(57)【要約】  ４−尿素−フェニル置換６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、強力かつ選択的なｍＴＯＲキナーゼ阻害剤であり、異常なｍＴＯＲ活性に関連した障害（癌、免疫不全、心血管病、眼疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経障害など）を治療するのに役立つ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
2013529212.tif 000036
［式中、ＸはＮまたはＣＲ’であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ’は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロであり、それぞれは任意選択で、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されており；各Ｒ４は独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、それぞれは任意選択で、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されており；Ｒ２およびＲ５のそれぞれは、それぞれが別々に結合している原子と一緒になってシクロまたはヘテロシクロ構造を形成することができ；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立に、
（１）水素またはＺ６［ここで、Ｚ６は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキル；（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基によって置換されている（ｉ）の基；または（ｉｉｉ）１つまたは複数の以下の（２）〜（１３）の基によって置換されている（ｉ）または（ｉｉ）の基である］；
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ１６；
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ１６；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６［これらの式において、ｑは１または２である］；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ１６、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０；
（１１）オキソ；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６；
（１３）（１３）−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）；
（１４）Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の任意の２つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであってよく、３員〜８員の飽和または不飽和環を、これらが結合している原子と一緒になって完成させていてよく；
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立に、
（１）単結合；
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−；
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−；
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−；
（５）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−；
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−；または
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり；
Ｚ１１およびＺ１２はそれぞれ独立に、
（１）単結合；
（２）アルキレン；
（３）アルケニレン；または
（４）アルキニレンであり；
各Ｚ１６は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは任意選択で、１つまたは複数の以下の基によって置換されており、
（１）水素；
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１；
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１［これらの式において、ｑは１または２である］；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０；
（１１）オキソ；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１；
（１３）−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）；
（１４）アルキル；
各Ｚ１７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１８は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１９は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２０は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２１は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２２は独立に、
（１）水素；
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１；
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１［これらの式において、ｑは１または２である］；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１；
（１１）オキソ；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１；
（１３）−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）であり；
ここで、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０は、１、２、または３個の独立したＺ２２で置き換えられていてよく；
また、Ｚ１７およびＺ１８、またはＺ１９およびＺ２０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の、または１、２、または３個の独立したＺ２２によって置換されている複素環であってよく、
またここで、Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０の任意の２つが、これらの結合している窒素原子と一緒になって３員〜１２員の飽和または不飽和の、非置換または１、２、または３個の独立したＺ２２によって置換されているモノ−、ビ−、またはトリ複素環であってよい］
の化合物またはその塩；あるいはそのプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；あるいはその水和物、溶媒和物、または多形体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、式ＩＩａ：
2013529212.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ’が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロであり、それぞれは任意選択で、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されており；また各Ｒ４は独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、それぞれは任意選択で、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されており；ここで、Ｒ２およびＲ５のそれぞれは、それぞれが別々に結合している原子と一緒になってシクロまたはヘテロシクロ構造を形成できる］
であることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、式ＩＩｂ：
2013529212.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロであり、それぞれは任意選択で、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されており；また各Ｒ４は独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、それぞれは任意選択で、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されており；ここで、Ｒ２およびＲ５のそれぞれは、それぞれが別々に結合している原子と一緒になってシクロまたはヘテロシクロ構造を形成できる］
であることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ２およびＲ５とこれらが結合している原子とが一緒になってヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１が任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているアルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１が、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているアルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１が任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているヘテロシクリルであることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１が任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているシクロアルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ４がアルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ４が任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）Ｚ１６によって置換されているアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物において、Ｚ１６がアルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ４がヘテロシクリルによって置換されているアリールであることを特徴とする化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物において、
Ｒ１が、任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているアルキルであり、
Ｒ４が独立にアルキルである
ことを特徴とする化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物において、
Ｒ１が任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているアルキルであり；
Ｒ４が任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているアリールである
ことを特徴とする化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物において、
Ｒ１が任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ４が任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているアルキルである
ことを特徴とする化合物。
【請求項１７】
請求項１３乃至１５の何れか１項に記載の化合物において、ＸがＣＨであることを特徴とする化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物において、前記化合物が、
１−エチル−３−［４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素；
１−［４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−（１−イソプロピル−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−（１−イソプロピル−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−［４−（１−イソプロピル−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］尿素；
メチル４−［４−［４−（メチルカルバモイルアミノ）フェニル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチル−３−［４−［１−［１−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−ピペリジル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素；
１−［４−［１−［１−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−４−ピペリジル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−［１−［１−（２−ヒドロキシアセチル）−４−ピペリジル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−［１−［１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−４−ピペリジル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル尿素；
１−［４−［１−［１−（２−メトキシアセチル）−４−ピペリジル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−メチル−３−［４−［１−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素；
１−メチル−３−［４−（６−モルホリノ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］尿素；
１−メチル−３−［４−［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素；
１−メチル−３−［４−［６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素；
Ｎ−｛４−［６−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］フェニル｝（メチルアミノ）カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［６−（（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］フェニル｝（メチルアミノ）カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［１−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−６−（（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］フェニル｝（メチルアミノ）カルボキサミド；
エチル４−（４−｛４−［（メチルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル）シクロヘキサンカルボキシレート；
Ｎ−（４−｛１−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）（メチルアミノ）カルボキサミド；
４−（４−｛４−［（メチルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル）シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−｛４−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］フェニル｝（メチルアミノ）カルボキサミド；
４−［６−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−４−（４−アミノフェニル）ピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル］シクロヘキサン−１−オール；
Ｎ−［４−（１−シクロペンチル−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル）フェニル］（メチルアミノ）カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［６−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−１−シクロペンチルピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］フェニル｝（メチルアミノ）カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］フェニル｝（メチルアミノ）カルボキサミド（ｃｉｓ）；
Ｎ−｛４−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］フェニル｝（メチルアミノ）カルボキサミド（ｔｒａｎｓ）；
１−［４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−［１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−［１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−（６−モルホリノ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素；
１−［４−［６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素
のうちの１つであることを特徴とする化合物。
【請求項１９】
