(57)【要約】  本発明は、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸の製造方法であって、ａ）３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを提供し、ｂ）３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩を製造および単離し、そしてｃ）ｂ）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩をさらに反応させて、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸を得る工程を含む、方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸の製造方法であって、
ａ）３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを提供し、
ｂ）３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩を製造および単離し、
ｃ）ｂ）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩をさらに反応させて、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸を得る工程
を含む、方法。
【請求項２】
工程ａ）において、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンが、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンと３−メトキシフェニルボロン酸を反応させて得られる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ｃ）が、ｃ１）工程ｂ）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩と２−クロロニコチン酸を反応させる工程、またはｃ２）工程ｂ）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩を加水分解して３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを得て、こうして得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンと２−クロロニコチン酸を反応させる工程を含む、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）のアミニウム塩が、Ｃ５−Ｃ８アルカン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルカン、アルコール、エステル、エーテル、水およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中、鉱酸または有機酸と３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンの溶液または懸濁液を混合することにより形成される、請求項１から３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
−鉱酸が、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸およびそれらの混合物からなる群から選択され；そして／または
−有機酸が、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、チオシアン酸、ギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択され；そして／または
−溶媒が、ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、クロロメタン、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール（ｔｅｒｔ−アミルアルコール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルグリコール、水およびそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、ｎ−ヘキサン、ジクロロメタン、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、水およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）の溶媒の容量と工程ａ）からの４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンの重量の比が、２：１ないし５０：１、好ましくは５：１ないし２５：１である、請求項２から５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
工程ｃ１）またはｃ２）を、溶媒または溶媒の混合物中で行う、請求項３から６のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
溶媒が、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール（ｔｅｒｔ−アミルアルコール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキサン、１，３−ジオキサンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程ｃ１）またはｃ２）において、請求項４または５記載の鉱酸または請求項４または５記載の有機酸が、反応混合物に添加される、請求項３から８のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
該酸が、水溶液形態で添加され；そして／または、溶媒と酸の量比が、１：５ないし１：１５、好ましくは１：２ないし１：１０である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ａ）４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンと３−メトキシフェニルボロン酸を反応させて、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを得て、
