(57)【要約】  治療的に有効量のラサギリン又は薬学的に許容されるその塩を対象に定期的に投与することによる嗅覚機能不全の処置方法が開示される。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
嗅覚機能不全を患っている対象における嗅覚機能不全の症状を処置する方法であって、
ａ）対象が嗅覚機能不全を患っていると確認すること、および
ｂ）そのように確認された前記対象に、前記対象を処置するのに有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を定期的に投与すること
を含む方法。
【請求項２】
前記対象が非パーキンソン病の対象である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
嗅覚機能不全を患っている非パーキンソン病の対象における嗅覚機能不全の進行の速度を低減する方法であって、前記非パーキンソン病の対象における嗅覚機能不全の進行の速度を低減するのに有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を前記対象に定期的に投与することを含む方法。
【請求項４】
非パーキンソン病の対象における嗅覚機能の喪失を阻止する方法であって、前記非パーキンソン病の対象における嗅覚機能の喪失を阻止するのに有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を前記対象に定期的に投与することを含む方法。
【請求項５】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは前記薬学的に許容されるその塩の量が１日あたり０．０１ｍｇ〜５ｍｇである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは前記薬学的に許容されるその塩の量が１日あたり０．５ｍｇである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは前記薬学的に許容されるその塩の量が１日あたり２ｍｇである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは前記薬学的に許容されるその塩の量が１日あたり１ｍｇである、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンが遊離塩基の形態で投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの薬学的に許容される塩が、エシレート、メシレート、硫酸塩、クエン酸塩、または酒石酸塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬学的に許容される塩がメシレート塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記薬学的に許容される塩がクエン酸塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記嗅覚機能不全が、嗅覚脱失、部分的嗅覚脱失、嗅覚減退、嗅覚過敏、嗅覚異常、異嗅症、および嗅覚認知不能からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩の量が、経口、非経口、直腸、または経皮製剤において調合される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、各々の内容が参照によって本明細書に組み入れられる、２０１１年１月２８日出願の米国仮出願第６１／４３７，２１２号、および２０１０年７月２７日出願の第６１／４００，４６４号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本出願を通して、様々な出版物、公開された特許出願、および特許が参照される。これらの文書のその全文における開示は、本発明が属する技術分野の状態をより完全に記載するために、参照によって本出願に組み入れられる。
【背景技術】
【０００３】
嗅覚機能不全は様々な原因から生じ得るものであり、患者の生活の質に甚だしい影響を及ぼし得る。嗅覚機能不全は、６５歳未満の集団の少なくとも１％、および６５歳を超える集団の５０％をはるかに上回って罹患することが研究により示されている。臭いの感覚は食品および飲料の風味をもたらし、環境危険、例えば、腐った食品、天然ガスの漏れ、煙、または風媒性の汚染物の検出に対する早期警戒システムとしても働く。臭いの知覚の喪失またはゆがみは、食品の嗜好、食品摂取、および食欲に不利に影響を及ぼし得（１）、これは次に患者の健康に不利に影響を及ぼす。
【０００４】
ヒトにおける鼻腔内には３つの特殊化された神経系が存在する。これらは、１）主嗅覚系（第Ｉ脳神経）、２）三叉神経の体性感覚系（第Ｖ脳神経）、３）終神経（第０脳神経）である。ＣＮＩは匂いの感覚を媒介する。これは風味の決定を担う。ＣＮＶは、灼熱、冷却、刺激、およびくすぐり感を含めた体性感覚の感覚を媒介する。ＣＮ０は神経節を備えた神経叢である。これは鼻粘膜の多くをまたがった後、篩板を通って進んで、嗅索に対して内側の前脳に入る。ヒトにおける終神経の正確な機能は知られていない（１）。
【０００５】
嗅覚神経上皮は偽重層の円柱上皮（pseudostratified columnar epithelium）である。特殊化された嗅覚上皮細胞は、再生することができるニューロンの唯一の群である。嗅覚上皮は、各鼻孔の上面観に位置し、篩板、上鼻甲介、上部中隔（suerior septum）、および中鼻甲介の区画を含んでいる。嗅覚上皮は主嗅覚系の感覚受容器およびいくつかのＣＮＶの自由神経終末を収容している。嗅覚上皮はその全体的な均一性を出生後に失い、生後最初の数週ほどの早期に呼吸器様の上皮の異形成性の島が出現する。異形成は生涯を通して大きさが増大する。この過程は、環境からの損傷（insult）、例えば、ウイルス、細菌、および毒素の結果であると推定されている（１）。
【０００６】
