(57)【要約】スルホンアミド３，４−ジアリールピラゾール誘導体または薬学的に許容しうるその塩である化合物、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬組成物を開示する；これらの化合物は、癌、ウィルス感染、ＨＩＶ感染患者でのＡＩＤＳ発生の防止、細胞増殖性疾患、自己免疫性および神経変性疾患など、変化したプロテインキナーゼ活性に起因および／または関連する疾患の処置に有用である；プロドラッグとしてのそれらの使用も開示する。【選択図】図１
2013518071.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物： 
【化１】
2013518071.tif 000037
［式中：
ｍは０〜６の整数であり；
Ｒ１は、水素、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１４もしくはＣＯＮＲ１５Ｒ１６であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、ここで：
Ｒ９およびＲ１４は、互いにそれぞれ独立して、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、そして、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、Ｒ１０およびＲ１１、ならびにＲ１２およびＲ１３、ならびにＲ１５およびＲ１６のいずれかは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を１つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ；
Ｘは、−ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＲ１９またはＳＯ２Ｒ１９であり、ここで：
Ｒ１７およびＲ１８は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を１つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ；あるいは、Ｒ１７は水素で、Ｒ１８はＣＯＲ２０であり、ここで：
Ｒ２０は、ＯＲ２１もしくはＮＲ２２Ｒ２３であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、ここで：
Ｒ２１は、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、そして、
Ｒ２２およびＲ２３は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｓ、Ｏ、ＮもしくはＮＨから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を１つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ；そして、
Ｒ１９は、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いにそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、ＯＲ２４もしくはＮＲ２５Ｒ２６であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される置換されていてもよい基であり、ここで：
Ｒ２４は、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される置換されていてもよい基であり、そして、
Ｒ２５およびＲ２６は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか；または、Ｒ２５およびＲ２６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を１つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ；
Ｒ７は、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ８は、ＣＯＲ２７またはＣＨＲ２８ＯＣＯＲ２９であり、ここで：
Ｒ２７は、水素であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、基ＯＲ３０であり、ここで：
Ｒ３０は、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ２８は、水素であるか、または、置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２９は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、基ＮＲ３１Ｒ３２であり、ここで：
Ｒ３１およびＲ３２は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか；または、Ｒ３１およびＲ１３２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を１つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができる］、
および薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
ｍが１または２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＲ１２ＣＯＲ１３もしくはＣＯＮＲ１５Ｒ１６であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は請求項１に記載のとおりである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、互いにそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリクロロメチルであるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される置換されていてもよい基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはシアノである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
以下に挙げる、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩：
メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  アセテート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  ベンゾエート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  アセテート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  ベンゾエート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
エチル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロピル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロパン−２−イル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチルＮ−｛［（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
エチル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロピル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロパン−２−イル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）  メチルアセテート、
（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
エチル  ｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロピル  ｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロパン−２−イル  ｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
（｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
（｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート、
エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート、
プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート、
プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  アセテート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  ベンゾエート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバメート、
エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバメート、
プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバメート、
プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバメート、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  アセテート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  ベンゾエート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝カルバメート、
エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝カルバメート、
プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝カルバメート、
プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝カルバメート、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝アミノ）メチル  アセテート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝アミノ）メチル  ベンゾエート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
エチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロピル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロパン−２−イル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
エチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロピル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロパン−２−イル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
エチル  ｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロピル  ｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロパン−２−イル  ｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
（｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
（｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
エチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロピル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロパン−２−イル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）カルバメート、
エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）カルバメート、
プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）カルバメート、
プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）カルバメート、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アミノ｝メチル  アセテート、
｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アミノ｝メチル  ベンゾエート、
｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アミノ｝メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、および
エチル  Ｎ−［（｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アミノ｝メトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルグリシネート。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、該方法が以下を含むことを特徴とする、前記方法：
ａ）式（ＩＩ）の保護されていてもよいスルホンアミド３，４−ジアリールピラゾール化合物：
【化２】
2013518071.tif 000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｍは、請求項１に記載のとおりである］
を、以下の代替的段階のいずれか１つに従って、望ましいＲ８基［ここにおいて、Ｒ８は、請求項１に記載のとおりである］をスルホンアミド窒素原子上に挿入するのに適した試剤と反応させる：
ａ１）式（ＩＩＩ）のアシル化合物：
Ｒ２７’ＣＯＷ          （ＩＩＩ）
［式中、Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲンまたは基ＯＣＯＲ２７’などの適した脱離基であり、ここで、Ｒ２７’は、水素であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基である］と反応させて、Ｒ８がＣＯＲ２７である式（Ｉ）の化合物［ここにおいて、Ｒ２７はＲ２７’であり、Ｒ２７’は先に定義したとおりである］を得るか；
ａ２）式（ＩＶ）のハロゲノホルメート化合物：
Ｒ３０ＯＣＯ−Ｈａｌ        （ＩＶ）
［式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｒ３０は、請求項１に記載のとおりである］と反応させて、Ｒ８がＣＯＲ２７である式（Ｉ）の化合物［ここにおいて、Ｒ２７は、ＯＲ３０であり、Ｒ３０は先に定義したとおりである］を得るか；
ａ３）式（Ｖ）のアルファ−ハロアルキル化合物：
Ｈａｌ−ＣＨＲ２８ＯＣＯＲ２９        （Ｖ）
［式中、Ｈａｌ、Ｒ２８およびＲ２９は、請求項１に記載のとおりである］と反応させて、Ｒ８がＣＨＲ２８ＯＣＯＲ２９である式（Ｉ）の化合物［ここにおいて、Ｒ２８およびＲ２９は、先に定義したとおりである］を得た後、存在する場合は保護基を所望により除去する；
ｂ）必要な場合は、得られた式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2013518071.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｍは、請求項１に記載のとおりである］を、式（Ｉ）の他の化合物［ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｍの１以上は、公知の反応により異なる］に転化し；および／または、得られた式（Ｉ）の化合物を単一異性体に分離し；および／または、先に定義した式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に転化するか、該塩を先に定義した式（Ｉ）の遊離化合物に転化する。
【請求項９】
脱調節されたプロテインキナーゼ活性に起因および／または関連する疾患を処置するための方法であって、処置を必要としているほ乳類に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
脱調節されたＲａｆファミリーキナーゼ活性に起因および／または関連する疾患を処置するための、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
