(57)【要約】メチシリン耐性株などの１つまたは複数の黄色ブドウ球菌株に結合するヒト抗体について開示する。また、ヒト組換えポリクローナル抗体組成物および該抗体を使用した治療方法についても開示する。本発明の特定の実施形態では、１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に個々に結合する少なくとも３つの異なるヒト抗体を含む１つまたは複数の黄色ブドウ球菌株に結合するヒト組換えポリクローナル抗体組成物が提供される。本発明の別の実施形態では、１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に個々に結合する少なくとも５つの異なるヒト抗体を含む、請求項１に記載のポリクローナル抗体組成物が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に個々に結合する少なくとも３つの異なるヒト抗体を含む１つまたは複数の黄色ブドウ球菌株に結合するヒト組換えポリクローナル抗体組成物。
【請求項２】
１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に個々に結合する少なくとも５つの異なるヒト抗体を含む、請求項１に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項３】
１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に個々に結合する少なくとも１０の異なるヒト抗体を含む、請求項１に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項４】
表３に識別された抗体のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項５】
表３に識別された前記抗体を少なくとも３つ、少なくとも５つ、少なくとも８つ、少なくとも１０、少なくとも１２または少なくとも１５含む、請求項１または４に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項６】
前記抗体の少なくとも１つが、表４に識別された前記Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株のうちの少なくとも１株に結合する、請求項１または４に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項７】
前記抗体のうちの少なくとも１つが、表４に識別された少なくとも５株、少なくとも６株、少なくとも７株、少なくとも８株、少なくとも９株、少なくとも１０株、少なくとも１１株、または少なくとも１２株に結合する、請求項１または４に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項８】
前記抗体のうちの１つが１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株上の細胞表面抗原に結合し、前記抗体のうちの１つが１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株によって産生した毒素に結合する、請求項１に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項９】
前記抗体の１つが１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株上の細胞表面抗原に結合し、前記抗体の１つが１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株によって産生した免疫モジュレーターに結合する、請求項１に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項１０】
前記抗体の１つが１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株によって産生した毒素に結合し、前記抗体の１つが１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株によって産生した免疫モジュレーターに結合する、請求項１に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項１１】
前記抗体の１つが１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株上の細胞表面抗原に結合し、前記抗体の１つが１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株によって産生した毒素に結合し、前記抗体の１つが１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株によって産生した免疫モジュレーターに結合する、請求項１に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項１２】
前記抗体の１つがデルタ毒素に結合する、請求項１に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項１３】
前記抗体の１つが毒素フェノール可溶性モジュリンβ−１に結合する、請求項１に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項１４】
前記抗体の少なくとも１つが、
（ａ）５．６．Ｈ９の配列番号３８の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号４０の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｂ）２２．１８Ａ．Ｅ９の配列番号１７３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１７５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｃ）５．１１．Ｈ１０の配列番号１１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｄ）５．２７．Ａ１１の配列番号２０の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号２２の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｅ）５．１７．Ｆ８の配列番号４７の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号４９の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｆ）５．１９．Ｆ１２の配列番号５６の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号５８の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｇ）５．２３．Ｃ９の配列番号６５の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６７の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｈ）５．２３．Ｃ１２の配列番号７４の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号７６の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｉ）８．５１．Ｇ１１の配列番号８３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号８５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｊ）９．５１．Ｈ９の配列番号９２の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号９４の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｋ）１８．４３．Ｄ８の配列番号１０１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１０３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｌ）２２．２２．Ｅ７の配列番号１１０の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１１２の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｍ）８．５１．Ｇ１０の配列番号１４９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１５１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｎ）５．２４Ａ．Ａ７の配列番号１５３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１５５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｏ）５．２４Ａ．Ｆ３の配列番号１５７の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１５９の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｐ）５．８Ｂ．Ｈ４の配列番号１６１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１６３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｑ）２６．５１．Ｅ１の配列番号１６５の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１６７の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｒ）２２．２１．Ａ７の配列番号１６９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１７１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｓ）５．５２．Ｈ１０の配列番号１７７の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１７９の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｔ）５．１５．Ｃ１の配列番号１８１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１８３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｕ）５．５４．Ｅ６の配列番号１８５の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１８７の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｖ）５．５５．Ｄ２の配列番号１８９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１９１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｗ）２２．１４．Ａ１の配列番号１９３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１９５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｘ）２６．５３．Ｂ４の配列番号１９７の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１９９の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｙ）５．６３．Ｅ２の配列番号２０１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号２０３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｚ）５．６４．Ｇ４の配列番号２０５の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号２０７の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ａａ）４３．５２．Ａ１１の配列番号２０９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号２１１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ａｂ）４３．５２．Ｅ１２の配列番号２１３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号２１５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ａｃ）４３．６２．Ｅ２の配列番号２１７の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号２１９の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ａｄ）前記抗体（ａ）〜（ａｃ）のうちの２つ以上の混合物と、
からなる群から選択される、請求項１に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項１５】
前記抗体の少なくとも１つが、
（ａ）５．６．Ｈ９の配列番号３８の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号４０の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｂ）２２．１８Ａ．Ｅ９の配列番号１７３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１７５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の混合物と、
からなる群から選択される、請求項１に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項１６】
（ａ）５．５５．Ｄ２の配列番号１８９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１９１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｂ）９．５１．Ｈ９の配列番号９２の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号９４の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｃ）５．１１．Ｈ１０の配列番号１１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｄ）５．２３．Ｃ１２の配列番号７４の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号７６の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｅ）５．５２．Ｈ１０の配列番号１７７の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１７９の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｆ）１８．４３．Ｄ８の配列番号１０１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１０３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｇ）８．５１．Ｇ１０の配列番号１４９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１５１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｈ）８．５１．Ｇ１１の配列番号８３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号８５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
からなる群から選択される抗体をさらに含む、請求項１５に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項１７】
前記抗体の少なくとも１つが、
（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．１１．Ｈ１０）、および配列番号１３のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．１１．Ｈ１０）と、
（ｂ）配列番号２０のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．２７．Ａ１１）、および配列番号２２のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．２７．Ａ１１）と、
（ｃ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．６．Ｈ９）、および配列番号４０のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．６．Ｈ９）と、
（ｄ）配列番号４７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．１７．Ｆ８）、および配列番号４９のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．１７．Ｆ８）と、
（ｅ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．１９．Ｆ１２）、および配列番号５８のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．１９．Ｆ１２）と、
（ｆ）配列番号６５のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．２３．Ｃ９）、および配列番号６７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．２３．Ｃ９）と、
（ｇ）配列番号７４のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．２３．Ｃ１２）、および配列番号７６のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．２３．Ｃ１２）と、
