(57)【要約】本発明は、活性成分として抗ムスカリン薬を含む、乾燥粉末吸入器による吸入投与に適する乾燥粉末配合物に関する。本発明はまた、この配合物の製造方法ならびに呼吸器障害を含めた広範囲な症状の予防および／または治療におけるその使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として、一般式（Ｉ）
【化１】
2013529606.tif 000015
（式中、
Ｒ１は式（Ｙ）
【化２】
2013529606.tif 000016
の基であり、
式中、
ｐは０または１から４の整数であり、
Ｐは存在しないまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯからなる群から選択され、
ＷはＨ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン原子、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨおよびＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意で置換されており、
Ａ−は生理学的に許容される陰イオンを表す）
の化合物の微粒子化した粒子、
および生理学的に許容される薬理学的に不活性な固体の担体の粒子を含む、吸入可能な乾燥粉末配合物。
【請求項２】
前記生理学的に許容される陰イオンＡ−が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロ酢酸、ギ酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸およびｐ−トルエンスルホン酸の各陰イオンからなる群から選択される、請求項１に記載の吸入可能な粉末。
【請求項３】
前記活性成分が、５μｇから２５００μｇの間に含まれる単回用量で投与される、請求項１または２に記載の吸入可能な粉末。
【請求項４】
前記単回用量が１０μｇから２０００μｇの間に含まれる、請求項３に記載の吸入可能な粉末。
【請求項５】
前記単回用量が１５μｇから１０００μｇの間に含まれる、請求項４に記載の吸入可能な粉末。
【請求項６】
前記単回用量が２０μｇから８００μｇの間に含まれる、請求項５に記載の吸入可能な粉末。
【請求項７】
前記単回用量が２５から６００μｇの間に含まれる、請求項６に記載の吸入可能な粉末。
【請求項８】
前記担体が、グルコース、アラビノース、マルトース、ショ糖、デキストロースおよびラクトースからなる群から選択される結晶性の糖またはマンニトール、マルチトール、ラクチトールおよびソルビトールからなる群から選択されるポリアルコールを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末。
【請求項９】
前記糖がラクトースである、請求項８に記載の吸入可能な粉末。
【請求項１０】
前記糖がα−ラクトース一水和物である、請求項９に記載の吸入可能な粉末。
【請求項１１】
前記担体が、１０ミクロン以下の質量中央径（ＭＭＤ）を有する微粉砕粒子の形態である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末。
【請求項１２】
前記担体が、少なくとも５０ミクロンの質量直径を有する粗粒子の形態である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末。
【請求項１３】
前記質量直径が１５０から４００ミクロンの間に含まれる、請求項１２に記載の吸入可能な粉末。
【請求項１４】
前記担体が、１５０から４００ミクロンの間に含まれる質量直径を有する粗粒子と１０ミクロン以下のＭＭＤを有する微粉砕粒子との混合物を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末。
【請求項１５】
アミノ酸、水溶性表面活性剤、潤滑剤および滑剤からなる群から選択される１つまたは複数の添加剤物質をさらに含む、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の吸入可能な粉末。
【請求項１６】
前記添加剤物質が潤滑剤である、請求項１５に記載の吸入可能な粉末。
【請求項１７】
前記添加剤物質がステアリン酸マグネシウムである、請求項１６に記載の吸入可能な粉末。
【請求項１８】
前記ステアリン酸マグネシウムが、配合物の総重量基準で０．０１および２重量％で含まれる量で存在する、請求項１７に記載の吸入可能な粉末。
【請求項１９】
前記ステアリン酸マグネシウム量が０．０２から１％ｗ／ｗの間に含まれる、請求項１８に記載の吸入可能な粉末。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の吸入可能な乾燥粉末配合物を備える、乾燥粉末吸入器。
【請求項２１】
ムスカリン受容体の阻害が必要とされる任意の疾患の予防および／または治療に対して使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の吸入可能な乾燥粉末配合物。
【請求項２２】
前記疾患が喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患である、請求項２１に記載の吸入可能な粉末。
【請求項２３】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の吸入可能な乾燥粉末配合物および乾燥粉末吸入器を備える、パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、活性成分として抗ムスカリン薬を含む、乾燥粉末吸入器による吸入投与に適する乾燥粉末配合物に関する。
