(57)【要約】（ａ）水素と固体支持体上に堆積されたパラジウム触媒との存在下でのＮ−アセチル−３−アミノピリジン（２）またはその塩の還元、（ｂ）工程（ａ）で生成されたラセミ体Ｎ−アセチル−３−アミノピペリジン（３）またはその塩のｒａｃ−３−アミノピペリジン（ｒａｃ−４）またはその塩への変換、（ｃ）工程（ｂ）で生成されたラセミ体３−アミノピペリジン（ｒａｃ−４）またはその塩のキラル酸による分割を含む方法。一局面において、パラジウムのための前記固体支持体が、炭素、炭酸カルシウム、チタニア、またはジルコニアである。2013533866.tif 000018
2013533866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）水素および固体支持体上に堆積されたパラジウム触媒の存在下でのＮ−アセチル−３−アミノピリジン（２）またはその塩の還元：
【化９】
2013533866.tif 000011
（ｂ）工程（ａ）で生成されたラセミ体Ｎ−アセチル−３−アミノピリジン（３）またはその塩のｒａｃ−３−アミノピペリジン（ｒａｃ−４）またはその塩への変換：
【化１０】
2013533866.tif 000012
（ｃ）工程（ｂ）で生成されたラセミ体３−アミノピペリジン（ｒａｃ−４）またはその塩のキラル酸による分割：
【化１１】
2013533866.tif 000013
を含む、方法。
【請求項２】
パラジウムのための前記固体支持体が、炭素、炭酸カルシウム、チタニア、またはジルコニアである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記固体支持体が炭素である、請求項３に記載の方法。
【請求項４】
前記水素の圧力が大気圧を上回っている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記水素の圧力が約２バール〜約５００バールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記水素の圧力が少なくとも約１０バールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｃ）における前記キラル酸がジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸であり、かつ形成される塩が３−アミノピペリジンジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩（５）：
【化１２】
2013533866.tif 000014
である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
アセチル化剤との反応による、３−アミノピリジン（１）からのＮ−アセチル−３−アミノピリジン（２）またはその塩の形成：
【化１３】
2013533866.tif 000015
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記アセチル化剤が無水酢酸、塩化アセチル、またはこれらの混合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アセチル化剤が無水酢酸である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
所望により、さらに、アルコール溶媒中で加熱することによる、３−アミノピペリジンジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩（５）のジアステレオマー純度の改良：
【化１４】
2013533866.tif 000016
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルコール溶媒がメタノールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒としてのイソプロピルアルコール／水における塩化水素による部分的に分割した３−アミノピペリジンジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩（５）からの直接的な酸交換：
【化１５】
2013533866.tif 000017
をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記３−アミノピリジン（１）のアセチル化が、酢酸、プロピオン酸、または酪酸の存在下で実施される、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記３−アミノピリジン（１）のアセチル化が、酢酸の存在下で実施される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｎ−アセチル−３−アミノピリジン（２）の塩が、酢酸塩、プロピオン酸塩、または酪酸塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｎ−アセチル−３−アミノピリジン（２）の塩が酢酸塩である、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（序論）