疾患が、癌および細胞増殖性疾患からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
癌が、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；リンパ球系統の造血性腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛髪様細胞白血病およびバーキットリンパ腫；骨髄系統の造血性腫瘍、例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；間葉系の腫瘍、例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫；中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；他の腫瘍、例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
細胞増殖性疾患が、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに手術後の狭窄および再狭窄からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
請求項９に記載の方法であって、さらに、処置を必要としているほ乳類を、少なくとも１つの細胞増殖抑制性または細胞毒性薬と組み合わせての放射線療法または化学療法レジメンに付すことを含む方法。
【請求項１５】
請求項９に記載の方法であって、処置を必要としているほ乳類がヒトである方法。
【請求項１６】
腫瘍の脈管形成および転移の阻害をもたらす、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
ＲＡＦファミリー活性を阻害するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ法であって、前記受容体を、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項１８】
治療的有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩と、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤、担体および／または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
さらに、１以上の化学療法薬を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
抗癌療法において同時、別個もしくは逐次的に使用するための併用製剤として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容しうるその塩、または請求項１８に記載のその医薬組成物と、１以上の化学療法薬とを含む、製品またはキット。
【請求項２１】
医薬品として用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２２】
プロドラッグとして用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
脱調節されたプロテインキナーゼ活性に起因および／または関連する疾患を処置するためのプロドラッグとして用いるためのものであることを特徴とする、請求項２２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
癌および細胞増殖性疾患を処置するためのプロドラッグとして用いるためのものであることを特徴とする、請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼの活性を調整する特定のスルホンアミド３，４−ジアリールピラゾール化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、脱調節された(deregulated)プロテインキナーゼ活性に起因する疾患の処置に有用である。本発明は、これらの化合物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物の調製方法、ならびにこれらの化合物を含む医薬組成物を利用して疾患を処置する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、多くの疾患の特徴である。
ヒト癌に関与する癌遺伝子および癌原遺伝子の大部分は、ＰＫをコードする。高くなったＰＫの活性は、多くの非悪性疾患、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに手術後の狭窄および再狭窄にも関連する。
【０００３】
ＰＫは、炎症状態ならびにウィルスおよび寄生虫の増殖にも関連する。ＰＫはまた、神経変性疾患の病因および発生において大きな役割を果たす可能性がある。
ＰＫの機能不全または非調節(disregulation)に関する一般的参考文献については、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５およびＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８，２９，１０８７−１９１参照。
【０００４】
当分野で公知のいくつかのプロテインキナーゼのうち、古典的Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ／細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ）、ＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）経路は、細胞の増殖、分化、生存、不死化および脈管形成などの細胞状況に依存するさまざまな細胞機能の調節において、中心的役割を果たす（ＰｅｙｓｓｏｎｎａｕｘおよびＥｙｃｈｅｎｅ，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，２００１，９３，３−６２に概説されている）。この経路において、Ｒａｆファミリーメンバーは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）が負荷したＲａｓに結合すると細胞膜に取り込まれ、Ｒａｆタンパク質のリン酸化および活性化をもたらす。その後、活性化したＲａｆはＭＥＫをリン酸化および活性化し、これが同様にＥＲＫをリン酸化および活性化する。活性化により、ＥＲＫは細胞質から核に転位し、Ｅｌｋ−ｌおよびＭｙｃなどの転写因子のリン酸化および活性調節をもたらす。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、不死化、成長因子に依存しない成長、成長阻害シグナルに対する無感受性、浸潤および転移する能力を生じさせることにより、ならびに脈管形成を刺激することにより、ならびにアポトーシスを阻害することにより、腫瘍形成表現型の一因になると報告されている（Ｋｏｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００２，４，１−１８に概説されている）。実際、ＥＲＫリン酸化は、すべてのヒト腫瘍の約３０％で増進される（Ｈｏｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，８１３−８２２）。これは、該経路の主要メンバーの過剰発現および／または変異に起因する可能性がある。
【０００５】
３種のＲａｆセリン／トレオニンプロテインキナーゼのアイソフォームがＲａｆ−１／ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＡ−Ｒａｆと報告されており（ＭｅｒｃｅｒおよびＰｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００３，１６５３，２５−４０）、これらの遺伝子は遺伝子重複から生じたと考えられている。３種のＲａｆ遺伝子はすべて、ほとんどの組織で発現するが、相違点がある：ｃ−Ｒａｆは遍在的に高レベルで発現するが、Ｂ−Ｒａｆの高レベルでの発現は神経細胞組織において、そしてＡ−Ｒａｆは泌尿生殖器組織で見いだされる。相同性の高いＲａｆファミリーメンバーは、共通点はあるが明らかに異なる生化学的活性および生物学的機能を有する（ＨａｇｅｍａｎｎおよびＲａｐｐ，Ｅｘｐｔ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１９９９，２５３，３４−４６）。マウスの正常な発育には３種のＲａｆ遺伝子すべての発現が必要であるが、妊娠期間を完了させるにはｃ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆの両方が必要である。Ｂ−Ｒａｆ−／−マウスは、内皮細胞のアポトーシスの増加により引き起こされる血管出血によりＥ１２．５で死亡する（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．，１９９７，１６，２９３−２９７）。Ｂ−Ｒａｆは、細胞増殖に関与する主要なアイソフォームであり、発癌性Ｒａｓの第１の標的であると報告されている。５つの体細胞ミスセンス変異の活性化が、Ｂ−Ｒａｆについてのみ同定されている。これは、悪性皮膚黒色腫において６６％の頻度で発生し（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１７，９４９−９５４）、幅広い範囲のヒト癌、例えば、限定されるものではないが、乳頭甲状腺腫瘍（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２００３，９５，６２５−６２７）、胆管細胞癌（Ｔａｎｎａｐｆｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，２００３，５２，７０６−７１２）、結腸および卵巣癌（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１０  ２００２，４１７，９４９−９５４）にも存在する。Ｂ−Ｒａｆでもっとも頻発する変異（８０％）は、６００位にあるバリンのグルタミン酸への置換である。これらの変異はＢ−Ｒａｆの基礎的キナーゼ活性を高め、Ｒａｓおよび成長因子受容体の活性化を含む上流の増殖推進力(proliferation drive)からＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達を切り離して、ＥＲＫの構成的活性化をもたらすと考えられる。変異したＢ−Ｒａｆタンパク質は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，１５  ４１７，９４９−９５４）およびメラニン形成細胞（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００４，６４，２３３８−２３４２）において形質転換し、また、黒色腫細胞の生存能力および形質転換に必須であることも示されている（Ｈｉｎｇｏｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００３，６３，５１９８−５２０２）。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達カスケードの重要な推進力として、Ｂ−Ｒａｆは、この経路に依存する腫瘍における有望な介入点に相当する。
【０００６】
炎症および関節炎などサイトカインを介する疾患の処置のための置換ピラゾール誘導体が、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ．の名義で国際公開第９８／５２９４０号および
国際公開第００／３１０６３号に開示されている。
【０００７】
癌の処置のためのヒドロキシアリール−ピラゾール誘導体が、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの名義で国際公開第０３／０５５８６０号およびＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．の名義で国際公開第０７／１０５０５８号に開示されている。
【０００８】
癌のような過剰増殖性疾患の処置のためのピリミジニル−ピラゾール誘導体が、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの名義で国際公開第０７／２４８４３号に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９８／５２９４０号
【特許文献２】国際公開第００／３１０６３号
【特許文献３】国際公開第０３／０５５８６０号
【特許文献４】国際公開第０７／１０５０５８号
【特許文献５】国際公開第０７／２４８４３号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５
【非特許文献２】Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８，２９，１０８７−１９１
【非特許文献３】ＰｅｙｓｓｏｎｎａｕｘおよびＥｙｃｈｅｎｅ，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，２００１，９３，３−６２
【非特許文献４】Ｋｏｌｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００２，４，１−１８
【非特許文献５】Ｈｏｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，８１３−８２２
【非特許文献６】ＭｅｒｃｅｒおよびＰｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００３，１６５３，２５−４０
【非特許文献７】ＨａｇｅｍａｎｎおよびＲａｐｐ，Ｅｘｐｔ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１９９９，２５３，３４−４６
【非特許文献８】Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．，１９９７，１６，２９３−２９７
【非特許文献９】Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１７，９４９−９５４
【非特許文献１０】Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２００３，９５，６２５−６２７
【非特許文献１１】Ｔａｎｎａｐｆｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ，２００３，５２，７０６−７１２
【非特許文献１２】Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１０  ２００２，４１７，９４９−９５４
【非特許文献１３】Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，１５  ４１７，９４９−９５４
【非特許文献１４】Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００４，６４，２３３８−２３４２
【非特許文献１５】Ｈｉｎｇｏｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００３，６３，５１９８−５２０２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これらの開発にもかかわらず、前記疾患のための有効な薬剤がなお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、以下に記載する添付図を参照することによっても例示される。
本発明者らは、今回、以下に記載する式（Ｉ）の化合物がキナーゼ阻害剤であり、したがって、処置において抗腫瘍薬として有用であることを発見した。
【００１３】
したがって、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）により表されるスルホンアミド３，４−ジアリールピラゾール化合物
【００１４】
【化１】
2013518071.tif 000003
【００１５】
［式中：
ｍは０〜６の整数であり；
Ｒ１は、水素、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１４もしくはＣＯＮＲ１５Ｒ１６であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、ここで：
Ｒ９およびＲ１４は、互いにそれぞれ独立して、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、そして、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、Ｒ１０およびＲ１１、ならびにＲ１２およびＲ１３、ならびにＲ１５およびＲ１６のいずれかは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を１つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ；
Ｘは、−ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＲ１９またはＳＯ２Ｒ１９であり、ここで：
Ｒ１７およびＲ１８は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を１つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ；あるいは、Ｒ１７は水素で、Ｒ１８はＣＯＲ２０であり、ここで：
