(57)【要約】
2013530247.tif 000397  リン酸輸送阻害剤、より具体的には、腸管の頂端膜のNa/リン酸共輸送の阻害剤としての活性を有する化合物を開示する。その立体異性体、薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含むこの化合物は、以下の構造(I)を有する(X、Y、A、R1及びR2は、本明細書で定義した通りである)。かかる化合物の調製及び使用に関連する方法、並びにかかる化合物を含む医薬組成物も開示する。【選択図】なし
2013530247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造(I)を有する化合物
【化１】
2013530247.tif 000392
又はその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
[式中、Aは、-CR1-又は-N-であり、
Xは、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、
Yは、ハロゲン、任意で置換されているアルキルアミノ、任意で置換されているアルコキシ、任意で置換されているチオアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクリル、任意で置換されているアリール、-O(任意で置換されているシクロアルキル)、-O(任意で置換されているヘテロシクリル)、又は-O(任意で置換されているアリール)であり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はC1〜6ハロアルキルであり、
R2は、-C(=O)NR2aR2b、-NR2aC(=O)R2b、-C(=O)R2b、-NR2aR2b、-OR2b又は-R2bであり、
R2aは、水素又は任意で置換されているC1〜6アルキルであり、
R2bは、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキル、任意で置換されているヘテロシクリル、任意で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているアラルキル、任意で置換されているヘテロアリール又は任意で置換されているヘテロアリールアルキルである]。
【請求項２】
Yが、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Yが、クロロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Yが、アルキルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Yが、ジエチルアミノである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Yが、アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Yが、ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Yが、1-ピペリジニルである、以下の構造を有する請求項７に記載の化合物。
【化２】
2013530247.tif 000393
【請求項９】
Yが、-O(シクロアルキル)である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Xが、-ZR3であり、Zが、アリール又はヘテロアリールであり、R3が、水素ではない置換基である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Zが、アリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Zが、フェニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造を有する、請求項１２に記載の化合物。
【化３】
2013530247.tif 000394
【請求項１４】
Zが、ヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Zが、ピリジニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の構造を有する、請求項１５に記載の化合物。
【化４】
2013530247.tif 000395
【請求項１７】
R3が、
(a)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(b)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)NR7R4、
(c)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(d)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)OR5、
(e)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)R6、
(f)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2R6、
(g)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2NR7R4、
(h)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2(CH2CH2O)xR5、又は
(i)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
であり、
R4が、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R5が、水素、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R6が、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R7が、水素又は任意で置換されているC1〜6アルキルであり、
xが、2から10の整数である、
請求項１０〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
R3が、
(a)  -CH2S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(b)  -CH2S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)NR7R4、
(c)  -CH2S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(d)  -CH2S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)OR5、
(e)  -CH2S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)R6、
(f)  -CH2S(O)0〜2R6、
(g)  -CH2S(O)0〜2NR7R4、
(h)  -CH2S(O)0〜2(CH2CH2O)xR5、又は
(i)  -CH2S(O)0〜2(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
R3が、
(a)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)NR7(CH2CH2O)xR5、又は
(b)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)NR7(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
であり、
R5が、水素、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R7が、水素又は任意で置換されているC1〜6アルキルであり、
xが、2から10の整数である、
請求項１０〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
R3が、
(a)  -CH2NR7(CH2CH2O)xR5、又は
(b)  -CH2NR7(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
R3が、
(a)  -C(=O)NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(b)  -C(=O)NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)NR7R4、
(c)  -C(=O)NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(d)  -C(=O)NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)OR5、
(e)  -C(=O)NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)R6、
(f)  -C(=O)NR7(CH2CH2O)xR5、又は
(g)  -C(=O)NR7(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
であり、
R4が、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R5が、水素、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R6が、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R7が、水素又は任意で置換されているC1〜6アルキルであり、
xが、2から10の整数である、
請求項１０〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
R3が、
(a)  -O(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(b)  -O(任意で置換されているC1〜6アルキル)NR7R4、
(c)  -O(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(d)  -O(任意で置換されているC1〜6アルキル)OR5、
(e)  -O(任意で置換されているC1〜6アルキル)R6、
(f)  -O(CH2CH2O)xR5、又は
(g)  -O(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
であり、
R4が、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R5が、水素、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R6が、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R7が、水素又は任意で置換されているC1〜6アルキルであり、
xが、2から10の整数である、
請求項１０〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
R3が、
(a)  -S(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(b)  -S(任意で置換されているC1〜6アルキル)NR7R4、
(c)  -S(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(d)  -S(任意で置換されているC1〜6アルキル)OR5、
(e)  -S(任意で置換されているC1〜6アルキル)R6、
(f)  -S(CH2CH2O)xR5、又は
(g)  -S(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
であり、
R4が、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R5が、水素、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R6が、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R7が、水素又は任意で置換されているC1〜6アルキルであり、
xが、2から10の整数である、
請求項１０〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
R3が、
(a)  -NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(b)  -NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)NR7R4、
(c)  -NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(d)  -NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)OR5、
(e)  -NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)R6、
(f)  -NR7(CH2CH2O)xR5、又は
(g)  -NR7(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
であり、
R4が、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R5が、水素、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R6が、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R7が、水素又は任意で置換されているC1〜6アルキルであり、
xが、2から10の整数である、
請求項１０〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
R3が、
(a)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-(OCH2CH2)yOR5、又は
(b)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-(OCH2CH2)yO(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
であり、
R5が、水素、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
yが、1から10の整数である、
請求項１０〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
R3が、
(a)  -(CH2)3(OCH2CH2)yOR5、又は
(b)  -(CH2)3(OCH2CH2)yO(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Aが、-CH-である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Aが、Nである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
各R1が、水素である、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
R2が、-C(=O)NR2aR2bである、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
R2aが、水素である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
R2ｂが、
【化５】
2013530247.tif 000396
である、請求項３０又は３１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
一つ又は複数のさらなる生物学的に活性な作用物質をさらに含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
さらなる生物学的に活性な作用物質が、ビタミンD2(エルゴカルシフェロール)、ビタミンD3(コレカルシフェロール)、活性ビタミンD(カルシトリオール)及び活性ビタミンD類似体(例えば、ドキセルカルシフェロール、パリカルシトール)から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
さらなる生物学的に活性な作用物質が、リン酸結合剤であり、化合物が、リン酸結合剤を妨害しない、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
リン酸結合剤が、Renvela、Renagel、Fosrenol、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム(例えば、Phoslo)、MCI-196、Zerenex(商標)、Fermagate、APS1585、SBR-759及びPA-21からなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
化合物が、Na/リン酸共輸送の阻害剤として実質的に活性であり、Na/リン酸共輸送が、NaPi2bによって媒介される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
有効量の請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物、又は請求項３３〜３８のいずれかに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物におけるリン酸輸送を阻害する方法。
【請求項４０】
ナトリウム媒介性リン酸取込みを阻害する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
方法が、
(a)  高リン酸血症を治療する方法、
(b)  腎疾患を治療する方法、
(c)  透析する時間を遅延させる方法、
(d)  内膜に限局化される血管石灰化を減弱する方法、
(e)  活性ビタミンDの高リン酸血作用を低減する方法、
(f)  FGF23レベルを低減する方法、
(g)  副甲状腺機能亢進症を減弱する方法、
(h)  食後の血清リン酸によって誘発される内皮機能障害を改善する方法、
(i)  尿中リン酸を低減する方法、
(j)  血清リンレベルを正常化する方法、
(k)  タンパク尿を治療する方法、並びに
(l)  血清PTH及びリン酸濃度又はレベルを低減する方法
からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
腎疾患が、慢性腎疾患又は末期腎疾患である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
腎疾患を治療する方法が、有効量のリン酸結合剤を哺乳動物に投与するステップをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
有効量の請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物、又は請求項３３〜３８のいずれかに記載の医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要としている哺乳動物の高リン酸血症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しいリン酸輸送阻害剤、より具体的には、腸管の頂端膜のNa/リン酸共輸送の阻害剤、並びに治療剤又は予防剤としてのそれらの調製方法及び使用方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
不適切な腎機能、副甲状腺機能低下症又は特定の他の病状(遺伝性高リン酸血症、Albright遺伝性骨異栄養症、アミロイドーシス等)を有する患者は、しばしば高リン酸血症を有し、又は高い血清リン酸レベルを有する(このレベルは、例えば約6mg/dLを超える)。高リン酸血症は、特に長期にわたって存在する場合、重症のカルシウム及びリン代謝異常に至り、しばしば二次性副甲状腺機能亢進症、骨疾患、並びに心血管系、関節、肺、目及び他の軟組織における異所性石灰化を呈する。より高い血清リンレベルは、腎不全の進行、心血管石灰化及び末期腎疾患(ESRD)患者において死亡率と強い関連がある。強から正常な血清リンレベルは、慢性腎疾患(CKD)を有する個体及び正常な腎機能を有する個体において心血管事象及び死亡率に関連するとされている(例えば、非特許文献１を参照)。腎疾患の進行は、リン酸保持を低減することによって緩徐することができる。したがって、高リン酸血性である腎不全患者、及び正常範囲又はごくわずかに高い血清リン酸レベルを有する慢性腎疾患患者にとって、リン酸保持を低減する療法は、有益である。
【０００３】
高リン酸血症の患者では、腸管のリン酸と結合させ、その吸収を防止するために、カルシウム塩が広く使用されている。炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム及びケト酸カルシウム塩を含む様々な種類のカルシウム塩が、リン酸との結合に利用されている。これらの治療のすべてに関連する問題は、高カルシウム血症であり、これによって、経口摂取されたカルシウムがしばしば多量に吸収される。高カルシウム血症は、心不整脈、腎不全、並びに皮膚及び血管石灰化等の深刻な副作用を引き起こす。カルシウム系リン酸結合剤を用いる療法中には、血清カルシウムレベルの頻繁なモニタリングが必要である。セベラマー、架橋ポリアミンポリマー等の、カルシウム及びアルミニウムを含まない他のリン酸結合剤は、治療活性を有するのに必要な投与量及び投与頻度を含むいくつかの欠点がある。これらの薬物のインビボでのリン酸結合能が相対的に低い場合、患者は用量を段階的に増量しなければならない(1日最大7グラム以上)。かかる量は、消化不良、腹痛等の胃腸管の不快感、及びいくつかの極度の場合には腸穿孔をもたらすことが示されている。
【０００４】
高いリン酸血清レベルを有する患者の腸からのリン酸吸収を防止するための一代替手法は、腸内のリン酸取込みを媒介する腸管輸送系を阻害することによる手法である。腸上部におけるリン酸吸収は、リン酸吸収をナトリウム吸収と結びつける担体媒介型機構によって、少なくとも部分的に媒介されると理解される。腸管のリン酸輸送を阻害することは、身体のリン過負荷を低減することになる。進行腎疾患(例えばステージ4及び5)の患者では、身体のリンの過負荷は、正常レベルを超える血清リン酸濃度、すなわち高リン酸血症をそれ自体呈する。高リン酸血症は、死亡率及び罹患率に直接関係している。腸管のリン酸輸送を阻害することによって、血清リン酸濃度が低下し、したがってその患者の転帰が改善される。ステージ2及び3の慢性腎疾患の患者では、身体のリンの過負荷は、必ずしも高リン酸血症には至らず、すなわち患者は正常リン酸血性のままであるが、その初期段階であっても、関連する骨及び血管の障害を回避し、最終的には死亡率を改善するために、身体のリンの過負荷を低減する必要がある。同様に、腸管のリン酸輸送の阻害は、腸からのリン酸の取込みを阻害することによって治療できる疾患を有する患者において、特に有用となり得る。腎臓内の糸球体濾液からのリン酸吸収を阻害することも、慢性腎不全を治療するのに有用となり得る。さらに、リン酸輸送を阻害することによって、腎不全の進行を緩徐し、心血管事象の危険性を低減することもできる。
【０００５】
この分野では進展が見られているものの、当技術分野では新しいリン酸輸送阻害剤が依然として必要である。本発明は、この必要性を満たし、関係するさらなる利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Joy, M.S.、P.C. Karagiannis and F.W. Peyerl、Outcomes of Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Kidney Disease and the Direct Costs of Treatment、J. Manag. Care Pharm., 13(5):397〜411 (2007)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
つまり、本発明は、その立体異性体、薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む、リン酸輸送阻害剤、より具体的には、腸管の頂端膜のNa/リン酸共輸送の阻害剤としての活性を有する化合物、並びにナトリウム媒介性リン酸取込みを阻害し、それによってナトリウム媒介性リン酸取込みの調節が治療上の利益をもたらす様々な状態又は疾患のいずれかを治療するための、かかる化合物の使用を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態では、以下の構造(I)を有する化合物
【化１】
2013530247.tif 000003
【０００９】
又はその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩が提供される
[式中、Aは、-CR1-又は-N-であり、
Xは、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、
Yは、ハロゲン、任意で置換されているアルキルアミノ、任意で置換されているアルコキシ、任意で置換されているチオアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクリル、任意で置換されているアリール、-O(任意で置換されているシクロアルキル)、-O(任意で置換されているヘテロシクリル)、又は-O(任意で置換されているアリール)であり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はC1〜6ハロアルキルであり、
R2は、-C(=O)NR2aR2b、-NR2aC(=O)R2b、-C(=O)R2b、-NR2aR2b、-OR2b又は-R2bであり、
R2aは、水素又は任意で置換されているC1〜6アルキルであり、
R2bは、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキル、任意で置換されているヘテロシクリル、任意で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているアラルキル、任意で置換されているヘテロアリール又は任意で置換されているヘテロアリールアルキルである]。
【００１０】
別の実施形態では、構造(I)を有する化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤を含む医薬組成物が提供される。さらなる実施形態では、医薬組成物は、一つ又は複数のさらなる生物学的に活性な作用物質をさらに含む。より具体的な実施形態では、さらなる生物学的に活性な作用物質は、ビタミンD2(エルゴカルシフェロール)、ビタミンD3(コレカルシフェロール)、活性ビタミンD(カルシトリオール)及び活性ビタミンD類似体(例えば、ドキセルカルシフェロール、パリカルシトール)から選択される。他のより具体的な実施形態では、さらなる生物学的に活性な作用物質は、リン酸結合剤であり、化合物は、リン酸結合剤を妨害しない。例えば、特定の実施形態では、リン酸結合剤は、Renvela、Renagel、Fosrenol、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム(例えば、Phoslo)、MCI-196、Zerenex(商標)、Fermagate、APS1585、SBR-759及びPA-21からなる群から選択される。他のさらなる実施形態では、化合物は、Na/リン酸共輸送の阻害剤として実質的に活性であり、Na/リン酸共輸送は、NaPi2bによって媒介される。
【００１１】
別の実施形態では、構造(I)を有する有効量の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、又はかかる化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物におけるリン酸輸送を阻害する方法を提供する。さらなる実施形態では、該方法は、ナトリウム媒介性リン酸取込みを阻害する。他のさらなる実施形態では、該方法は、(a)高リン酸血症を治療する方法、(b)腎疾患を治療する方法、(c)透析する時間を遅延させる方法、(d)内膜に限局化される血管石灰化を減弱する方法、(e)活性ビタミンDの高リン酸血作用を低減する方法、(f)FGF23レベルを低減する方法、(g)副甲状腺機能亢進症を減弱する方法、(h)食後の血清リン酸によって誘発される内皮機能障害を改善する方法、(i)尿中リン酸を低減する方法、(j)血清リンレベルを正常化する方法、(k)タンパク尿(proteinura)を治療する方法、並びに(l)血清PTH及びリン酸濃度又はレベルを低減する方法からなる群から選択される。特定の実施形態では、腎疾患は、慢性腎疾患又は末期腎疾患である。他の特定の実施形態では、腎疾患を治療する方法は、有効量のリン酸結合剤を哺乳動物に投与するステップをさらに含む。
【００１２】
別の実施形態では、構造(I)を有する有効量の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、又はかかる化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要としている哺乳動物の高リン酸血症を治療する方法が提供される。
【００１３】
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することによって明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下の説明では、本発明の様々な実施形態の十分な理解のために、特定の具体的な詳細を記載する。しかし当業者は、これらの詳細なしに本発明が実施され得ることを理解されよう。
【００１５】
状況によって別段必要とされない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む(comprise)」という用語及び「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」等のその変形は、オープンであり包括的な意味として、すなわち「それに限定されるものではないが、含む(including)」と解釈されるべきである。
【００１６】
本明細書を通して、「一つの実施形態」又は「一実施形態」への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特性、構造又は特徴が、本発明の少なくとも一つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して様々な箇所に出現する句「一つの実施形態では」又は「一実施形態では」は、必ずしもすべて同じ実施形態に言及しているわけではない。さらに、特定の特性、構造又は特徴は、一つ又は複数の実施形態において、任意の適切な方式で組み合わせることができる。
【００１７】
「アミノ」は、-NH2基を指す。
【００１８】
「シアノ」は、-CN基を指す。
【００１９】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、-OH基を指す。
【００２０】
「イミノ」は、=NH置換基を指す。
【００２１】
「ニトロ」は、-NO2基を指す。
【００２２】
「オキソ」は、を=O置換基を指す。
【００２３】
「チオキソ」は、=S置換基を指す。
【００２４】
「アルキル」は、飽和又は不飽和であり(すなわち、一つ又は複数の二重結合及び/又は三重結合を含有する)、1〜12個の炭素原子(C1〜12アルキル)、好ましくは1〜8個の炭素原子(C1〜8アルキル)又は1〜6個の炭素原子(C1〜6アルキル)を有し、単結合によって分子の残りに結合している、炭素原子及び水素原子だけからなる直鎖又は分岐の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、エテニル、プロパ-1-エニル、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を指す。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アルキル基は、任意で置換されていてよい。
【００２５】
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、飽和又は不飽和であり(すなわち、一つ又は複数の二重結合及び/又は三重結合を含有する)、1〜12個の炭素原子を有し、ラジカル基によって分子の残りに連結している、炭素及び水素だけからなる直鎖又は分岐の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン、プロピニレン、n-ブチニレン等を指す。アルキレン鎖は、単結合又は二重結合を介して分子の残りに結合しており、単結合又は二重結合を介してラジカル基に結合している。アルキレン鎖と分子の残り及びラジカル基との結合点は、鎖中の一つの炭素又は任意の二つの炭素を介していてもよい。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アルキレン鎖は、任意で置換されていてよい。
【００２６】
「アルコキシ」は、式-ORaの基を指し、Raは、1〜12個の炭素原子を含有する先に定義したアルキル基である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アルコキシ基は、任意で置換されていてよい。
【００２７】
「アルキルアミノ」は、式-NHRa又は-NRaRaの基を指し、各Raは、独立に、1〜12個の炭素原子を含有する先に定義したアルキル基である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アルキルアミノ基は、任意で置換されていてよい。
【００２８】
「チオアルキル」は、式-SRaの基を指し、Raは、1〜12個の炭素原子を含有する先に定義したアルキル基である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、チオアルキル基は、任意で置換されていてよい。
【００２９】
「アリール」は、水素、6〜18個の炭素原子及び少なくとも一つの芳香族環を含む炭化水素環系基を指す。本発明の目的では、アリール基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってよく、これには、縮合環又は架橋環系が含まれ得る。アリール基には、それに限定されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン及びトリフェニレン由来のアリール基が含まれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、用語「アリール」又は接頭辞「ar-」(「アラルキル」にみられるような)は、任意で置換されているアリール基を含むことを意味する。
【００３０】
「アラルキル」は、式-Rb-Rcの基を指し、Rbは、先に定義したアルキレン鎖であり、Rcは、先に定義した一つ又は複数のアリール基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル等である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、アラルキル基は、任意で置換されていてよい。
【００３１】
「シクロアルキル」又は「炭素環式環」は、3〜15個の炭素原子、好ましくは3〜10個の炭素原子を有する縮合環又は架橋環系を含むことができ、飽和又は不飽和であり、単結合によって分子の残りに結合している、炭素原子及び水素原子だけからなる安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を指す。単環式基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。多環式基には、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル等が含まれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、シクロアルキル基は、任意で置換されていてよい。
【００３２】
「シクロアルキルアルキル」は、式-RbRdの基を指し、Rbは、先に定義したアルキレン鎖であり、Rdは、先に定義したシクロアルキル基である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、シクロアルキルアルキル基は、任意で置換されていてよい。
【００３３】
「縮合」は、本発明の化合物における既存の環構造に縮合している、本明細書に記載の任意の環構造を指す。縮合環が、ヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部になっている既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子で置き換えることができる。
【００３４】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。
【００３５】
「ハロアルキル」は、先に定義した一つ又は複数のハロ基によって置換されている、先に定義したアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチル等を指す。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ハロアルキル基は、任意で置換されていてよい。
【００３６】
「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」は、2〜12個の炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1〜6個のヘテロ原子からなる安定な3〜18員の非芳香族環基を指す。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってよく、これには、縮合環又は架橋環系が含まれ得る。ヘテロシクリル基の窒素、炭素又は硫黄原子は、任意で酸化されていてよく、窒素原子は、任意で四級化されていてよく、ヘテロシクリル基は、部分的又は完全に飽和であってよい。かかるヘテロシクリル基の例には、それに限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキザゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキザゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル及び1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが含まれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロシクリル基は、任意で置換されていてよい。
【００３７】
「N-ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの窒素を含有する先に定義したヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリル基と分子の残りの結合点は、そのヘテロシクリル基の窒素原子を介している。本明細書で別段具体的に記載されない限り、N-ヘテロシクリル基は、任意で置換されていてよい。
【００３８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式-RbReの基を指し、Rbは、先に定義したアルキレン鎖であり、Reは、先に定義したヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、そのヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキル基に結合することができる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、任意で置換されていてよい。
【００３９】
「ヘテロアリール」は、水素原子、1〜13個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される1〜6個のヘテロ原子、並びに少なくとも一つの芳香族環を含む5〜14員環系の基を指す。本発明の目的では、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってよく、これには、縮合環又は架橋環系が含まれ得る。ヘテロアリール基の窒素、炭素又は硫黄原子は、任意で酸化されていてよく、窒素原子は、任意で四級化されていてよい。例には、それに限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル及びチオフェニル(すなわち、チエニル)が含まれる。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロアリール基は、任意で置換されていてよい。
【００４０】
「N-ヘテロアリール」は、少なくとも一つの窒素を含有する先に定義したヘテロアリール基を指し、ヘテロアリール基と分子の残りの結合点は、そのヘテロアリール基の窒素原子を介している。本明細書で別段具体的に記載されない限り、N-ヘテロアリール基は、任意で置換されていてよい。
【００４１】
「ヘテロアリールアルキル」は、式-RbRfの基を指し、Rbは、先に定義したアルキレン鎖であり、Rfは、先に定義したヘテロアリール基である。本明細書で別段具体的に記載されない限り、ヘテロアリールアルキル基は、任意で置換されていてよい。
【００４２】
本明細書で使用される用語「置換されている」は、先の基のいずれかを意味し(すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリール及び/又はヘテロアリールアルキル)、この場合、少なくとも一つの水素原子は、それに限定されるものではないが、F、CI、Br及びI等のハロゲン原子;ヒドロキシル基、アルコキシ基及びエステル基等の基における酸素原子;チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基及びスルホキシド基等の基における硫黄原子;アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、イミド及びエナミン等の基における窒素原子;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基及びトリアリールシリル基等の基におけるケイ素原子;並びに様々な他の基における他のヘテロ原子等の水素ではない原子との結合によって置き換えられている。「置換されている」はまた、一つ又は複数の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル及びエステル基における酸素、並びにイミン、オキシム、ヒドラゾン及びニトリル等の基における窒素等のヘテロ原子との高次結合(例えば、二重又は三重結合)によって置き換えられている先の基のいずれかを意味する。例えば、「置換されている」は、一つ又は複数の水素原子が、-NRgRh、-NRgC(=O)Rh、-NRgC(=O)NRgRh、-NRgC(=O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(=O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、=NSO2Rg及び-SO2NRgRhで置き換えられている先の基のいずれかを含む。「置換されている」はまた、一つ又は複数の水素原子が、C(=O)Rg、-C(=O)ORg、-C(=O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh、-(CH2CH2O)1〜10Rg、-(CH2CH2O)2〜10Rg、-(OCH2CH2)1〜10Rg、及び-(OCH2CH2)2〜10Rgで置き換えられている先の基のいずれかを意味する。先において、Rg及びRhは、同じか又は異なっており、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリール及び/又はヘテロアリールアルキルである。「置換されている」は、一つ又は複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリール及び/又はヘテロアリールアルキル基との結合によって置き換えられている先の基のいずれかをさらに意味する。水素ではない先の基は、一般に、本明細書では「置換基」又は「水素ではない置換基」と呼ばれる。さらに、先の置換基のそれぞれは、先の置換基の一つ又は複数で任意で置換されていてもよい。
【００４３】
「プロドラッグ」は、生理的条件下で、又は本発明の生物学的に活性な化合物への加溶媒分解によって変換することができる化合物を指すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要としている対象に投与されるときは不活性であり得るが、インビボで本発明の活性な化合物に変換される。プロドラッグは、一般に、例えば血中での加水分解によってインビボで急速に変形して、本発明の親化合物をもたらす。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物において可溶性、組織適合性又は遅延放出の利点をもたらす(Bundgard, H.、Design of Prodrugs(1985年)、7〜9、21〜24頁(Elsevier、Amsterdam)参照)。プロドラッグの議論は、Higuchi, T.ら、A.C.S. Symposium Series、第14巻、及びBioreversible Carriers in Drug Design、Ed. Edward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年に提供されている。
【００４４】
用語「プロドラッグ」はまた、共有結合によって結合した任意の担体を含むことを意味し、この担体は、かかるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されると、インビボで本発明の活性な化合物を放出する。本発明の化合物のプロドラッグは、通例の操作又はインビボのいずれかで、修飾が本発明の親化合物に開裂するようなやり方で、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって、調製することができる。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されると開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ又は遊離メルカプト基を形成する任意の基に、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が結合している本発明の化合物を含む。プロドラッグの例には、それに限定されるものではないが、本発明の化合物のアルコールの酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体、又はアミン官能基のアミド誘導体等が含まれる。
【００４５】
本明細書に開示の本発明はまた、開示の化合物のインビボ代謝産物を包含することを意味する。かかる産物は、主に酵素的過程に起因して、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を得るのに十分な期間にわたって、哺乳動物に本発明の化合物を投与するステップを含む方法によって産生された化合物を含む。かかる産物は、一般に、本発明の放射標識化合物を、ラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに検出可能な用量で投与し、代謝が生じるのに十分な時間を確保し、尿、血液又は他の生物学的試料からその変換産物を単離することによって同定される。
【００４６】
「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度で単離し、有効な治療剤に製剤化するのに十分強力な化合物を示すことを意味する。
【００４７】
「哺乳動物」には、ヒト、並びに実験動物及び家庭用ペット等の飼育動物(例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ)と、野生動物等の非飼育動物の両方が含まれる。
【００４８】
「任意の」又は「任意で」は、後述の事象又は環境が生じても生じなくてもよく、前記事象又は環境が生じる場合と、生じない場合を、その記載が含むことを意味する。例えば、「任意で置換されているアリール」は、そのアリール基が置換されていても、置換されていなくてもよく、置換されているアリール基と、置換されていないアリール基の両方を、その記載が含むことを意味する。
【００４９】
「薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤」には、それに限定されるものではないが、ヒト又は飼育動物における使用が許可されるものとして米国食品医薬局によって承認されている、任意のアジュバント、担体、添加剤、流動促進剤、甘味剤、賦形剤、保存剤、色素/着色剤、香味強化剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤が含まれる。
【００５０】
「薬学的に許容される塩」には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。
【００５１】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも他の方法でも望ましい塩を指し、それらの塩は、それに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、及びそれに限定されるものではないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等の有機酸を用いて形成される。
【００５２】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも他の方法でも望ましい塩を指す。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を、遊離酸に付加することによって調製される。無機塩基由来の塩には、それに限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等が含まれる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩には、それに限定されるものではないが、第1級、第2級及び第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００５３】
しばしば結晶化によって、本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の一つ又は複数の分子と、溶媒の一つ又は複数の分子を含む凝集体を指す。溶媒は水であってよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含む水和物、並びに対応する溶媒和物形態として存在することができる。本発明の化合物は、真の溶媒和物であってよく、他の場合には、本発明の化合物は、偶発的に生じる水だけを保持することができ、又は水と、偶発的に生じるいくらかの溶媒との混合物であってよい。
【００５４】
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、哺乳動物、例えばヒトに生物学的に活性な化合物を送達するのに当技術分野で一般に許容されている媒体の製剤を指す。かかる媒体には、製剤用の薬学的に許容されるすべての担体、賦形剤又は添加剤が含まれる。
【００５５】
「有効量」又は「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与されると、リン酸輸送を阻害し、ナトリウム媒介性リン酸取込みを阻害し、血清PTH、カルシウム、カルシトリオール及びリン酸の濃度又はレベルを低減し、腎疾患を治療し、又は哺乳動物、好ましくはヒトにおける高リン酸血症を治療するのに十分な、本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態及びその重症度、投与方式、並びに治療を受ける哺乳動物の年齢に応じて決まることになるが、当業者自身の知識及び本開示を考慮して、当業者によって通例的に決定され得る。
【００５６】
「治療する」又は「治療」は、本明細書で使用される場合、対象となる疾患又は状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、対象となる疾患又は状態を治療することを包含し、それには、
(i)  特に哺乳動物が、ある状態を有していると診断されていなくても、その状態に罹患しやすい場合に、かかる哺乳動物において疾患もしくは状態が生じるのを防止すること、
(ii)  疾患もしくは状態を阻害する、すなわちその発生を抑止すること、
(iii)  疾患もしくは状態を軽減する、すなわち疾患もしくは状態の退行を引き起こすこと、又は
(iv)  疾患もしくは状態から生じる症状を軽減する、すなわち根本的な疾患もしくは状態に対処することなく疼痛を軽減すること
が含まれる。本明細書で使用される場合、用語「疾患」及び「状態」は、交換可能に使用することができ、又は特定の病弊もしくは状態が、公知の原因因子を有しておらず(したがって、その病因がまだ解明されていない)、したがって疾患としてはまだ認識されていないが、望ましくない状態もしくは症候群としてのみ認識されている(一連の多少の具体的な症状が、臨床医によって既に同定されている)という点で異なっていてもよい。
【００５７】
本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、一つ又は複数の不斉中心を含有することができ、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、並びに絶対立体化学については(R)-もしくは(S)-として、又はアミノ酸については(D)-もしくは(L)-として定義され得る他の立体異性体を生じ得る。本発明は、すべてのかかる可能な異性体、並びにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な(+)及び(-)、(R)-及び(L)-、又は(D)-及び(L)-異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、又は従来技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶化を使用して分解することができる。個々の鏡像異性体の調製/単離に関する従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用するラセミ体(又は塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合又は幾何学的不斉の他の中心を含有する場合、別段特定されない限り、化合物は、E及びZ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、すべての互変異性体の形態も含まれるものとする。
【００５８】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子から構成されているが、相互変換不可能な異なる3次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体及びその混合物を企図し、「鏡像異性体」を含み、この鏡像異性体とは、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像になっている二つの立体異性体を指す。
【００５９】
「互変異性体」は、分子の一つの原子から、同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【００６０】
前述の通り、本発明の一実施形態では、リン酸輸送阻害剤、より具体的には、腸管の頂端膜のNa/リン酸共輸送の阻害剤としての活性を有する、以下の構造(I)を有する化合物、
【化２】
2013530247.tif 000004
【００６１】
又はその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩が提供される
[式中、Aは、-CR1-又は-N-であり、
Xは、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、
Yは、ハロゲン、任意で置換されているアルキルアミノ、任意で置換されているアルコキシ、任意で置換されているチオアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているヘテロシクリル、任意で置換されているアリール、-O(任意で置換されているシクロアルキル)、-O(任意で置換されているヘテロシクリル)、又は-O(任意で置換されているアリール)であり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル又はC1〜6ハロアルキルであり、
R2は、-C(=O)NR2aR2b、-NR2aC(=O)R2b、-C(=O)R2b、-NR2aR2b、-OR2b又は-R2bであり、
R2aは、水素又は任意で置換されているC1〜6アルキルであり、
R2bは、任意で置換されているアルキル、任意で置換されているシクロアルキル、任意で置換されているシクロアルキルアルキル、任意で置換されているヘテロシクリル、任意で置換されているヘテロシクリルアルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているアラルキル、任意で置換されているヘテロアリール、又は任意で置換されているヘテロアリールアルキルである]。
【００６２】
さらなる実施形態では、Yは、クロロ等のハロゲンである。
【００６３】
他のさらなる実施形態では、Yは、ジエチルアミノ等のアルキルアミノである。
【００６４】
他のさらなる実施形態では、Yは、アルコキシである。
【００６５】
他のさらなる実施形態では、Yは、1-ピペリジニル等のヘテロシクリルであり、その化合物は、構造
【化３】
2013530247.tif 000005
【００６６】
を有する。
【００６７】
他のさらなる実施形態では、Yは、-O(シクロアルキル)である。
【００６８】
他のさらなる実施形態では、Xは、-ZR3であり、Zは、アリール又はヘテロアリールであり、R3は、先に定義した、又はより具体的には以下に定義した水素ではない置換基を表す。
【００６９】
より具体的な実施形態では、Zは、フェニル等のアリールであり、その化合物は、構造
【化４】
2013530247.tif 000006
【００７０】
を有する。
【００７１】
他のより具体的な実施形態では、Zは、ピリジニル等のヘテロアリールであり、その化合物は、構造
【化５】
2013530247.tif 000007
【００７２】
を有する。
【００７３】
先のより具体的な実施形態では、R3は、
(a)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(b)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)NR7R4、
(c)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(d)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)OR5、
(e)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)R6、
(f)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2R6、
(g)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2NR7R4、
(h)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2(CH2CH2O)xR5、又は
(i)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-S(O)0〜2(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
であり、
R4は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R5は、水素、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R6は、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R7は、水素又は任意で置換されているC1〜6アルキルであり、
xは、2から10の整数である。
【００７４】
例えば、特定の実施形態では、R3は、
(a)  -CH2S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(b)  -CH2S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)NR7R4、
(c)  -CH2S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(d)  -CH2S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)OR5、
(e)  -CH2S(O)0〜2(任意で置換されているC1〜6アルキル)R6、
(f)  -CH2S(O)0〜2R6、
(g)  -CH2S(O)0〜2NR7R4、
(h)  -CH2S(O)0〜2(CH2CH2O)xR5、又は
(i)  -CH2S(O)0〜2(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
である。
【００７５】
先の他のより具体的な実施形態では、R3は、
(a)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-CH2NR7(CH2CH2O)xR5、又は
(b)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-CH2NR7(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
であり、
R5は、水素、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R7は、水素又は任意で置換されているC1〜6アルキルであり、
xは、2から10の整数である。
【００７６】
例えば、特定の実施形態では、R3は、
(a)-CH2NR7(CH2CH2O)xR5、又は
(b)-CH2NR7(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
である。
【００７７】
先の他のより具体的な実施形態では、R3は、
(a)  -C(=O)NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(b)  -C(=O)NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)NR7R4、
(c)  -C(=O)NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(d)  -C(=O)NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)OR5、
(e)  -C(=O)NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)R6、
(f)  -C(=O)NR7(CH2CH2O)xR5、又は
(g)  -C(=O)NR7(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
であり、
R4は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R5は、水素、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R6は、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R7は、水素又は任意で置換されているC1〜6アルキルであり、
xは、2から10の整数である。
【００７８】
先の他のより具体的な実施形態では、R3は、
(a)  -O(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(b)  -O(任意で置換されているC1〜6アルキル)NR7R4、
(c)  -O(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(d)  -O(任意で置換されているC1〜6アルキル)OR5、
(e)  -O(任意で置換されているC1〜6アルキル)R6、
(f)  -O(CH2CH2O)xR5、又は
(g)  -O(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
であり、
R4は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R5は、水素、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R6は、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R7は、水素又は任意で置換されているC1〜6アルキルであり、
xは、2から10の整数である。
【００７９】
先の他のより具体的な実施形態では、R3は、
(a)  -S(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(b)  -S(任意で置換されているC1〜6アルキル)NR7R4、
(c)  -S(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(d)  -S(任意で置換されているC1〜6アルキル)OR5、
(e)  -S(任意で置換されているC1〜6アルキル)R6、
(f)  -S(CH2CH2O)xR5、又は
(g)  -S(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
であり、
R4は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R5は、水素、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R6は、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R7は、水素又は任意で置換されているC1〜6アルキルであり、
xは、2から10の整数である。
【００８０】
先の他のより具体的な実施形態では、R3は、
(a)  -NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(b)  -NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)NR7R4、
(c)  -NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(d)  -NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)OR5、
(e)  -NR7(任意で置換されているC1〜6アルキル)R6、
(f)  -NR7(CH2CH2O)xR5、又は
(g)  -NR7(CH2CH2O)x(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
であり、
R4は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R5は、水素、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R6は、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
R7は、水素又は任意で置換されているC1〜6アルキルであり、
xは、2から10の整数である。
【００８１】
先の他のより具体的な実施形態では、R3は、
(a)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-(OCH2CH2)yOR5、又は
(b)  -(任意で置換されているC1〜6アルキル)-(OCH2CH2)yO(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
であり、
R5は、水素、任意で置換されているC1〜6アルキル、任意で置換されているアリール、任意で置換されているヘテロシクリル又は任意で置換されているヘテロアリールであり、
yは、1から10の整数である。
【００８２】
例えば、特定の実施形態では、R3は、
(a)  -(CH2)3(OCH2CH2)yOR5、又は
(b)  -(CH2)3(OCH2CH2)yO(CH2)2NHSO2(フェニル)R5
である。
【００８３】
他のさらなる実施形態では、Aは、-CH-である。
【００８４】
他のさらなる実施形態では、Aは、Nである。
【００８５】
他のさらなる実施形態では、各R1は、水素である。
【００８６】
他のさらなる実施形態では、R2は、-C(=O)NR2aR2bである。より具体的な実施形態では、R2aは、水素であり、R2bは、
【化６】
2013530247.tif 000008
【００８７】
である。
【００８８】
前述の構造(I)の化合物の任意の実施形態、及び前述の構造(I)の化合物のX、Y、Z、A、R1、R2、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6又はR7基に関して本明細書に記載した任意の具体的な置換基は、構造(I)の化合物の他の実施形態及び/又は置換基と独立に組み合わせて、先に具体的には記載していない本発明の実施形態を形成し得ると理解される。さらに、置換基の一覧が、特定の一実施形態及び/又は特許請求の範囲の任意の特定の置換基に関して列挙されている場合、各個々の置換基は、特定の実施形態及び/又は特許請求の範囲から削除することができ、置換基の残りの一覧は、本発明の範囲に含まれるとみなされることが理解される。
【００８９】
本開示によれば、高いリン酸血清レベルを有する患者の腸からのリン酸吸収は、腸内のリン酸取込みを媒介する腸管輸送系を阻害することによって制限され、好ましくは実質的に防止され得ることが発見された。この阻害は、有利には、化合物が血流にほとんど又は実質的に全く吸収されないように設計され得る(すなわち、化合物は、全身性ではなく、又は実質的に全身性ではないように設計される)、特定の化合物及び/又はそれらの化合物を含む医薬組成物を投与することによって達成され得る。これに関して、該化合物は、全身利用能をほとんど生じず、又は実質的に全く生じない特徴を有する。換言すれば、該化合物は、血流内に有意義なレベルまでは吸収されず、したがって血流では活性をもたないが、その代わりに実質的にGI管内にそれらの活性が限局化される。
【００９０】
したがって、本明細書にさらに記載の特定の例示的な実施形態では、本発明の化合物は、一般に、GI管におけるそれらの活性及び/又はそれらの実質的な非全身性生体利用能に関係又は寄与する構造的及び/又は機能的特徴の組合せを必要とする。かかる特徴には、例えば、(i)具体的なtPSA及び/もしくはMW値(例えば、それぞれ少なくとも約190Å2及び/もしくは少なくとも約736ダルトン)、(ii)投与後の化合物及び/もしくはその代謝産物の糞便回収による具体的なレベル(例えば、72時間で50%超)、(iii)NH及び/もしくはOH及び/もしくは潜在的な水素結合供与体部分の具体的な数(例えば、約5超)、(iv)回転可能な結合の具体的な数(例えば、約5超)、(iv)具体的な透過性の特徴(例えば、Papp約100×10-6cm/s未満)の一つもしくは複数;並びに/又は本明細書に記載のいくつかの他の特性及び特徴のいずれかが含まれ得る。
【００９１】
本発明の化合物は、GI管及び他の障害の治療に数々の利点をもたらす。例えば、本化合物は、腸内の頂端に位置するリン酸輸送体に対して活性であり、他の組織及び器官において発現する他のリン酸輸送体には本質的に及ばない。例えば、NaPi2b輸送体は、腸管の腸細胞の頂端膜において主に発現するが、唾液腺、乳腺、肺、腎臓、膵臓、卵巣、前立腺、精巣及び肝臓にも見出される(Feildら、1999年、Biochem Biophys Res Commun、v. 258、no. 3、578〜582頁;Baiら、2000年、Am J Physiol Cell Physiol、v. 279、no. 4、C1135〜C1143頁;Virkkiら、2007年、Am J Physiol Renal Physiol、v. 293、no. 3、F643〜F654頁)。肺胞微石症(PAM)を有する患者における、ゲノムワイド単一ヌクレオチド多型分析によって、変異NaPi2b遺伝子と、微小石灰が肺胞空間内に形成される障害との間の関連が明らかになってきた。肺のNaPi2bのホモ接合性の不活化変異も、PAMの病態生理学に関与するとされている(Huqunら、2007年、Am J Respir Crit Care Med、v. 175、no. 3、263〜268頁)。このヒト研究と一致して、NaPi2bコンディショナルノックアウトマウスにおいて石灰化小結節が明らかとなったが、NaPi2b欠失後の野生型動物では、明らかにならなかった。それとは対照的に、腎臓及び回腸試料の分析では、Npt2bの欠失に関連する病理学的異常は明らかにならなかった(Sabbaghら、2009年、J Am Soc.Nephrol.、20:2348〜2358頁)。
【００９２】
本発明の本質的に非全身性のNaPi2b阻害剤は、NaPi2bの肺機能を妨害せず、したがって、潜在的な肺毒性は最小限に抑えられる。さらに、本発明の化合物を投与することができる特定の患者集団は、腎機能低下に続発する腎臓クリアランス率の制限を有していると予期される。したがって、化合物の排出経路に腎臓クリアランスがいくらか寄与する全身性化合物は、血漿内に蓄積し、慢性腎疾患の患者において望ましくない副作用をもたらすおそれがある(Sica、2008年、J Clin Hypertens.(Greenwich.)、v. 10、no. 7、541〜548頁)。本発明の化合物は、それらの全身利用能が制限されているため、これらの問題を生じることはない。
【００９３】
以下にさらに詳説する通り、腸上部におけるリン酸吸収は、リン酸吸収をナトリウム吸収と結びつける担体媒介型機構によって少なくとも部分的に媒介される。したがって、腸管のリン酸輸送を阻害することは、身体のリン過負荷を低減することになる。進行腎疾患(例えばステージ4及び5)の患者では、身体のリンの過負荷は、正常レベルを超える血清リン酸濃度、すなわち高リン酸血症をそれ自体呈する。高リン酸血症は、死亡率及び罹患率に直接関係している。腸管のリン酸輸送を阻害することによって、血清リン酸濃度が低下し、したがってその患者の転帰が改善される。ステージ2及び3の慢性腎疾患の患者では、身体のリンの過負荷は、必ずしも高リン酸血症には至らず、すなわち患者は正常リン酸血性のままであるが、その初期段階であっても、関連する骨及び血管の障害を回避し、最終的には死亡率を改善するために、身体のリンの過負荷を低減する必要がある。同様に、腸管のリン酸輸送の阻害は、腸からのリン酸の取込みを阻害することによって治療できる疾患を有する患者において、特に有用になる。腎臓内の糸球体濾液からのリン酸吸収を阻害することも、慢性腎不全を治療するのに有用となり得る。さらに、リン酸輸送を阻害することによって、腎不全の進行を緩徐し、心血管事象の危険性を低減することもできる。
【００９４】
いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、一般に脊椎動物では、リン酸(Pi)輸送体は、Na/K ATPase輸送体によって確立されるNa+イオンの内向き方向の電気化学的勾配を使用して、Piの流入を推進すると考えられる。これらの輸送体は、名称I型、II型及びIII型の三つの別個の無関係なPi輸送体タンパク質に分類される。NaPiのI型輸送体は、主に近位及び遠位腎尿細管に発現するNaPi-Iを含む。NaPiのII型輸送体は、NaPi2a、NaPi2b及びNaPi2cを含む。NaPi2aは、近位腎尿細管の頂端膜に限局化されるが、ラット脳、破骨細胞及び骨芽細胞様の細胞にも検出されている。NaPi2bは、腸細胞の頂端膜に発現するが、肺、結腸、精巣及び肝臓にも見出されている(例えば、Virkki, L.V.ら、Phosphate Transporters:A Tale of Two Solute Carrier Families、Am. J. Physiol. Renal. Physiol.、293(3):F643〜54頁(2007年)参照)。III型のNaPi輸送体は、PiT-1及びPiT-2を含み、これらは現在、骨のPi代謝及び血管石灰化において重要な役割を果たすものとして浮上している。
【００９５】
NaPi2aは、腎近位尿細管におけるPiの再吸収を制御することによって、リンの恒常性において非常に重要な役割を果たすと思われる。このことは、高リン酸尿症及び低リン酸血症を発症するNaPi2aのKOマウスで例証される。NaPi2bは、小腸内の経上皮吸収に関与すると思われ、食事性のPi及びビタミンD(カルシトリオール(1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール))によって調節される。NaPi2cは、腎尿細管及び他の組織に発現する(例えば、Virkki、L.V.ら、Id.参照)。
【００９６】
NaPi2a及びNaPi2bの基本的な輸送機構は、同じであり(例えば、Murer, H.ら、Proximal Tubular Phosphate Reabsorption:Molecular Mechanisms、Physiol. Rev.、80(4):1373〜409頁(2000年)参照)、共に約3:1の化学量論のNa+:HPO42-で起電性があり、このことは、3個のNa+が、1個のリン酸アニオンと共に輸送されることを意味する。転位置したさらなるNaカチオンは、K/Na ATPase活性輸送体を介して側底膜上に排出されて、細胞の極性化を保存する。腎臓Pi輸送体NaPi2aの活性は、食事性のPiが低いことに応答して腎臓内で増大する(例えば、Murerら、Id.参照)。このことは、腎尿細管の頂端膜上の輸送体の発現が増大することから生じる。組織化学的分析では、「動員」現象が示唆されている。それとは対照的に、I型Na-Pi輸送体は、食事性のPの変化に応答しないことに留意すべきである。NaPi2aの発現の変化に並行して、副甲状腺ホルモンPTHの血漿濃度の変化が生じるが、その逆も同じである(例えば、ラットへのPTHの注射は、刷子縁膜輸送体の含量を数分以内に低減する)。酸-塩基の変化も、NaPi2aの発現を変え得る。ラットにおける慢性の代謝的アシドーシスは、NaPi2aタンパク質及びmRNA含量を著しく低減する。同じことが、5/6th腎摘除によって誘発されたCKDラットで観測される。頂端のNaPi2a輸送体の調節には、複合膜修復及び再挿入機構が含まれる。輸送活性の制御は、管内及び細胞内のpH、膜電位差、並びに翻訳後修飾の変化によっても制御され得る。
【００９７】
実質的に不透過性又は実質的に全身性の非生体利用可能なリン酸輸送阻害剤化合物
【００９８】
A.物理特性及び性能特性
本開示によれば、本明細書に記載の化合物は、ヒト又は動物対象の胃腸管腔において実質的に活性であり、又は限局化するように設計される。用語「胃腸管腔」は、対象のGI上皮細胞の頂端膜によって区切られる胃腸管(腸と呼ぶこともできるGI管)内の空間又は空洞を指すために、本明細書では用語「管腔」と交換可能に使用される。いくつかの実施形態では、化合物は、GI管の上皮細胞層(GI上皮としても公知)を介して吸収されることはない。「胃腸管粘膜」は、胃腸管腔を身体の残りから区別する細胞の層を指し、これには、小腸の粘膜等の胃及び腸管の粘膜が含まれる。「胃腸管の上皮細胞」又は「腸の上皮細胞」は、本明細書で使用される場合、例えば胃の上皮細胞、腸上皮細胞、結腸上皮細胞等を含む胃腸管の管腔に面する胃腸管粘膜の表面上にある任意の上皮細胞を指す。
【００９９】
「実質的に全身的に生体利用不可能な」及び/又は「実質的に不透過性である」(並びにその変形)は、本明細書で使用される場合、一般に、本開示の化合物の統計的に有意な量が、いくつかの実施形態では本質的にすべてが、胃腸管腔内に残存する状況を指す。例えば、本開示の一つ又は複数の実施形態によれば、化合物の好ましくは少なくとも約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、約99%又はさらには約99.5%が、胃腸管腔内に残存する。かかる場合、胃腸管腔への限局化とは、例えば経細胞及び傍細胞輸送の両方、並びに能動及び/又は受動輸送によって上皮細胞の胃腸管層を横切る正味の移動が低下することを指す。かかる実施形態の化合物は、例えば、小腸の上皮細胞の頂端膜を介する、経細胞輸送における胃腸管上皮細胞層の正味の透過が妨害される。これらの実施形態の化合物は、管腔内側に並ぶ胃腸管上皮細胞間の、傍細胞輸送の「密着結合」を介する正味の透過も妨害される。
【０１００】
これに関して特定の一実施形態では、本化合物は、本質的にGI管又は胃腸管腔によって全く吸収されないことに留意すべきである。本明細書で使用される場合、用語「実質的に不透過性である」又は「実質的に全身的に生体利用不可能な」は、検出可能な化合物の吸収又は透過又は全身曝露の量が、一般に当技術分野で公知の手段を使用しても検出されない実施形態を指す。
【０１０１】
しかしこれに関して、代替の実施形態では、「実質的に不透過性である」又は「実質的に全身的に生体利用不可能な」は、GI管、より具体的には腸上皮において、いくらか制限された吸収をもたらすか、又は生じさせる(例えば、少なくとも約0.1%、0.5%、1%又はそれ以上、及び約30%、20%、10%、5%未満等のいくらか検出可能な吸収量であり、吸収の範囲は、例えば約1%及び30%の間、又は5%及び20%の間である)ことにさらに留意すべきであり、換言すれば、「実質的に不透過性である」又は「実質的に全身的に生体利用不可能な」は、投与した化合物の約20%未満(例えば、約15%、約10%、又はさらには約5%未満であり、例えば0.5%又は1%を超える)が、GI管の細胞上皮層に対していくらか検出可能な透過性を示すが、後に肝臓(すなわち、肝抽出)及び/又は腎臓(すなわち、腎排出)によって除去される化合物を指す。
【０１０２】
これに関して、特定の実施形態では、本発明の化合物の実質的な不透過性及び/又は実質的な全身性の非生体利用能に起因して、本発明の化合物の約50%、60%、70%、80%又は90%超が、例えば、本化合物を必要としている患者に投与された後、24、48又は72時間にわたって糞便から回収可能であることに、さらに留意すべきである。これに関して、回収される化合物は、親化合物、及びその親化合物から、例えば加水分解、共役、還元、酸化、N-アルキル化、グルクロン酸抱合、アセチル化、メチル化、硫酸化、リン酸化、又は親化合物に原子を付加するか、もしくは親化合物から原子を除去する任意の他の修飾によって導出される代謝産物のすべてを含み得ることが理解され、この場合、代謝産物は、消化環境に存在するときに、任意の酵素作用、又はpH、温度、圧力もしくは食物との相互反応を含む任意の生理的環境への曝露によって発生する。化合物及び代謝産物の糞便回収の測定は、標準の方法を使用して実施することができる。例えば、化合物は、適切な用量(例えば、10mg/kg)で経口投与することができ、次に、投与後の所定の時間(例えば、24時間、48時間、72時間)に糞便を収集する。親化合物及び代謝産物は、有機溶媒で抽出し、質量分析を使用して定量的に分析することができる。親化合物及び代謝産物の質量平衡分析(親=M、代謝産物1[M+16]及び代謝産物2[M+32]を含む)を使用して、糞便における回収率(%)を決定することができる。
【０１０３】
特定の好ましい実施形態では、本発明のリン酸輸送阻害剤は、Na/リン酸共輸送のリン酸に対する競合阻害剤ではない。他の特定の好ましい実施形態では、本発明のリン酸輸送阻害剤は、非競合阻害剤である。非競合阻害剤は、局所的リン酸濃度に関わらず、それらの阻害度を維持する。この特徴は、食事性リン酸の局所的濃度が10mMもの高濃度に達し得る食後状態において、腸管輸送を効率的に遮断する上で重要な側面である。競合阻害剤は、局所的リン酸濃度に対して感度が高すぎ、高リン含量の食事後のリン酸の取込みを遮断することができないと思われる。リン酸輸送阻害剤が非競合的であるか、又は競合的であるかを決定するために、様々な方法が利用可能である。例えば、リン酸取込みアッセイを実施することができ、異なるリン酸濃度における化合物のIC50値を決定することができる(例えば、「Enzyme kinetics」、I.Segel、1975年、John-Wiley & Sons、123頁)。非競合阻害剤のIC50値は、リン酸濃度に対して同じ又は類似したままであるが、競合阻害剤のIC50値は、リン酸濃度が増大するにつれて増大する(すなわち効力を喪失する)。
【０１０４】
(i)透過性
これに関して、様々な実施形態では、化合物が実質的に全身的に生体利用不可能になる能力は、化合物の電荷、サイズ及び/又は他の物理化学的パラメータ(例えば、極性表面積、その中の水素結合の供与体及び/又は受容体の数、自由回転可能な結合の数等)に基づいて決まることに留意すべきである。より具体的には、化合物の吸収の特徴は、薬物動態の原則を適用することによって、例えば「ルールオブファイブ」としても公知のリピンスキーの法則を適用することによって選択され得ることに留意すべきである。法則というよりは一組の指針であるリピンスキーは、特定の閾値を超える(i)分子量、(ii)水素結合供与体の数、(iii)水素結合受容体の数、及び/又は(iv)水/オクタノール分配係数(Moriguchi Log P)を有する小分子薬物が、一般に、有意な全身濃度を示さない(すなわち、一般に任意の有意な度合いまで吸収されない)ことを示す(例えば、参照によって本明細書に組み込まれる、Lipinskiら、Advanced Drug Delivery Reviews、46、2001年、3〜26頁参照)。したがって、実質的に全身的に生体利用不可能な化合物(例えば、実質的に全身的に生体利用不可能なリン酸輸送阻害剤化合物)は、リピンスキーの閾値の一つ又は複数を超える分子構造を有するように設計することができる(参照によって本明細書に組み込まれる、Lipinskiら、Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings、Adv. Drug Delivery Reviews、46:3〜26頁(2001年)及びLipinski、Drug-like Properties and the Causes of Poor Solubility and Poor Permeability、J. Pharm. & Toxicol. Methods、44:235〜249頁(2000年)も参照)。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、例えば、本開示の実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能なリン酸輸送阻害化合物は、以下の特徴の一つ又は複数を特徴とするように構築することができる。(i)約500Da、約1000Da、約2500Da、約5000Da、約10,000Daもしくはそれを超えるMW(化合物の非塩形態)、(ii)約5、約10、約15もしくはそれを超えるNH及び/もしくはOH及び/もしくは他の潜在的な水素結合供与体の総数、(iii)約5、約10、約15もしくはそれを超えるO原子及び/もしくはN原子及び/もしくは他の潜在的な水素結合受容体の総数、(iv)約105を超えるMoriguchi分配係数(すなわち、約5、約6、約7等を超えるLog P)、もしくは約10未満のMoriguchi分配係数(すなわち1未満、又はさらには0未満のLog P)、並びに/又は(v)約5、約10もしくは約15もしくはそれを超える回転可能な結合の総数。
【０１０６】
