(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書に記載したとおりである］で示される５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体の新規デュアルモジュレーター、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造、それらを含む医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
2013529610.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１６８】
2013529610.tif 000172
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは、単結合又は二重結合であるが、
但し、ＸがＳであるとき、Ａは、二重結合であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２であり（ここで、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニルは、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７の群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そして、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ４により場合により置換されている）；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ又はＣ１−７ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又はシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ及びＣ１−７ハロアルコキシの群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているＣ１−７アルキルであり（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されている）；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ又はオキソであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−７アルキル又はアリールである（ここで、アリールは、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されている）］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２】
Ｘが、Ｏであり、そしてＡが、単結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、Ｏであり、そしてＡが、二重結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｓであり、そしてＡが、二重結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｏであり、Ａが、単結合であり、そしてＹが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｃ１−７アルキル及びＣ１−７ハロアルキルは、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７の群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そして、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ４により場合により置換されている、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル；シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ−シクロブチル、メトキシ−シクロペンチル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ヒドロキシ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、メチル−イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及び−Ｓ（Ｏ）２−メチルからなる群より選択される置換基により置換されているメチル；エチル；ヒドロキシ、メトキシ及びＣ（Ｏ）−Ｎ（メチル）２からなる群より選択される置換基で置換されているエチル；ｎ−プロピル；メトキシにより置換されているｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシにより置換されているイソプロピル；ｎ−ブチル；ヒドロキシにより置換されているｎ−ブチル；イソブチル；ヒドロキシにより置換されているイソブチル；tert−ブチル；イソペンチル；tert−ペンチル；トリフルオロ−メチル；トリフルオロ−エチル；ヒドロキシにより置換されているトリフルオロ−エチル；トリフルオロ−ｎ−プロピル；ヒドロキシにより置換されているトリフルオロ−ｎ−プロピル；（Ｅ）−ブテニル；イソブテニル；プロピニル；シクロプロピル；フルオロにより置換されているシクロプロピル；ヒドロキシにより置換されているシクロプロピル；シクロブチル；ヒドロキシにより置換されているシクロブチル；シクロヘキシル；メチル及びヒドロキシにより置換されているシクロヘキシル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；フェニル；フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、tert−ブチル、tert−ブトキシ、ピペリジニル、メチル−ピペラジニル、モルホリニル、ジオキソ−チオモルホリニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、メチル−オキサジアゾリル及びピリジニルからなる群より選択される置換基により置換されているフェニル；ベンゾジオキソリル；チエニル；−Ｓ（Ｏ）２−メチルにより置換されているチエニル；イソオキサゾリル；メチル−イソオキサゾリル；ピリジニル；メチル−ピリジニル；モルホリニル−ピリジニル；ピラジニル；モルホリニル−ピラジニル；又はキノリニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、メチル；シアノ、シクロプロピル、ヒドロキシ、ジオキサニル及び−Ｓ（Ｏ）２−メチルからなる群より選択される置換基で置換されているメチル；エチル；フルオロで置換されているエチル；イソプロピル、シクロプロピル；シクロブチル；又はテトラヒドロフラニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素又はメチルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されている、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロ−メチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシにより置換されているシクロペンチル、ヒドロキシもしくはメトキシにより置換されているシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソにより置換されているチオモルホリニル、ジオキサニル、フェニル、ベンゾジオキソリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、メチル−オキサジアゾリル、ピリジニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ又は−Ｓ（Ｏ）２−メチルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、フルオロ、シアノ、シクロプロピル、ジオキサニル、モルホリニル、フェニル、ヒドロキシ又は−Ｓ（Ｏ）２−メチルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ又はオキソである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ又はオキソである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、Ｃ１−７アルキルである、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、メチルである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が、Ｃ１−７アルキルである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７が、メチルである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
以下：
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（trans−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（trans−４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２−エトキシ−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
エタンスルホン酸｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ’−（trans−４｛［４−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
２−（trans−４−メトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−（trans−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
キノリン−４−カルボン酸｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシプロパンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（rac−１，４−ジオキサン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシアセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メチルスルホニル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ヒドロキシアセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシプロパンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−rac−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−rac−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンズアミド；
trans−４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
trans−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
シクロブタンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
rac−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
cis−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−rac−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ’−trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
trans−２−シクロブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−イソブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−rac−２−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
trans−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−１，１−ジメチル−ウレア；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
３−メチル−ブタ−２−エン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｅ）−ペンタ−３−エン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
ブタ−２−イン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ホルムアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スクシンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
trans−（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチルアミド；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド；
４−メチル−ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−３−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−３−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−３−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−３−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
trans−（ＲＳ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４−ジメトキシ−ブチルアミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−メチル−ニコチンアミド；
trans−４−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
キノリン−６−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−４−tert−ブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
trans−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−４−tert−ブトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
trans−（Ｓ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−アセトアミドからなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２２】
以下：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（rac−１，４−ジオキサン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メチルスルホニル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ヒドロキシアセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−rac−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
trans−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
シクロブタンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−イソブチルアミドからなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の調製のための方法であって、
ａ）  式（Ｖ）：
【化１６９】
2013529610.tif 000173
で示される化合物と式Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ又はＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｃｌで示される化合物との反応（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１〜２２のいずれかで定義したとおりであり、そしてＲは、Ｃ１−７アルキルである）；又は
ｂ）  式（ＩＩ）：
【化１７０】
2013529610.tif 000174
で示される化合物と式（ＶＩ）：
【化１７１】
2013529610.tif 000175
で示される化合物との反応（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１〜２２のいずれかで定義したとおりである）を含む、方法。
【請求項２４】
請求項２３の方法により得ることができる、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害の治療又は予防のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物であって、ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む、化合物。
【請求項２８】
精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を、ヒト又は動物に投与することを含み、ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む、方法。
【請求項２９】
精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害の治療又は予防に有用な医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用であって、ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む、使用。
【請求項３０】
精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害の治療又は予防のための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用であって、ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む、使用。
【請求項３１】
本明細書に前述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体のデュアルモジュレーター、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013529610.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは、単結合又は二重結合であるが、
但し、ＸがＳであるとき、Ａは、二重結合であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２であり（ここで、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニルは、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７の群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そして、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ４により場合により置換されている）；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ又はＣ１−７ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又はシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ及びＣ１−７ハロアルコキシの群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているＣ１−７アルキルであり（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されている）；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ又はオキソであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−７アルキル又はアリールである（ここで、アリールは、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されている）］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【０００３】
本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、ドーパミンＤ３及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の両方に対して高親和性及び高選択性を有し、そして単独又は他の薬剤と組み合わせて、精神障害、ならびに他の疾患、例えば、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害の治療又は予防において有効であると同時に、より少ない関連副作用を示す。精神障害は、様々な疾患を包含し、それは、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む。
【０００４】
特に、統合失調症は、陽性症状（すなわち、妄想及び幻覚）及び陰性症状（すなわち、快感消失、思考及び発話の流暢性及び生産性障害）を含む複雑な総合的症状によって特徴付けられる。加えて、認知障害が、作業記憶における損失ならびに他の欠損によって特徴付けられる、統合失調症の第三の主要診断カテゴリーであることは、現在よく認識されている。他の症状は、攻撃性、うつ病及び不安症を含む（Stahl, S. M., Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications (2000) 2ndedition, Cambridge University Press, Cambridge, UK）。
【０００５】
主要カテコールアミン神経伝達物質であるドーパミンは、情動、認知、運動機能及び正の強化を含む、様々な機能の調節に関与する。ドーパミンの生物活性は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を介して仲介され、そしてヒトにおいて、５つの異なるドーパミン受容体Ｄ１〜Ｄ５が、同定されており、ここで、Ｄ２様受容体（Ｄ２、Ｄ３及びＤ４）は、Ｇタンパク質ＧαＩに結合する。Ｄ３ドーパミン受容体は、側坐核内で最も高発現し、そして腹側被蓋領域、海馬及び扁桃体から側坐核（これが前頭前皮質及び帯状回皮質、ならびに種々の視床核へ投射する）へのニューロン投射からなる中脳辺縁系経路を調整すると提唱されている。辺縁系回路は、情動行動のために重要であると考えられており、従ってＤ３受容体アンタゴニストは、幻覚、妄想及び思考障害などの精神病症状を調整すると提唱されている（Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10:917-925）。加えて、薬剤未投与の統合失調症患者は、Ｄ３受容体発現（Gurevich E. V. et al., Arch. Gen. Psychiatry (1997) 54, 225-232）及びドーパミン放出（Laruelle M., Presentation at Institut de Recherches Internationales Servier Workshop on Schizophrenia: Pathological Bases and Mechanisms of Antipsychotic Action, Chicago, IL, 2000）のレベル変化を示すことが報告されており、これは、ドーパミンの恒常性の阻害が、統合失調症症状の病因において重要な役割を果たすことを示している。
【０００６】
