(57)【要約】  本発明は、以下の一般式（Ｉ）：2013538870.tif 000093の新規ＧＰＲ１１９アゴニスト、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩、それらを含む医薬組成物、それらの調製方法、医薬おけるこれらの化合物の使用、及びそれらの調製に関わる中間体の使用に関する。
2013538870.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2013538870.tif 000089
の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物
（式中、
「Ｒ1」は、Ｈ；任意に置換される、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル（ａｒｙｌｓｕｆｏｎｙｌ）から選択される基；又は（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ4、（ＣＨ2）mＣＯＲ4、若しくは（ＣＨ2）mＣＯＮＨ2により表される基（ここで出現ごとにＲ4は独立して、Ｈ；又は直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールから選択される基を表し、及びｍ＝０〜３である）を表し；
「Ｒ2」は、Ｈ、シアノ、ニトロ、ホルミル、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し；
「Ｒ3」は、任意に置換される、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択される基；又はＣ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ5、若しくはＳＯ2Ｒ5により表される基（ここで出現ごとにＲ5は、独立して、Ｈ；又は任意に置換される、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される基を表す）を表し；
「ｎ」は、０〜３の整数を表し；
「Ａ」は、以下の式：
【化２】
2013538870.tif 000090
を表し、式中、
「ｐ」は、１〜３の整数を表し；
「Ｘ」は、Ｏ、Ｓを表す）。
【請求項２】
前記Ｒ1が、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル（ａｒｙｌｓｕｆｏｎｙｌ）；又は（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ4、（ＣＨ2）mＣＯＲ4、若しくは（ＣＨ2）mＣＯＮＨ2により表される基（ここで出現ごとにＲ4は独立して、Ｈ；又は直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールから選択される基を表し、及びｍ＝０〜３である）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ1が、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル（ａｒｙｌｓｕｆｏｎｙｌ）；又は（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ4、（ＣＨ2）mＣＯＲ4、若しくは（ＣＨ2）mＣＯＮＨ2により表される基（ここで出現ごとにＲ4は独立して、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はアリールから選択される基を表し、及びｍ＝０〜３である）から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ2が、Ｈ、ニトロ、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記「Ｒ1」、「Ｒ3」、「Ｒ4」又は「Ｒ5」上の置換基が、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル；又はアミジノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、単置換若しくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸並びにそのエステル及びアミドなどの誘導体、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸及びその誘導体から選択される、置換若しくは非置換の基を含む群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下：
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（４‐（（３‐（２‐エトキシ‐２‐オキソエチル）‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）‐３（メチルスルホニル）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐エチル‐４‐（（５‐メチル‐６‐（３‐（（３‐メチル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（５‐メチル‐６‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐アセチルピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（３‐ｉｓｏ‐プロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）‐２‐メトキシフェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（３‐ｉｓｏ‐プロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐メチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ベンジル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐エチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｉｓｏ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｉｓｏ‐プロピル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（５‐メチル‐６‐（（１‐（ピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐（（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐エチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐メチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｉｓｏ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐（（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（４‐（（３‐（メチルスルホニル）‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン）‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（５‐メチル‐６‐（（１‐（ピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐ベンジル‐４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ベンジル‐４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（３‐エチル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐メチル ４‐（（６‐（３‐（（３‐イソプロピル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐イソブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐イソブチル‐４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐メチル‐４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐メチル‐４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）‐２‐メトキシフェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（ピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（ピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソ‐３‐（２‐オキソプロピル）チアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（３‐（（３‐（２‐エトキシ‐２‐オキソエチル）‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソ‐３‐（２‐オキソプロピル）チアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐クロロピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（３Ｒ，４Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（Ｚ）‐（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）‐３‐フルオロピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）ベンジル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐エチル‐４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐エチル‐４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐イソブチル‐４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐イソブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐イオン；
（Ｚ）‐６‐（４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐イル）ニコチノニトリル；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（３‐（（３‐ベンジル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（３‐（（３‐アリル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（３‐（（３‐（２‐ブロモエチル）‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（３‐（（３‐エチル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐３‐エチル‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）‐３‐（２‐オキソプロピル）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（イソプロピルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐アセチルピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐アセチルピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐エチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）‐３‐メチルチアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐エチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）‐３‐（２‐オキソプロピル）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐３‐イソプロピル‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐６‐（４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐イル）ニコチノニトリル；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐クロロピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（５‐クロロピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
