３Ｈ）２．９５−３．０４（ｍ，３Ｈ）３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ）６．９９−７．１１（ｍ，１Ｈ）７．５２−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．２９−８．３８（ｍ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝１７４．１〜１９２．９℃。
【０４７７】
３−（ヒドロキシメチル）ピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン（５０．００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（６８．９ ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（９０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のプロピオノニトリル（容量：１．００ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２０２ｍＬ、１．１６２ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を９５℃で１５時間撹拌した。懸濁液を２３℃まで冷却し、回転蒸発を介して濃縮し、ＡＣＮ（２．０ｍＬ）に再構成し、１５分間撹拌し、濾過し、ＡＣＮ（３×１ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥した。粗固体を、ＡＣＮ（２．０ｍＬ）に再懸濁し、加熱還流し、２３℃まで冷却し、濾過し、ＡＣＮ（３×２．０ｍＬ）ですすいで、オフホワイト色固体として、３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．０８１ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率８０．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５４−２．６３（ｍ，４Ｈ）２．７５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）３．０８−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．６３（ｓ，２Ｈ）６．７１−６．７５（ｍ，１Ｈ）７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ）７．５３−７．６３（ｍ，３Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｑ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．３３−８．３８（ｍ，１Ｈ）１１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝２８８．０〜２９４．５℃。
【０４７８】
化合物１０：Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０４７９】
【化６１】
2013500989.tif 000064
【０４８０】
３，４−ジフルオロ−Ｎ−エチルベンズアミド：カルボン酸へのアミンのカップリングのための一般的手順において（スキームＣ）、エチルアミン塩酸塩および３，４−ジフルオロ安息香酸を用いて、オフホワイト色固体として、標題の化合物（収率５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）３．２８（ｑｄ，Ｊ＝７．２４，５．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄｔ，Ｊ＝１０．４８，８．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｍ，Ｊ＝７．３３，４．７４，２．０８，１．１４，１．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７５，７．８３，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝９４．１〜９６．２℃。
【０４８１】
３−フルオロ−Ｎ−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：芳香族求核置換反応のための一般的手順において（スキームＤ）、３，４−ジフルオロ−Ｎ−エチルベンズアミドを用いて、白色固体として、標題の化合物（収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７９−２．８７（ｍ，４Ｈ）２．９５−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．２６（ｑｄ，Ｊ＝７．２０，５．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．０３（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ）８．３５（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝１４２．４〜１４４．９℃。
【０４８２】
