(57)【要約】  本明細書には、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)の活性を阻害する、化合物及びそのような化合物を含む医薬組成物が記載される。本明細書にはまた、そのような5-LOインヒビターを、呼吸器、循環器、及び他のロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病、疾患、又は障害を処置するために、単独で、および他の化合物と組み合わせて使用する方法が記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物：
【化１】
2013506624.tif 000078
その薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能なN-オキシドであって、
式中、
Aは、5員のN含有ヘテロアリールであり、
Q6は、N又はCR7であり、
R1は、H、-C(=O)R8、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC3-C6シクロアルキル、置換又は非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC2-C6シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R2は、ハロ、-CO2R9、テトラゾール、-C(=O)N(R9)2、-CN、-CH(=O)、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、-OR8、-N(R9)2、-C(=O)R8、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のC3-C6シクロアルキル、置換又は非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC2-C6シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、
各R3は、独立して、ハロ、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、-CN、テトラゾール、-CH(=O)、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、-OR8、-SR8、-N(R9)2、または-C(=O)R8であり、
R4は、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC1-C6ヘテロアルキルであり、
R5は、H、C1-C6アルキル、又は-C(=O)R10であり、
R6は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、又はC1-C6ハロアルキルであり、
R7は、H、ハロ、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-CN、-CH(=O)、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OR8、-N(R9)2、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、
各R8は、独立して、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、
各R9は、独立して、H、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、または、それらが結合される窒素と一緒に取り込まれる2つのR9は、置換又は非置換の複素環を形成し、
各R10は、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、または、それらが結合される炭素と一緒に取り込まれる2つのR10は、置換又は非置換の炭素環、または置換又は非置換の複素環を形成し、
L1は、-O-、-NR8-、-S-、-C1-C3アルキレン-、-OC1-C3アルキレン-、-C1-C3アルキレン-O-、-C1-C3アルキレン-NR8-、-NR8-C1-C3アルキレン-、-C1-C3アルキレン-S-、-S-C1-C3アルキレン-、又は-C1-C3ヘテロアルキレン-であり、
L2は、1つの結合、C1-C6アルキレン、又はC1-C6ヘテロアルキレンであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
Aは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、又はチアジアゾリルであり、
R4は、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり、
R5は、H、C1-C4アルキル、又は-C(=O)R10であり、
R6は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC1-C4フルオロアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Aは、トリアゾリル、オキサジアゾリル、又はチアゾリルであり、
R1は、H、-C(=O)R8、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC2-C6シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、置換又は非置換のニ環式ヘテロアリールであり、
L1は、-O-、-S-、-C1-C3アルキレン-、-C1-C3アルキレン-NH-、又は-NH-C1-C3アルキレン-であり、
L2は、1つの結合、C1-C4アルキレン、又はC1-C4ヘテロアルキレンであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Aは、
【化２】
2013506624.tif 000079
であり、
L2は、1つの結合、C1-C4アルキレン、又はC1-C4ヘテロアルキレンであり、
R2は、ハロ、-CO2R9、テトラゾール、-C(=O)N(R9)2、-CN、-CH(=O)、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、-OR8、-N(R9)2、又は-C(=O)R8であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Aは、
【化３】
2013506624.tif 000080
であり、
R4は、C1-C4フルオロアルキルであり、
R6は、C1-C4アルキルであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、以下の構造：
【化４】
2013506624.tif 000081
の1つを有することを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
R1は、H、-C(=O)R8、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC2-C6シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、置換又は非置換のニ環式ヘテロアリールであり、
L2は、1つの結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、又は-CH2NH(CH2)2-であることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R1は、C1-C6アルキル又はC3-C6シクロアルキルであり、
R2は、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、-CN、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、又は-C(=O)R8であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
R1は、H、-C(=O)R8、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(=CH2)CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換のフラニルから選択される置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換の1,3,4-チアジアゾリル、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラジニルまたは置換又は非置換のキノリニルであり、
R2は、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、-CN、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、又は-C(=O)R8であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
R1は、置換又は非置換のフェニル、または置換又は非置換の単環式ヘテロアリールであり、
R2は、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、-CN、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、又は-C(=O)R8であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
R1は、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のピリミジニル、または置換又は非置換のピラジニルであることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
R1は、置換又は非置換のフェニル、または置換又は非置換のピリジニルであることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Q6は、Nであり、
L2は、1つの結合、-CH2-、-CH2CH2-、又は-CH=CH-であり、
R4は、C1-C4フルオロアルキルであり、
R6は、C1-C6アルキルであり、
R8は、C1-C6アルキルであり、
各R9は、独立して、H又はC1-C6アルキルであることを特徴とする、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Q6は、CR7であり、
L2は、1つの結合、-CH2-、-CH2CH2-、又は-CH=CH-であり、
R4は、C1-C4フルオロアルキルであり、
R6は、C1-C6アルキルであり、
R7は、H、ハロ、-C(=O)R8、又はC1-C6アルキルであり、
R8は、C1-C6アルキルであり、
各R9は、独立して、H又はC1-C6アルキルであることを特徴とする、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、
1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(化合物1-1)、1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸アミド(化合物1-2)、1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボニトリル(化合物1-3)、1-(4-フルオロ-フェニル)-6-{[5-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,3,4]オキサジアゾル-2-イルアミノ]-メチル}-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(化合物1-4)、1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸アミド(エナンチオマーA)(化合物1-5)、1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸アミド(エナンチオマーB)(化合物1-6)、6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロペニル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(化合物1-7)、6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(化合物1-8)、6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボン酸アミド(化合物1-9)、6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボニトリル(化合物1-10)、3-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボニトリル(化合物1-11)、3-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸アミド(化合物1-12)、6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(化合物1-13)、又は6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-インドリジン-2-カルボン酸アミド(化合物1-14)、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能なN-オキシドであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項1乃至15のいずれかの化合物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能なN-オキシド、及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物は、静脈注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、点眼投与又は経耳投与のために調剤されることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻スプレー溶液、坐薬、懸濁液、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、懸濁液、溶液、エマルション、軟膏剤、ローション剤、点眼剤、又は点耳剤であることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項1乃至15のいずれかに記載の、治療上有効な量の化合物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能なN-オキシドを患者に投与する工程を含むことを特徴とする、それを必要とする哺乳動物において、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病を処置する方法。
【請求項２０】
前記疾患又は疾病は、炎症であることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患又は疾病は、呼吸器疾患又は循環器疾患であることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患又は疾病は、喘息、アテローム性動脈硬化、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞、脳卒中、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、NSAID誘発性の消化管病変、癌、代謝障害、又は疼痛であることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
【請求項２３】
前記疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、中枢性疼痛、又は末梢性疼痛であることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本出願は、2009年9月23日に出願の米国仮特許出願第61/245,206号(発明の名称「5-リポキシゲナーゼのインドリジンインヒビター」)の利益を主張するものであり、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書には、5-リポキシゲナーゼ活性に関係する疾患又は疾病を処置又は予防するための、化合物、そのような化合物を作成する方法、そのような化合物を含む医薬組成物および薬剤、およびそのような化合物を使用する方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質 5-リポキシゲナーゼ(5-LO)は、ロイコトリエン合成の経路に関係する。細胞の外部から炎症性刺激が示されることで、カルシウムが放出され、ホスホリパーゼA2(PLA2)および5-リポキシゲナーゼに結合する。細胞活性化は、結果として、PLA2及び5-リポキシゲナーゼの細胞質から小胞体及び/又は核膜までの転位につながり、ここで、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の存在下において、5-リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の2段階の酸素化および脱水を触媒し得、それを中間化合物 5-HPETE(5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸)に変換し、およびFLAPの存在下において、5-HPETEをロイコトリエンA4(LTA4)に変換し得る。
【０００４】
ロイコトリエンは、ロイコトリエン合成経路においてアラキドン酸から形成された生体化合物である(Samuelsson et al., Science, 220, 568-575, 1983; Cooper, The Cell, A Molecular Approach, 2nd Ed. Sinauer Associates, Inc., Sunderland (MA), 2000)。それらは、主として、好酸球、好中球、マスト細胞、好塩基球、樹状細胞、マクロファージおよび単球によって合成される。ロイコトリエンは、ほんの一例として、平滑筋収縮、白血球活性化、サイトカイン分泌、粘液分泌、及び血管機能を含む生物学的作用に関係している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書には、(a)アレルギー性及び非アレルギー性炎症を診断、予防、又は処置するための、(b)炎症に関係する徴候及び症状を抑制するための、及び/又は、(c)増殖性障害又は代謝障害を抑制するための、方法、化合物、医薬組成物、及び薬剤が示される。このような障害は、遺伝的な、医原性の、免疫学的な、感染性の、代謝性の、腫瘍学的な、毒性の、及び/又は、外傷性の病因から生じる。1つの態様において、本明細書に記載される、方法、化合物、医薬組成物、及び薬剤は、本明細書に記載される5-リポキシゲナーゼインヒビターを含む。
【０００６】
5-リポキシゲナーゼを拮抗又は阻害し、限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、エンドトキシンショック、増殖性障害、炎症状態および疼痛状態を含む、ロイコトリエン依存性の疾病または疾患に苦しむ患者を処置するために使用され得る、化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN-オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び/又は薬学的に許容可能な溶媒和物が提供される。
【０００７】
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN-オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な溶媒和物は、患者におけるロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患、障害、又は疾病、または患者における5-リポキシゲナーゼ依存性又は5-リポキシゲナーゼ媒介性の疾患、障害、又は疾病を処置するために使用され得る。
【０００８】
1つの態様において、本明細書には、式(I)：
【０００９】
【化１】
2013506624.tif 000002
【００１０】
によって表される構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能なN-オキシドが提供され、
式中、
Aは、5員のN含有ヘテロアリールであり、
Q6は、N又はCR7であり、
R1は、H、-C(=O)R8、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC3-C6シクロアルキル、置換又は非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC2-C6シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R2は、ハロ、-CO2R9、テトラゾール、-C(=O)N(R9)2、-CN、-CH(=O)、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、-OR8、-N(R9)2、-C(=O)R8、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のC3-C6シクロアルキル、置換又は非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC2-C6シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、
各R3は、独立して、ハロ、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、-CN、テトラゾール、-CH(=O)、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、-OR8、-SR8、-N(R9)2、または-C(=O)R8であり、
R4は、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC1-C6ヘテロアルキルであり、
R5は、H、C1-C6アルキル、又は-C(=O)R10であり、
R6は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、又はC1-C6ハロアルキルであり、
R7は、H、ハロ、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-CN、-CH(=O)、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OR8、-N(R9)2、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、
各R8は、独立して、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、
各R9は、独立して、H、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のC1-C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、または、それらが結合される窒素と一緒に取り込まれる2つのR9は、置換又は非置換の複素環を形成し、
各R10は、置換又は非置換のC1-C6アルキル、置換又は非置換のC1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、
または、それらが結合される炭素と一緒に取り込まれる2つのR10は、置換又は非置換の炭素環、または置換又は非置換の複素環を形成し、
L1は、-O-、-NR8-、-S-、-C1-C3アルキレン-、-OC1-C3アルキレン-、-C1-C3アルキレン-O-、-C1-C3アルキレン-NR8-、-NR8-C1-C3アルキレン-、-C1-C3アルキレン-S-、-S-C1-C3アルキレン-、又は-C1-C3ヘテロアルキレンであり、
L2は、1つの結合（a bond）、C1-C6アルキレン、又はC1-C6ヘテロアルキレンである。
【００１１】
任意の及びすべての実施形態に関して、置換基は、リストされた代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態において、Q6は、Nである。幾つかの実施形態において、Q6は，CR7である。
【００１２】
幾つかの実施形態において、Aは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、又はチアジアゾリルであり、R4は、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルキル、又はC3-C6シクロアルキルであり、R5はH、C1-C4アルキル、又は-C(=O)R10であり、R6は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC1-C4フルオロアルキルである。
【００１３】
幾つかの実施形態において、Aは、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアゾリルである。幾つかの実施形態において、Aは、トリアゾリルである。幾つかの実施形態において、Aは、オキサジアゾリルである。幾つかの実施形態において、Aは、チアゾリルである。
【００１４】
幾つかの実施形態において、R1は、H、-C(=O)R8、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC2-C6シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、置換又は非置換のニ環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、R1は、H、-C(=O)R8、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、置換又は非置換のニ環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、R1は、H、-C(=O)R8、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、R1は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、R1は、C1-C6アルキル又はC3-C6シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R1は、置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、R1は、置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、R1は、-C(=O)R8である。幾つかの実施形態において、R1は、Hである。
【００１５】
幾つかの実施形態において、L1は、-O-、-S-、-C1-C3アルキレン-、-C1-C3アルキレン-NH-、又は-NH-C1-C3アルキレン-である。幾つかの実施形態において、L1は、-S-である。幾つかの実施形態において、L1は、-C1-C3アルキレン-である。幾つかの実施形態において、L1 は、-C1-C3アルキレン-NH-、又は-NH-C1-C3アルキレン-である。
【００１６】
幾つかの実施形態において、L2は、1つの結合、C1-C4アルキレン、又はC1-C4ヘテロアルキレンである。幾つかの実施形態において、L2は、1つの結合である。幾つかの実施形態において、L2は、1つの結合又はC1-C4アルキレンである。幾つかの実施形態において、L2は、C1-C4アルキレンである。幾つかの実施形態において、L2は、C1-C4アルキレン、又はC1-C4ヘテロアルキレンである。
【００１７】
幾つかの実施形態において、Aは、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアゾリルであり、R1は、H、-C(=O)R8、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC2-C6シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、置換又は非置換のニ環式ヘテロアリールであり、L1は、-O-、-S-、-C1-C3アルキレン-、-C1-C3アルキレン-NH-、又は-NH-C1-C3アルキレン-であり、L2は、1つの結合、C1-C4アルキレン、又はC1-C4ヘテロアルキレンである。
【００１８】
幾つかの実施形態において、R2は、ハロ、-CO2R9、テトラゾール、-C(=O)N(R9)2、-CN、-CH(=O)、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、-OR8、-N(R9)2、又は-C(=O)R8である。幾つかの実施形態において、R2は、-CO2R9、テトラゾール、-C(=O)N(R9)2、-CN、-CH(=O)、-S(O)R8、-S(O)2R8、又は-C(=O)R8である。
【００１９】
幾つかの実施形態において、Aは、
【００２０】
【化２】
2013506624.tif 000003
【００２１】
であり、L2は、1つの結合、C1-C4アルキレン、又はC1-C4ヘテロアルキレンであり、R2は、ハロ、-CO2R9、テトラゾール、-C(=O)N(R9)2、-CN、-CH(=O)、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、-OR8、-N(R9)2、又は-C(=O)R8である。
【００２２】
幾つかの実施形態において、Aは、
【００２３】
【化３】
2013506624.tif 000004
【００２４】
であり、R4は、C1-C4フルオロアルキルであり、R6は、C1-C4アルキルである。
【００２５】
幾つかの実施形態において、化合物は、以下の構造の1つを有する：
【００２６】
【化４】
2013506624.tif 000005
【００２７】
幾つかの実施形態において、R1は、H、-C(=O)R8、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC2-C6シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、置換又は非置換のニ環式ヘテロアリールである。
【００２８】
幾つかの実施形態において、L2は、1つの結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、又は-CH2NH(CH2)2-である。
【００２９】
幾つかの実施形態において、R1は、C1-C6アルキル又はC3-C6シクロアルキルである。
【００３０】
幾つかの実施形態において、R2は、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、-CN、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、又は-C(=O)R8である。
【００３１】
幾つかの実施形態において、R1は、H、-C(=O)R8、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(=CH2)CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換のフラニルから選択される置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換の1,3,4-チアジアゾリル、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラジニルまたは置換又は非置換のキノリニルであり、R2は、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、-CN、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、又は-C(=O)R8である。
【００３２】
幾つかの実施形態において、R1は、置換又は非置換のフェニルまたは置換又は非置換の単環式ヘテロアリールであり、R2は、-CO2R9、-C(=O)N(R9)2、-CN、-S(O)2R8、-S(O)2N(R9)2、又は-C(=O)R8である。
【００３３】
幾つかの実施形態において、R1は、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のピリミジニルまたは置換又は非置換のピラジニルである。
【００３４】
幾つかの実施形態において、R1は、置換又は非置換のフェニルまたは置換又は非置換のピリジニルである。
【００３５】
幾つかの実施形態において、Q6は、Nであり、L2は、1つの結合、-CH2-、-CH2CH2-、又は-CH=CH-であり、R4は、C1-C4フルオロアルキルであり、R6は、C1-C6アルキルであり、R8は、C1-C6アルキルであり、各R9は、独立して、H又はC1-C6アルキルである。
【００３６】
幾つかの実施形態において、Q6は、CR7であり、L2は、1つの結合、-CH2-、-CH2CH2-、又は-CH=CH-であり、R4は、C1-C4フルオロアルキルであり、R6は、C1-C6アルキルであり、R7は、H、ハロ、-C(=O)R8、又はC1-C6アルキルであり、R8は、C1-C6アルキルであり、各R9は、独立して、H又はC1-C6アルキルである。
【００３７】
様々な変更に関する上述される基の任意の組み合わせは、本明細書で考慮される。本明細書に提供される化合物上の置換基及び置換パターンが、本明細書に明記される化合物と同様に、化学的に安定していて、技術分野において公知の技術によって合成され得る化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【００３８】
別の態様において、化合物、本明細書に記載される任意の化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN-オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。さらなる態様において、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は結合剤をさらに含む組成物が提供される。さらなる態様において、第2の薬学的に活性な成分をさらに含む組成物が提供される。
【００３９】
特定の実施形態において、本明細書には、i) 生理学的に許容可能な担体、希釈剤、及び/又は賦形剤、ii) 本明細書に提供される1以上の化合物、を含む医薬組成物が提供される。
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が記載される。
【００４０】
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において炎症を処置するための方法が記載される。
【００４１】
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において呼吸器疾患を処置するための方法が記載される。1つの態様において、呼吸器疾患は、喘息である。
【００４２】
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において循環器疾患を処置するための方法が記載される。
【００４３】
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することによって、哺乳動物において疼痛を処置するための方法が記載される。1つの態様において、疼痛は、関節リウマチ及び骨関節炎（osteaoarthritis）及び強直性脊椎炎を含む、関節炎に関係する。
【００４４】
1つの態様において、本明細書には、本明細書に提供される化合物を投与することによって患者を処置するための方法が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、5-LOの活性を阻害する又は患者における5-LO活性の阻害から恩恵を受ける、疾患、障害、又は疾病を処置する方法が提供され、該方法は、本明細書の治療上有効な量の少なくとも1つの任意の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN-オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【００４５】
別の態様において、本明細書には、患者においてロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病を処置する方法が提供され、該方法は、5-LOの活性を阻害する、治療上有効な量の化合物、本明細書に記載される任意の化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN-オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を患者に投与する工程を含む。さらなる実施形態において、疾患又は疾病は、呼吸器疾患又は循環器疾患又は疼痛が生じる疾患である。代替的な実施形態において、疾患又は疾病は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞、脳卒中又は関節炎である。代替的な実施形態において、疾患又は疾病は、喘息である。代替的な実施形態において、疾患又は疾病は、骨関節炎である。代替的な実施形態において、疾患又は疾病は、癌又は非癌性障害である。代替的な実施形態において、疾患又は疾病は、皮膚又はリンパ組織に関係する非癌性障害である。代替的な実施形態において、疾患又は障害は、代謝障害である。代替的な実施形態において、疾患又は障害は、骨の再形成、喪失又は増加に関連する。代替的な実施形態において、疾患又は疾病は、医原性である。
【００４６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物で処置される炎症状態は、限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞、脳卒中及び関節炎を含む。他の実施形態において、増殖性障害は、癌及び、限定されないが、皮膚又はリンパ組織に関係するものを含む、非癌性障害を含む。他の実施形態において、代謝障害は、限定されないが、骨の再形成、喪失又は増加を含む。さらなる実施形態において、このような疾病は医原性であり、ロイコトリエンの増加、又はロイコトリエンの異常な局在性は、他の治療法、または内科的又は外科的な手順により誘発され得る。