（ｈ）配列番号８３のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（８．５１．Ｇ１１）、および配列番号８５のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（８．５１．Ｇ１１）と、
（ｉ）配列番号９２のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（９．５１．Ｈ９）、および配列番号９４のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（９．５１．Ｈ９）と、
（ｊ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（１８．４３．Ｄ８）、および配列番号１０３のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（１８．４３．Ｄ８）と、
（ｋ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（２２．２２．Ｅ７）、および配列番号１１２のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（２２．２２．Ｅ７）と、
（ｌ）配列番号１４９のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（８．５１．Ｇ１０）、および配列番号１５１のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（８．５１．Ｇ１０）と、
（ｍ）配列番号１５３のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．２４Ａ．Ａ７）、および配列番号１５５のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．２４Ａ．Ａ７）と、
（ｎ）配列番号１５７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．２４Ａ．Ｆ３）、および配列番号１５９のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．２４Ａ．Ｆ３）と、
（ｏ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．８Ｂ．Ｈ４）、および配列番号１６３のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．８Ｂ．Ｈ４）と、
（ｐ）配列番号１６５のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（２６．５１．Ｅ１）、および配列番号１６７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（２６．５１．Ｅ１）と、
（ｑ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（２２．２１．Ａ７）、および配列番号１７１のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（２２．２１．Ａ７）と、
（ｒ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（２２．１８Ａ．Ｅ９）、および配列番号１７５のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（２２．１８Ａ．Ｅ９）と、
（ｓ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．５２．Ｈ１０）、および配列番号１７９のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．５２．Ｈ１０）と、
（ｔ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．１５．Ｃ１）、および配列番号１９１のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．１５．Ｃ１）と、
（ｕ）配列番号１８５のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．５４．Ｅ６）、および配列番号１８７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．５４．Ｅ６）と、
（ｖ）配列番号１８９のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．５５．Ｄ２）、および配列番号１９１のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．５５．Ｄ２）と、
（ｗ）配列番号１９３のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（２２．１４．Ａ１）、および配列番号１９５のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（２２．１４．Ａ１）と、
（ｘ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（２６．５３．Ｂ４）、および配列番号１９９のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（２６．５３．Ｂ４）と、
（ｙ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．６３．Ｅ２）、および配列番号２０３のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．６３．Ｅ２）と、
（ｚ）配列番号２０５のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（５．６４．Ｇ４）、および配列番号２０７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（５．６４．Ｇ４）と、
（ａａ）配列番号２０９のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（４３．５２．Ａ１１）、および配列番号２１１のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（４３．５２．Ａ１１）と、
（ａｂ）配列番号２１３のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（４３．５２．Ｅ１２）、および配列番号２１５のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（４３．５２．Ｅ１２）と、
（ａｃ）配列番号２１７のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域（４３．６２．Ｅ２）、および配列番号２１９のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域（４３．６２．Ｅ２）と、
（ａｄ）前記抗体（ａ）〜（ａｃ）のうちの２つ以上の混合物と、
からなる群から選択される、請求項１に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項１８】
前記抗体の少なくとも１つが、
（ａ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．６．Ｈ９と競合する抗体と、
（ｂ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む２２．１８Ａ．Ｅ９と競合する抗体と、
（ｃ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．１１．Ｈ１０と競合する抗体と、
（ｄ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．２７．Ａ１１と競合する抗体と、
（ｅ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．１７．Ｆ８と競合する抗体と、
（ｆ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．１９．Ｆ１２と競合する抗体と、
（ｇ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．２３．Ｃ９と競合する抗体と、
（ｈ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．２３．Ｃ１２と競合する抗体と、
（ｉ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む８．５１．Ｇ１１と競合する抗体と、
（ｊ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む９．５１．Ｈ９と競合する抗体と、
（ｋ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む１８．４３．Ｄ８と競合する抗体と、
（ｌ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む２２．２２．Ｅ７と競合する抗体と、
（ｍ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む８．５１．Ｇ１０と競合する抗体と、
（ｎ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．２４Ａ．Ａ７と競合する抗体と、
（ｏ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．２４Ａ．Ｆ３と競合する抗体と、
（ｐ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．８Ｂ．Ｈ４と競合する抗体と、
（ｑ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む２６．５１．Ｅ１と競合する抗体と、
（ｒ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む２２．２１．Ａ７と競合する抗体と、
（ｓ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．５２．Ｈ１と競合する抗体と、
（ｔ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．１５．Ｃ１と競合する抗体と、
（ｕ）実施例４に記載する条件下で１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．５４．Ｅ６と競合する抗体と、
（ｖ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．５５．Ｄ２と競合する抗体と、
（ｗ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む２２．１４．Ａ１と競合する抗体と、
（ｘ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む２６．５３．Ｂ４と競合する抗体と、
（ｙ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．６３．Ｅ２と競合する抗体と、
（ｚ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む５．６４．Ｇ４と競合する抗体と、
（ａａ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む４３．５２．Ａ１１と競合する抗体と、
（ａｂ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む４３．５２．Ｅ１２と競合する抗体と、
（ａｃ）１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に対して表３に説明される重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む４３．６２．Ｅ２と競合する抗体と、
からなる群から選択され、
前記１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株は、ＡＴＣＣ株ＢＡＡ−１７１７、ＡＴＣＣ株１０８３２、ＮＲＳ０７１、ＮＲＳ１００、ＮＲＳ３８２、ＮＲＳ３８４、ＮＲＳ１２３、ＮＲＳ００１、ＮＲＳ０７２、ＮＲＳ１０２、ＮＲＳ１１１、ＮＲＳ１４４およびＵＳＡ３００からなる群から選択される、請求項１に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項１９】
前記抗体のうちの少なくとも１つが、表４に説明される前記Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株のうちの少なくとも１株への結合に対して表３に説明される前記抗体のうちの１つと競合する、請求項１に記載のポリクローナル抗体組成物。
【請求項２０】
（ａ）５．６．Ｈ９の配列番号３８の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号４０の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｂ）５．５５．Ｄ２の配列番号１８９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１９１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
からなる群から選択されるヒト抗体を含むＳ．ａｕｒｅｕｓデルタ毒素に結合する単離されたヒト抗体。
【請求項２１】
（ａ）５．６．Ｈ９の配列番号３８の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号４０の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
（ｂ）５．５５．Ｄ２の配列番号１８９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１９１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗体と、
からなる群から選択される抗体を少なくとも１つ含むデルタ毒素に結合するヒト抗体を含む１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合するヒト組換えポリクローナル抗体組成物。
【請求項２２】
２２．１８Ａ．Ｅ９の配列番号１７３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１７５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含むＳ．ａｕｒｅｕｓフェノール可溶性モジュリンβ−１に結合する単離されたヒト抗体。
【請求項２３】
２２．１８Ａ．Ｅ９の配列番号１７３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１７５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含むフェノール可溶性モジュリンβ−１に結合するヒト抗体を含む１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合するヒト組換えポリクローナル抗体組成物。
【請求項２４】
５．５５．Ｄ２の配列番号１８９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１９１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合する単離されたヒト抗体。
【請求項２５】
９．５１．Ｈ９の配列番号９２の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号９４の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合する単離されたヒト抗体。
【請求項２６】
５．１１．Ｈ１０の配列番号１１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合する単離されたヒト抗体。
【請求項２７】
５．２３．Ｃ１２の配列番号７４の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号７６の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合する単離されたヒト抗体。
【請求項２８】
５．５２．Ｈ１０の配列番号１７７の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１７９の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合する単離されたヒト抗体。
【請求項２９】
１８．４３．Ｄ８の配列番号１０１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１０３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合する単離されたヒト抗体。
【請求項３０】
８．５１．Ｇ１０の配列番号１４９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１５１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合する単離されたヒト抗体。
【請求項３１】
８．５１．Ｇ１１の配列番号８３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号８５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合する単離されたヒト抗体。
【請求項３２】
請求項１４または１７に記載の免疫グロブリン重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸。
【請求項３３】
請求項１４または１７に記載の免疫グロブリン軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸。
【請求項３４】
請求項３２に記載の核酸を含む発現ベクター。
【請求項３５】
請求項３３に記載の核酸を含む発現ベクター。
【請求項３６】
請求項３２に記載の核酸をさらに含む、請求項３５の発現ベクター。
【請求項３７】
請求項３４に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項３８】