ＧＰＲ‐１１９受容体の制御因子として適切である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ヒト及び他の温血動物に適しているグルコース降下剤として適切である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ヒト及び他の温血動物のための抗肥満薬として適切である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、それを必要とする患者に対する、グルコース降下剤として適切である、医薬。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、それを必要とする患者に対する、抗肥満薬として適切である、医薬。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物、それらの医薬組成物、又は前記請求項のいずれかに記載の疾患の処置に適している薬剤として、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物若しくは医薬組成物を含む医薬の使用。
【請求項１４】
本明細書及び特許請求の範囲に記載されたようなＧＰＲ‐１１９受容体の制御因子。
【請求項１５】
前記一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ａ及びｎは、請求項１〜５のいずれか一項で定義した通りである）の調製方法であって、以下のステップ：
ｉ．一般式（ＶＩ）の化合物（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、及びｎは、請求項１、４又は５のいずれか一項で定義した通りである）と、一般式（ＶＩＩ）の化合物（ここで、Ｘは、請求項１で定義した通りである）とを反応させて、一般式（Ｉａ）の化合物（ここでＲ2、Ｒ3、Ｘ、Ａ、及びｎは、請求項１、４又は５のいずれか一項で定義した通りである）を得て；及び
【化３】
2013538870.tif 000091
ｉｉ．前記一般式（Ｉａ）の化合物と、Ｒ1‐Ｌ（ここで、Ｌは、ハロゲン、メシラート、トシラート、トリフラートなどの適切な脱離基を表す）とを反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得ること
【化４】
2013538870.tif 000092
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2013538870.tif 000003
【０００３】
の新規ＧＰＲ１１９アゴニスト、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩、それらを含む医薬組成物、それらの調製方法、医薬におけるこれらの化合物の使用、及びそれらの調製に関わる中間体の使用に関する。
【０００４】
本発明は、肥満、糖尿病及び関連代謝障害の治療のために有用であるＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストに関する。
【０００５】
一般式（Ｉ）の化合物は、血中グルコースを低下させ、末梢満腹を制御し、トリグリセリドレベル及び／又はコレステロールレベル及び/又は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）を低下又は調節し、そして血漿中高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを上昇させ、それ故、そのような低下(及び上昇)が有益である様々な医学的状態に対抗するのに有用である。従って、それは、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高血圧、アテローム性動脈硬化症事象、血管再狭窄、糖尿病及び多くのその他の関連状態の処置及び／又は予防で使用される可能性がある。
【０００６】
一般式（Ｉ）の化合物は、動脈硬化性心血管疾患、脳卒中、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患及び関連障害などの疾患及び状態につながるアテローム性動脈硬化症を発症するリスクを予防又は低減するのに有用である。
【０００７】
これら一般式（Ｉ）の化合物は、シンドロームＸとしておおまかに定義される代謝障害を処置及び／又は予防するために有用である。シンドロームＸの特性は、初期のインスリン抵抗性、それに続く高インスリン血症、脂質異常症及び耐糖能障害が挙げられる。耐糖能障害は、コントロールしないと、インスリン抵抗性によって引き起こされる糖尿病性合併症又は代謝障害につながる可能性のある高血糖症によって特徴付けられる、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病）につながる場合がある。糖尿病は、グルコース代謝とのみ関連するとはもはや考えられず、それは、解剖学的及び生理学的パラメーターに影響を及ぼし、それらのパラメーターの強度は、糖尿病状態の段階／継続期間及び重症度に依拠して変化する。本発明の化合物は、また、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症のような心血管疾患；糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、並びに糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、及び高血糖症又は高インスリン血症の結果である可能性のある微量アルブミン尿及びアルブミン尿のような末期腎疾患を含む腎疾患などの結果的に生じる二次疾患に加えて、上記障害の予防、停止、又は進行の減速若しくはリスクの低減において有用である。
【背景技術】
【０００８】
糖尿病は、世界中で1億人を超える人々を苦しめる深刻な疾患である。米国では、1200万人を超える糖尿病患者が存在し、毎年、60万人が新たな患者と診断される。
【０００９】
糖尿病は、高血糖を生じる異常なグルコース恒常性によって特徴付けられる障害群に対する診断用語である。多くの種類の糖尿病が存在するが、最も一般的な２つが、Ｉ型(インスリン依存性糖尿病又はＩＤＤＭとも呼ばれる)、及びＩＩ型(インスリン非依存性糖尿病又はＮＩＤＤＭとも呼ばれる)である。
【００１０】
糖尿病の様々な種類の病因は、同じでないが、しかしながら、糖尿病を有するだれもが、肝臓によるグルコースの過剰産生、及びグルコースを血液から細胞(グルコースはここで、身体の主要栄養になる)中に移動させる能力がほとんど又は全くないという、２つの項目を共通に有する。
【００１１】
糖尿病を有しない者は、グルコースを血液から身体の細胞中へ移動させるのに、膵臓中で作られるホルモンであるインスリンに頼る。しかしながら、糖尿病を有する者は、インスリンを産生しないか、あるいは自ら産生するインスリンを効率的に使用することができず、従って、彼らは、グルコースを自らの細胞中に移動させることができない。グルコースは、血液中に蓄積し、高血糖症と呼ばれる状態を引き起こし、そして時間とともに深刻な健康問題をもたらすことがある。
【００１２】
糖尿病は、相互に関連する代謝性、血管性、及び神経障害性要素を有する症候群である。一般に高血糖症で特徴付けられる代謝症候群は、インスリン分泌の欠如若しくは著しい低下、及び/又は効果的でないインスリン作用によって引き起こされる炭水化物、脂肪及びタンパク質の代謝の変化を含む。血管性症候群は、心血管、網膜及び腎合併症につながる血管の異常からなる。末梢及び自律神経系の異常も、糖尿病性症候群の一部である。
【００１３】
糖尿病を有する者の約５％〜１０％は、ＩＤＤＭである。これらの個体は、インスリンを産生せず、従って、インスリンを注射して彼らの血中グルコースレベルを正常に保たなければならない。ＩＤＤＭは、ＩＤＤＭをＮＩＤＤＭから最も容易に区別する特徴である、膵臓のインスリン産生β細胞の破壊によって引き起こされる低い又は検出できないレベルの内因性インスリン産生によって特徴付けられる。ＩＤＤＭは、以前には若年型糖尿病と称され、若年者及び高齢成人を同様に襲う。
【００１４】
糖尿病を有する者の約９０〜９５％は、ＩＩ型(又はＮＩＤＤＭ)である。ＮＩＤＤＭ対象は、インスリンを産生するが、彼らの身体の細胞はインスリン抵抗性であり、細胞が、ホルモンに適切に応答せず、それ故、グルコースが彼らの血液中に蓄積する。ＮＩＤＤＭは、血中グルコースレベルの上昇につながる、内因性インスリン産生とインスリン必要量との間の相対的不均衡によって特徴付けられる。ＩＤＤＭと対照的に、ＮＩＤＤＭではいくらかの内因性インスリン産生が常に存在し、多くのＮＩＤＤＭ患者は、正常又はむしろ高められた血中インスリンレベルを有するが、一方、他のＮＩＤＤＭ患者は、不十分なインスリン産生を有する(Rotwein,R.ら、N. Engl. J. Med. 308, 65〜71 (1983)）。ＮＩＤＤＭと診断されるほとんどの者は、30歳以上であり、そしてすべての新規患者の半分は、５５歳以上である。白人とアジア人を比較すると、ＮＩＤＤＭは、アメリカ先住民、アフリカ系アメリカ人、ラテン系アメリカ人、及びスペイン系アメリカ人の間でより一般的である。加えて、発症は、潜行性であるか、さらには臨床的に明らかでないことがあり、診断を困難にする。
【００１５】
ＮＩＤＤＭに関する初期の発症病変は、分からないままであった。多くの者は、末梢組織の初期のインスリン抵抗性が最初の事象であると提唱した。遺伝疫学的研究は、この見解を支持している。同様に、インスリン分泌異常が、ＮＩＤＤＭの主要な欠陥として議論された。両方の事象が、疾患プロセスに対する重要な寄与因子であると思われる(Rimoin,D.L.ら、Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996))。
【００１６】
ＮＩＤＤＭを有する多くの者は、ほとんど運動しないライフスタイルを有し、そして肥満であり、彼らは、彼らの身長及び体格に対して推奨される体重よりも約２０％重い。さらに、肥満は、ＮＩＤＤＭ、高血圧及びアテローム性動脈硬化症と共有する特徴である、高インスリン血症及びインスリン抵抗性によって特徴付けられる。
【００１７】
肥満及び糖尿病は、先進社会における最も一般的な人の健康問題の中の１つである。先進国において、人口の３分の１が、少なくとも２０％の過体重である。米国において、肥満者のパーセンテージは、１９７０年代末の２５％から１９９０年代初頭の３３％まで増加した。肥満は、ＮＩＤＤＭに対する最も重要な危険因子の1つである。肥満の定義は、様々であるが、一般に、自身の身長及び体格に対して推奨される体重よりも少なくとも２０％重い対象は、肥満と見なされる。ＮＩＤＤＭを発症する危険は、３０％の過体重である対象で３倍になり、そしてＮＩＤＤＭを有する者の４分の３は、過体重である。
【００１８】
カロリー摂取とエネルギー消費との間の不均衡の結果である肥満は、実験動物及びヒトにおいてインスリン抵抗性及び糖尿病と高度に相関する。しかしながら、肥満‐糖尿病症候群に関係する分子機構は明確ではない。肥満の初期進行中に、インスリン分泌の増加が、インスリン抵抗性と均衡し、そして患者を高血糖症から保護する(Le Stunffら、Diabetes 43, 696〜702 (1989))。しかしながら、数十年後に、β細胞機能が悪化し、そしてインスリン非依存性糖尿病が、肥満集団の約２０％で発症する（Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505〜509 (1989)、及びBrancati, F. L.ら、Arch. Intern. Med. 159, 957〜963 (1999)）。現代社会におけるその高い有病率を考慮すると、肥満は、それ故に、ＮＩＤＤＭに対する主要危険因子になっている（Hill, J. O.ら、Science 280, 1371〜1374 (1998)）。本発明は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストを対象とする。特に、本発明は、例えば満腹の制御因子として肥満の処置のために、及び糖尿病の処置のために有用である、ＧＰＲ１１９のアゴニストを対象とする。
【００１９】
肥満は、体の大きさと比較して過剰である脂肪組織量によって特徴付けられる。臨床的に、体脂肪量は、ボディマスインデックス(ＢＭＩ；体重（ｋｇ）／身長（ｍ）2）、又は腹囲によって評価される。個体は、ＢＭＩが３０を超え、かつ過体重であることの確立された医学的結果が存在する場合に、肥満とみなされる。特に腹部体脂肪の結果としての体重増加が、糖尿病、高血圧、心疾患、並びに関節炎、脳卒中、胆嚢疾患、筋及び呼吸器問題、背部痛、及びさらには特定のがんなどのその他多くの健康上の合併症に対する危険の増大と関連していることは、かなりの期間、一般に認められた医学的見解であった。しかしながら、一部の患者を脂肪蓄積に応答してインスリン分泌の変化にかかりやすくする因子は未知のままである。
【００２０】
肥満の処置に対する薬理学的取組みは、エネルギー摂取と消費との間の平衡を変えることによる脂肪量の低減と主に関連付けられてきた。多くの研究は、脂肪症と、エネルギー恒常性の制御に関係する脳回路との間の関連性を明確に確立してきた。直接的及び間接的証拠は、多くの神経ペプチド経路(例えば、神経ペプチドＹ及びメラノコルチン)に加えて、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、内在性カンナビノイド、オピオイド、及びヒスタミン作動性経路が、エネルギー摂取及び消費の中枢コントロールに関与していることを示唆している。視床下部の中心はまた、体重の維持及び脂肪症の程度に関係する、インスリン及びレプチン、並びに脂肪組織由来ペプチドなどの末梢ホルモンを感知することができる。
【００２１】
インスリン依存性Ｉ型糖尿病及びインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病と関連する病態生理に狙いを定めた薬物は、多くの潜在的な副作用を有し、そして高い割合の患者において脂質異常症及び高血糖症を十分に対処しない。処置は、しばしば、食事療法、運動、血糖降下剤及びインスリンを使用して個々の患者の必要性に重点的に取り組むが、新規抗糖尿病薬、特に、有害作用がより少なくより耐容性である可能性のある薬に対する必要性が引き続き存在する。