神経伝達物質セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）は、統合失調症を含む幾つかの精神医学的状態に関わっている（Kandel E. R. et al. (eds.), Principles of Neural Science (2000) 3rd edition, Appleton & Lange, Norwalk, CT）。精神障害におけるセロトニンの関与は、ヒトにおける、幻覚などの統合失調症様症状を誘導することがあり得る向精神薬リゼルグ酸（ＬＳＤ；セロトニンアゴニスト）での処置を含む、複数の研究によって示唆されている（Leikin J. B. et al., Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. (1989) 4:324-350）。さらに、セロトニン受容体の脳内分布の変化、ならびにセロトニン作動状態（serotonergic tone）の変化が、統合失調症患者において検出されている（Harrison P. J., Br. J. Psychiatry Suppl. (1999) 38:12-22）。
【０００７】
哺乳動物において、セロトニンは、１４  ５−ＨＴ  ＧＰＣＲのファミリーを介してその生物活性を発揮する。５−ＨＴ２Ａ受容体は、前頭前皮質において最も顕著に、そしてヒト脳内の基底核及び海馬においてより低いレベルで発現し、そして大部分はＧタンパク質Ｇαｑに結合される。統合失調症に対する５−ＨＴ２Ａ多形（Spurlock G. et al., Mol. Psychiatry (1998) 3:42-49）ならびに抗精神病薬に対する応答性（Arranz, M. J. et al., Lancet (2000) 355:1615-1616）の遺伝的連鎖研究が、精神病の処置及び病理の両方において５−ＨＴ２Ａ受容体の役割をさらに示唆する。加えて、ドーパミン作動性神経伝達は、５−ＨＴ２Ａ受容体の求心性制御下にあると思われる（Porras G. et al., Neuropsychopharmacolo-gy (2002) 26:311-324）。全体的に５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは、機能不全ドーパミン作動系に関連する障害の処置に適すると提唱されている。さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニズムは、精神病の処置に有益であると認められている（de Angelis L., Curr. Opin. Investig. Drugs (2002) 3:106-112）。
【０００８】
Ｄ３及び５−ＨＴ２Ａ受容体は、言及した精神障害に加えて、偏執症及び妄想を含む他の精神病に（Reavill C. et al., JPET (2000) 294:1154-1165; HarrisonP. J., Br. J. Psychiatry Suppl. (1999) 38:12-22）、薬物依存、乱用及び退薬に（Vorel S. R. et al., J. Neurosci. (2002) 22:9595-9603; CamposA. C. et al., Soc. Neurosci. Abstr., (2003) 322:8; Ashby C. R. et al., Synapse (2003) 48:154-156）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）（Retz W. et al., J. Neural. Transm. (2003) 110:531-572; Levitan R.D. et al., J. Affective Disorder (2002) 71:229-233）、ならびに不安症及びうつ病（Reavill C. et al., JPET (2000) 294:1154-1165; Drescher K. et al. Am. Soc. Neurosci. (2002) 894:6）に、関係付けられることがさらに報告されている。
【０００９】
統合失調症、双極性躁病及び他の精神病を処置するために現在使用されている薬物療法は、典型（Ｄ２／Ｄ３選択性）、又は複数受容体（例えば、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、Ｈ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４等）において相互作用する多剤薬理を示す、より最近の異型の両方を含む（Roth B. L. et al., Nat. Rev. Drug Discov. (2004) 3:353-359）。これらの抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状を処置することにおいて比較的成功しているが（幾人かの患者は処置耐性を示す）、陰性症状、認知障害ならびに関連するうつ病及び不安症を処置することにおいて有効性が低く、これらの全ては、患者の生活の質の低下及び社会経済的問題をもたらす。さらに、患者コンプライアンスは、よくある副作用、例えば、体重増加、錐体外路症状（ＥＰＳ）及び心血管系への影響によって損なわれる（Lieberman J. A. et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223）。
【００１０】
本発明において、Ｄ３及び５−ＨＴ２Ａ受容体に対する高親和性及び改善された選択性を有する化合物が記載されており、そしてより少ない関連副作用を有する精神病及び他の疾患を処置することが提唱されている。本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体のデュアルモジュレーターであり、そしてＤ２受容体においては選択的である。
【００１１】
抗精神病薬処置は、広範なＤ２アンタゴニズムの重篤な副作用、とりわけ黒質から線条体へのドーパミン作動性投射のアンタゴニズムによって引き起こされる錐体外路又はパーキンソン症候群によって、しばしば複雑化されている。Ｄ２受容体遮断は、カタレプシーを誘導し、そして認知に対する負の効果に関連している。また、Ｄ３受容体対Ｄ２受容体の選択的遮断は、認知機能を保護し及び／又は高め、そして前頭葉皮質性（frontocortical）コリン作動性伝達を増加する（Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10:917-925, Moore N.A. et al., European Journal of Pharmacology (1993) 237:1-7; Barth V.N., Typical and atypical antipsychotics : Relationships between rat in vivo dopamine D(2) receptor occupancy assessed using LC/MS and changes in neurochemistry and catalepsy. Dissertation Indiana University(2006); Millan M.J. et al., Fr. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2008) 324:1212-1226; Wiecki T.V. et al., Psychopharmacology (2009) 204:265-277）。
【００１２】
今日、市場に出ている典型的抗精神病薬は、Ｄ２アンタゴニズムを示し、そして大部分が、錐体外路副作用（ＥＰＳ）（例えば、偽振戦麻痺及び遅発性ジスキネジア）を有する（Howard H.R., Seeger T.F., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1993) 28:39）。Ｄ２受容体は、思考プロセスを担う辺縁領域内よりも、自発運動コントロールを担う脳の線条体領域内に、より集中しているということが、選択的結合実験によって示されている。Ｄ３受容体は、線条体領域内よりも辺縁領域内に、より集中している。従って、選択的Ｄ３リガンドは、Ｄ２受容体の遮断に関連するＥＰＳを引き起こすことなく、統合失調症の症状を軽減する可能性があると考えられている（Gackenheimer S.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 274:1558, Belliotti T.R., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997) 7:2403）。
【００１３】
本明細書に記載される定義は、その問題となっている用語が単独で出現するか、又は組合せで出現するかどうかに関係なく適用される。本明細書に記載される定義には、化学的に妥当な組合せ、例えば、「ヘテロシクロアルキル−アリール」、「アリール−Ｃ１−７アルキル−ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルキル」等を形成するように付け加えることできることが企図されている。
【００１４】
単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈上明白に断りない限り、複数の指示対象を含み、例えば、化合物（a compound）は、１個以上の化合物、又は少なくとも１個の化合物を指す。
【００１５】
用語「置換されている」は、指定されている基又は部分が、１、２、３、４、５又は６個の置換基を有することができることを示す。任意の基が、複数の置換基を保持してよく、そして様々な可能な置換基が提供されている場合、その置換基は、独立して選択され、そして同一である必要はない。置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から置換の可能な最多数までの範囲、すなわち置換基による１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを指す。用語「非置換」は、指定されている基が、置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、指定されている基が、非置換であるか、又は可能な置換基の群より独立して選択される、１個以上の置換基により置換されていることを意味する。
【００１６】
用語「場合による」又は「場合により」は、その後に記載される事象又は状況が起きてもよいが起こる必要はなく、そしてその記載は、その事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むということを示す。例えば、「場合による結合」は、結合が存在してもよいし、あるいはしなくてもよく、かつこの記載は、単結合、二重結合又は三重結合を含むということを意味する。
【００１７】
変数を参照するとき、用語「先に定義したとおり」及び「本明細書で定義したとおり」には、参照により、変数の広範囲の定義、ならびに存在するのであれば、特定の、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義が含まれる。
【００１８】
本明細書に定義が与えられている化学基についての特定の基は、本明細書に具体的に例示されているものである。
【００１９】
本願に使用される名称は、ＩＵＰＡＣ系統的名称を生成するコンピュータシステムである、AutoNom 2000（商標）（Symyx Solutions Inc.）に基づく。
【００２０】
本明細書に示される化学構造は、ISIS/Drawバージョン２．５を使用して作成した。本明細書における構造内の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、水素の存在を示す。
【００２１】
用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」は、式（Ｉ）で示される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）、多形及びプロドラッグを指す。
【００２２】
本発明の化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができるということが認識されるであろう。インビボで本発明の親化合物を生成することができる生理的に許容し得、かつ代謝的に置換活性な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００２３】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的効果及び遊離塩基の特性を保持し、かつ生物学的又は他の点でも不所望でないそれらの塩であって、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等）を用いて形成された塩を示し、また、有機酸が、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環、カルボキシル基及びスルホン基のクラス（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸（salicyclic acid）等）より選択されてもよい。本発明の特定の実施態様は、塩酸塩である。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、ヒドロキシ基が、無機又は有機酸（例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）で、対応するエステルに変換されている、生きている生物体に有毒でない、本発明の化合物の誘導体を示す。
【００２５】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によって、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【００２６】
本明細書に使用される立体化学の定義及び慣例は、全般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。
【００２７】
用語「ハロゲン」、「ハロ」及び「ハロゲン化物」は、本明細書において、交換可能に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。ハロゲンの特定の例は、フルオロ及びクロロ、特にフルオロである。
【００２８】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、特に１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。さらに、本明細書に記載する場合、Ｃ１−７アルキル基は、特定のアルキル基である。
【００２９】
用語「Ｃ１−７アルキル」は、１〜７個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等を示す。Ｃ１−７アルキルの特定の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル及びtert−ペンチル、特にメチル、エチル及びイソプロピルである。
【００３０】
用語「Ｃ１−７ハロアルキル」は、Ｃ１−７アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、同一又は異なるハロゲン原子で、特にフルオロで置き換えられている、先に定義したとおりのＣ１−７アルキル基を示す。Ｃ１−７ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチルもしくは−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル又はトリフルオロメチル、ならびに本明細書において以下の実施例によって具体的に例示される基を非限定的に含む。Ｃ１−７ハロアルキルの特定の例は、トリフルオロ−メチル、トリフルオロ−エチル及びトリフルオロ  ｎ−プロピル、最も特にはトリフルオロ−エチルである。
【００３１】
用語「Ｃ２−７アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有する、２〜７個、特に２〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖を示す。Ｃ２−７アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｔ−ブテニル等を非限定的に含む。Ｃ２−７アルケニルの特定の例は、（Ｅ）−ブテニル及びイソブテニル、最も特には（Ｅ）−ブテニルである。
【００３２】
用語「Ｃ２−７アルキニル」は、２〜７個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子の、かつ１、２又は３個の三重結合を含む、直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖を示す。Ｃ２−７アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、ｔ−ブチニル等を非限定的に含む。Ｃ２−７アルキニルの特定の例は、プロピニル（pronynyl）、最も特にはプロパ−１−イニルである。
【００３３】
用語「Ｃ１−７アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒの部分（式中、Ｒは、本明細書で定義したとおりのＣ１−７アルキル部分である）を示す。Ｃ１−７アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ等を非限定的に含む。Ｃ１−７アルコキシの特定の例は、メトキシ、エトキシ、及びtert−ブトキシ、最も特にはメトキシである。
【００３４】
用語「Ｃ１−７ハロアルコキシ」は、Ｃ１−７アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、同一又は異なるハロゲン原子で、特にフルオロで置き換えられている、先に定義したとおりのＣ１−７アルコキシ基を示す。Ｃ１−７ハロアルコキシの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシもしくは−プロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ、ならびに本明細書において以下の実施例によって具体的に例示されている基を非限定的に含む。
【００３５】
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の環炭素原子の一価飽和の単環式又は二環式炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する、すなわち２個の環を分ける橋が、単結合、又は１もしくは２個の炭素原子の鎖のいずれかである。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はアダマンタニルである。シクロアルキルの特定の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、特にシクロプロピル及びシクロブチルである。
【００３６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分的に不飽和の単又は二環式環系を示す。二環式は、２個の環原子を共有する２個の飽和環からなることを意味する、すなわち２個の環を分ける橋が、単結合、又は１もしくは２個の環原子の鎖のいずれかである。ヘテロシクロアルキルは、本明細書で記載したように非置換であるか又は置換されていてよい。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの特定の例は、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びジオキサニル、最も特にはジオキサニル及びテトラヒドロフラニルである。
【００３７】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式単又は二環式環系を示す。アリール基は、１、２又は３個の置換基で場合により置換されていることができ、ここで、各置換基は、独立して、特に断りないかぎり、例えば、Ｃ１−７アルキル、ハロ、Ｃ１−７アルコキシ、スルホニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルである。アリール部分の例は、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルを含む。アリールの特定の例は、フェニルである。
【００３８】
用語「ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール」は、縮合して一緒に２個の隣接する環原子を共有する、本明細書で定義したとおりのアリール及び本明細書で定義したとおりのヘテロシクロアルキルを示す。ヘテロシクロアルキルに縮環したアリールの例は、場合により置換されているベンゾジオキソリルを含む。
【００３９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環単又は二環式環系を示す。ヘテロアリール基は、本明細書に記載したように場合により置換されていることができる。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル又はアクリジニルを含む。ヘテロアリールの特定の例は、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、チエニル、ピラジニル又はキノリニル、最も特にはイソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チエニル又はキノリニルである。
【００４０】
用語「オキソ」は、二価の酸素ラジカル原子、例えば、＝Ｏを示す。
【００４１】
用語「アミノ保護基」は、合成手順の間、不所望の反応に対してアミノ基を保護することを意図されている基を示し、そしてベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチル等を非限定的に含む。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, “Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。用語「保護されているアミノ基」は、先のアミノ保護基の１つで置換されているアミノ基を指す。
【００４２】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2013529610.tif 000004
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは、単結合又は二重結合であるが、
但し、ＸがＳであるとき、Ａは、二重結合であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２であり（ここで、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニルは、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７の群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そして、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ４により場合により置換されている）；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ又はＣ１−７ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又はシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ及びＣ１−７ハロアルコキシの群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているＣ１−７アルキルであり（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されている）；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ又はオキソであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−７アルキル又はアリールである（ここで、アリールは、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されている）］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００４３】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩及びその薬学的に許容しうるエステルである。
【００４４】
さらに、本明細書で開示したとおりの特定の残基Ｘ、Ｙ、Ａ  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７に関連する全ての実施態様を、本明細書に開示したとおりの別の残基Ｘ、Ｙ、Ａ  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７に関連する任意の他の実施態様と組み合わせてもよいことは、理解されるべきである。
【００４５】
特に、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは、単結合又は二重結合であるが、
但し、ＸがＳであるとき、Ａは、二重結合であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２であり（ここで、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニルは、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７の群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そして、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ４により場合により置換されている）；
