(57)【要約】  本発明は、記載される式ＩａからＩｍのスルホキシド誘導体に関し、腫瘍を治療するための、医薬として使用可能なその塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物ＩａからＩｍ、
【化１】
2013507403.tif 000023
【化２】
2013507403.tif 000024
【化３】
2013507403.tif 000025
ならびに医薬として使用可能なその塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）。
【請求項２】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、ならびに／または医薬として使用可能なその塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）と、場合によっては賦形剤および／または補助剤とを含む薬剤。
【請求項３】
オートタキシンの阻害、制御および／または調節が一役果たす疾患の治療のために、薬剤を調製するための、以下の群から選択される化合物、
【化４】
2013507403.tif 000026
【化５】
2013507403.tif 000027
【化６】
2013507403.tif 000028
ならびに医薬として使用可能なその塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）の使用。
【請求項４】
腫瘍疾患の治療または予防のために、薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物、ならびに医薬として使用可能なその塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）の、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記腫瘍疾患が、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌腫、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫細胞、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストローム−マクログロブリン血症、およびＨ鎖病である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
請求項１に記載の１つもしくは複数の化合物、ならびに／または医薬として使用可能なその塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）と、
少なくとも１つの別の薬剤活性化合物とを含む薬剤。
【請求項７】
（ａ）以下の化合物、
【化７】
2013507403.tif 000029
【化８】
2013507403.tif 000030
【化９】
2013507403.tif 000031
ならびに／または医薬として使用可能なその塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤活性化合物の有効量
の別々のパックからなるセット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規化合物、特に薬剤の調製に使用することができる新規化合物を発見するという目的に基づいたものである。
【０００２】
本発明は、リゾホスファチジン酸レベルの増加を伴う疾患を治療するための化合物および化合物の使用に関し、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００３】
詳細には、本発明は、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）レベルを調節および／または調整する１つまたは複数の酵素を好ましくは阻害する化合物に関し、これらの化合物を含む組成物に関し、血管新生、癌、腫瘍形成、成長および増殖、動脈硬化症、視覚疾患、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒、または移植拒絶反応などの疾患および愁訴を治療するための、それらの使用方法に関する。特に、本発明による化合物は癌疾患の治療または予防に適している。
【背景技術】
【０００４】
オートタキシン(autotoxin)(ＡＴＸ)は、腹水および血漿中のリゾホスファチジン酸レベルの増加の原因となる酵素である(Ｘｕら  １９９５，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １巻、１２２３頁、およびＸｕら  １９９５、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.３０９巻、９３３頁)。ＡＴＸは、リゾファチジルコリン(ＬＰＣ)をリゾホスファチジン酸に変換する(Ｔｏｋｕｍｕｒａら  ２００２、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ．、２７７巻、３９４３６頁、およびＵｍｅｚｕ−Ｇｏｚｏら  ２００２、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ．、１５８巻、２２７頁）。ＬＰＡは、例えば平滑筋収縮、血小板凝集、およびアポトーシスなど、多くの生物学的および生化学的過程に影響を及ぼす細胞間の脂質メディエーターである(Ｔｉｇｙｉら  ２００３  Ｐｒｏｇ.Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ.４２巻、４９８頁、およびＭｉｌｌｓら  ２００３  Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｃａｎｃｅｒ  ３巻、５８２頁、およびＬｙｎｃｈら  ２００１  Ｐｒｏｓｔ.Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄ.６４巻、３３頁)。さらに、ＬＰＡは、初期および後期の卵巣癌患者の血漿および腹水の中に高濃度で見出すことができる。そこではＬＰＡは、腫瘍細胞の増殖および隣接組織中への浸潤の一因となっており、その結果転移の広がり(metastasisation)が起こり得る(Ｘｕら  １９９５、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １巻、１２２３頁、およびＸｕら  １９９５、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.３０９巻、９３３頁）。これらの過程は、Ｇタンパク質共役受容体のＬＰＡによる活性化によってスイッチが入れられる(Ｃｏｎｔｏｓら  ２０００、Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍ.５８巻、１１８８頁）。
【０００５】
この理由で、腫瘍患者を治療するためにＬＰＡレベルを低下させることが望ましい。これは、例えばオートタキシンなど、ＬＰＡ生合成に関与する酵素の阻害によって達成することができる(ＡＴＸ、Ｓａｎｏら  ２００２、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７７巻、２１１９７頁、およびＡｏｋｉら  ２００３、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７７巻、４８７３７頁)。オートタキシンは、ヌクレオチドピロホスファターゼおよびホスホジエステラーゼの酵素ファミリーに属し(Ｇｏｄｉｎｇら  １９９８、Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｒｅｖ.１６１巻、１１頁)、腫瘍中に高度に発現し、転移の広がりをもたらし得る、腫瘍細胞の増殖および隣接組織への浸潤を引き起こすので(Ｎａｍら  ２０００、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９巻、２４１頁）、抗腫瘍治療における重要な出発点になる（Ｍｉｌｌｓら  ２００３、Ｎａｔ.Ｒｅｖ.  Ｃａｎｃｅｒ  ３巻、５８２頁、およびＧｏｔｏら  ２００４、Ｊ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.９２巻、１１１５頁）。さらに、オートタキシンは、他の血管新生因子と一緒に、血管新生の過程で血管形成を引き起こす(Ｎａｍら  ２００１、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.６１巻、６９３８頁）。血管新生は腫瘍成長の重要な過程であり、栄養素の腫瘍への供給を確実にする。このため、血管新生の阻害は、腫瘍を飢餓状態にすることを目的とする、癌および腫瘍治療の重要な出発点になる(Ｆｏｌｋｍａｎ、２００７、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ６巻、２７３〜２８６頁）。
【０００６】
さらに、オートタキシンは、ＬＰＣのＬＰＡへの変換によって二次リンパ器官へのＴ細胞の遊走を制御する。健常な生物では、ナイーブＴ細胞は血液と二次リンパ器官、リンパ節との間を定常的に遊走する。血流からリンパ節の中へ遊走するために、Ｔ細胞は特殊な血管、いわゆる高内皮性小静脈(ＨＥＶ)を乗り越えなければならない。オートタキシンはこの過程に関与している。ＨＥＶ細胞は血流へオートタキシンを分泌する。オートタキシンはＴ細胞に結合し、その表面上でＬＰＣをＬＰＡに変換する。次いで、ＬＰＡは、Ｔ細胞の表面上の特定の受容体に結合し、リンパ節へ遊走するＴ細胞の能力を高める。酵素的に不活性であるオートタキシン変異体によるＴ細胞の処理は、リンパ節へ遊走するＴ細胞の能力を低下させる（Ｋａｎｄａ,Ｈ.ら  Ａｕｔｏｔａｘｉｎ，ａｎ  ｅｃｔｏｅｎｚｙｍｅ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ，ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｔｈｅ  ｅｎｔｒｙ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｉｎｔｏ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｏｒｇａｎｓ．Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００８、９(４)：４１５〜２３頁）。我々が開発した阻害剤によるＴ細胞の処理は、Ｔ細胞のリンパ節への遊走を同様に阻止することができる。
【０００７】