被験者の病気を治療する方法において、前記被験者に請求項１乃至１７の何れか１項に記載の化合物を投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の方法において、前記病気が前記ｍＴＯＲキナーゼを介してもたらされることを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１８に記載の方法において、前記病気が、癌、免疫不全、心血管病、眼疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経障害から選択されることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１０年５月１９日に出願された米国仮出願第６１／３４６，２７８号明細書の利益を主張するものであり、その内容全体を本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、新規の４−尿素−フェニル置換６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体、その塩、溶媒和物、水和物およびそれらの多形体に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物、及びキナーゼ調節（特に、ｍＴＯＲキナーゼ）に関連した病気および状態を治療する方法でのそのような組成物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）経路は、細胞成長の主要な調節因子と考えられている（Ｇｕｅｒｔｉｎ，Ｄ．Ａ．，ａｎｄ  Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄ．Ｍ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００７，１２，９）。ｍＴＯＲセリン／トレオニンキナーゼは、この経路および機能的に異なる２種類のタンパク質複合体（ｍＴＯＲＣ１およびｍＴ０ＲＣ２）の触媒サブユニットにおける基本成分である。ｍＴＯＲＣ１は、巨大タンパク質ＲａｐｔｏｒならびにｍＬＳＴ８／ＧβＬおよびＰＲＡＳ４０を含むが、ｍＴ０ＲＣ２はタンパク質Ｒｉｃｔｏｒを特徴としており、Ｓｉｎ１、Ｐｒｏｔｏｒ、およびｍＬＳＴ８／ＧβＬも含む。成長因子（インシュリンおよびＩＧＦなど）は両方の複合体を活性化し、成長因子はＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮシグナル伝達ネットワークの重要な下流エフェクターである。さらに、（アミノ酸およびグルコースのような）栄養素の入手可能性によってｍＴＯＲＣｌが調節される。ｍＴＯＲシグナル伝達に関する多くの洞察が、ラパマイシン（抗真菌性、免疫抑制、および抗癌性の薬物として種々の臨床用途がある、バクテリアによって産生されるｍＴＯＲのマクロライド阻害剤）の作用メカニズムに対する調査から得られている。ラパマイシンは、標的を阻害するために細胞内の受容体（ＦＫＢＰ１２）に結合する必要のある、異常なアロステリックなメカニズムを介して作用する。急性治療では、ラパマイシンは選択的にｍＴＯＲＣｌ（ラパマイシン感受性複合体と呼ばれることが多い）を阻害すると考えられる。その逆に、ｍＴ０ＲＣ２はラパマイシン非感受性と考えられるが、細胞型によっては、長期のラパマイシン治療によってその集合が阻害されうる。その知覚性（ｐｅｒｃｅｉｖｅｄ  ｐｏｔｅｎｃｙ）および選択性のゆえに、ラパマイシンは、特定の過程へのｍＴＯＲＣｌの関与を調べる試薬として研究実験で通常用いられる。
【０００４】
ラパマイシンに対する感受性によってある程度同定される２種類の下流ｍＴＯＲＣｌ基質は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ１およびＳ６Ｋ２）および翻訳阻害剤４Ｅ−ＢＰ１である。どちらのタンパク質も、ほとんどはキャップ依存翻訳に対するその作用によって、ｍＴＯＲＣｌと細胞成長機構との間の重要な結びつきを仲介する。核によってコード化されたｍＲＮＡはすべて、低分子タンパク質であるｅＩＦ−４Ｅによって認識および結合される５’，７−メチルグアノシンキャップを有している。成長促進条件下では、ｅＩＦ−４Ｅはまた、巨大足場タンパク質ｅＩＦ−４Ｇ、ｅｌＦ−４Ａヘリカーゼ、およびｅＩＦ−４Ｂ調節タンパク質と連携し、一緒になってｅＩＦ−４Ｆ複合体を形成する。この複合体は、ｅＩＦ３前開始複合体と共同して、ｍＲＮＡを４０Ｓリボソームサブユニットに送達し、翻訳装置に与える。４Ｅ−ＢＰ１は、ｅＩＦ−４Ｅに結合し、機能性ｅＩＦ−４Ｆ複合体の形成を阻むことによりこの過程を妨害する。しかし、これを行う能力は、４つの部位でのリン酸化によって妨げられ、そのうちの２つはラパマイシン感受性であると考えられる。Ｓ６Ｋ１もまた、４０ＳリボソームサブユニットのＳ６タンパク質をリン酸化することにより、またｅＩＦ−４Ａヘリカーゼ活性を促進することにより、翻訳開始の調節における役割を果たす。
【０００５】
ｍＴＯＲＣｌと翻訳機構とのつながりがあるにもかかわらず、哺乳類の細胞成長および増殖に対するラパマイシンの効果は、酵母菌でのその効果よりも奇妙なことに強くない。サッカロマイセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）では、ラパマイシン処理により、飢餓のような状態（著しいＧｌ／Ｓ細胞周期停止および非処理細胞の２０％未満のレベルにまで翻訳開始が抑制されることを含む）が引き起こされる。さらに、酵母菌では、ラパマイシンは、自食作用（自食）（細胞が、細胞質タンパク質、リボソーム、および細胞小器官（ミトコンドリアなど）を消費して、アミノ酸および他の栄養素の十分な供給を維持する過程）の誘発を強く促進する。哺乳類の細胞におけるラパマイシンの効果は、酵母菌における効果と似ているが、一般には大して劇的ではなく、細胞型に大きく依存する。例えば、ラパマイシンは、限られた数の細胞型でのみ細胞周期停止を引き起こし、タンパク質合成に対する効果は控えめである。さらに、ラパマイシンは、自食作用に対する比較的弱い誘発因子であり、ＬＹ２９４００２（ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの阻害剤）と一緒に用いられることが多い。こうした相反する効果は、期待が高いにもかかわらず、なぜラパマイシンでは、抗癌臨床治療用物質として限られた成果しか得られていないかを説明するものとなりうる。
【０００６】
最近、両方の複合体を直接阻害するかなり強力かつ選択的なＡＴＰ競合ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパマイシンよりはるかに大きく細胞成長および増殖を損なうことが報告された（Ｔｈｏｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．２００９，２８４，８０２３．Ｆｅｌｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００９，７，７３１．Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００９，４２１，２９．Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１０，７０，６２１）。こうした作用は、ｍＴ０ＲＣ２阻害とは独立しており、こうした作用は、むしろ、キャップ依存翻訳および自食作用抑制に必要なｍＴＯＲＣｌのラパマイシン抵抗機能が抑制されるためである。こうした効果は少なくとも部分的に、ｍＴＯＲＣｌ依存性かつラパマイシン抵抗性の、４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化を介してもたらされる。こうした発見は、ラパマイシンが完全にｍＴＯＲＣｌを阻害するという仮定にとって問題となり、ｍＴＯＲＣｌキナーゼ活性の直接阻害剤は、ｍＴＯＲＣｌ依存性の腫瘍を阻害する点でラパマイシンよりもさらに効果がありうることを示している。
【０００７】
以前に、我々は、６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体（式Ｉ）が強力かつ選択的ＰＩ３Ｋ／ｍＴ０Ｒ阻害剤であることを開示した（米国仮出願第６１／１９９，０１９号明細書および第６１／２１４，８２８号明細書）。一般に、それらの化合物は、ＰＩ３Ｋ（特にα、β、δアイソフォーム）およびｍＴＯＲの両方を阻害し、そうしたキナーゼの間でほとんど選択性を示さない。
2013529212.tif 000002
【０００８】
本発明において、我々は、４−尿素−フェニル置換６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｃｙ＝４−尿素−フェニル）が、ＰＩ３Ｋ阻害活性のかなり少ない、強力かつ選択的なｍＴＯＲキナーゼ阻害剤であることを発見した。この興奮させる上述のｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の（少なくとも前臨床研究における）抗腫瘍活性が得られるならば、こうした新規化合物により、癌、免疫不全、心血管病、眼疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経障害などの、ｍＴＯＲを介してもたらされる病気が治療される可能性もありうる。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、４−尿素−フェニル置換６−モルホリン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体化合物、その化合物を含む組成物、およびその化合物およびその化合物の組成物の使用方法に関する。その化合物およびそれを含む組成物は、病気または病徴（ｍＴＯＲ活性を介してもたらされるかまたはｍＴＯＲ活性に関連したものを含む）を治療または予防するのに役立つ。
【００１０】
１つの態様は、式ＩＩ：
2013529212.tif 000003
［式中、ＸはＮまたはＣＲ’であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ’は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロであって、それぞれは任意選択で、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されており；各Ｒ４は独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであって、それぞれは任意選択で、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されており；式中、Ｒ２およびＲ５のそれぞれは、それぞれが別々に結合している原子と一緒になってシクロまたはヘテロシクロ構造を形成することができ；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立に、
（１）水素またはＺ６［ここで、Ｚ６は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキル；（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基によって置換されている（ｉ）の基；または（ｉｉｉ）１つまたは複数の以下の（２）〜（１３）の基によって置換されている（ｉ）または（ｉｉ）の基である］；
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ１６；
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ１６；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６［これらの式において、ｑは１または２である］；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ１６、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０；
（１１）オキソ；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６；
（１３）−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）；
（１４）Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の任意の２つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであってよく、３員〜８員の飽和または不飽和環を、これらが結合している原子と一緒になって完成させていてよく；
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立に、
（１）単結合；
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−；
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−；
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−；
（５）−Ｚ１１Ｓ−Ｚ１２−；
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−；または
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり；
Ｚ１１およびＺ１２はそれぞれ独立に、
（１）単結合；
（２）アルキレン；
（３）アルケニレン；または
（４）アルキニレンであり；
各Ｚ１６は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは任意選択で、１つまたは複数の以下の基によって置換されており：
（１）水素；
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１；
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１［これらの式において、ｑは１または２である］；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０；
（１１）オキソ；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１；
（１３）−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）；
（１４）アルキル；
各Ｚ１７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１８は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１９は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２０は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２１は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２２は独立に、
（１）水素；
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１；
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１［これらの式において、ｑは１または２である］；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１；
（１１）オキソ；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１；
（１３）−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）であり；
ここで、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０は、１、２、または３個の独立したＺ２２で置き換えられていてよく；
また、Ｚ１７およびＺ１８、またはＺ１９およびＺ２０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の、または１、２、または３個の独立した独立したＺ２２によって置換されている複素環であってよく、
またここで、Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０の任意の２つが、これらの結合している窒素原子と一緒になって、３員〜１２員の飽和または不飽和の、非置換または１、２、または３個の独立したＺ２２によって置換されているモノ−、ビ−、またはトリ複素環（ｍｏｎｏ−，ｂｉ−，ｏｒ  ｔｒｉ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）であってよい］
の化合物またはその塩；あるいはそのプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；あるいはその水和物、溶媒和物、または多形体である。
【００１１】
本発明の化合物、およびそれを含む組成物は、ｍＴＯＲで調節された重症な病気、障害、またはそれらの症状を治療または軽減するのに役立つ。
【００１２】
別の態様では、本発明は、病気または病徴の治療を必要としている被験者の病気または病徴を治療する方法（本明細書中のいずれかの式の化合物、またはそれらの医薬用塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔ)、溶媒和物または水和物（あるいはそれらの組成物）を有効量だけ被験者に投与することを含む）に関する。病気または病徴は、ｍＴＯＲによって調節されるもののいずれであってもよい。病気または病徴は、例えば、癌、免疫不全、心血管病、眼疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経障害でありうる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義
「回復させる」および「治療する」という用語は、同義語的に使用され、どちらも病気（例えば、本明細書に記載された病気または障害）の進展または進行を減少させる、抑制する、和らげる、少なくする、阻止する、または静止させることを意味する。
【００１４】
「病気」とは、細胞、組織、または器官の正常機能を損なうかまたは妨げる任意の状態または障害を意味する。
【００１５】
「マーカー」とは、病気または障害と関連した任意の変異点（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）を意味する。例えば、病気または障害に関連した、発現レベルまたは活性における変異点を有する任意のタンパク質またはポリヌクレオチド。
【００１６】
本開示では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含んでいる（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ」）」などは、米国特許法においてそれらの用語に付されている意味を有することができ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味しうる。また「から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」も同様に米国特許法において付されている意味を有し、この用語は、範囲が設定されず、列挙されているもの以外のものが存在していてもよい（列挙されているものの基本特性または新規特性が、列挙されているもの以外の存在によって変えられない限り）が、ただし、この用語は先行技術の実施形態を除外する。
【００１７】