Ｒ２０は、ＯＲ２１もしくはＮＲ２２Ｒ２３であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、ここで：
Ｒ２１は、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、そして、
Ｒ２２およびＲ２３は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｓ、Ｏ、ＮもしくはＮＨから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を１つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ；そして、
Ｒ１９は、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いにそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、ＯＲ２４もしくはＮＲ２５Ｒ２６であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される置換されていてもよい基であり、ここで：
Ｒ２４は、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される置換されていてもよい基であり、そして、
Ｒ２５およびＲ２６は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか；または、Ｒ２５およびＲ２６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を１つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ；
Ｒ７は、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ８は、ＣＯＲ２７またはＣＨＲ２８ＯＣＯＲ２９であり、ここで：
Ｒ２７は、水素であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、基ＯＲ３０であり、ここで：
Ｒ３０は、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ２８は、水素であるか、または、置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２９は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、基ＮＲ３１Ｒ３２であり、ここで：
Ｒ３１およびＲ３２は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか；または、Ｒ３１およびＲ１３２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を１つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができる］
および薬学的に許容しうるその塩を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、緩衝液中での安定性試験に関連し、本発明の式（Ｉ）の化合物の代表と考えられる化合物Ｎｏ．２のｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液中での安定性を示す。
【図２】図２は、血漿中での安定性試験に関連し、新鮮なマウス血漿中での本発明の式（Ｉ）の化合物の代表と考えられる化合物Ｎｏ．２から化合物Ｎｏ．２の親化合物への変換を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、標準的な合成転換からなる方法により調製される、式（Ｉ）により表されるスルホンアミド３，４−ジアリールピラゾール化合物の調製方法も提供する。
本発明は、調節不全(dysregulated)のプロテインキナーゼ活性、とりわけ、ＲＡＦファミリー、さまざまなアイソフォームでのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、ＮｅｋならびにＰＬＫ−１およびＰＬＫ−３を含むＣｄｋ／サイクリンキナーゼファミリーに起因および／または関連する疾患を処置するための方法であって、処置を必要としているほ乳類に、有効量の先に定義した式（Ｉ）により表される置換３，４−ジアリールピラゾール化合物を投与することを含む方法も提供する。
【００１８】
本発明の好ましい方法は、癌、細胞増殖性疾患、ウィルス感染、自己免疫性および神経変性疾患からなる群より選択される調節不全のプロテインキナーゼ活性に起因および／または関連する疾患を処置するためのものである。
【００１９】
本発明の他の好ましい方法は、限定されるものではないが、以下を含む特定タイプの癌を処置するためのものである：癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；リンパ球系統の造血性腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛髪様細胞白血病およびバーキットリンパ腫(Burkett's lymphoma)；骨髄系統の造血性腫瘍、例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；間葉系の腫瘍、例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫；中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；他の腫瘍、例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫(keratoxanthoma)、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫。
【００２０】
本発明の他の好ましい方法は、特定の細胞増殖性疾患、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに手術後の狭窄および再狭窄などを処置するためのものである。
【００２１】
本発明の他の好ましい方法は、ウィルス感染の処置、とりわけ、ＨＩＶ−感染者におけるＡＩＤＳ発生を防止するためのものである。
これに加えて、本発明の方法は、腫瘍の脈管形成および転移の阻害、ならびに臓器移植での拒絶および宿主対移植片疾患の処置も提供する。
【００２２】
他の好ましい態様において、本発明の方法はさらに、処置を必要としているほ乳類を、少なくとも１つの細胞増殖抑制性または細胞毒性薬と組み合わせての放射線療法または化学療法レジメンに付すことを含む。
【００２３】
さらに、本発明は、ＲＡＦファミリータンパク質活性を阻害するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ法であって、前記タンパク質を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明はまた、１以上の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩と、薬学的に許容しうる賦形剤、担体または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、公知の抗癌処置、例えば、細胞増殖抑制性または細胞毒性薬、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体薬、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗脈管形成剤（例えば脈管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル変換経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせての放射線療法または化学療法レジメンと組み合わせての、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
これに加えて、本発明は、抗癌療法において同時、別個もしくは逐次的に使用するための併用製剤として、先に定義した式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容しうるその塩またはその医薬組成物と、１以上の化学療法薬とを含む、製品またはキットを提供する。
【００２６】
さらに他の観点において、本発明は、医薬品として用いるための、先に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩を提供する。好ましくは、本発明は、プロドラッグとして用いるための、先に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００２７】
さらに、本発明は、抗癌活性を有する医薬品の製造における、先に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩の使用を提供する。
最後に、本発明は、癌を処置するための方法で用いるための、先に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００２８】
特記しない限り、式（Ｉ）の化合物それ自体およびその任意の医薬組成物、またはそれらを含む任意の治療的処置について言及する場合、本発明は、本発明の化合物の異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体、代謝物、担体、Ｎ−酸化物および薬学的に許容しうる塩のすべてを包含する。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の代謝物は、例えば処置を必要としているほ乳類への投与により、この式（Ｉ）の同一化合物がｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて生じるあらゆる化合物である。典型的には、限定的な例を示すわけではないが、式（Ｉ）の化合物の投与により、この同一誘導体は、さまざまな化合物、例えば、容易に排出される水酸化誘導体のようなより溶解性の高い誘導体などに変換される可能性がある。したがって、このようにして生じる代謝経路に応じて、これらの水酸化誘導体はいずれも、式（Ｉ）の化合物の代謝物とみなすことができる。
【００３０】
Ｎ−酸化物は、窒素および酸素が供与結合により繋がっている式（Ｉ）の化合物である。
キラル中心または他の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合、本明細書中では、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むそのような異性体または複数の異性体のすべての形態が、変換されるものとする。キラル中心を含有する化合物は、エナンチオマーに富む混合物であるラセミ混合物として用いることができ、または、ラセミ混合物を周知の技術を用いて分離することができ、個々のエナンチオマーを単独で用いることができる。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）およびトランス（Ｚ）異性体の両方とも本発明の範囲内にある。
【００３１】
化合物が互変異性体の形態で存在することができる場合、それぞれの形態が、平衡状態で存在するか主に１つの形態で存在するかにかかわらず、本発明に包含されると考える。
したがって、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物においてｍが０でＲ１が水素であり、以下の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の互変異性体の形態の一方のみを示している場合、残りの１つもやはり本発明の範囲内に含まれるものとしなければならない：
【００３２】
【化２】
2013518071.tif 000004
【００３３】
化合物が互変異性体の形態で存在することができる場合、それぞれの形態が、平衡状態で存在するか主に１つの形態で存在するかにかかわらず、本発明に包含されると考える。
化合物がケト−エノール互変異性体のような他の互変異性体の形態で存在することができる場合、互変異性体の形態のそれぞれが、平衡状態で存在するか主に１つの形態で存在するかにかかわらず、本発明に包含されると考える。
【００３４】
“直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ８アルキル”という用語で、われわれは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどのような基のいずれかをさす。
【００３５】
“直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル”という用語で、われわれは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどのような基のいずれかをさす。
【００３６】
“直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ３アルキル”という用語で、われわれは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどの基のいずれかをさす。
“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル”という用語で、われわれは、特記しない限り、３〜８員ですべて炭素の単環式環であって、１以上の二重結合を含有することができるが、完全に共役したπ電子系を有さない、前記単環式環をさす。シクロアルキル基の例は、限定ではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサジエンである。
【００３７】
“ヘテロシクリル”という用語で、われわれは、３〜８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環であって、１以上の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子により置換されているものをさす。ヘテロシクリル基の非限定的例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
【００３８】
“Ｃ２−Ｃ８アルケニル”という用語で、われわれは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖状または分枝状であることができる、脂肪族Ｃ２−Ｃ８炭化水素鎖をさす。代表例としては、限定するものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニルなどが挙げられる。
【００３９】
“Ｃ２−Ｃ８アルキニル”という用語で、われわれは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖状または分枝状であることができる、脂肪族Ｃ２−Ｃ８炭化水素鎖をさす。代表例としては、限定するものではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニルなどが挙げられる。
【００４０】
“アリール”という用語は、１〜４個の環系を有し、さらに単結合により互いに縮合または連結していてもよい、モノ−、ビ−またはポリ−炭素環式炭化水素をさす。ここで、炭素環式環の少なくとも１つは“芳香族”であり、“芳香族”という用語は、完全に共役したπ電子結合系をさす。そのようなアリール基の非限定的例は、フェニル、α−もしくはβ−ナフチルまたはビフェニル基である。
【００４１】
“ヘテロアリール”という用語は、芳香族ヘテロ環式環、典型的には、Ｎ、ＯまたはＳの中から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員ヘテロ環をさす；ヘテロアリール環は、所望により、さらに芳香族および非芳香族炭素環式およびヘテロ環式環に縮合または連結していることができる。そのようなヘテロアリール基の非限定的例は、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル；ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニルなどである。
【００４２】
本発明に従って、特記しない限り、先に定義した基のいずれかに適用される“置換されていてもよい”という表現は、そのような基が、任意の自由な位置において、以下から独立して選択される１以上の基、例えば１〜６個の基により置換されていてもよいことを意味する：ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート、およびアルキルホスホネート。これらに関しても、適切な場合、上記置換基のそれぞれは、１以上の上記基によりさらに置換されていてもよい。
【００４３】
ハロゲン原子という用語で、われわれは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をさす。
シアノという用語で、われわれは、−ＣＮ残基をさす。
【００４４】
ニトロという用語で、われわれは、−ＮＯ２基をさす。
ポリフッ素化アルキルまたはポリフッ素化アルコキシという用語で、われわれは、１より多くのフッ素原子により置換されている上記直鎖状または分枝状Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはアルコキシ基のいずれか、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどをさす。
