(57)【要約】本発明は、卵巣癌の治療において、驚くほど効果的な抗癌薬物の組み合わせ、それを含む薬学的組成物、およびそれらの使用に関する。特に、本発明は、少なくとも２つの化学療法薬剤（特に、タキサン化合物および白金化合物）と組み合わせた、細胞傷害性化合物（例えば、免疫共役体）に連結されたＣＤ５６抗体の投与が、卵巣がんの治療において、単独で使用された抗癌剤の相加効果を超えて、治療指数を改善するという発見に基づいている。本発明の一実施形態において、細胞傷害性化合物に連結されたＣＤ５６抗体またはそのフラグメントと、さらなる化学療法薬剤との組み合わせは、卵巣癌の治療指数において、相乗効果を有する。本発明はまた、治療有効量のそのような組み合わせを投与することによって、卵巣癌細胞等の選択された細胞集団の成長を調節する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ５６に特異的に結合する抗体またはそのフラグメントを含む薬学的組成物であって、前記抗体またはそのフラグメントは、細胞傷害性化合物に連結され、前記薬学的組成物は、タキサン化合物および白金化合物をさらに含み、卵巣癌の治療において相乗効果を提供する、薬学的組成物。
【請求項２】
前記細胞傷害性化合物は、抗有糸分裂剤である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記抗有糸分裂剤は、マイタンシノイドである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記マイタンシノイドは、ＤＭ１である、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記タキサン化合物は、
（ａ）パクリタキセル、
（ｂ）ドセタキセル、および
（ｃ）（ａ）と（ｂ）との組み合わせ、からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記白金化合物は、
（ａ）カルボプラチン化合物、
（ｂ）シスプラチン化合物、
（ｃ）オキサリプラチン化合物、
（ｄ）イプロプラチン化合物、
（ｅ）オルマプラチン化合物、
（ｆ）テトラプラチン化合物、および
（ｇ）（ａ）〜（ｆ）のうちの２つ以上の任意の組み合わせ、からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記抗体またはそのフラグメントは、ヒト化抗体またはそのフラグメントである、請求項１〜６のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記抗体は、ｈｕＮ９０１またはそのフラグメントである、請求項１〜６のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項９】
細胞傷害性化合物に連結された前記抗体は、ＩＭＧＮ９０１である、請求項１〜６のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
ＩＭＧＮ９０１と、
（ａ）パクリタキセル、
（ｂ）ドセタキセル、および
（ｃ）（ａ）と（ｂ）との組み合わせ、からなる群から選択されるタキサン化合物と、を含み、
（ｄ）カルボプラチン化合物、
（ｅ）シスプラチン化合物、
（ｆ）オキサリプラチン化合物、
（ｇ）イプロプラチン化合物、
（ｈ）オルマプラチン化合物、
（ｉ）テトラプラチン化合物、および
（ｊ）（ｄ）〜（ｉ）のうちの２つ以上の任意の組み合わせ、からなる群から選択される白金化合物と、をさらに含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、ＩＭＧＮ９０１、パクリタキセル、およびカルボプラチンを含む、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の治療的に有用な量の薬学的組成物の投与によって、卵巣癌を治療する方法。
【請求項１３】
前記投与は、ヒトへのものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記投与は、非ヒト哺乳動物へのものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
細胞傷害性化合物に連結された前記抗体またはそのフラグメント、前記タキサン化合物、および前記白金化合物は、併用量で投与され、前記薬学的組成物中の任意の１つの薬剤または化合物の個々の量が、単独で投与される場合は治療効果がない、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
任意の１つの薬剤、化合物、細胞傷害性化合物に連結された抗体またはそのフラグメントの前記個々の量が、毒性または望ましくない副作用を軽減または排除するために非治療用量で投与される、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
卵巣癌は、米国で２００７年に推定２２，４３０の新しい症例および１５，２８０人の死亡を提示した、女性の生殖器官の最も一般的な癌である（Ｊｅｍａｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．２００７，５７（１）：４３−５６）。卵巣癌の約７０％は、進行した段階で診断され、そのような癌を患っている女性のうちの３０％のみが、５年生存すると予測され得る（Ｃｈｏ  ａｎｄ  Ｓｈｉｈ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐａｔｈｏｌ．２００９，４：２８４−３１３）。
【０００２】
卵巣癌の現行の治療には、外科手術、放射線療法、化学療法、およびこれらの組み合わせが含まれる。卵巣癌の標準的な第一選択の化学療法は、タキサンと白金含有薬物との組み合わせである。しかしながら、そのような組み合わせは、患者に対する毒性リスクを示し、細胞傷害性化学療法への耐性が、卵巣癌に苦しむ女性における治療不全および死亡の主な原因となっている。例えば、Ｌａｇｅ  ａｎｄ  Ｄｅｎｋｅｒｔ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７，１７６：５１−６０を参照のこと。さらに、タキサンと組み合わせた白金薬剤による進行した卵巣癌の治療は、現在、約４５％の５年生存率によって制限されている。例えば、Ｍａｒｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００７，２５（２９）：４５２８−４５３５を参照のこと。
【０００３】
例えば、卵巣癌細胞が皮下または腹膜腔のいずれかに注射される異種移植片モデルが、新規の治療薬、または標準的な化学療法薬物の投与のための修正レジメンの試験のために、広範囲にわたって使用されている。例えば、Ｖａｎｄｅｒｈｙｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００３，１：６７を参照のこと。
【０００４】
殺作用の異なる機序を有する、例えば、細胞中の異なる標的を有する抗癌薬物が、組み合わせて使用されている。例えば、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ５６抗体）に連結されたマイタンシノイド化合物（例えば、ＤＭ１）を含むマイタンシノイド免疫共役体と、（１）パクリタキセル、（２）シスプラチンおよびエトポシド、（３）ドセタキセルとの組み合わせが、特許文献１および特許文献２（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に開示されるような、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）異種移植片モデルに使用された。加えて、モノクローナル抗体に連結されたマイタンシノイド化合物を含むマイタンシノイド免疫共役体と、（１）プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ）、（２）免疫調節薬剤／抗血管形成剤（サリドマイドもしくはレナリドマイド）、または（３）ＤＮＡアルキル化剤（メルファラン）との、任意でコルチコステロイド（デキサメタゾン）のさらなる添加を伴う組み合わせが、多発性骨髄腫異種移植片モデルにおいて使用された。
【０００５】
殺作用の異なる機序を有する抗癌薬物が組み合わされる実験系において、独立した標的を有する抗癌薬物（相互排他的薬物）が、相加的、相乗的、あるいは拮抗的様式で作用することが観察されている。ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙは、定性的および定量的な様式で、そのような実験結果を正確に記載するための数学的方法を開発した（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７−５５）。ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙは、２つの相互排他的な薬物の組み合わせが、全濃度範囲にわたって同種の効果、つまり、それらの組み合わせが、相加的、相乗的、または拮抗的な種類の効果を示すことを示した。ほとんどの薬物の組み合わせが相加効果を示す。しかしながら場合によっては、組み合わせが相加効果より低い、あるいは高い効果を示すことがある。これらの組み合わせは、それぞれ拮抗的または相乗的と呼ばれる。拮抗効果または相乗効果は、一般に、予測不可能であると見なされ、予期しない実験的発見である。Ｋｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００４，４：８３、Ｔ．Ｈ．Ｃｏｒｂｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，１９８２，６６：１１８７、およびＴａｌｌａｒｉｄａ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００１  ２９８（３）：８６５−７２を参照のこと。
【０００６】
卵巣癌を治療するための新規かついっそう有効な方法が当技術分野において必要である。さらに、相乗作用を示し、癌、例えば、卵巣癌の治療および予防のために有効に使用することができる、薬物の組み合わせを見つける必要が依然として存在する。本発明は、そのような方法および薬物の組み合わせを対象とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７，３０３，７４９号明細書
【特許文献２】米国特許第７，６０１，３５４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、卵巣癌の治療における抗癌剤の組み合わせ、それを含む薬学的組成物、およびそれらの使用に関する。特に、本発明は、マウス／ヒト（異種移植片）モデル系において、少なくとも２つの化学療法薬剤（特に、タキサン化合物（パクリタキセルもしくはドセタキセル等））および白金化合物（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、オルマプラチン、もしくはテトラプラチン化合物等）と組み合わせた、細胞傷害性化合物（例えば、免疫共役体）に連結されたＣＤ５６に特異的に結合する抗体の投与が、単独で使用される抗癌剤の相加効果に加えて、卵巣癌の治療における治療指数を改善するという発見に基づく。本発明の一実施形態において、細胞傷害性化合物（すなわち、「免疫共役体」）に連結されたＣＤ５６に特異的に結合する抗体と、さらなる化学療法薬剤との組み合わせは、卵巣癌の治療指数において、（単一化合物と薬剤のみの予測された組み合わせた相加効果と比較して）相乗効果を有する。本発明はまた、治療有効量のそのような組み合わせを投与することによって、卵巣癌細胞等の選択された細胞集団の成長を調節する方法も提供する。
【０００９】
一実施形態において、本発明の薬学的組成物は、ヒト化抗体Ｎ９０１−マイタンシノイド共役体（ｈｕＮ９０１−ＤＭ１またはＩＭＧＮ９０１）、タキサン化合物、および白金化合物を含む。一実施形態において、薬学的組成物中のタキサン化合物は、パクリタキセルまたはドセタキセルのうちの１つまたはその両方である。一実施形態において、薬学的組成物中の白金化合物は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、オルマプラチン、もしくはテトラプラチン化合物のうちの１つ、またはそれらのうちの２つ以上の任意の組み合わせである。一実施形態において、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
【００１０】
一実施形態において、免疫共役体は、タキサン化合物および白金化合物と組み合わせて投与されるヒト化抗体Ｎ９０１マイタンシノイド共役体（ｈｕＮ９０１−ＤＭ１またはＩＭＧＮ９０１）であり、この組み合わせは、免疫共役体のみ、タキサン化合物のみ、白金化合物のみ（または第３化合物の不在下での、前述の２つの任意の組み合わせ）を用いる相加効果と比較して、卵巣癌の治療において、治療相乗効果を有するか、または治療指数を改善する。一実施形態において、タキサン化合物は、パクリタキセルまたはドセタキセルのうちの１つまたはその両方である。一実施形態において、白金化合物は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、オルマプラチン、もしくはテトラプラチン化合物のうちの１つ、またはそれらのうちの２つ以上の任意の組み合わせである。
【００１１】
本明細書に使用される「治療相乗効果」は、共役体と１つ以上の化学療法薬剤との組み合わせが、それぞれが、単独で使用される時の共役体および化学治療薬剤の相加効果を上回る、卵巣癌の治療における治療効果をもたらす。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の態様は、本明細書で詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＯＶＣＡＲ−３ヒト卵巣癌異種移植片における、（対照に対して２つの異なる用量での）ＩＭＧＮ９０１治療のみの抗腫瘍効果を示す。
【００１４】
【図２】（２つの異なる用量での）ＩＭＧＮ９０１ならびにパクリタキセル＋カルボプラチン単独に対する、２つの異なる用量でのＩＭＧＮ９０１とパクリタキセル＋カルボプラチンとを用いた、ＣＯＬＯ７２０Ｅヒト卵巣癌異種移植片の併用療法の抗腫瘍効果を示す。
【００１５】
【図３】確立した皮下ＣＯＬＯ７２０Ｅヒト卵巣癌異種移植片における、軽減された用量のＩＭＧＮ９０１とパクリタキセル＋カルボプラチン（すなわち、「低用量」併用療法）での抗腫瘍効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
卵巣癌
