(57)【要約】本発明は、式Ｉ［式中、変形（変数）Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、Ｒ３ｘ、Ｒ４ｘ、Ｒ５ｘ、Ｒ６ｘ、Ｒ７ｘ、ＲＮｘ、Ｒ１０ｘ、Ａｘ、Ｚｘ及びｍは、請求項１において定義されている］によって定義される、有益な薬理学的活性を有する化合物に関する。特に、本化合物は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）のインヒビターであり、したがって、この酵素の阻害によって影響を受け得る疾患、例えば、代謝疾患、特に２型糖尿病、肥満症及び脂質代謝異常症の治療及び予防に適する。
2013529616.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１４８】
2013529616.tif 000154
［式中、
Ｒ１は、
Ｈ、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ２−６−アルケニル−及びＣ２−６−アルキニル−からなる群Ｒ１ａより選択され、
ここで、前述のＣ１−６−アルキル−基又はＣ３−６−シクロアルキル−基の１個の−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｏ−で置き換えられており、そして
前述のＣ１−６−アルキル−、Ｃ２−６−アルケニル−、Ｃ２−６−アルキニル−及びＣ３−６−シクロアルキル−基は、場合により、１〜３個のＦで置換されていてよく、
Ｒ２は、
Ｈ及びＣ１−４−アルキル−からなる群Ｒ２ａより選択され、
ここで、前述のＣ１−４−アルキル−基は、場合により、１〜３個のＦで置換されていてよいか、あるいは
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、一緒になって、Ｃ２−５−アルキレン架橋を形成し、
ここで、先に述べたアルキレン基が、２個を超える−ＣＨ２−基を含有する場合、１個の−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｏ−で置き換えられていてよく；
Ｒ３は、
【化１４９】
2013529616.tif 000155
Ｈ、Ｆ、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルからなる群Ｒ３ａより選択され、
ここで、当該ピロリル、フラニル、チエニル及びピリジル基において、１又は２個のＣＨ基は、場合により、Ｎで置き換えられていてよく、そして当該インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及びイソキノリニル基において、１〜３個のＣＨ基は、場合により、Ｎで置き換えられていてよく、そして
ここで、前述の全ての基は、場合により、同一であるか又は異なっていてよい１又は２個のＲ１０で、置換されていてよく、
Ｒ４は、
Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ３ＣＯ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−、ＮＣ−Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−Ｏ−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−、ＮＣ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）−及びＣ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群Ｒ４ａより互いに独立して選択され、
ここで、前述のＣ１−６−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−及びＣ３−６−シクロアルキル−基は、場合により、１〜３個のＦで置換されていてよく、そして
ここで、前述のＣ１−６−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−基は、場合により、ＨＯ−、Ｈ３ＣＯ−、ＮＣ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）−又はＣ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−で一置換されていてよく、そして
ここで、上記の基Ｒ４ａのうちの２個は、それらが式Ｉ中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、一緒になって、Ｃ３−５−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記のＣ３−５−アルキレン架橋の１又は２個の−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−より選択される基のいずれかで置き換えられていてよく、そして
それは、場合により、Ｆ及びＨ３Ｃ−より独立して選択される１又は２個の基で置換されていてよく、そして
ここで、上記の基Ｒ４ａのうちの２個は、それらが式Ｉ中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、それらが結合している当該炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環を形成してよく、
ここで、上記のベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環の各々は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ２ＨＣ−、Ｆ３Ｃ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＦＨ２ＣＯ−、Ｆ２ＨＣＯ−、Ｆ３ＣＯ−及びＮＣ−より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてよく、
Ａは、
【化１５０】
2013529616.tif 000156
及び−（ＣＨ２）４−６−からなる群Ａａより選択され、
ここで、１個の−ＣＨ２−ＣＨ２−基は、場合により、−ＣＨ＝ＣＨ−基で置き換えられていてよく、そして
ここで、前述の基は、場合により、１〜４個のＲ５で置換されていてよく、
Ｒ５は、
ハロゲン、ＮＣ−、（Ｒ６）２Ｎ−、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ２−６−アルケニル−、Ｃ２−６−アルキニル−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）−及びＣ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群Ｒ５ａより互いに独立して選択され、
ここで、当該Ｃ１−６−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−、Ｃ２−６−アルケニル及びＣ２−６−アルキニル−基は、場合により、１〜３個のＦ及び／又はＦ、Ｃｌ、ＮＣ−、（Ｒ６）２Ｎ−、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ１−４−アルキル−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）−及びＣ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個の置換基で、互いに独立して置換されていてよく、そして
ここで、上記の基Ｒ５ａのうちの２個は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−６−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記の−（ＣＨ２）４−６−アルキレン架橋は、場合により、Ｆ、Ｈ３Ｃ−、ＨＯ−及びＨ３Ｃ−Ｏ−からなる群より互いに独立して選択される１又は２個の基で置換されていてよく、そして
ここで、前記（ＣＨ２）４−６−アルキレン架橋の１又は２個の−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｏ−で置き換えられていてよく、
Ｒ６は、
Ｈ及びＣ１−４−アルキル−からなる群Ｒ６ａより互いに独立して選択され、
Ｒ７は、
Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル−、Ｆ３Ｃ−、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＮＣ−からなる群Ｒ７ａより選択されるか、又は
上記の基Ｒ７ａは、Ｒ１と一緒になって、−（ＣＨ２）２−４−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記の−（ＣＨ２）２−４−アルキレン架橋は、場合により、Ｆ、Ｈ３Ｃ−、ＨＯ−及びＨ３Ｃ−Ｏ−からなる群より互いに独立して選択される１又は２個の基で置換されていてよく、そして
ここで、１個の−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｏ−で置き換えられていてよく、
Ｒ１０は、
ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、ＦＨ２Ｃ、Ｆ２ＨＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ−、Ｈ３ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ３Ｃ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＦＨ２ＣＯ−、Ｆ２ＨＣ−Ｏ−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−、Ｈ３Ｃ−Ｓ−、Ｈ３Ｃ−Ｓ（Ｏ）−、Ｈ３Ｃ−Ｓ（Ｏ）２−からなる群Ｒ１０ａより互いに独立して選択され、
ここで、上記のＣ１−４−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−基は、場合により、Ｆ、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−Ｏ−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及びＨＯ−からなる群より互いに独立して選択される１又は２個の基で置換されていてよく、
Ｚは、
−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｏ−からなる群Ｚａより選択され、
ＲＮは、
Ｈ、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ３−６−アルケニル−、Ｃ３−６−アルキニル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群ＲＮａより互いに独立して選択され、
ここで、前述のＣ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−アルケニル−及びＣ３−６−アルキニル−基は、場合により、フッ素で一、二又は三置換されていてよく、
ｍは、０、１、２又は３を示す］で示される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
Ｈ、Ｃ１−４−アルキル−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ２ＨＣ−、Ｆ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−Ｏ−Ｃ１−２−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−からなる群Ｒ１ｂより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、
Ｈ及びＨ３Ｃ−からなる群Ｒ２ｂより選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、
【化１５１】
2013529616.tif 000157
からなる群Ｒ３ｂより選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−５−シクロアルキル−、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ３ＣＯ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−、ＮＣ−Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−５−シクロアルキル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−、ＮＣ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（Ｏ）−及びＣ１−３−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群Ｒ４ｂより互いに独立して選択され、
ここで、前述のＣ１−４−アルキル−及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−基は、場合により、１〜３個のＦで置換されていてよく、そして
ここで、前述のＣ１−４−アルキル−及びＣ３−５−シクロアルキル−基は、場合により、ＨＯ−、Ｈ３ＣＯ−、ＮＣ−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−又はＣ１−３−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−で一置換されていてよく、そして
ここで、上記の基Ｒ４ｂのうちの２つは、それらが式Ｉ中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、一緒になって、Ｃ３−５−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記のＣ３−５−アルキレン架橋の１又は２個の−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｏ−で置き換えられていてよく、そして
それは、場合により、１又は２個のＦで置換されていてよく、そして
ここで、上記の基Ｒ４ｂのうちの２つは、それらが式Ｉ中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、それらが結合している当該炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環を形成してよく、
ここで、上記のベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環の各々は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４−アルキル−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ２ＨＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＯ−及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−、ＦＨ２ＣＯ−、Ｆ２ＨＣＯ−、Ｆ３ＣＯ−及びＮＣ−より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、
−（ＣＨ２）４−６−及び
【化１５２】
2013529616.tif 000158
からなる群Ａｂより選択され、
ここで、前述の基は、場合により、１又は２個のＲ５で置換されていてよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、
Ｆ、ＮＣ−、（Ｒ６）２Ｎ−、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ１−６−アルキル−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（Ｏ）−及びＣ１−３−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群Ｒ５ｂより互いに独立して選択され、
ここで、前述のＣ１−６−アルキル−基は、場合により、Ｆ、ＮＣ−、（Ｒ６）２Ｎ−、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ１−４−アルキル−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（Ｏ）−及びＣ１−３−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で、互いに独立して置換されていてよく、そして
上記の基Ｒ５ｂのうちの２つが、同じ炭素原子に結合している場合、それらは、一緒になって、（ＣＨ２）４−６−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、前記（ＣＨ２）４−６−アルキレン架橋は、場合により、Ｈ３Ｃ−、ＨＯ−及びＨ３Ｃ−Ｏ−からなる群より互いに独立して選択される１又は２個の基で置換されていてよく、そして
ここで、前記（ＣＨ２）４−６−アルキレン架橋の１又は２個の−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｏ−で置き換えられていてよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、
Ｈ３Ｃ−及びＨからなる基Ｒ６ｂより互いに独立して選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３−アルキル−、Ｆ３Ｃ−、ＨＯ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−からなる群Ｒ７ｂより選択されるか、又は
上記の基Ｒ７ｂは、Ｒ１と一緒になって、−（ＣＨ２）２−３−アルキレン架橋を形成してよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が、
Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３−アルキル−、シクロプロピル−、Ｆ２ＨＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−、Ｆ２ＨＣ−Ｏ−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ１０ｂより互いに独立して選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、
−ＣＨ２−、−ＮＨ−及び−Ｏ−からなる群Ｚｂより選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲＮが、
Ｈ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−５−シクロアルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−５−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群ＲＮｂより互いに独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬としての、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、１種以上の薬学的に許容しうる担体と一緒に含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
酵素１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）を阻害することによって影響を受け得る疾患又は病状、例えば、代謝障害の治療又は予防における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アザスピロヘキサノン及び１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）のインヒビターとしてのそれらの使用に、前記化合物を含有する医薬組成物に、ならびに代謝症候群のような代謝障害、糖尿病、肥満症及び脂質代謝異常症の処置のためのそれらの使用に関する。さらに、本発明は、本発明による医薬組成物ならびに化合物を調製するための方法に関する。
【０００２】
発明の背景
文献に、酵素１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）に対する阻害効果を有する化合物が、代謝症候群、特に２型糖尿病、肥満症及び脂質代謝異常症の処置のために提案されている。例えば、国際公開公報第０９／１０２４６０号は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のインヒビター、及びそのような疾患の処置におけるそれらの使用を開示している。
【０００３】
発明の目的
ここで、本発明の一般式Ｉの化合物が、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の有効なインヒビターであるということが見出された。
【０００４】
本発明のさらなる態様は、代謝障害の予防及び／又は治療に適する新しい医薬組成物を提供することである。
【０００５】
本発明のさらなる態様は、本発明による一般式Ｉで示される化合物の無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩に関する。
【０００６】
さらなる態様において、本発明は、一般式Ｉで示される少なくとも１つの化合物又は本発明による生理学的に許容しうる塩を、場合により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と共に含有する、医薬組成物に関する。
【０００７】
さらなる態様において、本発明は、酵素１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１を阻害することによって影響を受け得る疾患又は病状、例えば、代謝障害の治療又は予防のための、一般式Ｉの化合物又はその生理学的に許容しうる塩に関する。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は、酵素１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１を阻害することによって影響を受け得る疾患又は病状、例えば、代謝障害の治療又は予防に適する医薬組成物を調製するための、一般式Ｉの少なくとも１つの化合物又はその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
【０００９】
本発明の他の目的は、当業者には上述及び以下の見解から直接明らかとなるであろう。
【００１０】
詳細な説明
第一態様において、本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
2013529616.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
Ｈ、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ２−６−アルケニル−及びＣ２−６−アルキニル−からなる群Ｒ１ａより選択され、
ここで、前述のＣ１−６−アルキル−基又はＣ３−６−シクロアルキル−基の１個の−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｏ−で置き換えられており、そして
ここで、前述のＣ１−６−アルキル−、Ｃ２−６−アルケニル−、Ｃ２−６−アルキニル−及びＣ３−６−シクロアルキル−基は、場合により、１〜３個のＦで置換されていてよく；
Ｒ２は、
Ｈ及びＣ１−４−アルキル−からなる群Ｒ２ａより選択され、
ここで、前述のＣ１−４−アルキル−基は、場合により、１〜３個のＦで置換されていてよいか、あるいは
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、一緒になって、Ｃ２−５−アルキレン架橋を形成し、
ここで、先に述べたアルキレン基が、２個を超える−ＣＨ２−基を含有する場合、１個の−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｏ−で置き換えられていてよく；
Ｒ３は、
【化２】
2013529616.tif 000004
Ｈ、Ｆ、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルからなる群Ｒ３ａより選択され、
ここで、そのピロリル、フラニル、チエニル及びピリジル基において、１又は２個のＣＨ基は、場合により、Ｎで置き換えられていてよく、そしてそのインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル及びイソキノリニル基において、１〜３個のＣＨ基は、場合により、Ｎで置き換えられていてよく、そして
ここで、前述の全ての基は、場合により、同一であるか又は異なっていてよい１又は２個のＲ１０で、置換されていてよく；
Ｒ４は、
Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ３ＣＯ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−、ＮＣ−Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−Ｏ−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−、ＮＣ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）−及びＣ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群Ｒ４ａより互いに独立して選択され、
ここで、前述のＣ１−６−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−及びＣ３−６−シクロアルキル−基は、場合により、１〜３個のＦで置換されていてよく、そして
ここで、前述のＣ１−６−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−基は、場合により、ＨＯ−、Ｈ３ＣＯ−、ＮＣ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）−又はＣ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−で一置換されていてよく、そして
ここで、上記の基Ｒ４ａのうちの２個は、それらが式Ｉ中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、一緒になって、Ｃ３−５−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記のＣ３−５−アルキレン架橋の１又は２個の−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｎ（ＲＮ）−、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−より選択される基のいずれかで置き換えられていてよく、そして
それは、場合により、Ｆ及びＨ３Ｃ−より独立して選択される１又は２個の基で置換されていてよく、そして
ここで、上記の基Ｒ４ａのうちの２個は、それらが式Ｉ中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、それらが結合している当該炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環を形成してよく、
ここで、上記のベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環の各々は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ２ＨＣ−、Ｆ３Ｃ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ−、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＦＨ２ＣＯ−、Ｆ２ＨＣＯ−、Ｆ３ＣＯ−及びＮＣ−より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてよく；
Ａは、
【化３】
2013529616.tif 000005
及び−（ＣＨ２）４−６−からなる基Ａａより選択され、
ここで、１個の−ＣＨ２−ＣＨ２−基は、場合により、−ＣＨ＝ＣＨ−基で置き換えられていてよく、そして
ここで、前述の基は、場合により、１〜４個のＲ５で置換されていてよく；
Ｒ５は、
ハロゲン、ＮＣ−、（Ｒ６）２Ｎ−、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ２−６−アルケニル−、Ｃ２−６−アルキニル−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）−及びＣ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群Ｒ５ａより互いに独立して選択され、
ここで、そのＣ１−６−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−、Ｃ２−６−アルケニル及びＣ２−６−アルキニル−基は、場合により、１〜３個のＦ及び／又はＦ、Ｃｌ、ＮＣ−、（Ｒ６）２Ｎ−、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ１−４−アルキル−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）−及びＣ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個の置換基で、互いに独立して置換されていてよく、そして
ここで、上記の基Ｒ５ａのうちの２個は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−６−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記の−（ＣＨ２）４−６−アルキレン架橋は、場合により、Ｆ、Ｈ３Ｃ−、ＨＯ−及びＨ３Ｃ−Ｏ−からなる群より互いに独立して選択される１又は２個の基で置換されていてよく、そして
ここで、前記（ＣＨ２）４−６−アルキレン架橋の１又は２個の−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｏ−で置き換えられていてよく；
Ｒ６は、
Ｈ及びＣ１−４−アルキル−からなる群Ｒ６ａより互いに独立して選択され；
Ｒ７は、
Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル−、Ｆ３Ｃ−、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＮＣ−からなる群Ｒ７ａより選択されるか、又は
上記の基Ｒ７ａは、Ｒ１と一緒になって、−（ＣＨ２）２−４−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記の−（ＣＨ２）２−４−アルキレン架橋は、場合により、Ｆ、Ｈ３Ｃ−、ＨＯ−及びＨ３Ｃ−Ｏ−からなる群より互いに独立して選択される１又は２個の基で置換されていてよく、そして
ここで、１個の−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｏ−で置き換えられていてよく；
Ｒ１０は、
ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、ＦＨ２Ｃ、Ｆ２ＨＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ−、Ｈ３ＣＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ３Ｃ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＦＨ２ＣＯ−、Ｆ２ＨＣ−Ｏ−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−、Ｈ３Ｃ−Ｓ−、Ｈ３Ｃ−Ｓ（Ｏ）−、Ｈ３Ｃ−Ｓ（Ｏ）２−からなる群Ｒ１０ａより互いに独立して選択され、
ここで、上記のＣ１−４−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−基は、場合により、Ｆ、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−Ｏ−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及びＨＯ−からなる群より互いに独立して選択される１又は２個の基で置換されていてよく；
Ｚは、
−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｏ−からなる群Ｚａより選択され；
ＲＮは、
Ｈ、Ｃ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−シクロアルキル−、Ｃ３−６−アルケニル−、Ｃ３−６−アルキニル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−４−アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群ＲＮａより互いに独立して選択され、
ここで、前述のＣ１−６−アルキル−、Ｃ３−６−アルケニル−及びＣ３−６−アルキニル−基は、場合により、フッ素で一、二又は三置換されていてよく；
ｍは、０、１、２又は３を示す］で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩に関する。
【００１１】
特に断りない限り、基、残基及び置換基、特にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、ＲＮ、Ａ、Ｚ及びｍは、上記及び下記のように定義されている。残基、置換基又は基が、ある化合物中に数回現れる場合、それらは、同一又は異なる意味を有してよい。本発明による化合物の基及び置換基の幾つかの好ましい意味を下記に示す。
【００１２】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ２ＨＣ−、Ｆ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−Ｏ−Ｃ１−２−アルキル−及びＣ３−６−シクロアルキル−からなる群Ｒ１ｂより選択される。
【００１３】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ１は、Ｃ１−４−アルキル−、ＨＦ２Ｃ−、Ｆ３Ｃ−及びＣ３−４−シクロアルキル−からなる群Ｒ１ｃより選択される。
【００１４】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ１は、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−及びシクロプロピル−からなる群Ｒ１ｄより選択される。
【００１５】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ２は、Ｈ及びＨ３Ｃ−からなる群Ｒ２ｂより選択される。
【００１６】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ２は、Ｈからなる基Ｒ２ｃより選択される。
【００１７】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ３は、
【化４】
2013529616.tif 000006
からなる群Ｒ３ｂより選択される。
【００１８】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ３は、
【化５】
2013529616.tif 000007
からなる群Ｒ３ｃより選択される。
【００１９】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ３は、Ｈからなる群Ｒ３ｄより選択される。
【００２０】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ４は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−５−シクロアルキル−、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ３ＣＯ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−、ＮＣ−Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−５−シクロアルキル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−、ＮＣ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（Ｏ）−及びＣ１−３−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群Ｒ４ｂより互いに独立して選択され、
ここで、前述のＣ１−４−アルキル−及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−基は、場合により、１〜３個のＦで置換されていてよく、そして
ここで、前述のＣ１−４−アルキル−及びＣ３−５−シクロアルキル−基は、場合により、ＨＯ−、Ｈ３ＣＯ−、ＮＣ−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−又はＣ１−３−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−で一置換されていてよく、そして
ここで、上記の基Ｒ４ｂのうちの２つは、それらが式Ｉ中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、一緒になって、Ｃ３−５−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、上記のＣ３−５−アルキレン架橋の１又は２個の−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｏ−で置き換えられていてよく、そして
それは、場合により、１又は２個のＦで置換されていてよく、そして
ここで、上記の基Ｒ４ｂのうちの２つは、それらが式Ｉ中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、それらが結合している当該炭素原子と一緒になって、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環を形成してよく、
ここで、上記のベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ又はイソチアゾロ環の各々は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４−アルキル−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ２ＨＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＨＯ−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＦＨ２ＣＯ−、Ｆ２ＨＣＯ−、Ｆ３ＣＯ−及びＮＣ−より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてよい。
【００２１】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ４は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−４−シクロアルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−、Ｈ３ＣＯ−Ｃ２−４−アルキル−Ｏ−、ＮＣ−Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ３−５−シクロアルキル−Ｏ−、テトラヒドロフラニル−Ｏ−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−、ＮＣ−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群Ｒ４ｃより互いに独立して選択され、
ここで、前述のＣ１−４−アルキル−及びＣ１−４−アルキル−Ｏ−基は、場合により、１〜３個のＦで置換されていてよく、ここで、前述のＣ１−４−アルキル−基は、場合により、ＨＯ−、Ｈ３ＣＯ−、ＮＣ−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で一置換されていてよく、そして
ここで、上記の基Ｒ４ｃのうちの２つは、それらが式Ｉ中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、これらの炭素原子と一緒になって、ベンゾ環を形成してよく、
ここで、上記のベンゾ環は、場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｈ３Ｃ−、ＦＨ２Ｃ−、Ｆ２ＨＣ−、Ｆ３Ｃ−、Ｈ３ＣＯ−、ＦＨ２ＣＯ−、Ｆ２ＨＣＯ−、Ｆ３ＣＯ−及びＮＣ−より選択される１個の置換基で置換されていてよい。
【００２２】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ４は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４−アルキル−、シクロプロピル−、Ｆ２ＨＣ−、Ｆ３Ｃ−、Ｈ３ＣＯ−、Ｆ２ＨＣＯ−又はＦ３ＣＯ−からなる群Ｒ４ｄより互いに独立して選択され、そして
ここで、上記の基Ｒ４ｄのうちの２つは、それらが式Ｉ中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、これらの炭素原子と一緒になって、ベンゾ環を形成してよい。
【００２３】
本発明のさらなる実施態様において、
Ａは、
−（ＣＨ２）４−６−及び
【化６】
2013529616.tif 000008
からなる群Ａｂより選択され、
ここで、前述の基は、場合により、１又は２個のＲ５で置換されていてよい。
【００２４】
本発明のさらなる実施態様において、
Ａは、
−（ＣＨ２）４−５−及び
【化７】
2013529616.tif 000009
からなる群Ａｃより選択され、
前述の基は、場合により、１又は２個のＲ５で置換されていてよい。
【００２５】
本発明のさらなる実施態様において、
Ａは、
−（ＣＨ２）５−からなる群Ａｄより選択され、
ここで、前述の基は、場合により、１又は２個のＲ５で置換されていてよい。
【００２６】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ５は、
Ｆ、ＮＣ−、（Ｒ６）２Ｎ−、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ１−６−アルキル−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（Ｏ）−及びＣ１−３−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群Ｒ５ｂより互いに独立して選択され、
ここで、前述のＣ１−６−アルキル−基は、場合により、Ｆ、ＮＣ−、（Ｒ６）２Ｎ−、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ１−４−アルキル−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−４−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｓ（Ｏ）−及びＣ１−３−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で、互いに独立して置換されていてよく、そして
ここで、上記の基Ｒ５ｂのうちの２つが、同じ炭素原子に結合している場合、それらは、一緒になって、（ＣＨ２）４−６−アルキレン架橋を形成してよく、
ここで、前記（ＣＨ２）４−６−アルキレン架橋は、場合により、Ｈ３Ｃ−、ＨＯ−及びＨ３Ｃ−Ｏ−からなる群より互いに独立して選択される１又は２個の基で置換されていてよく、そして
前記（ＣＨ２）４−６−アルキレン架橋の１又は２個の−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｏ−で置き換えられていてよい。
【００２７】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ５は、
ＮＣ−、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ１−３−アルキル−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−３−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群Ｒ５ｃより互いに独立して選択され、