ｂ）ｎ−ヘキサン、ジクロロメタン、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される酸と、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンの溶液または懸濁液を混合することにより、工程ａ）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩を形成させ、単離し、
ｃ１）工程ｂ）からの３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩と２−クロロニコチン酸を反応させる工程
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
工程ａ）が、Ｐｄ／Ｃ触媒で触媒される、請求項２から１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸の製造方法であって、
ｉ）Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンと３−メトキシフェニルボロン酸を反応させて、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを得て、
ｉｉ）工程ｉ）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンをさらに反応させて、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸を得る工程
を含む、方法。
【請求項１４】
工程ｉｉ）が、請求項１および３から１２のいずれか一項記載の工程ｂ）およびｃ）を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）：
【化１】
2013507407.tif 000007
［式中、Ｘ−は、鉱酸または有機酸のアニオンである。］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸の製造方法に関する。
【０００２】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、ならびにその製造方法は、国際特許出願ＷＯ２００８／０７７６３９Ａ１に記載されている。
【化１】
2013507407.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
製剤原料中に存在する不純物は、製剤原料に関係する薬事規制のために、低減されるか、または可能であれば、排除されるべきであることは、一般的に公知である。
【０００４】
特に、欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）のガイドライン「Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts or Metal Reagents」は、製剤原料を製造する合成工程において特定の金属触媒または金属反応材を使用するために、該製剤原料中に含まれる残留金属に関して濃度限界を規定している。
【０００５】
さらに、欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）のガイドライン「Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities of the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)」は、製剤原料中の遺伝毒性不純物の濃度限界を規定している。製剤原料中に残留することの多い不純物は、それらが、遺伝毒性および／または発癌性であることが公知であるか（例えば、アルキル化剤）、またはそれらが、遺伝毒性に関して“要注意構造”を有する物質であるため（Judson P, J Toxicol Sci, 2002, 27(4), 278）、遺伝毒性物質（反応材、中間体または副生成物）である可能性がある。
【０００６】
ＷＯ２００８／０７７６３９Ａ１は、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸の２工程製造方法を記載している：
【化２】
2013507407.tif 000003
【化３】
2013507407.tif 000004
【発明の概要】
【０００７】
本発明者らは、今般、反応条件の好適な選択によって、特に３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩の形成および単離によって、ＷＯ２００８／０７７６３９Ａ１に記載の方法を、反応収率を維持または増大させる一方で、遺伝毒性となり得る、金属ベース触媒由来の金属残留物、反応工程の副生成物または未反応中間体であり得る不純物の含有量を減少させるために最適化し得ることを予期せず見出した。
【０００８】
本発明はまた、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンと３−メトキシフェニルボロン酸とのカップリング反応のためにＰｄ／Ｃ触媒を用いることにより、ＷＯ２００８／０７７６３９に記載の方法と比較して、反応全体の収率が顕著に増加し得ることを予期せず見出した。
【０００９】
故に、本発明の第一の面は、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸の製造方法であって、
ａ）３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを提供し、
ｂ）３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩を製造および単離し、
ｃ）ｂ）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩をさらに反応させて、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸を得る工程
を含む方法を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる一面は、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸の製造方法であって、
ｉ）Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンと３−メトキシフェニルボロン酸を反応させて、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを得て、