卵巣癌は、卵巣の異なる部分から生じる癌性増殖である。卵巣癌の最も一般的な型（８０％以上）は、卵巣の外膜（上皮組織）から生じる。しかしながら、ファローピウス管（上皮組織）もまた、卵巣内に見られるものと、同種の癌に発展する傾向がある。卵巣および管は、互いに密接な関係があるため、これらの細胞が、卵巣癌を模倣することができることが仮定される。他の型の卵巣癌は、卵細胞から生じる可能性がある（すなわち、胚細胞腫瘍）。卵巣癌のリスクは、年齢と共に増加し、妊娠に伴って減少する。生涯リスクは、約１．６％と概算されているが、罹患した一親等の血縁者がいる女性は、より高い（約５％）リスクを有する。突然変異したＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２遺伝子を持つ女性は、２５％から６０％のリスクを抱え、これは、特異的変異体によって異なる。卵巣癌は、女性における癌による５番目の主な死因であり、婦人科癌による主要な死因である。
【００１７】
本発明は、卵巣癌の治療で用いる改善された薬学的組成物およびその方法を提供する。
【００１８】
共役体および免疫共役体
本発明の１つの構成要素は、「共役体」を産生するために細胞傷害性化合物（例えば、ＤＭ１等のマイタンシノイド化合物（以下にさらに説明される））に連結された、または「共役された」ＣＤ５６抗体を利用する。したがって、ＣＤ５６抗体（またはその抗原結合フラグメント、例えば、ＣＤ５６抗体の抗原結合ドメインを含むフラグメント）が、細胞傷害性化合物に連結された場合に、この組み合わせた抗体／細胞傷害性化合物部分が、本明細書では、「免疫共役体」と称される。本発明の免疫共役体は、さらなる細胞傷害性化合物または化学療法薬剤と組み合わされて、卵巣癌の治療に有用な相乗効果（相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｙ））を生じる。
【００１９】
相乗作用
ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．，２２：２７−５５（１９８４））は、組み合わせた薬物効果の実験結果を定性的および定量的な様式で記載するための数学的方法を開発した。相互排他的な薬物に対して、一般化等効果（ｉｓｏｂｏｌ）方程式が、任意の程度の効果に適用されることが示された（Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙの５２頁を参照のこと）。等効果またはアイソボログラムは、同程度の効果を有する２つの薬物のすべての用量組み合わせのグラフ表現であり、例えば、２つの細胞傷害性薬物の組み合わせは、２０％または５０％の細胞殺滅等の同程度の細胞死滅に影響を及ぼす。アイソボログラムにおいて、直線は、相加効果を示し、凹曲線（直線の下の曲線）は、相乗効果を表わし、凸曲線（直線の上の曲線）は、拮抗効果を表わす。これらの曲線はまた、２つの相互に排他的な薬物の組み合わせが、全濃度範囲にわたって同種の効果を示し、その組み合わせが、相加的、相乗的、または拮抗的のいずれかであることを示す。ほとんどの薬物の組み合わせが相加効果を示す。しかしながら、場合によっては、組み合わせは、相加効果を下回る、または上回る効果を示す。これらの組み合わせは、それぞれ、拮抗的または相乗的と呼ばれる。拮抗効果または相乗効果は、予測不可能であり、予期しない実験的発見である。組み合わせは、その最適用量で使用する構成物質のうちの１つまたはもう一方よりも治療的に優れている場合、治療相乗効果を明示する。Ｔ．Ｈ．Ｃｏｒｂｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，６６，１１８７（１９８２）を参照のこと。Ｔａｌｌａｒｉｄａ  ＲＪ（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００１  Ｓｅｐ；２９８（３）：８６５−７２）は、「明らかに類似する効果を生成する２つの薬物は、場合により、同時に使用すると、増大または減少した効果をもたらす。これらの事例を単純な相加作用と区別するために定量的評価が必要とされる。」と言及している。
【００２０】
相乗効果は、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの組み合わせ指数（ＣＩ）方法を用いて測定することができる（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４５：２４３４−２４３９，（１９８５））、これは、半有効原則（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）に基づく。この方法は、細胞毒性の様々なレベルで、２つの薬物間の相乗作用、相加作用、または拮抗作用の程度を計算する。ＣＩ値が１未満である場合、２つの薬物間には相乗作用がある。ＣＩ値が１である場合、相加効果があるが、相乗効果はない。１を上回るＣＩ値は、拮抗作用を示す。ＣＩ値が小さいほど、相乗効果が大きくなる。別の実施形態において、相乗効果は、微小抑制濃度（ＦＩＣ）を用いることによって決定される。この微小値は、単独で作用する薬物のＩＣ５０の関数として、組み合わせて作用する薬物のＩＣ５０を表わすことによって決定される。２つの相互作用の薬物については、それぞれの薬物のＦＩＣ値の合計が、相乗的相互作用の大きさを表わす。ＦＩＣが１未満である場合、２つの薬物間の相乗作用がある。ＦＩＣ値の１は、相加効果を示す。ＦＩＣ値が小さいほど、相乗的相互作用が大きくなる。
【００２１】
拮抗効果または相乗効果の予測不可能性が、当業者に周知であることは、例えば、Ｋｎｉｇｈｔらによるいくつかの他の研究において実証されている。ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００４，４：８３を参照のこと。本研究では、著者らは、乳癌、結腸直腸癌、食道癌および卵巣癌、原発部位不明の癌、皮膚およびブドウ膜黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ならびに肉腫を含む、多種多様の固形腫瘍に対する、ゲフィチニブ（イレッサとしても既知である）の作用を単独で、または異なる細胞傷害性薬物（シスプラチン、ゲムシタビン、オキサリプラチン、およびトレオスルファン）と組み合わせて測定した。
【００２２】
彼らは、単一薬剤ゲフィチニブに対する腫瘍の試験を実施した時に認められた腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）の程度に不均一性が存在することを発見した。腫瘍の７％（６／８６）において、著しい腫瘍成長阻害が認められたが、大部分が、より控えめな反応を示し、低度のＴＧＩとなった。興味深いことに、ゲフィチニブは、異なる細胞傷害性薬物と組み合わせて使用する場合に、陽性と陰性の両方の効果があった。試験した腫瘍の５９％（４５／７６）において、ゲフィチニブの相加が現れ、細胞傷害性薬剤または組み合わせの効果が促進するように思われた（これらのうち、１１％（５／４５）は、その指数ＳＵＭについて５０％を上回って減少した）。腫瘍の３８％（２９／７６）において、ＴＧＩは、ゲフィチニブと細胞傷害性薬物との組み合わせを使用した場合に、単独の細胞傷害性薬物と比較して減少した。残りの３％（２／７６）において、変化は認められなかった。
【００２３】
著者らは、異なる細胞傷害性薬剤（シスプラチン、ゲムシタビン、オキサリプラチン、トレオスルファンおよびトレオスルファン＋ゲムシタビン）と組み合わせたゲフィチニブが、両刀の剣であること、つまり、成長速度に対するその効果によって、一部の腫瘍は、併用細胞傷害性化学療法に対してより耐性を有するようになり得る一方、サイトカイン媒介細胞生存（抗アポトーシス）機序に対するその効果は、他の個体からの腫瘍における同一の薬物に対する感受性を増大させ得るという結論を下す。７頁の結論を参照されたく、また、Ｋｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００４，４：８３の図３も参照されたい。したがって、本研究により、同一の目的に対して有用であることが知られている２つの化合物を、その目的のために組み合わせた場合に、予期する効果を必ずしも示さない場合があることが証明される。
【００２４】
活性薬剤の高度に有効な組み合わせ、すなわち、相乗混合物を発見することは、困難な試みである。薬剤の潜在的な組み合わせの数が莫大であるため、セレンディプティは有効な手段ではない。例えば、５０００個の潜在的な薬剤という比較的小さいパレットであっても何兆個の可能な５倍の組み合わせが存在する。また、機序の知識から潜在的な組み合わせを推測する他の通常の発見戦略も、生体の多くの生物学的評価項目が複数の経路によって影響を受けることから、その可能性が制限される。これらの経路は、多くの場合不明であり、既知であっても、経路が相互に作用して生物学的評価項目を生成する方式は、多くの場合不明である。
【００２５】
以前に実証された場合であっても、薬物の組み合わせの相乗使用によって、新しい相乗作用の組み合わせを探索する必要性が除去されず、これは、相乗効果が予測不可能であるためである。例えば、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）に関連した後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療において、ＨＩＶ−１ウイルスの逆転写酵素（ＲＴ）およびウイルスのプロテアーゼ（ＰＲ）の阻害剤のカクテル療法が、ウイルス複製の相乗阻害を示すと考えられている。その後、興味深いことに、２種類のＲＴ阻害剤内においても、相乗効果が認められ、すなわち、ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＲＴＩ）は、ＰＲ阻害剤の不在下において、非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩ）との相乗効果を示した。例えば、ＮＲＴＩ、ＡＺＴ（ジドブジン）、およびＮＮＲＴＩ、ネビラピンは、組み合わせて投与される場合に相乗効果を示す（Ｂａｓａｖａｐａｔｈｒｕｎｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７９，Ｉｓｓｕｅ  ８，６２２１−６２２４，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２０，２００４）。したがって、相乗効果を示し、かつ衰弱性疾患の治療および予防、特に、卵巣癌等の特殊な型の癌の治療に関して有効に使用され得る薬物の組み合わせを発見する必要がさらにある。
【００２６】
本発明の一実施形態において、驚くことに、ＣＤ５６結合免疫共役体、タキサン化合物、および白金化合物の組み合わせを含む薬学的組成物が、卵巣癌の治療において、相乗的治療効果を生じることが発見されている。
【００２７】
本明細書に使用される「相乗効果」という用語は、化合物の組み合わせによって生じた相加的治療効果を上回る治療効果を指し、組み合わせで得られた治療効果が、そうでなければ、それらの化合物の個々の投与のみからもたらされたであろう相加効果を超える。本発明の実施形態は、卵巣癌の治療において、相乗効果を生じる方法を含み、該効果は、対応する相加効果よりも少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも５００％、または少なくとも１０００％高い。
【００２８】
いくつかの実施形態において、相乗効果は、薬剤または化合物のうちの１つ以上が「低用量」で（すなわち、単独で投与される場合、非治療的であると見なされるであろう用量を用いて）投与される、卵巣癌の治療において得られ、他の化合物または薬剤と組み合わせた低用量の化合物または薬剤の投与（低用量または治療用量のいずれかで投与される）が、そうでなければ、それらの化合物の個々の投与のみからもたらされたであろう相加効果を超える、相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態において、相乗効果は、「低用量」で投与された薬剤または化合物のうちの１つ以上の投与によって達成され、低用量は、毒性または他の望ましくない副作用を軽減または回避するように提供される。
【００２９】
一実施形態において、相乗効果は、卵巣癌の治療において得られ、低用量で投与される薬剤または化合物のうちの１つ以上は、ＩＭＧＮ９０１、パクリタキセル、および／またはカルボプラチンのうちのいずれか１つ、または１つ以上のこれらの任意の組み合わせを含む。別の実施形態において、相乗効果は、卵巣癌の治療において得られ、投与される薬剤または化合物は、低用量のＩＭＧＮ９０１、低用量のパクリタキセル、および低用量のカルボプラチンを含む。
ＣＤ５６抗体およびそのフラグメント
【００３０】
本発明に使用されるＣＤ５６に免疫特異的に結合する抗体（すなわち、「ＣＤ５６抗体」）には、ＣＤ５６抗体もしくはＣＤ５６結合フラグメント、部分、またはその他の抗原結合型の任意の型が含まれる。これらには、例えば、以下のような様々な型の抗体およびそのフラグメントが含まれるが、これらに限定されない：
●抗原およびその誘導体または類似体、例えば、
●ポリクローナルもしくはモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント、
●キメラ、霊長類化、ヒト化、完全ヒト抗体、またはその抗原結合フラグメント、
●表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）抗体またはその抗原結合フラグメント（例えば、米国特許第５，６３９，６４１号を参照のこと）、
●一本鎖、Ｆｖ、ｓＦｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、およびＦ（ａｂ′）２等の抗体のエピトープ結合フラグメント（Ｐａｒｈａｍ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３１：２８９５−２９０２（１９８３）、Ｓｐｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１３：４７０−４７８（１９７４）、Ｎｉｓｏｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．８９：２３０−２４４（１９６０））。
【００３１】
ＣＤ５６結合剤として生成され、使用され得る多様多種な抗原結合分子型のさらなる例が、続いて、本明細書にさらに詳細に論じられる。
【００３２】
ＩＭＧＮ９０１
ＩＭＧＮ９０１の抗体部分は、元来Ｎ９０１に由来した。Ｎ９０１は、ＣＤ５６と反応性であるＩｇＧ１マウスモノクローナル抗体（抗Ｎ９０１とも称される）であり、神経内分泌系起源の腫瘍上に発現される。例えば、Ｇｒｉｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：２９４７−２９５１（１９８３）および米国特許第５，６３９，６４１号を参照のこと。
【００３３】