【００４５】
ヒドロキシアルキルという用語で、われわれは、ヒドロキシル基を持つ上記Ｃ１−Ｃ８アルキルのいずれか、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどをさす。
【００４６】
上記のすべてから、名称が例えばアリールアミノのような複合名である任意の基は、それが誘導される部分により、例えば、アリールによってさらに置換されるアミノ基により、従来どおり解釈されるものとしなければならないことが、当業者には明らかである。ここにおいて、アリールは、先に定義したとおりである。
【００４７】
同様に、例えば、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの用語はいずれも、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が先に定義したとおりである基を包含する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、無機または有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、およびサリチル酸との酸付加塩を包含する。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、無機または有機塩基との塩、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、特に、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、非環状または環状アミン、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も包含する。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、ｍが１または２である化合物である。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましいクラスは、Ｒ１が、水素、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＲ１２ＣＯＲ１３もしくはＣＯＮＲ１５Ｒ１６であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、先に定義したとおりである、化合物である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましいクラスは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、互いにそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリクロロメチルであるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される置換されていてもよい基である、化合物である。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の他のさらなる好ましいクラスは、Ｒ７が、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基である、化合物である。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物のとりわけ好ましいクラスは、Ｒ１が、水素、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはシアノである、化合物である。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下に挙げる化合物である：
１）メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
２）エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
３）プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
４）プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
５）Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アセトアミド、
６）Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
７）（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  アセテート、
８）（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  ベンゾエート、
９）（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
１０）エチル  Ｎ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
１１）メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
１２）エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
１３）プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
１４）プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
１５）Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アセトアミド、
１６）Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
１７）（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  アセテート、
１８）（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  ベンゾエート、
１９）（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
２０）エチル  Ｎ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
２１）メチル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
２２）エチル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
２３）プロピル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
２４）プロパン−２−イル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
２５）Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
２６）Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
２７）（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
２８）（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
２９）（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
３０）エチル  Ｎ−｛［（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
３１）メチル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
３２）エチル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
３３）プロピル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
３４）プロパン−２−イル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
３５）Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
３６）Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
３７）（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
３８）（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
３９）（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
４０）エチル  Ｎ−｛［（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
４１）メチル  ｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
４２）エチル  ｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
４３）プロピル  ｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
４４）プロパン−２−イル  ｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
４５）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
４６）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
４７）（｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
４８）（｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
４９）（｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
５０）エチル  Ｎ−｛［（｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
５１）メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート、
５２）エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート、
５３）プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート、
５４）プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート、
５５）Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝アセトアミド、
５６）Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
５７）（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  アセテート、
５８）（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  ベンゾエート、
５９）（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
６０）エチル  Ｎ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
６１）メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバメート、
６２）エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバメート、
６３）プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバメート、
６４）プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバメート、
６５）Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝アセトアミド、
６６）Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
６７）（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  アセテート、
６８）（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  ベンゾエート、
６９）（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
７０）エチルＮ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
７１）メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝カルバメート、
７２）エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝カルバメート、
７３）プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝カルバメート、
７４）プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝カルバメート、
７５）Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝アセトアミド、
７６）Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
７７）（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝アミノ）メチル  アセテート、
７８）（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝アミノ）メチル  ベンゾエート、
７９）（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
８０）エチル  Ｎ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
８１）メチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
８２）エチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
８３）プロピル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
８４）プロパン−２−イル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
８５）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
８６）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
８７）（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
８８）（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
８９）（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
９０）エチル  Ｎ−｛［（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
９１）メチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
９２）エチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
９３）プロピル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
９４）プロパン−２−イル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
９５）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
９６）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
９７）（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
９８）（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
９９）（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
１００）エチル  Ｎ−｛［（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
１０１）メチル  ｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