上記のパラメータに加えて、極性原子に属する表面を特徴とし得る分子極性表面積(すなわち、「PSA」)は、膜を介する受動輸送と十分に相関し、したがって薬物の輸送特性の予測を可能にすることも示されている記述子である。この分子極性表面積は、腸管吸収及びCaco2細胞単層浸透の予測に上手く適用されてきた(Caco2細胞単層浸透試験の詳細については、例えば、内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第6,737,423号の実施例31、特に例えば本開示の化合物の評価又は試験に適用することができる実施例31の本文において提供されるCaco2モデルの説明を参照されたい)。PSAはÅ2(オングストロームの2乗)で表され、三次元分子表示から計算される。デスクトップコンピューター及びChemDraw等の市販の化学グラフィックツールパッケージを使用する高速計算法も、利用可能である(例えば、すべて関連する一貫した目的で内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Ertlら、Journal of Medicinal Chemistry、2000年、43、3714〜3717頁参照)。用語「位相幾何学的PSA」(tPSA)は、この高速計算法のために作られている。tPSAは、一般的な薬物を伴うヒト吸収データと十分に相関する(例えば、以下の表1参照)。
【表１】
2013530247.tif 000009
【０１０７】
(Ertlら、J. Med. Chem.、2000年、43:3714〜3717頁より)。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の化合物が実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能である(本明細書の他所に定義される通り)ように、約100Å2、約120Å2、約130Å2又は約140Å2、ある場合には約150Å2、約160Å2、約170Å2、約180Å2、約190Å2、約200Å2、約225Å2、約250Å2、約270Å2、約300Å2、約350Å2、約400Å2、約450Å2、約500Å2、約750Å2、又はさらには約1000Å2を超えるtPSAを示すように、該化合物を構築することができる。
【０１０８】
リピンスキーの「法則」又はtPSAモデルには例外があるので、本開示の化合物の透過特性を実験的にスクリーニングすることができる。例えば、Caco-2細胞透過性アッセイ、及び/又は胃腸管上皮細胞のモデルとして人工膜を使用することを含む当業者に公知の方法によって、透過係数を決定することができる。胃腸管粘膜の正味の透過特性を模倣する、例えばレシチン及び/又はドデカンを含浸させた合成膜を、胃腸管粘膜のモデルとして利用することができる。この膜を使用して、本開示の化合物を含有する区画を、浸透速度がモニタされる区画から分離することができる。また、平行人工膜透過性アッセイ(PAMPA)を実施することができる。かかるインビトロ測定法は、インビボでの実際の透過性を合理的に示すことができる(例えば、参照によって本明細書に組み込まれる、Wohnslandら、J. Med. Chem.、2001年、44:923〜930頁;Schmidtら、Millipore Corp. Application Note、2002年、noAN1725EN00及びnoAN1728EN00参照)。
【０１０９】
したがって、いくつかの実施形態では、本開示の方法において利用される化合物は、当技術分野で公知の手段を使用して測定した場合、約100×10-6cm/s未満、又は約10×10-6cm/s未満、又は約1×10-6cm/s未満、又は約0.1×10-6cm/s未満の透過係数Pappを有していてもよい(例えば、内容が参照によって本明細書に組み込まれる、Wohnslandら、J. Med. Chem.、2001年、44. 923〜930頁に記載の透過性実験等)。
【０１１０】
上記の通り、本開示によれば、リン酸輸送阻害剤を改変して、腸上皮細胞層を介するそれらの正味の吸収を阻害して、実質的に全身的に生体利用不可能にすることができる。いくつかの特定の実施形態では、本開示の化合物は、化合物全体を実質的に不透過性にするか、又は実質的に全身的に生体利用不可能にするオリゴマー部分、ポリマー部分、疎水性部分、親水性部分、及び/又は荷電部分であり得る非吸収性部分に連結、カップリング又は別の方法で結合しているリン酸輸送阻害剤を含む。いくつかの好ましい実施形態では、得られる分子が実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能であるように、リン酸輸送阻害剤を、マルチマー又はポリマー部又は部分にカップリングさせる。マルチマー又はポリマー部又は部分は、約500ダルトン(Da)、約1000Da、約2500Da、約5000Da、約10,000Daを超える分子量のものであってよく、特に約1000ダルトン(Da)〜約500,000Da、好ましくは約5000〜約200,000Daの範囲の分子量を有することができ、より好ましくは、該化合物の腸上皮細胞層を介する任意の正味の吸収を本質的に防止するのに十分高い分子量を有することができる。これら又は他の特定の実施形態では、リン酸輸送阻害剤は、腸上皮細胞層を介するその正味の吸収を実質的に妨害するように改変される。
【０１１１】
(ii)持続性阻害効果
他の実施形態では、本開示の治療方法において利用される実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能である化合物はさらに、持続的阻害効果を示すことができる。この効果自体は、上皮細胞と平衡状態にある特定の濃度(例えば、その阻害濃度であるIC以上)の化合物の阻害作用が、管腔内容物を簡単に洗浄することにより化合物を枯渇させた後もベースライン(すなわち、阻害剤なしのリン酸輸送)に戻らない場合に現れる。
【０１１２】
この効果は、腸上皮細胞の腸管頂端側におけるリン酸輸送タンパク質への化合物の密な結合の結果と解釈することができる。この結合は、化合物を腸上皮細胞と接触させ、次いで前記腸上皮細胞を洗浄除去した後もまだ、リン酸輸送のフラックスが化合物なしの対照よりも著しく低い程度まで準不可逆的であるとみなすことができる。この持続的阻害効果は、上部GI管における活性物質の滞留時間が短い場合でも、また腸-胆管再循環過程が作用部位の近くで化合物濃度を補充するのに有効でない場合でも、GI管内の薬物活性を維持するという明確な利点を有する。
【０１１３】
かかる持続性阻害効果は、患者の服薬遵守の点だけでなく、GI管内での薬物曝露を制限するという点でも明らかな利点を有する。
【０１１４】
持続的効果を、インビトロ法を用いて決定することができる。ある例では、リン酸輸送因子を発現する細胞株を、異なるバイアルに分割し、リン酸輸送阻害化合物及びリン酸溶液で処理して、リン酸取込み速度を測定する。一組のバイアル中の細胞を、異なる時間にわたって洗浄して、阻害剤を除去し、洗浄後にリン酸取込みの測定を反復する。複数回/長時間の洗浄ステップ後でも阻害効果を維持する化合物(洗浄を行わないバイアル中で測定された阻害効果と比較する)は、持続的阻害剤である。持続的効果は、反転腸管技術を使用し、それによって阻害剤を含有する溶液で灌流させたGIの切除断片を使用してリン酸輸送をモニタし、その直後に阻害剤を含まないバッファー溶液で浴液を洗い流すことによって、エクスビボで特徴付けることもできる。また、阻害剤処理を中断した場合にリン酸の均衡が正常に戻るのに要する時間を観察することによって、持続的効果をインビボで特徴付けることもできる。該方法の限界は、頂端細胞(したがって、頂端リン酸輸送因子)が、腸上皮細胞の一般的な代謝回転時間である3〜4日間後に剥がれ落ちるということにある。腸上皮細胞の頂端表面における活性化合物の滞留時間を増大することによって、持続的効果を達成することができる。このことは、小分子又はオリゴマー内に構築されるいくつかのリン酸輸送阻害部分(「いくつか」は、本明細書で使用される場合、一般に少なくとも約2個、約4個、約6個又はそれ以上を意味する)を用いてリン酸輸送阻害剤を設計することによって得ることができる。抗生物質であるバンコマイシンの類似体の状況におけるかかる構造の例は、Griffinら、J. Am. Chem. Soc、2003年、125、6517〜6531頁に記載されている。あるいは、該合物は、腸上皮細胞表面との接触時間を延長するために、腸上皮細胞に対する親和性を増大するのに寄与する基を含む。かかる基は、「粘膜付着性」と呼ばれる。より具体的には、コア又はL部分を、ポリアクリレート、部分的に脱アセチル化されたキトサン又はポリアルキレングリコール等のかかる粘膜付着性基によって置換することができる(Patil、S.B.ら、Curr. Drug. Deliv.、2008年、Oct. 5(4)、312〜8頁参照)。
【０１１５】
(iii)GI酵素耐性
本開示の治療方法において利用される化合物は、好ましくは実質的に全身的に生体利用不可能であり、且つ/又は好ましくは持続的阻害効果を示すので、これらの化合物は、腸内でのそれらの長い滞留時間の間に、上部GI管に広がる加水分解条件に抵抗することも望ましい。かかる実施形態では、本開示の化合物は、相1及び相2代謝に対して抵抗性がある。例えば、投与された化合物は、好ましくは、腸管粘膜におけるP450酵素、グルクロシル(glucurosyl)トランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼ、グルタチオンS-トランスフェラーゼ等、並びに一般に当技術分野で公知の胃(例えば、胃リパーゼ及びペプシン)、膵臓(例えば、トリプシン、トリグリセリド膵臓リパーゼ、ホスホリパーゼA2、エンドヌクレアーゼ、ヌクレオチダーゼ及びアルファ-アミラーゼ)及び刷子縁酵素(例えば、アルカリホスファターゼ、グリコシダーゼ及びプロテアーゼ)の活性に対して抵抗性がある。
【０１１６】
本開示の方法において利用される化合物はまた、好ましくは、腸の細菌叢による代謝に対して抵抗性がある。すなわち、該化合物は、細菌叢により産生される酵素の基質ではない。さらに、本開示の方法に従って投与される化合物は、胃腸管細菌叢に対して実質的に不活性であってよく、細菌の増殖又は生存を中断しない。結果として、本明細書の様々な実施形態では、GI細菌叢に対する最小阻害濃度(又は「MIC」)は、望ましくは約15μg/ml、約30μg/ml、約60μg/ml、約120μg/ml、又はさらには約240μg/mlを超え、様々な実施形態では、MICは、例えば約16〜約32μg/ml又は約64〜約128μg/ml又は約256μg/mlを超える。
【０１１７】
医薬品化学の技術者にとって、代謝安定性はいくつかの方法で達成され得る。P450媒介性の酸化を受けやすい官能基は、例えば、ハロゲン又は他の官能基を用いて代謝点を遮断することによって保護することができる。あるいは、電子求引基を共役系に付加して、化合物の求電子性を低下することによって酸化に対する保護を一般に提供することができる。二次アミド結合を回避することによって、又は立体化学の変化を組み込むことによって、もしくはそうでなければ薬物が代謝酵素により基質と認識されることを防止する他の改変によって、タンパク質分解性安定性を達成することができる。
【０１１８】
(iv)Cmax及びIC50
本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数は、それを必要としている患者に、単独で、又は一つもしくは複数のさらなる薬学的に活性な化合物もしくは作用物質と組み合わせて投与される場合、NaPi2bに対するIC50未満の、より具体的にはIC50の約10×(10分の1)未満、さらにより具体的にはIC50の約100×(100分の1)未満のCmaxを有することにも留意すべきである。
【０１１９】
さらに又はあるいは、本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数は、それを必要としている患者に、単独で、又は一つもしくは複数のさらなる薬学的に活性な化合物もしくは作用物質と組み合わせて投与される場合、約10ng/ml、約7.5ng/ml、約5ng/ml、約2.5ng/ml、約1ng/ml又は約0.5ng/ml未満のCmaxを有することができ、そのCmaxは、例えば約1ng/ml〜約10ng/ml又は約2.5ng/ml〜約7.5ng/mlの範囲にあることにも留意すべきである。
【０１２０】
さらに又はあるいは、本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数は、それを必要としている患者に、単独で、又は一つもしくは複数のさらなる薬学的に活性な化合物もしくは作用物質と組み合わせて投与される場合、約10μM、約7.5μM、約5μM、約2.5μM、約1μM又は約0.5μM未満のIC50を有することができ、そのIC50は例えば0.5μM〜約10μM又は約0.5μM〜約7.5μM又は約0.5μM〜約5μM又は約0.5μM〜約2.5μMの範囲にあることにも留意すべきである。
【０１２１】
さらに又はあるいは、本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数は、それを必要としている患者に投与される場合、少なくとも約10、約50、約100、約250、約500、約750又は約1000のIC50:Cmax比(IC50及びCmaxは同じ単位で表される)を有し得ることにも留意すべきである。
【０１２２】
さらに又はあるいは、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数が、それを必要としている患者に治療上の範囲又は濃度内で経口投与される本開示の様々な実施形態では、Cmaxと定義される、血清中に検出される最大化合物濃度は、前記化合物のNaPi2b阻害濃度IC50より低いことにも留意すべきである。前述の通り、本明細書で使用される場合、IC50は、細胞系アッセイにおいてNaPi2b輸送活性の50%を阻害するのに必要な化合物の濃度を示す定量的尺度と定義される。
【０１２３】
医薬組成物及び治療方法
投与目的では、本発明の化合物は、未加工の化学物質として患者もしくは対象に投与することができ、又は医薬組成物として製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、一般に、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤を含む。該化合物は、本明細書に記載の通り、対象となる特定の疾患又は状態を治療するのに有効であり、好ましくは患者に対する毒性が許容される量で、組成物中に存在する。該化合物の活性は、例えば以下の実施例に記載の通り、当業者によって決定され得る。適切な濃度及び投与量は、当業者によって容易に決定され得る。
【０１２４】
本発明の化合物又は組成物は、胃腸管においてリン酸の取込みを阻害することによって利益が得られる患者の任意の疾患又は他の状態を本質的に治療する方法において、使用することができる。
【０１２５】
例えば説明として、それに限定されるものではないが、腎臓の損傷は、腎臓1-アルファヒドロキシラーゼの産生及び活性を低下させ、1,25-ジヒドロキシビタミンDを低減する。ビタミンDレベルが低下すると、胃腸管のカルシウム吸収が制限され、血清カルシウムレベルが低下する。1,25-ジヒドロキシビタミンDの低下及び血清カルシウムレベルの低下の組合せによって、副甲状腺組織が相乗的に刺激されて、PTHが産生され、分泌される。ネフロンの喪失も、Piの排出を損なうが、血清Pレベルは、PTH及びFGF-23の作用によって、並びにより高い血清Pレベルによって活発に防御され、これによって尿中PO4排出がかなり増強される。しかし、PTH及びFGF-23の尿細管作用は、継続的なネフロン喪失に直面すると、血清Pレベルを維持することができない。腎機能の約40〜50%が喪失するまで腎不全が進行すると、機能する腎臓組織の量の減少によって、恒常性を維持するのに必要な、経口摂取されたリン酸の全量の排出が行われなくなる。結果として、高リン酸血症が発症する。さらに、血清Pレベルの上昇は、腎臓1-アルファヒドロキシラーゼ活性を妨害し、活性化ビタミンDレベルをさらに抑制し、PTHをさらに刺激し、二次性副甲状腺機能亢進症(sHPTH)をもたらす。
【０１２６】
しかしリンの不均衡は、必ずしも高リン酸血症と同一ではない。実際、まだ透析していないCKD患者のほとんどは、正常リン酸血性であるが、リンの均衡が正となり、過剰のリンが、異所性石灰化、例えば内膜に限局化される血管石灰化の形態で脈管構造内に廃棄される。臨床的には、CKDの患者は、腎機能の悪化及びカルシトリオールレベルの低下に著しく関連する高レベルのFGF-23を有し、FGF-23の合成は、腎不全に続く体内の過剰のPの存在によって誘発されると仮定されている。
【０１２７】
さらに、心血管疾患に対する認識されていない効果が、食後のリン酸血症、すなわち食事の摂取に続く血清Pの可動域である。またさらに、いくつかの研究では、インビトロ及びインビボでの内皮機能に対するリンの負荷の急性効果が調査されている。大動脈内皮細胞をリンの負荷に曝露すると、活性酸素種の生成が増大し、公知の血管拡張物質である一酸化窒素が低下した。前述の健康なボランティアにおけるPの急性負荷研究では、流量依存性拡張が、食後の血清Pと逆相関していることが見出された(Shutoら、2009b、J.Am.Soc.Nephrol.、v. 20、No. 7、1504〜1512頁)。
【０１２８】
したがって、特定のより具体的な実施形態では、本発明の化合物又は組成物は、(a)高リン酸血症を治療する方法、(b)腎疾患(例えば、慢性腎疾患又は末期腎疾患)を治療する方法、(c)透析する時間を遅延する方法、(d)内膜に限局化される血管石灰化を減弱する方法、(e)活性ビタミンDの高リン酸血作用を低減する方法、(f)FGF23レベルを低減する方法、(g)副甲状腺機能亢進症を減弱する方法、(h)食後の血清リン酸によって誘発される内皮機能障害を改善する方法、(i)尿中リン酸を低減する方法、(j)血清リンレベルを正常化する方法、(k)タンパク尿を治療する方法、並びに(l)血清PTH、カルシウム、カルシトリオール及び/又はリン酸濃度又はレベルを低減する方法からなる群から選択される方法で使用することができる。
【０１２９】
本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を、純粋形態で又は適切な医薬組成物で投与することは、類似の有用性をもたらすための、作用物質の許容される投与方法のいずれかによって実施することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤と組み合わせることによって調製することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、軟膏、溶剤、坐剤、注射、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア及びエアロゾル等の、固体、半固体、液体又は気体形態の調製物に製剤化することができる。かかる医薬組成物の一般的な投与経路には、それに限定されるものではないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬側、直腸、膣内及び鼻腔内が含まれる。本明細書で使用される場合、この非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術が含まれる。本発明の医薬組成物は、この組成物を患者に投与する際に生体利用可能となる活性成分を含有するように製剤化される。対象又は患者に投与されることになる組成物は、一つ又は複数の投与単位の形態をとり、例えば、錠剤は、単回投与単位であってよく、エアロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投与単位を保持することができる。かかる剤形の実際の調製方法は、当業者に公知であり、又は明らかとなろう。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science、2000年)参照。投与される組成物は、本発明の教示に従って対象となる疾患又は状態を治療するために、いずれにしても治療有効量の本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含有する。
【０１３０】
本発明の医薬組成物は、固体又は液体の形態であってよい。一態様では、組成物が、例えば錠剤又は散剤形態となるように、担体は微粒子である。担体は液体であってもよく、その場合、該組成物は、例えば経口シロップ、注射可能な液体、又は例えば吸入投与に有用なエアロゾルである。
【０１３１】
経口投与が企図される場合、医薬組成物は、好ましくは固体又は液体形態のいずれかであり、半固体、半液体、懸濁液及びゲル形態は、本明細書で固体又は液体のいずれかとしてみなされる形態に含まれる。
【０１３２】
経口投与用の固体組成物として、医薬組成物は、散剤、顆粒、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、ウェーハ等の形態に製剤化することができる。かかる固体組成物は、一般に、一つ又は複数の不活性希釈剤又は食用担体を含有する。さらに以下の、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチン等の結合剤;デンプン、ラクトース又はデキストリン等の添加剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Primogel、トウモロコシデンプン等の崩壊剤等;ステアリン酸マグネシウム又はSterotex等の滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤;スクロース又はサッカリン等の甘味剤;ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香味等の香味剤、並びに着色剤の一つ又は複数が存在することができる。
【０１３３】
医薬組成物がカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態である場合、該医薬組成物は、先の種類の材料に加えて、ポリエチレングリコール又は油等の液体担体を含有することができる。
【０１３４】
医薬組成物は、液体、例えばエリキシル、シロップ、溶液、エマルション又は懸濁液の形態であり得る。液体は、二つの例として、経口投与用、又は注射による送達用であり得る。経口投与が企図される場合、好ましい組成物は、本化合物に加えて、甘味剤、保存剤、色素/着色剤及び香味強化剤の一つ又は複数を含有する。注射投与を企図される組成物では、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤及び等張剤の一つ又は複数が含まれ得る。
【０１３５】
本発明の液体医薬組成物は、溶液、懸濁液又は他の類似の形態であろうとなかろうと、以下のアジュバントの一つ又は複数を含むことができる。注射用の水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム等の滅菌賦形剤、溶媒又は懸濁化媒体として働くことができる合成モノ又はジグリセリド等の固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒;ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤;アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等の緩衝剤、並びに塩化ナトリウム又はデキストロース等の浸透圧調整剤。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数用量のバイアルに封入することができる。生理食塩水が、好ましいアジュバントである。注射可能な医薬組成物は、好ましくは滅菌されている。
【０１３６】
非経口又は経口投与のいずれかを企図される本発明の液体医薬組成物は、適切な投与量が得られるような量の本発明の化合物を含有するべきである。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、局所投与を企図することができ、この場合、担体は、適切には溶液、エマルション、軟膏又はゲル基剤を含むことができる。基剤は、例えば以下の、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水及びアルコール等の賦形剤、並びに乳化剤及び安定剤の一つ又は複数を含むことができる。増粘剤は、局所投与用の医薬組成物中に存在することができる。経皮投与を企図される場合、該組成物は、経皮パッチ又はイオン導入装置を含むことができる。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、例えば直腸で溶融し、薬物を放出することになる坐剤の形態で、直腸投与を企図することができる。直腸投与用の組成物は、油性基剤を、適切な非刺激性の添加剤として含有することができる。かかる基剤には、それに限定されるものではないが、ラノリン、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、固体又は液体投与単位の物理的形状を改変する様々な材料を含むことができる。例えば、該組成物は、活性成分の周りにコーティングシェルを形成する材料を含むことができる。コーティングシェルを形成する材料は、一般に不活性であり、例えば糖類、セラック及び他の腸溶コーティング剤から選択することができる。あるいは、活性成分は、ゼラチンカプセル剤で包み込むことができる。
【０１４０】
固体又は液体形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に結合し、それによって該化合物の送達の一助となる作用物質を含むことができる。この能力を発揮することができる適切な作用物質には、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、タンパク質又はリポソームが含まれる。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、エアロゾルとして投与することができる投与単位からなり得る。このエアロゾルという用語は、コロイド性の性質のものから、加圧パッケージからなる系にわたる様々な系を示すために使用される。送達は、液化ガスもしくは圧縮ガスによって、又は活性成分を分注する適切なポンプ系によって行うことができる。本発明の化合物のエアロゾルは、活性成分を送達するための単相、二相又は三相系で送達することができる。エアロゾルの送達は、必要な容器、活性化物質、弁、サブコンテナ等を含み、これらは一緒になってキットを形成することができる。当業者は、過度の実験方法なしに好ましいエアロゾルを決定することができる。
【０１４２】
本発明の医薬組成物は、調剤分野で周知の方法論によって調製することができる。例えば、注射投与を企図される医薬組成物は、溶液を形成するために、本発明の化合物を滅菌蒸留水と混合することによって調製され得る。界面活性剤を添加して、均一な溶液又は懸濁液の形成を容易にすることができる。界面活性剤は、水性送達系への化合物の溶解又は均一な懸濁を容易にするために、本発明の化合物と非共有結合により相互作用する化合物である。
【０１４３】
本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、治療有効量で投与されるが、この治療有効量は、使用される具体的な化合物の活性;化合物の代謝安定性及び作用時間の長さ;患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食事;投与の方法及び時間;排出速度;薬物の組合せ;特定の障害又は状態の重症度;並びに療法を受ける対象を含む様々な因子に応じて変わる。
【０１４４】
特定の実施形態では、実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能な化合物の一般的な投与量は、1日約0.2mg及び約2gの間、又は1日約1mg及び約1gの間、又は約5mg及び約500mgの間、又は約10mg及び1日約250mgの間であってよく、これが、治療を必要としている対象に投与される。
【０１４５】
本明細書に記載の化合物及び組成物の投与頻度は、1日1回(QD)から1日2回(BID)又は1日3回(TID)等で変わり得、正確な投与頻度は、例えば患者の状態、投与量等に伴って変わる。
【０１４６】
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体は、一つ又は複数の他の治療剤の投与と同時、その前又はその後に投与することもできる。かかる併用療法は、本発明の化合物及び一つ又は複数のさらなる活性剤を含有する単一の医薬投与製剤の投与、並びにそれ自体別個の医薬投与製剤としての本発明の化合物及び各活性剤の投与を含む。例えば、本発明の化合物及び他の活性剤は、錠剤もしくはカプセル剤等の単回経口投与組成物として、患者に一緒に投与することができ、又は各作用物質を、別個の経口投与製剤として投与することもできる。別個の製剤が使用される場合、本発明の化合物及び一つ又は複数のさらなる活性剤は、本質的に同じ時間に、すなわち同時に、又は別個に交互に、すなわち逐次的に投与することができ、併用療法は、これらすべてのレジメンを含むと理解される。
【０１４７】
例えば、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物(又は方法)に含まれるさらなる生物学的に活性な作用物質は、例えばビタミンD2(エルゴカルシフェロール)、ビタミンD3(コレカルシフェロール)、活性ビタミンD(カルシトリオール)及び活性ビタミンD類似体(例えば、ドキセルカルシフェロール、パリカルシトール)から選択される。
【０１４８】
他の具体的な実施形態では、本発明の医薬組成物(又は方法)に含まれるさらなる生物学的に活性な作用物質は、Renvela、Renagel、Fosrenol、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム(例えば、Phoslo)、MCI-196、Zerenex(商標)、Fermagate、APS1585、SBR-759、PA-21等のリン酸結合剤である。
【０１４９】
本発明の化合物は、単独で投与されるNaPi2b阻害剤の効率及びリン酸結合剤の効率の合計よりも高い効率を提供することによって、リン酸結合剤と相乗的に作用することが見出された。いかなる理論にも拘泥するものではないが、この相乗作用は、リン酸輸送阻害剤及びリン酸結合剤の別個の作用機序から生じると考えられる。より具体的には、リン酸輸送阻害剤は、リン酸イオンの上皮内側の輸送を遮断し、リン酸結合剤は、腸管腔内の遊離リン酸イオンを隔絶する。
【０１５０】
リン酸結合剤の効率は、そのビボ結合能によって測定される通り(結合剤1グラム当たり結合したリン酸イオンのモル)、i)結合部位(すなわちRenvela/Sevelamerにおけるアミン基、ポリマー性アミン材料、又はPhoslo(酢酸カルシウム)もしくはFosrenol(炭酸ランタン)におけるカルシウムもしくはランタン等の多価カチオン)の密度、及びii)リン酸イオンの前記結合部位の親和性によって本質的に左右される。特に、胆汁酸及び脂肪酸等の他のアニオンが結合部位を競合するので、結合部位の一部の画分しか、インビボでのリン酸結合に利用できなくなり、したがって効率が低下する。結合したリン酸イオンは、腸管腔内の遊離リン酸と平衡状態になり、上皮の上に並ぶリン酸輸送タンパク質から著しく汲み出される。実験は、リン酸の腸管での取込み効率が、上皮に提示されるリン酸の95%を超え、著しく高いことを示している。リン酸の活性な輸送は、管腔の遊離リン酸濃度を下げ、したがってリン酸結合剤の結合平衡が結合能を下げるように寄与すると考えられる。リン酸輸送阻害剤を使用してリン酸の腸管輸送を低下することによって、リン酸隔絶剤のより高いインビボ結合能が回復することも考えられる。相乗効果は、例えば、NaPi2bの発現を促進する因子であるビタミンDによる治療の結果、活性なリン酸輸送の寄与が増大する場合に、さらにより顕著になると考えられる。
【０１５１】
本説明では、示した式の置換基及び/又は変数の組合せは、かかる寄与が安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることを理解されよう。
【０１５２】
本明細書に記載の方法では、中間体化合物の官能基は、適切な保護基で保護する必要があり得ることも、当業者は理解されよう。かかる官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル  (例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジル等が含まれる。アミノ、アミジノ及びグアニジノに適した保護基には、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が含まれる。メルカプトに適した保護基には、-C(O)-R''(R''は、アルキル、アリール又はアリールアルキルである)、p-メトキシベンジル、トリチル等が含まれる。カルボン酸に適した保護基には、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステルが含まれる。保護基は、当業者に公知であり、本明細書に記載の標準技術に従って付加又は除去することができる。保護基の使用は、Green、T.W. and P.G.M. Wutz、Protective Groups in Organic Synthesis(1999年)、第3編、Wileyに詳説されている。当業者に理解され得る通り、保護基は、Wang樹脂、Rink樹脂又は2-クロロトリチルクロリド樹脂等のポリマー樹脂であってもよい。
【０１５３】
かかる本発明の化合物の保護された誘導体は、それ自体は薬理学的活性を有することができないが、哺乳動物に投与することができ、その後、体内で代謝して、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることも、当業者は理解されよう。したがって、かかる誘導体は、「プロドラッグ」と記載することができる。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。
【０１５４】
さらに、遊離塩基又は遊離酸の形態で存在する本発明のすべての化合物は、適切な無機又は有機塩基又は酸を用いる処理によって、当業者に公知の方法によってそれらの薬学的に許容される塩に変換することができる。本発明の化合物の塩は、標準技術によってそれらの遊離塩基又は遊離酸の形態に変換することができる。
【０１５５】
以下の実施例は、本発明の化合物、すなわち構造(I)の化合物、又はその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩の様々な生成方法を例示するものである。当業者は、類似の方法によって、又は当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を生成し得ることを理解されよう。当業者は、必要に応じて適切な出発成分を使用し、合成パラメータを改変することによって、以下に具体的に例示されていない構造(I)の他の化合物を、下記と同様にして生成し得ることも理解されよう。一般に、出発成分は、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis、Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI及びFluorochem USA等の供給源から得ることができ、又は当業者に公知の供給源に従って合成することができ(例えば、Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure、第5版(Wiley、2000年12月)参照)、又は本発明に記載の通り調製することができる。
【０１５６】
以下の実施例は、限定的ではなく、例示目的で提供される。
【実施例】
【０１５７】
実施例1.1
3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸
【化７】
2013530247.tif 000010
【０１５８】
中間体1.1a: 3-(アセチルチオメチル)安息香酸。250mLの丸底フラスコに、3-(ブロモメチル)安息香酸(7g、32.56mmol、1.00当量)のエタノール(80mL)溶液、及びカリウムエタンチオエート(9.65g、84.65mmol、2.60当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水80mLで希釈し、10%塩酸でpH3〜4に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×50mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、3-(アセチルチオメチル)安息香酸4.4g(64%)を褐色固体として得た。
【０１５９】
中間体1.1b: 3-(メルカプトメチル)安息香酸。500mLの丸底フラスコに、3-(アセチルチオメチル)安息香酸(16.4g、78.10mmol、1.00当量)のメタノール(150mL)溶液、及び炭酸カリウム(26.9g、194.93mmol、2.50当量)の水(70mL)溶液を入れた。得られた溶液を60℃で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水200mLで希釈し、10%塩酸でpH3に調整した。得られた溶液を酢酸エチル/テトラヒドロフラン3×(100/20mL)で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×100mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、3-(メルカプトメチル)安息香酸12g(91%)を褐色固体として得た。
【０１６０】
中間体1.1c: 3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸。500mLの丸底フラスコに、3-(メルカプトメチル)安息香酸(12g、71.43mmol、1.00当量)のアセトニトリル(200mL)溶液、及びtert-ブチルアクリレート(60mL)、DBU(21.7g、142.76mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水200mLで希釈し、10%塩酸でpH2〜3に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×200mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル/酢酸エチル(50:1)で溶出した。この結果、3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸10.5g(47%)を赤色固体として得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): δ 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.46 (t, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1,.48 (s, 9H). MS (ES, m/z): 295 [M-H]-.
【０１６１】
中間体1.1d: 1-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)ピペリジン。1000mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン(30g、137.61mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(450mL)溶液、ピペリジン(13.974g、162.68mmol、1.20当量)、及び炭酸カリウム(56.718g、411.00mmol、2.99当量)を入れた。得られた溶液を油浴中75℃で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン300mLで希釈した。得られた混合物を水2×100mL及びブライン2×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)で溶出した。この結果、1-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)ピペリジン19g(49%)を黄色固体として得た。
【０１６２】
中間体1.1e: 1-(4-ニトロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-ピペリジン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの三つ口丸底フラスコに、1-(3-ブロモ-4-ニトロフェニル)ピペリジン(8.00g、28.07mmol、1.00当量)のDMSO(25mL)溶液、PdCl2(dppf)(620mg、0.85mmol、0.03当量)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(10.74g、42.45mmol、1.50当量)、及び酢酸カリウム(7.09g、72.24mmol、2.57当量)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水100mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×200mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水2×100mL及びブライン2×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:10)で溶出した。この結果、1-(4-ニトロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン8.0g(86%)を黄色固体として得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): δ 8.047-8.077 (d, J=9.0Hz,1H), 6.770-6.829 (m, 2H), 3.453 (s, 4H), 1.586-1.702(m, 6H), 1.499(s, 12H). MS (ES, m/z): 333.15 [M+H]+.
【０１６３】
中間体1.1f: メチル2-ブロモイソニコチネート塩酸塩。500mLの丸底フラスコに、2-ブロモイソニコチン酸(10g、49.75mmol、1.00当量)のメタノール(200mL)溶液を入れた。続いて0℃-5℃で撹拌しながら塩化チオニル(24g、203.39mmol、4.09当量)を滴下添加した。得られた溶液を油浴中70℃で5時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、メチル2-ブロモイソニコチネート塩酸塩10g(80%)を白色固体として得た。
【０１６４】
中間体1.1g: メチル2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチネート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの三つ口丸底フラスコに、1-(4-ニトロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン(4g、12.05mmol、1.00当量)のエチレングリコールジメチルエーテル(60mL)溶液、メチル2-ブロモイソニコチネート塩酸塩(2.6g、12.09mmol、1.02当量)、炭酸ナトリウム(6.4g、60.38mmol、5.01当量)の水(30mL)溶液、及びPd(PPh3)4(1.4g、1.21mmol、0.10当量)を入れた。得られた溶液を95℃で3時間撹拌した。得られた溶液を水100mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル/酢酸エチル(10:1)で溶出した。この結果、メチル2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチネート1.8g(44%)を赤色半固体として得た。
【０１６５】
中間体1.1h: メチル2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチネート。100mLの丸底フラスコに、メチル2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチネート(1.8g、5.28mmol、1.00当量)のメタノール(15mL)溶液、及びNH4Cl(850mg、15.89mmol、3.00当量)の水(7.9mL)溶液を入れた。続いて70℃にていくつかのバッチで鉄(2.9g、51.79mmol、9.99当量)を添加した。得られた溶液を油浴中70℃で4時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈し、酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、メチル2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチネート1.4g(85%)を黒色半固体として得た。
【０１６６】
中間体1.1i: メチル2-(2-(3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチネート。50mLの丸底フラスコに、メチル2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチネート(800mg、2.57mmol、1.00当量)のジクロロメタン(2mL)溶液、EDC.HCl(608mg、3.09mmol、1.20当量)、4-ジメチルアミノピリジン(380mg、3.11mmol、1.20当量)、及び3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸(837mg、2.83mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜5:1)で溶出した。この結果、メチル2-(2-(3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチネート600mg(40%)を黄色油として得た。
【０１６７】
中間体1.1j: 2(2-(3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸。50mLの丸底フラスコに、メチル2-(2-(3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチネート(160mg、0.27mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液、及び水酸化リチウム水和物(160mg、3.81mmol、14.02当量)の水(5mL)溶液を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液を塩酸(2mol/L)でpH3に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×10mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、2-(2-(3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸140mg(90%)を黄色半固体として得た。
【０１６８】
中間体1.1k: tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。50mLの丸底フラスコに、2-(2-(3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸(220mg、0.38mmol、1.00当量)、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(134mg、0.77mmol、2.00当量)、EDC.HCl(124mg、0.63mmol、1.65当量)、4-ジメチルアミノピリジン(76mg、0.62mmol、1.63当量)、及びジクロロメタン(10mL)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物をNH4Cl水溶液5×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート360mg(90%)を黄色油として得た。
【０１６９】
実施例1.1: 3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-ベンジルチオ)プロパノエート(360mg、0.49mmol、1.00当量)のジクロロメタン(2mL)溶液、及び2,2,2-トリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を白色固体217.9mg(66%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6+DCl, ppm): δ 9.06〜9.04 (d, J=5.7Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.74〜8.47 (m, 1H), 8.44〜8.10 (m, 2H), 7.88 (s, 2H),7.88〜7.84 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.75〜7.48 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 2.63〜2.58(m, 2H), 2.31〜1.75 (m, 6H). MS (ES, m/z): 677[M+H]+.
【０１７０】
実施例1.2
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化８】
2013530247.tif 000011
【０１７１】
中間体1.2a: tert-ブチル3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパノエート。8mLの密封管に、2-(2-(3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸1.1j(90mg、0.16mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液、HATU(90mg、0.24mmol、1.51当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(30.6mg、0.24mmol、1.52当量)、及び(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタンアミン(54mg、0.31mmol、1.96当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、tert-ブチル3-(3-((2-(4-(((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート114.7mg(粗製物)を赤色油として得た。
【０１７２】
実施例1.2: 3-(3-((2-(4-(((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸、トリフルオロ酢酸塩。中間体1.1kから実施例1.1を調製するために使用した手順を用いて、中間体1.2aから実施例1.2を調製した。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 9.064 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.777 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.425 (s, 1H), 8.108-8.163 (m, 2H), 7.997 (s, 1H), 7.896-7.811 (m, 3H), 7.704-7.667 (m, 1H), 7.620-7.595 (m, 1H), 7.547-7.496 (m, 1H), 4.764 (s, 2H), 3.912 (s, 2H), 3.690-3.656 (m, 4H), 2.751-2.690 (m, 2H), 2.614-2.568 (m, 2H), 2.046 (s, 4H), 1.823 (s, 2H). MS (ES, m/z): 678 [M+H]+.
【０１７３】
実施例1.3
3-((3-((2-(4-((4-(tert-ブチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化９】
2013530247.tif 000012
【０１７４】
中間体1.3a: メチルtert-ブチル3-(3-((2-(4-((4-tert-ブチルベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。50mLの丸底フラスコに、2-(2-(3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸1.1j(90.0mg、0.16mmol、1.00当量)のジクロロメタン(15mL)溶液、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(45.0mg、0.23mmol、1.50当量)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(28.0mg、0.23mmol、1.50当量)、及び4-tert-ブチルベンジルアミン(25.2mg、0.15mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で8時間撹拌した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((4-tert-ブチルベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート100mg(89%)を黄色固体として得た。
【０１７５】
実施例1.3: 3-((3-((2-(4-((4-(tert-ブチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((4-tert-ブチルベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート(100mg、0.14mmol、1.00当量)のジクロロメタン(2mL)溶液、及びトリフルオロ酢酸(160mg、1.40mmol、10.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(95mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を白色固体50mg(46%)として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 9.03-9.05 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.80-8.83 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16-8.17 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90-7.90 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H), 7.71-7.75 (dd, J=9.02Hz, J'=2.7Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.70-3.73 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 4H), 1.84-1.86 (m, 1H), 1.32-1.33 (m, 9H). MS (ES, m/z): 665 [M +H]+.
【０１７６】
実施例1.4から1.49
実施例1.1(方法1)及び実施例1.2(方法2)の調製について記載した方法を用い、中間体1.1j及び必要なアミン又はアミン塩酸塩から表1にリストした化合物を調製した。質量スペクトルデータ(ES、陽イオンモード)をそれぞれの化合物について提供する。
【化１０】
2013530247.tif 000013
【表２】
2013530247.tif 000014
【０１７７】
2013530247.tif 000015
【０１７８】
2013530247.tif 000016
【０１７９】
2013530247.tif 000017
【０１８０】
実施例2
3,3'-(((((((4,4'-((ドデカン-1,12-ジイルビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(ピリジン-4,2-ジイル))ビス(4-(ピペリジン-1-イル)-2,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(3,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス(スルファンジイル))ジプロパン酸
【化１１】
2013530247.tif 000018
【０１８１】
中間体1.1j(27mg)、1,12-ジアミノドデカン4.8mg、及びジイソプロピルアミン26μLのDMF(0.5mL)中撹拌混合物を、HATU(21mg)で処理した。20分後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物を水で2回及びブラインで1回洗浄した。溶液を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン300μLに溶解し、TFA(300μL)で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相HPLCによって精製して、3,3'-(((((((4,4'-((ドデカン-1,12-ジイルビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(ピリジン-4,2-ジイル))ビス(4-(ピペリジン-1-イル)-2,1-フェニレン))ビス(アザンジイル))ビス(カルボニル))ビス(3,1-フェニレン))ビス(メチレン))ビス-(スルファンジイル))ジプロパン酸16mgを得た。1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ 8.97 (dd, J=5.2 Hz, J'= 0.8 Hz, 2H), 8.79 (d, J=9.0 Hz, 2H), 8.34 (s, 2H), 8.16 (d, J=2.7 Hz, 2H), 7.96 (t, J=1.7 Hz, 2H), 7.84 (dt, J=8.2 Hz, J'=1.3 Hz, 2H), 7.78 (dd, J=5.3 Hz, J'=1.6 Hz, 2H), 7.70 (dd, J=9.2 Hz, J'=2.8 Hz, 2H), 7.56 (dt, J=8.0 Hz, J'=1.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 4H), 3.69 (t, J=5.5 Hz, 8H), 3.39 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.71 (dt, J=7.2 Hz, J'=1.0 Hz, 4H), 2.55 (dt, J=7.1 Hz, J'=1.0 Hz, 4H), 2.05 (m, 8H), 1.81 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 16H). MS (ES, m/z) 1203.6 [M+H]+.
【０１８２】
実施例3.1
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１２】
2013530247.tif 000019
【０１８３】
中間体3.1a: tert-ブチル3-((3-(クロロカルボニル)ベンジル)チオ)プロパノエート。100mLの丸底フラスコに、3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸1.1c(3.00g、10.14mmol、1.00当量)のジクロロメタン(50mL)溶液を入れた。続いて0℃で撹拌しながら二塩化オキサリル(4.50g、35.43mmol、3.00当量)を滴下添加した。これにN,N-ジメチルホルムアミド(1滴)を添加した。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル3-(3-(クロロカルボニル)ベンジルチオ)プロパノエート3.18g(99%)を赤色油として得た。
【０１８４】
中間体3.1b. 4-クロロ-6-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの三つ口丸底フラスコに、1-(4-ニトロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン(5g、15.06mmol、1.00当量)の1,4-ジオキサン(150mL)溶液、水(25mL)、4,6-ジクロロピリミジン(5.54g、37.69mmol、2.50当量)、Pd(PPh3)2Cl2(500mg、0.75mmol、0.05当量)、トリフェニルアルシン(460mg、1.50mmol、0.10当量)、及びK3PO4(4.79g、22.59mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を75℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶出した。この結果、4-クロロ-6-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン2.5g(47%)を黄色固体として得た。
【０１８５】
中間体3.1c: 6-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-トリフルオロメチル)ベンジル)-ピリミジン-4-アミン。50mLの丸底フラスコに、4-クロロ-6-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン(191mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液、及び3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(210mg)を入れた。得られた溶液を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル50mLに溶解し、水2×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物186mgを黄色油として得た。
【０１８６】
中間体3.1d: 6-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-ピリミジン-4-アミン。6-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン-4-アミン(184mg)及び5%Pd/C(35mg)のエタノール中混合物を、水素雰囲気下で1時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。
【０１８７】
中間体31e: tert-ブチル3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパノエート。6-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン-4-アミン(122mg)のジクロロメタン1.0mL溶液を、tert-ブチル3-((3-(クロロカルボニル)ベンジル)チオ)プロパノエート54mgで処理した。混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物120mgを黄色油として得た。
【０１８８】
実施例3.1: 3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸。tert-ブチル3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパノエートのジクロロエタン1mL溶液に、TFA(1mL)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体100mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 4H), 7.59 - 7.50 (m, 4H), 7.45 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 2H). MS (ES, m/z): 650.28 [M+H]+.
【０１８９】
実施例3.2
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-メチルベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１３】
2013530247.tif 000020
【０１９０】
中間体3.2a: N-(3-メチルベンジル)-6-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-アミン。50mLの丸底フラスコに、4-クロロ-6-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン3.1b(500mg、1.57mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液、m-メチルベンジルアミン(285mg、2.36mmol、1.50当量)、及び炭酸カリウム(650mg、4.71mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル50mLに溶解した。得られた混合物を水2×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶出した。この結果、N-(3-メチルベンジル)-6-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-アミン0.5g(79%)を黄色油として得た。
【０１９１】
中間体3.2b: 6-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-メチルベンジル)ピリミジン-4-アミン。50mLの丸底フラスコに、6-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-メチルベンジル)ピリミジン-4-アミン(400mg、0.99mmol、1.00当量)の酢酸(5mL)溶液を入れた。続いて70℃にていくつかのバッチで亜鉛(630mg、9.84mmol、10.00当量)を添加した。得られた溶液を60℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液をアンモニア水溶液(1mol/L)でpH8に調整した。得られた溶液を酢酸エチル2×50mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン:メタノール(1:50)で溶出した。この結果、6-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-メチルベンジル)ピリミジン-4-アミン200mg(49%)を黒色固体として得た。
【０１９２】
中間体3.2c: tert-ブチル3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-メチルベンジル)アミノ)-ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパノエート。50mLの丸底フラスコに、3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸(143mg、0.48mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液、EDC HCl(139mg、0.72mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(89mg、0.69mmol、1.50当量)、及び6-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-メチルベンジル)ピリミジン-4-アミン(180mg、0.48mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル/酢酸エチル(5:1)で溶出した。この結果、生成物200mg(57%)を黄色油として得た。
【０１９３】
実施例3.2: 3-((3-((2-(6-((3-メチルベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)-フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸。100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-(2-(6-(3-メチルベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート(180mg、0.28mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、及び2,2,2-トリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体84mg(51%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.42 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.71(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.24(m, 6H), 6.90(s, 1H), 5.42(s, 2H), 4.64(m, 1H), 3.82(s, 2H), 3.26(m, 4H), 2.59(m, 2H), 1.67(m, 6H). MS (ES, m/z): 596 [M+H]+.
【０１９４】
実施例3.3
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-(トリフルオロメチルフェネチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１４】
2013530247.tif 000021
【０１９５】
3-メチルベンジルアミンの代わりに3-(トリフルオロメチル)フェネチルアミンを用いた以外は、実施例3.2の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.67(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.47(m, 9H), 6.82(s, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.38(m, 4H), 3.01(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.56(m, 2H), 1.83(m, 4H), 1.72(m, 2H). MS (ES,m/z): 664 [M+H]+.
【０１９６】
実施例3.4
3-((3-((2-(6-((3,4-ジメチルベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１５】
2013530247.tif 000022
【０１９７】
3-メチルベンジルアミンの代わりに3,4-ジメチルベンジルアミンを用いた以外は、実施例3.2の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.83(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.71(m, 2H), 7.53(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.26(m, 2H), 7.06(m, 2H), 6.96(m, 1H), 6.88(s, 1H), 4.58(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.26(m, 4H), 2.57(m, 2H), 2.18(m, 6H), 1.66(m, 6H). MS (ES, m/z): 610 [M+H]+.
【０１９８】
実施例3.5
3-((3-((2-(6-((4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１６】
2013530247.tif 000023
【０１９９】
3-メチルベンジルアミンの代わりに4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いた以外は、実施例3.2の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.75(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.48(m, 8H), 6.91(s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.42(m, 4H), 2.70(m, 2H), 2.56(m, 2H), 1.85(m, 4H), 1.73(m, 2H). MS (ES, m/z): 684 [M+H]+.
【０２００】
実施例3.6
3-((3-((-2-(6-((3,4-ジメトキシベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１７】
2013530247.tif 000024
【０２０１】
3-メチルベンジルアミンの代わりに3,4-ジメトキシベンジルアミンを用いた以外は、実施例3.2の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6, ppm): δ 8.85(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.73(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.23(m, 1H), 6.88(m, 2H), 6.83(m, 1H), 6.76(m, 1H), 4.58(s, 2H), 4.39(s, 1H), 3.82(s, 2H), 3.72(m, 3H), 3.68(s, 3H), 3.25(m, 4H), 2.58(m, 2H), 1.66(m, 4H), 1.58(m, 2H). MS (ES, m/z): 642 [M+H]+.
【０２０２】
実施例3.7
3-((3-((2-(6-(ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１８】
2013530247.tif 000025
【０２０３】
3-メチルベンジルアミンの代わりにベンジルアミンを用いた以外は、実施例3.2の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。1H-NMR (400MHz, DMSO d6 , ppm): δ 9.55(s, 1H), 8.85(s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.55(m,1H), 7.45(m, 1H), 7.28(m, 7H), 6.91(s, 1H), 4.68(m, 2H), 4.52(s, 1H), 3.82(s, 2H), 3.27 (s, 4H), 2.57 (m, 2H), 1.67(m, 4H), 1.58(m, 2H). MS (ES, M/Z): 582 [M+H]+.
【０２０４】
実施例3.8
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１９】
2013530247.tif 000026
【０２０５】
中間体3.8a: 4-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-オキシ)ピリミジン。3-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール99mgのDMF(2mL)溶液に、水素化ナトリウムの油中50%分散液27mgを添加した。15分後、溶液を中間体3.1b(150mg)で処理した。さらに2時間後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発させて、黄色シロップ状物を得、これを次のステップに直接使用した。
【０２０６】
中間体3.8b: 4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)アニリン。前ステップからのすべての生成物をジオキサン4mLに溶解し、亜ジチオン酸ナトリウム410mg及び重炭酸ナトリウム158mgの水4mL溶液を滴下添加した。3時間後、調製したての亜ジチオン酸ナトリウム410mg及び重炭酸ナトリウム158mgの水4mL溶液を滴下添加し、混合物をさらに4時間撹拌した。これを酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、黄色シロップ状物75mgを得た。
【０２０７】
中間体3.8c: tert-ブチル3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパノエート。4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)アニリン75mgのジクロロメタン中5℃溶液に、中間体3.1a(65mg)を添加した。混合物を終夜撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色シロップ状物75mgを得た。
【０２０８】
実施例3.8: 3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸。中間体1.1kから実施例1.1を調製するために使用した手順と同様の手順を用いて、中間体3.8cから本化合物を調製した。MS(ES、m/z):651.1[M+H]+
【０２０９】
実施例3.9
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化２０】
2013530247.tif 000027
【０２１０】
中間体3.9a: 4-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-ピリミジン。3-(トリフルオロメチル)フェノール160mgのDMF(2mL)溶液に、炭酸カリウム104mg及び中間体3.1b(160mg)を添加した。50℃で終夜撹拌した後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発させて、黄色シロップ状物を得、これを次のステップに直接使用した。
【０２１１】
中間体3.9b: 4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-アニリン。4-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリミジンのメタノールと酢酸エチルとの混合物溶液を、5%Pd/C(35mg)で処理し、水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色シロップ状物170mgとして得た。
【０２１２】
実施例3.9: 3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)-フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸。中間体1.1kから実施例1.1への変換について記載した手順を使用して、中間体3.9から本化合物を調製した。
【０２１３】
実施例3.10
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化２１】
2013530247.tif 000028
【０２１４】
中間体3.10a: 6-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-ピリミジン-4-アミン。3-(トリフルオロメチル)アニリン15mg及び中間体3.1b(27mg)のDMF(1mL)溶液を、1滴の濃塩酸で処理し、90℃に1時間加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物28mgを得た。
【０２１５】
中間体3.10b: 6-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-ピリミジン-4-アミン。中間体3.9aから中間体3.9bを調製するために使用した手順を用いて、中間体3.10aから本化合物を調製した。
【０２１６】
実施例3.10: 3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸。中間体3.8bから実施例3.8を調製するために記載した手順を用いて、中間体3.10bから本化合物を調製した。
【０２１７】
実施例4.1
N1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化２２】
2013530247.tif 000029
【０２１８】
中間体4.1a: 2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸。50mLの丸底フラスコに、メチル2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチネート1.1g(1g、2.93mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン/水(1:1)(20mL)溶液、水酸化リチウム水和物(1.26g、30.00mmol、10.23当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×20mLで抽出し、水層を合わせた。溶液を塩酸でpH5に調整した。得られた溶液を酢酸エチル2×50mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸0.8g(83%)を黄色固体として得た。
【０２１９】
中間体4.1b: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸(1g、3.06mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20mL)溶液、EDC.HCl(970mg、5.05mmol、1.65当量)、4-ジメチルアミノピリジン(620mg、5.08mmol、1.66当量)、及び(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(590mg、3.37mmol、1.10当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜3:1)で溶出した。この結果、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド800mg(51%)を黄色固体として得た。
【０２２０】
中間体4.1c: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-イソニコチンアミド。250mLの丸底フラスコに、1-(2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)エタノン(1g、2.07mmol、1.00当量)のメタノール/酢酸エチル(3:2)(35mL)溶液を入れた。混合物をPd/C(10%)(1g)で処理し、水素雰囲気下室温で1.5時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド0.9g(96%)を黄色固体として得た。
【０２２１】
中間体4.1d: 3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンゾエート。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-イソニコチンアミド(300mg、0.66mmol、1.00当量)のジクロロメタン(15mL)溶液、EDC.HCl(153mg、0.80mmol、1.21当量)、4-ジメチルアミノピリジン(96.75mg、0.79mmol、1.20当量)、及び3-(メトキシカルボニル)安息香酸(130.8mg、0.73mmol、1.10当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×50mL及びブライン1×50mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル/酢酸エチル(3:1〜2:1)で溶出した。この結果、メチル3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンゾエート360mg(88%)を黄色固体として得た。
【０２２２】
中間体4.1e: 3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-安息香酸。50mLの丸底フラスコに、メチル3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンゾエート(360mg、0.58mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン/水(2:3)(35mL)溶液、及び水酸化リチウム水和物(251.2mg、5.98mmol、10.25当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水50mLで希釈し、塩化水素(2mol/L)でpH2〜3に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-安息香酸325mg(92%)を黄色油として得た。
【０２２３】
実施例4.1: N1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド。10mLの丸底フラスコに、3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-安息香酸(100mg、0.17mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、EDC.HCl(63.75mg、0.33mmol、2.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(40.5mg、0.33mmol、2.00当量)、N1,N1-ジエチル-N2-メチルエタン-1,2-ジアミン(64.8mg、0.56mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl(水溶液)3×70mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(150mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体47.8mg(34%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.36(s, 1H), 9.57(t, 1H), 9.28(s, 1H), 8.90(d, J=5.1Hz, 1H), 8.30(m, 2H), 7.98(d, J=7.2Hz, 2H), 7.84(d, J=4.8Hz, 1H), 7.65(m, 7H), 7.28(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.66(d, J=6.0Hz, 2H), 3.82(m, 2H), 3.31(m, 9H), 2.97(s, 4H), 1.71(m, 6H),1.24(m, 6H). MS (ES, m/z): 715 [M+H]+.