【００４７】
他の実施形態において、本明細書に記載される、方法、化合物、医薬組成物、及び薬剤は、哺乳動物において、NSAID誘発性のGI管病変を処置するために使用され得る。
【００４８】
他の実施形態において、本明細書に記載される、方法、化合物、医薬組成物、及び薬剤は、哺乳動物において、化学療法後又は放射線療法後の疼痛を含む線維症に関係する、炎症性疾患を処置するために使用され得る。
【００４９】
他の実施形態において、本明細書に記載される、方法、化合物、医薬組成物、及び薬剤は、5-リポキシゲナーゼの細胞活性化を防ぐために使用され得る一方で、他の実施形態において、本明細書に記載される、方法、化合物、医薬組成物、及び薬剤は、ロイコトリエンの形成を制限するために使用され得る。他の実施形態において、そのような方法、化合物、医薬組成物、及び薬剤は、(a) 患者の身体の特定の組織において又は全身においてロイコトリエンの濃度を低下させること、(b) 一例として、5-リポキシゲナーゼなどのロイコトリエン経路に関係するような、酵素又はタンパク質の活性を患者において調節すること、または(c) (a)及び(b)の効果を組み合わせること、による喘息の処置のために、5-リポキシゲナーゼの活性を阻害する、本明細書に開示される化合物を含む。さらなる他の実施形態において、本明細書に記載される、方法、化合物、医薬組成物、及び薬剤は、他の内科的処置又は外科的方法(surgical modalities)と組み合わせて使用され得る。
【００５０】
幾つかの実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において5-リポキシゲナーゼのロイコトリエン合成活性を減少させる/阻害するための方法が提供される。
【００５１】
他の実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において直接的又は間接的に、5-リポキシゲナーゼの活性を減少させる及び/又は阻害することを含む、調節するための方法が提供される。
【００５２】
さらなる実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患を処置するための方法が提供される。
【００５３】
またさらなる実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、炎症を処置するための方法が提供される。
【００５４】
他の実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、呼吸器疾患を処置するための方法が提供される。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、喘息である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、限定されないが、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床喘息（clinical asthma）、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸(isocapnic hyperventilation)、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息又は季節性喘息を含む。
【００５５】
さらなる他の実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、慢性閉塞性肺疾患を予防するための方法が提供される。この態様のさらなる実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、限定されないが、慢性気管支炎又は肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症及び/又は気道炎症及び嚢胞性線維症を含む。
【００５６】
さらなる他の実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、限定されないが、関節炎を含む疾患における疼痛を予防するための方法が提供される。この態様のさらなる実施形態において、疼痛性疾患は、限定されないが、変形性関節症、関節リウマチ及び強直性脊椎炎を含む。別の態様において、該疾患は、任意の筋骨格疾患（musculoseletal disease）及びこれらの疾患に関係する疼痛である。別の態様において、該疾患は、子宮内膜症及び子宮内膜症と月経に関係する疼痛である。別の実施形態において、該疼痛は、鎌状赤血球症に関係する。別の態様において、該疾患は、癌及び癌に関係する疼痛である。別の態様において、該疾患は、線維筋痛及び線維筋痛（fibroyalgia）に関係する疼痛である。別の実施形態において、該疼痛は、帯状疱疹として一般に知られる、疾患における皮膚のヘルペスウイルス感染に関係する。幾つかの実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、疾患又は疾病における増加した粘膜の分泌及び/又は浮腫を予防するための方法が提供される。
【００５７】
さらに他の実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、血管収縮、アテローム性動脈硬化及びその後遺症、心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎、脳卒中を予防する又は処置するための方法が提供される。
【００５８】
本明細書に提供されるさらなる実施形態は、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、臓器虚血及び/又はエンドトキシンショックに続く臓器再潅流傷害を減少させるための方法を含む。
【００５９】
本明細書に提供される、またさらなる実施形態は、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において血管の収縮を減少させるための方法を含む。
【００６０】
幾つかの他の実施形態は、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の血圧の上昇を低下させる又は防ぐための方法である。
【００６１】
本明細書に提供される他の実施形態は、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、好酸球及び/又は好塩基球及び/又は樹状細胞及び/又は好中球及び/又は単球の動員を防ぐための方法を含む。
【００６２】
本明細書に提供される幾つかのさらなる実施形態は、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、一例として、骨減少症、骨粗鬆症、パジェット病、癌及び他の疾患などの疾患又は疾病を含む、異常な骨の再形成、喪失又は増加を予防又は処置するための方法を含む。
【００６３】
本明細書に提供されるさらなる実施形態は、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、眼の炎症及びアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、および乳頭結膜炎を予防するための方法を含む。
【００６４】
本明細書に提供される、またさらなる実施形態は、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、CNS障害を予防するための方法を含む。CNS障害は、限定されないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知機能障害、偏頭痛、末梢神経障害/神経因性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫及び頭部外傷を含む。
【００６５】
本明細書に提供される、幾つかのさらなる実施形態は、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、癌の処置のための方法を含む。癌の種類は、限定されないが、膵臓癌及び他の固形腫瘍又は血液腫瘍を含み得る。
【００６６】
幾つかの実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、エンドトキシンショック及び敗血症性ショックを予防するための方法が提供される。
【００６７】
さらなる実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、関節リウマチ及び変形性関節症を予防するための方法が提供される。
【００６８】
他の実施形態において、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、増加するGI疾患を予防するための方法が提供される。このような疾患は、ほんの一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎、及び胃の運動機能障害を含む。
【００６９】
さらなる実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、腎臓病を処置するための方法が提供される。このような疾患は、ほんの一例として、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性の腎虚血再灌流を含む。
【００７０】
またさらなる実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、急性又は慢性の腎機能不全を予防する又は処置するための方法が提供される。
【００７１】
またさらなる実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、2型糖尿病を処置するための方法が提供される。
【００７２】
他の実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、急性腎盂腎炎を有する腎臓などの1以上の固形臓器又は固形組織内の急性感染症の炎症性の様相を減少させるための方法が提供される。
【００７３】
さらなる実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、好酸球の動員又は活性化に関係する急性又は慢性の障害を予防する又は処置するための方法が提供される。
【００７４】
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、（選択的又は非選択的シクロオキシゲナーゼ-1又は-2インヒビターを含む）非ステロイド性抗炎症剤によって引き起こされる消化管の急性又は慢性のびらん性疾患または運動機能障害を予防する又は処置するための方法が提供される。
【００７５】
本明細書に提供される他の実施形態は、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、移植された臓器又は組織における拒絶反応又は機能障害の予防又は処置のための方法を含む。
【００７６】
本明細書に提供されるさらなる実施形態は、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、皮膚の炎症反応を処置するための方法を含む。このような皮膚の炎症反応は、一例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じん麻疹、酒さ、及び瘢痕を含む。別の態様において、本明細書に記載される有効な量の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、皮膚、関節、または他の組織又は臓器における乾癬病変を減少させるための方法がある。
【００７７】
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、ほんの一例として、間質性膀胱炎を含む、膀胱炎の処置のための方法が提供される。
【００７８】
本明細書に提供されるさらなる実施形態は、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、家族性地中海熱又は炎症性の膵臓炎などのメタボリック症候群の処置のための方法を含む。
【００７９】
本明細書に提供される、追加のさらなる実施形態は、本明細書に記載される有効な量の少なくとも1つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、肝腎症候群を処置するための方法を含む。
【００８０】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、動物において炎症性の疾患又は疾病を処置するための薬剤の製造に使用され、そこで、少なくとも1つのロイコトリエンタンパク質の活性は、疾患又は疾病の病状及び/又は症状に寄与する。この態様の1つの実施形態において、ロイコトリエン経路のタンパク質は、5-リポキシゲナーゼである。この態様の別の又はさらなる実施形態において、炎症性の疾患又は疾病は、呼吸器、循環器、関節炎、又は増殖性の疾患である。1つの実施形態において、呼吸器疾患は、喘息である。
【００８１】
前述の実施形態のいずれかにおいて、投与が、経腸、非経口、またはその両方である、さらなる実施形態があり、ここで、(a) 有効な量の化合物は、哺乳動物に全身的に投与され、(b) 有効な量の化合物は、哺乳動物に経口で投与され、(c) 有効な量の化合物は、哺乳動物に静脈内に投与され、(d) 有効な量の化合物は、吸入によって投与され、(e) 有効な量の化合物は、経鼻投与によって投与され、又は(f) 有効な量の化合物は、哺乳動物への注入によって投与され、(g) 有効な量の化合物は、哺乳動物に局所的に(経皮に)投与され、(h) 有効な量の化合物は、点眼投与によって投与され、又は(i) 有効な量の化合物は、哺乳動物に直腸に投与される。
【００８２】
前述の実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物がヒトである、さらなる実施形態があり、該実施形態は、ヒトが、アレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、または季節性喘息、または慢性閉塞性肺疾患、または肺高血圧症又は間質性肺線維症からなる群から選択される喘息の疾病又は特徴を有する実施形態を含む。
【００８３】
前述の実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物が肺炎症のための動物モデルである、さらなる実施形態があり、この例は本明細書に提供される。
【００８４】
前述の実施形態のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含む、さらなる実施形態があり、該実施形態は、(i) 化合物が一回投与され、(ii) 化合物が、1日にわたって複数回哺乳動物に投与され、(iii) 断続的に（continually）、又は(iv) 継続的に（continuously）投与される、さらなる実施形態を含む。
【００８５】
前述の実施形態のいずれかにおいて、有効な量の化合物の複数回投与を含む、さらなる実施形態があり、該実施形態は、(i) 化合物が、単一用量で投与され、(ii) 複数回投与の間隔が、6時間毎であり、(iii) 化合物が、8時間毎に哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなる又は代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、又は投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投薬は、再開される。休薬期間の長さは、2日から1年までの間で変わり得る。
【００８６】
ロイコトリエン依存性の疾患又は疾病の処置に関係する前述の実施形態において、一例として、抗炎症剤、式(I)の構造を有する異なる化合物、CysLT1受容体アンタゴニスト、又はCysLT1/CysLT2のデュアル受容体アンタゴニスト（dual receptor antagonist）を含む、少なくとも1つのさらなる薬剤を投与することを含む、さらなる実施形態がある。更なる又は代替の実施形態において、CysLT1アンタゴニストは、モンテルカスト(Singulair（登録商標）：[1-[[1-[3-[2-[(7-クロロ-2-キノリル)]ビニル]フェニル]-3-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-プロピル]スルファニルメチル]シクロプロピル]酢酸)、ザフィルルカスト(Accolate（登録商標）3-[[2-メトキシ-4-(o-トリルスルホニルカルバモイル)フェニル]メチル]-1-メチル-1H-インドール-5-イル]アミノ蟻酸シクロペンチルエステル)、又はプランルカスト(Onon：4-オキソ-8-[p-(4-フェニルブチルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-テトラゾール-5-イル)-4H-1-ベンゾピラン)から選択される。
【００８７】
更なる又は代替の実施形態において、抗炎症剤は、限定されないが、シクロオキシゲナーゼインヒビター(COX-1及び/又はCOX-2)などの非ステロイド性抗炎症剤、リポキシゲナーゼインヒビター、及びプレドニゾン又はデキサメタゾンなどのステロイドを含む。更なる又は代替の実施形態において、抗炎症剤は、Arthrotec（登録商標）(ジクロフェナク及びミソプロストール)、Asacol（登録商標）(5-アミノサリチル酸（aminosalicyclic acid）)、Auralgan（登録商標）(アンチピリン及びベンゾカイン)、Azulfidine（登録商標）(スルファサラジン)、Daypro（登録商標）(オキサプロジン)、エトドラク、Ponstan（登録商標）(メフェナム酸)、Salofalk（登録商標）(5-アミノサリチル酸)、Solu-Medrol（登録商標）(メチルプレドニゾロン)、アスピリン、Indocin（登録商標）(インドメタシン)、Vioxx（登録商標）(ロフェコキシブ)、Celebrex（登録商標）(セレコキシブ)、Bextra（登録商標）(バルデコキシブ)、ジクロフェナク、エトドラク(Lodine（登録商標）)、ケトプロフェン、Mobic（登録商標）(メロキシカム)、ナブメトン、ナプロキセン、Feldene（登録商標）ピロキシカム)、Celestone（登録商標）(ベタメタゾン)、Deltasone（登録商標）(プレドニゾン)、又はそれらの任意の一般的な同等物からなる群から選択される。
【００８８】
限定されないが、関節痛を含む、疼痛の処置に関係する前述の実施形態のいずれかにおいて、モルヒネ、フェンタニル、ブピカインのようなオピオイド薬（opiod drugs）、及びリドカインなどの麻酔化合物からなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる薬剤を投与することを含む、さらなる実施形態がある。
【００８９】
癌を含む、増殖性障害の処置に関係する前述の実施形態において、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ化された又はペグ化されていない)、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル(Taxol（商標）)、テモゾロミド、チオグアニンなどの白金ベースの化合物、またはホルモン(アンチエストロゲン、アンチアンドロゲン、又はゴナドトロピン放出ホルモンアナログ)、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファン又はメルファラン又はメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカン又はトポテカンなどのトポイソメラーゼインヒビター、ゲフィチニブ又はイマチニブなどのチロシンキナーゼインヒビターを含む様々な（classes of）薬物、またはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含む、このような治療によって誘発される徴候又は症状を処置するための薬剤からなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる薬剤を投与することを含む、さらなる実施形態がある。
【００９０】
移植された臓器又は組織又は細胞の治療に関係する、前述の実施形態のいずれかにおいて、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス、又はサイモグロブリンからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる薬剤を投与することを含む、さらなる実施形態がある。
【００９１】
間質性膀胱炎の治療に関係する、前述の実施形態のいずれかにおいて、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ、及びペントサンポリサルフェートから選択される、少なくとも1つのさらなる薬剤を投与することを含む、さらなる実施形態がある。
【００９２】
骨の障害の治療に関係する、前述の実施形態のいずれかにおいて、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、タンパク同化ステロイド、副甲状腺ホルモン又はアナログ、及びカテプシンKインヒビター、ドロナビノールからなる群から選択される、少なくとも1つのさらなる薬剤を投与することを含む、さらなる実施形態がある。
【００９３】
炎症の予防又は処置を含む、前述の実施形態のいずれかにおいて、(a) 哺乳動物において炎症をモニタリングすること、(b) 哺乳動物において気管支収縮を測定すること、(c) 哺乳動物において好酸球及び/又は好塩基球及び/又は樹状細胞及び/又は好中球及び/又は単球及び/又はリンパ球の動員を測定すること、(d) 哺乳動物において粘膜分泌をモニタリングすること、(e) 哺乳動物において粘膜浮腫を測定すること、(e) 哺乳動物のカルシウムイオノフォアで刺激した（calcium ionophore-challenged）血液中でLTB4のレベルを測定すること、(f) 哺乳動物の尿排泄においてLTE4のレベルを測定すること、又は(g) LTB4、LTC4、Il-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAMs、Il-4、Il-13などのロイコトリエン駆動性の炎症性バイオマーカーを測定することによって、患者を識別することを含む、更なる実施形態がある。
【００９４】
任意の実施形態のいずれかにおいて、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病は、限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎関節炎、アレルギー、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、及びエンドトキシンショックを含む。
【００９５】
幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ヒトに投与される。
【００９６】
幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、経口で投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、局所的に投与される。
【００９７】
幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、5-LOの活性を阻害するために使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、5-LOの活性を阻害するために、または5-LO活性の阻害から恩恵を受ける疾患又は疾病の処置のために使用される。
【００９８】
他の実施形態において、本明細書に提供される化合物は、5-LO活性の阻害のための薬剤の製剤に使用される。
【００９９】
包装材料、本明細書に記載される化合物、または包装材料内において、5-LOの活性を阻害するのに有効である、その組成物又は薬学的に許容可能な誘導体を含む製品、および化合物又は組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物が、5-LOの活性を阻害するために使用されると示す標識が提供される。
【０１００】
本明細書に記載される、方法、化合物、及び組成物の他の目的、特徴及び利点は、後述する詳細な説明から明らかとなる。しかし、詳細な説明及び具体的な例は、具体的な実施形態を示しているが、開示の精神及び範囲内での様々な変化および修正が、この詳細な説明から当業者に明白となるため、例示目的としてのみ与えられることを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【０１０１】
本明細書には、5-リポキシゲナーゼ活性に関係する疾患又は疾病を処置又は予防するための、化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物及び薬剤、およびそのような化合物を使用する方法が記載される。本明細書には、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)の活性を阻害する化合物が記載される。
【０１０２】
ロイコトリエン(LT)は、強力な収縮性があり、細胞膜からのアラキドン酸の放出、および5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼ及びLTC4シンターゼの作用によるロイコトリエンへの転換によって産出される炎症性のメディエーターである。ロイコトリエン合成経路、又は5-リポキシゲナーゼ経路は、一連の酵素反応に関係し、そこで、アラキドン酸は、ロイコトリエンLTB4、又はシステイニルロイコトリエン、LTC4、LTD4、及びLTE4に変換される。経路は、主として、核エンベロープで生じ、記載されてきた。例えば、Wood, JW et al., J. Exp. Med., 178: 1935-1946, 1993; Peters-Golden, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157:S227-S232,1998; Drazen, et al., ed. Five-Lipoxygenase Products in Asthma, Lung Biology in Health and Disease Series, Vol. 120, Chs. 1, 2, and 7, Marcel Dekker, Inc. NY, 1998を参照。ロイコトリエン合成経路に向けられた（dedicated）タンパク成分は、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)、LTA4ヒドロラーゼ、及びLTC4シンターゼを含む。ロイコトリエンの合成は、文献、例えば、Samuelsson et al., Science, 220, 568-575, 1983; Peters-Golden, "Cell Biology of the 5-Lipoxygenase Pathway" Am J Respir Crit Care Med 157:S227-S232 (1998)によって記載されている。ロイコトリエンは、好酸球、好中球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ、単球及びマスト細胞を含む、異なる細胞によってアラキドン酸から直接的に合成される。例えば活性化された好中球からの、過剰LTA4は、細胞内経路によって細胞に入り得る。体内のほとんどの細胞は、LTA4ヒドロラーゼを有するため、LTB4を産出することができる。血小板及び内皮細胞は、LTC4シンターゼを有し、そのため、細胞内経路によってLTA4を与えられた時に、LTC4を作ることができる。
【０１０３】
アラキドン酸は、多価不飽和脂肪酸であり、主として、身体の細胞の膜において存在する。細胞の外部から炎症性刺激が示されることで、カルシウムが放出され、ホスホリパーゼA2(PLA2)及び5-LOに結合する。細胞活性化は、結果的に、PLA2及び5-LOの細胞質から小胞体及び/又は核膜までの転位につながり、ここで、FLAPの存在下において、放出されたアラキドン酸が、5-HPETE中間物を介して、エポキシドLTA4に変換される。細胞型によって、LTA4は、核結合の（nuclear-bound）LTC4シンターゼによってLTC4に、又は細胞基質のLTA4ヒドロラーゼの作用によってLTB4にすぐに変換され得る。LTB4は、まだ特徴付けられていない輸送体によって細胞から排出され、2つのGタンパク質結合の受容体(GPCR)、即ちBLT1R又はBLT2Rの1つへの高親和性結合を介して、他の細胞、又はLTB4が作られた細胞を活性化し得る。LTC4は、MRP-1アニオンポンプによって血液に排出され、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ及びLTD4の作用によって急速にLTD4に転換され、その後、ジペプチターゼの作用によってLTE4に変換される。LTC4、LTD4、及びLTE4は、まとめて、システイニルロイコトリエン(又は以前にはアナフィラキシスの遅反応性物質、SRS-A)と呼ばれる。システイニルロイコトリエンは、2つのGPCR、即ちCysLT1R又はCysLT2Rの1つへの高親和性結合を介して、他の細胞、又はそれらが作られる細胞を活性化する。CysLT1受容体は、ヒトの気道好酸球、好中球、マクロファージ、マスト細胞、Bリンパ球及び平滑筋において見られ、気管支収縮を誘発する。Zhu et al., Am. J. Respir. Cell Mol Biol. Epub. Aug 25 (2005)。CysLT2受容体は、ヒトの気道好酸球、マクロファージ、マスト細胞、ヒトの肺血管系において確認される(Figueroa et al., Clin. Exp Allergy 33:1380-1388; 2003)。
【０１０４】
5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質は、RBL-2H3細胞においてロイコトリエンの形成を規制する、2つの別の多量体を形成すると示された；Mandal et al, Proc Natl Acad Sci., 101, 6587-6592 (2004)。第1の多量体は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質のホモダイマー又はホモトリマーの形成であり、第2の多量体は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質及びLTC4シンターゼに関係する、ヘテロダイマー又はヘテロトリマーの形成である。LTC4シンターゼの5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質との固い結合（tight association）、及びLTC4シンターゼの低い発現レベルは、すべてのLTC4シンターゼが、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質と、ヘテロマルチマーにおいて結ばれていることを示唆する。LTC4の形成が、恐らく、ヘテロダイマー又はヘテロトリマーを介して規制される一方で、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質のホモダイマー又はホモトリマーは、その後LTB4への転換に利用可能となるLTA4の生成を規制する。5-リポキシゲナーゼの阻害は、結果的に、ロイコトリエンの形成の完全な下流の（downstream）阻害につながる。対照的に、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の異なる多量体の存在は、各多量体に対して選択的な、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビターの調製を介して、LTB4又はシステイニルロイコトリエンLTC4、LTD4及びLTE4の産生の阻害を特異的に規制する可能性を提案する。
【０１０５】
疾患又は疾病へのロイコトリエンの関与
疾患へのロイコトリエンの関与は、文献に詳細に記載される。例えば、Ｂｕｓｓｅ，  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  ２６：８６８−７９，  １９９６；  Ｏ’Ｂｙｒｎｅ，  Ｃｈｅｓｔ  １１１（Ｓｕｐｐ．  ２）：  ２７Ｓ−３４Ｓ，  １９７７；  Ｓｈｅｆｔｅｌｌ，  Ｆ．Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅａｄａｃｈｅ，  ４０：１５８−１６３，  ２０００；  Ｋｌｉｃｋｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ６６：１１６６−１１７０，  １９５０；  Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｒｈｅｕｍ．  Ｄｉｓ．，  42:677-679, 1983を参照。ロイコトリエン産生は、ヒトの皮膚における炎症反応を示した。ヒトの疾患へのロイコトリエンの関与に関する証拠は、乾癬において見られ、そこで、ロイコトリエンは、乾癬病変において検出された(Kragballe et al., Arch. Dermatol., 119:548-552, 1983)。
【０１０６】
例えば、炎症反応は、局所血管の3つの種類の変化を反映すると示唆された。主要な変化は、血管径の増大であり、これは、局部血流量が増加する結果となり、体温の上昇、発赤、及び特に微小血管の表面に沿った、血流速度の減少につながる。第2の変化は、循環する白血球の結合を促進する接着分子を発現させる、血管の内側を覆う内皮細胞の活性化である。遅くなった血流及び誘発された接着分子の組み合わせは、白血球が内皮に付き、組織へ遊走するのを可能にし、これは、血管外遊走として知られる過程（process）である。これらの変化は、活性化マクロファージによって産出されたサイトカイン及びロイコトリエンによって開始される。一旦炎症が始まると、感染の部位へ引きつけられた最初の細胞は、一般に好中球である。その後、単球が続き、これは、より多くの組織マクロファージに分化する。炎症の後期において、好酸球及びリンパ球などの他の白血球もまた、感染した部位に入る。局所血管における第3の主な変化は、血管透過性の増大である。一緒に固く結合される代わりに、血管壁の内側を覆う内皮細胞は、分離され、血液からの流体及びタンパク質の流出および組織におけるそれらの局所的蓄積につながる。(Janeway, et al., Immunobiology: the immune system in health and disease, 5th ed., Garland Publishing, New York, 2001を参照)。
【０１０７】
LTB4は、分離された気管及び肺実質の比較的弱い収縮をもたらし、これらの収縮は、シクロオキシゲナーゼのインヒビターによって部分的に遮断され、これは、収縮が、プロスタグランジンの放出に続発することを示唆する。しかしながら、LTB4は、マスト細胞の好酸球及び前駆体のための強力な走化性物質であることが示され、LTB4受容体のBLT1-/-ノックアウトマウスは、好酸球性炎症及びT細胞媒介性のアレルギー性気道過敏症から保護される。(Miyahara et al., J. Immunol. 174:4979-4784; Weller et al J Exp Med 201:1961-1971(2005))。LTB4はまた、関節リウマチにおける関節液中で高められ(Davidson et al., Annals Rheum. Diseases 42:677-679 (1983))、ラット(Castro da Rocha et al., Eur. J. Pharm. 497:81-86 (2004))及びマウス(Guerrero et al., J. Leuk. Biol 83:122-130 (2008))の両方における関節炎の関節痛に関係することが示された。さらに、LTB4は、皮内ノシセプチン（intradermal nocioceptin）のかゆみ関連痛及び炎症反応を媒介する(Andoh et al., J. Invest. Dermatol. 123:196-201 (2004))。LTB4は、2つのアテローム性動脈硬化のマウスモデル、即ち、低比重受容体のリポタンパク受容体欠損(LDLr-/-)、及びアポリポタンパクE欠損(ApoE-/-)のマウスにおけるアテローム性動脈硬化の進行を強める(Aiello et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol .22:443-449 (2002); Subbarao et al., Arterioscler. Thromb. Vas.c Biol.24:369-375 (2004); Heller et al., Circulation 112:578-586 (2005))。LTB4はまた、アテローム性動脈硬化の進行の公知のエンハンサーである、ヒトの単球化学走化性タンパク質(MCP-1)を増加させると示された(Huang et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.24:1783-1788, 2004)。
【０１０８】
ロイコトリエンC4及びD4は、強力な平滑筋収縮剤であり、ヒトを含む、様々な種における気管支収縮を促進する(Dahlen et al., Nature, 288:484-486, 1980)。これらの化合物には、大きな血行力学作用があり、冠状血管を収縮させ、結果として、心拍出量の有効性の低下につながる(Marone et al., in Biology of Leukotrienes, ed. By R. Levi and R.D. Krell, Ann. New York Acad. Sci. 524:321-333, 1988)。ロイコトリエンはまた、血管収縮因子として作用するが、異なる血管床に関する著しい違いが存在する。ロイコトリエンが、心筋虚血に続く心臓の再潅流傷害に寄与することを示唆する報告がある(Barst and Mullane, Eur. J. Pharmacol., 114: 383-387, 1985; Sasaki et al., Cardiovasc. Res., 22: 142-148, 1988)。LTC4及びLTD4は、CysLT2受容体及び恐らく他のまだ定義されていないCysLT受容体の活性化を介して、恐らく、毛細血管内皮細胞の収縮を促進することによって、血管透過性を直接的に増大させる[Lotzer et al Arterioscler Thromb Vasc Biol 23: e32-36.(2003)]。尿のLTE4は、疾患におけるシステイニルロイコトリエンの産生の測定であり、呼吸器疾患(Taylor et al., Lancet 584-588 (1989))、循環器疾患(Carry et al., Circulation 85:230-236 (1992))において、及び鎌状赤血球症(Field et al., Am. J. Hematol. 84:231-233 (2009))において高められることが示された。