ｉｉ）工程ｉ）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンをさらに反応させて、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸を得る工程
を含む方法を提供する。
【００１１】
本発明のさらなる一面は、式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2013507407.tif 000005
［式中、Ｘ−は、鉱酸または有機酸のアニオンである。］
で示される化合物を提供する。
【００１２】
典型的に、工程ａ）において、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンは、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンと３−メトキシフェニルボロン酸を反応させて得られる。本方法の工程ａ）は、典型的に、ハロアレーンとアリールボロン酸のカップリング反応に対応し、鈴木反応（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2475）またはＷＯ２００８／０７７６３９Ａ１に記載の条件下で実行され得る。典型的に、該反応は、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメトキシエタン（ＤＭＥ）のような非プロトン性有機溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムの存在下、７０℃ないし１４０℃の温度で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの複合体（１：１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒により触媒される。
【００１３】
好ましい態様において、工程ａ）、すなわち、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンと３−メトキシフェニルボロン酸を反応させて３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを得る工程は、炭素触媒に担持させた不均一パラジウム（Ｐｄ／Ｃ触媒）により触媒される。典型的に、該Ｐｄ／Ｃ触媒におけるパラジウムの炭素に対するモル比は、０．５ないし２０％、好ましくは１ないし１５％の範囲である。典型的に、Ｐｄ／Ｃ触媒は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム水溶液に懸濁して用いる。Ｐｄ／Ｃ触媒は、典型的に、基質の１ないし２０重量％、好ましくは２ないし１５重量％の範囲の量で用いる。
【００１４】
工程ａ）が、Ｐｄ／Ｃ触媒により触媒されるとき、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール（ｔｅｒｔ−アミルアルコール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールまたはグリセロールのような極性溶媒が、反応媒体中に存在し得る。特に好ましい溶媒はエタノールである。
【００１５】
典型的に、工程ａ）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンは、工程ｂ）、すなわちアミニウム塩（すなわち、非四級アンモニウム塩）の形成を行う前に標準的精製技術を用いて単離および精製される。標準的精製法は、Purification of Laboratory Chemicals, third edition, 1988, Ed. Pergamon Pressに記載され、溶媒中での酸−塩基抽出、その後の該溶媒の蒸留を含む。
【００１６】
工程ｂ）のアミニウム塩は、典型的に、鉱酸または有機酸と３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンとを混合すること、好ましくは該酸と、Ｃ５−Ｃ８アルカン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルカン、アルコール、エステル、エーテル、水およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒の混合物中、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンの溶液または懸濁液とを混合することにより形成される。
【００１７】
本発明で用いる用語「鉱酸」は、無機鉱物から化学反応により誘導される酸を意味する。好ましい鉱酸は、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００１８】
本発明で用いる用語「有機酸」は、酸性特性を有する有機化合物を意味する。好ましい有機酸は、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、チオシアン酸、ギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００１９】
好ましくは、該酸は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましい酸は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびそれらの混合物である。
【００２０】
好ましい態様において、該酸（鉱酸または有機酸）は、水溶液の形態である。典型的に、該水溶液の濃度は、５ないし５０重量％、好ましくは１０ないし４０重量％の範囲である。
【００２１】
好ましい溶媒は、ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、クロロメタン、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール（ｔｅｒｔ−アミルアルコール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルグリコール、水およびそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、溶媒は、ｎ−ヘキサン、ジクロロメタン、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、水およびそれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましい溶媒は、酢酸イソプロピルである。