炎症中に、Ｔ細胞は、他の体組織へ遊走し、そこで器官損傷を引き起こし得る炎症反応を誘起することもある。炎症を起こした組織中の血管がオートタキシンを発現し始めることが動物モデルで示されてきた（Ｎａｋａｓａｋｉ,Ｔ.ら  Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ａｕｔｏｔａｘｉｎ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ.Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ.２００８、１７３（５）：１５６６〜７６頁）。したがって、オートタキシンは炎症中にＴ細胞が体組織へ遊走することも制御できると考えることができる。さらに、オートタキシン産生の増加は、慢性炎症性腸疾患の場合における炎症腸組織(Ｗｕ,Ｆ.らＧｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｆｒｏｍ  ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  ｐｉｎｃｈ  ｂｉｏｐｓｉｅｓ：  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｄｉｓｔｉｎｃｔｉｖｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．２００７、１３(７)：８０７−２１頁）ならびにまた、病変関節（Ｎｏｃｈｉ，Ｈ.ら  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ−ｌｉｋｅ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｃｅｌｌｓ.Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ.２００８、１８１(７)：５１１１〜９頁）および関節炎患者の滑膜繊維芽細胞（Ｋｅｈｌｅｎ,Ａ.ら  ＩＬ−１  ｂｅｔａ−  ａｎｄ  ＩＬ−４−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｕｔｏｔａｘｉｎ  ｍＲＮＡ  ａｎｄ  ＰＣ−１  ｉｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ−ｌｉｋｅ  ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  （ＲＡ）．  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ.２００１、１２３(１)：１４７〜５４頁）の両方において、人間でも実際明らかである。Ｔ細胞の組織中への遊走が両方の炎症性疾患において一役果たしているので、オートタキシンの阻害はこの過程を抑制し、したがって、その疾患の進行にプラスの影響を及ぼし得る。
【０００８】
驚くべきことに、本発明による化合物は、ヌクレオチドピロホスファターゼおよびホスホジエステラーゼの酵素ファミリー、特にオートタキシンの特異的阻害を引き起こすことが見出された。本発明による化合物は、例えば本明細書に記載のアッセイで容易に検出できる有利な生物活性を示すことが好ましい。この種のアッセイでは、本発明による化合物は阻害効果を示しかつ引き起こすことが好ましく、この阻害効果は、適切な範囲、好ましくはマイクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ５０値によって通常は記録される。
【０００９】
一般に、例えば単球性白血病、脳癌、泌尿生殖器癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌など、すべての固形腫瘍および非固形腫瘍は、式ＩａからＩｍの化合物で治療することができる。さらなる例としては、前立腺癌、膵臓癌および乳癌が挙げられる。
【００１０】
本明細書において議論されるように、本発明による化合物の効果は様々な疾患に関連する。これに応じて、本発明による化合物は、１つまたは複数のヌクレオチドピロホスファターゼおよび／またはホスホジエステラーゼ、特にオートタキシンの阻害によって影響を受ける疾患の予防および／または治療に有用である。
【００１１】
したがって、本発明は、前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤活性化合物としての本発明による化合物に関し、前記疾患の治療および／または予防のための医薬品を調製するための、本発明による化合物の使用に関し、さらに、本発明による１つまたは複数の化合物をその投与を必要とする患者に投与することを含む前記疾患の治療のための方法に関する。
【００１２】
本発明による化合物が異種移植腫瘍モデルで有利な作用を有することを示すことができる。
【００１３】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラット、およびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、実験研究にとって興味深く、ヒト疾患の治療のためのモデルを提供する。
【００１４】
本発明による化合物による処理に対する特定の細胞の感受性は、インビトロでの試験により測定することができる。典型的には、活性作用物質が細胞死を誘導するかまたは遊走を阻害できるようになるのに十分な時間、通常約１時間から１週間の間、様々な濃度で本発明による化合物を細胞の培養物と混合する。インビトロでの試験については、生検サンプルの培養細胞を使用することができる。その後、処理後に残っている生細胞を数える。
【００１５】
用量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて変動させる。典型的には、治療用量は標的組織中の望ましくない細胞集団を減少させるのにかなり十分である一方、患者の生存率は維持される。この処理は、かなりの減少、例えば細胞量の少なくとも約５０％の減少が起こるまで通常継続され、望ましくない細胞が体内に基本的に検出できなくなるまで継続され得る。
【００１６】
従来技術
オートタキシンを阻害できる他のスルホキシドがＷＯ２００９０４６８４１に記載されている。他の複素環誘導体が、ＷＯ２００２０８５３５２、ＷＯ２００２０３０４２２、ＥＰ１００２５３５、ＷＯ９８１８７９３、ＥＰ３８５８４８、ＦＲ２６３７２８６、ＷＯ２００５０９７７８２、ＥＰ７０９３８４、ＥＰ３９６２８２、ＥＰ４９２０３に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２００９／０４６８４１号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】ＡＴＸ、Ｓａｎｏら  ２００２、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７７巻、２１１９７頁
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の概要
本発明は、式ＩａからＩｍまでの化合物に関する。
【００２０】
【化１】
2013507403.tif 000002
【００２１】
【化２】
2013507403.tif 000003
【００２２】
【化３】
2013507403.tif 000004
【００２３】
【化４】
2013507403.tif 000005
【００２４】
本発明はまた、光学活性体（立体異性体）、下記の鏡像異性体および互変異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびにこれらの化合物の塩、水和物、および溶媒和物に関する。これらの化合物の溶媒和物は、相互引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子の付加体(adduction(s))を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物、またはアルコラートである。
【００２５】
スルホキシドはまた、双極性共鳴式として表現することができる。イオウはキラリティーの中心としてその式から出現し、それ故鏡像異性体が存在する。
【００２６】
【化５】
2013507403.tif 000006
【００２７】
互変異性体。
【００２８】
【化６】
2013507403.tif 000007
【００２９】
医薬として使用可能な誘導体は、例えば本発明による化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
【００３０】
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基またはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾されており、生物体内で迅速に切断されて本発明による有効化合物を形成する式Ｉの化合物を意味するものと解釈される。
【００３１】
これらの誘導体には、例えばＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.１１５、６１〜６７(１９９５)に記載のような、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００３２】
「有効量」という表現は、例えば研究者もしくは医師が求めるまたは所望する生物学的あるいは医学的応答を組織、器官、動物、もしくは人間に生じさせる薬剤量または医薬活性化合物量を意味する。
【００３３】
さらに、「治療有効量」という表現は、この量を受け取らなかった対応する被験対象と比較して、次の結果：疾患、症候群、症状、愁訴、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは除去、またはさらに疾患、愁訴、または障害の進行の軽減を有する量を意味する。
【００３４】
「治療有効量」という表現はまた、正常な生理機能を高めることに有効な量を包含する。
【００３５】
本発明はまた、本発明による化合物の混合物、例として、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、または１：１０００での２つのジアステレオマーの混合物の使用に関する。
【００３６】
これは、立体異性化合物の混合物であることが特に好ましい。
【００３７】
さらに、式ＩａからＩｍの化合物およびまたその調製のための出発物質は、文献(例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の方法］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的学術書)に記載のように、それ自体公知の方法によって、前記反応に対して公知で適切な反応条件下で正確に調製される。ここではより詳細に記述しない、それ自体公知の変法もここで使用することができる。