ここで、そのＣ１−３−アルキル−基は、場合により、ＮＣ−、ＨＯ−、ＨＯＯＣ−、Ｃ１−３−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される置換基で一置換されていてよく、そして
上記の基Ｒ５ｃのうちの２つが、同じ炭素原子に結合している場合、それらは、一緒になって、−Ｏ（ＣＨ２）２−３Ｏ−架橋を形成してよく、
ここで、上記の架橋は、場合により、１又は２個のＨ３Ｃ−基で置換されていてよい。
【００２８】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ５は、
ＨＯ−、Ｏ＝、Ｈ３Ｃ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及びＨＯ−ＣＨ２−からなる群Ｒ５ｄより互いに独立して選択される。
【００２９】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ６は、
Ｈ３Ｃ−及びＨからなる群Ｒ６ｂより互いに独立して選択される。
【００３０】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ６は、
Ｈからなる群Ｒ６ｃより互いに独立して選択される。
【００３１】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ７は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３−アルキル−、Ｆ３Ｃ−、ＨＯ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−及びＮＣ−からなる群Ｒ７ｂより選択されるか、又は
上記の基Ｒ７ｂは、Ｒ１と一緒になって、−（ＣＨ２）２−３−アルキレン架橋を形成してよい。
【００３２】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ７は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＨ３Ｃ−からなる群Ｒ７ｃより選択されるか、又は
上記の基Ｒ７ｃは、Ｒ１と一緒になって、−（ＣＨ２）２−アルキレン架橋を形成してよい。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ７は、
Ｈ及びＦからなる群Ｒ７ｄより選択される。
【００３４】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ１０は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３−アルキル−、シクロプロピル−、Ｆ２ＨＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−３−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−３−アルキル）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−、Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−、Ｆ２ＨＣ−Ｏ−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ１０ｂより互いに独立して選択される。
【００３５】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｒ１０は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｈ３Ｃ−、Ｆ２ＨＣ−、Ｆ３Ｃ−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ３Ｃ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｈ３Ｃ）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−、Ｈ３Ｃ−Ｏ、Ｆ２ＨＣ−Ｏ−、Ｆ３Ｃ−Ｏ−からなる群Ｒ１０ｃより互いに独立して選択される。
【００３６】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｚは、
−ＣＨ２−、−ＮＨ−及び−Ｏ−からなる群Ｚｂより選択される。
【００３７】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｚは、
−ＮＨ−及び−Ｏ−からなる群Ｚｃより選択される。
【００３８】
本発明のさらなる実施態様において、
Ｚは、
−Ｏ−からなる群Ｚｄより選択される。
【００３９】
本発明のさらなる実施態様において、
ＲＮは、
Ｈ、Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ３−５−シクロアルキル−、Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−５−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群ＲＮｂより互いに独立して選択される。
【００４０】
本発明のさらなる実施態様において、
ＲＮは、
Ｈ、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ３Ｃ−Ｓ（Ｏ）２−からなる群ＲＮｃより互いに独立して選択される。
【００４１】
さらなる実施態様において、ｍは、好ましくは０であり、別の実施態様において、ｍは、好ましくは１であり、さらに別の実施態様において、ｍは、好ましくは２である。
【００４２】
各Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、Ｒ３ｘ、Ｒ４ｘ、Ｒ５ｘ、Ｒ６ｘ、Ｒ７ｘ、ＲＮｘ、Ｒ１０ｘ、Ａｘ、Ｚｘ及びｍは、先に記載したとおりの対応する置換基についての、特徴付けられた個々の実施態様を表す。したがって、先の定義を考慮すると、本発明の第一態様の好ましい個々の実施態様は、用語（Ｒ１ｘ、Ｒ２ｘ、Ｒ３ｘ、Ｒ４ｘ、Ｒ５ｘ、Ｒ６ｘ、Ｒ７ｘ、ＲＮｘ、Ｒ１０ｘ、Ａｘ、Ｚｘ及びｍ）によって完全に特徴付けられ、ここで、各指数ｘについて、「ａ」から先に示した最大文字までの範囲に及ぶ、個々の形が与えられる。指標ｘ及びｍは、互いに独立して変化する。指標ｘ及びｍの完全な順列を持つ、括弧内の用語によって説明される全ての個々の実施態様が、先の定義を参照すると、本発明によって包含されるべきである。
【００４３】
以下の表１は、例示的かつ最初のラインから最終ラインへより好ましくなる順で、好ましいと考えられる本発明のそのような実施態様Ｅ−１〜Ｅ−２０を示す。これは、表１の最終行内の記載項目により表される実施態様Ｅ−２０が、もっとも好ましい実施態様であることを意味する。
【００４４】
【表１】
2013529616.tif 000010
【００４５】
したがって、例えば、Ｅ−２０は、式Ｉ：
［式中、
Ｒ１は、
Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−及びシクロプロピル−からなる群Ｒ１ｄより選択され、
Ｒ２は、
Ｈからなる群Ｒ２ｃより選択され、
Ｒ３は、
Ｈからなる群Ｒ３ｄより選択され、
Ｒ４は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４−アルキル−、シクロプロピル−、Ｆ２ＨＣ−、Ｆ３Ｃ−、Ｈ３ＣＯ−、Ｆ２ＨＣＯ−及びＦ３ＣＯ−からなる群Ｒ４ｄより互いに独立して選択され、そして
ここで、上記の基Ｒ４ｄのうちの２つは、それらが式Ｉ中のフェニル環の隣接する炭素原子に結合しているという条件で、これらの炭素原子と一緒になって、ベンゾ環を形成してよく、
Ａは、
−（ＣＨ２）５−からなる群Ａｄより選択され、
ここで、前述の基は、場合により、１又は２個のＲ５で置換されていてよく、
Ｒ５は、
ＨＯ−、Ｏ＝、Ｈ３Ｃ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−及びＨＯ−ＣＨ２−からなる群Ｒ５ｄより選択され、
Ｒ７は、
Ｈ及びＦからなる群Ｒ７ｄより選択され、
Ｚは、
−Ｏ−からなる群Ｚｄより選択され、そして
ｍ＝１である］で示される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物及びその塩を網羅する。
【００４６】
ここで、本発明による化合物を説明するために上記及び下記で使用される幾つかの用語を、より厳密に定義する。
【００４７】
本明細書において具体的に定義されない用語には、本開示及び文脈に照らして、当業者がこれらに与えるであろう意味を与えるべきである。しかしながら、本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、以下の用語は、指示される意味を有し、そして以下の慣例が順守される。
【００４８】
以下に定義される基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数は、しばしば基に先行して特定され、例えば、Ｃ１−６−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２個以上の部分基を含む基について、最後に指名された部分基が、ラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ１−３−アルキル−」は、Ｃ１−３−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、その後者が、この置換基が結合しているコア又は基に結合している。
【００４９】
一般に、所与の残基の別の基への結合部位は、可変であろう。すなわち、この残基内の、置き換えられるべき水素を保持する任意の可能な原子が、断りない限り、結合される基への結合点であり得る。
【００５０】
本発明の化合物が、化学名の形で、かつ式として、示されている場合で、任意の矛盾がある場合、その式が優勢となるべきである。
【００５１】
アステリスクが、定義されたようなコア分子に結合している結合を示すために下位の式に使用されうる。
【００５２】
特に断りない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は化学名は、互変異性体、及び全ての立体、光学及び幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）及びそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及びエナンチオマーが存在する場合、上述の形態のうちの任意のものの混合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩を含む塩、及びその溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又は本化合物の塩の溶媒和物を含む水和物などを包含するべきである。
【００５３】
表現「薬学的に許容しうる」は、確実な根拠のある医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題もしくは合併症を伴わず、かつ合理的なベネフィット／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織と接触させての使用に適する、化合物、物質、組成物、及び／又は剤形のことをいうために本明細書において使用される。
【００５４】
本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容しうる塩」とは、親化合物が、その酸性又は塩基性塩を作ることにより修飾されている、開示化合物の誘導体のことをいう。薬学的に許容しうる塩の例は、アミンのような塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩等を非限定的に含む。例えば、そのような塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、硫酸ドデシル、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩を含む。さらなる薬学的に許容しうる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで形成され得る（また、Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
【００５５】
本発明の薬学的に許容しうる塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、水中、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル又はそれらの混合物のような有機希釈剤中、十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって、調製することができる。
【００５６】
例えば、本発明の化合物を精製するか、又は単離するのに有用な、先に述べたもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部分を構成する。
【００５７】
用語「置換されている」は、本明細書で使用されるとき、指定された原子上の任意の１個以上の水素が、示された群からの選択肢で置き換えられていること（ただし、指定された原子の実行可能な原子価数を超えず、かつ、この置換によって安定化合物が得られるという条件で）を意味する。
【００５８】
用語「部分不飽和」は、本明細書で使用されるとき、指定された基又は部分において、１、２個又はそれ以上の、好ましくは、１又は２個の二重結合が存在することを意味する。好ましくは、本明細書で使用されるとき、用語「部分不飽和」は、完全不飽和基又は部分を包含しない。
【００５９】
用語ハロゲンは、概して、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。
【００６０】
用語「Ｃ１−ｎ−アルキル」（ここで、ｎは、２〜ｎの整数である）は、単独又は別の基との組合せのいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐鎖又は直鎖炭化水素基を示す。例えば、用語Ｃ１−５−アルキルは、基Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−及びＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−を包含する。
【００６１】
用語「Ｃ１−ｎ−アルキレン」（ここで、ｎは、２〜ｎの整数である）は、単独又は別の基との組合せのいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を示す。例えば、用語Ｃ１−４−アルキレンは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３））２−及び−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−を含む。
【００６２】
用語「Ｃ２−ｎ−アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１−ｎ−アルキル」についての定義において定義したとおりの基に、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２つが、二重結合によって互いに結合している場合に、使用される。用語Ｃ２−５−アルケニルは、例えば、基Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−、Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、（Ｈ３Ｃ）２Ｃ＝ＣＨ−、Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−及び（Ｈ３Ｃ）２Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２−を含む。
【００６３】
用語「Ｃ２−ｎ−アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ１−ｎ−アルキル」についての定義において定義したとおりの基に、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２つが、三重結合によって互いに結合している場合に、使用される。用語Ｃ２−５−アルキニルは、例えば、基ＨＣ≡Ｃ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−及び（Ｈ３Ｃ）２ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−を含む。
【００６４】
用語「Ｃ３−ｎ−シクロアルキル」（ここで、ｎは、４〜ｎの整数である）は、単独又は別の基との組合せのいずれかで、３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式、飽和、非分岐鎖炭化水素基を示す。例えば、用語Ｃ３−７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００６５】
本発明による化合物は、原則として既知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、本化合物は、下記でより詳細に説明する本発明による以下の方法によって得られる。
【００６６】
本発明の化合物のスピロ環構造にアクセスするための一般経路を、スキーム１に示しており；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｚ及びｍは、上記及び下記で定義したとおりの意味を有する。環式ケトン又はイミン１から出発して、化合物２を、アリル金属種の炭素−ヘテロ原子二重結合への付加を介して調製し；アリル基を補足する金属種は、例えば、Ｌｉ、ＭｇＨａｌ（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）、ＣｒＣｌ２、ＺｎＨａｌ（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）、ＭｎＨａｌ（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）、ＩｎＨａｌ２（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）、ＳｍＩ２、ＣｅＣｌ２、ＳｉＭｅ３、ＳｎＢｕ３、ＳｎＣｌ又はＳｎＣｌ３である。アリル金属種を、それを基材１と合わせる前に別個の工程でか、あるいはそれぞれのハロゲン化アリル及び金属の元素形態又はハロゲン化金属、例えばＳｍＩ２もしくはＣｒＣｌ２の還元形態からインサイチューで、調製することもできる。アリル金属種の反応性に応じて、Ｃ＝Ｏ／Ｃ＝Ｎ基への付加を促進するために、ルイス酸又は塩基（例えば、ＴｉＣｌ４又はアリル−ＳｉＭｅ３についてのｎ−Ｂｕ４ＮＦ）などの添加剤が、有益であり得るか、又は必要でさえあり得る。アリル金属種の大部分は、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エーテル、トルエン、ベンゼン、ヘキサン又はそれらの混合物中で使用するのが最も良いが、より反応性の低いものについては、溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン又はそれらの混合物もしくは先に列挙した溶媒との混合物も、利用してよく；プロトン性溶媒（例えば、水又はアルコール）を、基材１の存在下でハロゲン化アリルを亜鉛又はインジウムの元素形態と共に使用する反応のための溶媒又は共溶媒として使用することができる。代替的に、アリル付加を、ＳｎＣｌ２及びパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ベンゾニトリル）２）と組合わせたアリルアルコールによって達成することができる。アリル付加を、好ましくは、エーテル又はテトラヒドロフラン中、−５０〜４０℃でハロゲン化アリルマグネシウムを用いるか、あるいは水及びテトラヒドロフランの混合物中、０〜６０℃でハロゲン化アリル、亜鉛及び塩化アンモニウムを使用することによって行う。化合物４を、化合物２からオゾン分解によって直接的にか、又はグリコール部分の酸化的開裂によって化合物３を介するかのいずれかで、得ることができる。前者の手順を、好ましくは、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、低温、−８０〜０℃でオゾンを用いて行い、オゾニドを得て、それを還元剤（例えば、ジメチルスルフィド又はトリフェニルホスフィン）で処理して、アルデヒド４を得る。後者の方法は、別々に又はワンポットで行うことができる、２つの反応工程を含む。化合物３を得るための化合物２のジヒドロキシル化を、好ましくは、触媒量のＯｓＯ４又はＫ２ＯｓＯ４及び共酸化剤、例えば、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド、過酸化水素又はＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６を用いて実施する。次に、ジオール３を、水溶液中でＮａＩＯ４を、又は不活性溶媒中でＰｂ（Ｏ２ＣＣＨ３）４を−１０〜６０℃で使用して切断する。酸化剤（例えば、ＮａＩＯ４）と組合わせたＲｕＣｌ３、ＯｓＯ４又はＫ２ＯｓＯ４を使用することにより、両工程をワンポットで行い、ジオール３を単離することなくアルデヒド４を得ることができる。化合物５を、場合により酸（例えば、酢酸）の存在下で、例えば、ＮａＨＢ（Ｏ２ＣＣＨ３）３、ＮａＨ３ＢＣＮ又はＮａＢＨ４を用いた還元的アミノ化を介して、アルデヒド４及び適切なアミンから得る（アルデヒドの還元的アミノ化のための方法は、Baxter, E. W. and Reitz, A. B. “Organic Reactions” Volume 59, Ed. Overman, L. E., Wiley Interscience, 2002に記載されている）。不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン又はアセトニトリル）中、好ましくは塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン又はＮａＨＣＯ３）の存在下、場合により添加剤（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下で、−１０〜１２０℃での活性炭酸誘導体６（例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、ＣｌＣＯ２Ｃ１−４−アルキル、ＣｌＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、又は（Ｃ１−４−アルキルＯＣＯ２）２ＣＯ）を用いたアミン５の処理により、目的化合物Ｉ’を得る。使用する炭酸誘導体６に応じて、アミン５から化合物Ｉ’への中間体の環化は、例えば、−８０〜１００℃で、不活性溶媒（例えば、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン）中のＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムアミド、又はブチルリチウムといった、より促進的な条件を必要とする場合もある。
【００６７】
スキーム１．スピロ環骨格を構築するための方策１
【化８】
2013529616.tif 000011
【００６８】
スピロ環骨格への別の実行可能な合成経路を、スキーム２に描写しており；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ及びｍは、上記及び下記で定義したとおりの意味を有する。化合物７から出発して、化合物９を、２つのアルケニル金属化合物の７におけるカルボキシ炭素への順次付加を介して、入手する。好ましいアルケニル金属化合物を、Ｌｉ、ＭｇＨａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）及びＣｅＣｌ２から誘導し、それらを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、トルエン、ベンゼン、ヘキサン又はそれらの混合物）中、−８０〜６０℃で利用する。カルボキシ炭素原子の反応性及びアルケニル金属化合物の性質によっては、アルケニル金属８ａ及び８ｂの付加を、中間体、ケトン又はイミンを単離することなくワンポットで、あるいは２つの別個の反応工程で行うのが最も良い。化合物１１を得るための、化合物９中の脱離基のアミン１０での置き換えを、好ましくは、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピル−エチル−アミン、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ又はＮａＨ）の存在下、溶媒（例えば、水、アルコール、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン又はこれらの混合物）中、−１０〜１４０℃で行う。また、化合物１１を、スキーム２の工程１（７→９）及び２（９→１１）を入れ替えることによって得ることもできる。アミン１１の２個のオレフィン部分、及び好ましくはＲｕから誘導される触媒、例えば、グラブス触媒、第２世代グラブス触媒、ホベイダ−グラブス触媒又は第２世代ホベイダ−グラブス触媒を用いた、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン又はベンゼン中、−２０〜１２０℃での閉環メタセシスにより、オレフィン１２を得る（閉環メタセシスについては、例えば、Curr. Org. Chem. 2006, 10, 185-202、及び本明細書において引用した参考文献を参照のこと）。スキーム２に描写した方策の最終工程は、スキーム１における最終工程に等しく、そして同様にして行うことができる。
【００６９】
スキーム２．スピロ環骨格を構築するための方策２
【化９】
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【００７０】
スキーム３は、本発明のスピロ環ラクタムへの一般合成経路を概説するものであり；Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びｍは、上記及び下記で定義したとおりの意味を有する。シーケンスは、環式ケトン１３からの化合物１４の調製で開始する。この反応を、マロン酸誘導体（例えば、マロジニトリル（malodinitrile）、マロン酸ジエステル、マロン酸モノエステル又はシアノアセタート）の、１３におけるカルボニル基への付加、続く得られた中間体からの水の脱離によって、達成することもできる（クネーフェナーゲル縮合）。この反応を、好ましくは、酢酸アンモニウム、酢酸ピペリジニウム、ピペリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン又はナトリウムエチラートを用いて（これらのいくつかは、場合によって酢酸と組合わせて）、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール又はメタノール中、０〜１４０℃で行う。代替的に、変換１３→１４を、ウィッティッヒオレフィン化又は関連反応によって達成することもできる。この手順に特に適する試薬は、シアノメチル−ホスホン酸エステル及びアルコキシカルボニルメチル−ホスホン酸エステルであり、これらを、不活性溶媒（例えば、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物）中、−３０〜１２０℃で塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＮＨ２又はｎＢｕＬｉ）と組合わせて使用する。アリルのオレフィン１４への付加を、アリル金属種（例えば、アリルリチウム、ハロゲン化アリルマグネシウム又はハロゲン化アリル亜鉛）を場合により銅（Ｉ）塩（例えば、ＣｕＩ、ＣｕＣＮ又はＣｕＣＮ＊２ＬｉＣｌ）と組合わせて、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はエーテル）中、−８０〜６０℃で使用して、行うことができる。化合物１５をエステル１６へ変換するための合成努力は、基ＥＷＧ及びＥＷＧ’に左右される。両方の基が、カルボキシ、カルボン酸エステル及び／又はニトリル基である場合、それらを加水分解して（ニトリル及びエステル基の加水分解については、下記セクションを参照のこと）、１５の二酸誘導体（ＥＷＧ、ＥＷＧ’＝ＣＯＯＨ）を得て、それを、加熱すると（場合により酸の存在下で）、１つのカルボキシ基が切断される。得られた化合物１６（Ｒ＝Ｈ）の一酸を、下記に記載するように、エステル１６に変換することができる。エステル１６のアルデヒド１７への変換は、スキーム１において化合物２について説明した変換に関連し、そして同様にして実現することもできる。スキーム３における続く変換の第一工程、アルデヒド１７の還元的アミノ化により、アミノエステルを得て、これを、アミノ化条件下で自発的にか、又は加えた塩基もしくは酸の作用を通して環化して、スピロ環化合物Ｉ”’を得ることができる。還元的アミノ化は、スキーム１で記載したとおりに行うこともできる。
【００７１】
スキーム３．スピロ環ラクタム骨格を構築するための方策
【化１０】
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【００７２】
提示した合成経路は、保護基の使用に依存することもできる。それぞれの官能基に適する保護基及びそれらの除去は、下記で説明されており、そして同様にして利用することもできる（以下も参照のこと：Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2004、及び本明細書において引用した参考文献）。
【００７３】
以下で、先に記載したように、又は公開文献に記載もしくは示されている別の経路のようにして得た、特定の官能基を保持する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体の、一般式Ｉで示される他の化合物又はその前駆体を作成するための、幾つかの実現可能な誘導体化を、間接的に要約する。この収集は、決して完全であることを意味するものではなく、単に例として幾つかの可能性を示すものである。
【００７４】
本発明による製造方法において、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含有する、一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、アシル化又はスルホニル化によって、一般式Ｉで示される対応するアシル又はスルホニル化合物又はその前駆体に変換することができる。
【００７５】
ヒドロキシ基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、アシル化又はスルホニル化によって、一般式Ｉで示される対応するアシルもしくはスルホニル化合物又はその前駆体に変換することができる。
【００７６】
ヒドロキシ基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、アルキル化によって、一般式Ｉで示される対応するエーテル又はその前駆体に変換することができる。
【００７７】
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、アルキル化又は還元的アルキル化によって、一般式Ｉで示される対応するアルキル化合物又はその前駆体に変換することができる。
【００７８】
ニトロ基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、還元によって、対応するアミノ化合物に変換することができる。
【００７９】
イミノ基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、ニトロソ化及びその後の還元によって、対応するＮ−アミノ−イミノ化合物に変換することができる。
【００８０】
Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、エステルの開裂によって、対応するカルボキシ化合物に変換することができる。
【００８１】
カルボキシ基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、一般式Ｉで示される対応するエステル又はその前駆体に変換することができる。
【００８２】
カルボキシ又はエステル基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、アミンとの反応によって、一般式Ｉで示される対応するアミド又はその前駆体に変換することができる。
【００８３】
芳香族基礎構造を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、塩素、臭素もしくはヨウ素原子又はニトロ、スルホン酸、クロロスルホニル又はアシル基を用いて、求電子置換反応によって、一般式Ｉで示される対応する化合物又はその前駆体に誘導体化することができる。
【００８４】
アミノ基を用いて誘導体化された芳香族基礎構造を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、ジアゾ化、及びその後のそれぞれ、シアニド、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、ヒドロキシド、硫化アルキルもしくは水素、又はアジドでのジアゾ基の置き換えによって、一般式Ｉで示される対応するシアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メルカプト又はアジド誘導体化化合物又はその前駆体に変換することができる。
【００８５】
アミノ基を保持する芳香族基礎構造を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、そのアミノ基のジアゾ化、及びその後の適した遷移金属種によって介在される適切なアリール求核試薬でのジアゾ基の置き換えによって、一般式Ｉで示される対応するアリール誘導体化芳香族化合物又はその前駆体に変換することができる。
【００８６】
塩素、臭素もしくはヨウ素原子、又はメシルオキシ、トシルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を保持する芳香族基礎構造を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、遷移金属種介在方法を使用した、アリール、アルケニル、アルキニル又はアルキルによるそれぞれの基の置き換えによって、一般式Ｉで示される対応するアリール、アルケニル、アルキニル又はアルキル誘導体化芳香族化合物又はその前駆体に変換することができる。
【００８７】
塩素、臭素もしくはヨウ素原子又はメシルオキシ、トシルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を保持する芳香族基礎構造を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、水素で置き換えて、一般式Ｉで示される対応する芳香族化合物又はその前駆体を得ることができる。
【００８８】
アミノ及びヒドロキシ、アミノ又はメルカプトである、隣接する炭素原子における２個のヘテロ原子を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これらのヘテロ原子は、カルボキシ炭素原子を介して結合して、芳香環の一部であり得る環状アミジン、イミノエステル又はイミノチオエステル基礎構造を形成することができる。
【００８９】
シアノ基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、還元によって、一般式Ｉで示される対応するアミノアルキル誘導体化化合物又はその前駆体に変換することができる。
【００９０】
シアノ基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、ヒドロキシルアミンでの処理によって、対応するＮ−ヒドロキシカルバムイミドイル基に変換することができる。
【００９１】
Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基を含有する一般式Ｉで示される化合物を得た場合、これを、カルボン酸基又は関連する基での処理によって、一般式Ｉで示されるオキサジアゾール誘導体化化合物又はその前駆体に変換することができる。
【００９２】
アミノカルボニル基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、脱水によって、一般式Ｉで示される対応するシアノ化合物又はその前駆体に変換することができる。
【００９３】
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、還元によって、一般式Ｉで示される対応するヒドロキシ化合物又はその前駆体に変換することができる。
【００９４】
カルボン酸基又はアミノカルボニル基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、転位反応によって、一般式Ｉで示される対応するアミノ誘導体化化合物又はその前駆体に変換することができる。
【００９５】
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、一般式Ｉで示されるアルケニル誘導体化化合物又はその前駆体に変換することができる。
【００９６】
オレフィンＣ＝Ｃ二重結合又はＣ≡Ｃ三重結合を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、還元して、一般式Ｉで示される対応する飽和化合物又はその前駆体を得ることができる。
【００９７】
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、一般式Ｉで示される対応する第三級又は第二級ヒドロキシ化合物又はその前駆体に変換することができる。
【００９８】
カルボン酸エステル基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、２当量の有機金属化合物の添加によって、第三級アルコールに変換することができる。
【００９９】
第一級又は第二級ヒドロキシ基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、酸化によって、一般式Ｉで示される対応するカルボニル化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１００】
オレフィン結合を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、ヒドロホウ素化、それに続く酸化によって、一般式Ｉで示される対応するヒドロキシ化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１０１】
オレフィン結合を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、ジヒドロキシル化によって、一般式Ｉで示される対応する１，２−ジヒドロキシ化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１０２】
オレフィン結合を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、オゾン分解によって、一般式Ｉで示される対応するカルボニル化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１０３】
オレフィン結合を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、エポキシ化、それに続く水素化物源を用いたオキシラン開環によって、一般式Ｉで示される対応するヒドロキシ化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１０４】
オレフィン結合を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、Wacker酸化によって、一般式Ｉで示される対応するカルボニル化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１０５】
オレフィン結合を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、ヒドロシアン化によって、一般式Ｉで示される対応するシアノ化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１０６】
シアノ基を含有する一般式Ｉで示される化合物又はその前駆体を得た場合、これを、水付加によって、一般式Ｉで示される対応するアミノカルボニルもしくはカルボキシ化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１０７】
後続のエステル化は、場合により、溶媒（例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はそれらの混合物）中か、又は特に有利には対応するアルコール中で、場合により酸（例えば、塩酸）又は脱水剤（例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩化炭素と組合わせたトリフェニルホスフィン、又はそれらの組合せ）の存在下で、場合により４−ジメチルアミノピリジン及び／又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で行われる。この反応は、０〜１５０℃の間、好ましくは０〜８０℃の間で行われる。
【０１０８】
また、エステル形成は、塩基の存在下で、カルボキシ基を含有する化合物を対応するハロゲン化アルキルと反応させることによって、行うこともできる。
【０１０９】
後続のアシル化又はスルホニル化は、場合により、溶媒（例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はそれらの混合物）中、対応するアシル又はスルホニル求電子剤を用いて、場合により第三級有機塩基、無機塩基又は脱水剤の存在下で行われる。慣例的に使用される剤は、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、四塩化炭素と合わせたトリフェニルホスフィン、又はこれらの組合せであり、これらは、４−ジメチルアミノピリジン及び／又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、０〜１５０℃の間、好ましくは０〜８０℃の間の温度で利用することができる。
【０１１０】
後続のアルキル化は、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はそれらの混合物中、アルキル化剤（例えば、対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、硫酸ジメチルもしくは塩化ベンジル）を用いて、場合により第三級有機塩基又は無機塩基の存在下で、０〜１５０℃の間、好ましくは０〜１００℃の間の温度で行われる。
【０１１１】
後続の還元的アルキル化は、対応するカルボニル化合物（例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン又はブチルアルデヒド）を用いて、金属ヒドリド錯体（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、好都合には６〜７のｐＨ値及び周囲温度で、あるいは遷移金属触媒（例えば、パラジウム担持炭）の存在下、１〜５barの水素圧力で水素を使用して行われる。また、メチル化は、還元剤としてのギ酸の存在下、高温、例えば、６０〜１２０℃の間で、行うこともできる。
【０１１２】
後続のニトロ基の還元は、例えば、水素及び触媒（例えば、パラジウム担持炭、二酸化白金又はラネーニッケル）を用いて、あるいは、場合により酸（例えば、酢酸）の存在下、他の還元剤（例えば、塩化スズ（ＩＩ）、鉄、又は亜鉛）を使用して行われる。
【０１１３】
後続のイミノ基のニトロソ化、続く還元によりＮ−アミノ−イミノ化合物を得ることは、例えば、亜硝酸アルキル（例えば、亜硝酸イソアミル）を用いてＮ−ニトロソ−イミノ化合物を形成し、次にそれを、例えば、酸（例えば、酢酸）の存在下、亜鉛を使用してＮ−アミノ−イミノ化合物に還元することによって行われる。
【０１１４】
後続のＣ１−４−アルキルオキシカルボニル基の開裂によりカルボキシ基を得ることは、例えば、酸（例えば、塩酸又は硫酸）又はアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）を用いた加水分解によって行われる。tert−ブチル基は、好ましくは、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン又は酢酸エチル）中、強酸（例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸）での処理によって除去される。
【０１１５】