【００２２】
一態様において、工程ｂ）のアミニウム塩は、５ないし５０重量％、好ましくは１０ないし４０重量％の水溶液形態の、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される酸と、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンとの混合により形成される。
【００２３】
別の態様において、工程ｂ）のアミニウム塩は、ｎ−ヘキサン、ジクロロメタン、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中、５ないし５０重量％、好ましくは１０ないし４０重量％の水溶液形態の、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される酸と、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンの溶液または懸濁液との混合により形成される。
【００２４】
好ましい態様において、工程ｂ）の溶媒の容量（Ｌ）と工程ａ）の４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンの重量（Ｋｇ）との比は、２：１ないし５０：１、好ましくは４：１ないし２５：１、より好ましくは５：１ないし１８：１、さらにより好ましくは６：１ないし９：１の範囲である。この比は、収量と不純物の最適比を示す。より高い溶媒量は、結晶収量を減少させ得るが、より低い溶媒量は、不純物の量、特にパラジウム含量を増加させ得る。
【００２５】
典型的に、工程ｂ）の３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩は、濾過により単離され、工程ｃ）を行う前に適当な溶媒で洗浄される。好ましくは、該溶媒は、工程ｂ）で用いる溶媒に対応する。
【００２６】
典型的に、工程ｃ）は、ｃ１）工程ｂ）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩と２−クロロニコチン酸を反応させるか、またはｃ２）工程ｂ）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩を加水分解して、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを得て、こうして得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンと２−クロロニコチン酸を反応させることを含む。
【００２７】
一態様（工程ｃ１）において、工程ｂ）からの３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウムを乾燥させるか、または半乾燥させて、溶媒を除去または部分的に除去し、次いで、それを２−クロロニコチン酸と反応させて２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸を得る。
【００２８】
別の態様（工程ｃ２）において、工程ｂ）からの３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩を、所望により乾燥させるか、または半乾燥させて、溶媒を除去または部分的に除去する。その後、該アミニウム塩を、周知の反応条件下、水の存在下で加水分解して、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンとし、最後に、アミン形態の３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを２−クロロニコチン酸と反応させて、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸を得る。
【００２９】
本発明によれば、工程ｃ１）またはｃ２）を溶媒または溶媒の混合物中で行うことが好ましい。典型的に、溶媒は、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール（ｔｅｒｔ−アミルアルコール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキサン、１，３−ジオキサンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、溶媒は、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましい溶媒はエタノールである。
【００３０】
一態様において、工程ｃ２）は、水中で、好ましくはアミニウム塩の加水分解反応により得られたアミン形態の３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを単離することなく、行われ得る。
【００３１】
本発明によれば、工程ｃ１）またはｃ２）において、鉱酸または有機酸が反応混合物に添加されることが好ましい。
【００３２】
しかしながら、工程ｃ２）を水中で行うとき、所望により、鉱酸または有機酸が反応混合物に添加されてもよい。
【００３３】
工程ｃ１）またはｃ２）に用いられる好ましい鉱酸は、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００３４】
好ましい有機酸は、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、チオシアン酸、ギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００３５】
好ましくは、該酸は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましい酸は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびそれらの混合物である。
【００３６】
好ましい態様において、酸（鉱酸または有機酸）は、水溶液形態である。典型的に、該水溶液の濃度は、５ないし５０重量％、好ましくは７ないし４０重量％、より好ましくは８ないし２０重量％の範囲である。
【００３７】
好ましい態様において、溶媒と酸との容量比は、１：５ないし１：１５、好ましくは１：２ないし１：１０、より好ましくは１：１ないし１：５の範囲である。
【００３８】
典型的に、工程ｃ１）またはｃ２）で得られた２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸は、溶媒の蒸留、濾過、抽出および／または浸出のような標準的精製技術を用いてさらに精製される。