本発明はまた、この配合物の製造方法ならびに呼吸器障害を含めた広範囲な状態の予防および／または治療におけるその使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
気道閉塞は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含めた、いくつかの重度の呼吸器疾患の特徴となる。気道閉塞につながる事象には、気道壁の浮腫、粘液産生の増加および炎症が含まれる。
【０００３】
喘息およびＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための薬物は、現在は、吸入により投与される。全身経路と比較して吸入経路が優れている点の１つは、作用部位に薬物を直接送達でき、全身性副作用を回避でき、その結果、より速い臨床応答およびより高い治療可能比を提供できることである。
【０００４】
気管支拡張薬として使用される治療剤の重要なクラスは、第四級アンモニウム塩のクラスに属するムスカリン受容体拮抗阻害剤（ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、特に、選択的Ｍ３受容体拮抗薬（以下Ｍ３拮抗薬）によって代表される。
【０００５】
例えば、Ｍ３拮抗薬はWO 02/051841、WO 03/053966およびWO2008/012290に開示されている。
【０００６】
一旦吸着されると、ムスカリン拮抗薬特有の全身性副作用がない不活性化合物に分解される、高力価で作用持続が長いさらなるＭ３受容体拮抗薬は、参照により本明細書に組み込まれる、同時係属中出願のPCT/EP2009/008870の目的である。
【０００７】
特に、これらの後者の化合物は、とりわけ選択的であり、高力価が付与されることが判明した。
【０００８】
したがって、吸入によって投与される場合、前記化合物は、喘息およびＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において顕著な治療的有益性を与えることができる。
【０００９】
前記薬物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）として知られる適切な吸入器を用いて、乾燥粉末状で吸入によって気道へ投与することができる。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、活性成分として上記の化合物を含む、吸入可能な乾燥粉末組成物を提供することである。
最適には、前記配合物は、良好な流動性、活性成分の分布の良好な均一性ならびに使用前のデバイスにおける十分な化学的および物理的安定性を示すであろう。
この配合物は、良好な吸入率（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）ならびに正確な治療活性用量の活性成分の送達をもたらすであろう。
【００１１】
発明の概要
本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬として作用する式（Ｉ）のアミノエステル誘導体を含む、乾燥粉末吸入器による吸入投与に適する乾燥粉末配合物に関する。
本発明はまた、この配合物の製造方法、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息などの呼吸器障害を含めた広範囲な状態の予防および／または治療におけるその使用、吸入可能な乾燥粉末配合物および乾燥粉末吸入器を備えるパッケージにも関する。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明の組成物は、活性成分として一般式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2013529606.tif 000002
【００１４】
（式中、
Ｒ１は式（Ｙ）
【００１５】
【化２】
2013529606.tif 000003
【００１６】
の基であり、
式中、
ｐは０または１から４の整数であり、
Ｐは存在しないまたはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣＯからなる群から選択され、
ＷはＨ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン原子、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨおよびＮＨ２からなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意で置換されており、
Ａ−は生理学的に許容される陰イオンを表す）
の化合物の微粒子化した粒子、
および生理学的に許容される薬理学的に不活性な固体の担体の粒子を含む、吸入可能な乾燥粉末状の医薬配合物である。
【００１７】
本説明においては、別途記載のない限り、「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が含まれる。
【００１８】
「アリール」という表現は、６から２０、好ましくは６から１５個の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である、単環式、二環式または三環式環系を指す。
【００１９】