後続のアミド形成は、対応する反応性カルボン酸誘導体を、溶媒（例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はそれらの混合物）中で対応するアミンと、あるいは溶媒を用いずに過剰量の該アミンと、場合により第三級有機塩基、無機塩基、４−ジメチルアミノピリジン及び／又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下、０〜１５０℃の間、好ましくは０〜８０℃の間の温度で、反応させることによって行われる。カルボン酸を使用することにより、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、四塩化炭素と組合わせたトリフェニルホスフィン、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はそれらの組合せを用いたカルボキシ官能基のインサイチューでの活性化によって、所望のアミドに導くことができる。
【０１１６】
後続の塩素、臭素又はヨウ素原子の芳香族基礎構造への導入は、芳香族化合物をそれぞれのハロゲン原子の適切な求電子剤と反応させることによって行うことができる。適した塩素及び臭素求電子剤は、例えば、単独あるいは酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、テトラフルオロホウ酸、トリフルオロメタンスルホン（triflic）酸、硫酸又は酢酸）又はルイス酸（例えば、ハロゲン化鉄（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素水和物、三フッ化ホウ素エーテラート又はハロゲン化アルミニウム）との組み合わせで使用することもできる、Ｎ−ハロスクシンイミド、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、tert−ＢｕＯＣｌ、tert−ＢｕＯＢｒ、塩素、臭素、ジブロモイソシアヌル酸、ジクロロ臭素酸ピリジニウム、三臭化ピリジニウム又は塩化スルフリルであってよい。さらに有用な組合せは、ＬｉＢｒと硝酸セリウムアンモニウム、ＫＣｌもしくはＫＢｒとOxone（登録商標）、又はＫＢｒと過ホウ酸ナトリウムであってよい。適したヨウ素求電子剤は、ヨウ素及び酸化剤（例えば、硝酸、三酸化硫黄、二酸化マンガン、ＨＩＯ３、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ二硫酸塩及びOxone（登録商標））から生成することもできる。さらに適したヨウ素求電子剤は、例えば、塩化ヨウ素、ジクロロヨウ素酸塩及びＮ−ヨードスクシンイミドであってよい。これらのヨウ素求電子剤は、場合により、添加剤を用いないか、あるいは酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、又は硫酸）又はルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素水和物又は銅塩）の存在下で使用する。ニトロ基を導入する場合、適切なニトロ求電子剤源は、例えば、硝酸、硝酸アセチル、硝酸セリウムアンモニウム、硝酸ナトリウム、Ｎ２Ｏ５、硝酸アルキル及びテトラフルオロホウ酸ニトロニウムであってよい。これらの試薬のうちのいくつかは、添加剤を用いずに使用することもできるが、それらのうちの幾つかは、酸（例えば、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸）、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、ルイス酸（例えば、イッテルビウムトリフラート又は酢酸鉄）、Ｐ２Ｏ５、あるいは塩基と組み合わせて使用する方が良い。芳香族化合物を、例えば濃硫酸、Ｓ（＝Ｏ）３、ＣｌＳ（＝Ｏ）２ＯＨ又はインジウムトリフラートと組合わせたＣｌＳ（＝Ｏ）２ＮＭｅ２と反応させることによって、ＳＯ３Ｈ基を導入してもよい。芳香族化合物をＣｌＳ（＝Ｏ）２ＯＨと反応させることにより、スルホン酸に加水分解することもできる対応するクロロスルホニル化誘導体を得る。芳香族部分をアシル化することは、それぞれのハロゲン化（例えば、塩化）アシル、又はアシル無水物、及びルイス酸（例えば、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化ジエチルアルミニウム、ハロゲン化インジウム、ハロゲン化鉄（ＩＩＩ）、ハロゲン化スズ（ＩＶ）、三フッ化ホウ素、ハロゲン化チタン（ＩＶ））又はブレンステッド酸（例えば、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸）から生成することもできるアシル求電子剤を使用して行われる。ホルミル基は、好ましくは、ジアルキルホルムアミドをホスゲン、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３又は塩化オキサリルと組み合わせる、いわゆるヴィルスマイヤー又はヴィルスマイヤー・ハック条件を使用して導入する。記載した求電子置換のための好ましい溶媒��、利用される求電子剤に応じて異なってもよく；以下で、いくつかのより一般に適用可能なものを述べる：塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、エーテル、１，４−ジオキサン、フッ素化炭化水素、ヘキサン、キノリン及びアセトニトリル。適用される温度は、好ましくは、０〜１８０℃の範囲である。
【０１１７】
後続の芳香族基礎構造に結合しているアミノ基の置き換えは、亜硝酸もしくはニトロソニウム源又は等価物、例えば、酸と組合わせた亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウム及び塩酸）、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム、又は亜硝酸アルキル（例えば、亜硝酸tert−ブチル又は亜硝酸イソアミル）を使用した、アミノ基のジアゾ化によって開始される。ジアゾ化は、場合により、−１０〜１００℃の間の温度で、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はそれらの混合物中で行われる（アミノ基のジアゾ化は、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 251に詳述されている）。その後の、それぞれシアン化、塩化又は臭化銅を使用するシアノ基、塩素、又は臭素原子でのジアゾ基の置換は、ザントマイヤー反応として公知であり（例えば、March’s Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007、及び本明細書において引用した参考文献を参照のこと）；この反応は、場合により、−１０〜１２０℃の間で、先に述べた溶媒又は混合物のうちの１つの中で行われる。ジアゾ基のフッ素原子での置き換えは、テトラフルオロホウ酸塩又はテトラフルオロホウ酸を用い、そして２０〜１６０℃に加熱することによって達成することもでき；この反応は、シーマン反応として公知である。ヨウ素を、好ましくは水又は水性溶媒混合物を使用した、０〜１２０℃の間の温度での、ジアゾ化合物のヨウ化物塩（例えば、ヨウ化ナトリウム）での処理によって導入することもできる。ジアゾ基は、０〜１８０℃の間の温度で、水又は水性溶媒混合物を使用して、ヒドロキシで置き換えられる。この反応は通常、さらなる添加剤なしで進行するが、酸化銅又は強酸の添加が、好都合であり得る。メルカプト又はアルキルメルカプトを、０〜１２０℃の間の温度で、それらの対応するジスルフィド塩又はジアルキルジスルフィドを介して導入することもでき；使用する硫黄種に応じて、不活性溶媒又は水性溶媒系が好ましい場合もある（例えば、Synth. Commun. 2001, 31, 1857、及び本明細書において引用した参考文献を参照のこと）。
【０１１８】
後続の芳香族基礎構造に結合しているアミノ基のアリール基による置き換えは、先に記載したようにして得ることができる対応するジアゾ化合物を介して達成することもできる。アリール求核試薬、好ましくはアリールボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、ハロゲン化亜鉛、又はスタンナンを用いる反応は、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅又は鉄、好ましくはパラジウムから誘導される遷移金属種の存在下で行われる。活性触媒は、遷移金属と配位子（例えば、ホスフィン、亜リン酸塩、イミダゾールカルベン、イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル又はニトリルなど）との錯体、元素形態の遷移金属（パラジウム担持炭素又はナノ粒子など）、又は塩（例えば、塩化物、臭化物、酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩）であってよい。ジアゾ化合物は、好ましくは、そのテトラフルオロホウ酸塩として、場合により水、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はそれらの混合物中で、１０〜１８０℃の間、好ましくは２０〜１４０℃の間の温度で、利用する。
【０１１９】
後続の、芳香族基礎構造に結合している塩素、臭素もしくはヨウ素原子又はメシルオキシ、トシルオキシ、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基の、アリール、アルケニル、アルキニル又はアルキル残基での置き換えは、好ましくは、パラジウム、ニッケル、銅又は鉄から誘導された遷移金属種によって介在される。活性触媒は、遷移金属と配位子［例えば、ホスフィン（例えば、トリ−tert−ブチルブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、２−（置換フェニル）フェニル−ジシクロヘキシルホスフィン、２−（置換フェニル）フェニル−ジ−tert−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン又はトリフリル−ホスフィン）、亜リン酸塩、１，３−二置換イミダゾールカルベン（1,3-disubstituted imdiazole carbenes）、１，３−二置換イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル又はニトリル］との錯体、元素形態の遷移金属（例えば、パラジウム担持炭、又は鉄もしくはパラジウムのナノ粒子）、又は塩（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフラート又はトリフルオロ酢酸塩）であってよい。置き換え反応は、好ましくは、導入すべきアリール、アルケニル又はアルキル残基の、トリフルオロホウ酸塩、ボロン酸又はボロン酸エステル（鈴木又は鈴木型反応）、ハロゲン化亜鉛（根岸又は根岸型反応）、スタンナン（スティル又はスティル型反応）、シラン（ヒヤマ又はヒヤマ型反応）、ハロゲン化マグネシウム（クマダ又はクマダ型反応）を用いて行われる。末端アルキンを、好ましくは、それ自体又はその亜鉛アセチリド誘導体として使用する。求電子及び求核反応相手の性質に応じて、添加剤、例えば、ハロゲン化物塩（例えば、塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム）、水酸基源（例えば、水酸化カリウム又は炭酸カリウム）、銀塩（例えば、酸化銀又は銀トリフラート）及び／又は銅塩（例えば、塩化銅又はチオフェン−２−カルボン酸銅）が、有利であり得るか、又は必須でさえある場合もある。ヨウ化銅は、末端アルキンとのカップリング（ソノガシラ反応）において好ましい添加剤である。カップリング反応は、好ましくは、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、水又はそれらの混合物中で行うが、求核試薬によっては、それらの幾つかは、さほど適していないか、又は全く適していない。好ましい温度は、−１０〜１８０℃の範囲内である。
【０１２０】
後続の、芳香族基礎構造に結合している塩素、臭素もしくはヨウ素原子又はメシルオキシ、トシルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基の水素原子での置き換えは、好ましくは、パラジウム、ニッケル、白金又はロジウムから誘導された遷移金属種によって介在される。活性触媒は、先に述べたような遷移金属と配位子との錯体、遷移金属の元素形態又は塩であってよい。好ましい触媒種の中には、ラネーニッケル及びパラジウム担持炭がある。適した水素源は、好ましくは１〜１０barの圧力の水素、シラン（例えば、トリアルコキシシラン又はポリメチルヒドロシロキサン）、ボラン、水素化物（例えば、水素化ホウ素アルカリ金属）、ギ酸、又はギ酸塩（例えば、ギ酸アンモニウム）であってよい。この反応を、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はそれらの混合物中、−１０〜１８０℃、より好ましくは２０〜１４０℃で行う。
【０１２１】
後続の、隣接する炭素原子における２個のヘテロ原子を保持する化合物から出発する環化は、場合により、カルボキシ等価体、例えばニトリル、塩化もしくはフッ化カルボン酸、カルボン酸、ケテン、カルボン酸エステル、又はカルボン酸チオエステルを用いて行われる。この変換全体は、２つの反応工程：カルボキシ等価体の２個のヘテロ原子の一方への結合、続くもう一方のヘテロ原子との環化を含む。第一工程は、先に記載したとおりに行うことができるアミノ官能基とのアミド形成である。次の反応工程、第二のヘテロ原子との環化は、酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸又は塩酸）、又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド又はナトリウムtert−ブトキシド）の存在下での加熱により達成することができる。脱水試薬、例えば、無水物（例えば、無水酢酸）、オルトエステル（例えば、オルトギ酸トリメチル）、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、ジアルキルカルボジイミド、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン又はトリアルキルホスフィン）とアゾジカルボン酸ジアルキルとの組み合わせ、臭素、ヨウ素又は１，２−ジハロエタン（例えば、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン）の使用が、有利である場合もある。この反応は、好ましくは、不活性溶媒又は混合物（例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル又はそれらの組合せ）中で行われるが、酸又は塩基の存在下での環化は、水又はアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール又はtert−ブタノール）あるいはこれらの溶媒の組合せ中で行われてもよい。この反応は、０〜２００℃の間、好ましくは２０〜１４０℃の間の温度で行う。
【０１２２】
後続のシアノ基の還元によりアミノメチル基を得ることは、好ましくは、遷移金属種の存在下で水素を用いるか、又は水素化物を用いて行われる。適した遷移金属は、溶媒［例えば、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン］中、１〜１０barの間の水素圧力、かつ０〜１６０℃の間の温度で使用され得る、パラジウム担持炭、水酸化パラジウム、酸化白金又はラネーニッケルなどのパラジウム、ニッケル、白金、ロジウム又はルテニウムから誘導されてよい。添加剤、例えば、酸（例えば、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸又は酢酸）が、遷移金属触媒を用いた還元のために有益であり得る。好ましい水素化物源の中には、例えば、ホウ水素化物（alanates）（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム、ボラン又はトリエチル水素化ホウ素リチウム）及び水素化アルミニウム類（例えば、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウム）がある。これらの試薬のいくつかは、水素化ホウ素ナトリウムのように、塩化ニッケル又は塩化コバルトと組み合わせて使用するのが最も良い。これらの試薬を、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン又はトルエン中で使用することもでき；また、いくつは、アルコール溶液又は水溶液と相溶性がある。好ましい反応温度は、−８０〜１６０℃、より好ましくは−４０〜８０℃の範囲である。
【０１２３】
後続のシアノ基からのＮ−ヒドロキシカルバムイミドイル基の形成は、シアノ化合物のヒドロキシルアミンでの処理によって行うことができる。この反応は、好ましくは、水性又はアルコール溶媒中、０〜１４０℃の温度で行う。
【０１２４】
後続のＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルからのオキサジアゾールの形成は、カルボキシ等価体、例えば、ニトリル、塩化もしくはフッ化カルボン酸、カルボン酸、ケテン、カルボン酸エステル、又はカルボン酸チオエステルを用いて行われる。この変換は、先に記載した隣接する炭素原子における２個のヘテロ原子から出発する環の形成に関連し、そして同様にして行われてよい。
【０１２５】
後続のアミノカルボニル基からのシアノ基の形成は、好ましくは、脱水試薬、例えば、無水物（例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物）、ホスゲン、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、亜リン酸トリフェニル、又はテトラクロロメタン、１，２−ジブロモテトラフルオロエタンもしくは臭素と組合わせたトリフェニルもしくはトリアルキルホスフィンを使用することによって行われる。この反応は、好ましくは、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、それらの混合物中で、あるいは溶媒なしで、０〜１４０℃の間の温度で行う。添加剤、例えば、アミン（例えば、ピリジン又はトリエチルアミン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが、有益であり得る。
【０１２６】
後続のケト又はアルデヒド基の還元により第二級又は第一級アルコールを得ることは、金属ヒドリド錯体、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、L-selectride又は水素化アルミニウムリチウムを用いて行うことができる。この還元は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、アルコール（例えば、メタノール）、水、又はそれらの混合物中で行うこともできるが、全ての還元剤が、これらの溶媒の全てと相溶性であるわけではない。好ましい温度は、その試薬の還元力に応じて、−８０〜１４０℃の範囲である。代替的に、遷移金属触媒の存在下での水素、又はメールワイン・ポンドルフ・バーレー還元プロトコルもしくはその変形を使用することにより、対応するアルコールを得ることもできる。
【０１２７】
後続の、転位によるカルボキシ基のアミノ基への変換は、アジ化アシルを加熱してイソシアナートの形成をもたらすことによって達成することができる（クルチウス転位）。このイソシアナートは、加水分解して遊離アミンを生成するか、又はアミンもしくはアルコールでの処理によって、それぞれ尿素又はカルバマート誘導体に変換することもできる。このアジ化アシルは、適切なアシル求電子剤（例えば、塩化アシル、カルボン酸無水物又はカルボン酸エステル）を、アジド源（例えば、アジ化ナトリウム又はアジ化トリメチルシリルなど）で、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、ヘキサン又はそれらの混合物）中で処理することによって得ることができ；水又はアルコールもまた、場合によっては、使用可能であり得る。この反応は、慣例的に−１０〜１２０℃の間で行う。代替的に、アシル求電子剤を、酸からインサイチューで作成し、そして次に、アジ化アシルに変換してもよく：塩基（例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン）の存在下、溶媒（例えば、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン又はアルコール）中、高温でのアジ化ジフェニルホスホリルが、この直接変換のために有効な試薬であることが証明されている。また、直接変換は、アジ化水素酸及び酸触媒（例えば、硫酸）を用い、例えばクロロホルム中、高温で達成することもできる（シュミット反応）。この変換全体を達成するための別の方法は、ロッセン転位であり：アシル求電子剤（例えば、塩化アシル）から出発して、対応する適したヒドロキサム酸誘導体を形成し、次いで転位してイソシアナートを得て、そして次に加熱及び／又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム）での処理によってアミンを得る（例えば、J. Org. Chem. 1997, 62, 3858 and Synthesis 1990, 1143、及び本明細書において引用した参考文献を参照のこと）。
【０１２８】
非置換カルボン酸アミドを、いわゆるホフマン転位によってアミンに変換することもできる。この変換のための適した試薬の中には、ＮａＯＢｒ、ナトリウムメトキシドと組み合わせた臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドとナトリウムメトキシド、ＰｈＩ（Ｏ（Ｏ＝）ＣＣＦ３）２及びＰｈＩ（ＯＨ）ＯＴｓ（Ｔｓは、４−メチルフェニルスルホニルである）がある。
【０１２９】
後続のアルデヒド又はケト官能基のオレフィンへの変換は、例えば、いわゆるウィッティヒ反応及びその変法、ピーターソンオレフィン化、ならびにジュリア反応及びその変法によって達成することができる。これらの反応は、有機合成において大きく先行しており、そして例えば、March’s Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007、及び本明細書において引用した参考文献において詳述されている。
【０１３０】
後続のＣ＝Ｃ二重結合又はＣ≡Ｃ三重結合の還元は、好ましくは、パラジウム、ニッケル、白金、ルテニウム又はロジウム、好ましくはラネーニッケル、パラジウム担持炭、酸化白金及びＲｈＣｌ（ＰＰｈ）３から誘導される遷移金属種の存在下、水素を用いて行われる。これらの反応は、好ましくは、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はそれらの混合物中、０〜１８０℃、より好ましくは２０〜１４０℃、かつ１〜１０bar、好ましくは１〜５barの水素圧力で行う。
【０１３１】
後続のアルデヒド又はケトンの第二級又は第三級アルコールへの変換は、好ましくは、炭素求核試薬、例えば、アルキル、アリル、アルケニル、アリール又はアルキニルリチウム、マグネシウム又はセリウム化合物の、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン類又はそれらの混合物中、−８０〜８０℃での添加によって、達成する。
【０１３２】
後続のカルボン酸エステルの第三級ヒドロキシ基への変換は、好ましくは、２当量以上の炭素求核試薬、例えば、アルキル、アリル、アルケニル、アリール又はアルキニルリチウム、マグネシウム又はセリウム化合物を用いて、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン又はそれらの混合物中、−８０〜８０℃の温度で行う。
【０１３３】
後続の第一級又は第二級ヒドロキシ化合物の酸化は、例えば塩化オキサリル、無水酢酸、Ｓ（＝Ｏ）３＊ピリジンもしくはジシクロヘキシルカルボジイミドと組み合わせたジメチルスルホキシド、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、デス・マーチンペルヨージナン、二酸化マンガン、場合により共酸化剤と組み合わせる２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド（ＴＥＭＰＯ）、又は共酸化剤（例えば、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド）と組み合わせた過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（tetrapropylammonium perrhutenate）（ＴＰＡＰ）などの酸化剤を使用することによって達成することができ、これらは、場合により、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、好ましくはトルエン、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中、−７０〜６０℃で使用される。代替的に、この変換は、例えば、Ａｌ（ＯｔＢｕ）３及びアセトンを用いたオペナウエル酸化として実施することもできる。
【０１３４】
後続のオレフィン結合のヒドロホウ素化及び酸化は、好ましくはテトラヒドロフラン中、−２０〜６０℃で使用する、ボラン（例えば、テトラヒドロフラン、トリメチルアミン又はジメチルスルフィドとのボラン錯体）、ジエチルボラン、テキシルボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、ＢＦ３もしくはＴｉＣｌ４と組み合わせたＮａＢＨ４、又はジクロロボランを用いて行う。その後、ヒドロホウ素化生成物を、水溶液中の、例えば、過酸化水素及び水酸化ナトリウムで処理して、中間体におけるボロン基をヒドロキシで置き換える。
【０１３５】
後続のオレフィン結合のジヒドロキシル化は、好ましくは、共酸化剤（例えば、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド又はＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６）と組み合わせた四酸化オスミウム又はオスミウム酸カリウムを用いて、好ましくはｔＢｕＯＨ、テトラヒドロフラン及び／又は１，４−ジオキサンと組合わせた水中、−２０〜６０℃で、行う。
【０１３６】
後続のオゾン分解によるオレフィン結合の開裂は、オゾンを用いて、好ましくはジクロロメタン中、−５０〜−７８℃で行う。その後、得た中間体を、例えば、ジメチルスルフィド、酢酸と組み合わせた亜鉛、パラジウム存在下の水素、又はトリフェニルホスフィンを用いた処理によって、カルボニル化合物に変換することもできる。その中間体の水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムでの処理により、対応するヒドロキシ化合物を得る。
【０１３７】
後続のオレフィン結合のエポキシ化は、好ましくは、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ギ酸もしくは酢酸と組み合わせた過酸化水素、又はアセトンもしくは１，１，１−トリフルオロアセトンと組み合わせたOxone（登録商標）を用いて、好ましくはジクロロメタン中、−２０〜４０℃で、行う。オキシラン環は、水素化物源（例えば、水素化アルミニウムリチウム又はトリエチル水素化ホウ素リチウム）を用いて、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で開環して、ヒドロキシ化合物を得ることができる。
【０１３８】
後続のオレフィン結合のWacker酸化は、好ましくは、ＰｄＣｌ２及びＣｕＣｌ又はＣｕＣｌ２を用いて、酸素の存在下、水性溶媒中で行い、対応するカルボニル化合物を得る。
【０１３９】
後続のオレフィン結合のヒドロシアン化は、フェニルシラン及びコバルト触媒の存在下、４−トリルスルホニルシアニドを用いて行うことができる（例えば、Angew. Chem. 2007, 119, 4603-6を参照のこと）。
【０１４０】
後続の、水のシアノ基への形式的付加により対応するアミノカルボニル誘導体を得ることは、ニトリルの水溶液を、強酸（例えば、硫酸又は塩酸）又は塩基（例えば、ＮａＯＨ又はＫＯＨ）で、場合により高温で、好ましくは０〜１４０℃で、処理することによって行うことができる。場合により、より促進的な条件（例えば、より高い温度、又は酸もしくは塩基量の増加）下での、長時間加熱が、対応するカルボキシ誘導体の形成をもたらす。代替的に、アミノカルボニル基を、水溶液中、遷移金属（例えば、ＰｄＣｌ２）で処理すると、シアノ基から得ることもできる。
【０１４１】
先に説明した反応において、存在する任意の反応基、例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノは、反応の間、通常の保護基によって保護することができ、保護基は、反応後に再び切断される。
【０１４２】
例えば、ヒドロキシ基のための保護基は、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、tert−ブチル、アリル、トリチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、エトキシメチル又は２−トリメチルシリルエトキシメチル基であってよく、
カルボキシ基のための保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル又はテトラヒドロピラニルであってよく、
ケトン又はアルデヒドのための保護基は、それぞれ、例えば、メタノール、エチレングリコール、プロパン−１，３−ジオール又はプロパン−１，３−ジチオールから誘導されるケタール又はアセタールであってよく、
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のための保護基は、メチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジルであってよく、そしてアミノ基については、追加的にフタリル及びテトラクロロフタリルであってもよく、そして
末端アルキンのための保護基は、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル（trisopropylsilyl）、tert−ブチルジメチルシリル又は２−ヒドロキシ−プロパ−２−イルであってよい。
【０１４３】
任意のアシル保護基は、例えば、水性溶媒中、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又は１，４−ジオキサン／水中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸）の存在下、又はアルカリ金属塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で、０〜１２０℃の間、好ましくは１０〜１００℃の間の温度で、加水分解により切断することもできる。この変換は、非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランを、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン（1,2-dichlorethane）中、−７０〜６０℃で用いて、行うこともできる。トリフルオロアセチルが、また、酸（例えば、塩酸）と、場合により溶媒（例えば、酢酸）中、５０〜１２０℃の間の温度で処理することによるか、又は水酸化ナトリウム水溶液を用いて、場合により追加的溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はメタノール）中、０〜８０℃の間の温度で処理することによって切断される。
【０１４４】
使用される任意のアセタール又はケタール保護基は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又は１，４−ジオキサン／水中、酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸）の存在下、０〜１２０℃の間、好ましくは１０〜１００℃の間の温度で、加水分解により切断することもできる。ジクロロメタン中のヨードトリメチルシランが、この変換を非プロトン的に達成するための変形である。
【０１４５】
トリメチルシリル基は、例えば、水、水性溶媒混合物又はアルコール（例えば、メタノール又はエタノール）中、塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシド）存在下で切断される。酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸など）も、適する場合がある。切断は、通常、比較的低温、例えば−６０〜６０℃の間で行われる。トリメチルシリル以外のシリル基は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸）の存在下、０〜１００℃の間の温度で優先的に切断される。シリル基の特に適した切断方法は、フッ化物塩（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素又はフッ化カリウム）の、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン又はジクロロメタンなど）中、−２０〜１００℃の間の温度での使用に基づく。
【０１４６】
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、有利に、例えば、水素を用いて、触媒（例えば、パラジウム担持炭又は水酸化パラジウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸又はそれらの混合物）中、場合により酸（例えば、塩酸）の存在下で、０〜１００℃の間、好ましくは２０〜６０℃の間の温度で、かつ１〜１０bar、好ましくは３〜５barの水素圧力で、水素化分解により切断される。また、捕捉剤（例えば、アニソール、チオアニソール又はペンタメチルベンゼン）の存在下で、ヨウ化トリメチルシリル、三塩化ホウ素又は三フッ化ホウ素を、ベンジルエーテル誘導体と共に使用することもできる。また、電子豊富なベンジル残基（例えば、メトキシベンジル）を、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又は硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を用いて、好ましくはアルコール又は水性溶媒中、１０〜１２０℃の間の温度で、酸化的に切断することもできる。２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸中、捕捉剤（例えば、アニソール）の存在下で切断される。
【０１４７】
tert−ブチル又はtert−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、硫酸又は塩酸）で処理することによるか、又はヨードトリメチルシランで、場合により溶媒（例えば、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、メタノール、イソプロパノール、水又はジエチルエーテル）を使用して処理することによって、切断する。
【０１４８】
第三級アミンにおけるメチル基は、クロロギ酸１−クロロエチル又はクロロギ酸ビニルを用いた処理によって切断することもできる。臭化水素酸及び三臭化ホウ素が、メチルエーテルの切断のために、特に適している。
【０１４９】
一般式Ｉで示される化合物は、先に述べたとおり、それらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することもできる。したがって、例えば、cis／trans混合物は、それらのcis及びtrans異性体に分割することもでき、そしてラセミ化合物は、それらのエナンチオマーに分離することもできる。
【０１５０】
cis／trans混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのcis及びtrans異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉで示される化合物は、それ自体は公知である方法（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照されたい）によって、それらの光学的対掌体に分離することができ、そして一般式Ｉで示される化合物のジアステレオマー混合物は、それらのジアステレオマーに、それらの異なる物理化学的特性を利用することによって、それ自体は公知である方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶を使用して分割することができ；その後、得た化合物が、ラセミ体である場合、それらは、先に述べたようにエナンチオマーに分割することもできる。
【０１５１】
ラセミ体は、好ましくは、キラル相のカラムクロマトグラフィーによるか、又は光学活性溶媒からの結晶化によるか、又は光学活性物質と反応させてラセミ化合物との塩又は誘導体（例えば、エステル又はアミド）を形成することによって、分割する。塩は、塩基性化合物のためには鏡像異性的に純粋な酸を用いて、そして酸性化合物のためには鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することもできる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば、酸、それらの活性誘導体又はアルコールを用いて形成する。こうして得た塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば、溶解度の差異を利用することにより達成することができ；遊離対掌体を、適切な薬品の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から放出させることができる。このような目的のために常用される光学活性酸は、例えば、Ｄ−及びＬ−型の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトリル酒石酸（ditoloyltartaric acid）、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸である。補助残基として適用しうる光学活性アルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メントールであってよく、そしてアミド中の光学活性アシル基は、例えば、（＋）又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってよい。
【０１５２】
先に述べたように、式Ｉで示される化合物は、塩に、特に薬学的用途のためには薬学的に許容しうる塩に、変換することもできる。本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容しうる塩」は、親化合物がその酸性又は塩基性塩を作ることにより修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容しうる塩の例は、アミン類などの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩等を非限定的に含む。例えば、そのような塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレイト）、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ｃａ−エデト酸塩／エデト酸塩、カムシレート、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩（エディシレート）、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsanilates）、ヘキシルレゾルシナート（hexylresorcinates）、ヒドラバミン（hydrabamines）、ヒドロキシマレイン酸塩（hydroxymaleates）、ヒドロキシナフトアート（hydroxynaphthoates）、ヨウ化物、イソチオナート（isothionates）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、粘液酸塩（mucates）、ナフタレンスルホン酸塩（napsylates）、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（subacetates）、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラート）、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、及びプロカインを含む。さらなる薬学的に許容しうる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属由来のカチオンを用いて形成することができる（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。また、先に述べた塩のいくつかは、本発明の化合物を精製するか、又は単離するのに有用である場合もある。
【０１５３】
本発明の薬学的に許容しうる塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、通常の化学的方法により合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離の酸又は塩基形態のこれらの化合物を、水中又は有機希釈剤（エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルあるいはそれらの混合物のような）中、十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって、調製することができる。
【０１５４】
例えば、本発明の化合物を精製するか、又は単離するのに有用である、先に述べたもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を構成する。
【０１５５】
本発明による化合物は、有利に、以下の実施例に記載される方法を使用して得ることもでき、これらの方法は、また、この目的のために文献から当業者に公知の方法と組み合わせてもよい。
【０１５６】
既に述べたように、本発明による一般式Ｉで示される化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特に酵素１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）に対する阻害効果を有する。
【０１５７】
生物学的実施例
本新規化合物の生物学的特性（１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１に対する阻害活性）は、以下の通りに調査することができる：
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害を、ヒト肝ミクロソームによりコルチステロン（cortisterone）から生成されるコルチゾールを検出するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）法（cisbio international, France）で測定する。簡単に述べると、化合物を、ＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリス緩衝液（２０mM トリス、５mM ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中、３７℃で１時間インキュベートする。次に、この反応で生成したコルチゾールを、２つのＨＴＲＦ結合体（ＸＬ６６５に結合したコルチゾール及びユーロピウムクリプタートで標識した抗コルチゾール抗体）を含む競合免疫アッセイで検出する。検出反応のためのインキュベーション期間は、典型的には２時間である。コルチゾールの量を、ウェルの時間分解蛍光（Ex ３２０／７５nm；Em ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）を読み取ることにより測定する。次に、２つの発光シグナルの比率を計算する（Em６６５＊１００００／Em６１５）。各アッセイは、非阻害コルチゾール生成のための対照として化合物の代わりにビヒクル対照を用いたインキュベーション（１００％ＣＴＬ；「高値」）と、完全阻害酵素及びコルチゾールバックグラウンドのための対照としてカルベノキソロンを用いたインキュベーション（０％ＣＴＬ；「低値」）とを包含する。各アッセイは、また、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するため、コルチゾールの較正曲線を包含する。各化合物の阻害パーセント（％ＣＴＬ）を、カルベノキソロンシグナルに対して決定し、そしてＩＣ５０曲線を作成する。
【０１５８】
本発明による一般式Ｉで示される化合物は、例えば、１００００nM未満、特に１０００nM未満、最も好ましくは５００nM未満のＩＣ５０値を有する。
【０１５９】
【表２】
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【０１６０】