【０２２４】
実施例4.2
N1-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-(3-(2-メトキシエチルアミノ)-3-オキソプロピル)-N3-メチルイソフタルアミド
【化２３】
2013530247.tif 000030
【０２２５】
10mLのバイアルに、3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-安息香酸4.1e(80mg、0.13mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、EDC.HCl(51.1mg、0.27mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(32.4mg、0.27mmol、2.00当量)、及びN-(2-メトキシエチル)-3-(メチルアミノ)プロパンアミド(31.2mg、0.20mmol、1.47当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で6時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl(3×70mL)で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。これにより、N1-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-(3-(2-メトキシエチルアミノ)-3-オキソプロピル)-N3-メチルイソフタルアミド50.4mg(44%)を黄色固体として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6+D2O, ppm) δ 8.89 (d, J=5.1Hz ,1H), 8.43 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (t, J=9.3Hz, 4H), 7.83 (m, 7H), 4.58 (s, 2H), 3.32-3.65(m, 7H), 3.07-3.17 (m, 6H), 2.85-2.95 (m, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.63-1.85 (m, 6H). MS (ES, m/z): 745 [M+H]+.
【０２２６】
実施例4.3
N1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化２４】
2013530247.tif 000031
【０２２７】
N1-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-(3-(2-メトキシエチルアミノ)-3-オキソプロピル)-N3-メチルイソフタルアミド4.2の調製について記載した手順を使用して、3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-安息香酸4.1eから本化合物を調製した。本カップリングにおけるアミン成分として2-(2-(メチルアミノ)-エトキシ)エタノールを使用した。1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6+D2O, ppm): δ 9.58 (s, 1H), 8.91 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.46 (d, J=9Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87-7.96 (m, 4H), 7.545-7.689 (m, 7H), 4.61 (s, 2H), 3.29-3.49 (m, 12H), 2.97 (d, J=21.9Hz, 3H), 1.84 (s, 4H), 1.68 (s, 2H). MS (ES, m/z): 704 [M +H]+.
【０２２８】
実施例4.4
N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化２５】
2013530247.tif 000032
【０２２９】
N1-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-(3-(2-メトキシエチルアミノ)-3-オキソプロピル)-N3-メチルイソフタルアミド4.2の調製について記載した手順を使用して、3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-安息香酸4.1eから本化合物を調製した。本カップリングにおけるアミン成分として2-モルホリノエタンアミンを使用した。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.60 (s, 1H), 9.68 (s, 1H),9.57 (t, 1H), 9.00 (d, J=5.1Hz,1H), 8.95 (t, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.36 (s, 2H),8.09(t, 2H), 7.85 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.64 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 4.63 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.02 (m, 4H), 3.69 (m, 6H), 3.43 (m, 8H), 1.65 (m, 6H). MS (ES, m/z): 715 [M+H]+.
【０２３０】
実施例4.5
tert-ブチル4-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２６】
2013530247.tif 000033
【０２３１】
N1-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-(3-(2-メトキシエチルアミノ)-3-オキソプロピル)-N3-メチルイソフタルアミド4.2の調製について記載した手順を使用して、3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-安息香酸4.1eから本化合物を調製した。本カップリングにおけるアミン成分としてtert-ブチル4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレートを使用した。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.98 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.75 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18〜8.11 (m, 3H), 7.89〜7.53 (m, 8H), 4.72 (s, 2H), 4.00〜3.11 (m, 16H), 3.08 (s, 3H), 2.04 (d, J=4.8Hz, 4H), 1.83 (d, J=5.7Hz, 2H), 1.49 (s, 9H). MS (ES, m/z): 828 [M+H]+.
【０２３２】
実施例4.6
2-(2-(3-(4-アセチルピペラジン-1-カルボニル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２７】
2013530247.tif 000034
【０２３３】
N1-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-(3-(2-メトキシエチルアミノ)-3-オキソプロピル)-N3-メチルイソフタルアミド4.2の調製について記載した手順を使用して、3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-安息香酸4.1eから本化合物を調製した。本カップリングにおけるアミン成分としてN-アセチルピペラジンを使用した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.48 (s, 1H), 9.57 (m, 1H), 8.93 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.39 (d, J=11.2Hz, 2H), 7.99〜7.46 (m, 11H), 4.63 (d, J=6.0Hz, 2H), 3.55〜3.42 (m, 12H), 2.21 (s, 3H), 1.79 (s, 4H), 1.62 (s, 2H). MS (ES, m/z): 713 [M+H]+.
【０２３４】
実施例4.7
2-(2-(3-(4-アセトアミドピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２８】
2013530247.tif 000035
【０２３５】
N1-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-(3-(2-メトキシエチルアミノ)-3-オキソプロピル)-N3-メチルイソフタルアミド4.2の調製について記載した手順を使用して、3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-安息香酸4.1eから本化合物を調製した。本カップリングにおけるアミン成分としてN-(ピペリジン-4-イル)アセトアミドを使用した。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.98 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.85 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.12〜8.09 (m, 2H), 7.90〜7.88 (m, 1H), 7.77〜7.68 (m, 5H), 6.62〜7.55 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.99〜3.93 (m, 1H), 3.73〜3.70 (m, 5H), 3.27〜3.12 (m, 2H), 2.09〜2.02 (m, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.85 (d, J=4.8Hz, 1H), 1.60〜1.35 (m, 2H). MS (ES, m/z): 727 [M+H]+.
【０２３６】
実施例4.8
N1-エチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化２９】
2013530247.tif 000036
【０２３７】
3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)安息香酸4.1e(25mg)、ジイソプロピルエチルアミン17mg及びN-エチル-2-モルホリノエタンアミン9mgのDMF(1mL)中混合物に、HATU(17mg)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。溶液を分取逆相HPLC上に注入し、生成物を、0.5%TFAを含有する水及びアセトニトリルの勾配で溶出した。生成物11.2mgを得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.46 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.57 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.90 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.36, (s, 2H), 8.03-7.92 (m, 2H), 7.87 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.75-7.53 (m, 26H), 7.39 (s, 1H), 4.63 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.40 (d, J=23.1 Hz, 6H), 3.24 (s, 4H), 1.77 (s, 4H), 1.61 (s, 2H), 1.08 (t, J=6.5 Hz, 10H). MS (ES, m/z): 743 [M+H]+.
【０２３８】
実施例4.9
(S)-2-(2-(3-(3-アセトアミドピロリジン-1-カルボニル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化３０】
2013530247.tif 000037
【０２３９】
反応溶媒としてDMFの代わりにCH3CNを使用し、アミン成分として(S)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミドを使用した以外は、N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド4.8の調製について記載した手順を使用して、3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-安息香酸4.1eから本化合物を調製した。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.88 (d, J=3.5Hz, 1H), 8.69〜8.663 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10〜8.05 (m, 2H), 8.00〜7.97 (m, 1H), 7.76 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.71〜7.66 (m, 1H), 7.60〜7.43 (m, 6H), 4.60 (s, 2H), 4.40〜4.16 (m, 1H), 3.71〜3.21 (m, 8H), 2.22〜1.71 (m, 11H). MS (ES, m/z): 713 [M+H]+.
【０２４０】
実施例4.10
(S)-2-(2-(3-(3-アセトアミドピロリジン-1-カルボニル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化３１】
2013530247.tif 000038
【０２４１】
反応溶媒としてDMFの代わりにCH3CNを使用し、アミン成分として(R)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミドを使用した以外は、N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)-ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド4.8の調製について記載した手順を使用して、3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-安息香酸4.1eから本化合物を調製した。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.99 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.70 (d, J=9.6Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.21 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88〜7.78 (m, 2H), 7.72〜7.54 (m, 6H), 4.72 (s, 1H), 4.51〜4.28 (m, 1H), 3.91〜3.52 (m, 8H), 2.30〜1.79 (m, 11H). MS (ES, m/z): 713 [M+H]+.
【０２４２】
実施例4.11
N1-シクロプロピル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化３２】
2013530247.tif 000039
【０２４３】
中間体4.11a: N-(2-モルホリノエチル)シクロプロパンアミン、塩酸塩。N-(2-クロロエチル)モルホリン100mg及びシクロプロピルアミン307mgのCH3CN(5mL)溶液を、2時間還流した。混合物を25℃に冷却し、過剰のK2CO3で処理した。1時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、溶媒を蒸発させた。残った溶媒を高真空で除去し、残渣を大過剰のメタノール性HClに溶解した。溶媒を蒸発させて、生成物102mgを得た。
【０２４４】
実施例4.11: N1-シクロプロピル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド。N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド4.8の調製について記載した手順を使用して、3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-安息香酸4.1eから本化合物を調製した。本カップリングにおけるアミン成分としてN-(2-モルホリノエチル)シクロプロパンアミン塩酸塩を使用した。MS(ES、m/z):755[M+H]+
【０２４５】
実施例4.12
N1-ベンジル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化３３】
2013530247.tif 000040
【０２４６】
中間体4.12a: N-ベンジル-2-モルホリノエタンアミン、塩酸塩。N-(2-クロロエチル)モルホリン100mg及びベンジルアミン575mgのCH3CN(5mL)溶液を、2時間還流した。混合物を25℃に冷却し、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残った溶媒を高真空で除去し、残渣を大過剰のメタノール性HClに溶解した。溶媒を蒸発させて、生成物60mgを得た。
【０２４７】
実施例4.12: N1-ベンジル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド。N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド4.8の調製について記載した手順を使用して、3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)安息香酸4.1eから本化合物を調製した。本カップリングにおけるアミン成分としてN-ベンジル-2-モルホリノエタンアミンを使用した。MS(ES、m/z):805[M+H]+
【０２４８】
実施例4.13
2-(2-(3-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化３４】
2013530247.tif 000041
【０２４９】
中間体4.13a: tert-ブチル4-(3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-トリフルオロメチル)ベンジル)-カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンゾイル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート。N1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-イソフタルアミド4.1を調製するために使用した手順を用い、3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)安息香酸4.1e及びtert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートから本化合物を調製した。
【０２５０】
実施例4.13: 2-(2-(3-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。ジクロロメタン及びTFAの1:1溶液で処理することにより、2-(2-(3-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミドからBoc保護基を除去した。標準条件下、溶媒としてジクロロメタン中の塩化アセチル及びピリジンを用いて、生成物をアシル化した。1H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): δ 14.26(s, 1H), 9.55(s, 1H), 9.31(s, 1H), 9.15(d, J=8.4Hz, 1H), 8.94(s, 1H), 8.87(d, J=4.8Hz, 1H), 8.14〜8.06(m, 3H), 7.73(s, 1H), 7.68〜7.60(m, 3H), 7.52〜7.41(m, 3H), 4.76(d, J=5.7Hz, 2H), 3.93〜3.47(m, 10H), 2.19〜2.13(m, 10H), 1.73(s, 3H). MS (ES, m/z): 727 [M+H]+.
【０２５１】
実施例4.14
(S)-2-(2-(3-(3-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化３５】
2013530247.tif 000042
【０２５２】
中間体4.14a: (S)-N-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド。(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸500mg、2-メトキシエチルアミン328mg、HOBt(736mg)、及びトリエチルアミン1.82mLのジクロロメタン9mL中0℃溶液をEDC.HCl(836mg)で処理した。混合物を25℃で終夜撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を水、クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、及びブラインで順次洗浄した。溶液を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させた。残渣をジオキサン中HClの4M溶液に溶解した。1時間後、混合物を蒸発させて、生成物406mgを得た。
【０２５３】
実施例4.14: (S)-2-(2-(3-(3-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)安息香酸4.1e(31.4mg)、中間体4.14a(31.1mg)、ジイソプロピルエチルアミン68μL、及びHATU(22.4mg)のDMF(150μL)溶液を、2時間撹拌した。生成物を逆相クロマトグラフィーによって単離した。MS(ES、m/z):771.8[M+H]+
【０２５４】
実施例4.15
(R)-2-(2-(3-(3-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化３６】
2013530247.tif 000043
【０２５５】
実施例4.14に記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):771.8[M+H]+
【０２５６】
実施例4.16
2-(2-(3-(((3-((2-モルホリノエチル)アミノ)-3-オキソプロピル)チオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化３７】
2013530247.tif 000044
【０２５７】
3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸1.1(25mg)、ジイソプロピルエチルアミン19mg、及び2-モルホリノエチルアミン6mgのDMF(1mL)溶液を、HATU(15mg)で処理し、24時間撹拌した。生成物を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離して、生成物11.3mgを得た。MS(ES、m/z):789[M+H]+
【０２５８】
実施例4.17
2-(2-(3-(((3-((2-メトキシエチル)アミノ)-3-オキソプロピル)チオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化３８】
2013530247.tif 000045
【０２５９】
2-モルホリノエチルアミンの代わりに2-メトキシエチルアミンを用い、2-(2-(3-(((3-((2-モルホリノエチル)アミノ)-3-オキソプロピル)チオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)-フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド4.16の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):734[M+H]+
【０２６０】
実施例4.18
2-(3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパンアミド)酢酸
【化３９】
2013530247.tif 000046
【０２６１】
2-(2-(3-(((3-((2-モルホリノエチル)アミノ)-3-オキソプロピル)チオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)-フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド4.16の合成について記載した手順を使用して、tert-ブチルグリシネートを3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-ベンジルチオ)プロパン酸1.1とカップリングさせた。この物質を1:1ジクロロメタン/TFA(2mL)に溶解し、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、生成物4.6mgを得た。MS(ES、m/z):734[M+H]+
【０２６２】
実施例4.19
2-(2-(3-(29-ヒドロキシ-5-オキソ-9,12,15,18,21,24,27-ヘプタオキサ-2-チア-6-アザノナコシル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化４０】
2013530247.tif 000047
【０２６３】
3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸1.1(50mg)、ジイソプロピルエチルアミン57mg、23-アミノ-3,6,9,12,15,18,21-ヘプタオキサトリコサン-1-オール27mg、EDCI(18mg)、及びHOBt(19mg)のDMF(2mL)溶液を、24時間撹拌した。生成物を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離して、生成物5.1mgを得た。MS(ES、m/z):1028[M+H]+
【０２６４】
実施例4.20.1
N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化４１】
2013530247.tif 000048
【０２６５】
N1-エチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド4.8の調製について記載した手順を使用して、N-メチル-2-モルホリノエチルアミンを3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-カルバモイル)安息香酸4.1eにカップリングすることにより、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):743[M+H]+
【０２６６】
実施例4.20.2
N1-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化４２】
2013530247.tif 000049
【０２６７】
中間体4.20a: N1-(2-クロロエチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド。3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)安息香酸4.1e(50mg)、N-メチル-N-(2-クロロエチル)アミン塩酸塩9.3mg、ジイソプロピルエチルアミン43μL、及びHATU(35mg)のDMF(1000μL)溶液を、1時間撹拌した。混合物を水20mLで希釈し、得られた沈殿物を濾取した。これをジクロロメタンに溶解し、溶液を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発させて、生成物42mgを得た。
【０２６８】
実施例4.20.2: N1-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-イソフタルアミド。N1-(2-クロロエチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド4.20a(21mg)及びN-メチル-2-(メトキシエチル)アミン4.1mgのアセトニトリル1mL中混合物を、2時間還流した。生成物を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離して、18.8mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.54 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.22 (m, 7H), 3.01 - 2.88 (m, 6H), 1.80 - 1.66 (m, 4H), 1.58 (s, 2H). MS (ES, m/z): 727 [M+H]+.
【０２６９】
実施例4.21
N1-(2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化４３】
2013530247.tif 000050
【０２７０】
N-メチル-2-(メトキシエチル)アミンの代わりに2-(メチルアミノ)エタノールを用い、N1-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド4.20.2の調製について記載した手順により、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):717[M+H]+。
【０２７１】
実施例4.22から4.30
表2中の化合物を以下の手順により調製した:3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)安息香酸4.1e(20mg)、1.2当量の必要なアミン、HATU(14.4mg)、及びジイソプロピルエチルアミン28.3mgのDMF(150μL)中60℃溶液を1時間撹拌した。生成物を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離した。
【化４４】
2013530247.tif 000051
【表３】
2013530247.tif 000052
【０２７２】
実施例4.31
2-(1-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)酢酸
【化４５】
2013530247.tif 000053
【０２７３】
3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)-ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)安息香酸4.1e(20mg)、ジイソプロピルエチルアミン28mg、及びエチル2-(ピペリジン-4-イル)アセテート6.5mgのDMF(1mL)中混合物に、HATU(17mg)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、次いでブラインで洗浄した。これを乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。これを4:1メタノール/水に溶解し、LiOH.H2O(19.4mg)で処理した。20時間撹拌した後、生成物を、0.5%TFAを含有する水及びアセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離して、生成物10.9mgを得た。MS(ES、m/z):728.7[M+H]+。
【０２７４】
実施例4.32
3-((N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)メチル)安息香酸
【化４６】
2013530247.tif 000054
【０２７５】
アミン成分として3-((メチルアミノ)メチル)安息香酸メチルエステルを用い、実施例4.31の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):750.5[M+H]+。
【０２７６】
実施例5.1及び6.1
3-((3-((2-(4-(3-フェニルプロパノイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸及び3-((3-((2-(4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化４７】
2013530247.tif 000055
【０２７７】
中間体5.1a: 1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-3-フェニルプロパン-1-オン。THF中1.0Nフェニルエチルマグネシウムクロリド1.0mLを、2-ブロモ-N-メトキシ-N-メチルイソニコチンアミド200mgのTHF(6mL)中-78℃溶液に滴下添加した。溶液を25℃に加温した。10分後、溶液を-78℃に再度冷却し、さらにTHF中1.0Nフェニルマグネシウムクロリド1.0mLを添加した。混合物を25℃に加温し、10分後1.0N塩酸10mLを添加した。次いで溶液を過剰の水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、生成物168mgを得た。
【０２７８】
中間体5.1b: 1-(2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)-3-フェニルプロパン-1-オン。1-(4-ニトロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン1.1e(200mg)、1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-3-フェニルプロパン-1-オン5.1a(168mg)、Pd(OAc)2(12mg)、PPh3(58mg)の2N Na2CO3水溶液1.25mL及びジメトキシエタン3mL溶液を、4時間還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中0%から7%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、生成物196mgを得た。
【０２７９】
中間体5.1c: 1-(2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)-3-フェニルプロパン-1-オン及び1-(2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)-3-フェニルプロパン-1-オール。6-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン-4-アミン3.1cから6-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン-4-アミン3.1dへの変換について記載した手順を使用して、本混合物を調製した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた後、出発物質、1-(2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)-3-フェニルプロパン-1-オン及び1-(2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)-3-フェニルプロパン-1-オールの混合物95mgを得た。
【０２８０】
実施例5.1及び6.1: 3-((3-((2-(4-(3-フェニルプロパノイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸及び3-((3-((2-(4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸。中間体3.1aを用い、実施例3.1の調製において記載した手順に従い、前合成ステップからの生成物の混合物を、3-((3-((2-(4-(3-フェニルプロパノイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸5及び3-((3-((2-(4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸6を含有する混合物に変換した。ジクロロメタン中0%から20%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、混合物からこれら二つの実施例を単離した。次いでそれぞれの生成物を逆相HPLCによってさらに精製した。3-((3-((2-(4-(3-フェニルプロパノイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-チオ)プロパン酸5の質量スペクトル(ES)は、m/z=608.3[M+H]+を示した。3-((3-((2-(4-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-ベンジル)チオ)プロパン酸6の質量スペクトル(ES)は、m/z=610.3[M+H]+を示した。
【０２８１】
実施例5.2
N1-ベンジル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化４８】
2013530247.tif 000056
【０２８２】
中間体5.2a: 2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアルデヒド。1-(4-ニトロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン1e(200mg)、2-クロロイソニコチンアルデヒド85mg、Pd(OAc)2(6.7mg)、PPh3(31mg)、2N Na2CO3水溶液1.25mL、及びDME(3mL)の混合物を、2時間還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中10%酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。これにより生成物114mgを得た。MS(ES、m/z):312.0[M+H]+。
【０２８３】
中間体5.2b: (2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)(3-(トリフルオロメチル)-フェニル)メタノール。2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアルデヒド110mgのTHF(4mL)中-78℃溶液に、3-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムクロリドのTHF中1.0M溶液0.82mLを添加した。5分後溶液を0℃に加温し、NaHCO3の飽和水溶液(10mL)で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で、次いでブラインで洗浄した。溶液を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させた。残渣を、1:1酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物123mgを得た。MS(ES、m/z)458.2[M+H]+。
【０２８４】
中間体5.2c: (2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)(3-(トリフルオロメチル)-フェニル)メタノール。(2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール5.2b(123mg)、含水10%Pd/C(30mg)、及びメタノール3mLの混合物を、水素雰囲気下で5時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物1.05mgを得た。MS(ES、m/z)428.2[M+H]+。
【０２８５】
中間体5.2d: tert-ブチル3-((3-((2-(4-(ヒドロキシ(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)-ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパノエート。(2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-メタノール5.2c(54mg)、及び3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸1.1c(41mg)、ジイソプロピルエチルアミン67mgのDMF(1.5mL)溶液を、HATU(57mg)で処理した。60°Cで2時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で1回、水で3回、及びブラインで1回洗浄した。乾燥(Na2SO4)後、溶媒を蒸発させて、生成物107mgを得た。MS(ES、m/z)706.2[M+H]+。
【０２８６】
中間体5.2e: tert-ブチル3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパノエート。tert-ブチル3-((3-((2-(4-(ヒドロキシ(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパノエート5.2d(23mg)、ジイソプロピルエチルアミン17mg、及びDMSO(10mg)のジクロロメタン0.4mL中-10℃溶液を、ピリジン三酸化硫黄錯体10mgで処理した。1時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムに直接適用し、ジクロロメタン中0%から10%酢酸エチルの勾配で溶出した。溶媒を蒸発させて、生成物9.5mgを得た。MS(ES、m/z)704.2[M+H]+。
【０２８７】
実施例5.2: 3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸。3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-チオ)プロパノエート5.2e(9.5mg)の1:1ジクロロメタン/TFA(600μL)溶液を、45分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって精製して、生成物5mgを得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 9.10 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.99 - 8.02 (m, 3H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.76 - 7.71(m, 3H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 4H), 2.70 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 4H), 1.85 - 1.75 (m, 2H).19F-NMR分析は、δ-64及びδ-77での二つのピークが1:2の比で存在していることを示しており、これは化合物が二つの当量のTFAを含有する塩として単離されていることを示した。MS(ES、m/z)648.3[M+H]+。
【０２８８】
実施例6.2
3-((3-((2-(4-(ヒドロキシ(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化４９】
2013530247.tif 000057
【０２８９】
酸化ステップ(ステップ5.2e)を略した以外は、実施例5.2に記載した手順を用い、(2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール5.2cから本化合物を調製した。MS(ESI、m/z)650.3[M+H]+。
【０２９０】
実施例7
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化５０】
2013530247.tif 000058
【０２９１】
中間体7a: tert-ブチル((2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)メチル)(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバメート。2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアルデヒド5.2a(120mg)及び3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン70mgのジクロロメタン4mL溶液を、NaBH(OAc)3(207mg)で処理した。17時間後、混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液10mLで希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンで3回洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させて、MS(ES、m/z)471.2[M+H]+を与える生成物220mgを得た。生成物をジクロロメタン3mLに溶解し、Boc2O(109mg)で処理し、17時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、tert-ブチル((2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)メチル)(3-(トリフルオロメチル)-ベンジル)カルバメート7a(93mg)を得た。
【０２９２】
中間体7b: tert-ブチル((2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)メチル)(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバメート。(2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール5.2bから2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)(3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール5.2cへの変換について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)541.2[M+H]+。
【０２９３】
実施例7: 3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)メチル)-ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸。4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)アニリン3.9bから3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸3.9の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)662.2[M+H]+。
【０２９４】
実施例8.1
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)安息香酸
【化５１】
2013530247.tif 000059
【０２９５】
中間体8.1a. 2-(2-(3-(クロロメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。3-(クロロメチル)ベンゾイルクロリドを、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド4.1c(900mg)、ジイソプロピルエチルアミン1.02gのジクロロメタンとTHFとの1:1混合物10mL中0℃溶液に滴下添加した。混合物を25℃に加温し、1時間撹拌し、その後これを塩酸水溶液で5回、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で1回、及び水で1回洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させて、生成物1.24gを黄色固体として得た。
【０２９６】
実施例8.1: 3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)-ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)安息香酸。2-(2-(3-(クロロメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-イソニコチンアミド8.1a(250mg)、3-メルカプト安息香酸70mg、アセトン10mL、及びK2CO3(171mg)の混合物を16時間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を蒸発によって除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を塩酸水溶液で洗浄した。溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物113mgを得た。MS(ES、m/z)725[M+H]+。
【０２９７】
実施例8.2から8.24
表3に示した化合物を以下の通りに調製した:2-(2-(3-(クロロメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-イソニコチンアミド8.1a(0.05mmol)、必要なチオール(0.055mmol)、及びK2CO3のDMF(500μL)中混合物を、窒素下18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物の純度及び同定をLCMS(表3)及び1H NMR(データは示していない)により確認した。
【化５２】
2013530247.tif 000060
【表４】
2013530247.tif 000061
【０２９８】
2013530247.tif 000062
【０２９９】
実施例8.25
3-(3-(4-クロロ-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)安息香酸
【化５３】
2013530247.tif 000063
【０３００】
2-(5-クロロ-2-(3-(クロロメチル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド173mg(8.1aの合成と同様の方法で中間体21bから調製した)、3-メルカプト安息香酸52mg、及びK2CO3(128mg)のDMF(2mL)中混合物を2時間撹拌し、次いで水20mL中に注ぎ入れた。溶液を塩酸で酸性化した。形成した沈殿物を濾取し、乾燥した。得られた固体をアセトンに溶解し、濾過した。溶媒を蒸発させて、生成物92mgを得た。MS(ES、m/z)676[M+H]+。
【０３０１】
実施例8.26
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)スルホニル)安息香酸
【化５４】
2013530247.tif 000064
【０３０２】
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)安息香酸8.25(25mg)のTHF、メタノール、及び水の2:1:1混合物2mL溶液を、Oxone(登録商標)110mgで処理した。混合物を2時間撹拌し、次いでこれを酢酸エチルで希釈した。有機相を水で洗浄すると、沈殿物が生成した。メタノールを添加することにより沈殿物を再度溶解した。有機相を分離し、濾過した。溶媒を蒸発させて、白色固体を得た。この固体をメタノールに溶解し、5%Pd/C(5mg)で処理した。混合物を水素雰囲気下で15分間撹拌し、次いでこれを濾過した。溶媒を蒸発させ、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCにより残渣を精製した。この方法により生成物8.6mgを得た。MS(ES、m/z)757[M+H]+。
【０３０３】
実施例8.27
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)安息香酸
【化５５】
2013530247.tif 000065
【０３０４】
2-(2-(3-(クロロメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド8.1a(20mg)、4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン4.6mg、及びK2CO3(9.1mg)のDMF(2mL)中混合物を、12時間撹拌した。生成物(12mg)を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって単離した。MS(ES、m/z)686.3[M+H]+。
【０３０５】
実施例8.28
2-(2-(3-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化５６】
2013530247.tif 000066
【０３０６】
2-(2-(3-(クロロメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド8.1a(20mg)、2-(ピペリジン-4-イル)エタノール5.2mg、及びK2CO3(9.1mg)のDMF(2mL)中混合物を、12時間撹拌した。生成物を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって単離した。MS(ES、m/z)700.27[M+H]+。
【０３０７】
実施例9.1
1-(3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1H-インドール-4-カルボン酸
【化５７】
2013530247.tif 000067
【０３０８】
メチル1H-インドール-4-カルボキシレート10.5mg、2-(2-(3-(クロロメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-イソニコチンアミド8.1a(18.2mg)、及び過剰の炭酸カリウムのDMF(300μL)中混合物を24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を4:1THF/水1mLに溶解し、LiOH.H2O(10mg)で処理した。70℃で4日間撹拌した後、反応混合物を3.0N塩酸で酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(NaSO4)した。残渣を、0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、生成物10.6mgを得た。MS(ES、m/z)732.4[M+H]+。
【０３０９】
実施例9.2
1-オキソ-1-(1-(3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1H-インドール-4-イル)-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化５８】
2013530247.tif 000068
【０３１０】
1-(3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)-ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1H-インドール-4-カルボン酸9.1(3mg)、3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸1.7mg、及びHATU(2.5mg)のDMF(300μL)中混合物を、ジイソプロピルエチルアミン1.5μLで処理した。2時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。溶媒を蒸発させ、生成物のフラクションを1:1ジクロロメタン/TFAに溶解した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物1.4mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 9.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.47 (s, 4H), 2.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.83 (br, 4H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.64 (br, 2H). MS (ES, m/z) 935.32 [M+H]+
【０３１１】
実施例9.3
3-(((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)メチル)安息香酸
【化５９】
2013530247.tif 000069
【０３１２】
中間体9.3a: 3,3'-(チオビス(メチレン))二安息香酸。3-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド284μL、Na2S(78mg)、水36μL、及びK2CO3(276mg)のDMF中混合物を、室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで摩砕して、生成物100mgを得た。
【０３１３】
実施例9.3: 3-(((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)-ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)メチル)安息香酸。チオビス(メチレン))二安息香酸9.3a(15mg)、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド4.1c(7.5mg)、及びHATU(17mg)のDMF溶液を、ジイソプロピルエチルアミン26μLで処理した。18時間後、生成物を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離した。この方法により生成物7.5mgを得た。MS(ES、m/z)739.3[M+H]+。
【０３１４】
実施例10.1
1-オキソ-1-(3-(((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)メチル)フェニル)-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化６０】
2013530247.tif 000070
【０３１５】
中間体10.1b: tert-ブチル1-オキソ-1-(3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)-ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート。3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)-ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)安息香酸8.1(25mg)、tert-ブチル3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート12mg、及びジイソプロピルエチルアミン17.8mgのDMF(1mL)溶液を、HATU(15mg)で処理した。混合物を1時間撹拌し、次いで生成物を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離した。
【０３１６】
実施例10.1: 1-オキソ-1-(3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル-カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸。前ステップからのtert-ブチル1-オキソ-1-(3-(((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)メチル)-フェニル)-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート10.1bを、1:1ジクロロメタン/TFA(1mL)に溶解した。45分後、溶媒を窒素の気流で蒸発させ、残渣を1:1アセトニトリル/水に溶解した。凍結乾燥して、生成物18mgを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 4H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 8H), 3.54 - 3.48 (m, 4H), 2.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 4H), 1.82 (s, 2H). MS (ES, m/z) 928 [M+H]+
【０３１７】
実施例10.2から10.8
中間体10.1aの調製について記載した手順を使用して、表4に示した化合物を調製した。
【化６１】
2013530247.tif 000071
【表５】
2013530247.tif 000072
【０３１８】
実施例10.9から10.12
3-(((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)メチル)-安息香酸9.3からの1-オキソ-1-(3-(((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)メチル)フェニル)-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸10.1の合成について記載した方法を用い、表5に示した化合物を調製した。生成物をNMR及びLCMSによりアッセイして、同定及び純度を確認した。
【化６２】
2013530247.tif 000073
【表６】
2013530247.tif 000074
【０３１９】
実施例11.1
N2-メチル-N2-(2-モルホリノエチル)-N6-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピリジン-2,6-ジカルボキサミド
【化６３】
2013530247.tif 000075
【０３２０】
N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド4.1c(25mg)、ピリジン-2,6-ジカルボン酸28mg、及びジイソプロピルエチルアミン4.3mgのDMF(1mL)溶液を、HATU(21mg)で処理した。2時間後、混合物を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって分離した。単離したピリジン-2,6-ジカルボン酸のモノアミド付加物及び4.1cをDMF(2mL)に溶解し、N-メチル-2-モルホリノエタンアミン10mg、ジイソプロピルエチルアミン28mg、及びHATU(23mg)で処理した。2時間後、生成物を逆相HPLCによって単離した。MS(ES、m/z)730[M+H]+
【０３２１】
実施例11.2
N1,5-ジメチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化６４】
2013530247.tif 000076
【０３２２】
ピリジン-2,6-ジカルボン酸の代わりに5-メチル-イソフタル酸を用い、実施例11.2の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)743[M+H]+
【０３２３】
実施例11.3
2-メトキシ-N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化６５】
2013530247.tif 000077
【０３２４】
ピリジン-2,6-ジカルボン酸の代わりに2-メトキシ-イソフタル酸を用い、実施例11.2の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)759[M+H]+
【０３２５】
実施例11.4
5-メトキシ-N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化６６】
2013530247.tif 000078
【０３２６】
ピリジン-2,6-ジカルボン酸の代わりに5-メトキシ-イソフタル酸を用い、実施例11.2の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)759[M+H]+
【０３２７】
実施例12.1
(S)-2-(2-(3-((3-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化６７】
2013530247.tif 000079
【０３２８】
2-(2-(3-(クロロメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド8.1a(20mg)、(S)-N-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド8.8mg及びK2CO3(13.7mg)のDMF(0.33mL)中混合物を2時間撹拌した。生成物を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する分取逆相HPLCによって単離して、生成物23mgを得た。MS(ES、m/z)757.3[M+H]+
【０３２９】
実施例12.2
(R)-2-(2-(3-((3-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化６８】
2013530247.tif 000080
【０３３０】
このエナンチオマーの調製について記載した手順により、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)757.3[M+H]+
【０３３１】
実施例14
3-((3-((4-モルホリノ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化６９】
2013530247.tif 000081
【０３３２】
中間体14a: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-クロロイソニコチンアミド。500mLの丸底フラスコに、2-クロロイソニコチン酸(18g、113.92mmol、2.00当量)のジクロロメタン(200mL)溶液、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(10g、57.14mmol、1.00当量)、EDC.HCl(22g、115.18mmol、2.00当量)、及び4-ジメチルアミノピリジン(14g、114.75mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン500mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×50mL、10%重炭酸ナトリウム1×50mL、及びブライン1×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル/酢酸エチル(5:1)で溶出した。生成物を白色固体11.8g(63%)として得た。
【０３３３】
中間体14b: 5-フルオロ-2-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート。250mLの丸底フラスコに、5-フルオロ-2-ニトロフェノール(5g、31.85mmol、1.00当量)のピリジン(25mL)溶液を入れた。続いて0℃で撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物(9.6g、34.04mmol、1.07当量)を滴下添加した。得られた溶液を0℃で1時間、室温で終夜撹拌した。得られた溶液を水100mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン3×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水3×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を黄色油5g(54%)として得た。
【０３３４】
中間体14c: 2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの丸底フラスコに、5-フルオロ-2-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート(18g、62.28mmol、1.00当量)の1,4-ジオキサン(150mL)溶液、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(24g、94.49mmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl2(1.5mg、0.03当量)、及び酢酸カリウム(12.6g、128.44mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル/酢酸エチル(1:5〜酢酸エチル)で溶出した。生成物を黄色固体10g(60%)として得た。
【０３３５】
中間体14d: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-イソニコチンアミド。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した500mLの丸底フラスコに、2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(11.8g、44.19mmol、3.00当量)の10:1DME/H2O(330mL)溶液、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-クロロイソニコチンアミド(5g、15.92mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(2.54g、3.62mmol、0.20当量)、X-PHOS(2.5g、6.36mmol、0.20当量)、及びK3PO4(20g、59.17mmol、4.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5〜1)で溶出した。生成物を褐色油2g(27%)として得た。
【０３３６】
中間体14e: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-モルホリノ-2-ニトロフェニル)-イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド14d(200mg、0.48mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液、モルホリン(80mg、0.90mmol、1.70当量)、及び炭酸カリウム(0.2g、3.00当量)を入れた。得られた溶液を80℃で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物0.1gを黄色油として得た。
【０３３７】
中間体14f: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-モルホリノフェニル)-イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-モルホリノ-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド(100mg、0.21mmol、1.00当量)のメタノール(5mL)溶液を入れた。溶液をPd/C(100mg)で処理し、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、生成物50mg(53%)を黄色油として得た。
【０３３８】
中間体14g: tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-モルホリノフェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-モルホリノフェニル)イソニコチンアミド(200mg、0.44mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液、3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸1.1c(200mg、0.68mmol、1.50当量)、EDC.HCl(160mg、0.84mmol、2.00当量)、及び4-ジメチルアミノピリジン(60mg、0.49mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。従来の水性/有機性後処理後、得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物100mgを黄色油として得た。
【０３３９】
実施例14: 3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-モルホリノフェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-モルホリノフェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート(100mg、0.14mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、及びトリフルオロ酢酸(0.1mL)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体14mg(15%)として得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): δ 13.55(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.96-8.78(m, 2H), 8.72(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.25-8.09(m, 3H), 8.05-7.90(m, 8H), 4.73(d, J=5.4Hz, 2H), 4.13(s, 4H), 3.82(s, 2H), 3.47(s, 4H), 2.75-2.57(m, 4H). MS (ES, m/z): 679 [M+H]+.
【０３４０】
実施例15
3-((3-((4-イソプロポキシ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化７０】
2013530247.tif 000082
【０３４１】
中間体15a: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-イソプロポキシ-2-ニトロフェニル)-イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、プロパン-2-オール(2mL)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液、水素化ナトリウム(72mg、3.00mmol、5.00当量)、及びN-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド14d(250mg、0.58mmol、1.00当量、98%)を入れた。得られた溶液を油浴中60℃で3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル200mLで希釈し、ブライン3×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、生成物280mg(99%)を褐色油として得た。
【０３４２】
中間体15b: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-イソプロポキシフェニル)-イソニコチンアミド。100mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-イソプロポキシ-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド(270mg、0.53mmol、1.00当量、90%)のジクロロメタン/メタノール(3/6mL)溶液を入れた。溶液をPd/C(270mg)で処理し、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、生成物230mg(91%)を褐色油として得た。
【０３４３】
中間体15c: tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロポキシフェニ)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-イソプロポキシフェニル)イソニコチンアミド(230mg、0.48mmol、1.00当量、90%)のジクロロメタン(8mL)溶液、3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸1.1c(317mg、0.86mmol、2.00当量、80%)、EDC.HCl(206mg、1.07mmol、2.00当量)、及び4-ジメチルアミノピリジン(131mg、1.07mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈し、NH4Cl水溶液1×20mL、10%重炭酸ナトリウム1×20mL、及びブライン1×20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶出した。生成物を褐色油240mg(60%)として得た。
【０３４４】
実施例15: 3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロポキシフェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロポキシフェニル)カルバモイル)-ベンジルチオ)プロパノエート(230mg、0.28mmol、1.00当量、85%)のジクロロメタン(5mL)溶液、及びトリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(180mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を白色固体139.8mg(76%)として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.52 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 9.57 (t, J=8Hz, 1H), 8.96 (d, J=4Hz, 1H), 8.41-8.36(m, 2H), 7.88-7.84(m, 2H), 7.79-7.63(m, 2H), 7.60-7.52(m, 2H), 7.50-7.48(m, 4H), 7.16-7.13(d, J=12Hz, 1H), 4.76-4.70(m, 1H), 4.62 (d, J=6Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.63-2.53 (m, 4H), 1.30 (s, 6H). MS (ES, m/z): 652 [M+H]+.
【０３４５】
実施例16
3-((3-((4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化７１】
2013530247.tif 000083
【０３４６】
中間体16a: テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール。250mLの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロピラン-4-オン(5g、50.00mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を入れた。続いて0〜5℃で撹拌しながらLiAlH4(3.8g、102.70mmol、2.00当量)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を滴下添加した。得られた溶液を水/氷浴中0〜5℃で3時間撹拌した。次いで水3.8mL、15%NaOH(3.8mL)、及び水11.4mLを添加することにより反応物をクエンチした。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、生成物5g(96%)を黄色油として得た。
【０３４７】
中間体16b: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-ニトロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(220mg、2.11mmol、3.00当量、98%)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を入れた。続いて水素化ナトリウム(86mg、3.58mmol、5.00当量)を室温で少しずつ添加した。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。これにN-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド(300mg、0.70mmol、1.00当量、98%)を添加した。次いで得られた溶液を油浴中80℃でさらに2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル200mLで希釈し、ブライン2×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/メタノール(20/1)で溶出した。生成物を褐色油400mg(97%)として得た。
【０３４８】
中間体16c: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-ニトロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)イソニコチンアミド(400mg、0.76mmol、1.00当量、95%)のメタノール/ジクロロメタン(10/5mL)溶液を入れた。溶液をPd/C(400mg)で処理し、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、生成物270mg(68%)を褐色油として得た。
【０３４９】
中間体16d: tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)イソニコチンアミド(270mg、0.52mmol、1.00当量、90%)のジクロロメタン(10mL)溶液、3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸(339mg、0.92mmol、2.00当量、80%)、EDC.HCl(220mg、1.15mmol、2.00当量)、及び4-ジメチルアミノピリジン(140mg、1.15mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン150mLで希釈し、NH4Cl水溶液1×20mL、10%重炭酸ナトリウム1×20mL、及びブライン1×20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)〜ジクロロメタン:メタノール(20:1)で溶出した。生成物を褐色油190mg(42%)として得た。
【０３５０】
実施例16: 3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニル)-カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート(190mg、0.20mmol、1.00当量、80%)のジクロロメタン(5mL)溶液、及びトリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体82.4mg(57%)として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.94 (d, J=3Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J=9Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.77 (d, J=9Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 4H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.19-7.15 (q, J=9Hz, 1H), 4.69 (s, 3H), 4.01-3.95(m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 2.73-2.68(m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H). MS (ES, m/z): 694 [M+H]+.
【０３５１】
実施例17
3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸
【化７２】
2013530247.tif 000084
【０３５２】
中間体17a: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド。10mLのバイアルに、ビス(2-メトキシエチル)アミン(285.6mg、2.15mmol、3.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(277mg、2.14mmol、2.99当量)を入れた。続いてN-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド(300mg、0.72mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を添加した。得られた溶液を油浴中80℃で48時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を水50mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×70mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5〜1)で溶出した。生成物を黄色から緑色油270mg(71%)として得た。
【０３５３】
中間体17b: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ビス(2-メトキシエチル)-アミノ)フェニル)イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)-2-ニトロフェニル)-イソニコチンアミド(270mg、0.51mmol、1.00当量)のメタノール(10mL)溶液を入れた。溶液をPd/C(300mg)で処理し、水浴中水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、生成物180mg(71%)を黄色から緑色油として得た。
【０３５４】
中間体17c: tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。10mLのバイアルに、3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸(188.64mg、0.64mmol、2.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、EDC.HCl(120.8mg、0.63mmol、1.98当量)、4-ジメチルアミノピリジン(77.6mg、0.64mmol、2.00当量)、及びN-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)フェニル)-イソニコチンアミド(160mg、0.32mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈し、NH4Cl水溶液3×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5〜1)で溶出した。生成物を黄色固体160mg(64%)として得た。
【０３５５】
実施例17: 3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)フェニル)-カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート(160mg、0.21mmol、1.00当量)のジクロロメタン(8mL)溶液、及びトリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で4時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(125mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体81.1mg(41%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 11.86(s, 1H), 9.49(t, J=5.7Hz, 1H), 8.94(d, J=5.1Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.12(d, J=6.5Hz, 1H), 7.82(s, 2H), 7.71(m, 2H), 7.62(m, 5H), 7.15(d, J=2.4Hz, 1H), 6.90(m, 1H), 4.61(d, J=6.0Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.56(m, 8H), 3.27(s, 6H), 2.63(m, 2H), 2.51(m, 2H). MS (ES, m/z): 725 [M+H]+.
【０３５６】
実施例18
3-((3-((4-フルオロ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化７３】
2013530247.tif 000085
【０３５７】
中間体18a: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-フルオロフェニル)-イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド14d(200mg、0.48mmol、1.00当量)のメタノール(5mL)溶液を入れた。溶液をPd/C(0.2g)で処理し、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物200mgを黄色油として得た。
【０３５８】
中間体18b: tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-フルオロ-フェニル)イソニコチンアミド(200mg、0.51mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液、3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸(200mg、0.68mmol、1.50当量)、EDC・HCl(0.18g、0.94mmol、2.00当量)、及び4-ジメチルアミノピリジン(58mg、0.48mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5〜酢酸エチル)で溶出した。生成物を黄色固体100mg(29%)として得た。
【０３５９】
実施例18: 3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロ-フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート(100mg、0.15mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、及びトリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体22.7mg(25%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 12.78(s, 1H), 9.55-9.54(m, 1H), 9.00-8.99(m, 1H), 8.58-8.53(m, 1H), 8.43(s, 1H), 7.94-7.39(m, 11 H), 4.65-4.63(t, J=3Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 2.63-2.59(m, 2H). MS (ES, m/z): 612 [M+H]+.
【０３６０】
実施例19
3-((3-((4-(ジプロピルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化７４】
2013530247.tif 000086
【０３６１】
中間体19a: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-(ジプロピルアミノ)-2-ニトロフェニル)-イソニコチンアミド。10mLのバイアルに、ジプロピルアミン(216.9mg、2.15mmol、3.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(277mg、2.15mmol、3.00当量)、及びN-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド14d(300mg、0.72mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を入れた。得られた溶液を油浴中90℃から100℃で8時間撹拌した。得られた溶液を水50mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×70mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を黄色から緑色油400mgとして得た。
【０３６２】
中間体19b: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ジプロピルアミノ)フェニル)-イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-(ジプロピルアミノ)-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド(400mg、0.80mmol、1.00当量)のメタノール(20mL)溶液を入れた。溶液をPd/C(400mg、10%)で処理し、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。生成物を黄色から緑色油300mg(80%)として得た。
【０３６３】
中間体19c: tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ジプロピルアミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。10mLのバイアルに、3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸(355.2mg、1.20mmol、2.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、EDC.HCl(228mg、1.19mmol、2.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(146.4mg、2.00mmol)、及びN-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ジプロピルアミノ)フェニル)イソニコチンアミド(300mg、0.64mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で2時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈し、NH4Cl水溶液3×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5〜1:3)で溶出した。生成物を黄色から緑色油320mg(67%)として得た。
【０３６４】
実施例19: 3-((3-((4-(ジプロピルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)-ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)-ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ジプロピルアミノ)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)-プロパノエート(320mg、0.43mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液、及びトリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体108mg(30%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 9.52(t, J=6Hz, 1H), 8.96(d, J=5.1Hz, 1H), 8.27(s, 2H), 7.85(s, 2H), 7.74(m, 2H), 7.53(m, 5H), 7.02(s, 2H), 4.61(d, J=5.7Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.39(s, 4H), 2.61(m, 2H), 2.50(m, 2H), 1.53(t, J=9.3Hz, 4H), 0.89(t, J=7.2Hz, 6H). MS (ES, m/z): 693 [M+H]+.
【０３６５】
実施例20
3-((3-((4-(ピロリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化７５】
2013530247.tif 000087
【０３６６】
中間体20a: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-ニトロ-5-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-イソニコチンアミド。10mLのバイアルに、ピロリジン(152.5mg、2.15mmol、3.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液、炭酸カリウム(296.2mg、2.15mmol、3.00当量)、及びN-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド14d(300mg、0.72mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中90℃で4時間撹拌した。得られた溶液を水50mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物400mgを黄色から緑色油として得た。
【０３６７】
中間体20b: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-ニトロ-5-(ピロリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(400mg、0.85mmol、1.00当量)のメタノール(20mL)溶液を入れた。溶液をPd/C(400mg)で処理し、水素雰囲気下室温で3.5時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。生成物を黄色から緑色固体300mg(80%)として得た。
【０３６８】
中間体20c: tert-ブチル3-(3-((2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。10mLのバイアルに、3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸(402.6mg、1.36mmol、2.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、EDC.HCl(258.5mg、1.35mmol、2.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(165.9mg、1.36mmol、2.00当量)、及びN-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ピロリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(300mg、0.68mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で5時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈し、NH4Cl水溶液2×70mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:3)で溶出した。粗生成物を黄色固体600mgとして得た。
【０３６９】
実施例20: 3-((3-((4-(ピロリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)-ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-ベンジルチオ)プロパノエート(600mg、0.84mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20mL)溶液、及びトリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で2.5時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(120mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体96.2mg(15%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 11.92(s, 1H), 9.51(t, J=11.7Hz, 1H), 8.95(d, J=5.4Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.15(d, J=8.7Hz, 1H), 7.82(d, J=5.4Hz, 2H), 7.73(t, J=12.3Hz, 2H), 7.55(m, 5H), 6.96(d, J=2.4Hz, 1H), 6.76(m, 1H), 4.62(d, J=5.7Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 3.33(s, 4H), 2.62(m, 2H), 2.50(m, 2H), 1.99(s, 4H). MS (ES, m/z): 663 [M+H]+.
【０３７０】
実施例21
3-((3-((4-クロロ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化７６】
2013530247.tif 000088
【０３７１】
中間体21a: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ブロモイソニコチンアミド。250mLの丸底フラスコに、2-ブロモイソニコチン酸(1.4g、6.93mmol、1.20当量)のジクロロメタン(50mL)溶液、EDC.HCl(1.64g、8.56mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(1.04g、8.51mmol、1.50当量)、及び3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1.0g、5.71mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で終夜撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン100mLで希釈した。得られた混合物を飽和NH4Cl(2×50mL)、飽和Na2CO3(2×50mL)、及びブライン2×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:5)で溶出した。生成物を白色固体1.2g(59%)として得た。
【０３７２】
中間体21b: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-イソニコチンアミド。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、4-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゼンアミン(300mg、1.17mmol、1.00当量)のエチレングリコールジメチルエーテル(15mL)溶液、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ブロモイソニコチンアミド(432mg、1.20mmol、1.00当量)、炭酸ナトリウム(636mg、6.00mmol、5.00当量)の水(3.0mL)溶液、及びPd(PPh3)4 (138mg、0.12mmol、0.10当量)を入れた。得られた溶液を油浴中85℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜5:1)で溶出した。生成物を黄色固体260mg(55%)として得た。
【０３７３】
中間体21c: tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-クロロフェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。100mLの丸底フラスコに、3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸(210mg、0.71mmol、1.20当量)のジクロロメタン(35mL)溶液、EDC.HCl(170.6mg、0.89mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(108.8mg、0.89mmol、1.50当量)、及びN-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-クロロフェニル)イソニコチンアミド(240mg、0.59mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で6時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン100mLで希釈し、NH4Cl水溶液2×50mL及びブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、生成物350mg(86%)を黄色固体として得た。
【０３７４】
実施例21: 3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-クロロフェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-クロロフェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート(350mg、0.51mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5.0mL)溶液、及びトリフルオロ酢酸(581.4mg、5.10mmol、10.00当量)を入れた。得られた溶液を15℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(340mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を白色固体250mg(78%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.988(s, 1H), 12.228(s, 1H), 9.595-9.560 (m, 1H), 9.020-9.003(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.631-8.601(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.448(s, 1H), 8.118-8.126(d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.917-7.899(d, J= 5.4 Hz, 2H), 7.837-7.812(d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.727-7.510(m, 6H), 4.662-4.643(d, J=5.7 Hz, 2H), 3.904(s, 2H), 2.637-2.594(m, 2H), 2.538(m, 2H). MS (ES, m/z): 628 [M+H]+.
【０３７５】
実施例22
3-((3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化７７】
2013530247.tif 000089
【０３７６】
中間体22a: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの三つ口丸底フラスコに、2-ニトロフェニルボロン酸(500mg、2.99mmol、1.00当量)のエチレングリコールジメチルエーテル(30mL)溶液、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-ブロモイソニコチンアミド21a(1.08g、3.01mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)4 (334.7mg、0.30mmol、0.10当量)、及び炭酸ナトリウム(1.6g、15.09mmol、5.00当量)の水(4mL)溶液を入れた。得られた溶液を80℃で1.5時間撹拌した。反応の進行を、TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によってモニタした。得られた溶液を水50mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル/EtOAc(20:1〜5:1)で溶出した。生成物を薄黄色固体1.0g(83%)として得た。
【０３７７】
中間体22b: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノフェニル)イソニコチンアミド。100mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド(350mg、0.87mmol、1.00当量)のエタノール/H2O(1/1)(30mL)溶液、鉄(489mg、8.73mmol、10.00当量)、及び酢酸(0.1mL)を入れた。得られた溶液を0.5時間加熱還流した。固体を濾別した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。生成物を黄色固体260mg(80%)として得た。
【０３７８】
中間体22c: 3-((3-メトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸。3-(メルカプトメチル)安息香酸(500mg、2.97mmol、1.00当量)のアセトニトリル(10.0mL)溶液に、アクリル酸メチル(10.0mL)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(1.0g、6.57mmol、2.00当量)を添加し、得られた溶液を終夜加熱還流した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/石油エーテル(0〜1:6)を用いてシリカゲルカラム上に適用して、3-((3-メトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸220mg(28%)を薄赤色油として得た。
【０３７９】
中間体22d: メチル3-(3-(クロロカルボニル)ベンジルチオ)プロパノエート。3-((3-メトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸(61.6mg、0.24mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液に、二塩化オキサリル(121.76mg、0.96mmol、4.00当量)を、続いて数滴のN,N-ジメチルホルムアミドを滴下添加した。得られた溶液を30分間加熱還流し、次いで真空下で濃縮して、メチル3-(3-(クロロカルボニル)ベンジルチオ)プロパノエート60mg(粗製物)を黄色油として得た。
【０３８０】
中間体22e: メチル3-(3-((2-{4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。100mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノフェニル)イソニコチンアミド(240mg、0.65mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液、及びピリジン(77mg、0.97mmol、1.50当量)を入れた。続いて撹拌しながらメチル3-(3-(クロロカルボニル)ベンジルチオ)プロパノエート(194mg、0.71mmol、1.10当量)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで反応物を水30mLでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた混合物を真空下で濃縮して、生成物250mg(64%)を薄黄色固体として得た。
【０３８１】
実施例22: 3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸。100mLの三つ口丸底フラスコに、メチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート(250mg、0.41mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液、及びLiOH(98mg、4.08mmol、10.00当量)の水(2mL)溶液を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。次いで反応物を水50mLでクエンチした。溶液を塩酸でpH3に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(120mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。白色固体50mg(20%)の生成物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 13.02(s, 1H), 9.60-9.56(t, 1H), 9.01-8.99(d, 1H), 8.60-8.57(d, 1H), 8.42(s, 1H), 8.05-8.03(d, 1H), 7.93-7.82(m, 3H), 7.72-7.51(m, 7H), 7.35-7.30(t, 1H), 4.65-4.63(d, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.64-2.59(m, 3H). MS (ES, m/z): 594 [M+H]+.