本願は、高い％の鏡像異性体過剰率を有する３−アミノピペリジンジヒドロクロリドのいずれかの鏡像異性体の調製方法、および９８％超の鏡像異性体過剰率を有する化合物（Ｒ）−ピペリジン−３−アミンまたは（Ｓ）−ピペリジン−３−アミンのいずれかの調製方法に関する。本願は具体的には、９８％超の鏡像異性体過剰率を有する（Ｒ）−３−アミノピペリジンジヒドロクロリドの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩である３−アミノピペリジンジヒドロクロリドは、いくつかの薬剤のための成分である。２００７年７月５日に公開され、かつその全体が出典明示により援用されている特許文献１は、ロジウム触媒を担持した３−アミノピリジンの水素化、ジベンゾイル酒石酸による分割、およびＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）における塩化水素を使用した酸交換（ａｃｉｄ  ｅｘｃｈａｎｇｅ）を説明している。これは、鏡像異性体純度を改良する結果となっておらず、それゆえ、３−アミノピペリジンのジベンゾイル酒石酸塩を、酸交換の前に繰り返し再晶出させなければならなかった。この段階で鏡像異性体純度の向上をはかることにより該方法において再晶出工程数を減少させ、収率を改良する溶媒系を同定する必要がある。
【０００３】
特許文献２は、酢酸における５重量％の白金／ロジウム混合触媒を用いた５０℃および１００バール水素圧での３−アミノピリジンの水素化を説明している。Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９３，３６（１０），２３８３は、ＴＨＦ中のヨウ化サマリウムを使用して３−アミノピリジンを還元することによって３つの生成物を提供する（このうち、３−アミノピペリジンは２６％の収率で生成される）ことを記載している。Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  ｄｅｒ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ［Ａｂｔｅｉｌｕｎｇ］Ｂ：Ａｂｈａｎｄｌｕｎｇｅｎ，１９３７，７０Ｂ，６３５は、酸化白金を触媒とする、メタノールおよび塩酸における３−アミノピリジンの水素化を説明している。特許文献３は、酢酸またはメタノールおよび塩酸のいずれかにおける酸化白金を使用したいくつかのα，γ−ジカルボニル置換３−アミノピリジン（３−ａｍｉｎｐｙｒｉｄｉｎｅ）誘導体の水素化を説明している。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，８４８は、３−Ｎ−アセトアミド−ピペリジンの塩基性化および単離後の収率が４７％である、メタノールおよび濃塩酸における酸化白金を使用した３−Ｎ−アセチル−アミノピリジンの水素化を説明している。この反応は４２時間かかった。Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．，２００８，３５０，８０７は、９７％鏡像異性体過剰率で収率が４２％であるトランスアミナーゼ酵素による１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンの速度論的分割を説明している。この反応は、１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンに関して１０ｍＭの濃度で実施され、（Ｒ）鏡像異性体が提供された。特許文献４は、エステル化、アミノアミドへの閉環、および６０℃で水素化アルミニウムリチウムを使用する還元、その後の塩酸による処理を介した、Ｄ−オルニチンからの（Ｒ）−３−アミノピペリジンジヒドロクロリドの合成法を説明している。この方法は、塩酸塩の複雑な沈殿を伴った。Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９８，２８，３９１９は、Ｄ−グルタミン酸からの（Ｒ）−３−アミノピペリジンジヒドロクロリドの合成を説明している。これは、エステル化、アミン保護、水素化ホウ素ナトリウム／塩化カルシウムを使用したエステル還元、塩化メシルを使用した活性化、および後続のベンジルアミンによる置換、その後のパラジウム／炭素および水素を使用したベンジル基の除去を包含している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００７／０７５６３０号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０１４２３１０号明細書
【特許文献３】国際公開第９５／０８５３６号
【特許文献４】国際公開第２００７／１１２３６８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
鏡像異性体純度を向上させ、３−アミノピペリジンジベンゾイル酒石酸塩を繰り返し再晶出する必要性が排除され、かつより安価なパラジウム触媒を使用する、３−アミノピペリジンジヒドロクロリドのいずれかの単一鏡像異性体の改良された調製方法を提供することが依然として要望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本願は、３−アミノピペリジンジヒドロクロリドのいずれかの鏡像異性体（（Ｒ）−４または（Ｓ）−４）の調製方法であって、溶媒としてのイソプロピルアルコール／水における塩化水素による部分的に分割した３−アミノピペリジンキラル酸塩からの直接的な酸交換を含む、キラル純度の向上を伴う方法を提供する。