【０１０９】
5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に呼応する5-リポキシゲナーゼが、ロイコトリエンの合成のための経路における第1工程を実行するため、ロイコトリエン合成経路における5-リポキシゲナーゼの役割は重要である。それ故、ロイコトリエン合成経路は、一例として、血管及び炎症性の障害、増殖性疾患、および非癌性障害を含む、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病の処置に有用な化合物に対する多くの標的を提供する。
【０１１０】
本明細書に記載される、方法、化合物、医薬組成物及び薬剤を使用して処置される、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病は、限定されないが、骨の疾患及び障害、循環器の疾患及び障害、炎症性の疾患及び障害、皮膚科学的な疾患及び障害、眼の疾患及び障害、癌及び他の増殖性の疾患及び障害、例えば、喘息などの呼吸器の疾患及び障害、および非癌性障害を含む。
【０１１１】
処置選択
ロイコトリエンは、喘息を有する患者の気道の炎症に寄与すると知られる。モンテルカスト(Singulair（登録商標）)などのCysLT1受容体アンタゴニストは、喘息及びアレルギー性鼻炎に効果的であることが示された[Reiss et al. Arch Intern Med 158:1213-1220 (1998); Phillip et al. Clin. Exp Allergy 32:1020-1028 (2002)]。CysLT1Rアンタゴニストのプランルカスト(Onon)及びザフィルルカスト(Accolate（登録商標）)も、喘息に効果的であることが示された。
【０１１２】
5-リポキシゲナーゼの幾つかのインヒビターが記載された：Zyflo（登録商標）(ジレウトン；喘息の予防及び処置のためにFDAによって認可された, Israel et al. Ann Intern Med 119:1059-1066)；ZD2138(6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロン)、これは、アスピリン喘息から結果として生じるFEV1の低下を阻害するのに有効であることを示した(Nasser et al, Thorax, 49, 749-756, 1994)；CJ-13,610；(Mano et al, Chem. Pharm. Bull., 53, 965-973, 2005)；MK0633；ABT-761(アトレレウトン；Stewart et al, J. Med. Chem., 1997, 40, 1955-1968)；AZD-4407[5-((4-((2S,4R)-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-2-メチル-2H-ピラン-4-イル)チオフェン-2-イル)スルファニル)-1-メチルインドリン-2-オン](欧州特許EP 623614)；L-739,010([1S,5R]-3-シアノ-1-(3-フリル)-6-{6-[3-(3-ヒドロキシ-6,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタニル)]ピリジン-2-イル-メトキシル}ナフタレン)(Hamel et al, J. Med. Chem., 40, 2866-2875, 1997)；Wy-50,295((S)-2-(2-((キノリン-2-イル)メトキシ)ナフタレン-7-イル)プロパノアートトロメタミン)(Musser and Kreft, Drugs of the Future, 15, 73-80, 1990)、およびTMK688(Tohda et al, Clin. Exp. Allergy, 27, 110-118, 1997)。Young, Eur. J. Med. Chem., 34, 671-685, 1999 および Werz Expert Opin. Ther. Patents, 15, 505-519, 2005も参照。5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の幾つかのインヒビターも記載された：MK886(2-((1-(4-クロロベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-5-イソプロピル-1H-インドール-2-イル)メチル)-2-メチルプロパン酸(Gillard et al, Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, 456-464, 1989)；MK591(2-((5-((キノリン-2-イル)メトキシ)-1-(4-クロロベンジル)-3-(tert-ブチルチオ)-1H-インドール-2-イル)メチル)-2-メチルプロパン酸(Brideau et al, Can. J. Physiol. Pharmacol.)；BAY X1005((R)-2-(4-((キノリン-2-イル)メトキシ)フェニル)-2-シクロペンチル酢酸(Fruchtmann et al, Agents Action, 38, 188-195, 1993)；VML-530(Abt-080；Kolasa et al, J. Med. Chem., 43, 3322-3334, 2000)；およびETH615(Kirstein et al, Pharm.Toxicol., 68, 125-130, 1991)。Musser et al, J. Med. Chem., 35, 2501-2524, 1992; Brooks et al. J. Med. Chem., 1996, Vol. 39, No. 14, 2629-2654; Steinhilber, Curr. Med. Chem. 6(1):71-85, 1999; Riendeau, Bioorg Med Chem Lett., 15(14):3352-5, 2005; Flamand, et al., Mol. Pharmacol. 62(2):250-6, 2002; Folco, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161(2 Pt 2):S112-6, 2000; Hakonarson, JAMA, 293(18):2245-56, 2005). AM103 (GSK2190914) Hutchinson et al, J. Med. Chem., 2009; AM803 (GSK2190915), AM679, AM643 ; CJ-13610;なども参照。
【０１１３】
5-リポキシゲナーゼ阻害は、血管炎症に関係する、単球、好中球、及び他の細胞からLTB4を減少させ、それによって、アテローム性動脈硬化の進行を低減する。FLAPインヒビターのMK-886は、ブタの頚動脈傷害モデルにおいて血管形成術後の血管収縮反応を減少させると示された。Provost et al., Brit. J. Pharmacol. 123: 251-258 (1998)。MK-886はまた、内皮傷害のラットの光化学モデルにおいて大腿動脈内膜過形成を抑えると示された。Kondo et al. Thromb. Haemost. 79:635-639 (1998)。5-リポキシゲナーゼインヒビターのジレウトンは、マウスモデルにおいて腎虚血を低減すると示された。Nimesh et al., Mol. Pharm. 66:220-227 (2004)。5-リポキシゲナーゼインヒビターのCJ-13610は、変形性関節症のラットモデルにおいて慢性の炎症性疼痛を低減すると示された(Cortes-Burgos et al., Eur. J. Pharm. 617:59-67 (2009))。
【０１１４】
ロイコトリエン経路モジュレーターは、ほんの一例として、(i) 炎症(例えばLeff AR et al., Ann. Allergy Asthma Immunol., 2001,86 (Suppl. 1) 4-8; Riccioni G, et al., Ann. Clin. Lab Sci. 2004, 34(4): 379-870を参照)；(ii) 喘息、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過呼吸、幼児期発症の喘息、成人期発症の喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息を含む、呼吸器疾患(例えばRiccioni et al., Ann. Clin. Lab. Sci., v34, 379-387 (2004)を参照)；(iii) 慢性気管支炎又は気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症及び/又は気道炎症および嚢胞性線維症を含む、慢性閉塞性肺疾患(例えばKostikas K et al., Chest 2004;127:1553-9を参照)；(iv) 疾患又は疾病における、増加した粘膜の分泌及び/又は浮腫(例えばShahab, R., et al., J. Laryngol. Otol., 2004;118;500-7を参照)；関節炎疾患に関係する関節炎の疾患及び疼痛(Castro da Rocha et al., Eur. J. Pharm. 497:81-86 (2004)；Guerrero et al., J. Leuk. Biol 83:122-130 (2008)；Cortes-Burgos et al., Eur. J. Pharm. 617:59-67 (2009)を参照)；血管収縮、アテローム性動脈硬化及びその後遺症、心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎及び脳卒中を含む、循環器疾患(例えばJala et al., Trends in Immunol., v25, 315-322 (2004) および Mehrabian et al., Curr. Opin. Lipidol., v14, 447-457 (2003)を参照)；(vi) 臓器虚血及び/又はエンドトキシンショックに続く、臓器再潅流傷害を低減すること(例えばMatsui N et al., Planta Med. 2005 Aug;71(8):717-20を参照)；(vii) 血管の収縮を減少させること(例えばStanke-Labesque F et al., Br J Pharmacol. 2003 Sep;140(1):186-94を参照)；(viii) 血圧の増加を低くする又は予防すること(例えば、Stanke-Labesque F et al., Br J Pharmacol. 2003 Sep;140(1):186-94, および Walch L, et al. Br J Pharmacol. 2002 Dec; 137(8):1339-45を参照)；(ix) 好酸球及び/又は好塩基球及び/又は樹状細胞及び/又は好中球及び/又は単球の動員を防ぐこと(例えばMiyahara N, et al. Immunol. 2005 Apr 15;174(8):4979-84を参照)；(x) 骨減少症、骨粗鬆症、パジェット病、癌及び他の疾患を含む異常な骨の再形成、喪失又は増加(例えばAnderson GI, et al., Biomed Mater Res. 2001;58(4):406-140を参照)；(xi) 眼の炎症及びアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、および乳頭結膜炎(例えばLambiase et al., Arch. Opthalmol., v121, 615-620 (2003)を参照)；(xii) 限定されないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知機能障害、偏頭痛を含む、CNS障害(例えばde Souza Carvalho D, et al. Headache, 2002, Nov-Dec; 42(10): 1044-7; Sheftell F, et al., Headache, 2000, Feb;40(2): 158-63を参照)；(xiii) 末梢神経障害/神経因性疼痛、脊髄損傷(例えばAkpek EA, et al., Spine, 1999, Jan 15, 24(2): 128-32を参照)、脳浮腫および頭部外傷；(xiv) 限定されないが、膵臓癌及び他の固形又は血液の腫瘍を含む、癌(例えばPoff and Balazy, Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, v3, 19-33 (2004) および Steele et al., Cancer Epidemiology & Prevention, v8, 467-483 (1999)を参照)；(xv) エンドトキシンショック及び敗血症性ショック(例えばLeite MS, et al., Shock. 2005 Feb;23(2):173-8を参照)；(xvi) 関節リウマチ及び変形性関節症(例えばAlten R, et al., Ann. Rheum. Dis. 2004 Feb;63(2):170-6を参照)；(xvii) ほんの一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎、及び胃の運動機能障害を含む、増加したGI疾患を予防すること(例えばGyomber et al., J Gastroenterol Hepatol., v11,922-927 (1996); Quack I et al., BMC Gastroenterol v18,24 (2005); Cuzzocrea S, et al., Lab Invest. 2005 Jun;85(6):808-22を参照)；(xviii) ほんの一例として、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性の腎虚血再灌流を含む、腎臓病(例えばGuasch et al Kidney Int.,v56, 261-267; Butterly et al., v 57, 2586-2593 (2000); Guasch A et al., Kidney Int. 1999;56:261-7; Butterly DW et al., Kidney Int. 2000;57:2586-93を参照)；(xix) 急性又は慢性の腎機能不全を予防する又は処置すること(例えばMaccarrone M, et al., J Am Soc Nephrol. 1999;10:1991-6を参照)；(xx) 2型糖尿病(例えばValdivielso JM, et al., J. Nephrol. 2003, 16(1):85-94; Parlapiano C, et al., Diabetes Res. Clin. Pract., 1999, Oct, 46(1): 43-5を参照)；(xxi) 急性腎盂腎炎などの1以上の固形臓器又は固形組織内の急性感染症の炎症性の様相を減少させること(例えばTardif M, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1994, Jul, 38(7):1555-60を参照)；(xxii) 好酸球の動員又は活性化に関係する急性又は慢性の障害を予防する又は処置すること(例えばQuack I, et al., BMC Gastroenterol., 2005;5:24を参照)；(xxiii) （選択的又は非選択的シクロオキシゲナーゼ-1又は-2インヒビターを含む）非ステロイド性抗炎症剤によって引き起こされる消化管の急性又は慢性のびらん性疾患または運動機能障害を予防する又は処置すること(例えばMarusova IB, et al., Eksp. Klin. Farmakol., 2002, 65:16-8 および Gyomber E, et al., J. Gastroenterol. Hepatol., 1996, 11, 922-7; Martin St et al., Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 2005, 17: 983-6を参照)；(xxiv) ほんの一例として、家族性地中海熱を含む、メタボリック症候群の処置(例えばBentancur AG, et al., Clin. Exp. Rheumatol., 2004, Jul-Aug, 22(4 Suppl. 34): S56-8を参照)；および(xxv) 肝腎症候群を処置すること[例えばCapella GL., Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2003 Apr; 68(4): 263-5を参照]、を含む様々な疾患又は疾病の処置に使用されてきた。
【０１１５】
ロイコトリエン合成経路インヒビターの識別
単独で又は他の薬物と組み合わせるかのいずれかで有効であり、結果的に、最小のマイナスの副作用につながる、新しい5-リポキシゲナーゼインヒビターの開発及び検査は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患、障害、又は疾病を処置するのに有益である。本明細書に記載されるロイコトリエン合成経路のインヒビターは、ロイコトリエンの形成を防ぐ又は減少させる経路の任意の工程を標的にし得る。このようなロイコトリエン合成インヒビターは、一例として、5-リポキシゲナーゼ、又は5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質のレベルで阻害することができ、それ故、ロイコトリエン経路の様々な生成物の形成を最小限にし、それによって、細胞において利用可能な、このような化合物の量を減少させる。ロイコトリエン合成インヒビターは、ロイコトリエン合成経路においてタンパク質に結合する、それらの能力に基づいて、識別され得る。例えば、5-リポキシゲナーゼインヒビターは、サイトゾル画分又は精製した5-リポキシゲナーゼにおける中間生成物、5-HPETE/5-HETEの形成の阻害に基づいて、HPLC又は吸光度測定法によって、または刺激されたヒトの白血球からのLTB4産生の阻害によって、または刺激されたヒトの血液からのLTB4産生の阻害によって測定される生成物で(LTB4特異性のELISAによって両方の場合において測定された生成物LTB4で)識別され得る。
【０１１６】
化合物
本明細書には、5-リポキシゲナーゼの活性を阻害する化合物が記載される。本明細書にはまた、そのような化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN-オキシド、薬学的に活性な代謝物及び薬学的に許容可能なプロドラッグが記載される。少なくとも1つのそのような化合物、又はそのような化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN-オキシド、薬学的に活性な代謝物又は薬学的に許容可能なプロドラッグを含む、医薬組成物が提供される。
【０１１７】
1つの態様において、本明細書には、式(I)の化合物が提供される。式(I)は以下の通りであり：
【０１１８】
【化５】
2013506624.tif 000006
【０１１９】
式中、
Aは、置換又は非置換のヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであり、
R1は、H、COR8、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R2は、COOR8、CONR92、CN、CHO、S(O)nR8、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、OR8、SR8、NR92、またはCOR8であり、
各R3は、独立して、ハロ、COOR8、CONR92、CN、テトラゾール、CHO、S(O)nR8、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、OR8、SR8、NR92、またはCOR8であり、
R4は、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロアルキルであり、
R5は、H、アルキル、又はCOR10であり、
R6は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、又はハロアルキルであり、
各R7は、独立して、H、ハロ、COOR8、CONR92、CN、CHO、S(O)nR8、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、OR8、SR8、NR92、またはCOR8であり、
各R8は、独立して、H、置換又は非置換のアルキル（例えば、フルオロアルキル）、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、
各R9は、独立して、H、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、または、それらが結合される窒素と一緒に取り込まれた2つのR9は、置換又は非置換の複素環を形成し、
各R10は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、または、それらが結合される炭素と一緒に取り込まれた2つのR10は、置換又は非置換の炭素環、または置換又は非置換の複素環を形成し、
L1は、O、NR8、S、C1-C3アルキレン、又はC1-C3ヘテロアルキレンであり、
L2は、1つの結合、C1-C6アルキレン、又はC1-C6ヘテロアルキレンであり、
mは、0〜3であり、
各nは、独立して、0〜3である。
【０１２０】
具体的な実施形態において、Aは、5員ヘテロアリールである。さらに具体的な実施形態において、Aは、5員のN含有ヘテロアリールである。他の具体的な実施形態において、Aは、5員シクロヘテロアリールである。具体的な実施形態において、Aは、5員ヘテロアリールである。他の具体的な実施形態において、Aは、5員シクロヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Aは、
【０１２１】
【化６】
2013506624.tif 000007
【０１２２】
であり、
Q3は、C又はNであり、
Q5は、Cであり、
Q4は、CR7、S、O、NR8、又はNであり、及び
----によって表わされる各結合は、独立して、単結合又は二重結合である。
【０１２３】
具体的な実施形態において、Q3及びQ4をつなげる結合は二重結合であり、Q4及びQ5をつなげる結合は二重結合であり、又はQ4はO又はSである。
【０１２４】
幾つかの実施形態において、Aは、基(IIA)：
【０１２５】
【化７】
2013506624.tif 000008
【０１２６】
であり、
Q1及びQ2は、独立して、N、NR7、CR7、O、C=X、又はSであり、
Q3は、C又はNであり、
Q5は、Cであり、
Q4は、CR7、S、O、NR8、又はNである。
【０１２７】
幾つかの実施形態において、化合物は、式(II)の構造：
【０１２８】
【化８】
2013506624.tif 000009
【０１２９】
を有し、式中、
Q1及びQ2は、独立して、N、NR7、CR7、O、C=X、又はSであり、
Q3は、C又はNであり、
Q5は、Cであり、
Q4は、CR7、S、O、NR8、又はNであり、
Q6は、N又はCR7であり、
各Xは、独立して、O、NR8であり、
R1は、H、COR8、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールであり、
R2は、CO2R8、CONR92、CN、CHO、S(O)nR8、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、OR8、SR8、NR92、またはCOR8であり、
各R3は、独立して、ハロ、CO2R8、CONR92、CN、テトラゾール、CHO、S(O)nR8、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、OR8、SR8、NR92、またはCOR8であり、
R4は、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロアルキルであり、
R5は、H、アルキル、又はCOR10であり、
R6は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、又はハロアルキルであり、
各R7は、独立して、H、ハロ、CO2R8、CONR92、CN、CHO、S(O)nR8、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、OR8、SR8、NR92、またはCOR8であり、
各R8は、独立して、H、置換又は非置換のアルキル（例えば、フルオロアルキル）、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、
各R9は、独立して、H、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、または、それらが結合される窒素と一緒に取り込まれる2つのR9は、置換又は非置換の複素環を形成し、
各R10は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、または置換又は非置換のヘテロアリールであり、または、それらが結合される炭素と一緒に取り込まれる2つのR10は、置換又は非置換の炭素環、または置換又は非置換の複素環を形成し、
L1は、O、NR8、S、C1-C3アルキレン、又はC1-C3ヘテロアルキレンであり、
L2は、1つの結合、C1-C6アルキレン、又はC1-C6ヘテロアルキレンであり、
mは、0〜3であり、
各nは、独立して、0〜3であり、及び
----によって表わされる各結合は、独立して、単結合又は二重結合である。
【０１３０】
幾つかの実施形態において、Q1、Q2、Q3、Q4、及びQ5で形成された環は、シクロヘテロアルキル、又はヘテロアリールである。特定の実施形態において、Q1は、N、CR7、又はOである。幾つかの実施形態において、Q1は、Nである。幾つかの実施形態において、Q1は、CHである。特定の実施形態において、Q1は、Oである。幾つかの実施形態において、Q2は、N、又はC=Xである。特定の実施形態において、Q2は、Nである。幾つかの実施形態において、Q2は、C=Oである。特定の実施形態において、Q3は、Cである。幾つかの実施形態において、Q3は、Nである。特定の実施形態において、Q4は、N、CR7、S、又はOである。幾つかの実施形態において、Q4は、CHである。特定の実施形態において、Q4は、Nである。幾つかの実施形態において、Q4は、Sである。幾つかの実施形態において、Q4は、Oである。
【０１３１】
特定の実施形態において、環A(又は基(IA)又は基(IIA))は、以下の構造の1つを有する：
【０１３２】
【化９】
2013506624.tif 000010
【０１３３】
より具体的な実施形態において、環A(又は基(IA)又は基(IIA))は、以下の構造の1つを有する：
【０１３４】
【化１０】
2013506624.tif 000011
【０１３５】
さらにより具体的な実施形態において、環A(又は基(IA)又は基(IIA))は、以下の構造を有する：
【０１３６】
【化１１】
2013506624.tif 000012
【０１３７】
他の具体的な実施形態において、環A(又は基(IA)又は基(IIA))は、以下の構造を有する：
【０１３８】
【化１２】
2013506624.tif 000013
【０１３９】
幾つかの実施形態において、R4は、ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、R4は、フルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、R4は、フッ素化メチルである。幾つかの実施形態において、R4は、CF3である。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、R5は、Hである。特定の実施形態において、R5は、C1-C3アルキルである。幾つかの実施形態において、R5は、COR10のR10がC1-C3アルキルである、COR10である。
【０１４１】
特定の実施形態において、R6は、C1-C3アルキル、C1-C3ヘテロアルキル、又はC1-C3ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、R6は、C1-C3アルキルである。特定の実施形態において、R6は、エチル又はハロエチルである。幾つかの実施形態において、R6は、エチルである。
【０１４２】
特定の実施形態において、L1は、S、C1-C3アルキレン、又はC1-C3ヘテロアルキレンである。幾つかの実施形態において、L1は、-CH2-、又は-CH2NH-である。特定の実施形態において、L1は、-CH2-である。幾つかの実施形態において、L1は、-CH2NH-である。
【０１４３】
幾つかの実施形態において、Q6は、Nである。特定の実施形態において、Q6は、CR7である。幾つかの実施形態において、Q6は、CR7であり、CR7のR7は、ハロである。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、mは、0、1、又は2である。特定の実施形態において、mは、0である。
【０１４５】
幾つかの実施形態において、各R3は、独立して、C1-C3アルキルである。
【０１４６】
特定の実施形態において、L2は、1つの結合である。幾つかの実施形態において、L2は、C1-C6アルキレン、又はC1-C6ヘテロアルキレンである。特定の実施形態において、L2は、-CH2NH(CH2)2-である。幾つかの実施形態において、L2は、-CH2-である。特定の実施形態において、L2は、-CH=CH-である。
【０１４７】
幾つかの実施形態において、R2は、CO2R8である。特定の実施形態において、R2は、CO2Etである。幾つかの実施形態において、R2は、CONR92である。特定の実施形態において、R2は、CONH2である。幾つかの実施形態において、R2は、CONR92であり、ここで、CONR92基の1つのR9は、Hである。特定の実施形態において、R2は、CONR92であり、ここで、CONR92基の1つのR9はアルキルであり、もう1つは、ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、R2は、CONR92であり、ここで、CONR92基の1つのR9は、CH3であり、もう1つは、OCH3である。特定の実施形態において、R2は、CONR92であり、ここで、一緒に取り込まれたCONR92基の2つのR9は、複素環（heterocylic ring）を形成する。幾つかの実施形態において、R2は、CONR92であり、ここで、一緒に取り込まれたCONR92基の2つのR9は、-CH2-S(O)n-(CH2)2-を形成する。特定の実施形態において、R2は、CNである。幾つかの実施形態において、R2は、テトラゾリルである。特定の実施形態において、R2は、モルホリノである。幾つかの実施形態において、R2は、ヒドロキシ置換されたアルキルである。
【０１４８】
特定の実施形態において、R1は、Hである。幾つかの実施形態において、R1は、置換又は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、R1は、C1-C5アルキルである。幾つかの実施形態において、R1は、置換又は非置換のシクロアルキルである。特定の実施形態において、R1は、置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、R1は、置換又は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、R1は、ハロ置換されたフェニルである。幾つかの実施形態において、R1は、フルオロ置換されたフェニルである。特定の実施形態において、R1は、アルキル置換されたフェニルである。幾つかの実施形態において、R1は、アルキル-スルホニル置換されたフェニルである。特定の実施形態において、R1は、フェニルである。幾つかの実施形態において、R1は、置換又は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、R1は、置換又は非置換のピリジルである。幾つかの実施形態において、R1は、非置換のピリジルである。特定の実施形態において、R1は、ヘテロアルキル置換されたピリジルである。幾つかの実施形態において、R1は、メトキシ置換されたピリジルである。特定の実施形態において、R1は、ハロ置換されたピリジルである。幾つかのの実施形態において、R1は、アルキル置換されたピリジルである。特定の実施形態において、R1は、メチル置換されたピリジルである。幾つかの実施形態において、R1は、置換又は非置換のN-アルキル-ピリドニルである。特定の実施形態において、R1は、N-メチル-ピリドニルである。幾つかの実施形態において、R1は、置換又は非置換のキノリニルである。特定の実施形態において、R1は、置換又は非置換のイソキノリニルである。幾つかの実施形態において、R1は、置換又は非置換のキノリノニルである。特定の実施形態において、R1は、COR8である。幾つかの実施形態において、R1は、COR8であり、COR8基のR8は、アルキルである。特定の実施形態において、R1は、COCH3である。幾つかの実施形態において、各nは、独立して、0、1、又は2である。特定の実施形態において、各nは、2である。
【０１４９】
幾つかの実施形態において、R1は、表1に定義される通りである。幾つかの実施形態において、-L2-R2は、表1に定義される通りである。幾つかの実施形態において、-L1-は、表1に定義される通りである。幾つかの実施形態において、環Aは、表1に定義される通りである。幾つかの実施形態において、Q6は、表1に定義される通りである。
【０１５０】
具体的な実施形態において、表1の化合物は、本明細書に提供される。幾つかの実施形態において、式I又はIIのいずれかの化合物は、表1に明記される置換基の、任意の1つ又は2つ、または任意の他の組み合わせを含む。
【０１５１】
【表１−１】
2013506624.tif 000014
【０１５２】
【表１−２】
2013506624.tif 000015
【０１５３】
【表１−３】
2013506624.tif 000016
【０１５４】
幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(化合物1-1)；1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸アミド化合物1-2)；1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボニトリル(化合物1-3)；1-(4-フルオロ-フェニル)-6-{[5-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,3,4]オキサジアゾル-2-イルアミノ]-メチル}-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(化合物1-4)；1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸アミド(エナンチオマーA)(化合物1-5)；1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸アミド(エナンチオマーB)(化合物1-6)；6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロペニル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(化合物1-7)；6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(化合物1-8)；6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボン酸アミド(化合物1-9)；6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボニトリル(化合物1-10)；3-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボニトリル(化合物1-11)；3-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸アミド(化合物1-12)；6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(化合物1-13)；又は6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-インドリジン-2-カルボン酸アミド(化合物1-14)である。幾つかの実施形態において、本明細書には、このような化合物の1つの、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN-オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物が提供される。
【０１５５】
本明細書を通して、基及びそれらの置換基は、安定した部分（moieties）及び化合物を提供するために、当業者により選択され得る。
【０１５６】
化合物のさらなる形態
本明細書に記載される化合物は、1以上の立体中心を備え得、各中心は、R又はS配置において存在する。本明細書に示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。立体異性体（steroisomers）の分離は、クロマトグラフィーによって行われ得る。あるいは、個々の立体異性体は、一対のジアステレオマー化合物を形成するために、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させることによって得られ得、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収する（recovering）。エナンチオマーの分割（resolution）が、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマーの誘導体を使用して行われ得る一方で、分離できる複合体も可能である(例えば、結晶のジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違点を利用することにより容易に分離され得る。ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、又は溶解度の違いに基づく分離/分割（separation/resolution）技術によって分離され得る。その後、ラセミ化を引き起こさない任意の実用的な手段によって、分割剤と共に、光学的に純粋なエナンチオマーが回収される。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な、当該技術のより詳細な記載は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１において見られ得、このような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。立体異性体はまた、立体選択的な合成によって得られ得る。