【００３９】
一態様において、本発明の方法は、
ａ）４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンを３−メトキシフェニルボロン酸と反応させて、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを得て、
ｂ）工程ａ）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩を形成し、単離し、
ｃ１）工程ｂ）からの３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩と２−クロロニコチン酸を反応させるか、または、
ｃ２）工程ｂ）からの３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩を加水分解して、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを得て、こうして得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを２−クロロニコチン酸と反応させる工程
ことを含む。
【００４０】
好ましい態様において、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸の製造方法は、
ａ）４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンを３−メトキシフェニルボロン酸と反応させて、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを得て、
ｂ）塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される酸を、ｎ−ヘキサン、ジクロロメタン、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンの溶液または懸濁液と混合することにより、工程ａ）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩を形成し、単離し、
ｃ１）工程ｂ）からの３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩と２−クロロニコチン酸を反応させる工程
ことを含む。
【００４１】
本発明によれば、工程ｃ１）において、鉱酸または有機酸が反応混合物に添加されることが好ましい。
【００４２】
好ましい鉱酸は、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４３】
好ましい有機酸は、シクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、チオシアン酸、ギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００４４】
好ましくは、該酸は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましい酸は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびそれらの混合物である。
【００４５】
好ましい態様において、該酸（鉱酸または有機酸）は、水溶液の形態である。典型的に、該水溶液の濃度は、５ないし５０重量％、好ましくは７ないし４０重量％、より好ましくは８ないし２０重量％の範囲である。
【００４６】
本発明によれば、工程ｃ１）は、溶媒または溶媒の混合物中で行うのが好ましい。
【００４７】
好ましい溶媒は、ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、クロロメタン、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール（ｔｅｒｔ−アミルアルコール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルグリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、溶媒は、ｎ−ヘキサン、ジクロロメタン、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、水およびそれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましい溶媒は、酢酸イソプロピルである。
【００４８】
別の好ましい態様において、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸の製造方法は、
ａ１）４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンを３−メトキシフェニルボロン酸と反応させて、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを得て、
ａ２）３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを精製し、
ｂ）塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される酸と、ｎ−ヘキサン、ジクロロメタン、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンの溶液または懸濁液を混合することにより、工程ａ２）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩を形成し、単離し、
ｃ１）工程ｂ）からの３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩と、２−クロロニコチン酸を反応させて、溶媒または溶媒の混合物中、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸を得て、該反応混合物に鉱酸または有機酸を添加し、
ｄ）２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸を精製する工程
ことを含む。
【００４９】
典型的に、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミン（工程ａ２）および２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸（工程ｄ）は、好適な溶媒中、酸−塩基抽出のような標準的精製技術を用いて精製される。さらに、必要であれば、その後に、該溶媒の蒸留を行い得る。