【０００７】
別の態様において、本願は具体的には、９８％超の鏡像異性体過剰率を有する（Ｒ）−３−アミノピペリジンジヒドロクロリドの調製方法であって、溶媒としてのイソプロピルアルコール／水における塩化水素による部分的に分割した３−アミノピペリジンキラル酸塩からの直接的な酸交換を含む、キラル純度の向上を伴う方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
（詳細な説明）
一態様において、本願は、３−アミノピペリジンジヒドロクロリドのいずれかの鏡像異性体（（Ｒ）−４または（Ｓ）−４）の調製方法であって、溶媒としてのイソプロピルアルコール／水における塩化水素による部分的に分割した３−アミノピペリジンキラル酸塩からの直接的な酸交換を含む、キラル純度の向上を伴う方法を提供する。
【０００９】
別の態様において、本願は、（Ｒ）−３−アミノピペリジンジヒドロクロリド（（Ｒ）−４）の調製方法であって、溶媒としてのイソプロピルアルコール／水における塩化水素による部分的に分割した３−アミノピペリジンジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩（５）からの直接的な酸交換を含むキラル純度の向上を伴う方法を提供する。
【００１０】
【化１】
2013533866.tif 000003
一態様において、本願はさらに、単離をしないｒａｃ−３−アミノピペリジンジヒドロクロリド（ｒａｃ−４）の中和と、前記３−アミノピペリジンジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩（５）の形成とを含む。この反応は、高いジアステレオマー純度（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｐｕｒｉｔｙ）でのジアステレオマー塩を提供する。
【００１１】
【化２】
2013533866.tif 000004
一態様において、所望により、本願はさらに、３−アミノピペリジンジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩（５）のジアステレオマー純度の向上を含んでいてもよい。
【００１２】
【化３】
2013533866.tif 000005
一態様において、本願はさらに、単離することなく形成されるＮ−アセチル−３−アミノピリジン（２）の水素化を含み、ｒａｃ−Ｎ−アセチル−３−アミノピペリジン酢酸塩（３）が提供される。該水素化は、固体支持体上のパラジウム触媒を使用して実施されてもよい。該固体支持体は、炭素、炭酸カルシウム、チタニア、またはジルコニアであってもよい。一実施形態において、該水素化は、パラジウム炭素の存在下で実施されてもよい。
【００１３】
【化４】
2013533866.tif 000006
一態様において、本願はさらに、３−アミノピリジン（１）からのその場での（ｉｎ  ｓｉｔｕ）Ｎ−アセチル−３−アミノピリジン（２）の形成を含む。
【００１４】
【化５】
2013533866.tif 000007
一態様において、本願はさらに、ｒａｃ−Ｎ−アセチル−３−アミノピペリジン酢酸塩（３）におけるアセチル基の酸性加水分解および後続のエタノールとの共沸性乾燥によるｒａｃ−３−アミノピペリジンジヒドロクロリドｒａｃ−（４）の形成を含む。
【００１５】
【化６】
2013533866.tif 000008
前記酸交換反応は通常、約２〜約１０モル当量の塩酸、典型的には約２〜約４モル当量の範囲の塩酸により行われる。一実施形態において、塩酸のモル当量は少なくとも約２であり、別の実施形態においては少なくとも約３である。しかしながら、該反応は、約５程度の高いモル当量の塩酸を使用しても実施され得る。
【００１６】
３−アミノピペリジンジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩（５）のジアステレオマー純度の改良は、所望により（５）に関して約５ｖ／ｗ〜約５０ｖ／ｗ、典型的には約１０ｖ／ｗ〜約２５ｖ／ｗの量のアルコール溶媒を使用して実施されてもよい。一実施形態において、（５）に関するアルコール溶媒の量は少なくとも２０ｖ／ｗであり、別の実施形態においては、少なくとも約２５ｖ／ｗである。しかしながら、この反応は、（５）に関して約３０程度の多量のアルコール溶媒を使用しても実施され得る。一実施形態において、該アルコール溶媒はメタノールである。３−アミノピペリジンジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩（５）のジアステレオマー純度を改良するための反応時間は、典型的には約０．５時間〜約４８時間である。一実施形態においては、該ジアステレオマー純度を改良するための時間は、約１時間〜約２４時間であり、少なくとも約２時間である。
【００１７】