【０１５７】
幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に記載される式の範囲内に含まれる。
【０１５８】
幾つかの場合において、本明細書に記載される環式化合物は、開鎖形態と平衡状態にあり得る。閉じた環式形態と同様に、閉じた環式形態と平衡状態にある、相当する開鎖形態は、本開示の一部と考えられる。
【０１５９】
本明細書に記載される方法及び製剤は、本明細書に記載される化合物の、N-オキシド、結晶形態（多形体としても知られる）、又は薬学的に許容可能な塩と同様に、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒を用いた溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されると考えられる。
【０１６０】
酸化されていない形態における式(I)又は(II)のいずれかの化合物は、限定されないが、アセトニトリル、エタノール、水溶性のジオキサンなどの適切な不活性有機溶媒において、限定されないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化硼素リチウム、水素化硼素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなどの還元剤により、0〜80℃までで処理することによって、式(I)又は(II)のいずれかの化合物のN-オキシドから調製され得る。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。限定されない、プロドラッグの例は、本明細書に記載される化合物であり、該化合物は、エステル(「プロドラッグ」)として投与され、水溶性が移動性の妨げとなる（detrimental to）細胞膜を介する伝達（transmittal）を促進するが、その後、一度、水溶性が有益である細胞内にあると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝され、活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド(ポリアミノ酸)であり得る。特定の実施形態において、インビボでの投与により、プロドラッグは、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、1以上の工程又は過程によって、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
【０１６２】
プロドラッグを生成するために、活性化合物が、インビボで投与されると再生成されるように、薬学的に活性な化合物は修飾される。プロドラッグは、薬物の代謝的安定性又は輸送特性を変更するか、副作用又は毒性を遮蔽するか、薬物の香味を改善するか、または薬物の他の特徴又は特性を変更するように設計され得る。薬理学的な過程及びインビボでの薬物代謝の知識によって、当業者は、一旦薬学的に活性な化合物が知られると、化合物のプロドラッグを設計することができる。(例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照)。
【０１６３】
プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書に明記されるような誘導体を生成する、本明細書に記載される化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物の幾つかは、他の誘導体又は活性化合物のためのプロドラッグであり得る。
【０１６４】
幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物輸送を増強する修飾因子として使用するための、可逆的な薬物誘導体として設計され得る。幾つかの実施形態において、プロドラッグの設計は、効果的な水溶性を増加させる。例えば、Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; および Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987を参照し、このような開示のために、すべてが本明細書に組み込まれる。
【０１６５】
本明細書に記載される化合物の芳香環部分の部位は、様々な代謝反応を起こしやすく、それ故、ほんの一例として、ハロゲンのような、芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を減少、最小化又は除去し得る。
【０１６６】
本明細書に記載される化合物は、(例えば、放射性同位体で)同位体的に、または限定されないが、発色団又は蛍光部分、生物発光ラベル、または化学発光ラベルの使用を含む、他の手段によって標識化され得る。
【０１６７】
本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、1以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されるという事実を除けば、本明細書に示される様々な式及び構造において列挙されるものと同一である。本発明の化合物内に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Clを含む。本明細書に記載される特定の同位体的に標識化された化合物、例えば、3H及び14Cなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物及び/又は基質の組織分布アッセイに有用である。さらに、重水素、即ち、2Hなどの同位体での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、増加したインビボの半減期又は減少した必要用量を与え得る。
【０１６８】
追加の又はさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要である有機体への投与時に代謝され、所望の治療効果を含む、所望の効果を生みだすためにその後使用される、代謝物質を生成する。
【０１６９】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として、形成され得る及び/又は使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類は、限定されないが、(1) 化合物の遊離塩基を、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの薬学的に許容可能な無機酸；又は例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-（4-ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、2-ナフタリンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコペプトン酸、4,4'-メチレンビス-（3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸）、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸、と反応させることにより形成される、酸付加塩；(2) 親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム、又はカルシウム）、又はアルミニウムイオンによって置換されるか、または有機塩基と調和する（coordinates with an organic base）かのいずれかの時に形成される、塩を含む。許容可能な有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、及びアルギニン、リジンなどのような、アミノ酸を有する塩を含む。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される、許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
【０１７０】
薬学的に許容可能な塩に対する引用が、その溶媒付加形態又は結晶形態、特に溶媒和物又は多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化の過程の間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である時に形成され、又はアルコラートは、溶媒がアルコールの時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載される過程の間に、都合よく調製又は形成され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０１７１】
本明細書に記載される化合物は、限定されないが、非晶質の形態、製粉された形態及びナノ微粒子の形態を含む、様々な形態であり得る。さらに、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られる、結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気学上の特性、安定性、及び溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、及び保管温度などの様々な要因は、支配的な単結晶形態を引き起こし得る。
【０１７２】
薬学的に許容可能な塩、多形体、及び/又は溶媒和物のスクリーニング及び特徴付けは、限定されないが、熱分析、X線回折、分光法、蒸気収着、及び顕微鏡検査を含む、様々な技術を使用して達成され得る。熱分析は、限定されないが、多形転移を含む熱化学分解又は熱物理過程を扱い、このような方法は、多形形態間の関係性を分析し、重量損失を測定して、ガラス転移温度を見出すために、又は賦形剤の適合性研究のために使用される。
このような方法は、限定されないが、示差走査熱量測定(DSC)、変調示差走査熱量測定(MDSC)、熱重量分析(TGA)、および熱重量及び赤外分析(TG/IR)を含む。X線回折法は、限定されないが、単結晶及び粉末回折計及びシンクロトロン放射源を含む。使用される様々な分光技術は、限定されないが、ラマン、FTIR、UV-VIS、及びNMR(液体及び固体の状態)を含む。様々な顕微鏡検査技術は、限定されないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散X線分析(EDX)での走査型電子顕微鏡法(SEM)、(ガス又は水蒸気雰囲気における)EDXでの環境制御型電子顕微鏡法、IR顕微鏡検査法、及びラマン顕微鏡検査法を含む。
【０１７３】
本明細書を通して、基及びそれらの置換基は、安定した部分及び化合物を提供するために、当業者により選択され得る。
【０１７４】
化合物の調製
本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を利用して、又はそれらの組み合わせによって達成され得る。
【０１７５】
本明細書に記載される化合物は、当業者に公知の標準合成技術を使用して、又は本明細書に記載される方法と組み合わせた、当業者に公知の方法を使用して合成され得る。さらに、本明細書に示される溶媒、温度及び他の反応条件は、当業者によって変わり得る。
【０１７６】
本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質は、合成され得るか、または限定されないが、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)、又はSigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)などの商業的供給源から得られ得る。本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載される技術及び物質と同様に、例えば、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), および Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)に記載されるような、当業者に公知のものを使用して合成され得る(これら全ては、このような開示のための引用によって組み込まれる)。本明細書に開示されるような化合物の調製の一般的な方法は、当該技術分野における公知の反応に由来し得、該反応は、本明細書に提供されるような式において見られる様々な部分の導入に関して、当業者によって認識されるように、適切な試薬及び条件の使用によって変更され得る。参考として、模式図1の合成方法は、本明細書に記載される化合物を調製するために利用され得る。
【０１７７】
【化１３】
2013506624.tif 000017
【０１７８】
特定の実施形態において、模式図2の合成方法が利用され得る。
【０１７９】
【化１４】
2013506624.tif 000018
【０１８０】
具体的な実施形態において、本明細書に記載される特定の化合物は、模式図2A又は2Bの過程に従って作られ得る。
【０１８１】
【化１５】
2013506624.tif 000019
【０１８２】
具体的な実施形態において、本明細書に記載される特定の化合物は、模式図3の過程に従って作られ得る。
【０１８３】
【化１６】
2013506624.tif 000020
【０１８４】
本明細書を通して、基及びそれらの置換基は、安定した部分及び化合物を提供するために、当業者により選択され得る。
【０１８５】
特定の専門用語
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、請求される主題が属する、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における用語に複数の定義がある場合、このセクションの定義が優先する。URL又は他のこのような識別子又はアドレスに対する引用がなされる場合、このような識別子は変更し得、インターネット上の特定の情報が行き交うが、同等の情報はインターネットを検索することにより発見され得ることが理解される。それらに対して引用することによって、このような情報の利用可能性及び公共の普及が確証される。
【０１８６】
前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示的及び説明的なだけであり、任意の請求される主題を限定するものではないことを理解されたい。本出願において、単数の使用は、特に別記されない限り、複数を含む。明細書及び添付の請求項において使用されるように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「又は」の使用は、特に別記されない限り、「及び/又は」を意味する。さらに、用語「含むこと（including）」と同様、「含む（include）」、及び「含まれる（included）」などの他の形態の使用は限定的ではない。
【０１８７】
本明細書で使用されるセクションの見出しは、組織的な（organizational）目的のみに関し、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１８８】
標準化学用語の定義は、Carey and Sundberg  “ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨ  ＥＤ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む、引用文献に見られ得る。特に指示のない限り、当該技術分野の技術内で、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学、生化学、組換え型DNA技術及び薬理学の従来の方法が用いられる。具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される、分析化学、有機合成化学、および医薬品化学及び薬化学に関連して用いられる専門語、およびそれらの検査法及び技術は当該技術分野に公知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬調整、製剤、及び送達、及び患者の処置に使用され得る。標準的な技術は、組換え型DNA、オリゴヌクレオチド合成、及び組織培養及び形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)に使用され得る。反応及び精製技術は、例えば、製造者の仕様書のキットを使用して、又は当該技術分野において通常達成されるように、又は本明細書に記載されるように実行され得る。前述の技術及び手順は、当該技術に周知の従来の方法で、及び本明細書を通して引用され論じられる、様々な一般的でより具体的な引用文献において記載されるように実行され得る。
【０１８９】
本明細書に記載される方法及び組成物は、特定の方法論、プロトコル、細胞株、構成物、及び試薬に限定されず、変更し得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、具体的な実施形態を記載する目的のためのみであり、本明細書に記載される方法及び組成物の範囲を限定するように意図されていないこともまた理解されたい。
【０１９０】
本明細書で使用されるように、C1-Cxは、C1-C2、C1-C3...C1-Cxを含む。
【０１９１】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、「飽和したアルキル」基であり得、これは、アルキル部分が、任意のアルケン又はアルキンの部分を包含しないことを意味する。アルキル部分はまた、「不飽和のアルキル」部分であり得、これは、アルキル部分が、少なくとも1つのアルケンまたはアルキンの部分を包含することを意味する。「アルケン」部分は、少なくとも2つの炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも2つの炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和又は不飽和であろうと、分枝鎖又は直鎖であり得る。構造によって、アルキル基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、アルキレン基)であり得る。
【０１９２】
特定の例において、「アルキル」部分は、1乃至10の炭素原子を有する(本明細書に現れる時はいつも、「1乃至10」などの数字の範囲は所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「1乃至10の炭素原子」は、アルキル基が、1の炭素原子、2の炭素原子、3の炭素原子などから10の炭素原子までの及び10の炭素原子を含む原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた、数字の範囲が指定されない場合の、用語「アルキル」の出現も含む)。幾つかの実施形態において、アルキル基は、1乃至6の炭素原子を有する。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「C1-C4アルキル」又は類似した名称として表され得る。ほんの一例として、「C1-C4アルキル」は、アルキル鎖において1乃至4の炭素原子があることを示し、即ち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びt-ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニルなどを含む。
【０１９３】
「アルコキシ」基は、(アルキル)O-基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りである。
【０１９４】
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の2つの原子が、芳香族基の一部でない二重結合を形成する、アルキル基の1つの型を指す。即ち、アルケニル基は、原子-C(R)=CR2で始まり、ここで、Rは、同じ又は異なり得る、アルケニル基の残りの部分を指す。
アルケニル基の限定しない例は、-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CHCH3及び-C(CH3)=CHCH3を含む。構造によって、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、アルケニレン基)であり得る。幾つかの実施形態において、アルケニルは、C2-C6アルケニルである。
【０１９５】
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の2つの原子が三重結合を形成する、アルキル基の1つの型を指す。即ち、アルキニル基は、原子−Ｃ≡Ｃ−Ｒで始まり、ここで、Rは、同じ又は異なり得る、アルキニル基の残存部分を指す。アルキニル基の限定しない例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ≡ＣＣＨ2CH3を含む。アルキニル部分の「R」部分は、分枝鎖、直鎖、あるいは環式であり得る。構造によって、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、アルキニレン基)であり得る。幾つかの実施形態において、アルキニルは、C2-C6アルキニルである。
【０１９６】
用語「アルキルアミン」は、-N(アルキル)xHy基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に定義される通りであり、x及びyは、x=1、y=1並びにx=2、y=0の群から選択される。x=2の場合、それらが付けられる窒素原子と一緒に取り込まれるアルキル基は、複素環系を随意に形成し得る。
【０１９７】
「アミド」は、式C(=O)NHR又はNHC(=O)Rを有する化学部分であり、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合される)、及びヘテロ脂環式(環炭素を介して結合される)からなる群から選択される。アミドは、本明細書に記載される化合物、例えば、式(I)の化合物などに付けられたアミノ酸又はペプチド分子であり得、それによって、プロドラッグを形成する。本明細書に記載される化合物上のアミン又はカルボキシル側鎖は、アミノ化され得る。このようなアミドを作るための手順及び特定の基は、当業者に公知であり、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの引用文献に容易に見られ得、これは、このような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１９８】
用語「エステル」は、式COORを備える化学部分を指し、式中、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合される)、及びヘテロ脂環式(環炭素を介して結合される)からなる基から選択される。本明細書に記載される化合物上のヒドロキシ又はカルボキシル側鎖は、エステル化され得る。このようなエステルを作るための手順及び特定の基は、当業者に公知であり、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの引用文献に容易に見られ得、これは、このような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０１９９】
本明細書に使用されるように、用語「環」は、任意の共有結合した構造を指す。環は、例えば、炭素環(例えば、アリール及びシクロアルキル)、複素環(例えば、ヘテロアリール及び非芳香族複素環)、芳香族化合物(例えばアリールとヘテロアリール)、および非芳香族(例えば、シクロアルキル及び非芳香族複素環)を含む。環は、随意に置換され得る。環は、単環式又は多環式であり得る。
【０２００】
本明細書に使用されるように、用語「環系」は、1又はそれ以上の環を指す。
【０２０１】
用語「員環」は、任意の環式構造を包含し得る。用語「員」は、環を構築する骨格原子の数を示すように意図される。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピラン及びチオピランは、6員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、及びチオフェンは、5員環である。
【０２０２】
用語「縮合」は、2以上の環が、1以上の結合を共有する構造を指す。
【０２０３】
用語「炭素環式」又は「炭素環」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、環を表す。炭素環は、アリール及びシクロアルキルを含む。従って、該用語は、環バックボーン(ring backbone)が、炭素とは異なる少なくとも1の原子(即ちヘテロ原子)を包含する、複素環(「複素環式」)と、炭素環を区別する。複素環は、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルを含む。炭素環及び複素環は、随意に置換され得る。
【０２０４】
用語「芳香族」は、4n+2π電子を包含する非局在化π電子系を有する平面環を指し、ここで、nは整数である。芳香環は、5、6、7、8、9、又は9より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換され得る。用語「芳香族」は、炭素環式アリール基(例えば、フェニル)及び複素環式アリール(または「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」)基(例えば、ピリジン)の両方を含む。該用語は、単環式又は縮合環多環式(即ち、近接する対の炭素原子を共有する環)の基を含む。
【０２０５】
本明細書に使用されように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を表す。アリール環は、5、6、7、8、9、又は9より多い炭素原子によって形成され得る。アリール基は、随意に置換され得る。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセラニル、フルオレニル、及びインデニルを含む。構造により、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、アリーレン基)であり得る。
【０２０６】
用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子の各々(即ち骨格原子)は、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基は、3乃至10の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例は、次の部分などを含む：
【０２０７】
【化１７】
2013506624.tif 000021
【０２０８】
構造によって、シクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、シクロアルキレン基)であり得る。単環式シクロアルキルは、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。幾つかの実施形態において、シクロアルキルは、C3-C8シクロアルキルである。
【０２０９】
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義されるように、アルキルを指し、本明細書に定義されるように、シクロアルキルで置換される。シクロアルキルアルキルは、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、及びシクロオクチルメチルを含む。
【０２１０】
「シクロアルコキシ」は、-O-(シクロアルキル)を指し、ここで、シクロアルキルは、本明細書に定義される通りである。
【０２１１】
用語「ヘテロアリール」又は、代替的に、「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1以上の環へテロ原子を含む、アリール基を指す。N含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」の部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である、芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合している場合もあれば、縮合していない場合もある。
ヘテロアリール基の実例は、以下の部分などを含む：
【０２１２】
【化１８】
2013506624.tif 000022
【０２１３】
構造により、ヘテロアリール基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、ヘテロアリーレン基)であり得る。幾つかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はフラザニルである。1つの態様において、ヘテロアリールは、0乃至3のN原子を包含する。別の態様において、ヘテロアリールは、1乃至3のN原子を包含する。別の態様において、ヘテロアリールは、0乃至3のN原子、0乃至1のO原子、及び0乃至1のS原子を包含する。別の態様において、ヘテロアリールは、単環式又は二環式ヘテロアリールである。1つの態様において、ヘテロアリールは、C1-C9ヘテロアリールである。1つの態様において、単環式ヘテロアリールは、C1-C5ヘテロアリールである。1つの態様において、単環式ヘテロアリールは、5員又は6員のヘテロアリールである。1つの態様において、二環式ヘテロアリールは、C6-C9ヘテロアリールである。
【０２１４】
用語「複素環」は、O、S、及びNから各々が選択される、1乃至4のヘテロ原子を包含する、ヘテロ芳香族基及びヘテロ脂環式基を指し、ここで、各複素環基は、その環系において、4乃至10の原子を有するが、前記基の環が2つの隣接したO又はS原子を包含しないという条件が付く。非芳香族複素環基は、その環系において、3の原子のみを有する基を含むが、芳香族複素環基は、その環系において、少なくとも5の原子を有さなければならない。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。3員複素環基の例は、アジリジニルである。4員複素環基の例は、(アゼチジンに由来する)アゼチジニルである。5員複素環基の例は、チアゾリルである。6員複素環基の例は、ピリジルであり、10員複素環基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアセピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、それらが可能な場合に、Cが付けられ得るか、又はNが付けられ得る。例えば、ピロールに由来する基は、(Nが付けられた)ピロール-1-イル又は(Cが付けられた)ピロール-3-イルであり得る。更に、イミダゾールに由来する基は、(両方ともNが付けられた)イミダゾル-1-イル又はイミダゾル-3-イル、または(全てにCが付けられた)イミダゾル-2-イル、イミダゾル-4-イル、又はイミダゾル-5-イルであり得る。複素環基は、ベンゾ縮合環系及びピロリジン-2-オンなどの、1つ又は2つのオキソ(=O)部分で置換される環系を含む。構造により、複素環基は、モノラジカル又はジラジカル(即ち、ヘテロシクレン基)であり得る。
【０２１５】
「ヘテロ脂環式」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「シクロヘテロアルキル」の基は、炭素でない少なくとも1つの環原子、即ち、少なくとも1つの環原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である、環原子を含むシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルラジカルは、アリール又はヘテロアリールと縮合され得る。非芳香族複素環としても言及される、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下などを含む：
【０２１６】
【化１９】
2013506624.tif 000023
【０２１７】
用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖類を含む、炭水化物の全ての環状体を含む。ヘテロシクロアルキルは、環において2乃至10の炭素を有する。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、2乃至8の炭素原子を有する。ヘテロシクロアルキルにおける炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキルにおける炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを作り上げる(ヘテロ原子を含む)原子(即ちヘテロシクロアルキル環の骨格原子)の総数と同じではないことが理解される。1つの態様において、ヘテロシクロアルキルは、0乃至2のN原子を包含する。別の態様において、ヘテロシクロアルキルは、0乃至2のN原子、0乃至2のO原子又は0乃至1のS原子を包含する。
【０２１８】
用語「ハロ」、「ハリド」、及び「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【０２１９】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」及び「ハロアルコキシ」は、1以上のハロゲンで置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシの構造を含む。ハロゲンは、同じであり得るか、又はそれらは異なり得る。幾つかの実施形態において、ハロアルキルは、鎖内に1乃至6の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、ハロアルケニルは、鎖内に2乃至6の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、ハロアルキニルは、鎖内に2乃至6の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、ハロアルコキシは、鎖内に1乃至6の炭素原子を有する。
【０２２０】
用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロアルキル及びハロアルコキシの基を含み、それらにおいて、ハロはフッ素である。幾つかの実施形態において、フルオロアルキル及びフルオロアルコキシは、鎖内に1乃至6の炭素原子を有する。
【０２２１】
用語「ヘテロアルキル」「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、随意に置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニルのラジカルを含み、それらは、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、珪素、又はそれらの組み合わせから選択される1以上の骨格鎖原子を有する。ヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置かれ得る。「アルキル」基と同様に、「ヘテロアルキル」基は、飽和及び/又は不飽和の基の他に、直鎖、分枝鎖及び/又は環式の基を含み得る。例は、限定されないが、-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3及び-CH=CH-N(CH3)-CH3を含む。さらに、2つまでのヘテロ原子は、例えば、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3のように、連続的であり得る。幾つかの実施形態において、ヘテロアルキルは、鎖内に1乃至6の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアルケニルは、鎖内に2乃至6の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアルキニルは、鎖内に2乃至6の炭素原子を有する。
【０２２２】
用語「結合」又は「単結合」は、結合により連結された原子が、より大きな部分構造の一部であると考えられる時の、2つの原子、又は2つの部分の間の化学結合を指す。
【０２２３】
用語「部分（moiety）」は、分子の特定の区域又は官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれた又は付加された化学成分と認識される。
【０２２４】
「シアノ」基は、-CN基を指す。
【０２２５】
「イソシアナート」基は、-NCO基を指す。
【０２２６】
「イソチオシアナート」基は、-NCS基を指す。
【０２２７】
「アシル」は、RC(=O)-基を指す。
【０２２８】
「アシルオキシ」は、RC(=O)O-基を指す。
【０２２９】
「スルファニル」は、-S-部分を指す。
【０２３０】
「スルフィニル」又は「スルホキシド」は、-S(=O)-部分を指す。
【０２３１】
「スルホニル」は、-S(=O)2-部分を指す。
【０２３２】
「メルカプチル（mercaptyl）」基又は「チオアルコキシ」又は「アルキルチオ」は、(アルキル)S-基を指す。
【０２３３】
「チオシアナート」基は、-CNS基を指す。
【０２３４】
本明細書に使用されるように、単独で及び数の指定がなく出現する置換基「R」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合される)、及び非芳香族複素環(環炭素を介して結合される)の中から選択される置換基を指す。
【０２３５】