３−（ヒドロキシメチル）ピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６（５Ｈ）−オン（４７．５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−Ｎ−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（６９．３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（８６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のプロピオノニトリル（容量：１．００ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１９２ｍＬ、１．１０４ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を９５℃で１５時間撹拌した。懸濁液を２３℃まで冷却し、回転蒸発を介して濃縮し、ＡＣＮ（２．０ｍＬ）に再構成し、１５分間撹拌し、濾過し、ＡＣＮ（３×１ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥した。粗固体をＡＣＮ（２．０ｍＬ）に再懸濁し、加熱還流し、２３℃まで冷却し、濾過し、ＡＣＮ（３×２．０ｍＬ）ですすいで、オフホワイト色固体として、Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．０６９ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．５４−２．６４（ｍ，４Ｈ）３．０７−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｓ，２Ｈ）６．７１−６．７６（ｍ，１Ｈ）７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ）７．５５−７．６４（ｍ，３Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＥＳI−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝２６２．７〜２６７．４℃。
【０４８３】
前述のものに加えて、上記反応スキームおよびその変形例を用いて以下を調製できる。
【０４８４】
【表２−１】
2013500989.tif 000065
【０４８５】
【表２−２】
2013500989.tif 000066
【０４８６】
【表２−３】
2013500989.tif 000067
【０４８７】
【表２−４】
2013500989.tif 000068
【０４８８】
【表２−５】
2013500989.tif 000069
【０４８９】
【表２−６】
2013500989.tif 000070
【０４９０】
【表２−７】
2013500989.tif 000071
【０４９１】
【表２−８】
2013500989.tif 000072
【０４９２】
【表２−９】
2013500989.tif 000073
【０４９３】
【表２−１０】
2013500989.tif 000074
【０４９４】
生物学的試験
ＰＡＲＰ阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系で検定することができる。ＰＡＲＰに対する活性のためのインビトロ酵素ＰＡＲＰ活性アッセイおよびＰＡＲＰ細胞の化学相乗作用アッセイの説明を以下に提供する。
【０４９５】
酵素ＰＡＲＰアッセイ
表面プラズモン共鳴からの解離定数（ＫＤ）
酵素調製
ヒトＰＡＲＰの触媒ドメインをクローンし、Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｔ．、Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｉ．、Ｗａｒｉｚａｙａ，Ｍ．、Ｉｗａｓｈｉｔａ，Ａ．、Ｋｉｄｏ，Ｙ．、Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｋ、およびＦｕｊｉｉ，Ｔ．２００６  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５５６，４３−４６に記載されるように調製した。６ｍｇ／ｍＬの濃度で、２５ｍＭ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ジチオスレイトール（ＤＴＴ）中で、−８０℃で、精製酵素を保存した。
【０４９６】
Ｂｉａｃｏｒｅアッセイ
試験化合物に対するＢｉａｃｏｒｅ親和性アッセイを、以下の通りに、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ１００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）において実行した。Ｓｅｒｉｅｓ  Ｓ  Ｓｅｎｓｏｒ  Ｃｈｉｐ  ＣＭ５（部品番号ＢＲ−１００６−６８、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を、製造業者によって記載される通りに、アミンカップリングキット（部品番号ＢＲ−１０００−５０、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とのアミンカップリングのために活性化した。Ｂｉａｃｏｒｅ緩衝液ＨＢＳ−Ｐ（部品番号ＢＲ−１００３−６８、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）からなる移動相緩衝液は、１％ｖ／ｖ  ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、０．５ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）および５ｍＭ  ＭｇＣｌ２が補充された。−８０℃で保存された酵素試料（２μＬ／６ｍｇ／ｍＬ）を、１０ｍＭ  ４−モルホリンエタンスルホン酸（ＭＥＳ）を用いて、ｐＨ６．５で０．０８０ｍｇ／ｍＬまで希釈し、１０μＬ／分の流速で、２４０秒間、活性化されたＢｉａｃｏｒｅ  ＣＭ５チップ上に装着された。うまく装着された場合、約８，０００反射単位の信号を観察した。試験化合物を、（上記の）移動相緩衝液中で、９回、連続的に２倍希釈し、最終的に、１％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯとし、それらの予測されるＫＤを一括する濃度勾配を生じた。Ｂｉａｃｏｒｅを装着したＰＡＲＰに、様々な濃度の試験化合物に対して１分間の暴露（会合段階）を供し、定常平衡またはオン速度を観察した。暴露の後、５分間の解離段階が続いた。会合段階および解離段階は、５０μＬ／分の流速で、２５℃の温度であった。
【０４９７】
Ｂｉａｃｏｒｅ結合分析
高速平衡モデル：試験化合物の結合が、高速平衡を示した場合、濃度に対して定常応答のプロットを作成し、式Ｒｍａｘ＊［化合物］／（［化合物］＋ＫＤ）が、プロファイルにフィットされた。パラメータＲｍａｘ（飽和での応答）およびＫＤ（結合定数）は、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ１００分析ソフトウェアを使用することによって、データに対する式の非線形最小二乗適合を通して計算された。