１０２）エチル  ｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
１０３）プロピル  ｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
１０４）プロパン−２−イル  ｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
１０５）Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
１０６）Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
１０７）（｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
１０８）（｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
１０９）（｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
１１０）エチル  Ｎ−｛［（｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
１１１）メチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
１１２）エチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
１１３）プロピル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
１１４）プロパン−２−イル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
１１５）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
１１６）Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
１１７）（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
１１８）（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
１１９）（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
１２０）エチル  Ｎ−｛［（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
１２１）メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）カルバメート、
１２２）エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）カルバメート、
１２３）プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）カルバメート、
１２４）プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）カルバメート、
１２５）Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アセトアミド、
１２６）Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
１２７）｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アミノ｝メチル  アセテート、
１２８）｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アミノ｝メチル  ベンゾエート、
１２９）｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アミノ｝メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、および
１３０）エチル  Ｎ−［（｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アミノ｝メトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルグリシネート。
【００５４】
本発明は、先に定義した式（Ｉ）の化合物を、以下に記載する反応経路および合成スキームを用い、当分野で利用可能な技術および容易に入手可能な出発材料を採用することにより、調製するための方法も提供する。本発明の特定の態様の調製法を以下の実施例に記載するが、当業者なら、本発明の他の態様を調製するために、記載した調製法を容易に適応させることができることを、理解するであろう。例えば、本発明に従った例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかな改変により、例えば、妨害基を適切に保護するか、当分野で公知の他の適した試薬に変更することによるか、または反応条件に通常の改変を加えることにより、実施することができる。あるいは、本明細書中に挙げるか当分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有するものとして理解されるであろう。
【００５５】
したがって、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容しうるその塩は、以下を含む方法に従って調製することができる：
ａ）式（ＩＩ）の保護されていてもよいスルホンアミド３，４−ジアリールピラゾール化合物：
【００５６】
【化３】
2013518071.tif 000005
【００５７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｍは、先に定義したとおりである］
を、以下の代替的段階のいずれか１つに従って、望ましいＲ８基［ここにおいて、Ｒ８は先に定義したとおりである］をスルホンアミド窒素原子上に挿入するのに適した試剤と反応させる：
ａ１）式（ＩＩＩ）のアシル化合物：
Ｒ２７’ＣＯＷ          （ＩＩＩ）
［式中、Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲンまたは基ＯＣＯＲ２７’などの適した脱離基であり、ここで、Ｒ２７’は、水素であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基である］と反応させて、Ｒ８がＣＯＲ２７である式（Ｉ）の化合物［ここにおいて、Ｒ２７はＲ２７’であり、Ｒ２７’は先に定義したとおりである］を得るか；
ａ２）式（ＩＶ）のハロゲノホルメート化合物：
Ｒ３０ＯＣＯ−Ｈａｌ        （ＩＶ）
［式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ３０は先に定義したとおりである］と反応させて、Ｒ８がＣＯＲ２７である式（Ｉ）の化合物［ここにおいて、Ｒ２７はＯＲ３０であり、Ｒ３０は先に定義したとおりである］を得るか；
ａ３）式（Ｖ）のアルファ−ハロアルキル化合物：
Ｈａｌ−ＣＨＲ２８ＯＣＯＲ２９        （Ｖ）
［式中、Ｈａｌ、Ｒ２８およびＲ２９は、先に定義したとおりである］と反応させて、Ｒ８がＣＨＲ２８ＯＣＯＲ２９［ここにおいて、Ｒ２８およびＲ２９は先に定義したとおりである］である式（Ｉ）の化合物を得た後、存在する場合は保護基を所望により除去する；
ｂ）必要な場合は、得られた式（Ｉ）の化合物：
【００５８】
【化４】
2013518071.tif 000006
【００５９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｍは、先に定義したとおりである］を、式（Ｉ）の他の化合物［ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｍの１以上は、公知の反応により異なる］に転化し；および／または、得られた式（Ｉ）の化合物を単一異性体に分離し；および／または、先に定義した式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に転化するか、該塩を先に定義した式（Ｉ）の遊離化合物に転化する。
【００６０】
薬学的に許容しうる塩の形にあってもよい本発明の式（Ｉ）の特定化合物について参照するためには、以下の実験項を参照のこと。
ｍが０でＲ１が水素であるときの式（ＩＩ）の化合物では、以下の式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の互変異性体の形態の一方しか示されていない場合、残りの１つもやはり本発明の範囲内に含まれるものとしなければならないことに、留意すべきである：
【００６１】
【化５】
2013518071.tif 000007
【００６２】
上記方法は、当分野で公知の方法に従って実施することができる類似の方法である。
先に記載したように、当業者には、上記方法に従って調製した式（Ｉ）の化合物が異性体の混和物(admixture)として得られる場合、従来技術に従って実施されるそれらの式（Ｉ）の単一異性体への分離もやはり本発明の範囲内にあることが、明らかである。
【００６３】
該方法の段階（ａ）に従って、式（ＩＩ）のスルホンアミド３，４−ジアリールピラゾール化合物を、周知の方法に従って、望ましいＲ８基を導入するための試剤と反応させる。
【００６４】
段階ａ１）に従って、Ｒ８がアシル基である式（Ｉ）の化合物を調製する。そのような場合、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への転換は、式（ＩＩ）の化合物を式Ｒ２７’ＣＯＷのアシル化合物［式中、Ｗは、ヒドロキシル、ハロゲンまたはアシルオキシ基などの適した脱離基である］と反応させることにより達成される。当業者には、この反応を、カルボキサミドの調製について当分野で広く知られているさまざまな方法および操作条件で達成することができることが、明らかである。一例として、Ｗが塩化物のようなハロゲンである場合、反応は、約−１０℃〜還流温度において、適切な時間、例えば、約３０分〜約９６時間にわたり、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中で実施する。該反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在下で実施する。Ｗがヒドロキシ基である場合、反応は、約−１０℃〜還流温度において、適切な時間、例えば、約３０分〜約９６時間にわたり、カップリング剤、例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン、またはＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレンなどの存在下、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中で実施する。前記反応は、適した触媒、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、または、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなど他のカップリング剤の存在下で、実施してもよい。あるいは、同様に、この同じ反応を、例えば混合酸無水物法により、約−３０℃〜室温の温度において、クロロギ酸アルキル、例えば、クロロギ酸エチル、イソ−ブチルまたはイソ−プロピルを用いて、第三級塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下、例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中で、実施する。Ｗが式ＯＣＯＲ２７’のアシルオキシ基である場合、反応は、約−３０℃〜室温の温度において、溶媒として用いてもよいトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの第三級塩基の存在下、または、例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中で実施する。
【００６５】
段階ａ２）に従って、Ｒ８がアルコキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物を調製する。そのような場合、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への転換は、式（ＩＩ）の化合物を式Ｒ３０ＯＣＯＨａｌのハロゲノカーボネートとも称される適したハロゲノホルメート化合物［式中、Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは塩素である］と反応させることにより達成される。一例として、反応は、約−５℃〜約３５℃の温度において、約３０分〜約７２時間の時間にわたり、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンまたはそれらの混合物などの適した溶媒中で実施する。
【００６６】
段階ａ３）に従って、Ｒ８がアルファ−ハロアルキル基である式（Ｉ）の化合物を調製する。そのような場合、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への転換は、式（ＩＩ）の化合物を式Ｈａｌ−ＣＨＲ２８ＯＣＯＲ２９の適したアルファ−ハロアルキル化合物［式中、Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素である］と反応させることにより達成される。一例として、反応は、約−５℃〜約６５℃の温度において、約３０分〜約７２時間の時間にわたり、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在下、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンまたはそれらの混合物などの適した溶媒中で実施する。
【００６７】
式（ＩＩ）の出発材料は、同時係属中の特許出願である国際公開２０１０／０１０１５４号に記載されているとおりに調製することができる。
本発明の方法の他の出発材料、すなわち、あらゆる考えうる変形を包括する式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物、ならびにその方法の任意の反応体は、公知の化合物であり、市販されていない場合、それ自体を実験項に記載するように調製することができる。
【００６８】
すべての当業者は、前記方法に従って実施される転換では、例えば当分野で公知の他の適した試薬への変更のような標準的改変が必要である可能性があり、または、反応条件に通常の改変を加えてもよいことを、理解するであろう。
【００６９】
当業者には、ある化学的機能から他の機能への転換では、この機能を含有する化合物中の１以上の反応中心を保護して望ましくない副反応を回避することが必要になりうることも、公知である。そのような反応中心の保護、およびこれに続く合成転換の最後における脱保護は、例えば以下に記載されている標準的手順に従って達成することができる：Ｇｒｅｅｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．および  Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９９９．
式（Ｉ）の化合物が１以上の不斉中心を含有する場合、前記化合物は、当業者に公知の手順により単一異性体に分離することができる。そのような手順は、キラル固定相を用いてのクロマトグラフィーなどの標準的クロマトグラフ技術、または結晶化を含む。１以上の不斉中心を含有する化合物の一般的分離方法は、例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ，Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．，−Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９８１に報告されている。
【実施例】
【００７０】
薬理学
アッセイ
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖アッセイ
指数増殖期にあるヒト黒色腫細胞Ａ３７５（変異Ｂ−ＲＡＦを含む）およびヒト黒色腫細胞Ｍｅｗｏ（野生型Ｂ−Ｒａｆを含む）を播種し、加湿した５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で培養した。２４時間後、スカラー用量の化合物を培地に加え、細胞を７２時間培養した。処置終了時に、細胞を洗浄し、計数した。細胞数は、細胞アデノシン三リン酸モニタリングシステムにより決定した。細胞増殖を対照細胞と比較し、細胞成長を５０％阻害する濃度を計算した。
ｐ−ＭＡＰＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）ＡｒｒａｙＳｃａｎアッセイ
