(57)【要約】下記式Ｉ：2013530142.tif 000130 ［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｗ、ｍ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＺは本明細書に記載の通り定義される］の化合物及び製薬上許容しうるその塩はＴｒｋキナーゼの阻害剤であり、そして疼痛、癌、炎症、神経変性疾患及び特定の感染性疾患の治療において有用である。別の側面は、式Ｉの化合物を調整するための中間体を提供する。１つの実施形態において、式Ｉの特定の化合物は、式Ｉの別の化合物の調製のための中間体として使用してよい。
2013530142.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉ：
【化９８】
2013530142.tif 000104
［式中：
環Ａは下記構造：
【化９９】
2013530142.tif 000105
［式中、１と標記された波線は環Ａの環Ｂへの結合点を示し、そして２と標記された波線は環ＡのＷへの結合点を示す
］を有する環Ａ−１、Ａ−２及びＡ−３から選択され；
ＸはＮ又はＣＨであり；
ＹはＨ又はＦであり；
Ｒ１はＨ、（１−３Ｃ）アルコキシ又はハロゲンであり；
環Ｂは下記構造：
【化１００】
2013530142.tif 000106
［式中、３と標記された波線は環Ａへの結合点を示し、そして４と標記された波線は式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示す］を有する環Ｂ−１及びＢ−２から選択され；
ＷはＯ、ＮＨ又はＣＨ２であり、ここで環ＡがＡ−２である場合は、ＷはＣＨ２であり；
ｍは０、１又は２であり；
Ｄは炭素であり、Ｒ２及びＲ２ａは独立してＨ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル又はＯＨ（ただしＲ２及びＲ２ａは共にＯＨではない）であり、そしてＲ３及びＲ３ａは独立してＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、又は
Ｄは炭素又は窒素であり、Ｒ２及びＲ３は存在せず、そしてＲ２ａ及びＲ３ａはそれらが結合している原子と一緒になって１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環を形成し；
Ｚは＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−又は＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、ここでアスタリスクはＲ３を担持している炭素へのＺの結合点を示し；
Ｒ４ａはＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）又はジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり；
Ｒ４ｂはＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−又は（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり；
Ａｒ１はハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される置換基１つ以上で場合により置換されたフェニルであり；
Ａｒ２はハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される置換基１つ以上で場合により置換されたフェニルであり；そして、
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである］の化合物又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
下記一般式：
【化１０１】
2013530142.tif 000107
［式中、環Ａは下記構造：
【化１０２】
2013530142.tif 000108
［式中１と標記された波線は環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、そして２と標記された波線は環ＡのＷへの結合点を示す］を有する環Ａ−１、Ａ−２及びＡ−３から選択され；
ＸはＮ又はＣＨであり；
ＹはＨ又はＦであり；
Ｒ１はＨ、（１−３Ｃ）アルコキシ又はハロゲンであり；
ＷはＯ、ＮＨ又はＣＨ２であり、ここで環ＡがＡ−２である場合は、ＷはＣＨ２であり；
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ２及びＲ２ａは独立してＨ、Ｆ又はＯＨであるが、ただしＲ２及びＲ２ａは共にＯＨではなく；
Ｒ３はＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル；
Ｚは＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−又は＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、ここでアスタリスクはＲ３を担持している炭素へのＺの結合点を示し；
Ｒ４ａはＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）又はジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり；
Ｒ４ｂはＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−又は（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり；
Ａｒ１はハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される置換基１つ以上で場合により置換されたフェニルであり；
Ａｒ２はハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される置換基１つ以上で場合により置換されたフェニルであり；そして、
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである］を有する請求項１記載の化合物又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項３】
環Ａが下記構造：
【化１０３】
2013530142.tif 000109
を有する環Ａ−１である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨである請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮである請求項３記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが下記構造：
【化１０４】
2013530142.tif 000110
を有する環Ａ−３である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項７】
ＷがＯである請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＮＨである請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＣＨである請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａが下記構造：
【化１０５】
2013530142.tif 000111
を有する環Ａ−２である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＦである請求項１〜１０の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＨである請求項１〜１０の何れかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＨである請求項１〜１２の何れかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が（１−３Ｃ）アルキル又は（１−３Ｃ）アルコキシである請求項１〜１２の何れかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がメチル又はメトキシである請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がハロゲンである請求項１〜１２の何れかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がフルオロである請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−である請求項１〜１７の何れかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４ａが水素である請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４ａが（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）又はジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）である請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４ａが（１−６Ｃ）アルキルである請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｚが＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−である請求項１〜１７の何れかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚが＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−である請求項１〜１７の何れかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４ｂがＨである請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４ｂが（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル及びトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される請求項２３記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４ｂが（１−６Ｃ）アルキルである請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４ｂが（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−及びＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−から選択される請求項２３記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４ｂが（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−である請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４ｂが（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル及びＡｒ２（ＳＯ２）−から選択される請求項２３記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４ｂが（１−６Ｃアルキル）スルホニルである請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４ｂがＨＯ２ＣＣＨ２−である請求項２３記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４ｂが（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−である請求項２３記載の化合物。
【請求項３３】
Ｄが炭素であり、Ｒ２及びＲ２ａは独立してＨ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル又はＯＨ（ただしＲ２及びＲ２ａは共にＯＨではない）であり、そしてＲ３及びＲ３ａは独立してＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルである請求項１又は３〜３２の何れかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２及びＲ２ａが各々水素である請求項１〜３３の何れかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２及びＲ２ａが各々フルオロである請求項１〜３３の何れかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が水素であり、そしてＲ２ａがフルオロである請求項１〜３３の何れかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が水素であり、そしてＲ２ａがＯＨである請求項１〜３３の何れかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２がＨであり、そしてＲ２ａがメチルであるか、又はＲ２及びＲ２ａが共にメチルである請求項１又は３〜３３記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３及びＲ３ａがＨであるか；又は、
Ｒ３ａがメチルであり、そしてＲ３がＨであるか；又は、
Ｒ３ａ及びＲ３ａが共にメチルである；
請求項１又は３〜３３記載の化合物。
【請求項４０】
Ｄは炭素又は窒素であり、Ｒ２及びＲ３は存在せず、そしてＲ２ａ及びＲ３ａはそれらが結合している原子と一緒になって１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環を形成する請求項１又は３〜３２記載の化合物。
【請求項４１】
環Ｂが下記環Ｂ−１：
【化１０６】
2013530142.tif 000112
であり；
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、ＨＯＣＨ２−又はＨＯＣＨ２ＣＨ２−である請求項１〜４０の何れかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５が水素であり、そしてＲ６がＨ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、ＨＯＣＨ２−又はＨＯＣＨ２ＣＨ２−である請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６がＨである請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
環Ｂが下記環Ｂ−２：
【化１０７】
2013530142.tif 000113
である請求項１又は３〜４０記載の化合物。
【請求項４５】
ｍが０である請求項１〜４４の何れかに記載の化合物。
【請求項４６】
ｍが１である請求項１〜４４の何れかに記載の化合物。
【請求項４７】
ｍが２である請求項１〜４４の何れかに記載の化合物。
【請求項４８】
下記図１−ａ：
【化１０８】
2013530142.tif 000114
の絶対配置を有する請求項１〜４７の何れかに記載の化合物。
【請求項４９】
下記式図１−ｂ：
【化１０９】
2013530142.tif 000115
の絶対配置を有する請求項１〜４７の何れかに記載の化合物。
【請求項５０】
請求項１〜４９の何れか１項に記載の式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩、及び、製薬上許容しうる希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項５１】
請求項１〜４９の何れか１項に記載の式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、該哺乳類における疼痛、癌、炎症、神経変性疾患又はクルーズトリパノソーマ感染症から選択される疾患又は障害を治療するための方法。
【請求項５２】
疾患又は障害が疼痛である請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
疼痛、癌、炎症、神経変性疾患又はクルーズトリパノソーマ感染症の治療において使用するための請求項１〜４９の何れか１項に記載の式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項５４】
下記工程：
（ａ）Ｚが＊−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、下記式ＩＩ：
【化１１０】
2013530142.tif 000116
［式中Ｐ１はＨ又はカルボキシル保護基である］を有する相当する化合物をカップリング試薬及び塩基の存在下に環化すること；又は、
（ｂ）ＷがＯであり、環Ａが下記式Ａ−１：
【化１１１】
2013530142.tif 000117
であり、ＸがＮであり、そして環Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、下記式ＩＩＩ：
【化１１２】
2013530142.tif 000118
［式中ｎは１、２、３又は４であり、そしてＬ１は脱離基又は原子である］を有する相当する化合物を塩基の存在下に環化すること；又は、
（ｃ）ＷがＣＨ２であり、環Ａが下記式Ａ−２：
【化１１３】
2013530142.tif 000119
であり、そして環Ｂ、Ｚ、Ｄ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、下記式ＩＶ：
【化１１４】
2013530142.tif 000120
［式中Ｌ２は脱離基又は原子である］を有する相当する化合物を塩基の存在下に環化すること；又は、
（ｄ）Ｚが＊−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、下記式Ｖ：
【化１１５】
2013530142.tif 000121
を有する相当する化合物を塩基及びカップリング試薬の存在下に環化すること；又は、
（ｅ）Ｚが＊−ＮＨＣＨ２−であり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、下記式ＶＩ：
【化１１６】
2013530142.tif 000122
を有する相当する化合物を還元剤の存在下に環化すること；又は、
（ｆ）Ｚが＊−ＮＨＣＨ２−であり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、下記式ＶＩＩ：
【化１１７】
2013530142.tif 000123
を有する相当する化合物をトリフェニルホスフィンの存在下に環化すること；又は、
（ｇ）環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、ｍ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、及びＲ３ａが式Ｉに関して定義したとおりであり、Ｚが＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−であり、そしてＲ４ｂが（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、又はＡｒ２（ＳＯ２）−である式Ｉの化合物に関しては、下記式ＶＩＩＩ：
【化１１８】
2013530142.tif 000124
を有する相当する化合物を式（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｌ３、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｌ３、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−Ｌ３、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｌ３、（１−６Ｃアルキル）（ＳＯ２）−Ｌ３、（３−６Ｃシクロアルキル）（ＳＯ２）−Ｌ３又はＡｒ２（ＳＯ２）−Ｌ３（それぞれ式中Ｌ３は脱離原子である）を有する試薬と塩基の存在下にカップリングさせること；又は、
（ｈ）環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びｍが式Ｉに関して定義したとおりであり、Ｚが＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−であり、そしてＲ４ｂが（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−である式Ｉの化合物に関しては、下記式ＶＩＩＩ：
【化１１９】
2013530142.tif 000125
を有する化合物を式（１−６Ｃアルキル）Ｎ＝Ｃ＝Ｏを有する試薬と塩基の存在下に反応させること；又は、
（ｉ）Ｒ２がＦであり、Ｒ２ａがＨであり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｚ、Ｗ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ３ａ、及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、下記式ＩＸ：
【化１２０】
2013530142.tif 000126
を有する相当する化合物をフッ素化試薬と反応させること；
（ｊ）ＷがＯであり、環Ａが下記式Ａ−１：
【化１２１】
2013530142.tif 000127
であり、ＸがＣＨであり、そしてＹ、Ｒ１、Ｄ、環Ｂ、Ｚ，Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、下記式Ｘ：
【化１２２】
2013530142.tif 000128
［式中ｎは１、２、３又は４であり、そしてＬ１は脱離基又は原子である］を有する相当する化合物を塩基の存在下に環化すること；及び、
場合により何れかの保護基を除去すること、及び、場合によりその塩を調製すること；
を含む請求項１記載の化合物の調製のためのプロセス。
【請求項５５】
環Ｂが下記構造：
【化１２３】
2013530142.tif 000129
を有する環Ｂ−１であり；
Ｄが炭素であり；
Ｒ２及びＲ２ａは独立してＨ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル又はＯＨであるが、ただしＲ２及びＲ２ａは共にＯＨではなく；そして、
Ｒ３及びＲ３ａは独立してＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルである；
請求項５４記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、化合物を含む医薬組成物、化合物を作成するためのプロセス及び治療における化合物の使用に関する。より詳細には、Ｔｒｋファミリー蛋白チロシンキナーゼ阻害を示し、そして疼痛、癌、炎症、神経変性疾患及び特定の感染性疾患の治療において有用である特定のマクロ環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛状態に対する現在の治療計画は数種のクラスの化合物を利用している。オピオイド（例えばモルヒネ）は吐き気、便秘及び負の呼吸作用、並びに中毒の可能性を包含する数種の難点を有する。非ステロイド抗炎症鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ、例えばＣＯＸ−１又はＣＯＸ−２の型）もまた重度の疼痛の治療における不十分な薬効及び内科的な胃腸出血の危険性を包含する難点を有している。更に又、ＣＯＸ−１阻害剤は粘膜の潰瘍を誘発する場合がある。従って、疼痛、特に慢性疼痛の緩解のための新しい、そしてより有効な治療が依然として求められている。
【０００３】
Ｔｒｋはニューロトロフィン（ＮＴ）と称される可溶性成長因子のグループにより活性化される高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーは３つのメンバー、即ち：ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣを有する。ニューロトロフィンに含まれるものは（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）及びＮＴ−４／５、及び（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３である。Ｔｒｋは神経組織中で広範に発現され、そして神経細胞の維持、シグナリング及び生存に関与するとされている（非特許文献１）。
【０００４】
Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害剤は多くの疼痛の前臨床動物モデルにおいて有用であることがわかっている。例えば、ＲＮ−６２４のような拮抗性のＮＧＦ及びＴｒｋＡ抗体は炎症性及び神経障害性の疼痛動物モデル（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）及び神経障害疼痛動物モデル（非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５）において有効であることが示されている。
【０００５】
腫瘍細胞及び腫瘍侵襲マクロファージにより分泌されるＮＧＦは末梢疼痛線維上に所在するＴｒｋＡを直接刺激することもわかっている。マウス及びラットの両方における種々の腫瘍モデルを用いて、モノクローナル抗体によるＮＧＦの中和はモルヒネの最高耐容用量と同様かそれより上の程度にまで、癌関連疼痛を阻害することが明らかにされている。更に、ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ経路の活性化は、多くの研究において、炎症性疼痛（非特許文献１６）、神経障害性疼痛（非特許文献１７）及び手術疼痛（非特許文献１８）を包含する種々の型の疼痛のモジュレーターとして関与が示唆されている。
【０００６】
最近の文献もまた、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅及び／又は突然変異が神経芽細胞腫（非特許文献１９）、卵巣癌（非特許文献２０）、結腸直腸癌（非特許文献２１）、黒色腫（非特許文献２２）、頭頚部癌（非特許文献２３）、胃癌（非特許文献２４）、肺癌（非特許文献２５）、乳癌（非特許文献２６）、神経膠芽腫（非特許文献２７）、髄芽腫（非特許文献２８）、分泌性乳癌（非特許文献２９）、唾液腺癌（非特許文献３０）、甲状腺乳頭癌（非特許文献３１）及び成人骨髄性白血病（非特許文献３２）を包含する多くの癌に関連していることを示している。癌の前臨床モデルにおいて、ＴｒｋＡ、Ｂ及びＣの非選択的小分子阻害剤が腫瘍の生育を阻害すること、及び腫瘍の転移を停止することの両方において有効であった（非特許文献３３；非特許文献３４；非特許文献３５；非特許文献３６）。
【０００７】
更に、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害はＮＧＦ抗体又はＴｒｋＡ、Ｂ及びＣの非選択的小分子阻害剤を用いた炎症性疾患の前臨床モデルの治療において有効であることがわかっている。例えばニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路は喘息（非特許文献３７）、間質性膀胱炎（非特許文献３８）、炎症性腸疾患、例えば潰瘍性結腸炎及びクローン病（非特許文献３９）及び炎症性皮膚病、例えばアトピー性皮膚炎（非特許文献４０）、湿疹及び乾癬（非特許文献４１）を包含する炎症性肺疾患の前臨床モデルにおいて関与が示唆されている。
【０００８】
ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路、特にＢＤＮＦ／ＴｒｋＢもまた、多発性硬化症、パーキンソン病及びアルツハイマー病を包含する神経変性疾患の病因に関与が示唆されている（非特許文献４２）。
【０００９】
ＴｒｋA受容体は又、ヒト宿主におけるクルーズトリパノソーマの寄生伝染の感染（シャーガス病）における疾患過程にとって重要であると考えられている（非特許文献４３）。
【００１０】
疼痛又は癌を治療するために有用であると言われているＴｒｋキナーゼの小分子阻害剤の幾つかのクラスが知られている（非特許文献４４）。
しかしながら、疼痛、特に慢性疼痛の治療のため、並びに癌、炎症、神経変性疾患及び特定の感染性疾患の治療のための化合物及び方法がなお必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．等、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２−２８０
【非特許文献２】Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．等、（１９９４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ６２，３２７−３３１
【非特許文献３】Ｚａｈｎ，Ｐ．Ｋ．等、（２００４）Ｊ．Ｐａｉｎ  ５，１５７−１６３
【非特許文献４】ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ．等、（１９９５）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１，７７４−７８０
【非特許文献５】Ｍａ，Ｑ．Ｐ．ａｎｄ  Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．（１９９７）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８，８０７−８１０
【非特許文献６】Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．等、（２００５）  Ｐａｉｎ  １１６，８−１６
【非特許文献７】Ｄｅｌａｆｏｙ，Ｌ．等、（２００３）Ｐａｉｎ  １０５，４８９−４９７
【非特許文献８】Ｌａｍｂ，Ｋ．等、（２００３）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．１５，３５５−３６１
【非特許文献９】Ｊａｇｇａｒ，Ｓ．Ｉ．等、（１９９９）Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．８３，４４２−４４８
【非特許文献１０】Ｒａｍｅｒ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ  Ｂｉｓｂｙ，Ｍ．Ａ．（１９９９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１，８３７−８４６
【非特許文献１１】Ｒｏ，Ｌ．Ｓ．等、（１９９９）；Ｐａｉｎ  ７９，２６５−２７４
【非特許文献１２】Ｈｅｒｚｂｅｒｇ，Ｕ．等、（１９９７）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８，１６１３−１６１８
【非特許文献１３】Ｔｈｅｏｄｏｓｉｏｕ，Ｍ．等、（１９９９）Ｐａｉｎ  ８１，２４５−２５５
【非特許文献１４】Ｌｉ，Ｌ．等、（２００３）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３，２３２−２５０
【非特許文献１５】Ｇｗａｋ，Ｙ．Ｓ．等、（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３３６，１１７−１２０
【非特許文献１６】Ｍａｔａｙｏｓｈｉ，Ｓ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００５，５６９：６８５−９５
【非特許文献１７】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｗ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９９，９６：７７１４−１８
【非特許文献１８】Ｌｉ，Ｃ．−Ｑ．等、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ，２００８，４（２８），１−１１
【非特許文献１９】Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，３，２０３−２１６
【非特許文献２０】Ｄａｖｉｄｓｏｎ．Ｂ．等、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，９，２２４８−２２５９
【非特許文献２１】Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，３００，９４９
【非特許文献２２】Ｔｒｕｚｚｉ，Ｆ．等、Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００８，３（１），ｐｐ．３２−３６
【非特許文献２３】Ｙｉｌｍａｚ，Ｔ．等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２０１０，１０（６），ｐｐ．６４４−６５３
【非特許文献２４】Ｄｕ，Ｊ．等、Ｗｏｒｌｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００３，９（７），ｐｐ．１４３１−１４３４
【非特許文献２５】Ｒｉｃｃｉ  Ａ．等、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２５（４），ｐｐ．４３９−４４６
【非特許文献２６】Ｊｉｎ，Ｗ．等、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２０１０，３１（１１），ｐｐ．１９３９−１９４７
【非特許文献２７】Ｗａｄｈｗａ，Ｓ．等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００３，２８（２），ｐｐ．１８１−１８８
【非特許文献２８】Ｇｒｕｂｅｒ−Ｏｌｉｐｉｔｚ，Ｍ．等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８，７（５），ｐｐ．１９３２−１９４４
【非特許文献２９】Ｅｕｔｈｕｓ，Ｄ．Ｍ．等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００２，２（５），ｐｐ．３４７−３４８
【非特許文献３０】Ｌｉ，Ｙ．−Ｇ．等、Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２００９，１６（６），ｐｐ．４２８−４３０
【非特許文献３１】Ｇｒｅｃｏ，Ａ．等、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２０１０，３２１（１），ｐｐ．４４−４９
【非特許文献３２】Ｅｇｕｃｈｉ，Ｍ．等、Ｂｌｏｏｄ  １９９９，９３（４），ｐｐ．１３５５−１３６３
【非特許文献３３】Ｎａｋａｇａｗａｒａ，Ａ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １６９：１０７−１１４
【非特許文献３４】Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．等、（２００７）Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１−１０
【非特許文献３５】Ｐｉｅｒｏｔｔｉａ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ  Ｇｒｅｃｏ  Ａ．，（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２３２：９０−９８
【非特許文献３６】Ｅｒｉｃ  Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，Ｅ．等、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００８）６８：（２）３４６−３５１
【非特許文献３７】Ｆｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ，Ｖ；Ｆｒｏｓｓａｒｄ，Ｎ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００８），１１７（１），５２−７６
【非特許文献３８】Ｈｕ  Ｖｉｖｉａｎ，Ｙ．等、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ（２００５），１７３（３），１０１６−２１
【非特許文献３９】Ｄｉ  Ｍｏｌａ，Ｆ．Ｆ．等、Ｇｕｔ（２０００），４６（５），６７０−６７８
【非特許文献４０】Ｄｏｕ，Ｙ．−Ｃ．等、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６），２９８（１），３１−３７
【非特許文献４１】Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｐ．等、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００４），１２２（３），８１２−８１９
【非特許文献４２】Ｓｏｈｒａｂｊｉ，Ｆ．，Ｌｅｗｉｓ，Ｄａｎｉｅｌｌｅ  Ｋ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００６），２７（４），４０４−４１４