「ヘテロアリール」という表現は、５から２０、好ましくは５から１５個の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子またはヘテロ芳香族基（例えば、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯ）である、単環式または二環式環系を指す。
【００２０】
アリールまたはヘテロアリール単環式系の適切な例としては、例えば、チオフェン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、イミダゾリジン、フラン基などが挙げられる。
【００２１】
アリールまたはヘテロアリール二環式系の適切な例としては、ナフタレン、ビフェニレン、プリン、プテリジン、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール基などが挙げられる。
【００２２】
好適には、生理学的に許容される陰イオンＡ−は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロ酢酸、ギ酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸およびｐ−トルエンスルホン酸の各陰イオンからなる群から選択される。
【００２３】
第一の好ましい実施形態では、ｐは１であり、Ｐは存在しなく、ＷはＨである。
第二の好ましい実施形態では、ｐは１であり、ＰはＣＯであり、Ｗはフェニルまたはチオフェニルである。
第三の好ましい実施形態では、ｐは２であり、ＰはＯであり、Ｗはフェニルである。
第四の好ましい実施形態では、ｐは３であり、ＰはＯであり、Ｗはフェニルである。
【００２４】
「活性薬物」、「活性成分」、「活性な」および「活性物質」、「活性化合物」ならびに「治療剤」という用語は、同義として使用される。
【００２５】
「ムスカリン受容体拮抗薬」、「抗ムスカリン薬」および「抗コリン薬」という用語は、同義として使用される。
【００２６】
「実質的に純粋」という用語は、前記化合物の重量基準で９０％を超える、好適には９５％ｗ／ｗを超える（ｈｉｇｈｅｒ  ｔａｎ）、好ましくは９８％ｗ／ｗを超える、より好ましくは９９％ｗ／ｗを超える光学純度を有する化合物を意味する。
【００２７】
「単回治療有効用量」に関しては、吸入器の作動に基づく吸入によって１回に投与される活性成分の量を意味する。
【００２８】
前記用量は、吸入器の１回または複数回の作動、好ましくは１回の作動（発射）中に送達することができる。
【００２９】
「作動」は、１回の駆動（例えば、機械的または呼吸）による、デバイスからの活性成分の放出を指す。
【００３０】
本発明の一態様は、活性成分としての式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物および生理学的に許容される薬理学的に不活性な固体の担体の粒子を含む、吸入可能な乾燥粉末状の医薬配合物を提供する。
【００３１】
本発明は、本発明の吸入可能な乾燥粉末を備える乾燥粉末吸入器を提供する。
【００３２】
本発明はまた、本発明の吸入可能な乾燥粉末配合物の医薬としての使用にも関する。
【００３３】
本発明のさらなる態様は、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性または閉塞性気道疾患の予防および／または治療のための、本発明の吸入可能な乾燥粉末の使用に関する。
【００３４】
本発明のさらに別の態様は、有効量の本発明の吸入可能な乾燥粉末の吸入による投与を含む、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの炎症性または閉塞性気道疾患の予防および／または治療の方法を対象とする。
【００３５】
最後に、本発明は、本発明の吸入可能な乾燥粉末配合物および乾燥粉末吸入器を備えるパッケージに関する。
【００３６】
一般に、粒子の粒径は、体積直径として知られる特徴的な等価球直径をレーザー回折によって測定することにより定量化される。
【００３７】
粒径は、適切な既知の装置、例えばふるい分析機などで質量直径を測定することによって定量化することもできる。
【００３８】
体積直径（ＶＤ）は、粒子密度によって質量直径（ＭＤ）と関連づけられる（粒子のサイズ非依存性密度（ｓｉｚｅ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｅｎｓｉｔｙ）を推定する）。
【００３９】
以下の記載において、粒径は質量直径（ＭＤ）で表されており、粒径分布は、ｉ）重量基準または体積基準でそれぞれ粒子の５０パーセントの直径に相当する質量中央径（ＭＭＤ）およびｉｉ）それぞれ粒子の１０％および９０％のミクロンでのＭＤで表される。
【００４０】
ＭＭＤおよび平均粒径という用語は同義として使用される。
【００４１】
「良好な流動性」という用語は、製造工程中に容易に処理され、正確で再現性のある治療有効用量の送達を確実にすることができる配合物を指す。
【００４２】
流動特性は、Ｃａｒｒの指数を測定することによって評価することができ、２５未満のＣａｒｒの指数が良好な流動特性を示すのに通常用いられる。
【００４３】
「良好な均質性」という表現は、混合に関して、相対標準偏差（ＲＳＤ）として表される活性成分の含量均一性が５％未満である配合物を指す。
【００４４】
「化学的に安定」という表現は、「Stability Testing of new Active Substances (and Medicinal Products)」に言及するICH Guideline Q1Aの要件を満たす配合物を指す。
【００４５】
「使用前のデバイスにおいて物理的に安定」という表現は、乾燥粉末の製造中および使用前の送達デバイスにおいて、担体粒子の表面から活性粒子が実質的に分離および／または脱離しない配合物を指す。