前記中和工程に好適な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウムなどがある。該中和反応は通常、ｒａｃ−４に関して約１．０〜約４．０モル当量の好適な塩基を採用する。一実施形態においては、ｒａｃ−４に関する好適な塩基のモル当量は約２．０〜約３．０であり、別の実施形態においては、ｒａｃ−４に関する好適な塩基のモル当量は少なくとも約２．０５である。該中和反応は通常、ｒａｃ−４に関して約５〜約３０ｖ／ｗの量のメタノールを使用する。一実施形態においては、ｒａｃ−４に関して約１０〜約２０ｖ／ｗの量のメタノールを、別の実施形態においては、ｒａｃ−４に関して約１４．５ｖ／ｗの量のメタノールを使用する。前記分割反応に好適な酸には、（Ｄ）−ＤＢＴＡまたは国際公開第２００７／０７８６３０号記載のキラル体非ラセミ酸のいずれかが含まれる。該分割反応は典型的には、ｒａｃ−４に関して約０．５〜約４．０モル当量の（Ｄ）−ＤＢＴＡなどの好適なキラル体非ラセミ酸を採用する。一実施形態においては、ｒａｃ−４に関して約０．５〜約２．０モル当量の（Ｄ）−ＤＢＴＡなどの好適なキラル体非ラセミ酸を、ｒａｃ−４に関して少なくとも１．０７モル当量の（Ｄ）−ＤＢＴＡなどの好適なキラル体非ラセミ酸を使用する。該分割反応は通常、室温を超えて、典型的には約４４℃〜約８４℃の範囲で加熱される。一実施形態において、この反応温度は約５４℃〜約７４℃である。一実施形態においては、該反応温度は少なくとも約６０℃まで、別の実施形態においては、少なくとも約６４℃まで上昇する。しかしながら、該反応は約８０℃程度の高い温度でも実施され得る。該分割反応の時間は典型的には約０．５時間〜約４８時間である。一実施形態においては、該時間は約１時間〜約２４時間、少なくとも約２時間である。
【００１８】
前記水素化反応は通常、大気圧を上回って、典型的には約２バールから約５００バールの範囲で実施される。一実施形態においては、この圧力は約５バール〜約１００バールである。一実施形態においては、該圧力は少なくとも約２０バールまで上昇し、別の実施形態においては、該圧力は少なくとも約１０バールまで上昇する。しかしながら、該反応は、約９０バール程度の高い圧力でも実施され得る。該水素化反応では通常、（２）に関するＰｄ／Ｃ添加量が、典型的には約０．５重量％〜約２００重量％の範囲である。一実施形態においては、該Ｐｄ／Ｃ添加量は約１重量％〜約１００重量％である。一実施形態においては、（２）に関するＰｄ／Ｃ添加量は少なくとも約５重量％であり、別の実施形態においては、少なくとも約３．５重量％までである。しかしながら、該反応はまた、（２）に関して約５０重量％程度の高いＰｄ／Ｃ添加量でも実施され得る。該水素化反応は通常、室温を上回って、典型的には約２０℃〜約１４０℃の範囲で加熱される。一実施形態においては、該温度は約２５℃〜約１２０℃である。一実施形態においては、該温度は少なくとも約６０℃まで、別の実施形態においては、少なくとも約８０℃まで上昇する。しかしながら、該反応は約１００℃程度の高い温度でも実施され得る。該水素化反応の時間は典型的には約３時間〜７日間である。一実施形態においては、該時間は約１時間〜約２４時間であり、別の実施形態においては、少なくとも約３時間である。該水素化反応に好適な溶媒には、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、または該反応条件下で液体である任意のカルボン酸が含まれる。
【００１９】
ｉｎ  ｓｉｔｕアシル化反応に好適な試薬には、無水酢酸、塩化アセチル、または任意のカルボン酸塩化物、無水プロピオン酸、無水ブタン酸、または任意の無水カルボン酸が含まれる。該ｉｎ  ｓｉｔｕアシル化反応に好適な溶媒には、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、または反応条件下で液体である任意のカルボン酸が含まれる。該ｉｎ  ｓｉｔｕアシル化反応は通常、室温を下回って、典型的には約０℃〜約２５℃の範囲で冷却される。一実施形態においては、この温度は約１０℃〜約２５℃である。しかしながら、該反応はまた、約１２０℃程度の高い温度でも実施され得る。該ｉｎ  ｓｉｔｕアシル化反応は通常、約１．０〜約２０モル当量のアシル化剤を、典型的には約１〜約１０モル当量の範囲のアシル化剤を使用して実施される。一実施形態においては、約１〜約５モル当量のアシル化剤が使用される。一実施形態においては、アシル化剤のモル当量は少なくとも約１．０であり、別の実施形態においては、少なくとも約１．０５である。しかしながら、該反応は、約２．５程度の高いモル当量のアシル化剤でも実施され得る。該ｉｎ  ｓｉｔｕアシル化反応は通常、酢酸における約２ｖ／ｗ〜約１０ｖ／ｗの濃度の（１）で実施される。一実施形態においては、酢酸における（１）の濃度は約４ｖ／ｗである。該ｉｎ  ｓｉｔｕアシル化反応の時間は典型的には約１時間〜２日間である。一実施形態においては、約２時間〜約２４時間であり、別の実施形態においては、約２時間である。
【００２０】