ＣＤ５６抗原は、神経内分泌系起源の腫瘍細胞の表面上に発現される神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）であり、これには、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、カルチノイド腫瘍、およびメルケル細胞癌（ＭＣＣ）が含まれる。ＣＤ５６は、卵巣腫瘍のうちの約５６％に発現される。ＣＤ５６はまた、多発性骨髄腫のうちの約７０％に発現される。
【００３４】
異なるバージョンのヒト化Ｎ９０１の調製は、例えば、Ｒｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：９６９−９７３（１９９４）、およびＲｏｇｕｓｋａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．，９：８９５：９０４（１９９６）によって記載され、これらの開示は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。ヒト化抗体を示すために、「ｈｕ」または「ｈ」という文字が、抗体の名前の前に表示される。例えば、ヒト化Ｎ９０１は、ｈｕＮ９０１またはｈＮ９０１と称されてもよい。
【００３５】
ＩＭＧＮ９０１は、ＣＤ５６結合モノクローナル抗体、ｈｕＮ９０１、およびマイタンシノイド細胞傷害剤、ＤＭ１からなる抗体薬物共役体（ＡＤＣ）である。ｈｕＮ９０１／ＤＭ１共役の例示的な説明については、米国特許第７，３０３，７４９号、実施例１を参照のこと。米国特許第７，３０３，７４９号（発明者：Ｒ．Ｖ．Ｊ．Ｃｈａｒｉ、２００７年１２月４日に特許取得済み）の全体は、参照することにより本明細書に組み込まれる。マイタンシノイド化合物に関するさらなる情報もまた、本明細書でさらに検討される。
【００３６】
ＩＭＧＮ９０１は、腫瘍細胞の表面上に発現したＣＤ５６に対して高親和性に結合する。一旦結合すると、共役体は、内在化され、ＤＭ１が放出される。
【００３７】
ＤＭ１は、チュブリン重合および微小管の組み立てを抑制する抗有糸分裂剤である。Ｒｅｍｉｌｌａｒｄ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，１９７５，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １８９：１００２−１００５）を参照のこと。また、「Ｔａｋｅｄａ（Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）によって提供されたアンサマイトシンＰ−３が、本明細書および米国特許第５，２０８，０２０号に記載されるように、ジスルフィド含有マイタンシノイドＤＭ１に変換されたこと」を説明する米国特許第７，３０３，７４９号、実施例１も参照のこと。米国特許第５，２０８，０２０号（発明者：Ｃｈａｒｉら、１９９３年５月４に特許取得済み）の全体が、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３８】
ＩＭＧＮ９０１は、卵巣癌のヒト異種移植片前臨床モデルにおける単一の薬剤として著しい抗腫瘍活性を示す。
【００３９】
マイタンシノイドおよび他の抗有糸分裂剤
有糸分裂阻害剤（抗有糸分裂剤）は、癌治療および細胞遺伝的研究によく使用される植物性アルカロイド等の天然物質から一般的に由来する薬物の一種である。癌細胞が増殖し、最終的には、連続的な有糸分裂を通して、転移する。一般に、有糸分裂阻害剤は、微小管重合を抑制し、ひいては、癌性増殖を防ぐことによって、細胞が有糸分裂することを阻止する。有糸分裂阻害剤は、有糸分裂を干渉し、停止させることによって作用する（通常、細胞周期のＭ期中）ため、細胞は、もはや分割され得ない。有糸分裂に生じさせることが必要であるチュブリン重合は、有糸分裂阻害剤によって抑えられ、それによって、有糸分裂を阻止することができる。癌の治療に使用される有糸分裂阻害剤のいくつかの例には、マイタンシノイドＤＭ１、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが含まれる。
【００４０】
本発明に使用することができるマイタンシノイドは、当技術分野で周知であり、既知の方法に従って、天然源から単離され得るか、または既知の方法に従って、合成的に調製され得る。適切なマイタンシノイドの例には、マイタンシノールおよびマイタンシノール類似体が含まれる。適切なマイタンシノール類似体の例には、修飾された芳香環を有するものおよび他の位置での修飾を有するものが含まれる。
【００４１】
修飾された芳香環を有するマイタンシノールの適切な類似体のいくつかの具体的な例としては、
（１）Ｃ−１９−デクロロ（米国特許第４，２５６，７４６）（アンサミトシンＰ２のＬＡＨ還元により調製される）、
（２）Ｃ−２０−ヒドロキシ（またはＣ−２０−デメチル）＋／−Ｃ−１９−デクロロ（米国特許第４，３６１，６５０号および第４，３０７，０１６号）（ストレプトミセスまたはアクチノミセスを用いる脱メチル化もしくはＬＡＨを用いる脱塩素化により調製される）、および
（３）Ｃ−２０−デメトキシ、Ｃ−２０−アシルオキシ（−ＯＣＯＲ）、＋／−デクロロ（米国特許第４，２９４，７５７号）（塩化アシルを用いるアシル化により調製される）が含まれる。
【００４２】
他の位置に修飾を有するマイタンシノールの適切な類似体のいくつかの具体的な例としては、
（１）Ｃ−９−ＳＨ（米国特許第４，４２４，２１９号）（マイタンシノールのＨ２ＳまたはＰ２Ｓ５との反応により調製される）、
（２）Ｃ−１４−アルコキシメチル（デメトキシ／ＣＨ２ＯＲ）（米国特許第４，３３１，５９８号）、
（３）Ｃ−１４−ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチル（ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＡｃ）（米国特許第４，４５０，２５４号）（ノカルジアから調製される）、
（４）Ｃ−１５−ヒドロキシ／アシルオキシ（米国特許第４，３６４，８６６号）（ストレプトミセスによるマイタンシノールの転化により調製される）、
（５）Ｃ−１５−メトキシ（米国特許第４，３１３，９４６号および第４，３１５，９２９号）（トレウィアヌディフローラより単離される）、
（６）Ｃ−１８−Ｎ−デメチル（米国特許第４，３６２，６６３号および第４，３２２，３４８号）（ストレプトミセスによるマイタンシノールの脱メチル化により調製される）、および
（７）４，５−デオキシ（米国特許第４，３７１，５３３号）（マイタンシノールの３塩化チタン／ＬＡＨ還元により調製される）が含まれる。
【００４３】
本発明に有用なチオール含有マイタンシノイドの合成は、米国特許第５，２０８，０２０号、第５，４１６，０６４号、第６，３３３，４１０号、第７，２７６，４９７号、および第７，３０１，０１９号に開示されている。
【００４４】
Ｃ−３位、Ｃ−１４位、Ｃ−１５位、またはＣ−２０位にチオール部分を有するマイタンシノイドは、すべて有用であることが期待される。Ｃ−３位が好ましく、マイタンシノールのＣ−３位は特に好ましい。また、Ｎ−メチル−アラニン含有Ｃ−３チオール部分マイタンシノイド、およびＮ−メチル−システイン含有Ｃ−３チオール部分マイタンシノイド、およびそれぞれの類似体も好ましい。
【００４５】
本発明において有用なＮ−メチル−アラニン含有Ｃ−３チオール部分マイタンシノイド誘導体のいくつかの具体的な例は、式Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ６、およびＭ７によって表される。
【化１】
2013518053.tif 000002
式中、
ｌは、１〜１０の整数であり、
Ｍａｙは、マイタンシノイドである。
【化２】
2013518053.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、同一または異なってもよく、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｍａｙは、マイタンシノイドである。
【化３】
2013518053.tif 000004
式中、
ｎは、３〜８の整数であり、
ｍａｙは、マイタンシノイドである。
【化４】
2013518053.tif 000005
式中、
ｌは、１、２、または３であり、
Ｙ０は、ＣｌまたはＨであり、
Ｘ３は、ＨまたはＣＨ３である。
【化５】
2013518053.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、同一または異なってもよく、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｍａｙは、マイタンシノイドである。
【００４６】
本発明において有用なＮ−メチル−システイン含有Ｃ−３チオール部分マイタンシノイド誘導体の具体例は、式Ｍ４およびＭ５によって表される。
【化６】
2013518053.tif 000007
式中、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、０〜１０の整数であり、
ｍａｙは、マイタンシノイドである。
【化７】
2013518053.tif 000008
式中、
ｏは、１、２、または３であり、
ｑは、０〜１０の整数であり、
Ｙ０は、ＣｌまたはＨであり、
Ｘ３は、ＨまたはＣＨ３である。
【００４７】
マイタンシノイドのいくつかの実施形態はまた、米国特許第５，２０８，０２０号、第５，４１６，０６４号、第６，３３３，４１０号、第６，４４１，１６３号、第６，７１６，８２１号、第ＲＥ３９，１５１号、第７，２７６，４９７号にも記載されている。
【００４８】
本発明の一実施形態において、卵巣癌の治療において使用される薬学的組成物は、ＩＭＧＮ９０１、パクリタキセルおよびドセタキセルのうちの１つまたは両方、ならびにカルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンのうちの１つまたは任意の組み合わせを含む。本発明の一実施形態において、卵巣癌の治療において使用される薬学的組成物は、ＩＭＧＮ９０１、パクリタキセル、およびカルボプラチンを含む。
共役連結
【００４９】
本発明の細胞結合剤は、二官能性架橋試薬を細胞結合剤と反応させることによって修飾され得、それによって、細胞結合剤へのリンカー分子の共有結合をもたらす。本明細書に使用される「二官能性架橋試薬」は、本明細書に記載の薬物等の薬物に細胞結合剤を共有結合する任意の化学部分である。本発明の好ましい実施形態において、連結部分の一部は、薬物によって提供される。この点において、薬物は、薬物への細胞結合剤の結合に使用されるより大きなリンカー分子の一部である連結部分を含む。例えば、マイタンシノイドＤＭ１またはＤＭ４を形成するために、マイタンシンのＣ−３位でのエステル側鎖は、米国特許第５，２０８，０２０号、第６，３３３，４１０号、および第７，２７６，４９７号に記載されるように、遊離スルフヒドリル基（ＳＨ）を有するように修飾される。マイタンシンのこのチオール化された形式は、修飾された細胞結合剤と反応して、共役体を形成することができる。したがって、最終のリンカーは、２つの成分から組み立てられ、そのうちの１つは、架橋試薬によって提供され、他方は、ＤＭ１またはＤＭ４からの側鎖によって提供される。
【００５０】
リンカー試薬が、薬物および細胞結合剤のそれぞれの治療性（例えば、細胞毒性）、および標的化特性の保持を提供する限り、任意の適切な二官能性架橋試薬が、本発明に関連して使用することができる。好ましくは、リンカー分子は、薬物と細胞結合剤が、相互に化学的に結合（例えば、共有結合）されるように、化学結合（上述のような）によって薬物を細胞結合剤に結合する。好ましくは、連結試薬は、開裂可能なリンカーである。より好ましくは、リンカーは、穏和な条件下で、すなわち、薬物の活性が影響を受けない細胞内条件下で開裂される。適切な開裂可能なリンカーの例には、ジスルフィドリンカー、酸解離性リンカー、光解離性リンカー、ペプチターゼ解離性リンカー、およびエステラーゼ解離性リンカーが含まれる。ジスルフィド含有リンカーは、生理学的条件下で起こり得るジスルフィド交換により開裂可能なリンカーである。酸解離性リンカーは、酸性ｐＨにおいて開裂可能なリンカーである。例えば、エンドソームおよびリソソーム等のある種の細胞内区画は、酸性ｐＨ（ｐＨ４〜５）を有し、酸解離性リンカーの開裂に適切な条件を提供する。光解離性リンカーは、体表面および光にアクセス可能な多くの体腔において有用である。さらに、赤外光は、組織を貫通することができる。ペプチターゼ解離性リンカーは、細胞内部または外部のある種のペプチドを開裂するために使用され得る（例えば、Ｔｒｏｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７９：６２６−６２９（１９８２）、およびＵｍｅｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，４３：６７７−６８４（１９８９）を参照のこと）。
【００５１】
一実施形態において、細胞傷害性化合物は、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合を介して細胞結合剤に連結されている。リンカー分子は、細胞結合剤と反応し得る反応化学基を含む。細胞結合剤との反応に例示的な反応化学基は、Ｎ−サクシニミジルエステルおよびＮ−スルホスクシンイミジルエステルである。加えて、リンカー分子は、反応化学基、例えば、薬物と反応して、ジスルフィド結合を形成することができるジチオピリジル基を含むことができる。リンカー分子の特定の実施形態には、例えば、Ｎ−サクシニミジル３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸塩（ＳＰＤＰ）（例えば、Ｃａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１７３：７２３−７３７（１９７８）を参照のこと）、Ｎ−サクシニミジル４−（２−ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）（例えば、米国特許第４，５６３，３０４号を参照のこと）、Ｎ−サクシニミジル４−（２−ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）（例えば、ＣＡＳ登録番号３４１４９８−０８−６を参照のこと）、および米国特許第６，９１３，７４８号に記載される他の反応架橋剤が含まれる。
【００５２】
本発明の実施形態は、上記の共役体を生成する開裂可能なリンカーおよび開裂不可能なリンカーの両方を含む。開裂不可能なリンカーは、マイタンシノイド、ビンカ・アルカロイド、ドラスチン、オーリスタチン、またはクリプトフィシン等の薬物を安定共有結合して連結することができる任意の化学的部分である。開裂不可能なリンカーは、薬物または細胞結合剤が活性を保持する条件下で、酸誘導開裂、光誘導開裂、ペプチターゼ誘導開裂、エステラーゼ誘導開裂、およびジスルフィド結合開裂に実質的に抵抗性を有する。