【００４６】
分離傾向は、StaniforthらJ.Pharm.Pharmacol.34、700〜706、1982に従って評価することができ、相対標準偏差（ＲＳＤ）として表される試験後の粉末配合物における活性成分の分布が試験前の配合物の活性成分の分布に対して有意に変化していなければ、許容可能とみなされる。
【００４７】
「吸入率」という表現は、患者の肺深部に届くであろう活性粒子の割合の指標を指す。
【００４８】
微細粒子画分（ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）とも呼ばれる吸入率は、多段式カスケードインパクターまたは多段式液体インピンジャー（ＭＬＳＩ）などの適切なインビトロの装置（ａｐｐａｒａｔａ）を使用して、通常の薬局方に報告されている手順に従って評価される。
【００４９】
吸入率は、送達量と微細粒子質量（以前の微細粒子量）との間の比によって計算される。
【００５０】
送達量は、装置中の累積堆積から計算され、一方、微細粒子質量は、粒子≦４．７ミクロンに対応する、ステージ３（Ｓ３）からフィルター（ＡＦ）上の堆積から計算される。
【００５１】
３０％を超える吸入率が良好な吸入能力の指標である。
【００５２】
「正確な治療活性用量の活性成分」という表現は、平均送達１日量と平均放出量との間の変量が１５％以下（ｅｑｕａｌ  ｔｏ  ｏｒ  ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ）、好ましくは１０％未満である配合物を指す。
【００５３】
本発明の具体的な実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物の具体例が表１に報告されている。
【００５４】
【表１−１】
2013529606.tif 000004
【表１−２】
2013529606.tif 000005
【００５５】
一般式（Ｉ）の化合物は、アステリスクで示された炭素原子によって表される、少なくとも２つのキラル中心を示す。
【００５６】
【化３】
2013529606.tif 000006
【００５７】
したがって、式（Ｉ）はまた、光学立体異性体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物のいずれかを任意の比率で包含する。
【００５８】
本発明の配合物は、良好な流動性、活性成分の分布の良好な均一性ならびに使用前のデバイスにおける十分な化学的および物理的安定を示す。
【００５９】
この配合物は、良好な吸入率ももたらし、正確な治療活性用量の活性成分の送達が可能である。
【００６０】
本発明の配合物は、吸入器からの吸入による投与に関して、治療有効単回用量（以下単回用量）が、好適には５μｇから２５００μｇ、より好適には１０μｇから２０００μｇ、好ましくは１５から１０００μｇ、より好ましくは２０から８００μｇ、さらにより好ましくは２５から６００μｇの間に含まれるような量で活性成分を含む。
【００６１】
単回用量は、疾患の種類および重症度ならびに患者の状態（体重、性別、年齢）によって決まることになり、１日あたり１回または複数回、好ましくは１日あたり１回または２回投与されるものであろう。
【００６２】
本発明の範囲をそれだけに限定することなく、この医薬配合物は、投与される単回用量が１０から６００μｇ、好ましくは２０から５００μｇの間に含まれるように、上で示した塩の形の化合物Ｃ１からＣ５のいずれか１つを含むことができる。
【００６３】
特定の実施形態では、単回用量は、２０から５０μｇの間に含まれてもよく、一方他の実施形態では、４０ｍｇから１００μｇまたは５０から１５０μｇまたは１００から３００μｇまたは３００から５００μｇの間に含まれてもよい。
【００６４】
さらにより特定の実施形態では、単回用量は、２０または２５または５０または１００または２００または５００μｇでもよい。
【００６５】
別の塩を使用する場合は、単回用量は、対イオンの異なる分子量に基づいて変化することになる。
【００６６】
１日量での本発明の医薬組成物は、２０μｇから３０００μｇ、好ましくは４０μｇから１０００μｇ、より好ましくは５０μｇから５００μｇの間に含まれるものであろう。
【００６７】
一実施形態では、１日量は、単回または２回投与によって達することができる。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、１日量は、単回投与によって達することができ、吸入器の１回の作動中に送達することができる。
【００６９】
別の好ましい実施形態では、１日量は、単回投与によって達することができ、吸入器の多数の作動中、好ましくは２回の作動中に送達することができる。
【００７０】
別の好ましい実施形態では、１日量は、２回投与によって達することができ、吸入器の１回の作動中に送達することができる。
【００７１】
別の好ましい実施形態では、１日量は、２回投与によって達することができ、吸入器の多数の作動中、好ましくは２回の作動中に送達することができる。
【００７２】
本発明の配合物における式（Ｉ）の化合物の粒子は、微粉砕（微粒子化）状でなければならず、すなわち粒子の質量中央径が通常１０μｍ以下、好ましくは６μｍ未満、より好ましくは１から６μｍの間に含まれることが望ましい。
【００７３】
本発明のある実施形態では、粒径は以下の要件を満たし得る。
ｉ）粒子の１０％以下が０．８μｍ未満の質量直径を有する、
ｉｉ）粒子の５０％以下が１．７ミクロン未満の質量直径を有し、好ましくは１．８から２．５ミクロンの間に含まれる、および
