(57)【要約】  ２−（１−フェニルエチル）イソインドリン−１−オン化合物を調製する方法が記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2013507389.tif 000018
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは同質異像を調製する方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
2013507389.tif 000019
の第１級アミンまたはその塩を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2013507389.tif 000020
の２−（ブロモメチル）安息香酸エステルと、無機塩基の存在下において反応させる工程を包含しており、ここで、上記式において、
Ｒはアルキルまたはアリールであり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立して、水素、１〜４の炭素原子のアルキル、１〜４の炭素原子のアルコキシ、シアノまたは炭素原子が３〜１８のシクロアルコキシであり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、１〜８の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジルまたはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは独立して、水素、ハロ、１〜４の炭素原子のアルキル、１〜４の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシルもしくは−ＮＲ４Ｒ５であるか；または隣接する炭素原子におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか２つは、示されているフェニレン環とともにナフチリジエンを形成し；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、水素、１〜８の炭素原子のアルキル、フェニル、もしくはベンジルであるか；Ｒ４およびＲ５の一方は水素であり、他方は−ＣＯＲ６もしくは−ＳＯ２Ｒ６であるか；またはＲ４およびＲ５はともに、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンもしくは−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ５ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、Ｘ５は、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ２−であり；
Ｒ４’およびＲ５’のそれぞれは独立して、水素、１〜８の炭素原子のアルキル、フェニルもしくはベンジルであるか；Ｒ４’およびＲ５’の一方は水素であり、他方は−ＣＯＲ６’もしくは−ＳＯ２Ｒ６’であるか；またはＲ４’およびＲ５’はともに、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンもしくは−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ５ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、Ｘ５は、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ２−であり；
Ｒ６およびＲ６’のそれぞれは独立して、水素、１〜８の炭素原子のアルキル、３〜８の炭素原子のシクロアルキルまたはフェニルである、方法。
【請求項２】
上記無機塩基は、金属の水酸化物、金属の炭酸塩、金属の炭酸水素塩、金属の水素化物またはこれらの組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記金属の水酸化物は水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
上記金属の炭酸塩は炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
上記金属の炭酸水素塩は炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の間に生じる反応における溶媒はアセトニトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
上記反応の温度はアセトニトリルの沸点である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）：式（ＩＩ）のモル比は約１：０．８〜約１：１．３である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の鏡像異性的に純粋な（Ｓ）異性体が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の鏡像異性的に純粋な（Ｒ）異性体が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｘ１はニトロである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
還元剤を用いて上記ニトロを還元させて、以下の式（ＶＩＩ）：
【化４】
2013507389.tif 000021
の７−アミノイソインドリン−１−オン化合物を得る工程をさらに包含している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
上記還元剤はＰｄ／Ｃおよび水素である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＶＩＩ）をハロゲン化アシル（Ｒ６’−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン）と反応させて、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化５】
2013507389.tif 000022
のアミド化合物を得る工程をさらに包含している、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＶＩＩ）の鏡像異性的に純粋な（Ｓ）異性体が使用される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＶＩＩ）の鏡像異性的に純粋な（Ｒ）異性体が使用される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
Ｘ２〜Ｘ４のすべては水素であり、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はエトキシであり、Ｒ３はメチルである、請求項１１、１２および１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に示されているのは、哺乳類における腫瘍壊死因子αの濃度または活性の低下にとって有用な２−（１−フェニルエチル）イソインドリン−１−オン化合物の調製方法である。そのような２−（１−フェニルエチル）イソインドリン−１−オン化合物としては、７−ニトロ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オン、７−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オン、およびシクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドが挙げられる。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子α（すなわちＴＮＦ−α）は、多くの免疫刺激物質に応答して、単核食細胞によって主に放出されるサイトカインである。動物またはヒトに投与されると、ＴＮＦ−αは、炎症、発熱、心血管作用、出血、凝集、ならびに急性感染症およびショック状態の間に見られるような急性期応答を引き起こす。したがって、過剰なＴＮＦ−α産生または制御を受けていないＴＮＦ−α産生は、多くの疾患の状態と関連している。これらの疾患の状態としては、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群（Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) and Hinshaw et al., Circ. Shock30, 279-292 (1990)）；リウマチ様関節炎、クローン氏病、悪液質（Dezube et al., Lancet, 335(8690), 662 (1990)）、ならびに１２０００ｐｇ／ｍＬを超えるＴＮＦ−α濃度がＡＲＤＳ患者からの肺の吸引液において検出される成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）（Millar et al., Lancet 2(8665), 712-714 (1989)）が挙げられる。また、組換えＴＮＦ−αの全身性の注入は、ＡＲＤＳにおいて一般的に見られる変化をもたらす（Ferrai-Baliviera et al., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)）。特定の２−（１−フェニルエチル）イソインドリン−１−オン化合物は、文献（例えば、その全体が参照によって本明細書に援用される米国特許第６，６６７，３１６号、米国特許第６，０２０，３５８号、米国特許出願公開第２００４／０２５４２１４号、および米国特許出願公開第２００４／０２０４４４８号）に、ＴＮＦ−αの濃度を低下させると示されている。
【０００３】
２−（１−フェニルエチル）イソインドリン−１−オン化合物を合成する既存の方法は、米国特許第６，６６７，３１６号、米国特許第６，０２０，３５８号、米国特許出願公開第２００４／０２５４２１４号、および米国特許出願公開第２００４／０２０４４４８号に記載されている。これらの方法は２−（１−フェニルエチル）イソインドリン−１−オン化合物の調製に有用であるが、２−（１−フェニルエチル）イソインドリン−１−オン化合物を調製する、特に工業規模の製造のための、代替的な方法が望まれている。
【０００４】
本願の本項目における任意の文献の引用は、そのような文献が本願の従来技術であることの自認であると解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書に示されているのは、２−（１−フェニルエチル）イソインドリン−１−オン化合物（例えば、７−ニトロ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オン、７−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オン、およびシクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミド）の効率的な調製方法である。
【０００６】
一局面において、本明細書に示されているのは、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2013507389.tif 000002
【０００８】
のイソインドリン−１−オン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは同質異像を調製する方法である。当該方法は、式（ＩＩ）：
【０００９】
【化２】
2013507389.tif 000003
【００１０】
の第１級アミンまたはその塩を、式（ＩＩＩ）：
【００１１】
【化３】
2013507389.tif 000004