【００５０】
用語「蒸留」は、沸騰する液体混合物中で、混合物の揮発性の相違に基づいてそれらを分離する方法を意味する。典型的に、蒸留は、溶媒を除去するために用いる。
【００５１】
用語「酸−塩基抽出」は、連続的液体−液体抽出を用いて、それらの化学的特性に基づき、混合物から酸および塩基を精製する方法を意味する。通常、混合物は、好適な溶媒に溶解され、分液漏斗に注がれる。酸または塩基の水溶液を添加し、水層のｐＨを、目的の化合物が所望の形態になるように調整する。振とうし、層を分離させた後、目的の化合物を含む層を集める。その後、該方法を、この層を用いて反対のｐＨ範囲で繰り返す。工程の順序は重要ではなく、該方法は、分離を増進するために繰り返され得る。
【００５２】
典型的に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたはそれらの混合物を、ｐＨをアルカリ性条件に合わせるために用いる。本発明によれば、好ましい塩基は、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、アンモニアまたはそれらの混合物である。塩基（または、塩基の混合物）を水溶液の形態で用いることが好ましい。典型的に、該水溶液の濃度は、２ないし５０重量％、好ましくは３ないし４０重量％、より好ましくは３ないし３０重量％の範囲である。
【００５３】
典型的に、クエン酸、リン酸、塩酸、硝酸、硫酸またはそれらの混合物を、ｐＨを酸性条件に合わせるために用いる。本発明によれば、好ましい酸は、塩酸、リン酸、硫酸またはそれらの混合物である。酸（または、酸の混合物）を水溶液の形態で用いることが好ましい。典型的に、該水溶液の濃度は、５ないし５０重量％、好ましくは１０ないし４０重量％の範囲である。
【００５４】
典型的に、酸−塩基抽出に用いるのに好適な溶媒は、ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、クロロメタン、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルグリコールのような水と混和しない溶媒、およびベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ｐ−キシレン、ｍ−キシレン、ｏ−キシレン、スチレン、イソプロピルベンゼン、ｎ−プロピルベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、ｓ−ブチルベンゼン、イソブチルベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン、ｎ−ブチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジイソプロピルベンゼン、１，４−ジイソプロピルベンゼン、２−ニトロトルエン、３−ニトロトルエン、４−ニトロトルエンおよびそれらの混合物のような芳香族性溶媒である。好ましい溶媒は、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、トルエン、２−ニトロトルエン、３−ニトロトルエン、４−ニトロトルエンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００５５】
好ましい態様において、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミン（工程ａ２）は、２ないし５０重量％、好ましくは３ないし４０重量％、より好ましくは３ないし３０重量％の、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピルおよびそれらの混合物から選択される溶媒中、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、アンモニアおよびそれらの混合物から選択される塩基の水溶液を用いて酸−塩基抽出し、次いで溶媒を蒸留することにより精製される。
【００５６】
好ましい態様において、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸（工程ｄ）は、２ないし５０重量％、好ましくは３ないし４０重量％、より好ましくは３ないし３０重量％の、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｐ−キシレン、ｍ−キシレン、ｏ−キシレン、トルエン、２−ニトロトルエン、３−ニトロトルエン、４−ニトロトルエンおよびそれらの混合物から選択される溶媒中、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、アンモニアおよびそれらの混合物から選択される塩基の水溶液を用いて酸−塩基抽出し、その後、５ないし５０重量％、好ましくは１０ないし４０重量％の塩酸、リン酸、硫酸およびそれらの混合物から選択される酸の水溶液を用いて沈殿させて精製する。
【００５７】
別の好ましい態様において、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸は、その後の、３０ないし２１０℃の沸点を有する溶媒または溶媒の混合物中、浸出（工程ｅ）によりさらに精製される。
【００５８】
用語「浸出」は、可溶性物質を水または他の溶媒に溶解して、それを不溶性物質から分離する方法を意味する。
【００５９】
好ましい態様において、浸出工程（ｅ）中、３０ないし２１０℃の沸点を有する溶媒または溶媒の混合物は、ケトン、環状エーテルを含むエーテル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルカンを含むＣ５−Ｃ８アルカンおよびアルコールからなる群から選択される。
【００６０】
浸出を行うために用いられ得る溶媒のいくつかの例を以下に記載する：アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＫ）、フェニルエチルケトン、シクロペンタノン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルテトラヒドロフラン、エチルテトラヒドロフラン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ペンチルアルコール（ｔｅｒｔ−アミルアルコール）。好ましい溶媒は、アセトン、ｎ−ヘキサンまたはエタノールからなる群から選択される。特に好ましい溶媒はアセトンである。
【００６１】