【００５３】
薬物と細胞結合剤との間の開裂不可能なリンカーを形成する適切な架橋試薬は、当技術分野において周知である。開裂不可能なリンカーの例には、細胞結合剤と反応するためのＮ−サクシニミジルエステル、またはＮ−スルホサクシニミジルエステル部分、ならびに薬物と反応するためのマレイミドベースまたはハロアセチルベースの部分を有するリンカーが含まれる。マレイミドベースの部分を含む架橋試薬には、Ｎ−サクシニミジル４−（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボン酸エステル（ＳＭＣＣ）、ＳＭＣＣ（ＬＣ−ＳＭＣＣ）の「長鎖」類似体であるＮ−サクシニミジル−４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシ−（６−カプロン酸アミド）、κ−マレイミドウンデカン酸Ｎ−サクシニミジルエステル（ＫＭＵＡ）、γ−マレイミド酪酸Ｎ−サクシニミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε−マレイミドカプロン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、Ｎ−（α−マレイミドアセトキシ）−スクシンイミドエステル（ＡＭＡＳ）、サクシニミジル−６−（β−マレイミドプロピオンアミド）ヘキサン酸塩（ＳＭＰＨ）、Ｎ−サクシニミジル４−（ｐ−マレイミドフェニル）−酪酸塩（ＳＭＰＢ）、およびＮ−（ｐ−マレイミドフェニル）イソシアン酸塩（ＰＭＰＩ）が含まれる。ハロアセチルベースの部分を含む架橋試薬には、Ｎ−サクシニミジル−４−（ヨードアセチル）−アミノ安息香酸塩（ＳＩＡＢ）、Ｎ−サクシニミジルヨード酢酸（ＳＩＡ）、Ｎ−サクシニミジルブロモ酢酸（ＳＢＡ）、およびＮ−サクシニミジル３−（ブロモアセトアミド）プロピオン酸塩（ＳＢＡＰ）が含まれる。
【００５４】
また、開裂不可能なリンカーを形成する硫黄原子を欠く他の架橋試薬も、本発明の実施形態として使用することができる。そのようなリンカーは、例えばジカルボン酸ベースの部分由来であることができる。適切なジカルボン酸ベースの部分には、一般式（ＩＸ）：
ＨＯＯＣ−Ｘｌ−Ｙｎ−Ｚｍ−ＣＯＯＨ
（ＩＸ）
のα，ω−ジカルボン酸が含まれるが、これに限定されず、式中、Ｘは、２から２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニル、またはアルキニル基であり、Ｙは、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、Ｚは、６から１０個の炭素原子を有する置換もしくは非置換芳香族基であるか、または置換もしくは非置換複素環基であり、ここで、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され、ｌ、ｍ、およびｎのそれぞれは、０または１であるが、但し、ｌ、ｍ、およびｎがすべて同時にゼロでない。
【００５５】
本明細書に開示される例示的な開裂不可能なリンカーは、米国特許出願第１０／９６０，６０２号（米国公開第２００５／０１６９９３３号）に記載されている。本発明において使用され得る他のリンカーは、荷電リンカーまたは親水性リンカーを含み、それぞれ、米国特許出願第１２／４３３，６０４号（米国公開第２００９／０２７４７１３号）および第１２／５７４，４６６号（米国公開第２０１０／０１２９３１４号）に記載されている。
【００５６】
代替として、米国特許第６，４４１，１６３  Ｂ１号に開示されるように、薬物は、まず、細胞結合剤との反応に適切な反応エステルを導入するように修飾され得る。活性化リンカー部分を含有するこれらのマイタンシノイドの細胞結合剤との反応によって、開裂可能または開裂不可能な細胞結合剤マイタンシノイド共役体を生成する別の方法が提供される。
【００５７】
タキサン
タキサン化合物は、細胞機能において重要な役割を果たしている、微小管と称される細胞構造に作用することにより、癌細胞の増殖を阻害する。正常な細胞増殖が行われている間、微小管は、細胞が分裂を開始した時点で形成される。一旦細胞が分裂を停止すると、微小管は、分解または破壊される。タキサン化合物は、微小管の分解を止めるため、癌細胞が微小管で詰まり（ｃｌｏｇ）始め、これらは増殖も分裂もできなくなる。
【００５８】
タキサン化合物は、当技術分野において周知であり、かつ例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）としてＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．から入手可能）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）としてＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ（Ｕ．Ｓ），Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪから入手可能）等が含まれる。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または外国の当該局から認可されつつある他のタキサン化合物も、本発明の方法および組成物において使用することも企図される。本発明に使用することができる他のタキサン化合物には、例えば、１０ｔｈ  ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ｐａｇｅ  １００，第３８２号および第３８３号（１９９８年６月１６〜１９日）；ならびに米国特許第４，８１４，４７０号、第５，７２１，２６８号、第５，７１４，５１３号、第５，７３９，３６２号、第５，７２８，８５０号、第５，７２８，７２５号、第５，７１０，２８７号、第５，６３７，４８４号、第５，６２９，４３３号、第５，５８０，８９９号、第５，５４９，８３０号、第５，５２３，２１９号、第５，２８１，７２７号、第５，９３９，５６７号、第５，７０３，１１７号、第５，４８０，６３９号、第５，２５０，６８３号、第５，７００，６６９号、第５，６６５，５７６号、第５，６１８，５３８号、第５，２７９，９５３号、第５，２４３，０４５号、第５，６５４，４４７号、第５，５２７，７０２号、第５，４１５，８６９号、第５，２７９，９４９号、第５，７３９，０１６号、第５，６９８，５８２号、第５，４７８，７３６号、第５，２２７，４００号、第５，５１６，６７６号、第５，４８９，６０１号、第５，９０８，７５９号、第５，７６０，２５１号、第５，５７８，７３９号、第５，５４７，９８１号、第５，５４７，８６６号、第５，３４４，７７５号、第５，３３８，８７２号、第５，７１７，１１５号、第５，６２０，８７５号、第５，２８４，８６５号、第５，２８４，８６４号、第５，２５４，７０３号、第５，２０２，４４８号、第５，７２３，６３４号、第５，６５４，４４８号、第５，４６６，８３４号、第５，４３０，１６０号、第５，４０７，８１６号、第５，２８３，２５３号、第５，７１９，１７７号、第５，６７０，６６３号、第５，６１６，３３０号、第５，５６１，０５５号、第５，４４９，７９０号、第５，４０５，９７２号、第５，３８０，９１６号、第５，９１２，２６３号、第８，８０８，１１３号、第５，７０３，２４７号、第５，６１８，９５２号、第５，３６７，０８６号、第５，２００，５３４号、第５，７６３，６２８号、第５，７０５，５０８号、第５，６２２，９８６号、第５，４７６，９５４号、第５，４７５，１２０号、第５，４１２，１１６号、第５，９１６，７８３号、第５，８７９，９２９号、第５，８６１，５１５号、第５，７９５，９０９号、第５，７６０，２５２号、第５，６３７，７３２号、第５，６１４，６４５号、第５，５９９，８２０号、第５，３１０，６７２号、第ＲＥ３４，２７７号、第５，８７７，２０５号、第５，８０８，１０２号、第５���７６６，６３５号、第５，７６０，２１９号、第５，７５０，５６１号、第５，６３７，７２３号、第５，４７５，０１１号、第５，２５６，８０１号、第５，９００，３６７号、第５，８６９，６８０号、第５，７２８，６８７号、第５，５６５，４７８号、第５，４１１，９８４号、第５，３３４，７３２号、第５，９１９，８１５号、第５，９１２，２６４号、第５，７７３，４６４号、第５，６７０，６７３号、第５，６３５，５３１号、第５，５０８，４４７号、第５，９１９，８１６号、第５，９０８，８３５号、第５，９０２，８２２号、第５，８８０，１３１号、第５，８６１，３０２号、第５，８５０，０３２号、第５，８２４，７０１号、第５，８１７，８６７号、第５，８１１，２９２号、第５，７６３，４７７号、第５，７５６，７７６号、第５，６８６，６２３号、第５，６４６，１７６号、第５，６２１，１２１号、第５，６１６，７３９号、第５，６０２，２７２号、第５，５８７，４８９号、第５，５６７，６１４号、第５，４９８，７３８号、第５，４３８，０７２号、第５，４０３，８５８号、第５，３５６，９２８号、第５，２７４，１３７号、第５，０１９，５０４号、第５，９１７，０６２号、第５，８９２，０６３号、第５，８４０，９３０号、第５，８４０，９００号、第５，８２１，２６３号、第５，７５６，３０１号、第５，７５０，７３８号、第５，７５０，５６２号、第５，７２６，３１８号、第５，７１４，５１２号、第５，６８６，２９８号、第５，６８４，１６８号、第５，６８１，９７０号、第５，６７９，８０７号、第５，６４８，５０５号、第５，６４１，８０３号、第５，６０６，０８３号、第５，５９９，９４２号、第５，４２０，３３７号、第５，４０７，６７４号、第５，３９９，７２６号、第５，３２２，７７９号、第４，９２４，０１１号、第５，９３９，５６６号、第５，９３９，５６１号、第５，９３５，９５５号、第５，９１９，４５５号、第５，８５４，２７８号、第５，８５４，１７８号、第５，８４０，９２９号、第５，８４０，７４８号、第５，８２１，３６３号、第５，８１７，３２１号、第５，８１４，６５８号、第５，８０７，８８８号、第５，７９２，８７７号、第５，７８０，６５３号、第５，７７０，７４５号、第５，７６７，２８２号、第５，７３９，３５９号、第５，７２６，３４６号、第５，７１７，１０３号、第５，７１０，０９９号、第５，６９８，７１２号、第５，６８３，７１５号、第５，６７７，４６２号、第５，６７０，６５３号、第５，６６５，７６１号、第５，６５４，３２８号、第５，６４３，５７５号、第５，６２１，００１号、第５，６０８，１０２号、第５，６０６，０６８号、第５，５８７，４９３号、第５，５８０，９９８号、第５，５８０，９９７号、第５，５７６，４５０号、第５，５７４，１５６号、第５，５７１，９１７号、第５，５５６，８７８号、第５，５５０，２６１号、第５，５３９，１０３号、第５，５３２，３８８号、第５，４７０，８６６号、第５，４５３，５２０号、第５，３８４，３９９号、第５，３６４，９４７号、第５，３５０，８６６号、第５，３３６，６８４号、第５，２９６，５０６号、第５，２９０，９５７号、第５，２７４，１２４号���第５，２６４，５９１号、第５，２５０，７２２号、第５，２２９，５２６号、第５，１７５，３１５号、第５，１３６，０６０号、第５，０１５，７４４号、第４，９２４，０１２号、第６，１１８，０１１号、第６，１１４，３６５号、第６，１０７，３３２号、第６，０７２，０６０号、第６，０６６，７４９号、第６，０６６，７４７号、第６，０５１，７２４号、第６，０５１，６００号、第６，０４８，９９０号、第６，０４０，３３０号、第６，０３０，８１８号、第６，０２８，２０５号、第６，０２５，５１６号、第６，０２５，３８５号、第６，０１８，０７３号、第６，０１７，９３５号、第６，０１１，０５６号、第６，００５，１３８号、第６，００５，１３８号、第６，００５，１２０号、第６，００２，０２３号、第５，９９８，６５６号、第５，９９４，５７６号、第５，９８１，５６４号、第５，９７７，３８６号、第５，９７７，１６３号、第５，９６５，７３９号、第５，９５５，４８９号、第５，９３９，５６７号、第５，９３９，５６６号、第５，９１９，８１５号、第５，９１２，２６４号、第５，９１２，２６３号、第５，９０８，８３５号、および第５，９０２，８２２号に記載されるものが含まれる。
【００５９】
本発明に使用することができる他の化合物は、タキサン様機序を介して作用するものである。タキサン様機序を介して作用する化合物には、腫瘍細胞または他の過増殖性細胞疾患のような急激に増殖している細胞に対し、微小管安定化作用および細胞毒性を発揮する能力を有する化合物が含まれる。そのような化合物には、例えば、エポシロン化合物、例えば、エポシロンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦ、ならびにそれらの誘導体が含まれる。ＦＤＡまたは外国のその当該局から認可されつつあるタキサン様機序を介して作用する化合物（例えば、エポシロン化合物）も、本発明の方法および組成物において使用することが好ましい。エポシロン化合物およびそれらの誘導体は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第６，１２１，０２９号、第６，１１７，６５９号、第６，０９６，７５７号、第６，０４３，３７２号、第５，９６９，１４５号、第５，８８６，０２６号、およびＰＣＴ公開ＷＯ第９７／１９０８６号、ＷＯ第９８／０８８４９号、ＷＯ第９８／２２４６１号、ＷＯ第９８／２５９２９号、ＷＯ第９８／３８１９２号、ＷＯ第９９／０１１２４号、ＷＯ第９９／０２５１４号、ＷＯ第９９／０３８４８号、ＷＯ第９９／０７６９２号、ＷＯ第９９／２７８９０号、およびＷＯ第９９／２８３２４号に記載されている。
【００６０】
白金化合物