嗅覚神経上皮には６つの異なる細胞型：１）双極性感覚受容器ニューロン、２）微絨毛細胞、３）支持細胞、４）球形の基底細胞、５）水平方向の基底細胞、６）ボーマン腺の内側を覆う細胞が存在する。成人の嗅覚神経上皮にはおよそ６，０００，０００個の双極ニューロンが存在する。双極ニューロンは薄型の樹状細胞であり、一末端に繊毛を含む桿体、他方の末端に長い中心突起を有し、嗅フィラメント（olfactory fila）を形成している。嗅覚受容器は、繊毛性の樹状末端（dendritic end）上に位置する。無髄の軸索が合体して嗅フィラメントと呼ばれる４０個の束になり、この束がシュワン様細胞によって鞘で覆われる。フィラメントは篩板を横切って前頭蓋窩に入り、ＣＮ１を構成する。微絨毛細胞は神経上皮の表面近くにあるが、これらの細胞の正確な機能は知られていない。支持細胞も上皮の表面にある。これらはニューロンおよび微絨毛細胞と密接に連結している。これらはまた微絨毛を粘液中に突出させている。これらの機能は、受容器細胞を次々と絶縁し、粘液の構成成分を制御し、匂い物質を不活性化し、上皮を外来物質から保護することを含んでいる。基底細胞は基底膜付近に位置し、他の細胞型がそれから生じる前駆細胞である。ボーマン腺は嗅覚上皮の領域内の粘液の主な供給源である（１）。
【０００７】
臭気受容器は受容器細胞の繊毛上に位置する。各受容器細胞は単一の臭気受容器遺伝子を発現する。現在およそ１，０００のクラスの受容器が存在する。嗅覚受容器は刺激性のグアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇｏｌｆに連結している。刺激されると、Ｇｏｌｆはアデニル酸シクラーゼを活性化してセカンドメッセンジャーであるｃＡＭＰを活性化することができ、その後の事象は細胞膜の脱分極およびシグナルの伝播をもたらす。各受容器細胞は１タイプの受容器を発現するにすぎないが、各細胞は、広範であるが限局性の範囲の刺激に対して電気生理学的に反応性である。これは、単一の受容器がある範囲の分子実体を受け入れることをほのめかしている（１）。
【０００８】
嗅球は、前頭蓋窩における前頭葉の基底部の篩板の上部上に位置する。嗅球は、嗅覚受容器ニューロンから何千もの主軸索（primary axon）を受ける。嗅球の内部でこれらの軸索は非常に小型の数々の２次ニューロンとシナプス形成しており、２次ニューロンは嗅索を形成し、嗅覚皮質に対して突出している。嗅覚皮質は前頭葉および側頭葉、視床、ならびに視床下部を含んでいる（１）。
【０００９】
嗅覚障害は以下の通りに分類することができる：１）嗅覚脱失：質的な嗅感覚を検出することができないこと（すなわち、臭いの機能の非存在）、２）部分的嗅覚脱失：全てではないがいくつかの匂い物質を知覚することができること、３）嗅覚減退もしくはミクロスミア（microsmia）：匂い物質に対する感受性の低下、４）嗅覚過敏：異常に鋭い臭いの機能、５）嗅覚異常（悪臭症または嗅覚錯誤）：臭いの知覚もしくは匂い物質の刺激のゆがみまたは倒錯、６）異嗅症：匂い刺激の非存在下の異嗅覚（dysosmic sensation）（別名、幻嗅）、７）嗅覚認知不能：匂いの感覚を認識することができないこと（１）。
【００１０】
嗅覚機能不全を３つの一般的なクラスに分類することも有用である：１）鼻道のつまりからの伝導または輸送の障害（例えば、慢性の鼻の炎症、ポリープ症など）、２）神経上皮に対する損傷からの感覚神経の障害（例えば、ウイルス感染、風媒性の毒素など）、３）中枢神経系の傷害からの中枢嗅覚神経（central olfactory neural）の損傷（例えば、腫瘍、嗅索に対して衝撃を与える塊、神経変性障害など）。これらのカテゴリーは相互に排他的でない。例えば、ウイルスは嗅覚神経上皮細胞に対して損傷を引き起こし得、ウイルスは嗅神経によって中枢神経系中に輸送され、嗅覚系の中心的要素に対する損傷を引き起こすこともある（１）。
【００１１】
嗅覚機能不全の殆んどの症例の病因は、患者に、患者の症状の性質、タイミング、発症、持続期間、およびパターンについて念入りに尋ねることから確かめることができる。嗅覚能力が失われる前にその度合いを決定することが重要である。また、先行する事象のあらゆる病歴、例えば、頭部外傷、上気道感染、または毒素の曝露の判定を追求すべきである。機能における変動および局所的な血管収縮を伴う一過性の改善は通常、神経性というより閉塞性の原因をほのめかすものである。嗅覚機能不全に頻繁に付随する医学的状態、例えば、癲癇、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病を確認すべきである。また、副鼻腔疾患に対するあらゆる以前の外科手術治療を含めた副鼻腔の疾患およびアレルギー症状のあらゆる病歴を調査すべきである。さらに、嗅覚の定量試験時に味覚喪失を訴える患者は、通常嗅覚障害が明らかになる（１）。
【００１２】
本明細書において開示するのは、ラサギリンが嗅覚機能不全を効果的に処置することである。ラサギリンはＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンであり、強力な第二世代のモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）Ｂインヒビターである（Ｆｉｎｂｅｒｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｒｕｇ  ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ；ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｂｒａｉｎ  ａｍｉｎｅｓ，ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ  ｒｅｖｅｒｓａｌ，ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒｓ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００２年）４３巻（７）、１１１０〜８頁）。１ｍｇ錠のラサギリンメシレートは、特発性パーキンソン病の処置に、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．（Ｐｅｔａｃｈ  Ｔｉｋｖａ、Ｉｓｒａｅｌ）およびＨ．Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ（Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）からＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標）として市販されている。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、嗅覚機能不全を患っている対象における嗅覚機能不全の症状を処置する方法であって、ａ）対象が嗅覚機能不全を患っていると確認すること、およびｂ）そのように確認された対象に、対象を処置するのに有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を定期的に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明は、嗅覚機能不全を患っている非パーキンソン病の対象における嗅覚機能不全の進行の速度を低減する方法であって、非パーキンソン病の対象における嗅覚機能不全の進行の速度を低減するのに有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を対象に定期的に投与することを含む方法も提供する。