【非特許文献４３】ｄｅ  Ｍｅｌｏ−Ｊｏｒｇｅ，Ｍ．等、Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ＆Ｍｉｃｒｏｂｅ（２００７），１（４），２５１−２６１
【非特許文献４４】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９）１９（３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
今回マクロ環化合物がＴｒｋキナーゼの阻害剤、特にＴｒｋＡ及び／又はＴｒｋＢ及び／又はＴｒｋＣの阻害剤であり、そして障害及び疾患、例えば癌、及び疼痛、例えば慢性及び急性の疼痛を治療するために有用であることがわかった。ＴｒｋＡ及び／又はＴｒｋＢの阻害剤である化合物は炎症性疼痛、神経障害疼痛、及び癌、手術及び骨折に伴う疼痛を包含する多数の型の疼痛の治療において有用である場合がある。更に、本発明の化合物は炎症、神経変性疾患及び特定の感染性疾患を治療するために有用である場合がある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、１つの側面において、本発明は下記一般式Ｉを有する新規化合物：
【化１】
2013530142.tif 000003
【００１４】
及びその立体異性体及び製薬上許容しうるその塩及び溶媒和物を提供し、ここで環Ａ、環Ｂ、Ｗ、ｍ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＺは本明細書に記載する通り定義される。
【００１５】
別の側面において、本発明は下記一般式Ｉ：
【化２】
2013530142.tif 000004
【００１６】
を有する新規化合物又は製薬上許容しうるその塩又は溶媒和物を提供し、ここで環Ａ、Ｗ、ｍ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｚ、Ｒ５及びＲ６は本明細書に記載する通り定義される。
【００１７】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物及び担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１８】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における疼痛、癌、炎症、神経変性疾患及び特定の感染性疾患を治療又は防止するための方法が提供される。
【００１９】
本発明の別の側面において、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患及び特定の感染性疾患を治療又は防止するための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００２０】
本発明の別の側面において、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患及び特定の感染性疾患の治療又は防止における式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００２１】
別の側面は、式Ｉの化合物を調整するための中間体を提供する。１つの実施形態において、式Ｉの特定の化合物は、式Ｉの別の化合物の調製のための中間体として使用してよい。
【００２２】
別の側面は本明細書に記載した化合物の調製のためのプロセス、分離の方法、及び精製の方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の１つの実施形態は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル環を含有し、そして下記構造：
【化３】
2013530142.tif 000005
【００２４】
を有する一般式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩又は溶媒和物を提供し、ここで、
【００２５】
環Ａは下記構造：
【化４】
2013530142.tif 000006
を有する環Ａ−１、Ａ−２及びＡ−３から選択され；
【００２６】
ここで、１と標記された波線は環Ａの環Ｂへの結合点を示し、そして２と標記された波線は環ＡのＷへの結合点を示し；
【００２７】
ＸはＮ又はＣＨであり；
【００２８】
ＹはＨ又はＦであり；
【００２９】
Ｒ１はＨ、（１−３Ｃ）アルコキシ又はハロゲンであり；
【００３０】
環Ｖは下記構造：
【化５】
2013530142.tif 000007
を有する環Ｂ−１及びＢ−２から選択され；
【００３１】
ここで、３と標記された波線は環Ａへの結合点を示し、そして４と標記された波線は式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し；
【００３２】
ＷはＯ、ＮＨ又はＣＨ２であり、ここで環ＡがＡ−２である場合は、ＷはＣＨ２であり；
【００３３】
ｍは０、１又は２であり；
【００３４】
Ｄは炭素であり；
【００３５】
Ｒ２及びＲ２ａは独立してＨ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル又はＯＨであるが、ただしＲ２及びＲ２ａは共にＯＨではなく；
【００３６】
Ｒ３及びＲ３ａは独立してＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか；
【００３７】
又は、Ｄは炭素又は窒素であり、Ｒ２及びＲ３は存在せず、そしてＲ２ａ及びＲ３ａはそれらが結合している原子と一緒になって１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環を形成し；
【００３８】
Ｚは＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−又は＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、ここでアスタリスクはＲ３を担持している炭素へのＺの結合点を示し；
【００３９】
Ｒ４ａはＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）又はジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり；
【００４０】
Ｒ４ｂはＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−又は（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり；
【００４１】
Ａｒ１はハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される置換基１つ以上で場合により置換されたフェニルであり；
【００４２】
Ａｒ２はハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される置換基１つ以上で場合により置換されたフェニルであり；そして、
【００４３】
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ，（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【００４４】
式Ｉの１つの実施形態において、環Ｂは下記構造：
【化６】
2013530142.tif 000008
を有する環Ｂ−２であり；
【００４５】
Ｄは炭素であり、Ｒ２及びＲ２ａは独立して（１−３Ｃ）アルキル、及びＲ３及びＲ３ａは独立してＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか、又は；
【００４６】
Ｄは炭素又は窒素であり、Ｒ２及びＲ３は存在せず、そしてＲ２ａ及びＲ３ａはそれらが結合している原子と一緒になって１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環を形成する。
【００４７】
式Ｉの１つの実施形態において、環Ａは下記構造：
【化７】
2013530142.tif 000009
を有する環Ａ−１であり；
【００４８】
ここで、Ｘ、Ｙ及びＲ１は式Ｉに定義したとおりである。式Ｉの１つの実施形態において、ＸはＣＨである。１つの実施形態において、ＸはＮである。式Ｉの１つの実施形態において、ＹはＦである。１つの実施形態において、ＹはＨである。式Ｉの１つの実施形態において、Ｒ１はＨである。１つの実施形態において、Ｒ１は（１−３Ｃ）アルコキシである。特定の例はメトキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。１つの実施形態において、Ｒ１はＦである。
【００４９】
構造Ａ−１で表わされる場合の環Ａの特定の例は、下記構造：
【化８】
2013530142.tif 000010
を包含する。
【００５０】
１つの実施形態において、環Ａは下記構造：
【化９】
2013530142.tif 000011
を有する環Ａ−２であり；
【００５１】
ここで、ＹはＨ又はＦである。１つの実施形態において、ＹはＦである。１つの実施形態において、ＹはＨである。１つの実施形態において、Ｒ１はである。１つの実施形態において、Ｒ１は（１−３Ｃ）アルコキシである。特定の例はメトキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。１つの実施形態において、Ｒ１はＦである。
【００５２】
環Ａ−２で表わされる場合の環Ａの特定の例は、下記構造：
【化１０】
2013530142.tif 000012
である。
【００５３】
式Ｉの１つの実施形態において、環Ａは下記構造：
【化１１】
2013530142.tif 000013
を有する環Ａ−３であり；
【００５４】
ここで、Ｙ及びＲ１は式Ｉに関して定義したとおりである。１つの実施形態において、ＹはＦである。１つの実施形態において、ＹはＨである。１つの実施形態において、Ｒ１はＨである。１つの実施形態において、Ｒ１は（１−３Ｃ）アルコキシである。特定の例はメトキシである。１つの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。１つの実施形態において、Ｒ１はＦである。
【００５５】
環Ａ−３で表わされる場合の環Ａの特定の例は、下記構造：
【化１２】
2013530142.tif 000014
である。
【００５６】
式Ｉの１つの実施形態において、ＷはＯである。
【００５７】
１つの実施形態において、ＷはＮＨである。
【００５８】
１つの実施形態において、ＷはＣＨ２である。
【００５９】
式Ｉの１つの実施形態において、Ｄは炭素であり、Ｒ２及びＲ２ａは独立してＨ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル又はＯＨ（ただしＲ２及びＲ２ａは共にＯＨではない）であり、そしてＲ３及びＲ３ａは独立してＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルである。
【００６０】
１つの実施形態において、Ｒ２及びＲ２ａは独立してＨ、Ｆ、メチル又はＯＨであるが、ただしＲ２及びＲ２ａは共にＯＨではない。
【００６１】
１つの実施形態において、Ｒ２及びＲ２ａは共にＨである。
【００６２】
１つの実施形態において、Ｒ２はＨであり、そしてＲ２ａはＦである。
【００６３】
１つの実施形態において、Ｒ２及びＲ２ａは共にＦである。
【００６４】
１つの実施形態において、Ｒ２はＨであり、そしてＲ２ａはＯＨである。
【００６５】
１つの実施形態において、Ｒ２はＨであり、そしてＲ２ａはメチルである。
【００６６】
１つの実施形態において、Ｒ２及びＲ２ａは共にメチルである。
【００６７】
１つの実施形態において、Ｒ３及びＲ３ａは独立してＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルである。
【００６８】
１つの実施形態において、Ｒ３ａはＨである。１つの実施形態において、Ｒ３はＨである。１つの実施形態において、Ｒ３及びＲ３ａは共にＨである。
【００６９】
１つの実施形態において、Ｒ３ａは（１−３Ｃ）アルキルである。例に包含されるものは、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。１つの実施形態において、Ｒ３は（１−３Ｃ）アルキルである。例に包含されるものは、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。
【００７０】
１つの実施形態において、Ｒ３ａは（１−３Ｃ）アルキルでありＲ３はＨである。１つの実施形態において、Ｒ３ａはメチルであり、そしてＲ３がＨである
【００７１】
１つの実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３は共に（１−３Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ３ａ及びＲ３ａは共にメチルである。
【００７２】
１つの実施形態において、Ｒ３はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルである。例に包含されるものは、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、及び３−ヒドロキシプロピルである。１つの実施形態において、Ｒ３はヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、又は３−ヒドロキシプロピルであり、そしてＲ３ａはＨである。
【００７３】
式Ｉの１つの実施形態において、Ｄは炭素又は窒素であり、Ｒ２及びＲ３は存在せず、そしてＲ２ａ及びＲ３ａはそれらが結合している原子と一緒になって１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環を形成する。１つの実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ３ａはそれらが結合している原子と一緒になって環窒素原子１〜２個を有する５〜６員のヘテロアリール環を形成する。ヘテロアリール環の例はピリジル及びピラゾリル環を包含する。ヘテロアリール環の特定の例は下記構造：
【化１３】
2013530142.tif 000015
を包含する。
【００７４】
１つの実施形態において、Ｚは＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−である。
【００７５】
１つの実施形態において、Ｒ４ａはＨである。
【００７６】
１つの実施形態において、Ｒ４ａは（１−６Ｃ）アルキルである。例に包含されるものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びイソブチルである。
【００７７】
１つの実施形態において、Ｒ４ａはフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。例に包含されるものは、フルオロメチル及び２−フルオロエチルである。
【００７８】
１つの実施形態において、Ｒ４ａはジフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。例に包含されるものはジフルオロメチル及び２，２−ジフルオロエチルである。
【００７９】
１つの実施形態において、Ｒ４ａはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。例に包含されるものは、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００８０】
１つの実施形態において、Ｒ４ａはヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）である。例に包含されるものは、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル及び３−ヒドロキシプロピルである。
【００８１】
１つの実施形態において、Ｒ４ａはジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）である。例に包含されるものは２，３−ジヒドロキシプロピルである。
【００８２】
１つの実施形態において、Ｒ４ａはＨ又は（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ４ａはＨ又はＭｅである。
【００８３】
＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−で表わされる場合のＺの例は＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−である。
【００８４】
１つの実施形態において、Ｚは＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−である。
【００８５】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂはＨである。
【００８６】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂは（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、及びトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【００８７】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂは（１−６Ｃ）アルキルである。例に包含されるものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルである。１つの実施形態において、Ｒ４ｂはメチルである。
【００８８】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂはフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。例に包含されるものは、フルオロメチル及び２−フルオロエチルである。
【００８９】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂはジフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。例に包含されるものはジフルオロメチル及び２，２−ジフルオロエチルである。
【００９０】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。例に包含されるものは、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００９１】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂは（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−及びＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−から選択される。
【００９２】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂは（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−である。例に包含されるものは、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−及び（ＣＨ３）２ＣＨＣ（Ｏ）−である。１つの実施形態において、Ｒ４はＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である。
【００９３】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂは（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−である。例に包含されるものはシクロプロピルＣ（Ｏ）−、シクロブチルＣ（Ｏ）−、シクロペンチルＣ（Ｏ）−及びシクロヘキシルＣ（Ｏ）−である。
【００９４】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂはＡｒ１Ｃ（Ｏ）−である。一例としてはフェニルＣ（Ｏ）−である。
【００９５】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂはＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【００９６】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂは（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル及びＡｒ２（ＳＯ２）−から選択される。
【００９７】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂは（１−６Ｃアルキル）スルホニルである。例に包含されるものは、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルである。
【００９８】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂは（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニルである。例に包含されるものは、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル及びシクロヘキシルスルホニルである。１つの実施形態において、Ｒ４はメチルスルホニルである。
【００９９】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂはＡｒ２（ＳＯ２）−である。一例としてはフェニルスルホニルである。
【０１００】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂはＨＯ２ＣＣＨ２−である。
【０１０１】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂは（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−である。例に包含されるものは、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−及び（ＣＨ３）２ＣＨＮＨＣ（Ｏ）−である。１つの実施形態において、Ｒ４はＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１０２】
１つの実施形態において、Ｒ４ｂはＨ、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、メチルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【０１０３】
１つの実施形態において、Ｚは＊−ＯＣ（＝Ｏ）−である。
【０１０４】
式Ｉの１つの実施形態において、環Ｂは環Ｂ−１：
【化１４】
2013530142.tif 000016
であり；
【０１０５】
ここで、Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０１０６】
１つの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ５はＨであり、そしてＲ６はＨ、Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０１０７】
１つの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、Ｆ、ＯＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルである。１つの実施形態において、Ｒ５は水素であり、そしてＲ６はＨ、Ｆ、ＯＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルである。
【０１０８】
１つの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、ＨＯＣＨ２−又はＨＯＣＨ２ＣＨ２−である。１つの実施形態において、Ｒ５は水素であり、そしてＲ６はＨ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、ＨＯＣＨ２−又はＨＯＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１０９】
１つの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、Ｆ又はメチルである。１つの実施形態において、Ｒ５はＨであり、そしてＲ６はＨ、Ｆ又はメチルである。
【０１１０】
１つの実施形態において、Ｒ５はＨであり、そしてＲ６はＦである。
【０１１１】
１つの実施形態において、Ｒ５はＨであり、そしてＲ６はメチルである。
【０１１２】
１つの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は共にＨである。
【０１１３】
１つの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は共にＦである。
【０１１４】
１つの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は共にメチルである。
【０１１５】
１つの実施形態において、環ＢはＯＨ及びＦから独立して選択される置換基１つ又は２つにより場合により置換されている環Ｂ−１であるが、ただし２つのＯＨ置換基は同じ環炭素原子上にはない。
【０１１６】
環Ｂ−１により表わされる場合の環Ｂの特定の例は下記構造：
【化１５】
2013530142.tif 000017
を包含する。
【０１１７】
式Ｉの１つの実施形態において、環Ｂは下記式：
【化１６】
2013530142.tif 000018
を有する環Ｂ−２である。
【０１１８】
１つの実施形態において、ｍは０である。
【０１１９】
１つの実施形態において、ｍは１である。
【０１２０】
１つの実施形態において、ｍは２である。
【０１２１】
本発明の１つの実施形態は一般式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩又は溶媒和物を提供し、ここで：
【０１２２】
環Ｂは下記環Ｂ−１：
【化１７】
2013530142.tif 000019
であり；
【０１２３】
環Ａは下記構造：
【化１８】
2013530142.tif 000020
を有する環Ａ−１、Ａ−２及びＡ−３から選択され；
【０１２４】
ここで、１と標記された波線は環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、そして２と標記された波線は環ＡのＷへの結合点を示し；
【０１２５】
ＸはＮ又はＣＨであり；
【０１２６】
ＹはＨ又はＦであり；
【０１２７】
Ｒ１はＨ、（１−３Ｃ）アルコキシ又はハロゲンであり；
【０１２８】
ＷはＯ、ＮＨ又はＣＨ２であり、ここで環ＡがＡ−２である場合は、ＷはＣＨ２であり；
【０１２９】
ｍは０、１又は２であり；
【０１３０】
Ｄは炭素であり；
【０１３１】
Ｒ２及びＲ２ａは独立してＨ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル又はＯＨであるが、ただしＲ２及びＲ２ａは共にＯＨではなく；
【０１３２】
Ｒ３及びＲ３ａは独立してＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであるか；
【０１３３】
又は、Ｒ２及びＲ３は存在せず、そしてＲ２ａ及びＲ３ａはそれらが結合している原子と一緒になって２価の環窒素原子１〜２個を有する５〜６員のヘテロアリール環を形成し；
【０１３４】
Ｚは＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−又は＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、ここでアスタリスクはＲ３を担持している炭素へのＺの結合点を示し；
【０１３５】
Ｒ４ａはＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）又はジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり；
【０１３６】
Ｒ４ｂはＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−又は（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり；
【０１３７】
Ａｒ１はハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される置換基１つ以上で場合により置換されたフェニルであり；
【０１３８】
Ａｒ２はハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される置換基１つ以上で場合により置換されたフェニルであり；そして、
【０１３９】
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０１４０】
本発明の１つの実施形態は下記一般式ＩＡ：
【化１９】
2013530142.tif 000021
の化合物、
【０１４１】
又は製薬上許容しうるその塩又は溶媒和物を提供し、ここで：
【０１４２】
環Ａは下記構造：
【化２０】
2013530142.tif 000022
を有する環Ａ−１、Ａ−２及びＡ−３から選択され；
【０１４３】
ここで、１と標記された波線は環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、そして２と標記された波線は環ＡのＷへの結合点を示し；
【０１４４】
ＸはＮ又はＣＨであり；
【０１４５】
ＹはＨ又はＦであり；
【０１４６】
Ｒ１はＨ、（１−３Ｃ）アルコキシ又はハロゲンであり；
【０１４７】
ＷはＯ、ＮＨ又はＣＨ２であり、ここで環ＡがＡ−２である場合は、ＷはＣＨ２であり；
【０１４８】
ｍは０、１又は２であり；
【０１４９】
Ｒ２及びＲ２ａは独立してＨ、Ｆ又はＯＨであるが、ただしＲ２及びＲ２ａは共にＯＨではなく；
【０１５０】
Ｒ３はＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであり；
【０１５１】
Ｚは＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−、＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−又は＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、ここでアスタリスクはＲ３を担持している炭素へのＺの結合点を示し；
【０１５２】
Ｒ４ａはＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）又はジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）であり；
【０１５３】
Ｒ４ｂはＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）、ジヒドロキシ（２−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−又は（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり；
【０１５４】
Ａｒ１はハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される置換基１つ以上で場合により置換されたフェニルであり；
【０１５５】
Ａｒ２はハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される置換基１つ以上で場合により置換されたフェニルであり；そして、
【０１５６】
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０１５７】
１つの実施形態において、式ＩＡに包含される化合物の式中では：
【０１５８】
環Ａは下記構造：
【化２１】
2013530142.tif 000023
により表わされる環Ａ−１であり；
【０１５９】
ここで、１と標記された波線は環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、そして２と標記された波線は環ＡのＷへの結合点を示し；
【０１６０】
環Ｂは下記構造：
【化２２】
2013530142.tif 000024
により表わされる環Ｂ−１であり；
【０１６１】
ここで、３と標記された波線は環Ａへの結合点を示し、そして４と標記された波線は式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し；
【０１６２】
ＸはＮ又はＣＨであり；
【０１６３】
ＹはＨ又はＦであり；
【０１６４】
Ｒ１はＨ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ又はハロゲンであり；
【０１６５】
ＷはＯ又はＮＨであり；
【０１６６】
ｍは０、１又は２であり；
【０１６７】
Ｒ２及びＲ２ａは独立してＨ、Ｆ又はＯＨであるが、ただしＲ２及びＲ２ａは共にＯＨではなく；
【０１６８】
Ｒ３はＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであり；
【０１６９】
Ｚは＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−、＊−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）−又は＊−ＯＣ（＝Ｏ）−であり、ここでアスタリスクはＲ３を担持している炭素原子への結合点を示し；
【０１７０】
Ｒ４ａはＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）又はジヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）であり；そして、
【０１７１】
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０１７２】
１つの実施形態において、ＸはＮである。１つの実施形態において、ＸはＣＨである。
【０１７３】
１つの実施形態において、式ＩＡに包含される化合物の式中では：
【０１７４】
環Ａは下記構造：
【化２３】
2013530142.tif 000025
により表わされる環Ａ−２であり；
【０１７５】
ここで、１と標記された波線は環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、そして２と標記された波線は環ＡのＷへの結合点を示し；
【０１７６】
環Ｂは下記構造：
【化２４】
2013530142.tif 000026
により表わされる環Ｂ−１であり；
【０１７７】
ここで、３と標記された波線は環Ａへの結合点を示し、そして４と標記された波線は式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し；
【０１７８】
ＹはＨ又はＦであり；
【０１７９】
Ｒ１はＨ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ又はハロゲンであり；
【０１８０】
ｍは０、１又は２であり；
【０１８１】
ＷはＣＨ２であり；
【０１８２】
ｍは０、１又は２であり；
【０１８３】
Ｒ２及びＲ２ａは独立してＨ、Ｆ又はＯＨであるが、ただしＲ２及びＲ２ａは共にＯＨではなく；
【０１８４】
Ｒ３はＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであり；
【０１８５】
Ｚは＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−であり、ここでアスタリスクはＲ３を担持している炭素原子への結合点を示し；
【０１８６】
Ｒ４ａはＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）又はジヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）であり；そして、
【０１８７】
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０１８８】
１つの実施形態において、式ＩＡに包含する化合物の式中では：
【０１８９】
環Ａは下記構造：
【化２５】
2013530142.tif 000027
で表わされる環Ａ−３であり；
【０１９０】
ここで、１と標記された波線は環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、そして２と標記された波線は環ＡのＷへの結合点を示し；
【０１９１】
環Ｂは下記構造：
【化２６】
2013530142.tif 000028
で表わされる環Ｂ−１であり；
【０１９２】
ここで、３と標記された波線は環Ａへの結合点を示し、そして４と標記された波線は式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し；
【０１９３】
ＹはＨ又はＦであり；
【０１９４】
Ｒ１はＨ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ又はハロゲンであり；
【０１９５】
ＷはＯであり；
【０１９６】
ｍは０、１又は２であり；
【０１９７】