本発明の実施形態において一成分として使用することができる白金化合物には、例えば、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．から入手可能）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．から入手可能）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮＥ（登録商標）として、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ（Ｕ．Ｓ），Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪから入手可能）、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、テトラプラチン等が含まれる。ＦＤＡまたはその外国の当該局から認可されつつある他の白金化合物も、本発明の方法および組成物への使用が企図される。癌を治療するのに有用である白金化合物は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第４，９９４，５９１号、第４，９０６，６４６号、第５，９０２，６１０号、第５，０５３，２２６号、第５，７８９，０００号、第５，８７１，７１０号、第５，５６１，０４２号、第５，６０４，０９５号、第５，８４９，７９０号、第５，７０５，３３４号、第４，８６３，９０２号、第４，７６７，６１１号、第５，６７０，６２１号、第５，３８４，１２７号、第５，０８４，００２号、第４，９３７，２６２号、第５，８８２，９４１号、第５，８７９，９１７号、第５，４３４，２５６号、第５，３９３，９０９号、第５，１１７，０２２号、第５，０４１，５７８号、第５，８４３，４７５号、第５，６３３，２４３号、第５，１７８，８７６号、第５，８６６，１６９号、第５，８４６，７２５号、第５，６４６，０１１号、第５，５２７，９０５号、第５，８４４，００１号、第５，８３２，９３１号、第５，６７６，９７８号、第５，６０４，１１２号、第５，５６２，９２５号、第５，５４１，２３２号、第５，４２６，２０３号、第５，２８８，８８７号、第５，０４１，５８１号、第５，００２，７５５号、第４，９４６，９５４号、第４，９２１，９６３号、第４，８９５，９３６号、第４，６８６，１０４号、第４，５９４，２３８号、第４，５８１，２２４号、第４，２５０，１８９号、第５，８２９，４４８号、第５，６９０，９０５号、第５，６６５，７７１号、第５，６４８，３８４号、第５，６３３，０１６号、第５，４６０，７８５号、第５，３９５，９４７号、第５，２５６，６５３号、第５，１３２，３２３号、第５，１３０，３０８号、第５，１０６，９７４号、第５，０５９，５９１号、第５，０２６，６９４号、第４，９９２，５５３号、第４，９５６，４５９号、第４，９５６，４５４号、第４，９５２，６７６号、第４，８９５，９３５号、第４，８９２，７３５号、第４，８４３，１６１号、第４，７６０，１５６号、第４，７３９，０８７号、第４，７２０，５０４号、第４，５４４，７５９号、第４，５１５，９５４号、第４，４６６，９２４号、第４，４６２，９９８号、第４，４５７，９２６号、第４，４２８，９４３号、第４，３２５，９５０号、第４，２９１，０２７号、第４，２９１，０２３号、第４，２８４，５７９号、第４，２７１，０８５号、第４，２３４��５００号、第４，２３４，４９９号、第４，２００，５８３号、第４，１７５，１３３号、第４，１６９，８４６号、第５，９２２，７４１号、第５，９２２，６７４号、第５，９２２，３０２号、第５，９１９，１２６号、第５，９１０，１０２号、第５，８７６，６９３号、第５，８７１，９２３号、第５，８６６，６１７号、第５，８６６，６１５号、第５，８６６，５９３号、第５，８６４，０２４号、第５，８６１，１３９号、第５，８５９，０３４号、第５，８５５，８６７号、第５，８５５，７４８号、第５，８４９，７７０号、第５，８４３，９９３号、第５，８２４，６６４号、第５，８２１，４５３号、第５，８１１，１１９号、第５，７９８，３７３号、第５，７８６，３５４号、第５，７８０，４７８号、第５，７８０，４７７号、第５，７７６，９２５号、第５，７７０，５９３号、第５，７７０，２２２号、第５，７４７，５３４号、第５，７３９，１４４号、第５，７３８，８３８号、第５，７３６，１５６号、第５，７３６，１１９号、第５，７２３，４６０号、第５，６９７，９０２号、第５，６９３，６５９号、第５，６８８，７７３号、第５，６７４，８８０号、第５，６７０，６２７号、第５，６６５，３４３号、第５，６５４，２８７号、第５，６４８，３６２号、第５，６４６，１２４号、第５，６４１，６２７号、第５，６３５，２１８号、第５，６３３，２５７号、第５，６３２，９８２号、第５，６２２，９７７号、第５，６２２，６８６号、第５，６１８，３９３号、第５，６１６，６１３号、第５，６１２，０１９号、第５，６０８，０７０号、第５，５９５，８７８号、第５，５８５，１１２号、第５，５８０，８８８号、第５，５８０，５７５号、第５，５７８，５９０号、第５，５７５，７４９号、第５，５７３，７６１号、第５，５７１，１５３号、第５，５６３，１３２号、第５，５６１，１３６号、第５，５５６，６０９号、第５，５５２，１５６号、第５，５４７，９８２号、第５，５４２，９３５号、第５，５２５，３３８号、第５，５１９，１５５号、第５，４９８，２２７号、第５，４９１，１４７号、第５，４８２，６９８号、第５，４６９，８５４号、第５，４５５，２７０号、第５，４４３，８１６号、第５，４１５，８６９号、第５，４０９，９１５号、第５，４０９，８９３号、第５，４０９，６７７号、第５，３９９，６９４号、第５，３９９，３６３号、第５，３８０，８９７号、第５，３４０，５６５号、第５，３２４，５９１号、第５，３１８，９６２号、第５，３０２，５８７号、第５，２９２，４９７号、第５，２７２，０５６号、第５，２５８，３７６号、第５，２３８，９５５号、第５，２３７，０６４号、第５，２１３，７８８号、第５，２０４，１０７号、第５，１９４，６４５号、第５，１８２，３６８号、第５，１３０，１４５号、第５，１１６，８３１号、第５，１０６，８５８号、第５，１００，８７７号、第５，０８７，７１２号、第５，０８７，６１８号、第５，０７８，１３７号、第５，０５７，３０２号、第５，０４９，３９６号、第５，０３４，５５２号、第５，０２８，７２６号、第５，０１１，８４６号、第５，０１０，１０３号、第４，９８５，４１６号、第４，９７０，３２４号、第４，��３６，４６５号、第４，９３１，５５３号、第４，９２７，９６６号、第４，９１２，０７２号、第４，９０６，７５５号、第４，８９７，３８４号、第４，８８０，８３２号、第４，８７１，５２８号、第４，８２２，８９２号、第４，７８３，４５２号、第４，７６７，８７４号、第４，７６０，１５５号、第４，６８７，７８０号、第４，６７１，９５８号、第４，６６５，２１０号、第４，６４５，６６１号、第４，５９９，３５２号、第４，５９４，４１８号、第４，５９３，０３４号、第４，５８７，３３１号、第４，５７５，５５０号、第４，５６２，２７５号、第４，５５０，１６９号、第４，４８２，５６９号、第４，４３１，６６６号、第４，４１９，３５１号、第４，４０７，３００号、第４，３９４，３１９号、第４，３３５，０８７号、第４，３２９，２９９号、第４，３２２，３９１号、第４，３０２，４４６号、第４，２８７，１８７号、第４，２７８，６６０号、第４，２７３，７５５号、第４，２５５，４１７号、第４，２５５，３４７号、第４，２４８，８４０号、第４，２２５，５２９号、第４，２０７，４１６号、第４，２０３，９１２号、第４，１７７，２６３号、第４，１５１，１８５号、第４，１４０，７０７号、第４，１３７，２４８号、第４，１１５，４１８号、第４，０７９，１２１号、第４，０７５，３０７号、第３，９８３，１１８号、第３，８７０，７１９号、第ＲＥ３３，０７１号、第６，０８７，３９２号、第６，０７７，８６４号、第５，９９８，６４８号、および第５，９０２，６１０号に記載されている。
【００６１】
投薬量および投与
本発明の実施形態は、薬学的に許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤とともに使用される免疫共役体および細胞傷害性化合物／化学療法薬剤を含み、これらは周知であり、当業者は、臨床状況を根拠に判断することができる。適切な担体、希釈剤、および／または賦形剤の例には、（１）ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ約６．５が含まれ、これは約１ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのヒト血清アルブミンを含有し、（２）０．９％生理食塩水（０．９％ｗ／ｖ  ＮａＣｌ）、および（３）５％（ｗ／ｖ）デキストロースが含まれる。
【００６２】
本明細書に記載の化合物および組成物は、適切な形式で、および当業者によって使用されるような経路によって投与することができる。様々な可能な投与様式のいくつかの例としては、非経口、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、皮内が含まれるが、これらに限定されない。様々な投与様式については、化合物または組成物は、水性または非水性の滅菌溶液、懸濁剤、または乳剤であることができる。プロピレングリコール、植物油、およびオレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルを、溶剤またはビヒクルとして使用することができる。また、組成物は、アジュバント、乳化剤、または分散剤を含有することもできる。組成物はまた、滅菌水又は任意の他の注射可能な滅菌媒質中に溶解または分散することができる、滅菌固形組成物の形状であることもできる。
【００６３】
薬学的組成物は、当業者が判定する任意の順序または任意の間隔で投与することができる。例えば、これらに限定されないが、細胞傷害性化合物（例えば、ＩＭＧＮ９０１）、タキサン化合物（例えば、パクリタキセル）、および白金化合物（例えば、カルボプラチン）に連結されたＣＤ５６結合剤を、順次に（任意の順序で）、同時に、または順次投与と同時投与との任意の組み合わせによって（例えば、多くの可能な例の１つにおいて、タキサンおよび白金化合物を同時投与し、その後、所望の間隔で、細胞傷害性化合物に連結されたＣＤ５６結合剤の投与することによって）投与することができる。順次または同時投与プロトコルのあらゆる組み合わせが、当業者によって決定および判定されるように、使用および実行され得る。薬学的化合物の投与は、同時であれ、順次であれ、またはその両方の組み合わせであっても、当業者の決定および判断に従って、任意の数の所望の分間隔（例えば、０〜６０分間）、時間間隔（例えば、０〜２４時間）、日数間隔（例えば、０〜７日）、および／または週間間隔（例えば、０〜５２週間）に従って実行され得る。
【００６４】
本明細書に記載の化学療法薬剤および免疫共役体の「治療有効量」は、選択された細胞集団の成長を阻害および／または患者の疾患を治療するための投薬レジメンを指し、年齢、体重、性別、患者の食事および病状、疾患の重症度、投与経路、ならびに、使用した特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒物学的プロファイル等の薬理学的な検討を含む、様々な要因に従って選択される。「治療有効量」はまた、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２０１０（Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：ＰＤＲ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，ＬＬＣ、ＩＳＢＮ−１０：１５６３６３７４８０、ＩＳＢＮ−１３：９７８−１５６３６３７４８３）等の標準的な医療テキストを参照することにより判定することもできる。本発明の実施形態は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物における、卵巣癌を治療する方法を含む。
【００６５】
本発明の薬学的／治療的組成物の投与の適切なプロトコルの例は、以下のようなパラメータを含むと考えてよいが、これに限定されない。薬学的組成物は、約５日間のそれぞれの日の静脈内ボーラスか、または約５日間の連続注入かのいずれかの形で、約５日間毎日投与することができる。
【００６６】
薬学的組成物は、６週間以上の間、週１回投与することができる。薬学的組成物は、２週間または３週間毎に１回投与することができる。ボーラス用量は、約５〜約１０ｍＬのヒト血清アルブミンを添加可能な約５０〜約４００ｍＬの通常の生理食塩水中に入れて投与することができる。連続注入は、約２５〜約５０ｍＬのヒト血清アルブミンを添加可能な約２５０〜約５００ｍＬの通常の生理食塩水中に入れて、２４時間毎に投与することができる。投薬量は、静脈内に１人につき約１０ｐｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（約１００ｎｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲）であり得る。
【００６７】
治療後約１週間から約４週間で、患者は、２回目の治療を受けることができる。投与経路、賦形剤、希釈剤、投薬量、および時間に関する具体的な臨床プロトコルは、臨床状況を根拠に当業者によって決定することができる。
【００６８】
本発明はまた、１つ以上の免疫共役体および１つ以上の化学療法薬剤を含む、本発明の薬学的化合物および／または組成物の１つ以上の成分が充填された１つ以上の容器を備える、薬学的キットも提供する。そのようなキットはまた、例えば、他の化合物および／または組成物、化合物および／または組成物を投与するためのデバイス、ならびに製剤または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制している政府当局により指定された様式の添付文書も含むこともできる。
【００６９】
癌療法およびそれらの投薬量、投与経路および推奨される使用は、当技術分野で既知であり、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）等の文献に説明されている。ＰＤＲは、様々な癌の治療において使用されている薬剤の投薬量を開示する。治療的に有効であるこれらの上述の化学療法薬物の投薬レジメンおよび投薬量は、処置される特定の癌、疾患の程度、および当技術分野の医師が精通する他の要因に依存し、医師によって決定することができる。ＰＤＲの内容は、参照することによってその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）の２００６年版は、サリドマイド（ｐ９７９〜９８３）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ｐ２１０２〜２１０６）、およびメルファラン（ｐ９７６〜９７９）の作用機序ならびに好適な処置用量および投与スケジュールについて開示する。ＰＤＲの内容は、参照することによりそれらの全体が本明細書に明示的に組み込まれる。当業者は、本発明の教示に従って使用され得る化学療法薬剤および共役体の投与レジメンおよび投薬量を判断するために、以下のパラメータのうちの１つ以上を使用して、ＰＤＲを概観することができる。これらのパラメータには、
（１）総合索引
（ａ）製造業者毎
（ｂ）製品（会社または商標薬物名毎）
（ｃ）カテゴリ索引（例えば、「プロテアソーム阻害剤」、「ＤＮＡアルキル化剤」、「メルファラン」等）
（ｄ）ジェネリック／化学的索引（非商標の一般的な薬物名）
（２）薬物のカラー画像
（３）ＦＤＡラベルと一致する製品情報
（ａ）化学的情報
（ｂ）機能／作用
（ｃ）適応および禁忌
（ｄ）試験研究、副作用、警告
【００７０】
類似体および誘導体
細胞傷害性薬剤および化学療法薬剤等の治療薬剤の当業者は、本明細書に記載のそのような薬剤のそれぞれを、得られる化合物が依然として出発化合物の特異性および／または活性を保持するように、修正してもよいことを容易に理解されよう。当業者はまた、これらの化合物の多くを、本明細書に記載の治療薬剤の代わりに使用してもよいことも理解されよう。したがって、本発明の治療薬剤は、本明細書に記載の化合物の類似体および誘導体を含む。