【００１５】
本発明は、非パーキンソン病の対象における嗅覚機能の喪失を阻止する方法であって、非パーキンソン病の対象における嗅覚機能の喪失を阻止するのに有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を対象に定期的に投与することを含む方法をさらに提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ラサギリンの、野生型（ＷＴ）および突然変異マウスの匂い検出閾値に対する効果を示す図。
【図２】ラサギリンの、短期の嗅覚記憶に対する効果を示す図。
【図３】ラサギリンの、ＷＴおよび突然変異マウスの、馴染みのある匂いと新規な社会的な匂いを識別する能力に対する効果を示す図。
【図４】ラサギリンの、ＷＴおよび突然変異マウスの、２つの近似した非社会的な匂いを識別する能力に対する効果を示す図。
【図５】非処置またはラサギリンで処置したＷＴおよび突然変異マウスの匂いの嗜好試験を示す図。
【図６】非処置またはラサギリンで処置したＷＴおよび突然変異マウスの物体探索に対する効果を示す図。
【図７】非処置またはラサギリンで処置したＷＴおよび突然変異マウスの物体／匂い識別に対する効果を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、嗅覚機能不全を患っている対象における嗅覚機能不全の症状を処置する方法であって、ａ）対象が嗅覚機能不全を患っていると確認すること、およびｂ）そのように確認された対象に、対象を処置するのに有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を定期的に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明の一態様において、対象は非パーキンソン病の対象である。
【００１９】
本発明は、非パーキンソン病の対象における嗅覚機能不全の進行の速度を低減するのに有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を対象に定期的に投与することを含む、嗅覚機能不全を患っている非パーキンソン病の対象における嗅覚機能不全の進行の速度を低減する方法も提供する。
【００２０】
本発明は、非パーキンソン病の対象における嗅覚機能の喪失を阻止する方法であって、非パーキンソン病の対象における嗅覚機能の喪失を阻止するのに有効な量のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩を対象に定期的に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００２１】
本方法の一態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩の量は１日あたり０．０１ｍｇ〜５ｍｇである。
【００２２】
本方法の別の一態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩の量は１日あたり０．５ｍｇである。
【００２３】
本方法のさらに別の一態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩の量は１日あたり２ｍｇである。
【００２４】
本方法のさらに別の一態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩の量は１日あたり１ｍｇである。
【００２５】
本方法のさらに別の一態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンは遊離塩基の形態で投与される。
【００２６】
本方法のさらに別の一態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンの薬学的に許容される塩は、エシレート、メシレート、硫酸塩、クエン酸塩、または酒石酸塩である。
【００２７】
本方法のさらに別の一態様において、薬学的に許容される塩はメシレート塩である。
【００２８】
本方法のさらに別の一態様において、薬学的に許容される塩はクエン酸塩である。
【００２９】
本方法のさらに別の一態様において、嗅覚機能不全は、嗅覚脱失、部分的嗅覚脱失、嗅覚減退、嗅覚過敏、嗅覚異常、異嗅症、および嗅覚認知不能からなる群から選択される。
【００３０】
本方法のさらに別の一態様において、嗅覚機能不全は、頭部外傷、上気道感染、毒素の曝露、癲癇、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、副鼻腔の疾患、アジソン病、ターナー症候群、クッシング症候群、甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、カルマン症候群、および新生物からなる群から選択される状態によって引き起こされる。
【００３１】
本方法のさらに別の一態様において、Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンまたは薬学的に許容されるその塩の量は、経口、非経口、直腸、または経皮製剤において調合される。
【００３２】
本明細書に開示するあらゆる範囲によって、範囲内の全ての１００分の１、１０分の１、および整数の単位の量は、本発明の部分として特に開示されることを意味する。したがって、例えば、０．０１ｍｇから５０ｍｇは、０．０２、０．０３．．．０．０９、０．１、０．２．．．０．９、および１、２．．．４９ｍｇの単位の量が本発明の態様として含まれることを意味する。