【００３８】
所望により、出発物質をその場で形成することもでき、その結果出発物質を反応混合物から単離せずに、その代わり本発明による化合物ＩａからＩｍに直ちにさらに変換する。
【００３９】
適切な不活性溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物がある。
特に好ましくは、アセトニトリル、ジクロロメタン、および／またはＤＭＦである。
【００４０】
本発明による前記化合物は、最終的に非塩形態で使用することができる。一方、本発明は、当技術分野で公知の手順により、様々な有機および無機の酸および塩基から誘導し得る、医薬として許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。化合物ＩａからＩｍの医薬として許容される塩の形態は、大部分が従来の方法によって調製される。式ＩａからＩｍの化合物がカルボキシル基を含有する場合、その適切な塩の１つは、対応する塩基付加塩を与えるように該化合物を適切な塩基と反応させることにより形成することができる。そのような塩基には、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基がある。また、化合物ＩａからＩｍのアルミニウム塩も含まれる。式ＩａからＩｍの特定の化合物の場合には、これらの化合物を医薬として許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸塩、硝酸塩、またはリン酸塩などの他の鉱酸およびその対応する塩、ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキルスルホン酸塩およびモノアリールスルホン酸塩、ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸およびその対応する塩によって処理することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加塩としては、下記のものが挙げられる。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩(galacterate)(粘液酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、酢酸フェニル、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩であるが、これには、限定を表す意図はない。
【００４１】
さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(ＩＩＩ)、鉄(ＩＩ)、リチウム、マグネシウム、マンガン(ＩＩＩ)、マンガン(ＩＩ)、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩が挙げられるが、これには限定を表す意図はない。上述した塩のうち、アンモニウム、アルカリ金属ナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属カルシウム塩およびマグネシウム塩が好ましい。医薬として許容される有機無毒性塩基から誘導される化合物ＩａからＩｍの塩としては、一級、二級および三級アミン、天然置換アミンも含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が挙げられるが、これには限定を表す意図はない。
【００４２】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、ハロゲン化(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチル；ジ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル硫酸、例えばジメチル、ジエチル、およびジアミル硫酸；ハロゲン化(Ｃ１０〜Ｃ１８)アルキル、例えば塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの試剤を用いて四級化することができる。本発明による水溶性および油溶性化合物の両方は、このような塩を用いて調製することができる。
【００４３】
好ましい上述した医薬塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩、およびトロメタミンが挙げられるが、これには限定を表す意図はない。
【００４４】
式ＩａからＩｍの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触させ、従来の方式で塩の形成を生じさせることによって調製される。遊離塩基は、従来通りに、その塩形態をある塩基と接触させ、その遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理的特性に関して、その対応する塩形態とは特定の点について異なるが、本発明の目的に対しては、その塩は他の点ではそれぞれのその遊離塩基形態と一致している。
【００４５】
上述したように、式ＩａからＩｍの化合物の医薬として許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびプロカインである。
【００４６】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、従来通りに、十分な量の所望の塩基と接触させ、塩の形成を生じさせることによって調製される。遊離酸は、従来通りに、その塩形態をある酸と接触させ、その遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理的特性に関して、その対応する塩形態とは特定の点について異なるが、本発明の目的に対しては、その塩は他の点ではそれぞれのその遊離酸形態と一致している。
【００４７】
本発明による化合物が、この種の医薬として許容される塩を形成することができる２つ以上の基を含有する場合、本発明は複数の塩も包含する。典型的な複数の塩の形態としては、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、および三塩酸塩が挙げられるが、これには限定を表す意図はない。
【００４８】
上述したことに関して、本発明に関連した「医薬として許容される塩」という表現は、特に、式ＩａからＩｍの化合物の塩形態が、活性化合物の遊離形態または以前に用いられた活性化合物の任意の他の塩形態と比較して、活性化合物に改善された薬物動態学的特性を付与する場合に、式ＩａからＩｍの化合物をその塩の１つの形態で含む活性化合物を意味すると解釈されることが理解できる。活性化合物の医薬として許容される塩形態はまた、この活性化合物に、それが以前にはなかった所望の薬物動態特性を初めて与えることができ、体内における治療効果に関してこの活性化合物の薬力学にプラスの影響さえ及ぶすことができる。
【００４９】
さらに、本発明は、式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物、ならびに／または医薬として使用可能な［脱落部分］([lacuna])およびその立体異性体(あらゆる比率でのそれらの混合物を含む)と、場合によっては賦形剤および／または補助剤とを含む薬剤に関する。
【００５０】
医薬製剤は、投与量単位当たり所定量の活性化合物を含む、投与量単位の形態で投与することができる。そのような単位は、治療条件、投与方法、ならびに患者の年齢、体重、および症状に応じて、例えば０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの本発明による化合物を含むことができるか、または医薬製剤は、投与量単位当たり所定量の活性化合物を含む、投与量単位の形態で投与することができる。好ましい投与量単位製剤は、上述したように、１日用量もしくは分割用量、または活性化合物のその対応する分画を含む製剤である。さらに、この種の医薬製剤は、医薬技術分野で一般に知られている方法を用いて調製することができる。
【００５１】
医薬製剤は、任意の所望の適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法を介した投与に適合させることができる。そのような製剤は、医薬技術分野で知られているあらゆる方法を用いて、例えば活性化合物を賦形剤(複数可)または補助剤(複数可)と組み合わせることによって調製することができる。
【００５２】
経口投与に適合した医薬製剤は、例えばカプセル剤または錠剤；粉末剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、食用泡(edible foam)または泡状食品(foam food)；あるいは、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンなどの個別の単位として投与することができる。
【００５３】
したがって、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合には、活性成分の構成要素は、例えばエタノール、グリセロール、水などの、経口用の無毒性で医薬として許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末剤は、該化合物を適切な微細サイズに粉砕し、それを、同様な方法で粉砕した、例えばデンプンまたはマンニトールなどの例えば食用炭水化物などの医薬賦形剤と混合することによって調製される。香料、保存料、分散剤、および色素は同様に存在してもよい。
【００５４】
カプセル剤は、上述の粉末混合物を調製し、それを成形されたゼラチン殻に充填することによって製造される。例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固形のポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を、カプセル剤が摂取された後の薬剤の有効性を改善するために、同様に加えることができる。
【００５５】