請求項３５に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項３９】
請求項３６に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項４０】
請求項３４の発現ベクターをさらに含む、請求項３８に記載の宿主細胞。
【請求項４１】
免疫グロブリン重鎖可変領域または免疫グロブリン軽鎖可変領域を含むポリペプチドの産生方法であって、
（ａ）前記宿主細胞が前記免疫グロブリン重鎖可変領域または前記免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む前記ポリペプチドを発現する条件下で請求項３７または３８の宿主細胞を増殖させることと、
（ｂ）前記免疫グロブリン重鎖可変領域または前記免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む前記ポリペプチドを純化させることと、
を含む、方法。
【請求項４２】
１つもしくは複数の黄色ブドウ球菌株に結合する抗体、または前記抗体の抗原結合断片の産生方法であって、
（ａ）前記宿主細胞が前記免疫グロブリン重鎖可変領域および／または前記免疫グロブリン軽鎖可変領域を含むポリペプチドを発現する条件下で請求項３９または４０の宿主細胞を増殖させ、それによって、前記抗体または前記抗体の抗原結合断片を産生することと、
（ｂ）前記抗体または前記抗体の前記抗原結合断片を純化させることと、
を含む、方法。
【請求項４３】
宿主細胞内のＳ．ａｕｒｅｕｓの増殖および／またはコロニー化の阻害方法であって、請求項１乃至３１のいずれか一項に記載のポリクローナル抗体組成物を有効量投与して前記宿主細胞内のＳ．ａｕｒｅｕｓの増殖および／またはコロニー化を阻害することを含む、方法。
【請求項４４】
Ｓ．ａｕｒｅｕｓの低減または殺菌方法であって、請求項１乃至３１のいずれか一項に記載のポリクローナル抗体組成物を有効量投与してＳ．ａｕｒｅｕｓを低減または殺菌することを含む、方法。
【請求項４５】
哺乳類における黄色ブドウ球菌感染の治療または予防方法であって、請求項１乃至３１のいずれか一項に記載のポリクローナル抗体組成物を有効量、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項４６】
前記哺乳類がヒトである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記黄色ブドウ球菌感染がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記黄色ブドウ球菌感染がメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）感染である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記黄色ブドウ球菌感染がバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）感染である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記黄色ブドウ球菌感染がバンコマイシン媒介性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）感染である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
哺乳類における黄色ブドウ球菌感染を含む複数菌感染の治療または予防方法であって、請求項１乃至３１のいずれか一項に記載のポリクローナル抗体組成物を有効量、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１０年９月２日に出願された米国仮特許出願第６１／３７９，５８０号、および２０１０年９月８日に出願された米国仮特許出願第６１／３８０，９３４号の利益および優先権を主張し、各出願の全内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野は、分子生物学、免疫学および感染疾患である。より具体的には、本分野は、抗黄色ブドウ球菌抗体および治療ヒト組換えポリクローナル抗体である。
【背景技術】
【０００３】
黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の抗生剤耐性株が増加中であり、院内環境において、および全般的な地域において次第に、健康上の主な懸念事項となっている。メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）は、現在、米国において主な感染疾患による死因であり、ＨＩＶ／ＡＩＤＳおよび結核合併症による死亡率を凌ぎつつある。侵襲性ＭＲＳＡ感染による死亡率は、現在、２０％である（非特許文献１）。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ耐性型は、新規クラスの抗生剤をそれぞれ導入して数年以内に出現している（非特許文献２；非特許文献３）。例えば、過去１０年間において、バンコマイシン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＶＲＳＡ）、およびバンコマイシン媒介性耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＶＩＳＡ）の初例が報告されている。現状の新規抗生剤の研究開発を考慮すると、耐性株に対処する新規抗生剤を開発する我々の能力より急速に細菌耐性が増加している（非特許文献４；非特許文献５）。したがって、次第に無効となる治療に替わる代替療法が必要とされている。
【０００４】
最近の研究により、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染者は有機体に対して様々な体液性免疫反応を示すことが示されている（非特許文献６；非特許文献７）。同様に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓエキソプロテオーム研究により、抗原と同じスペクトルを発現する株は少なく、株間に発現する共通抗原でさえ、類似しない一時的な発現パターンで幅広く異なるレベルで発現する場合があることが示されている（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。
【０００５】
Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株間で保有され、Ｓ．ａｕｒｅｕｓの溶血活性における役割を果たすと思われる１つのペプチドは、デルタ−溶血素（δ−ＨＬ；デルタ毒素としても知られている）である。最近の試験により、デルタ毒素の溶血活性は、細胞膜の脂質ラフト領域との相互作用により調節される場合があることが示されている（非特許文献１１）。デルタ毒素の他に、さらに６つの小細胞溶解性ペプチドが識別されている。これらのペプチドは、ゲノム分析により識別された（非特許文献１２）。該ペプチドは、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）（非特許文献１２）により試験された全株を代表し、市中感染型（ＣＡ）ＭＲＳＡ株発現レベルがより高かった。これらのペプチド発現は、理論上、院内感染型（ＨＡ）株より毒性の高いＣＡ−ＭＲＳＡ株による一手段であると理論上想定される。様々なインビトロモデルおよびインビボモデルにおいて、６つの細胞溶解性ペプチドのいずれかの欠失により、ＭＲＳＡ株の毒性が低下している（非特許文献１２）。
【０００６】
したがって、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染の治療および／または予防のために使用できる改善された治療薬が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈｅｒｏｎ，  Ｍ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８．  ５６：  ｐ．  １−５２
【非特許文献２】Ｋｉｒｂｙ，  Ｗ．Ｍ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （１９４４）  ９９：４５２−４５３
【非特許文献３】Ｂｏｕｃｈｅｒ，  Ｈ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  （２００９）  ４８：１−１２
【非特許文献４】Ｂｏｕｃｈｅｒ，  Ｈ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｇ．  Ｓａｋｏｕｌａｓ，  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  （２００７）  ４５：６０１−８
【非特許文献５】Ｗａｌｓｈ，  Ｃ．，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  （２００３）  １：６５−７０
【非特許文献６】Ｖｅｒｋａｉｋ，  Ｎ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  （２０１０）  ２９：５０９−１８
【非特許文献７】Ｖｅｒｋａｉｋ，  Ｎ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  （２０１０）  ５０：６１−８
【非特許文献８】ｖｏｎ  Ｅｉｆｆ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｇｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  （２００４）  ４９：１５７−６２
【非特許文献９】Ｂａｎｉａ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｆｏｏｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  （２００６）  １０８：  ３６−４１
【非特許文献１０】Ｚｉｅｂａｎｄｔ，  Ａ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  （２０１０）  １０：１６３４−４４
【非特許文献１１】Ｐｏｋｏｒｎｙ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｐ．Ｆ．  Ａｌｍｅｉｄａ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００５）  ４４（２７）：  ９５３８−４４
【非特許文献１２】Ｗａｎｇ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  （２００７）  １３：  １５１０−１５１４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合するヒトポリクローナル抗体組成物の発見に部分的に基づく。１つの態様では、開示のポリクローナル抗体組成物は、１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に個々に結合する少なくとも３つの異なるヒト抗体を含む。ある実施形態では、開示のポリクローナル抗体組成物は少なくとも３つの異なるＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合する。本明細書に記載の例示的なポリクローナル抗体は、ポリクローナル抗体組成物の各抗体のＣＤＲに基づき特異的なＳ．ａｕｒｅｕｓ結合部位を含む。ポリクローナル抗体組成物の各抗体は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ毒性（例えば、デルタ毒素）に関与することが知られているかまたは関与する可能性の高いタンパク質に結合してもよく、または、代替として、過去に特性付けされていないＳ．ａｕｒｅｕｓ標的タンパク質に結合してもよい。開示のヒトポリクローナル抗体組成物は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ毒素、細胞表面抗原および／または免疫調整抗原の活性を中和することができる。例示的実施形態では、開示のヒトポリクローナル抗体組成物は、１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株上に存在する複数のＳ．ａｕｒｅｕｓタンパク質に対する活性の中和された広域スペクトル治療抗体である。ある実施形態では、開示の組換えポリクローナル抗体組成物は、天然ヒト免疫反応を模倣する。開示の組換えポリクローナル抗体組成物は、毒性因子範囲に対して保護を提供することが本明細書において企図される。かかるポリクローナル抗体は、抗生剤耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株などのＳ．ａｕｒｅｕｓ感染を治療する治療薬として使用することができる。
【０００９】
さらに本明細書では、抗生剤耐性株（例えば、ＭＲＳＡ）を含む１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に特異的結合する、単離された各ヒト抗体またはその抗原結合断片について開示する。１つの実施形態では、本明細書に記載の単離されたヒト抗体は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓデルタ毒素（例えば、抗体５．６．Ｈ９および抗体５．５５．Ｄ２）に結合する（例えば、特異的結合する）。別の実施形態では、本明細書に記載の単離されたヒト抗体は、毒素フェノール可溶性モジュリンβ−１（例えば、抗体２２．１８Ａ．Ｅ９）に結合する（例えば、特異的結合する）。
【００１０】
本発明のこれらおよび他の態様および利点は、以下の図、発明を実施するための形態、および特許請求の範囲を考慮すると明らかとなるであろう。本明細書で使用される場合、「含む」とは限定しないことを意味し、引用例は非限定的である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本発明は、以下の図を参照してより完全に理解できる。
【図１】（先行技術）。典型的な天然抗体の図式である。天然抗体は、４本のポリペプチド鎖を含む多量体タンパク質である。２本のポリペプチド鎖は重鎖（Ｈ鎖）と呼ばれ、２本のポリペプチド鎖は軽鎖（Ｌ鎖）と呼ばれる。免疫グロブリン重および軽鎖は、鎖内ジスルフィド結合により対合している。免疫グロブリン重鎖は、鎖内ジスルフィド結合により連結している。軽鎖は、１つの可変領域（ＶＬ）と１つの定常領域（ＣＬ）からなる。重鎖は、１つの可変領域（ＶＨ）と少なくとも３つの定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３）からなる。可変領域は、抗体特異性を決定する。可変領域はそれぞれ、４つの比較的保有されているフレームワーク領域（ＦＲ）に挟まれた相補性決定領域（ＣＤＲ）としても知られている３つの超可変領域を含む。３つのＣＤＲは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と呼ばれ、抗体結合特異性に寄与する。
【図２】単離された完全ヒト抗体の代表的なプレート（プレート５．６）データを示す一連のパネルである。図２Ａは、クローニングを対象としたＣＤ３８＋／ＣＤ１９＋血漿細胞集団を示す代表的なＦＡＣＳ分析である。図２Ｂは、９６ウェルプレート内の各血漿細胞からの増幅した可変重および軽抗体遺伝子を示す。図２Ｃは、大部分の増幅した抗体同族対はクローン化され、抗体を発現できることを示す抗体発現ＥＬＩＳＡ由来の代表的なデータを示す。図２Ｄおよび図２Ｅは、ＥＬＩＳＡアッセイのスクリーニングからのデータを示し、図２ＤにおいてウェルＨ９をＳ．ａｕｒｅｕｓタンパク質陽性としてスコア化し、図２ＥにおいてウェルＨ２およびＡ１２を陽性としてスコア化した。図２Ｆに示すＥＬＩＳＡにおける複数の複製を用いてヒットを確認した。
【図３】５つの抗体の抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ組換えポリクローナル抗体混合物が、生Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（市中感染型ＭＲＳＡ株、ＵＳＡ３００）３．５×１０８ＣＦＵまたは５×１０８ＣＦＵ（◇、５つの抗体組成物３．５×１０８ＣＦＵ；□、５つの抗体組成物５×１０８ＣＦＵ；▲、ＰＢＳ  ３．５×１０８ＣＦＵ（陰性対照）；ならびにｘ、バンコマイシン２×１０９ＣＦＵ（陽性対照））投与からマウスを保護することができることを示すグラフである。
【図４】５つの抗体の抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ組換えポリクローナル抗体混合物の１ｍｇ／ｋｇ用量で、マウスにおける生Ｓ．ａｕｒｅｕｓ細菌投与（市中感染型ＭＲＳＡ株、ＵＳＡ３００）のＬＤ５０曲線が７２時間目にシフトすること（例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染耐性を高めること）を示すグラフである（◆、ＰＢＳ  ＬＤ５０＝２．７５×１０８ＣＦＵ；○、５つの抗体組成物ＬＤ５０＝５．０×１０８ＣＦＵ）。
【図５】７つの抗体の抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ組換えポリクローナル抗体混合物が、生Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（メチシリン感受性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株、Ｗｏｏｄ−４６）２×１０８ＣＦＵまたは４×１０８ＣＦＵ（◇、７つの抗体組成物２×１０８ＣＦＵ；■、７つの抗体組成物４×１０８ＣＦＵ；○、ＰＢＳ  ２×１０８ＣＦＵ（陰性対照）；▲、ＰＢＳ  ４×１０８ＣＦＵ（陰性対照）；ならびにｘ、バンコマイシン４×１０８ＣＦＵ（陽性対照））投与からマウスを保護することができることを示すグラフである。
【図６】７つの抗体の抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ組換えポリクローナル抗体混合物の１ｍｇ／ｋｇ用量で、マウスにおける生Ｓ．ａｕｒｅｕｓ細菌投与（メチシリン感受性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株、Ｗｏｏｄ−４６）のＬＤ５０が７２時間目にシフトすること（例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染耐性を高めること）を示すグラフである（◆、ＰＢＳ  ＬＤ５０＝１．８×１０８ＣＦＵ；○、７つの抗体組成物ＬＤ５０＝３．７５×１０８ＣＦＵ）。
