(57)【要約】本発明は式（Ｉ）：2013506714.tif 000156（ここで、全ての変数は本明細書中と同義である）の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。かかる化合物は、薬物として用いられ得るＧＰＲ４０ Ｇタンパク質共役型受容体モジュレーターである。
2013506714.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013506714.tif 000136
［式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ（Ｃ１−４アルコキシ−フェニル）、およびＣ（Ｏ）からなる群より選択され；
環Ａは０−２個のＲ５で置換されたフェニル、０−２個のＲ５で置換されたピリジニル、または０−２個のＲ５で置換されたピリミジルであり；
Ｒ１は０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、または−（ＣＨ２）ｎ−（炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子を含有する５から６員のヘテロアリール）であり；ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ２で置換され；
Ｒ２は、各出現において、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ３−１０炭素環、および−（ＣＨ２）ｎ−（炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子を含有する３から１０員のヘテロ環）からなる群より選択され；ここで、該炭素環およびヘテロ環は０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ３およびＲ４は、各出現において、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５は、各出現において、独立して、ハロおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、各出現において、独立して、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
ｎは、各出現において、独立して０、１、２または３であり；
ｐは、各出現において、独立して０、１または２である］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ（Ｃ１−４アルコキシ−フェニル）、およびＣ（Ｏ）からなる群より選択され；
Ｒ１が０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、または０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−ピリジルであり；
Ｒ２が、各出現において、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−（炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子を含有する５から６員のヘテロアリール）からなる群より選択され；ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニルおよびヘテロアリールは０−２個のＲ６で置換され；
ｎが、各出現において、独立して０、１または２である、
請求項１の化合物。
【請求項３】
該化合物が式（ＩＩ）：
【化２】
2013506714.tif 000137
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ（２−（メトキシ）−フェニル）、およびＣ（Ｏ）からなる群より選択され；
環Ａは、
【化３】
2013506714.tif 000138
からなる群より選択され；
Ｒ２は、各出現において、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、０−２個のＲ６で置換されたシクロペンテニル、０−２個のＲ６で置換されたフェニル、０−２個のＲ６で置換されたベンジル、０−２個のＲ６で置換されたフェノキシ、０−２個のＲ６で置換されたベンゾキシ、およびピラゾール−１−イルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より選択される］
の化合物である、請求項１または請求項２の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）フェニル、３−（Ｃ１−４アルキル）フェニル、４−（Ｃ１−４アルキル）フェニル、２−（Ｃ１−４アルコキシ）フェニル、４−（Ｃ１−４アルコキシ）フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル、４−フェノキシフェニル、３−（２−ハロフェニル）フェニル、３−（４−ハロフェノキシ）フェニル、３−（２−ハロベンジル）フェニル、３−（２−（Ｃ１−４アルキル）ベンジル）フェニル、４−（２−ハロベンゾキシ）フェニル、３−（２−ハロ−５−（Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル）フェニル、２−ビフェニル、２−ベンジルフェニル、４−ベンジルフェニル、３−ベンゾキシフェニル、４−ベンゾキシフェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−３−（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−４−（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−６−（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、２−ハロ−３−ハロフェニル、２−ハロ−４−ハロ−フェニル、３−ハロ−４−ハロフェニル、３−ハロ−５−ハロフェニル、２−ハロ−６−ハロフェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−４−（Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−３−ハロ−フェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−４−ハロ−フェニル、２−ハロ−３−（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、３−ハロ−４−（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、２，４−ジトリフルオロメチル−フェニル、２−ハロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−ハロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−４−ベンゾキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、２−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、２−ハロ−４−シアノ−フェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−３−（２−ハロ−５−（Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル）−フェニル、ベンジル、２−ハロベンジル、３−ハロベンジル、４−ハロベンジル、２−（Ｃ１−４アルキル）ベンジル、４−（Ｃ１−４アルキル）ベンジル、４−（Ｃ１−４アルキルチオ）ベンジル、２−トリフルオロメチル−ベンジル、３−トリフルオロメチル−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、２−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２−トリフルオロメチルチオ−ベンジル、２−シアノベンジル、２−フェニルベンジル、３−フェニルベンジル、４−フェニルベンジル、２−ハロ−３−ハロ−ベンジル、２−ハロ−４−ハロ−ベンジル、２−ハロ−５−ハロ−ベンジル、３−ハロ−４−ハロ−ベンジル、２−ハロ−３−（Ｃ１−４アルキル）−ベンジル、３−（Ｃ１−４アルキル）−４−ハロ−ベンジル、３−（２−ハロフェノキシ）−ベンジル、３−（Ｃ１−４アルキル）−４−（２−ハロフェニル）−ベンジル、４−（ピラゾール−１−イル）−ベンジル、３−（Ｃ１−４アルキル）−５−（Ｃ１−４アルキル）−ベンジル、３−（Ｃ１−４アルキル）−４−（２−ハロ−５−（Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル）−ベンジル、３−（２−ハロ−５−（Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル）−４−（Ｃ１−４アルキル）−ベンジル、３−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−４−（２−ハロ−５−（Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル）ベンジル、３−ハロ−５−トリフルオロメチルピリド−３−イル、（２−（Ｃ１−４アルキル）−６−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル）メチル、（２−（Ｃ１−４アルキルチオ）−ピリド−３−イル）メチル、および２−ナフチルからなる群より選択される、請求項１−３のいずれか一項の化合物。
【請求項５】
該化合物が式（ＩＩＩ）：
【化４】
2013506714.tif 000139
[式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ（２−メトキシフェニル）、およびＣ（Ｏ）からなる群より選択され；
Ｒ１は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−（ｔ−ブチル）フェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−フェノキシフェニル、３−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル、２−ビフェニル、２−ベンジルフェニル、４−ベンジルフェニル、３−ベンゾキシフェニル、４−ベンゾキシフェニル、３−（２−フルオロフェニル）フェニル、３−（２−フルオロベンジル）フェニル、３−（２−メチルベンジル）フェニル、４−（２−フルオロベンゾキシ）フェニル、３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジトリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−クロロ−フェニル、２−メチル−４−クロロ−フェニル、２−フルオロ−４−クロロ−フェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−４−ベンゾキシ−フェニル、２−フルオロ−４−シアノ−フェニル、２−クロロ−４−シアノ−フェニル、２−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、２−メチル−３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−フェニル、ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−（ｎ−ブチル）ベンジル、４−（ｔ−ブチル）ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルチオベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、２−トリフルオロメチルチオベンジル、２−シアノベンジル、２−フェニルベンジル、３−フェニルベンジル、４−フェニルベンジル、３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル、４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル、３，５−ジメチルベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，５−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−フルオロ−３−メチル−ベンジル、３−メチル−４−ブロモ−ベンジル、３−メチル−４−（２−フルオロフェニル）−ベンジル、３−メチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ベンジル、３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−４−（ｔ−ブチル）−ベンジル、３−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ベンジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリド−２−イル、（２−（イソプロピルチオ）−ピリド−３−イル）メチル、（２−メチル−６−トリフルオロメチルピリド−３−イル）メチル、および２−ナフチルからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、およびＣＦ３からなる群より選択される］
の化合物である、請求項１−４のいずれか一項の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘが、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択され；
Ｒ１が、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−ベンジルフェニル、３−ベンゾキシフェニル、４−ベンゾキシフェニル、３−（２−フルオロフェニル）フェニル、３−（２−フルオロベンジル）フェニル、４−（２−フルオロベンゾキシ）フェニル、３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジトリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−クロロ−フェニル、２−メチル−４−クロロ−フェニル、２−フルオロ−４−クロロ−フェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−４−ベンゾキシ−フェニル、２−クロロ−４−シアノ−フェニル、３−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、２−メチル−３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−フェニル、ベンジル、２−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルチオベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、２−トリフルオロメチルチオベンジル、２−シアノベンジル、２−フェニルベンジル、４−フェニルベンジル、３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル、３，５−ジメチルベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−フルオロ−３−メチル−ベンジル、３−メチル−４−ブロモ−ベンジル、３−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ベンジル、（２−（イソプロピルチオ）−ピリド−３−イル）メチル、（２−メチル−６−トリフルオロメチルピリド−３−イル）メチル、および２−ナフチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＦ３からなる群より選択される、
請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択され；
Ｒ１がフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンゾキシフェニル、３−（２−フルオロフェニル）フェニル、４−（２−フルオロベンゾキシ）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−クロロ−フェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−ベンゾキシ−フェニル、３−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−フェニル、２−メチルベンジル、２−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、２−トリフルオロメチルチオベンジル、２−フェニルベンジル、３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−メチル−４−クロロ−ベンジル、２−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンジル、および（２−（イソプロピルチオ）−ピリド−３−イル）メチルからなる群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＦ３からなる群より選択される、
請求項５または６の化合物。
【請求項８】
該化合物が式（ＩＩＩ）：
【化５】
2013506714.tif 000140
［式中、
Ｘ、Ｒ１およびＲ３は、
【表１−１】
2013506714.tif 000141
【表１−２】
2013506714.tif 000142
【表１−３】
2013506714.tif 000143
【表１−４】
2013506714.tif 000144
の組み合わせからなる群より選択される］
の化合物である、請求項５−７のいずれか一項の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項９】
該化合物が、
【化６】
2013506714.tif 000145
【化７】
2013506714.tif 000146
【化８】
2013506714.tif 000147
【化９】
2013506714.tif 000148
【化１０】
2013506714.tif 000149
【化１１】
2013506714.tif 000150
【化１２】
2013506714.tif 000151
【化１３】
2013506714.tif 000152
【化１４】
2013506714.tif 000153
【化１５】
2013506714.tif 000154
【化１６】
2013506714.tif 000155
からなる群より選択される、請求項１の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
医薬的に許容される担体、および請求項１−９のいずれか一項の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は米国仮出願番号第６１／２４８，８９６号（２００９年、１０月６日出願）の優先権による利益を主張し、引用によりその全体を本明細書中に取り込む。
【０００２】
本発明は、ＧＰＲ４０  Ｇタンパク質共役型受容体のモジュレーターである新規カルボン酸置換ピロリジン化合物およびそのアナログ、それらを含む組成物、ならびにそれらの使用方法、例えば、糖尿病および関連疾患の治療または予防のための使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は多発する進行性の消耗性疾患であり、様々な微小血管性および大血管性合併症ならびに病的状態を引き起こす。最も一般的な糖尿病のタイプは２型糖尿病であり、代償性高インスリン血症期間後のインスリン分泌不足を伴うインスリン抵抗性の亢進を特徴とする。遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、β細胞からのインスリン分泌に、主にグルコース応答性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を亢進することにより影響することが示されている。β細胞に発現されるＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、血糖値の変化に応答したインスリンの分泌を調節することが知られている。ＧＰＲ４０（脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）としても知られる）は、膜結合型ＦＦＡ受容体であり、主に膵島において、β細胞特異的に発現され、中鎖から長鎖の脂肪酸が誘導するインスリン分泌を仲介する。血糖コントロールの改善を通して２型糖尿病の医療負担を軽減するために、ＧＰＲ４０モジュレーター化合物はＧＳＩＳを促進するインクレチン効果を発揮する可能性、および広い範囲の抗糖尿病薬と組み合わせて用いられる可能性を秘めている。
【０００４】
本発明は、ＧＰＲ４０をモジュレートする活性を有する新規の置換ピロリジン化合物に関連する。かかる化合物は、故に、糖尿病および関連する病態の治療または予防に有用である可能性がある。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＧＰＲ４０モジュレーターとして有用な置換ピロリジン化合物、およびそのアナログを提供し、それらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を包含する。
【０００６】
本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するための中間体およびプロセスを提供する。
【０００７】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明の化合物は、糖尿病および関連病態、糖尿病に伴う微小血管合併症、糖尿病に伴う大血管性合併症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよびそれを構成する病態、グルコース代謝の障害、肥満症および別の疾患といったＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防に用いられ得る。
【０００９】
本発明の化合物は治療に用いられ得る。
【００１０】
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療剤または予防剤の製造に用いられ得る。
【００１１】
本発明の化合物は単独で用いられてもよく、他の本発明の化合物、または１つまたはそれ以上の別の薬剤（複数可）と組み合わせて用いられてもよい。
【００１２】
本発明の他の特性および効果は以下の詳細な説明および請求項により明らかとなろう。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物
第１の態様において、本発明はとりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2013506714.tif 000003
［式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ（Ｃ１−４アルコキシ−フェニル）、およびＣ（Ｏ）からなる群より選択され；
環Ａは０−２個のＲ５で置換されたフェニル、０−２個のＲ５で置換されたピリジニル、または０−２個のＲ５で置換されたピリミジルであり；
Ｒ１は０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、または−（ＣＨ２）ｎ−（炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロアリール）であり；ここで、該ヘテロアリールは０−３個のＲ２で置換され；
Ｒ２は、各出現において、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ３−１０炭素環、および−（ＣＨ２）ｎ−（炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子を含む３から１０員のヘテロ環）からなる群より選択され；ここで、該炭素環およびヘテロ環は０−３個のＲ６で置換され；
Ｒ３およびＲ４は、各出現において、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ５は、各出現において、独立して、ハロおよびＣ１−４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、各出現において、独立して、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より選択され；
ｎは、各出現において、独立して０、１、２または３であり；
ｐは、各出現において、独立して０、１または２である］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１４】
第２の態様において、本発明は、
ＸがＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ（Ｃ１−４アルコキシ−フェニル）、およびＣ（Ｏ）からなる群より選択され；
Ｒ１が０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、または０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−ピリジルであり；
Ｒ２が、各出現において、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ４−６シクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−（炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子を含有する５から６員のヘテロアリール）からなる群より選択され；ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニルおよびヘテロアリールは０−２個のＲ６で置換され；
ｎが、各出現において、独立して０、１または２である、
第１の態様の範囲内にある式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００１５】
別の一態様において、本発明は、
Ｒ１が０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−フェニルまたは０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−ピリジルであり；
ｎが、各出現において、独立して０または１である、
第１または第２の態様の範囲内にある式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００１６】
別の一態様において、本発明は、
Ｒ１が０−２個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
ｎが、各出現において、独立して０または１である、
第１または第２の態様の範囲内にある式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００１７】
第３の態様において、本発明は式（ＩＩ）：
【化２】
2013506714.tif 000004
［式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ（２−（メトキシ）−フェニル）、およびＣ（Ｏ）からなる群より選択され；
環Ａは、
【化３】
2013506714.tif 000005
からなる群より選択され；
Ｒ２は、各出現において、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、０−２個のＲ６で置換されたシクロペンテニル、０−２個のＲ６で置換されたフェニル、０−２個のＲ６で置換されたベンジル、０−２個のＲ６で置換されたフェノキシ、０−２個のＲ６で置換されたベンゾキシ、およびピラゾール−１−イルからなる群より選択され；
Ｒ３はＨ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群より選択される］
の第１または第２の態様の範囲内にある化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００１８】
第４の態様において、本発明は、
Ｒ１が、フェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）フェニル、３−（Ｃ１−４アルキル）フェニル、４−（Ｃ１−４アルキル）フェニル、２−（Ｃ１−４アルコキシ）フェニル、４−（Ｃ１−４アルコキシ）フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル、４−フェノキシフェニル、３−（２−ハロフェニル）フェニル、３−（４−ハロフェノキシ）フェニル、３−（２−ハロベンジル）フェニル、３−（２−（Ｃ１−４アルキル）ベンジル）フェニル、４−（２−ハロベンゾキシ）フェニル、３−（２−ハロ−５−（Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル）フェニル、２−ビフェニル、２−ベンジルフェニル、４−ベンジルフェニル、３−ベンゾキシフェニル、４−ベンゾキシフェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−３−（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−４−（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−６−（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、２−ハロ−３−ハロフェニル、２−ハロ−４−ハロ−フェニル、３−ハロ−４−ハロフェニル、３−ハロ−５−ハロフェニル、２−ハロ−６−ハロフェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−４−（Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−３−ハロ−フェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−４−ハロ−フェニル、２−ハロ−３−（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、３−ハロ−４−（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、２，４−ジトリフルオロメチル−フェニル、２−ハロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−ハロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−４−ベンゾキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、２−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、２−ハロ−４−シアノ−フェニル、２−（Ｃ１−４アルキル）−３−（２−ハロ−５−（Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル）−フェニル、ベンジル、２−ハロベンジル、３−ハロベンジル、４−ハロベンジル、２−（Ｃ１−４アルキル）ベンジル、４−（Ｃ１−４アルキル）ベンジル、４−（Ｃ１−４アルキルチオ）ベンジル、２−トリフルオロメチル−ベンジル、３−トリフルオロメチル−ベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、２−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２−トリフルオロメチルチオ−ベンジル、２−シアノベンジル、２−フェニルベンジル、３−フェニルベンジル、４−フェニルベンジル、２−ハロ−３−ハロ−ベンジル、２−ハロ−４−ハロ−ベンジル、２−ハロ−５−ハロ−ベンジル、３−ハロ−４−ハロ−ベンジル、２−ハロ−３−（Ｃ１−４アルキル）−ベンジル、３−（Ｃ１−４アルキル）−４−ハロ−ベンジル、３−（２−ハロフェノキシ）−ベンジル、３−（Ｃ１−４アルキル）−４−（２−ハロフェニル）−ベンジル、４−（ピラゾール−１−イル）−ベンジル、３−（Ｃ１−４アルキル）−５−（Ｃ１−４アルキル）−ベンジル、３−（Ｃ１−４アルキル）−４−（２−ハロ−５−（Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル）−ベンジル、３−（２−ハロ−５−（Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル）−４−（Ｃ１−４アルキル）−ベンジル、３−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−４−（２−ハロ−５−（Ｃ１−４アルコキシ）−フェニル）ベンジル、３−ハロ−５−トリフルオロメチルピリド−３−イル、(２−（Ｃ１−４アルキル）−６−トリフルオロメチル−ピリド−３−イル）メチル、および(２−（Ｃ１−４アルキルチオ）−ピリド−３−イル）メチル、および２−ナフチルからなる群より選択される、
前記のいずれかの態様の範囲内にある式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００１９】
第５の態様において、本発明は式（ＩＩＩ）：
【化４】
2013506714.tif 000006
［式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＣＨ（２−メトキシフェニル）、およびＣ（Ｏ）からなる群より選択され；
Ｒ１は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−（ｔ−ブチル）フェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−フェノキシフェニル、３−（４−フルオロフェノキシ）−フェニル、２−ビフェニル、２−ベンジルフェニル、４−ベンジルフェニル、３−ベンゾキシフェニル、４−ベンゾキシフェニル、３−（２−フルオロフェニル）フェニル、３−（２−フルオロベンジル）フェニル、３−（２−メチルベンジル）フェニル、４−（２−フルオロベンゾキシ）フェニル、３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジトリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−クロロ−フェニル、２−メチル−４−クロロ−フェニル、２−フルオロ−４−クロロ−フェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−４−ベンゾキシ−フェニル、２−フルオロ−４−シアノ−フェニル、２−クロロ−４−シアノ−フェニル、２−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、２−メチル−３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−フェニル、ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−（ｎ−ブチル）ベンジル、４−（ｔ−ブチル）ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルチオベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、２−トリフルオロメチルチオベンジル、２−シアノベンジル、２−フェニルベンジル、３−フェニルベンジル、４−フェニルベンジル、３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル、４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル、３，５−ジメチルベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，５−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−フルオロ−３−メチル−ベンジル、３−メチル−４−ブロモ−ベンジル、３−メチル−４−（２−フルオロフェニル）−ベンジル、３−メチル−４−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−ベンジル、３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−４−（ｔ−ブチル）−ベンジル、３−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ベンジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリド−２−イル、(２−（イソプロピルチオ）−ピリド−３−イル）メチル、（２−メチル−６−トリフルオロメチルピリド−３−イル）メチル、および２−ナフチルからなる群より選択され；
Ｒ３はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、およびＣＦ３からなる群より選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００２０】
第６の態様において、本発明は、
ＸがＯ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択され；
Ｒ１がフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−ベンジルフェニル、３−ベンゾキシフェニル、４−ベンゾキシフェニル、３−（２−フルオロフェニル）フェニル、３−（２−フルオロベンジル）フェニル、４−（２−フルオロベンゾキシ）フェニル、３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，４−ジトリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−クロロ−フェニル、２−メチル−４−クロロ−フェニル、２−フルオロ−４−クロロ−フェニル、２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−４−ベンゾキシ−フェニル、２−クロロ−４−シアノ−フェニル、３−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−シアノ−フェニル、２−メチル−３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−フェニル、ベンジル、２−メチルベンジル、４−メチルベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルチオベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、２−トリフルオロメチルチオベンジル、２−シアノベンジル、２−フェニルベンジル、４−フェニルベンジル、３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル、３，５−ジメチルベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−フルオロ−３−メチル−ベンジル、３−メチル−４−ブロモ−ベンジル、３−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−４−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）ベンジル、（２−（イソプロピルチオ）−ピリド−３−イル）メチル、（２−メチル−６−トリフルオロメチルピリド−３−イル）メチル、および２−ナフチルからなる群より選択され；
Ｒ３がＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＦ３からなる群より選択される、
第５の態様の範囲内にある式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００２１】
第７の態様において、本発明は、
Ｘが、Ｏ、ＳおよびＣＨ２からなる群より選択され；
Ｒ１が、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンゾキシフェニル、３−（２−フルオロフェニル）フェニル、４−（２−フルオロベンゾキシ）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−クロロ−フェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−４−ベンゾキシ−フェニル、３−シアノ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、２−メチル−３−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−フェニル、２−メチルベンジル、２−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、２−トリフルオロメチルチオベンジル、２−フェニルベンジル、３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−メチル−４−クロロ−ベンジル、２−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンジル、および（２−（イソプロピルチオ）−ピリド−３−イル）メチルからなる群より選択され；
Ｒ３がＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＦ３からなる群より選択される、
第５または第６の態様の範囲内にある式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００２２】
別の一態様において、本発明は、
ＸがＯおよびＣＨ２からなる群より選択され；
Ｒ１が２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−ベンゾキシフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−クロロ−フェニル、２−メチル−４−ベンゾキシ−フェニル、２−メチルベンジル、２−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、２−トリフルオロメチルチオベンジル、２，３−ジクロロベンジル、および２−メチル−４−クロロ−ベンジルからなる群より選択され；
Ｒ３がＨ、Ｆ、ＣＨ３、およびＣＦ３からなる群より選択される、
前記のいずれかの態様の範囲内にある式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００２３】
別の一態様において、本発明は、
ＸがＯおよびＣＨ２からなる群より選択され；
Ｒ１が２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−クロロ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−ベンジル、および２−メチル−４−クロロ−ベンジルからなる群より選択され；
Ｒ３がＨ、ＦおよびＣＦ３からなる群より選択される、
前記のいずれかの態様の範囲内にある式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００２４】
第８の態様において、本発明は式（ＩＩＩ）：
【化５】
2013506714.tif 000007
［式中、
Ｘ、Ｒ１およびＲ３は、
2013506714.tif 000008
2013506714.tif 000009
2013506714.tif 000010
2013506714.tif 000011
の組み合わせからなる群より選択される］
の前記のいずれかの態様の範囲内にある化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００２５】
第９の態様において、本発明は、
Ｘ、Ｒ１およびＲ３が、
2013506714.tif 000012
2013506714.tif 000013
2013506714.tif 000014
の組み合わせからなる群より選択される、
前記のいずれかの態様の範囲内にある式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００２６】
第１０の態様において、本発明は、
Ｘ、Ｒ１およびＲ３が、
2013506714.tif 000015
2013506714.tif 000016
の組み合わせからなる群より選択される、
前記のいずれかの態様の範囲内にある式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００２７】
第１１の態様において、本発明は、
Ｘ、Ｒ１およびＲ３が、
2013506714.tif 000017
の組み合わせからなる群より選択される、
前記のいずれかの態様の範囲内にある式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を包含する。
【００２８】
別の一態様において、本発明は実施例から選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２９】
別の一態様において、本発明は前記のいずれかの態様の範囲内にあるいずれの化合物のサブセットのリストから選択される化合物を提供する。
【００３０】
別の一実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩＩａ）：
【化６】
2013506714.tif 000018
（ここで、各式の変数は前記の各態様と同義である）の化合物を提供する。
【００３１】
別の一実施態様において、ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ（Ｃ１−４アルコキシ−フェニル）、またはＣ（Ｏ）である。
【００３２】
別の一実施態様において、ＸはＯ、ＳまたはＣＨ２である。
【００３３】
別の一実施態様において、ＸはＯまたはＣＨ２である。
【００３４】
別の一実施態様において、ＸはＯである。
【００３５】
別の一実施態様において、ＸはＣＨ２である。
【００３６】
別の一実施態様において、環Ａは、
【化７】
2013506714.tif 000019
からなる群より選択される。
【００３７】
別の一実施態様において、環Ａは、
【化８】
2013506714.tif 000020
からなる群より選択される。
【００３８】
別の一実施態様において、環Ａは
【化９】
2013506714.tif 000021
である。
【００３９】
別の一実施態様において、環Ａは、
【化１０】
2013506714.tif 000022
からなる群より選択される。
【００４０】
別の一実施態様において、環Ａは、
【化１１】
2013506714.tif 000023
からなる群より選択される。
【００４１】
別の一実施態様において、環Ａは、
【化１２】
2013506714.tif 000024
である。
【００４２】
別の一実施態様において、Ｒ１は０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、または０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−ピリジルである。
【００４３】
別の一実施態様において、Ｒ１は０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、または０−３個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−ピリジルである。
【００４４】
別の一実施態様において、Ｒ１は０−２個のＲ２で置換された−（ＣＨ２）ｎ−フェニルである。
【００４５】
別の一実施態様において、Ｒ２は、各出現において、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−（炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子を含有する５から６員のヘテロアリール）からなる群より選択され；ここで、該シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは０−２個のＲ６で置換される。
【００４６】
別の一実施態様において、Ｒ２は、各出現において、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＮＨ、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、０−２個のＲ６で置換されたシクロペンテニル、０−２個のＲ６で置換されたフェニル、０−２個のＲ６で置換されたベンジル、０−２個のＲ６で置換されたフェノキシ、０−２個のＲ６で置換されたベンゾキシおよびピラゾール−１−イルからなる群より選択される。
【００４７】
別の一実施態様において、Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＦ３、およびＣ１−４アルキルからなる群より選択される。
【００４８】
別の一実施態様において、Ｒ３はＨ、Ｆ、ＣＨ３、およびＣＦ３からなる群より選択される。
【００４９】
別の一実施態様において、Ｒ３はＨ、Ｆ、およびＣＦ３からなる群より選択される。
【００５０】
ＩＩ．発明の別の実施態様
別の一実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
別の一実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００５２】
別の一実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の製造方法を提供する。
【００５４】
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
【００５５】
別の一実施態様において、本発明は追加的な治療薬（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、追加的な治療薬が、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびアログリプチンから選択されるメンバー）である医薬組成物を提供する。
【００５６】
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または他の１つの本発明の化合物および／または少なくとも１つの別のタイプの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００５７】
本発明の化合物で予防、調節、または治療することができるＧＰＲ４の活性が関連する疾患または障害の例は、例えば、限定されないが、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、非心臓性虚血（non−cardiac ischemia）、感染症、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および認知症、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィーおよび緑内障である。
【００５８】
別の一実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖症、妊娠性糖尿病、肥満症、脂質代謝異常、高血圧症および認知障害の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または他の１つの本発明の化合物および／または少なくとも１つの別のタイプの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００５９】
別の一実施態様において、本発明は、糖尿病の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または他の１つの本発明の化合物および／または少なくとも１つの別のタイプの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００６０】
別の一実施態様において、高血糖症の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または他の１つの本発明の化合物および／または少なくとも１つの別のタイプの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００６１】
別の一実施態様において、肥満症の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または他の１つの本発明の化合物および／または少なくとも１つの別のタイプの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００６２】
別の一実施態様において、脂質代謝異常の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または他の１つの本発明の化合物および／または少なくとも１つの別のタイプの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００６３】
別の一実施態様において、本発明は、高血圧症の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または他の１つの本発明の化合物および／または少なくとも１つの別のタイプの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００６４】
別の一実施態様において、本発明は、認知障害の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または他の１つの本発明の化合物および／または少なくとも１つの別のタイプの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００６５】
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物の治療における使用を提供する。
【００６６】
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防のための療法における本発明の使用を提供する。
【００６７】
別の一実施態様において、本発明はまた、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療剤および／または予防剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００６８】
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防のための方法であって、治療上の有効量の第１および第２の薬剤（ここで、第１の薬剤は本発明の化合物である）を治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。好ましくは、第２の薬剤は、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびアログリプチンから選択されるメンバーである）である。
【００６９】
別の一実施態様において、本発明は、治療において、同時に、別々に、または時間差で使用するための本発明の化合物および追加的な薬剤（複数可）の合剤を提供する。
【００７０】
別の一実施態様において、同時に、別々に、または時間差でＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防に使用するための本発明の化合物および追加的な薬剤（複数可）の合剤を提供する。
【００７１】
本発明は本発明の精神または本質から逸脱することなしに別の具体的な形態で例示されてもよい。本発明は本明細書に記載される本発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のいずれかのおよび全ての実施態様がいずれの他の実施態様（単数または複数）と組み合わされて別のさらなる実施態様が記載されることは明らかであろう。実施態様の個々の各要素がそれ自体独立した実施態様であることも明らかである。さらに、ある実施態様のいずれの要素がいずれの実施態様のいずれのまたは全ての要素と組み合わされてさらなる実施態様が記載される。
【００７２】
ＩＩＩ．化学
本明細書および付属の請求項を通し、化学式または化学名は全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物（かかる異性体が存在する）を包含する。特に断らない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）ならびにラセミ体が本発明の範囲に包含される。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物に存在し得、全てのかかる安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）異性体も記載され、異性体の混合物または分離された異性体の形態で単離され得る。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全ての工程およびそこで製造される全ての中間体は本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化で分離することができる。工程の条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離（中性）または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩が遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物が個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
【００７３】
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１から６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例は、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）である。
【００７４】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシを含むと意図される。アルコキシ基の例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシである。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄による架橋を介して結合した指定された数の炭素原子を有する上と同義のアルキル基を意味し、例えばメチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−である。
【００７５】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルである。ハロアルキルの例はまた、１またはそれ以上のフルオロで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される「フルオロアルキル」である。
【００７６】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素による架橋を介して結合した、指定された数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むと意図される。ハロアルコキシの例は、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシである。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄による架橋を介して結合した、指定された数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
【００７７】
用語「シクロアルキル」は、環状アルキル基を意味する。Ｃ３−６シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルである。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルといった分枝のシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に包含される。用語「シクロアルケニル」は環状アルケニル基を意味する。Ｃ４−６ シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６ シクロアルケニル基を含むと意図される。シクロアルケニル基の例は、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルである。
【００７８】
本明細書中で用いられるように、「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれの安定な３、４、５、６、７、もしくは８員の単環式または二環式、または７、８、９、もしくは１０員の二環式環を意味し、そのいずれも飽和でも一部不飽和でもよく、芳香族でもよい。かかる炭素環の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプテニル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニルおよびアダマンチルである。好ましい炭素環は、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびナフチルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは「アリール」を含むと意図される。
【００７９】
本明細書中で用いられるように、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合した環および炭素原子を含む安定な９または１０員の炭素環式環を意味する。２つの縮合した環の内、１つの環は第２の環に縮合したベンゾ環であり；第２の環は飽和、一部不飽和、または芳香族の５または６員の炭素環である。二環式炭素環式基は安定な構造が得られるならいずれの炭素原子においてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載される二環式炭素環式基は、その結果得られる化合物が安定であるなら、いずれの炭素原子において置換されていてもよい。二環式炭素環式基の例は、限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
【００８０】
「アリール」基は単環式または二環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、およびナフチルである。アリール部分は周知であり、例えば、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary (13th ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York, 1997に記載される。「Ｃ６−１０ アリール」はフェニルおよびナフチルを意味する。
【００８１】
本明細書中で用いられるように、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」は、飽和、一部不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからからなる群より独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式、または７、８、９、もしくは１０員の二環式ヘテロ環式環を意味し；上と同義のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合したいずれの多環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨまたは、指定される場合、他の置換基である）。ヘテロ環式環は安定な構造が得られるならいずれの炭素原子においてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、その結果得られる化合物が安定であるなら、いずれの炭素原子または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は適宜四級化されていてもよい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、それは「ヘテロアリール」を含むと意図される。
【００８２】
ヘテロ環の例は、例えば、限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アジリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル、オキシインドリル（oxindolyl）、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダニジル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルである。例えば、上記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００８３】
５から１０員のヘテロ環の例は、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、 イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルである。
【００８４】
５から６員のヘテロ環の例は、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルである。例えば上と同義のヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物もまた、包含される。
【００８５】
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも１つのヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および二環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基は、例えば、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンである。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、非置換でもよい。窒素原子は置換されていても非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨであるか、または定義される場合、別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。
【００８６】
５から６員のヘテロアリールの例は、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルである。
【００８７】
用語「対イオン」は塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンなどの負に荷電した種類、またはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ここで、ｎ＝０−４でありｍ＝０−４である）などの正に荷電した種類の意味に用いられる。
【００８８】
本明細書中で用いられるように、用語「置換された」は少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味し、ただし、通常の原子価は維持され、置換により安定な化合物が得られるものとする。環の二重結合は、本明細書中で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【００８９】
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合（例えば、アミン類）、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）の処理によりＮ−オキシド類となり、本発明の別の化合物を提供してもよい。故に、示される、および請求される窒素原子は示された窒素原子およびそのＮ−オキシド類（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると見做される。
【００９０】
いずれかの変数が化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、それぞれにおける定義は本明細書の別の箇所におけるそれぞれの定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が０−３個のＲで置換される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜置換されていてもよく、各Ｒ基は独立してＲの定義から選択される。さらに、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
【００９１】
置換基への結合が環の２個の原子を結ぶ結合と交差すると示されている場合、かかる置換基は環上のいずれの原子と結合していてもよい。置換基と与えられた式の化合物の残りの部分との結合に介する原子が指示されることなく置換基が示されている場合、かかる置換基はかかる置換基のいずれの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
【００９２】
成句「医薬的に許容される」は、化合物、材料、組成物、および／または投与剤形が、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触しての使用に、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、および／または別の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、妥当なベネフィット−リスク比に見合って適切であることを意味する。
【００９３】
本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を調製することにより修飾された、本発明の化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンなどの塩基性基のミネラルまたは有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩である。医薬的に許容される塩は親化合物の一般的な無毒な塩または四級アンモニウム塩、例えば、無毒な無機または有機酸からの塩を含む。例えば、かかる一般的な無毒な塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸など）に由来する塩；および有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸など）に由来する塩である。
【００９４】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を有する親化合物から一般的な化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中（通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといった非水性溶媒が好ましい）で反応させることにより調製することができる。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に記載され、その開示を引用により本明細書に取り込む。
【００９５】
さらに、式（Ｉ）の化合物はプロドラッグの形態で存在してもよい。インビボで変換されて生理活性薬剤（即ち、式（Ｉ）の化合物）を提供するいずれの薬剤はプロドラッグであり、本発明の範囲および精神に包含される。様々な形態のプロドラッグが周知である。例えば、かかるプロドラッグ誘導体については：
a）Design of Prodrugs, Bundgaard, H., ed., Elsevier (1985), and Methods in Enzymology, 112：309−396, Widder, K. et al., eds., Academic Press (1985)；
b）Bundgaard, H., Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs,」 A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
c）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1−38 (1992)；
d）Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77：285 (1988)；
e）Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32：692 (1984)
を参照。
【００９６】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式（Ｉ）の化合物そのものとなることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。加水分解は多くの例において主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは好ましくは経口投与される。非経口投与は、該エステルそのものが活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式（Ｉ）の化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６ アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる別の周知の生理的に加水分解可能なエステルである。かかるエステルは当該分野で周知の一般的技法により調製することができる。
【００９７】
プロドラッグの製造は技術分野で周知であり、例えば、Medicinal Chemistry： Principles and Practice, King, F.D., ed., The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)； Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley−VCH, Zurich, Switzerland (2003)； The Practice of Medicinal Chemistry, Wermuth, C.G., ed., Academic Press, San Diego, CA (1999)に記載される。
【００９８】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子の全ての同位体を包含すると意図される。同位体は同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、限定されないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムである。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃである。本発明の化合物の同位体標識化合物は、通常用いられる非標識試薬の代わりに同位体標識化合物を用い、当業者に周知の一般的技法または本明細書に記載される工程に類似の工程により製造することができる。
【００９９】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、例えば水素結合である。いくつかの例において、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は分離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は規則的な配列および／または無秩序な配列において存在する。溶媒和物は定比または不定比量の溶媒分子を含む。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例は、限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートである。溶媒和の方法は技術分野で周知である。
【０１００】
本明細書中で用いられる略語は以下である：「１ｘ」：１回、「２ｘ」：２回、「３ｘ」：３回、「℃」：摂氏、「ｅｑ」：当量、「ｇ」：グラム、「ｍｇ」：ミリグラム、「Ｌ」：リットル、「ｍＬ」：ミリリットル、「μＬ」：マイクロリットル、「Ｎ」：規定濃度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモル、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」：濃縮、「ａｑ」：「水溶液」、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高解像度、「ＨＲＭＳ」：高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」：高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴スペクトロスコピー、「ｎＯｅ」：核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー、「１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロードな、「Ｈｚ」：ヘルツ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」：当業者に周知の立体化学の記号。
Me：メチル
Et：エチル
Pr：プロピル
i−Pr：イソプロピル
Bu ：ブチル
i−Bu：イソブチル
t−Bu：ｔｅｒｔ−ブチル
Ph ：フェニル
Bn ：ベンジル
Hex：ヘキサン
MeOH ：メタノール
EtOH ：エタノール
i−PrOH または IPA：イソプロパノール
AcOH または HOAc：酢酸
CDCl3：重水素化−クロロホルム
CHCl3：クロロホルム
cDNA：相補DNA
DMF ：ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
EDTA：エチレンジアミンテトラ酢酸
EtOAc：酢酸エチル
Et2O：ジエチルエーテル
AlCl3：塩化アルミニウム
Boc：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
CH2Cl2 ：ジクロロメタン
CH3CN または ACN：アセトニトリル
Cs2CO3 ：炭酸セシウム
HCl：塩酸
H2SO4：硫酸
K2CO3：炭酸カリウム
mCPBA または m−CPBA：メタ−クロロ過安息香酸
Pd/C ：パラジウム炭素
PS：ポリスチレン
SiO2：酸化ケイ素
SnCl2：塩化スズ（ＩＩ）
TEA：トリエチルアミン
TFA ：トリフルオロ酢酸
THF ：テトラヒドロフラン
KOAc ：酢酸カリウム
MgSO4 ：硫酸マグネシウム
MsOH または MSA：メチルスルホン酸
NaCl：塩化ナトリウム
NaH：水素化ナトリウム
NaHCO3：炭酸ナトリウム
NaOH：水酸化ナトリウム
Na2SO3 ：亜硫酸ナトリウム
Na2SO4 ：硫酸ナトリウム
NH3：アンモニア
NH4Cl ：塩化アンモニウム
NH4OH ：水酸化アンモニウム
L.G.：脱離基
【０１０１】
本発明の化合物は有機合成分野の当業者に周知の数多くの経路により製造され得る。本発明の化合物は、以下に記載される方法を有機化学合成分野で周知の合成方法、または当業者によりなされるそれらの変法と共に用いて製造することができる。好ましい方法は、例えば、限定されないが、以下に記載されるものである。反応は、用いられる試薬および材料に適当であり、行われる変換に適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換と一致していなければならないことは、有機合成分野の当業者には自明であろう。これにより、いくつかの場合において目的の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を調整すること、または１つの特定の工程を他の１つの工程より優位に選択することが必要となろう。
【０１０２】
本発明の新規の化合物はこのセクションに記載される反応および技法を用いて製造され得る。さらに、以下の合成方法の記載において、全ての提案される反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ工程はその反応に標準的なものとして選択されたものであり、当業者はそれを容易に認識すると理解されるべきである。反応条件と適合性の置換基の制限は当業者には明らかであり、その場合、別の方法が用いられなければならない。
【０１０３】
合成
式（Ｉ）の化合物は以下のスキームおよび実施例に記載される製造方法の例、ならびに当業者に用いられる関連する文献的方法により製造されてもよい。かかる反応の試薬および方法は以下および実施例に記載される。下の工程における保護および脱保護は当該分野で周知の方法により行われてもよい（例えば、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)を参照）。有機合成の一般的方法および官能基の変換は： Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis： Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991)；  March, J., Advanced Organic Chemistry： Reactions, Mechanisms, and Structure. 4th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (1992)； Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations, 1st Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995)；  Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1989)およびその引用文献に記載される。
【０１０４】
本発明の化合物の製造の出発物質として有用な様々な置換ピロリジン化合物の合成方法は技術分野で周知である。ピロリジン化合物の製造に有用な方法の例に関しては、以下の文献およびその引用文献を参照： Katritzky et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press Inc., New York (1996)； Bellina, F. et al., Tetrahedron, 62：7213 (2006)； Wolfe, J.P., Eur. J. Org. Chem., 571 (2007)； Deng, Q.−H. et al., Organic Letters, 10：1529 (2008)； Pisaneschi, F. et al., Synlett, 18：2882 (2007)； Najera, C. et al., Angewandte Chemie, International Edition, 44(39)：6272 (2005)； Sasaki, N.A., Methods in Molecular Medicine, 23(Peptidomimetics Protocols)：489 (1999)；  Zhou, J.−Q. et al., Journal of Organic Chemistry, 57(12)：3328 (1992)； Coldham, I. et al., Tetrahedron Letters, 38(43)：7621 (1997)； Schlummer, B. et al., Organic Letters, 4(9)：1471 (2002)； Larock, R.C. et al., Journal of Organic Chemistry, 59(15)：4172 (1994)； Galliford, C.V. et al., Organic Letters, 5(19)：3487 (2003)； Kimura, M. et al., Angewandte Chemie, International Edition, 47(31)：5803 (2008)； Ney, J.E. et al., Adv. Synth. Catal., 347：1614 (2005)； Paderes, M.C. et al., Organic Letters, 11(9)：1915 (2009)； Wang, Y.−G. et al. Organic Letters, 11(9)：2027 (2009)； Cordero, F.M. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(11)：4225 (2009)； Hoang, C.T. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(11)：4177 (2009). Luly, J.R. et al., Journal of the American Chemical Society, 105：2859 (1983)； Kimball, F.S. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 16：4367 (2008)； Bertrand, M.B. et al., Journal of Organic Chemistry, 73(22)：8851 (2008)； Browning, R.G. et al., Tetrahedron, 60：359 (2004)； Ray, J.K. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2(12)：1417 (1994)； Evans, G.L. et al., Journal of the American Chemical Society, 72：2727 (1950)； Stephens, B.E. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(1)：254 (2009)； Spangenberg, T. et al., Organic Letters, 11(2)：261 (2008).