変異Ｂ−ＲＡＦを有するＡ３７５ヒト黒色腫細胞を、１０％ＦＣＳを補足した適切な培地を用いて、ポリリシンがコーティングされている３８４ウェルのプレート（Ｍａｔｒｉｘ）に１０００細胞／ウェルの密度で播種し、１６〜２４時間培養する。化合物の用量を増大させていき（開始用量１０μＭ、希釈率２．５）、細胞を１．５または２時間処理する。処理終了時に、細胞をｐ−ホルムアルデヒド３．７％で１５〜３０分間固定した後、Ｄ−ＰＢＳ（８０Ｌ／ウェル）で２回洗浄し、室温において０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および１％  ＢＳＡを含有するＤ−ＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で１５分間易透化する（染色溶液）。１：１００に希釈した抗ホスホＭＡＰＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）モノクローナル抗体Ｅ１０（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，カタログ＃９１０６）を染色溶液に加え、３７℃で１時間培養する。一次抗体溶液を除去した後、２μｇ／ｍＬ  ＤＡＰＩを含有する染色溶液中で１：５００に希釈した抗マウスＣｙＴＭ２−接合（Ｇｒｅｅｎ）二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を加える。プレートを３７℃で１時間培養し、２回洗浄した後、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ’  ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩ（４視野(field)／ウェル、ＣｙｔｏＮｕｃＴｒａｎｓアルゴリズム）で読み取る。
【００７１】
ｐ−ＭＡＰＫ染色に関連する細胞質の平均蛍光強度を測定するパラメーター“ＭＥＡＮ---＿ＲｉｎｇＡｖｇＩｎｔｅｎＣｈ２-”を、最終結果として報告する。
キナーゼを構造的に活性化するＢ−ＲＡＦ変異は、黒色腫の大多数ならびに結腸直腸癌および甲状腺乳頭癌の大部分で同定されている。Ｂ−ＲＡＦが活性化している細胞の成長は、Ｂ−ＲＡＦ活性に厳密に依存する。
【００７２】
上記アッセイを考慮すると、以下の表１に報告するように、式（Ｉ）の化合物は、変異Ｂ−Ｒａｆを有する細胞株（Ａ３７５）での細胞増殖の阻害に対し、ＩＣ５０値が１０μＭ未満であるという顕著な活性を持ち、野生型Ｂ−Ｒａｆを有する細胞株（Ｍｅｗｏ）での細胞増殖の阻害に対しては、あまり強くない活性を持つという結果になっている。
【００７３】
同表に、ＡｒｒａｙＳｃａｎアッセイにおいて式（Ｉ）の化合物で得たデータも報告する。該データは、式（Ｉ）の化合物が、変異Ｂ−ＲＡＦを有するＡ３７５細胞株においてＢ−ＲＡＦ活性化により制御されるシグナル伝達経路を阻害する能力を明示している。ＩＣ５０値は常に１０μＭ未満であり、同じ細胞株での増殖アッセイで得られたＩＣ５０値と一致しており、該化合物の抗増殖活性がＢ−ＲＡＦ活性の阻害に起因することを裏付けている。
【００７４】
【表１】
2013518071.tif 000008
【００７５】
【表２】
2013518071.tif 000009
【００７６】
上記すべてから、本発明の式（Ｉ）の新規化合物は、脱調節されたプロテインキナーゼ活性、とりわけＲａｆファミリーキナーゼ活性に起因する癌などの疾患の治療に好都合であると思われる。さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで式（ＩＩ）の親薬物を放出するためのプロドラッグとして用いることができる：
【００７７】
【化６】
2013518071.tif 000010
【００７８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｍは、先に定義したとおりである］。
式（ＩＩ）の放出化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤、とりわけＲａｆファミリーキナーゼ阻害剤として活性である。治療では、それらを、脱調節されたプロテインキナーゼ活性に起因する癌などの疾患の処置に用いることができる。
【００７９】
典型的には、先に定義した基Ｒ８は、プロ部分(promoiety)ともよばれるプロドラッグ修飾基である。
前記プロドラッグ修飾基は、分解酵素により全体的または部分的に切断される。さまざまな分解酵素がプロドラッグ修飾基を化学的に変化させて、親化合物のキナーゼ阻害剤を形成することができる。そのような酵素の例としては、限定されるものではないが、プロテアーゼ、ペプチダーゼ、アミダーゼ、エステラーゼ、グルクロニダーゼ、ヒドロラーゼなどが挙げられる。
式（Ｉ）のプロドラッグから式（ＩＩ）の親化合物へのｉｎ  ｖｉｔｒｏ変換
ＤＭＳＯに溶解した本発明の式（Ｉ）の化合物を、３７℃においてｐＨ  ７．４のＰＢＳまたは新鮮なマウス血漿中で培養した。０、５、１５，６０および１２０分後に、アリコートを引き抜き、ＨＰＬＣ／ＭＳにより分析した。２１０〜４００ｎｍの範囲のＵＶシグナルを、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の親化合物のいずれかのクロマトグラフピークの定量に用いた。
【００８０】
図１は、本発明の式（Ｉ）の化合物の代表と考えられる化合物Ｎｏ．２のＰＢＳ緩衝液中での安定性を示しており、化合物Ｎｏ．２が緩衝液中で安定で、対応する親化合物に変換されないことを明示している。
【００８１】
図２は、新鮮なマウス血漿中での本発明の式（Ｉ）の化合物の代表と考えられる化合物Ｎｏ．２から化合物Ｎｏ．２の親化合物への変換を示しており、化合物Ｎｏ．２が、血漿と培養したときに、対応する親化合物に急速に変換されることを明示している。
バイオアベイラビリティアッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ法に加えて、薬物動態学的試験などのｉｎ  ｖｉｖｏ法を、さまざまな動物で実施することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物を、動物、例えばマウスまたはラットに、さまざまな投与量で、さまざまな投与経路、好ましくは経口により、投与することができる。血液試料を一連の時点で収集し、試料を式ＩＩの親化合物の存在についてアッセイすることができる。
【００８２】
薬物動態学的試験において、０．５％  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）に配合した本発明の式（Ｉ）の化合物をマウスに経口投与し（１０〜１００ｍｇ／Ｋｇ）、先に定義した対応する親化合物（ＩＩ）への変換を、投与後１５および３０分、ならびに１、６および２４時間に、ＨＰＬＣ／ＭＳ分析により血液においてモニタリングした。血液試料はすべて伏在静脈から採取した。
【００８３】
経口バイオアベイラビリティ（Ｆｏｓ）を、親化合物の用量の正規化の後、プロドラッグ後の親化合物の平均経口ＡＵＣ値とプロドラッグ後の親化合物の平均ＩＶ  ＡＵＣ値とのパーセント比として計算した。以下の表２に、本発明の式（Ｉ）の化合物の代表として考えられる化合物Ｎｏ．２および化合物Ｎｏ．４５の各プロドラッグの投与後の、化合物Ｎｏ．２の親化合物および化合物Ｎｏ．４５の親化合物の経口バイオアベイラビリティ（Ｆｏｓ）を報告する。
【００８４】
【表３】
2013518071.tif 000011
【００８５】
上記すべてから、本発明の式（Ｉ）の化合物は、全体として考えて、従来技術に比べ予想外に優れた生物学的特徴を有すると思われ、したがって、治療において、変化したキナーゼ活性、とりわけＲａｆファミリーキナーゼ活性に関連する増殖性疾患、例えば癌に対し、とりわけ好都合である。
【００８６】
本発明の化合物は、単剤としてか、あるいは、公知の抗癌処置、例えば、抗エストロゲン、抗アンドロゲンおよびアロマターゼ阻害剤などの抗ホルモン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、プラチンに基づく薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤または挿入剤、抗腫瘍性代謝拮抗物質、他のキナーゼ阻害剤、他の抗脈管形成剤、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに低酸素応答の阻害剤などと組み合わせての放射線療法または化学療法レジメンと組み合わせて、投与することができる。
【００８７】
固定用量として配合する場合、そのような併用製品では、以下に記載する投与量範囲内の本発明の化合物および認可された投与量範囲内の他の薬学的活性薬剤が採用される。
式（Ｉ）の化合物は、併用製剤が不適切である場合、公知の抗癌剤と連続して用いることができる。
【００８８】
ほ乳類、例えばヒトへの投与に適している本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路により投与することができ、投与量レベルは、年齢、体重、ならびに患者および投与経路の状態に依存する。
【００８９】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に選ばれる適した投与量は、１日１〜５回、１用量あたり約１０〜約１ｇの範囲であることができる。本発明の化合物は、さまざまな剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣もしくはフィルムコート錠、液状の液剤もしくは懸濁剤の形態で経口的に；座剤の形態で直腸内に；非経口的に、例えば、筋肉内、または静脈内および／もしくはくも膜下および／もしくは髄腔内への注射または注入により、投与することができる。
【００９０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩を、担体または希釈剤であることができる薬学的に許容しうる賦形剤と関連して含む医薬組成物も包含する。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常以下の従来法に従って調製し、適した医薬品形態で投与する。
【００９１】
例えば、固形の経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；飽和剤；染料；甘味剤；湿潤剤、例えば、レクチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；ならびに、一般に、医薬製剤に用いられる非毒性および薬学的に不活性な物質を、含有することができる。これらの医薬調製物は、公知の方法で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティング法により、製造することができる。
【００９２】
経口投与のための液体分散物は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であることができる。
一例として、シロップ剤は、担体として、サッカロースまたはグリセリンを含むサッカロース、および／またはマンニトールおよびソルビトールを含有することができる。
【００９３】
懸濁剤および乳剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有することができる。
【００９４】
筋肉内注射のための懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容しうる担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および、所望の場合、適量の塩酸リドカインを含有することができる。
【００９５】
静脈内注射または注入のための液剤は、担体として滅菌水を含有することができ、または、好ましくは、それらは滅菌した水性等張食塩液の形態にあることができ、または、それらは、担体としてプロピレングリコールを含有することができる。
【００９６】
座剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容しうる担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレクチンを含有することができる。
【００９７】
実験項
薬学的に許容しうる塩の形態にあってもよい本発明の式（Ｉ）の特定化合物について参照するためには、実験項および請求項を参照のこと。以下の実施例に関し、本発明の化合物は、本明細書中に記載する方法か、当分野で周知の他の方法を用いて合成した。
【００９８】
本明細書中で用いる短縮形および略語は以下の意味を有する：
【００９９】
【表４】
2013518071.tif 000012
【０１００】
いかなる制限ももたらすことなく本発明をより良好に例示するために、ここで、以下の実施例を挙げる。
本明細書中で用いる場合、プロセス、スキームおよび実施例に用いる記号および表示法は、現代の科学文献、例えば、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに用いられているものと一致している。
【０１０１】
特記しない限り、材料はすべて商業的供給者から最高グレードのものを得、さらに精製することなく使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンなどの無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから得た。空気または水分に敏感な化合物が関与する反応はすべて、窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。
一般的な精製および分析方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  グレード９３９５、６０Ａ）上で実施した。ＨＰＬＣは、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器とエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えるＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極質量分析計とを備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステムを用い、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）カラムで実施した。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸−アセトニトリル９５：５でｐＨ５．５）で、移動相Ｂは水−アセトニトリル（５：９５）であった。８分間でＢを１０から９０％にする勾配で、Ｂを９０％で２分間保持。２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ検出。流速１ｍＬ／ｍｉｎ。注入量１０マイクロＬ。フルスキャン、質量範囲１００〜８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は２．５ｋＶであった；ソース温度(source temperature)は１２０℃であった；コーンは１０Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．）は、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍにおいて分単位で得られる。質量はｍ／ｚ比として得られる。
【０１０２】
必要な場合、化合物を、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＭＤシングル四重極質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ６００を電子スプレーイオン化、正モードで用い、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムで、分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相Ａは水−０．０１％トリフルオロ酢酸で、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分間でＢを１０から９０％にする勾配で、Ｂを９０％で２分間保持。流速２０ｍＬ／ｍｉｎ。あるいは、移動相Ａは水−０．１％ＮＨ３で、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分間でＢを１０から１００％にする勾配で、Ｂを１００％で２分間保持。流速２０ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ分光測定は、５ｍｍ二重共鳴プローブ［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ  Ｖａｒｉａｎ］を備え、４００．４５ＭＨｚで操作する、Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ  ４００で実施した。
【０１０４】
以下の実施例は例示するためのものであり、本発明を決して限定するものではない。本発明を特定の方法および態様に関し記載してきたが、本発明から離脱することなく、さまざまな修正を加えることができることは、理解されるであろう。
【０１０５】
実施例１
メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート（化合物Ｎｏ．１）
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３、Ｒ６＝Ｆ、Ｒ７＝２，５−ジフルオロフェニル、Ｒ８＝ＣＯＯＣＨ３、Ｘ＝ＣＨ、ｍ＝２］
【０１０６】
【化７】
2013518071.tif 000013
【０１０７】
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を３．５ｍＬのＤＣＭに懸濁し、ＴＥＡ（１８．７ｍｇ、２５．８μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得た溶液にクロロギ酸メチル（１７．５ｍｇ、１３．０Ｌ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水中に注ぎ入れた。有機相を水で３回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。このようにして得た固体をエチルエーテルに溶解し、濾過した（７２ｍｇ、収率８０％）。