前記酸性加水分解反応に好適な酸には、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、テトラフルオロホウ酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、または任意の好適な無機酸が含まれる。該酸性加水分解反応に好適な溶媒には、エタノール、メタノール、２−プロパノール、または任意の好適なアルコール溶媒が含まれる。該酸性加水分解反応は典型的には、約０．５Ｍ〜約１２Ｍの範囲の酸強度で実施される。一実施形態においては、該酸強度は約１Ｍ〜約１２Ｍである。一実施形態においては、該酸強度は少なくとも約３Ｍであり、別の実施形態においては、少なくとも約６Ｍである。しかしながら、該反応は、約１０Ｍ程度の高さの酸強度でも実施され得る。該酸性加水分解反応は通常、約１〜約３０モル当量の酸を、典型的には約１〜約２０モル当量の範囲の酸により実施される。一実施形態においては、酸のモル当量は少なくとも約２であり、別の実施形態においては、少なくとも約３である。しかしながら、該反応は、約５程度の高さのモル当量の酸を使用しても実施され得る。該酸性加水分解反応において各回に使用される（３）に関するアルコールの体積は典型的には、約１ｖ／ｗ〜約２０ｖ／ｗである。一実施形態においては、（３）に関するアルコールの体積は約１．２ｖ／ｗである。該酸性加水分解反応において使用されるアルコール溶解／濃縮周期の数は典型的には、約１〜約１０である。一実施形態においては、使用されるアルコール溶解／濃縮周期の数は約３である。
【００２１】
【化７】
2013533866.tif 000009
スキーム１は、本願の実施例の合成の概略を示す。
【００２２】
本方法は、再晶出工程がより少なく、Ｐｄ／Ｃなどのあまり高価ではない触媒、より低圧の使用を含み、より高い収率で単一の生成物を製造し、より迅速な反応である。本方法は、分割剤を切り替えることによって、該生成物のいずれかの鏡像異性体を提供するのに対し、トランスアミナーゼ経路は、（Ｓ）−選択的酵素を見いだすことを必要とする。本経路は、該トランスアミナーゼ経路とは異なり、実用的な産業的に好ましい濃度で実施され、良好な原料処理量を可能とする。
【００２３】
（定義）
以下の定義は、特に指示がない限り、本願と関連して使用される。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）は、フラックス焼成珪藻土である。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）は、Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．の登録商標である。ＤＢＴＡはジベンゾイル−酒石酸であり、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、およびＣＲＯＷＮＰＡＫ（商標）は、キラル選択剤として５μｍシリカ上に被覆されたキラルクラウンエーテルを含有するＨＰＬＣカラムを指す。Ｃｒｏｗｎｐａｋ（商標）は、ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ．ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ，ＬＴＤの登録商標である。用語「鏡像異性体過剰率（％）」は、物質の鏡像異性体の過剰を意味し、各鏡像異性体のモル分率間の絶対差として定義される。用語「ｄｅ」は、「ジアステレオマー過剰」、すなわち、（２つの不斉中心を想定すると）鏡像異性体の一方のジアステレオマー対が鏡像異性体の他方の対を上回ることを意味し、ＮＭＲは核磁気共鳴である。本明細書で使用する場合、用語「反応させること」は、示された化学反応を誘発するような条件下で、化学反応体を結合させることを表すものとする。
【００２４】
「アルコール溶媒」は、ヒドロキシル基に結合した炭素を含有する有機溶媒である。「アルコール溶媒」には、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、もしくは３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセリン、Ｃ１−６アルコールなどが含まれるが、それらに限定されない。
【００２５】
「キラル酸」は通常、含窒素化合物の分割に使用される。「キラル酸」には、（１Ｒまたは１Ｓ）−１０−カンファースルホン酸、（ＤまたはＬ）−酒石酸、（ＤまたはＬ）−ジベンゾイル酒石酸、（１Ｒまたは１Ｓ）−３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、（ＲまたはＳ）−１，１”−ビナフチル−２，２”−ジイル−リン酸水素、（ＤまたはＬ）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル−酒石酸、（ＤまたはＬ）−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｏ−トルオイル−酒石酸、（ＤまたはＬ）−Ｎ−アセチル−フェニルアラニン、（ＤまたはＬ）−アセチルマンデル酸、（ＲまたはＳ）−シクロヘキシルフェニルグリコール酸、（Ｓ）−カンファン酸、（ＲまたはＳ）−２−ピロリドン−５−カルボン酸、ナプロキセン、イブプロフェン、（ＤまたはＬ）−酒石酸、（ＤまたはＬ）−リンゴ酸、Ｌ−乳酸、（ＲまたはＳ）−３−ヒドロキシ酪酸、あるいはヒオデオキシコール酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