【００２２】
同様に、高血圧、並びにアテローム性動脈硬化症、脂質血症、高脂血症及び高コレステロール血症を含むその関連した病状によって特徴付けられる代謝症候群(シンドロームＸ)は、検証した場合、異常な血糖レベルにつながることのあるインスリン感受性の低下に関連付けられる。心筋虚血及び微小血管疾患は、未処置又はコントロールが不十分な代謝症候群に関連する確立された病的状態である。
【００２３】
新規抗肥満薬及び抗糖尿病薬、特に、有害作用が少なく十分に耐容される薬に対する継続的な必要性が存在する。
【００２４】
本発明は、例えば、満腹の制御剤として肥満の処置のために、及び糖尿病の処置のために有用である、Ｇタンパク質共役型受容体ＧＰＲ１１９のアゴニストを対象とする。ＧＰＲ１１９は、ヒト及びラットの両方の受容体を開示している国際公開第００／５０５６２号中でＳＮＯＲＦ２５として同定されたＧＰＣＲであり、米国特許第６，４６８，７５６号ではまた、マウスの受容体を開示している（アクセッション番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）及びＡＮＮ９５１９６（マウス））。
【００２５】
ヒトにおいて、ＧＰＲ１１９は、膵臓、小腸、結腸及び脂肪組織中で発現される。グルコース依存性インスリン放出を増強することによる血糖コントロールにおける、β細胞中で発現するＧタンパク質共役型受容体１１９の役割は、ＧＰＲ‐１１９のアゴニストを使用することによって立証された(Endocrinology 148(6):2601〜2609)。さらに、高脂肪食ラットに対する亜慢性経口投与に際し、ラットの食物摂取を抑制し、そして体重増加及び白色脂肪組織堆積を低減するＧＰＲ‐１１９アゴニストの抗肥満作用がまた立証された(Cell Metabolism 3, 167〜175)。従って、ＧＰＲ１１９は、肥満及び関連代謝障害の治療のための新規かつ魅力的な潜在的標的である。
【００２６】
国際公開第２００５／０６１４８９号、同第２００７／１１６２３０号、同第２００７／１１６２２９号、同第２００７／００３９６４号、同第２００７／００３９６２号、同第２００７／００３９６１号、同第２００６／０７０２０８号、同第２００８／０７６２４３、同第２００８／０８３２３８、国際公開第２００９／１０６５６１号、同第２００９／０１２２７５号、同第２００９／１４１２３８号、同第２００９／１５０１４４号、同第２０１０／００９１８３号、同第２０１０／０８４５１２号、同第２０１０／００６１９１号、同第２０１０／０４８１４９号では、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとして複素環式誘導体を開示している。しかしながら、これらの化合物の疾患を処置するための治療的潜在能力は、まだ立証されておらず、従って、現在の処置法でより良好な又は同等の効力があり、副作用がより少なく、そしてより少ない投与計画を必要とする新たな医薬を開発する必要性が残っている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明者らは本明細書において、付加的な体重低下効果、及び高脂血症、シンドロームＸの下に分類される疾患、及びアテローム性動脈硬化症によって引き起こされる疾患の処置及び／又は予防において有益な効果を有する可能性のある抗糖尿病薬、抗肥満薬、脂質低下薬、低リポタンパク血症薬、及び抗高血糖薬として有用である式（Ｉ）の新規化合物、並びにそれらの調製方法を開示する。
【００２８】
本発明の主な目的は、一般式（Ｉ）で表される新規ＧＰＲ１１９アゴニスト、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩、及びそれら又はそれらの混合物を含む医薬組成物を提供することである。
【００２９】
本発明の一つの実施態様において、一般式（Ｉ）で表される化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩の調製方法を提供する。
【００３０】
本発明のさらなる実施態様において、一般式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩、又はそれらの混合物と、適切な担体、溶媒、希釈剤、及び医薬組成物の調製に通常使用される他の媒体との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
従って、本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
【００３２】
【化２】
2013538870.tif 000004
【００３３】
の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩、及びそれらを含む医薬組成物に関し、式中、
「Ｒ1」は、Ｈ；任意に置換される、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル（ａｒｙｌｓｕｆｏｎｙｌ）から選択される基；又は（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ4、（ＣＨ2）mＣＯＲ4、若しくは（ＣＨ2）mＣＯＮＨ2により表される基（ここで出現ごとにＲ4は独立して、Ｈ；又は直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールから選択される基を表し、及びｍ＝０〜３である）を表し；
「Ｒ2」は、Ｈ、シアノ、ニトロ、ホルミル、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し；
「Ｒ3」は、任意に置換される、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｒｅｒｏｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｌ）、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから選択される基；又はＣ（Ｏ）ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ5、若しくはＳＯ2Ｒ5により表される基（ここで出現ごとにＲ5は、独立して、Ｈ；又は任意に置換される、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｒｅｒｏｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｌ）、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される基を表す）を表し；
「ｎ」は、０〜３の整数を表し；
「Ａ」は、以下の式：
【化３】
2013538870.tif 000005
を表し、式中、
「ｐ」は、１〜３の整数を表し；
「Ｘ」は、Ｏ、Ｓを表す。
【００３４】
好ましい実施態様において、Ｒ1は、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル；又は（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ4、（ＣＨ2）mＣＯＲ4、若しくは（ＣＨ2）mＣＯＮＨ2により表される基（ここで出現ごとにＲ4は独立して、Ｈ；又は直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリールから選択される基を表し、及びｍ＝０〜３である）から選択される。
【００３５】
他の好ましい実施態様において、Ｒ2は、Ｈ、ニトロ、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基から選択される。
【００３６】
さらに好ましい実施態様において、Ｒ1が、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル（ａｒｙｌｓｕｆｏｎｙｌ）；又は（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ4、（ＣＨ2）mＣＯＲ4、若しくは（ＣＨ2）mＣＯＮＨ2により表される基（ここで出現ごとにＲ4は独立して、直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、又はアリールから選択される基を表し、及びｍ＝０〜３である）から選択される式（Ｉ）の化合物を示す。
【００３７】
さらに好ましい実施態様において、Ｒ2が、Ｈ、又は直鎖若しくは分枝の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物を示す。
【００３８】
一つの実施態様において、「Ｒ1」、「Ｒ3」、「Ｒ4」又は「Ｒ5」のいずれかが、１つ以上の基で置換される場合、場合に応じて、置換基は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル；又はアミジノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、単置換若しくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸並びにそのエステル及びアミドなどの誘導体、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸及びその誘導体から選択される、置換若しくは非置換の基を含む群から独立に選択してもよい。
【００３９】
「Ｒ1」、「Ｒ3」、「Ｒ4」又は「Ｒ5」のいずれか上の置換基が、さらに置換される場合、それらの置換基は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、シアノ、ホルミル；又はアミジノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアシル、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、単置換若しくは二置換アミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、カルボン酸並びにそのエステル及びアミドなどの誘導体、カルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アリールチオ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアミノ、ヒドロキシルアミノ、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、スルホン酸及びその誘導体から選択される、置換若しくは非置換の基から独立に選択してもよい。
【００４０】
本明細書のいずれかで使用される種々の基、基(ｒａｄｉｃａｌ)及び置換基を、次の項中でさらに説明する。
【００４１】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉｓｏ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アミル、ｔ‐アミル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシルなどから選択される、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝の基を意味する。
【００４２】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アルケニル」基は、２〜６個の炭素原子を含む基、より好ましくは、ビニル、アリル、２‐ブテニル、３‐ブテニル、２‐ペンテニル、３‐ペンテニル、４‐ペンテニル、２‐ヘキセニル、３‐ヘキセニル、４‐ヘキセニルなどから選択される基であり、「アルケニル」基は、直鎖及び分枝鎖のジエン及びトリエンを含む。
【００４３】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アルキニル」基は、２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝の基、より好ましくは、チイニル、１‐プロピニル、２‐プロピニル、１‐ブチニル、２‐ブチニル、３‐ブチニル、１‐ペンチニル、２‐ペンチニル、３‐ペンチニル、４‐ペンチニル、１‐ヘキシニルなどから選択される。用語「アルキニル」は、ジ-及びトリ-インを含む。
【００４４】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「シクロアルキル」又は「脂環式」基は、３〜６個の炭素原子を含む環状基、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどから選択される。用語「ビシクロアルキル」は、一緒に縮合した１つを超えるシクロアルキル基を意味する。
【００４５】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「シクロアルケニル」基は、シクロプロペニル、１‐シクロブテニル、２‐シクロブテニル、１‐シクロペンテニル、２‐シクロペンテニル、３‐シクロペンテニル、１‐シクロヘキセニル、２‐シクロヘキセニル、３‐シクロヘキセニルなどから好ましくは選択される。
【００４６】
「アリール」は、環炭素原子を含む単環式又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６〜１０員の芳香族環系である。フェニル及びナフチルが、好ましいアリールである。
【００４７】