Ｒ２及びＲ２ａは独立してＨ、Ｆ又はＯＨであるが、ただしＲ２及びＲ２ａは共にＯＨではなく；
【０１９８】
Ｒ３はＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであり；
【０１９９】
Ｚは＊−ＯＣ（＝Ｏ）−又は＊−ＮＲ４ａＣ（＝Ｏ）−であり、ここでアスタリスクはＲ３を担持している炭素原子への結合点を示し；
【０２００】
Ｒ４ａはＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）又はジヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）であり；そして、
【０２０１】
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０２０２】
１つの実施形態において、式ＩＡに包含される化合物の式中では：
【０２０３】
環Ａは下記構造：
【化２７】
2013530142.tif 000029
で表わされる環Ａ−１であり；
【０２０４】
ここで、１と標記された波線は環Ａの式Ｉのピロリジン環への結合点を示し、そして２と標記された波線は環ＡのＷへの結合点を示し；
【０２０５】
環Ｂは下記構造：
【化２８】
2013530142.tif 000030
で表わされる環Ｂ−１であり；
【０２０６】
ここで、３と標記された波線は環Ａへの結合点を示し、そして４と標記された波線は式Ｉのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し；
【０２０７】
ＸはＮ又はＣＨであり；
【０２０８】
ＹはＨ又はＦであり；
【０２０９】
Ｒ１はＨ、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ又はハロゲンであり；
【０２１０】
ＷはＯであり；
【０２１１】
ｍは０、１又は２であり；
【０２１２】
Ｒ２及びＲ２ａは独立してＨ、Ｆ又はＯＨであるが、ただしＲ２及びＲ２ａは共にＯＨではない；
【０２１３】
Ｒ３はＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであり；
【０２１４】
Ｚは＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−であり、ここでアスタリスクはＲ３を担持している炭素原子への結合点を示し；
【０２１５】
Ｒ４ｂはＨ、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、Ａｒ２（ＳＯ２）−、ＨＯ２ＣＣＨ２−又は（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−であり；
【０２１６】
Ａｒ１はハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される置換基１つ以上で場合により置換されたフェニルであり；
【０２１７】
Ａｒ２はハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル及び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される置換基１つ以上で場合により置換されたフェニルであり；そして、
【０２１８】
Ｒ５及びＲ６は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０２１９】
理解される通り、本発明による特定の化合物は不斉中心１つ以上を含有してよく、そしてそのため、異性体の混合物、例えばラセミ又はジアステレオマー混合物として、又はエナンチオマー的又はジアステレオマー的に純粋な形態で調製及び単離してよい。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロピ異性体、並びにこれらの混合物、例えばラセミ混合物を包含するがこれらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体の形態が本発明の部分を形成することを意図している。
【０２２０】
１つの実施形態において、環Ｂが環Ｂ−１である一般式Ｉの化合物は図１−ａ：
【化２９】
2013530142.tif 000031
の絶対配置を有する。
【０２２１】
１つの実施形態において、環Ｂが環Ｂ−１である一般式Ｉの化合物は図１−ｂ：
【化３０】
2013530142.tif 000032
の絶対配置を有する。
【０２２２】
本明細書に示した構造において、何れかの特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が意図され、そして本発明の化合物として包含される。立体化学を特定の配置を示す実線楔形又は破線により特定する場合、その立体異性体はそのように特定され、定義される。
【０２２３】
「（１−３Ｃ）アルキル」及び「（１−６Ｃ）アルキル」という用語は本明細書において使用する場合、炭素原子１〜３個の及び炭素原子１〜６個の飽和の直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素ラジカルをそれぞれ指す。限定を意図しない例としては、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチル−２−プロピル、ペンチル及びヘキシルを包含する。
【０２２４】
「フルオロ（１−６Ｃ）アルキル」という用語は本明細書において使用する場合、水素１個がフッ素原子で置き換えられている本明細書において定義した炭素原子１〜６個の飽和の直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素ラジカルを指す。
【０２２５】
「ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」という用語は本明細書において使用する場合、水素２個がフッ素原子で置き換えられている本明細書において定義した炭素原子１〜６個の飽和の直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素ラジカルを指す。
【０２２６】
「トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」という用語は本明細書において使用する場合、水素３個がフッ素原子で置き換えられている本明細書において定義した炭素原子１〜６個の飽和の直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素ラジカルを指す。
【０２２７】
「ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）」という用語は本明細書において使用する場合、水素１個がヒドロキシ（ＯＨ）基で置き換えられている炭素原子１〜６個の飽和の直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素ラジカルを指す。
【０２２８】
「ジヒドロキシ（１−６Ｃアルキル」という用語は本明細書において使用する場合、水素２個がヒドロキシ（ＯＨ）基で置き換えられている本明細書において定義した炭素原子１〜６個の飽和の直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素ラジカルを指すが、ただし、ヒドロキシ基は同じ炭素原子上にはない。
【０２２９】
「（１−６Ｃアルキル）スルホニル」という用語は本明細書において使用する場合、ラジカルがイオウ原子上にあり、そして（１−６Ｃアルキル）部分は上記定義したとおりである（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−基を指す。例に包含されるものは、メチルスルホニル（ＣＨ３ＳＯ２−）及びエチルスルホニル（ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２−）である。
【０２３０】
「（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル」という用語は本明細書において使用する場合、ラジカルがイオウ原子上にある（３−６Ｃシクロアルキル）ＳＯ２−基を指す。一例としてはシクロプロピルスルホニルを挙げられる。
【０２３１】
「（１−４Ｃ）アルコキシ」及び「（１−６Ｃ）アルコキシ」という用語は本明細書において使用する場合、ラジカルが酸素原子上にあるそれぞれ炭素原子１〜４個又は炭素原子１〜６個の飽和の直鎖又は分枝鎖の１価のアルコキシラジカルを指す。例に包含されるものは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシである。
【０２３２】
「ハロゲン」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【０２３３】
当然ながら、式Ｉの特定の化合物は、式Ｉの別の化合物の調製のための中間体として使用してよい。
【０２３４】
式Ｉの化合物はその塩も包含する。特定の実施形態においては、塩は製薬上許容しうる塩である。更に又、式Ｉの化合物は、必ずしも製薬上許容しうる塩ではなく、そして式Ｉの化合物を調製及び／又は精製するため、及び／又は、式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であってよい化合物の別の塩も包含する。
【０２３５】
「製薬上許容しうる」という用語は物質又は組成物が製剤を含む他の成分、及び／又はそれにより治療される哺乳類と、化学的及び／又は毒性学的に適合することを示す。
【０２３６】
当然ながら、式Ｉの化合物及びその塩は、溶媒和物の形態で単離してよく、従って、何れかのそのような溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【０２３７】
本発明の化合物は又、その化合物を構成する原子１つ以上において非天然の比率の原子同位体を含有してよい。即ち、原子は、特に式Ｉの化合物との関連において言及する場合、天然存在度で、又は同位体濃縮形態で、天然に存在するか、又は合成により生成された、その原子の全ての同位体及び同位体混合物を含む。例えば水素に言及する場合、それは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ又はその混合物を指すものとし；炭素に言及する場合、それは１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ又はその混合物を指すものとし；窒素に言及する場合、それは１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ又はその混合物を指すものとし；酸素に言及する場合、それは１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ又はその混合物を指すものとし；そしてフルオロに言及する場合、それは１８Ｆ、１９Ｆ又はその混合物を指すものとする。従って本発明の化合物は又、非放射性原子１つ以上がその放射性濃縮同位体の１つにより置き換えられている放射性化合物を包含する、原子１つ以上の同位体１つ以上を有する化合物及びその混合物も含む。放射標識化合物は、治療剤、例えば癌治療剤、研究用試薬、例えばアッセイ試薬、及び診断剤、例えばインビボ造影剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体の種類は、放射性であるか否かに関わらず、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【０２３８】
本発明は更に本明細書において定義した式Ｉの化合物又はその塩の調製のためのプロセスを提供し、それは下記工程：
【０２３９】
（ａ）Ｚが＊−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、
下記式ＩＩ：
【化３１】
2013530142.tif 000033
を有する相当する化合物を環化すること；ただし、
【０２４０】
ここでＰ１はＨ又はカルボキシル保護基であり、カップリング試薬及び塩基の存在下に行うこと；又は、
【０２４１】
（ｂ）ＷがＯであり、環Ａが下記式Ａ−１：
【化３２】
2013530142.tif 000034
であり、式中：
【０２４２】
ＸがＮであり、そして環Ｂ、Ｄ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、
下記式ＩＩＩ：
【化３３】
2013530142.tif 000035
を有する相当する化合物を環化すること；ただし、
【０２４３】
ここでｎは１、２、３又は４であり、そしてＬ１は脱離基又は原子であり、そして塩基の存在下に行うこと；又は、
【０２４４】
（ｃ）ＷがＣＨ２であり、環Ａが下記式Ａ−２：
【化３４】
2013530142.tif 000036
であり；
【０２４５】
そして環Ｂ、Ｚ、Ｄ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、下記式ＩＶ：
【化３５】
2013530142.tif 000037
を有する相当する化合物を環化すること、ただし；
【０２４６】
ここでＬ２は脱離基又は原子であり、そして塩基の存在下に行うこと；又は、
【０２４７】
（ｄ）Ｚが＊−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、下記式Ｖ：
【化３６】
2013530142.tif 000038
を有する相当する化合物を環化すること、ただし；
【０２４８】
塩基及びカップリング試薬の存在下に行うこと；又は、
【０２４９】
（ｅ）Ｚが＊−ＮＨＣＨ２−であり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、下記式ＶＩ：
【化３７】
2013530142.tif 000039
を有する相当する化合物を環化すること、ただし；
【０２５０】
還元剤の存在下に行うこと；又は、
【０２５１】
（ｆ）Ｚが＊−ＮＨＣＨ２−であり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、下記式ＶＩＩ：
【化３８】
2013530142.tif 000040
を有する相当する化合物を環化すること、ただし；
【０２５２】
トリフェニルホスフィンの存在下に行うこと；又は、
【０２５３】
（ｇ）環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、ｍ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、及びＲ３ａが式Ｉに関して定義したとおりであり、Ｚは＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、及びＲ４ｂは（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル、（１−６Ｃアルキル）スルホニル、（３−６Ｃシクロアルキル）スルホニル又はＡｒ２（ＳＯ２）−である式Ｉの化合物に関しては、下記式ＶＩＩＩ：
【化３９】
2013530142.tif 000041
を有する相当する化合物を；
【０２５４】
それぞれ式（１−６Ｃアルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｌ３、（３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−Ｌ３、Ａｒ１Ｃ（Ｏ）−Ｌ３、ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｌ３、（１−６Ｃアルキル）（ＳＯ２）−Ｌ３、（３−６Ｃシクロアルキル）（ＳＯ２）−Ｌ３又はＡｒ２（ＳＯ２）−Ｌ３を有する試薬、ただしＬ３は脱離原子であるものと、塩基の存在下にカップリングさせること；又は、
【０２５５】
（ｈ）環Ａ、環Ｂ、Ｗ、Ｄ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ及びｍが式Ｉに関して定義したとおりであり、Ｚが＊−ＮＲ４ｂＣＨ２−、及びＲ４ｂは（１−６Ｃアルキル）ＮＨ（ＣＯ）−である式Ｉの化合物に関しては、下記式ＶＩＩＩ：
【化４０】
2013530142.tif 000042
を有する化合物を；
【０２５６】
式（１−６Ｃアルキル）Ｎ＝Ｃ＝Ｏを有する試薬と塩基の存在下に反応させること；又は、
【０２５７】
（ｉ）Ｒ２はＦ、Ｒ２ａはＨであり、そして環Ａ、環Ｂ、Ｚ、Ｗ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ３ａ、及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、下記式ＩＸ：
【化４１】
2013530142.tif 000043
を有する相当する化合物を；
【０２５８】
フッ素化試薬と反応させること；
【０２５９】
（ｊ）ＷがＯであり、環Ａが下記式Ａ−１：
【化４２】
2013530142.tif 000044
であり、
【０２６０】
ＸはＣＨであり、そしてＹ、Ｒ１、Ｄ、環Ｂ、Ｚ，Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３及びｍが式Ｉに関して定義したとおりである式Ｉの化合物に関しては、下記式Ｘ：
【化４３】
2013530142.tif 000045
を有し；
【０２６１】
式中ｎは１、２、３又は４であり、そしてＬ１は脱離基又は原子である相当する化合物を塩基の存在下に環化すること；及び、
【０２６２】
場合により何れかの保護基を除去すること、及び、場合によりその塩を調製することを包含する。
【０２６３】
上記した方法（ａ）〜（ｊ）の１つの実施形態において、環Ｂは下記構造：
【化４４】
2013530142.tif 000046
を有する環Ｂ−１であり；
【０２６４】
Ｄは炭素であり、Ｒ２及びＲ２ａは独立してＨ、Ｆ、（１−３Ｃ）アルキル又はＯＨ（ただしＲ２及びＲ２ａは共にＯＨではない）であり、Ｒ３はＨ、（１−３Ｃ）アルキル又はヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキルであり、そして環Ａ、Ｗ、ｍ、Ｚ、Ｒ５及びＲ６は式Ｉに関して定義したとおりである。
【０２６５】
方法（ａ）を参照すれば、環化は、従来のアミド結合形成条件を用いながら、例えば活性化剤でカルボン酸を処理すること、その後、塩基の存在下にアミンを添加することにより、実施してよい。適当な活性化剤は、ＥＤＣＩ、オキサリルクロリド、チオニルクロリド、ＨＡＴＵ及びＨＯＢｔを包含する。適当な塩基はアミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は過剰のアンモニアを包含する。適当な溶媒はＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ及びＤＭＦを包含する。
【０２６６】
方法（ｂ）及び（ｃ）を参照すれば、脱離原子Ｌ１及びＬ２は例えばハロゲン原子、例えばＢｒ、Ｃｌ又はＩであってよい。或いはＬ１及びＬ２は脱離基、例えばアリールスルホニルオキシ基又はアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレート又はトシレート基であることができる。適する塩基はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを包含する。好都合な溶媒は非プロトン性溶媒、例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン又はｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、又はアセトンを包含する。反応は上昇させた温度、例えば５０〜１５０℃、例えば８５℃において好都合に実施できる。
【０２６７】
方法（ｄ）を参照すれば、適するカップリング試薬はＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＤＩＥＣ及び当該分野で良く知られている何れかの他のアミドカップリング試薬を包含する。適する塩基は第３アミン塩基、例えばＤＩＥＡ及びトリエチルアミンを包含する。好都合な溶媒はＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ及びＤＣＥを包含する。
【０２６８】
方法（ｅ）を参照すれば、適当な還元剤はＭｅ４Ｎ（ＯＡｃ）３ＢＨ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ及びＮａＣＮＢＨ３を包含する。適する溶媒は中性の溶媒、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ及びＤＣＥを包含する。反応は周囲温度で好都合に実施できる。
【０２６９】
方法（ｆ）を参照すれば、特定の実施形態においては、トリフェニルホスフィン試薬をポリスチレン結合ＰＰｈ３樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳｙｓｔｅｍｓによりＰＳ−ＰＰｈ３として販売）の形態で使用される。反応は周囲温度で好都合に実施される。適する溶媒は中性の溶媒、例えばＤＣＭを包含する。
【０２７０】
方法（ｇ）を参照すれば、脱離原子Ｌ３はハロゲン、例えばＣｌ又はＢｒであってよい。適する塩基は第３アミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンを包含する。反応は周囲温度で好都合に実施される。
【０２７１】
方法（ｈ）を参照すれば、適する塩基は第３アミン塩基、例えばＤＩＥＡ及びトリエチルアミンを包含する。反応は周囲温度で好都合に実施される。
【０２７２】
方法（ｉ）を参照すれば、フッ素化試薬は例えばビス（２−メトキシエチル）アミノイオウ３フッ化物（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（商標））又はジエチルアミノイオウ３フッ化物（ＤＡＳＴ）であってよい。適する溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、及びトルエンを包含する。反応は周囲温度で好都合に実施される。
【０２７３】
方法（ｊ）を参照すれば、塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムであってよい。好都合な溶媒は非プロトン性溶媒、例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン又はｐ−ジオキサン）又はトルエンを包含する。反応は周囲温度と還流温度の間の温度、例えば８５℃で好都合に実施できる。
【０２７４】
上記した方法の何れかにおいて記載した化合物におけるアミン基は何れかの好都合なアミン保護基、例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ編の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載されているもので保護してよい。アミン保護基の例はアシル及びアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及び［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）を包含する。同様に、カルボキシル基も例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ編の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載されている何れかの好都合なカルボキシル保護基で保護してよい。カルボキシル保護基の例は（１−６Ｃ）アルキル基、例えばメチル、エチル及びｔ−ブチルを包含する。アルコール基は例えばＧｒｅｅｎｅ＆Ｗｕｔｓ編の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載されている何れかの好都合なアルコール保護基で保護してよい。アルコール保護基の例はベンジル、トリチル、シリル、エーテル等を包含する。
【０２７５】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの化合物も新規であると考えられ、そして本発明の更に別の側面として提供される。
【０２７６】
本発明の化合物がＴｒｋＡ阻害剤として作用する能力は、実施例Ａ及びＢに記載するアッセイにより明らかにしてよい。
【０２７７】
ＴｒｋＡ及び／又はＴｒｋＢの阻害剤である特定の化合物は、炎症性疼痛、神経障害疼痛、及び癌、手術及び骨折に伴う疼痛を包含する多数の型の疼痛の治療において有用である場合がある。
【０２７８】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は哺乳類における慢性及び急性の疼痛を包含する疼痛を治療するために有用である。
【０２７９】
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎにより定義される場合の急性の疼痛は疾患、炎症、又は組織への傷害から生じる。この種の疼痛は一般的に、例えば外傷又は手術の後に突然生じ、そして不安又はストレスを伴う場合がある。原因は通常は診断及び治療され、そして疼痛は所定の期間及び重症度に限定される。一部の稀な例においては、慢性となる可能性がある。
【０２８０】
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎにより定義される場合の慢性の疼痛は、広範には疾患自体を表わしていると考えられている。それは環境及び心理学的要因により遥かに悪化する場合がある。慢性の疼痛は急性の疼痛よりも長期間に渡って持続し、そして、一般的に３ヶ月を超えて、大部分の医学的治療に対して抵抗性である。患者に対する重度の問題を生じさせる場合があり、頻繁には実際に生じさせる。
【０２８１】
式Ｉの化合物は又、哺乳類における癌を治療するために有用である。特定の例は神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌及び前立腺癌を包含する。
【０２８２】
式Ｉの化合物は又、哺乳類における炎症を治療するために有用である。
【０２８３】
式Ｉの化合物は又、哺乳類における特定の感染症、例えばクルーズトリパノソーマ感染症を治療するために有用である。
【０２８４】
式Ｉの化合物は又、哺乳類における神経変性疾患を治療するために使用してよい。神経変性疾患の例は、脱髄及び髄鞘発育不全を包含する。神経変性疾患の追加的例は多発性硬化症、パーキンソン病及びアルツハイマー病を包含する。
【０２８５】
更に又、式Ｉの化合物は哺乳類における間質性膀胱炎（ＩＣ）、膀胱痛症候群（ＰＢＳ）、尿失禁、喘息、食欲不振、アトピー性皮膚炎、及び乾癬を治療するためにも使用してよい。
【０２８６】
従って、本発明の別の実施形態は、疼痛を治療又は防止するために有効な量で式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩の１つ以上を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における疼痛を治療又は防止する方法を提供する。１つの実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。１つの実施形態において、疼痛は急性疼痛である。１つの実施形態において、疼痛は炎症性疼痛である。１つの実施形態において、疼痛は神経障害疼痛である。１つの実施形態において、疼痛は癌に伴う疼痛である。１つの実施形態において、疼痛は手術に伴う疼痛である。１つの実施形態において、疼痛は骨折に伴う疼痛である。１つの実施形態において、方法は哺乳類における疼痛を治療する方法を含む。１つの実施形態において、方法は哺乳類における疼痛を防止する方法を含む。
【０２８７】
本発明の別の実施形態は、炎症を治療又は防止するために有効な量で式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩の１つ以上を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における炎症を治療又は防止する方法を提供する。１つの実施形態において、方法は哺乳類における疼痛を治療する方法を含む。１つの実施形態において、方法は哺乳類における疼痛を防止する方法を含む。
【０２８８】
本発明の別の実施形態は、神経変性疾患を治療又は防止するために有効な量で式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩の１つ以上を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における神経変性疾患を治療又は防止する方法を提供する。１つの実施形態において、神経変性疾患は脱髄である。１つの実施形態において、神経変性疾患は髄鞘発育不全である。１つの実施形態において、神経変性疾患は多発性硬化症である。１つの実施形態において、神経変性疾患はパーキンソン病である。１つの実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。本発明の別の実施形態は、感染性疾患を治療又は防止するために有効な量において式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩１つ以上を哺乳類に投与することを含む哺乳類における感染性疾患を治療又は防止する方法を提供する。１つの実施形態において、感染性疾患はクルーズトリパノソーマ感染症である。１つの実施形態において、方法は哺乳類における神経変性疾患を治療する方法を含む。１つの実施形態において、方法は哺乳類における神経変性疾患を防止する方法を含む。
【０２８９】
本発明の別の実施形態は、癌を治療又は防止するために有効な量で式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩の１つ以上を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における癌を治療又は防止する方法を提供する。１つの実施形態において、癌は神経芽細胞腫である。１つの実施形態において、癌は卵巣癌である。１つの実施形態において、癌は膵臓癌である。１つの実施形態において、癌は結腸直腸癌である。１つの実施形態において、癌は前立腺癌である。１つの実施形態において、方法は哺乳類における癌を治療する方法を含む。１つの実施形態において、方法は哺乳類における癌を防止する方法を含む。
【０２９０】
式Ｉの化合物は単剤療法として単独で投与してよく、或いは、同じか異なる作用機序により作用する物質及び／又は治療法の１つ以上と組み合わせて投与できる。例として、抗炎症化合物、ステロイド（例えばデキサメタゾン、コルチゾン及びフルチカゾン）、鎮痛剤、例えばＮＳＡＩＤ（例えばアスピリン、イブプロフェン、インドメタシン及びケトプロフェン）及びオピオイド（例えばモルヒネ）及び化学療法剤を包含する。これらの剤は式Ｉの化合物１つ以上と共に、同じか別個の剤型の部分として、同じか又は異なる投与経路を介して、そして同じか又は異なる投与スケジュールに基づき、当該分野で知られている標準的な薬学的慣行に従って投与してよい。
【０２９１】
内科的腫瘍学の分野においては癌を有する患者各々を治療するための治療の種々異なる形態の組み合わせを使用することは通常の慣例である。内科的腫瘍学においては、本発明の組成物に追加するそのような複合治療の他の要素は例えば、手術、放射線療法、化学療法、シグナルトランスダクション阻害剤及び／又はモノクローナル抗体であってよい。
【０２９２】
従って、式Ｉの化合物は有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アンチセンスＤＮＡ又はＲＮＡ、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン、血管形成阻害剤、細胞増殖抑制剤、抗アンドロゲン、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、及びプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤から選択される剤１つ以上と組み合わせて投与してよい。これらの剤は式Ｉの化合物１つ以上と共に、同じか別個の剤型の部分として、同じか又は異なる投与経路を介して、そして同じか又は異なる投与スケジュールに基づき、当該分野で知られている標準的な薬学的慣行に従って投与してよい。
【０２９３】
本明細書において使用する場合、「治療する」又は「治療」という用語は治療、予防、緩和又は防止の方策を指す。有益又は望ましい臨床結果は、症状の軽減、疾患の範囲の減少、疾患の安定した（即ち悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の緩解又は緩和、及び軽快（部分的又は全体的）の検出可能か、又は検出不可能であるものを包含するがこれらに限定されない。「治療」とは又、治療を受けない場合に予測される生存と比較して長期化された生存も意味することができる。治療を必要とする者は、既に病状又は障害を有する者、並びに病状又は障害を有し易い者、又は、病状又は障害を防止すべきものを包含する。
【０２９４】
１つの実施形態において、「治療」又は「治療すること」という用語は本明細書において使用する場合、本明細書に記載した障害又は病状に関連する症状（例えば炎症性疼痛、神経障害疼痛、及び癌、手術及び骨折に伴う疼痛を包含する多数の型の疼痛）の、全体として、又は部分的な軽減、又は、これらの症状のそれ以上の進行又は悪化を緩徐化又は停止することを意味する。
【０２９５】
１つの実施形態において、「防止する」という用語は本明細書において使用する場合、本明細書に記載した障害又は病状（例えば炎症性疼痛、神経障害疼痛、及び癌、手術及び骨折に伴う疼痛を包含する多数の型の疼痛）又はその症状の、全体として、又は部分的な発症、再発又は拡大の防止を意味する。
【０２９６】
「有効量」及び「治療有効量」とは、そのような治療を必要としている哺乳類に投与した場合に、（ｉ）本明細書に記載した特定の疾患、病状又は障害を治療又は防止するか、（ｉｉ）特定の疾患、病状又は障害の症状１つ以上を減衰、緩解、又は排除するか、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、病状又は障害の症状１つ以上の発症を防止又は遅延するために十分な化合物の量を指す。そのような量に相当する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患の病状及びその重症度、治療を要する哺乳類の特質（例えば体重）のような要因に依存して変動することになるが、それでもなお当業者が定型的に決定できる。
【０２９７】
本明細書において使用する場合、「哺乳類」という用語は本明細書に記載した疾患を有するか、又は発症する危険性を有する温血動物を指し、そしてモルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、及びヒトを包含する霊長類を包含するがこれらに限定されない。
【０２９８】
本発明の化合物は、何れかの好都合な経路により、例えば胃腸管（例えば直腸又は経口）、鼻、肺、筋肉組織又は血管内に、又は経皮又は皮内に投与してよい。化合物は何れかの好都合な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、座剤、ゲル、エマルジョン、パッチ等で投与してよい。そのような組成物は医薬品調製において通例の成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、甘味料、増量剤、及び追加的活性剤を含有してよい。非経口投与が望まれる場合は、組成物は滅菌され、そして注射又は輸液に適する溶液又は懸濁液の形態となる。そのような組成物は本発明の別の側面を形成する。
【０２９９】
本発明は更に上記定義した式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、医薬組成物は製薬上許容しうる希釈剤又は担体と共に式Ｉの化合物を包含する。
【０３００】
本発明は更に療法における使用のための式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。
【０３０１】
１つの実施形態において、本発明は哺乳類における疼痛の治療における使用のための式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。１つの実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。１つの実施形態において、疼痛は急性疼痛である。１つの実施形態において、疼痛は炎症性疼痛である。１つの実施形態において、疼痛は神経障害性疼痛である。１つの実施形態において、疼痛は癌に伴う疼痛である。１つの実施形態において、疼痛は手術に伴う疼痛である。１つの実施形態において、疼痛は骨折に伴う疼痛である。
【０３０２】
１つの実施形態において、本発明は哺乳類における炎症の治療における使用のための式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。
【０３０３】
更に別の側面によれば、本発明は哺乳類における神経変性疾患の治療における使用のための式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。１つの実施形態において、神経変性疾患は脱髄である。１つの実施形態において、神経変性疾患は髄鞘発育不全である。１つの実施形態において、神経変性疾患は多発性硬化症である。１つの実施形態において、神経変性疾患はパーキンソン病である。１つの実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。
【０３０４】
１つの実施形態において、本発明は哺乳類における感染性疾患の治療における使用のための式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。１つの実施形態において、感染性疾患はクルーズトリパノソーマ感染症である。
【０３０５】