【００３３】
本明細書で用いられる、パーキンソン病（ＰＤ）患者は、Ｈｏｅｈｎ  ａｎｄ  Ｙａｈｒ（Ｈｏｅｈｎ  ＭＭ、Ｙａｈｒ  ＭＤ、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ：ｏｎｓｅｔ，ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９６７年、１７巻、４２７〜４２頁）によって記載される以下の５つのＰＤステージのいずれかと診断されている患者である。
【００３４】
ステージＩ：（軽度または早期疾患）：症状が身体の片側だけに発症する。
【００３５】
ステージＩＩ：身体の両側が発症するが、姿勢は依然として正常である。
【００３６】
ステージＩＩＩ：（中等度疾患）：身体の両側が発症し、立位または歩行の間軽度の平衡異常が存在する。しかし、患者は依然として独立している。
【００３７】
ステージＩＶ：（進行した疾患）：身体の両側が発症し、立位または歩行の間、無力性の不安定（disabling instability）が存在する。このステージにおける患者は実質的な援助を必要とする。
【００３８】
ステージＶ：重症で、完全に進展した疾患が存在する。患者はベッドまたは椅子に拘束される。
【００３９】
本明細書で用いられる「非パーキンソン病」の患者は、ＨｏｅｈｎおよびＹａｈｒによって記載される５つのＰＤステージのいずれにも診断されていない患者である。
【００４０】
本明細書で用いられる「嗅覚機能不全の症状」は、以下の１つ以上である。
【００４１】
ａ）匂い検出閾値の低下、
ｂ）短期嗅覚記憶の低下、
ｃ）社会的な匂いの識別能力の低下、
ｄ）非社会的な匂いの識別能力の低下。
【００４２】
本明細書で用いられる「機能減退」は、嗅覚機能不全に長期間罹患している患者における嗅覚機能不全の症状の悪化を意味する。
【００４３】
本明細書で用いられる「嗅覚機能不全の進行速度の低減」は、嗅覚機能不全に罹患しており、長期間にわたってラサギリンを投与されていない患者によって経験される速度に比べた、嗅覚機能不全を患っている患者によって経験される機能減退の進行の速度の低減を意味する。
【００４４】
本明細書で用いられる、ラサギリンの「薬学的に許容される塩」は、クエン酸塩、タンニン酸塩、リンゴ酸塩、メシレート、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、エシレート、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、および硫酸塩を含む。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するには、遊離塩基を適切な溶媒の存在下、従来の方法によって所望の酸と反応させてもよい。
【００４５】
本明細書で用いられる、ラサギリンの即時放出製剤の一例は、ラサギリンメシレートを含むＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）錠である。
【００４６】
ラサギリンはまた、遊離塩基の形態で用いてもよい。ラサギリン塩基を製造するプロセスは、その内容が参照によって本明細書に組み入れられる、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００８／０７６３４８号に記載されている。
【００４７】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」担体または賦形剤は、理にかなった損／益比に相応の、過度の有害な副作用（例えば、毒性、刺激、およびアレルギー反応）なしでヒトおよび／または動物に用いるのに適切であるものである。
【００４８】
本発明の経口剤形を調合するのに用いられてもよい薬学的に許容される担体および賦形剤の具体的な例は、例えば、２０００年１０月３日発行のＰｅｓｋｉｎらへの米国特許第６，１２６，９６８号において記載されている。本発明において有用である剤形を作成するための技術および組成物は、例えば、以下の参考文献に記載されている：７  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第９章および１０章（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ編集、１９７９年）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、１９８１年）；Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、第２版（１９７６年）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５年）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ編集、１９９２年）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７巻（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ、Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編集、１９９５年）；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、シリーズ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編集、１９８９年）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６１巻（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ編集、１９９３年）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ、Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ編集）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第４０巻（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編集）。