本発明の方法の工程（ｉ）は、不均一パラジウム炭素触媒（Ｐｄ／Ｃ触媒）により触媒される。典型的に、該Ｐｄ／Ｃ触媒のパラジウムの炭素に対するモル比が０．５ないし２０％、好ましくは１ないし１５％の範囲である。典型的に、Ｐｄ／Ｃ触媒は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム水溶液に懸濁して用いる。Ｐｄ／Ｃ触媒は、典型的に、基質の１ないし２０重量％、好ましくは２ないし１５重量％の範囲の量で用いる。典型的に、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｔｅｒｔ−ペンチルアルコール（ｔｅｒｔ−アミルアルコール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールまたはグリセロールのような極性溶媒が、反応媒体に存在し得る。特に好ましい溶媒はエタノールである。
【００６２】
本発明の方法の工程（ｉｉ）は、典型的に、上記の工程ｂ）およびｃ）を含む。故に、本発明の方法の工程（ｉｉ）は、典型的に、
ｂ）工程ａ）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩を形成し、単離し、
ｃ）ｂ）で得られた３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンのアミニウム塩をさらに反応させて、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸を得る工程
ことを含む。
【００６３】
工程ｂ）およびｃ）の好ましい態様は上記の通りである。
【００６４】
本発明の化合物において、Ｘ−は、典型的に、上記の鉱酸または有機酸のアニオンである。Ｘ−は、好ましくはＣｌ−である。
以下の実施例は、本発明の化合物の製造法を例示しており、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【００６５】
実施例
実施例１
１）３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンの製造（工程ａ）
１０ｋｇの４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（４８．０８ｍｏｌ）および６７Ｌのトルエンを、窒素雰囲気下で反応器に仕込み、完全に溶解するまで２０℃で撹拌した。１．６７ｋｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４４ｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次いで、４８Ｌの２０重量％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、次いで３−メトキシボロン酸（８．７７ｋｇ、５７．７ｍｏｌ）のメタノール溶液（３２Ｌ）を２０分かけて添加した。混合物を７２℃で４時間加熱し、次いで２０℃まで冷却した。
【００６６】
２）３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンの精製
２．１．１２３Ｌの１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、１．５Ｌの２５重量％アンモニア水溶液および２．０ｋｇの濾過樹脂（Dicalite）の溶液を、反応器に仕込み、混合物を５分間撹拌した。混合物を、該溶液の澄明化まで（３５分）、フィルターを通して再循環させ、反応器に加えた。６０Ｌの酢酸イソプロピルを添加し、混合物を１０分間撹拌し、層（Ａ１＋Ｏ１）を分離させた。水層（Ａ１）を別の反応器に移し、６０Ｌの酢酸イソプロピルを加えた。混合物を撹拌し、層（Ａ２＋Ｏ２）を分離させた。両有機層（Ｏ１＋Ｏ２）を反応器に加え、１０８Ｌの１０重量％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加した。混合物を撹拌し、層（Ａ３＋Ｏ３）を分離させた。有機層（Ｏ３）を１０８Ｌの１０重量％Ｎａ２ＣＯ３水溶液と共に撹拌し、層（Ａ４＋Ｏ４）を分離させた。有機層（Ｏ４）を１００Ｌの脱塩水と共に撹拌し、層（Ａ５＋Ｏ５）を分離させた。有機層（Ｏ５）を、フィルター中、濾過樹脂（Dicalite）を通して濾過し、反応器に仕込んだ。
【００６７】
２．２．蒸留：有機層（Ｏ５）を、蒸留混合物の温度を６５℃以下に維持しながら、減圧下（およそ７５０ｍｍＨｇ）で、２時間蒸留した。
【００６８】
３）アミニウム塩の製造（工程ｂ）
蒸留残渣を１００Ｌの酢酸イソプロピルに溶解し、混合物を０−５℃まで冷却し、４．２Ｌの３５重量％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨが２より低くなるまで滴下した。アミニウム塩が、暗褐色溶液から白色固体として沈殿した。スラリーを、０−５℃で２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、５０Ｌの予め冷却した酢酸イソプロピルで２回洗浄した。該ケーキを減圧下で乾燥させた。３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミニウムクロライドをベージュ色固体として単離した。湿潤ケーキの重量は１３．８３ｋｇであって、１０．２５ｋｇの乾燥生成物（３７．７３ｍｏｌ）に相当し、収率７８．５％に相当する。
【００６９】
４）２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸の製造（工程ｃ１）
湿潤ケーキとしての３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミニウムクロライド（１０．２５ｋｇの乾燥物に相当、３７．７３ｍｏｌ）および３０Ｌの９６％エタノールを反応器に仕込み、２０℃で激しく撹拌した（１５０ｒｐｍ）。次いで、以下の物質を添加した：１００Ｌの１０重量％ＨＣｌ水溶液、３．５ｋｇのｐ−トルエンスルホン酸（１８．４ｍｏｌ）および１１．６ｋｇの２−クロロニコチン酸（７３．６ｍｏｌ）。スラリーを、激しい撹拌下で加熱還流（９０−９５℃）させた。反応の８時間後、２．９ｋｇの２−クロロニコチン酸（１８．４ｍｏｌ）を充填し、混合物をさらに８時間撹拌した。
【００７０】
反応物を、蒸留温度が１００℃に達し、全てのエタノールが除去されたことが確認されるまで蒸留した。エタノールの蒸留完了後、１５０Ｌの脱塩水を添加し、混合物を９５℃に加熱し、温スラリーを、密閉濾過器を用い、９５℃で濾過した。濾過ケーキを温水で２回洗浄した（２ｘ１００Ｌ）。
【００７１】
５）２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸の精製