酵素１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）を阻害するそれらの能力を考慮すると、本発明による一般式Ｉで示される化合物は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）活性の阻害によって影響を受け得る全ての病状又は疾患の治療及び／又は予防的処置に適している。したがって、本発明による化合物は、疾患、特に代謝障害、又は病状、例えば、１型及び２型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症又はニューロパシー、糖尿病足、潰瘍、大血管症、遅い又は不十分な創傷治癒など）、代謝性アシドーシスもしくはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン抵抗性、代謝症候群、様々な起源の脂質異常症、アテローム動脈硬化及び関連疾患、肥満症、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症などの予防又は治療に特に適している。これらの物質は、また、例えば、膵β細胞のアポトーシス又は壊死などのβ細胞変性を予防するのに適する場合もある。この物質は、また、膵細胞の機能を改善又は回復するのに適する場合もあり、そしてまた、膵β細胞の数及びサイズを増大させるのにも適する場合もある。本発明による化合物は、また、利尿薬又は抗高血圧薬として使用することもでき、そして急性腎不全の予防及び治療に適している。
【０１６１】
さらに、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）の阻害が、高眼圧症の被検体の眼内圧を低下させることが示されており、したがって本化合物は、緑内障を処置するために使用することができよう。
【０１６２】
グルココルチコイド受容体との相互作用のためにコルチゾールレベルを調節する際の１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）の役割、及び骨量減少における過剰グルココルチコイドの既知の役割を考慮すると、本化合物は、骨粗鬆症に対して有益な効果を有し得る。
【０１６３】
ストレス及び／又はグルココルチコイドは、認知機能に影響を及ぼすことが示されており、そして過剰コルチゾールは、脳のニューロン損失又は機能不全に関連付けられている。１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）インヒビターでの処置により、認知障害の改善又は予防をもたらし得る。このような化合物は、また、不安症又はうつ病の処置にも有用であり得る。
【０１６４】
免疫系とＨＰＡ（視床下部・下垂体−副腎）系との間の動的相互作用が知られており、そしてグルココルチコイドは、細胞性応答と液性応答との間の均衡を保つのを助ける。免疫反応は、典型的には、ある種の病態、例えば、結核、ハンセン病及び乾癬において液性応答の方に偏っている。より適切なのは、細胞性応答であろう。１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）インヒビターは、免疫化に関連する一時的な免疫応答を高めて、細胞性応答を得ることを確実にするであろうし、それ自体は、免疫調節において有用であり得る。
【０１６５】
特に、本発明による化合物（その生理学的に許容しうる塩を含む）は、糖尿病、特に１型及び２型糖尿病及び／又は糖尿病合併症の予防又は治療に適している。
【０１６６】
本発明のさらなる態様において、本発明は、前述の疾患及び病状の治療又は予防のための方法に関し、この方法は、有効量の一般式Ｉで示される化合物をヒトに投与することを含む。
【０１６７】
１日当たりの適用可能な一般式Ｉで示される化合物の用量範囲は、通常、１日１〜４回投与される各々の場合において、経口経路で１〜１０００mg、好ましくは５〜８００mg、より好ましくは５〜５００mgである。各投与量単位は、好都合に、１〜１０００mg、好ましくは１００〜５００mg含有することができる。
【０１６８】
実際の薬学的に有効な量又は治療投与量は、当然、当業者に知られている要素、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路ならびに疾患の重篤度に依存するであろう。いずれの場合でも、本化合物（combination）は、患者の特有の状態に基づき、種々の投与量で、かつ薬学的に有効な量を送達することが可能な方法で投与されるであろう。
【０１６９】
式Ｉで示される化合物を投与するための適する製剤は、当業者には明らかであろうし、そして例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注射剤、吸入剤、粉末剤等を含む。医薬活性化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９５wt.-％、好ましくは５．０〜９０wt.-％の範囲内にあるべきである。
【０１７０】
適切な錠剤は、例えば、式Ｉの１種以上の化合物を、既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、佐剤、界面活性剤、結合剤及び／又は滑沢剤と混合することによって得ることもできる。錠剤は、また、幾つかの層からなってもよい。
【０１７１】
この目的のために、本発明にしたがって調製された式Ｉで示される化合物を、場合により他の活性物質と一緒に、１種以上の不活性の通常の担体及び／又は希釈剤と一緒に、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、グルコース、微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、水、ポリビニルピロリドン、水／エタノール、水／グリセリン、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、又は硬質脂肪などの脂肪性物質、あるいはそれらの適切な混合物と共に配合することもできる。
【０１７２】
本発明による化合物は、また、特に先に述べた疾患及び病状の治療及び／又は予防のために、他の活性物質と組合わせて使用することもできる。このような組合せに適した他の活性物質は、例えば、言及した適応症のうちの１つに関する本発明による１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）インヒビターの治療効果を増強するもの、及び／又は本発明による１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）インヒビターの投与量を減少させることができるものを含む。このような組合せに適する治療薬は、例えば、抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＳＧＬＴ２インヒビター（例えば、ダパグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン（remogliflozin etabonate）、セルグリフロジン（sergliflozin）、カナグリフロジン（canagliflozin））、ＰＰＡＲ−γ−アゴニスト（例えば、ＧＩ２６２５７０）及びアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−γ／αモジュレーター（例えば、ＫＲＰ２９７）、α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ボグリボース）、ＤＰＰＩＶインヒビター（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン）、α２−アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ＴＡＫ−８７５）、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似体（例えば、エキセンディン−４）、又はアミリンを含む。このリストは、また、タンパク質チロシンホスファターゼ１のインヒビター、肝臓内の無秩序グルコース産生に影響を与える物質（例えば、グルコース−６−ホスファターゼもしくはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼのインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニスト、及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ又はピルビン酸デヒドロキナーゼ（pyruvate dehydrokinase）のインヒビター及びグルコキナーゼアクチベーターなど）、脂質低下剤（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素インヒビター（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン）、フィブラート（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＡＣＡＴインヒビター（例えば、avasimibe）又はコレステロール吸収インヒビター（例えば、エゼチミブ）など）、胆汁酸結合物質（例えば、コレスチラミンなど）、回腸胆汁酸輸送体のインヒビター、ＨＤＬ増加化合物（例えば、ＣＥＴＰインヒビター又はＡＢＣ１調節剤）、あるいは肥満症を処置するための活性物質（例えば、シブトラミンもしくはテトラヒドロリポスタチン（tetrahydrolipostatin）、ＳＤＲＩ、アクソカイン（axokine）、レプチン、レプチン模倣物、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２アンタゴニスト、又はβ３−アゴニスト（例えば、ＳＢ−４１８７９０又はＡＤ−９６７７）及び５ＨＴ２ｃ受容体の��ゴニスト）を含む。
【０１７３】
さらに、高血圧、慢性心不全又はアテローム動脈硬化に影響を及ぼす薬剤、例えば、Ａ−ＩＩアンタゴニストもしくはＡＣＥインヒビター、ＥＣＥインヒビター、利尿薬、β−ブロッカー、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢作用性抗高血圧薬、α２−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼのインヒビター、血小板凝集インヒビター及び他のもの又はこれらの組合せとの組合せが、適切である。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１等である。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、好ましくは、高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防に、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿薬と組み合わせて、使用される。
【０１７４】
尿酸合成インヒビター又は尿酸排泄薬との組合せは、痛風の治療又は予防に適している。
【０１７５】
ＧＡＢＡ受容体アンタゴニスト、Ｎａチャネルブロッカー、トピラマート、プロテインキナーゼＣインヒビター、糖化最終産物インヒビター又はアルドース還元酵素インヒビターとの組合せを、糖尿病の合併症の治療又は予防に使用することもできる。
【０１７６】
先に述べた組合せパートナーの投与量は、有用には、通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１までである。
【０１７７】
したがって、別の態様において、本発明は、酵素１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１）を阻害することにより影響を受け得る疾患又は病状の治療又は予防に適した医薬組成物を製造するための、組合せパートナーとして先に記載した少なくとも１種の活性物質と組み合わせた本発明による化合物又はその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。これらは、好ましくは、代謝疾患、特に先に列挙した疾患又は病状のうちの１つ、最も特には糖尿病又は糖尿病合併症である。
【０１７８】
別の活性物質と組合せた、本発明による化合物又はその生理学的に許容しうる塩の使用は、同時に又は時間差で、しかし特に短時間内に、行うことができる。２種の活性物質が、同時に投与される場合、それらは一緒に、患者に与えられるが；２種の活性物質が、時間差で使用される場合、それらは、１２時間以内に、しかし特には６時間以内に、患者に与えられる。
【０１７９】
その結果、別の態様において、本発明は、本発明による化合物又はそのような化合物の生理学的に許容しうる塩と、組合せパートナーとして先に記載した少なくとも１種の活性物質とを、場合により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。
【０１８０】
したがって、例えば、本発明による医薬組成物は、本発明による式Ｉで示される化合物又はそのような化合物の生理学的に許容しうる塩と、少なくとも１種のアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの組合せを、場合により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、含む。
【０１８１】
本発明による化合物又はその生理学的に許容しうる塩、及びそれと組み合すべき追加的活性物質は両方とも、１つの処方物、例えば、錠剤もしくはカプセル剤中に一緒に存在するか、又は同一もしくは異なる２つの処方物中に、例えば、いわゆるキット（kit-of-parts）として別々に存在してもよい。
【０１８２】
以下の実施例は、本発明を制限することなく例示することを意図している：
【０１８３】
分析ＨＰＬＣパラメーターを、生成物の特徴付けのために利用した（２１０〜５００nMでのＵＶ／ＶＩＳ検出）：
【０１８４】
【表３】
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2013529616.tif 000016
【０１８５】
中間体１
６，６−ジアリル−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化１１】
2013529616.tif 000017
【０１８６】
工程１：４−（２−クロロ−エチル）−ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール
テトラヒドロフラン（５０mL）に溶解した３−クロロ−プロピオニルクロリド（５．００ｇ）を、−１５℃に冷却したジエチルエーテル中の臭化アリルマグネシウムの１M溶液（７２mL）に滴下した。この溶液を、冷却浴内で２時間かけて室温に温め、そして室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、そして得られた混合物を、４M 塩酸水溶液を使用して中和した。この混合物を、ジエチルエーテルで抽出し（３×）、そして合わせた抽出物を、水で洗浄した（２×）。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を得た。収量：７．８７ｇ（および８５％純粋）。
【０１８７】
工程２：４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール
４−（２−クロロ−エチル）−ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール（７．８７ｇ）、（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミン（１３．５２ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９．３４ｇ）、ＫＩ（８．２３ｇ）及びアセトニトリル（１５０mL）の混合物を、還流温度で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、減圧下で濃縮し、そして水を、その残留物に加えた。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し（３×）、そして合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付し（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１→０：１）、標記化合物を油状物として得た。収量：８．３６ｇ（理論値の５５％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 338/340 (Br) [M+H]+。
【０１８８】
工程３：６，６−ジアリル−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン
トリホスゲン（６．９０ｇ）を、氷浴内で冷却したジクロロメタン（１５０mL）中の４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール（７．８６ｇ）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（４mL）の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、そしてこの溶液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、そして次に、有機相を分離した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗標記化合物を得て、これを、更に精製しないで使用した。収量：８．６５ｇ（およそ９０％純粋）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝４．０３分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 364/366 (Br) [M+H]+。
【０１８９】
中間体２
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１２】
2013529616.tif 000018
【０１９０】
工程１：８−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
臭化アリル（１１．１mL）を、亜鉛粉末（８．３７ｇ）、１１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（１０．００ｇ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０mL）及びテトラヒドロフラン（１５０mL）の激しく撹拌した混合物に室温で滴下した。この溶液を、出発物質が完全に消費されるまで（ＴＬＣ又はＨＰＬＣ）、室温で撹拌した。この混合物を、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、そして合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を、減圧下で蒸発させて、粗標記化合物を得た。収量：１２．５９ｇ（およそ９０％純粋）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 181 [M+H-H2O]+。
【０１９１】
工程２：（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アセトアルデヒド
ＮａＩＯ４（１８．１３ｇ）、続いてＯｓＯ４（水中４％、０．９６mL）を、８−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（１２．５９ｇ）、ジエチルエーテル（６５mL）及び水（８５mL）の混合物に室温で加えた。この混合物を、室温で一晩激しく撹拌し、その後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０mL）を加え、そして撹拌をさらに４５分間続けた。合わせた有機相を、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。粗生成物を、更に精製しないで使用した。収量：２．６８ｇ（およそ７０％純粋）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 201 [M+H]+。
【０１９２】
工程３：８−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミン（２．６８ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８４ｇ）及び酢酸（０．７７mL）を、所与の順番で、テトラヒドロフラン（１５０mL）中の（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アセトアルデヒド（７．８６ｇ）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、水（１００mL）及び１M ＮａＯＨ水溶液（１００mL）を加え、そしてこの混合物を、さらに２０分間撹拌した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄した。乾燥させた後（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を得て、これを、更に精製しないで使用した。収量：２．９１ｇ（粗）；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．００分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 384/386 (Br) [M+H]+。
【０１９３】
工程４：１１−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１，４，９−トリオキサ−１１−アザ−ジスピロ［４．２．５．２］ペンタデカン−１０−オン及び３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
標記化合物を、中間体１の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、８−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール及びトリホスゲンから調製した。ケタール基を、これらの条件下で部分的に切断して、標記化合物の混合物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１→１：１）によって分離した。
１１−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１，４，９−トリオキサ−１１−アザ−ジスピロ［４．２．５．２］ペンタデカン−１０−オン：収率：理論値の６％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．６５分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 410/412 (Br) [M+H]+。
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン：収率：理論値の１９％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 366/368 (Br) [M+H]+。
【０１９４】
代替的に、中間体２を、以下に記載した合成経路に従って得た：
【化１３】
2013529616.tif 000019
【０１９５】
工程５：９−アリル−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
標記化合物を、中間体２の工程１に記載した手順と同様の手順に従って、３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オン及び臭化アリルから調製した。収率：定量；質量スペクトル(ESI+): m/z = 223 [M+H-H2O]+。
【０１９６】
工程６：３−（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−プロパン−１，２−ジオール
Ｋ２ＯｓＯ４＊２Ｈ２Ｏ（０．２３ｇ）及びＮ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（３．２２ｇ）を、氷浴内で冷却したテトラヒドロフラン（７５mL）及び水（３５mL）の混合物中の９−アリル−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール（６．００ｇ）の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、そしてこの溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０mL）を加え、そして撹拌を、さらに４５分間続けた。テトラヒドロフランを蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメタン（３×）及び酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。収量：４．６３ｇ（粗）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 275 [M+H]+。
【０１９７】
工程７：（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド
水（７mL）及びＮａＩＯ４（５．４１ｇ）を、氷浴内で冷却したジクロロメタン（７０mL）中の３−（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−プロパン−１，２−ジオール（４．６３ｇ）の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、そして得られた混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。次に、混合物を濾過し、そして濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、粗標記化合物を得て、これを、次の反応工程に直接付した。収量：４．２８ｇ（粗）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 243 [M+H]+。
【０１９８】
工程８：９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の７１％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝４．０６分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 426/428 (Br) [M+H]+。
【０１９９】
工程９：３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オン
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；標記化合物のほかに、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン（理論値の３６％）を得た。収率：理論値の４０％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 452/454 (Br) [M+H]+。
【０２００】
工程１０：３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オン（０．７５ｇ）、塩酸水溶液（５mL）及びアセトン（１０mL）の溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、アセトンを蒸発させ、そして残留物を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、粗標記化合物を得て、それを、更に精製しないで使用した。収量：０．７０ｇ（およそ６５％純粋）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 366/368 (Br) [M+H]+。
【０２０１】
中間体３
（２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−８−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラ−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン
【化１４】
2013529616.tif 000020
【０２０２】
撹拌子、（２Ｓ，５Ｒ）−８−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン（実施例３、１．００ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９３ｇ）、酢酸カリウム（０．９７ｇ）及びジメチルスルホキシド（１５mL）を入れたフラスコを、アルゴンで５分間スパージした。次に、１，１’−［ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（０．１２ｇ）を加え、そしてこの混合物を、９０℃に加熱し、そしてこの温度で４時間撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残留物を、tert−ブチルメチルエーテルに取り、そして氷浴内で２０分間撹拌した。形成された沈殿物を、濾過により分離し、そして乾燥させて、標記化合物を固体として得た。収量：０．４５ｇ（理論値の４０％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 402 [M+H]+。
【０２０３】
中間体４
（２Ｓ，５Ｓ）−、（２Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−８−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラ−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オンの混合物
【化１５】
2013529616.tif 000021
【０２０４】
標記化合物を、中間体３に記載した手順と同様の手順に従って、（２Ｓ，５Ｓ）−、（２Ｒ，５Ｒ）−及び（２Ｒ，５Ｓ）−８−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン（およそ１：１：０．３、実施例４／５／６）の混合物及びビス（ピナコラト）−ジボロンから調製した。３つの標記化合物の粗混合物を、更に精製しないで使用した。
【０２０５】
中間体５
（２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−８−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラ−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン
【化１６】
2013529616.tif 000022
【０２０６】
標記化合物を、中間体３に記載した手順と同様の手順に従って、（２Ｒ，５Ｓ）−８−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン（実施例４）及びビス（ピナコラト）−ジボロンから調製した。収率：理論値の６３％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 402 [M+H]+。
【０２０７】
中間体６
trans−４−ニトロ−安息香酸３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イルエステル
【化１７】
2013529616.tif 000023
【０２０８】
トリフェニルホスフィン（０．７８ｇ）、４−ニトロ安息香酸（０．５４ｇ）及びジイソプロピルジアゾジカルボキシラート（０．５９mL）を、所与の順番で、テトラヒドロフラン（５mL）中の３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（およそ２０％の対応するトランス異性体を含有する、０．５０ｇ）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌し、そして次に濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水）によって、そして次にシリカゲルＭＰＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル  ６：４→４：６）によって精製して、cis−４−ニトロ−安息香酸３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イルエステルとの様々な混合物での標記化合物の画分、及び純粋な標記化合物の画分を得た。収量：０．１０ｇ（理論値の１４％、純粋な画分）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 517/519 (Br) [M+H]+。
【０２０９】
中間体７
１２，１２−ジメチル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オン
【化１８】
2013529616.tif 000024
【０２１０】
標記化合物を、中間体３に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オン及びビス（ピナコラト）−ジボロンから調製した。収率：理論値の６５％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 500 [M+H]+。
【０２１１】
中間体８
［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−［２−（７−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
【化１９】
2013529616.tif 000025
【０２１２】
工程１：７−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−オール
標記化合物を、中間体２の工程１に記載した手順と同様の手順に従って、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−オン及び臭化アリルから調製した。収率：理論値の８４％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 181 [M+H-H2O]+。
【０２１３】
工程２：３−（７−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−プロパン−１，２−ジオール
標記化合物を、中間体２の工程６に記載した手順と同様の手順に従って、７−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−オールから調製した。収率：理論値の４４％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 233 [M+H]+。
【０２１４】
工程３：（７−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−アセトアルデヒド
標記化合物を、中間体２の工程７に記載した手順と同様の手順に従って、３−（７−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−プロパン−１，２−ジオールから調製し；生成物を、次の反応工程に直接付した。収率：理論値の８７％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 183 [M+H-H2O]+。
【０２１５】
工程４：７−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−オール
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（７−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の６８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．８３分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 384/386 (Br) [M+H]+。
【０２１６】
工程５：［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−［２−（７−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
クロロギ酸メチル（０．２０mL）を、氷浴内で冷却したジクロロメタン（１０mL）中の７−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−オール（０．５０ｇ）、トリエチルアミン（０．４mL）及びピリジン（０．２mL）の溶液に滴下した。この溶液を、室温に温め、そしてこの温度で一晩撹拌した。次に、水を加え、そして得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を、水で洗浄し（３×）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水）によって精製して、標記化合物を得た。収量：０．３０ｇ（理論値の５０％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 442/444 (Br) [M+H]+。
【０２１７】
中間体９
（７Ｓ）−１０−［（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン
【化２０】
2013529616.tif 000026
【０２１８】
標記化合物を、中間体３に記載した手順と同様の手順に従って、（７Ｓ）−１０−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン及びビス（ピナコラト）−ジボロンから調製した。収率：理論値の５５％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 458 [M+H]+。
【０２１９】
中間体１０
（７Ｒ）−１０−［（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン
【化２１】
2013529616.tif 000027
【０２２０】
標記化合物を、中間体３に記載した手順と同様の手順に従って、（７Ｒ）−１０−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン及びビス（ピナコラト）−ジボロンから調製した。収率：理論値の８６％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 458 [M+H]+。
【０２２１】
中間体１１
９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化２２】
2013529616.tif 000028
【０２２２】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の４５％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．４４分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 378 [M+H]+。
【０２２３】
中間体１２
９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化２３】
2013529616.tif 000029
【０２２４】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の６３％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．５５分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 382/384 (Cl) [M+H]+。
【０２２５】
中間体１３
４−［（Ｓ）−１−（１２，１２−ジメチル−２−オキソ−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカ−３−イル）−エチル］−ベンゾニトリル
【化２４】
2013529616.tif 000030
【０２２６】
撹拌子、１２，１２−ジメチル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オン（１．０９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６０ｇ）、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシラート（０．５０ｇ）及びチオシアン酸ベンジル（０．２６ｇ）を入れたフラスコを、アルゴンで５分間スパージした。１，４−ジオキサン（２０mL）を加え、そして得られた混合物を、１００℃に加熱した。１００℃で１２時間撹拌した後、混合物を、室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）に付して、標記化合物を得た。収量：０．２３ｇ（理論値の３３％）；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．２７分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 399 [M+H]+。
【０２２７】
中間体１４
９−（２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミノ｝−エチル）−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化２５】
2013529616.tif 000031
【０２２８】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）メタンアミンから調製した。収率：理論値の７１％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．６４分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 452/454 (Br) [M+H]+。
【０２２９】
中間体１５
４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−アダマンタン−１，４−ジオール
【化２６】
2013529616.tif 000032
【０２３０】
工程１：４−アリル−アダマンタン−１，４−ジオール
標記化合物を、中間体２の工程１に記載した手順と同様の手順に従って、５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン及び臭化アリルから調製した。収量：定量；質量スペクトル(ESI+): m/z = 226 [M+NH4]+。
【０２３１】
工程２：４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アダマンタン−１，４−ジオール
標記化合物を、中間体２の工程６に記載した手順と同様の手順に従って、４−アリル−アダマンタン−１，４−ジオールから調製した。収率：理論値の３２％；質量スペクトル(ESI-): m/z = 287 [M+HCOO]-。
【０２３２】
工程３：（２，５−ジヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アセトアルデヒド
標記化合物を、中間体２の工程７に記載した手順と同様の手順に従って、４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アダマンタン−１，４−ジオールから調製し；生成物を、次の反応工程に直接付した。収量：定量的；質量スペクトル(ESI+): m/z = 228 [M+NH4]+。
【０２３３】
工程４：４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−アダマンタン−１，４−ジオール
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（２，５−ジヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミンから調製し；標記化合物を、２つのジアステレオマーの混合物として得た。収率：理論値の２０％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 394/396 (Br) [M+H]+。
【０２３４】
中間体１６
９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化２７】
2013529616.tif 000033
【０２３５】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の７４％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 366 [M+H]+。
【０２３６】
中間体１７