本明細書で使用される「化合物」という用語は、本明細書の式の化合物の塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩を含むことも意図している。この用語は、前記のいずれかの任意の溶媒和物、水和物、および多形体も含む。本出願に記載した本発明のある特定の態様において、「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩」、「溶媒和物」、「水和物」、または「多形体」を具体的に列挙していても、それは、「化合物」という用語がこうした他の形態を列挙せずに使用されている本発明の他の態様において、そうした形態を意図的に省略したと解釈すべきではない。
【００１８】
本発明の化合物の塩は、酸と化合物の塩基性基（アミノ官能基など）との間で、あるいは塩基と化合物の酸性基（カルボキシル官能基など）との間で形成される。別の好ましい実施形態によれば、化合物は薬学的に許容される酸付加塩である。
【００１９】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、特に記載のない限り、生物学的条件下で（試験管内または生体内で）加水分解するか、酸化するか、またはそれ以外の仕方で反応して本発明の化合物を生じる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でそのような反応が起きるときにのみ活性化しうるか、または未反応の形態で活性を有しうる。本発明において企図されるプロドラッグの例としては、本明細書に開示されているいずれか１つの式の化合物の類似体または誘導体であって、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、およびリン酸塩類似体などの生物加水分解性（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）部分を含むものがあるが、これらに限定されない。プロドラッグは、一般に、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎ  ｆｒｅｄ  Ｅ．  Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，５ｔｈ  ｅｄ）に記載されている方法など、よく知られている方法で調製することができる。Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  １９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”も参照されたい。
【００２０】
本明細書で使用される「生物加水分解性部分」という用語は、特に記載のない限り、１）化合物の生物活性を損なわずに、生体内でその化合物に有利な特性（摂取、作用の持続、または作用の開始など）を付与するか；または２）それ自体は生物学的に不活性であるが生体内で生物活性のある化合物へ転換される、官能基（例えば、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、またはリン酸塩）の類似体を意味する。
【００２１】
プロドラッグ塩は、酸とプロドラッグの塩基性基（アミノ官能基など）との間で、あるいは塩基とプロドラッグの酸性基（カルボキシル官能基など）との間で形成される化合物である。１つの実施形態では、プロドラッグ塩は薬学的に許容される塩である。
【００２２】
特に好ましいプロドラッグおよびプロドラッグ塩は、本発明の化合物を哺乳類に投与したときに（例えば、経口投与された化合物が血液中にいっそう容易に吸収されるようにすることによって）本発明の化合物の生物学的利用能を増大させるもの、あるいは各親化学種と比べて生物学的区画（例えば、脳または中枢神経系）への親化合物の送達を促進するものである。好ましいプロドラッグとしては、水溶解度を、または腸膜を介する能動輸送を促進する基が、本明細書に記載の式の構造体に付加されている誘導体がある。例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８８，３１，３１８−３２２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５；ｐｐ  １−９２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｎ．Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８７，３０，４５１−４５４；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌ．：Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，１９９１；ｐｐ  １１３−１９１；Ｄｉｇｅｎｉｓ，Ｇ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９７５，２８，８６−１１２；Ｆｒｉｉｓ，Ｇ．Ｊ．；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；２  ｅｄ．；Ｏｖｅｒｓｅａｓ  Ｐｕｂｌ．：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９９６；ｐｐ  ３５１−３８５；Ｐｉｔｍａｎ，Ｉ．Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９８１，１，１８９−２１４を参照されたい。
【００２３】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などのない、ヒトおよび他の哺乳類の組織と接触させて用いるのに適していて、利点対危険比（ｂｅｎｅｆｉｔ／ｒｉｓｋ  ｒａｔｉｏ）が妥当である成分に当てはまる。「薬学的に許容される塩」は、被投与者に投与した場合に、直接間接を問わず、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを生じることができる任意の無毒性の塩を意味する。
【００２４】
薬学的に許容される塩を形成させるのに一般に使用される酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、ビ酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、および関連した無機酸および有機酸がある。したがってそのような薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート（ｄｉｏａｔｅ）、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート（ｔｅｒｅｐｈａｔｈａｌａｔｅ）、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセタート、プロピオン酸フェニル、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコレート、マレアート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデル酸塩および同様の塩がある。好ましい薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸で形成されたもの、特にマレイン酸などの有機酸で形成されたものがある。
【００２５】
本発明のプロドラッグの酸性官能基と薬学的に許容される塩を形成するのに好適な塩基としては、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、およびリチウムなど）の水酸化物；アルカリ土類金属（カルシウムおよびマグネシウムなど）の水酸化物；他の金属（アルミニウムおよび亜鉛など）の水酸化物；アンモニア、および有機アミン（非置換またはヒドロキシ置換のモノ−、ジ−、またはトリアルキルアミンなど）；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス‐、またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）で、モノ−、ビス‐、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなど、Ｎ、Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなど）；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアミノ酸（アルギニン、リジンなど）などがあるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用される「水和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量の、非共有分子間力で結合された水をさらに含む化合物を意味する。
【００２７】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量の、非共有結合分子間力によって結合された溶媒（水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノールなど）をさらに含む化合物を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される「多形体」という用語は、物理的手段（例えば、Ｘ線粉末回折パターンまたは赤外分光法など）によって特徴付けることができる、化合物またはその複合体の結晶固体形態を意味する。同じ化合物の種々の多形体が、異なる物理的性質、化学的性質及び／または分光的性質を示しうる。種々の物理的性質としては、安定性（例えば、熱、光または湿気に対する安定性）、圧縮性および密度（配合物および製品製造において重要である）、吸湿性、溶解度、および溶出速度（これは生物学的利用能に影響を与えうる）があるが、これらに限定されない。安定性の差は、化学反応性の変化から生じうるか（例えば、示差酸化（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）。その結果、剤形は、ある多形体からなっている場合、別の多形体からなっている場合よりももっと速く退色する）、あるいは機械的特性から生じうるか（例えば、錠剤は、貯蔵時に崩壊するが、これは反応速度論的（ｋｉｎｅｔｉｃａｌｌｙ）に好ましい多形体が熱力学的により安定した多形体に変換されるためである）、あるはその両方から生じうる（例えば、ある多形体の錠剤は、高湿度でいっそう分解しやすい）。多形体の物理的性質の差は、その処理に影響を及ぼしうる。例えば、ある多形体は、別のものよりも、溶媒和物をいっそう形成しやすいことがあるか、または不純物を含まないように濾過または洗浄するのが（例えば、その粒子の形状または粒度分布のせいで）いっそう難しいことがある。
【００２９】
本明細書で使用される「実質的に他の立体異性体を含まない」という用語は、２５％未満の他の立体異性体、好ましくは１０％未満の他の立体異性体、より好ましくは５％未満の他の立体異性体、もっとも好ましくは２％未満の他の立体異性体、または「Ｘ」％未満（ここで、Ｘは０から１００の間（両端値を含む）の数字である）の他の立体異性体が存在することを意味する。ジアステレオマーの取得方法または合成方法は、当該技術分野において周知であり、最終化合物あるいは出発物質または中間体に有用であるので使用できる。他の実施形態は、化合物が単離化合物であるものである。本明細書で使用される「少なくともＸ％だけ鏡像異性体を含む」という用語は、少なくともＸ％の化合物が、単一の鏡像異性体型（ここで、Ｘは０から１００の間（両端値を含む）の数字である）であることを意味する。
【００３０】
本明細書で使用される「安定化合物」という用語は、製造できるほど十分な安定性があり、かつ本明細書に記載した目的（例えば、治療薬製品（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）への配合、治療用化合物の製造に用いる中間体、単離可能または貯蔵可能な中間化合物、治療薬に対して反応する病気または状態を治療する）に役立つように十分な期間にわたって化合物の完全な状態を維持する化合物を指す。
【００３１】
「立体異性体」は、鏡像異性体およびジアステレオマーの両方を表す。
【００３２】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のいずれかの基を表す。
【００３３】
「ａｌｋ」または「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖の炭化水素基を表す。「低級アルキル」という表現は、１〜４個（両端値を含む）の炭素原子のアルキル基を表す。「アリールアルキル」という用語は、アルキルの水素原子がアリール基によって置換されている部分を表す。「アルケニル」という用語は、２〜１０個、好ましくは２〜４個の炭素原子の、直鎖または枝分れ鎖の炭化水素基であって、少なくとも１つの二重結合を有するものを表す。アルケニル基が窒素原子に結合している場合、そのような基は、二重結合を持つ炭素を介して直接結合しないのが好ましい。
【００３４】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を表す。「アルキレンジオキソ」という用語は、−Ｏ−Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒはアルキレンを表す）という構造の二価の化学種を表す。
【００３５】
「アルケニル」という用語は、２〜１０個、好ましくは２〜４個の炭素原子の、直鎖または枝分れ鎖の炭化水素基であって、少なくとも１つの三重結合を有するものを表す。アルキニルル基が窒素原子に結合している場合、そのような基は、三重結合を持つ炭素を介して直接結合しないのが好ましい。
【００３６】
「アルキレン」という用語は、単結合によってつながれた１〜５個の炭素原子の二価の直鎖橋（ｓｔｒａｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ  ｂｒｉｄｇｅ）（例えば、−（ＣＨ２）Ｘ−［ここで、ｘは１〜５である］）を表し、これは１〜３個の低級アルキル基によって置換されていてもよい。
【００３７】
「アルケニレン」という用語は、１つまたは２つの二重結合を有する２〜５個の炭素原子の直鎖橋であって、単結合によってつながれており、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてよいものを表す。例示的なアルケニレン基には、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ＝ＣＨ−がある。
【００３８】
「アルキニレン」という用語は、１つの三重結合をその中に有する２〜５個の炭素原子の直鎖橋であって、単結合によってつながれており、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよいものを表す。例示的なアルキニレン基には、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−がある。
【００３９】
本明細書で使用されている「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」という用語はそれぞれ飽和および部分不飽和の環状炭化水素基であって、３〜１２個の炭素、好ましくは３〜８個の炭素、より好ましくは３〜６個の炭素を有するものを含む。
【００４０】
「Ａｒ」または「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を含む芳香族環状基（ａｒｏｍａｔｉｃ  ｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）（例えば、６員単環式、１０員二環式または１４員三環式の環系）を表す。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびアントラセンがある。
【００４１】
ヘテロアリール」は、５〜１２個の環原子の単環または縮合環（すなわち、隣接した原子対を共有している環）の基であって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣであり、さらに完全共役π電子系を有する基（ここで、各環の０個、１個、２個、３個、または４個の原子は置換基によって置換されていてよい）を表す。ヘテロアリール基の例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、イソキノリン、プリンおよびカルバゾールがあるが、これらに限定されない。
【００４２】
「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも１個の環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する完全飽和または部分不飽和の環状基（例えば、３〜７員の単環系、７〜１２員の二環系、または１０〜１５員の三環系（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ））であって、各環の０個、１個、２個または３個の原子が置換基によって置換されていてよい環状基を表す。ヘテロ原子を含んでいる複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子及び／またはイオウ原子から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有していてよく、その場合に、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてよい。複素環基は、環または環系のいずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。
【００４３】
「置換基」という用語は、本明細書に記載された任意の官能基（例えば、その基上の任意の原子におけるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールの各基）上で「置換された」基を表す。複数の態様では、本明細書に記載された官能基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール）は、置換基（例えば、以下に挙げたもの）によって置換できる。好適な置換基には、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、Ｒ１６、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７［ここで、ｎは独立に０〜６（両端値を含む）である］があるが、これらに限定されない。各Ｒ１５は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。各Ｒ１６は独立に、水素、アルケニル、アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、あるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。各Ｒ１７は独立に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、あるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールによって置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれにおいて、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ４アルキルのそれぞれは、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ、または１，２−メチレンジオキシによって置換できる。