【００１２】
の２−（ブロモメチル）安息香酸エステルと、無機塩基の存在下において反応させる工程を包含している。ここで、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）において、
Ｒはアルキルまたはアリールであり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立して、水素、１〜４の炭素原子のアルキル、１〜４の炭素原子のアルコキシ、シアノまたは炭素原子が３〜１８のシクロアルコキシであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、１〜８の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジルまたはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは独立して、水素、ハロ、１〜４の炭素原子のアルキル、１〜４の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシもしくは−ＮＲ４’Ｒ５’であるか；または隣接する炭素原子におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか２つは、示されているフェニレン環をともなってナフチリデンであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、水素、１〜８の炭素原子のアルキル、フェニルもしくはベンジルであるか；Ｒ４およびＲ５の一方は水素であり、他方は−ＣＯＲ６もしくは−ＳＯ２Ｒ６であるか；またはＲ４およびＲ５はともに、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ５ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ４’およびＲ５’のそれぞれは独立して、水素、１〜８の炭素原子のアルキル、フェニルもしくはベンジルであるか；Ｒ４’およびＲ５’の一方は水素であり、他方は−ＣＯＲ６’もしくは−ＳＯ２Ｒ６’であるか；またはＲ４’およびＲ５’はともに、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ５’ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、Ｘ５’は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ６およびＲ６’のそれぞれは独立して、水素、１〜８の炭素原子のアルキル、３〜８の炭素原子のシクロアルキルまたはフェニルである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２のそれぞれは独立して、１〜４の炭素原子のアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はエトキシである。他の実施形態において、式（Ｉ）におけるＸ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは水素であり；Ｘ１は、ニトロ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＯＲ６’であり、ここで、Ｒ６’は、水素、１〜８の炭素原子のアルキル、３〜８の炭素原子のシクロアルキルまたはフェニルである。一実施形態において、Ｘ１は−ＮＨＣＯＲ６’であり、Ｒ６’はシクロプロピルである。いくつかの実施形態においてＲ３はメチルである。他の実施形態においてＲはメチルである。
【００１４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）のイソインドリン−１−オン化合物は、７−ニトロ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オンであり、ここで、Ｘ１はニトロであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは水素であり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ１はメトキシであり；Ｒ２はエトキシである。
【００１５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のイソインドリン−１−オン化合物は、７−アミノ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オンであり、ここで、Ｘ１は−ＮＨ２であり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは水素であり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ１はメトキシであり；Ｒ２はエトキシである。
【００１６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のイソインドリン−１−オン化合物は、シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドであり、ここで、Ｘ１はＮＨＣＯ−シクロプロピルであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは水素であり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ１はメトキシであり；Ｒ２はエトキシである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（１．定義）
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“ハロ”または“ハロゲン”という用語などは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００１８】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“アルキル”または“アルキル基”という用語は、１〜８の炭素原子を含んでいる直鎖状または分枝鎖状の飽和した一価の炭化水素鎖を意味する。当該アルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。アルキル基は、１つ以上の好適な置換基を用いて置換され得るか、または非置換であり得る。
【００１９】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“アルコキシ”または“アルコキシ基”という用語は、エーテル性の酸素原子を介して分子の残余部分と結合しているアルキル基を意味する。当該アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。アルコキシル基は、１つ以上の好適な置換基を用いて置換され得るか、または非置換であり得る。
【００２０】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“シクロアルキル”または“シクロアルキル基”という用語は、飽和または不飽和の一価の環状炭化水素鎖を意味する。特に記載がない限り、そのような鎖は、３〜１８の炭素原子を含み得、当該鎖としては、モノシクロアルキル、ポリシクロアルキルおよびベンゾシクロアルキルの構造が挙げられる。モノシクロアルキルは単一の環を有している基を指す。ポリシクロアルキルは、１つ以上の環炭素原子を共有している２つ以上の環系を含んでいる炭化水素系（すなわちスピロ構造、縮合構造または架橋構造）を意味する。ベンゾシクロアルキルはベンゾ基と縮合している単環式のアルキル基を意味する。モノシクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロテトラデシル、シクロペンタデシル、シクロヘキサデシル、シクロヘプタデシルおよびシクロオクタデシルである。ポリシクロアルキルの非限定的な例としては、デカヒドロナフタレン、スピロ［４．５］デシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ピナニル、ノルボミルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。ベンゾシクロアルキルの非限定的な例としては、テトラヒドロナフチル、インダニルおよび１．２−ベンゾシクロヘプタニルが挙げられる。シクロアルキル基は、１つ以上の好適な置換基を用いて置換され得るか、または非置換であり得る。
【００２１】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“シクロアルコキシ”または“シクロアルコキシ基”という用語は、エーテル性の酸素原子を介して分子の残余部分と結合している上述のようなシクロアルキル基（すなわちモノシクロアルキル構造、ポリシクロアルキル構造またはベンゾシクロアルキル構造）を意味する。シクロアルコキシ基は、１つ以上の好適な置換基を用いて置換され得るか、または非置換であり得る。
【００２２】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、化合物または化学部分を説明するために使用されるような“置換”という用語は、当該化合物または化学部分の少なくとも１つの水素原子が他の化学部分に置き換えられていることを意味する。他の化学部分は、本明細書に記載の化合物またはそれらの調製に有用な中間体の合成上の有用性または薬学的な有用性を消失させない好適な任意の置換基であり得る。好適な置換基の例としては、アルキル；アルケニル；アルキニル；アリール；シクロアルキル；アルコキシ；ＣＮ；ＯＨ；ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ＣＯハロ；Ｏ（ＣＯ）ハロ；ＣＦ３、Ｎ３；ＮＯ２、ＮＨ２；ＮＨ（アルキル）；Ｎ（アルキル）２；ＮＨ（アリール）；Ｎ）アリール）２；（ＣＯ）ＮＨ２；（ＣＯ）ＮＨ（アルキル）；（ＣＯ）Ｎ（アルキル）２；（ＣＯ）ＮＨ（アリール）および（ＣＯ）Ｎ（アリール）２が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書に記載の化合物の安定性、薬学的活性および合成活性に基づいて好適な置換基を容易に選択し得る。
【００２３】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、ある化合物を“実質的に含んでいない”組成物は、約２０重量％未満、好ましくは約１０重量％未満、より好ましくは約５重量％未満、さらに好ましくは約３重量％未満の当該化合物を含有している組成物を意味する。
【００２４】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“立体化学的に純粋な”という用語は、化合物の単一の立体異性体を含んでおり、当該化合物の他の立体異性体を実質的に含んでいない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有している、化合物の立体異性的に純粋な組成物は、当該化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含んでいない。２つのキラル中心を有している、化合物の立体異性的に純粋な組成物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含んでいない。標準的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える上記化合物の１つの立体異性体および約２０重量％未満の上記化合物の他の立体異性体、好ましくは約９０重量％を超える上記化合物の１つの立体異性体および約１０重量％未満の上記化合物の他の立体異性体、より好ましくは約９５重量％を超える上記化合物の１つの立体異性体および約５重量％未満の上記化合物の他の立体異性体、さらに好ましくは約９７重量％を超える上記化合物の１つの立体異性体および約３重量％未満の上記化合物の他の立体異性体を含んでいる。