酢酸における３−アミノピリジンおよび酢酸における３−Ｎ−アセチルアミノピリジンに関する水素化を比較すると、Ｎ−アセチル誘導体のより高い反応性が説明される。
【００２７】
【化８】
2013533866.tif 000010
本願の方法の実施に使用される手順を実施例において説明する。説明される手順に関する妥当な変法は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【実施例】
【００２８】
実施例１：ｒａｃ−３−アミノピペリジンジヒドロクロリド（ｒａｃ−４）の調製
無水酢酸（９１．６３ｇ、８９７．５ｍｍｏｌ）を、酢酸（４００ｍＬ）における３−アミノピリジン（１、８０．４８ｇ、８５５．２ｍｍｏｌ）の１０℃に冷却した溶液へ１０分間かけて滴下した。１５℃の発熱が観察された。一旦この滴下が完了すると、この溶液を室温で２時間撹拌し、次に、５％パラジウム／炭素（１２．２４ｇ）とともにガラスライナーへ添加した。圧力容器中で保管した後、この溶液に窒素を１０バールの圧力まで充填し、平衡に達するまで撹拌した後、ガス抜きした。この窒素充填／撹拌／ガス抜き周期を２回反復した。次に、撹拌することなく、この容器に水素を１０バールの圧力まで充填してガス抜きした。この水素充填／ガス抜き周期を２回反復した。次に、この容器に１０バールの水素圧まで充填し、８０℃に加熱し、撹拌し、この間、圧力を９．９バールと１０１バールの間に維持した。３時間後、水素の消費は終止した。この内容物を室温まで冷却し、該容器に窒素を１０バールの圧力まで充填し、２０分間撹拌した後、ガス抜きした。この窒素充填／撹拌／ガス抜き周期をもう１回反復した後、該内容物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、酢酸（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を２８０．０４ｇのバルク重量（１００％の変換／収率を想定した６１重量％の酢酸溶液）へと部分的に真空濃縮した。塩酸（４２８ｍＬの６Ｍ溶液、２５６８ｍｍｏｌ）をこの酢酸溶液へ添加し、１８時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、真空濃縮した。エタノール（２００ｍＬ）をこの残渣に充填した後、真空濃縮した。このエタノール充填／濃縮方法を、同量の溶媒を使用してさらに２回反復して、標記化合物を白色固体（１２０．６ｇ、８１％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm 9.50-8.50 (4H, br), 3.48-3.42 (2H, m), 3.39-3.30 (1H, br), 3.19 (1H, br d,J 12 Hz), 2.90 (1H, t, J 12 Hz), 2.77 (1H, td, J 12、および3 Hz), 2.05 (1H, br d, J10 Hz), 1.88 (1H, dt, J 12、および3 Hz), 1.78-1.69 (1H, m)、および1.61 (1H, qd, J 12、および3Hz)。
【００２９】
実施例２：（Ｒ）−３−アミノピペリジンジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩（５）の調製
水酸化ナトリウム（１０．３ｇの４６〜４８％溶液、４．７４ｇ  ａ．ｉ．、１１８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１４５ｍＬ）におけるｒａｃ−３−アミノピペリジンジヒドロクロリド（ｒａｃ−４、１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の氷水浴冷却懸濁液へ滴下した。一旦この滴下が完了すると、この溶液を室温で１時間撹拌した後、濾過し（多孔度数３の濾紙に通す：４．９０ｇの塩化ナトリウムを回収、理論値の７１％）、この固体をメタノール（２ｍＬ）で洗浄した。次に、ジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸（２２．１６ｇ、６１．８４ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した後、６０℃まで（非常に穏やかな還流）２時間加熱した。生成した懸濁液を１〜２時間かけて２０℃に冷却した後、この温度で２０時間撹拌した。この固体を濾過によって回収し、メタノール（１９ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物、次いでメタノール（２０ｍＬ）で連続して洗浄し、真空乾燥して、標記化合物を１３．２％ジアステレオマー過剰の白色固体（１９．９ｇ、７５％）として得た。
【００３０】
実施例３：（Ｒ）−３−アミノピペリジンジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩（５）のジアステレオマー過剰の改良