【００４４】
「オキソ」という用語は、炭素と結合している場合はカルボニルを形成し、窒素と結合している場合はＮ−オキシドを形成し、さらに硫黄と結合している場合はスルホキシドまたはスルホンを形成する、酸素原子を表す。
【００４５】
「アシル」という用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル置換基を表し、これらのいずれもさらに置換基によって置換されていてもよい。
【００４６】
本明細書中の変数のどの定義における化学基のリストの列挙にも、その変数の定義が、任意の単一基またはリストされた基の組合せとして含まれる。本明細書中の変数に関する実施形態の列挙には、その実施形態が、任意の単一実施形態として、または他の任意の実施形態またはその一部との組合せとして含まれる。
【００４７】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一鏡像異性体、個別のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在する。これらの化合物のそうした異性体はすべて、明らかに本発明に含まれる。本発明の化合物は、複数種の互変異性体として表すこともできる。そのような場合、本発明は、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体を明らかに含む。そのような化合物のそうした異性体はすべて明らかに本発明に含まれる。本明細書に記載の化合物のすべての結晶形は、明らかに本発明に含まれる。
【００４８】
１つの態様は、式ＩＩ：
2013529212.tif 000004
［式中、ＸはＮまたはＣＲ’であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ’は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロであって、それぞれは任意選択で、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されており；各Ｒ４は独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであって、それぞれは任意選択で、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されており；式中、Ｒ２およびＲ５のそれぞれは、それぞれが別々に結合している原子と一緒になってシクロまたはヘテロシクロ構造を形成することができ；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立に、
（１）水素またはＺ６［ここで、Ｚ６は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキル；（ｉｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基によって置換されている（ｉ）の基；または（ｉｉｉ）１つまたは複数の以下の（２）〜（１３）の基によって置換されている（ｉ）または（ｉｉ）の基である］；
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ１６；
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ１６；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６［これらの式において、ｑは１または２である］；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ１６、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０；
（１１）オキソ；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６；
（１３）−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）；
（１４）Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の任意の２つは一緒になって、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであってよく、３員〜８員の飽和または不飽和環を、これらが結合している原子と一緒になって完成させていてよく；
Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立に、
（１）単結合；
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−；
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−；
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−；
（５）−Ｚ１１Ｓ−Ｚ１２−；
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−；または
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり；
Ｚ１１およびＺ１２はそれぞれ独立に、
（１）単結合；
（２）アルキレン；
（３）アルケニレン；または
（４）アルキニレンであり；
各Ｚ１６は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれは任意選択で、１つまたは複数の以下の基によって置換されており：
（１）水素；
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１；
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１［これらの式において、ｑは１または２である］；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０；
（１１）オキソ；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１；
（１３）−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）；
（１４）アルキル；
各Ｚ１７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１８は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１９は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２０は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２１は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２２は独立に、
（１）水素；
（２）−ＯＨまたは−ＯＺ２１；
（３）−ＳＨまたは−ＳＺ２１；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１［これらの式において、ｑは１または２である］；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、または−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１；
（１１）オキソ；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１；
（１３）−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ１７）（ＯＺ１８）であり；
ここで、Ｚ１７、Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０は、１、２、または３個の独立したＺ２２で置き換えられていてよく；
また、Ｚ１７およびＺ１８、またはＺ１９およびＺ２０は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換の、または１、２、または３個の独立した独立したＺ２２によって置換されている複素環であってよく、
またここで、Ｚ１８、Ｚ１９またはＺ２０の任意の２つが、これらの結合している窒素原子と一緒になって、３員〜１２員の飽和または不飽和の、非置換または１、２、または３個の独立したＺ２２によって置換されているモノ−、ビ−、またはトリ複素環であってよい］
の化合物またはその塩；あるいはそのプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；あるいはその水和物、溶媒和物、または多形体である。
【００４９】
別の態様は、式ＩＩの化合物において、その化合物が、式ＩＩａ：
2013529212.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ’が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロであり、それぞれは任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されており；また各Ｒ４は独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、それぞれは任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されており；Ｒ２およびＲ５のそれぞれは、それぞれが別々に結合している原子と一緒になってシクロまたはヘテロシクロ構造を形成できる］である、式ＩＩの化合物である。
【００５０】
別の態様は、式ＩＩの化合物において、その化合物が、式ＩＩｂ：
2013529212.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５がそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロであり、それぞれは任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されており；また各Ｒ４は独立に、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、それぞれは任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されており；Ｒ２およびＲ５のそれぞれは、それぞれが別々に結合している原子と一緒になってシクロまたはヘテロシクロ構造を形成できる］である、式ＩＩの化合物である。
【００５１】
別の態様は、Ｒ２およびＲ５とこれらが結合している原子とが一緒になってヘテロシクロアルキルを形成している、本明細書中のいずれかの式の化合物である。
【００５２】
別の態様は、Ｒ１が、任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているアルキルである、本明細書中のいずれかの式の化合物である。
【００５３】
別の態様は、Ｒ１が、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているアルキルである、本明細書中のいずれかの式の化合物である。
【００５４】
別の態様は、Ｒ１が、任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているヘテロシクリルである、本明細書中のいずれかの式の化合物である。
【００５５】
別の態様は、Ｒ４がアルキルである、本明細書中のいずれかの式の化合物である。
【００５６】
別の態様は、Ｒ４が、任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているアリールである、本明細書中のいずれかの式の化合物である。
【００５７】
別の態様は、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｚ１６によって置換されているアリールである、本明細書中のいずれかの式の化合物である。
【００５８】
別の態様は、Ｚ１６がアルキルである、本明細書中のいずれかの式の化合物である。
【００５９】
別の態様は、Ｒ４がヘテロシクリルによって置換されているアリールである、本明細書中のいずれかの式の化合物である。
【００６０】
別の態様は、Ｒ１が、任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているアルキルであり、Ｒ４が独立にアルキルである、本明細書中のいずれかの式の化合物である。
【００６１】
別の態様は、Ｒ１が、任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているアルキルであり、Ｒ４が、任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているアリールである、本明細書中のいずれかの式の化合物である。
【００６２】
別の態様は、Ｒ１が、任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているヘテロシクリルであり、Ｒ４が、任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているアルキルである、本明細書中のいずれかの式の化合物である。
【００６３】
別の態様は、Ｒ１が、任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているシクロアルキルであり、Ｒ４が、任意選択でＺ１、Ｚ２およびＺ３によって置換されているアルキルである、本明細書中のいずれかの式の化合物である。
【００６４】
別の態様は、ＸがＣＨである、本明細書中のいずれかの式の化合物である。
【００６５】
１つの態様では、化合物は表１の化合物である。１つの態様では、化合物は表２の化合物である。１つの態様では、化合物は表３の化合物である。
【００６６】
代表的な本発明の化合物を、表１、２および３に示す。表中の構造体および本明細書中の図式は、ある特定の−ＮＨ−、−ＮＨ２（アミノ）および−ＯＨ（ヒドロキシル）基（対応する水素原子が明示的に示されていないが、それらは、状況に応じて−ＮＨ−、−ＮＨ２または−ＯＨと理解される）を含んでいる。
【００６７】
2013529212.tif 000007
【００６８】
2013529212.tif 000008
【００６９】
１つの態様では、化合物は、以下のうちの１つである：
１−エチル−３−［４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素；
１−［４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−（１−イソプロピル−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−（１−イソプロピル−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素；
１−［４−（１−イソプロピル−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］尿素；
メチル４−［４−［４−（メチルカルバモイルアミノ）フェニル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
１−メチル−３−［４−［１−［１−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−ピペリジル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素；
１−［４−［１−［１−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−４−ピペリジル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−［１−［１−（２−ヒドロキシアセチル）−４−ピペリジル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−［１−［１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−４−ピペリジル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル尿素；
１−［４−［１−［１−（２−メトキシアセチル）−４−ピペリジル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−メチル−３−［４−［１−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素；
１−メチル−３−［４−（６−モルホリノ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］尿素；
１−メチル−３−［４−［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素；
１−メチル−３−［４−［６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素；
１−［４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−［１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−［１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素；
１−［４−（６−モルホリノ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素；
１−［４−［６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）尿素。
【００７０】
本明細書の式の化合物の合成は、通常技術を有する合成化学者が容易に実施できる。関連した手順および中間体は、例えば、本明細書に開示されている。特許、特許出願、および刊行物のそれぞれは、本明細書で参照している従来の定期刊行物であってもインターネットでのみ入手可能なものであっても、その全体を本明細書に援用する。
【００７１】
本明細書の式の化合物を合成する別の取り組み方は、本明細書に引用されている文献から容易に転用することができる。そうした手順の変形形態および最適化は、通常の実施者の技術によって取り扱える。
【００７２】
上に示した特定の取り組み方および化合物は、限定することを意図するものではない。本明細書における図式中の化学構造は、同じ変数名（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｘなど）で識別されているかどうかにかかわらず、本明細書の化合物式中の対応位置にある化学基の定義（部分、原子など）に応じて本明細書に定義されている変数を示している。化合物構造体中の化学基を別の化合物構造体の合成に用いるのに適しているかどうかは、当業者が分かる。本明細書中の式（例えば、式ＩＩ）の化合物およびその合成前駆体（本明細書中の図式に明示的に示されていない経路内のものを含む）を合成する更なる方法は、通常技術を有する化学者が行えるものである。反応条件を最適化する方法（必要であれば、競合副生成物を最小限に抑える）は、当該技術分野において知られている。本明細書に記載の方法は、本明細書の化合物が最終的に合成されるようにするため、本明細書に具体的に記載したステップの前か後に、好適な保護基を付加させるかまたは除去するステップをさらに含むこともできる。さらに、様々な合成ステップを、別の順番または順序で実施して、所望の化合物を得ることもできる。該当する化合物の合成に役立つ合成化学における変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野において知られており、それには、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ'ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９５）ならびにそれらのその後の版に記載されているものがある。