【００２５】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“鏡像異性的に純粋な”という用語は、１つのキラル中心を有している、化合物の立体異性的に純粋な組成を意味する。
【００２６】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“ラセミの”または“ラセミ体”という用語は、分子におけるすべてのキラル中心に関して、約５０％の１つの鏡像異性体および約５０％の対応する鏡像異性体を意味する。本明細書に示されている化合物は、当該化合物のすべての、鏡像異性的に純粋な混合物、鏡像異性体について濃縮されている混合物、ジアステレオマーについて純粋な混合物、ジアステレオマーについて濃縮されている混合物、およびラセミ混合物を包含している。
【００２７】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“調製する（複数の）方法”または“（複数の）調製方法”という用語は、本明細書に示されている化合物を調製するために有用な、本明細書に開示されている方法を指す。また、本明細書に開示されている方法に対する変更（例えば、出発物質、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、精製）が包含されている。
【００２８】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“加える”または“反応させる”などという用語は、１つの反応物質、試薬、溶媒、触媒または反応性基などを、他の反応物質、試薬、溶媒、触媒または反応性基などと接触させることを意味する。反応物質、試薬、溶媒、触媒または反応性基などは、個々にか、同時にか、または単独に加えられ得、任意の順序において加えられ得る。それらは、加熱または非加熱の条件下において加えられ得、必要に応じて不活性雰囲気の条件下において加えられ得る。“反応させる”は、反応性基が同一分子に存在している場合にインシチュ形成または分子内反応を指す。
【００２９】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“実質的に完了している”反応、または“実質的な完了”に至っている反応は、反応物が収量の約８０％を超える所望の生成物、好ましくは収量の約９０％を超える所望の生成物、より好ましくは収量の約９５％を超える所望の生成物、最も好ましくは収量の約９７％を超える所望の生成物を含んでいることを意味する。
【００３０】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“薬学的に受容可能な塩”という用語は、本明細書に示されている化合物に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を包含しているが、これらに限定されない。本質的に塩基性を有している本明細書に示されている化合物は、種々の無機酸および有機酸をとともに広範な塩を形成可能である。そのような塩基性化合物の薬学的に受容可能な塩の調製に使用され得る酸は、薬学的に受容可能なアニオンを含んでいる塩（酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸塩、塩化二水素、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエート、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ムスケート（muscate）、ナプシレート、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、３−エチルヨード化合物およびパモ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない）を形成する酸である。また、本明細書に示されているアミノ基を含んでいる化合物は、上述の酸以外に種々のアミノ酸をともなって薬学的に受容可能な塩を形成し得る。本質的に酸性を有している本明細書に示されている化合物は、種々の薬学的に受容可能なカチオンをともなって塩基性塩を形成可能である。そのような塩の非限定的な例としては、アルカリ金属の塩またはアルカリ土類金属の塩、および特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛の塩、カリウム塩、鉄の塩が挙げられる。
【００３１】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“水和物”という用語は、非共有結合的な分子間力によって結合されている化学量論的な量または化学量論的ではない量の水をさらに含んでいる本明細書に示されている化合物またはその塩を意味する。
【００３２】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“溶媒和物”という用語は、本明細書に示されている化合物に対する１つ以上の溶媒の会合に基づいて形成されている溶媒和物を意味する。“溶媒和物”という用語は、水和物（例えば、１水和物、２水和物、３水和物および４水和物など）を包含している。
【００３３】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“同質異像”という用語は、本明細書に示されている化合物の固体の結晶形態またはその複合体を意味する。同じ化合物の異なる同質異像は、異なる物理的性質、化学的性質および／または分光特性を示し得る。
【００３４】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“ＴＮＦ−αの異常に高い濃度または異常に高い活性に関連する疾患または障害”という表現は、ＴＮＦ−αの濃度もしくは活性が低い場合に生じないか、許容し得るか、もしくは症状を起こさない疾患もしくは障害、またはＴＮＦ−αの濃度または活性を低下させることによって予防され得るか、もしくは処置され得る疾患もしくは障害を意味する。
【００３５】
本明細書において特に断りなく使用されているとき、“処置する”、“処置すること”および“処置”という用語は、患者が特定の疾患もしくは障害に罹っているときに生じる、当該疾患もしくは障害の重症度もしくは症状を和らげる作用、または当該疾患もしくは障害の進行を遅らせる作用もしくは症状を緩徐させる作用が意図されている。
【００３６】
官能基または試薬にとっての頭字語または記号は、以下の定義を有している。ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＣＨ３ＯＡｃ＝酢酸メチル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、ＤＢＨ＝１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、およびＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。
【００３７】
示されている構造と当該構造に与えられている名称との間に矛盾がある場合、示されている構造がより重視されるべきである。さらに、構造またはその部分の立体化学が、例えば太字体または点線を用いて、示されていない場合、当該構造またはその部分は、すべてまたは任意のその立体異性体を包含していると解釈されるべきである。
【００３８】
本明細書に示されている方法は、非限定的な実施形態を例示を意図されている以下のより詳細な説明および例証としての実施例を参照することによって、よりよく理解され得る。
【００３９】
（２．製法）
本明細書に示されているのは、２−（１−フェニルエチル）イソインドリン−１−オン化合物の調製方法である。ある実施形態において、本明細書に示されている上記方法は、２−（１−フェニルエチル）イソインドリン−１−オン化合物の大規模の生成または工業的な生成にとって有効な手段を包含すべきである。
【００４０】
いくつかの所定の実施形態において、本明細書に示されているのは、式（Ｉ）：
【００４１】
【化４】
2013507389.tif 000005
【００４２】
のイソインドリン−１−オン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物（水和物が挙げられる）もしくは同質異像を調製する方法である。当該方法は、式（ＩＩ）：
【００４３】
【化５】
2013507389.tif 000006
【００４４】
の第１級アミンまたはその塩を、式（ＩＩＩ）：
【００４５】
【化６】
2013507389.tif 000007
【００４６】
の２−（ブロモメチル）安息香酸エステルと、無機塩基の存在下において反応させる工程を包含している。ここで、上記式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）において、
Ｒはアルキルまたはアリールであり；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立して、水素、１〜４の炭素原子のアルキル、１〜４の炭素原子のアルコキシ、シアノまたは炭素原子が３〜１８のシクロアルコキシであり；
Ｒ３は、ヒドロキシ、１〜８の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジルまたはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは独立して、水素、ハロ、１〜４の炭素原子のアルキル、１〜４の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシもしくは−ＮＲ４’Ｒ５’であるか；または隣接する炭素原子におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか２つは、示されているフェニレンをともなって、ナフチリデンであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、水素、１〜８の炭素原子のアルキル、フェニルもしくはベンジルであるか；またはＲ４およびＲ５の一方は水素であり、他方は−ＣＯＲ６もしくは−ＳＯ２Ｒ６であるか；またはＲ４およびＲ５はともに、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンもしくは−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ５ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ４’およびＲ５’のそれぞれは独立して、水素、１〜８の炭素原子のアルキル、フェニルもしくはベンジルであるか；Ｒ４’およびＲ５’の一方は水素であり、他方は−ＣＯＲ６’もしくは−ＳＯ２Ｒ６’であるか；またはＲ４’およびＲ５’はともに、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンもしくは−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ５’ＣＨ２ＣＨ２−であり、ここで、Ｘ５’は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ６およびＲ６’のそれぞれは独立して、水素、１〜８の炭素原子のアルキル、３〜８の炭素原子のシクロアルキルまたはフェニルである。
【００４７】