１つの実施形態において、本発明は哺乳類における癌の治療における使用のための式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。１つの実施形態において、癌は神経芽細胞腫である。１つの実施形態において、癌は卵巣癌である。１つの実施形態において、癌は膵臓癌である。１つの実施形態において、癌は結腸直腸癌である。１つの実施形態において、癌は前立腺癌である。
【０３０６】
本発明の別の実施形態は哺乳類における疼痛の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩の使用を提供する。
【０３０７】
本発明の別の実施形態は哺乳類における炎症の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩の使用を提供する。
【０３０８】
本発明の別の実施形態は哺乳類における神経変性疾患の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩の使用を提供する。
【０３０９】
本発明の別の実施形態は哺乳類における感染性疾患の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩の使用を提供する。
【０３１０】
本発明の別の実施形態は哺乳類における癌の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物又は製薬上許容しうるその塩の使用を提供する。
【実施例】
【０３１１】
以下の実施例は本発明を説明する。以下に記載する実施例において特段の記載がない限り全ての温度は摂氏で記載する。試薬は商業的供給元、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ａｌｆａ、Ａｅｓａｒ、ＴＣＩ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ａｓｔａ  Ｔｅｃｈ、又は他の適する供給元から購入し、そして特段の記載がない限り更に精製することなく使用した。ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦ及びジオキサンはＡｌｄｒｉｃｈよりＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）ボトル入りのものを購入し、そして入手状態で使用した。
【０３１２】
以下に記載する反応は一般的には窒素又はアルゴンの陽圧下において、又は、乾燥管を用いながら（特段の記載がない限り）、無水溶媒中で行い、そして反応フラスコは典型的にはシリンジを介した物質及び試薬の導入のためのゴムセプタムを密着させた。ガラス器具はオーブン乾燥及び／又は熱乾燥するか、又は乾燥窒素気流下に乾燥させた。
【０３１３】
カラムクロマトグラフィーは、特段の記載がない限り、シリカゲル又はＣ−１８逆相カラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造元：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上で、又はシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上で、又はシリカゲル上の従来のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて行った。
【０３１４】
本明細書において使用した略記法は以下の意味を有する。
【表２−１】
2013530142.tif 000047
【表２−２】
2013530142.tif 000048
生物学的アッセイ
（実施例Ａ）
ＴｒｋＡＥＬＩＳＡアッセイ
【０３１５】
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて阻害剤の存在下のＴｒｋＡキナーゼ活性を評価した。Ｉｍｍｕｌｏｎ４ＨＢＸ３８４穴マイクロタイタープレート（Ｔｈｅｒｍｏ部品＃８７５５）をポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ；６：３：１；ＳｉｇｍａＰ３８９９）の０．０２５ｍｇ／ｍＬ溶液でコーティングした。種々の濃度の被験化合物、２．５ｎＭのＴｒｋＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．のヒスチジンタグ付き組み換えヒトＴｒｋＡ、細胞質ドメイン）、及び５００μＭのＡＴＰを振とうしながらコーティングされたプレート中周囲温度で２５分間インキュベートした。アッセイ緩衝液の組成は２５ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．５）、０．００５％（ｖ／ｖ）ＴｒｉｔｏｎＸ−１００及び５ｍＭのＭｇＣｌ２であった。０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳで洗浄することによりプレートから反応混合物を除去した。ＴＭＢ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＫＰＬ）と組み合わせてセイヨウワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートした０．２μｇ／ｍＬホスホチロシン特異的モノクローナル抗体（クローンＰＹ２０）を用いながらホスホリル化反応生成物を検出した。１Ｍリン酸を添加した後、発色性基質の色強度を４５０ｎｍにおける吸光度により定量した。４又は５パラメーターのロジスティック曲線適合の何れかを用いてＩＣ５０値を計算した。
【０３１６】
表１は本アッセイにおいて試験した場合の本発明の化合物の平均ＩＣ５０値を示す。表１において、文字「Ａ」は１〜１００ｎＭのＩＣ５０値を示し、そして文字「Ｂ」は＞１００ｎＭ及び＜３０００ｎＭのＩＣ５０値を示す。
（実施例Ｂ）
ＴｒｋＡ結合アッセイ
【０３１７】
化合物がＴｒｋＡに結合する能力をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイにより計測した。本アッセイにおいては、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎより入手したＨｉｓタグ付けした組み換えヒトＴｒｋＡ（細胞質ドメイン）を緩衝液（２５ｍＭ  ＭＯＰＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．００５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中のＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）Ｔｒａｃｅｒ２３６、ビオチニル化抗Ｈｉｓ、及びユーロピウム標識ストレプトアビジン、化合物（２％ＤＭＳＯ最終）と共にインキュベートする。２２℃で６０分インキュベートした後、ＴＲ−ＦＲＥＴ２波長検出によるＥｎＶｉｓｉｏｎを用いながら反応を計測し、そしてＰＯＣを発光比から計算した。化合物の用量応答データを４パラメーターロジスティックモデルに適合させ、５０ＰＯＣにおける化合物の濃度としてＩＣ５０を決定した。
【０３１８】
表１は本アッセイにおいて試験した場合の本発明の化合物の平均ＩＣ５０値を示す。表１において、文字「Ａ」は１〜１００ｎＭのＩＣ５０値を示し、そして文字「Ｂ」は＞１００ｎＭ及び＜３０００ｎＭのＩＣ５０値を示す。
【表１−１】
2013530142.tif 000049
【表１−２】
2013530142.tif 000050
１化合物はエナンチオマー及び／又は１つ以上のジアステレオマーと共に単離されたと考えられ、これらの追加的異性体は単離された総量の≦１．５％を構成すると考えられた。
調製例Ａ
【化４５】
2013530142.tif 000051
（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン
【０３１９】
工程Ａ：（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中のｔ−ブチルピロリジン−１−カルボキシレート（４．０９ｍＬ、２３．４ミリモル）及び（−）−スパルテイン（６．４４ｍＬ、２８．０ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、そして、ｓ−ＢｕＬｉ（２０ｍＬ、２８．０ミリモル、シクロヘキサン中１．４Ｍ）を−７８℃より低温に内部温度を維持しながらカニューレにより滴下した。得られた溶液を−７８℃で３時間攪拌し、その後ＺｎＣｌ２（２１．０ｍＬ、２１．０ミリモル、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）の溶液を−６５℃より低温に内部温度を維持しながら急速に攪拌しながら滴下した。得られた明色の懸濁液を−７８℃で１０分間攪拌し、次に周囲温度に加温した。得られた混合物に順次、３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（５．０５ｇ、２４．５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２６２ｇ、１．１７ミリモル）及びｔ−Ｂｕ３Ｐ−ＨＢＦ４（０．４０７ｇ、１．４０ミリモル）を１回で添加した。周囲温度で一夜攪拌した後、濃ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を１時間攪拌した。得られたスラリーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。有機層を濾過し、そして濃縮し、そして粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤としたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として生成物（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（４．３４ｇ、６３％収率）。
【０３２０】
工程Ｂ：（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンの調製：ＴＦＡ（１１．３ｍＬ、１４６ミリモル）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液を（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．３３ｇ、１４．６ミリモル）に添加し、１時間周囲温度で攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解回収し、次にＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、そして粗製の物質を１−２％７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、液体として（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンを得た（１．４０ｇ、４９％収率）。
【０３２１】
（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンのエナンチオマー過剰（ｅｅ％）を以下の通り測定した。：少量の（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンのプロパン−２−オールの溶液に、過剰量のＮ−（２，４−ジニトロ−５−フルオロフェニル）−Ｌ−アラニンアミド（ＦＤＡＡ、Ｍａｒｆｅｙの試薬）を添加した。混合物を約２分間還流下に加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をアセトニトリルで希釈し、そしてＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ４．６×５０ｍｍ３μｍ１２０Åカラム；移動相：Ａ中５〜９５％の溶媒Ｂ；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ／１％ＩＰＡ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム、及び溶媒Ｂ：ＡＣＮ／１％ＩＰＡ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム；流量：２ｍＬ／分）で分析した。エナンチオマー過剰は形成された２つのジアステレオマー誘導体のピーク面積から求めた。生成物のｅｅ％は＞９３％であることが測定された。
調製例Ｂ
【化４６】
2013530142.tif 000052
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０３２２】
工程Ａ：エチル５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（５３７ｍＬ）中のエチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２５．０ｇ、１６１ミリモル）及び（Ｅ）−エチル３−エトキシアクリレート（３５．８ｍＬ、２４２ミリモル）の混合物に炭酸セシウム（７８．７ｇ、２４２ミリモル）を添加し、そして反応混合物を１５時間１１０℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸でｐＨ４まで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、白色固体として生成物を得た。追加の生成物を回収するために、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５×２００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層中の得られた沈殿を濾過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、第２バッチ生成物を得た。生成物２バッチを合わせ、減圧下に乾燥して白色固体としてエチル５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（３３．３ｇ、１００％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０６．２（Ｍ−Ｈ）。
【０３２３】
工程Ｂ：エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：エチル５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２２．７ｇ、１１０ミリモル）を３塩化ホスホリル（１００ｍＬ）中に懸濁し、そして還流下に加熱した。２時間加熱した後、反応混合物を冷却し、濃縮して過剰のＰＯＣｌ３を除去した。残基をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に希釈し、そして氷水の入ったフラスコにゆっくり添加した。混合物を分離し、水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して淡黄色の固体としてエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（２４．２ｇ、９７．６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
工程Ｃ：（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−ｙｌ）ピロリジン−１−ｙｌ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート：エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．７５ｇ、３．３２ミリモル）、（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（調製例Ａ，０．９８４ｇ、３．６６ミリモル）、ＤＩＥＡ（２．３２ｍＬ、１３．３ミリモル）及びｎ−ブタノール（１．１１ｍＬ）の混合物を圧力チューブ中に密封し、４８時間９０℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して暗橙色の油状物を得た。粗製の物質を５０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤としたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の泡状固体として（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．７２ｇ、５６．２％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
工程Ｄ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸：ＭｅＯＨ（９．３４ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．７２ｇ、１．８６８ミリモル）の懸濁液に、ＬｉＯＨ（１Ｎ，３．７４ｍＬ、３．７４ミリモル）を添加し、反応混合物を１５時間７０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を水で希釈した。クエン酸で酸性化した後、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮することにより黄色固体として（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．６７ｇ、１００％収率）を得た。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５７．９（Ｍ＋Ｈ）。
調製例Ｃ
【化４７】
2013530142.tif 000053
（Ｒ）−４−（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン２，２，２−トリフルオロアセテート
【０３２６】
工程Ａ〜ＤはＨ．Ｉｍａｍｕｒａ等によりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，７７０５に報告されている手順に従った。
【０３２７】
工程Ａ：（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オンの調製：０℃のＤＭＦ（２４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（購入元：ＡｓｔａＴｅｃｈ又はＡｌｄｒｉｃｈ）（５．０３０ｇ、４８．２６ミリモル）の懸濁液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（７．６３７ｇ、５０．６７ミリモル）、次いでイミダゾール（４．９７８ｇ、７２．３９ミリモル）を添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして１時間攪拌し、次に攪拌しながら水１００ｍＬに注ぎ込んだ。得られた懸濁液を濾過し、そして固体を水で洗浄し、そして減圧下に乾燥し、得られた（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン（１０．１４ｇ、９７．５６％収率）は更に精製することなく直接使用した。
【０３２８】
工程Ｂ：（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレートの調製：０℃のＭｅＣＮ（１６ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン（１０．１４ｇ、４７．０８ミリモル）の溶液に順次、ＤＭＡＰ（３．２２１ｇ、２６．３７ミリモル）、ＴＥＡ（３．９５７ｍＬ、２８．２５ミリモル）、及びＢｏｃ２Ｏ（１１．４９ｇ、５２．６５ミリモル）を添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして４８時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を順次１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）、１Ｎ水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、そして真空下に濃縮し、（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１３．６２ｇ、９１．６９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｄ，６Ｈ）。
【０３２９】
工程Ｃ：（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメートの調製：０℃のＴＨＦ（３６ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（６．００ｇ、１９．０ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ、２５．０ミリモル）中の（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）マグネシウムブロミドの０．５Ｍ溶液を添加した。得られた混合物を３０分０℃で攪拌し、次にＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及びＮａＢＨ４（０．９６６ｇ、２５．２ミリモル）で処理した。更に３０分間０℃で攪拌した後、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）に注ぎ込み、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質を０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメートを得た（これはｓｙｎ及びａｎｔｉ異性体の混合物と推定された）（４．８１ｇ、５７．０％収率）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，９Ｈ），０．１１−０．１４（ｍ，６Ｈ）。
【０３３０】
工程Ｄ：（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：−６０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０８ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（４．８１０ｇ、１０．８４ミリモル）の溶液にＴＥＡ（４．５３４ｍＬ、３２．５３ミリモル）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．９２３１ｍＬ、１１．９３ミリモル）を添加した。得られた混合物をゆっくり−５℃に加温し、そして氷と飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ込んだ。有機層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質を２−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（シス及びトランス異性体の混合物と推定；２．６４８ｇ、５７．３８％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３２６．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０３３１】
工程Ｅ：（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン２，２，２−トリフルオロアセテートの調製：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．６４８ｇ、６．２２２ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（９．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質をトルエン−ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）と共沸し、そして減圧下に乾燥し、得られた（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン２，２，２−トリフルオロアセテート（シス及びトランス異性体の混合物と推定；２．９２ｇ、１０６．８％収率）を更に精製することなく直接使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３２６．３（Ｍ＋Ｈ）。
調製例Ｄ
【化４８】
2013530142.tif 000054
（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−ｙｌ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【０３３２】
工程Ａ：（Ｒ）−エチル５−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチル５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．４８３ミリモル）及びＢＯＰ試薬（０．３２０ｇ、０．７２４ミリモル）の懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン２，２，２−トリフルオロアセテート（調製例Ｃ；０．１６７ｇ、０．４８３ミリモル）の溶液及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２０ｍＬ、２．４１ミリモル）を順次添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。塩水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−エチル５−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（シス及びトランス異性体の混合物として）（０．０４８７ｇ、１９．６％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５１５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
工程Ｂ：（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（シス及びトランス異性体の混合物として）（０．０４８７ｇ、０．０９４６ミリモル）の溶液にＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（０．１０４ｍＬ、０．１０４ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、そして２．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、粗製の（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（シス及びトランス異性体の混合物として；３７．９ｍｇ、１００％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
工程Ｃ：（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（シス及びトランス異性体の混合物として；０．０３７９ｇ、０．０９４７ミリモル）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中１ＭのＢＢｒ３（０．４７３ｍＬ、０．４７３ミリモル）を添加した。得られた混合物を２５時間周囲温度まで加温し、次にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そして氷と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）の混合物に注ぎ込んだ。有機層を分離し、そして水層を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝５〜６となるまで酸性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（シス及びトランス異性体の混合物として）と（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（シス及びトランス異性体の混合物として）の混合物を得た。混合物をＭｅＯＨ−ＴＨＦ（０．２５ｍＬ／０．７５ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ水性ＬｉＯＨ（０．４７４ｍＬ、０．４７４ミリモル）で処理した。得られた混合物を１時間５０℃に加熱し、次に周囲温度に冷却し、そして１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、粗製の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（シス及びトランス異性体の混合物として；３３．９ｍｇ、１００％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３５７．１（Ｍ−Ｈ）。
実施例１
【化４９】
2013530142.tif 000055
（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ［１５．５．２．１７，１１．０２，６．０２０，２４］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオン
【０３３５】
工程Ａ：（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−１イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（調製例Ｂ、工程Ｃ；０．９２ｇ、２．３９ミリモル）及び酢酸（５．７３ｇ、９５．５ミリモル）の混合物に、ＨＢｒ（４．４ｍＬ、２３．９ミリモル、酢酸中３３％）を添加した。反応混合物を２時間９０℃に加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た（０．６０５ｇ、６８％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
工程Ｂ：（Ｒ）−エチル５−（２−（１−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．５４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に０℃でＬｉＨ（６．８ｍｇ、０．８１ミリモル）を添加し、その後まず２０分間攪拌し、次に２−（３−ブロモプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．２９ｇ、１．１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、そして１７時間攪拌した。０℃に冷却後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチングし、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で逆洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た（０．２ｇ、６６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
工程Ｃ：（Ｒ）−エチル５−（２−（１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：１：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（１−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３６ミリモル）の溶液に、ヒドラジン−Ｈ２Ｏ（０．１８ｇ、３．６ミリモル）を添加した。反応混合物を２４時間５０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ込み、そしてＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮することにより、所望の生成物を得た（０．１１ｇ、７２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
工程Ｄ：（Ｒ）−５−（２−（１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製：３：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２６ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（１Ｎ、１．５ｍＬ、１．５ミリモル）を添加し、そして反応混合物を２０時間７０℃に加熱した。冷却後、反応混合物をＭｅＯＨで処理し、１ＮＨＣｌ（１．５ｍＬ）で酸性化し、そして濃縮することにより、所望の生成物を得た（０．１ｇ、１００％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
工程Ｅ：（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ［１５．５．２．１７，１１．０２，６．０２０，２４］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオンの調製：１：２ＤＭＦ／ＤＣＭ（９ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（１−（３−アミノプロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（９５ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．１４ｇ、０．７１ミリモル）、次いでＨＯＢＴ（９６ｍｇ、０．７１ミリモル）を周囲温度で添加した。１０分間攪拌した後、ＴＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．７１ミリモル）を反応混合物に添加し、そして６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３，及び塩水で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製の物質を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た（３５ｍｇ、３９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
【化５０】
2013530142.tif 000056
（６Ｒ）−１２−オキサ−２，１６，２０，２１，２４，２６−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．１７，１１．０２，６．０２１，２５］ヘキサコサ−１（２４），７（２６），８，１０，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン
【０３４０】
工程Ａ：（Ｒ）−２−メトキシ−６−（ピロリジン−２−イル）ピリジンの調製：工程Ａにおいて３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジンを２−ブロモ−６−メトキシピリジンで置き換えながら調製例Ａに記載した方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
工程Ｂ：（Ｒ）−エチル５−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンを（Ｒ）−２−メトキシ−６−（ピロリジン−２−イル）ピリジンで置き換えながら、調製例Ｂ、工程Ｃに記載したのと同じ方法により調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
工程Ｃ：（Ｒ）−エチル５−（２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：（Ｒ）−エチル５−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．４６ｇ、１．２５ミリモル）及び酢酸（３．０ｇ、５０ミリモル）の混合物にＨＢｒ（３．１ｇ、１２．５ミリモル、酢酸中３３％）を添加した。反応混合物を２時間９０℃に加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（０．３ｇ、６７％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
工程Ｄ：（Ｒ）−エチル５−（２−（６−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロポキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．０９１ｇ、０．２６ミリモル）の懸濁液に、ＬｉＨ（３．２ｍｇ、０．３９ミリモル）を０℃で添加した。２０分間攪拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（３−ブロモプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１４ｇ、０．５２ミリモル）の溶液を添加し、そして反応混合物を周囲温度まで加温し、そして１７時間攪拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチングし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（０．１１７ｇ、８４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