Ｒ２、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ又はＣ１−７ハロアルコキシであり；
Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、又はシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ及びＣ１−７ハロアルコキシの群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているＣ１−７アルキルであり（ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されている）；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ又はオキソであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−７アルキル又はアリールである（ここで、アリールは、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されている）］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｘは、Ｏである。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ａは、単結合である。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ａは、二重結合である。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｘは、Ｏであり、そしてＡは、単結合である。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｘは、Ｏであり、そしてＡは、二重結合である。
【００５１】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｘは、Ｓであり、そしてＡは、二重結合である。
【００５２】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｘは、Ｏであり、Ａは、単結合であり、そしてＹは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５４】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｘは、Ｏであり、Ａは、二重結合であり、そしてＹは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｃ１−７アルキル及びＣ１−７ハロアルキルは、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ１−７ハロアルコキシ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７の群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そして、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ４により場合により置換されている。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ６）２、又はシアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７の群から独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているＣ１−７アルキルであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ４により場合により置換されている。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、−Ｎ（メチル）２である。
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル；シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ−シクロブチル、メトキシ−シクロペンチル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ヒドロキシ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ベンゾジオキソリル、メチル−イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及び−Ｓ（Ｏ）２−メチルからなる群より選択される置換基により置換されているメチル；エチル；ヒドロキシ、メトキシ及びＣ（Ｏ）−Ｎ（メチル）２からなる群より選択される置換基で置換されているエチル；ｎ−プロピル；メトキシにより置換されているｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシにより置換されているイソプロピル；ｎ−ブチル；ヒドロキシにより置換されているｎ−ブチル；イソブチル；ヒドロキシにより置換されているイソブチル；tert−ブチル；イソペンチル；tert−ペンチル；トリフルオロ−メチル；トリフルオロ−エチル；ヒドロキシにより置換されているトリフルオロ−エチル；トリフルオロ−ｎ−プロピル；ヒドロキシにより置換されているトリフルオロ−ｎ−プロピル；（Ｅ）−ブテニル；イソブテニル；プロピニル；シクロプロピル；フルオロにより置換されているシクロプロピル；ヒドロキシにより置換されているシクロプロピル；シクロブチル；ヒドロキシにより置換されているシクロブチル；シクロヘキシル；メチル及びヒドロキシにより置換されているシクロヘキシル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；フェニル；フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、tert−ブチル、tert−ブトキシ、ピペリジニル、メチル−ピペラジニル、モルホリニル、ジオキソ−チオモルホリニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、メチル−オキサジアゾリル及びピリジニルからなる群より選択される置換基により置換されているフェニル；ベンゾジオキソリル；チエニル；−Ｓ（Ｏ）２−メチルにより置換されているチエニル；イソオキサゾリル；メチル−イソオキサゾリル；ピリジニル；メチル−ピリジニル；モルホリニル−ピリジニル；ピラジニル；モルホリニル−ピラジニル；又はキノリニルである。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル；シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ−シクロペンチル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ヒドロキシ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、メチル−イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及び−Ｓ（Ｏ）２−メチルからなる群より選択される置換基で置換されているメチル；エチル；フルオロ、ヒドロキシ及びメトキシからなる群より選択される置換基で置換されているエチル；ｎ−プロピル、イソプロピル；ｎ−ブチル、ヒドロキシにより置換されているｎ−ブチル、イソブチル；tert−ブチル；イソペンチル、tert−ペンチル；（Ｅ）−ブテニル、プロピニル、シクロプロピル；フルオロにより置換されているシクロプロピル；ヒドロキシにより置換されているシクロプロピル；シクロブチル；メチル及びヒドロキシにより置換されているシクロヘキシル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；フェニル；フルオロ、クロロ、トリフルオロ−メチル、モルホリニル、ピペリジニル及びフェニルからなる群より選択される置換基で置換されているフェニル；チエニル、メチル−スルホニルにより置換されているチエニル、又はキノリニルである。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル；シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ−シクロペンチル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、ヒドロキシ、メトキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル及び−Ｓ（Ｏ）２−メチルからなる群より選択される置換基で置換されているメチル；エチル；フルオロ、ヒドロキシ及びメトキシからなる群より選択される置換基で置換されているエチル；イソプロピル；イソブチル；tert−ペンチル；シクロプロピル；シクロブチル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；フェニル；フルオロ、モルホリニル及びピペリジニルからなる群より選択される置換基で置換されているフェニル；又はキノリニルである。
【００６１】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル；シアノ、シクロプロピル、ヒドロキシ、ジオキサニル及び−Ｓ（Ｏ）２−メチルからなる群より選択される置換基で置換されているメチル；エチル；フルオロで置換されているエチル；イソプロピル、シクロプロピル；シクロブチル；又はテトラヒドロフラニルである。
【００６２】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
【００６３】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は、水素又はメチルである。
【００６４】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルコキシ、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７であり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されている。
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロ−メチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシにより置換されているシクロペンチル、ヒドロキシもしくはメトキシにより置換されているシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソにより置換されているチオモルホリニル、ジオキサニル、フェニル、ベンゾジオキソリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、メチル−オキサジアゾリル、ピリジニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ又は−Ｓ（Ｏ）２−メチルである。
【００６７】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、フルオロ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシにより置換されているシクロペンチル、ヒドロキシもしくはメトキシにより置換されているシクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、ヒドロキシ、メトキシ又は−Ｓ（Ｏ）２−メチルである。
【００６８】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、フルオロ、モルホリニル、フェニル又は−Ｓ（Ｏ）２−メチルである。
【００６９】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、フルオロ、シアノ、シクロプロピル、ジオキサニル、ヒドロキシ又は−Ｓ（Ｏ）２−メチルである。
【００７０】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ及びオキソである。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ５は、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ又はオキソである。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−７アルキルである。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ６は、メチルである。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−７アルキルである。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ７は、メチルである。
【００７６】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物［式中、分子主鎖の中心のシクロヘキシル部分における２つの対向する置換基である、アミジル残基及びピペラジニル−エチル残基は、トランス配置に位置する］に関する。
【００７７】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ’）：
【化３】
2013529610.tif 000005
［式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである］で示される化合物に関する。
【００７８】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ”）：
【化４】
2013529610.tif 000006
［式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである］で示される化合物に関する。
【００７９】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉａ）：
【化５】
2013529610.tif 000007
［式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである］で示される化合物に関する。
【００８０】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉａ’）：
【化６】
2013529610.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである］で示される化合物に関する。
【００８１】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉａ”）：
【化７】
2013529610.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである］で示される化合物に関する。
【００８２】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉｂ）：
【化８】
2013529610.tif 000010
［式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである］で示される化合物に関する。
【００８３】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉｂ’）：
【化９】
2013529610.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである］で示される化合物に関する。
【００８４】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉｂ”）：
【化１０】
2013529610.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである］で示される化合物に関する。
【００８５】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉｃ）：
【化１１】
2013529610.tif 000013
［式中、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである］で示される化合物に関する。
【００８６】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉｃ’）：
【化１２】
2013529610.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである］で示される化合物に関する。
【００８７】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉｃ”）：
【化１３】
2013529610.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである］で示される化合物に関する。
【００８８】
本発明の特定の実施態様は、個々の化合物として実施例で記載するとおりの式（Ｉ）で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる塩ならびにその薬学的に許容しうるエステルに関する。さらに、以下に記載する具体的な実施例に見出されるような置換基は、個々に、本発明の別個の特定の実施態様を構成する。
【００８９】
本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下：
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（trans−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（trans−４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２−エトキシ−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
エタンスルホン酸｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ’−（trans−４｛［４−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
２−（trans−４−メトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−（trans−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
キノリン−４−カルボン酸｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシプロパンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（rac−１，４−ジオキサン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシアセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メチルスルホニル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ヒドロキシアセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシプロパンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−rac−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−rac−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンズアミド；
trans−４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
trans−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
シクロブタンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
rac−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
cis−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−rac−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ’−trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
trans−２−シクロブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−イソブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−rac−２−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
trans−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−１，１−ジメチル−ウレア；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
３−メチル−ブタ−２−エン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｅ）−ペンタ−３−エン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
ブタ−２−イン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ホルムアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スクシンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
trans−（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチルアミド；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド；
４−メチル−ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−３−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−３−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−３−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−３−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
trans−（ＲＳ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４−ジメトキシ−ブチルアミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−メチル−ニコチンアミド；
trans−４−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
キノリン−６−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−４−tert−ブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
trans−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−４−tert−ブトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
trans−（Ｓ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−アセトアミドからなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００９０】
本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下：
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
２−（trans−４−メトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシプロパンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（rac−１，４−ジオキサン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メチルスルホニル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ヒドロキシアセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−rac−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンズアミド；