ベンジルの臭化物および第１級アミンの間における求核置換反応（例えば、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の間における一次反応）を触媒し得るか、または促進させ得る任意の無機塩基が使用され得る。好適な無機塩基の非限定的な例としては、金属の水酸化物（例えば、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウム）、金属の炭酸塩（例えば、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウム）、金属の炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム）、金属の水素化物およびこれらの組合せが挙げられる。一実施形態において、上記無機塩基は炭酸水素ナトリウムである。他の実施形態において、上記無機塩基は炭酸カリウムである。上記無機塩基と式（Ｉ）とのモル比は、約１：１〜約３：１の範囲であり得る。上記無機塩基と式（Ｉ）とのモル比は、約１．５：１〜約２．５：１の範囲であり得る。上記無機塩基と式（Ｉ）とのモル比は、約２．０：１〜約２．２：１の範囲であり得る。
【００４８】
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の間の反応は、溶媒（例えば、アセトニトリル、酢酸エチル、ケトン（例えば、アセトンおよびメチルエチルケトン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン）、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの組合せ）において起こり得る。好適な溶媒の選択は、多くの要因（例えば、上記無機塩基の安定性、上記溶媒の塩基性度または酸性度、上記無機塩基の塩基性度に対する上記溶媒の影響）に一般的に基づき得る。一実施形態において、上記溶媒はアセトニトリルであり、上記無機塩基は炭酸カリウムである。他の実施形態において、上記溶媒はジメチルホルムアミドであり、上記無機塩基は炭酸水素ナトリウムである。
【００４９】
反応温度は、当業者にしたがう、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の間の反応にとって有用な任意の温度であり得る。例えば、ある実施形態において、上記反応温度は約２０℃〜１２０℃である。いくつかの所定の実施形態において、上記反応温度は約５０℃〜約１００℃である。所定の他の実施形態において、上記反応温度約７０℃〜約１００℃である。特定の実施形態において、上記溶媒はアセトニトリルであり、上記反応温度はアセトニトリルの沸点（すなわち８１〜８２℃）である。
【００５０】
反応時間は、当業者にしたがう、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の間の反応にとって有用な任意の時間であり得る。反応温度が高いほど、反応時間は一般的に短くなる。例えば、ある実施形態において、上記反応時間は約１時間〜約２４時間である。いくつかの所定の実施形態において、上記反応時間は約１時間〜約５時間である。所定の特定の実施形態において、上記反応時間は８０℃〜８２℃において約２時間〜約４時間である。
【００５１】
式（ＩＩ）の第１級アミンに対する式（ＩＩＩ）の２−（ブロモメチル）安息香酸エステルの比率は、当業者にしたがう、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の間の反応にとって有用な任意のモル比であり得る。例えば、ある実施形態において、式（ＩＩＩ）と式（ＩＩ）とのモル比は、約１：０．８〜約１：１．３であり得る。他の実施形態において、式（ＩＩＩ）と式（ＩＩ）とのモル比は、約１：０．９〜約１：１．２であり得る。さらなる実施形態において、式（ＩＩＩ）と式（ＩＩ）とのモル比は、約１：１〜約１：１．１であり得る。
【００５２】
式（Ｉ）のラセミ混合物が所望される場合、式（ＩＩ）のラセミ混合物が使用され得る。逆に、鏡像異性的に純粋な式（Ｉ）が所望される場合、鏡像異性的に純粋な式（ＩＩ）使用され得る。式（ＩＩ）のいくつかの非限定的な例としては、（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン、および（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンが挙げられる。代替的に、鏡像異性的に純粋な式（Ｉ）が所望される場合、式（Ｉ）ラセミ混合物が調製され得、それから従来の分離技術（例えば、生物学的な分離および化学的な分離）によって鏡像異性体に分離され得る。生物学的な分離は、一方の特定の鏡像異性体を代謝して、他方の鏡像異性体のみを残す微生物を一般的に利用する。化学的分解においてラセミ混合物は、従来の技術（例えば、分別結晶およびクロマトグラフィー）によって分離され得る２つのジアステレオマーに変換される。いったん分離されると、２つのジアステレオマーの形態は、鏡像異性体へと別々に変換され得る。一実施形態において、式（Ｉ）のイソインドリン−１−オン化合物はラセミ混合物である。他の実施形態において、式（Ｉ）のイソインドリン−１−オン化合物は（＋）−鏡像異性体である。さらなる実施形態において、式（Ｉ）のイソインドリン−１−オン化合物は（−）−鏡像異性体である。
【００５３】
式（Ｉ）のイソインドリン−１−オン化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立して、１〜４の炭素原子のアルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はエトキシである。他の実施形態において、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは水素であり；Ｘ１は、ニトロ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＯＲ６’であり、ここで、Ｒ６’は水素であり、１〜８の炭素原子のアルキル、３〜８の炭素原子のシクロアルキルまたはフェニルである。一実施形態において、Ｘ１は−ＮＨＣＯＲ６’であり、Ｒ６’はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。他の実施形態において、Ｒはメチルである。
【００５４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）のイソインドリン−１−オン化合物は、化合物（１）（すなわち（１Ｓ）−７−ニトロ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オン）であり、ここで、Ｘ１はニトロであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは水素であり；Ｒ３はメチルであり；Ｒ１はメトキシであり；Ｒ２はエトキシである。以下の手順Ａを参照して、化合物（１）は、化合物（２）（すなわち（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン）および化合物（３）（すなわち２−ブロモメチル−６−ニトロ安息香酸メチル）の間の、無機触媒（例えば、炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリウム）の存在下における反応から調製され得る。他の実施形態において、（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンは、（１Ｎ）−７−ニトロ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オンを形成するために、（１Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンに置き換えられる。
【００５５】
【化７】
2013507389.tif 000008
【００５６】
化合物（２）および化合物（３）の間の反応は溶媒において起こり得る。いくつかの実施形態において、上記溶媒はアセトニトリルであり、反応時間は約１時間〜２４時間であり、上記無機触媒は炭酸カリウムである。他の実施形態において、上記反応時間は約２時間〜約４時間であり、上記反応は還流しているアセトニトリルにおいて生じる。さらなる実施形態において、上記反応は、約７０〜１００℃のＤＭＦにおいて１５〜１８時間にわたって、炭酸水素ナトリウムの存在下において起こる。
【００５７】
必要に応じて、式（Ｉ）のイソインドリン−１−オン化合物は、例えば１：１のモル比において、式（Ｉ）を酸と反応させることによって、酸性塩に変換され得る。好適な酸の非限定的な例としては、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、４−（トリフルオロメチル）安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。一実施形態において、式（Ｉ）のイソインドリン−１−オン化合物は、約０℃〜約２２℃の温度において１２規定の塩酸を用いて塩酸塩に変換される。
【００５８】
式（ＩＩ）の第１級アミンは、スルホンおよびベンズアルデヒドの誘導体の間の反応、および当該分野に公知の他の方法によって調製され得る。スルホンおよびベンズアルデヒドの誘導体の間の反応は、いずれも参照によって本明細書に援用される米国特許第６，０２０，３５８号および米国特許出願公開第２００４／０２０４４４８号に開示されている。
【００５９】
式（ＩＩＩ）の２−（ブロモメチル）安息香酸エステルは、当業者にとって公知の方法によって調製され得る。ある実施形態において、式（ＩＩＩ）の２−（ブロモメチル）安息香酸エステルは、式（ＩＶ）：
【００６０】
【化８】
2013507389.tif 000009
【００６１】
の２−メチル安息香酸エステルを、臭化剤と反応させることによって調製され得る。ここで、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の定義は上述の通りである。
【００６２】
上記臭化剤は、ベンジル性の水素をブロモ基に置換し得る公知の任意の臭化剤であり得る。好適な臭化剤の非限定的な例としては、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ブロモトリクロロメタン、スチレン−ビニルピリジン共重合体の臭素錯体、臭素、臭化銅（ＩＩ）、臭化ナトリウムおよびブロモトリメチルシランの混合物、ならびにこれらの組合せが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記臭化剤は１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。いくつかの有用な臭化剤は、例えば、参照によって本明細書に援用されるBaldwin et al., Synthetic Commun., 1976, 6(2), 109；Lee et al., Bull. Korean. Chem. Soc., 1995, 16, 371; Stephenson, Org. Synth., 1963, Collective Vol. 4, 984；Pizey, Synthetic Reagent, Halsted Press, New York, 1974, Vol. 2, 1-63; Sket et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 929；およびChaintreau et al., Synth. Comm., 1981, 11, 669に記載されている。
【００６３】