【図７】５つ、１０および１９抗体の抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ組換えポリクローナル抗体混合物が、生Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＵＳＡ３００）１×１０９ＣＦＵ（□、５つの抗体組成物＃２、１×１０９ＣＦＵ；ｘ、５つの抗体組成物＃３、１×１０９ＣＦＵ；●、１０抗体組成物１×１０９ＣＦＵ；◇、１９抗体組成物１×１０９ＣＦＵ；ならびに▲、ＰＢＳ  １×１０９ＣＦＵ（陰性対照））投与からマウスを保護できることを示すグラフである。
【図８】様々なＳ．ａｕｒｅｕｓ株と反応する抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体数を示すグラフである。
【図９】Ｗｏｏｄ−４６  Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株細胞表面への結合能を有する抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ組換えポリクローナル抗体混合物が、細菌をオプソニン化する白血球の能力を増強することができることを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書に開示するヒト組換えポリクローナル抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体組成物は、１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株の結合および中和活性に基づき選択されたあるヒト抗体の抗原結合部位に部分的に基づく。「抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓポリクローナル抗体」および「抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ組換えポリクローナル抗体」という用語は、ポリクローナル組成物の各メンバがＳ．ａｕｒｅｕｓまたはＳ．ａｕｒｅｕｓ分泌タンパク質（例えば、毒素または免疫モジュレーター）または細胞表面抗原上の少なくとも１つのエピトープへ結合可能であり、ポリクローナル組成物が全体としてＳ．ａｕｒｅｕｓ中和可能である、組換え産生した多様な抗体分子の組成物について表す。例示的実施形態では、抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓポリクローナル抗体はＳ．ａｕｒｅｕｓならびに／または１つもしくは複数の抗生剤耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株を中和する。開示の抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓポリクローナル抗体は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓまたはその変異株に結合しない免疫グロブリン分子から本質的に遊離している（例えば、ポリクローナル組成物に含まれる抗体の少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％が１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合する）ことが企図される。
【００１３】
本明細書に記載のように、抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ組換えポリクローナル抗体組成物に含まれる抗体の多様性は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染を予防または治療するためにポリクローナル抗体組成物を低用量で投与してよいため、モノクローナルおよび２クローン性（例えば、２つのモノクローナル抗体混合物）抗体に勝る驚くべき便益を提供する。例えば、ポリクローナル組成物中の各成分抗体の相乗効果は、ポリクローナル組成物を従来のモノクローナル抗体療法にて可能なものより低用量で効果的にさせることが本明細書において企図される。さらに、ポリクローナル抗体組成物は複数の異なるタンパク質に結合するため、組成物は全体として、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染を予防または治療するために各抗体それぞれより低量で使用できる。さらに、モノクローナルまたは２クローン性抗体組成物とは異なり、ポリクローナル抗体組成物には、単剤または数剤の薬剤に対する薬剤耐性の出現（例えば、モノクローナル抗体の作用様式の一価性質に起因するＳ．ａｕｒｅｕｓ株耐性出現）に関する同じ懸念が存在しない。ポリクローナル抗体組成物中のヒト抗体の使用はまた、ポリクローナル組成物の複合体性質のために、完全ヒトモノクローナル抗体でさえ、モノクローナル抗体ほど免疫反応を惹起しないことも本明細書において企図される。
【００１４】
開示のポリクローナル抗体の中和活性を考慮して、それらは、宿主細胞内の抗生剤耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株を含む１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株の増殖および／もしくはコロニー化；抗生剤耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株を含む１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株の低減もしくは殺菌；ならびに／または哺乳類における抗生剤耐性株感染などのＳ．ａｕｒｅｕｓ感染の治療もしくは予防の調整に有用である。抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓポリクローナル抗体は、多価様式でＳ．ａｕｒｅｕｓ抗原に結合してよく、これは相乗的中和、改善されたマクロファージによる感染細胞の食作用、感染細胞に対する改善された抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）、および／または高まった相補性活性に至る場合がある。Ｓ．ａｕｒｅｕｓは様々な抗原を標的とし、それによって、免疫系（例えば、オプソニン化）能力を増強し、これらの細菌を除去する多面性抗体アプローチを使用して中和される場合がある多面性病原菌であることが本明細書において企図される。
【００１５】
１つの実施形態では、組換えポリクローナル抗体の多様性は、ポリクローナル抗体組成物中の各抗体の可変領域（例えば、ＶＨおよびＶＬ領域）、特に、免疫グロブリン重鎖および／または軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域中に位置する。例えば、ポリクローナル抗体組成物の各抗体は、（ａ）ＣＤＲＨ１−ＣＤＲＨ２−ＣＤＲＨ３構造を含む免疫グロブリン重鎖可変領域および（ｂ）ＣＤＲＬ１−ＣＤＲＬ２−ＣＤＲＬ３構造を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域および軽鎖可変領域は共に、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗原またはＳ．ａｕｒｅｕｓ抗原性エピトープへの結合による１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において単一の結合部位を定義する。ポリクローナル組成物の各抗体はまた、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ分泌タンパク質に結合してもよく、分泌タンパク質上の抗原性エピトープに結合してもよい。いくつかの実施形態では、ポリクローナル組成物の他のいずれのメンバとも結合しないエピトープにポリクローナル組成物の各抗体はそれぞれ結合する。他の実施形態では、１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ抗原または抗原性エピトープは、ポリクローナル組成物の複数の各抗体と結合してよい。
【００１６】
組換えポリクローナル抗体組成物の各抗体分子は、その可変領域配列（すなわち、ＶＨおよびＶＬ領域）、または免疫グロブリン重鎖および軽鎖のそのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域によって特徴付けられてよい。ポリクローナル組成物の各抗体がそれらの重鎖および軽鎖ＣＤＲ領域により定義される場合、ＣＤＲ領域はヒト免疫グロブリンフレームワーク領域（ＦＲ）間に介入することが企図される。
【００１７】
上に論じられる抗体はそれぞれ、無傷の四量体抗体とすることができることが理解される。あるいは、抗体は、抗体の抗原結合断片とすることができる。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片、ならびに単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）が挙げられる。
【００１８】
抗体またはその抗原結合断片は、標準的なインビトロ接合化学反応を使用してエフェクター剤（低分子毒素、薬剤、または放射核種など）に抱合体化されてもよい。エフェクター剤がポリペプチドである場合、抗体はエフェクターに化学的に抱合体化するかまたは融合タンパク質としてエフェクターに結合することができる。融合タンパク質の構築は、当該技術の範囲内である。
【００１９】
ヒト抗体は、１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合に基づき選択される。ポリクローナル組成物の各抗体は、凝固酵素、ロイコシジン（Ｌｕｋ）、パントン・バレンタイン（Ｐａｎｔｏｎ−Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ）ロイコシジン（ＰＶＬ）、アウレオリシン、スタフィロキナーゼ（ＳＡＫ）、ベータ−溶血素（β−ＨＬ）、デルタ−溶血素（δ−ＨＬ）、ガンマ−溶血素（γ−ＨＬ）、アルファ−毒素（α−毒素）、黄色ブドウ球菌相補性阻害剤（ＳＣＩＮ）、エンテロトキシン、および接着剤（例えば、クランピング因子Ａ（ＣｌｆＡ）、クランピング因子Ｂ（ＣｌｆＢ）、フィブロネクチン結合タンパク質（ＦｎｂｐＡ）、およびフィブロネクチン結合タンパク質Ｂ（ＦｎｂｐＢ）などが挙げられるが、これらに限定されないＳ．ａｕｒｅｕｓ毒性関連タンパク質に結合する場合がある。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体による結合のためのさらなるＳ．ａｕｒｅｕｓ標的タンパク質としては、ＳｄｒＤ（フィブリノーゲン結合クランピング因子ＣｌｆＡおよびＣｌｆＢに類似した組織および配列とセリン−アスパラギン酸塩（ＳＤ）反復を含む細胞表面タンパク質）、ＩｓａＡ、Ａｕｘ１（トランス膜タンパク質ホスファターゼ）、およびＬＰ３０９（リポタンパク質）が挙げられる。開示の抗体はまた、特徴付けされていないＳ．ａｕｒｅｕｓタンパク質に結合してもよい。
【００２０】
ある実施形態では、抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓポリクローナル抗体は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５またはそれ以上のＳ．ａｕｒｅｕｓタンパク質に結合する。例示的実施形態では、抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓポリクローナル抗体は、少なくとも３つのＳ．ａｕｒｅｕｓタンパク質に結合する。ある実施形態では、３つのタンパク質は、細胞表面抗原、Ｓ．ａｕｒｅｕｓによって産生した毒素および／または免疫モジュレーターを含んでよい。１つの実施形態では、抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓポリクローナル抗体は、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株ならびに１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株によって産生した毒素上の少なくとも１つの細胞表面抗原に結合する。別の実施形態では、抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓポリクローナル抗体は、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株ならびに１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株によって産生した免疫モジュレーター上の少なくとも１つの細胞表面抗原に結合する。さらに別の実施形態では、抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓポリクローナル抗体は、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株によって産生した少なくとも１つの毒素ならびに１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株によって産生した１つの免疫モジュレーターに結合する。ある実施形態では、少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、１０、１５、２０、２５またはそれ以上のタンパク質が複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株上にある。開示の抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体組成物の広域スペクトル性質は、複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株（例えば、保存されたタンパク質）上に存在するタンパク質に結合する各抗体の含有に起因する場合があることが本明細書において企図される。さらに、開示のポリクローナル抗体の広域スペクトル有効性は、１つまたは２つのみのＳ．ａｕｒｅｕｓ株関連抗原に結合するある抗体の含有に起因する場合がある。
【００２１】
抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓポリクローナル抗体組成物はまた、Ｓ．ａｕｒｅｕｓの予防接種済またはこれに感染したドナー（例えば、ヒト）の免疫反応により増加した各抗体からも構成されてもよい。さらに、特定抗原に対する抗体がＳ．ａｕｒｅｕｓ感染の予防、中和および／または除去において関連するおよび／または効果的であることが知られている場合、かかる抗体は、特定抗原を用いたドナーの免疫化により増加する場合がある。
【００２２】
開示の組換えポリクローナル抗体は、ヒト血液から単離される天然抗体ではないことが本明細書において企図される。本明細書に記載の例示的な組換えポリクローナル抗体は抗体混合物であり、各抗体はそれぞれ、細胞と天然で関連しない抗体コード配列を含む発現ベクターでトランスフェクションされた細胞または細胞系から発現する場合がある。
【００２３】
本明細書に開示するヒト組換えポリクローナル抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体は、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも７つ、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５またはそれ以上の抗体を含んでよい。例示的な実施形態では、本明細書に開示する組換えポリクローナル抗体は、約３〜約３０抗体、約３〜約２５抗体、約３〜約２０抗体、約３〜約１５抗体、約３〜約１０抗体、約３〜約５抗体、約５〜約３０抗体、約５〜約２５抗体、約５〜約２０抗体、約５〜約１５抗体、約５〜約１０抗体、約８〜約３０抗体、約８〜約２５抗体、約８〜約２０抗体、約８〜約１５抗体、約８〜約１０抗体、約１０〜約３０抗体、約１０〜約２５抗体、約１０〜約２０抗体、約１０〜約１５抗体、約１５〜約２５抗体、約１５〜約２０抗体、約２０〜約２５抗体、および約２５〜約３０抗体を含んでよい。
【００２４】
ポリクローナル抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体は、本明細書に開示する以下の抗体、１．６２．Ｂ９、５．１１．Ｈ１０、５．６．Ｈ２、５．６．Ｈ９、５．１７．Ｆ８、５．１９．Ｆ１２、５．２３．Ｃ９、５．２３．Ｃ１２、５．２７．Ａ１１、８．５１．Ｇ１１、９．５１．Ｈ９、１８．４３．Ｄ８、２２．２２．Ｅ７、８．５１．Ｇ１０、５．２４Ａ．Ａ７、５．２４Ａ．Ｆ３、５．８Ｂ．Ｈ４、２６．５１．Ｅ１、２２．２１．Ａ７、２２．１８Ａ．Ｅ９、５．５２．Ｈ１０、５．１５．Ｃ１、５．５４．Ｅ６、５．５５．Ｄ２、２２．１４．Ａ１、２６．５３．Ｂ４、５．６３．Ｅ２、５．６４．Ｇ４、４３．５２．Ａ１１、４３．５２．Ｅ１２および４３．６２．Ｅ２の２つ、３つ、４つ、５つ、１０またはそれ以上から免疫グロブリン重鎖および軽鎖可変領域または、重鎖および軽鎖ＣＤＲ領域を含んでよく、開示の抗体はそれぞれ表３に説明される免疫グロブリン重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３配列を含む。例えば、抗体５．６．Ｈ９は、配列番号３８の免疫グロブリン重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列ならびに配列番号４０の免疫グロブリン軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。また、表３に開示のように、例えば、抗体５．６．Ｈ９は、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２および配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を含む免疫グロブリン重鎖；ならびに配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＤＡＳのアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ２、および配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む免疫グロブリン軽鎖を含む。
【００２５】
本明細書に開示する２つの抗体を含む例示的な組換えポリクローナル抗体組成物を表１に示す。
【表１−１】
2013538573.tif 000002
【表１−２】
2013538573.tif 000003
【００２６】
本明細書に開示する３つの抗体を含む例示的な組換えポリクローナル抗体組成物としては、５．６．Ｈ９、２２．１８Ａ．Ｅ９および５．５５．Ｄ２；５．６．Ｈ９、２２．１８Ａ．Ｅ９および９．５１．Ｈ９；５．６Ｈ９、２２．１８Ａ．Ｅ９および５．１１．Ｈ１０；５．６Ｈ９、２２．１８Ａ．Ｅ９および５．２３．Ｃ１２；５．６．Ｈ９、２２．１８Ａ．Ｅ９および５．５２．Ｈ１０；５．６．Ｈ９、２２．１８Ａ．Ｅ９および１８．４３．Ｄ８；５．６Ｈ９、２２．１８Ａ．Ｅ９および８．５１  Ｇ１０；５．６．Ｈ９、２２．１８Ａ．Ｅ９および８．５１．Ｇ１１が挙げられる。