さらに、所望の場合または必要な場合、適切な結合剤、潤滑剤、および崩壊剤、ならびに色素を、混合物中に同様に組み入れることができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシから作られた甘味料、例えばアラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で使用する潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、これには限定を表す意図はないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、この混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、錠剤を得るために全混合物を圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、上述したように、適切に粉砕した化合物を、希釈剤または基剤(base)、場合によっては、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば四級塩などの吸収促進剤、および／または例えばベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。この粉末混合物は、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア(acadia)粘液、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿潤させ、圧縮してふるいを通すことによって顆粒化することができる。顆粒化の代わりに、この粉末混合物を、錠剤成形機にかけて、不均一形状の塊にすることができ、この塊は分解されて顆粒を形成する。この顆粒は、錠剤成形型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を加えることによって潤滑化することができる。次いで、潤滑にした混合物を圧縮して錠剤を得る。本発明による化合物はまた、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせた後、顆粒化または乾燥圧縮ステップを実行することなく直接圧縮して、錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖もしくは高分子材料の層、およびワックスの光沢層からなる透明または不透明の保護層を存在させることができる。異なる投与量単位を識別できるようにするために、これらのコーティングに色素を加えることができる。
【００５６】
例えば溶液、シロップ、およびエリキシル剤などの経口液体は、所与の量が、予め指定された量の化合物を含むように、投与量単位の形態で調製することができる。シロップは、適切な香料を含む水溶液中に化合物を溶解させることによって調製することができ、一方エリキシル剤は、無毒性アルコール媒体を用いて調製される。懸濁液は、無毒性媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油などの香料添加剤、または天然甘味料もしくはサッカリン、または他の人工甘味料なども、同様に加えることができる。
【００５７】
経口投与用の投与量単位製剤は、所望によりマイクロカプセル中に封入することができる。この製剤はまた、例えばポリマーおよびワックスなどの中への粒子材料のコーティングまたは包埋などによって、放出を延長または遅延させるように調製することができる。
【００５８】
式ＩａからＩｍの化合物ならびにその塩および生理学的機能性誘導体はまた、例えば小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多重層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【００５９】
式ＩａからＩｍの化合物ならびにその塩および生理学的機能性誘導体はまた、化合物分子を結合させる個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。該化合物はまた、標的薬剤担体として可溶性ポリマーに結合させることができる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。該化合物はさらに、薬剤の制御放出を実現するのに適した生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【００６０】
経皮投与に適合した医薬製剤は、レシピエントの表皮と長期間密着させるために、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって例えば、活性化合物は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３(６)、３１８(１９８６)の一般用語に記載されているように、イオン泳動によって硬膏剤から送達することができる。
【００６１】
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油剤として製剤化することができる。
【００６２】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のためには、製剤は、局所用軟膏またはクリームとして適用されることが好ましい。軟膏を得るための製剤化の場合、活性化合物は、パラフィン系または水混和性いずれかのクリーム基剤とともに使用することができる。あるいは、活性化合物は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリームを得るように製剤化することができる。
【００６３】
眼への局所適用に適合した医薬製剤は、点眼剤を含み、点眼剤では、活性化合物は、適切な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁される。
【００６４】
口内の局所適用に適合した医薬製剤は、ロゼンジ剤、トローチ剤、および口内洗浄剤を包含する。
【００６５】
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００６６】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含み、これは嗅剤が取り込まれる様式で、すなわち鼻の近くに保持された、粉末を含有する容器からの鼻腔を介した急速な吸入によって投与される。担体物質として液体を含む経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した製剤は、活性成分の水溶液または油溶液を包含する。
【００６７】
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状粉塵またはミストを包含し、これは、エアロゾル、噴霧器、または吸入器を有する様々な種類の加圧ディスペンサーによって生成することができる。
【００６８】
膣投与に適合した医薬製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト剤、泡剤、またはスプレー製剤として投与することができる。
【００６９】
非経口投与に適合した医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および治療されるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含む水性および非水性無菌注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性無菌懸濁液を含む。製剤は、単回用量または複数回用量の容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで投与でき、使用直前に、無菌担体液体、例えば注射目的用の水を加えるだけで済むように、凍結乾燥状態で保管することができる。処方に従って調製される注射液および懸濁液は、無菌の粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。
【００７０】
言うまでもなく、特に上述した成分に加えて、製剤は、特定の種類の製剤に関して、当技術分野で一般的である他の試剤を含むこともでき、したがって、例えば経口投与に適した製剤は香料を含んでもよい。
【００７１】
式ＩａからＩｍの化合物の治療有効量は、例えば動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状およびその重症度、製剤の性質および投与法を含む幾つかの要因に依存し、最終的には治療する医師または獣医師が決定する。しかし、新生物、例えば大腸癌または乳癌の治療に対する、本発明による化合物の有効量は、一般に、１日当たり、レシピエント(哺乳動物)の体重１ｋｇ当たり０．１から１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり、体重１ｋｇ当たり１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日当たりの実際量は、通常７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単一用量として、またはより一般的には、１日の全用量が同じとなるように、１日当たりの一連の分割用量(例えば、２、３、４、５または６回など)として投与することができる。塩もしくは溶媒和物またはその生理機能性誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の分率として決定することができる。上述した他の状態の治療に対しても同様の用量が適していると想定することができる。
【００７２】
本発明はさらに、式ＩａからＩｍの少なくとも１つの化合物、ならびに／または医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、鏡像異性体、互変異性体および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）と、少なくとも１つのさらなる薬剤活性化合物とを含む薬剤に関する。
【００７３】
本発明はまた、
（ａ）式ＩａからＩｍの化合物、ならびに／または医薬として使用可能なその［脱落部分］および立体異性体（あらゆる比率でのそれらの混合物を含む）の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤活性化合物の有効量
の別々のパックからなるセット（キット）に関する。
【００７４】
このセットは、箱、個別のビン、袋、またはアンプルなどの適切な容器を含む。このセットは例えば、各アンプルが、式ＩａからＩｍの化合物、ならびに／または医薬として使用可能なその［脱落部分］および立体異性体(あらゆる比率でのそれらの混合物を含む)の有効量と、溶解形態または凍結乾燥形態でのさらなる薬剤活性化合物の有効量とを含有する、別々のアンプルを含むことができる。
【００７５】
化合物ＩａからＩｍは、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑液膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑肉腫(leiosarcoma)、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌腫、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫細胞、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストローム−マクログロブリン血症、およびＨ鎖病などの腫瘍疾患の治療に使用することが好ましい。