必要に応じて、式（ＩＶ）および上記臭化剤の間におけるベンジルの臭素化反応は、遊離ラジカル反応開始剤の存在下において起こり得る。遊離ラジカルは、一般的に少なくとも１つの不対電子を有している原子または原子団である。遊離ラジカル反応開始剤は、一般的に遊離ラジカルの生成を開始可能な物質である。当該分野に公知の任意の遊離ラジカル反応開始剤は、式（ＩＶ）および臭化剤の間におけるベンジルの臭素化反応に使用され得る。好適な遊離ラジカル反応開始剤の非限定的な例としては、アゾ化合物、ジアルキルの過酸化物、ヒドロペルオキシド、有機の重酸化物、ジアシルの過酸化物、ペルオキシ酸エステル、多原子の過酸化物、有機金属の過酸化物およびこれらの組合せが挙げられる。いくつかの遊離ラジカル反応開始剤は、参照によって本明細書に援用されるDenisov et al, Handbook of Free Radical Initiators, 2003, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, に記載されている。いくつかの実施形態において、遊離ラジカル反応開始剤は、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（メトキシジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、１，１’−アゾビス（シアノシクロヘキサン）、４，４’−アゾビス（４−シアノバレリアン酸）またはベンゾイルの過酸化物である。これらの遊離ラジカル反応開始剤のすべては、供給業者（例えばDupontおよびAldrich Chemicals）から購入可能であるか、または公知の合成方法にしたがって調製され得る。特定の実施形態において、遊離ラジカル反応開始剤は２，２’−アゾビスイソブチロニトリルである。
【００６４】
臭化剤に対する遊離ラジカル反応開始剤の比率は、当業者にしたがう、臭化剤および式（ＩＶ）の間におけるベンジルの臭素化反応にとって有用な任意のモル比であり得る。例えば、ある実施形態において、遊離ラジカル反応開始剤と臭化剤とのモル比は、約０．０１：１〜約０．５：１である。他の実施形態において、遊離ラジカル反応開始剤と臭化剤とのモル比は、約０．０５：１〜約０．２５：１である。さらなる実施形態において、遊離ラジカル反応開始剤と臭化剤とのモル比は、約０．０７：１〜約０．１５：１である。
【００６５】
反応温度は、当業者にしたがう、臭化剤および式（ＩＶ）の間の反応にとって有用な任意の温度であり得る。例えば、ある実施形態において、上記反応温度は約２０℃〜約１２０℃である。いくつかの所定の実施形態において、上記反応温度は約４０℃〜約９０℃である。所定の他の実施形態において、上記反応温度は約５０℃〜約７０℃である。特定の実施形態において、溶媒は酢酸メチルであり、上記反応温度は酢酸メチルの還流温度（すなわち約５５℃〜６０℃）である。
【００６６】
反応時間は、当業者にしたがう、臭化剤および式（ＩＶ）の間の反応にとって有用な任意の時間であり得る。一般的に、反応温度が高いほど、反応時間は短くなる。例えば、ある実施形態において、上記反応時間は約１時間〜２４時間である。いくつかの所定の実施形態において、上記反応時間は約１時間〜１０時間である。所定の特定の実施形態において、上記反応時間は約５５℃〜６０℃において約６時間〜８時間である。
【００６７】
式（ＩＶ）に対する臭化剤の比率は、当業者にしたがう、臭化剤および式（ＩＶ）の間の反応にとって有用な任意のモル比であり得る。例えば、ある実施形態において、臭化剤と式（ＩＶ）とのモル比は約０．５：１〜約１．５：１である。他の実施形態において、上記モル比は約０．７５：１〜約１：１である。さらなる実施形態において、上記モル比は約０．５５：１〜約０．７５：１である。
【００６８】
ベンジルの臭素化反応は溶媒において起こり得る。臭化剤と反応しない任意の溶媒が使用され得る。好適な溶媒の非限定的な例としては、酢酸メチル、アセトニトリル、酢酸エチル、エーテル（例えば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン）、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの組合せが挙げられる。
【００６９】
式（ＩＶ）の２−メチル安息香酸エステルのいくつかの実施形態において、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは水素であり；Ｘ１は、ニトロ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＯＲ６’であり、ここで、Ｒ６’は水素、１〜８の炭素原子のアルキル、３〜８の炭素原子のシクロアルキルまたはフェニルである。他の実施形態において、Ｘ１は−ＮＨＣＯＲ６’であり、Ｒ６’はシクロプロピルである。さらなる実施形態においてＲはメチルである。
【００７０】
式（ＩＶ）の２−メチル安息香酸エステルの特定の実施形態は、化合物（３）（すなわち２−ブロモメチル−６−ニトロ安息香酸メチル）である。ここで、Ｘ１はニトロであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは水素であり；Ｒはメチルである。以下の手順Ｂを参照して、化合物（３）は、遊離ラジカル反応開始剤（例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ））の存在下の、酢酸メチルにおける化合物（４）（すなわち２−メチル−６−ニトロ安息香酸メチル）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）の間の反応から調製され得る。特定の実施形態において、化合物（４）とＤＢＨとＡＩＢＮとのモル比は、約１．０２：約０．５７：約０．０５である。
【００７１】
【化９】
2013507389.tif 000010
【００７２】
式（ＩＶ）の２−メチル安息香酸エステルは、商業的な供給業者から購入され得るか、またはエステル化剤を、式（Ｖ）:
【００７３】
【化１０】
2013507389.tif 000011
【００７４】
の２−メチル安息香酸と反応させることによって調製され得る。ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の定義は上述の通りである。
【００７５】
式（Ｖ）の−ＣＯ２Ｈ基を−ＣＯ２Ｒ基に変換し得る任意のエステル化剤が、エステル化反応に使用され得る。いくつかの実施形態において、エステル化反応は、ブレンステッド酸、ルイス酸、イオン交換樹脂およびゼオライトなどを用いて触媒され得るか、または促進され得る。他の実施形態において、エステル化反応は、塩基性の触媒（例えば、アミン、金属の炭酸塩、金属の炭酸水素塩および金属の水酸化物など）用いて触媒され得るか、または促進され得る。好適なエステル化剤の非限定的な例としては、アルコール、金属アルコキシド、エステル、ハロゲン化アルキル、ジアゾメタンおよびオルトエステルが挙げられる。エステルを形成するための酸のエステル化は、参照によって本明細書に援用されるJunzo Otera, “Esterification: Methods, Reactions, and Applications,” Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, p. 3-174, (2003)に記載されている。オルトエステルを用いたカルボン酸エステル化は、文献（例えば、参照によって本明細書に援用されるYoshino et al., Synlett, 2004, 9, 1604；およびTrujillo et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 7355）に記載されている。好適なオルトエステルの非限定的な例としては、オルト酢酸トリメチル、オルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチル、オルト酢酸トリエチル、およびオルトプロピオン酸トリエチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、エステル化剤はオルトエステルである。さらなる実施形態において、オルトエステルはオルト酢酸トリメチルである。
【００７６】
エステル化反応の温度は、当業者にしたがう、エステル化剤および式（Ｖ）の間の反応にとって有用な任意の温度であり得る。例えば、ある実施形態において、エステル化反応の温度は約０℃〜約１２０℃である。いくつかの所定の実施形態において、エステル化反応の温度は約２０℃〜約１００℃である。所定の他の実施形態において、エステル化反応の温度は約８０℃〜約１２０℃である。特定の実施形態において、エステル化剤はオルト酢酸トリメチルであり、反応の温度は約９５℃〜１００℃である。
【００７７】
反応時間は、当業者にしたがう、エステル化剤および式（Ｖ）の間の反応にとって有用な任意の時間であり得る。一般的に反応温度が高いほど、反応時間は短くなる。例えば、ある実施形態において、上記反応時間は約１時間〜約２４時間である。いくつかの所定の実施形態において、上記反応時間は約１時間〜約１０時間である。所定の特定の実施形態において、上記エステル化剤はオルト酢酸トリメチルであり、上記反応時間は約９５℃〜１００℃において約１時間〜約２時間である。
【００７８】
式（Ｖ）に対するエステル化剤のモル比は、当業者にしたがう、エステル化反応にとって有用な任意のモル比であり得る。例えば、ある実施形態において、エステル化剤と式（Ｖ）とのモル比は約２：１〜約０．５：１である。他の実施形態において、上記モル比は１．７５：１〜約０．７５：１である。さらなる実施形態において、上記モル比は１．５：１〜約１：１である。
【００７９】
上記エステル化反応は溶媒の存在下または非存在下において生じ得る。いくつかの実施形態において、上記エステル化反応は溶媒の非存在下において生じる。他の実施形態において、上記エステル化反応は溶媒の存在下において生じる。上記エステル化剤と反応しない任意の溶媒が使用され得る。好適な溶媒の非限定的な例としては、酢酸メチル、アセトニトリル、酢酸エチル、エーテル（例えば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン）、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、イオン性の液体およびこれらの組合せが挙げられる。一般的に、イオン性の液体は、低い融点、好ましくは１００℃未満の融点、より好ましくは室温未満の融点を有している任意の有機塩であり得る。溶媒としてのイオン性の液体の使用によってエステル化反応の収率を向上させることが報告されている。好適なイオン性の液体の非限定的な例としては、ハロゲンを含んでいないイオン性の液体（例えば、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムトシレート、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムオクチルの硫酸塩、および１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム２−（２−メトキシエトキシ）エチルの硫酸塩）、イミダゾリウム化合物（例えば、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムの臭化物、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロリン酸塩、および１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムのヘキサフルオロリン酸塩）、ピリニジウム化合物（例えば、１−ブチル−４−メチルピリニジウムの塩化物および１−ブチル−４−メチルピリニジウムのヘキサフルオロリン酸塩）、ホスホニウム化合物、ｔｅｒｔアルキルアンモニウム化合物、およびこれらの組合せが挙げられる。いくつかのイオン性の液体は、参照によって本明細書に援用されるWasserscheid et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3772; Welton, Chem. Rev. 1999, 99, 2071；Sheldon, Chem. Commun. 2001, 2399；およびDupont et al., Chem. Rev. 2002, 102, 3667に記載されている。