【００７３】
本明細書に記載の合成方法は、本明細書に記載の式の化合物が最終的に合成されるようにするため、いずれかの図式に記載したステップのいずれかの前か後に、好適な保護基を付加させるかまたは除去するステップをさらに含むこともできる。本明細書に記載の方法は、ある式の化合物を別の式の化合物に変換することを企図している。変換プロセスは、そのままで実施できるかまたは中間化合物を単離して実施できる、１つまたは複数の化学変換を表す。変換は、当該技術分野において知られている技法および手順（本明細書に引用されている文献中のものも含む）を用いて出発化合物または中間体を更なる試薬と反応させることを含むことができる。中間体は、精製（例えば、濾過、蒸留、昇華、結晶化、粉砕、固相抽出、およびクロマトグラフィー）を行ってから、あるいは行わずに使用できる。
【００７４】
本発明で意図されている置換基および変数の組合せは、安定化合物を形成するものだけである。
【００７５】
本発明はまた、有効量の、本明細書中のいずれかの式（例えば、式ＩＩ）の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体またはプロドラッグ（当てはまる場合）；および受け入れられるキャリヤーを含む、組成物を提供する。好ましくは、本発明の組成物は、キャリヤーが薬学的に許容されるキャリヤーである医薬用途（「医薬組成物」）のために配合される。キャリヤー（１種または複数種）は、配合物の他の成分との適合性があるという意味で「受け入れられる」ものでなければならず、また薬学的に許容されるキャリヤーの場合、薬剤に普通に使用される量においてそれを投与される人に有害でないものでなければならない。
【００７６】
本発明の医薬組成物に使用できる薬学的に許容されるキャリヤー、補助剤および賦形剤としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩など）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミンなど）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂があるが、これらに限定されない。
【００７７】
本発明の医薬組成物としては、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所的投与（頬および舌下投与を含む）、膣投与または非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与および皮内投与を含む）に適したものがある。ある特定の実施形態では、本明細書の式の化合物は、経皮的に（例えば、皮膚貼付薬を用いて）投与される。他の配合物は、単位剤形（例えば、錠剤および徐放性カプセル剤）として、またリポソームの形で都合よく与えることができ、また薬学の技術分野において周知の任意の方法で調製できる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ（１７ｔｈ  ｅｄ．１９８５）を参照されたい。
【００７８】
そのような調製方法は、投与する分子を、１種または複数種の副成分（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）を構成するキャリヤーなどの成分と混ぜ合わせるステップを含む。一般に、組成物は、有効成分を、液体キャリヤー、リポソームまたは微粉固体キャリヤー（またはその両方）と均一かつ完全に混ぜ合わせ、必要に応じて最後に製品を成形することにより調製する。
【００７９】
ある好ましい実施形態では、化合物は経口投与される。経口投与に適した本発明の組成物は、それぞれが所定の量の有効成分を含んでいる別個の単位（カプセル剤、サッシェまたは錠剤など）として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、またはリポソームに詰めて、さらに巨丸剤などとして提供できる。軟らかいゼラチンカプセル剤は、そのような懸濁液を入れるのに有用でありうるし、有利なことに化合物の吸収速度を増大させうる。
【００８０】
錠剤は、（任意選択で、１種または複数種の副成分と一緒に）圧縮または成形により作ることができる。圧縮錠剤は、易流動性形態（粉末または顆粒など）の有効成分を、任意選択で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混ぜ合わせて、好適な装置で圧縮して調製できる。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な装置で成形することにより、作ることができる。錠剤は、任意選択で被覆するかまたは刻みを付けることができ、さらにその中の有効成分が徐放または制御放出されるように配合することができる。薬学的活性成分（本明細書に記載のものおよび当該技術分野において知られている他の化合物）のそのような徐放組成物または制御放出組成物を配合する方法は、当該技術分野において知られていて、幾つかの発行済み米国特許に記載されており、その一部として、米国特許第４，３６９，１７２号明細書；および米国特許第４，８４２，８６６号明細書、ならびにそれらに引用されている文献があるが、これらに限定されない。化合物を腸に送達するのにコーティングを使用できる（例えば、米国特許第６，６３８，５３４号明細書、米国特許第５，２１７，７２０号明細書、および米国特許第６，５６９，４５７号明細書、米国特許第６，４６１，６３１号明細書、米国特許第６，５２８，０８０号明細書、米国特許第６，８００，６６３号明細書、ならびにそれらに引用されている文献を参照）。本発明の化合物用の有用な配合物は、腸溶性層が（酢酸／コハク酸）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む腸溶性ペレットの形態である。
【００８１】
経口用途向けの錠剤の場合、通常用いられるキャリヤーとしては、乳糖およびコーンスターチがある。一般にステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も加える。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤として、乳糖および乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液を経口投与する場合、有効成分を乳化剤および沈殿防止剤と組み合わせる。所望される場合には、ある特定の甘味剤及び／または香味剤及び／または着色剤を加えてもよい。
【００８２】
局所投与に適した組成物としては、香味基剤（ｆｌａｖｏｒｅｄ  ｂａｓｉｓ）（普通はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に成分を含むロゼンジ；および不活性基剤（ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシアなど）中に有効成分を含む香錠がある。
【００８３】
非経口投与に適した組成物としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬および溶質（配合物を、意図した被投与者の血液と等張にする）を含んでもよい水性および非水性の無菌注射用溶液；および沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の無菌懸濁液がある。配合物は、単位用量または複数回用量の容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）で提供でき、また凍結乾燥の（凍結乾燥した）状態（使用する直前に滅菌液キャリヤー（例えば、注射用蒸留水）を加えることしか必要でない）で貯蔵することができる。即時注射用溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製できる。
【００８４】
そのような注射用溶液は、例えば、水性または油性の無菌注射可能懸濁液の形であってよい。この懸濁液は、好適な分散液または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０など）および沈殿防止剤を用いて、当該技術分野において知られている技法にしたがって配合できる。無菌注射可能調製物は、無毒性の非経口的に受け入れられる希釈剤または溶剤を用いた無菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい（例えば、１，３−ブタンジオール溶液のようなもの）。使用してよい受け入れられる賦形剤および溶剤の中には、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶剤または懸濁媒として慣例的に使用される。この目的のためには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含め、任意の無刺激不揮発性油を使用できる。脂肪酸（オレイン酸など）およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に役立ち、薬学的に許容される天然油（オリーブ油またはひまし油など）で、特にポリオキシエチル化されたものも役立つ。こうした油の溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含むこともできる。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用の座剤の形で投与できる。こうした組成物は、本発明の化合物を、好適な無刺激賦形剤（室温では固体であるが、直腸温では液体であり、それゆえに直腸内で溶融して有効成分を放出することになる）と混合することにより調製できる。そのような物質としては、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールがあるが、これらに限定されない。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与できる。そのような組成物は、医薬配合物の技術分野で周知の技法にしたがって調製される。またベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／または他の可溶化剤または分散剤（当該技術分野において知られている）を用いて、生理食塩水の溶液として調製することができる。
【００８７】
本発明の医薬組成物の局所投与は、望ましい治療が、局所塗布で容易に施すことのできる部位または器官に関係している場合にとりわけ有用である。皮膚に局所的に塗布する場合、医薬組成物は、キャリヤー中に分散または溶解させた有効成分を含む好適な軟膏と一緒に配合すべきである。本発明の化合物の局所投与用のキャリヤーとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水があるが、これらに限定されない。あるいはまた、医薬組成物は、キャリヤー中に分散または溶解させた活性化合物を含む好適なローションまたはクリームと一緒に配合できる。好適なキャリヤーとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水があるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は、下部腸管に、直腸座剤配合物としてまたは好適な浣腸配合物として、局所的に施すこともできる。局所的皮膚貼付薬およびイオン泳動的投与も、本発明に包含される。
【００８８】
特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物を哺乳類に投与したときに（例えば、経口投与化合物が血液中にいっそう容易に吸収されるようにすることによって）本発明の化合物の生物学的利用能を増大させるもの、あるいは親化学種（）と比べて生物学的区画（例えば、脳または中枢神経系）への親化合物の送達を促進するものである。好ましいプロドラッグとしては、水溶解度を、または腸膜を介する能動輸送を促進する基が本明細書に記載の式の構造体に付加されている誘導体がある。例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８８，３１，３１８−３２２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５；ｐｐ  １−９２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｎ．Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８７，３０，４５１−４５４；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌ．：Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，１９９１；ｐｐ  １１３−１９１；Ｄｉｇｅｎｉｓ，Ｇ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９７５，２８，８６−１１２；Ｆｒｉｉｓ，Ｇ．Ｊ．；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；２  ｅｄ．；Ｏｖｅｒｓｅａｓ  Ｐｕｂｌ．：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９９６；ｐｐ  ３５１−３８５；Ｐｉｔｍａｎ，Ｉ．Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９８１，１，１８９−２１４を参照されたい。
【００８９】
本治療の適用は、関心のある部位に投与されるように局所的であってよい。本組成物を関心のある部位に施すために様々な技法を使用でき、その技法には、注射、カテーテルの使用、トロカール、発射体（ｐｒｏｊｅｃｔｉｌｅｓ）、プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）ゲル、ステント、持続薬物放出ポリマーまたは内部に接近できるようにする他のデバイスなどがある。
【００９０】
別の実施形態によれば、本発明は、埋め込み可能な薬物放出デバイスを組み込む（ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｎｇ）方法であって、前記薬物放出デバイスを本発明の化合物または組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。埋め込み可能な薬物放出デバイスとしては、生分解性ポリマーカプセル剤またはバレット、非分解性の拡散性ポリマーカプセル剤および生分解性ポリマーウェーハがあるが、これらに限定されない。
【００９１】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物が治療的に有効となるように前記化合物または前記化合物を含む組成物で被覆された、埋め込み可能な医療デバイスを提供する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明の組成物は第２治療薬をさらに含む。第２治療薬としては、単独投与されたとき、または本明細書中のいずれかの式の化合物と一緒に投与されたときに、有利な特性を持つことが知られている、または有利な特性を示す任意の化合物または治療薬がある。こうした化合物と有効に組み合わせることのできる薬物としては、上述の病気および障害を治療するための他のキナーゼ阻害剤及び／または他の化学療法剤がある。
【００９３】
そのような薬剤は、当該技術分野において詳しく説明されている。好ましくは、第２治療薬は、癌から選ばれる病気または状態の治療または予防に役立つ薬剤である。
【００９４】
さらにより好ましくは、本発明の化合物と一緒に配合される第２治療薬は、ｍＴＯＲを介してもたらされる病気／障害（癌、免疫不全、心血管病、眼疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経障害など）の治療に役立つ薬剤である。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と第２治療薬とが互いに関連付けられている別個の剤形を提供する。本明細書で使用される「互いに関連付けられている」という用語は、別個の剤形が一緒に販売されて（２４時間たたないうちに互いに連続して、または同時に）投与されることを意図していることが容易に明らかになるように、別個の剤形が一緒にパッケージ化されているか、またはそうではなく互いにくっつけられていることを意味する。
【００９６】
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物が有効量だけ存在する。本明細書で使用される「有効量」という用語は、適正な投与計画で投与される場合に、治療する障害の重症度、期間または進展を減少または改善するか、治療する障害の進行を防ぐか、治療する障害の後退を引き起こすか、または別の療法の予防効果または治療効果を向上または改善するのに十分な量を表す。
【００９７】
動物とヒトの間の薬用量の相互関係（体表１平方メートル当たりのミリグラム数に基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐ  ５０：２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からほぼ決定できる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照されたい。本発明の化合物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。当業者が理解しているように、有効量はまた、治療する病気、病気の重症度、投与経路、患者の性別、年齢および一般的健康状態、賦形剤の使用、他の治療処置（他の薬剤の使用など）の併用の可能性および治療する医師の判断に応じて、変わるであろう。
【００９８】
第２治療薬を含む医薬組成物の場合、第２治療薬の有効量は、その薬剤だけを使用する単剤療法で通常利用される薬用量の約２０％から１００％の間である。好ましくは、有効量は、通常の単剤療法の用量の約７０％から１００％の間である。こうした第２治療薬における通常の単剤療法の薬用量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）（それぞれの文献の全体を本明細書に援用する）を参照されたい。
【００９９】
上記の第２治療薬の一部は本発明の化合物と相乗的に作用するであろうことが期待される。そのようになる場合、単剤治療で必要とされるよりも、第２治療薬及び／または本発明の化合物の有効薬用量を少なくすることができるであろう。これには、第２治療薬または本発明の化合物のいずれかの中毒性副作用の最小化、有効性の相乗的向上、投与または使用の容易さの改善及び／または化合物調製または配合物の全体的費用の低減といった利点がある。
【０１００】
治療法
別の実施形態によれば、本発明は、病気または障害またはその症状（例えば、本明細書に記載されたもの）に苦しむかまたはそれにかかりやすい被験者を治療する方法であって、前記被験者に有効量の本発明の化合物または組成物を投与するステップを含む方法を提供する。そのような病気は当該技術分野において周知であり、本明細書にも開示されている。