【０３８２】
実施例24
N1-(2-(4-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド
【化７８】
2013530247.tif 000090
【０３８３】
中間体24a: 2-クロロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン。トリエチルアミン0.835mLのTHF(10mL)溶液を脱気し、Ph3P(16mg)、(Ph3P)2PdCl2(70mg)、及び2-クロロ-4-ヨードピリジン479mgで処理した。溶液を1時間撹拌し、次いでTMSC=CH(236mg)及びCuI(11.4mg)で処理した。終夜撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を水で、次いでブラインで洗浄した。溶液を乾燥(Na2SO4)し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン中0%から20%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、生成物516mgを得た。MS(ESI、m/z)210.1[M+H]+。
【０３８４】
中間体24b: 4-エチニル-2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン。脱気した2-クロロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン24a、ボロン酸エステル1.1.e、2M Na2CO3水溶液4.9mL、及びDME(12mL)の混合物を、XPHOS(45mg)及びPd(OAc)2(11mg)で処理した。混合物を75℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン100mLに溶解した。溶液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、CH2Cl2中EtOAcの0〜20%勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、生成物275mgを得た。MS(ESI、m/z)308.1[M+H]+。
【０３８５】
中間体24c: 4-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-ピリジン。4-エチニル-2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン50mg、ベンジルアジド20μL、1Mアスコルビン酸ナトリウム水溶液16.3μL、0.3M CuSO4溶液5.4μL、tert-ブタノール326μL、及び水326μLの溶液を2日間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解した。溶液を水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン中メタノールの0%から4%勾配で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。この方法により生成物22mgを得た。
【０３８６】
中間体24d: 2-(4-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)-アニリン。4-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン24c(22mg)のメタノール1mL溶液を、Pd/C(10mg)で処理し、水素雰囲気下で1時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物22mgを得た。
【０３８７】
実施例24: N1-(2-(4-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)-フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド。2-(4-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)アニリン24d(22mg)、3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)安息香酸15.2mg、HATU(22.6mg)、及びジイソプロピルエチルアミン27.9mgのDMF(0.3mL)溶液を、1時間撹拌した。溶液を濾過し、生成物を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーにより濾液から単離した。この手順により生成物13.4mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.97 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 3H), 7.35 (mj, 4H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.53 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.69 (s, 4H), 1.55 (s, 2H). MS (ESI, m/z) 685.3 [M+H]+.
【０３８８】
実施例25
N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド
【化７９】
2013530247.tif 000091
【０３８９】
中間体25a: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-(ジエチルアミノ)-2-ニトロフェニル)-イソニコチンアミド。2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド14d(500mg)、ジエチルアミン131mg、及びK2CO3(329mg)のDMF(4mL)中25℃混合物を16時間撹拌し、次いで60℃でさらに24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を水で、次いでブラインで洗浄した。溶液を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体500mgを得た。
【０３９０】
中間体25b: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-イソニコチンアミド。N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-(ジエチルアミノ)-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド500mg、10%Pd/C(120mg)、及びメタノール30mLの混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、生成物0.42gを得た。
【０３９１】
実施例25: N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド。N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ジエチルアミノ)フェニル)イソニコチンアミド80mg、3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)安息香酸64mg、HATU(83mg)、及びジイソプロピルエチルアミン190μLのDMF(0.5mL)中混合物を、60℃で2時間撹拌した。生成物を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって単離した。この手順により生成物17.6mgを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 9.54 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.98 (dd, J= 5.2, 0.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.90 (dd, J= 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 4H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 4.74 - 4.67 (m, 2H), 4.21-4.03(m, 2H), 3.99 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.90-3.69 (m, 4H), 3.76 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 3.54 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.34-3.18 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 6H). MS (ESI, m/z) 717.24 [M+H]+.
【０３９２】
実施例26
N1-(4-シクロブトキシ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド
【化８０】
2013530247.tif 000092
【０３９３】
中間体26a: 2-(5-シクロブトキシ-2-ニトロフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-イソニコチンアミド。シクロブタノール26mgのDMF(0.5mL)中25℃溶液を、油中60%NaH(10mg)で処理した。15分間撹拌した後、2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド14d(75mg)を添加した。混合物を終夜撹拌し、次いでこれを水でクエンチした。これを酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を水で、次いでブラインで洗浄した。溶液を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、シロップ状物62mgを得た。
【０３９４】
中間体26b: 2-(2-アミノ-5-シクロブトキシフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-イソニコチンアミド。2-(5-シクロブトキシ-2-ニトロフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド62mg、10%Pd/C(10mg)、及びメタノール4mLの混合物を、水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、生成物46mgを得た。
【０３９５】
実施例26: N1-(4-シクロブトキシ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド。2-(2-アミノ-5-シクロブトキシフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド26mg、3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)安息香酸21mg、HATU(27mg)、及びDIEA(63μL)のDMF(0.2mL)中混合物を60℃で2時間撹拌した。生成物を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相クロマトグラフィーによって単離した。この手順により、黄色固体24mgを得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 9.46 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.47 (m, 6H), 7.31 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.52 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.59 - 2.39 (m, 2H), 2.25 - 2.04 (m, 2H), 1.93 - 1.60 (m, 2H). MS (ESI, m/z) 716.26 [M+H]+.
【０３９６】
実施例27
3-((3-((4-(4-チオモルホリノ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化８１】
2013530247.tif 000093
【０３９７】
モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いて、3-((3-((4-モルホリノ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸14の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.22 (s, 1H), 9.54 (t, 1H), 8.32 (d, J=3Hz, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.50 (m, 6H), 7.15 (m, 1H), 4.62 (d, J=6Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.50 (m, 1H). MS (ES, m/z): 695 [M+H]+.
【０３９８】
実施例28
3-((3-((4-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)-ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化８２】
2013530247.tif 000094
【０３９９】
モルホリンの代わりにオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールを用いて、3-((3-((4-モルホリノ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸14の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6+D2O, ppm): δ 9.54 (s, 1H), 8.92 (d, J=3Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (d, J=9Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (d, J=9Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.05 (d, J=6Hz, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.56 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.52 (m, 3H). MS (ES, m/z): 703 [M+H]+.
【０４００】
実施例29
3-((3-((4-エトキシ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化８３】
2013530247.tif 000095
【０４０１】
モルホリンの代わりにエタノールを用いて、3-((3-((4-モルホリノ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸14の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 12.49 (s, 1H), 9.57 (m, 1H), 8.98-8.96 (m, 1H), 8.41-8.38 (m, 2H), 7.88-7.54(m, 10 H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 1.37-1.35 (t, J=3Hz, 3H). MS (ES, m/z): 638 [M+H]+.
【０４０２】
実施例30
3-((3-((4-メトキシ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化８４】
2013530247.tif 000096
【０４０３】
モルホリンの代わりにメタノールを用いて、3-((3-((4-モルホリノ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸14の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.40(s, 1H), 9.55 (m, 1H), 8.98-8.96 (m, 1H), 8.39-8.36 (m, 2H), 7.87-7.47(m, 10 H), 7.16-7.14 (m, 1H), 4.62- 4.61(m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H). MS (ES, m/z): 624 [M+H]+.
【０４０４】
実施例31
3-((3-((4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)-ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化８５】
2013530247.tif 000097
【０４０５】
求核芳香族置換ステップにおいてモルホリンの代わりに4-メトキシピペリジンを用い、炭酸カリウムの代わりにトリエチルアミンを用いて、3-((3-((4-モルホリノ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸14の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) δ 8.98(d, J=4.1Hz, 1H), 8.47(d, J=9Hz, 1H) 8.33(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.84(m, 2H), 7.72-7.46(m, 7H), 7.38(d, J=7.5Hz, 1H), 4.71(s, 3H), 3.89(s, 2H), 3.72(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.26(m, 2H), 2.74(t, 2H), 2.56(t, 2H), 2.20(m, 2H), 1.88(m, 2H). MS (ES, m/z): 707 [M+H]+.
【０４０６】
実施例32
3-((3-((4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化８６】
2013530247.tif 000098
【０４０７】
中間体32a: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-ニトロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル)イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、2,2,2-トリフルオロエタノール(150mg、1.50mmol、2.00当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を入れた。続いて0℃で水素化ナトリウム(180mg、7.50mmol、10.00当量)を少しずつ添加した。得られた溶液を水/塩浴中0℃で20分間撹拌した。これにN-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド14d(300mg、0.72mmol、1.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液を水20mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン3×20mLで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-ニトロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)イソニコチンアミド200mg(粗製物)を黄色固体として得た。
【０４０８】
中間体32b: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル)イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-ニトロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)イソニコチンアミド(200mg、0.40mmol、1.00当量)のメタノール(5mL)溶液を入れた。溶液をPd/C(0.2g)で処理し、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)イソニコチンアミド200mg(粗製物)を黄色固体として得た。
【０４０９】
中間体32c: tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)イソニコチンアミド(200mg、0.43mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液、3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸(200mg、0.74mmol、1.50当量)、EDC.HCl(190mg、0.99mmol、2.00当量)、及び4-ジメチルアミノピリジン(60mg、0.49mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この結果、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート300mg(粗製物)を黄色固体として得た。
【０４１０】
実施例32: 3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート(200mg、0.27mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、及びトリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を薄黄色固体68mg(37%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.61 (s, 1H), 9.57-9.54 (m, 1H), 8.99-8.98 (m, 1H), 8.49-8.41 (m, 2H), 7.89-7.79 (m, 10 H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.92-4.84 (dd, J=18Hz, 9Hz, 2H), 4.65-4.63 (d, J=5.4Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.63-2.59 (m, 4H). MS (ES, m/z): 692 [M+H]+.
【０４１１】
実施例33
3-((3-((4-メトキシ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化８７】
2013530247.tif 000099
【０４１２】
トリフルオロエタノールの代わりにイソブタノールを用いて、3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸32の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.44 (s, 1H), 9.56 (m, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.87-7.52 (m, 10 H), 7.16 (m, 1H), 4.63 (d, 2H), 3.87 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.03 (m, 6H). MS (ES, m/z): 666 [M+H]+.
【０４１３】
実施例34
3-((3-((4-(2-メトキシエトキシ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化８８】
2013530247.tif 000100
【０４１４】
トリフルオロエタノールの代わりに2-メトキシエタノールを用いて、3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸32の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.55(s, 1H), 9.60-9.58(m, 1H), 8.99-8.97(m, 1H), 8.43-8.39(m, 2H), 7.89-7.49(m, 11H), 7.18-7.15(m, 1H), 4.64-4.63(m, 2H), 4.22-4.20(t, J=6Hz, J=3Hz, 2H), 3.89(s, 2H), 3.71-3.69(t, J=6Hz, J=3Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 2.63-2.59(m, 2H). MS (ES, m/z): 668 [M+H]+.
【０４１５】
実施例35
3-((3-((4-(エチルチオ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化８９】
2013530247.tif 000101
【０４１６】
中間体35a: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-(エチルチオ)-2-ニトロフェニル)-イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド14d(300mg、0.72mmol、1.00当量)のDMSO(5mL)溶液、及びナトリウムエタンチオレート(100mg、1.19mmol、1.70当量)を入れた。得られた溶液を油浴中90℃で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を水20mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-(エチルチオ)-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド300mg(粗製物)を黄色固体として得た。
【０４１７】
中間体35b: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(エチルチオ)フェニル)-イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(5-(エチルチオ)-2-ニトロフェニル)イソニコチンアミド(300mg、0.65mmol、1.00当量)のメタノール(5mL)溶液を入れた。溶液をPd/C(300mg)で処理し、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(エチルチオ)フェニル)イソニコチンアミド200mg(71%)を黄色固体として得た。
【０４１８】
中間体35c: tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(エチルチオ)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(エチルチオ)フェニル)イソニコチンアミド(200mg、0.46mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液、3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸(200mg、0.68mmol、1.50当量)、EDC.HCl(190mg、0.99mmol、2.00当量)、及び4-ジメチルアミノピリジン(60mg、0.49mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(エチルチオ)フェニル)カルバモイル)-ベンジルチオ)プロパノエート300mg(粗製物)を黄色固体として得た。
【０４１９】
実施例35: 3-(3-(4-(エチルチオ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-(4-(エチルチオ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート(200mg、0.28mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、及びトリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(0.2g)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。薄黄色固体40.4mg(21%)の生成物を得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.85 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 9.60-9.57 (m, 1H), 9.01-8.99 (m, 1H), 8.55-8.53 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96-7.51 (m, 11 H), 4.65-4.64 (d, J=5.2Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.63-2.59 (t, J=5.1Hz, 2H), 1.28-1.24 (t, J=5.7Hz, 3H). MS (ES, m/z): 654 [M+H]+.
【０４２０】
実施例36
3-((3-((4-フェノキシ-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化９０】
2013530247.tif 000102
【０４２１】
トリフルオロエタノールの代わりにフェノールを用いて、3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸32の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。1H-NMR- (300MHz，CD3OD, ppm): δ 8.97(m, 1H), 8.47-8.50(d, 1H), 8.24(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.81-7.86(m, 2H), 7.36-7.69(m, 6H), 7.36-7.40(m, 2H), 7.05-7.15(m, 4H), 4.66(s, 2H), 3.89(s, 2H), 2.70-2.74(m, 2H), 2.56-2.61(m, 2H). MS (ES, m/z): 686 [M+H]+.
【０４２２】
実施例37
(S)-N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化９１】
2013530247.tif 000103
【０４２３】
中間体37a: メチル2-(2-(3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチネート。メチル2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチネート1.1h(150mg)、3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)安息香酸169mg、及びジイソプロピルエチルアミン249mgのDMF(3mL)溶液を、HATU(202mg)で処理した。混合物を2時間撹拌し、次いでこれを水20mLで希釈した。得られた沈殿物を濾取し、ジクロロメタンに溶解した。溶液を水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、生成物をオレンジ色油231mgとして得た。
【０４２４】
中間体37b: 2-(2-(3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸。メチル2-(2-(3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチネート231mgの2:1ジオキサン/水9mL溶液を、水酸化リチウム水和物33mgで処理した。1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと3N塩酸との間で分配した。水相を蒸発させて、生成物を黄色固体280mgとして得た。
【０４２５】
実施例37c: (S)-N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド。2-(2-(3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸550mg、(S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン142mg、及びジイソプロピルエチルアミン497mgのDMF(6mL)溶液を、HATU(366mg)で処理した。2時間撹拌した後、生成物を、0.05%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって単離した。この手順により生成物220mgを得た。
【０４２６】
実施例37: (S)-N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド三塩酸塩。100mLの丸底フラスコに、(S)-N1-メチルN1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル-カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド(1.02g、1.46mmol、1.00当量)のメタノール(30mL)溶液を入れた。塩化水素ガスを反応混合物に15分間吹き込んだ。得られた溶液を水/氷浴中5℃で2分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をジエチルエーテル2×20mLで洗浄した。この結果、(S)-N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル-カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド三塩酸塩1.12g(93%)を黄色固体として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 9.00(d, J=5.4Hz, 1H), 8.60〜8.58(m, 2H), 8.51(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.20 〜7.91(m, 3H), 7.84(d, J=7.2Hz, 1H), 7.72〜7.67(m, 1H), 7.25〜7.16(m, 4H), 5.39〜5.37(m, 1H), 4.14〜3.88(m, 6H), 3.84〜3.76(m, 6H), 3.56〜3.55(m, 2H), 3.28〜3.24(m, 2H), 3.12(s, 3H), 2.91〜2.83(m, 2H), 2.14〜1.86(m, 10H). MS (ES, m/z): 701 [M+H]+.
【０４２７】
実施例38
tert-ブチル4-(2-(メチル(3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化９２】
2013530247.tif 000104
【０４２８】
中間体38a: tert-ブチル4-(2-クロロエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.31g、10.03mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20mL)溶液を入れ、塩化チオニル(1.5mL、2.00当量)のジクロロメタン(3mL)溶液を0℃で滴下添加した。得られた溶液を25℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×25mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液2×15mL及びブライン2×10mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶出した。この結果、tert-ブチル4-(2-クロロエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート1.16g(46%)を灰白色固体として得た。
【０４２９】
中間体38b: tert-ブチル4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。50mLの密封管に、tert-ブチル4-(2-クロロエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、1.21mmol、1.00当量)、メチルアミン(エタノール中)(10mL)、及びNaI(100mg)を入れた。得られた溶液を油浴中70℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水3mLで希釈し、重炭酸ナトリウム(5%)でpH7〜8に調整した。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×3mL及びブライン1×3mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート180mg(粗製物)を褐色油として得た。
【０４３０】
実施例38: tert-ブチル4-(2-(メチル(3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)エチル)-ピペラジン-1-カルボキシレート。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-(クロロメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-イソニコチンアミド(100mg、0.17mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液、アセトン(2.5mL)、tert-ブチル4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(48mg、0.20mmol、1.20当量)、炭酸カリウム(68mg、0.49mmol、3.00当量)、及びヨウ化カリウム(6mg、0.04mmol、0.20当量)を入れた。得られた溶液を油浴中70℃で2.5時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体75.5mg(49%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.28 (s, 1H) , 9.58-9.54 (m, 1H), 8.94-8.92 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.33-8.27 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.96-7.93 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.85-7.84 (d, J=4.2Hz, 1H), 7.71-7.55 (m, 7H), 7.31-7.28 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.64-4.62 (d, J=5.7Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.44-3.31 (m, 8H), 3.20 (s, 2H), 3.06(s, 2H), 3.27-3.26 (m, 6H), 1.73 (s, 4H), 1.60 (s, 2H), 1.39 (s, 9H). MS (ES, m/z): 814 [M+H]+.
【０４３１】
実施例39
2-(2-(3-((メチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化９３】
2013530247.tif 000105
【０４３２】
25mLの丸底フラスコに、tert-ブチル4-(2-(メチル(3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-カルバモイル)ベンジル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート実施例38(160mg)及び1:1ジクロロメタン/TFA(10mL)を入れた。2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をトリエチルアミン(78mg、0.77mmol、6.00当量)、及びジクロロメタン(2mL)で処理した。続いて0℃で撹拌しながらメタンスルホニルクロリド(21.9mg、0.19mmol、1.50当量)のジクロロメタン(1mL)溶液を滴下添加した。得られた溶液を25℃で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体45mg(28%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.31(s, 1H), 9.55-9.59(t, J=6.6Hz, 1H), 8.93-8.94(d, J=3Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.27-8.30(d, J=9Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.96-7.98(d, J=6Hz, 1H), 7.85-7.86(d, J=3Hz, 1H), 7.56-7.76(m, 7H), 7.31-7.34(d, J=9Hz, 1H), 4.62-4.64(d, J=6Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 3.34(s, 4H), 3.22-3.24(d, J=6Hz, 6H), 2.90(s, 5H), 2.74(s, 3H), 2.69(s, 4H), 1.75(s, 4H), 1.60-1.61(d, J=3Hz, 2H). MS (ES, m/z): 792 [M+H]+.
【０４３３】
実施例40
2-(2-(3-((メチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化９４】
2013530247.tif 000106
【０４３４】
25mLの丸底フラスコに、tert-ブチル4-(2-(メチル(3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-カルバモイル)ベンジル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート190mg及び1:1ジクロロメタン/TFA(10mL)を入れた。2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液10mLに溶解した。混合物を室温で20分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-((メチル(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)-ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド150mgを得た。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-((メチル(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)-フェニル)イソニコチンアミド(150mg、0.21mmol、1.00当量)のホルムアルデヒド溶液(5mL)溶液、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(16mg、0.25mmol、1.20当量)、及び酢酸(触媒)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を水2mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×5mLで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(150mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体21.3mg(8%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.18 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.56-9.54 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.93-8.91 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23-8.20 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98-7.96 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 6H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.81-4.80(m, 1H), 4.68-4.60 (m, 3H), 4.44 (s, 3H), 3.41-3.38 (d, J=10.5Hz, 2H), 3.28-3.20 (m, 6H), 2.98-2.94 (d, J=12Hz, 4H), 2.78-2.73 (m, 7H), 2.51-2.49 (m, 2H), 1.76 (s, 4H), 1.59-1.57 (d, J=4.5Hz, 2H). MS (ES, m/z):728 [M+H]+.
【０４３５】
実施例41
2-(2-(3-(((2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-ベンジルイソニコチンアミド
【化９５】
2013530247.tif 000107
【０４３６】
2-(2-(3-((メチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-ベンジル)イソニコチンアミド40の調製に記載した通りに、N-ベンジル-2-(2-(3-((メチル(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミドの遊離塩基を調製した。50mLの丸底フラスコに、この遊離塩基(150mg、0.21mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液、アセチルアセテート(26mg、0.25mmol、1.20当量)、及びピリジン(33mg、0.42mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体44mg(17%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.25 (s, 1H), 9.56-9.52 (m, 1H), 8.93-8.91 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.33-8.26 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.96-7.93 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.85-7.83 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 6H), 7.29-7.26 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.64-4.62 (d, J=5.7Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.30-3.21 (m, 6H), 3.03(s, 2H), 2.80-2.73 (m, 3H), 2.66(s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.73 (s, 4H), 1.60-1.59 (d, J=4.8Hz, 1H). MS (ES, m/z): 756 [M+H]+.
【０４３７】
実施例42
2-(2-(3-((N-メチル-2-モルホリノアセトアミド)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化９６】
2013530247.tif 000108
【０４３８】
中間体42a: 2-(2-(3-(ブロモメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。2-(2-(3-(クロロメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド8.1aの合成について記載した手順を使用して、3-(ブロモメチル)ベンゾイルクロリド及び中間体4.1cから本化合物を調製した。
【０４３９】
中間体42b: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-((メチルアミノ)メチル)-ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド。100mLの丸底フラスコに、メチルアミンのメタノール溶液(126mg、1.22mmol、4.00当量、30%)、炭酸カリウム(124mg、0.90mmol、3.00当量)、ヨウ化カリウム(10mg、0.06mmol、0.20当量)、及びN-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-(ブロモメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(200mg、0.31mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液を入れた。得られた溶液を油浴中70℃で3時間撹拌した。得られた溶液を水250mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル4×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-((メチルアミノ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド200mg(粗製物)を黄色固体として得た。
【０４４０】
実施例42: 2-(2-(3-((N-メチル-2-モルホリノアセトアミド)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、2-モルホリノ酢酸(25.0mg、0.17mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液、EDC.HCl(50.0mg、0.26mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(32.0mg、0.26mmol、1.50当量)、及びN-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-((メチルアミノ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(1000mg、1.66mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で6時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×30mLで洗浄した。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(120mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を淡黄色固体47.4mg(26%)として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.90-8.98(m, 1H), 8.57-8.64(m, 1H), 8.40(s, 1H), 7.84-8.00(m, 4H), 7.54-7.72(m, 7H), 4.72-4.76(m, 4H), 4.36-4.38(m, 2H), 3.96(m, 4H), 3.58-3.61(m, 4H), 3.01(s, 3H), 1.99-2.00(m, 4H), 1.75(m, 2H). MS (ES, m/z) 729 [M+H]+.
【０４４１】
実施例43
2-メチル-1-(3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化９７】
2013530247.tif 000109
【０４４２】
中間体43a: tert-ブチル3-(2-(2-(2-((3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)-ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-ベンジル)(メチル)アミノ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)プロパノエート。8mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(89.3mg、0.31mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)溶液、炭酸カリウム(84.7mg、0.61mmol、1.99当量)、ヨウ化カリウム(10.2mg、0.06mmol、0.20当量)、及びN-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-(ブロモメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(200mg、0.31mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を70℃で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン20mLに溶解した。得られた混合物を水2×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、生成物264mg(粗製物)を黄色油として得た。
【０４４３】
実施例43: 2-メチル-1-(3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(2-(2-(2-((3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-カルバモイル)ベンジル)(メチル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(264mg、0.31mmol、1.00当量)のジクロロメタン(2mL)溶液、及びトリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体46mg(13%)として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.941-8.924(d, J=5.1Hz, 1H), 8.665-8.635(d, J=9.0Hz, 1H), 8.436(s, 1H), 8.159-8.081(m, 3H), 7.888-7.863(m, 1H), 7.792-7.563(m, 7H), 4.720(s, 2H), 4.533(s, 2H), 3.895-3.862(m, 6H), 3.685-3.560(m, 14H), 3.410(s, 2H), 2.910(s, 3H), 2.509-2.468(m, 2H), 2.020-2.004(s, 4H), 1.816-1.799(s, 2H). MS (ES, m/z): 806 [M+H]+.
【０４４４】
実施例44
tert-ブチル4-(3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
【化９８】
2013530247.tif 000110
【０４４５】
実施例44: tert-ブチル4-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート。100mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-(ブロモメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(400mg、0.61mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液、炭酸カリウム(248mg、1.79mmol、2.92当量)、ヨウ化カリウム(20mg、0.12mmol、0.20当量)、及びtert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(240mg、1.20mmol、1.95当量)を入れた。得られた溶液を油浴中70℃で3時間撹拌した。得られた溶液を水300mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル4×200mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×200mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン:メタノール(20:1〜10:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。生成物を黄色固体400mg(85%)として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.875-8.887(d, J=3.6 Hz, 1H), 8.287-8.298(d, J=3.3 Hz, 1H), 8.253(s, 1H), 7.936(s, 1H), 7.772-7.936(m, 2H), 7.433-7.711(m, 7H), 7.106-7.146(dd, J=2.7 Hz, J'=9.0 Hz, 1H), 4.689(s, 2H), 3.740(s, 2H), 3.482(m, 4H), 3.197-3.232(m, 4H), 2.656-2.693(m, 4H), 1.720-1.847(m, 6H), 1.614-1.649(m, 2H), 1.420-1.459(m, 9H). MS (ES, m/z): 771[M+H]+; 793 [M+Na]+.
【０４４６】
実施例45
2-(2-(3-((4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化９９】
2013530247.tif 000111
【０４４７】
50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-(ブロモメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(100mg、0.15mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液、1-メチル-1,4-ジアゼパン(65.4mg、0.57mmol、3.74当量)、KI(12.7mg、0.08mmol、0.50当量)、及び炭酸カリウム(42.4mg、0.31mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中70℃で3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を水20mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体40mg(23%)として得た。1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ 8.95-8.93(d, J=4.2Hz, 1H), 8.75-8.73(d, J=6.6Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.18-8.17(d, J=4.2Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 8.02-8.00(d, J=8Hz, 1H), 7.90-7.88(m, 1H), 7.75-7.55(m, 1H), 4.72(s, 2H), 4.19(s, 2H), 3.70-3.67(t, J=5.6Hz, 4H), 3.55-3.49(m, 4H), 3.18-3.16(t, J=5.6Hz, 2H), 2.95(s, 3H), 2.22-2.18(m, 2H), 2.07-2.05(t, J=5.2Hz, 4H), 1.84-1.83(d, J=5.2Hz, 1H). MS (ES, m/z): 685 [M+H]+.
【０４４８】
実施例46
2-(2-(3-((4-アセトアミドピペリジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１００】
2013530247.tif 000112
【０４４９】
50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-(ブロモメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(100mg、0.15mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液、N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド(52.5mg、0.37mmol、2.41当量)、ヨウ化カリウム(12.7mg、0.08mmol、0.50当量)、及び炭酸カリウム(42.4mg、0.31mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中70℃で3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を水20mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体80.4mg(50%)として得た。1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ 8.93-8.92(d, J=5.2Hz, 1H), 8.67-8.65(d, J=8.8Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.13-8.09(m, 3H), 7.88-7.87(m, 1H), 7.78-7.67(m, 5H), 7.62-7.54(m, 1H), 4.72(s, 2H), 4.44(s, 2H), 3.91(s, 1H), 3.66-3.63(t, J=5.2Hz, 4H), 3.57-3.54(m, 2H), 3.20-3.14(m, 2H), 2.17-2.13(m, 2H), 2.05-2.00(m, 4H), 1.93(s, 3H), 1.82-1.70(m, 4H). MS (ES, m/z): 713 [M+H]+.
【０４５０】
実施例47
(S)-2-(2-(3-((3-アセトアミドピロリジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１０１】
2013530247.tif 000113
【０４５１】
50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-(ブロモメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(100mg、0.15mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液、炭酸カリウム(62mg、0.45mmol、2.92当量)、ヨウ化カリウム(5mg、0.03mmol、0.20当量)、及び(S)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(38.5mg、0.30mmol、1.96当量)を入れた。得られた溶液を油浴中70℃で3時間撹拌した。得られた溶液を水150mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル4×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×200mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を薄黄色固体38.7mg(24%)として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.921-8.938(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.623-8.653(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.429(s, 1H), 8.070-8.138(m, 3H), 7.859-7.881(m, 1H), 7.536-7.799(m, 7H), 4.719(s, 2H), 4.526-4.593(m, 2H), 4.377-7.420(m, 1H), 3.612-3.648(t, J=5.4 Hz, 4H), 2.500(m, 1H), 2.007-2.022(m, 5H), 1.946(s, 3H), 1.803-1.818(m, 2H). MS (ES, m/z): 699 [M+H] +.
【０４５２】
実施例48
(S)-2-(2-(3-((3-アセトアミドピロリジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１０２】
2013530247.tif 000114
【０４５３】
50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-(ブロモメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(100mg、0.15mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液、炭酸カリウム(62mg、0.45mmol、2.92当量)、ヨウ化カリウム(5mg、0.03mmol、0.20当量)、及び(R)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(38.5mg、0.30mmol、1.96当量)を入れた。得られた溶液を油浴中70℃で3時間撹拌した。得られた溶液を水150mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル4×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×200mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を薄黄色固体48mg(30%)として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.925-8.942(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.642-8.672(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.435(s, 1H), 8.075-8.141(m, 3H), 7.863-7.880(m, 1H), 7.537-7.801(m, 7H), 4.720(s, 2H), 4.524-4.594(m, 2H), 4.374-4.418(m, 1H), 3.628-3.663(m, 4H), 2.501(m, 1H), 2.016-2.031(m, 5H), 1.947(m, 3H), 1.810-1.826(m, 2H). MS (ES, m/z): 699 [M+H]+.
【０４５４】
実施例49
2-(2-(3-((4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１０３】
2013530247.tif 000115
【０４５５】
中間体49: 2-(2-(3-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)-フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル4-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(100mg、0.13mmol、1.00当量)のジクロロメタン(15mL)溶液、及びトリフルオロ酢酸(147.9mg、1.30mmol、10.00当量)を入れた。得られた溶液を15℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物130mgを赤色固体として得た。
【０４５６】
実施例49: 2-(2-(3-((4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)-フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、PH-RDX-002-1161-1(149mg、0.19mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液、ピリジン(31mg、0.39mmol、2.00当量)、及びアセチルアセテート(33mg、0.23mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水20mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブラインで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(160mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を淡黄色固体92.2mg(46%)として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.907-8.924(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.562-8.592(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.402(s, 1H), 8.082-8.146(m, 2H), 7.986-7.994(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.854-7.877(m, 1H ), 7.662-7.791(m, 4H), 7.536-7.601(m, 3H), 4.717(s, 2H), 4.508-4.519(d, J=3.3 Hz, 2H), 3.656-3.698(t, J=6.3 Hz, 2H), 3.569-3.604(t, J=5.3 Hz, 4H), 3.466-3.480(m, 2H), 2.249-2.265(m, 2H), 2.152(s, 3H), 1.993(m, 4H), 1.784-1.802(m, 2H). MS (ES, m/z): 713 [M+H]+; 357 [(M+2H)/2]+.
【０４５７】
実施例50
2-(2-(3-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１０４】
2013530247.tif 000116
【０４５８】
50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-(ブロモメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(100mg、0.15mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(59mg、0.46mmol、3.00当量)、ヨウ化カリウム(12.7mg、0.08mmol、0.50当量)、及び炭酸カリウム(42.4mg、0.31mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中70℃で3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液を水20mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体54.8mg(34%)として得た。1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): 8.94-8.92(d, J=4.2Hz, 1H), 8.66-8.64(d, J=6.6Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.14-8.09(m, 3H), 7.88-7.87(m, 1H), 7.79-7.54(m, 7H), 4.72(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.65-3.62(t, J=4.2Hz, 1H), 3.33-3.29(m, 5H), 2.15 (s, 3H), 2.04-2.01(t, J=5.2Hz, 4H), 1.82-1.81(d, J=5.2Hz, 1H). MS (ES, m/z): 699 [M+H]+.
【０４５９】
実施例51
2-(2-(3-(((3-((2-メトキシエチル)アミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１０５】
2013530247.tif 000117
【０４６０】
3-(ベンジル(メチル)アミノ)-N-(2-メトキシエチル)プロパンアミド。メチル3-(ベンジル(メチル)アミノ)プロパノエート(1.5g、7.24mmol、1.00当量)に2-メトキシエタンアミン(11g、146.45mmol、20.00当量)を添加し、混合物を密封管中100℃で2日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール30:1)によって精製して、生成物1.1g(61%)を黄色油として得た。
【０４６１】
N-(2-メトキシエチル)-3-(メチルアミノ)プロパンアミド。3-(ベンジル(メチル)アミノ)-N-(2-メトキシエチル)プロパンアミド(1.1g、4.39mmol、1.00当量)のメタノール(50mL)溶液に、5%炭素担持パラジウム(50mg)を添加し、懸濁液を水素雰囲気下で2時間撹拌した。固体を濾別し、混合物を真空下で濃縮して、生成物200mg(28%)を白色固体として得た。
【０４６２】
実施例51. 2-(2-(3-(((3-((2-メトキシエチル)アミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)-メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオルオメチル)ベンジル)-イソニコチンアミド。8mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-(ブロモメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-イソニコチンアミド42a(250mg、0.31mmol、1.00当量、80%)のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)溶液、N-(2-メトキシエチル)-3-(メチルアミノ)プロパンアミド(185mg、1.04mmol、3.00当量、90%)、炭酸カリウム(106mg、0.77mmol、2.00当量)、及びヨウ化カリウム(32mg、0.19mmol、0.50当量)を入れた。得られた溶液を60℃で5時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物を10%重炭酸ナトリウム1×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、水:メタノール(0.05%TFA)(10:90)を用いてフラッシュ分取HPLCによって精製した。生成物を黄色固体63.7mg(23%)として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.87 (d, J=6Hz, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 7.70 (m, 8H), 7.31 (d, J=9Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.39 (m, 6H), 2.89 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.73 (m, 2H). MS (ES, m/z): 731 [M+H]+.
【０４６３】
実施例52
tert-ブチル4-(2-(メチル((6-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化１０６】
2013530247.tif 000118
【０４６４】
中間体52a: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(2-(クロロメチル)ピコリンアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド。50mLの1ツ口瓶に、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(1.83g、4.03mmol、1.00当量)のジクロロメタン(30mL)溶液、6-(クロロメチル)ピコリン酸(1.04g、6.05mmol、1.50当量)、EDC.HCl(1.54g、8.06mmol、2.00当量)、及び4-ジメチルアミノピリジン(490mg、4.02mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン:メタノール(100:1)で溶出した。生成物を黄色固体2g(82%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 13.01 (s, 1H), 9.54 (t, J=8.7Hz, 1H), 9.09 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.51 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.87-7.37 (m, 6H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (dd, J=9.0Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.65 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.34-3.20 (m, 4H), 1.67-1.55(m, 6H). MS (ES, m/z): 608 [M+H]+.
【０４６５】
実施例52: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(2-(クロロメチル)ピコリンアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド。8mLの密封管に、6-(クロロメチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド(166mg、0.27mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液、tert-ブチル4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.41mmol、1.50当量)、炭酸カリウム(114mg、0.82mmol、3.00当量)、及びヨウ化カリウム(9mg、0.05mmol、0.20当量)を入れた。得られた溶液を65℃で3時間撹拌した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×30mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン:メタノール(100:1〜40:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、tert-ブチル4-(2-(メチル((6-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)-フェニルカルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート180mg(81%)を黄色固体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.88 (s, 1H), 9.54 (t, J=6.0Hz, 1H), 9.04 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.51 (d, J=9.2Hz,1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (d, J=4.0Hz, 2H), 7.88 (dd, J=4.8Hz, 1H), 7.56-7.72 (m, 5H), 7.34(d, J=3.6Hz, 1H), 7.14 (dd, J=9.2Hz, 1H), 4.64 (d, J=5.6Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.20-3.78 (m, 8H), 1.67-2.56 (m, 11H), 1.57-1.66 (m, 6H), 1.35 (s, 9H). MS (ES, m/z): 815 [M+H].
【０４６６】
実施例53
6-((N-メチル-2-モルホリノアセトアミド)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド
【化１０７】
2013530247.tif 000119
【０４６７】
中間体53a: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(2-((メチルアミノ)メチル)-ピコリンアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド。10mLのバイアルに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(2-(クロロメチル)ピコリンアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(150mg、0.25mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、メチルアミン(2mL)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で48時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:5)で溶出した。生成物を黄色固体110mg(74%)として得た。
【０４６８】
実施例53: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(2-((N-メチル-2-モルホリノアセトアミド)-メチル)ピコリンアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド。50mLのバイアルに、ジクロロメタン(10mL)中のN-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(2-((メチルアミノ)メチル)ピコリンアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(100mg、0.17mmol、1.00当量)、2-モルホリノ酢酸(28.9mg、0.20mmol、1.20当量)、EDC.HCl(47.4mg、0.25mmol、1.50当量)、及び4-ジメチルアミノピリジン(30.4mg、0.25mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で4時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体116mg(59%)として得た。1H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): δ 9.12(m, 1H), 8.86(d, J=9.2Hz，1H), 8.34(d, J=2.0Hz, 1H), 8.17(m, 1H), 8.12(m, 1H), 8.01(m, 1H), 7.95(m, 1H), 7.80(m, 3H), 7.60(m, 3H), 4.96(m, 2H), 4.72(s, 2H), 4.50(m, 2H), 3.98(m, 4H), 3.70(m, 4H), 3.1(s, 3H), 2.10(m, 4H), 1.98(s, 2H). MS (ES, m/z): 730 [M+H]+.
【０４６９】
実施例54
2-メチル-1-(6-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化１０８】
2013530247.tif 000120
【０４７０】
中間体54a: tert-ブチル3-(2-(2-(2-(((6-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)-ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート。10mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(2-(クロロメチル)ピコリンアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(200mg、0.33mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(191.7mg、0.66mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(90.9mg、0.66mmol、2.00当量)、及びヨウ化カリウム(109.4mg、0.66mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中60℃で終夜撹拌した。得られた溶液を水50mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×50mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を黄色油300mgとして得た。
【０４７１】
実施例54: 3-(2-(2-(2-(((6-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)エトキシ)エトキシ)-エトキシ)プロパン酸。50mLのバイアルに、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(((6-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-プロパノエート(200mg、0.23mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液、及び2,2,2-トリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル50mLに溶解した。得られた混合物をブライン4×30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体84.9mg(31%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.34(s, 1H), 9.89(s, 1H), 9.54(m, 1H), 9.02(m, 1H), 8.19(m, 4H), 7.84(m, 2H), 7.57(m, 5H), 7.29(s, 1H), 4.60(t, J=5.7Hz, 6H), 3.77(t, J=4.8Hz, 2H), 3.48(m, 16H), 2.84(s, 3H), 2.51(m, 2H), 1.9(s, 4H), 1.7(s, 2H). MS (ES, m/z): 807 [M+H]+.
【０４７２】
実施例55
(R)-6-((3-アセトアミドピロリジン-1-イル)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド2,2,2-トリフルオロアセテート
【化１０９】
2013530247.tif 000121
【０４７３】
50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(2-(クロロメチル)ピコリンアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(100mg、0.15mmol、1.00当量、90%)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液、(R)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(42mg、0.33mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(45mg、0.33mmol、2.00当量)、及びヨウ化カリウム(14mg、0.08mmol、0.50当量)を入れた。得られた溶液を油浴中60℃で3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をブライン3×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体33.4mg(27%)として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.90 (d, J=6Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.21-8.09 (m, 2H), 7.98 (d, J=3Hz, 1H), 7.82 (d, J=6Hz, 1H), 7.71-7.50 (m, 6H), 4.65 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.80 (m, 3H), 1.68 (m, 3H). MS (ES, m/z): 700 [M+H]+.
【０４７４】
実施例56
(S)-6-((3-アセトアミドピロリジン-1-イル)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド
【化１１０】
2013530247.tif 000122
【０４７５】
50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(2-(クロロメチル)ピコリンアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(100mg、0.15mmol、1.00当量、90%)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液、(S)-N-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド(42mg、0.33mmol、2.00当量)、炭酸カリウム(45mg、0.33mmol、2.00当量)、及びヨウ化カリウム(14mg、0.08mmol、0.50当量)を入れた。得られた溶液を油浴中60℃で3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体47.8mg(39%)として得た。1H-NMR (300MHz , CD3OD, ppm): δ 8.92 (d, J=6Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.83 (d, J=6Hz, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 4.65 (m, 4H), 4.22 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 5H), 3.44 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 5H), 1.83-1.66 (m, 5H). MS (ES, m/z): 700 [M+H]+.
【０４７６】
実施例57
6-((4-アセトアミドピペリジン-1-イル)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド
【化１１１】
2013530247.tif 000123
【０４７７】
50mLの丸底フラスコに、6-(クロロメチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド(100mg、0.16mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液、N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド(35mg、0.25mmol、1.50当量)、炭酸カリウム(70mg、0.51mmol、3.00当量)、及びヨウ化カリウム(6mg、0.04mmol、0.20当量)を入れた。得られた溶液を60℃で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。固体を濾別した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体70.8mg(51%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.49 (s, 1H), 9.86 (m, 1H), 9.54 (m, 1H), 9.06 (m, 1H), 8.37-8.19 (d, J=9Hz, 1H), 8.24-8.19 (m, 3H), 7.97-7.95 (d, J=6Hz, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.70-7.49 (m, 5H), 7.26 (m, 1H), 4.64-4.51 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 3.54-3.24 (m, 8H), 1.95-1.58 (m, 13H). MS (ES, m/z): 714 [M+H]+.
【０４７８】
実施例58
6-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド
【化１１２】
2013530247.tif 000124
【０４７９】
8mLの密封管に、6-(クロロメチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド(120mg、0.20mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液、1-(ピペラジン-1-イル)エタノン(37.9mg、0.30mmol、1.50当量)、炭酸カリウム(82mg、0.59mmol、3.00当量)、及びヨウ化カリウム(7mg、0.04mmol、0.20当量)を入れた。得られた溶液を65℃で3時間撹拌した。次いで反応物を水10mLでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体89.2mg(56%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.56 (s, 1H), 9.54 (t, J=6.0Hz, 1H), 9.08 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.25-8.17 (m, 3H), 7.84 (d, J=3.9Hz, 2H), 7.71-7.58 (m, 5H), 7.51 (s, 1H), 4.63 (d, J=5.7Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.31-3.21 (m, 10H), 2.01 (s, 3H), 1.72-1.59 (m, 6H). MS (ES, m/z): 700 [M+H]+.
【０４８０】
実施例59
6-((4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド
【化１１３】
2013530247.tif 000125
【０４８１】
中間体59a: tert-ブチル4-((6-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-トリフルオロメチル)ベンジル)-カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート。1-(ピペラジン-1-イル)エタノンの代わりにtert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートを用い、6-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド58の調製について記載した手順を使用して、本化合物を調製した。
【０４８２】
中間体59b: 6-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル4-((6-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(150mg、0.18mmol、1.00当量、95%)のジクロロメタン(5mL)溶液、及びトリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液でpH9に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×50mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を黄色固体120mg(97%)として得た。
【０４８３】
実施例59: 6-((4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド。50mLの丸底フラスコに、6-((1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド(135mg、0.19mmol、1.00当量、95%)のジクロロメタン(5mL)溶液、トリエチルアミン(40mg、0.39mmol、2.00当量、99%)、及び塩化アセチル(18mg、0.23mmol、1.20当量、99%)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。得られた混合物をブライン1×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた混合物をヘキサン2×10mLで洗浄した。生成物を黄色固体120mg(87%)として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.86 (s, 1H), 9.54-9.51 (t, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.51-8.49 (d, J=6Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.72-7.55 (m 5H), 7.33 (s, 1H), 7.14-7.11 (d, J=9Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.91-3.88 (s, J=9Hz, 2H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.21-3.19 (m, 4H), 2.78-2.63 (m, 4H), 2.01-1.98 (d, J=9Hz, 3H), 1.79-1.55 (m, 8H). MS (ES, m/z): 714 [M+H]+.
【０４８４】
実施例60
6-(((2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド
【化１１４】
2013530247.tif 000126
【０４８５】
tert-ブチル4-(2-(メチル((6-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート52のtert-ブトキシカルボニル基を、1:1ジクロロメタン/TFA中で1時間撹拌することにより開裂し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配することにより、得られたアミンを遊離塩基に変換した。50mLの丸底フラスコに、このアミン(110mg、0.15mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(30mg、0.23mmol、1.50当量)を入れた。続いて0℃で撹拌しながら塩化アセチル(14.4mg、0.18mmol、1.20当量)のジクロロメタン(1mL)溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体90.3mg(44%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.77 (s, 1H), 9.56 (t, J=5.7Hz, 1H), 9.06 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.49 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.72-7.56 (m, 5H), 7.34 (s, 1H), 4.64 (d, J=5.7Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.34 (s, 4H), 3.18-2.95 (m, 7H), 2.56-2.49 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.74 (s, 4H), 1.60 (d, J=4.2Hz, 2H). MS (ES, m/z): 757 [M+H]+.
【０４８６】
実施例61
6-((メチル(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド
【化１１５】
2013530247.tif 000127
【０４８７】
tert-ブチル4-(2-(メチル((6-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート52のtert-ブトキシカルボニル基を、1:1ジクロロメタン/TFA中で1時間撹拌することにより開裂し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配することにより、得られたアミンを遊離塩基に変換した。8mLの密封管に、6-((メチル(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド(100mg、0.14mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液、NaBH(OAc)3(90mg、0.42mmol、3.00当量)、及びホルムアルデヒド(2mL)を入れた。得られた溶液を40℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体53.7mg(27%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.44 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.58 (t, J=5.4Hz, 1H), 9.06 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.33 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.71-7.55 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.64-4.58 (m, 4H), 3.36-3.29 (m, 8H), 2.97 (s, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (s, 5H), 2.33-2.27 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 6H). MS (ES, m/z): 729 [M+H]+.
【０４８８】
実施例62
6-((メチル(2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド
【化１１６】
2013530247.tif 000128
【０４８９】
tert-ブチル4-(2-(メチル((6-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート52のtert-ブトキシカルボニル基を、1:1ジクロロメタン/TFA中で1時間撹拌することにより開裂し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配することにより、得られたアミンを遊離塩基に変換した。50mLの丸底フラスコに、6-((メチル(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-ピコリンアミド(110mg、0.15mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液を入れた。これにトリエチルアミン(23.3mg、0.23mmol、1.50当量)を添加した。続いて0℃で撹拌しながらメタンスルホニルクロリド(21.2mg、0.18mmol、1.20当量)のジクロロメタン(2mL)溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体58.1mg(28%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.62 (s, 1H), 9.56 (t, J=6.0Hz, 1H), 9.05 (d, J=5.4Hz, 1H), 8.42 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (dd, J=4.8Hz, 2H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.54 (m, 4H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.63 (d, J=5.7Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.32 (s, 4H), 3.18 (s, 6H), 2.99 (s, 2H), 2.88-2.84 (m,7H), 2.68 (s, 3H), 1.73-1.59 (m, 6H). MS (ES, m/z): 793 [M+H]+.
【０４９０】
実施例63
N-(2-メトキシエチル)-4-(2-(メチル((6-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
【化１１７】
2013530247.tif 000129
【０４９１】
中間体63a: 4-ニトロフェニル4-(2-(メチル((6-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)-アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。tert-ブチル4-(2-(メチル((6-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-フェニル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート52のtert-ブトキシカルボニル基を、1:1ジクロロメタン/TFA中で1時間撹拌することにより開裂し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配することにより、得られたアミンを遊離塩基に変換した。50mLの丸底フラスコに、6-((メチル(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)メチル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピコリンアミド(100mg、0.14mmol、1.00当量)のジクロロメタン(2mL)溶液、及び4-ニトロフェニルクロロホルメート(28mg、0.14mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を黄色固体0.1gとして得た。
【０４９２】
実施例63: N-(2-メトキシエチル)-4-(2-(メチル((6-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド。50mLの丸底フラスコに、4-ニトロフェニル4-(2-(メチル((6-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)-アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.11mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液、2-メトキシエタンアミン(10mg、0.13mmol、1.00当量)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(45mg、0.35mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(0.1g)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体23.2mg(18%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.76 (s, 1H), 9.54-9.52 (m, 1H), 9.05-9.03 (m, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.14-8.12 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.79-7.24 (m, 7H), 6.71 (m, 1H), 4.65-4.63 (d, J=5.7Hz, 2H), 4.09 (m, 3H), 3.69-3.01 (m, 23H), 1.71-1.59 (m, 6H). MS (ES, m/z): 816 [M+H]+.
【０４９３】
実施例64
N1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化１１８】
2013530247.tif 000130
【０４９４】
中間体64a: メチル3-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバモイル)ベンゾエート。1000mLの丸底フラスコに、3-(メトキシカルボニル)安息香酸(20g、111.11mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(500mL)溶液、HATU(63.2g、166.32mmol、1.50当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(21.5g、166.67mmol、1.50当量)、2-(2-アミノエトキシ)エタノール(23.3g、221.90mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル200mLに溶解した。得られた混合物をブライン10×200mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン:メタノール(100:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、メチル3-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバモイル)ベンゾエート15g(51%)を赤色油として得た。
【０４９５】
中間体64b: 3-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバモイル)安息香酸。500mLの丸底フラスコに、メチル3-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバモイル)ベンゾエート(10g、37.45mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液、及び水酸化リチウム水和物(23.4g、558.33mmol、15.00当量)の水(30mL)溶液を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液を塩酸(2mol/L)でpH3〜4に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン:メタノール(50:1)で溶出した。この結果、3-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバモイル)安息香酸5g(53%)を黄色がかった固体として得た。1H-NMR (300MHz DMSO-d6, ppm): δ 13.25(s, 1H), 8.71(m, 1H), 8.48(d, J=8.5Hz 1H), 8.06(m, 2H), 7.62(m, 1H), 4.59(s, 1H), 3.41〜3.60 (m, 8H). MS (ES, m/z): 254 [M+H]+.
【０４９６】
実施例64: N1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)イソフタルアミド。100mLの丸底フラスコに、6-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン-4-アミン(300mg、0.70mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)溶液を入れた。続いて室温で3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルカルバモイル)安息香酸(302.2mg、1.19mmol、1.70当量)を添加した。これにトリエチルアミン(156mg、1.54mmol、2.20当量)を添加した。混合物に室温でEDC.HCl(148.2mg、0.78mmol、1.10当量)を添加し、続いて室温でHOBT(104.4mg、0.77mmol、1.10当量)を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体83.6mg(15%)として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.76(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.039(t, J=8.1Hz, 2H), 7.74(s, 1H), 7.63〜7.57(m, 3H), 7.53〜7.50(m, 2H), 7.47〜7.40(m, 2H), 6.93(s, 1H), 4.81(s, 2H), 3.71〜3.58(m, 8H), 3.43〜3.39(m, 4H), 1.84〜1.81(m, 6H). MS (ES, m/z): 663 [M+H]+.
【０４９７】
実施例65
N1-(4-クロロ-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-N3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)イソフタルアミド
【化１１９】
2013530247.tif 000131
【０４９８】
中間体65a: 4-クロロ-2-(6-クロロピリミジン-4-イル)アニリン。250mLの丸底フラスコに、4-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミン(3g、11.83mmol、1.00当量)のジオキサン(120mL)溶液、水(20mL)、4,6-ジクロロピリミジン(4.4g、29.53mmol、2.50当量)、トリフェニルアルシン(360mg、1.18mmol、0.10当量)、K3PO4(3.8g、17.90mmol、1.50当量)、Pd(PPh3)2Cl2(390mg、0.56mmol、0.05当量)を入れた。得られた溶液を油浴中75℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:10)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、4-クロロ-2-(6-クロロピリミジン-4-イル)ベンゼンアミン1.5g(53%)を黄色固体として得た。
【０４９９】
中間体65b: 6-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン-4-アミン。50mLの丸底フラスコに、4-クロロ-2-(6-クロロピリミジン-4-イル)ベンゼンアミン(1.5g、6.25mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液、炭酸カリウム(2.7g、19.54mmol、3.00当量)、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1.7g、9.70mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル20mLで希釈した。得られた混合物を水2×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(2-アミノ-5-クロロフェニル)ピリミジン-4-アミン1g(42%)を黄色油として得た。
【０５００】
中間体65c: メチル3-((2-(6-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-クロロフェニル)カルバモイル)ベンゾエート。100mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(2-アミノ-5-クロロフェニル)ピリミジン-4-アミン(500mg、1.32mmol、1.00当量)のジクロロメタン(30mL)溶液、EDC.HCl(380mg、1.98mmol、1.50当量)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(242mg、1.98mmol、1.50当量)、及び3-(メトキシカルボニル)安息香酸(357mg、1.98mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を油浴中30℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル/酢酸エチル(2:1)で溶出した。生成物を黄色固体400mg(56%)として得た。
【０５０１】
中間体65d: 3-((2-(6-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-クロロフェニル)カルバモイル)安息香酸。100mLの丸底フラスコに、メチル3-((2-(6-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-クロロフェニル)カルバモイル)ベンゾエート(400mg、0.74mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液、水(30mL)、及び水酸化リチウム水和物(317mg、7.55mmol、10.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中30℃で4時間撹拌した。溶液を塩酸(1mol/L)でpH1に調整した。得られた溶液を酢酸エチル20mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を白色固体350mg(90%)として得た。
【０５０２】
実施例65: N1-(2-(6-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-クロロフェニル)-N3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)イソフタルアミド。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-6-(2-アミノ-5-クロロフェニル)ピリミジン-4-アミン(200mg、0.53mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液、HATU(290mg、0.76mmol、2.00当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(200mg、1.55mmol、4.00当量)、及びN1-(2-(6-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル)-4-クロロフェニル)-N3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)イソフタルアミド(60mg、0.10mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を油浴中30℃で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体105.9mg(33%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.87(s, 1H), 8.71(t, J=4.8Hz, 9.9Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.07(t, J=7.5Hz,15.3Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 7.58(m, 6H), 7.07(s, 1H), 4.75(s, 2H), 3.57(m, 2H), 3.49(m, 6H). MS (ES, m/z): 614 [M+H]+.
【０５０３】
実施例66
3-((3-((4-クロロ-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１２０】
2013530247.tif 000132
【０５０４】
6-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-メチルベンジル)ピリミジン-4-アミン3.2bからの3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((3-メチルベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸3.2の調製について記載した手順を使用して、6-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン-4-アミン65bから本化合物を調製した。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.79(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.81(d, J=5.7Hz, 2H), 7.63(s, 1H), 7.56(m, 6H), 7.09(s, 1H), 4.74(s, 2H), 3.88(s, 2H), 2.57(d, J=4.8Hz, 2H). MS (ES, m/z): 601 [M+H]+.