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物はスキーム１に示されるように製造することができる。Ｒ１−Ｘ−Ｈによる中間体Ａの芳香族の求核置換（ここで、Ｌ．Ｇ．はＦ、Ｃｌ、Ｂｒといった脱離基である）、次いで、例えば、亜鉛、または水素化または技術分野で周知の別の方法によるニトロ基の還元により、アニリンＣが得られる。アニリンＣは、ビス−求電子剤Ｄとの反応によりピロリジンＥに変換される。適宜、キラル分離およびエステルの加水分解により、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化１３】
2013506714.tif 000025
【０１０６】
あるいは、スキーム２に示される順序に従い、式（Ｉ）の化合物は中間体ＧとＲ１−Ｌ．Ｇ．との反応により中間体Ｈを得、それを式（Ｉ）の化合物に変換して合成されてもよい。
【化１４】
2013506714.tif 000026
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に示されるように、ピロリジンＪから出発し、中間体Ｋとのカップリングを介してピロリジンＬを得て合成されてもよい。例えば、メタンスルホニルクロリドを介したヒドロキシルＬの活性化、およびシアン化ナトリウムによる置換によりニトリルＭが得られる。ニトリルＭは未変化のＲ１−Ｘ基を用いて合成することができるか、あるいはＲ１自体が保護基であり、脱保護されて中間体Ｎとなる。中間体Ｎはスキーム１および２で示される方法を用い、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【化１５】
2013506714.tif 000027
【０１０８】
あるいは、ピロリジンＪは、後に−Ｂ（ＯＨ）２などの他の官能基に変換されてＲ１−Ｘ−官能基とのカップリングが可能となり式（Ｉ）の化合物が得られるＹ基（臭素など）を含有する中間体Ｐとカップリングすることができる。
【化１６】
2013506714.tif 000028
【０１０９】
本発明の化合物は非対称中心を有していてもよい。例えば、以下に示される式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の不斉炭素原子は、ＳまたはＲ配座のどちらで存在してもよい。
【化１７】
2013506714.tif 000029
【０１１０】
好ましい実施態様において、本発明は式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）または式（ＩＩＩａ）：
【化１８】
2013506714.tif 000030
の立体異性体の配座を提供する。
【０１１１】
生物学
糖尿病は世界で１億人を超える人々が苦しむ深刻な疾患である。それは血糖の上昇に繋がる異常なグルコース恒常性を特徴とする障害の一群として診断される。糖尿病は相互に関連する代謝性、血管性および神経障害性の構成要素を伴う症候群である。代謝の異常は通常、インスリン分泌の欠損もしくは低下および／またはインスリン分泌不全により引き起こされる高血糖症ならびに炭水化物、脂質およびタンパク質代謝の変動を特徴とする。血管性の症候群は、心血管、網膜および腎臓における合併症に繋がる血管の異常から構成される。末梢および自律神経系の異常もまた、糖尿病症候群の一部である。特に、糖尿病は世界中の疾患による死亡の４番目の死因であり、発展途上国における腎不全の最大の原因であり、工業国における失明の最大の原因であり、発展途上国におけるその有病率の増加は最大である。
【０１１２】
２型糖尿病は、糖尿病の病例の９０％を占め、代償性高インスリン血症期間後のインスリン分泌不足を伴うインスリン抵抗性の亢進を特徴とする。二次的なβ細胞の機能不全の原因は完全には分かっていない。膵島に障害を受けること、もしくは膵島の疲弊および／または遺伝的要因により、膵島の分泌不全が起こりやすくなるという仮説が提唱されている。
【０１１３】
遊離脂肪酸（ＦＦＡ）はβ細胞からのインスリン分泌に、主にグルコース応答性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を亢進することにより影響することが示されている。グルコースはβ細胞におけるインスリン分泌の主な刺激因子であると認識されているが、別の刺激、例えばアミノ酸、ホルモン、およびＦＦＡもまた、インスリンの分泌を制御する。故に、通常の状態において、食事の摂取に応答してのβ細胞からのインスリンの分泌は、グルコース、アミノ酸、およびＦＦＡなどの栄養素、ならびにインクレチン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）などのホルモンによる総体的な刺激により引き起こされる。脂肪酸が、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ＧＬＰ−１、およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）などの消化管満腹ホルモンの分泌を促進することも知られている。
【０１１４】
β細胞に発現されるＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、血中グルコースのどの変化に応答したインスリン分泌を調節することが知られている。ＧＰＲ４０（脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）としても知られる）は、膜結合型ＦＦＡ受容体であり、主に膵島においてβ細胞に特異的に発現される。ＧＰＲ４０（例えば、ヒトＧＰＲ４０ ＲｅｆＳｅｑ ｍＲＮＡ ＩＤ ＮＭ＿００５３０３；例えば、マウスＧＰＲ４０ ＲｅｆＳｅｑ ｍＲＮＡ ＩＤ ＮＭ＿１９４０５７）は染色体１９ｑ１３．１２に位置するＧＰＣＲである。ＧＰＲ４０は中鎖から長鎖の脂肪酸により活性化され、β細胞における［Ｃａ２＋］ｉレベルの上昇およびそれに次ぐインスリン分泌の促進を引き起こすシグナリングカスケードを誘起する（Itoh et al., Nature, 422：173−176 (2003)）。ＧＰＲ４０の選択的な低分子アゴニストは、マウスにおいてＧＳＩＳを促進し、血中グルコースを低下させることが示されている（Tan et al., Deabetes, 57：2211−2219 (2008)）。簡単に述べると、糖負荷試験に先立ってＧＰＲ４０の活性化因子が通常のマウスまたは遺伝的変異により糖尿病の傾向にあるマウスに投与されると、耐糖能の改善が観察される。これらの投与されたマウスにおいて、短期間の血中インスリンレベルの上昇も観察される。新生仔のＳＴＺラットにおいてＧＰＲ４０アゴニストが膵β細胞のＧＳＩＳを回復することも示されているが、これはＧＰＲ４０アゴニストがβ細胞機能不全およびβ細胞数の減少を伴う糖尿病に有効であることを示唆する。脂肪酸は、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ＧＬＰ−１、およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）などのいくつかの消化管満腹ホルモンの分泌を刺激することが知られており、ＧＰＲ４０はかかるホルモンを分泌する細胞に共局在することが示されている（Edfalk et al., Diabetes, 57：2280−2287 (2008)）。脂肪酸が神経発生に関与することも知られており、ＧＰＲ４０が脂肪酸の神経細胞に対する効果の潜在的な調節因子であることが報告されている（Yamashima, T., Progress in Neurobiology, 84：105−115 (2008)）。
【０１１５】
２型糖尿病に苦しむ世界中の患者は増加しているため、副作用を最低限に抑えた効果的な新規の療法が必要とされている。血糖コントロールの改善を通して２型糖尿病の医療負担を軽減するため、本明細書中において、ＧＳＩＳを促進するそのインクレチン効果ならびに広い範囲の抗糖尿病薬との組み合わせの可能性について本発明のＧＰＲ４０モジュレーター化合物を調査した。
【０１１６】
用語「モジュレーター」は、生物学的活性またはプロセス（例えば、酵素活性または受容体への結合）の機能特性を亢進（例えば、「アゴニスト」活性）または部分的に亢進（例えば、「パーシャルアゴニスト」活性）または阻害（例えば、「アンタゴニスト」活性または「インバースアゴニスト」活性）する能力を有する化合物を意味し；かかる亢進または阻害は特定のイベント、例えば、シグナル伝達経路の活性化、受容体の取り込みを伴うか、および／または特定の細胞種においてのみ発揮され得る。
【０１１７】
既知の抗糖尿病薬に対し、例えば、限定されないが、１つまたはそれ以上の以下のカテゴリーにおいて有益かつ改善された特性を有する化合物の発見が望ましく、好ましい：（ａ）薬物動態学的性質、例えば、経口バイオアベイラビリティ、半減期、およびクリアランス；（ｂ）薬理学的性質；（ｃ）必要な投与量；（ｄ）血中薬物濃度最高−最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体における活性な薬物濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤相互作用の不利益を軽減する因子；（ｇ）例えば他の生物学的ターゲットに対する選択性などの副作用の可能性を低減する因子；（ｈ）低血糖症の傾向の低減を伴う治療指標の改善。
【０１１８】
本明細書中で用いられるように、用語「患者」は全ての哺乳類を包含する。
【０１１９】
本明細書中で用いられるように、用語「対象」は、ＧＰＲ４０モジュレーターを用いた治療が有益である可能性のあるいずれのヒト、またはヒト以外の臓器を意味する。対象の例は、例えば、年齢にかかわらず代謝性疾患のリスクを有するヒトである。一般的な危険因子は、例えば、限定されないが、年齢、性別、体重、インスリン抵抗性（黒色表皮腫、高血圧症、脂質異常症、または多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）など）の家族暦または兆候である。
【０１２０】
本明細書中で用いられるように、「治療の」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、：（ａ）疾患状態の阻害、即ち、その進行を止めること；および／または（ｂ）疾患状態の軽減、即ち、疾患状態の退行を引き起こすことを含む。
【０１２１】
本明細書中で用いられるように、「予防（prophylaxisまたはprevention）」は、哺乳類、特にヒトにおける、臨床的な疾患状態の発症の可能性の低減を目的とした亜臨床的な疾患状態の予防的治療を包含する。患者は、一般集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づき、予防的治療のために選択される。「予防（prophylaxis）」療法は、（a）第一次予防および（b）二次予防に分類される。第一次予防は、未だ臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療として定義され、二次予防は同一のまたは同様の臨床的な疾患状態の２回目の発症を防ぐこととして定義される。
【０１２２】
本明細書中で用いられるように、「リスクの低減」は臨床的な疾患状態の発症率を低減する療法を包含する。故に、第一次予防療法および二次予防療法はリスクの低減の例である。
【０１２３】
「治療上の有効量」は、ＧＰＲ４０をモジュレートする、および／または本明細書中に記載される障害を治療または予防するために単独または組み合わせで投与された場合に有効である本発明の化合物の量を包含する。組み合わせに適用される場合、該用語は、組み合わせて投与、時間差、または同時に投与されるかにかかわらず、予防的効果または治療的効果が得られる活性成分の組み合わせの量を意味する。
【０１２４】
Ａ．インビトロ ＧＰＲ４０アッセイ
ＦＤＳＳを用いた細胞内カルシウムアッセイ
ｐＤＥＳＴ ３ｘｆｌａｇ遺伝子発現システムを用いてＧＰＲ４０を発現する細胞株を作製し、以下の成分を含有する培地で培養した：Ｆ１２（Gibco #11765）、１０％ 脂質不含ウシ血清アルブミン、２５０μｇ／ｍｌ ゼオシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８。細胞内Ｃａ２＋応答を測定するための蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いたカルシウムフラックスアッセイの実行では、ＧＰＲ４０発現細胞を３８４ウェルプレート（BD Biocoat #356697）に１ウェル当たり２０，０００細胞／２０μｌ培地の濃度においてフェノールレッドおよび血清不含ＤＭＥＭ（Gibco #21063−029）を用いて播種し、終夜インキュベートした。ＢＤキット# 80500−310または−301を用い、１．７ｍＭ プロベネシドおよびＦｌｕｏ−３を含んだ１ウェル当たり２０μｌのハンクス緩衝塩溶液中で細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイバッファーで目的濃度に希釈し、３ｘ溶液（２０μｌ／ウェル）として細胞に加えた。蛍光／発光リーダー ＦＤＳＳ（Hamamatsu）を用い、細胞内Ｃａ２＋応答を測定した。
【０１２５】
下記で開示される実施例１から１０９を前記のヒトＧＲＰ４０インビトロアッセイで評価し、ｈＧＲＰ４０モジュレーター活性を有することが分かった。以下の表１は下記の実施例について測定したｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値を示す。
【表１】
2013506714.tif 000031
【０１２６】
インビボＧＰＲ４０アッセイ
急性経口グルコース負荷試験
Ｃ５７ＢＬ６マウスを個別に飼育し、標準的な低脂肪げっ歯類用固形飼料を与えた。約１０週齢の時に、５時間絶食後、これらのマウスにベヒクルまたは化合物をグルコース負荷（２ｇ／ｋｇ）の６０分前に経口投与した。グルコース負荷から−６０、０、１５、３０、６０および１２０分後に尾静脈採血した血液から血糖値を求めた。ｔ＝０−１２０分における血糖値の変動プロフィールを化合物治療の曲線下面積（ＡＵＣ）の算出に用いた。
【０１２７】
本発明の化合物はＧＰＲ４０モジュレーターとしての活性を有し、それ故、ＧＰＲ４０の活性が関連する疾患の治療に用いられ得る。ＧＰＲ４０のモジュレーションを介し、本発明の化合物は好ましくは、インスリン、および／またはＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＣＣＫおよびアミリンといった消化管ホルモンの産生／分泌の増強に用いられ得る。
【０１２８】
かくして、本発明の化合物は哺乳類、好ましくはヒトに、様々な病態および障害の治療のために、例えば、限定されないが、糖尿病および関連病態、糖尿病に伴う微小血管合併症、糖尿病に伴う大血管性合併症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよびそれを構成する病態、炎症性疾患および他の疾患の治療、予防、または進行の遅延のために投与することができる。故に、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒、アテローム動脈硬化症およびその後遺症（急性冠動脈症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋虚血、脳卒中、心不全）、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、血管再狭窄、末梢動脈疾患、脂質障害、骨疾患（骨粗鬆症を含む）、ＰＣＯＳ、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィー、緑内障および炎症性疾患（乾癬、関節リウマチおよび変形性関節症など）の予防、阻害または治療、ならびに糖尿病に関連する副作用、コルチコステロイド療法に由来するリポジストロフィーおよび骨粗鬆症の治療に用いられ得る。
【０１２９】
メタボリックシンドロームまたは「シンドロームＸ」は、Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287：356−359 (2002)、およびArbeeny et al., Curr. Med. Chem.−Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1：1−24 (2001)に記載される。
【０１３０】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は本明細書中に記載されるいずれの使用のために、いずれの適切な手段により、例えば、経口（錠剤、カプセル剤（それぞれ、徐放性または持続放出製剤を含む）、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳剤など）で；舌下で；口腔内で；非経口で（皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または点滴技術（例えば、注射可能な滅菌された水性または非水性溶液または懸濁液）；鼻腔内、例えば、吸入スプレーにより鼻粘膜に；局所的に、例えば、クリーム剤または軟膏により；または坐剤の剤形により直腸に投与されてもよい。それらは単独で投与することができるが、一般的には投与経路および標準的な製薬基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【０１３１】
用語「医薬組成物」は本発明の化合物を少なくとも１つの更なる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な薬剤を送達する分野で一般的に受け入れられている媒体、例えば、即ち、アジュバント、賦形剤または媒体（希釈剤、保存剤、増量剤、流動性制御剤（flow regulating agent）、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤補助剤（dispensing agent）など）であり、投与方法および投与剤形の性質に依存する。医薬的に許容される担体は当業者に周知の数多くの要因により製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；意図される組成物の投与経路；および標的とする治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる追加的な成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる因子の記述は、多くの容易に入手可能な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)などに見られる。
【０１３２】
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の因子、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；併用する治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果に依存して異なる。
【０１３３】
一般的なガイダンスとして、各活性成分の１日当たりの投与量は、指揮された効果を得るために用いる場合、約０．０１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０．１から約１０００ｍｇ／日、もっとも好ましくは約０．１から約２５０ｍｇ／日である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴における約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は１日単回投与でもよく、１日あたりの総用量を１日２、３、または４回に分割した投与量で投与されてもよい。
【０１３４】
該化合物は典型的には、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップなどに応じ、一般的な製薬基準に沿って選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書中では集合的に医薬的担体と呼ぶ）との混合物において投与される。
【０１３５】
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、投与単位当たり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、該組成物の総重量の約０．１−９５重量％の量において存在する。
【０１３６】
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、乳糖（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含む。該混合物を６０メッシュの篩に通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルにパッキングする。
【０１３７】
典型的な注射用製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）を無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥して密閉することにより製造される。使用には、バイアルの内容物を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を調製する。
【０１３８】
本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を活性成分として単独または医薬的担体と組み合わせて含む医薬組成物をその範囲に包含する。適宜、本発明の化合物は単独で用いることができ、あるいは他の本発明の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の別の治療薬（複数可）、例えば抗糖尿病薬もしくは別の薬理学的活性物質を組み合わせて用いることができる。
【０１３９】
本発明の化合物は別のＧＰＲ４０モジュレーター、または前記の障害の治療に有用な１つもしくはそれ以上の別の適切な治療薬、例えば、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗動脈硬化薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲低下薬、記憶増強薬、抗認知症薬、または認知促進薬、食欲抑制薬、心不全治療、末梢動脈疾患の治療および抗炎症薬と組み合わせて用いられてもよい。
【０１４０】
前記の別の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、前記で設定される患者に、例えば、フィジシャンズデスクリファレンス（Physicians’ Desk Reference）で指示される量において、あるいは当業者により決定される量において用いられてもよい。
【０１４１】
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされた活性成分間の化学的相互作用が起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療薬が単一の投与単位に組み合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限になるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを消化管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、消化管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするようにも働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチは、１つの成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした組み合わせ産物の製剤に関連する。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
【０１４２】
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらの、ならびに別の方法は、単一投与剤形または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
【０１４３】
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に同時に投与されることが意味される。組み合わせて投与される場合、各成分は同時に、または異なる時点でいずれの順序において時間差で投与されてもよい。故に、各成分は、別々に、しかし目的の治療効果を提供するよう十分に近接した時間において投与されてもよい。
【０１４４】
本発明の化合物はまた、スタンダードまたはリファレンス化合物として、例えば、ＧＰＲ４０受容体が関連する試験またはアッセイにける品質基準またはコントロールとして、有用である。かかる化合物は市販のキットとして、例えば、ＧＰＲ４０または抗糖尿病活性に関する薬学研究における使用のために提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、本発明の化合物の既知の活性と未知の活性を有する化合物を比較するアッセイにおけるリファレンスとして用いることができる。これにより、実験者は該アッセイが適切に実施されていることを確認し、特に試験化合物がリファレンス化合物の誘導体である場合、比較の根拠を得ることができる。新しいアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物をその効用の評価に用いることができる。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、ＧＰＲ４０が関与する診断アッセイに用いられてもよい。
【０１４６】
本発明はまた、製造品を包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含すると意図される。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器に位置する医薬組成物、ここで、該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む；および（ｃ）ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害（上と同義）の治療および／または予防に該医薬組成物を用いることができることが記載されたパッケージ挿入物を含む。別の一実施態様において、パッケージ挿入物には、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防のために第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）該医薬組成物が用いられ得ることが記載される。該製造品は、さらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または外に位置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその境界内に保持することを意味する。
【０１４７】
第１の容器は医薬組成物を保持するために用いられる貯蔵器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個々／大量販売のためのものである。第１の容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム剤用に）、または医薬製品の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられるいずれの別の容器を包含すると意図される。
【０１４８】
第２の容器は、第１の容器、および適宜、パッケージ挿入物を保持することに用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ボール紙またはプラスティック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙製またはプラスティックの袋）、ポーチおよびサックである。パッケージ挿入物は第１の容器の外側に物理的に、例えば、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の付着方法で付着していてもよく、あるいは、第１の容器に物理的付着方法で付着することなく第２の容器内に存在してもよい。あるいは、パッケージ挿入物は第２の容器の外側に位置していてもよい。第２の容器の外側に位置する場合、パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の付着方法で物理的に付着していることが望ましい。あるいは、それは第２の容器の外側に近接して、あるいは接触して存在していてもよい。
【０１４９】
パッケージ挿入物は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を統括する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定される。好ましくは、パッケージ挿入物には特にどの医薬組成物が認可されているかの表示が記載される。パッケージ挿入物は、それ上またはそれ内に含まれる情報が読めるなら、いずれの素材で出来ていてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、目的の情報がそれ上に形成される（例えば、印刷または塗布）ような印刷可能な素材（例えば、紙、プラスティック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙または片面粘着プラスティックなど）である。
【０１５０】
本発明の別の特性は以下の実施例の記載により明らかとなるが、それらは本発明の説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１５１】
以下の実施例は具体例として、本発明の部分的な範囲および特定の実施態様として提供され、本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限り、略語および化学記号は通常および慣例の意味を有する。特に指示がない限り、本明細書に記載される化合物は本明細書中で開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造、単離および特徴付けられるか、あるいは、同じものを用いて製造されてもよい。
【０１５２】
実施例のキャラクタライゼーションまたは精製に用いられたＨＰＬＣ／ＭＳおよびプレパラティブ／分析ＨＰＬＣ方法
分析ＨＰＬＣ／ＭＳ（特に断らない限り）はShimadzu SCL−10A 液体クロマトグラフィーおよびWaters MICROMASS（登録商標） ZQ Mass Spectrometers（脱溶媒ガス：窒素；脱溶媒温度：２５０℃； イオンソース温度：１２０℃；正イオンエレクトロスプレー条件）により、以下の条件：
直線勾配、０％から１００％  溶媒Ｂ、２分間、１００％Ｂで１分間ホールド；
ＵＶ検出：２２０ｎｍ；
カラム：PHENOMENEX（登録商標） Luna C18 (2) 30mm x 4.60mm； 5m particle （４０℃に加熱）；
流速：５ｍｌ／分；
溶媒Ａ：１０％ ＡＣＮ、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；または１０％ ＭｅＯＨ、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：９０％ ＡＣＮ、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；または９０％ ＭｅＯＨ、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ
を用いて行った。
【０１５３】
プレパラティブＨＰＬＣ（特に断らない限り）は、Shimadzu SCL−10A 液体クロマトグラフィーを用い、
２０−１００％ 溶媒Ｂ、１０または３０分間、１００％Ｂで２または５分間（それぞれ）ホールドの直線勾配；
ＵＶ検出：２２０ｎｍ；
カラム： PHENOMENEX（登録商標） Luna Axia 5u C18 30x100 mm；
流速：２０ｍＬ／分；
溶媒Ａ：１０％ ＡＣＮ、９０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸；
溶媒Ｂ：９０％ ＡＣＮ、１０％ 水、０．１％ トリフルオロ酢酸
を用いて行った。
【０１５４】
分析ＨＰＬＣ（特に断らない限り）は、化合物純度を決定するために、Shimadzu SIL−10Aにより、以下の方法（特に断らない限り、実施例に記載される保持時間はカラム１のものである）を用いて行った：
１０％から１００％ 溶媒Ｂ、１５分間の直線勾配；
ＵＶ検出：２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ；
カラム１： SunFire C18 3.5 μm, 4.6x150mm；
カラム２： Xbridge Phenyl 3.5 μm, 4.6x150 mm；
流速：１ｍｌ／分（両カラム共に）；
溶媒Ａ：５％ ＭｅＣＮ− ９５％ Ｈ２Ｏ−０．０５％ ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：９５％ ＭｅＣＮ −５％ Ｈ２Ｏ−０．０５％ ＴＦＡ．
【０１５５】
実施例のキャラクタライゼーションに用いられたＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（特に断らない限り）はJEOLまたはBruker FOURIER（登録商標） 変換分光計を４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで用いて得た。いくつかのケースにおいて位置化学を決定するための１Ｈ−ｎＯｅ実験は、４００ＭＨｚにおけるBruker FOURIER（登録商標）変換分光計を用いて行った。
【０１５６】
スペクトルデータは化学シフト（多重度、水素数、カップリング定数（Ｈｚ））として報告され、１Ｈ ＮＭＲスペクトルの内部標準（テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）との相対的な、または残存溶媒ピーク（２．４９ｐｐｍ：ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈ；３．３０ｐｐｍ：ＣＤ２ＨＯＤ；１．９４：ＣＨＤ２ＣＮ、７．２４ｐｐｍ：ＣＨＣｌ３）をリファレンスとしたｐｐｍ（δ単位）で報告される。
【０１５７】
実施例１
（Ｓ）−２−（１−（３−フルオロ−４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化１９】
2013506714.tif 000032
１Ａ．２−フルオロ−４−ニトロ−１−（ｏ−トリルオキシ）ベンゼン：o−クレゾール（１．３５９ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（３．４７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２．５時間加熱し、室温に冷却後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１Ａ（無色の油状物、２．９６ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C13H10FNO3： 247.06, found [M+H] 248.0.
【０１５８】
１Ｂ．３−フルオロ−４−（ｏ−トリルオキシ）アニリン：１Ａ（２．９６ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）溶液にＮＨ４Ｃｌ（６．４０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、次いで、亜鉛（４．７０ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、エバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、１Ｂ（薄黄色の油状物、２．４ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C13H12FNO： 217.09, found [M+H] 218.3.
【０１５９】
１Ｃ．２−フルオロ−４−ヨード−１−（ｏ−トリルオキシ）ベンゼン：１Ｂ（２．４ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（６．３０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４８．３ｍＬ）（０℃）にＫＩ（４．５８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（１．５２４ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液を加えた。１．５時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１Ｃ（無色の油状物、１．４５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、収率４０．０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.49 (1 H, dd, J=9.9, 2.2 Hz), 7.34 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.22 − 7.28 (1 H, m), 7.16 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.03 − 7.10 (1 H, m), 6.82 (1 H, d, J=8.2 Hz), 6.57 (1 H, t, J=8.5 Hz), 2.26 (3 H, s).
【０１６０】
１Ｄ．（Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：１Ｃ（１．４５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．４４７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．５３０ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（７．３７ｍＬ）混合物にヨウ化銅（Ｉ）（０．０２１ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器にアルゴンをパージし、混合物を１１０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を９０℃で１０時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１Ｄ（黄色の油状物、０．６９ｇ、２．２９０ｍｍｏｌ、収率５１．８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C18H20FNO2： 301.15, found [M+H] 302.1.
【０１６１】
１Ｅ．（Ｓ）−２−（１−（３−フルオロ−４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：１Ｄ（０．６９ｇ、２．２９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液（０℃）にＴＥＡ（０．６３８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、メタンスルホニル クロリド（０．２６８ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた、反応混合物を１時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層をＮＨ４Ｃｌ（飽和）、ＮａＨＣＯ３（飽和）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、（Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート（０．８９ｇ、２．３４６ｍｍｏｌ、収率１０２％）を茶色の油状物として得、そのまま用いた。（Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート（０．８９ｇ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液にＮａＣＮ（０．２８１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１０時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１Ｅ（無色の油状物、３５０ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for  C19H19FN2O： 310.15, found [M+H] 311.1.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.14 − 7.27 (1 H, m), 7.06 (1 H, t, J=7.7 Hz), 6.86 − 6.98 (2 H, m), 6.64 (1 H, d, J=8.2 Hz), 6.38 (1 H, dd, J=13.2, 2.7 Hz), 6.17 − 6.31 (1 H, m), 3.87 − 4.05 (1 H, m), 3.39 − 3.56 (1 H, m), 3.05 − 3.28 (1 H, m), 2.66 (1 H, dd, J=17.0, 3.3 Hz), 2.47 (1 H, dd, J=17.0, 8.2 Hz), 2.35 (3 H, s), 2.15 − 2.27 (2 H, m), 2.06 − 2.14 (2 H, m).
【０１６２】
１Ｆ（実施例１．（Ｓ）−２−（１−（３−フルオロ−４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：１Ｅ（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液にＫＯＨ（６００μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物をエバポレートし、ＴＦＡおよび水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。プレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、実施例１（無色の泡状物質、２７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率３７．４％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H20FNO3： 329.14, found [M+H] 330.1. 1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.23 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.10 (1 H, t, J=7.7 Hz), 6.87 − 7.03 (2 H, m), 6.60 − 6.70 (2 H, m), 6.54 (1 H, d, J=9.3 Hz), 4.05 (1 H, d, J=2.2 Hz), 3.48 (1 H, br. s.), 3.20 (1 H, d, J=8.2 Hz), 2.68 (1 H, dd, J=15.9, 2.7 Hz), 2.34 (1 H, dd, J=15.9, 9.9 Hz), 2.28 (3 H, s), 2.01 − 2.17 (2 H, m), 1.84 − 1.96 (2 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 11.34分, HI： 99.2%.
【０１６３】
実施例２
（Ｓ）−２−（１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化２０】
2013506714.tif 000033
２Ａ．エチル ６−（トシルオキシ）ヘキサ−２−エノエート：冷却した（−７８℃）ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ／ＴＨＦ、５０．６ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）にエチル ２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセテート（８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を−４０℃に１０分間昇温し、−７８℃に冷却した。この溶液に４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（９．６４ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間かけて室温に昇温した。混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。層を抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、２０ｇの透明な油状物（クルード）を得た。該物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７．４ｇの２Ａ（無色の油状物、２３．６２ｍｍｏｌ、収率４６．７％）を得た。
Anal. Calc’d for C15H20O5S = 312.1, found [M+Na]+ = 334.9. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.79 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.36 (2 H, d, J=8.24 Hz), 6.8４−6.80 (1 H, m), 5.74 (1 H, d, J=15.94 Hz), 4.17−4.04 (4 H, m), 2.46 (3 H, s), 2.13 − 2.37 (2 H, m), 1.63 − 1.84 (2 H, m), 1.16 − 1.40 (3 H, m).