【０１０１】
１つの態様では、治療法は、ｍＴＯＲを介してもたらされる障害の治療が関係する。好ましい実施形態では、本発明の方法は、Ｄｒｅｅｓ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００４）１４（５）：７０３−７３２に解説されているようなものなどの病気または状態に苦しむかまたはその影響を受けやすい被験者を治療するのに使用される。これには、癌、免疫不全、心血管病、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害および神経障害が含まれる。代謝／内分泌障害の例としては、糖尿病および肥満症がある。
【０１０２】
本化合物を使用して治療できる癌の例としては、白血病、脳腫瘍、腎臓癌、胃癌、さらに皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌および膵臓癌がある。したがって、免疫不全、癌、心血管病、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害または神経障害に苦しむヒトの患者または動物患者は、上に定義した本発明の化合物をそれらに投与することを含む方法によって治療できる。そのようにして患者の状態は改善されるか、または回復されうる。
【０１０３】
本発明の方法にしたがって治療できる病気および状態としては、患者における癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連した状態、免疫不全疾患、破壊性骨障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、増殖性疾患、感染症、細胞死に関連した状態、トロビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫状態、およびＣＮＳ障害があるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明の方法にしたがって治療できる癌としては、乳房、卵巣、頚部、前立腺、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、瀘胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌および胆汁道、腎臓癌腫、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞、口腔前庭および咽頭（口腔）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸直腸（ｃｏｌｏｎｒｅｃｔｕｍ）、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキン病（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ）および白血病があるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本発明の方法にしたがって治療できる心血管病には、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、およびうっ血性心不全が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本発明の方法にしたがって治療できる神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷によって引き起こされる神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性および低酸素症が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本発明の方法にしたがって治療できる炎症性疾患には、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、および遅延型過敏性反応が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
１つの態様では、治療法は、ｍＴＯＲキナーゼを介してもたらされる障害の治療が関係する。
【０１０９】
本明細書に記載の方法としては、被験者が、述べられている特定の治療を必要としていると特定されているものが含まれる。そのような治療を必要とする被験者を特定することは、被験者または健康管理専門家が判断でき、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断法によって測定可能）でありうる。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、細胞内のｍＴＯＲの活性を調節する方法であって、細胞を本明細書のいずれかの式の１種または複数種の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【０１１１】
別の実施形態では、上記の治療法は、前記患者に、１種または複数種の第２治療薬を同時投与するさらなるステップを含む。第２治療薬は、本明細書における適応症に有用であることが知られている任意の第２治療薬から選択できる。
【０１１２】
本明細書で使用される「同時投与」という用語は、第２治療薬を、単一剤形（本発明の化合物および第２治療薬を含む上述の本発明の組成物など）の一部として、または別個の複数の剤形として、本発明の化合物と一緒に投与できることを意味する。あるいはまた、付加的薬剤を、本発明の化合物の投与の前、それに続けて、またはその後に投与できる。そのような併用療法の治療では、本発明の化合物および第２治療薬（１種または複数種）を従来の方法で投与する。本発明の化合物および第２治療薬の両方を含む本発明の組成物を被験者に投与することは、治療の過程における別の時に、その同じ治療薬、任意の別の第２治療薬または任意の本発明の化合物を前記被験者へ別個に投与することを除外するものではない。
【０１１３】
こうした第２治療薬の有効量は当業者によく知られており、投与のための手引きは本明細書に記載の特許および公開特許出願、ならびにＷｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ  Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）、および他の医療テキスト中に見いだすことができる。しかし、第２治療薬の最適な有効量の範囲を決めることは、多分に当業者に任されている。
【０１１４】
第２治療薬が被験者に投与される本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２治療薬が投与されない場合の有効量となるであろうその有効量よりも少ない。別の実施形態では、第２治療薬の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合に有効量となるであろうその有効量よりも少ない。このようにして、いずれの薬剤についても用量を多くした場合に関連した望ましくない副作用を、最小限に抑えることができる。他の利点と考えられるもの（投与計画の改善及び／または薬物コストの低減を含むが、これらに限定されない）は、当業者に明らかであろう。
【０１１５】
さらに別の態様では、本発明は、上述の病気、障害または症状のある被験者における治療または予防のための薬剤の（単一組成物または別個の剤形のいずれかとしての）製造における、本明細書中のいずれかの式の化合物（例えば、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ）の単独使用または１種または複数種の上述の第２治療薬との併用を提供する。本発明の別の態様は、本明細書に記載された病気、障害またはその症状のある被験者の治療または予防に使用する、本明細書の式を有する化合物である。
【０１１６】
別の態様では、本明細書の方法には、治療投与に対する被験者の反応を監視することをさらに含む方法も含まれる。そのような監視には、治療の投与計画のマーカーまたは指標として、被験者の組織、体液、検体、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝物質などを周期的にサンプリングすることが含まれうる。他の方法では、被験者は、そのような治療の適性について関連マーカーまたは指標を評価することにより、そのような治療を必要としていると判定または事前選別される。
【０１１７】
１つの実施形態では、本発明は、治療の経過を監視する方法を提供する。その方法は、病気またはその症状を治療するのに十分な治療量の本明細書の化合物が被験者に投与された場合において、本明細書に記載された障害またはその症状に苦しんでいるかまたはその影響を受けやすい被験者の、診断マーカー（Ｍａｒｋｅｒ）（例えば、本明細書の化合物によって調節された、本明細書に記載された任意の標的または細胞型）のレベルを求めるかまたは診断測定（例えば、スクリーン、アッセイ）するステップを含む。この方法で求められたＭａｒｋｅｒのレベルを、健康な正常対照または他の苦しんでいる患者の知られているＭａｒｋｅｒのレベルと比較して、被験者の疾病状態を確定できる。好ましい実施形態では、被験者の第２のＭａｒｋｅｒレベルを、最初のレベルの測定よりも遅い時点で求め、それら２つのレベルを比較して、病気の過程または療法の有効性を監視する。ある特定の好ましい実施形態では、被験者の前処理のＭａｒｋｅｒレベルは、本発明による治療開始前に求める。その後、この前処理のＭａｒｋｅｒレベルを治療開始後の被験者のＭａｒｋｅｒレベルと比較して、治療の有効性を判定できる。
【０１１８】
ある特定の方法の実施形態では、被験者のＭａｒｋｅｒまたはＭａｒｋｅｒ活性のレベルを少なくとも一回測定する。Ｍａｒｋｅｒレベルを、例えば、同じ患者、別の患者、または正常な被験者から前もって、または後で得たＭａｒｋｅｒレベルの別の測定と比較することは、本発明による療法が所望の効果を有しているかどうかを判別するのに役立ちうるし、それによって薬用量を適宜調整できる。Ｍａｒｋｅｒレベルの測定は、当該技術分野において知られているかまたは本明細書に記載した任意の好適なサンプリング／発現アッセイ法（ｓａｍｐｌｉｎｇ／ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｓｓａｙ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて実施できる。好ましくは、組織または体液の試料を最初に被験者から取り出す。好適な試料の例としては、血液、尿、組織、口または頬の細胞、および毛根を含む毛髪試料がある。他の好適な試料は当業者に知られているであろう。試料中のタンパク質レベル及び／またはｍＲＮＡレベル（例えば、Ｍａｒｋｅｒレベル）の測定は、当該技術分野において知られている任意の好適な技法（酵素免疫測定法、ＥＬＩＳＡ、放射標識／アッセイ技法、ブロッティング／化学発光法、リアルタイムＰＣＲなどがあるが、それらに限定されない）を用いて実施できる。
【０１１９】
本発明はまた、病気、障害、またはその症状（本明細書に記載されたものを含む）を治療するのに用いるキットを提供する。そうしたキットは、ａ）本明細書中のいずれかの式（例えば、式ＩＩ）の化合物またはその塩；またはそのプロドラッグ、またはそのプロドラッグの塩；またはその水和物、溶媒和物、または多形体を含む医薬組成物（ここで、前記医薬組成物は容器内にある）；およびｂ）医薬組成物を用いて病気、障害、またはその症状（本明細書に記載されたものを含む）を治療する方法を記載した使用説明書を含む。
【０１２０】
容器は、前記医薬組成物を保持できる任意の容器あるいは他の密閉されるまたは密閉可能な器であってよい。例としては、瓶、各区画または室が単一用量の前記組成物を含む区画付または多室の保持瓶、各区画が単一用量の前記組成物を含む区画付フォイルポケット（ｄｉｖｉｄｅｄ  ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）、または単一用量の前記組成物を分配するディスペンサーがある。容器は、当該技術分野において知られている従来の任意の形状または形態であってよく、それは、薬学的に許容される材料（例えば、紙または板紙の箱、ガラスまたはプラスチックの瓶またはジャー、再密封可能なバッグ（例えば、別の容器に入れるための錠剤の「替え容器」を保持するためのもの）、または治療スケジュールにしたがってパックから押し出すための個別の用量を含んだブリスターパックで作られている。使用する容器は、関係するまさにその剤形に左右されうる。例えば、従来の板紙箱は、一般に、液体懸濁液を保持するのには使用されないであろう。単一パッケージで複数の容器を一緒に使用して単一の剤形を販売するということも実行可能である。例えば、錠剤を瓶に入れることができ、次いで瓶を箱に入れる。好ましくは、容器はブリスターパックである。
【０１２１】
キットは、医師、薬剤師または被験者のための情報及び／または使用説明書をさらに含んでもよい。そのような記憶の助けとなるものとしては、１回分の服用量を含んでいる各室または各区画に印刷された数字（明記された錠剤またはカプセル剤を摂取すべき投与計画の日数に相当する）、または各室または各区画に印刷された曜日、あるいは同じ種類の情報を含んでいるカードがある。
【０１２２】
本明細書に引用した文献はすべて、印刷媒体であれ、電子媒体であれ、コンピュータ可読記憶媒体であれ、他の形態であれ、その全体が明確に援用され、それには、要約、記事、定期刊行物、刊行物、テキスト、学術論文、技術データシート、インターネットのウェブサイト、データベース、特許、特許出願、および特許公報があるが、それらに限定されない。
【実施例】
【０１２３】
実施例１：１−エチル−３−［４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素
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ステップ１：エタノール（５０ｍＬ）中に１ａ（２０．０ｇ、４００．０ミリモル）と１ｂ（２．１７ｇ、２０．０ミリモル）を含む混合物を一晩還流させてから、高真空で蒸発させた。残留物をエタノールに溶解させ、生じた固体を濾別した。濾過液を濃縮して、粗製の１ｃ（１．９８ｇ、９５％）を得たが、これを次のステップに直接用いた。
【０１２４】
ステップ２：ＤＭＦ（９．５ｇ、１３０ミリモル）をＰＯＣｌ３（４７ｍＬ）へ１０℃で滴加した。この混合物に、１ｄ（１０ｇ、７８．１ミリモル）を２０分間かけて−１０℃でゆっくり加えた。添加を終えた後、得られた混合物を一晩加熱還流させてから蒸発させた。撹拌しながら残留物をゆっくり水に加えてから、濾過し、乾燥させて、１ｅ（９．９６ｇ、６０．４％）を得た。
【０１２５】
ステップ３：ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に１ｅ（２．４５ｇ、１１．６ミリモル）を含む溶液に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に１ｃ（１．２１ｇ、１１．６ミリモル）を含む溶液を滴加し、その後−７８℃でＴＥＡ（４．９ｍＬ、３４．９ミリモル）を加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、さらに３０分間０℃に温める。混合物をその後に３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、次いで蒸発させた。残留物をフラッシュカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）で精製して、１ｆ（１．８４ｇ、６１％）を得た。
【０１２６】
ステップ４：アセトニトリル（１５ｍＬ）／水（１５ｍＬ）の混合物中に１ｆ（０．５２ｇ、２．０ミリモル）と１ｇ（０．５８ｇ、２．０ミリモル）とを含む溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．４６ｇ、４．０ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１５ｍｇ、０．ｌミリモル）を加えた。混合物をＮ２で３回脱気してから、５０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）で精製して、１ｈ（０．２５ｇ、収率３２％）を得た。
【０１２７】
ステップ４：モルホリン（２ｍＬ）中に１ｈ（７４ｍｇ、０．１９ミリモル）を含む混合物を８０℃で２時間加熱し、その後蒸発させた。残留物をエタノールと一緒にしてすり砕き、濾過して１（６４ｍｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０６（ｔ、３Ｈ）、１．ｌｌ（ｓ、６Ｈ）、３．０７−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、４Ｈ）、３．８６（ｔ、４Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｔ、１Ｈ）、７．５９−７．６０（ｍ、２Ｈ）、８．１５−８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．２。
【０１２８】
実施例２：１−［４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素
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１ｆから２への手順は１ｆから１の手順と同様であり、２が得られた（２９４ｍｇ、１ｆの３４．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳ０−ｄ６）：δ＝１．１２（ｓ、６Ｈ）、２．６８（ｄ、３Ｈ）、３．６８−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ、４Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｑ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．３。
【０１２９】
実施例３：１−［４−（１−イソプロピル−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−３−メチル−尿素
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１ｅから３への手順は１ｅから１の手順と同様であり、３が得られた（９１ｍｇ、１ｅの４１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４２（ｄ、６Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．８４（ｍ、８Ｈ）、４．９０−４．９９（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．２。
【０１３０】
実施例４：１−［４−（１−イソプロピル−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］尿素
2013529212.tif 000012
ステップ１：３ｂから４ｃへの手順は３ｂから３への手順と同様であり、４ｃ（１８７ｍｇ、３ｂの２４％）が得られた。
【０１３１】
ステップ２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中にトリホスゲン（ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）（８１．６ｍｇ、０．２７ミリモル）を含む混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に４ｃ（６２ｍｇ、０．１８ミリモル）とＥｔ３Ｎ（５６ｍｇ、０．５５ミリモル）とを含む混合物を、０℃において窒素保護の下で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、２時間還流させてから蒸発させた。得られた残留物を次のステップに直接用いた。