【００７６】
式ＩａからＩｍの化合物は、公知の抗癌剤と併用されるのが好ましい。これら公知の抗癌剤としては次のものが挙げられる。エストロゲン受容体調整剤、アンドロゲン受容体調整剤、レチノイド受容体調整剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の血管新生阻害剤。本化合物は、放射線療法と同時の投与に特に適している。放射線療法との併用における、ＶＥＧＦ阻害の相乗効果は、当技術分野で記載されている（ＷＯ００／６１１８６を参照されたい）。
【００７７】
「エストロゲン受容体調整剤」とは、機序に関わらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調整剤の例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル]フェニル２,２−ジメチルプロパノエート、４,４'−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾン、およびＳＨ６４６が挙げられる。
【００７８】
「アンドロゲン受容体調整剤」とは、機序に関わらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調整剤の例としては、フィナステリド、および他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロンが挙げられるが、これには、限定を表す意図はない。
【００７９】
「レチノイド受容体調整剤」とは、機序に関わらず、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体調整剤の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４'−ヒドロキシフェニル)レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【００８０】
「細胞毒性剤」とは、主として細胞機能に直接作用することによって細胞死を引き起こすか、あるいは細胞の縮瞳(myosis)を阻害または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【００８１】
細胞毒性剤の例としては、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス,トランス,トランス)ビス−ｍｕ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)−ｍｕ−[ジアミン白金(ＩＩ)]ビス［ジアミン(クロロ)白金(ＩＩ)］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−(１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン(ＷＯ００／５００３２を参照されたい)が挙げられるが、これには、限定を表す意図はない。
【００８２】
マイクロチューブリン阻害剤の例としては、パクリタキセル、ビンデシン硫酸塩、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オーリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【００８３】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラノ[３',４'：ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)ジオン、ルートテカン、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル]−(２０Ｓ)カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、(５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３',４’：６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,１０−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,１０−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル)−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−ｄｅ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル]ホルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキサミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【００８４】
「抗増殖剤」としては、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１などのＲＮＡおよびＤＮＡのアンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾフリル)スルホニル]−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１,１１−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤が挙げられる。「抗増殖剤」としてまた、トラスツズマブなどの、「血管新生阻害剤」としてすでに列挙したもの以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルス媒介性遺伝子導入を介して送達され得るｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子が挙げられる（例えば、ＵＳ６,０６９,１３４を参照されたい）。
【００８５】
腫瘍疾患の治療および予防のための、本発明による化合物の使用が特に好ましい。
【００８６】
腫瘍は、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖器路、リンパ系、胃、喉頭、および／または肺の腫瘍群から選択されることが好ましい。
【００８７】
腫瘍はさらに、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、大腸癌、および乳癌の群から選択されることが好ましい。
【００８８】
血液および免疫系の腫瘍の治療、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療のための使用がさらに好ましい。
【００８９】
別の態様では、本発明は、抗増殖剤と併用して式ＩａからＩｍの化合物を投与することによって、癌などの新生物を有する患者を治療するための［脱落部分］を包含する。適切な抗増殖剤は、表１に示すものを包含する。
【００９０】
全体を通して、温度はすべて℃で示される。以下の例では、「従来の後処理」とは次のことを意味する。最終生成物の構成に応じて、必要ならば水を加え、必要ならばｐＨを２から１０の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、各相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製する。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
ＬＣ／ＭＳ法：
溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
流速：２．４ｍｌ／分
勾配：０．０分、４％Ｂ
２．６分、１００％Ｂ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄ  ＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ  ５０−４、６ｍｍ
【実施例】
【００９２】
以下の物質を合成し、特性決定を行った。しかし、これらの物質の調製および特性決定は、当業者によって別の方法でも実施され得る。
【００９３】
例１
３，５−ジフルオロメチルベンジル４−［２−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−（Ｒ）スルフィニル）−エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート１０ａの合成
【００９４】
【化７】
2013507403.tif 000008
【００９５】
ａ．５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミン１(３３．６ｇ、２１３ｍｍｏｌ、９０％)および炭酸セシウム(７７．１ｇ、２３７ｍｍｏｌ)を、アセトニトリル４００ｍｌに懸濁する（赤みを帯びた懸濁液）。この懸濁液に２−メルカプトエタノール(１８．５ｇ、２３７ｍｍｏｌ)を室温で加える。このとき反応混合物の色は黄色に直ちに変化する。次いで、混合物を６０℃で１８時間撹拌する。混合物をろ過して残渣をアセトニトリルですすぎ、ろ液を蒸発乾固して黄橙色の固体を得る。この固体は化合物２であることが判明しており、さらに精製することなく次の反応に供する。
【００９６】
ｂ．化合物２（４５．５ｇ、２１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５０ｍｌに懸濁する。この深赤色懸濁液にトリエチルアミン（２２．６ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでこの混合物を室温で３０分間撹拌する。ジクロロメタン２０ｍｌ溶液としてメタンスルホニルクロリド（２５．５ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり滴加し（発熱反応）、次いで、室温で３時間撹拌を続ける。この間に生成物が黄色沈殿物として沈殿してくる。混合物を氷中で２時間冷却し、黄色沈殿物をろ別して十分なアセトニトリルですすぐ。ろ液および洗浄液を合わせて蒸発させる。次いで、濃縮溶液を同様に冷却し、２倍量のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて生成物をさらに沈殿させる。この沈殿を同様にろ別して、アセトニトリルですすぐ。２つのろ過残渣を合わせて真空乾燥し、黄色固体の化合物３を得る。この化合物３はさらに精製することなく次の反応に供する。