「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、さらに硫黄の酸化型、すなわち、ＳＯ及びＳＯ2及び複素環部位と結合する本明細書の他のどこかで定義された適切なアルキル基を含む、飽和又は不飽和非芳香族環又は芳香族環系を意味する。複素環の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４‐ジオキサン、モリホリン、１，４‐ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３‐ジオキソラン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロピラン、ジヒロドピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３‐ジオキサン、オキサチアン、チオモルホリンなどが挙げられる。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、単若しくは多環芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールは、従って、アリール、シクロアルキル、及び芳香族でない複素環などの他の種類の環と縮合したヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基について、３〜１５個の炭素原子を含む環及び環系が含まれ、１〜３の環を形成する。
【００４９】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アルコキシ」基は、酸素原子に直接的に結合した、上で定義したようなアルキル基を含む基から選択され、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、ｉｓｏ‐プロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｔ‐ブトキシ、ｉｓｏ‐ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどから選択される基である。
【００５０】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「シクロアルコキシ」基は、酸素原子に直接的に結合した、上で定義したようなシクロアルキル基を含む基から選択され、より好ましくは、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなどから選択される基である。
【００５１】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アリールオキシ」基は、酸素原子に直接的に結合した、上で定義したようなアリール基を含む基から選択され、より好ましくは、フェノキシ、ナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、ビフェニルオキシなどから選択される基である。
【００５２】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アラルキル」基は、上で定義したようなアルキル基に直接的に結合した、上で定義したようなアリール基を含む基から選択され、より好ましくは、ベンジル、フェネチルなどから選択される基である。
【００５３】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アラルコキシ」基は、酸素原子に直接的に結合した、上で定義したようなアラルキル基を含む基から選択され、より好ましくは、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどから選択される基である。
【００５４】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「ヘテロアラルキル」基は、アルキル基に直接的に結合した、上で定義したようなヘテロアリール基を含む基から選択され、より好ましくは、ピリジンアルキル、チオフェンアルキル、キノリンアルキルなどから選択される基である。
【００５５】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アルケノキシ」基は、酸素原子に結合した、上で定義したようなアルケニル基を含む基から選択され、より好ましくは、ビニルオキシ、アリルオキシ、ブテノキシ、ペンテノキシ、ヘキセノキシなどから選択される基である。
【００５６】
「ハロアルキル」基は、ペルハロアルキル、より好ましくはペルフルオロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノ若しくはポリハロ置換のメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル基など）などの、1つ以上のハロゲンで適切に置換された、上で定義したようなアルキル基から選択される。
【００５７】
「ハロアルコキシ」基は、酸素原子に直接的に結合した、上で定義したような適切なハロアルキルから選択され、より好ましくは、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシなどから選択される基である。
【００５８】
「ペルハロアルコキシ」基は、酸素原子に直接的に結合した、上で定義したような適切なペルハロアルキル基から選択され、より好ましくは、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなどから選択される基である。
【００５９】
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアラルコキシ」、「ヘテロシクロキシ」、「ヘテロシクリルアルコキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌａｌｋｏｘｙ）」は、酸素原子に結合した上で定義したような、それぞれ適切なヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌａｌｋｙｌ）基から選択される。
【００６０】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アシル」基は、１〜８個の炭素を含む基から選択され、より好ましくは、置換されていてもよいホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ｉｓｏ‐ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどから選択される。
【００６１】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アシルオキシ」基は、酸素原子に直接的に結合した、上で定義したような適切なアシル基から選択され、より好ましくは、そのような基は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、ｉｓｏ‐ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどから選択される。
【００６２】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アシルアミノ」基は、アミノ基に結合した、前に定義したような適切なアシル基から選択され、より好ましくは、そのような基は、置換されていてもよいＣＨ3ＣＯＮＨ、Ｃ2Ｈ5ＣＯＮＨ、Ｃ3Ｈ7ＣＯＮＨ、Ｃ4Ｈ9ＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＯＮＨなどから選択される。
【００６３】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「単置換アミノ」基は、前に定義したような(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、又はアリールアルキル基から選択される１つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくは、そのような基は、メチルアミン、エチルアミン、ｎ‐プロピルアミン、ｎ‐ブチルアミン、ｎ‐ペンチルアミンなどから選択される。
【００６４】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「二置換アミノ」基は、前に定義したような(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、又はアリールアルキル基から選択される同一又は異なっていてもよい２つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくは、当該基は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニルメチルアミノなどから選択される。
【００６５】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アリールアミノ」基は、窒素原子由来の遊離原子価結合を有するアミノを介して連結した、上で定義したようなアリール基を表し、より好ましくは、当該基は、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、Ｎ‐メチルアニリノなどから選択される。
【００６６】
単独(‐Ｃ＝Ｏ‐)で、又は上記アルキルなどの他の基と組み合わせて使用される「オキソ」又は「カルボニル」基、例えば「アルキルカルボニル」は、アシル又はアルカノイルなどの上記アルキル基で置換されたカルボニル基（‐Ｃ＝Ｏ‐)を意味する。
【００６７】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「カルボン酸」基は、‐ＣＯＯＨ基を意味し、そしてカルボン酸のエステル及びアミドなどの誘導体を含む。
【００６８】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「エステル」基は、-ＣＯＯ-基を意味し、そしてカルボン酸誘導体を含み、より好ましくは、エステル部分は、任意により置換されていてもよいメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；任意により置換されていてもよいフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル基；任意により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニルなどのアラルコキシカルボニル基；任意により置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル（ここで、ヘテロアリール基は上で定義した通りである）；任意により置換されていてもよいヘテロシクリルオキシカルボニル（ここで、ヘテロシクリル基は前に定義した通りである）から選択される。
【００６９】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アミド」基は、アミノカルボニル基(Ｈ2Ｎ‐Ｃ＝Ｏ)を表し、ここで、アミノ基は、単置換若しくは二置換、又は非置換であり、より好ましくは、当該基は、メチルアミド、ジメチルアミド、エチルアミド、ジエチルアミドなどから選択される。
【００７０】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アミノカルボニル」基は、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、ｎ‐アルキルアミノカルボニル、Ｎ‐アリールアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアミノカルボニル、Ｎ‐アルキル‐Ｎ‐アリールアミノカルボニル、Ｎ‐アルキル‐Ｎ‐ヒドロキシアミノカルボニル、及びＮ‐アルキル‐Ｎ‐ヒドロキシアミノカルボニルアルキルから選択することができ、それらのそれぞれは、任意により置換されていてもよい。用語「Ｎ‐アルキルアミノカルボニル」及び「Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアミノカルボニル」は、それぞれ１つのアルキル基及び２つのアルキル基で置換されている、上で定義したようなアミノカルボニル基を意味する。好ましくは、アミノカルボニル基に結合した上記のような低級アルキル基を有する「低級アルキルアミノカルボニル」である。用語「Ｎ‐アリールアミノカルボニル」及び「Ｎ‐アルキル‐Ｎ‐アリールアミノカルボニル」は、それぞれ１つのアリール基で、又は１つのアルキル基と１つのアリール基で置換されたアミノカルボニル基を意味する。用語「アミノカルボニルアルキル」は、アミノカルボニル基で置換されたアルキル基を含む。
【００７１】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「ヒドロキシアルキル」基は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された、上で定義したようなアルキル基から選択され、より好ましくは、当該基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどから選択される。
【００７２】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アミノアルキル」基は、単置換又は二置換アミノアルキルなどの、置換されていてもよい上で定義したようなアルキル基に結合したアミノ（‐ＮＨ2）部分を意味する。単独で、又は他の基と組み合わせて本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」は、単置換又は二置換アルキルアミノなどの、置換されていてもよいアミノ基に結合した、上で定義したようなアルキル基を意味する。
【００７３】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アルコキシアルキル」基は、上で定義したようなアルキル基に結合した、上で定義したようなアルコキシ基を意味し、より好ましくは、当該基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなどから選択することができる。