【００２７】
開示の組換えヒトポリクローナル抗体組成物は、例えば、実施例４に記載する条件下で、１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において開示の抗体のうちの１つと競合する１つまたは複数の抗体を含む場合があることもまた本明細書において企図される。開示の抗体への結合において抗体と競合するかどうか決定するための例示的なＳ．ａｕｒｅｕｓ株としては、ＡＴＣＣ株ＢＡＡ−１７１７（ＵＳＡ３００としても知られている）、ＡＴＣＣ株１０８３２（Ｗｏｏｄ−４６としても知られている）、ＮＲＳ０７１（Ｓａｎｇｅｒ２５２としても知られている）、ＮＲＳ１００（ＣＯＬとしても知られている）、ＮＲＳ３８２（６２６株としても知られている）、ＮＲＳ３８４（ＬＡＣとしても知られている）、ＮＲＳ１２３（ＭＷ２としても知られている）、ＮＲＳ００１（Ｍｕ５０としても知られている）、ＮＲＳ０７２（Ｓａｎｇｅｒ４７６としても知られている）、ＮＲＳ１０２（Ｒｅｙｎｏｌｄｓとしても知られている）、ＮＲＳ１１１（ＦＲＩ９１３としても知られている）、ＮＲＳ１４４（ＲＮ４２２０としても知られている）およびＵＳＡ３００が挙げられる。他の例示的なＳ．ａｕｒｅｕｓ株としては、ＵＳＡ１００、ＵＳＡ２００、ＵＳＡ４００およびＵＳＡ５００タイプが挙げられる。
【００２８】
開示のポリクローナル抗体組成物は、少なくとも３つの異なるＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合することが本明細書において企図される。例えば、例示的な実施形態では、開示のポリクローナル抗体組成物は、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１１、または少なくとも１２の異なるＳ．ａｕｒｅｕｓ株、例えば、表４に識別された株に結合する。
【００２９】
１つの実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号３８の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号４０の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．６．Ｈ９と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．６．Ｈ９を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００３０】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１７３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１７５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む２２．１８Ａ．Ｅ９と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓへの結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、２２．１８Ａ．Ｅ９を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００３１】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．１１．Ｈ１０と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．１１．Ｈ１０を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００３２】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号２０の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号２２の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．２７．Ａ１１と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．２７．Ａ１１を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００３３】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号４７の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号４９の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．１７．Ｆ８と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．１７．Ｆ８を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００３４】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号５６の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号５８の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．１９．Ｆ１２と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．１９．Ｆ１２を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００３５】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号６５の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６７の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．２３．Ｃ９と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．２３．Ｃ９を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００３６】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号７４の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号７６の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．２３．Ｃ１２と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．２３．Ｃ１２を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００３７】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号８３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号８５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む８．５１．Ｇ１１と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、８．５１．Ｇ１１を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００３８】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号９２の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号９４の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む９．５１．Ｈ９と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、９．５１．Ｈ９を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００３９】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１０１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１０３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１８．４３．Ｄ８と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、１８．４３．Ｄ８を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００４０】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１１０の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１１２の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む２２．２２．Ｅ７と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、２２．２２．Ｅ７を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００４１】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１４９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１５１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む８．５１．Ｇ１０と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、８．５１．Ｇ１０を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００４２】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１５３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１５５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．２４Ａ．Ａ７と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．２４Ａ．Ａ７を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００４３】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１５７の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１５９の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．２４Ａ．Ｆ３と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．２４Ａ．Ｆ３を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００４４】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１６１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１６３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．８Ｂ．Ｈ４と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．８Ｂ．Ｈ４を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００４５】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１６５の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１６７の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む２６．５１．Ｅ１と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、２６．５１．Ｅ１を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００４６】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１６９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１７１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む２２．２１．Ａ７と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、２２．２１．Ａ７を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００４７】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１７７の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１７９の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．５２．Ｈ１と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．５２．Ｈ１を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００４８】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１８１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１８３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．１５．Ｃ１と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．１５．Ｃ１を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００４９】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１８５の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１８７の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．５４．Ｅ６と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．５４．Ｅ６を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００５０】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１８９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１９１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．５５．Ｄ２と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．５５．Ｄ２を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００５１】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１９３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１９５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む２２．１４．Ａ１と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、２２．１４．Ａ１を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００５２】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号１９７の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１９９の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む２６．５３．Ｂ４と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、２６．５３．Ｂ４を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００５３】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号２０１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号２０３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．６３．Ｅ２と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．６３．Ｅ２を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００５４】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号２０５の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号２０７の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む５．６４．Ｇ４と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、５．６４．Ｇ４を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００５５】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号２０９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号２１１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む４３．５２．Ａ１１と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、４３．５２．Ａ１１を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００５６】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号２１３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号２１５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む４３．５２．Ｅ１２と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、４３．５２．Ｅ１２を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００５７】