メタノール（４６５ｍＬ）における（Ｒ）−３−アミノピペリジンジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩（５、１８．６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、１３．２％ジアステレオマー過剰）の懸濁液を６０℃まで２時間加熱し（非常に穏やかな還流）、次に２０℃まで１〜２時間かけて冷却した後、この温度で１９時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、残渣を新鮮メタノール（２×１８ｍＬ）で洗浄した後、真空乾燥して、標記化合物を、９６．５％ジアステレオマー過剰の白色固体（８．２８ｇ、４４％）として得た。
【００３１】
実施例４：（Ｒ）−３−アミノピペリジンジヒドロクロリド（Ｒ−４）の調製
塩化水素（７．２ｍＬの５〜６Ｍの２−プロパノール溶液、５Ｍを想定して３６ｍｍｏｌ）を、３０℃で２−プロパノール（５、３０ｍＬ）および水（１．９ｍＬ）中の（Ｒ）−３−アミノピペリジンジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩の懸濁液へ滴下した。この温度で１時間撹拌した後、この混合物を６０℃まで加熱して、透明な溶液を得た。この温度で９０分間撹拌した後、この溶液を２０℃まで１〜２時間かけて冷却し、次にこの温度で１８時間撹拌した。この固体を、窒素流を使用しながら真空濾過によって回収した後、２−プロパノール（２．１ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）の混合物、次いで２−プロパノール（３×２．２ｍＬ）で連続的に洗浄した。濾過および洗浄の操作を真空および窒素流の下で実施した。この固体を真空乾燥させて（５０℃、１２ミリバール）、標記化合物を、９９．６％鏡像異性体過剰率を有する白色固体（１．６４ｇ、７９％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm 7.97 (4H, d, J 8 Hz), 7.64 (2H, t, J 8 Hz), 7.52 (4H, t, J 8 Hz), 5.61 (2H,s), 3.06 (2H, br d, J 9 Hz), 2.79 (1H, br d, J 12 Hz), 2.63 (1H, dd, J 12 および10 Hz), 2.48-2.43 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.54-1.42 (1H, m)、および1.37-1.23(2H, m)。
【００３２】
実施例５：ｒａｃ−３−アミノピペリジンジヒドロクロリド（ｒａｃ−４）の調製
無水酢酸（６５．１ｇ、６３８ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍＬ）中の３−アミノピリジン（５０．０ｇ、５３１ｍｍｏｌ）の１０℃に冷却した溶液へ、１０分間かけて滴下した。１５℃の発熱が観察された。一旦この滴下が完了すると、この溶液を室温で２時間撹拌した後、１０％パラジウム／炭素（２．５ｇ）とともにガラスライナーへと添加した。圧力容器中で保管した後、この溶液に窒素を１０バールの圧力まで充填し、平衡に達するまで撹拌した後、ガス抜きした。この窒素充填／撹拌／ガス抜き周期を２回反復した。次に、撹拌することなく、この容器に水素を１〜２バールの圧力まで充填してガス抜きした。この水素充填／ガス抜き周期を２回反復した。次に、この容器を１０バールまで充填し、８０℃まで加熱して撹拌し、この間、圧力を１６バールと２０バールの間に維持した。１０時間後、水素の消費は終止した。この内容物を室温まで冷却し、この容器に窒素を１０バールの圧力まで充填し、２０分間撹拌した後、ガス抜きした。この窒素充填／撹拌／ガス抜き周期をさらに１回反復した後、該内容物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、酢酸（１２．５ｍＬ）で洗浄した。この濾液を１５０ｇのバルク重量へと完全に真空濃縮した。塩酸（１２５ｍＬ、３５％溶液）をこの酢酸溶液へ添加し、１２時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、真空濃縮した。イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）を残渣に充填した後、真空濃縮した。このイソプロピルアルコール充填／濃縮方法を、同量の溶媒を使用してさらに２回反復して、標記化合物を白色固体（８０．５ｇ、８７％）として得た。
【００３３】
実施例６：（Ｒ）−３−アミノピペリジンジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩（５）の調製
水酸化ナトリウム（４４．３ｇの１０〜１２％溶液、４．７４ｇ  ａ．ｉ．、１１８．５ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）中のｒａｃ−３−アミノピペリジンジヒドロクロリド（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の氷水浴冷却懸濁液へ滴下した。一旦この滴下が完了すると、この溶液を室温で１時間撹拌し、多孔度数３の濾紙で濾過し（４．９０ｇの塩化ナトリウムを回収、理論値の７１％）、この固体をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。次に、ジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸（２２．１６ｇ、６１．８４ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した後、６０℃まで２時間加熱した（非常に穏やかな還流）。生成した懸濁液を２０〜２５℃まで１〜２時間かけて冷却した後、２０〜２５℃で８時間撹拌した。次に、この反応混合物を−１０〜−５℃までさらに冷却し、この温度で８時間撹拌した。この固体を濾過によって回収し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物を、９３％ジアステレオマー過剰を有する白色固体（１０．８ｇ、４１％）として得た。