【００８０】
式（Ｖ）の２−メチル安息香酸エステルのいくつかの実施形態において、Ｘ２Ｘ３およびＸ４のそれぞれは水素であり；Ｘ１は、ニトロ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＯＲ６’であり、ここで、Ｒ６’は水素、１〜８の炭素原子のアルキル、３〜８の炭素原子のシクロアルキルまたはフェニルである。他の実施形態において、Ｘ１は−ＮＨＣＯＲ６’であり、Ｒ６’はシクロプロピルである。
【００８１】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の２−メチル安息香酸エステルは、化合物（４）（すなわち２−メチル−６−ニトロ安息香酸メチル）である。ここで、Ｘ１はニトロであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは水素であり；Ｒはメチルである。以下の手順Ｃを参照して、化合物（４）は、溶媒または触媒の非存在下における、化合物（５）（すなわち２−メチル−６−ニトロ安息香酸）およびオルト酢酸トリメチルの間の反応に基づいて調製され得る。オルト酢酸トリメチルおよび式（Ｖ）の２−メチル安息香酸の間における反応の温度は、約８０℃〜約１２０℃である。オルト酢酸トリメチルと式（Ｖ）とのモル比は、約１：１〜約２：１である。特定の実施形態において、上記反応温度は約９５℃〜約１００℃であり、オルト酢酸トリメチルと式（Ｖ）とのモル比は約１．５：１である。
【００８２】
【化１１】
2013507389.tif 000012
【００８３】
特定の一実施形態において、式（Ｉ）のイソインドリン−１−オン化合物は、以下の式：
【００８４】
【化１２】
2013507389.tif 000013
【００８５】
を有している７−ニトロイソインドリン−１−オン化合物である。ここで、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は上述の通りである。いくつかの実施形態において、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは水素であり；Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立して、１〜４の炭素原子のアルコキシであり；Ｒ３は１〜８の炭素原子のアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１はメトキシであり；Ｒ２はエトキシであり；Ｒ３はメチルである。
【００８６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のイソインドリン−１−オン化合物は、以下の式：
【００８７】
【化１３】
2013507389.tif 000014
【００８８】
を有している７−アミノイソインドリン−１−オン化合物である。ここで、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は上述の通りである。式（ＶＩＩ）の７−アミノイソインドリン−１−オン化合物は、式（ＩＩ）の第１級アミンを、式（ＩＩＩ）の２−（ブロモメチル）安息香酸エステルと反応させることによって調製され得る。ここで、Ｘ１はＮＨ２である。式（ＩＩ）の第１級アミン基は、求核置換反応において、式（ＶＩＩ）の芳香族アミン基より一般的に反応性が高い。しかし、式（ＶＩＩ）の芳香族アミン基は反応の前に保護基によって保護され得、当該反応の後に当該保護基が除去され得る。当業者に公知の任意の保護基が使用され得る。好適なアミン保護基の非限定的な例としては、アシル基（例えば、ホルミル、アセチルおよびベンゾイル）、尿素およびウレタンの誘導体、ならびにアルキルの誘導体およびアリールの誘導体が挙げられる。いくつかのアミン保護基は、参照によって本明細書に援用されるJif MacOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry,” Plenum Pub. Corp., Chapter 2 (1973)に記載されている。式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の間の反応については以下に説明されている。
【００８９】
代替的に、式（ＶＩＩ）の７−アミノイソインドリン−１−オン化合物は、式（ＶＩ）の７−ニトロイソインドリン−１−オン化合物を還元剤と反応させることによって調製され得る。上記還元剤は、ニトロ基を第１級アミンに還元させ得る当該技術において公知の任意の還元剤であり得る。そのような還元剤の非限定的な例としては、水素および触媒（触媒性の水素化）、酸（例えば、塩化水素酸および酢酸）における還元性金属、水酸化アンモニウム溶液における硫酸ナトリウム、蟻酸アンモニウム溶液における亜鉛、ヒドラジニウム蟻酸塩溶液におけるマグネシウム、および希塩酸における二塩化スズが挙げられる。好適な水素化触媒の非限定的な例としては、パラジウム（Ｐｄ）およびプラチナ（Ｐｔ）が挙げられる。好適な還元性金属の非限定的な例としては、鉄、亜鉛アマルガム、亜鉛およびスズが挙げられる。特定の実施形態において、上記還元剤は水素を加えた触媒である。さらなる実施形態において、上記触媒はＰｄ触媒である。他の実施形態において、上記触媒は５％のＰｄ／Ｃである。他の実施形態において、上記触媒は１０％のＰｄ／Ｃである。
【００９０】
触媒性の水素化は、反応を実質的に完了させる水素圧において一般的に実施される。特定の実施形態において、触媒性の水素化は、約２．７〜３．５バール（約４０〜５０ｐｓｉまたは５３３２〜６６６６パスカル）の水素圧において実施される。
【００９１】
一実施形態において、触媒性の水素化は室温において実施される。触媒性の水素化は、反応が実質的に完了するまで一般的に実施される。特定の実施形態において、触媒性の水素化は、約１５℃〜約５０℃の温度において約１〜２４時間にわたって実施される。さらなる実施形態において、触媒性の水素化は、約３５℃〜約４５℃の温度において約４〜６時間にわたって実施される。
【００９２】
触媒性の水素化は溶媒において起こり得る。一実施形態において、触媒性の水素化は、プロトン性の溶媒（例えば、アルコール、水およびこれらの組合せ）において実施される。さらなる実施形態において、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールおよびこれらの組合せからなる群から選択される。他の実施形態において、触媒性の水素化は、非プロトン性の無極性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）において実施される。さらなる他の実施形態において、触媒性の水素化は、非プロトン性の極性溶媒（例えば、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦおよびＴＨＦ）において実施される。所定の一実施形態において、溶媒はプロトン性の溶媒である。所定のさらなる実施形態において、触媒性の水素化のための溶媒は酢酸エチルである。
【００９３】
式（ＶＩＩ）の７−アミノイソインドリン−１−オン化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは水素である。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立して、１〜４の炭素原子のアルコキシであり；Ｒ３は１〜８の炭素原子のアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はエトキシである。さらなる実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【００９４】
特定の実施形態において、式（ＶＩＩ）の７−アミノイソインドリン−１−オン化合物は化合物（６）である。ここで、Ｘ１は−ＮＨ２であり；Ｘ２Ｘ３およびＸ４のそれぞれは水素であり；Ｒ１はメトキシであり；Ｒ２はエトキシであり；Ｒ３はメチルである。以下の手順Ｄを参照して、化合物（６）は、１０％のＰｄ／Ｃ触媒の存在下における水素を用いた化合物（１）の還元によって調製され得る。触媒性の水素化は、１０％のＰｄ／Ｃ触媒の存在下において約４〜６時間にわたって約４０℃において起こり得る。さらなる実施形態において、触媒性の水素化は、約４０〜４５ｐｓｉまたは２．７〜３．１バールの水素圧において起こる。
【００９５】
【化１４】
2013507389.tif 000015
【００９６】
化合物（６）のラセミ混合物が所望される場合、化合物（１）のラセミ混合物が使用され得る。逆に、鏡像異性的に純粋な化合物（６）が所望される場合、鏡像異性的に純粋な化合物（１）が使用され得る。代替的に、鏡像異性的に純粋な化合物（６）が所望される場合、化合物（６）のラセミ混合物が、調製され得、それから従来の分離技術（例えば、生物学的な分離および化学的な分離）によって鏡像異性体に分離され得る。一実施形態において、化合物（６）はラセミ混合物である。他の実施形態において、化合物（６）は（＋）−鏡像異性体である。さらなる実施形態において、化合物（６）は（−）−鏡像異性体である。
【００９７】
必要に応じて、式（ＶＩＩ）の７−アミノイソインドリン−１−オン化合物は、１：１のモル比において式（ＶＩＩ）を酸と反応させることによって、酸性塩に変換され得る。好適な酸の非限定的な例としては、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、４−（トリフルオロメチル）安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。一実施形態において、式（ＶＩＩ）は、０℃〜２２℃の温度において１２規定の塩酸を用いて塩酸塩に変換される。
【００９８】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
【００９９】
【化１５】
2013507389.tif 000016
【０１００】
を有しているアミド化合物である。ここで、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は上述の通りであり；Ｒ６’は、１〜８の炭素原子のアルキル、３〜８の炭素原子のシクロアルキルまたはフェニルである。式（ＶＩＩＩ）のアミド化合物は、式（ＩＩ）の第１級アミンを式（ＩＩＩ）の２−（ブロモメチル）安息香酸エステルと反応させることによって調製され得る。ここで、Ｘ１は−ＮＨＣＯＲ６’である。式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の間の反応については上述されている。
【０１０１】
代替的に、式（ＶＩＩＩ）のアミド化合物は、式（ＶＩＩ）７−アミノイソインドリン−１−オンまたはその酸性塩を、式Ｒ６’−Ｃ（Ｏ）−Ｈａを有しているハロゲン化アシルと反応させることによって、調製され得る。ここで、Ｒ６’の定義は上述の通りであり、Ｈａは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩とハロゲン化アシルとの間の反応は、溶媒（例えば、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合物）において起こる。一実施形態において溶媒は酢酸エチルである。
【０１０２】
アシル化反応の反応温度は、当業者にしたがう、アシル化反応にとって有用な任意の温度であり得る。例えば、ある実施形態において、ハロゲン化アシルと式（ＶＩＩ）またはその塩との間におけるアシル化反応の反応温度は、約０℃〜約５０℃である。所定の一実施形態において、上記反応温度は約１５℃〜約２５℃である。
【０１０３】