エタンスルホン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
シクロブタンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
trans−２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
trans−２−シクロブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−イソブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−rac−２−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
（Ｅ）−ペンタ−３−エン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
ブタ−２−イン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド；
４−メチル−ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−６−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミドからなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００９１】
本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（rac−１，４−ジオキサン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メチルスルホニル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ヒドロキシアセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−rac−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド；
trans−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
シクロブタンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−イソブチルアミドからなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００９２】
本発明はさらに、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法に関する。式（Ｉ）で示される化合物は、以下：
ａ）  式（Ｖ）：
【化１４】
2013529610.tif 000016
で示される化合物と式Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ又はＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｃｌで示される化合物との反応（式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりであり、そしてＲは、Ｃ１−７アルキルである）；又は
ｂ）  式（ＩＩ）：
【化１５】
2013529610.tif 000017
で示される化合物と式（ＶＩ）：
【化１６】
2013529610.tif 000018
で示される化合物との反応（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである）を含む標準方法に従って調製することができる。
【００９３】
特に、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１又は２による標準方法に従って調製することができる。
【００９４】
スキーム１によると、第一工程において、式（ＩＩ）で示される化合物を、例えば、溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中、メタノール（ＭｅＯＨ）又は酸（例えば、酢酸（ＡｃＯＨ））の存在下でのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ）の使用などの還元的アミノ化条件下で、式（ＩＩＩ）で示されるアルデヒドと反応させて、式（ＩＶ）で示される化合物を得る。アルデヒド（ＩＩＩ）のアミノ部分は、アミノ保護基（例えば、Ｂｏｃ部分）で保護されている。
【００９５】
第二工程において、式（ＩＶ）で示される化合物を脱保護して、式（Ｖ）で示される化合物を得る。アミノ保護基が、Ｂｏｃ官能基である場合、式（ＩＶ）で示される化合物を、適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）及びＭｅＯＨ）中、酸（例えば、ＨＣｌ）と反応させて、ＨＣｌ塩として単離された一級アミン（Ｖ）を得ることができる。
【００９６】
式（Ｖ）で示される化合物を、第三工程において、多くの異なる求核試薬と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。例えば、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、カップリング剤（例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ））及び塩基（例えば、Hunig塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ））の存在下での、式（Ｖ）で示される化合物と一般構造Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸との反応が、式（Ｉ’）で示される化合物をもたらす。幾つかの例において、一般構造Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸又はそれらの塩を、溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中、試薬（例えば、ＬｉＯＨのような塩基）又はカリウムトリメチルシラノラート（ＫＯＳｉＭｅ３）のような穏和な試薬を用いた、式Ｒ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、Ｃ１−７アルキルである］で示されるエステルのけん化によって調製し、続いて、全ての溶媒を完全に蒸発させ、そして粗生成物を先に記載したアミドカップリング工程に直接使用して、式（Ｉ’）で示される化合物を得ることができる。さらに別の例において、式（Ｖ）で示される化合物を、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、塩基（例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ））の存在下で、一般構造Ｒ１Ｓ（Ｏ）２Ｃｌで示される適切な試薬と反応させて、式（Ｉ”）で示される化合物を得ることができる。
【００９７】
一級アミンにおける誘導体化は、最終工程において必ずしも実施する必要はないが、還元的アミノ化工程前にすでに行い、従って、アミノ保護基の使用を避けることができる。スキーム２から分かるように、当業者に周知の条件下、式（ＩＩ）で示される化合物の式（ＶＩ’）で示されるアルデヒドを用いた還元的アミノ化が、式（Ｉ’）で示されるアミドを直接もたらすであろう。この工程に適切な条件の例は、溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中、ＭｅＯＨ又は酸（例えば、ＡｃＯＨ）の存在又は非存在下での、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨの使用である。式（ＶＩ’）で示される化合物を生成するための方法は、記載されている（例えば、ＷＯ２００７／０９３５４０）。
【００９８】
【化１７】
2013529610.tif 000019
スキーム１、ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりであり、Ｚは、アミノ保護基であり、そしてＲは、Ｃ１−７アルキルである。
【００９９】
【化１８】
2013529610.tif 000020
スキーム２、ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである。
【０１００】
幾つかの場合、出発物質（ＩＩ）が市販されていない場合、それらを合成する必要があるかもしれない。例えば、式（ＩＩｃ）で示される化合物（スキーム３）を、当業者に周知の条件下での水素化によって式（ＩＩａ）で示される化合物から得ることができる。例えば、触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）を、溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中、酸（例えば、ＡｃＯＨ）の存在下で使用することができる。他の場合において、Ｒ２及び／又はＲ３＝ハロゲンである場合、代替的還元剤（ＮａＢＨ４のような）を、特に使用することもできる。
【０１０１】
【化１９】
2013529610.tif 000021
スキーム３、ここで、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義したとおりである。
【０１０２】
式（Ｉ）で示される化合物と酸との対応する塩を、当業者に公知の標準方法によって、例えば、適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）など）に式（Ｉ）で示される化合物を溶解し、そして適切な量の対応する酸を加えることによって、得ることができる。生成物を、通常、濾過によるか又はクロマトグラフィーによって単離することができる。
【０１０３】
式（Ｉ）で示される化合物の、薬学的に許容しうるエステルへの変換を、例えば、分子中に存在する適切なヒドロキシ基を、例えば、縮合試薬（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（N,N-dicylohexylcarbodiimide）（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ））を使用して、適切なカルボン酸で処理することによって、実施することができる。
【０１０４】
それらの調製例が、実施例において記載されていない限りにおいて、式（Ｉ）で示される化合物ならびに全ての中間体生成物を、類似方法に従うか又は先に記載した方法に従って、調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるか、もしくはそれと同様にして調製することができる。
【０１０５】
本発明はまた、先に記載したとおりの方法によって調製した場合の、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１０６】
別の実施態様は、本発明の化合物、及び治療上不活性な担体、希釈剤もしくは薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物又は医薬、ならびに本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬を調製する方法を提供する。
【０１０７】
組成物を、優れた医療行為に一致する方法で、処方、投薬及び投与する。この文脈において考慮する要素は、処置されている特定の障害、処置されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の要素を含む。
【０１０８】
本発明の化合物を、経口、局所用（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外、ならびに鼻腔内、そして局所処置を所望の場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与してもよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【０１０９】
本発明の化合物は、任意の都合のよい投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、エマルジョン剤、パッチ剤等で投与してもよい。このような組成物は、医薬製剤に従来的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤、抗酸化剤及びさらなる活性剤を含んでもよい。それらはまた、他の治療上有益な物質をさらに含むこともできる。
【０１１０】
典型的な処方物は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして詳細には、例えば、Ansel H.C. et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia;及びRowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicagoに記載されている。処方物はまた、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、崩壊剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するため、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるための他の公知の添加剤を含んでもよい。
【０１１１】
本発明の化合物を投与することができる用量は、広い限界内で変化することができ、そして当然ながら、各特定の症例における個々の要求に適合させられるだろう。一般に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約０．１〜１０００mgの１日用量が適切であるべきだが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１１２】
適切な経口剤形の例は、無水乳糖 約３０〜９０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgと混ぜ合わせた、本発明の化合物 約１００mg〜５００mgを含む錠剤である。最初に、粉末成分を一緒に混合し、そして次に、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来機を使用して錠剤形に圧縮することができる。
【０１１３】
エアゾール処方物の例は、本発明の化合物、例えば、１０〜１００mgを、適切な緩衝溶液（例えば、リン酸塩緩衝液）に溶解し、所望ならば、等張剤（tonicifier）（例えば、塩化ナトリウムなどの塩）を加えることによって、調製することができる。この溶液を、例えば０．２μmフィルターを使用して濾過し、不純物及び汚染物を除去してもよい。
【０１１４】
先に記載したように、本発明の新規化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有し、そして５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体のデュアルモジュレーターであることが見出された。従って、本発明の化合物を、単独又は他の薬剤と組み合わせるかのいずれかで、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体のリガンドによって調整される疾患の治療又は予防のために、使用することができる。これらの疾患は、精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害を非限定的に含み、ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む。
【０１１５】
従って、本発明はまた、先に定義したとおりの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１１６】
本発明は、同様に、治療活性物質として、特に、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害の治療又は予防のための、治療活性物質としての使用のための、先に記載したとおりの化合物を包含し、ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む。
【０１１７】
別の実施態様において、本発明は、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害の治療又は予防のための、方法に関し、この方法は、先に定義したとおりの化合物をヒト又は動物に投与することを含み、ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む。
【０１１８】
本発明はまた、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害の治療又は予防のための、先に定義したとおりの化合物の使用を包含し、ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む。
【０１１９】
本発明はまた、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神障害、うつ病、不安症、薬物嗜癖、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害の治療又は予防のための、医薬の製造のための、先に記載したとおりの化合物の使用に関し、ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病ならびに偏執症及び妄想を含む他の精神病を含む。そのような医薬は、先に記載したとおりの化合物を含む。
【０１２０】
特に、本発明の化合物は、統合失調症ならびに統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状を含む精神障害の治療又は予防において使用することができる。
【０１２１】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１２２】
中間体
中間体Ａ：  trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド
【化２０】
2013529610.tif 000022
【０１２３】
工程Ａ
trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル［ＣＡＳ番号２１５７９０−２９−７］（４．１ｇ、１７mmol）を、Ｎ２下、１，２−ジクロロエタン（４０mL）及びＭｅＯＨ（０．５mL）中の市販の４−ピペラジン−１−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン［ＣＡＳ番号８１０７８−８４−４］（３．１ｇ、１５mmol）の溶液に加えた。得られた黄色の溶液を、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（４．９ｇ、２３mmol）の添加前に、室温で８時間撹拌した。撹拌を、室温で１８時間続けた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１３０mL）に注ぎ、そして生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（１３０mL）及びブライン（１００mL）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を蒸発させ、そして生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０〜９５：５）により精製して、trans−｛４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の結晶（３．４ｇ、５２％）、MS (ISP) m/z = 429.4 [(M+H)+]として得た。
【０１２４】
工程Ｂ
trans−｛４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．９ｇ、７mmol）を、ＥｔＯＡｃ中の１N ＨＣｌ（１００mL、１００mmol）及びＭｅＯＨ（１．９mL）で処理し、そして得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。白色の沈殿物が形成され、それを濾過により回収し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その固体を、高真空下で一晩乾燥させて、trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリドを白色の粉末（２．９ｇ、９６％）、MS (ISP) m/z = 329.1 [(M+H)+]として得た。
【０１２５】
中間体Ｂ：  trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド
【化２１】
2013529610.tif 000023
【０１２６】
工程Ａ
trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル［ＣＡＳ番号２１５７９０−２９−７］（１．０ｇ、４mmol）を、Ｎ２下、１，２−ジクロロエタン（４５mL）及びＡｃＯＨ（０．２２mL、４mmol）中の市販の４−ピペラジン−１−イル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン［ＣＡＳ番号１０６２６１−２７−２］（０．８５ｇ、４mmol）の溶液に加えた。得られた反応混合物を、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１．２ｇ、６mmol）の添加前、室温で８時間撹拌した。撹拌を、室温で一晩続けた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そして生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を蒸発させ、そして生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０〜９０：１０）により精製して、trans−｛４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを明黄色の固体（１．２ｇ、７２％）、MS (ISP) m/z = 445.3 [(M+H)+]として得た。
【０１２７】
工程Ｂ
｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．２ｇ、３mmol）を、ＥｔＯＡｃ中の１N ＨＣｌ（４０mL、４０mmol）、及びＭｅＯＨ（０．７４mL）で処理し、そして得られた混合物を、室温で４時間撹拌した。白色の沈殿物が形成され、それを濾過により回収し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を高真空下で一晩乾燥させて、trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリドを白色の粉末（１．２ｇ、９４％）、MS (ISP) m/z = 345.1 [(M+H)+]として得た。
【０１２８】
中間体Ｃ：  trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド
【化２２】
2013529610.tif 000024
【０１２９】
工程Ａ
ＭｅＯＨ（６．９mL）中の市販の４−（ピペラジン−１−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン［ＣＡＳ番号８１０７８−８４−４］（１ｇ、４．９２mmol）、５％ Ｐｄ／Ｃ（０．４６ｇ、４．３２mmol）、酢酸（２．３mL）の混合物を、水素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、混合物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８０：１０：１に溶解し、２N 炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。この粗物質（０．６８ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８０：１０：１）により精製して、４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジンを白色の固体（０．３９ｇ、３９％）、MS (ISP) m/z = 206.2 [(M+H)+]、融点８９．５℃として得た。
【０１３０】
工程Ｂ
ジクロロメタン（１１mL）及びＭｅＯＨ（０．３mL）中の４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．３８ｇ、１．８５mmol）の溶液に、市販のtrans−tert−ブチル−４−（２−オキソエチル）−シクロヘキシルカルバマート（５９６mg、２．２２mmol）及びトリエチルアミン（３７５mg、５１６μL、３．７mmol）を室温で加え、そしてこの溶液を、３０分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７０６mg、３．３３mmol）を、段階的に加え、そしてこの混合物を、室温で１６時間撹拌した。この溶液を、氷／２Ｎ 炭酸ナトリウム溶液（５０mL）に加え、ジクロロメタン（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。この粗物質（０．９５ｇ）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％〜１００％ ジクロロメタン／ジクロロメタン−ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、trans−tert−ブチル−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルカルバマートを白色の固体（０．４９ｇ、６１．５％）、MS (ISP) m/z = 431.5 [(M+H)+]、融点８９．５℃として得た。
