【事件の表示】
　特許第２７８４４５５号「肝硬変治療剤」の請求項１ないし７に係る特許に対する特許異議の申立てについて、次のとおり決定する。
【結論】
　特許第２７８４４５５号の請求項１ないし７に係る特許を維持する。
【理由】
（１）経緯・本件特許発明
　本件特許第２７８４４５５号は、平成２年５月９日に特許出願され、平成１０年５月２９日にその特許の設定登録がされたところ、特許異議の申立てがなされたものであって、本件請求項１〜７に係る発明は、特許請求の範囲に記載された次のとおりのものである。
「請求項１　肝実質細胞増殖因子（ＨＧＦ）を有効成分として含有してなる乙型肝硬変治療剤。
請求項２　ＨＧＦが、ＨＧＦをコードする遺伝子を宿主細胞内で形質発現させて得たものである請求項（１）記載の乙型肝硬変治療剤。
請求項３　ＨＧＦを有効成分として含有してなる肝非実質細胞増殖抑制剤。
請求項４　ＨＧＦが、ＨＧＦをコードする遺伝子を宿主細胞内で形質発現させて得たものである請求項（３）記載の肝非実質細胞増殖抑制剤。
請求項５　肝線維症治療剤である請求項（３）又は（４）記載の肝非実質細胞増殖抑制剤。
請求項６　ＨＧＦを有効成分として含有してなる肝線維形成抑制剤。
請求項７　ＨＧＦを有効成分として含有してなる乙型肝硬変の進行抑制剤。
（２）申立ての理由の概要
▲１▼、特許異議申立人五十嵐喜代美（以下、「申立人Ａ」という。）は、甲第１号証（国際公開ＷＯ９１／１０６５１号公報：国際出願ＰＣＴ／ＪＰ９０／００３１４号）、甲第２号証（特開昭６２−４５５３０号公報）、甲第３号証（特開昭６３−２２５２６号公報）、甲第４号証（「実験医学」、ＶＯｌ．１１，Ｎｏ．９，（１９９３），ｐ１３−１４，）、甲第５号証（「実験医学」、ＶＯｌ．１１，Ｎｏ．９，（１９９３），ｐ１５−２３）、甲第６号証（「生体の科学」、４３（５）、（１９９２）、ｐ４３８）、甲第７号証（「Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ」，４６０Ａ，１３３３，（１９９６，１０）を提示し、（ａ）、本件請求項１〜７に係る発明は、甲第１号証で示される国際出願により国際公開された特願平２−５０４２７１号の願書に最初に添付された明細書（以下、「先願明細書Ａ」という。）に記載された発明と同一であるから、特許法第２９条の２の規定により特許を受けることができないものであるし、また、（ｂ）、本件明細書の記載が不備であり、特許法第３６条第３項又は第４項の規定に違反している、と主張する。
▲２▼、特許異議申立人三菱化学株式会社（以下、「申立人Ｂ」という。）は、本件特許前になされた平成１０年１月２６日付けの手続補正書による手続補正は明細書の要旨を変更するものであるから、本件の出願日はその手続補正書を提出した日に繰り下がり、本件請求項１〜７に係る発明は、該手続補正以前である平成１０年１月２２日付けの特許庁面接記録に添付された「手続補正書案」及び「面接メモ」、或いは、本件特許の出願に係る出願公開（特開平４−１８０２８号公報）に記載されており、新規性を有しないから、特許法第２９条第１項第３号の規定に該当し、特許を受けることができないものである、と主張する。
（３）対比・判断
▲１▼、申立人Ａの主張について
ａ，特許法第２９条の２違反について