用語「随意に置換された」又は「置換された」は、引用された基が、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C2-C6ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシ、アリールオキシ、C1-C6アルキルチオ、アリールチオ、C1-C6アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、C1-C6アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、C2-C8アシル、C2-C8アシルオキシ、ニトロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、及びC1-C6アルキルアミノを含む、アミノ、及びそれらの保護誘導体から個々に及び独立的に選択される、1以上のさらなる基（複数可）で置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基は、LsRsであり得、ここで、各Lsは、1つの結合、-O-、-C(=O)、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-(C1-C6アルキル)-、又は-(C2-C6アルケニル)-から独立して選択され、及び各Rsは、H、(C1-C4アルキル)、(C3-C8シクロアルキル)、ヘテロアリール、アリール、及びC1-C6へテロアルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-SO2CH3、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2H、又は-CONH2である。幾つかの実施形態において、置換基は、1以上の前述の基で置換される。幾つかの実施形態において、置換基は，1又は2の前述の基で置換される。随意に置換された非芳香族基は、1以上のオキソ(=O)で置換され得る。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、上記のGreene and Wutsなどの引用文献において見られ得る。
【０２３６】
本明細書に示される化合物は、1以上の立体中心を備え得、各中心は、R又はS配置において存在し得る。本明細書に示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。立体異性体は、望まれるのであれば、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる又は立体選択的な合成による個々の立体異性体の分離などの、当該技術分野に公知の方法によって得られ得る。
【０２３７】
本明細書に記載される方法及び製剤は、例えば、式(I)、(II)、又は表1などの、本明細書に記載される任意の化合物の構造を有する化合物の、N-オキシド、結晶形態(多形体としても知られる)、又は薬学的に許容可能な塩の他に、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されると考えられる。
【０２３８】
製剤、組成物又は成分に関する用語「許容可能な」は、本明細書に使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対して持続的な悪影響を有さないことを意味する。
【０２３９】
本明細書に使用されるように、用語「標的タンパク質」は、選択的な結合化合物によって結合される能力を有する、タンパク質、又はタンパク質の一部分を指す。特定の実施形態において、標的タンパク質は、5-LOである。
【０２４０】
本明細書に使用されるように、用語「選択的な結合化合物」は、1以上の標的タンパク質の任意の部分に選択的に結合する化合物を指す。
【０２４１】
本明細書に使用されるように、用語「選択的に結合する」は、例えば、5-LOなどの標的タンパク質に結合する、選択的結合化合物の能力を指し、その親和性は、非標的タンパク質に結合するよりも高い。特定の実施形態において、特異的結合は、非標的に対する親和性よりも、少なくとも10、50、100、250、500、1000倍高い又はそれ以上の親和性で標的に結合することを指す。
【０２４２】
本明細書に使用されるように、特定の化合物又は医薬組成物の投与による、特定の疾患、障害又は疾病の症状の改善は、永続的か又は一時的か、持続的か又は一過的かにかかわらず、化合物又は組成物の投与に起因又は関連し得る、重症度の軽減、発症の遅延、進行の遅れ、または持続期間の短縮を指す。
【０２４３】
用語「調節する」は、本明細書に使用されるように、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を抑制する、標的の活性を限定する、又は標的の活性を拡張することを含む、標的の活性を変化させるように、標的と直接的又は間接的にのどちらかで相互作用することを意味する。
【０２４４】
本明細書に使用されるように、用語「モジュレーター」は、分子の活性を変化させる化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターのない場合の活性の規模と比較して、分子の特定の活性の規模の増大又は縮小を引き起こし得る。特定の実施形態において、モジュレーターは、分子の1以上の活性の規模を縮小させるインヒビターである。特定の実施形態において、インヒビターは、分子の1以上の活性を完全に防ぐ。特定の実施形態において、モジュレーターは、分子の少なくとも1つの活性の規模を増大させる活性化因子である。特定の実施形態において、モジュレーターの存在は、結果として、モジュレーターがない場合には生じない活性をもたらす。
【０２４５】
本明細書に使用されるように、用語「標的活性」は、選択的モジュレーターによって調節される能力を有する生物活性を指す。特定の例示的な標的活性は、限定されないが、結合親和性、シグナル変換、酵素活性、腫瘍成長、炎症又は炎症に関連する過程、及び疾患又は疾病に関連する1以上の症状の改善を含む。
【０２４６】
本明細書に使用されるように、用語「アゴニスト」は、その存在が、例えば、5-LOなどのタンパク質に対する自然発生のリガンドの存在から結果として生じる生物活性と同じである、タンパク質の生物活性を結果としてもたらす、化合物を指す。
【０２４７】
本明細書に使用されるように、用語「アンタゴニスト」は、その存在が、結果として、タンパク質の生物活性の規模の縮小をもたらす、化合物を指す。特定の実施形態において、アンタゴニストの存在は、結果として、例えば5-LOなどのタンパク質の生物活性の完全な阻害をもたらす。特定の実施形態において、アンタゴニストは、インヒビターである。
【０２４８】
5-LOの用語「阻害する」、「阻害すること」、又は「阻害」は、本明細書に使用されるように、5-リポキシゲナーゼ活性の阻害を指す。
【０２４９】
本明細書に使用されるような用語「喘息」は、あらゆる原因(内因性、外因性、又はその両方；アレルギー性又は非アレルギー性)の気道収縮に関係する、肺気流の変動により特徴付けられる、肺の任意の障害を指す。用語、喘息は、原因を示すために、1以上の形容詞と共に使用され得る。
【０２５０】
用語「骨疾患」は、本明細書に使用されるように、限定されないが、不適当な骨の再形成、喪失又は増加、骨減少症、骨軟化症、骨線維症、及びパジェット病を含む、骨の疾患又は疾病を指す[Garcia, "Leukotriene B4 stimulates osteoclastic bone resorption both in intro and in vivo", J Bone Miner Res. 1996;11:1619-27]。
【０２５１】
用語「循環器疾患」は、本明細書に使用されるように、限定されないが、不整脈、アテローム性動脈硬化及びその後遺症、アンギナ、心筋虚血、心筋梗塞、心臓又は血管の動脈瘤、血管炎、脳卒中、手足、臓器、又は組織の末梢閉塞性動脈症、脳、心臓または他の臓器又は組織の虚血に続く再潅流傷害、エンドトキシンショック、外科的ショック、又は外傷性ショック、高血圧、弁膜性心疾患、心不全、異常血圧、ショック、血管収縮(偏頭痛に関係するものを含む)、血管異常、炎症、単一の臓器又は組織に限定される機能不全を含む、心臓又は血管又はその両方に影響を与える疾患を指す。Ｌｏｔｚｅｒ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｔｈｅ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｗａｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  １７３６：３０−７，  ２００５，；  Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒ，  Ａ，  ｅｔ  al., Nat. Genet., 233-9, 2004; Heise CE, Evans JF et al., J Biol Chem. 30531-30536, 2000]。
【０２５２】
用語「癌」は、本明細書に使用されるように、制御されない方法で増殖し、幾つかの場合において、転移(拡大)する傾向がある、細胞の異常成長を指す。癌の種類は、限定されないが、固形腫瘍(膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓、又は他の内分泌臓器(甲状腺)、前立腺、皮膚(メラノーマ)の腫瘍など)、又は血液腫瘍(白血病など)などを含む[Ding XZ et al., Anticancer Drugs. 2005 Jun;16(5):467-73. Review; Chen X et al., Clin Cancer Res. 2004 Oct 1;10(19):6703-9]。
【０２５３】
用語「皮膚障害（dermatological disorder）」は、本明細書に使用されるように、皮膚の障害を指す。このような皮膚障害は、限定されないが、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触性皮膚炎、湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレンラルソ症候群、じん麻疹などの増殖性又は炎症性の皮膚の障害を含む[Wedi, B, et al., BioDrugs, 2001, 15(11): 729-43]。
【０２５４】
用語「線維症」又は「線維化障害」は、本明細書に使用されるように、急性又は慢性の炎症を伴い、細胞及び/又はコラーゲンの異常蓄積に関係し、限定されないが、心臓、腎臓、関節、肺、又は皮膚などの個々の臓器又は組織の線維症を含む、疾病を指し、用語「線維症」又は「線維化疾患」は、例えば特発性肺線維症及び原因不明の線維症肺胞炎のような障害なども含む[Charbeneau RP et al., Clin Sci (Lond). 2005 Jun;108(6):479-91]。
【０２５５】
用語「医原性」は、内科的又は外科的治療により生じる又は悪化する、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病、障害、又は疾患を意味する。
【０２５６】
用語「炎症性障害」は、疼痛(有害な物質の生成及び神経の刺激からの、疼痛)、熱(血管拡張からの、熱)、発赤(血管拡張及び増加した血流からの、発赤)、腫脹(流体の過度の流入又は制限された流出からの、腫瘍)、および機能の喪失(部分的、全面的、一時的、又は永続的であり得る、機能喪失)の徴候の1つ以上によって特徴付けられる、これらの疾患又は疾病を指す。炎症は、多くの形態をとり、限定されないが、以下の：急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬化性、散在性、汎発性、浸出性、線維素性、線維性、線維化性、限局性、肉芽種性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、生産性、増殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、漿液形成性、漿液性、単純性、特異性、亜急性、膿性、毒性、外傷性、及び/又は潰瘍性の1つ以上である炎症を含む。炎症性障害はさらに、限定されないが、血管(多発動脈炎、側頭動脈炎)、関節(関節炎：結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、ライター関節炎)、消化管(クローン病、潰瘍性大腸炎)、皮膚(皮膚炎)、又は複数の臓器及び組織(全身性紅斑性狼瘡)に影響を与える障害を含む［Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉples of Internal Medicine, 16th Edition, Kasper DL, et al., Editors; McGraw-Hill, publishers]。
【０２５７】
用語「間質性膀胱炎」は、解剖学的異常、感染、毒素、外傷又は腫瘍によって引き起こされない、下腹部の不快感、頻尿及び時々痛みを伴う排尿により特徴付けられる障害を指す[Bouchelouche K et al., J. Urol. 166:1734, 2001]。
【０２５８】
用語「神経生成疾患」又は「神経系疾患」は、本明細書に使用されるように、限定されないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、(術後認知性機能障害及び脊髄又は脳幹の損傷を含む)鈍的外傷又は外科手術による外傷の後に見られるものを含む、脳、脊髄又は末梢神経系の構造又は機能の他に、変性椎間板症及び坐骨神経痛などの障害の神経学的な態様を変化させる疾病を指す。頭文字「CNS」は、中枢神経系、即ち、脳及び脊髄の障害を指す[Sugaya K, et al., Jpn. J. Pharmacol., 2000, Feb, 82(2): 85-94; Yu, GL, et al., Pharmacology, 2005, Jan, 73(1):31-40. Epub 2004 Sep 27; Zhang WP, et al., Acta Pharmacol. Sin., 2002, Oct, 23(10): 871-7]。
【０２５９】
用語「眼疾患(ocular disease)」又は「眼性疾患(ophthalmic disease)」は、本明細書に使用されるように、片目又は両目に及び潜在的に周辺の組織も同様に影響を与える疾患を指す。眼疾患又は眼性疾患は、限定されないが、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、乳頭結膜炎を含む[Toriyama S., Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2000 Jun;104(6):396-40; [Chen F, et al., Ophthalmic Res. 1991;23(2):84-91]。
【０２６０】
用語「呼吸器疾患」は、本明細書に使用されるように、鼻、喉、喉頭、気管、気管支、及び肺などの呼吸に関係する、臓器に影響を及ぼす疾患を指す。呼吸器疾患は、限定されないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過呼吸、幼児期発症の喘息、成人期発症の喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気種を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、及び/又は気道炎症及び嚢胞性線維症及び低酸素症を含む［Ｅｖａｎｓ  ＪＦ，  “Ｔｈｅ  Ｃｙｓｔｅｉｎｙｌ  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  （ＣｙｓＬＴ）  Ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｒｈｉｎｉｔｉｓ”，  Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２００５；５４：１８７−９０）；  Ｋｅｍｐ  ＪＰ．，  “Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ”，  ＩＤｒｕｇｓ．  ２０００  Ａｐｒ；３（４）：４３０−４１；  Ｒｉｃｃｉｏｎｉ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｌｌｅrgy Asthma Proc. 2004 Nov-Dec;25(6):445-8]。
【０２６１】
用語「ロイコトリエン駆動性のメディエーター」は、本明細書に使用されるように、ほんの一例として、LTB4、LTC4、LTE4、システイニルロイコトリエン、単球の炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン8(IL-8)、インターロイキン4(IL-4)、インターロイキン13(IL-13)、単球化学走化性タンパク質(MCP-1)、可溶性細胞間接着分子(sICAM；可溶性のICAM)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸性ペルオキシダーゼ(EPO)、及びインターロイキン6(Il-6)、C反応性タンパク質(CRP)、及び血清アミロイドAタンパク質(SAA)などの一般的な炎症分子などの、細胞のロイコトリエン刺激の過剰な生産から結果として生じ得る、患者において産出されることが可能な分子を指す。
【０２６２】
用語「ロイコトリエン依存性」は、本明細書に使用されるように、1以上のロイコトリエンがない場合における、生じない、又は同じ程度までは生じない疾病又は障害を指す。
【０２６３】
用語「ロイコトリエン媒介性」は、本明細書に使用されるように、ロイコトリエンがない場合に生じ得るが、1以上のロイコトリエンが存在する場合にも生じ得る疾病又は障害を指す。
【０２６４】
用語「ロイコトリエン反応性の患者」は、本明細書に使用されるように、FLAPハプロタイプの遺伝子型決定、又はLTA4ヒドロラーゼハプロタイプの遺伝子型決定又はロイコトリエン経路における1以上の他の遺伝子の遺伝子型決定のいずれかによって、及び/又はほんの一例として、ジレウトン(Zyflo（登録商標）)、モンテルカスト(Singulair（登録商標）)、プランルカスト、ザフィルルカスト(Accolate（登録商標）)を含む、別のロイコトリエンモジュレーターに対する以前の陽性臨床反応のいずれかによる、及び/又はロイコトリエンモジュレーター治療に都合良く反応しそうな、炎症細胞の過度のロイコトリエン刺激を示すロイコトリエン駆動性のメディエーターのそれらのプロフィールによる、患者の表現型検査（phenotyping）によって識別された患者を指す。
【０２６５】
用語「担体」は、本明細書に使用されるように、細胞又は組織へ化合物を組み込むのを促進する、相対的に無毒な化学化合物又は薬剤を指す。
【０２６６】
用語「同時投与」などは、本明細書に使用されるように、一人の患者への選択された治療薬の投与を包含することを意味し、または薬剤が、投与の同じ又は異なる経路により、または同じ又は異なる時間に投与される、処置レジメンを含むことが意図される。
【０２６７】
用語「希釈剤」は、送達前に対象となる化合物を希釈するために使用される、化学化合物を指す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供できるため、化合物を安定させるために使用され得る。緩衝液中に溶解された塩(これは、pH制御又は維持を提供することもできる)は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む、当該技術分野における希釈剤として利用される。
【０２６８】
用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書に使用されるように、処置されている疾患又は疾病の1以上の症状をある程度和らげる、投与されている十分な量の薬剤又は化合物を指す。その結果として、疾患の徴候、症状、又は原因を減少及び/又は軽減し、又は生物系の任意の他の所望の変化をもたらし得る。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む、組成物の量である。任意の個々の場合における、適切な「有効」な量は、用量増加試験などの技術を使用して決定され得る。
【０２６９】
用語「増強する(enhannce)」又は「増強すること(enhancing)」は、本明細書に使用されるように、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加又は延長させることを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増加又は延長させる能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書に使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０２７０】
用語「酵素学的に開裂可能なリンカー」は、本明細書に使用されるように、1以上の酵素によって分解され得る、不安定な又は分解性の連鎖を指す。
【０２７１】
用語「キット」及び「製品」は、同義語として使用される。
【０２７２】
本明細書に開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝される時に形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」は、本明細書に使用されるように、有機体によって特定の物質が変化する、(限定されないが、加水分解反応及び酵素により触媒された反応などを含む)過程の全体を指す。したがって、酵素は、化合物に特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、チトクロームP450は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)から得られ得る。本明細書に開示される化合物の代謝物質は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織サンプルの分析、又はインビトロでの肝細胞での化合物のインキュベーション及び結果として生じる化合物の分析のいずれかによって識別され得る。どちらの方法も当該技術分野に周知である。
【０２７３】
「薬学的に許容可能な」は、本明細書に使用されるように、化合物の生物学的活性又は特性を抑止せず、比較的無毒である、担体又は希釈剤などの物質を指し、即ち、該物質は、所望されない生物学的効果を引き起こさずに、又は該物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。
【０２７４】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、投与される有機体に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性を抑止しない、化合物の製剤を指す。
【０２７５】
用語「薬学的な組み合わせ（pharmaceutical combination）」は、本明細書に使用されるように、1より多い活性部分の混合又は組み合わせにより生じ、活性部分の固定された及び固定されない組み合わせの両方を含む、生成物を意味する。用語「固定された組み合わせ（fixed combination）」は、活性成分、例えば、式(I)又は(II)の任意の化合物、及び助剤の両方が、単一体又は単一用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「固定されない組み合わせ（non-fixed combination）」は、活性成分、例えば式(I)又は(II)の任意の化合物及び助剤が、具体的な時間制限の介入なく、同時に、平行して、又は連続して別々の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体における2つの化合物の有効なレベルを提供する。後者の用語はまた、カクテル療法、例えば3以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０２７６】
用語「医薬組成物」は、式(I)又は(II)の任意の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び/又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する複数の技術は、限定されないが、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼内、肺内及び局所の投与を含んで、当該技術分野において存在する。
【０２７７】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー：人間、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿及びサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜（farm animals）、ウサギ、イヌ、およびネコなどの家畜（domestic animals）、ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類などを含む、実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法及び組成物の1つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０２７８】
用語「処置する(treat)」、「処置すること(treating)」、及び「処置(treatment)」は、本明細書に使用されるように、予防的及び/又は治療的にのいずれかで、疾患又は疾病の症状を軽減、緩和、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善又は予防すること、疾患又は疾病を阻害する、例えば疾患又は疾病の進行を阻止すること、疾患又は疾病を和らげること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を和らげること、または疾患又は疾病の症状を止めることを含む。
【０２７９】
医薬組成物/製剤
便宜上、本明細書のこのセクション及び他の部分において記載される医薬組成物及び製剤は、一例として、「式(I)」などの、単一の式を使用する。さらに、本明細書に記載される医薬組成物及び製剤は、式(I)の範囲内にある本明細書に提示されるすべての式に平等にうまく当てはまる。例えば、本明細書に記載される医薬組成物及び製剤は、式(I)又は(II)の任意の構造を有する化合物の他に、これらの一般的な式の範囲内にある特定の化合物のすべて及び本明細書で明確に識別される任意の化合物にも適用され得る。
【０２８０】
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る製剤へと処理するのを促進する賦形剤及び佐剤を含む、1以上の生理学的に許容可能な担体を使用する、従来の方法で調剤され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。周知の技術、担体、及び賦形剤はどれも、適切なものとして、及び当該技術分野において理解されるものとして使用され得る。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；  Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏn, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)において見られ得、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２８１】
本明細書には、式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物、及び薬学的に許容可能な希釈剤(複数可)、賦形剤(複数可)、及び/又は担体(複数可)を含む、医薬組成物が提供される。さらに、本明細書に記載される化合物は、式(I)の化合物などの本明細書に記載される化合物が、併用療法におけるように、他の活性成分と混合される、医薬組成物として投与され得る。
【０２８２】
医薬組成物は、本明細書に使用されるように、式(I)の化合物などの本明細書に記載される化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘安定剤、及び/又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される処置又は使用の方法を実行する際に、本明細書に提供される式(I)の化合物などの治療上有効な量の化合物は、医薬組成物において、処置されるべき疾患又は疾病を有する哺乳動物に投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力及び他の要因によって、幅広く変わり得る。化合物は、単独で又は混合物の成分として1以上の治療薬と組み合わせて使用され得る。
【０２８３】
静脈注射に関して、本明細書に記載される化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、又は、緩衝生理食塩水などの生理学的に適合性のある緩衝液中で調剤され得る。経粘膜投与に関して、浸透されるべき障壁に好適な浸透剤は、その剤形で使用される。このような浸透剤は、一般的に、当該技術分野に公知である。他の非経口注射に関して、好適な剤形は、好ましくは、生理学的に適合性のある緩衝液又は賦形剤とともに、水溶液又は非水溶液を含み得る。このような賦形剤は、一般的に、当該技術分野に公知である。
【０２８４】
経口投与に関して、本明細書に記載される化合物は、活性化合物を、当該技術分野に周知の、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせることによって、容易に調剤され得る。このような担体は、本明細書に記載される化合物が、処置される被験体による経口摂取のための、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などのように調剤されることを可能にする。
【０２８５】
経口使用のための医薬調製物は、所望されれば、錠剤又はドラゼーコアを得るために、適切な佐剤を加えた後に、1以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載される化合物の1以上と混合させ、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、顆粒の混合物を処理することによって得られる。適切な賦形剤は、限定されないが、ラクトーゼ、蔗糖、マンニトール、又はソルビトールを含む、砂糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃが芋デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調製物；またはポリビニルピロリドン(PVP又はポビドン)またはリン酸カルシウムなどの他のものである。所望されれば、交差結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤が加えられ得る。
【０２８６】
ドラゼーコアは、適切なコーティングによって提供される。この目的のために、濃縮された砂糖溶液が使用され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を随意に含有し得る。色素又はピグメントは、識別のために、又は活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤又はドラゼーのコーティングに加えられ得る。
【０２８７】
経口で使用され得る医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、グリセロール又はソルビトールなどの、ゼラチン及び可塑剤で作られた軟らかい、密閉されたカプセル剤も含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び/又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定剤との混合で、活性成分を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体において溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤が加えられ得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。
【０２８８】
口腔内又は舌下投与のために、組成物は、従来の方法で調剤される、錠剤、ロゼンジ、又はゲル剤の形態をとり得る。非経口注入は、ボーラス注入又は持続注入に関係し得る。注入のための製剤は、ユニット剤形、例えば、アンプルまたは複数回用量の容器において、加えられた防腐剤とともに示され得る。本明細書に記載される化合物の医薬組成物は、油性又は水溶性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液、又はエマルションとして、非経口注入に適した形態であり得、懸濁剤、安定剤、及び/又は分散剤などの、製剤化剤を含有し得る。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性の形態で活性化合物（複数可）の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、好適な油性の注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒又はビヒクルは、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水溶性の注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含み得、高濃縮溶液の調製を可能にする。あるいは、活性成分は、使用前には、好適なビヒクル、例えば、滅菌したピロゲンを含まない水で構成するための粉末形態であり得る。
【０２８９】
式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物は、局所的に投与され得、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、軟膏剤などの様々な局所的に投与可能な組成物に調剤され得る。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、及び防腐剤を含有し得る。
【０２９０】
本明細書に記載される化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置及び経皮送達パッチを用い得、ポリマー又は接着剤中で溶解及び/又は分散される、脂溶性のエマルション又は緩衝水溶液であり得る。このようなパッチは、連続的、パルス状、又はオンデマンドの医薬品の送達のために構築され得る。またさらに、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成され得る。さらに、経皮的なパッチは、本明細書に記載される化合物の制御された送達を提供し得る。律速膜を使用することによって、またはポリマーマトリックス又はゲル内で化合物を捕捉することによって、吸収の速度は遅れ得る。逆に、吸収促進剤は、吸収を増やすために使用され得る。吸収促進剤又は担体は、皮膚を介する通過を補助する吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。例えば、経皮装置は、裏打ち材（backing member）、随意に担体を備える化合物を含有し、随意に、長時間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリアを含有するリザーバー、及び装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯（bandage）の形態である。
【０２９１】
吸入による投与に関して、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、噴霧、又は粉末としての形態であり得る。本明細書に記載される化合物の医薬組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適な気体を使用して、加圧型パック又は噴霧器から送り出されるエアロゾルの噴霧剤の形態で都合良く送達される。加圧エアロゾルの場合において、投与ユニットは、測定された量を送達する弁を提供することによって決定され得る。ほんの一例として、吸入器又は注入器において使用するためのゼラチンなどのカプセル剤及び薬包は、化合物の粉末混合及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤を含んで調剤され得る。
【０２９２】
本明細書に記載される化合物は、浣腸剤、直腸ゲル、直腸フォーム（rectal foams）、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状の坐薬、又は停留浣腸剤などの、直腸組成物において調剤され、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤の他に、ポリビニルピロリドン、PEGなどの、合成ポリマーも含有する。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて、最初に融解される。
【０２９３】
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る製剤へと処理するのを促進する賦形剤及び佐剤を含む、1以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で調剤され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。周知の技術、担体、及び賦形剤はどれも、適切なものとして、及び当該技術分野において理解されるものとして使用され得る。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮のプロセスなどの手段などによる、従来の方法で製造され得る。
【０２９４】
医薬組成物は、遊離酸又は遊離塩基の形態、又は薬学的に許容可能な塩の形態における活性成分としての、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤及び/又は賦形剤、および式(I)の化合物などの本明細書に記載される化合物を含む。さらに、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、N-オキシド、(多形体としても知られる)結晶形態に加え、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される環式化合物は、開鎖形態と平衡状態で存在し得る。両方の形態、環式及び開放の形態が含まれる。