【０１６４】
２Ｂ．１−フルオロ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン：１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェノール（０．３９７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（２．３０９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、混合物を室温に冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、薄黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．６４ｇの２Ｂ（白色の固形物、２．７４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
Anal Calc’d for C12H8FNO3, 233.05, found [M+H] 234.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 8.22 (2 H, d, J=9.23 Hz), 7.14 − 7.33 (4 H, m), 7.01 (2 H, d, J=9.23 Hz).
【０１６５】
２Ｃ．４−（２−フルオロフェノキシ）アニリン：２Ｂ（４９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液をアルゴンで脱気した。亜鉛粉末（８２４ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間撹拌した。固形物を濾過して除き、濾液を５Ｎ ＮａＯＨで中和した。得られた混合物を塩化メチレンおよび水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、暗色の油状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．２７ｇの２Ｃ（茶色の油状物、１．３ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。
Anal Calc’d for C12H10FNO, 203.07, found [M+H] 204.4.
【０１６６】
２Ｄ．（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：２Ａ（０．２６９ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）および２Ｃ（０．１７５ｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を混合し、１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ，Ｓ）−エチル ２−（１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（１８１ｍｇ、６１．２％）を無色の油状物として得た。該ラセミ物質をＳＦＣで分離し、（Ｒ）−エチル ２−（１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（９６ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、収率３２．５％）および２Ｄ（８５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率２８．７％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d  for C20H22FNO3  343.16, found [M+H]  343.9.
【０１６７】
２Ｅ  （実施例２．（Ｓ）−２−（１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：２Ｄ（８５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびメタノール（０．６ｍＬ）溶液に２Ｎ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ、１．２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。揮発性溶媒をエバポレートし、残渣を１Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃでｐＨ〜２−３に希釈した。層を抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、実施例２（白色の粉末、５９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率５５．５％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C18H18FNO3  315.13, found [M+H] 316.4.  1H NMR (400 MHz, methanol−d3) δ ppm 7.13 − 7.35 (5 H, m), 6.96 − 7.11 (3 H, m), 4.20 (1 H, br. s.), 3.74 (1 H, br. s.), 3.50 (1 H, d, J=8.79 Hz), 2.73 (1 H, dd, J=16.04, 4.17 Hz), 2.51 (1 H, dd, J=16.26, 8.79 Hz), 2.41 (1 H, dd, J=12.74, 7.91 Hz), 2.10 − 2.28 (2 H, m), 1.87 − 2.06 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 7.03 分, HI： 98.4%.
【０１６８】
実施例３から１０は実施例２に記載される方法により合成された。
【０１６９】
実施例３
（Ｓ）−２−（１−（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化２１】
2013506714.tif 000034
実施例３（白色の粉末、２８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率２９．８％）．
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO3 325.17, found [M+H] 326.6.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.39 (2 H, br. s.), 7.00 − 7.21 (3 H, m), 6.79 (2 H, d, J=9.23 Hz), 4.02 (1 H, dq, J=7.25, 7.10 Hz), 3.71 (1 H, d, J=10.11 Hz), 3.24 − 3.45 (1 H, m), 2.75 (2 H, d, J=6.15 Hz), 2.28 − 2.46 (1 H, m), 2.11 − 2.25 (2 H, m), 2.09 (6 H, s), 1.96 − 2.04 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 6.64 分, HI： 99.2%.
【０１７０】
実施例４
（Ｒ）−２−（１−（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化２２】
2013506714.tif 000035
実施例４（白色の粉末、６４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率６８．８％）．
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO3 325.17, found [M+H] 326.6.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.58 (2 H, d, J=8.35 Hz), 6.96 − 7.19 (3 H, m), 6.76 (2 H, d, J=8.79 Hz), 3.86 − 4.05 (1 H, m), 3.65 − 3.80 (1 H, m), 3.22 − 3.44 (1 H, m), 2.79 − 2.95 (1 H, m), 2.63 − 2.74 (1 H, m), 2.27 − 2.45 (1 H, m), 2.13 (2 H, dt, J=14.94, 7.47 Hz), 1.97 − 2.04 (6 H, m), 1.90 − 1.96 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 6.64 分, HI： 99.0%.
【０１７１】
実施例５
（Ｓ）−２−（１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化２３】
2013506714.tif 000036
実施例５（白色の粉末、７０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、収率８８％）．
LC−MS Anal.Calc’d for C19H21NO3 311.15 found [M+H] 312.0. 1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.77 (2 H, d, J=9.23 Hz), 7.33 (1 H, d, J=7.03 Hz), 7.25 (1 H, t, J=6.81 Hz), 7.09 − 7.19 (1 H, m), 6.86 − 7.05 (3 H, m), 4.05 (1 H, br. s.), 3.79 − 3.91 (1 H, m), 3.34 − 3.52 (1 H, m), 2.99 (1 H, br. s.), 2.79 (1 H, d, J=4.39 Hz), 2.43 − 2.55 (1 H, m), 2.17 − 2.28 (2 H, m), 2.13 − 2.21 (3 H, m), 1.98 − 2.13 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 6.57 分, HI： 99.1%.
【０１７２】
実施例６
（Ｓ）−２−（１−（４−フェノキシフェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化２４】
2013506714.tif 000037
実施例６（無色の泡状物質、２４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率３９．３％）．
LC−MS Anal.Calc’d for C18H19NO3： 297.14, found [M+H] 298.0. 1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.81 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.41 (2 H, t, J=8.13 Hz), 7.20 (1 H, t, J=7.47 Hz), 6.96 − 7.12 (4 H, m), 4.02 − 4.18 (1 H, m), 3.80 − 3.98 (1 H, m), 3.40 − 3.59 (1 H, m), 2.92 − 3.07 (1 H, m), 2.74 − 2.87 (1 H, m), 2.45 − 2.59 (1 H, m), 2.17 − 2.36 (2 H, m), 1.99 − 2.14 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 6.59 分, HI： 99.1%.
【０１７３】
実施例７
（Ｓ）−２−（１−（４−（２−エトキシフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化２５】
2013506714.tif 000038
実施例７（無色の泡状物質、４２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率４７．９％）．
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO4： 341.16, found [M+H] 341.0. 1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.72 (2 H, d, J=9.23 Hz), 7.16 − 7.30 (1 H, m), 7.04 − 7.14 (2 H, m), 6.83 − 7.01 (3 H, m), 3.94 − 4.17 (3 H, m), 3.78 − 3.93 (1 H, m), 3.35 − 3.53 (1 H, m), 2.98 (1 H, dd, J=16.48, 9.01 Hz), 2.76 (1 H, dd, J=16.70, 4.39 Hz), 2.40 − 2.58 (1 H, m), 2.14 − 2.28 (2 H, m), 1.99 − 2.13 (1 H, m), 1.15 (3 H, t).  分析HPLC： 保持時間 = 6.42 分, HI： 99.1%.
【０１７４】
実施例８
（Ｓ）−２−（１−（４−（２−ベンジルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化２６】
2013506714.tif 000039
実施例８（無色の油状物、２８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率３１．６％）．
LC−MS Anal.Calc’d  for C25H25NO3： 387.18, found [M+H] 388.5. 1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.35 − 7.46 (1 H, m), 7.32 (1 H, d, J=7.47 Hz), 7.03 − 7.27 (8 H, m), 6.88 (3 H, d, J=9.23 Hz), 3.98 − 4.11 (1 H, m), 3.95 (2 H, s), 3.71 (1 H, br. s.), 3.25 − 3.42 (1 H, m), 2.76 (2 H, d, J=4.39 Hz), 2.31 − 2.47 (1 H, m), 2.17 (2 H, qd, J=7.18, 7.03 Hz), 1.98 − 2.07 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 8.70 分, HI： 99.1%.
【０１７５】
実施例９
（Ｒ）−２−（１−（４−（２−ベンジルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化２７】
2013506714.tif 000040
実施例９（無色の泡状物質、３８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率４２．８％）．
LC−MS Anal.Calc’d  for C25H25NO3： 387.18, found [M+H] 388.5. 1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.66 (2 H, d, J=7.47 Hz), 7.08 − 7.43 (8 H, m), 6.83 − 7.04 (3 H, m), 4.03 (1 H, dd, J=7.03, 4.83 Hz), 3.94 (2 H, s), 3.77 − 3.89 (1 H, m), 3.32 − 3.50 (1 H, m), 2.96 (1 H, br. s.), 2.70 − 2.83 (1 H, m), 2.41 − 2.59 (1 H, m), 2.16 − 2.30 (2 H, m), 2.01 − 2.12 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 8.69 分, HI： 98.8%.
【０１７６】
実施例１０
（Ｓ）−２−（１−（４−（ビフェニル−２−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化２８】
2013506714.tif 000041
実施例１０（無色の泡状物質、４７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率４８．０％）．
LC−MS Anal.Calc’d for C24H23NO3： 373.17 found [M+H] 374.5.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.44 − 7.64 (5 H, m), 7.24 − 7.44 (5 H, m), 7.05 (1 H, d, J=8.35 Hz), 6.85 − 6.98 (2 H, m), 3.88 − 4.09 (1 H, m), 3.67 − 3.81 (1 H, m), 3.24 − 3.45 (1 H, m), 2.82 (1 H, d, J=9.23 Hz), 2.59 − 2.73 (1 H, m), 2.29 − 2.50 (1 H, m), 2.10 − 2.26 (2 H, m), 1.98 − 2.07 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 8.38 分, HI： 99.1%.
【０１７７】
実施例１１
（Ｓ）−２−（１−（４−（（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化２９】
2013506714.tif 000042
１１Ａ．２−メチル−３−（（４−ニトロフェノキシ）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン：４−ニトロフェノール（０．５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．７５３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）をＫ２ＣＯ３（０．９９４ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）と共に８０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、固形物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．０２ｇの１１Ａ（３．２７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
Anal Calc’d for C14H11F3N2O3, 312.07, found [M+H] 313.0.  
【０１７８】
１１Ｂ（実施例１１．（Ｓ）−２−（１−（４−（（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ)：実施例１１（白色の粉末、６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率８２％）は実施例２に記載される工程に従い、２Ｂを１１Ａで置き換えて製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for  C20H21F3N2O3： 394.15, found [M+H] 395.0. 分析HPLC： 保持時間 = 6.30 分, HI： 97.1%.
【０１７９】
実施例１２
（Ｓ）−２−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化３０】
2013506714.tif 000043
１２Ａ．（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：１２Ａ（０．５８ｇ）は４−ベンジルオキシアニリンから実施例２に記載される工程に従って合成された。
Anal. Calc’d for C21H25NO3, 339.18 found [M+H] 340.1.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.23 − 7.47 (5 H, m), 6.83 − 7.02 (2 H, m), 6.49 − 6.68 (2 H, m), 5.00 (2 H, s), 4.03 − 4.28 (3 H, m), 3.27 − 3.48 (1 H, m), 3.12 (1 H, m), 2.75 (1 H, dd, J=14.94, 2.64 Hz), 2.19 (1 H, dd, J=14.94, 10.55 Hz), 1.93 − 2.12 (3 H, m), 1.28 (3 H, t, J=7.25 Hz).
【０１８０】
１２Ｂ（実施例１２． （Ｓ）−２−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ）：１２Ａ（１４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２００ｍＬ）溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）と共に室温で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応混合物のｐＨを〜２−３に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートし、３Ｎ ＨＣｌ−ＣＨ３ＣＮに再溶解し、エバポレートして乾燥し、実施例１２（白色の粉末、７．４３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d  for C19H21NO3： 311.15,  found [M+H] 312.3.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.76 (2 H, d, J=9.34 Hz), 7.22 − 7.53 (5 H, m), 6.97 − 7.20 (2 H, m), 5.12 (2 H, s), 3.93 − 4.17 (1 H, m), 3.75 − 3.93 (1 H, m), 3.36 − 3.57 (1 H, m), 2.99 (1 H, br. s.), 2.79 (1 H, dd, J=16.49, 4.40 Hz), 2.40 − 2.61 (1 H, m, J=12.92, 6.60, 6.46, 6.46 Hz), 2.16 − 2.30 (2 H, m), 2.01 − 2.15 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 5.99 分, HI： 98.9%.
【０１８１】
実施例１３
（Ｓ）−２−（１−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化３１】
2013506714.tif 000044
１３Ａ．（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：１２Ａ（１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０６３ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を減圧し、Ｎ２ガスをフラッシュし、次いで減圧し、Ｈ２ガスを３回フラッシュした。得られた混合物を終夜激しく撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濃縮し、１３Ａ（暗茶色の油状物、０．４９ｇ、１．９６５ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C14H19NO3： 249.14 found [M+H] 250.0.
【０１８２】
１３Ｂ．（Ｓ）−２−（１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：１３Ａ（２０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、および１−（クロロメチル）−２−メチルベンゼン（１３．５４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（３３．３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）と共に８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１３Ｂ（薄茶色の油状物、１０２ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C22H27NO3： 353.2, found [M+H] 354.1. 
【０１８３】
１３Ｃ（実施例１３．（Ｓ）−２−（１−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ)：１３Ｂ（２２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびジオキサン（０．２ｍＬ）溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（０．２５ ｍＬ）と共に室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ〜 ２−３に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートし、３Ｎ ＨＣｌ−ＣＨ３ＣＮに再溶解し、エバポレートして乾燥し、実施例１３（白色の粉末、１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率４５．３％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO3：  325.17, found [M+H] 326.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.78 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.40 (1 H, d, J=7.47 Hz), 7.19 − 7.33 (3 H, m), 7.14 (2 H, d, J=8.79 Hz), 5.11 (2 H, s), 4.05 (1 H, br. s.), 3.86 (1 H, br. s.), 3.45 (1 H, br. s.), 3.00 (1 H, br. s.), 2.82 (2 H, br. s.), 2.51 (1 H, ddd, J=13.07, 6.48, 6.37 Hz), 2.35 (3 H, s), 2.19 − 2.30 (2 H, m), 2.00 − 2.13 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 6.50 分, HI： 94%.
【０１８４】
実施例１４
（Ｓ）−２−（１−（４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化３２】
2013506714.tif 000045
実施例１４（白色の粉末、１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率４２．０％）は実施例１３に記載の製造方法により合成された。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H19Cl2NO3： 379.07, found [M+H] 379.9.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.76 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.49 − 7.61 (2 H, m), 7.38 (1 H, dd, J=8.35, 2.20 Hz), 6.91 − 7.20 (2 H, m), 5.16 (2 H, s), 4.04 (1 H, br. s.), 3.75 − 3.93 (1 H, m), 3.36 − 3.55 (1 H, m), 2.97 (1 H, br. s.), 2.78 (1 H, dd, J=16.48, 4.17 Hz), 2.50 (1 H, ddd, J=13.07, 6.48, 6.37 Hz), 2.17 − 2.31 (2 H, m), 1.99 − 2.11 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 7.30 分, HI： 96.7%.
【０１８５】
実施例１５
（Ｓ）−２−（１−（４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化３３】
2013506714.tif 000046
実施例１５（白色の粉末、１４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率４１．５％）は実施例１３に記載の製造方法により合成された。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H19Cl2NO3： 379.07, found [M+H] 379.9.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.60 (1 H, d, J=1.76 Hz), 7.52 (1 H, d, J=7.91 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=8.35, 1.76 Hz), 6.80 − 6.95 (2 H, m), 6.43 − 6.64 (2 H, m), 4.98 (2 H, s), 3.86 − 4.04 (1 H, m), 3.27 − 3.45 (1 H, m), 3.00 − 3.12 (1 H, m), 2.63 (1 H, dd, J=15.38, 3.08 Hz), 2.08 − 2.31 (4 H, m), 1.75 − 1.88 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 7.31 分, HI： 99%.
【０１８６】
実施例１６
（Ｓ）−２−（１−（４−（（２−（イソプロピルチオ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化３４】
2013506714.tif 000047
１６Ａ．２−（イソプロピルチオ）ニコチンアルデヒド：ＮａＨ（０．８００ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６．６ｍＬ）懸濁液（０℃）に２−プロパンチオール（１．６７１ｍＬ、１７．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、２−クロロニコチンアルデヒド（２．８３ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。１時間後、５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応物をクエンチした。２分後、反応混合物を酢酸エチルおよび水（各２００ｍＬ）で希釈した。層を抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、３．１ｇのオレンジ色の油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２．０ｇの１６Ａ（薄黄色の油状物、２ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、収率５２．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 10.23 (1 H, s), 8.56 (1 H, dd, J=4.67, 1.90 Hz), 7.97 (1 H, dd, J=7.71, 1.89 Hz), 7.11 (1 H, dd, J=7.58, 4.80 Hz), 4.06 − 4.31 (1 H, m), 1.41 (6 H, d, J=6.82 Hz).  13C NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 190.0, 162.7, 153.2, 139.0, 128.5, 118.9, 34.6, 23.0.
【０１８７】
１６Ｂ．（２−（イソプロピルチオ）ピリジン−３−イル）メタノール：１６Ａ（２ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５．２ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（０．４１７ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、２ｍＬのメタノールを加えた。室温で１時間後、過剰量の水素化ホウ素をアセトン、次いで酢酸でクエンチした。混合物をエバポレートして乾燥し、混合物を酢酸エチルおよび水（各１００ｍＬ）で希釈した。層を抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートし、透明な油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１．１ｇの１６Ｂ（透明な油状物、１．１ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、収率５１．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 8.38 (1 H, dd, J=4.93, 1.64 Hz), 7.62 (1 H, dd, J=7.58, 1.77 Hz), 7.02 (1 H, dd, J=7.58, 4.80 Hz), 4.66 (2 H, d, J=5.81 Hz), 4.10 − 4.31 (1 H, m), 1.42 (6 H, d, J=6.82 Hz). 13C NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 157.0, 148.1, 134.2, 134.0, 119.3, 61.7, 35.1, 23.3.
【０１８８】
１６Ｃ．（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−（（２−（イソプロピルチオ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：１６Ｂ（５．８８ｍｇ、０.０３２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（１３Ａ、０．００８ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（８．４２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（５．０８μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、トリフェニルホスフィン（８．４２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（５．０８μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、粗反応混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３ｍｇの１６Ｃを薄黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 8.41 (1 H, dd, J=4.80, 1.77 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=7.58, 1.77 Hz), 7.11 (1 H, dd, J=7.58, 4.80 Hz), 6.79 − 7.01 (2 H, m), 6.48 − 6.71 (2 H, m), 4.95 (2 H, s), 4.01 − 4.25 (5 H, m), 3.28 − 3.51 (1 H, m), 3.12 (1 H, t, J=8.08 Hz), 2.66 (1 H, dd, J=14.91, 3.03 Hz), 2.25 (1 H, dd, J=14.91, 9.85 Hz), 1.91 − 2.12 (4 H, m), 1.86 (1 H, dd, J=5.31, 1.52 Hz), 1.41 (6 H, d, J=6.82 Hz), 1.25 (3 H, t, J=7.07 Hz).
【０１８９】
１６Ｄ（実施例１６．（Ｓ）−２−（１−（４−（（２−（イソプロピルチオ）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸）：１６Ｃ（０．００３ｇ、７．２４μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１４５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（０．１４５ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、粗反応混合物を１ｍＬのアセトニトリルで希釈し、混合物をプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、２．３ｍｇの実施例１６を透明な油状物として得た。
Anal. Calc’d for C21H26N2O3S： 386.17, found [M+H] = 387.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 8.39 (1 H, d, J=4.83 Hz), 7.70 (1 H, d, J=7.47 Hz), 7.05 − 7.29 (4 H, m), 6.84 − 7.02 (1 H, m), 4.98 (2 H, s), 4.10 (2 H, dt, J=13.62, 6.81 Hz), 3.90 − 4.06 (2 H, m), 3.71 (2 H, d, J=4.39 Hz), 2.70 (1 H, d, J=3.95 Hz), 2.65 (1 H, d, J=3.95 Hz), 2.51 − 2.60 (1 H, m), 2.50 (1 H, d, J=5.71 Hz), 2.21 − 2.43 (3 H, m), 2.00 − 2.21 (2 H, m), 1.35 (6 H, d, J=7.03 Hz). 
【０１９０】
実施例１７
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化３５】
2013506714.tif 000048
実施例１７（白色の粉末、１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率３４．９％）は実施例１３に記載される工程により合成された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H20F3NO3： 379.14, found [M+H] 380.0.  1H NMR (500 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.75 − 7.84 (3 H, m), 7.72 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.64 − 7.69 (1 H, m), 7.60 (1 H, t, J=7.70 Hz), 7.14 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.19 (2 H, s), 4.04 (1 H, br. s.), 3.86 (1 H, br. s.), 3.39 − 3.52 (1 H, m), 3.00 (1 H, br. s.), 2.81 (1 H, br. s.), 2.44 − 2.59 (1 H, m), 2.17 − 2.32 (2 H, m), 2.01 − 2.13 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 6.95 分, HI： 94%.
【０１９１】
実施例１８
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化３６】
2013506714.tif 000049
１８Ａ．（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（１３Ａ、２５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２８．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液をＣｓ２ＣＯ３（６５．３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）と共に８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８Ａ（薄茶色の油状物、１７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率３９．５％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H20ClF3N2O3： 428.11, found [M+H] 428.8.
【０１９２】
１８Ｂ（実施例１８．（Ｓ）−２−（１−（４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：１８Ａ（１７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）およびジオキサン（０．２ｍＬ）溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）と共に室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを〜２−３に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＲＰ−プレパラティブＨＰＬＣで精製し、実施例１８（白色の固形物、１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率４８．８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for  C18H16ClF3N2O3： 400.08,  found [M+H] 401.2.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 8.30 (1 H, s), 8.16 (1 H, s), 6.94 − 7.19 (2 H, m), 6.73 (2 H, d, J=9.34 Hz), 4.01 − 4.24 (1 H, m), 3.40 − 3.61 (1 H, m), 3.05 − 3.33 (1 H, m), 2.71 (1 H, dd, J=15.67, 3.02 Hz), 2.31 (1 H, dd, J=15.67, 10.17 Hz), 2.02 − 2.18 (3 H, m), 1.89 (1 H, d).  分析HPLC： 保持時間 = 9.6 分, HI： 92.8%.
【０１９３】
実施例１９
（Ｓ）−２−（１−（４−（２,４−ジクロロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化３７】
2013506714.tif 000050
実施例１９（白色の粉末、１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率６６．７％）は実施例１８に記載される工程により合成された。
LC−MS Anal.Calc’d for C18H17Cl2NO3： 365.06, found [M+H] 365.9.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.47 − 7.62 (1 H, m), 7.20 − 7.35 (1 H, m), 6.97 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.77 − 6.92 (3 H, m), 3.95 − 4.16 (1 H, m), 3.56 (1 H, d, J=4.39 Hz), 3.26 (1 H, d, J=7.91 Hz), 2.70 (1 H, d, J=15.38 Hz), 2.37 (1 H, d, J=15.38 Hz), 2.15 − 2.29 (1 H, m), 2.03 − 2.14 (2 H, m), 1.89 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 8.64 分, HI： 99.4%.
【０１９４】
実施例２０
（Ｓ）−２−（１−（４−ベンジルフェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化３８】
2013506714.tif 000051
２０Ａ．（Ｓ）−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（３．６４ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４７ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．７９１ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（９．８９ｍＬ）溶液をアルゴン下において９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を抽出し、有機層を乾燥し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２ｇの２０Ａ（茶色の油状物、７．８１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
Anal Calc’d for C11H14BrNO 255.03, found [M+H] = 255.9, 257.9.
【０１９５】
２０Ｂ．（Ｓ）−２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：２０Ａ（２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１６ｍＬ）溶液（０℃）にＴＥＡ（２．１７７ｍＬ、１５．６２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．９１３ｍＬ、１１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を水および塩化メチレンで希釈した。層を抽出し、有機層を乾燥し、濃縮し、２．６ｇの１−（４−ブロモフェニル）−２−（メチルスルホニルメチル）ピロリジン（８．１７ｍｍｏｌ、収率１０５％）を茶色の油状物として得、直接次工程に用いた。１−（４−ブロモフェニル）−２−（メチルスルホニルメチル）ピロリジン（２．６ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６ｍＬ）溶液にＮａＣＮ（１．５３１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２０Ｂ（茶色の油状物、２．１ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、収率１０１％）を得た。
Anal Calc’d for C12H13BrN2 264.03, found [M+H] = 264.9, 266.9.
【０１９６】
２０Ｃ．（Ｓ）−２−（１−（４−ベンジルフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：２０Ｂ（６０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３．０７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（０．９０５ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を加えた、反応容器にアルゴンをパージし、１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２０Ｃ（無色の油状物、収率４７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H20N2： 276.16, [M+H] 277.5.
【０１９７】
２０Ｄ（実施例２０．（Ｓ）−２−（１−（４−ベンジルフェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ）：２０Ｃ（１０２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌおよびＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）溶液を１００℃で１時間加熱した。１Ｎ  ＮａＨＣＯ３で反応混合物のｐＨを〜２−３に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をＲＰ−プレパラティブＨＰＬＣで精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートし、３Ｎ  ＨＣｌ−ＣＨ３ＣＮに再溶解し、エバポレートして乾燥し、実施例２０（白色の固形物、３５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率２７．７％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d  for C19H21NO2： 295.16, found [M+H] 295.9.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.04 − 7.40 (9 H, m), 3.98 − 4.17 (1 H, m, J=7.03, 6.81, 6.70, 6.70 Hz), 3.93 (2 H, s), 3.66 (1 H, d, J=3.95 Hz), 3.17 − 3.37 (1 H, m), 2.61 − 2.81 (2 H, m), 2.33 (1 H, dd, J=12.52, 6.81 Hz), 2.06 − 2.21 (2 H, m), 1.96 − 2.03 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 7.37 分, HI： 97%.
【０１９８】
実施例２１から２７は実施例２０に記載される製造方法により合成された。
【０１９９】
実施例２１
（Ｓ）−２−（１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化３９】
2013506714.tif 000052
実施例２１（白色の粉末、４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率２５．９％）．
LC−MS Anal.Calc’d  for C20H23NO2： 309.17, found [M+H] 309.5.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 6.93 − 7.22 (6 H, m), 6.80 (2 H, d, J=8.79 Hz), 4.05 (1 H, td, J=8.46, 3.74 Hz), 3.91 (2 H, s), 3.46 − 3.62 (1 H, m), 3.15 − 3.30 (1 H, m), 2.67 (1 H, dd, J=16.04, 3.30 Hz), 2.35 (1 H, dd, J=16.26, 9.23 Hz), 2.23 (3 H, s), 2.14 − 2.19 (1 H, m), 2.02 − 2.12 (2 H, m), 1.82 − 1.90 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 7.37 分, HI： 97%.
【０２００】
実施例２２
（Ｓ）−２−（１−（４−（２−フルオロベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣｌ
【化４０】
2013506714.tif 000053
実施例２２（白色の粉末、１６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率２２．１２％）．
LC−MS Anal.Calc’d for C19H20FNO2： 313.15, found [M+H] 313.9.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.58 (2 H, br. s.), 7.35 (2 H, d, J=8.35 Hz), 7.22 − 7.30 (2 H, m), 7.05 − 7.19 (2 H, m), 3.93 − 4.16 (3 H, m), 3.74 − 3.88 (1 H, m), 3.26 − 3.50 (1 H, m), 2.86 − 3.00 (1 H, m), 2.67 − 2.82 (1 H, m), 2.37 − 2.54 (1 H, m), 2.21 (2 H, quin, J=7.47 Hz), 1.98 − 2.13 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 7.72 分, HI： 93.2%.
【０２０１】
実施例２３
（Ｓ）−２−（１−（４−（２−クロロベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化４１】
2013506714.tif 000054
実施例２３（白色の粉末、２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率２３．２０％）．
LC−MS Anal.Calc’d for C19H20ClNO2： 329.12, found [M+H] 329.9.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 8.76 (1 H, br. s.), 7.40 (1 H, d, J=8.25 Hz), 7.25 − 7.31 (2 H, m), 7.19 − 7.25 (3 H, m), 6.96 − 7.08 (2 H, m), 4.02 − 4.13 (3 H, m), 3.68 (1 H, ddd, J=10.72, 6.87, 4.40 Hz), 3.29 − 3.42 (1 H, m), 2.69 (1 H, dd, J=16.49, 3.85 Hz), 2.46 (1 H, dd, J=16.49, 8.79 Hz), 2.23 − 2.36 (1 H, m), 2.04 − 2.18 (2 H, m), 1.91 − 1.96 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 8.42 分, HI： 94.1%.
【０２０２】
実施例２４
（Ｓ）−２−（１−（４−（ナフタレン−２−イルメチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化４２】
2013506714.tif 000055
実施例２４（白色の粉末、１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２３．６８％）．
LC−MS Anal.Calc’d for C23H23NO2： 345.17 found [M+H] 345.9.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.76 − 7.90 (3 H, m), 7.70 (1 H, s), 7.41 − 7.51 (2 H, m), 7.35 (1 H, dd, J=8.79, 1.76 Hz), 7.26 (2 H, d, J=8.35 Hz), 6.95 (2 H, d, J=8.79 Hz), 3.97 − 4.21 (4 H, m), 3.52 − 3.70 (1 H, m), 3.20 − 3.40 (1 H, m), 2.68 (1 H, dd, J=16.26, 3.52 Hz), 2.41 (1 H, dd, J=16.26, 8.79 Hz), 2.19 − 2.30 (1 H, m), 2.02 − 2.15 (2 H, m), 1.80 − 1.93 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 9.62 分, HI： 94.2%.
【０２０３】
実施例２５
（Ｓ）−２−（１−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化４３】
2013506714.tif 000056
実施例２５（白色の粉末、３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率５８．９％）．
LC−MS Anal.Calc’d for C19H19F2NO2：  331.14, found [M+H] 331.9.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.18 (2 H, d, J=8.35 Hz), 6.64 − 6.92 (5 H, m), 4.07 (1 H, tt, J=8.35, 3.95 Hz), 3.90 (2 H, s), 3.57 (1 H, ddd, J=10.33, 5.49, 5.27 Hz), 3.19 − 3.32 (1 H, m), 2.68 (1 H, dd, J=16.04, 3.30 Hz), 2.38 (1 H, dd, J=16.26, 9.23 Hz), 2.14 − 2.30 (1 H, m), 2.02 − 2.12 (2 H, m), 1.80 − 1.93 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 8.28 分, HI： 94.4%.
【０２０４】
実施例２６
（Ｓ）−２−（１−（４−（２−メトキシベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化４４】
2013506714.tif 000057
実施例２６（白色の粉末、１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率５５．２％）．
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO3： 325.17, found [M+H] 326.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.01 − 7.27 (4 H, m), 6.70 − 6.98 (4 H, m), 4.05 (1 H, dd, J=8.57, 4.17 Hz), 3.86 (2 H, s), 3.79 (3 H, s), 3.49 − 3.62 (1 H, m), 3.14 − 3.33 (1 H, m), 2.67 (1 H, dd, J=16.26, 3.52 Hz), 2.37 (1 H, dd, J=16.26, 9.23 Hz), 2.15 − 2.27 (1 H, m), 2.02 − 2.11 (2 H, m), 1.89 (1 H, dd). 分析HPLC： 保持時間 = 7.04 分, HI： 96.7%.
【０２０５】
実施例２７
（Ｓ）−２−（１−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化４５】
2013506714.tif 000058
２７Ａ． （Ｓ）−２−（１−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：２７Ａ（無色の油状物、２８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率３９．６％）は実施例２０に記載される工程により合成された。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H18F2N2：  312.14, found [M+H] 312.9. 
【０２０６】
２７Ｂ（実施例２７． （Ｓ）−２−（１−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：２７Ａ（２８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液にＫＯＨ（０．０６０ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を減圧除去し、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを〜２−３に調整した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をＲＰ−プレパラティブＨＰＬＣで精製し、生成物を含むフラクションをエバポレートして乾燥し、実施例２７（白色の粉末、２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率５９．５％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H19F2NO2： 331.14, found [M+H] 332.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.22 − 7.33 (1 H, m), 7.16 (2 H, d, J=8.25 Hz), 6.97 (2 H, t, J=7.97 Hz), 6.78 (2 H, d, J=8.79 Hz), 4.01 − 4.13 (1 H, m), 3.94 (2 H, s), 3.53 (1 H, ddd, J=10.17, 5.50, 5.22 Hz), 3.17 − 3.30 (1 H, m), 2.66 (1 H, dd, J=16.49, 3.30 Hz), 2.33 (1 H, dd, J=15.94, 9.34 Hz), 2.12 − 2.22 (1 H, m), 2.00 − 2.10 (2 H, m), 1.98 (1 H, td). 分析HPLC： 保持時間 = 8.01 分, HI： 93.6%.
【０２０７】
実施例２８
（Ｓ）−２−（１−（４−（４−クロロベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化４６】
2013506714.tif 000059
実施例２８（白色の粉末、２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率５６．０％）は実施例２７に記載される工程により合成された。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H20ClNO2： 329.12, found [M+H] 329.9. 1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.26 − 7.39 (2 H, m), 7.19 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.14 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.80 (2 H, d, J=8.79 Hz), 3.98 − 4.22 (1 H, m), 3.87 (2 H, s), 3.44 − 3.66 (1 H, m), 3.16 − 3.34 (1 H, m), 2.67 (1 H, dd, J=15.94, 3.30 Hz), 2.34 (1 H, dd, J=15.94, 9.34 Hz), 2.17 (1 H, ddd, J=12.37, 7.97, 7.70 Hz), 2.04 − 2.11 (2 H, m), 1.97 − 2.01 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 8.40 分, HI： 97.9%.
【０２０８】
実施例２９
（Ｓ）−２−（１−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化４７】
2013506714.tif 000060
実施例２９（白色の粉末、１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率１８．８５％）は実施例２７に記載される工程により製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H20F3NO2： 363.14, found [M+H] 363.9.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.69 (1 H, d, J=7.91 Hz), 7.52 (1 H, t, J=7.69 Hz), 7.37 (1 H, t, J=7.69 Hz), 7.23 − 7.31 (1 H, m), 7.02 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.63 (2 H, d, J=8.79 Hz), 3.91 − 4.21 (3 H, m), 3.33 − 3.51 (1 H, m), 3.02 − 3.22 (1 H, m), 2.66 (1 H, dd, J=15.60, 2.86 Hz), 2.26 (1 H, dd, J=15.82, 10.11 Hz), 1.98 − 2.14 (3 H, m), 1.88 (1 H, dddd, J=7.85, 5.22, 4.94, 2.64 Hz). 分析HPLC： 保持時間 = 9.90 分, HI： 96%.
【０２０９】
実施例３０
２−（（２Ｓ）−１−（４−（１−フェニルエチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化４８】
2013506714.tif 000061
３０Ａ．（Ｓ）−２−（１−（４−（１−フェニルビニル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：１−フェニルビニルボロン酸（１２０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）および２０Ｂ（１６５ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）のトルエン（０．９ｍＬ）溶液にＮａ２ＣＯ３（０．９３６ｍＬ、１．８７２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３６．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器にアルゴンをパージし、混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、次いでブラインで洗浄した。有機層を合わせて乾燥し、エバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３０Ａ（透明な油状物、１１５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d  for C20H20N2： 288.16, found [M+H]  289.0.
【０２１０】
３０Ｂ．２−（（２Ｓ）−１−（４−（１−フェニルエチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：３０Ａ（１１５ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１２．７３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を減圧し、Ｈ２ガスを３回パージし、混合物をＨ２下で３時間撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３０Ｂ（薄茶色の油状物、２８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率２４．１８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H22N2： 290.18, found [M+H]  291.0.
【０２１１】
３０Ｃ（実施例３０．２−（（２Ｓ）−１−（４−（１−フェニルエチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：３０Ｂ（２８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のエタノール（０．３ｍＬ）溶液に１．５Ｎ  ＫＯＨ（０．３２１ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで混合物を１００℃で１時間加熱した。揮発性溶媒をエバポレートし、残渣をＴＦＡ（ｐＨを〜２−３に）およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、実施例３０（茶色の粉末、８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１７．５８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO2： 309.17, found [M+H] 310.0.  1H NMR  (500 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.12 − 7.29 (4 H, m), 6.99 − 7.12 (3 H, m), 6.64 (2 H, d, J=8.8 Hz), 3.79 − 4.08 (2 H, m), 3.27 − 3.50 (1 H, m), 3.10 (1 H, d, J=8.2 Hz), 2.57 (1 H, dd, J=15.9, 3.3 Hz), 2.13 − 2.30 (1 H, m), 2.00 − 2.11 (1 H, m), 1.88 − 1.99 (2 H, m), 1.79 (1 H, ddd, J=9.1, 6.3, 3.3 Hz), 1.48 (3 H, d). 分析HPLC： 保持時間 = 8.20 分, HI： 91.2%.