【００７１】
免疫グロブリンおよび抗体
「抗体」および「免疫グロブリン」という用語は、本明細書では、交換可能に使用することができる。抗体または免疫グロブリンは、重鎖の少なくとも可変領域を含み、通常、重鎖および軽鎖の少なくとも可変領域を含む。脊椎動物系における基本的な免疫グロブリン構造は、当業者に十分理解される。例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ  ｅｄ．１９８８）を参照のこと。
【００７２】
「免疫グロブリン」という用語は、生化学的に区別することができる様々な広範なクラスのポリペプチドを含む。当業者は、重鎖が、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ、またはイプシロンとして分類され、その中のいくつかのサブクラス（例えば、γ１−γ４）を有することを理解されよう。抗体の「クラス」をそれぞれ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、またはＩｇＥとして決定するのが、この鎖の特質である。免疫グロブリンのサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１等は、よく特徴付けられており、機能的特殊性を与えていることが知られている。これらのクラスおよびアイソタイプのそれぞれの修飾されたバージョンは、本出願の開示を考慮した当業者には容易に認識することができるので、それらは本発明の範囲内である。すべての免疫グロブリンクラスは、明らかに本発明の範囲内である。一例として、典型的なＩｇＧ免疫グロブリン分子は、分子量約２３，０００ダルトンの２本の同一の軽鎖ポリペプチド、および分子量５３，０００〜７０，０００の２本の同一の重鎖ポリペプチドを含む。４本の鎖は、「Ｙ」の立体配置でジスルフィド結合され、ここで軽鎖は「Ｙ」の口で開始し、可変領域にわたって続く重鎖をはさむ。
【００７３】
軽鎖および重鎖は、構造的および機能的相同の領域に分けられる。「定常」および「可変」という用語は、機能的に使用される。これに関し、軽鎖（ＶＬ）および重鎖（ＶＨ）部分の両方の可変ドメインは、抗原認識および特異性を決定することが理解されよう。逆に、軽鎖（ＣＬ）および重鎖（ＣＨ１、ＣＨ２、またはＣＨ３）の定常ドメインは、分泌、経胎盤移動性、Ｆｃ受容体結合性、補体結合性等の重要な生物学的性質を与える。Ｎ末端部分は可変領域であり、Ｃ末端部分は定常領域であり、ＣＨ３およびＣＬドメインは、それぞれ、重鎖および軽鎖のカルボキシ末端を実際に含む。
【００７４】
可変領域は、抗体が、抗原上のエピトープを選択的に認識し、それに特異的に結合することを可能にする。つまり、抗体のＶＬドメインおよびＶＨドメイン、または抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）のサブセットが組み合わさって、三次元の抗原結合部位を確定する、可変領域を形成する。この抗体の四次構造は、Ｙの各アームの末端に存在する抗原結合部位を提供する。より具体的には、抗原結合部位は、ＶＨおよびＶＬ鎖のそれぞれにある３つのＣＤＲによって確定される。場合によっては、例えば、ラクダ科動物種に由来するか、またはラクダ科動物の免疫グロブリンに基づいて操作されたある免疫グロブリン分子、完全免疫グロブリン分子は、軽鎖がなく、重鎖のみからなり得る。例えば、Ｈａｍｅｒｓ  Ｃａｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３６３：４４６  ４４８（１９９３）を参照のこと。
【００７５】
天然に生じる抗体において、それぞれの抗原結合ドメインに存在する６つの「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」は、抗体が水性環境中でその三次元立体構造をしていると仮定すると、６つのＣＤＲは、抗原結合ドメインを形成するように特別に位置するアミノ酸の短い不連続の配列である。「フレームワーク」領域と称される、抗原結合ドメイン中のアミノ酸の残りは、分子間可変性が少ないことを示す。フレームワーク領域は、鎖間の非共有相互作用により、ＣＤＲを正しい配向に配置させる足場を形成するように作用する。位置付けされたＣＤＲによって形成される抗原結合ドメインは、免疫反応性抗原上のエピトープに相補的な面を確定する。この相補的な表面は、抗体をその同族エピトープに非共有結合することを促進する。ＣＤＲおよびフレームワーク領域をそれぞれ含むアミノ酸は、正確に定義されているため、当業者は任意の所与の重鎖または軽鎖可変領域を容易に確認することができる（“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，”  Ｋａｂａｔ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，（１９８３）、およびＣｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１−９１７（１９８７）を参照されたく、これらは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００７６】
本発明の抗体またはその抗原結合フラグメント、変異体、もしくは誘導体としては、ポリクローナル、モノクローナル、多特異的、ヒト、ヒト化、霊長類化、またはキメラ抗体、一本鎖抗体、エピトープ結合フラグメント、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、およびＦ（ａｂ′）２、Ｆｄ、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、ＶＬもしくはＶＨドメインのいずれかを含むフラグメント、Ｆａｂ発現ライブラリーによって生成されるフラグメント、ならびに抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本明細書に開示されるＣＤ５６抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。ＳｃＦｖ分子は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第５，８９２，０１９号に記載されている。本発明の免疫グロブリンまた抗体分子は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）、または免疫グロブリン分子のサブクラスからであり得る。
【００７７】
一本鎖抗体を含む抗体フラグメントは、可変領域を、単独で、または  ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３ドメインの全体または一部と組み合わせて含むことができる。また、ヒンジ領域、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３ドメインとの可変領域の任意の組み合わせも含む、抗原結合フラグメントも本発明に含まれる。本発明の抗体またはその免疫特異的フラグメントは、鳥類および哺乳動物を含む任意の動物由来であってもよい。好ましくは、抗体は、ヒト、マウス、ロバ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ラマ、馬、またはニワトリ抗体である。別の実施形態において、可変領域は、軟骨魚類（例えば、サメ）起源であり得る。本明細書に使用される「ヒト」抗体には、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を含み、ヒト免疫グロブリンライブラリー、または１つ以上のヒト免疫グロブリンに対してトランスジェニックな動物から単離され、後述するような、また例えば、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉらによって米国特許第５，９３９，５９８号に記載されるような、内因性免疫グロブリンを発現しない抗体が含まれる。
【００７８】
「特異的に結合する」という用語は、一般に、抗体がその抗原結合ドメインによってエピトープに結合し、結合が、抗原結合ドメインとエピトープとの間にいくつかの相補性を伴うことを意味する。この定義に従うと、抗体は、それがランダムな非関連エピトープに結合し得るよりも容易にその抗原結合ドメインによってそのエピトープに結合する場合に、エピトープに「特異的に結合する」と言われる。「特異性」という用語は、ある抗体があるエピトープに結合する相対特異性を説明するために本明細書に使用される。例えば、抗体「１」は、抗体「２」よりも所定のエピトープに対して高い特異性があると見なすことができるか、または抗体「１」は、それが関連エピトープ「４」に対して有するよりも高い特異性を伴って、エピトープ「３」に結合するということができる。
【００７９】
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え、およびファージディスプレイ技術、またはそれらの組み合わせの使用を含む、当技術分野で既知の多種多様の技術を用いて調製することができる。例えば、モノクローナル抗体は、当技術分野で公知の、例えば、Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ  ｅｄ．（１９８８）、Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，５６３−６８１（１９８１）（該参照は、参照によりそれらの全体が組み込まれる）に教示されているものをはじめとするハイブリドーマ技術を用いて産生され得る。本明細書に使用される「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術により産生された抗体には限定されない。「モノクローナル抗体」という用語は、任意の真核性、原核性、またはファージクローンを含む単クローンに由来する抗体を指し、それが産生された方法によらない。したがって、「モノクローナル抗体」という用語は、ハイブリドーマ技術により産生された抗体には限定されない。例えば、モノクローナル抗体は、ＣＤ５６ノックアウトマウスを用いて調製して、エピトープ認識の領域を増大させることができる。モノクローナル抗体は、本明細書の他の箇所に記載される、ハイブリドーマ、組み換え、およびファージディスプレイ技術、またはそれらの組み合わせの使用を含む、当技術分野で既知の多種多様の技術を用いて調製することができる。
【００８０】
特異的エピトープを認識する抗体フラグメントは、既知の技法によって生成することができる。例えば、ＦａｂおよびＦ（ａｂ′）２フラグメントは、組み換え技術によって、または（Ｆａｂフラグメントを産生するための）パパインまたは（Ｆ（ａｂ′）２フラグメントを産生するための）ペプシン等の酵素を用いて、免疫グロブリン分子のタンパク質分解切断により産生され得る。Ｆ（ａｂ′）２フラグメントは、可変領域、軽鎖定常領域、および重鎖のＣＨ１ドメインを含有する。
【００８１】
当業者はまた、抗体または抗体フラグメント（例えば、抗原結合部位）をコードするＤＮＡがまた、ファージディスプレイライブラリー等の抗体ライブラリーに由来することもできることも認識するであろう。特に、そのようなファージを利用して、レパートリーまたはコンビナトリアル抗体ライブラリー（例えば、ヒトまたはマウス）から発現された抗原結合ドメインを提示することができる。対象となる抗原に結合する抗原結合ドメインを発現するファージは、例えば、標識された抗原、あるいは固体表面またはビーズに結合した、またはそれに捕獲された抗原を用いて抗原で選択し、または同定することができる。これらの方法で用いられるファージは、典型的には、Ｆａｂ、Ｆｖ  ＯＥ  ＤＡＢ（軽鎖または重鎖からの個々のＦｖ領域）、またはファージ遺伝子ＩＩＩあるいは遺伝子ＶＩＩＩタンパク質のいずれかに組み換えにより融合されたジスルフィド安定化Ｆｖ抗体ドメインを持つファージから発現されたｆｄおよびＭ１３結合ドメインを含めたフィラメント状ファージである。例示的な方法は、例えば、ＥＰ第３６８６８４  Ｂ１号、米国特許第５，９６９，１０８号、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ，Ｈ．Ｒ．ａｎｄ  Ｃｈａｍｅｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１：３７１（２０００）、Ｎａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８：８０１（２００２）、Ｈｕｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：２６８２（２００１）、Ｌｕｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３１５：１０６３（２００２）に記述されており、これらのそれぞれは、参照することにより本明細書に組み込まれる。いくつかの刊行物（例えば、Ｍａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：７７９−７８３（１９９２））は、鎖シャッフリングによる高親和性ヒト抗体の産生、ならびに大ファージライブラリーを構築するための戦略としてのコンビナトリアル感染およびインビボ組み換えを記載している。別の実施形態において、リボソームディスプレーを用いて、ディスプレープラットホームとしてバクテリオファージを置き換えることができる（例えば、Ｈａｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８：１２８７（２０００）、Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：３７５０（２００１）、またはＩｒｖｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：３１（２００１）を参照のこと）。なお別の実施形態において、細胞表面ライブラリーは、抗体についてスクリーニングすることができる（Ｂｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：１０７０１（２０００）、Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４３：２１１（２０００））。そのような手法は、モノクローナル抗体の単離およびその後のクローニングのための伝統的なハイブリドーマ技術に対する代替法を提供する。
【００８２】