４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化２８】
2013529616.tif 000034
【０２３７】
工程１：４−アリル−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、中間体２の工程１に記載した手順と同様の手順に従って、４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及び臭化アリルから調製した。収量：定量；質量スペクトル(ESI+): m/z = 213 [M+H]+。
【０２３８】
工程２：４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、中間体２の工程６に記載した手順と同様の手順に従って、４−アリル−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから調製した。収率：理論値の７１％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 247 [M+H]+。
【０２３９】
工程３：４−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物を、中間体２の工程７に記載した手順と同様の手順に従って、４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから調製し；標記化合物を、次の反応工程に直接付した。収率：理論値の５２％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 215 [M+H]+。
【０２４０】
工程４：４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
標記化合物（２つのジアステレオマーの混合物）を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、４−ヒドロキシ−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル及び（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の４５％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．０４分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 398/400 (Br) [M+H]+。
【０２４１】
中間体１８
９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化２９】
2013529616.tif 000035
【０２４２】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の６５％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．０２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 414 [M+H]+。
【０２４３】
中間体１９
９−｛２−［（Ｓ）−１−（２，５−ジメチル−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化３０】
2013529616.tif 000036
【０２４４】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（２，５−ジメチル−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の７７％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．１２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 376 [M+H]+。
【０２４５】
中間体２０
３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化３１】
2013529616.tif 000037
【０２４６】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の５２％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．１３分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 432 [M+H]+。
【０２４７】
中間体２１
９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化３２】
2013529616.tif 000038
【０２４８】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルアミンから調製した。収率：理論値の６０％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．１５分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 396/398 (Cl) [M+H]+。
【０２４９】
中間体２２
１２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−１２−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−１１−オン
【化３３】
2013529616.tif 000039
【０２５０】
工程１：シアノ−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イリデン）−酢酸エチルエステル
３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オン（１０．０ｇ）、シアン酢酸エチル（５．９mL）、ピペリジン（０．５mL）、酢酸（０．３mL）及びエタノール（１００mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を、−５℃に冷却し、そして形成された沈殿物を、濾過により分離し、氷冷エタノールで洗浄し、そして乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。収量：１３．７ｇ（理論値の９３％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 294 [M+H]+。
【０２５１】
工程２：３−（９−アリル−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−３−シアノ−プロピオン酸エチルエステル
アリルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２mol／Ｌ、５６mL）を、アルゴン雰囲気下の、かつ氷浴内で冷却したテトラヒドロフラン（１００mL）中のシアノ−（３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イリデン）−酢酸エチルエステル（１３．７ｇ）及びＣｕＩ（２．７ｇ）の溶液に加えた。この混合物を、冷却浴内で室温に温め、そして一晩撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、そして得られた混合物を、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付し（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０→２：３）、標記化合物を得た。収量：５．０ｇ（理論値の３１％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 336 [M+H]+。
【０２５２】
工程３：（９−アリル−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−酢酸
３−（９−アリル−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−３−シアノ−プロピオン酸エチルエステル（４．２１ｇ）を、エチレングリコール（１１０mL）中のＫＯＨ（１６．５ｇ）の溶液に溶解し、そして得られた混合物を、１９０℃に加熱し、そしてこの温度で３時間撹拌した。室温に冷却した後、この溶液を、水で希釈し、そして酢酸で中和した。得られた溶液を、酢酸エチルで数回抽出した。抽出物を合わせ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付して（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０→１：１）、標記化合物を得た。収量：３．５４ｇ（定量）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 283 [M+H]+。
【０２５３】
工程４：（９−アリル−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−酢酸メチルエステル
（９−アリル−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−酢酸（０．５０ｇ）、ヨウ化メチル（０．１２mL）、Ｋ２ＣＯ３（０．３７ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、粗標記化合物を得て、これを、更に精製しないで使用した。収量：０．３６ｇ（粗）；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．６５分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 297 [M+H]+。
【０２５４】
工程５：［３，３−ジメチル−９−（２−オキソ−エチル）−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］−酢酸メチルエステル
標記化合物を、中間体２の工程２に記載した手順と同様の手順に従って、（９−アリル−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−酢酸メチルエステルから調製し、そして次の反応工程に直接付した。質量スペクトル(ESI+): m/z = 299 [M+H]+。
【０２５５】
工程６：１２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−１２−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−１１−オン
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミン（０．１７mL）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ）及び酢酸（０．０７mL）を、所与の順番で、テトラヒドロフラン（５mL）中の［３，３−ジメチル−９−（２−オキソ−エチル）−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］−酢酸メチルエステル（０．３５ｇ）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、水（５mL）及び１M ＮａＯＨ水溶液（５mL）を加えて、そしてこの混合物を、さらに２０分間撹拌した。混合物を、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、そして合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄した。乾燥させた後（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、油状物を得て、これを、水及びエタノールの混合物で処理して、標記化合物を沈殿させた。収量：０．２９ｇ（およそ７０％純粋）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 450/452 (Br) [M+H]+。
【０２５６】
中間体２３
９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化３４】
2013529616.tif 000040
【０２５７】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の５５％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．２２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 404 [M+H]+。
【０２５８】
中間体２４
９−｛２−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化３５】
2013529616.tif 000041
【０２５９】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の６６％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝０．９９分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 384 [M+H]+。
【０２６０】
中間体２５
３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化３６】
2013529616.tif 000042
【０２６１】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の３０％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．１０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 324 [M+H]+。
【０２６２】
中間体２６
９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化３７】
2013529616.tif 000043
【０２６３】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロピルアミンから調製した。収率：理論値の５３％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．０２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 392 [M+H]+。
【０２６４】
中間体２７
９−｛２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化３８】
2013529616.tif 000044
【０２６５】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び１−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチルアミンから調製した。収率：理論値の７５％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．１２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 440/442 (Br) [M+H]+。
【０２６６】
中間体２８
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化３９】
2013529616.tif 000045
【０２６７】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の３７％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．２８分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 380/382 (Br) [M+H]+。
【０２６８】
中間体２９
３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ］−エチル｝−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化４０】
2013529616.tif 000046
【０２６９】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミンから調製した。収率：理論値の６２％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．１０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 348 [M+H]+。
【０２７０】
中間体３０
３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ］−エチル｝−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化４１】
2013529616.tif 000047
【０２７１】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチルアミンから調製した。収率：理論値の７８％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．２７分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 398 [M+H]+。
【０２７２】
中間体３１
３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ］−エチル｝−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化４２】
2013529616.tif 000048
【０２７３】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミンから調製した。収率：理論値の６４％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．２７分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 398 [M+H]+。
【０２７４】
中間体３２
９−｛２−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化４３】
2013529616.tif 000049
【０２７５】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の８２％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．１２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 378 [M+H]+。
【０２７６】
中間体３３
９−｛２−［（Ｓ）−インダン−１−イルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化４４】
2013529616.tif 000050
【０２７７】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−インダン−１−イルアミンから調製した。収率：理論値の２６％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．１１分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 360 [M+H]+。
【０２７８】
中間体３４
３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−ｐ−トリル−プロピルアミノ］−エチル｝−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化４５】
2013529616.tif 000051
【０２７９】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−ｐ−トリル−プロピルアミンから調製した。収率：理論値の５５％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．１０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 376 [M+H]+。
【０２８０】
中間体３５
９−｛２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化４６】
2013529616.tif 000052
【０２８１】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルアミンから調製した。収率：理論値の４２％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．１２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 438/440 (Br) [M+H]+。
【０２８２】
中間体３６
９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化４７】
2013529616.tif 000053
【０２８３】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の７７％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 398 [M+H]+。
【０２８４】
中間体３７
１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−cis−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール
【化４８】
2013529616.tif 000054
【０２８５】
工程１：３−アリル−３−ヒドロキシ−シクロヘキサノン
７−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−７−オール（１２．８ｇ）及び０．５M 硫酸（１３mL）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、水を加え、そして得られた混合物を、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を、水（３×）、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ジイソプロピルエーテル／ヘプタン  １：１でトリチュレートして、標記化合物を得た。収量：２．７ｇ（理論値の２７％）；ＴＬＣ［シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１］：ｒｆ＝０．５５；質量スペクトル(ESI+): m/z = 155 [M+H]+。
【０２８６】
工程２：１−アリル−シクロヘキサン−cis−１，３−ジオール及び１−アリル−シクロヘキサン−trans−１，３−ジオール
水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ）を、氷浴内で冷却したメタノール（３０mL）中の３−アリル−３−ヒドロキシ−シクロヘキサノン（２．７０ｇ）の溶液に加えた。この混合物を、冷却浴内で室温に温め、そして一晩撹拌した。次に、１M 塩酸（５mL）を加え、そして混合物を、さらに３０分間撹拌した。混合物を濃縮して、そして残留物を、メタノールに取った。得られた混合物を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーに付して（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１→０：１）、２つの標記化合物を別個の画分で得た。
１−アリル−シクロヘキサン−cis−１，３−ジオール：収量：０．８５ｇ（理論値の３１％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 157 [M+H]+。
１−アリル−シクロヘキサン−trans−１，３−ジオール：収量：１．８０ｇ（理論値の６６％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 139 [M+H-H2O]+。
【０２８７】
工程３：１−アリル−cis−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール
イミダゾール（０．９６ｇ）及びtert−ブチル−ジメチルシリルクロリド（１．２７ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の１−アリル−シクロヘキサン−cis−１，３−ジオール（１．１０ｇ）の溶液に室温で加えた。この溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、そして得られた溶液を、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。収率：理論値の８５％；ＴＬＣ［シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１］：ｒｆ＝０．６０；質量スペクトル(ESI+): m/z = 271 [M+H]+。
【０２８８】
工程４：３−［cis−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−プロパン−１，２−ジオール
標記化合物を、中間体２の工程６に記載した手順と同様の手順に従って、１−アリル−cis−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノールから調製した。収率：理論値の８０％；質量スペクトル(ESI-): m/z = 349 [M+HCOO]-。
【０２８９】
工程５：［cis−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアルデヒド
標記化合物を、中間体２の工程７に記載した手順と同様の手順に従って、３−［cis−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−プロパン−１，２−ジオールから調製し；生成物を、次の反応工程に直接付した。収量：定量的（粗）。
【０２９０】
工程６：１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−cis−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、［cis−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収量：定量的；ＴＬＣ［シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１）  ９：１］：ｒｆ＝０．５５。
【０２９１】
中間体３８
１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−trans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール
【化４９】
2013529616.tif 000055
【０２９２】
工程１：１−アリル−trans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール
標記化合物を、中間体３７の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、１−アリル−シクロヘキサン−trans−１，３−ジオールから調製した。収量：定量的；質量スペクトル(ESI+): m/z = 271 [M+H]+。
【０２９３】
工程２：３−［trans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−プロパン−１，２−ジオール
標記化合物を、中間体２の工程６に記載した手順と同様の手順に従って、１−アリル−trans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノールから調製した。収率：理論値の８６％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 305 [M+H]+。
【０２９４】
工程３：［trans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアルデヒド
標記化合物を、中間体２の工程７に記載した手順と同様の手順に従って、３−［trans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−プロパン−１，２−ジオールから調製し；生成物を、次の反応工程に直接付した。収量：定量的（粗）。
【０２９５】
工程４：１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−trans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、［trans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収量：定量的；ＴＬＣ［シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１）  ９：１］：ｒｆ＝０．５０。
【０２９６】
中間体３９
９−｛２−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化５０】
2013529616.tif 000056
【０２９７】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の８９％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１８分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 382/384 (Cl) [M+H]+。
【０２９８】
中間体４０
３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ］−エチル｝−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化５１】
2013529616.tif 000057
【０２９９】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミンから調製した。収率：理論値の５０％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１６分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 362 [M+H]+。
【０３００】
中間体４１
３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−ｏ−トリル−エチルアミノ］−エチル｝−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化５２】
2013529616.tif 000058
【０３０１】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−ｏ−トリル−エチルアミンから調製した。収率：理論値の３７％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１６分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 362 [M+H]+。
【０３０２】
中間体４２
１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−trans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール
【化５３】
2013529616.tif 000059
【０３０３】
工程１：２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−アミド
２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（７．４ｇ）を、テトラヒドロフラン（１３０mL）中の１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（１０．０ｇ）及びチタンテトライソプロポキシド（３７．９mL）の溶液に室温で加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した後、それを、水中のＮａＨＣＯ３の撹拌した飽和溶液に注いだ。得られた混合物を、Celite上で濾過し、そしてフィルター内の残留物を、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液の有機相を分離し、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、そして残留物をクロマトグラフィーに付して（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：２→０：１）、標記化合物を無色の固体として得た。収量：７．０ｇ（理論値の４２％）；ＴＬＣ［シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：２］：ｒｆ＝０．５；質量スペクトル(ESI+): m/z = 260 [M+H]+。
【０３０４】
工程２：２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（８−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミド
アリルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２mol／Ｌ、１７．０mL）を、−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（７０mL）中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−アミド（７．０ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を、冷却しながら３時間撹拌し、そして次に、１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物を、更に精製しないで使用した。収量：８．５ｇ（粗）；ＴＬＣ［シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  １：２］：ｒｆ＝０．２；質量スペクトル(ESI+): m/z = 302 [M+H]+。
【０３０５】
工程３：塩化水素塩としての８−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルアミン
ジエチルエーテル（８０mL）中の塩酸（ジエチルエーテル中２mol／Ｌ、４０mL）及び２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（８−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミド（８．５ｇ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を固体として得た。収量：３．５ｇ（不純）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 198 [M+H]+。
【０３０６】
工程４：Ｎ−（８−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
トリフルオロ酢酸無水物（２．５mL）を、ジクロロメタン（３５mL）中の８−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルアミン（塩化水素塩として、３．５０ｇ）、トリエチルアミン（４．５mL）及び４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）の氷冷溶液に、この溶液温度が１０℃未満に維持されるような速度で加えた。この溶液を、１０℃で１時間、そして室温でさらに２時間撹拌した。ジクロロメタン（１００mL）を加え、そして得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、そして残留物をクロマトグラフィーに付して（シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１→１：４）、標記化合物を油状物として得た。収量：２．００ｇ（理論値の４６％）；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１８分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 294 [M+H]+。
【０３０７】
工程５：Ｎ−［８−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
標記化合物を、中間体２の工程６に記載した手順と同様の手順に従って、Ｎ−（８−アリル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドから調製した。収率：理論値の９９％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝０．７２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 328 [M+H]+。
【０３０８】
工程６：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［８−（２−オキソ−エチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−アセトアミド
標記化合物を、中間体２の工程７に記載した手順と同様の手順に従って、Ｎ−［８−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドから調製した。収量：定量的；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝０．８０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 296 [M+H]+。
【０３０９】
工程７：Ｎ−（８−｛２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［８−（２−オキソ−エチル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル］−アセトアミド及び（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の７５％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 435/437 (Cl) [M+H]+。
【０３１０】
工程８：８−｛２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルアミン
４M ＮａＯＨ水溶液（６mL）、Ｎ−（８−｛２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２．１０ｇ）及びメタノール（１０mL）の混合物を、５０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、メタノールの大部分を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、標記化合物を得た。収率：理論値の９８％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝０．７８分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 339/341 (Cl) [M+H]+。
【０３１１】
工程９：１１−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１，４−ジオキサ−９，１１−ジアザ−ジスピロ［４．２．５．２］ペンタデカン−１０−オン
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、Ｎ−（８−｛２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド及びトリホスゲンから調製した。収量：定量的（粗）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 365/367 (Cl) [M+H]+。
【０３１２】
中間体４３
９−｛２−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化５４】
2013529616.tif 000060
【０３１３】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の５４％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．００分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 384 [M+H]+。
【０３１４】
中間体４４
３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化５５】
2013529616.tif 000061
【０３１５】
標記化合物を、中間体２の工程３に記載した手順と同様の手順に従って、（９−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−アセトアルデヒド及び（Ｓ）−１−（４−トリフルオロ−フェニル）−エチルアミンから調製した。収率：理論値の６４％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．１０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 416 [M+H]+。
【０３１６】
実施例１
８−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−７−オン
【化５６】
2013529616.tif 000062
【０３１７】
（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）−ジクロロ−（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）−ルテニウム（グラブスの第２世代メタセシス触媒、１．００ｇ）を、ジクロロメタン（１２０mL）中の（Ｓ）−６，６−ジアリル−３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−［１，３］オキサジナン−２−オン（８．６５ｇ）の溶液に室温で加えた。得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、そして次に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付して（シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：２→０：１）、標記化合物を灰色がかった固体として得た。収量：６．１１ｇ（理論値の７７％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．６８分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 336/338 (Br) [M+H]+。
【０３１８】
実施例２
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
【化５７】
2013529616.tif 000063
【０３１９】
水素化ホウ素ナトリウム（４７mg）を、テトラヒドロフラン（４．５mL）及び水（０．６mL）に溶解した３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン（０．４５ｇ）に室温で加えた。この混合物を、室温で２時間撹拌し、そして次に、ジエチルエーテルで希釈し、そして１M 塩酸水溶液で酸性化した。有機相を分離し、Ｋ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、逆相ＨＰＬＣに付して（メタノール／水）、標記化合物を３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オンとのおよそ９：１混合物で得た。収量：０．２５ｇ（理論値の５５％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝３．４２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）: m/z = 368/370 (Br) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H)で重なっている1.33-1.55 (m, 4H), 1.55-1.87 (m, 6H), 2.66-2.76 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.45 (mc, 1H), 4.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.44 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