　甲第１号証には、ヒト由来の線維芽細胞の培養上清から得られた糖蛋白質に関する発明が記載されており、その糖蛋白質について、「得られたＴＣＦ−ＩＩｃＤＮＡの塩基配列は宮沢ら・・・の発見したｈＨＧＦと極めてよく一致するが宮沢らのｈＨＧＦのアミノ酸配列でいうと１６２番目のフェニノレアラニンから１６６番目のセリンまでの５残基が、今回のＴＣＦ−ＩＩｃＤＮＡでは欠失している点のみが異なり、ＴＣＦ−ＩＩｃＤＮＡは新しいＨＧＦ遺伝子ファミリーの１つであることがわかった。」（第１０頁）、「本発明のＴＣＦ−ＩＩからなる生理活性因子を活性成分とする製剤について説明する。本発明における上記生理活性因子は下記の薬剤活性を示す。▲１▼、抗腫瘍活性、ヒト由来細胞であるＫＢ，ＨｅＬａ、ＭＣＦ−７及びＢＧ−１の増殖を抑制し、マウス由来Ｌ−９２９細胞及び腫瘍細胞であるＳａｒｃｏｍａ１８０、Ｍｅｔｈ　Ａ　Ｓａｒｃｏｍａ，Ｐ３８８に細胞障害活性を有するが、ヒト正常細胞であるＩＭＲ−９０の増殖を抑制しない。▲２▼、白血病細胞分化誘導活性、・・・▲３▼、細胞免疫増強活性　、・・・・▲４▼、ヒト血管内皮細胞の増殖促進活性、・・・・▲５▼、肝実質細胞の増殖活性、ラット肝臓由来肝実質細胞の増殖を促進する。・・・本物質は抗腫瘍活性、高白血病剤、細胞免疫増強剤、創傷治療剤、肝再生化剤を含む肝疾患治療剤として期待される。」（第１５〜１６頁）と記載されており、また、第１５図（１）及び（２）には、ＴＣＦ−ＩＩｃＤＮＡの塩基配列及びこの配列から推定されるＴＣＦ−ＩＩのアミノ酸配列が示されている。
　請求項１に係る発明と甲第１号証に記載された発明とを対比検討すると、請求項１に係る発明は、肝硬変のうち乙型肝硬変の治療剤に限定しているが、甲第１号証には乙型肝硬変を治療することは具体的に記載がない。
　ところで、肝硬変の内、中型肝硬変は肝実質細胞の壊死と廠痕化に起因し、慢性肝炎が発症してから半年〜２年以内に起こる肝硬変であり、乙型肝硬変は肝細胞の壊死を主体とするものではなく、肝の線維化に起因し慢性肝炎が発症してから２年以上してから起こる肝硬変であるといわれており、中型肝硬変と乙型肝硬変とでは成立過程が異なり、その治療法も異なり得るところ、本件特許発明は、中型肝硬変の治療では肝実質細胞を増殖させることが有用であるのに対して、乙型肝硬変の治療においては、肝実質細胞を増殖させることよりも肝の線維化を防止・抑制することが重要であることに着目するとともに、ＨＧＦが肝線維化の原因となる肝非実質細胞を増殖を著しく抑制することを見出したことにより、ＨＧＦが乙型肝硬変の治療に有用であるとしたものである。
　そこで、甲第１号証記載の前記糖蛋白質であり、ＨＧＦファミリーであるとされるＴＣＦ−ＩＩが肝実質細胞増殖作用と共に、肝線維増殖抑制作用を有することを甲第１号証で開示しているか否かについて更に検討する。
　申立人Ａは、甲第１号証の「　▲１▼、抗腫瘍活性、ヒト由来細胞であるＫＢ，ＨｅＬａ、ＭＣＦ−７及びＢＧ−１の増殖を抑制し、マウス由来し−９２９細胞及び腫瘍細胞であるＳａｒｃｏｍａ１８０、Ｍｅｔｈ　Ａ　Ｓａｒｃｏｍａ，Ｐ３８８に細胞障害活性を有するが、ヒト正常細胞であるＩＭＲ−９０の増殖を抑制しない。」の記載、特に「Ｌ−９２９細胞」の増殖抑制についての記載を指摘し、甲第６号証でＬ−９２９が線維細胞であることが示されているから、ＴＣＦ−ＩＩが肝実質細胞増殖活性を有することが示されているという。
　しかしながら、「Ｌ−９２９１に関する甲第６号証は、本件特許に係る出願前に頒布されたものではないし、その記載として、例えば「樹立の経緯・・・Ｃ３Ｈ雄マウス後肢皮下組織片を・・・継体９５代目のし細胞から、・・・クローンＮＣＴＣ９２９の子孫が全世界に頒布され、これが通称Ｌ９２９細胞とされている。・・・細胞の特性、Ｌ細胞は典型的な悪性腫瘍にｉｎ　ｖｉｔｒｏで転換した細胞株である。・・・」等の記載からみて、マウス後肢皮下組織片由来で悪性腫瘍に転換したＬ−９２９細胞が、肝硬変の肝線維細胞と密接に関連しているということはできないから、その増殖抑制が乙型肝硬変の肝線維増殖抑制を意味しているとすることはできない。