【００４９】
薬剤上の剤形は、経口、非経口、直腸、または経皮から投与される薬物として調製されてもよい。経口投与に適する形態は、錠剤、圧縮またはコーティングされた丸剤、ドラジェ剤、サシェ剤、硬または軟ゼラチンカプセル剤、舌下錠剤、シロップ剤、および懸濁剤を含み、非経口投与に対して本発明は、水性または非水性の液剤または乳剤を含むアンプルまたはバイアルを提供し、直腸投与に対して本発明は親水性または疎水性のビヒクルを有する坐剤を提供し、軟膏剤としての局所適用に対して、および経皮送達に対して、本発明は当技術分野において知られている適切な送達系を提供する。
【００５０】
錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤（flow-inducing agent）、融解剤、安定化剤、可溶化剤、抗酸化剤、緩衝化剤、キレート化剤、フィラー、および可塑剤を含んでいてもよい。例えば、錠剤またはカプセル剤の投与量単位形態（dosage unit form）における経口投与に対して、有効薬物成分を、経口の、非毒性の、薬学的に許容される、不活性な担体、例えば、ゼラチン、寒天、デンプン、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロースなどと合わせてもよい。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然の糖（例えばコーンスターチ）、天然および合成のゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、またはアルギン酸ナトリウム）、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどを含む。抗酸化剤は、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、没食子酸およびその塩およびエステル、ブチル化ヒドロキシアニソール、エジチック酸（editic acid）を含む。これらの剤形において用いられる滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム（sodium stearyl fumarate）、タルクなどを含む。崩壊剤は、制限なく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどを含み、適切な可塑剤は、トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコールなどを含む。
【００５１】
本発明の経口剤形の１タイプは、遅延放出製剤に関する。このような製剤は、剤形またはその部分が、胃の酸性の環境に接触するのを防ぐ耐酸性の賦形剤からなっていてもよい。耐酸性の賦形剤が、腸溶錠剤、カプセル剤、またはゼラチンカプセル剤の形態のラサギリンをコーティングしていてもよい。本発明の状況において、腸溶コーティングは、有効成分の胃における溶解を防ぐコーティングである。このような遅延放出製剤を調合するのに用いられてもよい薬学的に許容される担体および賦形剤の具体的な例は、例えば、その全文が参照によって本明細書に組み入れられる国際出願公開第ＷＯ０６／０１４９７３号に記載されている。
【００５２】
本発明の経口剤形の別の１タイプは、ラサギリンが胃に到達する前に身体中に吸収されることによって、ラサギリンの胃における吸収を避け、錠剤を飲み込む必要性を除外する手段を提供する、速崩壊性製剤（fast disintegrating formulation）に関する。ラサギリンのこのような吸収は、頬側、舌下、咽頭、および／または食道の粘膜との接触によって達成することができる。これを達成するために、速崩壊性製剤は、口の内部で速やかに分散してラサギリンを頬側、舌下、咽頭、および／または食道の粘膜と最大に接触させるようにデザインされた。このような速崩壊性製剤を調合するのに用いられてもよい薬学的に許容される担体および賦形剤の具体的な例は、例えば、その全文が参照によって本明細書に組み入れられる国際出願公開第０３／０５１３３８号に記載されている。
【００５３】
本発明の他の薬剤組成物は経皮パッチを含む。経皮パッチは、薬物の持効性の投与量を、皮膚を通して血流中に送達するように皮膚上に配置される、薬用の接着性パッチである。広範囲の薬剤を経皮パッチによって送達することができる。いくつかの薬剤は、皮膚を浸透する能力を増大するためのアルコールなど、他の物質と組み合わせなければならない。経皮パッチは、貯蔵の間にパッチを保護するためのライナー、薬物、接着剤、膜（薬物のリザーバからの放出を制御するための）、およびパッチを外部の環境から保護するためのバッキング（backing）を含めた、いくつかの重要な成分を有する。２つの最も一般的なタイプの経皮パッチはマトリックスおよびリザーバタイプである（Ｗｉｋｉｐｅｄｉａ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００年）。
【００５４】
リザーバタイプのパッチにおいて、薬物は不揮発性の、不活性な液体、例えば鉱物油と組み合わされており、マトリックスタイプのパッチにおいて、薬物は親油性または親水性のポリマーマトリックス、例えば、アクリルまたはビニルポリマー中に分散されている。接着性ポリマー、例えばポリイソブチレンが、パッチを皮膚上の位置に保持するのに用いられる（Ｓｔａｎｌｅｙ  Ｓｃｈｅｉｎｄｌｉｎ、（２００４年）「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ＰＡＳＴ，ＰＲＥＳＥＮＴ，ＦＵＴＵＲＥ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ、４巻、３０８〜３１２頁）。
【００５５】
経皮の薬物送達に対する主な制約は、皮膚の固有のバリアの性質である。皮膚表面を乱し、より速やかな薬物送達をもたらすために、浸透増強剤が経皮薬物製剤にしばしば加えられる。典型的な浸透増強剤は、高沸点アルコール、ジオール、脂肪酸エステル、オレイン酸、およびグリセリドベースの溶媒を含み、通常１対２０パーセント（ｗ／ｗ）の濃度で加えられる（Ｍｅｌｉｎｄａ  Ｈｏｐｐ、「Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  Ｃｕｓｔｏｍ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）。