【０３２０】
実施例３、４、５及び６
８−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−ヒドロキシ−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン
【化５８】
2013529616.tif 000064
【０３２１】
ボランジメチルスルフィド錯体（ジエチルエーテル中２mol／Ｌ、４．６４mL）を、氷浴内で冷却したテトラヒドロフラン（３０mL）中の８−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−７−オン（２．６０ｇ）の溶液に滴下した。冷却浴を取り外し、そしてこの溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、溶液を、氷浴内で再び冷却し、そして４M ＮａＯＨ水溶液（２．１mL）を加え、続いて過酸化水素（水中３５％、６mL）を滴下した。冷却浴を取り外し、そしてこの混合物を、４０℃に温め、そしてこの温度で１時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付して（メタノール／酢酸エチル  ０：１→４：１）、４つの標記化合物の混合物を得て、これをキラル相のＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）に付して（カラム：phenomenex LUX 2A, 250 x 20 mm, 5μM；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ２５：７５を含有するイソプロパノール；流速：６０mL／分）、４つの異性体を別個の画分で得た。
【０３２２】
（２Ｓ，５Ｒ）−８−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−７−オン（３）：
収量：０．５７ｇ（理論値の２１％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．５４分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 354/356 (Br) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.83-2.01 (m, 5H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 4.25 (mc, 1H), 4.62 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.43 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (dm, J = 8.4 Hz, 2H)；立体配置の帰属は、Ｘ線構造に基づく。
【０３２３】
（２Ｒ，５Ｓ）−８−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−７−オン（４）：収量：０．６１ｇ（理論値の２２％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 354/356 (Br) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47(d, J = 7.3 Hz, 3H), およそ1.49-1.57 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.78-1.98 (m, 4H), 2.04 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.76 (mc, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 4.26 (mc, 1H), 4.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.43 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25 (dm, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (dm, J = 8.3 Hz, 2H)。
【０３２４】
（２Ｒ，５Ｒ）−８−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−７−オン（５）：収量：０．１８ｇ（理論値の６％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 354/356 (Br) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.57-1.70 (m, 3H), 1.73-1.86 (m, 3H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.72 (mc, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 4.07 (mc, 1H), 4.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.43 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (dm, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (dm, J = 8.5 Hz, 2H)；ヒドロキシル基の位置及び空間的配向は、可能な異性体５及び６から任意に選択した。
【０３２５】
（２Ｓ，５Ｓ）−８−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−ヒドロキシ−６−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−７−オン（６）：収量：０．１７ｇ（理論値の６％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 354/356 (Br) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50-1.71 (m, 3H), 1.71-1.89 (m, 4H), 2.05 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 1H), 2.73 (mc, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 4.09 (mc, 1H), 4.69 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.43 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (dm, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (dm, J = 8.5 Hz, 2H)；ヒドロキシル基の位置及び空間的配向は、可能な異性体５及び６から任意に選択した。
【０３２６】
実施例７
（２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−８−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン
【化５９】
2013529616.tif 000065
【０３２７】
２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３７mL）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の（２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−８−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラ−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン（１５０mg）及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８４mg）の溶液に加えた。得られた混合物を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３１mg）の添加前の５分間、アルゴンでスパージした。この混合物を、１００℃に加熱し、そしてこの温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、水を加え、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して（アセトニトリル／水）、標記化合物を得た。収量：８mg（理論値の６％）；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．６９分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 383 [M+H]+。
【０３２８】
実施例８
５−｛（Ｓ）−４−［１−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−オキソ−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【化６０】
2013529616.tif 000066
【０３２９】
標記化合物を、実施例７に記載した手順と同様の手順に従って、（２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−８−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラ−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン及び５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドから調製した。収率：理論値の１１％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．７８分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 424 [M+H]+。
【０３３０】
実施例９及び１０
（２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−８−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン（９）及び（２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−８−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン（１０）
【化６１】
2013529616.tif 000067
【０３３１】
標記化合物を、実施例７に記載した手順と同様の手順に従って、（２Ｒ，５Ｒ）−、（２Ｓ，５Ｓ）−及び（２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−８−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラ−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン（中間体４、およそ１：１：０．３）の混合物及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンから調製した。標記化合物の混合物を、逆相ＨＰＬＣに付して（ＭｅＯＨ／水）、２つの異性体の混合物を含有する２つの画分を得た。
（２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−８−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン（９、２つの異性体のおよそ６０：４０混合物）：収率：理論値の２２％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 383 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ およそ1.48-2.09 (m, 8H)で重なっている1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 4.23-4.31 (m, 1H), 4.63 (d, J = 3.9 Hz, 0.6H), 4.65 (d, J = 3.9 Hz, 0.4H), 5.46-5.54 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (ほとんど分解されていない d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H)。スピロオキサジノンの立体中心の立体配置は、任意に割り当てた。
（２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−８−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン（１０、異性体のおよそ８５：１５混合物）：収率：理論値の７％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 383 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ およそ1.48-1.59 (m, 1H)で重なっている1.52 (d, J = 7.13 Hz, 3H), 1.59-2.00 (m, 6H), 2.05 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 4.28 (mc, 1H), 4.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.67 (ほとんど分解されていない d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H)。スピロオキサジノンの立体中心の立体配置は、任意に割り当てた。
【０３３２】
実施例１１
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化６２】
2013529616.tif 000068
【０３３３】
トリホスゲン（２．５１ｇ）を、氷浴内で冷却したジクロロメタン（４０mL）中の９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール（４．００ｇ）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（１．７mL）の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、そしてこの溶液を、室温で一晩撹拌した。水を加えて、そして有機相を分離した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、油状物を得て、これをアセトン（２０mL）に溶解した。１M 塩酸（１９mL）を加え、そしてこの溶液を、室温で３時間撹拌した。次に、アセトンを蒸発させ、そして残留物を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付して（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１→０：１）、標記化合物を得た。収量：１．８９ｇ（理論値の５２％）；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．２７分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 366/368 (Br) [M+H]+。
【０３３４】
実施例１２
（２Ｒ，５Ｓ）−８−｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−２−ヒドロキシ−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン
【化６３】
2013529616.tif 000069
【０３３５】
標記化合物を、実施例７に記載した手順と同様の手順に従って、（２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−８−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラ−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン及び４−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オンから調製した。収率：理論値の３７％；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝１．５８分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 409 [M+H]+。
【０３３６】
実施例１３
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（５−｛４−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−７−オキソ−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸アミド
【化６４】
2013529616.tif 000070
【０３３７】
標記化合物を、実施例７に記載した手順と同様の手順に従って、（２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−８−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラ−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン及び１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸アミドから調製した。収率：理論値の５２％；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝１．６０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 436 [M+H]+。
【０３３８】
実施例１４
（２Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−７−オキソ−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【化６５】
2013529616.tif 000071
【０３３９】
標記化合物を、実施例７に記載した手順と同様の手順に従って、（２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−８−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラ−２−イル）−フェニル］−エチル｝−６−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−７−オン及び５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドから調製した。収率：理論値の３６％；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝１．５２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 424 [M+H]+。
【０３４０】
実施例１５
３−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
【化６６】
2013529616.tif 000072
【０３４１】
１M ＮａＯＨ水溶液（１．２mL）を、メタノール（２mL）に懸濁させたtrans−４−ニトロ−安息香酸３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イルエステル（１００mg）に室温で加えた。この混合物を、室温で４時間撹拌し、そして次に濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して（メタノール／水）、標記化合物を得た。収量：６０mg（理論値の８４％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 368/370 (Br) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H)で重なっている1.32-1.59 (m, 4H), 1.62-1.79 (m, 5H), 1.83-1.91 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.69 (mc, 1H), 4.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.43 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
【０３４２】
実施例１６
１２，１２−ジメチル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オン
【化６７】
2013529616.tif 000073
【０３４３】
標記化合物を、実施例７に記載した手順と同様の手順に従って、１２，１２−ジメチル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オン及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンから調製した。収率：理論値の７１％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝３．４０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 481 [M+H]+。
【０３４４】
実施例１７
５−｛４−［（Ｓ）−１−（１２，１２−ジメチル−２−オキソ−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカ−３−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【化６８】
2013529616.tif 000074
【０３４５】
標記化合物を、実施例７に記載した手順と同様の手順に従って、１２，１２−ジメチル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オン及び５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドから調製した。収率：理論値の７６％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝３．４８分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 522 [M+H]+。
【０３４６】
実施例１８
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化６９】
2013529616.tif 000075
【０３４７】
標記化合物を、中間体２の工程１０に記載した手順と同様の手順に従って、１２，１２−ジメチル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンから調製した。収率：理論値の４８％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 395 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.85-2.05 (m, 5H), 2.08-2.27 (m, 3H), DMSO-d5により重なっている2.44-2.56 (m, 2H), 2.81-2.89 (m, 1H), H2Oにより重なっているおよそ3.25-3.33 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 5.54 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H)。
【０３４８】
実施例１９
５−｛４−［（Ｓ）−１−（２，９−ジオキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【化７０】
2013529616.tif 000076
【０３４９】
標記化合物を、中間体２の工程１０に記載した手順と同様の手順に従って、５−｛４−［（Ｓ）−１−（１２，１２−ジメチル−２−オキソ−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカ−３−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドから調製した。収率：理論値の５４％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 436 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.85-2.05 (m, 5H), 2.09-2.28 (m, 3H), DMSO-d5により重なっている2.45-2.57 (m, 2H), 2.83-2.91 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), H2Oにより重なっているおよそ3.27-3.35 (m, 1H), 5.56 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 7.47 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (dm, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 8.20 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H)。
【０３５０】
実施例２０
cis−９−ヒドロキシ−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
【化７１】
2013529616.tif 000077
【０３５１】
標記化合物を、実施例２に記載した手順と同様の手順に従って、３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し；逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水）後、標記化合物を、cis−９−ヒドロキシ−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オンとのおよそ４：１混合物で得た。収率：理論値の６３％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．７０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 397 [M+H]+。
【０３５２】
実施例２１
cis−５−｛４−［１−（９−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【化７２】
2013529616.tif 000078
【０３５３】
標記化合物を、実施例２に記載した手順と同様の手順に従って、５−｛４−［（Ｓ）−１−（２，９−ジオキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドから調製し；逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水）後、標記化合物を、cis−５−｛４−［１−（９−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドとのおよそ４：１混合物で得た。収率：理論値の７７％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．８４分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 438 [M+H]+。
【０３５４】
実施例２２
９−ヒドロキシ−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
【化７３】
2013529616.tif 000079
【０３５５】
３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン（１３０mg）、アルミニウムトリイソプロポキシド（１００mg）及びイソプロパノール（２mL）の混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して（メタノール／水）、標記化合物を、cis及びtrans異性体のおよそ１：１混合物で得た。収率：理論値の７２％；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝１．４９及び１．５１分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 397 [M+H]+。
【０３５６】
実施例２３
５−｛４−［１−（９−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
【化７４】
2013529616.tif 000080
【０３５７】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、５−｛４−［（Ｓ）−１−（２，９−ジオキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−エチル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミドから調製し；逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水）後、標記化合物を、cis及びtrans異性体のおよそ１：１混合物で得た。収率：理論値の５３％；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝１．５８分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 438 [M+H]+。
【０３５８】
実施例２４及び２５
（７Ｒ）−１０−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン（２４）及び（７Ｓ）−１０−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン（２５）
【化７５】
2013529616.tif 000081
【０３５９】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３０mg）を、テトラヒドロフラン（５mL）に溶解した［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−［２−（７−ヒドロキシ−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル（３００mg）に室温で加えた。得られた混合物を、室温で２０分間、そして還流温度で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、水及びメタノールで希釈し、そして次に濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣに付して（メタノール／水）、２つの標記化合物を別個の画分で得た。
（７Ｒ）−１０−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン（２４）：収量：１２０mg（理論値の４３％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 410/412 (Br) [M+H]+。
（７Ｓ）−１０−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン（２５）：収量：１５６mg（理論値の５６％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 410/412 (Br) [M+H]+。
２つの化合物の構造は、Ｘ線構造によって確認した。
【０３６０】
実施例２６
（７Ｓ）−１０−［（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン
【化７６】
2013529616.tif 000082
【０３６１】
標記化合物を、実施例７に記載した手順と同様の手順に従って、（７Ｓ）−１０−［（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンから調製した。収率：理論値の９２％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝３．００分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 439 [M+H]+。
【０３６２】
実施例２７
（７Ｒ）−１０−［（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン
【化７７】
2013529616.tif 000083
【０３６３】
標記化合物を、実施例７に記載した手順と同様の手順に従って、（７Ｒ）−１０−［（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンから調製した。収率：理論値の８９％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝３．０４分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 439 [M+H]+。
【０３６４】
実施例２８
（６Ｒ）−８−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
【化７８】
2013529616.tif 000084
【０３６５】
水（５mL）に溶解した硝酸セリウムアンモニウム（０．２３ｇ）を、７０℃で撹拌したアセトニトリル（５mL）中の（７Ｒ）−１０−［（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン（７５mg）の溶液に一度に加えた。得られた混合物を、７０℃で１０分間撹拌し、そして次に、室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１４mg）を加え、そしてこの混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、そして混合物を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣに付して（メタノール／水）、標記化合物を異性体混合物（およそ２：１）として得た。収量：１０mg（理論値の１５％）；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝１．５５分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 397 [M+H]+。
【０３６６】
実施例２９
（６Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル］−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
【化７９】
2013529616.tif 000085
【０３６７】
標記化合物を、実施例２８に記載した手順と同様の手順に従って、（７Ｓ）−１０−［（Ｓ）−１−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オンから調製し；標記化合物を、異性体混合物（およそ２：１）として得た。収率：理論値の２９％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝０．８９分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 397 [M+H]+。
【０３６８】
実施例３０及び３１
（７Ｓ）−１０−［（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン（３０）及び（７Ｓ）−１０−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン（３１）
【化８０】
2013529616.tif 000086
【０３６９】
撹拌子、（７Ｓ）−１０−［（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン（３４４mg）、２M Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．１mL）、トルエン（１０mL）及びエタノール（１．１mL）を入れたフラスコを、アルゴンで５分間スパージした。次に、ヨウ化メチル（７０μL）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５ｇ）を加え、そして得られた混合物を、８０℃に加熱した。８０℃で１８時間撹拌した後、混合物を、室温に冷却し、そしてtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、逆相ＨＰＬＣに付して（メタノール／水）、２つの標記化合物を別個の画分で得た。
（７Ｓ）−１０−［（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン（３０）：収量：６１mg（理論値の２３％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 346 [M+H]+。
（７Ｓ）−１０−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−１，４，８−トリオキサ−１０−アザジスピロ［４．１．５７．３５］ペンタデカン−９−オン（３１）：収量：６７mg（理論値の２５％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 362 [M+H]+。
【０３７０】
実施例３２
１２，１２−ジメチル−３−［（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザジスピロ［５．２．５９．２６］ヘキサデカン−２−オン
【化８１】
2013529616.tif 000087
【０３７１】
標記化合物を、実施例３０に記載した手順と同様の手順に従って、１２，１２−ジメチル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オン及びヨウ化メチルから調製した。収率：理論値の１８％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．１６分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 388 [M+H]+。
【０３７２】
実施例３３
３−［１−（Ｓ）−（４−メチルフェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化８２】
2013529616.tif 000088
【０３７３】
標記化合物を、中間体２の工程１０に記載した手順と同様の手順に従って、１２，１２−ジメチル−３−［（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザジスピロ［５．２．５９．２６］ヘキサデカン−２−オンから調製した。収率：理論値の４４％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．５２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 302 [M+H]+。
【０３７４】
実施例３４
３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化８３】
2013529616.tif 000089
【０３７５】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；標記化合物のほかに、中間体３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オン（理論値の２７％）も単離した。収率：理論値の３８％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．４１分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 318 [M+H]+。
【０３７６】
実施例３５
３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化８４】
2013529616.tif 000090
【０３７７】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；標記化合物のほかに、中間体３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オン（理論値の３５％）も単離した。収率：理論値の２３％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．５１分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 322/324 (Cl) [M+H]+。
【０３７８】
実施例３６
４−［（Ｓ）−１−（２，９−ジオキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−エチル］−ベンゾニトリル
【化８５】
2013529616.tif 000091
【０３７９】
標記化合物を、中間体２の工程１０に記載した手順と同様の手順に従って、４−［（Ｓ）−１−（１２，１２−ジメチル−２−オキソ−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカ−３−イル）−エチル］−ベンゾニトリルから調製した。収率：理論値の６１％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝０．８１分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 313 [M+H]+。
【０３８０】
実施例３７
３−［（Ｓ）−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化８６】
2013529616.tif 000092
【０３８１】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−（２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−アミノ｝−エチル）−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；標記化合物のほかに、中間体３−［（Ｓ）−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オン（理論値の３７％）も単離した。収率：理論値の２５％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．５９分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 392/394 (Br) [M+H]+。
【０３８２】
実施例３８及び３９
５’−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−cis−５−ヒドロキシスピロ［アダマンタン−２，２’−［１，５］オキサジナン］−６’−オン（３８）及び５’−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−trans−５−ヒドロキシスピロ［アダマンタン−２，２’−［１，５］オキサジナン］−６’−オン（３９）