【０５０５】
実施例67
N-(4-クロロ-2-(6-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ブト-1-イニル)ベンズアミド2,2,2-トリフルオロアセテート
【化１２１】
2013530247.tif 000133
【０５０６】
中間体67a: 3-(4-ヒドロキシブト-1-イン-1-イル)安息香酸。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した500mLの丸底フラスコに、3-ブロモ安息香酸(10g、49.75mmol、1.00当量)のトリエチルアミン/N,N-ジメチルホルムアミド(100/20mL)溶液、ブト-3-イン-1-オール(6.98g、99.57mmol、2.00当量)、ヨウ化銅(I)(1.90g、9.97mmol、0.20当量)、Pd(PPh3)2Cl2(6.98g、9.94mmol、0.20当量)を入れた。得られた溶液を80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水100mLで希釈した。溶液のpH値を水酸化ナトリウム(1mol/L)で11〜12に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×300mLで抽出し、水層を合わせた。溶液を塩酸(1mol/L)でpH1〜2に調整した。得られた溶液をジクロロメタン5×300mLで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、粗生成物10gを褐色油として得た。
【０５０７】
中間体67b: 3-(4-((メチルスルホニル)オキシ)ブト-1-イン-1-イル)安息香酸。250mLの丸底フラスコに、3-(4-ヒドロキシブト-1-イニル)安息香酸(2g、10.52mmol、1.00当量)のジクロロメタン(100mL)溶液、トリエチルアミン(3200mg、31.68mmol、3.00当量)、及びメタンスルホン酸無水物(3700mg、21.24mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(100:1)で溶出した。この結果、粗生成物3gを褐色油として得た。
【０５０８】
実施例67c: 3-(4-(ジメチルアミノ)ブト-1-イン-1-イル)安息香酸トリフルオロ酢酸塩。250mLの丸底フラスコに、3-(4-(メチルスルホニルオキシ)ブト-1-イニル)安息香酸(8.23g、30.67mmol、1.00当量)のエタノール(50mL)溶液、ジメチルアミン33%水溶液(50mL)を入れた。得られた溶液を油浴中30℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(10g)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。3-(4-(ジメチルアミノ)ブト-1-イニル)安息香酸トリフルオロ酢酸塩を黄色油2.68g(40%)として得た。
【０５０９】
実施例67: N-(4-クロロ-2-(6-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ブト-1-イニル)ベンズアミド2,2,2-トリフルオロアセテート。50mLの丸底フラスコに、6-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン-4-アミン57b(100mg、0.26mmol、1.00当量)のジクロロメタン(2mL)溶液、3-(4-(ジメチルアミノ)ブト-1-イニル)安息香酸(57mg、0.26mmol、1.00当量)、EDC.HCl(76mg、0.40mmol、1.50当量)、及び4-ジメチルアミノピリジン(48mg、0.39mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を25℃で終夜撹拌した。粗生成物(100mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を薄黄色固体7.4mg(4%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.666(s, 1H), 8.5385(d, J=2.9Hz, 1H), 8.430(s, 1H), 8.1125(d, J=6.9Hz, 1H), 8.008(s, 1H), 7.866(s, 1H), 7.819(m, 2H), 7.769(m, 1H), 7.623(m, 4H), 7.120(s, 1H), 6.491(s, 1H), 4.7285(d, J=5.7Hz, 2H), 4.090(t, J=6.9Hz, 2H), 3.169(m, 6H), 2.930(m, 2H). MS (ES, m/z): 578 [M +H]+.
【０５１０】
実施例68
N-(4-クロロ-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-(((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンズアミド
【化１２２】
2013530247.tif 000134
【０５１１】
中間体68a: 3-(((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)安息香酸。1000mLの丸底フラスコに、N1,N1-ジエチル-N2-メチルエタン-1,2-ジアミン(9.1g、63.00mmol、1.50当量、90%)のN,N-ジメチルホルムアミド(500mL)溶液、3-(ブロモメチル)安息香酸(10g、46.51mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(7.8g、56.12mmol、1.20当量)、及びヨウ化カリウム(1.55g、9.34mmol、0.20当量)を入れた。得られた溶液を油浴中90℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(10g)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を白色固体6g(46%)として得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): δ 8.01(m, 1H), 7.89-7.87(m, 1H), 7.28-7.22(m, 2H), 3.99(s, 2H), 2.97-2.72(m, 8H), 2.28(s, 3H), 1.13-1.01(m, 6H). MS (ES, m/z): 265 [M+H]+.
【０５１２】
実施例68: N-(4-クロロ-2-(6-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-(((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ベンズアミド。50mLの丸底フラスコに、6-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリミジン-4-アミン65b(200mg、0.53mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液、3-(((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)安息香酸(130mg、0.49mmol、1.00当量)、HATU(300mg、0.79mmol、1.50当量)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(270mg、2.09mmol、5.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中25℃で2日間撹拌した。次いで反応物を水50mLでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を飽和NH4Cl(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体36.1mg(9%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.73(s, 1H), 8.60(d, J=9.3Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.19(m, 1H), 7.92(m, 3H), 7.64(m, 7H), 7.14(s, 1H), 4.73 (d, J=5.7Hz, 2H), 3.35(s, 2H), 3.14 (d, J=6.9Hz, 4H), 1.18(t, J=7.2Hz, 6H). MS (ES, m/z): 625 [M +H]+.
【０５１３】
実施例69
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１２３】
2013530247.tif 000135
【０５１４】
中間体69a: 4-フルオロ-2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した500mLの三つ口丸底フラスコに、1-(4-ニトロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン(15g、45.18mmol、1.00当量)のDME/H2O(100/5mL)溶液、2-クロロ-4-フルオロピリジン(7.80g、60.00mmol、1.20当量)、K3PO4(31g、146.23mmol、3.00当量)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(SPhos)(2.00g、4.88mmol、0.10当量)、及びPd(PPh3)4 (2800mg、2.42mmol、0.05当量)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で1終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をH2O(200mL)で希釈し、ジクロロメタン3×300mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(10:1)で溶出した。生成物を黄色固体8gとして得た。
【０５１５】
中間体69b: 2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-ピリジン-4-アミン。30mLの丸底フラスコに、4-フルオロ-2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン(500mg、1.66mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液、(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(581mg、3.32mmol、2.00当量)、及び炭酸カリウム(985mg、7.14mmol、4.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中100℃で終夜撹拌した。得られた溶液を水30mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×20mLで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶出した。生成物を黄色油500mg(66%)として得た。
【０５１６】
中間体69c: tert-ブチル2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル(3-(トリフルオロ-メチル)ベンジル)カルバメート。100mLの丸底フラスコに、2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン-4-アミン(670mg、1.47mmol、1.00当量)のジクロロメタン(40mL)溶液、(Boc)2O(960mg、4.40mmol、3.00当量)、及び4-ジメチルアミノピリジン(268mg、2.20mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を油浴中35℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をH2O/DCM(30/30mL)で希釈し、硫酸(1N)でpH7に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×50mLで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を黄色固体760mg(93%)として得た。
【０５１７】
中間体69d: tert-ブチル2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル(3-(トリフルオロ-メチル)ベンジル)カルバメート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した100mLの三つ口丸底フラスコに、tert-ブチル2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバメート(760mg、1.37mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液、及びZn(500mg)を入れた。続いて撹拌しながら酢酸(0.7mL)を滴下添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。固体を濾別した。溶液をNaHCO3(水溶液)でpH8〜9に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を黒色固体600mg(83%)として得た。
【０５１８】
中間体69e: メチル3-(3-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-アミノ)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバメート(600mg、1.14mmol、1.00当量)のDCM/THF(5/20mL)溶液、メチル3-(3-(クロロカルボニル)ベンジルチオ)プロパノエート(580mg、2.13mmol、1.40当量)、及びピリジン(750mg、9.49mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をH2O(30mL)で希釈し、H2SO4(1N)でpH6〜7に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×40mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、生成物800mg(92%)を黄色油として得た。
【０５１９】
中間体69f: メチル3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。50mLの丸底フラスコに、メチル3-(3-(2-(4-(tertブトキシカルボニル(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニルカルバモイル)-ベンジルチオ)プロパノエート(800mg、1.05mmol、1.00当量)のジクロロメタン(2mL)溶液、及び2,2,2-トリフルオロ酢酸(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をNaHCO3(水溶液)20mLで希釈し、ジクロロメタン3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×50mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル:酢酸エチル(5:1)で溶出した。生成物を黄色固体200mg(29%)として得た。
【０５２０】
実施例69: 3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸。50mLの丸底フラスコに、メチル3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)-ベンジルアミノ)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート(300mg、0.35mmol、1.00当量、78%)のテトラヒドロフラン/H2O(20/5mL)溶液、及びLiOH(150mg、10.00当量、40%)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。溶液を塩酸(1N)でpH6〜7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をエトキシエタン1×20mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(250mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、生成物(27mg、10%)を黄色油として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.49(s, 1H), 10.05(m, 1H), 8.89(m, 1H), 8.02(m, 1H), 7.68(m, 4H), 7.37(m, 5H), 7.08(m, 1H), 6.91(m, 2H), 6.28(m, 1H), 3.80(s, 2H), 3.23(s, 4H), 2.27(m, 2H), 1.63(s, 6H). MS (ES, m/z): 649 [M+H]+.
【０５２１】
実施例70
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)フェネチル)アミノ)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１２４】
2013530247.tif 000136
【０５２２】
3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに3-(トリフルロメチル)フェネチルアミンを用い、3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸69を調製するために使用したルートにより、本化合物を調製した。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 13.37(s, 1H), 12.23(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.82-7.74(m, 2H), 7.64-7.50(m, 6H), 7.12(m, 3H), 6.99(s, 1H), 6.70(s, 1H), 3.82(s, 2H), 3.47(s, 2H), 3.21(t, 4H), 2.92(t, 2H), 2.58-2.50(m, 4H), 1.66(m, 4H), 1.58(m, 2H). MS (ES, m/z): 663 [M+H]+.
【０５２３】
実施例71
3-((3-((2-(4-((3,4-ジメチルフェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１２５】
2013530247.tif 000137
【０５２４】
中間体71a: N-(3,4-ジメチルフェニル)-2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-アミン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した100mLの三つ口丸底フラスコに、3,4-ジメチルベンゼンアミン(2g、16.53mmol、4.98当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液、及び水素化ナトリウム(660mg、16.50mmol、4.97当量、60%)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。これに4-フルオロ-2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン(1g、3.32mmol、1.00当量)を添加した。得られた溶液を油浴中50〜80℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物を冷却した。次いで反応物をH2O(150mL)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×60mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×60mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル:石油エーテル(1:1)で溶出した。生成物を黄色固体500mg(37%)として得た。
【０５２５】
中間体71b: 2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3,4-ジメチルフェニル)ピリジン-4-アミン。50mLの三つ口丸底フラスコに、N-(3,4-ジメチルフェニル)-2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-アミン(300mg、0.75mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン/EtOH(10/1mL)溶液、Zn(485mg、7.46mmol、10.00当量)、及び酢酸(1mL)を入れた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。固体を濾別した。溶液を重炭酸ナトリウム(水溶液)でpH7〜8に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×25mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を黄色固体270mg(97%)として得た。
【０５２６】
中間体71c: メチル3-(3-((2-(4-(3,4-ジメチルフェニルアミノ)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。50mLの三つ口丸底フラスコに、2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3,4-ジメチルフェニル)ピリジン-4-アミン(270mg、0.72mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液、ピリジン(170mg、2.15mmol、2.97当量)、及びメチル3-(3-(クロロカルボニル)ベンジルチオ)プロパノエート(197.6mg、0.72mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。本反応物を後処理せずに次のステップに直接使用した。
【０５２７】
実施例71: 3-(3-((2-(4-(3,4-ジメチルフェニルアミノ)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)-フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸。50mLの三つ口丸底フラスコに、メチル3-(3-((2-(4-(3,4-ジメチルフェニルアミノ)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート(440mg、0.72mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液、及びLiOH.H2O(300mg、7.14mmol、9.89当量)の水(2mL)溶液を入れた。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。次いで反応物を水30mLでクエンチした。溶液を塩酸(1N)でpH6〜7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(250mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体237.2mg(55%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 13.76(s, 1H), 10.22(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.21(d, J=6Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.61(d, J=6.6Hz, 1H), 7.51(d, J=7.5Hz, 1H), 7.42(m, 1H), 7.32(d, J=8.1Hz, 1H), 7.16(d, J=9Hz, 1H), 7.08(s, 2H), 6.94 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 3.80(s, 2H), 3.24(s, 4H), 2.55(m, 3H), 2.17(d, 6H), 1.63(s, 6H). MS (ES, m/z): 595 [M+H]+.
【０５２８】
実施例72
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１２６】
2013530247.tif 000138
【０５２９】
3,4-ジメチルアニリンの代わりに3-(トリフルオロメチル)アニリンを用い、3-((3-((2-(4-((3,4-ジメチルフェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)-プロパン酸71を調製するために使用したルートにより、本化合物を調製した。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.08(s, 1H), 9.36(s, 1H), 8.54-8.52(d, 1H), 8.43-8.40(d, 1H), 7.89(s, 1H), 7.81-7.78(d, 1H), 7.56-7.39(m, 7H), 7.24-7.23(d, 1H), 7.10-7.04(m, 2H), 3.89(s, 2H), 3.17-3.15(d, 4H), 2.62-2.58(m, 2H), 1.66-1.56(d, 6H). MS (ES, m/z): 635 [M+H]+.
【０５３０】
実施例73
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１２７】
2013530247.tif 000139
【０５３１】
中間体73a: 4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-アニリン。50mLの丸底フラスコに、1-(4-ニトロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン(600.0mg、1.81mmol、1.00当量)の酢酸エチル(30.0mL)溶液を入れ、次いでパラジウム炭素(10%)(150mg)を次に添加した。H2のガスを導入した。得られた溶液を0〜5℃で1時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、濾液を集め、真空下で濃縮した。この結果、4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミン545.8mg(99%)を緑色から黄色固体として得た。標的生成物は不安定であり、これを素早く次の反応ステップに使用した。
【０５３２】
中間体73b: N-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した100mLの丸底フラスコに、2-クロロピリジン-4-アミン(1.0g、7.78mmol、1.00当量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL)のジクロロメタン(30.0mL)溶液を入れた。続いて0℃で撹拌しながら3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(2.6g、粗製物)のジクロロメタン(5.0mL)溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(0〜1:2)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、N-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド2.2g(92%)を薄黄色シロップ状物として得た。
【０５３３】
中間体73c: N-(2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、N-(2-クロロピリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(350mg、1.16mmol、1.00当量)、4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミン(430mg、1.42mmol、1.20当量)、Pd(PPh3)2Cl2(81.7mg、0.12mmol、0.10当量)、K3PO4.7H2O(790mg、2.33mmol、2.00当量)、X-PHOS(91.6mg、0.23mmol、0.20当量)のDME/H2O(10:1)(30/3mL)溶液を入れた。得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残った溶液を水50mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×50mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(100〜100:1〜40:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、N-(2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド350mg(67%)を黄色固体として得た。
【０５３４】
中間体73d: メチル3-(3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、N-(2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(100.0mg、0.23mmol、1.00当量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)のジクロロメタン(20mL)溶液を入れた。続いて0℃で撹拌しながらメチル3-(3-(クロロカルボニル)ベンジルチオ)プロパノエート22d(74.0mg、0.27mmol、1.20当量)のジクロロメタン(2.0mL)溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を前記バッチの溶液と合わせ、次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン:メタノール(100〜100:1〜50:1)で溶出した。生成物を黄色固体170mg(70%)として得た。
【０５３５】
実施例73: 3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピリジン-2-イル)-フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸。50mLの丸底フラスコに、メチル3-(3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート(100mg、0.15mmol、1.00当量)及び水酸化リチウム水和物(62.0mg、1.48mmol、10.00当量)のテトラヒドロフラン/水(1:1)(10/10mL)溶液を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を前記バッチの溶液と合わせ、次いで真空下で濃縮した。残った溶液を1N塩酸でpH5〜6に調整した。得られた溶液をジクロロメタン2×30mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物(140mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。フラクションを集め、凍結乾燥して、生成物100mg(58%)を灰白色固体として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.29 (br, 1H), 8.79 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31- 8.27 (m, 2H), 8.07-7.97 (m, 2H), 7.87-7.74(m, 3H), 7.53-7.44 (m, 3H), 7.38-7.37 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.35 (s, 4H), 2.56 (t, J=6.3Hz, 2H), 1.74-1.61 (m, 6H). MS (ES, m/z): 663 [M+H]+.
【０５３６】
実施例74
3-((3-((2-(4-(3,4-ジメチルベンズアミド)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１２８】
2013530247.tif 000140
【０５３７】
3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドの代わりに3,4-ジメチルベンゾイルクロリドを用い、3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸73を調製するために使用したルートにより、本化合物を調製した。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.71-8.65 (m, 2H), 7.96-7.84(m, 3H), 7.77-7.70(m, 3H), 7.55-7.41(m, 4H), 7.33 (d, J=8.1Hz, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.60 (d, J=6.9Hz, 4H), 2.63-2.58(m, 2H), 2.52-2.46(m, 2H), 2.38 (s, 6H), 1.90-1.74 (m, 6H). MS (ES, m/z): 623 [M+H]+.
【０５３８】
実施例75
2-(2-(3-((4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１２９】
2013530247.tif 000141
【０５３９】
中間体75a: N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-(アジドメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-(ブロモメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(200mg、0.18mmol、1.00当量、60%)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液、及びNaN3(70mg、1.08mmol、5.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で2時間撹拌した。得られた溶液を水25mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶出した。生成物を黄色固体55mg(49%)として得た。
【０５４０】
実施例75: 2-(2-(3-((4-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-(3-(アジドメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(55mg、0.09mmol、1.00当量、95%)のDMSO(3mL)溶液、ブト-3-イン-1-オール(19mg、0.27mmol、3.00当量)、及びヨウ化銅(I)(0.84mg、0.05当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液を10%NH3.H2O(10mL)で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル5×30mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(60mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色から緑色固体10mg(14%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.48 (s, 1H), 9.55-9.58 (t, J=6 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85-7.96 (s, 1H), 7.71-7.77 (m, 3H) 7.64 (s, 1H), 7.55-7.60 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.63 (t, 2H), 3.58-3.61 (t, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.75-2.77 (t, J=9 Hz, 2H), 1.61-1.78 (d, 6H). MS (ES, m/z): 684 [M+H]+.
【０５４１】
実施例76
3-((3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-((1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸
【化１３０】
2013530247.tif 000142
【０５４２】
中間体76a: 1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン。150mLの三つ口丸底フラスコに、エタノール(25mL)を入れた。NH3ガスを0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。150mLの密封管に、1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(2g、10.64mmol、1.00当量)のエタノール(5mL)溶液、及びTi[OCH(CH3)2]4(6.04g、21.13mmol、2.00当量)を入れた。続いて上記したNH3(ガス)のエタノール(25mL)溶液を添加した。混合物を48℃で終夜撹拌した。これにNaBH4(600mg、15.79mmol、1.48当量)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた溶液をアンモニア10mLで希釈し、固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン/メタノール(50:1)で溶出した。生成物を黄色油1g(50%)として得た。
【０５４３】
中間体76b: 6-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-エチル)ピリミジン-4-アミン。100mLの丸底フラスコに、4-クロロ-6-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリミジン(100mg、0.31mmol、1.00当量)のトルエン(10mL)溶液、1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミン(71mg、0.38mmol、1.20当量)、BINAP(9mg、0.01mmol、0.05当量)、Cs2CO3(144mg、0.44mmol、1.40当量)、及びPd(dba)3CHCl3(6.5mg、0.01mmol、0.02当量)を入れた。得られた溶液を120℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)で溶出した。生成物を黄色油80mg(54%)として得た。
【０５４４】
中間体76c: 6-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-エチル)ピリミジン-4-アミン。100mLの丸底フラスコに、6-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン-4-アミン(400mg、0.85mmol、1.00当量)の酢酸(5mL)溶液を入れた。これに70℃で亜鉛(552mg、8.62mmol、10.00当量)をいくつかのバッチで添加した。得られた溶液を70℃で1時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液をアンモニア(1mol/L)でpH8に調整した。得られた溶液を酢酸エチル4×50mlで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、メタノール:ジクロロメタン(1:50)で溶出した。生成物を黒色固体200mg(53%)として得た。
【０５４５】
中間体76d: tert-ブチル3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。100mLの丸底フラスコに、3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)安息香酸(147mg、0.50mmol、1.10当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、EDC.HCl(143mg、0.74mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(92mg、0.71mmol、1.50当量)、及び6-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピリミジン-4-アミン(200mg、0.45mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を30℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、石油エーテル/酢酸エチル(5:1)で溶出した。生成物を黄色油100mg(31%)として得た。
【０５４６】
実施例76: 3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸。100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(6-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)-プロパノエート(90mg、0.13mmol、1.00当量)のジクロロメタン(4mL)溶液、及び2,2,2-トリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。得られた溶液を30℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(80mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体46.1mg(55%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.78(s, 1H), 7.71(m, 4H), 7.53(m, 6H), 7.27(m, 2H), 6.93(s, 1H), 5.40(s, 1H), 3.92(s, 2H), 3.48(m, 4H), 2.61(m, 4H), 1.59(m, 10H). MS (ES, m/z): 663 [M+H]+.
【０５４７】
実施例77
3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸
【化１３１】
2013530247.tif 000143
【０５４８】
3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エタンアミンを用い、3-(3-((2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)-ベンジルチオ)プロパン酸1.1を調製するために使用した手順を用いて、本化合物を調製した。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 9.044-9.062(d, J=5.4 Hz, 1H), 8.786-8.816(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.378(s, 1H), 8.125-8.133(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.003(s, 1H), 7.875-7.905(m, 2H), 7.707-7.754(m, 3H), 7.499-7.623(m, 4H), 5.324-5.393(m, 1H), 3.913(s, 2H), 3.678-3.714(m, 4H), 2.709-2.754(m, 2H), 2.574-2.618(m, 2H), 2.043-2.060(m, 4H), 1.831-1.846(m, 2H), 1.641-1.664(d, J= 6.9 Hz, 3H). MS (ES, m/z): 692 [M+H]+.
【０５４９】
実施例78
3-(3-(2-(4-(4-モルホリノベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸
【化１３２】
2013530247.tif 000144
【０５５０】
中間体78a: 4-モルホリノベンゾニトリル。50mLの三つ口丸底フラスコに、4-フルオロベンゾニトリル(500mg、4.13mmol、1.00当量)のDMSO(5mL)溶液、及びモルホリン(1070mg、12.30mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中120℃で4時間撹拌した。得られた溶液をH2O(100mL)で希釈した。固体を濾取した。生成物を黄色固体617mg(79%)として得た。
【０５５１】
中間体78b: (4-モルホリノフェニル)メタンアミン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、4-モルホリノベンゾニトリル(200mg、1.06mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液、及びLiAlH4(400mg、10.53mmol、10.00当量)を入れた。得られた溶液を60℃で3時間撹拌した。次いで反応物を1N NaOHでクエンチした。固体を濾別した。得られた溶液をジクロロメタン3×20mLで抽出し、有機層を合わせ、NaSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を黄色固体120mg(58%)として得た。1H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): δ 7.26(m, 2H). 6.91(m, 2H), 3.87(m, 6H), 3.16(m, 4H).
【０５５２】
中間体78c: tert-ブチル3-(3-(2-(4-(クロロカルボニル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、2-(2-(3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸(170mg、0.30mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液、及び二塩化オキサリル(112mg、0.88mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗生成物200mgを黄色固体として得た。
【０５５３】
中間体78d: tert-ブチル3-(3-(2-(4-(4-モルホリノベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-(2-(4-(クロロカルボニル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニルカルバモイル)-ベンジルチオ)-プロパノエート(120mg、0.20mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液、(4-モルホリノフェニル)メタンアミン(68mg、0.35mmol、1.50当量)、及びDIPEA(32mg、0.25mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。さらに(4-モルホリノフェニル)メタンアミン68mgを添加した。得られた溶液を室温でさらに2時間撹拌した。得られた溶液をH2O(10mL)で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、粗生成物200mgを黄色油として得た。
【０５５４】
実施例78: 3-(3-(2-(4-(4-モルホリノベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-(2-(4-(4-モルホリノベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニルカルバモイル)-ベンジルチオ)プロパノエート(170mg、0.20mmol、1.00当量、86%)のジクロロメタン(20mL)溶液、及びトリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。溶液をNaHCO3(水溶液)でpH7〜8に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×30mLで洗浄し、NaSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(120mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体17mg(13%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.96(s, 1H), 8.49(m, 1H), 8.34(s, 1H), 7.79(m, 4H), 7.54(m, 3H), 7.16(m, 2H), 6.89(m, 2H), 4.42(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.70(m, 5H), 3.49(s, 4H), 3.04(m, 4H), 2.60(m, 2H), 1.78(m, 6H). MS (ES, m/z): 694 [M+H]+.
【０５５５】
実施例79
3-(3-((2-(4-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸
【化１３３】
2013530247.tif 000145
【０５５６】
中間体79a: 4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの三つ口丸底フラスコに、1H-ピラゾール(422mg、6.21mmol、1.50当量)、水酸化ナトリウム(248mg、6.20mmol、1.50当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を入れた。混合物を撹拌し、80℃に30分間加熱し、次いでこれに4-フルオロベンゾニトリル(500mg、4.13mmol、1.00当量)を添加した。得られた溶液を油浴中110℃で3時間撹拌した。得られた溶液をH2O(50mL)で希釈した。固体を濾取し、乾燥器中で乾燥した。生成物を白色固体0.43g(62%)として得た。
【０５５７】
中間体79b: (4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(15mL)を入れた。続いて0℃で撹拌しながら4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(250mg、1.48mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を滴下添加した。これにLiAlH4(337mg、8.87mmol、6.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いでNaOH(15%、水溶液)を添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン3×50mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を白色粗製固体0.251mgとして得た。
【０５５８】
中間体79c: tert-ブチル3-(3-((2-(4-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパノエート。50mLの三つ口丸底フラスコに、2-(2-(3-((3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸(125mg、0.22mmol、1.00当量)、(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(41mg、0.24mmol、1.10当量)、EDC.HCl(62mg、0.32mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(40mg、0.33mmol、1.51当量)、及びジクロロメタン(15mL)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン40mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をH2O(2×15mL)で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を黄色粗製固体0.132g(83%)として得た。
【０５５９】
実施例79: 3-(3-((2-(4-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸。50mLの三つ口丸底フラスコに、tert-ブチル3-(3-((2-(4-((4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)-プロパノエート(130mg、0.18mmol、1.00当量)、及びジクロロメタン(2mL)を入れた。続いて撹拌しながらトリフルオロ酢酸(3mL)を滴下添加した。得られた溶液を室温で60分間撹拌した。溶液を重炭酸ナトリウム(水溶液)でpH7に調整した。得られた溶液をジクロロメタン30mLで希釈し、H2O(2×10mL)で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(300mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を黄色固体86.9mg(72%)として得た。1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6+D2O, ppm): δ 1.63(m, 2H), 1.82(m, 4H), 2.58-2.62(m, 4H), 3.47(t, 4H), 3.87(s, 2H), 4.56(d, 2H), 6.53(s, 1H), 7.44-7.54(m, 4H), 7.72-7.79(m, 3H), 7.87-7.89(m, 2H), 8.36(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.99(d, 1H), 9.53(s, 1H), 11.97(s, 1H). MS (ES, m/z): 675 [M+H]+.
【０５６０】
実施例80
N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化１３４】
2013530247.tif 000146
【０５６１】
中間体80a: メチル3-(クロロカルボニル)ベンゾエート。250mLの丸底フラスコに、3-(メトキシカルボニル)安息香酸(6.2g、34.44mmol、1.00当量)のジクロロメタン(50mL)溶液、二塩化オキサリル(8.74g、69.37mmol、2.00当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(触媒)を入れた。得られた溶液を油浴中40℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、メチル3-(クロロカルボニル)ベンゾエート6.6g(87%)を褐色油として得た。
【０５６２】
中間体80b: tert-ブチル(2-モルホリノエチル)カルバメート。250mLの丸底フラスコに、2-モルホリノエタンアミン(10g、76.92mmol、1.00当量)のジクロロメタン(50mL)溶液を入れた。これにトリエチルアミン(5.83g、57.72mmol、0.50当量)を添加した。続いて0〜5℃でジ-tert-ブチルジカルボネート(18.44g、84.59mmol、1.10当量)を添加した。得られた溶液を25℃で終夜撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン200mLで希釈した。得られた混合物を10%重炭酸ナトリウム1×30mL及びブライン1×30mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル2-モルホリノエチルカルバメート16g(81%)を灰白色固体として得た。
【０５６３】
中間体80c: N-メチル-2-モルホリノエタンアミン。250mLの三つ口丸底フラスコに、LiAlH4(7.72g、208.65mmol、3.00当量)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液を入れた。続いて0〜5℃で撹拌しながらtert-ブチル2-モルホリノエチルカルバメート(16g、62.61mmol、1.00当量、90%)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を滴下添加した。得られた溶液を油浴中70℃で2時間撹拌した。次いで水7.7mL、15%水酸化ナトリウム7.7mL、及び水23.1mLを添加することにより反応物をクエンチした。固体を濾別した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、ジクロロメタン:メタノール(0.5%トリエチルアミン)(20:1)で溶出した。この結果、N-メチル-2-モルホリノエタンアミン4.2g(42%)を褐色油として得た。
【０５６４】
中間体80d: メチル3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)ベンゾエート。100mLの丸底フラスコに、N-メチル-2-モルホリノエタンアミン(2.1g、13.12mmol、1.00当量、90%)のジクロロメタン(20mL)溶液、及びトリエチルアミン(1.47g、14.55mmol、1.00当量)を入れた。続いて0〜5℃で撹拌しながらメチル3-(クロロカルボニル)ベンゾエート(3.3g、15.00mmol、1.20当量、90%)のジクロロメタン(10mL)溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン100mLで希釈した。得られた混合物を10%重炭酸ナトリウム1×30mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×30mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン:メタノール(20:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、メチル3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)ベンゾエート4.4g(99%)を褐色固体として得た。
【０５６５】
中間体80e: 3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)安息香酸。100mLの丸底フラスコに、メチル3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)ベンゾエート(4.4g、13.66mmol、1.00当量、95%)のテトラヒドロフラン/水(15/10mL)溶液、及び水酸化リチウム水和物(1.77g、43.17mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈し、塩酸でpH2〜3に調整した。得られた混合物を酢酸エチル2×30mLで洗浄した。水層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル:メタノール(4:1)で溶出した。この結果、3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)安息香酸2.7g(65%)を白色固体として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.17 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 3.98 (m, 6H), 3.56 (m, 5H), 3.47 (m, 1H), 3.10 (s, 3H). MS (ES, m/z): 293 [M+H]+.
【０５６６】
実施例80: N1-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド塩酸塩。250mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチンアミド(1g、2.09mmol、1.00当量、95%)のジクロロメタン(30mL)溶液、3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)安息香酸(960mg、3.12mmol、1.50当量、95%)、EDC.HCl(840mg、4.38mmol、2.00当量)、及び4-ジメチルアミノピリジン(540mg、4.43mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル200mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl(水溶液)2×30mL、10%重炭酸ナトリウム1×30mL、及びブライン1×30mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル:メタノール(20:1)で溶出した。この結果、N1-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド1.30gを褐色油として得た。褐色油をメタノール40mLに溶解した。HClガスを0℃で添加した。混合物を0℃で20分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。生成物を黄色固体1.40g(86%)として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6+D2O, ppm): δ 9.96 (m, 1H), 8.94 (d, J=6Hz, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 7.93-8.07 (m, 2H), 7.87-8.03 (m, 2H), 7.54-7.80 (m, 7H), 4.59 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.15-3.17 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.97 (m, 4H), 1.71 (m, 2H). MS (ES, m/z): 729 [M+H]+.
【０５６７】
実施例81
N1-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化１３５】
2013530247.tif 000147
【０５６８】
中間体81a: tert-ブチル4-(2-クロロエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(2.31g、10.03mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20mL)溶液を入れ、塩化チオニル(1.5mL、2.00当量)のジクロロメタン(3mL)溶液を氷浴下滴下添加した。得られた溶液を25℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×25mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液2×15mL及びブライン2×10mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、tert-ブチル4-(2-クロロエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート1.16g(46%)を灰白色固体として得た。
【０５６９】
中間体81b: tert-ブチル4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート。50mLの密封管に、tert-ブチル4-(2-クロロエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(300mg、1.21mmol、1.00当量)、メタンアミン(エタノール中)(10mL)、NaI(100mg)を入れた。得られた溶液を油浴中70℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水3mLで希釈した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウム(5%)で7〜8に調整した。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×3mL及びブライン1×3mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート180mg(粗製物)を褐色油として得た。
【０５７０】
中間体81c: tert-ブチル4-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)-ピペラジン-1-カルボキシレート。50mLの丸底フラスコに、3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)-安息香酸(100mg、0.17mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、EDC.HCl(48mg、0.25mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(31mg、0.25mmol、1.50当量)を入れた。混合物を室温で5分間撹拌した。上記にtert-ブチル4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(53mg、0.22mmol、1.30当量)を添加した。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液を水5mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×5mL及びブライン2×5mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(25%CH3CNから、6分で45%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&220nm。生成物33.6mgを得た。この結果、PH-RDX-002-1129-0(33.6mg、21%)を薄黄色固体として得た。MS (ES, m/z): 828 [M- +H]+. H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) 8.98(d, J=5.1Hz, 1H), 8.75(d, J=9.0Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.18〜8.11(m, 3H), 7.89〜7.53(m, 8H), 4.72(s, 2H), 4.00〜3.11(m, 16H), 3.08(s, 3H), 2.04(d, J=4.8Hz, 4H), 1.83(d, J=5.7Hz, 2H), 1.49(s, 9H)
【０５７１】
中間体81d: N1-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)イソフタルアミド。化合物81cを1:1ジクロロメタン/TFAに溶解し、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣250mgを重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)と共に50mLの丸底フラスコに入れた。混合物を室温で20分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、生成物150mgを得た。
【０５７２】
実施例81: N1-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペラジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド。50mLの丸底フラスコに、N1-メチル-N1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ピペラジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-イソフタルアミド(150mg、0.21mmol、1.00当量)のジクロロメタン(3mL)溶液、及びトリエチルアミン(63mg、0.62mmol、3.00当量)を入れた。続いて0℃で撹拌しながら塩化アセチル(25mg、0.32mmol、1.50当量)を滴下添加した。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。次いで反応物を水3mLでクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を重炭酸ナトリウム1×5mL及びブライン2×5mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(130mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を薄黄色固体56.5mg(38%)として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.96(d, J=5.1Hz, 1H), 8.70(d, J=9.0Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.16〜8.08(m, 3H), 7.87〜7.86(m, 1H), 7.79〜7.56(m, 7H), 4.71(s, 2H), 4.00〜3.89(m, 5H), 3.63〜3.52(m, 11H), 3.23(s ,3H), 2.17(s, 3H), 2.01(s, 1H), 1.81(d, J=4.8Hz, 1H). MS (ES, m/z): 770 [M+H]+.
【０５７３】
実施例82
N1-メチル-N1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化１３６】
2013530247.tif 000148
【０５７４】
50mLの丸底フラスコに、N1-メチル-N1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド(150mg、0.21mmol、1.00当量)のHCHO(水中)(6mL)溶液、NaBH3CN(15mg、1.10当量)、及び酢酸(5滴)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム5mLで希釈し、ジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×5mL及びブライン1×5mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(80mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を薄黄色固体13.3mg(9%)として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.96(d, J=5.1Hz, 1H), 8.76(d, J=9.3Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.05(s, 2H), 7.89〜7.87(m, 1H), 7.71〜7.62(m, 5H), 7.59〜7.56(m, 2H), 4.72(s, 2H), 3.79(s, 2H), 3.66(d, J=5.1Hz, 4H), 3.50〜3.34(m, 2H), 3.15〜3.04(m, 6H), 2.89〜2.85(m, 6H), 2.80〜2.60(m, 2H), 2.04(d, J=4.5Hz, 4H), 1.83(d, J=5.4Hz, 2H). MS (ES, m/z): 742 [M+H]+.
【０５７５】
実施例83
N1-メチル-N1-(2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化１３７】
2013530247.tif 000149
【０５７６】
50mLの丸底フラスコに、N1-メチル-N1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド(100mg、0.14mmol、1.00当量)のジクロロメタン(3mL)溶液、トリエチルアミン(42mg、0.42mmol、3.00当量)、及びメタンスルホニルクロリド(17mg、0.15mmol、1.05当量)を入れた。得られた溶液を25℃で40分間撹拌した。次いで水3mLを添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×5mL及びブライン1×5mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(90mg)を、0.05%TFAを含有する水/CH3CN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。生成物を薄黄色固体55.8mg(50%)として得た。1H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 8.97(d, J=5.1Hz, 1H), 8.764(d, J=9.0Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.16〜8.10(m, 3H), 7.89〜7.87(m, 1H), 7.80(d, J=7.5Hz, 1H), 7.72〜7.67(m, 4H), 7.62〜7.53(m, 2H), 4.72(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.68〜3.55(m, 14H), 3.11(s, 3H), 2.96(s, 3H), 2.04(d, J=4.8Hz, 1H), 1.83(d, J=5.1Hz, 1H). MS (ES, m/z): 806 [M+H]+.
【０５７７】
実施例84から119
実施例1.1(方法1)、実施例8.1(方法2)、実施例5.1(方法3)、実施例71(方法4)、実施例25(方法5)、実施例37(方法6)、実施例26(方法7)、実施例4.22(方法8)又は実施例8.25(方法9)にて代表される通りの上記した手順により、表6にリストした化合物を調製した。質量スペクトルデータ(ES、陽イオンモード)をそれぞれの化合物について提供する。
【表７】
2013530247.tif 000150
【０５７８】
2013530247.tif 000151
【０５７９】
2013530247.tif 000152
【０５８０】
2013530247.tif 000153
【０５８１】
2013530247.tif 000154
【０５８２】
2013530247.tif 000155
【０５８３】
2013530247.tif 000156
【０５８４】
2013530247.tif 000157
【０５８５】
2013530247.tif 000158
【０５８６】
2013530247.tif 000159
【０５８７】
2013530247.tif 000160
【０５８８】
実施例120
3-(3-(4-(ジメチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)プロパン酸
【化１３８】
2013530247.tif 000161
【０５８９】
ジプロピルアミンの代わりにジメチルアミンを用い、3-((3-((4-(ジプロピルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル)チオ)プロパン酸実施例19の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。(ES, m/z): 637 [M+H]+ (300MHz, DMSO, ppm): 12.10 (s, 1H), 9.53 (t, J=6.0Hz, 1H), 8.97 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.45-7.69 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.63 (d, J=5.7Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.04 (s, 6H), 2.53-2.64 (m, 4H).
【０５９０】
実施例121
N1-(2-(4-((2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド
【化１３９】
2013530247.tif 000162
【０５９１】
50mLの丸底フラスコに、2-(2-(3-(カルバモイル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸(100mg、0.15mmol、1.00当量、85%)のジクロロメタン(6mL)溶液、(2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(36mg、0.17mmol、1.00当量)、EDC.HCl(67mg、0.35mmol、2.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(43mg、0.35mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×20mL及び10%重炭酸ナトリウム1×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(120mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(28%CH3CNから、5.5分で39%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物79.9mgを得た。この結果、N1-(2-(4-((2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド79.9mg(48%)を黄色固体として得た。(ES, m/z): 759 [M+H]+ H1-NMR (300MHz, DMSO d6, ppm): 12.41 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.39-9.43 (t, J=12Hz, 1H), 8.91 (d, J=6Hz, 1H), 8.30-8.35 (m, 2H), 7.48-8.03 (m, 2H), 7.85 (d, J=6Hz, 1H), 7.57-7.71 (m, 3H), 7.24-7.42 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.17-4.21 (m, 3H), 3.85-3.93 (m, 6H), 3.67 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.19 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.59 (m, 2H).
【０５９２】
実施例122
N1-(2-(4-((4-tert-ブチルベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド
【化１４０】
2013530247.tif 000163
【０５９３】
8mLの丸底フラスコに、2-(2-(3-(カルバモイル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸(125mg、0.19mmol、1.00当量、85%)のジクロロメタン(2mL)溶液、(4-tert-ブチルフェニル)メタンアミン(36mg、0.22mmol、1.00当量)、EDC.HCl(84mg、0.44mmol、2.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(54mg、0.44mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×20mL及び10%重炭酸ナトリウム1×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(130mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(28%CH3CNから、6分で39%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物85.8mgを得た。この結果、N1-(2-(4-((4-tert-ブチルベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド85.8mg(44%)を黄色固体として得た。(ES, m/z): 717 [M+H]+; H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 12.39 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.41 (t, J=12Hz, 1H), 8.89 (d, J=3Hz, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.98-8.02 (m, 2H), 7.83 (d, J=6Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 3H), 7.24-7.36 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.46 (m, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.20 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
【０５９４】
実施例123
N1-(2-(4-((2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド
【化１４１】
2013530247.tif 000164
【０５９５】
8mLの丸底フラスコに、2-(2-(3-(カルバモイル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸(100mg、0.15mmol、1.00当量、85%)のジクロロメタン(2mL)溶液、(2-トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(33.45mg、0.17mmol、1.00当量)、EDC.HCl(67.25mg、0.35mmol、2.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(42.73mg、0.35mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×20mL及び10%重炭酸ナトリウム1×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(120mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(22%CH3CNから、6分で40%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物62.2mgを得た。この結果、N1-(2-(4-((2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド62.2mg(38%)を黄色固体として得た。(ES, m/z): 745 [M+H]+; H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 12.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.47 (t, J=12Hz, 1H), 8.90 (d, J=6Hz, 1H), 8.28-8.30 (m, 2H), 7.83-8.00 (m, 2H), 7.96 (d, J=6Hz, 1H), 7.57-7.71 (m, 3H), 7.34-7.48 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.66 (m, 3H), 3.46 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.58-1.60 (m, 2H).
【０５９６】
実施例124
N1-(2-(4-((2-メトキシベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド
【化１４２】
2013530247.tif 000165
【０５９７】
8mLの丸底フラスコに、2-(2-(3-(カルバモイル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸(100mg、0.15mmol、1.00当量、85%)のジクロロメタン(2mL)溶液、(2-メトキシフェニル)メタンアミン(30mg、0.22mmol、1.00当量)、EDC.HCl(67.25mg、0.35mmol、2.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(42.73mg、0.35mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×20mL及び10%重炭酸ナトリウム1×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(120mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(20%CH3CNから、6分で33%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物85.8mgを得た。この結果、N1-(2-(4-((2-メトキシベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド85.8mg(55%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 691 [M+H]+; H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 12.48 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.29 (t, J=12Hz, 1H), 8.90 (d, J=6Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.86 (d, J=3Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.34-7.19 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 6.92-6.87 (t, J=15Hz, 1H), 4.49 (m, 4H), 4.36 (m, 5H), 4.24 (m, 3H), 4.03 (m, 5H), 3.66 (m, 4H), 3.34 (m, 6H), 3.20 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.74 (m, 6H).
【０５９８】
実施例125
N1-(2-(4-((2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド
【化１４３】
2013530247.tif 000166
【０５９９】
中間体125a: 50mLの丸底フラスコに、2-(ブロモメチル)-1-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(230mg、0.86mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液、アジ化ナトリウム(167mg、2.57mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中75℃で3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をブライン4×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、2-(アジドメチル)-1-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン160mg(73%)を褐色油として得た。
【０６００】
中間体125b: 50mLの丸底フラスコに、2-(アジドメチル)-1-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(160mg、0.62mmol、1.00当量、90%)のテトラヒドロフラン/水(4/0.5mL)溶液、トリフェニルホスフィン(399mg、1.52mmol、2.20当量)を入れた。得られた溶液を油浴中40℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル:メタノール(10:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン180mg(70%)を灰白色固体として得た。
【０６０１】
実施例125: N1-(2-(4-((2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド。2-(2-(3-(カルバモイル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)イソニコチン酸(100mg、0.15mmol、1.00当量、85%)のジクロロメタン(6mL)溶液、(2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(120mg、0.29mmol、1.00当量、50%)、EDC.HCl(67mg、0.35mmol、2.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(43mg、0.35mmol、2.00当量)。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl(2×20mL)及び10%重炭酸ナトリウム1×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(120mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(26%CH3CNから、6分で36%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物80.6mgを得た。この結果、N1-(2-(4-((2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド実施例125(80.6mg、48%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 759 [M+H]+; H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 12.48 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.38 (t, J=12Hz, 1H), 8.90 (d, J=6Hz, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.98-8.03 (m, 2H), 7.84(d, J=6Hz, 1H), 7.59-7.71 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.31-3.86(m, 10H), 3.19 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.59-1.72 (m, 6H).
【０６０２】
実施例126
(S)-N1-メチル-N1-(3-モルホリノプロピル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化１４４】
2013530247.tif 000167
【０６０３】
中間体126a: 100mLの丸底フラスコに、3-モルホリノプロパン-1-アミン(5g、34.67mmol、1.00当量)のジクロロメタン(50mL)溶液、ジ-tert-ブチルジカルボネート(7.56g、34.67mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(7g、70.00mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル3-モルホリノプロピルカルバメート6.8g(80%)を薄黄色油として得た。
【０６０４】
中間体126b: 100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-モルホリノプロピルカルバメート(3g、12.28mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を入れた。続いてLiAlH4(0.93g、24.60mmol、2.00当量)をいくつかのバッチで添加した。得られた溶液を油浴中75℃で1時間撹拌した。次いで水8mLを添加することにより反応物をクエンチした。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、N-メチル-3-モルホリノプロパン-1-アミン1.3g(67%)を薄黄色油として得た。
【０６０５】
中間体126c: 250mLの丸底フラスコに、2-ブロモイソニコチン酸(10g、49.50mmol、1.10当量)のジクロロメタン(60mL)溶液、(S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン(6.6g、44.90mmol、1.00当量)、EDC.HCl(12.9g、67.29mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(8.3g、68.03mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた溶液を水20mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×20mlで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化水素(10%)1×10mL及び水1×20mlで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、(S)-2-ブロモ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド13.2g(89%)を灰白色固体として得た。
【０６０６】
中間体126d: 窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの丸底フラスコに、1-(4-ニトロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン(6.5g、19.58mmol、1.00当量)のエチレングリコールジメチルエーテル(100mL)溶液、(S)-2-ブロモ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(6.5g、19.64mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)4 (1.13g、0.98mmol、0.05当量)、炭酸ナトリウム(6.2g、58.49mmol、3.00当量)の水(20mL)溶液を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル2×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×20mL及びブライン1×20mlで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(2:5〜2:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド7.6g(85%)を黄色固体として得た。
【０６０７】
中間体126e: 250mLの丸底フラスコに、2-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(7.6g、16.67mmol、1.00当量)のメタノール(120mL)溶液、パラジウム炭素(0.76g)を入れた。水素ガスを反応容器中に導入した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド5.3g(75%)を褐色固体として得た。(ES, m/z): 427 [M+H]+ (300MHz, CD3OD, ppm): 8.726〜8.745(m, 1H), 8.072(s, 1H), 7.630〜7.682(m, 2H), 7.266〜7.306(m, 2H), 7.145〜7.198(m, 3H), 6.984〜7.022(m, 1H), 6.831〜6.86(d, J=8.7Hz, 1H), 5.378(m, 1H), 3.014〜3.049(m, 4H), 2.837〜2.885(m, 2H), 1.915〜2.033(m, 4H), 1.721〜1.796(m, 4H).
【０６０８】
中間体126f: 250mLの丸底フラスコに、2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(4.3g、10.09mmol、1.00当量)のジクロロメタン(100mL)溶液、3-(メトキシカルボニル)安息香酸(2.08g、11.56mmol、1.10当量)、EDCI(2.87g、14.97mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(1.83g、14.98mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×20mlで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×20mL及びブライン1×20mlで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、メチル3-((2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンゾエート5.8g(98%)を褐色固体として得た。
【０６０９】
中間体126g: 250mLの丸底フラスコに、メチル3-((2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンゾエート(5.8g、9.86mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液、水酸化リチウム水和物(1.2g、28.57mmol、5.00当量)の水(20mL)溶液を入れた。得られた溶液を油浴中70℃で16時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を塩化水素(10%)で3〜4に調整した。固体を濾取した。固体を減圧下乾燥器中で乾燥した。この結果、3-((2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)安息香酸5g(88%)を褐色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 575 [M+H]+; H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): 13.36(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.59(s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.11(s, 2H), 7.81〜7.46(m, 4H), 7.08(d, J=13.5Hz, 4H), 5.38(s, 1H), 3.23(s, 4H), 2.74(s, 2H), 2.10〜1.60(m, 10H).
【０６１０】
実施例126: (S)-N1-メチル-N1-(3-モルホリノプロピル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド。3-((2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)安息香酸(150mg、0.26mmol、1.00当量)のジクロロメタン(3mL)溶液、N-メチル-3-モルホリノプロパン-1-アミン(42mg、0.27mmol、1.00当量)、EDC.HCl(75mg、0.39mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(48mg、0.39mmol、1.50当量)。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液を水3mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×5mL及びブライン2×5mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(120mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(24%CH3CNから、6分で34%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&220nm。生成物97mgを得た。この結果、(S)-N1-メチル-N1-(3-モルホリノプロピル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド実施例126(97mg、35%)を黄色固体として得た。(ES, m/z): 715 [M+H]+ (400MHz, CD3OD, ppm): 8.91(s, 1H), 8.73(d, J=8.8Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.14〜8.09(m, 3H), 7.873〜7.857(m, 1H), 7.753〜7.69(m, 3H), 7.27(d, J=7.2Hz, 1H), 7.19〜7.13(m, 3H), 5.40(d, J=6.4Hz, 1H), 4.18(s, 2H), 3.90〜3.50(m, 9H), 3.46〜3.17(m, 5H), 3.07(s, 3H), 2.89〜2.78(s, 2H), 2.26〜2.03(m, 8H), 1.98〜1.81(m, 4H).
【０６１１】
実施例127
N1-(4-(ブチル(メチル)アミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド
【化１４５】
2013530247.tif 000168
【０６１２】
50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(ブチル(メチル)アミノ)フェニル)イソニコチンアミド(250mg、0.55mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液、3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)安息香酸(190mg、0.65mmol、1.19当量)、4-ジメチルアミノピリジン(133mg、1.09mmol、1.99当量)、EDC.HCl(210mg、1.09mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた溶液をジクロロメタン100mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×50mL及びブライン2×50mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、5um、19*150mm;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(30%CH3CNから、6分で42%に上げた);検出器、UV220&254nm。この結果、N1-(4-(ブチル(メチル)アミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド87.2mg(15%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 731 [M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 11.95(s, 1H), 9.75(s, 1H), 9.52(s, 1H), 8.88(d, J=5.1Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.10(d, J=9.3Hz, 1H), 7.97-7.83(m, 2H), 7.82(d, J=5.1Hz, 1H), 7.70-7.54(m, 6H), 7.17(s, 1H), 6.95(d, J=7.5Hz, 1H), 4.61(d, J=5.7Hz, 2H), 4.02(s, 2H), 3.90(s, 2H), 3.65(s, 4H), 3.45-3.39(m, 4H), 3.20(s, 2H), 3.0(d, J=12.3Hz, 6H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.35-1.30(m, 2H), 0.93-0.88(m, 3H).
【０６１３】
実施例128
N1-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(エチル(プロピル)アミノ)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド
【化１４６】
2013530247.tif 000169
【０６１４】
50mLの丸底フラスコに、N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-2-(2-アミノ-5-(エチル(プロピル)アミノ)フェニル)イソニコチンアミド(150mg、0.30mmol、1.00当量、90%)のジクロロメタン(8mL)溶液、3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)安息香酸(144mg、0.44mmol、1.50当量、90%)、EDC.HCl(126mg、0.66mmol、2.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(80mg、0.66mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×20mL及び重炭酸ナトリウム(10%)1×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(250mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(25%CH3CNから、6分で39%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物183.7mgを得た。この結果、N1-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(エチル(プロピル)アミノ)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド183.7mg(56%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 731 [M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 9.83 (s, 1H), 9.52 ( t, J=18Hz, 1H), 8.89 (d, J=3Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.54-7.69 ( m, 6H), 6.95-7.54 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.85-4.02 (m, 4H), 3.64 ( m, 4H), 3.36-3.47 (m, 6H), 3.18 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.09-1.13 (m, 3H), 0.87-0.92 (m, 3H).
【０６１５】
実施例129
N1-メチル-N3-(4-(メチル(プロピル)アミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド
【化１４７】
2013530247.tif 000170
【０６１６】
ジエチルアミンの代わりにN-メチルプロパン-1-アミンを用い、N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド25の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):717.3[M+H]+。
【０６１７】
実施例130
(S)-N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソフタルアミド
【化１４８】
2013530247.tif 000171
【０６１８】
中間体130a: 窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの丸底フラスコに、2-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(1g、4.17mmol、1.00当量)のDMSO(20mL)溶液、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.58g、6.22mmol、1.50当量)、PdCl2(dppf)(91mg、0.12mmol、0.03当量)、酢酸カリウム(1g、10.40mmol、2.57当量)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を前記バッチの溶液と合わせ、次いで酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:100)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン1.2gを黄色固体として得た。
【０６１９】
中間体130b: 窒素の不活性雰囲気でパージし維持した100mLの三つ口丸底フラスコに、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(1.2g、4.18mmol、1.00当量)のエチレングリコールジメチルエーテル(40mL)溶液、(S)-2-ブロモ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(1.38g、4.17mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)4 (480mg、0.42mmol、0.10当量)、炭酸ナトリウム(2.22g、20.94mmol、5.00当量)の水(20mL)溶液を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で1時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル100mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(5:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、(S)-2-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド900mg(65%)を黄色固体として得た。
【０６２０】
実施例130: 25mLの丸底フラスコに、(S)-2-(2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(200mg、0.49mmol、1.00当量)のジクロロメタン(6mL)溶液、ピリジン(3mL)を入れた。続いて撹拌しながら3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)ベンゾイルクロリド(230mg、0.74mmol、1.50当量)のジクロロメタン(1mL)溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。溶液のpH値を10%塩酸で7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(40%CH3CNから、6分で54%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物93.7mgを得た。この結果、(S)-N1-メチル-N1-(2-モルホリノエチル)-N3-(2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソフタルアミド93.7mg(21%)を薄黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 686 [M+H]+; H-NMR (300MHz,DMSO, ppm): 13.29 (s, 1H), 9.28 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.96 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.77 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.18(m, 4H), 5.29 (d, J=5.7Hz, 1H), 3.69 (m, 10H), 3.21(s, 2H), 2.98 (s, 4H), 2.82(m, 2H), 2.03(m, 4H).