抗体を作製するのに用いることができるファージディスプレイ法のさらなる例は、Ｂｒｉｎｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １８２：４１−５０（１９９５）、Ａｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １８４：１７７−１８６（１９９５）、Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：９５２−９５８（１９９４）、Ｐｅｒｓｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  １８７：９−１８（１９９７）、Ｂｕｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ５７：１９１−２８０（１９９４）、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１１３４号、ＰＣＴ公開ＷＯ第９０／０２８０９号、ＷＯ第９１／１０７３７号、ＷＯ第９２／０１０４７号、ＷＯ第９２／１８６１９号、ＷＯ第９３／１１２３６号、ＷＯ第９５／１５９８２号、ＷＯ第９５／２０４０１号、および米国特許第５，６９８，４２６号、第５，２２３，４０９号、第５，４０３，４８４号、第５，５８０，７１７号、第５，４２７，９０８号、第５，７５０，７５３号、第５，８２１，０４７号、第５，５７１，６９８号、第５，４２７，９０８号、第５，５１６，６３７号、第５，７８０，２２５号、第５，６５８，７２７号、第５，７３３，７４３号、および第５，９６９，１０８号に開示されたものが含まれる。
【００８３】
一本鎖Ｆｖおよび抗体を産生するのに用いることができる技法の例には、米国特許第４，９４６，７７８号および第５，２５８，４９８号、Ｈｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  ２０３：４６−８８（１９９１）、Ｓｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ９０：７９９５−７９９９（１９９３）、およびＳｋｅｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０３８−１０４０（１９８８）に記載されたものが含まれる。ヒトおよびインビトロ検出アッセイにおける抗体のインビボ使用を含むいくつかの使用については、キメラ、ヒト化、またはヒト抗体を使用するのが好ましい場合がある。キメラ抗体は、抗体の異なる部分が、マウスモノクローナル抗体に由来する可変領域およびヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体のように、異なる動物種に由来する分子である。キメラ抗体を産生するための方法は、当技術分野で既知である。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２（１９８５）、Ｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４（１９８６）、Ｇｉｌｌｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １２５：１９１−２０２（１９８９）、米国特許第５，８０７，７１５号、第４，８１６，５６７号、および第４，８１６３９７号を参照されたく、これらは参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。ヒト化抗体は、非ヒト種からの１つ以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）、およびヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域を有する所望の抗原に結合する非ヒト種抗体に由来する抗体分子である。しばしば、ヒトフレームワーク領域内のフレームワーク残基は、ＣＤＲドナー抗体からの対応する残基で置換されて、抗原結合を改変させ、好ましくは改善するであろう。これらのフレームワーク置換は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、抗原結合に重要なフレームワーク残基を特定するための該ＣＤＲおよびフレームワーク残基の相互作用のモデリング、ならびに特定の位置における異常なフレームワーク残基を特定するための配列比較により特定される（例えば、Ｑｕｅｅｎらの米国特許第５，５８５，０８９号、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３（１９８８）を参照されたく、これらは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。抗体は、例えば、ＣＤＲ−グラフティング（ＥＰ第２３９，４００号、ＰＣＴ公開ＷＯ第９１／０９９６７号、米国特許第５，２２５，５３９号、第５，５３０，１０１号、および第５，５８５，０８９号）、ベニアリングまたはリサーフィシング（ＥＰ第５９２，１０６号、ＥＰ第５１９，５９６号、Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２８（４／５）：４８９−４９８（１９９１）、Ｓｔｕｄｎｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ７（６）：８０５−８１４（１９９４）、Ｒｏｇｕｓｋａ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ９１：９６９−９７３（１９９４））、および鎖シャッフリング（米国特許第５，５６５，３３２号）を含む、当技術分野で公知の種々の技術を用いてヒト化することができる。
【００８４】
完全ヒト抗体は、ヒト患者の治療的処置で特に望ましい。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリーを用いる前記したファージディスプレイ法を含むが、これらに限定されない、当技術分野で公知の種々の方法によって作製することができる。また、米国特許第４，４４４，８８７号および第４，７１６，１１１号、ＰＣＴ公開ＷＯ第９８／４６６４５号、ＷＯ第９８／５０４３３号、ＷＯ第９８／２４８９３号、ＷＯ第９８／１６６５４号、ＷＯ第９６／３４０９６号、ＷＯ第９６／３３７３５号、およびＷＯ第９１／１０７４１号も参照のこと。ヒト抗体はまた、機能的内因性免疫グロブリンを発現することができないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを用いて産生することもできる。例えば、Ｌｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５）、ＷＯ第９８／２４８９３号、ＷＯ第９６／３４０９６号、ＷＯ第９６／３３７３５号、米国特許第５，４１３，９２３号、第５，６２５，１２６号、第５，６３３，４２５号、第５，５６９，８２５号、第５，６６１，０１６号、第５，５４５，８０６号、および第５，８１４，３１８号を参照のこと。
【００８５】
モノクローナル抗体技法は、モノクローナル抗体の形態で、特異的細胞結合薬剤の産生を可能にする。当技術分野で特に周知の方法は、マウス、ラット、ハムスター、またはあらゆる他の哺乳動物を、対象とする抗原、例えば、無傷の標的細胞、標的細胞から単離した抗原、全ウイルス体、弱毒した全ウイルス体、およびウイルスタンパク質、例えば、ウイルスコートタンパク質で免疫化することにより産生されるモノクローナル抗体を作製する方法である。感作されたヒト細胞を使用することもできる。モノクローナル抗体を作製する別の方法は、ｓＦｖ（一本鎖可変領域）、特に、ｓＦｖ（例えば、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓらの米国特許第５，８８５，７９３号、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙらのＷＯ第９２／０１０４７号、ＬｉｍｉｎｇらのＷＯ第９９／０６５８７号を参照のこと）のファージライブラリーの使用である。
【００８６】
適切な細胞結合剤の選択は、標的とする個々の細胞集団に依存する事項であるが、適切な抗体を入手できれば、一般に、モノクローナル抗体およびそのエピトープ結合フラグメントが好ましい。
方法および技法に対するさらなるガイド
【００８７】
本発明の実施は、別途指示がない限り、当技術分野の技量内にある細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組み換えＤＮＡ、および免疫学の慣用的な技術を使用するだろう。そのような技法は、文献に十分に説明されている。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ：（１９８９）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２），ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ  ｅｄ．，Ｖｏｌｕｍｅｓ  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ（１９８５）、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ  ｅｄ．，（１９８４）、Ｍｕｌｌｉｓらの米国特許第４，６８３，１９５号、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ＆  Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ  ｅｄｓ．（１９８４）、Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ＆  Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ  ｅｄｓ．（１９８４）、Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌｓ，Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，（１９８７）、Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，（１９８６）、Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）、ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｉｓｅ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  Ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ，Ｊ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ  ｅｄｓ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（１９８７）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．１５４  ａｎｄ  １５５（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．）；Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｍａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ，ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９８７）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  Ｉ−ＩＶ，Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ａｎｄ  Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，（１９８６）、Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，（１９８６）、およびＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９８９）を参照のこと。
【００８８】
抗体操作の一般的原理は、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃ．Ａ．Ｋ．Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，Ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ（１９９５）に記載されている。タンパク質操作の一般的原理は、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｒｉｃｋｗｏｏｄ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ  ａｔ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇ．（１９９５）に記載されている。抗体および抗体ハプテン結合の一般的原理は、Ｎｉｓｏｎｏｆｆ，Ａ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（１９８４）、およびＳｔｅｗａｒｄ，Ｍ．Ｗ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｔｈｅｉｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８４）に記載されている。加えて、当技術分野で公知の、具体的に記載されていない免疫学における標準的な方法は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｓｔｉｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ），Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（８ｔｈ  ｅｄ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ（１９９４）ａｎｄ  Ｍｉｓｈｅｌｌ  ａｎｄ  Ｓｈｉｉｇｉ（ｅｄｓ），Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）におけるように、一般的に従う。
【００８９】