【化８７】
2013529616.tif 000093
【０３８３】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−アダマンタン−１，４−ジオール及びトリホスゲンから調製し、そして逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水）によって分離した。
５’−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−cis−５−ヒドロキシスピロ［アダマンタン−２，２’−［１，５］オキサジナン］−６’−オン（３８）：収率：理論値の５３％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．２８分；質量スペクトル(ESI+):m/z=420/422(Br)[M+H]+。
５’−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−trans−５−ヒドロキシスピロ［アダマンタン−２，２’−［１，５］オキサジナン］−６’−オン（３９）：収率：理論値の１９％；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．４１分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 420/422 (Br) [M+H]+。
【０３８４】
実施例４０及び４１
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４０）及びcis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４１）
【化８８】
2013529616.tif 000094
【０３８５】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４０）：収率：理論値の２６％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 320 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H)で重なっている1.31-1.58 (m, 4H), 1.58-1.78 (m, 5H), 1.79-1.88 (m, 1H), 2.61-2.70 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.69 (mc, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 (dm, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (dm, J = 8.6 Hz, 2H)。
cis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４１）：収率：理論値の２６％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 320 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H)で重なっている1.30-1.53 (m, 4H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.71-1.84 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.44 (mc, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 (dm, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (dm, J = 8.7 Hz, 2H)。立体配置の帰属は、化合物のＸ線構造に基づく。
【０３８６】
実施例４２及び４３
３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４２）及び３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４３）
【化８９】
2013529616.tif 000095
【０３８７】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４２）：収率：理論値の３７％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 324/326 (Cl) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H)で重なっている1.31-1.59 (m, 4H), 1.62-1.79 (m, 5H), 1.83-1.91 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.69 (mc, 1H), 4.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.45 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 7.31 (dm, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (dm, J = 8.5 Hz, 2H)。
３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４３）：収率：理論値の４３％；質量スペクトル(ESI+):m/z = 324/326 (Cl) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H)で重なっている1.33-1.54 (m, 4H), 1.55-1.73 (m, 4H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.44 (mc, 1H), 4.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.46 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 7.31 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (dm, J = 8.4 Hz, 2H)。
【０３８８】
実施例４４及び４５
３−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）メチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４４）及び３−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）メチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４５）
【化９０】
2013529616.tif 000096
【０３８９】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル−メチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
３−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）メチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４４）：収率：理論値の３０％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 394/396 (Br) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.37 (m, 1H), 0.39-0.47 (m, 1H), 0.55-0.64 (m, 1H), 0.73-0.82 (m, 1H), 1.33-1.63 (m, 5H), 1.65-1.83 (m, 5H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.70 (mc, 1H), 4.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34 (dm, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (dm, J = 8.3 Hz, 2H)。
３−［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）メチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４５）：収率：理論値の２６％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 394/396 (Br) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.38 (m, 1H), 0.39-0.48 (m, 1H), 0.55-0.63 (m, 1H), 0.73-0.82 (m, 1H), 1.36-1.56 (m, 5H), 1.57-1.90 (m, 6H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.36-3.51 (m, 2H), 4.46 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.34 (dm, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (dm, J = 8.4 Hz, 2H)。
【０３９０】
実施例４６及び４７
３−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４６）及び３−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４７）
【化９１】
2013529616.tif 000097
【０３９１】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
３−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４６）：収率：理論値の２３％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 315 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H)で重なっている1.34-1.61 (m, 4H), 1.65-1.82 (m, 5H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 3.70 (mc, 1H), 4.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.46 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 7.48 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (dm, J = 8.3 Hz, 2H)。
３−［（Ｓ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（４７）：収率：理論値の３０％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 315 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H)で重なっている1.34-1.55 (m, 4H), 1.65-1.87 (m, 6H), 2.75-2.83 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.45 (mc, 1H), 4.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.47 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 7.48 (dm, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (dm, J = 8.2 Hz, 2H)。
【０３９２】
実施例４８
３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化９２】
2013529616.tif 000098
【０３９３】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製した。収率：理論値の５０％；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．１１分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 306 [M+H]+。
【０３９４】
実施例４９
３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化９３】
2013529616.tif 000099
【０３９５】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の６８％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．１４分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 324 [M+H]+。
【０３９６】
実施例５０及び５１
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）−エチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（５０）及びcis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）−エチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（５１）
【化９４】
2013529616.tif 000100
【０３９７】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）−エチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（５０）：収率：理論値の４４％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．２５分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 304 [M+H]+。
cis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）−エチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（５１）：収率：理論値の４０％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．３０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 304 [M+H]+。
【０３９８】
実施例５２
３−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化９５】
2013529616.tif 000101
【０３９９】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び１２，１２−ジメチル−３−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の６７％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．２８分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 356 [M+H]+。
【０４００】
実施例５３及び５４
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（５３）及びcis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（５４）
【化９６】
2013529616.tif 000102
【０４０１】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（５３）：収率：理論値の４３％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．１２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 308 [M+H]+。
cis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（５４）：収率：理論値の４１％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．１６分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 308 [M+H]+。
【０４０２】
実施例５５
３−［（Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化９７】
2013529616.tif 000103
【０４０３】
撹拌子、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウン−デカン−２，９−ジオン（０．５０ｇ）、シクロプロピルボロン酸（０．２３ｇ）、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロボラート（０．１０ｇ）、リン酸カリウム（１．５４ｇ）、トルエン（５mL）及び水（０．２５mL）を入れたフラスコを、アルゴンで５分間スパージした。次に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３１mg）を加え、そしてこの混合物を、１０５℃に加熱し、そしてこの温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、水を加え、そして得られた混合物を濾過した。濾液の水相を分離し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーに付して（シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：１→０：１）、標記化合物を得た。収量：０．１２ｇ（理論値の２７％）；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．３６分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 328 [M+H]+。
【０４０４】
実施例５６及び５７
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−cis−カルボン酸エチルエステル（５６）及び３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−trans−カルボン酸エチルエステル（５７）
【化９８】
2013529616.tif 000104
【０４０５】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、４−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（ジアステレオマーの混合物）及びトリホスゲンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−cis−カルボン酸エチルエステル（５６）：収率：理論値の２３％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 424 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52-1.97 (m, 10H), 2.42-2.51 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.42 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−trans−カルボン酸エチルエステル（５７）：収率：理論値の３８％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 424 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H)で重なっている1.38-1.49 (m, 2H), 1.59-1.89 (m, 8H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.44 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
【０４０６】
実施例５８
３−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化９９】
2013529616.tif 000105
【０４０７】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び３−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の４５％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．１４分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 354 [M+H]+。
【０４０８】
実施例５９
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−trans−９−カルボン酸
【化１００】
2013529616.tif 000106
【０４０９】
１M ＮａＯＨ水溶液（０．８５mL）を、メタノール（２mL）中の３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−trans−９−カルボン酸エチルエステル（０．１７ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。次に、１M ＨＣｌ水溶液（０．９mL）を加え、そしてその後に形成された沈殿物を、濾過により分離し、そして乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。収量：０．１６ｇ（定量的）；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．３６分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 396/398 (Br) [M+H]+。
【０４１０】
実施例６０
３−［（Ｓ）−１−（２，５−ジメチル−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１０１】
2013529616.tif 000107
【０４１１】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［（Ｓ）−１−（２，５−ジメチル−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び３−［（Ｓ）−１−（２，５−ジメチル−フェニル）−エチル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の４９％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 316 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79-2.00 (m, 5H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.20 (s, 3H)及び2.22 (s, 3H)で重なっている2.15-2.25 (m, 2H), 2.44-2.55 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 1H), 5.48 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (dm, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (広帯域 s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。
【０４１２】
実施例６１及び６２
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−９−メチル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６１）及び３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−９−メチル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６２）
【化１０２】
2013529616.tif 000108
【０４１３】
ＭｅＭｇＢｒ（トルエン／テトラヒドロフラン中１．４mol／Ｌ、１．５６mL）を、氷浴内で冷却したテトラヒドロフラン（４mL）中の３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン（０．４０ｇ）の溶液に加えた。この溶液を、冷却しながら２時間撹拌し、そして次に、この反応物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。得られた混合物を、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、そして合わせた抽出物を、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して（メタノール／水）、標記化合物の混合物を得て、これを、キラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−９−メチル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６１）：収量：６９mg（理論値の１７％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 382/384 (Br) [M+H]+。
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−９−メチル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６２）：収量：７３mg（理論値の１７％）；質量スペクトル(ESI+): m/z = 382/384 (Br) [M+H]+。
【０４１４】
実施例６３
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−cis−９−カルボン酸
【化１０３】
2013529616.tif 000109
【０４１５】
標記化合物を、実施例５９に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−cis−９−カルボン酸エチルエステルから調製した。収率：理論値の８２％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．３２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 396/398 (Br) [M+H]+。
【０４１６】
実施例６４及び６５
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシメチル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６４）及び３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシメチル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６５）
【化１０４】
2013529616.tif 000110
【０４１７】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１８ｇ）を、テトラヒドロフラン（３mL）中の３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸（Ｃ−９でのcis／trans混合物、０．２５ｇ）の溶液に室温で加えた。この溶液を、ＴＬＣが出発化合物の完全な消費を示すまで、室温で撹拌した。次に、水（１．５mL）に溶解したＮａＢＨ４（０．１２ｇ）を加え、そして撹拌を一晩続けた。酢酸エチルを加え、そして得られた混合物を、Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。残留物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して（メタノール／水）、標記化合物の混合物を得て、これを、キラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシメチル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６４）：収量：２３mg（理論値の１０％）；ＳＦＣ（カラム：Daicel IC, 250×4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）：ｔＲ＝４．５５分；質量スペクトル(ESI+):m/z = 382/384 (Br) [M+H]+。
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシメチル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６５）：収量：２５mg（理論値の１０％）；ＳＦＣ（カラム：Daicel IC, 250×4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）：ｔＲ＝３．８２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 382/384 (Br) [M+H]+。
【０４１８】
実施例６６及び６７
３−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６６）及び３−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６７）
【化１０５】
2013529616.tif 000111
【０４１９】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
３−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６６）：収率：理論値の２１％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．１５分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 356 [M+H]+。
３−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６７）：収率：理論値の２６％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．１９分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 356 [M+H]+。
【０４２０】
実施例６８及び６９
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６８）及びcis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６９）
【化１０６】
2013529616.tif 000112
【０４２１】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６８）：収率：理論値の２２％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．２９分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 358 [M+H]+。
cis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（６９）：収率：理論値の２４％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．３２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 358 [M+H]+。
【０４２２】
実施例７０及び７１
３−［（Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（７０）及び３−［（Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（７１）
【化１０７】
2013529616.tif 000113
【０４２３】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250×4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
３−［（Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（７０）：収率：理論値の２６％；ＳＦＣ（カラム：Daicel IC, 250×4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）：ｔＲ＝２．９２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 330 [M+H]+。
３−［（Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（７１）：収率：理論値の２６％；ＳＦＣ（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）：ｔＲ＝４．８７分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 330 [M+H]+。
【０４２４】
実施例７２
３−［（Ｓ）−１−（２，５−ジメチル−フェニル）−エチル］−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
【化１０８】
2013529616.tif 000114
【０４２５】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（２，５−ジメチル−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し；標記化合物を、cis及びtrans異性体のおよそ１：１混合物として得た。収率：理論値の７５％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 318 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H)で重なっている1.30-1.88 (m, 10H), 2.19 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 3H), 3.44 (mc, 0.5H), 3.69 (mc, 0.5H), 3.46 (d, J = 3.3 Hz, 0.5H), 4.52 (d, J = 4.5 Hz, 0.5H), 5.41-5.49 (m, 1H), 6.99 (dm, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H)。
【０４２６】
実施例７３及び７４
３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（７３）及び３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（７４）
【化１０９】
2013529616.tif 000115
【０４２７】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（７３）：収率：理論値の２０％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．１５分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 326 [M+H]+。
３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（７４）：収率：理論値の２７％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．１８分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 326 [M+H]+。
【０４２８】
実施例７５及び７６
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−cis−９−カルボン酸アミド（７５）及び３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−trans−９−カルボン酸アミド（７６）
【化１１０】
2013529616.tif 000116
【０４２９】
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．２２ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸（cis／trans混合物、０．２５ｇ）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．１２mL）の溶液に室温で加えた。この溶液を、アンモニア（水中３２％、０．１０mL）の添加前、２０分間撹拌した。得られた溶液を、室温で４時間撹拌し、そして次に濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して（メタノール／水）、２つの標記化合物の混合物を得て、これを、キラル相のＳＦＣによって分離して（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）、各標記化合物を固体として得た。
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−cis−９−カルボン酸アミド（７５）：収量：０．０７ｇ（理論値の２６％）；ＳＦＣ（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）：ｔＲ＝６．３６分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 395/397 (Br) [M+H]+。
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−オキソ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−trans−９−カルボン酸アミド（７６）：収量：０．１４ｇ（理論値の５６％）；ＳＦＣ（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）：ｔＲ＝８．０４分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 395/397 (Br) [M+H]+。
【０４３０】
実施例７７
３−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１１１】
2013529616.tif 000117
【０４３１】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び１２，１２−ジメチル−３−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の５７％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．３３分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 372 [M+H]+。
【０４３２】
実施例７８
３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１１２】
2013529616.tif 000118
【０４３３】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の６８％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．３２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 336/338 (Cl) [M+H]+。
【０４３４】
実施例７９
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１１３】
2013529616.tif 000119
【０４３５】
標記化合物を、中間体２の工程１０に記載した手順と同様の手順に従って、１２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−１２−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−１１−オンから調製した。収率：理論値の４１％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．３７分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 364/366 (Br) [M+H]+。
【０４３６】
実施例８０
３−［（Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１１４】
2013529616.tif 000120
【０４３７】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び３−［（Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−フェニル）−エチル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の６５％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．５１分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 344 [M+H]+。
【０４３８】
実施例８１
３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
【化１１５】
2013529616.tif 000121
【０４３９】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてcis／trans異性体の混合物として得た。収率：理論値の６７％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 326 [M+H]+。
【０４４０】
実施例８２及び８３
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（８２）及び３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（８３）
【化１１６】
2013529616.tif 000122
【０４４１】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そして逆相ＨＰＬＣによって分離した（メタノール／水）。
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（８２）：収率：理論値の２２％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 366/368 (Br) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.39 (m, 5H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.45-1.71 (m, 5H), 2.06 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.41 (mc, 1H), 4.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (dm, J = 8.4 Hz, 2H)。