別の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、配列番号２１７の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号２１９の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む４３．６２．Ｅ２と、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株への結合において競合する。例えば、実施例４に説明する条件下で、４３．６２．Ｅ２を用いた競合結合アッセイの例示的な株を表４に説明する。
【００５８】
別の態様では、単離されたヒト抗体もまた開示する（例えば、単離された各抗体またはその抗原結合断片）。例示的なヒト抗体としては、Ｓ．ａｕｒｅｕｓデルタ毒素に結合する単離されたヒト抗体が挙げられる。Ｓ．ａｕｒｅｕｓデルタ毒素に結合する１つの例示的な抗体は、５．６．Ｈ９の、配列番号３８の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号４０の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む。Ｓ．ａｕｒｅｕｓデルタ毒素に結合する別の例示的な抗体は、５．５５．Ｄ２の、配列番号１８９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１９１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む。
【００５９】
さらに本明細書において、Ｓ．ａｕｒｅｕｓフェノール可溶性モジュリンβ−１に結合する単離されたヒト抗体を提供する。抗体は、２２．１８Ａ．Ｅ９の、配列番号１７３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１７５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む。
【００６０】
本明細書に開示するさらなる例示的な単離されたヒト抗体は、以下を含む：９．５１．Ｈ９の、配列番号９２の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号９４の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合するヒト抗体；
【００６１】
５．１１．Ｈ１０の、配列番号１１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合するヒト抗体；
【００６２】
５．２３．Ｃ１２の、配列番号７４の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号７６の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合するヒト抗体；
【００６３】
５．５２．Ｈ１０の、配列番号１７７の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１７９の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合するヒト抗体；
【００６４】
１８．４３．Ｄ８の、配列番号１０１の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１０３の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合するヒト抗体；
【００６５】
８．５１．Ｇ１０の、配列番号１４９の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号１５１の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合するヒト抗体；ならびに
【００６６】
８．５１．Ｇ１１の、配列番号８３の重鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号８５の軽鎖アミノ酸配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合する単離されたヒト抗体。
【００６７】
抗体産生
本発明の抗体の産生方法は、当該技術分野において知られている。ある実施形態では、抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓポリクローナル抗体組成物は、各モノクローナル抗体を産生する細胞系の単一の製造細胞系または混合物から産生されてもよい。他の実施形態では、軽鎖可変領域および重鎖可変領域をコードするＤＮＡ分子は、本明細書に提供する配列情報を使用して化学的に合成することができる。合成ＤＮＡ分子は、例えば、配列をコードする定常領域、および発現対照配列などの他の適切なヌクレオチド配列と結紮して、所望の抗体をコードする従来の遺伝子発現構築物を産生することができる。定義した遺伝子構築物の産生は、当該技術の日常的な熟練作業の範囲内である。あるいは、本明細書に提供する配列は、ハイブリドーマ細胞内ヒト抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に関する、本明細書に提供する配列情報または先行技術の配列情報に基づく、配列の合成核酸プローブを使用して、従来のハイブリッド化技術またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術によりハイブリドーマまたはＢ細胞をクローン化することができる。
【００６８】
本明細書に開示したように、各抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体は、抗体の可変領域（ＶＨおよびＶＬ配列）または抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列によって特徴付けされる場合がある。抗体はそれぞれ、その可変領域配列（すなわち、ＶＨおよびＶＬ同族対）により定義される場合は配列対、またはそのＣＤＲ配列（すなわち、３つの重鎖ＣＤＲおよび３つの軽鎖ＣＤＲ）により定義される場合は一連の配列を有する。ＶＨとＶＬの対は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ関連抗原に対して結合特異性を有する完全長抗体、Ｆａｂ断片または他の抗体断片として発現することができる。具体的なＶＨとＶＬの対を実施例１の表２において識別する。具体的な重鎖および軽鎖ＣＤＲセットを実施例１の表３において識別する。
【００６９】
所望の抗体をコードする核酸（例えば、ＶＨとＶＬの対）は、従来のトランスフェクションまたは形質転換技術を介して宿主細胞内に導入することができる発現ベクター内に組み込む（結紮する）ことができる。例示的な宿主細胞は、導入しなければＩｇＧタンパク質を産生しない大腸菌細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ヒト胎児腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌腫細胞（例えば、Ｈｅｐ  Ｇ２）、および骨髄腫細胞である。形質転換宿主細胞は、宿主細胞における免疫グロブリン軽鎖および／または重鎖可変領域をコードする遺伝子発現を可能とする条件下で増殖することができる。
【００７０】
具体的な発現および精製条件は、使用される発現系に依存して変わる。例えば、遺伝子が大腸菌内に発現する場合、適切な細菌性促進剤、例えば、ＴｒｐもしくはＴａｃ、ならびに原核生物のシグナル配列から下流に操作した遺伝子を位置付けることにより、発現ベクター内にまずクローン化される。発現する分泌タンパク質は屈折体または封入体に累積し、フレンチプレスまたは超音波処理により細胞破壊後に採取できる。次いで、屈折体を当該技術分野において知られている方法により可溶化し、タンパク質を再び折り重ねて切断する。
【００７１】
操作した遺伝子が真核宿主細胞、例えば、ＣＨＯ細胞内で発現する場合、まず適切な真核促進剤、分泌シグナル、ＩｇＧエンハンサー、および様々なイントロンを含む発現ベクター内に挿入する。この発現ベクターは、完全または部分的な重鎖または軽鎖の発現を可能とする完全または部分的定常領域をコードする配列を任意選択的に含む。遺伝子構築物は、従来技術を使用して真核宿主細胞内に導入できる。宿主細胞は、それぞれ別の機能（例えば、細胞障害性）を有する部分に結合してよいＶＬもしくはＶＨ断片、ＶＬ−ＶＨヘテロ二量体、ＶＨ−ＶＬもしくはＶＬ−ＶＨ単鎖ポリペプチド、完全な重もしくは軽免疫グロブリン鎖、またはそれらの部分を発現する。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、完全または部分的な重鎖（例えば、重鎖可変領域）または軽鎖（例えば、軽鎖可変領域）を発現するポリペプチドを発現する単一ベクターでトランスフェクションする。他の実施形態では、宿主細胞は、（ａ）重鎖可変領域を含むポリペプチドと軽鎖可変領域を含むポリペプチド、または（ｂ）完全免疫グロブリン重鎖と完全免疫グロブリン軽鎖をコードする単一ベクターでトランスフェクションする。さらに他の実施形態では、宿主細胞を複数の発現ベクターで共トランスフェクションする（例えば、１つの発現ベクターは完全または部分的な重鎖または重鎖可変領域を含むポリペプチドを発現し、別の発現ベクターは、完全または部分的な軽鎖または軽鎖可変領域を含むポリペプチドを発現する）。
【００７２】
発現ベクターは、重鎖および／または軽鎖の定常領域も含んでもよい。定常領域の選択は、ポリクローナル組成物に含まれる各抗体に対して変えてよいことが企図される。例えば、抗原を一掃または破壊する所望のエフェクター機能に応じて（例えば、ＡＤＣＣ、食作用、増加した相補性活性（例えば、従来型および／または代替的な相補性経路を介して）、大量細胞および／または好塩基球へ結合する）、ある抗体においてはＩｇＧ１定常領域を有することが所望される場合もあり、他の抗体に対してはＩｇＧ２定常領域を有することが所望される場合もある。重鎖定常領域は、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥから選択されてもよい。軽鎖定常領域は、κまたはλのいずれであってもよい。
【００７３】
免疫グロブリン重鎖可変領域または軽鎖可変領域を含むポリペプチドは、ポリペプチド発現を可能とする条件下でかかる可変領域をコードする発現ベクターでトランスフェクションされた宿主細胞を増殖させることにより産生することができる。発現後、ポリペプチドは、当該技術分野において周知である技術、例えば、親和性タグ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびヒスチジンタグなど）を使用して採取および精製することができる。
【００７４】
１つまたは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合するヒト抗体または該抗体の抗原結合断片は、（ａ）完全もしくは部分的な免疫グロブリン重鎖をコードする発現ベクターと、別々の完全もしくは部分的な免疫グロブリン軽鎖をコードする発現ベクター；または（ｂ）両鎖の発現を可能とする条件下で両鎖をコードする単一発現ベクター、でトランスフェクションされた宿主細胞を増殖させることによって産生することができる。無傷の抗体（または抗原結合断片）は、当該技術分野において周知である技術、例えば、Ａタンパク質、Ｇタンパク質、親和性タグ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびヒスチジンタグなど）を使用して採取および精製することができる。単一の発現ベクターまたは２つの別々の発現ベクターから重鎖および軽鎖を発現することは当該技術の範囲内である。
【００７５】
抗体の使用
抗生剤耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株、例えば、ペニシリン耐性株、メチシリン耐性株（ＭＲＳＡ）（例えば、市中感染型ＭＲＳＡ（ＣＡ−ＭＲＳＡ）、院内感染型ＭＲＳＡ（ＨＡ−ＭＲＳＡ））、バンコマイシン耐性株（ＶＲＳＡ）、およびバンコマイシン媒介性耐性株（ＶＩＳＡ）など、本明細書に記載の抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓポリクローナル抗体は、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株を治療し、ならびに／または１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株感染を予防するために使用することができる。開示の抗体はまた、メチシリン感受性株（例えば、ＭＳＳＡ）を治療するために使用されてもよい。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染宿主細胞（例えば、哺乳類宿主細胞、例えば、ヒト宿主細胞）は、増殖および／もしくはコロニー化を阻害することにより、ならびに／または食作用を誘発すること、ならびに／またはＳ．ａｕｒｅｕｓを殺菌することにより、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染を阻害するように治療有効量の抗体に曝露される。いくつかの実施形態では、抗体は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染を少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、または１００％阻害する。
【００７６】
ある実施形態では、各ヒト抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体は、１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株を治療し、ならびに／または１つもしくは複数のＳ．ａｕｒｅｕｓ株感染を予防するために使用されてよい。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、哺乳類、例えば、ヒトにおける疾患の治療を意味する。これは、（ａ）疾患もしくは感染の阻害、すなわち、その発現もしくは進行の停止；（ｂ）疾患もしくは感染の緩和、すなわち、疾患状態もしくは感染の退化の惹起；ならびに／または（ｃ）疾患もしくは感染の治癒を含む。
【００７８】
開示の抗体を使用して治療または予防することができる例示的な疾患としては、病原菌Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株に関連した侵襲性または毒素疾患が挙げられるが、これらに限定されない。侵襲性疾患としては、肺炎（例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ肺炎）、髄膜炎、菌血症、骨脊髄炎、敗血症（例えば、敗血症関節炎、敗血症血栓性静脈炎）、および心内膜炎（例えば、急性細菌性心内膜炎）が挙げられる。毒性疾患としては、ブドウ球菌食中毒、熱傷様皮膚症候群、および毒素性ショック症候群（ＴＳＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。治療してよい疾患および障害のさらなる例としては、皮膚膿瘍、蜂巣炎、上気道感染（例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性喉頭蓋炎、甲状腺炎）、下気道感染（例えば、膿胸、肺膿瘍）、心臓、胃腸（例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、後腹膜膿瘍）、ＣＮＳ（例えば、脳膿瘍）、眼部（例えば、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、眼窩隔膜前蜂巣炎、涙嚢炎）、腎臓、尿、皮膚（例えば、膿痂疹、毛包炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創部感染、細菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染が挙げられる。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染を含む複数菌感染に関連するある障害は、開示の抗体を使用して治療または予防してよいことが本明細書において企図される。複数菌感染に関連する例示的な障害（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染を含む）としては、嚢胞性線維症（例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびシュードモナス感染）、上および下気道感染、肺炎、敗血症および皮膚感染が挙げられる。
【００７９】
一般に、活性成分の治療有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。例示的実施形態では、ヒト組換えポリクローナル抗体は１ｍｇ／ｋｇで投与されてよい。投与量は、治療する疾患または適応のタイプおよび範囲、患者の全身健康、抗体のインビボ効能、医薬品、および投与経路などの変数に依存する。初回投与量は、所望の血液レベルまたは組織レベルに迅速に達するために、上限を超えて増量することができる。あるいは、初回投与量は最適条件より少ない量にすることができ、投与量は治療経過中に漸増してよい。ヒト投与量は、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇを実施するために設計された従来の第Ｉ相用量漸増試験において最適化することができる。投薬頻度は、投与経路、投与量および治療する疾患などの要因に応じて変更することができる。例示的な投薬頻度は、１日１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、週１回、２週間ごとに１回、月１回、６ヶ月ごとに１回、および年１回である。本発明のいくつかの実施形態では、投薬は２週間ごとに１回行われる。好ましい投与経路は、非経口、例えば、静注または皮下である。抗体ベースの製剤は、当該技術の範囲内である。本発明のいくつかの実施形態では、抗体は凍結乾燥されており、投与時に緩衝食塩水中で再構成される。