工程Ｅ：（Ｒ）−エチル５−（２−（６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：１：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（６−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロポキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２０ミリモル）の溶液にヒドラジン−Ｈ２Ｏ（０．１０ｇ、２．０ミリモル）を添加した。反応混合物を２４時間５０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ込み、次に、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮することにより、所望の生成物を得た（７０ｍｇ、８４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４５】
工程Ｆ：（Ｒ）−５−（２−（６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製：３：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ（１Ｎ、１．５ｍＬ、１．５ミリモル）を添加し、そして反応混合物を２０時間７０℃に加熱した。冷却後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、１ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）で酸性化し、そして濃縮することにより、所望の生成物を得た（６５ｍｇ、１００％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４６】
工程Ｇ：（６Ｒ）−１２−オキサ−２，１６，２０，２１，２４，２６−ヘキサアザペンタシクロ−［１６．５．２．１７，１１．０２，６．０２１，２５］ヘキサコサ−１（２４），７（２６），８，１０，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オンの調製：１：２ＤＭＦ／ＤＣＭ（９ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液に周囲温度においてＥＤＣＩ（１１０ｍｇ、０．５５ミリモル）、次いでＨＯＢＴ（７４ｍｇ、０．５５ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、ＴＥＡ（０．０７７ｍＬ、０．５５ミリモル）を反応混合物に添加し、そして６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得た（３０ｍｇ、４５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
【化５１】
2013530142.tif 000057
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン
【０３４７】
工程Ａ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：０℃に冷却した（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製例Ｂ、２５０ｍｇ、０．７００ミリモル）及びＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、０．８４０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に３−アミノプロパン−１−オール（０．０６４２ｍＬ、０．８４０ミリモル）を滴下し、透明な黄色未を帯びた溶液とした。ＤＩＥＡ（０．３６６ｍＬ、２．１０ミリモル）を滴下した後、アイスバスを取り外し、そして、反応混合物を１時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システム、Ｃ−１８２５＋Ｍカラム、０〜５４％アセトニトリル／水）上で直接精製し、白色固体として生成物を得た（２００ｍｇ、６９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：ＨＣｌ（４Ｎジオキサン、１．２ｍＬ、４．８３ミリモル）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４８３ミリモル）の混合物を一夜８５℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、エーテルで粉砕し、そして濾過し、ベージュ色の固体として得られた粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した（２２ｍｇ、１０６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
工程Ｃ：（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オンの調製：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５ｍｇ、０．０１２ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（４ｍｇ、０．０６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液を一夜８５℃で加熱した。反応混合物をＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、そして逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ−１８、１２＋Ｍカラム、５〜６０％アセトニトリル／水）上で直接精製し、白色固体として表題生成物を得た（２ｍｇ、４４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
【化５２】
2013530142.tif 000058
（６Ｒ）−９−フルオロ−１５−ヒドロキシ−１３−オキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン
【０３５０】
工程Ａ：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：１：１ＤＭＦ／ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製例Ｂ、２５０ｍｇ、０．７００ミリモル）及びＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、０．８４０ミリモル）の混合物を０℃に冷却し、その後まず、３−アミノプロパン−１，２−ジオール（７６．５ｍｇ、０．８４０ミリモル）を滴下し、次にＤＩＥＡ（３６６μＬ、２．１０ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、２０分攪拌し、そして次に逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ−１８、２５＋Ｍカートリッジ、５〜５０％アセトニトリル／水）上で直接精製し、白色固体として生成物を得た（２９５ｍｇ、９８％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
工程Ｂ：Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３２ミリモル）及びＨＣｌ（４Ｎ、ジオキサン、５．８ｍＬ）の混合物を圧力チューブに密封し、そして一夜８５℃に加熱した。透明な溶液を傾瀉した後、茶色味を帯びた油状の残留物として得られた粗生成物を真空乾燥し、そして更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
工程Ｃ：（６Ｒ）−９−フルオロ−１５−ヒドロキシ−１３−オキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オンの調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、１．１５ミリモル）の懸濁液を２時間８５℃で加熱した。反応混合物をＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、そして逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ−１８、２５＋Ｍカラム，５〜５０％アセトニトリル／水）上で直接精製し、白色固体として表題生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５
【化５３】
2013530142.tif 000059
（６Ｒ，１３Ｓ）−９−フルオロ−１３−ヒドロキシ−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ−［１５．５．２．１７，１１．０２，６．０２０，２４］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオン
【０３５３】
工程Ａ：Ｎ−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩の調製：実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載の方法に従って、ただし工程Ａにおける３−アミノプロパン−１−オールを（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールに置き換えながら調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
工程Ｂ：（６Ｒ，１３Ｓ）−９−フルオロ−１３−ヒドロキシ−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ［１５．５．２．１７，１１．０２，６．０２０，２４］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオンの調製：ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．０８５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、０．４２ミリモル）の懸濁液を２時間８５℃で加熱した。反応混合物をＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、そして逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ−１８、１２＋Ｍカラム，０〜４０％アセトニトリル／水）上で直接精製し、白色固体として表題生成物を得た（４ｍｇ、１２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６
【化５４】
2013530142.tif 000060
（６Ｒ）−９−フルオロ−１５−ヒドロキシ−１３−オキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ−［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン
【０３５５】
実施例５に記載の方法に従って調製し、そして工程Ｂにおける副生成物として単離した。ＨＯ基が存在するキラル中心のエナンチオマー的完全性は逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ−１８、１２＋Ｍカラム，０〜５０％アセトニトリル／水）により白色固体（５ｍｇ、１５％収率）として得られた単離最終生成物（６Ｒ）−９−フルオロ−１５−ヒドロキシ−１３−オキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ−［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オンにおいては意外にも損なわれていたことがわかった（Ｒ／Ｓ比は約１０：７であった）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７
【化５５】
2013530142.tif 000061
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−ヒドロキシ−１３−オキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ−［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン
【０３５６】
工程Ａ：Ｎ−（（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載の方法に従って、工程Ａの３−アミノプロパン−１−オールを（Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールで置き換えながら調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
工程Ｂ：（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−ヒドロキシ−１３−オキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オンの調製：ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中のＮ−（（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６９ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．３４ミリモル）の懸濁液を１時間８５℃に加熱した。反応混合物をＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、そして逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ−１８、１２＋Ｍカラム，０〜５０％アセトニトリル／水）上で直接精製し、白色固体として表題生成物を得た（１０ｍｇ、３６％収率）。実施例６とは異なり、この最終生成物に関しては、ＨＯ基が存在するキラル中心のエナンチオマー的完全性は損なわれていなかった。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８
【化５６】
2013530142.tif 000062
（６Ｒ，１３Ｒ）−９−フルオロ−１３−ヒドロキシ−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ−［１５．５．２．１７，１１．０２，６．０２０，２４］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオン
【０３５８】
実施例７の工程Ｂの副生成物として得られ、そして実施例７の工程Ｂの粗製の物質の逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ−１８、１２＋Ｍカラム、０〜４４％アセトニトリル／水）により白色固体（１．２ｍｇ、４％収率）として単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９
【化５７】
2013530142.tif 000063
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン
【０３５９】
工程Ａ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製例Ｂ、１００ｍｇ、０．２８ミリモル）及びＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３３６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に、周囲温度でＤＩＥＡ（０．１４６ｍＬ、０．８４０ミリモル）を添加し、その後、０℃で最小量のＤＭＦ中の２−アミノエタノール（２０．５ｍｇ、０．３３６ミリモル）の溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度に加温し、そして３０分間攪拌し、逆相カラムクロマトグラフィー（０〜７０％アセトニトリル／水）により直接精製し、白色固体として生成物を得た（９５ｍｇ、８５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：圧力反応チューブ中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７７ｍｇ、０．１９２ミリモル）に塩化水素（４Ｎジオキサン、４．８ｍＬ、１９．２ミリモル）を添加し、得られた白色懸濁液を一夜８５℃で加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を傾瀉し、茶色味を帯びた油状残留物として得られた粗生成物を真空下に乾燥し、そして更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
工程Ｃ：（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オンの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７８ｍｇ、０．１９ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（３１４ｍｇ、０．９６ミリモル）の懸濁液を３０分間８５℃に加熱した。ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）及びＮＨ４Ｃｌ（飽和、５ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ−１８、１２＋Ｍカラム、０〜７３％アセトニトリル／水）で精製し、白色固体として表題生成物を得た（１７ｍｇ、２４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０
【化５８】
2013530142.tif 000064
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１１，１８，２２，２３，２６−ヘキサアザペンタシクロ［１８．５．２．０２，６．０７，１２．０２３，２７］ヘプタコサ−１（２６），７，９，１１，２０（２７），２１，２４−ヘプタエン−１９−オン
【０３６２】
工程Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロブチル）−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：実施例３の工程Ａ〜Ｂに記載の方法に従って、工程Ａの３−アミノプロパン−１−オールを４−アミノブタン−１−オールで置き換えながら調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
工程Ｂ：（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１１，１８，２２，２３，２６−ヘキサアザペンタシクロ−［１８．５．２．０２，６．０７，１２．０２３，２７］ヘプタコサ−１（２６），７，９，１１，２０（２７），２１，２４−ヘプタエン−１９−オンの調製：実施例３に記載の方法に従って、工程Ｃに記載の（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロブチル）−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドで置き換えながら調製した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ−１８、２５＋Ｍカラム、０〜８０％アセトニトリル／水）で精製し、白色固体として表題生成物を得た（３２ｍｇ、４４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１
【化５９】
2013530142.tif 000065
（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．１７，１１．０２，６．０２１，２５］ヘキサコサ−１（２４），７，９，１８（２５），１９，２２−ヘキサエン−１７，２６−ジオン
【０３６４】
実施例１０の工程Ｂにおける副生成物として得られ、そして逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ−１８、２５＋Ｍカラム、０〜５０％アセトニトリル／水）による実施例１０の工程Ｂの粗製の物質の精製により白色固体（４ｍｇ、６％）として単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２
【化６０】
2013530142.tif 000066
（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１３，１６，２０，２１，２４−ヘプタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン
【０３６５】
工程Ａ：（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：無水ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中のｔ−ブチルピロリジン−１−カルボキシレート（１ｍＬ５．７０ミリモル）及び（−）−スパルテイン（１．３１ｍＬ、５．７０ミリモル）の溶液をまず窒素下−７８℃に冷却し、その後、温度を−７５℃未満に維持しながらｓ−ブチルリチウム（４．０７ｍＬ、１．４Ｍ，５．７０ミリモル）をシリンジで１５分かけて滴下した。淡黄色溶液を３時間−７８℃で攪拌し、その後温度を−７３℃に維持しながら１５分かけて塩化亜鉛（３．８０ｍＬ、１．０Ｍ、３．８０ミリモル）を滴下して処理した。混合物を３０分間−７８℃で攪拌し、次いで周囲温度のウォーターバスにいれ、そして更に１時間攪拌した。この時点で大量の白色沈殿が存在していた。混合物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロピリジン（１．００ｇ、４．７５ミリモル）で処理し、その後、酢酸パラジウム（５３ｍｇ、０．２４ミリモル）及びトリ−ｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（８３ｍｇ、０．２８ミリモル）を添加した。混合物を一夜周囲温度で攪拌することにより反応終了させた。混合物をＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）で処理し、３０分間攪拌し、そしてＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。濾液を１０％クエン酸（３０ｍＬ）で洗浄し、そして水層をＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で逆洗浄した。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮することにより暗黄色油状物として粗製の物質を得た。この粗製の物質をシリカ５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジ上で、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを溶離剤としながら精製し、無色油状物として所望の生成物を得た
（０．５ｇ、３５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０３６６】
工程Ｂ：（Ｒ）−２−クロロ−５−フルオロ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン２塩酸塩の調製：（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６６ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）溶液にＨＣｌ（４Ｎジオキサン、２０ｍＬ）を添加し、その後一夜周囲温度で攪拌した。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで処理し、次に真空乾燥し、白色固体として生成物を得た（０．３６ｇ、８０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．１（Ｍ＋Ｈ）。生成物のエナンチオマー過剰（ｅｅ％）は調製例Ａに記載した方法によれば＞９２％でと判定された。
【０３６７】
工程Ｃ：（Ｒ）−エチル５−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（調製例Ｂ、工程Ａ，２７５ｍｇ、１．３３ミリモル）の溶液に（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（６４６ｍｇ、１．４６ミリモル）を添加した。不均質な混合物を１０分間攪拌した後、ＤＩＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６ミリモル）を添加し、次に（Ｒ）−２−クロロ−５−フルオロ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン２塩酸塩（３６３ｍｇ、１．３３ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し、反応終了させた。混合物を１０％クエン酸（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間に分配し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及び塩水（３×２０ｍＬ）で順次洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮することにより橙色泡状物として粗生成物を得た。粗製の物質を２５ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰシリカカートリッジ上で、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤として精製することにより、クリーム色の泡状物として所望の生成物を得た（０．３５ｇ、６８％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
工程Ｄ：（Ｒ）−エチル５−（２−（２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：脱気トルエン（１ｍＬ）中のＰｄ２ｄｂａ３（７．０５ｍｇ、０．００７７０ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３８５ミリモル）、Ｒａｃ−Ｂｉｎａｐ（１９．２ｍｇ、０．０３０８ミリモル）、（Ｒ）−エチル５−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２８ミリモル）及びｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（２４．７ｍｇ、０．１５４ミリモル）の混合物をまず窒素パージし、次に密封し、１６時間マイクロ波照射（１２０℃）に付した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。粗製の物質を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ１８、１２＋Ｍカートリッジ、５〜７０％アセトニトリル／水）で精製し、白色泡状固体として所望の生成物を得た（３８ｍｇ、５８％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
工程Ｅ：（Ｒ）−５−（２−（２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１，０．７ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０７４ミリモル）の溶液にＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（９．３ｍｇ、０．２２ミリモル）を添加し、次いで１８時間５０℃で攪拌した。溶媒を除去した後、反応残留物を水（０．５ｍＬ）に溶解回収し、そしてｐＨ３まで１ＮのＨＣｌ（０．２２ｍＬ）で酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮することにより得られた所望の生成物は、更に精製することなく直接次の工程で使用し、定量的変換と推定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
工程Ｆ：（Ｒ）−５−（２−（２−（２−アミノエチルアミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩酸塩の調製：ＨＣｌ（４Ｎジオキサン、７９８μＬ）及びＴＦＡ（５０％ＤＣＭ、２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３１ｍｇ、０．０６４ミリモル）の溶液を１時間周囲温度で攪拌した後、これを高真空下に濃縮及び乾燥させ、オフホワイトの固体として得られた所望の生成物を更に精製することなく直接次の工程で使用し、定量的変換と推定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
工程Ｇ：（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１３，１６，２０，２１，２４−ヘプタアザペンタシクロ−［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オンの調製：（Ｒ）−５−（２−（２−（２−アミノエチルアミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にまずＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０７７ミリモル）を添加し、その後５分間攪拌し、次いでＤＩＥＡ（５６μＬ、０．３２ミリモル）を滴下した。一夜周囲温度で攪拌した後、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ１８、２５＋Ｍカートリッジ、アセトニトリル／水５〜４５％）で直接精製し、オフホワイトの固体として表題生成物を得た（７ｍｇ、３０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３
【化６１】
2013530142.tif 000067
（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１３，１７，２１，２２，２５−ヘプタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン
【０３７２】
工程Ａ：（Ｒ）−エチル５−（２−（２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：実施例１２の工程Ｄに記載の方法に従って、ｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメートをｔ−ブチル３−アミノプロピルカルバメートで置き換えながら調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
工程Ｂ：（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１３，１７，２１，２２，２５−ヘプタアザペンタシクロ−［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オンの調製：実施例１２の工程Ｅ〜Ｇに記載の方法に従って、３工程において、上記で得られた（Ｒ）−エチル５−（２−（２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートから調製した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ−１８、２５＋Ｍカートリッジ、５〜５０％アセトニトリル／水）で精製し、白色固体として表題生成物を得た（６ｍｇ、４４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４
【化６２】
2013530142.tif 000068
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３，１６−ジオキサ−２，１１，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］−ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン
【０３７４】
工程Ａ：（Ｒ）−２−クロロエチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製例Ｂ、０．１ｇ、０．２８ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．１２８ｇ、０．３３６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液にＤＩＥＡ（０．１４６ｍＬ、０．８４０ミリモル）、次いで２−クロロエタノール（０．０２７０ｇ、０．３３６ミリモル）を添加した。３０分間周囲温度で攪拌した後、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ１８、２５＋Ｍ、５〜６５％アセトニトリル／水）で直接精製し、白色固体として中間体（Ｒ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（９４．７ｍｇ、７１％収率）。この単離された中間体を過剰のクロロエタノール（１ｍＬ）に溶解し、その後、周囲温度でＤＩＥＡを滴下し、そして一夜攪拌して反応完了させた。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ１８、２５＋Ｍ、アセトニトリル／水５〜７３）で直接精製し、白色泡状固体として表題生成物を得た（５６ｍｇ、４８％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
工程Ｂ：（Ｒ）−２−クロロエチル５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：ＨＣｌ（４Ｎジオキサン、２．５ｍＬ、１０ミリモル）中の（Ｒ）−２−クロロエチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１３ミリモル）の混合物を圧力反応チューブ中に密封し、そして４５分間１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、そして濃縮することにより黄色味を帯びた油状物として得られた生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用し、定量的収率と推定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
工程Ｃ：（６Ｒ）−９−フルオロ−１３，１６−ジオキサ−２，１１，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］−ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オンの調製：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−２−クロロエチル５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．１３３ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（２１７ｍｇ、０．６６５ミリモル）の混合物を一夜９０℃で加熱した。反応混合物を濾過（ＧＦ／Ｆ紙）し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ１８、２５＋Ｍ、５〜６０％アセトニトリル／水）で直接精製し、所望の生成物と不純物の混合物を得た。この混合物を１０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤としたＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  ＫＰ−Ｓｉｌ  １０ｇ上の第２のカラムクロマトグラフィーにより処理し、白色固体として純粋な表題生成物を得た（１１ｍｇ、２２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５
【化６３】
2013530142.tif 000069