【０６２１】
実施例131
(S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド
【化１４９】
2013530247.tif 000172
【０６２２】
中間体131a. 窒素の不活性雰囲気でパージし維持した1000mLの三つ口丸底フラスコに、2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(10.7g、40.07mmol、1.20当量)のエチレングリコールジメチルエーテル(300mL)溶液、(S)-2-ブロモ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(11.05g、33.38mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)4 (3.86g、3.34mmol、0.10当量)、炭酸ナトリウム(17.69g、166.89mmol、5.00当量)の水(150mL)溶液を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で18時間撹拌した。得られた溶液を水100mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜1:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、(S)-2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド5.0014g(32%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z):392 [M+H]+ H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm):8.73 (d, J=3.9Hz, 1H) , 8.02-7.98 (m, 1H), 7.83 (s, 1H) ,7.60-7.58 (m, 1H), 7.32-7.13 (m, 6H), 6.45 (d, J=9.0Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 3H).
【０６２３】
中間体131b: (S)-2-(5-(ジエチルアミノ)-2-ニトロフェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド。(S)-2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(12.77mmol、5g)、ジエチルアミン(25.55mmol、1.87g)、及びK2CO3(31.93mmol、4.41g)のDMF(30mL)中混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を水(2回)で、次いでブラインで洗浄した。溶液を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体を得た。(4.73g、83%)。
【０６２４】
中間体131c: (S)-2-(2-アミノ-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド。(S)-2-(5-(ジエチルアミノ)-2-ニトロフェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(4.73g)及び10%Pd/C(1.3g)のメタノール(20mL)中混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、褐色固体(4g、91%)を得た。
【０６２５】
中間体131d: (S)-tert-ブチル3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンゾエート。(S)-2-(2-アミノ-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(7.1mmol、2.94g)、3-(tert-ブトキシカルボニル)安息香酸(8.52mmol、1.89g)及びDIEA(35.5mmol、4.59g)のDMF(16mL)中混合物に、HATU(8.52mmol、3.24g)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムによって精製して、黄色固体(4.31g、98%)を得た。
【０６２６】
中間体131e: (S)-3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)安息香酸。((S)-tert-ブチル3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンゾエート(4.31g)に、ジオキサン中4M HCl(20mL)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、濃縮して黄色固体を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０６２７】
実施例131: (S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド。(S)-3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)安息香酸(1.81mmol、1.15g)、N-メチル-2-モルホリノエタンアミン(2.17mmol、0.313g)及びDIEA(12.67mmol、1.64g)のDMF(5mL)中混合物に、HATU(2.17mmol、0.826g)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムによって精製して、黄色固体(0.98g、79%)を得た。MS(ESI、m/z)689.28[M+H]+。
【０６２８】
実施例132
【化１５０】
2013530247.tif 000173
【０６２９】
中間体132a: 水素化ナトリウム(100mg、4.17mmol、2.04当量、100%)のN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中懸濁液に、窒素の不活性雰囲気下撹拌しながら0℃で5分かけてシクロブタノール(200mg、2.77mmol、1.36当量、100%)を滴下添加した。得られた溶液に、2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(800mg、2.04mmol、1.00当量、100%)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで水15mLを添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、2-(5-シクロブトキシ-2-ニトロフェニル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド0.92g(95%)を黄色油として得た。
【０６３０】
中間体132b: 100mLの丸底フラスコに、2-(5-シクロブトキシ-2-ニトロフェニル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(920mg、2.07mmol、1.00当量、100%)のメタノール(30mL)溶液、パラジウム炭素(800mg、10%)を入れた。水素ガスを反応容器に導入した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、2-(2-アミノ-5-シクロブトキシフェニル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド0.42g(48%)を薄黄色油として得た。LC-MS (ES, m/z): 414 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): 8.71 ( d , J=5.1 Hz , 1H ) , 7.69 ( s , 1H ) , 7.52 ( d , J=1.5 Hz , 1H ) , 7.51〜7.16 ( m , 4H ) , 7.09 ( d , J=2.7 Hz , 1H ) , 6.86〜6.76 ( m , 2H ) , 6.47 ( d , J=8.1Hz , 1H ) , 5.44 ( d , J=7.2Hz , 1H ) , 4.65〜4.60 ( m , 1H ) , 2.91〜2.84 ( m , 2H ) , 2.49〜2.39 ( m , 4H ), 2.23〜2.14 ( m , 5H ) 2.06〜1.88 ( m , 1H ).
【０６３１】
実施例132: 100mLの丸底フラスコに、2-(2-アミノ-5-シクロブトキシフェニル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(100mg、0.24mmol、1.00当量、100%)のジクロロメタン(20mL)溶液、3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)安息香酸(80mg、0.27mmol、1.13当量、100%)、4-ジメチルアミノピリジン(44mg、0.36mmol、1.49当量、100%)、EDCI(69mg、0.36mmol、1.49当量、100%)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を水2×10mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(0.15g)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(36%CH3CNから、6分で52%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物84mgを得た。この結果、N1-(2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-シクロブトキシフェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド108.4mg(65%)を薄黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 688 [M+H]+ H-NMR (300MHz，DMSO, ppm): 12.52 ( s , 1H ) , 9.27 ( d , J=8.7 Hz , 1H ) , 8.89 ( d , J=5.1Hz , 1H ) , 8.32 ( d , J=8.7Hz , 2H ) , 8.04〜8.00 ( m , 2H ) , 7.89〜7.87 ( m , 2H ) , 7.69〜7.64 ( m , 1H ) , 7.58 ( d , J=3.0Hz , 1H ) , 7.22〜7.12 ( m , 4H ) , 7.05〜7.02 ( m , 1H ) , 5.26 ( d , J=6.0Hz , 1H ) , 4.78〜4.76 ( t , 1H ) , 4.03 ( s , 2H ) , 3.87 ( s , 2H ) , 3.21 ( s , 2H ) , 2.97 ( s , 4H ) , 2.80 ( d , J=5.1Hz , 2H ) , 2.08 ( d . J=7.5Hz , 4H ) , 2.04〜1.99 ( m , 4 H).
【０６３２】
実施例133
(S)-N1-(4-(シクロペンチルオキシ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド
【化１５１】
2013530247.tif 000174
【０６３３】
中間体133a: (S)-2-(2-アミノ-5-(シクロペンチルオキシ)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド。シクロブタノールの代わりにシクロペンタノールを用い、(S)-2-(2-アミノ-5-シクロブトキシフェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド実施例132の合成について記載した手順に従い、本中間体を調製した。
【０６３４】
実施例133: (S)-N1-(4-(シクロペンチルオキシ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド。(S)-2-(2-アミノ-5-(シクロペンチルオキシ)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(0.076mmol、32mg)、3-(メチル(2-モルホリノエチル)カルバモイル)安息香酸(0.083mmol、24mg)及びDIEA(038mmol、49mg)のDMF(0.25mL)中混合物に、HATU(0.083mmol、32mg)を添加した。混合物を60℃で終夜撹拌し、分取HPLCによって精製して、実施例133を黄色固体として得た(36mg、51%)。MS(ES、m/z):703.3[M+H]+。
【０６３５】
実施例134
2-(3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)フェノキシ)酢酸
【化１５２】
2013530247.tif 000175
【０６３６】
中間体134a: 2-(2-(3-((3-ヒドロキシフェニルチオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。8.1a(300mg、0.49mmol)、3-メルカプトフェノール(66μL、0.59mmol)、及びK2CO3(75mg、1.5mmol)の乾燥DMF(3mL)中混合物を1時間撹拌し、次いで濾過した。濾液をH2O(50mL)中に注ぎ入れると、黄色沈殿物が生成した。固体を濾過し、次いでDCMに溶解し、HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及びH2Oで洗浄した。次いで溶媒を除去して、生成物134a(298mg、87%)を黄色固体として得た。
【０６３７】
実施例134: 2-(3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)フェノキシ)酢酸。134a(74mg、0.11mmol)、エチル2-ブロモアセテート(21mg、0.13mmol)、ヨウ化ナトリウム(1mg、0.05mmol)、及びK2CO3(37mg、0.27mmol)の混合物を乾燥DMF中で合わせ、懸濁液を100℃に加熱し、1時間撹拌した。懸濁液をH2O(100mL)中に注ぎ入れると、黄色沈殿物が生成し、これを濾過した。固体をDCMに溶解し、HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及びH2Oで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去して、中間体134bを得た。残渣をジオキサン(2mL)及びH2O(1mL)に溶解し、これにLiOH・H2O(7mg、0.16mmol)を添加し、溶液を1時間撹拌した。次いで溶液を酸性化し、0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製した。この方法の結果、生成物実施例134(62mg、60%)をジ-TFA塩として得た。MS(ES、m/z)755[M+H]+。
【０６３８】
実施例135
3-(2-(2-(2-(N-メチル-3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)ベンズアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸
【化１５３】
2013530247.tif 000176
【０６３９】
1000mLの丸底フラスコに、2,2'-(2,2'-オキシビス(エタン-2,1-ジイル)ビス,2-ジイルビス(オキシ))ジエタノール(82g、546.05mmol、3.50当量)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液、ナトリウム(110mg、4.78mmol、0.03当量)を入れた。続いて室温で撹拌しながらtert-ブチルアクリレート(20g、156.04mmol、1.00当量)を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶液のpH値を1M塩酸で7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート36.6g(84%)を黄色油として得た。
【０６４０】
250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(10g、35.97mmol、1.00当量)のピリジン(40mL)溶液を入れた。続いて0℃で4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(6.8g、35.79mmol、1.00当量)を少しずつ添加した。得られた溶液を0℃で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン30mLに溶解した。得られた混合物を3%塩酸(水溶液)3×20mLで洗浄した。得られた混合物を塩化ナトリウム(水溶液)20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート14g(90%)を黄色油として得た。
【０６４１】
250mLの密封瓶に、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(14g、32.41mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液、CH3NH2(66.9g、712.16mmol、21.98当量、エタノール中33%)を入れた。得られた溶液を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン150mlに溶解した。得られた混合物を水2×150mLで洗浄した。得られた混合物を塩化ナトリウム(水溶液)1×150mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート8.2g(87%)を黄色油として得た。
【０６４２】
135aの代わりに適切なアルコールを用い、次いで適切な塩基を添加するか又は添加せずに、ステップ3におけるスルホネートをアミン、アミド又はカリウムチオアセテートに置き換えることにより、スキーム64に示した通りに以下の中間体を調製した。
【表８】
2013530247.tif 000177
【化１５４】
2013530247.tif 000178
【０６４３】
tert-ブチル3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエートの代わりにtert-ブチル3-(2-(2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート135cを用い、実施例10.1の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)942[M+H]+。
【０６４４】
実施例136
2-(2-(3-((3-(2-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)-2-オキソエチル)フェニルチオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１５５】
2013530247.tif 000179
【０６４５】
8.1の代わりに8.18を、tert-ブチル3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエートの代わりにN-メチル-2-モルホリノエタンアミンを用い、実施例10.1aの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)865[M+H]+。
【０６４６】
実施例137〜141
8.1の代わりに8.18を用い、中間体10.1の調製について記載した手順を使用して、表8に示した化合物を調製した。
【化１５６】
2013530247.tif 000180
【表９】
2013530247.tif 000181
【０６４７】
実施例142
1-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チアヘプタデカン-17-オイック酸
【化１５７】
2013530247.tif 000182
【０６４８】
中間体142a: (S)-2-(2-(3-(クロロメチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド。0℃に冷却した126e(4.00g、9.38mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(6.52mL、37.5mmol)のDCM(50mL)中撹拌混合物に、3-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(1.46mL、10.3mmol)をゆっくり滴下添加した。次いで溶液を室温に加温し、1時間撹拌し、この時点でこれをHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及びH2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、次いで溶媒を除去して、生成物4.64g(85%)を黄色固体として得た。
【０６４９】
実施例142: (S)-1-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チアヘプタデカン-17-オイック酸。142a(600mg、1.04mmol)、1-メルカプト-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オイック酸(322mg、1.14mmol)、及びK2CO3(431mg、3.12mmol)の乾燥DMF中混合物を、3時間撹拌した。次いで混合物をH2O(150mL)中に注ぎ入れ、得られた懸濁液をHClで酸性化し、濾過した。固体を、0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによってさらに精製した。この方法の結果、実施例142(560mg、51%)をジ-TFA塩として得た。MS(ES、m/z)825[M+H]+。
【０６５０】
実施例143
2-(3-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)酢酸
【化１５８】
2013530247.tif 000183
【０６５１】
中間体143a: 2-(2-(3-(クロロメチル)ベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。126eの代わりに25bを用い、実施例142aの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)886[M+H]+。
【０６５２】
実施例143: 2-(3-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)酢酸。143a(1.56g、2.62mmol)、2-(3-メルカプトフェニル)酢酸(463mg、2.75mmol)、及びK2CO3(1.09g、7.86mmol)のDMF(15mL)中混合物を、N2雰囲気下で16時間撹拌した。混合物をHCl水溶液中に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾過した。固体をDCMに溶解し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去して、生成物1.26g(66%)を黄色固体として得た。MS (ES, m/z) 727 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.29 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
【０６５３】
実施例144
3-(2-(2-(2-(2-(3-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)-N-メチルアセトアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸
【化１５９】
2013530247.tif 000184
【０６５４】
実施例144: 3-(2-(2-(2-(2-(3-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)-N-メチルアセトアミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸。142(1.72g、2.37mmol)、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(827mg、2.84mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.65mL、9.48mmol)の乾燥DMF(5mL)中混合物に、HATU(991mg、2.61mmol)を添加し、溶液を2時間撹拌した。次いで溶液をHCl水溶液中に注ぎ入れ、得られた沈殿物144aを濾過した。固体をH2Oで洗浄し、次いでEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、H2O、及びブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。溶出液としてヘキサン中30%から100%EtOAcの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、溶媒を除去して、中間体144aを得た。精製した144aをDCM/TFA(1:1)に溶解した。1時間後、溶媒をN2の気流下で除去し、得られた残渣をH2O/MeCN(1:1)の混合物に溶解し、凍結乾燥して、実施例144(2.70g、96%)をこのジ-TFA塩として得た。MS (ES, m/z) 944 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.97 (s, 1H), 7.90 (s, 3H), 7.80 (s, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 5H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 4H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.65 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 14H), 2.95 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.41 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０６５５】
実施例145
18-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-17-オキソ-1-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チア-18-アザイコサン-20-オイック酸
【化１６０】
2013530247.tif 000185
【０６５６】
中間体145a: tert-ブチル2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ)アセテート。2-(2-アミノエトキシ)エタノール(11g、104.62mmol、1.00当量)をTHF(300mL)に溶解し、0℃に冷却した。撹拌溶液にtert-ブチル2-ブロモアセテート(20g、102.54mmol、1.00当量)を滴下添加し、次いでトリエチルアミン(15.5g、153.18mmol、1.50当量)を滴下添加した。次いで溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、次いで残渣をDCMに溶解し、ブラインで2回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いるシリカゲルカラム上に適用した。この結果、生成物5.25g(16%)を黄色油として得た。MS(ES、m/z)220[M+H]+
【０６５７】
実施例145: 18-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-17-オキソ-1-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイット)フェニル)-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チア-18-アザイコサン-20-オイック酸。8.7(25mg、0.023mmol)、145a(6mg、0.029mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(16μL、0.092mmol)の混合物に、HATU(10mg、0.025mmol)を添加した。溶液を2時間撹拌し、TFAで酸性化し、0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、中間体145bを得た。残渣をDCM/TFA(1:1)に溶解した。1時間後、溶媒をN2の気流下に除去し、得られた残渣をH2O/MeCN(1:1)の混合物に溶解し、凍結乾燥して、実施例145(20mg、82%)をジ-TFA塩として得た。MS(ES、m/z)998[M+H]+
【０６５８】
実施例146
2-(2-(3-(20-モルホリノ-17-オキソ-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チア-18-アザイコシル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１６１】
2013530247.tif 000186
【０６５９】
tert-ブチル2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ)アセテートの代わりに2-モルホリノエタンアミンを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)965[M+H]+
【０６６０】
実施例147
2-(2-(3-(17-(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-17-オキソ-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チアヘプタデシル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１６２】
2013530247.tif 000187
【０６６１】
tert-ブチル2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ)アセテートの代わりに2-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタノールを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)1009[M+H]+。
【０６６２】
実施例148
2-(2-(3-(27-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,30,33,36,39-ドデカオキサ-42-チア-26-アザトリテトラコンタン-43-イル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１６３】
2013530247.tif 000188
【０６６３】
tert-ブチル2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ)アセテートの代わりに2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-アミンを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)1218[M+H]+。
【０６６４】
実施例149
2-(2-(3-(41-ヒドロキシ-17-オキソ-5,8,11,14,21,24,27,30,33,36,39-ウンデカオキサ-2-チア-18-アザヘンテトラコンチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１６４】
2013530247.tif 000189
【０６６５】
tert-ブチル2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ)アセテートの代わりに23-アミノ-3,6,9,12,15,18,21-ヘプタオキサトリコサン-1-オールを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)1204[M+H]+。
【０６６６】
実施例150
2-(2-(3-(18-メチル-20-モルホリノ-17-オキソ-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チア-18-アザイコシル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１６５】
2013530247.tif 000190
【０６６７】
tert-ブチル2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ)アセテートの代わりにN-メチル-2-モルホリノエタンアミンを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)979[M+H]+
【０６６８】
実施例151
2-(2-(3-(20-ヒドロキシ-18-(2-ヒドロキシエチル)-17-オキソ-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チア-18-アザイコシル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１６６】
2013530247.tif 000191
【０６６９】
tert-ブチル2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ)アセテートの代わりにジエタノールアミンを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)940[M+H]+。
【０６７０】
実施例152
2-(2-(3-(21-エチル-18-メチル-17-オキソ-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チア-18,21-ジアザトリコシル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１６７】
2013530247.tif 000192
【０６７１】
tert-ブチル2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ)アセテートの代わりにN1,N1-ジエチル-N2-メチルエタン-1,2-ジアミンを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)965[M+H]+。
【０６７２】
実施例153
2-(2-(3-(17-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-17-オキソ-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チアヘプタデシル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１６８】
2013530247.tif 000193
【０６７３】
tert-ブチル2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ)アセテートの代わりに1-(1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノンを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)977[M+H]+。
【０６７４】
実施例154
2-(2-(3-(17-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)-17-オキソ-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チアヘプタデシル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１６９】
2013530247.tif 000194
【０６７５】
tert-ブチル2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ)アセテートの代わりに4-(ピペリジン-4-イル)モルホリンを用い、実施例145bの調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)1005[M+H]+
【０６７６】
実施例155
17-オキソ-1-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-5,8,11,14,21,24,27-ヘプタオキサ-2-チア-18-アザトリアコンタン-30-オイック酸
【化１７０】
2013530247.tif 000195
【０６７７】
tert-ブチル2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ)アセテートの代わりにtert-ブチル3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエートを用い、実施例145の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)1056[M+H]+。
【０６７８】
実施例157
(S)-1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チアヘプタデカン-17-オイック酸
【化１７１】
2013530247.tif 000196
【０６７９】
中間体157a: (S)-2-(2-アミノ-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド。0℃に冷却した131c(970mg、2.34mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.63mL、9.36mmol)のDCM(25mL)中撹拌混合物に、3-(クロロメチル)ベンゾイルクロリド(365μL、2.57mmol)をゆっくり滴下添加した。次いで溶液を室温に加温し、1時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。得られた残渣をEtOAcに溶解し、HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、溶出液としてヘキサン中30%から70%EtOAcの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、溶媒を除去した。これにより生成物1.22g(92%)を黄色固体として得た。
【０６８０】
実施例157: (S)-1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チアヘプタデカン-17-オイック酸。157a(1.22g、2.15mmol)、1-メルカプト-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オイック酸(668mg、2.37mmol)、及びK2CO3(891mg、6.45mmol)の乾燥DMF(15mL)中撹拌混合物を2時間撹拌し、次いでH2O(100mL)中に注ぎ入れた。溶液をHCl水溶液で酸性化し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで3回洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去して、生成物実施例157(1.61g、92%)を黄色発泡体として得た。MS(ES、m/z)813[M+H]+
【０６８１】
実施例157.1
(S)-2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(27-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,30,33,36,39-ドデカオキサ-42-チア-26-アザトリテトラコンタン-43-イル)ベンズアミド)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド
【化１７２】
2013530247.tif 000197
【０６８２】
157(390mg、1.14mmol)、2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-アミン(482mg、1.26mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(793μL、4.56mmol)の混合物に、HATU(479mg、1.26mmol)を添加した。溶液を2時間撹拌し、TFAで酸性化し、0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物実施例157.1(1.40g、87%)をジ-TFA塩として得た。MS(ES、m/z)1178[M+H]+
【０６８３】
実施例158
(S)-2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(20-ヒドロキシ-19,19-ビス(ヒドロキシメチル)-17-オキソ-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チア-18-アザイコシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド
【化１７３】
2013530247.tif 000198
【０６８４】
2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-アミンの代わりにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン・HClを用い、実施例157.1の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)916[M+H]+
【０６８５】
実施例159
(S)-2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(20-ヒドロキシ-19-(ヒドロキシメチル)-17-オキソ-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チア-18-アザイコシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド
【化１７４】
2013530247.tif 000199
【０６８６】
2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-アミンの代わりに2-アミノプロパン-1,3-ジオール・HClを用い、実施例157.1の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)886[M+H]+
【０６８７】
実施例160
(S)-2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(20-ヒドロキシ-18-(2-ヒドロキシエチル)-17-オキソ-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チア-18-アザイコシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド
【化１７５】
2013530247.tif 000200
【０６８８】
2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-アミンの代わりにジエタノールアミンを用い、実施例157.1の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)900[M+H]+
【０６８９】
実施例161
(S)-1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-5,8,11,14,17,20,23,26-オクタオキサ-2-チアノナコサン-29-オイック酸
【化１７６】
2013530247.tif 000201
【０６９０】
1-メルカプト-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オイック酸の代わりに1-メルカプト-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘプタコサン-27-オイック酸を用い、実施例157の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)989[M+H]+
実施例162
1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チアヘプタデカン-17-オイック酸
【化１７７】
2013530247.tif 000202
【０６９１】
実施例162: 1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チアヘプタデカン-17-オイック酸。143a(1.1g、1.8mmol)、1-メルカプト-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オイック酸(0.5g、1.8mmol)、及びK2CO3(250mg)のDMF(18mL)中混合物を、16時間撹拌した。混合物をTFAで酸性化し、0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物実施例162(1.05g、55%)をジ-TFA塩として得た。MS (ES, m/z) 841 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.83 (s, 1H), 9.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.74 - 8.58 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 - 7.48 (m, 7H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.55 (q, J = 6.4 Hz, 4H), 3.50 - 3.43 (m, 16H), 2.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
【０６９２】
実施例163
2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(20-ヒドロキシ-19,19-ビス(ヒドロキシメチル)-17-オキソ-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チア-18-アザイコシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１７８】
2013530247.tif 000203
【０６９３】
実施例163: 2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(20-ヒドロキシ-19,19-ビス(ヒドロキシメチル)-17-オキソ-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チア-18-アザイコシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。実施例162(1.02g、1.12mmol)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン・HCl(223mg、1.40mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.97mL、5.6mmol)の乾燥DMF(10mL)中混合物に、HATU(468mg、1.23mmol)を添加した。溶液を2時間撹拌し、TFAで酸性化し、0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物880mg(67%)をジ-TFA塩として得た。MS(ES、m/z)944[M+H]+。
【０６９４】
実施例164
2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(20-ヒドロキシ-18-(2-ヒドロキシエチル)-17-オキソ-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チア-18-アザイコシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１７９】
2013530247.tif 000204
【０６９５】
2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(20-ヒドロキシ-18-(2-ヒドロキシエチル)-17-オキソ-5,8,11,14-テトラオキサ-2-チア-18-アザイコシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン・HClの代わりにジエタノールアミンを用い、実施例163の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)928[M+H]+。
【０６９６】
実施例165
2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(27-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,30,33,36,39-ドデカオキサ-42-チア-26-アザトリテトラコンタン-43-イル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１８０】
2013530247.tif 000205
【０６９７】
2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(27-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,23,30,33,36,39-ドデカオキサ-42-チア-26-アザトリテトラコンタン-43-イル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン・HClの代わりに2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-アミンを用い、実施例163の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)1206[M+H]+。
【０６９８】
実施例166
1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-5,8,11,14,17,20,23,26-オクタオキサ-2-チアノナコサン-29-オイック酸
【化１８１】
2013530247.tif 000206
【０６９９】
1-メルカプト-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オイック酸の代わりに1-メルカプト-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘプタコサン-27-オイック酸を用い、実施例162の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS (ES, m/z) 1017 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.24 - 12.06 (m, 1H), 11.82 (s, 1H), 9.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 36H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
【０７００】
実施例167
1-(((3-((4-(ジエチルアミノ)-2-[4-(((3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)メタン)スルホニル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オイック酸
【化１８２】
2013530247.tif 000207
【０７０１】
実施例162(25mg、0.023mmol)及びOxone(登録商標)(71mg、0.12mmol)のTHF/MeOH/H2O(1mL:0.5mL:0.5mL)中混合物を18時間撹拌し、次いで濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をH2O及びブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。得られた残渣をMeOHに溶解し、次いで10mol%Pd/C(5mg)を添加し、懸濁液をH2雰囲気下で0.5時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、溶媒を除去し、次いで0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物12mg(47%)をジ-TFA塩として得た。MS(ES、m/z)873[M+H]+
【０７０２】
実施例168
2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(19-ヒドロキシ-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１８３】
2013530247.tif 000208
【０７０３】
実施例168: 2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(19-ヒドロキシ-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。143a(500mg、0.840mmol)及び3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1,17-ジオール(1.06mL、4.20mmol)の乾燥THF(8mL)中混合物に、鉱油中60%水素化ナトリウム分散液(101mg)を添加し、混合物を50℃で1時間撹拌した。次いで溶液をDCMで希釈し、HCl水溶液及びH2Oで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去して、生成物634mg(90%)を黄色油として得た。MS(ES、m/z)841[M+H]+。
【０７０４】
実施例169
1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ヘンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル2-モルホリノエチルカルバメート
【化１８４】
2013530247.tif 000209
【０７０５】
実施例169: 1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル2-モルホリノエチルカルバメート。実施例168(50mg、0.060mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(31μL、0.18mmol)のDCM(1mL)中混合物に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(52mg、0.26mmol)を添加し、溶液を1時間撹拌した。次いで2-モルホリノエタンアミン(46μL、0.36mmol)を添加し、溶液を1時間撹拌し、次いで溶媒を除去し、残渣を、0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物20mg(25%)をトリ-TFA塩として得た。MS (ES, m/z) 997 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.92 - 8.83 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 2H), 4.02 - 3.82 (m, 4H), 3.74 - 3.50 (m, 22H), 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０７０６】
実施例170
1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イルメチル(2-モルホリノエチル)カルバメート
【化１８５】
2013530247.tif 000210
【０７０７】
モルホリノエタンアミンの代わりにN-メチル-2-モルホリノエタンアミンを用い、実施例169の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)1011[M+H]+
【０７０８】
実施例171
1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【化１８６】
2013530247.tif 000211
【０７０９】
モルホリノエタンアミンの代わりに2-(2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ)エタノールを用い、実施例169の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)1041[M+H]+
【０７１０】
実施例172
1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イルビス(2-ヒドロキシエチル)カルバメート
【化１８７】
2013530247.tif 000212
【０７１１】
モルホリノエタンアミンの代わりにジエタノールアミンを用い、実施例169の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS (ES, m/z) 972 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 9.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.32 (m, 5H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.82 (s, 4H), 3.76 - 3.54 (m, 26H), 3.47 (s, 4H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０７１２】
実施例173
2-(2-(3-2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサヘプタコシルベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１８８】
2013530247.tif 000213
【０７１３】
3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1,17-ジオールの代わりに2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-オールを用い、実施例169の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)943[M+H]+
【０７１４】
実施例174
1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イルカルバメート
【化１８９】
2013530247.tif 000214
【０７１５】
モルホリノエタンアミンの代わりに2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-アミン135c.6を用い、実施例169の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)972[M+H]+
【０７１６】
実施例175
1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イルカルバメート
【化１９０】
2013530247.tif 000215
【０７１７】
中間体175a: 2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(13-ヒドロキシ-2,5,8,11-テトラオキサトリデシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1,17-ジオールの代わりに2,2'-(2,2'-オキシビス(エタン-2,1-ジイル)ビス(オキシ))ジエタノールを用い、実施例168の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。
【０７１８】
中間体175b: 1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル4-ニトロフェニルカルボネート。175a(196mg、0.329mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(286μL、1.65mmol)の混合物に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(266mg、1.32mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。溶液をDCMで希釈し、H2Oで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。溶出液としてヘキサン中50%から100%EtOAcの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製し、溶媒を除去した。これにより生成物80mg(26%)を粘稠性黄色油として得た。
【０７１９】
実施例175: 1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イルカルバメート。175b(20mg、0.022mmol)、2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-アミン(15mg、0.436mmol)及び触媒DMAPのMeCN中混合物を、80℃で2時間撹拌した。溶液を酢酸で酸性化し、0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物15mg(51%)をジ-TFA塩として得た。MS(ES、m/z)1118[M+H]+
【０７２０】
実施例176
1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イルビス(2-ヒドロキシエチル)カルバメート
【化１９１】
2013530247.tif 000216
【０７２１】
2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-アミンの代わりにジエタノールアミンを用い、実施例175の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)884[M+H]+
【０７２２】
実施例177
1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イルカルバメート
【化１９２】
2013530247.tif 000217
【０７２３】
2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-アミンの代わりにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン・HClを用い、実施例175の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)900[M+H]+
【０７２４】
実施例178
2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(22-ヒドロキシ-20-(2-ヒドロキシエチル)-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサ-20-アザドコシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１９３】
2013530247.tif 000218
【０７２５】
中間体178a: 1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル4-メチルベンゼンスルホネート。実施例168(500mg、0.595mmol)及びトリエチルアミン(167μL、1.19mmol)のDCM(3mL)中混合物に、p-トルエンスルホニルクロリド(136mg、0.714mmol)を数回に分けて添加し、溶液を16時間撹拌した。次いで溶液をDCMで希釈し、HCl水溶液及びH2Oで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。溶出液としてヘキサン中20%から100%EtOAcの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、溶媒を除去した。これにより生成物560mg(95%)を黄色油として得た。
【０７２６】
実施例178: 2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(22-ヒドロキシ-20-(2-ヒドロキシエチル)-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサ-20-アザドコシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。178a(85mg、0.085mmol)及びジエタノールアミン(18mg、0.17mmol)のMeCN(1mL)中混合物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。溶液をH2Oで希釈し、0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物43mg(40%)をトリ-TFA塩として得た。MS (ES, m/z) 928 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 9.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 5H), 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 4H), 3.86 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 3.67 - 3.39 (m, 22H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
【０７２７】
実施例179
2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(20-メチル-22-モルホリノ-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサ-20-アザドコシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化１９４】
2013530247.tif 000219
【０７２８】
ジエタノールアミンの代わりにN-メチル-2-モルホリノエタンアミンを用い、実施例178の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)967[M+H]+。
【０７２９】
実施例180
N-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-1-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1H-インドール-4-カルボキサミド
【化１９５】
2013530247.tif 000220
【０７３０】
中間体180a: tert-ブチル1-(1H-インドール-4-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート。1H-インドール-4-カルボン酸(322mg、2.00mmol)、tert-ブチル3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(554mg、2.00mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(700μL、4.00mmol)のDMF(3mL)中混合物に、HATU(950mg、2.50mmol)を添加し、溶液を16時間撹拌した。溶媒を除去し、溶出液としてヘキサン中70%から100%EtOAcの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製し、溶媒を除去した。これにより生成物557mg(66%)を得た。
【０７３１】
実施例180: N-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-1-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1H-インドール-4-カルボキサミド。180a(524mg、1.25mmol)、8.1a(755mg、1.25mmol)、及びK2CO3(510mg、3.70mmol)のDMF(2mL)中混合物を3日間撹拌し、次いで0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物16mg(1%)をジ-TFA塩として得た。MS(ES、m/z)863[M+H]+
【０７３２】
実施例181
(S)-1-オキソ-1-(1-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1H-インドール-4-イル)-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化１９６】
2013530247.tif 000221
【０７３３】
中間体181a. (S)-メチル1-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1H-インドール-4-カルボキシレート。142a(14.9g、25.7mmol)、メチル1H-インドール-4-カルボキシレート(4.5g、25.7mmol)、及びCs2CO3(16.7g、51.3mmol)のDMF(50mL)中混合物を、N2雰囲気下で15時間撹拌した。懸濁液を濾過し、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物16.2g(88%)を得た。
【０７３４】
中間体181b. (S)-1-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1H-インドール-4-カルボン酸。181a(16.0g、22.3mmol)及びLiOH・H2O(1.87g、44.5mmol)のTHF/H2O(176mL/44mL)中混合物を60℃に加熱し、40時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いでDCM(300mL)を添加し、HCl水溶液で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去して、生成物15.4g(98%)を得た。
【０７３５】
中間体181c. (S)-tert-ブチル1-オキソ-1-(1-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1H-インドール-4-イル)-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート。181b(14.7g、20.9mmol)、tert-ブチル3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(6.06g、21.8mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(14.5mL、83.4mmol)のDMF(63mL)中混合物に、HATU(9.93g、26.1mmol)を添加し、次いで溶液を50℃に加熱し、2時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をEtOAcに溶解し、H2Oで3回洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物10g(50%)を得た。
【０７３６】
実施例181: (S)-1-オキソ-1-(1-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1H-インドール-4-イル)-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸。181c(12.5g、13.0mmol)の4M HClのジオキサン溶液(120mL)中混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。得られた残渣をDCMに溶解し、H2Oで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、溶出液としてDCM中2%から4%MeOHの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製し、溶媒を除去した。これにより、生成物9.6g(75%)をHCl塩として得た。MS (ES, m/z) 907 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.14 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.29 - 8.18 (m, 2H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 11.5, 5.7 Hz, 2H), 7.51 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.02 (m, 5H), 6.96 - 6.84 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 3.61 - 3.38 (m, 14H), 3.22 - 3.11 (m, 4H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H).
【０７３７】
実施例182
(S)-1-(1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジル)-1H-インドール-4-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化１９７】
2013530247.tif 000222
【０７３８】
142aの代わりに131cを用い、実施例181の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z)895[M+H]+
【０７３９】
実施例183
3-((3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェノキシ)メチル)安息香酸
【化１９８】
2013530247.tif 000223
【０７４０】
中間体183a: 2-(2-(3-ヒドロキシベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。4.1c(91mg、0.20mmol)、3-ヒドロキシ安息香酸(28mg、0.20mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(104□L、0.60mmol)のDMF(2mL)中混合物に、HATU(76mg、0.20mmol)を添加し、溶液を18時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を、0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物34mg(30%)を得た。
【０７４１】
実施例183: 3-((3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイルフェノキシ)メチル)安息香酸。183a(34mg、0.059mmol)、メチル3-(ブロモメチル)ベンゾエート(27mg、0.12mmol)、及びK2CO3(24mg、0.18mmol)の混合物を16時間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を除去し、得られた残渣を、0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物18mg(43%)を得た。MS(ES、m/z)709[M+H]+
【０７４２】
実施例184
3-((2-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)安息香酸
【化１９９】
2013530247.tif 000224
【０７４３】
3-ヒドロキシ安息香酸の代わりに3-(1H-イミダゾール-2-イル)安息香酸を用い、実施例183の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。MS (ES, m/z) 759 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.21 (s, 1H), 9.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.71 (m, 7H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 18.5, 10.9 Hz, 4H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 1.71 (s, 4H), 1.57 (s, 2H).
【０７４４】
実施例185
3-((3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルオキシ)メチル)安息香酸
【化２００】
2013530247.tif 000225
【０７４５】
中間体185a: ジメチル3,3'-オキシビス(メチレン)ジベンゾエート。0℃に冷却したメチル3-(ヒドロキシメチル)ベンゾエート(500mg、3.01mmol)のDMF(5mL)中混合物に、鉱油中60%水素化ナトリウム分散液(180mg)を添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、次いでメチル3-(ブロモメチル)ベンゾエート(690mg、3.01mmol)を添加し、混合物を室温でさらに4時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。溶液をHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、H2O、及びブラインで洗浄し、次いでNa2CO3で乾燥し、溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物185a(450mg、48%)を得た。
【０７４６】
中間体185b: 3,3'-オキシビス(メチレン)二安息香酸。185a(450mg、1.43mmol)及び3ペレットのNaOHのMeOH/H2O(4mL:4mL)中混合物を、0℃で4時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。溶液をHCl水溶液、H2O、及びブラインで洗浄し、次いでNa2CO3で乾燥し、溶媒を除去して、生成物185b(370mg、90%)を得た。
【０７４７】
実施例185: 3-((3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルオキシ)メチル)安息香酸。4.1c(190mg、0.420mmol)、185b(370mg、1.26mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(660μL、3.80mmol)のDMF(3mL)中混合物に、HATU(240mg、0.630mmol)を添加し、溶液を16時間撹拌した。溶媒を除去し、0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCにより残渣を精製し、凍結乾燥して、生成物25mg(8%)を得た。MS(ES、m/z)723[M+H]+
【０７４８】
実施例186
3-((3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニルチオ)メチル)安息香酸
【化２０１】
2013530247.tif 000226
【０７４９】
中間体186a: 3-(3-(メトキシカルボニル)ベンジルチオ)安息香酸。3-メルカプト安息香酸(154mg、1.00mmol)、メチル3-(ブロモメチル)ベンゾエート(229mg、1.00mmol)及びK2CO3(414mg、3.00mmol)のDMF(1mL)中混合物を、16時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物300mg(90%)を得た。
【０７５０】
中間体186b: メチル3-((3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニルチオ)メチル)ベンゾエート。186a(300mg、0.991mmol)、4.1e(454mg、1.00mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(521μL、3.00mmol)のDMF(3mL)中混合物に、HATU(570mg、1.5mmol)を添加し、次いで18時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物462mg(63%)を得た。
【０７５１】
実施例186: 3-((3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニルチオ)メチル)安息香酸。186b(462mg、0.625mmol)及びLiOH・H2O(40mg、0.953mmol)のTHF/H2O(3mL:1mL)中混合物を、4時間撹拌し、次いで溶液を濃縮し、0.1%TFAを含有する水/アセトニトリル勾配で溶出する逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥して、生成物30mg(7%)を得た。MS (ES, m/z) 725 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.34 (s, 1H), 9.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.73 - 7.45 (m, 8H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.45 (s, 4H), 1.85 (s, 4H), 1.63 (s, 2H).
【０７５２】
実施例187
(S)-tert-ブチル1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-カルボキシレート
【化２０２】
2013530247.tif 000227
【０７５３】
中間体187a: (S)-N1-メチル-N1-(2-オキソエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド。DMSO(2.07mmol、162mg)のDCM(1.6mL)溶液に、-78℃で塩化オキサリル(1.04mmol、131mg)のDCM(0.2mL)溶液を添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌した。次いで(S)-N1-(2-ヒドロキシエチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド実施例115(0.69mmol、435mg)のDCM(0.5mL)溶液を添加した。混合物を-78℃で3時間撹拌した。トリエチルアミン(0.5mL)を添加した。混合物を室温にゆっくり加温した。混合物を10%クエン酸水溶液で希釈し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を水(1回)で洗浄し、乾燥し、濃縮して黄色固体を得、これを精製せずに使用した。
【０７５４】
実施例187. (S)-tert-ブチル1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-カルボキシレート。L-プロリン-t-ブチルエステル(0.096mmol、16mg)のエタノール(0.2mL)溶液に、(S)-N1-メチル-N1-(2-オキソエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド(0.032mmol、20mg)及びHOAc(0.064mmol、4mg)を添加した。混合物を室温で25分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.16mmol、10mg)を添加した。混合物をさらに20分間撹拌し、水でクエンチした。黄色固体を濾取し、分取HPLCによって精製して、黄色固体を得た(12mg、37%)。MS(ES、m/z):786.1[M+H]+。
【０７５５】
実施例188
1-(3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)-2-メチル-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化２０３】
2013530247.tif 000228
【０７５６】
中間体188a: tert-ブチル3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンゾエート。2-(2-アミノ-5-(ジエチルアミノフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド(25a、6.33mmol、2.8g)、3-(tert-ブトキシカルボニル)安息香酸(7.60mmol、1.69g)及びDIEA(31.65mmol、4.09g)のDMF(15mL)中混合物に、HATU(7.6mmol、2.89g)を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2回)、飽和NaHCO3水溶液(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムによって精製して、黄色固体を得た(3.9g、95%)。
【０７５７】
中間体188b: 3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)安息香酸。tert-ブチル3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンゾエートに、ジオキサン中4M HCl(25mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮して薄黄色固体を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０７５８】
中間体188c: tert-ブチル1-(3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)-2-メチル-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート。3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)安息香酸(1.81mmol、1.2g)、tert-ブチル5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート(1.9mmol、554mg)及びDIEA(12.67mmol、1.64g)のDMF(5mL)中混合物に、HATU(2.17mmol、826mg)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2回)、飽和NaHCO3水溶液(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムによって精製して、シロップ状物を得た(1.17g、75%)。
【０７５９】
実施例188: 1-(3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)-2-メチル-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸。tert-ブチル1-(3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)-2-メチル-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート(1.17g)のDCM(20mL)中混合物に、TFA(20mL)を添加した。混合物を1時間撹拌し、濃縮し、凍結乾燥して、濃厚褐色シロップ状物を得た。MS(ES、m/z):808.3[M+H]+。
【０７６０】
実施例189
(S)-2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(3-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２０４】
2013530247.tif 000229
【０７６１】
tert-ブチル5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエートの代わりに(S)-N-(2-メトキシエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド4.14aを用い、tert-ブチル1-(3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)-2-メチル-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート実施例188の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):759.4[M+H]+。
【０７６２】
実施例190
tert-ブチル2-メチル-1-((S)-1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート
【化２０５】
2013530247.tif 000230
【０７６３】
中間体190a: (S)-1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸。(S)-tert-ブチル1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-カルボキシレート(90mg)に、TFA(5mL)を添加した。混合物を室温で6時間撹拌し、濃縮し、カラムによって精製して、黄色固体を得た(75mg、90%)。
【０７６４】
実施例190: tert-ブチル2-メチル-1-((S)-1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート。(S)-1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.035mmol、25.7mg)、tert-ブチル5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート135c(0.042mmol、12.4mg)及びDIEA(0.212mmol、27mg)のDMF(0.15mL)中混合物に、HATU(0.042mmol、16mg)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣の23%を分取HPLCによって精製して、黄色固体を得た(4mg、37%)。MS(ES、m/z):1002.36[M+H]+。
【０７６５】
実施例191
2-メチル-1-((S)-1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化２０６】
2013530247.tif 000231
【０７６６】
実施例191: 2-メチル-1-((S)-1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸。tert-ブチル2-メチル-1-((S)-1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート(16mg)に、TPA(2mL)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮し、分取HPLCによって精製して、黄色固体を得た(17.6mg、86%)。MS(ES、m/z):946.34[M+H]+。
【０７６７】
実施例192
tert-ブチル1-((S)-1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート
【化２０７】
2013530247.tif 000232
【０７６８】
tert-ブチル5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエートの代わりにtert-ブチル3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエートを用い、tert-ブチル2-メチル-1-((S)-1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート実施例190の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):988.34[M+H]+。
【０７６９】
実施例193
1-((S)-1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化２０８】
2013530247.tif 000233
【０７７０】
tert-ブチル5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエートの代わりにtert-ブチル3-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエートを用い、2-メチル-1-((S)-1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸実施例191の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):932.38[M+H]+。
【０７７１】
実施例194
(S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-(2-ヒドロキシエチル)-N3-メチルイソフタルアミド
【化２０９】
2013530247.tif 000234
【０７７２】
N-メチル-2-モルホリノエタノールアミンの代わりに2-(メチルアミノ)エタノールを用い、(S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-モルホリノエチル)イソフタルアミド実施例131の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):620.32[M+H]+。
【０７７３】
実施例195
N1-(2-((S)-2-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-イルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化２１０】
2013530247.tif 000235
【０７７４】
tert-ブチル5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエートの代わりに2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-アミンを用い、tert-ブチル2-メチル-1-((S)-1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート実施例190の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):1094.47[M+H]+。
【０７７５】
実施例196
N1-(2-((S)-2-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-イルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド
【化２１１】
2013530247.tif 000236
【０７７６】
(S)-N1-メチル-N1-(2-オキソエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミドの代わりに(S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-オキソエチル)イソフタルアミドを用い、N1-(2-((S)-2-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-イルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド実施例195の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):1082.52[M+H]+。
【０７７７】
実施例197
(S)-N1-(2-(4-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オイル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド
【化２１２】
2013530247.tif 000237
【０７７８】
中間体197a: (S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-オキソエチル)イソフタルアミド。DMSO(4.8mmol、375mg)のDCM(3mL)溶液に、-78℃で塩化オキサリル(2.4mmol、305mg)のDCM(0.4mL)溶液を添加した。混合物を-78℃で15分間撹拌した。次いで(S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-(2-ヒドロキシエチル)-N3-メチルイソフタルアミド実施例194(1.2mmol、742mg)のDCM(1.7mL)溶液を滴下添加した。混合物を-78℃で3時間撹拌し、トリエチルアミン(0.85mL)でクエンチした。混合物を-78℃で10分間、0℃で10分間撹拌し、次いで水で希釈し、DCM(2回)で抽出した。合わせた有機層を水(1回)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をさらには精製せずに使用した。
【０７７９】
中間体197b: (S)-tert-ブチル4-(2-(3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート。(S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-オキソエチル)イソフタルアミド(0.162mmol、100mg)のエタノール(1mL)中混合物に、tert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(0.324mmol、65mg)及びHOAc(0.324mmol、19.4mg)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.81mmol、51mg)を添加した。混合物をさらに1時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムによって精製して、生成物を得た(70mg、54%)。
【０７８０】
中間体197c: (S)-N1-(2-(1,4-ジアゼパン-1イル)エチル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド。(S)-tert-ブチル4-(2-(3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートに、ジオキサン中4M HCl(3mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮して薄黄色固体を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０７８１】
実施例197. (S)-N1-(2-(4-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オイル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド。(S)-N1-(2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド(0.024mmol、20mg)及びm-dPEG8-NHSエステル(0.024mmol、12.2mg)のDMF(0.15mL)中混合物に、トリエチルアミン(0.144mmol、14.6mg)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌し、分取HPLCによって精製して、褐色ゲル状物を得た(6.3mg、18%)。MS(ES、m/z):1096.55[M+H]+。
【０７８２】
実施例198
N1-(2-((S)-2-(2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル(メチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2イル)フェニル)イソフタルアミド
【化２１３】
2013530247.tif 000238
【０７８３】
tert-ブチル5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエートの代わりにN-メチル-2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-アミンを用い、tert-ブチル2-メチル-1-((S)-1-(2-(N-メチル-3-((4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート実施例190の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):1064.42[M+H]+。
【０７８４】
実施例199
(S)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ウンデカオキサテトラトリアコンタン-34-イル4-(2-(3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
【化２１４】
2013530247.tif 000239
【０７８５】
m-dPEG8-NHSエステルの代わりにm-dPEG11-NHSカルボネートを用い、(S)-N1-(2-(4-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オイル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド実施例197の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):1244.49[M+H]+。
【０７８６】
実施例200
2-(2-(3-(2,5,8,1.1,14,17,20,23,26-ノナオキサヘプタコシル)ベンズアミド)-5-(ジプロピルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２１５】
2013530247.tif 000240
【０７８７】
実施例200. 2-(2-(3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサヘプタコシル)ベンズアミド)-5-(ジプロピルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。2-(2-アミノ-5-(ジプロピルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド(19b、1.27mmol、600mg)、3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサヘプタコシル)安息香酸(メチル3-(ヒドロキシメチル)ベンゾエートの代わりに2,5,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘキサコサン-26-オールを用い、実施例185と同様に調製した)(1.40mmol、729mg)及びDIEA(7.66mmol、990mg)のDMF(4mL)中混合物に、HATU(1.40mmol、534mg)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌し、DCMで希釈し、水(3回)で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムによって精製して、黄色シロップ状物を得た(1.01g、82%)。MS(ES、m/z):971.42[M+H]+。
【０７８８】
実施例201
(S)-N1-(2-(2-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-イルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)エチル) -N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド
【化２１６】
2013530247.tif 000241
【０７８９】
中間体201a: (S)-1-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エチル)ピペリジン-2-カルボン酸。ベンジルメチル(2-オキソエチル)カルバメート(0.47mmol、98mg)及びトリエチルアミン(0.47mmol、48mg)のDCE(1.7mL)中混合物に、(S)-メチルピペリジン-2-カルボキシレート(0.47mmol、85mg)を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.71mmol、150mg)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムによって精製して、固体生成物(70mg、47%)及び透明シロップ状物((S)-メチル1-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エチル)ピペリジン-2-カルボキシレート、30mg)を得た。
【０７９０】
中間体201b: (S)-ベンジル(2-(2-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-イルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート。(S)-1-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エチル)ピペリジン-2-カルボン酸(0.145mmol、46.4mg)、2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-アミン(0.145mmol、55.6mg)、DIEA(0.725mmol、94mg)のDMF(0.3mL)中混合物に、HATU(0.16mmol、61mg)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。粗製の混合物を精製せずに次のステップに使用した。
【０７９１】
中間体201c: (S)-1-(2-(メチルアミノ)エチル)-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド。上記の粗製混合物((S)-ベンジル(2-(2-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-イルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート)のメタノール(2mL)溶液に、10%Pd/C(30mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を高真空下で濃縮し、これをさらには精製せずに使用した。
【０７９２】
実施例201: (S)-N1-(2-(2-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-イルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド。(S)-1-(2-(メチルアミノ)エチル)-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-イル)ピペリジン-2-カルボキサミド(0.145mmol)、3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)安息香酸(0.12mmol、80mg)及びDIEA(0.6mmol、78mg)のDMF(0.4mL)中混合物に、HATU(0.145mmol、55mg)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌し、分取HPLCによって精製して、黄色固体を得た(91mg、52%)。MS(ES、m/z):1124.38[M+H]+。
【０７９３】
実施例202
2-(2-(3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサヘプタコシル)ベンズアミド)-5-シクロブトキシフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２１７】
2013530247.tif 000242
【０７９４】
化合物: 2-(2-(3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサヘプタコシル))ベンズアミド)-5-シクロブトキシフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。2-(2-アミノ-5-シクロブトキシフェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-イソニコチンアミド26b(1.5mmol、662mg)、3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサヘプタコシル)安息香酸(メチル3-(ヒドロキシメチル)ベンゾエートの代わりに2,5,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘキサコサン-26-オールを用い、実施例185と同様に調製した)(1.65mmol、857mg)及びDIEA(9.0mmol、1.16g)のDMF(5mL)中混合物に、HATU(1.65mmol、627mg)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌し、DCMで希釈し、水(4回)で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムによって精製して、黄色シロップ状物を得た。シロップ状物のDCM(4mL)溶液に、0℃でジオキサン中4M HCl(0.35mL)を滴下添加した。混合物を濃縮し、乾燥エーテルで摩砕して、オレンジ色固体を得た(955mg、65%)。MS(ES、m/z):942.56[M+H]+。
【０７９５】
実施例203
(S)-N1-(2-(2-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-イルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド
【化２１８】
2013530247.tif 000243
【０７９６】
中間体203a. (S)-tert-ブチル1-(2-(3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-カルボキシレート。2-(2-アミノ-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド188b(2.01mmol、1.33g)、3(S)-tert-ブチル1-(2-(メチルアミノ)エチル)ピロリジン-2-カルボキシレート(2.41mmol、0.551g)及びDIEA(14.08mmol、1.82g)のDMF(6mL)中混合物に、HATU(2.41mmol、0.918g)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムによって精製して、黄色固体を得た(1.57g、98%)。
【０７９７】
中間体203b. (S)-1-(2-(3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸。(S)-tert-ブチル1-(2-(3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-カルボキシレートのDCM(3mL)中混合物に、ジオキサン中4M HCl(40mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮して黄色固体を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０７９８】
実施例203. (S)-N1-(2-(2-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-イルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド。(S)-1-(2-(3-((4-(ジエチルアミノ)-2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)ピロリジン-2-カルボン酸(1.32mmol、1.12g)、2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-アミン(1.38mmol、530mg)及びDIEA(9.21mmol、1.19g)のDMF(4mL)中混合物に、HATU(1.45mmol、0.551g)を添加した。混合物を60℃で1時間撹拌し、分取HPLCによって精製して、シロップ状物を得た(1.18g、62%)。MS(ES、m/z):1110.42[M+H]+。
【０７９９】
実施例205
(S)-2-(2-(3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサヘプタコシル)ベンズアミド)-5-シクロブトキシフェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド
【化２１９】
2013530247.tif 000244
【０８００】
3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸の代わりに中間体3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサヘプタコシル)安息香酸を用い、(S)-tert-ブチル16-(3-((4-シクロブトキシ-2-(4-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オエート実施例284の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):914.6[M+H]+。
【０８０１】
実施例207
N1-(2-(4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド
【化２２０】
2013530247.tif 000245
【０８０２】
中間体207a: 100mLの丸底フラスコに、3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)安息香酸(900mg、1.49mmol、1.00当量)のジクロロメタン(30mL)溶液、tert-ブチル4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(468mg、1.92mmol、1.30当量)、EDC.HCl(432mg、2.25mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(279mg、2.28mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×10mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×5mL及びブライン2×5mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル4-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート800mg(65%)を薄黄色シロップ状物として得た。
【０８０３】
中間体207b: 100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル4-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(800mg、0.97mmol、1.00当量)のジクロロメタン(30mL)溶液、トリフルオロ酢酸(5g)を入れた。得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、粗生成物550mgを得、400mgを次のステップに添加した。粗生成物(150mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(20%CH3CNから、6分で38%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物95.2mgを得た。この結果、N1-メチル-N1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド95.2mgを薄黄色シロップ状物として得た。LC-MS (ES, m/z): 728 [M+H]+; H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.97(d, J=5.4Hz, 1H), 8.82(d, J=9.0Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.25(d, J=2.7Hz, 1H), 8.12〜8.09(m, 2H), 7.90〜7.88(m, 1H), 7.77〜7.67(m, 5H), 7.62〜7.53(m, 2H), 4.72(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.72〜3.70(m, 4H), 3.68(s, 1H), 3.13〜2.96(m, 10H), 2.64〜2.52(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 4H), 1.85(d, J=5.4Hz, 2H).