【０１３１】
工程Ｃ
ジクロロメタン（８mL）中のtrans−tert−ブチル−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルカルバマート（０．４９ｇ、１．１４mmol）の混合物に、塩酸溶液（ジオキサン中４M、４．２７mL、１７．１mmol）を室温で加え、そしてこの混合物を３時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテル（２０mL）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物を白色の固体（０．５ｇ、１００％）、MS (ISP) m/z = 331.3 [(M+H)+]、融点２８７．５℃として得た。
【０１３２】
中間体Ｄ：  trans−４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド
【化２３】
2013529610.tif 000025
標記化合物、明黄色の固体（１．３９ｇ、８９％）、MS (ISP) m/z = 343.4 [(M+H)+]、融点３２３．５℃を、中間体Ｃ、工程Ｂ及びＣの一般的方法に従って、６−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン［ＣＡＳ番号８１０７８−８２−２］（０．７５ｇ、３．４５mmol）及び市販のtrans−tert−ブチル−４−（２−オキソエチル）−シクロヘキシル−カルバマート（１．０ｇ、４．１４mmol）から、調製した。
【０１３３】
中間体Ｅ：  trans−４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド
【化２４】
2013529610.tif 000026
【０１３４】
工程Ａ
中間体Ｃ、工程Ａの一般的方法に従う、１０％パラジウム担持炭（１７０mg、１．６mmol）上での６−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン［ＣＡＳ番号８１０７８−８２−２］（０．８６ｇ、３．９６mmol）の水素化によって、６−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジンを白色の固体（０．８６ｇ、９９％）、MS (ISP) m/z = 220.3 [(M+H)+]、融点９８℃として得た。
【０１３５】
工程Ｂ
標記化合物、白色の固体（１．３５ｇ、７６％）、MS (ISP) m/z = 345.2 [(M+H)+]、融点２９３℃を、中間体Ｃ、工程Ｂ及びＣの一般的方法に従って、６−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン（工程Ａ）（０．８６ｇ、３．９２mmol）及び市販のtrans−tert−ブチル−４−（２−オキソエチル）−シクロヘキシル−カルバマート（１．１４ｇ、４．７１mmol）から調製した。
【０１３６】
中間体Ｆ：  trans−４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド
【化２５】
2013529610.tif 000027
【０１３７】
工程Ａ
トルエン（３３．０mL）中の市販の４−クロロ−７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン（２．５ｇ、１４．９mmol）、tert−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．３３ｇ、１７．９mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（２．０１ｇ、２０．９mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３５mg、１．４９mmol）及び２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル（４４５mg、１．４９mmol）の撹拌した混合物を、１００℃で１６時間加熱した。この混合物を冷却し、そして水（１０mL）を加えた。混合物を、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗生成物（５．９ｇ）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％〜１００％酢酸エチル）によりさらに精製して、tert−ブチル４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラートを黄色の固体（２．３５ｇ、５０％）、MS(ISP)m/z=318.3[(M+H)+]、融点１０８．５℃として得た。
【０１３８】
工程Ｂ
ジクロロメタン（４．１mL）中のtert−ブチル４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート（工程Ａ）（２．３４ｇ、７．３７mmol）の撹拌した溶液を、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（８．４１ｇ、５．６８mL、７３．７mmol）を滴下し、そして反応混合物を、０℃で１０分間、そして室温で３０分間撹拌した。この溶液を、氷及び２N 炭酸ナトリウム溶液（５０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。粗生成物（１．５９ｇ）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８０：１０：１）によりさらに精製して、７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジンを黄色の固体（１．２７ｇ、７９％）、MS (ISP) m/z = 218.4 [(M+H)+]、融点１１１．５℃として得た。
【０１３９】
工程Ｃ
標記化合物、明黄色の固体（１．１２ｇ、９１％）、MS (ISP) m/z = 343.4 [(M+H)+]、融点３１４．５℃を、中間体Ｃ、工程Ｂ及びＣの一般的方法に従って、７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン（工程Ｂ）（０．５９ｇ、２．７２mmol）及び市販のtrans−tert−ブチル−４−（２−オキソエチル）−シクロヘキシル−カルバマート（９２５mg、３．２６mmol）から調製した。
【０１４０】
中間体Ｇ：  trans−４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド
【化２６】
2013529610.tif 000028
【０１４１】
工程Ａ
中間体Ｃ、工程Ａの一般的方法に従う、１０％パラジウム担持炭（１３６mg、１．２８mmol）上での７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−フロ［３，２−ｃ］ピリジン（中間体Ｆ、工程Ｂ）（０．６８ｇ、３．１３mmol）の水素化により、７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジンを白色の固体（０．６４ｇ、９３％）、MS (ISP) m/z = 220.3 [(M+H)+]、融点１１４℃として得た。
【０１４２】
工程Ｂ
標記化合物、白色の固体（０．５５ｇ、４２％）、MS (ISP) m/z = 345.3 [(M+H)+]、融点２９３℃を、中間体Ｃ、工程Ｂ及びＣの一般的方法に従って、７−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン（工程Ａ）（０．６４ｇ、２．９２mmol）及び市販のtrans−tert−ブチル−４−（２−オキソエチル）−シクロヘキシル−カルバマート（０．８５ｇ、３．５２mmol）から調製した。
【０１４３】
実施例
実施例１：  Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化２７】
2013529610.tif 000029
Ｎ２下の１，２−ジクロロエタン（１．２５mL）中の市販の４−ピペラジン−１−イル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン［ＣＡＳ番号８１０７８−８４−４］（１２５mg、０．６２mmol）の溶液に、trans−Ｎ−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド［ＣＡＳ番号９４６５９９−０１−５、ＷＯ２００７／０９３５４０］（１２４mg、０．６８mmol）及び３滴のＭｅＯＨを加えた。得られた黄色の溶液を、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１９６mg、０．９２mmol）の添加前、室温で１８時間撹拌した。室温で１８時間撹拌した後、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）とＥｔＯＡｃ（５０mL）で分液した。水層を、さらなるＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（４０mL）及びブライン（４０mL）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物（黄色の結晶）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０〜９５：５）により精製して、標記化合物を明黄色の結晶（９５mg、４２％）、MS (ISP) m/z = 371.2 [(M+H)+]として得た。
【０１４４】
実施例２：  Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（trans−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
【化２８】
2013529610.tif 000030
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５mL）中のラセミ体trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル［ＷＯ２００９／０１９１７４］（７０mg、０．４１mmol）及びＫＯＳｉＭｅ３（８８mg、０．６９mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そしてＤＭＦ（１．５mL）を加え、続いてtrans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）、ＤＩＰＥＡ（１７７mg、１．３７mmol）及びＴＢＴＵ（１４３mg、０．４４mmol）を加えた。室温で４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そして生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％ ＮＨ３水溶液  １４０：１０：１）により精製して、標記化合物を白色の固体（１２５mg、７８％）、MS (ISP) m/z = 469.3 [(M+H)+]として得た。
【０１４５】
実施例３：  Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化２９】
2013529610.tif 000031
標記化合物、白色の固体（１５９mg、定量）、MS (ISP) m/z = 469.3 [(M+H)+]を、実施例２と同様にして、trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）及びtrans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル［ＣＡＳ番号１１２４１７４−１６−８、ＷＯ２０１０／０３１７３５］（７１mg、０．４１mmol）から調製した。Ｅｔ２Ｏからの析出により、精製を行った。
【０１４６】
実施例４：  Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド
【化３０】
2013529610.tif 000032
ＤＭＦ（１．５mL）中のtrans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）の溶液に、プロピオン酸（２７mg、０．３６mmol）、ＤＩＰＥＡ（１７７mg、１．３７mmol）及びＴＢＴＵ（１１５mg、０．３６mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を蒸発させ、そして生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ３水溶液  １４０：１０：１）により精製して、標記化合物を白色の固体（１２３mg、９３％）、MS (ISP) m/z = 385.3 [(M+H)+]として得た。
【０１４７】
実施例５：  Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド
【化３１】
2013529610.tif 000033
標記化合物、白色の固体（１２２mg、８６％）、MS (ISP) m/z = 415.3 [(M+H)+]を、実施例４の方法に従って、trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）及び３−メトキシ−プロピオン酸（３７mg、０．３６mmol）から出発して調製した。
【０１４８】
実施例６：  Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【化３２】
2013529610.tif 000034
標記化合物、白色の固体（１０mg、７％）、MS (ISP) m/z = 401.4 [(M+H)+]を、実施例４の方法に従って、trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）及び３−ヒドロキシ−プロピオン酸（３２mg、０．３６mmol）から出発して調製した。
【０１４９】
実施例７：  Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
【化３３】
2013529610.tif 000035
標記化合物、白色の固体（９８mg、７５％）、MS (ISP) m/z = 387.2 [(M+H)+]を、実施例４の方法に従って、trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）及びヒドロキシ−酢酸（２７mg、０．３６mmol）から出発して調製した。
【０１５０】
実施例８：  Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド
【化３４】
2013529610.tif 000036
標記化合物、白色の固体（１２０mg、８７％）、MS (ISP) m/z = 401.3 [(M+H)+]を、実施例４の方法に従って、trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）及びメトキシ−酢酸（３２mg、０．３６mmol）から出発して調製した。
【０１５１】
実施例９：  Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（trans−４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化３５】
2013529610.tif 000037
標記化合物、白色の固体（１３８mg、８３％）、MS (ISP) m/z = 483.3 [(M+H)+]を、実施例４の方法に従って、trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）及び（trans−４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸［ＣＡＳ番号８７９８７７−６１−９、ＵＳ２０１０／０７５９８５］（６２mg、０．３６mmol）から出発して調製した。
【０１５２】
実施例１０：  Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【化３６】
2013529610.tif 000038
標記化合物、白色の固体（１１６mg、７５％）、MS (ISP) m/z = 455.3 [(M+H)+]を、実施例４の方法に従って、trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）及び（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（５２mg、０．３６mmol）から出発して調製した。
【０１５３】
実施例１１：  テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化３７】
2013529610.tif 000039
標記化合物、白色の固体（１２３mg、８２％）、MS (ISP) m/z = 441.4 [(M+H)+]を、実施例４の方法に従って、trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）及びテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４７mg、０．３６mmol）から出発して調製した。
【０１５４】
実施例１２：  ２−エトキシ−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化３８】
2013529610.tif 000040
標記化合物、白色の結晶（８６mg、６０％）、MS (ISP) m/z = 415.3 [(M+H)+]を、実施例４と同様にして、trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）及びエトキシ酢酸（４３mg、０．４１mmol）から出発して調製した。
【０１５５】
実施例１３：  シクロプロパンカルボン酸｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化３９】
2013529610.tif 000041
標記化合物、白色の結晶（１１８mg、８７％）、MS (ISP) m/z = 397.2 [(M+H)+]を、実施例４と同様にして、trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）及びシクロプロパンカルボン酸（４１mg、０．４７mmol）から出発して調製した。
【０１５６】
実施例１４：  Ｎ−｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド
【化４０】
2013529610.tif 000042
trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５mL）に溶解し、そしてこの溶液を、０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１３９mg、１．３７mmol）及びメタンスルホニルクロリド（７８mg、０．６８mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％ ＮＨ３水溶液  １４０：１０：１）による精製によって、標記化合物を白色の固体（７８mg、５６％）、MS (ISP) m/z = 407.2 [(M+H)+]として得た。
【０１５７】
実施例１５：  Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化４１】
2013529610.tif 000043
標記化合物、明褐色の固体（１１４mg、４３％）、MS (ISP) m/z = 387.1 [(M+H)+]を、実施例１と同様にして、市販の４−ピペラジン−１−イル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン［ＣＡＳ番号１０６２６１−２７−２］（１５０mg、０．６８mmol）及びtrans−Ｎ−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド［ＣＡＳ番号９４６５９９−０１−５、ＷＯ２００７／０９３５４０］（１２５mg、０．６８mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％ ＮＨ３水溶液  １４０：１０：１）によって、精製を行った。
【０１５８】
実施例１６：  エタンスルホン酸｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化４２】
2013529610.tif 000044
標記化合物、明褐色の泡状物（７７mg、５４％）、MS (ISP) m/z = 421.2 [(M+H)+]を、実施例１４と同様にして、trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）及びエタンスルホニルクロリド（８８mg、０．６８mmol）から出発して調製した。
【０１５９】
実施例１７：  Ｎ’−（trans−４｛［４−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【化４３】
2013529610.tif 000045
trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５mL）に溶解し、そしてこの溶液を、０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１３９mg、１．３７mmol）及びジメチルスルファモイルクロリド（９８mg、０．６８mmol）を加え、そしてこの反応混合物を、室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、そして生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％ ＮＨ３水溶液  １４０：１０：１）による精製によって、標記化合物を白色の固体（８９mg、６０％）、MS (ISP) m/z = 436.3 [(M+H)+]として得た。
【０１６０】
実施例１８：  Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド
【化４４】
2013529610.tif 000046
標記化合物を、実施例４と同様にして、trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１００mg、０．２２mmol）及びプロピオン酸（１７mg、０．２３mmol）から出発して調製した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製。白色の結晶（３１mg、３５％）、MS (ISP) m/z = 401.3 [(M+H)+]。
【０１６１】
実施例１９：  ３−メトキシ−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド
【化４５】
2013529610.tif 000047
標記化合物を、実施例４と同様にして、trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１００mg、０．２２mmol）及び３−メトキシプロピオン酸（２４mg、０．２３mmol）から出発して調製した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製。白色の結晶（６１mg、６４％）、MS (ISP) m/z = 431.3 [(M+H)+]。
【０１６２】
実施例２０：  ２−（trans−４−メトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化４６】
2013529610.tif 000048
標記化合物を、実施例４と同様にして、trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１００mg、０．２２mmol）及び（trans−４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸［ＣＡＳ番号８７９８７７−６１−９、ＵＳ２０１０／０７５９８５］（４０mg、０．２３mmol）から出発して調製した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製。白色の結晶（６８mg、６２％）、MS (ISP) m/z = 499.3 [(M+H)+]。
【０１６３】
実施例２１：  ２−（trans−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化４７】
2013529610.tif 000049
標記化合物を、実施例２と同様にして、trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１００mg、０．２２mmol）及びラセミ体trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル［ＷＯ２００９／０１９１７４］（４６mg、０．２７mmol）から出発して調製した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製。白色の結晶（６１mg、５７％）、MS (ISP) m/z = 485.4 [(M+H)+]。