（６Ｒ）−９−フルオロ−１４−オキサ−２，１１，１８，１９，２２−ペンタアザペンタシクロ［１４．５．２．１７，１１．０２，６．０１９，２３］テトラコサ−１（２２），７，９，１６（２３），１７，２０−ヘキサエン−１５，２４−ジオン
【０３７７】
実施例１４の工程Ｃの副生成物として得られ、そして実施例１４の工程Ｃの粗製の物質の逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ−１８、２５＋Ｍカラム、５〜６０％アセトニトリル／水）により白色固体として単離した（５ｍｇ、９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６
【化６４】
2013530142.tif 000070
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３，１６−ジオキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン
【０３７８】
工程Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモエトキシ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製例Ｂ、１００ｍｇ、０．２８０ミリモル）及びＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３３６ミリモル）の混合物にＤＩＥＡ（０．１４６ｍＬ、０．８４０ミリモル）、その後Ｏ−（２−ブロモエチル）ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩（７４．２ｍｇ、０．３３６ミリモル）を１回で添加した。一夜周囲温度で攪拌した後、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ−１８、２５＋Ｍ、５〜６７％アセトニトリル／水）で直接精製し、オフホワイトの固体として所望の生成物を得た（９１ｍｇ、６８％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエトキシ）−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：（Ｒ）−Ｎ−（２−ブロモエトキシ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１４６ミリモル）及びＨＣｌ（４Ｎジオキサン、３．６５ｍＬ、１４．６ミリモル）の混合物を圧力チューブに密封し、３時間９０℃に加熱した。次に反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、濃縮し、高真空下に乾燥し、得られた所望の生成物を更に精製することなく直接次の工程で使用し、定量的変換と推定した。
【０３８０】
工程Ｃ：（６Ｒ）−９−フルオロ−１３，１６−ジオキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オンの調製：ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエトキシ）−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１４ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、０．７１ミリモル）の混合物を２０分間９０℃に加熱し、反応終了させた。反応混合物を濾過（ＧＦ／Ｆ紙）し、そして水（１０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。粗製の物質を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ１８、１２＋Ｍ，アセトニトリル／水５〜５５％）で精製し、所望の最終生成物と不純物の混合物を得た。この混合物を再度分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、白色固体として純粋な表題生成物を得た（１ｍｇ、１％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７
【化６５】
2013530142.tif 000071
（６Ｒ，１３Ｒ）−９，１３−ジフルオロ−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ［１５．５．２．１７，１１．０２，６．０２０，２４］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオン
【０３８１】
ＤＣＭ（０．３ｍＬ）と３滴のＤＭＳＯの混合溶媒中の（６Ｒ，１３Ｓ）−９−フルオロ−１３−ヒドロキシ−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ−［１５．５．２．１７，１１．０２，６．０２０，２４］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオン（実施例５；１０ｍｇ、０．０２５１ミリモル）の溶液を０℃でビス（２−メトキシエチル）アミノ−イオウ３フッ化物（７．８７μＬ、０．０４２７ミリモル）により処理し、その後エタノール（０．２３１ｍｇ、０．００５０２ミリモル）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）溶液を添加し、そして混合物を一夜周囲温度で攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ込みＤＣＭで抽出し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４システムＣ１８、１２＋Ｍカートリッジ、アセトニトリル／水５〜５０％）で精製し、ベージュ色の固体として表題生成物を得た（１．３ｍｇ、１２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８
【化６６】
2013530142.tif 000072
（６Ｒ）−９−フルオロ−１７−メチル−１３−オキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン
【０３８２】
工程Ａ：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製例Ｂ、２００ｍｇ、０．５６ミリモル）及び３−クロロ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１７７ｍｇ、１．２３ミリモル）の懸濁液にＮ−メチルモルホリン（０．２５ｍＬ、２．３０ミリモル）、その後ＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１６ミリモル）を添加した。反応混合物を１８時間周囲温度で攪拌し、次にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を５〜６０％アセトニトリル／水を溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体として所望の生成物を得た（１２９ｍｇ、５２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８３】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：ＨＣｌ（４Ｎジオキサン、４ｍＬ、１６．０ミリモル）及び（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２４ミリモル）の混合物を圧力チューブに密封し、そして９０分間９０℃で加熱した。次に反応混合物をアセトニトリルで希釈し、そして濃縮することにより得られた粗生成物を更に精製することなく次の工程に移した（１４５ｍｇ，１５０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
工程Ｃ：（６Ｒ）−９−フルオロ−１７−メチル−１３−オキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オンの調製：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、０．５８ミリモル）の混合物を１５分間９０℃で加熱し、反応終了させた。反応混合物を濾過し、ＤＭＦで濯ぎ、そして濃縮した。粗製の物質を５〜６０％アセトニトリル／水を溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、淡黄色粉末として表題生成物を得た（１７ｍｇ、３６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９
【化６７】
2013530142.tif 000073
（６Ｒ）−９，１５，１５−トリフルオロ−１３−オキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン
【０３８５】
工程Ａ：（Ｓ）−１−アミノ−３−クロロプロパン−２−オール塩酸塩の調製：ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のベンズアルデヒド（４．５０ｇ、４２．４ミリモル）の溶液に数回に分けてアンモニア水（４．０１ｇ、６５．９ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（３．８１ｇ、４１．２ミリモル）を添加し、そして反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。次に反応混合物を６時間加熱マントルを用いて３５〜４０℃に加熱し、次いで１８時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を５ｍＬに濃縮し、そしてトルエン（５ｍＬ）を添加した。混合物を３６℃に加熱し、そして濃塩酸溶液（６．０９ｇ、６１．８ミリモル）及び水（５．９ｍＬ）を５分間かけてゆっくり添加することにより内部温度を３６〜４１℃に維持した。２相の混合物を３時間４２〜４５℃に加熱した。有機相を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を合わせ、そしてエタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１０ｍＬに濃縮し、そしてエタノール（６×１０ｍＬ）を添加し、各添加の後には濃縮を行った。最後の濃縮工程の後、スラリーを還流下に加温し、周囲温度に冷却し、そして次に１８時間−２０℃とした。生成物を真空濾過により収集し、冷エタノールで洗浄し、真空乾燥することにより白色結晶性固体として生成物を得た（３．５８ｇ、６０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｓ，３Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０３８６】
工程Ｂ：Ｎ−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１８に記載した方法に従って、工程Ａにおいて（Ｓ）−１−アミノ−３−クロロプロパン−２−オール塩酸塩（９８．１ｍｇ、０．６７２ミリモル）で３−クロロ−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン塩酸塩を置き換えながら調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
工程Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−オキソプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４０１ミリモル）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２０４ｍｇ、０．４８１ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間周囲温度で攪拌し、次に５〜６０％アセトニトリル／水を溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色泡状固体として所望の生成物を得た（１１４ｍｇ、６４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
工程Ｄ：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２，２−ジフルオロプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−オキソプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１１４ｍｇ、０．２５５ミリモル）の溶液にＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．１０３ｍＬ、０．５６１ミリモル）を添加し、そして反応混合物を２３時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、そして３０分間攪拌した。相分離の後、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、そして５〜６０％アセトニトリル／水を溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として所望の生成物を得た（５９ｍｇ、４９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
工程Ｅ：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２，２−ジフルオロプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：実施例１８に記載した方法に従って、工程Ｂにおいて（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２，２−ジフルオロプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドで（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを置き換えながら調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
工程Ｆ：（６Ｒ）−９，１５，１５−トリフルオロ−１３−オキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オンの調製：実施例１８に記載のものと同じ方法に従って、工程Ｃにおいて（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２，２−ジフルオロプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドで（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを置き換えながら、そして５時間１１０℃で加熱しながら、調製し、淡桃色の固体として表題生成物を得た（６ｍｇ、１１％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０
【化６８】
2013530142.tif 000074
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン
【０３９１】
工程Ａ：（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。本化合物は工程Ａにおいて３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジンを２−ブロモ−４−フルオロフェニルアセテートで置き換えながら調製例Ａに記載した方法に従って調製した（３．２ｇ、４０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０３９２】
工程Ｂ：（Ｒ）−４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェノール塩酸塩の調製：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、１１．４ミリモル）の溶液にＨＣｌ（４Ｎジオキサン、５．６９ｍＬ、２２．７ミリモル）を添加し、そして混合物を１５時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして得られた沈殿をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解回収し、そして濾過することにより、ベージュ色の固体として（Ｒ）−４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェノール塩酸塩を得た（１．８５ｇ、９０％収率）ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
工程Ｃ：（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：調製例Ｂに記載の方法に従って、工程Ｃにおいて（Ｒ）−４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェノール塩酸塩で（Ｒ）−５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジンを置き換えながら調製した。粗製の物質を逆相カラムクロマトグラフィー（０〜６５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）により精製し、純粋な生成物を得た（６８６ｍｇ、８０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
工程Ｄ：（Ｒ）−エチル５−（２−（２−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．７５６ミリモル）、２−（３−ブロモプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（２６３ｍｇ、０．９８３ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．７５６ミリモル）の懸濁液を１５時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（５〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）により直接精製し、透明な油状物として（Ｒ）−エチル５−（２−（２−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（２０２ｍｇ、４８％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】
工程Ｅ：（Ｒ）−エチル５−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：（Ｒ）−エチル５−（２−（２−（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロポキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３５９ミリモル）及びヒドラジン１水和物（１１５ｍｇ、３．５９ミリモル）を密封容器中ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中で混合し、そして２０分間６０℃で加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濃縮し、次いでＮａＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮することにより（Ｒ）−エチル５−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（１１０ｍｇ、７２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
工程Ｆ：（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オンの調製。（Ｒ）−エチル５−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２３ミリモル）及びＤＩＥＡ（８．１μＬ、０．０４７ミリモル）を密封容器中乾燥ＥｔＯＨ（０．１ｍＬ）中で混合し、そして一夜２００℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、そして逆相カラムクロマトグラフィー（０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）により精製し、表題化合物を得た（４．５ｍｇ、５０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１
【化６９】
2013530142.tif 000075
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１６，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン
【０３９７】
工程Ａ：（Ｒ）−４−フルオロ−２−（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェノールの調製：（Ｒ）−４−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）フェノール塩酸塩（実施例２０，工程Ｂ，１．５０ｇ、６．８９ミリモル）、ＤＩＥＡ（２．６７ｇ、２０．７ミリモル）、５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．１１ｇ、７．２４ミリモル）及びイソプロパノール（１ｍＬ）の混合物を一夜１２０℃で加熱した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）に注ぎ込み、そしてＮａＯＨ（１Ｎ水性，３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を濃塩酸でｐＨ４とし、そしてＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を相分離紙を通して濾過し、そして濃縮することにより、ベージュ色の固体として（Ｒ）−４−フルオロ−２−（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェノールを得た（１．８２ｇ、８９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
工程Ｂ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの調製：周囲温度において（Ｒ）−４−フルオロ−２−（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェノール（６００ｍｇ、２．０１ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（２２１μＬ、２．４１ミリモル）を滴下した後、反応混合物を５分間攪拌し、その後、ＮａＯＨ（８０４ｍｇ、１０．１ミリモル）を導入した。反応混合物を更に１０分間攪拌した後、ＨＣｌ（４Ｎジオキサン、３ｍＬ）、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した後、反応混合物を濃縮し、そして０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体として（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを得た（５２４ｍｇ、８０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
工程Ｃ：（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（４−フルオロ−２−（１−（３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）エチルカルバメートの調製：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１５９ｍｇ、０．４８７ミリモル）、ｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（１３１ｍｇ、０．５８５ミリモル）、炭酸カリウム（２０２ｍｇ、１．４６ミリモル）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を密封容器中で混合し、そして一夜周囲温度で、そして次に３時間６０℃で攪拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、そして０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色味を帯びた固体として（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（４−フルオロ−２−（１−（３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）エチルカルバメートを得た（１９８ｍｇ、８６．６％収率）ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７０．４（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０４００】
工程Ｄ：（Ｒ）−５−（２−（２−（２−アミノエトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの調製：ＨＣｌ（４Ｎジオキサン、８０μＬ、０．３２ミリモル）を（Ｒ）−ｔ−ブチル２−（４−フルオロ−２−（１−（３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）エチルカルバメート（１９８ｍｇ、０．４２２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加し、そして反応混合物をＮ２パージし、そして一夜周囲温度で攪拌した。溶媒を除去した後、ＮａＯＨ（５ｍＬ×１Ｎ）を導入し、そして反応混合物を相分離チューブ中ＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、得られた（Ｒ）−５−（２−（２−（２−アミノエトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１５５ｍｇ、９９．５％収率）を即座に次の工程に使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５２．３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）。
【０４０１】
工程Ｅ：（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１６，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエンの調製：テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド（４６．７ｍｇ、０．６２９ミリモルを（Ｒ）−５−（２−（２−（２−アミノエトキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１５５ｍｇ、０．４２０ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に添加し、そして反応混合物を一夜周囲温度で攪拌した。次に反応混合物を塩水で希釈し、そして相分離チューブ中ＤＣＭで数回抽出し、そして合わせた有機抽出液を濃縮し、そして０〜９０％アセトニトリル−Ｈ２Ｏを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た（３２ｍｇ、２１．６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２
【化７０】
2013530142.tif 000076
１−［（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１６，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−イル］エタン−１−オン
【０４０２】
アセチルクロリド（１．７ｍｇ、０．０２１ミリモル）を（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１６，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ−［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン（実施例２１、５．０ｍｇ、０．０１４ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に添加し、その後ＤＩＥＡ（７．４μＬ、０．０４２ミリモル）を添加した。一夜周囲温度で攪拌した後、反応混合物を濃縮し、そして０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た（３．９ｍｇ、７０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３
【化７１】
2013530142.tif 000077
１−［（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１６，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン
【０４０３】
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１６，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ−［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン（実施例２１、６ｍｇ、０．０１７ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に２−クロロ−２−オキソエチルアセテート（３．５ｍｇ、０．０２５ミリモル）、次いでＤＩＥＡ（８．９μＬ、０．０５１ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜周囲温度で攪拌し、次に濃縮し、そしてＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）次いで水酸化ナトリウム（６．８ｍｇ、０．０８５ミリモル）を添加した。５時間周囲温度で攪拌した後、反応混合物を塩水で希釈し、そして相分離チューブ中ＤＣＭで数回で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、そして０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た（３．６ｍｇ、５２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１２．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４
【化７２】
2013530142.tif 000078
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン
【０４０４】
工程Ａ：（Ｒ）−ｔ−ブチル３−（４−フルオロ−２−（１−（３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）プロピルカルバメートの調製：実施例２１に記載の方法に従って、工程Ｃにおいてｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメートをｔ−ブチル３−ブロモプロピルカルバメートで置き換えながら調製し、所望の生成物を得た（１１９ｍｇ、８４．５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８４．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０４０５】
工程Ｂ：（Ｒ）−ｔ−ブチル３−（４−フルオロ−２−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）プロピルカルバメートの調製：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔ−ブチル３−（４−フルオロ−２−（１−（３−ホルミルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）プロピルカルバメート（８５．０ｍｇ、０．１７６ミリモル）の溶液をまず０℃に冷却し、次にＮａＢＨ４（４．０４ｍｇ、０．１７６ミリモル）を導入し、そして反応混合物を１時間０℃で攪拌した。反応混合物を塩水で希釈し、そして相分離カートリッジ中のＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮することにより、ベージュ色の固体として（Ｒ）−ｔ−ブチル３−（４−フルオロ−２−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）プロピルカルバメートを得た（８６ｍｇ、１０１％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）。
【０４０６】
工程Ｃ：（Ｒ）−（５−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノール塩酸塩の調製：（Ｒ）−ｔ−ブチル３−（４−フルオロ−２−（１−（３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェノキシ）プロピルカルバメート（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、そしてＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、６．０ｍｇ、０．１６ミリモル）で処理した。反応混合物をＮ２パージし、キャップし、そして１８時間周囲温度で攪拌し、次に濃縮することにより、ベージュ色の固体として（Ｒ）−（５−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノール塩酸塩を得た（７０ｍｇ、１０１％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６８．５（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）。
【０４０７】
工程Ｄ：（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ−［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエンの調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−（５−（２−（２−（３−アミノプロポキシ）−５−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１３０ミリモル）、ＰＳ−ＰＰｈ３（０．２５９ミリモル）及びパークロロメタン（２００ｍｇ、１．３０ミリモル）の混合物を一夜周囲温度で振とうした。反応混合物を濾過し、濃縮し、そして０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た（２７．４ｍｇ、５７．５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５
【化７３】
2013530142.tif 000079
（６Ｒ）−９−フルオロ−１６−メタンスルホニル−１３−オキサ−２，１６，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン
【０４０８】
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１６，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ−［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン（実施例２１、５ｍｇ、０．０１４１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２．４６μＬ、０．０１４１ミリモル）、次いでメタンスルホニルクロリド（１．１０μＬ、０．０１４１ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間周囲温度で攪拌し、その後ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を濃縮し、そして０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た（３．１ｍｇ、５０．８％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６
【化７４】
2013530142.tif 000080