【０１０８】
【数１】
2013518071.tif 000014
【０１０９】
類似の方法で操作して、以下の化合物を得た：
エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート（化合物Ｎｏ．２）
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３、Ｒ６＝Ｆ、Ｒ７＝２，５−ジフルオロフェニル、Ｒ８＝ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｘ＝ＣＨ、ｍ＝２］
【０１１０】
【化８】
2013518071.tif 000015
【０１１１】
得られた固体を１，４−ジオキサンに懸濁し、水中の２５％ＨＣｌ溶液（１．１当量）を加えた。該溶液を蒸発乾固して、標的化合物を対応する塩酸塩として得た（収率８９％）。
【０１１２】
【数２】
2013518071.tif 000016
【０１１３】
プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート（化合物Ｎｏ．３）
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３、Ｒ６＝Ｆ、Ｒ７＝２，５−ジフルオロフェニル、Ｒ８＝ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｘ＝ＣＨ、ｍ＝２］
【０１１４】
【化９】
2013518071.tif 000017
【０１１５】
（収率７７％）
【０１１６】
【数３】
2013518071.tif 000018
【０１１７】
プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート（化合物Ｎｏ．４）
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３、Ｒ６＝Ｆ、Ｒ７＝２，５−ジフルオロフェニル、Ｒ８＝ＣＯＯＣＨ２（ＣＨ３）２、Ｘ＝ＣＨ、ｍ＝２］
【０１１８】
【化１０】
2013518071.tif 000019
【０１１９】
（収率９９％）
【０１２０】
【数４】
2013518071.tif 000020
【０１２１】
エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝カルバメート（化合物Ｎｏ．７２）
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝メチル、Ｒ７＝２，５−ジフルオロフェニル、Ｒ８＝ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｘ＝ＣＨ、ｍ＝２］
【０１２２】
【化１１】
2013518071.tif 000021
【０１２３】
【数５】
2013518071.tif 000022
【０１２４】
プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝カルバメート（化合物Ｎｏ．７３）
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ６＝メチル、Ｒ７＝２，５−ジフルオロフェニル、Ｒ８＝ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｘ＝ＣＨ、ｍ＝２］
【０１２５】
【化１２】
2013518071.tif 000023
【０１２６】
【数６】
2013518071.tif 000024
【０１２７】
エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート（化合物Ｎｏ．７４）
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３、Ｒ６＝Ｆ、Ｒ７＝２，５−ジフルオロフェニル、Ｒ８＝ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｘ＝ＣＨ、ｍ＝１］
【０１２８】
【化１３】
2013518071.tif 000025
【０１２９】
【数７】
2013518071.tif 000026
【０１３０】
実施例２
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アセトアミド（化合物Ｎｏ．５）
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３、Ｒ６＝Ｆ、Ｒ７＝２，５−ジフルオロフェニル、Ｒ８＝ＣＯＣＨ３、Ｘ＝ＣＨ、ｍ＝２］
【０１３１】
【化１４】
2013518071.tif 000027
【０１３２】
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を３．５ｍＬのＤＣＭに懸濁し、ＴＥＡ（１８．７ｍｇ、２５．８μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして得た溶液に塩化アセチル（２０．０ｍｇ、１８．０μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水中に注ぎ入れた。有機相を水で３回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。このようにして得た固体をエチルエーテルに溶解し、濾過した（７９ｍｇ、収率９１％）。
【０１３３】
【数８】
2013518071.tif 000028
【０１３４】
類似の方法で操作して、以下の化合物を得た：
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド（化合物Ｎｏ．４５）
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３、Ｒ６＝Ｆ、Ｒ７＝２，５−ジフルオロフェニル、Ｒ８＝ＣＯＣＨ３、Ｘ＝ＣＨ、ｍ＝２］
【０１３５】
【化１５】
2013518071.tif 000029
【０１３６】
該固体を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９６：４）。収率７０％
【０１３７】
【数９】
2013518071.tif 000030
【０１３８】
実施例３
エチル  Ｎ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート（化合物Ｎｏ．１０）
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３、Ｒ６＝Ｆ、Ｒ７＝２，５−ジフルオロフェニル、Ｒ８＝ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、Ｘ＝ＣＨ、ｍ＝２］
【０１３９】
【化１６】
2013518071.tif 000031
【０１４０】
エチル  Ｎ−［（クロロメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルグリシネート
サルコシン塩酸塩（４２６ｍｇ、２．７７２ｍｍｏｌ）を６．０ｍＬのＤＣＭに懸濁し、ＴＥＡ（５６０ｍｇ、７７０μＬ、５．５４４ｍｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸クロロメチル（３２５ｍｇ、２２４μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。懸濁液をＤＣＭで希釈し、水中に注ぎ入れた。有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。このようにして得た油性材料を１Ｈ  ＮＭＲによりモニタリングし、次の段階に使用した。
【０１４１】
【数１０】
2013518071.tif 000032
【０１４２】
エチル  Ｎ−［（ヨードメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルグリシネート
前の段階で得たエチル  Ｎ−［（クロロメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルグリシネートをアセトン（５．０ｍＬ）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（７５５ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、粗生成物をＤＣＭに再懸濁し、水中に注ぎ入れた。有機相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。
【０１４３】
このようにして得た赤みを帯びた油性材料（３０３ｍｇ）を１Ｈ  ＮＭＲによりモニタリングし、次の段階に使用した。
【０１４４】
【数１１】
2013518071.tif 000033
【０１４５】
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を３．５ｍＬのＤＣＭに懸濁し、ＴＥＡ（１８．７ｍｇ、２５．８μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。前の段階で得たエチルＮ−［（ヨードメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルグリシネートを少しずつ加えた。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水中に注ぎ入れた。有機相を水で３回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。該固体を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３）。収率２３％
【０１４６】
【数１２】
2013518071.tif 000034
【０１４７】
類似の方法で操作して、以下の化合物を得た：
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  アセテート（化合物Ｎｏ．７）
［（Ｉ）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３、Ｒ６＝Ｆ、Ｒ７＝２，５−ジフルオロフェニル、Ｒ８＝ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、Ｘ＝ＣＨ、ｍ＝２］
【０１４８】
【化１７】
2013518071.tif 000035
【０１４９】
該固体を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン／酢酸エチル  ３：７）。収率７２％。
【０１５０】
【数１３】
2013518071.tif 000036
【図１】
2013518071.tif 000040
【図２】
2013518071.tif 000041
【手続補正書】
【提出日】平成24年9月28日(2012.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物： 
【化１】
2013518071.tif 000042
［式中：
ｍは０〜６の整数であり；
Ｒ１は、水素、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１２ＣＯＲ１３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ１４もしくはＣＯＮＲ１５Ｒ１６であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、ここで：
Ｒ９およびＲ１４は、互いにそれぞれ独立して、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、そして、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、Ｒ１０およびＲ１１、ならびにＲ１２およびＲ１３、ならびにＲ１５およびＲ１６のいずれかは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を１つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ；
Ｘは、−ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＲ１９またはＳＯ２Ｒ１９であり、ここで：
Ｒ１７およびＲ１８は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を１つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ；あるいは、Ｒ１７は水素で、Ｒ１８はＣＯＲ２０であり、ここで：
Ｒ２０は、ＯＲ２１もしくはＮＲ２２Ｒ２３であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、ここで：
Ｒ２１は、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、そして、
Ｒ２２およびＲ２３は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、Ｒ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｓ、Ｏ、ＮもしくはＮＨから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を１つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ；そして、
Ｒ１９は、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いにそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、ＯＲ２４もしくはＮＲ２５Ｒ２６であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される置換されていてもよい基であり、ここで：
Ｒ２４は、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される置換されていてもよい基であり、そして、
Ｒ２５およびＲ２６は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか；または、Ｒ２５およびＲ２６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を１つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができ；
Ｒ７は、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ８は、ＣＯＲ２７またはＣＨＲ２８ＯＣＯＲ２９であり、ここで：
Ｒ２７は、水素であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、基ＯＲ３０であり、ここで：
Ｒ３０は、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルもしくは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり；
Ｒ２８は、水素であるか、または、置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２９は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか、または、基ＮＲ３１Ｒ３２であり、ここで：
Ｒ３１およびＲ３２は、互いにそれぞれ独立して、水素であるか、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であるか；または、Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨから選択される追加的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を１つ含有していてもよい置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成することができる］、
または薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
ｍが１または２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ＯＨ、ＯＲ９、ＮＲ１２ＣＯＲ１３もしくはＣＯＮＲ１５Ｒ１６であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、ここで、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は請求項１に記載のとおりである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、互いにそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリクロロメチルであるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される置換されていてもよい基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、直鎖状または分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはシアノである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