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（８３）：収率：理論値の１７％；質量スペクトル(ESI+): m/z = 366/368 (Br) [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42(d, J = 7.2 Hz, 3H)で重なっている1.04-1.65 (m, 13H), 2.17 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.41 (mc, 1H), 4.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (dm, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (dm, J = 8.4 Hz, 2H)。
【０４４２】
実施例８４
３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１１７】
2013529616.tif 000123
【０４４３】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロピルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の６２％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．３３分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 332 [M+H]+。
【０４４４】
実施例８５及び８６
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（８５）及び３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（８６）
【化１１８】
2013529616.tif 000124
【０４４５】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（８５）：収率：理論値の１２％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．３０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 382/384 (Br) [M+H]+。
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（８６）：収率：理論値の２０％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．３３分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 382/384 (Br) [M+H]+。
【０４４６】
実施例８７
３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１１９】
2013529616.tif 000125
【０４４７】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ］−エチル｝−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び１２，１２−ジメチル−３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の４９％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．０６分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 288 [M+H]+。
【０４４８】
実施例８８
３−［（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１２０】
2013529616.tif 000126
【０４４９】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ］−エチル｝−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び１２，１２−ジメチル−３−［（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチル］−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の５６％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．３４分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 338 [M+H]+。
【０４５０】
実施例８９
３−［（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１２１】
2013529616.tif 000127
【０４５１】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ］−エチル｝−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び１２，１２−ジメチル−３−［（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル］−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の６２％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．３３分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 338 [M+H]+。
【０４５２】
実施例９０
３−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１２２】
2013529616.tif 000128
【０４５３】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び３−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の４１％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．１１分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 318 [M+H]+。
【０４５４】
実施例９１
３−［（Ｓ）−インダン−１−イル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１２３】
2013529616.tif 000129
【０４５５】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［（Ｓ）−インダン−１−イルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び３−［（Ｓ）−インダン−１−イル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の４４％；ＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１．１６分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 300 [M+H]+。
【０４５６】
実施例９２
３−［（Ｓ）−１−ｐ−トリル−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１２４】
2013529616.tif 000130
【０４５７】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−ｐ−トリル−プロピルアミノ］−エチル｝−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び１２，１２−ジメチル−３−［（Ｓ）−１−ｐ−トリル−プロピル］−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の７１％；ＬＣ（方法７）：ｔＲ＝１．３７分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 316 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.75-2.01 (m, 7H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.42-2.54 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 5.27 (dd, J= 9.4, 6.8 Hz, 1H), 7.15-7.24 (m, 4H)。
【０４５８】
実施例９３
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１２５】
2013529616.tif 000131
【０４５９】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の１９％；ＬＣ（方法７）：ｔＲ＝１．３７分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 378/380 (Br) [M+H]+。
【０４６０】
実施例９４及び９５
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（９４）及びcis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（９５）
【化１２６】
2013529616.tif 000132
【０４６１】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そして逆相ＨＰＬＣによって分離した（カラム：Stablebond C18；溶離剤：１．３６％トリフルオロ酢酸を含有する、アセトニトリル／水）。
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（９４）：収率：理論値の１８％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．３４分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 340 [M+H]+。
cis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（９５）：収率：理論値の３５％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．３８分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 340 [M+H]+。
【０４６２】
実施例９６及び９７
trans−９−ヒドロキシ−（Ｓ）−３−インダン−１−イル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（９６）及びcis−９−ヒドロキシ−（Ｓ）−３−インダン−１−イル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（９７）
【化１２７】
2013529616.tif 000133
【０４６３】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−３−インダン−１−イル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そして逆相ＨＰＬＣによって分離した（カラム：Stablebond C18；溶離剤：１．３６％トリフルオロ酢酸を含有する、アセトニトリル／水）。
trans−９−ヒドロキシ−（Ｓ）−３−インダン−１−イル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（９６）：収率：理論値の２７％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１７分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 302 [M+H]+。
cis−９−ヒドロキシ−（Ｓ）−３−インダン−１−イル−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（９７）：収率：理論値の３１％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．２２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 302 [M+H]+。
【０４６４】
実施例９８及び９９
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（９８）及びcis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（９９）
【化１２８】
2013529616.tif 000134
【０４６５】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−フェニル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そして逆相ＨＰＬＣによって分離した（カラム：Stablebond C18；溶離剤：１．３６％トリフルオロ酢酸を含有する、アセトニトリル／水）。
trans−９−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−エチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（９８）：収率：理論値の１８％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 290 [M+H]+。
cis−９−ヒドロキシ−３−（１−フェニル−エチル）−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（９９）：収率：理論値の２５％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１６分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 290 [M+H]+。
【０４６６】
実施例１００及び１０１
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１００）及びcis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１０１）
【化１２９】
2013529616.tif 000135
【０４６７】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そして逆相ＨＰＬＣによって分離した（カラム：Stablebond C18；溶離剤：１．３６％トリフルオロ酢酸を含有する、アセトニトリル／水）。
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１００）：収率：理論値の２３％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１１分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 320 [M+H]+。
cis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１０１）：収率：理論値の１６％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１６分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 320 [M+H]+。
【０４６８】
実施例１０２及び１０３
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１０２）及びcis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１０３）
【化１３０】
2013529616.tif 000136
【０４６９】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製した。逆相ＨＰＬＣによって分離し（カラム：Stablebond C18；溶離剤：１．３６％トリフルオロ酢酸を含有する、アセトニトリル／水）、化合物１０２の純粋な画分を得た。
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１０２）：収率：理論値の３％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．３２分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 340 [M+H]+。
【０４７０】
実施例１０４
３−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１３１】
2013529616.tif 000137
【０４７１】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び３−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の５８％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 338 [M+H]+。
【０４７２】
実施例１０５及び１０６
３−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１０５）及び３−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１０６）
【化１３２】
2013529616.tif 000138
【０４７３】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そして逆相ＨＰＬＣによって分離した（カラム：Stablebond C18；溶離剤：１．３６％トリフルオロ酢酸を含有する、アセトニトリル／水）。
３−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１０５）：収率：理論値の４５％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１１分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 340 [M+H]+。
３−［（Ｓ）−１−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１０６）：収率：理論値の９％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１５分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 340 [M+H]+。
【０４７４】
実施例１０７
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−cis−８−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
【化１３３】
2013529616.tif 000139
【０４７５】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−cis−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール及びトリホスゲンから調製した。収率：理論値の１４％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．３４分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 368/370 (Br) [M+H]+。
【０４７６】
実施例１０８
３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−trans−８−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン
【化１３４】
2013529616.tif 000140
【０４７７】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、１−｛２−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−trans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール及びトリホスゲンから調製した。収率：理論値の１７％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．３６分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 368/370 (Br) [M+H]+。
【０４７８】
実施例１０９
３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１３５】
2013529616.tif 000141
【０４７９】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、９−｛２−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−３，３−ジメチル−２，４−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１２，１２−ジメチル−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の４３％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１５分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 322/324 (Cl) [M+H]+。
【０４８０】
実施例１１０及び１１１
３−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１０）及び３−［１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１１）
【化１３６】
2013529616.tif 000142
【０４８１】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１０）：収率：理論値の３１％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．３３分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 338/340 (Cl) [M+H]+。
３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１１）：収率：理論値の２９％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．３７分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 338/340 (Cl) [M+H]+。
【０４８２】
実施例１１２
３−［（Ｓ）−１−フェニル−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１３７】
2013529616.tif 000143
【０４８３】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ］−エチル｝−２，４−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び１２，１２−ジメチル−３−［（Ｓ）−１−フェニル−プロピル］−１，１１，１３−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の５６％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．２０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 302 [M+H]+。
【０４８４】
実施例１１３及び１１４
３−［（Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１３）及び３−［（Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１４）
【化１３８】
2013529616.tif 000144
【０４８５】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
３−［（Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１３）：収率：理論値の３８％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．５０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 346 [M+H]+。
３−［（Ｓ）−１−（４−tert−ブチル−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１４）：収率：理論値の２８％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．５３分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 346 [M+H]+。
【０４８６】
実施例１１５及び１１６
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１５）及びcis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１６）
【化１３９】
2013529616.tif 000145
【０４８７】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１５）：収率：理論値の４２％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．３４分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 374 [M+H]+。
cis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１６）：収率：理論値の４４％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．３７分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 374 [M+H]+。
【０４８８】
実施例１１７
３−［（Ｓ）−１−ｏ−トリル−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１４０】
2013529616.tif 000146
【０４８９】
標記化合物を、中間体２の工程４に記載した手順と同様の手順に従って、３，３−ジメチル−９−｛２−［（Ｓ）−１−ｏ−トリル−エチルアミノ］−エチル｝−１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−オール及びトリホスゲンから調製し；その後、得た粗生成物である、標記化合物及び１２，１２−ジメチル−３−［（Ｓ）−１−ｏ−トリル−エチル］−１，１０，１４−トリオキサ−３−アザ−ジスピロ［５．２．５．２］ヘキサデカン−２−オンの混合物を、中間体２の工程１０に記載したように処理して、中間体も標記化合物に変換した。収率：理論値の１７％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．２３分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 302 [M+H]+。
【０４９０】
実施例１１８及び１１９
３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１８）及び３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１９）
【化１４１】
2013529616.tif 000147
【０４９１】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そして逆相ＨＰＬＣによって分離した（カラム：Stablebond C18；溶離剤：１．３６％トリフルオロ酢酸を含有する、アセトニトリル／水）。
３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１８）：収率：理論値の２６％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１５分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 324 [M+H]+。
３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１１９）：収率：理論値の２４％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．１９分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 324 [M+H]+。
【０４９２】
実施例１２０及び１２１
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２０）及びcis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２１）
【化１４２】
2013529616.tif 000148
【０４９３】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム： Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２０）：収率：理論値の３４％；ＬＣ（方法７）：ｔＲ＝１．２６分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 334 [M+H]+。
cis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２１）：収率：理論値の３５％；ＬＣ（方法７）：ｔＲ＝１．３１分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 334 [M+H]+。
【０４９４】
実施例１２２及び１２３
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−ｐ−トリル−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２２）及びcis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−ｐ−トリル−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２３）
【化１４３】
2013529616.tif 000149
【０４９５】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−ｐ−トリル−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−ｐ−トリル−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２２）：ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．３１分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 318 [M+H]+。
cis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−ｐ−トリル−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２３）：ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．３５分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 318 [M+H]+。
【０４９６】
実施例１２４及び１２５
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２４）及び３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２５）
【化１４４】
2013529616.tif 000150
【０４９７】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そしてキラル相のＳＦＣによって分離した（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）。
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−trans−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２４）：収率：理論値の３０％；ＬＣ（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）：ｔＲ＝３．１４分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 380/382 (Br) [M+H]+。
３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル］−cis−９−ヒドロキシ−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２５）：収率：理論値の２９％；ＬＣ（カラム：Daicel IC, 250x4.6 mm, 5μm；溶離剤：０．２％ジエチルアミン／超臨界（ＳＣ）二酸化炭素  ３０：７０を含有するメタノール；流速：４mL／分）：ｔＲ＝８．２０分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 380/382 (Br) [M+H]+。
【０４９８】
実施例１２６及び１２７
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２６）及びcis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２７）
【化１４５】
2013529616.tif 000151
【０４９９】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−フェニル−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そして逆相ＨＰＬＣによって分離した（カラム：Stablebond C18；溶離剤：１．３６％トリフルオロ酢酸を含有する、アセトニトリル／水）。
trans−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２６）：収率：理論値の１０％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．２１分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 304 [M+H]+。
cis−９−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−１−フェニル−プロピル］−１−オキサ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２７）：収率：理論値の１５％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．２５分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 304 [M+H]+。
【０５００】
実施例１２８
３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１，３−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオン
【化１４６】
2013529616.tif 000152
【０５０１】
標記化合物を、中間体２の工程１０に記載した手順と同様の手順に従って、１１−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１，４−ジオキサ−９，１１−ジアザ−ジスピロ［４．２．５．２］ペンタデカン−１０−オンから調製した。収率：理論値の２３％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．２９分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 321 [M+H]+。
【０５０２】
実施例１２９及び１３０
trans−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−９−ヒドロキシ−１，３−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２９）及びcis−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−９−ヒドロキシ−１，３−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１３０）
【化１４７】
2013529616.tif 000153
【０５０３】
標記化合物を、実施例２２に記載した手順と同様の手順に従って、３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−１，３−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２，９−ジオンから調製し、そして逆相ＨＰＬＣによって分離した（カラム：Xbridge；溶離剤：０．１２５％アンモニアを含有する、メタノール／水）；ヒドロキシ基の空間的配向、cis又はtransは、任意に割り当てた。
trans−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−９−ヒドロキシ−１，３−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１２９）：収率：理論値の１６％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．２７分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 323 [M+H]+。
cis−３−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−９−ヒドロキシ−１，３−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン（１３０）：収率：理論値の１６％；ＬＣ（方法８）：ｔＲ＝１．３８分；質量スペクトル(ESI+): m/z = 323 [M+H]+。
【０５０４】
ここで配合物の幾つかの例を記載するが、用語「活性物質」は、本発明による１つ以上の化合物（その塩を含む）を示す。先に記載したとおりの１つ又は追加の活性物質との組み合わせの１つの場合、用語「活性物質」は、その追加の活性物質も含む。
【０５０５】
実施例Ａ
活性物質１００mgを含有する錠剤
組成：
１個の錠剤は、以下を含有する：
活性物質                      １００．０mg
乳糖                            ８０．０mg
トウモロコシデンプン            ３４．０mg
ポリビニルピロリドン              ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム          ２．０mg
２２０．０mg
【０５０６】
調製方法：
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、そしてポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿った組成物を篩（メッシュサイズ２．０mm）にかけ、そしてラック型乾燥機（rack-type drier）内で５０℃にて乾燥させた後、それを再び篩（メッシュサイズ１．５mm）にかけ、そして滑沢剤を加える。完成した混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤重量：  ２２０mg
直径：    １０mm、２平面、両面に小面を切り出し、そして片面に刻み目をつける。
【０５０７】
実施例Ｂ
活性物質１５０mgを含有する錠剤
組成：
１個の錠剤は、以下を含有する：
活性物質                      １５０．０mg
粉末乳糖                        ８９．０mg
トウモロコシデンプン            ４０．０mg
コロイドシリカ                  １０．０mg
ポリビニルピロリドン            １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム          １．０mg
３００．０mg
【０５０８】
調製：
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、そしてメッシュサイズ１．５mmの篩に通す。４５℃で乾燥させた顆粒を再び同じ篩に通し、そして規定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物より圧縮する。
錠剤重量：  ３００mg
型：    １０mm、平坦
【０５０９】
実施例Ｃ
活性物質１５０mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成：
１個のカプセル剤は、以下を含有する：
活性物質                          １５０．０mg
トウモロコシデンプン（乾燥）  約  １８０．０mg
乳糖（粉末）                  約    ８７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              ３．０mg
約  ４２０．０mg
【０５１０】
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ０．７５mmの篩に通し、そして適切な装置を使用して、均一に混合する。完成した混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物：    約  ３２０mg
カプセルシェル：    サイズ１の硬ゼラチンカプセル。
【０５１１】
実施例Ｄ
活性物質１５０mgを含有する坐剤
組成：
１個の坐剤は、以下を含有する：
活性物質                                      １５０．０mg
ポリエチレングリコール１５００                ５５０．０mg
ポリエチレングリコール６０００                ４６０．０mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート  ８４０．０mg
２，０００．０mg
【０５１２】
調製：
坐薬用錬剤を溶融した後、活性物質をそれに均一に分散させ、そして溶融物を冷却した鋳型に注ぐ。
【０５１３】
実施例Ｅ
活性物質１０mgを含有するアンプル
組成：
活性物質                        １０．０mg
０．０１N 塩酸      適量
再蒸留水                  ２．０mLにする量
【０５１４】
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、そして２mLアンプルに移す。
【０５１５】
実施例Ｆ
活性物質５０mgを含有するアンプル
組成：
活性物質                        ５０．０mg
０．０１N 塩酸      適量
再蒸留水                １０．０mLにする量
【０５１６】
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、食塩で等張にし、無菌状態で濾過し、そして１０mLアンプルに移す。
【国際調査報告】
2013529616.tif 000159
2013529616.tif 000160