【００９７】
ｃ．化合物３（６１．９ｇ、２１２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ピペラジン（４７．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４００ｍｌに懸濁する。この黄色懸濁液にトリエチルアミン２５．７ｇ（２５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ溶液をゆっくり滴加する。添加を完了したとき、混合物を７０℃で１５時間撹拌する。生じた沈殿物をろ別し、ＴＨＦで洗浄して廃棄する。ろ液および洗浄液を合わせて蒸発乾固する。この残渣を酢酸エチルに溶解して水およびＮａＣｌ溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、蒸発乾固する。黄色生成物４は、さらに精製することなく次の反応に供する。
【００９８】
ｄ．化合物４（４０．１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５４０ｍｌに溶解して、スポンジニッケル触媒（水湿潤品、１０ｇ）を加え、混合物を水素気圧下で室温で１５時間振盪する。この触媒をさらに１０ｇ加え、混合物を水素気圧下でさらに１７時間振盪する。触媒をろ別して、ろ液を蒸発乾固する。この黒色油状残渣を酢酸エチルに溶解して水で３回、ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させる。暗赤油状の化合物５は、さらに精製することなく次の処理に供する。
【００９９】
ｅ．化合物５（３２．５ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３２０ｍｌ）に溶解し、亜硝酸ナトリウム（６．４ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、混合物を水で希釈して、反応溶液を酢酸エチルで数回抽出する。有機相をＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発乾固する。暗色樹脂油状の化合物６は、さらに精製することなく次の処理に供する。
【０１００】
ｆ．化合物６（２７．１ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸３２０ｍｌに溶解し、過酸化水素（水中３０％）１５．５ｍｌを撹拌しながら滴加する。混合物を室温で１５時間撹拌して水および酢酸エチルで希釈し、次いで、最初に固体ＮａＨＣＯ３で、次にＮａＨＣＯ３溶液で撹拌しながら中和する。有機相を分離して水およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、蒸発乾固する。暗色無定形結晶を化合物７であると同定し、さらに精製することなく鏡像異性体に分離する。
【０１０１】
ｇ．化合物７（２１．０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）をメタノール２５０ｍｌに溶解する。この溶液を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ３×２０ｃｍ  ５μｍカラムならびにＣＯ２（８０ｍｌ）およびメタノール（１６ｍｌ）による分取用ＳＦＣ（１注入当たり８ｍｌ）によって分離する。２分画を集め、それぞれを蒸発乾固する。分画１は無色固体６．９ｇ（１８．２ｍｍｏｌ、４１％）を含有し、この固体を絶対構造８ｂに無作為に割り当てる。構造８ａは分画２の無色固体に割り当てる。
【０１０２】
ｈ．純粋な鏡像異性体である化合物８ａ（７．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール８０ｍｌに溶解し、イソプロパノール中５〜６Ｎ  ＨＣｌ８０ｍｌを室温で撹拌しながら加え、混合物を室温でさらに１５時間撹拌する。混合物を真空中で蒸発乾固して少量のジオキサンに溶解し、水と混合して混合物を凍結乾燥し、高純度の無色固体を得る。この固体は二塩酸塩として化合物９ａに割り当てることができる。この物質は、さらに精製することなく次の使用に供する。
【０１０３】
ｉ．化合物９ａ（１７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン（１５１μｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を加える。３，５−ビストリフルオロメチルベンジルアルコール（１２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、９８％）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（８０．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、別の容器へ秤り取り、ＤＭＦ３ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌する。この混合物に化合物９ａの予め調製した溶液を加え、溶液全体を室温で一晩撹拌する。混合物を蒸発乾固して残渣をジクロロメタンに溶解し、水およびＮａＣｌ溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して再び蒸発乾固する。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ）により精製し、化合物１０ａを無色固体として得る。
【０１０４】
また、鏡像異性体８ｂを、記載の手順ｈおよびｉと同様にして化合物１０ａの対応する対掌体に変換することもできる。
【０１０５】
ラセミ体７を、手順ｈおよびｉによって１０ａのラセミ混合物に同様に変換することができる。さらに、対掌体への分離をｇと同様にしてこの段階で行うことができる。
【０１０６】
例２
３−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジル４−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル−６（Ｒ）−スルフィニル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート２０ａの合成
【０１０７】
【化８】
2013507403.tif 000009
【０１０８】
ｊ．５−クロロ−２−ニトロアニソール（４８．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）をアセトニトリル３００ｍｌに溶解する。２−メルカプトエタノール（１７．８ｍｌ、０．２５ｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｍｌ溶液および炭酸カリウム（６９．１ｇ、０．５ｍｏｌ）を撹拌しながら加え、混合物を還流下で一晩撹拌する。反応混合物を冷却して氷水５００ｍｌを加え、次いで酢酸エチル４００ｍｌで２回混合物を抽出する。有機相を０．２Ｎ  ＮａＯＨ溶液、次いで水で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過してロータリーエバポレーターで蒸発させる。ジエチルエーテルを用いる結晶化により、化合物１２のベージュ色結晶を得る。
【０１０９】
ｋ．化合物１２（４８．０ｇ、０．２０９ｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン（１９ｍｌ、０．２０９ｍｏｌ）を加える。メタンスルホニルクロリド（１６．２ｍｌ、０．２０９ｍｏｌ）を最大内部温度１５℃にて撹拌しながら滴加する。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次いで反応混合物に氷水３００ｍｌを加え、ジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、油状残渣として化合物１３を得る。
【０１１０】
ｌ．化合物１３（５７ｇ、０．１８５ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３４．５ｇ、０．１８５ｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６０．１ｇ、０．１８５ｍｏｌ）を、アセトニトリル３００ｍｌに溶解し、６０℃で一晩撹拌する。水４００ｍｌおよびジクロロメタン４００ｍｌを加え、有機相を分離する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させる。残渣を溶離液として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムで精製し、無定型固体物質として化合物１４を得る。
【０１１１】
ｍ．５％Ｐｄ／Ｃ３．１５ｇをテトラヒドロフラン８５ｍｌ中の化合物１４（６．３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）に加える。室温で１６時間水素添加する。触媒をろ別する。溶液を蒸発させて、固体物質として化合物１５を得る。
【０１１２】
ｎ．化合物１５（５．５ｇ  ０．０１５ｍｏｌ）を４７％臭化水素酸７０ｍｌに溶解し、１５０℃で８時間撹拌する。次いで、反応混合物を冷却し、析出した結晶を吸引によりろ別する。結晶を少量の水で洗浄して乾燥し、化合物１６を得る。
【０１１３】
ｏ．化合物１６（１．１８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．４８６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルアルコール（０．６３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、室温で一晩撹拌する。反応混合物を蒸発させ、水５０ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌに溶解する。有機相を分離して硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させる。残渣を溶離液として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムで精製し、固体物質として化合物１７を得る。
【０１１４】
ｐ．化合物１７（０．８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾール（０．２６５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌ中で、室温にて３時間撹拌する。次いで、水１００ｍｌをこのバッチに加えた後、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させる。エタノールを用いる結晶化により、薄茶色結晶として化合物１８を得る。