免疫学の一般的原理を記載する標準的文献研究は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｋｌｅｉｎ，Ｊ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｅｌｆ−Ｎｏｎｓｅｌｆ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８２）、Ｋｅｎｎｅｔｔ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）、Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ａ．，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”  ｉｎ  Ｂｕｒｄｅｎ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３，Ｅｌｓｅｖｅｒｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８４），Ｋｕｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ４ｔｈ  ｅｄ．Ｅｄ．Ｒｉｃｈａｒｄ  Ａ．Ｇｏｌｄｓｂｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｊ．Ｋｉｎｄｔ  ａｎｄ  Ｂａｒｂａｒａ  Ａ．Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎｄ  ＆  Ｃｏ．（２０００）、Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．，Ｂｒｏｓｔｏｆｆ，Ｊ．ａｎｄ  Ｍａｌｅ  Ｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６ｔｈ  ｅｄ．Ｌｏｎｄｏｎ：Ｍｏｓｂｙ（２００１）、Ａｂｂａｓ  Ａ．，Ａｂｕｌ，Ａ．ａｎｄ  Ｌｉｃｈｔｍａｎ，Ａ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｅｄ．５，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ（２００５）、Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｎ（２００１）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ．Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ（２００１）、Ｌｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ  ＶＩＩＩ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ（２００３）、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ（１９８８）、Ｄｉｅｆｆｅｎｂａｃｈ  ａｎｄ  Ｄｖｅｋｓｌｅｒ，ＰＣＲ  Ｐｒｉｍｅｒ  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ（２００３）を含む。
【実施例】
【００９０】
次に、非限定例を参照することにより本発明を説明する。
【００９１】
ヒト卵巣癌細胞株をマウスに接種し、処置前に確立させた（約１００ｍｍ３の平均腫瘍サイズ）。共役体投与は、ＤＭ１濃度に基づいて説明される。有効性は、対照に対する処置群の腫瘍成長の％（Ｔ／Ｃ（％））と、腫瘍倍増時間および処置による腫瘍成長遅延から決定される殺細胞数の対数（ＬＣＫ）との両方として報告される。４２％以下のＴ／Ｃパーセント値および／または０．５以上のＬＣＫ値は、活性であると考えられ、１０％未満のＴ／Ｃパーセント値は、高度に活性であると考えられる（Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５１：４８４５−４８５２（１９９１）。
【００９２】
実施例１．ＯＶＣＡＲ−３ヒト卵巣癌異種移植片におけるＩＭＧＮ９０１治療の抗腫瘍効果
卵巣癌の確立した皮下異種移植片モデルにおいて、ＩＭＧＮ９０１の抗腫瘍効果が評価された。ＳＣＩＤマウスに、ＯＶＣＡＲ−３卵巣癌細胞（１×１０７細胞／匹）を植菌し、右側腹部に皮下注射した。腫瘍が、約１００ｍｍ３のサイズに到達した時に（腫瘍細胞植菌後２４日目）、マウスを３つの群にランダムに分割した（群毎に６匹）。マウスを、それぞれ、６．５ｍｇ／ｋｇおよび１３ｍｇ／ｋｇで、単一薬剤ＩＭＧＮ９０１によって処置し、週１回、３週間にわたり静脈内投与した（２４日目、３１日目、３９日目）。対照群の動物は、同一のスケジュールで静脈内投与したＰＢＳを受けた。１週間に２回腫瘍サイズを測定することによって、腫瘍成長をモニタリングした。腫瘍サイズは、長さ×幅×高さ×1/2の式を用いて、計算された。
【００９３】
図１．ＩＭＧＮ９０１は、１３ｍｇ／ｋｇの用量で、腫瘍成長阻害（Ｔ／Ｃ＝２１％）の観点では、ＯＶＣＡＲ−３腫瘍に対して活性であった。ＮＣＩ標準に従って、２１％のＴ／Ｃ値は、活性であると考えられる。６．５ｍｇ／ｋｇの用量は、不活性であった。
【００９４】
実施例２．ＣＯＬＯ７２０Ｅヒト卵巣癌異種移植片におけるＩＭＧＮ９０１処置の用量反応抗腫瘍活性
卵巣癌の確立した皮下異種移植片モデルにおいて、ＩＭＧＮ９０１の抗腫瘍効果が評価された。ＳＣＩＤマウスに、ＣＯＬＯ７２０Ｅ卵巣癌細胞（１×１０７細胞／匹）を植菌し、右側腹部に皮下注射した（ＣＯＬＯ７２０Ｅヒト卵巣腺癌細胞株は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ，カタログ番号９３０７２１１１）から得られた）。腫瘍が、約１００ｍｍ３のサイズに到達した時に（腫瘍細胞植菌後１０日目）、マウスを４つの群にランダムに分割した（群毎に６匹）。マウスを、それぞれ、６、１２、および２４ｍｇ／ｋｇで、単一薬剤ＩＭＧＮ９０１によって処置し、週１回、３週間にわたり静脈内投与した（１０日目、１７日目、および２４日目）。対照群の動物は、同一のスケジュールで静脈内投与したＰＢＳを受けた。１週間に２回腫瘍サイズを測定することによって、腫瘍成長をモニタリングした。腫瘍サイズは、長さ×幅×高さ×1/2の式を用いて、計算された。
【００９５】
ＩＭＧＮ９０１の用量依存的活性は、ＣＯＬＯ７２０Ｅ異種移植片モデルにおいて、認められた。ＩＭＧＮ９０１は、２４ｍｇ／ｋｇ用量の３週間にわたる週１回投与で、ＣＯＬＯ７２０Ｅ腫瘍に対して高度に活性であった。腫瘍成長阻害値（Ｔ／Ｃ）は、ＮＣＩ標準によって高度に活性である０％であった。群のマウスの６匹すべてのマウスは、腫瘍退縮：６匹に部分的な退縮（ＰＲは、初期腫瘍体積から５０％を超える減少として定義される）および６匹に完全な退縮（ＣＲ）を示し、４匹のマウスは、研究の終了時（１１９日）で腫瘍が無腫状態であった。ＩＭＧＮ９０１はまた、１２ｍｇ／ｋｇ用量の３週間にわたる毎週投与でも、活性であった。腫瘍成長阻害値（Ｔ／Ｃ）は、ＮＣＩ標準によって活性であると考えられる１８％であった。６匹中４匹のマウスは、４匹の部分的および２匹の完全な腫瘍退縮を示し、１匹のマウスは、研究の終了時に無腫状態であった。６ｍｇ／ｋｇ（週１回、３週間）の用量は、不活性であった。
【００９６】
実施例３．ＩＭＧＮ９０１およびパクリタキセル＋カルボプラチンを用いたＣＯＬＯ７２０Ｅヒト卵巣癌異種移植片の併用療法の抗腫瘍効果
卵巣癌の確立した皮下異種移植片モデルにおいて、ｈｕＮ９０１−ＤＭ１とパクリタキセル＋カルボプラチンとの組み合わせの抗腫瘍効果が評価された。無胸腺ヌードマウスに、ＣＯＬＯ７２０Ｅヒト卵巣癌細胞（１×１０７細胞／匹）を植菌し、右側腹部に皮下注射した。腫瘍が、約８０ｍｍ３のサイズに到達した時に（腫瘍細胞植菌後１０日目）、マウスを６つの群にランダムに分割した（群毎に６匹）。マウスを、１３ｍｇ／ｋｇの用量で、単一薬剤ＩＭＧＮ９０１によって処置し、週１回、３週間静脈内投与した（腫瘍細胞植菌後１０日目、１７日目、および２４日目）。マウスの２つの追加群は、２つの用量レベル：高用量群のパクリタキセル（２０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与、週１回３週間）／カルボプラチン（１００ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与、単一注射）および低用量群のパクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与、週１回３週間）／カルボプラチン（１００ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与、単一注射）で、パクリタキセル／カルボプラチンの併用化学療法レジメンで処置された。２つの追加群は、個々の処置と同一用量および投与経路を用いて、ＩＭＧＮ９０１と高用量あるいは低用量のいずれかのパクリタキセル／カルボプラチンとの組み合わせで処置された。１週間に２回腫瘍サイズを測定することによって、腫瘍成長をモニタリングした。腫瘍サイズは、長さ×幅×高さ×1/2の式を用いて、計算された。
【００９７】
図２．単一薬剤ＩＭＧＮ９０１は、ＮＣＩ標準によって活性であると考えられる３２％のＴ／Ｃを有して、ＣＯＬＯ７２０Ｅ異種移植片に対して活性であった。６匹中２匹のマウスは、部分的な腫瘍退縮を示し、６匹中１匹のマウスは、完全な退縮があった。また、化学療法処置も活性であり、高用量パクリタキセル／カルボプラチンは、高度に活性があり（Ｔ／Ｃ＝４％）、６匹中３匹のマウスにおいて、ＰＲであり、６匹中２匹のマウスにおいて、ＣＲであり、低用量パクリタキセル／カルボプラチンは、１５％のＴ／Ｃ（ＮＣＩ標準によって活性）をもたらし、腫瘍退縮は認められなかった。ＩＭＧＮ９０１と高用量あるいは低用量のいずれかのパクリタキセル／カルボプラチン化学療法との組み合わせは、ＮＣＩ標準によって高度に活性であり（それぞれ、０％および１％のＴ／Ｃ）、すべてのマウスは、完全な腫瘍退縮を示し、研究の終了時（１２３日目）まで無腫状態であった。単一薬剤ＩＭＧＮ９０１あるいは化学療法のみのいずれの処置群においても、腫瘍のない生存者はなかった。
【００９８】
実施例４．ＣＯＬＯ７２０Ｅヒト卵巣癌異種移植片に対するパクリタキセル／カルボプラチンと組み合わせた低用量ＩＭＧＮ９０１の抗腫瘍効果
確立した皮下ＣＯＬＯ  ７２０Ｅ異種移植片において、低減した用量のＩＭＧＮ９０１およびパクリタキセル＋カルボプラチンの抗腫瘍効果が評価された。腫瘍が、約１００ｍｍ３のサイズに到達した時に（腫瘍細胞植菌後１４日目）、マウスを腫瘍体積に基づいて、それぞれ、６匹の群にランダムに分割した。マウスは、１１．４ｍｇ／ｋｇ（週に１回×３）の用量での単一薬剤ＩＭＧＮ９０１、または高用量（パクリタキセル  ２０ｍｇ／ｋｇ、週に１回×３／カルボプラチン、１００ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与、単一注射）あるいは低用量（パクリタキセル  １０ｍｇ／ｋｇ、週に１回×３／カルボプラチン、１００ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与、単一注射）のいずれかでのパクリタキセル／カルボプラチンの併用化学療法で処置された。単一薬剤としてのＩＭＧＮ９０１による処置は、６２％のＴ／Ｃを有し、本研究において、不活性であった。高用量パクリタキセル／カルボプラチンは、８％のＴ／Ｃで、高度に活性である一方で、低用量パクリタキセル／カルボプラチンは、４４％のＴ／Ｃを生じ、不活性であった。また、単一薬剤として試験された同一の用量で（１１．４ｍｇ／ｋｇ、不活性）、ならびに同一のスケジュールでいくつかの低用量レベル（８．５、５．７、および２．８ｍｇ／ｋｇ）で、高用量および低用量の両方のパクリタキセル／カルボプラチンと組み合わせたＩＭＧＮ９０１も評価された。
【００９９】
図３．すべての用量レベルで、ＩＭＧＮ９０１と高用量パクリタキセル／カルボプラチンとの組み合わせは、高度に活性であった。化学療法のみの群（４匹のうちの１匹）における１匹のみの完全な腫瘍退縮（ＣＲ）とは対照的に、組み合わせ群においては、１１．４、８．５、および５．７ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ９０１用量レベルで、すべての動物（６匹中６匹）にＣＲがあり、低用量の組み合わせ（２．８ｍｇ／ｋｇ）では、６匹中３匹のマウスにＣＲがあった。
【０１００】
表１．ＩＭＧＮ９０１および低用量パクリタキセル／カルボプラチンの両方が、単一療法（単剤療法）としては不活性であった。しかしながら、組み合わせは、１１．４、８．５、および５．７ｍｇ／ｋｇのＩＭＧＮ９０１用量レベルで、高度に活性であった。単剤療法群において、部分的（ＰＲ）または完全な退縮（ＣＲ）はなかったが、用量依存的な腫瘍退縮が、これらの組み合わせ群において認められた。最も高い用量の組み合わせ（１１．４ｍｇ／ｋｇでのＩＭＧＮ９０１）は、すべての動物（６匹中６匹）においてＣＲを生じた。ＩＭＧＮ９０１の８．５ｍｇ／ｋｇの用量での組み合わせは、６匹中５匹のマウスにおいて、ＰＲを生じ、６匹中３匹のマウスにおいて、ＣＲを生じた。５．７ｍｇ／ｋｇでのＩＭＧＮ９０１の組み合わせ、すなわち不活性な最大用量からのＩＭＧＮ９０１の５０％減少は、高度に活性であり、５匹中４匹の動物においてＰＲ、および％中の３匹の動物においてＣＲであった。最低用量の組み合わせ（ＩＭＧＮ９０１  ２．８ｍｇ／ｋｇ）は、不活性であった。
【表１】
2013518053.tif 000009
【０１０１】
条件
発明の概要および要約の項ではなく、発明を実施するための形態の項が、特許請求の範囲の解釈に使用されることが意図されることを認識されたい。発明の概要および要約の項は、本発明者らによって企図される本発明の１つ以上ではあるがすべてではない例示的な実施形態を説明することができ、したがって、本発明および添付の特許請求の範囲を限定することは決して意図されていない。
【０１０２】
具体的な実施形態に関して先に述べた説明は、本発明の一般的性質を十分に明らかにするものであるため、他者が種々の用途のために、本発明の一般概念から逸脱することなく、必要以上の実験を伴わずに、当技術分野内の知識を適用することによって、かかる特定の実施形態を容易に修正および／または適合させることが可能である、したがって、そのような適合および修正は、本明細書で提示される教示および指導に基づき、開示された実施形態の均等物の意義および範囲内となることが意図される。本明細書の用語または表現は、説明を目的とするものであり、限定を目的とするものではないことが理解されなければならず、したがって、本明細書の表現または用語は、教示および指導を踏まえて、最も密接に関連した分野の当業者によって解釈されるものとする。
【０１０３】
本発明の広さおよび範囲は、上記の例示的な実施形態のうちのいずれによっても制限されるべきではない。
【図１】
2013518053.tif 000010
【図２】
2013518053.tif 000011
【図３】
2013518053.tif 000012
【国際調査報告】
2013518053.tif 000013
2013518053.tif 000014