ｉｉｉ）粒子の少なくとも９０％が６ミクロン未満の質量直径を有する。
【００７４】
活性成分は、既知の方法、例えば、粉砕、直接沈殿、噴霧乾燥、凍結乾燥または超臨界的流体によって所望の粒径に製造することができる。
【００７５】
担体粒子は、任意の生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質または吸入用途に適した物質の組合せから作ることができる。
【００７６】
例えば、担体粒子は、糖アルコール；ポリオール、例えばソルビトール、マンニトールおよびキシリトールならびに単糖および二糖を含めた結晶性の糖；塩化ナトリウムおよび炭酸カルシウムなどの無機塩；乳酸ナトリウムなどの有機塩；ならびに尿素、多糖、例えばデンプンおよびその誘導体などの他の有機化合物；オリゴ糖、例えばシクロデキストリンおよびデキストリンから選択される１つまたは複数の物質から構成されてもよい。
【００７７】
好適には、担体粒子は、結晶性の糖、例えば、グルコースもしくはアラビノースなどの単糖、またはマルトース、ショ糖、デキストロースもしくはラクトースなどの二糖から作られる。
【００７８】
好ましくは、担体粒子は、ラクトース、より好ましくはα−ラクトース一水和物から作られる。
【００７９】
本発明の一実施形態では、粉末配合物は、軟ペレットとしても知られる凝集球形粒子の形態でもよく、この場合、一般式（Ｉ）の化合物の粒子および担体の粒子は両方とも微粉砕状であり、すなわち、それらの質量中央径は通常１０ミクロン未満、好ましくは１から６ミクロンである。
【００８０】
前記配合物種は、既知の方法に従って調製することができる。
【００８１】
通常この方法は、
ｉ）活性成分と担体とを共に微粒子化するステップと、
ｉｉ）得られた共微粒子化混合物を凝集化および球状化させるステップと
を含む。
【００８２】
あるいは、この方法は以下のステップ、
ｉ）活性成分と担体を別々に微粒子化するステップと、
ｉｉ）微粒子化した成分を混合するステップと、
ｉｉｉ）得られた混合物を凝集化および球状化させるステップと
を含む。
【００８３】
本発明の別の実施形態では、配合物は、微粉砕状の薬物と共に粗粒子の担体を含み、これはオーダードミクスチュアー（ｏｒｄｅｒｅｄ  ｍｉｘｔｕｒｅ）として知られる配合物タイプである。
【００８４】
好適には、前記担体粗粒子は、少なくとも５０ミクロン、より好適には８０ミクロンを超える質量直径（ＭＤ）を有する。好ましくは、ＭＤは９０ミクロンから５００ミクロンの間に含まれる。
【００８５】
本発明のある実施形態では、ＭＤは９０から１５０ミクロンの間に含まれてもよい。
【００８６】
他の実施形態では、ＭＭＤが好ましくは１７５ミクロンを超える状態で、ＭＤは１５０から４００ミクロンの間に含まれてもよく、より好ましくは、ＭＤは、２１０から３５５ミクロンの間に含まれてもよい。
【００８７】
所望の粒径は、既知の方法に従ってふるい分けすることによって得ることができる。
【００８８】
そのＭＤが１５０から４００ミクロンの間に含まれる場合は、担体粗粒子は、好ましくは比較的大きく亀裂の入った表面を有し、すなわち、本明細書でまとめて亀裂として言及する裂け目および溝ならびに他のくぼんだ部分が、表面に存在する。
【００８９】
「比較的大きく亀裂の入った」粗粒子は、参照により本明細書に組み込まれるWO 01/78695およびWO 01/78693に記載のように、亀裂指数または粗度係数（ｒｕｇｏｓｉｔｙ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）の点から定義することができ、これらは、報告されたそれらの記載に従って特徴付けることができる。
【００９０】
前記担体粗粒子は、WO 01/78695に報告されているように測定されるタップ密度または全圧入容量（ｉｎｔｒｕｓｉｏｎ  ｖｏｌｕｍｅ）の点から特徴付けることもできる。
【００９１】
担体粗粒子のタップ密度は、好適には０．８ｇ／ｃｍ３未満、好ましくは０．８から０．５ｇ／ｃｍ３である。
【００９２】
全圧入容量は、少なくとも０．８ｃｍ３、好ましくは少なくとも０．９ｃｍ３である。
【００９３】
本発明の配合物が前述のオーダードミクスチュアー状の場合は、吸入器デバイスの作動時に担体粒子から活性粒子の放出を促進することができる添加剤物質を好適には含むことができ、それによって吸入率を改善することができる。
【００９４】
担体粗粒子の表面に好ましくは結合している添加剤物質は、担体粒子とは異なる物質である。
【００９５】
好適には、添加剤物質は、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニンからなる群から好ましくは選択されるアミノ酸である。添加剤は、アミノ酸誘導体の塩、例えばアスパルテームまたはアセスルフェイムＫでもよい。
【００９６】
本発明の一実施形態では、添加剤粒子は、実質的にロイシン、好適にはＬ−ロイシンからなる。
【００９７】
あるいは、添加剤物質は、１つまたは複数の水溶性の表面活性物質、例えばレシチン、特に大豆レシチンを含んでもよく、またはそれらからからなってもよい。
【００９８】
本発明の特定の実施形態では、添加剤物質は、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルアルコール、ショ糖モノパルミタートなどのその塩からなる群から選択される１つまたは複数の潤滑剤を含んでもよく、またはそれらからなってもよい。
【００９９】
他の可能性のある添加剤物質には、滑石、二酸化チタン、二酸化アルミニウムおよび二酸化ケイ素が含まれる。
【０１００】
好適には、添加剤粒子は、３５ミクロン未満の出発平均粒径を有する。好ましくは、添加剤粒子は、１５ミクロン以下、より好ましくは１０ミクロン以下の平均粒径を有する。