さらに、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態と同様に溶媒和形態で、水、エタノールなどの、薬学的に許容可能な溶媒と共に存在し得る。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。さらに、医薬組成物は、他の医療薬剤又は医薬品、担体、防腐剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤などのアジュバント、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び/又は緩衝液を含み得る。さらに、医薬組成物はまた、他の治療上有益な物質を含み得る。
【０２９５】
本明細書に記載される化合物を含む、組成物の調製のための方法は、固形物、半固形物又は液体を形成するために、1以上の不活性な、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体で、化合物を調剤する工程を含む。固形組成物は、限定されないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤を含む。液体組成物は、化合物が溶解される溶液、本明細書に記載される化合物を含むエマルション、又は本明細書に開示されるような化合物を含む、リポソーム、ミセル、又はナノ粒子を含有する溶液を含む。半固形組成物は、限定されないが、ゲル、懸濁液及びクリームを含む。組成物は、液体溶液又は懸濁液中にあり得るか、使用前に液体中で溶液又は懸濁液に適した固形形態であり得るか、またはエマルションとしてあり得る。これらの組成物はまた、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を含み得る。
【０２９６】
式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、実例として、薬剤が、溶液中、懸濁液中、またはその両方に存在する場合の、液体の形態をとり得る。典型的に組成物が溶液又は懸濁液として投与されると、化合物の第一部分は、溶液中に存在し、化合物の第二部分は、液体マトリックス中の懸濁液中に粒子形態で存在する。幾つかの実施形態において、液体組成物は、ゲル製剤を含み得る。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
【０２９７】
水溶性懸濁液はまた、懸濁剤としての1以上のポリマーを含み得る。有用なポリマーは、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、水溶性ポリマー、および、交差結合したカルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーを含む。有用な組成物はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０２９８】
組成物はまた、式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物の溶解性を助けるための、可溶化剤を含み得る。用語「可溶化剤」は、一般的に、薬剤のミセル溶液又は真性溶液の形成をもたらす薬剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80は、可溶化剤として有用であり得、眼科的に許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール400、およびグリコールエーテルとして有用であり得る。
【０２９９】
組成物はまた、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩化水素酸などの酸；水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；およびシトラート/デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝液、を含む、1以上のpH調整剤又は緩衝剤を含む。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のpHを許容可能な範囲で維持するのに必要とされる量で含まれる。
【０３００】
組成物はまた、組成物のモル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするのに必要とされる量で1以上の塩を含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン又はアンモニウムカチオン及び塩素アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン又は亜硫酸水素アニオンを有するものを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムを含む。
【０３０１】
他の組成物はまた、微生物活性を阻害する1以上の防腐剤を含み得る。適切な防腐剤は、マーフェン（merfen）及びチオマーサルなどの、水銀含有物質；安定した二酸化塩素；および塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
【０３０２】
更なる他の組成物はまた、物理的安定性を増強するため又は他の目的のために、1以上の界面活性剤を含み得る。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン(60)水素化ヒマシ油；およびポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40を含む。
【０３０３】
更なる他の組成物はまた、必要な場合に、化学安定性を増強させるための、1以上の抗酸化剤を含み得る。適切な抗酸化剤は、ほんの一例として、アスコルビン酸及び二亜硫酸ナトリウムを含む。
【０３０４】
水溶性懸濁液組成物は、単回投与の再密閉が不可能な容器に入れられ得る。あるいは、複数回投与の密閉可能な容器が使用され得、その場合、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。
【０３０５】
あるいは、疎水性医薬化合物のための他の送達システムが用いられ得る。リポソーム及びエマルションは、疎水性薬物のための、送達用ビヒクル又は担体の周知の例である。N-メチルピロリドンなどの特定の有機溶媒もまた、通常、より大きな毒性という代償は払うが、用いられ得る。さらに、化合物は、治療薬を含む固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達され得る。様々な持続放出物質は、確立されており、当業者に周知である。持続放出カプセルは、それらの化学的性質によって、4〜24時間の間にわたって、化合物を放出し得る。治療試薬の化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加方策が用いられ得る。
【０３０６】
本明細書に記載される製剤はすべて、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び/又は他の一般的な安定剤から恩恵を受け得る。これらの安定剤の例は、限定されないが、(a) 約0.5%から約2%w/vのグリセロール、(b) 約0.1%から約1%w/vのメチオニン、(c) 約0.1%から約2%w/vのモノチオグリセロール、(d) 約1mMから約10mMのEDTA、(e) 約0.01%から約2%w/vのアスコルビン酸、(f) 0.003%から約0.02%w/vのポリソルベート80、(g) 0.001%から約0.05%w/vのポリソルベート20、(h) アルギニン、(i) ヘパリン、(j) 硫酸デキストラン、(k) シクロデキストリン、(l) ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、(m) マグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン；または(n) それらの組み合わせを含む。
【０３０７】
投薬の方法及び処置レジメン
便宜上、本明細書のこのセクション及び他の部分において記載される投薬の方法及び処置レジメンは、一例として、「式(I)」などの、単一の式を使用する。さらに、本明細書に記載される投薬の方法及び処置レジメンは、式(I)の範囲内にある本明細書に示されるすべての式に平等にうまく当てはまる。例えば、本明細書に記載される投薬の方法及び処置レジメンは、式(I)又は(II)の任意の構造を有する化合物の他に、これらの一般的な式の範囲内にある特定の化合物のすべて及び本明細書で明確に識別される任意の化合物にも適用され得る。
【０３０８】
式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病の処置のための薬剤の調製に使用され得る。さらに、本明細書に記載されるあらゆる疾患又は疾病を、そのような処置を必要とする被験体において処置するための方法は、式(I)の化合物などの、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN-オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物、を含む医薬組成物を、治療上有効な量で前記被験体に投与する工程を含む。
【０３０９】
本明細書に記載される化合物（複数可）を含有する組成物は、予防的及び/又は治療的な処置のために投与され得る。治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状を治療するか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患又は疾病に苦しむ被験体に投与される。この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、被験体の健康状態、体重、薬物への反応、および治療に当たる医師の判断に依存する。
【０３１０】
予防的な適用において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易い、またはさもなければ、その危険のある患者に投与される。このような量は、「予防的に有効な量又は用量」と定義される。この使用において、正確な量もまた、患者の健康状態、体重などに依存する。患者に使用されると、この使用に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物への反応、および処置に当たる医師の判断に依存する。
【０３１１】
患者の疾病が改善しない場合、医師の判断で、本明細書に記載される化合物の投与は、患者の疾患又は疾病の症状を改善させるか、さもなければ抑制又は制限するために、慢性的に、即ち、患者の寿命が尽きるまでの間を含む、長期間、投与され得る。
【０３１２】
患者の状態が改善する場合、医師の判断で、本明細書に記載される化合物の投与は、継続的に行われ得る。あるいは、投与されている本明細書に記載される化合物の用量は、一時的に減らされ得るか、又は特定の期間、一時的に中止され得る(即ち、休薬期間)。休薬期間の長さは、2日から1年の間で変わり得、これは、ほんの一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、及び365日を含む。休薬期間の間の用量減少は、10%〜100%であり得、これは、ほんの一例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、及び100%を含む。
【０３１３】
一旦患者の症状が改善すると、必要ならば維持量が投与される。続いて、投与の量又は頻度、またはその両方は、症状に応じて、疾患、障害又は疾病の改善した状態が維持されるレベルまで減少され得る。しかしながら、患者は、症状が再発すると、長期的に間欠処置を必要とし得る。
【０３１４】
そのような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態及びその重症度、処置を必要とする被験体又は宿主の素性(例えば、年齢、体重、性別など)などの要因によって変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている具体的な薬剤、投与の経路、処置されている疾病、及び処置されている被験体又は宿主を含む、その事例を取り巻く特定の環境によって、当該技術分野に公知の方法で決定され得る。しかしながら、一般的に、成人男性の処置に用いられる用量は、典型的に、一日当たり0.002〜5000mgの範囲であり、幾つかの実施形態において、一日当たり1〜1500mgである。所望の用量は、単回投与で、または同時に(又は短時間に)又は例えば、一日当たり、2、3、4回、又はそれ以上のサブ用量(sub-doses)のように、好適な間隔をおいて投与される分割量として、便宜に与えられ得る。
【０３１５】
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適したユニット剤形であり得る。ユニット剤形において、製剤は、1以上の化合物の適量を含有する単位用量に分割される。単位用量は、製剤の別々の量を含有するパッケージの形態であり得る。制限しない例は、包装された錠剤又はカプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末である。水溶性懸濁液組成物は、単回投与の再密閉が不可能な容器に入れられ得る。あるいは、複数回投与の密閉可能な容器が使用され得、その場合、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。ほんの一例として、非経口注入のための製剤は、ユニット剤形で与えられ得、これは、限定されないが、アンプルを含み、又は複数回投与の容器においては、防腐剤が加えられる。
【０３１６】
本明細書に記載される化合物に適した1日の投与量は、体重あたり約0.01から2.5mg/kgまでである。限定されないが、ヒトを含む、大型哺乳類における示される1日の投与量は、約0.5mgから約100mgの範囲であり、便宜上、限定されないが、一日に4回までを含む、複数回投与で、又は徐放形態で投与される。経口投与のための適切なユニット剤形は、約1mgから約50mgまでの活性成分を含む。個々の処置レジメンに関する変数の数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものでしかなく、これらの推奨値からかなり外れることは珍しくない。このような投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患又は疾病の重症度、及び開業医の判断などの、多くの変数によって変化し得る。
【０３１７】
このような治療レジメンの毒性および治療効果は、限定されないが、LD50(個体群の50%が死に至る用量)及びED50(個体群の50%に対して治療上有効な用量)を含む、細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順によって測定され得る。毒性効果と治療効果の間の用量比は、治療指数であり、LD50とED50間の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトに使用するための様々な投与量を調剤するのに使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を備えたED50を含む、血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与量及び利用される投与の経路によって、この範囲内で変わり得る。
【０３１８】
併用処置
便宜上、本明細書のこのセクション及び他の部分において記載される併用処置は、一例として、「式(I)」などの、単一の式を使用する。さらに、本明細書に記載される併用処置は、式(I)の範囲内にある本明細書に示されるすべての式に平等にうまく当てはまる。例えば、本明細書に記載される併用処置は、式(I)又は(II)の任意の構造を有する化合物の他に、これらの一般的な式の範囲内にある特定の化合物のすべて及び本明細書で明確に識別される任意の化合物にも適用され得る。
【０３１９】
特定の例において、別の治療薬と組み合わせて、少なくとも1つの式(I)の化合物を投与することが適切であり得る。ほんの一例として、本明細書の化合物の1つを受けた時、患者が経験する副作用の1つが炎症である場合、最初の治療薬と組み合わせて、抗炎症剤を投与することが適切であり得る。または、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の1つの治療効果が、アジュバントの投与によって増強され得る(即ち、アジュバント自体は、最小の治療的有用性しか有し得ないが、別の治療薬と組み合わせると、患者に対する全体的な治療的有用性を有し得る)。または、ほんの一例として、患者が受ける有用性は、本明細書に記載される化合物の1つを、同様に治療的有用性を有する別の治療薬(同様に治療レジメンを含む)とともに投与することで増大され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の1つの投与に関係する喘息の処置において、喘息のための他の治療薬又は治療を患者に提供することによっても、増加した治療的有用性が結果として生じ得る。あらゆる場合において、処置されている疾患、障害又は疾病にかかわらず、患者が受ける全体的有用性が、2つの治療薬を単に加えた場合もあれば、患者が相乗的な有用性を受ける場合もある。
【０３２０】
薬物が処置の併用において使用されるとき、治療上有効な投与量が変わり得ることは、当業者に公知である。処置レジメンにおいて使用するための、治療上有効な投与量の薬物及び他の薬剤を試験的に決定するための方法が、文献に記載される。例えば、メトロノームのような投薬（metronomic dosing）の使用、即ち、毒性の副作用を最小限にするために、より頻繁に、より少ない用量を提供することは、文献に広範囲に記載されている。
【０３２１】
併用処置レジメンは、本明細書に記載される5-リポキシゲナーゼインヒビターの投与が、上述される第2の薬剤での処置前、処置中、又は処置後に始められ、第2の薬剤での処置中又は第2の薬剤での処置の終了後の任意の時点まで続く、処置レジメンを包含し得る。それはまた、本明細書に記載される5-リポキシゲナーゼインヒビターおよび併用して使用されている第2の薬剤が、処置期間中、同時に又は異なる時間に、及び/又は短縮又は延長する間隔で投与される処置も含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を援助するために、様々な時点で開始および停止する周期的処置も含む。例えば、併用処置において本明細書に記載される5-リポキシゲナーゼインヒビターは、処置開始時に毎週投与され得、それが、隔週にまで減り、及び必要に応じて、さらに減る。
【０３２２】
併用療法の組成物及び方法は、本明細書に提供される。1つの態様によると、本明細書に開示される医薬組成物は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病を処置するために使用される。別の態様によると、本明細書に開示される医薬組成物は、5-リポキシゲナーゼインヒビターでの処置が、特に喘息において示される、呼吸器疾患を処置するために、及び被験体において気管支拡張を誘発するために使用される。1つの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、血管炎症駆動障害(vascular inflammation-driven disorder)に苦しむ被験体を処置するために使用される。1つの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、心筋梗塞(MI)の影響を受け易い被験体を処置するために使用される。
【０３２３】
本明細書に記載される併用療法は、本明細書に記載される5-リポキシゲナーゼインヒビターと併用処置の相互作用から有益な効果を提供することを意図する特定の処置レジメンの一部として使用され得る。緩和が求められる疾病(複数可)を処置、予防、又は改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って改変され得ることが理解される。これらの要因は、被験体が苦しむ呼吸器障害の種類及び気管支収縮の種類の他に、被験体の年齢、体重、性別、食事、及び健康状態も含む。したがって、実際に用いられる投与レジメンは、幅広く異なり得、それ故、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱し得る。
【０３２４】
本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与される化合物の投与量は、当然のことながら、用いられる同時投与の薬物の種類、用いられる特定の化合物、処置されている疾患又は疾病などによって変わる。さらに、1以上の生理学的に活性な薬剤とともに同時投与される時に、本明細書に提供される化合物は、生理学的に活性な薬剤(複数可)と同時に、又は連続してのいずれかで投与され得る。連続して投与される場合、主治医は、生理学的に活性な薬剤(複数可)と組み合わせて、式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物を投与する、適切な順序を決定する。
【０３２５】
あらゆる場合において、複数の治療薬(その1つは、式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物の1つである)は、任意の順番で又は同時にさえ投与され得る。もし同時であれば、複数の治療薬は、単一の、統一された形態で、又は複数回の形態で(ほんの一例として、単一の丸薬又は2つの別々の丸薬のどちらかとして)提供され得る。治療薬の1つが、複数回投与で与えられ得るか、又は両方の治療薬が複数回投与として与えられ得る。もし同時でなければ、複数回投与の間の期間は、0週間以上4週間未満で変わり得る。さらに、併用の方法、組成物及び製剤は、2つのみの薬剤の使用に限定されない。複数回の治療的併用の使用もまた、想定される。
【０３２６】
さらに、式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物はまた、患者に更なる又は相乗的な有用性を提供し得る手順と組み合わせて使用され得る。ほんの一例として、患者は、本明細書に記載される方法において、治療的及び/又は予防的な有用性を見出すと予想され、ここで、式(I)の医薬組成物及び/又は他の治療法との併用は、その個体が、特定の疾患又は障害と相互関連すると知られる突然変異遺伝子のキャリアであるかを決定するための遺伝子検査と組み合わされる。
【０３２７】
式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物、及び併用療法は、疾患又は疾病の発症前、発生の間又は発生後に投与され得、化合物を含有する組成物（複数可）を投与するタイミングは変わり得る。したがって、例えば、疾患又は疾病の発症を予防するために、化合物は、予防薬として使用され得、疾患又は疾病を進行させる傾向のある患者に、連続的に投与され得る。化合物及び組成物は、症状の発症の間に又は発症の後できるだけすぐに、被験体に投与され得る。化合物の投与は、症状の発症後の最初の48時間以内に開始され得、幾つかの実施形態において、症状の発症後の最初の48時間以内に開始され得、他の実施形態において、症状の発症後の最初の6時間以内に開始され得、及びさらに他の実施形態において、症状の発症後の3時間以内に開始され得る。最初の投与は、例えば、静脈注射、ボーラス注入、5分間から約5時間にわたる点滴、錠剤、カプセル、経皮パッチ、口腔送達、溶液、懸濁液など、又はそれらの組み合わせなどの実用的な任意の経路を介され得る。化合物は、好ましくは、疾患又は疾病の発症が見つかった又は疑われた後に、実行可能となってすぐに投与され、例えば、約1日から約3ヶ月までなどの、疾患の処置に必要な期間、投与される。処置の期間は、各被験体ごとに異なり得、その期間は公知の基準を使用して決定され得る。例えば、化合物又は化合物を含有する製剤は、少なくとも2週間投与され得、幾つかの実施形態において、約1ヶ月から約5年間投与され得、及び他の実施形態において、約1ヶ月から約3年間投与され得る。
【０３２８】
一例として、式(I)の化合物を、ロイコトリエン合成のインヒビター又はロイコトリエン受容体アンタゴニストと組み合わせる療法は、ロイコトリエン合成経路において同時に、または他の時点で作用しようと、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病を処置するのに特に有用であることを証明し得る。さらに、一例として、式(I)の化合物を、炎症のインヒビターと組み合わせる療法は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病を処置するのに特に有用であることを証明し得る。
【０３２９】
抗炎症剤
本明細書に記載される別の実施形態において、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病の処置のための方法は、本明細書中に記載される、化合物、医薬組成物、又は薬剤を、限定されないが、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)及びコルチコステロイド(グルココルチコイド)などを含む、抗炎症剤と組み合わせて、患者に投与する工程を含む。
【０３３０】
NSAIDは、限定されないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルオロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン(nabutone)、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、(限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、CS-502、JTE-522、L-745,337及びNS398などの)COX-2特異的インヒビターを含む。
【０３３１】
コルチコステロイドは、限定されないが、ベタメタゾン(Celestone)、プレドニゾン(Deltasone)、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン/プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾールを含む。
【０３３２】
コルチコステロイドは、直接的にロイコトリエン産生を阻害せず、それ故、ステロイドとの同時投薬は、更なる抗炎症の有用性を提供し得る。
【０３３３】
幾つかの市販の抗炎症薬は、限定されないが、ジクロフェナク及びミソプロストール(Arthrotec（登録商標）)、5-アミノサリチル酸（aminosalicyclic acid）(Asacol（登録商標）、Salofalk（登録商標）)、アンチピリン及びベンゾカイン(Auralgan（登録商標）)、スルファサラジン(Azulfidine（登録商標）)、オキサプロジン(Daypro（登録商標）)、エトドラク(Lodine（登録商標）)、メフェナム酸(Ponstan（登録商標）)、メチルプレドニゾロン(Solumedrol（登録商標）)、アスピリン(Bayer（登録商標）、Bufferin（登録商標）)、インドメタシン(Indocin（登録商標）)、ロフェコキシブ(Vioxx（登録商標）)、セレコキシブ(Celebrex（登録商標）)、バルデコキシブ(Bextra（登録商標）)、エトリコキシブ(Arcoxia（登録商標）)、ルミラコキシブ(Prexige（登録商標）)、イブプロフェン(Advil（登録商標）、Motrin（登録商標）)、ジクロフェナク(Voltaren（登録商標）)、ケトプロフェン(Orudis（登録商標）)、メロキシカム(Mobic（登録商標）)、ナブメトン(Relafen（登録商標）)、ナプロキセン(Aleve（登録商標）、Naprosyn（登録商標）)、ピロキシカム(Feldene（登録商標）)を含む。
【０３３４】
一例として、喘息は、肺好酸球増加及び気道過敏性によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。Zhao et al., Proteomics, July 4, 2005。喘息を有する患者において、ロイコトリエンは、マスト細胞、好酸球、及び好塩基球から放出され得る。ロイコトリエンは、気道平滑筋の収縮、血管透過性の増加および粘液分泌に関係し、喘息患者の気道における炎症細胞を引きつけて活性化すると報告された(Siegel et al., ed., Basic Neurochemistry, Molecular, Cellular and Medical Aspects, Sixth Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 1999)。従って、本明細書に記載される別の実施形態において、呼吸器疾患の処置のための方法は、本明細書に記載される、化合物、医薬組成物、又は薬剤を、抗炎症剤とともに患者に投与する工程を含む。
【０３３５】
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト
本明細書に記載される別の実施形態において、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病の処置のための方法は、本明細書に記載される、化合物、医薬組成物、又は薬剤を、限定されないが、CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニスト及びCysLT1受容体アンタゴニストを含む、ロイコトリエン受容体アンタゴニストと組み合わせて、患者に投与する工程を含む。本明細書に記載される別の実施形態において、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病の処置のための方法は、本明細書に記載される、化合物、医薬組成物、又は薬剤を、CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストと組み合わせて、患者に投与する工程を含む。CysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストは、限定されないが、BAY u9773(4-((4S,5R,6E,8E,10Z,13Z)-1-カルボキシ-4-ヒドロキシノナデカ-6,8,10,13-テトラエン-5-イルチオ)安息香酸)(EP 00791576)、DUO-LT(6-((4-(2-カルバモイルアセチル)フェニル)スルファニル)-6-(4-ノニルフェニル)-5-オキソヘキサン酸)(Galczenski et al, D38, Poster F4 presented at American Thoracic Society, May 2002, Tsuji et al, Org. Biomol. Chem., 3139-3141, 2003)を含む。特定の患者に関して、最も適切な製剤又はこのような併用処置の使用の方法は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の障害の種類、5-リポキシゲナーゼインヒビターが、障害を処置するために作用する期間、及びCysLT1/CysLT2デュアル受容体アンタゴニストが、CysLT受容体活性を阻害するために作用する期間に依存し得る。ほんの一例として、このような併用処置は、呼吸器疾患に苦しむ患者を処置するために使用され得る。
【０３３６】
本明細書に記載される別の実施形態において、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病の処置のための方法は、本明細書に記載される、化合物、医薬組成物、又は薬剤を、CysLT1受容体アンタゴニストと組み合わせて、患者に投与する工程を含む。CysLT1受容体アンタゴニストは、限定されないが、ザフィルルカスト(Accolate（登録商標）)、モンテルカスト(Singulair（登録商標）)、プランルカスト(ONO-1078)、及びそれらの誘導体又はアナログを含む。このような併用は、呼吸器障害を含む、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の障害を処置するために使用され得る。
【０３３７】
本明細書に記載される5-リポキシゲナーゼ又はFLAPインヒビターの、CysLT1受容体アンタゴニスト又はデュアルCysLT1/CysLT2受容体アンタゴニストとの同時投与は、5-リポキシゲナーゼ又はFLAPインヒビター又はCysLT1Rアンタゴニストのいずれかの単独での投与に由来する有用性を超える及びそれ以上の治療的有用性を有し得る。ロイコトリエン産生の実質的な阻害が、所望されない効果を有する場合において、CysLT1受容体の遮断及び/又はデュアルCysLT1/CysLT2受容体遮断と組み合わせた、炎症促進性のLTB4及びシステイニルロイコトリエンの効果の改善を介するこの経路の部分阻害は、実質的な治療的有用性を、特に呼吸器疾患に対して与え得る。
【０３３８】
他の併用療法
本明細書に記載される別の実施形態において、癌を含む、増殖性障害などの、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置のための方法は、本明細書に記載される、化合物、医薬組成物、又は薬剤を、以下のものから選択される、少なくとも1つの更なる薬剤と組み合わせて、患者に投与する工程を含む：アレムツズマブ、三酸化ヒ素、(ペグ化された又はペグ化されていない)アスパラギナーゼ、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル(Taxol)、テモゾロミド、チオグアニンなどの白金ベースの化合物、またはホルモン(アンチエストロゲン、アンチアンドロゲン、又はゴナドトロピン放出ホルモンアナログ)、限定されないが、アルファインターフェロンなどのインターフェロン；限定されないが、ブスルファン、メルファラン、及びメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード；限定されないが、トレチノインなどのレチノイド；限定されないが、イリノテカン、及びトポテカンなどのトポイソメラーゼインヒビター；限定されないが、ゲフィチニブ、及びイマチニブなどのチロシンキナーゼインヒビターを含む様々な薬物、または限定されないが、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、及びドロナビノールを含む、このような治療によって誘発される徴候又は症状を処置するための薬剤。
【０３３９】
本明細書に記載される別の実施形態において、移植された臓器又は組織又は細胞の治療などの、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置のための方法は、本明細書に記載される、化合物、医薬組成物、又は薬剤を、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス、及びサイモグロブリンから選択される少なくとも1つの更なる薬剤と組み合わせて、患者に投与する工程を含む。
【０３４０】
本明細書に記載される別の実施形態において、アテローム性動脈硬化などの、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置のための方法は、本明細書に記載される、化合物、医薬組成物、又は薬剤を、HMG-CoA還元酵素インヒビター(例えば、限定されないが、ロバスタチン；シンバスタチン；ジヒドロキシオープンアシドシンバスタチン、特にそれらのアンモニウム又はカルシウムの塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩；NK-104とも呼ばれる、ニスバスタチン；ロスバスタチンを含む、ラクトン化された形態又はジヒドロキシオープンアシドの形態におけるスタチン、及びその薬学的に許容可能な塩及びエステル)；脂質を変える効果及び他の薬学的活性の両方を有する薬剤；HMG-CoAシンターゼインヒビター；エゼチミベなどの、コレステロール吸収インヒビター；コレステロールエステル転移タンパク質(CETP)インヒビター、例えばJTT-705及びCP529、414；スクアレンエポキシダーゼインヒビター；(スクアレンシンターゼインヒビターとしても知られる)スクワレン合成酵素インヒビター；アシルコエンザイムA：ACAT-1又はACAT-2の選択的インヒビターの他に、ACAT-1及び-2のデュアルインヒビターを含む、コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビター；ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(MTP)インヒビター；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸金属イオン封鎖剤；LDL(低密度リポタンパク質)受容体誘発因子；血小板凝集インヒビター、例えばクロピドグレル(Plavix（登録商標）)、糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリンなどの、アデノシン二リン酸(ADP)受容体(P2Y12受容体)インヒビター；グリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）と一般に呼ばれる化合物を含む、およびチアゾリジンジオンとして知られる、構造的種類内に含まれるそれらの化合物の他に、チアゾリジンジオンの構造的種類外のそれらのPPARγアゴニストも含む、ヒトのペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ(PPARγ)アゴニスト；クロフィブレート、微粉にされたフェノフィブラートを含むフェノフィブラート、及びゲムフィブロジルなどの、PPARαアゴニスト；KRP-297として知られる、5-[(2,4-ジオキソ-5-チアゾリジニル)メチル]-2-メトキシ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-ベンズアミドなどの、PPARデュアルα/γアゴニスト；(ピリドキシンとしても知られる)ビタミンB6、及びHCI塩などの、その薬学的に許容可能な塩；(シアノコバラミンとしても知られる)ビタミンB12；葉酸、またはナトリウム塩及びメチルグルカミン塩などの、その薬学的に許容可能な塩又はエステル；ビタミンC及びEおよびベータカロチンなどの、抗酸化ビタミン；ベータ遮断薬；ロサルタンなどの、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト；エナラプリル及びカプトプリルなどの、アンギオテンシン変換酵素インヒビター；ニフェジピン及びジルチアゼム（diltiazam）などの、カルシウムチャネル遮断薬；エンドセリン（endothelian）アンタゴニスト；ABC1遺伝子発現を増強する薬剤；インヒビター及びアゴニストの両方を含む、FXR及びLXRのリガンド；レンドロネートナトリウムなどの、ビスフォスフォ��ート化合物；および例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブなどの、サイクロオキシゲナーゼ-2インヒビター、の中から選択される少なくとも1つ以上のさらなる薬剤と組み合わせて、患者に投与する工程を含む。