【０２１２】
実施例３１
（Ｓ）−２−（１−（４−（２，４−ジメチルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化４９】
2013506714.tif 000062
３１Ａ． （Ｓ）−２−（１−（４−（２，４−ジメチルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：２０Ｂ（０．０５ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．０４５ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルフェニルボロン酸（０．１１１ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、および４オングストロームのモレキュラーシーブ粉末をフラスコに入れ、濃いジクロロメタン（１．２３６ｍＬ）スラリーを調製した。この混合物にトリエチルアミン（０．１７２ｍＬ、１．２３６ｍｍｏｌ）を加えると混合物は濃厚な淡青色のスラリーとなり、それを空気中、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物を酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を濃縮し、０．１７７ｇの茶色の油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３１Ａ（０．０３８５ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率４３．２％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d  for C20H22N2O： 306.17, found [M+H] 307.0.
【０２１３】
３１Ｂ（実施例３１．（Ｓ）−２−（１−（４−（２，４−ジメチルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：３１Ａ（０．０３７５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のエタノール（３．０６ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＫＯＨ（０．４５９ｍＬ、１．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波で１５０℃に加熱した。揮発性の溶媒をエバポレートし、残渣をＴＦＡ（ｐＨを〜２−３に）およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、実施例３１（ベージュ色の固形物、１８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率３２．８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO3： 325.17, found [M+H] 326.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.07 (1 H, s), 6.95 (1 H, d, J=7.7 Hz), 6.85 (4 H, s), 6.68 (1 H, d, J=8.2 Hz), 4.03 (1 H, br. s.), 3.46 − 3.69 (1 H, m), 3.23 (1 H, d, J=8.2 Hz), 2.67 (1 H, dd, J=15.9, 3.3 Hz), 2.37 (1 H, dd, J=16.2, 9.1 Hz), 2.26 (3 H, s), 2.16 − 2.23 (1 H, m), 2.15 (3 H, s), 2.01 − 2.12 (2 H, m), 1.79 − 1.90 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 7.78 分, HI： 98.3%.
【０２１４】
実施例３２
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化５０】
2013506714.tif 000063
３２Ａ． （２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液（−１０℃、氷水−ブライン）にＮ−メチル モルホリン（０．３５９ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液にゆっくりとクロロギ酸 イソブチル（０．４２９ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を濾過し、ＮａＢＨ４（０．２４７ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液（０℃）に加えた。３０分後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えて反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、１．１２ｇの無色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３２Ａ（無色の油状物、１．０４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率１０９％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C17H25NO4： 307.18, found [M−Boc+H] 208.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.27 − 7.39 (5 H, m), 4.91 (1 H, d, J=7.1 Hz), 4.47 − 4.55 (2 H, m), 4.05 (1 H, br. s.), 3.60 − 3.76 (2 H, m), 3.51 − 3.59 (1 H, m), 3.41 (1 H, dd, J=12.1, 4.4 Hz), 2.19 (1 H, dd, J=13.7, 7.1 Hz), 1.57 − 1.69 (1 H, m), 1.52 (1 H, d, J=7.7 Hz), 1.47 (9 H, s).
【０２１５】
３２Ｂ． （（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール：３２Ａ（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（８．１３ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物をエバポレートし、３２Ｂ（０．７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C12H17NO2： 207.13, found [M+H] 208.0.
【０２１６】
３２Ｃ． （（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（５７９ｍｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）、３２Ｂ（３８４ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１８９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）溶液をアルゴン下において９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３２Ｃ（無色の油状物、０．３８ｇ、６６．６％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C18H20BrNO2： 361.07, found [M+H] 361.8. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.11 − 7.44 (7 H, m), 6.52 (2 H, d, J=9.3 Hz), 4.47 − 4.63 (2 H, m), 4.34 − 4.44 (1 H, m), 4.00 (1 H, d, J=3.8 Hz), 3.75 − 3.86 (1 H, m), 3.70 (1 H, dd, J=9.6, 5.8 Hz), 3.57 (1 H, s), 3.25 (1 H, dd, J=9.6, 5.2 Hz), 2.32 (1 H, d, J=3.8 Hz), 2.20 (1 H, s), 1.44 (1 H, dd).
【０２１７】
３２Ｄ． ２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：３２Ｃ（０．３８ｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．２４ｍＬ）溶液（０℃）にＴＥＡ（０．２９２ｍＬ、２．０９８ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．１２３ｍＬ、１．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。層を抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート（白色の固形物、０．５３ｇ、１．２０４ｍｍｏｌ、収率１１５％）を得た。次いで、この白色の固形物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＣＮ（０．２０６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３２Ｄ（無色の油状物、２３５ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H19BrN2O： 370.07, found [M+H] 372.9.
【０２１８】
３２Ｅ． ２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：３２Ｄ（２３５ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３６．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および０．５Ｍ  （２−メチルベンジル）亜鉛（ＩＩ） クロリド（２．５３ｍＬ、１．２６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応容器にアルゴンをパージし、１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ（飽和）、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３２Ｅ（薄茶色の油状物、２３０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C27H28N2O： 396.22, found [M+H] 397.0. 
【０２１９】
３２Ｆ． ２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ：３２Ｅ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）溶液に１．５Ｎ  ＫＯＨ（０．８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。揮発性の溶媒をエバポレートし、残渣をＴＦＡ（ｐＨを〜２−３に）およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、３２Ｆ（茶色の泡状物質、８８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C27H29NO3： 415.52, found [M+H] 416.4.
【０２２０】
３２Ｇ  （実施例３２．２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：３２Ｆ（８５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（２４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を減圧し、Ｈ２ガスを２回フラッシュし、混合物をＨ２下で終夜撹拌した。反応混合物を濾過してエバポレートし、残渣をＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、実施例３２（無色の泡状物質、３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率４０．８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO3： 325.17, found [M+H] 326.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 6.99 − 7.20 (6 H, m), 6.88 (2 H, d, J=8.8 Hz), 4.37 − 4.59 (1 H, m), 4.04 − 4.23 (1 H, m), 3.89 (2 H, s), 3.75 − 3.84 (1 H, m), 3.16 (1 H, dd, J=11.0, 2.2 Hz), 2.72 (1 H, dd, J=16.5, 3.3 Hz), 2.38 (1 H, dd, J=16.2, 9.1 Hz), 2.10 − 2.19 (1 H, m), 1.97 − 2.08 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 7.30分, HI： 96.6%.
【０２２１】
実施例３３
（Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化５１】
2013506714.tif 000064
３３Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−4,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸（０．４００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６．５ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却した。４−メチルモルホリン（０．１８ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸 イソブチル（０．２２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を順に加え、混合物を−１０℃で４５分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を０℃に冷却したＮａＢＨ４（０．１２０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の水（０．８５ｍＬ）溶液に滴下して加えた。混合物を２時間撹拌し、ゆっくりと室温に昇温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３３Ａ（無色の油状物、０．３８１ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C10H17F2NO3 237.24, found [M+H] 238.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 4.17 (1 H, br. s.), 3.75 − 3.90 (1 H, m), 3.72 (2 H, t, J=5.31 Hz), 3.64 (1 H, q, J=12.97 Hz), 2.41 − 2.56 (1 H, m), 2.16 (1 H, br. s.), 1.48 (9 H, s).
【０２２２】
３３Ｂ．（Ｓ）−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌ：３３Ａ（０．３７８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５．９７ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、３３Ｂ（白色の固形物、０．２４７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C5H9F2NO 137.13, found [M+H] 137.9.  1H NMR (400 MHz, methanol−d4) δ ppm 4.05 (1 H, dddd, J=9.92, 7.64, 6.19, 3.54 Hz), 3.89 (1 H, dd, J=12.13, 3.54 Hz), 3.68 − 3.82 (3 H, m), 2.67 (1 H, dddd, J=15.06, 7.64, 7.45 Hz), 2.37 − 2.54 (1 H, m).
【０２２３】
３３Ｃ．  （Ｓ）−（１−（４−ブロモフェニル）−4,４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール：密閉したバイアル内の１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（０．５０２ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、３３Ｂ（０．２３７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（０．１６４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンをパージした。イソプロパノール（４．０ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３３Ｃ（黄色の油状物、０．２５９ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C11H12BrF2NO 292.12, found [M+H] 293.9.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.34 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.52 (2 H, d, J=8.84 Hz), 4.06 − 4.18 (1 H, m), 3.72 − 3.84 (3 H, m), 3.62 (1 H, td, J=13.52, 11.12 Hz), 2.51 − 2.64 (2 H, m), 1.58 (1 H, t, J=4.55 Hz).
【０２２４】
３３Ｄ． （Ｒ）−２−（１−（４−ブロモフェニル）−4,４−ジフルオロピロリジン−２−イル）アセトニトリル：０℃に冷却した３３Ｃ（０．２５９ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液にメタンスルホニル クロリド（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解し、ＮａＣＮ（０．１７４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３３Ｄ（白色の固形物、０．２６７ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ、２工程で収率９９％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C12H11BrF2N2 301.13, found [M+H] 302.8.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.39 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.44 (2 H, d, J=8.84 Hz), 4.29 − 4.38 (1 H, m), 3.80 (1 H, ddd, J=14.72, 10.80, 7.83 Hz), 3.66 (1 H, dt, J=15.98, 11.59 Hz), 2.69 − 2.86 (2 H, m), 2.53 − 2.65 (2 H, m).
【０２２５】
３３Ｅ． （Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：３３Ｄ（０．１００ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０１９ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの丸底フラスコ内で混合し、それにアルゴンをパージした。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）、次いで、０．５Ｍ（２−メチルベンジル）亜鉛（ＩＩ） クロリドのＴＨＦ（１．３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３３Ｅ（無色の油状もの、０．０８００ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、収率７３．８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H20F2N2 326.38, found [M+H] 326.9.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.12 − 7.20 (3 H, m), 7.06 − 7.11 (1 H, m), 7.06 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.49 (2 H, d, J=8.59 Hz), 4.27 − 4.41 (1 H, m), 3.91 (2 H, s), 3.80 (1 H, ddd, J=14.72, 10.93, 8.46 Hz), 3.67 (1 H, ddd, J=16.04, 11.75, 11.62 Hz), 2.66 − 2.87 (2 H, m), 2.48 − 2.64 (2 H, m), 2.25 (3 H, s).
【０２２６】
３３Ｆ  （実施例３３． （Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロ−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：マイクロ波チューブ内で３３Ｅ（０．０３３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶解し、１．５Ｎ  ＫＯＨ水溶液（０．３４ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波により１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に調整した。層を分離し、生成物を水層からＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、実施例３３（茶色の固形物、０．００４ｇ、８．８μｍｏｌ、収率９％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H21F2NO2 345.38, found [M+H] 345.9.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.08 − 7.17 (4 H, m), 7.03 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.56 (2 H, d, J=8.59 Hz), 4.30 − 4.42 (1 H, m), 3.88 (2 H, s), 3.56 − 3.79 (2 H, m), 2.62 − 2.85 (2 H, m), 2.38 (2 H, dd, J=15.54, 11.24 Hz), 2.24 (3 H, s). 分析HPLC： 保持時間 = 9.8 分, HI： 98.2%.
【０２２７】
実施例３４
（Ｓ）−２−（１−（４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化５２】
2013506714.tif 000065
３４Ａ．（Ｓ）−２−（１−（４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：３４Ａ（０．０１９ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、５２％収率）は（Ｓ）−２−（１−（４−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリルおよび１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンから１３Ｂの製造方法により製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C26H25FN2O  400.49, found [M+H] 401.1.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.51 (1 H, td, J=7.43, 1.65 Hz), 7.27 − 7.34 (1 H, m), 7.16 (1 H, t, J=7.57 Hz), 7.03 − 7.13 (5 H, m), 6.91 (2 H, d, J=8.53 Hz), 6.52 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.11 (2 H, s), 4.00 − 4.10 (1 H, m), 3.84 (2 H, s), 3.45 − 3.57 (1 H, m), 3.13 − 3.26 (1 H, m), 2.70 (1 H, dd, J=16.92, 3.16 Hz), 2.42 (1 H, dd, J=16.78, 8.53 Hz), 2.12 − 2.25 (2 H, m), 2.00 − 2.12 (2 H, m).
【０２２８】
３４Ｂ  （実施例３４．（Ｓ）−２−（１−（４−（４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例３４（無色の油状物、0.015ｇ、0.027ｍｍｏｌ、56％収率）は３４Ａから３６Ｃの製造方法により製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C26H26FNO3 419.49, found [M+H] 420.1.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.50 (1 H, t, J=7.45 Hz), 7.33 − 7.42 (1 H, m), 7.09 − 7.26 (6 H, m), 6.98 (2 H, d, J=8.08 Hz), 6.92 (2 H, d, J=8.59 Hz), 5.11 (2 H, s), 4.01 − 4.13 (1 H, m), 3.86 (2 H, s), 3.58 − 3.73 (1 H, m), 3.32 (1 H, q, J=8.51 Hz), 2.69 (1 H, dd, J=16.42, 3.54 Hz), 2.44 (1 H, dd, J=16.17, 8.84 Hz), 2.20 − 2.35 (1 H, m), 2.04 − 2.18 (2 H, m), 1.86 − 1.93 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 10.6 分, HI： 95.1%.
【０２２９】
実施例３５
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化５３】
2013506714.tif 000066
３５Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：３５Ａ（無色の油状物、０．１６８ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、収率７３．５％）は３３Ａの方法に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸から製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C11H21NO3 215.29, found [M+H] 216.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 5.16 − 5.34 (1 H, m), 3.81 − 4.03 (1 H, m), 3.52 − 3.80 (3 H, m), 2.63 − 2.88 (1 H, m), 1.99 − 2.23 (2 H, m), 1.47 (9 H, s), 0.96 − 1.17 (4 H, m).
【０２３０】
３５Ｂ．（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌは３３Ｂの製造方法に従い３５Ａから製造された。クルードなアミン塩を３３Ｃに記載される製造方法に従って直接次工程に用い、３５Ｂ（黄色の油状物、０．１６０ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C12H16BrNO 270.17, found [M+H] 271.8.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.21 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.46 (3 H, d, J=7.33 Hz), 3.77 − 3.85 (1 H, m), 3.71 − 3.77 (1 H, m), 3.51 − 3.61 (1 H, m), 3.38 (1 H, t, J=8.59 Hz), 2.98 (1 H, t, J=8.84 Hz), 2.09 − 2.30 (2 H, m), 1.59 − 1.75 (1 H, m), 1.06 (3 H, d, J=6.32 Hz).
【０２３１】
３５Ｃ．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：３５Ｃ（無色の油状物、０．１１３ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、収率６８．７％）は３５Ｂから３３Ｄの方法に従い製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C13H15BrN2 279.18, found [M+H] 280.9.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.32 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.44 (2 H, d, J=8.84 Hz), 4.06 (1 H, qd, J=7.41, 3.03 Hz), 3.46 (1 H, t, J=8.59 Hz), 3.14 (1 H, t, J=9.22 Hz), 2.74 (1 H, dd, J=16.67, 2.78 Hz), 2.52 − 2.62 (2 H, m), 2.25 − 2.39 (1 H, m), 1.69 (1 H, ddd, J=12.69, 10.29, 7.58 Hz), 1.17 (3 H, d).
【０２３２】
３５Ｄ．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：３５Ｄ（無色の油状物、０．０６０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率４９％）は３３Ｅの製造方法に従い３５Ｃから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H24N2 304.43, found [M+H] 305.4.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.11 − 7.18 (3 H, m), 7.06 − 7.12 (1 H, m), 7.01 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.53 (2 H, d, J=8.59 Hz), 4.06 (1 H, qd, J=7.49, 3.03 Hz), 3.89 (2 H, s), 3.44 − 3.53 (1 H, m), 3.17 (1 H, t, J=9.22 Hz), 2.79 (1 H, dd, J=16.93, 3.03 Hz), 2.48 − 2.61 (2 H, m), 2.26 − 2.38 (1 H, m), 2.26 (3 H, s), 1.68 (1 H, ddd, J=12.69, 10.04, 7.58 Hz), 1.17 (3 H, d, J=6.57 Hz).
【０２３３】
３５Ｅ  （実施例３５．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例３５（白色の固形物、０．０１６ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率６９％）は３３Ｆの製造方法に従い３５Ｄから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H25NO2 323.43, found [M+H] 324.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.09 − 7.21 (6 H, m), 6.98 (2 H, d, J=8.34 Hz), 4.03 − 4.16 (1 H, m), 3.94 (2 H, s), 3.53 (1 H, t, J=9.22 Hz), 3.26 − 3.36 (1 H, m), 2.80 (1 H, dd, J=16.17, 3.79 Hz), 2.48 − 2.58 (2 H, m), 2.43 (1 H, dd, J=16.17, 8.84 Hz), 2.23 (3 H, s), 1.48 − 1.64 (1 H, m), 1.13 (3 H, d, J=6.32 Hz). 分析HPLC： 保持時間 = 10.1 分, HI： 99.0%.
【０２３４】
実施例３６
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化５４】
2013506714.tif 000067
３６Ａ．  （（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：３６Ａ（黄色の油状物、０．１１０ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、収率５６．８％）は３３Ｃの製造方法に従い、（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌおよび１−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルベンゼンから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C18H20FNO2 301.36, found [M+H] 302.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.22 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.09 (1 H, t, J=7.71 Hz), 6.97 (1 H, t, J=7.33 Hz), 6.90 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.76 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.68 (2 H, d, J=8.84 Hz), 5.37 (1 H, dt, J=53.75, 4.20 Hz), 3.94 − 4.03 (1 H, m), 3.87 (1 H, dd, J=10.61, 4.80 Hz), 3.68 − 3.83 (2 H, m), 3.43 (1 H, ddd, J=35.94, 11.68, 3.92 Hz), 2.31 − 2.46 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.13 − 2.28 (1 H, m).
【０２３５】
３６Ｂ．２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：３６Ｂ（無色の油状物、０．０７４４ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、収率６５．７％）は３３Ｄの製造方法に従い３６Ａから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H19FN2O 310.37, found [M+H] 311.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.23 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.11 (1 H, t, J=7.71 Hz), 6.99 (1 H, t, J=7.33 Hz), 6.93 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.76 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.55 (2 H, d, J=8.84 Hz), 5.43 (1 H, dt, J=53.05, 4.04 Hz), 4.17 − 4.27 (1 H, m), 3.66 − 3.82 (1 H, m, J=24.76, 11.87 Hz), 3.52 (1 H, ddd, J=36.38, 11.87, 4.04 Hz), 2.89 (1 H, dd, J=16.67, 3.28 Hz), 2.60 (1 H, dd, J=16.80, 10.48 Hz), 2.47 − 2.56 (1 H, m), 2.31 − 2.47 (1 H, m), 2.29 (3 H, s).
【０２３６】
３６Ｃ  （実施例３６．２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：３６Ｂ（０．０５８６ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のエタノール(２ｍＬ）溶液に６Ｎ  ＫＯＨ（０．６０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波により１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解した。１Ｎ  ＨＣｌで該溶液をｐＨ２に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、実施例３６（紫色の固形物、０．０２１ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H20FNO3 329.37, found [M+H] 329.9.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.25 (1 H, d, J=6.82 Hz), 7.12 (1 H, t, J=8.08 Hz), 6.99 (1 H, t, J=7.45 Hz), 6.87 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.72 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.64 (2 H, d, J=8.59 Hz), 5.40 (1 H, dt, J=53.75, 4.07 Hz), 4.13 − 4.25 (1 H, m), 3.58 − 3.74 (1 H, m), 3.38 − 3.54 (1 H, m), 2.83 (1 H, dd, J=15.79, 2.91 Hz), 2.46 (1 H, dd, J=15.92, 10.61 Hz), 2.28 − 2.45 (1 H, m), 2.26 (3 H, s), 2.18 − 2.28 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 9.0 分, HI： 99.3%.
【０２３７】
実施例３７
２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化５５】
2013506714.tif 000068
３７Ａ．（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：３７Ａ（無色の油状物、０．４７８５ｇ、２．１８２ｍｍｏｌ、収率９６％）は３３Ａの製造方法に従い（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸から製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C10H18FNO3 219.25, found [M+H] 220.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 5.10 (1 H, d, J=53.05 Hz), 4.68 − 4.86 (1 H, m), 4.05 − 4.24 (1 H, m), 3.69 − 3.96 (2 H, m), 3.54 − 3.61 (1 H, m), 3.31 − 3.53 (1 H, m), 2.26 − 2.43 (1 H, m), 1.55 − 1.84 (1 H, m), 1.48 (9 H, s).
【０２３８】
３７Ｂ．（２Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（シアノメチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート：３７Ｂ（無色の油状物、０．２５０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率９９％）は３３Ｄの製造方法に従い３７Ａから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C11H17FN2O2 228.26, found [M+H] 229.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 5.19 (1 H, dt, J=52.30, 3.28 Hz), 4.10 − 4.26 (1 H, m), 3.78 − 3.93 (1 H, m, J=22.23, 13.64 Hz), 3.39 − 3.66 (1 H, m, J=37.64, 12.13 Hz), 3.26 (1 H, dd, J=16.80, 5.43 Hz), 2.68 (1 H, dd, J=16.93, 2.27 Hz), 2.44 − 2.61 (1 H, m), 2.07 (1 H, dddd, J=40.17, 13.64, 9.35, 3.79 Hz), 1.48 (9 H, s).
【０２３９】
３７Ｃ．２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：３７Ｃは３３Ｂの製造方法に従い３７Ｂから製造された。クルードなアミン塩を直接次工程に用いた。１−（４−ヨードベンジル）−２−メチルベンゼン（０．１２０ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）アセトニトリル（０．０７７ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、キサントホス（４．５１ｍｇ、７．７９μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５７ｍｇ、３．８９μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．３１７ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を混合し、該容器にアルゴンをパージした。ジオキサン（０．７９ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（０．３９ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃に１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３７Ｃ（黄色の油状物、０．００５１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率４．３％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H21FN2 308.39, found [M+H] 309.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.12 − 7.18 (3 H, m), 7.07 − 7.12 (1 H, m), 7.03 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.54 (2 H, d, J=8.59 Hz), 5.37 (1 H, dt, J=53.37, 4.01 Hz), 4.29 (1 H, tt, J=7.23, 4.77 Hz), 3.91 (2 H, s), 3.79 − 3.93 (1 H, m, J=34.36, 11.87, 3.79, 3.79 Hz), 3.61 (1 H, dd, J=24.00, 11.87 Hz), 2.71 (1 H, d, J=4.80 Hz), 2.61 − 2.78 (1 H, m), 2.25 − 2.27 (3 H, m), 2.19 − 2.37 (1 H, m).
【０２４０】
３７Ｄ．メチル ２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：塩化アセチル（０．６４ｍＬ）を０℃のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の１：１溶液（２．４ｍＬ）に添加することにより、〜３Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＡｃ溶液を調製した。得られたＨＣｌの溶液に３７Ｃ（０．００５１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応物を塩基性化し、目的生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３７Ｄ（黄色の油状物、０．００２１ｇ、６．２μｍｏｌ、収率３７％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H24FNO2 341.42, found [M+H] 342.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.14 (3 H, q, J=4.77 Hz), 7.07 − 7.11 (1 H, m), 7.01 (2 H, d, J=8.25 Hz), 6.56 (2 H, d, J=8.25 Hz), 5.30 (1 H, d, J=53.34 Hz), 4.29 − 4.38 (1 H, m), 3.89 (2 H, s), 3.67 − 3.69 (1 H, m), 3.63 − 3.75 (3 H, m), 3.50 − 3.61 (1 H, m), 2.99 (1 H, dd, J=15.40, 2.75 Hz), 2.54 − 2.68 (1 H, m), 2.25 (3 H, s), 2.17 (2 H, dd, J=15.40, 9.90 Hz).
【０２４１】
３７Ｅ  （実施例３７．２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：０℃に冷却した３７Ｄ（０．００２１ｇ、６．１５μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１４ｍＬ）溶液に０．４Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．０４３ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温に昇温し、１時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ（０．０２２ｍＬ）でクエンチし、混合物を濃縮した。粗生成物をＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、実施例３７（白色の固形物、０．００１ｇ、２．８μｍｏｌ、収率４６％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H22FNO2 327.39, found [M+H] 328.3.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.06 − 7.23 (4 H, m), 7.01 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.59 (2 H, d, J=8.84 Hz), 5.32 (1 H, d, J=53.81 Hz), 4.24 (1 H, dddd, J=9.57, 7.03, 2.91 Hz), 3.88 (2 H, s), 3.66 (1 H, ddd, J=34.36, 12.13, 4.04 Hz), 3.48 (1 H, dd, J=24.25, 12.13 Hz), 2.83 (1 H, dd, J=15.66, 3.03 Hz), 2.46 − 2.61 (1 H, m), 2.24 (3 H, s), 2.08 − 2.26 (2 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 9.2 分, HI： 91.2%.
【０２４２】
実施例３８
２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化５６】
2013506714.tif 000069
３８Ａ． （２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：３８Ａ（無色の油状物、０．２０４ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、収率９８％）は３３Ａの製造方法に従い（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸から製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C11H21NO3 215.29, found [M+H] 216.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 4.98 − 5.17 (1 H, m), 3.66 − 3.75 (1 H, m), 3.50 − 3.62 (2 H, m), 3.36 − 3.48 (1 H, m), 3.16 − 3.28 (1 H, m), 1.85 − 1.99 (1 H, m), 1.69 − 1.85 (1 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.37 − 1.49 (1 H, m), 1.08 (3 H, d, J=6.57 Hz).
【０２４３】
３８Ｂ．  （（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌは３３Ｂの製造方法に従い３８Ａから製造された。クルードなアミン塩を直接次の１−（４−ヨードベンジル）−２−メチルベンゼンとのカップリング（３３Ｃの方法に従う）に用い、３８Ｂ（黄色の油状物、０．２１９ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H25NO 295.42, found [M+H] 296.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.07 − 7.17 (4 H, m), 6.99 (2 H, d, J=8.24 Hz), 6.61 (2 H, d, J=8.79 Hz), 3.88 (2 H, s), 3.72 (1 H, dt, J=10.99, 5.50 Hz), 3.63 (1 H, ddd, J=10.99, 7.15, 3.85 Hz), 3.42 − 3.49 (1 H, m), 3.40 (1 H, ddd, J=5.77, 3.30, 3.02 Hz), 3.28 (1 H, dd, J=15.94, 8.25 Hz), 2.32 − 2.42 (1 H, m, J=10.31, 7.01, 6.87, 6.87, 3.57 Hz), 2.27 (3 H, s), 2.10 − 2.24 (1 H, m), 1.56 − 1.64 (1 H, m, J=3.85, 3.85 Hz), 1.53 (1 H, dd, J=7.42, 5.22 Hz), 1.03 (3 H, d, J=7.15 Hz).
【０２４４】
３８Ｃ． ２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：３８Ｂ（０．０３０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．３４ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（０．０４０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．０２４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、アセトン シアノヒドリン（０．０１９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、反応混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３８Ｃ（無色の油状物、０．０１１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H24N2 304.43, found [M+H] 305.3.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.12 − 7.19 (3 H, m), 7.07 − 7.12 (1 H, m), 7.02 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.49 (2 H, d, J=8.34 Hz), 3.89 (2 H, s), 3.62 (1 H, dt, J=8.15, 2.62 Hz), 3.48 (1 H, td, J=8.65, 3.92 Hz), 3.33 (1 H, q, J=8.25 Hz), 2.71 (1 H, dd, J=16.80, 2.91 Hz), 2.39 − 2.51 (2 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.20 − 2.34 (1 H, m), 1.70 (1 H, dq, J=16.30, 3.75 Hz), 1.12 (3 H, d, J=7.07 Hz).
【０２４５】
３８Ｄ  （実施例３８．２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチル−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例３８（無色の油状物、０．００５ｇ、１１μｍｏｌ、３１％収率）は３６Ｃの方法に従い、３８Ｃから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H25NO2 323.43, found [M+H] 324.1.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.04 − 7.24 (6 H, m), 6.93 (2 H, d, J=8.08 Hz), 3.94 (2 H, s), 3.66 − 3.74 (1 H, m), 3.52 − 3.66 (1 H, m), 3.30 − 3.48 (1 H, m), 2.70 (1 H, dd, J=16.42, 3.79 Hz), 2.41 (1 H, dd, J=16.55, 7.96 Hz), 2.24 − 2.34 (2 H, m), 2.23 (3 H, s), 1.70 − 1.82 (1 H, m), 1.08 (3 H, d, J=6.57 Hz).  分析HPLC： 保持時間 = 10.0 分, HI： 94.2%.
【０２４６】
実施例３９
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化５７】
2013506714.tif 000070
３９Ａ．１−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）−２−メチルベンゼン：４−ヨードフェノール（１．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−２−メチルベンゼン（０．６０１ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、３９Ａ（灰白色の固形物、１．３１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.58 (2 H, d, J=9.09 Hz), 7.38 (1 H, d, J=7.07 Hz), 7.17 − 7.31 (3 H, m), 6.77 (2 H, d, J=8.84 Hz), 5.01 (2 H, s), 2.37 (3 H, s).
【０２４７】
３９Ｂ． （（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：３９Ａおよび（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌを３３Ｃの方法に従ってカップリングし、３９Ｂ（黄色の油状物、０．０７０８ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率４６．６％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H22FNO2 315.38, found [M+H] 316.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.37 − 7.43 (1 H, m), 7.16 − 7.26 (3 H, m), 6.94 (2 H, d, J=9.10 Hz), 6.69 (2 H, d, J=9.09 Hz), 5.35 (1 H, dt, J=53.87, 3.88 Hz), 4.98 (2 H, s), 3.90 − 4.00 (1 H, m), 3.67 − 3.89 (3 H, m), 3.40 (1 H, ddd, J=35.87, 11.62, 4.04 Hz), 2.38 (3 H, s), 2.31 − 2.44 (1 H, m), 2.13 − 2.32 (1 H, m), 1.66 − 1.72 (1 H, m).
【０２４８】
３９Ｃ．２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：３９Ｃ（無色の油状物、０．０５９８ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収率８２％）は３３Ｄの方法に従い３９Ｂから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H21FN2O 324.39, found [M+H] 325.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.39 (1 H, d, J=7.07 Hz), 7.16 − 7.28 (3 H, m), 6.96 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.54 (2 H, d, J=9.09 Hz), 5.41 (1 H, dt, J=53.05, 4.04 Hz), 4.98 (2 H, s), 4.13 − 4.22 (1 H, m), 3.71 (1 H, ddd, J=24.76, 11.87, 1.26 Hz), 3.49 (1 H, ddd, J=36.13, 11.62, 4.04 Hz), 2.86 (1 H, dd, J=16.93, 3.03 Hz), 2.57 (1 H, dd, J=16.93, 10.36 Hz), 2.44 − 2.55 (1 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.23 − 2.44 (1 H, m).
【０２４９】
３９Ｄ  （実施例３９． ２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例３９（茶色の固形物、０．０１９ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率３５％）は３６Ｃの方法に従い、３９Ｃから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H22FNO3 324.39, found [M+H] 325.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.39 (1 H, d, J=7.07 Hz), 7.16 − 7.29 (3 H, m), 6.99 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.81 (2 H, br. s.), 5.41 (1 H, dt, J=53.69, 4.55, 4.42 Hz), 5.03 (2 H, s), 3.99 − 4.29 (1 H, m), 3.64 − 3.91 (1 H, m), 3.34 − 3.65 (1 H, m), 2.81 (1 H, dd, J=16.17, 3.28 Hz), 2.51 (2 H, dd, J=16.30, 9.73 Hz), 2.36 (3 H, s), 2.15 − 2.29 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 8.6 分, HI： 96.1%.
【０２５０】
実施例４０
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化５８】
2013506714.tif 000071
４０Ａ． （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：４０Ａ（無色の油状物、０．２１５ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ、収率９０％）は３３Ａの方法に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸から製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C11H18F3NO3 269.26, found [M+H] 270.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 4.67 − 4.89 (1 H, m), 3.94 − 4.09 (1 H, m), 3.77 − 3.90 (1 H, m), 3.59 − 3.77 (3 H, m), 3.33 (1 H, t, J=10.61 Hz), 2.77 − 2.91 (1 H, m), 2.22 − 2.36 (1 H, m), 1.48 (9 H, s).
【０２５１】
４０Ｂ． （（２Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌ：４０Ｂ（粘稠性の無色の油状物、０．１７９ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、収率９９％）は３３Ｂの方法に従い、４０Ａから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C6H10F3NO 169.14, found [M+H] 170.0.  1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 3.86 − 3.92 (1 H, m, J=11.87, 3.54 Hz), 3.77 − 3.86 (1 H, m), 3.70 (1 H, dd, J=11.75, 5.94 Hz), 3.61 (1 H, d, J=2.78 Hz), 3.37 − 3.51 (2 H, m), 2.42 (1 H, dt, J=13.83, 6.85 Hz), 1.98 (1 H, ddd, J=13.20, 10.61, 10.29 Hz).
【０２５２】
４０Ｃ．  （（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール：４０Ｃ（黄色の油状物、０．０５５０ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率６１．６％）は３３Ｃの方法に従い、４０Ｂおよび１−（４−ヨードベンジル）−２−メチルベンゼンから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H22F3NO 349.39, found [M+H] 350.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.12 − 7.19 (3 H, m), 7.07 − 7.12 (1 H, m), 7.02 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.64 (2 H, d, J=8.59 Hz), 3.96 − 4.04 (1 H, m, J=7.48, 7.48, 4.99, 2.78 Hz), 3.90 (2 H, s), 3.78 − 3.87 (1 H, m), 3.63 − 3.72 (1 H, m), 3.59 (2 H, d, J=8.59 Hz), 2.95 (1 H, qd, J=17.18, 8.59 Hz), 2.27 − 2.45 (2 H, m), 2.27 (3 H, s).
【０２５３】
４０Ｄ． ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：４０Ｄ（無色の油状物、０．０２４ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率４３％）は３３Ｄの方法に従い、４０Ｃから製造された。。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.11 − 7.19 (3 H, m), 7.07 − 7.11 (1 H, m), 7.05 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.56 (2 H, d, J=8.59 Hz), 4.17 − 4.28 (1 H, m, J=8.21, 8.21, 5.56, 3.28 Hz), 3.91 (2 H, s), 3.53 − 3.65 (2 H, m), 2.97 − 3.15 (1 H, m), 2.81 (1 H, dd, J=16.93, 3.03 Hz), 2.68 (1 H, ddd, J=13.83, 9.16, 7.83 Hz), 2.44 (1 H, dd, J=16.93, 8.84 Hz), 2.25 (3 H, s), 2.21 (1 H, d, J=13.64, 8.08, 5.56 Hz).
【０２５４】
４０Ｅ  （実施例４０． ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例４０（桃色の油状物、０．０１０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率５３％）は３６Ｃの方法に従い、４０Ｄから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H22F3NO2 377.40, found [M+H] 378.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.07 − 7.22 (4 H, m), 7.03 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.66 (2 H, d, J=8.34 Hz), 4.14 − 4.28 (1 H, m), 3.89 (2 H, s), 3.43 − 3.64 (2 H, m), 3.06 − 3.27 (1 H, m), 2.81 (1 H, dd, J=15.92, 3.03 Hz), 2.62 (1 H, ddd, J=13.58, 9.16, 7.58 Hz), 2.24 (3 H, s), 2.26 (1 H, dd, J=15.79, 9.73 Hz), 1.96 − 2.03 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 10.1 分, HI： 97.7%.