【０８０４】
中間体207c: N1-(2-(4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド。50mLの丸底フラスコに、207b(250mg、0.21mmol、1.05当量)の重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)溶液を入れた。混合物を室温で20分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル3×10mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、N1-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)イソフタルアミド遊離塩基150mgを得、これを精製せずに次の反応に使用した。
【０８０５】
50mLの丸底フラスコに、N1-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)イソフタルアミド(100mg、0.14mmol、1.00当量)のジクロロメタン(3mL)溶液、トリエチルアミン(42mg、0.42mmol、3.00当量)を入れた。続いて0℃で撹拌しながら4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(31mg、0.15mmol、1.10当量)を滴下添加した。得られた溶液を25℃で40分間撹拌した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム3mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×5mL及びブライン2×5mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、4-ニトロフェニル4-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート110mg(90%)を黄色固体として得た。
【０８０６】
実施例207: 50mLの丸底フラスコに、4-ニトロフェニル4-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート207c(100mg、0.11mmol、1.00当量)、2-メトキシエタンアミン(1ml)を入れた。得られた溶液を25℃で4時間撹拌した。得られた溶液を水5mlで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×5mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;.移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(20%CH3CNから、6分で40%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物72.8mgを得た。この結果、N1-(2-(4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド72.8mg(78%)を薄黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 829 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.96(d, J=5.1Hz, 1H), 8.74(d, J=9.0Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.17〜8.15(m, 3H), 7.88〜7.86(s, 1H), 7.80(d, J=7.5Hz, 1H), 7.72〜7.64(m, 4H), 7.62〜7.55(m, 2H), 4.72(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.90〜3.54(m, 16H), 3.48〜3.33(m, 5H), 3.11(s, 3H), 2.03(d, J=4.8Hz, 1H), 1.82(d, J=5.1Hz, 1H).
【０８０７】
実施例208
N-(2-メトキシエチル)-4-(2-(メチル(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
【化２２１】
2013530247.tif 000246
【０８０８】
tert-ブチル4-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート207aの代わりにtert-ブチル4-(2-(メチル(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート実施例38を用い、N-(2-メトキシエチル)-4-(2-(メチル(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド実施例207の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LC-MS (ES, m/z): 815 [M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 12.30(s, 1H), 9.55-9.59 (t, J=6.6Hz, 1H), 8.92-8.94(d, J=6Hz, 1H), 8.28-8.34(sd, J=9Hz, 2H), 8.11-8.14(m, 1H), 8.04(s, 1H), 7.94-7.96(d, J=6Hz, 1H), 7.85-7.86(d, J=3Hz, 1H), 7.56-7.71(m, 7H), 7.31(s, 1H), 6.92-6.95(m, 1H), 6.73(s, 1H), 4.63-4.64(d, J=3Hz, 2H), 4.28(s, 2H), 3.46(s, 3H), 3.31-3.35(m, 7H), 3.17-3.23(m, 9H), 2.94(s, 4H), 2.63(s, 3H), 1.60-1.74(m, 6H).
【０８０９】
実施例209
N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-(2-(メチル(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
【化２２２】
2013530247.tif 000247
【０８１０】
2-メトキシエタンアミンの代わりに2-メトキシ-N-メチルエタンアミンを用い、N-(2-メトキシエチル)-4-(2-(メチル(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド実施例208の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LC-MS (ES, m/z): 829 [M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 12.31(s, 1H), 9.56(t, J=3.6Hz, 1H), 8.93(d, J=6Hz, 1H), 8.31(d, J=6Hz, 2H), 8.04(s, 1H), 7.94(d, J=9Hz, 1H), 7.84-7.86(m, 1H), 7.56-7.71(m, 7H), 7.30(d, J=9Hz, 1H), 4.63(d, J=3Hz, 2H), 4.26(s, 2H), 3.45(t, J=6.6Hz, 2H), 3.23-3.32(m, 16H), 3.17(s, 1H), 3.00(s, 4H), 2.80(s, 3H), 2.63(s, 3H), 1.60-1.74(m, 6H).
【０８１１】
実施例210
N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-(2-(メチル(6-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド
【化２２３】
2013530247.tif 000248
【０８１２】
2-メトキシエタンアミンの代わりに2-メトキシ-N-メチルエタンアミンを用い、N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-(2-(メチル((6-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキサミド実施例208の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LC-MS (ES, m/z): 830 [M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 12.81 (s, 1H), 9.57-9.55 (m, 1H), 9.05-9.03 (m, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.79-7.52 (m, 6H), 7.27 (m, 1H), 4.65-4.63 (d, J=5.7Hz, 3H), 4.09 (m, 3H), 3.43-3.01 (m, 22H), 2.74 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 6H).
【０８１３】
実施例211
N1-(2-(4-((2-メトキシエチル)(メチル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化２２４】
2013530247.tif 000249
【０８１４】
2-メトキシエタンアミンの代わりにメトキシ-N-メチルエタンアミンを用い、N1-(2-(4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(2-(4-((3-(トリフルオロメチル)ベンジル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド実施例207の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LC-MS (ES, m/z): 843 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.99(d, J=5.1Hz, 1H), 8.77(d, J=9.0Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.19(m, 3H), 7.90(m, 1H), 7.81(d, J=7.8Hz, 1H), 7.74〜7.67(m, 4H), 7.62〜7.53(m, 2H), 4.72(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.90〜3.65(m, 9H), 3.57(d, J=5.1Hz, 1H), 3.47(d, J=4.8Hz, 1H), 3.34(s, 3H), 3.12(s, 3H), 2.97(s, 3H), 2.04(d, J=4.8Hz, 4H), 1.83(d, J=4.2Hz, 2H).
【０８１５】
実施例212
tert-ブチル3-[2-(2-{2-[(4-{2-[1-(3-{[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)-N-メチルホルムアミド]エチル}ピペラジン-1-イル)カルボニル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロパノエート
【化２２５】
2013530247.tif 000250
【０８１６】
中間体212a: 100mLの丸底フラスコに、3-((2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ジエチルアミノ)フェニル)カルバモイル)安息香酸(880mg、1.56mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液、tert-ブチル4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(570mg、2.35mmol、1.50当量)、EDC.HCl(0.60g、3.14mmol、2.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(0.19g、1.56mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:5〜1:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、tert-ブチル4-(2-(3-(カルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート0.8g(65%)を黄色固体として得た。
【０８１７】
中間体212b: 50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル4-(2-(3-(カルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(800mg、1.02mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、トリフルオロ酢酸(6mL)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウムで8〜9に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、N1-(2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ジエチルアミノ)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)イソフタルアミド0.65g(93%)を黄色固体として得た。
【０８１８】
実施例212: 50mLの丸底フラスコに、(S)-4-ニトロフェニル4-(2-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(400mg、0.47mmol、1.00当量)のジクロロメタン(3mL)溶液、トリエチルアミン(2mL)を入れた。続いて0℃で撹拌しながらビス(トリクロロメチル)カルボネート(80mg、0.27mmol、0.50当量)のジクロロメタン(4mL)溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。これにトリエチルアミン(2mL)、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(224mg、0.77mmol、1.50当量)のジクロロメタン(3mL)溶液を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(0.1g)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(5%CH3CNから、1分で30%に上げ、5分で40%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物21.8mgを得た。この結果、実施例212(21.8mg、4%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 1006 [M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 9.14(m, 1H), 8.87(m, 1H), 8.24(m, 2H), 7.96(m, 2H), 7.83(m, 1H), 7.63(m, 2H), 7.13(m, 6H), 5.76(m, 1H), 3.45(m, 18H), 2.98(m, 15H), 2.46(m, 3H), 1.87(m, 5H), 1.38(m, 11H), 1.12(m, 7H).
【０８１９】
実施例213
(S)-N1-(2-(4-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化２２６】
2013530247.tif 000251
【０８２０】
中間体213a: 50mLの丸底フラスコに、2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(500mg、1.47mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を入れた。続いて0〜5℃で水素化ナトリウム(135mg、5.62mmol、3.83当量)をいくつかのバッチで添加した。得られた溶液を室温で15分間撹拌した。これにtert-ブチル2-ブロモアセテート(345mg、1.78mmol、1.21当量)を添加した。得られた溶液を室温でさらに4時間撹拌しながら反応させた。次いで水/氷50mLを添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム3×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル-2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート500mg(75%)を無色油として得た。
【０８２１】
中間体213b: 100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート(500mg、1.10mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20mL)溶液を入れた。塩酸ガスを導入した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸400mg(91%)を黄色油として得た。
【０８２２】
実施例213. (S)-N1-(2-(4-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-N1-メチル-N3-(4-ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド。m-dPEG8-NHSエステルの代わりに2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸213bを、197aの代わりに187aを用い、実施例197の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LC-MS (ES, m/z): 1094 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): 8.93(d, J=5.1Hz, 1H), 8.68-8.65(m, 1H), 8.41(s, 1H), 8.16-8.07(m, 3H), 7.87-7.85(m, 1H), 7.78-7.65(m, 3H), 7.25-7.14(m, 4H), 5.38(m, 1H), 4.31(s, 2H), 3.99-3.86(m, 3H), 3.66-3.51(m, 39H), 3.37-3.31(m, 3H), 3.13-3.09(m, 3H), 2.91-2.84(m, 2H), 2.32-1.80(m, 12H).
【０８２３】
実施例214
(S)-2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル4-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
【化２２７】
2013530247.tif 000252
【０８２４】
中間体214a: 100mLの丸底フラスコに、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(200mg、1.00mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液、2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(338mg、0.99mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(301mg、2.98mmol、2.99当量)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン10mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×10mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル4-ニトロフェニルカルボネート240mg(48%)を黄色油として得た。
【０８２５】
実施例214: 100mLの丸底フラスコに、(S)-N1-(2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド(150mg、0.21mmol、1.00当量)のアセトニトリル(1mL)溶液、2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル4-ニトロフェニルカルボネート(106mg、0.21mmol、1.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(39mg、0.32mmol、1.51当量)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を飽和NH4Cl(2×20mL)で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(25%CH3CNから、6分で38%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物35.2mgを得た。この結果、(S)-2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル4-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート35.2mg(12%)を黄色油として得た。LC-MS (ES, m/z): 1081 [M+H]+ H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): 8.93〜8.92(d, J=4.8Hz, 1H), 8.61〜8.59(d, J=8.8Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 8.15〜8.10(t, 2H), 7.97(s, 1H), 7.86〜7.84(d, J=5.2Hz, 1H), 7.79〜7.70(m, 2H), 7.59〜7.56(d, J=9.2Hz, 1H), 7.28〜7.26(d, J=7.2Hz, 1H), 7.18〜7.14(m, 3H), 5.39(s, 1H), 4.27(s, 2H), 4.00(s, 3H), 3.80〜3.72(m, 5H), 3.63 (s, 24H), 3.57〜3.46(m, 10H), 3.33(s, 2H), 3.13(s, 3H), 2.91〜2.86(m, 2H), 2.24〜2.16(m, 3H), 2.04〜1.90(m, 7H),1.78(s, 2H).
【０８２６】
実施例215
(S)-N1-メチル-N1-(2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化２２８】
2013530247.tif 000253
【０８２７】
L-プロリン-tert-ブチルエステルの代わりにピペラジン-2-オンを用い、実施例187の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。50mLの丸底フラスコに、(S)-N1-メチル-N1-(2-オキソエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド(100mg、0.16mmol、1.00当量)のエタノール(5mL)溶液、ピペラジン-2-オン(20mg、0.20mmol、1.20当量)を入れた。続いて酢酸(20mg、0.33mmol、2.20当量)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌しながら反応させた。これにNaBH3CN(22mg、0.35mmol、2.20当量)を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウム(2mol/L)で7に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×20mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(120mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(20%CH3CNから、6分で40%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物91.4mgを得た。この結果、(S)-N1-メチル-N1-(2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド91.4mg(54%)を黄色固体として得た。 
LCMS (ES, m/z): 714 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.94(m, 1H), 8.70(m, 1H), 8.40(s, 2H), 8.12(m, 3H), 7.85(m, 1H), 7.72(m, 3H), 7.17(m, 3H), 5.39(s, 1H), 3.94(m, 3H), 3.56(m, 7H), 3.09(m, 3H), 2.86(m, 3H), 1.95(m, 8H).
【０８２８】
実施例216
(S)-N1-メチル-N1-(2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化２２９】
2013530247.tif 000254
【０８２９】
L-プロリン-tert-ブチルエステルの代わりにメチルピペラジン-2-オンを用い、実施例187の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。50mLの丸底フラスコに、(S)-N1-メチル-N1-(2-オキソエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド(100mg、0.16mmol、1.00当量)のエタノール(2mL)溶液を入れた。続いて1-メチルピペラジン-2-オン(18mg、0.16mmol、1.00当量)のエタノール(2mL)溶液、2滴の酢酸を添加した。これにNaBH3CN(20mg、0.32mmol、2.00当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル50mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(22%CH3CNから、6分で38%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物70mgを得た。この結果、(S)-N1-メチル-N1-(2-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド70mg(61%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 728 [M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 12.25(s, 1H), 9.18(d, J=8.4Hz, 1H), 8.80(d, J=5.1Hz, 1H), 8.29 (d, J=13.8Hz 2H), 7.99(t, J=6.9Hz, 2H), 7.86(d, J=4.8Hz, 1H), 7.57〜7.67(m, 3H), 7.10〜7.28(m, 5H), 5.25(d, J=5.4Hz, 1H), 3.92〜3.85(m, 4H), 3.30〜3.54(m, 10H), 2.78〜2.95(m, 9H), 1.99(d, J=3.6Hz, 2H), 1.72〜1.80(m, 6H), 1.60(s, 2H).
【０８３０】
実施例217
(S)-N1-(2-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化２３０】
2013530247.tif 000255
【０８３１】
L-プロリン-tert-ブチルエステルの代わりにビス(2-メトキシエチル)アミンを用い、実施例187の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。25mLの丸底フラスコに、(S)-N1-メチル-N1-(2-オキソエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド(100mg、0.16mmol、1.00当量)のエタノール(1mL)溶液、ビス(2-メトキシエチル)アミン(25mg、0.19mmol、1.20当量)、NaBH3CN(20mg、0.32mmol、2.00当量)、酢酸(1.0mg、0.02mmol、0.10当量)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。次いで水10mLを添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×10mLで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(25%CH3CNから、6分で38%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物47.9mgを得た。この結果、(S)-N1-(2-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド47.9mg(40%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z):747[M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 12.24(s, 1H), 9.50(s, 1H), 9.20(d, J=9Hz, 1H), 8.89(d, J=3Hz, 1H), 8.24-8.32(m, 2H), 7.99(d, J=6Hz, 2H), 7.86(d, J=6Hz, 1H), 7.60-7.69(m, 3H), 7.30(s, 1H), 7.10-7.24(m, 4H), 5.25(t, J=6.9Hz, 1H), 3.80(d, J=33Hz, 5H), 3.63(s, 6H), 3.33(s, 12H), 2.97(s, 4H), 2.74(s, 2H), 1.96-2.00(m, 2H), 1.73-1.88(m, 6H), 1.60(d, J=6Hz, 2H).
【０８３２】
実施例218
(S)-N1-(2-(4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタアルアミド
【化２３１】
2013530247.tif 000256
【０８３３】
L-プロリン-tert-ブチルエステルの代わりにN,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミドを用い、実施例187の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。100mLの丸底フラスコに、(S)-N1-メチル-N1-(2-オキソエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド(100mg、0.16mmol、1.00当量)のエタノール(10mL)溶液、N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド(50mg、0.32mmol、2.02当量)、酢酸(22mg、0.37mmol、2.31当量)を入れた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。上記にNaBH3CN(22mg、0.35mmol、2.20当量)を添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに4時間反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウム水溶液で8に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(22%CH3CNから、6分で38%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物51.5mgを得た。この結果、(S)-N1-(2-(4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)エチル-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド51.5mg(42%)を薄黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 770[M+H]+ H-NMR (400MHz, DMSO, ppm): 12.26(s, 1H), 9.18〜9.16(m, 2H), 8.90〜8.88(d, J=3.9Hz, 1H), 8.32〜8.25(m, 2H), 8.02〜7.98(t, 2H), 7.88〜7.87(d, J=3.9Hz, 1H), 7.71〜7.64(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.20〜7.10(m, 4H), 5.26(s, 1H), 3.85(s, 11H), 3.38〜3.30(m, 8H), 3.04(s, 5H), 2.96(s, 5H), 2.83〜2.78(m, 5H), 2.00〜1.91(m, 4H), 1.86〜1.72(m, 9H), 1.60〜1.59(d, J=3.3Hz, 2H).
【０８３４】
実施例219
(S)-tert-ブチル4-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート
【化２３２】
2013530247.tif 000257
【０８３５】
L-プロリン-tert-ブチルエステルの代わりにtert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートを用い、実施例187の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。50mLの丸底フラスコに、(S)-N1-メチル-N1-(2-オキソエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド(100mg、0.16mmol、1.00当量)のエタノール(5mL)溶液、tert-ブチル1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(50mg、0.25mmol、1.57当量)、酢酸(20mg、0.33mmol、2.10当量)を入れた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。上記にNaBH3CN(20mg、0.32mmol、2.00当量)を添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温でさらに3時間反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウムで8〜9に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(25%CH3CNから、6分で43%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物60.2mgを得た。この結果、(S)-tert-ブチル4-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート60.2mg(47%)を薄黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z):814 [M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 12.23 (s, 1H), 9.38 (s, 1H) ,9.18 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.88 (d, J=5.1Hz, 1H), 8.31 (s, 1H) ,8.23 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.98 (d, J=6.3Hz, 2H), 7.85(d, J=5.1Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 3H), 7.28-7.12 (m, 5H), 5.25 (d, J=6.0Hz, 1H), 3.82-3.46 (m, 12H), 3.30 (s, 3H), 2.96-2.51 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 4H), 1.83-1.72 (m, 6H), 1.59 (d, J=4.2Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
【０８３６】
実施例220
(S)-N1-メチル-N1-(2-(4-(メチルスルホニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化２３３】
2013530247.tif 000258
【０８３７】
実施例220: 50mLの丸底フラスコに、(S)-N1-(2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド(150mg、0.21mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、メタンスルホニルクロリド(40mg、0.35mmol、1.50当量)、トリエチルアミン(43mg、0.43mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水1×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(120mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(25%CH3CNから、6分で36%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 300&270nm。生成物43.5mgを得た。この結果、(S)-N1-メチル-N1-(2-(4-(メチルスルホニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド43.5mg(18%)を黄色固体として得た。LCMS (ES, m/z): 792 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.94(m, 1H), 8.68(m, 1H), 8.39(s, 1H), 8.12(m, 3H), 7.86(m, 1H), 7.77(m, 3H), 7.25(m, 1H), 7.17(m, 3H), 5.38(m, 1H), 3.99(m, 2H), 3.56(m, 14H), 3.11(s, 3H), 2.91(s, 3H), 2.86(m, 2H), 2.28(m, 2H), 2.02(m, 8H), 1.81(m, 2H).
【０８３８】
実施例221
5-{2-[N-メチル-1-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)ホルムアミド]エチル}-2,8,11,14-テトラオキサ-5-アザヘプタデカン-17-オイック酸
【化２３４】
2013530247.tif 000259
【０８３９】
中間体221c: 50mLの密封管に、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(3g、6.94mmol、1.00当量)、2-メトキシエタンアミン(30mL)を入れた。得られた溶液を50℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル200mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×200mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、221c(2g、86%)を薄黄色油として得た。
【０８４０】
中間体221d: 50mLの丸底フラスコに、(S)-N1-メチル-N1-(2-オキソエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド(200mg、0.32mmol、1.00当量)のエタノール(4mL)溶液、アミン221c(160mg、0.48mmol、1.50当量)、酢酸(34mg、0.71mmol、2.20当量)を入れた。混合物を室温で終夜撹拌した。上記にNaBH3CN(44mg、0.70mmol、2.20当量)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。次いで水20mlを添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、221d (300mg、100%)を黄色油として得た。
【０８４１】
実施例221: 50mLの丸底フラスコに、221d(100mg、0.11mmol、1.00当量)のジクロロメタン(3mL)溶液、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(25%CH3CNから、6分で37%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物46.6mgを得た。この結果、実施例221(46.6mg、39%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 893 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD ppm): 8.94(d, J=5.1Hz, 1H), 8.67(d, J=9Hz, 1H), 8.40(s, 1H), 8.15〜8.16(m, 2H), 8.06〜8.11(m, 1H), 7.86〜7.87(m, 1H), 7.78 〜7.85(m, 2H), 7.63〜7.67(m, 1H), 7.14〜7.28(m, 4H), 5.39〜5.40(m, 1H), 3.99(s, 4H), 3.84(s, 1H), 3.57〜3.64(m, 20H), 3.44(s, 3H), 3.14(s, 3H), 2.84〜2.91(m, 2H), 2.52(t, J=6Hz, 2H), 2.14〜2.17(m, 1H), 2.03〜2.07(m, 7H), 1.96〜2.00(m, 2H).
【０８４２】
実施例222
(S)-N1-(14-アジド-3-メチル-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド
【化２３５】
2013530247.tif 000260
【０８４３】
中間体222a: 250mLの丸底フラスコに、2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン(3g、13.75mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液、トリエチルアミン(4.17g、41.21mmol、3.00当量)を入れた。続いて0℃でジ-tert-ブチルジカルボネート(9g、41.24mmol、3.00当量)を少しずつ添加した。得られた溶液を25℃で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン100mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×100mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、tert-ブチル2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルカルバメート4g(91%)を無色油として得た。
【０８４４】
中間体222b: 100mLの三つ口丸底フラスコに、tert-ブチル2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルカルバメート(3.0g、9.43mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液を入れた。続いて0℃で水素化ナトリウム(876mg、21.9mmol、2.00当量、60%)を5分かけて少しずつ添加した。得られた溶液を0℃で0.5時間撹拌した。これに0℃で撹拌しながらヨードメタン(16.2g、114.08mmol、10.00当量)を20分かけて滴下添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン50mLで希釈した。得られた混合物を水2×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン2×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル(メチル)カルバメート2200mg(70%)を黄色油として得た。
【０８４５】
中間体222c: 50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル(メチル)カルバメート(2200mg、6.63mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液を入れた。続いて0℃で撹拌しながら2,2,2-トリフルオロ酢酸(3mL)を滴下添加した。得られた溶液を油浴中25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をメタノール5mLで希釈した。溶液のpH値を水酸化ナトリウム(0.5mol/L)で12に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン10mLに溶解した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)-N-メチルエタンアミン1230mg(80%)を黄色油として得た。LC-MS (ES, m/z) : 233 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 3.78-3.74 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 10H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.74 (s, 3H).
【０８４６】
実施例222: 100mLの丸底フラスコに、(S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-ホルミル-N3-(2-オキソエチル)イソフタルアミド(160mg、0.27mmol、1.00当量)のエタノール(3mL)溶液、2-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)-N-メチルエタンアミン(90mg、0.39mmol、1.50当量)、酢酸(27mg、0.56mmol、2.20当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。上記にNaBH3CN(36mg、0.57mmol、2.20当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(160mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(30%CH3CNを6分保持);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物20mgを得た。この結果、(S)-N1-(14-アジド-3-メチル-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド20mg(6%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 834 [M+H]+ H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): 8.806(s, 1H), 8.515(d, J=8.4Hz, 1H), 8.246(s, 1H), 7.987〜8.032(m, 2H), 7.734〜7.767(m, 2H), 7.600〜7.676(m, 2H), 7.369(d, J=8Hz, 1H), 7.146(d, J=7.2Hz, 1H), 7.016〜7.067(m, 3H), 5.258(t, J=5.6Hz, 1H), 3.883(s, 1H), 3.808(s, 2H), 3.544〜3.599(m, 8H), 3.514(s, 10H), 3.209〜3.244(m, 8H), 3.000(d, J=8.8Hz, 6H), 2.716〜2.783(m, 2H), 1.775〜2.039(m, 4H), 1.558(d, J=6.8Hz, 1H), 1.113(t, J=6.8Hz, 6H).
【０８４７】
実施例223
(S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(17-メチル-1-モルホリノ-4-オキソ-8,11,14-トリオキサ-3,5,17-トリアザノナデカン-19-イル)イソフタルアミド
【化２３６】
2013530247.tif 000261
【０８４８】
中間体223a: 100mLの丸底フラスコに、(S)-N1-(14-アジド-3-メチル-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド(500mg、0.60mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン/水(20/2mL)溶液、トリフェニルホスフィン(350mg、1.34mmol、2.23当量)を入れた。得られた溶液を40℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン:メタノール(10:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、(S)-N1-(14-アミノ-3-メチル-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド350mg(72%)を黄色固体として得た。
【０８４９】
中間体223b: 100mLの丸底フラスコに、(S)-N1-(14-アミノ-3-メチル-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド(300mg、0.37mmol、1.00当量)のジクロロメタン(30mL)溶液、トリエチルアミン(112.5mg、1.11mmol、3.00当量)、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(74.6mg、0.37mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をブライン2×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、(S)-4-ニトロフェニル1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-2,5-ジメチル-1-オキソ-8,11,14-トリオキサ-2,5-ジアザヘキサデカン-16-イルカルバメート320mg(89%)を黄色固体として得た。
【０８５０】
実施例223: 25mLの丸底フラスコに、(S)-4-ニトロフェニル1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-2,5-ジメチル-1-オキソ-8,11,14-トリオキサ-2,5-ジアザヘキサデカン-16-イルカルバメート(200mg、0.21mmol、1.00当量)のアセトニトリル(5mL)溶液を入れた。続いて2-モルホリノエタンアミン(26mg、0.20mmol、0.97当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(38mg、0.31mmol、1.51当量)を添加した。得られた溶液を油浴中80℃で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-PreP-HPLC-001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、CH3CN及び0.05%TFAを含有する水(20%CH3CNから、6分で35%に上げ、1分で100%に上げ、0.7分で20%に下げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&220nm。この結果、(S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(17-メチル-1-モルホリノ-4-オキソ-8,11,14-トリオキサ-3,5,17-トリアザノナデカン-19-イル)イソフタルアミド80.3mg(28%)を黄色油として得た。LC-MS (ES, m/z): 965 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.899(d, J=5.1Hz, 1H), 8.304(s, 1H), 8.080〜8.109(m, 2H), 7.815〜7.837(m, 1H), 7.707〜7.755(m, 3H), 7.188〜7.196(m, 2H), 7.130〜7.175(m, 3H), 5.348〜5.389(m, 1H), 3.916〜3.993(m, 6H), 3.500〜3.715(m, 22H), 3.209〜3.482(m, 2H), 3.110(d, J=6.3Hz, 6H), 2.837〜2.911(m, 3H), 2.131〜2.200(m, 1H), 1.204〜1.251(m, 6H).
【０８５１】
実施例224
(S)-N1-(1-アミノ-14-メチル-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2,14-ジアザヘキサデカン-16-イル)-N3-(4-ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド
【化２３７】
2013530247.tif 000262
【０８５２】
2-モルホリノエタンアミンの代わりにメタノール中アンモニアを用い、(S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(17-メチル-1-モルホリノ-4-オキソ-8,11,14-トリオキサ-3,5,17-トリアザノナデカン-19-イル)イソフタルアミド実施例223の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。100mLの丸底フラスコに、(S)-4-ニトロフェニル1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-2,5-ジメチル-1-オキソ-8,11,14-トリオキサ-2,5-ジアザヘキサデカン-16-イルカルバメート(100mg、0.10mmol、1.00当量)のNMP(5mL)溶液、メタノール(NH3で飽和した)(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を水2×30mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-PreP-HPLC-001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(22%CH3CNから、6分で38%に上げ、1分で100%に上げ、0.7分で22%に下げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&220nm。この結果、(S)-N1-(1-アミノ-14-メチル-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2,14-ジアザヘキサデカン-16-イル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド26mg(21%)を黄色油として得た。LC-MS (ES, m/z): 851[M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.96〜8.94(d, J=5.1Hz, 1H), 8.71〜8.68(m, 1H), 8.38(s, 1H), 8.16〜8.12(m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.87〜7.86(m, 1H), 7.78〜7.73(m, 2H), 7.58〜7.54(m, 1H), 7.25〜7.15(m, 4H), 5.39(s, 1H), 3.93(s, 5H), 3.76〜3.61(m, 12H), 3.57〜3.48(m, 3H), 3.27〜3.23(m, 2H), 3.13〜3.09(m, 5H), 2.91〜2.84(m, 3H), 2.05〜1.91(m, 5H), 1.31〜1.22(m, 6H).
【０８５３】
実施例225
(S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-(1-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)-17-メチル-4-オキソ-8,11,14-トリオキサ-3,5,17-トリアザノナデカン-19-イル)-N3-メチルイソフタルアミド
【化２３８】
2013530247.tif 000263
【０８５４】
2-モルホリノエタンアミンの代わりに2,2'-アザンジイルジエタノールを用い、(S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(17-メチル-1-モルホリノ-4-オキソ-8,11,14-トリオキサ-3,5,17-トリアザノナデカン-19-イル)イソフタルアミド実施例223の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。100mLの丸底フラスコに、(S)-4-ニトロフェニル1-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-2,5-ジメチル-1-オキソ-8,11,14-トリオキサ-2,5-ジアザヘキサデカン-16-イルカルバメート(150mg、0.15mmol、1.00当量)のアセトニトリル(10mL)溶液、2,2'-アザンジイルジエタノール(20mg、0.19mmol、1.24当量)、4-ジメチルアミノピリジン(28mg、0.23mmol、1.49当量)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン20mLに溶解した。得られた混合物をNH4Cl(水溶液)2×30mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(150mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-PreP-HPLC-001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、CH3CN及び0.05%TFAを含有する水(22%CH3CNから、6分で38%にし、1分で100%に上げ、0.7分で22%に下げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&220nm。この結果、(S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-(1-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)-17-メチル-4-オキソ-8,11,14-トリオキサ-3,5,17-トリアザノナデカン-19-イル)-N3-メチルイソフタルアミド11.7mg(6%)を黄色油として得た。LC-MS (ES, m/z): 939 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm) 8.96〜8.94(d, J=5.1Hz, 1H), 8.74〜8.72(m, 1H), 8.39(s, 1H), 8.17〜8.12(m, 2H), 7.89〜7.87(m, 2H), 7.78〜7.73(m, 2H), 7.61〜7.56(m, 1H), 7.25(s, 1H), 7.18〜7.16(m, 3H), 5.41〜5.37(m, 1H), 4.05〜3.92(m, 4H), 3.80〜3.39(m, 26H), 3.13〜3.10(m, 6H), 2.94〜2.9(m, 3H), 2.19〜1.86(m, 4H), 1.26〜1.22(m, 6H).
【０８５５】
実施例226
3-N-[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]-1-N-(1-メタンスルホンアミド-12-メチル-3,6,9-トリオキサ-12-アザテトラデカン-14-イル)-1-N-メチルベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
【化２３９】
2013530247.tif 000264
【０８５６】
実施例266: 50mLの丸底フラスコに、(S)-N1-(14-アミノ-3-メチル-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデシル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド(40mg、0.05mmol、1.00当量)のジクロロメタン(2mL)溶液、メタンスルホニルクロリド(8.5mg、0.07mmol、1.50当量)、トリエチルアミン(10mg、0.10mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン10mLで希釈した。得られた混合物を水1×20mL及びブライン1×20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(50mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-PreP-HPLC-001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、CH3CN及び0.05%TFAを含有する水(22%CH3CNから、6分で38%に上げ、1分で100%に上げ、0.7分で22%に下げた);検出器、Waters 2545 UvDector。この結果、3-N-[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]-1-N-(1-メタンスルホンアミド-12-メチル-3,6,9-トリオキサ-12-アザテトラデカン-14-イル)-1-N-メチルベンゼン-1,3-ジカルボキサミド、実施例226(29mg、48%)を褐色油として得た。LC-MS (ES, m/z): 886 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.94〜8.92(d, J=5.1Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.15〜8.10(m, 2H), 7.86〜7.70(m, 4H), 7.41(s, 1H), 7.27〜7.25(m, 1H), 7.20〜7.16(m, 3H), 5.40〜5.36(m, 1H), 3.94(s, 5H), 3.73〜3.62(m, 12H), 3.58〜3.54(m, 3H), 3.24〜3.21(t, 3H), 3.21〜3.08(m, 6H), 2.95(s, 3H), 2.91〜2.86(m, 2H), 2.21〜1.85(m, 5H), 1.26〜1.21(t, 6H).
【０８５７】
実施例227
(S)-N1-(2-(4-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサンピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド
【化２４０】
2013530247.tif 000265
【０８５８】
213cの代わりに212bを用い、実施例213の合成におけるスキームに従い、本化合物を調製した。50mLの丸底フラスコに、N1-(2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ジエチルアミノ)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)イソフタルアミド(100mg、0.15mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液、EDC.HCl(43mg、0.22mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(35.5mg、0.29mmol、2.00当量)、2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸213b(70mg、0.18mmol、1.21当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をNH4Cl(5×20mL)で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、Xbridge Prep C18、5um、19*100mm;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(5%CH3CNから、1分で48%に上げ、5分で59%に上げた);検出器、Waters 2545 UV検出器254&270nm。生成物58mgを得た。この結果、(S)-N1-(2-(4-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサンピペラジン-1-イル)エチル)-N3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N1-メチルイソフタルアミド58mg(37%)を黄色油として得た。LC-MS (ES, m/z):1068 [M+H]+ H-NMR (400MHz, CD3OD, ppm): 8.94(s, 1H), 8.38(m, 1H), 8.17(s, 1H), 8.13(m, 2H), 7.95(m, 1H), 7.87-7.79(m, 3H), 7.74(m, 1H), 7.27-7.14(m, 4H), 5.40(t, 1H), 4.30-4.0(m, 7H), 3.7-3.6(m, 46H), 3.35(m, 4H), 3.13(s, 3H), 2.87(m, 2H), 2.16-1.92(m, 4H), 1.30-1.22(m, 6H).
【０８５９】
実施例228
(S)-N1-(2-(4-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサンピペラジン-1-イル)エチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化２４１】
2013530247.tif 000266
【０８６０】
中間体228a: 100mLの丸底フラスコに、3-((2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)安息香酸(2g、3.48mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20mL)溶液、EDC.HCl(1g、5.22mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(640mg、5.25mmol、1.51当量)、tert-ブチル4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.02g、4.20mmol、1.21当量)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物をNH4Cl(水溶液)3×20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル4-(2-(3-(カルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート1.5g(54%)を黄色固体として得た。
【０８６１】
中間体228b: 50mLの丸底フラスコに、tert-ブチル4-(2-(3-(カルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.4g、1.75mmol、1.00当量)のジクロロメタン(15mL)溶液を入れた。上記に塩化水素(ガス)を導入した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、N1-(2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)イソフタルアミド(4HCl塩)1.3g(88%)を黄色固体として得た。
【０８６２】
212bの代わりに228bを用い、実施例227の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。50mLの丸底フラスコに、N1-(2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)イソフタルアミド(100mg、0.14mmol、1.00当量)のジクロロメタン(12mL)溶液、EDC.HCl(40mg、0.20mmol、1.49当量)、4-ジメチルアミノピリジン(50mg、0.41mmol、3.01当量)、2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸213b(65mg、0.16mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物をNH4Cl(5×20mL)で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、Xbridge Prep C18、5um、19*100mm;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(5%CH3CNから、1分で48%に上げ、5分で59%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物22.5mgを得た。この結果、実施例228(22.5mg、15%)を黄色油として得た。LC-MS (ES, m/z): 1081 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.82(s, 1H), 8.24(m, 2H), 8.00(s, 2H), 7.77(m, 1H), 7.64(m, 2H), 7.43(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.15-7.07(m, 4H), 5.34(m, 1H), 4.23-4.07(m, 2H), 3.74-3.50(m, 32H), 3.33(m, 4H), 3.18-3.02(m, 7H), 2.83-2.58(m, 6H), 2.19(m, 3H), 2.01-1.60(m, 3H), 1.60-1.58(m, 6H), 1.30(m, 1H).
【０８６３】
実施例229
tert-ブチル3-[2-(2-{2-[メチル(4-{2-[N-メチル-1-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)ホルムアミド]エチル}ピペラジン-1-イル)カルボニルアミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロパノエート
【化２４２】
2013530247.tif 000267
【０８６４】
207bの代わりに228bを用い、実施例207の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。100mLの丸底フラスコに、4-ニトロフェニル4-(2-(3-(カルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.34g、1.55mmol、1.00当量)のアセトニトリル(1mL)溶液、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート135c(900mg、3.09mmol、1.99当量)、4-ジメチルアミノピリジン(189mg、1.55mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を終夜加熱還流した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン30mLに溶解した。得られた混合物をNH4Cl(水溶液)3×30mL及び水5×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、粗生成物1.4gを得、1.3gを次のステップに添加した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(31%CH3CNから、5分で46%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物50.2mgを得た。この結果、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(1-(2-(3-(カルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)-N-メチルピペラジン-4-カルボキサミド)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート1.3g(82%)を黄色油として得た。LC-MS (ES, m/z): 1039 [M+Na]+. H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.964-8.947(m, 1H), 8.821-8.791(d, J=9.0Hz, 1H), 8.418(s, 1H), 8.192(s, 1H), 8.145-8.088(s, 2H), 7.885-7.880(m, 1H), 7.867-7.862(m, 1H), 7.786-7.662(m, 2H), 7.225(m, 1H), 7.177-7.158(m, 3H), 5.425-5.320(m, 1H), 4.009(s, 2H), 3.866-3.848(m, 1H), 3.736-3.433(m, 30H), 3.124(s, 3H), 2.987-2.972(m, 3H), 2.909-2.862(m, 2H), 2.519-2.450(m, 3H), 2.068-1.809 (m, 10H), 1.473-1.448 (m, 13H).
【０８６５】
実施例230
(S)-2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル4-(2-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【化２４３】
2013530247.tif 000268
【０８６６】
213cの代わりに212bを用い、実施例214の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。8mLの密封管に、(S)-N1-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)-N3-メチル-N3-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)イソフタルアミド(150mg、0.22mmol、1.00当量)のアセトニトリル(5mL)溶液、2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル4-ニトロフェニルカルボネート(165mg、0.33mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(53mg、0.43mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を油浴中90℃で5時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水10mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン3×30mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をNH4Cl水溶液3×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-UV1-SHIMADZU-SPD-20A):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(30%CH3CNから、6分で50%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&220nm。生成物85.6mgを得た。この結果、(S)-2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル4-(2-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート85.6mg(28%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 1055 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.92 (d, J = 5.1Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.69-7.85 (m, 4H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.26 (d, J = 6.6Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 3H), 5.38 (s, 1H), 4.26-4.86 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.63-3.74 (m, 31H), 3.52-3.61 (m, 6H), 3.31-3.34 (m, 5H), 3.09-3.12 (m, 3H), 2.84-2.91 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 4H), 1.21-1.26 (m, 6H).
【０８６７】
実施例231
3-N-[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]-1-N-(2-{4-[(2-{2-[2-(3-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}-3-オキソプロポキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)(メチル)カルバモイル]ピペラジン-1-イル}エチル)-1-N-メチルベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
【化２４４】
2013530247.tif 000269
【０８６８】
中間体231a: 50mLの丸底フラスコに、(S)-tert-ブチル1-(4-(2-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート(200mg、0.20mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液、トリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(0.1g)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(23%CH3CNから、6分で35%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物20mgを得た。この結果、実施例231a(18.1mg、7%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 950[M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 11.88 (s, 1H), 9.56(s, 1H), 9.15(m, 1H), 8.87(m, 1H), 8.25(m, 2H), 8.12(m, 2H), 7.97(m, 1H), 7.83(m, 2H), 7.67(m, 5H), 5.23(m, 1H), 2.37-2.73(m, 32H), 2.45(m, 3H), 1.81(m, 5H) , 1.23(m, 6H).
【０８６９】
実施例231: 50mLの密封管に、(S)-1-(4-(2-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸(1000mg、0.32mmol、1.00当量、30%)のジクロロメタン(20mL)溶液、2-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタノール(110mg、0.63mmol、2.00当量)、EDC.HCl(120mg、0.63mmol、2.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(38mg、0.31mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2日間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン30mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液4×50mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、5um、19*150mm;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(25%CH3CNから、6分で40%に上げた);検出器、UV220&254nm。この結果、実施例231(9.8mg、2%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z):1106 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm):8.94-8.95 (d, J=3Hz, 1H), 8.70-8.72 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11-8.16 (m, 2H), 7.71-7.94 (m, 4H), 7.49-7.51 (d, 1H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 3H), 5.36-5.40 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.55-3.78 (m, 28H), 3.39-3.41 (m, 7H), 3.11 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.83-2.90 (m, 2H), 2.69-2.71 (m, 2H), 1.87-2.23 (m, 4H), 1.21-1.25 (t, 6H).
【０８７０】
実施例232
3-N-[4-(ジエチルアミノ)-2-(4-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]-1-N-メチル-1-N-(2-{4-[メチル(2-{2-[2-(2-{メチル[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]カルバモイル}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]ピペラジン-1-イル}エチル)ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
【化２４５】
2013530247.tif 000270
【０８７１】
2-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタノールの代わりに(2R,3R,4R,5S)-6-(メチルアミノ)ヘキサン-1,2,3,4,5-ペンタオールを用い、実施例231の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。8mLの密封管に、(S)-1-(4-(2-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)-N-メチルベンズアミド)エチル}ピペラジン-1-イル)-2-メチル-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸(100mg、0.11mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、(2R,3R,4R,5S)-6-(メチルアミノ)ヘキサン-1,2,3,4,5-ペンタオール(30mg、0.15mmol、1.50当量)、EDC.HCl(40mg、0.21mmol、2.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(20mg、0.16mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(22%CH3CNから、6分で34%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&220nm。生成物7.1mgを得た。この結果、実施例232(7.1mg、5%)を淡黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 1127 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.94 (d, J = 5.1Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10-8.16 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 5.1Hz, 2H), 7.69-7.80 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.14-7.27 (m, 4H), 5.38 (t, J = 6.0Hz, 1H), 4.00 (d, J = 6.3Hz, 3H), 3.41-3.81 (m, 37H), 3.09-3.14 (m, 5H), 2.67-2.97 (m, 10H), 1.91-1.98 (m, 4H), 1.21-1.26 (m, 6H).
【０８７２】
実施例233
(S)-1-オキソ-1-(3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化２４６】
2013530247.tif 000271
【０８７３】
4.1cの代わりに142aを用い、実施例10.1の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LC-MS (ES, m/z): 900 [M+H]+. H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.911-8.895(s, 1H), 8.821-8.791(d, J=9.0Hz, 1H), 8.422(s, 1H), 8.203-8.195(s, 1H), 7.950(s, 1H), 7.839-7.811(m, 3H), 7.756-7.725(m, 1H), 7.624-7.470(m, 4H), 7.365-7.314(m, 1H), 7.246(s, 1H), 7.143(s, 3H), 5.377(s, 1H), 4.326(s, 2H), 3.715-3.465(m, 18H), 2.843(m, 2H), 2.504-2.463(m, 2H), 2.078-1.836(s, 4H).
【０８７４】
実施例234
(S)-2-(3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)酢酸
【化２４７】
2013530247.tif 000272
【０８７５】
143aの代わりに142aを用い、実施例143の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LC-MS (ES, m/z):711.88 [M-2HCl+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 12.69 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.1Hz, 1H), 8.50 (d, J = 18.6Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.60 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.24-7.05 (m, 8H), 5.26(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 2.75 (d, J=13.5Hz, 1H), 1.98-1.67 (m, 2H).
【０８７６】
実施例235
(S)-3-メチル-2-オキソ-1-(3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカン-15-オイック酸
【化２４８】
2013530247.tif 000273
【０８７７】
143aの代わりに142aを用い、実施例144の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LC-MS (ES, m/z): 928 [M-2HCl+H]+ H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): 13.64(s, 1H), 8.99(s, 2H), 8.84(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.95(d, J=20.7Hz, 4H), 7.48〜7.62(m, 3H), 7.33(s, 1H), 7.14〜7.28(m, 6H), 5.49(s, 1H), 4.21(s, 2H), 3.47〜3.74(m, 20H), 2.78〜3.11(m, 5H), 2.35〜2.71(m, 4H), 1.80〜2.30(m, 7H).
【０８７８】
実施例236
(S)-2-(2-(3-((3-(15-(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-2,15-ジオキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザペンタデシル)フェニルチオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド
【化２４９】
2013530247.tif 000274
【０８７９】
231aの代わりに実施例235を用い、実施例231の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。(S)-3-メチル-2-オキソ-1-(3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)-6,9,12-トリオキサ-3-アザペンタデカン-15-オイック酸(120mg、0.13mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、2-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタノール(33.7mg、0.19mmol、1.50当量)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N1-エチルカルボジイミド塩酸塩(49.7mg、0.26mmol、2.00当量)。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル50mLで希釈した。得られた混合物をブライン2×20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(100mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(30%CH3CNから、6分で42%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物20mgを得た。この結果、(S)-2-(2-(3-((3-(15-(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-メチル-2,15-ジオキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザペンタデシル)フェニルチオ)メチル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド20mg(14%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 1084 [M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 12.19(s, 1H), 9.65(s, 1H), 9.19(d, J=8.4Hz, 1H), 8.91 (d, J=15.1Hz, 1H), 8.28(d, J=12.9Hz, 2H), 7.90(s, 1H), 7.85(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.75(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.44〜7.57(m, 8H), 7.10〜7.22(m, 8H), 7.01(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.25(d, J=6.6 Hz, 1H), 4.34(s, 1H), 4.05(s, 1H), 3.50〜3.80(m, 8H), 3.30〜3.40(m, 8H), 1.95(s, 2H), 1.80(s, 2H), 1.90〜2.10(m, 2H), 1.50〜1.80(m, 8H).
【０８８０】
実施例237
(S)-1-(3-(4-クロロ-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-2-メチル-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化２５０】
2013530247.tif 000275
【０８８１】
中間体237a: 窒素の不活性雰囲気でパージし維持した100mLの三つ口丸底フラスコに、2-ブロモ-4-クロロベンゼンアミン(10g、48.43mmol、1.00当量)のDMSO(30mL)溶液、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(18.5g、72.86mmol、1.50当量)、酢酸カリウム(12.2g、124.36mmol、2.57当量)、Pd(dppf)Cl2(1.1g、1.50mmol、0.03当量)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、4-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミン5g(41%)を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 254 [M+H]+ H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm): 1.51(s, 12H), 6.53(d, J=6.6Hz, 1H), 7.15(m, 1H), 7.73(m, 1H).
【０８８２】
中間体237b: 窒素の不活性雰囲気でパージし維持した500mLの丸底フラスコに、4-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミン(5.75g、22.72mmol、1.25当量)のジオキサン(240mL)溶液、(S)-2-ブロモ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(6g、18.18mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(1.81g、2.47mmol、0.14当量)、炭酸ナトリウム(9.6g、90.57mmol、4.98当量)の水(96mL)溶液を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で終夜撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を水50mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル2×100mLで抽出し、有機層を合わせた。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:5〜1:2)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、(S)-2-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド3.5g(48%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 378 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): 8.72(d, J=5.1Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.56〜7.51 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.23〜7.12(m, 4H), 6.72(d, J=8.7Hz, 1H), 6.48(d, J=8.1Hz, 1H), 6.3〜5.65(m, 2H), 5.45〜5.41(m, 1H), 2.94〜2.80(m, 2H), 2.23〜2.19 (m, 1H), 2.05〜1.91(m, 3H).
【化２５１】
2013530247.tif 000276
【０８８３】
実施例237: 25bの代わりに237bを用い、実施例188の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LC-MS (ES, m/z): 743 [M-HCl+H]+ H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): 13.15(s, 1H), .86(s, 1H), 8.66 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.07 (m, 2 H), 7.828(s, 1H), 7.821(s, 1H), 7.75〜7.56(m, 2H), 7.54(d, J=21.3Hz, 1H), 7.47〜7.43 (m, 1H), 7.22〜7.14 (m, 3H), 7.02〜6.92 (m, 1H), 5.46〜5.44 (m, 1H), 3.81〜3.58 (m, 16H), 3.17〜3.10 (m, 3H), 2.86〜2.85 (m, 2H), 2.51〜2.47 (t, 2H), 2.20〜2.03 (m, 2H), 2.01〜1.91 (m, 3H).
【０８８４】
実施例238
3-{2-[2-(2-{1-[3-({4-クロロ-2-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-2-イル]フェニル}カルバモイル)フェニル]-N-メチルホルムアミド}エトキシ)エトキシ]エトキシ}プロパン酸
【化２５２】
2013530247.tif 000277
【０８８５】
25bの代わりに実施例21bを用い、実施例188の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LC-MS(ES、m/z)771.30[M+H]+
【０８８６】
実施例239
(S)-1-(3-(3-(4-クロロ-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)-3-メチル-2-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザペンタデカン-15-オイック酸
【化２５３】
2013530247.tif 000278
【０８８７】
アニリン出発物質4cの代わりに237bを用い、実施例144の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。(LC-MS (ES, m/z): 879 [M-HCl+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 12.94(s, 1H), 12.08(s, 1H), 9.26(d, J=8.4Hz, 1H), 8.96(d, J=5.1Hz, 1H), 8.60(d, J=8.7Hz, 1H), 8.412(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.08〜7.91(m, 2H), 7.91(d, J=7.5Hz, 1H), 7.61〜7.48(m, 3H), 7.22〜7.13(m, 2H), 7.01 (d, J=5.1Hz, 1H), 5.27(s, 1H), 4.36(s, 2H), 3.66 〜3.48(m, 7H), 3.45 〜3.32(m, 15H), 3.29(s, 2H), 2.84 〜2.80(m, 4H), 2.44 〜2.38(m, 3H), 2.02〜1.80(m, 4H).
【０８８８】
実施例240
tert-ブチル2-メチル-1-((S)-1-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピペリジン-2-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート
【化２５４】
2013530247.tif 000279
【０８８９】
中間体240a: 100mLの丸底フラスコに、(S)-N1-メチル-N1-(2-オキソエチル)-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド(350mg、0.56mmol、1.00当量)のエタノール(20mL)溶液、(S)-ピペリジン-2-カルボン酸(216mg、1.67mmol、2.00当量)を入れた。続いて酢酸(2mL)を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。これにNaBH3CN(77mg、1.22mmol、2.20当量)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル50mLに溶解した。得られた混合物を水1×20mLで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をメタノール:ジクロロメタン(1:5)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、(S)-1-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピペリジン-2-カルボン酸300mg(73%)を黄色固体として得た。
【０８９０】
実施例240: 50mLの丸底フラスコに、(S)-1-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピペリジン-2-カルボン酸(140mg、0.19mmol、1.00当量)のジクロロメタン(3mL)溶液、EDC.HCl(73mg、0.38mmol、2.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(47mg、0.38mmol、2.00当量)、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート135c(110mg、0.38mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をNH4Cl水溶液で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(140mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、Xbridge Prep C18、5um、19*100mm;移動相、0.03%NH3H2Oを含有する水及びCH3CN(65%CH3CNから、6分で78%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物49.3mgを得た。この結果、tert-ブチル2-メチル-1-((S)-1-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピペリジン-2-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート49.3mg(26%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 1016 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.84(s, 1H), 8.29-8.22(m, 2H), 8.03-8.01(m, 2H), 7.79-7.78(m, 1H), 7.66-7.64(m, 2H), 7.47(s, 1H), 7.28-7.26(m, 1H), 7.18-7.12(m, 4H), 5.36-5.35(m, 1H), 3.67-3.53(m, 16H), 3.26-3.22(m, 5H), 3.12-3.03(m, 4H), 2.90-2.80(m, 5H), 2.70-2.60(m, 1H), 2.46-2.42(m, 2H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.19-2.10(m, 1H), 2.05-1.85(m, 3H), 1.77-1.76(m, 5H), 1.65-1.63(m, 4H), 1.44-1.42(m, 11H).
【０８９１】
実施例241
tert-ブチル3-{2-[2-(2-{1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-{2-[N-メチル-1-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)ホルムアミド]エチル}ピロリジン-2-イル]-N-メチルホルムアミド}エトキシ)エトキシ]エトキシ}プロパノエート
【化２５５】
2013530247.tif 000280
【０８９２】
(S)-ピペリジン-2-カルボン酸の代わりに(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸を用い、実施例240の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LC-MS (ES, m/z): 1018 [M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 12.25〜12.09(m, 1H), 9.19〜9.16(d, J=8.4Hz, 1H), 8.86(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.19〜8.18(m, 1H), 7.92〜7.84(m, 3H), 7.62(s, 2H), 7.38(s, 1H), 7.19〜7.10(m, 6H), 5.24(s, 1H), 3.58〜3.51(m, 4H), 3.45(s, 12H), 3.22〜3.18(m, 5H), 3.00〜2.72(m, 10H), 2.41〜2.27(m, 3H), 1.99〜1.78(m, 7H) ,1.66〜1.56(m, 7H), 1.33(s, J=3.3Hz, 10H), 1.25(s, 2H).
【０８９３】
実施例242
tert-ブチル2-メチル-1-((S)-4-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)モルホリン-3-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート
【化２５６】
2013530247.tif 000281
【０８９４】
(S)-ピペリジン-2-カルボン酸の代わりに(S)-モルホリン-3-カルボン酸を用い、実施例240の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LC-MS (ES, m/z): 1018 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.93〜8.91(d, J=5.4Hz, 1H), 8.58〜8.55(d, J=8.7Hz, 1H), 8.36(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.13〜8.11(d, J=6.9Hz, 1H), 7.90〜7.83(m, 3H), 7.75〜7.70(m, 1H), 7.54〜7.52(d, J=6.6Hz, 1H), 7.28〜7.26(d, J=7.8Hz, 1H), 7.20〜7.14(m, 3H), 5.40〜5.37(m, 1H), 4.51〜4.45(m, 2H), 4.25〜4.21(m, 1H), 4.09〜4.04(m, 1H), 3.88(s, 1H), 3.69〜3.54(m, 23H), 3.53〜3.52(m, 2H), 3.15〜3.12(m, 1H), 3.10〜3.08(m, 4H), 3.00(s, 2H), 2.89〜2.86(m, 3H), 2.49〜2.45(m, 2H), 2.00(s, 1H), 1.95〜1.94(m, 8H), 1.78〜1.76(m, 2H), 1.44(s, 9H).
【０８９５】
実施例243
2-メチル-1-((S)-4-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)モルホリン-3-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化２５７】
2013530247.tif 000282
【０８９６】
tert-ブチル2-メチル-1-((S)-4-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)モルホリン-3-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オエート実施例242(100mg、0.10mmol、1.00当量)のジクロロメタン(4mL)溶液、トリフルオロ酢酸(2mL)。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(80mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(5%CH3CNから、1分で28%に上げ、6分で38%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物8.4mgを得た。この結果、2-メチル-1-((S)-4-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)モルホリン-3-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸8.4mg(7%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 962 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.93(d, J=5.1Hz, 1H), 8.65(d, J=9.3Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.14-8.11(m, 1H), 8.03-8.02(m, 1H), 7.86-7.84(m, 2H), 7.76-7.72(m, 1H), 7.64-7.61(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.18-7.14(m, 3H), 5.39(m, 1H), 4.50-4.45(m, 2H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.09-4.05(m, 1H), 3.86-3.43(m, 25H), 3.21(s, 1H), 3.10-3.08(m, 3H), 3.00(s, 1H), 2.91-2.84(m, 2H), 2.57-2.51(m, 2H), 2.04-1.79(m, 10H).