【００８０】
治療使用において、１つもしくは複数の開示の抗体またはその抗原結合断片は、医薬上許容可能な担体と併用できる。本明細書で使用する場合、「医薬上許容可能な担体」とは、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させる用途に適し、ベネフィット／リスク比が妥当な緩衝液、担体、および賦形剤を意味する。担体（１つまたは複数）は、他の製剤成分と適合し、レシピエントに有害ではないという意味で「許容可能」であるべきである。医薬上許容可能な担体としては、医薬投与に適合する緩衝液、溶媒、分散培地、コーティング、等張および吸収遅延化剤などが挙げられる。製薬的活性物質のかかる培地および薬剤の使用は、当該技術分野において知られている。
【００８１】
１つまたは複数の開示の抗体を含む医薬組成物は、投与単位形態にて存在させることができ、任意の適切な方法により調製することができる。医薬組成物は、意図された投与経路と適合するように製法されるべきである。投与経路の例は、静注（ＩＶ）、皮内、吸入、経皮、局所、経粘膜的、および直腸投与である。モノクローナル抗体の例示的な投与経路は、ＩＶ注入である。有用な製剤は、医薬分野において周知の方法により調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９０）を参照されたい。非経口投与に適した製剤成分としては、滅菌希釈液（注射液、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒など）；抗菌剤（ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど）；抗酸化剤（アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなど）；キレート化剤（ＥＤＴＡなど）；緩衝液（酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩など）；ならびに張化調節剤（塩化ナトリウムまたはデキストロースなど）が挙げられる。
【００８２】
静注投与に適した担体としては、生理的食塩水、静菌水、クレモホールＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ、米国ニュージャージ州パーシッパニー）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。担体は、製造および保存条件下で安定しているべきであり、微生物から保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散培地とすることができる。
【００８３】
医薬品は、好ましくは滅菌されている。滅菌は、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過により行うことができる。組成物が凍結乾燥されている場合、フィルター滅菌は、凍結乾燥および再構成の前に実行することも後に実行することもできる。
【００８４】
以下の実施例は単なる例証であり、いかなる形でも本発明の範囲または内容を限定することは意図されない。
【実施例１】
【００８５】
抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体の配列分析
本実施例は、本明細書に開示する抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体の配列分析について説明する。
【００８６】
Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株メチシリン感受性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）、院内感染型ＭＲＳＡ、および市中感染型ＭＲＳＡを含むＳ．ａｕｒｅｕｓに曝露したヒトドナー個体（例えば、健常個体）から各抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体を単離した。各抗体（例えば、ＶＨおよびＶＬ領域）をサンガージデオキシ配列により配列し、ＩＭＧＴ／Ｖ−Ｑｕｅｓｔソフトウェア（Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ、フランス）を使用して分析して可変領域配列を識別および確認した。
【００８７】
抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体の重鎖および軽鎖可変領域をコードする核酸配列ならびにこれらを定義するタンパク質配列を以下に示す（アミノ末端シグナルペプチド配列は示さない）。ＣＤＲ配列（ＩＭＧＴ定義）は、核酸およびアミノ酸配列中の太字および下線で示す。
【００８８】
【化１】
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【００８９】
【化２】
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【００９０】
【化３】
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【００９１】
【化４】
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【００９２】
【化５】
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【００９３】
【化６】
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【００９４】
【化７】
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【００９５】
【化８】
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【００９６】
【化９】
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【００９７】
【化１０】
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【００９８】
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【０１００】
【化１３】
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【化４２】
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【０１３０】
【化４３】
2013538573.tif 000046
【０１３１】
【化４４】
2013538573.tif 000047
【０１３２】
【化４５】
2013538573.tif 000048
【０１３３】
【化４６】
2013538573.tif 000049
【０１３４】
【化４７】
2013538573.tif 000050
【０１３５】
【化４８】
2013538573.tif 000051
【０１３６】
【化４９】
2013538573.tif 000052
【０１３７】
【化５０】
2013538573.tif 000053
【０１３８】
【化５１】
2013538573.tif 000054
【０１３９】
【化５２】
2013538573.tif 000055
【０１４０】
【化５３】
2013538573.tif 000056
【０１４１】
【化５４】
2013538573.tif 000057
【０１４２】
【化５５】
2013538573.tif 000058
【０１４３】
【化５６】
2013538573.tif 000059
【０１４４】
【化５７】
2013538573.tif 000060
【０１４５】
【化５８】
2013538573.tif 000061
【０１４６】
【化５９】
2013538573.tif 000062
【０１４７】
【化６０】
2013538573.tif 000063
【０１４８】
【化６１】
2013538573.tif 000064
【０１４９】
【化６２】
2013538573.tif 000065
【０１５０】
【化６３】
2013538573.tif 000066
【０１５１】
【化６４】
2013538573.tif 000067
【０１５２】
【化６５】
2013538573.tif 000068
【０１５３】
【化６６】
2013538573.tif 000069
【０１５４】
【化６７】
2013538573.tif 000070
【０１５５】
【化６８】
2013538573.tif 000071
【０１５６】
【化６９】
2013538573.tif 000072
【０１５７】
【化７０】
2013538573.tif 000073
【０１５８】
【化７１】
2013538573.tif 000074
【０１５９】
【化７２】
2013538573.tif 000075
【０１６０】
【化７３】
2013538573.tif 000076
【０１６１】
【化７４】
2013538573.tif 000077
【０１６２】
【化７５】
2013538573.tif 000078
【０１６３】
【化７６】
2013538573.tif 000079
【０１６４】
【化７７】
2013538573.tif 000080
【０１６５】
【化７８】
2013538573.tif 000081
【０１６６】
【化７９】
2013538573.tif 000082
【０１６７】
【化８０】
2013538573.tif 000083
【０１６８】
【化８１】
2013538573.tif 000084
【０１６９】
【化８２】
2013538573.tif 000085
【０１７０】
【化８３】
2013538573.tif 000086
【０１７１】
【化８４】
2013538573.tif 000087
【０１７２】
【化８５】
2013538573.tif 000088
【０１７３】
【化８６】
2013538573.tif 000089
【０１７４】
【化８７】
2013538573.tif 000090
【０１７５】
【化８８】
2013538573.tif 000091
【０１７６】
【化８９】
2013538573.tif 000092
【０１７７】
【化９０】
2013538573.tif 000093
【０１７８】
【化９１】
2013538573.tif 000094
【０１７９】
【化９２】
2013538573.tif 000095
【０１８０】
【化９３】
2013538573.tif 000096
【０１８１】
【化９４】
2013538573.tif 000097
【０１８２】
【化９５】
2013538573.tif 000098
【０１８３】
【化９６】
2013538573.tif 000099
【０１８４】
【化９７】
2013538573.tif 000100
【０１８５】
【化９８】
2013538573.tif 000101
【０１８６】
【化９９】
2013538573.tif 000102
【０１８７】
【化１００】
2013538573.tif 000103
【０１８８】
【化１０１】
2013538573.tif 000104
【０１８９】
【化１０２】
2013538573.tif 000105
【０１９０】
【化１０３】
2013538573.tif 000106
【０１９１】
【化１０４】
2013538573.tif 000107
【０１９２】
【化１０５】
2013538573.tif 000108
【０１９３】
【化１０６】
2013538573.tif 000109
【０１９４】
【化１０７】
2013538573.tif 000110
【０１９５】
【化１０８】
2013538573.tif 000111
【０１９６】
【化１０９】
2013538573.tif 000112
【０１９７】
【化１１０】
2013538573.tif 000113
【０１９８】
【化１１１】
2013538573.tif 000114
【０１９９】
【化１１２】
2013538573.tif 000115
【０２００】
【化１１３】
2013538573.tif 000116
【０２０１】
【化１１４】
2013538573.tif 000117
【０２０２】
【化１１５】
2013538573.tif 000118
【０２０３】
【化１１６】
2013538573.tif 000119
【０２０４】
【化１１７】
2013538573.tif 000120
【０２０５】
【化１１８】
2013538573.tif 000121
【０２０６】
【化１１９】
2013538573.tif 000122
【０２０７】
【化１２０】
2013538573.tif 000123
【０２０８】
【化１２１】
2013538573.tif 000124
【０２０９】
【化１２２】
2013538573.tif 000125
【０２１０】
【化１２３】
2013538573.tif 000126
【０２１１】
表２は、本明細書に記載の抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体それぞれの完全ヒト同族対として重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列の配列番号を示す一致表である。
【表２】
2013538573.tif 000127
【０２１２】
開示のＳ．ａｕｒｅｕｓ抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列（ＩＭＧＴ定義）について表３に要約する。
【表３−１】
2013538573.tif 000128
【表３−２】
2013538573.tif 000129
【０２１３】
完全な重鎖および／または軽鎖抗体配列を作製するため、上の各可変配列を定常領域と併用することができる。重鎖、κ鎖、およびλ鎖に対するヒト定常領域は、当該技術分野において知られている。例えば、完全な重鎖は重可変配列、続いてヒト重鎖定常配列（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＭ、ＩｇＤ、またはＩｇＥなど）を含む。完全なκ鎖はκ可変配列、続いてヒトκ軽鎖定常配列を含み、完全なλ鎖はλ可変配列、続いてヒトλ軽鎖定常配列を含む。例示的なヒト重鎖、κ鎖、およびλ鎖を以下に示す。
【０２１４】
【化１２４】
2013538573.tif 000130
【０２１５】
【化１２５】
2013538573.tif 000131
【０２１６】
【化１２６】
2013538573.tif 000132
【０２１７】
【化１２７】
2013538573.tif 000133
【０２１８】
【化１２８】
2013538573.tif 000134
【０２１９】
【化１２９】
2013538573.tif 000135
【０２２０】
【化１３０】
2013538573.tif 000136
【０２２１】
【化１３１】
2013538573.tif 000137
【０２２２】
【化１３２】
2013538573.tif 000138
【０２２３】
【化１３３】
2013538573.tif 000139
【０２２４】
しかしながら、本明細書に記載の可変領域配列は、活動的な完全長免疫グロブリン重鎖および軽鎖を産生するために当業者に知られているいくつかの他の定常領域配列のそれぞれと結紮できることが理解される。
【０２２５】
以下の配列は、本明細書に記載の抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体に対する実際のまたは企図される完全長免疫グロブリン重鎖配列および軽鎖配列（すなわち、可変領域配列と定常領域配列の両方を含む）を表す。免疫グロブリン重鎖および軽鎖可変領域は大文字で示し、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、κおよびλ定常領域は完全長の重鎖配列および軽鎖配列中の太字大文字で示す。ＣＤＲ配列は下線付きである。
【０２２６】
【化１３４】
2013538573.tif 000140
【０２２７】
【化１３５】
2013538573.tif 000141
【０２２８】
【化１３６】
2013538573.tif 000142
【０２２９】
【化１３７】
2013538573.tif 000143
【０２３０】
【化１３８】
2013538573.tif 000144
【０２３１】
【化１３９】
2013538573.tif 000145
【０２３２】
【化１４０】
2013538573.tif 000146
【０２３３】
【化１４１】
2013538573.tif 000147
【０２３４】
【化１４２】
2013538573.tif 000148
【０２３５】
【化１４３】
2013538573.tif 000149
【０２３６】
【化１４４】
2013538573.tif 000150
【０２３７】
【化１４５】
2013538573.tif 000151
【０２３８】
【化１４６】
2013538573.tif 000152
【０２３９】
【化１４７】
2013538573.tif 000153
【０２４０】
【化１４８】
2013538573.tif 000154
【０２４１】
【化１４９】
2013538573.tif 000155
【０２４２】
【化１５０】
2013538573.tif 000156
【０２４３】
【化１５１】
2013538573.tif 000157
【０２４４】
【化１５２】
2013538573.tif 000158
【０２４５】
【化１５３】
2013538573.tif 000159
【０２４６】
【化１５４】
2013538573.tif 000160
【０２４７】
【化１５５】
2013538573.tif 000161
【０２４８】
【化１５６】
2013538573.tif 000162
【０２４９】
【化１５７】
2013538573.tif 000163
【０２５０】
【化１５８】
2013538573.tif 000164
【０２５１】
【化１５９】
2013538573.tif 000165
【０２５２】
【化１６０】
2013538573.tif 000166
【０２５３】
【化１６１】
2013538573.tif 000167
【０２５４】
【化１６２】
2013538573.tif 000168
【０２５５】
【化１６３】
2013538573.tif 000169
【０２５６】
【化１６４】
2013538573.tif 000170
【０２５７】
【化１６５】
2013538573.tif 000171
【０２５８】
【化１６６】
2013538573.tif 000172
【０２５９】
【化１６７】
2013538573.tif 000173
【０２６０】
【化１６８】
2013538573.tif 000174
【０２６１】
【化１６９】