【０２５５】
実施例４１
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化５９】
2013506714.tif 000072
４１Ａ． （（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール：４１Ａ（無色の油状物、０．０７２８ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率７０．６％）は３３Ｃの方法に従い、（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌ（４０Ｂ）および１−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルベンゼンから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H20F3NO2 351.36, found [M+H] 352.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.22 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.11 (1 H, t, J=7.83 Hz), 7.00 (1 H, t, J=7.45 Hz), 6.89 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.79 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.69 (2 H, d, J=9.09 Hz), 3.93 − 4.03 (1 H, m), 3.77 − 3.86 (1 H, m), 3.65 − 3.72 (1 H, m), 3.52 − 3.65 (2 H, m), 2.87 − 3.08 (1 H, m), 2.36 − 2.46 (1 H, m), 2.29 (3 H, s), 2.25 − 2.36 (1 H, m), 1.51 − 1.61 (1 H, m).
【０２５６】
４１Ｂ． ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：４１Ｂ（無色の油状物、０．０７５０ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１００％収率）は３３Ｄの方法に従い、４１Ａから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H19F3N2O 360.37, found [M+H] 360.9.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.24 (1 H, d, J=6.82 Hz), 7.09 − 7.16 (1 H, m), 6.97 − 7.06 (1 H, m), 6.91 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.80 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.62 (2 H, d, J=9.09 Hz), 4.20 (1 H, dddd, J=10.71, 5.68, 5.46, 3.16 Hz), 3.59 (2 H, d, J=8.34 Hz), 3.00 − 3.18 (1 H, m), 2.79 (1 H, dd, J=16.80, 3.16 Hz), 2.69 (1 H, ddd, J=13.71, 9.28, 7.58 Hz), 2.47 (1 H, dd, J=16.93, 8.84 Hz), 2.28 (3 H, s), 2.22 (1 H, ddd, J=13.71, 8.02, 5.81 Hz).
【０２５７】
４１Ｃ  （実施例４１． ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例４１（茶色の固形物、０．０２１ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率４３％）は３６Ｃの方法に従い、４１Ｂから製造された。。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H20F3NO3 379.37, found [M+H] 379.9.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.25 (1 H, d, J=7.58 Hz), 7.13 (1 H, t, J=7.71 Hz), 7.01 (1 H, t, J=7.33 Hz), 6.86 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.75 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.70 (2 H, d, J=9.09 Hz), 4.14 − 4.26 (1 H, m), 3.45 − 3.60 (2 H, m), 3.08 − 3.27 (1 H, m), 2.81 (1 H, dd, J=15.92, 3.03 Hz), 2.62 (1 H, ddd, J=13.45, 9.28, 7.83 Hz), 2.24 (3 H, s), 2.19 − 2.31 (1 H, m), 1.96 − 2.04 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 9.8 分, HI： 98.6%.
【０２５８】
実施例４２
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化６０】
2013506714.tif 000073
４２Ａ．  （（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール：４２Ａ（無色の油状物、０．０８３１ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率７９％）は３３Ｃ の方法に従い、（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌ（４０Ｂ）および１−（（４−ヨードフェノキシ）メチル）−２−メチルベンゼンから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H22F3NO2 365.39, found [M+H] 366.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.40 (1 H, d, J=7.07 Hz), 7.18 − 7.29 (3 H, m), 6.94 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.71 (2 H, d, J=9.09 Hz), 4.99 (2 H, s), 3.87 − 3.99 (1 H, m, J=7.45, 7.45, 4.80, 2.78 Hz), 3.80 (1 H, ddd, J=11.18, 4.36, 4.17 Hz), 3.58 − 3.69 (2 H, m), 3.51 (1 H, t, J=9.22 Hz), 2.38 (3 H, s), 2.21 − 2.45 (2 H, m), 1.62 (1 H, dd, J=7.71, 3.92 Hz).
【０２５９】
４２Ｂ．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：４２Ｂ（白色の固形物、０．０６５６ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率７７％）は３３Ｄの方法に従い、４２Ａから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H21F3N2O 374.40, found [M+H] 375.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.40 (1 H, d, J=7.07 Hz), 7.18 − 7.30 (3 H, m), 6.96 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.64 (2 H, d, J=9.09 Hz), 5.00 (2 H, s), 4.09 − 4.21 (1 H, m), 3.49 − 3.63 (2 H, m), 2.98 − 3.17 (1 H, m), 2.76 (1 H, dd, J=16.80, 3.16 Hz), 2.67 (1 H, ddd, J=13.64, 9.35, 7.58 Hz), 2.39 − 2.47 (1 H, m), 2.39 (3 H, s), 2.20 (1 H, ddd, J=13.64, 8.08, 5.56 Hz).
【０２６０】
４２Ｃ  （実施例４２． ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例４２（茶色の固形物、０．０２４ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率４１％）は３６Ｃ の方法に従い、４２Ｂから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H22F3NO3 393.40, found [M+H] 393.9.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.39 (1 H, d, J=7.07 Hz), 7.15 − 7.29 (3 H, m), 6.94 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.73 (2 H, d, J=8.08 Hz), 5.01 (2 H, s), 4.06 − 4.25 (1 H, m), 3.50 (2 H, d, J=7.07 Hz), 3.07 − 3.27 (1 H, m), 2.76 (1 H, dd, J=15.92, 3.03 Hz), 2.60 (1 H, ddd, J=13.39, 9.22, 7.45 Hz), 2.35 (3 H, s), 2.25 (1 H, dd, J=15.79, 9.73 Hz), 1.95 − 2.02 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 9.7 分, HI： 98.1%.
【０２６１】
実施例４３
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化６１】
2013506714.tif 000074
４３Ａ． （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：４３Ａ（無色の油状物、１．２４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、収率９０％）は３３Ａの方法に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸から製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C10H18FNO3 219.25, found [M+H] 220.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 5.16 (1 H, d, J=52.80 Hz), 4.06 − 4.25 (2 H, m), 3.79 − 3.91 (1 H, m), 3.66 − 3.76 (1 H, m), 3.45 − 3.66 (2 H, m), 2.11 − 2.40 (1 H, m), 2.04 (1 H, s), 1.48 (9 H, s). 
【０２６２】
４３Ｂ．（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール： （（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌは３３Ｂの方法に従い、４３Ａから製造された。クルードなアミン塩を直接次の３３Ｃの方法に従った１−ブロモ−４−ヨードベンゼンとのカップリングに用い、４３Ｂ（無色の油状物、０．３４４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C11H13FNO 274.13, found [M+H] 275.9.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.31 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.57 (2 H, d, J=8.79 Hz), 5.37 (1 H, dt, J=53.59, 4.12, 3.85 Hz), 3.93 − 4.02 (1 H, m), 3.86 (1 H, ddd, J=10.31, 5.08, 4.95 Hz), 3.62 − 3.79 (2 H, m), 3.42 (1 H, ddd, J=36.14, 11.96, 4.12 Hz), 2.40 (1 H, dd, J=20.89, 15.39 Hz), 2.23 (1 H, dddd, J=43.42, 14.84, 8.79, 4.40 Hz), 1.75 (1 H, t, J=5.22 Hz).
【０２６３】
４３Ｃ．２−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）アセトニトリル：４３Ｃ（白色の固形物、０．２６４ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ、収率７４％）は３３Ｄの方法に従い、４３Ｂから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C12H12BrFN2 283.14, found [M+H] 285.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.36 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.46 (2 H, d, J=9.09 Hz), 5.43 (1 H, dt, J=53.05, 4.04 Hz), 4.16 − 4.25 (1 H, m), 3.72 (1 H, ddd, J=25.01, 12.00, 1.39 Hz), 3.51 (1 H, ddd, J=36.57, 11.94, 4.04 Hz), 2.86 (1 H, dd, J=16.93, 3.54 Hz), 2.60 (1 H, dd, J=16.80, 10.48 Hz), 2.54 (1 H, dd, J=18.44, 15.16 Hz), 2.36 (1 H, dddd, J=42.95, 14.65, 8.08, 4.04 Hz).
【０２６４】
４３Ｄ．（Ｓ）−２−（４−フルオロ−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：４３Ｄ（薄茶色の油状物、０．０４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３９％）は３３Ｅの方法に従い、４３Ｃから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H21FN2 308.39, found [M+H] 308.9.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.12 − 7.19 (3 H, m), 7.07 − 7.11 (1 H, m), 7.06 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.51 (2 H, d, J=8.25 Hz), 5.42 (1 H, dt, J=53.18, 3.99, 3.85 Hz), 4.22 (1 H, ddd, J=10.72, 7.97, 3.30 Hz), 3.91 (2 H, s), 3.73 (1 H, ddd, J=24.87, 11.96, 1.10 Hz), 3.51 (1 H, ddd, J=36.97, 11.96, 3.85 Hz), 2.89 (1 H, dd, J=16.76, 3.57 Hz), 2.58 (1 H, dd, J=17.04, 10.44 Hz), 2.52 (1 H, dd, J=18.41, 15.12 Hz), 2.27 − 2.43 (1 H, m), 2.26 (3 H, s).
【０２６５】
４３Ｅ  （実施例４３．２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：マイクロ波チューブ内で４３Ｄ（０．０３５ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（０．５０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０５０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）に溶解した。反応容器を密閉し、マイクロ波により１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ（茶色の固形物、０．０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２７％）および実施例４３（茶色の固形物、０．０１６ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H22FNO2 327.39, found [M+H] 327.9.  1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 7.04 − 7.13 (4 H, m), 6.98 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.58 (2 H, d, J=8.79 Hz), 5.28 − 5.46 (1 H, m), 4.15 − 4.28 (1 H, m), 3.87 (2 H, s), 3.59 − 3.71 (1 H, m), 3.39 − 3.55 (1 H, m), 2.82 (1 H, dd, J=15.39, 3.30 Hz), 2.48 (1 H, dd, J=15.67, 10.72 Hz), 2.22 − 2.44 (2 H, m), 2.20 (3 H, s).  分析HPLC： 保持時間 = 10.1 分, HI： 96.3%.
【０２６６】
実施例４４
（Ｓ）−２−（１−（４−（ｏ−トリルチオ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化６２】
2013506714.tif 000075
４４Ａ．１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−メチルベンゼン： ２−メチルベンゼン−１−スルホニル クロリド（１．００ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）およびフルオロベンゼン（３．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で加熱した。ＦｅＣｌ３（１．０２ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４４Ａ（淡茶色の油状物、０．８２８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C13H11FO2S 250.29, found [M+H] 250.9.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 8.15 − 8.23 (1 H, m), 7.83 − 7.93 (2 H, m), 7.45 − 7.53 (1 H, m), 7.40 (1 H, t, J=7.70 Hz), 7.21 − 7.28 (1 H, m), 7.12 − 7.21 (2 H, m), 2.45 (3 H, s).
【０２６７】
４４Ｂ．（Ｓ）−（１−（４−（ｏ−トリルスルホニル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：４４Ａ（０．１００ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．０７８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．８０ｍＬ）中で混合し、１３０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４４Ｂ（無色の粘稠性の油状物、０．１３３ｇ、０．４００ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C18H21NO3S 331.43, found [M+H] 332.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 8.10 (1 H, dd, J=7.83, 1.26 Hz), 7.67 (2 H, d, J=9.09 Hz), 7.37 − 7.43 (1 H, m), 7.32 (1 H, t, J=7.33 Hz), 7.19 (1 H, d, J=7.58 Hz), 6.65 (2 H, d, J=8.84 Hz), 3.89 − 3.98 (1 H, m), 3.64 − 3.74 (1 H, m), 3.54 − 3.63 (1 H, m), 3.48 (1 H, t, J=8.21 Hz), 3.15 − 3.27 (1 H, m), 2.50 (3 H, s), 1.95 − 2.16 (5 H, m).
【０２６８】
４４Ｃ．（Ｓ）−（１−（４−（ｏ−トリルチオ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：４４Ｂ（０．３７５８ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１１ｍＬ）に溶解し、１．５Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液（６．８０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水をゆっくりと添加してクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４４Ｃ（無色の油状物、０．２３２ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C18H21NOS 299.43, found [M+H] 299.9.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.30 − 7.36 (2 H, m), 7.13 (1 H, dd, J=5.18, 3.92 Hz), 6.99 − 7.05 (2 H, m), 6.83 − 6.89 (1 H, m), 6.69 (2 H, d, J=8.84 Hz), 3.85 − 3.94 (1 H, m), 3.62 − 3.74 (2 H, m), 3.51 (1 H, td, J=8.46, 1.77 Hz), 3.14 − 3.25 (1 H, m), 2.39 (3 H, s), 1.96 − 2.18 (5 H, m).
【０２６９】
４４Ｄ．（Ｓ）−２−（１−（４−（ｏ−トリルチオ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：４４Ｄ（無色の油状物、０．０４４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率７５％）は３３Ｄの方法に従い、４４Ｃから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H20N2S 308.44, found [M+H] 309.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.36 (2 H, d, J=8.84 Hz), 7.13 − 7.17 (1 H, m), 7.00 − 7.08 (2 H, m), 6.85 − 6.93 (1 H, m), 6.58 (2 H, d, J=8.84 Hz), 4.06 − 4.16 (1 H, m), 3.50 − 3.61 (1 H, m), 3.21 − 3.32 (1 H, m), 2.71 (1 H, dd, J=16.80, 3.16 Hz), 2.48 (1 H, dd, J=16.80, 8.46 Hz), 2.40 (3 H, s), 2.17 − 2.31 (2 H, m), 2.06 − 2.17 (2 H, m).
【０２７０】
４４Ｅ  （実施例４４． （Ｓ）−２−（１−（４−（ｏ−トリルチオ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：４４Ｄ（０．０２２ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（０．５０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０５０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）にマイクロ波チューブ内で溶解した。反応容器を密閉し、１００℃で２０分間マイクロ波照射を行った。反応混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、実施例４４（白色の固形物、０．０１７ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H21NO2S 327.44, found [M+H] 327.9.  1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 7.27 (2 H, d, J=8.79 Hz), 7.09 − 7.15 (1 H, m), 6.94 − 7.04 (2 H, m), 6.76 − 6.84 (1 H, m), 6.68 (2 H, d, J=8.79 Hz), 4.11 − 4.23 (1 H, m), 3.47 (1 H, br. s.), 3.22 (1 H, d, J=7.70 Hz), 2.73 (1 H, dd, J=15.39, 2.75 Hz), 2.33 (3 H, s), 2.27 (1 H, dd, J=15.39, 10.44 Hz), 2.02 − 2.19 (3 H, m), 1.92 − 2.01 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 10.1 分, HI： 94.8%.
【０２７１】
実施例４５
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化６３】
2013506714.tif 000076
４５Ａ．１−（４−ヨードフェノキシ）−２，３−ジメチルベンゼン：２，３−ジメチルフェノール（０．４９３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、４−ヨードフェニルボロン酸（１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．７３３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、および４オングストロームのモレキュラーシーブ（３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の混合物にＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、Ｄｒｉｅｒｉｔｅ（登録商標）を詰めた乾燥チューブ下で終夜撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。茶色の半固形の粗生成物混合物をＣＨ２Ｃｌ２で再希釈し、シリカゲルのプラグに通して濾過し、さらにＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。該溶液を濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４５Ａ（無色の油状物、０．６２３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C14H13IO 324.16, found [M+H] 324.9.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.55 (2 H, d, J=9.09 Hz), 7.08 (1 H, t, J=7.83 Hz), 7.00 (1 H, d, J=7.58 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.83 Hz), 6.64 (2 H, d, J=8.84 Hz), 2.32 (3 H, s), 2.11 (3 H, s).
【０２７２】
４５Ｂ．（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール：４５Ｂ（無色の油状物、０．１１２ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、７６％収率）は３３Ｃの方法に従い、４５Ａおよび（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌ（４０Ｂ）から製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H22F3NO2 365.39, found [M+H] 366.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.01 (1 H, t, J=7.83 Hz), 6.91 (1 H, d, J=7.33 Hz), 6.86 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.68 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.67 (1 H, d, J=6.82 Hz), 3.92 − 4.01 (1 H, m), 3.82 (1 H, dt, J=11.12, 4.55 Hz), 3.67 (1 H, ddd, J=10.86, 7.83, 2.78 Hz), 3.58 (2 H, td, J=18.51, 9.73 Hz), 2.89 − 3.04 (1 H, m), 2.35 − 2.45 (1 H, m), 2.31 − 2.33 (3 H, m), 2.25 − 2.35 (1 H, m), 2.20 (3 H, s).
【０２７３】
４５Ｃ．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：４５Ｃ（白色の固形物、０．１０１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、８７％収率）は３３Ｄの方法に従い、４５Ｂから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H21F3N2O 374.40, found [M+H] 375.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.02 (1 H, t, J=7.71 Hz), 6.93 (1 H, d, J=7.33 Hz), 6.88 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.67 (1 H, d, J=7.83 Hz), 6.60 (2 H, d, J=8.84 Hz), 4.12 − 4.26 (1 H, m), 3.58 (2 H, d, J=8.34 Hz), 2.99 − 3.17 (1 H, m), 2.79 (1 H, dd, J=16.80, 3.16 Hz), 2.68 (1 H, ddd, J=13.64, 9.09, 7.83 Hz), 2.46 (1 H, dd, J=16.80, 8.72 Hz), 2.32 (3 H, s), 2.19 − 2.26 (1 H, m), 2.19 (3 H, s).
【０２７４】
４５Ｄ  （実施例４５．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例４５（桃色の固形物、０．０３３ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、５８％収率）は３６Ｃの方法に従い、４５Ｃから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H22F3NO3 393.40, found [M+H] 394.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ  ppm 7.03 (1 H, t, J=7.83 Hz), 6.94 (1 H, d, J=7.33 Hz), 6.83 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.72 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.63 (1 H, d, J=8.08 Hz), 4.14 − 4.25 (1 H, m), 3.46 − 3.60 (2 H, m), 3.10 − 3.29 (1 H, m), 2.80 (1 H, dd, J=15.92, 2.78 Hz), 2.62 (1 H, ddd, J=13.45, 9.28, 7.83 Hz), 2.30 (3 H, s), 2.20 − 2.29 (1 H, m), 2.16 (3 H, s), 1.96 − 2.04 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 10.9 分, HI： 97.0%.
【０２７５】
実施例４６
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化６４】
2013506714.tif 000077
４６Ａ．１−クロロ−３−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルベンゼン：４６Ａ（無色の油状物、０．７７３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率５６％）は４５Ａの方法に従い、３−クロロ−２−メチルフェノールおよび４−ヨードフェニルボロン酸から製造された。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.59 (2 H, d, J=8.84 Hz), 7.20 (1 H, d, J=8.08 Hz), 7.10 (1 H, t, J=7.96 Hz), 6.81 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.66 (2 H, d, J=9.09 Hz), 2.27 (3 H, s).
【０２７６】
４６Ｂ．（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール：４６Ｂ（無色の油状物、０．１０４ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、収率７２％）は３３Ｃの方法に従い、４６Ａおよび（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌ（４０Ｂ）から製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H19ClF3NO2 385.81, found [M+H] 386.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.09 (1 H, dd, J=8.08, 1.26 Hz), 7.02 (1 H, t, J=7.83 Hz), 6.88 (2 H, d, J=9.10 Hz), 6.69 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.66 − 6.70 (1 H, m), 3.99 (1 H, dddd, J=7.48, 4.99, 2.78 Hz), 3.82 (1 H, dt, J=11.31, 4.58 Hz), 3.69 (1 H, ddd, J=11.12, 7.83, 2.78 Hz), 3.53 − 3.65 (2 H, m), 2.89 − 3.07 (1 H, m), 2.37 − 2.48 (1 H, m), 2.33 − 2.37 (3 H, m), 2.26 − 2.33 (1 H, m).
【０２７７】
４６Ｃ．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：４６Ｃ（白色の固形物、０．０９３ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、収率８７％）は３３Ｄの方法に従い、４６Ｂから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H18ClF3N2O 394.82, found [M+H] 395.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.11 (1 H, d, J=8.08 Hz), 7.03 (1 H, t, J=8.08 Hz), 6.91 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.69 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.62 (2 H, d, J=9.09 Hz), 4.20 (1 H, br. s.), 3.60 (2 H, d, J=8.34 Hz), 3.00 − 3.18 (1 H, m), 2.79 (1 H, dd, J=16.80, 3.16 Hz), 2.70 (1 H, ddd, J=13.64, 9.09, 7.83 Hz), 2.48 (1 H, dd, J=16.93, 8.59 Hz), 2.34 (3 H, s), 2.23 (1 H, ddd, J=13.77, 8.08, 5.68 Hz).
【０２７８】
４６Ｄ  （実施例４６．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例４６（桃色の固形物、０．０３０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率６０．２％）は３６Ｃの方法に従い、４６Ｃから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H19ClF3NO3 413.82, found [M+H] 414.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.06 − 7.17 (2 H, m), 6.89 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.73 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.70 (1 H, d, J=7.83 Hz), 4.14 − 4.29 (1 H, m), 3.46 − 3.63 (2 H, m), 3.11 − 3.27 (1 H, m), 2.82 (1 H, dd, J=15.92, 2.78 Hz), 2.64 (1 H, dt, J=13.39, 8.46 Hz), 2.32 (3 H, s), 2.22 − 2.30 (1 H, m), 1.96 − 2.05 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 12.5 分, HI： 97.5%.
【０２７９】
実施例４７
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化６５】
2013506714.tif 000078
４７Ａ．（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：４７Ａ（無色の油状物、０．０８２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率６０％）は３６Ｃの方法に従い、１−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルベンゼンおよび（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H23NO2 297.39, found [M+H] 298.1.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.21 (1 H, d, J=7.58 Hz), 7.09 (1 H, t, J=7.71 Hz), 6.96 (1 H, td, J=7.45, 1.26 Hz), 6.87 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.77 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.64 (2 H, d, J=8.84 Hz), 3.79 − 3.98 (2 H, m), 3.56 − 3.72 (1 H, m), 3.47 (1 H, t, J=8.72 Hz), 3.12 (1 H, t, J=8.84 Hz), 2.30 (3 H, s), 2.21 − 2.29 (2 H, m), 1.66 − 1.81 (1 H, m), 1.13 (3 H, d, J=6.06 Hz).
【０２８０】
４７Ｂ．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：４７Ａ（０．１１０ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（０．１４５ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．０８８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを１５分間撹拌した。次いで、アセトン シアノヒドリン（０．０６８ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４７Ｂ（無色の油状物、０．０２３ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H22N2O 306.40, found [M+H] 307.1.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.14 (1 H, d, J=7.43 Hz), 7.02 (1 H, td, J=7.77, 1.24 Hz), 6.90 (1 H, td, J=7.43, 1.10 Hz), 6.81 (2 H, d, J=9.08 Hz), 6.69 (1 H, d, J=7.98 Hz), 6.46 (2 H, d, J=9.08 Hz), 3.98 (1 H, qd, J=7.43, 3.03 Hz), 3.39 (1 H, t, J=8.25 Hz), 3.09 (1 H, t, J=9.08 Hz), 2.69 (1 H, dd, J=16.78, 3.03 Hz), 2.44 − 2.52 (2 H, m), 2.23 − 2.30 (1 H, m), 2.22 (3 H, s), 1.61 (1 H, ddd, J=12.65, 10.18, 7.43 Hz), 1.10 (3 H, d, J=6.60 Hz).
【０２８１】
４７Ｃ  （実施例４７．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例４７（白色の固形物、０．０２１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、６０％収率）は３６Ｃの方法に従い、４７Ｂから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO3 325.40, found [M+H] 326.1.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ 7.08 − 7.36 (4 H, m), 6.94 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.90 (2 H, d, J=8.08 Hz), 3.99 − 4.22 (1 H, m), 3.55 − 3.70 (1 H, m), 3.41 − 3.55 (1 H, m), 2.73 − 2.85 (1 H, m), 2.50 − 2.72 (3 H, m), 2.20 (3 H, s), 1.62 (1 H, ddd, J=12.38, 10.11, 9.85 Hz), 1.15 (3 H, d, J=6.57 Hz).  分析HPLC： 保持時間 = 10.6 分, HI： 90.7%.
【０２８２】
実施例４８
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化６６】
2013506714.tif 000079
４８Ａ． （（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール：４８Ａ（茶色の油状物、１．５２ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、収率８０％）は３３Ｃの方法に従い、１−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゼンおよび（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌ（４０Ｂ）から製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H20F3NO2 351.36, found [M+H] 352.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.28 − 7.46 (5 H, m), 6.92 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.70 (2 H, d, J=9.09 Hz), 5.01 (2 H, s), 3.93 (1 H, dddd, J=7.36, 4.99, 2.78 Hz), 3.79 (1 H, ddd, J=11.24, 4.42, 4.29 Hz), 3.57 − 3.68 (2 H, m), 3.50 (1 H, t, J=9.22 Hz), 2.86 − 3.05 (1 H, m), 2.23 − 2.43 (2 H, m), 1.58 (1 H, dd, J=7.83, 3.79 Hz).
【０２８３】
４８Ｂ．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：４８Ｂ（白色の固形物、１．２２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率７８％）は３３Ｄの方法に従い、４８Ａから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H19F3N2O 360.37, found [M+H] 361.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.28 − 7.47 (5 H, m), 6.94 (2 H, d, J=8.79 Hz), 6.61 (2 H, d, J=9.34 Hz), 5.02 (2 H, s), 4.10 − 4.22 (1 H, m, J=8.25, 8.25, 5.50, 2.75 Hz), 3.47 − 3.62 (2 H, m), 2.99 − 3.14 (1 H, m), 2.76 (1 H, dd, J=16.76, 3.02 Hz), 2.67 (1 H, ddd, J=13.74, 9.34, 7.70 Hz), 2.41 (1 H, dd, J=16.76, 9.07 Hz), 2.19 (1 H, ddd, J=13.60, 8.11, 5.77 Hz).
【０２８４】
４８Ｃ．（実施例４８．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例４８（灰白色の固形物、０．０１５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率５８％）は３６Ｃの方法に従い、４８Ｂから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H20F3NO3 379.37, found [M+H] 380.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.28 − 7.48 (5 H, m), 6.92 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.70 (2 H, d, J=9.09 Hz), 5.02 (2 H, s), 4.07 − 4.22 (1 H, m), 3.48 (2 H, d, J=8.08 Hz), 3.06 − 3.27 (1 H, m), 2.75 (1 H, dd, J=15.92, 3.03 Hz), 2.59 (1 H, ddd, J=13.39, 9.35, 7.58 Hz), 2.23 (1 H, dd, J=15.79, 9.73 Hz), 1.96 − 2.02 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 10.0 分, HI： 97.1%.
【０２８５】
実施例４９
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化６７】
2013506714.tif 000080
４９Ａ．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（１．２１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５６ｍＬ）に溶解した。ＡｃＯＨ（０．３９ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１４３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を減圧し、アルゴン（３ｘ）をパージし、次いで容器を減圧し、Ｈ２（３ｘ）をパージし、室温で撹拌した。３日後、さらなるＰｄ／Ｃ（０．１４３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、さらにパージした後、新たなＨ２バルーンを反応物に加えた。さらに１日撹拌後、ＡｃＯＨ（０．３９ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）および追加のＰｄ／Ｃ（０．１４３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を新しいＨ２バルーンと共に、反応物にパージ後、加えた。さらに１日後、追加のＰｄ／Ｃ（０．１４３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を新しいＨ２バルーンと共に、反応物にパージ後、加えた。反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４９Ａ（白色の固形物、０．８２６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C13H13F3N2O 270.25, found [M+H] 271.1.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 6.80 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.58 (2 H, d, J=8.59 Hz), 4.46 (1 H, br. s.), 4.04 − 4.24 (1 H, m), 3.42 − 3.64 (2 H, m), 2.98 − 3.13 (1 H, m), 2.74 (1 H, dd, J=16.80, 2.65 Hz), 2.61 − 2.71 (1 H, m), 2.41 (1 H, dd, J=16.80, 8.72 Hz), 2.11 − 2.24 (1 H, m).
【０２８６】
４９Ｂ．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：４９Ａ（０．０３０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニルボロン酸（０．０５４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．０２０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、および４オングストロームのモレキュラーシーブをＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）中で混合し、懸濁した。トリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、Ｄｒｉｅｒｉｔｅ（登録商標）を詰めた乾燥チューブ下で反応物を撹拌した。室温で３時間撹拌後、反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４９Ｂ（淡茶色の油状物、０．０１６ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C27H25F3N2O2 466.49, found [M+H] 467.1.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.29 − 7.48 (5 H, m), 6.71 − 6.94 (5 H, m), 6.59 (2 H, d, J=8.84 Hz), 5.04 (2 H, s), 4.12 − 4.24 (1 H, m), 3.57 (2 H, dd, J=8.34, 2.53 Hz), 3.00 − 3.16 (1 H, m), 2.77 (1 H, dd, J=16.93, 3.03 Hz), 2.68 (1 H, ddd, J=13.64, 8.97, 7.71 Hz), 2.44 (1 H, dd, J=16.93, 8.84 Hz), 2.21 (3 H, s), 2.15 − 2.27 (1 H, m).
【０２８７】
４９Ｃ  （実施例４９．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例４９（灰白色の固形物、０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、５３％収率）は３６Ｃの方法に従い、４９Ｂから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C27H26F3NO4 485.49, found [M+H] 486.1. 1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.43 − 7.47 (2 H, m), 7.40 (2 H, t, J=7.43 Hz), 7.34 (1 H, d, J=7.15 Hz), 6.89 − 6.93 (1 H, m), 6.74 − 6.83 (4 H, m), 6.68 (2 H, d, J=9.08 Hz), 5.05 (2 H, s), 4.11 − 4.22 (1 H, m), 3.46 − 3.56 (2 H, m), 3.10 − 3.24 (1 H, m), 2.79 (1 H, dd, J=15.96, 3.03 Hz), 2.61 (1 H, ddd, J=13.48, 9.35, 7.70 Hz), 2.24 (1 H, dd, J=15.82, 9.77 Hz), 2.17 (3 H, s), 1.95 − 2.01 (1 H, m, J=7.98, 5.78 Hz).  分析HPLC： 保持時間 = 10.8 分, HI： 96.1%.
【０２８８】
実施例５０
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（４−メトキシ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化６８】
2013506714.tif 000081
５０Ａ．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（４−メトキシ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：５０Ａ（無色の油状物、０．０１１ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２５％収率）は４９Ｂの方法に従い、２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（４９Ａ）および４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸から製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H21F3N2O2 390.40, found [M+H] 391.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 6.83 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.77 − 6.81 (2 H, m), 6.66 − 6.72 (1 H, m), 6.59 (2 H, d, J=9.09 Hz), 4.12 − 4.24 (1 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.56 (2 H, dd, J=8.34, 2.27 Hz), 2.99 − 3.16 (1 H, m), 2.77 (1 H, dd, J=16.80, 3.16 Hz), 2.62 − 2.73 (1 H, m), 2.44 (1 H, dd, J=16.93, 8.84 Hz), 2.21 (3 H, s), 2.15 − 2.26 (1 H, m).
【０２８９】
５０Ｂ  （実施例５０．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（４−メトキシ−２−メチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例５０（茶色の固形物、０．００６ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、５０％収率）は３６Ｃの方法に従い、５０Ａから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H22F3NO4 409.40, found [M+H] 410.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 6.84 (1 H, d, J=3.03 Hz), 6.76 − 6.81 (3 H, m), 6.71 − 6.73 (1 H, m), 6.69 (2 H, d, J=9.35 Hz), 4.12 − 4.23 (1 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.46 − 3.57 (2 H, m), 3.11 − 3.24 (1 H, m), 2.79 (1 H, dd, J=15.96, 3.03 Hz), 2.61 (1 H, ddd, J=13.48, 9.35, 7.70 Hz), 2.25 (1 H, dd, J=15.96, 9.90 Hz), 2.17 (3 H, s), 1.95 − 2.01 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 10.3 分, HI： 98.1%.
【０２９０】
実施例５１
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化６９】
2013506714.tif 000082
５１Ａ． ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：５１Ａ（無色の油状物、０．００１ｇ、３μｍｏｌ、３％収率）は４９Ｂの方法に従い、２，６−ジメチルフェニルボロン酸および２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（４９Ａ）から製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H21F3N2O 374.40, found [M+H] 375.1.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.00 − 7.13 (3 H, m), 6.71 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.56 (2 H, d, J=8.84 Hz), 4.07 − 4.21 (1 H, m), 3.47 − 3.61 (2 H, m), 2.96 − 3.14 (1 H, m), 2.76 (1 H, dd, J=16.80, 3.16 Hz), 2.66 (1 H, ddd, J=13.71, 9.03, 7.83 Hz), 2.42 (1 H, dd, J=16.93, 8.84 Hz), 2.19 (1 H, ddd, J=13.77, 7.96, 5.81 Hz), 2.13 (6 H, s).
【０２９１】
５１Ｂ  （実施例５１． ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２，６−ジメチルフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例５１（無色の油状物、０．００１ｇ、２μｍｏｌ、９２％収率）は３６Ｃの方法に従い、５１Ａから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H22F3NO3 393.40, found [M+H] 394.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.10 − 7.16 (2 H, m), 7.02 − 7.09 (1 H, m), 6.66 (4 H, s), 4.08 − 4.21 (1 H, m), 3.44 − 3.54 (2 H, m), 3.08 − 3.24 (1 H, m), 2.77 (1 H, dd, J=15.79, 2.91 Hz), 2.54 − 2.66 (1 H, m), 2.23 (1 H, dd, J=15.79, 9.73 Hz), 2.13 (6 H, s), 1.96 − 1.99 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 10.8 分, HI： 98.3%.
【０２９２】
実施例５２
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化７０】
2013506714.tif 000083
５２Ａ．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：５２Ａ（無色の油状物、０．００２ｇ、６μｍｏｌ、５％収率）は４９Ｂの方法に従い、２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（４９Ａ）および２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H16F6N2O 414.34, found [M+H] 415.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.65 (1 H, d, J=7.83 Hz), 7.41 (1 H, t, J=8.08 Hz), 7.11 (1 H, t, J=7.58 Hz), 7.02 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.34 Hz), 6.64 (2 H, d, J=8.84 Hz), 4.16 − 4.31 (1 H, m), 3.62 (2 H, d, J=8.34 Hz), 3.00 − 3.20 (1 H, m), 2.80 (1 H, dd, J=16.93, 3.03 Hz), 2.71 (1 H, ddd, J=13.77, 8.97, 7.58 Hz), 2.51 (1 H, dd, J=16.93, 8.59 Hz), 2.24 (1 H, ddd, J=13.83, 8.15, 5.56 Hz).
【０２９３】
５２Ｂ  （実施例５２．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例５２（淡青色の固形物、０．００１ｇ、２μｍｏｌ、３８％収率）は３６Ｃの方法に従い、５２Ａから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H17F6NO3 433.34, found [M+H] 434.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.70 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.51 (1 H, t, J=7.58 Hz), 7.18 (1 H, t, J=7.58 Hz), 6.98 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.87 (1 H, d, J=8.34 Hz), 6.73 (2 H, d, J=9.10 Hz), 4.17 − 4.34 (1 H, m), 3.60 (1 H, t, J=9.35 Hz), 3.46 − 3.55 (1 H, m), 3.10 − 3.26 (1 H, m), 2.84 (1 H, dd, J=15.92, 2.78 Hz), 2.64 (1 H, ddd, J=13.64, 9.09, 7.83 Hz), 2.27 (1 H, dd, J=15.79, 9.98 Hz), 2.02 (1 H, ddd, J=13.64, 8.08, 6.06 Hz).  分析HPLC： 保持時間 = 10.4 分, HI： 97.3%.
【０２９４】
実施例５３
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化７１】
2013506714.tif 000084
５３Ａ． ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：５３Ａ（０．０２７ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、６５％収率）は１３Ｂの方法に従い、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンおよび２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（４９Ａ）から製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H18F6N2O2 444.37, found [M+H] 445.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.60 (1 H, d, J=7.07 Hz), 7.27 − 7.41 (3 H, m), 6.94 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.62 (2 H, d, J=8.84 Hz), 5.10 (2 H, s), 4.11 − 4.22 (1 H, m), 3.47 − 3.63 (2 H, m), 2.98 − 3.16 (1 H, m), 2.76 (1 H, dd, J=16.80, 3.16 Hz), 2.67 (1 H, dt, J=13.71, 8.43 Hz), 2.42 (1 H, dd, J=16.93, 8.84 Hz), 2.19 (1 H, ddd, J=13.58, 7.89, 5.81 Hz).