５．１．８０Ｌの４重量％ＮａＯＨ水溶液および予め１５℃まで冷却した５０Ｌのトルエンの混合物を、該ケーキの溶解が完了するまでフィルターを通して再循環させ、反応器に移した。層を分離した（Ａ１＋Ｏ１）。水層（Ａ１）を５０Ｌのトルエンと共に撹拌し、層を分離させ（Ａ２＋Ｏ２）、水層（Ａ２）を、濾過樹脂（Dicalite）を通して濾過し、反応器に移した。フィルターを１０Ｌの４重量％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、１５Ｌの脱塩水で洗浄し、両濾液を、水層Ａ２を含む反応器に加えた。
【００７２】
水層Ａ２を０−５℃まで冷却し、３５重量％水溶液の形態のＨＣｌを、温度を１５℃以下に維持しながら、混合物のｐＨが１になるまで添加した。スラリーを１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを予め冷却した脱塩水で３回洗浄した（３ｘ１００Ｌ）。
【００７３】
５．２．固体をアセトン８０Ｌに懸濁し、３０分間還流し、混合物を０−５℃に冷却した。１時間後、スラリーを濾過し、ケーキを予め冷却したアセトンで２回洗浄した（２ｘ１０Ｌ）。
【００７４】
該ケーキを、一定重量まで、減圧下、６０℃で乾燥させ、０．８ｍｍ篩目を用いて１６００ｒｐｍで粉砕した。
２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸を、白色固体として単離し、収率６６．２％に相当する収量８．９ｋｇ（２４．９８ｍｏｌ）を得た。
【００７５】
実施例２
１）Ｐｄ／Ｃ触媒を用いる、３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンの製造（工程ａ）
１００ｇの４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（０．４８１ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で７５０ｍＬの９６％エタノールに溶解し、１５分間２０℃で撹拌した。次いで、３８．８５ｇ（１８ｍｍｏｌ、３．７５％モル）の５０重量％湿潤Ｐｄ／Ｃを添加し、その後、１．２５Ｌの２０重量％Ｎａ２ＣＯ３水溶液を、反応温度を３０℃以下に維持しながら添加した。最後に、８７．６７ｇ（０．５７７ｍｍｏｌ、１．２当量）の３−メトキシボロン酸を添加し、反応物を６０℃で８時間加熱し、次いで、２０℃まで冷却した。
【００７６】
２）３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンの精製
２．１．６００ｍＬの酢酸イソプロピルを添加し、混合物を１０分間撹拌し、層（Ａ１＋Ｏ１）を分離させた。水層（Ａ１）を、６００ｍＬの酢酸イソプロピルと共に１０分間撹拌し、層（Ａ２＋Ｏ２）を分離させた。両方の有機層（Ｏ１＋Ｏ２）を、６００ｍＬの脱塩水と共に撹拌し、層（Ａ３＋Ｏ３）を分離させた。有機層（Ｏ３）を、濾過樹脂（Dicalite）を通して濾過器で濾過した。
【００７７】
２．２．蒸留：有機層（Ｏ３）を、混合物の温度を６５℃以下に維持しながら、減圧下（約７５０ｍｍＨｇ）で蒸留して、暗色の油状残渣を得た。
【００７８】
３）アミニウム塩の製造（工程ｂ）
該蒸留残渣を、８００Ｌの酢酸イソプロピル（８ｖｏｌ／ｗ）に溶解し、混合物を０−５℃まで冷却し、５０ｍＬの３５重量％ＨＣｌ水溶液を、ｐＨが２より低くなるまで滴下した。アミニウム塩が、暗褐色溶液から白色固体として沈殿した。スラリーを、０−５℃で２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを５０ｍＬの予め冷却した酢酸イソプロピルで２回洗浄した。該ケーキを減圧下で吸引乾燥させ、減圧下（約７５０ｍｍＨｇ）、６０℃で定重量になるまで乾燥させた。全量１１７ｇ（０．４３１ｍｍｏｌ、８９％収率）の３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミニウムクロライドを、ベージュ色固体として単離した。
【００７９】
４）２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸の製造（工程ｃ１）
実施例１に記載の実験方法を行った。
【００８０】
５）２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸の精製
該ケーキをアセトンに懸濁した。固体を６５０ｍＬのアセトンに懸濁し、３０分間還流し、混合物を０−５℃まで冷却した。１時間後、スラリーを濾過し、濾過ケーキを予め冷却したアセトンで２回洗浄した（２ｘ６５ｍＬ）。
２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸を、白色固体として単離し、収率７５％に相当する収量１２９ｇ（０．３６２ｍｏｌ、８４％収率）を得た。
【００８１】
比較例１
３３．４４ｇの２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸（収率５３．４％に相当する）を得て、ＷＯ２００８／０７７６３９Ａ１に記載の方法に従い精製した。
【００８２】
実施例１および２で得られた２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸（本発明の化合物）および比較例１（Ｃ１）の不純物およびパラジウムの全量を、表１に示す。該不純物は、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）および／またはキャピラリー電気泳動（ＣＥ）により決定した。さらに、反応物収率も示す。
【００８３】
【表１】
2013507407.tif 000006
【００８４】
実験結果から、本発明の方法が、反応物収率を増大させる一方、２−［（３，５−ジフルオロ−３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）アミノ］ニコチン酸中の不純物の量を減らすことを可能にすることが結論付けられ得る。この不純物の減少は、特に、Ｐｄ含量に関して明確である。
【００８５】
さらに、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリンと３−メトキシフェニルボロン酸とのカップリング反応により３，５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−４−アミンを得るとき、該反応はＰｄ／Ｃ触媒によって触媒され、反応物収率はさらに向上する。
【国際調査報告】
2013507407.tif 000008
2013507407.tif 000009