２−［（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１６，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−イル］酢酸
【０４０９】
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１６，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ−［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン（実施例２１、５ｍｇ、０．０１４ミリモル）、２−ブロモ酢酸（２．９ｍｇ、０．０２１ミリモル）及びＮａＯＨ（１Ｎ、４２μＬ、０．０４２ミリモル）のＩＰＡ（０．１ｍＬ）溶液を一夜密封容器中６０℃で、そして次に２４時間１２０℃で加熱した。冷却後、反応混合物を直接０−５０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た（３．１ｍｇ、５３％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７
【化７５】
2013530142.tif 000081
（６Ｒ）−９−フルオロ−１７−メタンスルホニル−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン
【０４１０】
メタンスルホニルクロリド（１．６９μＬ、０．０２１８ミリモルを（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン（実施例２４、４．０ｍｇ、０．０１０９ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に添加し、次いでＤＩＥＡ（９．４８μＬ、０．０５４４ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜周囲温度で攪拌し、濃縮し、そして０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（２．９ｍｇ、５９．８％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８
【化７６】
2013530142.tif 000082
（６Ｒ）−Ｎ−エチル−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ  １７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１７−カルボキサミド
【０４１１】
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン（実施例２４、４ｍｇ、０．０１１ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液にイソシアナートエタン（１．５ｍｇ、０．０２２ミリモル）次いでＤＩＥＡ（１．９μＬ、０．０１１ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜周囲温度で攪拌し、次に、濃縮し、そして０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（３．５ｍｇ、７３％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９
【化７７】
2013530142.tif 000083
（６Ｒ）−Ｎ−エチル−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１６，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ−［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１６−カルボキサミド
【０４１２】
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１６，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン（実施例２１、５．５ｍｇ、０．０１６ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液にイソシアナートエタン（１．５ｍｇ、０．０２２ミリモル）、次いでＤＩＥＡ（１．９μＬ、０．０１１ミリモル）を添加した。一夜周囲温度で攪拌した後、反応混合物を濃縮し、そして０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（３．３ｍｇ、５０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２５．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０
【化７８】
2013530142.tif 000084
（６Ｓ）−９−フルオロ−４，１３−ジオキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７（１２），８，１０，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−３，１８−ジオン
【０４１３】
工程Ａ：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンイミド（３．３ｇ、２７．２ミリモル）の溶液に２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（４．９８ｇ、２８．６ミリモル）次いで無水硫酸銅（８．６９ｇ、５４．５ミリモル）を添加した。不均質な混合物を３日間周囲温度で攪拌し、そして次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．５４ｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．１１（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０４１４】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製：−７８℃のトルエン（１００ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（１０．８ｍＬ、１７．３ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ）の溶液にトルエン（５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（３．２７ｇ、１５．９ミリモル）の溶液を滴下し、その間内部温度を−７０℃に維持した。混合物を１時間−７８℃で攪拌し、次にトルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．０ｇ、１４．４ミリモル）の溶液で滴下処理し、その間内部温度を−６５℃に維持した。３時間−７８℃で攪拌した後、混合物を塩水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、そして２０分間周囲温度で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加し、そして相を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物として低極性の不純物と混合された（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４０ｇ、２４％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
工程Ｃ：（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）エタノール２塩酸塩の調製：メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４０ｇ、３．４６ミリモル）の溶液に４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（８．６５ｍＬ、３４．６ミリモル）を添加した。溶液を１６時間周囲温度で攪拌し、次に濃縮し、そして真空下に乾燥することにより黄色油状物として得られた（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）エタノール２塩酸塩を更に精製することなく使用し、１００％収率と推定した。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
工程Ｄ：（Ｓ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オンの調製：ＫＯＨ（１０ｍＬ、２４．２ミリモル、水中２．４２Ｍ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）エタノール２塩酸塩（８９７ｍｇ、３．４６ミリモル）の溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、そしてトリホスゲン（１．０３ｇ、３．４６ミリモル）で処理した。混合物を１６時間に渡って攪拌しながら周囲温度にまで戻し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配し、そして相を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、そして減圧下に乾燥し、白色固体として（Ｓ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン（２５４ｍｇ、３５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），５．６１（ＢｒＳ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０４１７】
工程Ｅ：（Ｓ）−エチル５−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン（２５４ｍｇ、１．２０ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（５８ｍｇ、１．４４ミリモル、鉱物油中６０％）を添加した。混合物を２０分間周囲温度で攪拌し、次にエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２７０ｍｇ、１．２０ミリモル）を用いて１回で処理した。混合物を４８時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５ｘ１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状物として（Ｓ）−エチル５−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（３１１ｍｇ、６５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
工程Ｆ：（Ｓ）−５−（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）の１：１：１混合物中の（Ｓ）−エチル５−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（３１１ｍｇ、０．７７ミリモル）の溶液に、水酸化リチウム１水和物（９７．６ｍｇ、２．３２ミリモル）を添加した。混合物を１６時間周囲温度で、そして次に１９時間５０℃で攪拌し、次に３分の１容量まで濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌでｐＨ４〜５まで酸性化した。形成した沈殿を濾取し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、次に減圧下に乾燥し、白色粉末として（Ｓ）−５−（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た（１２１ｍｇ、４５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１９】
工程Ｇ：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）の懸濁液にＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．２９ミリモル）次いでＥＤＣＩ（８３ｍｇ、０．４３ミリモル）を添加した。不均質な混合物を１０分間周囲温度で攪拌し、次にトリエチルアミン（１００μＬ、０．７２ミリモル）次いで３−クロロ−プロピルアミン塩酸塩（５６ｍｇ、０．４３ミリモル）で処理した。混合物を２時間攪拌し、次にＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、そして４８時間攪拌を継続した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分配し、そして相を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相を水（５ｘ１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより淡黄色の泡状物として得られた（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、９９％収率）を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
工程Ｈ：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：ＡＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液にＣＤＩ（３５ｍｇ、０．２１ミリモル）を添加した。溶液を１６時間周囲温度で攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間に分配し、そして層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（３７ｍｇ、５８％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
工程Ｉ：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３７ｍｇ、０．０８ミリモル）の懸濁液を１７時間８５℃で、そして次に４８時間周囲温度で攪拌した。得られた溶液を１／２容量まで濃縮し、密封チューブに写し、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）で処理し、そして２時間１００℃で攪拌した。不均質な混合物を濃縮し、減圧下に乾燥し、そして次の工程で直接使用し、１００％収率と推定した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
工程Ｊ：（６Ｓ）−９−フルオロ−４，１３−ジオキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７（１２），８，１０，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−３，１８−ジオンの調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０８ミリモル）の溶液に炭酸セシウム（７９ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加した。混合物を３０分間６５℃で、次に４８時間周囲温度で攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５ｘ１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、不定形の白色固体として表題化合物を得た（１３ｍｇ、４１％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１
【化７９】
2013530142.tif 000085
（６Ｓ）−９−フルオロ−４，１３−ジオキサ−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７（１２），８，１０，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−３，１７−ジオン
【０４２３】
工程Ａ：５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製：ＴＨＦ：ＭｅＯＨの２：１混合物（４０ｍＬ）中のエチル５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（調製例Ｂ，工程Ａ；２．０ｇ、９．６５ミリモル）の溶液に水酸化リチウム１水和物（２９ｍＬ、２９．０ミリモル、水中１．０Ｍ）を添加した。溶液を１６時間還流下に攪拌し、次に冷却し、そして濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、６ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた白色沈殿を濾取し、そして水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、次に減圧下に乾燥し、白色固体として５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た（１．１８ｇ、６８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０２（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０４２４】
工程Ｂ：５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリドの調製：０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１．１８ｇ、６．５９ミリモル）の懸濁液に５分間かけてチオニルクロリド（１０ｍＬ）を滴下した。混合物を周囲温度に加温し、次に１６時間６０℃で攪拌した。冷却した溶液を２０分間Ｎ２パージし、次に５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、そして３０分間激しく攪拌した。有機相を傾瀉し、Ｎａ２ＣＯ３及び活性炭で処理し、５分間攪拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、そして濃縮した。残留物をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、活性炭で処理し、そして再度Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮し、そして減圧下に乾燥し、クリーム色の固体として５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリドを得た（８００ｍｇ、５６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ）。
【０４２５】
工程Ｃ：５−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（２８４ｍｇ、１．３１ミリモル）の懸濁液にＤＩＥＡ（１．１４ｍＬ、６．５７ミリモル）を添加した。溶液を０℃に冷却し、次に２−クロロエチルアミン塩酸塩（１８３ｍｇ、１．５８ミリモル）で処理し、そして１時間攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の間に分配し、そして層を分離させた。水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、ベージュ色の固体として５−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（２９０ｍｇ、８５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−５−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）オキサゾリジン−２−オン（実施例３０に従って調製；５０ｍｇ、０．２３６ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２８ミリモル、鉱物油中６０％）を添加した。混合物を２０分間周囲温度で攪拌し、次に５−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．２３６ミリモル）で処理した。混合物を１６時間攪拌し、そして次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で処理した。得られた沈殿を濾取し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、次に減圧下に乾燥し、ベージュ色の固体として（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−５−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（８３ｍｇ、８１％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２７】
工程Ｅ：（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−５−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：５〜６ＮのＨＣｌ／ＩＰＡ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−５−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）の懸濁液を１．５時間密封チューブ中９０℃に加温した。冷却した混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏから２回濃縮し、そして減圧下に乾燥し、ベージュ色の固体として（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−５−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（６３ｍｇ、８２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
工程Ｆ：（６Ｓ）−９−フルオロ−４，１３−ジオキサ−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７（１２），８，１０，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−３，１７−ジオンの調製：実施例３０の工程Ｊの方法に従って、（Ｓ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−５−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−５−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの代わりに使用しながら調製し、白色固体として表題化合物を得た（１４ｍｇ、２４％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２
【化８０】
2013530142.tif 000086
（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン
【０４２９】
工程Ａ：（Ｒ）−エチル５−（２−（２−（３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロプ−１−イン−１−イル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（実施例１２、工程Ｃ；１５３ｍｇ、０．３９２ミリモル）にｔ−ブチルプロプ−２−イニルカルバメート（１２２ｍｇ、０．７８５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０５７８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（８２．４ｍｇ、０．３１４ミリモル）、ジトリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）塩化物（１１６ｍｇ、０．１６５ミリモル）、及びジイソプロピルアミン（９９．３ｍｇ、０．９８１ミリモル）を添加した。反応混合物を密封し、そして８時間９５℃に加熱し、次に周囲温度に冷却し、そして減圧下に濃縮した。残留物を３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｐｈ３Ｐと混合された最終生成物を得た（１６０ｍｇ、８０．２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
工程Ｂ：（Ｒ）−エチル５−（２−（２−（３−アミノプロピル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロプ−１−イニル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３１５ミリモル）にジヒドロキシパラジウム（１０１ｍｇ、０．１４４ミリモル）を添加した。反応混合物を６時間水素バルーン下に攪拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、そしてＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、そして得られた残留物をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。３０分攪拌した後、溶液を濃縮することにより、ＨＣｌ塩として生成物を得た（１４０ｍｇ、１０８％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
工程Ｃ：（Ｒ）−５−（２−（２−（３−アミノプロピル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ／１ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（２−（３−アミノプロピル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート塩酸塩（１６０ｍｇ、０．３５６ミリモル）に、水酸化リチウム（１．１ｍＬ、２．２０ミリモル）を添加した。反応混合物を５時間７０℃に加熱し、次に減圧下に濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、次にＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝４まで中和した。水溶液をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、粗製の所望の生成物を得た（１６．０ｍｇ、１１．７％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
工程Ｄ：（６Ｒ）−９−フルオロ−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オンの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２−（３−アミノプロピル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６ｍｇ、０．０４２ミリモル）にＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１７ミリモル）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２ｍｇ、０．１７ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間攪拌し、そして減圧下に濃縮した。粗製の残留物を１００％ＥｔＯＡｃを用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（６．０ｍｇ、３９％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３
【化８１】
2013530142.tif 000087
（６Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン
【０４３３】
実施例３７の方法に従って、工程Ｂにおいてｔ−ブチル２−メチルブト−３−イン−２−イルカルバメートをｔ−ブチルブト−３−イン−２−イルカルバメートで置き換えながら調製し、ジアステレオマーの１：１混合物として表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４
【化８２】
2013530142.tif 000088
（６Ｒ，１３Ｒ）−９−フルオロ−１３−メチル−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ［１５．５．２．１７，１１．０２，６．０２０，２４］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオン
【０４３４】
工程Ａ：（Ｒ）−メチル５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製例Ｂ；５．０１ｇ、１４．０ミリモル）の懸濁液にＴＭＳＣＨＮ２（８．４１ｍＬ、１６．８ミリモル）を滴下した。反応混合物を３０分攪拌し、そして次に酢酸１ｍＬでクエンチングした。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を高真空下に乾燥することにより、粗製のメチルエステルを得た。粗製のメチルエステルにジオキサン（１００ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを添加し、そして反応混合物を密封して２時間９０℃に加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、粗製の所望の生成物を得た（４．６７ｇ、９３．２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
工程Ｂ：メチル５−（（Ｒ）−２−（１−（（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルプロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２０２ｍｇ、０．５６５ミリモル）の溶液に水素化リチウム（２２．５ｍｇ、２．８３ミリモル）及び（Ｒ）−２−（３−ブロモ−２−メチルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，１４７−１５６に記載の手順に従って調製）（２３９ｍｇ、０．８４８ミリモル）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間攪拌し、そして次に周囲温度に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。残留物を６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（１１０ｍｇ、３４．８％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３６】
工程Ｃ：メチル５−（（Ｒ）−２−（１−（（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３ｍＬ／３ｍＬ）中のメチル５−（（Ｒ）−２−（１−（（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチルプロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１９７ミリモル）の溶液に、ヒドラジン（３１．６ｍｇ、０．９８５ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で１４時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、水（２ｘ５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ１０：１：０．１を溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（６５ｍｇ、７７％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
工程Ｄ：（６Ｒ，１３Ｒ）−９−フルオロ−１３−メチル−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ［１５．５．２．１７，１１．０２，６．０２０，２４］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオンの調整：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ／２ｍＬ）中のメチル５−（（Ｒ）−２−（１−（（Ｒ）−３−アミノ−２−メチルプロピル）−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に水酸化リチウム（４５５μＬ、０．９１ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間７０℃で攪拌し、次に塩化水素（９１０μＬ、０．９１ミリモル）でクエンチングした。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を高真空下に乾燥した。得られた粗製の残留物にＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３０ミリモル）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７８ｍｇ、０．６１ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間攪拌し、そして溶媒を減圧下に除去した。残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（６．０ｍｇ、１０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５
【化８３】
2013530142.tif 000089
（６Ｒ，１３Ｓ）−９−フルオロ−１３−メチル−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ［１５．５．２．１７，１１．０２，６．０２０，２４］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオン
【０４３８】
実施例３４の方法に従い、工程Ｂにおいて（Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−メチルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，１４７−１５６記載の手順に従って調製）で（Ｒ）−２−（３−ブロモ−２−メチルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオンを置き換えながら調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９７．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６
【化８４】
2013530142.tif 000090
（６Ｒ）−９−フルオロ−１５，１５−ジメチル−１３−オキサ−２，１１，１７，２１，２２，２５−ヘキサアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７，９，１１，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン
【０４３９】
実施例３の手順に従って、工程Ａにおいて３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールで３−アミノプロパン−１−オールを置き換えながら調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７
【化８５】
2013530142.tif 000091
（６Ｒ）−９−フルオロ−１５，１５−ジメチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン
【０４４０】
工程Ａ：（Ｒ）−メチル５−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル−スルホニルオキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（実施例３４、工程Ａに従って調製；２．３１ｇ、６．４６ミリモル）の溶液に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル−スルホニル）メタンスルホンアミド（２．５４ｇ、７．１１ミリモル）及びトリエチルアミン（０．７８５ｇ、７．７６ミリモル）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（２．３６ｇ、７４．６％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４１】