【００７４】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アルキルチオ」基は、硫黄原子由来の遊離原子価結合を有する二価硫黄原子を介して連結した、上で定義したようなアルキル基を含む直鎖又は分枝若しくは環状の一価置換基を意味し、より好ましくは、当該基は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオなどから、又は任意により置換されていてもよいシクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどから選択される環状アルキルチオから選択することができる。
【００７５】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「チオアルキル」基は、式‐ＳＲ’（式中、Ｒ’は、水素、アルキル又はアリール基を表す)の基に結合した、上で定義したようなアルキル基、例えば、任意により置換されていてもよいチオメチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチルなどを意味する。
【００７６】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アルコキシカルボニルアミノ」基は、アミノ基に結合した上で定義したような適切なアルコキシカルボニル基、より好ましくは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどから選択される。
【００７７】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アミノカルボニルアミノ」、「アルキルアミノカルボニルアミノ」、「ジアルキルアミノカルボニルアミノ」基は、それぞれアミノ（ＮＨ2）基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は上で定義した通りである）に結合したカルボニルアミノ（‐ＣＯＮＨ2）基である。
【００７８】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アミジノ」基は、‐Ｃ（＝ＮＨ）‐ＮＨ2基を表し、「アルキルアミジノ」基は、アミジノ基に結合した上で定義したようなアルキル基を表す。
【００７９】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「アルコキシアミノ」基は、アミノ基に結合した上で定義したような適切なアルコキシ基を表す。
【００８０】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「ヒドロキシアミノ」基は、‐ＮＨＯＨ部分を表し、そして上記のものから選択される適切な基で、任意により置換されていてもよい。
【００８１】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「スルフェニル」基又は「スルフェニル誘導体」は、二価の基、‐ＳＯ‐又はＲxＳＯ（ここで、Ｒxは上記のものから選択される任意により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基である）を表す。
【００８２】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「スルホニル」基又は「スルホン誘導体」は、アルキルスルホニルなどの他の用語と共に、二価の基‐ＳＯ2‐、又はＲxＳＯ2-（ここで、Ｒxは上で定義した通りである）を表す。より好ましくは、当該基は、上で定義したものから選択される適切なアルキル基がスルホニル基に結合している「アルキルスルホニル」、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなど、上で定義したようなアリール基がスルホニル基に結合している「アリールスルホニル」、例えば、フェニルスルホニルなどから選択することができる。
【００８３】
単独で、又は他の基と組み合わせて使用される「スルホニルオキシ」基は、アルキルスルホニルオキシなどの他の用語と共に、二価の基‐ＳＯ3‐、又はＲxＳＯ3‐（ここで、Ｒxは上で定義した通りである）を表す。より好ましくは、当該基は、上で定義したものから選択される適切なアルキル基がスルホニルオキシ基に結合している「アルキルスルホニル」、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシなど、上で定義したようなアリール基がスルホニル基に結合している「アリールスルホニル」、例えば、ベンゼンスルホニルオキシなどから選択することができる。
【００８４】
適切な基、及び当該基上の置換基は、本明細書のどこかに記載のものから選択することができる。
【００８５】
特に有用な化合物は、以下：
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（４‐（（３‐（２‐エトキシ‐２‐オキソエチル）‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）‐３（メチルスルホニル）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐エチル‐４‐（（５‐メチル‐６‐（３‐（（３‐メチル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（５‐メチル‐６‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐アセチルピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（３‐ｉｓｏ‐プロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）‐２‐メトキシフェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（３‐ｉｓｏ‐プロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐メチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ベンジル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐エチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｉｓｏ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｉｓｏ‐プロピル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（５‐メチル‐６‐（（１‐（ピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐（（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐エチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐メチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｉｓｏ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐（（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（４‐（（３‐（メチルスルホニル）‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン）‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（５‐メチル‐６‐（（１‐（ピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐ベンジル‐４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ベンジル‐４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（３‐エチル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐メチル ４‐（（６‐（３‐（（３‐イソプロピル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐イソブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐イソブチル‐４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐メチル‐４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐イソブチル‐４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）‐２‐メトキシフェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（ピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（ピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソ‐３‐（２‐オキソプロピル）チアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（３‐（（３‐（２‐エトキシ‐２‐オキソエチル）‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソ‐３‐（２‐オキソプロピル）チアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐クロロピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
（３Ｒ，４Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（Ｚ）‐（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）‐３‐フルオロピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）ベンジル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐エチル‐４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐エチル‐４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐イソブチル‐４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐イソブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐イオン；
（Ｚ）‐６‐（４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐イル）ニコチノニトリル；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（３‐（（３‐ベンジル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（３‐（（３‐アリル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（３‐（（３‐（２‐ブロモエチル）‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（３‐（（３‐エチル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート；
（Ｚ）‐３‐エチル‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）‐３‐（２‐オキソプロピル）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（イソプロピルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐アセチルピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐アセチルピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐エチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）‐３‐メチルチアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐エチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）‐３‐（２‐オキソプロピル）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐３‐イソプロピル‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐６‐（４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐イル）ニコチノニトリル；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐クロロピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（５‐クロロピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン；