【０１０１】
添加剤物質の最適な量は、化学組成および添加剤物質の他の性質によって決まるものであろう。
【０１０２】
一般に、添加剤の量は、配合物の総重量に基づいて、１０重量％を超えないものであろう。
【０１０３】
しかし、ほとんどの添加剤に関しては、添加剤物質の量は、配合物の総重量に基づいて、５％重量以下、好ましくは２％重量以下、またはさらに１％重量以下、または０．５重量％以下であるのが望ましいと考えられる。一般に、添加剤物質の量は、配合物の総重量に基づいて、少なくとも０．０１重量％である。
【０１０４】
本発明の好ましい実施形態の１つでは、添加剤物質はステアリン酸マグネシウムである。
【０１０５】
ステアリン酸マグネシウムの量は、配合物の総重量に基づいて、０．０１から２重量％、好ましくは０．０２から１重量％、より好ましくは０．１％から０．５重量％の間に通常含まれる。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、分子表面コーティングの範囲が少なくとも５％、好ましくは１０％を超える、より好ましくは１５％を超える、さらにより好ましくは２５％以上であるように、ステアリン酸マグネシウムは担体粒子の表面をコーティングすることができる。
【０１０７】
極めて広い範囲の表面コーティング、すなわち６０％を超える場合、コーティングは、同時係属出願のEP 10158951.3に記載の方法を使用して達成することができる。
【０１０８】
ステアリン酸マグネシウムでコーティングされた、担体粒子の総表面の割合を示す分子表面コーティングの範囲は、WO 00/53157に報告されているように、水接触角測定によって測定することができる。
【０１０９】
ステアリン酸マグネシウムがラクトース粒子の表面をコーティングする範囲は、当技術分野で周知の多目的な解析技術である走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって測定することもできる。
【０１１０】
そのような顕微鏡は、特定のタイプの原子、例えばマグネシウム原子に対する画像選択をもたらすことができる、ＥＤＸ分析装置（電子分散型Ｘ線分析装置）を備えていてもよい。この方法では、担体粒子の表面上のステアリン酸マグネシウムの分布に関して明瞭なデータセットを得ることが可能である。
【０１１１】
あるいはＳＥＭは、ＩＲまたはラマン分光法と組み合わせて、既知の手順に従って、コーティングの範囲を測定することもできる。
【０１１２】
好適に使用することができる別の解析技術はＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）であり、それによってラクトース粒子周囲のステアリン酸マグネシウムフイルムのコーティング範囲および深さの両方を計算することが可能になっている。
【０１１３】
ＸＰＳ測定は、Ｋｒａｔｏｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  ＵＫ）のＡｘｉｓ−Ｕｌｔｒａ装置などの市販品として入手可能な装置で、典型的には単色化Ａｌ  Ｋα線を使用して既知の手順に従って行うことができる。
【０１１４】
オーダードミクスチュアー状の本発明の配合物は、１５ミクロン以下、好ましくは１０ミクロン以下の質量中央径（ＭＭＤ）を有する、生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質の微細粒子を含むこともできる。
【０１１５】
生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質の微細粒子の割合は、配合物の総量の０．１から４０％の間に好適には含まれる。
【０１１６】
好ましくは、粗粒子および微細粒子は、生理学的に許容される薬理学的に不活性な同じ物質からなる。
【０１１７】
本発明の好ましい実施形態では、特に活性成分の単回用量が３００μｇ以下、好ましくは２００μｇ以下の場合は、配合物はWO 01/78693の教示による硬ペレット状である。
【０１１８】
したがって、前記配合物は、
ｉ）一般式（Ｉ）の化合物の微粒子化状の粒子と、
ｉｉ）生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質の粒子と添加剤物質の粒子とからなる混合物から構成される微小粒子画分であって、前記微小粒子が１０ミクロン以下のＭＭＤを有する画分と、
ｉｉｉ）大きく亀裂の入った表面および１５０ミクロンから４００ミクロン、好ましくは２１２から３５５ミクロンの間に含まれる質量直径（ＭＤ）を有する、生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質の粒子画分と
を含む。
【０１１９】
好適には、微小粒子画分は、９０から９９．５重量％の生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質および０．５から１０重量％の添加剤物質からなり、微小粒子画分と粗粒子画分との比率は、１：９９から４０：６０重量％、好ましくは５：９５から３０：７０重量％、さらにより好ましくは１０：９０から２０：８０重量％の間に含まれる。
【０１２０】
好ましくは、生理学的に許容される不活性な物質は、α−ラクトース一水和物であり、添加剤物質はステアリン酸マグネシウムである。
【０１２１】
より好ましい実施形態では、微小粒子画分は、９８から９９重量％のα−ラクトース一水和物および１から２重量％のステアリン酸マグネシウムからなり、微小粒子画分とα−ラクトース一水和物から作られる粗粒子画分との間の比は、それぞれ１０：９０重量％である。