　また、甲第２、３号証には、特定の理化学的性質を有する肝実質細胞増殖因子に関する発明が記載されているが、ＨＧＦが肝非実質細胞の増殖抑制作用を有することは示されていないし、甲第４，５号証には、ＨＧＦに関する記載はあるものの、両刊行物は共に本件特許に係る出願前に頒布された刊行物ではなく、上記ＴＣＦ−ＩＩが肝非実質細胞増殖抑制を示すことを甲第１号証が開示しているとする根拠になるものではない。
　結局、甲第１号証には、ＨＧＦファミリーであるとされるＴＣＦ−ＩＩが肝実質細胞増殖活性と共に、肝線維増殖抑制活性を有することを開示しているとはいえないから、請求項１に係る「乙型肝硬変治療剤」の発明が甲第１号証で示される先願明細書Ａに記載された発明と同一であるとすることはできない。
　また、請求項２に係る発明は、請求項１に係る発明をさらに限定したものであるし、請求項３〜７に係る発明は、いずれも前記ＨＧＦの肝線維増殖抑制作用に基づいた発明であり、請求項１に係る発明と同様の理由により、先願明細書Ａに記載された発明と同一であるとすることはできない。
ｂ、特許法第３６条違反について
　申立人Ａは、ＨＧＦがインビトロで細胞増殖促進作用を示すことが甲第７号証に明らかにされており、ＨＧＦの投与は結果として肝線維化を進めることになり、結局、乙型肝硬変を進行させることになるから、本件明細書には「乙型肝硬変治療剤」が実施可能な程度に開示されていない、と主張する。
　しかしながら、本件特許に係る出願後に頒布された刊行物である甲第７号証には、ラットの肝細胞から分離した星状細胞の培養においてＨＧＦを添加した場合、ＤＮＡ合成やＴＧＦβ１は増加しないが、継体培養においてはＤＮＡ合成、ＴＧＦβ１が増加すること、タイプＩプロコラーゲンｍＲＮＡレベル、平滑筋αアクチンレベルはＨＧＦの添加によって影響されないこと等が記載されているものの、ＨＧＦの投与が乙型肝硬変における肝線維化を進めることは具体的に記載されていない。
　これに対して、本件明細書中の第１図にはＨＧＦの投与により肝非実質細胞が増殖抑制されることが示されており、また、甲第７号証と同様に非公知文献であるが本件特許についての審査で検討された、（イ）「第５３回日本癌学会総会記事」、第４７４頁、項目１６８５、（ロ）「生化学」、第６６巻、第７号、第７４８頁、項目４３５２、（ハ）「肝臓」、第３６巻、ｓｕｐｐｌ．（１），（１９９５）等には、ＨＧＦの投与により肝線維化の肝硬変発症は組織学的に著しく抑制されたこと等が示されている。
　してみると、上記甲第７号証の記載のみをもって、ＨＧＦの投与が肝線維化を進めて乙型肝硬変を進行させることになるとすることはできないから、ＨＧＦの投与が乙型肝硬変を進行させることになるとして本件明細書に乙型肝硬変治療剤が実施可能な程度に開示されていない、とする上記申立入の主張は採用できない。
▲２▼、申立人Ｂの主張について
申立人Ｂは、平成１０年１月２６日付けの手続補正書によって、請求項１における「肝硬変治療剤」を「乙型肝硬変治療剤」に変更した点を指摘し、その「乙型肝硬変治療剤」が出願当初の明細書に具体的に記載されていないし、その特定の型の乙型肝硬変治療剤を提供するという目的が当初明細書の記載からみて自明ではないから、該補正は要旨変更であると主張する。