【０１６４】
実施例２２：  ２−メトキシ−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化４８】
2013529610.tif 000050
標記化合物を、実施例４と同様にして、trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１５０mg、０．３３mmol）及びメトキシ酢酸（３１mg、０．３４mmol）から出発して調製した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製。白色の固体（６６mg、４８％）、MS (ISP) m/z = 417.1 [(M+H)+]。
【０１６５】
実施例２３：  ２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化４９】
2013529610.tif 000051
標記化合物を、実施例４と同様にして、trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１５０mg、０．３３mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−酢酸（５０mg、０．３５mmol）から出発して調製した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製。オフホワイトの結晶（１０８mg、６９％）、MS (ISP) m/z = 471.2 [(M+H)+]。
【０１６６】
実施例２４：  テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化５０】
2013529610.tif 000052
標記化合物を、実施例４と同様にして、trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１５０mg、０．３３mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イルカルボン酸（４５mg、０．３４mmol）から出発して調製した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製。白色の結晶（５１mg、３４％）、MS (ISP) m/z = 457.3 [(M+H)+]。
【０１６７】
実施例２５：  ２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化５１】
2013529610.tif 000053
及び
実施例２６：  ２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化５２】
2013529610.tif 000054
ラセミ体２−（trans−３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド（実施例２１）（５０mg、０．１０mmol）を、ＨＰＬＣによりそのエナンチオマーに分離した。Chiralpak AD（５×５０cm）カラム、ヘプタン中２０％ ｉＰｒＯＨ。（＋）−エナンチオマー（１８mg、３６％）  保持時間＝９４分、MS (ISP) m/z = 485.4 [(M+H)+]。（−）−エナンチオマー（１７mg、３４％）  保持時間＝１１５分、MS (ISP) m/z = 485.4 [(M+H)+]。
【０１６８】
実施例２７：  ２−ヒドロキシ−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化５３】
2013529610.tif 000055
標記化合物を、実施例４と同様にして、trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１５０mg、０．３３mmol）及びグリコール酸（２６mg、０．３４mmol）から出発して調製した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）。白色の固体（６７mg、５０％）、MS (ISP) m/z = 403.3 [(M+H)+]。
【０１６９】
実施例２８：  ２−（trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化５４】
2013529610.tif 000056
標記化合物を、実施例２と同様にして、trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ）（１１５０mg、０．３３mmol）及びtrans−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル［ＣＡＳ番号１１２４１７４−１６−８、ＷＯ２０１０／０３１７３５］（６８mg、０．３９mmol）から出発して調製した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製。白色の結晶（８３mg、５２％）、MS (ISP) m/z = 485.4 [(M+H)+]。
【０１７０】
実施例２９：  キノリン−４−カルボン酸｛trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化５５】
2013529610.tif 000057
標記化合物、白色の結晶（７０mg、４２％）、MS (ISP) m/z = 484.4 [(M+H)+]を、実施例４の方法に従って、trans−４−［２−（４−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ａ）（１５０mg、０．３４mmol）及びキノリン−４−カルボン酸（７１mg、０．４１mmol）から出発して調製した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製。
【０１７１】
実施例３０：  Ｎ−｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド
【化５６】
2013529610.tif 000058
標記化合物、オフホワイトの固体（２６mg、１８％）、MS (ISP) m/z = 423.1 [(M+H)+]を、実施例１４のための手順に従って、trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ（１５０mg、０．３４mmol）及びメタンスルホニルクロリド（７７mg、０．６８mmol）から出発して調製した。
【０１７２】
実施例３１：  エタンスルホン酸｛trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化５７】
2013529610.tif 000059
標記化合物、オフホワイトの固体（４１mg、２８％）、MS (ISP) m/z = 437.2 [(M+H)+]を、実施例１４のための手順に従って、trans−４−［２−（４−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｂ（１５０mg、０．３４mmol）及びエタンスルホニルクロリド（８７mg、０．６８mmol）から出発して調製した。
【０１７３】
実施例３２：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化５８】
2013529610.tif 000060
ＤＭＦ（１．８mL）中のtrans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）の撹拌した混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０mg、２７８μL、１．６３mmol）、酢酸（１８．０mg、１７．２μL、３００μmol）及びＴＢＴＵ（１２８mg、４００μmol）を加えた。この混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を、氷／水（５mL）及び１N ＮａＯＨ（５mL）に加え、そしてジクロロメタン／ＭｅＯＨ（９：１、２０mL）で抽出した。有機相を、ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。この粗物質（０．１５ｇ）を、ジクロロメタン（２mL）及びジエチルエーテル（５mL）で１／２時間トリチュレートし、沈殿物を、濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体（９２mg、９９％）、MS (ISP) m/z = 373.2 [(M+H)+]、融点２６０℃として得た。
【０１７４】
実施例３３：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化５９】
2013529610.tif 000061
標記化合物、オフホワイトの固体（１０１mg、９１％）、MS (ISP) m/z = 443.5 [(M+H)+]、融点２６３℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸から調製した。
【０１７５】
実施例３４：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【化６０】
2013529610.tif 000062
標記化合物、オフホワイトの固体（１０５mg、９２％）、MS (ISP) m/z = 457.4 [(M+H)+]、融点２３３℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−酢酸から調製した。
【０１７６】
実施例３５：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシプロパンアミド
【化６１】
2013529610.tif 000063
標記化合物、オフホワイトの固体（６５mg、６２％）、MS (ISP) m/z = 417.4 [(M+H)+]、融点２４６．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び３−メトキシプロピオン酸から調製した。
【０１７７】
実施例３６：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【化６２】
2013529610.tif 000064
標記化合物、白色の固体（９５mg、８２％）、MS (ISP) m/z = 387.4 [(M+H)+]、融点１９２．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１３２mg、０．３mmol）及びプロピオン酸から調製した。
【０１７８】
実施例３７：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（rac−１，４−ジオキサン−２−イル）−アセトアミド
【化６３】
2013529610.tif 000065
標記化合物、白色の固体（１０７mg、７８％）、MS (ISP) m/z = 459.4 [(M+H)+]、融点１８６℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１３２mg、０．３mmol）及びrac−（１，４−ジオキサン−２−イル）−酢酸から調製した。
【０１７９】
実施例３８：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシアセトアミド
【化６４】
2013529610.tif 000066
標記化合物、白色の固体（８６mg、７１％）、MS (ISP) m/z = 403.4 [(M+H)+]、融点１６９．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１３２mg、０．３mmol）及びメトキシ酢酸から調製した。
【０１８０】
実施例３９：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メチルスルホニル−アセトアミド
【化６５】
2013529610.tif 000067
標記化合物、オフホワイトの固体（１０６mg、７８％）、MS (ISP) m/z = 451.3 [(M+H)+]、融点２６０．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１３２mg、０．３mmol）及び２−メチルスルホニル−酢酸から調製した。
【０１８１】
実施例４０：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ヒドロキシアセトアミド
【化６６】
2013529610.tif 000068
標記化合物、白色の固体（１１０mg、９４％）、MS (ISP) m/z = 389.3 [(M+H)+]、融点２３７℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１３２mg、０．３mmol）及びヒドロキシ酢酸から調製した。
【０１８２】
実施例４１：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシプロパンアミド
【化６７】
2013529610.tif 000069
標記化合物、白色の固体（８０mg、６６％）、MS (ISP) m/z = 403.4 [(M+H)+]、融点１７３℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１３２mg、０．３mmol）及び３−ヒドロキシ−プロピオン酸から調製した。
【０１８３】
実施例４２：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−rac−テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド
【化６８】
2013529610.tif 000070
標記化合物、白色の固体（１０１mg、７９％）、MS (ISP) m/z = 429.3 [(M+H)+]、融点２０８．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１３２mg、０．３mmol）及びrac−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸から調製した。
【０１８４】
実施例４３：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−rac−テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
【化６９】
2013529610.tif 000071
標記化合物、白色の固体（１００mg、７８％）、MS (ISP) m/z = 429.3 [(M+H)+]、融点１７６．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１３２mg、０．３mmol）及びrac−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸から調製した。
【０１８５】
実施例４４：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【化７０】
2013529610.tif 000072
標記化合物、白色の固体（１００mg、９２％）、MS (ISP) m/z = 435.3 [(M+H)+]、融点２０７．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び安息香酸から調製した。
【０１８６】
実施例４５：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンズアミド
【化７１】
2013529610.tif 000073
標記化合物、白色の固体（１００mg、８８％）、MS (ISP) m/z = 453.3 [(M+H)+]、融点２０９．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−フルオロ安息香酸から調製した。
【０１８７】
実施例４６：  trans−４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【化７２】
2013529610.tif 000074
標記化合物、オフホワイトの固体（１０３mg、８８％）、MS (ISP) m/z = 469.3 [(M+H)+]、融点２２６．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−クロロ安息香酸から調製した。
【０１８８】
実施例４７：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化７３】
2013529610.tif 000075
標記化合物、オフホワイトの固体（１１１mg、８８％）、MS (ISP) m/z = 503.3 [(M+H)+]、融点２２７℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−トリフルオロメチル−安息香酸から調製した。
【０１８９】
実施例４８：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド
【化７４】
2013529610.tif 000076
ジクロロメタン（１．６mL）中のtrans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）の撹拌した混合物に、トリエチルアミン（１３９mg、１９２μL、１．３８mmol）及びメタンスルホニルクロリド（４３．０mg、２９．２μL、３７５μmol）を室温で加えた。この混合物を、室温で４時間撹拌し、氷／水（５mL）及び１N 水酸化ナトリウム溶液（５mL）に注ぎ、そしてジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。この粗物質（０．１ｇ）を、ジクロロメタン（１mL）及びヘプタン（５mL）で３０分間トリチュレートした。沈殿物を、濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物を白色の固体（９０mg、８８％）、MS (ISP) m/z = 409.4 [(M+H)+]、融点２２０℃として得た。
【０１９０】
実施例４９：  エタンスルホン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化７５】
2013529610.tif 000077
標記化合物、白色の固体（９２mg、８７％）、MS (ISP) m/z = 423.3 [(M+H)+]、融点２２４℃を、実施例４８の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びエタンスルホニルクロリドから調製した。
【０１９１】
実施例５０：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2013529610.tif 000078
標記化合物、明黄色の固体（１０９mg、８９％）、MS (ISP) m/z = 489.4 [(M+H)+]、融点２２１℃を、実施例４８の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−フルオロ−ベンゼン−１−スルホニルクロリドから調製した。
【０１９２】
実施例５１：  trans−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化７７】
2013529610.tif 000079
標記化合物、白色の固体（８６mg、８３％）、MS (ISP) m/z = 413.5 [(M+H)+]、融点１９３℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びシクロプロピル−酢酸から調製した。
【０１９３】
実施例５２：  シクロブタンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化７８】
2013529610.tif 000080
標記化合物、白色の固体（７７mg、７５％）、MS (ISP) m/z = 413.5 [(M+H)+]、融点２０２℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びシクロブタンカルボン酸から調製した。
【０１９４】
実施例５３：  rac−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化７９】
2013529610.tif 000081
標記化合物、白色の固体（９１mg、８２％）、MS (ISP) m/z = 443.5 [(M+H)+]、融点２１６℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びrac−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸から調製した。
【０１９５】
実施例５４：  trans−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化８０】
2013529610.tif 000082
標記化合物、明褐色の固体（５６mg、４８％）、MS (ISP) m/z = 471.5 [(M+H)+]、融点１７１℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びtrans−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸から調製した。
【０１９６】
実施例５５：  cis−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化８１】
2013529610.tif 000083
標記化合物、オフホワイトの固体（７９mg、６７％）、MS (ISP) m/z = 471.5 [(M+H)+]、融点２１６．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びcis−４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸から調製した。
【０１９７】
実施例５６：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
【化８２】
2013529610.tif 000084
標記化合物、オフホワイトの固体（１００mg、７７％）、MS (ISP) m/z = 518.5 [(M+H)+]、融点２１４．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−ピペリジン−１−イル−安息香酸から調製した。
【０１９８】
実施例５７：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
【化８３】
2013529610.tif 000085
標記化合物、オフホワイトの固体（１０４mg、８０％）、MS (ISP) m/z = 520.5 [(M+H)+]、融点２２８．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−モルホリン−４−イル−安息香酸から調製した。
【０１９９】
実施例５８：  １−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化８４】
2013529610.tif 000086
標記化合物、オフホワイトの固体（４１mg、４０％）、MS (ISP) m/z = 415.4 [(M+H)+]、融点１７４．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸から調製した。
【０２００】
実施例５９：  trans−２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化８５】
2013529610.tif 000087
標記化合物、オフホワイトの固体（８６mg、８７％）、MS (ISP) m/z = 398.3 [(M+H)+]、融点１８８℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びシアノ−酢酸から調製した。
【０２０１】
実施例６０：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド
【化８６】
2013529610.tif 000088
標記化合物、白色の固体（８９mg、８１％）、MS (ISP) m/z = 441.3 [(M+H)+]、融点１９５．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸から調製した。
【０２０２】
実施例６１：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【化８７】
2013529610.tif 000089
標記化合物、白色の固体（９２mg、８０％）、MS (ISP) m/z = 459.5 [(M+H)+]、融点１９３．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（Ｒ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸から調製した。
【０２０３】
実施例６２：  キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化８８】
2013529610.tif 000090