低速結合モデル：試験化合物の結合は、１分間の暴露内で平衡を達成しなかった場合、試験化合物に対する会合速度定数および解離速度定数は、濃度勾配実験から得られたプログレス曲線のファミリーの同時分析を通して計算された。パラメータ最適化は、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ１００分析ソフトウェアを用いることによって、会合段階応答＝Ｒｍａｘ＊（１−ｅｘｐ（−（ｋｏｎ［ｃｍｐｄ］＋ｋｏｆｆ）＊ｔ））および解離段階応答＝Ｒｍａｘ＊ｅｘｐ（−（ｋｏｎ［ｃｍｐｄ］＋ｋｏｆｆ）＊ｔ）の非線形最小二乗分析を通してのものであった。結合定数ＫＤは、定義ＫＤ＝ｋｏｆｆ／ｋｏｎから計算された。
【０４９８】
ＰＡＲＰ  ＥＬＩＳＡからの阻害定数（ＩＣ５０）
ＰＡＲＰ触媒活性の阻害は、ＥＬＩＳＡベースの比色ＰＡＲＰ／Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ａｓｓａｙキット（部品番号４６８４−０９６−Ｋ  ＨＴ、Ｔｒｅｖｉｇｅｎ）を用いることによって決定された。製造業者によって供給された９６ウェルプレート（部品番号４６７７−０９６−Ｐ）のヒストンで被覆されたウェルそれぞれに、３９μＬのＰＡＲＰ緩衝液（部品番号４６７１−０９６−０２）を添加し、１μＬの試験化合物をＤＭＳＯ（連続的に、３倍で１１回希釈）に溶解した。混合後、５μＬの０．１ｎＭ  ＰＡＲＰ（部品番号４６８４−０９６−０１）を添加し、この溶液を周囲温度で１０分間そのままにした。ＰＡＲＰ触媒作用は、活性化したＤＮＡ（部品番号４６７１−０９６−０６）とともに、５μＬの１００μＭ  β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）（部品番号４６８４−０９６−０２）を添加することから開始する。触媒から１０分後、反応は、溶媒吸引し、続いて、０．１％  ｔ−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール（Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００）を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて、アッセイウェルを４回洗浄することによって反応停止処理する。製造業者の仕様書に従って、マウス抗−ポリＡＤＰリボース（ＰＡＲ）モノクローナル抗体、ヤギ抗マウス免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）−西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役体およびＨＲＰ基質を添加して、ＰＡＲＰ触媒活性に比例した、比色分析信号を生成する。試験化合物に対するＩＣ５０は、非線形最小二乗を介して１２点の試験化合物の濃度勾配へフィットする等式、吸光度＝（Ａｍａｘ−バックグラウンド）／（１＋（［ｃｍｐｄ］／ＩＣ５０）＾ｎ）＋バックグラウンドから計算される。
【０４９９】
ＰＡＲＰ細胞の化学相乗作用アッセイからの増強因子（ＰＦ５０）の決定
Ｊｕｒｋａｔ細胞株が、供給元（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ））に従って、維持された。細胞を、９６ウェル組織培養マイクロプレート中に１０，０００細胞／ウェルで播種し、化合物、ＴＭＺ（テモゾロマイド）またはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）ビヒクルを添加する前に、２４時間培養した。処理してから９６時間後、代謝的に活性な細胞によるＭＴＳ（［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内塩］、Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）の変換を、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘマイクロプレート読み取り機（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてＯＤ４９０ｎｍを測定することを通して決定した。濃度応答曲線を生成するために、細胞は、１００μＭ  ＴＭＺ化学試薬の不在または存在下で、連続的な化合物の希釈の範囲内で（最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であった）、二重に処理された。バックグラウンドの補正およびＤＭＳＯで処理した細胞に対して正規化することによって、生存細胞／ウェルの割合が、計算された。細胞の生存の阻害に対するＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ４  ＭｉｃｒｏＳｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ曲線当てはめソフトウェアを用いて計算された。化学的増強因子ＰＦ５０は、それぞれ、ＴＭＺを用いないで、および用いて共処理した細胞のＥＣ５０値の比である。
【０５００】
当業者によって容易に理解されるように、種々の他の発現系および宿主もまた、ＰＡＲＰの発現に対して適していることに留意すべきである。
【０５０１】
表１では、本発明の選択された化合物に対するｐＩＣ５０およびＰＦ５０値を示す。ここで、ｐＩＣ５０＝−ｌｏｇ１０ＩＣ５０であり、ＩＣ５０は、５０％阻害での化合物のモル濃度である。
【０５０２】
【表３】
2013500989.tif 000075
【０５０３】
本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット、および方法に、様々な改変および変形がなされ得ることは、当業者には明らかであろう。したがって、本発明の改変および変形が添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内に入るのであれば、本発明はそれらを包含することが意図される。
【国際調査報告】
2013500989.tif 000086
2013500989.tif 000087