【０８９７】
実施例244
(S)-tert-ブチル1-(2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)エチル)ピペリジン-4-カルボキシレート
【化２５８】
2013530247.tif 000283
【０８９８】
L-プロリン-t-ブチルエステルの代わりにtert-ブチルピペリジン-4-カルボキシレートを用い、実施例187の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。LC-MS (ES, m/z): 799 [M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 12.19(s,1H), 9.19〜9.17(d, J=7.8Hz, 1H), 9.03(s, 1H), 8.89〜8.87(d, J=5.1Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23〜8.20(d, J=9.3Hz, 1H), 8.00〜7.97 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.86〜7.84 (d, J=4.8Hz, 1H), 7.68〜7.63 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.20〜7.13(m, 5H), 5.25(s, 1H), 3.84(s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.31〜3.26 (m, 5H), 2.96 (s, 6H), 2.78〜2.73 (m, 2H), 2.12〜1.98 (m, 5H) , 1.84〜1.59 (m, 11H), 1.44〜1.40(m, 10H).
【０８９９】
実施例245
(S)-2-(2-(3-(3-メチル-3-(2-モルホリノエチル)ウレイド)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド
【化２５９】
2013530247.tif 000284
【０９００】
中間体245a: 25mLの丸底フラスコに、N-メチル-2-モルホリノエタンアミン(162.8mg、1.13mmol、1.00当量)のジクロロメタン(5mL)溶液、トリエチルアミン(114.1mg、1.13mmol、1.00当量)を入れた。続いてメチル3-イソシアネートベンゾエート(200mg、1.13mmol、1.00当量)を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。残渣をジクロロメタン/メタノール(500:1〜100:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、メチル3-(3-メチル-3-(2-モルホリノエチル)ウレイド)ベンゾエート333mg(92%)を黄色半固体として得た。
【０９０１】
中間体245b: 50mLの丸底フラスコに、メチル3-(3-メチル-3-(2-モルホリノエチル)ウレイド)ベンゾエート(479mg、1.49mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液、水酸化ナトリウム(477.6mg、11.94mmol、8.00当量)の水(3mL)溶液を入れた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。反応の進行を、TLC、LCMS(ジクロロメタン/メタノール=2:1)によってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を塩化水素(2mol/L)で6〜7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル2×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム(水溶液)2×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール(400:1〜20:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、3-(3-メチル-3-(2-モルホリノエチル)ウレイド)安息香酸600mg(92%)を薄黄色固体として得た。
【０９０２】
実施例245: 50mLの丸底フラスコに、2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(200mg、0.47mmol、1.00当量)、3-(3-メチル-3-(2-モルホリノエチル)ウレイド)安息香酸(143mg、0.47mmol、0.99当量)、EDC.HCl(135mg、0.70mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(86mg、0.70mmol、1.50当量)、ジクロロメタン(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMS/TLC(ジクロロメタン/メタノール=10:1)によってモニタした。得られた溶液を水20mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン3×20mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をNH4Cl(水溶液)2×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(24%CH3CNから、6分で34%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。この結果、実施例245(95.8mg、19%)を白色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 716 [M+H] + H-NMR (300MHz, CD3OD , ppm):8.95-8.93(d, J=5.1Hz, 1H), 8.718.68(d, J=9Hz, 1H), 3.39(s, 1H), 8.20-8.11(m, 1H), 7.86-7.84(m, 1H), 7.72-7.64(m, 1H), 7.53-7.48(m, 2H), 7.27-7.25(d, J=6.9Hz, 1H), 7.17-7.13(m, 4H), 5.38(s, 1H), 4.00(s, 2H), 3.83-3.80(m, 4H), 3.69-3.65(t, J=5.4Hz, 6H), 3.44-3.40(m, 2H), 3.18(s, 4H), 2.87-2.85(d, J=6.6Hz, 2H), 2.04-1.81(m, 10H).
【０９０３】
実施例246
(S)-N1-(2-(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド
【化２６０】
2013530247.tif 000285
【０９０４】
100mLの丸底フラスコに、(S)-2-(N-メチル-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)酢酸(200mg、0.31mmol、1.00当量)のジクロロメタン(10mL)溶液、EDC.HCl(113mg、0.59mmol、1.90当量)、4-ジメチルアミノピリジン(80mg、0.65mmol、2.11当量)、2-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタノール(103mg、0.59mmol、1.91当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン30mLで希釈した。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×30mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を以下の条件で分取HPLCによって精製した(1#-Waters 2767-3):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5um;移動相、0.05%TFAを含有する水及びCH3CN(23%CH3CNから、6分で34%に上げた);検出器、Waters 2545 UvDector 254&270nm。生成物57.6mgを得た。この結果、(S)-N1-(2-(4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-N1-メチル-N3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)イソフタルアミド57.6mg(23%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 802 [M+H]+ H-NMR (300MHz, DMSO, ppm): 12.38(s, 1H), 9.94(s,1H), 9.21〜9.19(d, J=8.4Hz, 1H), 8.95〜8.90(m, 1H), 8.00〜7.95(m, 2H), 7.87〜7.84(m, 3H), 7.67〜7.54(m, 3H), 7.30〜7.13(m, 5H), 5.27〜5.25(m, 1H), 3.79〜3.69(m, 3H), 3.57〜3.11(m, 16H), 3.00〜2.92(m, 4H), 2.78(s, 2H), 2.00(s, 2H), 1.85〜1.79(m, 6H), 1.55(s, 2H).
【０９０５】
実施例247
3-(2-(2-(2-(3-(3-((30S)-3-((2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸
【化２６１】
2013530247.tif 000286
【０９０６】
中間体247a: 1Lの丸底フラスコに、トリエチレングリコール(56.76g、378.40mmol、0.90当量)のテトラヒドロフラン(400mL)溶液を入れた。続いて0〜5℃で水素化ナトリウム(10g、416.67mmol、1.00当量)を10分かけて少しずつ添加した。これに室温で撹拌しながら3-ブロモプロプ-1-イン(50g、420.17mmol、1.00当量)のトルエン(50mL)溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜1:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、2-(2-(2-(プロプ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール30.1g(37%)を黄色油として得た。
【０９０７】
中間体247b: 1000mLの丸底フラスコに、2-(2-(2-(プロプ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(22.5g、119.68mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液、ナトリウム(83mg、3.61mmol、0.03当量)を入れた。続いて撹拌しながらtert-ブチルアクリレート(15.3g、119.53mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。溶液のpH値を1N塩酸で7〜8に調整した。得られた溶液を水300mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×200mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×200mLで洗浄した。得られた混合物を塩化ナトリウム(水溶液)1×200mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(プロプ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート31.3g(79%)を黄色油として得た。
【０９０８】
中間体247c: 窒素の不活性雰囲気でパージし維持した1000mLの丸底フラスコに、3-ヨードフェノール(7g、31.82mmol、1.01当量)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液、ヨウ化銅(I)(600mg、3.16mmol、0.10当量)、Pd(PPh3)2Cl2(2.22g、3.16mmol、0.10当量)、トリエチルアミン(6.4g、63.37mmol、2.00当量)を入れた。続いて0〜5℃で撹拌しながらtert-ブチル3-(2-(2-(2-(プロプ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(10g、31.65mmol、1.00当量)を20分かけて滴下添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、TLC/LCMS(1:1酢酸エチル/石油エーテル)によってモニタした。次いで水200mlを添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×200mlで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水1×100mLで洗浄した。得られた混合物を塩化ナトリウム(水溶液)3×100mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜1:2)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(3-(3-ヒドロキシフェニル)プロプ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート7g(43%)を褐色油として得た。
【０９０９】
中間体247d: 250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(3-(3-ヒドロキシフェニル)プロプ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(5g、12.25mmol、1.00当量)のメタノール/ジクロロメタン(20/20mL)溶液を入れた。続いてパラジウム炭素(5g、47.17mmol、3.85当量)及び水素ガスを添加した。得られた溶液を油浴中35℃で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(3-(3-ヒドロキシフェニル)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート4.5g(86%)を黄色油として得た。
【０９１０】
中間体247e: 1000mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(3-(3-ヒドロキシフェニル)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(6g、14.53mmol、1.00当量)のジクロロメタン(100mL)溶液、トリエチルアミン(9g、89.11mmol、6.13当量)を入れた。続いて0〜5℃で撹拌しながら(トリフルオロメタン)スルホニルトリフルオロメタンスルホネート(12g、42.54mmol、2.93当量)のジクロロメタン(50mL)溶液を5分かけて滴下添加した。得られた溶液を水/氷浴中0〜5℃で1時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。次いで水100mlを添加することにより反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル3×100mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム(水溶液)4×100mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(3-(3-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート10g(粗製物)を褐色油として得た。
【０９１１】
中間体247f: 窒素の不活性雰囲気でパージし維持した50mLの三つ口丸底フラスコに、3-(メルカプトメチル)安息香酸(2.5g、0.015mol、1.01当量)のキシレン(12.5mL)溶液、炭酸カリウム(1.01g、0.9mmol、0.50当量)を入れた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。窒素の不活性雰囲気でパージし維持したもう一つの250mLの三つ口丸底フラスコに、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(3-(3-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(8g、0.015mol、1.00当量)のキシレン(40mL)溶液、Pd2(dba)3(1g)、Xantphos(1g)を添加した。得られた溶液を25℃で20分間撹拌し、次いで上記反応溶液に添加した。得られた溶液を油浴中135℃で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を1N塩酸で5〜6に調整した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜1:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、3-((3-(3-(2-(2-(2-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)フェニルチオ)メチル)安息香酸2.6g(28%)を褐色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 561[M-H] -. H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): 7.965-7.940(d, J=7.5Hz,1H), 7.882(s, 1H), 7.561-7.535(d, J=7.8Hz, 1H), 7.418-7.366(m, 1H), 7.177-7.161(d, J=4.8Hz, 2H), 7.052(s, 1H), 7.026-6.997(m, 1H), 4.117(s, 2H), 3.748-3.566(m, 15H), 3.428-3.383(t, J=6.6Hz, 2H), 2.607-2.495(m, 4H), 1.859-1.763(m, 2H), 1.454(s, 9H).
【０９１２】
中間体247g: 100mLの丸底フラスコに、2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(909.6mg、2.14mmol、1.00当量)のジクロロメタン(15mL)溶液、3-((3-(3-(2-(2-(2-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)フェニルチオ)メチル)安息香酸(1.2g、2.14mmol、1.00当量)、EDC.HCl(614.0mg、3.20mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(390.7mg、3.20mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMS/TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によってモニタした。得られた溶液をNH4Cl水溶液20mLで希釈した。得られた溶液をジクロロメタン2×20mlで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン2×20mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(20:1〜4:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(3-(3-((22S)-3-((2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート1.6g(70%)を褐色油として得た。
【０９１３】
実施例247: 250mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(3-(3-((30S)-3-((2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(1.2g、1.24mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20mL)溶液、トリフルオロ酢酸(20mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMSによってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のpH値を飽和炭酸ナトリウムで5〜6に調整した。得られた溶液をジクロロメタン3×10mLで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル20mL、水20mL、塩酸1mLに溶解し、凍結乾燥した。この結果、3-(2-(2-(2-(3-(3-((30S)-3-((2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸二塩酸塩0.67g(50%)を褐色半固体として得た。 
LC-MS (ES, m/z): 915[M-2HCl+H]+. H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.969-8.951(d,J=5.4Hz,1H), 8.798-8.768(m, 1H), 8.481(s, 1H), 8.296-8.287(m, 2H), 7.918-7.901(m, 4H), 7.867-7.837(m, 2H), 7.517-7.469(m, 1H), 7.255-7.110(m, 6H), 7.031-7.009(m, 1H), 5.393(m, 1H), 4.250(s, 2H), 3.793-3.757(m, 4H), 3.694-3.600(m, 2H), 3.589-3.546(m, 10H), 3.490-3.460(m, 2H), 3.351-3.314(m, 2H), 2.886-2.857(m, 2H), 2.596-2.492(m, 4H), 2.128(s, 5H), 2.026-1.999(d, 2H), 1.874(s, 3H), 1.756-1.730(m, 2H).
【０９１４】
実施例248
3-[2-(2-{2-[N-メチル-1-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピリジン-2-イル]フェニル]カルバモイル}フェニル)ホルムアミド]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロパン酸
【化２６２】
2013530247.tif 000287
【０９１５】
25bの代わりに4.1eを用い、実施例188の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。 
LC-MS (ES, m/z): 820 [M+H]+. H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): 8.976-8.959(d, 1H), 8.830-8.800(d, J=9.0Hz,1H), 8.457(s,1H), 8.161-8.095(d, 3H), 7.903-7.881(m, 1H), 7.727-7.567(m, 7H), 4.724(s, 2H), 3.826(s, 2H), 3.709-3.492(m, 16H), 3.177-3.096(m, 3H), 2.513-2.444(m, 3H), 2.059-2.043(s, 4H), 1.846-1.828(s, 2H).
【０９１６】
実施例249
3-[2-(2-{2-[N-メチル-1-(3-{[4-(ピペリジン-1-イル)-2-[4-({[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]カルバモイル}フェニル)ホルムアミド]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロパン酸
【化２６３】
2013530247.tif 000288
【０９１７】
25bの代わりに126eを用い、実施例188の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。 
LC-MS (ES, m/z): 792[M-2HCl+H]+ H-NMR (400MHz, CDCl3, ppm): 12.90(s, 1H), 11.725〜11.778（m, 1H）, 8.677〜8.861(m, 3H), 7.888〜8.222(m, 5H), 7.445〜7.658(m, 2H), 7.245〜7.262(m, 1H), 7.062〜7.147(m, 3H), 5.412(s, 1H), 3.394〜3.748(m, 18H), 2.740〜3.072(m, 5H), 2.246〜2.875(m, 4H), 2.043〜2.104(m, 5H), 1.853〜1.992(m, 3H), 1.230〜1.929(m, 2H).
【０９１８】
実施例250
1-N-(2-{2-[2-(3-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ピペラジン-1-イル}-3-オキソプロポキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-1-N-メチル-3-N-[4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-{[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
【化２６４】
2013530247.tif 000289
【０９１９】
231aの代わりに実施例249を用い、実施例231の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。 
LC-MS (ES, m/z): 948 [M+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 8.914〜8.931(m, 1H), 8.676(d, J=9Hz, 1H), 8.398(s, 1H), 8.033〜8.084(m, 3H), 7.851〜7.872(m, 1H), 7.615〜7.771(m, 3H), 7.263〜7.286(m, 1H), 7.136〜7.220(m, 3H), 8.369〜5.410(m, 1H), 3.824(s, 4H), 3.538〜3.736(m, 23H), 3.338〜3.398(m, 3H), 3.090〜3.171(m, 4H), 2.865〜2.888(m, 2H), 2.650(s, 2H), 1.989〜2.007(m, 1H), 1.795〜1.922(m, 9H).
【０９２０】
実施例251
16-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オイック酸
【化２６５】
2013530247.tif 000290
【０９２１】
中間体251a: 500mLの丸底フラスコに、3-ヨード安息香酸(9.92g、40.00mmol、1.00当量)のDMF(100mL)溶液、1-(ブロモメチル)ベンゼン(6.84g、40.00mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(11.04g、80.00mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水50mLで希釈し、酢酸エチル2×50mLで抽出た。合わせた有機層を塩化ナトリウム2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、ベンジル3-ヨードベンゾエート13.1g(97%)を薄褐色油として得た。
【０９２２】
中間体251b: 窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの三つ底フラスコに、ベンジル3-ヨードベンゾエート(10.7g、31.66mmol、1.00当量)のTHF(100mL)溶液、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(プロプ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(10g、31.65mmol、1.00当量)、ヨウ化銅(I)(601mg、3.16mmol、0.10当量)、Pd(PPh3)2Cl2(2.222g、3.17mmol、0.10当量)、トリエチルアミン(6.39g、63.27mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を水50mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×50mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン3×50mLで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(20:1〜2:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、ベンジル3-(3-(2-(2-(2-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロプ-1-イニル)ベンゾエート10.7g(64%)を褐色油として得た。
【０９２３】
中間体251c: 100mLの丸底フラスコに、ベンジル3-(3-(2-(2-(2-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロプ-1-イニル)ベンゾエート(5.8g、11.03mmol、1.00当量)のメタノール(50mL)溶液、続いて炭素担持パラジウム(2.8g)を入れた。混合物を水素1気圧下35℃で24時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜1:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、3-(3-(2-(2-(2-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)安息香酸2.8g(58%)を薄黄色油として得た。LC-MS (ES, m/z): 463 [M+Na]+ H-NMR (300MHz,CDCl3, ppm): 7.96 (m, 2H), 7.42(m, 2H), 3.75-3.59(m, 14H), 3.48(t, J=6.3Hz, 2H), 2.78(t, J=7.2Hz, 2H), 2.52(t, J=6.6Hz, 2H), 1.99-1.90(m, 2H), 1.45(s, 9H).
【化２６６】
2013530247.tif 000291
【０９２４】
中間体251d: tert-ブチル16-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オエート。2-(2-アミノ-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド(1.77g、4.0mmol)、3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸(1.70g、3.86mmol)及びDIPEA(1.47g、11.4mmol)のDMF(20ml)溶液に、HATU(1.56g、4.10mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、この時点でさらに2-(2-アミノ-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド(0.06g、0.14mmol)を添加した。さらに25分間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM(200mL)に溶解し、水(4×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50%から100%EtOAc)によって精製して、表題化合物(2.58g)を油として得た。
【０９２５】
実施例251 TFA塩: 16-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オイック酸。tert-ブチル16-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オエート(2.58g、2.67mmol)をDCM(5mL)に溶解し、TFA(5mL)を滴下添加した。得られた溶液を20分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を50%ACN/水(6mL)に溶解し、凍結乾燥した。トルエン(10mL)を添加し、混合物を減圧下に濃縮した。ACN(100mL)を混合物に添加し、減圧下で濃縮し、真空乾燥して、表題化合物のTFA塩(3.18g)をオレンジ色油として得た。MS(ES、m/z):809.4[M+H]+。
【０９２６】
実施例251 HCl塩: 16-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オイック酸。tert-ブチル16-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オエート(1.31g、1.51mmol)に、ジオキサン中4N HCl(5.68mL、22.7mmol)を添加した。1時間撹拌した後、溶媒を窒素の気流下に除去した。ジオキサン(5mL)を添加し、次いで窒素の気流下に除去した。次いで残渣を真空乾燥した。得られた油を他のランの生成物(0.17mmol)と合わせ、50%ACN/水(20mL)に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物のHCl塩(1.41g)を薄ピンク色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm) δ 9.52 (m, 0.3H), 8.96 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.79 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 5.15 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, JAB=5.3 Hz, JAC=1.6 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.69 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.77 (四重線, J=7.2 Hz, 4H), 3.67-3.47 (m, 16H), 2.80 (dd, JAB=9.5 Hz, JAC=7.4, 2H), 2.47 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 6H). MS (ES, m/z): 809.5 [M+H]+.
【０９２７】
実施例251 Na塩: 16-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オイック酸。16-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オイック酸(4.20g、4.76mmol)の塩酸塩をEtOAc(70mL)と水(50mL)との間で分配した。pHを1N NaOH(7.5mL)で5.5に調整し、層を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、表題化合物の遊離塩基を黄色油として得た(3.96g)。遊離塩基をACN(25mL)及び水(15mL)に溶解した。1N NaOH(4.75mL)を添加し、得られた溶液を凍結乾燥して、表題化合物のナトリウム塩を黄色粉体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm) δ 8.80 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, JAB=5.0 Hz, JAC=1.5 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.07 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, JAB=9.2 Hz, JAC=2.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.65 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.62-3.52 (m, 12H), 3.50-3.41 (m, 6H), 2.76 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.39 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 6H). MS (ES, m/z): 809.4 [M+H]+.
【０９２８】
実施例252
3-(2-(2-(2-(3-(3-((2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸
【化２６７】
2013530247.tif 000292
【０９２９】
25bの代わりに126eを用い、実施例251の合成について記載した手順に従い、本化合物を調製した。50mLの丸底フラスコに、3-(3-(2-(2-(2-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)安息香酸(1.308g、2.97mmol、1.00当量)のジクロロメタン(15mL)溶液、2-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド(1.26g、2.96mmol、0.99当量)、EDC.HCl(854.8mg、4.46mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(544mg、4.46mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMS/TLC(DCM:MeOH=10:1)によってモニタした。得られた混合物をNH4Cl水溶液2×20mLで洗浄した。得られた混合物をブライン2×20mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:1)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(3-(3-((2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート2.0g(79%)を黄色油として得た。
【化２６８】
2013530247.tif 000293
【０９３０】
実施例252: 100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル3-(2-(2-(2-(3-(3-((2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(2.3g、2.71mmol、1.00当量)のジクロロメタン(20mL)溶液、トリフルオロ酢酸(20mL)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン20mLで希釈した。HClガスを導入した。混合物を0.5時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。この結果、3-(2-(2-(2-(3-(3-((2-(4-(((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)カルバモイル)フェニル)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(HCl塩)1.60g(68%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES, m/z): 793 [M-2HCl+H]+ H-NMR (300MHz, CD3OD, ppm): 9.03 (d, J=5.7Hz, 1H), 8.58(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.12(m, 1H), 8.08(m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.46 (m,2H), 7.15(m,4H), 5.33(t, J=6.0Hz, 1H), 3.80-3.47(m, 20H), 2.81-2.76 (m, 4H), 2.56-2.52 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.16(m, 5H), 1.94-1.87(m, 7H).
【０９３１】
実施例253
実施例A.2 (S)-16-(3-(4-(クロロ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オイック酸
【化２６９】
2013530247.tif 000294
【０９３２】
(S)-tert-ブチル16-(3-(4-クロロ-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オエート。(S)-2-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド237b(1.02g、2.7mmol)、3-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカン-19-イル)安息香酸251c(1.19g、2.7mmol)、DIPEA(1.04g、8.1mmol)及びDMAP(190mg、1.55mmol)のDMF(20ml)溶液に、HATU(1.13g、2.97mmol)を添加した。反応混合物を65℃で24時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣を他のラン(0.28mmolスケール)と合わせ、DCM(150mL)に溶解し、水(4×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮乾固した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中10%から30%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1.44g)を得た。
【０９３３】
(S)-16-(3-(4-(クロロ)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オイック酸。(S)-tert-ブチル16-(3-(4-クロロ-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オエートを用い、実施例251に記載した手順に従い、表題化合物のHCl塩を得た。MS(ES、m/z):744.2[M+H]+。
【０９３４】
実施例254
2-(2-(3-((S)-3-(2-メトキシエチルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド
【化２７０】
2013530247.tif 000295
【０９３５】
4.1eの代わりに(S)-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)安息香酸126gを用い、実施例4.14の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。0.1%TFAを含有する水/ACN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。MS(ES、m/z):743.7[M+H]+。
【０９３６】
実施例255
2-(2-(3-((S)-3-(2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド
【化２７１】
2013530247.tif 000296
【０９３７】
4.1eの代わりに(S)-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)安息香酸126gを、2-メトキシエタンアミンの代わりにN-メチル-2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-アミン135c.1を用い、実施例4.14の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。0.1%TFAを含有する水/ACN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。MS(ES、m/z):1021.5[M+H]+。
【０９３８】
実施例256
2-(2-(3-((S)-3-(2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボニル)ベンズアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド
【化２７２】
2013530247.tif 000297
【０９３９】
4.1eの代わりに(S)-3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)安息香酸126gを、2-メトキシエタンアミンの代わりに2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-アミン135c.6を用い、実施例4.14の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。0.1%TFAを含有する水/ACN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。MS(ES、m/z):1007.5[M+H]+。
【０９４０】
実施例257
(S)-2-(2-(3-(16-(3-(2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)-16-オキソ-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデシル)ベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２７３】
2013530247.tif 000298
【０９４１】
中間体257a: Boc-(S)-ニペコチン酸(137mg、0.60mmol)、N-メチル-2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-アミン135c.1(310mg、0.88mmol)及びDIPEA(335mg、2.6mmol)のDMF(3mL)溶液に、HATU(285mg、0.75mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、次いでDMFを真空下で除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(10mL)に添加し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、(S)-tert-ブチル3-(2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(720mg)を得た。
【０９４２】
中間体257b: トリフルオロ酢酸(2mL)を、(S)-tert-ブチル3-(2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(720mg)のDCM(2mL)溶液に添加し、室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、(S)-N-(2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミドのTFA塩(760mg)を得た。
【０９４３】
実施例257: (S)-2-(2-(3-(16-(3-(2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)-16-オキソ-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデシル)ベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。4.1eの代わりに16-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オイック酸実施例251及び2-メトキシエタンアミンの代わりに2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-アミンの溶液に。16-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オイック酸(50mg、0.062mmol)、中間体257b(50mg、0.086mmol)及びDIPEA(31μL、0.18mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、HATU(27mg、0.070mmol)を添加した。反応物を90分間撹拌し、次いでDMFを真空下で除去した。0.1%TFAを含有する水/ACN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物のTFA塩(65mg)を得た。MS(ES、m/z):1255.5[M+H]+。
【０９４４】
実施例258
2-2-(3-(16-(4-(2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル)-3-オキソピペラジン-1-イル)-16-オキソ-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデシル)ベンズアミド)-5-(ジメチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２７４】
2013530247.tif 000299
【０９４５】
中間体257bの代わりに、1-(2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル)ピペラジン-2-オン135c.5のTFA塩を用い、実施例257の調製について記載した方法と同様の方法を用いて、本化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm) δ 9.44 (t, J=6.0 Hz, 0.4 H), 8.92 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.87 (dd, JAB=5.1 Hz, JAC=1.2 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.46 (d, J=5.0 Hz), 4.68 (s, 2H), 4.18 (s, 0.8 H), 4.09 (s, 1.2 H), 3.76-3.66 (m, 8H), 3.63-3.45 (m, 44H), 3.31 (s, 3H), 2.80 (t (J=7.4 Hz, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 6H). MS (ES, m/z): 1213.5 [M+H]+.
【０９４６】
実施例259
2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(23-メチル-24-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,27,30,33,36-ウンデカオキサ-23-アザノナトリアコンタン-39-イル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２７５】
2013530247.tif 000300
【０９４７】
(S)-N-(2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミドのTFA塩の代わりにN-メチル-2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-アミン135c.1を用い、実施例257の調製について記載した方法と同様の方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):1144.4[M+H]+。
【０９４８】
実施例260
2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(24-オキソ-2,5,8,11,14,17,20,27,30,33,36-ウンデカオキサ-23-アザノナトリアコンタン-39-イル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２７６】
2013530247.tif 000301
【０９４９】
(S)-N-(2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イル)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミドのTFA塩の代わりに2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-アミン135c.6を用い、実施例257の調製について記載した方法と同様の方法を用いて、本化合物を調製した。MS(ES、m/z):1130.5[M+H]+。
【０９５０】
実施例261
(S)-2-(2-(3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサノナコサン-29-イル)ベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド
【化２７７】
2013530247.tif 000302
【０９５１】
中間体261a: 500mLの丸底フラスコに、2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(15g、39.06mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液を入れた。続いて0〜5℃で水素化ナトリウム(1.9g、79.17mmol、1.01当量)を5分かけて少しずつ添加した。これに0〜5℃で撹拌しながら3-ブロモプロプ-1-イン(9.3g、78.81mmol、2.02当量)のトルエン(20mL)溶液を5分かけて滴下添加した。得られた溶液を水/氷浴中0〜5℃で1時間撹拌した。反応の進行を、LCMS/TLC(酢酸エチル/石油エーテル=1:1)によってモニタした。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、3-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロプ-1-イン15.9g(96%)を褐色油として得た。
【０９５２】
中間体261b: 窒素の不活性雰囲気でパージし維持した250mLの丸底フラスコに、3-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロプ-1-イン(12.7g、30.09mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液、ベンジル3-ヨードベンゾエート(15.9g、47.04mmol、1.56当量)、CuI(720mg、3.79mmol、0.13当量)、Pd(PPh3)2Cl2(2.65g、3.77mmol、0.13当量)、トリエチルアミン(7.6g、75.25mmol、2.50当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応の進行を、LCMS/TLC(酢酸エチル/石油エーテル=4:1)によってモニタした。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水200mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル3×150mLで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム(水溶液)3×100mLで洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:2-酢酸エチル)を用いてシリカゲルカラム上に適用した。この結果、ベンジル3-(3-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロプ-1-イニル)ベンゾエート12.8g(65%)を褐色油として得た。
【０９５３】
中間体261c: 1000mLの丸底フラスコに、ベンジル3-(3-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロプ-1-イニル)ベンゾエート(23g、36.39mmol、1.00当量)のメタノール(200mL)溶液、パラジウム炭素(20g)を入れた。水素ガスを反応容器に導入した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応の進行を、LCMS/TLC(酢酸エチル/石油エーテル=4:1)によってモニタした。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この結果、3-(3-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)安息香酸17.2g(80%)を褐色油として得た。LC-MS (ES, m/z): 547[M+H]+. H-NMR (300MHz, CDCl3, ppm): 7.948-7.920(m, 2H), 7.425-7.280(m, 2H), 5.763(s, 2H), 3.673-3.390(m, 38H), 2.801-2.750(t, J=7.8Hz, 2H), 1.985-1.893(m, 2H)
【化２７８】
2013530247.tif 000303
【０９５４】
実施例261: (S)-2-(2-(3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサノナコサン-29-イル)ベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド: 261c(10.9g、20.0mmol、1.5当量)のDCM(100mL)溶液に、N2下二塩化オキサリル(3.04g、23.9mmol、1.8当量)及びDMF(触媒)を添加した。1時間後、溶媒を除去し、粗製の酸クロリドを乾燥DCM(30mL)に溶解した。得られた溶液を、131c(5.5g、13.3mmol、1当量)及びTEA(5.4g、53.2mmol、4当量)の乾燥DCM(66mL)溶液に0℃で滴下添加した。反応混合物をN2の雰囲気下で室温にした。1時間後、得られた溶液をDCM(40mL)で希釈し、水(3×75mL)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、(S)-2-(2-(3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサノナコサン-29-イル)ベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)イソニコチンアミド10.4g(98%純度)を黄色油として得た。MS (ES, m/z) 943.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 11.57 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.02 (m, 5H), 6.85 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 32H), 3.44 - 3.35 (m, 8H), 3.31 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.71 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
【０９５５】
実施例262
2-(2-(3-(16-(4-(3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサノナコサン-29-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-16-オキソ-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデシル)ベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２７９】
2013530247.tif 000304
【０９５６】
中間体262b: 2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(16-オキソ-16-(ピペラジン-1-イル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。16-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オイック酸(292mg、0.36mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(75mg、0.40mmol)及びDIPEA(142mg、1.1mmol)のDMF(3mL)中混合物に、HATU(160mg、0.42mmol)を添加した。30分後、溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM(50mL)に溶解した。これを水(4×25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた油をDCM(2mL)に溶解し、TFA(2mL)を滴下添加した。30分後、溶媒を真空下で除去した。残渣を50%ACN/水(30mL)に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物(560mg)をTFA塩として得た。
【０９５７】
実施例262: 2-(2-(3-(16-(4-(3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサノナコサン-29-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-16-オキソ-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデシル)ベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(16-オキソ-16-(ピペラジン-1-イル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミドのTFA塩(50mg、0.041mmol)、3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサノナコサン-29-イル)安息香酸261c(22mg、0.041mmol)及びDIPEA(26mg、0.20mmol)のDMF(1.0mL)溶液に、HATU(27mg、0.070mmol)を添加した。反応物を90分間撹拌し、次いでDMFを真空下で除去した。0.1%TFAを含有する水/ACN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物のTFA塩を得た(33mg)。MS(ES、m/z):1405.6[M+H]+。
【０９５８】
実施例263
2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(16-(4-(4-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル)-16-オキソ-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２８０】
2013530247.tif 000305
【０９５９】
中間体263a: 2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(16-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-16-オキソ-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。16-(3-(4-(ジエチルアミノ)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)フェニル)-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデカン-1-オイック酸(300mg、0.37mmol)、4-(ピペラジン-1-イル)フェノール(71mg、0.40mmol)及びDIPEA(142mg、1.1mmol)のDMF(3mL)溶液に、HATU(160mg、0.42mmol)を添加した。30分後、溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM(50mL)に溶解した。これを水(4×25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、表題化合物(379mg)を得た。
【０９６０】
実施例263: 2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(16-(4-(4-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)ピペラジン-1-イル)-16-オキソ-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。細かく砕いたK2CO3(54mg、0.39mmol)を、2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(16-(4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-16-オキソ-4,7,10,13-テトラオキサヘキサデシル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド(125mg、0.13mmol)及び2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(50mg、0.16mmol)のDMF(0.30mL)溶液に添加し、撹拌しながら70℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、さらに2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(75mg、0.34mmol)を添加した。混合物を室温で3日間、次いで70℃で5時間撹拌した。水(10mL)を冷却した反応混合物に添加し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。0.1%TFAを含有する水/ACN勾配で溶出する逆相HPLCによって精製して、表題化合物のTFA塩(80mg)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD, ppm) δ 9.44 (t, J=5.0 Hz, 0.6 H), 8.93 (dd, JAB=5.3 Hz, JAC=0.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, JAB=5.1 Hz. JAC=0.5 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.65-7.52 (m, 4H), 7.47 (dd, JAB=4.1 Hz, JAC=1.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=9.2 Hz), 4.69 (d, J=4.3 Hz 2H), 4.04 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 12H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 16H), 3.51-3.45 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.22 (t, J=4.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J=4.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.1 Hz, 6H). MS (ES, m/z): 1115.4 [M+H]+.
【０９６１】
実施例264
1-(3-(3-(4-クロロ-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)フェニル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-オイック酸
【化２８１】
2013530247.tif 000306
【０９６２】
3-(3-(4-(ピペリジン-1-イル)-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)安息香酸(8.1)の代わりに3-(3-(4-クロロ-2-(4-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニルカルバモイル)ベンジルチオ)安息香酸(実施例8.25)を用い、実施例10.1の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製して、表題化合物のTFA塩を得た。MS(ES、m/z):879.3[M+H]+。
【０９６３】
実施例265
2-(2-(3-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサ-26-チアヘプタコサン-27-イル)ベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２８２】
2013530247.tif 000307
【０９６４】
実施例265: 2-(2-(3-(2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサ-26-チアヘプタコサン-27-イル)ベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。2-(2-(3-(クロロメチル)ベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド143a(715mg、1.2mmol)及びS-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサペンタコサン-25-イルエタンチオエート135c.3(590mg、1.33mmol)のDMF(10mL)溶液に、MeOH中4.3M NaOMe(0.37mL、1.6mmol)を添加し、室温で15分間撹拌した。反応混合物を水(35mL)に添加し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1%から5%MeOH)によって精製した。精製した生成物を50%ACN/水に溶解し、TFA(410mg、3.6mmol)を添加した。凍結乾燥して、表題化合物のTFA塩(1.34g)を薄黄色油として得た。MS(ES、m/z):959.4[M+H]+。
【０９６５】
実施例266
2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(1-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデク-14-イン-15-イル)ベンズアミド)フェニル-N-(3-トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２８３】
2013530247.tif 000308
【０９６６】
中間体266a.0: 水素化ナトリウム(油中60%、740mg、18.5mmol)のTHF(50mL)中懸濁液に、0℃でテトラエチレングリコール(4.0g、20.6mmol)を添加した。15分間撹拌した後、プロパルギルブロミド(トルエン中80%、2.00mL、18.0mmol)をゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、16時間撹拌した。固体を濾別し、MTBE(3×20mL)で濯いだ。合わせた濾液を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、3,6,9,12-テトラオキサペンタデク-14-イン-1-オール(2.14g)を得た。
【０９６７】
中間体266a: 2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-ヨードベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。2-(2-アミノ-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド(440mg、1.0mmol)、3-ヨード安息香酸(248mg、1.0mmol)及びDIPEA(387mg、3.0mmol)のDMF(5mL)溶液に、HATU(418mg、1.1mmol)を添加した。1時間後、反応混合物をEtOAc(150mL)に添加し、水(5×50mL)及び飽和NaCl水溶液(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣をDCM(3mL)で摩砕して固体(718mg)を得、これを真空乾燥した。
【０９６８】
実施例266: 2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(1-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデク-14-イン-15-イル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-ヨードベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド(385mg、0.57mmol)、3,6,9,12-テトラオキサペンタデク-14-イン-1-オール(175mg、0.75mmol)、Et3N(3mL)及びTHF(2mL)のスラリー液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(12mg、0.017mmol)及びCuI(10mg、0.053mmol)を添加し、窒素で充分パージした。反応混合物を13時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、他のラン(0.15mmolスケール)からの粗生成物と合わせた。(DCM中1%から5%MeOH)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(349mg)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3, ppm) δ 12.51 (s, 1H), 8.83 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H),7.58-7.54 (m, 2H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.76 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 4H), 3.60 (s, 4H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.32 (四重線, J=7.2 Hz, 4H), 2.90 (s, 1H), 1.13 (t, J=6.8 Hz, 6H). MS (ES, m/z): 777.4 [M+H]+.
【０９６９】
実施例267
2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(1-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-イル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２８４】
2013530247.tif 000309
【０９７０】
実施例267: 2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(1-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-イル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド。2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(1-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデク-14-イン-15-イル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド(107mg、0.014mmol)及び10%炭素担持パラジウム(含水率50%、40mg)のメタノール(3mL)中混合物を、H2の1気圧下1時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物(92mg)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3, ppm) δ 12.13 (s, 1H), 8.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.39 J=9.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (dd, JAB=5.1 Hz, JAC=1.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.47 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, JAB=9.0 Hz, JAC=2.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.66-3.56 (m, 14H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.48 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.32 (四重線, J=7.0 Hz, 4H), 2.96 (br s, 1H), 2.77 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.13 (t, J=6.9 Hz, 6H). MS (ES, m/z): 781.4 [M+H]+.
【０９７１】
実施例268
2-(2-(3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサノナコス-28-イン-29-イル)ベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２８５】
2013530247.tif 000310
【０９７２】
実施例268: 3,6,9,12-テトラオキサペンタデク-14-イン-1-オールの代わりに2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサノナコス-28-イン261aを用い、実施例266の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1%から4%MeOH)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3, ppm) δ 12.57 (s, 1H), 8.82 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.93 (dt, JAB=8.3 Hz, JAC=1.8 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.8 Hz), 9.99 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, JAB=8.5 Hz, JAC=2.9 Hz, 1H), 4.75 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 26H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (四重線, J=7.0 Hz, 4H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 6H). MS (ES, m/z): 967.4 [M+H]+.
【０９７３】
実施例269
2-(2-(3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサノナコサン-29-イル)ベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド
【化２８６】
2013530247.tif 000311
【０９７４】
実施例269: 2-(5-(ジエチルアミノ)-2-(3-(1-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデク-14-イン-15-イル)ベンズアミド)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミドの代わりに2-(2-(3-(2,5,8,11,14,17,20,23,26-ノナオキサノナコス-28-イン-29-イル)ベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)イソニコチンアミド(実施例267)を用い、実施例269の調製について記載した方法を用いて、本化合物を調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3, ppm) δ 12.30 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49-7.45 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.74 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.65-3.45 (m, 34H), 3.40-3.30 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.78 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.15 (s, J=7.0 Hz, 6H). MS (ES, m/z): 971.5 [M+H]+.
【０９７５】
実施例270
2-(2-(3-(1-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-イル)ベンズアミド)-5-(ジエチルアミノ)フェニル)-N-㌨⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣뎃苣ꮃꒂ苣讃苣膃菣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳〳㐲⸷楴≦㈾㄰㔳〳㐲⸷楴쉦゠〰ㄳ㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢룤鎖뷤㊓〷㩡馃菣뢂菣㎫⠭ⴳ㈨⠭ⴲ㈨⠭ⴲ菣覃菣궂苣ꢂ菣궂苣⦷苣袃苣랂ꢂ菣궂苣⦷苣袃苣랂鞃菣鞃ㄭꒂ菣ꮃ馃菣뺂苣벃菣㪈⼼㹵銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣醃菣뢂臣궶賦鞁臣㖟〰䱭臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣馃菣뢂菣㎫ꢃ菣覃菣뎃苣ꢂ菣袃㈨⸵㠶膀㘶ㄮ洹潭膀⸱〰뷥辇꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳〳洰⥌뫦늶胣㊁⠭ⴲ㈨⠭ⴲ鞃菣鞃㈭ꒂ菣ꮃ苣궂苣⦷苣袃苣랂ꢂ菣궂苣⦷苣袃苣랂ꢂ苣躃菣ꮃㄨ⸵㘳膀㘶㈮洱潭膀⸱〰뷥辇膀菣Ꚃ賥薊䤨⠩⸱㘲膀⸶㌶浭汯胣めㄮ鎽蟩⦏胣傁⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㐨㘮朵胣㚁㘮洲潭膀⸰〱뷥辇膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃ㄨ⸳朴胣ㆁ㈳㘮洷潭膀⸲〰뷥辇銂藥貂臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂鿧릲苣벃菣ꮃꊅ藩ꢂ菣ꮃㄨㄺ銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣ꦁ铧鞁臣芀臣꺁뗧鲞胣馃菣뢂菣㎫⠭ⴳ㈨⠭ⴲ㈨⠭ⴲ菣覃菣궂苣ꢂ菣궂苣⦷苣袃苣랂ꢂ菣궂苣⦷苣袃苣랂鞃菣鞃ㄭꒂ菣ꮃ馃菣뺂苣벃菣㊈朰㘨┸銂ꓨ늉닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽㜲戰›菣뎃苣ꮃⴳㄨ⠭菣랂菣ꪂ苣랂⴩ⰳⰶⰹ㈱蚃菣ꦃ苣궂苣骃菣뾂菣꾂ㄭⴴ苣뎃ㄭⴵ苣ꮃ馃菣뺂苣벃菣㪈⼼㹵銪듧꺁룤뮴胦낛鯥鞰臣醃菣뢂臣궶賦鞁臣㖟〰䱭臣覸臣ꎏ룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀菣뎃苣ꮃⴳㄨ銃菣궃苣랂㌭㘬㤬ㄬⴲ菣袃菣ꪂ苣떂菣뎃苣螃苣⶯㐱ꒂ菣ⶳ㔱ꒂ菣⦫菣뎃苣ꢂ菣袃㈨⸵朲胣㖁⸶㠸浭汯胣ㆁ〮鎽蟩⦏臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃㌨〰䱭뚺뛦膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃ㄨ⸷朲胣ㆁ〷㌮洰潭膀⸳〰뷥辇銂藥貂臣芀뛧蒁臣ウ蓢ꞁ鋦貋臣ꪁ臣覂ⴴ菣膃菣馃菣벂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣⢉㘱㌮膀㔸㌮洴潭膀⸱〵뷥辇꺁苣꾂菣궃菣뾂菣⢳〱洰⥌뫦늶苣뒻룤뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣뎟닦ꢂ菣蚃菣⾫藩뢅苣膃菣⢫㨵鲀㨱⤱苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ臩ꢔ臣龁胣鎁臣邵黦膀菣뎃苣ꮃⴳㄨ⠭菣랂菣ꪂ苣랂⴩ⰳⰶⰹ㈱蚃菣ꦃ苣궂苣骃菣뾂菣꾂ㄭⴴ苣뎃ㄭⴵ苣ꮃ馃菣뺂苣벃菣㎈朱㤨┱銂ꓨ늉닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽㜲挰›菣뎃苣ꮃⴳㄨꊂ苣覃㌭㘬㤬ㄬⴲ菣袃菣ꪂ苣떂菣뎃苣螃苣⶯㐱ꒂ菣ⶳ㔱ꒂ菣⦫菣뎃苣ꢂ菣袃㰺甯‾〱〰䱭臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣馃菣뢂菣㎫⠭ⴱ袃苣ꮃ苣궂苣⦷㌭㘬㤬ㄬⴲ菣袃菣ꪂ苣떂菣뎃苣螃苣⶯㐱ꒂ菣ⶳ㔱ꒂ菣⦫菣뎃苣ꢂ菣袃㌨⸵朴胣㖁⸹〳浭汯胣ㆁ〮鎽蟩⦏臣亮丬뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣⢉〴洰⥌뫦늶胣趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣⢠〱膀ㄱ⸹㔰浭汯胣㊁〮鎽蟩⦏胣ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣⢠ㄱ膀㘱⸹㌲浭汯胣㎁〮鎽蟩⦏苣ꖅ苣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂〸蓢ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂냦㊴〰䱭臣貸蟩鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ쌳㆗〰䱭臣붊蟥鞁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶쌳㆗〰䱭臣鞴뗦鞁臣芀럦袐觧銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣邵黦膀菣뎃苣ꮃⴳㄨꊂ苣覃㌭㘬㤬ㄬⴲ菣袃菣ꪂ苣떂菣뎃苣螃苣⶯㐱ꒂ菣ⶳ㔱ꒂ菣⦫菣뎃苣ꢂ菣袃㔲⡧〹⤥苣邤觨릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢룤鎖뷤㊓〷㩤馃菣뢂菣㎫⠭ⴱ苣龃菣ⶎⰳⰶⰹ㈱蚃菣ꦃ苣궂苣骃菣뾂菣꾂ㄭⴴ苣뎃ㄭⴵ苣ꮃ馃菣뺂苣벃菣㪈⼼㹵㔠〰䱭臣뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣馃菣뢂菣㎫⠭ⴱ苣뢂菣ⶉⰳⰶⰹ㈱蚃菣ꦃ苣궂苣骃菣뾂菣꾂ㄭⴴ苣뎃ㄭⴵ苣ꮃ馃菣뺂苣벃菣⢈㌲膀㤴ㄮ洵潭膀⸱〰뷥辇꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣⢳〲洰⥌뫦늶胣뒰㈨洰⥌胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃㈨⸵朷胣㦁⸸㤰浭汯胣㊁〮鎽蟩⦏苣ꖅ苣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣㎧駦鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃ꆃ苣躃菣ꮃㄨ〰ㄺ胣㖜㨰⤱苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ臩ꢔ臣龁胣鎁臣邵黦膀菣뎃苣ꮃⴳㄨꊂ菣躃㌭㘬㤬ㄬⴲ菣袃菣ꪂ苣떂菣뎃苣螃苣⶯㐱ꒂ菣ⶳ㔱ꒂ菣⦫菣뎃苣ꢂ菣袃㔱⡧㤶⤥苣ꆷ믩늉닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽㜲攰›菣뎃苣ꮃⴳ㈨㈬뢂菣膃菣ⶫⴴ苣궂苣ⶽⰳⰸㄱㄬⰴ㜱骃菣뾂苣궂苣ⶵⴵ苣뚂苣뎂苣ⶹ㤱ꒂ菣ⶳ〲ꒂ菣⦫菣뎃苣ꢂ菣袃㰺甯‾〵洰꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀菣뎃苣ꮃⴳㄨꊂ菣躃㌭㘬㤬ㄬⴲ菣袃菣ꪂ苣떂菣뎃苣螃苣⶯㐱ꒂ菣ⶳ㔱ꒂ菣⦫菣뎃苣ꢂ菣袃ㄨ朵胣㎁⸳㐹浭汯胣ㆁ〮鎽蟩⦏臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃㈨〰䱭뚺뛦膀菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃㘨㠮朵胣㚁⸷㈸浭汯胣㊁〮鎽蟩⦏苣ꖅ苣龁胣骶臣ꚁ莄臣릒详鞁臣貁苣뢂琭牥⵴菣膃菣뢂苣ꮃ菣趃菣袃ㄨ⸳朷胣㚁⸲㐸浭汯胣㊁〮鎽蟩⦏臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃㔨洰⥌뫦늶苣뒻룤뮷諥鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂鿧릲苣벃菣ꮃꊅ藩ꢂ菣ꮃ㔨ㄺ胣㆜ㄺ銂铧蒁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣誸臣ꦁ铧鞁臣芀臣꺁뗧鲞胣馃菣뢂菣㎫⠭ⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ㐭ꪂ苣붂㌭㠬ㄬⰱ㐱ㄬⴷ菣뎃苣ꪂ苣떂㔭ꊂ苣ꒂ苣릂ㄭⴹ苣뎃㈭ⴰ苣ꮃ馃菣뺂苣벃菣ㆈ朶㠨┷銂럦蒻觨릲臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢룤鎖뷤㊓〷㩦㌠⠭ⰲⴲ苣ꆃ菣ꮃ㐭ꪂ苣붂㌭㠬ㄬⰱ㐱ㄬⴷ菣뎃苣ꪂ苣떂㔭ꊂ苣ꒂ苣떂菣ⶳ〲ꒂ菣⦫껥꾁ꛩ뢅㰺甯‾〵洰꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀菣뎃苣ꮃⴳ㈨㈬뢂菣膃菣ⶫⴴ苣궂苣ⶽⰳⰸㄱㄬⰴ㜱骃菣뾂苣궂苣ⶵⴵ苣뚂苣뎂苣ⶹ㤱ꒂ菣ⶳ〲ꒂ菣⦫菣뎃苣ꢂ菣袃ㄨ朶胣㊁⸹㈵浭汯胣ㆁ〮鎽蟩⦏臣ꆃ苣躃菣ꮃ㈨〰䱭뚺뛦膀菣ꦃ苣Ꚃ菣궂듧⢠〱⥧苣ꖅ苣龁胣뒰듧겂苣銂迥鲿껥ꢙ룤ꮁ냥ꖅ臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂껥ꦸ臣㎧駦鎖鋦貋臣龁胣몛뷤銂뿦ꖈ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ뎟닦ꢂ菣蚃菣⢫㨱鲀㨱⤱苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ룤ꮁ臩ꢔ臣龁胣鎁臣邵黦膀ⴳ㈨㈬뢂菣膃菣ⶫⴴ苣궂苣ⶽⰳⰸㄱㄬⰴ㜱骃菣뾂苣궂苣ⶵⴵ苣뚂苣뎂苣뎃㈭ⴰ苣ꮃ覮臦馦藩㞸⡧㈵⤥苣ꆷ믩늉닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂ⵃ卍⠠卅‬⽭⥺›㔴‶䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾ⵈ䵎⁒㌨〰䡍ⱺ䐠卍ⱏ瀠浰㨩㜠㜮‶搨Ɽ䨠㴠㘠〮穈‬䠲Ⱙ㜠㌮ⴷ⸷㜴⠠Ɑ㈠⥈‬⸶㌷⠠ⱳㄠ⥈‬⸳㔳㌭㔮′洨‬㘱⥈‬⸳㔰⠠摤‬⁊‽ㄱ㜮穈‬䠲Ⱙ㈠㘮‹琨‬⁊‽⸷䠵ⱺ㈠⥈‬⸱㘷ㄭ㠮‵洨‬䠲Ⱙㄠ㌮‶猨‬䠹⸩戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳〳㐲⸷楴≦㈾㄰㔳〳㐲⸷楴쉦゠〰ㄳ㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢룤鎖뷤㊓〷㩧琠牥⵴菣膃菣ㆫⴵ㌨⠭ⴴ뢂苣膃菣ꊂ菣躃⴩ⴲ㐨⠭ⴳ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ馃菣뢂菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ閃苣讃菣⦫㌭㘬㤬ㄬⴲ菣袃菣ꪂ苣떂菣뎃苣螃苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃㰺甯‾㔲⡢⸱ㄸ膀⸴洱潭膀⸱鎽蟩⦏迥뎁㜲昰ㄨ㤮朶胣㒁㌮浭汯胣⺁⸱㔰뷥辇꺁䵄⡆〲䱭뚺뛦ꮁ胣䒁䕉⡁⸲朲胣ㆁ⸶洴潭膀⸴鎽蟩⦏迥뎁䅈啔ㄨ㜮朱胣㒁㔮洱潭膀⸱鎽蟩⦏苣뮷諥鞁臣芀〴裥貾胣뚺ꫥ銂駩뮎臣膀껦ꎸ苣䖒佴捁㈨〰䱭ꞁ룥袇臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂냦⢴쌴㞗洵⥌胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧鞁臣芀楓㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾㈲朰胣め胣㆜〰䔥佴捁誸臣뺲ꏨ鞁臣膀铧邈觧㎩㐮朵㤨┵銂믩늉닦ꢁ臣ꚁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设㜲㨰㈠⠭ⴲ㌨⠭ⴱ苣龃菣ⶎⰳⰶⰹ㈱蚃菣ꦃ苣궂苣骃菣뾂菣ꮂ菣ⶳ㔱ꒂ菣⦫菣뎃苣ꊂ菣覃⴩ⴵ뢂苣膃菣ꊂ菣躃閃苣讃菣⦫中⠭ⴳ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ馃菣뢂菣⦫苣붂菣뎂菣뎃苣龃菣芀⼼㹵賥袐觧㊩〷⡧⸳㔴膀⸳洹潭⥬臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃ㄨ洵⥌뫦늶臣膀䙔⡁洵⥌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂뗧鲤鋦貋臣膀苣꾂菣궃菣뾂菣⢳〱䱭ꞁ룥袇臣膀냦⢴㔲䱭ꞁ裥超臣龁胣亂佡銂럦ꂊ臣ꚁ胣鞾苣貂臣뚺뛦銂䡰ꮁ臣膀ⴲ㈨⠭ⴳㄨꊂ菣躃㌭㘬㤬ㄬⴲ菣袃菣ꪂ苣떂菣뎃苣螃苣뎃ㄭⴵ苣ꮃ馃菣몂苣龃菣⦉㔭⠭苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⵎ㌨⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣뎃苣ꮃꒂ苣讃苣膃菣ꊂ菣覃⸲㤶銂臩ꊛꇥ몟臣鞁臣鞾臣芀卍䔨膀⽭⥺㠷⸰嬴⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋ㄷ戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴲ㈨⠭ⴳㄨ⠭ⴳ㈨㔬㠬ㄬⰱ㐱ㄬⰷ〲㈬ⰳ㘲躃菣ꪂ苣떂菣誃苣떂菣ⶳ㤲ꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ苣궂苣ⶽⰵⰸㄱㄬⴴ菣袃菣ꪂ苣떂㈭ꊂ苣颃菣뾂菣ꮂ菣ⶳ㜱ꒂ菣⦫菣뎃苣ꊂ菣覃⴩ⴵ뢂苣膃菣ꊂ菣躃閃苣讃菣⦫中⠭ⴳ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ馃菣뢂菣⦫苣붂菣뎂菣뎃苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㌵㈰㜴琮晩㸢〲㌱㌵㈰㜴琮晩ꃂ〰㌰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设㜲㨱⼼㹵趏뿥랂菣놂菣릂臣誁臣ꚁ㘲戲臣ꎻ苣誂臣龮雦设㜲銂铧蒁胣龮雦设㘲꺁ꫨ붣臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣龁雦閳苣ꢔ臣ꚁ胣겜賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣もㄮ吥䅆苣ꮐ鳦馁苣뒰䄯乃该超臣뚺蟥馁苣蚀鯧䢸䱐ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧꺁䙔ꦡ苣鞾臣芀卍䔨膀⽭⥺ㄺ〳⸸嬶⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㈷戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴲ㈨⠭ⴳㄨ⠭ⴴ㈨㔬㠬ㄬⰱ㐱ㄬⰷ〲颃菣뾂苣궂苣覃苣떂菣ⶳ㈲ꒂ菣⢫ⴲ菣袃苣랂苣膃菣⦫苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ閃苣讃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃⴩ⰳⰶⰹ㈱蚃菣ꦃ苣궂苣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