標記化合物、白色の固体（１０４mg、８６％）、MS (ISP) m/z = 486.5 [(M+H)+]、融点２１０℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びキノリン−４−カルボン酸から調製した。
【０２０４】
実施例６３：  シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化８９】
2013529610.tif 000091
標記化合物、白色の固体（８６mg、８６％）、MS (ISP) m/z = 399.3 [(M+H)+]、融点２１３℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びシクロプロパンカルボン酸から調製した。
【０２０５】
実施例６４：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−rac−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド
【化９０】
2013529610.tif 000092
標記化合物、白色の固体（８５mg、７７％）、MS (ISP) m/z = 443.5 [(M+H)+]、融点１８１．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びrac−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−酢酸から調製した。
【０２０６】
実施例６５：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化９１】
2013529610.tif 000093
標記化合物、白色の固体（１０６mg、８８％）、MS (ISP) m/z = 485.6 [(M+H)+]、融点１９２．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びtrans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸から調製した。
【０２０７】
実施例６６：  Ｎ’−trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド
【化９２】
2013529610.tif 000094
標記化合物、明黄色の固体（３２mg、２９％）、MS (ISP) m/z = 438.4 [(M+H)+]、融点１３９．５℃を、実施例４８の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリドから調製した。
【０２０８】
実施例６７：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【化９３】
2013529610.tif 000095
標記化合物、白色の固体（１０７mg、９３％）、MS (ISP) m/z = 459.5 [(M+H)+]、融点１９２℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（Ｓ）−［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸から調製した。
【０２０９】
実施例６８：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド
【化９４】
2013529610.tif 000096
標記化合物、白色の固体（８７mg、７９％）、MS (ISP) m/z = 443.5 [(M+H)+]、融点１８３℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−酢酸から調製した。
【０２１０】
実施例６９：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド
【化９５】
2013529610.tif 000097
標記化合物、白色の固体（９１mg、８２％）、MS (ISP) m/z = 443.6 [(M+H)+]、融点１８３．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−酢酸から調製した。
【０２１１】
実施例７０：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化９６】
2013529610.tif 000098
標記化合物、白色の固体（７０mg、６８％）、MS (ISP) m/z = 415.4 [(M+H)+]、融点１８５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び２，２−ジメチル−プロピオン酸から調製した。
【０２１２】
実施例７１：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メチル−ブチルアミド
【化９７】
2013529610.tif 000099
標記化合物、白色の固体（８４mg、８１％）、MS (ISP) m/z = 415.4 [(M+H)+]、融点２０２．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び３−メチル−酪酸から調製した。
【０２１３】
実施例７２：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化９８】
2013529610.tif 000100
標記化合物、白色の固体（８７mg、８１％）、MS (ISP) m/z = 429.4 [(M+H)+]、融点１９２．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び３，３−ジメチル−酪酸から調製した。
【０２１４】
実施例７３：  trans−２−シクロブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化９９】
2013529610.tif 000101
標記化合物、白色の固体（８１mg、７６％）、MS (ISP) m/z = 427.5 [(M+H)+]、融点１９３℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びシクロブタン−酢酸から調製した。
【０２１５】
実施例７４：  trans−２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１００】
2013529610.tif 000102
標記化合物、白色の固体（９２mg、８５％）、MS (ISP) m/z = 435.4 [(M+H)+]、融点１８４．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び２，２−ジフルオロシクロプロパン−カルボン酸から調製した。
【０２１６】
実施例７５：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−イソブチルアミド
【化１０１】
2013529610.tif 000103
標記化合物、白色の固体（６２mg、６２％）、MS (ISP) m/z = 401.5 [(M+H)+]、融点２１９℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びイソ酪酸から調製した。
【０２１７】
実施例７６：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−rac−２−メチル−ブチルアミド
【化１０２】
2013529610.tif 000104
標記化合物、白色の固体（５１mg、４９％）、MS(ISP)m/z=415.5[(M+H)+]、融点２０５．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びrac−２−メチルブタン酸から調製した。
【０２１８】
実施例７７：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド
【化１０３】
2013529610.tif 000105
標記化合物、白色の固体（９９mg、９２％）、MS (ISP) m/z = 429.4 [(M+H)+]、融点１９５℃を、実施例２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びメチル２−（オキセタン−３−イル）アセタートから調製した。
【０２１９】
実施例７８：  trans−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−１，１−ジメチル−ウレア
【化１０４】
2013529610.tif 000106
標記化合物、白色の固体（９０mg、９０％）、MS (ISP) m/z = 402.5 [(M+H)+]、融点２６０℃を、実施例４８の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びジメチルカルバミン酸クロリドから調製した。
【０２２０】
実施例７９：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化１０５】
2013529610.tif 000107
標記化合物、白色の固体（６．５mg、６％）、MS (ISP) m/z = 427.3 [(M+H)+]、融点２１３℃を、実施例４８の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びトリフルオロ酢酸無水物から調製した。
【０２２１】
実施例８０：  ３−メチル−ブタ−２−エン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１０６】
2013529610.tif 000108
標記化合物、オフホワイトの固体（７８mg、７６％）、MS (ISP) m/z = 413.5 [(M+H)+]、融点１６４．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び３−メチル−ブタ−２−エン酸から調製した。
【０２２２】
実施例８１：  （Ｅ）−ペンタ−３−エン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１０７】
2013529610.tif 000109
標記化合物、白色の固体（９５mg、９２％）、MS (ISP) m/z = 413.5 [(M+H)+]、融点１７５．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（Ｅ）−ペンタ−３−エン酸から調製した。
【０２２３】
実施例８２：  ブタ−２−イン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１０８】
2013529610.tif 000110
標記化合物、白色の固体（９３mg、９４％）、MS (ISP) m/z = 397.4 [(M+H)+]、融点１９３℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びブタ−２−イン酸から調製した。
【０２２４】
実施例８３：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ホルムアミド
【化１０９】
2013529610.tif 000111
標記化合物、オフホワイトの固体（１７mg、３０％）、MS (ISP) m/z = 359.4 [(M+H)+]、融点１７０．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（７０．４mg、０．１６mmol）及びギ酸から調製した。
【０２２５】
実施例８４：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド
【化１１０】
2013529610.tif 000112
標記化合物、白色の固体（６８mg、７５％）、MS (ISP) m/z = 454.4 [(M+H)+]、融点１７２．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及び２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−酢酸から調製した。
【０２２６】
実施例８５：  ３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１１１】
2013529610.tif 000113
標記化合物、オフホワイトの固体（６２mg、７１％）、MS (ISP) m/z = 440.4 [(M+H)+]、融点２１８℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及び３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸から調製した。
【０２２７】
実施例８６：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スクシンアミド
【化１１２】
2013529610.tif 000114
標記化合物、白色の固体（４８mg、５２％）、MS (ISP) m/z = 458.6 [(M+H)+]、融点１８８℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及び４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタン酸から調製した。
【０２２８】
実施例８７：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
【化１１３】
2013529610.tif 000115
標記化合物、オフホワイトの固体（６８mg、７９％）、MS (ISP) m/z = 431.6 [(M+H)+]、融点２０８℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及び３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン酸から調製した。
【０２２９】
実施例８８：  trans−（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチルアミド
【化１１４】
2013529610.tif 000116
標記化合物、白色の固体（７２mg、７７％）、MS (ISP) m/z = 471.5 [(M+H)+]、融点２０７℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及び（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸から調製した。
【０２３０】
実施例８９：  （Ｓ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１１５】
2013529610.tif 000117
標記化合物、白色の固体（６６mg、７７％）、MS (ISP) m/z = 431.4 [(M+H)+]、融点１５８℃を、実施例２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及び（Ｓ）−メチル３−ヒドロキシ−ペンタノアートから調製した。
【０２３１】
実施例９０：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
【化１１６】
2013529610.tif 000118
標記化合物、白色の固体（８０mg、８５％）、MS (ISP) m/z = 471.6 [(M+H)+]、融点２４１℃を、実施例２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及びメチル２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセタートから調製した。
【０２３２】
実施例９１：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド
【化１１７】
2013529610.tif 000119
標記化合物、オフホワイトの固体（１４mg、１５％）、MS (ISP) m/z = 459.5 [(M+H)+]、融点１５５℃を、実施例２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及びエチル２−（（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）−アセタートから調製した。
【０２３３】
実施例９２：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド
【化１１８】
2013529610.tif 000120
標記化合物、白色の固体（５４mg、６７％）、MS (ISP) m/z = 401.5 [(M+H)+]、融点１９１℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及び酪酸から調製した。
【０２３４】
実施例９３：  ４−メチル−ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１１９】
2013529610.tif 000121
標記化合物、白色の固体（７２mg、８４％）、MS (ISP) m/z = 429.5 [(M+H)+]、融点１８２．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及び４−メチル−ペンタン酸から調製した。
【０２３５】
実施例９４：  ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１２０】
2013529610.tif 000122
標記化合物、白色の固体（５４mg、６５％）、MS (ISP) m/z = 415.5 [(M+H)+]、融点１８０．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及びペンタン酸から調製した。
【０２３６】
実施例９５：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミド
【化１２１】
2013529610.tif 000123
標記化合物、白色の固体（５３mg、５８％）、MS (ISP) m/z = 455.4 [(M+H)+]、融点１９５．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（８８mg、０．２mmol）及び４，４，４−トリフルオロ−ブタン酸から調製した。
【０２３７】
実施例９６：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化１２２】
2013529610.tif 000124
標記化合物、白色の固体（１０１mg、８８％）、MS (ISP) m/z = 385.4 [(M+H)+]、融点２０７．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｄ）（１３６mg、０．３mmol）及び酢酸から調製した。
【０２３８】
実施例９７：  trans−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１２３】
2013529610.tif 000125
標記化合物、オフホワイトの固体（１２８mg、９４％）、MS (ISP) m/z = 455.4 [(M+H)+]、融点２１９℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｄ）（１３６mg、０．３mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸から調製した。
【０２３９】
実施例９８：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【化１２４】
2013529610.tif 000126
標記化合物、オフホワイトの固体（１３１mg、９３％）、MS (ISP) m/z = 469.5 [(M+H)+]、融点２１２．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｄ）（１３６mg、０．３mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−酢酸から調製した。
【０２４０】
実施例９９：  trans−３−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【化１２５】
2013529610.tif 000127
標記化合物、白色の固体（１００mg、７８％）、MS (ISP) m/z = 429.4 [(M+H)+]、融点１５８℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（６−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｄ）（１３６mg、０．３mmol）及び３−メトキシプロピオン酸から調製した。
【０２４１】
実施例１００：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化１２６】
2013529610.tif 000128
標記化合物、白色の固体（９６mg、８３％）、MS (ISP) m/z = 387.4 [(M+H)+]、融点２１７．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｅ）（１３６mg、０．３mmol）及び酢酸から調製した。
【０２４２】
実施例１０１：  テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１２７】
2013529610.tif 000129
標記化合物、白色の固体（１２４mg、９１％）、MS (ISP) m/z = 457.5 [(M+H)+]、融点２３４．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｅ）（１３６mg、０．３mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸から調製した。
【０２４３】
実施例１０２：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【化１２８】
2013529610.tif 000130
標記化合物、白色の固体（１２６mg、８９％）、MS (ISP) m/z = 471.6 [(M+H)+]、融点２１８．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｅ）（１３６mg、０．３mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−酢酸から調製した。
【０２４４】
実施例１０３：  trans−３−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【化１２９】
2013529610.tif 000131
標記化合物、白色の固体（９７mg、７５％）、MS (ISP) m/z = 431.5 [(M+H)+]、融点１７８．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｅ）（１３６mg、０．３mmol）及び３−メトキシプロピオン酸から調製した。
【０２４５】
実施例１０４：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化１３０】
2013529610.tif 000132
標記化合物、白色の固体（１０６mg、９２％）、MS (ISP) m/z = 385.4 [(M+H)+]、融点２０８℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｆ）（１３６mg、０．３mmol）及び酢酸から調製した。
【０２４６】
実施例１０５：  trans−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１３１】
2013529610.tif 000133
標記化合物、白色の固体（１２１mg、８９％）、MS (ISP) m/z = 455.4 [(M+H)+]、融点２２８℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｆ）（１３６mg、０．３mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸から調製した。
【０２４７】
実施例１０６：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【化１３２】
2013529610.tif 000134
標記化合物、白色の固体（１１５mg、８２％）、MS (ISP) m/z = 469.5 [(M+H)+]、融点２０５．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｆ）（１３６mg、０．３mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−酢酸から調製した。
【０２４８】
実施例１０７：  trans−３−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【化１３３】
2013529610.tif 000135
標記化合物、白色の固体（７９mg、６１％）、MS (ISP) m/z = 429.4 [(M+H)+]、融点１７７℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（７−メチル−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｆ）（１３６mg、０．３mmol）及び３−メトキシプロピオン酸から調製した。