【０２９５】
５３Ｂ  （実施例５３． ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例５３（０．０１５ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、４９％収率）は３６Ｃの方法に従い、５３Ａから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H19F6NO4 463.37, found [M+H] 464.0. 1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.62 (1 H, d, J=7.58 Hz), 7.31 − 7.51 (3 H, m), 6.93 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.74 (2 H, br. s.), 5.10 (2 H, s), 4.07 − 4.24 (1 H, m), 3.41 − 3.65 (2 H, m), 3.07 − 3.28 (1 H, m), 2.76 (1 H, dd, J=15.92, 2.78 Hz), 2.61 (1 H, ddd, J=13.33, 9.03, 7.71 Hz), 2.26 (1 H, dd, J=15.92, 9.85 Hz), 1.96 − 2.03 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 10.6 分, HI： 98.2%.
【０２９６】
実施例５４
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化７２】
2013506714.tif 000085
５４Ａ． メチル ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセテート：ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７７ｍＬ）の混合物（０℃）に０．５ｍＬの塩化アセチルを加えた。５分間撹拌後、l ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（４９A、０．０３０ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、ゆっくりと室温に昇温した。室温で３時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。層を分離し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５４Ａ（黄色の油状物、０．０１８ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C14H16F3NO3 303.28, found [M+H] 304.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 6.78 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.59 (2 H, d, J=8.59 Hz), 4.40 (1 H, s), 4.14 − 4.28 (1 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.47 (2 H, dd, J=8.34, 2.78 Hz), 2.93 − 3.10 (1 H, m), 2.86 (1 H, dd, J=15.54, 2.91 Hz), 2.60 (1 H, ddd, J=13.58, 9.28, 7.71 Hz), 2.22 (1 H, dd, J=15.54, 9.98 Hz), 1.96 (1 H, ddd, J=13.52, 7.83, 5.68 Hz).
【０２９７】
５４Ｂ．メチル ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセテート：５４Ｂ（無色の油状物、０．０２２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、８１％収率）は１３Ｂの方法に従い、５４Ａおよび１−（ブロモメチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C22H22F5NO4 459.41, found [M+H] 460.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.56 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.34 (1 H, t, J=7.20 Hz), 7.21 − 7.28 (1 H, m), 7.16 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.93 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.63 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.55 (1 H, t, J=74.28 Hz), 5.07 (2 H, s), 4.17 − 4.30 (1 H, m), 3.63 − 3.75 (3 H, m), 3.41 − 3.58 (2 H, m), 2.93 − 3.10 (1 H, m), 2.88 (1 H, dd, J=15.66, 3.03 Hz), 2.61 (1 H, ddd, J=13.39, 9.22, 7.71 Hz), 2.23 (1 H, dd, J=15.66, 10.11 Hz), 1.97 (1 H, ddd, J=13.39, 7.83, 5.56 Hz).
【０２９８】
５４Ｃ  （実施例５４．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：５４Ｂ（０．０２２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。０．４Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．３３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（０．０２２ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。粗生成物をＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、実施例５４（無色の油状物、０．０１５２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H20F5NO4 445.38, found [M+H] 446.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.55 (1 H, d, J=7.58 Hz), 7.40 (1 H, t, J=7.83 Hz), 7.28 (1 H, t, J=7.45 Hz), 7.21 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.93 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.73 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.55 − 7.00 (1 H, m, J=74.53, 74.53 Hz), 5.07 (2 H, s), 4.10 − 4.23 (1 H, m), 3.51 (2 H, d, J=8.08 Hz), 3.07 − 3.26 (1 H, m), 2.76 (1 H, dd, J=15.92, 2.78 Hz), 2.60 (1 H, dt, J=13.39, 8.34 Hz), 2.25 (1 H, dd, J=15.92, 9.60 Hz), 1.96 − 2.03 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 10.0 分, HI： 98.4%.
【０２９９】
実施例５５
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（２−メチルフェネチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化７３】
2013506714.tif 000086
５５Ａ． ２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（２−メチルフェネチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：２−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）アセトニトリル（４３Ｃ、０．０７５ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４．９４ｍｇ、１０．６０μｍｏｌ）、カリウム （２−メチルフェネチル）トリフルオロボレート（０．０６０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２ｍｇ、５．３μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．１１０ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）をマイクロ波チューブ内で混合し、密閉し、窒素（３ｘ）をパージした。トルエン（１．３ｍＬ）および脱気した水（０．１３ｍＬ）を混合物に加えた。反応物を８０℃で４８時間加熱（熱的）した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５５Ａ（無色の油状物、０．０３５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４１％収率）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H23FN2 322.42, found [M+H] 323.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.07 − 7.22 (6 H, m), 6.54 (2 H, d, J=8.59 Hz), 5.43 (1 H, dt, J=53.05, 4.04 Hz), 4.18 − 4.30 (1 H, m), 3.75 (1 H, ddd, J=25.01, 11.87, 1.26 Hz), 3.53 (1 H, ddd, J=36.63, 11.87, 4.04 Hz), 2.75 − 2.95 (4 H, m), 2.60 (1 H, dd, J=16.93, 10.61 Hz), 2.53 (1 H, dd, J=18.57, 15.03 Hz), 2.41 (1 H, ddd, J=14.72, 8.27, 4.04 Hz), 2.32 (3 H, s), 2.25 − 2.31 (1 H, m).
【０３００】
５５Ｂ（実施例５５．２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（２−メチルフェネチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例５５（茶色の油状物、０．０１１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、４５％収率）は３６Ｃの方法に従い、２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（２−メチルフェネチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリルから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H24FNO2 341.42, found [M+H] 342.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.01 − 7.19 (6 H, m), 6.56 (2 H, d, J=8.34 Hz), 5.39 (1 H, dt, J=54.06, 4.04 Hz), 4.12 − 4.27 (1 H, m), 3.56 − 3.71 (1 H, m, J=25.01, 11.87 Hz), 3.46 (1 H, ddd, J=36.63, 11.87, 4.04 Hz), 2.78 − 2.87 (2 H, m), 2.67 − 2.78 (2 H, m), 2.44 (1 H, dd, J=15.92, 10.61 Hz), 2.33 − 2.41 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.16 − 2.29 (2 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 10.7 分, HI： 95.7%.
【０３０１】
実施例５６
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化７４】
2013506714.tif 000087
５６Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート：５６Ａ（０．１７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、６０％収率）は３３Ａの方法に従い、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸から製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C11H21NO4 231.29, found [M+H] 332.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 4.37 − 4.51 (1 H, m), 3.98 − 4.13 (1 H, m), 3.80 − 3.92 (1 H, m), 3.64 − 3.75 (1 H, m), 3.51 (1 H, dd, J=12.09, 4.95 Hz), 3.37 − 3.45 (1 H, m), 3.31 (3 H, s), 2.12 − 2.28 (1 H, m), 1.93 − 2.08 (1 H, m), 1.73 − 1.82 (1 H, m), 1.46 (9 H, s).
【０３０２】
５６Ｂ．（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌ：５６Ｂ（無色の油状物、０．１２６ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、１００％収率）は３３Ｂの方法に従い、５６Ａから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C6H13NO2 131.17, found [M+H] 132.0. 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 4.06 − 4.17 (1 H, m), 3.69 − 3.88 (2 H, m), 3.57 − 3.69 (1 H, m), 3.43 (1 H, d, J=12.38 Hz), 3.29 (3 H, s), 3.24 (1 H, dd, J=12.38, 4.29 Hz), 2.32 (1 H, ddd, J=14.34, 8.91, 5.81 Hz), 1.74 − 1.88 (1 H, m).  
【０３０３】
５６Ｃ．（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：５６Ｃ（０．０１１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１０％収率）は３３Ｃの方法に従い、１−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルベンゼンおよび５６Ｂから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H23NO3 313.39, found [M+H] 314.1.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.20 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.08 (1 H, t, J=7.33 Hz), 6.96 (1 H, t, J=7.45 Hz), 6.88 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.75 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.63 (2 H, d, J=9.09 Hz), 4.08 (1 H, t, J=4.55 Hz), 3.88 − 4.02 (2 H, m), 3.61 − 3.73 (2 H, m), 3.41 (3 H, s), 3.32 (1 H, dd, J=10.74, 4.67 Hz), 2.75 − 2.92 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.16 − 2.29 (2 H, m).
【０３０４】
５６Ｄ．２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：５６Ｄ（無色の油状物、０．００７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６５％収率）は３３Ｄの方法に従い、５６Ｃから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H22N2O2 322.40, found [M+H] 323.1.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.22 (1 H, d, J=7.07 Hz), 7.09 (1 H, t, J=7.33 Hz), 6.98 (1 H, t, J=7.33 Hz), 6.91 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.75 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.53 (2 H, d, J=9.10 Hz), 4.07 − 4.18 (2 H, m), 3.53 (1 H, d, J=10.61 Hz), 3.42 (1 H, d, J=6.32 Hz), 3.39 (3 H, s), 2.70 − 2.85 (2 H, m), 2.33 − 2.40 (1 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.16 − 2.27 (1 H, m).
【０３０５】
５６Ｅ  （実施例５６．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例５６（茶色の油状物、０．００５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、５１％収率）は３６Ｃの方法に従い、５６Ｄから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO4 341.40, found [M+H] 342.1.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.25 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.13 (1 H, t, J=7.33 Hz), 7.00 (1 H, t, J=7.20 Hz), 6.87 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.73 (2 H, d, J=8.08 Hz), 6.65 − 6.72 (1 H, m), 4.06 − 4.16 (2 H, m), 3.46 − 3.59 (1 H, m), 3.35 − 3.46 (1 H, m), 3.32 (3 H, s), 2.76 (1 H, d, J=15.41 Hz), 2.47 − 2.63 (1 H, m, J=15.92, 10.11 Hz), 2.26 − 2.32 (1 H, m), 2.25 (3 H, s), 2.09 (1 H, d, J=13.90 Hz).  分析HPLC： 保持時間 = 9.8 分, HI： 98.8%.
【０３０６】
実施例５７
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化７５】
2013506714.tif 000088
５７Ａ．（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチルピロリジン−２−カルボン酸：ＫＯｔＢｕ（０．１７６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および（エチル）トリフェニルホスホニウム ブロミド（０．５８１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（３．１ｍＬ）に室温で加えた。混合物を１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−２−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．２００ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）をカニューレから加え、該フラスコをＴＨＦ（０．５ｍＬ）で洗浄した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチリデンピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを無色の油状物として、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として得た。Ｅ／Ｚ混合物を直接次反応に用いた。（Ｓ）−２−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチリデンピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．０８６６ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．２ｍＬ）に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０９２ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にアルゴン、次いでＨ２をパージし、Ｈ２バルーン下で終夜撹拌した。反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５７Ａ（無色の油状物、０．０３５８ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率２３．５％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C12H21NO4 243.30, found [M+H] 244.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 4.13 − 4.34 (1 H, m), 3.63 − 3.83 (1 H, m), 2.91 − 3.04 (1 H, m), 2.31 − 2.51 (1 H, m), 1.99 − 2.12 (1 H, m, J=14.31, 10.18, 7.15, 7.15 Hz), 1.54 − 1.82 (1 H, m), 1.33 − 1.51 (11 H, m), 0.91 (3 H, t, J=7.02 Hz).
【０３０７】
５７Ｂ． （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エチル−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：５７Ｂ（無色の油状物、０．０６４１ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、収率６７％）は３３Ａの方法に従い、５７Ａから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C12H23NO3 229.32, found [M+H] 230.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 5.19 − 5.42 (1 H, m), 3.83 − 4.02 (1 H, m), 3.47 − 3.77 (3 H, m), 2.79 (1 H, t, J=10.48 Hz), 2.10 − 2.25 (1 H, m), 1.85 − 2.04 (1 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.28 − 1.43 (2 H, m), 0.92 (3 H, t, J=7.45 Hz).
【０３０８】
５７Ｃ．  （（２Ｓ，４Ｓ）−４−エチルピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌ：５７Ｃ（無色の油状物、０．０４８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率１００％）は３３Ｂの方法に従い、５７Ｂから単離された。
LC−MS Anal.Calc’d for C7H15NO 129.20, found [M+H] 130.1.  1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 3.83 (1 H, dd, J=11.62, 3.28 Hz), 3.56 − 3.80 (3 H, m), 3.43 (1 H, dd, J=11.24, 8.21 Hz), 2.85 (1 H, t, J=10.36 Hz), 2.20 − 2.37 (1 H, m), 2.25 (1 H, dd, J=12.88, 6.32 Hz), 1.34 − 1.61 (3 H, m), 0.98 (3 H, t, J=7.45 Hz).
【０３０９】
５７Ｄ．  （（２Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：５７Ｄ（無色の油状物、０．０６８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率７６％）は３３Ｃの方法に従い、１−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルベンゼンおよび５７Ｃから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H25NO2 311.42, found [M+H] 312.1.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.21 (1 H, d, J=7.07 Hz), 7.09 (1 H, t, J=7.71 Hz), 6.96 (1 H, t, J=7.33 Hz), 6.87 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.77 (1 H, d, J=8.34 Hz), 6.65 (2 H, d, J=8.84 Hz), 3.78 − 3.97 (2 H, m), 3.57 − 3.73 (2 H, m), 3.49 (1 H, t, J=8.59 Hz), 3.15 (1 H, t, J=9.09 Hz), 2.30 (3 H, s), 2.22 − 2.30 (1 H, m), 2.00 − 2.17 (1 H, m), 1.70 − 1.84 (1 H, m), 1.44 − 1.59 (2 H, m), 0.97 (3 H, t, J=7.45 Hz).
【０３１０】
５７Ｅ． ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：５７Ｅ（無色の油状物、０．００８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２４％）は３３Ｄの方法に従い、５７Ｄから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H24N2O 320.43, found [M+H] 321.1.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.22 (1 H, d, J=7.33 Hz), 7.10 (1 H, t, J=7.20 Hz), 6.98 (1 H, t, J=7.20 Hz), 6.89 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.77 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.55 (2 H, d, J=8.84 Hz), 4.00 − 4.14 (1 H, m), 3.49 (1 H, t, J=8.34 Hz), 3.20 (1 H, t, J=9.09 Hz), 2.77 (1 H, dd, J=16.80, 2.91 Hz), 2.47 − 2.66 (2 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.07 − 2.22 (1 H, m), 1.69 (1 H, ddd, J=12.57, 10.29, 7.45 Hz), 1.49 − 1.59 (2 H, m), 0.99 (3 H, t, J=7.33 Hz).
【０３１１】
５７Ｆ  （実施例５７． ２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エチル−１−（４−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例５７（無色の油状物、０．００４ｇ、９μｍｏｌ、３８％収率）は３６Ｃの方法に従い、５７Ｅから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H25NO3 339.43, found [M+H] 340.1.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.29 (1 H, d, J=7.07 Hz), 7.18 (1 H, t, J=7.20 Hz), 7.01 − 7.12 (3 H, m), 6.91 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.84 (1 H, d, J=8.08 Hz), 4.02 − 4.14 (1 H, m), 3.47 − 3.63 (1 H, m), 3.30 − 3.45 (1 H, m), 2.81 (1 H, dd, J=16.30, 3.16 Hz), 2.54 (1 H, ddd, J=13.07, 6.82, 6.63 Hz), 2.44 (1 H, dd, J=16.30, 8.72 Hz), 2.35 (1 H, ddd, J=16.04, 8.21, 8.08 Hz), 2.22 (3 H, s), 1.44 − 1.67 (3 H, m), 0.95 (3 H, t, J=7.45 Hz).  分析HPLC： 保持時間 = 10.9 分, HI： 92.5%.
【０３１２】
実施例５８
（Ｓ）−２−（１−（４−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化７６】
2013506714.tif 000089
５８Ａ． （Ｓ）−２−（１−（４−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：１０ｍＬのシュレンクフラスコに塩化リチウム（０．７１９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を入れ、高真空下で火炎乾燥した。冷却後、フラスコにアルゴン（３ｘ）をパージした。亜鉛（１．１１０ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。１，２−ジブロモエタン（０．０４９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、沸騰するまでヒートガンで反応混合物を加熱した。室温に冷却後、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．０１４ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度沸騰するまで加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、４Ｍ  １−（ベンジルオキシ）−４−（クロロメチル）ベンゼン（２．６３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、反応混合物を室温に昇温し、３時間撹拌した。次いで２時間静置し、沈殿物を安定させた。セパレートフラスコ（separate flask）内で、（Ｓ）−２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（２０Ｂ、１．５０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３２７ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。該ベンジル亜鉛クロリドをシリンジで該混合物に加え、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、濾過してトルエン副産物を除去した。次いで、該物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、不純物が混合したオレンジ色の半固形物、およびピュアな生成物を得た。不純物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、ヘキサンで希釈し、−２０℃の冷凍庫に４８時間置いた。不純物はオレンジ色の針状物に結晶化して無色の溶液が残り、それを濾過し、ピュアなフラクションと合わせ、５８Ａ（白色の固形物、１．６５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C26H26N2O 382.50, found [M+H] 383.1.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.28 − 7.49 (5 H, m), 7.08 (4 H, t, J=8.34 Hz), 6.89 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.51 (2 H, d, J=8.59 Hz), 5.03 (2 H, s), 4.00 − 4.12 (1 H, m), 3.83 (2 H, s), 3.43 − 3.58 (1 H, m), 3.19 (1 H, dd, J=16.17, 8.34 Hz), 2.69 (1 H, dd, J=16.80, 2.91 Hz), 2.41 (1 H, dd, J=16.93, 8.59 Hz), 1.99 − 2.29 (4 H, m).
【０３１３】
５８Ｂ  （実施例５８．（Ｓ）−２−（１−（４−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例５８（無色の油状物、０．０１３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率４７％）は３６Ｃの方法に従い、５８Ａから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C26H27NO3 401.50, found [M+H] 402.1.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.28 − 7.49 (5 H, m), 7.12 (4 H, t, J=8.59 Hz), 6.90 (2 H, d, J=8.59 Hz), 6.81 (2 H, d, J=8.59 Hz), 5.05 (2 H, s), 4.06 (1 H, dq, J=12.85, 3.80 Hz), 3.82 (2 H, s), 3.47 − 3.62 (1 H, m), 3.23 (1 H, q, J=8.59 Hz), 2.67 (1 H, dd, J=15.92, 3.28 Hz), 2.36 (1 H, dd, J=16.04, 9.22 Hz), 2.18 (1 H, ddd, J=12.25, 8.08, 7.96 Hz), 2.01 − 2.13 (2 H, m), 1.84 − 1.93 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 11.1 分, HI： 93.1%.
【０３１４】
実施例５９
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化７７】
2013506714.tif 000090
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（４９Ａ、０．０２０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．０２９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（０．０６０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−（１−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（０．０２９ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、８７％収率）を分離不可能なジアステレオマーの混合物として得、次工程に用いた。実施例５９（灰白色の固形物、０．００２ｇ、５μｍｏｌ、収率１５％）を３６Ｃの方法に従い、（Ｓ）−２−（１−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリルから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H16ClF6NO3 467.79, found [M+H] 468.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.78 − 7.86 (1 H, m), 7.51 (1 H, d, J=8.59 Hz), 7.01 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.89 (1 H, d, J=8.59 Hz), 6.75 (2 H, d, J=9.09 Hz), 4.21 − 4.33 (1 H, m), 3.62 (1 H, t, J=9.35 Hz), 3.48 − 3.56 (1 H, m), 3.12 − 3.28 (1 H, m), 2.85 (1 H, dd, J=15.92, 2.78 Hz), 2.65 (1 H, dt, J=13.64, 8.59 Hz), 2.28 (1 H, dd, J=15.92, 9.85 Hz), 2.02 (1 H, ddd, J=13.58, 7.89, 5.81 Hz).  分析HPLC： 保持時間 = 11.2 分, HI： 99.0%.
【０３１５】
実施例６０
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化７８】
2013506714.tif 000091
６０Ａ． １−（４−ヨードフェノキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン：６０Ａ（無色の油状物、０．８３６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率７０％）は４５Ａの方法に従い、２−（トリフルオロメトキシ）フェノールおよび４−ヨードフェニルボロン酸から製造された。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.62 (2 H, d, J=8.84 Hz), 7.35 (1 H, d, J=7.83 Hz), 7.21 − 7.29 (1 H, m), 7.16 (1 H, td, J=8.08, 1.26 Hz), 7.02 (1 H, d, J=8.08 Hz), 6.75 (2 H, d, J=8.84 Hz).
【０３１６】
６０Ｂ．  （（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール：６０Ｂ（黄色の油状物、０．０３４ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率２９％）は３３Ｃの方法に従い、６０Ａから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H17F6NO3 421.33, found [M+H] 422.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.31 (1 H, d, J=7.83 Hz), 7.13 − 7.22 (1 H, m), 7.00 − 7.08 (1 H, m), 6.96 (2 H, d, J=8.84 Hz), 6.88 (1 H, dd, J=8.08, 1.26 Hz), 6.70 (2 H, d, J=8.84 Hz), 3.96 − 4.07 (1 H, m), 3.79 − 3.88 (1 H, m), 3.70 (1 H, ddd, J=10.99, 7.71, 2.78 Hz), 3.54 − 3.66 (2 H, m), 2.89 − 3.10 (1 H, m), 2.43 (1 H, dt, J=13.20, 8.18 Hz), 2.32 (1 H, ddd, J=13.14, 9.60, 7.07 Hz).
【０３１７】
６０Ｃ．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：６０Ｃ（無色の油状物、０．０３４ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率９６％）は３３Ｄの方法に従い、６０Ｂから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H16F6N2O2 430.34, found [M+H] 431.0.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.32 (1 H, d, J=8.08 Hz), 7.14 − 7.22 (1 H, m), 7.06 (1 H, td, J=8.08, 1.52 Hz), 6.99 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.89 (1 H, d, J=8.34 Hz), 6.63 (2 H, d, J=9.09 Hz), 4.17 − 4.30 (1 H, m), 3.61 (2 H, d, J=8.34 Hz), 3.00 − 3.19 (1 H, m), 2.80 (1 H, dd, J=16.93, 3.03 Hz), 2.70 (1 H, dt, J=13.64, 8.46 Hz), 2.50 (1 H, dd, J=16.93, 8.59 Hz), 2.24 (1 H, ddd, J=13.77, 8.08, 5.68 Hz).
【０３１８】
６０Ｄ  （実施例６０．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例６０（茶色の油状物、０．０１２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率３２％）は３６Ｃの方法に従い、６０Ｃから製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H17F6NO4 449.34, found [M+H] 450.1.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.39 (1 H, dd, J=8.21, 1.39 Hz), 7.24 − 7.32 (1 H, m), 7.08 − 7.17 (1 H, m), 6.95 (2 H, d, J=9.09 Hz), 6.88 − 6.96 (1 H, m), 6.69 − 6.76 (2 H, m), 4.19 − 4.29 (1 H, m), 3.55 − 3.62 (1 H, m), 3.47 − 3.55 (1 H, m), 3.11 − 3.28 (1 H, m), 2.83 (1 H, dd, J=15.92, 2.78 Hz), 2.56 − 2.69 (1 H, m), 2.27 (1 H, dd, J=15.92, 9.85 Hz), 1.97 − 2.05 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 10.49 分, HI： 87.8%.
【０３１９】
実施例６１
（Ｓ）−２−（１−（４−（２−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化７９】
2013506714.tif 000092
６１Ａ．（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−（２−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（１３Ａ、２５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および（２−（ブロモメチル）フェニル）(トリフルオロメチル）スルファン（２７．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（４２．０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）と共に周囲温度で２時間、次いで８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％ トリエチルアミン／ヘキサンで前処理）で精製し、６１Ａ（無色透明の油状物、１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率２３．８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C22H24F3NO3S： 439.49, found [M+H] 440.0.
【０３２０】
６１Ｂ  （実施例６１．  （Ｓ）−２−（１−（４−（２−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸)：６１Ｂ（１１．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．０６ｍＬ）およびメタノール（０．０６ｍＬ）溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（０．１６ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ〜２−３に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ中、冷凍庫で終夜保存した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をＲＰ−プレパラティブＨＰＬＣで精製し、生成物を含むフラクションをエバポレートして乾燥し、実施例６１（無色透明の油状物、３．８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率３２．４％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H20F3NO3S： 411.44, found [M+H] 411.9. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.77 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.60 − 7.67 (1 H, m), 7.57 (1 H, t, J=7.70 Hz), 7.57 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.40 − 7.50 (3 H, m), 7.08 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.32 (2 H, s), 3.90 −4.22 (2 H, m), 3.36 − 3.53 (1 H, m), 2.88 − 3.05 (1 H, m), 2.78 − 2.88 (1 H, m), 2.48 − 2.65 (1 H, m), 2.20 − 2.43 (2 H, m), 2.06 − 2.22 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 7.08 分, HI： 95%.
【０３２１】
実施例６２
（Ｓ）−２−（１−（４−（２，３−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化８０】
2013506714.tif 000093
６２Ａ．（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−（２，３−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：６２Ａ（無色透明の油状物、１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３９．６％）は６１Ａの方法に従い製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H23Cl2NO3S： 408.32, found [M+H] 409.8.
【０３２２】
６２Ｂ  （実施例６２．（Ｓ）−２−（１−（４−（２，３−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸)：実施例６２（無色透明の油状物、１７．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率１０５％）は６１Ｂの方法に従い製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H19Cl2NO3： 380.27, found [M+H] 380.0. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 9.79 (1 H, br. s.), 7.37 − 7.53 (4 H, m), 7.27 (2 H, d, J=7.70 Hz), 7.06 (2 H, d, J=8.80 Hz), 5.18 (2 H, s), 3.94 − 4.17 (1 H, m), 3.33 − 3.55 (1 H, m), 2.85 − 2.98 (1 H, m), 2.73 − 2.85 (1 H, m), 2.48 − 2.72 (1 H, m), 2.19 − 2.40 (2 H, m), 1.99 − 2.19 (1 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 7.00 分, HI： 98%.
【０３２３】
実施例６３
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化８１】
2013506714.tif 000094
６３Ａ．  （Ｓ）−エチル ２−（１−（４−（３−（２−トリフルオロフェノキシベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：６３Ａ（無色透明の油状物、１０．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１９．５％）は６１Ａの方法に従い製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C27H28FNO4： 449.51, found [M+H] 450.0.
【０３２４】
６３Ｂ（実施例６３．（Ｓ）−２−（１−（４−（３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸)：実施例６３（無色透明の油状物、１０．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率１００％）は６１Ｂの方法に従い製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C25H24FNO4： 421.46, found [M+H] 421.9.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.46 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.30 − 7.38 (2 H, m), 7.06 − 7.24 (4 H, m), 7.03 (3 H, d, J=8.2 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=8.0, 2.5 Hz), 5.05 (2 H, s), 4.13 (1 H, t, J=7.1 Hz), 3.95 − 4.08 (1 H, m), 3.44 (1 H, q, J=9.2 Hz), 2.90 − 3.03 (1 H, m), 2.82 (1 H, dd, J=17.0, 3.80 Hz), 2.52 − 2.65 (1 H, m), 2.22 − 2.40 (2 H, m), 2.08 − 2.21 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 6.98 分, HI： 98%.
【０３２５】
実施例６４
（Ｓ）−２−（１−（４−（４−（メチルチオ）ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化８２】
2013506714.tif 000095
６４Ａ．（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−（４−（メチルチオ）ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：６４Ａ（白色の固形物、４．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率９．０％）は６１Ａの方法に従い製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C22H27NO3S： 385.5, found [M+H] 386.0. 
【０３２６】
６４Ｂ（実施例６４．（Ｓ）−２−（１−（４−（４−（メチルチオ）ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸)：実施例６４（無色透明の油状物、５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１２８％）は６１Ｂの方法に従い製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO3S： 357.47, found [M+H] 357.9. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.42 (2 H, d, J=8.80 Hz), 7.31 − 7.36 (2 H, m), 7.27 − 7.30 (2 H, m), 7.04 (2 H, d, J=9.30 Hz), 5.03 (2 H, s), 3.90 − 4.16 (2 H, m), 3.32 − 3.48 (1 H, m), 2.87 − 3.00 (1 H, m), 2.75 − 2.87 (1 H, m), 2.52 − 2.63 (1 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.17 − 2.40 (2 H, m), 1.99 − 2.19 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 6.135 分, HI： 95%.
【０３２７】
実施例６５
（Ｓ）−２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化８３】
2013506714.tif 000096
６５Ａ．（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：６５Ａ（無色透明の油状物、１０．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２２．６％）は６１Ａの方法に従い製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C22H26FNO3： 371.45, found [M+H] 371.9.
【０３２８】
６５Ｂ（実施例６５．（Ｓ）−２−（１−（４−（２−フルオロ−３−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸）：実施例６５（ベージュ色の固形物、９．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率９１％）は６１Ｂの方法に従い製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H22FNO3： 343.39, found [M+H] 344.1.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 8.93 (1 H, br. s.), 7.43 (2H, d, J=8.80 Hz), 7.23 − 7.31 (2 H, m), 7.19 (1 H, t, J=7.40 Hz), 7.00 − 7.11 (2 H, m), 5.12 (2 H, s), 3.89 − 4.15 (2 H, m), 3.34 − 3.53 (1 H, m), 2.87 − 2.99 (1 H, m), 2.72 − 2.86 (1 H, m), 2.49 − 2.65 (1 H, m), 2.19 − 2.39 (5 H, m), 2.02 − 2.20 (1 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 6.21 分, HI： 98%.
【０３２９】
実施例６６
（Ｓ）−２−（１−（４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化８４】
2013506714.tif 000097
６６Ａ．（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：６６Ａ（白色の固形物、２．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率６．９％）は６１Ａの方法に従い製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C24H27N3O3： 405.49, found [M+H] 405.9.
【０３３０】
６６Ｂ（実施例６６．（Ｓ）−２−（１−（４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸）：実施例６６（無色透明の油状物、１．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率６７．７％）は６１Ｂの方法に従い製造された。
LC−MS Anal.Calc’d for C22H23N3O3： 377.44, found [M+H] 377.9. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.93 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.65 − 7.73 (2 H, m), 7.46 − 7.55 (2 H, m), 7.13 (1 H, br. s.), 7.06 (2 H, d, J=7.7 Hz), 6.52 (2 H, s), 5.15 (2 H, s), 3.38 − 4.00 (4 H, m), 2.72 − 3.08 (2 H, m), 2.09 − 2.68 (3 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 6.98 分, HI： 98%.
【０３３１】
実施例６７
（Ｓ）−２−（１−（３−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化８５】
2013506714.tif 000098
６７Ａ．（Ｓ）−２−（１−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：６７Ａ（無色の油状物、２３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率３３％）は１３Ａの方法により合成された。
LC−MS Anal.Calc’d for C12H14N2O： 202.11, found [M+H] 203.0. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.10 (1 H, t, J=8.2 Hz), 6.22 (1 H, d, J=8.2 Hz), 6.13 − 6.19 (1 H, m), 6.08 (1 H, t, J=2.5 Hz), 5.11 − 5.22 (1 H, m), 3.98 − 4.10 (1 H, m), 3.40 − 3.52 (1 H, m), 3.07 − 3.26 (1 H, m), 2.70 (1 H, dd, J=16.8, 3.0 Hz), 2.43 (1 H, dd, J=16.8, 8.5 Hz), 2.01 − 2.25 (4 H, m).
【０３３２】
６７Ｂ．（Ｓ）−２−（１−（３−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：６７Ａ（２３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４７．１ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（０．３ｍＬ）に１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（０．０３０ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６７Ｂ（無色の油状物、１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率４０．４％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H19ClN2O： 326.12, found [M+H] 327.0.
【０３３３】
６７Ｃ（実施例６７．（Ｓ）−２−（１−（３−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：６７Ｂ（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）溶液にＫＯＨ（３００μＬ、１．８００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、０．４ｍｌのＴＦＡでｐＨ〜３に調整した水に再溶解した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、濃縮した。ＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、実施例６７（無色の泡状物質、１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率５８．８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H20ClNO3： 345.11, found [M+H] 346.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.47 − 7.64 (1 H, m), 7.36 − 7.48 (1 H, m), 7.25 − 7.36 (2 H, m), 7.10 (1 H, t, J=8.2 Hz), 6.15 − 6.42 (3 H, m), 5.13 (2 H, s), 3.97 − 4.16 (1 H, m), 3.33 − 3.48 (1 H, m), 2.98 − 3.21 (2 H, m), 2.62 (2 H, dd, J=15.7, 3.0 Hz), 2.23 (1 H, dd, J=15.4, 9.9 Hz), 1.94 − 2.10 (2 H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 10.58 分, HI： 95.4%.
【０３３４】
実施例６８
２−（（２Ｓ）−１−（４−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化８６】
2013506714.tif 000099
６８Ａ． ３−ブロモ−２−メチルフェノール：３−ブロモ−２−メチルアニリン（６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の硫酸（３８．７ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）溶液（０℃）にゆっくりと亜硝酸ナトリウム（２．６７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。０℃で１５分間撹拌後、硫酸（１３．７５ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を１００℃で１時間加熱した。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６８Ａ（薄茶色の固形物、４．９２ｇ、収率８２％）を得た。
【０３３５】
６８Ｂ． １−ブロモ−２−メチル−３−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン：６８Ａ（０．７２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５０９ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．４０８ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６８Ｂ（薄茶色の固形物、０．５８ｇ、１．８８２ｍｍｏｌ、収率４８．９％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C13H10BrNO3： 306.98, found [M+H] 307.9.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 8.21 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (1 H, d, J=7.7 Hz), 7.13 (1 H, t, J=8.0 Hz), 6.82 − 7.03 (3 H, m), 2.26 (3 H, s).
【０３３６】
６８Ｃ． ４−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）アニリン：６８Ｂ（０．５８ｇ、１．８８２ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（９．００ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（１．００７ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ）、次いで亜鉛（０．９８５ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。得られた混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し、濃縮し６８Ｃ（薄黄色の油状物、０．５２ｇ、１．８７０ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C13H12BrNO： 277.01, found [M+H] 277.9. 
【０３３７】
６８Ｄ． １−ブロモ−３−（４−ヨードフェノキシ）−２−メチルベンゼン：氷浴中の６８Ｃ（０．５２ｇ、１．８７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．１８ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸 一水和物（０．８８９ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（０．２５８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．９３１ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）／水（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、水、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６８Ｄ（無色の泡状物質、１９２ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、２６．４％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.47 − 7.67 (2 H, m), 7.36 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.01 (1 H, t, J=8.2 Hz), 6.84 (1 H, d, J=8.2 Hz), 6.64 (2 H, d, J=8.8 Hz), 2.20 − 2.41 (3 H, m).
【０３３８】
６８Ｅ．（Ｓ）−（１−（４−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（４９．９ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、６８Ｄ（１９２ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５９．２ｍｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（８２３μＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（２．３５０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にＡｒをパージし、混合物を密閉チューブ内において１２０℃で５分間撹拌し、次いで該容器を９０℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６８Ｅ（無色の油状物、６５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、収率３６．４％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C18H20BrNO2： 361.07, found [M+H] 361.9. 1H NMR (500 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.14 − 7.35 (1 H, m), 6.93 (1 H, t, J=8.2 Hz), 6.80 − 6.91 (2 H, m), 6.68 (3 H, t, J=9.9 Hz), 3.81 (1 H, t, J=4.9 Hz), 3.60 − 3.75 (2 H, m), 3.45 − 3.56 (1 H, m), 3.02 − 3.20 (1 H, m), 2.40 (3 H, s), 1.94 − 2.14 (4 H, m), 1.65 (1 H, t).