【０１１５】
ｑ．化合物１８（０．７２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を氷酢酸８ｍｌに溶解する。次いで、過酸化水素（水中３０％、０．２９ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、このバッチを氷水１００ｍｌに加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて中和する。混合物を酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させる。エタノールを用いる結晶化により、淡色結晶として化合物１９を得る。
【０１１６】
ｒ．ラセミ体１９（０．３５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、メタノール／エタノール（２５／７５）（流量：１００ｍｌ／分）を用いて、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（５×４０ｃｍ、２０μｍ）の分取用ＨＰＬＣにより分離し、無定型固体物質として２つの鏡像異性体２０ａおよび２０ｂを得る。
【０１１７】
以下の化合物を例１および２に記載のものと類似の方法で調製することができる。
【０１１８】
３−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジル４−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６（Ｒ）−スルフィニル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉａ）
【０１１９】
【化９】
2013507403.tif 000010
【０１２０】
ラセミ体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．０２（ｍ，＜１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．４５〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．１４〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．００〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．２７（ｍ，５Ｈ）、Ｒｔ［分］１．８０。
【０１２１】
３−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジル４−［２−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５（Ｒ）−スルフィニル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉｂ）
【０１２２】
【化１０】
2013507403.tif 000011
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７８〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．５５〜３．１４（ｍ，５Ｈ）、３．０７〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．７２（１Ｈ）、２．４８〜２．２８（ｍ，５Ｈ）、Ｒｔ［分］１．７９。
【０１２４】
３，５−ジブロモベンジル４−［２−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５（Ｒ）−スルフィニル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉｃ）
【０１２５】
【化１１】
2013507403.tif 000012
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１６．０３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．５２〜３．１７（ｍ，５Ｈ）、３．０６〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．２８（ｍ，５Ｈ）、Ｒｔ［分］１．７６。
【０１２７】
３，５−ビストリフルオロメチルベンジル４−［２−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５（Ｓ）−スルフィニル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉｄ）
【０１２８】
【化１２】
2013507403.tif 000013
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．９８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．００（ｍ，４Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．１４（ｍ，５Ｈ）、３．１０〜２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．２４（ｍ，５Ｈ）、Ｒｔ［分］１．８５。
【０１３０】
４−トリフルオロメチルスルファニルベンジル４−［２−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５（Ｒ）−スルフィニル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉｅ）
【０１３１】
【化１３】
2013507403.tif 000014
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１６．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．７６〜７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、５．１４（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．１５（ｍ，５Ｈ）、３．０８〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．２７（ｍ，５Ｈ）、Ｒｔ［分］１．８５。
【０１３３】
３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンジル４−［２−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５（Ｒ）−スルフィニル）−エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉｆ）
【０１３４】
【化１４】
2013507403.tif 000015
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１６．０８（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．１５（ｍ，５Ｈ）、３．０７〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．４８〜２．３０（ｍ，５Ｈ）、Ｒｔ［分］１．８０。
【０１３６】
３−ブロモ−５−フルオロメチルベンジル４−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６（Ｒ）−スルフィニル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【０１３７】
【化１５】
2013507403.tif 000016
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１６．１０（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．５５〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．３２〜３．１４（ｍ，５Ｈ）、３．０９〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．２７（ｍ，５Ｈ）、Ｒｔ［分］１．６３。
【０１３９】
３，５−ジメチルベンジル４−［２−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５（Ｒ）−スルフィニル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉｈ）
【０１４０】
【化１６】
2013507403.tif 000017
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．９１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１，１Ｈ）、６．９３（ｓ，３Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．１３（ｍ，５Ｈ）、３．０７〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．２９（ｍ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，５Ｈ）、Ｒｔ［分］１．６２。
【０１４２】
４−トリフルオロメトキシベンジル４−［２−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５（Ｒ）−スルフィニル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉｉ）
【０１４３】
【化１７】
2013507403.tif 000018
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．９９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．７９〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．２９〜３．１４（ｍ，５Ｈ）、３．０８〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．２５（ｍ，５Ｈ）、Ｒｔ［分］１．６２。
【０１４５】