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
から選択されてもよい。
【００８６】
本発明の新規化合物は、以下の節に記載の反応及び技術を、必要な場合には、当業者に公知の他の適切な方法と一緒に使用して調製してもよい。反応は、使用する試薬及び材料に適切であり、そしてもたらされる変換に適した溶媒中で行われる。示した合成ステップの種類及び順序を、本発明の化合物の形成を最適化する目的で変更してもよいこと、そしてまた、最適化するために、及び本発明の化合物を調製するために必要であるなら、特定のステップを、修正し、変更し、分かりきったステップを付加又は削除することができることが、当業者によって理解される。そのような分かりきった変更も、本発明の一部であるとみなされるべきである。
【００８７】
スキーム：
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｈｅｔ及びｎは、前に定義した通りである）は、下記のスキームに従って調製することができる。
【００８８】
【化４】
2013538870.tif 000006
【００８９】
一般式（Ｉ）の化合物を合成するための方法は、以下のステップ：
ｉ．一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ2は前に定義した通りである）と、一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、すべての記号は前に定義した通りである）とを反応して、一般式（ＩＶ）の化合物を取得し；
ｉｉ．一般式（ＩＶ）の化合物（式中、すべての記号は前に定義した通りである）と、（Ｖ）とを反応して、一般式（ＶＩ）の化合物を取得し；
ｉｉｉ．一般式（ＶＩ）の化合物（式中、すべての記号は前に定義した通りである）と、一般式（ＶＩＩ）（式中、すべての記号は前に定義した通りである）とを反応して、一般式（Ｉａ）の化合物を取得し；
ｉｖ．一般式（Ｉａ）の化合物（式中、すべての記号は前に定義した通りである）と、Ｒ1‐Ｌ（式中、Ｌはハロゲン、メシラート、トシラート、トリフラートなどの適切な脱離基を表す)とを反応して、一般式（Ｉ）の化合物を取得すること
を含む。
【００９０】
方法１：
式（ＩＶ）の化合物は、適切な条件下、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを反応することにより調製してもよく、式（ＶＩ）の化合物は、適切な条件下、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを反応することにより調製してもよく、そして式（Ｉ）の化合物は、適切な条件下、式（Ｉａ）の化合物とＲ1‐Ｌとを反応することにより調製してもよい。反応は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、石油エーテル、ヘプタン、ヘキサン、２‐ブタノン、キシレン、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ｉｓｏ‐ブタノール、ｔｅｒｔ‐ブタノール、ペンタノールなど、又はそれらの混合物などの溶媒の存在下で実施してもよい。Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＣｓＣＯ3などのアルカリ金属炭酸塩、又はＮａＯＨ、ＫＯＨなどのアルカリ金属水酸化物、又はｔｅｒｔ‐ＢｕＯＫ、ｔｅｒｔ‐ＢｕＯＮａなどのアルカリ金属アルコキシドなどの塩基を、本反応中で使用してもよい。使用する溶媒がプロトン性でないか、又はカルボニル基を含むなら、ＮａＨ、ＫＨなどのアルカリ金属水素化物を使用することができる。反応は、０℃〜使用する溶媒（複数）の還流温度までの範囲の温度で実施してもよく、反応時間は、１〜４８時間の範囲でもよい。
【００９１】
方法２：
式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との間のクネーフェナーゲル縮合によって調製されてもよい。反応は、ピペリジンと安息香酸の存在下で実施してもよい。反応は、トルエン、ベンゼンなど、又はそれらの混合物などの溶媒の存在下で実施してもよい。反応は、使用する溶媒（複数）の還流温度で実施してもよく、そして反応時間は、５〜４８時間の範囲でもよい。
【００９２】
以下の実施例では、本発明による式（Ｉａ）及び（Ｉ）の化合物の調製方法をさらに説明するが、例示のためにのみ提供する。そのような開示は、本発明の範囲を全く制限するものではないことを理解すべきである。
【００９３】
実施例中に示した１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータ（下記参照）は、４００ＭＨｚ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ‐４００）を使用して記録され、そしてδスケールで報告される。そうでないことを言及しない限り、ＮＭＲに使用した溶媒は、ＣＤＣｌ3である。化合物を命名する場合、ＩＵＰＡＣシステムに従った。
【実施例】
【００９４】
実施例１
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
ステップＩ：ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの調製
カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（３．４ｇ、０．０３０６モル）を、０℃で、ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート（６．８ｇ、０．０３６８モル）と４，６‐ジクロロ‐５‐メチルピリミジン（５．０ｇ、０．０３６８モル）の無水ＴＨＦの溶液に添加し、そして反応混合物を、３０℃で１５〜２０時間撹拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、灰白色固体生成物５．１ｇを得た。
【００９５】
【化５】
2013538870.tif 000007
【００９６】
ステップＩＩ：ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐ホルミルフェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
ｔ‐ブチル ４‐（（６‐クロロ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２．０ｇ、０．００６１０モル）と４‐ヒドロキシベンズアルデヒド（１．３４ｇ、０．００６１０モル）のジメチルホルムアミドの溶液（５０ｍｌ）に、炭酸セシウム（４ｇ、０．０１２２モル）を添加し、そして反応混合物を、７０℃で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、氷冷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。このようにして得た粗生成物を、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィーを介して精製して、オイルとして生成物１ｇを得た。
【００９７】
【化６】
2013538870.tif 000008
【００９８】
ステップＩＩＩ：（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐ホルミルフェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（９５０ｍｇ、０．００２２９８）、チアゾリジン‐２，４‐ジオン（２４１ｍｇ、０．００２０６モル）、及び安息香酸（０．０３６４ｍｇ、０．０００２９８モル）のトルエンの溶液（３０ｍｌ）に、ピペリジン（０．０３３ｍｌ、０．００３４４モル）を添加し、そして反応混合物を、ディーンスターク装置を使用して７時間還流した。その後、反応混合物を３０℃に冷却し、そして固体生成物を濾過し、氷冷トルエンで洗浄し、そして乾燥し、白色固体生成物７００ｍｇを得た。
【００９９】
【化７】
2013538870.tif 000009
【０１００】
実施例２
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（３‐（２‐エトキシ‐２‐オキソエチル）‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．０００４８８２モル）のジメチルホルムアミドの溶液（１０ｍｌ）に、０℃で、ナトリウムヒドリド（５０％、２３．４ｍｇ、０．０００４８８２モル）を添加し、そして反応混合物を３０℃で１時間撹拌し、そしてその後、０℃で、ブロモ酢酸エチル（０．０８ｍｌ、０．０００７３３モル）を添加し、その後、反応混合物を３０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。その後、粗生成物を、１８％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として使用して、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、白色固体として生成物（１６０ｍｇ）を得た。
【０１０１】
【化８】
2013538870.tif 000010
【０１０２】
実施例３
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）‐３‐（メチルスルホニル）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン（１４５ｍｇ、０．０００２７９９モル）のジクロロメタンの氷冷溶液（５ｍｌ）に、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．０００３３５モル）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０３ｍｌ、０．０００４１９８モル）を添加し、そして３０℃未満で３時間撹拌した。反応混合物を、クロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄し、塩化カルシウムで乾燥し、そして減圧下で、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、粗生成物を得た。その後、粗生成物を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として使用して、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色固体として生成物（１７ｍｇ）を得た。
【０１０３】
【化９】
2013538870.tif 000011
【０１０４】
実施例４
（Ｚ）‐エチル‐４‐（（５‐メチル‐６‐（３‐（（３‐メチル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
（Ｚ）‐エチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（３００ｍｇ、０．０００６１９８モル）のジメチルアセトアミドの溶液（１０ｍｌ）に、０℃で、Ｋ2ＣＯ3（１７１ｍｇ、０．００１２３９モル）を添加し、続いてメチルヨージド（０．０６０ｍｌ、０．０００９２９７モル）を添加し、そして反応混合物を、２７℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させて、黄色固体として生成物（３００ｍｇ）を得た。
【０１０５】
【化１０】
2013538870.tif 000012
【０１０６】
実施例５
（Ｚ）‐５‐（３‐（（５‐メチル‐６‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
ステップ１：（Ｚ）‐５‐（３‐（（５‐メチル‐６‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオンのトリフルオロ酢酸塩
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（５００ｍｇ）のジクロロメタンの溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を、３０℃で６時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して、濃厚な液として粗生成物を得、そして生成物を次のステップの合成で使用した。
【０１０７】
ステップ２：（Ｚ）‐５‐（３‐（（５‐メチル‐６‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
（Ｚ）‐５‐（３‐（（５‐メチル‐６‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオンのトリフルオロ酢酸塩（５２４ｍｇ、０．０００９７４モル）のジクロロメタンの溶液（２０ｍｌ）に、０℃で、トリエチルアミン（１．３５ｍｌ、０．００９７４モル）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１５０ｍｌ、０．００１４６１モル）を添加し、そして反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄し、塩化カルシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。その後、粗生成物を、１％メタノール／クロロホルムを溶出剤として使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として生成物３００ｍｇを得た。
【０１０８】
【化１１】
2013538870.tif 000013
【０１０９】
実施例６