【０３４１】
本明細書に記載される別の実施形態において、脳卒中の治療などの、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置のための方法は、本明細書に記載される、化合物、医薬組成物、又は薬剤を、COX-2インヒビター；限定されないが、N-(3-(アミノメチル)ベンジルアセトアミジンなどの、一酸化窒素シンターゼインヒビター；限定されないが、ファスジルなどの、ローキナーゼインヒビター；限定されないが、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、及びバルサルタンを含む、アンジオテンシン（angiotension）IIタイプ1受容体アンタゴニスト；グリコゲンシンターゼキナーゼ3インヒビター；限定されないが、クロベネチンを含む、ナトリウム又はカルシウムのチャンネル遮断薬；限定されないが、SKB 239063を含む、p38 MAPキナーゼインヒビター；限定されないが、イスボグレル、オザグレル、リドグレル及びダゾキシベンを含む、トロンボキサンAX-合成酵素インヒビター；限定されないが、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシオープンアシドシンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチン、及びロスバスタチンを含む、スタチン(HMG CoAリダクターゼインヒビター)；フリーラジカル捕捉剤、カルシウムチャンネル遮断薬、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子を含む、神経保護薬、エダラボン、ビタミンC、ビタミンE、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸(TROLOX（商標）)、シチコリンおよびミノサイクリン（minicycline）などの抗酸化剤、および(2R)-2-プロピルオクタン酸などの、反応性星状細胞インヒビター；限定されないが、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール及びアセブトロールなどの、ベータアドレナリン（andrenergic）遮断薬；メマンチンを含む、NMDA受容体アンタゴニスト；トラキソプロジルなどの、NR2Bアンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト；クロピドグレル(Plavix（登録商標）)などの、アデノシン二リン酸(ADP)受容体(P2Y12受容体)インヒビター；アスピリン；
チロフィバン及びラミフィバンを含む、受容体血小板フィブリノゲン受容体アンタゴニスト；トロンビンインヒビター；アルガトロバンなどの、抗血栓薬；エナラプリルなどの、抗高圧薬；シクランデラートなどの、血管拡張薬；ノシセプチンアンタゴニスト；DPIVアンタゴニスト；GABA 5インバースアゴニスト；および選択的なアンドロゲン受容体モジュレーター、から選択される、少なくとも1つの更なる薬剤と組み合わせて、患者に投与する工程を含む。
【０３４２】
本明細書に記載される別の実施形態において、肺線維症の治療などの、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置のための方法は、本明細書に記載される、化合物、医薬組成物、又は薬剤を、コルチコステロイド、アザチオプリン、及びシクロホスファミドなどの抗炎症剤の中から選択される、少なくとも1つの更なる薬剤と組み合わせて、患者に投与する工程を含む。
【０３４３】
本明細書に記載される別の実施形態において、間質性膀胱炎の治療などの、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置のための方法は、本明細書に記載される、化合物、医薬組成物、又は薬剤を、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ、及びペントサンポリ硫酸の中から選択される、少なくとも1つの更なる薬剤と組み合わせて、患者に投与する工程を含む。
【０３４４】
本明細書に記載される別の実施形態において、骨の障害の治療などの、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置のための方法は、本明細書に記載される、化合物、医薬組成物、又は薬剤を、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、アナボリックステロイド、副甲状腺のホルモン又はアナログ、及びカテプシンKインヒビターの中から選択される、少なくとも1つの更なる薬剤と組み合わせて、患者に投与する工程を含む。
【０３４５】
別の実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される、化合物、医薬組成物、局所的に適用されたゲル剤又は軟膏剤又は薬剤を、NSAID、オピオイド又は麻酔薬の中から選択される、少なくとも1つの更なる薬剤と組み合わせて、患者に投与する工程を含む、関節炎などの痛みを伴う障害の治療などの、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置のための方法が記載される。
【０３４６】
患者識別のための診断法
便宜上、本明細書のこのセクション及び他の部分において記載される、診断及び/又は患者識別の方法および処置方法は、一例として、「式(I)」などの、単一の式を使用する。さらに、本明細書に記載される、診断及び/又は患者識別の方法および処置方法は、式(I)の範囲内にある本明細書に示されるすべての式に平等にうまく当てはまる。例えば、本明細書に記載される患者識別のための診断方法および処置方法は、式(I)又は(II)の任意の構造を有する化合物の他に、これらの一般的な式の範囲内にある特定の化合物のすべて及び本明細書で明確に識別される任意の化合物にも適用され得る。
【０３４７】
式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物、または式(I)の化合物を含む、本明細書に記載される、医薬組成物又は薬剤、または他の5-リポキシゲナーゼモジュレーターでの処置のために選択され得る、「ロイコトリエン反応性の患者」のスクリーニングは、本明細書に記載される技術及び方法を使用して、達成され得る。このような技術及び方法は、一例として、ロイコトリエン経路の既知のモジュレーターに対する患者の反応を示す、遺伝子ハプロタイプの評価(遺伝子型分析)、バイオマーカー(表現型分析)のモニタリング/測定、機能的マーカーのモニタリング/測定(表現型分析)、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
【０３４８】
表現型分析：バイオマーカー
式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物、又は式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物を含む、本明細書に記載される複合薬での処置を考慮中である患者は、ロイコトリエン駆動性の炎症性バイオマーカー表現型に基づいて、処置に対する潜在的な反応性のために、スクリーニングされ得る。
【０３４９】
ロイコトリエン駆動性の炎症性バイオマーカー表現型に基づいた患者スクリーニングは、ロイコトリエン経路の遺伝子ハプロタイプ検出による患者スクリーニングに代わるものとして使用され得るか、又はそれを補足し得る。本明細書に使用されるような用語「バイオマーカー」は、正常な生物学的過程、病理学的過程、又は治療上の介入に対する薬理学的反応の指標として測定及び評価され得る特徴を指す。したがって、バイオマーカーは、身体において測定され得る、任意の物質、構造又は過程、またはその生成物であり得、結果又は疾患の発生に影響を与え得るか、又はそれを予測し得る。バイオマーカーは、曝露、効果及び感受性のマーカーに分類され得る。バイオマーカーは、一例として、血圧などの、生理学的なエンドポイントであり得、又は、一例として、血糖、又はコレステロール濃度などの、分析的エンドポイントであり得る。バイオマーカーをモニタリングする及び/又は測定するために使用される、技術は、限定されないが、NMR、LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS、HPLC-MS、HPLC-MS/MS、FT-MS、FT-MS/MS、ICP-MS、ICP-MS/MS、ペプチド/タンパク質配列決定、ヌクレイン酸配列決定、電気泳動技術、免疫測定法、イムノ‐ブロッティング法、インサイツのハイブリダイゼーション、蛍光インサイツのハイブリダイゼーション、PCR、放射免疫測定法、及び酵素免疫測定法を含む。一塩基変異多型(SNP)もまた、特定の疾患への傾向、および化学療法剤及び抗ウイルス剤などの薬物に対するバイオマーカー、感受性又は反応性にも対するバイオマーカーの識別に有用である。これらの技術、またはそれらの任意の組み合わせは、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病のために、患者をスクリーニングするのに使用され得、ここで、このような患者は、式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物、又は式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物を含む、本明細書に記載される複合薬によって、有益に処置され得る。
【０３５０】
ほんの一例として、患者は、式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物、又は式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物を含む、本明細書に記載される複合薬での処置のために、限定されないが、刺激されたLTB4、LTC4、LTE4、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸性ペルオキシダーゼ(EPO)、C反応性タンパク質(CRP)、可溶性細胞間接着分子(sICAM)、単球化学走化性タンパク質(MCP-1)、単球の炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン6(IL-6)、TH2 T細胞活性化因子インターロイキン4(IL-4)、および13(IL-13)および他の炎症性サイトカインなどの、増強された炎症性の血液バイオマーカーのためのスクリーニングによって選択され得る。特定の実施形態において、限定されないが、喘息及びCOPDなどの、炎症性の呼吸器疾患を有する、又は循環器疾患を有する患者は、ロイコトリエン駆動性の炎症性バイオマーカーのパネルを使用することによって、式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物を使用する、ロイコトリエン合成阻害に最も反応しそうな患者として選択される。
【０３５１】
表現型分析：機能的マーカー
式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物、又は式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物を含む、本明細書に記載される複合薬での処置を考慮中である患者は、ロイコトリエン経路の公知のモジュレーターに対する反応に関してスクリーニングされ得る。ロイコトリエン経路の公知のモジュレーターに対する患者の反応の指標としての、機能的なマーカーの評価による、患者スクリーニングは、ロイコトリエン経路の遺伝子ハプロタイプ検出(遺伝子型分析)及び/又はロイコトリエン駆動性の炎症性バイオマーカー表現型のモニタリング/測定による患者スクリーニングに代わるものとして使用され得るか、又はそれを補足し得る。機能的マーカーは、限定されないが、ロイコトリエン依存性の疾病又は疾患に関係する任意の物理的特性、または現在又は過去の薬物療法レジメンの知識を含み得る。
【０３５２】
ほんの一例として、肺容量及び/又は機能の評価は、呼吸器疾患などの、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病に関する機能的マーカーとして使用され得る。肺機能検査は、式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物、または式(I)の化合物を含む、医薬組成物又は薬剤を使用して処置するための、このようなロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病を有する患者をスクリーニングするのに使用され得る。このような試験は、限定されないが、一回呼吸量、予備吸気量、予備呼気量、残気量、深吸気量、機能的残気量、肺活量、総肺気量、分時呼吸量、肺胞換気量、時間肺活量、及び換気能力などの、肺容量及び肺気量の評価を含む。肺容量及び肺気量の測定の方法は、限定されないが、最大呼気流量曲線、1秒間努力呼気容量(FEV1)、ピーク呼気速度を含む。さらに、本明細書に記載される、患者の評価のための機能的マーカーとして使用される他の肺機能検査は、限定されないが、呼吸筋力、最大吸気圧、最大呼気圧、横隔膜内外圧差、換気分布、一回呼吸窒素試験、肺の窒素洗い出し、気体移動を含む。
【０３５３】
さらに、患者の過去又は現在の処置レジメンの知識は、式(I)の化合物または式(I)の化合物を含む医薬組成物又は薬剤を使用する、ロイコトリエン依存性の疾病又は疾患の処置のための患者のスクリーニングを助ける、機能的なマーカーとして使用され得る。ほんの一例として、そのような処置レジメンは、ジレウトン(Zyflo（登録商標）)、モンテルカスト(Singulair（登録商標）)、プランルカスト、ザフィルルカスト(Accolate（登録商標）)を使用する、過去又は現在の処置を含み得る。
【０３５４】
また、式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物、又は式(I)の化合物などの、本明細書に記載される化合物を含む、本明細書に記載される複合薬での処置を考慮中である患者は、限定されないが、低減した好酸球及び/又は好塩基球、及び/又は好中球、及び/又は単球及び/又は樹状細胞及び/又はリンパ球の動員、減少した粘膜分泌、減少した粘膜浮腫、及び/又は増加した気管支拡張を含む、機能的マーカーに関してスクリーニングされ得る。
【０３５５】
ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患のための処置を必要とする患者の識別のための方法、及び典型的で、制限しない処置方法は、図5〜8に示される。ここで、患者のサンプルは分析され、得られた情報は、可能な処置方法を識別するために使用される。処置方法を選択するために、限定されないが、年齢、体重、性別、食事、及び病状を含む、他の患者の情報と併用して、当業者がこの情報を使用することが予期される。決定過程において、各情報に特定の重みが与えられることがまた予期される。特定の実施形態において、上に記載される診断法から得られた情報、及び限定されないが、年齢、体重、性別、食事、及び病状を含む、任意の他の患者の情報は、処置方法を明らかにするために使用される、アルゴリズムに組み込まれ、ここで、決定過程において、各情報に特定の重みが与えられる。
【０３５６】
得定の実施形態において、患者のサンプルは、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプに関して分析され、得られた情報は、様々な処置方法を使用して、処置を必要とする患者を識別する。このような処置方法は、限定されないが、治療上有効な量の式(I)の化合物、または式(I)の化合物を含む、医薬組成物又は薬剤を投与する工程、治療上有効な量の式(I)の化合物、または式(I)の化合物を含む、医薬組成物又は薬剤を、治療上有効な量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(一例として、CysLT1/CysLT2アンタゴニスト又はCysLT1アンタゴニスト)と組み合わせて投与する工程、または治療上有効な量の式(I)の化合物、または式(I)の化合物を含む、医薬組成物又は薬剤を、治療上有効な量の別の抗炎症剤と組み合わせて投与する工程を含む。
【０３５７】
他の実施形態において、患者のサンプルは、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、及び/又は表現型バイオマーカー、及び/又はロイコトリエン変性剤に対する表現型機能的マーカーの反応に関して分析される。その後、患者は様々な処置方法を使用して処置され得る。このような処置方法は、限定されないが、治療上有効な量の式(I)の化合物、または式(I)の化合物を含む、医薬組成物又は薬剤を投与する工程、治療上有効な量の式(I)の化合物、または式(I)の化合物を含む、医薬組成物又は薬剤を、治療上有効な量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(一例として、CysLT1/CysLT2アンタゴニスト又はCysLT1アンタゴニスト)と組み合わせて投与する工程、または治療上有効な量の式(I)の化合物、または式(I)の化合物を含む、医薬組成物又は薬剤を、治療上有効な量の別の抗炎症剤と組み合わせて投与する工程を含む。さらに他の実施形態において、患者のサンプルは、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、及び/又は表現型バイオマーカー、及び/又はロイコトリエン変性剤に対する表現型機能的マーカーの反応に関して分析される。その後、患者は様々な処置方法を使用して処置され得る。このような処置方法は、限定されないが、治療上有効な量の5-リポキシゲナーゼインヒビター、または5-リポキシゲナーゼインヒビターを含む、医薬組成物又は薬剤を投与する工程、治療上有効な量の5-リポキシゲナーゼインヒビター、または5-リポキシゲナーゼインヒビターを含む、医薬組成物又は薬剤を、治療上有効な量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(一例として、CysLT1/CysLT2アンタゴニスト又はCysLT1アンタゴニスト)と組み合わせて投与する工程、または治療上有効な量の5-リポキシゲナーゼインヒビター、または5-リポキシゲナーゼインヒビターを含む、医薬組成物又は薬剤を、治療上有効な量の別の抗炎症剤と組み合わせて投与する工程を含む。
【０３５８】
キット/製品
本明細書に記載される治療適用に使用するために、キット及び製品も本明細書に記載される。このようなキットは、バイアル、チューブなどの、1以上の容器を受けるように区分される、運搬体、パッケージ、又は容器を含み、各容器（複数可）は、本明細書に記載される方法で使用される別々の要素の1つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管を含む。容器は、ガラスやプラスチックなどの、様々な物質から形成され得る。
【０３５９】
本明細書で提供される製品は、包装材料を含む。医薬品を包装するのに使用される包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第5,323,907号、第5,052,558号、及び第5,033,252号を参照。医薬包装材料の例は、限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、ボトル、および選択された製剤および投与及び処置の意図された様式に適した、任意の包装材料を含む。本明細書に提供される化合物及び組成物の広範な製剤は、5-LOの阻害により恩恵を受ける、または5-LO活性が、症状又は原因のメディエーター又は寄与体である、任意の疾患、障害、又は疾病のための様々な処置として考慮される。
【０３６０】
例えば、容器（複数可）は、随意に、組成物において、又は本明細書で開示されるような別の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載される1以上の化合物を含み得る。容器（複数可）は、随意に、無菌のアクセスポートを有する(例えば容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する、静脈注射用の溶液バッグ又はバイアルであり得る)。このようなキットは、随意に、本明細書に記載される方法におけるその使用に関連する、識別するための記載、ラベル、又は取扱説明書を含む。
【０３６１】
キットは、1以上の更なる容器を含み得、各容器は、本明細書に記載される化合物の使用に関する商業的観点及びユーザーの観点から所望される、1以上の様々な物質(随意に濃縮形態、及び/又は装置における、試薬など)を備える。そのような物質の制限しない例は、限定されないが、緩衝液、賦形剤、フィルター、注射針、注射器；運搬体、パッケージ、容器、バイアル及び/又は中身をリストしたチューブラベル及び/又は使用説明書、および使用説明書を備える包装挿入物を含む。取扱説明書のセットも典型的に含まれる。
【０３６２】
ラベルは、容器上にあるか、又は容器に付随され得る。ラベルを形成している文字、数字、又は他の字体が容器本体に取り付けられたり、成形されたり、又はエッチングされたりする時に、ラベルは容器上にあり得る。ラベルは、容器を保持もする入れ物又は運搬体、例えばその内部、に存在する時、添付文書として、容器に付随され得る。内容物が具体的な治療適用に使用されることを示すために、ラベルは使用され得る。ラベルはまた、本明細書に記載される方法などにける、内容物の使用に関する指示を示し得る。
【０３６３】
特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物を含有する、1以上のユニット剤形を含み得る、パック、又はディスペンサー装置において、提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの、金属又はプラスチックホイルを含み得る。パック又はディスペンサー装置には、投与に関する取扱説明書が付随し得る。パック又はディスペンサーにはまた、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関により指示された形態における容器に関係する通知書が付随し得、この通知書は、ヒト又は動物の投与のための薬物の形態について、政府機関の承認を反映したものである。このような通知書は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品の挿入物であり得る。適合性のある薬学的な担体中に調剤された、本明細書に提供される化合物を含む組成物はまた、示される疾病の処置のために、調製され、適切な容器に入れられ、およびラベル化され得る。
【実施例】
【０３６４】
当業者は、以下の例示的及び非制限的な実施例の検討により、開示される本発明の様々な態様及び利点をさらに認識し得る：
【０３６５】
本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質は、合成され得るか、または限定されないが、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.)、又はSigma Chemical Co. (St.  Louis, Mo.)などの商業的供給源から得られ得る。本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載される技術及び物質の他に、当業者に公知のものも使用して合成され得る。
【０３６６】
実施例1：1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(化合物1-1)の合成
【０３６７】
【化２０】
2013506624.tif 000024
【０３６８】
工程１：2-ブロモ-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピリジン
CH2Cl2(30mL)中の(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-メタノール(0.670g、3.56mmol)に、tert-塩化ブチルジメチルシリル(0.590g、3.92mmol)を加え、その後、イミダゾール(0.363mL、5.34mmol)を加え、反応物を、室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAcで希釈し、H2Oで2回及びブラインで1回洗浄した。その後、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０３６９】
【化２１】
2013506624.tif 000025
【０３７０】
工程２：5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリジン
2-ブロモ-5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピリジン(1.04g、3.44mmol)を、THF(25mL)中に溶解し、溶液を、N2で5分間パージした。Pd(PPh3)4(0.200g、0.17mmol)を加え、その後、4-塩化フルオロベンジル亜鉛(THF中に0.5M、10.3mL、5.16mmol)を加え、反応物を1時間還流させた。更なる4-塩化フルオロベンジル亜鉛(THF中に0.5M、5mL、2.5mmol)を加え、反応物を30分間還流された。室温まで冷却した後、標準の水溶性ワークアップ及びシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に0〜40%のEtOAc)によって、表題化合物を得た。
【０３７１】
【化２２】
2013506624.tif 000026
【０３７２】
工程３：6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
MeCN(25mL)中の5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-(4-フルオロ-ベンジル)-ピリジン(1.2g、3.44mmol)の溶液を、N2でパージした。エチル3-ブロモピルバート(0.625mL、4.47mmol)を加え、その後、NaHCO3(0.325g、3.78mmol)を加え、反応物を、シールド管において135℃で90分間撹拌した。水溶性ワークアップに続いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た。
【０３７３】
【化２３】
2013506624.tif 000027
【０３７４】
工程４：1-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
THF(15mL)中の6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(0.527g、1.23mmol)を、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中に1M；1.23mL、1.23mmol)によって処理し、反応物を1時間撹拌した。混合物を、H2O(50mL)に注ぎ、1：1 のEtOAc：ヘキサン(100mL)で抽出した。有機層を、H2Oで3回洗浄し、混合した水層を、EtOAcで逆抽出した。混合した有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０３７５】
【化２４】
2013506624.tif 000028
【０３７６】
工程５：1-(4-フルオロ-フェニル)-6-メタンスルホニルオキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
1-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(1.23mmol)及びトリエチルアミン(0.685mL、4.92mmol)を、CH2Cl2(15mL)中で混合し、溶液を0℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル(0.19mL、2.46mmol)を加え、反応物を、0℃で30分間撹拌した。更なる塩化メタンスルホニル(0.20mL、2.6mmol)及びトリエチルアミン(0.50mL、3.6mmol)を加え、反応物を、室温で1時間撹拌した。標準の塩基性ワークアップによって、表題化合物を得て、次の工程で直接使用した。
【０３７７】
【化２５】
2013506624.tif 000029
【０３７８】
工程６：6-アジドメチル-1-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
DMF(10mL)中の1-(4-フルオロ-フェニル)-6-メタンスルホニルオキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(1.23mmol)に、アジ化ナトリウム(0.400g、6.15mmol)を加え、反応物を、室温で3日間撹拌した。標準の水溶性ワークアップに続いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって、表題化合物を得た。
【０３７９】
【化２６】
2013506624.tif 000030
【０３８０】
工程７：3-トリフルオロメチル-1-トリメチルシラニル-ペント-1-イン-3-オール
-78℃でのTHF(100mL)中の(トリメチルシリル)アセチレン(2.45g、25mmol)に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中に1.6M、19mL、30mmol)を液滴で加えた。-78℃で1時間撹拌した後、THF(10mL)中の1,1,1-トリフルオロ-2-ブタノン(4mL、30mmol)を液滴で加え、反応物を、室温でゆっくり暖めた。混合物を、Et2O(300mL)で希釈し、H2Oで洗浄し、その後、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０３８１】
【化２７】
2013506624.tif 000031
【０３８２】
工程８：3-トリフルオロメチル-ペント-1-イン-3-オール
MeCN(100mL)中の3-トリフルオロメチル-1-トリメチルシラニル-ペント-1-イン-3-オール(3.67g、16.4mmol)を、フッ化セシウム(2.62g、17.2mmol)によって処理し、反応物を、室温で15分間撹拌した。混合物を、Et2O(300mL)で希釈し、H2O及びブラインで洗浄した。
混合した水層を、Et2Oで逆抽出し、混合物を、300mLまで濃縮した。THF(500mL)を加え、混合物を、100mLまで濃縮し、その後、次の工程で直接使用した。
【０３８３】
【化２８】
2013506624.tif 000032
【０３８４】
工程９：1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
THF(10mL)中の3-トリフルオロメチル-ペント-1-イン-3-オール(0.138g、0.62mmol)の溶液を、6-アジドメチル-1-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(0.139g、0.41mmol)に加え、溶液をN2でパージした。ヨウ化銅(0.117g、0.62mmol)を加え、その後、ジイソプロピルエチルアミン(0.427mL、2.46mmol)をゆっくり加え、反応物を、室温で1時間撹拌した。標準の水溶性ワークアップ及びシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に0〜100%のEtOAc)によって、表題化合物を得た。
【０３８５】
実施例2：1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸アミド(化合物1-2)の合成
【０３８６】
【化２９】
2013506624.tif 000033
【０３８７】
工程１：メチルクロロアルミニウムアミド
NH4Cl(0.535g、10mmol)を、0℃で乾燥したトルエン(10mL)中に溶解した。トリメチルアルミニウム(トルエン中に2M、5.0mL、10mmol)を加え、反応物を室温まで暖め、1時間撹拌し、表題化合物を得て、これを、トルエン中の0.67Mの溶液として次の工程で直接使用した。
【０３８８】
【化３０】
2013506624.tif 000034
【０３８９】
工程２：1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸アミド
1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(0.175g、0.36mmol)に、新しく調製したメチルクロロアルミニウムアミド(トルエン中に0.67M；2mL、1.34mmol)を加え、反応物を、75℃で一晩撹拌した。標準の水溶性ワークアップに続いて、調製HPLCによって、2つの生成物の分離可能な混合物を得、その表題化合物は、分離された主要な生成物であった。
【０３９０】
実施例3：1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボニトリル(化合物1-3)の合成
【０３９１】
【化３１】
2013506624.tif 000035
【０３９２】
工程１：1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボニトリル
実施例2、工程2に記載される手順に従って調製し、ここで、分離された主要でない生成物は、表題化合物であった。
【０３９３】
実施例4：1-(4-フルオロ-フェニル)-6-{[5-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,3,4]オキサジアゾル-2-イルアミノ]-メチル}-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(化合物1-4)の合成
【０３９４】
【化３２】
2013506624.tif 000036
【０３９５】
工程１：2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-酪酸エチルエステル
エチル3,3,3-トリフルオロピルバート(50g、294mmol)を、-78℃でEt2O(500mL)中に溶解し、その後、臭化エチルマグネシウム(Et2O中に3M、98mL、294mmol)を、90分にわたって加えた。反応物を、-10℃まで暖め、その後、飽和した水溶性NH4Cl(1L)へ注いだ。水層を、Et2Oで5回抽出し、混合した有機層を、MgSO4を介して乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０３９６】
【化３３】
2013506624.tif 000037
【０３９７】
工程２：2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-酪酸ヒドラジド
2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-酪酸エチルエステル(48g、224mmol)と、ヒドラジン水化物(25mL)を混合し、反応物を、80℃で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に70%のEtOAc)によって精製し、表題化合物を得た。
【０３９８】
【化３４】
2013506624.tif 000038
【０３９９】
工程３：2-(5-アミノ-[1,3,4]オキサジアゾル-2-イル)-1,1,1-トリフルオロ-ブタノ-2-オール
炭酸水素ナトリウム(s、12.6g、150mmol)を、H2O(250mL)中の2-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-酪酸ヒドラジド(28g、150mmol)に加えた。臭化シアン(15.93g、150mmol)を、5分にわたって加え、10分後に沈殿物が形成され、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、分離した固形物を、H2Oで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た。
【０４００】
【化３５】
2013506624.tif 000039
【０４０１】
工程４：1-(4-フルオロ-フェニル)-6-ホルミル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
1-(4-フルオロ-フェニル)-6-ヒドロキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(1.389g、4.4mmol)を、DCM：MeCN(9:1、40mL)中に溶解し、その後、N-メチルモルホリン-N-オキシド(0.725g、6.19mmol)及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.0773g、0.22mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を、濃縮乾固し、その後、シリカゲル(ヘキサン中に0〜50%のEtOAc)上で精製し、表題化合物を得た。
【０４０２】
【化３６】
2013506624.tif 000040
【０４０３】
工程５：1-(4-フルオロ-フェニル)-6-{[5-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,3,4]オキサジアゾル-2-イルアミノ]-メチル}-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
1-(4-フルオロ-フェニル)-6-ホルミル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(0.2092g、0.67mmol)、 2-(5-アミノ-[1,3,4]オキサジアゾル-2-イル)-1,1,1-トリフルオロ-ブタノ-2-オール(0.1697g、0.804mmol)及びピリジニウムp-トルエンスルホン酸(0.168g、0.067mmol)を、トルエン(30mL)中に懸濁した。反応物を、還流するまで1時間加熱し、その後、すべてのトルエンを、減圧下で取り除き、残留物を、EtOH(30mL)中に溶解した。溶液を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.028g、0.737mmol)を加えた。分析LCMSによって出発物質が残らない時、反応物をH2O(1ml)でクエンチし、濃縮乾固した。残留物を、調製HPLC(H2O中に0〜5%のMeCN)を介して精製し、表題化合物を得た。