３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンジル４−［２−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５（Ｒ）−スルフィニル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉｊ）
【０１４６】
【化１８】
2013507403.tif 000019
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１６．０１（ｓ，０．５Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、５．２１（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．１６（ｍ，５Ｈ）、３．０７〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．３０（ｍ，５Ｈ）、Ｒｔ［分］１．７５。
【０１４８】
３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル４−［２−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５（Ｒ）−スルフィニル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【０１４９】
【化１９】
2013507403.tif 000020
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．９２（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．２８〜３．１５（ｍ，５Ｈ）、３．０８〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．２５（ｍ，５Ｈ）、Ｒｔ［分］１．６９。
【０１５１】
１−｛４−［２−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５（Ｒ）−スルフィニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパン−１−オン
【０１５２】
【化２０】
2013507403.tif 000021
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝約２０．００（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、３．３０〜３．１０（ｍ，５Ｈ）、３．０６〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ）、２．７８〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）、２．４８〜２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、Ｒｔ［分］１．６４。
【０１５４】
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル４−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６（Ｒ）−スルフィニル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【０１５５】
【化２１】
2013507403.tif 000022
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、７．５８〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．３６〜３．１４（ｍ，５Ｈ）、３．０７〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．２７（ｍ，５Ｈ）、Ｒｔ［分］１．６９。
【０１５７】
例Ａ：オートタキシン試験（酵素試験）
試験の説明
オートタキシン活性はＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬を使用して間接的に測定する。形成されるＨ２０２のための蛍光発生指示薬として、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄをここでは測定する。詳細には、オートタキシンは基質リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）をホスホコリンおよびリゾホスファチジル酸（ＬＰＡ）に変換する。この変換の後、ホスホコリンをアルカリホスファターゼと反応させて無機リン酸およびコリンを得る。次のステップで、コリンをコリンオキシダーゼにより酸化して、ベタインを得ると共にＨ２０２を形成する。ペルオキシダーゼ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）の存在下でＨ２０２を１：１の化学量論でＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬と反応させて、蛍光強度の高いレゾルフィンを形成する。反応に関与しない他の可能な蛍光物質からの蛍光シグナルを補正して除外できるように、反応依存的動力学モードで蛍光を測定する。
【０１５８】
試験手順
標準溶液または最大７．７％のＤＭＳＯを含む２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．２中に各濃度で溶解した試験物質（名前Ａ（ｎ）を有する物質）１．５μｌを、３８４穴の黒色マイクロタイタープレート中で２２℃にて３０分間、高度に精製した組換えオートタキシン１０μｌ（１６ｎｇ）と共にプレインキュベートする。次いで、Ｌ−α−リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）５μｌの添加によって反応を開始する。ここで、ＬＰＣの最終濃度は７５μＭである。混合物を３７℃で９０分間インキュベートする。インキュベーション後、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬、ペルオキシダーゼ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）、およびコリンオキシダーゼを加え、「Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａマルチモード」リーダーにより４８５ｎｍの励起を用いて６１２ｎｍの蛍光を直ちに測定する。オートタキシンの活性は、形成されたＨ２Ｏ２を検出して間接的に計算する。
【０１５９】
材料：
マイクロタイタープレート：ＰＳマイクロプレート、３８４穴、小容量、黒色、Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６７７
タンパク質：組換えオートタキシン（バキュロウイルスＨｉ５発現）
基質：Ｌ−α−リゾホスファチジルコリン（鶏卵）；Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  番号８３００７１Ｐ
標準：Ｃ１４  ＬＰＡ、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ、カタログ番号８５７１２０Ｐ
検出試薬：Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  番号Ａ１２２２２；ＤＭＳＯ１．９２３ｍｌに溶解、Ｓｉｇｍａ  番号Ｐ６７８２のペルオキシダーゼタイプＶＩ−Ａ（西洋ワサビ）；試験緩衝液７．４５ｍｌに溶解、コリンオキシダーゼ；Ｓｉｇｍａ  番号Ｃ５８９６；試験緩衝液２．４７ｍｌに溶解
検出試薬混合物：１：１００希釈の試験緩衝液中のＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬
試験緩衝液：２００ｍＭトリスＨＣｌ、Ｍｅｒｃｋ、カタログ番号１．０８２１９、ｐＨ７．９、０．１％ＢＳＡ、脂質なし、Ｒｏｃｈｅ  カタログ番号７７５８３５
このアッセイでは、記載のすべての化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満である。
【０１６０】
以下の例は薬剤に関する
例Ｂ：注射バイアル
式Ｉの活性化合物１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの再蒸留水３ｌ溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過して注射バイアルへ移し、無菌条件下で凍結乾燥して無菌条件下で密封する。各注射バイアルは活性化合物５ｍｇを含有する
例Ｃ：坐剤
式Ｉの活性化合物２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇとの混合物を融解して型に注ぎ、冷却する。各坐剤は活性化合物２０ｍｇを含有する
例Ｄ：溶液
式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ９．３８ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから再蒸留水９４０ｍｌ中で溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌに合わせて照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる
例Ｅ：軟膏
式Ｉの活性化合物５００ｍｇを、無菌条件下でワセリン９９．５ｇと混合する。
【０１６１】
例Ｆ：錠剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を従来の通りに圧縮して、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有するように錠剤化する
例Ｇ：糖衣錠
錠剤を例Ｅと同様に圧縮し、次いで、従来の通りにスクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および色素のコーティングでコートする
例Ｈ：カプセル剤
式Ｉの活性化合物２ｋｇを、各カプセル剤が活性化合物２０ｍｇを含有するように、従来の通りに硬質ゼラチンカプセルに導入する
例Ｉ：アンプル
式Ｉの活性化合物１ｋｇの再蒸留水６０ｌ溶液を無菌ろ過してアンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥して無菌条件下で密封する。各アンプルは活性化合物１０ｍｇを含有する
【国際調査報告】
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