【００５６】
本発明は、以下の実験の詳細からよりよく理解されよう。しかし当業者であれば、その後に続く特許請求の範囲においてより完全に記載する通り、論じる特定の方法および結果は本発明の例示にすぎないことを容易に理解されよう。
【００５７】
実験の詳細
試験デザイン
野生型（ＷＴ）およびアルファ−シヌクレイン過剰発現性（突然変異体）の１１ヶ月のオスを、飲料水中３ｍｇ／ｋｇのラサギリンで８週間処置した。嗅覚試験をラサギリン処置開始４週後に開始した。各処置群におけるマウスの数を以下の表に要約する。
【表１】
2013533287.tif 000002
【００５８】
アルファ−シヌクレイン過剰発現性マウス
Ｔｈｙ１プロモータの下でアルファ−シヌクレインを過剰発現するトランスジェニックマウス（Ｔｈｙ−ａＳｙｎ）は、脳にわたって高レベルのアルファ−シヌクレインの発現を有するが、黒質線条体のドパミンニューロンの喪失は８ヶ月までない。したがって、このようなマウスは、前臨床段階のＰＤ、特に、しばしばＰＤの極めて重要な運動症状の発症に数年先行し、匂いの検出、識別、および確認の欠損を含む嗅覚機能不全を形作るのに有用である。アルファ−シヌクレインの過剰発現は、ＰＤを有する患者において観察されるものに類似する、マウスにおける嗅覚欠損を引き起こすのに十分である（２）。
【００５９】
以下の嗅覚試験を、試験の間に行った：
１．社会的な匂いの識別試験
２．非社会的な匂いの識別試験
３．匂い検出試験
４．短期の嗅覚記憶試験
以下の対照試験を、試験の間に行った：
１．物体探索試験
２．物体／匂い識別試験
３．匂い嗜好
例１：匂い検出閾値の決定
この実験は、ラサギリンが、嗅覚障害動物（olfactory challenged animal）の匂い検出閾値に対して陽性効果を有するか否かを決定するためにデザインされた（図１Ａ）。匂い検出閾値は、マウスが新規な匂いを検出することができる最小濃度（水中１０-8、１０-6、１０-4希釈）である。新規な匂いを検出するとき、マウスはそれを嗅ぐ動作により時間を費やす。検出の閾値を、嗅ぐ動作の合計時間に対する新規な匂いを嗅ぐ動作の時間のパーセント値として測定した。
【００６０】
結果：
実験の結果を表１ａ〜１ｄに要約する。分析を二元配置のＡＮＯＶＡ、引き続きＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後検定によって行った（*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１）。
【表２】
2013533287.tif 000003
【表３】
2013533287.tif 000004
【表４】
2013533287.tif 000005
【表５】
2013533287.tif 000006
【００６１】
考察
上記の結果は、ラサギリンがα−ｓｙｎ突然変異体の匂い閾値を１０-4から１０-6に改善したことを実証している（図１Ｂ）。図１Ｂにおけるデータを、二元配置のＡＮＯＶＡ（濃度の効果ありｐ＜０．００１；群の効果なしｐ＞０．０５；濃度*群の相互作用なしｐ＞０．０５）、ならびにＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定（*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、および***ｐ＜０．００１）によって分析した。図１Ｂは、突然変異体が、対照（１０-6）に比べて匂いを検出するのに高濃度（１０-4）を必要とし、ラサギリン突然変異体の匂い検出閾値を改善することを示している。
【００６２】
上記の結果は、１０-6の濃度で、ラサギリンがα−ｓｙｎ突然変異体の匂い検出能力を改善したことも実証している（図１Ｃ）。図１ＣにおけるデータをＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後検定（*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１）とともに二元配置のＡＮＯＶＡによって分析し；１０-8では遺伝子型および処置の効果なし、遺伝子型*処置の相互作用なし；１０-6では処置の効果なし、遺伝子型および遺伝子型*処置の相互作用の効果ｐ＜０．０５；１０-4では遺伝子型および処置の効果なし、遺伝子型*処置の相互作用なしであった。図１Ｃは、１０-6の濃度では、非処置の突然変異体が匂いを検出せず、ラサギリンが突然変異体の匂い検出能力を改善することを示している。
【００６３】
例２：短期嗅覚記憶
この実験は、ラサギリンの、突然変異動物が１分、１分３０秒、または２分の短時間間隔の間に新規な匂いを記憶する能力に対する効果を評価するようにデザインされた（図２Ａ）。根底にある原理は、マウスがＴ２（匂いに対する２回目の曝露）で匂いを嗅ぐ動作に時間をあまり費やさなければ、マウスの短期の嗅覚記憶は損なわれていないということであった。試験パラメータは、Ｔ１（１回目の曝露）およびＴ２の嗅ぐ動作の合計時間に対するＴ２の嗅ぐ動作の時間として計算した、Ｔ２で嗅ぐ時間のパーセント値であった。
【００６４】
結果：
実験の結果を、表２ａ〜２ｄに要約する。分析を二元配置のＡＮＯＶＡ、引き続きＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後検定、または正規分布がうまくいかなかった場合はノンパラメトリック検定であるＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓによって行った。
【表６】
2013533287.tif 000007
【表７】
2013533287.tif 000008
【表８】
2013533287.tif 000009
【表９】
2013533287.tif 000010
【００６５】
考察：
上記の結果は、ラサギリンが、特に、１．５分間隔で、ＷＴおよびα−ｓｙｎ突然変異マウスの短期の嗅覚記憶に対して陽性効果を有することを実証している（図２ＢおよびＣ）。
【００６６】
図２Ｂにおけるデータを、二元配置のＡＮＯＶＡ（ＩＴＩの効果ｐ＜０．００１；群の効果なしｐ＞０．０５；ＩＴＩ*群の相互作用なしｐ＞０．０５）、およびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定（*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１）によって分析した。図２Ｂは、２分のＩＴＩで、突然変異体およびＷＴ−Ｒａｓが、ＷＴ−水に比べて短期嗅覚記憶の低減を示したことを示している。