【０１２２】
最終配合物中のステアリン酸マグネシウム量は、配合物の総重量に対して０．０１から１．０重量％、好ましくは０．０５から０．５重量％、より好ましくは０．１から０．４重量％の間に好適には含まれる。
【０１２３】
本発明によるオーダードミクスチュアー状の配合物は、既知の方法に従って調製することができる。
【０１２４】
前記方法は、担体粗粒子、任意の微細担体粒子および添加剤粒子を一緒に混合するステップと、微粉砕医薬活性化合物を得られた混合物に最後に加えるステップとを含む。
【０１２５】
本発明による特に好ましい配合物は、WO 01/78693に報告されている方法に従って調製することができる。
【０１２６】
その中に記載されている方法の中では、配合物は、以下のステップ、
ａ）生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質から作られた粒子と添加剤粒子とをからなる混合物からなる微小粒子を調製するステップであって、不活性な物質と添加剤とを最初に一緒に混合し、次いで共微粒子化するステップと、
ｂ）粗粒子の表面に微小粒子が付着するように、ステップａ）の微小粒子と生理学的に許容される薬理学的に不活性な物質の粗粒子とを混合するステップと、
ｃ）微粒子化状の活性粒子をステップｂ）の粒子に混合して加えるステップと
を含む方法に従って、好ましくは調製される。
【０１２７】
共微粒子化ステップは、WO 02/00197に報告されている方法など既知の方法によって行うことができる。
【０１２８】
好適には、前記ステップは、粉砕によって、より好ましくはWO 01/78693に報告されている条件に従って、ジェットミルを使用することによって行われる。
【０１２９】
好ましい実施形態では、共微粒子化によって得られたステップａ）の微小粒子は、同時係属中の出願EP 10160565.7に開示されている条件に従って、コンディショニングステップにかける。
【０１３０】
好適には、ステップａ）の間に、形成された微小粒子に添加剤を埋め込むことができ、あるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤の場合には、分子表面コーティングの範囲が少なくとも５％、好ましくは１０％を超える、より好ましくは１５％を超える、さらにより好ましくは３５％以上（ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ  ａｎｄ  ３５％）であるように、添加剤を担体粒子の表面にコーティングすることができる。
【０１３１】
分子表面コーティングの範囲は、ステアリン酸マグネシウムでコーティングされた、担体粒子の総表面の割合を示す。
【０１３２】
微小粒子に埋め込まれた添加剤物質の存在は、既知の方法に従って、例えばマイクロカロリメトリーに連結された電子走査顕微鏡によって検出することができる。
【０１３３】
一方、上で報告したように、分子表面コーティングの範囲は、WO 00/53157に報告されているようにまたは他の既知の手段によって、水接触角測定により測定することができる。
【０１３４】
本発明の配合物は、呼吸器疾患の予防および／または治療に有用な他の治療剤、例えば、サルメテロール、ミルベテロールおよびビランテロールなどのβ２−刺激薬、プロピオン酸フルチカゾンまたはフランカルボン酸フルチカゾン、フルニソリド、フランカルボン酸モメタゾン、ロフレポニドおよびシクレソニドなどのコルチコステロイド、ロフルミラストなどのホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤ならびにそれらの組合せをさらに含むことができる。
【０１３５】
本明細書に記載した乾燥粉末配合物は、単位用量または多回用量吸入器などの一般的な全ての乾燥粉末吸入器で使用することができる。
【０１３６】
例えば、本発明の配合物は、硬質ゼラチンカプセルに充填し、次にＡｅｒｏｌｉｚｅｒ（商標）などの単位用量吸入器に装入することができる。あるいは、粉末配合物は、WO 2004/012801に記載のような粉末溜めを有する多回用量吸入器中に充填にすることもできる。
【０１３７】
本発明の配合物の投与は、全てのタイプの慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息などの呼吸器障害を含めた、広範囲な状態の予防目的または症状緩和のために必要とされ得る。本発明の配合物が有益であり得る他の呼吸器障害は、慢性閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、気腫、急性肺損傷（ＡＬＩ）、嚢胞性線維症、鼻炎および成人性または呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）などの、炎症および粘液の存在が原因の末梢気道の閉塞に特徴付けられる疾患である。
【０１３８】
さらに、本発明の配合物は、尿失禁および過敏性腸症候群などの平滑筋障害、乾せんなどの皮膚疾患、多汗症および流涎症ならびに胃腸潰瘍の治療にも有用であり得る。
【０１３９】
以下の例によって、本発明をさらに良く例示する。
【０１４０】
例
例１−Ｃ１を含む吸入可能な乾燥粉末配合物（配合物１）
本発明による粉末配合物は、表２に報告する組成物を有する。
【０１４１】
【表２】
2013529606.tif 000007
【０１４２】
Ｃ１を既知の方法で微粒子化して、吸入に適する典型的な粒径を有する粒子の形態の活性物質を調製する。