工程Ｂ：（Ｒ）−メチル５−（２−（２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル５−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５０３ｍｇ、１．０３ミリモル）にｔ−ブチル２−メチルブト−３−イン−２−イルカルバメート（３７７ｍｇ、２．０６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３９．１ｍｇ、０．２０６ミリモル）、ジトリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）塩化物（１４４ｍｇ、０．２０６ミリモル）、ジイソプロピルアミン（２６０ｍｇ、２．５７ミリモル）を添加し、た。反応混合物を密封し、そして８時間６５℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｐｈ３Ｐと混合して得られた（Ｒ）−メチル５−（２−（２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブト−１−イニル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを即座に、Ｈ２バルーン下にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のジヒドロキシパラジウム／カーボン（２００ｍｇ、０．２８５ミリモル）を用いて１５時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した後、濾液を減圧下に濃縮し、そして６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（１６６ｍｇ、３０．７％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
工程Ｃ：（６Ｒ）−９−フルオロ−１５，１５−ジメチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オンの調製：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル５−（２−（２−（３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．３１５ミリモル）に水酸化リチウム（９４６μＬ、１．８９ミリモル）を添加した。反応容器を密封し、そして３時間７０℃に加熱した。次に反応混合物を減圧下に乾燥し、そしてＨＣｌ（４ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次に溶媒を除去し、そして残留物を２時間高真空下に乾燥した。次に残留物にＤＭＦ（８ｍＬ）、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（９６．５ｍｇ、０．６３０ミリモル）、ＥＤＣＩ（１２１ｍｇ、０．６３０ミリモル）及びトリエチルアミン（１５９ｍｇ、１．５８ミリモル）を添加した。反応混合物を１８時間４５℃で攪拌し、次に真空下に濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（６０．０ｍｇ、４８．３％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８
【化８６】
2013530142.tif 000092
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１１，１６，１７，２１，２５，２６，２９−オクタアザヘキサシクロ［２１．５．２．０２，６．０７，１２．０１６，２０．０２６，３０］トリアコンタ−１（２９），７，９，１１，１７，１９，２３（３０），２４，２７−ノナエン−２２−オン
【０４４３】
工程Ａ：１−（２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）エタノール（２．０７ｇ、１６．０ミリモル）及び１Ｈ−イミダゾール（５．４３ｇ、７９．８ミリモル）の懸濁液にｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（４．９６ｍＬ、１９．１ミリモル）を滴下した。反応混合物を１５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次に濃縮することにより、得られた所望の粗生成物（５．６２ｇ、９６．４％収率）を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０４４４】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．６１６ミリモル）の懸濁液に２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１０６μＬ、０．６７７ミリモル）及びトリエチルアミン（８１．０ｍｇ、０．８００ミリモル）を滴下した。反応混合物を２時間攪拌し、そして１−（２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（３３８ｍｇ、０．９２３ミリモル）を反応混合物に添加した。反応混合物を３時間６０℃に加熱し、そして次に周囲温度に冷却した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、所望の生成物を得た（２０１ｍｇ、４６．３％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝７０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
工程Ｃ：（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１１，１６，１７，２１，２５，２６，２９−オクタアザヘキサシクロ［２１．５．２．０２，６．０７，１２．０１６，２０．０２６，３０］トリアコンタ−１（２９），７，９，１１，１７，１９，２３（３０），２４，２７−ノナエン−２２−オンの調製：ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０１ｍｇ、０．２８５ミリモル）の懸濁液を密封し、そして４時間１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮することにより、得られた粗製の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドにＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＥＡＤ（５３．９μＬ、０．３４２ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（８９．８ｍｇ、０．３４２ミリモル）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次に真空下に濃縮した。残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１．８ｍｇ、１．５％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９
【化８７】
2013530142.tif 000093
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１１，１９，２１，２５，２６，２９−ヘプタアザヘキサシクロ［２１．５．２．０２，６．０７，１２．０１５，２０．０２６，３０］トリアコンタ−１（２９），７，９，１１，１５（２０），１６，１８，２３（３０），２４，２７−デカエン−２２−オン
【０４４６】
工程Ａ：３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−アミンの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２−アミノピリジン−３−イル）メタノール（２．１９ｇ、１７．６ミリモル）及び１Ｈ−イミダゾール（６．００ｇ、８８．２ミリモル）の懸濁液にｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（５．４９ｍＬ、２１．２ミリモル）を滴下した。反応混合物を１５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして次に濃縮することにより粗生成物を得た（６．０３ｇ、９４．３％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
工程Ｂ：（６Ｒ）−９−フルオロ−１３−オキサ−２，１１，１９，２１，２５，２６，２９−ヘプタアザヘキサシクロ［２１．５．２．０２，６．０７，１２．０１５，２０．０２６，３０］トリアコンタ−１（２９），７，９，１１，１５（２０），１６，１８，２３（３０），２４，２７−デカエン−２２−オンの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３０３ｍｇ、０．８４８ミリモル）の懸濁液にトリエチルアミン（１０３ｍｇ、１．０２ミリモル）を添加し、次いで２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（２２７ｍｇ、０．９３３ミリモル）を滴下した。反応混合物を２時間攪拌した。３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−アミン（３６９ｍｇ、１．０２ミリモル）を添加し、そして反応混合物を５時間６０℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することにより得られた（Ｒ）−Ｎ−（３−（（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドにＴＨＦ（５ｍＬ）及びＴＢＡＦ（８４８μＬ、０．８４８ミリモル）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチングし、そして次に減圧下に濃縮することにより得られた粗製の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドにＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応混合物を密封し、そして４時間１００℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮することにより得られた粗製の（Ｒ）−Ｎ−（３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドにＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、０．８４８ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間６０℃に加熱し、次に周囲温度に冷却し、そして減圧下に濃縮した。残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（８．０ｍｇ、２．２％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０
【化８８】
2013530142.tif 000094
（６Ｒ）−９−フルオロ−１３，１３−ジメチル−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ［１５．５．２．１７，１１．０２，６．０２０，２４］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオン
【０４４８】
工程Ａ：３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン臭化水素酸塩の調製：４８％水性ＨＢｒ（１０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−２，２−ジメチルプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．００ｇ、３．３８ミリモル）の混合物を１８時間還流した。。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして形成された固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質を固体が形成するまでトルエン（３ｘ）次いでアセトニトリルと共に共沸した。粗製の物質をエーテルで粉砕し、そして減圧下に乾燥し、３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン臭化水素酸塩を得た（０．８１６ｇ、３．０７ミリモル、９１．０％収率）（１Ｈ−ＮＭＲ及びｐｏｓＡＰＣＩ−ＭＳで確認）。単離された生成物は更に精製することなく直接使用した。
【０４４９】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製例Ｂ；１５０ｍｇ、０．４２０ミリモル）、ＥＤＣＩ（８８．５ｍｇ、０．４６２ミリモル）及びＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（７０．７ｍｇ、０．４６２ミリモル）の溶液に３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン臭化水素酸塩（１２４ｍｇ、０．５０４ミリモル）次いでトリエチルアミン（５５．２ｍｇ、０．５４６ミリモル）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することにより得られた（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ）にＨＣｌ（５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物を密封し、そして２時間９０℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、６３％収率）。
【０４５０】
工程Ｃ：（６Ｒ）−９−フルオロ−１３，１３−ジメチル−２，１１，１５，１９，２０，２３−ヘキサアザペンタシクロ［１５．５．２．１７，１１．０２，６．０２０，２４］ペンタコサ−１（２３），７，９，１７（２４），１８，２１−ヘキサエン−１６，２５−ジオンの調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６１ミリモル）の溶液にカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１５３μＬ、０．１５ミリモル）を滴下した。反応混合物を２時間５０℃に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１５ｍｇ、６０％収率）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１
【化８９】
2013530142.tif 000095
（４Ｒ，６Ｒ，１５Ｓ）−９−フルオロ−４，１５−ジヒドロキシ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７（１２），８，１０，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン
【０４５１】
工程Ａ：Ｎ−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：０℃のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（調製例Ｄ；０．０３３９ｇ、０．０９４６ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．０５４０ｇ、０．１４２ミリモル）の懸濁液に（Ｓ）−１−アミノ−３−クロロプロパン−２−オール塩酸塩（実施例１９、工程Ａ；０．０１５５ｇ、０．１４２ミリモル；Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００３，ｖｏｌ．７，ｐ．５３３に記載の方法に従って調製）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４９４ｍＬ、０．２８４ミリモル）を添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質を０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（シス及びトランス異性体の混合物として，０．０４０７ｇ、８２．２％収率，８６％純度）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４４８．１（Ｍ−Ｈ）。
【０４５２】
工程Ｂ：（４Ｒ，６Ｒ，１５Ｓ）−９−フルオロ−４，１５−ジヒドロキシ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７（１２），８，１０，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オンの調製：ＤＭＦ（３．６ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（（Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．０４０７ｇ、０．０７７８ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１２７ｇ、０．３８９ミリモル）の混合物を３０分間８５℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下に濃縮して得られた粗製の物質を０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得た。粗製の物質をキラルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＤ−Ｈカラム、ヘキサン中２０％ＥｔＯＨ）を用いて精製した。約２１．８分の保持時間を有する物質の単離により表題化合物を得た（０．００５２ｇ、１６．２％収率）。表題化合物の立体化学的特徴は１Ｈ−ＮＭＲ  ｎＯｅ実験により確認した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１−Ｂ
【化９０】
2013530142.tif 000096
（４Ｒ，６Ｓ，１５Ｓ）−９−フルオロ−４，１５−ジヒドロキシ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７（１２），８，１０，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン
【０４５３】
表題化合物は実施例４１において報告したキラル分離の間に約３０．６分の保持時間を有する画分から単離され、エナンチオマー及び／又は１つ以上のジアステレオマーと共に単離された可能性のある化合物５．４ｍｇ（１６．８％収率）を得た。表題化合物の立体化学的特徴は１Ｈ−ＮＭＲ  ｎＯｅ実験）により確認し、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ）であった。
実施例４２
【化９１】
2013530142.tif 000097
（４Ｒ，６Ｒ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７（１２），８，１０，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン
【０４５４】
表題化合物は実施例４１の方法に従って、工程Ａにおいて３−クロロプロパン−１−アミン塩酸塩で（Ｓ）−１−アミノ−３−クロロプロパン−２−オール塩酸塩を置き換えながら調製した：１３．８ｍｇ（１６％収率：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＤ−Ｈカラム、ヘキサン中２０％ＥｔＯＨ、保持時間約１７．２分）。表題化合物の立体化学的特徴は１Ｈ−ＮＭＲ  ｎＯｅ実験により確認した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４２−Ｂ
【化９２】
2013530142.tif 000098
（４Ｒ，６Ｓ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７（１２），８，１０，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン
【０４５５】
表題化合物は実施例４２において報告したキラル分離の間、約２６．２分の保持時間を有する画分から単離することにより、エナンチオマー及び／又は１つ以上のジアステレオマーと共に単離された可能性があるものとして調製した（２１．１ｍｇ、２４．５％収率）。表題化合物の立体化学的特徴は１Ｈ−ＮＭＲ  ｎＯｅ実験により確認した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３
【化９３】
2013530142.tif 000099
（４Ｒ，６Ｒ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−１３−オキサ−２，１６，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン
【０４５６】
表題化合物は実施例４１の方法に従って、工程Ａにおいて２−クロロエチルアミン塩酸塩で（Ｓ）−１−アミノ−３−クロロプロパン−２−オール塩酸塩を置き換えながら調製した。表題化合物はＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＪ−Ｈカラムをヘキサン中２０％ＥｔＯＨで使用しながら約１５．７分の保持時間を有する画分を単離することにより精製した（１０．７ｍｇ、１４．２％収率）。表題化合物の立体化学的特徴は１Ｈ−ＮＭＲ  ｎＯｅ実験により確認した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３−Ｂ
【化９４】
2013530142.tif 000100
（４Ｒ，６Ｓ）−９−フルオロ−４−ヒドロキシ−１３−オキサ−２，１６，２０，２１，２４−ペンタアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン
【０４５７】
表題化合物は実施例４３において報告したキラル分離の間、約２１．３分の保持時間を有する画分を単離することにより、エナンチオマー及び／又は１つ以上のジアステレオマーと共に単離された可能性があるものとして単離した（１５．９ｍｇ、２１．１％収率）。表題化合物の立体化学的特徴は１Ｈ−ＮＭＲ  ｎＯｅ実験）により確認し、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３８４．１（Ｍ＋Ｈ）であった。
実施例４４
【化９５】
2013530142.tif 000101
（４Ｒ，６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−４，１５−ジヒドロキシ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７（１２），８，１０，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン  
【０４５８】
表題化合物は実施例４１の方法に従って、工程Ａにおいて（Ｒ）−１−アミノ−３−クロロプロパン−２−オール塩酸塩（（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシランを用いながら実施例１９の工程Ａに記載した手順に従って調製）で（Ｓ）−１−アミノ−３−クロロプロパン−２−オール塩酸塩を置き換えながら調製した。粗製の物質をＣＨ２Ｃｌ２〜ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０．５：５：９５）を溶離剤とするシリカゲルカラム上で精製した（４回）。早く溶出する化合物を含有する画分を収集することにより所望の物質１２ｍｇ（１０．９％収率）を得た。表題化合物の立体化学的特徴は１Ｈ−ＮＭＲ  ｎＯｅ実験により確認した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４１４．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４−Ｂ
【化９６】
2013530142.tif 000102
（４Ｒ，６Ｓ，１５Ｒ）−９−フルオロ−４，１５−ジヒドロキシ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７（１２），８，１０，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オン
【０４５９】
表題化合物は実施例４４において報告している精製の間に単離した。遅く溶出する化合物を含有する画分を収集することにより、エナンチオマー及び／又は１つ以上のジアステレオマーと共に単離された可能性がある表題化合物１５ｍｇ（１３．６％収率）を得た。表題化合物の立体化学的特徴は１Ｈ−ＮＭＲ  ｎＯｅ実験により確認した；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５
【化９７】
2013530142.tif 000103
（１５Ｓ）−４，４，９−トリフルオロ−１５−ヒドロキシ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７（１２），８，１０，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オンのジアステレオマー１及びジアステレオマー２
【０４６０】
工程Ａ：（Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−オール塩酸塩の調製：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔ−ブチル４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．３７ミリモル）の溶液にジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５．９３ｍＬ、２３．７ミリモル）を添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質をエーテルで粉砕した。得られた固体を濾過し、そして減圧下に乾燥し、（Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−オール塩酸塩を得た（０．５７７ｇ、２．３３ミリモル、９８．２％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
工程Ｂ：（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：０℃のＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ／３ｍＬ）中のエチル５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．５４１ｇ、２．６１ミリモル）及びＢＯＰ試薬（１．５７ｇ、３．５６ミリモル）の懸濁液に（Ｒ）−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（０．５８８ｇ、２．３７ミリモル）次いでＤＩＥＡ（１．６６ｍＬ、９．５０ミリモル）を添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質を再度ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質をＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを溶離剤とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（０．７３５ｇ、１．８４ミリモル、７７．３％収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
工程Ｃ：エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−オキソピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２．２ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．２３３ｇ、０．５４９ミリモル）の懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．４９９ミリモル）の溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして１８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＮａ２Ｓ２Ｏ３（０．６０８ｇ、３．８５ミリモル）を含有する飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチングした。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして１０分間攪拌した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）次いで塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−オキソピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（０．１６４ｇ、８２．４％収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
工程Ｄ：エチル５−（４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のエチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−オキソピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．１６２ｇ、０．４０７ミリモル）の溶液にビス（２−メトキシエチル）アミノイオウ３フッ化物（０．１３４ｍＬ、０．６９１ミリモル）の溶液、次いでＥｔＯＨ（０．００４７５ｍＬ、０．０８１３ミリモル）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質を０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル５−（４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（０．１２６ｇ、６５．６％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４２０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
工程Ｅ：５−（４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製：０oＣのＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）中のエチル５−（４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（０．１２６ｇ、０．２６７ミリモル）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２中１ＭのＢＢｒ３（１．５０ｍＬ、１．５０ミリモル）を添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして１８時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、そして氷と飽和水性ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）の混合物中に注ぎ込んだ。次に水層を１Ｎ水性ＨＣｌで約ｐＨ３まで酸性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、エチル５−（４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートと５−（４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の混合物を得た。この混合物を周囲温度でＭｅＯＨ−ＴＨＦ（０．２５ｍＬ／０．７５ｍＬ）に溶解回収し、そして２Ｎ水性ＬｉＯＨ（０．６６７ｍＬ、１．３３ミリモル）を添加した。得られた混合物を２４時間５０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして減圧下に濃縮し、有機溶媒を除去した。残留物を５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして攪拌しながら６Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化した。有機層を分離し、そして酸性の水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、５−（４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た（０．０９４ｇ、９３．１％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝３７８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６５】
工程Ｆ：Ｎ−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製：周囲温度のＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．０４７ｇ、０．１２４ミリモル）及びＨＯＢＴ（０．０２５２ｇ、０．１８６ミリモル）の混合物にＥＤＣＩ（０．０３５７ｇ、０．１８６ミリモル）を添加した。得られた混合物を１時間攪拌した。この混合物に周囲温度で（Ｓ）−１−アミノ−３−クロロプロパン−２−オール塩酸塩（実施例１９、工程Ａ；０．０２１８ｇ、０．１４９ミリモル）、次いでＤＩＥＡ（０．０６５６ｍＬ、０．３７３ミリモル）を添加した。得られた混合物を４８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を塩水と水の１：１混合物で洗浄した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水と水（１５ｍＬ）の１：１混合物で洗浄し、前に得られた有機層と混合した。有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、Ｎ−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（０．０６１ｇ、１０５％収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４６８．１（Ｍ−Ｈ）。
【０４６６】
工程Ｇ：（１５Ｓ）−４，４，９−トリフルオロ−１５−ヒドロキシ−１３−オキサ−２，１７，２１，２２，２５−ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．０２，６．０７，１２．０２２，２６］ヘキサコサ−１（２５），７（１２），８，１０，１９（２６），２０，２３−ヘプタエン−１８−オンのジアステレオマー１及び２の調製：ＤＭＦ（６．４ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−５−（４，４−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．０６０ｇ、０．１２８ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２０８ｇ、０．６３９ミリモル）の混合物を３０分間８５℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下に濃縮して得られた粗製の物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝０．５：５：９５）で精製することにより、ジアステレオマーの混合物を得た。単離されたジアステレオマーを更に、キラルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＤ−Ｈカラム、ヘキサン中２０％ＥｔＯＨ）で精製した。約１７．１分の保持時間を有する画分を単離しジアステレオマー１と標記する表題化合物を得た（１１ｍｇ、２０％収率）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。約２１．０分の保持時間を有する画分を単離しジアステレオマー２と標記する表題化合物を得た（１３ｍｇ；２４％収率）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【国際調査報告】
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