【０２４９】
実施例１０８：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化１３４】
2013529610.tif 000136
標記化合物、オフホワイトの固体（４７mg、８１％）、MS (ISP) m/z = 387.4 [(M+H)+]、融点１９６．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｇ）（６８．１mg、０．１５mmol）及び酢酸から調製した。
【０２５０】
実施例１０９：  テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１３５】
2013529610.tif 000137
標記化合物、白色の固体（６０mg、８８％）、MS (ISP) m/z = 457.5 [(M+H)+]、融点２２３．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｇ）（６８．１mg、０．１５mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸から調製した。
【０２５１】
実施例１１０：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【化１３６】
2013529610.tif 000138
標記化合物、白色の固体（５２mg、７４％）、MS (ISP) m/z = 471.6 [(M+H)+]、融点１９９℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｇ）（６８．１mg、０．１５mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−酢酸から調製した。
【０２５２】
実施例１１１：  trans−３−メトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【化１３７】
2013529610.tif 000139
標記化合物、オフホワイトの固体（５３mg、８２％）、MS (ISP) m/z = 431.6 [(M+H)+]、融点１６３．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｇ）（６８．１mg、０．１５mmol）及び３−メトキシプロピオン酸から調製した。
【０２５３】
実施例１１２：  trans−（ＲＳ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【化１３８】
2013529610.tif 000140
標記化合物、明黄色の固体（８０mg、７０％）、MS (ISP) m/z = 457.4 [(M+H)+]、融点２０４℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミントリヒドロクロリド（中間体Ｅ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸から調製した。
【０２５４】
実施例１１３：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド
【化１３９】
2013529610.tif 000141
標記化合物、白色の固体（１０１mg、９１％）、MS (ISP) m/z = 447.4 [(M+H)+]、融点２２０℃を、実施例２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びメチル３，３−ジメトキシ−プロパノアートから調製した。
【０２５５】
実施例１１４：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４，４−ジメトキシ−ブチルアミド
【化１４０】
2013529610.tif 000142
標記化合物、白色の固体（１１４mg、９９％）、MS (ISP) m/z = 461.5 [(M+H)+]、融点２０５．５℃を、実施例２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びメチル４，４−ジメトキシ−ブタノアートから調製した。
【０２５６】
実施例１１５：  ５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１４１】
2013529610.tif 000143
標記化合物、オフホワイトの固体（９８mg、７６％）、MS (ISP) m/z = 519.2 [(M+H)+]、融点２２９℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸から調製した。
【０２５７】
実施例１１６：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−メチル−ニコチンアミド
【化１４２】
2013529610.tif 000144
標記化合物、白色の固体（１００mg、８９％）、MS (ISP) m/z = 450.4 [(M+H)+]、融点２０１℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び６−メチル−ニコチン酸から調製した。
【０２５８】
実施例１１７：  trans−４−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【化１４３】
2013529610.tif 000145
標記化合物、オフホワイトの固体（１１０mg、９６％）、MS (ISP) m/z = 460.5 [(M+H)+]、融点２４３．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−シアノ−安息香酸から調製した。
【０２５９】
実施例１１８：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【化１４４】
2013529610.tif 000146
標記化合物、白色の固体（９５mg、７１％）、MS (ISP) m/z = 533.3 [(M+H)+]、融点２３６℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から調製した。
【０２６０】
実施例１１９：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
【化１４５】
2013529610.tif 000147
標記化合物、白色の固体（１０８mg、８３％）、MS (ISP) m/z = 521.5 [(M+H)+]、融点２２２℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び６−モルホリン−４−イル−ニコチン酸から調製した。
【０２６１】
実施例１２０：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド
【化１４６】
2013529610.tif 000148
標記化合物、白色の固体（１１０mg、８６％）、MS (ISP) m/z = 512.5 [(M+H)+]、融点２１８℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−ピリジン−３−イル−安息香酸から調製した。
【０２６２】
実施例１２１：  ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１４７】
2013529610.tif 000149
標記化合物、白色の固体（１０７mg、８９％）、MS (ISP) m/z = 479.3 [(M+H)+]、融点２４３．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸から調製した。
【０２６３】
実施例１２２：  trans−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化１４８】
2013529610.tif 000150
標記化合物、白色の固体（１１０mg、８９％）、MS (ISP) m/z = 493.4 [(M+H)+]、融点２１２℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−酢酸から調製した。
【０２６４】
実施例１２３：  １−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１４９】
2013529610.tif 000151
標記化合物、白色の固体（８１mg、７６％）、MS (ISP) m/z = 429.4 [(M+H)+]、融点１７７．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び１−ヒドロキシ−シクロブタン−カルボン酸から調製した。
【０２６５】
実施例１２４：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
【化１５０】
2013529610.tif 000152
標記化合物、白色の固体（１０１mg、９７％）、MS (ISP) m/z = 517.4 [(M+H)+]、融点２０１℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸から調製した。
【０２６６】
実施例１２５：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンズアミド
【化１５１】
2013529610.tif 000153
標記化合物、白色の固体（１２９mg、９１％）、MS (ISP) m/z = 568.4 [(M+H)+]、融点２６１．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモル−ホリン−４−イル）−安息香酸から調製した。
【０２６７】
実施例１２６：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド
【化１５２】
2013529610.tif 000154
標記化合物、白色の固体（１０９mg、８７％）、MS (ISP) m/z = 501.3 [(M+H)+]、融点２２９℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−ピラゾール−１−イル−安息香酸から調製した。
【０２６８】
実施例１２７：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化１５３】
2013529610.tif 000155
標記化合物、白色の固体（１２５mg、９７％）、MS (ISP) m/z = 517.4 [(M+H)+]、融点２１８℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸から調製した。
【０２６９】
実施例１２８：  キノリン−６−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１５４】
2013529610.tif 000156
標記化合物、オフホワイトの固体（１２０mg、９９％）、MS (ISP) m/z = 486.4 [(M+H)+]、融点２２７℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びキノリン−６−カルボン酸から調製した。
【０２７０】
実施例１２９：  trans−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化１５５】
2013529610.tif 000157
標記化合物、白色の固体（１１４mg、９３％）、MS (ISP) m/z = 490.4 [(M+H)+]、融点２１７．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−酢酸から調製した。
【０２７１】
実施例１３０：  ５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１５６】
2013529610.tif 000158
標記化合物、白色の固体（１０７mg、８２％）、MS (ISP) m/z = 522.5 [(M+H)+]、融点１９２．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸から調製した。
【０２７２】
実施例１３１：  trans−４−tert−ブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【化１５７】
2013529610.tif 000159
標記化合物、白色の固体（８０mg、６５％）、MS (ISP) m/z = 491.5 [(M+H)+]、融点１８６．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−tert−ブチル−安息香酸から調製した。
【０２７３】
実施例１３２：  trans−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【化１５８】
2013529610.tif 000160
標記化合物、白色の固体（９２mg、７３％）、MS (ISP) m/z = 503.2 [(M+H)+]、融点２０３．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び２，４−ジクロロ−安息香酸から調製した。
【０２７４】
実施例１３３：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド
【化１５９】
2013529610.tif 000161
標記化合物、白色の固体（７２mg、５８％）、MS (ISP) m/z = 500.4 [(M+H)+]、融点２３４℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−ピロール−１−イル−安息香酸から調製した。
【０２７５】
実施例１３４：  ビフェニル−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１６０】
2013529610.tif 000162
標記化合物、白色の固体（９３mg、７３％）、MS (ISP) m/z = 511.6 [(M+H)+]、融点２３２℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びビフェニル−４−カルボン酸から調製した。
【０２７６】
実施例１３５：  trans−（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−プロピオンアミド
【化１６１】
2013529610.tif 000163
標記化合物、オフホワイトの固体（６５mg、６２％）、MS (ISP) m/z = 417.4 [(M+H)+]、融点１５９℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（Ｒ）−２−メトキシ−プロパン酸から調製した。
【０２７７】
実施例１３６：  trans−４−tert−ブトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
【化１６２】
2013529610.tif 000164
標記化合物、白色の固体（８２mg、６５％）、MS (ISP) m/z = 507.3 [(M+H)+]、融点２００℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び４−tert−ブトキシ−安息香酸から調製した。
【０２７８】
実施例１３７：  trans−（Ｓ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−プロピオンアミド
【化１６３】
2013529610.tif 000165
標記化合物、白色の固体（６３mg、６１％）、MS (ISP) m/z = 417.4 [(M+H)+]、融点１５８．５℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（Ｓ）−２−メトキシ−プロパン酸から調製した。
【０２７９】
実施例１３８：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド
【化１６４】
2013529610.tif 000166
標記化合物、明黄色の固体（７５mg、６４％）、MS (ISP) m/z = 471.4 [(M+H)+]、融点１６８．５℃を、実施例４８の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びベンゼン−スルホニルクロリドから調製した。
【０２８０】
実施例１３９：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド
【化１６５】
2013529610.tif 000167
標記化合物、白色の固体（５４mg、５０％）、MS(ISP)m/z=431.5[(M+H)+]、融点１６７℃を、実施例３２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−３−メトキシブタン酸から調製した。
【０２８１】
実施例１４０：  （Ｒ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
【化１６６】
2013529610.tif 000168
標記化合物、白色の固体（５８mg、５４％）、MS (ISP) m/z = 431.5 [(M+H)+]、融点１６１℃を、実施例２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びメチル（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ペンタノアートから調製した。
【０２８２】
実施例１４１：  trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−アセトアミド
【化１６７】
2013529610.tif 000169
標記化合物、白色の固体（５８mg、５２％）、MS (ISP) m/z = 443.5 [(M+H)+]、融点１５５℃を、実施例２の一般的方法に従って、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキサンアミントリヒドロクロリド（中間体Ｃ）（１１０mg、０．２５mmol）及びエチル２−（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−アセタートから調製した。
【０２８３】
生化学アッセイ
５−ＨＴ２Ａ、Ｄ３及びＤ２受容体に結合する本化合物の能力を、ＨＥＫ−２９３  ＥＢＮＡ細胞において選択的に発現されたクローン化受容体に結合する放射性リガンドを使用して、測定した。
【０２８４】
膜の調製
ＨＥＫ２９３  ＥＢＮＡ細胞を、それぞれ、ヒトＤ２もしくはＤ３受容体又はヒト５−ＨＴ２Ａ受容体についてコードする発現プラスミドで一過性にトランスフェクションした。この細胞を、トランスフェクションの４８時間後に収集し、冷ＰＢＳで３回洗浄し、そして使用前に−８０℃で保存した。そのペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含む冷５０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、そしてPolytron（Kinematica AG, Basel, Switzerland）で２０〜３０秒間、１２．０００rpmで均質化した。４８．０００×ｇ、４℃で３０分間の遠心分離後、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含む冷１０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、均質化し、そして先のように遠心分離した。このペレットをさらに、より少ない容量の、０．１mM ＥＤＴＡを含む氷冷１０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、そしてPolytronで２０〜３０秒間、１２．０００rpmで均質化した。このホモジェネートのタンパク質含有量を、標準としてγ−グロブリンを使用し、製造業者の指示に従って、Bio-Rad（Bradford）Protein Assay（Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany）で測定した。このホモジェネートを、アリコートで、−８０℃で保存し、そして使用の直前に解凍した。
【０２８５】
放射リガンド結合アッセイ
膜の調製物のアリコートを、室温で解凍し、アッセイ緩衝液（Ｄ２、Ｄ３：５０mM トリス−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＤＴＡ、５mM ＫＣｌ、１．５mM ＣａＣｌ２、ｐＨ＝７．４；５−ＨＴ２Ａ：５０mM トリス−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、Polytronで２０〜３０秒間、１２．０００rpmで均質化し、そしてそれぞれ約７．５μgタンパク質／ウェル（Ｄ２、Ｄ３）及び１５μgタンパク質／ウェル（５−ＨＴ２Ａ）の最終濃度に調整した。
【０２８６】
本化合物の結合親和性（Ｋｉ）を、放射性リガンド結合を使用して測定した。膜を、固定濃度の放射性リガンド（最終濃度：Ｄ２について約０．７nM ［３Ｈ］−スピペロン、Ｄ３について約０．５nM ［３Ｈ］−スピペロン、そして５−ＨＴ２Ａについて約１．１nM ［３Ｈ］−ケタンセリン）及び１０μM〜０．１nMの間の範囲の１０種の濃度の試験化合物を含む総容量 ２００μLで、室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、反応混合物を、Filtermate 196採取機（Packard BioScience）を用いて、結合したＧＦ／Ｃフィルターを備えたユニフィルター（unifilter）９６ウェル白色マイクロプレート（Packard BioScience, Zurich, Switzerland；アッセイ緩衝液中の０．１％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中で１時間プレインキュベートした）上に濾過し、そして冷アッセイ緩衝液で３回洗浄した。非特異的結合を、１０μM 非標識スピペロンの存在下で、等しく構成された反応混合物を用いて測定した。ウェル毎にMicroscint 40（Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland） ４５μLを加え、プレートを密閉し、２０分間振盪し、そしてTopcount Microplateシンチレーションカウンター（Canberra Packard SA, Zurich, Switzerland）上で３分間カウントし、クエンチング補正を行った。
【０２８７】
データ算出
ある濃度の競合化合物の二つ組の各々についてのＣＰＭ値を平均し（ｙ１）、次に％特異的結合を、式（（（ｙ１−非特異的）／（全結合−非特異的））×１００）によって算出した。グラフを、Levenberg-Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線当てはめプログラム、XLfitを使用して、％特異的結合でプロットした。使用した、単一部位競合分析式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であり、式中、ｙは、％特異的結合であり、Ａは、最小値ｙであり、Ｂは、最大値ｙであり、Ｃは、ＩＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そしてＤは、曲線の傾き（ヒル係数）である。これらの曲線から、ＩＣ５０（放射性リガンドの５０％特異的結合が置き換えられた抑制濃度）及びヒル係数を決定した。親和性定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoff式：Ｋｉ＝（ＩＣ５０／１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）［式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫｄは、飽和等温式により決定されたとおりの受容体における放射性リガンドの解離定数である］を使用して算出した。
【０２８８】
本発明の化合物は、以下の表１に示したとおり、５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体の選択的デュアルモジュレーターである。実施例を、上記アッセイにおいて試験し、そして約０．１nM〜約１μMのＫｉ  ５−ＨＴ２Ａ値、及び約０．１nM〜約１μMのＫｉ  Ｄ３値を有することが見出された。式（Ｉ）で示される特定の化合物は、約１nM〜約１００nMのＫｉ  ５−ＨＴ２Ａ値、及び約１nM〜約２００nMのＫｉ  Ｄ３値を有することが見出された。式（Ｉ）で示される最も特定の化合物は、約１nM〜約２５nMのＫｉ  ５−ＨＴ２Ａ値、及び約１nM〜約２０nMのＫｉ  Ｄ３値を有することが見出された。
【０２８９】
式（Ｉ）で示される特定の化合物は、５倍以上、より特には１０倍以上、最も特には２５倍以上、Ｄ２受容体よりも５−ＨＴ２Ａ受容体に対してより選択的に結合することが見出された。式（Ｉ）で示される特定の化合物は、５倍以上、より特には１０倍以上、最も特には２５倍以上、Ｄ２受容体よりもＤ３受容体に対してより選択的に結合することが見出された。
【０２９０】
【表１】
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【国際調査報告】
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