【００３４】
実施例７：（Ｒ）−３−アミノピペリジンジヒドロクロリド（Ｒ−４）の調製
塩化水素（７．２ｍＬの５〜６Ｍイソプロピルアルコール溶液、５Ｍを想定して３６ｍｍｏｌ）を、３０℃でイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）および水（１．６５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−アミノピペリジンジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩（５．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ滴下した。この温度で１時間撹拌した後、この混合物を６０℃まで加熱した。この温度で９０分間撹拌した後、この溶液を２０℃まで１〜２時間かけて冷却した後、この温度で１８時間撹拌した。この固体を、窒素流を使用しながら真空下で濾過することによって回収した後、イソプロピルアルコールの混合物（５．５ｍＬ）で連続して洗浄した。濾過および洗浄の操作を真空および窒素流の下で実施した。この固体を真空乾燥して（５０℃、１２ミリバール）、標記化合物を、９９．０％の鏡像異性体過剰率を有する白色固体（１．７ｇ、８２％）として得た。
【００３５】
（Ｒ）−３−アミノピペリジンジヒドロクロリド（Ｒ−４）についての、および（Ｒ）−３−アミノピペリジンジベンゾイル−（Ｄ）−酒石酸塩（５）の推定ジアステレオマー過剰の測定についての鏡像異性体純度アッセイ
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｃｒｏｗｎｐａｋ（商標）ＣＲ＋（１５０×４．６ｍｍ）
移動相：９５：５ｖ／ｖのＨＣｌＯ４（ｐＨ１）：ＭｅＯＨ（１６．２７ｇの７０％ＨＣｌＯ４−＞１ＬのＨ２Ｏ＝ｐＨ１）
流速：０．６ｍＬ／分
カラム温度：０℃
検出：屈折率（Ｇｉｌｓｏｎ  １３３  感度２）
注入：５μＬ
標品調製：約５ｍｇを３００μＬのＭｅＯＨへ添加した後、７００μＬのＨＣｌＯ４（ｐＨ１）を添加
保持時間
（Ｓ）  ３．０分間
（Ｒ）  ３．７分間  。
【００３６】
本明細書記載の化合物は不斉中心を有する。非対称置換原子を含む本願の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離され得る。例えばラセミ形態の分割または光学活性出発材料からの合成による、光学活性形態を調製する方法は当該技術分野で周知である。本願内の化合物について描かれた構造は、該構造の異性（例えば、鏡像異性）形態をすべて含むものとする。例えば、ステレオジェン炭素におけるＲおよびＳの両立体配置は本願に含まれる。
【００３７】
本願内の化合物について描かれた構造はまた、該構造の異性（例えば、鏡像異性または立体配座）形態をすべて含むものとする。例えば、ステレオジェン炭素におけるＲおよびＳの両立体配置は本願に含まれる。それゆえ、本化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性混合物および立体配座混合物は、本願の範囲内に含まれる。例えばラセミ形態の分割または光学活性出発材料からの合成による光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野で周知である。加えて、本明細書で描かれた構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むものとする。例えば、水素の重水素もしくはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃ濃縮もしくは１４Ｃ濃縮炭素による置換を除き、本構造を有する化合物は、本願の範囲内に含まれる。
【００３８】
本願全体を通して、種々の刊行物が引用されている。これらの刊行物の開示については、本明細書で説明および主張された本出願の日付のものとして当業者に知られている最先端技術をより完全に説明するために、その内容全体を本願においては出典明示により援用する。
【００３９】
本願の特定の実施形態について例証および説明したが、他の種々の変更および修正が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者には明白なはずである。それゆえ、本発明の精神内にあるこのような変更および修正はすべて、添付の特許請求の範囲において包含されるものとする。
【国際調査報告】
2013533866.tif 000019
2013533866.tif 000020