2013538573.tif 000175
【０２６２】
【化１７０】
2013538573.tif 000176
【０２６３】
【化１７１】
2013538573.tif 000177
【０２６４】
【化１７２】
2013538573.tif 000178
【０２６５】
【化１７３】
2013538573.tif 000179
【０２６６】
【化１７４】
2013538573.tif 000180
【０２６７】
【化１７５】
2013538573.tif 000181
【０２６８】
【化１７６】
2013538573.tif 000182
【０２６９】
【化１７７】
2013538573.tif 000183
【０２７０】
【化１７８】
2013538573.tif 000184
【０２７１】
【化１７９】
2013538573.tif 000185
【０２７２】
【化１８０】
2013538573.tif 000186
【０２７３】
【化１８１】
2013538573.tif 000187
【０２７４】
【化１８２】
2013538573.tif 000188
【０２７５】
【化１８３】
2013538573.tif 000189
【０２７６】
【化１８４】
2013538573.tif 000190
【０２７７】
【化１８５】
2013538573.tif 000191
【０２７８】
【化１８６】
2013538573.tif 000192
【０２７９】
【化１８７】
2013538573.tif 000193
【０２８０】
【化１８８】
2013538573.tif 000194
【０２８１】
【化１８９】
2013538573.tif 000195
【０２８２】
【化１９０】
2013538573.tif 000196
【０２８３】
【化１９１】
2013538573.tif 000197
【０２８４】
【化１９２】
2013538573.tif 000198
【０２８５】
【化１９３】
2013538573.tif 000199
【０２８６】
【化１９４】
2013538573.tif 000200
【０２８７】
【化１９５】
2013538573.tif 000201
【０２８８】
【化１９６】
2013538573.tif 000202
【０２８９】
【化１９７】
2013538573.tif 000203
【０２９０】
【化１９８】
2013538573.tif 000204
【０２９１】
【化１９９】
2013538573.tif 000205
【０２９２】
【化２００】
2013538573.tif 000206
【０２９３】
【化２０１】
2013538573.tif 000207
【０２９４】
【化２０２】
2013538573.tif 000208
【０２９５】
【化２０３】
2013538573.tif 000209
【０２９６】
【化２０４】
2013538573.tif 000210
【０２９７】
【化２０５】
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【０２９８】
【化２０６】
2013538573.tif 000212
【０２９９】
【化２０７】
2013538573.tif 000213
【０３００】
【化２０８】
2013538573.tif 000214
【０３０１】
【化２０９】
2013538573.tif 000215
【０３０２】
【化２１０】
2013538573.tif 000216
【０３０３】
【化２１１】
2013538573.tif 000217
【０３０４】
【化２１２】
2013538573.tif 000218
【０３０５】
【化２１３】
2013538573.tif 000219
【０３０６】
【化２１４】
2013538573.tif 000220
【０３０７】
【化２１５】
2013538573.tif 000221
【０３０８】
【化２１６】
2013538573.tif 000222
【０３０９】
【化２１７】
2013538573.tif 000223
【０３１０】
【化２１８】
2013538573.tif 000224
【０３１１】
【化２１９】
2013538573.tif 000225
【０３１２】
【化２２０】
2013538573.tif 000226
【０３１３】
【化２２１】
2013538573.tif 000227
【０３１４】
【化２２２】
2013538573.tif 000228
【０３１５】
【化２２３】
2013538573.tif 000229
【０３１６】
【化２２４】
2013538573.tif 000230
【０３１７】
【化２２５】
2013538573.tif 000231
【実施例２】
【０３１８】
ヒトＳ．ａｕｒｅｕｓ抗体の識別
Ｒｏｇｅｒ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ医療センターキャンパス全体に設置されたポスターにて健常ヒト対象を募集した。フィコール勾配を通して適任の対象由来の血液を処理し、ＰＢＭＣを単離した。細胞表面マーカーにより識別した抗体分泌血漿細胞を９６ウェルプレート内に単細胞ソートし、ＲＴ−ＰＣＲに供して抗体遺伝子を増幅した（図２Ａ）。図２Ａに示す上の２パネルは、透明なＣＤ３８高／ＣＤ１９＋集団（Ｒ３ゲート）を有する血漿細胞を示す。下の２パネルは、λ陽性およびκ陽性の血漿細胞集団（Ｒ４）を示す。λおよびκ陽性集団由来の細胞を９６ウェルＰＣＲプレートの各ウェル内にソートし、重鎖および軽鎖を同族対収集率７３％でＲＴ−ＰＣＲにより単細胞から収集した（図２Ｂ）。重鎖ゲルにおける各アンプリコンのサイズ差により、単一重鎖は各ウェル内で増幅されることが示唆される。クローン抗体由来の配列データにより、本結論が支持される。増幅した生成物（図２Ｂ）をスクリーニング用９６ウェル型内の哺乳類細胞（ＣＨＯ−Ｋ１細胞）内でクローン化および発現させた。
【０３１９】
発現抗体をＥＬＩＳＡによりスクリーニングし、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ特異的結合剤を識別した（図２Ｃ〜Ｅ）。抗体が検出された（背景の２倍超の値）ウェルは斜線部分であり、背景と比較した相対的発現レベルを色で示す。背景は、ソート中に空のまま残した陰性対照ウェル（紫色）の平均値として算出される。図２Ｄは、Ｓ．ａｕｒｅｕｓペプチド抗原に対するＥＬＩＳＡスクリーニングからのプレート５．６データを示す表である。２倍背景（紫色ウェルの平均値）を示すウェルを陽性としてスコア化した（例えば、ウェルＨ９を陽性としてスコア化した）。図２Ｅは、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ表面タンパク質に対するＥＬＩＳＡスクリーニングからのプレート５．６由来のデータを示す表である。２倍背景（紫色ウェルの平均値）を示すウェルを陽性としてスコア化した（例えば、ウェルＨ２およびＡ１２を陽性としてスコア化した）。さらにＥＬＩＳＡ試験を通して陽性を再確認し（図２Ｆ）、配列して、インビトロ試験および動物試験の大規模バッチ培養中に発現させた。２倍背景（紫色ウェルの平均値）を示すウェルを陽性としてスコア化した。ウェルＢ１２およびＣ１２は陽性対照であった。クローン５．６．Ｈ２（ウェルＢ１、Ｂ２、Ｂ７およびＢ８）および５．６．Ｈ９（ウェルＣ７、Ｃ８）、ならびに他のスクリーニングプレート由来のいくつかのクローンを本実験において陽性として確認した。クローン５．６．Ａ１２は確認せずに廃棄した。
【実施例３】
【０３２０】
生Ｓ．ａｕｒｅｕｓ感染からマウスを保護するヒト組換えポリクローナル抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体
総濃度１ｍｇ／ｍｌに等しくなるように各抗体を混合することによりヒト組換えポリクローナルＳ．ａｕｒｅｕｓ抗体を生成した（１．６２．Ｂ９、５．１１．Ｈ１０、５．２７．Ａ１１、５．６．Ｈ２、および５．６．Ｈ９；本明細書において５つの抗体混合物＃１と称す）。
【０３２１】
市中関連メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）株ＵＳＡ３００を用いて、３．５×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）または５×１０８ＣＦＵ用量で、腹腔内注射によりマウスを感染させた。感染直後、マウス１０匹の群のそれぞれにＰＢＳ（対照集団）、バンコマイシン１１０ｍｇ／ｋｇ、または５つの抗体混合物＃１の１．０ｍｇ／ｋｇのいずれかを腹腔内注射して治療した。２、６、１８、２４、４８および７２時間治療後に動物を観察し、生死状態を記した。
【０３２２】
３．５×１０８ＣＦＵでは、５つの抗体混合物＃１で治療した全マウスが７２時間試験全体を通して生存した。５×１０８ＣＦＵでは、５つの抗体混合物＃１で治療したマウスの５０％が７２時間試験全体を通して生存した（図３）。ＰＢＳ対照マウスはいずれも、Ｓ．ａｕｒｅｕｓのいずれの用量においても７２時間目まで生存しなかった。バンコマイシン（陽性対照）では、全マウスが救助された。
【０３２３】
図４に示すように、本実験結果は、ＰＢＳ単独で治療した動物ではＬＤ５０  ２．７５×１０８ＣＦＵ感染による急死が示された。５つの抗体混合物＃１の１．０ｍｇ／ｋｇ用量で治療したマウスは３．５×１０８ＣＦＵ用量から完全に保護され、ＬＤ５０の５．０×１０８ＣＦＵ感染に対してより耐性であり、これはＰＢＳ治療動物におけるＬＤ５０用量の約２倍であった。これは、５つの抗体混合物のＬＤ５０曲線における２．７５×１０８ＣＦＵから５×１０８ＣＦＵへのシフトを表し、これは受動的免疫療法アプローチを用いて既に示されている効果より著しく強い。したがって、本実験結果から、５つの抗体混合物＃１で治療したマウスはＳ．ａｕｒｅｕｓ感染に対してより耐性であり、完全ヒト組換えポリクローナル抗体療法は、高死亡率のＭＲＳＡ感染からマウスを保護する能力があることが示唆される。
【０３２４】
総濃度１ｍｇ／ｍｌに等しくなるように各抗体を混合することにより第２ヒト組換えポリクローナルＳ．ａｕｒｅｕｓ抗体を生成した（１．６２．Ｂ９、５．１１．Ｈ１０、５．２７．Ａ１１、５．６．Ｈ２、５．７．Ｄ３、５．２７．Ｇ２、および８．１１．Ｇ６；本明細書において７つの抗体混合物と称す）。
【０３２５】
メチシリン感受性（ＭＳＳＡ）株Ｗｏｏｄ４６を用いて、２×１０８コロニー形成単位（ＣＦＵ）または４×１０８ＣＦＵ用量で、腹腔内注射によりマウスを感染させた。感染直後、マウス５匹の群のそれぞれにＰＢＳ（対照集団）、バンコマイシン１１０ｍｇ／ｋｇ、または７つの抗体混合物１．０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射して治療した。２、６、１８、２４、４８および７２時間治療後に動物を観察し、生死状態を記した。
【０３２６】
２×１０８ＣＦＵでは、ＰＢＳ対照マウス４０％と比較して、７つの抗体混合物で治療した全マウスが７２時間試験全体を通して生存した。４×１０８ＣＦＵでは、ＰＢＳ対照マウスの１０％と比較して、７つの抗体混合物で治療したマウスの４０％が、７２時間試験全体を通して生存した（図５）。バンコマイシン（陽性対照）では、全マウスが救助された。
【０３２７】
図６に示すように、本実験結果は、ＰＢＳ単独で治療した動物と比較して、７つの抗体混合物１．０ｍｇ／ｋｇ用量で治療したマウスは２×１０８ＣＦＵ用量から完全に保護され、４．０×１０８ＣＦＵ用量感染に対してより耐性であったことを示した。これは、７つの抗体混合物によるＬＤ５０曲線における１．８×１０８ＣＦＵから３．７５×１０８ＣＦＵへのシフトを表し、これは受動的免疫療法アプローチを用いて既に示されている効果より著しく強い。したがって、本実験結果から、７つの抗体混合物で治療したマウスはＳ．ａｕｒｅｕｓ感染に対してより耐性であり、完全ヒト組換えポリクローナル抗体療法は、高死亡率のＭＳＳＡ感染からマウスを保護する能力があることが示唆される。
【０３２８】
第三の試験では、２種類の５つの抗体混合物、１０抗体混合物および１９抗体混合物を比較した。５つの抗体混合物＃２は抗体５．１１．Ｈ１０、１８．４３．Ｄ８、５．２３．Ｃ９、５．２７．Ａ１１および５．６．Ｈ９からなる。５つの抗体混合物＃３は抗体２２．１８．Ｅ９、５．５２．Ｈ１０、９．５１．Ｈ９、８．５１．Ｇ１０および５．２３．Ｃ１２からなる。１０抗体混合物は抗体５．１１．Ｈ１０、１８．４３．Ｄ８、５．２３．Ｃ９、５．２７．Ａ１１、５．６．Ｈ９、２２．１８．Ｅ９、５．５２．Ｈ１０、９．５１．Ｈ９、８．５１．Ｇ１０および５．２３．Ｃ１２からなる。１９抗体混合物は抗体５．１１．Ｈ１０、１８．４３．Ｄ８、５．２３．Ｃ９、５．２７．Ａ１１、５．６．Ｈ９、２２．１８．Ｅ９、５．５２．Ｈ１０、９．５１．Ｈ９、８．５１．Ｇ１０、５．２３．Ｃ１２、５．２４．Ｆ３、５．２４．Ａ７、５．８．Ｈ４、２６．５１．Ｅ１、５．１９．Ｆ１２、８．５１．Ｇ１１、２２．２２．Ｅ７、２２．２１．Ａ７、および５．１７．Ｆ８からなる。各混合物中、成分抗体を等しい割合で総濃度が１ｍｇ／ｍｌとなるように混合した。
【０３２９】
市中関連メチシリン耐性（ＭＲＳＡ）株ＵＳＡ３００を用いて、１×１０９コロニー形成単位（ＣＦＵ）用量で、腹腔内注射によりマウスを感染させた。感染直後、マウス８匹の群のそれぞれにＰＢＳ（対照集団）、バンコマイシン１０ｍｇ／ｋｇ、または抗体混合物１．０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射して治療した。８、１６、２４、３２、４８、５６および７２時間治療後に動物を観察し、生死状態を記した。
【０３３０】
１×１０９ＣＦＵでは、ＰＢＳ対照マウスの５０％と比較して、５つの抗体混合物＃２または５つの抗体混合物＃３のいずれかで治療した全マウスが、７２時間試験全体を通して生存した（図７）。１０抗体混合物または１９抗体混合物のいずれかで治療したマウスの７５％が７２時間試験全体を通して生存した。バンコマイシン（陽性対照）では、全マウスが救助された。
【実施例４】
【０３３１】
様々なＳ．ａｕｒｅｕｓ株に対する抗体反応
本実施例において、トリプチックソイ寒天（ＴＳＡ）培地上で増殖させた１２の異なるＳ．ａｕｒｅｕｓ株に対する本明細書に開示する抗体の反応を試験した。ＴＳＡは、Ｓ．ａｕｒｅｕｓが増殖する場合がある１つまたは多くの条件であり、各条件は異なるプロテオームの発現をもたらす場合があることを当業者は理解するであろう。
【０３３２】
各菌株がＴＳＡ上に広がり、各株由来の単一コロニーを使用して、５ｍＬのトリプチケースソイブロス（ＴＳＢ）培養を植菌した。培養を３７℃で増殖させてから希釈後にＴＳＡプレート上に平板培養を散布した。収集前にプレートを一晩増殖させた。細菌をＰＢＳで洗浄した。上清を濾過し、使用前に−２０℃で保存した。ＥＬＩＳＡプレートを上清でコーティングし、アジドブロッキング緩衝液中に置いた。Ａタンパク質ブロックの存在下でいずれも１：１０希釈したＦａｂ断片として２６の異なる抗体クローンに対してＥＬＩＳＡを実施した。背景より十分に高いことにより、反応性であると判定されたＦａｂはいずれも（＋）にてマークし、高反応性Ｆａｂはいずれも（＋＋）で示した。表４に反映するように、無反応であったＦＡｂはいずれも（−）で示した。様々なＳ．ａｕｒｅｕｓ株と反応する抗Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗体数を図８に示す
【０３３３】
本結果は、必ずしもすべての抗体がそれぞれのＳ．ａｕｒｅｕｓ株に結合しないことを示唆する。表４に示すように、各種株は、結合する異なる抗体の部分集合を有する。これらの結果は、各株により発現する異なるゲノムおよびプロテオームを反映することが本明細書において企図される。ＴＳＡ条件下、抗体５．６．Ｈ９、５．５５．Ｄ２、２２．１８Ａ．Ｅ９、９．５１．Ｈ９、５．１１．Ｈ１０、５．２３．Ｃ１２、５．５２．Ｈ１０、１８．４３．Ｄ８、８．５１．Ｇ１０および８．５１．Ｇ１１はそれぞれ、試験した８つ以上のＳ．ａｕｒｅｕｓ株と反応した。
【実施例５】
【０３３４】
ヒト血中Ｓ．ａｕｒｅｕｓのインビトロのオプソニン化は、特異的抗体混合物により増強される
本実施例において、ヒト血液細胞によるＳ．ａｕｒｅｕｓ細菌のオプソニン化を増強する特異的抗体混合物の能力を試験した。
【０３３５】
以下の抗体混合物を試験した：抗体混合物＃１は、抗体５．１１．Ｈ１０、５．２３．Ｃ９、５．５２．Ｈ１０、２６．５１．Ｅ１および２２．２１．Ａ７を総濃度１．０ｍｇ／ｍｌで含む５つの抗体混合物であり；抗体混合物＃２は、抗体５．１１．Ｈ１０、５．２７．Ａ１１、５．６．Ｈ９、１８．４３．Ｄ８および５．２３．Ｃ９を総濃度１．０ｍｇ／ｍｌで含む５つの抗体混合物であり；かつ抗体混合物＃３は、抗体５．１１．Ｈ１０、５．２３．Ｃ９および５．５２．Ｈ１０を総濃度１．０ｍｇ／ｍｌで含む３つの抗体混合物であった。
【０３３６】
抗体混合物１、２のそれぞれの抗体１００μｌ（総量１００μｇ）およびＳ．ａｕｒｅｕｓ株Ｗｏｏｄ−４６細菌（１×１０６細胞）１００μｌを混合して、３７℃で３０分間インキュベートした。ヘパリン化ヒト血液１００μｌを抗体／細菌懸濁液に添加した。０時点およびインキュベーション１時間後に３００μｌ容量から試料を採取し、ＴＳＡ上の連続希釈に置いて細菌を計数した。殺菌％は、［（細菌、時間＝０時間）−（細菌、時間＝１時間）］／（細菌、時間＝０）×１００％として算出する。
【０３３７】
抗体混合物＃１および＃３は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ株をオプソニン化する白血球の能力をそれぞれ増強した（図９）。１×１０９ＣＦＵ用量のＵＳＡ３００株感染マウスに保護を提供し（実施例３を参照）、細胞表面に対する抗体（例えば、５．１１．Ｈ１０）を含むことが既に示されている抗体混合物＃２はオプソニン化を増強しなかったことから、オプソニン化はインビボ保護を提供する必要がある基準の１部分であることが示唆される。また、本データにより、ヒト血中Ｓ．ａｕｒｅｕｓのオプソニン化は、ポリクローナル抗体、例えば、細胞表面結合抗体と他の細胞機序を標的とする他の抗体との混合物を含むポリクローナル抗体により増強されることも示唆される。
【表４】
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【０３３８】
参照による組み込み
本明細書で参照する特許文献および科学論文のそれぞれの完全開示は、すべての目的のために参照することにより組み込まれる。
【０３３９】
均等物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態において具現化されてもよい。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載の本発明に限定されず、すべての観点から例証的であるとみなされる。したがって、本発明の範囲は、前述の明細書ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等物の意味および範囲内に収まる変更はすべて特許請求の範囲に包括されることが意図される。
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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