【００６７】
図２Ｃにおけるデータを二元配置のＡＮＯＶＡ、引き続きＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後検定（１分および２分で*ｐ＞０．０５）、およびノンパラメトリック検定であるＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ（１．５分）によって分析し；１分では、遺伝子型および処置の効果なし、遺伝子型*処置の相互作用なし；１．５分では、群間に統計上の差なし、ｐ＞０．０５、処置の効果ｐ＜０．０５、遺伝子型の効果なしおよび遺伝子型*処置の相互作用なし；ならびに２分では、遺伝子型の効果ｐ＜０．０５、遺伝子型の効果なしおよび遺伝子型*処置の相互作用なしであった。図２Ｃは、１．５分では、ラサギリンがＷＴと突然変異体との両方に対する短期嗅覚記憶に対して陽性効果があったことを示している。
【００６８】
例３：社会的な匂いの識別
この実験は、ラサギリンの、マウスが馴染みのある社会的な匂い（Ｆ）と新規な社会的な匂い（Ｎ）を識別する能力に対する効果を評価するようにデザインされた（図３Ａ）。匂いを識別することができるマウスは、新たな匂いを嗅ぐ動作により時間を費やす。
【００６９】
実験は、２つのレベルの匂いの強度にさらに細分された：
軽い強度：匂い含浸２日
強い強度：匂い含浸７日
試験パラメータは、嗅ぐ動作の合計時間に対する新規な匂いを嗅ぐ動作の時間のパーセント値であった。
【００７０】
結果：
１．軽い社会的な匂いの識別：
実験の結果を表３ａ〜３ｄに要約する。分析を、ノンパラメトリック検定であるＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓによって行い、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定を事後検定として用いた（***ｐ＜０．００１）。
【表１０】
2013533287.tif 000011
【表１１】
2013533287.tif 000012
【表１２】
2013533287.tif 000013
【表１３】
2013533287.tif 000014
【００７１】
２．強い社会的な匂いの識別：
実験の結果を表３ｅ〜３ｈに要約する。分析を二元配置のＡＮＯＶＡによって行った。
【表１４】
2013533287.tif 000015
【表１５】
2013533287.tif 000016
【表１６】
2013533287.tif 000017
【表１７】
2013533287.tif 000018
【００７２】
考察：
軽い社会的な匂いの強度の識別：
上記の結果は、ラサギリンが、α−ｓｙｎ突然変異マウスにおける軽い社会的な匂いの識別を改善することを実証している（図３Ｂ）。図３Ｂにおけるデータを、Ｋｒｕｓｋａｌ  Ｗａｌｌｉｓ（ｐ＜０．００１）およびＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙの事後検定（***ｐ＜０．００１）で分析した。図３Ｂは、突然変異体が、「軽い」社会的な匂いの識別に障害があり、ラサギリンが突然変異体における社会的な匂いの識別を改善することを示している。
【００７３】
強い社会的な匂いの強度の識別：
上記の結果は、ラサギリンがＷＴおよびα−ｓｙｎ突然変異マウスにおける強い社会的な匂いの識別を改善することも実証している（図３Ｃ）。図３Ｃにおけるデータを、二元配置のＡＮＯＶＡ（遺伝子型の効果ｐ＜０．００１；処置の効果ｐ＜０．００１；遺伝子型*処置の相互作用なしｐ＞０．０５）、およびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後検定（**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１）によって分析した。
【００７４】
図３Ｃは、突然変異体が「強い」社会的な匂いの識別に障害があり、ラサギリンがマウスにおける強い社会的な匂いの識別を改善することを示している。
【００７５】
例４：非社会的な匂いの識別
この実験は、ラサギリンの、マウスが２つの近似した非社会的な匂いを識別する能力に対する効果を評価するようにデザインされた。この実験において、レモンの匂いが馴染みのある匂い（Ｆ）として、ライムが新規な匂い（Ｎ）として作用した（図４Ａ）。匂いを識別することができるマウスは、新たな匂いを嗅ぐ動作により時間を費やす。試験パラメータは、嗅ぐ動作の合計時間に対する新規な匂いを嗅ぐ動作の時間のパーセント値であった。
【００７６】
結果：
実験の結果を表４ａ〜４ｄに要約する。分析を、二元配置のＡＮＯＶＡおよびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後検定によって行った。
【表１８】
2013533287.tif 000019
【表１９】
2013533287.tif 000020
【表２０】
2013533287.tif 000021
【表２１】
2013533287.tif 000022
【００７７】
考察：
上記の結果は、ラサギリンが、α−ｓｙｎ突然変異マウスにおける２つの近似した非社会的な匂いの識別を改善することを実証している（図４Ｂ）。図４Ｂにおけるデータを、二元配置のＡＮＯＶＡ（遺伝子型の効果ｐ＜０．００１；処置の効果ｐ＜０．０１；遺伝子型*処置の相互作用ｐ＜０．００１）、およびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後検定（***ｐ＜０．００１）によって分析した。図４Ｂは、突然変異体が２つの近似した非社会的な匂いの識別に障害があり、ラサギリンが２つの近似した非社会的な匂いの識別を改善することを示している。
【００７８】
例５：匂いの嗜好試験
この実験は、マウスまたはラサギリン処置が、ライムとレモンの間の匂いの嗜好を妨害し得るか否かを決定するための対照試験であった。マウスがレモンおよびライムを嗅ぐ動作に費やした時間を比較した。試験パラメータは、嗅ぐ動作の合計時間に対するレモンを嗅ぐ動作の時間のパーセント値および嗅ぐ動作の合計時間に対するライムを嗅ぐ動作の時間のパーセント値であった。
【００７９】
結果：