共微粒子化粒子は、９８：２ｗ／ｗの比の、α−ラクトース一水和物とステアリン酸マグネシウムとの混合物からなり、ジェットミル中で、２５０ミクロン未満の平均粒径を有するα−ラクトース一水和物粒子と３５ミクロン未満の平均粒径を有するステアリン酸マグネシウム粒子とを共粉砕することによって得られる。
最終配合物を硬質ゼラチンカプセルに充填して、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（商標）吸入器に装入する。
エアゾール特性を、European Pharmacopoeia第２版、1995、第V.5.9.１部、15〜17ページに記載の方法に従って、多段式液体インピンジャー（ＭＳＬＩ）を使用して評価する。
【０１４３】
例２−Ｃ２を含む吸入可能な乾燥粉末配合物（配合物２）
例１の組成物と同様の組成物を有するが、Ｃ２を使用する粉末配合物を調製する。
その組成物を表３に報告する。
【０１４４】
【表３】
2013529606.tif 000008
【０１４５】
配合物を硬質ゼラチンカプセルに充填し、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（商標）吸入器に装入する。
エアゾール特性を、例１に報告したように測定する。
【０１４６】
例３−Ｃ３を含む吸入可能な乾燥粉末配合物（配合物３）
本発明によるさらなる粉末配合物を、表４に報告する組成物を用いて調製する。
【０１４７】
【表４】
2013529606.tif 000009
【０１４８】
配合物をWO 2004/012801に記載の多回用量乾燥粉末吸入器に充填する。
【０１４９】
例４−Ｃ４を含む吸入可能な乾燥粉末配合物（配合物４）
本発明によるさらなる粉末配合物を、表５に報告する組成物を用いて調製する。
【０１５０】
【表５】
2013529606.tif 000010
【０１５１】
配合物をWO 2004/012801に記載の多回用量乾燥粉末吸入器に充填する。
【０１５２】
例５−Ｃ５を含む吸入可能な乾燥粉末配合物（配合物５）
本発明による粉末配合物を、例１に記載のように調製した。
その組成物は表６に報告した。
【０１５３】
【表６】
2013529606.tif 000011
【０１５４】
最終配合物を硬質ゼラチンカプセルに充填し、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（商標）吸入器に装入した。
エアゾール特性を、例１に報告したように評価した。
送達量（ＤＤ）、微細粒子質量（ＦＰＭ）、微細粒子画分（ＦＰＦ）および空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）に関する結果を、２回の測定の平均として表７に報告する。
【０１５５】
【表７】
2013529606.tif 000012
【０１５６】
ＦＰＦが優れていることが判明したことから、前記配合物種が良好なエアゾール特性を提供することができることが示される。
【０１５７】
例６−Ｃ５を含むさらなる吸入可能な乾燥粉末配合物
例５の組成物と同様の組成物を有する粉末配合物を、様々な強さ（ｓｔｒｅｎｇｔｈｓ）のＣ５および様々な割合の共微粒子化した粒子を用いて調製する。
組成物を表８および９に報告する。
【０１５８】
【表８】
2013529606.tif 000013
【０１５９】
配合物をWO 2004/012801に記載の多回用量乾燥粉末吸入器に充填する。
【０１６０】
【表９】
2013529606.tif 000014
【０１６１】
配合物を硬質ゼラチンカプセルに充填し、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（商標）吸入器に装入する。
【０１６２】
例７−本発明の化合物の気管支拡張活性評価
気道反応性を、バロメトリックプレチスモグラフィー（ｂａｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ）（Ｂｕｘｃｏ、ＵＳＡ）を使用して測定する。雄のモルモット（５００〜６００ｇ）を個別にプレキシガラスチャンバーに入れる。順化期間終了後、動物を噴霧食塩水に１分間曝露し、気道のベースライン測定値を得る。これに続いて、噴霧アセチルコリン（Ａｃｈ）−２．５ｍｇ／ｍＬで１分曝露する。
６０分後に、ビヒクルまたは０．１〜１ｍＭの範囲の本発明の好ましい化合物を５分噴霧し、次に、２、５、２４、４８および７２時間（ｈ）後にＡｃｈ曝露を繰り返す。チャンバーの圧力変動を各噴霧後５分間記録し、その記録を解析してエンハンスドポーズ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｐａｕｓｅ）（Ｐｅｎｈ）を算出する。気道反応性は、ビヒクル噴霧由来のＰｅｎｈ値と比較したＰｅｎｈの増加パーセントとして表される。
噴霧終了の２時間後、ＰｅｎｈのＡｃｈ誘導性増加は、用量依存的に化合物によって阻害され、最大効果はおよそ１ｍＭで得られる。
効果の時間経過に関しては、前記化合物は、用量の増加に伴って作用持続の増大を示す。
０．１ｍＭの前記化合物を吸入した後、２４ｈまで有意に効果が持続した。
処理２ｈ後に最大下気管支拡張薬活性を与える用量を噴霧した後に達する、前記化合物の肺レベルを推定することによって、標的器官中の化合物の保持用量は５μｇ／ｋｇ未満であることが明らかになる。モルモットのこれらの結果をヒトに対して外挿すると、患者の１日量は、２０から５００μｇの間に含まれ得ると予測することができる。
【国際調査報告】
2013529606.tif 000017
2013529606.tif 000018
2013529606.tif 000019
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