　ところで、肝硬変の病態には乙型肝硬変として知られた病態が含まれるから、出願当初の明細書においで、「乙型肝硬変」のみを治療対象とする場合に限らず、他の病態と共に乙型肝硬変を治療対象として含み得るとしている場合は、「乙型肝硬変治療剤」は出願当初の明細書に記載した事項の範囲内のものとなる。
　そこで、当初明細書において、治療対象としての「肝硬変」には、「乙型肝硬変」が含まれていないものであったか否かについて、以下に検討する。
　本件当初明細書の「発明が解決しようとする課題」には、「肝硬変は肝臓の慢性炎症と線維化の窮極の病態と理解されている。すなわち、線維隔壁が肝全体に進展し無数の偽小葉を形成する病態を示している。・・・・肝硬変の成立の主因は持続する慢性炎症であり、・・・慢性炎症の成立を防ぐことが肝硬変成立を防ぐために第一に必要なことであろう。一方、線維芽細胞の増殖抑制により、線維形成を抑え、同時に肝実質細胞の増殖を促進することができれば、慢性肝炎からの肝硬変への移行や肝硬変の進行を止めることができると考えられ、更に高度に成立した肝硬変をも治療できると考えられる。」（第４〜５頁）と記載されている。
　また、甲型肝硬変が「広汎な肝細胞壊死とその廠痕化、残存肝細胞の結節性肥大によってできる。結節は大小不同、不整形で、間質は広い。」とされるのに対して、「乙型肝硬変」は「間質の慢性炎症によって、グリソン鞘から伸びた線維が、既存の肝小葉を線維が囲んでできる。輪状・多少葉性の結節と薄い間質を有する。」（「肝臓の病気」（１９８０．１０）株式会社中外医学社、第２３２〜２３３頁）とされており、また、その分類に関して、「わが国ではかって長与の分類があり、広く使われていた。その後、これを修正した三宅の分類が発表され、わが国の病理学者に採用され、今日に至っている。・・・Ｇａｌｌの壊死後性（ｐｏｓｔｎｅｃｒｏｔｉｃ）は三宅の甲、肝炎後性（ｐｏｓｔｈｅｐａｔｉｔｉｃ）は乙、栄養性（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ）はＦに相当する。」（「肝疾患」（１９９０．１０．１６）、メディカル葵出版発行、第４７頁）といわれている。
　してみると、乙型肝硬変は一般に「慢性肝炎」或いは「線維化」等と密接に関連するものとして把握されているというべきであり、当初明細書に記載された治療対象の「肝硬変」が「慢性肝炎」及び「線維化」との関連で示されている以上、当初明細書における「肝硬変治療剤」に「乙型肝硬変治療剤」は除外され、包含されていなかったとすることはできないから、結局、発明の構成に関する技術的事項である「乙型肝硬変治療剤」は、当初明細書に記載した事項の範囲内でないものあるとすることはできない。
　したがって、平成１０年１月２６日付の上記手続補正が明細書の要旨を変更するものとはいえないから、本件特許に係る出願日が繰り下がることはなく、その結果、本件特許に係る出願公開である特開平４−１８０２８号公報、前記特許庁面接記録に添付された「手続補正書案」及び「面接メモ」は、本件特許に係る出願より前に公知になっていたものではない。
　したがって、本件請求項１〜７に係る発明が、特許法第２９条第１項第３号の規定に該当するということはできない。
（４）むすび
　以上のとおりであるから、特許異議申立ての理由及び証拠によっては、本件請求項１〜７に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
平成１１年６月１５日（１９９９．６．１５）