【０１３２】
ステップ３：最後のステップで得られた４ｄそして４ｅ（３７ｍｇ、０．１９ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に含む混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３７ｍｇ、０．３７ミリモル）を加え、得られた混合物を還流させながら２時間加熱し、冷却してから、蒸発させた。残留物をメタノールと一緒にしてすり砕き、濾過して４（５６ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４３（ｄ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｔ、４Ｈ）、３．０４（ｔ、４Ｈ）、３．７０（ｔ、４Ｈ）、３．８６（ｔ、４Ｈ）、４．９１−５．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５６．３。
【０１３３】
実施例５：１−［４−（１−イソプロピル−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］尿素
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ステップ１：トルエン（２０ｍＬ）中にトリホスゲン（２０８ｍｇ、０．７０ミリモル）を含む溶液に、氷浴を伴うＤＣＭ（１０ｍＬ）中に５ａ（４１６ｍｇ、１．９０ミリモル）とＥｔ３Ｎ（０．５３ｍＬ、３．８ミリモル）とを含む混合物を滴加した。得られた混合物を還流させながら２時間加熱し、蒸発乾燥させた。残留物を次のステップに直接用いた。
【０１３４】
ステップ２：５ｂから５への手順は４ｄから４への手順と同様であり、５（５５ｍｇ、１ｅの４８．４％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５４（ｄ、６Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０７−２．５５（ｍ、８Ｈ）、３．８２（ｔ、４Ｈ）、３．９８（ｔ、４Ｈ）、５．００−５．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、８．０７−８．１２（ｍ、３Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８４．２。
【０１３５】
実施例６：メチル４−［４−［４−（メチルカルバモイルアミノ）フェニル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
2013529212.tif 000014
ステップ１：１ｅから６ｄへの手順は１ｅから１への手順と同様であり、６ｄ（８６０ｍｇ、１ｅの４１．８％）が得られた。
【０１３６】
ステップ２：メタノール（２０ｍＬ）中に６ｄ（８６０ｍｇ、１．５１ミリモル）を含む溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４３０ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気で室温において一晩水素化した。反応が完了した後、混合物を濾過し、メタノールで洗い、乾燥させて、６ｅ（６２７ｍｇ、９５％）を得た。
【０１３７】
ステップ３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中に６ｅ（３８ｍｇ、０．８７ミリモル）とＥｔ３Ｎ（２６ｍｇ、０．２６ミリモル）とを含む溶液に、０℃でメチルクロロエート（ｍｅｔｈｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｏａｔｅ）（１３ｍｇ、０．１３ミリモル）を加えてから、得られた混合物を室温まで１時間温めた。反応が完了した後、溶媒を蒸発させて、残留物をメタノールと一緒にしてすり砕き、濾過して６（８６ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８６−２．００（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｄ、３Ｈ）、２．９６−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、４Ｈ）、３．８５（ｔ、４Ｈ）、４．０４−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．７４−４．８４（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｑ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．２。
【０１３８】
実施例７：１−メチル−３−［４−［１−［１−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−ピペリジル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素
2013529212.tif 000015
６ｅから７への手順は６ｅから６への手順と同様であり、７が得られた（８０ｍｇ、９５．２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、３．００−３．４０（ｍ、８Ｈ）、３．６０−３．８９（ｍ、１２Ｈ）、４．７６−４．８６（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｑ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６３．３。
【０１３９】
実施例８：１−［４−［１−［１−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−４−ピペリジル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素
2013529212.tif 000016
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中に６ｅ（６５．８ｍｇ、０．１５ミリモル）と８ａ（３４．２ｍｇ、０．１８ミリモル）とＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８ミリモル）とを含む混合物に、ＤＩＥＡ（３９．０ｍｇ、０．３０ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、残留物をメタノールと一緒にしてすり砕き、濾過して８ｂ（７０ｍｇ、７６％）を得た。
【０１４０】
ステップ２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中に８ｂ（７０ｍｇ、０．１２ミリモル）を含む溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌してから、濾過して、８（７１ｍｇ、約１００％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３２−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．９０−２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９０−３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、４Ｈ）、３．８８（ｔ、４Ｈ）、３．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３８−４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．８６−４．９８（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、８．１５−８．２１（ｍ、５Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．３。
【０１４１】
実施例９：１−［４−［１−［１−（２−ヒドロキシアセチル）−４−ピペリジル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素
2013529212.tif 000017
ステップ１：６ｅから９ｂへの手順は６ｅから６への手順と同様であり、粗製の９ｂが得られた（精製せずに、次のステップに直接用いた）。
【０１４２】
ステップ２：メタノール（２０ｍＬ）中に最後のステップで得られた粗製の９ｂを含む溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２．２ｍＬ）水溶液を加えた。その後、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残留物を水およびメタノールで洗って９（２５１ｍｇ、６ｅの７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．９１−２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｄ、３Ｈ）、２．８５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．８７（ｍ、９Ｈ）、４．１０−４．１６（ｄｄ、２Ｈ）、４．４２−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｔ、１Ｈ）、４．８３−４．８９（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｑ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．２。
【０１４３】
実施例１０：１−［４−［１−［１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］−４−ピペリジル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル尿素
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ステップ１：６ｅから１０ｂへの手順は６ｅから６への手順と同様であり、粗製の１０ｂが得られた（精製せずに、次のステップに直接用いた）。
【０１４４】
ステップ２：１０ｂから１０への手順は９ｂから９への手順と同様であり、１０（２０６ｍｇ、５７％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ、３Ｈ）、１．８９−２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｄ、３Ｈ）、２．８４−２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８８（ｍ、８Ｈ）、４．１２−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．８５−４．９８（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｑ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．３。
【０１４５】
実施例１１：１−［４−［１−［１−（２−メトキシアセチル）−４−ピペリジル］−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−尿素
2013529212.tif 000019
６ｅから１１への手順は６ｅから６への手順と同様であり、１１（２６３ｍｇ、４５％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．９２−２．１２（ｍ、４Ｈ）、２．６７（ｄ、３Ｈ）、２．８３−２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．９４（ｍ、９Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、４．４３−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．８９（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｑ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．３。
【０１４６】
実施例１２：１−メチル−３−［４−［１−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）−６−モルホリノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素
2013529212.tif 000020
６ｅから１２への手順は６ｅから６への手順と同様であり、１２（３１５ｍｇ、５９％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．９８−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｄ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．９６−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．７４（ｍ、６Ｈ）、３．８４−３．９１（ｍ、４Ｈ）、４．７３−４．７６（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｑ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．２。
【０１４７】
実施例１３：１−メチル−３−［４−（６−モルホリノ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］尿素
2013529212.tif 000021
１ｅから１３への手順は１ｅから１の手順と同様であり、１３（８６０ｍｇ、１ｅの４１．８％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８２−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、３Ｈ）、３．５３（ｔ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、４Ｈ）、３．８７（ｔ、４Ｈ）、３．９７−４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．７１−４．８７（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｑ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．３。
【０１４８】
実施例１４：１−メチル−３−［４−［６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素
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ステップ１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に１３ｃ（４９１ｍｇ、１．２４ミリモル）を含む溶液に、１４ａ（２１９ｍｇ、１．４５ミリモル）を加え、その後、Ｃｓ２ＣＯ３（８０９ｍｇ、２．４８ミリモル）を加えた。得られた混合物を８０℃で２日間加熱してから、減圧下で蒸発させた。残留物を水およびメタノールで洗って１４（４１０ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６６−１．８１（ｍ、６Ｈ）、２．１０−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｄ、３Ｈ）、３．１５−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．４６（ｍ、４Ｈ）、４．７６−４．８４（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｑ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４．２。
【０１４９】
実施例１５：１−メチル−３−［４−［６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］フェニル］尿素
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ステップ１：１３ｂから１５ｂへの手順は１ｆから１ｈへの手順と同様であり、１５ｂ（１．５５ｇ、４５％）が得られた。
【０１５０】
ステップ２：ＮＭＰ（２０ｍＬ）中に１５ｂ（１．５５ｇ、３．６ミリモル）と１５ｃ（０．６４ｇ、４．７ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（８０９ｍｇ、２．４８ミリモル）とを含む混合物を、封管内において１５０℃で一晩加熱し、その後、１６０℃に温め、さらに４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムで精製して、１５ｄ（７４３ｍｇ、５２％）を得た。
【０１５１】
ステップ３：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中に１５ｅ（２２０ｍｇ、ｌ．１０ミリモル）を含む溶液に、ピリジン（１００ｍｇ、１．２４ミリモル）および１５ｄ（４１０ｍｇ、１．０４ミリモル）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に１５ｇ（２１０ｍｇ、３．ｌｌミリモル）とＤＩＥＡ（３７５ｍｇ、２．９１ミリモル）とを含む溶液に０℃で加えた。室温でさらに２４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムで精製して、１５（２９５ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２３（ｄ、３Ｈ）、１．８１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、３Ｈ）、３．２２−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．７７（ｍ、６Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ）、４．７７−４．８５（ｍ、２Ｈ）、６．１６（ｑ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．２。
【０１５２】
実施例１６：Ｎ−｛４−［６−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］フェニル｝（メチルアミノ）カルボキサミド
2013529212.tif 000024
１ｆから１７への手順は１３ｂから１５への手順と同様であり、１７（１．０１ｇ、１ｆの２６％）が得られた。δ＝１．１２（ｄ、６Ｈ）、１．２３（ｄ、３Ｈ）、２．６７（ｄ、３Ｈ）、３．１８−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、４．７８−４．８４（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｑ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．２。