結果を表５ａ〜５ｄに要約する。分析を、マウス群間の嗅ぐ動作の時間％に比較するＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定によって、ならびにライムおよびレモンを嗅ぐ動作の時間の各群の％を比較するｔ検定によって行った。
【表２２】
2013533287.tif 000023
【表２３】
2013533287.tif 000024
【表２４】
2013533287.tif 000025
【表２５】
2013533287.tif 000026
【００８０】
考察：
上記の結果は、レモンとライムの間で匂いの嗜好の差が存在しなかったことを実証している。各匂いに対して、嗅ぐ動作の時間のパーセント値において群間に差は存在しなかった（図５Ｂ）。図５Ｂにおけるデータを、Ｋｒｕｓｋａｌ  Ｗａｌｌｉｓ（ｐ＞０．０５）で群の比較に対して分析し、ｔ検定で各群に対するレモン／ライムを比較した（ｐ＞０．０５）。図５Ｂは、各群に対して、レモン／ライム間に匂いの嗜好の差はなく、各匂いに対して、群間の嗅ぐ動作の時間％に差がなかったことを示している。
【００８１】
例６：新規な物体の探索試験
この実験は、ラサギリンが新規な物体の探索のレベルに影響を有するか否かを決定するための対照試験であった。試験パラメータは、試験の合計時間に対する新規な物体を探索する時間のパーセント値であった。
【００８２】
結果：
結果を表６ａ〜６ｄに要約する。分析を、Ｋｒｕｓｋａｌ−ＷａｌｌｉｓおよびＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙの事後検定によって行った。
【表２６】
2013533287.tif 000027
【表２７】
2013533287.tif 000028
【表２８】
2013533287.tif 000029
【表２９】
2013533287.tif 000030
【００８３】
考察：
上記の結果は、ラサギリンが、ＷＴおよび突然変異動物の新規な物体の探索に対して効果がないことを実証している（図６Ｂ）。図６ＢにおけるデータをＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ（ｐ＜０．０５）およびＭａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙの事後検定（*ｐ＜０．０５）で分析した。図６Ｂは、突然変異体がＷＴに比べて新規な物体の探索において障害があり、ラサギリンが新規な物体の探索に対して効果を示さないことを示している。
【００８４】
例７：新規な物体／匂いの識別
この実験は、突然変異マウスおよびラサギリンで処置した動物の物体／匂い識別能力を決定するための対照試験であった。目的は、匂い識別の欠損は、嗅覚機能に特異的であったか否かを決定することであった（図７Ａ）。
【００８５】
試験パラメータは、探索の合計時間に対する新規な物体／匂いを探索する時間のパーセント値であった。
【００８６】
結果：
結果を表７ａ〜７ｄに要約する。分析を、二元配置のＡＮＯＶＡおよびＢｏｎｆｅｒｒｒｏｎｉの事後検定によって行った。
【表３０】
2013533287.tif 000031
【表３１】
2013533287.tif 000032
【表３２】
2013533287.tif 000033
【表３３】
2013533287.tif 000034
【００８７】
考察：
上記の結果は、突然変異マウスが、対照に比べて同様の物体／匂い識別能力を示し、匂い識別の欠損は嗅覚機能に特異的であると思われることを意味することを実証していた。図７Ｂにおけるデータを二元配置のＡＮＯＶＡ（遺伝子型の効果ｐ＜０．０５；処置の効果ｐ＜０．０５；遺伝子型*処置の相互作用なし）、およびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後検定（*ｐ＜０．０５）によって分析した。図７Ｂにおけるデータは、突然変異体の識別能力が、確実に匂い識別の改善に対するその効果のためであることを示唆している。図７Ｂは、突然変異体が新規な物体／匂いを識別することができ、ラサギリン処置が、突然変異体の識別能力を実質的にＷＴレベルに改善することを示している。
【００８８】
例８：ラサギリンの嗅覚機能不全に対する効果の試験
この実験は、嗅覚喪失の試験のための２匹のトランスジェニックマウスモデルにおいて記載された手順にしたがって、嗅覚機能不全に対するラサギリンの効果を試験するためにデザインされている。（Ｌａｎｅら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ａｍ  Ｊ  Ｒｈｉｎｏｌ．、２００５年、５月〜６月、１９巻（３）、２２９〜３５頁）。
【００８９】
各モデルは、ラサギリンは、マウスにおける嗅覚機能不全の症状を処置するのに有効であることを示している。
【００９０】
試験結果は、ラサギリンは、マウスにおける嗅覚機能不全の進行速度を低減するのに有効であることも示している。
【００９１】
試験結果は、ラサギリンは、マウスにおける機能減退を低減するのに有効であることも示している。
【００９２】
参考文献
１．Grand Rounds Presentation, UTMB, Dept. of Otolaryngology, "Olfactory Dysfunction and Disorders", http: //www. utmb. edu/ otoref/ grnds/ 01factory-2003-1126/ Olfactory-2003-1126. htm.
２．Fleming SM, Tetreault NA, Mulligan CK, Hutson CB, Masliah E, Chesselet MF., "Olfactory deficits in mice overexpressing human wildtype alpha-synuclein", Eur J Neurosci. 2008 Jul;28(2):247-56.
【図１】
2013533287.tif 000035
【図２】
2013533287.tif 000036
【図３】
2013533287.tif 000037
【図４】
2013533287.tif 000038
【図５】
2013533287.tif 000039
【図６】
2013533287.tif 000040
【図７】
2013533287.tif 000041
【国際調査報告】
2013533287.tif 000042
2013533287.tif 000043