以下に挙げる、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩：
メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  アセテート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  ベンゾエート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝カルバメート、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  アセテート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  ベンゾエート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
エチル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロピル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロパン−２−イル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチルＮ−｛［（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（３−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
エチル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロピル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロパン−２−イル  ｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）  メチルアセテート、
（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
エチル  ｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロピル  ｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロパン−２−イル  ｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
（｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
（｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（｛３−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート、
エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート、
プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート、
プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝カルバメート、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  アセテート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  ベンゾエート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−フルオロフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバメート、
エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバメート、
プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバメート、
プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝カルバメート、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  アセテート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  ベンゾエート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝カルバメート、
エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝カルバメート、
プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝カルバメート、
プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝カルバメート、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝アセトアミド、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝アミノ）メチル  アセテート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝アミノ）メチル  ベンゾエート、
（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］｛３−［１−エチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
エチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロピル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロパン−２−イル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
エチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロピル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロパン−２−イル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
エチル  ｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロピル  ｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロパン−２−イル  ｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
（｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
（｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（｛２，４−ジフルオロ−３−［１−（２−フルオロエチル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
エチル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロピル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
プロパン−２−イル  ｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］カルバメート、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アセトアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  アセテート、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  ベンゾエート、
（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、
エチル  Ｎ−｛［（｛３−［４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ）メトキシ］カルボニル｝−Ｎ−メチルグリシネート、
メチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）カルバメート、
エチル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）カルバメート、
プロピル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）カルバメート、
プロパン−２−イル  ［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）カルバメート、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミド、
｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アミノ｝メチル  アセテート、
｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アミノ｝メチル  ベンゾエート、
｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アミノ｝メチル  Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート、および
エチル  Ｎ−［（｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（２，４−ジフルオロ−３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）アミノ｝メトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルグリシネート。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、該方法が以下を含むことを特徴とする、前記方法：
ａ）式（ＩＩ）の保護されていてもよいスルホンアミド３，４−ジアリールピラゾール化合物：
【化２】
2013518071.tif 000043
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｍは、請求項１に記載のとおりである］
を、以下の代替的段階のいずれか１つに従って、望ましいＲ８基［ここにおいて、Ｒ８は、請求項１に記載のとおりである］をスルホンアミド窒素原子上に挿入するのに適した試剤と反応させる：
ａ１）式（ＩＩＩ）のアシル化合物：
Ｒ２７’ＣＯＷ          （ＩＩＩ）
［式中、Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲンまたは基ＯＣＯＲ２７’などの適した脱離基であり、ここで、Ｒ２７’は、水素であるか、または、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基である］と反応させて、Ｒ８がＣＯＲ２７である式（Ｉ）の化合物［ここにおいて、Ｒ２７はＲ２７’であり、Ｒ２７’は先に定義したとおりである］を得るか；
ａ２）式（ＩＶ）のハロゲノホルメート化合物：
Ｒ３０ＯＣＯ−Ｈａｌ        （ＩＶ）
［式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｒ３０は、請求項１に記載のとおりである］と反応させて、Ｒ８がＣＯＲ２７である式（Ｉ）の化合物［ここにおいて、Ｒ２７は、ＯＲ３０であり、Ｒ３０は先に定義したとおりである］を得るか；
ａ３）式（Ｖ）のアルファ−ハロアルキル化合物：
Ｈａｌ−ＣＨＲ２８ＯＣＯＲ２９        （Ｖ）
［式中、Ｈａｌは、ハロゲンであり、Ｒ２８およびＲ２９は、請求項１に記載のとおりである］と反応させて、Ｒ８がＣＨＲ２８ＯＣＯＲ２９である式（Ｉ）の化合物［ここにおいて、Ｒ２８およびＲ２９は、先に定義したとおりである］を得た後、存在する場合は保護基を所望により除去する；
ｂ）必要な場合は、得られた式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2013518071.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｍは、請求項１に記載のとおりである］を、式（Ｉ）の他の化合物［ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘおよびｍの１以上は、公知の反応により異なる］に転化し；および／または、得られた式（Ｉ）の化合物を単一異性体に分離し；および／または、先に定義した式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に転化するか、該塩を先に定義した式（Ｉ）の遊離化合物に転化する。
【請求項９】
脱調節されたプロテインキナーゼ活性に起因および／または関連する疾患を処置するための方法であって、処置を必要としているほ乳類に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
脱調節されたＲａｆファミリーキナーゼ活性に起因および／または関連する疾患を処置するための、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
疾患が、癌および細胞増殖性疾患からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
癌が、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌を含む皮膚癌；リンパ球系統の造血性腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛髪様細胞白血病およびバーキットリンパ腫；骨髄系統の造血性腫瘍、例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；間葉系の腫瘍、例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫；中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；他の腫瘍、例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
細胞増殖性疾患が、良性前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに手術後の狭窄および再狭窄からなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
請求項９に記載の方法であって、さらに、処置を必要としているほ乳類を、少なくとも１つの細胞増殖抑制性または細胞毒性薬と組み合わせての放射線療法または化学療法レジメンに付すことを含む方法。
【請求項１５】
請求項９に記載の方法であって、処置を必要としているほ乳類がヒトである方法。
【請求項１６】
腫瘍の脈管形成および転移の阻害をもたらす、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
ＲＡＦファミリー活性を阻害するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ法であって、前記受容体を、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項１８】
治療的有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩と、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤、担体および／または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
さらに、１以上の化学療法薬を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
抗癌療法において同時、別個もしくは逐次的に使用するための併用製剤として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容しうるその塩、または請求項１８に記載のその医薬組成物と、１以上の化学療法薬とを含む、製品またはキット。
【請求項２１】
医薬品として用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２２】
プロドラッグとして用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
脱調節されたプロテインキナーゼ活性に起因および／または関連する疾患を処置するためのプロドラッグとして用いるためのものであることを特徴とする、請求項２２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
癌および細胞増殖性疾患を処置するためのプロドラッグとして用いるためのものであることを特徴とする、請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【国際調査報告】
2013518071.tif 000045
2013518071.tif 000046
2013518071.tif 000047