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐アセチルピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
実施例５のステップ１で調製した（Ｚ）‐５‐（３‐（（５‐メチル‐６‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオンのトリフルオロ酢酸塩（５２４ｍｇ、０．０００９７４モル）のジクロロメタンの溶液（２０ｍｌ）に、０℃で、トリエチルアミン（１．３５ｍｌ、０．００９７４モル）を添加し、続いてアセチルクロリド（０．１０４ｍｌ、０．００１４６１モル）を添加し、そして反応混合物を３０℃で５時間撹拌した。その後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、塩化カルシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をその後、１．５％メタノール／クロロホルムを溶出剤として使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として生成物３００ｍｇを得た。
【０１１０】
【化１２】
2013538870.tif 000014
【０１１１】
以下の化合物を、同様に当業者の範囲内である反応物質、反応条件、及び試薬量などについての適切なバリエーションと共に、上の実施例に記載したいずれかと同様の方法、又は当該方法の適切な組み合わせにより調製する。
【０１１２】
実施例７
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（３‐ｉｓｏ‐プロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０１１３】
【化１３】
2013538870.tif 000015
【０１１４】
実施例８
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）‐２‐メトキシフェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１１５】
【化１４】
2013538870.tif 000016
【０１１６】
実施例９
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１１７】
【化１５】
2013538870.tif 000017
【０１１８】
実施例１０
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（３‐ｉｓｏ‐プロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０１１９】
【化１６】
2013538870.tif 000018
【０１２０】
実施例１１
（Ｚ）‐メチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１２１】
【化１７】
2013538870.tif 000019
【０１２２】
実施例１２
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１２３】
【化１８】
2013538870.tif 000020
【０１２４】
実施例１３
（Ｚ）‐ベンジル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１２５】
【化１９】
2013538870.tif 000021
【０１２６】
実施例１４
（Ｚ）‐エチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１２７】
【化２０】
2013538870.tif 000022
【０１２８】
実施例１５
（Ｚ）‐ｉｓｏ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１２９】
【化２１】
2013538870.tif 000023
【０１３０】
実施例１６
（Ｚ）‐ｉｓｏ‐プロピル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１３１】
【化２２】
2013538870.tif 000024
【０１３２】
実施例１７
（Ｚ）‐５‐（４‐（（５‐メチル‐６‐（（１‐（ピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０１３３】
【化２３】
2013538870.tif 000025
【０１３４】
実施例１８
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐（（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート
【０１３５】
【化２４】
2013538870.tif 000026
【０１３６】
実施例１９
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１３７】
【化２５】
2013538870.tif 000027
【０１３８】
実施例２０
（Ｚ）‐エチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１３９】
【化２６】
2013538870.tif 000028
【０１４０】
実施例２１
（Ｚ）‐メチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１４１】
【化２７】
2013538870.tif 000029
【０１４２】
実施例２２
（Ｚ）‐ｉｓｏ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１４３】
【化２８】
2013538870.tif 000030
【０１４４】
実施例２３
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐（（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）メチル）ピロリジン‐１‐カルボキシレート
【０１４５】
【化２９】
2013538870.tif 000031
【０１４６】
実施例２４
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（３‐（メチルスルホニル）‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１４７】
【化３０】
2013538870.tif 000032
【０１４８】
実施例２５
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０１４９】
【化３１】
2013538870.tif 000033
【０１５０】
実施例２６
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０１５１】
【化３２】
2013538870.tif 000034
【０１５２】
実施例２７
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン）‐２，４‐ジオン
【０１５３】
【化３３】
2013538870.tif 000035
【０１５４】
実施例２８
（Ｚ）‐５‐（３‐（（５‐メチル‐６‐（（１‐（ピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０１５５】
【化３４】
2013538870.tif 000036
【０１５６】
実施例２９
（Ｚ）‐ベンジル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１５７】
【化３５】
2013538870.tif 000037
【０１５８】
実施例３０
（Ｚ）‐ベンジル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１５９】
【化３６】
2013538870.tif 000038
【０１６０】
実施例３１
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（３‐エチル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１６１】
【化３７】
2013538870.tif 000039
【０１６２】
実施例３２
（Ｚ）‐メチル ４‐（（６‐（３‐（（３‐イソプロピル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１６３】
【化３８】
2013538870.tif 000040
【０１６４】
実施例３３
（Ｚ）‐イソブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１６５】
【化３９】
2013538870.tif 000041
【０１６６】
実施例３４
（Ｚ）‐イソブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１６７】
【化４０】
2013538870.tif 000042
【０１６８】
実施例３５
（Ｚ）‐メチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１６９】
【化４１】
2013538870.tif 000043
【０１７０】
実施例３６
（Ｚ）‐メチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１７１】
【化４２】
2013538870.tif 000044
【０１７２】
実施例３７
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０１７３】
【化４３】
2013538870.tif 000045
【０１７４】
実施例３８
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０１７５】
【化４４】
2013538870.tif 000046
【０１７６】
実施例３９
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐ベンジルピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０１７７】
【化４５】
2013538870.tif 000047
【０１７８】
実施例４０
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）‐２‐メトキシフェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１７９】
【化４６】
2013538870.tif 000048
【０１８０】
実施例４１
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０１８１】
【化４７】
2013538870.tif 000049
【０１８２】
実施例４２
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（ピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０１８３】
【化４８】
2013538870.tif 000050
【０１８４】
実施例４３
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（ピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０１８５】
【化４９】
2013538870.tif 000051
【０１８６】
実施例４４
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソ‐３‐（２‐オキソプロピル）チアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１８７】
【化５０】
2013538870.tif 000052
【０１８８】
実施例４５
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（３‐（２‐エトキシ‐２‐オキソエチル）‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１８９】
【化５１】
2013538870.tif 000053
【０１９０】
実施例４６
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソ‐３‐（２‐オキソプロピル）チアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１９１】
【化５２】
2013538870.tif 000054
【０１９２】
実施例４７
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐クロロピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０１９３】
【化５３】
2013538870.tif 000055
【０１９４】
実施例４８
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０１９５】
【化５４】
2013538870.tif 000056
【０１９６】
実施例４９
（３Ｒ，４Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（Ｚ）‐（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）‐３‐フルオロピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１９７】
【化５５】
2013538870.tif 000057
【０１９８】
実施例５０
（Ｚ）ベンジル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０１９９】