【０４０４】
実施例5：1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸アミド(エナンチオマーA)(化合物1-5)の合成
【０４０５】
【化３７】
2013506624.tif 000041
【０４０６】
工程１：1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸アミド(エナンチオマーA)
1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボニトリル(0.300g、0.68mmol)を、アセトン：H2O(1：1、10mL)中に溶解した。過炭酸ナトリウム(2.0g、12.7mmol)を加え、反応物を、還流するまで2時間加熱した。反応混合物を、標準の水溶性ワークアップにさらし、シリカゲル上で精製し、エナンチオマーの混合物を得た。次に、物質を、キラルHPLC分離(Chiralpak ADカラム、ヘキサン中に50%のIPA、36分の試験)にかけ、カラムから溶出する最初のエナンチオマー(15.6分)が、表題化合物である、エナンチオマーAであった。
【０４０７】
実施例6：1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸アミド(エナンチオマーB)(化合物1-6)の合成
【０４０８】
【化３８】
2013506624.tif 000042
【０４０９】
工程１：1-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-インドリジン-2-カルボン酸アミド(エナンチオマーB)
実施例5、工程1に記載される手順に従って調製し、ここで、カラムから溶出する第2のエナンチオマー(31分)が、表題化合物である、エナンチオマーBであった。
【０４１０】
実施例7：6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロペニル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(化合物1-7)の合成
【０４１１】
【化３９】
2013506624.tif 000043
【０４１２】
工程１：5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-メチル-ピリジン
以下の出発物質、(6-メチル-ピリジン-3-イル)-メタノール及びtert-塩化ブチルジメチルシリル、を使用して、実施例1、工程1に記載される手順に従って調製した：
【０４１３】
【化４０】
2013506624.tif 000044
【０４１４】
工程２：6-ヒドロキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
以下の出発物質、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-メチル-ピリジン及びエチル-3-ブロモピルバート（brompyruvate）、を使用して、実施例1、工程3に記載される手順に従って調製した。反応によって、シリル保護された製品と遊離したアルコール製品の分離可能な混合物を得、その遊離したアルコールは、主要でない生成物及び表題化合物であった。
【０４１５】
【化４１】
2013506624.tif 000045
【０４１６】
工程３：1-ブロモ-6-ヒドロキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
6-ヒドロキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(0.250g、1.15mmol)を、CH2Cl2中に溶解し、-40℃まで冷却した。臭素(CH2Cl2中に0.5M、2mL、1.0mmol)を、-40℃を維持しながら、2つの別々の部分に加えた。分析LCMSによってモニタリングし、完了した時、反応物を、H2Oでクエンチし、その後、チオ硫酸ナトリウム(水溶液)の洗浄を含む、標準の水溶性ワークアップにさらした。残留物を、調製HPLCを介して精製し、表題化合物を得た。
【０４１７】
【化４２】
2013506624.tif 000046
【０４１８】
工程４：6-ヒドロキシメチル-1-イソプロペニル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
1-ブロモ-6-ヒドロキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(0.140g、0.47mmol)、 2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(0.175mL、0.94mmol)及び炭酸水素ナトリウム(0.121g、1.41mmol)を、DME：H2O(2：1、6mL)中に溶解した。溶液を、N2(g)で5分間パージし、その後、PdCl2(PPh3)2(0.035g、0.05mmol)を加え、反応物を、80℃で1時間加熱した。冷却後、反応物を、標準の水溶性ワークアップにさらし、シリカゲル上で精製し、表題化合物を得た。
【０４１９】
【化４３】
2013506624.tif 000047
【０４２０】
工程５：1-イソプロペニル-6-メタンスルホニルオキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
以下の出発物質、6-ヒドロキシメチル-1-イソプロペニル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル、を使用して、実施例1、工程5に記載される手順に従って調製した。
【０４２１】
【化４４】
2013506624.tif 000048
【０４２２】
工程６：6-アジドメチル-1-イソプロペニル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
以下の出発物質、1-イソプロペニル-6-メタンスルホニルオキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル、を使用して、実施例1、工程6に記載される手順に従って調製した。
【０４２３】
【化４５】
2013506624.tif 000049
【０４２４】
工程７：6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロペニル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
以下の出発物質、6-アジドメチル-1-イソプロペニル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル及び3-トリフルオロメチル-ペント-1-イン-3-オール、を使用して、実施例1、工程9に記載される手順に従って調製した。
【０４２５】
実施例8：6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(化合物1-8)の合成
【０４２６】
【化４６】
2013506624.tif 000050
【０４２７】
工程１：6-ヒドロキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
以下の出発物質、6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル、を使用して、実施例1、工程4に記載される手順に従って調製した。
【０４２８】
【化４７】
2013506624.tif 000051
【０４２９】
工程２：1-ブロモ-6-ヒドロキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
以下の出発物質、6-ヒドロキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル、を使用して、実施例7、工程3に記載される手順に従って調製した。
【０４３０】
【化４８】
2013506624.tif 000052
【０４３１】
工程３：6-ヒドロキシメチル-1-イソプロペニル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
以下の出発物質、1-ブロモ-6-ヒドロキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル及び2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン、を使用して、実施例7、工程4に記載される手順に従って調製した。
【０４３２】
【化４９】
2013506624.tif 000053
【０４３３】
工程４：6-ヒドロキシメチル-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
6-ヒドロキシメチル-1-イソプロペニル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(0.130g、0.50mmol)を、EtOAc(10mL)及びMeOH(2mL)中に溶解し、N2(g)でパージした。炭素上のパラジウム(10%w/w、50%の湿性、0.080g)を加え、H2(g)を泡立て、反応物を、H2雰囲気下に置いた。1時間後、反応物を、ろ過し、濃縮し、反応物を、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た。
【０４３４】
【化５０】
2013506624.tif 000054
【０４３５】
工程５：1-イソプロピル-6-メタンスルホニルオキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
以下の出発物質、6-ヒドロキシメチル-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル、を使用して、実施例1、工程5に記載される手順に従って調製した。
【０４３６】
【化５１】
2013506624.tif 000055
【０４３７】
工程６：6-アジドメチル-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
以下の出発物質、1-イソプロピル-6-メタンスルホニルオキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル、を使用して、実施例1、工程6に記載される手順に従って調製した。
【０４３８】
【化５２】
2013506624.tif 000056
【０４３９】
工程７：6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
以下の出発物質、6-アジドメチル-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル及び3-トリフルオロメチル-ペント-1-イン-3-オール、を使用して、実施例1、工程9に記載される手順に従って調製した。
【０４４０】
実施例9：6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボン酸アミド(化合物1-9)の合成
【０４４１】
【化５３】
2013506624.tif 000057
【０４４２】
工程１：6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボン酸アミド
以下の出発物質、6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル、を使用して、実施例2、工程2に記載される手順に従って調製した。反応によって、2つの生成物の分離可能な混合物を得、分離された主要な生成物は、表題化合物であった。
【０４４３】
実施例10：6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボニトリル(化合物1-10)の合成
【０４４４】
【化５４】
2013506624.tif 000058
【０４４５】
工程１：6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボニトリル
以下の出発物質、6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-イソプロピル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル、を使用して、実施例2、工程2に記載される手順に従って調製した。反応によって、2つの生成物の分離可能な混合物を得、分離された主要でない生成物は、表題化合物であった。
【０４４６】
実施例11：3-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボニトリル(化合物1-11)の合成
【０４４７】
【化５５】
2013506624.tif 000059
【０４４８】
工程１：3-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-プロップ-2-イン-1-オール
2-ブロモ-5-メチル-ピリジン(7.62g、44.3mmol)及びプロパルギルアルコール(3.4mL、57.6mmol)を、DMF(100mL)中に溶解し、溶液をN2(g)でパージした。テトラキス(トリフェニルフォスフィンパラジウム(0)(1.5g、1.33mmol)を加え、その後、ヨウ化銅(0.506g、2.66mmol)を加え、最後に、トリエチルアミン(25 mL、177mmol)を加え、反応物を、70℃まで加熱した。反応物を、1時間撹拌し、冷却後、標準の水溶性ワークアップ及びシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中に30〜100%のEtOAc)にかけ、表題化合物を得た。
【０４４９】
【化５６】
2013506624.tif 000060
【０４５０】
工程２：1-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-プロップ-1-イニル)-5-メチル-ピリジニウム2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルフォナート
3-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-プロップ-2-イン-1-オール(4.0g、27.2mmol)を、CH2Cl2(100mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(7.0g、32.6mmol)を、CH2Cl2(50mL)中に懸濁し、滴下ロートによって5分にわたってゆっくり加えた。反応物を、0℃で1時間撹拌し、その後、室温まで暖め、さらに30分撹拌し、Et2O(600mL)に注いだ。20分後、Et2Oを、固形生成物からデカントした。固形物を、エーテルの2つの更なる部分で洗浄し、表題化合物を得た。
【０４５１】
【化５７】
2013506624.tif 000061
【０４５２】
工程３：(6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-メタノール
1-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-プロップ-1-イニル)-5-メチル-ピリジニウム(2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルフォナート(7.33g、20.25mmol)を、DMF(100mL)中に懸濁し、炭酸カリウム(5.59g、40.5mmol)を加え、反応物を、室温で18時間撹拌した。反応物を、その後、標準の水溶性ワークアップにさらし、シリカゲル(ヘキサン中に30〜100%のEtOAc)上で精製し、表題化合物を得た。
【０４５３】
【化５８】
2013506624.tif 000062
【０４５４】
工程４：(3-ブロモ-6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-メタノール
(6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-メタノール(1.138g、7mmol)を、EtOH(50mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。N-ブロモスクシンイミド(1.0g、5.6mmol)を加え、反応物を、0℃で5分間撹拌した。反応物を、その後、室温まで暖め、10分間撹拌し、N-ブロモスクシンイミド(0.2g、1.1mmol)の更なる部分を加えた。10分後、反応混合物を濃縮し、その後、標準の水溶性ワークアップにさらした。残留物をシリカゲル(ヘキサン中に10〜100%のEtOAc)で精製し、表題化合物を得た。
【０４５５】
【化５９】
2013506624.tif 000063
【０４５６】
工程５：[3-(4-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-メタノール
以下の出発物質、(3-ブロモ-6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-メタノール及び4-フルオロフェニルボロン酸、を使用して、実施例7、工程4に記載される手順に従って調製した。さらに、炭酸カリウムを、炭酸水素ナトリウムに代わる塩基として使用した。
【０４５７】
【化６０】
2013506624.tif 000064
【０４５８】
工程６：3-(4-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
以下の出発物質、[3-(4-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル]-メタノール、を使用して、実施例4、工程4に記載される手順に従って調製した。
【０４５９】
【化６１】
2013506624.tif 000065
【０４６０】
工程７：3-(4-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルバルデヒドオキシム
3-(4-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルバルデヒド(0.170g、0.67mmol)を、EtOH(5mL)中に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン(0.069g、1.0mmol)及び酢酸ナトリウム(0.164g、2.0mmol)を加えた。反応物を、50℃まで1時間加熱し、その後、更なる塩酸ヒドロキシルアミン(0.069g、1.0mmol)及び酢酸ナトリウム(0.164g、2.0mmol)を加えた(変化はない)。反応物を、標準の水溶性ワークアップ及びシリカゲル精製にかけ、表題化合物を得た。
【０４６１】
【化６２】
2013506624.tif 000066
【０４６２】
工程８：3-(4-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボニトリル
3-(4-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルバルデヒドオキシム(0.020g、0.07mmol)を、無水酢酸(0.5ml)中に溶解した。反応物を、120℃まで5分間加熱し、その後、分析LCMSによって検査した。反応物を、その後、135℃まで一晩加熱した。3-(4-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルバルデヒドオキシム(0.150g、0.56mmol)の第2部分を同じ条件にさらし、反応は、5時間後終了した。反応物を混合し、標準の水溶性ワークアップ及びシリカゲル精製にさらし、表題化合物を得た。
【０４６３】
【化６３】
2013506624.tif 000067
【０４６４】
工程９：6-ブロモメチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボニトリル
3-(4-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボニトリル(0.140g、0.56mmol)を、N-ブロモスクシンイミド(0.100g、0.56mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.014g、0.056mmol)を、四塩化炭素(10mL)中に置いた。反応物を、還流するまで4時間加熱し、分析LCMSによってモニタリングし、その後、室温まで冷却した。物質を、標準の水溶性ワークアップにさらし、乾燥させ、濃縮した。原料を、次の工程で直接使用した。
【０４６５】
【化６４】
2013506624.tif 000068
【０４６６】
工程１０：6-アジドメチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボニトリル
以下の出発物質、6-ブロモメチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボニトリル、を使用して、実施例1、工程6に記載される手順に従って調製した。
【０４６７】
【化６５】
2013506624.tif 000069
【０４６８】
工程１１：3-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボニトリル
以下の出発物質、6-アジドメチル-3-(4-フルオロ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボニトリル及び3-トリフルオロメチル-ペント-1-イン-3-オール、を使用して、実施例1、工程9に記載される手順に従って調製した。
【０４６９】
実施例12：3-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸アミド(化合物1-12)の合成
【０４７０】
【化６６】
2013506624.tif 000070
【０４７１】
工程１：3-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸アミド
3-(4-フルオロ-フェニル)-6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボニトリル(0.020g、0.045mmol)と過炭酸ナトリウム(0.133g、0.85mmol)を混合し、アセトン(0.500mL)及びH2O(0.500mL)を加えた。反応物を、80℃まで1時間、密封バイアル中で加熱した。反応物を冷却し、標準の水溶性ワークアップにさらし、乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得た。
【０４７２】
実施例13：6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(化合物1-13)の合成
【０４７３】
【化６７】
2013506624.tif 000071
【０４７４】
工程１：1-ブロモ-6-ヒドロキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
6-ヒドロキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル(0.596g、2.0mmol)を、CH2Cl2(40mL)中に溶解し、-20℃まで冷却した。臭素(CH2Cl2中に0.2M、10mL、2.0mmol)を加え、反応物を5分間撹拌した。反応物を、その後、EtOAc(200mL)で希釈し、2x チオ硫酸ナトリウム(水溶液)及びH2Oで洗浄した。溶液を、乾燥させ、50mLの容量まで濃縮し、次の工程で直接使用した。
【０４７５】
【化６８】
2013506624.tif 000072
【０４７６】
工程２：6-ヒドロキシメチル-1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
DME(50mL)を、EtOAc(50mL)中の(以前の工程からの)1-ブロモ-6-ヒドロキシメチル-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステルに加え、溶液を、20mLの容量まで濃縮した。H2O(10mL)を加え、その後、2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸(0.705g、3.0mmol)を加え、溶液を、N2(g)で泡立てた。炭酸カリウム(0.690g、5.0mmol)及びテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.231g、0.2mmol)を加え、反応物を、75℃まで1時間加熱した。1,1'-ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン-二塩化パラジウム(II)(0.250g、0.31mmol)を加え、反応物を、4時間加熱し続けた。室温まで冷却後、反応物を、標準の水溶性ワークアップ及びシリカゲル精製にかけ、表題化合物を得た。
【０４７７】
【化６９】
2013506624.tif 000073
【０４７８】
工程３：6-メタンスルホニルオキシメチル-1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
以下の出発物質、6-ヒドロキシメチル-1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル、を使用して、実施例1、工程5に記載される手順に従って調製した。
【０４７９】
【化７０】
2013506624.tif 000074
【０４８０】
工程４：6-アジドメチル-1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
以下の出発物質、6-メタンスルホニルオキシメチル-1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル、を使用して、実施例1、工程6に記載される手順に従って調製した。
【０４８１】
【化７１】
2013506624.tif 000075
【０４８２】
工程５：6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル
以下の出発物質、6-アジドメチル-1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル及び3-トリフルオロメチル-ペント-1-イン-3-オール、を使用して、実施例1、工程9に記載される手順に従って調製した。
【０４８３】
実施例14：6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-インドリジン-2-カルボン酸アミド(化合物1-14)の合成
【０４８４】
【化７２】
2013506624.tif 000076
【０４８５】
工程１：6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-インドリジン-2-カルボン酸アミド
以下の出発物質、6-[4-(1-ヒドロキシ-1-トリフルオロメチル-プロピル)-[1,2,3]トリアゾル-1-イルメチル]-1-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-インドリジン-2-カルボン酸エチルエステル、を使用して、実施例2、工程2に記載される手順に従って調製した。
【０４８６】
実施例15：ヒト5-リポキシゲナーゼ活性阻害アッセイ
5-リポキシゲナーゼ活性阻害アッセイの制限しない例は、以下の通りである：ヒトの多形核白血球を、Ficoll-Hypaque分離によって血液から調製し、溶解し、100,00xgで遠心分離にかける。5-リポキシゲナーゼを含む、100,000xgの上清を、100mMのTrisCl pH8.0、2mMのATP、2mMのカルシウムを含む、チューブに加え、37℃で1〜10分間、100μLの最終容量で、20〜200μMのアラキドン酸とともにインキュベートする。反応を、等しい量の氷冷のメタノールを加えることによって終了させ、10分間、10,000xgで遠心分離にかけ、上清を、235nmの吸光度をモニタリングする（monitoring absorbance at 235 nm）5-HETE/5HPETEの形成のための逆相HPLCによって分析する。
【０４８７】
実施例16：ヒトの白血球LTB4阻害アッセイ
ヒトの白血球阻害アッセイの制限しない例は、以下の通りである：血液を、同意したヒトのボランティアから、ヘパリン化された（heparanized）チューブに採取し、3%のデキストラン 0.9%の食塩水 1/3容量（3% dextran 0.9% saline 1/3 rd volume）を加える。赤血球の沈澱後、残りの赤血球の低張性溶解を実行し、白血球を、1200rpmで沈殿させる。ペレットを、1.25×105細胞/mlで再懸濁し、100%のDMSO(ビヒクル)、1μL、または100%のDMSO中の2.5μLの薬物を含む、ウェルに分注した。サンプルを、37℃で5分間インキュベートし、2μLのカルシウムイオノフォアA23817(50mMのDMSOのストックから、Hanksの平衡塩類溶液(Invitrogen))中で、アッセイ前に1.25mMまで希釈した)を加え、溶液を混合し、37℃で30分間インキュベートした。サンプルを、4℃で10分間、1,200rpm(〜200 x g)で遠心分離にかけ、血漿を取り除き、1:4の希釈液を、ELISA(Assay Designs)を使用して、LTB4濃度に関してアッセイした。ビヒクルLTB4の50%の阻害(IC50)を達成するための薬物濃度を、logの薬物濃度に対する%阻害の非線形回帰(Graphpad Prism)によって決定した。
【０４８８】
このアッセイにおいて試験された化合物は、25μM未満のIC50値を有していた。
【０４８９】
【表２】
2013506624.tif 000077
【０４９０】
実施例１７：ヒトの血液LTB4阻害アッセイ
このようなヒトの血液LTB4阻害アッセイの制限しない例は、以下の通りである：血液を、同意したヒトのボランティアから、ヘパリン化されたチューブに採取し、148μLのアリコートを、100%のDMSO(ビヒクル)、1.5μL、又は100%のDMSO中の1.5μLの薬剤を含む、ウェルに加える。サンプルを、37℃で15分間インキュベートし、2μLのカルシウムイオノフォアA23817(50mMのDMSOのストックから、Hanksの平衡塩類溶液(Invitrogen))中で、アッセイ前に1.25mMまで希釈した)を加え、溶液を混合し、37℃で30分間インキュベートした。サンプルを、4℃で10分間、1,500rpm(〜300 x g)で遠心分離にかけ、血漿を取り除き、1:100の希釈液を、ELISA(Assay Designs)を使用して、LTB4濃度に関してアッセイした。ビヒクルLTB4の50%の阻害(IC50)を達成するための薬物濃度を、logの薬物濃度に対する%阻害の非線形回帰(Graphpad Prism)によって決定する。
【０４９１】
実施例18：ラットの腹膜炎症及び浮腫アッセイ
このようなラットの腹膜炎症及び浮腫アッセイの制限しない例は、以下の通りである：炎症及び血管の浮腫に対するロイコトリエン生合成インヒビターのインビボの有効性を、腹膜炎症のラットモデルを使用して評価する。オスのSprague-Dawleyラット(体重200〜300グラム)に、チモサン(5mg/mL)を含む、3mlの食塩水の単回の腹腔内(i.p.)注射をし、その直後に、エバンスブルー色素(2mLの1.5%の溶液)の静脈内(i.v.)注射をする。化合物を、チモサン注射の2〜4時間前に、経口で投与する(0.5%のメチルセルロースビヒクル中、3mL/kg)。チモサン注射の1〜2時間後に、ラットを安楽死させ、腹膜腔を、10mLのリン酸緩衝生理食塩溶液(PBS)で洗い流した。結果として生じる流体を、10分間1200rpmで遠心分離にかける。分光光度計(吸光度610nm)を使用して、上清中のエバンスブルー色素の量を定量化することにより、血管の浮腫を評価する。上清中のLTB4及びシステイニルロイコトリエンの濃度を、ELISAによって測定する。血漿リーク(エバンスブルー色素)の50%の阻害、および腹膜のLTB4及びシステイニルロイコトリエンの阻害を達成するための薬物濃度を、logの薬物濃度に対する%阻害の非線形回帰(Graphpad Prism)によって計算し得た。
【０４９２】
実施例19：ラットのイオノフォア肺洗浄
このようなラットのイオノフォア肺洗浄アッセイの制限しない例は、以下の通りである：ラットのイオノフォア肺洗浄モデル(Smith et al., J.P.E.T., 1995, 275, 1332-1338を参照)を、呼吸療法のための標的組織におけるロイコトリエン生合成インヒビターの有効性を測定するために利用した。肺洗浄の2〜4時間前に、オスのSprague-Dawleyラット(体重200〜300グラム)に、化合物を経口で投与する(0.5%のメチルセルロースビヒクル中、3ml/kg)。LTB4及びシステイニルロイコトリエンを、20μg/mLのカルシウムイオノフォアを含む、10mlのPBSの気管内注入を介して、肺内で刺激する。3分後、流体を、肺から引き出し、10分間1,200rpmで遠心分離にかけた。上清中のLTB4及びシステイニルロイコトリエンの濃度を、ELISAによって測定する。肺のLTB4及びシステイニルロイコトリエンの50%の阻害を達成するための薬物濃度を、logの薬物濃度に対する%阻害の非線形回帰(Graphpad Prism)によって計算する。
【０４９３】
実施例20：関節炎の誘発
動物を、ビヒクル又は活性化合物のいずれかで全身的に（systmeically）処置し、その後、動物は、投与の30分から5時間後に、関節炎になりやすい。関節炎は、膝蓋靭帯を通る膝関節腔への27Gの注射針の挿入による、チモサン(25μlの無菌の食塩水中、500μg/腔)の関節内(i.a.)注射によって誘発される。対照動物に、等しい量の無菌の食塩水の関節内注射をした。膝関節の腫脹を、デジタルキャリパーを使用して、注射された膝関節の横径の測定によって評価する。動物を、その後、チモサンの関節内注射(1時間〜24時間)後に、特定の時点で、過剰なCO2によって安楽死させる。膝関節腔を、マウスの膝関節へ21Gの注射針の挿入によってEDTA(10mM)を含む、300μl のPBSで洗浄し、関節液を、吸入によって回収する。総白血球数を、細胞分化（cell differentials）と同様に記録する。
関節液を、10分間1200rpmで遠心分離にかける。上清中のLTB4及びシステイニルロイコトリエンの濃度を、ELISAによって測定する。
【０４９４】
実施例21：薬物動態学分析
このような薬物動態学分析の制限しない例は、以下の通りである：カテーテルを挿入したラット(Charles RiverからのSD-JVC)を、一晩断食させ(n=2/群)、その後、ラットに、2mg/kgの静脈内注射又は10mg/kgの経口投与のいずれかで化合物を投薬した。静脈内注射の投薬に関して、ビヒクルとして10%のEtOH/40% PEG/50% H2Oを使用して、化合物を溶液中に供給し、血液サンプルを、5、15及び30分、1、2、4、6、8時間で採取する。経口投与の投薬に関して、ビヒクルとして水中の25%のヒドロキシプロピル-ベータ-シクロデキストリンを使用して、化合物を溶液中に供給し、血液サンプルを、30分、1、2、4、6、8時間の経口投与で採取した。サンプルを、その後、HPLC-MS/MSによって分析する。
【０４９５】
医薬組成物
＜実施例22a：非経口組成物＞
注入による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物の100mgの水溶性塩を、DMSO中に溶解し、その後、10mLの0.9%の無菌食塩水と混合する。混合物を、注入による投与に適した投与ユニット剤形に組み込む。
【０４９６】
＜実施例22b：経口組成物＞
経口送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される100mgの化合物を750mgのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどのための、経口投与ユニットに組み込む。
【０４９７】
＜実施例22c：舌下(硬ロゼンジ)組成物＞
硬ロゼンジなどの、口腔送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される100mgの化合物を混合し、420mgの粉砂糖を混合し、1.6mLのライトコーンシロップ、2.4mLの蒸留水、及び0.42mLのミント抽出物と混合する。混合物を、軽く混ぜ、型に流し込むことで、口腔投与に適したロゼンジを形成する。
【０４９８】
＜実施例22d：吸入用組成物＞
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される20mgの化合物を、50mgの無水クエン酸、及び100mLの0.9%の塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適した、噴霧器などの、吸入送達用ユニットに組み込む。
【０４９９】
＜実施例22e：直腸ゲル組成物＞
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される100mgの化合物を、2.5gのメチルセルロース(1500mPa)、100mgのメチルパラベン(methylparapen)、5gのグリセリン、及び100mLの精製水と混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、直腸投与に適した、注射器などの、直腸送達用ユニットに組み込む。
【０５００】
＜実施例22f：局所ゲル組成物＞
薬学的な局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される100mgの化合物を、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのミリスチン酸イソプロピル、及び100mLの精製アルコールUSPと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適した、チューブなどの、容器に組み込む。
【０５０１】
＜実施例22g：点眼溶液組成物＞
薬学的な点眼溶液組成物を調製するために、本明細書に記載される100mgの化合物を、100mLの精製水中で0.9gのNaClと混合し、0.2ミクロンのフィルターを使用してろ過する。
結果として生じる等張液を、その後、点眼投与に適した、点眼薬の容器などの、点眼用の送達ユニットに組み込む。
【０５０２】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示目的のみのためであり、当業者に示唆される様々な修正又は変更は、本出願の精神及び範囲、並びに添付された請求項の範囲内に含まれるべきものである。
【国際調査報告】
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