【０１５３】
実施例１７：Ｎ−｛４−［６−（（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］フェニル｝（メチルアミノ）カルボキサミド
2013529212.tif 000025
１７ａから１８への手順は１７ａから１７への手順と同様であり、１８（７５０ｍｇ、１７ａの２１％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１２（ｄ、６Ｈ）、１．２３（ｄ、３Ｈ）、２．６７（ｄ、３Ｈ）、３．１８−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、４．７８−４．８４（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｑ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．２。
【０１５４】
実施例１８：Ｎ−｛４−［１−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）−６−（（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル）ピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］フェニル｝（メチルアミノ）カルボキサミド
2013529212.tif 000026
１５ｂから１９への手順は１５ｂから１５への手順と同様であり、１９（１．０７ｇ、１５ｂの３２％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２６（ｄ、３Ｈ）、１．８４−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｄ、３Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．８０（ｍ、５Ｈ）、３．９５−４．０２（ｍ、３Ｈ）、４．４５−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．８９（ｍ、２Ｈ）、６．１３（ｑ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．２。
【０１５５】
実施例１９：エチル４−（４−｛４−［（メチルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル）シクロヘキサンカルボキシレート
2013529212.tif 000027
１ｅから２０への手順は１ｅから１への手順と同様であり、２０（２６０ｍｇ、１ｅの５．７％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１８−１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．６１−２．１９（ｍ、８Ｈ）、２．６７（ｄ、３Ｈ）、２．７０−２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．８７（ｍ、４Ｈ）、４．０５−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．６３（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｑ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、８．１６（ｄｄ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．２。
【０１５６】
実施例２０：Ｎ−（４−｛１−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）（メチルアミノ）カルボキサミド
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無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に２０（１００ｍｇ、０．２０モル）を含む混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１５ｍｇ、０．３９モル）を０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、混合物をメタノールで急冷し、濾過した。濾過液を濃縮し、メタノールと一緒にしてすり砕いて２１（２８ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１３−２．２７（ｍ、９Ｈ）、２．６７（ｄ、３Ｈ）、３．２９（ｔ、１Ｈ）、３．４６（ｔ、１Ｈ）、３．６８−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．８７（ｍ、４Ｈ）、４．４７（ｑ、１Ｈ）、４．４７−４．６４（ｍ、１Ｈ）、６．１３（ｑ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．２。
【０１５７】
実施例２１：４−（４−｛４−［（メチルアミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル）シクロヘキサンカルボン酸
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ＴＨＦ（４ｍＬ）中に２０（１００ｍｇ、０．２０モル）を含む混合物に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）を加えた。６０℃で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化してｐＨ＝５〜６にし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。そして残留物をメタノールで再処理し、濾過して２２（６６ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５４−２．３１（ｍ、９Ｈ）、２．６７（ｄ、３Ｈ）、３．７１−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．８８（ｍ、４Ｈ）、４．５６−４．６２（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｑ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、１２．１９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．２。
【０１５８】
実施例２２：Ｎ−｛４−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］フェニル｝（メチルアミノ）カルボキサミド
2013529212.tif 000030
１ｅから２３への手順は１ｅから１への手順と同様であり、２３（４３５ｍｇ、１ｅの３３％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３２−２．３１（ｍ、８Ｈ）、２．６６（ｄ、３Ｈ）、３．４８−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ、４Ｈ）、４．５０−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、１Ｈ）、６．１３（ｑ、１Ｈ），７．６１（ｄ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．２。
【０１５９】
実施例２３：４−［６−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−４−（４−アミノフェニル）ピラゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル］シクロヘキサン−１−オール
2013529212.tif 000031
２３ｂから２４への手順は１ｆから１７への手順と同様であり、２４（４ｍｇ、２３ｂの１．９％）が得られた。
【０１６０】
実施例２４：Ｎ−［４−（１−シクロペンチル−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル）フェニル］（メチルアミノ）カルボキサミド
2013529212.tif 000032
１ｅから２５への手順は１ｅから１への手順と同様であり、２５（１７３ｍｇ、１ｅの２９％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８１−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．６６（ｄ、３Ｈ）、３．６９−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．８４−３．８７（ｍ、４Ｈ）、５．０８−５．１６（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｑ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．２。
【０１６１】
実施例２５：Ｎ−｛４−［６−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル）−１−シクロペンチルピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］フェニル｝（メチルアミノ）カルボキサミド
2013529212.tif 000033
２５ｂから２６への手順は１ｆから１７への手順と同様であり、２６（６５ｍｇ、２５ｂの７．３％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．６１−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８１−２．０４（ｍ、６Ｈ）、２．６６（ｄ、３Ｈ）、３．１５−３．５１（ｍ、３Ｈ）、３．６２−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．８５（ｍ、１Ｈ）、５．０９−５．１４（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．２。
【０１６２】
実施例２６：Ｎ−｛４−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］フェニル｝（メチルアミノ）カルボキサミド（ｃｉｓ）
2013529212.tif 000034
ステップ１：２３ｂ（１２０ｍｇ、０．４２ミリモル）を分取薄層クロマトグラフィー（Ｐｒｅ−ＴＬＣ）（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）で精製して、２７ａ（３９ｍｇ、３２．５％）および２７ｂ（７３ｍｇ、６０．８％）を得た。
【０１６３】
ステップ２：２７ａから２７への手順は２３ｂから２３への手順と同様であり、２７（３８ｍｇ、２７ａの６２％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５９−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｄ、３Ｈ）、３．７１−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．８８（ｍ、４Ｈ）、４．４７（ｄ、１Ｈ）、４．５３−４．６４（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｑ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．２。
【０１６４】
実施例２７：Ｎ−｛４−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イルピラゾロ［４，５−ｅ］ピリミジン−４−イル］フェニル｝（メチルアミノ）カルボキサミド（ｔｒａｎｓ）
2013529212.tif 000035
２７ｂから２８への手順は２３ｂから２３への手順と同様であり、２８（６３ｍｇ、２７ｂの５５％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３２−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．８４−２．０７（ｍ、６Ｈ）、２．６７（ｄ、３Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．８３−３．８７（ｍ、４Ｈ）、４．５１−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、１Ｈ）、６．１３（ｑ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．２。
【０１６５】
生化学分析（例）
分析は、Ｆａｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２３，ｐ．３２９  およびＫａｒａｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２６，ｐ．ｌ２７に記載されているようにして実施する。
【０１６６】
キナーゼ分析。ほとんどの分析で、キナーゼで標識されたＴ７ファージ株は、２４ウェルブロック（２４−ｗｅｌｌ  ｂｌｏｃｋｓ）によってＢＬ２１株から得られる大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ホスト内で並行して成長させる。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）は、対数期になるまで成長させ、冷凍株のＴ７ファージで感染させ（感染の多重度は約０．１）、溶解するまで振盪させながら３２℃でインキュベートする（約９０分間）。溶解産物を遠心分離し（６，０００×ｇ）、濾過して（０．２ｍｍ）、細胞片を除去する。残っているキナーゼをＨＥＫ−２９３細胞内で産生させ、その後ｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡで標識する。ストレプトアビジンで被覆された電磁ビーズを、室温においてビオチン化小分子リガンドで３０分間処理して、キナーゼ分析用の親和性樹脂を生じさせる。リガンドビーズ（ｌｉｇａｎｄｅｄ  ｂｅａｄｓ）を過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗って、結合しなかったリガンドを除去し、非特異ファージ結合を減少させる。１×結合緩衝液（２０％  ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、６ｍＭ  ＤＴＴ）中でキナーゼ、リガンド親和性ビーズ、および試験化合物を混ぜ合わせることにより、結合反応を集合させる。試験化合物は、１００％  ＤＭＳＯ中の４０×株として調製し、直接希釈して分析に回す。反応はすべて、最終容量が０．０４ｍｌであるポリプロピレンの３８４ウェルプレートで実施する。振盪させながら分析プレートを室温で１時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）で洗う。その後ビーズを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、０．５ｍＭの非ビオチン化親和性リガンド）中に再懸濁させ、振盪させながら室温で３０分間インキュベートする。溶出液のキナーゼ濃度をｑＰＣＲで測定する。
【０１６７】
化合物は、上記の分析法を用いてＡｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）で試験した。実施例１、２、３、６、１３、１５、１６、１７の化合物は、ｍＴＯＲに対するＩＣ５０が０．１μＭ未満であったが、ＰＩ３Ｋα、β、δ、γに対するＩＣ５０は＞０．１μＭである。
【０１６８】
ｐ１１α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ、およびＰＩ３Ｋ  Ｃ２βに関するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
ＧＳＴで標識されたウシｐ１１０α、ＧＳＴで標識されたヒトｐ１１０β、Ｈｉｓで標識されたｐ１１０γ、およびＧｌｕで標識されたＰＩ３Ｋ  Ｃ２βを、Ｓｆ９／バキュロウイルス系で発現させ、融合タンパク質として精製する。試験化合物をＤＭＳＯ（０．５μＬ）中に溶かし、それぞれの酵素を２５μＬの緩衝液（ｐ１１０α、β、γ分析試料の場合：２０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１６０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール、３０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．４ｍＭ  ＥＧＴＡ。ＰＩ３Ｋ  Ｃ２β分析試料の場合：２０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１６０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ジチオスレイトール、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．４ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で混合する。その後、１μｇのＰＩ（Ｓｉｇｍａ）で補われた２５μＬの５ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、０．１２５μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、および２μＭの放射標識されていないＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）を、混合物に加えて、反応を開始させる。室温で１２０分間反応を進行させた後、０．２ｍｇのコムギ胚芽凝集素で被覆された
【０１６９】
１５０μＬのＰＢＳ中のＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を加える。混合物を５分間放置してから、３００ｇで２分間遠心分離する。放射能は、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて測定する。
【０１７０】
細胞分析：
増殖分析
細胞（Ｕ８７−ＭＧ、Ａ３７５、ＨｅＬａ、Ａ５４９、ＭＣＦ７、およびＭＣＦ７  ＡＤＲ−ｒｅｓ）を、１０％牛胎児血清およびストレプトマイシン／ペニシリンを含んだＤＭＥＭ中で培養する。試験化合物の溶液（１μＬ）を９６ウェルの培養プレートにスポットし、その後１００μＬ中の細胞（１×１０４）を加える。４６時間培養した後、１０μＬのＡｌａｍａｒブルー試薬を各ウェルに加える。２時間後に、Ｆｌｕｏｓｔａｒを用いて５４４／５９０ｎｍの励起／発光波長を測定する。
実施例１、２、９、１０、１１、１３、１４、１５、２０、２２、２３、２４、２５、２６、２７の化合物は、Ｕ８７−ＭＧおよびＡ５４９細胞の増殖に対して、ＩＣ５０が１μＭ未満であった。
【国際調査報告】
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