【化５６】
2013538870.tif 000058
【０２００】
実施例５１
（Ｚ）‐エチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０２０１】
【化５７】
2013538870.tif 000059
【０２０２】
実施例５２
（Ｚ）‐エチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０２０３】
【化５８】
2013538870.tif 000060
【０２０４】
実施例５３Ｃ
（Ｚ）‐イソブチル ４‐（（６‐（４‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０２０５】
【化５９】
2013538870.tif 000061
【０２０６】
実施例５４
（Ｚ）‐イソブチル ４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０２０７】
【化６０】
2013538870.tif 000062
【０２０８】
実施例５５
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐イオン
【０２０９】
【化６１】
2013538870.tif 000063
【０２１０】
実施例５６
（Ｚ）‐６‐（４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐イル）ニコチノニトリル
【０２１１】
【化６２】
2013538870.tif 000064
【０２１２】
実施例５７
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（３‐ベンジル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０２１３】
【化６３】
2013538870.tif 000065
【０２１４】
実施例５８
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（３‐アリル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０２１５】
【化６４】
2013538870.tif 000066
【０２１６】
実施例５９
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル ４‐（（６‐（３‐（（３‐（２‐ブロモエチル）‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０２１７】
【化６５】
2013538870.tif 000067
【０２１８】
実施例６０
（Ｚ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐（（６‐（３‐（（３‐エチル‐２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０２１９】
【化６６】
2013538870.tif 000068
【０２２０】
実施例６１
（Ｚ）‐３‐エチル‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０２２１】
【化６７】
2013538870.tif 000069
【０２２２】
実施例６２
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐エチルピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）‐３‐（２‐オキソプロピル）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０２２３】
【化６８】
2013538870.tif 000070
【０２２４】
実施例６３
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（イソプロピルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０２２５】
【化６９】
2013538870.tif 000071
【０２２６】
実施例６４
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐アセチルピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０２２７】
【化７０】
2013538870.tif 000072
【０２２８】
実施例６５
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐アセチルピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０２２９】
【化７１】
2013538870.tif 000073
【０２３０】
実施例６６
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０２３１】
【化７２】
2013538870.tif 000074
【０２３２】
実施例６７
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐エチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）‐３‐メチルチアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０２３３】
【化７３】
2013538870.tif 000075
【０２３４】
実施例６８
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐エチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）‐３‐（２‐オキソプロピル）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０２３５】
【化７４】
2013538870.tif 000076
【０２３６】
実施例６９
（Ｚ）‐３‐イソプロピル‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（３‐イソプロピル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）‐５‐メチルピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０２３７】
【化７５】
2013538870.tif 000077
【０２３８】
実施例７０
（Ｚ）‐６‐（４‐（（６‐（３‐（（２，４‐ジオキソチアゾリジン‐５‐イリデン）メチル）フェノキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ピペリジン‐１‐イル）ニコチノニトリル
【０２３９】
【化７６】
2013538870.tif 000078
【０２４０】
実施例７１
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０２４１】
【化７７】
2013538870.tif 000079
【０２４２】
実施例７２
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐クロロピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０２４３】
【化７８】
2013538870.tif 000080
【０２４４】
実施例７３
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（５‐クロロピリミジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０２４５】
【化７９】
2013538870.tif 000081
【０２４６】
実施例７４
（Ｚ）‐３‐（メチルスルホニル）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（メチルスルホニル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０２４７】
【化８０】
2013538870.tif 000082
【０２４８】
実施例７５
（Ｚ）‐５‐（４‐（（６‐（（１‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０２４９】
【化８１】
2013538870.tif 000083
【０２５０】
実施例７６ Ｄ２３２‐ＴＢＲ‐０１０
（Ｚ）‐５‐（３‐（（６‐（（１‐（５‐ブロモピリジン‐２‐イル）ピペリジン‐４‐イル）オキシ）ピリミジン‐４‐イル）オキシ）ベンジリデン）チアゾリジン‐２，４‐ジオン
【０２５１】
【化８２】
2013538870.tif 000084
【０２５２】
本発明の新規化合物は、周知の技術及び方法、並びに濃度で適切な賦形剤と組み合わせることによって、適切な医薬的に許容される組成物に製剤化することができる。
【０２５３】
式（Ｉ）の化合物、又はそれらを含む医薬組成物は、ヒト及びその他の温血動物に適したＧＰＲ‐１１９受容体のリガンドとして有用であり、そして経口、局所、又は非経口投与により投与することができる。
【０２５４】
医薬組成物及びその単位剤形中の活性成分、すなわち本発明による式（Ｉ）の化合物の量は、特定の適用方法、特定の化合物の有効性、及び所望する濃度などのいくつかの因子に依拠して広範に変動又は調節することができる。
【０２５５】
生物学的活性：
本発明の化合物の生物学的活性を、本明細書で言及する以下のインビトロ及びインビボモデルで試験した。
【０２５６】
ｃＡＭＰアッセイ：
組み換えヒトＧＰＲ１１９受容体を発現する安定な細胞系を確立し、そして市販のサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）キットを使用して、ｃＡＭＰの細胞内レベルに基づいて本発明の化合物の有効性を調べるために使用した。本発明の化合物は、ｃＡＭＰレベルについて濃度依存性増加をもたらし、そしてデータを表１及び表２に示す。
【０２５７】
【表１】
2013538870.tif 000085
【０２５８】
【表２】
2013538870.tif 000086
【０２５９】
インビボでの有効性の研究：
Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおける経口グルコール負荷試験（ＯＧＴＴ）：
本実験のために、６〜８週齢のＣ５７／ＢＬ６マウスを使用する。動物を常時血清グルコースレベルに基づいて群分けし、そして一晩（ＯＧＴＴの前日）絶食を維持した。実験日に、それぞれの動物は、経口で投与される溶媒（ｖｅｈｉｃｌｅ）／試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）の単回投与を受け、投与３０分後、動物を基礎グルコースレベルの評価のために採血し、そして同時に、グルコース負荷（３ｇ／ｋｇ）を経口で投与する。グルコース負荷投与後２０、４０、６０及び１２０分に相当する時点で、血液を採取する。グルコースレベルを測定するために血清を分離し、そしてグルコースに関する曲線下面積の変化を計算し、ＡＵＣの減少（％）として表３に示す。
【０２６０】
【表３】
2013538870.tif 000087
【０２６１】
ｄｂ／ｄｂマウスにおける経口グルコール負荷試験（ＯＧＴＴ）：
本試験のために、５〜７週齢のｄｂ／ｄｂマウスを使用する。動物の絶食を維持し、そして空腹時血清グルコースレベルに基づいて群分けし、そして群分け後、ＯＧＴＴを実施した。それぞれの動物は、経口で投与される溶媒／試験化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）の単回投与を受け、投与３０分後、動物を基礎グルコースレベルの評価のために採血し、そして同時に、グルコース負荷（２ｇ／ｋｇ）を経口で投与する。グルコース負荷投与後３０、６０及び１２０分に相当する時点で、血液を採取する。グルコースレベルを測定するために血清を分離し、そしてグルコースに関する曲線下面積の変化及びグルコースエクスカーションを、グルコース負荷を伴う溶媒対照対グルコース負荷を伴わない水対照群から計算し、そしてグルコースエクスカーション対溶媒対照を計算したＡＵＣの減少（％）として表４に示す。
【０２６２】
【表４】
2013538870.tif 000088
【０２６３】
従って、本発明の化合物は、ＧＰＲ‐１１９受容体に対して選択的であり、摂餌量を減らす潜在能力を示し、そしてそれにより、肥満を調節し／低減するのを助ける潜在能力を有する。さらに、それらは、様々な程度の潜在的なグルコース低下作用を有する。従って、これらの化合物は、糖尿病及び／又は肥満の将来性のある処置として有用である可能性がある。
【０２６４】
本発明の新規化合物（Ｉ）は、周知の技術及び方法、並びに濃度で適切な賦形剤と組み合わせることによって、適切な医薬的に許容される組成物に製剤化することができる。
【０２６５】
式（Ｉ）の化合物又はそれらを含む医薬組成物は、ヒト及びその他の温血動物に適しており、そして脂質異常症、肥満などに関係する様々な疾患状態の処置のために、経口、局所、又は非経口投与により投与することができる。
【０２６６】
医薬組成物は、従来の技術を使用することにより提供される。好ましくは、組成物は、活性成分、すなわち、本発明による式（Ｉ）の化合物の有効量を含む単位剤形である。
【０２６７】
医薬組成物及びその単位剤形中の活性成分、すなわち、本発明による式（Ｉ）の化合物の量は、特定の適用方法、特定の化合物の有効性、及び所望する濃度に依拠して広範に変動又は調節することができる。一般的に、活性成分の量は、組成物の０．５重量％〜９０重量％の間で変動する。
【国際調査報告】
2013538870.tif 000094
2013538870.tif 000095
2013538870.tif 000096