【０３３９】
６８Ｆ． （Ｓ）−２−（１−（４−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：６８Ｅ（６５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液（０℃）にメタンスルホニル クロリド（０．０２１ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を室温で３０分間温めた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、（Ｓ）−（１−（４−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート（黄色の固形物、６５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率８２％）を得、そのまま用いた。（Ｓ）−（１−（４−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート（６５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）溶液にＮａＣＮ（３０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６８Ｆ（無色の油状物、３２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H19BrN2O： 370.07, found [M+H] 371.0. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.22 − 7.29 (1 H, m), 6.82 − 7.00 (3 H, m), 6.69 (1 H, d, J=7.7 Hz), 6.55 (2 H, d, J=8.8 Hz), 4.05 (1 H, br. s.), 3.52 (1 H, d, J=8.8 Hz), 3.20 (1 H, d, J=7.1 Hz), 2.69 (1 H, dd, J=16.8, 3.0 Hz), 2.46 (1 H, dd, J=17.0, 8.2 Hz), 2.39 (3 H, s), 2.21 (2 H, ddd, J=11.1, 7.6, 3.3 Hz), 2.09 (2 H, td).
【０３４０】
６８Ｇ．２−（（２Ｓ）−１−（４−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：６８Ｆ（３２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（２９．３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４５．７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）混合物にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＡｒをパージし、密閉バイアル内において１００℃で５０分間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６８Ｇ（無色の油状物、８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２２．２９％収率）を得た。この物質を別に２回行ったものの生成物と合わせ、１８ｍｇの生成物を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C26H25FN2O2： 416.19, found [M+H] 417.1.  1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.10 − 7.18 (1 H, m), 7.06 (1 H, t, J=8.8 Hz), 6.93 − 6.99 (3 H, m), 6.83 − 6.91 (1 H, m), 6.76 − 6.82 (2 H, m), 6.54 − 6.60 (2 H, m), 4.00 − 4.12 (1 H, m), 3.81 (3 H, s), 3.47 − 3.60 (1 H, m), 3.13 − 3.28 (1 H, m), 2.65 − 2.75 (1 H, m), 2.38 − 2.51 (1 H, m), 2.18 − 2.28 (2 H, m), 2.14 − 2.18 (3 H, m), 2.06 − 2.13 (2 H, m).
【０３４１】
６８Ｈ（実施例６８．２−（（２Ｓ）−１−（４−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−メチルビフェニル−３−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：６８Ｇ（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のエタノール（０．３ｍＬ）溶液にＫＯＨ（３００μＬ、１．８００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水および０．１５ｍＬのＴＦＡで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、実施例６８（１４．２９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率６０．２％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C26H26FNO4： 435.18, found [M+H] 436.0.  1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.17 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.08 (1 H, t, J=9.1 Hz), 6.97 (1 H, d, J=7.7 Hz), 6.83 − 6.94 (5 H, m), 6.75 − 6.82 (2 H, m), 3.96 − 4.09 (1 H, m), 3.74 (3 H, s), 3.49 − 3.59 (2 H, m), 3.19 − 3.28 (1 H, m), 2.66 (1 H, dd, J=15.9, 3.3 Hz), 2.35 (1 H, dd, J=15.9, 9.3 Hz), 2.18 (1 H, dd, J=12.1, 8.8 Hz), 2.06 (1 H, d, J=8.2 Hz), 2.02 (3 H, s), 1.86 − 1.97 (2 H, m).  分析HPLC： 保持時間 = 9.66分, HI： 100%.
【０３４２】
実施例６９
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化８７】
2013506714.tif 000100
【０３４３】
（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（１３Ａ、２４．９３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に１−（ブロモメチル）−３−メチルベンゼン（１９．６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１８時間撹拌した。揮発性の溶媒をエバポレートし、残渣を１：１ メタノール：ジオキサン（０．３５０ｍＬ、０．１５２Ｍ）で希釈した。この溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ（０．３５０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。揮発性の溶媒をエバポレートし、残渣をＤＭＦ（１．２５０ｍＬ）および蒸留水（０．２５０ｍＬ）で希釈し、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（１９Ｘ１００ｍｍ、  ５μｍ  Ｃ１８、５：９５ ＣＨ３ＣＮ：水、０．０５％ ＴＦＡ）で精製し、実施例６９を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO3 325.40, found [M+H] 326.23.
【０３４４】
実施例７０
２−（（２Ｓ）−１−（４−（(２−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化８８】
2013506714.tif 000101
７０Ａ． ５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル トリフルオロメタンスルホネート：−７８℃の２，２−ジメチルシクロペンタノン（３．３６ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（８０ｍＬ）に２Ｍ リチウム ジイソプロピルアミドのＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（１４．２４ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１０．０３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１６．００ｍＬ）を加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、混合物をゆっくりと室温に昇温し、１６時間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬのヘキサンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。０から２５％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で精製し、７０Ａ（無色の液体、１．４１ｇ、収率２１．６％）を得た。
【０３４５】
７０Ｂ．２−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン：７０Ａ（４０７ｍｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４２３ｍｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム クロリド（３５．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、リン酸トリフェニル（３９．３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびナトリウムフェネート（２９０ｍｇ、２．５００ｍｍｏｌ）のトルエン（６．２３ｍＬ）混合物をアルゴン下において５０℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。０から１５％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で精製し、７０Ｂ（無色の液体、２８２ｍｇ、収率７６％）を得た。
【０３４６】
７０Ｃ．メチル ３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート：３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（１０．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に硫酸（０．５３３ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間還流した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、７０Ｃ（白色の固形物、１０．４ｇ、収率９０％）を得た。
HPLC 保持時間 = 2.66 分.
【０３４７】
７０Ｄ．メチル ３−ブロモ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾエート：７０Ｃ（５．４ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．４０ｍＬ、７０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に４−トルエンスルホン酸 一水和物（０．０８９ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。０から１０％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で精製し、７０Ｄ（１．８ｇ、収率２４．４％）を得た。
HPLC 保持時間 = 3.78 分. 
【０３４８】
７０Ｅ．メチル ３−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ベンゾエート：撹拌した７０Ｄ（１０２２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（３３３ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９１ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、およびオルトリン酸カリウム（１４３３ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）および水（０．３５０ｍＬ）混合物にアルゴンをパージした。７１Ｂ（６００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物に再度アルゴンをパージした。反応混合物を７５℃で２２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。０から１０％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で精製し、７０Ｅ（無色の油状物、７４４ｍｇ、収率８３．４％）を得た。
HPLC 保持時間 = 4.33 分．LC−MS [M+H] 331.
【０３４９】
７０Ｆ．メチル ３−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−４−ヒドロキシベンゾエート：７０Ｅ（７４４ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）にピリジニウム ｐ−トルエンスルホネート（５６．６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で５時間撹拌し、濃縮した。０から１５％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で精製し、７０Ｆ（白色の固形物、４７６ｍｇ、収率８６％）を得た。
HPLC 保持時間 = 3.60 分．LC−MS [M+H] 247.
【０３５０】
７０Ｇ．メチル ３−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート：７０Ｆ（４７５ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２．７７ｍＬ）にトリエチルアミン（０．５３８ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２３．５６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（８２７ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し、濃縮した。０から１０％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で精製し、７０Ｇ（油状物、７３０ｍｇ、収率１００％）を得た。
HPLC 保持時間 = 4.32 分.
【０３５１】
７０Ｈ．メチル ２−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−カルボキシレート：撹拌した７０Ｇ（７３０ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（６５６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にアルゴンをパージし、９０℃で２３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。０から１０％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で精製し、７０Ｇ（油状物、６７０ｍｇ、収率９７．９％）を得た。
HPLC 保持時間 = 4.26 分．LC−MS [M+H] 355.
【０３５２】
７０Ｉ．  （２−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メタノール：０℃の７０Ｈ（２３８ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）に水素化リチウムアルミニウム（０．８０６ｍＬ、０．８０６ｍｍｏｌ）（１Ｍ／ＴＨＦ）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を氷−水で冷却し、１Ｎ ＮａＯＨでクエンチした。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。０から３５％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で精製し、７０Ｉ（ガム状物質、１９５ｍｇ、収率８９％）を得た。
HPLC 保持時間 = 3.87 分．LC−MS [M−OH] 309.
【０３５３】
７０Ｊ．４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル：０℃の７０Ｉ（１９５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）に塩化チオニル（０．０８７ｍＬ、１．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。０から５％ ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）で精製し、７０Ｊ（油状物、１９０ｍｇ、収率９２％）を得た。
HPLC 保持時間 = 4.37 分．LC−MS [M+H] 345.
【０３５４】
７０Ｋ．２−（（２Ｓ）−１−（４−（（２−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：７０Ｋ（油状物、３２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率６３％）は３３Ｄの方法に従い、７０Ｊおよび（Ｓ）−２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（９２Ｃ）から製造された。
LC−MS Anal. Calc’d for C33H35FN2O2 510.64, found [M+H] 511.4. 1H NMR (500 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.2４−7.40 (3H, m), 6.95 (3H, m), 6.79 (2H, m), 6.55 (2H, m), 5.51 (1H, s), 5.03 (2H, s), 4.02 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.50 (1H, m), 3.18 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.0−2.24 (6H, m), 1.66 (2H, m), 1.26 (1H, m), 0.86 (6H, s).
【０３５５】
７０Ｌ（実施例７０．２−（（２Ｓ）−１−（４−（（２−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例７０（白色の固形物、１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率４０％）を３６Ｃの方法に従い、７０Ｋから製造した。
LC−MS Anal. Calc’d for C33H36FNO4 529.64, found [M+H] 530.4. 1H NMR (500 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.2４−7.40 (5H, m), 7.08 (2H, m), 6.95 (1H, m), 6.78 (2H, m), 5.52 (1H, s), 5.10 (2H, s), 4.02 (1H, m), 3.75 (3H, s), 2.10−3.50 (10H, m), 1.66 (2H, m), 0.84 (6H, s).
【０３５６】
実施例７１
２−（（２Ｓ）−１−（３−（(２−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化８９】
2013506714.tif 000102
７１Ａ．２−（（２Ｓ）−１−（３−（（２−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：７１Ａ（油状物、１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率５７．４％）は７０Ｋの方法に従い、４−（クロロメチル）−２−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル（７０Ｊ）および（Ｓ）−２−（１−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（７５Ｃ）から製造された。
LC−MS Anal. Calc’d for C33H35FN2O2 510.64, found [M+H] 511.5. 1H NMR (500 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.25−7.40 (3H, m), 7.18 (1H, m), 6.95 (1H, m), 6.80 (2H, m), 6.42 (1H, m), 6.22 (2 H), 5.51 (1H, s), 5.08 (2H, s), 4.06 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.51 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.67 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.0−2.25 (6H, m), 1.66 (2H, m), 1.26 (1H, m), 0.86 (6H, s).
【０３５７】
７１Ｂ（実施例７１．２−（（２Ｓ）−１−（３−（（２−（５，５−ジメチルシクロペント−１−エニル）−２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例７１（白色の固形物、１６．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率７４．７％）は７０Ｌの方法に従い製造された。
LC−MS Anal. Calc’d for C33H36FNO4 529.64, found [M+H] 530.5. 1H NMR (500 MHz, chloroform−d)  δ ppm 6.75−7.40 (10H, m), 5.51 (1H, s), 5.10 (2H, s), 4.09 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.40 (1H, m), 2.63−2.86 (2H, m), 2.00−2.48 (6H, m), 1.66 (2H, m), 0.84 (6H, s).
【０３５８】
実施例７２および７３
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化９０】
2013506714.tif 000103
および
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化９１】
2013506714.tif 000104
７２Ａ．１−フルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン：７２Ａ（薄黄色の油状物、１．４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、収率５５．２％）は４５Ａの方法に従い、市販の出発物質から製造された。
1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.49 − 7.65 (2H, m), 7.01 − 7.21(4H, m), 6.66 − 6.79 (2H, m). 19F NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 130.33.
【０３５９】
７２Ｂ．（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール：７２Ｂ（黄色の油状物、８８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率６３．７％）は３３Ｃの方法に従い、１−フルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼンおよび（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌ（４０Ｂ）から製造された。
LC−MS Calc’d for C18H17F4NO2： 355.33, found [M+H]： 356.2. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.04 − 7.13 (1H, m), 6.92 − 7.01 (2H, m), 6.82 − 6.91 (3H, m), 6.56 − 6.65 (2H, m), 3.86 − 3.97 (1H, m), 3.71 − 3.79 (1H, m), 3.46 − 3.68 (3H, m), 2.82 − 2.98 (1H, m), 2.17− 2.40 (2H, m).
【０３６０】
７２Ｃ．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：７２Ｃ（薄黄色の油状物、７０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率７８％）は３３Ｃの方法に従い、７２Ｂから製造された。
LC−MS Calc’d for C19H16F4N2O： 364.3, found [M+H]： 364.9. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.10 − 7.18 (1H, m), 7.01 − 7.08 (2H, m), 6.88 − 6.98 (3H, m), 6.56 − 6.64 (2H, m), 4.14 − 4.25 (1H, m), 3.58 (2H, d, J = 8.21 Hz), 2.98 − 3.15 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 16.96, 3.12 Hz), 2.63−2.72 (1H, m), 2.46 (1H, dd, J = 16.84, 8.79 Hz), 2.16 −  2.25 (1H, m).
【０３６１】
７２Ｄ．（実施例７２．２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸、および実施例７３．２−（（２Ｒ，４Ｓ）−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸）：７２Ｃ（０．０４５ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１．５ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）に溶解した。６Ｎ  ＫＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をマイクロ波照射器内において１５０℃で３０分間加熱した。反応溶液に６Ｎ  ＫＯＨ溶液（０．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射器内において１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで残渣をｐＨ２に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、実施例７２（薄黄色の油状物、１８．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。
LC−MS Calc’d for C19H17F4NO3： 383.3, found [M+H]： 384.0. 1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.07 − 7.18 (1H, m), 6.95 − 7.07 (2H, m), 6.78 − 6.92 (3H, m), 6.55 − 6.68 (2H, m), 4.05 − 4.18 (1H, m), 3.34 − 3.56 (2H, m), 2.98 − 3.17 (1H, m), 2.73 (1H, dd, J = 15.91, 3.20 Hz), 2.47−2.58 (1H, m), 2.16 (1H, dd, J = 15.84, 8.21 Hz), 1.87−1.95 (1H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 10.8 分, HI： 98.2%.
実施例７３（薄黄色の油状物、９．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率１９％）も得られた。
LC−MS Calc’d for C19H17F4NO3： 383.3, found [M+H]： 384.0. 1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.09 − 7.17 (1H, m), 6.95 − 7.07 (2H, m), 6.78 − 6.89 (3H, m), 6.55 − 6.58 (2H, m), 4.12 − 4.23 (1H, m), 3.50 (1H, t, J = 8.09 Hz), 3.18 − 3.35 (2H, m), 2.60 (1H, dd, J = 15.98, 2.81 Hz), 2.14 − 2.26 (2H, m), 2.03 − 2.11 (1H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 11.1 分, HI： 95.1%.
【０３６２】
実施例７４
２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸 
【化９２】
2013506714.tif 000105
７４Ａ．（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：７４Ａ（５９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、収率３０．１％）は３３Ｃの方法に従い、１−フルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼンおよび（（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌから製造された。
LC−MS Calc’d for C17H17F2NO2： 305.32, found [M+H]： 306.1. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.15 − 7.45 (1H, m), 6.88 − 7.08 (5H, m), 6.68 − 6.75 (2H, m), 5.25 − 5.49 (1H, m), 3.66 − 4.09 (3H, m), 3.35 − 3.56 (2H, m), 2.31 − 2.48 (1H, m), 1.64 − 1.72 (1H, m).
【０３６３】
７４Ｂ．２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：７４Ｂ（無色の油状物、３０．２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率５２．５％）は３３Ｄの方法に従い、７４Ａから製造された。
LC−MS Calc’d for C18H16F2N2O： 314.3, found [M+H]： 315.3. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.12 − 7.23 (1H, m), 6.97 − 7.09 (4H, m), 6.89 − 6.97 (1H, m), 6.54 − 6.63 (2H, m), 5.35 − 5.57 (1H, m), 4.17 − 4.29 (1H, m), 3.67 − 3.84 (1H, m), 3.46 − 3.64 (1H, m), 2.84 − 2.96 (1H, m), 2.50 − 2.69 (2H, m), 2.27 −  2.50 (1H, m).
【０３６４】
７４Ｃ（実施例７４．２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（２−フルオロフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸)：実施例７４（無色の油状物、２．４８ｍｇ、０．００６７ｍｍｏｌ、収率２１％）は３６Ｃの方法に従い、７４Ｂから製造された。
LC−MS Calc’d for C18H17F2NO3： 333.3, found [M+H]： 334.0. 1H NMR (400 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.18 − 7.27 (1H, m), 7.06 − 7.16 (2H, m), 6.9２−7.01 (3H, m), 6.62 − 6.69 (2H, m), 5.31 − 5.52 (1H, m), 4.13 − 4.33 (1H, m), 3.55 − 3.74 (1H, m), 3.41 − 3.59 (1H, m), 2.74 − 2.88 (1H, m), 2.53 − 2.90 (2H, m), 2.20−2.52 (1H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 9.8 分, HI： 90.1%.
【０３６５】
実施例７５
（Ｓ）−２−（１−（３−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化９３】
2013506714.tif 000106
７５Ａ．（Ｓ）−（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：７５Ａ（無色の油状物、１．４４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、定量的収率）は３３Ｃの方法に従い、市販の出発物質から製造された。
LC−MS Calc’d for C18H21NO2： 283.36, found [M+H]： 284.0.
【０３６６】
７５Ｂ．（Ｓ）−２−（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：７５Ｂ（薄黄色の油状物、１．３２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、収率４４．１％）は３３Ｄの方法に従い、７５Ａから製造された。
LC−MS Calc’d for C19H20N2O： 292.37, found [M+H]： 293.0. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.27 − 7.49 (5H, m), 7.09 − 7.18 (1H, t, J  = 8.21 Hz)), 6.35 − 6.46  (1H, m), 6.17 − 6.24 (2H, m), 3.98 − 4.11 (1H, m), 3.44 − 3.55 (1H, m), 3.16 − 3.27 (1H, m), 2.62 − 2.69 (1H, m), 2.35 − 2.44 (1H, m), 1.99 − 2.28 (4H, m).
【０３６７】
７５Ｃ．（Ｓ）−２−（１−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：７５Ｂ（０．２３ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、dry basis）（０．０８４ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０９０ｍＬ、１．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にアルゴンをパージし、Ｈ２バルーン下で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７５Ｃ（無色の粘稠性の油状物、０．１０２ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。
LC−MS Calc’d for C12H14N2O： 202.25, found [M+H]： 203.1. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.08 (1H, t, J = 8.02 Hz), 6.12 − 6.22 (1H, m), 6.04 − 6.08 (1H, m), 4.70 (1H, bs) 3.98 − 4.17 (1H, m), 3.44 − 3.55 (1H, m), 3.15 − 3.25 (1H, m), 2.62 − 2.68 (1H, m), 2.35 − 2.44 (1H, m), 1.99 − 2.29 (4H, m).
【０３６８】
７５Ｄ．（Ｓ）−２−（１−（３−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：７５Ｄ（薄黄色の液体、３３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率４５％）は４５Ａの方法に従い、（Ｓ）−２−（１−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリルから製造された。
LC−MS Calc’d for C19H20N2O： 292.37, found [M+H]： 293.1. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.20 (1H, d, J = 8.01 Hz), 7.08 − 7.13 (1H, m), 6.97 − 7.07 (2H, m), 6.82  (1H, d, J = 8.15 Hz), 6.29 (1H, dd, J = 8.34, 1.81 Hz), 6.12 − 6.15 (1H, m),  6.02 − 6.06 (1H, m),  3.92 −  3.97 (1H, m), 3.31 − 3.37 (1H, m), 3.01 − 3.09 (1H, m), 2.43 − 2.60 (2H, m), 2.13 (3H, S), 2.02 − 2.12 (2H, m), 1.87 − 1.97 (2H, m).
【０３６９】
７５Ｅ （実施例７５．（Ｓ）−２−（１−（３−（ｏ−トリルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：実施例７５（無色の油状物、１８．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率４１．５％）は３６Ｃの方法に従い、７５Ｄから製造された。
LC−MS Calc’d for C19H21NO3： 311.37, found [M+H]： 312.1. 1H NMR (500 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.27 (1H, d, J = 7.26 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.76 Hz), 7.11 (1H, t, J  = 8.23 Hz), 7.07  (1H, t, J = 7.53 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.02 Hz), 6.30 − 6.36 (1H, m),  6.15 − 6.19 (1H, m),  6.06 − 6.14 (1H, m), 3.95 −  4.08 (1H, m), 3.29 − 3.38 (1H, m), 3.05 − 3.14 (1H, m), 2.59 − 2.68 (1H, m), 2.19 (3H, S), 2.20 − 2.37 (1H, m), 1.92 − 2.12 (3H, m), 1.81 − 1.89 (1H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 10.7 分, HI： 100%.
【０３７０】
実施例７６
（Ｓ）−２−（１−（２−（２−メチルベンジルオキシ）ピリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化９４】
2013506714.tif 000107
７６Ａ．（Ｓ）−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（１．１５３ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロピリジン（１ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．９８３ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射器内において１００℃で１０分間加熱した。濃厚な混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。水性の溶液を合わせてｐＨを〜８に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７６Ａ（黄色の油状物、１．５８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
LC−MS Calc’d for C10H13ClN2O： 212.68, found [M+H]： 213.1. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.90 (1H, d, J = 6.24 Hz), 6.46 (1H, d, J = 2.24), 6.40 (1H, dd, J = 6.24, 2.24 Hz), 3.83 −  3.96 (1H, m), 3.57 − 3.75 (2H, m), 3.41 − 3.52 (1H, m), 3.14 − 3.25 (1H, m), 1.96 − 2.24 (4H, m).
【０３７１】
７６Ｂ．（Ｓ）−２−（１−（２−クロロピリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：７６Ｂ（無色の油状物、１．３３ｇ、６．００ｍｍｏｌ、収率９８％）は３３Ｄの方法に従い、７６Ａから製造された。
LC−MS Calc’d for C11H12ClN3： 221.69, found [M+H]： 222.0. 1H NMR (400 MHz, chloroform−d) δ ppm 7.96 (1H, d, J = 5.92 Hz), 6.35 (1H, d, J = 2.12 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 6.01, 2.14 Hz), 4.01 − 4.11 (1H, m), 3.42 − 3.55 (1H, m), 3.14 − 3.31 (1H, m), 2.56 − 2.68 (1H, m), 2.41 − 2.56 (1H, m), 2.02 − 2.38 (4H, m). 
【０３７２】
７６Ｃ（実施例７６．（Ｓ）−２−（１−（２−（２−メチルベンジルオキシ）ピリジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：ｏ−トリルメタノール（１１０ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（８７ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）混合物をマイクロ波照射器内において１５０℃で２０分間加熱した。この溶液に７６Ｂ（１００ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１ｍＬ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射器内において１８０℃で２５分間加熱した。得られた溶液に６Ｎ  ＫＯＨ水溶液（１ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射器内において１５０℃で３０分間加熱した。有機部分をエバポレートし、さらなるＫＯＨ（１ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、次いでエタノール（２ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波照射器内において１６０℃で４０分間加熱した。混合物を剥し、まず１２Ｎ  ＨＣｌ、次いでＮａＨＣＯ３溶液を加えてｐＨ７に中和した。水性の溶液を酢酸エチルで２回抽出し、次いでクロロホルムで２回抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートし、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。該物質の一部分をＲＰ−ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで再精製し、実施例７６（無色の油状物、７．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３．３％）を得た。
LC−MS Calc’d for C19H22N2O3： 326.39, found [M+H]： 327.1. 1H NMR (500 MHz, acetonitrile−d3) δ ppm 7.69 (1H, d, J = 7.26 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.21 Hz), 7.09 − 7.27 (1H, t, J  = 8.23 Hz), 7.07  (1H, t, J = 7.53 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.02 Hz), 6.30 − 6.36 (3H, m),  6.35 − 6.44 (1H, m),  6.02 − 6.11 (1H, m), 5.25 (2H, s), 4.23 −  4.35 (1H, m), 3.42 − 3.56 (1H, m), 3.22 − 3.37 (1H, m), 2.46 − 2.59 (1H, m), 2.31− 2.41 (1H, m), 2.28  (3H, s), 1.89 − 2.13 (4H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 5.0 分, HI： 98.8%.
【０３７３】
実施例７７
（Ｓ）−２−（１−（４−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化９５】
2013506714.tif 000108
７７Ａ．（Ｓ）−２−（１−（４−（３−ブロモフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：撹拌した３−ブロモフェニルボロン酸（７８５ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（２０Ｂ、３８２ｍｇ、１．８８９ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（ＩＩ）（３４３ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）、および粉末モレキュラーシーブ（４オングストローム、＜５ミクロン、活性化、２．０６ｇ）のジクロロメタン（９．０ｍＬ）懸濁液（室温）にトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を空気雰囲気下（バルーン）において室温で４８時間撹拌した。この時、混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０−４００ メッシュ、９／１から４／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、不純物が混合したジアリールエーテル（７７．２ｍｇ）を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０−４００メッシュ、９７／３ ＣＨ２Ｃｌ２／エーテル）で精製し、７７Ａ（黄色がかった油状物、６５．３ｍｇ、収率７．５％）を得た。
LC−MS, [M+Na]+ = 357, 359.
【０３７４】
７７Ｂ．（Ｓ）−２−（１−（４−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：撹拌した７７Ａ（３５．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液（Ａｒ下）に２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．１１ｍＬ）溶液および炭酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．４ｍＬ）を加えた。混合物をＡｒ下における超音波処理（５分間）により脱気し、次いで、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（４．０ｍｇ、５．６９μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９５℃で４．０時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。粗物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０−４００メッシュ、４／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、７７Ｂ（無色の油状物、２４．９ｍｇ、収率８１％）を得た。
LC−MS, [M+H]+ = 403.
【０３７５】
７７Ｃ．（Ｓ）−メチル ２−（１−（４−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：７７Ｂ（１９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を３Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ溶液（６．３ｍＬ、ＡｃＣｌ（１．３ｍＬ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に０℃で加え、次いで室温で３０分間撹拌して調製）に溶解した。得られた溶液を室温で２３時間撹拌し、次いで４０℃で５．５時間撹拌した。最終的な溶液を室温に冷却し、エバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）にとり、５％ ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０−４００ メッシュ、９／１から４／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で粗物質を精製し、７７Ｃ（無色の油状物、１９．２ｍｇ、９２％）を得た。
LC−MS, [M+H]+ = 436.
【０３７６】
７７Ｄ（実施例７７．（Ｓ）−２−（１−（４−（２’−フルオロ−５’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：撹拌した７７Ｃ（１９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）溶液（０℃）に０．４８Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０．１９ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温で２．５時間撹拌した。この時、さらなる０．４８Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．１９ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（０．１ｍＬ）を添加し、室温で撹拌を５．０時間続けた。最終的な溶液を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（０．２３ｍＬ）で酸性化した。有機溶媒の大半をエバポレートし、残った水性の混合物をプレパラティブＨＰＬＣカラム（YMC−Pack ODS、100x20 mm）にインジェクションした。カラムを溶出し（ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ、溶媒Ｂ％：２０で開始、１００で終了；勾配時間１５分間；流速２０ ｍＬ／分；波長２２０ｎｍ）、実施例７７（黄色がかった油状物、２０．３ｍｇ、収率８７％）を得た。
LC−MS, [M+H]+ = 422.  1H NMR (CD3OD, 500MHz)： δ 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 7.12−6.99 (m, 6H), 6.97−6.87 (m, 3H), 4.18 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 15.4, 3.9 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.9, 9.3 Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.97 (m, 1H).  HPLC−（ZORBAX（登録商標）, 開始％B：50)： 保持時間 = 6.53 分, 純度 = 100%. 
特に断らない限り、ZORBAX（登録商標）カラムのHPLC条件： ZORBAX（登録商標） SB C18, 4.6x75 mm；勾配時間： 8 分間；流速： 2.5mL/分； 溶媒勾配： 0−100%B； 波長： 220 nm. (A = 10% MeOH −90% H2O − 0.2% H3PO4； B = 90% MeOH −10% H2O − 0.2% H3PO4)である。
【０３７７】
実施例７８
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−（２−メチルベンジル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化９６】
2013506714.tif 000109
７８Ａ．（Ｓ）−２−（１−（４−（３−（２−メチルベンジル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：７７Ａ（２９．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、６．０５μｍｏｌ）を含み、ＡｒをパージしたフラスコにＴＨＦ（１．９ｍＬ）を加え、透明な溶液が形成されるまで混合物を撹拌した。次いで、０．５Ｍ（２−メチルベンジル）亜鉛（ＩＩ） クロリド／ＴＨＦ（０．３３ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を５６℃で１１時間加熱した。氷、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（６ｍＬ）およびＥＤＴＡ（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えて反応物をクエンチした。水性の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０−４００ メッシュ、９／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、７８Ａ（黄色がかった油状物、２６ｍｇ、収率８３％）を得た。
LC−MS, [M+H]+ = 429.
【０３７８】
７８Ｂ． （Ｓ）−メチル ２−（１−（４−（３−（２−メチルベンジル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：７７Ｃの方法に従い、７８Ａ（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を無色の油状物として７８Ｂ（１５．７ｍｇ、収率７６％）に変換した。
LC−MS, [M+H]+ = 416.
【０３７９】
７８Ｃ（実施例７８．（Ｓ）−２−（１−（４−（３−（２−メチルベンジル）フェノキシ）フェニル）−ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：７７Ｄの方法に従い、７８Ｂを実施例７８（茶色の油状物、１７ｍｇ、収率９５％）に変換した。
LC−MS, [M+H]+ = 402. 1H NMR (CD3OD, 500MHz)： δ 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20−7.06 (m, 6H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.18 (broad s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (broad s, 1H), 3.49 (broad s, 1H), 2.70 (dd, J = 15.9, 3.9 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 15.9, 8.2 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.27−2.12 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (m, 1H). HPLC−（ZORBAX（登録商標）, 開始％B：60)： 保持時間 6.35 分, 純度 = 99%.
【０３８０】
実施例７９
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−ブロモフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化９７】
2013506714.tif 000110
７９Ａ．（Ｓ）−メチル ２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：（Ｓ）−２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（９１Ｃ、２３１ｍｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）を〜３Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２５．２ｍＬ、ＡｃＣｌ（５．２ｍＬ）を３／２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に０℃で加え、室温で３０分間撹拌して調製）に溶解した。得られた溶液を室温で１３時間撹拌し、次いでエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）にとり、５％ ＮａＨＣＯ３（３ｘ２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０−４００ メッシュ、７／３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、７９Ａ（灰白色の固形物、１９４ｍｇ、７１％収率）を得た。
LC−MS, [M+H]+ = 236.
【０３８１】
７９Ｂ．（Ｓ）−メチル ２−（１−（４−（３−ブロモフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：撹拌した３−ブロモフェニルボロン酸（３３８ｍｇ、１．６３３ｍｍｏｌ）、７９Ａ（１９２ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（ＩＩ）（１４８ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）および粉末モレキュラーシーブ（４オングストローム、＜５ミクロン、活性化、８６６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（９．０ｍＬ）懸濁液（室温）にピリジン（０．３３ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を空気雰囲気下（バルーン）において室温で２４時間撹拌した。最終的な混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０−４００ メッシュ、９５／５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で洗浄し、７９Ｂ（黄色がかった油状物、９０ｍｇ、収率２６％）を得た。
LC−MS, [M+H]+ = 390, 392.
【０３８２】
７９Ｃ（実施例７９．（Ｓ）−２−（１−（４−（３−ブロモフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）−酢酸，ＴＦＡ）：撹拌した７９Ｂ（５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）および２−プロパノール（０．０５ｍＬ）溶液（室温）に０．４８Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０．３ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で１９時間撹拌した。この時、溶液を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（０．１６ｍＬ）で酸性化した。有機溶媒の大半をエバポレートし、残った水性の混合物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣカラム（YMC−Pack ODS、 100x20 mm）にインジェクションした。カラムを溶出し（ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ、溶媒Ｂ％：３０で開始、１００で終了；勾配時間１５分間； 流速：２０ｍＬ／分；波長：２２０ ｎｍ）、実施例７９（黄色がかった油状物、５．５ｍｇ、８８％収率）を得た。
LC−MS, [M+H]+ = 376, 378. 1H NMR (CD3OD, 500MHz)： δ 7.19 (m, 2H), 6.98 (m, 6H), 4.16 (broad s, 1H), 3.57 (broad s, 1H), 3.33 (broad s, 1H), 2.73 (dd, J = 15.4, 3.3 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 15.4, 9.3 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.96 (m, 1H). HPLC−（ZORBAX（登録商標）,開始％B：50)： 保持時間 = 6.16 分, 純度 = 100%.
【０３８３】
実施例８０
（Ｓ）−２−（１−（４−（３−（２−フルオロベンジル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化９８】
2013506714.tif 000111
８０Ａ．（Ｓ）−メチル ２−（１−（４−（３−（２−フルオロベンジル）フェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：（Ｓ）−メチル ２−（１−（４−（３−ブロモフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（７９Ｂ、１２．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．０ｍｇ、３．４６μｍｏｌ）を含んだＡｒをパージしたフラスコにＴＨＦ（１．０ｍＬ）を加え、透明な溶液が形成されるまで混合物を撹拌した。次いで、０．５Ｍ  （２−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ） クロリド／ＴＨＦ（０．１９ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を５５℃で５．３時間撹拌した。この時、さらなる０．５Ｍ  （２−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ） クロリド／ＴＨＦ（０．１９ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を５５℃でさらに６．０時間続けた。０℃に冷却後、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（６ｍＬ）およびＥＤＴＡ（３０８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、水性の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０−４００ メッシュ、９５／５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により８０Ａ（黄色がかった油状物、５．５ｍｇ、収率３７％）を得た。
LC−MS, [M+H]+ = 420.
【０３８４】
８０Ｂ（実施例８０．（Ｓ）−２−（１−（４−（３−（２−フルオロベンジル）フェノキシ）フェニル）−ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：７９Ｃの方法に従い、８０Ａ（４．５ｍｇ、９．４４μｍｏｌ）を実施例８０（黄色の油状物、３．５ｍｇ、収率６８％）に変換した。
LC−MS, [M+H]+ = 406. 1H NMR (CD3OD, 500MHz)： δ 7.19 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.98 (m, 6H), 6.9３−6.80 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.14 (broad s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.54 (broad s, 1H), 3.25 (broad s, 1H), 2.73 (d, J = 15.4 Hz, 1H),  2.38 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (m, 1H). HPLC−（ZORBAX（登録商標）,開始％B：50)： 保持時間 = 6.51 分, 純度 = 95%.
【０３８５】
実施例８１
（Ｓ）−２−（１−（４−（２’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化９９】
2013506714.tif 000112
８１Ａ．（Ｓ）−メチル ２−（１−（４−（２’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：Ａｒ下の撹拌した（Ｓ）−メチル ２−（１−（４−（３−ブロモフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（７９Ｂ、１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．４ｍＬ）溶液に２−フルオロフェニルボロン酸（１０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）溶液および炭酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３ｍＬ）を加えた。Ａｒ下の超音波処理（５分間）により混合物を脱気し、次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、５．６９μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９５℃で３．７時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。粗物質のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０−４００ メッシュ、９／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により８１Ａ（無色の油状物、７．０ｍｇ、収率４３％）を得た。
LC−MS, [M+H]+ = 406.
【０３８６】
８１Ｂ（実施例８１．（Ｓ）−２−（１−（４−（２’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）フェニル）−ピロリジン−２−イル）酢酸)：７９Ｃの方法に従い、８１Ａ（７．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を実施例８１（茶色がかった油状物、８．１ｍｇ、収率９１％）に変換した。
LC−MS, [M+H]+ = 392.  1H NMR (CD3OD, 400MHz)： δ 7.47−7.33 (m, 3H), 7.29−7.04 (m, 8H), 6.97 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 4.19 (broad s, 1H), 3.68 (broad s, 1H), 3.44 (broad s, 1H), 2.74 (dd, J = 15.9, 3.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.9, 8.8 Hz, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.97 (m, 1H). HPLC−（ZORBAX（登録商標）,開始％B：50)： 保持時間 = 6.46 分, 純度 = 98%.