必要に応じて、アシル化反応は、塩基性触媒（例えば、有機アミン）の存在下において起こり得る。有機アミンの非限定的な例としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびＤＢＵ、イミダゾール、ならびにこれらの混合物が挙げられる。所定の一実施形態において、触媒はトリエチルアミンである。所定の他の実施形態において、触媒はイミダゾールである。所定のさらなる実施形態において、触媒はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１０４】
アシル化反応の反応時間は、当業者にしたがう、アシル化反応にとって有用な任意の期間であり得る。一般的に反応温度が高いほど、反応時間は短くなる。例えば、ある実施形態において、アシル化反応の反応時間は１〜２４時間の間において変化する。所定の一実施形態において、上記反応時間は２０℃〜２５℃において約４〜約６時間である。
【０１０５】
一実施形態において、ハロゲン化アシルは、塩基性触媒を加えた後に、式（ＶＩＩ）の化合物の溶液に加えられる。他の実施形態において、塩基性触媒は、ハロゲン化アシルを加えた後に、式（ＶＩＩ）の化合物の溶液に加えられる。他の実施形態において、塩基性触媒と式（ＶＩＩ）との化合物のモル比は、約２；１〜約１：２である。さらなる実施形態において、上記モル比は約１．４：１〜約１：１である。
【０１０６】
一般的に、第１級アミンまたは第２級アミンと反応し得る任意のハロゲン化アシルが、この実施形態のために使用され得る。好適なハロゲン化アシルの非限定的な例としては、シクロプロパンカルボニルの塩化物、シクロブタンカルボニルの塩化物、シクロペンタンカルボニルの塩化物、シクロヘキサンカルボニルの塩化物、シクロペンチルアセチルの塩化物、１−メチルシクロヘキサンカルボニルの塩化物、３−シクロペンチルプロパノイルの塩化物およびシクロヘプタンカルボニルの塩化物が挙げられる。これらのすべては、供給業者（例えば、Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI）から購入され得るか、またはハロゲン化剤を用いて対応するカルボン酸をハロゲン化することによって調製され得る。ハロゲン化剤は、ＰＹ３、ＰＹ５またはＳＯＹ２であり得、ここで、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。例えば、塩化アシル（例えば、シクロヘプタンカルボニルの塩化物）は、対応するカルボン酸（シクロヘプタンカルボン酸）をＳＯＣｌ２またはＰＣｌ５と反応させることによって調製され得る。同様に、臭化アシルは、対応するカルボン酸をＰＢｒ５と反応させることによって調製され得る。
【０１０７】
式（ＶＩＩ）に対するハロゲン化アシルの比率は、当業者にしたがう、アシル化反応にとって有用な任意のモル比であり得る。例えば、ある実施形態において、ハロゲン化アシルと式（ＶＩＩ）とのモル比は約２：１〜約０．５：１である。他の実施形態において、上記モル比は約１．７５：１〜約０．７５：１である。さらなる実施形態において、上記モル比は約１．２：１〜約１：１である。
【０１０８】
式（ＶＩＩＩ）のアシル化化合物は、溶媒を用いた結晶化によって精製され得る。一実施形態において、上記溶媒は、テトラヒドロフラン、エタノール、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、酢酸、水またはこれらの組合せである。さらなる実施形態において、上記溶媒は３：１〜１：３の容積比におけるテトラヒドロフランおよびエタノールの混合物である。
【０１０９】
式（ＶＩＩＩ）のアミド化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ６’は、３〜８の炭素原子のシクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ６’はシクロプロピルである。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは独立して、１〜４の炭素原子のアルコキシであり；Ｒ３は１〜８の炭素原子のアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はエトキシである。他の実施形態において、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは水素である。他の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【０１１０】
特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）のアミド化合物は、化合物（７）である。ここで、Ｘ１は−ＮＨＣＯ−シクロプロピルであり；Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれは水素であり；Ｒ１はメトキシであり；Ｒ２はエトキシであり；Ｒ３はメチルである。以下の手順Ｅを参照して、化合物（７）は、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下において化合物（６）をシクロプロピルカルボニルの塩化物と反応させることによって、調製され得る。アシル化反応は、例えば２０℃〜２５℃の反応温度において約４〜約６時間にわたって酢酸エチルにおいて、起こる。化合物（６）とシクロプロピルカルボニルの塩化物とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとのモル比は、約１：１．０５：１．２である。
【０１１１】
【化１６】
2013507389.tif 000017
【０１１２】
化合物（７）のラセミ混合物が所望される場合、化合物（６）のラセミ混合物が使用される。逆に、鏡像異性的に純粋な化合物（７）が所望される場合、鏡像異性的に純粋な化合物（６）が使用される。代替的に、鏡像異性的に純粋な化合物（７）が所望される場合、化合物（７）のラセミ混合物が、調製され得、それから従来の分離技術（例えば、生物学的な分離および化学的な分離）によって鏡像異性体に分離され得る。
【０１１３】
式（Ｉ）のイソインドリン−１−オン化合物は、広範な疾患および障害を処置する薬学的組成物を調製するために使用され得る。当該疾患および障害としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、がん、心疾患、遺伝的疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症および狼蒼が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
一般的に、上記薬学的組成物は、式（Ｉ）のイソインドリン−１−オン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体を少なくとも含み得、広範な疾患および障害を処置すべき患者に投与され得る。
【０１１５】
必要に応じて、上記薬学的組成物およびその投与形態は、１つ以上の担体、賦形剤、希釈剤または活性物質をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、個々の単回投与形態の調製物として使用され得る。単回投与形態は、患者に対する経口投与、粘膜投与（例えば、舌下投与、鼻腔投与、嚢胞性投与、直腸投与、包皮投与、接眼投与、頬側投与または耳投与）、非経口投与（例えば、皮下投与、血管内投与、静脈内大量瞬時投与、筋肉内投与または動脈内投与）、局所投与（例えば、点眼調製物または他の眼の調製物）、経真皮投与または経皮膚投与にとって好適である。投与形態の非限定的な例としては、錠剤；カプレット；カプセル剤（例えば、弾性のゼラチン軟カプセル）；カシェ（cachet）；口内錠；トローチ剤；分散剤；座剤；粉剤；エアロゾル（例えば、点鼻薬または吸入剤）；ゲル；患者に対する経口投与または粘膜投与に好適な液体の投与形態（懸濁剤（例えば、水性もしくは非水性の液体懸濁剤、水中油型の乳化剤、または油中水方の乳化剤）、溶液剤およびエリキシル剤が挙げられる）；患者に対する非経口投与に好適な液体の投与形態；局所投与に好適な点眼剤または他の眼の調製物；ならびに患者に対する非経口投与に好適な液体の投与形態をもたらすために液体状に戻され得る滅菌された固体（例えば、結晶性または非晶質の固体）が挙げられる。
【０１１６】
本明細書に示されている特定の実施形態は、７−ニトロ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オン、およびシクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドの合成によって例証されている。７−ニトロ−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］イソインドリン−１−オン、およびシクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−３−オキソイソインドリン−４−イル｝カルボキサミドの合成の特定の実施形態における可能な変更（反応の溶媒、反応時間、反応温度、試薬、出発物質および官能基が挙げられるが、これらに限定されない）は、当業者にとって明らかである。
【実施例】
【０１１７】
（実施例１：２−メチル−６−ニトロ安息香酸メチルの調製）
２−メチル−６−ニトロ安息香酸（３００．０ｇ、１．６６ｍｏｌ、Acros Organics, Morris Plains, NJから提供されている）、およびオルト酢酸トリメチル（２９８．３ｇ、２．４８ｍｏｌ、Aldrich Chemicals, Milwauke, WIから提供されている）の混合物を、約２０〜２５℃において窒素のもとに３Ｌの３つ口フラスコに移した。反応混合物を徐々に加熱し、反応の間に生成された低沸点の成分を９５〜１００℃の内部温度まで蒸留して除去した。２時間後に、反応混合物を１〜２時間かけて２０〜２５℃まで冷却させた。ヘプタン（１．５０Ｌ、Aldrich Chemicalsから提供されている）を１．０〜１．５時間かけて上記反応混合物に加え、懸濁物を生じるまで、２−メチル−６−ニトロ安息香酸メチル（０．５ｇ）に上記反応混合物を加えた。懸濁物を０．５〜１時間かけて０〜５℃まで冷却させ、さらに１．５〜２時間にわたって０〜５℃に維持させた。固体を、真空下におけるろ過によって回収し、ヘプタン（３×３００ｍＬ）を用いて洗浄し、３０〜３５℃における１００〜１２０トルの真空のもとにトレイにおいて恒量まで乾燥させた。２−メチル−６−ニトロ安息香酸メチルの収量は、３００．０ｇの２−メチル−６−ニトロ安息香酸を基準にして、２９２．０ｇ（９１％）であった。生成物は、面積百分率に基づくＨＰＬＣによって９９％を超える純度を有しており、Karl Fisherタイトレーションによって０．１％未満の含水量を有していると分かった。
【０１１８】
（実施例２：２−ブロモメチル−６−ニトロ安息香酸メチルの調製）
２−メチル−６−ニトロ安息香酸メチル（２００．０ｇ、１．０２ｍｏｌ、以上において調製されている）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ、１６２．０ｇ、０．５７ｍｏｌ、Aldrich Chemicalsから提供されている）、および酢酸メチル（１．２０Ｌ、Aldrich Chemicalsから提供されている）の混合物を、約２０〜２５℃において窒素のもとに３Ｌの３つ口フラスコに移した。上記反応混合物を０．５〜１時間にわたって還流した後に、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、８．６ｇ、５２ｍｍｏｌ、Aldrich Chemicalsから提供されている）の、１００ｍＬの酢酸メチルにおける溶液を、１５〜３０分かけて加えた。未反応の２−メチル−６−ニトロ安息香酸塩が５〜１０％未満になるまで、上記反応混合物を６．５〜８時間にわたって還流させた。上記反応混合物を１５〜１８℃まで冷却させ、５０〜６０分にわたって１５〜１８℃に維持させた。固体を、ろ過し、冷却した（すなわち５〜１０℃の）酢酸メチル（２×１００ｍＬ）を用いて、当該固体に残っている２−ブロモメチル−６−ニトロ安息香酸メチルが３％未満になるまで洗浄した。それから、ろ過物にヘプタン（１．００Ｌ）を加えた後に、上層にある有機相を、２％の塩性溶液（２×５００ｍＬ）および脱イオン加水（１〜２×５００ｍＬ）を用いて、ＨＰＬＣによる測定にしたがって未反応の５，５−ジメチルヒダントインが０．５％未満（２１０ｎｍにおける面積百分率）になるまで洗浄した。溶液を減圧条件下において濃縮して、１．８０〜１．９０Ｌの酢酸メチルを除去した後に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、３００ｍＬ）を加えた。１０〜１５分にわたって６５〜７０℃において上記反応混合物を還流した後に、溶液を０．５〜１時間かけて５０〜５５℃まで冷却させ、当該溶液に、４５〜５０℃において５００ｍｇの２−ブロモメチル−６−ニトロ安息香酸メチルを加えた。懸濁物を２０〜２５℃まで冷却させ、２〜３時間にわたって２０〜２５℃に維持させた。固体を、ろ過によって回収し、１：２の容積比におけるヘプタンおよびＭＴＢＥの、５〜１０℃に冷却した混合物（２×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、１００〜１２０トルの真空条件のもとに２０〜２５℃において恒量まで乾燥させた。２−ブロモメチル−６−ニトロ安息香酸メチルの収量は、投入した２００．０ｇの２−メチル−６−ニトロ安息香酸メチルを基準にして、１８５．２ｇ（６６％）であった。生成物は、面積百分率に基づくＨＰＬＣによって９８％を超える純度を有しており、Karl Fisherタイトレーションによって０．１％未満の含水量を有していると分かった。
【０１１９】
（実施例３：（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン）
（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンのＮ−アセチル−Ｌ−ロイシン塩（１．１０ｋｇ、２．４６ｍｏｌ）、脱イオン水（４．４０Ｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ、５．５０Ｌ）の混合物を反応容器に移した後に、水酸化ナトリウム（１９６．０ｇ、４．９０ｍｏｌ）の、１．００Ｌの脱イオン水における溶液を、１５〜２５℃において約５分かけて反応容器に加えた。生じた混合物を少なくとも１０分にわたって１５〜２５℃において攪拌し、それから放置して水性相および有機相を分離させた。上部の水性相のｐＨをｐＨ１３〜１４に維持させるか、または調節した。相を分離し、上部の水性相を、ＤＣＭ（２×４．４Ｌ）を用いて抽出した。抽出の全体を通して、水性相のｐＨを１３〜１４に維持させた。ＤＣＭ抽出と組み合わせて、水性相のｐＨが１１以下になるまで、脱イオン水（３．３Ｌ）を用いて洗浄した。ＤＣＭを３５℃未満の真空条件の下に除去した。残余の固体の含水量は、Karl Fisherタイトレーションによって０．１％（ｗ／ｗ）未満と測定された。残余の固体を、さらなるＤＣＭと共沸乾燥させた。固体を、３０〜３５℃の真空下において恒量まで乾燥させて、白色の固体粉末として（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミンを生じさせた（６３９．０〜６７２．０ｇ、９５〜１００％の収量）。
【０１２０】
（実施例４Ａ：化合物（１）の調製）
化合物（１）を以下の手順によって調製した。２−ブロモメチル−６−ニトロ安息香酸メチル（１００．０ｇ、３６５ｍｍｏｌ、実施例２においてあらかじめ調製されている）、（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニルエチルアミン（１０４．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ、実施例３においてあらかじめ調製されている）、炭酸水素ナトリウム（６７．５ｇ、８．０３ｍｏｌ、Aldrich Chemicalsから提供されている）、およびジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）の混合物を、室温において窒素のもとに１Ｌの３つ口フラスコに加えた。上記反応混合物を、未反応の２−ブロモメチル−６−ニトロ安息香酸メチルが２％未満になるまで、２時間かけて７０〜７５℃の内部温度に徐々に加熱した。上記反応混合物を１８時間かけて９５〜１００℃の内部温度に徐々に加熱した。上記反応混合物を、２０〜２５℃まで冷却し、１Ｌのさらなる漏斗に移した。精製水（１５００ｍＬ）を５Ｌの３つ口フラスコに加えた後に、上記漏斗における上記反応混合物を、５Ｌの３つ口フラスコに入っている水に対して、３０℃未満の内部温度に維持させながら、１〜２時間かけて室温において加えた。上記反応混合物を、２時間にわたって室温において攪拌した。固体を、真空下においてろ過し、水（３×３００ｍＬ）およびメタノール（２×４００ｍＬ）を用いて洗浄し、それから、メタノール（１０００ｍＬ）に続いて、２Ｌの３つ口フラスコに加えた。混合物を１時間にわたって還流させた。混合物を室温まで冷却させた。固体を、真空下におけるろ過によって回収し、２００ｍＬのメタノール（２倍の体積）を用いて洗浄し、４０〜４５℃における１００〜１２０トルの真空下において、恒量まで乾燥させた。化合物（１）の収量は、投入した１００．０ｇの２−ブロモメチル−６−ニトロ安息香酸メチルに基づいて、１２３．０ｇ（７８％）であった。生成物は、面積百分率に基づくＨＰＬＣによって９９％を超える純度を有しており、Karl Fisherタイトレーションによって０．１％未満の含水量を有していると分かった。
【０１２１】
（実施例４Ｂ：化合物（１）の代替的な調製）
また、化合物（１）を以下の手順によって調製した。２−ブロモメチル−６−ニトロ安息香酸メチル（１００．０ｇ、３６５ｍｍｏｌ、実施例２においてあらかじめ調製されている）、（１Ｓ）−１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニル−エチルアミン（１０４．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ、実施例３においてあらかじめ調製されている）、および炭酸カリウムの粉末（１００．８ｇ、７３０ｍｍｏｌ、Aldrich Chemicalsから提供されている）を、室温においてアセトニトリル（５００ｍＬ）に懸濁させた。上記反応混合物を、未反応の２−ブロモメチル−６−ニトロ安息香酸メチルが２％未満になるまで、８１〜８３℃において約２時間にわたって還流させた。上記反応混合物を４５〜５０℃まで冷却させた後に、メタノール（２００ｍＬ）を５〜１０分かけて加えた。混合物を、放置して２０〜２５℃まで冷却させ、２時間にわたって攪拌し、脱イオン水（１．４０Ｌ）を０．５〜１時間かけて加え、２０〜２５℃において３０分にわたって攪拌し、０〜５℃において１〜２時間にわたって攪拌した。固体を、ろ過し、脱イオン水（３×３００ｍＬ）を用いて洗浄し、Karl Fisherタイトレーションによって１０％未満の含水量と測定されるまで乾燥させた。固体を、メタノール（７５０ｍＬ）に懸濁させ、１〜１．５時間にわたって還流させた。懸濁物を、１．５〜２時間かけて０〜５℃まで冷却させ、１〜１．５時間にわたって０〜５℃に維持させた。固体を、ろ過し、０〜５℃のメタノール（２×２００ｍＬ）およびヘプタン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、それから４０〜４５℃の真空下において恒量まで乾燥させた。化合物（１）の収量は、投入した１００．０ｇの２−ブロモメチル−６−ニトロ安息香酸メチルに基づいて、１４８．０ｇ（９３％）であった。生成物は、面積百分率に基づくＨＰＬＣによって９９％を超える純度を有しており、Karl Fisherタイトレーションによって１．０％未満の含水量を有していると分かった。
【０１２２】
（実施例５：化合物（７）の調製）
化合物（１）（６０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、実施例４においてあらかじめ調製されている）、１０％のＰｄ／Ｃ（５０重量％、２．４ｇ、４重量％、Johnson Matthey, London, UKから提供されている）、酢酸エチル（７８０ｍＬ）の混合物を、室温における窒素のもとにParr容器に加えた。上記混合物を、窒素を用いて３回にわたって浄化し、水素を用いて３回にわたって浄化した後に、上記反応混合物を４０℃まで加熱し、それから熱を除いた。上記反応混合物を、ヒドロキシルアミンの中間体が３％以上になるまで、４〜６時間かけて４０〜４５ｐｓｉの圧力において水素を用いて攪拌した。上記反応混合物を２０〜２５℃まで冷却させた。上記反応混合物を、セライトのベッド（１インチの厚さ）に通してろ過し、それから酢酸エチル（１２０ｍＬ）を用いてベッドを洗浄した。ろ過物を、５０ｍＬのさらなる漏斗を有している３Ｌの３つ口フラスコに移した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた後に、漏斗を、シクロプロピルカルボニルの塩化物（１３．０ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ、Aldrich Chemicalsから提供されているによって満たした。シクロプロピルカルボニルの塩化物を、室温において１〜２時間かけて、３０℃未満の内部温度にして加えた。上記反応混合物を室温において２〜４時間にわたって攪拌した。ヘプタン（３００ｍＬ）を加えた後に、上記反応混合物を４〜６時間にわたって攪拌した。固体を、真空下におけるろ過によって回収し、２規定の塩酸（２×３００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）およびそれからヘプタン（２×３００ｍＬ）を用いて洗浄した。粗製の生成物を、１００〜１２０トルの真空のもとに４０〜４５℃において恒量まで乾燥させた。粗製の化合物（７）の収量は、投入された６０．０ｇの化合物（１）に基づいて、５８ｇ（８８％）であった。
【０１２３】
（実施例６：化合物（７）の再結晶化）
化合物（７）（９５．２ｇ、実施例５においてあらかじめ調製されている）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１．４３Ｌ）の粗製の混合物を、２０〜２５℃において窒素のもとに、３Ｌの３つ口フラスコに加えた。溶解し終わるまで、懸濁物を６０〜６５℃に加熱した。懸濁物を４５〜５０℃においてろ過し、固体を、あらかじめ４５〜５５℃に加熱しておいた９５ｍＬのＴＨＦを用いてすすぎ洗いした。常圧において３０〜６０分かけて約９５０〜１１５０ｍＬのＴＨＦを蒸留して除いた後に、無水エタノール（９５０ｍＬ）を５５〜６０℃において５〜１０分かけて加えた。約３５０〜４００ｍＬの溶媒を、７２〜７４℃の内部温度に上昇するまで常圧において除去した。生じた懸濁物を、７２〜７５℃において３０〜６０分にわたって還流し、１〜２時間かけて２０〜２５℃まで冷却し、さらに１〜２時間にわたって２０〜２５℃に維持させた。固体を、真空下においてろ過によって回収し、無水エタノール（２４０〜２８０ｍＬ）およびヘプタン（２４０〜２８０ｍＬ）を用いて洗浄し、それから、５０〜５５℃における１３０〜１４０トルの真空下のもとに、トレイにおいて恒量まで乾燥させた。黄白色の結晶生成物の収量は、８８．０〜９１．０ｇ、９２〜９６％であった。
【０１２４】
本開示は、例証として意図されている実施例に開示されている特定の実施形態による範囲に限定されず、機能的に等価な任意の実施形態は、本明細書に示されている範囲内にある。本発明に示されており、記載されている実施形態に加えて、種々の変更は、当業者にとって明らかになっており、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれていると意図されている。
【国際調査報告】
2013507389.tif 000023
2013507389.tif 000024