【０３８７】
実施例８２
（Ｓ）−２−（１−（４−（４−ブロモ−３−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化１００】
2013506714.tif 000113
８２Ａ．（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタノール：撹拌したメチル ４−ブロモ−３−メチルベンゾエート（１．１８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液（０℃）に２Ｍ 水素化ホウ素リチウム／ＴＨＦ（３．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで室温に昇温した。室温で２２時間撹拌後、混合物を０℃に冷却し、さらなる２Ｍ 水素化ホウ素リチウム／ＴＨＦ（３．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に昇温し、さらに１７時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ ＫＨＳＯ４でクエンチした（２５ｍＬ、気体が発生した）。水性の混合物を室温に昇温し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０−４００ メッシュ、９／１から１／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により８２Ａ（無色の油状物、７７８．３ｍｇ、収率７０％）を得た。
LC−MS, [M+H − H2O]+ = 183, 185.
【０３８８】
８２Ｂ．１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼン：撹拌した８２Ａ（７７５ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１．６９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１９ｍＬ）溶液（室温）にトリフェニルホスフィン（１．３５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２２時間撹拌し、大半をエバポレートした。残渣をエーテル（５０ｍＬ）にとり、超音波処理を行った。得られた懸濁液を濾過し、固形物をエーテル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせてエバポレートした。粗物質のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０−４００ メッシュ、ヘキサンから９５／５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、８２Ｂ（無色の液体、８７２．３ｍｇ、収率８１％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz)： δ 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). 
【０３８９】
８２Ｃ．（Ｓ）−メチル ２−（１−（４−（４−ブロモ−３−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：撹拌した（Ｓ）−メチル ２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（７９Ａ、２７０ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）懸濁液（５０℃）に８３Ｂ（３２０ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を５０℃で２．０時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）で分液処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０−４００ メッシュ、９／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により８２Ｃ（灰白色の固形物、４７２ｍｇ、収率９２％）を得た。
LC−MS, [M+H]+ = 418, 420.
【０３９０】
８２Ｄ（実施例８２．（Ｓ）−２−（１−（４−（４−ブロモ−３−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：撹拌した８２Ｃ（１０．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）および２−プロパノール（０．０５ｍＬ）溶液（室温）に０．４８Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０．３２ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で１７時間撹拌した。この時、さらなる０．４８Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０．３２ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２０時間続けた。最終的な溶液を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（０．３４ｍＬ）で酸性化した。有機溶媒の大半をエバポレートし、残った水性の混合物をプレパラティブＨＰＬＣカラム（PHENOMENEX（登録商標） Luna Axia、100x20 mm）にインジェクションした。カラムを溶出し（ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ、溶媒Ｂ％：２０で開始、１００で終了；勾配時間１５分間；流速：２０ｍＬ／分；波長２２０ ｎｍ）、実施例８２（黄色がかった油状物、収率６．０ｍｇ、４８％）を得た。
LC−MS, [M+H]+ = 404, 406. 1H NMR (CD3OD, 500MHz)： δ 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25−7.13 (m, 3H), 7.07 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.16 (broad s, 1H), 3.74 (broad s, 1H), 3.52 (broad s, 1H), 2.68 (dd, J = 15.9, 3.8 Hz, 1H), 2.5２−2.37 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28−2.11 (m, 2H), 1.96 (m, 1H). HPLC−（ZORBAX（登録商標）)： 保持時間 = 6.73 分, 純度 = 100%.
【０３９１】
実施例８３
２−（（２Ｓ）−１−（４−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化１０１】
2013506714.tif 000114
８３Ａ．メチル ２−（（２Ｓ）−１−（４−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：Ａｒ下の撹拌した（Ｓ）−メチル ２−（１−（４−（４−ブロモ−３−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（８２Ｃ、５３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７５ｍＬ）溶液に２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．１６ｍＬ）溶液および炭酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．６ｍＬ）を加えた。Ａｒ下で超音波処理（５分間）して混合物を脱気し、次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ、９．９６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９５℃で５．０時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（６ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。粗物質のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２３０−４００ メッシュ、９／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、８３Ａ（無色の油状物、２７．７ｍｇ、収率４５％）を得た。
LC−MS, [M+H]+ = 464.
【０３９２】
８３Ｂ（実施例８３．２−（（２Ｓ）−１−（４−（（２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：７９Ｃの方法に従い、８４Ａ（２７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を実施例８３（茶色がかった油状物、１２．２ｍｇ、収率３６％）に変換した。
LC−MS, [M+H]+ = 450. 1H NMR (CD3OD, 400MHz)： δ 7.43−7.34 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.07 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.20 (broad s, 1H), 3.86 (broad s, 1H), 3.78 (s, 3H) 3.64 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 16.5, 4.4 Hz, 1H), 2.63−2.48 (m, 2H), 2.36−2.13 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (m, 1H).  HPLC−（ZORBAX（登録商標）)： 保持時間 = 7.03 分, 純度 = 98%.
【０３９３】
実施例８４
２−（（２Ｓ）−１−（４−（（２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化１０２】
2013506714.tif 000115
８４Ａ．メチル ２−（（２Ｓ）−１−（４−（（２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：８３Ａの方法に従い、（Ｓ）−メチル ２−（１−（４−（４−ブロモ−３−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（８２Ｃ、４６．５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を８４Ａ（無色の油状物、８．４ｍｇ、収率１７％）に変換した。
LC−MS, [M+H]+ = 434.
【０３９４】
８４Ｂ（実施例８４． ２−（（２Ｓ）−１−（４−（（２’−フルオロ−２−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ）：７９Ｃの方法に従い、８４Ａ（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を実施例８４（無色の油状物、５．０ｍｇ、収率５０％）に変換した。
LC−MS, [M+H]+ = 420. 1H NMR (CD3OD, 400MHz)： δ 7.45−7.29 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 7.21−7.11 (m, 4H), 5.14 (s, 2H), 4.20 (broad s, 1H), 3.83 (broad s, 1H), 3.61 (broad s, 1H), 2.70 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.60−2.44 (m, 2H), 2.34-2.12 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (m, 1H). HPLC−(ZORBAX（登録商標）)： 保持時間 = 7.02 分, 純度 = 99%.
【０３９５】
実施例８５
（Ｓ）−２−（１−（４−（（３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＴＦＡ
【化１０３】
2013506714.tif 000116
８５Ａ．（Ｓ）−メチル ２−（１−（４−（（３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：８３Ａの方法に従い、（Ｓ）−メチル ２−（１−（４−（４−ブロモ−３−メチルベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（８２Ｃ、３９．７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を８５Ａ（無色の油状物、１４．５ｍｇ、収率３４％）に変換した。
LC−MS, [M+H]+ = 446.
【０３９６】
８５Ｂ（実施例８５．（Ｓ）−２−（１−（４−（（３’−メトキシ−２−メチルビフェニル−４−イル）メトキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸)：７９Ｃの方法に従い、８５Ａ（１４．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を実施例８５（茶色がかった油状物、１６ｍｇ、収率９０％）に変換した。
LC−MS, [M+H]+ = 432. 1H NMR (CD3OD, 400MHz)： δ 7.44 (m, 2H), 7.35−7.26 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 6.90 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.21 (broad s, 1H), 3.89 (broad s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (broad s, 1H), 2.74-2.50 (m, 3H), 2.38−2.15 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (m, 1H). HPLC−（ZORBAX（登録商標）)： 保持時間 = 7.14 分, 純度 = 100%.
【０３９７】
実施例８６
２−（１−（４−（ビス（２−メトキシフェニル）メチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化１０４】
2013506714.tif 000117
８６Ａ．（４-フルオロフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノール：４−フルオロベンズアルデヒド（４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に２−メトキシ フェニルマグネシウム ブロミド（７．４９ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下して加えた。添加後、得られた溶液を周囲温度に昇温し、１時間撹拌した。次いで反応物をシリカゲルに通して濾過し、濃縮し、粗混合物を得、それをシリカゲル（６０-１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテル（３：７）が溶出液）で精製し、８６Ａ（無色の油状物、６ｇ、収率８０％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C14H13FO2 232, found [M+H−H2O] 215.0. 
【０３９８】
８６Ｂ．（４-フルオロフェニル）（２−メトキシフェニル）メタノン：８６Ａ（３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に二酸化マンガン（１６．７ｇ、１９４ｍｍｏｌ、１５当量）を窒素下で加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、濃縮し、８６Ｂ（無色の油状物、２．７ｇ、収率９１％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C14H11FO2 230, found [M+H] 231.
【０３９９】
８６Ｃ．（Ｓ）−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）（２−メトキシフェニル）メタノン：８６Ｂ（１．２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）およびＬ-（+）-プロリノール（１．０１７ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）を含んだバイアルをマイクロ波により１７０℃で１０分間加熱し、オレンジ色のゲルを得た。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。乾燥、濃縮した残渣をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテル（８０：２０）が溶出液）で精製し、８６Ｃ（黄色の油状物、１．３ｇ、収率８０％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H21NO3 311, found [M+H] 312.
【０４００】
８６Ｄ．（Ｓ）−２−（１−（４−（２−メトキシベンゾイル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：８６Ｃ（１．３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１．６４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、アセトンシアノヒドリン（０．６ｍＬ、７．１０６ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．２ｍＬ、７．１０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、室温で撹拌した。１２時間後、トリフェニルホスフィン（０．８２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、アセトンシアノヒドリン（０．３ｍＬ、３．５５３ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（０．６ｍＬ、３．５５３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２４時間続けた。次いで、濃縮物を直接シリカゲル（６０−１２０メッシュ）にロードし、酢酸エチル：石油エーテル混合物（５０：５０）を溶出液として溶出し、８６Ｄ（黄色の油状物、０．４ｇ、収率３０％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H20N2O2 320, found [M+H] 321.
【０４０１】
８６Ｅ．（Ｓ）−２−（１−（４−（ヒドロキシビス（２−メトキシフェニル）メチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：８６Ｄ（０．２ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に２−メトキシ フェニルマグネシウムブロミド（０．１２５ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、０．９５当量）を０℃で滴下して加え、室温で１時間撹拌した。次いで混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を濃縮し、８６Ｅ（黄色の油状物、０．１ｇ、収率４０％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C27H28N2O3 428, found [M+H] 429.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.32 (2H, m), 7.04 (5H, m), 6.99 (2H, m), 6.54 (2H, m), 5.22 (1H, s), 4.04 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.78 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.95 (2H, m).
【０４０２】
８６Ｆ．（Ｓ）−２−（１−（４−（ビス（２−メトキシフェニル）メチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：８６Ｄ（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．０１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．０３４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素（０．０１９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、終夜撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）およびブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、８６Ｆ（茶色の油状物、０．０８ｇ、収率８３％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C27H28N2O2 412, found [M+H] 413.0. 
【０４０３】
８６Ｇ. エチル ２−（１−（４−（ビス（２−メトキシフェニル）メチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：８６Ｆ（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の飽和エタノール性ＨＣｌ（２ｍＬ）溶液に塩化アセチル（０.５ｍＬ）を０℃で加え、同温度で１５分間撹拌した。次いで、反応温度を８０℃に上昇させ、撹拌を３時間続けた。濃縮物を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。最終的な溶液をエバポレートし、８６Ｇ（黄色の油状物、０．０５ｇ、収率５６％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C29H33NO4 459, found [M+H] 460.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.20 (2H, m), 6.96 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.84 (2H, m), 6.81 (2H, m),  6.78 (2H, m), 6.72 (2H, d, J=8.0 Hz), 5.98 (1H, s), 4.09 (2H, q), 4.01 (1H, m), 3.66 (6H, s), 3.29 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.20 (3H, m), 1.99 (1H, m), 1.2 (3H, t).
【０４０４】
８６Ｈ（実施例８６．２−（１−（４−（ビス（２−メトキシフェニル）メチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸）：８６Ｇ（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に水酸化ナトリウム水溶液（０．００６５ｍｇ／１ｍＬ水、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。濃縮物をｐＨ〜４に中和し、酢酸エチルで抽出した。粗抽出物をプレパラティブＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン（１：９）が溶出液）で精製し、実施例８６（茶色の固形物、０．０１８ｇ、収率３８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C29H33NO4 431, found [M+H] 432. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.3 (brs, 1H), 7.19 (2H, m), 6.95 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.84 (2H, m), 6.80 (2H, m),  6.71 (2H, m), 6.45 (2H, d, J=8.0 Hz), 5.98 (1H, s), 3.97 (1H, m), 3.70 (6H, s), 3.28 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.01 (4H, m), 1.89 (1H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 17.6 分, HI： 94.6%.
【０４０５】
実施例８７
２−（１−（４−（２，４−ジメチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化１０５】
2013506714.tif 000118
８７Ａ．（２，４−ジメチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノール：８６Ａの方法に従い、８７Ａ（無色の油状物、１．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ、収率４６％）を４−フルオロベンズアルデヒドから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C15H15FO 230, found [M−18+H] 213. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.31 (3H, m), 7.13 (2H, m), 7.01 (1H, m), 6.92 (1H, s), 5.802 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.14 (3H, s).
【０４０６】
８７Ｂ．（２，４−ジメチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン：８６Ｂの方法に従い、８７Ｂ（無色の油状物、１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、収率８９％）を８７Ａから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C15H13FO 228, found [M+H] 229. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7..78 (2 H, m), 7.38 (2H, m), 7.22 (2H, m), 7.19 (1H, m),  2.351 (3H, s), 2.22 (3H, s).
【０４０７】
８７Ｃ．（Ｓ）−（２，４−ジメチルフェニル）（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）メタノン：８６Ｃの方法に従い、８７Ｃ（黄色の油状物、１．７ｇ、５．５ｍｍｏｌ、収率８４％）を８７Ｂから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO2、309, found [M+H] 310.
【０４０８】
８７Ｄ．（Ｓ）−２−（１−（４−（２，４−ジメチルベンゾイル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：８６Ｄの方法に従い、８７Ｄ（黄色の油状物、０．４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率３９％）を８７Ｃから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H22N2O, 318, found [M+H] 319.
【０４０９】
８７Ｅ．（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−（２，４−ジメチルベンゾイル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：８６Ｇの方法に従い、８７Ｅ（無色の油状物、０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率３２％）を８７Ｄから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C23H27NO3 365, found [M+H] 366.
【０４１０】
８７Ｆ．（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−（２，４−ジメチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：８６Ｆの方法に従い、８７Ｆ（茶色の油状物、０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率５５％）を８７Ｅから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C23H29NO2 351, found [M+H] 352. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 6.95 (5H, m), 6.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.10 (2H, q), 4.08 (1H, m), 3.99 (2H, s), 3.30 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.27 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.01 (3H, m), 1.79 (1H, m), 1.20 (3H, t).
【０４１１】
８７Ｇ（実施例８７．２−（１−（４−（２，４−ジメチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸）：８６Ｈの方法に従い、実施例８７（薄茶色の油状物、０．０４８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６５％）を８７Ｆから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C21H25NO2 323, found [M+H] 324. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.3 (1H, s), 6.97 (5H, m), 6.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 3.96 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.30 (1H, m), 3.06 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.14 (1H, m), 1.98 (3H, m), 1.80 (1H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 20.4 分, HI： 97.7%.
【０４１２】
実施例８８
２−（１−（４−（４−クロロ−２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化１０６】
2013506714.tif 000119
８８Ａ．（４−クロロ−２−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノール：８６Ａの方法に従い、８８Ａ（無色の油状物、４．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、収率９９％）を４−フルオロベンズアルデヒドから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C14H12ClFO 250, found [M−H2O+H] 233.
【０４１３】
８８Ｂ．（４−クロロ−２−メチルフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン：８６Ｂの方法に従い、８８Ｂ（無色の油状物、３．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、収率８８％）を８８Ａから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C14H10ClFO 248, found [M+H] 249.
【０４１４】
８８Ｃ．（Ｓ）−（４−クロロ−２−メチルフェニル）（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）メタノン：８６Ｃの方法に従い、８８Ｃ（黄色の油状物、２．０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、収率７５％）を８８Ｂから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H20ClNO2 329, found [M+H] 330.
【０４１５】
８８Ｄ．（Ｓ）−２−（１−（４−（４−クロロ−２−メチルベンゾイル)フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：８６Ｄの方法に従い、８８Ｄ（黄色の油状物、０．９ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率４４％）を８８Ｃから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H19ClN2O 338, found [M+H] 339.
【０４１６】
８８Ｅ．エチル ２−（１−（４−（４−クロロ−２−メチルベンゾイル)フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：８６Ｇの方法に従い、８８Ｅ（無色の油状物、０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率３３％）を８８Ｄから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C22H24ClNO3 385, found [M+H] 386.
【０４１７】
８８Ｆ．エチル ２−（１−（４−（４−クロロ−２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：８６Ｆの方法に従い、８８Ｆ（茶色の油状物、０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率６９％）を８８Ｅから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C22H26ClNO2 371, found [M+H] 372.
【０４１８】
８８Ｇ（実施例８８．２−（１−（４−（４−クロロ−２−メチルベンジル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸)：８６Ｈの方法に従い、実施例８８（粘稠性の茶色の油状物、０．０１７ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率６６％）を８８Ｆから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H22ClNO2 343, found [M+H] 344. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.27 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.21 (1H, m), 7.18 (1H, m), 6.95 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.49 (2H, d, J= 8.4 Hz), 3.97 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.29 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.17 (1H, m), 1.98 (3H, m), 1.80 (1H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 22.3 分, HI： 96.7%.
【０４１９】
実施例８９
２−（１−（４−（４−クロロ−２−メチルベンゾイル)フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化１０７】
2013506714.tif 000120
８６Ｈの方法に従い、実施例８９（淡黄色の油状物、０．０１７ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率３６％）をエチル ２−（１−（４−（４−クロロ−２−メチルベンゾイル)フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（８８Ｅ）から製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H20ClNO3 357, found [M+H] 358. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.4 (1H, brs), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.17 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.06 (3H, m), 1.99 (1H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 18.7 分, HI： 92.9%.
【０４２０】
実施例９０
２−（１−（４−（１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化１０８】
2013506714.tif 000121
９０Ａ．（４−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メタノール：８６Ａの方法に従い、９０Ａ（無色の油状物、３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、収率８６％）を４−フルオロベンズアルデヒドから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C14H13FO 216, found [M−18+H] 199.
【０４２１】
９０Ｂ．（４−フルオロフェニル）（ｏ−トリル）メタノン：８６Ｂの方法に従い、９０Ｂ（無色の油状物、２．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、収率８７％）を９０Ａから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C14H11FO 214, found [M+H] 215.
【０４２２】
９０Ｃ．（Ｓ）−（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）（ｏ−トリル）メタノン：８６Ｃの方法に従い、９０Ｃ（黄色の油状物、１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率７２％）を９０Ｂから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H21NO2 295, found [M+H] 296.  
【０４２３】
９０Ｄ．（Ｓ）−２−（１−（４−（２−メチルベンゾイル)フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：８６Ｄの方法に従い、９０Ｄ（黄色の油状物、０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率４３％）を９０Ｃから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H20N2O 304, found [M+H] 305.  1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.58 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.28 (1H, m), 6.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.2 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.2 (3H, s), 2.02 (2H, m), 1.99 (1H, m). 
【０４２４】
９０Ｅ．エチル ２−（１−（４−（２−メチルベンゾイル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：８６Ｇの方法に従い、９０Ｅ（無色の油状物、０．４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率５３％）を９０Ｄから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C22H25NO3 351, found [M+H] 352.  1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.56 (2H, d, J=8.80 Hz), 7.40 (1H, m), 7.37 (2H, m), 7.30 (1H, m), 6.62 (2H, d, J=8.80 Hz), 4.21 (1H, m), 4.11 (2H, q), 3.44 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.16 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.2 (3H, t).
【０４２５】
９０Ｆ．２−（１−（４−（２−メチルベンゾイル)フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸：８６Ｈの方法に従い、９０Ｆ（淡黄色の油状物、０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率７２％）を９０Ｅから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H21NO3 323, found [M+H] 324.
【０４２６】
９０Ｇ．２−（１−（４−（１−ヒドロキシ−１−o−トリルプロピル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸：８６Ａの方法に従い、９０Ｇ（茶色の油状物、０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３６％）を９０Ｆから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C22H27NO3 353, found [M+H] 354.
【０４２７】
９０Ｈ（実施例９１．２−（１−（４−（１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸）：８６Ｆの方法に従い、実施例９０（茶色の油状物、０．００７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１８％収率）を９０Ｇから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C22H27NO2 337, found [M+H] 338. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.3 (1H, s), 7.32 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.09 (4H, m), 6.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.95 (1H, m), 3.86 (1H, m), 3.31 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.55 (1H, s), 2.24 (3H, s), 2.18 (1H, m), 1.99 (5H, m), 1.8 (1H, m), 0.9 (3H, t). 分析HPLC： 保持時間 = 22.4 分, HI： 93.8%.
【０４２８】
実施例９１
２−（１−（４−（４−メトキシ−２−メチルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化１０９】
2013506714.tif 000122
９１Ａ．（Ｓ）−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（１０．７５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、１−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゼン（３０ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１４．７１ｇ、７７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３００ｍＬ）溶液を減圧により脱気し、アルゴンを３回フラッシュした。この０℃の黄褐色の不均一な溶液に水酸化ナトリウム（７．７４ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５−１０分間冷却状態に維持し、その後９０℃に加熱した。反応混合物の色は赤褐系のオレンジ色になったが濃厚で不均一なままであり、反応混合物をアルゴン下において９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に下げ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を酢酸エチルで複数回洗浄した。有機物を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、５５ｇの茶色の油状物を得た。残渣を最少量のＣＨＣｌ３に溶解し、この溶液をシリカゲルカラム（６０−１２０メッシュ）にロードし、勾配を用いて精製し（１０−６０％ 酢酸エチル／ヘキサン）、９１Ａ（灰白色の固形物、２０ｇ、７０ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C18H21NO2 283, found [M+H] 284.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.43 (5H, m), 6.88 (2H, d, J=8.80 Hz), 6.54 (2H, d, J=8.80 Hz), 4.98 (2H, s), 4.73 (1H, t), 3.56 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.95 (1H, m), 1.99 (4H, m).
【０４２９】
９１Ｂ．（Ｓ）−２−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：０℃の透明、黄色の均一な９１Ａ（１４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１３．３ｍＬ、９８．９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニル クロリド（８．５ｇ、７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で撹拌すると濁ったオレンジ色のものとなった。１時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機物を合わせて１Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、（Ｓ）−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メチル メタンスルホメート（濃厚な茶色の油状物、１５ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を得た。（Ｓ）−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート（１５ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（６．１ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で加熱した。４時間後、反応混合物を１０００ｍＬの酢酸エチルおよび３５０ｍＬの水で希釈した。層を抽出し、有機層を２００ｍＬの水で２回洗浄し、次いで２００ｍＬのブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレートして乾燥し、１５ｇのオレンジ色の固形物を得た。ジクロロメタンを溶出として用いてシリカゲルカラム（６０−１２０メッシュ）で残渣を精製し、９１Ｂ（灰白色の固形物、５ｇ、収率３４％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C19H20N2O 292, found [M+H] 293.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.45 (5H, m), 6.91 (2H, d, J=8.80 Hz), 6.60 (2H, d, J=8.80 Hz), 5.03 (2H, s), 3.97 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.71 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.9 (2H, m).
【０４３０】
９１Ｃ．（Ｓ）−２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：無色透明で均一な９２Ｂ（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液を繰り返し減圧して窒素をフラッシュした。１０％パラジウム炭素（２ｇ）を加え、フラスコに再度フラッシュ、減圧し、水素バルーンを取り付けた。反応物を水素雰囲気下において激しく撹拌した。２時間後、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、９１Ｃ（灰白色の固形物、６．５ｇ、収率９３％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C12H14N2O 202, found [M+H] 203.
【０４３１】
９１Ｄ．（Ｓ）−２−（１−（４−（４−メトキシ−２−メチルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：９１Ｃ（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に４−メトキシ−２−メチル フェニルボロン酸（０．５７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（０．１８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４オングストローム モレキュラーシーブ（０．５ｇ）およびトリエチルアミン（０．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を室温で２４時間撹拌した。反応物を次いで酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル（６０−１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテル（５：５）が溶出液）で精製し、９１Ｄ（黄色の油状物、０．０２７ｇ、収率８％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H22N2O2 322, found [M+H] 323.
【０４３２】
９１Ｅ（実施例９１．２−（１−（４−（４−メトキシ−２−メチルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸)：９３Ｅの方法に従い、実施例９１（茶色の油状物、０．００７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２４％）を９１Ｄから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO4 341, found [M+H] 342.  1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 6.84(1H, s), 6.78 (2H, d, J=8.80 Hz), 6.70 (2H, m), 6.53 (2H, d, J=8.80 Hz), 3.96 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.31 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.10 (1H, m), 2.08 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.88 (1H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 9.84 分, HI： 98.5%.
【０４３３】
実施例９２
２−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化１１０】
2013506714.tif 000123
９２Ａ．（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：９１Ｄの方法に従い、９２Ａ（黄色の油状物、０．０１ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率１８％）を（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（１３Ａ）から製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C22H27NO3 353, found [M+H] 354.
【０４３４】
９２Ｂ（実施例９２．２−（１−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸）：８６Ｈの方法に従い、実施例９２（淡茶色の固形物、０．００４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率７６％）を９２Ａから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO3 339, found [M+H] 340.  1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.3 (1H, s), 7.02 (1H, m), 6.98(1H, m), 6.88 (3H, m), 6.56 (3H, m), 3.98 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.51 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.29 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.09 (3H, m), 1.90 (1H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 13.7 分, HI： 95.2%.
【０４３５】
実施例９３
２−（１−（４−フェネチルフェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化１１１】
2013506714.tif 000124
９３Ａ．（Ｓ）−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：９１Ａの方法に従い、９３Ａ（茶色のガム状固形物、１５ｇ、５８ｍｍｏｌ、８２％収率）を（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールおよび４−ヨードブロモベンゼンから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C11H14BrNO 256, found [M+H] 257. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.79 (1H, t), 3.63 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.00 (1H, m), 2.00 (4H, m).
【０４３６】
９３Ｂ．（Ｓ）−２−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：９１Ｂの方法に従い、９３Ｂ（白色の固形物、１２ｇ、４５ｍｍｏｌ、収率４６％）を９３Ａから製造した。
LC−MS Anal.Calc’d for C12H13BrN2 264, found [M+H] 265.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.32 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.63 (2H, d, J=8.00 Hz), 4.07 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.77 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.98 (2H, m).
【０４３７】
９３Ｃ．（Ｓ）−２−（１−（４−（フェニルエチニル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：ねじ込み式キャップを備えた２５ｍＬ圧力チューブに９３Ｂ（０．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、フェニル アセチレン（０．２３ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム フルオリド（１．４７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を入れ、反応物に窒素を１５分間パージし、次いで、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドを加え、得られた反応物を８０℃で終夜加熱したところ、ＴＬＣで新しいスポットが示され、粗物質のＬＣ−ＭＳにより生成物の形成が確認された。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。０−１０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュ）で精製し、９３Ｃ（暗茶色の油状物、０．２３ｇ、収率４３％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H20N2 288.16, found [M+H] 290.0.
【０４３８】
９３Ｄ．（Ｓ）−２−（１−（４−フェネチルフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：９３Ｃ（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液にＮ２下で１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、Ｎ２雰囲気を反応物から除去して水素をバックフィルし、この工程を３回繰り返し、次いで、反応物に水素ブラダーを取り付け、室温で３時間撹拌し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して反応物を濾過し、該酢酸エチル溶液を淡茶色の油状物に濃縮した。０−２０％ 酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラム（２３０−４００メッシュ）クロマトグラフィーで精製し、９３Ｄ（淡黄色の固形物、０．１ｇ、収率５０％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H22N2  290.18, found [M+H] 291.2  1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.28(5 H, m), 7.06 (2 H, dd, J = 8.4 Hz), 6.56 (2 H, dd, J = 8.4 Hz), 4.02 (1 H, m), 3.44(1 H, m), 3.089 (1 H, m), 2.81 (6 H, m), 2.17 (2 H, m), 2.06 (2 H, m).
【０４３９】
９３Ｅ（実施例９３．２−（１−（４−フェネチルフェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸)：ねじ込み式キャップを備えた２５ｍＬ圧力チューブに９３Ｄ（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、６Ｎ 水酸化カリウム溶液（０．９６ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を入れ、この反応混合物を最高１２０℃で４８時間加熱したところ、ＬＣ−ＭＳにより生成物の形成が示された。反応物を濃縮してエタノールを除去し、１．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５まで中和し、次いでＤＣＭで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸アンモニウムを用いたプレパラティブＨＰＬＣで粗生成物を精製し、実施例９３（淡黄色の固形物、０．０２５ｇ、収率２７％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for C20H23NO2 309.17, found [M+H] 310.2  1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm, 12.31 (1H, s), 7.29(5H, m), 7.05 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 6.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.0 (1H, m), 3.3 (1H, m), 3.06(1 H, m),  2.83 (4H, m), 2.58 (1H, m), 2.3 (1H, m), 2.11(3H, m), 1.9(1H, m). 分析HPLC： 保持時間 = 9.57 分, HI： 99.8％.
【０４４０】
実施例９４から１０７
実施例９４から１０７は下記の製造方法により製造された：
【化１１２】
2013506714.tif 000125
【０４４１】
（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（１３Ａ、６２８ｍｇ）の１３ｍＬ  ＤＭＦによるストック溶液を調製した。このストック溶液の０．５ｍＬを、臭化ベンジル（１．１０５ｍｍｏｌ；１．０５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２００ｍｍｏｌ；２当量）を含んだバイアルに加えた。反応物を８０℃で終夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、（Ｓ）−エチル ２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート（１３Ａ）が完全に消失していることが示された。ＤＭＦをＧｅｎｅｖａｃにより除去し、１，４−ジオキサンおよびメタノール（１：１）（０．５ｍＬ）の混合物に残渣を加え、次いで各バイアルに１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）水溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。Ｇｅｎｅｖａｃを用いて溶媒を除去し、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整し、ＤＣＭ抽出物を回収し、溶媒を除去した。ＡＣＮおよび１０ｍｍＮＨ４ＯＡｃを移動相として用いた逆相ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＨＰＬＣシステムで粗生成物を精製した。
【表２】
2013506714.tif 000126
【０４４２】
実施例１０８から１１７
実施例１０８から１１７は、実施例９４から１０７の方法に従い、（Ｒ）−エチル ２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセテートから製造された。
【化１１３】
2013506714.tif 000127
【表３】
2013506714.tif 000128
【０４４３】
実施例１１８から１２４
実施例１１８から１２４は実施例９４から１０７で記載された方法により、Ｒ−Ｐｈ−Ｌ．Ｇ．をＲ−Ｂｎ−Ｌ．Ｇ．の代わりに用いて製造された。
【化１１４】
2013506714.tif 000129
【表４】
2013506714.tif 000130
【０４４４】
実施例１２５から１４０
実施例１２５から１４０は以下の製造方法により製造された：
【化１１５】
2013506714.tif 000131
【０４４５】
テンプレート、（Ｓ）−２−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（９００．０ｍｇ）の３０．０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を調製した。様々な臭化ベンジル類（１．０当量、０．０９６ｍｍｏｌ）を含んだ各ウィトンバイアルに１．０ｍＬのテンプレートのストック溶液および１４４．０μＬの２Ｍ  炭酸ナトリウム（１４４μＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを脱気し、アルゴンをパージした。各バイアルに１１ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．１ｍｇ、９．６１μｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜８０℃で振盪した。ＬＣＭＳ分析の結果により、出発物質の完全な消失が示された。バイアルをＺＹＭＡＲＫ（登録商標）で濃縮してＴＨＦを除去した。各乾燥残渣に６５０μＬのエタノールおよび５００μＬの５Ｍ ＮａＯＨを加えた。バイアルの内容物を０．５−２．０ｍＬのマイクロ波バイアルに移し、バイアルにＢＩＯＴＡＧＥ（登録商標） Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（４００Ｗ）でマイクロ波を１５０℃、２０分間照射した。溶媒をＺＹＭＡＲＫ（登録商標）で除去した。乾燥残渣を０．８ ｍＬのエタノールおよび０．５ｍＬのＤＭＦに溶解し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、全てのものが溶解するまで超音波処理を行った。ＡＣＮおよび１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを移動相として用いた逆相Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣで粗物質を精製した。
【表５】
2013506714.tif 000132
【０４４６】
実施例１４１から１５１
実施例１４１から１５１は下記の製造方法により製造された：
【化１１６】
2013506714.tif 000133
【０４４７】
バイアルに（Ｓ）−２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル（９１Ｃ、１５ｍｇ、０．０７４２ｍｍｏｌ）、ボロン酸（０．１４８５ｍｍｏｌ、２当量）、酢酸銅（ＩＩ）（０．０８１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、３０ｍｇの４オングストロームのモレキュラーシーブ（３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．３７１ｍｍｏｌ、５当量）／ＤＣＭ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を空気中において室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、この粗反応物を含んだバイアルに０．５ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液および０．５ｍＬのエタノールを加えた。該バイアルを１６０℃に予熱した油浴内に置き、３時間撹拌した。３時間後、溶媒を除去し、ＤＣＭに再溶解し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。ＡＣＮおよび１０ｍｍ  ＮＨ４ＯＡｃを移動相として用いた逆相ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＨＰＬＣシステムで粗生成物を精製した。
【表６】
2013506714.tif 000134
【０４４８】
実施例１５２
（Ｓ）−２−（１−（５−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）酢酸
【化１１７】
2013506714.tif 000135
１５２Ａ．（Ｓ）−メチル ２−（１−（５−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）アセテート：丸底フラスコに２−クロロ−５−メトキシピリミジン（２５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃に冷却し、１Ｎ ＢＢｒ３（４当量）をゆっくりと１５分間かけて加えた。反応混合物をゆっくりと室温に昇温し、終夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＢＢｒ３（４当量）を加えた。反応物をゆっくりと室温に昇温し、２４時間撹拌した。メタノールを０℃で加えて反応物をクエンチし、混合物をエバポレートして乾燥した。残渣を水（１ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いて該溶液のｐＨを５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で精製し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、２−クロロピリミジン−５−オール（１７０ｍｇ、収率７５％）を得た。粗生成物をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、２，４−ジクロロ−１−（クロロメチル）ベンゼン（０．２１５ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（４ｘ３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−５−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）ピリミジン（３１０ｍｇ、収率８１％）を〜５０％の２−ブロモ−５−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）ピリミジンを含んだ白色の固形物として得た。該物質をそのまま次工程に用いた。マイクロ波バイアルに２−クロロ−５−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）ピリミジン（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル ２−（ピロリジン−２−イル）アセテート（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１６ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）を加えた。反応物をマイクロ波により１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、混合物をプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、１５２Ａ（透明な油状物、４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率５４．１％）を得た。
LC−MS Anal.Calc’d for  C18H19Cl2N3O3： 396.27, found [M+H] 396.2.
【０４４９】
１５２Ｂ（実施例１５２．（Ｓ）−２−（１−（５−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−イル）酢酸)：丸底フラスコに１５２Ａ（３３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、水（０．２００ｍＬ）およびＬｉＯＨ（４．２０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。混合物をエバポレートし、残渣をプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、実施例１５２（白色の固形物、２２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、６７．７％収率）を得た。キラルＨＰＬＣにより、生成物が２つの異性体を７：３の比において含むことが示された。
LC−MS Anal.Calc’d for  C17H17Cl2N3O3： 382.24, found [M+H] 382.1；  1H NMR (500 MHz, methanol−d3) δ ppm 8.22 (s, 2 H), 7.45 − 7.64 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=8.25, 2.20 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.34 − 4.55 (m, 1 H),  3.59 (ddd, J=10.86, 7.56, 3.02 Hz, 1 H), 3.41 − 3.53 (m, 1 H), 2.97 (dd, J=15.40, 3.85 Hz, 1 H), 2.34 (dd, J=15.40, 9.90 Hz, 1 H), 1.87 − 2.21 (m, 4 H)；  13C NMR (126 MHz, methanol−d3) δ ppm 175.28, 147.54, 145.94, 135.59, 134.17, 131.85, 129.99, 128.23, 70.05, 56.16, 38.08, 31.57, 23.80.  分析HPLC： 保持時間 = 7.4 分, HI： 98.7%.
【国際調査報告】
2013506714.tif 000157
2013506714.tif 000158